(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公開特許公報(A)
(11)【公開番号】P2024107436
(43)【公開日】2024-08-08
(54)【発明の名称】ステントの製造方法およびステント
(51)【国際特許分類】
A61F 2/915 20130101AFI20240801BHJP
【ＦＩ】
A61F2/915
【審査請求】有
【請求項の数】13
【出願形態】ＯＬ
(21)【出願番号】P 2024096425
(22)【出願日】2024-06-14
(62)【分割の表示】P 2021025065の分割
【原出願日】2021-02-19
(71)【出願人】
【識別番号】000109543
【氏名又は名称】テルモ株式会社
(74)【代理人】
【識別番号】110000671
【氏名又は名称】ＩＢＣ一番町弁理士法人
(72)【発明者】
【氏名】海田 翔平
(72)【発明者】
【氏名】熊澤 隆
(72)【発明者】
【氏名】上田 亮輔
(72)【発明者】
【氏名】河本 有真
(72)【発明者】
【氏名】西ヶ谷 瑛里香
(57)【要約】
【課題】薬剤コート層の剥がれを抑制しつつ、薬効を好適に発揮できるステントの製造方法およびステントを提供する。
【解決手段】ステント１０の製造方法は、ステントモデル１０Ｍの微小要素の応力ひずみを数値解析する解析工程Ｓ０１と、ステントモデルの径方向外側の縁線を含む微小要素における最小主ひずみの方向が縁線に沿う方向と同一であって、隣接する微小要素におけるそれぞれの主ひずみの最小値が連続して－０．３％以下となる圧縮領域を特定する特定工程Ｓ０２と、特定工程において特定した圧縮領域における圧縮長さが０．０４１ｍｍ以上である高圧縮領域および０．０４１ｍｍ未満である低圧縮領域を算出する算出工程Ｓ０３と、ステント本体に対して、高圧縮領域に相当する領域を包含する非コート領域には薬剤を塗布せず、低圧縮領域に相当する領域を包含するコート領域には薬剤を塗布する塗布工程Ｓ０４と、を有する。
【選択図】図１０
【解決手段】ステント１０の製造方法は、ステントモデル１０Ｍの微小要素の応力ひずみを数値解析する解析工程Ｓ０１と、ステントモデルの径方向外側の縁線を含む微小要素における最小主ひずみの方向が縁線に沿う方向と同一であって、隣接する微小要素におけるそれぞれの主ひずみの最小値が連続して－０．３％以下となる圧縮領域を特定する特定工程Ｓ０２と、特定工程において特定した圧縮領域における圧縮長さが０．０４１ｍｍ以上である高圧縮領域および０．０４１ｍｍ未満である低圧縮領域を算出する算出工程Ｓ０３と、ステント本体に対して、高圧縮領域に相当する領域を包含する非コート領域には薬剤を塗布せず、低圧縮領域に相当する領域を包含するコート領域には薬剤を塗布する塗布工程Ｓ０４と、を有する。
【選択図】図１０
【特許請求の範囲】
【請求項1】
径方向に拡張および収縮が可能な円筒形状のステント本体と、前記ステント本体の表面の一部に形成された薬剤コート層と、を有するとともに、パイプの一部を除去することによって形成されるステントの製造方法であって、
前記ステント本体と等価な寸法およびデザインのデータを有するステントモデルを複数の微小要素に分割して、前記ステントモデルに対して、前記パイプの外径からクリンプ径まで収縮する収縮挙動、および前記クリンプ径から拡張限界径まで拡張する拡張挙動をシミュレートして、前記拡張限界径の状態における前記微小要素の応力ひずみを数値解析する解析工程と、
前記ステントモデルの径方向外側の縁線を含む前記微小要素における最小主ひずみの方向が前記縁線に沿う方向と同一であって、隣接する前記微小要素におけるそれぞれの主ひずみの最小値が連続して負の所定の閾値以下となる圧縮領域を特定する特定工程と、を有するステントの製造方法。
前記ステント本体と等価な寸法およびデザインのデータを有するステントモデルを複数の微小要素に分割して、前記ステントモデルに対して、前記パイプの外径からクリンプ径まで収縮する収縮挙動、および前記クリンプ径から拡張限界径まで拡張する拡張挙動をシミュレートして、前記拡張限界径の状態における前記微小要素の応力ひずみを数値解析する解析工程と、
前記ステントモデルの径方向外側の縁線を含む前記微小要素における最小主ひずみの方向が前記縁線に沿う方向と同一であって、隣接する前記微小要素におけるそれぞれの主ひずみの最小値が連続して負の所定の閾値以下となる圧縮領域を特定する特定工程と、を有するステントの製造方法。
【請求項2】
前記特定工程において特定した前記圧縮領域における圧縮長さが所定の閾値以上である高圧縮領域および前記所定の閾値未満である低圧縮領域を算出する算出工程と、
前記ステント本体に対して、前記高圧縮領域に相当する領域を包含する非コート領域には薬剤を塗布せず、前記低圧縮領域に相当する領域を包含するコート領域には前記薬剤を塗布することによって、前記薬剤コート層を形成する塗布工程と、をさらに有する、請求項１に記載のステントの製造方法。
前記ステント本体に対して、前記高圧縮領域に相当する領域を包含する非コート領域には薬剤を塗布せず、前記低圧縮領域に相当する領域を包含するコート領域には前記薬剤を塗布することによって、前記薬剤コート層を形成する塗布工程と、をさらに有する、請求項１に記載のステントの製造方法。
【請求項3】
前記塗布工程において、前記ステントの表面上の、線幅と直交する方向である延在方向において、前記非コート領域の一端に接する一の前記コート領域、および前記非コート領域の他端に接する他の前記コート領域が互いに分離するように、前記薬剤を塗布する、請求項２に記載のステントの製造方法。
【請求項4】
前記塗布工程において、前記高圧縮領域に相当する領域の端部の位置の近傍を起点として、前記コート領域に前記薬剤を塗布する、請求項２または３に記載のステントの製造方法。
【請求項5】
前記ステントは、線状部および湾曲部が交互に連なり環状に形成された複数の環状体と、隣接する前記環状体を前記湾曲部の外湾側同士で接続したリンク部と、を有し、前記塗布工程において、前記リンク部に接続されない前記湾曲部には前記薬剤を塗布しない、請求項２～４のいずれか１項に記載のステントの製造方法。
【請求項6】
前記塗布工程において前記ステント本体の前記径方向の外側の外表面側にのみ前記コート領域を形成するように前記薬剤を塗布する、請求項２～５のいずれか１項に記載のステントの製造方法。
【請求項7】
前記塗布工程において、前記非コート領域に向かって厚さが漸減するように、前記コート領域に前記薬剤を塗布する、請求項２～６のいずれか１項に記載のステントの製造方法。
【請求項8】
径方向に拡張および収縮が可能な円筒形状のステント本体と、前記ステント本体の表面の一部に形成された薬剤コート層と、を有するとともに、パイプの一部を除去することによって形成されるステントであって、
前記ステント本体と等価な寸法およびデザインのデータを有するステントモデルを複数の微小要素に分割して、前記ステントモデルに対して、前記パイプの外径からクリンプ径まで収縮する収縮挙動、および前記クリンプ径から拡張限界径まで拡張する拡張挙動をシミュレートして、前記拡張限界径の状態における前記微小要素の応力ひずみを数値解析し、
前記ステントモデルの径方向外側の縁線を含む前記微小要素における最小主ひずみの方向が前記縁線に沿う方向と同一であって、隣接する前記微小要素におけるそれぞれの主ひずみの最小値が連続して負の所定の閾値以下となる圧縮領域を特定し、
特定された前記圧縮領域における圧縮長さが所定の閾値以上である高圧縮領域および前記所定の閾値未満である低圧縮領域を算出した際に、
前記ステント本体に対して、前記高圧縮領域に相当する領域を包含する非コート領域には、薬剤が塗布されず、前記低圧縮領域に相当する領域を包含するコート領域には、前記薬剤が塗布されたステント。
前記ステント本体と等価な寸法およびデザインのデータを有するステントモデルを複数の微小要素に分割して、前記ステントモデルに対して、前記パイプの外径からクリンプ径まで収縮する収縮挙動、および前記クリンプ径から拡張限界径まで拡張する拡張挙動をシミュレートして、前記拡張限界径の状態における前記微小要素の応力ひずみを数値解析し、
前記ステントモデルの径方向外側の縁線を含む前記微小要素における最小主ひずみの方向が前記縁線に沿う方向と同一であって、隣接する前記微小要素におけるそれぞれの主ひずみの最小値が連続して負の所定の閾値以下となる圧縮領域を特定し、
特定された前記圧縮領域における圧縮長さが所定の閾値以上である高圧縮領域および前記所定の閾値未満である低圧縮領域を算出した際に、
前記ステント本体に対して、前記高圧縮領域に相当する領域を包含する非コート領域には、薬剤が塗布されず、前記低圧縮領域に相当する領域を包含するコート領域には、前記薬剤が塗布されたステント。
【請求項9】
線幅と直交する方向である延在方向において、前記非コート領域の一端に接する一の前記コート領域、および前記非コート領域の他端に接する他の前記コート領域が互いに分離するように、前記薬剤が塗布された、請求項８に記載のステント。
【請求項10】
前記高圧縮領域に相当する領域の端部の位置の近傍を起点として、前記コート領域に前記薬剤が塗布された、請求項８または９に記載のステント。
【請求項11】
線状部および湾曲部が交互に連なり環状に形成された複数の環状体と、隣接する前記環状体を前記湾曲部の外湾側同士で接続したリンク部と、を有し、前記リンク部に接続されない前記湾曲部には前記薬剤が塗布されない、請求項８～１０のいずれか１項に記載のステント。
【請求項12】
前記ステント本体の前記径方向の外側の外表面側にのみ前記コート領域を形成するように前記薬剤が塗布された、請求項８～１１のいずれか１項に記載のステント。
【請求項13】
前記非コート領域に向かって厚さが漸減するように、前記コート領域に前記薬剤が塗布された、請求項８～１２のいずれか１項に記載のステント。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、ステントの製造方法およびステントに関する。
【背景技術】
【0002】
ステントは、例えば、心筋梗塞あるいは狭心症に用いられる経皮的冠状動脈血管形成術（ＰＴＣＡ：Ｐｅｒｃｕｔａｎｅｏｕｓ Ｔｒａｎｓｌｕｍｉｎａｌ Ｃｏｒｏｎａｒｙ Ａｎｇｉｏｐｌａｓｔｙ、ＰＣＩ：Ｐｅｒｃｕｔａｎｅｏｕｓ Ｃｏｒｏｎａｒｙ Ｉｎｔｅｒｖｅｎｔｉｏｎ）において再狭窄防止のために適用される。
【0003】
このようなステントとして、血管壁に接触する外表面側に、血管平滑筋細胞の遊走および増殖を抑制する薬剤を被覆し、当該薬剤をステント留置後に溶出させて再狭窄を防止する薬剤溶出性ステント（ＤＥＳ：Ｄｒｕｇ Ｅｌｕｔｉｎｇ Ｓｔｅｎｔ）の開発が行われている。
【0004】
ところが、薬剤溶出性ステントを管腔内に留置するには、一旦ステントを縮径した状態で管腔内の目的部位に到達させた後、ステントを拡張して留置するため、湾曲部やリンク部などの拡張および収縮に伴い応力集中が起きる場所にコーティングされている薬剤コート層が、ステントの拡張および収縮に伴って環状体の表面から脱落するという問題が生じる。
【0005】
これに関連して、例えば下記の特許文献１には、薬剤コート層の剥がれを防止するために、湾曲部およびリンク部を避けて薬剤コート層が形成されたステントが開示されている。一方、下記の特許文献２には、湾曲部のみを避けて薬剤コート層が形成されたステントが開示されている。このようなステントによれば、薬剤コート層の剥離耐性が向上する。
【先行技術文献】
【特許文献】
【0006】
【特許文献1】国際公開第２０１５／０４６１６８号
【特許文献2】国際公開第２０１１／０４０２１８号
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0007】
剥離耐性を向上させるためには、剥離のリスクがある領域には薬剤をコートすべきでないが、薬剤分布の均一性を向上させて薬効を向上させるためには、ステント全体をコートすべきである。２つの要求を満たすには、剥離を予想するためのパラメータと、剥離のリスクの有無が分離される規定値を設定し、パラメータの値が剥離のリスクのある値となる領域のみ薬剤コートを避けることが望ましい。しかしながら、従来技術においては、剥離を予想するためのパラメータが確立していなかったため、薬剤を塗布すべきである薬剤剥離のリスクが低い領域に薬剤をコートしていない可能性、および薬剤を塗布すべきでない薬剤剥離のリスクが高い領域に薬剤をコートしている可能性があった。
【0008】
本発明は、上記の課題を解決するためになされたものであり、剥離を予想するためのパラメータと、剥離のリスクの有無が分離される規定値を設定し、パラメータが高い値となる剥離のリスクが高い領域では薬剤コートを避けることで、薬剤コート層の剥がれを抑制しつつ、パラメータが低い値となる剥離のリスクが低い領域では薬剤コートをすることで、薬剤搭載量の過度の減少を防止して薬効を好適に発揮できるステントの製造方法およびステントを提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【0009】
本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意検討を行った。その結果、薬剤コートの剥離の起点は、拡張および収縮でステントが大きく圧縮される場所であり、薬剤コートの圧縮がステントの圧縮に追従できないことにより、薬剤コートが剥離し始めることを見出した。そして、ある領域内に圧縮ひずみが発生する場合、剥離しやすさは、領域内の局所的な圧縮ひずみの大きさより、領域内の圧縮長さに影響されることを見出した。これは、ステント表面の微細な凹凸や付着物の存在により、薬剤コートの剥離しやすさが圧縮領域内でバラついており、圧縮長さを解析する領域が長いほどバラつきの影響が小さくなるためと考えられる。そして、以下のステントの製造方法およびステントによれば、上記課題が解決されうることを見出し、本発明を完成させるに至った。
【0010】
上記目的を達成するステントの製造方法は、径方向に拡張および収縮が可能な円筒形状のステント本体と、前記ステント本体の表面の一部に形成された薬剤コート層と、を有するとともに、パイプの一部を除去することによって形成されるステントの製造方法である。ステントの製造方法は、前記ステント本体と等価な寸法およびデザインのデータを有するステントモデルを複数の微小要素に分割して、前記ステントモデルに対して、前記パイプの外径からクリンプ径まで収縮する収縮挙動、および前記クリンプ径から拡張限界径まで拡張する拡張挙動をシミュレートして、前記拡張限界径の状態における前記微小要素の応力ひずみを数値解析する解析工程と、前記ステントモデルの径方向外側の縁線を含む前記微小要素における最小主ひずみの方向が前記縁線に沿う方向と同一であって、隣接する前記微小要素におけるそれぞれの主ひずみの最小値が連続して負の所定の閾値以下となる圧縮領域を特定する特定工程と、を有する。
【0011】
上記目的を達成するステントは、径方向に拡張および収縮が可能な円筒形状のステント本体と、前記ステント本体の表面の一部に形成された薬剤コート層と、を有するとともに、パイプの一部を除去することによって形成されるステントである。ステントは、前記薬剤コート層を除いた前記ステントと等価な寸法およびデザインのデータを有するステントモデルを複数の微小要素に分割して、前記ステントモデルに対して、前記パイプの外径からクリンプ径まで収縮する収縮挙動、および前記クリンプ径から拡張限界径まで拡張する拡張挙動をシミュレートして、前記拡張限界径の状態における前記微小要素の応力ひずみを数値解析し、前記ステントモデルの径方向外側の縁線を含む前記微小要素における最小主ひずみの方向が前記縁線に沿う方向と同一であって、隣接する前記微小要素におけるそれぞれの主ひずみの最小値が連続して負の所定の閾値以下となる圧縮領域を特定し、特定された前記圧縮領域における圧縮長さが所定の閾値以上である高圧縮領域および前記所定の閾値未満である低圧縮領域を算出した際に、前記ステント本体に対して、前記高圧縮領域に相当する領域を包含する非コート領域には、薬剤が塗布されず、前記低圧縮領域に相当する領域を包含するコート領域には、前記薬剤が塗布されたステントである。
【発明の効果】
【0012】
上記の製造方法および上記の製造方法によって製造されたステントによれば、ステントの特定の領域ごとの薬剤コート層の剥離のリスクを定量的に評価して、剥離のリスクの高い領域を非コート領域とすることによって、薬剤コート層の剥がれが抑制されつつ、剥離のリスクの低い領域をコート領域とすることによって、薬剤搭載量の過度の減少が防止されて薬効が好適に発揮される。
【図面の簡単な説明】
【0013】
【図1】本発明の実施形態に係るステントが適用されるステントデリバリーシステムを説明するための概略図である。
【図2】本実施形態に係るステントを示す平面図である。
【図3】本実施形態に係るステントを示す部分拡大図である。
【図4】本実施形態に係るステントのコート領域および非コート領域を示す平面図である。
【図5】本実施形態に係るステントの湾曲部近傍を示す平面図である。
【図6】本実施形態に係るステントの湾曲部近傍を示す平面図である。
【図7】本実施形態に係るステントの湾曲部近傍を示す平面図である。
【図10】本実施形態に係るステントの製造方法を示すフローチャートである。
【図11】本実施形態に係るステントの製造方法の解析工程において、ステントモデルの所定の領域を複数の微小要素に分割する様子を示す概略図である。
【図12】本実施形態に係るステントの製造方法の特定工程において、圧縮領域と特定された５か所の領域を示す図である。
【図13】塗布装置を示す概略図である。
【発明を実施するための形態】
【0014】
以下、本発明の実施の形態を、図面を参照しつつ説明する。なお、図面の寸法比率は、説明の都合上誇張されており、実際の比率とは異なる場合がある。
【0015】
図１は、本発明の実施形態に係るステント１０が適用されるステントデリバリーシステム１００を説明するための概略図である。
【0016】
本発明の実施形態に係るステント１０は、外表面側に薬剤を含む薬剤コート層が形成された薬剤溶出性ステント（ＤＥＳ）からなる。ステント１０は、狭窄部の内面に密着させて留置されることで管腔を保持する生体内留置物として機能する。ステント１０は、例えば、図１に示すように、ステントデリバリーシステム１００に適用され、再狭窄防止を目的とした治療に利用される。
【0017】
本実施形態において、ステントデリバリーシステム１００は、ハブ１１０と、シャフト１４０と、バルーン１３０と、ステント１０と、を有する。
【0018】
ハブ１１０は、図１に示すように、バルーン１３０を拡張させる装置を連結するためのルアーテーパーが形成された開口部１１２を有する。
【0019】
シャフト１４０は、外管シャフトと、内管シャフトと、ガイドワイヤーポート１５２と、を有する。図１に示すステントデリバリーシステム１００は、ガイドワイヤーポート１５２がシャフト１４０の中間にあり、図１に示すステントデリバリーシステム１００は、ガイドワイヤー１５０がシャフト１４０の先端から中間まで通過する、ラピッドエクスチェンジ（ＲＸ）タイプである。
【0020】
バルーン１３０は、外周にステント１０が配置され、折り畳まれた状態（あるいは収縮された状態）で配置される。バルーン１３０は、ハブ１１０の開口部１１２から導入されるバルーン拡張流体によって拡張される。
【0021】
ステントデリバリーシステムは、ラピッドエクスチェンジタイプに限定されず、ガイドワイヤーがステントデリバリーシステムの全長を通過する、オーバーザワイヤ（ＯＴＷ）タイプに適用することも可能である。また、ステントデリバリーシステムは、心臓の冠動脈に生じた狭窄部に適用する形態に限定されず、その他の血管、胆管、気管、食道、尿道等に生じた狭窄部に適用することも可能である。
【0022】
本実施形態に係るステントデリバリーシステム１００によるステント１０の留置は、例えば、以下のように実施される。
【0023】
まず、ステントデリバリーシステム１００の先端部を、患者の管腔に挿入し、シャフト１４０の開口部１４２から突出させたガイドワイヤー１５０を先行させながら、目的部位である狭窄部に位置決めする。そして、ハブ１１０の開口部１１２からバルーン拡張流体を導入して、バルーン１３０を拡張させて、ステント１０の拡張および塑性変形を引き起こし、狭窄部に密着させる。
【0024】
その後、バルーン１３０を減圧して収縮させることにより、ステント１０とバルーン１３０との係合を解除し、ステント１０をバルーン１３０から分離する。これにより、ステント１０は狭窄部に留置される。そして、ステント１０が分離されたステントデリバリーシステム１００は、後退させられ、管腔から取り除かれる。
【0025】
【0026】
図２は、本実施形態に係るステント１０を示す平面図である。図３は、本実施形態に係るステント１０を示す部分拡大図である。図４は、本実施形態に係るステント１０の薬剤コート層ＣＬが形成されるコート領域および薬剤コート層ＣＬが形成されない非コート領域を示す平面図である。図５は、本実施形態に係るステント１０の湾曲部２４近傍を示す平面図である。図６は、本実施形態に係るステント１０の湾曲部２８近傍を示す平面図である。図７は、本実施形態に係るステント１０の湾曲部２９近傍を示す平面図である。図８は、図５の８－８線に沿う断面図である。図９は、図５の９－９線に沿う断面図である。
【0027】
ステント１０は、図２、図３に示すように、軸方向Ｄ１に沿って複数設けられる環状体２０と、軸方向Ｄ１に沿って隣接する環状体２０同士を接続するリンク部３０と、を有する。ステント１０の所定の位置には、図４に示すように、薬剤コート層ＣＬが形成されている。以下の説明において、薬剤コート層ＣＬが形成される前のステント１０をステント本体１０Ａと称する場合がある。本実施形態に係るステント本体１０Ａは、パイプ（不図示）の一部を除去することによって形成される。
【0028】
ステント本体１０Ａは、生体適合性を有する材料から構成される。生体適合性を有する材料は、例えば、鉄、チタン、アルミニウム、スズ、タンタルもしくはタンタル合金、プラチナもしくはプラチナ合金、金もしくは金合金、チタン合金、ニッケル－チタン合金、コバルトベース合金、コバルト－クロム合金、ステンレス鋼、亜鉛－タングステン合金、ニオブ合金等である。その他、ステント本体１０Ａを構成する材料は高分子材料でもよく、ポリ乳酸やポリカプロラクトンなどの生分解性を有する材料であってもよい。
【0029】
環状体２０は、図２、図３に示すように、波状に折り返されつつ周方向Ｄ２に延在して、無端の環状形状を形作っている。環状体２０は、図３に示すように、線状部２１、２２、２３と、線状部２１、２２同士を接続する湾曲部２４と、線状部２１、２３同士を接続する湾曲部２５と、線状部２７と、線状部２３、２７同士を接続する湾曲部２８と、線状部２６、２７同士を接続する湾曲部２９と、を有するユニットが、軸方向Ｄ１に垂直な周方向に連続して形成される。
【0030】
ステント１０は、図４、図５に示すように、湾曲部２４の近傍において、ステント本体１０Ａの表面に薬剤コート層ＣＬが形成された第１コート領域（コート領域に相当）５１と、ステント本体１０Ａの表面に薬剤が被覆されていない第１非コート領域（非コート領域に相当）５２と、を有する。第１非コート領域５２は、ステント１０内の湾曲部２４の一部または全てに形成される。
【0031】
ここで、図４に示すように、湾曲部２４の中央部２４Ａから、線状部２２上の第１コート領域５１の端部までの長さ（塗り飛ばし距離）Ｌ１は、例えば、２０～５００μｍであることが好ましく、４０～２８０μｍであることがより好ましい。また、湾曲部２４の中央部２４Ａから、線状部２１上の第１コート領域５１の端部までの長さ（塗り飛ばし距離）Ｌ２は、例えば、２０～５００μｍであることが好ましく、４０～２８０μｍであることがより好ましい。
【0032】
ステント１０は、図４、図６に示すように、湾曲部２８の近傍において、環状体２０の表面に薬剤コート層ＣＬが形成された第２コート領域（コート領域に相当）６１と、環状体２０の表面に薬剤が被覆されていない第２非コート領域（非コート領域に相当）６２と、を有する。第２非コート領域６２は、ステント１０内の湾曲部２８の一部または全てに形成される。
【0033】
ここで、図４に示すように、湾曲部２８の中央部２８Ａから、線状部２７上の第２コート領域６１の端部までの長さ（塗り飛ばし距離）Ｌ３は、例えば、２０～５００μｍであることが好ましく、５０～２９０μｍであることがより好ましい。また、湾曲部２８の中央部２８Ａから、線状部２３上の第２コート領域６１の端部までの長さ（塗り飛ばし距離）Ｌ４は、例えば、２０～５００μｍであることが好ましく、５０～２９０μｍであることがより好ましい。
【0034】
ステント１０は、図４、図７に示すように、湾曲部２９の近傍において、環状体２０の表面に薬剤コート層ＣＬが形成された第３コート領域（コート領域に相当）７１と、環状体２０の表面に薬剤が被覆されていない第３非コート領域（非コート領域に相当）７２と、を有する。第３非コート領域７２は、ステント１０内の湾曲部２９の一部または全てに形成される。
【0035】
ここで、図４に示すように、湾曲部２９の中央部２９Ａから、線状部２６上の第３コート領域７１の端部までの長さ（塗り飛ばし距離）Ｌ５は、例えば、２０～５００μｍであることが好ましく、４０～２８０μｍであることがより好ましい。また、湾曲部２９の中央部２９Ａから、線状部２７上の第３コート領域７１の端部までの長さ（塗り飛ばし距離）Ｌ６は、例えば、２０～５００μｍであることが好ましく、４０～２８０μｍであることがより好ましい。なお、図７の線状部２７上の第３コート領域７１は、図６の線状部２７上の第２コート領域６１と同じ領域を示している。
【0036】
ステント本体１０Ａの外側表面に被覆される薬剤は、ポリマーに担持されて薬剤コート層ＣＬを構成していてもよい。薬剤コート層ＣＬがポリマーに担持される場合、生体内にステント１０を留置した後、薬剤は徐々に放出されるため、薬効が長期にわたり持続し、ステント留置部での再狭窄が確実に防止される。また、ポリマーが残存すると炎症反応が起きる可能性があるため、ポリマーは生分解性ポリマーであることが好ましい。
【0037】
薬剤コート層ＣＬがポリマーに担持される場合、薬剤およびポリマーが溶媒に溶解されて調製された塗布液をステント本体１０Ａに塗布することによって形成されている。
【0038】
ステント本体１０Ａの外側表面に被覆される薬剤（生理活性物質）は、例えば、抗癌剤、免疫抑制剤、抗生物質、抗リウマチ剤、抗血栓薬、ＨＭＧ－ＣｏＡ還元酵素阻害剤、ＡＣＥ阻害剤、カルシウム拮抗剤、抗高脂血症薬、インテグリン阻害薬、抗アレルギー剤、抗酸化剤、ＧＰＩＩｂＩＩＩａ拮抗薬、レチノイド、フラボノイド、カロチノイド、脂質改善薬、ＤＮＡ合成阻害剤、チロシンキナーゼ阻害剤、抗血小板薬、抗炎症薬、生体由来材料、インターフェロン、ＮＯ産生促進物質からなる群から選択される少なくとも１つの化合物である。
【0039】
生分解性ポリマーは、例えば、ポリエステル、脂肪族ポリエステル、ポリ酸無水物、ポリオルソエステル、ポリカーボネート、ポリホスファゼン、ポリリン酸エステル、ポリビニルアルコール、ポリペプチド、多糖、タンパク質、およびセルロースからなる群から選択される少なくとも１つの重合体、前記重合体を構成する単量体が任意に共重合されてなる共重合体、並びに前記重合体および／または前記共重合体の混合物である。脂肪族ポリエステルは、例えば、ポリ乳酸（ＰＬＡ）、ポリグリコール酸（ＰＧＡ）、乳酸－グリコール酸共重合体（ＰＬＧＡ）、ポリカプロラクトン（ＰＣＬ）、乳酸とカプロラクトンの共重合体である。ここでは、乳酸とカプロラクトンの共重合体が好ましい。
【0040】
なお、ステント本体１０Ａと薬剤コート層ＣＬの間に、ステント本体１０Ａ上の薬剤コート層ＣＬの剥離しやすさのバラつきを低減するためのプライマー被覆層（不図示）が配置されていてもよい。プライマー被覆層の材料として、例えば、上記の薬剤コート層ＣＬがポリマーに担持される場合の生分解性ポリマー材料が利用できる。
【0041】
本実施形態では、薬剤コート層ＣＬは、ステント１０の外表面側にのみ配置されている。すなわち、薬剤コート層ＣＬは、ステント１０の内表面側には設けられていない。
【0042】
この構成によれば、ステント１０が血管内に留置された場合、内表面側にも薬剤コート層が設けられているステントと比較して、ステント１０が早期に血管組織内に包み込まれる。
【0043】
なお、薬剤コート層ＣＬが、ステント１０の外表面側に加えて側面側または／および内表面側に設けられている構成も、本発明に含まれるものとする。
【0044】
第２コート領域６１および第３コート領域７１は、第１コート領域５１と同様の構成であって、第２非コート領域６２および第３非コート領域７２は、第１非コート領域５２と同様の構成であるため、以下では、第１コート領域５１および第１非コート領域５２の構成について説明する。
【0045】
第１コート領域５１は、薬剤およびポリマーが溶媒に溶解されて調製された塗布液を重ね塗りすることによって形成されている。第１コート領域５１において、薬剤コート層ＣＬは、図９に示すように、第１非コート領域５２に向かって厚さが漸減するように構成された傾斜部５１Ｔを有する。
【0046】
傾斜部５１Ｔは、上層側のコート長が下層側のコート長より短くなるように重ね塗りすることによって形成される。このように傾斜部５１Ｔが設けられることによって、傾斜部がない場合と比較して、薬剤コート層ＣＬがより剥がれにくくなる。
【0047】
【0048】
次に、図１０～図１３を参照して、本実施形態に係るステント１０の製造方法について説明する。図１０は、本実施形態に係るステント１０の製造方法を示すフローチャートである。図１１は、本実施形態に係るステント１０の製造方法の解析工程Ｓ０１において、ステントモデル１０Ｍの所定の領域を複数の微小要素に分割する様子を示す概略図である。図１２は、本実施形態に係るステント１０の製造方法の特定工程Ｓ０２において、圧縮領域と特定された５か所の領域を示す図である。図１３は、塗布装置９０を示す概略図である。
【0049】
本実施形態に係るステント１０の製造方法は、図１０に示すように、解析工程Ｓ０１と、特定工程Ｓ０２と、算出工程Ｓ０３と、塗布工程Ｓ０４と、を有する。以下、各工程について説明する。
【0050】
＜解析工程Ｓ０１＞
解析工程Ｓ０１では、まず、ステント本体１０Ａと等価な寸法およびデザインのデータを有するステントモデル１０Ｍをモデリングする。
解析工程Ｓ０１では、まず、ステント本体１０Ａと等価な寸法およびデザインのデータを有するステントモデル１０Ｍをモデリングする。
【0051】
そして、ステントモデル１０Ｍを、図１１に示すように、ステント骨格の延在方向、線幅方向、厚さ方向のそれぞれに有限な大きさを有する多数の微小要素に分割する。
【0052】
そして、ステントモデル１０Ｍに対して、ステントの材料であるパイプの外径からクリンプ径まで収縮する収縮挙動、およびクリンプ径から拡張限界径まで拡張する拡張挙動をシミュレートして、拡張限界径の状態における微小要素の応力ひずみを数値解析する。
【0053】
ここで、ステントの材料であるパイプの外径は、薬事申請書類やテクニカルドキュメントに記載される原材料情報より取得することができる。クリンプ径は、クリンプ後のステント本体１０Ａの外径であり、テクニカルドキュメントや薬事申請書類に記載される値、または複数の製品を実際に測定した際の平均値などを適宜用いることができる。拡張限界径は、有効性および安全性が担保される拡張径の限界値であり、添付文書やＩＦＵ（Ｉｎｓｔｒｕｃｔｉｏｎ ｆｏｒ Ｕｓｅ）などに記載される情報より取得することができる。
【0054】
なお、以後、圧縮領域の圧縮長さを導出するが、これは圧縮領域内にある微小要素のそれぞれの圧縮長さの和を取ることで導出される。微小要素の圧縮長さは、微小要素が圧縮される方向の圧縮ひずみと要素長の積を取ればよい。微小要素が圧縮される方向の圧縮ひずみは、微小要素の主ひずみの最小値となって表れる。
【0055】
＜特定工程Ｓ０２＞
特定工程Ｓ０２では、ステントモデル１０Ｍの径方向外側の縁線を含む微小要素における最小主ひずみの方向が、ステントモデル１０Ｍの径方向外側の縁線に沿う方向と同一であって、隣接する微小要素におけるそれぞれの主ひずみの最小値が連続して－０．３％以下となる圧縮領域が特定される。例えば、湾曲部の場合、ステント拡張時の最小主ひずみの方向は湾曲部の外湾側の縁線に沿う方向となるため、圧縮領域は、径方向外側の表面で、外湾側の縁線を含む、連続する微小要素の群となる。
特定工程Ｓ０２では、ステントモデル１０Ｍの径方向外側の縁線を含む微小要素における最小主ひずみの方向が、ステントモデル１０Ｍの径方向外側の縁線に沿う方向と同一であって、隣接する微小要素におけるそれぞれの主ひずみの最小値が連続して－０．３％以下となる圧縮領域が特定される。例えば、湾曲部の場合、ステント拡張時の最小主ひずみの方向は湾曲部の外湾側の縁線に沿う方向となるため、圧縮領域は、径方向外側の表面で、外湾側の縁線を含む、連続する微小要素の群となる。
【0056】
＜算出工程Ｓ０３＞
算出工程Ｓ０３では、特定工程において特定した５つの圧縮領域における圧縮長さＳが０．０４１ｍｍ以上である高圧縮領域および０．０４１ｍｍ未満である低圧縮領域が算出される。圧縮長さＳの算出にあたり、図１１に示すように、圧縮領域内の微小要素ｉの縁線の要素長をＸｉとして、微小要素ｉの最小主ひずみをＥｉとする。このとき、圧縮長さＳは、Ｅｉ×Ｘｉを圧縮領域内の全ての微小要素で足し合わせることによって、算出される。
算出工程Ｓ０３では、特定工程において特定した５つの圧縮領域における圧縮長さＳが０．０４１ｍｍ以上である高圧縮領域および０．０４１ｍｍ未満である低圧縮領域が算出される。圧縮長さＳの算出にあたり、図１１に示すように、圧縮領域内の微小要素ｉの縁線の要素長をＸｉとして、微小要素ｉの最小主ひずみをＥｉとする。このとき、圧縮長さＳは、Ｅｉ×Ｘｉを圧縮領域内の全ての微小要素で足し合わせることによって、算出される。
【0057】
＜塗布工程Ｓ０４＞
塗布工程Ｓ０４では、ステント本体１０Ａに対して、算出工程において算出されたステントモデル１０Ｍの高圧縮領域に相当する領域を包含する非コート領域には薬剤を塗布せず、ステントモデル１０Ｍの低圧縮領域に相当する領域を包含するコート領域のみに薬剤を塗布することによって、薬剤コート層ＣＬを形成する。なお、ステント本体１０Ａ上の、ステントモデル１０Ｍの高圧縮領域および低圧縮領域に相当する領域の範囲を示す絶対座標は、ステント本体１０Ａの製造時のバラつきにより、ステントモデル１０Ｍの高圧縮領域および低圧縮領域の範囲を示す絶対座標と厳密には同じではない。一方、ステント本体１０Ａ上の、ステントモデル１０Ｍの高圧縮領域および低圧縮領域に相当する領域の範囲を表す骨格の延在方向の長さは、ステントモデル１０Ｍの高圧縮領域および低圧縮領域の範囲を表す骨格の延在方向の長さと同じである。この長さは、ステント本体１０Ａとステントモデル１０Ｍのそれぞれの領域内の特定の位置から測定され、特に領域が湾曲部である場合は、図４のＬ１～Ｌ６に示されるように、湾曲部の中央部から測定される。
塗布工程Ｓ０４では、ステント本体１０Ａに対して、算出工程において算出されたステントモデル１０Ｍの高圧縮領域に相当する領域を包含する非コート領域には薬剤を塗布せず、ステントモデル１０Ｍの低圧縮領域に相当する領域を包含するコート領域のみに薬剤を塗布することによって、薬剤コート層ＣＬを形成する。なお、ステント本体１０Ａ上の、ステントモデル１０Ｍの高圧縮領域および低圧縮領域に相当する領域の範囲を示す絶対座標は、ステント本体１０Ａの製造時のバラつきにより、ステントモデル１０Ｍの高圧縮領域および低圧縮領域の範囲を示す絶対座標と厳密には同じではない。一方、ステント本体１０Ａ上の、ステントモデル１０Ｍの高圧縮領域および低圧縮領域に相当する領域の範囲を表す骨格の延在方向の長さは、ステントモデル１０Ｍの高圧縮領域および低圧縮領域の範囲を表す骨格の延在方向の長さと同じである。この長さは、ステント本体１０Ａとステントモデル１０Ｍのそれぞれの領域内の特定の位置から測定され、特に領域が湾曲部である場合は、図４のＬ１～Ｌ６に示されるように、湾曲部の中央部から測定される。
【0058】
薬剤コート層ＣＬの形成は、例えば、浸漬法、スプレー法、インクジェット法、ノズル噴射法など種々の方法を使用することができる。このうち、ノズル噴射法は、薬剤をノズルよりステント本体１０Ａの外表面に塗布する方法であり、本発明における薬剤コート層ＣＬの形成に適している。以下では、ノズル噴射法により薬剤コート層ＣＬを形成する方法を述べるが、国際公開第２０１５／０４６１６８号に開示されている方法と同様であるため、詳細な説明は省略する。
【0059】
ノズル噴射法では、図１３に示す塗布装置９０を使用して、ステント本体１０Ａのコート領域に薬剤が塗布されて、薬剤コート層ＣＬが形成される。塗布装置９０は、図１３に示すように、ステント本体１０Ａを保持する保持部９１と、保持部９１を移動させる移動手段９２と、ステント本体１０Ａの所定の位置に薬剤を塗布する塗布部９３と、を有する。移動手段９２、および塗布部９３は、不図示の制御部によって制御され、移動手段９２または塗布部９３が、ステント本体１０Ａに対し、所定のパターンに沿って移動しながら、コート領域において塗布部９３のノズル９３Ａから薬剤を吐出して、層状の薬剤コート層ＣＬが形成される。
【0060】
薬剤コート層ＣＬは、単層でも複数層でもよい。複数層の場合、既に形成された薬剤コート層の上から、さらに薬剤を吐出することで２層目以降が形成される。このとき、上層側のコート長が下層側のコート長よりも短く形成されることで、傾斜部５１Ｔが形成されてもよい。薬剤コート層ＣＬの端部が傾斜部５１Ｔを有することで、薬剤コート層がより剥がれにくくなる。
【0061】
薬剤コート層ＣＬが複数層の場合、複数の薬剤コート層は層状の縞模様が生じていてもよい。このとき、ステント本体１０Ａの骨格の延在方向または線幅方向における複数の薬剤コート層のそれぞれの中心位置がずれていてもよい。
【0062】
上記のノズル噴射法の例では、ステント本体１０Ａの径方向外側の外表面に薬剤コート層ＣＬが形成されるが、薬剤コート層は側面および／または径方向内側の内表面にも及んでいてもよい。薬剤コート層がステント本体１０Ａの径方向外側の外表面のみに形成される場合は、ステントの生体内留置後の内皮化に要する時間が短縮されることにより、血栓付着のリスクを低減することができる。
【0063】
コート領域は、非コート領域以外の全ての領域でも、一部の領域でもよい。非コート領域以外の領域において、ステント本体１０Ａの骨格の線幅方向の端部に薬剤コートのない領域があってもよい。リンク部３０の線幅方向の端部の縁線に沿って薬剤コートのない領域が三日月形状となっていてもよい。湾曲部２５の内湾側の縁線に沿って薬剤コートのない領域があってもよく、その領域が三日月形状となっていてもよい。
【0064】
非コート領域を線幅方向の一部の領域に限定し、線幅方向の他の領域はコート領域として薬剤を塗布してもよい。例えば、ステントモデル１０Ｍ上の湾曲部が高圧縮領域を有する場合、ステント本体１０Ａ上の当該湾曲部の外湾側を非コート領域とし、内湾側をコート領域としてもよい。線幅方向の全ての領域で薬剤が塗布されない非コート領域が存在する場合、すなわち、線幅と直交する方向である延在方向において非コート領域の一端に接するコート領域と他端に接するコート領域が互いに分離している場合、高圧縮領域に相当する領域に薬剤が塗布されるリスクが減り、薬剤コート層の剥離をより好適に抑制することができる。
【0065】
コート領域の起点は、高圧縮領域に相当する領域の端部の近傍の位置でも、端部から離れた位置でもよい。コート領域の起点が高圧縮領域に相当する領域の端部の位置の近傍である場合、非コート部が減少し、薬剤分布均一性が向上して、薬効をより好適に発揮することができる。
【0066】
＜ステント本体１０Ａの製造方法＞
ステント本体１０Ａは、下記の方法によって形成される。すなわち、管体（具体的には、金属パイプ）からステント本体１０Ａ以外の部分を除去して所定のパターンが形成される。形成工程では、例えば、フォトファブリケーションと呼ばれるマスキングと化学薬品を使用したエッチング方法、型による放電加工法、切削加工法（例えば、機械研磨、レーザー切削加工）などによって、金属パイプから所定のパターンを形成することができる。このように成形した後、化学研磨あるいは電解研磨によって環状体２０のエッジを除去し、滑らかな面となるように仕上げる。さらに所定のパターンに成形した後、焼きなましを行ってもよい。焼きなましによって、ステント本体１０Ａ全体の柔軟性および可撓性が向上し、屈曲した血管内での留置性が良好となり、血管内壁に与える物理的な刺激も減少し、再狭窄の要因を減少させることができる。
ステント本体１０Ａは、下記の方法によって形成される。すなわち、管体（具体的には、金属パイプ）からステント本体１０Ａ以外の部分を除去して所定のパターンが形成される。形成工程では、例えば、フォトファブリケーションと呼ばれるマスキングと化学薬品を使用したエッチング方法、型による放電加工法、切削加工法（例えば、機械研磨、レーザー切削加工）などによって、金属パイプから所定のパターンを形成することができる。このように成形した後、化学研磨あるいは電解研磨によって環状体２０のエッジを除去し、滑らかな面となるように仕上げる。さらに所定のパターンに成形した後、焼きなましを行ってもよい。焼きなましによって、ステント本体１０Ａ全体の柔軟性および可撓性が向上し、屈曲した血管内での留置性が良好となり、血管内壁に与える物理的な刺激も減少し、再狭窄の要因を減少させることができる。
【0067】
以下、本発明を実施例により具体的に説明するが、本発明の範囲は下記の実施例に限定されるものではない。
【0068】
＜シミュレーション試験の方法＞
図２～図９に参照されるデザインを有するステントとして、表１の寸法を有するステントの図面を作成した後、ＦＥＭ解析アプリケーションソフト「Ａｂａｑｕｓ（Ｄａｓｓａｕｌｔ Ｓｙｓｔｅｍｓ社製）」を用いて、この寸法を有する外径２ｍｍのステントモデル１０Ｍをモデリングした。そして、微小要素の応力ひずみを解析工程Ｓ０１に従って数値解析し、圧縮領域を特定工程Ｓ０２に従って特定し、圧縮長さを算出工程Ｓ０３に従って算出した。解析工程Ｓ０１におけるクリンプ径を１．０ｍｍ、拡張限界径を３．５ｍｍと設定した。
図２～図９に参照されるデザインを有するステントとして、表１の寸法を有するステントの図面を作成した後、ＦＥＭ解析アプリケーションソフト「Ａｂａｑｕｓ（Ｄａｓｓａｕｌｔ Ｓｙｓｔｅｍｓ社製）」を用いて、この寸法を有する外径２ｍｍのステントモデル１０Ｍをモデリングした。そして、微小要素の応力ひずみを解析工程Ｓ０１に従って数値解析し、圧縮領域を特定工程Ｓ０２に従って特定し、圧縮長さを算出工程Ｓ０３に従って算出した。解析工程Ｓ０１におけるクリンプ径を１．０ｍｍ、拡張限界径を３．５ｍｍと設定した。
【0069】
【表1】
【0070】
収縮および拡張挙動のシミュレート、および応力ひずみの数値解析を実施するにあたり使用した条件を以下に示す。
・材料特性：原材料となるＣｏＣｒ合金の引張試験により得られた真応力と真ひずみの相関関係を有する材料とした。
・要素特性：弾塑性体とした。
要素タイプ：３次元低減積分要素に３次元低減要素をラップしたＣ３Ｄ８Ｒ＋Ｍ３Ｄ４Ｍを利用した。
・境界条件：ステントの外径より大きな内径を有する円筒形のパート（Ａ）をステントの周囲に配置し、ステント外径が１．０ｍｍになるまでパート（Ａ）を収縮させた。その後、このパート（Ａ）を除去して、ステントの内径より小さな外径を有する円筒形のパート（Ｂ）を収縮させたステント内部に配置し、ステント内径が３．５ｍｍになるまでパート（Ｂ）を拡張させた。パート（Ａ）とパート（Ｂ）の材料特性は超弾性特性とした。
・材料特性：原材料となるＣｏＣｒ合金の引張試験により得られた真応力と真ひずみの相関関係を有する材料とした。
・要素特性：弾塑性体とした。
要素タイプ：３次元低減積分要素に３次元低減要素をラップしたＣ３Ｄ８Ｒ＋Ｍ３Ｄ４Ｍを利用した。
・境界条件：ステントの外径より大きな内径を有する円筒形のパート（Ａ）をステントの周囲に配置し、ステント外径が１．０ｍｍになるまでパート（Ａ）を収縮させた。その後、このパート（Ａ）を除去して、ステントの内径より小さな外径を有する円筒形のパート（Ｂ）を収縮させたステント内部に配置し、ステント内径が３．５ｍｍになるまでパート（Ｂ）を拡張させた。パート（Ａ）とパート（Ｂ）の材料特性は超弾性特性とした。
【0071】
＜シミュレーション試験の結果＞
特定工程Ｓ０２において特定された５つの圧縮領域は図１２に示す、第１圧縮領域Ｒ１、第２圧縮領域Ｒ２、第３圧縮領域Ｒ３、第４圧縮領域Ｒ４、第５圧縮領域Ｒ５であった。第１圧縮領域Ｒ１は湾曲部２９の外湾、第２圧縮領域Ｒ２は湾曲部２８の外湾、第３圧縮領域Ｒ３は線状部２３に接続するリンク部３０の縁線、第４圧縮領域Ｒ４は線状部２１に接続するリンク部３０の縁線、第５圧縮領域Ｒ５は湾曲部２４の外湾にそれぞれ相当する。
特定工程Ｓ０２において特定された５つの圧縮領域は図１２に示す、第１圧縮領域Ｒ１、第２圧縮領域Ｒ２、第３圧縮領域Ｒ３、第４圧縮領域Ｒ４、第５圧縮領域Ｒ５であった。第１圧縮領域Ｒ１は湾曲部２９の外湾、第２圧縮領域Ｒ２は湾曲部２８の外湾、第３圧縮領域Ｒ３は線状部２３に接続するリンク部３０の縁線、第４圧縮領域Ｒ４は線状部２１に接続するリンク部３０の縁線、第５圧縮領域Ｒ５は湾曲部２４の外湾にそれぞれ相当する。
【0072】
算出工程Ｓ０３において算出された５つの圧縮領域Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５における圧縮長さＳは、それぞれ、０．０４１ｍｍ、０．０５２ｍｍ、０．０１８ｍｍ、０．０３４ｍｍ、０．０４７ｍｍであった。これより、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５が高圧縮領域、Ｒ３、Ｒ４が低圧縮領域と判定された。
【0073】
＜サンプル試験の方法＞
環状体の数が９、その他の寸法が表１に記載の値であるステントの図面を基に、外径２．０ｍｍのＣｏＣｒ合金のパイプからレーザー切削加工によってステント形状を切り出した後、研磨、焼きなましを行って、ステント本体１０Ａのサンプルを２つ作製した。それぞれのサンプルをＳ－１、Ｓ－２と称する。それぞれのサンプルの径方向外側の表面全体にノズル噴射法によってプライマー被覆層を形成した。サンプルＳ－１では、プライマー被覆層上で、径方向外側の表面全体にノズル噴射法によって薬剤コート層を形成した。サンプルＳ－２では、プライマー被覆層上で、シミュレーション試験の結果で高圧縮領域と判定された領域を除いた径方向外側の表面にノズル噴射法によって薬剤コート層を形成した。両サンプルにおいて、プライマー被覆層の材料はポリ(ＤＬ－乳酸－カプロラクトン)共重合体、薬剤コート層の材料はポリ(ＤＬ－乳酸－カプロラクトン)共重合体とシロリムスの混合物を用いた。また、両サンプルにおいて、プライマー被覆層の厚さは２μｍ、薬剤コート層の厚さは２０μｍであった。両サンプルをそれぞれ、１１ａｔｍの拡張径が２．５ｍｍのバルーンカテーテルのバルーン部分にクリンプし、その後１１ａｔｍでバルーンを拡張してステントを拡張させたのち、バルーンを収縮させた。続いて、サンプルＳ－１に対しては、拡張させたステントの内腔に、１１ａｔｍの拡張径が３．０ｍｍのバルーンカテーテルを通し、その後、１１ａｔｍでバルーンを拡張してステントを拡張させたのち、バルーンを収縮させた。サンプルＳ－２に対しては、拡張させたステントの内腔に、１１ａｔｍの拡張径が３．５ｍｍのバルーンカテーテルを通し、その後、１１ａｔｍでバルーンを拡張してステントを拡張させたのち、バルーンを収縮させた。最後に、両サンプルにおいて、ステント表面の薬剤コート層の剥離の有無を確認した。
環状体の数が９、その他の寸法が表１に記載の値であるステントの図面を基に、外径２．０ｍｍのＣｏＣｒ合金のパイプからレーザー切削加工によってステント形状を切り出した後、研磨、焼きなましを行って、ステント本体１０Ａのサンプルを２つ作製した。それぞれのサンプルをＳ－１、Ｓ－２と称する。それぞれのサンプルの径方向外側の表面全体にノズル噴射法によってプライマー被覆層を形成した。サンプルＳ－１では、プライマー被覆層上で、径方向外側の表面全体にノズル噴射法によって薬剤コート層を形成した。サンプルＳ－２では、プライマー被覆層上で、シミュレーション試験の結果で高圧縮領域と判定された領域を除いた径方向外側の表面にノズル噴射法によって薬剤コート層を形成した。両サンプルにおいて、プライマー被覆層の材料はポリ(ＤＬ－乳酸－カプロラクトン)共重合体、薬剤コート層の材料はポリ(ＤＬ－乳酸－カプロラクトン)共重合体とシロリムスの混合物を用いた。また、両サンプルにおいて、プライマー被覆層の厚さは２μｍ、薬剤コート層の厚さは２０μｍであった。両サンプルをそれぞれ、１１ａｔｍの拡張径が２．５ｍｍのバルーンカテーテルのバルーン部分にクリンプし、その後１１ａｔｍでバルーンを拡張してステントを拡張させたのち、バルーンを収縮させた。続いて、サンプルＳ－１に対しては、拡張させたステントの内腔に、１１ａｔｍの拡張径が３．０ｍｍのバルーンカテーテルを通し、その後、１１ａｔｍでバルーンを拡張してステントを拡張させたのち、バルーンを収縮させた。サンプルＳ－２に対しては、拡張させたステントの内腔に、１１ａｔｍの拡張径が３．５ｍｍのバルーンカテーテルを通し、その後、１１ａｔｍでバルーンを拡張してステントを拡張させたのち、バルーンを収縮させた。最後に、両サンプルにおいて、ステント表面の薬剤コート層の剥離の有無を確認した。
【0074】
＜サンプル試験の結果＞
外表面全体に薬剤コート層が形成されるサンプルＳ－１は、ステント内の全ての高圧縮領域に相当する領域上の薬剤コート層が剥離した。それ以外の領域では、薬剤コート層の剥離は確認されなかった。高圧縮領域に相当する領域を除いて薬剤コート層が形成されるサンプルＳ－２は、薬剤コート層の剥離は確認されなかった。これより、ステントモデル上で圧縮領域が低圧縮領域に属す場合、ステント本体上でこの領域に相当する領域の薬剤コートの剥離のリスクが低いことがわかる。また、ステントモデル上で圧縮領域が高圧縮領域に属す場合、ステント本体上でこの領域に相当する領域の薬剤コートの剥離のリスクが高いことがわかる。
外表面全体に薬剤コート層が形成されるサンプルＳ－１は、ステント内の全ての高圧縮領域に相当する領域上の薬剤コート層が剥離した。それ以外の領域では、薬剤コート層の剥離は確認されなかった。高圧縮領域に相当する領域を除いて薬剤コート層が形成されるサンプルＳ－２は、薬剤コート層の剥離は確認されなかった。これより、ステントモデル上で圧縮領域が低圧縮領域に属す場合、ステント本体上でこの領域に相当する領域の薬剤コートの剥離のリスクが低いことがわかる。また、ステントモデル上で圧縮領域が高圧縮領域に属す場合、ステント本体上でこの領域に相当する領域の薬剤コートの剥離のリスクが高いことがわかる。
【0075】
以上説明したように、ステント１０の製造方法は、径方向に拡張および収縮が可能な円筒形状のステント本体１０Ａと、ステント本体１０Ａの表面の一部に形成された薬剤コート層ＣＬと、を有するとともに、パイプの一部を除去することによって形成されるステント１０の製造方法である。ステント１０の製造方法は、ステント本体１０Ａと等価な寸法およびデザインのデータを有するステントモデル１０Ｍを複数の微小要素に分割して、ステントモデル１０Ｍに対して、パイプの外径からクリンプ径まで収縮する収縮挙動、およびクリンプ径から拡張限界径まで拡張する拡張挙動をシミュレートして、拡張限界径の状態における微小要素の応力ひずみを数値解析する解析工程Ｓ０１と、ステントモデル１０Ｍの径方向外側の縁線を含む微小要素における最小主ひずみの方向が縁線に沿う方向と同一であって、隣接する微小要素におけるそれぞれの主ひずみの最小値が連続して－０．３％以下となる圧縮領域を特定する特定工程Ｓ０２と、特定工程Ｓ０２において特定した圧縮領域における圧縮長さＳが０．０４１ｍｍ以上である高圧縮領域および０．０４１ｍｍ未満である低圧縮領域を算出する算出工程Ｓ０３と、ステント本体１０Ａに対して、高圧縮領域に相当する領域を包含する非コート領域には薬剤を塗布せず、低圧縮領域に相当する領域を包含するコート領域には薬剤を塗布することによって、薬剤コート層ＣＬを形成する塗布工程Ｓ０４と、を有する。この製造方法によって製造されたステント１０によれば、特定の領域ごとの薬剤コート層の剥離のリスクを定量的に評価して、剥離のリスクの高い領域を非コート領域とすることによって、薬剤コート層の剥がれが抑制されつつ、剥離のリスクの低い領域をコート領域とすることによって、薬剤搭載量の過度の減少が防止されて薬効が好適に発揮される。
【0076】
また、塗布工程Ｓ０４において、ステント１０の表面上の、線幅と直交する方向である延在方向において、非コート領域の一端に接する一のコート領域、および前記非コート領域の他端に接する他の前記コート領域が互いに分離するように、薬剤を塗布する。この製造方法によれば、コート領域が互いに独立して形成されるため、高圧縮領域に相当する領域に薬剤が塗布されるリスクが減り、より好適に剥離が防止される。
【0077】
また、塗布工程Ｓ０４において、高圧縮領域に相当する領域の端部の位置の近傍を起点として、コート領域に薬剤を塗布する。この製造方法によれば、非コート部が減少し、薬剤分布均一性が向上して、薬効が好適に発揮される。
【0078】
また、ステント１０は、線状部２１、２２、２３、２６、２７および湾曲部２４、２５、２８、２９が交互に連なり環状に形成された複数の環状体２０と、隣接する環状体２０を湾曲部の外湾側同士で接続したリンク部３０と、を有し、塗布工程Ｓ０４において、リンク部３０に接続されない湾曲部には薬剤を塗布しない。この製造方法によれば、リンク部に接続されない湾曲部が低圧縮領域に判定される場合でも、ここに薬剤が塗布されないため、より確実に薬剤コート層ＣＬの剥がれが抑制される。
【0079】
また、塗布工程Ｓ０４においてステント本体１０Ａの径方向外側の外表面側にのみコート領域を形成するように薬剤を塗布する。この製造方法によれば、ステント１０が生体内に留置された場合、外表面側に加えて側面側または／および内表面側にも薬剤コート層が設けられているステントと比較して、ステント留置後の内皮化に要する時間が短縮されることにより、血栓付着のリスクが低減される。
【0080】
また、塗布工程Ｓ０４において、非コート領域に向かって厚さが漸減するように、コート領域に薬剤を塗布する。この製造方法によれば、傾斜部がない場合と比較して、薬剤コート層ＣＬがより剥離しにくくなる。
【0081】
また、以上説明したように、本実施形態に係るステント１０は、径方向に拡張および収縮が可能な円筒形状のステント本体１０Ａと、ステント本体１０Ａの表面の一部に形成された薬剤コート層ＣＬと、を有するとともに、パイプの一部を除去することによって形成されるステント１０である。ステント１０は、ステント本体１０Ａと等価な寸法およびデザインのデータを有するステントモデル１０Ｍを複数の微小要素に分割して、ステントモデル１０Ｍに対して、パイプの外径からクリンプ径まで収縮する収縮挙動、およびクリンプ径から拡張限界径まで拡張する拡張挙動をシミュレートして、拡張限界径の状態における微小要素の応力ひずみを数値解析し、ステントモデル１０Ｍの径方向外側の縁線を含む微小要素における最小主ひずみの方向が前記縁線に沿う方向と同一であって、隣接する微小要素におけるそれぞれの主ひずみの最小値が連続して－０．３％以下となる圧縮領域を特定し、特定された圧縮領域における圧縮長さＳが０．０４１ｍｍ以上である高圧縮領域および０．０４１ｍｍ未満である低圧縮領域を算出した際に、ステント本体１０Ａに対して、高圧縮領域に相当する領域を包含する非コート領域には、薬剤が塗布されず、低圧縮領域に相当する領域を包含するコート領域には、薬剤が塗布されたステント１０である。このステント１０によれば、特定の領域ごとの薬剤コート層の剥離のリスクを定量的に評価して、剥離のリスクの高い領域を非コート領域とすることによって、薬剤コート層の剥がれが抑制されつつ、剥離のリスクの低い領域をコート領域とすることによって、薬剤搭載量の過度の減少が防止されて薬効が好適に発揮される。
【0082】
また、ステント１０においては、線幅と直交する方向である延在方向において、非コート領域の一端に接する一のコート領域、および前記非コート領域の他端に接する他の前記コート領域が互いに分離するように、薬剤が塗布される。このステント１０によれば、コート領域が互いに独立して形成されるため、高圧縮領域に相当する領域に薬剤が塗布されるリスクが減り、より好適に剥離が防止される。
【0083】
また、ステント１０においては、高圧縮領域に相当する領域の端部の位置の近傍を起点として、コート領域に薬剤が塗布される。このステント１０によれば、非コート部が減少し、薬剤分布均一性が向上して、薬効が好適に発揮される。
【0084】
また、ステント１０は、線状部２１、２２、２３、２６、２７および湾曲部２４、２５、２８、２９が交互に連なり環状に形成された複数の環状体２０と、隣接する環状体２０を湾曲部の外湾側同士で接続したリンク部３０と、を有し、リンク部３０に接続されない湾曲部には薬剤が塗布されない。このステント１０によれば、リンク部に接続されない湾曲部が低圧縮領域に判定される場合でも、ここに薬剤が塗布されないため、より確実に薬剤コート層ＣＬの剥がれが抑制される。
【0085】
また、ステント１０においては、ステント本体１０Ａの径方向外側の外表面側にのみコート領域を形成するように薬剤が塗布される。このステント１０によれば、ステント１０が生体内に留置された場合、外表面側に加えて側面側または／および内表面側にも薬剤コート層が設けられているステントと比較して、ステント留置後の内皮化に要する時間が短縮されることにより、血栓付着のリスクが低減される。
【0086】
また、ステント１０においては、非コート領域に向かって厚さが漸減するように、コート領域に薬剤が塗布される。このステント１０によれば、傾斜部がない場合と比較して、薬剤コート層ＣＬがより剥離しにくくなる。
【0087】
以上、実施形態を通じて本発明に係るステント１０の製造方法を説明したが、本発明は実施形態において説明した構成のみに限定されることはなく、特許請求の範囲の記載に基づいて適宜変更することが可能である。
【0088】
例えば、上述した実施形態では、ステント１０は、波状に折り返された無端の環状形状である環状体２０が、リンク部３０により軸方向に連続して接続された円筒形状であった。しかしながら、ステントは、波線状に連続する構成要素をらせん状に巻いて円筒形状に形作られてもよい。また、当形状においてもリンク部により構成要素が軸方向に接続されていてもよい。
【符号の説明】
【0089】
１０ ステント、
１０Ａ ステント本体、
１０Ｍ ステントモデル、
２０ 環状体、
２１、２２、２３、２６、２７ 線状部、
２４、２５、２８、２９ 湾曲部、
３０ リンク部、
５１ 第１コート領域（コート領域）、
５１Ｔ 傾斜部、
５２ 第１非コート領域（非コート領域）、
６１ 第２コート領域（コート領域）、
６２ 第２非コート領域（非コート領域）、
７１ 第３コート領域（コート領域）、
７２ 第３非コート領域（非コート領域）、
ＣＬ 薬剤コート層、
Ｓ０１ 解析工程、
Ｓ０２ 特定工程、
Ｓ０３ 算出工程、
Ｓ０４ 塗布工程。
１０Ａ ステント本体、
１０Ｍ ステントモデル、
２０ 環状体、
２１、２２、２３、２６、２７ 線状部、
２４、２５、２８、２９ 湾曲部、
３０ リンク部、
５１ 第１コート領域（コート領域）、
５１Ｔ 傾斜部、
５２ 第１非コート領域（非コート領域）、
６１ 第２コート領域（コート領域）、
６２ 第２非コート領域（非コート領域）、
７１ 第３コート領域（コート領域）、
７２ 第３非コート領域（非コート領域）、
ＣＬ 薬剤コート層、
Ｓ０１ 解析工程、
Ｓ０２ 特定工程、
Ｓ０３ 算出工程、
Ｓ０４ 塗布工程。
【図1】
【図2】
【図3】
【図4】
【図5】
【図6】
【図7】
【図8】
【図9】
【図10】
【図11】
【図12】
【図13】
