特開 2024-110379 安定なマシテンタン含有医薬組成物

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公開特許公報(A)

(11)【公開番号】P2024110379

(43)【公開日】2024-08-15

(54)【発明の名称】安定なマシテンタン含有医薬組成物

(51)【国際特許分類】

   A61K 31/506 20060101AFI20240807BHJP

   A61P 9/12 20060101ALI20240807BHJP

   A61K 47/38 20060101ALI20240807BHJP

   A61K 47/26 20060101ALI20240807BHJP

   A61K 47/10 20170101ALI20240807BHJP

   A61K 9/28 20060101ALI20240807BHJP

【ＦＩ】

A61K31/506

A61P9/12

A61K47/38

A61K47/26

A61K47/10

A61K9/28

【審査請求】未請求

【請求項の数】3

【出願形態】書面

(21)【出願番号】P 2023075199

(22)【出願日】2023-04-12

(31)【優先権主張番号】P 2023024724

(32)【優先日】2023-02-02

(33)【優先権主張国・地域又は機関】JP

(71)【出願人】

【識別番号】306020438

【氏名又は名称】日本ジェネリック株式会社

(72)【発明者】

【氏名】財家 紳之介

(72)【発明者】

【氏名】長島 彰太

【テーマコード（参考）】

4C076

4C086

【Ｆターム（参考）】

4C076AA44

4C076BB01

4C076CC11

4C076DD38Q

4C076DD41

4C076EE16

4C076EE23

4C076EE32Q

4C076EE38

4C076FF65

4C086AA01

4C086AA10

4C086BC42

4C086GA07

4C086MA03

4C086MA05

4C086MA35

4C086MA52

4C086NA03

4C086ZA42

(57)【要約】

【課題】 マシテンタンまたはその製薬学的に許容される塩及び低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを含む医薬組成物を提供することを目的とする。
【解決手段】 マシテンタンまたはその製薬学的に許容される塩及び低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを含む医薬組成物を提供する。

【特許請求の範囲】

【請求項1】

マシテンタンまたはその製薬学的に許容される塩及び低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを含む医薬組成物。

【請求項2】

さらにＤ－マンニトールを含む、請求項１に記載の医薬組成物。

【請求項3】

フィルムコーティング錠である、請求項１～２のいずれか一項に記載の医薬組成物。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、安定なマシテンタン含有医薬組成物に関する。

【背景技術】

【0002】

マシテンタンは、化学名プロピルスルファミン酸［５－（４－ブロモ－フェニル）－６－［２－（５－ブロモ－ピリミジン－２－イルオキシ）－エトキシ］－ピリミジン－４－イル］－アミドであり、マシテンタンを有効成分とする錠剤は、エンドセリン受容体拮抗薬であることが知られており、オプスミット（登録商標）錠１０ｍｇとして販売されている（非特許文献１）。

【0003】

効能・効果は「肺動脈性肺高血圧症」であり、用法・用量は、通常、成人には、マシテンタンとして１０ｍｇを１日１回経口投与する、という薬剤である。

【0004】

特許文献１には、マシテンタン及びその薬学的に許容される塩等と、微結晶セルロースと乳糖からなる充填剤等を含む、安定な医薬組成物に関する発明が記載されている。

【先行技術文献】

【特許文献】

【0005】

【特許文献1】特許４９５５６８５号公報

【非特許文献】

【0006】

【非特許文献1】添付文書「オプスミット錠１０ｍｇ」、２０２２年８月改訂（第６版）

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0007】

本発明の目的は、安定なマシテンタン含有医薬組成物を提供することにある。

【課題を解決するための手段】

【0008】

本発明の発明者らは、マシテンタンまたはその製薬学的に許容される塩を含有するマシテンタン含有医薬組成物において、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを含有することで、安定なマシテンタン含有医薬組成物を提供できることを見出し、本発明を完成させるに至った。

【0009】

すなわち、本発明は、
（１）マシテンタンまたはその製薬学的に許容される塩及び低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを含む医薬組成物、
（２）さらにＤ－マンニトールを含む、前記（１）に記載の医薬組成物、
（３）フィルムコーティング錠である、前記（１）～（２）のいずれかに記載の医薬組成物、
に関するものである。

【発明の効果】

【0010】

本発明によれば、安定なマシテンタン含有医薬組成物を提供することができる。

【発明を実施するための形態】

【0011】

本明細書における「安定な」あるいは「安定性が良好である」とは、温湿度苛酷条件下、薬物の分解等に起因する類縁物質量の増大及び／又は未知物質の生成・増加が抑制された状態を意味する。評価方法としては、例えば、温度苛酷条件下又は温湿度苛酷条件下、医薬組成物を保存した後、高速液体クロマトグラフ法（ＨＰＬＣ法）により試験を行い、類縁物質量を算出する方法が挙げられる。

【0012】

本明細書におけるＤ９０とは、 レーザー回折法により測定した体積基準の粒子径をいう。原理的には、一定体積の粒子を小さいものから順に篩分けし、その９０％体積に当たる粒子が分別された時点での粒子径を意味する。

【0013】

本明細書におけるＤ５０とは、レーザー回折法により測定した体積基準の粒子径をいう。原理的には、一定体積の粒子を小さいものから順に篩分けし、その５０％体積に当たる粒子が分別された時点での粒子径を意味する。

【0014】

本明細書におけるＤ１０とは、レーザー回折法により測定した体積基準の粒子径をいう。原理的には、一定体積の粒子を小さいものから順に篩分けし、その１０％体積に当たる粒子が分別された時点での粒子径を意味する。

【0015】

以下に、本発明の安定なマシテンタン含有医薬組成物に関して説明する。

【0016】

本発明に用いられるマシテンタンは、例えば、特許４２４５１３０号に記載された方法に従って製造され得る。マシテンタンの形態は、結晶状態、非晶質状態のいずれでも使用することができる。

【0017】

本発明に用いられるマシテンタンの配合量は、医薬品製剤としての用量を構成する製剤中のマシテンタン量であれば、特に制限されない。具体的には、例えば、０．２～６００ｍｇであり、ある態様として１０ｍｇである。また、例えば、単位組成物全量あたり、ある態様として２～５０重量％であり、ある態様として３～３０重量％であり、ある態様として５～２０重量％である。

【0018】

本発明に用いられるマシテンタンのＤ９０は、製造適性及び溶出性の観点から、ある態様として１μｍ以上２００μｍ以下であり、ある態様として２μｍ以上１００μｍ以下であり、ある態様として４μｍ以上５０μｍ以下である。

【0019】

本発明に用いられるマシテンタンのＤ５０は、製造適性及び溶出性の観点から、ある態様として０．２μｍ以上１５０μｍ以下であり、ある態様として０．５μｍ以上８０μｍ以下であり、ある態様として０．８μｍ以上３０μｍ以下である。

【0020】

本発明に用いられるマシテンタンのＤ１０は、製造適性及び溶出性の観点から、ある態様として０．１μｍ以上１００μｍ以下であり、ある態様として０．２μｍ以上６０μｍ以下であり、ある態様として０．３μｍ以上２０μｍ以下である。

【0021】

本発明に用いられる低置換度ヒドロキシプロピルセルロースとしては、製薬学的に許容されるものであれば特に制限されない。具体的には、例えば、ＬＨ－１１、ＬＨ－２１、ＬＨ－２２、ＬＨ－Ｂ１、ＬＨ－３１、ＬＨ－３２、ＮＢＤ－０２２、ＮＢＤ－０２１、ＮＢＤ－０２０（信越化学工業製）からなる群から選択される１種または２種以上の添加剤を包含する。ある態様として、ＬＨ－１１、ＬＨ－２１、ＮＢＤ－０２１からなる群から選択される１種または２種以上の添加剤である。

【0022】

本発明に用いられる低置換度ヒドロキシプロピルセルロースの配合量は、安定性の観点から、１錠剤あたりの全重量に対し、ある態様として１～５０重量％であり、ある態様として２～４０重量％であり、ある態様として３～３０重量％である。

【0023】

本発明に用いられる低置換度ヒドロキシプロピルセルロースの配合量は、安定性の観点から、１単位組成物あたりのマシテンタンの配合量を１とすると、ある態様として０．０５～１０であり、ある態様として０．１～８であり、ある態様として０．１５～５である。

【0024】

本発明のマシテンタン含有医薬組成物には、必要に応じて、更に医薬品添加物を配合することができる。具体的には、例えば、賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、界面活性剤、流動化剤、コーティング剤、酸味料、発泡剤、甘味剤、香料、着色剤、緩衝剤、抗酸化剤等が挙げられる。

【0025】

賦形剤としては、例えば、Ｄ－マンニトール、トウモロコシデンプン、結晶セルロース、トレハロース、無水リン酸水素カルシウム、Ｄ－ソルビトール、乳糖、白糖、デンプン、アルファ化デンプン、カルメロースナトリウム、軽質無水ケイ酸、合成ケイ酸アルミニウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、アラビアゴム、デキストリン、プルラン等が挙げられる。

【0026】

結合剤としては、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ポリビニルアルコール・ポリエチレングリコール・グラフトコポリマー、ポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体、アラビアゴム、ヒドロキシエチルセルロース等が挙げられる。

【0027】

崩壊剤としては、例えば、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、デンプングリコール酸ナトリウム、カルメロース、カルメロースカルシウム、ヒドロキシプロピルスターチ、クロスカルメロース、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、アルファ化デンプン等が挙げられる。

【0028】

滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、フマル酸ステアリルナトリウム、硬化油、ショ糖脂肪酸エステル等が挙げられる。

【0029】

界面活性剤としては、例えば、ポリソルベート８０、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油等が挙げられる。

【0030】

流動化剤としては、例えば、軽質無水ケイ酸、タルク等が挙げられる。

【0031】

コーティング剤としては、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール・ポリエチレングリコール・グラフトコポリマー、ポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体、ポリエチレングリコール、モノステアリン酸グリセリン、酸化チタン、タルク等が挙げられる。

【0032】

酸味料としては、例えば、クエン酸、酒石酸、リンゴ酸等が挙げられる。

【0033】

発泡剤としては、例えば、重曹等が挙げられる。

【0034】

甘味剤としては、例えば、スクラロース、サッカリンナトリウム、グリチルリチン二カリウム、アスパルテーム、ステビア、ソーマチン等が挙げられる。

【0035】

香料としては、例えば、レモン、レモンライム、オレンジ、メントール等が挙げられる。

【0036】

着色剤としては、例えば、三二酸化鉄、黄色三二酸化鉄、黒酸化鉄、酸化チタン、食用黄色４号、食用黄色５号、食用赤色３号、食用赤色１０２号、食用青色３号等が挙げられる。

【0037】

緩衝剤としては、例えば、クエン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、アスコルビン酸又はその塩類、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、アスパラギン酸、アラニン、アルギニン又はその塩類、酸化マグネシウム、酸化亜鉛、水酸化マグネシウム、リン酸、ホウ酸又はその塩類等が挙げられる。

【0038】

抗酸化剤としては、例えば、アスコルビン酸、ジブチルヒドロキシトルエン、没食子酸プロピル等が挙げられる。

【0039】

本発明のマシテンタン含有医薬組成物には、本発明の所望の効果が達成される範囲で更なる各種医薬品添加物が適宜使用される。
本発明のマシテンタン含有医薬組成物に配合される上記更なる各種医薬品添加物は、適宜組合せることができる。

【0040】

配合量は、本発明の所望の効果の達成に影響を与えない量であれば特に制限されない。

【0041】

本発明のマシテンタン含有医薬組成物には、具体的には、散剤、顆粒、錠剤が含まれる。また、錠剤には口腔内崩壊錠も含まれ、素錠、フィルムコーティング錠であってもよい。

【0042】

本発明のマシテンタン含有医薬組成物は、通常の医薬組成物製造方法により製造することが可能である。より具体的には、例えば、錠剤であれば、マシテンタン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、賦形剤、崩壊剤及び流動化剤を混合し、滑沢剤を添加して混合し、打錠用末が得られる。

【0043】

またある態様では、マシテンタン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、賦形剤、崩壊剤及び流動化剤を混合し、乾式造粒機により圧縮し、得られた造粒品を整粒する。得られる整粒品に、崩壊剤、滑沢剤を添加し、混合することで打錠用末が得られる。

【0044】

またある態様では、マシテンタン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、賦形剤を流動層造粒機に投入して、精製水に結合剤を溶解させ、必要に応じて色素を分散させた結合剤溶液を噴霧し、造粒・乾燥する。マシテンタン、賦形剤及び結合剤を流動層造粒機に投入して、精製水を噴霧し、造粒・乾燥することもできる。乾燥終了後、整粒機を用いて整粒し、得られる整粒品に、崩壊剤、滑沢剤を添加し、混合することで打錠用末が得られる。

【0045】

またある態様では、マシテンタン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、賦形剤を撹拌造粒機に投入して、精製水に結合剤を溶解させ、必要に応じて色素を分散させた結合剤溶液を噴霧し、造粒・乾燥する。マシテンタン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、賦形剤及び結合剤を撹拌造粒機に投入して、精製水を噴霧し、造粒・乾燥することもできる。乾燥終了後、整粒機を用いて整粒し、得られる整粒品に、崩壊剤、滑沢剤を添加し、混合することで打錠用末が得られる。

【0046】

得られた整粒品に、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、崩壊剤、滑沢剤を添加し、混合することで打錠用末を得ることもできる。

【0047】

得られた打錠用末を打錠機で製錠し、素錠を得る。製錠の際に、外部滑沢装置を用いて滑沢剤を噴霧しながら打錠してもよい。必要に応じて、素錠にフィルムコーティング液を噴霧し、フィルムコーティングを行う。

【実施例0048】

以下に、実施例により本発明をさらに具体的に説明するが、本発明は下記の実施例に何ら限定されるものではない。

【0049】

実施例１～２、比較例１の医薬組成物（錠剤）を以下の通り製造した。各検体における製剤処方を表１に示す。

【0050】

＜比較例１＞
マシテンタン５００ｍｇ、乳糖水和物（ＤＦＥファーマ製；Ｐｈａｒｍａｔｏｓｅ（登録商標）２００Ｍ）１９４３ｍｇ、結晶セルロース（旭化成製；セオラス（登録商標）ＰＨ－１０１）１７５ｍｇ、ポビドン（ＢＡＳＦジャパン製；Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）３０）１０５ｍｇ、デンプングリコール酸ナトリウム（ＤＦＥファーマ製；Ｐｒｉｍｏｊｅｌ（登録商標））７０ｍｇを乳鉢にて混合した。ポリソルベート８０（三洋化成工業製；ポリソルベート８０）７ｍｇ及び水３５０ｍｇを上記に添加し、混合したのち、５００μｍの篩で篩過して乾燥器で乾燥し、乾燥品を得た。次いで、乾燥品を５００μｍの篩で篩過して整粒品とした。整粒品と結晶セルロース（旭化成製；セオラス（登録商標）ＰＨ－１０１）６１２．５ｍｇ、デンプングリコール酸ナトリウム（ＤＦＥファーマ製；Ｐｒｉｍｏｊｅｌ（登録商標））７０ｍｇ及びステアリン酸マグネシウム（太平化学産業製；ステアリン酸マグネシウム（植物性））１７．５ｍｇを混合して調製した打錠用末を、ロータリー打錠機（菊水製作所製；ＶＥＬ５）を用いて打錠し、錠剤質量７０ｍｇ、φ５．５ｍｍの円形の錠剤を得た。

【実施例0051】

マシテンタン５００ｍｇ、Ｄ－マンニトール（ロケットジャパン製；ＰＥＡＲＬＩＴＯＬ（登録商標）５０Ｃ）１９４３ｍｇ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（信越化学工業製；ＬＨ－２１）１７５ｍｇ、ポビドン（ＢＡＳＦジャパン製；Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）３０）１０５ｍｇ、デンプングリコール酸ナトリウム（ＤＦＥファーマ製；Ｐｒｉｍｏｊｅｌ（登録商標））７０ｍｇを乳鉢にて混合した。ポリソルベート８０（三洋化成工業製；ポリソルベート８０）７ｍｇ及び水３５０ｍｇを上記に添加し、混合したのち、５００μｍの篩で篩過して乾燥器で乾燥し、乾燥品を得た。次いで、乾燥品を５００μｍの篩で篩過して整粒品とした。整粒品と低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（信越化学工業製；ＬＨ－２１）６１２．５ｍｇ、デンプングリコール酸ナトリウム（ＤＦＥファーマ製；Ｐｒｉｍｏｊｅｌ（登録商標））７０ｍｇ及びステアリン酸マグネシウム（太平化学産業製；ステアリン酸マグネシウム（植物性））１７．５ｍｇを混合して調製した打錠用末を、ロータリー打錠機（菊水製作所製；ＶＥＬ５）を用いて打錠し、錠剤質量７０ｍｇ、φ５．５ｍｍの円形の錠剤を得た。