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(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公開特許公報(A)
(11)【公開番号】P2024112528
(43)【公開日】2024-08-21
(54)【発明の名称】ナノ粒子の製造方法
(51)【国際特許分類】
C08J 3/14 20060101AFI20240814BHJP
B82B 1/00 20060101ALI20240814BHJP
A61K 9/51 20060101ALI20240814BHJP
A61K 47/34 20170101ALI20240814BHJP
【ＦＩ】
C08J3/14 CER
B82B1/00 ZNM
C08J3/14 CEZ
A61K9/51
A61K47/34
【審査請求】未請求
【請求項の数】14
【出願形態】ＯＬ
(21)【出願番号】P 2023017609
(22)【出願日】2023-02-08
(71)【出願人】
【識別番号】000002901
【氏名又は名称】株式会社ダイセル
(74)【代理人】
【識別番号】100124431
【弁理士】
【氏名又は名称】田中 順也
(74)【代理人】
【識別番号】100174160
【弁理士】
【氏名又は名称】水谷 馨也
(74)【代理人】
【識別番号】100175651
【弁理士】
【氏名又は名称】迫田 恭子
(72)【発明者】
【氏名】水口 智貴
(72)【発明者】
【氏名】堤 健之
(72)【発明者】
【氏名】林 素子
【テーマコード（参考）】
4C076
4F070
【Ｆターム（参考）】
4C076AA65
4C076AA95
4C076EE26F
4C076FF16
4C076FF70
4F070AA54
4F070AB01
4F070AB08
4F070AB13
4F070AB22
4F070AC12
4F070AC20
4F070AC45
4F070AC47
4F070AC50
4F070AE28
4F070DA24
4F070DC07
4F070DC16
(57)【要約】
【課題】本開示は、より簡略化した手順で両親媒性ポリマーをナノ粒子化する方法を提供することを目的とする。
【解決手段】酸性基を有する両親媒性ポリマーであって前記酸性基が実質的にイオン化されていないものの良溶媒溶液を、貧溶媒溶液と混合することにより、前記貧溶媒溶液中で前記両親媒性ポリマーのイオン化及び粒子化を行う工程を含むナノ粒子の製造方法は、イオン化及び粒子化を同時に行うことで、より簡略化した手順で両親媒性ポリマーをナノ粒子化することを可能とする。
【選択図】なし
【解決手段】酸性基を有する両親媒性ポリマーであって前記酸性基が実質的にイオン化されていないものの良溶媒溶液を、貧溶媒溶液と混合することにより、前記貧溶媒溶液中で前記両親媒性ポリマーのイオン化及び粒子化を行う工程を含むナノ粒子の製造方法は、イオン化及び粒子化を同時に行うことで、より簡略化した手順で両親媒性ポリマーをナノ粒子化することを可能とする。
【選択図】なし
【特許請求の範囲】
【請求項1】
酸性基を有する両親媒性ポリマーであって前記酸性基が実質的にイオン化されていないものの良溶媒溶液を、貧溶媒溶液と混合することにより、前記貧溶媒溶液で前記両親媒性ポリマーのイオン化及び粒子化を行う工程を含む、ナノ粒子の製造方法。
【請求項2】
前記良溶媒溶液１体積部当たりの前記貧溶媒溶液の使用量が０．５体積部以上である、請求項１に記載の製造方法。
【請求項3】
前記貧溶媒溶液の２５℃でのｐＨが、５以上である、請求項１に記載の製造方法。
【請求項4】
前記貧溶媒溶液が、前記酸性基を有する両親媒性ポリマーに対して塩基として作用する物質を含む貧溶媒溶液である、請求項１に記載の製造方法。
【請求項5】
前記貧溶媒溶液が中性のアルカリ金属塩を含む、請求項１に記載の製造方法。
【請求項6】
前記中性のアルカリ金属塩が、塩化ナトリウム及び／又は塩化カリウムである、請求項５に記載の製造方法。
【請求項7】
前記酸性基を有する両親媒性ポリマーがグラフトポリマーである、請求項１に記載の製造方法。
【請求項8】
前記酸性基を有する両親媒性ポリマーが、親水性主鎖と、疎水性基Ｒを有する側鎖とを含む、請求項１に記載の製造方法。
【請求項9】
前記親水性主鎖がポリアミノ酸である、請求項８に記載の製造方法。
【請求項10】
酸性基を有する両親媒性ポリマー分子中、前記疎水性基Ｒが占める比率が、前記酸性基を有する両親媒性ポリマー分子を構成する単位の総数に対する前記疎水性基Ｒを有する単位の数の割合で４０～８０％である、請求項８に記載の製造方法。
【請求項11】
前記酸性基が、カルボキシル基、硫酸基及びリン酸基からなる群より選択される、請求項１に記載の製造方法。
【請求項12】
前記良溶媒の、２０℃での前記両親媒性ポリマーの溶解度が５ｍｇ／ｍＬ以上である、請求項１に記載の製造方法。
【請求項13】
前記良溶媒が、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、及びＮ－メチルピロリドンからなる群より選択される、請求項１に記載の製造方法。
【請求項14】
前記貧溶媒が水である、請求項１に記載の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本開示は、ナノ粒子の製造方法に関する。
【背景技術】
【0002】
ドラッグデリバリーシステムの薬剤キャリアとして、両親媒性ポリマーが形成するナノ粒子が有用と考えられている。中でも、疎水性基を有する側鎖を持つポリアミノ酸から形成されるナノ粒子は、アジュバント効果も奏する機能性キャリアとして提案されている。
【0003】
ポリアミノ酸系両親媒性ポリマーのような両親媒性ポリマーをナノ粒子化させるためには、両親媒性ポリマーがイオンの形態で溶解した良溶媒溶液を調製し、その後、貧溶媒と混合するのが通常である。
【0004】
例えば、特許文献１では、疎水化ポリ（γ－グルタミン酸）からなるナノ粒子の製造方法であって、上記疎水化ポリ（γ－グルタミン酸）を弱アルカリ性水溶液と炭素数１から３のアルコールとの混合溶媒からなる良溶媒に溶解させた溶液と、貧溶媒とを混合して、ナノ粒子を生成させることを特徴とする修飾ポリ（γ－グルタミン酸）からなるナノ粒子の製造方法が記載されている。
【0005】
また、特許文献２では、ポリ（γ－グルタミン酸）、ポリ（α－グルタミン酸）、およびポリ（アスパラギン酸）よりなる群から選択されるポリアミノ酸またはその塩と、一般式（Ｉ）：Ａ－ＮＨ２［式中、Ａは、疎水性部位を示す。］で表される疎水性第１級アミン化合物またはその塩とのイオン化されたグラフト共重合体を含む、ナノ粒子の製造方法であって、アルカリ金属の水酸化物、アルカリ金属の炭酸塩、アルカリ金属の炭酸水素塩、アルカリ金属のリン酸塩、アルカリ金属のリン酸一水素塩、アルカリ金属のリン酸二水素塩、アルカリ金属の有機酸塩、またはアルカリ金属の酸性アミノ酸塩を作用させてイオン化されたグラフト共重合体を、ナノ粒子化する工程を含む、ナノ粒子の製造方法が記載されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【0006】
【特許文献1】特開２００８－２８５６２４号公報
【特許文献2】国際公開第２０１４／２０８６１１号
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0007】
両親媒性ポリマーをナノ粒子化するには、一旦、両親媒性ポリマーがイオンの形態で溶解した良溶媒溶液を調製し、その後、貧溶媒と混合する必要がある。このように、ナノ粒子化には少なくとも２段階の工程を行う必要がある点で、未だ改善の余地がある。しかしながら、ナノ粒子化を行うには、それに先立ってポリマーをイオン化しておく必要があること、及び当該ポリマーを溶解状態としておくことが技術常識上必須であるため、上記少なくとも２段階の工程を行うことは不可避であり、それよりも工程を簡略化することは不可能であった。しかしながら、ナノ粒子の製造効率を向上させるには、工程の簡略化が望まれる。
【0008】
そこで、本開示は、より簡略化した手順で両親媒性ポリマーをナノ粒子化する方法を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【0009】
本発明者は、鋭意検討の結果、予想外にも、実質的に非イオン化状態のポリマー溶液を貧溶媒と混合することで、イオン化と同時にナノ粒子形成を行うことが可能であることを見出した。本開示はこの知見に基づいてさらに検討を重ねることにより完成したものである。
【0010】
即ち、本開示は、下記に掲げる態様の発明を提供する。
項１． 酸性基を有する両親媒性ポリマーであって前記酸性基が実質的にイオン化されていないものの良溶媒溶液を、貧溶媒溶液と混合することにより、前記貧溶媒溶液で前記両親媒性ポリマーのイオン化及び粒子化を行う工程を含む、ナノ粒子の製造方法。
項２． 前記良溶媒溶液１体積部当たりの前記貧溶媒溶液の使用量が０．５体積部以上である、項１に記載の製造方法。
項３． 前記貧溶媒溶液の２５℃でのｐＨが、５以上である、項１又は２に記載の製造方法。
項４． 前記貧溶媒溶液が、前記酸性基を有する両親媒性ポリマーに対して塩基として作用する物質を含む貧溶媒溶液である、項１～３のいずれかに記載の製造方法。
項５． 前記貧溶媒溶液が中性のアルカリ金属塩を含む、項１～４のいずれかに記載の製造方法。
項６． 前記中性のアルカリ金属塩が、塩化ナトリウム及び／又は塩化カリウムである、項５に記載の製造方法。
項７． 前記酸性基を有する両親媒性ポリマーがグラフトポリマーである、項１～６のいずれかに記載の製造方法。
項８． 前記酸性基を有する両親媒性ポリマーが、親水性主鎖と、疎水性基Ｒを有する側鎖とを含む、項１～７のいずれかに記載の製造方法。
項９． 前記親水性主鎖がポリアミノ酸である、項８に記載の製造方法。
項１０． 酸性基を有する両親媒性ポリマー分子中、前記疎水性基Ｒが占める比率が、前記酸性基を有する両親媒性ポリマー分子を構成する単位の総数に対する前記疎水性基Ｒを有する単位の数の割合で４０～８０％である、項８又は９に記載の製造方法。
項１１． 前記酸性基が、カルボキシル基、硫酸基及びリン酸基からなる群より選択される、項１～１０のいずれかに記載の製造方法。
項１２． 前記良溶媒の、２０℃での前記両親媒性ポリマーの溶解度が５ｍｇ／ｍＬ以上である、項１～１１のいずれかに記載の製造方法。
項１３． 前記良溶媒が、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、及びＮ－メチルピロリドンからなる群より選択される、項１～１２のいずれかに記載の製造方法。
項１４． 前記貧溶媒が水である、項１～１３のいずれかに記載の製造方法。
項１． 酸性基を有する両親媒性ポリマーであって前記酸性基が実質的にイオン化されていないものの良溶媒溶液を、貧溶媒溶液と混合することにより、前記貧溶媒溶液で前記両親媒性ポリマーのイオン化及び粒子化を行う工程を含む、ナノ粒子の製造方法。
項２． 前記良溶媒溶液１体積部当たりの前記貧溶媒溶液の使用量が０．５体積部以上である、項１に記載の製造方法。
項３． 前記貧溶媒溶液の２５℃でのｐＨが、５以上である、項１又は２に記載の製造方法。
項４． 前記貧溶媒溶液が、前記酸性基を有する両親媒性ポリマーに対して塩基として作用する物質を含む貧溶媒溶液である、項１～３のいずれかに記載の製造方法。
項５． 前記貧溶媒溶液が中性のアルカリ金属塩を含む、項１～４のいずれかに記載の製造方法。
項６． 前記中性のアルカリ金属塩が、塩化ナトリウム及び／又は塩化カリウムである、項５に記載の製造方法。
項７． 前記酸性基を有する両親媒性ポリマーがグラフトポリマーである、項１～６のいずれかに記載の製造方法。
項８． 前記酸性基を有する両親媒性ポリマーが、親水性主鎖と、疎水性基Ｒを有する側鎖とを含む、項１～７のいずれかに記載の製造方法。
項９． 前記親水性主鎖がポリアミノ酸である、項８に記載の製造方法。
項１０． 酸性基を有する両親媒性ポリマー分子中、前記疎水性基Ｒが占める比率が、前記酸性基を有する両親媒性ポリマー分子を構成する単位の総数に対する前記疎水性基Ｒを有する単位の数の割合で４０～８０％である、項８又は９に記載の製造方法。
項１１． 前記酸性基が、カルボキシル基、硫酸基及びリン酸基からなる群より選択される、項１～１０のいずれかに記載の製造方法。
項１２． 前記良溶媒の、２０℃での前記両親媒性ポリマーの溶解度が５ｍｇ／ｍＬ以上である、項１～１１のいずれかに記載の製造方法。
項１３． 前記良溶媒が、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、及びＮ－メチルピロリドンからなる群より選択される、項１～１２のいずれかに記載の製造方法。
項１４． 前記貧溶媒が水である、項１～１３のいずれかに記載の製造方法。
【発明の効果】
【0011】
本開示によれば、より簡略化した手順で両親媒性ポリマーをナノ粒子化する方法が提供される。
【発明を実施するための形態】
【0012】
本開示のナノ粒子の製造方法は、酸性基を有する両親媒性ポリマーであって前記酸性基が実質的にイオン化されていないものの良溶媒溶液を、貧溶媒溶液と混合することにより、前記貧溶媒溶液中で前記両親媒性ポリマーのイオン化及び粒子化を行う工程を含むことを特徴とする。
【0013】
［１．酸性基を有する両親媒性ポリマー］
本開示における酸性基を有する両親媒性ポリマーは、酸性基を有し且つ両親媒性であることを限度として特に限定されないが、典型的には、親水性主鎖と、疎水性基Ｒを有する側鎖とを含むポリマーが用いられる。
本開示における酸性基を有する両親媒性ポリマーは、酸性基を有し且つ両親媒性であることを限度として特に限定されないが、典型的には、親水性主鎖と、疎水性基Ｒを有する側鎖とを含むポリマーが用いられる。
【0014】
［１－１．ポリマーの種類］
酸性基を有する両親媒性ポリマーの種類としては特に限定されず、例えば、グラフトポリマー及びランダムポリマー等が挙げられる。これらのポリマーは、１種を単独で用いてもよいし、複数種を組み合わせて用いてもよい。これらのポリマーの中でも、好ましくはグラフトポリマーが挙げられる。
酸性基を有する両親媒性ポリマーの種類としては特に限定されず、例えば、グラフトポリマー及びランダムポリマー等が挙げられる。これらのポリマーは、１種を単独で用いてもよいし、複数種を組み合わせて用いてもよい。これらのポリマーの中でも、好ましくはグラフトポリマーが挙げられる。
【0015】
［１－２．親水性主鎖］
酸性基を有する両親媒性ポリマーの親水性主鎖の好ましい例としては、ポリアミノ酸の親水性主鎖が挙げられる。また、酸性基を有する両親媒性ポリマーの親水性主鎖の好ましい例としては、酸性基を側鎖に持つ親水性主鎖が挙げられる。ポリアミノ酸の親水性主鎖を持つ両親媒性のグラフトポリマーの構造を下記一般式（１）に示す。式（１）において、Ln、Ｌm、及びＬlはアミノ酸骨格（アミノ基とカルボキシル基の間に介在する連結基であり、側鎖を有する）を表し、ＧＡはイオン化されていない酸性基を表し、ＧＡ-はイオン化された酸性基を表し、Ｒは疎水性基を表し、Ｌは、直接結合又は２価の連結基を表す。また、Ｍｘは、イオン化されていない酸性基ＧＡを有するモノマー単位を表し、Ｍｙは、イオン化された酸性基ＧＡ-を有するモノマー単位を表し、Ｍｚは、疎水性基Ｒを有するモノマー単位を表す。ｎ、ｍ及びｌは、それぞれ、モノマー単位Ｍｘ、Ｍｙ、Ｍｚの数を表す。なお、下記式（１）は、ポリアミノ酸の親水性主鎖を持つ両親媒性ポリマーの良溶媒中に溶解させた場合の構造であり、溶解前においてはＧＡ-基が金属元素と塩を形成している。
酸性基を有する両親媒性ポリマーの親水性主鎖の好ましい例としては、ポリアミノ酸の親水性主鎖が挙げられる。また、酸性基を有する両親媒性ポリマーの親水性主鎖の好ましい例としては、酸性基を側鎖に持つ親水性主鎖が挙げられる。ポリアミノ酸の親水性主鎖を持つ両親媒性のグラフトポリマーの構造を下記一般式（１）に示す。式（１）において、Ln、Ｌm、及びＬlはアミノ酸骨格（アミノ基とカルボキシル基の間に介在する連結基であり、側鎖を有する）を表し、ＧＡはイオン化されていない酸性基を表し、ＧＡ-はイオン化された酸性基を表し、Ｒは疎水性基を表し、Ｌは、直接結合又は２価の連結基を表す。また、Ｍｘは、イオン化されていない酸性基ＧＡを有するモノマー単位を表し、Ｍｙは、イオン化された酸性基ＧＡ-を有するモノマー単位を表し、Ｍｚは、疎水性基Ｒを有するモノマー単位を表す。ｎ、ｍ及びｌは、それぞれ、モノマー単位Ｍｘ、Ｍｙ、Ｍｚの数を表す。なお、下記式（１）は、ポリアミノ酸の親水性主鎖を持つ両親媒性ポリマーの良溶媒中に溶解させた場合の構造であり、溶解前においてはＧＡ-基が金属元素と塩を形成している。
【0016】
【化1】
【0017】
酸性基を有する両親媒性ポリマーの親水性主鎖のより好ましい例としては、酸性基を側鎖に持つ酸性アミノ酸のポリマーが挙げられ、さらに好ましくは、ポリ（γ－グルタミン酸）、ポリ（α－グルタミン酸）、及びポリ（アスパラギン酸）が挙げられ、特に好ましくはポリ（γ－グルタミン酸）が挙げられる。ポリ（γ－グルタミン酸）の親水性主鎖を持つ両親媒性のグラフトポリマーの構造を下記一般式（１ａ）に示す。式（１）において、Ｒは疎水性基を表す。なお、下記式（１ａ）は、ポリ（γ－グルタミン酸）の親水性主鎖を持つ両親媒性ポリマーの良溶媒中に溶解させた場合の構造であり、溶解前においてはＣＯＯ-基が金属元素と塩を形成している。
【0018】
【化2】
【0019】
［１－３．疎水性基Ｒ］
酸性基を有する両親媒性ポリマーの疎水性基Ｒとしては限定されず、例えば、［Ｉ］置換又は無置換の芳香族基、及び［ＩＩ］置換又は無置換の脂肪族基が挙げられる。酸性基を有する両親媒性ポリマー分子には、疎水性基Ｒとして、１種の基が単独で含まれていてもよいし、２種以上の異なる基が含まれていてもよい。
酸性基を有する両親媒性ポリマーの疎水性基Ｒとしては限定されず、例えば、［Ｉ］置換又は無置換の芳香族基、及び［ＩＩ］置換又は無置換の脂肪族基が挙げられる。酸性基を有する両親媒性ポリマー分子には、疎水性基Ｒとして、１種の基が単独で含まれていてもよいし、２種以上の異なる基が含まれていてもよい。
【0020】
［１－３－１．［Ｉ］置換又は無置換の芳香族基］
前記［Ｉ］置換又は無置換の芳香族基としては、芳香族基を有していることを限度として特に限定されないが、例えば、［Ｉ－１］置換又は無置換のアリール基、及び［Ｉ－２］置換又は無置換のヘテロアリール基等が挙げられる。
前記［Ｉ］置換又は無置換の芳香族基としては、芳香族基を有していることを限度として特に限定されないが、例えば、［Ｉ－１］置換又は無置換のアリール基、及び［Ｉ－２］置換又は無置換のヘテロアリール基等が挙げられる。
【0021】
前記［Ｉ－１］置換又は無置換のアリール基としては、Ｃ6-14アリール基又はそれにさらに置換基を有するものが挙げられ、Ｃ6-14アリール基としては、例えば、フェニル基、１－ナフチル基、２－ナフチル基、１－アントリル基、２－アントリル基、９－アントリル基等が挙げられる。
【0022】
前記［Ｉ－１］置換又は無置換のアリール基が置換基を有する場合の当該置換基の数としては、例えば１～５個、好ましくは１～３個が挙げられる。当該置換基の数が２個以上の場合、各置換基は同一であっても異なっていてもよい。
【0023】
前記［Ｉ－１］置換又は無置換のアリール基が置換基を有する場合の当該置換基としては、例えば、以下の（ａ１）～（ａ６５）に示す基が挙げられる。
【0024】
（ａ１）ハロゲン化されていてもよいＣ1-6アルキル基（例えば、メチル、クロロメチル、ジフルオロメチル、トリクロロメチル、トリフルオロメチル、エチル、２－ブロモエチル、２，２，２－トリフルオロエチル、テトラフルオロエチル、ペンタフルオロエチル、プロピル、２，２－ジフルオロプロピル、３，３，３－トリフルオロプロピル、イソプロピル、ブチル、４，４，４－トリフルオロブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、５，５，５－トリフルオロペンチル、ヘキシル、６，６，６－トリフルオロヘキシル等）、
（ａ２）Ｃ6-14アリール基（例えば、フェニル、１－ナフチル、２－ナフチル、１－アントリル、２－アントリル、９－アントリル等）、
（ａ３）Ｃ7-16アラルキル基（例えば、ベンジル、フェネチル、ナフチルメチル、フェニルプロピル等）、
（ａ４）ハロゲン基（例えば、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード）、
（ａ５）ニトロ基、
（ａ６）シアノ基、
（ａ７）ヒドロキシ基、
（ａ８）ハロゲン化されていてもよいＣ1-6アルコキシ基（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ－ブトキシ、ｔｅｒｔ－ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ）、
（ａ９）Ｃ6-14アリールオキシ基（例えば、フェノキシ、ナフトキシ）、
（ａ１０）Ｃ7-16アラルキルオキシ基（例えば、ベンジルオキシ）、
（ａ１１）５～１４員芳香族複素環オキシ基（例えば、ピリジルオキシ）、
（ａ１２）３～１４員非芳香族複素環オキシ基（例えば、モルホリニルオキシ、ピペリジニルオキシ）、
（ａ１３）Ｃ1-6アルキル－カルボニルオキシ基（例えば、アセトキシ、プロパノイルオキシ）、
（ａ１４）Ｃ6-14アリール－カルボニルオキシ基（例えば、ベンゾイルオキシ、１－ナフトイルオキシ、２－ナフトイルオキシ）、
（ａ１５）Ｃ1-6アルコキシ－カルボニルオキシ基（例えば、メトキシカルボニルオキシ、エトキシカルボニルオキシ、プロポキシカルボニルオキシ、ブトキシカルボニルオキシ）、
（ａ１６）モノ－またはジ－Ｃ1-6アルキル－カルバモイルオキシ基（例えば、メチルカルバモイルオキシ、エチルカルバモイルオキシ、ジメチルカルバモイルオキシ、ジエチルカルバモイルオキシ）、
（ａ１７）Ｃ6-14アリール－カルバモイルオキシ基（例えば、フェニルカルバモイルオキシ、ナフチルカルバモイルオキシ）、
（ａ１８）５～１４員芳香族複素環カルボニルオキシ基（例えば、ニコチノイルオキシ）、
（ａ１９）３～１４員非芳香族複素環カルボニルオキシ基（例えば、モルホリニルカルボニルオキシ、ピペリジニルカルボニルオキシ）、
（ａ２０）ハロゲン化されていてもよいＣ1-6アルキルスルホニルオキシ基（例えば、メチルスルホニルオキシ、トリフルオロメチルスルホニルオキシ）、
（ａ２１）Ｃ1-6アルキル基で置換されていてもよいＣ6-14アリールスルホニルオキシ基（例えば、フェニルスルホニルオキシ、トルエンスルホニルオキシ）、
（ａ２２）ハロゲン化されていてもよいＣ1-6アルキルチオ基（例えば、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、ｓｅｃ－ブチルチオ、ｔｅｒｔ－ブチルチオ、ペンチルチオ、ヘキシルチオ）、
（ａ２３）５～１４員芳香族複素環基（例えば、チエニル、フリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、１，２，４－オキサジアゾリル、１，３，４－オキサジアゾリル、１，２，４－チアジアゾリル、１，３，４－チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、トリアジニルなどの５～６員単環式芳香族複素環基；
ベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、イミダゾピリジニル、チエノピリジニル、フロピリジニル、ピロロピリジニル、ピラゾロピリジニル、オキサゾロピリジニル、チアゾロピリジニル、イミダゾピラジニル、イミダゾピリミジニル、チエノピリミジニル、フロピリミジニル、ピロロピリミジニル、ピラゾロピリミジニル、オキサゾロピリミジニル、チアゾロピリミジニル、ピラゾロトリアジニル、ナフト［２，３－ｂ］チエニル、フェノキサチイニル、インドリル、イソインドリル、１Ｈ－インダゾリル、プリニル、イソキノリル、キノリル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、カルバゾリル、β－カルボリニル、フェナントリジニル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニルなどの８～１４員縮合多環式（好ましくは２または３環式）芳香族複素環基が挙げられる。）、
（ａ２４）３～１４員非芳香族複素環基（例えば、アジリジニル、オキシラニル、チイラニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロフラニル、ピロリニル、ピロリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、チアゾリニル、チアゾリジニル、テトラヒドロイソチアゾリル、テトラヒドロオキサゾリル、テトラヒドロイソオキサゾリル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピリジニル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロチオピラニル、テトラヒドロピリミジニル、テトラヒドロピリダジニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、アゼパニル、ジアゼパニル、アゼピニル、オキセパニル、アゾカニル、ジアゾカニルなどの３～８員単環式非芳香族複素環基；
ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾイミダゾリル、ジヒドロベンゾオキサゾリル、ジヒドロベンゾチアゾリル、ジヒドロベンゾイソチアゾリル、ジヒドロナフト［２，３－ｂ］チエニル、テトラヒドロイソキノリル、テトラヒドロキノリル、４Ｈ－キノリジニル、インドリニル、イソインドリニル、テトラヒドロチエノ［２，３－ｃ］ピリジニル、テトラヒドロベンゾアゼピニル、テトラヒドロキノキサリニル、テトラヒドロフェナントリジニル、ヘキサヒドロフェノチアジニル、ヘキサヒドロフェノキサジニル、テトラヒドロフタラジニル、テトラヒドロナフチリジニル、テトラヒドロキナゾリニル、テトラヒドロシンノリニル、テトラヒドロカルバゾリル、テトラヒドロ－β－カルボリニル、テトラヒドロアクリジニル、テトラヒドロフェナジニル、テトラヒドロチオキサンテニル、オクタヒドロイソキノリルなどの９～１４員縮合多環式（好ましくは２または３環式）非芳香族複素環基が挙げられる。）、
（ａ２５）ハロゲン化されていてもよいＣ1-6アルキル－カルボニル基（例えば、アセチル、クロロアセチル、トリフルオロアセチル、トリクロロアセチル、プロパノイル、ブタノイル、ペンタノイル、ヘキサノイル）、
（ａ２６）Ｃ6-14アリール－カルボニル基（例えば、ベンゾイル、１－ナフトイル、２－ナフトイル）、
（ａ２７）５～１４員芳香族複素環カルボニル基（例えば、ニコチノイル、イソニコチノイル、テノイル、フロイル）、
（ａ２８）３～１４員非芳香族複素環カルボニル基（例えば、モルホリニルカルボニル、ピペリジニルカルボニル、ピロリジニルカルボニル）、
（ａ２９）Ｃ1-6アルコキシ－カルボニル基（例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、ｓｅｃ－ブトキシカルボニル、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル、ペンチルオキシカルボニル、ヘキシルオキシカルボニル）、
（ａ３０）Ｃ6-14アリールオキシ－カルボニル基（例えば、フェニルオキシカルボニル、１－ナフチルオキシカルボニル、２－ナフチルオキシカルボニル）、
（ａ３１）Ｃ7-16アラルキルオキシ－カルボニル基（例えば、ベンジルオキシカルボニル、フェネチルオキシカルボニル）、
（ａ３２）カルボキシ基、
（ａ３３）カルバモイル基、
（ａ３４）モノ－またはジ－Ｃ1-6アルキル－カルバモイル基（例えば、メチルカルバモイル、エチルカルバモイル、ジメチルカルバモイル、ジエチルカルバモイル、Ｎ－エチル－Ｎ－メチルカルバモイル）、
（ａ３５）Ｃ6-14アリール－カルバモイル基（例えば、フェニルカルバモイル）、
（ａ３６）５～１４員芳香族複素環カルバモイル基（例えば、ピリジルカルバモイル、チエニルカルバモイル）、
（ａ３７）３～１４員非芳香族複素環カルバモイル基（例えば、モルホリニルカルバモイル、ピペリジニルカルバモイル）、
（ａ３８）ハロゲン化されていてもよいＣ1-6アルキルスルホニル基（メチルスルホニル、ジフルオロメチルスルホニル、トリフルオロメチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ブチルスルホニル、４，４，４－トリフルオロブチルスルホニル、ペンチルスルホニル、ヘキシルスルホニル）、
（ａ３９）Ｃ6-14アリールスルホニル基（例えば、フェニルスルホニル、１－ナフチルスルホニル、２－ナフチルスルホニル）、
（ａ４０）５～１４員芳香族複素環スルホニル基（例えば、ピリジルスルホニル、チエニルスルホニル）、
（ａ４１）ハロゲン化されていてもよいＣ1-6アルキルスルフィニル基（例えば、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル）、
（ａ４２）Ｃ6-14アリールスルフィニル基（例えば、フェニルスルフィニル、１－ナフチルスルフィニル、２－ナフチルスルフィニル）、
（ａ４３）５～１４員芳香族複素環スルフィニル基（例えば、ピリジルスルフィニル、チエニルスルフィニル）、
（ａ４４）モノ－またはジ－Ｃ1-6アルキルアミノ基（例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ブチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、ジブチルアミノ、Ｎ－エチル－Ｎ－メチルアミノ）、
（ａ４５）モノ－またはジ－Ｃ6-14アリールアミノ基（例えば、フェニルアミノ）、
（ａ４６）５～１４員芳香族複素環アミノ基（例えば、ピリジルアミノ）、
（ａ４７）Ｃ7-16アラルキルアミノ基（例えば、ベンジルアミノ）、
（ａ４８）ホルミルアミノ基、
（ａ４９）Ｃ1-6アルキル－カルボニルアミノ基（例えば、アセチルアミノ、プロパノイルアミノ、ブタノイルアミノ）、
（ａ５０）（Ｃ1-6アルキル）（Ｃ1-6アルキル－カルボニル）アミノ基（例えば、Ｎ－アセチル－Ｎ－メチルアミノ）、
（ａ５１）Ｃ6-14アリール－カルボニルアミノ基（例えば、フェニルカルボニルアミノ、ナフチルカルボニルアミノ）、
（ａ５２）Ｃ1-6アルコキシ－カルボニルアミノ基（例えば、メトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ、プロポキシカルボニルアミノ、ブトキシカルボニルアミノ、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）、
（ａ５３）Ｃ7-16アラルキルオキシ－カルボニルアミノ基（例えば、ベンジルオキシカルボニルアミノ）、
（ａ５４）Ｃ1-6アルキルスルホニルアミノ基（例えば、メチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノ）、
（ａ５５）Ｃ1-6アルキル基で置換されていてもよいＣ6-14アリールスルホニルアミノ基（例えば、フェニルスルホニルアミノ、トルエンスルホニルアミノ）、
（ａ５６）アミノ基、
（ａ５７）Ｃ2-6アルケニル基（例えば、エテニル、１－プロペニル、２－プロペニル、２－メチル－１－プロペニル、１－ブテニル、２－ブテニル、３－ブテニル、３－メチル－２－ブテニル、１－ペンテニル、２－ペンテニル、３－ペンテニル、４－ペンテニル、４－メチル－３－ペンテニル、１－ヘキセニル、３－ヘキセニル、５－ヘキセニル）、
（ａ５８）Ｃ2-6アルキニル基（例えば、エチニル、１－プロピニル、２－プロピニル、１－ブチニル、２－ブチニル、３－ブチニル、１－ペンチニル、２－ペンチニル、３－ペンチニル、４－ペンチニル、１－ヘキシニル、２－ヘキシニル、３－ヘキシニル、４－ヘキシニル、５－ヘキシニル、４－メチル－２－ペンチニル）、
（ａ５９）Ｃ3-10シクロアルキル基（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、ビシクロ［２．２．２］オクチル、ビシクロ［３．２．１］オクチル、アダマンチル）、
（ａ６０）Ｃ3-10シクロアルケニル基（例えば、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニル）、
（ａ６１）Ｃ1-6シクロアルコキシ－カルボニル基（例えば、シクロペントキシ）、
（ａ６２）Ｃ7-16アラルキルチオ基（例えば、Ｓ－ベンジルチオ）、
（ａ６３）メルカプト基、
（ａ６４）スルホ基、及び
（ａ６５）グアジニノ基。
（ａ２）Ｃ6-14アリール基（例えば、フェニル、１－ナフチル、２－ナフチル、１－アントリル、２－アントリル、９－アントリル等）、
（ａ３）Ｃ7-16アラルキル基（例えば、ベンジル、フェネチル、ナフチルメチル、フェニルプロピル等）、
（ａ４）ハロゲン基（例えば、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード）、
（ａ５）ニトロ基、
（ａ６）シアノ基、
（ａ７）ヒドロキシ基、
（ａ８）ハロゲン化されていてもよいＣ1-6アルコキシ基（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ－ブトキシ、ｔｅｒｔ－ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ）、
（ａ９）Ｃ6-14アリールオキシ基（例えば、フェノキシ、ナフトキシ）、
（ａ１０）Ｃ7-16アラルキルオキシ基（例えば、ベンジルオキシ）、
（ａ１１）５～１４員芳香族複素環オキシ基（例えば、ピリジルオキシ）、
（ａ１２）３～１４員非芳香族複素環オキシ基（例えば、モルホリニルオキシ、ピペリジニルオキシ）、
（ａ１３）Ｃ1-6アルキル－カルボニルオキシ基（例えば、アセトキシ、プロパノイルオキシ）、
（ａ１４）Ｃ6-14アリール－カルボニルオキシ基（例えば、ベンゾイルオキシ、１－ナフトイルオキシ、２－ナフトイルオキシ）、
（ａ１５）Ｃ1-6アルコキシ－カルボニルオキシ基（例えば、メトキシカルボニルオキシ、エトキシカルボニルオキシ、プロポキシカルボニルオキシ、ブトキシカルボニルオキシ）、
（ａ１６）モノ－またはジ－Ｃ1-6アルキル－カルバモイルオキシ基（例えば、メチルカルバモイルオキシ、エチルカルバモイルオキシ、ジメチルカルバモイルオキシ、ジエチルカルバモイルオキシ）、
（ａ１７）Ｃ6-14アリール－カルバモイルオキシ基（例えば、フェニルカルバモイルオキシ、ナフチルカルバモイルオキシ）、
（ａ１８）５～１４員芳香族複素環カルボニルオキシ基（例えば、ニコチノイルオキシ）、
（ａ１９）３～１４員非芳香族複素環カルボニルオキシ基（例えば、モルホリニルカルボニルオキシ、ピペリジニルカルボニルオキシ）、
（ａ２０）ハロゲン化されていてもよいＣ1-6アルキルスルホニルオキシ基（例えば、メチルスルホニルオキシ、トリフルオロメチルスルホニルオキシ）、
（ａ２１）Ｃ1-6アルキル基で置換されていてもよいＣ6-14アリールスルホニルオキシ基（例えば、フェニルスルホニルオキシ、トルエンスルホニルオキシ）、
（ａ２２）ハロゲン化されていてもよいＣ1-6アルキルチオ基（例えば、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、ｓｅｃ－ブチルチオ、ｔｅｒｔ－ブチルチオ、ペンチルチオ、ヘキシルチオ）、
（ａ２３）５～１４員芳香族複素環基（例えば、チエニル、フリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、１，２，４－オキサジアゾリル、１，３，４－オキサジアゾリル、１，２，４－チアジアゾリル、１，３，４－チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、トリアジニルなどの５～６員単環式芳香族複素環基；
ベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、イミダゾピリジニル、チエノピリジニル、フロピリジニル、ピロロピリジニル、ピラゾロピリジニル、オキサゾロピリジニル、チアゾロピリジニル、イミダゾピラジニル、イミダゾピリミジニル、チエノピリミジニル、フロピリミジニル、ピロロピリミジニル、ピラゾロピリミジニル、オキサゾロピリミジニル、チアゾロピリミジニル、ピラゾロトリアジニル、ナフト［２，３－ｂ］チエニル、フェノキサチイニル、インドリル、イソインドリル、１Ｈ－インダゾリル、プリニル、イソキノリル、キノリル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、カルバゾリル、β－カルボリニル、フェナントリジニル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニルなどの８～１４員縮合多環式（好ましくは２または３環式）芳香族複素環基が挙げられる。）、
（ａ２４）３～１４員非芳香族複素環基（例えば、アジリジニル、オキシラニル、チイラニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロフラニル、ピロリニル、ピロリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、チアゾリニル、チアゾリジニル、テトラヒドロイソチアゾリル、テトラヒドロオキサゾリル、テトラヒドロイソオキサゾリル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピリジニル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロチオピラニル、テトラヒドロピリミジニル、テトラヒドロピリダジニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、アゼパニル、ジアゼパニル、アゼピニル、オキセパニル、アゾカニル、ジアゾカニルなどの３～８員単環式非芳香族複素環基；
ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾイミダゾリル、ジヒドロベンゾオキサゾリル、ジヒドロベンゾチアゾリル、ジヒドロベンゾイソチアゾリル、ジヒドロナフト［２，３－ｂ］チエニル、テトラヒドロイソキノリル、テトラヒドロキノリル、４Ｈ－キノリジニル、インドリニル、イソインドリニル、テトラヒドロチエノ［２，３－ｃ］ピリジニル、テトラヒドロベンゾアゼピニル、テトラヒドロキノキサリニル、テトラヒドロフェナントリジニル、ヘキサヒドロフェノチアジニル、ヘキサヒドロフェノキサジニル、テトラヒドロフタラジニル、テトラヒドロナフチリジニル、テトラヒドロキナゾリニル、テトラヒドロシンノリニル、テトラヒドロカルバゾリル、テトラヒドロ－β－カルボリニル、テトラヒドロアクリジニル、テトラヒドロフェナジニル、テトラヒドロチオキサンテニル、オクタヒドロイソキノリルなどの９～１４員縮合多環式（好ましくは２または３環式）非芳香族複素環基が挙げられる。）、
（ａ２５）ハロゲン化されていてもよいＣ1-6アルキル－カルボニル基（例えば、アセチル、クロロアセチル、トリフルオロアセチル、トリクロロアセチル、プロパノイル、ブタノイル、ペンタノイル、ヘキサノイル）、
（ａ２６）Ｃ6-14アリール－カルボニル基（例えば、ベンゾイル、１－ナフトイル、２－ナフトイル）、
（ａ２７）５～１４員芳香族複素環カルボニル基（例えば、ニコチノイル、イソニコチノイル、テノイル、フロイル）、
（ａ２８）３～１４員非芳香族複素環カルボニル基（例えば、モルホリニルカルボニル、ピペリジニルカルボニル、ピロリジニルカルボニル）、
（ａ２９）Ｃ1-6アルコキシ－カルボニル基（例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、ｓｅｃ－ブトキシカルボニル、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル、ペンチルオキシカルボニル、ヘキシルオキシカルボニル）、
（ａ３０）Ｃ6-14アリールオキシ－カルボニル基（例えば、フェニルオキシカルボニル、１－ナフチルオキシカルボニル、２－ナフチルオキシカルボニル）、
（ａ３１）Ｃ7-16アラルキルオキシ－カルボニル基（例えば、ベンジルオキシカルボニル、フェネチルオキシカルボニル）、
（ａ３２）カルボキシ基、
（ａ３３）カルバモイル基、
（ａ３４）モノ－またはジ－Ｃ1-6アルキル－カルバモイル基（例えば、メチルカルバモイル、エチルカルバモイル、ジメチルカルバモイル、ジエチルカルバモイル、Ｎ－エチル－Ｎ－メチルカルバモイル）、
（ａ３５）Ｃ6-14アリール－カルバモイル基（例えば、フェニルカルバモイル）、
（ａ３６）５～１４員芳香族複素環カルバモイル基（例えば、ピリジルカルバモイル、チエニルカルバモイル）、
（ａ３７）３～１４員非芳香族複素環カルバモイル基（例えば、モルホリニルカルバモイル、ピペリジニルカルバモイル）、
（ａ３８）ハロゲン化されていてもよいＣ1-6アルキルスルホニル基（メチルスルホニル、ジフルオロメチルスルホニル、トリフルオロメチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ブチルスルホニル、４，４，４－トリフルオロブチルスルホニル、ペンチルスルホニル、ヘキシルスルホニル）、
（ａ３９）Ｃ6-14アリールスルホニル基（例えば、フェニルスルホニル、１－ナフチルスルホニル、２－ナフチルスルホニル）、
（ａ４０）５～１４員芳香族複素環スルホニル基（例えば、ピリジルスルホニル、チエニルスルホニル）、
（ａ４１）ハロゲン化されていてもよいＣ1-6アルキルスルフィニル基（例えば、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル）、
（ａ４２）Ｃ6-14アリールスルフィニル基（例えば、フェニルスルフィニル、１－ナフチルスルフィニル、２－ナフチルスルフィニル）、
（ａ４３）５～１４員芳香族複素環スルフィニル基（例えば、ピリジルスルフィニル、チエニルスルフィニル）、
（ａ４４）モノ－またはジ－Ｃ1-6アルキルアミノ基（例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ブチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、ジブチルアミノ、Ｎ－エチル－Ｎ－メチルアミノ）、
（ａ４５）モノ－またはジ－Ｃ6-14アリールアミノ基（例えば、フェニルアミノ）、
（ａ４６）５～１４員芳香族複素環アミノ基（例えば、ピリジルアミノ）、
（ａ４７）Ｃ7-16アラルキルアミノ基（例えば、ベンジルアミノ）、
（ａ４８）ホルミルアミノ基、
（ａ４９）Ｃ1-6アルキル－カルボニルアミノ基（例えば、アセチルアミノ、プロパノイルアミノ、ブタノイルアミノ）、
（ａ５０）（Ｃ1-6アルキル）（Ｃ1-6アルキル－カルボニル）アミノ基（例えば、Ｎ－アセチル－Ｎ－メチルアミノ）、
（ａ５１）Ｃ6-14アリール－カルボニルアミノ基（例えば、フェニルカルボニルアミノ、ナフチルカルボニルアミノ）、
（ａ５２）Ｃ1-6アルコキシ－カルボニルアミノ基（例えば、メトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ、プロポキシカルボニルアミノ、ブトキシカルボニルアミノ、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）、
（ａ５３）Ｃ7-16アラルキルオキシ－カルボニルアミノ基（例えば、ベンジルオキシカルボニルアミノ）、
（ａ５４）Ｃ1-6アルキルスルホニルアミノ基（例えば、メチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノ）、
（ａ５５）Ｃ1-6アルキル基で置換されていてもよいＣ6-14アリールスルホニルアミノ基（例えば、フェニルスルホニルアミノ、トルエンスルホニルアミノ）、
（ａ５６）アミノ基、
（ａ５７）Ｃ2-6アルケニル基（例えば、エテニル、１－プロペニル、２－プロペニル、２－メチル－１－プロペニル、１－ブテニル、２－ブテニル、３－ブテニル、３－メチル－２－ブテニル、１－ペンテニル、２－ペンテニル、３－ペンテニル、４－ペンテニル、４－メチル－３－ペンテニル、１－ヘキセニル、３－ヘキセニル、５－ヘキセニル）、
（ａ５８）Ｃ2-6アルキニル基（例えば、エチニル、１－プロピニル、２－プロピニル、１－ブチニル、２－ブチニル、３－ブチニル、１－ペンチニル、２－ペンチニル、３－ペンチニル、４－ペンチニル、１－ヘキシニル、２－ヘキシニル、３－ヘキシニル、４－ヘキシニル、５－ヘキシニル、４－メチル－２－ペンチニル）、
（ａ５９）Ｃ3-10シクロアルキル基（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、ビシクロ［２．２．２］オクチル、ビシクロ［３．２．１］オクチル、アダマンチル）、
（ａ６０）Ｃ3-10シクロアルケニル基（例えば、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニル）、
（ａ６１）Ｃ1-6シクロアルコキシ－カルボニル基（例えば、シクロペントキシ）、
（ａ６２）Ｃ7-16アラルキルチオ基（例えば、Ｓ－ベンジルチオ）、
（ａ６３）メルカプト基、
（ａ６４）スルホ基、及び
（ａ６５）グアジニノ基。
【0025】
前記［Ｉ－２］置換又は無置換のヘテロアリール基において、「ヘテロアリール基」としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に、窒素原子、硫黄原子及び酸素原子からなる群より選択される１～４個のヘテロ原子を含有する５～１４員（好ましくは５～１０員）の芳香族複素環基等が挙げられる。
【0026】
前記［Ｉ－２］置換又は無置換のヘテロアリール基が置換基を有する場合の当該置換基の数は、例えば、１～５個、好ましくは１～３個が挙げられる。当該置換基の数が２個以上の場合、各置換基は同一であっても異なっていてもよい。
【0027】
前記［Ｉ－２］置換又は無置換のヘテロアリール基が置換基を有する場合の当該置換基は、例えば、上記の（ａ１）～（ａ６５）に示す基が挙げられる。
【0028】
［１－３－２．［ＩＩ］置換又は無置換の脂肪族基］
前記［ＩＩ］置換又は無置換の脂肪族基としては、例えば、［ＩＩ－１］Ｒ1－（ＣＨＲ2）－で表される基、［ＩＩ－２］Ｒ3－（ＣＲ4Ｒ5）－（ＣＲ6Ｒ7）－で表される基、及び［ＩＩ－３］Ｃ3以上のアルキル基又はさらにそれに置換基を有するもの、が挙げられる。
前記［ＩＩ］置換又は無置換の脂肪族基としては、例えば、［ＩＩ－１］Ｒ1－（ＣＨＲ2）－で表される基、［ＩＩ－２］Ｒ3－（ＣＲ4Ｒ5）－（ＣＲ6Ｒ7）－で表される基、及び［ＩＩ－３］Ｃ3以上のアルキル基又はさらにそれに置換基を有するもの、が挙げられる。
【0029】
前記［ＩＩ－１］Ｒ1－（ＣＨＲ2）－で表される基のＲ1としては、水素原子、及び以下の（ｂ１）～（ｂ３２）に示す基が挙げられる。
【0030】
（ｂ１）ハロゲン基、
（ｂ２）シアノ基、
（ｂ３）ヒドロキシ基、
（ｂ４）置換又は無置換のＣ1-6アルコキシ基（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ－ブトキシ、ｔｅｒｔ－ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ）、
（ｂ５）置換又は無置換のＣ6-14アリールオキシ基（例えば、フェノキシ、ナフトキシ）、
（ｂ６）置換又は無置換のＣ7-16アラルキルオキシ基（例えば、ベンジルオキシ）、
（ｂ７）置換又は無置換のＣ1-6アルキル－カルボニルオキシ基（例えば、アセトキシ、プロパノイルオキシ）、
（ｂ８）置換又は無置換のＣ1-6アルキル－カルボニル基（例えば、アセチル、クロロアセチル、トリフルオロアセチル、トリクロロアセチル、プロパノイル、ブタノイル、ペンタノイル、ヘキサノイル）、
（ｂ９）置換又は無置換のＣ6-14アリール－カルボニル基（例えば、ベンゾイル、１－ナフトイル、２－ナフトイル）、
（ｂ１０）置換又は無置換の５～１４員芳香族複素環カルボニル基（例えば、ニコチノイル、イソニコチノイル、テノイル、フロイル）、
（ｂ１１）置換又は無置換の３～１４員非芳香族複素環カルボニル基（例えば、モルホリニルカルボニル、ピペリジニルカルボニル、ピロリジニルカルボニル）、
（ｂ１２）置換又は無置換のＣ1-6アルコキシ－カルボニル基（例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、ｓｅｃ－ブトキシカルボニル、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル、ペンチルオキシカルボニル、ヘキシルオキシカルボニル）、
（ｂ１３）置換又は無置換のＣ6-14アリールオキシ－カルボニル基（例えば、フェニルオキシカルボニル、１－ナフチルオキシカルボニル、２－ナフチルオキシカルボニル）、
（ｂ１４）置換又は無置換のＣ7-16アラルキルオキシ－カルボニル基（例えば、ベンジルオキシカルボニル、フェネチルオキシカルボニル）、
（ｂ１５）カルボキシ基、
（ｂ１６）カルバモイル基、
（ｂ１７）置換又は無置換のモノ－またはジ－Ｃ1-6アルキル－カルバモイル基（例えば、メチルカルバモイル、エチルカルバモイル、ジメチルカルバモイル、ジエチルカルバモイル、Ｎ－エチル－Ｎ－メチルカルバモイル）、
（ｂ１８）置換又は無置換のＣ6-14アリール－カルバモイル基（例えば、フェニルカルバモイル）、
（ｂ１９）置換又は無置換のＣ1-6アルキルチオ基（例えば、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、ｓｅｃ－ブチルチオ、ｔｅｒｔ－ブチルチオ、ペンチルチオ、ヘキシルチオ）、
（ｂ２０）置換又は無置換のＣ1-6アルキルスルホニル基（メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ブチルスルホニル、ペンチルスルホニル、ヘキシルスルホニル）、
（ｂ２１）置換又は無置換のＣ1-6アルキルスルフィニル基（例えば、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル）、
（ｂ２２）置換又は無置換のモノ－またはジ－Ｃ1-6アルキルアミノ基（例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ブチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、ジブチルアミノ、Ｎ－エチル－Ｎ－メチルアミノ）、
（ｂ２３）置換又は無置換のモノ－またはジ－Ｃ6-14アリールアミノ基（例えば、フェニルアミノ）、
（ｂ２４）置換又は無置換のＣ1-6アルキル－カルボニルアミノ基（例えば、アセチルアミノ、プロパノイルアミノ、ブタノイルアミノ）、
（ｂ２５）置換又は無置換のＣ6-14アリール－カルボニルアミノ基（例えば、フェニルカルボニルアミノ、ナフチルカルボニルアミノ）、
（ｂ２６）置換又は無置換のＣ1-6アルコキシ－カルボニルアミノ基（例えば、メトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ、プロポキシカルボニルアミノ、ブトキシカルボニルアミノ、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）、
（ｂ２７）置換又は無置換のＣ7-16アラルキルオキシ－カルボニルアミノ基（例えば、ベンジルオキシカルボニルアミノ）、
（ｂ２８）置換又は無置換の５～１４員芳香族複素環基（例えば、チエニル、フリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、１，２，４－オキサジアゾリル、１，３，４－オキサジアゾリル、１，２，４－チアジアゾリル、１，３，４－チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、トリアジニルなどの５～６員単環式芳香族複素環基；
ベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、イミダゾピリジニル、チエノピリジニル、フロピリジニル、ピロロピリジニル、ピラゾロピリジニル、オキサゾロピリジニル、チアゾロピリジニル、イミダゾピラジニル、イミダゾピリミジニル、チエノピリミジニル、フロピリミジニル、ピロロピリミジニル、ピラゾロピリミジニル、オキサゾロピリミジニル、チアゾロピリミジニル、ピラゾロトリアジニル、ナフト［２，３－ｂ］チエニル、フェノキサチイニル、インドリル、イソインドリル、１Ｈ－インダゾリル、プリニル、イソキノリル、キノリル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、カルバゾリル、β－カルボリニル、フェナントリジニル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニルなどの８～１４員縮合多環式（好ましくは２または３環式）芳香族複素環基が挙げられる。）、
（ｂ２９）置換又は無置換のＣ6-14アリール基（例えば、フェニル、１－ナフチル、２－ナフチル、１－アントリル、２－アントリル、９－アントリル）、
（ｂ３０）Ｃ7-16アラルキルチオ基（例えば、Ｓ－ベンジルチオ）、
（ｂ３１）スルホ基、及び
（ｂ３２）メルカプト基。
（ｂ２）シアノ基、
（ｂ３）ヒドロキシ基、
（ｂ４）置換又は無置換のＣ1-6アルコキシ基（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ－ブトキシ、ｔｅｒｔ－ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ）、
（ｂ５）置換又は無置換のＣ6-14アリールオキシ基（例えば、フェノキシ、ナフトキシ）、
（ｂ６）置換又は無置換のＣ7-16アラルキルオキシ基（例えば、ベンジルオキシ）、
（ｂ７）置換又は無置換のＣ1-6アルキル－カルボニルオキシ基（例えば、アセトキシ、プロパノイルオキシ）、
（ｂ８）置換又は無置換のＣ1-6アルキル－カルボニル基（例えば、アセチル、クロロアセチル、トリフルオロアセチル、トリクロロアセチル、プロパノイル、ブタノイル、ペンタノイル、ヘキサノイル）、
（ｂ９）置換又は無置換のＣ6-14アリール－カルボニル基（例えば、ベンゾイル、１－ナフトイル、２－ナフトイル）、
（ｂ１０）置換又は無置換の５～１４員芳香族複素環カルボニル基（例えば、ニコチノイル、イソニコチノイル、テノイル、フロイル）、
（ｂ１１）置換又は無置換の３～１４員非芳香族複素環カルボニル基（例えば、モルホリニルカルボニル、ピペリジニルカルボニル、ピロリジニルカルボニル）、
（ｂ１２）置換又は無置換のＣ1-6アルコキシ－カルボニル基（例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、ｓｅｃ－ブトキシカルボニル、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル、ペンチルオキシカルボニル、ヘキシルオキシカルボニル）、
（ｂ１３）置換又は無置換のＣ6-14アリールオキシ－カルボニル基（例えば、フェニルオキシカルボニル、１－ナフチルオキシカルボニル、２－ナフチルオキシカルボニル）、
（ｂ１４）置換又は無置換のＣ7-16アラルキルオキシ－カルボニル基（例えば、ベンジルオキシカルボニル、フェネチルオキシカルボニル）、
（ｂ１５）カルボキシ基、
（ｂ１６）カルバモイル基、
（ｂ１７）置換又は無置換のモノ－またはジ－Ｃ1-6アルキル－カルバモイル基（例えば、メチルカルバモイル、エチルカルバモイル、ジメチルカルバモイル、ジエチルカルバモイル、Ｎ－エチル－Ｎ－メチルカルバモイル）、
（ｂ１８）置換又は無置換のＣ6-14アリール－カルバモイル基（例えば、フェニルカルバモイル）、
（ｂ１９）置換又は無置換のＣ1-6アルキルチオ基（例えば、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、ｓｅｃ－ブチルチオ、ｔｅｒｔ－ブチルチオ、ペンチルチオ、ヘキシルチオ）、
（ｂ２０）置換又は無置換のＣ1-6アルキルスルホニル基（メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ブチルスルホニル、ペンチルスルホニル、ヘキシルスルホニル）、
（ｂ２１）置換又は無置換のＣ1-6アルキルスルフィニル基（例えば、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル）、
（ｂ２２）置換又は無置換のモノ－またはジ－Ｃ1-6アルキルアミノ基（例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ブチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、ジブチルアミノ、Ｎ－エチル－Ｎ－メチルアミノ）、
（ｂ２３）置換又は無置換のモノ－またはジ－Ｃ6-14アリールアミノ基（例えば、フェニルアミノ）、
（ｂ２４）置換又は無置換のＣ1-6アルキル－カルボニルアミノ基（例えば、アセチルアミノ、プロパノイルアミノ、ブタノイルアミノ）、
（ｂ２５）置換又は無置換のＣ6-14アリール－カルボニルアミノ基（例えば、フェニルカルボニルアミノ、ナフチルカルボニルアミノ）、
（ｂ２６）置換又は無置換のＣ1-6アルコキシ－カルボニルアミノ基（例えば、メトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ、プロポキシカルボニルアミノ、ブトキシカルボニルアミノ、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）、
（ｂ２７）置換又は無置換のＣ7-16アラルキルオキシ－カルボニルアミノ基（例えば、ベンジルオキシカルボニルアミノ）、
（ｂ２８）置換又は無置換の５～１４員芳香族複素環基（例えば、チエニル、フリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、１，２，４－オキサジアゾリル、１，３，４－オキサジアゾリル、１，２，４－チアジアゾリル、１，３，４－チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、トリアジニルなどの５～６員単環式芳香族複素環基；
ベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、イミダゾピリジニル、チエノピリジニル、フロピリジニル、ピロロピリジニル、ピラゾロピリジニル、オキサゾロピリジニル、チアゾロピリジニル、イミダゾピラジニル、イミダゾピリミジニル、チエノピリミジニル、フロピリミジニル、ピロロピリミジニル、ピラゾロピリミジニル、オキサゾロピリミジニル、チアゾロピリミジニル、ピラゾロトリアジニル、ナフト［２，３－ｂ］チエニル、フェノキサチイニル、インドリル、イソインドリル、１Ｈ－インダゾリル、プリニル、イソキノリル、キノリル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、カルバゾリル、β－カルボリニル、フェナントリジニル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニルなどの８～１４員縮合多環式（好ましくは２または３環式）芳香族複素環基が挙げられる。）、
（ｂ２９）置換又は無置換のＣ6-14アリール基（例えば、フェニル、１－ナフチル、２－ナフチル、１－アントリル、２－アントリル、９－アントリル）、
（ｂ３０）Ｃ7-16アラルキルチオ基（例えば、Ｓ－ベンジルチオ）、
（ｂ３１）スルホ基、及び
（ｂ３２）メルカプト基。
【0031】
上記（ｂ４）～（ｂ１４）、（ｂ１７）～（ｂ２９）に示す基が有していてもよい置換基としては、上記（ａ４）～（ａ６５）に示す基が挙げられる。上記（ｂ４）～（ｂ１４）、（ｂ１７）～（ｂ２９）に示す基が置換基を有する場合の当該置換基の数としては、例えば１～５個、好ましくは１～３個が挙げられる。当該置換基の数が２個以上の場合、各置換基は同一であっても異なっていてもよい。
【0032】
前記［ＩＩ－１］Ｒ1－（ＣＨＲ2）－で表される基のＲ2としては、上記の（ａ２９）Ｃ1-6アルコキシ－カルボニル基、上記の（ａ３０）Ｃ6-14アリールオキシ－カルボニル基、上記の（ａ３１）Ｃ7-16アラルキルオキシ－カルボニル基、上記の（ａ３２）カルボキシ基、上記の（ａ３３）カルバモイル基、上記の（ａ３４）モノ－またはジ－Ｃ1-6アルキル－カルバモイル基、上記の（ａ３５）Ｃ6-14アリール－カルバモイル基、上記の（ａ６１）Ｃ1-6シクロアルコキシ－カルボニル基が挙げられる。
【0033】
前記［ＩＩ－２］Ｒ3－（ＣＲ4Ｒ5）－（ＣＲ6Ｒ7）－で表される基のＲ3としては、例えば、水素原子、及び上記の（ｂ１）～（ｂ３２）に示す基が挙げられ、好ましくは、水素原子、（ｂ３）ヒドロキシ基、（ｂ２９）置換又は無置換のＣ6-14アリール基、（ｂ３２）メルカプト基が挙げられ、より好ましくは（ｂ２９）置換又は無置換のＣ6-14アリール基、（ｂ３２）メルカプト基が挙げられ、さらに好ましくは置換又は無置換のフェニル基が挙げられ、特に好ましくは無置換のフェニル基が挙げられる。
【0034】
前記［ＩＩ－２］Ｒ3－（ＣＲ4Ｒ5）－（ＣＲ6Ｒ7）－で表される基のＲ4及びＲ5としては、例えば、互いに同じ又は異なっていてよい、水素原子、及び上記（ａ４）～（ａ６５）に示す基が挙げられ、好ましくは、いずれも水素原子が挙げられる。
【0035】
前記［ＩＩ－２］Ｒ3－（ＣＲ4Ｒ5）－（ＣＲ6Ｒ7）－で表される基のＲ6としては、例えば、水素原子、並びに、上記の（ａ１）ハロゲン化されていてもよいＣ1-6アルキル基、上記の（ａ２）Ｃ6-14アリール基、上記の（ａ７）ヒドロキシ基、上記の（ａ２３）５～１４員芳香族複素環基、及び上記の（ａ５９）Ｃ3-10シクロアルキル基が挙げられ、好ましくは水素原子及び（ａ１）ハロゲン化されていてもよいＣ1-6アルキル基が挙げられ、より好ましくは水素原子及びハロゲン化されていないＣ1-6アルキル基が挙げられ、さらに好ましくは水素原子、メチル基及びエチル基が挙げられ、一層好ましくは水素原子が挙げられる。
【0036】
前記［ＩＩ－２］Ｒ3－（ＣＲ4Ｒ5）－（ＣＲ6Ｒ7）－で表される基のＲ7としては、例えば、上記の（ａ２９）Ｃ1-6アルコキシ－カルボニル基、上記の（ａ３０）Ｃ6-14アリールオキシ－カルボニル基、上記の（ａ３１）Ｃ7-16アラルキルオキシ－カルボニル基、上記の（ａ３２）カルボキシ基、上記の（ａ３３）カルバモイル基、上記の（ａ３４）モノ－またはジ－Ｃ1-6アルキル－カルバモイル基、上記の（ａ３５）Ｃ6-14アリール－カルバモイル基、上記の（ａ６１）Ｃ1-6シクロアルコキシ－カルボニル基が挙げられ、好ましくは、（ａ２９）Ｃ1-6アルコキシ－カルボニル基、（ａ３１）Ｃ7-16アラルキルオキシ－カルボニル基、（ａ３２）カルボキシ基、（ａ３３）カルバモイル基、（ａ６１）Ｃ1-6シクロアルコキシ－カルボニル基が挙げられ、より好ましくは（ａ２９）Ｃ1-6アルコキシ－カルボニル基が挙げられ、さらに好ましくはメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニルが挙げられ、一層好ましくはエトキシカルボニルが挙げられる。
【0037】
前記［ＩＩ－３］Ｃ3以上のアルキル基又はさらにそれに置換基を有するものについて、「アルキル基」としては、Ｃ3-7アルキル基（例えば、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、１－エチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、１，１－ジメチルブチル、２，２－ジメチルブチル、３，３－ジメチルブチル、２－エチルブチル、ヘプチル、オクチル）、Ｃ3-10シクロアルキル基（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、ビシクロ［２．２．２］オクチル、ビシクロ［３．２．１］オクチル、アダマンチル）、直鎖Ｃ8-22アルキル基（例えば、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル、トリデシル、テトラデシル、ペンタデシル、ヘキサデシル、ヘプタデシル、オクタデシル、ノナデシル、エイコシル、ヘンエイコシル、ドコシル）等が挙げられる。
【0038】
前記［ＩＩ－３］Ｃ3以上のアルキル基又はさらにそれに置換基を有するものが置換基を有する場合の当該置換基の数としては、例えば１～５個、好ましくは１～３個が挙げられる。当該置換基の数が２個以上の場合、各置換基は同一であっても異なっていてもよい。
【0039】
前記［ＩＩ－３］Ｃ3以上のアルキル基又はさらにそれに置換基を有するものが置換基を有する場合の当該置換基としては、例えば、上記の（ａ４）～（ａ６５）に示す基が挙げられる。
【0040】
［１－３－３．疎水性基Ｒの結合形態］
疎水基Ｒは、任意の結合形態で主鎖に結合することができる。つまり、疎水性基Ｒは、直接的又は間接的に、主鎖を構成する原子に結合することができる。主鎖が酸性基を側鎖に持つ親水性ポリマーである場合（好ましくは酸性基を側鎖に持つ酸性アミノ酸のポリマーである場合）、疎水性Ｒは、当該酸性基と、疎水性基Ｒを有する第一級アミン化合物（Ｒ－ＮＨ2で表される化合物）との脱水縮合の形態で結合することができる。当該酸性基がカルボキシル基である場合、疎水性基Ｒは、アミド結合を介して結合することができる。
疎水基Ｒは、任意の結合形態で主鎖に結合することができる。つまり、疎水性基Ｒは、直接的又は間接的に、主鎖を構成する原子に結合することができる。主鎖が酸性基を側鎖に持つ親水性ポリマーである場合（好ましくは酸性基を側鎖に持つ酸性アミノ酸のポリマーである場合）、疎水性Ｒは、当該酸性基と、疎水性基Ｒを有する第一級アミン化合物（Ｒ－ＮＨ2で表される化合物）との脱水縮合の形態で結合することができる。当該酸性基がカルボキシル基である場合、疎水性基Ｒは、アミド結合を介して結合することができる。
【0041】
［１－３－４．疎水性基Ｒの導入］
酸性基を有する両親媒性ポリマーを合成する方法については特に限定されないが、一例として、当該ポリマーの構成材料となる主鎖ポリマーの側鎖官能基に、疎水性基Ｒを有する化合物を反応させることで調製する方法が挙げられる。この例においては、好ましくは、側鎖酸性基を有する主鎖ポリマー（より好ましくは、酸性アミノ酸ポリマー）の当該側鎖酸性基に、疎水性基Ｒを有する第一級アミン化合物（Ｒ－ＮＨ2で表される化合物）を反応させることができる。
酸性基を有する両親媒性ポリマーを合成する方法については特に限定されないが、一例として、当該ポリマーの構成材料となる主鎖ポリマーの側鎖官能基に、疎水性基Ｒを有する化合物を反応させることで調製する方法が挙げられる。この例においては、好ましくは、側鎖酸性基を有する主鎖ポリマー（より好ましくは、酸性アミノ酸ポリマー）の当該側鎖酸性基に、疎水性基Ｒを有する第一級アミン化合物（Ｒ－ＮＨ2で表される化合物）を反応させることができる。
【0042】
また、酸性基を有する両親媒性ポリマーを合成する方法の他の例としては、当該ポリマーの構成モノマーに少なくとも疎水性基Ｒを有するモノマーを用いて重合する方法が挙げ得られる。この例においては、好ましくは、疎水性基Ｒを有しないコモノマーと疎水性基Ｒを有するコモノマーとを共重合することができ、より好ましくは、側鎖に酸性基を有し疎水性基Ｒを有しないコモノマー（さらに好ましくは、疎水性基Ｒを有しない酸性アミノ酸）と、側鎖に疎水性基Ｒを有するコモノマー（さらに好ましくは、側鎖に疎水性基Ｒを有するアミノ酸）とを共重合させることができる。なお、側鎖に疎水性基Ｒを有するコモノマーは、側鎖に酸性基を有し疎水性基Ｒを有しないコモノマーの側鎖酸性基に、疎水性基Ｒを有する第一級アミン化合物（Ｒ－ＮＨ2で表される化合物）を反応させることで調製することができる。
【0043】
［１－３－５．疎水性基導入率］
酸性基を有する両親媒性ポリマー分子中、疎水性基Ｒが占める比率（疎水性基導入率）については特に限定されない。疎水性基導入率とは、酸性基を有する両親媒性ポリマー分子を構成する単位の総数（イオン化された酸性基を有する単位、イオン化されていない酸性基を有する単位、及び疎水性基Ｒを有する単位の総数をいい、式（１）で表される両親媒性ポリマーの場合、モノマー単位Ｍｘ、モノマー単位Ｍｙ及びモノマー単位Ｍｚの総数であるｎ＋ｍ＋ｌに相当する数をいう。）に対する、疎水性基Ｒを有する単位の数（式（１）で表される両親媒性ポリマーの場合、モノマー単位Ｍｚの数であるｌに相当する数をいう。）の割合（ｌ／（ｎ＋ｍ＋ｌ）×１００）（％）をいう。
酸性基を有する両親媒性ポリマー分子中、疎水性基Ｒが占める比率（疎水性基導入率）については特に限定されない。疎水性基導入率とは、酸性基を有する両親媒性ポリマー分子を構成する単位の総数（イオン化された酸性基を有する単位、イオン化されていない酸性基を有する単位、及び疎水性基Ｒを有する単位の総数をいい、式（１）で表される両親媒性ポリマーの場合、モノマー単位Ｍｘ、モノマー単位Ｍｙ及びモノマー単位Ｍｚの総数であるｎ＋ｍ＋ｌに相当する数をいう。）に対する、疎水性基Ｒを有する単位の数（式（１）で表される両親媒性ポリマーの場合、モノマー単位Ｍｚの数であるｌに相当する数をいう。）の割合（ｌ／（ｎ＋ｍ＋ｌ）×１００）（％）をいう。
【0044】
酸性基を有する両親媒性ポリマー分子の具体的な疎水性基導入率としては、例えば４０～８０％が挙げられる。さらに、ナノ粒子に担持すべき対象物の担持効率を向上させる等の観点から、疎水性基導入率としては、好ましくは５０～７０％、より好ましくは５５～６７％、さらに好ましくは６０～６５％が挙げられる。或いは、疎水性基Ｒの導入率としては、好ましくは５０～６２％、さらに好ましくは５０～５７％又は５２～５７％が挙げられる。
【0045】
［１－４．酸性基］
酸性基を有する両親媒性ポリマーの酸性基としては、後述の良溶媒溶液中でイオン化せず、後述の貧溶媒溶液中でイオン化するものであることを限度として特に限定されないが、例えば、カルボキシル基、硫酸基及びリン酸基からなる群より選択される。酸性基を有する両親媒性ポリマー分子において、これらの酸性基は、１種が単独で含まれていてもよいし、複数種の組み合わせで含まれていてもよい。これらの酸性基の中でも、好ましくはカルボキシル基が挙げられる。
酸性基を有する両親媒性ポリマーの酸性基としては、後述の良溶媒溶液中でイオン化せず、後述の貧溶媒溶液中でイオン化するものであることを限度として特に限定されないが、例えば、カルボキシル基、硫酸基及びリン酸基からなる群より選択される。酸性基を有する両親媒性ポリマー分子において、これらの酸性基は、１種が単独で含まれていてもよいし、複数種の組み合わせで含まれていてもよい。これらの酸性基の中でも、好ましくはカルボキシル基が挙げられる。
【0046】
酸性基を有する両親媒性ポリマーが酸性アミノ酸ポリマーの親水性主鎖を持つ場合、当該酸性基は、好ましくは、酸性アミノ酸の側鎖に由来する酸性基である。
【0047】
［１－５．分子量］
酸性基を有する両親媒性ポリマーの分子量としては特に限定されないが、例えば、重量平均分子量Ｍｗとしては、例えば１ｋＤａ以上、好ましくは３０ｋＤａ以上、より好ましくは５０ｋＤａ以上、さらに好ましくは７０ｋＤａ以上が挙げられる。重量平均分子量Ｍｗの範囲は、その上限においても特に限定されないが、例えば１５００ｋＤａ以下、好ましくは３００ｋＤａ以下、より好ましくは１２０ｋＤａ以下、さらに好ましくは９０ｋＤａ以下が挙げられる。また、数平均分子量Ｍｎとしては、例えば１ｋＤａ以上、好ましくは２０ｋＤａ以上、より好ましくは３０ｋＤａ以上、さらに好ましくは４０ｋＤａ以上が挙げられる。数平均分子量Ｍｎの範囲は、その上限においても特に限定されないが、例えば１０００ｋＤａ以下、好ましくは２００ｋＤａ以下、より好ましくは７０ｋＤａ以下、さらに好ましくは６０ｋＤａ以下が挙げられる。また、多分散度Ｍｗ／Ｍｎについては、上記重量平均分子量Ｍｗ及び上記数平均分子量Ｍｎに応じて定まるが、例えば１以上、好ましくは１．４以上、１．５５以上が挙げられ、また、３以下、好ましくは２以下、より好ましくは１．８５以下が挙げられる。なお、重量平均分子量Ｍｗ及び数平均分子量Ｍｎは、ゲルパーミエーションクロマトグラフィー（ＧＰＣ）によって測定した、ポリスチレン換算分子量とする。
酸性基を有する両親媒性ポリマーの分子量としては特に限定されないが、例えば、重量平均分子量Ｍｗとしては、例えば１ｋＤａ以上、好ましくは３０ｋＤａ以上、より好ましくは５０ｋＤａ以上、さらに好ましくは７０ｋＤａ以上が挙げられる。重量平均分子量Ｍｗの範囲は、その上限においても特に限定されないが、例えば１５００ｋＤａ以下、好ましくは３００ｋＤａ以下、より好ましくは１２０ｋＤａ以下、さらに好ましくは９０ｋＤａ以下が挙げられる。また、数平均分子量Ｍｎとしては、例えば１ｋＤａ以上、好ましくは２０ｋＤａ以上、より好ましくは３０ｋＤａ以上、さらに好ましくは４０ｋＤａ以上が挙げられる。数平均分子量Ｍｎの範囲は、その上限においても特に限定されないが、例えば１０００ｋＤａ以下、好ましくは２００ｋＤａ以下、より好ましくは７０ｋＤａ以下、さらに好ましくは６０ｋＤａ以下が挙げられる。また、多分散度Ｍｗ／Ｍｎについては、上記重量平均分子量Ｍｗ及び上記数平均分子量Ｍｎに応じて定まるが、例えば１以上、好ましくは１．４以上、１．５５以上が挙げられ、また、３以下、好ましくは２以下、より好ましくは１．８５以下が挙げられる。なお、重量平均分子量Ｍｗ及び数平均分子量Ｍｎは、ゲルパーミエーションクロマトグラフィー（ＧＰＣ）によって測定した、ポリスチレン換算分子量とする。
【0048】
［２．良溶媒溶液］
酸性基を有する両親媒性ポリマーは、良溶媒中に溶解させられた良溶媒溶液の形態に調製される。良溶媒中では、酸性基を有する両親媒性ポリマーの酸性基は実質的にイオン化されていない。
酸性基を有する両親媒性ポリマーは、良溶媒中に溶解させられた良溶媒溶液の形態に調製される。良溶媒中では、酸性基を有する両親媒性ポリマーの酸性基は実質的にイオン化されていない。
【0049】
酸性基を有する両親媒性ポリマーの酸性基が実質的にイオン化されていないとは、当該両親媒性ポリマー分子を構成する単位の総数（イオン化された酸性基を有する単位、イオン化されていない酸性基を有する単位、及び疎水性基Ｒを有する単位の総数をいい、式（１）で表される両親媒性ポリマーの場合、モノマー単位Ｍｘ、モノマー単位Ｍｙ及びモノマー単位Ｍｚの総数であるｎ＋ｍ＋ｌに相当する数をいう。）に対する、イオン化されている酸性基の数（式（１）で表される両親媒性ポリマーの場合、モノマー単位Ｍｙの数であるｍに相当する数をいう。）の割合として表されるイオン化率（ｍ／（ｎ＋ｍ＋l）×１００）（％）が、１％未満であることをいう。両親媒性ポリマーのイオン化率は、好ましくは０．９％以下、より好ましくは０．８％以下、さらに好ましくは０．７％以下、一層好ましくは０．６％以下、より一層好ましくは０．５％以下、特に好ましくは０．４５％以下である。
【0050】
良溶媒としては、２０℃での前記両親媒性ポリマーの溶解度が５ｍｇ／ｍＬ以上、好ましくは１０ｍｇ／ｍＬ以上、より好ましくは５０ｍｇ／ｍＬ以上、さらに好ましくは８０ｍｇ／ｍＬ以上、一層好ましくは１００ｍｇ／ｍＬ以上、より一層好ましくは１１０ｍｇ／ｍＬ以上である溶媒が挙げられる。当該溶解度の上限については特に限定されないが、例えば５００ｍｇ／ｍＬ以下、４００ｍｇ／ｍＬ以下、３００ｍｇ／ｍＬ以下、２００ｍｇ／ｍＬ以下、１７０ｍｇ／ｍＬ以下、又は１５０ｍｇ／ｍＬ以下が挙げられる。
【0051】
良溶媒の具体例としては、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、及びＮ－メチルピロリドンが挙げられる。これらの良溶媒は、１種を単独で用いてもよいし、複数種の組み合わせで用いてもよい。これらの良溶媒の中でも、好ましくはジメチルスルホキシドが挙げられる。
【0052】
良溶媒溶液中の両親媒性ポリマーの濃度としては特に限定されないが、例えば１～５０ｍｇ／ｍＬ、好ましくは３～３０ｍｇ／ｍＬ、より好ましくは５～１５ｍｇ／ｍＬ、さらに好ましくは８～１２ｍｇ／ｍＬが挙げられる。
【0053】
［３．貧溶媒溶液］
上記の酸性基を有する両親媒性ポリマーの良溶媒溶液は、貧溶媒溶液と混合される。これにより、両親媒性ポリマーのイオン化及び粒子化を同時に行う。
上記の酸性基を有する両親媒性ポリマーの良溶媒溶液は、貧溶媒溶液と混合される。これにより、両親媒性ポリマーのイオン化及び粒子化を同時に行う。
【0054】
貧溶媒としては、通常、水が用いられる。
【0055】
貧溶媒溶液は、酸性基を有する両親媒性ポリマーのイオン化を可能にするｐＨを有する。具体的なｐＨ（２５℃）としては、例えば５以上、好ましくは５．５以上、５．６以上、５．７以上、５．８以上、５．９以上、６以上、６．１以上、６．２以上、６．３以上、６．４以上、６．５以上、６．７以上、６．８以上、６．９以上又は７以上が挙げられる。当該ｐＨの範囲は、その上限についても特に限定されないが、例えば８．５以下、好ましくは７．２以下、６．８以下、６．５以下、又は６以下が挙げられる。
【0056】
貧溶媒溶液中の溶質としては、酸性基を有する両親媒性ポリマーに対して塩基として作用する化合物、つまり、酸性基を有する両親媒性ポリマーをイオン化する塩基強度を持つ化合物（塩基化合物）が挙げられ、好ましくは、塩基性塩、及び弱酸と強塩基との塩が挙げられ、具体的には、アルカリ金属の水酸化物、アルカリ金属の炭酸塩、アルカリ金属の炭酸水素塩、アルカリ金属のリン酸塩、アルカリ金属のリン酸一水素塩、アルカリ金属のリン酸二水素塩、アルカリ金属の有機酸塩、またはアルカリ金属の酸性アミノ酸塩等が挙げられる。アルカリ金属としては、リチウム、カリウム、ナトリウム等が挙げられる。アルカリ金属の有機酸塩における有機酸としては、ギ酸、酢酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、乳酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、安息香酸等が挙げられる。
【0057】
これらの塩基化合物は、１種を単独で用いてもよいし、複数種を組み合わせて用いてもよい。これらの塩の中でも、好ましくはアルカリ金属のリン酸一水素塩、アルカリ金属のリン酸二水素塩が挙げられ、より好ましくは、リン酸一水素ナトリウム（リン酸水素二ナトリウム）、リン酸二水素ナトリウムが挙げられる。
【0058】
貧溶媒溶液中の塩基化合物の濃度については特に限定されず、例えば１～３００ｍＭ、２～２００ｍＭ、３～１００ｍＭ、好ましくは５～２５ｍＭ、より好ましくは８～２５ｍＭ、さらに好ましくは１０～２５ｍＭ、一層好ましくは１５～２５ｍＭ、より一層好ましくは１６～２５ｍＭが挙げられる。当該範囲の上限は、２３ｍＭ以下、２０ｍＭ以下、又は１８ｍＭ以下であってもよい。
【0059】
貧溶媒溶液中の溶質としては、粒子サイズの制御性を高める観点から、さらに中性のアルカリ金属塩を含むことが好ましい。中性のアルカリ金属塩としては、無機強酸のアルカリ金属塩が挙げられる。無機強酸としては、塩酸、硫酸、硝酸が挙げられる。アルカリ金属としては、ナトリウム、カリウム等が挙げられる。これらの中性のアルカリ金属塩は、１種を単独で用いてもよいし、複数種を組み合わせて用いてもよい。これらの中性のアルカリ金属塩中でも、好ましくは塩化ナトリウム、塩化カリウムが挙げられ、より好ましくは塩化ナトリウムが挙げられる。
【0060】
貧溶媒溶液中の中性のアルカリ金属塩の含有量（総量）は、ナノ粒子の制御すべき粒子径に応じて適宜設定することができる。具体的には、中性のアルカリ金属塩の含有量としては、例えば１～１５００ｍＭ、５～１０００ｍＭ、１０～５００ｍＭ、２０～３５０ｍＭが挙げられる。当該総量の範囲の下限は、２５ｍＭ以上、８０ｍＭ以上、１００ｍＭ以上、１４０Ｍ以上、１８０ｍＭ以上、２００ｍＭ以上、又は２４０ｍＭ以上であってもよい。当該総量の範囲の上限は、３２０ｍＭ以下、３００ｍＭ以下、２８０ｍＭ以下、２６０ｍＭ以下、２３０ｍＭ以下、又は２１０ｍＭ以下であってもよい。
【0061】
貧溶媒中には、ナノ粒子に担持（好ましくは内包）させるための対象物を含ませることができる。当該対象物としては、タンパク質、ペプチド、低分子化合物等の、ＤＤＳで運搬すべき薬剤から任意に選択することができる。
【0062】
前記貧溶媒溶液の使用量としては、両親媒性ポリマーのイオン化及び粒子化を可能にする限りにおいて特に限定されないが、良溶媒溶液１体積部当たりの使用量として、例えば０．５体積部以上、好ましくは０．８体積部以上、より好ましくは０．９体積部以上、さらに好ましくは０．９５体積部以上が挙げられる。当該使用量の範囲の上限としては特に限定されないが、例えば３体積部以下、２．５体積部以下、２体積部以下、又は１．５体積部以下が挙げられる。
【0063】
［４．混合操作］
上記良溶媒溶液と上記貧溶媒溶液との具体的な混合操作については、両親媒性ポリマーのイオン化及び粒子化を可能にする限りにおいて特に限定されない。例えば、貧溶媒溶液中に、良溶媒溶液を連続的又は断続的に添加（好ましくは滴下）して混合することが好ましい。この場合、貧溶媒溶液を撹拌しながら当該添加を行ってもよいし、当該添加を行った後に、混合液を撹拌して分散してもよい。分散は、攪拌及び／又は超音波処理により行うことができる。
上記良溶媒溶液と上記貧溶媒溶液との具体的な混合操作については、両親媒性ポリマーのイオン化及び粒子化を可能にする限りにおいて特に限定されない。例えば、貧溶媒溶液中に、良溶媒溶液を連続的又は断続的に添加（好ましくは滴下）して混合することが好ましい。この場合、貧溶媒溶液を撹拌しながら当該添加を行ってもよいし、当該添加を行った後に、混合液を撹拌して分散してもよい。分散は、攪拌及び／又は超音波処理により行うことができる。
【0064】
混合時の温度としては特に限定されず、好ましくは非加熱条件が挙げられ、より好ましくは室温、例えば１５～２８℃が挙げられる。
【0065】
［５．ナノ粒子］
上記良溶媒溶液と上記貧溶媒溶液との混合により生じたナノ粒子は、貧溶媒及び良溶媒の混合溶媒中で分散した状態で得られる。ナノ粒子は、得られた分散液を固液分離し、固形分を洗浄することにより回収することができる。
上記良溶媒溶液と上記貧溶媒溶液との混合により生じたナノ粒子は、貧溶媒及び良溶媒の混合溶媒中で分散した状態で得られる。ナノ粒子は、得られた分散液を固液分離し、固形分を洗浄することにより回収することができる。
【0066】
得られたナノ粒子は、緩衝液中に分散させてもよいし、乾燥（例えば凍結乾燥）させてもよい。なお、ナノ粒子の分散には、超音波処理を用いることができる。
【0067】
ナノ粒子の平均粒子径としては、担持すべき対象物のサイズ及び量等により異なり得るが、例えば、２０ｎｍ以上、好ましくは６０ｎｍ以上、より好ましくは１００ｎｍ以上、さらに好ましくは１２０ｎｍ以上が挙げられる。ナノ粒子の平均粒子径の範囲は、その上限においても特に限定されないが、例えば、３５０ｎｍ以下、好ましくは３２０ｎｍ以下が挙げられる。なお、ナノ粒子の平均粒子径は、ＩＳＯ １３３２１に規定されるＺ平均粒径とする。
【0068】
本明細書に開示された各々の態様は、本明細書に開示された他のいかなる特徴とも組み合わせることができる。
【実施例0069】
以下に実施例を示して本発明をより具体的に説明するが、各実施形態における各構成及びそれらの組み合わせ等は、一例であって、本発明の主旨から逸脱しない範囲内で、適宜、構成の付加、省略、置換、及びその他の変更が可能である。本開示は、実施形態によって限定されることはなく、クレームの範囲によってのみ限定される。
【0070】
試験例１：酸性基を有する両親媒性ポリマー（γ－ＰＧＡ－ＰＡＥ）の合成
（１）合成法
γ－ポリグルタミン酸ナトリウム７１０ｍｇを精製水２５ｍＬに溶かし、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩７６６ｍｇを添加し５分間攪拌した。その後、Ｌ－フェニルアラニンエチルエステル塩酸塩（ＰＡＥ・ＨＣｌ）９１７ｍｇを添加し、３時間攪拌した。反応終了後、１Ｍの塩酸（３ｍＬ）を添加した後、吸引濾過で固形物を水洗しながら回収した。回収した固形物を減圧乾燥し、これによって、γ－ポリグルタミン酸（γ－ＰＧＡ）の側鎖に、疎水性基としてＬ－フェニルアラニンエチルエステル（ＰＡＥ）由来基（構造式Ｃ6Ｈ5－ＣＨ2－ＣＨ（ＣＯ2Ｃ2Ｈ5）－で表される基）が、ＰＡＥが持つアミノ基から形成されるアミド結合（－ＮＨ－ＣＯ－）を介して導入された両親媒性ポリマーγ－ＰＧＡ－ＰＡＥ（９８８ｍｇ）を得た。
（１）合成法
γ－ポリグルタミン酸ナトリウム７１０ｍｇを精製水２５ｍＬに溶かし、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩７６６ｍｇを添加し５分間攪拌した。その後、Ｌ－フェニルアラニンエチルエステル塩酸塩（ＰＡＥ・ＨＣｌ）９１７ｍｇを添加し、３時間攪拌した。反応終了後、１Ｍの塩酸（３ｍＬ）を添加した後、吸引濾過で固形物を水洗しながら回収した。回収した固形物を減圧乾燥し、これによって、γ－ポリグルタミン酸（γ－ＰＧＡ）の側鎖に、疎水性基としてＬ－フェニルアラニンエチルエステル（ＰＡＥ）由来基（構造式Ｃ6Ｈ5－ＣＨ2－ＣＨ（ＣＯ2Ｃ2Ｈ5）－で表される基）が、ＰＡＥが持つアミノ基から形成されるアミド結合（－ＮＨ－ＣＯ－）を介して導入された両親媒性ポリマーγ－ＰＧＡ－ＰＡＥ（９８８ｍｇ）を得た。
【0071】
（２）分子量
得られた両親媒性ポリマーを、以下の条件でゲルパーミエーションクロマトグラフィー（ＧＰＣ）で平均分子量を測定した。
＜分析条件＞
・カラム
Ｓｈｏｄｅｘ Ａｓａｈｉｐａｋ ＧＦ－７Ｍ
Ｓｈｏｄｅｘ Ａｓａｈｉｐａｋ ＧＦ－１Ｇ ７Ｂ（ガードカラム）
・溶離液
ＤＭＦ ＋ １０ｍＭ ＬｉＢｒ
・カラム温度
４０℃
・分析時間
４０分
・分子量標品
ポリスチレン
・サンプル濃度
１．０ｍｇ／ｍＬ
得られた両親媒性ポリマーを、以下の条件でゲルパーミエーションクロマトグラフィー（ＧＰＣ）で平均分子量を測定した。
＜分析条件＞
・カラム
Ｓｈｏｄｅｘ Ａｓａｈｉｐａｋ ＧＦ－７Ｍ
Ｓｈｏｄｅｘ Ａｓａｈｉｐａｋ ＧＦ－１Ｇ ７Ｂ（ガードカラム）
・溶離液
ＤＭＦ ＋ １０ｍＭ ＬｉＢｒ
・カラム温度
４０℃
・分析時間
４０分
・分子量標品
ポリスチレン
・サンプル濃度
１．０ｍｇ／ｍＬ
【0072】
測定の結果、重量平均分子量Ｍｗは８２ｋＤａ、数平均分子量Ｍｎは４９ｋＤａ、多分散度Ｍｗ／Ｍｎは１．６７であった。
【0073】
（３）両親媒性ポリマーのイオン化率及び疎水性基導入率（ＰＡＥ導入率）
得られた両親媒性ポリマー（γ－ＰＧＡ－ＰＡＥ）の構造（凍結乾燥物）は、下記式に示すように、側鎖に－ＣＯ2Ｈ基を有するγ－グルタミン酸単位Ｍｘと、側鎖に－ＣＯ2Ｎａ基を有するγ－グルタミン酸単位Ｍｙと、γ－グルタミン酸の側鎖カルボキシル基に、疎水性基であるＰＡＥ由来基（Ｃ6Ｈ5－ＣＨ2－ＣＨ（ＣＯ2Ｃ2Ｈ5）－）が、ＰＡＥが持つアミノ基から形成されるアミド結合（－ＮＨ－ＣＯ－）を介して導入された単位Ｍｚとから構成されるものであった。
得られた両親媒性ポリマー（γ－ＰＧＡ－ＰＡＥ）の構造（凍結乾燥物）は、下記式に示すように、側鎖に－ＣＯ2Ｈ基を有するγ－グルタミン酸単位Ｍｘと、側鎖に－ＣＯ2Ｎａ基を有するγ－グルタミン酸単位Ｍｙと、γ－グルタミン酸の側鎖カルボキシル基に、疎水性基であるＰＡＥ由来基（Ｃ6Ｈ5－ＣＨ2－ＣＨ（ＣＯ2Ｃ2Ｈ5）－）が、ＰＡＥが持つアミノ基から形成されるアミド結合（－ＮＨ－ＣＯ－）を介して導入された単位Ｍｚとから構成されるものであった。
【0074】
この両親媒性ポリマーγ－ＰＧＡ－ＰＡＥ凍結乾燥物の原子吸光分析測定によるＮａ含有率から、Ｍｘ、Ｍｙ及びＭｚの総数（ｎ＋ｍ＋ｌ）に対するＭｙの数（ｍ）の割合であるイオン化率を導出した結果、０．４２％であった。つまり、得られた両親媒性ポリマー（γ－ＰＧＡ－ＰＡＥ）の構造は、側鎖酸性基が実質的にイオン化されていないものであった。
【0075】
また、この両親媒性ポリマーγ－ＰＧＡ－ＰＡＥの1Ｈ－ＮＭＲスペクトルに基づいてＭｘ、Ｍｙ及びＭｚの総数（ｎ＋ｍ＋ｌ）に対するＭｚの数（ｌ）の割合である疎水性基導入率（ＰＡＥ導入率）を導出した結果、６３％であった。
【0076】
【化3】
【0077】
試験例２：ナノ粒子の調製－１
（１）酸性基を有する両親媒性ポリマー（γ－ＰＧＡ－ＰＡＥ）の用意
試験例１で合成したＰＡＥ導入率６３％のγ－ＰＧＡ－ＰＡＥを用意した。別途、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩およびＬ－フェニルアラニンエチルエステル塩酸塩（ＰＡＥ・ＨＣｌ）の使用量を適宜変更することを除いて試験例１と同様の操作により、ＰＡＥ導入率が５５％、６１％、又は６９％のγ－ＰＧＡ－ＰＡＥも合成した。
（１）酸性基を有する両親媒性ポリマー（γ－ＰＧＡ－ＰＡＥ）の用意
試験例１で合成したＰＡＥ導入率６３％のγ－ＰＧＡ－ＰＡＥを用意した。別途、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩およびＬ－フェニルアラニンエチルエステル塩酸塩（ＰＡＥ・ＨＣｌ）の使用量を適宜変更することを除いて試験例１と同様の操作により、ＰＡＥ導入率が５５％、６１％、又は６９％のγ－ＰＧＡ－ＰＡＥも合成した。
【0078】
（２）良溶媒溶液調製
上記（１）で合成したγ－ＰＧＡ－ＰＡＥの１０ｍｇをジメチルスルホキシド１．０ｍＬに溶解させ、０．２μｍのフィルターを通じて不溶物を除去した。これにより、１０ｍｇ／ｍＬ ＤＭＳＯ溶液を得た。なお、ＤＭＳＯの、２０℃でのγ－ＰＧＡ－ＰＡＥの溶解度は、１２５ｍｇ／ｍＬであった。
上記（１）で合成したγ－ＰＧＡ－ＰＡＥの１０ｍｇをジメチルスルホキシド１．０ｍＬに溶解させ、０．２μｍのフィルターを通じて不溶物を除去した。これにより、１０ｍｇ／ｍＬ ＤＭＳＯ溶液を得た。なお、ＤＭＳＯの、２０℃でのγ－ＰＧＡ－ＰＡＥの溶解度は、１２５ｍｇ／ｍＬであった。
【0079】
（３）貧溶媒溶液調製
１００ｍＭリン酸水素二ナトリウム水溶液と１００ｍＭのリン酸二水素ナトリウム水溶液を体積比３：７で混合し、ｐＨ６．６（２５℃）の水溶液を調製するとともに、さらに塩化ナトリウム溶液を貧溶媒中の成分濃度が表１の濃度となるように添加することで、ＮａＣｌを含む貧溶媒溶液を得た。なお、実施例１～９において、貧溶媒溶液のｐＨは６．４～６．５（２５℃）であり、リン酸水素二ナトリウム－リン酸二水素ナトリウム水溶液のｐＨと同等であった。
１００ｍＭリン酸水素二ナトリウム水溶液と１００ｍＭのリン酸二水素ナトリウム水溶液を体積比３：７で混合し、ｐＨ６．６（２５℃）の水溶液を調製するとともに、さらに塩化ナトリウム溶液を貧溶媒中の成分濃度が表１の濃度となるように添加することで、ＮａＣｌを含む貧溶媒溶液を得た。なお、実施例１～９において、貧溶媒溶液のｐＨは６．４～６．５（２５℃）であり、リン酸水素二ナトリウム－リン酸二水素ナトリウム水溶液のｐＨと同等であった。
【0080】
（４）イオン化及びナノ粒子化
上記（３）で得られた貧溶媒溶液（水溶液）２００μＬに、上記（２）で得られた良溶媒溶液（ＤＭＳＯ溶液）２００μＬを添加し、３０回ピペッティングした。
上記（３）で得られた貧溶媒溶液（水溶液）２００μＬに、上記（２）で得られた良溶媒溶液（ＤＭＳＯ溶液）２００μＬを添加し、３０回ピペッティングした。
【0081】
（５）ナノ粒子回収
上記（４）で得られた混合液を、１８０００×ｇで１０～２０分間遠心し、上清を除去し、その後、精製水４００μＬを加えた。この操作を２回繰り返してナノ粒子を洗浄した。さらに、１８０００×ｇで１０～２０分間遠心し、上清を除去し、その後、２００μＬのＰＢＳ溶液を添加し、１分間超音波処理を行うことでナノ粒子を分散させた。
上記（４）で得られた混合液を、１８０００×ｇで１０～２０分間遠心し、上清を除去し、その後、精製水４００μＬを加えた。この操作を２回繰り返してナノ粒子を洗浄した。さらに、１８０００×ｇで１０～２０分間遠心し、上清を除去し、その後、２００μＬのＰＢＳ溶液を添加し、１分間超音波処理を行うことでナノ粒子を分散させた。
【0082】
（６）
上記（５）で得られたナノ粒子の平均粒子径（Ｚ平均粒子径）及び分散指数（ＰＤＩ）を、ゼータサイザーナノＺＳ（マルバーン社）で測定した。結果を表１に示す。
上記（５）で得られたナノ粒子の平均粒子径（Ｚ平均粒子径）及び分散指数（ＰＤＩ）を、ゼータサイザーナノＺＳ（マルバーン社）で測定した。結果を表１に示す。
【0083】
【表1】
【0084】
なお、実施例３を５倍スケールで追試したところ、平均粒子径が１８９ｎｍ、ＰＤＩが０．１８のナノ粒子（凍結乾燥物）を８．４ｍｇ（収率８４％）得た。
【0085】
試験例３：ナノ粒子の調製－２
ＰＡＥ導入率が６１％のγ－ＰＧＡ－ＰＡＥを用い、貧溶媒溶液の内訳を表２の通りに変更したことを除いて、試験例２と同様にしてナノ粒子を調製し、平均粒子径及びＰＤＩを測定した。なお、実施例１０～１６において、貧溶媒溶液のｐＨは、リン酸水素二ナトリウム－リン酸二水素ナトリウム水溶液のｐＨ－０．２以上、リン酸水素二ナトリウム－リン酸二水素ナトリウム水溶液のｐＨ以下であり、実施例１７、１８において、貧溶媒溶液のｐＨは、リン酸水素二ナトリウム－リン酸二水素ナトリウム水溶液のｐＨ－０．４以上、リン酸水素二ナトリウム－リン酸二水素ナトリウム水溶液のｐＨ以下であった。結果を表２に示す。
ＰＡＥ導入率が６１％のγ－ＰＧＡ－ＰＡＥを用い、貧溶媒溶液の内訳を表２の通りに変更したことを除いて、試験例２と同様にしてナノ粒子を調製し、平均粒子径及びＰＤＩを測定した。なお、実施例１０～１６において、貧溶媒溶液のｐＨは、リン酸水素二ナトリウム－リン酸二水素ナトリウム水溶液のｐＨ－０．２以上、リン酸水素二ナトリウム－リン酸二水素ナトリウム水溶液のｐＨ以下であり、実施例１７、１８において、貧溶媒溶液のｐＨは、リン酸水素二ナトリウム－リン酸二水素ナトリウム水溶液のｐＨ－０．４以上、リン酸水素二ナトリウム－リン酸二水素ナトリウム水溶液のｐＨ以下であった。結果を表２に示す。
【0086】
【表2】
【0087】
試験例４：ナノ粒子の調製－３
γ－ＰＧＡ－ＰＡＥの良溶媒溶液（１０ｍｇ／ｍＬ ＤＭＳＯ溶液）の使用量を３０ｍＬに変更し、貧溶媒溶液（Ｎａ2ＨＰＯ4、ＮａＨ2ＰＯ4、及びＮａＣｌを含む水溶液）の使用量を３０ｍＬに変更し、貧溶媒溶液を撹拌しながら良溶媒溶液を滴下し、ナノ粒子を分散させるＰＢＳ溶液の量を３０ｍＬに変更し、且つ、溶液の撹拌にスターラーを用い、遠心の条件を１３０００×ｇに変更したことを除いて、試験例２の実施例４と同様にしてナノ粒子（実施例１９）を調製し、平均粒子径（Ｚ平均粒子径）及びＰＤＩを測定した。
γ－ＰＧＡ－ＰＡＥの良溶媒溶液（１０ｍｇ／ｍＬ ＤＭＳＯ溶液）の使用量を３０ｍＬに変更し、貧溶媒溶液（Ｎａ2ＨＰＯ4、ＮａＨ2ＰＯ4、及びＮａＣｌを含む水溶液）の使用量を３０ｍＬに変更し、貧溶媒溶液を撹拌しながら良溶媒溶液を滴下し、ナノ粒子を分散させるＰＢＳ溶液の量を３０ｍＬに変更し、且つ、溶液の撹拌にスターラーを用い、遠心の条件を１３０００×ｇに変更したことを除いて、試験例２の実施例４と同様にしてナノ粒子（実施例１９）を調製し、平均粒子径（Ｚ平均粒子径）及びＰＤＩを測定した。
【0088】
その結果、得られたナノ粒子（実施例１９）の平均粒子径は２３８ｎｍ、ＰＤＩは０．１２であった。
【0089】
試験例５：ナノ粒子の調製－４
本実施例では、オボアルブミン（ＯＶＡ）を内包したナノ粒子を調製した。具体的には、ＰＡＥ導入率、ＮａＣｌ濃度を表３の通りとし、貧溶媒溶液を、さらにＯＶＡを２ｍｇ／ｍＬを含むものに変更したことを除いて、試験例２と同様にしてナノ粒子を調製し、平均粒子径及びＰＤＩを測定した。なお、実施例２０～２３において、貧溶媒溶液のｐＨは６．４～６．５（２５℃）であり、リン酸水素二ナトリウム－リン酸二水素ナトリウム水溶液のｐＨと同等であった。結果を表３に示す。さらに、ナノ粒子中のＯＶＡ内包量、及び貧溶媒溶液中のＯＶＡに対するナノ粒子への内包されたＯＶＡの比率（内包効率）を、表３に示す。
本実施例では、オボアルブミン（ＯＶＡ）を内包したナノ粒子を調製した。具体的には、ＰＡＥ導入率、ＮａＣｌ濃度を表３の通りとし、貧溶媒溶液を、さらにＯＶＡを２ｍｇ／ｍＬを含むものに変更したことを除いて、試験例２と同様にしてナノ粒子を調製し、平均粒子径及びＰＤＩを測定した。なお、実施例２０～２３において、貧溶媒溶液のｐＨは６．４～６．５（２５℃）であり、リン酸水素二ナトリウム－リン酸二水素ナトリウム水溶液のｐＨと同等であった。結果を表３に示す。さらに、ナノ粒子中のＯＶＡ内包量、及び貧溶媒溶液中のＯＶＡに対するナノ粒子への内包されたＯＶＡの比率（内包効率）を、表３に示す。
【0090】
【表3】
【0091】
試験例６
γ－ＰＧＡ－ＰＡＥのＰＡＥ導入率を表４の通りとし、リン酸水素二ナトリウム及びリン酸二水素ナトリウムを使用せず（これらの塩を使用しない貧溶媒溶液のｐＨは表４に示す通りであった。）、塩化ナトリウムの使用量を表４の通りに変更したことを除いて、試験例２と同様の操作を行ってナノ粒子の調製を試みた。
γ－ＰＧＡ－ＰＡＥのＰＡＥ導入率を表４の通りとし、リン酸水素二ナトリウム及びリン酸二水素ナトリウムを使用せず（これらの塩を使用しない貧溶媒溶液のｐＨは表４に示す通りであった。）、塩化ナトリウムの使用量を表４の通りに変更したことを除いて、試験例２と同様の操作を行ってナノ粒子の調製を試みた。
【0092】
【表4】
【0093】
しかしながらナノ粒子は生成せず、沈殿物が生じたのみであった。