特開2024-112842ＭＣＬ１タンパク質を阻害する化合物を投与するための製剤及び投与量
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公開特許公報(A)
(11)【公開番号】P2024112842
(43)【公開日】2024-08-21
(54)【発明の名称】ＭＣＬ１タンパク質を阻害する化合物を投与するための製剤及び投与量
(51)【国際特許分類】
A61K 31/395 20060101AFI20240814BHJP
A61K 9/08 20060101ALI20240814BHJP
A61K 47/40 20060101ALI20240814BHJP
A61K 47/04 20060101ALI20240814BHJP
A61P 35/00 20060101ALI20240814BHJP
A61P 35/02 20060101ALI20240814BHJP
【ＦＩ】
A61K31/395
A61K9/08
A61K47/40
A61K47/04
A61P35/00
A61P35/02
【審査請求】有
【請求項の数】1
【出願形態】ＯＬ
【外国語出願】
(21)【出願番号】P 2024076328
(22)【出願日】2024-05-09
(62)【分割の表示】P 2022505615の分割
【原出願日】2020-04-23
(31)【優先権主張番号】62/880,383
(32)【優先日】2019-07-30
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(31)【優先権主張番号】19208217.0
(32)【優先日】2019-11-10
(33)【優先権主張国・地域又は機関】EP
(71)【出願人】
【識別番号】500049716
【氏名又は名称】アムジエン・インコーポレーテツド
(74)【代理人】
【識別番号】110001173
【氏名又は名称】弁理士法人川口國際特許事務所
(72)【発明者】
【氏名】ケリー，ロン・シー
(72)【発明者】
【氏名】ケネディ，マイケル・ティー
(72)【発明者】
【氏名】ラ，スティーブダット・ケイ
(57)【要約】 （修正有）
【課題】血液学的悪性腫瘍を含む癌を有する患者において治療するための医薬製剤を提供する。
【解決手段】式Ｉの化合物の製剤は、例えば、急性骨髄性白血病、多発性骨髄腫及び非ホジキンリンパ腫等の血液学的悪性腫瘍を含む癌を治療する方法において有用である用量及び投与計画と同様に提供される。
【選択図】図１
【解決手段】式Ｉの化合物の製剤は、例えば、急性骨髄性白血病、多発性骨髄腫及び非ホジキンリンパ腫等の血液学的悪性腫瘍を含む癌を治療する方法において有用である用量及び投与計画と同様に提供される。
【選択図】図１
【特許請求の範囲】
【請求項1】
医薬製剤であって、前記製剤は：
ａ）式Ｉの化合物若しくはその塩であって、式Ｉの前記化合物は、下記の構造：
を有する式Ｉの前記化合物若しくはその前記塩；
ｂ）シクロデキストリン化合物；
ｃ）緩衝剤；及び
ｄ）水を含み、
前記製剤中の式Ｉの前記化合物若しくはその前記塩の濃度は、１５ｍｇ／ｍＬ～３０ｍｇ／ｍＬの範囲に及び、前記製剤のｐＨは、８．７～９．９の範囲に及ぶ医薬製剤。
ａ）式Ｉの化合物若しくはその塩であって、式Ｉの前記化合物は、下記の構造：
【化1】
ｂ）シクロデキストリン化合物；
ｃ）緩衝剤；及び
ｄ）水を含み、
前記製剤中の式Ｉの前記化合物若しくはその前記塩の濃度は、１５ｍｇ／ｍＬ～３０ｍｇ／ｍＬの範囲に及び、前記製剤のｐＨは、８．７～９．９の範囲に及ぶ医薬製剤。
【請求項2】
前記緩衝剤は、グリシンである、請求項１に記載の医薬製剤。
【請求項3】
前記シクロデキストリン化合物は、ヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリンである、請求項１又は請求項２に記載の医薬製剤。
【請求項4】
前記製剤の前記ｐＨは、８．８～９．８である、請求項１～３の何れか一項に記載の医薬製剤。
【請求項5】
前記ｐＨは、８．９～９．５に及ぶ、請求項４に記載の医薬製剤。
【請求項6】
前記製剤の前記ｐＨは、８．９～９．２に及ぶ、請求項４に記載の医薬製剤。
【請求項7】
前記製剤の前記ｐＨは、９である、請求項４に記載の医薬製剤。
【請求項8】
前記製剤中の式Ｉの前記化合物若しくはその前記塩の前記濃度は、２０～３０ｍｇ／ｍＬの範囲に及ぶ、請求項１～７の何れか一項に記載の医薬製剤。
【請求項9】
前記製剤中の式Ｉの前記化合物若しくはその前記塩の前記濃度は、２２～２８ｍｇ／ｍＬの範囲に及ぶ、請求項８に記載の医薬製剤。
【請求項10】
前記製剤中の式Ｉの前記化合物若しくはその前記塩の前記濃度は、２４～２６ｍｇ／ｍＬの範囲に及ぶ、請求項８に記載の医薬製剤。
【請求項11】
前記製剤中の式Ｉの前記化合物若しくはその前記塩の前記濃度は、２５ｍｇ／ｍＬである、請求項８に記載の医薬製剤。
【請求項12】
前記製剤中の前記シクロデキストリン化合物の量は、７．５～１３重量％の範囲に及ぶ、請求項１～１１の何れか一項に記載の医薬製剤。
【請求項13】
前記製剤中の前記シクロデキストリン化合物の前記量は、８～１２重量％に及ぶ、請求項１２に記載の医薬製剤。
【請求項14】
前記製剤中の前記シクロデキストリン化合物の前記量は、９～１１重量％の範囲に及ぶ、請求項１２に記載の医薬製剤。
【請求項15】
前記製剤中の前記シクロデキストリン化合物の前記量は、１０重量％である、請求項１２に記載の医薬製剤。
【請求項16】
前記製剤はグリシンを用いて緩衝されており、前記製剤を緩衝するために使用される前記緩衝剤は、８０ｍＭ～１２０ｍＭの範囲に及ぶ濃度でグリシンを含む、請求項１～１５の何れか一項に記載の医薬製剤。
【請求項17】
前記製剤はグリシンを用いて緩衝されており、前記製剤を緩衝するために使用される前記緩衝剤は、９０ｍＭ～１１０ｍＭの範囲に及ぶ濃度でグリシンを含む、請求項１６に記載の医薬製剤。
【請求項18】
前記製剤はグリシンを用いて緩衝されており、前記製剤を緩衝するために使用される前記緩衝剤は、グリシンを９５ｍＭ～１０５ｍＭの範囲に及ぶ濃度で含む、請求項１６に記載の医薬製剤。
【請求項19】
前記製剤はグリシンを用いて緩衝されており、前記製剤を緩衝するために使用される前記緩衝剤は、グリシンを１００ｍＭの濃度で含む、請求項１６に記載の医薬製剤。
【請求項20】
前記製剤の容積は、５ｍＬ～２５ｍＬの範囲に及ぶ、請求項１～１９の何れか一項に記載の医薬製剤。
【請求項21】
前記製剤の前記容積は、８ｍＬ～２０ｍＬの範囲に及ぶ、請求項２０に記載の医薬製剤。
【請求項22】
前記製剤の前記容積は、９ｍＬ～１５ｍＬの範囲に及ぶ、請求項２０に記載の医薬製剤。
【請求項23】
前記製剤の前記容積は、１０ｍＬである、請求項２０に記載の医薬製剤。
【請求項24】
前記製剤の前記容積は、１４ｍＬ～１５ｍＬの範囲に及ぶ、請求項２０に記載の医薬製剤。
【請求項25】
前記製剤の前記容積は、１４．４ｍＬである、請求項２０に記載の医薬製剤。
【請求項26】
前記製剤は、２０ｍｇ／ｍＬ～３０ｍｇ／ｍＬの式Ｉの前記化合物及び８重量％～１２重量％のヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリンを含み、９０ｍＭ～１１０ｍＭのグリシンを用いて８．８～９．２のｐＨへ緩衝されている水性製剤である、請求項１に記載の医薬製剤。
【請求項27】
前記製剤は、２５ｍｇ／ｍＬの式Ｉの前記化合物、及び１００ｍＭのグリシンを用いてｐＨ９へ緩衝されている１０重量％のヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリンを含む水性製剤である、請求項１に記載の医薬製剤。
【請求項28】
前記製剤の前記量は、９ｍＬ～１５ｍＬの範囲に及ぶ、請求項２６又は請求項２７に記載の医薬製剤。
【請求項29】
前記製剤の前記量は、１０ｍＬである、請求項２６又は請求項２７に記載の医薬製剤。
【請求項30】
前記製剤の前記量は、１４．４ｍＬである、請求項２６又は請求項２７に記載の医薬製剤。
【請求項31】
前記製剤は、バイアル内に含有されている、請求項１～３０の何れか一項に記載の医薬製剤。
【請求項32】
前記バイアルは、２０ｍＬのホウケイ酸ガラスバイアル又は２０ｍＬのアルミノケイ酸ガラスバイアルであり、前記バイアルは、栓及びフリップオフカバー付きのアルミニウムシールを備える、請求項３１に記載の医薬製剤。
【請求項33】
治療薬の水溶液であって、前記溶液は：
ａ）式Ｉの化合物若しくはその塩であって、式Ｉの前記化合物は、下記の構造：
を有する式Ｉの前記化合物若しくはその前記塩；
ｂ）シクロデキストリン化合物；
ｃ）緩衝剤；
ｄ）塩化ナトリウム；及び
ｅ）水を含み、
溶液中の式Ｉの前記化合物若しくは式Ｉの前記化合物の前記塩の量は、２５ｍｇ～４００ｍｇの範囲に及ぶ水溶液。
ａ）式Ｉの化合物若しくはその塩であって、式Ｉの前記化合物は、下記の構造：
【化2】
ｂ）シクロデキストリン化合物；
ｃ）緩衝剤；
ｄ）塩化ナトリウム；及び
ｅ）水を含み、
溶液中の式Ｉの前記化合物若しくは式Ｉの前記化合物の前記塩の量は、２５ｍｇ～４００ｍｇの範囲に及ぶ水溶液。
【請求項34】
前記緩衝剤は、グリシンである、請求項３３に記載の水溶液。
【請求項35】
前記シクロデキストリン化合物は、ヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリンである、請求項３３又は請求項３４に記載の水溶液。
【請求項36】
前記溶液中の式Ｉの前記化合物若しくは式Ｉの前記化合物の前記塩の前記量は、２００ｍｇ～３６０ｍｇの範囲に及ぶ、請求項３３～３５の何れか一項に記載の水溶液。
【請求項37】
前記溶液は、ＩＶバッグ内に含有される、請求項３３～３６の何れか一項に記載の水溶液。
【請求項38】
患者に静脈内注入するために好適な水溶液を作成するための方法であって：請求項１～３２の何れか一項に記載の医薬製剤を生理食塩水と混ぜ合わせる工程を含む方法。
【請求項39】
前記生理食塩水は、前記医薬製剤を前記生理食塩水と混ぜ合わせる工程の前に、８ｇ／Ｌ～１０ｇ／Ｌの範囲に及ぶ量で塩化ナトリウムを含む、請求項３８に記載の方法。
【請求項40】
前記生理食塩水は、前記医薬製剤を前記生理食塩水と混ぜ合わせる工程の前に、９ｇ／Ｌの量で塩化ナトリウムを含む、請求項３８に記載の方法。
【請求項41】
がん患者を治療する方法であって、前記方法は：前記患者に、式Ｉの前記化合物若しくは式Ｉの前記化合物の塩を含む水溶液を投与する工程を含み、式Ｉの前記化合物は、下記の構造：
を有し、
及び更に、式Ｉの前記化合物若しくは式Ｉの前記化合物の前記塩は、２５ｍｇ／ｍ２～９６０ｍｇ／ｍ２の範囲に及ぶ量で存在する方法。
【化3】
及び更に、式Ｉの前記化合物若しくは式Ｉの前記化合物の前記塩は、２５ｍｇ／ｍ２～９６０ｍｇ／ｍ２の範囲に及ぶ量で存在する方法。
【請求項42】
前記癌は、血液学的悪性腫瘍である、請求項４１に記載の方法。
【請求項43】
前記血液学的悪性腫瘍は、急性骨髄性白血病、多発性骨髄腫又は非ホジキンリンパ腫である、請求項４２に記載の方法。
【請求項44】
前記血液学的悪性腫瘍は、急性骨髄性白血病である、請求項４２に記載の方法。
【請求項45】
前記患者は、再発性若しくは難治性急性骨髄性白血病を有する、請求項４４に記載の方法。
【請求項46】
前記血液学的悪性腫瘍は、多発性骨髄腫である、請求項４２に記載の方法。
【請求項47】
前記患者は、再発性若しくは難治性多発性骨髄腫を有する、請求項４６に記載の方法。
【請求項48】
前記血液学的悪性腫瘍は、急性骨髄性白血病、多発性骨髄腫又は非ホジキンリンパ腫である、請求項４２に記載の方法。
【請求項49】
前記がんは、乳癌、結腸直腸癌、皮膚癌、黒色腫、卵巣癌、腎癌、肺癌、非小細胞肺癌、非ホジキンリンパ腫、多発性骨髄腫又は急性骨髄性白血病から選択される、請求項４１に記載の方法。
【請求項50】
式Ｉの前記化合物若しくは式Ｉの前記化合物の前記塩は、５０ｍｇ／ｍ２～２５０ｍｇ／ｍ２の範囲に及ぶ量で存在する、請求項４１に記載の方法。
【請求項51】
式Ｉの前記化合物若しくは式Ｉの前記化合物の前記塩は、５０ｍｇ／ｍ２～２００ｍｇ／ｍ２の範囲に及ぶ量で存在する、請求項５０に記載の方法。
【請求項52】
式Ｉの前記化合物若しくは式Ｉの前記化合物の前記塩は、６０ｍｇ／ｍ２～１８０ｍｇ／ｍ２の範囲に及ぶ量で存在する、請求項５０に記載の方法。
【請求項53】
式Ｉの前記化合物若しくは式Ｉの前記化合物の前記塩は、６０ｍｇ／ｍ２の量で存在する、請求項５０に記載の方法。
【請求項54】
式Ｉの前記化合物若しくは式Ｉの前記化合物の前記塩は、１２０ｍｇ／ｍ２の量で存在する、請求項５０に記載の方法。
【請求項55】
式Ｉの前記化合物若しくは式Ｉの前記化合物の前記塩は、１８０ｍｇ／ｍ２の量で存在する、請求項５０に記載の方法。
【請求項56】
前記方法は、式Ｉの前記化合物若しくは式Ｉの前記化合物の前記塩を含む水溶液を前記患者に少なくとも週２回投与する工程を更に含む、請求項４１～５５の何れか一項に記載の方法。
【請求項57】
式Ｉの前記化合物若しくは式Ｉの前記化合物の前記塩を含む前記水溶液は：
ａ）シクロデキストリン化合物；
ｂ）緩衝剤；及び
ｃ）塩化ナトリウム、を更に含む、請求項４１～５５の何れか一項に記載の方法。
ａ）シクロデキストリン化合物；
ｂ）緩衝剤；及び
ｃ）塩化ナトリウム、を更に含む、請求項４１～５５の何れか一項に記載の方法。
【請求項58】
前記シクロデキストリン化合物は、ヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリンである、請求項５７に記載の方法。
【請求項59】
前記緩衝剤は、グリシンである、請求項５７又は請求項５８に記載の方法。
【請求項60】
前記方法は、式Ｉの前記化合物若しくは式Ｉの前記化合物の前記塩を含む水溶液を前記患者に少なくとも１～６週間に渡り週１回又は２回投与する工程を含む、請求項４１～５６の何れか一項に記載の方法。
【請求項61】
式Ｉの前記化合物若しくは式Ｉの前記化合物の前記塩を含む前記水溶液は、前記患者に少なくとも６週間に渡り投与される、請求項６０に記載の方法。
【請求項62】
式Ｉの前記化合物若しくは式Ｉの前記化合物の前記塩を含む前記水溶液は、前記患者に少なくとも５週間に渡り投与される、請求項６０に記載の方法。
【請求項63】
式Ｉの前記化合物若しくは式Ｉの前記化合物の前記塩を含む前記水溶液は、前記患者に少なくとも４週間に渡り投与される、請求項６０に記載の方法。
【請求項64】
式Ｉの前記化合物若しくは式Ｉの前記化合物の前記塩を含む前記水溶液は、前記患者に少なくとも３週間に渡り投与される、請求項６０に記載の方法。
【請求項65】
式Ｉの前記化合物若しくは式Ｉの前記化合物の前記塩を含む前記水溶液は、前記患者に少なくとも２週間に渡り投与される、請求項６０に記載の方法。
【請求項66】
式Ｉの前記化合物若しくは式Ｉの前記化合物の前記塩を含む前記水溶液を前記患者に１日１回又は２回投与する工程を更に含む、請求項４１～６５の何れか一項に記載の方法。
【請求項67】
式Ｉの前記化合物若しくは式Ｉの前記化合物の前記塩を含む前記水溶液は、少なくとも連続２日間投与される、請求項４１～６６の何れか一項に記載の方法。
【請求項68】
式Ｉの前記化合物若しくは式Ｉの前記化合物の前記塩を含む前記水溶液は、静脈内投与される、請求項４１～６７の何れか一項に記載の方法。
【請求項69】
式Ｉの前記化合物若しくは式Ｉの前記化合物の前記塩を含む前記水溶液は、少なくとも２時間に渡り静脈内投与される、請求項６８に記載の方法。
【請求項70】
前記方法は、ベネトクラクス、カルフィルゾミブ、アザシチジン及びデキサメタゾンから成るリストから選択される第２治療薬を投与する工程を更に含む、請求項４１～６９の何れか一項に記載の方法。
【請求項71】
前記方法は、第２治療薬としてカルフィルゾミブを投与する工程を更に含む、請求項４６に記載の方法。
【請求項72】
治療薬の水溶液であって、前記溶液は：式Ｉの化合物若しくはその塩であって、式Ｉの前記化合物は、下記の構造：
を有する式Ｉの前記化合物若しくは式Ｉの前記化合物の前記塩を含み、
式Ｉの前記化合物若しくは式Ｉの前記化合物の前記塩は、２５ｍｇ／ｍ２～９６０ｍｇ／ｍ２の範囲に及ぶ量で存在する水溶液。
【化4】
式Ｉの前記化合物若しくは式Ｉの前記化合物の前記塩は、２５ｍｇ／ｍ２～９６０ｍｇ／ｍ２の範囲に及ぶ量で存在する水溶液。
【請求項73】
式Ｉの前記化合物若しくは式Ｉの前記化合物の前記塩は、２５ｍｇ／ｍ２～２５０ｍｇ／ｍ２の範囲に及ぶ量で存在する、請求項７２に記載の水溶液。
【請求項74】
式Ｉの前記化合物若しくは式Ｉの前記化合物の前記塩は、５０ｍｇ／ｍ２～２００ｍｇ／ｍ２の範囲に及ぶ量で存在する、請求項７２に記載の水溶液。
【請求項75】
式Ｉの前記化合物若しくは式Ｉの前記化合物の前記塩は、６０ｍｇ／ｍ２～１８０ｍｇ／ｍ２の範囲に及ぶ用量で存在する、請求項７２に記載の水溶液。
【請求項76】
式Ｉの前記化合物若しくは式Ｉの前記化合物の前記塩は、６０ｍｇ／ｍ２の用量で存在する、請求項７２に記載の水溶液。
【請求項77】
式Ｉの前記化合物若しくは式Ｉの前記化合物の前記塩は、１２０ｍｇ／ｍ２の用量で存在する、請求項７２に記載の水溶液。
【請求項78】
式Ｉの前記化合物若しくは式Ｉの前記化合物の前記塩は、１８０ｍｇ／ｍ２の用量で存在する、請求項７２に記載の水溶液。
【請求項79】
式Ｉの前記化合物若しくは式Ｉの前記化合物の前記塩を含む前記水溶液は：
ａ）シクロデキストリン化合物；
ｂ）緩衝剤；及び
ｃ）塩化ナトリウム、を更に含む、請求項７２～７８の何れか一項に記載の水溶液。
ａ）シクロデキストリン化合物；
ｂ）緩衝剤；及び
ｃ）塩化ナトリウム、を更に含む、請求項７２～７８の何れか一項に記載の水溶液。
【請求項80】
前記緩衝剤は、グリシンである、請求項７９に記載の水溶液。
【請求項81】
前記シクロデキストリン化合物は、ヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリンである、請求項７９又は請求項８０に記載の水溶液。
【請求項82】
患者におけるがんを治療する方法において使用するための水溶液であって、前記水溶液は、式Ｉの前記化合物若しくは式Ｉの前記化合物の塩を含み、式Ｉの前記化合物は、下記の構造：
を有し、
前記方法は、式Ｉの前記化合物若しくは式Ｉの前記化合物の前記塩を２５ｍｇ／ｍ２～９６０ｍｇ／ｍ２の範囲に及ぶ量で投与する工程を含む、水溶液。
【化5】
前記方法は、式Ｉの前記化合物若しくは式Ｉの前記化合物の前記塩を２５ｍｇ／ｍ２～９６０ｍｇ／ｍ２の範囲に及ぶ量で投与する工程を含む、水溶液。
【請求項83】
前記癌は、血液学的悪性腫瘍である、請求項８２に記載の使用のための水溶液。
【請求項84】
前記血液学的悪性腫瘍は、急性骨髄性白血病、多発性骨髄腫又は非ホジキンリンパ腫である、請求項８３に記載の使用のための水溶液。
【請求項85】
前記血液学的悪性腫瘍は、急性骨髄性白血病である、請求項８３に記載の使用のための水溶液。
【請求項86】
前記患者は、再発性若しくは難治性急性骨髄性白血病を有する、請求項８５に記載の使用のための水溶液。
【請求項87】
前記血液学的悪性腫瘍は、多発性骨髄腫である、請求項８３に記載の使用のための水溶液。
【請求項88】
前記患者は、再発性若しくは難治性多発性骨髄腫を有する、請求項８７に記載の使用のための水溶液。
【請求項89】
前記血液学的悪性腫瘍は、急性骨髄性白血病、多発性骨髄腫又は非ホジキンリンパ腫である、請求項８３に記載の使用のための水溶液。
【請求項90】
前記がんは、乳癌、結腸直腸癌、皮膚癌、黒色腫、卵巣癌、腎癌、肺癌、非小細胞肺癌、非ホジキンリンパ腫、多発性骨髄腫又は急性骨髄性白血病から選択される、請求項８２に記載の使用のための水溶液。
【請求項91】
前記方法は、式Ｉの前記化合物若しくは式Ｉの前記化合物の前記塩を５０ｍｇ／ｍ２～２５０ｍｇ／ｍ２の範囲に及ぶ量で投与する工程を含む、請求項８２～９０の何れか一項に記載の使用のための水溶液。
【請求項92】
前記方法は、式Ｉの前記化合物若しくは式Ｉの前記化合物の前記塩を５０ｍｇ／ｍ２～２００ｍｇ／ｍ２の範囲に及ぶ量で投与する工程を含む、請求項９１に記載の使用のための水溶液。
【請求項93】
前記方法は、式Ｉの前記化合物若しくは式Ｉの前記化合物の前記塩を６０ｍｇ／ｍ２～１８０ｍｇ／ｍ２の範囲に及ぶ量で投与する工程を含む、請求項９１に記載の使用のための水溶液。
【請求項94】
前記方法は、６０ｍｇ／ｍ２の量で式Ｉの前記化合物若しくは式Ｉの前記化合物の前記塩を投与する工程を含む、請求項９１に記載の使用のための水溶液。
【請求項95】
前記方法は、式Ｉの前記化合物若しくは式Ｉの前記化合物の前記塩を１２０ｍｇ／ｍ２の量で投与する工程を含む、請求項９１に記載の使用のための水溶液。
【請求項96】
前記方法は、１８０ｍｇ／ｍ２の量で式Ｉの前記化合物若しくは式Ｉの前記化合物の前記塩を投与する工程を含む、請求項９１に記載の使用のための水溶液。
【請求項97】
前記方法は、式Ｉの前記化合物若しくは式Ｉの前記化合物の前記塩を含む前記水溶液を前記患者に少なくとも週２回投与する工程を含む、請求項８２～９６の何れか一項に記載の使用のための水溶液。
【請求項98】
式Ｉの前記化合物若しくは式Ｉの前記化合物の前記塩を含む前記水溶液は：
ａ）シクロデキストリン化合物；
ｂ）緩衝剤；及び
ｃ）塩化ナトリウム、を更に含む、請求項８２～９６の何れか一項に記載の使用のための水溶液。
ａ）シクロデキストリン化合物；
ｂ）緩衝剤；及び
ｃ）塩化ナトリウム、を更に含む、請求項８２～９６の何れか一項に記載の使用のための水溶液。
【請求項99】
前記シクロデキストリン化合物は、ヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリンである、請求項９８に記載の使用のための水溶液。
【請求項100】
前記緩衝剤は、グリシンである、請求項９８又は請求項９９に記載の使用のための水溶液。
【請求項101】
前記方法は、式Ｉの前記化合物若しくは式Ｉの前記化合物の前記塩を含む前記水溶液を前記患者に少なくとも１週間に渡り週１回又は２回投与する工程を含む、請求項８２～９６の何れか一項に記載の使用のための水溶液。
【請求項102】
式Ｉの前記化合物若しくは式Ｉの前記化合物の前記塩を含む前記水溶液は、前記患者に少なくとも６週間に渡り投与される、請求項１０１に記載の使用のための水溶液。
【請求項103】
式Ｉの前記化合物若しくは式Ｉの前記化合物の前記塩を含む前記水溶液は、前記患者に少なくとも５週間に渡り投与される、請求項１０１に記載の使用のための水溶液。
【請求項104】
式Ｉの前記化合物若しくは式Ｉの前記化合物の前記塩を含む前記水溶液は、前記患者に少なくとも４週間に渡り投与される、請求項１０１に記載の使用のための水溶液。
【請求項105】
式Ｉの前記化合物若しくは式Ｉの前記化合物の前記塩を含む前記水溶液は、前記患者に少なくとも３週間に渡り投与される、請求項１０１に記載の使用のための水溶液。
【請求項106】
式Ｉの前記化合物若しくは式Ｉの前記化合物の前記塩を含む前記水溶液は、前記患者に少なくとも２週間に渡り投与される、請求項１０１に記載の使用のための水溶液。
【請求項107】
式Ｉの前記化合物若しくは式Ｉの前記化合物の前記塩を含む前記水溶液を前記患者に１日に１回又は２回投与する工程を更に含む、請求項８２～１０６の何れか一項に記載の使用のための水溶液。
【請求項108】
式Ｉの前記化合物若しくは式Ｉの前記化合物の前記塩を含む前記水溶液は、少なくとも連続２日間投与される、請求項８２～１０６の何れか一項に記載の使用のための水溶液。
【請求項109】
式Ｉの前記化合物若しくは式Ｉの前記化合物の前記塩を含む前記水溶液は、静脈内投与される、請求項８２～１０８の何れか一項に記載の使用のための水溶液。
【請求項110】
式Ｉの前記化合物若しくは式Ｉの前記化合物の前記塩を含む前記水溶液は、少なくとも２時間に渡り静脈内投与される、請求項１０９に記載の使用のための水溶液。
【請求項111】
前記方法は、ベネトクラクス、カルフィルゾミブ、アザシチジン及びデキサメタゾンから成るリストから選択される第２治療薬を投与する工程を更に含む、請求項８２～１１０の何れか一項に記載の使用のための水溶液。
【請求項112】
前記方法は、第２治療薬としてカルフィルゾミブを投与する工程を更に含む、請求項８７に記載の使用のための水溶液。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、式Ｉの化合物及び／又はそれらの塩を含む新規な製剤、並びに急性骨髄性白血病、多発性骨髄腫及び非ホジキンリンパ腫等の血液学的悪性腫瘍を含む癌をそのような悪性腫瘍を有する患者において治療する方法に関する。本発明は、そのような疾患を治療するための投与量及び投与スケジュールに更に関する。
【背景技術】
【0002】
プログラム細胞死若しくはアポトーシスは、Ｂ細胞リンパ腫／白血病２（ＢＣＬ２）タンパク質ファミリーを形成するプロアポトーシスサブグループと抗アポトーシスサブグループとの間のタンパク質－タンパク質相互作用の複合ネットワークによって調節される（Ｃｚａｂｏｔａｒ ｅｔ ａｌ，Ｎａｔ’ｌ Ｒｅｖ Ｍｏｌ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ．１５：４９－６３（２０１４）；Ｓｔｒａｓｓｅｒ ｅｔ ａｌ，ＥＭＢＯ Ｊ．３０：２６６７－３６８３（２０１１）；Ｋｏｚｏｐａｓ ｅｔ ａｌ，Ｐｒｏｃ Ｎａｔ’ｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ＵＳＡ ９０：３５１６－３５２０（１９９３））。骨髄細胞白血病１（ＭＣＬ１）は、このファミリーの抗アポトーシスメンバーの一員であり、細胞生存を促進する。対照的に、ミトコンドリアポア形成因子ＢＣＬ２同種アンタゴニスト／キラー（ＢＡＫ）、ＢＣＬ２結合Ｘ（ＢＡＸ）等のプロアポトーシスファミリーメンバー、又は細胞死（ＢＩＭ）のＢＣＬ２相互作用メディエーター及びアポトーシスのｐ５３上方制御モデュレーター（ＰＵＭＡ）等のＢＣＬ２ホモロジー３（ＢＨ３）－ｏｎｌｙタンパク質ファミリーメンバーは、アポトーシスを誘導するための極めて重要なエフェクターである。アポトーシス刺激が誘導されると、プロアポトーシスＢＨ３－ｏｎｌｙタンパク質は、ＭＣＬ１及び他の生存促進性ＢＣＬ２ファミリーメンバーに結合し、ＭＣＬ１とプロアポトーシスエフェクタータンパク質であるＢＡＫ及びＢＡＸとの間の相互作用を破壊させる。この破壊は、ＢＡＫ及びＢＡＸの活性化及びオリゴマー化；ミトコンドリアの他の外膜の透過化（ＭＯＭＰ）；チトクロムＣの遊離；カスパーゼ活性化；及び細胞死をもたらす（Ｃｚａｂｏｔａｒ ｅｔ ａｌ（２０１４）；Ｓｔｒａｓｓｅｒ ｅｔ ａｌ，（２０１１））。
【0003】
骨髄細胞白血病１は、ある範囲のヒト及びマウス組織中で発現する。マウスでは、例えば、条件付き遺伝子ノックアウト試験は、ＭＣＬ１がリンパ球、造血幹細胞、好中球及び心筋細胞を含む多数の細胞型が生存するために重要であることを証明している（Ｔｈｏｍａｓ ｅｔ ａｌ，Ｇｅｎｅｓ Ｄｅｖ ２７：１３６５－１３７７（２０１４）；Ｗａｎｇ ｅｔ ａｌ，Ｇｅｎｅｓ Ｄｅｖ ２７：１３５１－１３６４（２０１３）；Ｓｔｒａｓｓｅｒ ｅｔ ａｌ，（２０１１））。ＭＣＬ１の過剰発現は、更に多数の固形癌及び造血癌の発生に関係付けられてきた（Ａｓｈｋｅｎａｚｉ ｅｔ ａｌ．Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖ １５：２７３－２８４（２０１７）；Ｍｅｒｉｎｏ ｅｔ ａｌ，Ｓｃｉ Ｔｒａｎｓｌ Ｍｅｄ ９：１－１０（２０１７）；Ｋｏｔｓｃｈｙ ｅｔ ａｌ，Ｎａｔｕｒｅ ５３８：４７７－４８２（２０１６）；Ｇｌａｓｅｒ ｅｔ ａｌ，Ｇｅｎｅｓ Ｄｅｖ．２６：１２０－１２５（２０１２））。
【0004】
式Ｉの化合物及び式Ｉの化合物の塩は、ＭＣＬ１タンパク質を阻害する化合物である。式Ｉの化合物の構造は、下記に示す。
式Ｉの化合物及びそれらの塩並びに化合物を合成するための方法は、国際公開第２０１６／０３３４８６号パンフレット及び米国特許第９，５６２，０６１号明細書に記載されている。これらの参考文献は、あたかも詳細に明記されているかのように、参照によりそれらの全体として本明細書に組み込まれる。
【化1】
【先行技術文献】
【特許文献】
【0005】
【特許文献1】国際公開第２０１６／０３３４８６号パンフレット
【特許文献2】米国特許第９，５６２，０６１号明細書
【非特許文献】
【0006】
【非特許文献1】Ｃｚａｂｏｔａｒ ｅｔ ａｌ，Ｎａｔ’ｌ Ｒｅｖ Ｍｏｌ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ．１５：４９－６３（２０１４）
【非特許文献2】Ｓｔｒａｓｓｅｒ ｅｔ ａｌ，ＥＭＢＯ Ｊ．３０：２６６７－３６８３（２０１１）
【非特許文献3】Ｋｏｚｏｐａｓ ｅｔ ａｌ，Ｐｒｏｃ Ｎａｔ’ｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ＵＳＡ ９０：３５１６－３５２０（１９９３）
【非特許文献4】Ｔｈｏｍａｓ ｅｔ ａｌ，Ｇｅｎｅｓ Ｄｅｖ ２７：１３６５－１３７７（２０１４）
【非特許文献5】Ｗａｎｇ ｅｔ ａｌ，Ｇｅｎｅｓ Ｄｅｖ ２７：１３５１－１３６４（２０１３）
【非特許文献6】Ａｓｈｋｅｎａｚｉ ｅｔ ａｌ．Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖ １５：２７３－２８４（２０１７）
【非特許文献7】Ｍｅｒｉｎｏ ｅｔ ａｌ，Ｓｃｉ Ｔｒａｎｓｌ Ｍｅｄ ９：１－１０（２０１７）
【非特許文献8】Ｋｏｔｓｃｈｙ ｅｔ ａｌ，Ｎａｔｕｒｅ ５３８：４７７－４８２（２０１６）
【非特許文献9】Ｇｌａｓｅｒ ｅｔ ａｌ，Ｇｅｎｅｓ Ｄｅｖ．２６：１２０－１２５（２０１２）
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0007】
式Ｉの化合物及び／又は式Ｉの化合物の塩等のＭＣＬ１タンパク質を阻害する化合物を含む好適な製剤、用量及び投与スケジュールに対する必要が存在する。更に、癌並びに数ある中で急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、多発性骨髄腫（ＭＭ）及び特に非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）等の血液学的悪性腫瘍を治療するために有用な製剤及びそのような製剤の量が必要とされている。
【課題を解決するための手段】
【0008】
一態様では、本発明は、医薬製剤であって、製剤は：
ａ）式Ｉの化合物若しくはその塩であって、式Ｉの化合物が、下記の構造：
を有する式Ｉの化合物若しくはその塩；
ｂ）シクロデキストリン化合物；
ｃ）緩衝剤；及び
ｄ）水を含み、
製剤中の式Ｉの化合物若しくはその塩の濃度は、１５ｍｇ／ｍＬ～３０ｍｇ／ｍＬの範囲に及び、製剤のｐＨは、８．７～９．９の範囲に及ぶ医薬製剤を提供する。
ａ）式Ｉの化合物若しくはその塩であって、式Ｉの化合物が、下記の構造：
【化2】
ｂ）シクロデキストリン化合物；
ｃ）緩衝剤；及び
ｄ）水を含み、
製剤中の式Ｉの化合物若しくはその塩の濃度は、１５ｍｇ／ｍＬ～３０ｍｇ／ｍＬの範囲に及び、製剤のｐＨは、８．７～９．９の範囲に及ぶ医薬製剤を提供する。
【0009】
別の態様では、本発明は、治療薬の水溶液であって、溶液は：
ａ）式Ｉの化合物若しくはその塩であって、式Ｉの化合物が、下記の構造：
を有する式Ｉの化合物若しくはその塩；
ｂ）シクロデキストリン化合物；
ｃ）緩衝剤；
ｄ）塩化ナトリウム；及び
ｅ）水を含み、
溶液中の式Ｉの化合物若しくは式Ｉの化合物の塩の量は、２５ｍｇ～４００ｍｇの範囲に及ぶ、治療薬の水溶液を提供する。
ａ）式Ｉの化合物若しくはその塩であって、式Ｉの化合物が、下記の構造：
【化3】
ｂ）シクロデキストリン化合物；
ｃ）緩衝剤；
ｄ）塩化ナトリウム；及び
ｅ）水を含み、
溶液中の式Ｉの化合物若しくは式Ｉの化合物の塩の量は、２５ｍｇ～４００ｍｇの範囲に及ぶ、治療薬の水溶液を提供する。
【0010】
更に別の態様では、本発明は、患者に静脈内注入するために好適な水溶液を作成するための方法であって：実施形態１～３６の何れか一種の医薬製剤を生理食塩水と結び付ける工程を含む方法を提供する。
【0011】
更に別の態様では、本発明は、癌患者を治療する方法であって、方法は：患者に、式Ｉの化合物若しくは式Ｉの化合物の塩を含む水溶液を投与する工程を含み、式Ｉの化合物が、下記の構造：
を有し、
及び更に、式Ｉの化合物若しくは式Ｉの化合物の塩は、２５ｍｇ／ｍ２～９６０ｍｇ／ｍ２の範囲に及ぶ量で存在する方法を提供する。
【化4】
及び更に、式Ｉの化合物若しくは式Ｉの化合物の塩は、２５ｍｇ／ｍ２～９６０ｍｇ／ｍ２の範囲に及ぶ量で存在する方法を提供する。
【0012】
更に別の態様では、本発明は、治療薬の水溶液であって、溶液は：式Ｉの化合物若しくはその塩であって、式Ｉの化合物が、下記の構造：
を有する式Ｉの化合物若しくはその塩を含み、
式Ｉの化合物若しくは式Ｉの化合物の塩は、２５ｍｇ／ｍ２～９６０ｍｇ／ｍ２の範囲に及ぶ量で存在する水溶液を提供する。
【化5】
式Ｉの化合物若しくは式Ｉの化合物の塩は、２５ｍｇ／ｍ２～９６０ｍｇ／ｍ２の範囲に及ぶ量で存在する水溶液を提供する。
【0013】
本発明の他の目的、特徴及び利点は、当業者には以下の説明及び特許請求の範囲から明らかになるであろう。
【図面の簡単な説明】
【0014】
【図1】雌性胸腺欠損ヌードマウスに埋植されたヒトＨＥＫ２９３Ｍ ＭＣＬ１（１－３２７）－Ｌｕｃ／ＢＡＫ－Ｌｕｃ細胞を含有するＭａｔｒｉｇｅｌ（商標）プラグ内のＭＣＬ１－ＢＡＫ相互作用のＡＭＧ１７６による破壊を示すグラフである。
【図2】ＡＭＧ１７６を用いて処置されたＯＰＭ２－Ｌｕｃ腫瘍異種移植片におけるＢＡＫ活性化を示すグラフである。
【図3】ＡＭＧ１７６を用いて処置されたＯＰＭ２－Ｌｕｃ腫瘍異種移植片における切断型カスパーゼ３の誘導を示すグラフである。
【図4】ＡＭＧ１７６の１日１回投与を受けているＯＰＭ２－Ｌｕｃ異種移植片における腫瘍増殖阻害を示すグラフである。
【図5】ＡＭＧ１７６の間欠的投与を受けているＯＰＭ２－Ｌｕｃ異種移植片における腫瘍増殖阻害を示すグラフである。
【図6】雌性胸腺欠損ヌードマウスにおける腫瘍サイズへのＡＭＧ１７６処置の作用を示すグラフである。
【図7】ＮＯＤ／ＳＣＩＤ ＩＬ２ｒｇ（ＮＳＧ）マウスにおける全身バイオルミネセンスイメージング法によって測定した腫瘍組織量へのＡＭＧ１７６処置が及ぼす作用を示す図である。
【図8】ＮＯＤ／ＳＣＩＤ ＩＬ２ｒｇ（ＮＳＧ）マウスにおける全身バイオルミネセンスイメージング法によって測定した、腫瘍組織量にＡＭＧ１７６＋カルフィルゾミブの組み合わせ処置の作用を示すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【0015】
別段の指示がない限り、本明細書及び特許請求の範囲に使用される成分の量、反応条件等を表す全ての数字は、全ての場合において用語「約」によって修飾されるものとして理解すべきである。従って、そうではない旨の指示がない限り、以下の明細書及び添付の特許請求の範囲に記載される数値パラメーターは、それらの各試験測定値において判明する標準偏差に応じて変動し得る近似値である。典型的には、そのような数値量は、提供された数値から５％超逸脱することはないであろう。
【0016】
用語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」は、オープンエンドであること、即ち、全てを包含するが限定するものではないことを意味する。この用語は、本明細書において「有する（ｈａｖｉｎｇ）」又は「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」と同意語として使用され得る。含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）は、指示又は列挙されたあらゆる構成成分又は要素を含みながら、その他の構成成分又は要素を除外しないことが意図される。例えば、組成物がＡ及びＢを含むと述べられる場合、組成物は、その中にＡ及びＢを有するが、Ｃ又はＣ、Ｄ、Ｅ及び他の更なる構成成分でさえも含み得ることを意味する。
【0017】
本発明において使用するための化合物としては、式Ｉの化合物が挙げられるが、それらに限定されない。例えば、薬学的に許容される塩もまた使用され得る。用語「薬学的に許容される塩」は、薬学的に許容される、且つ親化合物の所望の薬理学的活性を有する化合物の塩を指す。そのような塩としては、（１）塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の無機酸と共に形成される；若しくは酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、３－（４－ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸等の有機酸と共に形成される酸付加塩；又は（２）親化合物に存在する酸性プロトンが、金属イオン、例えばアルカリ金属イオン、アルカリ土類イオン若しくはアルミニウムイオンにより置き換えられたとき；若しくはエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、Ｎ－メチルグルカミン、ジシクロヘキシルアミン等の有機塩基と配位させたときに形成される塩が挙げられる。
【0018】
緩衝剤は、弱酸及びその塩又は弱塩基及びその塩の何れかを含有する溶液を作成するために使用できる溶液若しくは物質である。緩衝液は、ｐＨの変化に耐性である。典型的には、緩衝剤は、弱酸及びその共役塩基又は弱塩基及びその共役酸何れかの水溶液である。緩衝剤は、典型的にはそれらが少量の追加の酸若しくは塩基を中和できるように、溶液中の安定性ｐＨを維持するために使用される。所定の緩衝液に対しては、ｐＨが変化するであろう前に中和できる作業ｐＨ範囲及び一定量の酸又は塩基が存在する。そのｐＨを変化させる前に緩衝剤に加えることができる酸又は塩基の量は、その緩衝能力と呼ばれる。一部の緩衝剤の例としては、クエン酸、酢酸、ＫＨ２ＰＯ４、ホウ酸塩及びグリシンが挙げられるが、それらに限定されない。グリシンは、本発明の実施形態における好ましい緩衝剤である。約９の安定化ｐＨを提供するために好適な任意の安全で非毒性、非反応性の緩衝剤は、本発明に従って使用され得る。
【0019】
語句「シクロデキストリン」は、α－１，４－グリコシド結合によって結合されたグルコースサブユニットの大環状環を含む環状オリゴ糖を含む化合物ファミリーのメンバーを指す。シクロデキストリンは、典型的にはデンプンから酵素的変換によって生成される。それらは、食品、医薬品、薬物送達及び化学産業並びに農業及び環境工学において使用される。シクロデキストリンは、５個以上の結合α－Ｄ－グルコピラノシド単位を含む。典型的には、シクロデキストリンは、６～８個のグルコースモノマーを含有する。しかしながら、３２個以上の１，４－アンヒドログルコピラノシド単位を継続しているシクロデキストリンが知られている。幾つかの実施形態では、シクロデキストリン化合物は、Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ社（Ｓａｉｎｔ Ｌｏｕｉｓ，Ｍｉｓｓｏｕｒｉ）を含む多数の供給業者から市販で入手できるヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリンである。一般に、式Ｉの化合物若しくは式Ｉの化合物の塩を溶解させる任意のシクロデキストリンは、非毒性且つヒトに投与するために好適であることを前提に、本発明に従って使用され得る。天然シクロデキストリンの溶解度は、不良になる傾向がある。しかしながら、２、３及び６つのヒドロキシル部位での化学的置換は、溶解度を大きく増加させる。
【0020】
好ましくは、シクロデキストリン化合物は、ヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリンである。
【0021】
下記では、本開示の実施形態について詳細に言及する。本開示の特定の実施形態を記載するが、本開示の実施形態がそれらの記載された実施形態に限定されることを意図するものではないことは理解されるであろう。反対に、本開示の実施形態に対する言及は、添付の特許請求の範囲によって定義される通りの本開示の実施形態の範囲内に包含され得るような代替形態、修正形態及び均等物を包含することが意図されている。
【0022】
実施形態
以下に列挙した実施形態は、便宜上、複数の実施形態を参照する際に、参照を容易にして明確にするために、番号を付与した形で示した。本開示は、それらの実施形態が相互に組み合わされて明示的には開示されていない場合、又は相互に明示的に結合されている場合でさえ、技術的に互換性のある実施形態（下記に示す実施形態を含む）のありとあらゆる組み合わせの開示を構成する。
以下に列挙した実施形態は、便宜上、複数の実施形態を参照する際に、参照を容易にして明確にするために、番号を付与した形で示した。本開示は、それらの実施形態が相互に組み合わされて明示的には開示されていない場合、又は相互に明示的に結合されている場合でさえ、技術的に互換性のある実施形態（下記に示す実施形態を含む）のありとあらゆる組み合わせの開示を構成する。
【0023】
第１の態様及び実施形態では、本発明は、医薬製剤であって、製剤は：
ａ）式Ｉの化合物若しくはその塩であって、式Ｉの化合物が、下記の構造：
を有する式Ｉの化合物若しくはその塩；
ｂ）シクロデキストリン化合物；
ｃ）緩衝剤；及び
ｄ）水を含み、
製剤中の式Ｉの化合物若しくはその塩の濃度は、１５ｍｇ／ｍＬ～３０ｍｇ／ｍＬの範囲に及び、製剤のｐＨは、８．７～９．９の範囲に及ぶ医薬製剤を提供する。
２．緩衝剤は、グリシンである、実施形態１の医薬製剤。
３．シクロデキストリン化合物は、ヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリンである、実施形態１又は実施形態２の医薬製剤。
４．製剤のｐＨは、８．８～９．８である、実施形態１～３の何れか一つの医薬製剤。
５．ｐＨは、８．９～９．５の範囲に及ぶ、実施形態４の医薬製剤。
６．製剤のｐＨは、８．９～９．２の範囲に及ぶ、実施形態４の医薬製剤。
７．製剤のｐＨは、９である、請求項４の医薬製剤。
８．製剤中の式Ｉの化合物若しくはその塩の濃度は、２０～３０ｍｇ／ｍＬの範囲に及ぶ、実施形態１～７の何れか一つの医薬製剤。
９．製剤中の式Ｉの化合物若しくはその塩の濃度は、２２～２８ｍｇ／ｍＬの範囲に及ぶ、実施形態８の医薬製剤。
１０．製剤中の式Ｉの化合物若しくはその塩の濃度は、２４～２６ｍｇ／ｍＬの範囲に及ぶ、実施形態８の医薬製剤。
１１．製剤中の式Ｉの化合物若しくはその塩の濃度は、２５ｍｇ／ｍＬである、実施形態８の医薬製剤。
１２．製剤中のシクロデキストリン化合物の量は、７．５～１３重量％の範囲に及ぶ、実施形態１～１１の何れか一つの医薬製剤。
１３．製剤中のシクロデキストリン化合物の量は、８～１２重量％の範囲に及ぶ、実施形態１２の医薬製剤。
１４．製剤中のシクロデキストリン化合物の量は、９～１１重量％の範囲に及ぶ、実施形態１２の医薬製剤。
１５．製剤中のシクロデキストリン化合物の量は、１０重量％である、実施形態１２の医薬製剤。
１６．製剤はグリシンを用いて緩衝されており、製剤を緩衝するために使用される緩衝剤は、８０ｍＭ～１２０ｍＭの範囲に及ぶ濃度でグリシンを含む、実施形態１～１５の何れか一つの医薬製剤。
１７．製剤はグリシンを用いて緩衝されており、製剤を緩衝するために使用される緩衝剤は、９０ｍＭ～１１０ｍＭの範囲に及ぶ濃度でグリシンを含む、実施形態１６の医薬製剤。
１８．製剤はグリシンを用いて緩衝されており、製剤を緩衝するために使用される緩衝剤は、９５ｍＭ～１０５ｍＭの範囲に及ぶ濃度でグリシンを含む、実施形態１６の医薬製剤。
１９．製剤はグリシンを用いて緩衝されており、製剤を緩衝するために使用される緩衝剤は、１００ｍＭの濃度でグリシンを含む、実施形態１６の医薬製剤。
２０．製剤の容積は、５ｍＬ～２５ｍＬの範囲に及ぶ、実施形態１～１９の何れか一つの医薬製剤。
２１．製剤の容積は、８ｍＬ～２０ｍＬの範囲に及ぶ、実施形態２０の医薬製剤。
２２．製剤の容積は、９ｍＬ～１５ｍＬの範囲に及ぶ、実施形態２０の医薬製剤。
２３．製剤の容積は、１０ｍＬである、実施形態２０の医薬製剤。
２４．製剤の容積は、１４ｍＬ～１５ｍＬの範囲に及ぶ、実施形態２０の医薬製剤。
２５．製剤の容積は、１４．４ｍＬである、実施形態２０の医薬製剤。
２６．製剤は、２０ｍｇ／ｍＬ～３０ｍｇ／ｍＬの式Ｉの化合物及び８重量％～１２重量％のヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリンを含み、９０ｍＭ～１１０ｍＭのグリシンを用いて８．８～９．２のｐＨへ緩衝されている水性製剤である、実施形態１の医薬製剤。
２７．製剤は、２５ｍｇ／ｍＬの式Ｉの化合物、及び１００ｍＭのグリシンを用いてｐＨ９へ緩衝されている１０重量％のヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリンを含む水性製剤である、実施形態１の医薬製剤。
２８．製剤の量は、９ｍＬ～１５ｍＬの範囲に及ぶ、実施形態２６又は実施形態２７の医薬製剤。
２９．製剤の量は、１０ｍＬである、実施形態２６又は実施形態２７の医薬製剤。
３０．製剤の量は、１４．４ｍＬである、実施形態２６又は実施形態２７の医薬製剤。
３１．製剤は、バイアル内に含有されている、実施形態１～３０の何れか一つの医薬製剤。
３２．バイアルは、２０ｍＬのホウケイ酸ガラスバイアル又は２０ｍＬのアルミノケイ酸ガラスバイアルであり、バイアルは、栓及びフリップオフカバー付きのアルミニウムシールを備える、実施形態３１の医薬製剤。
ａ）式Ｉの化合物若しくはその塩であって、式Ｉの化合物が、下記の構造：
【化6】
ｂ）シクロデキストリン化合物；
ｃ）緩衝剤；及び
ｄ）水を含み、
製剤中の式Ｉの化合物若しくはその塩の濃度は、１５ｍｇ／ｍＬ～３０ｍｇ／ｍＬの範囲に及び、製剤のｐＨは、８．７～９．９の範囲に及ぶ医薬製剤を提供する。
２．緩衝剤は、グリシンである、実施形態１の医薬製剤。
３．シクロデキストリン化合物は、ヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリンである、実施形態１又は実施形態２の医薬製剤。
４．製剤のｐＨは、８．８～９．８である、実施形態１～３の何れか一つの医薬製剤。
５．ｐＨは、８．９～９．５の範囲に及ぶ、実施形態４の医薬製剤。
６．製剤のｐＨは、８．９～９．２の範囲に及ぶ、実施形態４の医薬製剤。
７．製剤のｐＨは、９である、請求項４の医薬製剤。
８．製剤中の式Ｉの化合物若しくはその塩の濃度は、２０～３０ｍｇ／ｍＬの範囲に及ぶ、実施形態１～７の何れか一つの医薬製剤。
９．製剤中の式Ｉの化合物若しくはその塩の濃度は、２２～２８ｍｇ／ｍＬの範囲に及ぶ、実施形態８の医薬製剤。
１０．製剤中の式Ｉの化合物若しくはその塩の濃度は、２４～２６ｍｇ／ｍＬの範囲に及ぶ、実施形態８の医薬製剤。
１１．製剤中の式Ｉの化合物若しくはその塩の濃度は、２５ｍｇ／ｍＬである、実施形態８の医薬製剤。
１２．製剤中のシクロデキストリン化合物の量は、７．５～１３重量％の範囲に及ぶ、実施形態１～１１の何れか一つの医薬製剤。
１３．製剤中のシクロデキストリン化合物の量は、８～１２重量％の範囲に及ぶ、実施形態１２の医薬製剤。
１４．製剤中のシクロデキストリン化合物の量は、９～１１重量％の範囲に及ぶ、実施形態１２の医薬製剤。
１５．製剤中のシクロデキストリン化合物の量は、１０重量％である、実施形態１２の医薬製剤。
１６．製剤はグリシンを用いて緩衝されており、製剤を緩衝するために使用される緩衝剤は、８０ｍＭ～１２０ｍＭの範囲に及ぶ濃度でグリシンを含む、実施形態１～１５の何れか一つの医薬製剤。
１７．製剤はグリシンを用いて緩衝されており、製剤を緩衝するために使用される緩衝剤は、９０ｍＭ～１１０ｍＭの範囲に及ぶ濃度でグリシンを含む、実施形態１６の医薬製剤。
１８．製剤はグリシンを用いて緩衝されており、製剤を緩衝するために使用される緩衝剤は、９５ｍＭ～１０５ｍＭの範囲に及ぶ濃度でグリシンを含む、実施形態１６の医薬製剤。
１９．製剤はグリシンを用いて緩衝されており、製剤を緩衝するために使用される緩衝剤は、１００ｍＭの濃度でグリシンを含む、実施形態１６の医薬製剤。
２０．製剤の容積は、５ｍＬ～２５ｍＬの範囲に及ぶ、実施形態１～１９の何れか一つの医薬製剤。
２１．製剤の容積は、８ｍＬ～２０ｍＬの範囲に及ぶ、実施形態２０の医薬製剤。
２２．製剤の容積は、９ｍＬ～１５ｍＬの範囲に及ぶ、実施形態２０の医薬製剤。
２３．製剤の容積は、１０ｍＬである、実施形態２０の医薬製剤。
２４．製剤の容積は、１４ｍＬ～１５ｍＬの範囲に及ぶ、実施形態２０の医薬製剤。
２５．製剤の容積は、１４．４ｍＬである、実施形態２０の医薬製剤。
２６．製剤は、２０ｍｇ／ｍＬ～３０ｍｇ／ｍＬの式Ｉの化合物及び８重量％～１２重量％のヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリンを含み、９０ｍＭ～１１０ｍＭのグリシンを用いて８．８～９．２のｐＨへ緩衝されている水性製剤である、実施形態１の医薬製剤。
２７．製剤は、２５ｍｇ／ｍＬの式Ｉの化合物、及び１００ｍＭのグリシンを用いてｐＨ９へ緩衝されている１０重量％のヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリンを含む水性製剤である、実施形態１の医薬製剤。
２８．製剤の量は、９ｍＬ～１５ｍＬの範囲に及ぶ、実施形態２６又は実施形態２７の医薬製剤。
２９．製剤の量は、１０ｍＬである、実施形態２６又は実施形態２７の医薬製剤。
３０．製剤の量は、１４．４ｍＬである、実施形態２６又は実施形態２７の医薬製剤。
３１．製剤は、バイアル内に含有されている、実施形態１～３０の何れか一つの医薬製剤。
３２．バイアルは、２０ｍＬのホウケイ酸ガラスバイアル又は２０ｍＬのアルミノケイ酸ガラスバイアルであり、バイアルは、栓及びフリップオフカバー付きのアルミニウムシールを備える、実施形態３１の医薬製剤。
【0024】
３３．第２態様及び第３３実施形態では、本発明は、治療薬の水溶液であって、溶液は：
ａ）式Ｉの化合物若しくはその塩であって、式Ｉの化合物が、下記の構造：
を有する式Ｉの化合物若しくはその塩；
ｂ）シクロデキストリン化合物；
ｃ）緩衝剤；
ｄ）塩化ナトリウム；及び
ｅ）水を含み、
溶液中の式Ｉの化合物若しくは式Ｉの化合物の塩の量は、２５ｍｇ～４００ｍｇの範囲に及ぶ水溶液を提供する。
３４．緩衝剤は、グリシンである、実施形態３３の水溶液。
３５．シクロデキストリン化合物は、ヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリンである、実施形態３３又は実施形態３４の水溶液。
３６．溶液中の式Ｉの化合物若しくは式Ｉの化合物の塩の量は、２００ｍｇ～３６０ｍｇの範囲に及ぶ、実施形態３３～３５の何れか一つの水溶液。
３７．溶液は、ＩＶバッグ内に含有される、実施形態３３～３６の何れか一つの水溶液。
ａ）式Ｉの化合物若しくはその塩であって、式Ｉの化合物が、下記の構造：
【化7】
ｂ）シクロデキストリン化合物；
ｃ）緩衝剤；
ｄ）塩化ナトリウム；及び
ｅ）水を含み、
溶液中の式Ｉの化合物若しくは式Ｉの化合物の塩の量は、２５ｍｇ～４００ｍｇの範囲に及ぶ水溶液を提供する。
３４．緩衝剤は、グリシンである、実施形態３３の水溶液。
３５．シクロデキストリン化合物は、ヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリンである、実施形態３３又は実施形態３４の水溶液。
３６．溶液中の式Ｉの化合物若しくは式Ｉの化合物の塩の量は、２００ｍｇ～３６０ｍｇの範囲に及ぶ、実施形態３３～３５の何れか一つの水溶液。
３７．溶液は、ＩＶバッグ内に含有される、実施形態３３～３６の何れか一つの水溶液。
【0025】
３８．第３態様及び第３８実施形態では、本発明は、患者に静脈内注入するために好適な水溶液を作成するための方法であって：実施形態１～３２の何れか一つの医薬製剤を生理食塩水と結び付ける工程を含む方法を提供する。幾つかのそのような実施形態では、患者に静脈内注入するために好適な水溶液を作成するための方法は、実施形態１～３２の何れか一つの医薬製剤を生理食塩水に移す工程を含む。幾つかのそのような実施形態では、生理食塩水は、ＩＶバッグに含まれている。
３９．医薬製剤を生理食塩水と結び付ける前の生理食塩水は、８ｇ／Ｌ～１０ｇ／Ｌの範囲に及ぶ量で塩化ナトリウムを含む、実施形態３８の方法。
４０．医薬製剤を生理食塩水と結び付ける前の生理食塩水は、９ｇ／Ｌの量で塩化ナトリウムを含む、実施形態３８の方法。
３９．医薬製剤を生理食塩水と結び付ける前の生理食塩水は、８ｇ／Ｌ～１０ｇ／Ｌの範囲に及ぶ量で塩化ナトリウムを含む、実施形態３８の方法。
４０．医薬製剤を生理食塩水と結び付ける前の生理食塩水は、９ｇ／Ｌの量で塩化ナトリウムを含む、実施形態３８の方法。
【0026】
４１．第４態様及び第４１実施形態では、本発明は、癌患者を治療する方法であって、方法は：患者に、式Ｉの化合物若しくは式Ｉの化合物の塩を含む水溶液を投与する工程を含み、式Ｉの化合物が、下記の構造：
を有し；
及び更に、式Ｉの化合物若しくは式Ｉの化合物の塩は、２５ｍｇ／ｍ２～９６０ｍｇ／ｍ２の範囲に及ぶ量で存在する方法。
４２．癌は、血液学的悪性腫瘍である、実施形態４１の方法。
４３．血液学的悪性腫瘍は、急性骨髄性白血病、多発性骨髄腫又は非ホジキンリンパ腫である、実施形態４２の方法。
４４．血液学的悪性腫瘍は、急性骨髄性白血病である、実施形態４２の方法。
４５．患者は、再発性若しくは難治性急性骨髄性白血病を有する、実施形態４４の方法。
４６．血液学的悪性腫瘍は、多発性骨髄腫である、実施形態４２の方法。
４７．患者は、再発性若しくは難治性多発性骨髄腫を有する、実施形態４６の方法。
４８．血液学的悪性腫瘍は、急性骨髄性白血病、多発性骨髄腫又は非ホジキンリンパ腫である、実施形態４２の方法。
４９．癌は、乳癌、結腸直腸癌、皮膚癌、黒色腫、卵巣癌、腎癌、肺癌、非小細胞肺癌、非ホジキンリンパ腫、多発性骨髄腫又は急性骨髄性白血病から選択される、実施形態４１の方法。
５０．式Ｉの化合物若しくは式Ｉの化合物の塩は、５０ｍｇ／ｍ２～２５０ｍｇ／ｍ２の範囲に及ぶ量で存在する、実施形態４１の方法。
５１．式Ｉの化合物若しくは式Ｉの化合物の塩は、５０ｍｇ／ｍ２～２００ｍｇ／ｍ２の範囲に及ぶ量で存在する、実施形態５０の方法。
５２．式Ｉの化合物若しくは式Ｉの化合物の塩は、６０ｍｇ／ｍ２～１８０ｍｇ／ｍ２の範囲に及ぶ量で存在する、実施形態５０の方法。
５３．式Ｉの化合物若しくは式Ｉの化合物の塩は、６０ｍｇ／ｍ２の量で存在する、実施形態５０の方法。
５４．式Ｉの化合物若しくは式Ｉの化合物の塩は、１２０ｍｇ／ｍ２の量で存在する、実施形態５０の方法。
５５．式Ｉの化合物若しくは式Ｉの化合物の塩は、１８０ｍｇ／ｍ２の量で存在する、実施形態５０の方法。
５６．方法は、式Ｉの化合物若しくは式Ｉの化合物の塩を含む水溶液を患者に少なくとも週２回投与する工程を更に含む、実施形態４１～５５の何れか一つの方法。
５７．式Ｉの化合物若しくは式Ｉの化合物の塩を含む水溶液は：
ａ）シクロデキストリン化合物；
ｂ）緩衝剤；及び
ｃ）塩化ナトリウム、を更に含む、実施形態４１～５５の何れか一つの方法。
５８．シクロデキストリン化合物は、ヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリンである、実施形態５７の方法。
５９．緩衝剤は、グリシンである、実施形態５７又は実施形態５８の方法。
６０．方法は、式Ｉの化合物若しくは式Ｉの化合物の塩を含む水溶液を患者に少なくとも１～６週間に渡り、週１回又は２回投与する工程を含む、実施形態４１～５６の何れか一つの方法。
６１．式Ｉの化合物若しくは式Ｉの化合物の塩を含む水溶液は、患者に少なくとも６週間に渡り投与される、実施形態６０の方法。
６２．式Ｉの化合物若しくは式Ｉの化合物の塩を含む水溶液は、患者に少なくとも５週間に渡り投与される、実施形態６０の方法。
６３．式Ｉの化合物若しくは式Ｉの化合物の塩を含む水溶液は、患者に少なくとも４週間に渡り投与される、実施形態６０の方法。
６４．式Ｉの化合物若しくは式Ｉの化合物の塩を含む水溶液は、患者に少なくとも３週間に渡り投与される、実施形態６０の方法。
６５．式Ｉの化合物若しくは式Ｉの化合物の塩を含む水溶液は、患者に少なくとも２週間に渡り投与される、実施形態６０の方法。
６６．式Ｉの化合物若しくは式Ｉの化合物の塩を含む水溶液を患者に１日１回又は２回投与する工程を更に含む、実施形態４１～６５の何れか一つの方法。
６７．式Ｉの化合物若しくは式Ｉの化合物の塩を含む水溶液は、少なくとも連続２日間投与される、実施形態４１～６６の何れか一つの方法。
６８．式Ｉの化合物若しくは式Ｉの化合物の塩を含む水溶液は、静脈内投与される、実施形態４１～６７の何れか一つの方法。
６９．式Ｉの化合物若しくは式Ｉの化合物の塩を含む水溶液は、少なくとも２時間に渡り静脈内投与される、実施形態６８の方法。
【化8】
及び更に、式Ｉの化合物若しくは式Ｉの化合物の塩は、２５ｍｇ／ｍ２～９６０ｍｇ／ｍ２の範囲に及ぶ量で存在する方法。
４２．癌は、血液学的悪性腫瘍である、実施形態４１の方法。
４３．血液学的悪性腫瘍は、急性骨髄性白血病、多発性骨髄腫又は非ホジキンリンパ腫である、実施形態４２の方法。
４４．血液学的悪性腫瘍は、急性骨髄性白血病である、実施形態４２の方法。
４５．患者は、再発性若しくは難治性急性骨髄性白血病を有する、実施形態４４の方法。
４６．血液学的悪性腫瘍は、多発性骨髄腫である、実施形態４２の方法。
４７．患者は、再発性若しくは難治性多発性骨髄腫を有する、実施形態４６の方法。
４８．血液学的悪性腫瘍は、急性骨髄性白血病、多発性骨髄腫又は非ホジキンリンパ腫である、実施形態４２の方法。
４９．癌は、乳癌、結腸直腸癌、皮膚癌、黒色腫、卵巣癌、腎癌、肺癌、非小細胞肺癌、非ホジキンリンパ腫、多発性骨髄腫又は急性骨髄性白血病から選択される、実施形態４１の方法。
５０．式Ｉの化合物若しくは式Ｉの化合物の塩は、５０ｍｇ／ｍ２～２５０ｍｇ／ｍ２の範囲に及ぶ量で存在する、実施形態４１の方法。
５１．式Ｉの化合物若しくは式Ｉの化合物の塩は、５０ｍｇ／ｍ２～２００ｍｇ／ｍ２の範囲に及ぶ量で存在する、実施形態５０の方法。
５２．式Ｉの化合物若しくは式Ｉの化合物の塩は、６０ｍｇ／ｍ２～１８０ｍｇ／ｍ２の範囲に及ぶ量で存在する、実施形態５０の方法。
５３．式Ｉの化合物若しくは式Ｉの化合物の塩は、６０ｍｇ／ｍ２の量で存在する、実施形態５０の方法。
５４．式Ｉの化合物若しくは式Ｉの化合物の塩は、１２０ｍｇ／ｍ２の量で存在する、実施形態５０の方法。
５５．式Ｉの化合物若しくは式Ｉの化合物の塩は、１８０ｍｇ／ｍ２の量で存在する、実施形態５０の方法。
５６．方法は、式Ｉの化合物若しくは式Ｉの化合物の塩を含む水溶液を患者に少なくとも週２回投与する工程を更に含む、実施形態４１～５５の何れか一つの方法。
５７．式Ｉの化合物若しくは式Ｉの化合物の塩を含む水溶液は：
ａ）シクロデキストリン化合物；
ｂ）緩衝剤；及び
ｃ）塩化ナトリウム、を更に含む、実施形態４１～５５の何れか一つの方法。
５８．シクロデキストリン化合物は、ヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリンである、実施形態５７の方法。
５９．緩衝剤は、グリシンである、実施形態５７又は実施形態５８の方法。
６０．方法は、式Ｉの化合物若しくは式Ｉの化合物の塩を含む水溶液を患者に少なくとも１～６週間に渡り、週１回又は２回投与する工程を含む、実施形態４１～５６の何れか一つの方法。
６１．式Ｉの化合物若しくは式Ｉの化合物の塩を含む水溶液は、患者に少なくとも６週間に渡り投与される、実施形態６０の方法。
６２．式Ｉの化合物若しくは式Ｉの化合物の塩を含む水溶液は、患者に少なくとも５週間に渡り投与される、実施形態６０の方法。
６３．式Ｉの化合物若しくは式Ｉの化合物の塩を含む水溶液は、患者に少なくとも４週間に渡り投与される、実施形態６０の方法。
６４．式Ｉの化合物若しくは式Ｉの化合物の塩を含む水溶液は、患者に少なくとも３週間に渡り投与される、実施形態６０の方法。
６５．式Ｉの化合物若しくは式Ｉの化合物の塩を含む水溶液は、患者に少なくとも２週間に渡り投与される、実施形態６０の方法。
６６．式Ｉの化合物若しくは式Ｉの化合物の塩を含む水溶液を患者に１日１回又は２回投与する工程を更に含む、実施形態４１～６５の何れか一つの方法。
６７．式Ｉの化合物若しくは式Ｉの化合物の塩を含む水溶液は、少なくとも連続２日間投与される、実施形態４１～６６の何れか一つの方法。
６８．式Ｉの化合物若しくは式Ｉの化合物の塩を含む水溶液は、静脈内投与される、実施形態４１～６７の何れか一つの方法。
６９．式Ｉの化合物若しくは式Ｉの化合物の塩を含む水溶液は、少なくとも２時間に渡り静脈内投与される、実施形態６８の方法。
【0027】
７０．第５態様及び第７０実施形態では、本発明は、治療薬の水溶液であって、溶液は：式Ｉの化合物若しくはその塩であって、式Ｉの化合物が、下記の構造：
を有する式Ｉの化合物若しくはその塩を含み；
式Ｉの化合物若しくは式Ｉの化合物の塩は、２５ｍｇ／ｍ２～９６０ｍｇ／ｍ２の範囲に及ぶ量で存在する水溶液を提供する。
７１．式Ｉの化合物若しくは式Ｉの化合物の塩は、２５ｍｇ／ｍ２～２５０ｍｇ／ｍ２の範囲に及ぶ量で存在する、実施形態７０の水溶液。
７２．式Ｉの化合物若しくは式Ｉの化合物の塩は、５０ｍｇ／ｍ２～２００ｍｇ／ｍ２の範囲に及ぶ量で存在する、実施形態７０の水溶液。
７３．式Ｉの化合物若しくは式Ｉの化合物の塩は、６０ｍｇ／ｍ２～１８０ｍｇ／ｍ２の範囲に及ぶ用量で存在する、実施形態７０の水溶液。
７４．式Ｉの化合物若しくは式Ｉの化合物の塩は、６０ｍｇ／ｍ２の用量で存在する、実施形態７０の水溶液。
７５．式Ｉの化合物若しくは式Ｉの化合物の塩は、１２０ｍｇ／ｍ２の用量で存在する、実施形態７０の水溶液。
７６．式Ｉの化合物若しくは式Ｉの化合物の塩は、１８０ｍｇ／ｍ２の用量で存在する、実施形態７０の水溶液。
７７．式Ｉの化合物若しくは式Ｉの化合物の塩を含む水溶液は：
ａ）シクロデキストリン化合物；
ｂ）緩衝剤；及び
ｃ）塩化ナトリウム、を更に含む、実施形態７０～７６の何れか一つの水溶液。
７８．緩衝剤は、グリシンである、実施形態７７の水溶液。
７９．シクロデキストリン化合物は、ヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリンである、実施形態７７又は実施形態７８の水溶液。
８０．患者における癌を治療する方法において使用するための水溶液であって、水溶液は、式Ｉの化合物若しくは式Ｉの化合物の塩を含み、式Ｉの化合物が、下記の構造：
を有し；
方法は、式Ｉの化合物若しくは式Ｉの化合物の塩を２５ｍｇ／ｍ２～９６０ｍｇ／ｍ２の範囲に及ぶ量で投与する工程を含む、水溶液。
８１．癌は、血液学的悪性腫瘍である、実施形態８０による使用のための水溶液。
８２．血液学的悪性腫瘍は、急性骨髄性白血病、多発性骨髄腫又は非ホジキンリンパ腫である、実施形態８１による使用のための水溶液。
８３．血液学的悪性腫瘍は、急性骨髄性白血病である、実施形態８１による使用のための水溶液。
８４．患者は、再発性若しくは難治性急性骨髄性白血病を有する、実施形態８３による使用のための水溶液。
８５．血液学的悪性腫瘍は、多発性骨髄腫である、実施形態８１による使用のための水溶液。
８６．患者は、再発性若しくは難治性多発性骨髄腫を有する、実施形態８５による使用のための水溶液。
８７．血液学的悪性腫瘍は、急性骨髄性白血病、多発性骨髄腫又は非ホジキンリンパ腫である、実施形態８１による使用のための水溶液。
８８．癌は、乳癌、結腸直腸癌、皮膚癌、黒色腫、卵巣癌、腎癌、肺癌、非小細胞肺癌、非ホジキンリンパ腫、多発性骨髄腫又は急性骨髄性白血病から選択される、実施形態８０による使用のための水溶液。
８９．方法は、式Ｉの化合物若しくは式Ｉの化合物の塩を５０ｍｇ／ｍ２～２５０ｍｇ／ｍ２の範囲に及ぶ量で投与する工程を含む、実施形態８０～８８の何れか一つによる使用のための水溶液。
９０．方法は、式Ｉの化合物若しくは式Ｉの化合物の塩を５０ｍｇ／ｍ２～２００ｍｇ／ｍ２の範囲に及ぶ量で投与する工程を含む、実施形態８９による使用のための水溶液。
９１．方法は、式Ｉの化合物若しくは式Ｉの化合物の塩を６０ｍｇ／ｍ２～１８０ｍｇ／ｍ２の範囲に及ぶ量で投与する工程を含む、実施形態８９による使用のための水溶液。
９２．方法は、式Ｉの化合物若しくは式Ｉの化合物の塩を６０ｍｇ／ｍ２の量で投与する工程を含む、実施形態８９による使用のための水溶液。
９３．方法は、式Ｉの化合物若しくは式Ｉの化合物の塩を１２０ｍｇ／ｍ２の量で投与する工程を含む、実施形態８９による使用のための水溶液。
９４．方法は、式Ｉの化合物若しくは式Ｉの化合物の塩を１８０ｍｇ／ｍ２の量で投与する工程を含む、実施形態８９による使用のための水溶液。
９５．方法は、式Ｉの化合物若しくは式Ｉの化合物の塩を含む水溶液を患者に少なくとも週２回投与する工程を含む、実施形態８０～９４の何れか一つによる使用のための方法。
９６．式Ｉの化合物若しくは式Ｉの化合物の塩を含む水溶液は：
ａ）シクロデキストリン化合物；
ｂ）緩衝剤；及び
ｃ）塩化ナトリウム、を更に含む、実施形態８０～９５による使用のための水溶液。
９７．シクロデキストリン化合物は、ヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリンである、実施形態９６による使用のための水溶液。
９８．緩衝剤は、グリシンである、実施形態９６又は実施形態９７による使用のための水溶液。
９９．方法は、式Ｉの化合物若しくは式Ｉの化合物の塩を含む水溶液を患者に少なくとも１週間に渡り週１回又は２回投与する工程を含む、実施形態８０～９５の何れか一つによる使用のための水溶液。
１００．式Ｉの化合物若しくは式Ｉの化合物の塩を含む水溶液は、患者に少なくとも６週間に渡り投与される、実施形態９９による使用のための水溶液。
１０１．式Ｉの化合物若しくは式Ｉの化合物の塩を含む水溶液は、患者に少なくとも５週間に渡り投与される、実施形態９９による使用のための水溶液。
１０２．式Ｉの化合物若しくは式Ｉの化合物の塩を含む水溶液は、患者に少なくとも４週間に渡り投与される、実施形態９９による使用のための水溶液。
１０３．式Ｉの化合物若しくは式Ｉの化合物の塩を含む水溶液は、患者に少なくとも３週間に渡り投与される、実施形態９９による使用のための水溶液。
１０４．式Ｉの化合物若しくは式Ｉの化合物の塩を含む水溶液は、患者に少なくとも２週間に渡り投与される、実施形態９９による使用のための水溶液。
１０５．式Ｉの化合物若しくは式Ｉの化合物の塩を含む水溶液を患者に１日に１回又は２回投与する工程を更に含む、実施形態８０～１０４の何れか一つによる使用のための水溶液。
１０６．式Ｉの化合物若しくは式Ｉの化合物の塩を含む水溶液は、少なくとも連続２日間投与される、実施形態８０～１０５の何れか一つによる使用のための水溶液。
１０７．式Ｉの化合物若しくは式Ｉの化合物の塩を含む水溶液は、静脈内投与される、実施形態８０～１０６の何れか一つによる使用のための水溶液。
１０８．式Ｉの化合物若しくは式Ｉの化合物の塩を含む水溶液は、少なくとも２時間に渡り静脈内投与される、実施形態１０７による使用のための水溶液。
【化9】
式Ｉの化合物若しくは式Ｉの化合物の塩は、２５ｍｇ／ｍ２～９６０ｍｇ／ｍ２の範囲に及ぶ量で存在する水溶液を提供する。
７１．式Ｉの化合物若しくは式Ｉの化合物の塩は、２５ｍｇ／ｍ２～２５０ｍｇ／ｍ２の範囲に及ぶ量で存在する、実施形態７０の水溶液。
７２．式Ｉの化合物若しくは式Ｉの化合物の塩は、５０ｍｇ／ｍ２～２００ｍｇ／ｍ２の範囲に及ぶ量で存在する、実施形態７０の水溶液。
７３．式Ｉの化合物若しくは式Ｉの化合物の塩は、６０ｍｇ／ｍ２～１８０ｍｇ／ｍ２の範囲に及ぶ用量で存在する、実施形態７０の水溶液。
７４．式Ｉの化合物若しくは式Ｉの化合物の塩は、６０ｍｇ／ｍ２の用量で存在する、実施形態７０の水溶液。
７５．式Ｉの化合物若しくは式Ｉの化合物の塩は、１２０ｍｇ／ｍ２の用量で存在する、実施形態７０の水溶液。
７６．式Ｉの化合物若しくは式Ｉの化合物の塩は、１８０ｍｇ／ｍ２の用量で存在する、実施形態７０の水溶液。
７７．式Ｉの化合物若しくは式Ｉの化合物の塩を含む水溶液は：
ａ）シクロデキストリン化合物；
ｂ）緩衝剤；及び
ｃ）塩化ナトリウム、を更に含む、実施形態７０～７６の何れか一つの水溶液。
７８．緩衝剤は、グリシンである、実施形態７７の水溶液。
７９．シクロデキストリン化合物は、ヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリンである、実施形態７７又は実施形態７８の水溶液。
８０．患者における癌を治療する方法において使用するための水溶液であって、水溶液は、式Ｉの化合物若しくは式Ｉの化合物の塩を含み、式Ｉの化合物が、下記の構造：
【化10】
方法は、式Ｉの化合物若しくは式Ｉの化合物の塩を２５ｍｇ／ｍ２～９６０ｍｇ／ｍ２の範囲に及ぶ量で投与する工程を含む、水溶液。
８１．癌は、血液学的悪性腫瘍である、実施形態８０による使用のための水溶液。
８２．血液学的悪性腫瘍は、急性骨髄性白血病、多発性骨髄腫又は非ホジキンリンパ腫である、実施形態８１による使用のための水溶液。
８３．血液学的悪性腫瘍は、急性骨髄性白血病である、実施形態８１による使用のための水溶液。
８４．患者は、再発性若しくは難治性急性骨髄性白血病を有する、実施形態８３による使用のための水溶液。
８５．血液学的悪性腫瘍は、多発性骨髄腫である、実施形態８１による使用のための水溶液。
８６．患者は、再発性若しくは難治性多発性骨髄腫を有する、実施形態８５による使用のための水溶液。
８７．血液学的悪性腫瘍は、急性骨髄性白血病、多発性骨髄腫又は非ホジキンリンパ腫である、実施形態８１による使用のための水溶液。
８８．癌は、乳癌、結腸直腸癌、皮膚癌、黒色腫、卵巣癌、腎癌、肺癌、非小細胞肺癌、非ホジキンリンパ腫、多発性骨髄腫又は急性骨髄性白血病から選択される、実施形態８０による使用のための水溶液。
８９．方法は、式Ｉの化合物若しくは式Ｉの化合物の塩を５０ｍｇ／ｍ２～２５０ｍｇ／ｍ２の範囲に及ぶ量で投与する工程を含む、実施形態８０～８８の何れか一つによる使用のための水溶液。
９０．方法は、式Ｉの化合物若しくは式Ｉの化合物の塩を５０ｍｇ／ｍ２～２００ｍｇ／ｍ２の範囲に及ぶ量で投与する工程を含む、実施形態８９による使用のための水溶液。
９１．方法は、式Ｉの化合物若しくは式Ｉの化合物の塩を６０ｍｇ／ｍ２～１８０ｍｇ／ｍ２の範囲に及ぶ量で投与する工程を含む、実施形態８９による使用のための水溶液。
９２．方法は、式Ｉの化合物若しくは式Ｉの化合物の塩を６０ｍｇ／ｍ２の量で投与する工程を含む、実施形態８９による使用のための水溶液。
９３．方法は、式Ｉの化合物若しくは式Ｉの化合物の塩を１２０ｍｇ／ｍ２の量で投与する工程を含む、実施形態８９による使用のための水溶液。
９４．方法は、式Ｉの化合物若しくは式Ｉの化合物の塩を１８０ｍｇ／ｍ２の量で投与する工程を含む、実施形態８９による使用のための水溶液。
９５．方法は、式Ｉの化合物若しくは式Ｉの化合物の塩を含む水溶液を患者に少なくとも週２回投与する工程を含む、実施形態８０～９４の何れか一つによる使用のための方法。
９６．式Ｉの化合物若しくは式Ｉの化合物の塩を含む水溶液は：
ａ）シクロデキストリン化合物；
ｂ）緩衝剤；及び
ｃ）塩化ナトリウム、を更に含む、実施形態８０～９５による使用のための水溶液。
９７．シクロデキストリン化合物は、ヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリンである、実施形態９６による使用のための水溶液。
９８．緩衝剤は、グリシンである、実施形態９６又は実施形態９７による使用のための水溶液。
９９．方法は、式Ｉの化合物若しくは式Ｉの化合物の塩を含む水溶液を患者に少なくとも１週間に渡り週１回又は２回投与する工程を含む、実施形態８０～９５の何れか一つによる使用のための水溶液。
１００．式Ｉの化合物若しくは式Ｉの化合物の塩を含む水溶液は、患者に少なくとも６週間に渡り投与される、実施形態９９による使用のための水溶液。
１０１．式Ｉの化合物若しくは式Ｉの化合物の塩を含む水溶液は、患者に少なくとも５週間に渡り投与される、実施形態９９による使用のための水溶液。
１０２．式Ｉの化合物若しくは式Ｉの化合物の塩を含む水溶液は、患者に少なくとも４週間に渡り投与される、実施形態９９による使用のための水溶液。
１０３．式Ｉの化合物若しくは式Ｉの化合物の塩を含む水溶液は、患者に少なくとも３週間に渡り投与される、実施形態９９による使用のための水溶液。
１０４．式Ｉの化合物若しくは式Ｉの化合物の塩を含む水溶液は、患者に少なくとも２週間に渡り投与される、実施形態９９による使用のための水溶液。
１０５．式Ｉの化合物若しくは式Ｉの化合物の塩を含む水溶液を患者に１日に１回又は２回投与する工程を更に含む、実施形態８０～１０４の何れか一つによる使用のための水溶液。
１０６．式Ｉの化合物若しくは式Ｉの化合物の塩を含む水溶液は、少なくとも連続２日間投与される、実施形態８０～１０５の何れか一つによる使用のための水溶液。
１０７．式Ｉの化合物若しくは式Ｉの化合物の塩を含む水溶液は、静脈内投与される、実施形態８０～１０６の何れか一つによる使用のための水溶液。
１０８．式Ｉの化合物若しくは式Ｉの化合物の塩を含む水溶液は、少なくとも２時間に渡り静脈内投与される、実施形態１０７による使用のための水溶液。
【0028】
幾つかの実施形態では、式Ｉの化合物若しくはその塩は、少なくとも一種の第２治療薬と一緒に投与され得る。幾つかのそのような実施形態では、第２治療薬は、式Ｉの化合物若しくはその塩の投与の前に投与される。幾つかのそのような実施形態では、第２治療薬は、式Ｉの化合物若しくはその塩が患者に投与された後に投与される。更に他のそのような実施形態では、第２治療薬は、式Ｉの化合物若しくはその塩が患者に投与されるのと同時に投与される。使用され得る様々な第２治療薬としては、ベネトクラクス、カルフィルゾミブ、アザシチジン及びデキサメタゾンが挙げられるが、それらに限定されない。
【0029】
式Ｉの化合物及び／又はその化合物の塩を含む本明細書に提供した水性製剤は、多発性骨髄腫を治療するために使用され得る。典型的には、連続２日間に渡る１日１回及びその後の５日間の無治療期間（ＱＤ２）に渡り多発性骨髄腫を治療するための用量としては、例えば、３０、４０、５０、６０、１２０、１８０、２４０、３６０、４８０、６００、７２０、８４０及び９６０ｍｇ／ｍ２（ＩＶ；ＱＤ２）のＱＤ２用量を含む３０～９６０ｍｇ／ｍ２の範囲に及ぶ用量が挙げられる。典型的には、多発性骨髄腫を週１回（ＱＷ）治療するための用量としては、例えば、１８０、２４０、３６０、４８０、６００、７２０、８４０及び９６０ｍｇ／ｍ２のＱＷ用量を含む１８０～９６０ｍｇ／ｍ２の範囲に及ぶ用量が挙げられる。製剤は、典型的には、静脈内投与される。
【0030】
式Ｉの化合物及び／又はその化合物の塩を含む本明細書に提供した水性製剤は、更に急性骨髄性白血病を治療するために使用され得る。典型的には、連続２日間に渡る１日１回及びその後の５日間の無治療期間（ＱＤ２）に渡り急性骨髄性白血病を治療するための用量としては、例えば、６０、１２０、１８０、２４０、３６０、４８０、６００、７２０、８４０及び９６０ｍｇ／ｍ２（ＩＶ；ＱＤ２）のＱＤ２用量を含む３０～９６０ｍｇ／ｍ２の範囲に及ぶ用量が挙げられる。典型的には、急性骨髄性白血病を週１回（ＱＷ）治療するための用量としては、例えば、１８０、２４０、３６０、４８０、６００、７２０、８４０及び９６０ｍｇ／ｍ２のＱＷ用量を含む１８０～９６０ｍｇ／ｍ２の範囲に及ぶ用量が挙げられる。製剤は、典型的には、静脈内投与される。
【0031】
本発明は、式Ｉの化合物若しくはその塩であって、式Ｉの化合物が、治療方法において使用するために下記の構造：
を有する式Ｉの化合物若しくはその塩を提供する。好ましくは、方法は、溶液を静脈内投与する工程を含む。方法は、任意選択的に、ベネトクラクス、カルフィルゾミブ、アザシチジン及びデキサメタゾンから成るリストから選択される第２治療薬を投与する工程を更に含み得る。任意選択的に、方法は、実施形態１～３０の何れか一つの医薬製剤又は実施形態３３～３６の何れか一つの水溶液を投与する工程を含み得る。
【化11】
【0032】
本発明は、式Ｉの化合物若しくはその塩であって、式Ｉの化合物が、多発性骨髄腫を治療する方法において使用するために下記の構造：
を有する式Ｉの化合物若しくはその塩を提供する。好ましくは、方法は、溶液を静脈内投与する工程を含む。方法は、任意選択的に、ベネトクラクス、カルフィルゾミブ、アザシチジン及びデキサメタゾンから成るリストから選択される第２治療薬を投与する工程を更に含み得る。任意選択的に、方法は、実施形態１～３０の何れか一つの医薬製剤又は実施形態３３～３６の何れか一つの水溶液を投与する工程を含み得る。
【化12】
【0033】
本発明は、式Ｉの化合物若しくはその塩であって、式Ｉの化合物が、急性骨髄性白血病を治療する方法において使用するために下記の構造：
を有する式Ｉの化合物若しくはその塩を提供する。好ましくは、方法は、溶液を静脈内投与する工程を含む。方法は、任意選択的に、ベネトクラクス、カルフィルゾミブ、アザシチジン及びデキサメタゾンから成るリストから選択される第２治療薬を投与する工程を更に含み得る。任意選択的に、方法は、実施形態１～３０の何れか一つの医薬製剤又は実施形態３３～３６の何れか一つの水溶液を投与する工程を含み得る。
【化13】
【0034】
本発明は、式Ｉの化合物若しくはその塩であって、式Ｉの化合物が、非ホジキンリンパ腫を治療する方法において使用するために下記の構造：
を有する式Ｉの化合物若しくはその塩を提供する。好ましくは、方法は、溶液を静脈内投与する工程を含む。方法は、任意選択的に、ベネトクラクス、カルフィルゾミブ、アザシチジン及びデキサメタゾンから成るリストから選択される第２治療薬を投与する工程を更に含み得る。任意選択的に、方法は、実施形態１～３０の何れか一つの医薬製剤又は実施形態３３～３６の何れか一つの水溶液を投与する工程を含み得る。
【化14】
【0035】
本発明は、治療薬の水溶液であって、溶液は：
ａ）式Ｉの化合物若しくはその塩であって、式Ｉの化合物が、下記の構造：
を有する式Ｉの化合物若しくはその塩；
ｂ）シクロデキストリン化合物；
ｃ）緩衝剤；
ｄ）塩化ナトリウム；及び
ｅ）水を含み、
溶液中の式Ｉの化合物若しくは式Ｉの化合物の塩の量は、２５ｍｇ～４００ｍｇの範囲に及び；溶液中の式Ｉの化合物若しくは式Ｉの化合物の塩の濃度は、１５ｍｇ／ｍＬ～３０ｍｇ／ｍＬの範囲に及び、製剤のｐＨは、８．７～９．９の範囲に及ぶ治療薬の水溶液を提供する。本発明は、患者における癌を治療する方法において使用するための水溶液であって、好ましくは、癌が、血液学的悪性腫瘍、最も好ましくは、癌が、急性骨髄性白血病、多発性骨髄腫及び非ホジキンリンパ腫から成るリストから選択される前記水溶液を更に提供する。好ましくは、方法は、前記水溶液を静脈内投与する工程を含み、及び好ましくは、方法は、例えば、静脈内投与の前に生理食塩水を含有するバッグ内で溶液を希釈する工程を含む。方法は、任意選択的に、ベネトクラクス、カルフィルゾミブ、アザシチジン及びデキサメタゾンから成るリストから選択される第２治療薬を投与する工程を更に含み得る。
ａ）式Ｉの化合物若しくはその塩であって、式Ｉの化合物が、下記の構造：
【化15】
ｂ）シクロデキストリン化合物；
ｃ）緩衝剤；
ｄ）塩化ナトリウム；及び
ｅ）水を含み、
溶液中の式Ｉの化合物若しくは式Ｉの化合物の塩の量は、２５ｍｇ～４００ｍｇの範囲に及び；溶液中の式Ｉの化合物若しくは式Ｉの化合物の塩の濃度は、１５ｍｇ／ｍＬ～３０ｍｇ／ｍＬの範囲に及び、製剤のｐＨは、８．７～９．９の範囲に及ぶ治療薬の水溶液を提供する。本発明は、患者における癌を治療する方法において使用するための水溶液であって、好ましくは、癌が、血液学的悪性腫瘍、最も好ましくは、癌が、急性骨髄性白血病、多発性骨髄腫及び非ホジキンリンパ腫から成るリストから選択される前記水溶液を更に提供する。好ましくは、方法は、前記水溶液を静脈内投与する工程を含み、及び好ましくは、方法は、例えば、静脈内投与の前に生理食塩水を含有するバッグ内で溶液を希釈する工程を含む。方法は、任意選択的に、ベネトクラクス、カルフィルゾミブ、アザシチジン及びデキサメタゾンから成るリストから選択される第２治療薬を投与する工程を更に含み得る。
【0036】
本発明は、治療方法において使用するための治療薬の水溶液であって、溶液は：
ａ）式Ｉの化合物若しくはその塩であって、式Ｉの化合物が、下記の構造：
を有する式Ｉの化合物若しくはその塩；
ｂ）シクロデキストリン化合物；
ｃ）緩衝剤；
ｄ）塩化ナトリウム；及び
ｅ）水を含み、
溶液中の式Ｉの化合物若しくは式Ｉの化合物の塩の量は、２５ｍｇ～４００ｍｇの範囲に及ぶ、治療薬の水溶液を提供する。好ましくは、方法は、その溶液を静脈内投与する工程を含み、及び好ましくは、方法は、例えば、静脈内投与の前に、生理食塩水を含有するバッグ内でその溶液を希釈する工程を含む。方法は、任意選択的に、ベネトクラクス、カルフィルゾミブ、アザシチジン及びデキサメタゾンから成るリストから選択される第２治療薬を投与する工程を更に含み得る。
ａ）式Ｉの化合物若しくはその塩であって、式Ｉの化合物が、下記の構造：
【化16】
ｂ）シクロデキストリン化合物；
ｃ）緩衝剤；
ｄ）塩化ナトリウム；及び
ｅ）水を含み、
溶液中の式Ｉの化合物若しくは式Ｉの化合物の塩の量は、２５ｍｇ～４００ｍｇの範囲に及ぶ、治療薬の水溶液を提供する。好ましくは、方法は、その溶液を静脈内投与する工程を含み、及び好ましくは、方法は、例えば、静脈内投与の前に、生理食塩水を含有するバッグ内でその溶液を希釈する工程を含む。方法は、任意選択的に、ベネトクラクス、カルフィルゾミブ、アザシチジン及びデキサメタゾンから成るリストから選択される第２治療薬を投与する工程を更に含み得る。
【0037】
本発明は、治療方法において使用するための医薬製剤であって、製剤は：
ａ）式Ｉの化合物若しくはその塩であって、式Ｉの化合物が、下記の構造：
を有する式Ｉの化合物若しくはその塩；
ｂ）シクロデキストリン化合物；
ｃ）緩衝剤；及び
ｄ）水を含み、
製剤中の式Ｉの化合物若しくはその塩の濃度は、１５ｍｇ／ｍＬ～３０ｍｇ／ｍＬの範囲に及び、製剤のｐＨは、８．７～９．９の範囲に及ぶ医薬製剤を提供する。好ましくは、方法は、製剤を静脈内投与する工程を含み、及び好ましくは、方法は、例えば、静脈内投与の前に生理食塩水を含有するバッグ内で製剤を希釈する工程を含む。方法は、任意選択的に、ベネトクラクス、カルフィルゾミブ、アザシチジン及びデキサメタゾンから成るリストから選択される第２治療薬を投与する工程を更に含み得る。
ａ）式Ｉの化合物若しくはその塩であって、式Ｉの化合物が、下記の構造：
【化17】
ｂ）シクロデキストリン化合物；
ｃ）緩衝剤；及び
ｄ）水を含み、
製剤中の式Ｉの化合物若しくはその塩の濃度は、１５ｍｇ／ｍＬ～３０ｍｇ／ｍＬの範囲に及び、製剤のｐＨは、８．７～９．９の範囲に及ぶ医薬製剤を提供する。好ましくは、方法は、製剤を静脈内投与する工程を含み、及び好ましくは、方法は、例えば、静脈内投与の前に生理食塩水を含有するバッグ内で製剤を希釈する工程を含む。方法は、任意選択的に、ベネトクラクス、カルフィルゾミブ、アザシチジン及びデキサメタゾンから成るリストから選択される第２治療薬を投与する工程を更に含み得る。
【0038】
本発明は、患者における癌を治療する方法において使用するための水溶液であって、水溶液は：
ａ）式Ｉの化合物若しくは式Ｉの化合物の塩であって、式Ｉの化合物が、下記の構造：
を有する式Ｉの化合物若しくは式Ｉの化合物の塩；
ｂ）シクロデキストリン化合物；
ｃ）緩衝剤；
ｄ）塩化ナトリウム；及び
ｅ）水を含み；
溶液中の式Ｉの化合物若しくは式Ｉの化合物の塩の量は、２５ｍｇ～４００ｍｇの範囲に及ぶ水溶液を提供する。好ましくは、癌は、血液学的悪性腫瘍であり、及び最も好ましくは、癌は、急性骨髄性白血病、多発性骨髄腫又は非ホジキンリンパ腫から成るリストから選択される。好ましくは、方法は、溶液を静脈内投与する工程を含み、及び好ましくは、方法は、例えば、静脈内投与の前に生理食塩水を含有するバッグ内で希釈する工程を含む。方法は、任意選択的に、ベネトクラクス、カルフィルゾミブ、アザシチジン及びデキサメタゾンから成るリストから選択される第２治療薬を投与する工程を更に含み得る。
ａ）式Ｉの化合物若しくは式Ｉの化合物の塩であって、式Ｉの化合物が、下記の構造：
【化18】
ｂ）シクロデキストリン化合物；
ｃ）緩衝剤；
ｄ）塩化ナトリウム；及び
ｅ）水を含み；
溶液中の式Ｉの化合物若しくは式Ｉの化合物の塩の量は、２５ｍｇ～４００ｍｇの範囲に及ぶ水溶液を提供する。好ましくは、癌は、血液学的悪性腫瘍であり、及び最も好ましくは、癌は、急性骨髄性白血病、多発性骨髄腫又は非ホジキンリンパ腫から成るリストから選択される。好ましくは、方法は、溶液を静脈内投与する工程を含み、及び好ましくは、方法は、例えば、静脈内投与の前に生理食塩水を含有するバッグ内で希釈する工程を含む。方法は、任意選択的に、ベネトクラクス、カルフィルゾミブ、アザシチジン及びデキサメタゾンから成るリストから選択される第２治療薬を投与する工程を更に含み得る。
【0039】
本発明は、癌を治療する方法において使用するための水溶液であって、水溶液は：
ａ）式Ｉの化合物若しくは式Ｉの化合物の塩であって、式Ｉの化合物が、下記の構造：
を有する式Ｉの化合物若しくは式Ｉの化合物の塩；
ｂ）シクロデキストリン化合物；
ｃ）緩衝剤；
ｄ）塩化ナトリウム；及び
ｅ）水を含み；
溶液中の式Ｉの化合物若しくは式Ｉの化合物の塩の量は、２５ｍｇ～４００ｍｇの範囲に及び；
方法は、２５ｍｇ／ｍ２～９６０ｍｇ／ｍ２の範囲に及ぶ量で式Ｉの化合物若しくは式Ｉの化合物の塩を投与する工程を含む、水溶液を提供する。好ましくは、癌は、血液学的悪性腫瘍であり、及び最も好ましくは、癌は、急性骨髄性白血病、多発性骨髄腫又は非ホジキンリンパ腫から成るリストから選択される。好ましくは、方法は、溶液を静脈内投与する工程を含み、及び好ましくは、方法は、例えば、静脈内投与の前に生理食塩水を含有するバッグ内で希釈する工程を含む。方法は、任意選択的に、ベネトクラクス、カルフィルゾミブ、アザシチジン及びデキサメタゾンから成るリストから選択される第２治療薬を投与する工程を更に含み得る。
ａ）式Ｉの化合物若しくは式Ｉの化合物の塩であって、式Ｉの化合物が、下記の構造：
【化19】
ｂ）シクロデキストリン化合物；
ｃ）緩衝剤；
ｄ）塩化ナトリウム；及び
ｅ）水を含み；
溶液中の式Ｉの化合物若しくは式Ｉの化合物の塩の量は、２５ｍｇ～４００ｍｇの範囲に及び；
方法は、２５ｍｇ／ｍ２～９６０ｍｇ／ｍ２の範囲に及ぶ量で式Ｉの化合物若しくは式Ｉの化合物の塩を投与する工程を含む、水溶液を提供する。好ましくは、癌は、血液学的悪性腫瘍であり、及び最も好ましくは、癌は、急性骨髄性白血病、多発性骨髄腫又は非ホジキンリンパ腫から成るリストから選択される。好ましくは、方法は、溶液を静脈内投与する工程を含み、及び好ましくは、方法は、例えば、静脈内投与の前に生理食塩水を含有するバッグ内で希釈する工程を含む。方法は、任意選択的に、ベネトクラクス、カルフィルゾミブ、アザシチジン及びデキサメタゾンから成るリストから選択される第２治療薬を投与する工程を更に含み得る。
【0040】
本発明は、癌を治療する方法において使用するための医薬製剤であって、医薬製剤は：
ａ）式Ｉの化合物若しくはその塩であって、式Ｉの化合物が、下記の構造：
を有する式Ｉの化合物若しくはその塩；
ｂ）シクロデキストリン化合物；
ｃ）緩衝剤；及び
ｄ）水を含み、
製剤中の式Ｉの化合物若しくはその塩の濃度は、１５ｍｇ／ｍＬ～３０ｍｇ／ｍＬの範囲に及び、製剤のｐＨは、８．７～９．９の範囲に及ぶ医薬製剤を提供する。好ましくは、癌は、血液学的悪性腫瘍であり、及び最も好ましくは、癌は、急性骨髄性白血病、多発性骨髄腫又は非ホジキンリンパ腫から成るリストから選択される。好ましくは、方法は、製剤を静脈内投与する工程を含み、及び好ましくは、方法は、例えば、静脈内投与の前に生理食塩水を含有するバッグ内で製剤を希釈する工程を含む。方法は、任意選択的に、ベネトクラクス、カルフィルゾミブ、アザシチジン及びデキサメタゾンから成るリストから選択される第２治療薬を投与する工程を更に含み得る。
ａ）式Ｉの化合物若しくはその塩であって、式Ｉの化合物が、下記の構造：
【化20】
ｂ）シクロデキストリン化合物；
ｃ）緩衝剤；及び
ｄ）水を含み、
製剤中の式Ｉの化合物若しくはその塩の濃度は、１５ｍｇ／ｍＬ～３０ｍｇ／ｍＬの範囲に及び、製剤のｐＨは、８．７～９．９の範囲に及ぶ医薬製剤を提供する。好ましくは、癌は、血液学的悪性腫瘍であり、及び最も好ましくは、癌は、急性骨髄性白血病、多発性骨髄腫又は非ホジキンリンパ腫から成るリストから選択される。好ましくは、方法は、製剤を静脈内投与する工程を含み、及び好ましくは、方法は、例えば、静脈内投与の前に生理食塩水を含有するバッグ内で製剤を希釈する工程を含む。方法は、任意選択的に、ベネトクラクス、カルフィルゾミブ、アザシチジン及びデキサメタゾンから成るリストから選択される第２治療薬を投与する工程を更に含み得る。
【0041】
本発明は、癌を治療する方法において使用するための医薬製剤であって、医薬製剤は：
ａ）式Ｉの化合物若しくはその塩であって、式Ｉの化合物が、下記の構造：
を有する式Ｉの化合物若しくはその塩；
ｂ）シクロデキストリン化合物；
ｃ）緩衝剤；及び
ｄ）水を含み、
製剤中の式Ｉの化合物若しくはその塩の濃度は、１５ｍｇ／ｍＬ～３０ｍｇ／ｍＬの範囲に及び、製剤のｐＨは、８．７～９．９の範囲に及ぶ医薬製剤を提供し；
方法は、式Ｉの化合物若しくは式Ｉの化合物の塩を２５ｍｇ／ｍ２～９６０ｍｇ／ｍ２の範囲に及ぶ量で投与する工程を含む、医薬製剤を提供する。好ましくは、癌は、血液学的悪性腫瘍であり、及び最も好ましくは、癌は、急性骨髄性白血病、多発性骨髄腫又は非ホジキンリンパ腫から成るリストから選択される。好ましくは、方法は、製剤を静脈内投与する工程を含み、及び好ましくは、方法は、例えば、静脈内投与の前に生理食塩水を含有するバッグ内で製剤を希釈する工程を含む。方法は、任意選択的に、ベネトクラクス、カルフィルゾミブ、アザシチジン及びデキサメタゾンから成るリストから選択される第２治療薬を投与する工程を更に含み得る。
ａ）式Ｉの化合物若しくはその塩であって、式Ｉの化合物が、下記の構造：
【化21】
ｂ）シクロデキストリン化合物；
ｃ）緩衝剤；及び
ｄ）水を含み、
製剤中の式Ｉの化合物若しくはその塩の濃度は、１５ｍｇ／ｍＬ～３０ｍｇ／ｍＬの範囲に及び、製剤のｐＨは、８．７～９．９の範囲に及ぶ医薬製剤を提供し；
方法は、式Ｉの化合物若しくは式Ｉの化合物の塩を２５ｍｇ／ｍ２～９６０ｍｇ／ｍ２の範囲に及ぶ量で投与する工程を含む、医薬製剤を提供する。好ましくは、癌は、血液学的悪性腫瘍であり、及び最も好ましくは、癌は、急性骨髄性白血病、多発性骨髄腫又は非ホジキンリンパ腫から成るリストから選択される。好ましくは、方法は、製剤を静脈内投与する工程を含み、及び好ましくは、方法は、例えば、静脈内投与の前に生理食塩水を含有するバッグ内で製剤を希釈する工程を含む。方法は、任意選択的に、ベネトクラクス、カルフィルゾミブ、アザシチジン及びデキサメタゾンから成るリストから選択される第２治療薬を投与する工程を更に含み得る。
【0042】
本発明は、患者における癌を治療する方法において使用するための水溶液であって、水溶液は、式Ｉの化合物若しくは式Ｉの化合物の塩を含み、式Ｉの化合物が、下記の構造：
を有し、
方法は、式Ｉの化合物若しくは式Ｉの化合物の塩を２５ｍｇ／ｍ２～９６０ｍｇ／ｍ２の範囲に及ぶ量で投与する工程を含み；
方法は、ベネトクラクス、カルフィルゾミブ、アザシチジン及びデキサメタゾンから成るリストから選択される第２治療薬を投与する工程を更に含む、水溶液を提供する。好ましくは、癌は、血液学的悪性腫瘍であり、及び最も好ましくは、癌は、急性骨髄性白血病、多発性骨髄腫又は非ホジキンリンパ腫から成るリストから選択される。任意選択的に、方法は、実施形態１～３０の何れか一つの医薬製剤又は実施形態３３～３６の何れか一つの水溶液を投与する工程を含み得る。
【化22】
方法は、式Ｉの化合物若しくは式Ｉの化合物の塩を２５ｍｇ／ｍ２～９６０ｍｇ／ｍ２の範囲に及ぶ量で投与する工程を含み；
方法は、ベネトクラクス、カルフィルゾミブ、アザシチジン及びデキサメタゾンから成るリストから選択される第２治療薬を投与する工程を更に含む、水溶液を提供する。好ましくは、癌は、血液学的悪性腫瘍であり、及び最も好ましくは、癌は、急性骨髄性白血病、多発性骨髄腫又は非ホジキンリンパ腫から成るリストから選択される。任意選択的に、方法は、実施形態１～３０の何れか一つの医薬製剤又は実施形態３３～３６の何れか一つの水溶液を投与する工程を含み得る。
【0043】
本発明は、患者における急性骨髄性白血病を治療する方法において使用するための水溶液であって、水溶液は、式Ｉの化合物若しくは式Ｉの化合物の塩を含み、式Ｉの化合物が、下記の構造：
を有し、
方法は、式Ｉの化合物若しくは式Ｉの化合物の塩を２５ｍｇ／ｍ２～９６０ｍｇ／ｍ２の範囲に及ぶ量で投与する工程を含む、水溶液を提供する。好ましくは、方法は、水溶液を静脈内投与する工程を含む。方法は、任意選択的に、ベネトクラクス、カルフィルゾミブ、アザシチジン及びデキサメタゾンから成るリストから選択される第２治療薬を投与する工程を更に含み得る。
【化23】
方法は、式Ｉの化合物若しくは式Ｉの化合物の塩を２５ｍｇ／ｍ２～９６０ｍｇ／ｍ２の範囲に及ぶ量で投与する工程を含む、水溶液を提供する。好ましくは、方法は、水溶液を静脈内投与する工程を含む。方法は、任意選択的に、ベネトクラクス、カルフィルゾミブ、アザシチジン及びデキサメタゾンから成るリストから選択される第２治療薬を投与する工程を更に含み得る。
【0044】
本発明は、患者における多発性骨髄腫を治療する方法において使用するための水溶液であって、水溶液は、式Ｉの化合物若しくは式Ｉの化合物の塩を含み、式Ｉの化合物が、下記の構造：
を有し、
方法は、式Ｉの化合物若しくは式Ｉの化合物の塩を２５ｍｇ／ｍ２～９６０ｍｇ／ｍ２の範囲に及ぶ量で投与する工程を含む、水溶液を提供する。好ましくは、方法は、水溶液を静脈内投与する工程を含む。方法は、任意選択的に、ベネトクラクス、カルフィルゾミブ、アザシチジン及びデキサメタゾンから成るリストから選択される第２治療薬を投与する工程を更に含み得る。
【化24】
方法は、式Ｉの化合物若しくは式Ｉの化合物の塩を２５ｍｇ／ｍ２～９６０ｍｇ／ｍ２の範囲に及ぶ量で投与する工程を含む、水溶液を提供する。好ましくは、方法は、水溶液を静脈内投与する工程を含む。方法は、任意選択的に、ベネトクラクス、カルフィルゾミブ、アザシチジン及びデキサメタゾンから成るリストから選択される第２治療薬を投与する工程を更に含み得る。
【0045】
本発明は、患者における非ホジキンリンパ腫を治療する方法において使用するための水溶液であって、水溶液は、式Ｉの化合物若しくは式Ｉの化合物の塩を含み、式Ｉの化合物が、下記の構造：
を有し、
方法は、式Ｉの化合物若しくは式Ｉの化合物の塩を２５ｍｇ／ｍ２～９６０ｍｇ／ｍ２の範囲に及ぶ量で投与する工程を含む、水溶液を提供する。好ましくは、方法は、水溶液を静脈内投与する工程を含む。方法は、任意選択的に、ベネトクラクス、カルフィルゾミブ、アザシチジン及びデキサメタゾンから成るリストから選択される第２治療薬を投与する工程を更に含み得る。
【化25】
方法は、式Ｉの化合物若しくは式Ｉの化合物の塩を２５ｍｇ／ｍ２～９６０ｍｇ／ｍ２の範囲に及ぶ量で投与する工程を含む、水溶液を提供する。好ましくは、方法は、水溶液を静脈内投与する工程を含む。方法は、任意選択的に、ベネトクラクス、カルフィルゾミブ、アザシチジン及びデキサメタゾンから成るリストから選択される第２治療薬を投与する工程を更に含み得る。
【0046】
本発明は、多発性骨髄腫を治療する方法において使用するための水溶液であって、水溶液は、式Ｉの化合物若しくは式Ｉの化合物の塩を含み、式Ｉの化合物が、下記の構造：
を有し、
方法は、式Ｉの化合物若しくは式Ｉの化合物の塩を２５ｍｇ／ｍ２～９６０ｍｇ／ｍ２の範囲に及ぶ量で投与する工程を含み；
方法は、第２治療薬としてカルフィルゾミブを投与する工程を更に含む、水溶液を提供する。好ましくは、方法は、溶液を静脈内投与する工程を含む。
【化26】
方法は、式Ｉの化合物若しくは式Ｉの化合物の塩を２５ｍｇ／ｍ２～９６０ｍｇ／ｍ２の範囲に及ぶ量で投与する工程を含み；
方法は、第２治療薬としてカルフィルゾミブを投与する工程を更に含む、水溶液を提供する。好ましくは、方法は、溶液を静脈内投与する工程を含む。
【0047】
本発明は、患者における癌を治療する方法において使用するためのベネトクラクス、カルフィルゾミブ、アザシチジン及びデキサメタゾンから成るリストから選択される治療薬であって：方法は、前記治療薬をその患者に投与する工程を含み、更に式Ｉの化合物若しくは式Ｉの化合物の塩を含む水溶液を投与する工程を含み、式Ｉの化合物が、下記の構造：
を有し、
方法は、式Ｉの化合物若しくは式Ｉの化合物の塩を２５ｍｇ／ｍ２～９６０ｍｇ／ｍ２の範囲に及ぶ量で投与する工程を含む、治療薬を提供する。好ましくは、癌は、血液学的悪性腫瘍であり、及び最も好ましくは、癌は、急性骨髄性白血病、多発性骨髄腫又は非ホジキンリンパ腫から成るリストから選択される。好ましくは、方法は、溶液を静脈内投与する工程を含む。任意選択的に、方法は、実施形態１～３０の何れか一つの医薬製剤又は実施形態３３～３６の何れか一つの水溶液を投与する工程を含み得る。
【化27】
方法は、式Ｉの化合物若しくは式Ｉの化合物の塩を２５ｍｇ／ｍ２～９６０ｍｇ／ｍ２の範囲に及ぶ量で投与する工程を含む、治療薬を提供する。好ましくは、癌は、血液学的悪性腫瘍であり、及び最も好ましくは、癌は、急性骨髄性白血病、多発性骨髄腫又は非ホジキンリンパ腫から成るリストから選択される。好ましくは、方法は、溶液を静脈内投与する工程を含む。任意選択的に、方法は、実施形態１～３０の何れか一つの医薬製剤又は実施形態３３～３６の何れか一つの水溶液を投与する工程を含み得る。
【0048】
本発明は、患者における癌を治療する方法において使用するための本明細書に開示した製剤の何れか一種を提供する。言うまでもなく、好ましくは、患者はヒトであり、好ましくは、本発明が向けられる癌はヒトの癌である。好ましくは、方法は、製剤を静脈内投与する工程を含む。
【0049】
本発明は、患者における急性骨髄性白血病、多発性骨髄腫又は非ホジキンリンパ腫を治療する方法において使用するために本明細書に開示した製剤の何れかを更に提供する。
【0050】
本発明は、急性骨髄性白血病、多発性骨髄腫又は非ホジキンリンパ腫を治療する方法において使用するための上記の実施形態１の医薬組成物を更に提供する。
【0051】
本発明は、急性骨髄性白血病、多発性骨髄腫又は非ホジキンリンパ腫を治療するための方法において使用するための上記の実施形態３３の水溶液を更に提供する。
【0052】
本発明は、患者における癌を治療する方法において使用するための本明細書に開示した製剤の何れか一つであって、前記方法は、ベネトクラクス、カルフィルゾミブ、アザシチジン及びデキサメタゾンから成るリストから選択される第２治療薬を投与する工程を更に含む製剤を提供する。好ましくは、式Ｉの化合物若しくはその塩を含む製剤は、静脈内投与される。
【0053】
本発明は、本明細書に開示した製剤の何れか一つ並びにベネトクラクス、カルフィルゾミブ、アザシチジン及びデキサメタゾンから成るリストから選択される第２治療薬を投与する工程を含む、急性骨髄性白血病、多発性骨髄腫若しくは非ホジキンリンパ腫を治療する方法において使用するための本明細書に開示した製剤の何れか一つを更に提供する。
【0054】
本発明は、患者における急性骨髄性白血病、多発性骨髄腫若しくは非ホジキンリンパ腫を治療する方法において使用するための上記の実施形態１の医薬組成物であって：患者に上記の実施形態１の医薬組成物並びにベネトクラクス、カルフィルゾミブ、アザシチジン及びデキサメタゾンから成るリストから選択される第２治療薬を投与する工程を含む医薬組成物を更に提供する。好ましくは、医薬組成物は、静脈内投与される。任意選択的に、方法は、式Ｉの化合物若しくは式Ｉの化合物の塩を２５ｍｇ／ｍ２～９６０ｍｇ／ｍ２の範囲に及ぶ量で投与する工程を含む。
【0055】
本発明は、患者における多発性骨髄腫を治療する方法において使用するための上記の実施形態１の医薬組成物であって、患者に上記の実施形態１の医薬組成物及び第２治療薬としてのカルフィルゾミブを投与する工程を含む医薬組成物を更に提供する。好ましくは、医薬組成物は、静脈内投与される。任意選択的に、方法は、式Ｉの化合物若しくは式Ｉの化合物の塩を２５ｍｇ／ｍ２～９６０ｍｇ／ｍ２の範囲に及ぶ量で投与する工程を含む。
【0056】
本発明は、患者に上記の実施形態３３の水溶液並びにベネトクラクス、カルフィルゾミブ、アザシチジン及びデキサメタゾンから成るリストから選択される第２治療薬を投与する工程を含む、患者における急性骨髄性白血病、多発性骨髄腫若しくは非ホジキンリンパ腫を治療する方法において使用するための上記の実施形態３３の水溶液を更に提供する。好ましくは、水溶液は、静脈内投与される。任意選択的に、方法は、式Ｉの化合物若しくは式Ｉの化合物の塩を２５ｍｇ／ｍ２～９６０ｍｇ／ｍ２の範囲に及ぶ量で投与する工程を含む。
【0057】
本発明は、患者に上記の実施形態３３の水溶液及び第２治療薬としてのカルフィルゾミブを投与する工程を含む、患者における多発性骨髄腫を治療する方法において使用するための上記の実施形態３３の水溶液を更に提供する。好ましくは、水溶液は、静脈内投与される。任意選択的に、方法は、式Ｉの化合物若しくは式Ｉの化合物の塩を２５ｍｇ／ｍ２～９６０ｍｇ／ｍ２の範囲に及ぶ量で投与する工程を含む。
【0058】
本発明は、上記の実施形態１～３０の何れか一つの医薬製剤を含むバイアルを提供する。
【0059】
本発明は、バイアルが２０ｍＬのホウケイ酸ガラスバイアル又は２０ｍＬのアルミノケイ酸ガラスバイアルであり、バイアルが、栓及びフリップオフカバー付きのアルミニウムシールを備える、上記の実施形態１～３０の何れか一つの医薬製剤を含むバイアルを更に提供する。
【0060】
本発明は、上記の実施形態３３～３６の何れか一つの水溶液を含むバイアルを更に提供する。
【0061】
本発明は、上記の実施形態３３～３６の何れか一つの水溶液を含むＩＶバッグを更に提供する。
【0062】
本発明は、上記の実施形態１～３０の何れか一つの医薬製剤を含むＩＶバッグを更に提供する。好ましい実施形態では、ＩＶバッグ内の溶液は、例えば、ＩＶバッグ内に移される製剤中に存在しない生理食塩水を追加して含むので、ＩＶバッグ内に移される製剤に比較して希釈されている。
【0063】
一実施形態では、本明細書に開示した医学的使用又は治療方法は、下記の：
・ ＢＣＬ２及び／又はＢＣＬ－ＸＬに比して、ＭＣＬ１に対する少なくとも１０００倍、好ましくは２０００倍、より好ましくは３０００倍及び最も好ましくは、４０００倍の選択性；及び
・ 安定（ｓｔａｂｌｅ ｄｉｓｅａｓｅ）、及びより好ましくは部分寛解（ｐａｒｔｉａｌ ｒｅｍｉｓｓｉｏｎ）及び最も好ましくは完全寛解（ｃｏｍｐｌｅｔｅ ｒｅｍｉｓｓｉｏｎ）の達成の１つ以上を生じさせる。この箇条書きの２つ目は、好ましくは、ＡＭＬの治療に関連して該当する－下記の実施例を参照されたい。
・ ＢＣＬ２及び／又はＢＣＬ－ＸＬに比して、ＭＣＬ１に対する少なくとも１０００倍、好ましくは２０００倍、より好ましくは３０００倍及び最も好ましくは、４０００倍の選択性；及び
・ 安定（ｓｔａｂｌｅ ｄｉｓｅａｓｅ）、及びより好ましくは部分寛解（ｐａｒｔｉａｌ ｒｅｍｉｓｓｉｏｎ）及び最も好ましくは完全寛解（ｃｏｍｐｌｅｔｅ ｒｅｍｉｓｓｉｏｎ）の達成の１つ以上を生じさせる。この箇条書きの２つ目は、好ましくは、ＡＭＬの治療に関連して該当する－下記の実施例を参照されたい。
【0064】
本明細書に開示した組み合わせ療法は、任意の順序で、同時に、個別に、及び連続的に投与され得る。従って、純粋に例として、本発明は、本明細書に開示したＡＭＧ１７６実施形態（溶液及び製剤等）の何れか一種と組み合わせて投与した場合に、癌を治療する方法において使用するためのベネトクラクス、カルフィルゾミブ、アザシチジン及び／又はデキサメタゾンに関する。代替実施形態では、本発明は、ベネトクラクス、カルフィルゾミブ、アザシチジン及び／又はデキサメタゾンと組み合わせて投与した場合に癌を治療する方法において使用するためのＡＭＧ１７６実施形態（溶液及び製剤等）の何れか一種に関する。好ましくは、任意のそのような組み合わせ療法は、単独で投与された構成単剤の一種により達成される作用を超える（又は、組み合わせ療法が三種以上の薬剤を包含する場合は、好ましくは、組み合わせは、単独で投与された構成単剤の一種及び組み合わせ療法を構成する構成副組み合わせの何れか一種を用いて達成される作用を超える）。
【0065】
本発明を以下の実施例を参照しながら更に説明する。これらの実施例は、特許請求された本発明を例証することを目的とするものであるが、いかようにも限定することを目的とするものではない。
【実施例0066】
式Ｉの化合物は、癌を有する患者、及び特に多発性骨髄腫及び急性骨髄性白血病を含むがそれらに限定されない血液学的悪性腫瘍を有する患者における治療において研究されているＢＣＬ２ファミリーのＭＣＬ１メンバーとプロアポトーシスメンバーとの間のタンパク質－タンパク質相互作用の選択的低分子阻害剤である（Ｃａｅｎｅｐｅｅｌ ｅｔ ａｌ，Ｃａｎｃｅｒ Ｄｉｓｃｏｖ ８：１５８２－１５９７（２０１８））。
【0067】
式Ｉの化合物及び式Ｉの化合物の塩は、ＭＣＬ１タンパク質を阻害する化合物である。式Ｉの化合物の構造は、下記に示す。
式１の化合物は、ＡＭＧ１７６とも呼ばれる。式Ｉの化合物及びそれらの塩並びに化合物を合成するための方法は、国際公開第２０１６／０３３４８６号パンフレット及び米国特許第９，５６２，０６１号明細書に記載されている。これらの参考文献は、あたかも詳細に明記されているかのように、参照によりそれらの全体として本明細書に組み込まれる。
【化28】
【0068】
非臨床試験－薬理学
式Ｉの化合物は、選択的にｉｎ ｖｉｔｒｏで、時間分解蛍光共鳴エネルギー転移をベースとするアッセイにおいて、ヒトＭＣＬ１－ＢＩＭ相互作用を崩壊させ、０．２４１ｎＭの平均５０％阻害濃度（ＩＣ５０）を生じさせる（表１）。更に、化合物は、ＭＣＬ１に対して高度に選択性であり、生存促進性ＢＣＬ２ファミリーメンバー、ＢＣＬ２及びＢ細胞リンパ腫／超大細胞型白血病（ＢＣＬ－ＸＬ）に比して４０００倍を超える選択性を証明している。細胞アッセイでは、式Ｉの化合物は、３０．８ｎＭの平均ＩＣ５０を伴って、ＭＣＬ１とＢＡＫとの間の相互作用を崩壊させる。多発性骨髄腫、急性骨髄性白血病及び非ホジキンリンパ腫に由来する一群の腫瘍細胞系において実施した細胞生存性試験では、本化合物は、試験した２３の細胞系中１２細胞系において観察された１μＭ未満のＩＣ５０値と共に、１４ｎＭ～２０μＭ超の範囲のＩＣ５０値を示した。
式Ｉの化合物は、選択的にｉｎ ｖｉｔｒｏで、時間分解蛍光共鳴エネルギー転移をベースとするアッセイにおいて、ヒトＭＣＬ１－ＢＩＭ相互作用を崩壊させ、０．２４１ｎＭの平均５０％阻害濃度（ＩＣ５０）を生じさせる（表１）。更に、化合物は、ＭＣＬ１に対して高度に選択性であり、生存促進性ＢＣＬ２ファミリーメンバー、ＢＣＬ２及びＢ細胞リンパ腫／超大細胞型白血病（ＢＣＬ－ＸＬ）に比して４０００倍を超える選択性を証明している。細胞アッセイでは、式Ｉの化合物は、３０．８ｎＭの平均ＩＣ５０を伴って、ＭＣＬ１とＢＡＫとの間の相互作用を崩壊させる。多発性骨髄腫、急性骨髄性白血病及び非ホジキンリンパ腫に由来する一群の腫瘍細胞系において実施した細胞生存性試験では、本化合物は、試験した２３の細胞系中１２細胞系において観察された１μＭ未満のＩＣ５０値と共に、１４ｎＭ～２０μＭ超の範囲のＩＣ５０値を示した。
【0069】
【表1】
【0070】
式Ｉの化合物による治療は、Ｉｎ ｖｉｖｏでは、ヒトＭＣＬ１とヒトＢＡＫとの間の相互作用の用量依存性阻害を生じさせた。化合物を用いた治療は、更に、ルシフェラーゼ遺伝子を用いて安定性で形質導入されたヒトＭＣＬ１依存性多発性骨髄腫細胞系由来の腫瘍異種移植片（ＯＰＭ２－Ｌｕｃ）におけるＢＡＫ活性化及びカスパーゼ３切断を含む、アポトーシスの複数のマーカーの用量依存性誘導も生じさせた。ＯＰＭ２－Ｌｕｃ異種移植片有効性モデルでは、式Ｉの化合物を用いた治療は、定着腫瘍の増殖を有意に阻害し、１日１回、３０ｍｇ／ｋｇ及び６０ｍｇ／ｋｇの２種の投与量で腫瘍退縮が観察された。式Ｉの化合物の有効性を試験する追加の試験は、間欠的投与スケジュールを用いてＯＰＭ２－Ｌｕｃ腫瘍異種移植片モデルにおいて実施した。式Ｉの化合物は、２日間の投薬／５日間の休薬及び５日間の投薬／２日間の休薬のスケジュールでの３０ｍｇ／ｋｇ及び６０ｍｇ／ｋｇの用量で定着腫瘍の増殖を有意に阻害した。５０及び１００ｍｇ／ｋｇの用量のＡＭＧ１７６の週１回の経口投与は、それぞれ９７％及び７０％の腫瘍増殖阻害率（ＴＧＩ）を生じさせた。式Ｉの化合物の有効性は、更にＭＯＬＭ１３腫瘍細胞がマウスの骨髄細胞中に移植された急性骨髄性白血病のＭＯＬＭ１３ルシフェラーゼ標識同所性モデルにおいても評価した。このモデルでは、２日間の投薬／５日間の休薬（ＱＤ２）のスケジュールでの３０ｍｇ／ｋｇ又は６０ｍｇ／ｋｇでの化合物の経口投与は、全身ルミネセンスによって評価した腫瘍組織量の有意な用量依存性阻害を生じさせ（それぞれ２８％及び６９％のＴＧＩ）、更に１００ｍｇ／ｋｇでの化合物の１日１回経口投与は８６％のＴＧＩを生じさせた。式Ｉの化合物とプロテアーゼ阻害剤であるカルフィルゾミブの組み合わせの治療能力を同所性ＯＰＭ２－Ｌｕｃモデルにおいて試験した。本化合物（２０ｍｇ／ｋｇ）を用いて１日１回及びカルフィルゾミブ（３ｍｇ／ｋｇ）を用いて週２回治療されたマウスでは、この組み合わせは、腫瘍組織量の有意な阻害（９９％のＴＧＩ）を達成し、何れかの単剤単独を用いて達成された作用（式Ｉの化合物による８６％のＴＧＩ及びカルフィルゾミブによる８２％のＴＧＩ）を上回った。
【0071】
ＭＣＬ１及びＢＡＫを用いて一過性でトランスフェクトされたＨＥＫ２９３Ｍ細胞を用いた試験では、ＡＭＧ１７６は、無血清増殖培地中で、３０．８ｎＭの平均ＩＣ５０を伴ってＭＣＬ１とＢＡＫとの間の相互作用を阻害した。ＡＭＧ１７６は、ＯＰＭ２多発性骨髄腫の腫瘍細胞系の生存性を用量依存方法で阻害し、１５．５ｎＭ（無血清増殖培地）、２３５．７ｎＭ（１０％ウシ胎児血清［ＦＢＳ］を含有する増殖培地）及び７０３．４ｎＭ（５％のヒト血清を含有する増殖培地）のＩＣ５０値を生じさせた。１０％のＦＢＳを含有する増殖培地中で実施した追加の腫瘍細胞生存性試験では、多発性骨髄腫、ＡＭＬ及びＮＨＬに由来する２３の腫瘍細胞系中１２の腫瘍細胞系において、ＡＭＧ１７６は、１μＭ未満のＩＣ５０値を示した（表２）。
【0072】
【表2】
【0073】
ＨＥＫ２９３Ｍ Ｍａｔｒｉｇｅｌ（商標）プラグモデルにおけるＭＣＬ１－ＢＡＫタンパク質－タンパク質相互作用のＡＭＧ１７６による阻害
ＭＣＬ１－ＢＡＫタンパク質－タンパク質相互作用の阻害は、それぞれ蛍ルシフェラーゼのＮ末端断片及びＣ末端断片に連結した、アミノ酸１～３２７をコードするヒトＭＣＬ１のＮ末端断片及び全長ヒトＢＡＫを発現するように安定性でトランスフェクトされたＨＥＫ２９３Ｍ細胞における薬力学（ＰＤ）アッセイとして使用した（ＭＣＬ１［１～３２７］とＢＡＫとの間の相互作用は、ルシフェラーゼのＣ末端とＮ末端断片との相補性及び活性ルシフェラーゼの形成を生じさせる）。用量及び時間両方の関数としてのＭＣＬ１－ＢＡＫタンパク質－タンパク質相互作用にＡＭＧ１７６が及ぼす作用は、雌性胸腺欠損ヌードマウスに埋植されたヒトＨＥＫ２９３Ｍ ＭＣＬ１（１～３２７）Ｌｕｃ／ＢＡＫ－Ｌｕｃ細胞を含有するＭａｔｒｉｇｅｌ（商標）プラグにおいて評価した；ＡＭＧ１７６は、ルシフェラーゼ活性によって測定した、ＭＣＬ１－ＢＡＫタンパク質－タンパク質相互作用を有意に阻害した（図１）。ビヒクルコントロール群と比較した場合に、３ｍｇ／ｋｇのＡＭＧ１７６（２時間後、８時間後、１２時間後及び２４時間後の時点）、１０ｍｇ／ｋｇのＡＭＧ１７６（２時間後、４時間後、８時間後及び１２時間後の時点）並びに３０ｍｇ／ｋｇのＡＭＧ１７６（２時間後、４時間後、８時間後、１２時間後及び２４時間後の時点）を用いて統計的有意な阻害が見られた（ｐ＜０．００２５、（図１））。
ＭＣＬ１－ＢＡＫタンパク質－タンパク質相互作用の阻害は、それぞれ蛍ルシフェラーゼのＮ末端断片及びＣ末端断片に連結した、アミノ酸１～３２７をコードするヒトＭＣＬ１のＮ末端断片及び全長ヒトＢＡＫを発現するように安定性でトランスフェクトされたＨＥＫ２９３Ｍ細胞における薬力学（ＰＤ）アッセイとして使用した（ＭＣＬ１［１～３２７］とＢＡＫとの間の相互作用は、ルシフェラーゼのＣ末端とＮ末端断片との相補性及び活性ルシフェラーゼの形成を生じさせる）。用量及び時間両方の関数としてのＭＣＬ１－ＢＡＫタンパク質－タンパク質相互作用にＡＭＧ１７６が及ぼす作用は、雌性胸腺欠損ヌードマウスに埋植されたヒトＨＥＫ２９３Ｍ ＭＣＬ１（１～３２７）Ｌｕｃ／ＢＡＫ－Ｌｕｃ細胞を含有するＭａｔｒｉｇｅｌ（商標）プラグにおいて評価した；ＡＭＧ１７６は、ルシフェラーゼ活性によって測定した、ＭＣＬ１－ＢＡＫタンパク質－タンパク質相互作用を有意に阻害した（図１）。ビヒクルコントロール群と比較した場合に、３ｍｇ／ｋｇのＡＭＧ１７６（２時間後、８時間後、１２時間後及び２４時間後の時点）、１０ｍｇ／ｋｇのＡＭＧ１７６（２時間後、４時間後、８時間後及び１２時間後の時点）並びに３０ｍｇ／ｋｇのＡＭＧ１７６（２時間後、４時間後、８時間後、１２時間後及び２４時間後の時点）を用いて統計的有意な阻害が見られた（ｐ＜０．００２５、（図１））。
【0074】
ＯＰＭ２－Ｌｕｃ腫瘍異種移植片における、カスパーゼ３切断のＢＡＫ活性化を含む、ＡＭＧ１７６によるアポトーシスの複数のホールマークの誘導
ＭＣＬ１依存性ＯＰＭ２－Ｌｕｃ多発性骨髄腫腫瘍細胞におけるプロアポトーシスポア形成タンパク質ＢＡＫの活性化及びシステイン－アスパラギン酸プロテアーゼカスパーゼ３（アポトーシスの誘導のホールマーク）のタンパク質分解的切断は、ＰＤアッセイとして機能した。雌性胸腺欠損ヌードマウスには、０．１ｍＬ中の細胞５×１０６個が皮下注射された（ＳＣ）。腫瘍がおよそ４００～６００ｍｍ３の範囲に及ぶ容積に達した時点に、ＡＭＧ１７６は、１０、２０、３０又は６０ｍｇ／ｋｇの用量での経口補給によって投与した。マウスには投与の２時間後、４時間後、８時間後、１２時間後及び２４時間後に麻酔をかけ（ｎ＝３／群）、ＰＫ分析のために末端血漿試料を収集し、腫瘍を半分に分割し、ＰＫ及び分子解析のために液体窒素中で急速冷凍した。電気化学発光イムノアッセイを用いてＢＡＫ活性化及びカスパーゼ３切断を評価するために、腫瘍溶解液を調製した。ビヒクル（２５％のＨＰβＣＤ、ｐＨ８）を用いて処置した腫瘍は、陰性コントロールとして機能し、アポトーシスのベースラインレベルを示した。ビヒクルコントロール群と比較した場合に、３０ｍｇ／ｋｇ（２時間後、４時間後及び８時間後の時点）及び６０ｍｇ／ｋｇの（２時間後、４時間後、８時間後及び１２時間後の時点）の用量で、統計的有意なＢＡＫの活性化が観察された（ｐ＜０．０５［図２］）。４時間後の時点での６０ｍｇ／ｋｇ群では、ピークＡＭＧ１７６血漿濃度に対応して、最大のＢＡＫ活性化が観察された。図３は、血漿及び腫瘍中でのカスパーゼ３切断の誘導及びＡＭＧ１７６の対応する濃度を示している。ビヒクルコントロール群と比較した場合に、２０ｍｇ／ｋｇ（４時間後、８時間後及び１２時間後の時点）、３０ｍｇ／ｋｇ（２時間後、４時間後、８時間後及び１２時間後の時点）及び６０ｍｇ／ｋｇの（２時間後、４時間後、８時間後、１２時間後及び２４時間後の時点）の用量で統計的有意なカスパーゼ３切断の誘導が観察された（ｐ＜０．０５［図２］）。投与の２時間後に、切断されたカスパーゼ３のおよそ７．５倍の誘導が６０ｍｇ／ｋｇ群で観察されたが、これは投与１２時間後まで持続した。投与２４時間後までに、切断されたカスパーゼレベルは、ＡＭＧ１７６血漿濃度の減少に対応して、コントロールの５倍超に低下していた。
ＭＣＬ１依存性ＯＰＭ２－Ｌｕｃ多発性骨髄腫腫瘍細胞におけるプロアポトーシスポア形成タンパク質ＢＡＫの活性化及びシステイン－アスパラギン酸プロテアーゼカスパーゼ３（アポトーシスの誘導のホールマーク）のタンパク質分解的切断は、ＰＤアッセイとして機能した。雌性胸腺欠損ヌードマウスには、０．１ｍＬ中の細胞５×１０６個が皮下注射された（ＳＣ）。腫瘍がおよそ４００～６００ｍｍ３の範囲に及ぶ容積に達した時点に、ＡＭＧ１７６は、１０、２０、３０又は６０ｍｇ／ｋｇの用量での経口補給によって投与した。マウスには投与の２時間後、４時間後、８時間後、１２時間後及び２４時間後に麻酔をかけ（ｎ＝３／群）、ＰＫ分析のために末端血漿試料を収集し、腫瘍を半分に分割し、ＰＫ及び分子解析のために液体窒素中で急速冷凍した。電気化学発光イムノアッセイを用いてＢＡＫ活性化及びカスパーゼ３切断を評価するために、腫瘍溶解液を調製した。ビヒクル（２５％のＨＰβＣＤ、ｐＨ８）を用いて処置した腫瘍は、陰性コントロールとして機能し、アポトーシスのベースラインレベルを示した。ビヒクルコントロール群と比較した場合に、３０ｍｇ／ｋｇ（２時間後、４時間後及び８時間後の時点）及び６０ｍｇ／ｋｇの（２時間後、４時間後、８時間後及び１２時間後の時点）の用量で、統計的有意なＢＡＫの活性化が観察された（ｐ＜０．０５［図２］）。４時間後の時点での６０ｍｇ／ｋｇ群では、ピークＡＭＧ１７６血漿濃度に対応して、最大のＢＡＫ活性化が観察された。図３は、血漿及び腫瘍中でのカスパーゼ３切断の誘導及びＡＭＧ１７６の対応する濃度を示している。ビヒクルコントロール群と比較した場合に、２０ｍｇ／ｋｇ（４時間後、８時間後及び１２時間後の時点）、３０ｍｇ／ｋｇ（２時間後、４時間後、８時間後及び１２時間後の時点）及び６０ｍｇ／ｋｇの（２時間後、４時間後、８時間後、１２時間後及び２４時間後の時点）の用量で統計的有意なカスパーゼ３切断の誘導が観察された（ｐ＜０．０５［図２］）。投与の２時間後に、切断されたカスパーゼ３のおよそ７．５倍の誘導が６０ｍｇ／ｋｇ群で観察されたが、これは投与１２時間後まで持続した。投与２４時間後までに、切断されたカスパーゼレベルは、ＡＭＧ１７６血漿濃度の減少に対応して、コントロールの５倍超に低下していた。
【0075】
ＡＭＧ１７６は単剤としてＯＰＭ２－Ｌｕｃ腫瘍異種移植片の増殖を阻害した
ＡＭＧ１７６がＭＣＬ１依存性ＯＰＭ２多発性骨髄腫異種移植片モデルにおいて腫瘍増殖を阻害する能力について評価した。ＯＰＭ２－Ｌｕｃ細胞（５×１０６）を雌性胸腺欠損ヌードマウスの皮下に埋植した。ビヒクル又は経口補給による１０、２０、３０若しくは６０ｍｇ／ｋｇでのＡＭＧ１７６による１日１回の処置は、腫瘍容積がおよそ１５０ｍｍ３（ｎ＝１０／群）に達した第１４日に開始した。用量依存性ＴＧＩが観察され、及びＡＭＧ１７６は、２０、３０及び６０ｍｇ／ｋｇの用量でＯＰＭ２－Ｌｕｃ腫瘍の増殖を統計的有意に阻害した（ビヒクルコントロール群と比較してｐ＜０．００１）（図４）。２０ｍｇ／ｋｇ群は、６３％のＴＧＩを示した（ビヒクルコントロール群と比較してｐ＜０．００１）。３０及び６０ｍｇ／ｋｇ群は、ビヒクルコントロール群と比較して、統計的有意な腫瘍退縮を示した（それぞれ５０％の退縮及び１００％の退縮、；それぞれｐ＜０．００１及びｐ＜０．０００１）。３０ｍｇ／ｋｇ群の動物１０匹中３匹及び６０ｍｇ／ｋｇ群の動物１０匹中１０匹には、第２４日に腫瘍がなかった。体重及び身体スコア評価におけるＡＭＧ１７６関連性変化の証拠はなかった；しかしながら、ＡＭＧ１７６はヒトＭＣＬ１に対するよりもマウスＭＣＬ１に対して効力が低いことを言及しなければならない。
ＡＭＧ１７６がＭＣＬ１依存性ＯＰＭ２多発性骨髄腫異種移植片モデルにおいて腫瘍増殖を阻害する能力について評価した。ＯＰＭ２－Ｌｕｃ細胞（５×１０６）を雌性胸腺欠損ヌードマウスの皮下に埋植した。ビヒクル又は経口補給による１０、２０、３０若しくは６０ｍｇ／ｋｇでのＡＭＧ１７６による１日１回の処置は、腫瘍容積がおよそ１５０ｍｍ３（ｎ＝１０／群）に達した第１４日に開始した。用量依存性ＴＧＩが観察され、及びＡＭＧ１７６は、２０、３０及び６０ｍｇ／ｋｇの用量でＯＰＭ２－Ｌｕｃ腫瘍の増殖を統計的有意に阻害した（ビヒクルコントロール群と比較してｐ＜０．００１）（図４）。２０ｍｇ／ｋｇ群は、６３％のＴＧＩを示した（ビヒクルコントロール群と比較してｐ＜０．００１）。３０及び６０ｍｇ／ｋｇ群は、ビヒクルコントロール群と比較して、統計的有意な腫瘍退縮を示した（それぞれ５０％の退縮及び１００％の退縮、；それぞれｐ＜０．００１及びｐ＜０．０００１）。３０ｍｇ／ｋｇ群の動物１０匹中３匹及び６０ｍｇ／ｋｇ群の動物１０匹中１０匹には、第２４日に腫瘍がなかった。体重及び身体スコア評価におけるＡＭＧ１７６関連性変化の証拠はなかった；しかしながら、ＡＭＧ１７６はヒトＭＣＬ１に対するよりもマウスＭＣＬ１に対して効力が低いことを言及しなければならない。
【0076】
別個の試験では、様々な間欠的投与スケジュールを用いるＯＰＭ２－Ｌｕｃ多発性骨髄腫異種移植片モデルにおいて、ＡＭＧ１７６が腫瘍増殖を阻害する能力について試験した。ＯＰＭ２－Ｌｕｃ細胞（５×１０６）を雌性胸腺欠損ヌードマウスの皮下に埋植した。腫瘍容積がおよそ１５０ｍｍ３に到達した時点に、１日１回のビヒクル又は３０若しくは６０ｍｇ／ｋｇ（ＱＤ）の用量で、５日間の投薬／２日間の休薬（５×／週、ＱＤ５）又は２日間の投薬／５日間の休薬（２×／週、ＱＤ２）による経口補給によって第１４日に、処置を開始した（ｎ＝１０／群）。試験した全用量及びスケジュールと共に、用量依存性ＴＧＩが観察された（図５）。３０ｍｇ／ｋｇの用量では、８４％のＴＧＩは、１日１回の投与（ビヒクルコントロール群と比較してｐ＜０．００１）により観察され、８５％のＴＧＩは、５日間の投薬／２日間の休薬により観察され（ｐ＜０．００１）、及び５４％のＴＧＩは、２日間の投薬／５日間の休薬により観察された（ｐ＜０．００１）。６０ｍｇ／ｋｇの用量では、１００％の腫瘍退縮は１日１回の投与で観察され、８７％の腫瘍退縮は５日間の投薬／２日間の休薬で観察され、そして２１％の腫瘍退縮は２日間の投薬／５日間の休薬で観察された（ｐ＜０．００１）。６０ｍｇ／ｋｇの５日間の投薬／２日間の休薬群の動物１０匹中６匹及び１日１回投与群の動物１０匹中１０匹には、第２６日に腫瘍がなかった。ＡＭＧ１７６処置群においては、体重及び身体スコア評価における変化によって決定されるように明白な毒性の証拠は観察されなかった；しかしながら、上述したように、ＡＭＧ１７６はヒトＭＣＬ１に対するよりもマウスＭＣＬ１に対しては効力が低い。
【0077】
雌性胸腺欠損ヌードマウスにおけるＯＰＭ２－Ｌｕｃ異種移植片における腫瘍増殖にＡＭＧ１７６の週１回投与が及ぼす作用
週１回投与スケジュールを用いてＯＰＭ２多発性骨髄腫異種移植片モデルにおいてＡＭＧ１７６が腫瘍増殖を阻害する能力について試験した。雌性胸腺欠損ヌードマウスには、５×１０６個のヒトＯＰＭ２－Ｌｕｃ多発性骨髄腫腫瘍細胞を皮下注射した。腫瘍容積が平均１２０～２０６ｍｍ３に達した時点に、ビヒクル又は５０若しくは１００ｍｇ／ｋｇの週１回経口用量及び５０ｍｇ／ｋｇの週１回腹腔内投与を用いて、第１５日に治療を開始した。腫瘍容積及び体重は、第２６日まで週２回測定した。ＡＭＧ１７６は、ＯＰＭ２－Ｌｕｃ腫瘍の増殖を有意に阻害した。５０ｍｇ／ｋｇの経口群では、９７％のＴＧＩ（ｐ＜０．０００１）が観察された；１００ｍｇ／ｋｇ群では、７０％の退縮が観察された（ｐ＜０．０００１）。５０ｍｇ／ｋｇの腹腔内投与群では、９８％の退縮が観察された（ｐ＜０．０００１）（図６）。１００ｍｇ／ｋｇ群の動物１０匹中５匹には、第２６日に腫瘍がなかった。体重における変化によって決定されるようにＡＭＧ１７６治療群では明らかな毒性の証拠は観察されなかった。
週１回投与スケジュールを用いてＯＰＭ２多発性骨髄腫異種移植片モデルにおいてＡＭＧ１７６が腫瘍増殖を阻害する能力について試験した。雌性胸腺欠損ヌードマウスには、５×１０６個のヒトＯＰＭ２－Ｌｕｃ多発性骨髄腫腫瘍細胞を皮下注射した。腫瘍容積が平均１２０～２０６ｍｍ３に達した時点に、ビヒクル又は５０若しくは１００ｍｇ／ｋｇの週１回経口用量及び５０ｍｇ／ｋｇの週１回腹腔内投与を用いて、第１５日に治療を開始した。腫瘍容積及び体重は、第２６日まで週２回測定した。ＡＭＧ１７６は、ＯＰＭ２－Ｌｕｃ腫瘍の増殖を有意に阻害した。５０ｍｇ／ｋｇの経口群では、９７％のＴＧＩ（ｐ＜０．０００１）が観察された；１００ｍｇ／ｋｇ群では、７０％の退縮が観察された（ｐ＜０．０００１）。５０ｍｇ／ｋｇの腹腔内投与群では、９８％の退縮が観察された（ｐ＜０．０００１）（図６）。１００ｍｇ／ｋｇ群の動物１０匹中５匹には、第２６日に腫瘍がなかった。体重における変化によって決定されるようにＡＭＧ１７６治療群では明らかな毒性の証拠は観察されなかった。
【0078】
雌性ＮＳＧマウスにおけるＭＯＬＭ１３－Ｌｕｃ急性骨髄性白血病同所性モデルにおけるＡＭＧ１７６のｉｎ ｖｉｖｏ活性
雌性ＮＯＤ／ＳＣＩＤ ＩＬ２ｒｇ（ＮＳＧ）マウスにおいて定着したＭｏｌｍ１３－Ｌｕｃ同所性腫瘍の増殖を阻害する能力を調査するためにＡＭＧ１７６を評価した。第０日に、７０匹の雌性ＮＳＧマウスに５×１０４のヒトＭｏｌｍ１３－Ｌｕｃ ＡＭＬ腫瘍細胞をＩＶ注射した。４群（ｎ＝１０／群）への無作為割付後、第７日に開始したＡＭＧ１７６を用いた経口処置は、同所性Ｍｏｌｍ１３－Ｌｕ腫瘍の有意なＴＧＩを生じさせた。ＱＤ２治療スケジュールでは、３０ｍｇ／ｋｇのＡＭＧ１７６は、ビヒクルコントロール群と比較して２８％のＴＧＩを生じさせ（ｐ＜０．０００１）、及び６０ｍｇ／ｋｇのＡＭＧ１７６は、６９％のＴＧＩを生じさせた（ｐ＜０．０００１）；１００ｍｇ／ｋｇ ＱＤでのＡＭＧ１７６による処置は、８６％のＴＧＩを生じさせた（ｐ＜０．０００１）（図７）。体重における変化によって決定されるように、ＡＭＧ１７６治療群で明らかな毒性の証拠は観察されなかった。
雌性ＮＯＤ／ＳＣＩＤ ＩＬ２ｒｇ（ＮＳＧ）マウスにおいて定着したＭｏｌｍ１３－Ｌｕｃ同所性腫瘍の増殖を阻害する能力を調査するためにＡＭＧ１７６を評価した。第０日に、７０匹の雌性ＮＳＧマウスに５×１０４のヒトＭｏｌｍ１３－Ｌｕｃ ＡＭＬ腫瘍細胞をＩＶ注射した。４群（ｎ＝１０／群）への無作為割付後、第７日に開始したＡＭＧ１７６を用いた経口処置は、同所性Ｍｏｌｍ１３－Ｌｕ腫瘍の有意なＴＧＩを生じさせた。ＱＤ２治療スケジュールでは、３０ｍｇ／ｋｇのＡＭＧ１７６は、ビヒクルコントロール群と比較して２８％のＴＧＩを生じさせ（ｐ＜０．０００１）、及び６０ｍｇ／ｋｇのＡＭＧ１７６は、６９％のＴＧＩを生じさせた（ｐ＜０．０００１）；１００ｍｇ／ｋｇ ＱＤでのＡＭＧ１７６による処置は、８６％のＴＧＩを生じさせた（ｐ＜０．０００１）（図７）。体重における変化によって決定されるように、ＡＭＧ１７６治療群で明らかな毒性の証拠は観察されなかった。
【0079】
ＯＰＭ２－Ｌｕｃ多発性骨髄腫同所性モデルにおけるＡＭＧ１７６＋カルフィルゾミブのｉｎ ｖｉｖｏ活性
ＡＭＧ１７６は、以前にＯＰＭ２－Ｌｕｃ多発性骨髄腫モデルにおいて単剤としての統計的に有意なＴＧＩを誘導する能力を証明した。本試験は、ＯＰＭ２－Ｌｕｃ同所性モデルにおいてＡＭＧ１７６とカルフィルゾミブとの組み合わせが腫瘍増殖を阻害する可能性について調査した。第０日に、雌性ＮＳＧマウスには、蛍ルシフェラーゼ遺伝子によりトランスフェクトされた１×１０６ＯＰＭ２－ＬｕｃヒトＯＰＭ２－Ｌｕｃ多発性骨髄腫腫瘍細胞をＩＶ注射した。４群（ｎ＝１０／群）への無作為割付後、マウスはビヒクル又は２０ｍｇ／ｋｇでのＡＭＧ１７６を用いて１日１回経口により処置し、ビヒクル若しくは第４日～第２０日まで週２回、３ｍｇ／ｋｇのカルフィルゾミブの何れかを用いてＩＶ処置した。ＡＭＧ１７６（２０ｍｇ／ｋｇ）を用いて１日１回及びカルフィルゾミブ（３ｍｇ／ｋｇ）を用いて週２回処置したマウスでは、この組み合わせは、腫瘍組織量の統計的有意な阻害（カルフィルゾミブ単独に対して、９９％のＴＧＩ、ｐ＜０．０００１）を達成し、何れかの単剤を用いて達成された作用（それぞれＡＭＧ１７６又はカルフィルゾミブによる８６％及び８２％のＴＧＩ）を上回った（図８）。カルフィルゾミブ単剤療法群及び組み合わせ群において予定外の死亡が観察されたが、これはＮＳＧマウスにおけるＩＶカルフィルゾミブの忍容性の欠如を示している。
ＡＭＧ１７６は、以前にＯＰＭ２－Ｌｕｃ多発性骨髄腫モデルにおいて単剤としての統計的に有意なＴＧＩを誘導する能力を証明した。本試験は、ＯＰＭ２－Ｌｕｃ同所性モデルにおいてＡＭＧ１７６とカルフィルゾミブとの組み合わせが腫瘍増殖を阻害する可能性について調査した。第０日に、雌性ＮＳＧマウスには、蛍ルシフェラーゼ遺伝子によりトランスフェクトされた１×１０６ＯＰＭ２－ＬｕｃヒトＯＰＭ２－Ｌｕｃ多発性骨髄腫腫瘍細胞をＩＶ注射した。４群（ｎ＝１０／群）への無作為割付後、マウスはビヒクル又は２０ｍｇ／ｋｇでのＡＭＧ１７６を用いて１日１回経口により処置し、ビヒクル若しくは第４日～第２０日まで週２回、３ｍｇ／ｋｇのカルフィルゾミブの何れかを用いてＩＶ処置した。ＡＭＧ１７６（２０ｍｇ／ｋｇ）を用いて１日１回及びカルフィルゾミブ（３ｍｇ／ｋｇ）を用いて週２回処置したマウスでは、この組み合わせは、腫瘍組織量の統計的有意な阻害（カルフィルゾミブ単独に対して、９９％のＴＧＩ、ｐ＜０．０００１）を達成し、何れかの単剤を用いて達成された作用（それぞれＡＭＧ１７６又はカルフィルゾミブによる８６％及び８２％のＴＧＩ）を上回った（図８）。カルフィルゾミブ単剤療法群及び組み合わせ群において予定外の死亡が観察されたが、これはＮＳＧマウスにおけるＩＶカルフィルゾミブの忍容性の欠如を示している。
【0080】
非臨床試験－薬物動態
単回静脈（ＩＶ）投与又は経口投与後の式Ｉの化合物の薬物動態（ＰＫ）を雄性ＣＤ１マウス、雌性胸腺欠損ヌードマウス、雄性Ｎｕ／Ｎｕマウス、雄性Ｓｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙラット、雄性ビーグル犬及び雄性カニクイザルにおいて特性解析した。本化合物のクリアランス（ＣＬ）は、マウス、ラット、イヌ及びサルではそれらの肝血流に比較して低かった。マウス、ラット、イヌ及びサルにおける定常状態での分布容積（Ｖｓｓ）は、種を横断して可変性であった。マウス、ラット、イヌ及びサルにおける平均末梢排出半減期（ｔ１／２，ｚ）値は、それぞれ１３．８、１９．５、１０．８及び１．６６時間であった。式Ｉの化合物は、ｉｎ ｖｉｔｒｏで高度に血漿－タンパク質結合しており、血液細胞中には優先的に分散しなかった。
単回静脈（ＩＶ）投与又は経口投与後の式Ｉの化合物の薬物動態（ＰＫ）を雄性ＣＤ１マウス、雌性胸腺欠損ヌードマウス、雄性Ｎｕ／Ｎｕマウス、雄性Ｓｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙラット、雄性ビーグル犬及び雄性カニクイザルにおいて特性解析した。本化合物のクリアランス（ＣＬ）は、マウス、ラット、イヌ及びサルではそれらの肝血流に比較して低かった。マウス、ラット、イヌ及びサルにおける定常状態での分布容積（Ｖｓｓ）は、種を横断して可変性であった。マウス、ラット、イヌ及びサルにおける平均末梢排出半減期（ｔ１／２，ｚ）値は、それぞれ１３．８、１９．５、１０．８及び１．６６時間であった。式Ｉの化合物は、ｉｎ ｖｉｔｒｏで高度に血漿－タンパク質結合しており、血液細胞中には優先的に分散しなかった。
【0081】
非臨床試験－毒物学
式Ｉの化合物に関する非臨床安全性試験は、潜在的な心血管作用を特性解析するために、予備的１４日間イヌＩＶ毒物学試験、医薬品安全性試験実施基準（ＧＬＰ）２８日間ラット及びイヌＩＶ毒物学試験、ｉｎ ｖｉｔｒｏ予備的遺伝毒性試験（ＧＬＰヒト遅延整流性カリウムイオンチャネル遺伝子（ｈｕｍａｎ ｅｔｈｅｒ－ａ－ｇｏ－ｇｏ ｒｅｌａｔｅｄ ｇｅｎｅ［ｈＥＲＧ］及び非ＧＬＰ単離ウサギ心）から構成した。２８日間ＩＶラット及びイヌ毒物学試験のために選択した用量は、式Ｉの化合物の毒性を特性解析し、ヒト初回投与（ＦＩＨ）試験における開始用量を支持するデータを提供することが意図された。ＩＶ投与経路及び２日間の投薬／５日間の休薬の投与スケジュールは、予想臨床経路及び投与スケジュールを支持するために使用した。２８日間ＧＬＰラットＩＶ注射毒物学試験では、動物の１０％における極めて毒性の用量（ＳＴＤ１０）は、１２０ｍｇ／ｋｇ試験での死亡率に基づき６０ｍｇ／ｋｇであり、及びイヌにおける２８日間ＧＬＰ ＩＶ毒物学試験では、重篤な毒性が発現しない最大投与量（ＨＮＳＴＤ）は、２０ｍｇ／ｋｇでの死亡率に基づいて１０ｍｇ／ｋｇであった。ラット及びイヌの両方において、罹患率及び死亡率は、小腸及び大腸における粘膜上皮変性と関連していた。式Ｉの化合物は、ｉｎ ｖｉｔｒｏ遺伝毒性試験においては突然変異誘発性でも染色体異常誘発性でもなかった。本化合物は、ｉｎ ｖｉｖｏ光毒性試験においても光毒性ではなかった。ヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリンを含有するビヒクル中では、式Ｉの化合物は、ラット血において０．０４８、０．１２、０．２４、１．２及び２．４ｍｇ／ｍＬ並びにイヌ血において０．１及び１．０ｍｇ／ｍＬの濃度で全血の血液溶解（ｉｎ ｖｉｔｒｏ）を示したが、ヒト血においては試験した０．２５ｍｇ／ｍＬの最高濃度で血液溶解性ではなかった。
式Ｉの化合物に関する非臨床安全性試験は、潜在的な心血管作用を特性解析するために、予備的１４日間イヌＩＶ毒物学試験、医薬品安全性試験実施基準（ＧＬＰ）２８日間ラット及びイヌＩＶ毒物学試験、ｉｎ ｖｉｔｒｏ予備的遺伝毒性試験（ＧＬＰヒト遅延整流性カリウムイオンチャネル遺伝子（ｈｕｍａｎ ｅｔｈｅｒ－ａ－ｇｏ－ｇｏ ｒｅｌａｔｅｄ ｇｅｎｅ［ｈＥＲＧ］及び非ＧＬＰ単離ウサギ心）から構成した。２８日間ＩＶラット及びイヌ毒物学試験のために選択した用量は、式Ｉの化合物の毒性を特性解析し、ヒト初回投与（ＦＩＨ）試験における開始用量を支持するデータを提供することが意図された。ＩＶ投与経路及び２日間の投薬／５日間の休薬の投与スケジュールは、予想臨床経路及び投与スケジュールを支持するために使用した。２８日間ＧＬＰラットＩＶ注射毒物学試験では、動物の１０％における極めて毒性の用量（ＳＴＤ１０）は、１２０ｍｇ／ｋｇ試験での死亡率に基づき６０ｍｇ／ｋｇであり、及びイヌにおける２８日間ＧＬＰ ＩＶ毒物学試験では、重篤な毒性が発現しない最大投与量（ＨＮＳＴＤ）は、２０ｍｇ／ｋｇでの死亡率に基づいて１０ｍｇ／ｋｇであった。ラット及びイヌの両方において、罹患率及び死亡率は、小腸及び大腸における粘膜上皮変性と関連していた。式Ｉの化合物は、ｉｎ ｖｉｔｒｏ遺伝毒性試験においては突然変異誘発性でも染色体異常誘発性でもなかった。本化合物は、ｉｎ ｖｉｖｏ光毒性試験においても光毒性ではなかった。ヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリンを含有するビヒクル中では、式Ｉの化合物は、ラット血において０．０４８、０．１２、０．２４、１．２及び２．４ｍｇ／ｍＬ並びにイヌ血において０．１及び１．０ｍｇ／ｍＬの濃度で全血の血液溶解（ｉｎ ｖｉｔｒｏ）を示したが、ヒト血においては試験した０．２５ｍｇ／ｍＬの最高濃度で血液溶解性ではなかった。
【0082】
ヒトにおける作用
式Ｉの化合物は、再発性／難治性多発性骨髄腫を有する被験者及び再発性／難治性急性骨髄性白血病を有する被験者における第１相ＦＩＨ多施設共同非無作為化オープンラベル用量探索試験において調査されており、且つ調査されてきた。予備的データは、多発性骨髄腫を有する被験者３２例及びＡＭＬを有する被験者１０例について入手できた。
式Ｉの化合物は、再発性／難治性多発性骨髄腫を有する被験者及び再発性／難治性急性骨髄性白血病を有する被験者における第１相ＦＩＨ多施設共同非無作為化オープンラベル用量探索試験において調査されており、且つ調査されてきた。予備的データは、多発性骨髄腫を有する被験者３２例及びＡＭＬを有する被験者１０例について入手できた。
【0083】
多発性骨髄腫
計３２例の被験者が登録され、式Ｉの化合物の少なくとも１用量を摂取していた：パート１ａの被験者２６例（連続２日間に渡り１日１回、その後に５日間の休薬［ＱＤ２］）及びパート１ｂの被験者６例（週１回［ＱＷ］）。パート１ａでは、被験者は８コホートに渡って登録され、用量の範囲は３０～２４０ｍｇ／ｍ２［ＱＤ２］に及んだ。パート１ｂでは、被験者は２コホートに渡って登録され、用量の範囲は１２０／１８０ｍｇ／ｍ２又は～１２０／２４０ｍｇ／ｍ２に及んだ。
計３２例の被験者が登録され、式Ｉの化合物の少なくとも１用量を摂取していた：パート１ａの被験者２６例（連続２日間に渡り１日１回、その後に５日間の休薬［ＱＤ２］）及びパート１ｂの被験者６例（週１回［ＱＷ］）。パート１ａでは、被験者は８コホートに渡って登録され、用量の範囲は３０～２４０ｍｇ／ｍ２［ＱＤ２］に及んだ。パート１ｂでは、被験者は２コホートに渡って登録され、用量の範囲は１２０／１８０ｍｇ／ｍ２又は～１２０／２４０ｍｇ／ｍ２に及んだ。
【0084】
予備的ＰＫデータは、パート１ａにおける被験者２５例及びパート１ｂにおける被験者６例から入手できた。ＡＭＧ１７６の暴露（最大観察薬物濃度［Ｃｍａｘ］及び濃度－時間曲線下面積［ＡＵＣ］）は、試験した用量範囲に渡って用量の増加に伴って一般に増加した。
【0085】
パート１ａでは、被験者２５例（９６％）において治療中に発生した有害事象が報告された；最も頻回に報告された事象（被験者の≧２０％）は、悪心（３５％）、好中球減少症及び下痢（各３１％）並びに疲労及び貧血（各２７％）であった。グレード３の有害事象は被験者１７例（６５％）で発生し、グレード４の有害事象は被験者８例（３１％）で発生した；２例以上の被験者において報告されたグレード３以上の有害事象は、好中球減少症（３１％）、貧血（１５％）並びに白血球数の減少、高血圧及び好中球数の減少（各８％）であった。重篤な有害事象は、被験者８例（３１％）において報告された；優先使用語によって、２例以上の被験者における重篤な有害事象は発生しなかった。治験薬の投与中止をもたらした有害事象はなかった。２例の致死性有害事象が発生した。肝不全の致死性事象は、５０ｍｇ／ｍ２コホート内の被験者において発生した；この事象は、増悪の状況において発生し、治験担当医師によってＡＭＧ１７６とは非関連性であると考察された。腫瘍溶解症候群の致死性事象は、２４０ｍｇ／ｍ２コホート内の被験者１例において発生した；この事象は、治験担当医師によってＡＭＧ１７６に関連すると見なされ、更に報告された唯一の用量制限毒性（ＤＬＴ）であった。治験担当医師によってＡＭＧ１７６治療に関連すると見なされた有害事象は、被験者１８例（６９％）において報告された；優先使用語によって、最も頻回に報告された事象（≧１５％の被験者）は、好中球減少症（２３％）、悪心（２３％）及び下痢（１９％）であった。
【0086】
パート１ｂでは、被験者５例（８３％）において有害事象が報告された；最も頻回に報告された事象（被験者２例以上で発生）は、好中球減少症（６７％）、悪心（５０％）並びに下痢、疲労及び高血圧（各３３％）であった。グレード３の有害事象は被験者５例（８３％）で発生し、グレード４の有害事象は被験者１例（１７％）で発生した；２例以上の被験者において報告されたグレード３以上の有害事象は、好中球減少症（６７％）及び高血圧（３３％）であった。重篤な有害事象は報告されず、治験薬の投与中止をもたらした有害事象はなく、致死性有害事象は発生しなかった。治験担当医師によってＡＭＧ１７６治療に関連すると見なされた有害事象は、被験者５例（８３％）において報告された；優先使用語によって、最も頻回に報告された事象（≧３０％の）は、
【0087】
急性骨髄性白血病
パート３では、計１０例の被験者を２コホートに渡って登録し、用量は、６０ｍｇ／ｍ２又は～１２０ｍｇ／ｍ２であった。
パート３では、計１０例の被験者を２コホートに渡って登録し、用量は、６０ｍｇ／ｍ２又は～１２０ｍｇ／ｍ２であった。
【0088】
予備的ＰＫデータは、ＡＭＬを有する被験者１０例から入手可できた。ＡＭＧ１７６の暴露（Ｃｍａｘ及びＡＵＣ）は、試験した用量範囲に渡って用量の増加に伴って一般に増加した。
【0089】
有害事象は、被験者８例（８０％）において報告された；最も頻回に報告された事象（被験者２例以上で発生）は、低カリウム血症、末梢浮腫及び悪心（各３０％）並びに血中ビリルビン値の増加、低マグネシウム血症、貧血、発熱及び嘔吐（各２０％）であった。グレード３の有害事象は、被験者７例（７０％）で発生し、グレード４の有害事象は、被験者２例（２０％）で発生した；２例以上の被験者において報告されたグレード３以上の有害事象は、結び付けた両コホートについて、貧血（２０％）であった。重篤な有害事象は、被験者６例（６０％）において報告された；基本使用語によって、２例以上の被験者において重篤な有害事象は発生しなかった。有害事象は、被験者２例（２０％）において治験薬の投与中止をもたらした；基本使用語によって、上大静脈症候群及び発熱性好中球減少症はそれぞれ被験者の１０％において報告された。致死性有害事象は、発生しなかった。治験担当医師によってＡＭＧ１７６治療に関連すると見なされた有害事象は、被験者４例（４０％）において報告された；優先使用語によって、最も頻回に報告された事象（２例以上の被験者において発生）は、悪心（２０％）及び血中ビリルビン値の増加（２０％）であった。
【0090】
ＡＭＧ１７６を用いた臨床試験を実施するための論理的根拠
アポトーシスは、多数のタイプの癌細胞によって使用される生存メカニズムとして明確に確立されている（Ｆｏｕａｄ ａｎｄ Ａａｎｅｉ，Ａｍ Ｊ Ｃａｎ Ｒｅｓ ７：１０１６－１０３６（２０１７）；Ｈａｎａｈａｎ ａｎｄ Ｗｅｉｎｂｅｒｇ，Ｖｅｌｌ １４４：６４６－６７４（２０１１））。悪性形質転換は、腫瘍遺伝子における低酸素症及び機能獲得型変異を含む、最終的にアポトーシスの回避になるメカニズムを進化させるための腫瘍の強力な選択的利点が存在するように、様々なプロアポトーシス発作からの細胞ストレスを生じさせる。
アポトーシスは、多数のタイプの癌細胞によって使用される生存メカニズムとして明確に確立されている（Ｆｏｕａｄ ａｎｄ Ａａｎｅｉ，Ａｍ Ｊ Ｃａｎ Ｒｅｓ ７：１０１６－１０３６（２０１７）；Ｈａｎａｈａｎ ａｎｄ Ｗｅｉｎｂｅｒｇ，Ｖｅｌｌ １４４：６４６－６７４（２０１１））。悪性形質転換は、腫瘍遺伝子における低酸素症及び機能獲得型変異を含む、最終的にアポトーシスの回避になるメカニズムを進化させるための腫瘍の強力な選択的利点が存在するように、様々なプロアポトーシス発作からの細胞ストレスを生じさせる。
【0091】
アポトーシスは、ＢＣＬ２タンパク質ファミリーを形成するプロアポトーシスサブグループと抗アポトーシスサブグループとの間のタンパク質－タンパク質相互作用の複合ネットワークによって調節される（Ｃｚａｂｏｔａｒ ｅｔ ａｌ，２０１４；Ｓｔｒａｓｓｅｒ ｅｔ ａｌ，２０１１；Ｋｏｚｏｐａｓ ｅｔ ａｌ，１９９３）。骨髄細胞白血病１は、このファミリーの抗アポトーシスメンバーの一員であり、細胞生存を促進する。対照的に、ミトコンドリアポア（ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌ－ｐｏｒｅ）形成因子であるＢＡＫ、ＢＡＸ等のプロアポトーシスファミリーメンバー、又はＢＩＭ及びＰＵＭＡ等のＢＨ３－ｏｎｌｙタンパク質ファミリーメンバーは、アポトーシスを誘導するための極めて重要なエフェクターである。アポトーシス刺激が誘導されると、プロアポトーシスＢＨ３－ｏｎｌｙタンパク質は、ＭＣＬ１及び他の生存促進性ＢＣＬ２ファミリーメンバーに結合し、ＭＣＬ１とプロアポトーシスエフェクタータンパク質であるＢＡＫとＢＡＸとの間の相互作用を破壊させる。この破壊は、ＢＡＫ及びＢＡＸの活性化及びオリゴマー化；ＭＯＭＰ；チトクロムＣの遊離；カスパーゼ活性化；及び細胞死をもたらす（Ｃｚａｂｏｔａｒ ｅｔ ａｌ（２０１４）；Ｓｔｒａｓｓｅｒ ｅｔ ａｌ，（２０１１））。骨髄細胞白血病１は、ある範囲のヒト及びマウス組織中で発現する。マウスでは、例えば、条件付き遺伝子ノックアウト試験は、ＭＣＬ１がリンパ球、造血幹細胞、好中球及び心筋細胞を含む多数の細胞型が生存するために重要であることを証明している（Ｔｈｏｍａｓ ｅｔ ａｌ，２０１３；Ｗａｎｇ ｅｔ ａｌ，２０１３；Ｓｔｒａｓｓｅｒ ｅｔ ａｌ，２０１１）。
【0092】
ＭＣＬ１の過剰発現は、多数の固形癌及びヒト造血癌の発生（Ａｓｈｋｅｎａｚｉ ｅｔ ａｌ ２０１７；Ｍｅｒｉｎｏ ｅｔ ａｌ，２０１７；Ｋｏｔｓｃｈｙ ｅｔ ａｌ，２０１６；Ｇｌａｓｅｒ ｅｔ ａｌ，２０１２）並びに化学療法及びＢＣＬ２／ＢＣＬ－ＸＬ阻害剤に対する耐性に関係付けられてきた（Ｗｅｒｔｚ ｅｔ ａｌ，Ｎａｔｕｒｅ ４７１：１１９－１１４（２０１１）；ｖａｎ Ｄｅｌｆｔ ｅｔ ａｌ，Ｃａｎｃｅｒ Ｃｅｌｌ １０：３８９－３９９（２００６））。ＭＣＬ１遺伝子の限局性増幅は、肺癌及び乳癌を含む複数の組織タイプに由来する１０％までの癌において観察されてきた（Ｂｅｒｏｕｋｈｉｍ ｅｔ ａｌ，Ｎａｔｕｒｅ ４６３：８９９－９０５（２０１０））。これらの観察所見は、ＭＣＬ１の阻害が、癌の治療のための新規且つ説得力のある治療戦略を表すことを示唆している。
【0093】
ＡＭＧ１７６は、多発性骨髄腫及びＡＭＬを含む血液学的悪性腫瘍を有する患者を治療する意図を持って開発されているＭＣＬ１とＢＣＬ２ファミリーのプロアポトーシスメンバーとの間のタンパク質－タンパク質相互作用の低分子の強力且つ選択的阻害剤である。ＡＭＧ１７６は、ｉｎ ｖｉｔｒｏでは、ＭＣＬ１とプロアポトーシスエフェクタータンパク質であるＢＡＫとの間の相互作用の用量依存性阻害を生じさせ、及びＡＭＧ１７６による治療は、血液学的癌細胞系におけるアポトーシスの急速な誘導をもたらした。ＡＭＧ１７６による治療は、ｉｎ ｖｉｖｏでは、多発性骨髄腫及びＡＭＬ腫瘍異種移植片モデルの増殖を有意に阻害した。
【0094】
全てのヒト試験は、適切な規制機関のガイドラインに従って実施した。
【0095】
医薬製剤
使用した式Ｉの化合物（ＡＭＧ１７６）は、白から薄茶色の粉末である無水結晶材料である。式Ｉの化合物は、注射用の無菌濃縮液として調製されている。この濃縮液は、生理食塩水（０．９％の塩化ナトリウム（９ｇ／Ｌ））を含有するＩＶバッグ内で希釈した後に静脈内投与される。
使用した式Ｉの化合物（ＡＭＧ１７６）は、白から薄茶色の粉末である無水結晶材料である。式Ｉの化合物は、注射用の無菌濃縮液として調製されている。この濃縮液は、生理食塩水（０．９％の塩化ナトリウム（９ｇ／Ｌ））を含有するＩＶバッグ内で希釈した後に静脈内投与される。
【0096】
剤形
ＡＭＧ１７６は、国際公開第２０１６／０３３４８６号パンフレット及び米国特許第９，５６２，０６１号明細書に規定された手順を用いて合成することができる。ＡＭＧ１７６は、１０重量／重量％のヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリン（ＨＰβＣＤ）（高モル置換用グレードのＣａｖｉｔｒｏｎ（商標）Ｗ７ ＨＰ７ ＰＨＡＲＭＡ（Ａｓｈｌａｎｄ Ｉｎｃ．（Ｃｏｖｉｎｇｔｏｎ，ＫＹ）から市販で入手可能）で２５ｍｇ／ｍＬの濃度で注入溶液のための無菌濃縮物として調製し、１００ｍＭのグリシン（Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）及びＥＭＤ Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ（Ｂｕｒｌｉｎｇｔｏｎ，ＭＡ）から市販で入手可能）を用いてｐＨ９へ緩衝した。従ってＡＭＧ１７６は、１０ｍＬの２５ｍｇ／ｍＬのＡＭＧ１７６を含有する使い捨てのバイアル中の無菌の保存剤を含まないＩＶ注射用の溶液として供給された。１４．４ｍＬの２５ｍｇ／ｍＬのＡＭＧ１７６を含有する使い捨て用バイアルもまた調製し、有用であることが見いだされた。
ＡＭＧ１７６は、国際公開第２０１６／０３３４８６号パンフレット及び米国特許第９，５６２，０６１号明細書に規定された手順を用いて合成することができる。ＡＭＧ１７６は、１０重量／重量％のヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリン（ＨＰβＣＤ）（高モル置換用グレードのＣａｖｉｔｒｏｎ（商標）Ｗ７ ＨＰ７ ＰＨＡＲＭＡ（Ａｓｈｌａｎｄ Ｉｎｃ．（Ｃｏｖｉｎｇｔｏｎ，ＫＹ）から市販で入手可能）で２５ｍｇ／ｍＬの濃度で注入溶液のための無菌濃縮物として調製し、１００ｍＭのグリシン（Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）及びＥＭＤ Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ（Ｂｕｒｌｉｎｇｔｏｎ，ＭＡ）から市販で入手可能）を用いてｐＨ９へ緩衝した。従ってＡＭＧ１７６は、１０ｍＬの２５ｍｇ／ｍＬのＡＭＧ１７６を含有する使い捨てのバイアル中の無菌の保存剤を含まないＩＶ注射用の溶液として供給された。１４．４ｍＬの２５ｍｇ／ｍＬのＡＭＧ１７６を含有する使い捨て用バイアルもまた調製し、有用であることが見いだされた。
【0097】
１０ｍＬの濃縮溶液用の一次容器閉鎖システムは、２０ｍｍのエラストマー製栓及びフリップオフダストカバーを備えたアルミニウムシールを備えた２０ｍＬのホウケイ酸ガラスバイアルであった。１４．４ｍＬの濃縮溶液のためには、２０ｍｍのエラストマー製栓及びフリップオフダストカバーを備えたアルミニウムシールを備えた３０Ｒのホウケイ酸ガラスバイアルを使用した。
【0098】
ＡＭＧ１７６無菌濃縮液バイアルは、溶液配合及び無菌充填プロセスによって製造した。最初に、全バッチ重量のおよそ７０重量％～７５重量％の注射用水（ＷＦＩ）を配合容器に装填した。次に混合を開始し、ＨＰβＣＤを容器に装填し、これをシクロデキストリンが溶解するまで混合した。次に容器に水酸化ナトリウムを添加し、ＮａＯＨが溶解するまで生じた混合物を混合した。次に生じた混合物を４５℃へ加温した。ＡＭＧ１７６は次に、温度を４５℃に維持しながら容器に添加し、生じた混合物をＡＭＧ１７６が溶解するまで混合した。生じた溶液を２５℃に冷却し、次にグリシンを容器に添加した。生じた混合物を全グリシンが溶解するまで混合した。塩酸（１Ｍ）を溶液のｐＨが９．１になるまで混合しながら容器に漸増的に添加した。容器には次に、ＷＦＩを全バッチ重量のおよそ９５％まで十分に（Ｑ．Ｓ．）装填した。溶液のｐＨを測定し、そして必要であれば、９．１の目標ｐＨが達成されるまで１ＭのＨＣｌを添加した。次に１００％の全バッチ重量を提供するためにＷＦＩを十分に添加した。次にＡＭＧ１７６のｐＨ及び濃度を決定した。バルク薬製品の濾過は、ポリエーテルスルホン（ＰＥＳ）製の０．２μｍフィルターを用いて、配合容器から適切な保持容器へ内容物を移しながら実施した。濾過前及び濾過後の完全性試験は、フィルター装置を対象に実施した。保持容器は、滅菌濾過及び充填を開始するまで、３０℃未満の温度で閉鎖した。次に試料溶液を単一のインラインＰＥＳ ０．２μＭ滅菌フィルターに通して第２無菌容器に濾過して入れ、その後に濾過前後に充填及びフィルター完全性試験を実施した。次に濾過した混合物を使用して目標容積までバイアルを充填し、次にバイアルにキャップを付け、充填重量をチェックした後に密封した。密封したバイアルを２５℃以下で保管し、光線から保護した。次に目視検査を実施し、規格試験のためにバイアルを引っ張った。
【0099】
再発性若しくは難治性ＡＭＬを有する成人患者は、用量漸増試験の一部として２８日間サイクルの第１、２、８、９、１５及び１６日に静脈内ＡＭＧ１７６（少なくとも２時間に渡って注入された）を摂取した。用量の漸増は、６０ｍｇ／ｍ２で開始した。１８０ｍｇ／ｍ２以上の用量レベルに対しては、１２０ｍｇ／ｍ２のリードイン用量を第１週中に埋植した。主要な目的は、安全性、忍容性及び薬物動態の評価を含んでいた。副次的目的は、ＥＬＮ基準を用いて評価する、有効性の予備的評価であった。予備的エンドポイントは、循環中ＡＭＬブラスト内でのＭＣＬ－１阻害の薬力学的評価を含んでいた。
【0100】
データカットオフ日（２０１９年５月１７日）に、患者１１例（メジアン年齢［範囲］＝７４［３６～８１］歳）は、ＡＭＧ１７６（６０ｍｇ／ｍ２、ｎ＝５；１２０ｍｇ／ｍ２、ｎ＝５；１８０ｍｇ／ｍ２、ｎ＝１）を摂取した。患者は、メジアン（範囲）２（１～５）種の先行療法を摂取し、患者７例は、先行ベネトクラクスを摂取していた。患者は、メジアン（範囲）１（１～６）サイクルに渡りＡＭＧ１７６により治療された。患者１１例中１０例は、治療を中止した。投薬中止の理由は、進行（ｄｉｓｅａｓｅ ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ）、ｎ＝５；有害事象、ｎ＝３；及び患者の要請、ｎ＝２であった。治療中に発生した任意のグレードの有害事象（ＴＥＡＥ）は、患者１０例（９１％）において発生し、及び≧３のグレードのＴＥＡＥは、患者８例（７３％）において発生した（表３）。任意のグレード（≧３例の患者において発生する）の一般的ＴＥＡＥは、末梢浮腫（ｎ＝４、３６％）及び悪心（ｎ＝４、３６％）であった。一般的なグレード≧３のＴＥＡＥ（≧２例の患者において発生する）は、悪心であった（ｎ＝２、１８％）。治療関連性ＡＥは、５例（４６％）の患者において発生した；≧３のグレードの治療関連性ＡＥは、２例（１８％）の患者において発生した。致死性有害事象は報告されなかった。
【0101】
ＡＭＧ１７６最高血漿濃度は、予想通りに静脈内注入の終了近くに観察され、ＡＭＧ１７６血漿暴露は用量関連法で増加した。患者１１例中４例は、データカットオフ時にベースライン後応答評価を有し、最善の総合応答は、不完全な血液学的回復（ＣＲｉ；ｎ＝１、６０ｍｇ／ｍ２用量で）を伴う完全寛解、部分寛解（ｎ＝１、６０ｍｇ／ｍ２用量）、及び安定（ｓｔａｂｌｅ ｄｉｓｅａｓｅ）（ｎ＝２）であった。ＣＲｉを達成した患者では、薬力学的衝撃の証拠は、プロアポトーシスタンパク質Ｂａｘの遊離及び注入３時間後の末梢血ＡＭＬブラスト内でのエフェクターカスパーゼ３の活性化を通して観察された。データカットオフ日に、ＡＭＧ１７６の最大忍容用量には未だ到達しなかった。
【0102】
評価した用量レベルでは、単剤療法として投与されたＡＭＧ１７６は、許容できる安全性、忍容性及び薬物動態プロファイルを有している。ｉｎ ｖｉｖｏでの狙い通りのプロアポトーシス活性の予備的証拠が観察され、現在までに患者２例において臨床上の有効性が観察された。ＡＭＬを有する患者におけるＡＭＧ１７６の安全性及び有効性の詳細な評価試験は、現在進行中である。
【0103】
【表3】
【0104】
本明細書で引用される全ての刊行物及び特許出願は、あたかもそれぞれの個々の刊行物又は特許出願が具体的且つ個別に参照により組み込まれるものと示されたかのように、且つあたかもそれぞれの参照がその全体に完全に記載されたかのように、その全体があらゆる目的のために参照により本明細書に組み込まれる。上記の発明は、理解を明確にする目的で、図示及び実施例によってある程度詳細に説明してきたが、本発明の教示に照らして、添付の特許請求の範囲の範囲から逸脱することなくこれに対して特定の変更及び修正がなされ得ることは、当業者には容易に明らかであろう。
【図1】
【図2】
【図3】
【図4】
【図5】
【図6】
【図7】
【図8】
【手続補正書】
【提出日】2024-06-07
【手続補正1】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項1】
医薬製剤であって、前記製剤は：
ａ）式Ｉの化合物若しくはその塩であって、式Ｉの前記化合物は、下記の構造：
を有する式Ｉの前記化合物若しくはその前記塩；
ｂ）シクロデキストリン化合物；
ｃ）緩衝剤；及び
ｄ）水を含み、
前記製剤中の式Ｉの前記化合物若しくはその前記塩の濃度は、１５ｍｇ／ｍＬ～３０ｍｇ／ｍＬの範囲に及び、前記製剤のｐＨは、８．７～９．９の範囲に及ぶ医薬製剤。
ａ）式Ｉの化合物若しくはその塩であって、式Ｉの前記化合物は、下記の構造：
【化1】
ｂ）シクロデキストリン化合物；
ｃ）緩衝剤；及び
ｄ）水を含み、
前記製剤中の式Ｉの前記化合物若しくはその前記塩の濃度は、１５ｍｇ／ｍＬ～３０ｍｇ／ｍＬの範囲に及び、前記製剤のｐＨは、８．７～９．９の範囲に及ぶ医薬製剤。
【外国語明細書】