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特開2024-112903ＧＬＰ１Ｒアゴニストの治療的使用

書誌要約請求の範囲詳細な説明課題実施例実施するための形態図面の説明

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(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公開特許公報(A)

(11)【公開番号】P2024112903

(43)【公開日】2024-08-21

(54)【発明の名称】ＧＬＰ１Ｒアゴニストの治療的使用

(51)【国際特許分類】

A61K 45/00 20060101AFI20240814BHJP

A61P 3/04 20060101ALI20240814BHJP

A61P 3/10 20060101ALI20240814BHJP

A61P 43/00 20060101ALI20240814BHJP

A61K 31/4741 20060101ALI20240814BHJP

A61K 31/5383 20060101ALI20240814BHJP

【ＦＩ】

A61K45/00

A61P3/04

A61P3/10

A61P43/00 111

A61K31/4741

A61K31/5383

【審査請求】有

【請求項の数】1

【出願形態】ＯＬ

【外国語出願】

(21)【出願番号】P 2024081189

(22)【出願日】2024-05-17

(62)【分割の表示】P 2020544255の分割

【原出願日】2019-05-01

(31)【優先権主張番号】62/668,384

(32)【優先日】2018-05-08

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(71)【出願人】

【識別番号】515293333

【氏名又は名称】ブイティーブイ・セラピューティクス・エルエルシー

(74)【代理人】

【識別番号】110003797

【氏名又は名称】弁理士法人清原国際特許事務所

(72)【発明者】

【氏名】ジェニファーエルアールフリーマン

(72)【発明者】

【氏名】マリアカルメンバルカルセロペス

(57)【要約】（修正有）

【課題】グルカゴン様ペプチド１受容体（ＧＬＰ１Ｒ）アゴニストを使用する方法を提供する。
【解決手段】対象における糖化ヘモグロビンレベルを低下させる方法であって、それを必要とする対象に、グルカゴン様ペプチド１受容体（ＧＬＰ１Ｒ）アゴニストを１日０．１～５．０ｍｇ／ｋｇまたは１０～５００ｍｇの間で投与することを含む、方法である。
【選択図】図１

【特許請求の範囲】

【請求項1】

対象における糖化ヘモグロビンレベルを低下させる方法であって、それを必要とする対象に、グルカゴン様ペプチド１受容体（ＧＬＰ１Ｒ）アゴニストを１日０．１～５．０ｍｇ／ｋｇまたは１０～５００ｍｇの間で投与することを含む、方法。

【請求項2】

前記ＧＬＰ１Ｒアゴニストが、（Ｓ）－２－｛［（３Ｓ、８Ｓ）－３－［４－（３，４－ジクロロ－ベンジルオキシ）－フェニル］－７－（（Ｓ）－１－フェニル－プロピル）－２，３，６，７，８，９－ヘキサヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２，３－ｇ］イソキノリン－８－カルボニル］－アミノ｝－３－［４－（２，３－ジメチル－ピリジン）－４－イル）－フェニル］－プロピオン酸、その薬学的に許容される塩の質量当量、またはこれらの任意の組み合わせである、請求項１に記載の方法。

【請求項3】

【請求項4】

前記ＧＬＰ１Ｒアゴニストが、（Ｓ）－２－｛［（３Ｓ、８Ｓ）－３－［４－（３，４－ジクロロ－ベンジルオキシ）－フェニル］－７－（（Ｓ）－１－フェニル－プロピル）－２，３，６，７，８，９－ヘキサヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２，３－ｇ］イソキノリン－８－カルボニル］－アミノ｝－３－［４－（２，３－ジメチル－ピリジン）－４－イル）－フェニル］－プロピオン酸塩酸塩（１：２）である、請求項２に記載の方法。

【請求項5】

前記ＧＬＰ１Ｒアゴニストが、（Ｓ）－２－｛［（３Ｓ、８Ｓ）－３－［４－（３，４－ジクロロ－ベンジルオキシ）－フェニル］－７－（（（Ｓ）－１－フェニル－プロピル）－２，３、６，７，８，９－ヘキサヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２，３－ｇ］イソキノリン－８－カルボニル］－アミノ｝－３－［４－（２，３－ジメチル－ピリジン－４－イル）－フェニル］－プロピオン酸と（Ｓ）－２－｛［（３Ｓ，８Ｓ）－３－［４－（３，４－ジクロロ－ベンジルオキシ）－フェニル］－７－（（（Ｓ）－１－フェニル－プロピル）－２，３、６，７，８，９－ヘキサヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２，３－ｇ］イソキノリン－８－カルボニル］－アミノ｝－３－［４－（２，３－ジメチル－ピリジン－４－イル）－フェニル］－プロピオン酸塩酸塩（１：２）との組み合わせである、請求項２に記載の方法。

【請求項6】

【請求項7】

【請求項8】

【請求項9】

前記ＧＬＰ１Ｒアゴニストが、（Ｓ）－３－（４’－シアノ－ビフェニル－４－イル）－２－｛［（３Ｒ，７Ｓ）－３－［４－（３，４－ジクロロベンジルオキシ）－フェニル］－１－メチル－２－オキソ－６－（（（Ｓ）－１－フェニル－プロピル）－２，３，５，６，７，８－ヘキサヒドロ－１Ｈ－４－オキサ－１，６－ジアザ－アントラセン－７－カルボニル］－アミノ｝－プロピオン酸と、（Ｓ）－３－（４’－シアノ－ビフェニル－４－イル）－２－｛［（３Ｒ，７Ｓ）－３－［４－（３，４－ジクロロベンジルオキシ）－フェニル］－１－メチル－２－オキソ－６－（（（Ｓ）－１－フェニル－プロピル）－２，３，５，６，７，８－ヘキサヒドロ－１Ｈ－４－オキサ－１，６－ジアザ－アントラセン－７－カルボニル］－アミノ｝－プロピオン酸塩酸塩（１：１）との組合せである、請求項６に記載の方法。

【請求項10】

前記投与することが、前記ＧＬＰ１Ｒアゴニストを経口投与することを含む、請求項１～９のいずれか１項に記載の方法。

【請求項11】

前記ＧＬＰ１Ｒアゴニストが、投与された用量で主にＧＬＰ１Ｒアゴニストとして機能する、請求項１～１０のいずれか１項に記載の方法。

【請求項12】

前記対象がヒトである、請求項１～１１のいずれか一項に記載の方法。

【請求項13】

前記投与することが、前記ＧＬＰ１Ｒアゴニストを１日に１回、１日に２回、１日に３回など、１日に１回以上投与することを含む、請求項１～１２のいずれか１項に記載の方法。

【請求項14】

前記１回以上うちの少なくとも１回が食物と共に投与される、請求項１３に記載の方法。

【請求項15】

前記投与することが、前記ＧＬＰ１Ｒアゴニストを１日２回投与することを含む、請求項１３に記載の方法。

【請求項16】

前記投与することが、前記ＧＬＰ１Ｒアゴニストを食物と共に１日２回投与することを含む、請求項１５に記載の方法。

【請求項17】

前記投与することが、１週間以上、または２週間以上、または３週間以上、または６週間以上、または９週間以上、または１２週間以上の期間、前記ＧＬＰ１Ｒアゴニストを投与することを含む、請求項１～１６のいずれか１項に記載の方法。

【請求項18】

前記ＧＬＰ１Ｒアゴニストと併用して１種以上の抗糖尿病薬を対象に同時投与することをさらに含む、請求項１～１７のいずれか１項に記載の方法。

【請求項19】

前記１つ以上の抗糖尿病薬が、インスリン、インスリン類似体（インスリンリスプロ、インスリンアスパルト、インスリングルリジン、イソファンインスリン、インスリン亜鉛、インスリングラルギン、インスリンデテミルを含む）、ビグアニド（メトホルミン、フェンホルミン、ブホルミンを含む）、チアゾリジンジオン（ロシグリタゾン、ピオグリタゾン、トログリタゾンを含む）、スルホニル尿素（トルブタミド、アセトヘキサミド、トラザミド、クロルプロパミド、グリピジド、グリベンクラミド、グリメピリド、グリクラジド、グリクロピラミド、およびグリキドンを含む）、メグリチニド（レパグリニドおよびナテグリニドを含む）、α－グルコシダーゼ阻害剤（ミグリトール、アカルボース、ボグリボースを含む）、グルカゴン様ペプチド類似体およびアゴニスト（エクセナチド、リラグルチド、セマグルチド、タスポグルチド、リキシセナチド、アルブグルチド、デュラグルチドを含む）、胃抑制ペプチド類似体、ジペプチジルペプチダーゼ－４（ＤＰＰ－４）阻害剤（ビルダグリプチン、シタグリプチン、サクサグリプチン、リナグリプチン、アログリプチン、セプタグリプチン、テネリグリプチン、およびジェミグリプチンを含む）、アミリンアゴニスト類似体、ナトリウム／グルコース共輸送体２（ＳＧＬＴ２）阻害剤、およびグルコキナーゼ活性化因子からなる群より選択される、請求項１８に記載の方法。

【請求項20】

前記１つ以上の抗糖尿病薬がメトホルミンである、請求項１９に記載の方法。

【請求項21】

前記同時投与が、１日１～３０ｍｇ／ｋｇのメトホルミンを対象に経口同時投与することを含む、請求項２０に記載の方法。

【請求項22】

前記同時投与が、１日に１回、１日に２回、１日に３回、１日に４回など、１日に１回または複数回、メトホルミンを同時投与することを含む、請求項２１に記載の方法。

【請求項23】

前記同時投与が、１日２回メトホルミンを同時投与することを含む、請求項２２に記載の方法。

【請求項24】

前記同時投与が、メトホルミンを１日２回食物と同時投与することを含む、請求項２３に記載の方法。

【請求項25】

前記ＧＬＰ１Ｒアゴニストを投与することが、それを必要とする対象に、０．１～２．５ｍｇ／ｋｇ／日、または０．１～２．０ｍｇ／ｋｇ／日、または０．１～１．７ｍｇ／ｋｇ／日、または０．１～１．５ｍｇ／ｋｇ／日、または０．３～３．０ｍｇ／ｋｇ／日、または０．３～２．５ｍｇ／ｋｇ／日、または０．３～２．０ｍｇ／ｋｇ／日、または０．３～１．７ｍｇ／ｋｇ／日、または０．３～１．５ｍｇ／ｋｇ／日、または０．５～３．０ｍｇ／ｋｇ／日、または０．５～２．５ｍｇ／ｋｇ／日、または０．５～２．０ｍｇ／ｋｇ／日、または０．５～１．７ｍｇ／ｋｇ／日、または０．５～１．５ｍｇ／ｋｇ／日のＧＬＰ１Ｒアゴニストを投与することを含む、請求項１～２４のいずれか一項に記載の方法。

【請求項26】

前記ＧＬＰ１Ｒアゴニストを投与することが、それを必要とするヒト対象に、１０～２００ｍｇ／日、または１０～１７５ｍｇ／日、または１０～１５０ｍｇ／日、または１０～１２５ｍｇ／日、または１０～１００ｍｇ／日、または２０～２００ｍｇ／日、または２０～１７５ｍｇ／日、または２０～１５０ｍｇ／日、または２０～１２５ｍｇ／日、または２０～１００ｍｇ／日、または３０～２００ｍｇ／日、または３０～１７５ｍｇ／日、または３０～１５０ｍｇ／日、または３０～１２５ｍｇ／日、または３０～１００ｍｇ／日のＧＬＰ１Ｒアゴニストを投与することを含む、請求項１～２５のいずれか一項に記載の方法。

【請求項27】

前記メトホルミンを同時投与することが、１～２５ｍｇ／ｋｇ／日、または１～２０ｍｇ／ｋｇ／日、または１～１８ｍｇ／ｋｇ／日、または１～１６ｍｇ／ｋｇ／日、または３～２５ｍｇ／ｋｇ／日、または３～２０ｍｇ／ｋｇ／日、または３～１８ｍｇ／ｋｇ／日、または３～１６ｍｇ／ｋｇ／日、または５～２５ｍｇ／ｋｇ／日、または５～２０ｍｇ／ｋｇ／日、または５～１８ｍｇ／ｋｇ／日、または５～１６ｍｇ／ｋｇ／日のメトホルミンを、それ必要とする対象に投与することを含む、請求項１～２６のいずれか一項に記載の方法。

【請求項28】

前記メトホルミンを同時投与することが、１００～１５００ｍｇ／日、または１００～１４００ｍｇ／日、または１００～１３００ｍｇ／日、または１００～１２００ｍｇ／日、または２００～１５００ｍｇ／日、または２００～１４００ｍｇ／日、または２００～１３００ｍｇ／日、または２００～１２００ｍｇ／日、または３００～１５００ｍｇ／日、または３００～１４００ｍｇ／日、または３００～１３００ｍｇ／日、または３００～１２００ｍｇ／日のメトホルミンを、それ必要とするヒト対象に同時投与することを含む、請求項１～２７のいずれか一項に記載の方法。

【請求項29】

前記糖化ヘモグロビンレベルを低下させることが、対象におけるＨｂＡ１ｃレベルを低下させることを含む、請求項１～２８のいずれか１項に記載の方法。

【請求項30】

前記糖化ヘモグロビンレベルを低下させることが、対象におけるＨｂＡ１ｃレベルを、少なくとも０．３％の絶対量、少なくとも０．５％の絶対量、少なくとも０．７％の絶対量、少なくとも０．９％の絶対量、または少なくとも１．０％の絶対量だけ低下させることを含み、ここで、ＨｂＡ１ｃレベルは、全米グリコヘモグロビン標準化プログラム（ＮＧＳＰ）プロトコールに従って百分率として測定される、請求項２９に記載の方法。

【請求項31】

ＩＩ型糖尿病を治療する方法であって、それを必要とする対象に、グルカゴン様ペプチド１受容体（ＧＬＰ１Ｒ）アゴニスト０．１～５．０ｍｇ／ｋｇまたは１０～５００ｍｇ／日を投与することを含む、方法。

【請求項32】

【請求項33】

【請求項34】

体重を低下させる方法であって、それを必要とする対象に、グルカゴン様ペプチド１受容体（ＧＬＰ１Ｒ）アゴニストを１日０．１～３．０ｍｇ／ｋｇまたは１０～５００ｍｇの間で投与することを含む、方法。

【請求項35】

【請求項36】

【請求項37】

肥満を治療する方法であって、それを必要とする対象に、グルカゴン様ペプチド１受容体（ＧＬＰ１Ｒ）アゴニスト０．１～３．０ｍｇ／ｋｇまたは１０～５００ｍｇ／日を投与することを含む、方法。

【請求項38】

【請求項39】

【請求項40】

血糖制御を改善する方法であって、それを必要とする対象に、グルカゴン様ペプチド１受容体（ＧＬＰ１Ｒ）アゴニスト０．１～３．０ｍｇ／ｋｇまたは１０～５００ｍｇ／日を投与することを含む方法。

【請求項41】

【請求項42】

【請求項43】

空腹時血漿グルコース（ＦＰＧ）を低下させる方法であって、それを必要とする対象に、グルカゴン様ペプチド１受容体（ＧＬＰ１Ｒ）アゴニストを１日０．１～３．０ｍｇ／ｋｇまたは１０～５００ｍｇの間で投与することを含む、方法。

【請求項44】

前記ＧＬＰ１Ｒアゴニストが、（Ｓ）－２－｛［（３Ｓ、８Ｓ）－３－［４－（３，４－ジクロロ－ベンジルオキシ）－フェニル］－７－（（Ｓ）－１－フェニル－プロピル）－２，３，６，７，８，９－ヘキサヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２，３－ｇ］イソキノリン－８－カルボニル］－アミノ｝－３－［４－（２，３－ジメチル－ピリジン）－４－イル）－フェニル］－プロピオン酸、その薬学的に許容される塩の質量当量、またはこれらの任意の組合せである、請求項４３に記載の方法。

【請求項45】

【請求項46】

収縮期血圧を低下させる方法であって、それを必要とする対象に、グルカゴン様ペプチド１受容体（ＧＬＰ１Ｒ）アゴニスト０．１～３．０ｍｇ／ｋｇまたは１０～５００ｍｇ／日を投与することを含む、方法。

【請求項47】

前記ＧＬＰ１Ｒアゴニストが、（Ｓ）－２－｛［（３Ｓ、８Ｓ）－３－［４－（３，４－ジクロロ－ベンジルオキシ）－フェニル］－７－（（Ｓ）－１－フェニル－プロピル）－２，３，６，７，８，９－ヘキサヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２，３－ｇ］イソキノリン－８－カルボニル］－アミノ｝－３－［４－（２，３－ジメチル－ピリジン）－４－イル）－フェニル］－プロピオン酸、その薬学的に許容される塩の質量当量、またはこれらの任意の組合せである、請求項４６に記載の方法。

【請求項48】

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

グルカゴン様ペプチド１受容体（ＧＬＰ１Ｒ）アゴニストを使用する方法が、概して本明細書中に開示される。特定の態様において、本開示は、特定の投薬レジメンに従ってＧＬＰ１Ｒアゴニストを投与することを含む、ＩＩ型糖尿病を治療（処置）する方法を提供する。特定の他の態様において、本開示は、特定の投薬レジメンに従ってＧＬＰ１Ｒアゴニストを投与することを含む、肥満を治療する方法を提供する。特定の他の態様において、本開示は、特定の投薬レジメンに従ってＧＬＰ１Ｒアゴニストを投与することを含む、糖化ヘモグロビンを低下させる（例えば、ＨｂＡ１ｃを低下させる）方法を提供する。例えば、医薬品として使用するためのＧＬＰ１Ｒアゴニストを含有する組成物およびそれらの製造もまた、本明細書中に開示される。

【背景技術】

【0002】

真性ＩＩ型糖尿病（ＩＩ型糖尿病）は、血糖値の上昇、インスリン抵抗性、インスリン分泌障害、および高血糖を含むがこれらに限定されない多くの症状を特徴とする慢性代謝性疾患である。ＩＩ型糖尿病に伴う症状は、徐々に進行性に現れる傾向があり、病気が進行するにつれて悪化し、数も増えていく。治療がうまくいかないと、ＩＩ型糖尿病はやがて心臓病、脳卒中、失明（糖尿病性網膜症による）、腎不全、四肢への血中環流不良（足や足指などの四肢を切断する必要が生じ、もはや十分な環流が得られなくなる）につながる。肥満などのＩＩ型糖尿病とその関連疾患は、世界中で公衆衛生上の大きな問題となっている。

【0003】

ＩＩ型糖尿病の原因は本質的に多因子性である。しかし、肥満は身体活動の不足と相まって、主要な寄与因子である。遺伝的要因もまた、ＩＩ型糖尿病を発症する可能性を高める可能性がある。治療レジメンは様々である。多くの場合、ＩＩ型糖尿病は体重を正常に保ち、定期的に運動し、適切に食べることで管理される。しかし、このような手段は生活様式の変化を伴うため、患者がコンプライアンスに抵抗する可能性があるため、このような手段はしばしば不十分である。そのため、メトホルミンなどの糖尿病治療薬がしばしば処方される。しかし、メトホルミン療法は臨床的に意味のある方法で疾患の進行に影響を及ぼさないことが多い。

【0004】

様々な第二線の糖尿病治療薬も使用される。グルカゴン様ペプチド１（ＧＬＰ１）アナログおよびグルカゴン様ペプチド１受容体（ＧＬＰ１Ｒ）アゴニストは、糖尿病の治療において特に有望であることが示されている治療のクラスである。米国特許第７，７２７，９８３号および米国特許第８，３８３，６４４号に開示されているような非ペプチドＧＬＰ１Ｒアゴニストも発見されている。蛋白質ベースの治療は一般に静脈注射によって行われ、これは患者にある程度の不便さと不快感を引き起こす。経口投与のためのいくつかの蛋白質ベースの治療法が開発されている。いくつかの例において、経口投与は、より望ましい代替であり得る。また、このクラスのいくつかの化合物は、経口投与に従い得るが、経口送達のための有効なレジメンは、依然として開発中である。

【0005】

従って、ＧＬＰ１Ｒアゴニストの経口送達のための効果的な投与レジメンを開発する継続的な必要性がある。

【発明の概要】

【0006】

本開示は、概して、ＩＩ型糖尿病および関連する条件、例えば、グリコヘモグロビンレベルの上昇、肥満、および血糖制御の欠如を治療する方法を提供する。ある種のＧＬＰ１Ｒアゴニストは、インビボで投与された場合、非直鎖状用量依存的活性を示し、そこでは、最大有効性点に達した後、増加された用量は、減少する有効性を示すことが驚くべきことに発見された。したがって、ある点では、予想よりも低い用量を使用することによって、化合物の効力を改善することができることが発見された。これはまた、特定の対象において副作用の可能性を低下させるという付随的な利益も有していた。

【0007】

第１の態様において、本発明は、対象における糖化ヘモグロビンレベルを低下させる方法を提供し、該方法は、それを必要とする対象に、グルカゴン様ペプチド１受容体（ＧＬＰ１Ｒ）アゴニスト０．１～５．０ｍｇ／ｋｇまたは１０～５００ｍｇ／日を投与することを含む。いくつかの実施形態では、ＧＬＰ１Ｒアゴニストは、（Ｓ）－２－｛［（３Ｓ、８Ｓ）－３－［４－（３，４－ジクロロ－ベンジルオキシ）－フェニル］－７－（（Ｓ）－１－フェニル－プロピル）－２，３，６，７，８，９－ヘキサヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２，３－ｇ］イソキノリン－８－カルボニル］－アミノ｝－３－［４－（２，３－ジメチル－ピリジン）－４－イル）－フェニル］－プロピオン酸、その薬学的に許容される塩の質量当量、またはこれらの任意の組み合わせである。いくつかの他の実施形態では、ＧＬＰ１Ｒアゴニストは、（Ｓ）－３－（４’－シアノ－ビフェニル－４－イル）－２－｛［（３Ｒ，７Ｓ）－３－［４－（３，４－ジクロロベンジルオキシ）－フェニル］－１－メチル－２－オキソ－６－（（（Ｓ）－１－フェニル－プロピル）－２，３，５，６，７，８－ヘキサヒドロ－１Ｈ－４－オキサ－１，６－ジアザ－アントラセン－７－カルボニル］－アミノ｝－プロピオン酸、その薬学的に許容される塩の質量当量、またはこれらの任意の組み合わせである。一実施形態では、ＧＬＰ１Ｒアゴニストは経口投与される。

【0008】

第２の態様において、本発明は、ＩＩ型糖尿病を治療する方法を提供し、該方法は、それを必要とする対象に、グルカゴン様ペプチド１受容体（ＧＬＰ１Ｒ）アゴニスト０．１～５．０ｍｇ／ｋｇまたは１０～５００ｍｇ／日を投与することを含む。いくつかの実施形態では、ＧＬＰ１Ｒアゴニストは、（Ｓ）－２－｛［（３Ｓ、８Ｓ）－３－［４－（３，４－ジクロロ－ベンジルオキシ）－フェニル］－７－（（Ｓ）－１－フェニル－プロピル）－２，３，６，７，８，９－ヘキサヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２，３－ｇ］イソキノリン－８－カルボニル］－アミノ｝－３－［４－（２，３－ジメチル－ピリジン）－４－イル）－フェニル］－プロピオン酸、その薬学的に許容される塩の質量当量、またはこれらの任意の組み合わせである。いくつかの他の実施形態では、ＧＬＰ１Ｒアゴニストは、（Ｓ）－３－（４’－シアノ－ビフェニル－４－イル）－２－｛［（３Ｒ，７Ｓ）－３－［４－（３，４－ジクロロベンジルオキシ）－フェニル］－１－メチル－２－オキソ－６－（（（Ｓ）－１－フェニル－プロピル）－２，３，５，６，７，８－ヘキサヒドロ－１Ｈ－４－オキサ－１，６－ジアザ－アントラセン－７－カルボニル］－アミノ｝－プロピオン酸、その薬学的に許容される塩の質量当量、またはこれらの任意の組み合わせである。一実施形態では、ＧＬＰ１Ｒアゴニストは経口投与される。

【0009】

第３の態様において、本発明は、体重を減少させる方法を提供し、該方法は、それを必要とする対象に、グルカゴン様ペプチド１受容体（ＧＬＰ１Ｒ）アゴニストを１日０．１～５．０ｍｇ／ｋｇまたは１０～５００ｍｇの間で投与することを含む。いくつかの実施形態では、ＧＬＰ１Ｒアゴニストは、（Ｓ）－２－｛［（３Ｓ、８Ｓ）－３－［４－（３，４－ジクロロ－ベンジルオキシ）－フェニル］－７－（（Ｓ）－１－フェニル－プロピル）－２，３，６，７，８，９－ヘキサヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２，３－ｇ］イソキノリン－８－カルボニル］－アミノ｝－３－［４－（２，３－ジメチル－ピリジン）－４－イル）－フェニル］－プロピオン酸、その薬学的に許容される塩の質量当量、またはこれらの任意の組み合わせである。いくつかの他の実施形態では、ＧＬＰ１Ｒアゴニストは、（Ｓ）－３－（４’－シアノ－ビフェニル－４－イル）－２－｛［（３Ｒ，７Ｓ）－３－［４－（３，４－ジクロロベンジルオキシ）－フェニル］－１－メチル－２－オキソ－６－（（（Ｓ）－１－フェニル－プロピル）－２，３，５，６，７，８－ヘキサヒドロ－１Ｈ－４－オキサ－１，６－ジアザ－アントラセン－７－カルボニル］－アミノ｝－プロピオン酸、その薬学的に許容される塩の質量当量、またはこれらの任意の組み合わせである。一実施形態では、ＧＬＰ１Ｒアゴニストは経口投与される。

【0010】

第４の態様において、本発明は、肥満を治療する手法を提供し、該方法は、それを必要とする対象に、グルカゴン様ペプチド１受容体（ＧＬＰ１Ｒ）アゴニスト０．１～５．０ｍｇ／ｋｇまたは１０～５００ｍｇ／日を投与することを含む。いくつかの実施形態では、ＧＬＰ１Ｒアゴニストは、（Ｓ）－２－｛［（３Ｓ、８Ｓ）－３－［４－（３，４－ジクロロ－ベンジルオキシ）－フェニル］－７－（（Ｓ）－１－フェニル－プロピル）－２，３，６，７，８，９－ヘキサヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２，３－ｇ］イソキノリン－８－カルボニル］－アミノ｝－３－［４－（２，３－ジメチル－ピリジン）－４－イル）－フェニル］－プロピオン酸、その薬学的に許容される塩の質量当量、またはこれらの任意の組み合わせである。いくつかの他の実施形態では、ＧＬＰ１Ｒアゴニストは、（Ｓ）－３－（４’－シアノ－ビフェニル－４－イル）－２－｛［（３Ｒ，７Ｓ）－３－［４－（３，４－ジクロロベンジルオキシ）－フェニル］－１－メチル－２－オキソ－６－（（（Ｓ）－１－フェニル－プロピル）－２，３，５，６，７，８－ヘキサヒドロ－１Ｈ－４－オキサ－１，６－ジアザ－アントラセン－７－カルボニル］－アミノ｝－プロピオン酸、その薬学的に許容される塩の質量当量、またはこれらの任意の組み合わせである。一実施形態では、ＧＬＰ１Ｒアゴニストは経口投与される。

【0011】

第５の態様において、本発明は、血糖制御を改善する方法を提供し、該方法は、０．１～５．０ｍｇ／ｋｇまたは１０～５００ｍｇ／日のグルカゴン様ペプチド１受容体（ＧＬＰ１Ｒ）アゴニストを、それを必要とする対象に投与することを含む。いくつかの実施形態では、ＧＬＰ１Ｒアゴニストは、（Ｓ）－２－｛［（３Ｓ、８Ｓ）－３－［４－（３，４－ジクロロ－ベンジルオキシ）－フェニル］－７－（（Ｓ）－１－フェニル－プロピル）－２，３，６，７，８，９－ヘキサヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２，３－ｇ］イソキノリン－８－カルボニル］－アミノ｝－３－［４－（２，３－ジメチル－ピリジン）－４－イル）－フェニル］－プロピオン酸、その薬学的に許容される塩の質量当量、またはこれらの任意の組み合わせである。いくつかの他の実施形態では、ＧＬＰ１Ｒアゴニストは、（Ｓ）－３－（４’－シアノ－ビフェニル－４－イル）－２－｛［（３Ｒ，７Ｓ）－３－［４－（３，４－ジクロロベンジルオキシ）－フェニル］－１－メチル－２－オキソ－６－（（（Ｓ）－１－フェニル－プロピル）－２，３，５，６，７，８－ヘキサヒドロ－１Ｈ－４－オキサ－１，６－ジアザ－アントラセン－７－カルボニル］－アミノ｝－プロピオン酸、その薬学的に許容される塩の質量当量、またはこれらの任意の組み合わせである。一実施形態では、ＧＬＰ１Ｒアゴニストは経口投与される。

【0012】

第６の態様において、本発明は、対象における上昇した糖化ヘモグロビンレベルを低下させる際に使用するためのグルカゴン様ペプチド１受容体（ＧＬＰ１Ｒ）アゴニストを提供し、ここで、ＧＬＰ１Ｒアゴニストは、０．１～５．０ｍｇ／ｋｇまたは１０ｍｇ～５００ｍｇ／日の量で対象に投与される。いくつかの実施形態では、ＧＬＰ１Ｒアゴニストは、（Ｓ）－２－｛［（３Ｓ、８Ｓ）－３－［４－（３，４－ジクロロ－ベンジルオキシ）－フェニル］－７－（（Ｓ）－１－フェニル－プロピル）－２，３，６，７，８，９－ヘキサヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２，３－ｇ］イソキノリン－８－カルボニル］－アミノ｝－３－［４－（２，３－ジメチル－ピリジン）－４－イル）－フェニル］－プロピオン酸、その薬学的に許容される塩の質量当量、またはこれらの任意の組み合わせである。いくつかの他の実施形態では、ＧＬＰ１Ｒアゴニストは、（Ｓ）－３－（４’－シアノ－ビフェニル－４－イル）－２－｛［（３Ｒ，７Ｓ）－３－［４－（３，４－ジクロロベンジルオキシ）－フェニル］－１－メチル－２－オキソ－６－（（（Ｓ）－１－フェニル－プロピル）－２，３，５，６，７，８－ヘキサヒドロ－１Ｈ－４－オキサ－１，６－ジアザ－アントラセン－７－カルボニル］－アミノ｝－プロピオン酸、その薬学的に許容される塩の質量当量、またはこれらの任意の組み合わせである。一実施形態では、ＧＬＰ１Ｒアゴニストは経口投与される。

【0013】

第７の態様において、本発明は、ＩＩ型糖尿病を治療する際に使用するためのグルカゴン様ペプチド１受容体（ＧＬＰ１Ｒ）アゴニストを提供し、ここで、ＧＬＰ１Ｒアゴニストは、０．１～５．０ｍｇ／ｋｇまたは１０ｍｇ～５００ｍｇ／日の量で対象に投与される。いくつかの実施形態では、ＧＬＰ１Ｒアゴニストは、（Ｓ）－２－｛［（３Ｓ、８Ｓ）－３－［４－（３，４－ジクロロ－ベンジルオキシ）－フェニル］－７－（（Ｓ）－１－フェニル－プロピル）－２，３，６，７，８，９－ヘキサヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２，３－ｇ］イソキノリン－８－カルボニル］－アミノ｝－３－［４－（２，３－ジメチル－ピリジン）－４－イル）－フェニル］－プロピオン酸、その薬学的に許容される塩の質量当量、またはこれらの任意の組み合わせである。いくつかの他の実施形態では、ＧＬＰ１Ｒアゴニストは、（Ｓ）－３－（４’－シアノ－ビフェニル－４－イル）－２－｛［（３Ｒ，７Ｓ）－３－［４－（３，４－ジクロロベンジルオキシ）－フェニル］－１－メチル－２－オキソ－６－（（（Ｓ）－１－フェニル－プロピル）－２，３，５，６，７，８－ヘキサヒドロ－１Ｈ－４－オキサ－１，６－ジアザ－アントラセン－７－カルボニル］－アミノ｝－プロピオン酸、その薬学的に許容される塩の質量当量、またはこれらの任意の組み合わせである。一実施形態では、ＧＬＰ１Ｒアゴニストは経口投与される。

【0014】

第８の態様において、本発明は、肥満を治療する際に使用するためのグルカゴン様ペプチド１受容体（ＧＬＰ１Ｒ）アゴニストを提供し、ここで、ＧＬＰ１Ｒアゴニストは、０．１～５．０ｍｇ／ｋｇまたは１０～５００ｍｇ／日の量で対象に投与される。いくつかの実施形態では、ＧＬＰ１Ｒアゴニストは、（Ｓ）－２－｛［（３Ｓ、８Ｓ）－３－［４－（３，４－ジクロロ－ベンジルオキシ）－フェニル］－７－（（Ｓ）－１－フェニル－プロピル）－２，３，６，７，８，９－ヘキサヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２，３－ｇ］イソキノリン－８－カルボニル］－アミノ｝－３－［４－（２，３－ジメチル－ピリジン）－４－イル）－フェニル］－プロピオン酸、その薬学的に許容される塩の質量当量、またはこれらの任意の組み合わせである。いくつかの他の実施形態では、ＧＬＰ１Ｒアゴニストは、（Ｓ）－３－（４’－シアノ－ビフェニル－４－イル）－２－｛［（３Ｒ，７Ｓ）－３－［４－（３，４－ジクロロベンジルオキシ）－フェニル］－１－メチル－２－オキソ－６－（（（Ｓ）－１－フェニル－プロピル）－２，３，５，６，７，８－ヘキサヒドロ－１Ｈ－４－オキサ－１，６－ジアザ－アントラセン－７－カルボニル］－アミノ｝－プロピオン酸、その薬学的に許容される塩の質量当量、またはこれらの任意の組み合わせである。一実施形態では、ＧＬＰ１Ｒアゴニストは経口投与される。

【0015】

第９の態様において、本発明は、体重を低下させる際に使用するためのグルカゴン様ペプチド１受容体（ＧＬＰ１Ｒ）アゴニストを提供し、ここで、ＧＬＰ１Ｒアゴニストは、０．１～５．０ｍｇ／ｋｇまたは１０～５００ｍｇ／日の量で対象に投与される。いくつかの実施形態では、ＧＬＰ１Ｒアゴニストは、（Ｓ）－２－｛［（３Ｓ、８Ｓ）－３－［４－（３，４－ジクロロ－ベンジルオキシ）－フェニル］－７－（（Ｓ）－１－フェニル－プロピル）－２，３，６，７，８，９－ヘキサヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２，３－ｇ］イソキノリン－８－カルボニル］－アミノ｝－３－［４－（２，３－ジメチル－ピリジン）－４－イル）－フェニル］－プロピオン酸、その薬学的に許容される塩の質量当量、またはこれらの任意の組み合わせである。いくつかの他の実施形態では、ＧＬＰ１Ｒアゴニストは、（Ｓ）－３－（４’－シアノ－ビフェニル－４－イル）－２－｛［（３Ｒ，７Ｓ）－３－［４－（３，４－ジクロロベンジルオキシ）－フェニル］－１－メチル－２－オキソ－６－（（（Ｓ）－１－フェニル－プロピル）－２，３，５，６，７，８－ヘキサヒドロ－１Ｈ－４－オキサ－１，６－ジアザ－アントラセン－７－カルボニル］－アミノ｝－プロピオン酸、その薬学的に許容される塩の質量当量、またはこれらの任意の組み合わせである。一実施形態では、ＧＬＰ１Ｒアゴニストは経口投与される。

【0016】

第１０の態様において、本発明は、血糖制御を改善する際に使用するためのグルカゴン様ペプチド１受容体（ＧＬＰ１Ｒ）アゴニストを提供し、ここで、ＧＬＰ１Ｒアゴニストは、０．１～５．０ｍｇ／ｋｇまたは１０～５００ｍｇ／日の量で対象に投与される。いくつかの実施形態では、ＧＬＰ１Ｒアゴニストは、（Ｓ）－２－｛［（３Ｓ、８Ｓ）－３－［４－（３，４－ジクロロ－ベンジルオキシ）－フェニル］－７－（（Ｓ）－１－フェニル－プロピル）－２，３，６，７，８，９－ヘキサヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２，３－ｇ］イソキノリン－８－カルボニル］－アミノ｝－３－［４－（２，３－ジメチル－ピリジン）－４－イル）－フェニル］－プロピオン酸、その薬学的に許容される塩の質量当量、またはこれらの任意の組み合わせである。いくつかの他の実施形態では、ＧＬＰ１Ｒアゴニストは、（Ｓ）－３－（４’－シアノ－ビフェニル－４－イル）－２－｛［（３Ｒ，７Ｓ）－３－［４－（３，４－ジクロロベンジルオキシ）－フェニル］－１－メチル－２－オキソ－６－（（（Ｓ）－１－フェニル－プロピル）－２，３，５，６，７，８－ヘキサヒドロ－１Ｈ－４－オキサ－１，６－ジアザ－アントラセン－７－カルボニル］－アミノ｝－プロピオン酸、その薬学的に許容される塩の質量当量、またはこれらの任意の組み合わせである。一実施形態では、ＧＬＰ１Ｒアゴニストは経口投与される。

【0017】

第１１の態様において、本発明は、対象における高レベルの糖化ヘモグロビンを低下させるための医薬品の製造におけるグルカゴン様ペプチド１受容体（ＧＬＰ１Ｒ）アゴニストの使用を提供し、ここで、医薬品は、０．１～５．０ｍｇ／ｋｇまたは１０～５００ｍｇ／日の量で対象に投与されるように調製される。いくつかの実施形態では、ＧＬＰ１Ｒアゴニストは、（Ｓ）－２－｛［（３Ｓ、８Ｓ）－３－［４－（３，４－ジクロロ－ベンジルオキシ）－フェニル］－７－（（Ｓ）－１－フェニル－プロピル）－２，３，６，７，８，９－ヘキサヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２，３－ｇ］イソキノリン－８－カルボニル］－アミノ｝－３－［４－（２，３－ジメチル－ピリジン）－４－イル）－フェニル］－プロピオン酸、その薬学的に許容される塩の質量当量、またはこれらの任意の組み合わせである。いくつかの他の実施形態では、ＧＬＰ１Ｒアゴニストは、（Ｓ）－３－（４’－シアノ－ビフェニル－４－イル）－２－｛［（３Ｒ，７Ｓ）－３－［４－（３，４－ジクロロベンジルオキシ）－フェニル］－１－メチル－２－オキソ－６－（（（Ｓ）－１－フェニル－プロピル）－２，３，５，６，７，８－ヘキサヒドロ－１Ｈ－４－オキサ－１，６－ジアザ－アントラセン－７－カルボニル］－アミノ｝－プロピオン酸、その薬学的に許容される塩の質量当量、またはこれらの任意の組み合わせである。一実施形態では、ＧＬＰ１Ｒアゴニストは経口投与される。

【0018】

第１２の態様において、本発明は、０．１～５．０ｍｇ／ｋｇまたは１０～５００ｍｇ／日の量で対象に投与されるように調製される、ＩＩ型糖尿病を治療するための医薬品の製造におけるグルカゴン様ペプチド１受容体（ＧＬＰ１Ｒ）アゴニストの使用を提供する。いくつかの実施形態では、ＧＬＰ１Ｒアゴニストは、（Ｓ）－２－｛［（３Ｓ、８Ｓ）－３－［４－（３，４－ジクロロ－ベンジルオキシ）－フェニル］－７－（（Ｓ）－１－フェニル－プロピル）－２，３，６，７，８，９－ヘキサヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２，３－ｇ］イソキノリン－８－カルボニル］－アミノ｝－３－［４－（２，３－ジメチル－ピリジン）－４－イル）－フェニル］－プロピオン酸、その薬学的に許容される塩の質量当量、またはこれらの任意の組み合わせである。いくつかの他の実施形態では、ＧＬＰ１Ｒアゴニストは、（Ｓ）－３－（４’－シアノ－ビフェニル－４－イル）－２－｛［（３Ｒ，７Ｓ）－３－［４－（３，４－ジクロロベンジルオキシ）－フェニル］－１－メチル－２－オキソ－６－（（（Ｓ）－１－フェニル－プロピル）－２，３，５，６，７，８－ヘキサヒドロ－１Ｈ－４－オキサ－１，６－ジアザ－アントラセン－７－カルボニル］－アミノ｝－プロピオン酸、その薬学的に許容される塩の質量当量、またはこれらの任意の組み合わせである。一実施形態では、ＧＬＰ１Ｒアゴニストは経口投与される。

【0019】

第１３の態様において、本発明は、肥満を治療するための医薬品の製造におけるグルカゴン様ペプチド１受容体（ＧＬＰ１Ｒ）アゴニストの使用を提供し、ここで、医薬品は、０．１～５．０ｍｇ／ｋｇまたは１０ｍｇ～５００ｍｇ／日の量で対象に投与されるように調製される。いくつかの実施形態では、ＧＬＰ１Ｒアゴニストは、（Ｓ）－２－｛［（３Ｓ、８Ｓ）－３－［４－（３，４－ジクロロ－ベンジルオキシ）－フェニル］－７－（（Ｓ）－１－フェニル－プロピル）－２，３，６，７，８，９－ヘキサヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２，３－ｇ］イソキノリン－８－カルボニル］－アミノ｝－３－［４－（２，３－ジメチル－ピリジン）－４－イル）－フェニル］－プロピオン酸、その薬学的に許容される塩の質量当量、またはこれらの任意の組み合わせである。いくつかの他の実施形態では、ＧＬＰ１Ｒアゴニストは、（Ｓ）－３－（４’－シアノ－ビフェニル－４－イル）－２－｛［（３Ｒ，７Ｓ）－３－［４－（３，４－ジクロロベンジルオキシ）－フェニル］－１－メチル－２－オキソ－６－（（（Ｓ）－１－フェニル－プロピル）－２，３，５，６，７，８－ヘキサヒドロ－１Ｈ－４－オキサ－１，６－ジアザ－アントラセン－７－カルボニル］－アミノ｝－プロピオン酸、その薬学的に許容される塩の質量当量、またはこれらの任意の組み合わせである。一実施形態では、ＧＬＰ１Ｒアゴニストは経口投与される。

【0020】

第１４の態様において、本発明は、０．１～５．０ｍｇ／ｋｇまたは１０～５００ｍｇ／日の量で対象に投与されるように調製される、上昇した体重を低下させるための医薬品の製造におけるグルカゴン様ペプチド１受容体（ＧＬＰ１Ｒ）アゴニストの使用を提供する。いくつかの実施形態では、ＧＬＰ１Ｒアゴニストは、（Ｓ）－２－｛［（３Ｓ、８Ｓ）－３－［４－（３，４－ジクロロ－ベンジルオキシ）－フェニル］－７－（（Ｓ）－１－フェニル－プロピル）－２，３，６，７，８，９－ヘキサヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２，３－ｇ］イソキノリン－８－カルボニル］－アミノ｝－３－［４－（２，３－ジメチル－ピリジン）－４－イル）－フェニル］－プロピオン酸、その薬学的に許容される塩の質量当量、またはこれらの任意の組み合わせである。いくつかの他の実施形態では、ＧＬＰ１Ｒアゴニストは、（Ｓ）－３－（４’－シアノ－ビフェニル－４－イル）－２－｛［（３Ｒ，７Ｓ）－３－［４－（３，４－ジクロロベンジルオキシ）－フェニル］－１－メチル－２－オキソ－６－（（（Ｓ）－１－フェニル－プロピル）－２，３，５，６，７，８－ヘキサヒドロ－１Ｈ－４－オキサ－１，６－ジアザ－アントラセン－７－カルボニル］－アミノ｝－プロピオン酸、その薬学的に許容される塩の質量当量、またはこれらの任意の組み合わせである。一実施形態では、ＧＬＰ１Ｒアゴニストは経口投与される。

【0021】

第１５の態様において、本発明は、血糖制御を改善するための医薬品の製造におけるグルカゴン様ペプチド１受容体（ＧＬＰ１Ｒ）アゴニストの使用を提供し、ここで、医薬品は、０．１～５．０ｍｇ／ｋｇまたは１０～５００ｍｇ／日の量で対象に投与されるように調製される。いくつかの実施形態では、ＧＬＰ１Ｒアゴニストは、（Ｓ）－２－｛［（３Ｓ、８Ｓ）－３－［４－（３，４－ジクロロ－ベンジルオキシ）－フェニル］－７－（（Ｓ）－１－フェニル－プロピル）－２，３，６，７，８，９－ヘキサヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２，３－ｇ］イソキノリン－８－カルボニル］－アミノ｝－３－［４－（２，３－ジメチル－ピリジン）－４－イル）－フェニル］－プロピオン酸、その薬学的に許容される塩の質量当量、またはこれらの任意の組み合わせである。いくつかの他の実施形態では、ＧＬＰ１Ｒアゴニストは、（Ｓ）－３－（４’－シアノ－ビフェニル－４－イル）－２－｛［（３Ｒ，７Ｓ）－３－［４－（３，４－ジクロロベンジルオキシ）－フェニル］－１－メチル－２－オキソ－６－（（（Ｓ）－１－フェニル－プロピル）－２，３，５，６，７，８－ヘキサヒドロ－１Ｈ－４－オキサ－１，６－ジアザ－アントラセン－７－カルボニル］－アミノ｝－プロピオン酸、その薬学的に許容される塩の質量当量、またはこれらの任意の組み合わせである。一実施形態では、ＧＬＰ１Ｒアゴニストは経口投与される。

【0022】

他の態様および実施形態は、先の図面、詳細な説明、および特許請求の範囲に記載されている。

【図面の簡単な説明】

【0023】

【図1】データポイントは、１２週目のベースラインからの変化を、治療群別のコンプリーターのＨｂＡ１ｃ（％）の用量（ｍｇ／ｋｇ）で表す（プラセボ＝Ｘ、１日１回１５０ｍｇ（ＱＰＭ）＝・）。

【図2】データポイントは、１２週目のベースラインからの変化を、治療群別のコンプリーターのＨｂＡ１ｃ（％）の用量（ｍｇ／ｋｇ）で表す（プラセボ＝Ｘ、１日２回１５０ｍｇ（ＢＩＤ）＝・）。

【図3】データポイントは、１２週目のベースラインからの変化を、治療群別のコンプリーターの空腹時血漿グルコース（ｍｇ／ｄＬ）の用量（ｍｇ／ｋｇ）で表す（プラセボ＝Ｘ、１日１回１５０ｍｇ（ＱＰＭ）＝・）。

【図4】データポイントは、１２週目のベースラインからの変化を、治療群別のコンプリーターの空腹時血漿グルコース（ｍｇ／ｄＬ）の用量（ｍｇ／ｋｇ）で表す（プラセボ＝Ｘ、１日２回１５０ｍｇ（ＢＩＤ）＝・）。

【発明を実施するための形態】

【0024】

以下の説明は、本明細書に開示される本発明の様々な態様および実施形態を列挙する。具体的な実施形態は、本発明の範囲を定義することを意図していない。むしろ、実施形態は、特許請求される発明の範囲内に含まれる種々の組成および方法の非限定的な例を提供する。この説明は、当業者の観点から読まれるべきである。したがって、当業者に周知の情報は必ずしも含まれない。

【0025】

定義
以下の用語および語句は、本明細書中で特に断らない限り、以下に示される意味を有する。本開示は、本明細書で明確に定義されていない他の用語および語句を使用することができる。かかる他の用語および語句は、当業者に対する本開示の文脈においてそれらが有するであろう意味を有するものとする。いくつかの例では、用語または語句は、単数または複数で定義され得る。そのような場合、単数形の任意の用語は、反対のことが明示的に示されない限り、その複数の対応物を含むことができ、その逆もまた同様であることが理解される。

【0026】

本明細書で使用されるように、単数形「１つの（ａ）」、「１つの（ａｎ）」、および「前記（ｔｈｅ）」は、文脈が明確に他のことを指示しない限り、複数の指示対象を含む（例えば、「置換基」への言及は、単一の置換基、ならびに２つ以上の置換基などを包含する）。

【0027】

本明細書で使用される場合、「例えば（ｆｏｒｅｘａｍｐｌｅ）」、「例えば（ｆｏｒｉｎｓｔａｎｃｅ）」、「～のような（ｓｕｃｈａｓ）」、または「含む」は、より全般的な対象事項をさらに明確にする例を導入することを意味する。特に明示的に示されない限り、このような実施例は、本開示において例示される実施形態を理解するための助剤としてのみ提供され、いかなる様式においても限定することを意味しない。また、これらの語句は、開示された実施形態に対するいかなる種類の好みも示さない。

【0028】

本明細書中で使用される場合、「投与する」または「投与」とは、化合物または組成物を対象に導入するように導入することを意味する。この用語は、任意の特定の送達モードに限定されず、例えば、皮下送達、静脈内送達、筋肉内送達、大槽内送達（ｉｎｔｒａｃｉｓｔｅｒｎａｌｄｅｌｉｖｅｒｙ）、注入技術による送達、経皮送達、経口送達、経鼻送達、および直腸送達を含み得る。さらに、送達の様式に依存して、投与は、例えば、医療専門家（例えば、医師、看護師など）、薬剤師、または対象（例えば、自己投与）を含む種々の個体によって実施され得る。

【0029】

本明細書で使用される場合、「治療する」または「治療」とは、病気、障害、もしくは状態の進行の遅延、病気、障害、もしくは状態の制御、病気、障害、もしくは状態の一つまたは複数の特徴的な症状の緩和、または病気、障害、もしくは状態、およびその特徴的な症状の性質に応じて、病気、障害、もしくは状態、もしくはその特徴的な症状の再発を遅らせることの一つまたは複数を指すことができる。

【0030】

本明細書で使用される場合、「対象」は、ヒト、ウマ、ウシ、ヒツジ、ブタ、マウス、ラット、イヌ、ネコ、およびチンパンジー、ゴリラ、およびアカゲザルなどの霊長類などの任意の哺乳動物を指すが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、「対象」は、ヒトである。いくつかのそのような実施形態では、「対象」は、疾病、障害、または状態に特徴的な１つ以上の条件を示すヒトである。用語「対象」は、病院、診療所、または調査施設に関して（例えば、入院患者、研究参加者などとして）特定の状態を有することを必要としない。

【0031】

本明細書中で使用される場合、用語「医薬組成物」は、哺乳動物宿主に、例えば、経口的に、局所的に、非経口的に、吸入噴霧によって、または直腸に、従来の非毒性担体、希釈剤、アジュバント、ビヒクルなどを含むユニット投薬配合組成で投与され得る組成物を示すために使用され、本明細書中で使用される場合、用語「非経口」は、皮下、静脈内、筋肉内、大槽内注射、または注入技術を含む。

【0032】

本明細書中で使用される場合、用語「薬学的に許容される塩類」は、一般に、遊離塩基類を好適な有機もしくは無機酸と反応させることによって、または酸を好適な有機もしくは無機塩基類と反応させることによって調製される化合物の塩類を指す。代表的な塩類としては、以下の塩類が挙げられる：酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、重硫酸塩、重酒石酸塩、ホウ酸塩、臭化物、エデト酸カルシウム、カンシル酸塩、炭酸塩、塩化物、クラブラン酸塩、クエン酸塩、二塩酸塩、エデト酸塩、エジシル酸塩、エストレート、エシル酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸、グリコリルサリナート（ｇｌｙｃｏｌｌｙｌａｒｓａｎｉｌａｔｅ）、ヘキシルレゾルシン酸塩、ヒドラバミン、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエート（ｈｙｄｒｏｘｙｎａｐｈｔｈｏａｔｅ）、ヨウ化物、イセチオン酸、乳酸、ラクトビオン酸、ラウリン酸、リンゴ酸、マレイン酸、マンデル酸塩、メシル酸塩、臭化メチル、硝酸メチル、硫酸メチル、マレイン酸一カリウム、ムケート（ｍｕｃａｔｅ）、ナプシレート（ｎａｐｓｙｌａｔｅ）、硝酸塩、Ｎ－メチルグルカミン、シュウ酸塩、パモ酸塩（ｅｍｂｏｎａｔｅ）、パルミチン酸塩、パントテン酸、リン酸／二リン酸、ポリガラクツロン酸、カリウム、サリチル酸塩、ナトリウム、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、トシレート、トリエチオダイド（ｔｒｉｅｔｈｉｏｄｉｄｅ）、トリメチルアンモニウム、および吉草酸塩。酸性置換基（例えば、－ＣＯＯＨ）が存在する場合、剤形として使用するためのアンモニウム、モルホリニウム、ナトリウム、カリウム、バリウム、カルシウム塩などが形成され得る。アミノ基またはピリジルなどの塩基性ヘテロアリールラジカルなどの塩基性基が存在する場合、塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、硫酸塩、トリフルオロ酢酸塩、トリクロロ酢酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、マレイン酸塩、ピルビン酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩、マンデル酸塩、安息香酸塩、桂皮酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ピクリン酸塩などの酸性塩類を形成することができる。特定の実施形態では、ＧＬＰ１Ｒアゴニストは、塩酸塩類である。他の実施形態では、ＧＬＰ１Ｒアゴニストは、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン塩である。

【0033】

本明細書中で使用される場合、用語「質量当量」は、化合物の薬学的に許容される塩に関して使用される場合、同じモル量の化合物を提供するために必要とされる化合物の塩類形態の当量質量をいい、例えば、フレーズ「３－（ジメチルアミノ）プロピオン酸の１００ｍｇ、またはその塩酸塩の質量当量」は、フレーズの第２の部分において、１００ｍｇの３－（ジメチルアミノ）プロピオン酸と同じモル量の３－（ジメチルアミノ）プロピオン酸を提供するために必要とされる３－（ジメチルアミノ）プロピオン酸塩酸塩の量をいう。ここで、３－（ジメチルアミノ）プロピオン酸の分子量は１１７．１５ｇ／ｍｏｌであり、３－（ジメチルアミノ）プロピオン酸塩酸塩の分子量は１５３．６１ｇ／ｍｏｌである。したがって、３－（ジメチルアミノ）プロピオン酸１００ｍｇに対する３－（ジメチルアミノ）プロピオン酸塩酸塩の質量当量量は１３１．１２ｍｇである。同じ分析が、ｍｇ／ｋｇなどの単位を使用する場合に適用される。

【0034】

本明細書中で使用される場合、「ｍｇ／ｋｇ」という単位語は、対象の質量（ｋｇで測定）当たりの対象に投与される化合物の質量（ｍｇで測定）を指し、例えば、「１．０ｍｇ／ｋｇを対象に毎日投与する」とは、１７０ｋｇの質量を有する対象に１７０ｍｇを毎日投与することを指す。

【0035】

本明細書中で使用される場合、「混合する」、「混合された」、「混合物」とは、広義には、２種以上の組成物を組み合わせたものをいう。２種以上の組成物が同じ物理的な状態である必要はない。したがって、固体を液体と「混合」して、スラリー液、懸濁液、溶剤を形成することができる。さらに、これらの用語は、組成物の均質性や均一性を必要としない。このような「混合物」は、均質でも不均質でもよいし、均一でも不均一でもよい。さらに、これらの用語は、混合を実施するために、工業混合機のような任意の特定の装置の使用を必要としない。

【0036】

本明細書中で使用される場合、「任意に」は、後述するイベントが発生しても発生しなくてもよいことを意味する。いくつかの実施形態では、任意のイベントは発生しない。いくつかの他の実施形態では、任意のイベントは、１回または複数回発生する。

【0037】

本明細書で使用される場合、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」または「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」または「含んでいる」または「～を含む」とは、オープンなグループを意味し、グループが明示的に列挙されたものに加えて追加のメンバーを含むことができることを意味する。例えば、「Ａを含む」という語句は、Ａが存在しなければならないことを意味するが、他のメンバーも存在することができることを意味する。用語「含む」、「有する」および「～で構成される」およびそれらの文法的変形は、同じ意味を有する。対照的に、「からなる（ｃｏｎｓｉｓｉｔ）」または「からなる（ｃｏｎｓｉｓｉｔｓ）」または「～からなっている」とは、クローズドであるグループを意味する。

【0038】

本明細書中で使用される場合、「または」は、その最も広い合理的な解釈が与えられるべきであり、いずれかまたは構造に限定されるべきではなく、したがって、「ＡまたはＢを含む」という語句は、Ａが存在してＢが存在ないこと、またはＢが存在してもＡが存在しないこと、またはＡおよびＢが両方存在することを意味する。さらに、例えば、Ａが複数の部材、例えば、Ａ_１とＡ_２を持つことができるクラスを定義する場合、そのクラスの１つ以上の部材が同時に存在することができる。

【0039】

本明細書中で使用される場合、「グルカゴン様ペプチド１受容体アゴニスト」または「ＧＬＰ１Ｒアゴニスト」という用語は、所与のｉｎｖｉｖｏまたはｉｎｖｉｔｒｏ濃度で、グルカゴン様ペプチド１受容体のアゴニストまたは部分アゴニストとして機能する化合物であるが、ある種の他の濃度でグルカゴン様ペプチド１受容体の二次（より弱い）アンタゴニストを示し得る。いくつかの場合において、ＧＬＰ１Ｒアゴニストまたはアゴニストは、「タンパク質ベース」または「非タンパク質」と称され得る。本明細書中で使用される場合、「ペプチドベース」という用語は、アミド結合によって連結された６つ以上のα－アミノ酸の１つ以上の鎖を含み、アミノ酸の１つ以上の鎖が化合物の質量の少なくとも４０質量％を構成する化合物を指す。本明細書のこの文脈で使用されるように、「非ペプチド」または「非タンパク質」という用語は、その質量の４０％以下が、アミド結合によって接続された６つ以上のα－アミノ酸の１つ以上の鎖によって構成されている化合物を指す。いくつかの実施形態では、非タンパク質ＧＬＰ１Ｒアゴニストは、２０００Ｄａ以下の分子量、または１５００Ｄａ以下の分子量、または１２００Ｄａ以下の分子量を有する。

【0040】

他の用語は、このサブセクションに含まれていなくても、本明細書の他の部分で定義される。
ＧＬＰ１Ｒアゴニスト用の投与レジメン

【0041】

前述の態様の１つ以上において、本発明は、ＧＬＰ１Ｒアゴニストの非タンパク質ＧＬＰ１Ｒアゴニストを、それを必要とする対象に投与する方法を提供する。概して、このような方法は、それを必要とする対象に、ＧＬＰ１Ｒアゴニスト０．１～３．０ｍｇ／ｋｇまたは１日１０～５００ｍｇを投与することを含む。いくつかの態様および実施形態では、ＧＬＰ１Ｒアゴニストは、ＧＬＰ１Ｒアゴニストである。任意の適切なＧＬＰ１Ｒアゴニストまたはアゴニストを使用することができる。適切な非限定的な例としては、米国特許第７，７２７，９８３号（実施例８６など）および米国特許第８，３８３，６４４号（実施例１７９など）に列挙される化合物が挙げられる。

【0042】

前述の実施形態のいずれかのいくつかの実施形態では、ＧＬＰ１Ｒアゴニストは、（Ｓ）－２－｛［（３Ｓ、８Ｓ）－３－［４－（３，４－ジクロロ－ベンジルオキシ）－フェニル］－７－（（Ｓ）－１－フェニル－プロピル）－２，３，６，７，８，９－ヘキサヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２，３－ｇ］イソキノリン－８－カルボニル］－アミノ｝－３－［４－（２，３－ジメチル－ピリジン）－４－イル）－フェニル］－プロピオン酸、その薬学的に許容される塩の質量当量、またはこれらの任意の組み合わせである。いくつかのさらなるそのような実施形態では、ＧＬＰ１Ｒアゴニストは、（Ｓ）－２－｛［（３Ｓ、８Ｓ）－３－［４－（３，４－ジクロロ－ベンジルオキシ）－フェニル］－７－（（Ｓ）－１－フェニル－プロピル）－２，３，６，７，８，９－ヘキサヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２，３－ｇ］イソキノリン－８－カルボニル］－アミノ｝－３－［４－（２，３－ジメチル－ピリジン）－４－イル）－フェニル］－プロピオン酸である。いくつかの他のこのような実施形態では、ＧＬＰ１Ｒアゴニストは、（Ｓ）－２－｛［（３Ｓ、８Ｓ）－３－［４－（３，４－ジクロロ－ベンジルオキシ）－フェニル］－７－（（Ｓ）－１－フェニル－プロピル）－２，３，６，７，８，９－ヘキサヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２，３－ｇ］イソキノリン－８－カルボニル］－アミノ｝－３－［４－（２，３－ジメチル－ピリジン）－４－イル）－フェニル］－プロピオン酸塩酸塩（１：２）である。いくつかの他のこのような実施形態では、ＧＬＰ１Ｒアゴニストは、上記のいずれかの組み合わせである。

【0043】

前述の実施形態のいずれかのいくつかの実施形態では、ＧＬＰ１Ｒアゴニストは、（Ｓ）－３－（４’－シアノ－ビフェニル基－４－イル）－２－｛［（３Ｒ，７Ｓ）－３－［４－（３，４－ジクロロベンジルオキシ）－フェニル］－１－メチル－２－オキソ－６－（（（Ｓ）－１－フェニル－プロピル）－２，３，５，６，７，８－ヘキサヒドロ－１Ｈ－４－オキサ－１，６－ジアザ－アントラセン－７－カルボニル］－プロピオン酸、その薬学的に許容される塩の質量当量、またはこれらの任意の組み合わせである。いくつかのこのような実施形態では、ＧＬＰ１Ｒアゴニストは、（Ｓ）－３－（４’－シアノ－ビフェニル－４－イル）－２－｛［（３Ｒ，７Ｓ）－３－［４－（３，４－ジクロロベンジルオキシ）－フェニル］－１－メチル－２－オキソ－６－（（（Ｓ）－１－フェニル－プロピル）－２，３，５，６，７，８－ヘキサヒドロ－１Ｈ－４－オキサ－１，６－ジアザ－アントラセン－７－カルボニル］－アミノ｝－プロイオン酸である。いくつかの他のそのような実施形態では、ＧＬＰ１Ｒアゴニストは、（Ｓ）－３－（４’－シアノ－ビフェニル－４－イル）－２－｛［（３Ｒ，７Ｓ）－３－［４－（３，４－ジクロロベンジルオキシ）－フェニル］－１－メチル－２－オキソ－６－（（（Ｓ）－１－フェニル－プロピル）－２，３，５，６，７，８－ヘキサヒドロ－１Ｈ－４－オキサ－１，６－ジアザ－アントラセン－７－カルボニル］－アミノ｝－プロピオン酸塩酸塩（１：１）である。いくつかの他のそのような実施形態では、ＧＬＰ１Ｒアゴニストは、（Ｓ）－３－（４’－シアノ－ビフェニル－４－イル）－２－｛［（３Ｒ，７Ｓ）－３－［４－（３，４－ジクロロベンジルオキシ）－フェニル］－１－メチル－２－オキソ－６－（（（Ｓ）－１－フェニル－プロピル）－２，３，５，６，７，８－ヘキサヒドロ－１Ｈ－４－オキサ－１，６－ジアザ－アントラセン－７－カルボニル］－アミノ｝－プロピオン酸トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン塩類（１：１）である。いくつかの他のこのような実施形態では、ＧＬＰ１Ｒアゴニストは、上記のいずれかの組み合わせである。

【0044】

投与は、皮下送達、静脈内送達、筋肉内送達、大槽内送達、注入技術による送達、経皮送達、経口送達、経鼻送達、および直腸送達を含むが、これらに限定されない、任意の適切な送達手段によって実施されてもよい。前述の実施形態のいずれかのいくつかの実施形態では、投与することは、ＧＬＰ１Ｒアゴニストを経口投与することを含む。適切な経口剤形は、以下にさらに詳細に記載される。

【0045】

開示された方法は、ヒト、ウマ、ウシ、ヒツジ、ブタ、マウス、ラット、イヌ、ネコ、およびチンパンジー、ゴリラ、およびアカゲザルなどの霊長類を含む任意の適当な対象で実施され得る。前述の実施形態のいずれかのいくつかの実施形態では、対象はヒトである。本明細書中に開示される方法において、本対象は、ＧＬＰ１Ｒアゴニストの投与を必要とする対象である。必要性の性質は、治療目標に依存する。前述の実施形態のいずれかのいくつかの実施形態では、対象は、その血中の高レベルの糖化ヘモグロビン、例えば、その血中の高レベルのＨｂＡ１ｃを示す。いくつかのこのような実施形態では、ＧＬＰ１Ｒアゴニストの投与は、対象のＨｂＡ１ｃ量を低下させるために行われる。前述の実施形態のいずれかのいくつかの他の実施形態では、対象は、ＩＩ型糖尿病と一致する１つ以上の症状を示す。いくつかのこのような実施形態では、ＧＬＰ１Ｒアゴニストの投与は、ＩＩ型糖尿病またはＩ型糖尿病を治療するために実施される（それに関連する１つ以上の症状を治療することを含む）。前述の実施形態のいずれかのいくつかの他の実施形態では、対象は、体重増加、またはいくつかの場合には肥満を有する。いくつかのこのような実施形態では、ＧＬＰ１Ｒアゴニストの投与は、体重を減少させるため、肥満を治療するため（それに関連する症状の１つ以上を治療することを含む）、または胃排出を遅延させるために実施される。前述の実施形態のいずれかのいくつかの他の実施形態では、対象は、血糖制御不良と一致する１つ以上の症状を示す。いくつかのこのような実施形態では、ＧＬＰ１Ｒアゴニストの投与は、血糖制御を改善するために実施される（それに関連する症状の１つ以上を治療することを含む）。

【0046】

上記のように、該方法は、ＧＬＰ１Ｒアゴニスト０．１～５．０ｍｇ／ｋｇを毎日投与することを含む。これらの量は、一日を通して任意の適切なレジメンで投与することができる。いくつかの実施形態では、投与することは、ＧＬＰ１Ｒアゴニストを１日に１回以上、例えば１日に１回、１日に２回、１日に３回など投与することを含む。いくつかのさらなるそのような実施形態では、投与することは、ＧＬＰ１Ｒアゴニストを１日２回投与することを含む。投与は、食物の有無にかかわらず行うことができる。投与することが、ＧＬＰ１Ｒアゴニストを１日１回以上投与することを含むいくつかの実施形態では、１回以上のうちの少なくとも１回は、食物と一緒である。いくつかのそのような実施形態では、投与することは、ＧＬＰ１Ｒアゴニストを食物と共に１日２回投与することを含む。いくつかの実施形態では、２つ以上の１日用量は、等量のＧＬＰ１Ｒアゴニストを含む。他の実施形態では、該方法は、０．１～５．０ｍｇ／ｋｇのＧＬＰ１Ｒアゴニストを、１日おきに、または３日おきに、または４日おきに、または５日おきに、または６日おきに投与することを含む。

【0047】

本明細書中に開示される方法の期間は、処理の目標に依存して、任意の適切な期間にわたって実施され得る。ＩＩ型糖尿病またはＩ型糖尿病およびその関連障害は慢性状態であるので、投与は、いくつかの実施形態では、数年以上の間など、無期限に実施されてもよい。前述の実施形態のいずれかのいくつかの実施形態では、投与することは、１週間以上、または２週間以上、または３週間以上、または６週間以上、または９週間以上、または１２週間以上の期間、ＧＬＰ１Ｒアゴニストを投与することを含む。

【0048】

前述の態様および実施形態のいずれかのいくつかの実施形態では、ＧＬＰ１Ｒアゴニストは、ＧＬＰ１Ｒアゴニストと組み合わせて、１つ以上の他の抗糖尿病薬と同時投与され得る。この文脈において、「併用投与」及び「～と組み合わせて」という用語は、必ずしも糖尿病用薬がＧＬＰ１Ｒアゴニストと同じスケジュールで投与されることを意味するものではなく、結局のところ、いくつかの場合、これらの薬剤は１日１回又は週１回の投与でよい場合もあることから、この文脈において、「併用投与」及び「～と組み合わせて」という用語は、ＧＬＰ１Ｒアゴニストの投与時に、１種以上の糖尿病用薬が対象の血中濃度がゼロでないように薬剤を投与することを意味する。いくつかの実施形態では、ＧＬＰ１Ｒアゴニストおよび１つ以上の抗糖尿病剤は、経口投与のためのタブレットまたはカプセルなどの同じ剤形に製剤化される。

【0049】

任意の適切な抗糖尿病剤を使用することができる。例えば、いくつかの実施形態では、１つ以上の抗糖尿病薬は、インスリン、インスリン類似体（インスリンリスプロ、インスリンアスパルト、インスリングルリジン、イソファンインスリン、インスリン亜鉛、インスリングラルギン、インスリンデテミルを含む）、ビグアニド（メトホルミン、フェンホルミン、ブホルミンを含む）、チアゾリジンジオン（ロシグリタゾン、ピオグリタゾン、トログリタゾンを含む）、スルホニル尿素（トルブタミド、アセトヘキサミド、トラザミド、クロルプロパミド、グリピジド、グリベンクラミド、グリメピリド、グリクラジド、グリクロピラミド、およびグリキドンを含む）、メグリチニド（レパグリニドおよびナテグリニドを含む）、α－グルコシダーゼ阻害剤（ミグリトール、アカルボース、ボグリボースを含む）、グルカゴン様ペプチド類似体およびアゴニスト（エクセナチド、リラグルチド、セマグルチド、タスポグルチド、リキシセナチド、アルブグルチド、デュラグルチドを含む）、胃抑制ペプチド類似体、ジペプチジルペプチダーゼ－４（ＤＰＰ－４）阻害剤（ビルダグリプチン、シタグリプチン、サクサグリプチン、リナグリプチン、アログリプチン、セプタグリプチン、テネリグリプチン、およびジェミグリプチンを含む）、アミリンアゴニスト類似体、ナトリウム／グルコース共輸送体２（ＳＧＬＴ２）阻害剤、およびグルコキナーゼ活性化因子からなる群より選択される。いくつかのそのような実施形態では、１つ以上の抗糖尿病薬はメトホルミンである。

【0050】

メトホルミンがＧＬＰ１Ｒアゴニストと併用して投与されている実施形態では、同時投与は、メトホルミンの１日１ｍｇから３０ｍｇの対象への経口同時投与、または、メトホルミンの１日１ｍｇから２，５００ｍｇの対象への経口同時投与を含む。この同時投与は、任意の適切な用量で行うことができる。いくつかの実施形態では、同時投与は、１日に１回、１日に２回、１日に３回、１日に４回など、１日に１回以上メトホルミンを同時投与することを含む。いくつかのそのような実施形態では、同時投与は、１日２回、メトホルミンを同時投与することを含む。このようないくつかのさらなる実施形態では、同時投与は、メトホルミンを１日２回、食物と同時投与することを含む。いくつかの実施形態では、２回以上の１日用量は、等量のメトホルミンを含有する。

【0051】

上記のように、特定の態様および実施形態では、ＧＬＰ１Ｒアゴニストを投与することは、それを必要とする対象に、０．１～５．０ｍｇ／ｋｇ／日を投与することを含む。

【0052】

前述の態様および実施形態のいずれかのいくつかのさらなる実施形態では、ＧＬＰ１Ｒアゴニストを投与することは、ＧＬＰ１Ｒアゴニスト（Ｓ）－２－｛［（３Ｓ、８Ｓ）－３－［４－（３，４－ジクロロ－ベンジルオキシ）－フェニル］－７－（（Ｓ）－１－フェニル－プロピル）－２，３，６，７，８，９－ヘキサヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２，３－ｇ］イソキノリン－８－カルボニル］－アミノ｝－３－［４－（２，３－ジメチル－ピリジン）－４－イル）－フェニル］－プロピオン酸、その薬学的に許容される塩の質量当量、またはこれらの任意の組み合わせを、０．１～２．５ｍｇ／ｋｇ／日、または０．１～２．０ｍｇ／ｋｇ／日、または０．１～１．７ｍｇ／ｋｇ／日、または０．１～１．５ｍｇ／ｋｇ／日、または０．３～３．０ｍｇ／ｋｇ／日、または０．３～２．５ｍｇ／ｋｇ／日、または０．３～２．０ｍｇ／ｋｇ／日、または０．３～１．７ｍｇ／ｋｇ／日、または０．３～１．５ｍｇ／ｋｇ／日、または０．５～３．０ｍｇ／ｋｇ／日、または０．５～２．５ｍｇ／ｋｇ／日、または０．５～２．０ｍｇ／ｋｇ／日、または０．５～１．７ｍｇ／ｋｇ／日、または０．５～１．５ｍｇ／ｋｇ／日を、それを必要とする対象に投与することを含む。他の実施形態では、これらの範囲のＧＬＰ１Ｒアゴニストは、１日おき、または３日おき、または４日おき、または５日おき、または６日おきに投与される。

【0053】

いくつかの他のそのような実施形態では、ＧＬＰ１Ｒアゴニストが（Ｓ）－２－｛［（３Ｓ、８Ｓ）－３－［４－（３，４－ジクロロ－ベンジルオキシ）－フェニル］－７－（（Ｓ）－１－フェニル－プロピル）－２，３，６，７，８，９－ヘキサヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２，３－ｇ］イソキノリン－８－カルボニル］－アミノ｝－３－［４－（２，３－ジメチル－ピリジン）－４－イル）－フェニル］－プロピオン酸、その薬学的に許容される塩の質量当量、またはこれらの任意の組み合わせである場合、ＧＬＰ１Ｒアゴニストを投与することは、ＧＬＰ１Ｒアゴニストの、１０～２００ｍｇ／日、または１０～１７５ｍｇ／日、または１０～１５０ｍｇ／日、または１０～１２５ｍｇ／日、または１０～１００ｍｇ／日、または２０～２００ｍｇ／日、または２０～１７５ｍｇ／日、または２０～１５０ｍｇ／日、または２０～１２５ｍｇ／日、または２０～１００ｍｇ／日、または３０～２００ｍｇ／日、または３０～１７５ｍｇ／日、または３０～１５０ｍｇ／日、または３０～１２５ｍｇ／日、または３０～１００ｍｇ／日を必要とするヒト対象に投与することを含む。他の実施形態では、これらの量のＧＬＰ１Ｒアゴニストは、１日おきに、または３日おきに、または４日おきに、または５日おきに、または６日おきに投与される。

【0054】

前述の態様および実施形態のいずれかのいくつかのさらなる実施形態では、ＧＬＰ１Ｒアゴニスト（Ｓ）－３－（４’－シアノ－ビフェニル－４－イル）－２－｛［（３Ｒ，７Ｓ）－３－［４－（３，４－ジクロロベンジルオキシ）－フェニル］－１－メチル－２－オキソ－６－（（（Ｓ）－１－フェニル－プロピル）－２，３，５，６，７，８－ヘキサヒドロ－１Ｈ－４－オキサ－１，６－ジアザ－アントラセン－７－カルボニル］－アミノ｝－プロピオン酸、その薬学的に許容される塩の質量当量、またはこれらの任意の組合せを、１．０～５．０ｍｇ／ｋｇ／日、または１．１～４．９ｍｇ／ｋｇ／日、または１．２～４．８ｍｇ／ｋｇ／日、または１．３～４．７ｍｇ／ｋｇ／日、または１．４ｍ～４．６ｍｇ／ｋｇ／日、または１．５～４．５ｍｇ／ｋｇ／日、または２．０～４．５ｍｇ／ｋｇ／日、または２．１～４．５ｍｇ／ｋｇ／日、または２．２～４．５ｍｇ／ｋｇ／日、または２．３～４．５ｍｇ／ｋｇ／日、または２．８～４．５ｍｇ／ｋｇ／日、または２．８～４．１ｍｇ／ｋｇ／日、または２．８～４．０ｍｇ／ｋｇ／日のＧＬＰ１Ｒ作動薬の量で、それを必要とする対象に投与することを含む。他の実施形態では、これらの範囲のＧＬＰ１Ｒアゴニストは、１日おき、または３日おき、または４日おき、または５日おき、または６日おきに投与される。

【0055】

ＧＬＰ１Ｒアゴニストが（Ｓ）－３－（４’－シアノ－ビフェニル－４－イル）－２－｛［（３Ｒ，７Ｓ）－３－［４－（３，４－ジクロロベンジルオキシ）－フェニル］－１－メチル－２－オキソ－６－（（（Ｓ）－１－フェニル－プロピル）－２，３，５，６，７，８－ヘキサヒドロ－１Ｈ－４－オキサ－１，６－ジアザ－アントラセン－７－カルボニル］－アミノ｝－プロピオン酸、その薬学的に許容される塩の質量当量、またはこれらの任意の組合せであるいくつかの他の実施形態では、ＧＬＰ１Ｒアゴニストを投与することは、それを必要とするヒト対象に、１日あたり２５～４５０ｍｇ、または１日あたり５０～４２５ｍｇ、または１日あたり５０～４００ｍｇ、または毎日２００～４００ｍｇ、または１日あたり２５０～４５０ｍｇ、または１日あたり２５０～３５０ｍｇ、または１日あたり５０～３５０ｍｇ、または１日あたり５０～３００ｍｇ、または１日あたり１００～３００ｍｇを投与することを含む。他の実施形態では、これらの量のＧＬＰ１Ｒアゴニストは、１日おきに、または３日おきに、または４日おきに、または５日おきに、または６日おきに投与される。

【0056】

上記のように、特定の態様および実施形態では、メトホルミンの投与は、それを必要とする対象に、１日１～３０ｍｇ／ｋｇを同時投与することを含む。前述の態様および実施形態のいずれかのいくつかのさらなる実施形態では、メトホルミン同時投与は、それを必要とする対象に、メトホルミンの１日１～２５ｍｇ／ｋｇ、または１日１～２０ｍｇ／ｋｇ、または１日１～１８ｍｇ／ｋｇ、または１日１～１６ｍｇ／ｋｇ、または１日３～２５ｍｇ／ｋｇ、または１日３～２０ｍｇ／ｋｇ、または１日３～１８ｍｇ／ｋｇ、または１日３～１６ｍｇ／ｋｇ、または１日５～２５ｍｇ／ｋｇ、または１日５～２０ｍｇ／ｋｇ、または１日５～１８ｍｇ／ｋｇ、または１日５～１６ｍｇ／ｋｇを投与することを含む。いくつかの他のこのような実施形態では、メトホルミン同時投与は、それを必要とするヒト対象に、メトホルミン１００～１５００ｍｇ／日、または１００～１４００ｍｇ／日、または１００～１３００ｍｇ／日、または１００～１２００ｍｇ／日、または２００～１５００ｍｇ／日、または２００～１４００ｍｇ／日、または２００～１３００ｍｇ／日、または２００～１２００ｍｇ／日、または３００～１５００ｍｇ／日、または３００～１４００ｍｇ／日、または３００～１３００ｍｇ／日、または３００～１２００ｍｇ／日を同時投与することを含む。
糖化ヘモグロビンを低下させるための使用

【0057】

上記の方法は、一般的な方法として記載されている。前述の態様および実施形態のいずれかのいくつかの実施形態では、方法は、対象における糖化ヘモグロビンレベルを低下させる方法である。いくつかのさらなるそのような実施形態では、糖化ヘモグロビン量（レベル）を低下させることは、対象におけるＨｂＡ１ｃ量を低下させることを含む。例えば、いくつかの実施形態では、糖化ヘモグロビンレベルを低下させることは、対象におけるＨｂＡ１ｃレベルを、少なくとも０．３％の絶対量、少なくとも０．５％の絶対量、少なくとも０．７％の絶対量、少なくとも０．９％の絶対量、または少なくとも１．０％の絶対量だけ低下させることを含み、ここで、ＨｂＡ１ｃレベルは、全米グリコヘモグロビン標準化プログラム（ＮＧＳＰ）プロトコールに従って百分率として測定される。

【0058】

前述の態様および実施形態のいずれかのいくつかの他の実施形態では、本開示は、前述の実施形態のいずれかによる、対象における上昇した糖化ヘモグロビンレベルを低下させる際に使用するためのＧＬＰ１Ｒアゴニストを提供する。前記の態様および実施形態のいずれかのいくつかの他の実施形態では、本開示は、対象における糖化ヘモグロビンの上昇した量を低下させるための医薬品の製造におけるＧＬＰ１Ｒアゴニストの使用を提供し、ここで、医薬品は、上に記載された方法のいずれかに従って対象に投与されるように調製される。
ＩＩ型糖尿病の治療のための使用

【0059】

上記の方法は、一般的な方法として記載されている。前述の態様および実施形態のいずれかのいくつかの実施形態では、方法は、ＩＩ型糖尿病を治療する方法である。

【0060】

前述の態様および実施形態のいずれかのいくつかの他の実施形態では、本開示は、上記の実施形態のいずれかに従ってＩＩ型糖尿病を治療する際に使用するためのＧＬＰ１Ｒアゴニストを提供する。前記の態様および実施形態のいずれかのいくつかの他の実施形態では、本開示は、ＩＩ型糖尿病を治療するための医薬品の製造におけるＧＬＰ１Ｒアゴニストの使用を提供し、ここで、医薬品は、上記の方法のいずれかに従って対象に投与されるように調製される。
肥満の治療、体重の減少、または胃排出の遅延のための使用

【0061】

上記の方法は、一般的な方法として記載されている。前述の態様および実施形態のいずれかのいくつかの実施形態では、方法は、肥満を治療する方法、または体重もしくは体質量を減少させる方法、または胃排出を遅延させる方法である。

【0062】

前述の態様および実施形態のいずれかのいくつかの他の実施形態では、本開示は、肥満を治療するか、または体重もしくは体質量を減少させるか、または上記の実施形態のいずれかに従って胃排出を遅延させる際に使用するためのＧＬＰ１Ｒアゴニストを提供する。前述の態様および実施形態のいずれかのいくつかの他の実施形態では、本発明は、肥満を治療するための、または体重もしくは体質量を減少させるための、または胃排出を遅延させるための、上記の方法のいずれかに従って対象に投与されるように調製される、薬剤の製造におけるＧＬＰ１Ｒアゴニストの使用を提供する。
血糖制御改善のための使用

【0063】

上記の方法は、一般的な方法として記載されている。前述の態様および実施形態のいずれかのいくつかの実施形態では、方法は、血糖制御を改善する方法である。

【0064】

前述の態様および実施形態のいずれかのいくつかの他の実施形態では、本開示は、上記の実施形態のいずれかに従って血糖制御を改善する際に使用するためのＧＬＰ１Ｒアゴニストを提供する。前記の態様および実施形態のいずれかのいくつかの他の実施形態では、本開示は、血糖制御を改善するための医薬品の製造におけるＧＬＰ１Ｒアゴニストの使用を提供し、ここで、医薬品は、上記の方法のいずれかに従って対象に投与されるように調製される。
空腹時血糖値を下げるための使用

【0065】

上記の方法は、一般的な方法として記載されている。前述の態様および実施形態のいずれかのいくつかの実施形態では、方法は、空腹時血漿ブドウ糖（ＦＰＧ）を、例えば、それを必要とする対象、例えば、上昇したＦＰＧを有する対象に低下させる方法である。

【0066】

前述の態様および実施形態のいずれかのいくつかの他の実施形態では、本開示は、上記の実施形態のいずれかに従ってＦＰＧを低下させる際に使用するためのＧＬＰ１Ｒアゴニストを提供する。前記の態様および実施形態のいずれかのいくつかの他の実施形態では、本開示は、ＦＰＧを低下させるための医薬品の製造におけるＧＬＰ１Ｒアゴニストの使用を提供し、ここで、医薬品は、上記の手法のいずれかに従って対象に投与されるように調製される。
収縮期血圧を低下させるための使用

【0067】

上記の方法は、一般的な方法として記載されている。前述の態様および実施形態のいずれかのいくつかの実施形態では、方法は、収縮期血圧を、例えば、それを必要とする対象（例えば、収縮期血圧の上昇した対象）に低下させる方法である。

【0068】

前述の態様および実施形態のいずれかのいくつかの他の実施形態では、本開示は、上記の実施形態のいずれかに従って収縮期血圧を低下させる際に使用するためのＧＬＰ１Ｒアゴニストを提供する。前述の態様および実施形態のいずれかのいくつかの他の実施形態では、本発明は、収縮期血圧を低下させるための医薬品の製造におけるＧＬＰ１Ｒアゴニストの使用を提供し、ここで、医薬品は、上述の方法のいずれかに従って対象に投与されるように調製される。
医薬組成物の剤形

【0069】

ＧＬＰ１Ｒアゴニストは、任意の適切な医薬組成物に製剤化することができる。本明細書中で使用される場合、用語「薬学的組成物」は、薬学的に活性な成分（例えば、ＧＬＰ１Ｒアゴニスト）および薬学的に許容される担体を含有する組成物（例えば、顆粒化紛体または液体）を指す。本明細書中で使用される場合、用語「薬学的に許容可能」は、投与される量において、概して生物学的に望ましくないものではない物質を指す。いくつかの実施形態では、ＧＬＰ１Ｒアゴニストは、いずれかの同時投与される抗糖尿病剤（メトホルミンなど）からの別個の医薬組成物に含まれ、その各々はまた、薬学的に許容される担体を含む。他の実施形態では、ＧＬＰ１Ｒアゴニストは、薬学的に許容可能な担体も含む、１つ以上の同時投与される抗糖尿病薬（メトホルミンなど）と同じ医薬組成物に含まれる。

【0070】

本明細書に記載の医薬組成物は、カプセル、タブレット、小袋などのような別個の単位（すなわち、剤形）として経口投与のための形態で包装することができる。経口投与を意図した形態の固体組成物の調製は、薬学的に上品で口当たりのよい調製物を提供するための、上に列挙した群からの薬学的に許容される追加の成分の選択を含む、当業者の能力の範囲内である。このような医薬組成物は、医薬配合組成分野で公知の方法によって調製され得る（例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅｓ，１８ｔｈＥｄ．（ＭａｃｋＰｕｂｌｉｓｈｉｎｇＣｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ，１９９０）を参照のこと）。
実施形態

【0071】

上記で説明された様々な態様および実施形態に加えて、またはそれらのさらなる例示において、本開示は、以下の実施形態で説明されるような方法、使用などを提供する。

【0072】

（第１実施形態）対象における糖化ヘモグロビンレベルを低下させる方法であって、それを必要とする対象に、グルカゴン様ペプチド１受容体（ＧＬＰ１Ｒ）アゴニストを１日０．１～５．０ｍｇ／ｋｇまたは１０～５００ｍｇの間で投与することを含む方法。

【0073】

（第２実施形態）前記ＧＬＰ１Ｒアゴニストが、（Ｓ）－２－｛［（３Ｓ、８Ｓ）－３－［４－（３，４－ジクロロ－ベンジルオキシ）－フェニル］－７－（（Ｓ）－１－フェニル－プロピル）－２，３，６，７，８，９－ヘキサヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２，３－ｇ］イソキノリン－８－カルボニル］－アミノ｝－３－［４－（２，３－ジメチル－ピリジン）－４－イル）－フェニル］－プロピオン酸、その薬学的に許容される塩の質量当量、またはこれらの任意の組み合わせである、実施形態１の方法。

【0074】

（第３実施形態）前記ＧＬＰ１Ｒアゴニストが、（Ｓ）－２－｛［（３Ｓ、８Ｓ）－３－［４－（３，４－ジクロロ－ベンジルオキシ）－フェニル］－７－（（Ｓ）－１－フェニル－プロピル）－２，３，６，７，８，９－ヘキサヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２，３－ｇ］イソキノリン－８－カルボニル］－アミノ｝－３－［４－（２，３－ジメチル－ピリジン）－４－イル）－フェニル］－プロピオン酸である、実施形態２の方法。

【0075】

（第４実施形態）前記ＧＬＰ１Ｒアゴニストが、（Ｓ）－２－｛［（３Ｓ、８Ｓ）－３－［４－（３，４－ジクロロ－ベンジルオキシ）－フェニル］－７－（（Ｓ）－１－フェニル－プロピル）－２，３，６，７，８，９－ヘキサヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２，３－ｇ］イソキノリン－８－カルボニル］－アミノ｝－３－［４－（２，３－ジメチル－ピリジン）－４－イル）－フェニル］－プロピオン酸塩酸塩（１：２）である、実施形態２の方法。

【0076】

（第５実施形態）前記ＧＬＰ１Ｒアゴニストが、（Ｓ）－２－｛［（３Ｓ、８Ｓ）－３－［４－（３，４－ジクロロ－ベンジルオキシ）－フェニル］－７－（（（Ｓ）－１－フェニル－プロピル）－２，３、６，７，８，９－ヘキサヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２，３－ｇ］イソキノリン－８－カルボニル］－アミノ｝－３－［４－（２，３－ジメチル－ピリジン－４－イル）－フェニル］－プロピオン酸と（Ｓ）－２－｛［（３Ｓ，８Ｓ）－３－［４－（３，４－ジクロロ－ベンジルオキシ）－フェニル］－７－（（（Ｓ）－１－フェニル－プロピル）－２，３、６，７，８，９－ヘキサヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２，３－ｇ］イソキノリン－８－カルボニル］－アミノ｝－３－［４－（２，３－ジメチル－ピリジン－４－イル）－フェニル］－プロピオン酸塩酸塩（１：２）との組み合わせである、実施形態２の方法。

【0077】

（第６実施形態）前記ＧＬＰ１Ｒアゴニストが、（Ｓ）－３－（４’－シアノ－ビフェニル－４－イル）－２－｛［（３Ｒ，７Ｓ）－３－［４－（３，４－ジクロロベンジルオキシ）－フェニル］－１－メチル－２－オキソ－６－（（（Ｓ）－１－フェニル－プロピル）－２，３，５，６，７，８－ヘキサヒドロ－１Ｈ－４－オキサ－１，６－ジアザ－アントラセン－７－カルボニル］－アミノ｝－プロピオン酸、その薬学的に許容される塩の質量当量、またはこれらの任意の組合せである、実施形態１の方法。

【0078】

（第７実施形態）前記ＧＬＰ１Ｒアゴニストが、（Ｓ）－３－（４’－シアノ－ビフェニル－４－イル）－２－｛［（３Ｒ，７Ｓ）－３－［４－（３，４－ジクロロベンジルオキシ）－フェニル］－１－メチル－２－オキソ－６－（（（Ｓ）－１－フェニル－プロピル）－２，３，５，６，７，８－ヘキサヒドロ－１Ｈ－４－オキサ－１，６－ジアザ－アントラセン－７－カルボニル］－アミノ｝－プロイオン酸である、実施形態６の方法。

【0079】

（第８実施形態）前記ＧＬＰ１Ｒアゴニストが、（Ｓ）－３－（４’－シアノ－ビフェニル－４－イル）－２－｛［（３Ｒ，７Ｓ）－３－［４－（３，４－ジクロロベンジルオキシ）－フェニル］－１－メチル－２－オキソ－６－（（（Ｓ）－１－フェニル－プロピル）－２，３，５，６，７，８－ヘキサヒドロ－１Ｈ－４－オキサ－１，６－ジアザ－アントラセン－７－カルボニル］－アミノ｝－プロピオン酸塩酸塩（１：１）である、実施形態６の方法。

【0080】

（第９実施形態）前記ＧＬＰ１Ｒアゴニストが、（Ｓ）－３－（４’－シアノ－ビフェニル－４－イル）－２－｛［（３Ｒ，７Ｓ）－３－［４－（３，４－ジクロロベンジルオキシ）－フェニル］－１－メチル－２－オキソ－６－（（（Ｓ）－１－フェニル－プロピル）－２，３，５，６，７，８－ヘキサヒドロ－１Ｈ－４－オキサ－１，６－ジアザ－アントラセン－７－カルボニル］－アミノ｝－プロピオン酸と、（Ｓ）－３－（４’－シアノ－ビフェニル－４－イル）－２－｛［（３Ｒ，７Ｓ）－３－［４－（３，４－ジクロロベンジルオキシ）－フェニル］－１－メチル－２－オキソ－６－（（（Ｓ）－１－フェニル－プロピル）－２，３，５，６，７，８－ヘキサヒドロ－１Ｈ－４－オキサ－１，６－ジアザ－アントラセン－７－カルボニル］－アミノ｝－プロピオン酸塩酸塩（１：１）との組合せである、実施形態６の方法。

【0081】

（第１０実施形態）前記投与することが、前記ＧＬＰ１Ｒアゴニストを経口投与することを含む、実施形態１から９のいずれか１つの方法。

【0082】

（第１１実施形態）前記ＧＬＰ１Ｒアゴニストが、投与された用量で主にＧＬＰ１Ｒアゴニストとして機能する、実施形態１から１０のいずれか１つの方法。

【0083】

（第１２実施形態）前記対象がヒトである、実施形態１から１１のいずれか１つの方法。

【0084】

（第１３実施形態）前記投与することが、前記ＧＬＰ１Ｒアゴニストを１日に１回、１日に２回、１日に３回など、１日に１回以上投与することを含む、実施形態１から１２のいずれか１つの方法。

【0085】

（第１４実施形態）前記１回以上うちの少なくとも１回が食物と共に投与される、実施形態１３の方法。

【0086】

（第１５実施形態）前記投与することが、前記ＧＬＰ１Ｒアゴニストを１日２回投与することを含む、実施形態１３の方法。

【0087】

（第１６実施形態）前記投与することが、前記ＧＬＰ１Ｒアゴニストを食物と共に１日２回投与することを含む、実施形態１５の方法。

【0088】

（第１７実施形態）前記投与することが、１週間以上、または２週間以上、または３週間以上、または６週間以上、または９週間以上、または１２週間以上の期間、前記ＧＬＰ１Ｒアゴニストを投与することを含む、実施形態１～１６のいずれか１つの方法。

【0089】

（第１８実施形態）前記ＧＬＰ１Ｒアゴニストと併用して１種以上の抗糖尿病薬を対象に同時投与することをさらに含む、実施形態１～１７のいずれか１つの方法。

【0090】

（第１９実施形態）前記１つ以上の抗糖尿病薬が、インスリン、インスリン類似体（インスリンリスプロ、インスリンアスパルト、インスリングルリジン、イソファンインスリン、インスリン亜鉛、インスリングラルギン、インスリンデテミルを含む）、ビグアニド（メトホルミン、フェンホルミン、ブホルミンを含む）、チアゾリジンジオン（ロシグリタゾン、ピオグリタゾン、トログリタゾンを含む）、スルホニル尿素（トルブタミド、アセトヘキサミド、トラザミド、クロルプロパミド、グリピジド、グリベンクラミド、グリメピリド、グリクラジド、グリクロピラミド、およびグリキドンを含む）、メグリチニド（レパグリニドおよびナテグリニドを含む）、α－グルコシダーゼ阻害剤（ミグリトール、アカルボース、ボグリボースを含む）、グルカゴン様ペプチド類似体およびアゴニスト（エクセナチド、リラグルチド、セマグルチド、タスポグルチド、リキシセナチド、アルブグルチド、デュラグルチドを含む）、胃抑制ペプチド類似体、ジペプチジルペプチダーゼ－４（ＤＰＰ－４）阻害剤（ビルダグリプチン、シタグリプチン、サクサグリプチン、リナグリプチン、アログリプチン、セプタグリプチン、テネリグリプチン、およびジェミグリプチンを含む）、アミリンアゴニスト類似体、ナトリウム／グルコース共輸送体２（ＳＧＬＴ２）阻害剤、およびグルコキナーゼ活性化因子からなる群より選択される、実施形態１８の方法。

【0091】

（第２０実施形態）前記１つ以上の抗糖尿病薬がメトホルミンである、実施形態１９の方法。

【0092】

（第２１実施形態）前記同時投与が、１日１～３０ｍｇ／ｋｇのメトホルミンを対象に経口同時投与することを含む、実施形態２０の方法。

【0093】

（第２２実施形態）前記同時投与が、１日に１回、１日に２回、１日に３回、１日に４回など、１日に１回または複数回、メトホルミンを同時投与することを含む、実施形態２１の方法。

【0094】

（第２３実施形態）前記同時投与が、１日２回メトホルミンを同時投与することを含む、実施形態２２の方法。

【0095】

（第２４実施形態）前記同時投与が、メトホルミンを１日２回食物と同時投与することを含む、実施形態２３の方法。

【0096】

（第２５実施形態）前記ＧＬＰ１Ｒアゴニストを投与することが、それを必要とする対象に、０．１～２．５ｍｇ／ｋｇ／日、または０．１～２．０ｍｇ／ｋｇ／日、または０．１～１．７ｍｇ／ｋｇ／日、または０．１～１．５ｍｇ／ｋｇ／日、または０．３～３．０ｍｇ／ｋｇ／日、または０．３～２．５ｍｇ／ｋｇ／日、または０．３～２．０ｍｇ／ｋｇ／日、または０．３～１．７ｍｇ／ｋｇ／日、または０．３～１．５ｍｇ／ｋｇ／日、または０．５～３．０ｍｇ／ｋｇ／日、または０．５～２．５ｍｇ／ｋｇ／日、または０．５～２．０ｍｇ／ｋｇ／日、または０．５～１．７ｍｇ／ｋｇ／日、または０．５～１．５ｍｇ／ｋｇ／日を投与することを含む、実施形態１～２４のいずれか１つの方法。

【0097】

（第２６実施形態）前記ＧＬＰ１Ｒアゴニストを投与することが、それを必要とするヒト対象に、１０～２００ｍｇ／日、または１０～１７５ｍｇ／日、または１０～１５０ｍｇ／日、または１０～１２５ｍｇ／日、または１０～１００ｍｇ／日、または２０～２００ｍｇ／日、または２０～１７５ｍｇ／日、または２０～１５０ｍｇ／日、または２０～１２５ｍｇ／日、または２０～１００ｍｇ／日、または３０～２００ｍｇ／日、または３０～１７５ｍｇ／日、または３０～１５０ｍｇ／日、または３０～１２５ｍｇ／日、または３０～１００ｍｇ／日のＧＬＰ１Ｒアゴニストを投与することを含む、実施形態１～２５のいずれか１つの方法。

【0098】

（第２７実施形態）メトホルミンを同時投与することが、１～２５ｍｇ／ｋｇ／日、または１～２０ｍｇ／ｋｇ／日、または１～１８ｍｇ／ｋｇ／日、または１～１６ｍｇ／ｋｇ／日、または３～２５ｍｇ／ｋｇ／日、または３～２０ｍｇ／ｋｇ／日、または３～１８ｍｇ／ｋｇ／日、または３～１６ｍｇ／ｋｇ／日、または５～２５ｍｇ／ｋｇ／日、または５～２０ｍｇ／ｋｇ／日、または５～１８ｍｇ／ｋｇ／日、または５～１６ｍｇ／ｋｇ／日のメトホルミンを、それ必要とする対象に同時投与することを含む、実施形態１～２６のいずれか１つの方法。

【0099】

（第２８実施形態）メトホルミンを同時投与することが、１００～１５００ｍｇ／日、または１００～１４００ｍｇ／日、または１００～１３００ｍｇ／日、または１００～１２００ｍｇ／日、または２００～１５００ｍｇ／日、または２００～１４００ｍｇ／日、または２００～１３００ｍｇ／日、または２００～１２００ｍｇ／日、または３００～１５００ｍｇ／日、または３００～１４００ｍｇ／日、または３００～１３００ｍｇ／日、または３００～１２００ｍｇ／日のメトホルミンを、それ必要とするヒト対象に同時投与することを含む、実施形態１～２７のいずれか１つの方法。

【0100】

（第２９実施形態）糖化ヘモグロビンレベルを低下させることが、対象におけるＨｂＡ１ｃレベルを低下させることを含む、実施形態１～２８のいずれか１つの方法。

【0101】

（第３０実施形態）糖化ヘモグロビンレベルを低下させることが、対象におけるＨｂＡ１ｃレベルを、少なくとも０．３％の絶対量、少なくとも０．５％の絶対量、少なくとも０．７％の絶対量、少なくとも０．９％の絶対量、または少なくとも１．０％の絶対量だけ低下させることを含み、ここで、ＨｂＡ１ｃレベルは、全米グリコヘモグロビン標準化プログラム（ＮＧＳＰ）プロトコールに従って百分率として測定される、実施形態２９の方法。

【0102】

（第３１実施形態）ＩＩ型糖尿病を治療する方法であって、それを必要とする対象に、グルカゴン様ペプチド１受容体（ＧＬＰ１Ｒ）アゴニスト０．１～５．０ｍｇ／ｋｇまたは１０～５００ｍｇ／日を投与することを含む方法。

【0103】

（第３２実施形態）前記ＧＬＰ１Ｒアゴニストが、（Ｓ）－２－｛［（３Ｓ、８Ｓ）－３－［４－（３，４－ジクロロ－ベンジルオキシ）－フェニル］－７－（（Ｓ）－１－フェニル－プロピル）－２，３，６，７，８，９－ヘキサヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２，３－ｇ］イソキノリン－８－カルボニル］－アミノ｝－３－［４－（２，３－ジメチル－ピリジン）－４－イル）－フェニル］－プロピオン酸、その薬学的に許容される塩の質量当量、またはこれらの任意の組み合わせである、実施形態３１の方法。

【0104】

（第３３実施形態）前記ＧＬＰ１Ｒアゴニストが、（Ｓ）－２－｛［（３Ｓ、８Ｓ）－３－［４－（３，４－ジクロロ－ベンジルオキシ）－フェニル］－７－（（Ｓ）－１－フェニル－プロピル）－２，３，６，７，８，９－ヘキサヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２，３－ｇ］イソキノリン－８－カルボニル］－アミノ｝－３－［４－（２，３－ジメチル－ピリジン）－４－イル）－フェニル］－プロピオン酸である、実施形態３２の方法。

【0105】

（第３４実施形態）前記ＧＬＰ１Ｒアゴニストが、（Ｓ）－２－｛［（３Ｓ、８Ｓ）－３－［４－（３，４－ジクロロ－ベンジルオキシ）－フェニル］－７－（（Ｓ）－１－フェニル－プロピル）－２，３，６，７，８，９－ヘキサヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２，３－ｇ］イソキノリン－８－カルボニル］－アミノ｝－３－［４－（２，３－ジメチル－ピリジン）－４－イル）－フェニル］－プロピオン酸塩酸塩（１：２）である、実施形態３２の方法。

【0106】

（第３５実施形態）前記ＧＬＰ１Ｒアゴニストが、（Ｓ）－２－｛［（３Ｓ、８Ｓ）－３－［４－（３，４－ジクロロ－ベンジルオキシ）－フェニル］－７－（（（Ｓ）－１－フェニル－プロピル）－２，３、６，７，８，９－ヘキサヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２，３－ｇ］イソキノリン－８－カルボニル］－アミノ｝－３－［４－（２，３－ジメチル－ピリジン－４－イル）－フェニル］－プロピオン酸と（Ｓ）－２－｛［（３Ｓ，８Ｓ）－３－［４－（３，４－ジクロロ－ベンジルオキシ）－フェニル］－７－（（（Ｓ）－１－フェニル－プロピル）－２，３、６，７，８，９－ヘキサヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２，３－ｇ］イソキノリン－８－カルボニル］－アミノ｝－３－［４－（２，３－ジメチル－ピリジン－４－イル）－フェニル］－プロピオン酸塩酸塩（１：２）との組み合わせである、実施形態３２の方法。

【0107】

（第３６実施形態）前記ＧＬＰ１Ｒアゴニストが、（Ｓ）－３－（４’－シアノ－ビフェニル－４－イル）－２－｛［（３Ｒ，７Ｓ）－３－［４－（３，４－ジクロロベンジルオキシ）－フェニル］－１－メチル－２－オキソ－６－（（（Ｓ）－１－フェニル－プロピル）－２，３，５，６，７，８－ヘキサヒドロ－１Ｈ－４－オキサ－１，６－ジアザ－アントラセン－７－カルボニル］－アミノ｝－プロピオン酸、その薬学的に許容される塩の質量当量、またはこれらの任意の組合せである、実施形態３１の方法。

【0108】

（第３７実施形態）前記ＧＬＰ１Ｒアゴニストが、（Ｓ）－３－（４’－シアノ－ビフェニル－４－イル）－２－｛［（３Ｒ，７Ｓ）－３－［４－（３，４－ジクロロベンジルオキシ）－フェニル］－１－メチル－２－オキソ－６－（（（Ｓ）－１－フェニル－プロピル）－２，３，５，６，７，８－ヘキサヒドロ－１Ｈ－４－オキサ－１，６－ジアザ－アントラセン－７－カルボニル］－アミノ｝－プロイオン酸である、実施形態３６の方法。

【0109】

（第３８実施形態）前記ＧＬＰ１Ｒアゴニストが、（Ｓ）－３－（４’－シアノ－ビフェニル－４－イル）－２－｛［（３Ｒ，７Ｓ）－３－［４－（３，４－ジクロロベンジルオキシ）－フェニル］－１－メチル－２－オキソ－６－（（（Ｓ）－１－フェニル－プロピル）－２，３，５，６，７，８－ヘキサヒドロ－１Ｈ－４－オキサ－１，６－ジアザ－アントラセン－７－カルボニル］－アミノ｝－プロピオン酸塩酸塩（１：１）である、実施形態３６の方法。

【0110】

（第３９実施形態）前記ＧＬＰ１Ｒアゴニストが、（Ｓ）－３－（４’－シアノ－ビフェニル－４－イル）－２－｛［（３Ｒ，７Ｓ）－３－［４－（３，４－ジクロロベンジルオキシ）－フェニル］－１－メチル－２－オキソ－６－（（（Ｓ）－１－フェニル－プロピル）－２，３，５，６，７，８－ヘキサヒドロ－１Ｈ－４－オキサ－１，６－ジアザ－アントラセン－７－カルボニル］－アミノ｝－プロピオン酸と、（Ｓ）－３－（４’－シアノ－ビフェニル－４－イル）－２－｛［（３Ｒ，７Ｓ）－３－［４－（３，４－ジクロロベンジルオキシ）－フェニル］－１－メチル－２－オキソ－６－（（（Ｓ）－１－フェニル－プロピル）－２，３，５，６，７，８－ヘキサヒドロ－１Ｈ－４－オキサ－１，６－ジアザ－アントラセン－７－カルボニル］－アミノ｝－プロピオン酸塩酸塩（１：１）との組合せである、実施形態３６の方法。

【0111】

（第４０実施形態）前記投与することが、前記ＧＬＰ１Ｒアゴニストを経口投与することを含む、実施形態３１～３９のいずれか１つの方法。

【0112】

（第４１実施形態）前記ＧＬＰ１Ｒアゴニストが、投与された用量で主にＧＬＰ１Ｒアゴニストとして機能する、実施形態３１～４０のいずれか１つの方法。

【0113】

（第４２実施形態）前記対象がヒトである、実施形態３１～４１のいずれか１つの方法。

【0114】

（第４３実施形態）前記投与することが、前記ＧＬＰ１Ｒアゴニストを１日に１回、１日に２回、１日に３回など、１日に１回以上投与することを含む、実施形態３１～４２のいずれか１つの方法。

【0115】

（第４４実施形態）前記１回以上うちの少なくとも１回が食物と共に投与される、実施形態４３の方法。

【0116】

（第４５実施形態）前記投与することが、前記ＧＬＰ１Ｒアゴニストを１日２回投与することを含む、実施形態４３の方法。

【0117】

（第４６実施形態）前記投与することが、前記ＧＬＰ１Ｒアゴニストを食物と共に１日２回投与することを含む、実施形態４５の方法。

【0118】

（第４７実施形態）前記投与することが、１週間以上、または２週間以上、または３週間以上、または６週間以上、または９週間以上、または１２週間以上の期間、前記ＧＬＰ１Ｒアゴニストを投与することを含む、実施形態３１～４６のいずれか１つの方法。

【0119】

（第４８実施形態）前記ＧＬＰ１Ｒアゴニストと併用して１種以上の抗糖尿病薬を対象に同時投与することをさらに含む、実施形態３１～４７のいずれか１つの方法。

【0120】

（第４９実施形態）前記１つ以上の抗糖尿病薬が、インスリン、インスリン類似体（インスリンリスプロ、インスリンアスパルト、インスリングルリジン、イソファンインスリン、インスリン亜鉛、インスリングラルギン、インスリンデテミルを含む）、ビグアニド（メトホルミン、フェンホルミン、ブホルミンを含む）、チアゾリジンジオン（ロシグリタゾン、ピオグリタゾン、トログリタゾンを含む）、スルホニル尿素（トルブタミド、アセトヘキサミド、トラザミド、クロルプロパミド、グリピジド、グリベンクラミド、グリメピリド、グリクラジド、グリクロピラミド、およびグリキドンを含む）、メグリチニド（レパグリニドおよびナテグリニドを含む）、α－グルコシダーゼ阻害剤（ミグリトール、アカルボース、ボグリボースを含む）、グルカゴン様ペプチド類似体およびアゴニスト（エクセナチド、リラグルチド、セマグルチド、タスポグルチド、リキシセナチド、アルブグルチド、デュラグルチドを含む）、胃抑制ペプチド類似体、ジペプチジルペプチダーゼ－４（ＤＰＰ－４）阻害剤（ビルダグリプチン、シタグリプチン、サクサグリプチン、リナグリプチン、アログリプチン、セプタグリプチン、テネリグリプチン、およびジェミグリプチンを含む）、アミリンアゴニスト類似体、ナトリウム／グルコース共輸送体２（ＳＧＬＴ２）阻害剤、およびグルコキナーゼ活性化因子からなる群より選択される、実施形態４８の方法。

【0121】

（第５０実施形態）前記１つ以上の抗糖尿病薬がメトホルミンである、実施形態４９の方法。

【0122】

（第５１実施形態）前記同時投与が、１日１～３０ｍｇ／ｋｇのメトホルミンを対象に経口同時投与することを含む、実施形態５０の方法。

【0123】

（第５２実施形態）前記同時投与が、１日に１回、１日に２回、１日に３回、１日に４回など、１日に１回または複数回、メトホルミンを同時投与することを含む、実施形態５１の方法。

【0124】

（第５３実施形態）前記同時投与が、１日２回メトホルミンを同時投与することを含む、実施形態５２の方法。

【0125】

（第５４実施形態）前記同時投与が、メトホルミンを１日２回食物と同時投与することを含む、実施形態５３の方法。

【0126】

（第５５実施形態）前記ＧＬＰ１Ｒアゴニストを投与することが、それを必要とする対象に、０．１～２．５ｍｇ／ｋｇ／日、または０．１～２．０ｍｇ／ｋｇ／日、または０．１～１．７ｍｇ／ｋｇ／日、または０．１～１．５ｍｇ／ｋｇ／日、または０．３～３．０ｍｇ／ｋｇ／日、または０．３～２．５ｍｇ／ｋｇ／日、または０．３～２．０ｍｇ／ｋｇ／日、または０．３～１．７ｍｇ／ｋｇ／日、または０．３～１．５ｍｇ／ｋｇ／日、または０．５～３．０ｍｇ／ｋｇ／日、または０．５～２．５ｍｇ／ｋｇ／日、または０．５～２．０ｍｇ／ｋｇ／日、または０．５～１．７ｍｇ／ｋｇ／日、または０．５～１．５ｍｇ／ｋｇ／日のＧＬＰ１Ｒアゴニストを投与することを含む、実施形態３１～５４のいずれか１つの方法。

【0127】

（第５６実施形態）前記ＧＬＰ１Ｒアゴニストを投与することが、それを必要とするヒト対象に、１０～２００ｍｇ／日、または１０～１７５ｍｇ／日、または１０～１５０ｍｇ／日、または１０～１２５ｍｇ／日、または１０～１００ｍｇ／日、または２０～２００ｍｇ／日、または２０～１７５ｍｇ／日、または２０～１５０ｍｇ／日、または２０～１２５ｍｇ／日、または２０～１００ｍｇ／日、または３０～２００ｍｇ／日、または３０～１７５ｍｇ／日、または３０～１５０ｍｇ／日、または３０～１２５ｍｇ／日、または３０～１００ｍｇ／日のＧＬＰ１Ｒアゴニストを投与することを含む、実施形態３１～５５のいずれか１つの方法。

【0128】

（第５７実施形態）メトホルミン同時投与することが、１～２５ｍｇ／ｋｇ／日、または１～２０ｍｇ／ｋｇ／日、または１～１８ｍｇ／ｋｇ／日、または１～１６ｍｇ／ｋｇ／日、または３～２５ｍｇ／ｋｇ／日、または３～２０ｍｇ／ｋｇ／日、または３～１８ｍｇ／ｋｇ／日、または３～１６ｍｇ／ｋｇ／日、または５～２５ｍｇ／ｋｇ／日、または５～２０ｍｇ／ｋｇ／日、または５～１８ｍｇ／ｋｇ／日、または５～１６ｍｇ／ｋｇ／日のメトホルミンを、それ必要とする対象に投与することを含む、実施形態３１～５６のいずれか１つの方法。

【0129】

（第５８実施形態）メトホルミン同時投与することが、１００～１５００ｍｇ／日、または１００～１４００ｍｇ／日、または１００～１３００ｍｇ／日、または１００～１２００ｍｇ／日、または２００～１５００ｍｇ／日、または２００～１４００ｍｇ／日、または２００～１３００ｍｇ／日、または２００～１２００ｍｇ／日、または３００～１５００ｍｇ／日、または３００～１４００ｍｇ／日、または３００～１３００ｍｇ／日、または３００～１２００ｍｇ／日のメトホルミンを、それ必要とするヒト対象に投与することを含む、実施形態３１～５７のいずれか１つの方法。

【0130】

（第５９実施形態）体重を低下させる方法であって、それを必要とする対象に、グルカゴン様ペプチド１受容体（ＧＬＰ１Ｒ）アゴニストを１日０．１～３．０ｍｇ／ｋｇまたは１０～５００ｍｇの間で投与することを含む、方法。

【0131】

（第６０実施形態）前記ＧＬＰ１Ｒアゴニストが、（Ｓ）－２－｛［（３Ｓ、８Ｓ）－３－［４－（３，４－ジクロロ－ベンジルオキシ）－フェニル］－７－（（Ｓ）－１－フェニル－プロピル）－２，３，６，７，８，９－ヘキサヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２，３－ｇ］イソキノリン－８－カルボニル］－アミノ｝－３－［４－（２，３－ジメチル－ピリジン）－４－イル）－フェニル］－プロピオン酸、その薬学的に許容される塩の質量当量、またはこれらの任意の組み合わせである、実施形態５９の方法。

【0132】

（第６１実施形態）前記ＧＬＰ１Ｒアゴニストが、（Ｓ）－２－｛［（３Ｓ、８Ｓ）－３－［４－（３，４－ジクロロ－ベンジルオキシ）－フェニル］－７－（（Ｓ）－１－フェニル－プロピル）－２，３，６，７，８，９－ヘキサヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２，３－ｇ］イソキノリン－８－カルボニル］－アミノ｝－３－［４－（２，３－ジメチル－ピリジン）－４－イル）－フェニル］－プロピオン酸である、実施形態６０の方法。

【0133】

（第６２実施形態）前記ＧＬＰ１Ｒアゴニストが、（Ｓ）－２－｛［（３Ｓ、８Ｓ）－３－［４－（３，４－ジクロロ－ベンジルオキシ）－フェニル］－７－（（Ｓ）－１－フェニル－プロピル）－２，３，６，７，８，９－ヘキサヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２，３－ｇ］イソキノリン－８－カルボニル］－アミノ｝－３－［４－（２，３－ジメチル－ピリジン）－４－イル）－フェニル］－プロピオン酸塩酸塩（１：２）である、実施形態６０の方法。

【0134】

（第６３実施形態）前記ＧＬＰ１Ｒアゴニストが、（Ｓ）－２－｛［（３Ｓ、８Ｓ）－３－［４－（３，４－ジクロロ－ベンジルオキシ）－フェニル］－７－（（（Ｓ）－１－フェニル－プロピル）－２，３、６，７，８，９－ヘキサヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２，３－ｇ］イソキノリン－８－カルボニル］－アミノ｝－３－［４－（２，３－ジメチル－ピリジン－４－イル）－フェニル］－プロピオン酸と（Ｓ）－２－｛［（３Ｓ，８Ｓ）－３－［４－（３，４－ジクロロ－ベンジルオキシ）－フェニル］－７－（（（Ｓ）－１－フェニル－プロピル）－２，３、６，７，８，９－ヘキサヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２，３－ｇ］イソキノリン－８－カルボニル］－アミノ｝－３－［４－（２，３－ジメチル－ピリジン－４－イル）－フェニル］－プロピオン酸塩酸塩（１：２）との組み合わせである、実施形態６０の方法。

【0135】

（第６４実施形態）前記ＧＬＰ１Ｒアゴニストが、（Ｓ）－３－（４’－シアノ－ビフェニル－４－イル）－２－｛［（３Ｒ，７Ｓ）－３－［４－（３，４－ジクロロベンジルオキシ）－フェニル］－１－メチル－２－オキソ－６－（（（Ｓ）－１－フェニル－プロピル）－２，３，５，６，７，８－ヘキサヒドロ－１Ｈ－４－オキサ－１，６－ジアザ－アントラセン－７－カルボニル］－アミノ｝－プロピオン酸、その薬学的に許容される塩の質量当量、またはこれらの任意の組
合せである、実施形態５９の方法。

【0136】

（第６５実施形態）前記ＧＬＰ１Ｒアゴニストが、（Ｓ）－３－（４’－シアノ－ビフェニル－４－イル）－２－｛［（３Ｒ，７Ｓ）－３－［４－（３，４－ジクロロベンジルオキシ）－フェニル］－１－メチル－２－オキソ－６－（（（Ｓ）－１－フェニル－プロピル）－２，３，５，６，７，８－ヘキサヒドロ－１Ｈ－４－オキサ－１，６－ジアザ－アントラセン－７－カルボニル］－アミノ｝－プロイオン酸である、実施形態６４の方法。

【0137】

（第６６実施形態）前記ＧＬＰ１Ｒアゴニストが、（Ｓ）－３－（４’－シアノ－ビフェニル－４－イル）－２－｛［（３Ｒ，７Ｓ）－３－［４－（３，４－ジクロロベンジルオキシ）－フェニル］－１－メチル－２－オキソ－６－（（（Ｓ）－１－フェニル－プロピル）－２，３，５，６，７，８－ヘキサヒドロ－１Ｈ－４－オキサ－１，６－ジアザ－アントラセン－７－カルボニル］－アミノ｝－プロピオン酸塩酸塩（１：１）である、実施形態６４の方法。

【0138】

（第６７実施形態）前記ＧＬＰ１Ｒアゴニストが、（Ｓ）－３－（４’－シアノ－ビフェニル－４－イル）－２－｛［（３Ｒ，７Ｓ）－３－［４－（３，４－ジクロロベンジルオキシ）－フェニル］－１－メチル－２－オキソ－６－（（（Ｓ）－１－フェニル－プロピル）－２，３，５，６，７，８－ヘキサヒドロ－１Ｈ－４－オキサ－１，６－ジアザ－アントラセン－７－カルボニル］－アミノ｝－プロピオン酸と、（Ｓ）－３－（４’－シアノ－ビフェニル－４－イル）－２－｛［（３Ｒ，７Ｓ）－３－［４－（３，４－ジクロロベンジルオキシ）－フェニル］－１－メチル－２－オキソ－６－（（（Ｓ）－１－フェニル－プロピル）－２，３，５，６，７，８－ヘキサヒドロ－１Ｈ－４－オキサ－１，６－ジアザ－アントラセン－７－カルボニル］－アミノ｝－プロピオン酸塩酸塩（１：１）との組合せである、実施形態６４の方法。

【0139】

（第６８実施形態）前記投与することが、前記ＧＬＰ１Ｒアゴニストを経口投与することを含む、実施形態５９～６７のいずれか１つの方法。

【0140】

（第６９実施形態）前記ＧＬＰ１Ｒアゴニストが、投与された用量で主にＧＬＰ１Ｒアゴニストとして機能する、実施形態５９～６８のいずれか１つの方法。

【0141】

（第７０実施形態）前記対象がヒトである、実施形態５９～６９のいずれか１つの方法。

【0142】

（第７１実施形態）前記投与することが、前記ＧＬＰ１Ｒアゴニストを１日に１回、１日に２回、１日に３回など、１日に１回以上投与することを含む、実施形態５９～７０のいずれか１つの方法。

【0143】

（第７２実施形態）前記１回以上うちの少なくとも１回が食物と共に投与される、実施形態７１の方法。

【0144】

（第７３実施形態）前記投与することが、前記ＧＬＰ１Ｒアゴニストを１日２回投与することを含む、実施形態７１の方法。

【0145】

（第７４実施形態）前記投与することが、前記ＧＬＰ１Ｒアゴニストを食物と共に１日２回投与することを含む、実施形態７３の方法。

【0146】

（第７５実施形態）前記投与することが、１週間以上、または２週間以上、または３週間以上、または６週間以上、または９週間以上、または１２週間以上の期間、前記ＧＬＰ１Ｒアゴニストを投与することを含む、実施形態５９～７４のいずれか１つに記載の方法。

【0147】

（第７６実施形態）前記ＧＬＰ１Ｒアゴニストと併用して１種以上の抗糖尿病薬を対象に同時投与することをさらに含む、実施形態５９～７５のいずれか１つの方法。

【0148】

（第７７実施形態）前記１つ以上の抗糖尿病薬が、インスリン、インスリン類似体（インスリンリスプロ、インスリンアスパルト、インスリングルリジン、イソファンインスリン、インスリン亜鉛、インスリングラルギン、インスリンデテミルを含む）、ビグアニド（メトホルミン、フェンホルミン、ブホルミンを含む）、チアゾリジンジオン（ロシグリタゾン、ピオグリタゾン、トログリタゾンを含む）、スルホニル尿素（トルブタミド、アセトヘキサミド、トラザミド、クロルプロパミド、グリピジド、グリベンクラミド、グリメピリド、グリクラジド、グリクロピラミド、およびグリキドンを含む）、メグリチニド（レパグリニドおよびナテグリニドを含む）、α－グルコシダーゼ阻害剤（ミグリトール、アカルボース、ボグリボースを含む）、グルカゴン様ペプチド類似体およびアゴニスト（エクセナチド、リラグルチド、セマグルチド、タスポグルチド、リキシセナチド、アルブグルチド、デュラグルチドを含む）、胃抑制ペプチド類似体、ジペプチジルペプチダーゼ－４（ＤＰＰ－４）阻害剤（ビルダグリプチン、シタグリプチン、サクサグリプチン、リナグリプチン、アログリプチン、セプタグリプチン、テネリグリプチン、およびジェミグリプチンを含む）、アミリンアゴニスト類似体、ナトリウム／グルコース共輸送体２（ＳＧＬＴ２）阻害剤、およびグルコキナーゼ活性化因子からなる群より選択される、実施形態７６の方法。

【0149】

（第７８実施形態）前記１つ以上の抗糖尿病薬がメトホルミンである実施形態７７の方法。

【0150】

（第７９実施形態）前記同時投与が、１日１～３０ｍｇ／ｋｇのメトホルミンを対象に経口同時投与することを含む、実施形態７８の方法。

【0151】

（第８０実施形態）前記同時投与が、１日に１回、１日に２回、１日に３回、１日に４回など、１日に１回または複数回、メトホルミンを同時投与することを含む、実施形態７９の方法。

【0152】

（第８１実施形態）前記同時投与が、１日２回メトホルミンを同時投与することを含む、実施形態８０の方法。

【0153】

（第８２実施形態）前記同時投与が、メトホルミンを１日２回食物と同時投与することを含む、実施形態８１の方法。

【0154】

（第８３実施形態）前記ＧＬＰ１Ｒアゴニストを投与することが、それを必要とする対象に、０．１～２．５ｍｇ／ｋｇ／日、または０．１～２．０ｍｇ／ｋｇ／日、または０．１～１．７ｍｇ／ｋｇ／日、または０．１～１．５ｍｇ／ｋｇ／日、または０．３～３．０ｍｇ／ｋｇ／日、または０．３～２．５ｍｇ／ｋｇ／日、または０．３～２．０ｍｇ／ｋｇ／日、または０．３～１．７ｍｇ／ｋｇ／日、または０．３～１．５ｍｇ／ｋｇ／日、または０．５～３．０ｍｇ／ｋｇ／日、または０．５～２．５ｍｇ／ｋｇ／日、または０．５～２．０ｍｇ／ｋｇ／日、または０．５～１．７ｍｇ／ｋｇ／日、または０．５～１．５ｍｇ／ｋｇ／日のＧＬＰ１Ｒアゴニストを投与することを含む、実施形態５９～８２のいずれか１つの方法。

【0155】

（第８４実施形態）前記ＧＬＰ１Ｒアゴニストを投与することが、それを必要とするヒト対象に、１０～２００ｍｇ／日、または１０～１７５ｍｇ／日、または１０～１５０ｍｇ／日、または１０～１２５ｍｇ／日、または１０～１００ｍｇ／日、または２０～２００ｍｇ／日、または２０～１７５ｍｇ／日、または２０～１５０ｍｇ／日、または２０～１２５ｍｇ／日、または２０～１００ｍｇ／日、または３０～２００ｍｇ／日、または３０～１７５ｍｇ／日、または３０～１５０ｍｇ／日、または３０～１２５ｍｇ／日、または３０～１００ｍｇ／日のＧＬＰ１Ｒアゴニストを投与することを含む、実施形態５９～８３のいずれか１つの方法。

【0156】

（第８５実施形態）メトホルミン同時投与することが、１～２５ｍｇ／ｋｇ／日、または１～２０ｍｇ／ｋｇ／日、または１～１８ｍｇ／ｋｇ／日、または１～１６ｍｇ／ｋｇ／日、または３～２５ｍｇ／ｋｇ／日、または３～２０ｍｇ／ｋｇ／日、または３～１８ｍｇ／ｋｇ／日、または３～１６ｍｇ／ｋｇ／日、または５～２５ｍｇ／ｋｇ／日、または５～２０ｍｇ／ｋｇ／日、または５～１８ｍｇ／ｋｇ／日、または５～１６ｍｇ／ｋｇ／日のメトホルミンを、それ必要とする対象に投与することを含む、実施形態５９～８４のいずれか１つの方法。

【0157】

（第８６実施形態）メトホルミン同時投与することが、１００～１５００ｍｇ／日、または１００～１４００ｍｇ／日、または１００～１３００ｍｇ／日、または１００～１２００ｍｇ／日、または２００～１５００ｍｇ／日、または２００～１４００ｍｇ／日、または２００～１３００ｍｇ／日、または２００～１２００ｍｇ／日、または３００～１５００ｍｇ／日、または３００～１４００ｍｇ／日、または３００～１３００ｍｇ／日、または３００～１２００ｍｇ／日のメトホルミンを、それ必要とするヒト対象に同時投与することを含む、実施形態５９～８５のいずれか１つの方法。

【0158】

（第８７実施形態）肥満を治療する方法であって、それを必要とする対象に、グルカゴン様ペプチド１受容体（ＧＬＰ１Ｒ）アゴニスト０．１～３．０ｍｇ／ｋｇまたは１０～５００ｍｇ／日を投与することを含む、方法。

【0159】

（第８８実施形態）前記ＧＬＰ１Ｒアゴニストが、（Ｓ）－２－｛［（３Ｓ、８Ｓ）－３－［４－（３，４－ジクロロ－ベンジルオキシ）－フェニル］－７－（（Ｓ）－１－フェニル－プロピル）－２，３，６，７，８，９－ヘキサヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２，３－ｇ］イソキノリン－８－カルボニル］－アミノ｝－３－［４－（２，３－ジメチル－ピリジン）－４－イル）－フェニル］－プロピオン酸、その薬学的に許容される塩の質量当量、またはこれらの任意の組み合わせである、実施形態８７の方法。

【0160】

（第８９実施形態）前記ＧＬＰ１Ｒアゴニストが、（Ｓ）－２－｛［（３Ｓ、８Ｓ）－３－［４－（３，４－ジクロロ－ベンジルオキシ）－フェニル］－７－（（Ｓ）－１－フェニル－プロピル）－２，３，６，７，８，９－ヘキサヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２，３－ｇ］イソキノリン－８－カルボニル］－アミノ｝－３－［４－（２，３－ジメチル－ピリジン）－４－イル）－フェニル］－プロピオン酸である、実施形態８８の方法。

【0161】

（第９０実施形態）前記ＧＬＰ１Ｒアゴニストが、（Ｓ）－２－｛［（３Ｓ、８Ｓ）－３－［４－（３，４－ジクロロ－ベンジルオキシ）－フェニル］－７－（（Ｓ）－１－フェニル－プロピル）－２，３，６，７，８，９－ヘキサヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２，３－ｇ］イソキノリン－８－カルボニル］－アミノ｝－３－［４－（２，３－ジメチル－ピリジン）－４－イル）－フェニル］－プロピオン酸塩酸塩（１：２）である、実施形態８８の方法。

【0162】

（第９１実施形態）前記ＧＬＰ１Ｒアゴニストが、（Ｓ）－２－｛［（３Ｓ、８Ｓ）－３－［４－（３，４－ジクロロ－ベンジルオキシ）－フェニル］－７－（（（Ｓ）－１－フェニル－プロピル）－２，３、６，７，８，９－ヘキサヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２，３－ｇ］イソキノリン－８－カルボニル］－アミノ｝－３－［４－（２，３－ジメチル－ピリジン－４－イル）－フェニル］－プロピオン酸と（Ｓ）－２－｛［（３Ｓ，８Ｓ）－３－［４－（３，４－ジクロロ－ベンジルオキシ）－フェニル］－７－（（（Ｓ）－１－フェニル－プロピル）－２，３、６，７，８，９－ヘキサヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２，３－ｇ］イソキノリン－８－カルボニル］－アミノ｝－３－［４－（２，３－ジメチル－ピリジン－４－イル）－フェニル］－プロピオン酸塩酸塩（１：２）との組み合わせである、実施形態８８の方法。

【0163】

（第９２実施形態）前記ＧＬＰ１Ｒアゴニストが、（Ｓ）－３－（４’－シアノ－ビフェニル－４－イル）－２－｛［（３Ｒ，７Ｓ）－３－［４－（３，４－ジクロロベンジルオキシ）－フェニル］－１－メチル－２－オキソ－６－（（（Ｓ）－１－フェニル－プロピル）－２，３，５，６，７，８－ヘキサヒドロ－１Ｈ－４－オキサ－１，６－ジアザ－アントラセン－７－カルボニル］－アミノ｝－プロピオン酸、その薬学的に許容される塩の質量当量、またはこれらの任意の組合せである、実施形態８７の方法。

【0164】

（第９３実施形態）前記ＧＬＰ１Ｒアゴニストが、（Ｓ）－３－（４’－シアノ－ビフェニル－４－イル）－２－｛［（３Ｒ，７Ｓ）－３－［４－（３，４－ジクロロベンジルオキシ）－フェニル］－１－メチル－２－オキソ－６－（（（Ｓ）－１－フェニル－プロピル）－２，３，５，６，７，８－ヘキサヒドロ－１Ｈ－４－オキサ－１，６－ジアザ－アントラセン－７－カルボニル］－アミノ｝－プロイオン酸である、実施形態９２の方法。

【0165】

（第９４実施形態）前記ＧＬＰ１Ｒアゴニストが、（Ｓ）－３－（４’－シアノ－ビフェニル－４－イル）－２－｛［（３Ｒ，７Ｓ）－３－［４－（３，４－ジクロロベンジルオキシ）－フェニル］－１－メチル－２－オキソ－６－（（（Ｓ）－１－フェニル－プロピル）－２，３，５，６，７，８－ヘキサヒドロ－１Ｈ－４－オキサ－１，６－ジアザ－アントラセン－７－カルボニル］－アミノ｝－プロピオン酸塩酸塩（１：１）である、実施形態９２の方法。

【0166】

（第９５実施形態）前記ＧＬＰ１Ｒアゴニストが、（Ｓ）－３－（４’－シアノ－ビフェニル－４－イル）－２－｛［（３Ｒ，７Ｓ）－３－［４－（３，４－ジクロロベンジルオキシ）－フェニル］－１－メチル－２－オキソ－６－（（（Ｓ）－１－フェニル－プロピル）－２，３，５，６，７，８－ヘキサヒドロ－１Ｈ－４－オキサ－１，６－ジアザ－アントラセン－７－カルボニル］－アミノ｝－プロピオン酸と、（Ｓ）－３－（４’－シアノ－ビフェニル－４－イル）－２－｛［（３Ｒ，７Ｓ）－３－［４－（３，４－ジクロロベンジルオキシ）－フェニル］－１－メチル－２－オキソ－６－（（（Ｓ）－１－フェニル－プロピル）－２，３，５，６，７，８－ヘキサヒドロ－１Ｈ－４－オキサ－１，６－ジアザ－アントラセン－７－カルボニル］－アミノ｝－プロピオン酸塩酸塩（１：１）との組合せである、実施形態９２の方法。

【0167】

（第９６実施形態）前記投与することが、前記ＧＬＰ１Ｒアゴニストを経口投与することを含む、実施形態８７～９５のいずれか１つの方法。

【0168】

（第９７実施形態）前記ＧＬＰ１Ｒアゴニストが、投与された用量で主にＧＬＰ１Ｒアゴニストとして機能する、実施形態８７～９６の方法。

【0169】

（第９８実施形態）前記対象がヒトである、実施形態８７～９７のいずれか１つの方法。

【0170】

（第９９実施形態）前記投与することが、前記ＧＬＰ１Ｒアゴニストを１日に１回、１日に２回、１日に３回など、１日に１回以上投与することを含む、実施形態８７～９８のいずれか１つの方法。

【0171】

（第１００実施形態）前記１回以上うちの少なくとも１回が食物と共に投与される、実施形態９９の方法。

【0172】

（第１０１実施形態）前記投与することが、前記ＧＬＰ１Ｒアゴニストを１日２回投与することを含む、実施形態９９の方法。

【0173】

（第１０２実施形態）前記投与することが、前記ＧＬＰ１Ｒアゴニストを食物と共に１日２回投与することを含む、実施形態１０１の方法。

【0174】

（第１０３実施形態）前記投与することが、１週間以上、または２週間以上、または３週間以上、または６週間以上、または９週間以上、または１２週間以上の期間、前記ＧＬＰ１Ｒアゴニストを投与することを含む、実施形態８７～１０２のいずれか１つの方法。

【0175】

（第１０４実施形態）前記ＧＬＰ１Ｒアゴニストと併用して１種以上の抗糖尿病薬を対象に同時投与することをさらに含む、実施形態８７～１０３のいずれか１つの方法。

【0176】

（第１０５実施形態）前記１つ以上の抗糖尿病薬が、インスリン、インスリン類似体（イン
スリンリスプロ、インスリンアスパルト、インスリングルリジン、イソファンインスリン、インスリン亜鉛、インスリングラルギン、インスリンデテミルを含む）、ビグアニド（メトホルミン、フェンホルミン、ブホルミンを含む）、チアゾリジンジオン（ロシグリタゾン、ピオグリタゾン、トログリタゾンを含む）、スルホニル尿素（トルブタミド、アセトヘキサミド、トラザミド、クロルプロパミド、グリピジド、グリベンクラミド、グリメピリド、グリクラジド、グリクロピラミド、およびグリキドンを含む）、メグリチニド（レパグリニドおよびナテグリニドを含む）、α－グルコシダーゼ阻害剤（ミグリトール、アカルボース、ボグリボースを含む）、グルカゴン様ペプチド類似体およびアゴニスト（エクセナチド、リラグルチド、セマグルチド、タスポグルチド、リキシセナチド、アルブグルチド、デュラグルチドを含む）、胃抑制ペプチド類似体、ジペプチジルペプチダーゼ－４（ＤＰＰ－４）阻害剤（ビルダグリプチン、シタグリプチン、サクサグリプチン、リナグリプチン、アログリプチン、セプタグリプチン、テネリグリプチン、およびジェミグリプチンを含む）、アミリンアゴニスト類似体、ナトリウム／グルコース共輸送体２（ＳＧＬＴ２）阻害剤、およびグルコキナーゼ活性化因子からなる群より選択される、実施形態１０４の方法。

【0177】

（第１０６実施形態）前記１つ以上の抗糖尿病薬がメトホルミンである、実施形態１０５の方法。

【0178】

（第１０７実施形態）前記同時投与が、１日１～３０ｍｇ／ｋｇのメトホルミンを対象に経口同時投与することを含む、実施形態１０６の方法。

【0179】

（第１０８実施形態）前記同時投与が、１日に１回、１日に２回、１日に３回、１日に４回など、１日に１回または複数回、メトホルミンを同時投与することを含む、実施形態１０７の方法。

【0180】

（第１０９実施形態）前記同時投与が、１日２回メトホルミンを同時投与することを含む、実施形態１０８の方法。

【0181】

（第１１０実施形態）前記同時投与が、メトホルミンを１日２回食物と同時投与することを含む、実施形態１０９の方法。

【0182】

（第１１１実施形態）前記ＧＬＰ１Ｒアゴニストを投与することが、それを必要とする対象に、０．１～２．５ｍｇ／ｋｇ／日、または０．１～２．０ｍｇ／ｋｇ／日、または０．１～１．７ｍｇ／ｋｇ／日、または０．１～１．５ｍｇ／ｋｇ／日、または０．３～３．０ｍｇ／ｋｇ／日、または０．３～２．５ｍｇ／ｋｇ／日、または０．３～２．０ｍｇ／ｋｇ／日、または０．３～１．７ｍｇ／ｋｇ／日、または０．３～１．５ｍｇ／ｋｇ／日、または０．５～３．０ｍｇ／ｋｇ／日、または０．５～２．５ｍｇ／ｋｇ／日、または０．５～２．０ｍｇ／ｋｇ／日、または０．５～１．７ｍｇ／ｋｇ／日、または０．５～１．５ｍｇ／ｋｇ／日を投与することを含む、実施形態８７～１１０のいずれか１つの方法。

【0183】

（第１１２実施形態）前記ＧＬＰ１Ｒアゴニストを投与することが、それを必要とするヒト対象に、１０～２００ｍｇ／日、または１０～１７５ｍｇ／日、または１０～１５０ｍｇ／日、または１０～１２５ｍｇ／日、または１０～１００ｍｇ／日、または２０～２００ｍｇ／日、または２０～１７５ｍｇ／日、または２０～１５０ｍｇ／日、または２０～１２５ｍｇ／日、または２０～１００ｍｇ／日、または３０～２００ｍｇ／日、または３０～１７５ｍｇ／日、または３０～１５０ｍｇ／日、または３０～１２５ｍｇ／日、または３０～１００ｍｇ／日のＧＬＰ１Ｒアゴニストを投与することを含む、実施形態８７～１１１のいずれか１つの方法。

【0184】

（第１１３実施形態）前記同時投与することが、１～２５ｍｇ／ｋｇ／日、または１～２０ｍｇ／ｋｇ／日、または１～１８ｍｇ／ｋｇ／日、または１～１６ｍｇ／ｋｇ／日、または３～２５ｍｇ／ｋｇ／日、または３～２０ｍｇ／ｋｇ／日、または３～１８ｍｇ／ｋｇ／日、または３～１６ｍｇ／ｋｇ／日、または５～２５ｍｇ／ｋｇ／日、または５～２０ｍｇ／ｋｇ／日、または５～１８ｍｇ／ｋｇ／日、または５～１６ｍｇ／ｋｇ／日のメトホルミンを、それ必要とする対象に投与することを含む、実施形態８７～１１２のいずれか１つの方法。

【0185】

（第１１４実施形態）メトホルミンを同時投与することが、１００～１５００ｍｇ／日、または１００～１４００ｍｇ／日、または１００～１３００ｍｇ／日、または１００～１２００ｍｇ／日、または２００～１５００ｍｇ／日、または２００～１４００ｍｇ／日、または２００～１３００ｍｇ／日、または２００～１２００ｍｇ／日、または３００～１５００ｍｇ／日、または３００～１４００ｍｇ／日、または３００～１３００ｍｇ／日、または３００～１２００ｍｇ／日のメトホルミンを、それ必要とするヒト対象に同時投与することを含む、実施形態８７～１１３のいずれか１つの方法。

【0186】

（第１１５実施形態）血糖制御を改善する方法であって、それを必要とする対象に、グルカゴン様ペプチド１受容体（ＧＬＰ１Ｒ）アゴニスト０．１～３．０ｍｇ／ｋｇまたは１０～５００ｍｇ／日を投与することを含む方法。

【0187】

（第１１６実施形態）前記ＧＬＰ１Ｒアゴニストが、（Ｓ）－２－｛［（３Ｓ、８Ｓ）－３－［４－（３，４－ジクロロ－ベンジルオキシ）－フェニル］－７－（（Ｓ）－１－フェニル－プロピル）－２，３，６，７，８，９－ヘキサヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２，３－ｇ］イソキノリン－８－カルボニル］－アミノ｝－３－［４－（２，３－ジメチル－ピリジン）－４－イル）－フェニル］－プロピオン酸、その薬学的に許容される塩の質量当量、またはこれらの任意の組み合わせである、実施形態１１５の方法。

【0188】

（第１１７実施形態）前記ＧＬＰ１Ｒアゴニストが、（Ｓ）－２－｛［（３Ｓ、８Ｓ）－３－［４－（３，４－ジクロロ－ベンジルオキシ）－フェニル］－７－（（Ｓ）－１－フェニル－プロピル）－２，３，６，７，８，９－ヘキサヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２，３－ｇ］イソキノリン－８－カルボニル］－アミノ｝－３－［４－（２，３－ジメチル－ピリジン）－４－イル）－フェニル］－プロピオン酸である、実施形態１１６の方法。

【0189】

（第１１８実施形態）前記ＧＬＰ１Ｒアゴニストが、（Ｓ）－２－｛［（３Ｓ、８Ｓ）－３－［４－（３，４－ジクロロ－ベンジルオキシ）－フェニル］－７－（（Ｓ）－１－フェニル－プロピル）－２，３，６，７，８，９－ヘキサヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２，３－ｇ］イソキノリン－８－カルボニル］－アミノ｝－３－［４－（２，３－ジメチル－ピリジン）－４－イル）－フェニル］－プロピオン酸塩酸塩（１：２）である、実施形態１１６の方法。

【0190】

（第１１９実施形態）前記ＧＬＰ１Ｒアゴニストが、（Ｓ）－２－｛［（３Ｓ、８Ｓ）－３－［４－（３，４－ジクロロ－ベンジルオキシ）－フェニル］－７－（（（Ｓ）－１－フェニル－プロピル）－２，３、６，７，８，９－ヘキサヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２，３－ｇ］イソキノリン－８－カルボニル］－アミノ｝－３－［４－（２，３－ジメチル－ピリジン－４－イル）－フェニル］－プロピオン酸と（Ｓ）－２－｛［（３Ｓ，８Ｓ）－３－［４－（３，４－ジクロロ－ベンジルオキシ）－フェニル］－７－（（（Ｓ）－１－フェニル－プロピル）－２，３、６，７，８，９－ヘキサヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２，３－ｇ］イソキノリン－８－カルボニル］－アミノ｝－３－［４－（２，３－ジメチル－ピリジン－４－イル）－フェニル］－プロピオン酸塩酸塩（１：２）との組み合わせである、実施形態１１６の方法。

【0191】

（第１２０実施形態）前記ＧＬＰ１Ｒアゴニストが、（Ｓ）－３－（４’－シアノ－ビフェニル－４－イル）－２－｛［（３Ｒ，７Ｓ）－３－［４－（３，４－ジクロロベンジルオキシ）－フェニル］－１－メチル－２－オキソ－６－（（（Ｓ）－１－フェニル－プロピル）－２，３，５，６，７，８－ヘキサヒドロ－１Ｈ－４－オキサ－１，６－ジアザ－アントラセン－７－カルボニル］－アミノ｝－プロピオン酸、その薬学的に許容される塩の質量当量、またはこれらの任意の組合せである、実施形態１１５の方法。

【0192】

（第１２１実施形態）前記ＧＬＰ１Ｒアゴニストが、（Ｓ）－３－（４’－シアノ－ビフェニル－４－イル）－２－｛［（３Ｒ，７Ｓ）－３－［４－（３，４－ジクロロベンジルオキシ）－フェニル］－１－メチル－２－オキソ－６－（（（Ｓ）－１－フェニル－プロピル）－２，３，５，６，７，８－ヘキサヒドロ－１Ｈ－４－オキサ－１，６－ジアザ－アントラセン－７－カルボニル］－アミノ｝－プロイオン酸である、実施形態１２０の方法。

【0193】

（第１２２実施形態）前記ＧＬＰ１Ｒアゴニストが、（Ｓ）－３－（４’－シアノ－ビフェニル－４－イル）－２－｛［（３Ｒ，７Ｓ）－３－［４－（３，４－ジクロロベンジルオキシ）－フェニル］－１－メチル－２－オキソ－６－（（（Ｓ）－１－フェニル－プロピル）－２，３，５，６，７，８－ヘキサヒドロ－１Ｈ－４－オキサ－１，６－ジアザ－アントラセン－７－カルボニル］－アミノ｝－プロピオン酸塩酸塩（１：１）である、実施形態１２０の方法。

【0194】

（第１２３実施形態）前記ＧＬＰ１Ｒアゴニストが、（Ｓ）－３－（４’－シアノ－ビフェニル－４－イル）－２－｛［（３Ｒ，７Ｓ）－３－［４－（３，４－ジクロロベンジルオキシ）－フェニル］－１－メチル－２－オキソ－６－（（（Ｓ）－１－フェニル－プロピル）－２，３，５，６，７，８－ヘキサヒドロ－１Ｈ－４－オキサ－１，６－ジアザ－アントラセン－７－カルボニル］－アミノ｝－プロピオン酸と、（Ｓ）－３－（４’－シアノ－ビフェニル－４－イル）－２－｛［（３Ｒ，７Ｓ）－３－［４－（３，４－ジクロロベンジルオキシ）－フェニル］－１－メチル－２－オキソ－６－（（（Ｓ）－１－フェニル－プロピル）－２，３，５，６，７，８－ヘキサヒドロ－１Ｈ－４－オキサ－１，６－ジアザ－アントラセン－７－カルボニル］－アミノ｝－プロピオン酸塩酸塩（１：１）との組合せである、実施形態１２０の方法。

【0195】

（第１２４実施形態）前記投与することが、前記ＧＬＰ１Ｒアゴニストを経口投与することを含む、実施形態１１５～１２３のいずれか１つの方法。

【0196】

（第１２５実施形態）前記ＧＬＰ１Ｒアゴニストが、投与された用量で主にＧＬＰ１Ｒアゴニストとして機能する、実施形態１１５～１２４の方法。

【0197】

（第１２６実施形態）前記対象がヒトである、実施形態１１５～１２５のいずれか１つの方法。

【0198】

（第１２７実施形態）前記投与することが、前記ＧＬＰ１Ｒアゴニストを１日に１回、１日に２回、１日に３回など、１日に１回以上投与することを含む、実施形態１１５～１２６のいずれか１つの方法。

【0199】

（第１２８実施形態）前記１回以上うちの少なくとも１回が食物と共に投与される、実施形態１２７の方法。

【0200】

（第１２９実施形態）前記投与することが、前記ＧＬＰ１Ｒアゴニストを１日２回投与することを含む、実施形態１２７の方法。

【0201】

（第１３０実施形態）前記投与することが、前記ＧＬＰ１Ｒアゴニストを食物と共に１日２回投与することを含む、実施形態１２９の方法。

【0202】

（第１３１実施形態）前記投与することが、１週間以上、または２週間以上、または３週間以上、または６週間以上、または９週間以上、または１２週間以上の期間、前記ＧＬＰ１Ｒアゴニストを投与することを含む、実施形態１１５～１３０のいずれか１つの方法。

【0203】

（第１３２実施形態）前記ＧＬＰ１Ｒアゴニストと併用して１種以上の抗糖尿病薬を対象に同時投与することをさらに含む、実施形態１１５～１３１のいずれか１つの方法。

【0204】

（第１３３実施形態）前記１つ以上の抗糖尿病薬が、インスリン、インスリン類似体（インスリンリスプロ、インスリンアスパルト、インスリングルリジン、イソファンインスリン、インスリン亜鉛、インスリングラルギン、インスリンデテミルを含む）、ビグアニド（メトホルミン、フェンホルミン、ブホルミンを含む）、チアゾリジンジオン（ロシグリタゾン、ピオグリタゾン、トログリタゾンを含む）、スルホニル尿素（トルブタミド、アセトヘキサミド、トラザミド、クロルプロパミド、グリピジド、グリベンクラミド、グリメピリド、グリクラジド、グリクロピラミド、およびグリキドンを含む）、メグリチニド（レパグリニドおよびナテグリニドを含む）、α－グルコシダーゼ阻害剤（ミグリトール、アカルボース、ボグリボースを含む）、グルカゴン様ペプチド類似体およびアゴニスト（エクセナチド、リラグルチド、セマグルチド、タスポグルチド、リキシセナチド、アルブグルチド、デュラグルチドを含む）、胃抑制ペプチド類似体、ジペプチジルペプチダーゼ－４（ＤＰＰ－４）阻害剤（ビルダグリプチン、シタグリプチン、サクサグリプチン、リナグリプチン、アログリプチン、セプタグリプチン、テネリグリプチン、およびジェミグリプチンを含む）、アミリンアゴニスト類似体、ナトリウム／グルコース共輸送体２（ＳＧＬＴ２）阻害剤、およびグルコキナーゼ活性化因子からなる群より選択される、実施形態１３２の方法。

【0205】

（第１３４実施形態）前記１つ以上の抗糖尿病薬がメトホルミンである、実施形態１３３の方法。

【0206】

（第１３５実施形態）前記同時投与が、１日１～３０ｍｇ／ｋｇのメトホルミンを対象に経口同時投与することを含む、実施形態１３４の方法。

【0207】

（第１３６実施形態）前記同時投与が、１日に１回、１日に２回、１日に３回、１日に４回など、１日に１回または複数回、メトホルミンを同時投与することを含む、実施形態１３５の方法。

【0208】

（第１３７実施形態）前記同時投与が、１日２回メトホルミンを同時投与することを含む、実施形態１３６の方法。

【0209】

（第１３８実施形態）前記同時投与が、メトホルミンを１日２回食物と同時投与することを含む、実施形態１３７の方法。

【0210】

（第１３９実施形態）前記ＧＬＰ１Ｒアゴニストを投与することが、それを必要とする対象に、０．１～２．５ｍｇ／ｋｇ／日、または０．１～２．０ｍｇ／ｋｇ／日、または０．１～１．７ｍｇ／ｋｇ／日、または０．１～１．５ｍｇ／ｋｇ／日、または０．３～３．０ｍｇ／ｋｇ／日、または０．３～２．５ｍｇ／ｋｇ／日、または０．３～２．０ｍｇ／ｋｇ／日、または０．３～１．７ｍｇ／ｋｇ／日、または０．３～１．５ｍｇ／ｋｇ／日、または０．５～３．０ｍｇ／ｋｇ／日、または０．５～２．５ｍｇ／ｋｇ／日、または０．５～２．０ｍｇ／ｋｇ／日、または０．５～１．７ｍｇ／ｋｇ／日、または０．５～１．５ｍｇ／ｋｇ／日を投与することを含む、実施形態１１５～１３８のいずれか１つの方法。

【0211】

（第１４０実施形態）前記ＧＬＰ１Ｒアゴニストを投与することが、それを必要とするヒト対象に、１０～２００ｍｇ／日、または１０～１７５ｍｇ／日、または１０～１５０ｍｇ／日、または１０～１２５ｍｇ／日、または１０～１００ｍｇ／日、または２０～２００ｍｇ／日、または２０～１７５ｍｇ／日、または２０～１５０ｍｇ／日、または２０～１２５ｍｇ／日、または２０～１００ｍｇ／日、または３０～２００ｍｇ／日、または３０～１７５ｍｇ／日、または３０～１５０ｍｇ／日、または３０～１２５ｍｇ／日、または３０～１００ｍｇ／日のＧＬＰ１Ｒアゴニストを投与することを含む、実施形態１１５～１３９のいずれか１つの方法。

【0212】

（第１４１実施形態）メトホルミンを同時投与することが、１～２５ｍｇ／ｋｇ／日、または１～２０ｍｇ／ｋｇ／日、または１～１８ｍｇ／ｋｇ／日、または１～１６ｍｇ／ｋｇ／日、または３～２５ｍｇ／ｋｇ／日、または３～２０ｍｇ／ｋｇ／日、または３～１８ｍｇ／ｋｇ／日、または３～１６ｍｇ／ｋｇ／日、または５～２５ｍｇ／ｋｇ／日、または５～２０ｍｇ／ｋｇ／日、または５～１８ｍｇ／ｋｇ／日、または５～１６ｍｇ／ｋｇ／日のメトホルミンを、それ必要とする対象に投与することを含む、実施形態１１５～１４０のいずれか１つの方法。

【0213】

（第１４２実施形態）メトホルミンを同時投与することが、１００～１５００ｍｇ／日、または１００～１４００ｍｇ／日、または１００～１３００ｍｇ／日、または１００～１２００ｍｇ／日、または２００～１５００ｍｇ／日、または２００～１４００ｍｇ／日、または２００～１３００ｍｇ／日、または２００～１２００ｍｇ／日、または３００～１５００ｍｇ／日、または３００～１４００ｍｇ／日、または３００～１３００ｍｇ／日、または３００～１２００ｍｇ／日のメトホルミンを、それ必要とするヒト対象に同時投与することを含む、実施形態１１５～１４１のいずれか１つの方法。

【0214】

（第１４３実施形態）空腹時血漿グルコース（ＦＰＧ）を低下させる方法であって、それを必要とする対象に、グルカゴン様ペプチド１受容体（ＧＬＰ１Ｒ）アゴニストを１日０．１～３．０ｍｇ／ｋｇまたは１０～５００ｍｇの間で投与することを含む、方法。

【0215】

（第１４４実施形態）前記ＧＬＰ１Ｒアゴニストが、（Ｓ）－２－｛［（３Ｓ、８Ｓ）－３－［４－（３，４－ジクロロ－ベンジルオキシ）－フェニル］－７－（（Ｓ）－１－フェニル－プロピル）－２，３，６，７，８，９－ヘキサヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２，３－ｇ］イソキノリン－８－カルボニル］－アミノ｝－３－［４－（２，３－ジメチル－ピリジン）－４－イル）－フェニル］－プロピオン酸、その薬学的に許容される塩の質量当量、またはこれらの任意の組み合わせである、実施形態１４３の方法。

【0216】

（第１４５実施形態）前記ＧＬＰ１Ｒアゴニストが、（Ｓ）－２－｛［（３Ｓ、８Ｓ）－３－［４－（３，４－ジクロロ－ベンジルオキシ）－フェニル］－７－（（Ｓ）－１－フェニル－プロピル）－２，３，６，７，８，９－ヘキサヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２，３－ｇ］イソキノリン－８－カルボニル］－アミノ｝－３－［４－（２，３－ジメチル－ピリジン）－４－イル）－フェニル］－プロピオン酸である、実施形態１４４の方法。

【0217】

（第１４６実施形態）前記ＧＬＰ１Ｒアゴニストが、（Ｓ）－２－｛［（３Ｓ、８Ｓ）－３－［４－（３，４－ジクロロ－ベンジルオキシ）－フェニル］－７－（（Ｓ）－１－フェニル－プロピル）－２，３，６，７，８，９－ヘキサヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２，３－ｇ］イソキノリン－８－カルボニル］－アミノ｝－３－［４－（２，３－ジメチル－ピリジン）－４－イル）－フェニル］－プロピオン酸塩酸塩（１：２）である、実施形態１４４の方法。

【0218】

（第１４７実施形態）前記ＧＬＰ１Ｒアゴニストが、（Ｓ）－２－｛［（３Ｓ、８Ｓ）－３－［４－（３，４－ジクロロ－ベンジルオキシ）－フェニル］－７－（（（Ｓ）－１－フェニル－プロピル）－２，３、６，７，８，９－ヘキサヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２，３－ｇ］イソキノリン－８－カルボニル］－アミノ｝－３－［４－（２，３－ジメチル－ピリジン－４－イル）－フェニル］－プロピオン酸と（Ｓ）－２－｛［（３Ｓ，８Ｓ）－３－［４－（３，４－ジクロロ－ベンジルオキシ）－フェニル］－７－（（（Ｓ）－１－フェニル－プロピル）－２，３、６，７，８，９－ヘキサヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２，３－ｇ］イソキノリン－８－カルボニル］－アミノ｝－３－［４－（２，３－ジメチル－ピリジン－４－イル）－フェニル］－プロピオン酸塩酸塩（１：２）との組み合わせである、実施形態１４４の方法。

【0219】

（第１４８実施形態）前記ＧＬＰ１Ｒアゴニストが、（Ｓ）－３－（４’－シアノ－ビフェニル－４－イル）－２－｛［（３Ｒ，７Ｓ）－３－［４－（３，４－ジクロロベンジルオキシ）－フェニル］－１－メチル－２－オキソ－６－（（（Ｓ）－１－フェニル－プロピル）－２，３，５，６，７，８－ヘキサヒドロ－１Ｈ－４－オキサ－１，６－ジアザ－アントラセン－７－カルボニル］－アミノ｝－プロピオン酸、その薬学的に許容される塩の質量当量、またはこれらの任意の組合せである、実施形態１４３の方法。

【0220】

（第１４９実施形態）前記ＧＬＰ１Ｒアゴニストが、（Ｓ）－３－（４’－シアノ－ビフェニル－４－イル）－２－｛［（３Ｒ，７Ｓ）－３－［４－（３，４－ジクロロベンジルオキシ）－フェニル］－１－メチル－２－オキソ－６－（（（Ｓ）－１－フェニル－プロピル）－２，３，５，６，７，８－ヘキサヒドロ－１Ｈ－４－オキサ－１，６－ジアザ－アントラセン－７－カルボニル］－アミノ｝－プロイオン酸である、実施形態１４８の方法。

【0221】

（第１５０実施形態）前記ＧＬＰ１Ｒアゴニストが、（Ｓ）－３－（４’－シアノ－ビフェニル－４－イル）－２－｛［（３Ｒ，７Ｓ）－３－［４－（３，４－ジクロロベンジルオキシ）－フェニル］－１－メチル－２－オキソ－６－（（（Ｓ）－１－フェニル－プロピル）－２，３，５，６，７，８－ヘキサヒドロ－１Ｈ－４－オキサ－１，６－ジアザ－アントラセン－７－カルボニル］－アミノ｝－プロピオン酸塩酸塩（１：１）である、実施形態１４８の方法。

【0222】

（第１５１実施形態）前記ＧＬＰ１Ｒアゴニストが、（Ｓ）－３－（４’－シアノ－ビフェニル－４－イル）－２－｛［（３Ｒ，７Ｓ）－３－［４－（３，４－ジクロロベンジルオキシ）－フェニル］－１－メチル－２－オキソ－６－（（（Ｓ）－１－フェニル－プロピル）－２，３，５，６，７，８－ヘキサヒドロ－１Ｈ－４－オキサ－１，６－ジアザ－アントラセン－７－カルボニル］－アミノ｝－プロピオン酸と、（Ｓ）－３－（４’－シアノ－ビフェニル－４－イル）－２－｛［（３Ｒ，７Ｓ）－３－［４－（３，４－ジクロロベンジルオキシ）－フェニル］－１－メチル－２－オキソ－６－（（（Ｓ）－１－フェニル－プロピル）－２，３，５，６，７，８－ヘキサヒドロ－１Ｈ－４－オキサ－１，６－ジアザ－アントラセン－７－カルボニル］－アミノ｝－プロピオン酸塩酸塩（１：１）との組合せである、実施形態１４８の方法。

【0223】

（第１５２実施形態）前記投与することが、前記ＧＬＰ１Ｒアゴニストを経口投与することを含む、実施形態１４３～１５１のいずれか１つの方法。

【0224】

（第１５３実施形態）前記ＧＬＰ１Ｒアゴニストが、投与された用量で主にＧＬＰ１Ｒアゴニストとして機能する、実施形態１４３から１５２の方法。

【0225】

（第１５４実施形態）前記対象がヒトである、実施形態１４３～１５３のいずれか１つの方法。

【0226】

（第１５５実施形態）前記投与することが、前記ＧＬＰ１Ｒアゴニストを１日に１回、１日に２回、１日に３回など、１日に１回以上投与することを含む、実施形態１４３～１５４のいずれか１つの方法。

【0227】

（第１５６実施形態）前記１回以上うちの少なくとも１回が食物と共に投与される、実施形態１５５の方法。

【0228】

（第１５７実施形態）前記投与することが、前記ＧＬＰ１Ｒアゴニストを１日２回投与することを含む、実施形態１５５の方法。

【0229】

（第１５８実施形態）前記投与することが、前記ＧＬＰ１Ｒアゴニストを食物と共に１日２回投与することを含む、実施形態１５７の方法。

【0230】

（第１５９実施形態）前記投与することが、１週間以上、または２週間以上、または３週間以上、または６週間以上、または９週間以上、または１２週間以上の期間、前記ＧＬＰ１Ｒアゴニストを投与することを含む、実施形態１４３～１５８のいずれか１つの方法。

【0231】

（第１６０実施形態）前記ＧＬＰ１Ｒアゴニストと併用して１種以上の抗糖尿病薬を対象に同時投与することをさらに含む、実施形態１４３～１５９のいずれか１つの方法。

【0232】

（第１６１実施形態）前記１つ以上の抗糖尿病薬が、インスリン、インスリン類似体（インスリンリスプロ、インスリンアスパルト、インスリングルリジン、イソファンインスリン、インスリン亜鉛、インスリングラルギン、インスリンデテミルを含む）、ビグアニド（メトホルミン、フェンホルミン、ブホルミンを含む）、チアゾリジンジオン（ロシグリタゾン、ピオグリタゾン、トログリタゾンを含む）、スルホニル尿素（トルブタミド、アセトヘキサミド、トラザミド、クロルプロパミド、グリピジド、グリベンクラミド、グリメピリド、グリクラジド、グリクロピラミド、およびグリキドンを含む）、メグリチニド（レパグリニドおよびナテグリニドを含む）、α－グルコシダーゼ阻害剤（ミグリトール、アカルボース、ボグリボースを含む）、グルカゴン様ペプチド類似体およびアゴニスト（エクセナチド、リラグルチド、セマグルチド、タスポグルチド、リキシセナチド、アルブグルチド、デュラグルチドを含む）、胃抑制ペプチド類似体、ジペプチジルペプチダーゼ－４（ＤＰＰ－４）阻害剤（ビルダグリプチン、シタグリプチン、サクサグリプチン、リナグリプチン、アログリプチン、セプタグリプチン、テネリグリプチン、およびジェミグリプチンを含む）、アミリンアゴニスト類似体、ナトリウム／グルコース共輸送体２（ＳＧＬＴ２）阻害剤、およびグルコキナーゼ活性化因子からなる群より選択される、実施形態１６０の方法。

【0233】

（第１６２実施形態）前記１つ以上の抗糖尿病薬がメトホルミンである、実施形態１６１の方法。

【0234】

（第１６３実施形態）前記同時投与が、１日１～３０ｍｇ／ｋｇのメトホルミンを対象に経口同時投与することを含む、実施形態１６２の方法。

【0235】

（第１６４実施形態）前記同時投与が、１日に１回、１日に２回、１日に３回、１日に４回など、１日に１回または複数回、メトホルミンを同時投与することを含む、実施形態１６３の方法。

【0236】

（第１６５実施形態）前記同時投与が、１日２回メトホルミンを同時投与することを含む、実施形態１６４の方法。

【0237】

（第１６６実施形態）前記同時投与が、メトホルミンを１日２回食物と同時投与することを含む、実施形態１６５の方法。

【0238】

（第１６７実施形態）前記ＧＬＰ１Ｒアゴニストを投与することが、それを必要とする対象に、０．１～２．５ｍｇ／ｋｇ／日、または０．１～２．０ｍｇ／ｋｇ／日、または０．１～１．７ｍｇ／ｋｇ／日、または０．１～１．５ｍｇ／ｋｇ／日、または０．３～３．０ｍｇ／ｋｇ／日、または０．３～２．５ｍｇ／ｋｇ／日、または０．３～２．０ｍｇ／ｋｇ／日、または０．３～１．７ｍｇ／ｋｇ／日、または０．３～１．５ｍｇ／ｋｇ／日、または０．５～３．０ｍｇ／ｋｇ／日、または０．５～２．５ｍｇ／ｋｇ／日、または０．５～２．０ｍｇ／ｋｇ／日、または０．５～１．７ｍｇ／ｋｇ／日、または０．５～１．５ｍｇ／ｋｇ／日のＧＬＰ１Ｒアゴニストを投与することを含む、実施形態１４３～１６６のいずれか１つの方法。

【0239】

（第１６８実施形態）前記ＧＬＰ１Ｒアゴニストを投与することが、それを必要とするヒト対象に、１０～２００ｍｇ／日、または１０～１７５ｍｇ／日、または１０～１５０ｍｇ／日、または１０～１２５ｍｇ／日、または１０～１００ｍｇ／日、または２０～２００ｍｇ／日、または２０～１７５ｍｇ／日、または２０～１５０ｍｇ／日、または２０～１２５ｍｇ／日、または２０～１００ｍｇ／日、または３０～２００ｍｇ／日、または３０～１７５ｍｇ／日、または３０～１５０ｍｇ／日、または３０～１２５ｍｇ／日、または３０～１００ｍｇ／日のＧＬＰ１Ｒアゴニストを投与することを含む、実施形態１４３～１６７のいずれか１つの方法。

【0240】

（第１６９実施形態）メトホルミンを同時投与することが、１～２５ｍｇ／ｋｇ／日、または１～２０ｍｇ／ｋｇ／日、または１～１８ｍｇ／ｋｇ／日、または１～１６ｍｇ／ｋｇ／日、または３～２５ｍｇ／ｋｇ／日、または３～２０ｍｇ／ｋｇ／日、または３～１８ｍｇ／ｋｇ／日、または３～１６ｍｇ／ｋｇ／日、または５～２５ｍｇ／ｋｇ／日、または５～２０ｍｇ／ｋｇ／日、または５～１８ｍｇ／ｋｇ／日、または５～１６ｍｇ／ｋｇ／日のメトホルミンを、それ必要とする対象に投与することを含む、実施形態１４３～１６８のいずれか１つの方法。

【0241】

（第１７０実施形態）メトホルミンを同時投与することが、１００～１５００ｍｇ／日、または１００～１４００ｍｇ／日、または１００～１３００ｍｇ／日、または１００～１２００ｍｇ／日、または２００～１５００ｍｇ／日、または２００～１４００ｍｇ／日、または２００～１３００ｍｇ／日、または２００～１２００ｍｇ／日、または３００～１５００ｍｇ／日、または３００～１４００ｍｇ／日、または３００～１３００ｍｇ／日、または３００～１２００ｍｇ／日のメトホルミンを、それ必要とするヒト対象に同時投与することを含む、実施形態１４３～１６９のいずれか１つの方法。

【0242】

（第１７１実施形態）ＦＰＧを低下させることは、少なくとも１００ｍｇ／ｄＬ、または少なくとも１１０ｍｇ／ｄＬ、または少なくとも１２０ｍｇ／ｄＬ、または少なくとも１３０ｍｇ／ｄＬ、または少なくとも１４０ｍｇ／ｄＬのＦＰＧを有する対象においてＦＰＧを低下させることを含む、実施形態１４３～１７０のいずれか１つの方法。

【0243】

（第１７２実施形態）ＦＰＧを低下させることは、１２週間の期間にわたる毎日の投与後、対象においてＦＰＧを少なくとも１０ｍｇ／ｄＬ、または少なくとも２０ｍｇ／ｄＬ、または少なくとも３０ｍｇ／ｄＬ、または少なくとも４０ｍｇ／ｄＬ低下させることを含む、実施形態１４３～１７１のいずれか１つの方法。

【0244】

（第１７３実施形態）収縮期血圧を低下させる方法であって、それを必要とする対象に、グルカゴン様ペプチド１受容体（ＧＬＰ１Ｒ）アゴニスト０．１～３．０ｍｇ／ｋｇまたは１０～５００ｍｇ／日を投与することを含む、方法。

【0245】

（第１７４実施形態）前記ＧＬＰ１Ｒアゴニストが、（Ｓ）－２－｛［（３Ｓ、８Ｓ）－３－［４－（３，４－ジクロロ－ベンジルオキシ）－フェニル］－７－（（Ｓ）－１－フェニル－プロピル）－２，３，６，７，８，９－ヘキサヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２，３－ｇ］イソキノリン－８－カルボニル］－アミノ｝－３－［４－（２，３－ジメチル－ピリジン）－４－イル）－フェニル］－プロピオン酸、その薬学的に許容される塩の質量当量、またはこれらの任意の組み合わせである、実施形態１７３の方法。

【0246】

（第１７５実施形態）前記ＧＬＰ１Ｒアゴニストが、（Ｓ）－２－｛［（３Ｓ、８Ｓ）－３－［４－（３，４－ジクロロ－ベンジルオキシ）－フェニル］－７－（（Ｓ）－１－フェニル－プロピル）－２，３，６，７，８，９－ヘキサヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２，３－ｇ］イソキノリン－８－カルボニル］－アミノ｝－３－［４－（２，３－ジメチル－ピリジン）－４－イル）－フェニル］－プロピオン酸である、実施形態１７４の方法。

【0247】

（第１７６実施形態）前記ＧＬＰ１Ｒアゴニストが、（Ｓ）－２－｛［（３Ｓ、８Ｓ）－３－［４－（３，４－ジクロロ－ベンジルオキシ）－フェニル］－７－（（Ｓ）－１－フェニル－プロピル）－２，３，６，７，８，９－ヘキサヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２，３－ｇ］イソキノリン－８－カルボニル］－アミノ｝－３－［４－（２，３－ジメチル－ピリジン）－４－イル）－フェニル］－プロピオン酸塩酸塩（１：２）である、実施形態１７４の方法。

【0248】

（第１７７実施形態）前記ＧＬＰ１Ｒアゴニストが、（Ｓ）－２－｛［（３Ｓ、８Ｓ）－３－［４－（３，４－ジクロロ－ベンジルオキシ）－フェニル］－７－（（（Ｓ）－１－フェニル－プロピル）－２，３、６，７，８，９－ヘキサヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２，３－ｇ］イソキノリン－８－カルボニル］－アミノ｝－３－［４－（２，３－ジメチル－ピリジン－４－イル）－フェニル］－プロピオン酸と（Ｓ）－２－｛［（３Ｓ，８Ｓ）－３－［４－（３，４－ジクロロ－ベンジルオキシ）－フェニル］－７－（（（Ｓ）－１－フェニル－プロピル）－２，３、６，７，８，９－ヘキサヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２，３－ｇ］イソキノリン－８－カルボニル］－アミノ｝－３－［４－（２，３－ジメチル－ピリジン－４－イル）－フェニル］－プロピオン酸塩酸塩（１：２）との組み合わせである、実施形態１７４の方法。

【0249】

（第１７８実施形態）前記ＧＬＰ１Ｒアゴニストが、（Ｓ）－３－（４’－シアノ－ビフェニル－４－イル）－２－｛［（３Ｒ，７Ｓ）－３－［４－（３，４－ジクロロベンジルオキシ）－フェニル］－１－メチル－２－オキソ－６－（（（Ｓ）－１－フェニル－プロピル）－２，３，５，６，７，８－ヘキサヒドロ－１Ｈ－４－オキサ－１，６－ジアザ－アントラセン－７－カルボニル］－アミノ｝－プロピオン酸、その薬学的に許容される塩の質量当量、またはこれらの任意の組合せである、実施形態１７３の方法。

【0250】

（第１７９実施形態）前記ＧＬＰ１Ｒアゴニストが、（Ｓ）－３－（４’－シアノ－ビフェニル－４－イル）－２－｛［（３Ｒ，７Ｓ）－３－［４－（３，４－ジクロロベンジルオキシ）－フェニル］－１－メチル－２－オキソ－６－（（（Ｓ）－１－フェニル－プロピル）－２，３，５，６，７，８－ヘキサヒドロ－１Ｈ－４－オキサ－１，６－ジアザ－アントラセン－７－カルボニル］－アミノ｝－プロイオン酸である、実施形態１７８の方法。

【0251】

（第１８０実施形態）前記ＧＬＰ１Ｒアゴニストが、（Ｓ）－３－（４’－シアノ－ビフェニル－４－イル）－２－｛［（３Ｒ，７Ｓ）－３－［４－（３，４－ジクロロベンジルオキシ）－フェニル］－１－メチル－２－オキソ－６－（（（Ｓ）－１－フェニル－プロピル）－２，３，５，６，７，８－ヘキサヒドロ－１Ｈ－４－オキサ－１，６－ジアザ－アントラセン－７－カルボニル］－アミノ｝－プロピオン酸塩酸塩（１：１）である、実施形態１７８の方法。

【0252】

（第１８１実施形態）前記ＧＬＰ１Ｒアゴニストが、（Ｓ）－３－（４’－シアノ－ビフェニル－４－イル）－２－｛［（３Ｒ，７Ｓ）－３－［４－（３，４－ジクロロベンジルオキシ）－フェニル］－１－メチル－２－オキソ－６－（（（Ｓ）－１－フェニル－プロピル）－２，３，５，６，７，８－ヘキサヒドロ－１Ｈ－４－オキサ－１，６－ジアザ－アントラセン－７－カルボニル］－アミノ｝－プロピオン酸と、（Ｓ）－３－（４’－シアノ－ビフェニル－４－イル）－２－｛［（３Ｒ，７Ｓ）－３－［４－（３，４－ジクロロベンジルオキシ）－フェニル］－１－メチル－２－オキソ－６－（（（Ｓ）－１－フェニル－プロピル）－２，３，５，６，７，８－ヘキサヒドロ－１Ｈ－４－オキサ－１，６－ジアザ－アントラセン－７－カルボニル］－アミノ｝－プロピオン酸塩酸塩（１：１）との組合せである、実施形態１７８の方法。

【0253】

（第１８２実施形態）前記投与することが、前記ＧＬＰ１Ｒアゴニストを経口投与することを含む、実施形態１７３～１８１のいずれか１つの方法。

【0254】

（第１８３実施形態）前記ＧＬＰ１Ｒアゴニストが、投与された用量で主にＧＬＰ１Ｒアゴニストとして機能する、実施形態１７３～１８２の方法。

【0255】

（第１８４実施形態）前記対象がヒトである、実施形態１７３～１８３のいずれか１つの方法。

【0256】

（第１８５実施形態）前記投与することが、前記ＧＬＰ１Ｒアゴニストを１日に１回、１日に２回、１日に３回など、１日に１回以上投与することを含む、実施形態１７３～１８４のいずれか１つの方法。

【0257】

（第１８６実施形態）前記１回以上うちの少なくとも１回が食物と共に投与される、実施形態１８５の方法。

【0258】

（第１８７実施形態）前記投与することが、前記ＧＬＰ１Ｒアゴニストを１日２回投与することを含む、実施形態１８５の方法。

【0259】

（第１８８実施形態）前記投与することが、前記ＧＬＰ１Ｒアゴニストを食物と共に１日２回投与することを含む、実施形態１８７の方法。

【0260】

（第１８９実施形態）前記投与することが、１週間以上、または２週間以上、または３週間以上、または６週間以上、または９週間以上、または１２週間以上の期間、前記ＧＬＰ１Ｒアゴニストを投与することを含む、実施形態１７３～１８８のいずれか１つの方法。

【0261】

（第１９０実施形態）前記ＧＬＰ１Ｒアゴニストと併用して１種以上の抗糖尿病薬を対象に同時投与することをさらに含む、実施形態１７３～１８９のいずれか１つの方法。

【0262】

（第１９１実施形態）前記１つ以上の抗糖尿病薬が、インスリン、インスリン類似体（インスリンリスプロ、インスリンアスパルト、インスリングルリジン、イソファンインスリン、インスリン亜鉛、インスリングラルギン、インスリンデテミルを含む）、ビグアニド（メトホルミン、フェンホルミン、ブホルミンを含む）、チアゾリジンジオン（ロシグリタゾン、ピオグリタゾン、トログリタゾンを含む）、スルホニル尿素（トルブタミド、アセトヘキサミド、トラザミド、クロルプロパミド、グリピジド、グリベンクラミド、グリメピリド、グリクラジド、グリクロピラミド、およびグリキドンを含む）、メグリチニド（レパグリニドおよびナテグリニドを含む）、α－グルコシダーゼ阻害剤（ミグリトール、アカルボース、ボグリボースを含む）、グルカゴン様ペプチド類似体およびアゴニスト（エクセナチド、リラグルチド、セマグルチド、タスポグルチド、リキシセナチド、アルブグルチド、デュラグルチドを含む）、胃抑制ペプチド類似体、ジペプチジルペプチダーゼ－４（ＤＰＰ－４）阻害剤（ビルダグリプチン、シタグリプチン、サクサグリプチン、リナグリプチン、アログリプチン、セプタグリプチン、テネリグリプチン、およびジェミグリプチンを含む）、アミリンアゴニスト類似体、ナトリウム／グルコース共輸送体２（ＳＧＬＴ２）阻害剤、およびグルコキナーゼ活性化因子からなる群より選択される、実施形態１９０の方法。

【0263】

（第１９２実施形態）前記１つ以上の抗糖尿病薬がメトホルミンである、実施形態１９１の方法。

【0264】

（第１９３実施形態）前記同時投与が、１日１～３０ｍｇ／ｋｇのメトホルミンを対象に経口同時投与することを含む、実施形態１９２の方法。

【0265】

（第１９４実施形態）前記同時投与が、１日に１回、１日に２回、１日に３回、１日に４回など、１日に１回または複数回、メトホルミンを同時投与することを含む、実施形態１９３の方法。

【0266】

（第１９５実施形態）前記同時投与が、１日２回メトホルミンを同時投与することを含む、実施形態１９４の方法。

【0267】

（第１９６実施形態）前記同時投与が、メトホルミンを１日２回食物と同時投与することを含む、実施形態１９５の方法。

【0268】

（第１９７実施形態）前記ＧＬＰ１Ｒアゴニストを投与することが、それを必要とする対象に、０．１～２．５ｍｇ／ｋｇ／日、または０．１～２．０ｍｇ／ｋｇ／日、または０．１～１．７ｍｇ／ｋｇ／日、または０．１～１．５ｍｇ／ｋｇ／日、または０．３～３．０ｍｇ／ｋｇ／日、または０．３～２．５ｍｇ／ｋｇ／日、または０．３～２．０ｍｇ／ｋｇ／日、または０．３～１．７ｍｇ／ｋｇ／日、または０．３～１．５ｍｇ／ｋｇ／日、または０．５～３．０ｍｇ／ｋｇ／日、または０．５～２．５ｍｇ／ｋｇ／日、または０．５～２．０ｍｇ／ｋｇ／日、または０．５～１．７ｍｇ／ｋｇ／日、または０．５～１．５ｍｇ／ｋｇ／日のＧＬＰ１Ｒアゴニストを投与することを含む、実施形態１７３～１９６のいずれか１つの方法。

【0269】

（第１９８実施形態）前記ＧＬＰ１Ｒアゴニストを投与することが、それを必要とするヒト対象に、１０～２００ｍｇ／日、または１０～１７５ｍｇ／日、または１０～１５０ｍｇ／日、または１０～１２５ｍｇ／日、または１０～１００ｍｇ／日、または２０～２００ｍｇ／日、または２０～１７５ｍｇ／日、または２０～１５０ｍｇ／日、または２０～１２５ｍｇ／日、または２０～１００ｍｇ／日、または３０～２００ｍｇ／日、または３０～１７５ｍｇ／日、または３０～１５０ｍｇ／日、または３０～１２５ｍｇ／日、または３０～１００ｍｇ／日のＧＬＰ１Ｒアゴニストを投与することを含む、実施形態１７３～１９７のいずれか１つの方法。

【0270】

（第１９９実施形態）メトホルミンを同時投与することが、１～２５ｍｇ／ｋｇ／日、または１～２０ｍｇ／ｋｇ／日、または１～１８ｍｇ／ｋｇ／日、または１～１６ｍｇ／ｋｇ／日、または３～２５ｍｇ／ｋｇ／日、または３～２０ｍｇ／ｋｇ／日、または３～１８ｍｇ／ｋｇ／日、または３～１６ｍｇ／ｋｇ／日、または５～２５ｍｇ／ｋｇ／日、または５～２０ｍｇ／ｋｇ／日、または５～１８ｍｇ／ｋｇ／日、または５～１６ｍｇ／ｋｇ／日のメトホルミンを、それ必要とする対象に投与することを含む、実施形態１７３～１９８のいずれか１つの方法。

【0271】

（第２００実施形態）メトホルミンを同時投与することが、１００～１５００ｍｇ／日、または１００～１４００ｍｇ／日、または１００～１３００ｍｇ／日、または１００～１２００ｍｇ／日、または２００～１５００ｍｇ／日、または２００～１４００ｍｇ／日、または２００～１３００ｍｇ／日、または２００～１２００ｍｇ／日、または３００～１５００ｍｇ／日、または３００～１４００ｍｇ／日、または３００～１３００ｍｇ／日、または３００～１２００ｍｇ／日のメトホルミンを、それ必要とするヒト対象に同時投与することを含む、実施形態１７３～１９９のいずれか１つの方法。

【0272】

（第２０１実施形態）収縮期血圧を低下させることは、少なくとも１３０ｍｍＨｇ、または少なくとも１３５ｍｍＨｇ、または少なくとも１４０ｍｍＨｇ、または少なくとも１４５ｍｍＨｇ、または少なくとも１５０ｍｍＨｇの収縮期血圧を有する対象における収縮期血圧を低下させることを含む、実施形態１７３～２００のいずれか１つの方法。

【0273】

（第２０２実施形態）収縮期血圧を低下させることは、１２週間の毎日の投与後に、対象における収縮期血圧を少なくとも２ｍｍＨｇ、または少なくとも３ｍｍＨｇ、または少なくとも４ｍｍＨｇ低下させることを含む、実施形態１７３から２０１のいずれか１つの方法。
実施例
ＡＰＩ－１のタブレット用量

【0274】

（Ｓ）－２－｛［（３Ｓ、８Ｓ）－３－［４－（３，４－ジクロロ－ベンジルオキシ）－フェニル］－７－（（Ｓ）－１－フェニル－プロピル）－２，３，６，７，８，９－ヘキサヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２，３－ｇ］イソキノリン－８－カルボニル］－アミノ｝－３－［４－（２，３－ジメチル－ピリジン）－４－イル）－フェニル］－プロピオン酸塩酸塩（１：２）７５ｍｇ（「ＡＰＩ－１」）を含んだタブレットを調製した。
ＡＰＩ－２のタブレット用量

【0275】

（Ｓ）－３－（４’－シアノ－ビフェニル－４－イル）－２－｛［（３Ｒ，７Ｓ）－３－［４－（３，４－ジクロロベンジルオキシ）－フェニル］－１－メチル－２－オキソ－６－（（（Ｓ）－１－フェニル－プロピル）－２，３，５，６，７，８－ヘキサヒドロ－１Ｈ－４－オキサ－１，６－ジアザ－アントラセン－７－カルボニル］－アミノ｝－プロピオン酸２００ｍｇを１：１トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン塩類（「ＡＰＩ‐２」）として含むタブレットを調製した。
実施例１－ＡＰＩ－１の第２相試験

【0276】

メトホルミンの安定用量で治療を受けているＩＩ型糖尿病対象（ヒト）を対象に、ＡＰＩ－１の１２週間処治療後の有効性及び安全性を検討する無作為二重盲検プラセボ対照並行群多施設共同試験として、第２相臨床試験が設計された。対象をＡＰＩ－１１５０ｍｇＢＩＤ、ＡＰＩ－１１５０ｍｇＱＰＭ、またはプラセボの３つの治療群のいずれかに無作為に割り付け、約ｎ＝５２／群とした。

【0277】

合計約１５６例の患者を本試験に無作為に割り付け、１７４例を最終的に無作為に割り付けた。対象を登録し、研究調査現場によってブロックされた固定無作為化スキームに従って無作為化した。糖尿病の重症度は、スクリーニング時のＨｂＡ１ｃ測定値（７．５％～１０％）により判定され、ベースライン時に確認され、ＨｂＡ１ｃが無作為化スキームの階級化変数として用いられた：ＨｂＡ１ｃが８％未満と８％以上。無作為化は、３つの治療群間でバランスのとれたアロケーション（１：１：１）とすることとされた。脱落例は入れ替えないこととした。

【0278】

トップラインの結果に関する統計解析には、ＨｂＡ１ｃ（主要エンドポイント）及び体重（副次エンドポイント）について、プラセボを差し引いたベースラインからの変化量（ＬＳＭ－ＣＦＢ）のほか、曝露が有効性に及ぼす影響を評価するための事後的なｈｏｃ濃度／効果解析が含まれた。

【0279】

ＡＰＩ－１の１日１回および２回の治療群は、それぞれ１２週間で（ｉ）０．９±０．２％（ｐ＜０．００１）および０．７±０．２％（ｐ＜０．００１）で、ＨｂＡ１ｃ（％）のベースラインからのプラセボ差し引いた減少を示した。この試験は体重減少を実証するための力を有していなかったが、１５０ｍｇ１日１回投与群では平均０．９ｋｇ±０．５ｋｇ（ｐ＝０．０８）、１５０ｍｇ１日２回投与群では０．６ｋｇ±０．５ｋｇ減少した患者の１２週目に傾向が認められた。さらに、ＡＰＩ－１の１日１回および２回の治療群では、それぞれ約１６および１７の１２週時点で、空腹時血漿グルコース（ｍｇ／ｄＬ）のベースラインからプラセボを差し引いた低下が実証された。

【0280】

その後の完了者の濃度／効果分析により、低用量は、ＨｂＡ１ｃ、空腹時血漿グルコース（ＦＧＰ）、および体重減少などの重要な有効性エンドポイントに対してより顕著な効果を示したが、これらに限定されるものではないことが明らかになった。この観察は、血漿濃度を有効性と相関させる場合に確認される。１．３５ｍｇ／ｋｇ未満のＡＰＩ－１を投与された患者は、１２週目に、それぞれ１．７％（ｐ＜０．０１）および３．７ｋｇ（ｐ＜０．０５）のＨｂＡ１ｃおよび体重のベースラインからの減少で、より大きな効力を有した（以下のテーブル３を参照のこと）。

【0281】

テーブル３．往診ごとに用量／重量（ｍｇ／ｋｇ）別に解析したＡＰＩ－１のベースラインＨｂＡ１ｃ（％）からの平均変化量

【0282】

【表1】

【0283】

図１．ＨｂＡ１ｃにおける１５０ｍｇ１日１回（ＱＰＭ）治療群の用量（ｍｇ／ｋｇ）反応：図１では、データポイントは治療群別の完了例（プラセボ＝Ｘ；１５０ｍｇ１日１回（ＱＰＭ）＝・）のＨｂＡ１ｃ（％）について、投与１２週時のベースラインからの用量（ｍｇ／ｋｇ）別の変化を表している。１～２．２ｍｇ／ｋｇの間のデータポイントを通る線は、これらのデータポイントの適合の直鎖状線を表す。１５０ｍｇ１日１回（ＱＰＭ）投与群のデータポイントを通じた直線の傾きから、ベースラインからのＨｂＡ１ｃ変化量は、２．２ｍｇ／ｋｇから１．０ｍｇ／ｋｇに減量されるにつれて増加したことが示される。

【0284】

図２．１日２回（ＢＩＤ）１５０ｍｇ投与群のＨｂＡ１ｃに対する用量（ｍｇ／ｋｇ）反応：図２において、データポイントは治療群別の完了例（プラセボ＝Ｘ；１５０ｍｇ１日２回（ＱＰＭ）＝・）のＨｂＡ１ｃ（％）について、投与１２週時のベースラインからの用量（ｍｇ／ｋｇ）別の変化を表している。２．２ｍｇ／ｋｇと４．８ｍｇ／ｋｇとの間のデータポイントを通る線は、これらのデータポイントの適合の直鎖状線を表す。１５０ｍｇ１日２回（１日２回）（ＢＩＤ）投与群のデータポイントを通る直線の傾きから、ベースラインからのＨｂＡ１ｃ変化量は、２．２ｍｇ／ｋｇ～４．８ｍｇ／ｋｇの用量間でほぼ変化しなかったことがわかる。

【0285】

図３．ＦＰＧにおける１５０ｍｇ１日１回（ＱＰＭ）治療群の用量（ｍｇ／ｋｇ）反応：図３では、データポイントは治療群別（プラセボ＝Ｘ；１５０ｍｇ１日１回（ＱＰＭ）＝・）の完了者に対する空腹時血漿グルコース（ＦＰＧ）の用量（ｍｇ／ｋｇ）別の１２週時のベースラインからの変化を表す。１～２．２ｍｇ／ｋｇの間のデータポイントを通る線は、これらのデータポイントの適合の直鎖状線を表す。１５０ｍｇの１日１回（ＱＰＭ）治療群についてのデータポイントを通る線の傾きは、ベースラインからのＦＰＧの変化が、用量が２．２ｍｇ／ｋｇから１．０ｍｇ／ｋｇに減少するにつれて増加したことを示す。

【0286】

図４．ＦＰＧ１５０ｍｇ１日２回（１日２回）治療群における用量（ｍｇ／ｋｇ）反応：図４では、データポイントは治療群別（プラセボ＝Ｘ；１５０ｍｇ１日２回（ＢＩＤ）＝・）の完了者に対する空腹時血漿グルコース（ＦＰＧ）の用量（ｍｇ／ｋｇ）別の１２週時のベースラインからの変化を表す。２．２ｍｇ／ｋｇと４．８ｍｇ／ｋｇとの間のデータポイントを通る線は、これらのデータポイントの適合の直鎖状線を表す。１５０ｍｇ１日２回（ＢＩＤ）投与群のデータポイントを通じた直線の傾きから、ＦＰＧ（ｍｇ／ｄＬ）のベースラインからの変化量は、２．２ｍｇ／ｋｇ～４．８ｍｇ／ｋｇの用量間でほぼ変化しなかったことがわかる。
実施例２‐ＡＰＩ－２の第２相試験

【0287】

第２相試験は、Ｔ２ＤＭ対象（ヒト）を対象に、ＡＰＩ－２の１２週間投与後の有効性及び安全性を評価する無作為化二重盲検プラセボ対照用量範囲並行群間試験として設計された。試験は２つのパートで実施した：パートＡおよびパートＢ。パートＡおよびパートＢは、投与された用量レベルを除いて同一であった。パートＡでは、対象にＡＰＩ－２４００ｍｇＱＤ（ｎ＝５１）または対応するプラセボ（ｎ＝２６）の２つの治療法のうち１つを１２週間経口投与した。パートＢでは、対象にＡＰＩ－２２００ｍｇＱＤ（ｎ＝２８）、ＡＰＩ－２８００ｍｇＱＤ（ｎ＝５６）、または対応するプラセボ（ｎ＝２６）の３種類の治療法のいずれかを１２週間経口投与した。

【0288】

テーブル４．往診ごとの用量／重量（ｍｇ／ｋｇ）別に解析したＡＰＩ－２の目標集団（ベースライン８～１１％）のＨｂＡ１ｃのベースラインからの平均変化率（％）

【0289】

【表2】