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特開2024-112971レチノイン酸受容体関連（ＲＡＲ）オーファン核内受容体（ＲＯＲＳ）の４，５，６，７－テトラヒドロ－Ｌ－ベンゾチオフェンモジュレーター
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公開特許公報(A)
(11)【公開番号】P2024112971
(43)【公開日】2024-08-21
(54)【発明の名称】レチノイン酸受容体関連（ＲＡＲ）オーファン核内受容体（ＲＯＲＳ）の４，５，６，７－テトラヒドロ－Ｌ－ベンゾチオフェンモジュレーター
(51)【国際特許分類】
C07D 409/12 20060101AFI20240814BHJP
A61P 35/00 20060101ALI20240814BHJP
A61P 3/10 20060101ALI20240814BHJP
A61P 5/14 20060101ALI20240814BHJP
A61P 1/04 20060101ALI20240814BHJP
A61P 37/06 20060101ALI20240814BHJP
A61P 29/00 20060101ALI20240814BHJP
A61P 17/06 20060101ALI20240814BHJP
A61P 19/02 20060101ALI20240814BHJP
A61P 11/06 20060101ALI20240814BHJP
A61P 17/00 20060101ALI20240814BHJP
A61P 1/16 20060101ALI20240814BHJP
A61P 9/00 20060101ALI20240814BHJP
A61P 25/00 20060101ALI20240814BHJP
A61P 9/10 20060101ALI20240814BHJP
A61P 35/02 20060101ALI20240814BHJP
C07D 333/68 20060101ALI20240814BHJP
C07D 409/14 20060101ALI20240814BHJP
A61K 31/496 20060101ALI20240814BHJP
A61K 31/506 20060101ALI20240814BHJP
A61K 31/4155 20060101ALI20240814BHJP
A61K 31/381 20060101ALI20240814BHJP
A61K 31/4535 20060101ALI20240814BHJP
A61K 31/455 20060101ALI20240814BHJP
A61K 31/5377 20060101ALI20240814BHJP
A61K 31/337 20060101ALI20240814BHJP
A61K 31/407 20060101ALI20240814BHJP
A61K 38/10 20060101ALI20240814BHJP
A61K 31/473 20060101ALI20240814BHJP
A61K 31/4725 20060101ALI20240814BHJP
A61K 31/519 20060101ALI20240814BHJP
A61K 31/7068 20060101ALI20240814BHJP
A61K 31/513 20060101ALI20240814BHJP
A61K 31/131 20060101ALI20240814BHJP
A61K 31/675 20060101ALI20240814BHJP
A61K 31/196 20060101ALI20240814BHJP
A61K 31/198 20060101ALI20240814BHJP
A61K 31/175 20060101ALI20240814BHJP
A61K 31/704 20060101ALI20240814BHJP
A61K 38/08 20190101ALI20240814BHJP
A61K 38/06 20060101ALI20240814BHJP
A61K 31/5517 20060101ALI20240814BHJP
A61K 31/475 20060101ALI20240814BHJP
A61P 43/00 20060101ALI20240814BHJP
A61K 45/06 20060101ALI20240814BHJP
【ＦＩ】
C07D409/12
A61P35/00
A61P3/10
A61P5/14
A61P1/04
A61P37/06
A61P29/00
A61P17/06
A61P29/00 101
A61P19/02
A61P11/06
A61P17/00
A61P1/16
A61P9/00
A61P25/00
A61P9/10 101
A61P35/02
C07D333/68 CSP
C07D409/14
A61K31/496
A61K31/506
A61K31/4155
A61K31/381
A61K31/4535
A61K31/455
A61K31/5377
A61K31/337
A61K31/407
A61K38/10
A61K31/473
A61K31/4725
A61K31/519
A61K31/7068
A61K31/513
A61K31/131
A61K31/675
A61K31/196
A61K31/198
A61K31/175
A61K31/704
A61K38/08
A61K38/06
A61K31/5517
A61K31/475
A61P43/00 121
A61K45/06
【審査請求】有
【請求項の数】16
【出願形態】ＯＬ
(21)【出願番号】P 2024086435
(22)【出願日】2024-05-28
(62)【分割の表示】P 2021527147の分割
【原出願日】2019-11-19
(31)【優先権主張番号】62/769,167
(32)【優先日】2018-11-19
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(31)【優先権主張番号】62/769,849
(32)【優先日】2018-11-20
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(71)【出願人】
【識別番号】521211882
【氏名又は名称】１１９４９０９８ カナダ インコーポレイテッド
(74)【代理人】
【識別番号】110001999
【氏名又は名称】弁理士法人はなぶさ特許商標事務所
(72)【発明者】
【氏名】フダ，アーメド
(72)【発明者】
【氏名】ネギ，サリタ
(72)【発明者】
【氏名】パラスケヴァス，スティーヴン
(72)【発明者】
【氏名】チェルベンコフ，ジャン イー．
(57)【要約】 （修正有）
【課題】ＲＯＲｓ媒介性疾患若しくは自己免疫疾患又は患者の抗体関連型拒絶反応を予防又は治療するための医薬組成物を提供する。
【解決手段】４，５，６，７－テトラヒドロ－ベンゾ［ｂ］チオフェン誘導体を提供する。該誘導体は、ＲＯＲγｔのモジュレーターであり、さらに（ａ）細胞毒性剤；（ｂ）代謝拮抗剤；（ｃ）アルキル化剤；（ｄ）アントラサイクリン；（ｅ）抗生物質；（ｆ）有糸分裂阻害剤；（ｇ）ホルモン療法（ｈｏｒｍｏｎｅ ｔｈｅｒａｐｙ）；（ｈ）シグナル伝達阻害剤；（ｉ）遺伝子発現モジュレーター；（ｊ）アポトーシス誘導因子；（ｋ）血管新生阻害剤；及び（ｌ）免疫療法剤；からなる群から選択される１種又はそれ以上の追加の化合物を含む組成物とする。
【選択図】なし
【解決手段】４，５，６，７－テトラヒドロ－ベンゾ［ｂ］チオフェン誘導体を提供する。該誘導体は、ＲＯＲγｔのモジュレーターであり、さらに（ａ）細胞毒性剤；（ｂ）代謝拮抗剤；（ｃ）アルキル化剤；（ｄ）アントラサイクリン；（ｅ）抗生物質；（ｆ）有糸分裂阻害剤；（ｇ）ホルモン療法（ｈｏｒｍｏｎｅ ｔｈｅｒａｐｙ）；（ｈ）シグナル伝達阻害剤；（ｉ）遺伝子発現モジュレーター；（ｊ）アポトーシス誘導因子；（ｋ）血管新生阻害剤；及び（ｌ）免疫療法剤；からなる群から選択される１種又はそれ以上の追加の化合物を含む組成物とする。
【選択図】なし
【特許請求の範囲】
【請求項1】
少なくとも１種の式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、若しくは（ＩＶ）：
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及び／又はＲ４は、Ｈ、ハロゲン原子、ＮＯ２、炭素原子数１乃至６のアルコキシ基、ＯＨ、ＮＨ２、炭素原子数１乃至６のアルキル基、炭素原子数１乃至６のアルケニル基、炭素原子数１乃至６のハロアルキル基、Ｎ－ジアルキル基、ハロアルコキシ基、炭素原子数１乃至６のヒドロキシアルキル基、及び／又は－ＣＯ２（炭素原子数１乃至６のアルキル基）を表し；
Ｒ５は、置換又は非置換の５又は６員の飽和又は不飽和の複素環、アリール基、アルキルアレーン環、環置換アルキルアレーン環、環置換アルキルヘキサン基、環置換アルキルシクロペンタン、ピリミジン環、イミダゾール環、ジアゾール環、トリアゾール環、チアジアゾール環、イミダゾリジン環、チゾリジン環、ピロリジン環、ピペラジン環、ピペジリン環、ピリダジン環、ピラジン環、トリアジン環、１Ｈ－ピロール環、２Ｈ－ピロール環、ピロリン環、ピラゾリジン環、ピラゾリン環、チアゾール環、イソチアゾール環、イソオキサゾール環、ハロアルキル基、シアノアルキル基、メチルピリミジン環、トルエン、メチルピリジン環、メチルイミダゾール環、メチルジアゾール環、メチルトリアゾール環、メチルチアジアゾール環、メチルイミダゾリジン環、メチルチゾリジン環、メチルピロリジン環、メチルピペラジン環、メチルピペジリン環、メチルピリダジン環、メチルピラジン環、メチルトリアジン環、メチルピロール環、メチルピロリン環、メチルピラゾリジン環、メチルピラゾリン環、メチルチアゾール環、メチルイソチアゾール環、メチルイソオキサゾール環、又はアリールアルキル基を表し；
Ｒ６は、Ｈ、炭素原子数１乃至６のアルキル基を表すか、又はＲ５と一緒に５若しくは６印環構造を形成してもよく；並びに
Ｒ７は、置換又は非置換の５又は６員の飽和又は不飽和の複素環、環置換アルキルアレーン環、環置換アルキルヘキサン基、環置換アルキルシクロペンタン、ピリミジン環、イミダゾール環、ジアゾール環、トリアゾール環、チアジアゾール環、イミダゾリジン環、チゾリジン環、ピロリジン環、ピペラジン環、アリール基、アルキルアレーン環、ピペジリン環、ピリダジン環、ピラジン環、トリアジン環、１Ｈ－ピロール環、２Ｈ－ピロール環、ピロリン環、ピラゾリジン環、ピラゾリン環、チアゾール環、イソチアゾール環、イソオキサゾール環、シアノアルキル基、メチルピリミジン環、トルエン、メチルピリジン環、メチルイミダゾール環、メチルジアゾール環、メチルトリアゾール環、メチルチアジアゾール環、メチルイミダゾリジン環、メチルチゾリジン環、メチルピロリジン環、メチルピペラジン環、メチルピペジリン環、メチルピリダジン環、メチルピラジン環、メチルトリアジン環、メチルピロール環、メチルピロリン環、メチルピラゾリジン環、メチルピラゾリン環、メチルチアゾール環、メチルイソチアゾール環、メチルイソオキサゾール環、又はアリールアルキル基を表す。）で表される化合物、それらの薬学的に許容可能な塩、又はそれらの立体異性体、並びに薬学的に許容可能なキャリアを含む、治療を必要とする患者のＲＯＲｓ媒介性疾患若しくは自己免疫疾患又は患者の抗体関連型拒絶反応を予防又は治療するための、ＲＯＲｓを調節するため及び／又は自己免疫疾患の制御のための薬剤の調製に使用するための医薬組成物（ただし、該医薬組成物は式（ＩＩ）（式中、Ｒ１は、Ｈを表し、Ｒ２は、Ｈを表し、Ｒ３は、炭素原子数１乃至６のアルキル基を表し、Ｒ４はＨを表し、Ｒ５は、置換された飽和複素環を表し、、Ｒ６は、Ｈを表し、及びＲ７は置換された不飽和複素環を表す。）で表される化合物、それらの薬学的に許容可能な塩、又はそれらの立体異性体を含まない。）。
【化1】
Ｒ５は、置換又は非置換の５又は６員の飽和又は不飽和の複素環、アリール基、アルキルアレーン環、環置換アルキルアレーン環、環置換アルキルヘキサン基、環置換アルキルシクロペンタン、ピリミジン環、イミダゾール環、ジアゾール環、トリアゾール環、チアジアゾール環、イミダゾリジン環、チゾリジン環、ピロリジン環、ピペラジン環、ピペジリン環、ピリダジン環、ピラジン環、トリアジン環、１Ｈ－ピロール環、２Ｈ－ピロール環、ピロリン環、ピラゾリジン環、ピラゾリン環、チアゾール環、イソチアゾール環、イソオキサゾール環、ハロアルキル基、シアノアルキル基、メチルピリミジン環、トルエン、メチルピリジン環、メチルイミダゾール環、メチルジアゾール環、メチルトリアゾール環、メチルチアジアゾール環、メチルイミダゾリジン環、メチルチゾリジン環、メチルピロリジン環、メチルピペラジン環、メチルピペジリン環、メチルピリダジン環、メチルピラジン環、メチルトリアジン環、メチルピロール環、メチルピロリン環、メチルピラゾリジン環、メチルピラゾリン環、メチルチアゾール環、メチルイソチアゾール環、メチルイソオキサゾール環、又はアリールアルキル基を表し；
Ｒ６は、Ｈ、炭素原子数１乃至６のアルキル基を表すか、又はＲ５と一緒に５若しくは６印環構造を形成してもよく；並びに
Ｒ７は、置換又は非置換の５又は６員の飽和又は不飽和の複素環、環置換アルキルアレーン環、環置換アルキルヘキサン基、環置換アルキルシクロペンタン、ピリミジン環、イミダゾール環、ジアゾール環、トリアゾール環、チアジアゾール環、イミダゾリジン環、チゾリジン環、ピロリジン環、ピペラジン環、アリール基、アルキルアレーン環、ピペジリン環、ピリダジン環、ピラジン環、トリアジン環、１Ｈ－ピロール環、２Ｈ－ピロール環、ピロリン環、ピラゾリジン環、ピラゾリン環、チアゾール環、イソチアゾール環、イソオキサゾール環、シアノアルキル基、メチルピリミジン環、トルエン、メチルピリジン環、メチルイミダゾール環、メチルジアゾール環、メチルトリアゾール環、メチルチアジアゾール環、メチルイミダゾリジン環、メチルチゾリジン環、メチルピロリジン環、メチルピペラジン環、メチルピペジリン環、メチルピリダジン環、メチルピラジン環、メチルトリアジン環、メチルピロール環、メチルピロリン環、メチルピラゾリジン環、メチルピラゾリン環、メチルチアゾール環、メチルイソチアゾール環、メチルイソオキサゾール環、又はアリールアルキル基を表す。）で表される化合物、それらの薬学的に許容可能な塩、又はそれらの立体異性体、並びに薬学的に許容可能なキャリアを含む、治療を必要とする患者のＲＯＲｓ媒介性疾患若しくは自己免疫疾患又は患者の抗体関連型拒絶反応を予防又は治療するための、ＲＯＲｓを調節するため及び／又は自己免疫疾患の制御のための薬剤の調製に使用するための医薬組成物（ただし、該医薬組成物は式（ＩＩ）（式中、Ｒ１は、Ｈを表し、Ｒ２は、Ｈを表し、Ｒ３は、炭素原子数１乃至６のアルキル基を表し、Ｒ４はＨを表し、Ｒ５は、置換された飽和複素環を表し、、Ｒ６は、Ｈを表し、及びＲ７は置換された不飽和複素環を表す。）で表される化合物、それらの薬学的に許容可能な塩、又はそれらの立体異性体を含まない。）。
【請求項2】
前記ＲＯＲｓ媒介性疾患又は自己免疫疾患が、がん、セリアック病、１型糖尿病、バセドウ病、炎症性腸疾患、多発性硬化症、乾癬、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、喘息、皮膚炎、脂肪肝疾患、クローン病、循環器疾患、炎症性疾患、神経障害、多発性硬化症及び動脈硬化症である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項3】
前記がんが、前立腺がん、乳がん、卵巣がん、多発性骨髄腫、脳腫瘍、グリオーマ、肺がん、唾液腺がん、胃がん（ｓｔｏｍａｃｈ ｃａｎｃｅｒ）、胸腺上皮がん、甲状腺がん、白血病、黒色腫、リンパ腫、胃がん（ｇａｓｔｒｉｃ ｃａｎｃｅｒ）、膵臓がん、腎臓がん、膀胱がん、結腸がん及び肝臓がんである、請求項２に記載の医薬組成物。
【請求項4】
（１）式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、若しくは（ＩＶ）：
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及び／又はＲ４は、Ｈ、ハロゲン原子、ＮＯ２、炭素原子数１乃至６のアルコキシ基、ＯＨ、ＮＨ２、炭素原子数１乃至６のアルキル基、炭素原子数１乃至６のアルケニル基、炭素原子数１乃至６のハロアルキル基、Ｎ－ジアルキル基、ハロアルコキシ基、炭素原子数１乃至６のヒドロキシアルキル基、及び／又は－ＣＯ２（炭素原子数１乃至６のアルキル基）を表し；
Ｒ５は、置換又は非置換の５又は６員の飽和又は不飽和の複素環、アリール基、アルキルアレーン環、環置換アルキルアレーン環、環置換アルキルヘキサン基、環置換アルキルシクロペンタン、ピリミジン環、イミダゾール環、ジアゾール環、トリアゾール環、チアジアゾール環、イミダゾリジン環、チゾリジン環、ピロリジン環、ピペラジン環、ピペジリン環、ピリダジン環、ピラジン環、トリアジン環、１Ｈ－ピロール環、２Ｈ－ピロール環、ピロリン環、ピラゾリジン環、ピラゾリン環、チアゾール環、イソチアゾール環、イソオキサゾール環、ハロアルキル基、シアノアルキル基、メチルピリミジン環、トルエン、メチルピリジン環、メチルイミダゾール環、メチルジアゾール環、メチルトリアゾール環、メチルチアジアゾール環、メチルイミダゾリジン環、メチルチゾリジン環、メチルピロリジン環、メチルピペラジン環、メチルピペジリン環、メチルピリダジン環、メチルピラジン環、メチルトリアジン環、メチルピロール環、メチルピロリン環、メチルピラゾリジン環、メチルピラゾリン環、メチルチアゾール環、メチルイソチアゾール環、メチルイソオキサゾール環、又はアリールアルキル基を表し；
Ｒ６は、Ｈ、炭素原子数１乃至６のアルキル基を表すか、又はＲ５と一緒に５若しくは６印環構造を形成してもよく；並びに
Ｒ７は、置換又は非置換の５又は６員の飽和又は不飽和の複素環、環置換アルキルアレーン環、環置換アルキルヘキサン基、環置換アルキルシクロペンタン、ピリミジン環、イミダゾール環、ジアゾール環、トリアゾール環、チアジアゾール環、イミダゾリジン環、
チゾリジン環、ピロリジン環、ピペラジン環、アリール基、アルキルアレーン環、ピペジリン環、ピリダジン環、ピラジン環、トリアジン環、１Ｈ－ピロール環、２Ｈ－ピロール環、ピロリン環、ピラゾリジン環、ピラゾリン環、チアゾール環、イソチアゾール環、イソオキサゾール環、シアノアルキル基、メチルピリミジン環、トルエン、メチルピリジン環、メチルイミダゾール環、メチルジアゾール環、メチルトリアゾール環、メチルチアジアゾール環、メチルイミダゾリジン環、メチルチゾリジン環、メチルピロリジン環、メチルピペラジン環、メチルピペジリン環、メチルピリダジン環、メチルピラジン環、メチルトリアジン環、メチルピロール環、メチルピロリン環、メチルピラゾリジン環、メチルピラゾリン環、メチルチアゾール環、メチルイソチアゾール環、メチルイソオキサゾール環、又はアリールアルキル基を表す。）で表される第１化合物、それらの薬学的に許容可能な塩、又はそれらの立体異性体；
（２）（ａ）細胞毒性剤；
（ｂ）代謝拮抗剤；
（ｃ）アルキル化剤；
（ｄ）アントラサイクリン；
（ｅ）抗生物質；
（ｆ）有糸分裂阻害剤；
（ｇ）ホルモン療法（ｈｏｒｍｏｎｅ ｔｈｅｒａｐｙ）；
（ｈ）シグナル伝達阻害剤；
（ｉ）遺伝子発現モジュレーター；
（ｊ）アポトーシス誘導因子；
（ｋ）血管新生阻害剤；及び
（ｌ）免疫療法剤；
からなる群から選択される１種又はそれ以上の追加の化合物、並びに
（３）薬学的に許容可能なキャリア
を含む、治療を必要とする患者のＲＯＲｓ媒介性疾患若しくは自己免疫疾患又は患者の抗体関連型拒絶反応を予防又は治療するための、ＲＯＲｓを調節するため及び／又は自己免疫疾患の制御のための薬剤の調製に使用するための医薬組成物（ただし、該医薬組成物は式（ＩＩ）（式中、Ｒ１は、Ｈを表し、Ｒ２は、Ｈを表し、Ｒ３は、炭素原子数１乃至６のアルキル基を表し、Ｒ４はＨを表し、Ｒ５は、置換された飽和複素環を表し、、Ｒ６は、Ｈを表し、及びＲ７は置換された不飽和複素環を表す。）で表される第１化合物、それらの薬学的に許容可能な塩、又はそれらの立体異性体を含まない。）。
【化2】
Ｒ５は、置換又は非置換の５又は６員の飽和又は不飽和の複素環、アリール基、アルキルアレーン環、環置換アルキルアレーン環、環置換アルキルヘキサン基、環置換アルキルシクロペンタン、ピリミジン環、イミダゾール環、ジアゾール環、トリアゾール環、チアジアゾール環、イミダゾリジン環、チゾリジン環、ピロリジン環、ピペラジン環、ピペジリン環、ピリダジン環、ピラジン環、トリアジン環、１Ｈ－ピロール環、２Ｈ－ピロール環、ピロリン環、ピラゾリジン環、ピラゾリン環、チアゾール環、イソチアゾール環、イソオキサゾール環、ハロアルキル基、シアノアルキル基、メチルピリミジン環、トルエン、メチルピリジン環、メチルイミダゾール環、メチルジアゾール環、メチルトリアゾール環、メチルチアジアゾール環、メチルイミダゾリジン環、メチルチゾリジン環、メチルピロリジン環、メチルピペラジン環、メチルピペジリン環、メチルピリダジン環、メチルピラジン環、メチルトリアジン環、メチルピロール環、メチルピロリン環、メチルピラゾリジン環、メチルピラゾリン環、メチルチアゾール環、メチルイソチアゾール環、メチルイソオキサゾール環、又はアリールアルキル基を表し；
Ｒ６は、Ｈ、炭素原子数１乃至６のアルキル基を表すか、又はＲ５と一緒に５若しくは６印環構造を形成してもよく；並びに
Ｒ７は、置換又は非置換の５又は６員の飽和又は不飽和の複素環、環置換アルキルアレーン環、環置換アルキルヘキサン基、環置換アルキルシクロペンタン、ピリミジン環、イミダゾール環、ジアゾール環、トリアゾール環、チアジアゾール環、イミダゾリジン環、
チゾリジン環、ピロリジン環、ピペラジン環、アリール基、アルキルアレーン環、ピペジリン環、ピリダジン環、ピラジン環、トリアジン環、１Ｈ－ピロール環、２Ｈ－ピロール環、ピロリン環、ピラゾリジン環、ピラゾリン環、チアゾール環、イソチアゾール環、イソオキサゾール環、シアノアルキル基、メチルピリミジン環、トルエン、メチルピリジン環、メチルイミダゾール環、メチルジアゾール環、メチルトリアゾール環、メチルチアジアゾール環、メチルイミダゾリジン環、メチルチゾリジン環、メチルピロリジン環、メチルピペラジン環、メチルピペジリン環、メチルピリダジン環、メチルピラジン環、メチルトリアジン環、メチルピロール環、メチルピロリン環、メチルピラゾリジン環、メチルピラゾリン環、メチルチアゾール環、メチルイソチアゾール環、メチルイソオキサゾール環、又はアリールアルキル基を表す。）で表される第１化合物、それらの薬学的に許容可能な塩、又はそれらの立体異性体；
（２）（ａ）細胞毒性剤；
（ｂ）代謝拮抗剤；
（ｃ）アルキル化剤；
（ｄ）アントラサイクリン；
（ｅ）抗生物質；
（ｆ）有糸分裂阻害剤；
（ｇ）ホルモン療法（ｈｏｒｍｏｎｅ ｔｈｅｒａｐｙ）；
（ｈ）シグナル伝達阻害剤；
（ｉ）遺伝子発現モジュレーター；
（ｊ）アポトーシス誘導因子；
（ｋ）血管新生阻害剤；及び
（ｌ）免疫療法剤；
からなる群から選択される１種又はそれ以上の追加の化合物、並びに
（３）薬学的に許容可能なキャリア
を含む、治療を必要とする患者のＲＯＲｓ媒介性疾患若しくは自己免疫疾患又は患者の抗体関連型拒絶反応を予防又は治療するための、ＲＯＲｓを調節するため及び／又は自己免疫疾患の制御のための薬剤の調製に使用するための医薬組成物（ただし、該医薬組成物は式（ＩＩ）（式中、Ｒ１は、Ｈを表し、Ｒ２は、Ｈを表し、Ｒ３は、炭素原子数１乃至６のアルキル基を表し、Ｒ４はＨを表し、Ｒ５は、置換された飽和複素環を表し、、Ｒ６は、Ｈを表し、及びＲ７は置換された不飽和複素環を表す。）で表される第１化合物、それらの薬学的に許容可能な塩、又はそれらの立体異性体を含まない。）。
【請求項5】
前記１種又はそれ以上の追加の化合物が細胞毒性剤を含み、前記細胞毒性剤が、タキソール、サイトカラシンＢ、グラミシジンＤ、臭化エチジウム、エメチン、マイトマイシン、エトポシド、テニポシド、ビンクリスチン、ビンブラスチン、コルヒチン、ドキソルビシン、ダウノルビシン、ジヒドロキシアントラセンジオン、ミトキサントロン、ミトラマイシン、アクチノマイシンＤ、１－デヒドロテストステロン、糖質コルチコイド、プロカイン、テトラカイン、リドカイン、プロプラノロール、ピューロマイシン、それらの類似体又は同族体、又はそれらの組み合わせである、請求項４に記載の医薬組成物。
【請求項6】
前記１種又はそれ以上の追加の化合物が代謝拮抗剤を含み、前記代謝拮抗剤が、メトトレキサート、６－メルカプトプリン、６－チオグアニン、シタラビン、５－フルオロウラシルダカルバジン、又はそれらの組み合わせである請求項４に記載の医薬組成物。
【請求項7】
前記１種又はそれ以上の追加の化合物がアルキル化剤を含み、前記アルキル化剤は、メクロレタミン、チオテパクロラムブシル、メルファラン、カルムスチン（ＢＳＮＵ）、ロムスチン（ＣＣＮＵ）、シクロホスファミド、ブスルファン、ジブロモマンニトール、ストレプトゾトシン、マイトマイシンＣ、シス－ジクロロジアミン白金（ＩＩ）（ＤＤＰ）シスプラチン、又はそれらの組み合わせである、請求項４に記載の医薬組成物。
【請求項8】
前記１種又はそれ以上の追加の化合物がアントラサイクリンを含み、前記アントラサイクリンが、ダウノルビシン、ドキソルビシン、又はそれらの組み合わせである、請求項４に記載の医薬組成物。
【請求項9】
前記１種又はそれ以上の追加の化合物が抗生物質を含み、前記抗生物質が、ダクチノマイシン、ブレオマイシン、ミトラマイシン、アントラマイシン（ＡＭＣ）、又はそれらの組み合わせである、請求項４に記載の医薬組成物。
【請求項10】
前記１種又はそれ以上の追加の化合物が有糸分裂阻害剤を含み、前記有糸分裂阻害剤が、ビンクリスチン、ビンブラスチン、又はそれらの組み合わせである、請求項４に記載の医薬組成物。
【請求項11】
前記１種又はそれ以上の追加の化合物がシグナル伝達阻害剤を含み、前記シグナル伝達阻害剤が、イマチニブ, トラスツズマブ、又はそれらの組み合わせである、請求項４に記載の医薬組成物。
【請求項12】
前記１種又はそれ以上の追加の化合物が遺伝子発現モジュレーターを含み、前記遺伝子発現モジュレーターが、ｓｉＲＮＡ、ｓｈＲＮＡ、アンチセンスオリゴヌクレオチド、ＨＤＡＣ阻害剤、又はそれらの組み合わせである、請求項４に記載の医薬組成物。
【請求項13】
前記１種又はそれ以上の追加の化合物が免疫療法剤を含み、前記免疫療法剤が、モノクローナル抗体、キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）Ｔ細胞、又はそれらの組み合わせである、請求項４に記載の医薬組成物。
【請求項14】
前記１種又はそれ以上の追加の化合物がホルモン療法を含み、前記ホルモン療法（ｈｏｒｍｏｎｅ ｔｈｅｒａｐｙ）が、黄体形成ホルモン放出ホルモン（ＬＨＲＨ）拮抗薬である、請求項４に記載の医薬組成物。
【請求項15】
前記１種又はそれ以上の追加の化合物がアポトーシス誘導因子を含み、前記アポトーシス誘導因子が、組換えヒトＴＮＦ関連アポトーシス誘導リガンド（ＴＲＡＩＬ）である、請求項４に記載の医薬組成物。
【請求項16】
前記１種又はそれ以上の追加の化合物が血管新生阻害剤を含み、前記血管新生阻害剤が、ソラフェニブ、スニチニブ、パゾパニブ、エベロリムス又はそれらの組み合わせである、請求項４に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、レチノイン酸受容体関連（ＲＡＲｓ）オーファン核内受容体（ＲＯＲ）アルファ（ＲＯＲα又はＲＯＲＡ）及びガンマ（ＲＯＲＣ、ＲＯＲγ又はＲＯＲγｔ）の新規モジュレーター、並びに自己免疫疾患、抗体媒介性同種移植片拒絶、及びＲＯＲα若しくはＲＯＲγｔの活性の増加又は減少、又は多くの種類のがん、代謝及び炎症性疾患を包含するそれらの制御された遺伝子及び遺伝子産物に関与するその他の関連疾患の制御におけるそれらの使用に関する。
【背景技術】
【0002】
自己免疫疾患は、正常な体の部分に対する異常な免疫反応から生じる状態である。少なくとも多くの種類の自己免疫疾患が存在する。ほとんどすべての体の部分が関与する可能性がある。一般的な症状としては、微熱及び疲労感が挙げられる。多くの場合、症状はで出たり消えたりする。
【0003】
この原因は一般的に不明である。狼瘡などの一部の自己免疫疾患は、家族内で広がり、そして特定のケースは感染症又は他の環境要因によって引き起こされ得る。一般的に自己免疫性と考えられている一部の一般的な疾患は、セリアック病、１型糖尿病、バセドウ病、炎症性腸疾患、多発性硬化症、乾癬、関節リウマチ、及び全身性エリテマトーデスを含む。診断は決定することが難しくなり得る。
【0004】
治療は、状態の種類と重症度によって異なる。非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）及び免疫抑制剤がよく使用される。静脈内免疫グロブリンも同様に使用されさる。治療は通常症状を改善するが、通常は病気を治さない。
【0005】
慢性抗体損傷は、同種移植の結果に対する深刻な脅威であり、したがって活発な研究の中心である。同種移植片移植拒絶反応の連続体では、抗体の開発が重要な役割を果たす。近年、分子的及び組織学的変化の認識の高まりにより、抗体関連型拒絶反応（ＡＭＲ）、及び潜在的な治療的介入についてのよりよい理解が与えられる。しかし、いくつかの経路はまだ不明であり、これは、拒絶を治療するために使用されている現在利用可能な薬剤の一部の有効性の欠如を説明している。
【0006】
オーファン核内受容体のレチノイン酸受容体関連（ＲＯＲ）サブファミリーは、レチノイン酸及びレチノイドＸ受容体ファミリーとの配列類似性に基づいて最初に同定された。代替プロモーターの使用及びエクソンスプライシングを通じて、ＲＯＲ遺伝子は、異なる組織の発現及び機能を示すＲＯＲα、β、γの異なるアイソフォームをコード化する。ＲＯＲγｔは、ＲＯＲγの特異的にスプライスされたアイソフォームであり、ＲＯＲγ中の２１個の追加のアミノ酸の存在によりＮ末端のみが異なる。最近、ＲＯＲγｔの内因性生理学的リガンドは、７β－２７－ジヒドロキシコレステロール、及び２つの他のコレステロール生合成中間体として同定された。
【0007】
ＲＯＲγｔは、ＣＤ４＋ＣＤ８＋二重陽性胸腺細胞５、Ｔｈ１７、Ｔｃ１７、及びγδＴ細胞、並びに自然リンパ球（ＩＬＣ）と制御性Ｔ細胞（Ｔｒｅｇｓ）のサブセットを含む免疫系の細胞でのみ発現する。ＲＯＲγｔは、Ｔｈ１７細胞の分化を促進する重要な転写因子であり、そして“タイプ１７”細胞とも呼ばれる自然免疫細胞及び獲得免疫細胞におけるＩＬ－１７Ａ、ＩＬ－１７Ｆ及びＩＬ－２２の産生物である。Ｔｈ１７サイトカイ
ン、ＩＬ－１７Ａ、ＩＬ－１７Ｆ、及びＩＬ－２２は、組織細胞を刺激して炎症性ケモカイン、サイトカイン、及びメタロプロテアーゼのパネルを生成し、炎症部位への顆粒球の動員をもたらす。Ｔｈ１７細胞サブセットは、コラーゲン誘発関節炎（ＣＩＡ）や実験的自己免疫性脳脊髄炎（ＥＡＥ）など、自己免疫性炎症のいくつかのモデルにおける主要な病原性集団であることが示されている。ＲＯＲγｔ欠損マウスは、インビトロでのＴｈ１７細胞分化の障害、インビボでのＴｈ１７細胞集団の有意な減少、並びにＥＡＥ及び腸の炎症に対する感受性の低下を示す。ＲＯＲγｔ欠損Ｔ細胞は、マウスＴ細胞移植モデルで大腸炎を誘発できない。
ン、ＩＬ－１７Ａ、ＩＬ－１７Ｆ、及びＩＬ－２２は、組織細胞を刺激して炎症性ケモカイン、サイトカイン、及びメタロプロテアーゼのパネルを生成し、炎症部位への顆粒球の動員をもたらす。Ｔｈ１７細胞サブセットは、コラーゲン誘発関節炎（ＣＩＡ）や実験的自己免疫性脳脊髄炎（ＥＡＥ）など、自己免疫性炎症のいくつかのモデルにおける主要な病原性集団であることが示されている。ＲＯＲγｔ欠損マウスは、インビトロでのＴｈ１７細胞分化の障害、インビボでのＴｈ１７細胞集団の有意な減少、並びにＥＡＥ及び腸の炎症に対する感受性の低下を示す。ＲＯＲγｔ欠損Ｔ細胞は、マウスＴ細胞移植モデルで大腸炎を誘発できない。
【0008】
ヒト遺伝学的研究は、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、多発性硬化症（ＭＳ）、関節リウマチ（ＲＡ）、強直性脊椎炎（ＡＳ）及び乾癬に対する感受性を伴う、Ｔｈ１７細胞表面受容体、ＩＬ－２３Ｒ及びＣＣＲ６の遺伝子の多様性の関連を示す。ＩＬ－１２／２３、ＩＬ－２３、ＩＬ－１７Ａ又はＩＬ－１７ＲＡを標的とする生物学を通じてのＩＬ－２３／ＩＬ－１７経路の臨床的調節は、ヒト自己免疫疾患におけるその重要な役割の検証を提供している。ＲＯＲγｔは、ＩＬ－２３／ＩＬ－１７経路中の核内受容体標的であり、経口小分子により調節するのに取扱いしやすいことが示されている。確かに、他の核内受容体は、現在市販されている薬物である経口的に利用可能な小分子によってうまく標的にされてきている。
【0009】
自己免疫疾患及び抗体関連型拒絶反応を制御するために、ＲＯＲｓの活性を阻害するモジュレーターが必要である。他のモジュレーターはＲＯＲｓを活性化することができ、かつ、多くの種類のリンパ腫及びがんの治療に役立つ可能性がある。モジュレーター効果は、刺激性又は抑制性の薬理学的効果である。モジュレーターは、活性化剤又は阻害剤として分類できる。それらはまた、アゴニスト、アンタゴニスト、パーシャルアゴニスト及びインバースアゴニストとして分類できる。
【発明の概要】
【0010】
概要
一態様によれば、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、若しくは（ＩＶ）で表される化合物、それらの薬学的に許容可能な塩、又はそれらの立体異性体の提供がある。
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及び／又はＲ４基は、Ｈ、ハロゲン原子、ＮＯ２、炭素原子数１乃至６のアルコキシ基、ＯＨ、ＮＨ２、炭素原子数１乃至６のアルキル基、炭素原子数１乃至６のアルケニル基、炭素原子数１乃至６のハロアルキル基、Ｎ－ジアルキル基、ハロアルコキシ基、炭素原子数１乃至６のヒドロキシアルキル基、及び／又は－ＣＯ２（炭素原子数１乃至６のアルキル基）を表し、；
Ｒ５は、置換又は非置換の５又は６員の飽和又は不飽和の複素環、アリール基、（アルキルアレーン）、ハロアリール基、環置換アリールアルキル、環置換アルキルヘキサン、環置換アルキルシクロペンタン、ハロアリール基、ベンゼン環、フェニル基、ピリジン環、ピリミジン環、ピリジン環、イミダゾール環、ジアゾール環、トリアゾール環、チアジアゾール環、イミダゾリジン環、チゾリジン環、ピロリジン環、ピペラジン環、ピペジリン環、ピリダジン環、ピラジン環、トリアジン環、１Ｈ－ピロール環、２Ｈ－ピロール環、ピロリン環、ピラゾリジン環、ピラゾリン環、チアゾール環、イソチアゾール環、イソオキサゾール環、ハロアルキル基、又はシアノアルキル基、メチルピリミジン環、トルエン、メチルピリジン環、メチルイミダゾール環、メチルジアゾール環、メチルトリアゾール環、メチルチアジアゾール環、メチルイミダゾリジン環、メチルチゾリジン環、メチルピロリジン環、メチルピペラジン環、メチルピペジリン環、メチルピリダジン環、メチルピラジン環、メチルトリアジン環、メチルピロール環、メチルピロリン環、メチルピラゾリジン環、メチルピラゾリン環、メチルチアゾール環、メチルイソチアゾール環、メチルイソオキサゾール環、又はアリールアルキル基を表す。
一態様によれば、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、若しくは（ＩＶ）で表される化合物、それらの薬学的に許容可能な塩、又はそれらの立体異性体の提供がある。
【化1】
Ｒ５は、置換又は非置換の５又は６員の飽和又は不飽和の複素環、アリール基、（アルキルアレーン）、ハロアリール基、環置換アリールアルキル、環置換アルキルヘキサン、環置換アルキルシクロペンタン、ハロアリール基、ベンゼン環、フェニル基、ピリジン環、ピリミジン環、ピリジン環、イミダゾール環、ジアゾール環、トリアゾール環、チアジアゾール環、イミダゾリジン環、チゾリジン環、ピロリジン環、ピペラジン環、ピペジリン環、ピリダジン環、ピラジン環、トリアジン環、１Ｈ－ピロール環、２Ｈ－ピロール環、ピロリン環、ピラゾリジン環、ピラゾリン環、チアゾール環、イソチアゾール環、イソオキサゾール環、ハロアルキル基、又はシアノアルキル基、メチルピリミジン環、トルエン、メチルピリジン環、メチルイミダゾール環、メチルジアゾール環、メチルトリアゾール環、メチルチアジアゾール環、メチルイミダゾリジン環、メチルチゾリジン環、メチルピロリジン環、メチルピペラジン環、メチルピペジリン環、メチルピリダジン環、メチルピラジン環、メチルトリアジン環、メチルピロール環、メチルピロリン環、メチルピラゾリジン環、メチルピラゾリン環、メチルチアゾール環、メチルイソチアゾール環、メチルイソオキサゾール環、又はアリールアルキル基を表す。
【0011】
Ｒ６は、Ｈ、炭素原子数１乃至６のアルキル基を表すか、又はＲ５と一緒に５若しくは６印環構造を形成してもよく；及び
Ｒ７は、置換又は非置換の５又は６員の飽和又は不飽和の複素環、環置換アルキルアレ
ーン環、環置換アルキルヘキサン、環置換アルキルシクロペンタン、置換ハロアリール基、置換ベンゼン環、置換フェニル基、ベンジル基、ピリミジン環、ピリジン環、イミダゾール環、ジアゾール環、トリアゾール環、チアジアゾール環、イミダゾリジン環、チゾリジン環、ピロリジン環、ピペラジン環、アリール基、ハロアリール基、アルキルアレーン環、ピペジリン環、ピリダジン環、ピラジン環、トリアジン環、１Ｈ－ピロール環、２Ｈ－ピロール環、ピロリン環、ピラゾリジン環、ピラゾリン環、チアゾール環、イソチアゾール環、イソオキサゾール環、シアノアルキル基（ｃｙａｎｏｌｋｙｌ）、メチルピリミジン環、トルエン、メチルピリジン環、メチルイミダゾール環、メチルジアゾール環、メチルトリアゾール環、メチルチアジアゾール環、メチルイミダゾリジン環、メチルチゾリジン環、メチルピロリジン環、メチルピペラジン環、メチルピペジリン環、メチルピリダジン環、メチルピラジン環、メチルトリアジン環、メチルピロール環、メチルピロリン環、メチルピラゾリジン環、メチルピラゾリン環、メチルチアゾール環、メチルイソチアゾール環、メチルイソオキサゾール環、又はアリールアルキル基を表す。
Ｒ７は、置換又は非置換の５又は６員の飽和又は不飽和の複素環、環置換アルキルアレ
ーン環、環置換アルキルヘキサン、環置換アルキルシクロペンタン、置換ハロアリール基、置換ベンゼン環、置換フェニル基、ベンジル基、ピリミジン環、ピリジン環、イミダゾール環、ジアゾール環、トリアゾール環、チアジアゾール環、イミダゾリジン環、チゾリジン環、ピロリジン環、ピペラジン環、アリール基、ハロアリール基、アルキルアレーン環、ピペジリン環、ピリダジン環、ピラジン環、トリアジン環、１Ｈ－ピロール環、２Ｈ－ピロール環、ピロリン環、ピラゾリジン環、ピラゾリン環、チアゾール環、イソチアゾール環、イソオキサゾール環、シアノアルキル基（ｃｙａｎｏｌｋｙｌ）、メチルピリミジン環、トルエン、メチルピリジン環、メチルイミダゾール環、メチルジアゾール環、メチルトリアゾール環、メチルチアジアゾール環、メチルイミダゾリジン環、メチルチゾリジン環、メチルピロリジン環、メチルピペラジン環、メチルピペジリン環、メチルピリダジン環、メチルピラジン環、メチルトリアジン環、メチルピロール環、メチルピロリン環、メチルピラゾリジン環、メチルピラゾリン環、メチルチアゾール環、メチルイソチアゾール環、メチルイソオキサゾール環、又はアリールアルキル基を表す。
【0012】
一実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、若しくは（ＩＶ）で表される化合物、それらの薬学的に許容可能な塩、又はそれらの立体異性体は、
Ｎ－（３－（４－ベンジルピペラジン－１－カルボニル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－ベンゾ［ｂ］チオフェン－２－イル）－２－フルオロベンザミド；
Ｎ－（３－（ベンジルカルバモイル）－４，５，６，７－テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン－２－イル）－５－クロロ－２－（メチルチオ）ピリミジン－４－カルボキサミド；
５－クロロ－Ｎ－（３－｛［（１，１－ジオキドテトラヒドロ－３－チエニル）アミノ］－カルボニル｝－６－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロ－１－ベンゾチエン－２－イル）－２－（メチルチオ）－４－ピリミジン－カルボキサミド；
Ｎ－（６－エチル－３－｛［（２－メチルフェニル）アミノ］カルボニル｝－４，５，６，７－テトラヒドロ－１－ベンゾチエン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド；
Ｎ－｛６－ｔｅｒｔ－ブチル－３－［（４－メチル－１－ピペラジニル）カルボニル］－４，５，６，７－テトラヒドロ－１－ベンゾチエン－２－イル｝－２－フルオロベンズアミド；
２－フルオロ－Ｎ－｛６－メチル－３－［（４－メチル－１－ピペラジニル）カルボニル］－４，５，６，７－テトラヒドロ－１－ベンゾチエン－２－イル｝ベンズアミド；
Ｎ－ベンジル－２－［（トリフルオロアセチル）アミノ］－４，５，６，７－テトラヒドロ－１－ベンゾチオフェン－３－カルボキサミド；
Ｎ－ベンジル－２－（｛［（４－メチル－２－ピリミジニル）チオ］アセチル｝アミノ）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１－ベンゾチオフェン－３－カルボキサミド；
Ｎ－ベンジル－２－［（１－ピペリジニルアセチル）アミノ］－４，５，６，７－テトラヒドロ－１－ベンゾチオフェン－３－カルボキサミド；
Ｎ－ベンジル－２－｛［（４－メチル－１－ピペラジニル）アセチル］アミノ｝－４，５，６，７－テトラヒドロ－１－ベンゾチオフェン－３－カルボキサミド；
Ｎ－ベンジル－２－｛［（４－メチル－１－ピペリジニル）アセチル］アミノ｝－４，５，６，７－テトラヒドロ－１－ベンゾチオフェン－３－カルボキサミド；
Ｎ－（３－（２－メチルピロリジン－１－カルボニル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－ベンゾ［ｂ］チオフェン－２－イル）ニコチンアミド；
Ｎ－（３－（（２Ｒ，４Ｒ）－２，４－ジメチルピペリジン－１－カルボニル）－４，５，６，７－テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン－２－イル）ニコチンアミド；
Ｎ－（３－（（（１ｒ，４ｒ）－４－ヒドロキシシクロヘキシル）カルバモイル）－４，５，６，７－テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン－２－イル）ニコチンアミド；
Ｎ－（３－（３－エチルピロリジン－１－カルボニル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－ベンゾ［ｂ］チオフェン－２－イル）ニコチンアミド；
Ｎ－ベンジル－２－（２－（（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）チオ）アセトアミド－４，５，６，７－テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン－３－カルボキサミド；
Ｎ－（３－（３－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－１－カルボニル）－４，５，６，７－テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン－２－イル）ニコチンアミド；
Ｎ－（６，６－ジメチル－３－（モルホリン－４－カルボニル）－４，５，６，７－テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン－２－イル）ピラジン－２－カルボキサミド；
Ｎ－（３－（（（１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）メチル）カルバモイル）－４，５，６，７－テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン－２－イル）ニコチンアミド；
（Ｓ）－Ｎ－（３－（（１－シアノエチル）カルバモイル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－ベンゾ［ｂ］チオフェン－２－イル）ニコチンアミド；
Ｎ－（３－（（ピペリジン－４－イルメチル）カルバモイル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－ベンゾ［ｂ］チオフェン－２－イル）ニコチンアミド；
Ｎ－（３－ベンゾイル４，５，６，７－テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン－２－イル）ピラジン－２－カルボキサミド；及び
Ｎ－（３－ベンゾイル４，５，６，７－テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン－２－イル）－５－メチル－２－（メチルスルホニル）ピリミジン－４－カルボキサミド．
からなる群から選択される。
Ｎ－（３－（４－ベンジルピペラジン－１－カルボニル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－ベンゾ［ｂ］チオフェン－２－イル）－２－フルオロベンザミド；
Ｎ－（３－（ベンジルカルバモイル）－４，５，６，７－テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン－２－イル）－５－クロロ－２－（メチルチオ）ピリミジン－４－カルボキサミド；
５－クロロ－Ｎ－（３－｛［（１，１－ジオキドテトラヒドロ－３－チエニル）アミノ］－カルボニル｝－６－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロ－１－ベンゾチエン－２－イル）－２－（メチルチオ）－４－ピリミジン－カルボキサミド；
Ｎ－（６－エチル－３－｛［（２－メチルフェニル）アミノ］カルボニル｝－４，５，６，７－テトラヒドロ－１－ベンゾチエン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド；
Ｎ－｛６－ｔｅｒｔ－ブチル－３－［（４－メチル－１－ピペラジニル）カルボニル］－４，５，６，７－テトラヒドロ－１－ベンゾチエン－２－イル｝－２－フルオロベンズアミド；
２－フルオロ－Ｎ－｛６－メチル－３－［（４－メチル－１－ピペラジニル）カルボニル］－４，５，６，７－テトラヒドロ－１－ベンゾチエン－２－イル｝ベンズアミド；
Ｎ－ベンジル－２－［（トリフルオロアセチル）アミノ］－４，５，６，７－テトラヒドロ－１－ベンゾチオフェン－３－カルボキサミド；
Ｎ－ベンジル－２－（｛［（４－メチル－２－ピリミジニル）チオ］アセチル｝アミノ）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１－ベンゾチオフェン－３－カルボキサミド；
Ｎ－ベンジル－２－［（１－ピペリジニルアセチル）アミノ］－４，５，６，７－テトラヒドロ－１－ベンゾチオフェン－３－カルボキサミド；
Ｎ－ベンジル－２－｛［（４－メチル－１－ピペラジニル）アセチル］アミノ｝－４，５，６，７－テトラヒドロ－１－ベンゾチオフェン－３－カルボキサミド；
Ｎ－ベンジル－２－｛［（４－メチル－１－ピペリジニル）アセチル］アミノ｝－４，５，６，７－テトラヒドロ－１－ベンゾチオフェン－３－カルボキサミド；
Ｎ－（３－（２－メチルピロリジン－１－カルボニル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－ベンゾ［ｂ］チオフェン－２－イル）ニコチンアミド；
Ｎ－（３－（（２Ｒ，４Ｒ）－２，４－ジメチルピペリジン－１－カルボニル）－４，５，６，７－テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン－２－イル）ニコチンアミド；
Ｎ－（３－（（（１ｒ，４ｒ）－４－ヒドロキシシクロヘキシル）カルバモイル）－４，５，６，７－テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン－２－イル）ニコチンアミド；
Ｎ－（３－（３－エチルピロリジン－１－カルボニル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－ベンゾ［ｂ］チオフェン－２－イル）ニコチンアミド；
Ｎ－ベンジル－２－（２－（（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）チオ）アセトアミド－４，５，６，７－テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン－３－カルボキサミド；
Ｎ－（３－（３－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－１－カルボニル）－４，５，６，７－テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン－２－イル）ニコチンアミド；
Ｎ－（６，６－ジメチル－３－（モルホリン－４－カルボニル）－４，５，６，７－テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン－２－イル）ピラジン－２－カルボキサミド；
Ｎ－（３－（（（１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）メチル）カルバモイル）－４，５，６，７－テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン－２－イル）ニコチンアミド；
（Ｓ）－Ｎ－（３－（（１－シアノエチル）カルバモイル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－ベンゾ［ｂ］チオフェン－２－イル）ニコチンアミド；
Ｎ－（３－（（ピペリジン－４－イルメチル）カルバモイル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－ベンゾ［ｂ］チオフェン－２－イル）ニコチンアミド；
Ｎ－（３－ベンゾイル４，５，６，７－テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン－２－イル）ピラジン－２－カルボキサミド；及び
Ｎ－（３－ベンゾイル４，５，６，７－テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン－２－イル）－５－メチル－２－（メチルスルホニル）ピリミジン－４－カルボキサミド．
からなる群から選択される。
【0013】
一態様によれば、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、若しくは（ＩＶ）で表される少なくとも一種の化合物、それらの薬学的に許容可能な塩、又はそれらの立体異性体、並びに薬学的に許容可能なキャリアを含む医薬組成物が提供される。
【0014】
一態様によれば、患者のＲＯＲｓを調節するため、及び／又は自己免疫疾患及び抗体関連型拒絶反応を制御するための医薬品の製造における式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、若しくは（ＩＶ）で表される化合物、それらの薬学的に許容可能な塩、又はそれらの立体異性体の使用が提供される。
【0015】
一態様によれば、治療を必要とする患者のＲＯＲｓ介在疾患若しくは自己免疫疾患又は患者の抗体関連型拒絶反応を予防又は治療するための式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、若しくは（ＩＶ）で表される何れか一種の化合物、それらの薬学的に許容可能な塩、又はそれらの立体異性体の治療有効量の使用の提供にある。
【0016】
一実施形態では、前記ＲＯＲｓ介在疾患又は自己免疫疾患は、がん、セリアック病、１型糖尿病、バセドウ病、炎症性腸疾患、多発性硬化症、乾癬、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、喘息、皮膚炎、脂肪肝疾患、クローン病、循環器疾患、炎症性疾患、神経障害、多発性硬化症及び動脈硬化症である。
【0017】
一実施形態では、前記がんは、前立腺がん、乳がん、卵巣がん、多発性骨髄腫、脳腫瘍、グリオーマ、肺がん、唾液腺がん、胃がん（ｓｔｏｍａｃｈ ｃａｎｃｅｒ）、胸腺上皮がん、甲状腺がん、白血病、黒色腫、リンパ腫、胃がん（ｇａｓｔｒｉｃ ｃａｎｃｅｒ）、膵臓がん、腎臓がん、膀胱がん、結腸がん及び肝臓がんである。
【0018】
一態様によれば、
（１）請求項１乃至請求項２の何れか一項に記載の、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、若しくは（ＩＶ）で表される第１化合物、それらの薬学的に許容可能な塩、又はそれらの立体異性体；
（２）（ａ）細胞毒性剤；
（ｂ）代謝拮抗剤；
（ｃ）アルキル化剤；
（ｄ）アントラサイクリン；
（ｅ）抗生物質；
（ｆ）有糸分裂阻害剤；
（ｇ）ホルモン療法（ｈｏｒｍｏｎｅ ｔｈｅｒａｐｙ）；
（ｈ）シグナル伝達阻害剤；
（ｉ）遺伝子発現モジュレーター；
（ｊ）アポトーシス誘導因子；
（ｋ）血管新生阻害剤；
（Ｉ）免疫療法剤；
からなる群から選択される一種又はそれ以上の追加の化合物；並びに
（３）薬学的に許容可能なキャリア
を含む医薬組成物の提供がある。
（１）請求項１乃至請求項２の何れか一項に記載の、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、若しくは（ＩＶ）で表される第１化合物、それらの薬学的に許容可能な塩、又はそれらの立体異性体；
（２）（ａ）細胞毒性剤；
（ｂ）代謝拮抗剤；
（ｃ）アルキル化剤；
（ｄ）アントラサイクリン；
（ｅ）抗生物質；
（ｆ）有糸分裂阻害剤；
（ｇ）ホルモン療法（ｈｏｒｍｏｎｅ ｔｈｅｒａｐｙ）；
（ｈ）シグナル伝達阻害剤；
（ｉ）遺伝子発現モジュレーター；
（ｊ）アポトーシス誘導因子；
（ｋ）血管新生阻害剤；
（Ｉ）免疫療法剤；
からなる群から選択される一種又はそれ以上の追加の化合物；並びに
（３）薬学的に許容可能なキャリア
を含む医薬組成物の提供がある。
【0019】
一実施形態では、前記細胞毒性剤は、タキソール、サイトカラシンＢ、グラミシジンＤ、臭化エチジウム、エメチン、マイトマイシン、エトポシド、テニポシド、ビンクリスチン、ビンブラスチン、コルヒチン、ドキソルビシン、ダウノルビシン、ジヒドロキシアントラセンジオン、ミトキサントロン、ミトラマイシン、アクチノマイシンＤ、１－デヒドロテストステロン、糖質コルチコイド、プロカイン、テトラカイン、リドカイン、プロプラノロール、ピューロマイシン、それらの類似体又は同族体、又はそれらの組み合わせである。
【0020】
一実施形態では、前記代謝拮抗剤は、メトトレキサート、６－メルカプトプリン、６－チオグアニン、シタラビン、５－フルオロウラシルダカルバジン、又はそれらの組み合わせである。
【0021】
一実施形態では、前記アルキル化剤は、メクロレタミン、チオテパ クロラムブシル、メルファラン、カルムスチン（ＢＳＮＵ）、ロムスチン（ＣＣＮＵ）、シクロホスファミド、ブスルファン、ジブロモマンニトール、ストレプトゾトシン、マイトマイシンＣ、ｃｉｓ－ジクロロジアミン白金（ＩＩ）（ＤＤＰ）シスプラチン、又はそれらの組み合わせである。
【0022】
一実施形態では、前記アントラサイクリンは、ダウノルビシン、ドキソルビシン、又はそれらの組み合わせである。
【0023】
一実施形態では、前記抗生物質は、ダクチノマイシン、ブレオマイシン、ミトラマイシン、アントラマイシン（ＡＭＣ）、又はそれらの組み合わせである。
【0024】
一実施形態では、前記有糸分裂阻害剤は、ビンクリスチン、ビンブラスチン、又はそれらの組み合わせである。
【0025】
一実施形態では、前記シグナル伝達阻害剤は、イマチニブ、トラスツズマブ、又はそれらの組み合わせである。
【0026】
一実施形態では、前記遺伝子発現モジュレーターは、ｓｉＲＮＡ、ｓｈＲＮＡ，アンチセンスオリゴヌクレオチド、ＨＤＡＣ阻害剤、又はそれらの組み合わせである。
【0027】
一実施形態では、前記免疫療法剤は、モノクローナル抗体、キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）Ｔ細胞、又はそれらの組み合わせである。
【0028】
一実施形態では、前記ホルモン療法（ｈｏｒｍｏｎｅ ｔｈｅｒａｐｙ）は黄体形成ホルモン放出ホルモン（ＬＨＲＨ）拮抗薬である。
【0029】
一実施形態では、前記アポトーシス誘導因子は、組換えヒトＴＮＦ関連アポトーシス誘導リガンド（ＴＲＡＩＬ）である。
【0030】
一実施形態では、前記血管新生阻害剤は、ソラフェニブ、スニチニブ、パゾパニブ、エベロリムス又はそれらの組み合わせである。
【0031】
一実施形態では前記第１化合物は、
Ｎ－（３－（４－ベンジルピペラジン－１－カルボニル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－ベンゾ［ｂ］チオフェン－２－イル）－２－フルオロベンズアミド；
Ｎ－（３－（ベンジルカルバモイル）－４，５，６，７－テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン－２－イル）－５－クロロ－２－（メチルチオ）ピリミジン－４－カルボキサミド；
５－クロロ－Ｎ－（３－｛［（１，１－ジオキドテトラヒドロ－３－チエニル）アミノ］－カルボニル｝－６－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロ－１－ベンゾチエン－２－イル）－２－（メチルチオ）－４－ピリミジン－カルボキサミド；
Ｎ－（６－エチル－３－｛［（２－メチルフェニル）アミノ］カルボニル｝－４，５，６，７－テトラヒドロ－１－ベンゾチエン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド；
Ｎ－｛６－ｔｅｒｔ－ブチル－３－［（４－メチル－１－ピペラジニル）カルボニル］－４，５，６，７－テトラヒドロ－１－ベンゾチエン－２－イル｝－２－フルオロベンズアミド；
２－フルオロ－Ｎ－｛６－メチル－３－［（４－メチル－１－ピペラジニル）カルボニル］－４，５，６，７－テトラヒドロ－１－ベンゾチエン－２－イル｝ベンズアミド；
Ｎ－ベンジル－２－［（トリフルオロアセチル）アミノ］－４，５，６，７－テトラヒドロ－１－ベンゾチオフェン－３－カルボキサミド；
Ｎ－ベンジル－２－（｛［（４－メチル－２－ピリミジニル）チオ］アセチル｝アミノ）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１－ベンゾチオフェン－３－カルボキサミド；
Ｎ－ベンジル－２－［（１－ピペリジニルアセチル）アミノ］－４，５，６，７－テトラヒドロ－１－ベンゾチオフェン－３－カルボキサミド；
Ｎ－ベンジル－２－｛［（４－メチル－１－ピペラジニル）アセチル］アミノ｝－４，５，６，７－テトラヒドロ－１－ベンゾチオフェン－３－カルボキサミド；
Ｎ－ベンジル－２－｛［（４－メチル－１－ピペリジニル）アセチル］アミノ｝－４，５，６，７－テトラヒドロ－１－ベンゾチオフェン－３－カルボキサミド；
Ｎ－（３－（２－メチルピロリジン－１－カルボニル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－ベンゾ［ｂ］チオフェン－２－イル）ニコチンアミド；
Ｎ－（３－（（２Ｒ，４Ｒ）－２，４－ジメチルピペリジン－１－カルボニル）－４，５，６，７－テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン－２－イル）ニコチンアミド；
Ｎ－（３－（（（１ｒ，４ｒ）－４－ヒドロキシシクロヘキシル）カルバモイル）－４，５，６，７－テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン－２－イル）ニコチンアミド；
Ｎ－（３－（３－エチルピロリジン－１－カルボニル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－ベンゾ［ｂ］チオフェン－２－イル）ニコチンアミド；
Ｎ－ベンジル－２－（２－（（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）チオ）アセトアミド－４，５，６，７－テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン－３－カルボキサミド；
Ｎ－（３－（３－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－１－カルボニル）－４，５，６，７－テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン－２－イル）ニコチンアミド；
Ｎ－（６，６－ジメチル－３－（モルホリン－４－カルボニル）－４，５，６，７－テト
ラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン－２－イル）ピラジン－２－カルボキサミド；
Ｎ－（３－（（（１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）メチル）カルバモイル）－４，５，６，７－テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン－２－イル）ニコチンアミド；
（Ｓ）－Ｎ－（３－（（１－シアノエチル）カルバモイル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－ベンゾ［ｂ］チオフェン－２－イル）ニコチンアミド；
Ｎ－（３－（（ピペリジン－４－イルメチル）カルバモイル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－ベンゾ［ｂ］チオフェン－２－イル）ニコチンアミド；
Ｎ－（３－ベンゾイル４，５，６，７－テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン－２－イル）ピラジン－２－カルボキサミド；
Ｎ－（３－ベンゾイル４，５，６，７－テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン－２－イル）－５－メチル－２－（メチルスルホニル）ピリミジン－４－カルボキサミド；
及びそれらの組み合わせからなる群から選択される。
Ｎ－（３－（４－ベンジルピペラジン－１－カルボニル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－ベンゾ［ｂ］チオフェン－２－イル）－２－フルオロベンズアミド；
Ｎ－（３－（ベンジルカルバモイル）－４，５，６，７－テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン－２－イル）－５－クロロ－２－（メチルチオ）ピリミジン－４－カルボキサミド；
５－クロロ－Ｎ－（３－｛［（１，１－ジオキドテトラヒドロ－３－チエニル）アミノ］－カルボニル｝－６－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロ－１－ベンゾチエン－２－イル）－２－（メチルチオ）－４－ピリミジン－カルボキサミド；
Ｎ－（６－エチル－３－｛［（２－メチルフェニル）アミノ］カルボニル｝－４，５，６，７－テトラヒドロ－１－ベンゾチエン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド；
Ｎ－｛６－ｔｅｒｔ－ブチル－３－［（４－メチル－１－ピペラジニル）カルボニル］－４，５，６，７－テトラヒドロ－１－ベンゾチエン－２－イル｝－２－フルオロベンズアミド；
２－フルオロ－Ｎ－｛６－メチル－３－［（４－メチル－１－ピペラジニル）カルボニル］－４，５，６，７－テトラヒドロ－１－ベンゾチエン－２－イル｝ベンズアミド；
Ｎ－ベンジル－２－［（トリフルオロアセチル）アミノ］－４，５，６，７－テトラヒドロ－１－ベンゾチオフェン－３－カルボキサミド；
Ｎ－ベンジル－２－（｛［（４－メチル－２－ピリミジニル）チオ］アセチル｝アミノ）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１－ベンゾチオフェン－３－カルボキサミド；
Ｎ－ベンジル－２－［（１－ピペリジニルアセチル）アミノ］－４，５，６，７－テトラヒドロ－１－ベンゾチオフェン－３－カルボキサミド；
Ｎ－ベンジル－２－｛［（４－メチル－１－ピペラジニル）アセチル］アミノ｝－４，５，６，７－テトラヒドロ－１－ベンゾチオフェン－３－カルボキサミド；
Ｎ－ベンジル－２－｛［（４－メチル－１－ピペリジニル）アセチル］アミノ｝－４，５，６，７－テトラヒドロ－１－ベンゾチオフェン－３－カルボキサミド；
Ｎ－（３－（２－メチルピロリジン－１－カルボニル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－ベンゾ［ｂ］チオフェン－２－イル）ニコチンアミド；
Ｎ－（３－（（２Ｒ，４Ｒ）－２，４－ジメチルピペリジン－１－カルボニル）－４，５，６，７－テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン－２－イル）ニコチンアミド；
Ｎ－（３－（（（１ｒ，４ｒ）－４－ヒドロキシシクロヘキシル）カルバモイル）－４，５，６，７－テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン－２－イル）ニコチンアミド；
Ｎ－（３－（３－エチルピロリジン－１－カルボニル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－ベンゾ［ｂ］チオフェン－２－イル）ニコチンアミド；
Ｎ－ベンジル－２－（２－（（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）チオ）アセトアミド－４，５，６，７－テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン－３－カルボキサミド；
Ｎ－（３－（３－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－１－カルボニル）－４，５，６，７－テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン－２－イル）ニコチンアミド；
Ｎ－（６，６－ジメチル－３－（モルホリン－４－カルボニル）－４，５，６，７－テト
ラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン－２－イル）ピラジン－２－カルボキサミド；
Ｎ－（３－（（（１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）メチル）カルバモイル）－４，５，６，７－テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン－２－イル）ニコチンアミド；
（Ｓ）－Ｎ－（３－（（１－シアノエチル）カルバモイル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－ベンゾ［ｂ］チオフェン－２－イル）ニコチンアミド；
Ｎ－（３－（（ピペリジン－４－イルメチル）カルバモイル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－ベンゾ［ｂ］チオフェン－２－イル）ニコチンアミド；
Ｎ－（３－ベンゾイル４，５，６，７－テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン－２－イル）ピラジン－２－カルボキサミド；
Ｎ－（３－ベンゾイル４，５，６，７－テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン－２－イル）－５－メチル－２－（メチルスルホニル）ピリミジン－４－カルボキサミド；
及びそれらの組み合わせからなる群から選択される。
【0032】
本明細書の対象の特徴及び利点は、添付の図に示されているように、選択された実施形態の以下の詳細な説明に照らしてより明らかになるであろう。以下の記載からわかるように、開示され及び請求された対象は、すべて請求の範囲から逸脱することなく、様々な点で修正することができる。したがって、図面及び説明は、本質的に例示的であると見なされるべきであり、限定的であると見なされるべきではなく、対象の全範囲が特許請求の範囲に記載されている。
【図面の簡単な説明】
【0033】
本開示のさらなる特徴及び利点は、添付の図面と組み合わせて理解される以下の詳細な説明から明らかになるであろう。
【図1】図１は、リンパ球のＲＯＲγｔ制御遺伝子を表す。図は、ＲＯＲγｔ核内受容体によって調節される１つ、少数、又はいくつかのサイトカインを分泌するリンパ球を表す。リンパ球は、分泌される主要なサイトカインに基づいて名前（例えば、Ｔｈ１７、Ｔｃ１７、ＴＦＨ、Ｔｈ１７／ＴＦＨ、Ｔｈ２２など）が付けられる。
【図3】図３Ａ－Ｂは、Ｒ１－Ｒ４基を有する置換された２－アミノ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１－ベンゾチオフェン、Ｒ５
－ＭｇＢｒ＋及びＲ７基に結合したアシルクロライド誘導体で開始される一般式（Ｉ）で表される化合物の２段階合成スキームを示す。
【図4】図４Ａ－Ｂは、Ｒ１－Ｒ４基を有する置換された２－アミノ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１－ベンゾチオフェン、Ｒ５及びＲ６基を有する第二級アミン、及びＲ７基に結合したアシルクロライドで開始される一般式（ＩＩ）で表される化合物の２段階合成スキームを示す。
【発明を実施するための形態】
【0034】
発明の詳細な説明
本開示は、以下の化学構造及び基の定義によって表される、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、及び（ＩＶ）（式中、図２に示されているように、“＊”はキラル中心を示す。）で表される化合物、それらの薬学的に許容される塩及びそれらの立体異性体に関する。
本開示は、以下の化学構造及び基の定義によって表される、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、及び（ＩＶ）（式中、図２に示されているように、“＊”はキラル中心を示す。）で表される化合物、それらの薬学的に許容される塩及びそれらの立体異性体に関する。
【化2】
【0035】
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、及び（ＩＶ）で表される化合物のＲ１乃至Ｒ７基は、以下の定義を有する：
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及び／又はＲ４基は、Ｈ、ハロゲン原子、ＮＯ２、炭素原子数１乃至６のアルコキシ基、ＯＨ、ＮＨ２、炭素原子数１乃至６のアルキル基、炭素原子数１乃至６のアルケニル基、炭素原子数１乃至６のハロアルキル基、Ｎ－ジアルキル基、ハロアルコキシ基、炭素原子数１乃至６のヒドロキシアルキル基，、及び／又は－ＣＯ２（炭素原子数１乃至６のアルキル基）を表し；
Ｒ５基は、置換又は非置換の５又は６員の飽和又は不飽和の複素環、アリール基、アルキルアレーン環、ハロアリール基、環置換アルキルアレーン環、環置換アルキルヘキサン、環置換アルキルシクロペンタン、ハロアリール基、ベンゼン環、ベンジル基、フェニル基、ピリジン環、ピリミジン環、ピリジン環、イミダゾール環、ジアゾール環、トリアゾール環、チアジアゾール環、イミダゾリジン環、チゾリジン環、ピロリジン環、ピペラジン環、ピペジリン環、ピリダジン環、ピラジン環、トリアジン環、１Ｈ－ピロール環、２Ｈ－ピロール環、ピロリン環、ピラゾリジン環、ピラゾリン環、チアゾール環、イソチアゾール環、イソオキサゾール環、ハロアルキル基、シアノアルキル基、メチルピリミジン環、トルエン、メチルピリジン環、メチルイミダゾール環、メチルジアゾール環、メチルトリアゾール環、メチルチアジアゾール環、メチルイミダゾリジン環、メチルチゾリジン環、メチルピロリジン環、メチルピペラジン環、メチルピペジリン環、メチルピリダジン
環、メチルピラジン環、メチルトリアジン環、メチルピロール環、メチルピロリン環、メチルピラゾリジン環、メチルピラゾリン環、メチルチアゾール環、メチルイソチアゾール環、メチルイソオキサゾール環、又はアリールアルキル基を表す。
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及び／又はＲ４基は、Ｈ、ハロゲン原子、ＮＯ２、炭素原子数１乃至６のアルコキシ基、ＯＨ、ＮＨ２、炭素原子数１乃至６のアルキル基、炭素原子数１乃至６のアルケニル基、炭素原子数１乃至６のハロアルキル基、Ｎ－ジアルキル基、ハロアルコキシ基、炭素原子数１乃至６のヒドロキシアルキル基，、及び／又は－ＣＯ２（炭素原子数１乃至６のアルキル基）を表し；
Ｒ５基は、置換又は非置換の５又は６員の飽和又は不飽和の複素環、アリール基、アルキルアレーン環、ハロアリール基、環置換アルキルアレーン環、環置換アルキルヘキサン、環置換アルキルシクロペンタン、ハロアリール基、ベンゼン環、ベンジル基、フェニル基、ピリジン環、ピリミジン環、ピリジン環、イミダゾール環、ジアゾール環、トリアゾール環、チアジアゾール環、イミダゾリジン環、チゾリジン環、ピロリジン環、ピペラジン環、ピペジリン環、ピリダジン環、ピラジン環、トリアジン環、１Ｈ－ピロール環、２Ｈ－ピロール環、ピロリン環、ピラゾリジン環、ピラゾリン環、チアゾール環、イソチアゾール環、イソオキサゾール環、ハロアルキル基、シアノアルキル基、メチルピリミジン環、トルエン、メチルピリジン環、メチルイミダゾール環、メチルジアゾール環、メチルトリアゾール環、メチルチアジアゾール環、メチルイミダゾリジン環、メチルチゾリジン環、メチルピロリジン環、メチルピペラジン環、メチルピペジリン環、メチルピリダジン
環、メチルピラジン環、メチルトリアジン環、メチルピロール環、メチルピロリン環、メチルピラゾリジン環、メチルピラゾリン環、メチルチアゾール環、メチルイソチアゾール環、メチルイソオキサゾール環、又はアリールアルキル基を表す。
【0036】
Ｒ６基は、Ｈ、炭素原子数１乃至６のアルキル基を表すか、又はＲ５と一緒に５若しくは６印環構造を形成してもよく、；及び
Ｒ７基は、置換又は非置換の５又は６員の飽和又は不飽和の複素環、環置換アルキルアレーン環、環置換アルキル－ヘキサン、環置換アルキルシクロペンタン、置換ハロアリール基、置換ベンゼン環、置換フェニル基、ベンジル基、ピリミジン環、ピリジン環、イミダゾール環、ジアゾール環、トリアゾール環、チアジアゾール環、イミダゾリジン環、チゾリジン環、ピロリジン環、ピペラジン環、アリール基、ハロアリール基、アルキルアレーン環、ピペジリン環、ピリダジン環、ピラジン環、トリアジン環、１Ｈ－ピロール環、２Ｈ－ピロール環、ピロリン環、ピラゾリジン環、ピラゾリン環、チアゾール環、イソチアゾール環、イソオキサゾール環、シアノアルキル基、メチルピリミジン環、トルエン、メチルピリジン環、メチルイミダゾール環、メチルジアゾール環、メチルトリアゾール環、メチルチアジアゾール環、メチルイミダゾリジン環、メチルチゾリジン環、メチルピロリジン環、メチルピペラジン環、メチルピペジリン環、メチルピリダジン環、メチルピラジン環、メチルトリアジン環、メチルピロール環、メチルピロリン環、メチルピラゾリジン環、メチルピラゾリン環、メチルチアゾール環、メチルイソチアゾール環、メチルイソオキサゾール環、又はアリールアルキル基を表す。
Ｒ７基は、置換又は非置換の５又は６員の飽和又は不飽和の複素環、環置換アルキルアレーン環、環置換アルキル－ヘキサン、環置換アルキルシクロペンタン、置換ハロアリール基、置換ベンゼン環、置換フェニル基、ベンジル基、ピリミジン環、ピリジン環、イミダゾール環、ジアゾール環、トリアゾール環、チアジアゾール環、イミダゾリジン環、チゾリジン環、ピロリジン環、ピペラジン環、アリール基、ハロアリール基、アルキルアレーン環、ピペジリン環、ピリダジン環、ピラジン環、トリアジン環、１Ｈ－ピロール環、２Ｈ－ピロール環、ピロリン環、ピラゾリジン環、ピラゾリン環、チアゾール環、イソチアゾール環、イソオキサゾール環、シアノアルキル基、メチルピリミジン環、トルエン、メチルピリジン環、メチルイミダゾール環、メチルジアゾール環、メチルトリアゾール環、メチルチアジアゾール環、メチルイミダゾリジン環、メチルチゾリジン環、メチルピロリジン環、メチルピペラジン環、メチルピペジリン環、メチルピリダジン環、メチルピラジン環、メチルトリアジン環、メチルピロール環、メチルピロリン環、メチルピラゾリジン環、メチルピラゾリン環、メチルチアゾール環、メチルイソチアゾール環、メチルイソオキサゾール環、又はアリールアルキル基を表す。
【0037】
本発明は、示されるような化合物を含み、及び（可能な場合）化合物の個々のジアステレオマー、エナンチオマー、及びエピマー、ならびにラセミ混合物を含むジアステレオマー及び／又はそのエナンチオマーの混合物も含む。本明細書に開示される特定の立体化学が好ましいが、ジアステレオマー、エナンチオマー、エピマー、及びこれらの混合物を含む他の立体異性体もまた有用であり得る。不活性又は低い活性のジアステレオアイソマー及びエナンチオマーは、核内受容体の標的化及び活性化のメカニズムに関する科学的研究に有用である。
【0038】
本明細書に開示される化合物は、（ａ）化合物又はそれらの薬学的に許容される塩、及び（ｂ）薬学的に許容可能なキャリアを含む医薬組成物に使用され得る。これらの化合物は、１種又はそれ以上の他の医薬品有効成分を含む医薬品組成物に使用され得る。これらの化合物はまた、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、及び（ＩＶ）で表される化合物又はそれらの薬学的に許容される塩が唯一の活性成分である医薬品組成物も使用され得る。
【0039】
一実施形態によれば、化合物は、ＲＯＲα及びＲＯＲγｔのモジュレーターであり、且つ、自己免疫疾患及び抗体関連型拒絶反応の制御に有用である。このような化合物は、自己免疫疾患及び抗体関連型拒絶反応の治療に有用であり得、且つ、他のＲＯＲγｔ関連型疾患又は状態の治療にも有用であり得る。
【0040】
別の実施形態によれば、化合物は、経口、静脈内、局所、鼻腔内、肺内、皮下（徐放性インプラント又はパッチ）、舌下、吸入、又は筋肉内投与を使用して、そのような治療を必要とする患者に直接与えられ得る。
【0041】
ＲＯＲアルファ及びＲＯＲγｔは両方とも成熟中にリンパ球で発現する。ＲＯＲ遺伝子の発現の不規則性は、がん、自己免疫疾患を引き起こし得る。ＲＯＲγｔはＴｈ１７のマスターレギュレーターである。Ｔｈ１７細胞は、多くの炎症誘発性及び多面発現性サイトカインＩＬ１７Ａ、ＩＬ１７Ｆ（抗炎症性でもある）、ＩＬ２１、ＩＬ２２、ＩＬ２４、ＩＬ２６を産生する。さらに、Ｔｈ１７細胞はＧＭ－ＣＳＦ及びＴＮＦアルファを分泌する。Ｔ細胞傷害性１７は、すべての前述のサイトカインを分泌するリンパ球の一種でもあ
る。濾胞性ヘルパーＴ細胞は、ＩＬ２１を分泌し、且つ、多くの炎症性疾患及び多くの種類の癌に関与している。
る。濾胞性ヘルパーＴ細胞は、ＩＬ２１を分泌し、且つ、多くの炎症性疾患及び多くの種類の癌に関与している。
【0042】
これらの化合物は、ＲＯＲアルファ及びＲＯＲガンマに結合し、ＩＬ１７Ａ、ＩＬ２１、ＩＬ１７Ｆ、ＩＬ２４、ＩＬ２６、及びヘルパーＴ１７、細胞傷害性Ｔ１７、濾胞性ヘルパーＴ細胞によって産生されるその他のサイトカイン、及び細胞傷害性Ｔ細胞、ヘルパーＴ細胞の変異体、同様に、前述のサイトカインを産生するＢ細胞の変異体によって産生されるその他のサイトカインのの産生をブロックする。
【0043】
Ｔｈ１７細胞は、炎症を引き起こすマクロファージ及び白血球の漸増における役割を有する。ＲＯＲＣ及びＲＯＲＡは、特定の種類のがん及び自己免疫疾患において高度に発現する。臓器移植リストの順番待ちリストに載っており、高感作患者に分類されている患者は、ヘルパーＴ１７、濾胞性Ｔ細胞、及び前述のサイトカインを産生するすべてのＴ細胞変異体の高い活性を有する。本発明は、このカテゴリー及び同種移植を受ける他のすべての人々への治療上の利益を与えるであろう。
【0044】
化合物は、前述のサイトカインのいずれかが免疫系の活性化に直接的又は間接的に関与している場合はいつでも、免疫系が関与する疾患の治療に有用である。斯かる化合物は、血液、肝臓、乳房、胃腸管を含むがんの治療に有用である。
【0045】
化合物によって治療され得る自己免疫疾患の種類は、限定されないが、がん、セリアック病、１型糖尿病、バセドウ病、炎症性腸疾患、多発性硬化症、乾癬、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、喘息、皮膚炎、脂肪肝疾患、クローン病、循環器疾患、炎症性疾患、神経障害、多発性硬化症及び動脈硬化症を含む。
【0046】
化合物によって治療され得るがんの種類は、限定されないが、前立腺がん、乳がん、脳腫瘍、グリオーマ、肺がん、唾液腺がん、胃がん（ｓｔｏｍａｃｈ ｃａｎｃｅｒ）、胸腺上皮がん、甲状腺がん、卵巣がん、多発性骨髄腫、白血病、黒色腫、リンパ腫、胃がん（ｇａｓｔｒｉｃ ｃａｎｃｅｒ）、腎臓がん、膵臓がん、膀胱がん、結腸がん及び肝臓がんを含む。
【0047】
化合物は、ＲＯＲγｔ、ＲＯＲγ、ＲＯＲα、並びにＩＬ１７、ＩＬ２１、ＩＬ２２、ＩＬ２４、ＩＬ２６、及びＲＯＲＥｓによって調節された他の遺伝子産物などの、増加、減少、不規則、又は調節不全を特徴とする疾患及び状態の治療に有用であり得る。
【0048】
ＲＯＲＣ関連疾患
アクロメガリー、関節リウマチ、乳房の悪性新生物、カンジダ症、肥大、心筋症、結腸直腸癌、クローン病、糖尿病、真性糖尿病、インスリン非依存性真性糖尿病、ハマルトーマ、炎症性腸疾患、マイコバクテリウム感染症、全身性強皮症、結節性硬化症、関節腫脹、ロボミコーシス、肝炎、肺の自己免疫性悪性新生物、成長ホルモン分泌下垂体腺腫、Ｂ細胞前急性リンパ芽球性白血病、前立腺の悪性新生物、前立腺癌、乳癌、肺癌、家族性多発性毛包上皮腫、肺の原発性悪性新生物肺癌、結腸直腸癌、フリードライヒ運動失調１、アレルギー性鼻炎（障害）、先天性爪肥厚症３型、初期の関節リウマチ、胎児又は新生児の壊死性腸炎、自己免疫疾患、ロバーツ－ＳＣアザラシ肢症候群、機能障害－皮膚障害、肥満、リンパ浮腫、喫煙性疾患、炎症、睡眠障害、サーカディアンリズム、免疫不全－４２、抗体関連型拒絶反応、急性固形臓器移植拒絶反応（肝臓、心臓、肺、腎臓）、慢性固形臓器移植片拒絶反応（肝臓、心臓、肺、腎臓）、同種免疫過敏症。
アクロメガリー、関節リウマチ、乳房の悪性新生物、カンジダ症、肥大、心筋症、結腸直腸癌、クローン病、糖尿病、真性糖尿病、インスリン非依存性真性糖尿病、ハマルトーマ、炎症性腸疾患、マイコバクテリウム感染症、全身性強皮症、結節性硬化症、関節腫脹、ロボミコーシス、肝炎、肺の自己免疫性悪性新生物、成長ホルモン分泌下垂体腺腫、Ｂ細胞前急性リンパ芽球性白血病、前立腺の悪性新生物、前立腺癌、乳癌、肺癌、家族性多発性毛包上皮腫、肺の原発性悪性新生物肺癌、結腸直腸癌、フリードライヒ運動失調１、アレルギー性鼻炎（障害）、先天性爪肥厚症３型、初期の関節リウマチ、胎児又は新生児の壊死性腸炎、自己免疫疾患、ロバーツ－ＳＣアザラシ肢症候群、機能障害－皮膚障害、肥満、リンパ浮腫、喫煙性疾患、炎症、睡眠障害、サーカディアンリズム、免疫不全－４２、抗体関連型拒絶反応、急性固形臓器移植拒絶反応（肝臓、心臓、肺、腎臓）、慢性固形臓器移植片拒絶反応（肝臓、心臓、肺、腎臓）、同種免疫過敏症。
【0049】
ＲＯＲＡ関連疾患
双極性障害、精神的鬱病、鬱病性障害、自閉症障害、胃新生物、季節性情動障害、無酸
素症、加齢性黄斑変性症、アテローム性動脈硬化症、脈絡癌、脂質異常症、喫煙性疾患、脈絡膜血管新生、睡眠障害、大うつ病性障害、発癌、肝癌、骨疾患、乳房の悪性新生物、結腸の悪性腫瘍、大腸炎、上皮嚢胞、Ｂ型肝炎、甲状腺機能低下症、肝疾患、肝新生物、代謝性疾患、神経芽細胞腫、変性多発性関節炎、骨粗鬆症、皮膚疾患、外傷後ストレス障害、肝臓不全、抑うつ症状、完全房室ブロック、慢性、乳癌、結腸癌、中枢神経芽細胞腫、小脳の萎縮、アデノウイルス感染症、自閉症スペクトラム障害、脂肪性肝炎、急性－慢性肝不全、抗体関連型拒絶反応、急性固形臓器移植拒絶反応（肝臓、心臓、肺、腎臓）、慢性固形臓器移植拒絶反応（肝臓、心臓、肺、腎臓）、同種免疫過敏症。
双極性障害、精神的鬱病、鬱病性障害、自閉症障害、胃新生物、季節性情動障害、無酸
素症、加齢性黄斑変性症、アテローム性動脈硬化症、脈絡癌、脂質異常症、喫煙性疾患、脈絡膜血管新生、睡眠障害、大うつ病性障害、発癌、肝癌、骨疾患、乳房の悪性新生物、結腸の悪性腫瘍、大腸炎、上皮嚢胞、Ｂ型肝炎、甲状腺機能低下症、肝疾患、肝新生物、代謝性疾患、神経芽細胞腫、変性多発性関節炎、骨粗鬆症、皮膚疾患、外傷後ストレス障害、肝臓不全、抑うつ症状、完全房室ブロック、慢性、乳癌、結腸癌、中枢神経芽細胞腫、小脳の萎縮、アデノウイルス感染症、自閉症スペクトラム障害、脂肪性肝炎、急性－慢性肝不全、抗体関連型拒絶反応、急性固形臓器移植拒絶反応（肝臓、心臓、肺、腎臓）、慢性固形臓器移植拒絶反応（肝臓、心臓、肺、腎臓）、同種免疫過敏症。
【0050】
ＩＬ１７Ａ関連疾患
抗体関連型拒絶反応、急性固形臓器移植拒絶反応（肝臓、心臓、肺、腎臓）、慢性固形臓器移植片拒絶反応（肝臓、心臓、肺、腎臓）、同種免疫過敏症、関節炎、実験的、自己免疫疾患、炎症、大腸炎、肺炎、過敏症、移植片対宿主病、脳虚血、慢性アルコール中毒、ＣＮＳ障害、急性前骨髄球性白血病、リンパ増殖性疾患、壊死、アルコール乱用、化学的及び薬物誘発性肝障害、化学的及び薬物誘発性肝障害、歯周病、慢性閉塞性気道疾患、脊椎関節症、心筋梗塞、真性糖尿病、痛覚過敏、心筋再灌流障害、脂質腎症、胸膜炎、肺線維症、ブドウ球菌性皮膚感染症、急性壊死性膵炎、抗糸球体基底膜疾患、関節リウマチ、喘息、乾癬、関節炎、全身性エリテマトーデス、歯周炎、多発性硬化症、脳脊髄炎、潰瘍性大腸炎、変性多発性関節炎、炎症性腸疾患、炎症性腸疾患、ベーチェット症候群、胃の悪性新形成、歯肉炎、シェーグレン症候群、若年性関節炎、カンジダ症、慢性粘膜皮膚ブドウ膜炎、ヘリコバクター感染症、クローン病、アトピー性皮膚炎、セリアック病、全身性強皮症、皮膚炎、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、乳房の悪性新生物、発癌、胃癌、多発性骨髄腫、ジョブ症候群、動脈硬化症、結腸直腸癌、結腸直腸癌、炎症性皮膚症、閉塞性細気管支炎、角膜炎、冠状動脈疾患、細気管支炎、嚢胞性線維症、リウマチ性結節、呼吸器合胞体ウイルス感染症、骨疾患、消化不良、子宮内膜症、アルコール性肝炎、骨壊死、細気管支炎、血小板減少性紫斑病、卵巣新生物、感染症、乾癬性関節炎、ウイルス性細気管支炎、胃新生物、喫煙性疾患、真菌症、エリテマトーデス、湿疹、尋常性ループス、エリテマトーデス、円板状ウイルス性疾患、骨破壊、毛細血管奇形（障害）、肝癌、好中球増加症（障害）、真性糖尿病インスリン依存性、新生物転移、新生物転移、皮膚障害、強直性脊椎炎、結核、肝線維症、非感染性肺炎、細菌感染症、非小細胞肺癌、好酸球増加症、ループス腎炎、骨減少症、アレルギー性喘息、肺の悪性新生物、子宮頸癌、表在性潰瘍、乳癌、肺癌、炎症性疾患、肺の原発性悪性新生物、好酸球性障害、機能不全－皮膚障害、皮膚びらん、カンジダ症、粘膜皮膚カンジダ症、結腸の悪性腫瘍、子宮頸部の悪性腫瘍、組織球症ランゲルハンス細胞、肺新生物、原発性ショグレン症候群、加齢性黄斑変性症、敗血症、乾癬状湿疹、慢性歯周炎、持続性胚構造、ヘリコバクターピロリ（ｈ．ピロリ）感染、慢性Ｂ型肝炎、結腸癌、子宮頸がん、難治性貧血、原発性胆汁性肝硬変、皮膚筋炎、糖尿病、真性糖尿病、脳炎（セントルイス）、Ｂ型肝炎、インフルエンザ、慢性リンパ性白血病、粘膜皮膚リンパ節症候群、マイコバクテリウム感染症、鼻ポリープ、敗血症、眼トキソプラズマ症、シャーガス病、肺結核、ブドウ膜髄膜脳炎症候群、多腺性１型自己免疫症候群、完全房室ブロック、腫瘍プログレッション、局面型乾癬、多動性行動、橋本病、肺感染症、急性冠症候群、乳腺腫瘍、腫瘍、血管新生、アレルギー性鼻炎（障害）、自己免疫性関節炎、腺腫、肺胞骨喪失、外因性アレルギー性肺胞炎、アルツハイマー病、細菌性肺炎、デング熱、脂肪性肝臓、胃炎、膠芽腫、グリオーマ、糸球体腎炎、バセドウ病、橋腫症候群（多発性）、肝炎、Ａ型肝炎、高血圧症、関節症、肝硬変、真菌性真菌症、肥満、卵巣癌、骨盤痛、腹膜炎、プルーンベリー症候群、脳血管障害、巨細胞動脈炎、潰瘍、白斑、角膜パンヌス、急性心筋梗塞、腹部大動脈瘤、ライム関節炎、寄生虫血症、尋常性乾癬、ｍｒｓａ－メチシリン耐性黄色ブドウ球菌感染症、呼吸器合胞体ウイルス（ｒｓｖ）感染症、急性前部ブドウ膜炎、神経障害、骨盤痛女性、急性ＧＶＨ病、卵巣の悪性新生物、真菌性角膜炎、慢性炎症性疾患、腫瘍免疫、痛みを伴う膀胱症候群、白斑関連多発自己免疫疾患感受性１（所見）、脂肪肝炎、虚血性脳血管障害、自己免疫性多発性内分泌
障害症候群１型、間質性肺線維症、尋常性ざ瘡、後天性免疫不全症候群、筋萎縮性側索硬化症、貧血、動脈瘤、バレット食道、膀胱の悪性新形成、膀胱新生物、気管支拡張症、ブルセロシス、口腔カンジダ症、子宮内膜の悪性新生物、扁平上皮癌、心血管疾患、頭蓋内動脈瘤、子宮頸部新生物、結腸疾患、結腸新生物、一般的な可変免疫不全症、アレルギー性結膜炎、角膜疾患、冠状動脈動脈硬化症、冠状動脈性心臓病、デジェリン－ソッタス病（障害）せん妄、真性糖尿病、インスリン非依存性、糖尿病性腎症、エンテロウイルス感染症、てんかん、上皮過形成、眼感染症、巨細胞腫瘍、性腺炎、慢性肉芽腫性疾患、ギランバレー症候群、心臓停止、重症型デング、慢性肝炎、Ｃ型肝炎、単純ヘルペス感染症、ヘルペスウイルス科感染症、ＨＩＶ感染症、ホジキン病、高脂血症、甲状腺機能低下症、免疫系疾患、腎疾患、急性腎不全、慢性腎不全、リーシュマニア症、皮膚リーシュマニア症、リーシュマニアブラジリエンシスによる感染、内臓リーシュマニア症、らい病、らい腫性、慢性骨髄性白血病、肝疾患、アルコール性肝疾患、ライム病、リンパ腫、マラリア、脳マラリア、マリネスコ・シェーグレン症候群、黒色腫、僧帽弁狭窄症、心筋炎、神経系障害、結節、骨肉腫、痛み、手のひらと足裏の膿疱症、膵炎、歯周炎（若年性）、下垂体腺腫、肺炎球菌感染症、ポリープ、前立腺炎、肺好酸球増加症、ヘノッホシェーンライン紫斑病、成人呼吸窮迫症候群、レトロウイルス科感染症、サルモネラ感染症、サルコイドーシス、肺サルコイドーシス、統合失調症、セザリー症候群、逆位、胃潰瘍、滑膜炎、血小板減少症、胸腺腫、甲状腺疾患、気管腫、結節性硬化症、蕁麻疹、前部ブドウ膜炎、中間ブドウ膜炎、血管炎、腸の膿疱症、悪性胸膜滲出液、成人発症スティル病、自己免疫性多発性内分泌障害、肝不全、慢性副鼻腔炎、深部静脈血栓症、慢性疼痛、活動性結核、続発性シェーグレン症候群、肺腺癌（障害）、ロボミコーシス、膿疱性乾癬、全身性カンジダ症、急性心筋炎、椎間板障害、副腎白質ジストロフィー、アレルギー性接触皮膚炎、色素脱失障害、自己免疫性甲状腺疾患、自己免疫性糖尿病、間質性肺疾患、特発性高好酸球性症候群、ｋｉ－１ポジティブ未分化大細胞型リンパ腫、肝臓血管腫、甲状腺乳頭疾患、足首関節炎、自己免疫性肝炎、ルイス肺癌、慢性蕁麻疹、皮膚上皮過形成、小児喘息、先天性気腫、乳児大腸炎、結腸炎、後天性再生不良性貧血、ウイルス性心筋炎、ライノウイルス感染、カンジダ・アルビカンスによる感染、胃腺癌、腫瘍壊死、続発性細菌性肺炎、喘息性肺好酸球増加症、ロフグレン症候群、安定狭心症、前壁心筋梗塞、大動脈解離、自己免疫性腸症、全身性膿疱性乾癬、前立腺の悪性新生物、血液腫瘍、白血球接着不全１型、非アルコール性脂肪肝疾患、特発性三日月形糸球体腎炎、原発性抗リン脂質抗体症候群、子宮内膜癌、皮膚の刺し傷、複合免疫不全、中枢性睡眠無呼吸、再発腫瘍、神経変性障害、Ｘ連鎖リンパ増殖性障害、骨の骨肉腫、水性体液性障害、前立腺癌、膀胱癌、気道疾患、にきび、胸部大動脈の解離性動脈瘤、ウイルス性呼吸器感染症、角膜感染症、中脳動脈閉塞症、急性肺炎、アレルギー症状、１型コケイン症候群、特発性炎症性ミオパチー、グルテン過敏症、ヘリコバクターピロリ感染症、動脈症、緑膿菌感染症、内皮機能障害、慢性カンジダ症、三日熱マラリア原虫感染症、菌状息肉腫／セザリー症候群、慢性移植片対宿主病、汎結腸炎、血管炎症、浸潤性乳管癌、リンパ球浸潤、胸腺様分化を伴う甲状腺紡錘細胞腫瘍、顆粒球増多症、膵臓上皮内腫瘍、散発性乳がん、心筋線維症、家族性特発性心筋症、潜伏性結核、肝硬変、最小変化ネフローゼ症候群、非腫瘍性障害、重度の敗血症、投与量に敏感な性転換、慢性骨髄増殖性疾患、好酸球増加症を伴う慢性骨髄増殖性疾患、中枢神経系低髄鞘形成を伴う小児運動失調、筋萎縮性側索硬化症１、散発性筋萎縮性側索肝硬変、早期冠状動脈疾患、１型交差多指症、子宮体がん、外陰部ＮＫ－Ｔ細胞リンパ腫、光受容体変性、慢性ライム病、クリオピリン関連周期症候群、慢性腎臓病ステージ５、破壊性関節炎、アジポネクチン欠乏症、無茎性鋸歯状腺腫／ポリープ、ディアンザーニ自己免疫リンパ増殖症候群、常染色体優性高免疫グロブリンｅ症候群、免疫再構成炎症性症候群（ｉｒｉｓ）、非アルコール性脂肪性肝炎、骨髄異形成症候群、多発血管炎性肉芽腫症、家族性低リン酸血症性リケット、アレルギー性素因、急性－慢性肝不全、アスピリン悪化呼吸器疾患、腎前急性腎障害、治療後ライム病症候群、早期関節リウマチ、膜性ループス腎炎、胎児又は新生児の壊死性腸炎。
抗体関連型拒絶反応、急性固形臓器移植拒絶反応（肝臓、心臓、肺、腎臓）、慢性固形臓器移植片拒絶反応（肝臓、心臓、肺、腎臓）、同種免疫過敏症、関節炎、実験的、自己免疫疾患、炎症、大腸炎、肺炎、過敏症、移植片対宿主病、脳虚血、慢性アルコール中毒、ＣＮＳ障害、急性前骨髄球性白血病、リンパ増殖性疾患、壊死、アルコール乱用、化学的及び薬物誘発性肝障害、化学的及び薬物誘発性肝障害、歯周病、慢性閉塞性気道疾患、脊椎関節症、心筋梗塞、真性糖尿病、痛覚過敏、心筋再灌流障害、脂質腎症、胸膜炎、肺線維症、ブドウ球菌性皮膚感染症、急性壊死性膵炎、抗糸球体基底膜疾患、関節リウマチ、喘息、乾癬、関節炎、全身性エリテマトーデス、歯周炎、多発性硬化症、脳脊髄炎、潰瘍性大腸炎、変性多発性関節炎、炎症性腸疾患、炎症性腸疾患、ベーチェット症候群、胃の悪性新形成、歯肉炎、シェーグレン症候群、若年性関節炎、カンジダ症、慢性粘膜皮膚ブドウ膜炎、ヘリコバクター感染症、クローン病、アトピー性皮膚炎、セリアック病、全身性強皮症、皮膚炎、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、乳房の悪性新生物、発癌、胃癌、多発性骨髄腫、ジョブ症候群、動脈硬化症、結腸直腸癌、結腸直腸癌、炎症性皮膚症、閉塞性細気管支炎、角膜炎、冠状動脈疾患、細気管支炎、嚢胞性線維症、リウマチ性結節、呼吸器合胞体ウイルス感染症、骨疾患、消化不良、子宮内膜症、アルコール性肝炎、骨壊死、細気管支炎、血小板減少性紫斑病、卵巣新生物、感染症、乾癬性関節炎、ウイルス性細気管支炎、胃新生物、喫煙性疾患、真菌症、エリテマトーデス、湿疹、尋常性ループス、エリテマトーデス、円板状ウイルス性疾患、骨破壊、毛細血管奇形（障害）、肝癌、好中球増加症（障害）、真性糖尿病インスリン依存性、新生物転移、新生物転移、皮膚障害、強直性脊椎炎、結核、肝線維症、非感染性肺炎、細菌感染症、非小細胞肺癌、好酸球増加症、ループス腎炎、骨減少症、アレルギー性喘息、肺の悪性新生物、子宮頸癌、表在性潰瘍、乳癌、肺癌、炎症性疾患、肺の原発性悪性新生物、好酸球性障害、機能不全－皮膚障害、皮膚びらん、カンジダ症、粘膜皮膚カンジダ症、結腸の悪性腫瘍、子宮頸部の悪性腫瘍、組織球症ランゲルハンス細胞、肺新生物、原発性ショグレン症候群、加齢性黄斑変性症、敗血症、乾癬状湿疹、慢性歯周炎、持続性胚構造、ヘリコバクターピロリ（ｈ．ピロリ）感染、慢性Ｂ型肝炎、結腸癌、子宮頸がん、難治性貧血、原発性胆汁性肝硬変、皮膚筋炎、糖尿病、真性糖尿病、脳炎（セントルイス）、Ｂ型肝炎、インフルエンザ、慢性リンパ性白血病、粘膜皮膚リンパ節症候群、マイコバクテリウム感染症、鼻ポリープ、敗血症、眼トキソプラズマ症、シャーガス病、肺結核、ブドウ膜髄膜脳炎症候群、多腺性１型自己免疫症候群、完全房室ブロック、腫瘍プログレッション、局面型乾癬、多動性行動、橋本病、肺感染症、急性冠症候群、乳腺腫瘍、腫瘍、血管新生、アレルギー性鼻炎（障害）、自己免疫性関節炎、腺腫、肺胞骨喪失、外因性アレルギー性肺胞炎、アルツハイマー病、細菌性肺炎、デング熱、脂肪性肝臓、胃炎、膠芽腫、グリオーマ、糸球体腎炎、バセドウ病、橋腫症候群（多発性）、肝炎、Ａ型肝炎、高血圧症、関節症、肝硬変、真菌性真菌症、肥満、卵巣癌、骨盤痛、腹膜炎、プルーンベリー症候群、脳血管障害、巨細胞動脈炎、潰瘍、白斑、角膜パンヌス、急性心筋梗塞、腹部大動脈瘤、ライム関節炎、寄生虫血症、尋常性乾癬、ｍｒｓａ－メチシリン耐性黄色ブドウ球菌感染症、呼吸器合胞体ウイルス（ｒｓｖ）感染症、急性前部ブドウ膜炎、神経障害、骨盤痛女性、急性ＧＶＨ病、卵巣の悪性新生物、真菌性角膜炎、慢性炎症性疾患、腫瘍免疫、痛みを伴う膀胱症候群、白斑関連多発自己免疫疾患感受性１（所見）、脂肪肝炎、虚血性脳血管障害、自己免疫性多発性内分泌
障害症候群１型、間質性肺線維症、尋常性ざ瘡、後天性免疫不全症候群、筋萎縮性側索硬化症、貧血、動脈瘤、バレット食道、膀胱の悪性新形成、膀胱新生物、気管支拡張症、ブルセロシス、口腔カンジダ症、子宮内膜の悪性新生物、扁平上皮癌、心血管疾患、頭蓋内動脈瘤、子宮頸部新生物、結腸疾患、結腸新生物、一般的な可変免疫不全症、アレルギー性結膜炎、角膜疾患、冠状動脈動脈硬化症、冠状動脈性心臓病、デジェリン－ソッタス病（障害）せん妄、真性糖尿病、インスリン非依存性、糖尿病性腎症、エンテロウイルス感染症、てんかん、上皮過形成、眼感染症、巨細胞腫瘍、性腺炎、慢性肉芽腫性疾患、ギランバレー症候群、心臓停止、重症型デング、慢性肝炎、Ｃ型肝炎、単純ヘルペス感染症、ヘルペスウイルス科感染症、ＨＩＶ感染症、ホジキン病、高脂血症、甲状腺機能低下症、免疫系疾患、腎疾患、急性腎不全、慢性腎不全、リーシュマニア症、皮膚リーシュマニア症、リーシュマニアブラジリエンシスによる感染、内臓リーシュマニア症、らい病、らい腫性、慢性骨髄性白血病、肝疾患、アルコール性肝疾患、ライム病、リンパ腫、マラリア、脳マラリア、マリネスコ・シェーグレン症候群、黒色腫、僧帽弁狭窄症、心筋炎、神経系障害、結節、骨肉腫、痛み、手のひらと足裏の膿疱症、膵炎、歯周炎（若年性）、下垂体腺腫、肺炎球菌感染症、ポリープ、前立腺炎、肺好酸球増加症、ヘノッホシェーンライン紫斑病、成人呼吸窮迫症候群、レトロウイルス科感染症、サルモネラ感染症、サルコイドーシス、肺サルコイドーシス、統合失調症、セザリー症候群、逆位、胃潰瘍、滑膜炎、血小板減少症、胸腺腫、甲状腺疾患、気管腫、結節性硬化症、蕁麻疹、前部ブドウ膜炎、中間ブドウ膜炎、血管炎、腸の膿疱症、悪性胸膜滲出液、成人発症スティル病、自己免疫性多発性内分泌障害、肝不全、慢性副鼻腔炎、深部静脈血栓症、慢性疼痛、活動性結核、続発性シェーグレン症候群、肺腺癌（障害）、ロボミコーシス、膿疱性乾癬、全身性カンジダ症、急性心筋炎、椎間板障害、副腎白質ジストロフィー、アレルギー性接触皮膚炎、色素脱失障害、自己免疫性甲状腺疾患、自己免疫性糖尿病、間質性肺疾患、特発性高好酸球性症候群、ｋｉ－１ポジティブ未分化大細胞型リンパ腫、肝臓血管腫、甲状腺乳頭疾患、足首関節炎、自己免疫性肝炎、ルイス肺癌、慢性蕁麻疹、皮膚上皮過形成、小児喘息、先天性気腫、乳児大腸炎、結腸炎、後天性再生不良性貧血、ウイルス性心筋炎、ライノウイルス感染、カンジダ・アルビカンスによる感染、胃腺癌、腫瘍壊死、続発性細菌性肺炎、喘息性肺好酸球増加症、ロフグレン症候群、安定狭心症、前壁心筋梗塞、大動脈解離、自己免疫性腸症、全身性膿疱性乾癬、前立腺の悪性新生物、血液腫瘍、白血球接着不全１型、非アルコール性脂肪肝疾患、特発性三日月形糸球体腎炎、原発性抗リン脂質抗体症候群、子宮内膜癌、皮膚の刺し傷、複合免疫不全、中枢性睡眠無呼吸、再発腫瘍、神経変性障害、Ｘ連鎖リンパ増殖性障害、骨の骨肉腫、水性体液性障害、前立腺癌、膀胱癌、気道疾患、にきび、胸部大動脈の解離性動脈瘤、ウイルス性呼吸器感染症、角膜感染症、中脳動脈閉塞症、急性肺炎、アレルギー症状、１型コケイン症候群、特発性炎症性ミオパチー、グルテン過敏症、ヘリコバクターピロリ感染症、動脈症、緑膿菌感染症、内皮機能障害、慢性カンジダ症、三日熱マラリア原虫感染症、菌状息肉腫／セザリー症候群、慢性移植片対宿主病、汎結腸炎、血管炎症、浸潤性乳管癌、リンパ球浸潤、胸腺様分化を伴う甲状腺紡錘細胞腫瘍、顆粒球増多症、膵臓上皮内腫瘍、散発性乳がん、心筋線維症、家族性特発性心筋症、潜伏性結核、肝硬変、最小変化ネフローゼ症候群、非腫瘍性障害、重度の敗血症、投与量に敏感な性転換、慢性骨髄増殖性疾患、好酸球増加症を伴う慢性骨髄増殖性疾患、中枢神経系低髄鞘形成を伴う小児運動失調、筋萎縮性側索硬化症１、散発性筋萎縮性側索肝硬変、早期冠状動脈疾患、１型交差多指症、子宮体がん、外陰部ＮＫ－Ｔ細胞リンパ腫、光受容体変性、慢性ライム病、クリオピリン関連周期症候群、慢性腎臓病ステージ５、破壊性関節炎、アジポネクチン欠乏症、無茎性鋸歯状腺腫／ポリープ、ディアンザーニ自己免疫リンパ増殖症候群、常染色体優性高免疫グロブリンｅ症候群、免疫再構成炎症性症候群（ｉｒｉｓ）、非アルコール性脂肪性肝炎、骨髄異形成症候群、多発血管炎性肉芽腫症、家族性低リン酸血症性リケット、アレルギー性素因、急性－慢性肝不全、アスピリン悪化呼吸器疾患、腎前急性腎障害、治療後ライム病症候群、早期関節リウマチ、膜性ループス腎炎、胎児又は新生児の壊死性腸炎。
【0051】
ＩＬ２１－関連疾患
セリアック病、全身性エリテマトーデス、共通変数１１免疫不全、実験的自己免疫性脳脊髄炎、歯周病、関節リウマチ、自己免疫疾患、インスリン依存性糖尿病、喘息、潰瘍性大腸炎、クローン病、感染症、多発性硬化症、セザリー症候群、濾胞性リンパ腫、後天性免疫不全症候群、ホジキン病、熱帯熱マラリア、若年性関節炎、慢性リンパ性白血病、アディソン病、円形脱毛症、ウイルス性細気管支炎、即時型過敏症、呼吸器合胞体ウイルス感染症、炎症性腸疾患、尋常性ループス、円板状エリテマトーデス、乾癬、エリテマトーデス、Ｂ型肝炎、多発性骨髄腫、ウイルス性疾患、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、免疫性血小板減少性紫斑病、完全房室ブロック、持続性胚構造、乳房の悪性新形成、結腸の悪性腫瘍、大腸炎、一般的な可変免疫不全、アトピー性皮膚炎、糖尿病、真性糖尿病、湿疹、バセドウ病、成人Ｔ細胞リンパ腫／白血病、リンパ腫、胃の悪性新形成、卵巣癌、住血吸虫症、Ｂ細胞リンパ腫、原発性シェーグレン症候群、慢性Ｂ型肝炎、慢性Ｃ型肝炎、乳がん、結腸癌、胃がん、卵巣の悪性新形成、Ｘ連鎖重症複合免疫不全症、偽高カリウム血症カーディフ、後天性低ガンマグロブリン血症、再生不良性貧血、関節炎、バーキットリンパ腫、脳梗塞、エキノコックス症、膠芽腫、グリオーマ、移植片対宿主病、肝炎、ＨＩＶ感染症、血管免疫芽球性リンパ節腫脹、免疫不全症候群、肝疾患、肝新生物、慢性閉塞性気道疾患、黒色腫、ミクリッツ病、鼻ポリープ、新生物転移、神経芽細胞腫、変性多発性関節炎、ポリープ、ヘノッホシェーンライン紫斑病、統合失調症、全身性強皮症、唾液腺炎、脳血管事故、トキソプラズマ症、結節性硬化症、原田病脳炎症候群、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、重症複合免疫不全症、シッカ症候群、口腔潰瘍、特発性肺高血圧症、涙腺炎、アレルギー性喘息、栄養失調、自己免疫性甲状腺疾患、脳嚢胞、膵臓癌、膠原線維性大腸炎、骨破壊、自己免疫性血小板減少症、皮膚の上皮過形成、家族性地衣類アミロイド苔癬、後天性再生不良性貧血、血小板同種免疫による血小板減少症、播種性神経芽細胞腫、固形腫瘍、悪性リンパ腫（リンパ球性、中分化、びまん性）、血液腫瘍、リンパ球性大腸炎、胞虫嚢、胸腺無痛症、白血病誘発、橋本病、中枢神経芽細胞腫、アレルギー症状、急性脳血管障害、膵炎、脳虚血、虚血性脳卒中、プログレッシブ多発性硬化症、神経芽細胞腫ステージ４ｓ、炎症性疾患、ＡＬＫ陰性未分化大細胞リンパ腫、シェーグレン症候群、良性前立腺肥大症、肝癌、特発性肺動脈性肺高血圧症、虚血性脳血管障害、急性－慢性肝不全、初期の関節リウマチ、選択的免疫グロブリン欠乏症、抗体型適用反応反応、急性固形臓器移植拒絶反応（肝臓、心臓、肺、腎臓）、慢性固形臓器移植片拒絶反応（肝臓、心臓、肺、腎臓）、同種免疫過敏症。
セリアック病、全身性エリテマトーデス、共通変数１１免疫不全、実験的自己免疫性脳脊髄炎、歯周病、関節リウマチ、自己免疫疾患、インスリン依存性糖尿病、喘息、潰瘍性大腸炎、クローン病、感染症、多発性硬化症、セザリー症候群、濾胞性リンパ腫、後天性免疫不全症候群、ホジキン病、熱帯熱マラリア、若年性関節炎、慢性リンパ性白血病、アディソン病、円形脱毛症、ウイルス性細気管支炎、即時型過敏症、呼吸器合胞体ウイルス感染症、炎症性腸疾患、尋常性ループス、円板状エリテマトーデス、乾癬、エリテマトーデス、Ｂ型肝炎、多発性骨髄腫、ウイルス性疾患、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、免疫性血小板減少性紫斑病、完全房室ブロック、持続性胚構造、乳房の悪性新形成、結腸の悪性腫瘍、大腸炎、一般的な可変免疫不全、アトピー性皮膚炎、糖尿病、真性糖尿病、湿疹、バセドウ病、成人Ｔ細胞リンパ腫／白血病、リンパ腫、胃の悪性新形成、卵巣癌、住血吸虫症、Ｂ細胞リンパ腫、原発性シェーグレン症候群、慢性Ｂ型肝炎、慢性Ｃ型肝炎、乳がん、結腸癌、胃がん、卵巣の悪性新形成、Ｘ連鎖重症複合免疫不全症、偽高カリウム血症カーディフ、後天性低ガンマグロブリン血症、再生不良性貧血、関節炎、バーキットリンパ腫、脳梗塞、エキノコックス症、膠芽腫、グリオーマ、移植片対宿主病、肝炎、ＨＩＶ感染症、血管免疫芽球性リンパ節腫脹、免疫不全症候群、肝疾患、肝新生物、慢性閉塞性気道疾患、黒色腫、ミクリッツ病、鼻ポリープ、新生物転移、神経芽細胞腫、変性多発性関節炎、ポリープ、ヘノッホシェーンライン紫斑病、統合失調症、全身性強皮症、唾液腺炎、脳血管事故、トキソプラズマ症、結節性硬化症、原田病脳炎症候群、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、重症複合免疫不全症、シッカ症候群、口腔潰瘍、特発性肺高血圧症、涙腺炎、アレルギー性喘息、栄養失調、自己免疫性甲状腺疾患、脳嚢胞、膵臓癌、膠原線維性大腸炎、骨破壊、自己免疫性血小板減少症、皮膚の上皮過形成、家族性地衣類アミロイド苔癬、後天性再生不良性貧血、血小板同種免疫による血小板減少症、播種性神経芽細胞腫、固形腫瘍、悪性リンパ腫（リンパ球性、中分化、びまん性）、血液腫瘍、リンパ球性大腸炎、胞虫嚢、胸腺無痛症、白血病誘発、橋本病、中枢神経芽細胞腫、アレルギー症状、急性脳血管障害、膵炎、脳虚血、虚血性脳卒中、プログレッシブ多発性硬化症、神経芽細胞腫ステージ４ｓ、炎症性疾患、ＡＬＫ陰性未分化大細胞リンパ腫、シェーグレン症候群、良性前立腺肥大症、肝癌、特発性肺動脈性肺高血圧症、虚血性脳血管障害、急性－慢性肝不全、初期の関節リウマチ、選択的免疫グロブリン欠乏症、抗体型適用反応反応、急性固形臓器移植拒絶反応（肝臓、心臓、肺、腎臓）、慢性固形臓器移植片拒絶反応（肝臓、心臓、肺、腎臓）、同種免疫過敏症。
【0052】
ＩＬ２２関連疾患
自己免疫性肝炎、中大脳動脈梗塞、化学的及び薬物誘発性肝障害、喘息、心筋炎、クローン病、乾癬、炎症性腸疾患、C型肝炎感染、肝癌、自己免疫疾患、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、ＨＩＶ感染症、慢性粘膜皮膚カンジダ症、肺炎、炎症、大腸炎、潰瘍性大腸炎、ウイルス性細気管支炎、結腸新生物、呼吸器合胞体ウイルス感染症、アトピー性皮膚炎、湿疹、慢性リンパ性白血病、結腸癌、炎症性皮膚病、結腸の悪性腫瘍、皮膚炎、多発性硬化症、発がん、セリアック病、胃の悪性新形成、多発性骨髄腫、原発性シェーグレン症候群、胃がん、アミロイドーシス、関節炎、結腸直腸癌、真性糖尿病（インスリン依存性）、Ａ型肝炎、Ｂ型肝炎、肝疾患、肝新生物、慢性閉塞性気道疾患、真菌症、結核、ウイルス性疾患、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、多腺性型自己免疫症候群１型、完全房室ブロック、免疫性血小板減少性紫斑病、結腸直腸癌、機能障害－皮膚障害、細菌感染症、ベーチェット症候群、乳房の悪性新形成、カンジダ症、非小細胞肺癌、膠芽腫、バセドウ病、リンパ腫、卵巣癌、住血吸虫症、セザリー症候群、皮膚疾患、ブドウ膜炎、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、栄養失調、ｋｉ－１ポジティブ未分化大細胞型、細胞リンパ腫、肝線維症、遺残胎児構造、多動性行動、乳がん、ヘリコバクターピロリ感染症、卵巣の悪性新形成、シェーグレン症候群、急性大腸炎、膿瘍、腺癌、アデノウイルス感染症、アルツハイマー病、大動脈弁閉鎖不全症、細菌性肺炎、バーキットリンパ腫、口腔カンジダ症、膣カンジダ症、扁平上皮癌、脳梗塞、結腸疾患、サイトメガロウイルス感染症、デジュ
リーヌ・ソッタス病（障害）、デング熱、糖尿病、真性糖尿病、インスリン非依存性糖尿病、下痢、エキノコックス症、結節性紅斑、胃腸炎、歯肉疾患、グリオーマ、移植片対宿主病、重症型デング熱、血管免疫芽球性リンパ節腫脹、免疫不全症候群、インフルエンザ、骨髄性白血病、アルコール性肝疾患、尋常性狼瘡円板状エリテマトーデス、ループス腎炎、黒色腫、鼻ポリープ、腎炎、神経芽細胞腫、結節、肥満、変性多発性関節炎、手のひら及び足の裏の膿疱症、膵炎、歯周病、ポリープ、ヘノッホシェーンライン紫斑病、ロタウイルス感染症、統合失調症、全身性強皮症、敗血症、皮膚病変、強直性脊椎炎、脳血管障害、甲状腺疾患、トキソプラズマ症、結節性硬化症、色素性蕁麻疹、ウイルス性肝炎、白斑、Ｂ細胞リンパ腫、重症複合免疫不全症、シッカ症候群、網膜血管炎、ロボミコーシス、突発性肺高血圧症、角膜パンヌス、色素脱失障害、化膿性汗腺炎、腸管感染症（障害）、自己免疫性甲状腺疾患、腫瘍プログレッション、脳嚢胞、膵臓癌、膠原線維性大腸炎、甲状腺乳頭がん、肺粘膜関連リンパ組織の悪性新形成、リンパ腫、敗血症、乾癬状湿疹、尋常性乾癬、皮膚の上皮過形成、盲腸炎、家族性アミロイド苔癬、後天性再生不良性貧血、播種性神経芽細胞腫、毛細血管奇形（障害）、全身性膿疱性乾癬、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌（ｍｒｓａ）感染症、ヘリコバクターピロリ（ｈ．ピロリ）感染症、血液腫瘍、顕微鏡的大腸炎、リンパ球性大腸炎、所見不明の増殖性腎炎、局面型乾癬、エリテマトーデス、皮膚の刺し傷、包虫嚢、慢性Ｂ型肝炎、慢性Ｃ型肝炎、白血病誘発、橋本病、肺がん、中枢神経芽細胞腫、急性脳血管障害、急性ＧＶＨ病、脳虚血、腹腔内感染症、神経芽腫ステージ４ｓ、Ｘ連鎖性複合免疫不全症、炎症性疾患、慢性炎症性疾患、肺の原発性悪性新生物、未分化の、ＡＬＫ陰性大細胞リンパ腫、ＡＬＫ陽性大細胞リンパ腫、胃粘膜関連リンパ組織（胃ＭＡＬＴ）リンパ腫、腸移植片対宿主病、良性前立腺肥大症、染色体１１ｐ１１．２欠失症候群、免疫抑制、白斑に関連した多発性自己免疫疾患感受性１、遺伝子量感受性性転換、皮膚剥脱症候群、偽高カリウム血症カーディフ、免疫再構築炎症性症候群（ｉｒｉｓ）、特発性肺動脈性肺高血圧症、腱付着部炎関連関節炎、寛解期の潰瘍性大腸炎、非感染性肺炎、早期関節リウマチ、抗体関連型拒絶反応、急性固形臓器移植拒絶反応（肝臓、心臓、肺、腎臓）、慢性固形臓器移植片拒絶反応（肝臓、心臓、肺、腎臓）、同種免疫過敏症．
自己免疫性肝炎、中大脳動脈梗塞、化学的及び薬物誘発性肝障害、喘息、心筋炎、クローン病、乾癬、炎症性腸疾患、C型肝炎感染、肝癌、自己免疫疾患、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、ＨＩＶ感染症、慢性粘膜皮膚カンジダ症、肺炎、炎症、大腸炎、潰瘍性大腸炎、ウイルス性細気管支炎、結腸新生物、呼吸器合胞体ウイルス感染症、アトピー性皮膚炎、湿疹、慢性リンパ性白血病、結腸癌、炎症性皮膚病、結腸の悪性腫瘍、皮膚炎、多発性硬化症、発がん、セリアック病、胃の悪性新形成、多発性骨髄腫、原発性シェーグレン症候群、胃がん、アミロイドーシス、関節炎、結腸直腸癌、真性糖尿病（インスリン依存性）、Ａ型肝炎、Ｂ型肝炎、肝疾患、肝新生物、慢性閉塞性気道疾患、真菌症、結核、ウイルス性疾患、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、多腺性型自己免疫症候群１型、完全房室ブロック、免疫性血小板減少性紫斑病、結腸直腸癌、機能障害－皮膚障害、細菌感染症、ベーチェット症候群、乳房の悪性新形成、カンジダ症、非小細胞肺癌、膠芽腫、バセドウ病、リンパ腫、卵巣癌、住血吸虫症、セザリー症候群、皮膚疾患、ブドウ膜炎、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、栄養失調、ｋｉ－１ポジティブ未分化大細胞型、細胞リンパ腫、肝線維症、遺残胎児構造、多動性行動、乳がん、ヘリコバクターピロリ感染症、卵巣の悪性新形成、シェーグレン症候群、急性大腸炎、膿瘍、腺癌、アデノウイルス感染症、アルツハイマー病、大動脈弁閉鎖不全症、細菌性肺炎、バーキットリンパ腫、口腔カンジダ症、膣カンジダ症、扁平上皮癌、脳梗塞、結腸疾患、サイトメガロウイルス感染症、デジュ
リーヌ・ソッタス病（障害）、デング熱、糖尿病、真性糖尿病、インスリン非依存性糖尿病、下痢、エキノコックス症、結節性紅斑、胃腸炎、歯肉疾患、グリオーマ、移植片対宿主病、重症型デング熱、血管免疫芽球性リンパ節腫脹、免疫不全症候群、インフルエンザ、骨髄性白血病、アルコール性肝疾患、尋常性狼瘡円板状エリテマトーデス、ループス腎炎、黒色腫、鼻ポリープ、腎炎、神経芽細胞腫、結節、肥満、変性多発性関節炎、手のひら及び足の裏の膿疱症、膵炎、歯周病、ポリープ、ヘノッホシェーンライン紫斑病、ロタウイルス感染症、統合失調症、全身性強皮症、敗血症、皮膚病変、強直性脊椎炎、脳血管障害、甲状腺疾患、トキソプラズマ症、結節性硬化症、色素性蕁麻疹、ウイルス性肝炎、白斑、Ｂ細胞リンパ腫、重症複合免疫不全症、シッカ症候群、網膜血管炎、ロボミコーシス、突発性肺高血圧症、角膜パンヌス、色素脱失障害、化膿性汗腺炎、腸管感染症（障害）、自己免疫性甲状腺疾患、腫瘍プログレッション、脳嚢胞、膵臓癌、膠原線維性大腸炎、甲状腺乳頭がん、肺粘膜関連リンパ組織の悪性新形成、リンパ腫、敗血症、乾癬状湿疹、尋常性乾癬、皮膚の上皮過形成、盲腸炎、家族性アミロイド苔癬、後天性再生不良性貧血、播種性神経芽細胞腫、毛細血管奇形（障害）、全身性膿疱性乾癬、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌（ｍｒｓａ）感染症、ヘリコバクターピロリ（ｈ．ピロリ）感染症、血液腫瘍、顕微鏡的大腸炎、リンパ球性大腸炎、所見不明の増殖性腎炎、局面型乾癬、エリテマトーデス、皮膚の刺し傷、包虫嚢、慢性Ｂ型肝炎、慢性Ｃ型肝炎、白血病誘発、橋本病、肺がん、中枢神経芽細胞腫、急性脳血管障害、急性ＧＶＨ病、脳虚血、腹腔内感染症、神経芽腫ステージ４ｓ、Ｘ連鎖性複合免疫不全症、炎症性疾患、慢性炎症性疾患、肺の原発性悪性新生物、未分化の、ＡＬＫ陰性大細胞リンパ腫、ＡＬＫ陽性大細胞リンパ腫、胃粘膜関連リンパ組織（胃ＭＡＬＴ）リンパ腫、腸移植片対宿主病、良性前立腺肥大症、染色体１１ｐ１１．２欠失症候群、免疫抑制、白斑に関連した多発性自己免疫疾患感受性１、遺伝子量感受性性転換、皮膚剥脱症候群、偽高カリウム血症カーディフ、免疫再構築炎症性症候群（ｉｒｉｓ）、特発性肺動脈性肺高血圧症、腱付着部炎関連関節炎、寛解期の潰瘍性大腸炎、非感染性肺炎、早期関節リウマチ、抗体関連型拒絶反応、急性固形臓器移植拒絶反応（肝臓、心臓、肺、腎臓）、慢性固形臓器移植片拒絶反応（肝臓、心臓、肺、腎臓）、同種免疫過敏症．
【0053】
ＩＬ２４－関連疾患
肺腫瘍、膵臓腫瘍、大鬱病性障害、乳腺腫瘍、前立腺新生物、自然流産、単極うつ病、歯周病、黒色腫、肝癌、グリオーマ、肺がん、肺の悪性新形成、乳房の悪性新形成、前立腺癌、乳がん、肺の原発性悪性新生物、転移性黒色腫、前立腺の悪性新形成、膠芽腫、慢性リンパ性白血病、扁平上皮癌、腺癌、関節リウマチ、非小細胞肺癌、新生物転移、喘息、ウイルス性細気管支炎、Ｃ型肝炎、ＨＩＶ感染症、呼吸器合胞体ウイルス感染症、卵巣癌、膵臓癌、卵巣の悪性新形成、結腸直腸癌、膵臓の悪性新生物、多形性膠芽腫、結腸直腸癌、白血病、乾癬、上皮卵巣がん、腫瘍血管新生、腎細胞がん、肝臓及び肝内胆道癌、固形腫瘍、肝臓の悪性新生物、悪性グリオーマ、腎癌、自己免疫疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、炎症性腸疾患、インフルエンザ、急性リンパ性白血病、白血病、骨髄性白血病、網膜芽細胞腫、肺の二次性悪性新生物、発がん、胃がん、卵巣新生物、機能不全－皮膚障害、膀胱の悪性新形成、膀胱腫瘍、脳新生物、結腸の悪性腫瘍、子宮頸部の悪性腫瘍、皮膚炎、リンパ性白血病、急性骨髄性白血病、全身性エリテマトーデス、胃の悪性新形成、中皮腫、実験的新生物、神経芽細胞腫、手のひらと足の裏の膿疱症、若年性歯周炎、サルモネラ感染症、皮膚疾患、腸チフス、尿路感染、ウイルス性疾患、白斑、腫瘍の進行、急性尿路感染症、皮膚の上皮過形成、胃腺癌、従来の（明細胞）腎細胞癌、子宮頸がん、一般化された乾癬乾癬、悪性中皮腫、複数の悪性腫瘍、播種性悪性新生物、神経障害、皮膚の扁平上皮癌、リンパ節の二次性悪性新生物、結腸癌、膀胱癌、中枢神経芽細胞腫、小眼球症（症候群７）、悪性胸膜中皮腫、アデノウイルス感染症、Ｂリンパ芽球性白血病／リンパ腫、頭頸部の扁平上皮がん、中皮腫（悪性、臨床障害）（障害）、膵管腺癌、乳腺腫瘍形成、白斑に関連する複数の自己免疫疾患感受性１、前駆細胞又は細胞、リンパ芽球性白血病リンパ腫、機械的異痛症、炎症性皮膚病、混合系統白血病、持続性少関節型若年
性特発性関節炎、子宮頸がん。
肺腫瘍、膵臓腫瘍、大鬱病性障害、乳腺腫瘍、前立腺新生物、自然流産、単極うつ病、歯周病、黒色腫、肝癌、グリオーマ、肺がん、肺の悪性新形成、乳房の悪性新形成、前立腺癌、乳がん、肺の原発性悪性新生物、転移性黒色腫、前立腺の悪性新形成、膠芽腫、慢性リンパ性白血病、扁平上皮癌、腺癌、関節リウマチ、非小細胞肺癌、新生物転移、喘息、ウイルス性細気管支炎、Ｃ型肝炎、ＨＩＶ感染症、呼吸器合胞体ウイルス感染症、卵巣癌、膵臓癌、卵巣の悪性新形成、結腸直腸癌、膵臓の悪性新生物、多形性膠芽腫、結腸直腸癌、白血病、乾癬、上皮卵巣がん、腫瘍血管新生、腎細胞がん、肝臓及び肝内胆道癌、固形腫瘍、肝臓の悪性新生物、悪性グリオーマ、腎癌、自己免疫疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、炎症性腸疾患、インフルエンザ、急性リンパ性白血病、白血病、骨髄性白血病、網膜芽細胞腫、肺の二次性悪性新生物、発がん、胃がん、卵巣新生物、機能不全－皮膚障害、膀胱の悪性新形成、膀胱腫瘍、脳新生物、結腸の悪性腫瘍、子宮頸部の悪性腫瘍、皮膚炎、リンパ性白血病、急性骨髄性白血病、全身性エリテマトーデス、胃の悪性新形成、中皮腫、実験的新生物、神経芽細胞腫、手のひらと足の裏の膿疱症、若年性歯周炎、サルモネラ感染症、皮膚疾患、腸チフス、尿路感染、ウイルス性疾患、白斑、腫瘍の進行、急性尿路感染症、皮膚の上皮過形成、胃腺癌、従来の（明細胞）腎細胞癌、子宮頸がん、一般化された乾癬乾癬、悪性中皮腫、複数の悪性腫瘍、播種性悪性新生物、神経障害、皮膚の扁平上皮癌、リンパ節の二次性悪性新生物、結腸癌、膀胱癌、中枢神経芽細胞腫、小眼球症（症候群７）、悪性胸膜中皮腫、アデノウイルス感染症、Ｂリンパ芽球性白血病／リンパ腫、頭頸部の扁平上皮がん、中皮腫（悪性、臨床障害）（障害）、膵管腺癌、乳腺腫瘍形成、白斑に関連する複数の自己免疫疾患感受性１、前駆細胞又は細胞、リンパ芽球性白血病リンパ腫、機械的異痛症、炎症性皮膚病、混合系統白血病、持続性少関節型若年
性特発性関節炎、子宮頸がん。
【0054】
ＩＬ２６関連疾患
関節リウマチ、クローン病、喘息、ウイルス性細気管支炎、潰瘍性大腸炎、インスリン依存性糖尿病、炎症性腸疾患、多発性硬化症、呼吸器合胞体ウイルス感染症、喫煙性疾患、慢性潰瘍性大腸炎、閉塞性細気管支炎、移植片対宿主病、胃の悪性新形成、肺線維症、結核、胃がん、慢性移植片対宿主病。
関節リウマチ、クローン病、喘息、ウイルス性細気管支炎、潰瘍性大腸炎、インスリン依存性糖尿病、炎症性腸疾患、多発性硬化症、呼吸器合胞体ウイルス感染症、喫煙性疾患、慢性潰瘍性大腸炎、閉塞性細気管支炎、移植片対宿主病、胃の悪性新形成、肺線維症、結核、胃がん、慢性移植片対宿主病。
【0055】
略語
有機化学、医薬品化学、薬理学、及び医学の分野で一般的に使用され、且つ、これらの分野の当業者によく知られている略語及び用語が、本明細書で使用される。代表的な略語と定義を以下に示す。
有機化学、医薬品化学、薬理学、及び医学の分野で一般的に使用され、且つ、これらの分野の当業者によく知られている略語及び用語が、本明細書で使用される。代表的な略語と定義を以下に示す。
【0056】
Ａｃはアセチル基［ＣＨ３Ｃ（０）－］を表し、Ａｃ２Ｏは無水酢酸を表し；ＡＰＣは抗原提示細胞を表し；９－ＢＢＮは９－ボラビシクロ［３．３．１］ノナンを表し；Ｂｎはベンジル基を表し；ＢＯＣはｔｅｒｔ－ブチルオキシカルボニル基を表し；ＤＩＡＤはアゾジカルボン酸ジイソプロピルを表し；ＤＩＢＡＬは水素化ジイソブチルアルミニウムを表し；ＤＭＦはＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドを表し；ＤＭＳＯはジメチルスルホキシド；ＥＤＡＣ（又はＥＤＣ）は１－エチル－３－［３－（ジメチルアミノ）プロピル］－カルボジイミド塩酸塩を表し；Ｅｔ３Ｎはトリエチルアミンを表し；Ｅｔはエチル基を表；ＥｔＯＡｃは酢酸エチルを表し；ＥｔＯＨはエタノールを表し；３－Ｆ－Ｐｈは３－フルオロフェニル基を表し、ＨＣＩは塩酸を表し；ＨＯＢｔは１－ヒドロキシベンゾトリアゾールを表し；ＨＰＬＣは高速液体クロマトグラフィーを表し；ＬＣＭＳは質量スペクトル検出を備えたＨＰＬＣを表し；ＬＧは脱離基を表し；Ｍはモル濃度を表し；ｍｍｏｌはミリモルを表し；Ｍｅはメチル基を表し；ＭｅＯＨはメタノールを表し；ＭｓＣＩはメタンスルホニルクロリドを表し；ＮａＨＭＤＳはヘキサメチルジシラザンナトリウムを表し；ＮａＯＡｃは酢酸ナトリウムを表し；ＮａＯｔＢｕはナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシドを表し；ＮＭＯはＮ－メチルモルホリンＮ－オキシドを表し；ＮＭＰはＮ－メチルピロリジノンを表し；Ｐｄ（ｄｂａ）２はトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウムを表し；ＰｄＣｌ２（Ｐｈ３Ｐ）２はジクロロビス－（トリフェニルホスフィン）パラジウムを表し；ＰＧは不特定の保護基を示し；ＰＣＣはクロロクロム酸ピリジニウムを表し；ＰＯＣＩ３はオキシ塩化リンを表し；Ｐｈはフェニル基を表し；ＰｈＭｅはトルエンを表し；ＰＰｈ３はトリフェニルホスフィンを表し；ＰＭＢはパラ－メトキシベンジル基を表し；ＲＴは室温を表し；ＴＢＡＦはテトラブチルアンモニウムフルオリド；ＴＢＳはｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル基を表し；ｔＢｕはｔｅｒｔ－ブチル基を表し；Ｔｆはトリフラート基を表し；ＴＦＡはトリフルオロ酢酸を表し；ＴＦＩＦはテトラヒドロフランを表し；ＴＬＣは薄層クロマトグラフィーを表し；ＴＭＡＯはトリメチルアミンオキシドを表し；ＤＭＦはジメチルホルムアミドを表し；ＴＭＳはトリメチルシリル基を表し；ＴＰＡＰはテトラプロピルアンモニウムペルルテナートを表す。
【0057】
定義
“アルキル”、ならびにアルコキシ基及びアルカノイル基などの接頭辞“ａｌｋ”を有する他の基は、炭素鎖が他に定義されない限り、直鎖状又は分枝鎖状及びこれらの組み合わせであり得る炭素鎖を意味する。アルキル基の例は、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、ｓｅｃ－及びｔｅｒｔ－ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、ノニル基などを含む。炭素原子の指定された数、例えば、炭素原子数３乃至１０を認める場合、アルキル基という用語はシクロアルキル基、及び直鎖又は分岐鎖アルキル鎖とシクロアルキル構造との組み合わされた直鎖又は分岐アルキル鎖の組み合わせも含む。炭素原子の数が指定されていない場合、炭素原子数１乃至６が意図される。
“アルキル”、ならびにアルコキシ基及びアルカノイル基などの接頭辞“ａｌｋ”を有する他の基は、炭素鎖が他に定義されない限り、直鎖状又は分枝鎖状及びこれらの組み合わせであり得る炭素鎖を意味する。アルキル基の例は、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、ｓｅｃ－及びｔｅｒｔ－ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、ノニル基などを含む。炭素原子の指定された数、例えば、炭素原子数３乃至１０を認める場合、アルキル基という用語はシクロアルキル基、及び直鎖又は分岐鎖アルキル鎖とシクロアルキル構造との組み合わされた直鎖又は分岐アルキル鎖の組み合わせも含む。炭素原子の数が指定されていない場合、炭素原子数１乃至６が意図される。
【0058】
“シクロアルキル基”は、アルキル基の一部分であり、特定の数の炭素原子を有する飽和炭素環を意味する。シクロアルキル基の例は、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基などを含む。一般的に、シクロアルキル基は、特に明記しない限り、単環式である。特に定義しない限り、シクロアルキル基は飽和である。
【0059】
“アルコキシ基”という用語は、指定された炭素原子数（例えば、炭素原子数１乃至６のアルコキシ基）、又はこの範囲の任意の数［即ち、メトキシ基（Ｍｅ０－）、エトキシ基、イソプロポキシ基など］の非分岐鎖又は分岐鎖のアルコキシドを意味する。
【0060】
“アルキルチオ基”という用語は、指定された炭素原子数（例えば炭素原子数１乃至６のアルキルチオ基）又はこの範囲に含まれる任意の数［即ち、メチルチオ基（ＭｅＳ－）、エチルチオ基、イソプロピルチオ基など］の非分岐又は分岐鎖アルキルスルフィドを意味する。
【0061】
“アルキルアミノ基”という用語は、指定された炭素原子数（例えば炭素原子数１乃至６のアルキルアミノ基）又はこの範囲に含まれる任意の数［即ち、メチルアミノ基（ＭｅＳ－）、エチルアミノ基、ｔ－ブチルアミノ基など］の非分岐又は分岐鎖アルキルアミンを意味する。
【0062】
“アルキルスルホニル基”という用語は、指定された炭素原子数（例えば炭素原子数１乃至６のアルキルスルホニル基）又はこの範囲に含まれる任意の数［即ち、メチルスルホニル基（ＭｅＳＣ）、エチルスルホニル基、イソプロピルスルホニル基など］の非分岐又は分岐鎖アルキルスルホンを意味する。
【0063】
“アルキルスルフィニル基”という用語は、指定された炭素原子数（例えば炭素原子数１乃至６のアルキルスルフィニル基）又はこの範囲に含まれる任意の数［即ち、メチルスルフィニル基（ＭｅＳＯ－）、エチルスルフィニル基、イソプロピルスルフィニル基など］の非分岐又は分岐鎖アルキルスルフォキシドを意味する。
【0064】
“アルキルオキシカルボニル基”という用語は、指定された炭素原子数（例えば炭素原子数１乃至６のアルキルオキシカルボニル基）又はこの範囲に含まれる任意の数［即ち、メチルオキシカルボニル基（ＭｅＯＣＯ－）、エチルオキシカルボニル基、又はブチルオキシカルボニル基など］のカルボン酸誘導体の非分岐又は分岐鎖エステルを意味する。
【0065】
“アリール基”は、炭素環原子を含む単環式又は多環式芳香環系を意味する。好ましいアリール基は、単環式又は二環式の６－１０員の芳香環系である。フェニル基及びナフチル基が好ましいアリール基である。最も好ましいアリール基はフェニル基である。
【0066】
“ヘテロシクリル基”は、Ｏ、Ｓ、及びＮから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含有し、さらに硫黄の酸化型、すなわちＳＯ及びＳＯ２を含む、飽和又は不飽和の非芳香族環又は環系を意味する。複素環の例は、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジヒドロフラン、１，４－ジオキサン、モルホリン、１，４－ジチアン、ピペラジン、ピペジリン、１，３－ジオキソラン、イミダゾリジン、イミダゾリン、ピロリン、ピロリジン環、テトラヒドロピラン、ジヒドロピラン、オキサチオラン、ジチオラン、１，３－ジオキサン、１，３－ジチアン、オキサチアン、チオモルホリン、２－オキソピペリジン－１－イル、２－オキソピロリジン－１－イル、２－オキソアゼチジン－１－イル、１，２，４－オキサジアジン－５（６Ｈ）－オン－３－イルなどを含む。
【0067】
“ヘテロアリール”は、Ｏ、Ｓ及びＮから選択される少なくとも１つの環ヘテロ原子を含む芳香族又は部分芳香族複素環を意味する。例えば、ヘテロアリールは、アリール基、シクロアルキル基及び芳香族でないヘテロ環の様な他の種類の環に融合したヘテロアリールを含む。ヘテロアリール基の例には、ピロリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、ピリジル、オキサゾリル、オキサジアゾール（特に、１，３，４－オキサジアゾール－２－イル及び１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）、チアジアゾール、チアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、フリル、トリアジニル、チエニル、ピリミジル、ベンズイソキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ジヒドロベンゾフラニル、インドリニル、ピリダジニル、インダゾリル、イソインドリル、ジヒドロベンゾチエニル、インドリジニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、ナフチリジニル、カルバゾリル、ベンゾジオキソリル、キノキサリニル、プリニル、フラザニル、イソベンジルフラニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、キノリル、インドリル、イソキノリル、ジベンゾフラニルなどを含む。ヘテロシクリル及びヘテロアリール基の場合、３乃至１５個の原子を含む環及び環系が含まれ、１～３個の環を形成する。
【0068】
“ハロゲン”は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素を意味する。塩素及びフッ素が一般的に好ましい。ハロゲンがアルキル基又はアルコキシ基に置換されている場合（例えば、ＣＦ３Ｏ及びＣＦ３ＣＨ２Ｏなど）、フッ素が最も好ましい。
【0069】
本明細書で使用される“組成物”という用語は、特定の量で特定の成分を含む生成物、並びに特定の量で特定の成分の組み合わせから直接的又は間接的に生じる任意の生成物を包含することを意図している。医薬化物に関連するそのような用語は、有効成分及び担体を構成する不活性成分を含む生成物、並びに任意の２種又はそれ以上の錯体形成又は凝集である組合せから、又は他の種類の１種又はそれ以上の成分の解離から、又は１種又はそれ以上の成分の他の種類の反応若しくは相互作用から、直接的に又は間接的に得られる任意の生成物を包含することを意図している。したがって、医薬組成物は、化合物及び薬学的に許容される担体を混合することにより作られる任意の組成物を包含する。“薬学的に許容可能な”又は“許容可能な”とは、処方の他の成分と混合でき、且つ、それらの受容者に有害でない担体、希釈剤又は賦形剤を意味する。
【0070】
構造式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、及び（ＩＶ）で表される化合物は、１つ又は複数の非対称中心を含み得、したがって、ラセミ体及びラセミ混合物、単一のエナンチオマー、ジアステレオマー混合物、及び個々のジアステレオマーとして存在し得る。化合物は、構造式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、及び（ＩＶ）の化合物のような異性体形態の全てを包含することを意図している。
【0071】
構造式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、及び（ＩＶ）の化合物は、例えば、メタノール若しくは酢酸エチル又はそれらの混合物などの適切な溶媒からの分別結晶によって又は光学活性固定相を使用したキラルクロマトグラフィーを通じて、それらの個々のジアステレオ異性体に分離され得る。絶対立体化学は、必要に応じて、既知の絶対配置の非対称中心を含む試薬で誘導体化された結晶生成物又は結晶中間体のＸ線結晶学によって決定され得る。
【0072】
あるいは、一般構造式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、及び（ＩＶ）で表される化合物の任意の立体異性体は、光学的に純粋な出発物質又は既知の絶対配置の試薬を使用する立体特異的合成によって得られる。
【0073】
図３Ａ－Ｂ、４Ａ－Ｂ、５Ａ－Ｂ、及び６Ａ－Ｂは、一般式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、及び（ＩＶ）によって表される化合物の合成を示している。
【0074】
図３Ａ－Ｂ、４Ａ－Ｂ、５Ａ－Ｂ、及び６Ａ－Ｂは、一般式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、及び（ＩＶ）によって表される化合物１乃至２３及び化学類似体の合成を示す。本明細書で合成及び開示される化合物は、国際純正・応用化学連合（ＩＵＰＡＣ）の命名法によれば、以下のように命名される２３の化合物を含む。
【0075】
化合物１：Ｎ－（３－（４－ベンジルピペラジン－１－カルボニル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－ベンゾ［ｂ］チオフェン－２－イル）－２－フルオロベンズアミド；
化合物２：Ｎ－（３－（ベンジルカルバモイル）－４，５，６，７－テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン－２－イル）－５－クロロ－２－（メチルチオ）ピリミジン－４－カルボキサミド；
化合物３：５－クロロ－Ｎ－（３－｛［（１，１－ジオキシドテトラヒドロ－３－チエニル）アミノ］－カルボニル｝－６－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロ－１－ベンゾチエン－２－イル）－２－（メチルチオ）－４－ピリミジン－ カルボキサミド；
化合物４：Ｎ－（６－エチル－３－｛［（２－メチルフェニル）アミノ］カルボニル｝－４，５，６，７－テトラヒドロ－１－ベンゾチエン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド；
化合物５：Ｎ－｛６－ｔｅｒｔ－ブチル－３－［（４－メチル－１－ピペラジニル）カルボニル］－４，５，６，７－テトラヒドロ－１－ベンゾチエン－２－イル｝－２－フルオロベンズアミド；
化合物６：２－フルオロ－Ｎ－｛６－メチル－３－［（４－メチル－１－ピペラジニル）カルボニル］－４，５，６，７－テトラヒドロ－１－ベンゾチエン－２－イル｝ベンズアミド；
化合物７：Ｎ－ベンジル－２－［（トリフルオロアセチル）アミノ］－４，５，６，７－テトラヒドロ－１－ベンゾチオフェン－３－カルボキサミド；
化合物８：Ｎ－ベンジル－２－（｛［（４－メチル－２－ピリミジニル）チオ］アセチル｝アミノ）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１－ベンゾチオフェン－３－カルボキサミド；
化合物９：Ｎ－ベンジル－２－［（１－ピペリジニルアセチル）アミノ］－４，５，６，７－テトラヒドロ－１－ベンゾチオフェン－３－カルボキサミド；
化合物１０：Ｎ－ベンジル－２－｛［（４－メチル－１－ピペラジニル）アセチル］アミノ｝－４，５，６，７－テトラヒドロ－１－ベンゾチオフェン－３－カルボキサミド；
化合物１１：Ｎ－ベンジル－２－｛［（４－メチル－１－ピペリジニル）アセチル］アミノ｝－４，５，６，７－テトラヒドロ－１－ベンゾチオフェン－３－カルボキサミド；
化合物１２：Ｎ－（３－（２－メチルピロリジン－１－カルボニル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－ベンゾ［ｂ］チオフェン－２－イル）ニコチンアミド；
化合物１３：Ｎ－（３－（（２Ｒ，４Ｒ）－２，４－ジメチルピペリジン－１－カルボニル）－４，５，６，７－テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン－２－イル）ニコチンアミド；
化合物１４：Ｎ－（３－（（（１ｒ，４ｒ）－４－ヒドロキシシクロヘキシル）カルバモイル）－４，５，６，７－テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン－２－イル）ニコチンアミド；
化合物１５：Ｎ－（３－（３－エチルピロリジン－１－カルボニル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－ベンゾ［ｂ］チオフェン－２－イル）ニコチンアミド；
化合物１６：Ｎ－ベンジル－２－（２－（（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）チオ）アセトアミド）－４，５，６，７－テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン－３－カルボキサミド；
化合物１７：Ｎ－（３－（３－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－１－カルボニル）－４，５，６，７－テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン－２－イル）ニコチンアミド；
化合物１８：Ｎ－（６，６－ジメチル－３－（モルホリン－４－カルボニル）－４，５
，６，７－テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン－２－イル）ピラジン－２－カルボキサミド；
化合物１９：Ｎ－（３－（（（１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）メチル）カルバモイル）－４，５，６，７－テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン－２－イル）ニコチンアミド；
化合物２０：（Ｓ）－Ｎ－（３－（（１－シアノエチル）カルバモイル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－ベンゾ［ｂ］チオフェン－２－イル）ニコチンアミド；
化合物２１：Ｎ－（３－（（ピペリジン－４－イルメチル）カルバモイル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－ベンゾ［ｂ］チオフェン－２－イル）ニコチンアミド；
化合物２２：Ｎ－（３－ベンゾイル４，５，６，７－テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン－２－イル）ピラジン－２－カルボキサミド；及び
化合物２３：Ｎ－（３－ベンゾイル４，５，６，７－テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン－２－イル）－５－メチル－２－（メチルスルホニル）ピリミジン－４－カルボキサミド。
化合物２：Ｎ－（３－（ベンジルカルバモイル）－４，５，６，７－テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン－２－イル）－５－クロロ－２－（メチルチオ）ピリミジン－４－カルボキサミド；
化合物３：５－クロロ－Ｎ－（３－｛［（１，１－ジオキシドテトラヒドロ－３－チエニル）アミノ］－カルボニル｝－６－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロ－１－ベンゾチエン－２－イル）－２－（メチルチオ）－４－ピリミジン－ カルボキサミド；
化合物４：Ｎ－（６－エチル－３－｛［（２－メチルフェニル）アミノ］カルボニル｝－４，５，６，７－テトラヒドロ－１－ベンゾチエン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド；
化合物５：Ｎ－｛６－ｔｅｒｔ－ブチル－３－［（４－メチル－１－ピペラジニル）カルボニル］－４，５，６，７－テトラヒドロ－１－ベンゾチエン－２－イル｝－２－フルオロベンズアミド；
化合物６：２－フルオロ－Ｎ－｛６－メチル－３－［（４－メチル－１－ピペラジニル）カルボニル］－４，５，６，７－テトラヒドロ－１－ベンゾチエン－２－イル｝ベンズアミド；
化合物７：Ｎ－ベンジル－２－［（トリフルオロアセチル）アミノ］－４，５，６，７－テトラヒドロ－１－ベンゾチオフェン－３－カルボキサミド；
化合物８：Ｎ－ベンジル－２－（｛［（４－メチル－２－ピリミジニル）チオ］アセチル｝アミノ）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１－ベンゾチオフェン－３－カルボキサミド；
化合物９：Ｎ－ベンジル－２－［（１－ピペリジニルアセチル）アミノ］－４，５，６，７－テトラヒドロ－１－ベンゾチオフェン－３－カルボキサミド；
化合物１０：Ｎ－ベンジル－２－｛［（４－メチル－１－ピペラジニル）アセチル］アミノ｝－４，５，６，７－テトラヒドロ－１－ベンゾチオフェン－３－カルボキサミド；
化合物１１：Ｎ－ベンジル－２－｛［（４－メチル－１－ピペリジニル）アセチル］アミノ｝－４，５，６，７－テトラヒドロ－１－ベンゾチオフェン－３－カルボキサミド；
化合物１２：Ｎ－（３－（２－メチルピロリジン－１－カルボニル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－ベンゾ［ｂ］チオフェン－２－イル）ニコチンアミド；
化合物１３：Ｎ－（３－（（２Ｒ，４Ｒ）－２，４－ジメチルピペリジン－１－カルボニル）－４，５，６，７－テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン－２－イル）ニコチンアミド；
化合物１４：Ｎ－（３－（（（１ｒ，４ｒ）－４－ヒドロキシシクロヘキシル）カルバモイル）－４，５，６，７－テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン－２－イル）ニコチンアミド；
化合物１５：Ｎ－（３－（３－エチルピロリジン－１－カルボニル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－ベンゾ［ｂ］チオフェン－２－イル）ニコチンアミド；
化合物１６：Ｎ－ベンジル－２－（２－（（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）チオ）アセトアミド）－４，５，６，７－テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン－３－カルボキサミド；
化合物１７：Ｎ－（３－（３－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－１－カルボニル）－４，５，６，７－テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン－２－イル）ニコチンアミド；
化合物１８：Ｎ－（６，６－ジメチル－３－（モルホリン－４－カルボニル）－４，５
，６，７－テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン－２－イル）ピラジン－２－カルボキサミド；
化合物１９：Ｎ－（３－（（（１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）メチル）カルバモイル）－４，５，６，７－テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン－２－イル）ニコチンアミド；
化合物２０：（Ｓ）－Ｎ－（３－（（１－シアノエチル）カルバモイル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－ベンゾ［ｂ］チオフェン－２－イル）ニコチンアミド；
化合物２１：Ｎ－（３－（（ピペリジン－４－イルメチル）カルバモイル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－ベンゾ［ｂ］チオフェン－２－イル）ニコチンアミド；
化合物２２：Ｎ－（３－ベンゾイル４，５，６，７－テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン－２－イル）ピラジン－２－カルボキサミド；及び
化合物２３：Ｎ－（３－ベンゾイル４，５，６，７－テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン－２－イル）－５－メチル－２－（メチルスルホニル）ピリミジン－４－カルボキサミド。
【0076】
特に、化合物１乃至２３は、薬学的に許容される塩の形態であり得る。薬学的に許容される塩及びそれらを調製するための一般的な方法論は、当技術分野でよく知られている。（例えば、Ｐ．Ｓｔａｈｌら、Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ
Ｓａｌｔｓ－Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ、Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ ａｎｄ Ｕｓｅ、第２版（Ｗｉｌｅｙ－ＶＣＨ社、２０１１年）；ＳＭ Ｂｅｒｇｅら、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、第６６巻、第１号、１９７７年１月）。
Ｓａｌｔｓ－Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ、Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ ａｎｄ Ｕｓｅ、第２版（Ｗｉｌｅｙ－ＶＣＨ社、２０１１年）；ＳＭ Ｂｅｒｇｅら、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、第６６巻、第１号、１９７７年１月）。
【0077】
当業者は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、及び（ＩＶ）で表される化合物又はそれらの薬学的に許容される塩が、図２中“＊”によって表される４つのキラル中心を含み得ることを理解するであろう。さらに、いかつかのキラル中心が、Ｒ１－Ｒ７基が追加のキラル中心を含む状況では生じ得る。本明細書に開示される化合物１乃至２３は、すべての個々のエナンチオマー、並びにラセミ体を含む上記化合物のエナンチオマーの混合物を企図する。当業者はまた、すべてのキラル中心に対するカーン・インゴルド・プレローグ（Ｒ）又は（Ｓ）名称が、特定の化合物の置換パターンに応じて変化することを理解するであろう。単一のエナンチオマー又はジアステレオマーは、キラル試薬から始めて、又は立体選択的若しくは立体特異的合成技術によって調製し得る。あるいは、単一のエナンチオマー又はジアステレオマーは、化合物１乃至２３及び一般式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、及び（ＩＶ）で表される化合物の合成中に、任意の好都合な段階で標準的なキラルクロマトグラフィー又は結晶化技術によって、混合物から単離し得る。本明細書に開示される化合物１乃至２３並びに一般式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、及び（ＩＶ）によって表される化合物の単一のエナンチオマーは好ましい実施形態である。また、化合物１乃至２３並びに一般式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、及び（ＩＶ）で表される化合物は、様々な経路で投与される医薬組成物として好ましく処方される。このような医薬組成物及びその製造方法は当技術分野で周知である（すなわち、Ａ．Ｇｅｎｎａｒｏら、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ、第２１版、マク パブリシング カンパニー、２００５年）。より特に好ましいのは、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、又は（ＩＶ）で表される化合物を含む医薬組成物である。
【0078】
必要に応じて、化合物のラセミ混合物を分離して、個々のエナンチオマーを単離し得る。分離は、化合物のラセミ混合物を鏡像異性的に純粋な化合物に結合してジアステレオマー混合物を形成し、続いて分別結晶若しくはクロマトグラフィーなどの標準的な方法による個々のジアステレオマーの分離など、当技術分野で周知の方法によって実施することができる。しばしば、カップリング反応は、鏡像異性的に純粋な酸又は塩基を使用した塩の
形成である。次に、ジアステレオマー誘導体は、添加されたキラル残基の開裂によって純粋なエナンチオマーに変換され得る。化合物のラセミ混合物は、キラル固定相を利用するクロマトグラフィー法によって直接分離することもでき、この方法は当技術分野でよく知られている。
形成である。次に、ジアステレオマー誘導体は、添加されたキラル残基の開裂によって純粋なエナンチオマーに変換され得る。化合物のラセミ混合物は、キラル固定相を利用するクロマトグラフィー法によって直接分離することもでき、この方法は当技術分野でよく知られている。
【0079】
本明細書に記載のいくつかの化合物は、オレフィン二重結合を含み、特に明記しない限り、Ｅ及びＺ幾何異性体の両方を含むことを意味する。
【0080】
本明細書に記載されたいくつかの化合物は、１つ又はそれ以上の二重結合シフトを伴う水素原子の異なる結合点を有する互変異性体として存在し得る。例えば、ケトン及びそのエノール型はケト－エノール互変異性体である。個々の互変異性体及びそれらの混合物は、化合物に含まれる。
【0081】
一般的な式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、及び（ＩＶ）で表される化合物では、原子はそれらの自然な同位体存在量を示すか、又は１つ若しくはそれ以上の原子は同じ原子数を有する特定の同位体を人工的に豊富にし得るが、原子質量又は質量数は、自然界で主に見られる原子質量又は質量数から異なる。化合物は、一般式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、及び（ＩＶ）で表される化合物のすべての適切な同位体変異を含むことを意味する。例えば、水素（Ｈ）の様々な同位体形態には、プロチウム（１Ｈ）及び重水素（２Ｈ）が含まれる。プロチウムは、自然界に見られる主要な水素同位体である。重水素の濃縮は、インビボでの半減期の延長又は必要な投与量の削減など、特定の治療上の利点が得られ得、また生物学的サンプルの特性評価の標準として有用な化合物を提供し得る。一般式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、及び（ＩＶ）内の同位体濃縮化合物は、当業者に周知の従来の技術によって、又は適切な同族体濃縮試薬及び／又は中間体を使用する本明細書のスキーム及び実施例に記載これらの類似のプロセスによって、過度の実験なしに調製することができる。
【0082】
塩と製剤
本明細書で使用される場合、構造式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）及び（ＩＶ）で表される化合物への言及は、薬学的に許容される塩、並びにそれらの遊離化合物又はそれらの薬学的に許容される塩又はその他の合成操作の前駆体として、又は他の合成操作中で使用される場合には薬学的に許容されない塩も含むことを意味することが理解される。“薬学的に許容される塩”という用語は、無機塩基又は有機塩基及び無機酸又は有機酸を含む、薬学的に許容可能な非毒性の塩基又は酸から調製される塩を云う。“薬学的に許容される塩”という用語に含まれる塩基性化合物の塩は、一般に遊離塩基を適切な有機酸又は無機酸と反応させることによって調製される化合物の非毒性塩を云う。塩基性化合物の代表的な塩は、これらに限定されないが、以下を含む：酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、重硫酸塩、酒石酸塩、ホウ酸塩、臭化物、カムシル酸塩、炭酸塩、塩化物、クラブラン酸塩、クエン酸塩、エデト酸塩、エジシル酸塩、エストレート、エシル酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、ヘキシルレゾルシン酸塩、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物、イソチオネート、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウレート、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデレート、メシル酸塩、臭化メチル、硝酸メチル、硫酸メチル、ムチン酸塩、ナプシ酸塩、硝酸塩、Ｎ－メチルグルカミンアンモニウム塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩（エンボネート）、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、硫酸塩、亜酢酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクレート、トシレート、トリエチオダイド及び吉草酸。さらに、化合物が酸性部分を有する場合、それらの適切な薬学的に許容される塩は、これらに限定されるものではないが、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第二鉄、鉄、リチウム、マグネシウム、マンガン（ｍａｎｇａｎｉｃ）、マンガン（ｍａｎｇａｍｏｕｓ）、カリウム、
ナトリウム、亜鉛などを含む無機塩基に由来する塩を含む。特に好ましくは、アンモニウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、カリウム塩、及びナトリウム塩である。薬学的に許容可能な有機非毒性塩基に由来する塩は、第一級、第二級及び第三級アミン、環状アミン、並びにアルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ、Ｎ－ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２－ジエチルアミノエタノール、２－ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ－エチルモルホリン、Ｎ－エチルピペジリン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペジリン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンなどの塩基性イオン交換樹脂の塩が含まれる。
本明細書で使用される場合、構造式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）及び（ＩＶ）で表される化合物への言及は、薬学的に許容される塩、並びにそれらの遊離化合物又はそれらの薬学的に許容される塩又はその他の合成操作の前駆体として、又は他の合成操作中で使用される場合には薬学的に許容されない塩も含むことを意味することが理解される。“薬学的に許容される塩”という用語は、無機塩基又は有機塩基及び無機酸又は有機酸を含む、薬学的に許容可能な非毒性の塩基又は酸から調製される塩を云う。“薬学的に許容される塩”という用語に含まれる塩基性化合物の塩は、一般に遊離塩基を適切な有機酸又は無機酸と反応させることによって調製される化合物の非毒性塩を云う。塩基性化合物の代表的な塩は、これらに限定されないが、以下を含む：酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、重硫酸塩、酒石酸塩、ホウ酸塩、臭化物、カムシル酸塩、炭酸塩、塩化物、クラブラン酸塩、クエン酸塩、エデト酸塩、エジシル酸塩、エストレート、エシル酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、ヘキシルレゾルシン酸塩、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物、イソチオネート、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウレート、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデレート、メシル酸塩、臭化メチル、硝酸メチル、硫酸メチル、ムチン酸塩、ナプシ酸塩、硝酸塩、Ｎ－メチルグルカミンアンモニウム塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩（エンボネート）、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、硫酸塩、亜酢酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクレート、トシレート、トリエチオダイド及び吉草酸。さらに、化合物が酸性部分を有する場合、それらの適切な薬学的に許容される塩は、これらに限定されるものではないが、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第二鉄、鉄、リチウム、マグネシウム、マンガン（ｍａｎｇａｎｉｃ）、マンガン（ｍａｎｇａｍｏｕｓ）、カリウム、
ナトリウム、亜鉛などを含む無機塩基に由来する塩を含む。特に好ましくは、アンモニウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、カリウム塩、及びナトリウム塩である。薬学的に許容可能な有機非毒性塩基に由来する塩は、第一級、第二級及び第三級アミン、環状アミン、並びにアルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ、Ｎ－ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２－ジエチルアミノエタノール、２－ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ－エチルモルホリン、Ｎ－エチルピペジリン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペジリン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンなどの塩基性イオン交換樹脂の塩が含まれる。
【0083】
また、カルボン酸基又はアルコール基が化合物に存在する場合、メチル基、エチル基、又はピバロイルオキシメチル基などのカルボン酸誘導体、又はアセチル基、ピバロイル基、ベンゾイル基、及びアミノアシル基などのアルコールのアシル誘導体、の薬学的に許容可能なエステルも使用できる。徐放性又はプロドラッグ製剤として使用するために溶解性又は加水分解特性を改変するための当技術分野で知られているエステル及びアシル基が含まれる。
【0084】
なお、構造式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）及び（ＩＶ）で表される化合物の溶媒和物、特に水和物も含まれる。
【0085】
一実施形態によれば、構造式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、及び（ＩＶ）で表される化合物は、薬剤として使用するための様々な製剤に含まれ得る。経口用製剤は、活性成分が、例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウム又はカオリンなどの不活性固体希釈剤と混合されたハードゼラチンカプセルとして、又は活性成分が水又は例えばピーナッツオイル、液体パラフィン、若しくはオリーブオイルなどの油性媒体と混合されたソフトゼラチンカプセルとして、提供され得る。
【0086】
水性懸濁液は、水性懸濁液の製造に適した賦形剤と混合された活物質を含む。そのような賦形剤は、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴム及びアカシアゴムなどの懸濁化剤であり；分散剤又は湿潤剤は、例えばレシチンなどの天然に存在するリン脂質、又は例えばステアリン酸ポリオキシエチレン等のアルキレンオキサイドと脂肪酸の縮合生成物、例えばヘプタデカエチレン－オキシセンタノールなどのエチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールの縮合生成物との縮合生成物、又は例えばポリオキシエチレンソルビトールモノオレエートなどの脂肪酸及びヘキシトール由来の部分エステルを有するエチレンオキシド、又は例えばポリエチレンソルビタンモノオレエートなどの脂肪酸とヘキシトール無水物由来の部分エステルを有するエチレンオキシドであり得る。水性懸濁液はまた、例えば、ｐ－ヒドロキシ安息香酸エチル、若しくはｐ－ヒドロキシ安息香酸ｎ－プロピルなどのの１種又はそれ以上の防腐剤、１種以上の着色剤、１種以上の香味剤、及び例えばスクロース、サッカリン又はアスパルテームなどの１種以上の甘味剤、を含み得る。
【0087】
油性懸濁液は、植物油、例えば、アラキス油、オリーブ油、ゴマ油若しくはココナッツ油などの植物油、又は液体パラフィンなどの鉱油に活性成分を懸濁することによって処方することができる。油性懸濁液は、例えば蜜蝋、硬質パラフィン若しくはセチルアルコールなどの増粘剤を含み得る。上記のような甘味剤、及び香味料は、口当たりの良い経口製剤を提供するために添加され得る。これらの組成物は、アスコルビン酸などの抗酸化剤の添加によって保存され得る。
【0088】
水の添加による水性懸濁液の調製に適した分散性粉末及び顆粒は、分散剤又は湿潤剤、懸濁剤及び１種以上の防腐剤と混合された活性成分を提供する。適切な分散剤又は湿潤剤及び懸濁剤は、すでに上で述べたものによって例示される。例えば甘味料、香味料及び着色剤などのさらなる賦形剤もまた存在し得る。
【0089】
医薬成分はまた、水中油型エマルジョンの形態であり得る。油相は、例えばオリーブ油若しくは落花生油などの植物油、又は例えば液体パラフィンなどの鉱油、又はこれらの混合物であり得る。適切な乳化剤は、例えば大豆、レシチンなどの天然に存在するリン脂質、及び例えばモノオレイン酸ソルビタンなどの脂肪酸とヘキシトール無水物に由来するエステル又は部分エステル、及び例えばポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートなどの前記部分エステルとエチレンオキシドとの縮合生成物であり得る。エマルジョンはまた、甘味料及び香味料を含み得る。
【0090】
シロップ及びエリキシル剤は、例えば、グリセロール、プロピレングリコール、ソルビトール又はスクロースなどの甘味剤と共に処方され得る。そのような製剤はまた、鎮痛剤、防腐剤並びに香味料及び着色剤を含み得る。医薬組成物は、無菌の注射可能な水性又は油性の懸濁液の形態であり得る。この懸濁液は、上記の適切な分散剤又は湿潤剤及び懸濁剤を使用して、既知の技術に従って処方し得る。無菌の注射可能な調製品はまた、例えば、１，３－ブタンジオール中の溶液として、非毒性の非経口的に許容される希釈剤又は溶媒中の無菌の注射可能な溶液又は懸濁液であり得る。使用できる許容可能なビヒクル及び溶媒の中では、水、リンゲル液及び等張塩化ナトリウム溶液がある。さらに、無菌の固定油は、従来、溶媒又は懸濁媒体として使用されている。この目的のために、合成モノグリセリド又はジグリセリドを含む任意の混合固定油が使用され得る。さらに、オレイン酸などの脂肪酸は、注射剤の調製中の使用が見いだされている。
【0091】
化合物はまた、鼻腔内又は吸入によって、典型的には乾燥粉末吸入器からの乾燥粉末の形態で（単独で、ラクトースとの乾燥ブレンドなどの混合物として、又は、ホスファチジルコリンなどのリン脂質と混合された混合成分粒子として）、又は、１，１，１，２－テトラフルオロエタン又は１，１，１，２，３，３，３－ヘプタフルオロプロパンなどの適切な推進剤の使用の有無にかかわらず、加圧容器、ポンプ、スプレー、噴霧器（好ましくは、電気流体力学を使用して微細なミストを生成する噴霧器）、吸入器からのエアロゾルスプレーとして、投与することができる。鼻腔内使用の場合、粉末は、例えば、キトサン又はシクロデキストリンなどの生体接着剤を含み得る。
【0092】
加圧容器、ポンプ、スプレー、噴霧器、又は吸入器は、例えば、エタノール、水性エタノール、又は分散、可溶化若しくは活性成分の徐放の為の適した代替剤、溶媒としての推進剤、及びトリオレイン酸ソルビタン、オレイン酸、又はオリゴ乳酸などの任意の界面活性剤、を含む化合物の溶液又は懸濁液を含有する
【0093】
乾燥粉末又は懸濁液製剤で使用する前に、医薬品は、吸入による送達に適したサイズ（通常は５ミクロン未満）に微粉化される。
【0094】
これは、スパイラルジェットミリング、流動床ジェットミリング、ナノ粒子を形成するための超臨界流体処理、高圧均質化、又は噴霧乾燥などの任意の適切な粉砕方法によって達成し得る。
【0095】
吸入器又は吹送器で使用するためのカプセル（例えば、ゼラチン又はＨＰＭＣから作られる）、ブリスター及びカートリッジは、化合物の粉末混合物、ラクトース又はデンプンなどの適切な粉末ベース、及びＬ－ロイシン、マンニトール、又はステアリン酸マグネシウムなどの性能改良剤を含むように処方され得る。ラクトースは、無水であるか、又は一
水和物であり得、好ましくは後者の形態であり得る。他の適切な賦形剤は、デキストラン、グルコース、マルトース、ソルビトール、キシリトール、フルクトース、スクロース及びトレハロースを含む。
水和物であり得、好ましくは後者の形態であり得る。他の適切な賦形剤は、デキストラン、グルコース、マルトース、ソルビトール、キシリトール、フルクトース、スクロース及びトレハロースを含む。
【0096】
電気流体力学を使用して微細なミストを生成するための噴霧器で使用するための適切な溶液配合物は、１作動あたり約１ｍｇ乃至約２０ｍｇの化合物を含み得、そして作動容量は約１マイクロリットル乃至約１０００マイクロリットルに変化し得る。典型的な配合物は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、及び（ＩＶ）で表される化合物、プロピレングリコール、滅菌水、エタノール並びに塩化ナトリウムを含み得る。プロピレングリコールの代わりに使用し得る代替溶媒は、グリセロール及びポリエチレングリコールを含む。
【0097】
メントール及びレボメントールなどの適切なフレーバー、又はサッカリン若しくはサッカリンナトリウムなどの甘味料は、吸入／鼻腔内投与を対象としたこれらの製剤に添加し得る。
【0098】
吸入／鼻腔内投与用の製剤は、例えば、ポリ（Ｄ，Ｌ－乳酸－コグリコール酸（ＰＧＬＡ）を使用して、即時及び／又は徐放性になるように製剤化し得る。徐放性製剤は、遅延放出、持続放出、パルス放出、制御放出、標的放出及びプログラム放出を含む。
【0099】
乾燥粉末吸入器及びエアロゾルの場合、投与単位は、計量された量を供給するバルブによって決定される。ユニットは、通常、１ｎｇ乃至１０ｍｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、及び（ＩＶ）で表される化合物を含有する計量した１回量又は“一吹き”を投与するように配置されている。全体的な１日量は典型的には、単回投与で、又はより一般的には１日を通して分割された容量で投与され得る１ｎｇ乃至１０ｍｇである。
【0100】
すべての分子はナノモル濃度で開始すると効果的であり、そして高マイクロモル濃度の状態では培養物中の細胞死を引き起こさない。
【0101】
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、及び（ＩＶ）で表される化合物はまた、薬物の直腸投与のための坐剤の形態で投与され得る。これらの組成物は、常温では固体であるが直腸温度では液体である適切な非刺激性賦形剤と薬物を混合することによって調製することができ、それゆえ、直腸で溶けて薬物を放出する。そのような材料は、カカオバター及びポリエチレングリコールである。
【0102】
局所使用のために、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、及び（ＩＶ）で表される化合物を含むクリーム、軟膏、ゼリー、溶液又は懸濁液などが使用される。この適用の目的のために、局所適用は、洗口液及び口内洗浄を含まなければならない。
【0103】
有用性
本明細書で具体的に例示される化合物は、それらのインビトロアッセイによって示されるように、ＲＯＲγｔを調節するのに良好な有効性を示す。
本明細書で具体的に例示される化合物は、それらのインビトロアッセイによって示されるように、ＲＯＲγｔを調節するのに良好な有効性を示す。
【0104】
一実施形態によれば、ＲＯＲγｔの阻害剤は、自己免疫疾患の予防又は治療を改善し得、且つ、自己免疫疾患の予防又は治療に有用性を有し得る。
【0105】
一態様は、癌の治療及び制御のための方法を提供し、これは、そのような治療を必要とする患者に、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、及び（ＩＶ）で表される化合物及び抗ガン剤の有効量を投与することを含む。
【0106】
ヒトなどの霊長類に加えて、様々な他の哺乳動物を、この方法に従って治療され得る。
例えば、これらに限定されるものではないが、牛、羊、山羊、馬、犬、猫、モルモット、ラット又は他のウシ、ヒツジ、ウマ、イヌ、ネコ、ネズミなどのげっ歯類、を含む哺乳動物を、治療することができる。しかしながら、この方法は、鳥類（鶏など）などの他の種でも実施できる。
例えば、これらに限定されるものではないが、牛、羊、山羊、馬、犬、猫、モルモット、ラット又は他のウシ、ヒツジ、ウマ、イヌ、ネコ、ネズミなどのげっ歯類、を含む哺乳動物を、治療することができる。しかしながら、この方法は、鳥類（鶏など）などの他の種でも実施できる。
【0107】
併用療法
免疫療法を必要とする患者は、医師に知られている他の治療と同時に、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、及び（ＩＶ）で表される化合物で活性化された抗原提示細胞（ＡＰＣ）で治療され得る。そのような複数の治療の使用は、患者にとって特に有利である可能性がある。このような治療には、これらに限定されないが、外科的切除、放射線療法、化学療法、標的療法、及び他の種類の免疫療法を含む。使用できる化学療法剤以下を含む。
ａ）タキソール、サイトカラシンＢ、グラミシジンＤ、臭化エチジウム、エメチン、マイトマイシン、エトポシド、テニポシド、ビンクリスチン、ビンブラスチン、コルヒチン、ドキソルビシン、ダウノルビシン、ジヒドロキシアントラセンジオン、ミトキサントロン、ミトラマイシン、アクチノマイシンＤ、１－デヒドロテストステロン、糖質コルチコイド、プロカイン、テトラカイン、リドカイン、プロプラノロール、及びピューロマイシンなどの細胞毒性剤並びにそれらの類似体又は同族体；
ｂ）メトトレキサート、６－メルカプトプリン、６－チオグアニン、シタラビン、５－フルオロウラシルダカルバジンなどの代謝拮抗剤；
ｃ）メクロレタミン、チオテパ クロラムブシル、メルファラン、カルムスチン（ＢＳＮＵ）及びロムスチン（ＣＣＮＵ）、シクロホスファミド、ブスルファン、ジブロモマンニトール、ストレプトゾトシン、マイトマイシンＣ、及びｃｉｓ－ジクロロジアミン白金（ＩＩ）（ＤＤＰ）シスプラチンなどのアルキル化剤；
ｄ）ダウノルビシン及びドキソルビシンなどのアントラサイクリン；
ｅ）ダクチノマイシン、ブレオマイシン、ミトラマイシン、及びアントラマイシン（ＡＭＣ）などの抗生物質；
ｆ）ビンクリスチン及びビンブラスチンなどの有糸分裂阻害剤；
ｇ）使用できる標的療法には、これらに限定されるものではないが、ホルモン療法（前立腺がんのテストステロンレベルを低下させる、デガレリクス、黄体形成ホルモン放出ホルモン（ＬＨＲＨ）拮抗薬など）、シグナル伝達阻害剤（イマチニブ及びトラスツズマブなど）、並びに遺伝子発現モジュレーター（例えば、ＨＤＡＣ阻害剤、パノビノスタット及びベリノスタット）、アポトーシス阻害剤（例えば、組換えヒトＴＮＦ関連アポトーシス誘導リガンド（ＴＲＡＩＬ））、及び血管新生阻害剤（ソラフェニブ、スニチニブ、パゾパニブ、及びエベロリムスなど）を含み、並びに
ｈ）使用できる免疫療法剤は、モノクローナル抗体治療（ａｎｔｉ－ＣＴＬＡ４、ａｎｔｉ－ＰＤ１）、及びキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）Ｔ細胞を含む。
免疫療法を必要とする患者は、医師に知られている他の治療と同時に、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、及び（ＩＶ）で表される化合物で活性化された抗原提示細胞（ＡＰＣ）で治療され得る。そのような複数の治療の使用は、患者にとって特に有利である可能性がある。このような治療には、これらに限定されないが、外科的切除、放射線療法、化学療法、標的療法、及び他の種類の免疫療法を含む。使用できる化学療法剤以下を含む。
ａ）タキソール、サイトカラシンＢ、グラミシジンＤ、臭化エチジウム、エメチン、マイトマイシン、エトポシド、テニポシド、ビンクリスチン、ビンブラスチン、コルヒチン、ドキソルビシン、ダウノルビシン、ジヒドロキシアントラセンジオン、ミトキサントロン、ミトラマイシン、アクチノマイシンＤ、１－デヒドロテストステロン、糖質コルチコイド、プロカイン、テトラカイン、リドカイン、プロプラノロール、及びピューロマイシンなどの細胞毒性剤並びにそれらの類似体又は同族体；
ｂ）メトトレキサート、６－メルカプトプリン、６－チオグアニン、シタラビン、５－フルオロウラシルダカルバジンなどの代謝拮抗剤；
ｃ）メクロレタミン、チオテパ クロラムブシル、メルファラン、カルムスチン（ＢＳＮＵ）及びロムスチン（ＣＣＮＵ）、シクロホスファミド、ブスルファン、ジブロモマンニトール、ストレプトゾトシン、マイトマイシンＣ、及びｃｉｓ－ジクロロジアミン白金（ＩＩ）（ＤＤＰ）シスプラチンなどのアルキル化剤；
ｄ）ダウノルビシン及びドキソルビシンなどのアントラサイクリン；
ｅ）ダクチノマイシン、ブレオマイシン、ミトラマイシン、及びアントラマイシン（ＡＭＣ）などの抗生物質；
ｆ）ビンクリスチン及びビンブラスチンなどの有糸分裂阻害剤；
ｇ）使用できる標的療法には、これらに限定されるものではないが、ホルモン療法（前立腺がんのテストステロンレベルを低下させる、デガレリクス、黄体形成ホルモン放出ホルモン（ＬＨＲＨ）拮抗薬など）、シグナル伝達阻害剤（イマチニブ及びトラスツズマブなど）、並びに遺伝子発現モジュレーター（例えば、ＨＤＡＣ阻害剤、パノビノスタット及びベリノスタット）、アポトーシス阻害剤（例えば、組換えヒトＴＮＦ関連アポトーシス誘導リガンド（ＴＲＡＩＬ））、及び血管新生阻害剤（ソラフェニブ、スニチニブ、パゾパニブ、及びエベロリムスなど）を含み、並びに
ｈ）使用できる免疫療法剤は、モノクローナル抗体治療（ａｎｔｉ－ＣＴＬＡ４、ａｎｔｉ－ＰＤ１）、及びキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）Ｔ細胞を含む。
【実施例0108】
以下の実施例は、本発明を説明するために提供されたものであり、いかなる方法でも本発明を限定するものとして解釈されるべきではない。本発明の範囲は、添付の特許請求の範囲によって定義される。
【0109】
実施例１：化学合成
化合物１乃至２３によって示される式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）及び（ＩＶ）で表されるの新規ＲＯＲｓモジュレーターは、図３Ａ－Ｂ、４Ａ－Ｂ、５Ａ－Ｂ、及び６Ａ－Ｂに従い、又はその代わりにコンビナトリアルケミストリーより、合成され得る。
化合物１乃至２３によって示される式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）及び（ＩＶ）で表されるの新規ＲＯＲｓモジュレーターは、図３Ａ－Ｂ、４Ａ－Ｂ、５Ａ－Ｂ、及び６Ａ－Ｂに従い、又はその代わりにコンビナトリアルケミストリーより、合成され得る。
【0110】
図３Ａは、２－アミノ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１－ベンゾチオフェン反応物のホルミル化反応を示す。この場合、２－アミノ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１－ベンゾチオフェンは、ホルムアルデヒド基で３位が置換されている。続いて、３位置換２
－アミノ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１－ベンゾチオフェンのアルデヒド部位と、Ｒ５基に結合したグリニャール試薬とのケトン形成反応が起こる。得られたケトン誘導体は、クロマトグラフィーによって単離及び精製された。
－アミノ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１－ベンゾチオフェンのアルデヒド部位と、Ｒ５基に結合したグリニャール試薬とのケトン形成反応が起こる。得られたケトン誘導体は、クロマトグラフィーによって単離及び精製された。
【0111】
図３Ｂは、３－ケト－２－アミノ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１－ベンゾチオフェンと、Ｒ７基を有する反応物との間のカップリング反応を示す。この場合、置換された２－アミノ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１－ベンゾチオフェンの２－アミノ基は、Ｒ７基を有する塩化アシル誘導体と結合し、アミド結合を形成する。そして、最終生成物はクロマトグラフィーで単離された。
【0112】
特に、図３Ｂに示される反応では、図２に示された一般式（Ｉ）で表される化合物の調製を示し、３－ケト－２－アミノ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１－ベンゾチオフェン（図示のように定義された位置で基Ｒ１－Ｒ５で置換されている）は、ＮａＯＨ水溶液に溶解されており、そして塩化アシル誘導体はエーテルに溶解されている。３－ケト－２－アミノ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１－ベンゾチオフェン（図示のように定義された位置で基Ｒ１－Ｒ５で置換されている）を、三角フラスコに加え、そして塩化アシル誘導体を水溶液中に２０℃で一晩滴下した。得られた混合物を、クロマトグラフィーにより精製して、式で表される化合物を単離した。
【0113】
図４Ａは、２－アミノ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１－ベンゾチオフェン反応物、ＰＯＣｌ３、ＤＭＦ、及びＲ５及びＲ８基を有する第二級アミンのワンポット置換反応を示す。この場合、２－アミノ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１－ベンゾチオフェンは、Ｒ５基に結合したアミドにより３位で置換される。次いで、得られた化合物をクロマトグラフィーによって単離した。
【0114】
図４Ｂは、３－アミド２－アミノ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１－ベンゾチオフェンと、Ｒ７基を有する反応物とのカップリング反応を示す。この場合、置換された２－アミノ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１－ベンゾチオフェンの２－アミノ基は、Ｒ７基を有する塩化アシル誘導体と結合し、アミド結合を形成する。次いで、最終生成物は、クロマトグラフィーで単離できた。
【0115】
特に、図４Ｂに示す反応では、図２に示される一般式（ＩＩ）で表される化合物の調製を示し、３－アミド－２－アミノ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１－ベンゾチオフェン（図示のように定義された位置で基Ｒ１－Ｒ６で置換されている）は、ＮａＯＨ溶液に溶解されており、そして塩化アシル誘導体は、エーテルに溶解されている。３－アミド－２－アミノ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１－ベンゾチオフェン（図示の様に定義された位置で基Ｒ１－Ｒ６で置換されている）を三角フラスコに加え、そして塩化アシル誘導体を水溶液に２０℃で一晩滴下した。得られた混合物をクロマトグラフィーによって精製して、式で表される化合物を単離した。
【0116】
図５Ａは、２－アミノ－４，５，６，７－テトラチオフェン環のワンポット置換反応を示す。図４Ａに示した反応と同様に、２－アミノ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１－ベンゾチオフェンは、Ｒ５基に結合したアミドにより３位で置換される。次いで、得られた化合物をクロマトグラフィーによって単離した。
【0117】
図５Ｂは、一般式（ＩＩＩ）で表される化合物の２工程の調製を示す。第１工程、３－アミド－２－アミノ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１－ベンゾチオフェンは、以下のベンズアルデヒドで示されているようにメチルチオエーテルに結合している。次いで、クロロ置換反応物は、反応溶媒へのＴＭＡＯの添加により酸化される。次いで、最終生成物をクロマトグラフィーで単離できる。
【0118】
【0119】
図４Ａ及び５Ａと同様に、図６Ａは、Ｎ－Ｒ５基を有するピペラジンに結合したアミドによる３位での２－アミノ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１－ベンゾチオフェン（図示のように定義された位置で基Ｒ１－Ｒ４で置換されている）のワンポット置換反応を示す。
【0120】
図６Ｂは、３－アミド２－アミノ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１ ベンゾチオフェン反応物（図示のように定義された位置で基Ｒ１－Ｒ５で置換されている）とＲ７基を有する反応物との間のカップリング反応を示す。この場合、置換された２－アミノ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１－ベンゾチオフェンの２－アミノ基は、Ｒ７基を有する塩化アシル誘導体と結合して、アミド結合を形成する。次いで、最終生成物をクロマトグラフィーで単離できる。
【0121】
特に、図６Ｂに示す反応では、図２に示される一般式（ＩＶ）で表される化合物の調製を示し、３－アミド－２－アミノ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１－ベンゾチオフェン（図示のように定義された位置で基Ｒ１－Ｒ５で置換されている）はＮａＯＨ水溶液に溶解されており、そして塩化アシル誘導体はエーテルに溶解されている。３－アミド－２－アミノ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１－ベンゾチオフェン（図示のように定義された位置で基Ｒ１－Ｒ５で置換されている。）を三角フラスコに加え、そして塩化アシル誘導体を水溶液に２０℃で一晩滴下した。得られた混合物をクロマトグラフィーにより精製して、式（ＩＶ）で表される化合物を単離した。
【0122】
もしくは、化合物１乃至２３で示される式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、又は（ＩＶ）で表される新規なＲＯＲｓモジュレーターは、コンビナトリアルケミストリーによって合成され得る。
【0123】
コンビナトリアルケミストリーは、多数の潜在的な小分子薬物候補を迅速かつ効率的に合成するためのアプローチとして、ここ数十年で登場した。典型的な合成では、単一の標的分子のみが、合成の各ステップで単一の生成物のみの生成を伴う合成スキームの最後に生成される。コンビナトリアル合成では、単一の出発物質のみを使用する場合、同一の反応条件を使用して分子の大規模なライブラリーを合成することを可能にし、そしてそれらの生物学的活性をスクリーニングすることができる。次いで、この製品のプールは、３つの製品のそれぞれを含む３つの等しい部分に分割され、そして３つの個別のプールのそれぞれが別の試薬と反応して、前の３つから９つの固有の化合物を生成する。次いで、このプロセスは、必要な数のビルディングブロックが追加されるまで繰り返され、多くの化合物を生成する。
【0124】
固相支持体の使用は、化合物の大規模なコンビナトリアルライブラリーの合成を大幅に簡素化する。これは、固体支持体に出発物質を固定し、次いで十分に大きなライブラリーが構築されるまで後続の反応を実行し、その後、生成物が支持体から切断されることによって行われる。固相精製の使用は、標準的な液－液抽出精製技術と組み合わせた液相合成スキームでの使用についても実証されている。
【0125】
実施例２
化合物１乃至２３の親和性
化合物１乃至２３を、時間分解蛍光エネルギー移動（ＴＲ－ＦＲＥＴ）結合アッセイにより、組換えヒトＲＯＲγＴ－ＬＢＤ ＧＳＴタグ付き細胞で試験した。このアッセイは
、ＲＯＲγの活性を阻害又は増強する分子の能力を定量化することにより、コアクチベーターペプチドＲＩＰ１４０及びＲＯＲγＴ－ＬＢＤ結合動力学を測定する。
化合物１乃至２３の親和性
化合物１乃至２３を、時間分解蛍光エネルギー移動（ＴＲ－ＦＲＥＴ）結合アッセイにより、組換えヒトＲＯＲγＴ－ＬＢＤ ＧＳＴタグ付き細胞で試験した。このアッセイは
、ＲＯＲγの活性を阻害又は増強する分子の能力を定量化することにより、コアクチベーターペプチドＲＩＰ１４０及びＲＯＲγＴ－ＬＢＤ結合動力学を測定する。
【表1】
【表2】
【表3】
【0126】
ＴＲ－ＦＲＥＴ結合アッセイを実施するための実験条件
アッセイバッファー中の化合物５μＬに検出ミックス１５μＬを加えて２０μＬの総アッセイ体積のための混合物（５０ｍＭ Ｔｒｉｓ－ＨＣＩ、ｐＨ７．０、１５０ｍＭ ＮａＣｌ、５０ｍＭ ＫＣＩ、５ｍＭ ＭｇＣｌ２、１ｍＭ ＤＴＴ、０．１％ＢＳＡ、０．００１％トリトンＸ）；５ｎＭ ＧＳＴ－ＲＯＲｙｔ（ＬＢＤ）；９０ｎＭ ビオチン化ＲＩＰ１４０由来コアクチベーターペプチド（ビオチニル－ＮＨ－Ａｈｘ－ＮＳＨＱＫＶＴＬＬＱＬＬＬＧＨＫＮＥＥＮ－ＣＯＮＨ２）；５０ｎＭ ＳＡ－ＡＰＣ；１．５ｎＭ
Ｅｕ－Ａｎｔｉ ＧＳＴ ＩｇＧ；１．０％ＤＭＳＯ）。
アッセイバッファー中の化合物５μＬに検出ミックス１５μＬを加えて２０μＬの総アッセイ体積のための混合物（５０ｍＭ Ｔｒｉｓ－ＨＣＩ、ｐＨ７．０、１５０ｍＭ ＮａＣｌ、５０ｍＭ ＫＣＩ、５ｍＭ ＭｇＣｌ２、１ｍＭ ＤＴＴ、０．１％ＢＳＡ、０．００１％トリトンＸ）；５ｎＭ ＧＳＴ－ＲＯＲｙｔ（ＬＢＤ）；９０ｎＭ ビオチン化ＲＩＰ１４０由来コアクチベーターペプチド（ビオチニル－ＮＨ－Ａｈｘ－ＮＳＨＱＫＶＴＬＬＱＬＬＬＧＨＫＮＥＥＮ－ＣＯＮＨ２）；５０ｎＭ ＳＡ－ＡＰＣ；１．５ｎＭ
Ｅｕ－Ａｎｔｉ ＧＳＴ ＩｇＧ；１．０％ＤＭＳＯ）。
【0127】
ＴＲ－ＦＲＥＴ結合アッセイを実行するためのプロトコル
化合物希釈液（純粋なＤＭＳＯで２００倍）は、１００％ＤＭＳＯを使用して１０ｍＭ
ストックから０．５ｍＭ希釈液を作成することによって調製した。次いで、化合物の４．６７倍希釈液を、２０ｍＭの開始濃度を超えて１１点調製した。例えば、１０ｍＭの化合物２５μＬを、ＤＭＳＯ ４７５μＬに加え、そして得られた溶液４．０７μＬをＤＭＳＯ９７．６９μＬに滴定した。続いて、１００％ＤＭＳＯ中の２００ｘ試験化合物２μＬを、４ｘ化合物溶液を得るために、化合物バッファー希釈プレート中のアッセイバッファー９８μＬ中で希釈した。その溶液５μＬを、最終ＤＭＳＯ濃度０．５％を得るためにすべてのアッセイ成分を含有するアッセイバッファー１５μＬに添加した。
化合物希釈液（純粋なＤＭＳＯで２００倍）は、１００％ＤＭＳＯを使用して１０ｍＭ
ストックから０．５ｍＭ希釈液を作成することによって調製した。次いで、化合物の４．６７倍希釈液を、２０ｍＭの開始濃度を超えて１１点調製した。例えば、１０ｍＭの化合物２５μＬを、ＤＭＳＯ ４７５μＬに加え、そして得られた溶液４．０７μＬをＤＭＳＯ９７．６９μＬに滴定した。続いて、１００％ＤＭＳＯ中の２００ｘ試験化合物２μＬを、４ｘ化合物溶液を得るために、化合物バッファー希釈プレート中のアッセイバッファー９８μＬ中で希釈した。その溶液５μＬを、最終ＤＭＳＯ濃度０．５％を得るためにすべてのアッセイ成分を含有するアッセイバッファー１５μＬに添加した。
【0128】
ユーロピウム標識抗体及びＧＳＴ－ＲＯＲγ（ＬＢＤ）混合物を含む４ｘ溶液を調製し、次に各溶液５μＬを３８４ウェルプレートの各ウェルに添加し、続いて各濃度５μＬを添加し、アッセイバッファーで事前に希釈した化合物（上記記載）の各濃度５μＬを添加した。アッセイ対照（０％阻害及び１００％阻害対照）を、３８４ウェルアッセイオプティプレートの列１、２、２３、及び２４に添加した。０％阻害対照としては、１００％ＤＭＳＯ ２μＬをアッセイバッファー９８μＬに添加した。１００％阻害対照としては、２０μＭ ＧＳＫ２９８１２７８（２００ｘ、１００ｎＭ最終濃度）２μを添加した。
【0129】
プレートを１分間振とうし、１０００ｒｐｍで１０秒間遠心分離し、ついで４℃で一晩インキュベートした、続いて４ｘビオチン化ＲＩＰ１４０ペプチド＆ストレプトアビジン－ＡＰＣ ５μＬを添加し、そしてプレートリーダーで読み取った。
【0130】
アッセイスクリーニングに関して、Ｅｎｓｐｉｒｅ（登録商標）プレートリーダーを使用した。設定は次のとおりである。励起：３２０ｎｍ、発光Ａ：６１５ｎｍ、時間遅延：２２０μｓ、ウィンドウ：６００μｓ、発光Ｂ：６９９ｎｍ（遅延時間４００μｓ、ウィンドウ８００μｓ）、フラッシュ数：１００。
【0131】
最終的なアッセイプレートの配置では、３８４ウェルプレートあたり１６の化合物がある。ＤＭＳＯコントロール（０％阻害）は２３列目と２４列目である。Ｔ０９０１３１７コントロール ２５μＭ（１００％阻害）は１列目と２列目である。化合物の滴定は、３乃至２２列である。１０点ＩＣ５０曲線は、濃度ごとにｎ＝２で生成した。
【0132】
データ解析
ＲＯＲγＴ ＦＲＥＴアッセイは、１００００を乗じたアクセプター／ドナーの読み取り値（発光比）を用いたエンドポイントアッセイである。アッセイの用量反応試験は、化合物曲線ごとに１０倍希釈濃度で、濃度ごとに２つのポイントで実施される。生データから％活性への換算は、アッセイ対照を使用して実行され、ここで１００％活性は平均ＤＭＳＯ対照によって表される。ゼロパーセント活性は、１００ｎＭ、ＧＳＫ２９８１２７８化合物コントロール／行の２つのウェルの平均です。ＩＣカーブフィッティングは、グラフパッドプリズム（ＧｒａｐｈＰａｄ ｐｒｉｓｍ）を使用して実行され、次のようにシグモイド用量反応（可変勾配）方程式にフィッティングされる。
Ｙ＝１００／（１＋１０＾（（ＬｏｇＩＣ５０－Ｘ）＊ＨｉｌｌＳｌｏｐｅ）
式中、Ｘは濃度の対数を表し、及びＹは正規化された応答を表す。Ｙは底部（０％）から始まり、シグモイド形状で頂点（１００％）に進む。ＩＣ５０は、底部と頂点の中間で応答を与えるアゴニストの濃度である。これは、Ｙ＝５０での応答と同じではない。Ｙが表される単位、及び底部と頂点の値次第で、どこにもＩＣ５０は“５０”に近い応答を与え得ない。プリズムはＩＣ５０及びそのログの両方を報告する。
ＲＯＲγＴ ＦＲＥＴアッセイは、１００００を乗じたアクセプター／ドナーの読み取り値（発光比）を用いたエンドポイントアッセイである。アッセイの用量反応試験は、化合物曲線ごとに１０倍希釈濃度で、濃度ごとに２つのポイントで実施される。生データから％活性への換算は、アッセイ対照を使用して実行され、ここで１００％活性は平均ＤＭＳＯ対照によって表される。ゼロパーセント活性は、１００ｎＭ、ＧＳＫ２９８１２７８化合物コントロール／行の２つのウェルの平均です。ＩＣカーブフィッティングは、グラフパッドプリズム（ＧｒａｐｈＰａｄ ｐｒｉｓｍ）を使用して実行され、次のようにシグモイド用量反応（可変勾配）方程式にフィッティングされる。
Ｙ＝１００／（１＋１０＾（（ＬｏｇＩＣ５０－Ｘ）＊ＨｉｌｌＳｌｏｐｅ）
式中、Ｘは濃度の対数を表し、及びＹは正規化された応答を表す。Ｙは底部（０％）から始まり、シグモイド形状で頂点（１００％）に進む。ＩＣ５０は、底部と頂点の中間で応答を与えるアゴニストの濃度である。これは、Ｙ＝５０での応答と同じではない。Ｙが表される単位、及び底部と頂点の値次第で、どこにもＩＣ５０は“５０”に近い応答を与え得ない。プリズムはＩＣ５０及びそのログの両方を報告する。
【0133】
結果
化合物１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２及び２３がすべて１２以上の平均ｐＩＣ５０値を有することが見いだされた。
化合物１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２及び２３がすべて１２以上の平均ｐＩＣ５０値を有することが見いだされた。
【0134】
参照
このアッセイの代表的な例としては、ギュンディッシュ，Ｕ．、ワイス，Ｊ．、クール，Ｆ．、ライカー，Ｊ．Ｃ．、カウフマン，Ｋ．、カレン，Ｊ．、グンターマン，Ｃ．（２０１７年）、ＲＯＲγｔの薬理学的阻害は、Ｔｈ１７経路を抑制し、及びインビボでの関節炎を軽減する。プロス ワン（ＰｌｏＳ ｏｎｅ）、第１２巻（第１１号）、ｅ０１８８３９１、ｄｏｉ：１０．１３７１／Ｊｏｕｒｎａｌ．ｐｏｎｅ．０１８８３９１。
このアッセイの代表的な例としては、ギュンディッシュ，Ｕ．、ワイス，Ｊ．、クール，Ｆ．、ライカー，Ｊ．Ｃ．、カウフマン，Ｋ．、カレン，Ｊ．、グンターマン，Ｃ．（２０１７年）、ＲＯＲγｔの薬理学的阻害は、Ｔｈ１７経路を抑制し、及びインビボでの関節炎を軽減する。プロス ワン（ＰｌｏＳ ｏｎｅ）、第１２巻（第１１号）、ｅ０１８８３９１、ｄｏｉ：１０．１３７１／Ｊｏｕｒｎａｌ．ｐｏｎｅ．０１８８３９１。
【0135】
実施例３
化合物１から２３によるＴ－ヘルパー１７細胞分極の阻害
化合物１から２３を、ヒト末梢血単核細胞のＴｈ１７分極を阻害する能力について試験した。このアッセイは、インターロイキン１７Ａ（ＩＬ－１７Ａ）の産生についての化合物の表現効果を測定する。ＩＬ－１７Ａ遺伝子は、ＲＯＲ応答エレメント（ＲＯＲＥ）によって制御されている。ＲＯＲ（ＬＢＤ）に結合する化合物は、ＲＯＲγのＲＯＲＥｓ ＤＮＡ部位への結合を阻害する可能性がある。化合物はまた、コアクチベータータンパク質の結合によって増強される結合の効果を低減することができる。
化合物１から２３によるＴ－ヘルパー１７細胞分極の阻害
化合物１から２３を、ヒト末梢血単核細胞のＴｈ１７分極を阻害する能力について試験した。このアッセイは、インターロイキン１７Ａ（ＩＬ－１７Ａ）の産生についての化合物の表現効果を測定する。ＩＬ－１７Ａ遺伝子は、ＲＯＲ応答エレメント（ＲＯＲＥ）によって制御されている。ＲＯＲ（ＬＢＤ）に結合する化合物は、ＲＯＲγのＲＯＲＥｓ ＤＮＡ部位への結合を阻害する可能性がある。化合物はまた、コアクチベータータンパク質の結合によって増強される結合の効果を低減することができる。
【表4】
【表5】
【表6】
【表7】
【0136】
末梢血単核細胞の分離
末梢血単核細胞は、密度勾配遠心分離法によって単離された。この方法の原理は、血液の成分が異なる密度を持ち、それらの相対密度に従って分離できるということである。リンパ球分離培地は、ジアトリゾ酸ナトリウム、多糖類、及び水を含み、且つ、１．０８ｇ／ｍＬの密度を有する密度勾配培地である。この培地は、リンパ球、単球、血小板よりも密度が高く、それらは培地の周りにとどまるが、配置は顆粒球及び赤血球よりも密度が低く、その下に落ちる。ＰＢＭＣを分離するために、全血を１ＸＰＢＳで希釈し、次いで５０ｍＬ遠心分離管内に１４ｍＬを超える分離培地を穏やかに重層し、４００Ｘｇ、加速０及び減速０で３０乃至４０分間遠心分離した。それぞれが異なる細胞型を含む４つの層が形成され、プラズマを含む最上層はピペッティングによって除去された。ＰＢＭＣ層は、特徴的に白く曇った“覆うもの”であり、１０ｍｌピペットを使用して穏やかに除去し、そして温かい培地又はＰＢＳ（１：３）加えて残っている血小板を洗い流し、そして４００Ｘｇで１０分間遠心分離した。ペレット化した細胞をカウントし、そしてトリパンブルー染色を使用して生存率を推定した。細胞を長期保存のために凍結した。
末梢血単核細胞は、密度勾配遠心分離法によって単離された。この方法の原理は、血液の成分が異なる密度を持ち、それらの相対密度に従って分離できるということである。リンパ球分離培地は、ジアトリゾ酸ナトリウム、多糖類、及び水を含み、且つ、１．０８ｇ／ｍＬの密度を有する密度勾配培地である。この培地は、リンパ球、単球、血小板よりも密度が高く、それらは培地の周りにとどまるが、配置は顆粒球及び赤血球よりも密度が低く、その下に落ちる。ＰＢＭＣを分離するために、全血を１ＸＰＢＳで希釈し、次いで５０ｍＬ遠心分離管内に１４ｍＬを超える分離培地を穏やかに重層し、４００Ｘｇ、加速０及び減速０で３０乃至４０分間遠心分離した。それぞれが異なる細胞型を含む４つの層が形成され、プラズマを含む最上層はピペッティングによって除去された。ＰＢＭＣ層は、特徴的に白く曇った“覆うもの”であり、１０ｍｌピペットを使用して穏やかに除去し、そして温かい培地又はＰＢＳ（１：３）加えて残っている血小板を洗い流し、そして４００Ｘｇで１０分間遠心分離した。ペレット化した細胞をカウントし、そしてトリパンブルー染色を使用して生存率を推定した。細胞を長期保存のために凍結した。
【0137】
末梢血単核細胞の貯蔵
液体窒素中超低温でＰＢＭＣを保存するために、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）を、氷晶の形成を減らし、且つ、細胞の損傷を防ぐための凍結防止剤として使用した。凍結するために、新たに単離したＰＢＭＣを、１０％ＤＭＳＯ及び９０％ウシ胎児血清（ＦＢＳ）を含む凍結培地中に５ｘ１０６ｃｅｌｌｓ／ｍＬで再懸濁し、そして徐々にかつ均一に冷却することを可能にするために一晩－８０℃で冷凍コンテナ内に収納した。翌日、サンプルを液体窒素タンクに移して長期保存した。
液体窒素中超低温でＰＢＭＣを保存するために、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）を、氷晶の形成を減らし、且つ、細胞の損傷を防ぐための凍結防止剤として使用した。凍結するために、新たに単離したＰＢＭＣを、１０％ＤＭＳＯ及び９０％ウシ胎児血清（ＦＢＳ）を含む凍結培地中に５ｘ１０６ｃｅｌｌｓ／ｍＬで再懸濁し、そして徐々にかつ均一に冷却することを可能にするために一晩－８０℃で冷凍コンテナ内に収納した。翌日、サンプルを液体窒素タンクに移して長期保存した。
【0138】
１０％ＦＢＳ ＲＰＭＩ完全培地の培地調製
４℃のＲＰＭＩの５００ｍｌボトルを生物学的安全キャビネットで開けた。培地の半分を５００ｍＬの０．２２μｍボトルトップフィルター（真空をオフにした状態）に移した。濾過された熱不活化ウシ胎児血清（ＦＢＳ）５９ｍＬ、ペニシリン－ストレプトマイシン溶液（１００Ｘ）６ｍＬ、Ｌ－グルタミン（１００Ｘ）６．０ｍＬ、ＭＥＭ非必須アミノ酸（１００Ｘ）６．０ｍｌ、ピルビン酸ナトリウム６．０ｍＬを加え、ＲＰＭＩを加えることにより容量を５００ｍｌにした。培地を４℃で保存し、２週間使用した。
４℃のＲＰＭＩの５００ｍｌボトルを生物学的安全キャビネットで開けた。培地の半分を５００ｍＬの０．２２μｍボトルトップフィルター（真空をオフにした状態）に移した。濾過された熱不活化ウシ胎児血清（ＦＢＳ）５９ｍＬ、ペニシリン－ストレプトマイシン溶液（１００Ｘ）６ｍＬ、Ｌ－グルタミン（１００Ｘ）６．０ｍＬ、ＭＥＭ非必須アミノ酸（１００Ｘ）６．０ｍｌ、ピルビン酸ナトリウム６．０ｍＬを加え、ＲＰＭＩを加えることにより容量を５００ｍｌにした。培地を４℃で保存し、２週間使用した。
【0139】
ＰＢＭＣの解凍と休止
細胞の生存率及び機能を損なうのを避けるために、ＰＢＭＣを注意深く解凍した。サン
プルを液体窒素から取り出し、氷上に置き、その後３７℃の水浴で解凍した。一度でも小さな氷の結晶がチューブの底に残ることがあった場合、１０％ＦＢＳ、１％ペニシリン－ストレプトマイシン、及びＬ－グルタミンを添加した温かい完全ＲＰＭＩ培地５００μＬを滴下添加した。次いで、細胞を１０ｍＬの温かい培地を含むファルコンチューブに移し、そして有毒なＤＭＳＯを洗い流すために４００Ｘｇで１０分間遠心分離した。この洗浄工程を繰り返し、次いで細胞ペレットを上記同様に数えるために培地に再懸濁した。解凍後、アポトーシス細胞を除去するためにＰＢＭＣを一晩静置し、このことは、生存率を向上させ、及び機能を改善させ、及び解凍したばかりのＰＢＭＣを補充された培地で約１８時間インキュベートすることを含む。この休止期間の後、細胞を洗浄して培養に使用した。
細胞の生存率及び機能を損なうのを避けるために、ＰＢＭＣを注意深く解凍した。サン
プルを液体窒素から取り出し、氷上に置き、その後３７℃の水浴で解凍した。一度でも小さな氷の結晶がチューブの底に残ることがあった場合、１０％ＦＢＳ、１％ペニシリン－ストレプトマイシン、及びＬ－グルタミンを添加した温かい完全ＲＰＭＩ培地５００μＬを滴下添加した。次いで、細胞を１０ｍＬの温かい培地を含むファルコンチューブに移し、そして有毒なＤＭＳＯを洗い流すために４００Ｘｇで１０分間遠心分離した。この洗浄工程を繰り返し、次いで細胞ペレットを上記同様に数えるために培地に再懸濁した。解凍後、アポトーシス細胞を除去するためにＰＢＭＣを一晩静置し、このことは、生存率を向上させ、及び機能を改善させ、及び解凍したばかりのＰＢＭＣを補充された培地で約１８時間インキュベートすることを含む。この休止期間の後、細胞を洗浄して培養に使用した。
【0140】
Ｔｈ１７分極プロトコル
ＰＢＭＣを、完全ＲＰＭＩ－１６４０培地（１０％ＦＢＳ）を使用して９６ウェルプレートにプレーティングし、そして、加湿した５％ＣＯ２雰囲気下、３７℃でインキュベートした。細胞を、ＩＬ－６ １０ｎｇ／ｍＬ、ＩＬ－１Ｂ １０ｎｇ／ｍＬ、ＴＧＦ－Ｂ
１０ｎｇ／ｍＬ、及びＩＬ－２３ １０ｎｇ／ｍＬの存在下、ＣＤ３／ＣＤ２８（２μＬ：８００００細胞）で１２日間処理した。培地は、全期間中、１日おきに交換した。化合物を１２日目に４８時間分極細胞に加えた。測定日に、ＣＤ３／ＣＤ２８ビーズを除去し、そして４８時間のインキュベーションの終わりに、細胞を細胞刺激カクテルで５時間処理した。プレートを４００Ｘｇで１０分間遠心分離した。さらなる試験のために上清を収集し、そして細胞を、１ＸＰＢＳに再懸濁し、表面及び細胞内マーカー染色前に４００Ｘｇで２回洗浄した。
ＰＢＭＣを、完全ＲＰＭＩ－１６４０培地（１０％ＦＢＳ）を使用して９６ウェルプレートにプレーティングし、そして、加湿した５％ＣＯ２雰囲気下、３７℃でインキュベートした。細胞を、ＩＬ－６ １０ｎｇ／ｍＬ、ＩＬ－１Ｂ １０ｎｇ／ｍＬ、ＴＧＦ－Ｂ
１０ｎｇ／ｍＬ、及びＩＬ－２３ １０ｎｇ／ｍＬの存在下、ＣＤ３／ＣＤ２８（２μＬ：８００００細胞）で１２日間処理した。培地は、全期間中、１日おきに交換した。化合物を１２日目に４８時間分極細胞に加えた。測定日に、ＣＤ３／ＣＤ２８ビーズを除去し、そして４８時間のインキュベーションの終わりに、細胞を細胞刺激カクテルで５時間処理した。プレートを４００Ｘｇで１０分間遠心分離した。さらなる試験のために上清を収集し、そして細胞を、１ＸＰＢＳに再懸濁し、表面及び細胞内マーカー染色前に４００Ｘｇで２回洗浄した。
【0141】
細胞内サイトカイン染色
ＰＢＭＣの細胞懸濁液を、生／死（４５５ＵＶ）生存率色素で細胞を染色した。色素は１ＸＰＢＳ中、１：１０００の濃度を使用した。細胞を色素溶液中で４℃３０分間インキュベートした。対照ウェルを使用し、それらのウェル内の細胞の５０％を熱（６５℃で１分間）によって殺し、次にそれらをそれぞれのウェルに戻し、同様に３０分間染色した。次いで、細胞を４００Ｘｇで１０分間遠心分離し、染色溶液を廃棄した。表面染色の前に、細胞を１ＸＰＢＳで２回洗浄した。最後の洗浄後、上澄みを廃棄し、そしてプレートをパルスボルテックスしてペレットを完全に解離させた。細胞表面抗原に対する抗ヒト抗体、すなわちＣＤ４、ＣＤ３及びＣＤ８を、１％ＢＳＡのＰＢＳ中１：１０００濃度で各ウェルに添加した。細胞を４℃で１時間インキュベートした。次いで、細胞を４００Ｘｇで遠心分離し、１ＸＰＢＳで２回洗浄した。最後の洗浄後、上澄みを廃棄し、プレートをパルスボルテックスしてペレットを完全に解離させた。次いで、細胞をＦＯＸＰ３固定／透過化バッファー（１００ｍＬ／ウェル）を用いて４℃で３０分間処理した。プレートを４００Ｘｇで遠心分離し、そしてバッファーを廃棄した後、ＦＯＸＰ３透過化バッファー（２００μＬ）で２回洗浄し、そして４００Ｘｇで遠心分離した。ＩＬ１７Ａ、ＲＯＲγｔ、ＩＬ２１、ＩＬ２２及びＩＦＮγに対する抗ヒト抗体を、透過性バッファー中で１：１０００の濃度で使用された各ウェルに加えた。細胞を４℃で１時間インキュベートした。次に、細胞を４００Ｘｇで遠心分離し、１ＸＰＢＳで２回洗浄した。細胞の定量化、生存率、及び細胞内サイトカインの発現を、ＢＤ ＬＳＲＦｏｒｔｅｓｓａフローサイトメーターを使用したフローサイトメトリーによって分析した。
ＰＢＭＣの細胞懸濁液を、生／死（４５５ＵＶ）生存率色素で細胞を染色した。色素は１ＸＰＢＳ中、１：１０００の濃度を使用した。細胞を色素溶液中で４℃３０分間インキュベートした。対照ウェルを使用し、それらのウェル内の細胞の５０％を熱（６５℃で１分間）によって殺し、次にそれらをそれぞれのウェルに戻し、同様に３０分間染色した。次いで、細胞を４００Ｘｇで１０分間遠心分離し、染色溶液を廃棄した。表面染色の前に、細胞を１ＸＰＢＳで２回洗浄した。最後の洗浄後、上澄みを廃棄し、そしてプレートをパルスボルテックスしてペレットを完全に解離させた。細胞表面抗原に対する抗ヒト抗体、すなわちＣＤ４、ＣＤ３及びＣＤ８を、１％ＢＳＡのＰＢＳ中１：１０００濃度で各ウェルに添加した。細胞を４℃で１時間インキュベートした。次いで、細胞を４００Ｘｇで遠心分離し、１ＸＰＢＳで２回洗浄した。最後の洗浄後、上澄みを廃棄し、プレートをパルスボルテックスしてペレットを完全に解離させた。次いで、細胞をＦＯＸＰ３固定／透過化バッファー（１００ｍＬ／ウェル）を用いて４℃で３０分間処理した。プレートを４００Ｘｇで遠心分離し、そしてバッファーを廃棄した後、ＦＯＸＰ３透過化バッファー（２００μＬ）で２回洗浄し、そして４００Ｘｇで遠心分離した。ＩＬ１７Ａ、ＲＯＲγｔ、ＩＬ２１、ＩＬ２２及びＩＦＮγに対する抗ヒト抗体を、透過性バッファー中で１：１０００の濃度で使用された各ウェルに加えた。細胞を４℃で１時間インキュベートした。次に、細胞を４００Ｘｇで遠心分離し、１ＸＰＢＳで２回洗浄した。細胞の定量化、生存率、及び細胞内サイトカインの発現を、ＢＤ ＬＳＲＦｏｒｔｅｓｓａフローサイトメーターを使用したフローサイトメトリーによって分析した。
【0142】
Ｔｈ１７分極の程度は、ＣＤ４Ｔ細胞全体に対するＩＬ１７Ａ陽性細胞の割合によって測定される。Ｔｈ１７分極の阻害は、ＩＬ１７Ａ陽性細胞の割合の有意な減少として定義される。各試験化合物は、対照ウェルの８つの複製に対して３回１０ｎＭの濃度で試験された。データは、一元配置分散分析及びボンフェローニを使用して分析された。
【0143】
結果
化合物１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１９、２０、２２、及び２３は、平均５０％（３０－７０％）、ｐ＜０．０５でＴｈ１７細胞の分極を阻害した。
化合物１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１９、２０、２２、及び２３は、平均５０％（３０－７０％）、ｐ＜０．０５でＴｈ１７細胞の分極を阻害した。
【0144】
参照
このアッセイの代表的な例については、Ｇａｆｆｅｎ ＳＬ、ＩＬ－１７の機能及びシグナル伝達の概要、サイトカイン、２００８年、第４３巻、第４０２－４０７頁；Ｂｅｔｔｅｌｌｉ Ｅ、Ｋｏｒｎ Ｔ、Ｏｕｋｋａ Ｍ、Ｋｕｃｈｒｏｏ ＶＫ、Ｔ（Ｈ）１７細胞の誘導及びエフェクター機能、ネイチャー、２００８年、第４５３巻、第１０５１－１０５７頁；Ｖｅｌｄｈｏｅｎ Ｍ、Ｈｉｒｏｔａ Ｋ、Ｃｈｒｉｓｔｅｎｓｅｎ Ｊ、Ｏ’Ｇａｒｒａ Ａ、Ｓｔｏｃｋｉｎｇｅｒ Ｂ．培地中のアリール炭化水素受容体の天然アゴニストは、Ｔｈ１７細胞の最適な分化に不可欠である。Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．２００９年、第２０６巻、第４３－４９頁；Ｌａｕｒｅｎｃｅ Ａ、Ｔａｔｏ ＣＭ、デビッドソン ＴＳら。ＳＴＡＴ５を介したインターロイキン２シグナル伝達は、Ｔヘルパー１７細胞の生成を抑制する。イミューニティ、２００７年、第２６巻、第３７１－３８１頁；を参照。
このアッセイの代表的な例については、Ｇａｆｆｅｎ ＳＬ、ＩＬ－１７の機能及びシグナル伝達の概要、サイトカイン、２００８年、第４３巻、第４０２－４０７頁；Ｂｅｔｔｅｌｌｉ Ｅ、Ｋｏｒｎ Ｔ、Ｏｕｋｋａ Ｍ、Ｋｕｃｈｒｏｏ ＶＫ、Ｔ（Ｈ）１７細胞の誘導及びエフェクター機能、ネイチャー、２００８年、第４５３巻、第１０５１－１０５７頁；Ｖｅｌｄｈｏｅｎ Ｍ、Ｈｉｒｏｔａ Ｋ、Ｃｈｒｉｓｔｅｎｓｅｎ Ｊ、Ｏ’Ｇａｒｒａ Ａ、Ｓｔｏｃｋｉｎｇｅｒ Ｂ．培地中のアリール炭化水素受容体の天然アゴニストは、Ｔｈ１７細胞の最適な分化に不可欠である。Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．２００９年、第２０６巻、第４３－４９頁；Ｌａｕｒｅｎｃｅ Ａ、Ｔａｔｏ ＣＭ、デビッドソン ＴＳら。ＳＴＡＴ５を介したインターロイキン２シグナル伝達は、Ｔヘルパー１７細胞の生成を抑制する。イミューニティ、２００７年、第２６巻、第３７１－３８１頁；を参照。
【0145】
好ましい実施形態は上で説明され、添付の図面に示されているが、本開示から逸脱することなく修正を行うことができることは当業者には明らかであろう。そのような改変は、本開示の範囲に含まれる可能性のある変形と見なされる。
【図1】
【図2】
【図3】
【図4】
【図5】
【図6】
