特開 2024-113085 ＧＰ１２０ Ｖ３グリカン指向性抗体による療法に感受性であるＨＩＶ患者を同定する方法

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公開特許公報(A)

(11)【公開番号】P2024113085

(43)【公開日】2024-08-21

(54)【発明の名称】ＧＰ１２０ Ｖ３グリカン指向性抗体による療法に感受性であるＨＩＶ患者を同定する方法

(51)【国際特許分類】

   A61K 39/395 20060101AFI20240814BHJP

   A61P 31/18 20060101ALI20240814BHJP

   C07K 14/16 20060101ALI20240814BHJP

   C07K 16/10 20060101ALI20240814BHJP

   C07K 19/00 20060101ALI20240814BHJP

   C12Q 1/02 20060101ALI20240814BHJP

   C12Q 1/6869 20180101ALI20240814BHJP

【ＦＩ】

A61K39/395 D

A61P31/18 ZNA

A61K39/395 S

C07K14/16

C07K16/10

C07K19/00

C12Q1/02

C12Q1/6869 Z

A61P31/18

【審査請求】有

【請求項の数】1

【出願形態】ＯＬ

【外国語出願】

(21)【出願番号】P 2024091552

(22)【出願日】2024-06-05

(62)【分割の表示】P 2023008786の分割

【原出願日】2020-05-18

(31)【優先権主張番号】62/850,994

(32)【優先日】2019-05-21

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(71)【出願人】

【識別番号】500029420

【氏名又は名称】ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド

(74)【代理人】

【識別番号】100078282

【弁理士】

【氏名又は名称】山本 秀策

(74)【代理人】

【識別番号】100113413

【弁理士】

【氏名又は名称】森下 夏樹

(72)【発明者】

【氏名】ブライアン モルト

(72)【発明者】

【氏名】クレイグ エス． ペイス

(57)【要約】

【課題】ＧＰ１２０ Ｖ３グリカン指向性抗体による療法に感受性であるＨＩＶ患者を同定する方法の提供。
【解決手段】ＨＩＶの治療又は予防を必要とするヒト対象においてＨＩＶを治療又は予防する方法であって、前記方法は：（ａ）以下のアミノ酸残基：Ｎ３３２グリカン、Ｄ３２５、並びにＴ６３、Ｌ１７９、Ｔ３２０、及びＨ３３０からなる群から選択される１つ以上のアミノ酸残基を含む、ｇｐ１２０を発現するＨＩＶ又はＨＩＶの集団に感染したヒト対象を同定することであって、前記アミノ酸位置が配列番号：４を参照している、同定することと、（ｂ）第３の可変ループ（Ｖ３）、及び／又はＮ３３２オリゴマンノースグリカンを含む高マンノースパッチ内のｇｐ１２０のエピトープに結合する、ＶＨ及びＶＬ領域と競合するか又はこれらを含む有効量の抗体又はその抗原結合フラグメントを、前記対象に投与することと、を含む、方法。
【選択図】なし

【特許請求の範囲】

【請求項1】

明細書に記載の発明。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

（関連出願の相互参照）
本出願は、２０１９年５月２１日に出願された米国仮出願第第６２／８５０，９９４号の利益を米国特許法１１９条（ｅ）の下で主張するものであり、あらゆる目的のためにその全体が参照により本明細書に組み込まれる。

【0002】

配列表
本出願は、ＡＳＣＩＩフォーマットで電子的に提出された配列表を含み、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。２０２０年４月２７日に作成されたこのＡＳＣＩＩ文は、１２８９ＰＦ＿ＳＬ．ｔｘｔと名付けられ、１９９，５４３バイトのサイズである。

【背景技術】

【0003】

ヒト免疫不全ウイルス（Human immunodeficiency virus：ＨＩＶ）感染症及び関連疾患は、世界中で主要な公衆衛生問題である。ＨＩＶ感染症に対する現在承認されている療法は、ウイルス逆転写酵素、プロテアーゼ酵素、及びインテグラーゼを標的とするが、これらの既存の薬物に対するＨＩＶの耐性、長期毒性、及び毎日投与レジメンへの患者のアドヒアランスの欠如は、これらの療法に関連した問題であることが証明されている。したがって、新規なＨＩＶ薬物を発見及び開発することが重要である。
国際公開第２００９／０６６７０２号、同第２０１２／０３０９０４号、同第２０１４／０６３０５９号、同第２０１６／１４９６９８号、同第２０１７／１０６３４６号；同第２０１８／０７５５６４号、及び同第２０１８／１２５８１３号、ＭｃＣｏｙ、「Ｒｅｔｒｏｖｉｒｏｌｏｇｙ」（２０１８年）第１５巻第７０頁；Ｓｏｋ及びＢｕｒｔｏｎ、「Ｎａｔ Ｉｍｍｕｎｏｌ．」２０１８年、第１９巻（１１号）：第１１７９～１１８８頁；Ｐｏｓｓａｓら、「Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ Ｔｈｅｒ Ｐａｔ．」２０１８年７月；第２８巻（第７号）：第５５１～５６０頁、並びにＳｔｅｐｈｅｎｓｏｎ及びＢａｒｏｕｃｈ、「Ｃｕｒｒ ＨＩＶ／ＡＩＤＳ Ｒｅｐ」（２０１６年）第１３巻：第３１～３７頁は、ＨＩＶ感染ドナーのメモリＢ細胞に由来するヒト抗ＨＩＶ抗体を記載しており、この抗体はｇｐ１２０のＶ３グリカン領域を標的とし、複数のクレードからのＨＩＶ－１種による感染を阻害することができる。抗体の治療的使用は、ＨＩＶ ｇｐ１２０ Ｖ３グリカン領域抗体によって標的化され得るＨＩＶ－１種に感染した患者を同定する必要性に起因して、制限されることがある。

【先行技術文献】

【特許文献】

【0004】

【特許文献1】国際公開第２００９／０６６７０２号

【特許文献2】国際公開第２０１２／０３０９０４号

【特許文献3】国際公開第２０１４／０６３０５９号

【特許文献4】国際公開第２０１６／１４９６９８号

【特許文献5】国際公開第２０１７／１０６３４６号

【特許文献6】国際公開第２０１８／０７５５６４号

【特許文献7】国際公開第２０１８／１２５８１３号

【非特許文献】

【0005】

【非特許文献1】ＭｃＣｏｙ、「Ｒｅｔｒｏｖｉｒｏｌｏｇｙ」（２０１８年）第１５巻第７０頁

【非特許文献2】Ｓｏｋ及びＢｕｒｔｏｎ、「Ｎａｔ Ｉｍｍｕｎｏｌ．」２０１８年、第１９巻（１１号）：第１１７９～１１８８頁

【非特許文献2】Ｐｏｓｓａｓら、「Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ Ｔｈｅｒ Ｐａｔ．」２０１８年７月；第２８巻（第７号）：第５５１～５６０頁

【非特許文献2】Ｓｔｅｐｈｅｎｓｏｎ及びＢａｒｏｕｃｈ、「Ｃｕｒｒ ＨＩＶ／ＡＩＤＳ Ｒｅｐ」（２０１６年）第１３巻：第３１～３７頁

【発明の概要】

【課題を解決するための手段】

【0006】

ＨＩＶ ｇｐ１２０のＶ３グリカン領域を標的とする抗体による療法から、効果をもたらす可能性の最も高い患者を同定する方法が提供される。
したがって、一態様では、ＨＩＶの治療又は予防を必要とするヒト対象においてＨＩＶを治療又は予防する方法が提供され、この方法は、（ａ）以下のアミノ酸残基：アミノ酸残基３３２位に対応する位置のグリコシル化アスパラギン（Ｎ３３２グリカン）、アミノ酸残基３２５位に対応する位置のアスパラギン酸塩（Ｄ３２５）、並びにアミノ酸残基６３位に対応する位置のスレオニン（Ｔ６３）、アミノ酸残基１７９位に対応する位置のロイシン（Ｌ１７９）、アミノ酸残基３２０位に対応する位置のスレオニン（Ｔ３２０）、及びアミノ酸残基置３３０位に対応する位置のヒスチジン（Ｈ３３０）からなる群から選択された１つ以上のアミノ酸残基、を含む、ｇｐ１２０を発現するＨＩＶ又はＨＩＶの集団に感染したヒト対象を同定することと、（ｂ）第３の可変ループ（Ｖ３）内のｇｐ１２０のエピトープ及び／又はＮ３３２オリゴマンノースグリカンを含む高マンノースパッチに結合するＶＨ及びＶＬ領域と競合するか又はこれらを含む、有効量の抗体又はその抗原結合フラグメントを、対象に投与することと、を含み、アミノ酸位置は、配列番号：４を参照している。いくつかの実施形態では、本方法は、以下のアミノ酸残基を含む、ｇｐ１２０を発現するＨＩＶ又はＨＩＶの集団に感染した対象を同定することを伴う：ｉ．Ｎ３３２グリカン、Ｄ３２５、及びＴ６３；ｉｉ．Ｎ３３２グリカン、Ｄ３２５、及びＬ１７９；ｉｉｉ．Ｎ３３２グリカン、Ｄ３２５、及びＴ３２０；ｉｖ．Ｎ３３２グリカン、Ｄ３２５、及びＨ３３０；ｖ．Ｎ３３２グリカン、Ｄ３２５、Ｔ６３、及びＬ１７９；ｖｉ．Ｎ３３２グリカン、Ｄ３２５、Ｔ６３、及びＴ３２０；ｖｉｉ．Ｎ３３２グリカン、Ｄ３２５、Ｔ６３、及びＨ３３０；ｖｉｉｉ．Ｎ３３２グリカン、Ｄ３２５、Ｌ１７９、及びＴ３２０；ｉｘ．Ｎ３３２グリカン、Ｄ３２５、Ｌ１７９、及びＨ３３０；ｘ．Ｎ３３２グリカン、Ｄ３２５、Ｔ３２０、及びＨ３３０；ｘｉ．Ｎ３３２グリカン、Ｄ３２５、Ｔ６３、Ｔ３２０、及びＨ３３０；ｘｉｉ．Ｎ３３２グリカン、Ｄ３２５、Ｔ６３、Ｌ１７９、及びＴ３２０；ｘｉｉｉ．Ｎ３３２グリカン、Ｄ３２５、Ｔ６３、Ｌ１７９、及びＨ３３０；ｘｉｖ．Ｎ３３２グリカン、Ｄ３２５、Ｌ１７９、Ｔ３２０、及びＨ３３０；又は、ｘｖ．Ｎ３３２グリカン、Ｄ３２５、Ｔ６３、Ｌ１７９、Ｔ３２０、及びＨ３３０（アミノ酸位置は、配列番号：４を参照している）。いくつかの実施形態では、本方法は、以下のアミノ酸残基を含む、ｇｐ１２０を発現するＨＩＶ又はＨＩＶの集団に感染した対象を同定することを伴う：ｉ．Ｎ３３２グリカン、Ｄ３２５、及びＴ６３；ｉｉ．Ｎ３３２グリカン、Ｄ３２５、及びＬ１７９；ｉｉｉ．Ｎ３３２グリカン、Ｄ３２５、及びＴ３２０；又はｉｖ．Ｎ３３２グリカン、Ｄ３２５、及びＨ３３０（アミノ酸位置は、配列番号：４を参照している）。いくつかの実施形態では、本方法は、以下のアミノ酸残基を含む、ｇｐ１２０を発現するＨＩＶ又はＨＩＶの集団に感染した対象を同定することを伴う：ｉ．Ｎ３３２グリカン、Ｄ３２５、Ｔ６３、及びＬ１７９；ｉｉ．Ｎ３３２グリカン、Ｄ３２５、Ｔ６３、及びＴ３２０；ｉｉｉ．Ｎ３３２グリカン、Ｄ３２５、Ｔ６３、及びＨ３３０；ｉｖ．Ｎ３３２グリカン、Ｄ３２５、Ｌ１７９、及びＴ３２０；ｖ．Ｎ３３２グリカン、Ｄ３２５、Ｌ１７９、及びＨ３３０；又はｖｉ．Ｎ３３２グリカン、Ｄ３２５、Ｔ３２０、及びＨ３３０（アミノ酸位置は、配列番号：４を参照している）。いくつかの実施形態では、本方法は、以下のアミノ酸残基を含む、ｇｐ１２０を発現するＨＩＶ又はＨＩＶの集団に感染した対象を同定することを伴う：ｉ．Ｎ３３２グリカン、Ｄ３２５、Ｌ１７９、Ｔ３２０、及びＨ３３０；ｉｉ．Ｎ３３２グリカン、Ｄ３２５、Ｔ６３、Ｔ３２０、及びＨ３３０；ｉｉｉ．Ｎ３３２グリカン、Ｄ３２５、Ｔ６３、Ｌ１７９、及びＴ３２０；又はｉｖ．Ｎ３３２グリカン、Ｄ３２５、Ｔ６３、Ｌ１７９、及びＨ３３０（アミノ酸位置は、配列番号：４を参照している）。いくつかの実施形態では、本方法は、以下のアミノ酸残基を含む、ｇｐ１２０を発現するＨＩＶ又はＨＩＶの集団に感染した対象を同定することを伴う：ｉ．Ｎ３３２グリカン、Ｄ３２５、Ｔ６３、及びＨ３３０；ｉｉ．Ｎ３３２グリカン、Ｄ３２５、Ｔ３２０、及びＨ３３０；ｉｉｉ．Ｎ３３２グリカン、Ｄ３２５、Ｌ１７９、Ｔ３２０、及びＨ３３０；又はｉｖ．Ｎ３３２グリカン、Ｄ３２５、Ｔ６３、Ｌ１７９、Ｔ３２０、及びＨ３３０（アミノ酸位置は、配列番号：４を参照している）。いくつかの実施形態では、対象は、以下のアミノ酸残基のうち１つ以上を更に含む、ｇｐ１２０を発現するＨＩＶ又はＨＩＶの集団に感染した対象である：アミノ酸残基３０１のグリカン（グリカン３０１）；アミノ酸残基のリジン６７７（Ｋ６７７）；１７位のトリプトファン（例えば、Ａ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｐ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、Ｖ、又はＹ）以外のアミノ酸残基（ｎｏｔ＿Ｗ１７）；７４７位のアルギニン（例えば、Ａ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｐ、Ｑ、Ｓ、Ｔ、Ｖ、Ｗ、又はＹ）以外のアミノ酸残基（ｎｏｔ＿Ｒ７４７）；ｉｎｓｅｒｔｉｏｎ＿３２１．０１（例えば、任意のアミノ酸（例えば、Ａ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｐ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、Ｖ、Ｗ、又はＹ）の、Ｇ３２１位とＫ３２２位との間への挿入）；４２９位のグルタミン酸（Ｅ４２９）；４４２位のグルタミン（Ｑ４４２）；３３５位のアルギニン（Ｒ３３５）；１６５位のイソロイシン（Ｉ１６５）；３９３位のセリン（Ｓ３９３）；３０７位のイソロイシン（Ｉ３０７）；２９５位のグリカン（２９５グリカン）；及び／又は３００位（Ｎ３００）のアスパラギン（アミノ酸位置は、配列番号：４を参照している）。いくつかの実施形態では、ＨＩＶの集団におけるＨＩＶ種の、少なくとも９０％、例えば、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、又は１００％は、列挙されたアミノ酸残基を含む。いくつかの実施形態では、投与された抗体又はその抗原結合フラグメントは、ＧＳ－９７２２（エリポビマブ）、ＧＳ－９７２１、ＰＧＴ－１２１、ＰＧＴ－１２１．６６、ＰＧＴ－１２１．４１４、ＰＧＴ－１２２、ＰＧＴ－１２３、ＰＧＴ－１２４、ＰＧＴ－１２５、ＰＧＴ－１２６、ＰＧＴ－１２８、ＰＧＴ－１３０、ＰＧＴ－１３３、ＰＧＴ－１３４、ＰＧＴ－１３５、ＰＧＴ－１３６、ＰＧＴ－１３７、ＰＧＴ－１３８、ＰＧＴ－１３９、１０－１０７４、１０－１０７４－Ｊ、ＶＲＣ２４、２Ｇ１２、ＢＧ１８、３５４ＢＧ８、３５４ＢＧ１８、３５４ＢＧ４２、３５４ＢＧ３３、３５４ＢＧ１２９、３５４ＢＧ１８８、３５４ＢＧ４１１、３５４ＢＧ４２６、ＤＨ２７０．１、ＤＨ２７０．６、ＰＧＤＭ１２、ＶＲＣ４１．０１、ＰＧＤＭ２１、ＰＣＤＮ－３３Ａ、ＢＦ５２０．１、及びＶＲＣ２９．０３からなる群から選択される抗体からのＶＨ及びＶＬ領域と競合するか、又はこれらを含む。いくつかの実施形態では、抗体又はその抗原結合フラグメントは、ＧＳ－９７２２、ＧＳ－９７２１、ＰＧＴ－１２１、ＰＧＴ－１２１．６６、ＰＧＴ－１２１．４１４、ＰＧＴ－１２４、ＰＧＴ－１３４、ＧＳ－２８７２、１０－１０７４、１０－１０７４－Ｊ、ＰＧＴ－１２２、及びＰＧＴ－１２３からなる群から選択される抗体からのＶＨ及びＶＬ領域と競合するか又はこれらを含む。いくつかの実施形態では、本方法は、血清半減期を延長する１つ以上のアミノ酸置換を含む、Ｆｃ領域を含む抗体を、投与することを含む。いくつかの実施形態では、本方法は、指示位置（ＥＵインデックス番号付け）において、以下のアミノ酸を含むＦｃ領域を含む抗体を、投与することを含む：ｉ．２５２位のチロシン、２５４位のスレオニン、及び２５６のグルタミン酸（ＹＴＥ）；又はｉｉ．４２８位のロイシン及び４３４位のセリン（ＬＳ）。いくつかの実施形態では、本方法は、指示位置（ＥＵインデックス番号付け）において、以下のアミノ酸を含むＦｃ領域を含む抗体を、投与することを含む：ｉ．２３９位のアスパラギン酸塩及び３３２位のグルタミン酸塩（ＤＥ）；ｉｉ．２３９位のアスパラギン酸塩、３３２位のグルタミン酸塩、及び３３０位のロイシン（ＤＥＬ）；ｉｉｉ．２３９位のアスパラギン酸塩、３３２位のグルタミン酸塩、及び２３６位のアラニン（ＤＥＡ）；又はｉｖ．２３９位のアスパラギン酸塩、３３２位のグルタミン酸塩、２３６位のアラニン、及び３３０位のロイシン（ＤＥＡＬ）。いくつかの実施形態では、本方法は、抗原結合フラグメントを投与することを含む。いくつかの実施形態では、抗原結合フラグメントは、ｓｃＦｖ、Ｆａｂ、Ｆａｂ２、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）_２、Ｆｖ、及びダイアボディからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、抗体は、多重特異性抗体、例えば二重特異性抗体の１つ以上のアームである。いくつかの実施形態では、ヒト対象は、ＨＩＶに急性感染している。いくつかの実施形態では、抗体は、ＦｉｅｂｉｇステージＩＶ又はこれより早期、例えば、ＦｉｅｂｉｇステージＩＩＩ、ＦｉｅｂｉｇステージＩＩ、又はＦｉｅｂｉｇステージＩのＨＩＶ感染症を有するヒト対象に投与される。いくつかの実施形態では、抗体は、血清転換されていないヒト対象に投与される。いくつかの実施形態では、ヒト対象は、ＨＩＶに最近感染しており、例えば、１、２、３、若しくは４週間以内、又は検出前、血清転換若しくは症状の兆候の前に感染している。いくつかの実施形態では、抗体は、ＦｉｅｂｉｇステージＶ又はＦｉｅｂｉｇステージＶＩのＨＩＶ感染症を有するヒト対象に投与される。いくつかの実施形態では、ヒト対象は、ＨＩＶに慢性的に感染している。いくつかの実施形態では、ヒト対象は、ＨＩＶクレードＢウイルスに感染している。いくつかの実施形態では、ヒト対象は、ＨＩＶクレードＢウイルスに感染しており、本方法は、以下のアミノ酸残基を含む、ｇｐ１２０を発現するＨＩＶ又はＨＩＶの集団に感染した対象を同定することを伴う：ｉ．Ｎ３３２グリカン、Ｄ３２５、Ｔ６３、及びＨ３３０；ｉｉ．Ｎ３３２グリカン、Ｄ３２５、Ｌ１７９、Ｔ３２０、及びＨ３３０；又はｉｉｉ．Ｎ３３２グリカン、Ｄ３２５、Ｔ６３、Ｌ１７９、Ｔ３２０、及びＨ３３０。いくつかの実施形態では、ヒト対象は、ＨＩＶクレードＡウイルスに感染している。いくつかの実施形態では、ヒト対象は、ＨＩＶクレードＣウイルスに感染している。いくつかの実施形態では、本方法は、対象に、ＨＩＶ感染症を治療するための１つ以上の追加の治療剤を投与することを更に含む。いくつかの実施形態では、対象は、抗レトロウイルス療法（antiretroviral therapy：ＡＲＴ）を受けていない、又はＡＲＴは、抗体の投与前に中断される。
いくつかの実施形態では、ＡＲＴは、抗体又はその抗原結合フラグメントの１回以上の投与後に中断される。いくつかの実施形態では、本方法は、対象に、１つ以上の抗レトロウイルス療法（ＡＲＴ）剤を投与することを更に含む。いくつかの実施形態では、本方法は、以下からなる群から選択されるｇｐ１２０のエピトープ又は領域に結合する、第２の抗体又はその抗原結合フラグメントを対象に投与することを更に含む：第２の可変ループ（Ｖ２）及び／又はＥｎｖ三量体先端；ＣＤ４結合部位（ＣＤ４ｂｓ）；ｇｐ１２０／ｇｐ４１界面；又は、ｇｐ１２０のサイレント面（silent face）。いくつかの実施形態では、第２の抗体又はその抗原結合フラグメントは、第２の可変ループ（Ｖ２）及び／又はＥｎｖ三量体先端におけるｇｐ１２０のエピトープ又は領域に結合し、ＰＧ９、ＰＧ１６、ＰＧＣ１４、ＰＧＧ１４、ＰＧＴ－１４２、ＰＧＴ－１４３、ＰＧＴ－１４４、ＰＧＴ－１４５、ＣＨ０１、ＣＨ５９、ＰＧＤＭ１４００、ＣＡＰ２５６、ＣＡＰ２５６－ＶＲＣ２６．０８、ＣＡＰ２５６－ＶＲＣ２６．０９、ＣＡＰ２５６－ＶＲＣ２６．２５、ＰＣＴ６４－２４Ｅ、及びＶＲＣ３８．０１からなる群から選択される抗体からのＶ
Ｈ及びＶＬ領域と競合するか又はこれらを含む。いくつかの実施形態では、第２の抗体又はその抗原結合フラグメントは、ＣＤ４結合部位（ＣＤ４ｂｓ）におけるｇｐ１２０のエピトープ又は領域に結合し、ｂ１２、Ｆ１０５、ＶＲＣ０１、ＶＲＣ０７、ＶＲＣ０７－５２３、ＶＲＣ０３、ＶＲＣ０６、ＶＲＣ０６ｂ０１ＶＲＣ０８、ＶＲＣ０８０１、ＮＩＨ４５－４６、ＧＳ－９７２３、ＧＳ－５４２３、３ＢＮＣ１１７、３ＢＮＣ６０、ＶＲＣ－ＰＧ０４、ＰＧＶ０４；ＣＨ１０３、４４－ＶＲＣ１３．０１、１ＮＣ９、１２Ａ１２、Ｎ６、Ｎ６ＬＳ（ＶＲＣ－ＨＩＶＭＡＢ０９１－００－ＡＢ）、Ｎ４９－Ｐ７、ＮＣ－Ｃｏｗ１、ＩＯＭＡ、ＣＨ２３５、及びＣＨ２３５．１２、Ｎ４９Ｐ６、Ｎ４９Ｐ７、Ｎ４９Ｐ１１、Ｎ４９Ｐ９、及びＮ６０Ｐ２５からなる群から選択される抗体からのＶＨ及びＶＬ領域と競合するか又はこれらを含む。いくつかの実施形態では、第２の抗体又はその抗原結合フラグメントは、ｇｐ１２０／ｇｐ４１界面におけるｇｐ１２０のエピトープ又は領域に結合し、ＰＧＴ－１５１、ＣＡＰ２４８－２Ｂ、３５Ｏ２２、８ＡＮＣ１９５、ＡＣＳ２０２、ＶＲＣ３４、及びＶＲＣ３４．０１からなる群から選択される抗体からのＶＨ及びＶＬ領域と競合するか又はこれらを含む。いくつかの実施形態では、第２の抗体又はその抗原結合フラグメントは、ｇｐ１２０サイレント面のエピトープ又は領域に結合し、抗体ＶＲＣ－ＰＧ０５からのＶＨ及びＶＬ領域と競合するか又はこれらを含む。いくつかの実施形態では、第２の抗体又はその抗原結合フラグメントは、膜近位領域（membrane proximal region：ＭＰＥＲ）におけるｇｐ４１のエピトープ又は領域に結合し、１０Ｅ８、１０Ｅ８ｖ４、１０Ｅ８－５Ｒ－１００ｃＦ、４Ｅ１０、ＤＨ５１１．１１Ｐ、２Ｆ５、７ｂ２、及びＬＮ０１からなる群から選択される抗体からのＶＨ及びＶＬ領域と競合するか又はこれらを含む。いくつかの実施形態では、第２の抗体又はその抗原結合フラグメントは、ｇｐ４１の融合ペプチドのエピトープ又は領域に結合し、ＶＲＣ３４及びＡＣＳ２０２からなる群から選択される抗体からのＶＨ及びＶＬ領域と競合するか又はこれらを含む。いくつかの実施形態では、本方法は、ＴＬＲアゴニストを対象に投与することを更に含む。いくつかの実施形態では、ＴＬＲアゴニストは、ＴＬＲ２アゴニスト、ＴＬＲ３アゴニスト、ＴＬＲ７アゴニスト、ＴＬＲ８アゴニスト、又はＴＬＲ９アゴニストである。いくつかの実施形態では、ＴＬＲ７アゴニストは、ベサトリモド、イミキモド、及びレシキモドからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、本方法は、抗体又はその抗原結合フラグメントを複数回、任意にＴＬＲアゴニストと共に所定の間隔で投与することを含む。いくつかの実施形態では、抗体又はその抗原結合フラグメントの１回以上の投与後、対象は、抗レトロウイルス治療（ＡＲＴ）の非存在下において、少なくとも６ヶ月、少なくとも１年間、少なくとも２年間、少なくとも３年間、少なくとも４年間、少なくとも５年間、又はそれ以上、ＨＩＶ又はＡＩＤＳの症状を呈しない。いくつかの実施形態では、抗体の１回以上の投与の後、対象は、抗レトロウイルス治療（ＡＲＴ）の非存在下において、少なくとも６ヶ月、少なくとも１年間、少なくとも２年間、少なくとも３年間、又はそれ以上、５００未満、例えば、４００未満、３００未満、２００未満、１００未満、５０未満のＨＩＶウイルス量（viral load）コピー／ｍＬ血液を有する
。

【0007】

別の態様では、第３の可変ループ（Ｖ３）内のｇｐ１２０エピトープ及び／又はＮ３３２オリゴマンノースグリカンを含む高マンノースパッチに結合する、ＶＨ及びＶＬ領域と競合するか又はこれらを含む抗体又はその抗原結合フラグメントに感受性である、ＨＩＶ又はＨＩＶの集団に感染したヒト対象を同定する方法が提供される。いくつかの実施形態では、本方法は、以下のアミノ酸残基：アミノ酸残基３３２位に対応する位置のグリコシル化アスパラギン（Ｎ３３２グリカン）、アミノ酸残基３２５位に対応する位置にあるアスパラギン酸塩（Ｄ３２５）、並びに以下：アミノ酸残基６３位に対応する位置のスレオニン（Ｔ６３）、アミノ酸残基１７９位に対応する位置のロイシン（Ｌ１７９）、アミノ酸残基３２０位に対応する位置のスレオニン（Ｔ３２０）、及びアミノ酸残基３３０位に対応する位置のヒスチジン（Ｈ３３０）からなる群から選択される１つ以上のアミノ酸残基（アミノ酸位置は、配列番号：４を参照している）を含む、ｇｐ１２０、ヒト対象からの生体試料を同定することを含む。いくつかの実施形態では、本方法は、以下のアミノ酸残基を含む、ｇｐ１２０を発現するＨＩＶ又はＨＩＶの集団に感染した対象を同定することを伴う：ｉ．Ｎ３３２グリカン、Ｄ３２５、及びＴ６３；ｉｉ．Ｎ３３２グリカン、Ｄ３２５、及びＬ１７９；ｉｉｉ．Ｎ３３２グリカン、Ｄ３２５、及びＴ３２０；ｉｖ．Ｎ３３２グリカン、Ｄ３２５、及びＨ３３０；ｖ．Ｎ３３２グリカン、Ｄ３２５、Ｔ６３、及びＬ１７９；ｖｉ．Ｎ３３２グリカン、Ｄ３２５、Ｔ６３、及びＴ３２０；ｖｉｉ．Ｎ３３２グリカン、Ｄ３２５、Ｔ６３、及びＨ３３０；ｖｉｉｉ．Ｎ３３２グリカン、Ｄ３２５、Ｌ１７９、及びＴ３２０；ｉｘ．Ｎ３３２グリカン、Ｄ３２５、Ｌ１７９、及びＨ３３０；ｘ．Ｎ３３２グリカン、Ｄ３２５、Ｔ３２０、及びＨ３３０；ｘｉ．Ｎ３３２グリカン、Ｄ３２５、Ｔ６３、Ｔ３２０、及びＨ３３０；ｘｉｉ．Ｎ３３２グリカン、Ｄ３２５、Ｔ６３、Ｌ１７９、及びＴ３２０；ｘｉｉｉ．Ｎ３３２グリカン、Ｄ３２５、Ｔ６３、Ｌ１７９、及びＨ３３０；ｘｉｖ．Ｎ３３２グリカン、Ｄ３２５、Ｌ１７９、Ｔ３２０、及びＨ３３０；又は、ｘｖ．Ｎ３３２グリカン、Ｄ３２５、Ｔ６３、Ｌ１７９、Ｔ３２０、及びＨ３３０（アミノ酸位置は、配列番号：４を参照している）。いくつかの実施形態では、本方法は、以下のアミノ酸残基を含む、ｇｐ１２０を発現するＨＩＶ又はＨＩＶの集団に感染した対象を同定することを伴う：ｉ．Ｎ３３２グリカン、Ｄ３２５、及びＴ６３；ｉｉ．Ｎ３３２グリカン、Ｄ３２５、及びＬ１７９；ｉｉｉ．Ｎ３３２グリカン、Ｄ３２５、及びＴ３２０；又はｉｖ．Ｎ３３２グリカン、Ｄ３２５、及びＨ３３０（アミノ酸位置は、配列番号：４を参照している）。いくつかの実施形態では、本方法は、以下のアミノ酸残基を含む、ｇｐ１２０を発現するＨＩＶ又はＨＩＶの集団に感染した対象を同定することを伴う：ｉ．Ｎ３３２グリカン、Ｄ３２５、Ｔ６３、及びＬ１７９；ｉｉ．Ｎ３３２グリカン、Ｄ３２５、Ｔ６３、及びＴ３２０；ｉｉｉ．Ｎ３３２グリカン、Ｄ３２５、Ｔ６３、及びＨ３３０；ｉｖ．Ｎ３３２グリカン、Ｄ３２５、Ｌ１７９、及びＴ３２０；ｖ．Ｎ３３２グリカン、Ｄ３２５、Ｌ１７９、及びＨ３３０；又はｖｉ．Ｎ３３２グリカン、Ｄ３２５、Ｔ３２０、及びＨ３３０（アミノ酸位置は、配列番号：４を参照している）。いくつかの実施形態では、本方法は、以下のアミノ酸残基を含む、ｇｐ１２０を発現するＨＩＶ又はＨＩＶの集団に感染した対象を同定することを伴う：ｉ．Ｎ３３２グリカン、Ｄ３２５、Ｌ１７９、Ｔ３２０、及びＨ３３０；ｉｉ．Ｎ３３２グリカン、Ｄ３２５、Ｔ６３、Ｔ３２０、及びＨ３３０；ｉｉｉ．Ｎ３３２グリカン、Ｄ３２５、Ｔ６３、Ｌ１７９、及びＴ３２０；又はｉｖ．Ｎ３３２グリカン、Ｄ３２５、Ｔ６３、Ｌ１７９、及びＨ３３０（アミノ酸位置は、配列番号：４を参照している）。いくつかの実施形態では、本方法は、以下のアミノ酸残基を含む、ｇｐ１２０を発現するＨＩＶ又はＨＩＶの集団に感染した対象を同定することを伴う：ｉ．Ｎ３３２グリカン、Ｄ３２５、Ｔ６３、及びＨ３３０；ｉｉ．Ｎ３３２グリカン、Ｄ３２５、Ｔ３２０、及びＨ３３０；ｉｉｉ．Ｎ３３２グリカン、Ｄ３２５、Ｌ１７９、Ｔ３２０、及びＨ３３０；又はｉｖ．Ｎ３３２グリカン、Ｄ３２５、Ｔ６３、Ｌ１７９、Ｔ３２０、及びＨ３３０（アミノ酸位置は、配列番号：４を参照している）。いくつかの実施形態では、対象は、以下のアミノ酸残基のうち１つ以上を更に含む、ｇｐ１２０を発現するＨＩＶ又はＨＩＶの集団に感染した対象である：アミノ酸残基３０１のグリカン（グリカン３０１）；アミノ酸残基のリジン６７７（Ｋ６７７）；１７位のトリプトファン（例えば、Ａ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｐ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、Ｖ、又はＹ）以外のアミノ酸残基（ｎｏｔ＿Ｗ１７）；７４７位のアルギニン（例えば、Ａ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｐ、Ｑ、Ｓ、Ｔ、Ｖ、Ｗ、又はＹ）以外のアミノ酸残基（ｎｏｔ＿Ｒ７４７）；ｉｎｓｅｒｔｉｏｎ＿３２１．０１（例えば、任意のアミノ酸（例えば、Ａ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｐ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、Ｖ、Ｗ、又はＹ）の、Ｇ３２１位とＫ３２２位との間への挿入）；４２９位のグルタミン酸（Ｅ４２９）；４４２位のグルタミン（Ｑ４４２）；３３５位のアルギニン（Ｒ３３５）；１６５位のイソロイシン（Ｉ１６５）；３９３位のセリン（Ｓ３９３）；３０７位のイソロイシン（Ｉ３０７）；２９５位のグリカン（２９５グリカン）；及び／又は３００位（Ｎ３００）のアスパラギン（アミノ酸位置は、配列番号：４を参照している）。いくつかの実施形態では、抗体又はその抗原結合フラグメントは、ＧＳ－９７２２、ＧＳ－９７２１、ＰＧＴ－１２１、ＰＧＴ－１２１．６６、ＰＧＴ－１２１．４１４、ＰＧＴ－１２２、ＰＧＴ－１２３、ＰＧＴ－１２４、ＰＧＴ－１２５、ＰＧＴ－１２６、ＰＧＴ－１２８、ＰＧＴ－１３０、ＰＧＴ－１３３、ＰＧＴ－１３４、ＰＧＴ－１３５、ＰＧＴ－１３６、ＰＧＴ－１３７、ＰＧＴ－１３８、ＰＧＴ－１３９、１０－１０７４、１０－１０７４－Ｊ、ＶＲＣ２４、２Ｇ１２、ＢＧ１８、３５４ＢＧ８、３５４ＢＧ１８、３５４ＢＧ４２、３５４ＢＧ３３、３５４ＢＧ１２９、３５４ＢＧ１８８、３５４ＢＧ４１１、３５４ＢＧ４２６、ＤＨ２７０．１、ＤＨ２７０．６、ＰＧＤＭ１２、ＶＲＣ４１．０１、ＰＧＤＭ２１、ＰＣＤＮ－３３Ａ、ＢＦ５２０．１、及びＶＲＣ２９．０３からなる群から選択される抗体からのＶＨ及びＶＬ領域と競合するか、又はこれらを含む。いくつかの実施形態では、抗体又はその抗原結合フラグメントは、ＧＳ－９７２２、ＧＳ－９７２１、ＰＧＴ－１２１、ＰＧＴ－１２１．６６、ＰＧＴ－１２１．４１４、ＰＧＴ－１２４、ＰＧＴ－１３４、ＧＳ－２８７２、１０－１０７４、１０－１０７４－Ｊ、ＰＧＴ－１２２、及びＰＧＴ－１２３からなる群から選択される抗体からのＶＨ及びＶＬ領域と競合するか又はこれらを含む。いくつかの実施形態では、ヒト対象は、ＨＩＶに急性感染している。いくつかの実施形態では、抗体は、ＦｉｅｂｉｇステージＩＶ又はこれより早期のＨＩＶ感染症を有するヒト対象に投与される。いくつかの実施形態では、抗体は、血清転換されていないヒト対象に投与される。いくつかの実施形態では、ヒト対象は、ＨＩＶに最近感染している。いくつかの実施形態では、抗体は、ＦｉｅｂｉｇステージＶ又はＦｉｅｂｉｇステージＶＩのＨＩＶ感染症を有するヒト対象に投与される。いくつかの実施形態では、ヒト対象は、ＨＩＶに慢性的に感染している。いくつかの実施形態では、ヒト対象は、ＨＩＶクレードＢウイルスに感染している。いくつかの実施形態では、ヒト対象は、ＨＩＶクレードＢウイルスに感染しており、本方法は、以下のアミノ酸残基を含む、ｇｐ１２０を発現するＨＩＶ又はＨＩＶの集団に感染した対象を同定することを伴う：ｉ．Ｎ３３２グリカン、Ｄ３２５、Ｔ６３、及びＨ３３０；ｉｉ．Ｎ３３２グリカン、Ｄ３２５、Ｌ１７９、Ｔ３２０、及びＨ３３０；又はｉｉｉ．Ｎ３３２グリカン、Ｄ３２５、Ｔ６３、Ｌ１７９、Ｔ３２０、及びＨ３３０。いくつかの実施形態では、ヒト対象は、ＨＩＶクレードＡウイルスに感染している。いくつかの実施形態では、ヒト対象は、ＨＩＶクレードＣウイルスに感染している。

【0008】

本明細書に記載される方法の更なる実施形態に関して、いくつかの実施形態では、ｇｐ１２０アミノ酸は、対象から単離されたＨＩＶ又はＨＩＶの集団から発現された１つ以上のｇｐ１２０ポリペプチド配列において同定される。いくつかの実施形態では、ｇｐ１２０アミノ酸は、対象から単離されたＨＩＶ又はＨＩＶの集団からのｇｐ１２０ポリペプチドをコードする、１つ以上のｇｐ１２０ポリヌクレオチド配列において同定される。種々の実施形態では、本方法は、ＨＩＶの集団からのｇｐ１２０をコードするポリヌクレオチド配列に対して、次世代シーケンシング（next generation sequencing：ＮＧＳ）を実施することを伴う。いくつかの実施形態では、ｇｐ１２０バリアントは、ウイルス集団の約１％の頻度レベル、例えばウイルス集団の約０．５％の頻度レベルまで検出される。いくつかの実施形態では、ｇｐ１２０アミノ酸は、対象からの１つ以上の生体試料において同定され、１つ以上の生体試料は、血液、末梢血単核細胞（peripheral blood mononuclear cell：ＰＢＭＣ）、血清、血漿、精液、又はリンパ節から得られる。いくつかの実施形態では、本方法は、血清又は血漿試料中のＨＩＶ ＲＮＡの集団を同定することを含む。いくつかの実施形態では、本方法は、対象から１つ以上の生体試料を得るステップを更に含む。いくつかの実施形態では、２つ以上の生体試料は、対象から得られる。いくつかの実施形態では、２つ以上の生体試料は、２つ以上の異なる時点で同じ組織又は流体から得られる。いくつかの実施形態では、２つ以上の生体試料は、異なる組織若しくは流体、又は異なる解剖学的位置から得られる。

【0009】

定義
「ａ」及び「ａｎ」という単語は、特に明記しない限り、１つ以上を示す。

【0010】

「約」とは、基準の分量、レベル、値、数、頻度、百分率、寸法、サイズ、量、重量、又は長さに対して３０、２５、２０、１５、１０、９、８、７、６、５、４、３、２、又は１％も変化する、分量、レベル、値、数、頻度、百分率、寸法、サイズ、量、重量、又は長さを意味する。「約」という用語と併せて使用される数値の文脈において論じられる、任意の実施形態では、約という用語を省略することができることが具体的に企図される。

【0011】

文脈により別途必要とされない限り、本明細書及び特許請求の範囲全体を通じて、「含む（comprise）」という単語及びその変形、例として「含む（comprises）」及び「含む
こと（comprising）」は、「含むが、これらに限定されない」として解釈されるべきである。「含む（comprise）」又は「含むこと（comprising）」という用語が本明細書で使用される場合、これらの用語が、「からなる（consist of）」又は「から本質的になる（consist essentially of）」又は「からなること（consisting of）」又は「から本質
的になること（consisting essentially of）」と置き換えられる実施形態を、本開示
は更に含むことが理解される。

【0012】

「からなること（consisting of）」とは、「からなること（consisting of）」という語句に続くあらゆるものを含み、及びこれに限定されることを意味する。したがって、「からなること（consisting of）」という語句は、列挙された要素が必要又は必須であり、他の要素が存在し得ないことを示す。

【0013】

「から本質的になること（consisting essentially of）」とは、その語句の後に列
挙された任意の要素を含み、この列挙された要素について本開示で指定された活性又は作用を妨害又は寄与しない、他の要素に限定されることを意味する。したがって、「から本質的になること（consisting essentially of）」という語句は、列挙された要素が必
要又は必須であるが、他の要素は任意によるものであり、列挙された要素の活性又は作用に影響を及ぼすか否かに応じ、存在しても又は存在しなくてもよいことを示す。

【0014】

「一実施形態」又は「実施形態」への本明細書全体を通した言及は、実施形態に関連して記載される特定の特性、構造、又は特徴が、本明細書に記載される少なくとも１つの実施形態に含まれることを意味する。したがって、本明細書全体を通した様々な場所における「一実施形態では」又は「実施形態では」という語句の出現は、必ずしも全てが同じ実施形態を指すものではない。更に、特定の特性、構造、又は特徴は、１つ以上の実施形態において任意の好適な様式で組み合わされてもよい。

【0015】

「増加した」又は「増強された」量は、典型的には「統計的に有意な」量であって、本明細書に記載される量又はレベルの、１．１、１．２、１．３、１．４、１．５、１．６、１．７、１．８、１．９、２、２．５、３、３．５、４、４．５、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、３０、４０、又は５０倍以上（例えば、１００、５００、１０００倍）（全ての整数及び間にある小数点、及び１超、例えば２．１、２．２、２．３、２．４等を含む）である増加を含み得る。これはまた、本明細書に記載の量又はレベルの、少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも１００％、少なくとも１５０％、少なくとも２００％、少なくとも５００％、又は少なくとも１０００％の増加も含み得る。

【0016】

「減少した」又は「低減された」量は、典型的には「統計的に有意な」量であって、本明細書に記載される量又はレベルの、約１．１、１．２、１．３、１．４、１．５、１．６、１．７、１．８、１．９、２、２．５、３、３．５、４、４．５、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、３０、４０、又は５０倍以上（例えば、１００、５００、１０００倍）（全ての整数及び間にある小数点、及び１超、例えば１．５、１．６、１．７、１．８等を含む）である低減を含み得る。これはまた、本明細書に記載の量又はレベルの、少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、又は少なくとも９０％、少なくとも１００％、少なくとも１５０％、少なくとも２００％、少なくとも５００％、又は少なくとも１０００％の低減も含み得る。

【0017】

「組成物」は、活性剤、例えば造影剤及び担体、不活性又は活性物質、例えば薬学的に許容される担体、希釈剤、又は賦形剤を含み得る。組成物は、医薬組成物であってもよい。特定の実施形態では、組成物は無菌であり、使用される投薬量又は濃度において、エンドトキシンを実質的に含まない、又はレシピエントに無毒性である。

【0018】

「薬学的に許容される担体、希釈剤、又は賦形剤」は、米国食品医薬品局によってヒト又は飼育動物での使用に許容可能であるとして承認されている、任意のアジュバント、担体、賦形剤、滑剤、甘味剤、希釈剤、防腐剤、染料／着色料、調味料、界面活性剤、湿潤剤、分散剤、懸濁剤、安定剤、等張剤、溶媒、又は乳化剤を含むが、これらに限定されない。

【0019】

「生体試料」又は「試料」は、検出可能なＨＩＶを有するか、又は検出可能なＨＩＶを有すると疑われる対象からの、任意の流体、細胞、又は固体組織試料を指す。

【0020】

「対象」、「個体」、又は「患者」は、ヒト及び非ヒト霊長類を含む、任意の哺乳動物を指す。特定の実施形態では、哺乳動物は、ヒトである。

【0021】

「緩衝剤」という用語は、本明細書で使用する場合、薬学的に許容される賦形剤を示し、これは、医薬調剤のｐＨを安定化させる。好適な緩衝剤は当該技術分野において周知である。好適な薬学的に許容される緩衝剤としては、酢酸緩衝剤、ヒスチジン緩衝剤、クエン酸緩衝剤、コハク酸緩衝剤、トリス緩衝剤、及びリン酸緩衝剤が挙げられるが、これらに限定されない。ある特定の実施形態では、緩衝剤の濃度は、０．０１ｍＭ～約１０００ｍＭ、約０．１ｍＭ～約１０００ｍＭ、約０．１ｍＭ～約５００ｍＭ、約０．１～約２００ｍＭ、約０．１～約１００ｍＭ、約１ｍＭ～約１０００ｍＭ、約１ｍＭ～約５００ｍＭ、約１ｍＭ～約２００ｍＭ、約１ｍＭ～約１００ｍＭ、約１ｍＭ～約５０ｍＭ、約２ｍＭ～約６０ｍＭ、約４ｍＭ～約６０ｍＭ、又は約４ｍＭ～約４０ｍＭ、約５ｍＭ～約２０ｍＭ、又は約５ｍＭ～約２５ｍＭである。

【0022】

「任意による（Optional）」又は「任意に（optionally）」とは、続いて記載される状況の事象が発生しても又は発生しなくてもよいこと、並びに記載が、当該事象又は状況が発生する事例及びこれが発生しない事例を含むことを意味する。

【0023】

「医薬組成物」は、生物学的に活性な化合物を、哺乳動物、例えばヒトに送達するために、当該技術分野において概ね受け入れられている化合物及び培地の製剤を指す。そのような培地は、任意の薬学的に許容される担体、希釈剤、又は賦形剤を含んでもよい。

【0024】

「有効量」又は「治療有効量」は、単独で、又は別の治療剤と組み合わせて、細胞、組織、又は対象に投与される場合、治療又は対象における有益な結果をもたらすのに充分である、抗体又はその抗原結合フラグメントの量を指す。「有効量」を構成する量は、抗体又はその抗原結合フラグメント及びその具体的な用途、並びに潜在的に、治療される対象の状態及びその重症度、投与様式、及び年齢に応じて変動するが、当業者は、当業者自身の知識及び本開示を考慮してこれを日常的に決定することができる。治療有効用量は、感染症若しくは疾患状態、又は感染症若しくは疾患の進行を、治療、予防、又は寛解させるのに充分な抗体又はその抗原結合フラグメントの量と、そのような状態の治療、治癒、予防、又は寛解の比率を増加させるのに充分な量と、を更に指す。単独で投与される個々の抗体又はその抗原結合フラグメントに適用される場合、治療有効用量は、その活性成分のみを指す。組合せに適用される場合、治療有効用量は、併用して投与されるか、連続的又は同時に投与されるかにかかわらず、治療効果をもたらす活性成分の組み合わせた量を指す。

【0025】

本明細書で使用する場合、「治療する」、「治療すること」、又は「治療」は、目的の疾患、傷害、又は状態（例えば、対象（例えば、目的の疾患又は状態を有する、ヒトなどの哺乳動物）におけるＨＩＶ－１感染症）の治療を包含し、かつ以下：（ｉ）疾患、傷害、又は状態の進行を阻害すること、すなわち、その発症を止めること；（ｉｉ）疾患、傷害、又は状態を低減又は緩和すること、すなわち、疾患又は状態の後退を引き起こすこと；又は、（ｉｉｉ）疾患、傷害、又は状態から生じる症状を緩和すること。本明細書で使用する場合、「疾患」、「障害」、及び「状態」という用語は、互換的に使用され得る。本明細書で使用する場合、「阻害」、「治療」、「治療すること」、及び「寛解すること」は、互換的に使用され、例えば、症状の停滞、生存の延長、症状の部分的又は完全な寛解、及び状態、疾患、又は障害の部分的又は完全な根絶を指す。

【0026】

本明細書で使用する場合、「予防する」又は「予防」は、（ｉ）対象において、特に、そのような対象が状態になりやすくされているが、まだ状態を有すると診断されていない場合、疾患、傷害、又は状態を予防又は阻害すること；又は、（ｉｉ）対象において、疾患、傷害、又は状態が生じる可能性を低減すること、を含む。

【0027】

本明細書で使用する場合、「抗体」という用語は、抗原エピトープに特異的に結合するために必要な可変領域配列を含む、単離又は組換え結合剤を意味する。したがって、抗体は、所望の生物活性、例えば、特定の標的抗原に結合することを示す、抗体又はそのフラグメントのいずれかの形態である。したがって、この用語は最も広い意味で使用され、これらが所望の生物活性を呈する限り、モノクローナル抗体（完全長モノクローナル抗体を含む）、ポリクローナル抗体、ヒト抗体、ヒト化抗体、キメラ抗体、ナノボディ、ダイアボディ、多重特異性抗体（例えば、二重特異性抗体）、及び抗体フラグメント（ｓｃＦｖ、Ｆａｂ、及びＦａｂ２を含むが、これらに限定されない）を包含する。

【0028】

「ヒト抗体」という用語は、可能な非ヒトＣＤＲ領域を除いてヒト起源の配列を含有する抗体を指し、Ｉｇ分子の完全構造が存在することを意味せず、抗体がヒトにおいて最小限の免疫原性効果を有することのみを意味する。

【0029】

「抗体フラグメント」は、インタクトな抗体の一部、例えば、インタクトな抗体の抗原結合又は可変領域を含む。抗体フラグメントの例としては、以下が挙げられる：Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、及びＦｖフラグメント；ダイアボディ；線状抗体（linear antibody）（例えば、Ｚａｐａｔａら、「Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｅｎｇ．」、第８巻（第１０号）：第１０５７～１０６２頁（１９９５年））；一本鎖抗体分子（例えば、ｓｃＦｖ）；及び、抗体フラグメントから形成された多重特異性抗体。抗体のパパイン消化により、各々が単一の抗原結合部位を有する「Ｆａｂ」フラグメントと呼ばれる２つの同一の抗原結合フラグメント、及び容易に結晶化する能力を反映する名称である残留「Ｆｃ」フラグメントが生成される。ペプシン処理は、２つの抗原結合部位を有するＦ（ａｂ’）２フラグメントを産生し、依然として抗原を架橋することができる。

【0030】

「Ｆｖ」は、完全な抗原認識及び結合部位を含有する、最小の抗体フラグメントである。この領域は、緊密な非共有結合において、１つの重鎖及び１つの軽鎖可変ドメインの二量体からなる。この立体配置では、各可変ドメインの３つのＣＤＲＳは、典型的には相互作用して、ＶＨ－ＶＬ二量体の表面上に抗原結合部位を画定する。概して、６つのＣＤＲは、抗体に対する抗原結合特異性を集合的に付与するが、６つのＣＤＲのうちの１つ以上が欠失又は修飾される場合、例えば、アミノ酸挿入、欠失、又は置換によって、例えば１つ以上のＣＤＲのアミノ酸配列を改変することによって維持される、抗原結合特異性の例が存在する。加えて、単一の可変ドメイン（又は抗原に特異的な３つのＣＤＲのみを含むＦｖの半分）であっても、抗原を認識及び結合する能力を有するが、結合部位全体よりも低い親和性である。ＣＤＲ中に存在する残基以外の残基はまた、ＰＧＴ１２１で示されるような抗原結合及び／又は特異性、並びに軽鎖フレームワーク３内の残基を用いてｇｐ１２０抗原と相互作用する、密接に関連した体細胞バリアントにもまた重要であり得、又はその役割を果たし得る（Ｊｕｌｉｅｎら、「Ｓｃｉｅｎｃｅ」第３４２巻：第１４７７～８３頁（２０１３年）；Ｊｕｌｉｅｎら、「ＰＬＯＳ Ｐａｔｈｏｇ．」第９巻：第ｅ１００３３４２頁（２０１３年））。これらの残基は、ＰＧＴ１２１及び関連する体細胞バリアント（例えば、ＰＧＴ１２２、ＰＧＴ１２３、ＰＧＴ１２４、ＰＧＴ１３３、ＰＧＴ１３４、１０－１０７４）においてその他の短い表面ループを延長する、以上な３つのアミノ酸挿入から部分的に生じ、これらは、ＨＩＶ Ｅｎｖ上のＮ３３２結合グリカン及びタンパク質残基の両方に接触し、ＬＣ ＣＤＲ２とＬＣ ＣＤＲ３との間のＰＧＴ１２１軽鎖内に追加の（例えば、第４の）相補性決定領域（complementarity determining region：ＣＤＲ）ループを効果的に形成する。

【0031】

用語「超可変領域」は、典型的には抗原結合に関与する、抗体のアミノ酸残基を指す。超可変領域は、概して、「相補性決定領域」又は「ＣＤＲ」由来のアミノ酸残基（例えば、ＶＬにおいて、約２４～３４個（Ｌ１）、５０～５６個（Ｌ２）、及び８９～９７個（Ｌ３）の残基、並びにＶＨにおいて、約３１～３５（Ｈ１）、５０～６５（Ｈ２）、及び９５～１０２（Ｈ３の残基）を、Ｋａｂａｔ番号付けシステムに従って番号付けして含み；Ｋａｂａｔら、「Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ」、第５版、公衆衛生局、アメリカ国立衛生研究所（Ｂｅｔｈｅｓｄａ、Ｍｄ．）（１９９１年））；及び／又は、「超可変ループ」由来のこれらの残基は、（例えば、ＶＬにおいて、２４～３４個（Ｌ１）、５０～５６個（Ｌ２）、及び８９～９７個（Ｌ３）の残基、並びにＶＨにおいて、２６～３２個（Ｈ１）、５２～５６個（Ｈ２、及び９５～１０１個（Ｈ３）の残基））を、Ｃｈｏｔｈｉａ番号付けシステムに従って番号付けして含み；Ｃｈｏｔｈｉａ及びＬｅｓｋ、「Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．」第１９６巻：第９０１～９１７頁（１９８７年））；及び／又は、「超可変ループ」由来のこれらの残基は、ＶＣＤＲ（例えば、ＶＬにおいて、２７～３８（Ｌ１）、５６～６５（Ｌ２）、及び１０５～１２０（Ｌ３）の残基、並びにＶＨにおいて、２７～３８（Ｈ１）、５６～６５（Ｈ２）、及び１０５～１２０（Ｈ３）の残基））を、ＩＭＧＴ番号付けシステムに従って番号付けして含む；Ｌｅｆｒａｎｃ，Ｍ．Ｐ．ら、「Ｎｕｃｌ．Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ．」第２７巻：第２０９～２１２頁（１９９９年）、Ｒｕｉｚ，Ｍ．ら、「Ｎｕｃｌ．Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ．」第２８巻：第２１９～２２１頁（２０００年））。任意に、抗体は、以下の点（ＶＬにおいて、２８、３６（Ｌ１）、６３、７４～７５（Ｌ２）、及び１２３（Ｌ３）、並びにＶＨにおいて、２８、３６（Ｈ１）、６３、７４～７５（Ｈ２）、及び１２３（Ｈ３）のうち１つ以上の点に対称的な挿入を有する（ＡＨｏに従って番号付けした場合）；Ｈｏｎｎｅｇｅｒ，Ａ．及びＰｌｕｎｋｔｈｕｎ，Ａ．、「Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．」第３０９巻：第６５７～６７０頁（２００１年））。

【0032】

「Ｆａｂ」フラグメントは、抗原に結合する抗体上の領域である。これは、重鎖及び軽鎖の各々の１つの定常ドメイン及び１つの可変ドメインから構成される。これらのドメインは、パラトープ（抗原結合部位）を、単量体のアミノ末端に形成する。２つの可変ドメインはこれらの特異的抗原上のエピトープに結合する。Ｆａｂフラグメントは、抗体ヒンジ領域から１つ以上のシステインを含む重鎖ＣＨ１ドメインのカルボキシ末端に少数の残基を付加する点において、Ｆａｂ’フラグメントとは異なる。Ｆａｂ’－ＳＨは、定常ドメインのシステイン残基が遊離チオール基を有するＦａｂ’についての、本明細書における呼称である。Ｆ（ａｂ’）２抗体フラグメントは、最初、これらの間にヒンジシステインを有するＦａｂ’断片の対として産生された。抗体フラグメントの他の化学結合もまた知られている。

【0033】

任意の脊椎動物種由来の抗体（免疫グロブリン）の「軽鎖」は、それらの可変ドメイン又は定常ドメインのアミノ酸配列に基づいて、κ及びλと呼ばれる２つの明確に異なるタイプのうち１つに割り当てることができる。それらの重鎖の定常ドメインのアミノ酸配列に応じて、免疫グロブリンを、異なるクラスに割り当てることができる。免疫グロブリンの５つの主要なクラス、ＩｇＡ、ＩｇＤ、ＩｇＥ、ＩｇＧ、及びＩｇＭが存在し、これらのいくつかは、サブクラス（アイソタイプ）、例えば、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＡ、及びＩｇＡ２に更に分割されてもよい。

【0034】

「一本鎖Ｆｖ」又は「ｓｃＦｖ」又は「ｓＦｖ」抗体フラグメントは、抗体のＶＨドメイン及びＶＬドメインを含み、これらのドメインは、単一のポリペプチド鎖中に存在する。いくつかの実施形態では、Ｆｖポリペプチドは、ＶＨドメインとＶＬドメインとの間にポリペプチドリンカを更に含み、これにより、ｓＦｖが抗原結合の所望の構造を形成することを可能にする。

【0035】

「ダイアボディ」という用語は、２つの抗原結合部位を有する小さな抗体フラグメントを指し、このフラグメントは、同じポリペプチド鎖（ＶＨ－ＶＬ）中で軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）に結合された、重鎖可変ドメイン（ＶＨ）を含む。同じ鎖上の２つのドメイン間の対合を可能にするには短すぎるリンカを用いることによって、ドメインは、別の鎖の相補性ドメインと対合し、２つの抗原結合部位を作り出す。ダイアボディは、以下においてより完全に記載されている：例えば、欧州特許第４０４，０９７号；国際公開第９３／１１１６１号、及びＨｏｌｌｉｎｇｅｒら、「Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ」第９０巻：第６４４４～６４４８頁（１９９３年）。

【0036】

「単離」抗体又はその抗原結合フラグメントは、その自然環境の構成成分から同定並びに分離及び／又は回収されたものである。その自然環境の混入成分は、抗体の診断又は治療用途を妨害する材料であり、酵素、ホルモン、及び他のタンパク性又は非タンパク質性溶質を含むことがある。いくつかの実施形態では、抗体は、（１）ローリー法によって決定される抗体の９５重量％超まで、例えば９９重量％以上まで、（２）スピニングカップシーケネータ（spinning cup sequenator）の使用によってＮ末端若しくは内部アミノ
酸配列の少なくとも１５残基を得るのに充分な程度まで、又は（３）クーマシーブルー若しくは銀染色を用いる還元若しくは非還元条件下においてＳＤＳ－ＰＡＧＥによって均一になるまで、精製される。単離抗体は、組換え細胞内のインサイチュの抗体を含み、これは抗体の自然環境の少なくとも１つの構成成分が存在しなくなるためである。しかしながら、通常、単離抗体は、少なくとも１つの精製ステップにより調製される。

【0037】

特定のポリペプチド上の特定のポリペプチド又はエピトープに「特異的に結合する」又は「特異的な」、抗体又はその抗原結合フラグメントは、いかなる他のポリペプチド又はポリペプチドエピトープにも実質的に結合することなく、特定のポリペプチド上の特定のポリペプチド又はエピトープに結合するものである。いくつかの実施形態では、本開示の抗体は、抗原、例えばＨＩＶ－１ｇｐ１２０ポリペプチドに特異的に結合し、解離定数Ｋｄが、１００ｎＭ以下、場合により１０ｎＭ未満、場合により１ｎＭ未満、任意に０．５ｎＭ未満、任意に０．１ｎＭ未満、任意に０．０１ｎＭ未満、又は任意に０．００５ｎＭ未満であって、約４℃、２５℃、３７℃、又は４２℃の温度で測定された、モノクローナル抗体、ｓｃＦｖ、Ｆａｂ、又は他の形態の抗体の形態である。抗体の親和性は、以下の従来技術により記載されている技術を用いて、容易に決定することができる：例えば、Ｓｃａｔｃｈａｒｄら（「Ａｎｎ．Ｎ．Ｙ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ」第５１巻：第６６０頁（１９４９年）、ＥＬＩＳＡアッセイ、バイオレイヤ干渉（biolayer interferometry：ＢＬＩ）アッセイ、及び表面プラズモン共鳴（surface plasmon resonance：ＳＰ
Ｒ）アッセイ）。抗体の、抗原、細胞、又は組織への結合特性は、概して、免疫検出法、例えば、免疫組織化学（immuno-histochemistry：ＩＨＣ）及び／又は蛍光活性化細胞選
別（fluorescence- activated cell sorting：ＦＡＣＳ）などの免疫蛍光系アッセイ
などを用いて、決定及び評価してもよい。

【0038】

本明細書で使用する場合、「内在化する」抗体は、哺乳動物細胞上の抗原（例えば、細胞表面ポリペプチド又は受容体）に結合すると、細胞に取り込まれる（すなわち、それに入る）抗体である。内在化抗体は、当然ながら、抗体フラグメント、ヒト又はキメラ抗体、及び抗体コンジュゲートを含む。特定の治療用途では、インビボでの内在化が想到される。内在化された抗体分子の数は、細胞（特に感染細胞）を殺傷するか又は細胞の増殖を阻害するのに、充分であるか、又は適切である。抗体又は抗体コンジュゲートの効力に応じて、いくつかの例では、単一抗体分子の細胞への取込みは、抗体が結合する標的細胞を殺傷するのに充分である。例えば、ある特定の毒素は、抗体にコンジュゲートされた毒素の１分子の内在化が感染細胞を殺傷するのに充分であるように、殺傷するのに非常に強力である。

【0039】

「アンタゴニスト」抗体という用語は、最も広い意味で使用され、それが特異的に結合するエピトープ、ポリペプチド、又は細胞の生物活性を、部分的に又は完全に、遮断、阻害、又は中和する抗体を含む。アンタゴニスト抗体を同定する方法は、候補アンタゴニスト抗体によって特異的に結合したポリペプチド又は細胞を、候補アンタゴニスト抗体と接触させることと、ポリペプチド又は細胞と通常関連する１つ以上の生物活性における検出可能な変化を測定することと、を含み得る。

【0040】

「感染細胞の増殖を阻害する抗体」又は「増殖阻害性」抗体は、抗体によって結合されたＨＩＶ１エピトープを発現しているか又は発現することができる感染細胞に結合し、その測定可能な増殖阻害をもたらす、抗体である。好ましい増殖阻害性抗体は、適切な対照と比較して、２０％超、好ましくは約２０％～約５０％、更により好ましくは５０％超（例えば、約５０％～約１００％）、感染細胞の増殖を阻害し、この対照は、典型的には、試験される抗体で治療されない感染細胞である。増殖阻害は、細胞培養において約０．１～約３０μｇ／ｍＬ又は約０．５ｎＭ～約２００ｎＭの抗体濃度で測定することができ、この増殖阻害は、抗体への感染細胞の曝露から、１～１０日後に決定される。インビボでの感染細胞の増殖阻害は、当該技術分野において既知の様々な方法で決定することができる。抗体は、約１μｇ／ｋｇ～約１００ｍｇ／ｋｇ体重での抗体の投与が、感染細胞のパーセント又は感染細胞の総数を、抗体の最初の投与から約５日～３ヶ月以内、好ましくは約５～３０日以内に減少させる場合、インビボで増殖阻害性である。

【0041】

「アポトーシスを誘導する」抗体は、アネキシンＶの結合、ＤＮＡの断片化、細胞収縮、小胞体の拡張、細胞断片化、及び／又は膜小胞（アポトーシス体と呼ばれる）の形成によって決定されるように、プログラム細胞死を誘導する抗体である。好ましくは、細胞は、感染細胞である。アポトーシスに関連する細胞事象を評価するための様々な方法が利用可能である。例えば、ホスファチジルセリン（phosphatidyl serine：ＰＳ）の転座は、アネキシン結合によって測定することができ、ＤＮＡ断片化はＤＮＡラダリングによって評価することができる、ＤＮＡ断片化を伴う核／クロマチン凝縮は、低二倍体細胞の任意の増加によって評価することができる。好ましくは、アポトーシスを誘導する抗体は、アネキシン結合アッセイにおける未治療細胞と比較して、約２倍～５０倍、好ましくは約５倍～５０倍、最も好ましくは約１０～５０倍のアネキシン結合をもたらす抗体である。

【0042】

抗体「エフェクタ機能」は、抗体のＦｃ領域（天然配列Ｆｃ領域又はアミノ酸配列バリアントＦｃ領域）に起因する生物活性のものを指し、抗体アイソタイプによって変化する。抗体エフェクタ機能の例としては、以下が挙げられる：Ｃｌｑ結合及び補体依存性細胞傷害；Ｆｃ受容体結合；抗体依存性細胞介在性細胞傷害活性（antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity：ＡＤＣＣ）；貪食（例えば、抗体依存性細胞介在性貪食（Ａ
ＤＣＰ））；細胞表面受容体（例えば、Ｂ細胞受容体）の下方調節；及びＢ細胞活性化。

【0043】

「抗体依存性細胞介在性細胞傷害活性」又は「ＡＤＣＣ」は、ある特定の細胞傷害性細胞（例えば、ナチュラルキラー（Natural Killer：ＮＫ）細胞、好中球、及びマクロフ
ァージ）上に存在するＦｃ受容体（Fc receptor：ＦｃＲ）に結合した、分泌又は外因的に投与されたＩｇが、これらの細胞傷害性エフェクタ細胞が抗原担持標的細胞に特異的に結合し、続いて標的細胞を細胞毒で殺傷することを可能にする、細胞傷害性の形態を指す。抗体は細胞傷害性細胞を「備え（arm）」、そのような殺傷に必要とされる。ＡＣＣ、
ＮＫ細胞を媒介する一次細胞はＦｃγＲＩＩＩのみを発現するが、単球は、ＦｃγＲＩ、ＦｃγＲＩＩ、及びＦｃγＲＩＩＩを発現する。造血細胞上のＦｃＲ発現は、Ｒａｖｅｔｃｈ及びＫｉｎｅｔ、「Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ」第９巻：第４５７～９２頁（１９９１年）の、４６４頁の表４に概説されている。目的の分子のＡＤＣＣ活性を評価するために、米国特許第５，５００，３６２号又は米国特許第５，８２１，３３７号に記載されているものといったインビトロＡＤＣＣアッセイを行ってもよい。このようなアッセイに有用なエフェクタ細胞としては、末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）及びナチュラルキラー（ＮＫ）細胞が挙げられる。あるいは、又は加えて、抗体又はその抗原結合フラグメントのＡＤＣＣ活性は、インビボで、例えば、Ｃｌｙｎｅｓら、「Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．」（ＵＳＡ）第９５巻：第６５２～６５６頁（１９９８年）に開示されているものといった動物モデルで評価されてもよい。

【0044】

「Ｆｃ受容体」又は「ＦｃＲ」は、抗体のＦｃ領域に結合する受容体を説明するものである。ある特定の実施形態では、ＦｃＲは、天然配列ヒトＦｃＲである。更に、好ましいＦｃＲは、ＩｇＧ抗体（γ受容体）に結合するＦｃＲであり、対立遺伝子バリアントを含むＦｃγＲＩ、ＦｃγＲＩＩ、及びＦｃγＲＩＩＩサブクラスの受容体、あるいはこれら受容体のスプライス形態を含む。ＦｃγＲＩＩ受容体は、ＦｃγＲＩＩＡ（「活性化受容体」）及びＦｃγＲＩＩＢ（「阻害受容体」）を含み、これらは主にその細胞質ドメインにおいて異なるアミノ酸配列を有し、活性化細胞質領域に融合されたＦｃγＲＩＩＢ細胞外ドメインを含むＦｃγＲＩＩＣを含む。活性化受容体ＦｃγＲＩＩＡは、その細胞質ドメイン内に、免疫受容チロシン系活性化モチーフ（immunoreceptor tyrosine-based activation motif：ＩＴＡＭ）を含有する。阻害受容体ＦｃγＲＩＩＢは、その細胞質ド
メインに、免疫受容チロシン系抑制性モチーフ（immunoreceptor tyrosine-based inhibition motif：ＩＴＩＭ）を含有する（Ｄａｅｒｏｎ、「Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕ
ｎｏｌ．」第１５巻：第２０３～２３４頁（１９９７年）の概説Ｍを参照されたい）。ＦｃＲは、Ｒａｖｅｔｃｈ及びＫｉｎｅｔ、「Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ」第９巻：第４５７～９２頁（１９９１年）；Ｃａｐｅｌら、「Ｉｍｍｕｎｏｍｅｔｈｏｄｓ」第４巻：第２５～３４頁（１９９４年）；及び、ｄｅ Ｈａａｓら、「Ｊ．Ｌａｂ．Ｃｌｉｎ．Ｍｅｄ．」第１２６巻：第３３０～４１頁（１９９５年）に概説されている。今後同定されるものを含む他のＦｃＲｓは、本明細書では、「ＦｃＲ」という用語に包含される。この用語はまた、胎児への母体ＩｇＧの伝達に関与する新生児受容体であるＦｃＲｎも含み（Ｇｕｙｅｒら、「Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．第１１７巻：第５８７頁（１９７６年）、及びＫｉｍら、「Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．」第２４巻：第２４９頁（１９９４年））、これは、エンドサイトーシス後のＦｃＲｎ依存性リサイクリングによる、リソソーム分解からのＩｇＧのサルベージで役割を果たす。内皮細胞中の飲作用に続くＦｃＲｎ結合は、抗体の長期薬物動態半減期を維持するために、重要であることが示されている。インビトロでの抗体のｐＨ依存性ヒトＦｃＲｎ結合の評価を実施して、好都合な臨床薬物動態の可能性の予測を得ることができる（Ｄａｔｔａ－Ｍａｎｎａｎ及びＷｒｏｂｌｅｗｓｋｉ、「Ｄｒｕｇ Ｍｅｔａｂ．Ｄｉｓｐｏｓ．」第４２巻：第１８６７～１８７２頁（２０１４年））。

【0045】

「ヒトエフェクタ細胞」は、１つ以上のＦｃＲを発現し、エフェクタ機能を実行する、白血球である。好ましくは、細胞は、少なくともＦｃγＲＩＩＩを発現し、ＡＤＣＣエフェクタ機能を実行する。ＡＤＣＣを媒介するヒト白血球の例としては、ＰＢＭＣ、ＮＫ細胞、単球、細胞傷害性Ｔ細胞、及び好中球が挙げられ、ＰＢＭＣ及びＮＫ細胞が好ましい。エフェクタ細胞は、天然源、例えば血液から単離されてもよい。

【0046】

「補体依存性細胞傷害」又は「ＣＤＣ」は、補体の存在下における標的細胞の溶解を指す。標準的な補体経路の活性化は、それらの同族抗原に結合している抗体（適切なサブクラスの）に対する補体系（Ｃｌｑ）の第１の構成成分の結合によって、開始される。補体活性化を評価するために、ＣＤＣアッセイ（例えば、Ｇａｚｚａｎｏ－Ｓａｎｔｏｒｏら、「Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｍｅｔｈｏｄｓ」第２０２巻：第１６３頁（１９９６年）に記載）を実施してもよい。

【0047】

「中和抗体」は、宿主及び／又はインビトロ標的細胞中の感染を開始及び／又は永続化させる病原体の能力を、中和することができる抗体である。本明細書には中和モノクローナルヒト抗体及びその抗原結合フラグメントが記載され、抗体は、ＨＩＶ由来の抗原、例えばｇｐ１２０ポリペプチドを認識する。ある特定の実施形態では、「中和抗体」は、１．５超又は２．０超の中和指数でＨＩＶ－１ウイルス、例えばＳＦ１６２及び／又はＪＲ－ＣＳＦの侵入を阻害し得る（Ｋｏｓｔｒｉｋｉｓ ＬＧら、「Ｖｉｒｏｌ．」１９９６年；第７０巻（第１号）：第４４５～４５８頁）。「広域中和抗体」とは、中和アッセイにおいて、２つ以上のＨＩＶ－１ウイルス種（多様なクレード及びクレード内の異なる株由来）を中和する抗体を意味する。広域中和抗体は、ＨＩＶ－１の少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９以上の異なる株を中和してもよく、同じ又は異なるクレードに属する株を中和してもよい。特定の実施形態では、広域中和抗体は、少なくとも２、３、４、５、又は６つの異なるクレードに属する複数のＨＩＶ－１種を中和し得る。ある特定の実施形態では、モノクローナル抗体の阻害濃度は、中和アッセイにおいて投入ウイルスの約５０％を中和するために、約０．０００１μｇ／ｍＬ未満、約０．００１μｇ／ｍＬ未満、約０．０１μｇ／ｍＬ未満、約０．１μｇ／ｍＬ未満、約０．５μｇ／ｍＬ未満、約１．０μｇ／ｍＬ未満、約５μｇ／ｍＬ未満、約１０μｇ／ｍＬ未満、約２５μｇ／ｍＬ未満、約５０μｇ／ｍＬ未満、又は約１００μｇ／ｍＬ未満であり得る。

【0048】

ＨＩＶウイルスは、特定の群、Ｍ、Ｎ、Ｏ、及びＰに分割され、このうちＭは「主」群であり、全体的にＨＩＶ／ＡＩＤＳの大部分を占める。これらの遺伝子配列に基づいて、群Ｍは、異なる地理的位置における有病率を伴うサブタイプ（クレードとも呼ばれる）に更に細分される。

【0049】

群Ｍ「サブタイプ」又は「クレード」は、遺伝子配列データによって特定される、ＨＩＶ－１群Ｍのサブタイプである。群Ｍのサブタイプの例としては、サブタイプＡ～Ｋが挙げられる。サブタイプの一部は、より病原性があることが知られているか、又は異なる薬物療法に対して耐性である。また、異なるサブタイプのウイルス間の組換えに由来する「組換え流行株（circulating recombinant form）」又はＣＲＦも存在し、これらは各々に番号が付けられている。ＣＲＦ１２＿ＢＦは、例えば、サブタイプＢ及びＦの組換えである。サブタイプＡは、西アフリカにおいて一般的である。サブタイプＢは、ヨーロッパ、アメリカ、日本、タイ、及びオーストラリアにおいて優勢な形態である。サブタイプＣは、南アフリカ、東アフリカ、インド、ネパール、及び中国の一部において優勢な形態である。サブタイプＤは、概ね、東及び中央アフリカにおいてのみ見られる。サブタイプＥは、非組換えとして同定されておらず、ＣＲＦ０１＿ＡＥとしてサブタイプＡのみを組換えしている。サブタイプＦは、中央アフリカ、南米、及び東ヨーロッパで見られる。サブタイプＧ（及びＣＲＦ０２＿ＡＧ）は、アフリカ及び中央ヨーロッパで見られる。サブタイプＨは、中央アフリカに限定される。サブタイプＩは、いくつかのサブタイプの「複合」組換えのためｃｐｘを有するＣＲＦ０４＿ｃｐｘとして、ここで考慮される株を記述するために元々使用されていた。サブタイプＪは、主に北、中央、及び西アフリカで見られ、カリビアンサブタイプＫは、コンゴ民主共和国及びカメルーンに限定される。これらのサブタイプは、Ａ１及びＡ２又はＦ１及びＦ２などのサブ－サブタイプ（sub-subtype）
に更に分割される場合がある。２０１５年には、サブタイプＤプロテアーゼを有するサブタイプＡ、サブタイプＤ及びサブタイプＧの組換え体である株ＣＲＦ１９が、キューバにおけるＡＩＤＳの急速な進行と強く関連することが見出された。

【0050】

「ＨＩＶ指向性」は、宿主細胞の表面上に存在する受容体とのウイルス表面構造との相互作用によって部分的に決定される、特定の宿主細胞に対するＨＩＶウイルスの特異性を指す。患者のウイルスのＨＩＶ指向性は、例えばシーケンシング分析によって、又はＴＲＯＦＩＬＥ（登録商標）アッセイ（ｍｏｎｏｇｒａｍｂｉｏ．ｃｏｍ）によって測定され得る（以下を参照されたい。例えば、Ｌｅｅら、「ＡＩＤＳ Ｒｅｓ Ｈｕｍ Ｒｅｔｒｏｖｉｒｕｓｅｓ．」（２０１３年）第２９巻（第６号）：第９７９～８４頁）。

【0051】

ＨＩＶは、ＣＤ４＋ヘルパＴ細胞などの様々な細胞、及びその表面上にＣＤ４分子を発現するマクロファージに感染することができる。マクロファージ及びＴヘルパ細胞へのＨＩＶ－１侵入は、標的細胞上のＣＤ４分子との、ビリオンエンベロープ糖タンパク質（例えば、ｇｐ１２０）との相互作用によってのみならず、そのケモカイン共受容体との相互作用によっても媒介される。ＨＩＶ－１又は非シンシチア誘導株（non-syncitia-inducing：ＮＳＩ）のマクロファージ（Ｍ指向性）株は、侵入のためにβケモカイン受容体ＣＣ
Ｒ５を使用し、したがってマクロファージ及びＣＤ４＋Ｔ細胞内で複製することができる。これらの株は、Ｒ５ウイルスと呼ばれる。このＣＣＲ５共受容体は、ウイルス遺伝子サブタイプと無関係に、ほとんど全ての初代ＨＩＶ－１単離株によって使用される。Ｔ指向性単離株、又はシンシチア誘導（syncitia-inducing：ＳＩ）株は、初代ＣＤ４＋Ｔ細胞
内で、及びマクロファージ内で複製され、侵入のためにαケモカイン受容体、ＣＳＣＲ４を使用する。これらの株は、Ｘ４ウイルスと呼ばれる。ＣＣＲ５受容体のみを使用するウイルスはＲ５と呼ばれ、ＣＸＣＲ４のみを使用するウイルスはＸ４と呼ばれ、両方を使用するウイルスは、Ｘ４Ｒ５又は二重／混合指向性と呼ばれる。しかしながら、共受容体単独の使用は、全てのＲ５ウイルスが増殖性感染症のためにマクロファージ上でＣＣＲ５を使用することができるわけではないため、ウイルス指向性を説明しない。

【0052】

本明細書にはまた、「非中和抗体」も記載され、これは、ある特定の実施形態では、ウイルスの１つ以上の株に結合するが、ウイルスを中和しない抗体である。しかしながら、Ｆｃ媒介性殺傷に関しては、非中和抗体は、抗体によって結合されているが中和されていないウイルス抗原を発現する細胞を、依然として排除することができる。したがって、ある特定の実施形態では、抗体はウイルス抗原に結合し、ウイルスを中和することなく、ウイルス感染細胞を排除することができる。

【0053】

用語「核酸分子」は、ヌクレオチドのポリマー形態を指し、ＲＮＡ、ｃＤＮＡ、ゲノムＤＮＡ、並びに上記の合成形態及び混合ポリマーの、センス鎖及びアンチセンス鎖の両方を含む。特定の実施形態では、ヌクレオチドは、リボヌクレオチド、デオキシリヌクレオチド、又はヌクレオチドのいずれかの種類の修飾された形態、及びこれらの組合せを指す。用語はまた、ＤＮＡの一本鎖及び二本鎖形態も含むが、これらに限定されない。加えて、ポリヌクレオチド、例えばｃＤＮＡ又はｍＲＮＡは、自然発生及び／又は非自然発生ヌクレオチド結合によって一緒に結合された、自然発生ヌクレオチド及び修飾ヌクレオチドのいずれか又は両方を含み得る。核酸分子は、化学的又は生化学的に修飾されてもよく、又は当業者に容易に理解されるように、非天然又は誘導体化ヌクレオチド塩基を含有してもよい。そのような修飾としては、例えば、標識、メチル化、類似体による自然発生ヌクレオチドの１つ以上の置換、ヌクレオチド間修飾、例として、非荷電結合（uncharged linkage）（例えば、メチルホスホネート、ホスホトリエステル、ホスホルアミデート、カルバメート等）、荷電結合（charged linkage）（例えば、ホスホロチオエート、ホスホロジチオエート等）、ペンダント部分（例えば、ポリペプチド）、インターカレータ（例えば、アクリジン、ソラレン等）、キレート剤、アルキル化剤、及び修飾結合（例えば、αアノマー核酸等）が挙げられる。上記の用語はまた、一本鎖、二本鎖、部分的な二重鎖型（duplexed）、三重鎖、ヘアピン型（hairpinned）、円形、及びパドロックコンフォーメーション（padlocked conformation）を含む、任意のトポロジカルコンフォーメーシ
ョン（topological conformation）を含むことも意図される。核酸配列への言及は、別
段明記されない限り、その補体を包含する。したがって、特定の配列を有する核酸分子への言及は、その相補的配列を有する相補鎖を包含すると理解されるべきである。この用語はまた、コドン最適化された核酸も含む。

【0054】

「操作可能に結合された」という用語は、通常は物理的に結合され、互いに機能的関係にある、２つ以上の核酸配列要素を指す。例として、プロモータは、プロモータがコード配列の転写又は発現を開始又は調節することができる場合、コード配列へ操作可能に結合され、この場合、コード配列は、「プロモータの制御下」にある理解されるべきである。

【0055】

本明細書で使用する場合、「置換」は、それぞれ異なるアミノ酸又はヌクレオチドによる、１つ以上のアミノ酸又はヌクレオチドの置き換えを示す。

【0056】

「単離された」核酸は、その自然環境の構成成分から分離された核酸分子を指す。単離された核酸は、核酸分子を通常は含有する細胞中に含有される核酸分子を含むが、しかし核酸分子は、染色体外、又はその天然染色体位置とは異なる染色体位置に存在する。

【0057】

「抗体又はそのフラグメントをコードする単離された核酸」は、単一のベクタ又は別個のベクタ中の核酸分子を含む、抗体の重鎖及び軽鎖（又はそのフラグメント）をコードする１つ以上のそのような核酸分子、並びに宿主細胞内の１つ以上の位置に存在するそのような核酸分子を指す。

【0058】

本明細書で使用する場合、「ベクタ」という用語は、それが結合される別の核酸を増殖させることができる核酸分子を指す。この用語は、自己複製核酸構造としてのベクタと、それが導入された宿主細胞のゲノムに組み込まれたベクタとを含む。ある特定のベクタは、それらが操作可能に結合された核酸の発現を誘導することができる。このようなベクタは、次を参照する。

【0059】

ポリヌクレオチド「バリアント」は、この用語が本明細書で使用される場合、本明細書で具体的に開示されるポリヌクレオチドと、１つ以上の置換、欠失、付加、及び／又は挿入が、典型的には異なるポリヌクレオチドである。そのようなバリアントは、自然発生であってもよく、又は例えば、本明細書に記載のポリヌクレオチド配列の１つ以上を修飾することによって、本明細書に記載のコードされたポリペプチドの１つ以上の生物活性を評価することによって、及び／又は当該技術分野において周知の多くの技術のいずれかを用いることによって、合成的に生成されてもよい。

【0060】

ポリペプチド「バリアント」は、この用語が本明細書で使用される場合、本明細書で具体的に開示されるポリペプチドと、１つ以上の置換、欠失、付加、及び／又は挿入が、典型的に異なるポリペプチドである。そのようなバリアントは、自然発生であってもよく、又は例えば、本発明の上記のポリペプチド配列の１つ以上を修飾することによって、本明細書に記載のポリペプチドの１つ以上の生物活性を評価することによって、及び／又は当該技術分野において周知の多くの技術のいずれかを用いることによって、合成的に生成されてもよい。

【0061】

「バリアント」という用語はまた、１つ以上のヌクレオチド又はアミノ酸変異を含む、任意の自然発生又は遺伝子操作された分子を指してもよい。一実施形態では、分子は、抗体である。例えば、体細胞バリアントは、同じＢ細胞系統の一部であるか又は同じＢ細胞系統に由来する、全ての関連する自然発生抗体を包含し得る。遺伝子操作されたバリアントは、抗体に対して作製された全ての単一の変異又はコンビナトリアル変異を包含し得る。

【0062】

修飾は、本発明のポリヌクレオチド及びポリペプチドの構造で行うことができ、望ましい特徴を有するバリアント又は誘導体ポリペプチドをコードする機能分子を得ることができる。ポリペプチドのアミノ酸配列を変更して、本発明のポリペプチドの、等価又は更には改良されたバリアント若しくは部分を作り出すことが望ましい場合、当業者は、典型的には、コードＤＮＡ配列のコドンのうち１つ以上を変化させる。

【0063】

例えば、ある特定のアミノ酸は、他のポリペプチド（例えば、抗原）又は細胞に結合する能力を明らかな程に失うことなく、タンパク質構造中の他のアミノ酸に置換され得る。これはタンパク質の生物学的機能活性を規定するタンパク質の結合能力及び性質であるため、タンパク質配列及び当然その基礎となるＤＮＡコード配列において特定のアミノ酸配列置換を行うことができ、それでもなお同様の特性を有するタンパク質を得ることができる。したがって、開示された抗体及びその抗原結合フラグメントのポリペプチド配列、又は当該ポリペプチドをコードする対応するＤＮＡ配列に、それらの生物学的有用性又は活性を明らかな程に失うことなく、様々な変更を行うことができると想到さられる。

【0064】

多くの場合、ポリペプチドバリアントは、１つ以上の保存的置換を含有する。「保存的置換」は、アミノ酸が、同様の特性を有する別のアミノ酸に置換されたものであり、それによりペプチド化学の当業者は、ポリペプチドの二次構造及びヒドロパス性の性質が実質的に変化しなと予想する。

【0065】

ポリヌクレオチド及びポリペプチド配列を比較する場合、２つの配列は、以下に記載されるように最大対応のためにアラインメントされた場合、２つの配列中のヌクレオチド又はアミノ酸の配列が同一である場合、「同一」であると言われる。２つの配列間の比較は、典型的には、配列類似性の局所領域を同定及び比較するために、比較ウインドウにわたって比較することによって行われる。本明細書で使用する場合、「比較ウインドウ」は、少なくとも約２０個の連続する位置、通常は３０～約７５、４０～約５０のセグメントを指し、配列は、２つの配列が最適にアラインメントされた後の同数の連続位置の参照配列と比較され得る。

【0066】

比較のための配列のアラインメントは、デフォルトパラメータを用いて、バイオインフォマティクスソフトウェア（ＤＮＡＳＴＡＲ，Ｉｎｃ．（Ｍａｄｉｓｏｎ、ＷＩ））のＬａｓｅｒｇｅｎｅ ｓｕｉｔｅ中のＭｅｇａｌｉｇｎプログラムを用いて行ってもよい。このプログラムは、以下の参考文献に記載されているいくつかのアラインメントスキームをまとめる：Ｄａｙｈｏｆｆ、「Ｍ．Ｏ．」（１９７８年）「Ａ ｍｏｄｅｌ ｏｆ ｅｖｏｌｕｔｉｏｎａｒｙ ｃｈａｎｇｅ ｉｎ ｐｒｏｔｅｉｎｓ－Ｍａｔｒｉｃｅｓ ｆｏｒ ｄｅｔｅｃｔｉｎｇ ｄｉｓｔａｎｔ ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐｓ．」、Ｉｎ
Ｄａｙｈｏｆｆ，Ｍ．Ｏ．（編）、「Ａｔｌａｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｓｅｑｕｅｎｃｅ ａｎｄ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ」、Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ（Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ ＤＣ）、第５巻、付録第３巻、第３４５～３５８頁；Ｈｅｉｎ Ｊ．（１９９０年）、「Ｕｎｉｆｉｅｄ Ａｐｐｒｏａｃｈ ｔｏ Ａｌｉｇｎｍｅｎｔ ａｎｄ Ｐｈｙｌｏｇｅｎｅｓ」、第６２６～６４５頁、「Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ」、第１８３巻、Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，Ｉｎｃ．（Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ）；Ｈｉｇｇｉｎｓ，Ｄ．Ｇ．及びＳｈａｒｐ，Ｐ．Ｍ．（１９８９年）、「ＣＡＢＩＯＳ」第５巻：第１５１～１５３頁；Ｍｙｅｒｓ，Ｅ．Ｗ．及びＭｕｌｌｅｒ Ｗ．（１９８８年）、「ＣＡＢＩＯＳ」第４巻：第１１～１７頁；Ｒｏｂｉｎｓｏｎ，Ｅ．Ｄ．（１９７１年）、「Ｃｏｍｂ．Ｔｈｅｏｒ」第７７巻：第１０５頁；Ｓａｎｔｏｕ，Ｎ．Ｎｅｓ，Ｍ．（１９８７年）「Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．Ｅｖｏｌ．」第４巻：第４０６～４２５頁；Ｓｎｅａｔｈ，Ｐ．Ｈ．Ａ．及びＳｏｋａｌ，Ｒ．Ｒ．（１９７３年）「Ｎｕｍｅｒｉｃａｌ Ｔａｘｏｎｏｍｙ－ｔｈｅ Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｎｕｍｅｒｉｃａｌ Ｔａｘｏｎｏｍｙ」、Ｆｒｅｅｍａｎ Ｐｒｅｓｓ（Ｓａｎ Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ，ＣＡ）；Ｗｉｌｂｕｒ，Ｗ．Ｊ．及びＬｉｐｍａｎ，Ｄ．Ｊ．（１９８３年）「Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．，Ｓｃｉ．ＵＳＡ」第８０巻：第７２６～７３０頁。

【0067】

あるいは、比較のための配列のアラインメントは、Ｓｍｉｔｈ及びＷａｔｅｒｍａｎ（１９８１年）、「Ａｄｄ．ＡＰＬ．Ｍａｔｈ」第２巻：第４８２頁局所同一性アルゴリズムによって、Ｎｅｅｄｌｅｍａｎ及びＷｕｎｓｃｈ（１９７０年）、「Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．」第４８巻：第４４３頁の同一性アラインメントアルゴリズムによって、Ｐｅａｒｓｏｎ及びＬｉｐｍａｎ（１９８８年）「Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ」第８５巻：第２４４４頁の類似法の検索によって、これらのアルゴリズム（ＧＡＰ、ＢＥＳＴＦＩＴ、ＢＬＡＳＴ、ＦＡＳＴＡ、及びＴＦＡＳＴＡ、Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ Ｓｏｆｔｗａｒｅ Ｐａｃｋａｇｅ、Ｇｅｎｅｔｉｃｓ Ｃｏｍｐｕｔｅｒ Ｇｒｏｕｐ（ＧＣＧ）、５７５ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｄｒ．（Ｍａｄｉｓｏｎ、ＷＩ））のコンピュータ化実装によって、又は検査によって、行われてもよい。

【0068】

配列同一性パーセント及び配列類似性を決定するのに好適なアルゴリズムの一例は、ＢＬＡＳＴ及びＢＬＡＳＴ２．０アルゴリズムであり、それぞれ、以下に記載されている：Ａｌｔｓｃｈｕｌら、（１９７７年）「Ｎｕｃｌ．Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ．」第２５巻：第３３８９～３４０２頁及びＡｌｔｓｃｈｕｌら、（１９９０年）「Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．」第２１５巻：第４０３～４１０頁。ＢＬＡＳＴ及びＢＬＡＳＴ２．０は、例えば、本明細書に記載のパラメータと共に使用して、本明細書に記載のポリヌクレオチド及びポリペプチドの配列同一性パーセントを決定することができる。ＢＬＡＳＴ分析を行うためのソフトウェアは、米国バイオテクノロジー情報センターを介して公的に入手可能である。

【0069】

例示的な一例では、累積スコアは、ヌクレオチド配列について、パラメータＭ（一対の一致する残基の報酬スコア（ｒｅｗａｒｄ ｓｃｏｒｅ；常に＞０）及びＮ（ミスマッチ残基についてのペナルティスコア；常に＜０）を用いて計算することができる。各方向におけるワードヒットの延長は、以下の場合に停止する：累積アラインメントスコアがその最大達成値から分量Ｘの分だけ低下する場合；累積スコアが１つ以上の負スコア残基のアラインメントの蓄積に起因してゼロ以下になる場合；又は、いずれかの配列の末端に到達する場合。ＢＬＡＳＴアルゴリズムパラメータＷ、Ｔ、及びＸは、アラインメントの感受性及び速度を決定する。ＢＬＡＳＴＮプログラム（ヌクレオチド配列用）は、ワード長（Ｗ）１１、期待値（Ｅ）１０をデフォルトとして使用し、ＢＬＯＳＵＭ６２スコアリングマトリックス（以下を参照されたい：Ｈｅｎｉｋｏｆｆ及びＨｅｎｉｋｏｆｆ（１９８９年）「Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ」第８９巻：第１０９１５頁）アラインメイトは、（Ｂ）５０、期待値（Ｅ）１０、Ｍ＝５、Ｎ＝－４、及び両鎖の比較をデフォルトとして使用する。

【0070】

アミノ酸配列については、スコアリングマトリックスを使用して累積スコアを計算することができる。各方向におけるワードヒットの延長は、以下の場合に停止する：累積アラインメントスコアがその最大達成値から分量Ｘの分だけ低下する場合；累積スコアが１つ以上の負スコア残基のアラインメントの蓄積に起因してゼロ以下になる場合；又は、いずれかの配列の末端に到達する場合。ＢＬＡＳＴアルゴリズムパラメータＷ、Ｔ、及びＸは、アラインメントの感受性及び速度を決定する。

【0071】

１つのアプローチでは、「配列同一性の百分率」は、少なくとも２０の位置の比較ウインドウにわたって最適にアラインメントされた２つの配列を比較することによって決定され、比較ウインドウにおけるポリヌクレオチド又はポリペプチド配列の部分は、２つの配列のアラインメントのための参照配列（付加又は欠失を含まない）と比較して、２０％以下、通常は５～１５％、又は１０～１２％の付加又は欠失（すなわち、ギャップ）を含み得る。この百分率は、同一の核酸塩基又はアミノ酸残基が両方の配列において生じる位置の数を決定して一致した位置の数を得ることによって、計算され、この一致した位置の数を参照配列内の位置の総数（すなわち、ウインドウサイズ）で割り、結果に１００を乗じることによって、配列同一性の百分率が得られる。

【0072】

「相同性」は、配列をアラインメントし、必要に応じてギャップを導入して相同性の最大パーセントを達成した後の、非バリアント配列と同一である、ポリヌクレオチド又はポリペプチド配列バリアント中の残基の百分率を指す。

【0073】

「結合親和性」は、結合解離定数（Ｋｄ）又は見かけの親和性（例えば、ＥＣ５０）値を指し得る。
本発明の実施形態において、例えば以下の項目が提供される。
（項目１）
ＨＩＶの治療又は予防を必要とするヒト対象においてＨＩＶを治療又は予防する方法であって、前記方法は：
（ａ）以下のアミノ酸残基：Ｎ３３２グリカン、Ｄ３２５、並びにＴ６３、Ｌ１７９、Ｔ３２０、及びＨ３３０からなる群から選択される１つ以上のアミノ酸残基を含む、ｇｐ１２０を発現するＨＩＶ又はＨＩＶの集団に感染したヒト対象を同定することであって、前記アミノ酸位置が配列番号：４を参照している、同定することと、
（ｂ）第３の可変ループ（Ｖ３）、及び／又はＮ３３２オリゴマンノースグリカンを含む高マンノースパッチ内のｇｐ１２０のエピトープに結合する、ＶＨ及びＶＬ領域と競合するか又はこれらを含む有効量の抗体又はその抗原結合フラグメントを、前記対象に投与することと、を含む、方法。
（項目２）
以下のアミノ酸残基：
ｉ． Ｎ３３２グリカン、Ｄ３２５、及びＴ６３；
ｉｉ． Ｎ３３２グリカン、Ｄ３２５、及びＬ１７９；
ｉｉｉ． Ｎ３３２グリカン、Ｄ３２５、及びＴ３２０；
ｉｖ． Ｎ３３２グリカン、Ｄ３２５、及びＨ３３０；
ｖ． Ｎ３３２グリカン、Ｄ３２５、Ｔ６３、及びＬ１７９；
ｖｉ． Ｎ３３２グリカン、Ｄ３２５、Ｔ６３、及びＴ３２０；
ｖｉｉ． Ｎ３３２グリカン、Ｄ３２５、Ｔ６３、及びＨ３３０；
ｖｉｉｉ． Ｎ３３２グリカン、Ｄ３２５、Ｌ１７９、及びＴ３２０；
ｉｘ． Ｎ３３２グリカン、Ｄ３２５、Ｌ１７９、及びＨ３３０；
ｘ． Ｎ３３２グリカン、Ｄ３２５、Ｔ３２０、及びＨ３３０；
ｘｉ． Ｎ３３２グリカン、Ｄ３２５、Ｔ６３、Ｔ３２０、及びＨ３３０；
ｘｉｉ． Ｎ３３２グリカン、Ｄ３２５、Ｔ６３、Ｌ１７９、及びＴ３２０；
ｘｉｉｉ． Ｎ３３２グリカン、Ｄ３２５、Ｔ６３、Ｌ１７９、及びＨ３３０；
ｘｉｖ． Ｎ３３２グリカン、Ｄ３２５、Ｌ１７９、Ｔ３２０、及びＨ３３０；又は
ｘｖ． Ｎ３３２グリカン、Ｄ３２５、Ｔ６３、Ｌ１７９、Ｔ３２０、及びＨ３３０、を含む、ｇｐ１２０を発現するＨＩＶ又はＨＩＶの集団に感染した対象を同定することを含む、項目１に記載の方法。
（項目３）
以下のアミノ酸残基：
ｉ． Ｎ３３２グリカン、Ｄ３２５、及びＴ６３；
ｉｉ． Ｎ３３２グリカン、Ｄ３２５、及びＬ１７９；
ｉｉｉ． Ｎ３３２グリカン、Ｄ３２５、及びＴ３２０；又は
ｉｖ． Ｎ３３２グリカン、Ｄ３２５、及びＨ３３０、を含む、ｇｐ１２０を発現するＨＩＶ又はＨＩＶの集団に感染した対象を同定することを含む、項目１に記載の方法。
（項目４）
以下のアミノ酸残基：
ｉ． Ｎ３３２グリカン、Ｄ３２５、Ｔ６３、及びＬ１７９；
ｉｉ． Ｎ３３２グリカン、Ｄ３２５、Ｔ６３、及びＴ３２０；
ｉｉｉ． Ｎ３３２グリカン、Ｄ３２５、Ｔ６３、及びＨ３３０；
ｉｖ． Ｎ３３２グリカン、Ｄ３２５、Ｌ１７９、及びＴ３２０；
ｖ． Ｎ３３２グリカン、Ｄ３２５、Ｌ１７９、及びＨ３３０；又は
ｖｉ． Ｎ３３２グリカン、Ｄ３２５、Ｔ３２０、及びＨ３３０、を含む、ｇｐ１２０を発現するＨＩＶ又はＨＩＶの集団に感染した対象を同定することを含む、項目１又は２に記載の方法。
（項目５）
以下のアミノ酸残基：
ｉ． Ｎ３３２グリカン、Ｄ３２５、Ｌ１７９、Ｔ３２０、及びＨ３３０；
ｉｉ． Ｎ３３２グリカン、Ｄ３２５、Ｔ６３、Ｔ３２０、及びＨ３３０；
ｉｉｉ． Ｎ３３２グリカン、Ｄ３２５、Ｔ６３、Ｌ１７９、及びＴ３２０；又は
ｉｖ． Ｎ３３２グリカン、Ｄ３２５、Ｔ６３、Ｌ１７９、及びＨ３３０、を含む、ｇｐ１２０を発現するＨＩＶ又はＨＩＶの集団に感染した対象を同定することを含む、項目１～５のいずれか一項に記載の方法。
（項目６）
以下のアミノ酸残基：
ｉ． Ｎ３３２グリカン、Ｄ３２５、Ｔ６３、及びＨ３３０；
ｉｉ． Ｎ３３２グリカン、Ｄ３２５、Ｔ３２０、及びＨ３３０；
ｉｉｉ． Ｎ３３２グリカン、Ｄ３２５、Ｌ１７９、Ｔ３２０、及びＨ３３０；又は
ｉｖ． Ｎ３３２グリカン、Ｄ３２５、Ｔ６３、Ｌ１７９、Ｔ３２０、及びＨ３３０、を含む、ｇｐ１２０を発現するＨＩＶ又はＨＩＶの集団に感染した対象を同定することを含む、項目１～５のいずれか一項に記載の方法。
（項目７）
前記対象が、以下のアミノ酸残基：
ｉ． グリカン３０１；
ｉｉ． Ｋ６７７；
ｉｉｉ． ｎｏｔ＿Ｗ１７；
ｉｖ． ｎｏｔ＿Ｒ７４７；
ｖ． ｉｎｓｅｒｔｉｏｎ＿３２１．０１；
ｖｉ． Ｅ４２９；
ｖｉｉ． Ｑ４４２；
ｖｉｉｉ． Ｒ３３５；
ｉｘ． Ｉ１６５；
ｘ． Ｓ３９３；
ｘｉ． Ｉ３０７；
ｘｉｉ． ２９５グリカン；及び／又は
ｘｉｉｉ． Ｎ３００、のうち１つ以上を更に含む、ｇｐ１２０を発現するＨＩＶ又はＨＩＶの集団に感染している、項目１～６のいずれか一項に記載の方法。
（項目８）
前記ＨＩＶの集団におけるＨＩＶ種の、少なくとも９０％、例えば、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、又は１００％が、前記列挙されたアミノ酸残基を含む、項目１～７のいずれか一項に記載の方法。
（項目９）
前記投与された抗体又はその抗原結合フラグメントが、ＧＳ－９７２２、ＧＳ－９７２１、ＰＧＴ－１２１、ＰＧＴ－１２１．６６、ＰＧＴ－１２１．４１４、ＰＧＴ－１２２、ＰＧＴ－１２３、ＰＧＴ－１２４、ＰＧＴ－１２５、ＰＧＴ－１２６、ＰＧＴ－１２８、ＰＧＴ－１３０、ＰＧＴ－１３３、ＰＧＴ－１３４、ＰＧＴ－１３５、ＰＧＴ－１３６、ＰＧＴ－１３７、ＰＧＴ－１３８、ＰＧＴ－１３９、ＧＳ－２８７２、１０－１０７４、１０－１０７４－Ｊ、ＶＲＣ２４、２Ｇ１２、ＢＧ１８、３５４ＢＧ８、３５４ＢＧ１８、３５４ＢＧ４２、３５４ＢＧ３３、３５４ＢＧ１２９、３５４ＢＧ１８８、３５４ＢＧ４１１、３５４ＢＧ４２６、ＤＨ２７０．１、ＤＨ２７０．６、ＰＧＤＭ１２、ＶＲＣ４１．０１、ＰＧＤＭ２１、ＰＣＤＮ－３３Ａ、ＢＦ５２０．１、及びＶＲＣ２９．０３からなる群から選択される抗体からのＶＨ及びＶＬ領域と競合するか、又はこれらを含む、項目１～８のいずれか一項に記載の方法。
（項目１０）
前記抗体又はその抗原結合フラグメントが、ＧＳ－９７２２、ＧＳ－９７２１、ＰＧＴ－１２１、ＰＧＴ－１２１．６６、ＰＧＴ－１２１．４１４、ＰＧＴ－１２４、ＰＧＴ－１３４、ＧＳ－２８７２、１０－１０７４、１０－１０７４－Ｊ、ＰＧＴ－１２２、及びＰＧＴ－１２３からなる群から選択される抗体からのＶＨ及びＶＬ領域と競合するか又はこれらを含む、項目１～９のいずれか一項に記載の方法。
（項目１１）
前記抗体が、指示位置（ＥＵインデックス番号付け）において、以下のアミノ酸：
ｉ． ２５２位のチロシン、２５４位のスレオニン、及び２５６位のグルタミン酸（ＹＴＥ）；又は
ｉｉ． ４２８位のロイシン及び４３４位のセリン（ＬＳ）、を含むＦｃ領域を含む、項目１～１０のいずれか一項に記載の方法。
（項目１２）
前記抗体が、指示位置（ＥＵインデックス番号付け）において、以下のアミノ酸：
ｉ． ２３９位のアスパラギネート及び３３２位のグルタミネート（ＤＥ）；
ｉｉ． ２３９位のアスパラギネート、３３２位のグルタミネート、及び３３０位のロイシン（ＤＥＬ）；
ｉｉｉ． ２３９位のアスパラギネート３３２位のグルタミネート、及び２３６位のアラニン（ＤＥＡ）；又は
ｉｖ． ２３９位のアスパラギネート、３３２位のグルタミネート、２３６位のアラニン、及び３３０位のロイシン（ＤＥＡＬ）、を含むＦｃ領域を含む、項目１～１１のいずれか一項に記載の方法。
（項目１３）
抗原結合フラグメントを投与することを含む、項目１～１０のいずれか一項に記載の方法。
（項目１４）
前記抗原結合フラグメントが、ｓｃＦｖ、Ｆａｂ、Ｆａｂ２、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆｖ、及びダイアボディからなる群から選択される、項目１３に記載の方法。
（項目１５）
前記抗体が、多重特異性抗体である、項目１～１４のいずれか一項に記載の方法。
（項目１６）
前記ヒト対象が、ＨＩＶに急性感染している、項目１～１５のいずれか一項に記載の方法。
（項目１７）
前記抗体が、ＦｉｅｂｉｇステージＩＶ又はこれより早期のＨＩＶ感染症を有するヒト対象に投与される、項目１６に記載の方法。
（項目１８）
前記抗体が、血清転換されていないヒト対象に投与される、項目１６に記載の方法。
（項目１９）
前記ヒト対象が、ＨＩＶに最近感染している、項目１～１５のいずれか一項に記載の方法。
（項目２０）
前記抗体が、ＦｉｅｂｉｇステージＶ又はＦｉｅｂｉｇステージＶＩのＨＩＶ感染症を有するヒト対象に投与される、項目１９に記載の方法。
（項目２１）
前記ヒト対象が、ＨＩＶに慢性的に感染している、項目１～１５のいずれか一項に記載の方法。
（項目２２）
前記ヒト対象が、ＨＩＶクレードＢウイルスに感染している、項目１～２１のいずれか一項に記載の方法。
（項目２３）
以下のアミノ酸残基：
ｉ． Ｎ３３２グリカン、Ｄ３２５、Ｔ６３、及びＨ３３０；
ｉｉ． Ｎ３３２グリカン、Ｄ３２５、Ｌ１７９、Ｔ３２０、及びＨ３３０；又は
ｉｉｉ． Ｎ３３２グリカン、Ｄ３２５、Ｔ６３、Ｌ１７９、Ｔ３２０、及びＨ３３０、を含む、ｇｐ１２０を発現するＨＩＶ又はＨＩＶの集団に感染した対象を同定することを含む、項目２２に記載の方法。
（項目２４）
前記ヒト対象が、ＨＩＶクレードＡウイルスに感染している、項目１～２３のいずれか一項に記載の方法。
（項目２５）
前記ヒト対象が、ＨＩＶクレードＣウイルスに感染している、項目１～２４のいずれか一項に記載の方法。
（項目２６）
ＨＩＶ感染症を治療するための１つ以上の追加の治療剤を、前記対象に投与することを更に含む、項目１～２５のいずれか一項に記載の方法。
（項目２７）
前記対象が、抗レトロウイルス療法（ＡＲＴ）を受けていない、又はＡＲＴが、前記抗体の投与前に中断される、項目１～２６のいずれか一項に記載の方法。
（項目２８）
ＡＲＴが、前記抗体又はその抗原結合フラグメントの１回以上の投与後に中断される、項目１～２６のいずれか一項に記載の方法。
（項目２９）
前記対象に、１つ以上の抗レトロウイルス療法（ＡＲＴ）剤を投与することを更に含む、項目１～２６のいずれか一項に記載の方法。
（項目３０）
前記対象に、以下：
ｉ． 第２の可変ループ（Ｖ２）及び／又はＥｎｖ三量体先端；
ｉｉ． ＣＤ４結合部位（ＣＤ４ｂｓ）；
ｉｉｉ． ｇｐ１２０／ｇｐ４１界面；又は
ｉｖ． ｇｐ１２０のサイレント面、からなる群から選択されるｇｐ１２０のエピトープ又は領域に結合する、第２の抗体又はその抗原結合フラグメントを投与することを更に含む、項目１～２９のいずれか一項に記載の方法。
（項目３１）
前記第２の抗体又はその抗原結合フラグメントが、前記第２の可変ループ（Ｖ２）及び／又はＥｎｖ三量体先端におけるｇｐ１２０のエピトープ又は領域に結合し、ＰＧ９、ＰＧ１６、ＰＧＣ１４、ＰＧＧ１４、ＰＧＴ－１４２、ＰＧＴ－１４３、ＰＧＴ－１４４、ＰＧＴ－１４５、ＣＨ０１、ＣＨ５９、ＰＧＤＭ１４００、ＣＡＰ２５６、ＣＡＰ２５６－ＶＲＣ２６．０８、ＣＡＰ２５６－ＶＲＣ２６．０９、ＣＡＰ２５６－ＶＲＣ２６．２５、ＰＣＴ６４－２４Ｅ、及びＶＲＣ３８．０１からなる群から選択される抗体からのＶＨ及びＶＬ領域と競合するか又はこれらを含む、項目３０に記載の方法。
（項目３２）
前記第２の抗体又はその抗原結合フラグメントが、前記ＣＤ４結合部位（ＣＤ４ｂｓ）におけるｇｐ１２０のエピトープ又は領域に結合し、ｂ１２、Ｆ１０５、ＶＲＣ０１、ＶＲＣ０７、ＶＲＣ０７－５２３、ＶＲＣ０３、ＶＲＣ０６、ＶＲＣ０６ｂ０１ ＶＲＣ０８、ＶＲＣ０８０１、ＮＩＨ４５－４６、ＧＳ－９７２３、ＧＳ－５４２３、３ＢＮＣ１１７、３ＢＮＣ６０、ＶＲＣ－ＰＧ０４、ＰＧＶ０４、ＣＨ１０３、４４－ＶＲＣ１３．０１、１ＮＣ９、１２Ａ１２、Ｎ６、Ｎ６ＬＳ（ＶＲＣ－ＨＩＶＭＡＢ０９１－００－ＡＢ）、Ｎ４９－Ｐ７、ＮＣ－Ｃｏｗ１、ＩＯＭＡ、ＣＨ２３５、及びＣＨ２３５．１２、Ｎ４９Ｐ６、Ｎ４９Ｐ７、Ｎ４９Ｐ１１、Ｎ４９Ｐ９、及びＮ６０Ｐ２５からなる群から選択される抗体からのＶＨ及びＶＬ領域と競合するか又はこれらを含む、項目３０に記載の方法。
（項目３３）
前記第２の抗体又はその抗原結合フラグメントが、前記ｇｐ１２０／ｇｐ４１界面におけるｇｐ１２０のエピトープ又は領域に結合し、ＰＧＴ－１５１、ＣＡＰ２４８－２Ｂ、３５Ｏ２２、８ＡＮＣ１９５、ＡＣＳ２０２、ＶＲＣ３４、及びＶＲＣ３４．０１からなる群から選択される抗体からのＶＨ及びＶＬ領域と競合するか又はこれらを含む、項目３０に記載の方法。
（項目３４）
前記第２の抗体又はその抗原結合フラグメントが、前記ｇｐ１２０サイレント面のエピトープ又は領域に結合し、抗体ＶＲＣ－ＰＧ０５からのＶＨ及びＶＬ領域と競合するか又はこれらを含む、項目３０に記載の方法。
（項目３５）
前記第２の抗体又はその抗原結合フラグメントが、膜近位領域（ＭＰＥＲ）におけるｇｐ４１のエピトープ又は領域に結合し、１０Ｅ８、１０Ｅ８ｖ４、１０Ｅ８－５Ｒ－１００ｃＦ、４Ｅ１０、ＤＨ５１１．１１Ｐ、２Ｆ５、７ｂ２、及びＬＮ０１からなる群から選択される抗体からのＶＨ及びＶＬ領域と競合するか又はこれらを含む、項目３０に記載の方法。
（項目３６）
前記第２の抗体又はその抗原結合フラグメントが、前記ｇｐ４１の融合ペプチドのエピトープ又は領域に結合し、ＶＲＣ３４及びＡＣＳ２０２からなる群から選択される抗体からのＶＨ及びＶＬ領域と競合するか又はこれらを含む、項目３０に記載の方法。
（項目３７）
ＴＬＲアゴニストを前記対象に投与することを更に含む、項目１～３６のいずれか一項に記載の方法。
（項目３８）
前記ＴＬＲアゴニストが、ＴＬＲ２アゴニスト、ＴＬＲ３アゴニスト、ＴＬＲ７アゴニスト、ＴＬＲ８アゴニスト、又はＴＬＲ９アゴニストである、項目３７に記載の方法。
（項目３９）
前記ＴＬＲ７アゴニストが、ベサトリモド、イミキモド、及びレシキモドからなる群から選択される、項目３８に記載の方法。
（項目４０）
前記抗体又はその抗原結合フラグメントの複数回の投与を含み、任意にＴＬＲアゴニストを所定の間隔で投与することを含む、項目１～３９のいずれか一項に記載の方法。
（項目４１）
前記抗体又はその抗原結合フラグメントの１回以上の投与後、前記対象が、抗レトロウイルス治療（ＡＲＴ）の非存在下において、少なくとも６ヶ月、少なくとも１年間、少なくとも２年間、少なくとも３年間、又はそれ以上、ＨＩＶ又はＡＩＤＳの症状を示さない、項目１～４０のいずれか一項に記載の方法。
（項目４２）
前記抗体の１回以上の投与の後、前記対象が、抗レトロウイルス治療（ＡＲＴ）の非存在下において、少なくとも６ヶ月、少なくとも１年間、少なくとも２年間、少なくとも３年間、又はそれ以上、５００未満、例えば、４００未満、３００未満、２００未満、１００未満、５０未満のウイルス量コピー／ｍＬ血液を有する、項目１～４１のいずれか一項に記載の方法。
（項目４３）
第３の可変ループ（Ｖ３）及び／又はＮ３３２オリゴマンノースグリカンを含む高マンノースパッチ内のｇｐ１２０のエピトープに結合するＶＨ及びＶＬ領域と競合するか又はこれら含む、抗体又はその抗原結合フラグメントに感受性である、ＨＩＶ又はＨＩＶの集団に感染したヒト対象を同定する方法であって、前記方法は、前記ヒト対象由来の生体試料において、以下のアミノ酸残基：Ｎ３３２グリカン、Ｄ３２５並びにＴ６３、Ｌ１７９、Ｔ３２０、及びＨ３３０からなる群から選択される１つ以上のアミノ酸残基を含む、ｇｐ１２０を発現するＨＩＶを同定することを含み、前記アミノ酸位置が、配列番号：４を参照している、方法。
（項目４４）
前記対象が、以下のアミノ酸残基：
ｉ． Ｎ３３２グリカン、Ｄ３２５、及びＴ６３；
ｉｉ． Ｎ３３２グリカン、Ｄ３２５、及びＬ１７９；
ｉｉｉ． Ｎ３３２グリカン、Ｄ３２５、及びＴ３２０；
ｉｖ． Ｎ３３２グリカン、Ｄ３２５、及びＨ３３０；
ｖ． Ｎ３３２グリカン、Ｄ３２５、Ｔ６３、及びＬ１７９；
ｖｉ． Ｎ３３２グリカン、Ｄ３２５、Ｔ６３、及びＴ３２０；
ｖｉｉ． Ｎ３３２グリカン、Ｄ３２５、Ｔ６３、及びＨ３３０；
ｖｉｉｉ． Ｎ３３２グリカン、Ｄ３２５、Ｌ１７９、及びＴ３２０；
ｉｘ． Ｎ３３２グリカン、Ｄ３２５、Ｌ１７９、及びＨ３３０；
ｘ． Ｎ３３２グリカン、Ｄ３２５、Ｔ３２０、及びＨ３３０；
ｘｉ． Ｎ３３２グリカン、Ｄ３２５、Ｔ６３、Ｔ３２０、及びＨ３３０；
ｘｉｉ． Ｎ３３２グリカン、Ｄ３２５、Ｔ６３、Ｌ１７９、及びＴ３２０；
ｘｉｉｉ． Ｎ３３２グリカン、Ｄ３２５、Ｔ６３、Ｌ１７９、及びＨ３３０；
ｘｉｖ． Ｎ３３２グリカン、Ｄ３２５、Ｌ１７９、Ｔ３２０、及びＨ３３０；又は
ｘｖ． Ｎ３３２グリカン、Ｄ３２５、Ｔ６３、Ｌ１７９、Ｔ３２０、及びＨ３３０、を含む、ｇｐ１２０を発現するＨＩＶ又はＨＩＶの集団に感染している、項目４３に記載の方法。
（項目４５）
前記対象が、以下のアミノ酸残基：
ｉ． Ｎ３３２グリカン、Ｄ３２５、及びＴ６３；
ｉｉ． Ｎ３３２グリカン、Ｄ３２５、及びＬ１７９；
ｉｉｉ． Ｎ３３２グリカン、Ｄ３２５、及びＴ３２０；又は
ｉｖ． Ｎ３３２グリカン、Ｄ３２５、及びＨ３３０、を含む、ｇｐ１２０を発現するＨＩＶ又はＨＩＶの集団に感染している、項目４３又は４４に記載の方法。
（項目４６）
前記対象が、以下のアミノ酸残基：
ｉ． Ｎ３３２グリカン、Ｄ３２５、Ｔ６３、及びＬ１７９；
ｉｉ． Ｎ３３２グリカン、Ｄ３２５、Ｔ６３、及びＴ３２０；
ｉｉｉ． Ｎ３３２グリカン、Ｄ３２５、Ｔ６３、及びＨ３３０；
ｉｖ． Ｎ３３２グリカン、Ｄ３２５、Ｌ１７９、及びＴ３２０；
ｖ． Ｎ３３２グリカン、Ｄ３２５、Ｌ１７９、及びＨ３３０；又は
ｖｉ． Ｎ３３２グリカン、Ｄ３２５、Ｔ３２０、及びＨ３３０、を含む、ｇｐ１２０を発現するＨＩＶ又はＨＩＶの集団に感染している、項目４３～４５のいずれか一項に記載の方法。
（項目４７）
以下のアミノ酸残基：
ｉ． Ｎ３３２グリカン、Ｄ３２５、Ｌ１７９、Ｔ３２０、及びＨ３３０；
ｉｉ． Ｎ３３２グリカン、Ｄ３２５、Ｔ６３、Ｔ３２０、及びＨ３３０；
ｉｉｉ． Ｎ３３２グリカン、Ｄ３２５、Ｔ６３、Ｌ１７９、及びＴ３２０；又は
ｉｖ． Ｎ３３２グリカン、Ｄ３２５、Ｔ６３、Ｌ１７９、及びＨ３３０、を含む、ｇｐ１２０を発現するＨＩＶ又はＨＩＶの集団に感染した対象を同定することを含む、項目４３～４６のいずれか一項に記載の方法。
（項目４８）
以下のアミノ酸残基：
ｉ． Ｎ３３２グリカン、Ｄ３２５、Ｔ６３、及びＨ３３０；
ｉｉ． Ｎ３３２グリカン、Ｄ３２５、Ｔ３２０、及びＨ３３０；
ｉｉｉ． Ｎ３３２グリカン、Ｄ３２５、Ｌ１７９、Ｔ３２０、及びＨ３３０；又は
ｉｖ． Ｎ３３２グリカン、Ｄ３２５、Ｔ６３、Ｌ１７９、Ｔ３２０、及びＨ３３０、を含む、ｇｐ１２０を発現するＨＩＶ又はＨＩＶの集団に感染した対象を同定することを含む、項目４３～４７のいずれか一項に記載の方法。
（項目４９）
以下のアミノ酸残基：
ｉ． グリカン３０１；
ｉｉ． Ｋ６７７；
ｉｉｉ． ｎｏｔ＿Ｗ１７；
ｉｖ． ｎｏｔ＿Ｒ７４７；
ｖ． ｉｎｓｅｒｔｉｏｎ＿３２１．０１；
ｖｉ． Ｅ４２９；
ｖｉｉ． Ｑ４４２；
ｖｉｉｉ． Ｒ３３５；
ｉｘ． Ｉ１６５；
ｘ． Ｓ３９３；
ｘｉ． Ｉ３０７；
ｘｉｉ． ２９５グリカン；及び／又は
ｘｉｉｉ． Ｎ３００、を含む、ｇｐ１２０を発現するＨＩＶ又はＨＩＶの集団に感染した対象を同定することを含む、項目４３～４８のいずれか一項に記載の方法。
（項目５０）
前記ＨＩＶの集団におけるＨＩＶ種の、少なくとも９０％、例えば、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、又は１００％が、前記列挙されたアミノ酸残基を含む、項目４３～４９のいずれか一項に記載の方法。
（項目５１）
前記抗体又はその抗原結合フラグメントが、ＧＳ－９７２２、ＧＳ－９７２１、ＰＧＴ－１２１、ＰＧＴ－１２１．６６、ＰＧＴ－１２１．４１４、ＰＧＴ－１２２、ＰＧＴ－１２３、ＰＧＴ－１２４、ＰＧＴ－１２５、ＰＧＴ－１２６、ＰＧＴ－１２８、ＰＧＴ－１３０、ＰＧＴ－１３３、ＰＧＴ－１３４、ＰＧＴ－１３５、ＰＧＴ－１３６、ＰＧＴ－１３７、ＰＧＴ－１３８、ＰＧＴ－１３９、１０－１０７４、１０－１０７４－Ｊ、ＶＲＣ２４、２Ｇ１２、ＢＧ１８、３５４ＢＧ８、３５４ＢＧ１８、３５４ＢＧ４２、３５４ＢＧ３３、３５４ＢＧ１２９、３５４ＢＧ１８８、３５４ＢＧ４１１、３５４ＢＧ４２６、ＤＨ２７０．１、ＤＨ２７０．６、ＰＧＤＭ１２、ＶＲＣ４１．０１、ＰＧＤＭ２１、ＰＣＤＮ－３３Ａ、ＢＦ５２０．１、及びＶＲＣ２９．０３からなる群から選択される抗体からのＶＨ及びＶＬ領域と競合するか、又はこれらを含む、項目４３～５０のいずれか一項に記載の方法。
（項目５２）
前記抗体又はその抗原結合フラグメントが、ＧＳ－９７２２、ＧＳ－９７２１、ＰＧＴ－１２１、ＰＧＴ－１２１．６６、ＰＧＴ－１２１．４１４、ＰＧＴ－１２４、ＰＧＴ－１３４、ＧＳ－２８７２、１０－１０７４、１０－１０７４－Ｊ、ＰＧＴ－１２２、及びＰＧＴ－１２３からなる群から選択される抗体からのＶＨ及びＶＬ領域と競合するか又はこれらを含む、項目４３～５１のいずれか一項に記載の方法。
（項目５３）
前記ヒト対象が、ＨＩＶに急性感染している、項目４３～５２のいずれか一項に記載の方法。
（項目５４）
前記抗体が、ＦｉｅｂｉｇステージＩＶ又はこれより早期のＨＩＶ感染症を有するヒト対象に投与される、項目５３に記載の方法。
（項目５５）
前記抗体が、血清転換されていないヒト対象に投与される、項目５３に記載の方法。
（項目５６）
前記ヒト対象が、ＨＩＶに最近感染している、項目４３～５２のいずれか一項に記載の方法。
（項目５７）
前記抗体が、ＦｉｅｂｉｇステージＶ又はＦｉｅｂｉｇステージＶＩのＨＩＶ感染症を有するヒト対象に投与される、項目５６に記載の方法。
（項目５８）
前記ヒト対象が、ＨＩＶに慢性的に感染している、項目４３～５２のいずれか一項に記載の方法。
（項目５９）
前記ヒト対象が、ＨＩＶクレードＢウイルスに感染している、項目４３～５８のいずれか一項に記載の方法。
（項目６０）
以下のアミノ酸残基：
ｉ．Ｎ３３２グリカン、Ｄ３２５、Ｔ６３、及びＨ３３０；
ｉｉ． Ｎ３３２グリカン、Ｄ３２５、Ｌ１７９、Ｔ３２０、及びＨ３３０；又は
ｉｉｉ． Ｎ３３２グリカン、Ｄ３２５、Ｔ６３、Ｌ１７９、Ｔ３２０、及びＨ３３０、を含む、ｇｐ１２０を発現するＨＩＶ又はＨＩＶの集団に感染した対象を同定することを含む、項目５９に記載の方法。
（項目６１）
前記ヒト対象が、ＨＩＶクレードＡウイルスに感染している、項目４３～６０のいずれか一項に記載の方法。
（項目６２）
前記ヒト対象が、ＨＩＶクレードＣウイルスに感染している、項目４３～６１のいずれか一項に記載の方法。
（項目６３）
前記ｇｐ１２０アミノ酸が、前記対象から単離されたＨＩＶ又はＨＩＶの集団から発現された、１つ以上のｇｐ１２０ポリペプチド配列において同定される、項目１～６３のいずれか一項に記載の方法。
（項目６４）
前記ｇｐ１２０アミノ酸が、前記対象から単離されたＨＩＶ又はＨＩＶの集団からの１つ以上のｇｐ１２０ポリヌクレオチド配列において同定される、項目１～６４のいずれか一項に記載の方法。
（項目６５）
ＨＩＶの集団からのｇｐ１２０をコードするポリヌクレオチド配列に対して、次世代シーケンシング（ＮＧＳ）を実施することを含む、項目６４に記載の方法。
（項目６６）
ｇｐ１２０バリアントが、前記ウイルス集団の約１％の頻度レベルまで検出される、項目６５に記載の方法。
（項目６７）
前記ｇｐ１２０アミノ酸が、前記対象由来の１つ以上の生体試料において同定され、前記１つ以上の生体試料が、血液、末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）、血清、血漿、精液、又はリンパ節から得られる、項目１～６６のいずれか一項に記載の方法。
（項目６８）
血清又は血漿試料中のＨＩＶ ＲＮＡの集団を同定することを含む、項目１～６７のいずれか一項に記載の方法。
（項目６９）
前記対象から１つ以上の生体試料を得るステップを更に含む、項目１～６８のいずれか一項に記載の方法。
（項目７０）
２つ以上の生体試料が、前記対象から得られる、項目６９に記載の方法。
（項目７１）
前記２つ以上の生体試料が、２つ以上の異なる時点で同じ組織又は流体から得られる、項目７０に記載の方法。
（項目７２）
前記２つ以上の生体試料が、異なる組織若しくは流体、又は異なる解剖学的位置から得られる、項目７０に記載の方法。

【図面の簡単な説明】

【0074】

【図1】ＧＳ－９７２２（エリポビマブ）に対する感受性を予測する遺伝子型を有する、Ｚｕｒｉｃｈ Ｐｒｉｍａｒｙ ＨＩＶ Ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ Ｃｏｈｏｒｔ Ｓｔｕｄｙからのスクリーニングされた対象の数を示す。９２の個体由来のＡＲＴ前の血漿試料を、ＧｅｎｏＳｕｒｅ ＨＩＶ Ｅｎｖｅｌｏｐｅ ＲＮＡ Ａｓｓａｙにおいて分析した。「なし」は、ＨＩＶエンベロープ遺伝子中の特定のアミノ酸を選択されていない全てのスクリーニングされた個体を示す。アミノ酸位置は各カテゴリで示される。

【0075】

【図2】ＧＳ－９７２２に対する感受性を予測する遺伝子型を有する、Ｚｕｒｉｃｈ Ｐｒｉｍａｒｙ ＨＩＶ Ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ Ｃｏｈｏｒｔ ＳｔｕｄｙからのスクリーニングされたクレードＢ対象の数を示す。５９のクレードＢ感染個体由来のＡＲＴ前の血漿試料を、ＧｅｎｏＳｕｒｅ ＨＩＶ Ｅｎｖｅｌｏｐｅ ＲＮＡ Ａｓｓａｙにおいて分析した。「なし」は、ＨＩＶエンベロープ遺伝子中の特定のアミノ酸を選択されていない全てのスクリーニングされた個体を示す。アミノ酸位置は各カテゴリで示される。

【0076】

【図3】Ｚｕｒｉｃｈ Ｐｒｉｍａｒｙ ＨＩＶ Ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ Ｃｏｈｏｒｔ Ｓｔｕｄｙからの、ＡＲＴ前の血漿試料由来のスウォーム（swarm）ウイルスに対するＧＳ－９７２２に対する感受性を示す。陽性的中率が８０．７％以上の２９の試料からのウイルスをＰＨＥＮＯＳＥＮＳＥ（登録商標）ＨＩＶ Ｅｎｔｒｙ Ａｓｓａｙ（Ｍｏｎｏｇｒａｍ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）で分析した。アミノ酸位置は各カテゴリで示される。

【0077】

【図4】図４は、Ｚｕｒｉｃｈ Ｐｒｉｍａｒｙ ＨＩＶ Ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ Ｃｏｈｏｒｔ Ｓｔｕｄｙからの、ＡＲＴ前の血漿試料由来のスウォームウイルスからサブクローニングしたウイルスに対する、ＧＳ－９７２２に対する感受性を示す。スウォームウイルスが遺伝子型決定によって感受性であると予測され、かつ表現型決定によって敏感であると試験された、４つのＡＲＴ前の血漿試料からの２０個の個々のウイルスを、ＰＨＥＮＯＳＥＮＳＥ（登録商標）ＨＩＶ Ｅｎｔｒｙ Ａｓｓａｙ（Ｍｏｎｏｇｒａｍ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）で分析した。実線はスウォームウイルスに対するＩＣ５０を示す。

【発明を実施するための形態】

【0078】

１．序論
本方法は、部分的には、他のＨＩＶ抗原（例えば、ｇｐ４１）又は同じＨＩＶ抗原の重複しないエピトープ（例えば、ＣＤ４結合部位又はＶ２先端領域の領域内のｇｐ１２０に対して向けられる）に対する、追加の抗ＨＩＶ抗体の共投与の非存在下において、抗ＨＩＶｇｐ１２０Ｖ３－グリカン指向性抗体又はその抗原結合フラグメントの投与に応答する、ＨＩＶ感染症患者集団の予想外の発見に基づく。このような患者は、Ｖ３グリカン指向性抗体又はその抗原結合フラグメントによって結合される、ｇｐ１２０タンパク質を有するＨＩＶの種に感染している。

【0079】

全般的に、本方法は、以下：アミノ酸残基３３２位に対応する位置のグリコシル化アスパラギン（Ｎ３３２グリカン）、アミノ酸残基３２５位に対応する位置にあるアスパラギン酸塩（Ｄ３２５）、並びに以下：アミノ酸残基６３位に対応する位置のスレオニン（Ｔ６３）、アミノ酸残基１７９位に対応する位置のロイシン（Ｌ１７９）、アミノ酸残基３２０位に対応する位置のスレオニン（Ｔ３２０）、及びアミノ酸残基３３０位に対応する位置のヒスチジン（Ｈ３３０）のうち１つ以上のアミノ酸（アミノ酸位置は、配列番号：４を参照している（すなわち、ＮＣＢＩ参照配列番号ＮＰ＿０５７８５６．１の残基１－５１１））を含む、ｇｐ１２０を発現する、ＨＩＶ又はＨＩＶの集団に感染したヒト対象を同定することを伴う。種々の実施形態では、グリカンは、オリゴマンノースである。

【0080】

２．抗ＨＩＶ ｇｐ１２０Ｖ３－グリカン指向性抗体又はその抗原結合フラグメントによる治療に応答する対象の同定。
いくつかの実施形態では、患者は、目的の指定されたアミノ酸位置、例えば３３２位及び３２５位、並びに６３、１７９、３２０、及び３３０からなる群の１つ以上のアミノ酸位置に存在するＨＩＶ ｇｐ１２０アミノ酸残基を同定する、患者に感染しているＨＩＶ種の報告を受けることによって同定され、アミノ酸位置は、配列番号：４を参照している。いくつかの実施形態では、患者は、ｇｐ１２０のアミノ酸配列、又は患者に感染しているＨＩＶ種のｇｐ１２０タンパク質の目的の指定されたアミノ酸位置に存在するアミノ酸残基を決定するための、１つ以上のアッセイ（例えば、ポリヌクレオチドシーケンシング又はポリペプチドシーケンシング）を行うことによって同定される。対象から得られたｇｐ１２０タンパク質の全長又は部分配列の同定は、ポリヌクレオチド又はポリペプチドレベルで決定することができる。いくつかの実施形態では、目的のｇｐ１２０残基位置に存在するアミノ酸は、ポリペプチドレベルで決定される。

【0081】

種々の実施形態では、本方法は、Ｎ３３２グリカン、Ｄ３２５、及びＴ６３を含む、ｇｐ１２０を発現するＨＩＶ又はＨＩＶの集団に感染した対象を同定することを伴い、アミノ酸位置は、配列番号：４を参照している。

【0082】

種々の実施形態では、本方法は、Ｎ３３２グリカン、Ｄ３２５、及びＬ１７９を含む、ｇｐ１２０を発現するＨＩＶ又はＨＩＶの集団に感染した対象を同定することを伴い、アミノ酸位置は、配列番号：４を参照している。

【0083】

種々の実施形態では、本方法は、Ｎ３３２グリカン、Ｄ３２５、及びＴ３２０を含む、ｇｐ１２０を発現するＨＩＶ又はＨＩＶの集団に感染した対象を同定することを伴い、アミノ酸位置は、配列番号：４を参照している。

【0084】

種々の実施形態では、本方法は、Ｎ３３２グリカン、Ｄ３２５、及びＨ３３０を含む、ｇｐ１２０を発現するＨＩＶ又はＨＩＶの集団に感染した対象を同定することを伴い、アミノ酸位置は、配列番号：４を参照している。

【0085】

種々の実施形態では、本方法は、Ｎ３３２グリカン、Ｄ３２５、Ｔ６３、及びＬ１７９を含む、ｇｐ１２０を発現するＨＩＶ又はＨＩＶの集団に感染した対象を同定することを伴い、アミノ酸位置は、配列番号：４を参照している。

【0086】

種々の実施形態では、本方法は、Ｎ３３２グリカン、Ｄ３２５、Ｔ６３、及びＴ３２０を含む、ｇｐ１２０を発現するＨＩＶ又はＨＩＶの集団に感染した対象を同定することを伴い、アミノ酸位置は、配列番号：４を参照している。

【0087】

いくつかの実施形態では、対象は、ＨＩＶクレードＢウイルスに感染している。種々の実施形態では、本方法は、Ｎ３３２グリカン、Ｄ３２５、Ｔ６３、及びＨ３３０を含む、ｇｐ１２０を発現するＨＩＶ又はＨＩＶの集団に感染した対象を同定することを伴い、アミノ酸位置は、配列番号：４を参照している。種々の実施形態では、本方法は、Ｎ３３２グリカン、Ｄ３２５、Ｔ６３、Ｌ１７９、Ｔ３２０、及びＨ３３０を含む、ｇｐ１２０を発現するＨＩＶ又はＨＩＶの集団に感染した対象を同定することを伴い、アミノ酸位置は、配列番号：４を参照している。

【0088】

種々の実施形態では、本方法は、Ｎ３３２グリカン、Ｄ３２５、Ｔ３２０、及びＨ３３０を含む、ｇｐ１２０を発現するＨＩＶ又はＨＩＶの集団に感染した対象を同定することを伴い、アミノ酸位置は、配列番号：４を参照している。

【0089】

種々の実施形態では、本方法は、Ｎ３３２グリカン、Ｄ３２５、Ｌ１７９、Ｔ３２０、及びＨ３３０を含む、ｇｐ１２０を発現するＨＩＶ又はＨＩＶの集団に感染した対象を同定することを伴い、アミノ酸位置は、配列番号：４を参照している。いくつかの実施形態では、対象は、ＨＩＶクレードＡ及び／又はＨＩＶクレードＣウイルスに感染している。いくつかの実施形態では、対象は、ＨＩＶクレードＡ、クレードＢ、及び／又はＨＩＶクレードＣウイルスに感染している。

【0090】

種々の実施形態では、本方法は、Ｎ３３２グリカン、Ｄ３２５、Ｔ６３、Ｌ１７９、及びＴ３２０を含む、ｇｐ１２０を発現するＨＩＶ又はＨＩＶの集団に感染した対象を同定することを伴い、アミノ酸位置は、配列番号：４を参照している。

【0091】

種々の実施形態では、本方法は、Ｎ３３２グリカン、Ｄ３２５、Ｔ６３、Ｌ１７９、及びＨ３３０を含む、ｇｐ１２０を発現するＨＩＶ又はＨＩＶの集団に感染した対象を同定することを伴い、アミノ酸位置は、配列番号：４を参照している。

【0092】

いくつかの実施形態では、対象は、以下のアミノ酸残基のうち１つ以上を更に含む、ｇｐ１２０を発現するＨＩＶ又はＨＩＶの集団に感染した対象である：アミノ酸残基３０１のグリカン（グリカン３０１）；アミノ酸残基のリジン６７７（Ｋ６７７）；トリプトファン（Ｔｒｐ、Ｗ）以外のアミノ酸残基（例えば、アラニン（Ａｌａ、Ａ）；システイン（Ｃｙｓ、Ｃ）；アスパラギン酸塩又はアスパラギン酸（Ａｓｐ、Ｄ）；グルタミン酸塩又はグルタミン酸（Ｇｌｕ、Ｅ）；フェニルアラニン（Ｐｈｅ、Ｆ）；グリシン（Ｇｌｙ、Ｇ）；ヒスチジン（Ｈｉｓ、Ｈ）；イソロイシン（Ｉｌｅ、Ｉ）；リジン（Ｌｙｓ、Ｋ）；ロイシン（Ｌｅｕ、Ｌ）；メチオニン（Ｍｅｔ、Ｍ）；アスパラギン（Ａｓｎ、Ｎ）；プロリン（Ｐｒｏ、Ｐ）；グルタミン（Ｇｌｎ、Ｑ）；アルギニン（Ａｒｇ、Ｒ）；セリン（Ｓｅｒ、Ｓ）；スレオニン（Ｔｈｒ、Ｔ）；バリン（Ｖａｌ、Ｖ）、又は１７位のチロシン（Ｔｙｒ、Ｙ））（ｎｏｔ＿Ｗ１７）；７４７位のアルギニン（例えば、Ａ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｐ、Ｑ、Ｓ、Ｔ、Ｖ、Ｗ、又はＹ）以外のアミノ酸残基（ｎｏｔ＿Ｒ７４７）；ｉｎｓｅｒｔｉｏｎ＿３２１．０１（例えば、任意のアミノ酸（例えば、Ａ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｐ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、Ｖ、Ｗ、又はＹ）の、Ｇ３２１位とＫ３２２位との間への挿入）；４２９位のグルタミン酸（Ｅ４２９）；４４２位のグルタミン（Ｑ４４２）；３３５位のアルギニン（Ｒ３３５）；１６５位のイソロイシン（Ｉ１６５）；３９３位のセリン（Ｓ３９３）；３０７位のイソロイシン（Ｉ３０７）；２９５位のグリカン（２９５グリカン）；及び／又は３００位（Ｎ３００）のアスパラギン（アミノ酸位置は、配列番号：４を参照している）。

【0093】

ｇｐ１２０
エンベロープ糖タンパク質ｇｐ１２０（又はｇｐ１２０）は、ＨＩＶの外層の一部である１２０ｋＤａ糖タンパク質である。これ自体は、互いに結合され、ｇｐ４１タンパク質によって膜に固定された、ｇｐ１２０の３つの分子からなるウイルス膜スパイクとして存在する。ｇｐ１２０は、細胞表面受容体との相互作用を通じて宿主細胞へのＨＩＶ侵入を促進するので、ウイルス感染に不可欠である。これらの受容体としては、ＤＣ－ＳＩＧＮ、ヘパラン硫酸プロテオグリカン、及びＣＤ４受容体が挙げられる。ヘルパＴ細胞上におけるＣＤ４への結合は、ｇｐ１２０及びｇｐ４１におけるコンフォーメーション変化のカスケードの開始を誘導し、これは、ウイルスの宿主細胞膜との融合をもたらす。

【0094】

ｇｐ１２０は、ＨＩＶ ｅｎｖ遺伝子によりコードされる。ｅｎｖ遺伝子は、およそ８５０個のアミノ酸の遺伝子産物をコードする。主要なｅｎｖ産物はタンパク質ｇｐ１６０であり、これは、細胞プロテアーゼのフリンによって小胞体内でｇｐ１２０（約４８０アミノ酸）及びｇｐ４１（約３４５アミノ酸）に切断される。

【0095】

ｇｐ１２０上のＶ３グリカン部位は、ＣＣＲ５共受容体部位の一部分によって部分的に、及び周囲の偽装（camouflaging）グリカン（いわゆる「高マンノースパッチ」）によって部分的に、形成される（Ｓｏｋら、「Ｉｍｍｕｎｉｔｙ」（２０１６年）第４５巻、第３１～４５頁）。Ｖ３グリカン部位に対する広域中和抗体（ｂｎＡｂ）は、ＨＩＶ感染症に見られる全ての抗体の中で最も一般的である（Ｗａｌｋｅｒら、「ＰＬｏＳ Ｐａｔｈｏｇ．」（２０１０年）第６巻：第ｅ１００１０２８頁（２０１０年）；Ｌａｎｄａｉｓら、「ＰＬｏＳ Ｐａｔｈｏｇ．」（２０１６年）第１２巻：ｅ１００５３６９頁；Ｇｅｏｒｇｉｅｖら、「Ｓｃｉｅｎｃｅ」（２０１３年）第３４０巻：第７５１～７５６頁）。ｇｐ１２０のＶ３領域のコンセンサス配列（Ｍｉｌｉｃｈら、「Ｊ Ｖｉｒｏｌ．」第６７巻（第９号）：５６２３－５６３４（１９９３）を、以下に提供する：
ＣＴＲＰＮＮＮＴＲＫＳＩＨＩＧＰＧＲＡＦＹＴＴＧＥＩＩＧＤＩＲＱＡＨＣ（配列番号：１）。

【0096】

ＨＩＶクローンＷＩＴＯの例示的なｇｐ１６０ポリペプチドのアミノ酸配列を、以下に提供する（Ｖ３超可変ループを太字化し、Ｎ３３２の潜在的Ｎ－結合型グリコシル化部位を太字化し下線を引いた）：

【表1】

【0097】

ＮＣＢＩ参照配列番号：ＮＰ＿０５７８５６．１で同定されたＨＩＶクローンの例示的なｇｐ１６０ポリペプチドのアミノ酸配列を、以下に提供する（Ｖ３超可変ループを太字化し、Ｎ３３２の潜在的Ｎ－結合型グリコシル化部位を太字化し下線を引いた）：

【表2】

【0098】

ＨＸＢ２サブタイプＢ ＨＩＶ－１単離株の例示的なｇｐ１２０ポリペプチドのアミノ酸配列（ＧｅｎＢａｎｋ受託番号：Ｋ０３４５；ＮＣＢＩ参照配列番号：ＮＰ＿０５７８５６．１）の残基１－５１１に対応）を、以下に提供する（Ｖ３超可変ループを太字化し、Ｎ３３２の潜在的Ｎ－結合型グリコシル化部位を太字化し下線を引いた；シグナルペプチドには下線を引いている）：

【表3】

【0099】

例示的なｇｐ１２０ポリペプチドのアミノ酸配列を、以下に提供する：

【表4】

【0100】

別の例示的なｇｐ１２０ポリペプチドのアミノ酸配列（ｂｉｏａｆｒｉｃａ．ｎｅｔ／ｐｒｏｔｅｏｍｉｃｓ／ＥＮＶ－ＧＰ１２０ｐｒｏｔ．ｈｔｍｌを参照されたい）を、以下に提供する：

【表5】

【0101】

独立したヒト免疫不全ウイルスタイプ１（ＨＩＶ－１）単離株の間のゲノム多様性は、同じ患者からの連続した単離株間では程度は低いが、単一患者の単離株内であっても、ＨＩＶ－１の周知の特性である。この配列不均一性はゲノム全体に分布しているが、不均一性の大部分は、ｅｎｖ遺伝子内に位置する。いくつかの異なる単離株からの予測されるアミノ酸配列の比較では、配列不均一性が、表面糖タンパク質であるｇｐ１２０の５つの可変領域（Ｖ１～Ｖ５と指定）にクラスタ化されることが示されている。Ｖ３領域は、わずか３５個アミノ酸長であるが、相当な配列可変性を呈する。興味深いことに、この可変性にもかかわらず、Ｖ３領域は、ＣＤ４^＋細胞との相互作用を媒介する決定因子を含む。ｇｐ１２０可変性の増加は、より高いレベルのウイルス複製をもたらし、多様なＨＩＶ－１バリアントに感染した個体におけるウイルス適応性の増加を示唆する。潜在的Ｎ－結合型グリコシル化部位（potential N-linked glycosylation site：ＰＮＧＳ）の可変性はまた、ウイルス適応性の増加をもたらす。ＰＮＧＳは、長鎖炭水化物のｇｐ１２０の高可変領域への結合を可能にする。したがって、ｅｎｖ中のＰＮＧＳの数は、中和抗体に対して多かれ少なかれ感受性を提供することによって、ウイルスの適応性に影響を及ぼし得る。

【0102】

生体試料
目的のＨＩＶ ｇｐ１２０アミノ酸残基は、対象からの生体試料中に存在する、又は存在すると疑われるＨＩＶから決定される。生体試料は、ＨＩＶを含有することが知られているか、又は含有すると疑われる対象の固体組織又は生物流体であり得る。種々の実施形態では、生体試料は、血液、末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）、血清、血漿、精液、又はリンパ節を含むか、又はこれらに由来する。いくつかの実施形態では、生体試料は、胆汁、血液、血漿、血清、母乳、糞便、膿、唾液、皮脂、精液、汗、涙、尿、又は嘔吐物を含むか、又はこれらに由来する。例えば抗レトロウイルス（ＡＲＴ）療法によってウイルスレベルが抑制されている患者では、生体試料は、ＨＩＶリザーバを含有することが公知である又は含有すると疑われる対象の固体組織又は生物流体、例えば、潜在ＨＩＶ感染ＣＤ４＋Ｔ細胞（メモリ及び非メモリエフェクタＣＤ４＋Ｔ細胞を含む）、ＣＤ４＋Ｔ細胞の造血前駆細胞、γδＴ細胞（メモリ及びメモリエフェクタγδＴ細胞を含む）、ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞、骨髄細胞（単球及びマクロファージを含む）、骨髄細胞の造血前駆細胞、及び濾胞樹状細胞を含む、固体組織及び／又は生物流体を含む。潜在ＨＩＶ感染細胞を保有し得る解剖学的リザーバとしては、リンパ組織、脳、及び中枢神経系、胃腸管及び腸管関連リンパ組織（gut-associated lymphoid tissue（ＧＡＬＴ））、生殖器、肺、及び皮膚が挙げられる。潜在ＨＩＶ感染細胞及びＨＩＶリザーバを保有することが見出された組織及び細胞は、以下に記載されている：例えば、Ｋｕｏら、「Ｃｕｒｒ Ｏｐｉｎ
ＨＩＶ ＡＩＤＳ．」（２０１８年）第１３巻（第２号）：第１３７～１４２頁；Ｍｚｉｎｇｗａｎｅら、「Ｒｅｖ Ｍｅｄ Ｖｉｒｏｌ．」（２０１７年）３月；第２７巻（第２号）、ｄｏｉ：１０．１００２／ｒｍｖ．１９２４（ＰＭＩＤ ２８１２８８８５）；Ｃｈｕｒｃｈｉｌｌら、「Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ．」（２０１６年）第１４巻（第１号）：第５５～６０頁；Ｂａｒｔｏｎら、「Ｔｒｅｎｄｓ Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ．」（２０１６年）第２４巻（第５号）：３４５～３５５頁。これらは、全ての目的のためにその全体が参照により本明細書に組み込まれる。

【0103】

いくつかの実施形態では、複数の生体試料が、単一の患者から評価される。例えば、いくつかの実施形態では、２つ以上の異なる組織又は２つ以上の異なる解剖学的リザーバ由来の２つ以上の生体試料が、単一の患者から評価される。

【0104】

感染症のステージ
種々の実施形態では、ヒト対象は、成人、若年、又は乳児である。対象は、症候性（例えば、ウイルス血症）であっても無症候性（例えば、急性感染症又はＡＲＴ抑制）であってもよい。いくつかの実施形態では、ヒト対象は、ＨＩＶに急性感染しているか、最近感染している。ある特定の実施形態では、対象は、血清転換されていない。いくつかの実施形態では、ヒト対象は、ＨＩＶに慢性的に感染している。対象は、抗レトロウイルス療法（ＡＲＴ）のレジメンを受けていることが多いか、又は受けていなくてもよい。

【0105】

患者はＦｉｅｂｉｇステージＩ～ＶＩに分類することができ、これは、陽性ＨＩＶ－１臨床診断アッセイ（ＰＣＲによって測定されたウイルスＲＮＡ、酵素結合免疫吸着アッセイ（ＥＬＩＳＡ）によって測定されたｐ２４及びｐ３１ウイルス抗原）における連続的な増加に基づく。ｐ２４抗原は、ＨＩＶ－１ＲＮＡレベルが１０，０００コピー／ｍＬを超えて上昇すると、検出可能なＨＩＶ抗体の発症前に、上昇期中に血液で一過的に出現するウイルスコアタンパク質である。ＦｉｅｂｉｇステージＩでは、上昇ウイルス血症中に、血液中のＨＩＶ－１ ＲＮＡのみを検出することができる。ＦｉｅｂｉｇステージＩＩは、ｐ２４抗原を検出する試験の結果が陽性になると、約７日後に開始する。ＦｉｅｂｉｇステージＩＩＩでは、ｐ２４抗原試験結果が陽性になってから約５日以内に、ＩｇＭ抗ＨＩＶ－１抗体を、充分に感受性である酵素免疫アッセイ（ＥＩＡｓ）（例えば、第３世代ＥＩＡ）で検出することができる。ステージＩＩＩは、典型的には、急性レトロウイルス性症状の発症から１～２週間後に生じる。ＦｉｅｂｉｇステージＩＶは、不確定なウェスタンブロット試験の進行を表し、ＥＩＡ試験で陽性結果が示されてから約３日後に発生する。明確に陽性のウェスタンブロット試験、ＦｉｅｂｉｇステージＶへの変換は、概ね、初期感染から更に７日後、又は約１ヶ月後に生じる。ＨＩＶ感染症のＦｉｅｂｉｇステージは、以下に記載されている：例えば、Ｆｉｅｂｉｇら、「ＡＩＤＳ．（２００３年）第１７巻（第１３号）：第１８７１～９頁；Ｃｏｈｅｎら、「Ｊ Ｉｎｆｅｃｔ Ｄｉｓ．」（２０１０年）第２０２巻、付録第２巻：第Ｓ２７０～７頁、及びＭｃＭｉｃｈａｅｌら、「Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ」（２０１０年）第１０巻：第１１～２３頁。これらは、全ての目的のためにその全体が参照により本明細書に組み込まれる。いくつかの実施形態では、評価された生体試料は、ＦｉｅｂｉｇステージＩＶ又はこれより早期、例えば、ＦｉｅｂｉｇステージＩ、ＦｉｅｂｉｇステージＩＩ、ＦｉｅｂｉｇステージＩＩＩ、又はＦｉｅｂｉｇステージＩＶのＨＩＶ感染症を有するヒト対象である。いくつかの実施形態では、評価された生体試料は、ＦｉｅｂｉｇステージＶのＨＩＶ感染症又はＦｉｅｂｉｇステージＶＩのＨＩＶ感染症を有する、ヒト対象由来由来である。

【0106】

いくつかの実施形態では、本方法は、対象から生体試料を得るステップを更に含む。いくつかの実施形態では、本方法は、目的の指定された位置、例えば３３２位及び３２５位、並びに６３、１７９、３２０、及び３３０からなる群からの１つ以上のアミノ酸位置に存在するＨＩＶ ｇｐ１２０アミノ酸残基の報告を受けることを伴い、アミノ酸位置は、配列番号：４を参照している。

【0107】

目的のｇｐ１２０アミノ酸の決定
目的の指定位置、例えば、３３２及び３２５、並びに６３、１７９、３２０、及び３３０からなる群からの１つ以上のアミノ酸位置（アミノ酸位置は、配列番号：４を参照している）における、対象のＨＩＶ ｇｐ１２０配列でのアミノ酸残基の決定は、ポリヌクレオチド又はポリペプチドレベルで行うことができる。ポリヌクレオチドのレベルで、１つ以上の生体試料から単離された、ＨＩＶ ＲＮＡ、又はプロウイルスＤＮＡは、当該技術分野において周知の方法を用いて配列することができる。いくつかの実施形態では、対象の２つ以上の生体試料から単離されたＨＩＶ ＲＮＡ又はプロウイルスＤＮＡが、シーケンシングされる。いくつかの実施形態では、２つ以上の生体試料は、異なる組織源（例えば、血液末梢血単核細胞、リンパ節、及び／又は精液）から得られる。いくつかの実施形態では、２つ以上の生体試料は、異なる時点、例えば、１、２、３、４、５、６、７、又は８週間離れた時点、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、又は１２ヶ月離れた時点で得られる。

【0108】

適宜、ＨＩＶ ｅｎｖコード配列、特にｇｐ１２０のＶ３可変領域をアニーリング及び増幅するプライマを、使用することができる。いくつかの実施形態では、プライマのネステッドセットを使用することができる。種々の実施形態では、ＲＮＡを直接シーケンシングするか、又は逆転写ポリメラーゼ連鎖反応（reverse-transcriptase polymerase chain reaction：ＲＴ－ＰＣＲ）を実施することができる。いくつかの実施形態では、Ｓａｎｇｅｒシーケンシングは、例えばＶ３領域内のアミノ酸残基を決定するためにシーケンシングする場合、又は、疾患の早期Ｆｉｅｂｉｇステージ、例えばＦｉｅｂｉｇステージＩＩＩより早期、例えばＦｉｅｂｉｇステージＩ又はＩＩにおいて、患者由来の試料をシーケンシングする場合、実行することができる。種々の実施形態では、単一ゲノム増幅（single genome amplification：ＳＧＡ）及びシーケンシングが行われる。単一ゲノム
増幅（ＳＧＡ）の方法及び血漿ＨＩＶビリオンＲＮＡのシーケンシング方法は、以下に記載されている：例えば、Ｓａｌａｚａｒ－Ｇｏｎｚａｌｅｚら、（２００８年）、「Ｊ Ｖｉｒｏｌ」第８２巻：第３９５２～３９７０頁；及び、Ｋｅｅｌｅら、「Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ＵＳＡ．」（２００８年）第１０５巻（第２１号）：第７５５２～７頁。本明細書に記載される方法で使用することができる、ＨＩＶ ｇｐ１２０配列におけるアミノ酸配列変動を決定するためのＳＧＡの適用は、以下に記載されている：例えば、Ｂａｒら、「Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ．」（２０１６年）第３７５巻（第２１号）：第２０３７～２０５０頁；及び、Ｍｅｎｄｏｚａら、「Ｎａｔｕｒｅ．」（２０１８年）第５６１巻（第７７２４号）：第４７９～４８４頁。種々の実施形態では、ハイスループット、次世代シーケンシング（ＮＧＳ）、超並列、又はディープシーケンシング技術を使用して、単一の患者又は対象由来の１つ以上の生体試料中のＨＩＶ種の集団から、少なくともＶ３可変領域を含む、ｇｐ１２０をシーケンシングする。このような場合、ｇｐ１２０の少なくともＶ３可変領域をコードする複数の核酸配列が、シーケンシングされ、アラインメントされる。いくつかの実施形態では、ｇｐ１２０の全長が、シーケンシングされる。患者由来の１つ以上の生体試料中のＨＩＶ種のｇｐ１２０配列を決定するために使用することができる、ＮＧＳシーケンシングを行うための例示的なプラットフォームとしては、Ｉｌｌｕｍｉｎａ（Ｓｏｌｅｘａ）（ｉｌｌｕｍｉｎａ．ｃｏｍ）、Ｉｏｎ ｔｏｒｒｅｎｔ：Ｐｒｏｔｏｎ／ＰＧＭ ｓｅｑｕｅｎｃｉｎｇ（ｔｈｅｒｍｏｆｉｓｈｅｒ．ｃｏｍ）、ＳＯＬｉＤ（ｔｈｅｒｍｏｆｉｓｈｅｒ．ｃｏｍ）、及びＳｉｎｇｌｅ
Ｍｏｌｅｃｕｌｅ、Ｒｅａｌ－Ｔｉｍｅ（ＳＭＲＴ）Ｓｅｑｕｅｎｃｉｎｇ（Ｐａｃｉｆｉｃ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ、ｐａｃｂ．ｃｏｍ）が挙げられる。患者由来の少なくともＶ３グリカン領域を含む、ＨＩＶ ｇｐ１２０を単離及びシーケンシングする方法であって、本方法に適用することができる方法は、以下に記載されている：例えば、Ｓｈｉｏｄａら、「Ｊ Ｖｉｒｏｌ．」（１９９７年）第７１巻（第７号）：第４８７１～８１頁；Ｃｏｌｏｎら、「Ｊ Ｖｉｒｏｌ Ａｎｔｉｖｉｒ Ｒｅｓ．」（２０１５年）第４巻（第３号）、ｐｉｉ：１４３（ＰＭＩＤ：２７３５８９０４）；Ｋａｆａｎｄｏら、「ＰＬｏＳ Ｏｎｅ．」（２０１７年）第１２巻（第１２号）：第ｅ０１８９９９９頁；Ｈｅｂｂｅｒｅｃｈｔら、「ＰＬｏＳ Ｏｎｅ．」（２０１８年）第１３巻（第４号）：第ｅ０１９５６７９頁、Ａｎｄｒｅｗｓら、「Ｓｃｉ Ｒｅｐ．」（２０１８年）第８巻（第１号）：第５７４３頁、及びＬａｎｄａｉｓら、「Ｉｍｍｕｎｉｔｙ．」（２０１７年）第４７巻（第５号）：第９９０～１００３頁。適宜、核酸配列（「コンティグ」）のより短い配列リードは、ｇｐ１２０の少なくともＶ３可変領域を含む、より長い配列に組み立てることができる。本方法において適用することができるＨＩＶゲノム配列のコンティグアセンブリの方法は、以下に記載されている：例えば、Ｈｕａｎｇら、「Ｂｉｏｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ．」（２０１８年）第１４巻（第８号）：第４４９～４５４頁；Ｈｉｅｎｅｒら、「Ｊ Ｖｉｓ Ｅｘｐ．」（２０１８年）１０月１６日；（第１４０号）、ｄｏｉ：１０．３７９１／５８０１６；及び、Ｗｙｍａｎｔら、「Ｖｉｒｕｓ Ｅｖｏｌ．」（２０１８年）５月１８日；第４巻（第１号）：ｖｅｙ００７．ｄｏｉ：１０．１０９３／ｖｅ／ｖｅｙ００７。

【0109】

いくつかの実施形態では、単一患者における１つ以上の生体試料から得られるＨＩＶの集団におけるｇｐ１２０のシーケンシングされたＶ３可変領域の、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、又は１００％は、アミノ酸残基３３２位に対応する位置のグリコシル化アスパラギン（Ｎ３３２グリカン）、アミノ酸残基３２５位に対応する位置にあるアスパラギン酸塩（Ｄ３２５）、並びに以下：アミノ酸残基６３位に対応する位置のスレオニン（Ｔ６３）、アミノ酸残基１７９位に対応する位置のロイシン（Ｌ１７９）、アミノ酸残基３２０位に対応する位置のスレオニン（Ｔ３２０）、及びアミノ酸残基３３０位に対応する位置のヒスチジン（Ｈ３３０）のうち１つ以上（アミノ酸位置は、配列番号：４を参照している）を含む、アミノ酸配列を含む。本明細書で使用する場合、所与のアミノ酸ポリマー又は核酸ポリマーの番号付けは、任意の所与のポリマー構成成分（例えば、包括的に「残基」とも呼ばれる、アミノ酸、ヌクレオチド）の位置が、所与のポリマー中の構成成分の実際の数値位置ではなく、選択されたアミノ酸又は核酸ポリマー中の同じ又は同等の位置（例えば、最適なアラインメント又はコンセンサス配列に基づく）を参照することによって指定される場合、選択された又は参照されるアミノ酸ポリマー又は核酸ポリマーの番号付け、「に対応する（corresponds to）」、「に対応している（corresponding to）」、又は「関連する（relative to）」。いくつかの実施形態では、ＨＩＶ ｇｐ１２０バリアントは、ウイルス集団の約１％（例えば、１％の変異体又はバリアント頻度）の頻度レベルまで検出される。いくつかの実施形態では、ＨＩＶ ｇｐ１２０バリアントは、ウイルス集団の約０．５％の頻度レベルまで検出される。経験則として、１％の頻度でバリアントを確実に検出するには、少なくとも１０００コピー／ｍＬのＨＩＶ ＲＮＡレベルが必要である。以下を参照されたい。例えば、Ｃａｓａｄｅｌｌａら、「Ｖｉｒｕｓ Ｒｅｓｅａｒｃｈ」第２３９巻（２０１７年）第６９～８１頁；Ｎｏｇｕｅｒａ－Ｊｕｌｉａｎら、「Ｊ Ｉｎｆｅｃｔ Ｄｉｓ．」（２０１７年）第２１６巻（付録９巻）：第Ｓ８２９～Ｓ８３３頁、及びＬｅｅら、「Ｓｃｉ Ｒｅｐ．」（２０２０年）第１０巻（第１号）：１６３４頁。

【0110】

３．抗ＨＩＶ ｇｐ１２０ Ｖ３グリカン指向性抗体又はその抗原結合フラグメントの投与
ある特定の実施形態では、本方法は、ｇｐ１２０のＶ３グリカン結合領域を標的とする、抗ＨＩＶ抗体若しくはその抗原結合フラグメント、又は抗原結合分子を投与することを伴う。

【0111】

ＨＩＶ－１は、ＨＩＶの主なファミリであり、世界中の全感染症の９５％を占めている。ＨＩＶ－２は、主に、少数の西アフリカ諸国で見られる。

【0112】

ＨＩＶウイルスは、特定の群、Ｍ、Ｎ、Ｏ、及びＰに分割され、このうちＭは「主」群であり、ＨＩＶ／ＡＩＤＳの大部分を占める。これらの遺伝子配列に基づいて、群Ｍは、異なる地理的位置における有病率を伴うサブタイプ（クレードとも呼ばれる）に更に細分される。

【0113】

群Ｍ「サブタイプ」又は「クレード」は、遺伝子配列データによって特定される、ＨＩＶ－１群Ｍのサブタイプである。群Ｍのサブタイプの例としては、サブタイプＡ～Ｋが挙げられる。サブタイプの一部は、より病原性があることが知られているか、又は異なる薬物療法に対して耐性である。また、異なるサブタイプのウイルス間の組換えに由来する「組換え流行株」又はＣＲＦも存在し、これらは各々に番号が付けられている。例えば、ＣＲＦ１２＿ＢＦは、サブタイプＢ及びＦの組換えである。サブタイプＡは、西アフリカにおいて一般的である。サブタイプＢは、ヨーロッパ、アメリカ、日本、タイ、及びオーストラリアにおいて優勢な形態である。サブタイプＣは、南アフリカ、東アフリカ、インド、ネパール、及び中国の一部において優勢な形態である。サブタイプＤは、概ね、東及び中央アフリカにおいてのみ見られる。サブタイプＥは、非組換えとして同定されておらず、ＣＲＦ０１＿ＡＥとしてサブタイプＡのみを組換えしている。サブタイプＦは、中央アフリカ、南米、及び東ヨーロッパで見られる。サブタイプＧ（及びＣＲＦ０２＿ＡＧ）は、アフリカ及び中央ヨーロッパで見られる。サブタイプＨは、中央アフリカに限定される。サブタイプＩは、いくつかのサブタイプの「複合」組換えのためｃｐｘを有するＣＲＦ０４＿ｃｐｘとして、ここで考慮される株を記述するために元々使用されていた。サブタイプＪは、主に北、中央、及び西アフリカで見られ、カリビアンサブタイプＫは、コンゴ民主共和国及びカメルーンに限定される。これらのサブタイプは、Ａ１及びＡ２又はＦ１及びＦ２などのサブ－サブタイプに更に分割されることがある。２０１５年には、サブタイプＤプロテアーゼを有するサブタイプＡ、サブタイプＤ及びサブタイプＧの組換え体である株ＣＲＦ１９が、キューバにおけるＡＩＤＳの急速な進行と強く関連することが見出された。

【0114】

本開示は、とりわけ、ＨＩＶ感染細胞の表面上のｇｐ１２０ポリペプチドのＶ３－グリカン領域を標的とする、ヒト抗ＨＩＶ中和抗体（例えば、広域中和抗体）の投与を実施する方法を提供する。ウイルスエンベロープタンパク質に対する中和抗体は、感受性細胞の感染を阻止することによって、ＨＩＶ－１曝露に対する適応免疫防御を提供する。広域中和は、抗体が、異なるクレードからのＨＩＶ－１単離株を中和することができることを示す。したがって、本明細書に記載の抗ＨＩＶ ｇｐ１２０ Ｖ３グリカン指向性抗体又は抗原結合フラグメントは、クレード交差（cross-clade）結合活性を有する。

【0115】

ＨＩＶ ｇｐ１２０のＶ３グリカン領域に指向性である抗体及びその抗原結合フラグメント
本明細書に記載される方法のある特定の実施形態では、対象に、Ｖ３グリカン領域内、例えば、ｇｐ１２０の第３の可変ループ（Ｖ３）のエピトープ若しくは領域内の、ＨＩＶ
ｇｐ１２０タンパク質、及び／又はＮ３３２オリゴマンノースグリカンを含む高マンノースパッチに結合する、抗体若しくはその抗原結合フラグメント、又は抗原結合分子、が投与される。ある特定の実施形態では、投与された抗体若しくはその抗原結合フラグメント、又は抗原結合分子は、細胞表面上に発現されたＨＩＶ－１抗原に結合し、感染細胞を排除又は殺傷する。

【0116】

ある特定の実施形態では、投与された抗体若しくはその抗原結合フラグメント、又は抗原結合分子は、ＨＩＶ－１を標的とするヒト中和抗体（例えば、モノクローナル）であるか、又はこれに由来する。「中和抗体」は、宿主及び／又はインビトロ標的細胞中の感染を開始及び／又は永続化させるＨＩＶの能力を、中和することができる抗体である。本開示は、中和モノクローナルヒト抗体を提供し、抗体は、ＨＩＶ由来の抗原、例えばｇｐ１２０ポリペプチドを認識する。ある特定の実施形態では、「中和抗体」は、ＨＩＶ－１ウイルス、例えばＳＦ１６２及び／又はＪＲ－ＣＳＦの侵入を、中和指数１．５超又は２．０超で阻害し得る（Ｋｏｓｔｒｉｋｉｓ ＬＧら、「Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．」第７０巻（第１号）：第４４５～４５８頁（１９９６年））。

【0117】

いくつかの実施形態では、投与された抗体若しくはその抗原結合フラグメント、又は抗原結合分子は、ＨＩＶ－１を標的とするヒト広域中和抗体（例えば、モノクローナル）であるか、又はこれに由来する。「広域中和抗体」とは、中和アッセイにおいて、２つ以上のＨＩＶ－１ウイルス種（多様なクレード及びクレード内の異なる株由来）を中和する抗体を意味する。広域中和抗体は、ＨＩＶ－１の少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９、又はそれ以上の異なる株を中和してもよく、同じ又は異なるクレードに属する株を中和してもよい。特定の実施形態では、広域中和抗体は、少なくとも２、３、４、５、又は６つの異なるクレードに属する複数のＨＩＶ－１種を中和してもよい。ある特定の実施形態では、抗ＨＩＶ ｇｐ１２０ Ｖ３グリカン指向性抗体又は抗原結合フラグメントの阻害濃度は、中和アッセイにおいて投入ウイルスの約５０％を中和するために、約０．０００１μｇ／ｍＬ未満、約０．００１μｇ／ｍＬ未満、約０．０１μｇ／ｍＬ未満、約０．１μｇ／ｍＬ未満、約０．５μｇ／ｍＬ未満、約１．０μｇ／ｍＬ未満、約５μｇ／ｍＬ未満、約１０μｇ／ｍＬ未満、約２５μｇ／ｍＬ未満、約５０μｇ／ｍＬ未満、又は約１００μｇ／ｍＬ未満であり得る。

【0118】

第３の可変ループ（Ｖ３）中のｇｐ１２０及び／又はＮ３３２オリゴマンノースグリカンを含む高マンノースパッチに結合する、本明細書に記載の方法で使用することができる、例示的な広域中和抗体としては、非限定的に以下が挙げられる：ＧＳ－９７２２（エリポビマブ）、ＧＳ－９７２１、ＰＧＴ－１２１、ＰＧＴ－１２１．６６、ＰＧＴ－１２１．４１４、ＰＧＴ－１２２、ＰＧＴ－１２３、ＰＧＴ－１２４、ＰＧＴ－１２５、ＰＧＴ－１２６、ＰＧＴ－１２８、ＰＧＴ－１３０、ＰＧＴ－１３３、ＰＧＴ－１３４、ＰＧＴ－１３５、ＰＧＴ－１３６、ＰＧＴ－１３７、ＰＧＴ－１３８、ＰＧＴ－１３９、１０－１０７４、１０－１０７４－Ｊ、ＶＲＣ２４、２Ｇ１２、ＢＧ１８、３５４ＢＧ８、３５４ＢＧ１８、３５４ＢＧ４２、３５４ＢＧ３３、３５４ＢＧ１２９、３５４ＢＧ１８８、３５４ＢＧ４１１、３５４ＢＧ４２６、ＤＨ２７０．１、ＤＨ２７０．６、ＰＧＤＭ１２、ＶＲＣ４１．０１、ＰＧＤＭ２１、ＰＣＤＮ－３３Ａ、ＢＦ５２０．１、及びＶＲＣ２９．０３。第３の可変ループ（Ｖ３）内のｇｐ１２０及び／又はＮ３３２オリゴマンノースグリカンを含む高マンノースパッチに結合し、本明細書に記載の方法で使用することができる、追加の広域中和抗体は、以下に記載されている：例えば、国際公開第２０１２／０３０９０４号；国際公開第２０１４／０６３０５９号；同第２０１６／１４９６９８号；同第２０１７／１０６３４６号；同第２０１８／０７５５６４号、同第２０１８／１２５８１３号；同第２０１８／２３７１４８号、同第２０１９／２２６８２９号、同第２０２０／０２３８２７号、同第２０２０／０５６１４５号、及び Ｋｅｒｗｉｎら、「Ｊ Ｐｈａｒｍ Ｓｃｉ．」２０２０年１月；第１０９巻（第１号）：２３３～２４６頁。これらは、全ての目的のためにその全体が参照により本明細書に組み込まれる。

【0119】

ＨＩＶ ｇｐ１２０ Ｖ３グリカン領域を標的とする、抗体又は抗原結合フラグメントの相補性決定領域（ＣＤＲ）の例示的な配列を、表Ａ１～Ａ４に提供する。ＨＩＶ ｇｐ１２０ Ｖ３グリカン領域を標的とする、抗体又は抗原結合フラグメントのＶＨ及びＶＬの例示的な配列を、表Ｂに提供する。

【表6-1】

【表6-2】

【表6-3】

【表6-4】

【表7-1】

【表7-2】

【表7-3】

【表7-4】

【表8-1】

【表8-2】

【表8-3】

【表8-4】

【表9-1】

【表9-2】

【表9-3】

【表9-4】

【表9-5】

【表10-1】

【表10-2】

【表10-3】

【表10-4】

【表10-5】

【表10-6】

【0120】

いくつかの実施形態では、抗ＨＩＶ ｇｐ１２０ Ｖ３グリカン指向性抗体又はその抗原結合フラグメントは、ＶＨ－ＣＤＲ１、ＶＨ－ＣＤＲ２、及びＶＨ－ＣＤＲ３を含むＶＨ；と、ＶＬ－ＣＤＲ１、ＶＬ－ＣＤＲ２、及び第２のＶＨ－ＣＤＲ３を含むＶＬ；と、を含み、ＶＨ－ＣＤＲ１、ＶＨ－ＣＤＲ２、ＶＨ－ＣＤＲ３、ＶＬ－ＣＤＲ１、ＶＬ－ＣＤＲ２、及びＶＨ－ＣＤＲ３は、以下に記載される配列を含む：配列番号：７、８、９、１０、１１、及び１２；配列番号：７、１３、９、１０、１１、及び１２；配列番号：１４、１５、１６、１７、１１、及び１８；配列番号：１４、１９、２０、１７、１１、及び１８；配列番号：２１、２２、２３、２４、２５、及び２６；配列番号：２１、２２、２７、２４、２５、及び２６；配列番号：２８、２９、３０、３１、３２、及び３３；配列番号：３４、３５、３６、３７、２５、及び３８；配列番号：３９、４０、４１、４２、４３、及び４４；配列番号：４５、４６、４７、４８、４９、及び５０；配列番号：４５、５１、５２、５３、４９、及び５４；配列番号：５５、５６、５７、５８、５９、及び４４；配列番号：６１、４６、６３、５８、４９、及び４４；配列番号：６４、６５、６６、６７、６８、及び６９；配列番号：７０、７１、７２、７３、７４、及び７５；配列番号：７６、７７、７８、７９、８０、及び７５；配列番号：８１、８２、８３、８４、８５、及び７５；配列番号：８５、８６、８７、８８、８９、及び９０；配列番号：８５、９１、９２、９３、９４、及び９０；配列番号：８５、９６、９２、９３、９４、及び９０；配列番号：８５、８６、８７、９７、９８、及び９０；配列番号：８５、９９、１００、１０１、１０２、及び９５；配列番号：８５、９９、１００、１０１、１０２、及び１０３；配列番号：８５、９９、１００、１０４、１０２、及び９０；配列番号：８５、１０５、９２、９３、９４、及び９０；配列番号：８５、９９、１００、１０１、１０２、及び１０７；配列番号：１０８、１０９、１１０、１１１、１１２、１１３；配列番号：１０８、１１４、１１５、１１１、１１６、及び１１７；又は、配列番号：１０８、１１８、１１９、１１１、１２０、及び１２１（ＫａｂａｔによるＣＤＲ）。

【0121】

いくつかの実施形態では、抗ＨＩＶ ｇｐ１２０ Ｖ３グリカン指向性抗体又はその抗原結合フラグメントは、ＶＨ－ＣＤＲ１、ＶＨ－ＣＤＲ２、及びＶＨ－ＣＤＲ３を含むＶＨ；と、ＶＬ－ＣＤＲ１、ＶＬ－ＣＤＲ２、及び第２のＶＨ－ＣＤＲ３を含むＶＬ；と、を含み、ＶＨ－ＣＤＲ１、ＶＨ－ＣＤＲ２、ＶＨ－ＣＤＲ３、ＶＬ－ＣＤＲ１、ＶＬ－ＣＤＲ２、及びＶＨ－ＣＤＲ３は、以下に記載される配列を含む：配列番号１２３、１２４、９、１０、１１、及び１２；配列番号：１２５、１２６、１６、１７、１１、及び１８；配列番号：１２７、１２８、２０、１７、１１、及び１８；配列番号：１２９、１３０、２３、２４、２５、及び２６；配列番号：１２９、１３０、２７、２４、２５、及び２６；配列番号：１３１、１３２、３０、３１、３２、及び３３；配列番号：１３３、１３４、３６、３７、２５、及び３８；配列番号：１３５、１３６、４１、４２、４３、及び４４；配列番号：１３７、１３８、４７、４８、４９、及び５０；配列番号：１３７、１３８、５２、５３、４９、及び５４；配列番号：１３９、５６、５７、５８、５９、及び４４；配列番号：１４１、１３８、６３、５８、４９、及び４４；配列番号：１４２、１４３、６６、６７、６８、及び６９；配列番号：１４４、１４５、７２、７３、７４、及び７５；配列番号：１４６、１４７、７８、７９、８０、及び７５；配列番号：１４６、１４７、８３、８４、８５、及び７５；配列番号：１４９、１５０、８７、８８、８９、及び９０；配列番号：１５１、１５０、８７、８８、８９、及び９０；配列番号：１５２、１５３、９２、９３、９４、及び９０；配列番号：１５１、１５０、８７、９７、９８、及び９０；配列番号：１５２、１５３、１００、１０１、１０２、及び９５；配列番号：１５２、１５３、１００、１０１、１０２、及び１０３；配列番号：１５２、１５３、１００、１０４、１０２、及び９０；配列番号：１５２、１５３、１００、１０１、１０２、及び１０７；配列番号：１５４、１５５、１１０、１１１、１１６、及び１１７；配列番号：１５６、１５７、１１５、１１１、１１６、及び１１７；又は、配列番号：１５８、１５９、１１９、１１１、１２０、及び１２１（ＣｈｏｔｈｉａによるＣＤＲ）。

【0122】

いくつかの実施形態では、抗ＨＩＶ ｇｐ１２０ Ｖ３グリカン指向性抗体又はその抗原結合フラグメントは、ＶＨ－ＣＤＲ１、ＶＨ－ＣＤＲ２、及びＶＨ－ＣＤＲ３を含むＶＨ；と、ＶＬ－ＣＤＲ１、ＶＬ－ＣＤＲ２、及び第２のＶＨ－ＣＤＲ３を含むＶＬ；と、を含み、ＶＨ－ＣＤＲ１、ＶＨ－ＣＤＲ２、ＶＨ－ＣＤＲ３、ＶＬ－ＣＤＲ１、ＶＬ－ＣＤＲ２、及びＶＨ－ＣＤＲ３は、以下に記載される配列を含む：配列番号１６０、１６１、１６２、１６３、１６４、及び１２；配列番号：１６５、１６６、１６７、１６８、１６４、及び１８；配列番号：１６５、１６６、４６１、１６８、１６４、及び１８；配列番号：１６９、１７０、１７１、１６８、１６４、及び１８；配列番号：１７２、１７３、１７４、１７５、１６４、及び２６；配列番号：１７２、１７３、１７６、１７５、１６４、及び２６；配列番号：１７７、１７８、１７９、１８０、１６４、及び３８；配列番号：１８１、１８２、１８３、１８４、１８５、及び３３；配列番号：１８６、１８７、１８８、１８９、１９０、及び４４；配列番号：１９１、１９２、１９３、１９４、１９５、及び５０；配列番号：１９１、１９６、１９７、１９８、１９５、及び５４；配列番号：１９９、２００、２０１、２０２、３９９、及び４４；配列番号：２０３、２０４、２０５、２０２、１９５、及び４４；配列番号：２０６、２０７、２０８、２０９、２１０、及び６９；２１１、２１２、２１３、２１４、２１５、及び７５；配列番号：２１６、２１７、２１８、２１９、２２０、及び７５；配列番号：２２１、２１７、８３、２２３、２２４、及び７５；配列番号：２２５、２２６、８７、２２７、２２８、及び９０；配列番号：２２９、２２６、８７、２２７、２２８、及び９０；配列番号：２３０、２３１、９２、２３２、２３３、及び９０；配列番号：２３０、２３４、９２、２３２、２３３、及び９０；配列番号：２２９、２２６、８７、２３５、３９８、及び９０；配列番号：２３０、２３６、１００、２３２、２３３、及び９５；配列番号：２３０、２３６、１００、２３２、２３３、及び１０３；配列番号：２３０、２３６、１００、２３７、２３３、及び９０；配列番号：２３０、２３８、９２、２３２、２３３、及び１０７；配列番号：２３９、２４０、１１０、２４１、２４２、及び１１３；配列番号：２４３、２４４、１１５、２４１、２４５、及び１１７；又は、配列番号：２４３、２４６、１１９、２４１、２４７、及び１２１（ＩＭＧＴによるＣＤＲ）。

【0123】

いくつかの実施形態では、抗ＨＩＶ ｇｐ１２０ Ｖ３グリカン指向性抗体又はその抗原結合フラグメントは、ＶＨ－ＣＤＲ１、ＶＨ－ＣＤＲ２、及びＶＨ－ＣＤＲ３を含むＶＨ；と、ＶＬ－ＣＤＲ１、ＶＬ－ＣＤＲ２、及び第２のＶＨ－ＣＤＲ３を含むＶＬ；と、を含み、ＶＨ－ＣＤＲ１、ＶＨ－ＣＤＲ２、ＶＨ－ＣＤＲ３、ＶＬ－ＣＤＲ１、ＶＬ－ＣＤＲ２、及びＶＨ－ＣＤＲ３は、以下に記載される配列を含む：配列番号２４８、２４９、２５０、２５１、２５２、及び２５３；配列番号：２４８、２５４、２５０、２５１、２５２、及び２５３；配列番号：２５５、２５６、２５７、２５８、２５２、及び２５９；配列番号：２６０、２６１、２６２、２５８、２５２、及び２５９；配列番号：２６３、２６４、２６５、２６６、２６７、及び２６８；配列番号：２６３、２６４、３９７、２６６、２６７、及び２６８；配列番号：２６９、２７０、２７１、２７２、２７３、及び２７４；配列番号：２７５、２７６、２７７、２７８、２７９、及び２８０；配列番号：２８１、２８２、２８３、２８４、２８５、及び２８６；配列番号：２８７、２８８、２８９、２９０、２９１、及び２８６；配列番号：２８７、２９２、２９３、２９４、２９５、及び２９６；配列番号：２９７、２９８、２９９、３００、３０１、及び２８６；配列番号：３０２、２８８、３０３、３００、２９５、及び２８６；配列番号：３０４、３０５、３０６、３０７、３０８、及び３０９；配列番号：３１０、３１１、３１２、３１３、３１４、及び３１５；配列番号：３１６、３１６、３１８、３１９、３２０、及び３１５；配列番号：３２１、３２２、３２３、３２４、３２５、及び３１５；３２６、３２７、３２８、３２９、３３０、及び３３１；配列番号：３３２、３２７、３２８、３２９、３３０、及び３３１；配列番号：３３３、３３４、３３５、３３６、３３７、及び３３８；配列番号：３３３、３３９、３３５、３３６、３３７、及び３３８；配列番号：３３２、３２７、３２８、３４０、３４１、及び３３８；配列番号：３４２、３４３、３４４、３３６、３４５、及び３４６；配列番号：３４２、３４３、３４４、３３６、３４７、及び３４８；配列番号：３４２、３４３、３４４、３４９、３５０、及び３３８；配列番号：３３３、３５１、３３５、３３６、３３７、及び３３８；配列番号：３４２、３４３、３４４、３３６、３４７、及び３５２；配列番号：３５３、３５４、３５５、３５６、３５７、及び３５８；配列番号：３５９、３６０、３６１、３５６、３６２、及び３６３；又は、配列番号：３５９、３６４、３６５、３５６、３６６、及び３５８（ＨｏｎｅｇｇｅｒによるＣＤＲ）。

【0124】

本明細書に記載される方法において有用な、抗ＨＩＶ ｇｐ１２０ Ｖ３グリカン指向性抗体又はその抗原結合フラグメントのＣＤＲ配列の例示的な実施形態は、表Ａ１～表Ａ４に提供される。

【0125】

いくつかの実施形態では、抗ＨＩＶ ｇｐ１２０ Ｖ３グリカン指向性抗体又はその抗原結合フラグメントは、以下の配列番号から選択されるような、記載されるアミノ酸配列と、それぞれ、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、又は１００％同一である、アミノ酸配列を含むＶＨ及びＶＬを含む：配列番号：４００及び４０１；配列番号：４０２及び４０３；配列番号：４０２及び４０４；配列番号：４６２及び４６３；配列番号：４６４及び４６５；配列番号：４０５及び４０６；配列番号：４６６及び４６７；配列番号：４０７及び４０８；配列番号：４０９及び４１０；配列番号：４１１及び４１２；配列番号：４１３及び４１４；配列番号：４１５及び４１６；配列番号：４１７及び４１８；配列番号：４１９及び４２０；配列番号：４２１及び４２２；配列番号：４２３及び４２４；配列番号：４２５及び４２６；配列番号：４２７及び４２８；配列番号：４２９及び４３０；配列番号：４３１及び４３２；配列番号：４３３及び４３４；配列番号：４３５及び４３６；配列番号：４３７及び４３８；配列番号：４３９及び４４０；配列番号：４４１及び４４２；配列番号：４４３及び４４４；配列番号：４４５及び４４６；配列番号：４４７及び４４８；配列番号：４４９及び４５０；配列番号：４５１及び４５２；配列番号：４５３及び４５４；配列番号：４５５及び４５６；配列番号：４５７及び４５８；又は、配列番号：４５９及び４６０。本明細書に記載される方法において有用な、抗ＨＩＶ ｇｐ１２０ Ｖ３グリカン指向性抗体又はその抗原結合フラグメントの可変ドメインＶＨ及びＶＬ配列の例示的な実施形態は、表Ｂに提供される。

【0126】

いくつかの実施形態では、抗ＨＩＶ ｇｐ１２０ Ｖ３グリカン指向性抗体は、以下に示すアミノ酸配列と、それぞれ、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、又は少なくとも９９％同一であり、指示位置に以下のアミノ酸の１つ以上を含む、ＶＨ及びＶＬアミノ酸配列を含む（Ｋａｂａｔによる位置番号付け）：配列番号：４００又は４０２（８２ａ～８２ｃ位のＳｅｒ－Ｓｅｒ－Ｖａｌ（ＳＳＶ）又はＴｈｒ－Ｇｌｙ－Ｖａｌ（ＴＧＶ）、３９位のＧｌｎ（Ｑ）、６０位のＡｓｎ（Ｎ）、６８位のＨｉｓ（Ｈ）、１０５位のＬｙｓ（Ｋ）、Ｈｉｓ（Ｈ）、若しくはＴｈｒ（Ｔ）のいずれか１つ、２位のＬｅｕ（Ｌ）、３２位のＡｌａ（Ａ）、及び／又は９５位のＡｌａ（Ａ）のうち１つ以上を含む）；並びに、配列番号４０１、４０３又は４０４（６７位のＧｌｙ（Ｇ）、６７ａ位のＴｙｒ（Ｙ）、Ｐｈｅ（Ｆ）、又はＴｈｒ（Ｔ）、６７ｂ位のＡｒｇ（Ｒ）、６７ｃ位のＰｒｏ（Ｐ）、及び／又は１０３位のＬｙｓ（Ｋ）のうち１つ以上を含む）。いくつかの実施形態では、抗ＨＩＶ ｇｐ１２０ Ｖ３グリカン指向性抗体は、以下に示すアミノ酸配列と、それぞれ、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、又は少なくとも９９％同一であり、指示位置に以下のアミノ酸の１つ以上を含む、ＶＨ及びＶＬアミノ酸配列を含む（Ｋａｂａｔによる位置番号付け）：配列番号：４００又は４０２（８２ａ～８２ｃ位のＴｈｒ－Ｇｌｙ－Ｖａｌ（ＴＧＶ）、６０位のＡｓｎ（Ｎ）、６８位のＨｉｓ（Ｈ）、１０５位のＬｙｓ（Ｋ）、Ｈｉｓ（Ｈ）、及び／又はＴｈｒ（Ｔ）いずれか１つ、のうち１つ以上を含む）；並びに、配列番号：４０１、４０３、又は４０４（６７位のＧｌｙ（Ｇ）、６７ａ位のＴｙｒ（Ｙ）、Ｐｈｅ（Ｆ）、又はＴｈｒ（Ｔ）、６７ｂ位のＡｒｇ（Ｒ）、６７ｃ位のＰｒｏ（Ｐ）、のうち１つ以上を含む）。

【0127】

血清半減期を増加させるＦｃ変異
いくつかの実施形態では、抗ＨＩＶ ｇｐ１２０ Ｖ３グリカン指向性抗体のＦｃ領域又はＦｃドメインは、抗結合分子の血清半減期の増加を促進するアミノ酸修飾を含む。抗体の半減期を増加させる変異が記載されている。一実施形態では、ＣＤ３標的重鎖及びＨＩＶ抗原標的重鎖の一方又は両方のＦｃ領域又はＦｃドメインは、２５２位（ＥＵ番号付け）におけるメチオニンからチロシンへの置換、２５４位（ＥＵ番号付け）におけるセリンからスレオニンへの置換、及び２５６位（ＥＵ番号付け）におけるスレオニンからグルタミン酸への置換を含む。例えば、米国特許第７，６５８，９２１号を参照されたい。「ＹＴＥ変異体」と命名されたこのタイプの変異体は、同じ抗体の野生型バージョンと比較して、４倍増加した半減期を呈する（Ｄａｌｌ’Ａｃｑｕａら、「Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ」第２８１巻：第２３５１４～２４頁（２００６年）；Ｒｏｂｂｉｅら、「Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ Ａｇｅｎｔｓ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐ．」第５７巻（第１２号）：第６１４７～６１５３頁（２０１３年））。ある特定の実施形態では、ＣＤ３標的重鎖及びＨＩＶ抗原標的重鎖の一方又は両方のＦｃ領域又はＦｃドメインは、２５１～２５７位、２８５～２９０位、３０８～３１４位、３８５～３８９位、及び４２８～４３６（ＥＵ番号付け）におけるアミノ酸残基の、１つ、２つ、３つ、又はそれ以上のアミノ酸置換を含む、ＩｇＧ定常ドメインを含む。あるいは、Ｍ４２８Ｌ及びＮ４３４Ｓ（「ＬＳ」）置換は、多重特異性抗原結合分子の薬物動態半減期を増加させることができる。他の実施形態では、ＣＤ３標的重鎖及びＨＩＶ抗原標的重鎖の一方又は両方のＦｃ領域又はＦｃドメインは、Ｍ４２８Ｌ及びＮ４３４Ｓ置換（ＥＵ番号付け）を含む。他の実施形態では、ＣＤ３標的重鎖及びＨＩＶ抗原標的重鎖の一方又は両方のＦｃ領域又はＦｃドメインは、Ｔ２５０Ｑ及びＭ４２８Ｌ（ＥＵ番号付け）変異を含む。他の実施形態では、ＣＤ３標的重鎖及びＨＩＶ抗原標的重鎖の一方又は両方のＦｃ領域又はＦｃドメインは、Ｈ４３３Ｋ及びＮ４３４Ｆ（ＥＵ番号付け）変異を含む。

【0128】

エフェクタ活性を増強するＦｃ変異
いくつかの実施形態では、抗ＨＩＶ ｇｐ１２０ Ｖ３グリカン指向性抗体のＦｃ領域又はＦｃドメインは、エフェクタ活性を増加させる、翻訳後及び／又はアミノ酸修飾を含み、例えば、改善されたＦｃγＩＩＩａ結合及び増加した抗体依存性細胞傷害性（antibody-dependent cellular cytotoxicity：ＡＤＣＣ）を有する。いくつかの実施形態では、抗ＨＩＶ ｇｐ１２０ Ｖ３グリカン指向性抗体のＦｃ領域又はＦｃドメインは、Ｆｃ領域におけるＤＥ修飾（すなわち、ＥＵ番号付けによる、Ｓ２３９Ｄ及びＩ３３２Ｅ）を含む。いくつかの実施形態では、抗ＨＩＶ ｇｐ１２０ Ｖ３グリカン指向性抗体のＦｃ領域又はＦｃドメインは、Ｆｃ領域におけるＤＥＬ修飾（すなわち、ＥＵ番号付けによる、Ｓ２３９Ｄ、Ｉ３３２Ｅ、及びＡ３３０Ｌ）を含む。いくつかの実施形態では、抗ＨＩＶ ｇｐ１２０ Ｖ３グリカン指向性抗体のＦｃ領域又はＦｃドメインは、Ｆｃ領域におけるＤＥＡ修飾（すなわち、ＥＵ番号付けによる、Ｓ２３９Ｄ、Ｉ３３２Ｅ、及びＧ２３６Ａ）を含む。いくつかの実施形態では、抗ＨＩＶ ｇｐ１２０ Ｖ３グリカン指向性抗体のＦｃ領域又はＦｃドメインは、Ｆｃ領域において、ＤＥＡＬ修飾（すなわち、ＥＵ番号付けによる、Ｓ２３９Ｄ、Ｉ３３２Ｅ、Ｇ２３６Ａ、及びＡ３３０Ｌ）を含む。以下を参照されたい：例えば、米国特許第７，３１７，０９１号；同第７，６６２，９２５号；同第８，０３９，５９２号；同第８，０９３，３５７号；同第８，０９３，３５９号；同第８，３８３，１０９号；同第８，３８８，９５５号；同第８，７３５，５４５号；同第８，８５８，９３７号；同第８，９３７，１５８号；同第９，０４０，０４１号；同第９，３５３，１８７号；同第１０，１８４，０００号；及び、同第１０，５８４，１７６号。エフェクタ活性を増加させる、例えば、改善されたＦｃγＩＩＩａ結合及び増加した抗体依存性細胞傷害性（ＡＤＣＣ）を有する追加のアミノ酸修飾としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない（ＥＵ番号付け）：Ｆ２４３Ｌ／Ｒ２９２Ｐ／Ｙ３００Ｌ／Ｖ３０５Ｉ／Ｐ３９６Ｌ；Ｓ２９８Ａ／Ｅ３３３Ａ／Ｋ３３４Ａ；又は、第１のＦｃドメインにおける、Ｌ２３４Ｙ／Ｌ２３５Ｑ／Ｇ２３６Ｗ／Ｓ２３９Ｍ／Ｈ２６８Ｄ／Ｄ２７０Ｅ／Ｓ２９８Ａ、及び第２のＦｃドメインにおける、Ｄ２７０Ｅ／Ｋ３２６Ｄ／Ａ３３０Ｍ／Ｋ３３４Ｅ。Ｃ１ｑ結合及び補体依存性細胞傷害性（ＣＤＣ）を増加させるアミノ酸変異としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない（ＥＵ番号付け）：Ｓ２６７Ｅ／Ｈ２６８Ｆ／Ｓ３２４Ｔ、又はＫ３２６Ｗ／Ｅ３３３Ｓ。エフェクタ活性を増強するＦｃ領域変異は、以下に概説されている：例えばＷａｎｇら、「Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｃｅｌｌ」（２０１８年）第９巻（第１号）：第６３～７３頁；及び、Ｓａｕｎｄｅｒｓ、「Ｆｒｏｎｔ Ｉｍｍｕｎｏｌ．」（２０１９年）第１０巻：第１２９６頁。

【0129】

他の実施形態では、抗ＨＩＶ ｇｐ１２０ Ｖ３グリカン指向性抗体又はその抗原結合フラグメントは、修飾グリコシル化を有し、これは例えば、翻訳後又は遺伝子操作によって導入され得る。いくつかの実施形態では、抗ＨＩＶ ｇｐ１２０ Ｖ３グリカン指向性抗体又はその抗原結合フラグメントは、例えば、抗体又はその抗原結合フラグメント中に存在するグリコシル化部位で脱フコシル化（afucosylate）されている。大半の承認され
たモノクロ－ナル抗体は、ＩｇＧ１アイソタイプであり、２つのＮ－結合二分岐複合体型オリゴ糖が、Ｆｃ領域に結合している。Ｆｃ領域は、ＦｃγＲファミリの白血球受容体との相互作用を通じて、ＡＤＣＣのエフェクタ機能を実行する。脱フコシル化モノクローナル抗体は、抗体のＦｃ領域内のオリゴ糖がいかなるフコース糖単位も有しないように遺伝子操作された、モノクローナル抗体である。

【0130】

いくつかの実施形態では、適宜、抗ＨＩＶ ｇｐ１２０ Ｖ３グリカン指向性抗体のＦｃ領域又はＦｃドメインは、血清半減期を増加させ、エフェクタ活性を増強するための、翻訳後及び／又はアミノ酸修飾を含み得る。

【0131】

４．２つ以上の抗ＨＩＶ抗体による併用療法
ある特定の実施形態では、本開示は、ＨＩＶ感染症を有する、又はＨＩＶ感染症を有するリスクがある、ヒト対象におけるＨＩＶ感染症を治療又は予防するための方法を、提供する。本方法は、治療有効量の抗ＨＩＶ ｇｐ１２０ Ｖ３グリカン指向性抗体若しくは抗原結合フラグメント、又は本明細書に開示されるように、その医薬組成物を、治療有効量の１つ以上（例えば、１つ、２つ、３つ、１つ若しくは２つ、又は１つ～３つ）の追加の治療剤と組み合わせて、ヒト対象に投与することを含む。一実施形態では、感染症を有する又は感染症を有するリスクがあるヒト対象におけるＨＩＶ感染症を治療するための方法が提供され、この方法は、治療有効量の本明細書に開示される抗体又は抗体、又はその薬学的に許容される塩を、治療有効量の１つ以上（例えば、１つ、２つ、３つ、１つ若しくは２つ、又は１つ～３つ）の追加の治療剤と組み合わせて、ヒト対象に投与することを含む。

【0132】

抗体の併用療法
いくつかの実施形態では、抗Ｖ３－グリカン抗体又はその抗原結合フラグメントは、第２の抗ＨＩＶ抗体と共投与される。いくつかの実施形態では、抗Ｖ３－グリカン抗体又はその抗原結合フラグメントは、以下からなる群から選択されるｇｐ１２０のエピトープ又は領域に結合する、第２の抗ＨＩＶ抗体と共に共投与される：（ｉ）第２の可変ループ（Ｖ２）及び／又はＥｎｖ三量体先端；（ｉｉ）ＣＤ４結合部位（ＣＤ４ｂｓ）；（ｉｉｉ）ｇｐ１２０／ｇｐ４１界面；又は、（ｖ）ｇｐ１２０のサイレント面。広域中和抗体によって結合されるｇｐ１２０の前述のエピトープ又は領域は、以下に記載されている：例えば、ＭｃＣｏｙ、「Ｒｅｔｒｏｖｉｒｏｌｏｇｙ」（２０１８年）第１５巻：第７０頁；Ｓｏｋ及びＢｕｒｔｏｎ、「Ｎａｔ Ｉｍｍｕｎｏｌ．」２０１８年、第１９巻（１１号）：第１１７９～１１８８頁；Ｐｏｓｓａｓら、「Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ Ｔｈｅｒ
Ｐａｔ．」２０１８年７月；第２８巻（第７号）：第５５１～５６０頁；並びに、Ｓｔｅｐｈｅｎｓｏｎ及びＢａｒｏｕｃｈ、「Ｃｕｒｒ ＨＩＶ／ＡＩＤＳ Ｒｅｐ」（２０１６年）第１３巻：第３１～３７頁。これらは、全目的のためにその全体が参照により本明細書に組み込まれる。

【0133】

いくつかの実施形態では、併用療法は、抗Ｖ３グリカン抗体又はその抗原結合フラグメントと、別の抗ＨＩＶ広域中和抗体又はｂＮＡｂ（すなわち、複数のＨＩＶ－１ウイルス株を中和する中和抗体）との共投与を伴う。様々なｂｎＡｂは当該技術分野において既知であり、併用治療剤として使用されてもよい。使用する更なる例示的なｂｎＡｂとしては、以下からなる群から選択される、ｇｐ１２０のエピトープ又は領域と結合又は競合する、ＶＨ及びＶＬを含むものが挙げられる：（ｉ）第２の可変ループ（Ｖ２）及び／又はＥｎｖ三量体先端；（ｉｉ）ＣＤ４結合部位（ＣＤ４ｂｓ）；（ｉｉｉ）ｇｐ１２０／ｇｐ４１界面；又は、（ｖ）ｇｐ１２０のサイレント面。抗ＨＩＶ抗体併用療法で使用するための例示的なｂＮＡＢとしては、以下と結合又は競合する、ＶＨ及びＶＬを含むものが挙げられる：２Ｆ５、４Ｅ１０、Ｍ６６．６、ＣＡＰ２０６－ＣＨ１２、１０Ｅ８、１０Ｅ８ｖ４、１０Ｅ８－５Ｒ－１００ｃＦ、ＤＨ５１１．１１Ｐ、７ｂ２、及びＬＮ０１（これらの全てがｇｐ４１のＭＰＥＲに結合する）；ＰＧ９、ＰＧ１６、ＣＨ０１－０４（これらの全てがＶ１Ｖ２－グリカンに結合する）、２Ｇ１２（これらは外側ドメイングリカンに結合する）；ｂ１２、Ｆ１０５、ＶＲＣ０１、ＶＲＣ０７、ＶＲＣ０７－５２３、ＶＲＣ０３、ＶＲＣ０６、ＶＲＣ０６ｂ０１ ＶＲＣ０８、ＶＲＣ０８０１、ＮＩＨ４５－４６、ＧＳ－９７２３、ＧＳ－５４２３、３ＢＮＣ１１７、３ＢＮＣ６０、ＶＲＣ－ＰＧ０４、ＰＧＶ０４；ＣＨ１０３、４４－ＶＲＣ１３．０１、１ＮＣ９、１２Ａ１２、Ｎ６、Ｎ６ＬＳ（ＶＲＣ－ＨＩＶＭＡＢ０９１－００－ＡＢ）、Ｎ４９－Ｐ７、ＮＣ－Ｃｏｗ１、ＩＯＭＡ、ＣＨ２３５及びＣＨ２３５．１２、Ｎ４９Ｐ６、Ｎ４９Ｐ７、Ｎ４９Ｐ１１、Ｎ４９Ｐ９、並びにＮ６０Ｐ２５（これら全てはＣＤ４結合部位に結合する）。

【0134】

いくつかの実施形態では、併用療法は、第２の可変ループ（Ｖ２）及び／又はＥｎｖ三量体先端におけるｇｐ１２０のエピトープ又は領域に結合し、ＰＧ９、ＰＧ１６、ＰＧＣ１４、ＰＧＧ１４、ＰＧＴ－１４２、ＰＧＴ－１４３、ＰＧＴ－１４４、ＰＧＴ－１４５、ＣＨ０１、ＣＨ５９、ＰＧＤＭ１４００、ＣＡＰ２５６、ＣＡＰ２５６－ＶＲＣ２６．０８、ＣＡＰ２５６－ＶＲＣ２６．０９、ＣＡＰ２５６－ＶＲＣ２６．２５、ＰＣＴ６４－２４Ｅ、及びＶＲＣ３８．０１からなる群から選択される抗体からのＣＤＲ並びに／又はＶＨ及びＶＬ領域と競合するか又はこれらを含む、抗体を含む。

【0135】

いくつかの実施形態では、併用療法は、ＣＤ４結合部位（ＣＤ４ｂｓ）におけるｇｐ１２０のエピトープ又は領域に結合し、以下からなる群から選択される抗体からのＣＤＲ並びに／又はＶＨ及びＶＬ領域と競合するか又はこれらを含む、抗体を含む：ｂ１２、Ｆ１０５、ＶＲＣ０１、ＶＲＣ０７、ＶＲＣ０７－５２３、ＶＲＣ０３、ＶＲＣ０６、ＶＲＣ０６ｂ０１ ＶＲＣ０８、ＶＲＣ０８０１、ＮＩＨ４５－４６、ＧＳ－９７２３、ＧＳ－５４２３、３ＢＮＣ１１７、３ＢＮＣ６０、ＶＲＣ－ＰＧ０４、ＰＧＶ０４；ＣＨ１０３、４４－ＶＲＣ１３．０１、１ＮＣ９、１２Ａ１２、Ｎ６、Ｎ６ＬＳ（ＶＲＣ－ＨＩＶＭＡＢ０９１－００－ＡＢ）、Ｎ４９－Ｐ７、ＮＣ－Ｃｏｗ１、ＩＯＭＡ、ＣＨ２３５ａｎｄＣＨ２３５．１２、Ｎ４９Ｐ６、Ｎ４９Ｐ７、Ｎ４９Ｐ１１、Ｎ４９Ｐ９、及びＮ６０Ｐ２５。

【0136】

いくつかの実施形態では、併用療法は、ｇｐ１２０／ｇｐ４１界面におけるｇｐ１２０のエピトープ又は領域に結合し、ＰＧＴ－１５１、ＣＡＰ２４８－２Ｂ、３５Ｏ２２、８ＡＮＣ１９５、ＡＣＳ２０２、ＶＲＣ３４、及びＶＲＣ３４．０１からなる群から選択される抗体からのＣＤＲ並びに／又はＶＨ及びＶＬ領域と競合するか又はこれらを含む、抗体を含む。

【0137】

いくつかの実施形態では、併用療法は、ｇｐ１２０サイレント面のエピトープ又は領域に結合し、抗体ＶＲＣ－ＰＧ０５からの第２のＶＨ及びＶＬ領域と競合するか又はこれらを含む、抗体を含む。

【0138】

いくつかの実施形態では、併用療法は、膜近位領域（ＭＰＥＲ）におけるｇｐ４１のエピトープ又は領域に結合し、１０Ｅ８、１０Ｅ８ｖ４、１０Ｅ８－５Ｒ－１００ｃＦ、４Ｅ１０、ＤＨ５１１．１１Ｐ、２Ｆ５、７ｂ２、及びＬＮ０１からなる群から選択される抗体からの第２のＶＨ及びＶＬ領域と競合するか又はこれらを含む、抗体を含む。いくつかの実施形態では、併用療法は、膜貫通タンパク質ｇｐ４１の不変部位である、ＫＬＩＣ（配列番号：４６８として開示される、「ＫＬＩＣ」）のエピトープ又は領域に結合し、クローン３ヒトモノクロ－ナル抗体（Ｃｌ３ｈｍＡｂ）（Ｐｒｏｔｈｅｒａｇｅｎ）由来の第２のＶＨ領域及び第２のＶＬと競合するか又はこれらを含む、抗体を含む。以下を参照されたい：例えば、Ｖａｎｉｎｉら、「ＡＩＤＳ．」（１９９３年）第７巻（第２号）：第１６７～７４頁。

【0139】

いくつかの実施形態では、併用療法は、ｇｐ４１の融合ペプチドのエピトープ又は領域に結合し、ＶＲＣ３４及びＡＣＳ２０２からなる群から選択される抗体からの第２のＶＨ及びＶＬ領域と競合するか又はこれらを含む、抗体を含む。

【0140】

いくつかの実施形態では、併用療法は、ＨＩＶ抗原に結合する多重特異性、例えば二重特異性又は三重特異性抗体を含む。ＨＩＶ二重特異性抗体及び三重特異性抗体の例としては、ＭＧＤ０１４、Ｂ１２ＢｉＴｅ、ＢｉＩＡ－ＳＧ、ＴＭＢ－二重特異性、ＳＡＲ－４４１２３６、ＶＲＣ－０１／ＰＧＤＭ－１４００／１０Ｅ８ｖ４、１０Ｅ８．４／ｉＭａｂ、及び１０Ｅ８ｖ４／ＰＧＴ１２１－ＶＲＣ０１が挙げられる。

【0141】

投与前に、ｂｎＡｂは、増強された薬物様特性、低減された免疫原性、増強されたＡＤＣＣ、及び好適な薬物動態特性を有するように改善され得る。かかる抗体は、ビリオン又は感染細胞の表面上に発現されたＨＩＶエンベロープ糖タンパク質に結合し、ウイルスの直接的な中和、並びにこれらの細胞の強力なＮＫ、単球、及びＰＢＭＣ殺傷の両方を媒介することが示された。この特性により、抗体は、ウイルスを中和することによってＨＩＶ感染症を治療することを可能にし、また、感染した個体内の潜在ＨＩＶ感染細胞を殺傷して排除することが可能になり、場合によりＨＩＶの滅菌治癒につながる。

【0142】

種々の実施形態では、抗ＨＩＶ抗体療法の組合せで投与される全ての抗体は、上述のように、血清半減期を増加させる及び／又はエフェクタ活性を増強する、Ｆｃ及び／又は翻訳後修飾を有することができる。

【0143】

種々の実施形態では、抗ＨＩＶ ｇｐ１２０ Ｖ３グリカン指向性抗体又は抗原結合フラグメント、及び任意に組み合わされたｂｎＡｂは、インビボで送達することができ、例えば、投与されたｍＲＮＡ又は遺伝子操作されたＢ細胞からインビボで発現させることができる。インビボで送達されるｂｎＡｂの例としては、以下が挙げられる：ＡＡＶ８－ＶＲＣ０７；抗ＨＩＶ抗体ＶＲＣ０１をコードするｍＲＮＡ；及び、３ＢＮＣ１１７をコードする遺伝子操作されたＢ細胞（Ｈａｒｔｗｅｇｅｒら、「Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．」２０１９年、第１３０１号）。

【0144】

５．他の抗ＨＩＶ治療剤との併用療法
ある特定の実施形態では、感染症を有する又は感染症を有するリスクがあるヒトにおけるＨＩＶ感染症を治療又は予防するための方法が提供され、この方法は、治療有効量の抗ＨＩＶ ｇｐ１２０ Ｖ３グリカン指向性抗体又は抗原結合フラグメントを、本明細書に開示されるように、治療有効量の１つ以上（例えば、１つ、２つ、３つ、１つ若しくは２つ、又は１つ～３つ）の追加の治療剤と組み合わせて、ヒトに投与することを含む。一実施形態では、感染症を有する又は感染症を有するリスクがあるヒトにおけるＨＩＶ感染症を治療するための方法が提供され、この方法は、治療有効量の抗ＨＩＶ ｇｐ１２０ Ｖ３グリカン指向性抗体又は抗原結合フラグメントを、本明細書に開示されるように、治療有効量の１つ以上（例えば、１つ、２つ、３つ、１つ若しくは２つ、又は１つ～３つ）の追加の治療剤と組み合わせて、ヒトに投与することを含む。

【0145】

一実施形態では、抗ＨＩＶ ｇｐ１２０ Ｖ３グリカン指向性抗体又は抗原結合フラグメントを含む医薬組成物は、本明細書に開示されるように、１つ以上（例えば、１つ、２つ、３つ、１つ若しくは２つ、又は１つ～３つ）の追加の治療剤、並びに薬学的に許容される担体、希釈剤、又は賦形剤と、組み合わせて提供される。

【0146】

ある特定の実施形態では、ＨＩＶ感染症を治療するための方法が提供され、この方法は、ＨＩＶ感染症の治療を必要とする患者に、治療有効量の抗ＨＩＶ ｇｐ１２０ Ｖ３グリカン指向性抗体又はその抗原結合フラグメントを、本明細書に記載されるように、ＨＩＶ感染症を治療するのに好適である治療有効量の１つ以上の追加の治療剤と組み合わせて、投与することを含む。

【0147】

ある特定の実施形態では、抗ＨＩＶ ｇｐ１２０ Ｖ３グリカン指向性抗体又はその抗原結合フラグメントは、１つ、２つ、３つ、４つ、又はそれ以上の追加の治療剤と組み合わされる。ある特定の実施形態では、抗ＨＩＶ ｇｐ１２０ Ｖ３グリカン指向性抗体又はその抗原結合フラグメントは、２つの追加の治療剤と組み合わされる。他の実施形態では、抗ＨＩＶ ｇｐ１２０ Ｖ３グリカン指向性抗体又はその抗原結合フラグメントは、３つの追加の治療剤と組み合わされる。更なる実施形態では、抗ＨＩＶ ｇｐ１２０ Ｖ３グリカン指向性抗体又はその抗原結合フラグメントは、４つの追加の治療剤と組み合わされる。１つ、２つ、３つ、４つ、又はそれ以上の追加の治療剤は、同じクラスの治療剤（例えば、１つ以上の抗ＨＩＶ広域中和抗体）から選択される異なる治療剤であってもよく、及び／又は追加の治療剤は、異なるクラスの治療剤から選択してもよい。

【0148】

ＨＩＶ併用療法の投与
ある特定の実施形態では、抗ＨＩＶ ｇｐ１２０ Ｖ３グリカン指向性抗体又はその抗原結合フラグメントは、本明細書に記載のように、１つ又は２つの追加の治療剤と共投与される。１つ以上の追加の治療剤と本明細書に開示される抗ＨＩＶ ｇｐ１２０ Ｖ３グリカン指向性抗体又は抗原結合フラグメントとの共投与は、概して、本明細書に開示される抗ＨＩＶ ｇｐ１２０ Ｖ３グリカン指向性抗体又は抗原結合フラグメントの同時又は連続した投与を指し、したがって、本明細書に開示される治療有効量の抗ＨＩＶ ｇｐ１２０ Ｖ３グリカン指向性抗体又は抗原結合フラグメント及び１つ以上の追加の治療剤は、両方とも患者の体内に存在する。連続して投与される場合、組合せは、２回以上の投与で投与されてもよい。

【0149】

共投与は、１つ以上の追加の治療剤の単位投薬量の投与前又は投与後に、本明細書に記載されるように、抗ＨＩＶ ｇｐ１２０ Ｖ３グリカン指向性抗体又はその抗原結合フラグメントの並行投与及び単位投薬量の投与を含む。例えば、抗ＨＩＶ ｇｐ１２０ Ｖ３グリカン指向性抗体又はその抗原結合フラグメントは、本明細書に記載されるように１つ以上の追加の治療剤の投与の、数秒、数分、数時間、又は数日以内に投与されてもよい。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される抗ＨＩＶ ｇｐ１２０ Ｖ３グリカン指向性抗体又は抗原結合フラグメントの単位用量を最初に投与し、続いて数秒、数分、数時間、又は数日以内に１つ以上の追加の治療剤の単位用量を投与する。あるいは、１つ以上の追加の治療剤の単位用量を最初に投与し、続いて、本明細書に開示される抗ＨＩＶ ｇｐ１２０ Ｖ３グリカン指向性抗体又は抗原結合フラグメントの単位用量を、数秒、数分、数時間、又は数日数以内に投与する。他の実施形態では、本明細書に開示される抗ＨＩＶ ｇｐ１２０ Ｖ３グリカン指向性抗体又は抗原結合フラグメントの単位用量、を最初に投与し、続いて、１つ以上の追加の治療剤の単位用量を、一定の時間（例えば、１～１２時間、１～２４時間、１～３６時間、１～４８時間、１～６０時間、１～７２時間）後に投与する。更に他の実施形態では、１つ以上の追加の治療剤の単位用量を最初に投与し、続いて、本明細書に開示される抗ＨＩＶ ｇｐ１２０ Ｖ３グリカン指向性抗体又は抗原結合フラグメントの単位用量を、一定の時間（例えば、１～１２時間、１～２４時間、１～３６時間、１～４８時間、１～６０時間、１～７２時間）後に投与する。

【0150】

ある特定の実施形態では、本明細書に開示される抗ＨＩＶ ｇｐ１２０ Ｖ３グリカン指向性抗体又は抗原結合フラグメントは、例えば、経口、静脈内、筋肉内、又は皮下投与用の、固体、液体、又は懸濁液形態として、患者に同時投与するための一体型剤形で、１つ以上の追加の治療剤と組み合わされる。

【0151】

ある特定の実施形態では、抗ＨＩＶ ｇｐ１２０ Ｖ３グリカン指向性抗体又は抗原結合フラグメントは、ＨＩＶを治療するのに有用な１つ以上の他の化合物を任意に含有し得る、液体溶液又は懸濁液として製剤化される。ある特定の実施形態では、液体溶液又は懸濁液は、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、逆転写酵素のＨＩＶ非ヌクレオシド又は非ヌクレオチド阻害剤、逆転写酵素のＨＩＶヌクレオシド又はヌクレオチド阻害剤、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤、ＨＩＶ非触媒性部位（又はアロステリック）インテグラーゼ阻害剤、薬物動態増強剤、及びこれらの組合せといった、ＨＩＶを治療するための別の活性成分を含有することができる。

【0152】

ある特定の実施形態では、そのような液体溶液又は懸濁液は、１日１回、毎週１回（すなわち、ＱＷ）、隔週１回（すなわち、１週間おきに１回、又は２週間に１回、又はＱ２Ｗ）、毎月１回（すなわち、ＱＭ）、又は隔月１回（すなわち、１ヶ月に１回、又は２ヶ月に１回、又はＱ２Ｍ）の投与又は投与間隔に適している。いくつかの実施形態では、抗ＨＩＶ ｇｐ１２０ Ｖ３グリカン指向性抗体又は抗原結合フラグメントは、１日に１回、週に１回（すなわち、ＱＷ）、隔週に１回（すなわち、１週間おきに１回、又は２週間に１回、又はＱ２Ｗ）、毎月１回（すなわち、ＱＭ）、隔月１回投与（すなわち、１ヶ月に１回、又は２ヶ月に１回、又はＱ２Ｍ）、３ヶ月に１回（すなわち、Ｑ３Ｍ）、４ヶ月に１回（すなわち、Ｑ４Ｍ）投与される。

【0153】

ＨＩＶ併用療法
上記の実施形態では、追加の治療剤は、抗ＨＩＶ剤であってもよい。ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、逆転写酵素のＨＩＶ非ヌクレオシド又は非ヌクレオチド阻害剤、逆転写酵素のＨＩＶヌクレオシド又はヌクレオチド阻害剤、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤、ＨＩＶ非触媒性部位（又はアロステリック）インテグラーゼ阻害剤、ＨＩＶ侵入阻害剤、ＨＩＶ成熟阻害剤、ＨＩＶカプシド阻害剤、ＨＩＶ Ｔａｔ又はＲｅｖ阻害剤、免疫調節剤（例えば、免疫刺激因子）、免疫療法剤、免疫調節剤、免疫療法剤、抗体薬物コンジュゲート、遺伝子修飾剤、遺伝子編集剤（gene editor）（例えば、ＣＲＩＳＰＲ／Ｃａｓ９、ジンクフィンガヌクレアーゼ、ホーミングヌクレアーゼ、合成ヌクレアーゼ（synthetic nuclease）、ＴＡＬＥＮ）、細胞治療（キメラ抗原受容体Ｔ細胞、ＣＡＲ－Ｔ、及び遺伝子操
作Ｔ細胞受容体、ＴＣＲ－Ｔ、自家Ｔ細胞治療など）、潜在反転剤（latency reversing
agent）、ＨＩＶカプシドを標的とする化合物、免疫に基づく療法、ホスファチジルイ
ノシトール３－キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）阻害剤、ＨＩＶ抗体、二重特異性抗体及び「抗体様」治療タンパク質、ＨＩＶ ｐ１７マトリックスタンパク質阻害剤、ＩＬ－１３アンタゴニスト、ペプチジル－プロリルシス－トランスイソメラーゼＡ修飾因子（モジュレーター）、タンパク質ジスルフィドイソメラーゼ阻害剤、補体Ｃ５ａ受容体アンタゴニスト、ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ阻害剤、脂肪酸合成酵素阻害剤、ＨＩＶ ｖｉｆ遺伝子修飾因子、Ｖｉｆ二量体化アンタゴニスト、ＨＩＶ－１ウイルス感染性因子阻害剤、ＴＡＴタンパク質阻害剤、ＨＩＶ－１ Ｎｅｆ修飾因子（例えば、Ｎｅｆ阻害剤）、Ｈｃｋチロシンキナーゼ修飾因子、混合系統キナーゼ－３（ＭＬＫ－３）阻害剤、ＨＩＶ－１スプライシング阻害剤、Ｒｅｖタンパク質阻害剤、インテグリンアンタゴニスト、ヌクレオタンパク質阻害剤、スプライシング因子修飾因子、ＣＯＭＭドメイン含有タンパク質１修飾因子、ＨＩＶリボヌクレアーゼＨ阻害剤、レトロサイクリン修飾因子、ＣＤＫ－４阻害剤、ＣＤＫ－６阻害剤、ＣＤＫ－９阻害剤、樹状ＩＣＡＭ－３結合ノンインテグリン１阻害剤、ＨＩＶ ＧＡＧタンパク質阻害剤、ＨＩＶ ＰＯＬタンパク質阻害剤、相補因子Ｈ修飾因子、ユビキチンリガーゼ阻害剤、デオキシシチジンキナーゼ阻害剤、サイクリン依存性キナーゼ阻害剤、プロタンパク質転換酵素ＰＣ９刺激因子、ＡＴＰ依存性ＲＮＡヘリカーゼＤＤＸ３Ｘ阻害剤、逆転写酵素プライミング複合体阻害剤、Ｇ６ＰＤ及びＮＡＤＨ－オキシダーゼ阻害剤、ｍＴＯＲ複合体１阻害剤、ｍＴＯＲ複合体２阻害剤、Ｐ－糖タンパク質修飾因子、ｔａｔタンパク質阻害剤、プロリルエンドペプチダーゼ阻害剤、ホスホリパーゼＡ２阻害剤、薬物動態増強剤、ＨＩＶ遺伝子療法、ＴＮＦαリガンド阻害剤、ＩＦＮアンタゴニスト、ＨＩＶワクチン、及びこれらの組合せ。

【0154】

いくつかの実施形態では、追加の治療剤は、ＨＩＶのための組合せ薬物、ＨＩＶを治療するための他の薬物、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、ＨＩＶ逆転写酵素阻害剤、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤、ＨＩＶ非触媒性部位（又はアロステリック）インテラーゼ阻害剤、ＨＩＶ侵入（融合）阻害剤、ＨＩＶ成熟阻害剤、潜在反転剤、ＨＩＶカプシド阻害剤、ＨＩＶ Ｔａｔ又はＲｅｖ阻害剤、免疫調節剤（例えば、免疫刺激因子）、免疫療法剤、免疫に基づく療法、ＰＩ３Ｋ阻害剤、ＨＩＶ抗体及び二重特異性抗体、並びに「抗体様」治療タンパク質、並びにこれらの組合せからなる群から選択される。

【0155】

ＨＩＶ組合せ薬物
ある特定の実施形態では、本明細書に記載の抗ＨＩＶ ｇｐ１２０ Ｖ３グリカン指向性抗体又はその抗原結合フラグメントは、１つ、２つ、３つ、４つ、又はそれ以上の追加の抗ＨＩＶ治療剤と組み合わされる。組み合わせ可能な例示的抗ＨＩＶ治療剤薬としては、以下が挙げられるが、これらに限定するものではない：ＡＴＲＩＰＬＡ（登録商標）（エファビレンツ、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩、及びエムトリシタビン）；ＣＯＭＰＬＥＲＡ（登録商標）（ＥＶＩＰＬＥＲＡ（登録商標）；リルピビリン、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩、及びエムトリシタビン）；ＳＴＲＩＢＩＬＤ（登録商標）（エルビテグラビル、コビシスタット、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩、及びエムトリシタビン）；ＴＲＵＶＡＤＡ（登録商標）（テノホビルジソプロキシルフマル酸塩及びエムトリシタビン；ＴＤＦ＋ＦＴＣ）；ＤＥＳＣＯＶＹ（登録商標）（テノホビルアラフェナミド及びエムトリシタビン）；ＯＤＥＦＳＥＹ（登録商標）（テノホビルアラフェナミド、エムトリシタビン、及びリルピビリン）；ＧＥＮＶＯＹＡ（登録商標）（テノホビルアラフェナミド、エムトリシタビン、コビシスタット、及びエルビテグラビル）；ＢＩＫＴＡＲＶＹ（ビクテグラビル＋エムトリシタビン＋テノホビルアラフェナミド）、アデホビル；アデホビルジピボキシル；コビシスタット；エムトリシタビン；テノホビル；テノホビルアラフェナミド及びエルビテグラビル；テノホビルジソプロキシル；テノホビルジソプロキシルフマル酸塩；テノホビルアラフェナミド；テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩；ＴＲＩＵＭＥＱ（登録商標）（ドルテグラビル、アバカビル、及びラミブジン）；ドルテグラビル、アバカビル硫酸塩、及びラミブジン；ラルテグラビル；ＰＥＧ化ラルテグラビル；ラルテグラビル及びラミブジン；マラビロク；テノホビル＋エムトリシタビン＋マラビロク、エンフビルチド；ＡＬＵＶＩＡ（登録商標）（ＫＡＬＥＴＲＡ（登録商標）；ロピナビル及びリトナビル）；ＣＯＭＢＩＶＩＲ（登録商標）（ジドブジン及びラミブジン；ＡＺＴ＋３ＴＣ）；ＥＰＺＩＣＯＭ（登録商標）（ＬＩＶＥＸＡ（登録商標）；アバカビル硫酸塩及びラミブジン；ＡＢＣ＋３ＴＣ）；ＴＲＩＺＩＶＩＲ（登録商標）（アバカビル硫酸塩、ジドブジン、及びラミブジン；ＡＢＣ＋ＡＺＴ＋３ＴＣ）；アタザナビル及びコビシスタット；アタザナビル硫酸塩及びコビシスタット；アタザナビル硫酸塩及びリトナビル；ダルナビル；ダルナビル及びコビシスタット；ドルテグラビル及びリルピビリン；ドルテグラビル及びリルピビリン塩酸塩；ドルテグラビル、アバカビル硫酸塩、及びラミブジン；ラミブジン、ネビラピン、及びジドブジン；ラルテグラビル及びラミブジン；ドラビリン、ラミブジン、及びテノホビルジソプロキシルフマル酸塩；ドラビリン、ラミブジン、及びテノホビルジソプロキシル；ドルテグラビル＋ラミブジン、ラミブジン＋アバカビル＋ジドブジン、ラミブジン＋アバカビル、ラミブジン＋テノホビルジソプロキシルフマル酸塩、ラミブジン＋ジドブジン＋ネビラピン、ロピナビル＋リトナビル、ロピナビル＋リトナビル＋アバカビル＋ラミブジン、ロピナビル＋リトナビル＋ジドブジン＋ラミブジン、テノホビル＋ラミブジン、並びにテノホビルジソプロキシルフマル酸塩＋エムトリシタビン＋リルピビリン塩酸塩、ロピナビル、リトナビル、ジドブジン、及びラミブジン；カボテグラビル＋リルピビリン；ｅｌｐｉｄａ（エルスルファビリン（elsulfavirine）；ＶＭ－１５００；ＶＭ－１５００Ａ）；リルピビリン；リルピビ
リン塩酸塩；アタザナビル硫酸塩及びコビシスタット；アタザナビル及びコビシスタット；ダルナビル及びコビシスタット；アタザナビル；アタザナビル硫酸塩；ドルテグラビル；エルビテグラビル；リトナビル；アタザナビル硫酸塩及びリトナビル；ダルナビル；ラミブジン；プロラスチン；ホスアンプレナビル；ホスアンプレナビルカルシウムエファビレンツ（fosamprenavir calcium efavirenz）；エファビレンツ、ラミブジン、及びエ
ムトリシタビン；エトラビリン；ネルフィナビル；ネルフィナビルメシル酸塩；インターフェロン；ジダノシン；スタブジン；インジナビル；インジナビル硫酸塩；テノホビル及びラミブジン；ジドブジン；ネビラピン；サキナビル；サキナビルメシル酸塩；アルデスロイキン；ザルシタビン；チプラナビル；アンプレナビル；デラビルジン；デラビルジンメシル酸塩；Ｒａｄｈａ－１０８（レセプトール（receptol））；ラミブジン及びテノホビルジソプロキシルフマル酸塩；エファビレンツ、ラミブジン、及びテノホビルジソプロキシルフマル酸塩；フォスファジド；ラミブジン、ネビラピン、及びジドブジン；アバカビル、及びアバカビル硫酸塩。

【0156】

他のＨＩＶ薬物
［０４］本開示の薬剤と組み合わせることができるＨＩＶを治療するための他の薬物の例としては、アスペルニグリンＣ、アセマンナン、アリスポリビル、ＢａｎＬｅｃ、デフェリプロン、Ｇａｍｉｍｕｎｅ、メトエンケファリン、ナルトレキソン、プロラスチン、ＲＥＰ９、ＲＰＩ－ＭＮ、ＶＳＳＰ、Ｈ１ウイルス性、ＳＢ－７２８－Ｔ、１，５－ジカフェオイルキナ酸、ｒＨＩＶ７－ｓｈｌ－ＴＡＲ－ＣＣＲ５ＲＺ、ＡＡＶ－ｅＣＤ４－Ｉｇ遺伝子療法、ＭａｚＦ遺伝子療法、ＢｌｏｃｋＡｉｄｅ、ベビリマット誘導体、ＡＢＸ－４６４、ＡＧ－１１０５、ＡＰＨ－０８１２、ブリオスタチン類似体、ＢＩＴ－２２５、ＣＹＴ－１０７、ＣＳ－ＴＡＴＩ－１、フルオロ－β－Ｄ－アラビノース核酸（ＦＡＮＡ）－修飾アンチセンスオリゴヌクレオチド、ＦＸ－１０１、グリフィフィスシン、ＨＧＴＶ－４３、ＨＰＨ－１１６、ＨＳ－１０２３４、ヒドロキシクロロキン、ＩＭＢ－１００３５、ＩＭＯ－３１００、ＩＮＤ－０２、ＪＬ－１８００８、ＬＡＤＡＶＲＵ、ＭＫ－１３７６、ＭＫ－２０４８、ＭＫ－４２５０、ＭＫ－８５０７、ＭＫ－８５５８、ＭＫ－８５９１（イスラトラビル）、ＮＯＶ－２０５、ＯＢ－００２Ｈ、ＯＤＥ－Ｂｎ－ＴＦＶ、Ｍ１－ＴＦＶ、ＰＡ－１０５００４０（ＰＡ－０４０）、ＰＣ－７０７、ＰＧＮ－００７、ＱＦ－０３６、Ｓ－６４８４１４、ＳＣＹ－６３５、ＳＢ－９２００、ＳＣＢ－７１９、ＴＲ－４５２、ＴＥＶ－９０１１０、ＴＥＶ－９０１１２、ＴＥＶ－９０１１１、ＴＥＶ－９０１１３、ＲＮ－１８、ＤＩＡＣＣ－１０１０、Ｆａｓｎａｌｌ、Ｉｍｍｕｇｌｏ、２－ＣＬＩＰＳペプチド、ＨＲＦ－４４６７、トロンボスポンジン類似体、ＴＢＬ－１００４ＨＩ、ＶＧ－１１７７、ｘｌ－０８１、ｒｆｈＳＰ－Ｄ、［^１８Ｆ］－ＭＣ－２２５、ＵＲＭＣ－０９９－Ｃ、ＲＥＳ－５２９、及びＶＩＲ－５７６が挙げられる。

【0157】

ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤
ある特定の実施形態では、本明細書に記載の抗ＨＩＶ ｇｐ１２０ Ｖ３グリカン指向性抗体又はその抗原結合フラグメントは、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤と組み合わされる。ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤の例としては、アンプレナビル、アタザナビル、ブレカナビル、ダルナビル、ホスアンプレナビル、ホスアンプレナビルカルシウム、インジナビル、インジナビル硫酸塩、ロピナビル、ネルフィナビル、ネルフィナビルメシル酸塩、リトナビル、サキナビル、サキナビルメシル酸塩、チプラナビル、ＡＥＢＬ－２、ＤＧ－１７、ＧＳ－１１５６、ＴＭＢ－６５７（ＰＰＬ－１００）、Ｔ－１６９、ＢＬ－００８、ＭＫ－８１２２、ＴＭＢ－６０７、ＧＲＬ－０２０３１、及びＴＭＣ－３１０９１１が挙げられる。

【0158】

ＨＩＶリボヌクレアーゼＨ阻害剤
ある特定の実施形態では、本明細書に記載の抗ＨＩＶ ｇｐ１２０ Ｖ３グリカン指向性抗体又はその抗原結合フラグメントは、ＨＩＶリボヌクレアーゼＨ阻害剤と組み合わされる。組み合わせ可能なＨＩＶリボヌクレアーゼＨ阻害剤の例としては、ＮＳＣ－７２７４４７が挙げられ得る。

【0159】

ＨＩＶ Ｎｅｆ阻害剤
ある特定の実施形態では、本明細書に記載の抗ＨＩＶ ｇｐ１２０ Ｖ３グリカン指向性抗体又はその抗原結合フラグメントは、ＨＩＶ Ｎｅｆ阻害剤と組み合わされる。組み合わせ可能なＨＩＶ Ｎｅｆ阻害剤の例としては、ＦＰ－１が挙げられる。

【0160】

ＨＩＶ逆転写酵素阻害剤
ある特定の実施形態では、本明細書に記載の抗ＨＩＶ ｇｐ１２０ Ｖ３グリカン指向性抗体又はその抗原結合フラグメントは、非ヌクレオシド又は非ヌクレオチド阻害剤と組み合わされる。逆転写酵素のＨＩＶ非ヌクレオシド又は非ヌクレオチド阻害剤の例としては、ダピビリン、デラビルジン、デラビルジンメシル酸塩、ドラビリン、エファビレンツ、エトラビリン、レンチナン、ネビラピン、リルピビリン、ＡＣＣ－００７、ＡＣＣ－００８、ＡＩＣ－２９２、Ｆ－１８、ＫＭ－０２３、ＰＣ－１００５、ＶＭ－１５００Ａ－ＬＡＩ、ＰＦ－３４５００７４、Ｅｌｓｕｌｆａｖｉｒｉｎｅ（徐放性経口、ＨＩＶ感染症）、Ｅｌｓｕｌｆａｖｉｒｉｎｅ（長時間作用性注射可能ナノ懸濁液、ＨＩＶ感染症）、及びＥｌｓｕｌｆａｖｉｒｉｎｅ（ＶＭ－１５００）が挙げられる。

【0161】

ある特定の実施形態では、本明細書に記載の抗ＨＩＶ ｇｐ１２０ Ｖ３グリカン指向性抗体又はその抗原結合フラグメントは、ＨＩＶヌクレオシド又はヌクレオチド阻害剤と組み合わされる。逆転写酵素のＨＩＶヌクレオシド又はヌクレオチド阻害剤の例としては、アデホビル、アデホビルジピボキシル、アズブジン、エムトリシタビン、テノホビル、テノホビルアラフェナミド、テノホビルアラフェナミドフマル酸塩、テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩、テノホビルジソプロキシル、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩、テノホビルオクタデシルオキシエチルエステル（ＡＧＸ－１００９）、テノホビルジソプロキシルヘミフマル酸塩、ＶＩＤＥＸ（登録商標）及びＶＩＤＥＸＥＣ（登録商標）（ジダノシン、ｄｄｌ）、アバカビル、アバカビル硫酸塩、アロブジン、アプリシタビン、センサブジン、ジダノシン、エルブシタビン、フェスチナビル、フォサルブジンチドキシル、ＣＭＸ－１５７、ダピビリン、ドラビリン、エトラビリン、ＯＣＲ－５７５３、テノホビルジソプロキシルオロト酸塩、フォジブジンチドキシル、ラミブジン、フォスファジド、スタブジン、ザルシタビン、ジドブジン、ロバホビルエタラフェナミド（ＧＳ－９１３１）、ＧＳ－９１４８、ＭＫ－８５０４、ＭＫ－８５９１、ＭＫ－８５８、ＶＭ－２５００、及びＫＰ－１４６１が挙げられる。

【0162】

ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤
ある特定の実施形態では、本明細書に記載の抗ＨＩＶ ｇｐ１２０ Ｖ３グリカン指向性抗体又はその抗原結合フラグメントは、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤と組み合わされる。ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤の例としては、エルビテグラビル、エルビテグラビル（持続放出性マイクロカプセル）、クルクミン、クルクミン誘導体、チコリ酸、チコリ酸誘導体、３，５－ジカフェオイルキナ酸、３，５－ジカフェオイルキナ酸の誘導体、アウリントリカルボン酸、アウリントリカルボン酸誘導体、コーヒー酸フェネチルエステル、コーヒー酸フェネチルエステル誘導体、チロホスチン、チロホスチン誘導体、ケルセチン、ケルセチン誘導体、ラルテグラビル、ＰＥＧ化ラルテグラビル、ドルテグラビル、ＪＴＫ－３５１、ビクテグラビル、ＡＶＸ－１５５６７、カボテグラビル（長時間作用性注射液）、ジケトキノリン４－１誘導体、インテグラーゼ－ＬＥＤＧＦ阻害剤、ｌｅｄｇｉｎｓ、Ｍ－５２２、Ｍ－５３２、ＭＫ－０５３６、ＮＳＣ－３１０２１７、ＮＳＣ－３７１０５６、ＮＳＣ－４８２４０、ＮＳＣ－６４２７１０、ＮＳＣ－６９９１７１、ＮＳＣ－６９９１７２、ＮＳＣ－６９９１７３、ＮＳＣ－６９９１７４、スチルベンジスルホン酸、Ｔ－１６９、ＳＴＰ－０４０４、ＶＭ－３５００、及びカボテグラビルが挙げられる。

【0163】

ある特定の実施形態では、本明細書に記載の抗ＨＩＶ ｇｐ１２０ Ｖ３グリカン指向性抗体又はその抗原結合フラグメントは、ＨＩＶ非触媒性部位、又はアロステリックなインテグラーゼ阻害剤（ＮＣＩＮＩ）と組み合わされる。ＨＩＶ非触媒性部位、又はアロステリックなインテグラーゼ阻害剤（ＮＣＩＮＩ）の例としては、ＣＸ－０５０４５、ＣＸ－０５１６８、及びＣＸ－１４４４２が挙げられる。

【0164】

ＨＩＶ侵入阻害剤
ある特定の実施形態では、本明細書に記載の抗ＨＩＶ ｇｐ１２０ Ｖ３グリカン指向性抗体又はその抗原結合フラグメントは、ＨＩＶ侵入阻害剤と組み合わされる。ＨＩＶ侵入（融合）阻害剤の例としては、ＡＡＲ－５０１、ＬＢＴ－５００１、セニクリビロック、ＣＣＲ５阻害剤、ｇｐ４１阻害剤、ＣＤ４接着阻害剤、ｇｐ１２０阻害剤、ｇｐ１６０阻害剤、及びＣＸＣＲ４阻害剤が挙げられる。

【0165】

ある特定の実施形態では、本明細書に記載の抗ＨＩＶ ｇｐ１２０ Ｖ３グリカン指向性抗体又はその抗原結合フラグメントは、ＣＣＲ５阻害剤と組み合わされる。ＣＣＲ５阻害剤の例としては、アプラビロック、ビクリビロック、マラビロク、マラビロク（長時間作用性注入可能ナノエマルション）、セニクリビロック、レロンリマブ（ＰＲＯ－１４０）、アダプタビル（ＲＡＰ－１０１）、ニフェビロック（ＴＤ－０２３２）、抗ｇｐ１２０／ＣＤ４又はＣＣＲ５二重特異性抗体、Ｂ－０７、ＭＢ－６６、ポリペプチドＣ２５Ｐ、ＴＤ－０６８０、チオラビロク（thioraviroc）、及びｖＭＩＰ（Ｈａｉｍｉｐｕ）が
挙げられる。

【0166】

ある特定の実施形態では、本明細書に記載の抗ＨＩＶ ｇｐ１２０ Ｖ３グリカン指向性抗体又はその抗原結合フラグメントは、ＣＸＣＲ４阻害剤と組み合わされる。ＣＸＣＲ４阻害剤の例としては、プレリキサホル、ＡＬＴ－１１８８、Ｎ１５ペプチド、及びｖＭＩＰ（Ｈａｉｍｉｐｕ）が挙げられる。

【0167】

ある特定の実施形態では、本明細書に記載の抗ＨＩＶ ｇｐ１２０ Ｖ３グリカン指向性抗体又はその抗原結合フラグメントは、ｇｐ４１阻害剤と組み合わされる。ｇｐ４１阻害剤の例としては、アルブビルジド（albuvirtide）、エンフビルチド、グリフィフィス
シン（ｇｐ４１／ｇｐ１２０／ｇｐ１６０阻害剤）、ＢＭＳ－９８６１９７、エンフビルチドバイオベター、エンフビルチドバイオシミラー、ＨＩＶ－１融合阻害剤（Ｐ２６－Ｂａｐｃ）、ＩＴＶ－１、ＩＴＶ－２、ＩＴＶ－３、ＩＴＶ－４、ＣＰＴ－３１、Ｃｌ３ｈｍＡｂ、ＰＩＥ－１２三量体、及びシフビルチドが挙げられる。

【0168】

ある特定の実施形態では、本明細書に記載の抗ＨＩＶ ｇｐ１２０ Ｖ３グリカン指向性抗体又はその抗原結合フラグメントは、ＣＤ４接着阻害剤と組み合わされる。ＣＤ４接着阻害剤の例としては、イバリズマブ及びＣＡＤＡ類似体が挙げられる。

【0169】

ある特定の実施形態では、本明細書に記載の抗ＨＩＶ ｇｐ１２０ Ｖ３グリカン指向性抗体又はその抗原結合フラグメントは、ｇｐ１２０阻害剤と組み合わされる。ｇｐ１２０阻害剤の例としては、抗ＨＩＶ殺菌剤、Ｒａｄｈａ－１０８（レセプト－ル）３Ｂ３－ＰＥ３８、ＢａｎＬｅｃ、ベントナイト系ナノメディシン、ホステムサビルトロメタミン、ＩＱＰ－０８３１、ＶＶＸ－００４、及びＢＭＳ－６６３０６８が挙げられる。

【0170】

ある特定の実施形態では、本明細書に記載の抗ＨＩＶ ｇｐ１２０ Ｖ３グリカン指向性抗体又はその抗原結合フラグメントは、ｇｐ１６０阻害剤と組み合わされる。組み合わせることができるｇｐ１６０阻害剤の例としては、ファングキノリンが挙げられる。

【0171】

ＨＩＶ成熟阻害剤
ある特定の実施形態では、本明細書に記載の抗ＨＩＶ ｇｐ１２０ Ｖ３グリカン指向性抗体又はその抗原結合フラグメントは、ＨＩＶ成熟阻害剤と組み合わされる。ＨＩＶ成熟阻害剤の例としては、ＢＭＳ－９５５１７６、ＧＳＫ－３６４０２５４、及びＧＳＫ－２８３８２３２が挙げられる。

【0172】

潜在反転剤
ある特定の実施形態では、本明細書に記載の抗ＨＩＶ ｇｐ１２０ Ｖ３グリカン指向性抗体又はその抗原結合フラグメントは、ＨＩＶ潜在反転剤と組み合わされる。１つ以上の多重特異性抗原結合分子と組み合わせ可能な潜在反転剤の例としては、本明細書に記載のように、以下が挙げられる：ＩＬ－１５受容体アゴニスト（例えば、ＡＬＴ－８０３；インターロイキン－１５／Ｆｃ融合タンパク質（例えば、ＸｍＡｂ２４３０６）；組換えインターロイキン－１５（例えば、ＡＭ００１５、ＮＩＺ－９８５）；ＰＥＧ化ＩＬ－１５（例えば、ＮＫＴＲ－２５５））；Ｔｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）アゴニスト（ＴＬＲ７アゴニスト、例えばＧＳ－９６２０及びＴＬＲ８アゴニスト、例えばＧＳ－９６８８を含む）、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害剤、プロテアソーム阻害剤、例としてベルケイド、プロテインキナーゼＣ（ＰＫＣ）活性化剤、Ｓｍｙｄ２阻害剤、ＢＥＴ－ブロモドメイン４（ＢＲＤ４）阻害剤、イオノマイシン、ＩＡＰアンタゴニスト（ＡＰＧ－１３８７、ＬＢＷ－２４２などのアポトーシスタンパク質の阻害剤）、ＳＭＡＣ模倣物（ＴＬ３２７１１、ＬＣＬ１６１、ＧＤＣ－０９１７、ＨＧＳ１０２９、ＡＴ－４０６を含む）、Ｄｅｂｉｏ－１１４３、ＰＭＡ、ＳＡＨＡ（スベラニロヒドロキサム酸、又はスベロイル、アニリド、及びヒドロキサム酸）、ＮＩＺ－９８５、ＩＬ－１５調節抗体（ＩＬ－１５、ＩＬ－１５融合タンパク質、及びＩＬ－１５受容体アゴニスト、例えばＡＬＴ－８０３を含む）、ＪＱ１、ジスルフィラム、アンホテリシンＢ、及びユビキチン阻害剤、例えばラルガゾール類似体、ＡＰＨ－０８１２、及びＧＳＫ－３４３。ＨＤＡＣ阻害剤の例としては、ロミデプシン、ボリノスタット、及びパノビノスタットが挙げられる。ＰＫＣ活性化剤の例としては、インドラクタム、プロストラチン、インゲノールＢ、及びＤＡＧ－ラクトンが挙げられる。

【0173】

Ｔｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）アゴニスト
ある特定の実施形態では、本明細書に記載の抗ＨＩＶ ｇｐ１２０ Ｖ３グリカン指向性抗体又は抗原結合フラグメントは、Ｔｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）のアゴニスト、例えば、ＴＬＲ１のアゴニスト（ＮＣＢＩ遺伝子番号：７０９６）、ＴＬＲ２（ＮＣＢＩ遺伝子番号：７０９７）、ＴＬＲ３（ＮＣＢＩ遺伝子番号：７０９８）、ＴＬＲ４（ＮＣＢＩ遺伝子番号：７０９９）、ＴＬＲ５（ＮＣＢＩ遺伝子番号：７１００）、ＴＬＲ６（ＮＣＢＩ遺伝子番号：１０３３３）、ＴＬＲ７（ＮＣＢＩ遺伝子番号：５１２８４）、ＴＬＲ８（ＮＣＢＩ遺伝子番号：５１３１１）、ＴＬＲ９（ＮＣＢＩ遺伝子番号：５４１０６）、及び／又はＴＬＲ１０（ＮＣＢＩ遺伝子番号：８１７９３）と組み合わせられる。本明細書中に記載される１つ以上の多重特異性抗原結合分子と共投与又は組み合わせられ得るＴＬＲ７アゴニストの例としては、ＡＬ－０３４、ＤＳＰ－０５０９、ＧＳ－９６２０（ベサトリモド）、ベサトリモド類似体、ＬＨＣ－１６５、ＴＭＸ－１０１（イミキモド）、ＧＳＫ－２２４５０３５、レシキモド、ＤＳＲ－６４３４、ＤＳＰ－３０２５、ＩＭＯ－４２００、ＭＣＴ－４６５、ＭＥＤＩ－９１９７、３Ｍ－０５１、ＳＢ－９９２２、３Ｍ－０５２、Ｌｉｍｔｏｐ、ＴＭＸ－３０Ｘ、ＴＭＸ－２０２、ＲＧ－７８６３、ＲＧ－７８５４、ＲＧ－７７９５、並びに米国特許出願公開第２０１００１４３３０１号（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、米国特許出願公開第２０１１００９８２４８号（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、及び米国特許出願公開第２００９００４７２４９号（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、米国特許出願公開第２０１４００４５８４９号（Ｊａｎｓｓｅｎ）、米国特許出願公開第２０１４００７３６４２号（Ｊａｎｓｓｅｎ）、国際公開第２０１４／０５６９５３号（Ｊａｎｓｓｅｎ）、国際公開第２０１４／０７６２２１号（Ｊａｎｓｓｅｎ）、国際公開第２０１４／１２８１８９号（Ｊａｎｓｓｅｎ）、米国特許出願公開第２０１４０３５００３１号（Ｊａｎｓｓｅｎ）、国際公開第２０１４／０２３８１３号（Ｊａｎｓｓｅｎ）、米国特許出願公開第２００８０２３４２５１号（Ａｒｒａｙ Ｂｉｏｐｈａｒｍａ）、米国特許出願公開第２００８０３０６０５０号（Ａｒｒａｙ Ｂｉｏｐｈａｒｍａ）、米国特許出願公開第２０１０００２９５８５号（Ｖｅｎｔｉｒｘ Ｐｈａｒｍａ）、米国特許出願公開第２０１１００９２４８５号（Ｖｅｎｔｉｒｘ
Ｐｈａｒｍａ）、米国特許出願公開第２０１１０１１８２３５号（Ｖｅｎｔｉｒｘ Ｐｈａｒｍａ）、米国特許出願公開第２０１２００８２６５８号（Ｖｅｎｔｉｒｘ Ｐｈａｒｍａ）、米国特許出願公開第２０１２０２１９６１５号（Ｖｅｎｔｉｒｘ Ｐｈａｒｍａ）、米国特許出願公開第２０１４００６６４３２号（Ｖｅｎｔｉｒｘ Ｐｈａｒｍａ）、米国特許出願公開第２０１４００８８０８５号（Ｖｅｎｔｉｒｘ Ｐｈａｒｍａ）、米国特許出願公開第２０１４０２７５１６７号（Ｎｏｖｉｒａ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、及び米国特許出願公開第２０１３０２５１６７３号（Ｎｏｖｉｒａ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）に開示される化合物が挙げられるが、これらに限定されない。共投与され得るＴＬＲ７／ＴＬＲ８アゴニストは、ＮＫＴＲ－２６２、テルラトリモド、及びＢＤＢ－００１である。本明細書中に記載される１つ以上の多重特異性抗原結合分子と共投与又は組み合わせられ得るＴＬＲ８アゴニストの例としては、Ｅ－６８８７、ＩＭＯ－４２００、ＩＭＯ－８４００、ＩＭＯ－９２００、ＭＣＴ－４６５、ＭＥＤＩ－９１９７、モトリモド、レシキモド、ＧＳ－９６８８、ＶＴＸ－１４６３、ＶＴＸ－７６３、３Ｍ－０５１、３Ｍ－０５２、並びに米国特許出願公開第２０１４００４５８４９号（Ｊａｎｓｓｅｎ）、米国特許出願公開第２０１４００７３６４２号（Ｊａｎｓｓｅｎ）、国際公開第２０１４／０５６９５３号（Ｊａｎｓｓｅｎ）、国際公開第２０１４／０７６２２１号（Ｊａｎｓｓｅｎ）、国際公開第２０１４／１２８１８９号（Ｊａｎｓｓｅｎ）、米国特許出願公開第２０１４０３５００３１号（Ｊａｎｓｓｅｎ）、国際公開第２０１４／０２３８１３号（Ｊａｎｓｓｅｎ）、米国特許出願公開第２００８０２３４２５１号（Ａｒｒａｙ Ｂｉｏｐｈａｒｍａ）、米国特許出願公開第２００８０３０６０５０号（Ａｒｒａｙ Ｂｉｏｐｈａｒｍａ）、米国特許出願公開第２０１０００２９５８５号（Ｖｅｎｔｉｒｘ Ｐｈａｒｍａ）、米国特許出願公開第２０１１００９２４８５号（Ｖｅｎｔｉｒｘ Ｐｈａｒｍａ）、米国特許出願公開第２０１１０１１８２３５号（Ｖｅｎｔｉｒｘ Ｐｈａｒｍａ）、米国特許出願公開第２０１２００８２６５８号（Ｖｅｎｔｉｒｘ Ｐｈａｒｍａ）、米国特許出願公開第２０１２０２１９６１５号（Ｖｅｎｔｉｒｘ Ｐｈａｒｍａ）、米国特許出願公開第２０１４００６６４３２号（Ｖｅｎｔｉｒｘ Ｐｈａｒｍａ）、米国特許出願公開第２０１４００８８０８５号（Ｖｅｎｔｉｒｘ Ｐｈａｒｍａ）、米国特許出願公開第２０１４０２７５１６７号（Ｎｏｖｉｒａ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、及び米国特許出願公開第２０１３０２５１６７３号（Ｎｏｖｉｒａ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）に開示される化合物が挙げられるが、これらに限定されない。共投与され得るＴＬＲ９アゴニストの例としては、ＡＳＴ－００８、コビトリモド、ＣＭＰ－００１、ＩＭＯ－２０５５、ＩＭＯ－２１２５、リテニモド、ＭＧＮ－１６０１、ＢＢ－００１、ＢＢ－００６、ＩＭＯ－３１００、ＩＭＯ－８４００、ＩＲ－１０３、ＩＭＯ－９２００、アガトリモド、ＤＩＭＳ－９０５４、ＤＶ－１０７９、ＤＶ－１１７９、ＡＺＤ－１４１９、レフィトリモド（ＭＧＮ－１７０３）、ＣＹＴ－００３、ＣＹＴ－００３－ＱｂＧ１０、チルソトリモド、及びＰＵＬ－０４２が挙げられるが、これらに限定されない。ＴＬＲ３アゴニストの例としては、リンタトリモド、ポリ－ＩＣＬＣ、ＲＩＢＯＸＸＯＮ（登録商標）、Ａｐｏｘｘｉｍ、ＲＩＢＯＸＸＩＭ（登録商標）、ＩＰＨ－３３、ＭＣＴ－４６５、ＭＣＴ－４７５、及びＮＤ－１．１が挙げられる。ＴＬＲ４アゴニストの例としては、Ｇ－１００及びＧＳＫ－１７９５０９１が挙げられる。

【0174】

ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害剤
ある特定の実施形態では、本明細書に記載の抗ＨＩＶ ｇｐ１２０ Ｖ３グリカン指向性抗体又は抗原結合フラグメントは、ヒストンデアセチラーゼの阻害剤、例えば、ヒストンデアセチラーゼ１、ヒストンデアセチラーゼ９（ＨＤＡＣ９、ＨＤ７、ＨＤ７ｂ、ＨＤ９、ＨＤＡＣ、ＨＤＡＣ７、ＨＤＡＣ７Ｂ、ＨＤＡＣ９Ｂ、ＨＤＡＣ９ＦＬ、ＨＤＲＰ、ＭＩＴＲ；遺伝子番号９７３４）と組み合わせられる。ＨＤＡＣ阻害剤の例としては、アベキシノスタット、ＡＣＹ－２４１、ＡＲ－４２、ＢＥＢＴ－９０８、ベリノスタット、ＣＫＤ－５８１、ＣＳ－０５５（ＨＢＩ－８０００）、ＣＴ－１０１、ＣＵＤＣ－９０７（フィメピノスタット）、エンチノスタット、ジビノスタット、モセチノスタット、パノビノスタット、プラシノスタット、キシノスタット（ＪＮＪ－２６４８１５８５）、レスミノスタット、リコリノスタット、ロミデプシン、ＳＨＰ－１４１、ＴＭＢ－ＡＤＣ、バルプロ酸（ＶＡＬ－００１）、ボリノスタット、チノスタムスチン、レメチノスタット、及びエンチノスタットが挙げられるが、これらに限定されない。

【0175】

サイクリン依存性キナーゼ（Cyclin-Dependent Kinase:CDK）阻害剤又はアンタゴニスト
ある特定の実施形態では、本明細書に記載の抗ＨＩＶ ｇｐ１２０ Ｖ３グリカン指向性抗体又はその抗原結合フラグメントは、サイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）の阻害剤又はアンタゴニスト、例えば、サイクリン依存性キナーゼ４（ＣＤＫ４）；ＮＣＢＩ遺伝子番号１０１９）、サイクリン依存性キナーゼ６（ＣＤＫ６；ＮＣＢＩ遺伝子番号１０２１）、サイクリン依存性キナーゼ９（ＣＤＫ９；ＮＣＢＩ遺伝子番号１０２５）と組み合わされる。いくつかの実施形態では、ＣＤＫ４／ＣＤＫ６／ＣＤＫ９阻害剤又はアンタゴニストは、ＶＳ２～３７０からなる群から選択される。

【0176】

インターフェロン遺伝子刺激因子（Stimulator of Interferon Gene：ＳＴＩＮＧ）アゴニスト
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の抗ＨＩＶ ｇｐ１２０ Ｖ３グリカン指向性抗体又はその抗原結合フラグメントは、インターフェロン遺伝子刺激因子（ＳＴＩＮＧ）と組み合わされる。いくつかの実施形態では、ＳＴＩＮＧ受容体アゴニスト又は活性化剤は、ＡＤＵ－Ｓ１００（ＭＩＷ－８１５）、ＳＢ－１１２８５、ＭＫ－１４５４、ＳＲ－８２９１、ＡｄＶＣＡ０８４８、ＧＳＫ－５３２、ＳＹＮ－ＳＴＩＮＧ、ＭＳＡ－１、ＳＲ－８２９１、５，６－ジメチルキサンテノン－４－酢酸（ＤＭＸＡＡ）、サイクリック－ＧＡＭＰ（ｃＧＡＭＰ）、及びサイクリック－ジ－ＡＭＰからなる群から選択される。

【0177】

ＲＩＧ－Ｉアゴニスト
ある特定の実施形態では、本明細書に記載の抗ＨＩＶ ｇｐ１２０ Ｖ３グリカン指向性抗体又はその抗原結合フラグメントは、ＤＥｘＤ／Ｈ－ボックスヘリカーゼ５８（ＤＤＸ５８；別名、ＲＩＧ－Ｉ、ＲＩＧ１、ＲＩＧＩ、ＲＬＲ－１、ＳＧＭＲＴ２；ＮＣＢＩ遺伝子番号２３５８６）のアゴニストと組み合わされる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の薬剤は、ＲＧＴ－１００などのＲＩＧ－Ｉ修飾因子、又はＳＢ－９２００などのＮＯＤ２修飾因子（別名、ＧＳ９９９２；イナリジビル）、及びＩＲ－１０３と組み合わされる。例示的なＲＧ－Ｉアゴニストは、Ｈｅｍａｎｎら、「Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ」５月１日（２０１６年）第１９６巻（１号付録）第７６．１頁に記載のＫＩＮ１１４８である。追加のＲＩＧ－Ｉアゴニストは、例えば、Ｅｌｉｏｎら、「Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．」（２０１８年）第７８巻（第２１号）：第６１８３～６１９５頁；及び、Ｌｉｕら、「Ｊ Ｖｉｒｏｌ．」（２０１６）９０（２０）：第９４０６～１９頁に記載されている。ＲＩＧ－Ｉアゴニストは、例えば、Ｉｎｖｉｖｏｇｅｎ（ｉｎｖｉｖｏｇｅｎ．ｃｏｍ）から市販されている。

【0178】

ＬＡＧ－３及びＴＩＭ－３阻害剤
ある特定の実施形態では、本明細書に記載の抗ＨＩＶ ｇｐ１２０ Ｖ３グリカン指向性抗体又はその抗原結合フラグメントは、抗ＴＩＭ－３（別名、Ａ型肝炎ウイルス細胞受容体２抗体（ＨＡＶＣＲ２；ＮＣＢＩ遺伝子番号８４８６８）、例えば、ＴＳＲ－０２２、ＬＹ－３３２１３６７、ＭＢＧ－４５３、ＩＮＣＡＧＮ－２３９０と組み合わされる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される抗ＨＩＶ ｇｐ１２０ Ｖ３グリカン指向性抗体又は抗原結合フラグメントは、抗ＬＡＧ－３（リンパ球活性化）（ＮＣＢＩ遺伝子番号３９０２）抗体、例えばレラトリマブ（ＯＮＯ－４４８２）、ＬＡＧ－５２５、ＭＫ－４２８０、ＲＥＧＮ－３７６７、ＩＮＣＡＧＮ２３８５と組み合わされる。

【0179】

カプシド阻害剤
ある特定の実施形態では、本明細書に記載の抗ＨＩＶ ｇｐ１２０ Ｖ３グリカン指向性抗体又はその抗原結合フラグメントは、カプシド阻害剤と組み合わされる。本開示の薬剤と組み合わせることができるカプシド阻害剤の例としては、カプシド重合阻害剤又はカプシド破壊化合物、ＨＩＶヌクレオカプシドｐ７（ＮＣｐ７）阻害剤、例えば、アゾジカルボナミド、ＨＩＶ ｐ２４カプシドタンパク質阻害剤、ＧＳ－６２０７、ＧＳ－ＣＡ１、ＡＶＩ－６２１、ＡＶＩ－１０１、ＡＶＩ－２０１、ＡＶＩ－３０１、及びＡＶＩ－ＣＡＮ１－１５シリーズ、ＰＦ－３４５００７４など、並びに国際特許公開第２０１９／０８７０１６号に記載の化合物が挙げられる。

【0180】

免疫に基づく療法
ある特定の実施形態では、本明細書に記載の抗ＨＩＶ ｇｐ１２０ Ｖ３グリカン指向性抗体又はその抗原結合フラグメントは、免疫に基づく療法と組み合わされる。免疫に基づく療法の例としては、以下が挙げられる：Ｔｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）修飾因子、例えば、ＴＬＲ１、ＴＬＲ２、ＴＬＲ３、ＴＬＲ４、ＴＬＲ５、ＴＬＲ６、ＴＬＲ７、ＴＬＲ８、ＴＬＲ９、ＴＬＲ１０、ＴＬＲ１１、ＴＬＲ１２、及びＴＬＲ１３；プログラム細胞死タンパク質１（ＰＤ－１）修飾因子；プログラム死リガンド１（ＰＤ－Ｌ１）修飾因子；ＩＬ－１５修飾因子（例えば、ＩＬ－１５受容体アゴニスト（例えば、ＡＬＴ－８０３；インターロイキン－１５／Ｆｃ融合タンパク質（例えば、ＸｍＡｂ２４３０６）；組換えインターロイキン－１５（例えば、ＡＭ００１５、ＮＩＺ－９８５）；ＰＥＧ化ＩＬ－１５（例えば、ＮＫＴＲ－２５５））；ＤｅｒｍａＶｉｒ；インターロイキン－７；プラケニル（ヒドロキシクロロキン）；プロリュウキン（アルデスロイキン、ＩＬ－２）；インターフェロンα；インターフェロンα－２ｂ；インターフェロンα－ｎ３；ＰＥＧ化インターフェロンα；インターフェロンγ；ヒドロキシウレア；ミコフェノール酸モフェチル（ＭＰＡ）及びそのエステル誘導体ミコフェノール酸モフェチル（ＭＭＦ）；リバビリン；ポリマーポリエチレンイミン（ＰＥＩ）；ゲポン（ｇｅｐｏｎ）；ＩＬ－１２；ＷＦ－１０；ＶＧＶ－１；ＭＯＲ－２２；ＢＭＳ－９３６５５９；ＣＹＴ－１０７、ノルムフェロン、ペグインターフェロンα－２ａ、ペグインターフェロンα－２ｂ、ＲＰＩ－ＭＮ、ＳＴＩＮＧ修飾因子、ＲＩＧ－Ｉ修飾因子、ＮＯＤ２修飾因子、ＳＢ－９２００、及びＩＲ－１０３。

【0181】

ある特定の実施形態では、本明細書に記載の抗ＨＩＶ ｇｐ１２０ Ｖ３グリカン指向性抗体又はその抗原結合フラグメントは、ＴＬＲアゴニストと組み合わされる。ＴＬＲアゴニストの例としては、ベサトリモド（ＧＳ－９６２０）、レフィトリモド、チルソトリモド、リンタトリモド、ＤＳＰ－０５０９、ＡＬ－０３４、Ｇ－１００、コビトリモド、ＡＳＴ－００８、モトリモド、ＧＳＫ－１７９５０９１、ＧＳＫ－２２４５０３５、ＶＴＸ－１４６３、ＧＳ－９６８８、ＬＨＣ－１６５、ＢＤＢ－００１、ＲＧ－７８５４、テルラトリモド（ｔｅｌｒａｔｏｌｉｍｏｄ）が挙げられるが、これらに限定されない。

【0182】

免疫チェックポイント受容体タンパク質修飾因子
種々の実施形態では、本明細書に記載される抗ＨＩＶ ｇｐ１２０ Ｖ３グリカン指向性抗体又は抗原結合フラグメントは、阻害性免疫チェックポイントタンパク質若しくは受容体の１つ以上の遮断剤又は阻害剤と、及び／又は１つ以上の刺激性免疫チェックポイントタンパク質若しくは受容体の１つ以上の刺激因子、活性化剤、又はアゴニストと、組み合わされる。阻害性免疫チェックポイントの遮断又は阻害は、Ｔ細胞又はＮＫ細胞活性化を積極的に調節し、感染細胞の免疫逃避を防止することができる。刺激性免疫チェックポイントの活性化又は刺激は、感染症治療における免疫チェックポイント阻害剤の効果を増強することができる。種々の実施形態では、免疫チェックポイントタンパク質又は受容体は、Ｔ細胞応答を調節する（例えば、Ｘｕら、「Ｊ Ｅｘｐ Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．」（２０１８年）第３７巻：第１１０頁）。種々の実施形態では、免疫チェックポイントタンパク質又は受容体は、ＮＫ細胞応答を調節する（例えば、Ｄａｖｉｓら、「Ｓｅｍｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌ．」（２０１７年）第３１巻：第６４～７５頁、及びＣｈｉｏｓｓｏｎｅら、「Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｉｍｍｕｎｏｌ．」（２０１８年）第１８巻（第１１号）：第６７１～６８８頁に概説されている）。

【0183】

本明細書に記載の抗ＨＩＶ ｇｐ１２０ Ｖ３グリカン指向性抗体又は抗原結合フラグメントと組み合わせることができる免疫チェックポイントタンパク質又は受容体の例としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：ＣＤ２７、ＣＤ７０；ＣＤ４０、ＣＤ４０ＬＧ；ＣＤ４７、ＣＤ４８（ＳＬＡＭＦ２）、膜貫通ドメイン及び免疫グロブリンドメイン含有２（ＴＭＩＧＤ２、ＣＤ２８Ｈ）、ＣＤ８４（ＬＹ９Ｂ、ＳＬＡＭＦ５）、ＣＤ９６、ＣＤ１６０、ＭＳ４Ａ１（ＣＤ２０）、ＣＤ２４４（ＳＬＡＭＦ４）；ＣＤ２７６（Ｂ７Ｈ３）；Ｖセットドメイン含有Ｔ細胞活性化阻害剤（１（ＶＴＣＮ１、Ｂ７Ｈ４）；Ｖセット免疫調節性受容体（ＶＳＩＲ、Ｂ７Ｈ５、ＶＩＳＴＡ）；免疫グロブリンスーパーファミリメンバ１１（ＩＧＳＦ１１、ＶＳＩＧ３）；ナチュラルキラー細胞傷害性受容体３リガンド１（ＮＣＲ３ＬＧ１、Ｂ７Ｈ６）；ＨＥＲＶ－Ｈ ＬＴＲ関連２（ＨＨＬＡ２、Ｂ７Ｈ７）；誘導性Ｔ細胞共刺激因子（ＩＣＯＳ、ＣＤ２７８）；誘導性Ｔ細胞共刺激因子リガンド（ＩＣＯＳＬＧ、Ｂ７Ｈ２）；ＴＮＦ受容体スーパーファミリメンバ４（ＴＮＦＲＳＦ４、ＯＸ４０）；ＴＮＦスーパーファミリメンバ４（ＴＮＦＳＦ４、ＯＸ４０Ｌ）；ＴＮＦＲＳＦ８（ＣＤ３０）、ＴＮＦＳＦ８（ＣＤ３０Ｌ）；ＴＮＦＲＳＦ１０Ａ（ＣＤ２６１、ＤＲ４、ＴＲＡＩＬＲ１）、ＴＮＦＲＳＦ９（ＣＤ１３７）、ＴＮＦＳＦ９（ＣＤ１３７Ｌ）；ＴＮＦＲＳＦ１０Ｂ（ＣＤ２６２、ＤＲ５、ＴＲＡＩＬＲ２）、ＴＮＦＲＳＦ１０（ＴＲＡＩＬ）；ＴＮＦＲＳＦ１４（ＨＶＥＭ、ＣＤ２７０）、ＴＮＦＳＦ１４（ＨＶＥＭＬ）；ＣＤ２７２（Ｂ及びＴリンパ球関連（B and T lymphocyte associated（ＢＴＬＡ））；ＴＮＦＲＳＦ１７（ＢＣＭＡ、ＣＤ２６９）、ＴＮ
ＦＳＦ１３Ｂ（ＢＡＦＦ）；ＴＮＦＲＳＦ１８（ＧＩＴＲ）、ＴＮＦＳＦ１８（ＧＩＴＲＬ）；ＭＨＣクラスＩポリペプチド関連配列Ａ（MHC class I polypeptide-related sequence A（ＭＩＣＡ））；ＭＨＣクラスＩポリペプチド関連配列Ｂ（MHC class I polypeptide-related sequence B（ＭＩＣＢ））；ＣＤ２７４（ＣＤ２７４、ＰＤＬ１、ＰＤ－Ｌ１）；プログラム細胞死１（ＰＤＣＤ１、ＰＤ１、ＰＤ－１）；細胞傷害性Ｔリンパ球関連タンパク質４（ＣＴＬＡ４、ＣＤ１５２）；ＣＤ８０（Ｂ７－１）、ＣＤ２８；ネクチン細胞接着分子２（ＮＥＣＴＩＮ２、ＣＤ１１２）；ＣＤ２２６（ＤＮＡＭ－１）；ポリオウイルス受容体（Poliovirus receptor：ＰＶＲ）細胞接着分子（ＰＶＲ、ＣＤ１５５）；ＰＶＲ関連免疫グロブリンドメイン含有（ＰＶＲＩＧ、ＣＤ１１２Ｒ）；Ｉｇ及びＩＴＩＭドメインを有するＴ細胞免疫受容体（ＴＩＧＩＴ）；Ｔ細胞免疫グロブリン及びムチンドメイン含有４（ＴＩＭＤ４；ＴＩＭ４）；Ａ型肝炎ウイルス細胞受容体２（ＨＡＶＣＲ２、ＴＩＭＤ３、ＴＩＭ３）；ガレクチン９（ＬＧＡＬＳ９）；リンパ球活性化３（ＬＡＧ３、ＣＤ２２３）；シグナル伝達リンパ球活性化分子ファミリメンバ１（ＳＬＡＭＦ１、ＳＬＡＭ、ＣＤ１５０）；リンパ球抗原９（ＬＹ９、ＣＤ２２９、ＳＬＡＭＦ３）；ＳＬＡＭファミリメンバ６（ＳＬＡＭＦ６、ＣＤ３５２）；ＳＬＡＭファミリメンバ７（ＳＬＡＭＦ７、ＣＤ３１９）；ＵＬ１６結合タンパク質１（ＵＬＢＰ１）；ＵＬ１６結合タンパク質２（ＵＬＢＰ２）；ＵＬ１６結合タンパク質３（ＵＬＢＰ３）；レチノイン酸初期転写物１Ｅ（ＲＡＥＴ１Ｅ；ＵＬＢＰ４）；レチノイン酸初期転写物１Ｇ（ＲＡＥＴ１Ｇ；ＵＬＢＰ５）；レチノイン酸初期転写物１Ｌ（ＲＡＥＴ１Ｌ；ＵＬＢＰ６）；リンパ球活性化３（ＣＤ２２３）；キラー細胞免疫グロブリン様受容体、３つのＩｇドメイン、及び長い細胞質側末端１（ＫＩＲ、ＣＤ１５８Ｅ１）；キラー細胞レクチン様受容体Ｃ１（ＫＬＲＣ１、ＮＫＧ２Ａ、ＣＤ１５９Ａ）；キラー細胞レクチン様受容体Ｋ１（ＫＬＲＫ１、ＮＫＧ２Ｄ、ＣＤ３１４）；キラー細胞レクチン様受容体Ｃ２（ＫＬＲＣ２、ＣＤ１５９ｃ、ＮＫＧ２Ｃ）；キラー細胞レクチン様受容体Ｃ３（ＫＬＲＣ３、ＮＫＧ２Ｅ）；キラー細胞レクチン様受容体Ｃ４（ＫＬＲＣ４、ＮＫＧ２Ｆ）；キラー細胞免疫グロブリン様受容体、２つのＩｇドメイン、及び長い細胞質側末端１（ＫＩＲ２ＤＬ１）；キラー細胞免疫グロブリン様受容体、２つのＩｇドメイン、及び長い細胞質側末端２（ＫＩＲ２ＤＬ２）；キラー細胞免疫グロブリン様受容体、２つのＩｇドメイン、及び長い細胞質側末端３（ＫＩＲ２ＤＬ３）；キラー細胞免疫グロブリン様受容体、３つのＩｇドメイン、及び長い細胞質側末端１（ＫＩＲ３ＤＬ１）；キラー細胞レクチン様受容体Ｄ１（ＫＬＲＤ１）；及び、ＳＬＡＭファミリメンバ７（ＳＬＡＭＦ７）。

【0184】

種々の実施形態では、本明細書に記載される抗ＨＩＶ ｇｐ１２０ Ｖ３グリカン指向性抗体又は抗原結合フラグメントは、１つ以上のＴ細胞阻害性免疫チェックポイントタンパク質又は受容体の１つ以上の遮断剤又は阻害剤と組み合わされる。例示的なＴ細胞阻害性免疫チェックポイントタンパク質又は受容体としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：ＣＤ２７４（ＣＤ２７４、ＰＤＬ１、ＰＤ－Ｌ１）；プログラム細胞死１リガンド２（ＰＤＣＤ１ＬＧ２、ＰＤ－Ｌ２、ＣＤ２７３）；プログラム細胞死１（ＰＤＣＤ１、ＰＤ１、ＰＤ－１）；細胞傷害性Ｔリンパ球関連タンパク質４（ＣＴＬＡ４、ＣＤ１５２）；ＣＤ２７６（Ｂ７Ｈ３）；Ｖセットドメイン含有Ｔ細胞活性化阻害剤（１（ＶＴＣＮ１、Ｂ７Ｈ４）；Ｖセット免疫調節性受容体（ＶＳＩＲ、Ｂ７Ｈ５、ＶＩＳＴＡ）；免疫グロブリンスーパーファミリメンバ１１（ＩＧＳＦ１１、ＶＳＩＧ３）；ＴＮＦＲＳＦ１４（ＨＶＥＭ、ＣＤ２７０）、ＴＮＦＳＦ１４（ＨＶＥＭＬ）；ＣＤ２７２（Ｂ及びＴリンパ球関連（ＢＴＬＡ））；ＰＶＲ関連免疫グロブリンドメイン含有（ＰＶＲＩＧ、ＣＤ１１２Ｒ）；Ｉｇ及びＩＴＩＭドメインを有するＴ細胞免疫受容体（ＴＩＧＩＴ）；リンパ球活性化３（ＬＡＧ３、ＣＤ２２３）；Ａ型肝炎ウイルス細胞受容体２（ＨＡＶＣＲ２、ＴＩＭＤ３、ＴＩＭ３）；ガレクチン９（ＬＧＡＬＳ９）；キラー細胞免疫グロブリン様受容体、３つのＩｇドメイン、及び長い細胞質側末端１（ＫＩＲ、ＣＤ１５８Ｅ１）；キラー細胞免疫グロブリン様受容体、２つのＩｇドメイン、及び長い細胞質側末端１（ＫＩＲ２ＤＬ１）；キラー細胞免疫グロブリン様受容体、２つのＩｇドメイン、及び長い細胞質側末端２（ＫＩＲ２ＤＬ２）；キラー細胞免疫グロブリン様受容体、２つのＩｇドメイン、及び長い細胞質側末端３（ＫＩＲ２ＤＬ３）；並びに、キラー細胞免疫グロブリン様受容体、３つのＩｇドメイン、及び長い細胞質側末端１（ＫＩＲ３ＤＬ１）。種々の実施形態では、本明細書に記載される抗ＨＩＶ ｇｐ１２０ Ｖ３グリカン指向性抗体又は抗原結合フラグメントは、１つ以上のＴ細胞刺激性免疫チェックポイントタンパク質又は受容体の１つ以上のアゴニスト又は活性化剤と組み合わされる。例示的なＴ細胞刺激性免疫チェックポイントタンパク質又は受容体としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：ＣＤ２７、ＣＤ７０；ＣＤ４０、ＣＤ４０ＬＧ；誘導性Ｔ細胞共刺激因子（ＩＣＯＳ、ＣＤ２７８）；誘導性Ｔ細胞共刺激因子リガンド（ＩＣＯＳＬＧ、Ｂ７Ｈ２）；ＴＮＦ受容体スーパーファミリメンバ４（ＴＮＦＲＳＦ４、ＯＸ４０）；ＴＮＦスーパーファミリメンバ４（ＴＮＦＳＦ４、ＯＸ４０Ｌ）；ＴＮＦＲＳＦ９（ＣＤ１３７）、ＴＮＦＳＦ９（ＣＤ１３７Ｌ）；ＴＮＦＲＳＦ１８（ＧＩＴＲ）、ＴＮＦＳＦ１８（ＧＩＴＲＬ）；ＣＤ８０（Ｂ７－１）、ＣＤ２８；ネクチン細胞接着分子２（ＮＥＣＴＩＮ２、ＣＤ１１２）；ＣＤ２２６（ＤＮＡＭ－１）；ＣＤ２４４（２Ｂ４、ＳＬＡＭＦ４）、ポリオウイルス受容体（ＰＶＲ）細胞接着分子（ＰＶＲ、ＣＤ１５５）。例えば、Ｘｕら、「Ｊ Ｅｘｐ Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．」（２０１８年）第３７巻：第１１０頁を参照されたい。

【0185】

種々の実施形態では、本明細書に記載される抗ＨＩＶ ｇｐ１２０ Ｖ３グリカン指向性抗体又は抗原結合フラグメントは、１つ以上のＮＫ細胞阻害性免疫チェックポイントタンパク質又は受容体の１つ以上の遮断剤又は阻害剤と組み合わされる。例示的なＮＫ細胞阻害性免疫チェックポイントタンパク質又は受容体としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：キラー細胞免疫グロブリン様受容体、３つのＩｇドメイン、及び長い細胞質側末端１（ＫＩＲ、ＣＤ１５８Ｅ１）；キラー細胞免疫グロブリン様受容体、２つのＩｇドメイン、及び長い細胞質側末端１（ＫＩＲ２ＤＬ１）；キラー細胞免疫グロブリン様受容体、２つのＩｇドメイン、及び長い細胞質側末端２（ＫＩＲ２ＤＬ２）；キラー細胞免疫グロブリン様受容体、２つのＩｇドメイン、及び長い細胞質側末端３（ＫＩＲ２ＤＬ３）；キラー細胞免疫グロブリン様受容体、３つのＩｇドメイン、及び長い細胞質側末端１（ＫＩＲ３ＤＬ１）；キラー細胞レクチン様受容体Ｃ１（ＫＬＲＣ１、ＮＫＧ２Ａ、ＣＤ１５９Ａ）；及び、キラー細胞レクチン様受容体Ｄ１（ＫＬＲＤ１、ＣＤ９４）。種々の実施形態では、本明細書に記載される抗ＨＩＶ ｇｐ１２０ Ｖ３グリカン指向性抗体又は抗原結合フラグメントは、１つ以上のＮＫ細胞刺激性免疫チェックポイントタンパク質又は受容体の１つ以上のアゴニスト又は活性化剤と組み合わされる。例示的なＮＫ細胞刺激性免疫チェックポイントタンパク質又は受容体としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：ＣＤ１６、ＣＤ２２６（ＤＮＡＭ－１）；ＣＤ２４４（２Ｂ４、ＳＬＡＭＦ４）；キラー細胞レクチン様受容体Ｋ１（ＫＬＲＫ１、ＮＫＧ２Ｄ、ＣＤ３１４）；ＳＬＡＭファミリメンバ７（ＳＬＡＭＦ７）。例えば、Ｄａｖｉｓら、「Ｓｅｍｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌ．」（２０１７年）第３１巻：第６４～第７５頁；Ｆａｎｇら、「Ｓｅｍｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌ．」（２０１７年）第３１巻：第３７～５４頁、及びＣｈｉｏｓｓｏｎｅら、「Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｉｍｍｕｎｏｌ．」（２０１８）１８（１１）：第６７１～６８８頁を参照されたい。

【0186】

いくつかの実施形態では、１つ以上の免疫チェックポイント阻害剤は、ＰＤ－Ｌ１（ＣＤ２７４）、ＰＤ－１（ＰＤＣＤ１）、又はＣＴＬＡ４のタンパク質性（例えば、抗体若しくはそのフラグメント、又は抗体ミメティック）阻害剤を含む。いくつかの実施形態では、１つ以上の免疫チェックポイント阻害剤は、ＰＤ－Ｌ１（ＣＤ２７４）、ＰＤ－１（ＰＤＣＤ１）、又はＣＴＬＡ４の小有機分子阻害剤を含む。

【0187】

共投与され得るＣＴＬＡ４の阻害剤の例としては、イピリムマブ、トレメリムマブ、ＢＭＳ－９８６２１８、ＡＧＥＮ１１８１、ＡＧＥＮ１８８４、ＢＭＳ－９８６２４９、ＭＫ－１３０８、ＲＥＧＮ－４６５９、ＡＤＵ－１６０４、ＣＳ－１００２、ＢＣＤ－１４５、ＡＰＬ－５０９、ＪＳ－００７、ＢＡ－３０７１、ＯＮＣ－３９２、ＡＧＥＮ－２０４１、ＪＨＬ－１１５５、ＫＮ－０４４、ＣＧ－０１６１、ＡＴＯＲ－１１４４、ＰＢＩ－５Ｄ３Ｈ５、ＢＰＩ－００２、並びに多重特異性阻害剤ＦＰＴ－１５５（ＣＴＬＡ４／ＰＤ－Ｌ１／ＣＤ２８）、ＰＦ－０６９３６３０８（ＰＤ－１／ＣＴＬＡ４）、ＭＧＤ－０１９（ＰＤ－１／ＣＴＬＡ４）、ＫＮ－０４６（ＰＤ－１／ＣＴＬＡ４）、ＭＥＤＩ－５７５２（ＣＴＬＡ４／ＰＤ－１）、ＸｍＡｂ－２０７１７（ＰＤ－１／ＣＴＬＡ４）、及びＡＫ－１０４（ＣＴＬＡ４／ＰＤ－１）が挙げられるが、これらに限定されない。

【0188】

共投与され得るＰＤ－Ｌ１（ＣＤ２７４）又はＰＤ－１（ＰＤＣＤ１）の阻害剤の例としては、ペムブロリズマブ、ニボルマブ、セミプリマブ、ピジリズマブ、ＡＭＰ－２２４、ＭＥＤＩ０６８０（ＡＭＰ－５１４）、スパルタリズマブ、アテゾリズマブ、アベルマブ、デュルバルマブ、ＢＭＳ－９３６５５９、ＣＫ－３０１、ＰＦ－０６８０１５９１、ＢＧＢ－Ａ３１７（チスレリズマブ）、ＧＬＳ－０１０（ＷＢＰ－３０５５）、ＡＫ－１０３（ＨＸ－００８）、ＡＫ－１０５、ＣＳ－１００３、ＨＬＸ－１０、ＭＧＡ－０１２、ＢＩ－７５４０９１、ＡＧＥＮ－２０３４、ＪＳ－００１（トリパリマブ）、ＪＮＪ－６３７２３２８３、ジェノリムズマブ（Genolimzumab）（ＣＢＴ－５０１）、ＬＺＭ－００９、ＢＣＤ－１００、ＬＹ－３３０００５４、ＳＨＲ－１２０１、ＳＨＲ－１２１０（カムレリズマブ）、Ｓｙｍ－０２１、ＡＢＢＶ－１８１（ブディジャリマブ）、ＰＤ１－ＰＩＫ、ＢＡＴ－１３０６、（ＭＳＢ００１０７１８Ｃ）、ＣＸ－０７２、ＣＢＴ－５０２、ＴＳＲ－０４２（ドスタルリマブ）、ＭＳＢ－２３１１、ＪＴＸ－４０１４、ＢＧＢ－Ａ３３３、ＳＨＲ－１３１６、ＣＳ－１００１（ＷＢＰ－３１５５、ＫＮ－０３５、ＩＢＩ－３０８（シンチリマブ）、ＨＬＸ－２０、ＫＬ－Ａ１６７、ＳＴＩ－Ａ１０１４、ＳＴＩ－Ａ１０１５（ＩＭＣ－００１）、ＢＣＤ－１３５、ＦＡＺ－０５３、ＴＱＢ－２４５０、ＭＤＸ１１０５－０１、ＧＳ－４２２４、ＧＳ－４４１６、ＩＮＣＢ０８６５５０、ＭＡＸ１０１８１、並びに多重特異性阻害剤ＦＰＴ－１５５（ＣＴＬＡ４／ＰＤ－Ｌ１／ＣＤ２８）、ＰＦ－０６９３６３０８（ＰＤ－１／ＣＴＬＡ４）、ＭＧＤ－０１３（ＰＤ－１／ＬＡＧ－３）、ＦＳ－１１８（ＬＡＧ－３／ＰＤ－Ｌ１）ＭＧＤ－０１９（ＰＤ－１／ＣＴＬＡ４）、ＫＮ－０４６（ＰＤ－１／ＣＴＬＡ４）、ＭＥＤＩ－５７５２（ＣＴＬＡ４／ＰＤ－１）、ＲＯ－７１２１６６１（ＰＤ－１／ＴＩＭ－３）、ＸｍＡｂ－２０７１７（ＰＤ－１／ＣＴＬＡ４）、ＡＫ－１０４（ＣＴＬＡ４／ＰＤ－１）、Ｍ７８２４（ＰＤ－Ｌ１／ＴＧＦβ－ＥＣドメイン）、ＣＡ－１７０（ＰＤ－Ｌ１／ＶＩＳＴＡ）、ＣＤＸ－５２７（ＣＤ２７／ＰＤ－Ｌ１）、ＬＹ－３４１５２４４（ＴＩＭ３／ＰＤＬ１）、及びＩＮＢＲＸ－１０５（４－１ＢＢ／ＰＤＬ１）が挙げられるが、これらに限定されない。

【0189】

いくつかの実施形態では、ＣＤ２７４又はＰＤＣＤ１の小分子阻害剤は、ＧＳ－４２２４、ＧＳ－４４１６、ＩＮＣＢ０８６５５０、及びＭＡＸ１０１８１からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、ＣＴＬＡ４の小分子阻害剤は、ＢＰＩ－００２を含む。

【0190】

種々の実施形態では、本明細書に記載される抗体又は抗原結合フラグメントは、ＢＭＳ－９８６２０７、ＲＧ－６０５８、ＡＧＥＮ－１３０７などの抗ＴＩＧＩＴ抗体と組み合わされる。

【0191】

ＴＮＦ受容体スーパーファミリ（ＴＮＦＲＳＦ）メンバのアゴニスト又は活性化因子
種々の実施形態では、本明細書に記載の抗ＨＩＶ ｇｐ１２０ Ｖ３グリカン指向性抗体又は抗原結合フラグメントは、以下の１つ以上のＴＮＦ受容体スーパーファミリ（ＴＮＦＲＳＦ）メンバのアゴニストと組み合わされる：例えば、ＴＮＦＲＳＦ１Ａ（ＮＣＢＩ遺伝子番号７１３２）、ＴＮＦＲＳＦ１Ｂ（ＮＣＢＩ遺伝子番号７１３３）、ＴＮＦＲＳＦ４（ＯＸ４０、ＣＤ１３４；ＮＣＢＩ遺伝子番号７２９３）、ＴＮＦＲＳＦ５（ＣＤ４０；ＮＣＢＩ遺伝子番号９５８）、ＴＮＦＲＳＦ６（ＦＡＳ、ＮＣＢＩ遺伝子番号３５５）、ＴＮＦＲＳＦ７（ＣＤ２７、ＮＣＢＩ遺伝子番号９３９）、ＴＮＦＲＳＦ８（ＣＤ３０、ＮＣＢＩ遺伝子番号９４３）、ＴＮＦＲＳＦ９（４－１ＢＢ、ＣＤ１３７、ＮＣＢＩ遺伝子番号３６０４）、ＴＮＦＲＳＦ１０Ａ（ＣＤ２６１、ＤＲ４、ＴＲＡＩＬＲ１、ＮＣＢＩ遺伝子番号８７９７）、ＴＮＦＲＳＦ１０Ｂ（ＣＤ２６２、ＤＲ５、ＴＲＡＩＬＲ２、ＮＣＢＩ遺伝子番号８７９５）、ＴＮＦＲＳＦ１０Ｃ（ＣＤ２６３、ＴＲＡＩＬＲ３、ＮＣＢＩ遺伝子番号８７９４）、ＴＮＦＲＳＦ１０Ｄ（ＣＤ２６４、ＴＲＡＩＬＲ４、ＮＣＢＩ遺伝子番号８７９３）、ＴＮＦＲＳＦ１１Ａ（ＣＤ２６５、ＲＡＮＫ、ＮＣＢＩ遺伝子番号８７９２）、ＴＮＦＲＳＦ１１Ｂ（ＮＣＢＩ遺伝子番号４９８２）、ＴＮＦＲＳＦ１２Ａ（ＣＤ２６６、ＮＣＢＩ遺伝子番号５１３３０）、ＴＮＦＲＳＦ１３Ｂ（ＣＤ２６７、ＮＣＢＩ遺伝子番号２３４９５）、ＴＮＦＲＳＦ１３Ｃ（ＣＤ２６８、ＮＣＢＩ遺伝子番号１１５６５０）、ＴＮＦＲＳＦ１６（ＮＧＦＲ、ＣＤ２７１、ＮＣＢＩ遺伝子番号４８０４）、ＴＮＦＲＳＦ１７（ＢＣＭＡ、ＣＤ２６９、ＮＣＢＩ遺伝子番号６０８）、ＴＮＦＲＳＦ１８（ＧＩＴＲ、ＣＤ３５７、ＮＣＢＩ遺伝子番号８７８４）、ＴＮＦＲＳＦ１９（ＮＣＢＩ遺伝子番号５５５０４）、ＴＮＦＲＳＦ２１（ＣＤ３５８、ＤＲ６、ＮＣＢＩ遺伝子番号２７２４２）、及びＴＮＦＲＳＦ２５（ＤＲ３、ＮＣＢＩ遺伝子番号８７１８）のうちの１つ以上。

【0192】

共投与され得る抗ＴＮＦＲＳＦ４（ＯＸ４０）抗体の例としては、ＭＥＤＩ６４６９、ＭＥＤＩ６３８３、ＭＥＤＩ０５６２（タボリキシズマブ）、ＭＯＸＲ０９１６、ＰＦ－０４５１８６００、ＲＧ－７８８８、ＧＳＫ－３１７４９９８、ＩＮＣＡＧＮ１９４９、ＢＭＳ－９８６１７８、ＧＢＲ－８３８３、ＡＢＢＶ－３６８、並びに国際公開第２０１６１７９５１７号、国際公開第２０１７０９６１７９号、国際公開第２０１７０９６１８２号、国際公開第２０１７０９６２８１号、及び国際公開第２０１８０８９６２８号に記載の抗体が挙げられるが、これらに限定されない。

【0193】

共投与され得る例示的な抗ＴＮＦＲＳＦ５（ＣＤ４０）抗体としては、ＲＧ７８７６、ＳＥＡ－ＣＤ４０、ＡＰＸ－００５Ｍ、及びＡＢＢＶ－４２８が挙げられるが、これらに限定されない。

【0194】

いくつかの実施形態では、抗ＴＮＦＲＳＦ７（ＣＤ２７）抗体バルリルマブ（ＣＤＸ－１１２７）は、共投与される。

【0195】

共投与され得る抗ＴＮＦＲＳＦ９（４－１ＢＢ、ＣＤ１３７）抗体の例としては、ウレルマブ、ウトミルマブ（ＰＦ－０５０８２５６６）、ＡＧＥＮ２３７３、及びＡＤＧ－１０６が挙げられるが、これらに限定されない。

【0196】

共投与され得る抗ＴＮＦＲＳＦ１８（ＧＩＴＲ）抗体の例としては、ＭＥＤＩ１８７３、ＦＰＡ－１５４、ＩＮＣＡＧＮ－１８７６、ＴＲＸ－５１８、ＢＭＳ－９８６１５６、ＭＫ－１２４８、ＧＷＮ－３２３、並びに国際公開第２０１７０９６１７９号、国際公開第２０１７０９６２７６号、国際公開第２０１７０９６１８９号、及び国際公開第２０１８０８９６２８号に記載の抗体が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、抗体又はそのフラグメント、共標的化ＴＮＦＲＳＦ４（ＯＸ４０）及びＴＮＦＲＳＦ１８（ＧＩＴＲ）は、共投与される。このような抗体は、例えば、国際公開第２０１７０９６１７９号及び同第２０１８０８９６２８号に記載されている。

【0197】

インターロイキン受容体アゴニスト
ある特定の実施形態では、本明細書に記載の抗ＨＩＶ ｇｐ１２０ Ｖ３グリカン指向性抗体又はその抗原結合フラグメントは、以下のインターロイキン受容体アゴニストと組み合わせられる：例えば、ＩＬ－２、ＩＬ－７、ＩＬ－１５、ＩＬ－１０、ＩＬ－１２アゴニスト；ＩＬ－２受容体アゴニストの例、例えばプロリュウキン（アルデスロイキン、ＩＬ－２）；ＰＥＧ化ＩＬ－２（例えば、ＮＫＴＲ－２１４））；ＩＬ－２の修飾されたバリアント（例えば、ＴＨＯＲ－７０７）、ベンペガルデスロイキン、ＡＩＣ－２８４、ＡＬＫＳ－４２３０、ＣＵＩ－１０１、Ｎｅｏ－２／１５；ＩＬ－１５受容体アゴニスト、例えばＡＬＴ－８０３、ＮＫＴＲ－２５５、及びｈｅｔＩＬ－１５、インターロイキン－１５／Ｆｃ融合タンパク質、ＡＭ－００１５、ＮＩＺ－９８５、ＳＯ－Ｃ１０１、ＩＬ－１５Ｓｙｎｔｈｏｒｉｎ（ＰＥＧ化ＩＬ－１５）、Ｐ－２２３３９、並びにＩＬ－１５－ＰＤ－１融合タンパク質Ｎ－８０９；ＩＬ－７の例としては、ＣＹＴ－１０７が挙げられる。

【0198】

本明細書に記載の抗ＨＩＶ ｇｐ１２０ Ｖ３グリカン指向性抗体又は抗原結合フラグメントと組み合わせることができる、追加のインターロイキン受容体アゴニストの例としては、以下が挙げられる：インターフェロンαインターフェロンα－２ｂ；インターフェロンα－ｎ３；ＰＥＧ化インターフェロンα；インターフェロンγ；Ｆｌｔ３アゴニスト、例えばＣＤＸ－３０１；ゲポン；ノルムフェロン、ペグインターフェロンα－２ａ、ペグインターフェロンα－２ｂ、ＲＰＩ－ＭＮ。

【0199】

二重及び三重特異性ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞エンゲージャ
種々の実施形態では、本明細書に記載の抗ＨＩＶ ｇｐ１２０ Ｖ３グリカン指向性抗体又は抗原結合フラグメントは、二重特異性ＮＫ細胞エンゲージャ（bi-specific NK-cell engager：ＢｉＫＥ）若しくは三重特異性ＮＫ細胞エンゲージャ（tri-specific NK-cell engager：ＴｒｉＫＥ）（例えば、Ｆｃを有しない）、又はＮＫ細胞活性化受容体
に対する二重特異性抗体（例えば、Ｆｃを有する）、例えば、ＣＤ１６Ａ、Ｃ型レクチン受容体（ＣＤ９４／ＮＫＧ２Ｃ、ＮＫＧ２Ｄ、ＮＫＧ２Ｅ／Ｈ、及びＮＫＧ２Ｆ）、自然細胞傷害性受容体（ＮＫｐ３０、ＮＫｐ４４、及びＮＫｐ４６）、キラー細胞Ｃ型レクチン様受容体（ＮＫｐ６５、ＮＫｐ８０）、Ｆｃ受容体ＦｃγＲ（抗体依存性細胞傷害性を媒介）、ＳＬＡＭファミリ受容体（例えば、２Ｂ４、ＳＬＡＭ６、及びＳＬＡＭ７）、キラー細胞免疫グロブリン様受容体（ＫＩＲ）（ＫＩＲ－２ＤＳ、及びＫＩＲ－３ＤＳ）、ＤＮＡＭ－１、並びにＣＤ１３７（４－１ＢＢ）と組み合わされる。共投与され得る例示的な抗ＣＤ１６二重特異性抗体、ＢｉＫＥ、又はＴｒｉＫＥとしては、ＡＦＭ２６（ＢＣＭＡ／ＣＤ１６Ａ）及びＡＦＭ－１３（ＣＤ１６／ＣＤ３０）が挙げられる。適宜、抗ＣＤ１６結合二重特異性分子は、Ｆｃを有してもよく、又は有しなくてもよい。ＢｉＫＥ及びＴｒｉＫＥについては、例えば、Ｆｅｌｉｃｅｓら、「Ｍｅｔｈｏｄｓ Ｍｏｌ Ｂｉｏｌ．」（２０１６年）第１４４１巻：第３３３～３４６頁；Ｆａｎｇら、「Ｓｅｍｉｎ
Ｉｍｍｕｎｏｌ．」（２０１７年）第３１巻：第３７～５４頁に記載されている。三重特異性ＮＫ細胞エンゲージャ（ＴＲｉＫＥ）の例としては、ＯＸＳ－３５５０、及びＣＤ１６－ＩＬ－１５－Ｂ７Ｈ３ＴｒｉＫｅが挙げられる。

【0200】

ホスファチジルイノシトール３－キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）阻害剤
ある特定の実施形態では、本明細書に記載の抗ＨＩＶ ｇｐ１２０ Ｖ３グリカン指向性抗体又はその抗原結合フラグメントは、ＰＩ３Ｋ阻害剤と組み合わされる。ＰＩ３Ｋ阻害剤の例としては、イデラリシブ、アルペリシブ、ブパルリシブ、ＣＡＩオロト酸塩、コパンリシブ、デュベリシブ、ジェダトリシブ、ネラチニブ、パヌリシブ（panulisib）、
ペリホシン、ピクチリシブ、ピララリシブ、プキチニブメシル酸塩（puquitinib mesylate)、リゴセルチブ、リゴセルチブナトリウム、ソノリシブ（sonolisib）、タセリシブ、ＡＭＧ－３１９、ＡＺＤ－８１８６、ＢＡＹ－１０８２４３９、ＣＬＲ－１４０１、ＣＬＲ－４５７、ＣＵＤＣ－９０７、ＤＳ－７４２３、ＥＮ－３３４２、ＧＳＫ－２１２６４５８、ＧＳＫ－２２６９５７７、ＧＳＫ－２６３６７７１、ＩＮＣＢ－０４００９３、ＬＹ－３０２３４１４、ＭＬＮ－１１１７、ＰＱＲ－３０９、ＲＧ－７６６６、ＲＰ－６５３０、ＲＶ－１７２９、ＳＡＲ－２４５４０９、ＳＡＲ－２６０３０１、ＳＦ－１１２６、ＴＧＲ－１２０２、ＵＣＢ－５８５７、ＶＳ－５５８４、ＸＬ－７６５、及びＺＳＴＫ－４７４が挙げられる。

【0201】

α－４／β－７アンタゴニスト
ある特定の実施形態では、本明細書に記載の抗ＨＩＶ ｇｐ１２０ Ｖ３グリカン指向性抗体又はその抗原結合フラグメントは、α－４／β－７アンタゴニストと組み合わされる。インテグリンα－４／β－７アンタゴニストの例としては、ＰＴＧ－１００、ＴＲＫ－１７０、アブリルマブ、エトロリズマブ、カロテグラストメチル、及びベドリズマブが挙げられる。

【0202】

薬物動態増強剤
ある特定の実施形態では、本明細書に記載の抗ＨＩＶ ｇｐ１２０ Ｖ３グリカン指向性抗体又はその抗原結合フラグメントは、薬物動態増強剤と組み合わされる。薬物動態増強剤の例としては、コビシスタット及びリトナビルが挙げられる。

【0203】

追加の治療剤
追加の治療剤の例としては、以下が挙げられる：国際公開第２００４／０９６２８６号（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）；国際公開第２００６／０１５２６１号（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）；国際公開第２００６／１１０１５７号（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）；国際公開第２０１２／００３４９７号（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）；国際公開第２０１２／００３４９８号（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）；国際公開第２０１２／１４５７２８号（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）；国際公開第２０１３／００６７３８号（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）；国際公開第２０１３／１５９０６４号（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）；国際公開第２０１４／１００３２３号（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、米国特許第２０１３／０１６５４８９号（ペンシルバニア大学）、米国特許出願公開第２０１４／０２２１３７８号（日本たばこ）、米国特許出願公開第２０１４／０２２１３８０号（日本たばこ）；国際公開第２００９／０６２２８５号（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）；国際公開第２０１０／１３００３４号（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）；国際公開第２０１３／００６７９２号（Ｐｈａｒｍａ Ｒｅｓｏｕｒｃｅｓ）、米国特許出願第２０１４０２２１３５６号（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、米国特許出願第２０１００１４３３０１号（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、及び国際公開第２０１３／０９１０９６号（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）に開示されている化合物。

【0204】

ＨＩＶ併用療法
ある特定の実施形態では、本明細書に記載の抗ＨＩＶ ｇｐ１２０ Ｖ３グリカン指向性抗体又はその抗原結合フラグメントは、以下から選択される、１つ、２つ、３つ、４つ、又はそれ以上の追加の治療剤と組み合わされる：ＡＴＲＩＰＬＡ（登録商標）（エファビレンツ、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩、及びエムトリシタビン）；ＣＯＭＰＬＥＲＡ（登録商標）（ＥＶＩＰＬＥＲＡ（登録商標）；リルピビリン、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩、及びエムトリシタビン）；ＳＴＲＩＢＩＬＤ（登録商標）（エルビテグラビル、コビシスタット、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩、及びエムトリシタビン）；ＴＲＵＶＡＤＡ（登録商標）（テノホビルジソプロキシルフマル酸塩及びエムトリシタビン；ＴＤＦ＋ＦＴＣ）；ＤＥＳＣＯＶＹ（登録商標）（テノホビルアラフェナミド及びエムトリシタビン）；ＯＤＥＦＳＥＹ（登録商標）（テノホビルアラフェナミド、エムトリシタビン、及びリルピビリン）；ＧＥＮＶＯＹＡ（登録商標）（テノホビルアラフェナミド、エムトリシタビン、コビシスタット、及びエルビテグラビル）；アデホビル；アデホビルジピボキシル；コビシスタット；エムトリシタビン；テノホビル；テノホビルジソプロキシル；テノホビルジソプロキシルフマル酸塩；テノホビルアラフェナミド；テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩；ＴＲＩＵＭＥＱ（登録商標）（ドルテグラビル、アバカビル、及びラミブジン）；ドルテグラビル、アバカビル硫酸塩、及びラミブジン；ラルテグラビル；ラルテグラビル及びラミブジン；マラビロク；エンフビルチド；ＡＬＵＶＩＡ（登録商標）（ＫＡＬＥＴＲＡ（登録商標）；ロピナビル及びリトナビル）；ＣＯＭＢＩＶＩＲ（登録商標）（ジドブジン及びラミブジン；ＡＺＴ＋３ＴＣ）；ＥＰＺＩＣＯＭ（登録商標）（ＬＩＶＥＸＡ（登録商標）；アバカビル硫酸塩及びラミブジン；ＡＢＣ＋３ＴＣ）；ＴＲＩＺＩＶＩＲ（登録商標）（アバカビル硫酸塩、ジドブジン、及びラミブジン；ＡＢＣ＋ＡＺＴ＋３ＴＣ）；リルピビリン；リルピビリン塩酸塩；アタザナビル硫酸塩及びコビシスタット；アタザナビル及びコビシスタット；ダルナビル及びコビシスタット；アタザナビル；アタザナビル硫酸塩；ドルテグラビル；エルビテグラビル；リトナビル；アタザナビル硫酸塩及びリトナビル；ダルナビル；ラミブジン；プロラスチン；ホスアンプレナビル；ホスアンプレナビルカルシウムエファビレンツ；エトラビリン；ネルフィナビル；ネルフィナビルメシル酸塩；インターフェロン；ジダノシン；スタブジン；インジナビル；インジナビル硫酸塩；テノホビル及びラミブジン；ジドブジン；ネビラピン；サキナビル；サキナビルメシル酸塩；アルデスロイキン；ザルシタビン；チプラナビル；アンプレナビル；デラビルジン；デラビルジンメシル酸塩；Ｒａｄｈａ－１０８（レセプトール）；ラミブジン及びテノホビルジソプロキシルフマル酸塩；エファビレンツ、ラミブジン、及びテノホビルジソプロキシルフマル酸塩；フォスファジド；ラミブジン、ネビラピン、及びジドブジン；アバカビル、及びアバカビル硫酸塩。

【0205】

上記に列挙した追加の治療剤は、上記に列挙したクラスのうち２つ以上に含まれ得ることが、当業者には理解されるであろう。特定のクラスは、それらのクラスに列挙されるこれらの化合物の官能性を制限することを意図していない。

【0206】

具体的な実施形態では、本明細書に記載の抗ＨＩＶ ｇｐ１２０ Ｖ３グリカン指向性抗体又は抗原結合フラグメントは、逆転写酵素のＨＩＶヌクレオシド又はヌクレオチド阻害剤、及び逆転写酵素のＨＩＶ非ヌクレオシド阻害剤と組み合わされる。別の具体的な実施形態では、本明細書に記載の抗ＨＩＶ ｇｐ１２０ Ｖ３グリカン指向性抗体又は抗原結合フラグメントは、逆転写酵素のＨＩＶヌクレオシド又はヌクレオチド阻害剤、及びＨＩＶプロテアーゼ阻害化合物と組み合わされる。更なる実施形態では、本明細書に記載の抗ＨＩＶ ｇｐ１２０ Ｖ３グリカン指向性抗体又は抗原結合フラグメントは、逆転写酵素のＨＩＶヌクレオシド又はヌクレオチド阻害剤、及び逆転写酵素のＨＩＶ非ヌクレオシド阻害剤、並びに薬物動態増強剤と組み合わされる。ある特定の実施形態では、本明細書に記載の抗ＨＩＶ ｇｐ１２０ Ｖ３グリカン指向性抗体又は抗原結合フラグメントは、少なくとも１つの逆転写酵素のＨＩＶヌクレオシド阻害剤、インテグラーゼ阻害剤、及び薬物動態増強剤と組み合わされる。別の実施形態では、本明細書に記載の抗ＨＩＶ ｇｐ１２０ Ｖ３グリカン指向性抗体又は抗原結合フラグメントは、２つの逆転写酵素のＨＩＶヌクレオシド又はヌクレオチド阻害剤と組み合わされる。

【0207】

特定の実施形態では、本明細書に記載の抗ＨＩＶ ｇｐ１２０ Ｖ３グリカン指向性抗体又は抗原結合フラグメントは、アバカビル硫酸塩、テノホビル、テノホビルジソプロキシル、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩、テノホビルジソプロキシルヘミフマル酸塩、テノホビルアラフェナミド、又はテノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩と組み合わされる。

【0208】

特定の実施形態では、本明細書に記載の抗ＨＩＶ ｇｐ１２０ Ｖ３グリカン指向性抗体又は抗原結合フラグメントは、テノホビル、テノホビルジソプロキシル、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩、テノホビルアラフェナミド、又はテノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩と組み合わされる。

【0209】

特定の実施形態では、本明細書に記載の抗ＨＩＶ ｇｐ１２０ Ｖ３グリカン指向性抗体又は抗原結合フラグメントは、アバカビル硫酸塩、テノホビル、テノホビルジソプロキシル、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩、テノホビルアラフェナミド、及びテノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩からなる群から選択される第１の追加の治療剤、並びにエムトリシタビン及びラミブジンからなる群から選択される第２の追加の治療剤と組み合わされる。

【0210】

特定の実施形態では、本明細書に記載の抗ＨＩＶ ｇｐ１２０ Ｖ３グリカン指向性抗体又は抗原結合フラグメントは、テノホビル、テノホビルジソプロキシル、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩、テノホビルアラフェナミド、及びテノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩からなる群から選択される第１の追加の治療剤、並びに第２の追加の治療剤と組み合わされ、第２の追加の治療剤は、エムトリシタビンである。

【0211】

ある特定の実施形態では、本明細書に記載の抗ＨＩＶ ｇｐ１２０ Ｖ３グリカン指向性抗体又は抗原結合フラグメントは、抗ＨＩＶ ｇｐ１２０ Ｖ３グリカン指向性抗体又は抗原結合フラグメントの、例えば、１ｍｇ～５０ｍｇ、７５ｍｇ、１００ｍｇ、１５０ｍｇ、２００ｍｇ、２５０ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇ、５００ｍｇ、１０００ｍｇ、又は１５００ｍｇの範囲にある治療有効投薬量における、１つ以上の追加の治療剤と組み合わされる。ある特定の実施形態では、本明細書に記載の抗ＨＩＶ ｇｐ１２０ Ｖ３グリカン指向性抗体又は抗原結合フラグメントは、抗ＨＩＶ ｇｐ１２０ Ｖ３グリカン指向性抗体又は抗原結合フラグメントの、例えば、約０．１ｍｇ／ｋｇ～約０．５ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ、２ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ、４ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇ、８ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、１５ｍｇ／ｋｇ、２０ｍｇ／ｋｇ、２５ｍｇ／ｋｇ、３０ｍｇ／ｋｇ、３５ｍｇ／ｋｇ、４０ｍｇ／ｋｇ、４５ｍｇ／ｋｇ、又は５０ｍｇ／ｋｇの範囲にある治療有効投薬量における、１つ以上の追加の治療剤と組み合わされる。ある特定の実施形態では、本明細書に記載の抗ＨＩＶ ｇｐ１２０ Ｖ３グリカン指向性抗体又は抗原結合フラグメントは、抗ＨＩＶ ｇｐ１２０ Ｖ３グリカン指向性抗体又は抗原結合フラグメントの、例えば、約５ｍｇ～約１０ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、１２５ｍｇ、１５０ｍｇ、２５０ｍｇ、３００ｍｇ、５００ｍｇ、１０００ｍｇ、又は１５００の範囲にある治療有効投薬量における、１つ以上の追加の治療剤と組み合わされる。

【0212】

ある特定の実施形態では、本明細書に記載の抗ＨＩＶ ｇｐ１２０ Ｖ３グリカン指向性抗体又は抗原結合フラグメントは、５～３０ｍｇのテノホビルアラフェナミドフマル酸塩、テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩、又はテノホビルアラフェナミド、並びに２００ｍｇのエムトリシタビンと組み合わされる。ある特定の実施形態では、本明細書に記載の抗ＨＩＶ ｇｐ１２０ Ｖ３グリカン指向性抗体又は抗原結合フラグメントは、５～１０、５～１５、５～２０、５～２５、２５～３０、２０～３０、１５～３０、又は１０～３０ｍｇのテノホビルアラフェナミドフマル酸塩、テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩、又はテノホビルアラフェナミド、並びに２００ｍｇのエムトリシタビンと組み合わされる。ある特定の実施形態では、本明細書に記載の抗ＨＩＶ ｇｐ１２０ Ｖ３グリカン指向性抗体又は抗原結合フラグメントは、１０ｍｇのテノホビルアラフェナミドフマル酸塩、テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩、又はテノホビルアラフェナミド、並びに２００ｍｇのエムトリシタビンと組み合わされる。ある特定の実施形態では、本明細書に記載の抗ＨＩＶ ｇｐ１２０ Ｖ３グリカン指向性抗体又は抗原結合フラグメントは、２５ｍｇのテノホビルアラフェナミドフマル酸塩、テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩、又はテノホビルアラフェナミド、並びに２００ｍｇのエムトリシタビンと組み合わされる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の抗ＨＩＶ ｇｐ１２０ Ｖ３グリカン指向性抗体又は抗原結合フラグメントは、投薬量の各組合せが具体的かつ個々に列挙された場合と同じく、抗ＨＩＶ ｇｐ１２０ Ｖ３グリカン指向性抗体又は抗原結合フラグメント（例えば、本明細書に記載されるような、１ｍｇ～５００ｍｇの抗ＨＩＶ ｇｐ１２０ Ｖ３グリカン指向性抗体又は抗原結合フラグメント）の任意の投薬量における、本明細書で提供される薬剤と、組み合わされる。

【0213】

ある特定の実施形態では、本明細書に記載の抗ＨＩＶ ｇｐ１２０ Ｖ３グリカン指向性抗体又は抗原結合フラグメントは、２００～４００ｍｇのテノホビルジソプロキシルフマル酸塩、テノホビルジソプロキシルヘミフマル酸塩、又はテノホビルジソプロキシル、並びに２００ｍｇのエムトリシタビンと組み合わされる。ある特定の実施形態では、本明細書に記載の抗ＨＩＶ ｇｐ１２０ Ｖ３グリカン指向性抗体又は抗原結合フラグメントは、２００～２５０、２００～３００、２００～３５０、２５０～３５０、２５０～４００、３５０～４００、３００～４００、又は２５０～４００ｍｇのテノホビルジソプロキシルフマル酸塩、テノホビルジソプロキシルヘミフマル酸塩、又はテノホビルジソプロキシル、並びに２００ｍｇのエムトリシタビンと組み合わされる。ある特定の実施形態では、本明細書に記載の抗ＨＩＶ ｇｐ１２０ Ｖ３グリカン指向性抗体又は抗原結合フラグメントは、３００ｍｇのテノホビルジソプロキシルフマル酸塩、テノホビルジソプロキシルヘミフマル酸塩、又はテノホビルジソプロキシル、並びに２００ｍｇのエムトリシタビンと組み合わされる。抗ＨＩＶ ｇｐ１２０ Ｖ３グリカン指向性抗体又は抗原結合フラグメントは、投薬量の各組合せが具体的かつ個々に列挙された場合と同じく、任意の投薬量（例えば、１ｍｇ～５００ｍｇの抗ＨＩＶ ｇｐ１２０ Ｖ３グリカン指向性抗体又は抗原結合フラグメント）における、本明細書で提供される薬剤と、組み合わされてもよい。

【0214】

長時間作用性ＨＩＶ阻害剤
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の抗ＨＩＶ ｇｐ１２０ Ｖ３グリカン指向性抗体又は抗原結合フラグメントは、長時間作用性ＨＩＶ阻害剤と共投与され得る。長時間作用性ＨＩＶ阻害剤として開発されている薬物の例としては、カボテグラビルＬＡ、リルピビリンＬＡ、任意のインテグラーゼＬＡ、ＶＭ－１５００ ＬＡＩ、マラビロク（ＬＡＩ）、テノホビルインプラント、ＭＫ－８５９１インプラント、長時間作用性ドルテグラビルが挙げられるが、これらに限定されない。

【0215】

一実施形態では、キットは、１つ以上（例えば、１つ、２つ、３つ、１つ若しくは２つ、又は１つ～３つ）の追加の治療剤と組み合わせた、本明細書に記載の抗ＨＩＶ ｇｐ１２０ Ｖ３グリカン指向性抗体又は抗原結合フラグメントを含む。

【0216】

ＨＩＶワクチン
ある特定の実施形態では、本明細書に記載の抗ＨＩＶ ｇｐ１２０ Ｖ３グリカン指向性抗体又は抗原結合フラグメントは、ＨＩＶワクチンと組み合わされる。ＨＩＶワクチンの例としては、以下が挙げられる：ペプチドワクチン、組換えサブユニットタンパク質ワクチン、生ベクタワクチン、ＤＮＡワクチン、ＨＩＶ ＭＡＧ ＤＮＡワクチン、ＣＤ４由来ペプチドワクチン、ワクチン併用（vaccine combinations）、アデノウイルスベク
タワクチン（例えば、Ａｄ５、Ａｄ２６、又はＡｄ３５）、サルアデノウイルス（チンパンジー、ゴリラ、アカゲザル、すなわち、ｒｈＡｄ）、アデノ随伴ウイルスベクタワクチン、チンパンジーアデノウイルスワクチン（例えば、ＣｈＡｄＯＸ１、ＣｈＡｄ６８、ＣｈＡｄ３、ＣｈＡｄ６３、ＣｈＡｄ８３、ＣｈＡｄ１５５、ＣｈＡｄ１５７、Ｐａｎ５、Ｐａｎ６、Ｐａｎ７、Ｐａｎ９）、コクサッキーウイルス系ワクチン、腸管系ウイルス系ワクチン、ゴリラアデノウイルスワクチン、レンチウイルスベクタ系ワクチン、二分割型（bi-segmented）又は三分割型アレナウイルス系ワクチン（例えば、ＬＣＭＶ、Ｐｉｃｈｉｎｄｅ）、三量体系ＨＩＶ－１ワクチン、麻疹ウイルス系ワクチン、フラビウイルスベクタ系ワクチン、タバコモザイクウイルスベクタ系ワクチン、水痘帯状疱疹ウイルス系ワクチン、ヒトパラインフルエンザウイルス３（ＰＩＶ３）系ワクチン、ポックスウイルス系ワクチン（改変ワクシニアウイルスアンカラ（modified vaccinia virus Ankara：
ＭＶＡ）、オルソポックスウイルス由来ＮＹＶＡＣ、及びアビポックス由来ＡＬＶＡＣ（カナリアポックスウイルス）株）；鶏痘ウイルス系ワクチン、ラブドウイルス系ワクチン、例えば、水疱性口内炎ウイルス（Vesicular stomatitis virus：ＶＳＶ）及びマラバウイルス（marabavirus）；組換えヒトＣＭＶ（ｒｈＣＭＶ）系ワクチン、アルファウイ
ルス系ワクチン、例えば、セムリキ森林ウイルス、ベネズエラウマ脳炎ウイルス、及びシンドビスウイルス（例えば、Ｌａｕｅｒら、「Ｃｌｉｎ Ｖａｃｃｉｎｅ Ｉｍｍｕｎｏｌ．」（２０１７年）第２４巻（第１号）：第ｅ００２９８～１６頁を参照のこと）；ＬＮＰ製剤化ｍＲＮＡ系治療ワクチン、及びＬＮＰ製剤化自己複製ＲＮＡ／自己増幅ＲＮＡワクチン。

【0217】

ＨＩＶワクチンの例としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：抗ＣＤ４０．Ｅｎｖ－ｇｐ１４０ワクチン、Ａｄ４－ＥｎｖＣ１５０、ＢＧ５０５ ＳＯＳＩＰ．６６４ ｇｐ１４０アジュバントワクチン、ＢＧ５０５ ＳＯＳＩＰ．ＧＴ１．１ ｇｐ１４０アジュバントワクチン、Ｃｈｉｍｉｇｅｎ ＨＩＶワクチン、ＣｏｎＭ ＳＯＳＩＰ．ｖ７ ｇｐ１４０、ｒｇｐ１２０（ＡＩＤＳＶＡＸ）、ＡＬＶＡＣ ＨＩＶ（ｖＣＰ１５２１）／ＡＩＤＳＶＡＸ Ｂ／Ｅ（ｇｐ１２０）（ＲＶ１４４）、単量体ｇｐ１２０
ＨＩＶ－１サブタイプＣワクチン、ＭＰＥＲ－６５６リポソームサブユニットワクチン、Ｒｅｍｕｎｅ、ＩＴＶ－１、Ｃｏｎｔｒｅ Ｖｉｒ、Ａｄ５－ＥＮＶＡ－４８、ＤＣＶａｘ－００１（ＣＤＸ－２４０１）、Ｖａｃｃ－４ｘ、Ｖａｃｃ－Ｃ５、ＶＡＣ－３Ｓ、マルチクレードＤＮＡ 組換えアデノウイルス－５（ｒＡｄ５）、ｒＡｄ５ ｇａｇ－ｐｏｌ ｅｎｖ Ａ／Ｂ／Ｃワクチン、Ｐｅｎｎｖａｘ－Ｇ、Ｐｅｎｎｖａｘ－ＧＰ、Ｐｅｎｎｖａｘ－Ｇ／ＭＶＡ－ＣＭＤＲ、ＨＩＶ－ＴｒｉＭｉｘ－ｍＲＮＡワクチン、ＨＩＶ－ＬＡＭＰ－ｖａｘ、Ａｄ３５、Ａｄ３５－ＧＲＩＮ、ＮＡｃＧＭ３／ＶＳＳＰ ＩＳＡ－５１、ポリＩＣＬＣアジュバントワクチン、ＴａｔＩｍｍｕｎｅ、ＧＴＵ－ｍｕｌｔｉＨＩＶ（ＦＩＴ－０６）、ＣｈＡｄＶ６３．ＨＩＶｃｏｎｓｖ、ｇｐ１４０［δ］Ｖ２．ＴＶ１＋ＭＦ－５９、ｒＶＳＶＩＮ ＨＩＶ－１ ｇａｇワクチン、ＳｅＶ－ＥｎｖＦ、ＳｅＶ－Ｇａｇワクチン、ＡＴ－２０、ＤＮＫ－４、ａｄ３５－Ｇｒｉｎ／ＥＮＶ、ＴＢＣ－Ｍ４、ＨＩＶＡＸ、ＨＩＶＡＸ－２、Ｎ１２３－ＶＲＣ－３４．０１誘導エピトープ系ＨＩＶワクチン、ＮＹＶＡＣ－ＨＩＶ－ＰＴ１、ＮＹＶＡＣ－ＨＩＶ－ＰＴ４、ＤＮＡ－ＨＩＶ－ＰＴ１２３、ｒＡＡＶ１－ＰＧ９ＤＰ、ＧＯＶＸ－Ｂ１１、ＧＯＶＸ－Ｂ２１、ＧＯＶＸ－Ｃ５５、ＴＶＩ－ＨＩＶ－１、Ａｄ－４（Ａｄ４－ｅｎｖクレードＣ＋Ａｄ４－ｍＧａｇ）、Ｐａｘｖａｘ、ＥＮ４１－ＵＧＲ７Ｃ、ＥＮ４１－ＦＰＡ２、ＥＮＯＢ－ＨＶ－１１、ＰｒｅＶａｘＴａｔ、ＡＥ－Ｈ、ＭＹＭ－Ｖ１０１、ＣｏｍｂｉＨＩＶｖａｃ、ＡＤＶＡＸ、ＭＹＭ－Ｖ２０１、ＭＶＡ－ＣＭＤＲ、ＭａｇａＶａｘ、ＤＮＡ－Ａｄ５ ｇａｇ／ｐｏｌ／ｎｅｆ／ｎｅｖ（ＨＶＴＮ５０５）、ＭＶＡＴＧ－１７４０１、ＥＴＶ－０１、ＣＤＸ－１４０１、ＳＣａＶＩＩを発現するＤＮＡ及びＳｅｖベクタワクチン、ｒｃＡＤ２６．ＭＯＳ１．ＨＩＶ－Ｅｎｖ、Ａｄ２６．改変ＨＩＶワクチン、Ａｄ２６．改変ＨＩＶ＋ＭＶＡモザイクワクチン＋ｇｐ１４０、ＡＧＳ－００４、ＡＶＸ－１０１、ＡＶＸ－２０１、ＰＥＰ－６４０９、ＳＡＶ－００１、ＴｈＶ－０１、ＴＬ－０１、ＴＵＴＩ－１６、ＶＧＸ－３３００、ＶＩＲ－１１１１、ＩＨＶ－００１、並びに偽ビリオンワクチンなどのウイルス様粒子ワクチン、ＣｏｍｂｉＶＩＣＨｖａｃ、ＬＦｎ－ｐ２４ Ｂ／Ｃ融合ワクチン、ＧＴＵ系ＤＮＡワクチン、ＨＩＶ ｇａｇ／ｐｏｌ／ｎｅｆ／ｅｎｖ ＤＮＡワクチン、抗ＴＡＴ ＨＩＶワクチン、コンジュゲートポリペプチドワクチン、樹状細胞ワクチン、ｇａｇ系ＤＮＡワクチン、ＧＩ－２０１０、ｇｐ４１ ＨＩＶ－１ワクチン、ＨＩＶワクチン（ＰＩＫＡアジュバント）、Ｉ ｉ－ｋｅｙ／ＭＨＣクラスＩＩエピトープハイブリッドペプチドワクチン、ＩＴＶ－２、ＩＴＶ－３、ＩＴＶ－４、ＬＩＰＯ－５、マルチクレードＥｎｖワクチン、ＭＶＡワクチン、Ｐｅｎｎｖａｘ－ＧＰ、ｐｐ７１－欠損ＨＣＭＶベクタＨＩＶ ｇａｇワクチン、組換えペプチドワクチン（ＨＩＶ感染症）、ＮＣＩ、ｒｇｐ１６０ ＨＩＶワクチン、ＲＮＡｃｔｉｖｅ ＨＩＶワクチン、ＳＣＢ－７０３、Ｔａｔ Ｏｙｉワクチン、ＴＢＣ－Ｍ４、治療ＨＩＶワクチン、ＵＢＩ ＨＩＶ ｇｐ１２０、Ｖａｃｃ－４ｘ＋ロミデプシン、バリアントｇｐ１２０ポリペプチドワクチン、ｒＡｄ５ ｇａｇ－ｐｏｌ ｅｎｖ Ａ／Ｂ／Ｃワクチン、ＤＮＡ．ＨＴＩ及びＭＶＡ．ＨＴＩ、ＶＲＣ－ＨＩＶＤＮＡ０１６－００－ＶＰ＋ＶＲＣ－ＨＩＶＡＤＶ０１４－００－ＶＰ、ＩＮＯ－６１４５、ＪＮＪ－９２２０、ｇｐ１４５Ｃ．６９８０；ｅＯＤ－ＧＴ８ ６０ｍｅｒ系ワクチン、ＰＤ－２０１４０１、ｅｎｖ（Ａ、Ｂ、Ｃ、Ａ／Ｅ）／ｇａｇ（Ｃ）ＤＮＡ Ｖａｃｃｉｎｅ、ｇｐ１２０（Ａ，Ｂ，Ｃ，Ａ／Ｅ）タンパク質ワクチン、ＰＤＰＨＶ－２０１４０１、Ａｄ４－ＥｎｖＣＮ５４、ＥｎｖＳｅｑ－１ Ｅｎｖ ＨＩＶ－１ワクチン（ＧＬＡ－ＳＥアジュバント）、ＨＩＶ ｐ２４ｇａｇプライムブーストプラスミドＤＮＡワクチン、ＨＩＶ－１ ｉｇｌｂ１２中和ＶＲＣ－０１抗体刺激抗ＣＤ４ワクチン、ＭＶＡ－ＢＮ ＨＩＶ－１ワクチンレジメン、ＵＢＩ ＨＩＶ ｇｐ１２０、ｍＲＮＡ系予防ワクチン、ＶＰＩ－２１１、並びにＴＢＬ－１２０３ＨＩ。

【0218】

産児制限（避妊）併用療法
ある特定の実施形態では、本明細書に記載の抗ＨＩＶ ｇｐ１２０ Ｖ３グリカン指向性抗体又は抗原結合フラグメントは、産児制限又は避妊レジメンと組み合わされる。産児制限に使用される治療剤（避妊薬）としては、シプロテロン酢酸エステル、デソゲストレル、ジエノゲスト、ドロスピレノン、エストラジオール吉草酸エステル、エチニルエストラジオール、エチノジオール、エトノゲストレル、レボメフォラート、レボノルゲストレル、リネストレノール、メドロキシプロゲステロン酢酸エステル、メストラノール、ミフェプリストン、ミソプロストール、ノメゲストロール酢酸エステル、ノルエルゲストロミン、ノルエチンドロン、ノルエチノドレル、ノルゲスチメート、オルメロキシフェン、セゲステロン酢酸エステル、ウリプリスタル酢酸エステル、及びこれらの任意の組合せが挙げられる。

【0219】

遺伝子療法及び細胞療法
ある特定の実施形態では、本明細書に記載の抗ＨＩＶ ｇｐ１２０ Ｖ３グリカン指向性抗体又は抗原結合フラグメントは、遺伝子又は細胞療法レジメンと組み合わされる。遺伝子療法及び細胞療法としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：遺伝子をサイレンシングするための遺伝子修飾；感染細胞を直接殺傷するための遺伝的アプローチ；感染細胞に対する免疫応答を増強するために患者自身の免疫系の大部分を置換するか、又は感染細胞を殺傷するために患者自身の免疫系を活性化するか、又は感染細胞を見つけて殺傷するように設計された、免疫細胞の注入；細胞活性を修飾して、感染に対する内因性免疫応答性を更に変更するための、遺伝的アプローチ。細胞療法の例としては、ＬＢ－１９０３、ＥＮＯＢ－ＨＶ－０１、ＧＯＶＸ－Ｂ０１、及びＳｕｐＴ１細胞系療法が挙げられる。樹状細胞療法の例としては、ＡＧＳ－００４が挙げられる。ＣＣＲ５遺伝子編集剤としては、ＳＢ－７２８Ｔが挙げられる。ＣＣＲ５遺伝子阻害剤としては、Ｃａｌ－１が挙げられる。いくつかの実施形態では、Ｃ３４－ＣＣＲ５／Ｃ３４－ＣＸＣＲ４発現ＣＤ４－陽性Ｔ細胞は、抗ＨＩＶ ｇｐ１２０ Ｖ３グリカン指向性抗体又は抗原結合フラグメントと共投与される。いくつかの実施形態では、抗ＨＩＶ ｇｐ１２０ Ｖ３グリカン指向性抗体又は抗原結合フラグメントは、ＡＧＴ－１０３－形質導入自家Ｔ細胞療法又はＡＡＶ－ｅＣＤ４－Ｉｇ遺伝子療法と共投与される。

【0220】

遺伝子編集剤
ある特定の実施形態では、本明細書に記載の抗ＨＩＶ ｇｐ１２０ Ｖ３グリカン指向性抗体又は抗原結合フラグメントは、遺伝子編集剤、例えば、ＨＩＶ標的遺伝子編集剤と組み合わされる。種々の実施形態では、ゲノム編集系は、ＣＲＩＳＰＲ／Ｃａｓ９複合体、ジンクフィンガヌクレアーゼ複合体、ＴＡＬＥＮ複合体、ホーミングエンドヌクレアーゼ複合体、及びメガヌクレアーゼ複合体からなる群から選択することができる。例示的なＨＩＶ標的化ＣＲＩＳＰＲ／Ｃａｓ９系としては、ＥＢＴ－１０１が挙げられるが、これに限定されない。

【0221】

ＣＡＲ－Ｔ細胞療法
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の抗ＨＩＶ ｇｐ１２０ Ｖ３グリカン指向性抗体又は抗原結合フラグメントは、キメラ抗原受容体（chimeric antigen receptor
：ＣＡＲ）を発現するよう遺伝子操作された免疫エフェクタ細胞の集団と共投与することができ、ＣＡＲは、ＨＩＶ抗原結合ドメインを含む。ＨＩＶ抗原は、ＨＩＶエンベロープタンパク質又はその一部、ｇｐ１２０又はその一部、ｇｐ１２０上のＣＤ４結合部位、ｇｐ１２０ＣＤ４－誘導結合部位、ｇｐ１２０上のＮグリカン、ｇｐ１２０のＶ２、ｇｐ４１上の膜近位領域を含む。免疫エフェクタ細胞は、Ｔ細胞又はＮＫ細胞である。いくつかの実施形態では、Ｔ細胞は、ＣＤ４＋Ｔ細胞、ＣＤ８＋Ｔ細胞、又はこれらの組合せである。細胞は、自家又は同種異系であり得る。ＨＩＶ ＣＡＲ－Ｔの例としては、転換ＣＡＲ－Ｔ、ＶＣ－ＣＡＲ－Ｔ、抗ＣＤ４ＣＡＲＴ細胞療法、ＣＤ４ＣＡＲ及びＣ４６ペプチドを発現するように遺伝子操作された自家造血幹細胞が挙げられる。

【0222】

ＴＣＲ－Ｔ細胞療法
ある特定の実施形態では、本明細書に記載の抗ＨＩＶ ｇｐ１２０ Ｖ３グリカン指向性抗体又は抗原結合フラグメントは、ＴＣＲ－Ｔ細胞の集団と組み合わされる。ＴＣＲ－Ｔ細胞は、ウイルス感染細胞の表面上に存在するＨＩＶ由来ペプチドを標的とするよう遺伝子操作される。

【0223】

６．キット
本明細書に記載されるように、診断及び治療方法を実行するためのキットが、更に提供される。いくつかの実施形態では、キットは、生体試料中のＨＩＶ種の少なくともｇｐ１２０ Ｖ３グリカン領域を増幅及びシーケンシングするためのプライマを含む。いくつかの実施形態では、キットは、生体試料中のＨＩＶ種の少なくともｇｐ１２０ Ｖ３グリカン領域を増幅及びシーケンシングするためのネステッドプライマの一式又はセットを含む。いくつかの実施形態では、キットは、全長ｇｐ１２０を増幅及びシーケンシングするための一対のプライマ又はネステッドプライマのセットを含む。いくつかの実施形態では、キットは、試料調製、核酸定量化、増幅及び／又はシーケンシング試薬、例えば、ＲＮＡ及び／又はＤＮＡを単離するための核酸単離試薬、タンパク質変性溶媒、緩衝剤、ｄＮＴＰ、逆転写酵素、ポリメラーゼ酵素、及び／又は検出標識を含む。いくつかの実施形態では、キットは、ライブラリ調製試薬、例えば、バーコード試薬及び／又は標的特異的プライマを含む。いくつかの実施形態では、キットは、例えば、本明細書に記載される診断方法の実施を容易にするために、分析ガイド及び／又はソフトウェアを含む。いくつかの実施形態では、キットは、生体試料中のＨＩＶ種の少なくともｇｐ１２０ Ｖ３グリカン領域をシーケンシングし、ｇｐ１２０を発現するＨＩＶ種を検出又は同定するための指示書を含み、これは、アミノ酸残基３３２位に対応する位置のグリコシル化アスパラギン（Ｎ３３２グリカン）、アミノ酸残基３２５位に対応する位置のアスパラギン酸塩（Ｄ３２５）、並びにアミノ酸残基６３位に対応する位置のスレオニン（Ｔ６３）、アミノ酸残基１７９位に対応する位置のロイシン（Ｌ１７９）、アミノ酸残基３２０位に対応する位置のスレオニン（Ｔ３２０）、及びアミノ酸残基３３０位に対応する位置のヒスチジン（Ｈ３３０）のうち１つ以上のアミノ酸を含み、アミノ酸位置は、本明細書に記載されるように、配列番号：４（すなわち、ＮＣＢＩ参照配列番号ＮＰ＿０５７８５６．１）の残基１－５１１）を参照している。

【0224】

一実施形態では、キットは、本明細書で提供されるように、ＨＩＶ ｇｐ１２０ Ｖ３グリカン領域に対する抗体若しくはその抗原結合フラグメント、又はそのような抗体若しくは抗原結合フラグメントなどをコードする１つ以上のポリヌクレオチドといった、本明細書に記載の医薬組成物の成分のうち１つ以上を含有する、１つ以上の容器（例えば、バイアル、アンプル、予め充填されたシリンジ）を含む１つ以上の医薬品パックを含む。いくつかの例では、キットは、本明細書に記載の医薬組成物を収容する。いくつかの実施形態では、キットは、ＨＩＶ ｇｐ１２０ Ｖ３グリカン領域に対して抗体若しくはその抗原結合フラグメント、又はそのような抗体若しくは抗原結合フラグメントなどをコードする１つ以上のポリヌクレオチドを、水溶液中又は凍結乾燥形態で含む、１つ以上の容器を含む。任意に、このような容器に関連するものは、医薬品又は生物学的製品の製造、使用、又は販売を規制する政府機関によって規定される形態の通知であり得、この通知は、ヒト投与のための製造、使用、又は販売の機関による承認を反映している。

【実施例0225】

以下の実施例は、特許請求される発明を例示するために提供されるが、これを限定するものではない。

【0226】

実施例１
抗ＨＩＶ ｇｐ１２０ Ｖ３－グリカン指向性抗体又はその抗原結合フラグメントによる療法に応答するＨＩＶ感染患者の同定
この実施例は、ＰＧＴ１２１及びその誘導体、ＧＳ－９７２２（エリポビマブ）による中和に対するウイルス感受性に関連したＥｎｖ遺伝子型の同定を実証するものであり、ＰＧＴ１２１／ＧＳ－９７２２に対する感受性についてのＨＩＶ感染対象のプレスクリーニングのためのものである。

【0227】

ＨＩＶエンベロープ遺伝子における高レベルの配列多様性は、広域中和抗体（ｂＮＡｂ）の臨床試験における対象のプレスクリーニングを、高い応答率の可能性を高めるため魅力的なものにする。ＰＧＴ１２１及びＧＳ－９７２２に対するウイルス感受性を予測するＥｎｖ遺伝子型を同定するために、本発明者らは、ＰＧＴ１２１及びＧＳ－９７２２中和データ並びに２０６クレードＢ Ｅｎｖの対応するＥｎｖ配列を調べた。

【0228】

ＧＳ－９７２２は、ＰＧＴ１２１の遺伝子操作されたバリアントであり、ＰＧＴ１２１及びＧＳ－９７２２で試験した３９７のＨＩＶ株の間のＰＧＴ１２１及びＧＳ－９７２２中和ＩＣ５０の非常に統計学的に有意な相関によって証明されるように、ＰＧＴ１２１と同じ中和活性を維持する（ｒ^２＝０．９６９８、Ｐ＜０．０００１）。したがって、本発明者らは、Ｇｉｌｅａｄが支援する臨床試験に登録されたウイルス血症対象から単離された１４０個のクレードＢ Ｅｎｖで得られたＧＳ－９７２２中和データを、Ｌｏｓ Ａｌａｍｏｓ ＨＩＶ Ｓｅｑｕｅｎｃｅ Ｄａｔａｂａｓｅ（ｎ＝６６）から得られた公的に入手可能なＰＧＴ１２１中和データと組み合わせて、統計的検出力を高めた。

【0229】

完全長のＥｎｖアミノ酸配列を、ＣｌｕｓｔａｌＷを用いてアラインメントさせ、目視検査時に手動で調整した。ＰＧＴ１２１／ＧＳ－９７２２による中和に対する感受性に関連した遺伝子型を同定するために、本発明者らは、フィッシャーの正確確率検定により、ＰＧＴ１２１／ＧＳ－９７２２感受性ウイルス間の各残基におけるアミノ酸の頻度及び潜在的Ｎ－結合型グリコシル化部位（ＰＮＧＳ）を、ＰＧＴ１２１／ＧＳ－９７２２耐性ウイルスの頻度と比較した。Ｎ－結合型グリコシル化モチーフはＮ－Ｘ－Ｓ／Ｔであり、Ｘは、プロリンを除く任意の残基である。ＰＧＴ１２１／ＧＳ－９７２２に対する中和感受性を、ＩＣ５０＜１μｇ／ｍＬと規定した。ＰＧＴ１２１／ＧＳ－９７２２に対する感受性と統計的に有意に関連した残基については、陽性的中率（positive predictive valuｅ：ＰＰＶ；すなわち、遺伝子型が存在する場合、Ｅｎｖが、ＰＧＴ１２１／ＧＳ－９７２２に感受性である確率）及び感受性（すなわち、ＥｎｖがＰＧＴ１２１／ＧＳ－９７２２に感受性である場合、遺伝子型が存在する確率）を、以下のように計算した：

【表11】

【数1】

【0230】

マンホイットニー検定もまた適用して、Ｅｎｖを「感受性」対「耐性」としてするための１μｇ／ｍＬカットオフとは無関係に、感受性の決定因子を同定した。

【0231】

ＰＧＴ１２１／ＧＳ－９７２２に対する感受性と統計的に関連した、及び／又は以前にＰＧＴ１２１感受性と関連すると報告されている残基を、ＰＰＶの降順によってランク付けし、表２に列挙する。ＰＧＴ１２１に対する感受性を付与すると以前に報告された残基のうち、３０７Ｉ、２９５ＰＮＧＳ、及び３００ＰＮＧＳは、このクレードＢデータセットにおいてＰＧＴ１２１／ＧＳ－９７２２に対する感受性と統計的に関連しなかった。本発明者らは、ＰＧＴ１２１／ＧＳ－９７２２に対する感受性と有意に関連する多くの以前に報告されていない残基を同定した。

【表12】

【0232】

エピトープは２つ以上の残基から構成されるので、ＰＧＴ１２１／ＧＳ－９７２２に対する感受性と統計的に関連した遺伝子型決定因子の組合せを評価して、個々の遺伝子型決定因子を組み合わせることが、偽陽性よりも真陽性を優先的に濃縮することによってＰＰＶを改善したかどうかを調べた。感受性が低い遺伝子型は、より多数の対象のスクリーニングを必要とするので、臨床試験に充分な数の対象を登録するのに感受性も考慮した。

【0233】

最も高いＰＰＶ及び感受性を提供した組合せ遺伝子型を、表３に列挙し、図１に示す。ＰＧＴ１２１／ＧＳ－９７２２中和に対する感受性に関連した以前に報告されていない遺伝子型を組み込んだ、いくつかの組合せ遺伝子型は、以前に記載された遺伝子型のみを用いて達成可能であった場合よりも、高いＰＰＶを提供した。得られた最も高いＰＰＶは９８．４％（アミノ酸Ｎ３３２グリカン／Ｄ３２５／Ｈ３３０／Ｔ６３／Ｔ３２０／Ｌ１７９を含有するウイルスについて）であり、これは、遺伝子型選択なしでの６２．６％の陽性的中率に対して５７％の増加を表す。

【表13】

【0234】

クレードＢについての表３のＰＧＴ１２１／ＧＳ－９７２２の組合せ遺伝子型を使用して、６６のクレードＡ Ｅｎｖ及び２５８のクレードＣ Ｅｎｖの中和データ及び対応するＥｎｖ配列を用いて、クレードＡ（表４）及びクレードＣ（表５）の、ＰＰＶ、感受性、及び有病率を決定した。クレードＡ及びクレードＣのデータセットは、Ｌｏｓ Ａｌａｍｏｓ ＨＩＶ Ｓｅｑｕｅｎｃｅ Ｄａｔａｂａｓｅから得られた公的に入手可能なデータであった。クレードＡについて得られた最も高いＰＰＶは９３．８％（アミノ酸Ｎ３３２グリカン／Ｄ３２５／Ｈ３３０／Ｔ３２０／Ｌ１７９を含有するウイルスについて）であり、これは、遺伝子型選択なしでの５０％の陽性的中率に対して８８％の増加を表す。クレードＣについて得られた最も高いＰＰＶは８９．３％（アミノ酸Ｎ３３２グリカン／Ｄ３２５／Ｈ３３０／Ｔ３２０／Ｌ１７９を含有するウイルスについて）であり、これは、遺伝子型選択なしでの５８．５％の陽性的中率に対して５３％の増加を表す。

【表14】

【表15】

【0235】

クレードＡ、クレードＢ、及びクレードＣウイルス配列について、ＰＧＴ１２１／ＧＳ－９７２２組合せ遺伝子型に使用される個々のアミノ酸（Ｔ６３、Ｌ１７９、Ｔ３２０、Ｄ３２５、Ｈ３３０、Ｎ３３２、ＮｏｔＰ３３３、及びＳ／Ｔ３３４）の有病率を決定した（表６）。全てのアミノ酸は、クレードＢ、Ｌ１７９（５１．５％）を除くクレードＡ、及びＴ６３（１０．１％）を除くクレードＣにおいて、６０％を超える有病率を示す。

【表16】

【0236】

１０－１０７４は、ＨＩＶ ｇｐ１２０のＶ３グリカン領域を標的とし、ＰＧＴ１２１／ＧＳ－９７２２に関連する、広域中和抗体である。例えば、以下を参照されたい：Ｍｏｕｑｕｅｔら、「Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ Ｕ Ｓ Ａ．」２０１２年１１月２０日；第１０９巻（第４７号）：第Ｅ３２６８～７７頁、及びＷａｌｋｅｒら、「Ｎａｔｕｒｅ．」２０１１年９月２２日；第４７７巻（第７３６５号）：第４６６～７０頁。表３のＰＧＴ１２１／ＧＳ－９７２２の組合せ遺伝子型を使用して、３１５のクレードＢＥｎｖの中和データ及び対応するＥｎｖ配列を用いて、１０～１０７４のＰＰＶ、感受性、及び有病率を決定した（表７）。３１５のクレードＢデータセットは、Ｇｉｌｅａｄが支援する臨床試験に登録されたウイルス血症対象から単離された１４３のクレードＢ
Ｅｎｖ、及びＬｏｓ Ａｌａｍｏｓ ＨＩＶ Ｓｅｑｕｅｎｃｅ Ｄａｔａｂａｓｅから得られた公的に入手可能なデータからの１７２のクレードＢ Ｅｎｖからなった。得られた最も高いＰＰＶは１００％（アミノ酸Ｎ３３２グリカン／Ｄ３２５／Ｈ３３０／Ｔ６３／Ｔ３２０／Ｌ１７９を含有するウイルスについて）であり、これは、遺伝子型選択なしでの６２．２％の陽性的中率に対して６１％の増加を表す。

【表17】

【0237】

続いて、最高スコアの遺伝子型アルゴリズム（表３）を適用して、チューリッヒ一次ＨＩＶ感染コホート試験（Zurich Primary HIV Infection Cohort Study：ＺＰＨＩ）からのＨＩＶ感染個体由来のＡＲＴ前の血漿試料を分析し、それらがＧＳ－９７２２治療に感受性であるかどうかを予測した。合計９２の個々の血漿試料を、ＨＩＶエンベロープ遺伝子のＮＧＳアッセイで分析した（ＧｅｎｏＳｕｒｅ ＨＩＶ Ｅｎｖｅｌｏｐｅ ＲＮＡ Ａｓｓａｙ、Ｍｏｎｏｇｒａｍ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｓｏｕｔｈ Ｓａｎ Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ、ＣＡ）。導出されたウイルス配列が配列可変性なしにアルゴリズムによって指定されたアミノ酸を含有する場合（指定された位置での配列可変性が０）、対象を、所与の遺伝子型について陽性として特徴付けた。これらの基準を用いて、４７／９２、３７／９２、３２／９２、２７／９２、２２／９２、及び１６／９２の対象が、ＧＳ－９７２２に対して感受性であると予測され（図１）、対応する陽性的中率は、それぞれ、８０．７％、８３．５％、８６．１％、９１．６％、９３．７％、及び９８．４％であった（表３）。クレードＢ感染対象について（９２人中５９人の対象）、３５／５９、２７／５９、２２／５９、２３／５９、１８／５９、及び１２／５９が、ＧＳ－９７２２に対して感受性であると予測され（図２）、対応する陽性的中率は、それぞれ、８０．７％、８３．５％、８６．１％、９１．６％、９３．７％、及び９８．４％であった（表３）。

【0238】

全対象（ｎ＝９２）及びクレードＢに感染した対象のサブセット（ｎ＝５９）でのＡＲＴ前の血漿試料について、ＧＳ－９７２２感受性予測の組合せ遺伝子型に使用される個々のアミノ酸（Ｔ６３、Ｌ１７９、Ｔ３２０、Ｄ３２５、Ｈ３３０、Ｎ３３２、ＮｏｔＰ３３３、及びＳ／Ｔ３３４）の１００％保存（指定された位置での配列可変性なし）を判定した（表８）。

【表18】

【0239】

ＧＳ－９７２２に対する感受性の遺伝子型予測を確認するために、ＺＰＨＩ由来のＡＲＴ前の血漿試料からのウイルススウォームをクローニングし、ＧＳ－９７２２中和アッセイで評価した（ＰｈｅｎｏＳｅｎｓｅ ＨＩＶ Ｅｎｔｒｙ Ａｓｓａｙ、Ｍｏｎｏｇｒａｍ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｓｏｕｔｈ Ｓａｎ Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ、ＣＡ）。ウイルスは、陽性的中率が８０．７％以上である２９のクレードＢ試料に由来した。誘導されたウイルスは、ＩＣ５０が１μｇ／ｍＬ以下である場合、ＧＳ－９７２２感受性であると特徴付けられた。これらの基準を用いて、２５／２９、２０／２２、１６／１８、１８／２０、１４／１６、及び１０／１１のウイルスが、ＧＳ－９７２２に対して感受性であると確認され（図２）、対応する陽性的中率は、それぞれ、８０．７％、８３．５％、８６．１％、９１．６％、９３．７％、及び９８．４％であった（表３）。

【0240】

ＧＳ－９７２２に対する遺伝子型予測及び表現型感受性を更に確認するために、ＺＰＨＩ由来のＡＲＴ前の血漿試料からの４つのウイルススウォーム由来の２０の個々のウイルスをサブクローニングし、ＧＳ－９７２２中和アッセイで評価した（ＰｈｅｎｏＳｅｎｓｅ ＨＩＶ Ｅｎｔｒｙ Ａｓｓａｙ、Ｍｏｎｏｇｒａｍ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｓｏｕｔｈ Ｓａｎ Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ、ＣＡ）。全ての個々のウイルスは、スウォームウイルスに匹敵するＩＣ５０で、ＧＳ－９７２２に感受性であった（図４）。

【0241】

本明細書に記載された実施例及び実施形態は例示のみを目的としており、それらに照らして様々な修正又は変更が当業者に示唆され、本出願の趣旨及び範囲並びに添付の特許請求の範囲内に含まれるべきであることが理解される。本明細書で引用される全ての刊行物、特許、及び特許出願は、あらゆる目的のためにその全体が参照により本明細書に組み込まれる。

【図1】

【図2】

【図3】

【図4】

【配列表】

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【外国語明細書】