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特開2024-115533コーティング顆粒、コーティング顆粒を含む製剤及びそれらの製造方法
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公開特許公報(A)
(11)【公開番号】P2024115533
(43)【公開日】2024-08-26
(54)【発明の名称】コーティング顆粒、コーティング顆粒を含む製剤及びそれらの製造方法
(51)【国際特許分類】
A61K 9/26 20060101AFI20240819BHJP
A61K 31/4365 20060101ALI20240819BHJP
A61K 31/165 20060101ALI20240819BHJP
A61K 47/32 20060101ALI20240819BHJP
A61K 47/38 20060101ALI20240819BHJP
A61K 47/10 20170101ALI20240819BHJP
【ＦＩ】
A61K9/26
A61K31/4365
A61K31/165
A61K47/32
A61K47/38
A61K47/10
【審査請求】有
【請求項の数】14
【出願形態】ＯＬ
(21)【出願番号】P 2024018044
(22)【出願日】2024-02-08
(31)【優先権主張番号】P 2023020931
(32)【優先日】2023-02-14
(33)【優先権主張国・地域又は機関】JP
(71)【出願人】
【識別番号】000209049
【氏名又は名称】沢井製薬株式会社
(74)【代理人】
【識別番号】110000408
【氏名又は名称】弁理士法人高橋・林アンドパートナーズ
(72)【発明者】
【氏名】中道 克樹
(72)【発明者】
【氏名】中谷 匡利
(72)【発明者】
【氏名】東山 陽一
(72)【発明者】
【氏名】橋本 悠作
(72)【発明者】
【氏名】松川 卓也
【テーマコード（参考）】
4C076
4C086
4C206
【Ｆターム（参考）】
4C076AA41
4C076BB01
4C076DD46
4C076EE13A
4C076EE32
4C076FF01
4C076GG16
4C086CB29
4C086MA03
4C086MA05
4C086MA35
4C086MA52
4C086NA20
4C086ZC80
4C206GA19
4C206GA37
4C206MA03
4C206MA05
4C206MA55
4C206MA72
4C206NA20
4C206ZC80
(57)【要約】
【課題】製造効率の改善と製剤の均一性の改善を実現するコーティング顆粒を提供する。または、製造効率の改善と製剤の均一性の改善を実現するコーティング顆粒を含む製剤を提供する。または、それらの製造方法を提供する。
【解決手段】１００℃以下のガラス転移点を有する医薬的に許容される添加剤で構成されたコアと、原薬及び医薬的に許容される溶融成分を含み、コア上に配置された原薬含有層と、を含み、溶融成分は、原薬の融点よりも低い第１の融点を有するコーティング顆粒が提供される。
【選択図】図１
【解決手段】１００℃以下のガラス転移点を有する医薬的に許容される添加剤で構成されたコアと、原薬及び医薬的に許容される溶融成分を含み、コア上に配置された原薬含有層と、を含み、溶融成分は、原薬の融点よりも低い第１の融点を有するコーティング顆粒が提供される。
【選択図】図１
【特許請求の範囲】
【請求項1】
１００℃以下のガラス転移点を有する医薬的に許容される添加剤で構成されたコアと、
原薬及び医薬的に許容される溶融成分を含み、前記コア上に配置された原薬含有層と、を含み、
前記溶融成分は、前記原薬の融点よりも低い第１の融点を有する、コーティング顆粒。
原薬及び医薬的に許容される溶融成分を含み、前記コア上に配置された原薬含有層と、を含み、
前記溶融成分は、前記原薬の融点よりも低い第１の融点を有する、コーティング顆粒。
【請求項2】
医薬的に許容されるポリマーを含み、前記原薬含有層上に配置されたポリマー含有層を更に含む、請求項１に記載のコーティング顆粒。
【請求項3】
滑沢剤と、固着を防止する添加剤とを含み、前記ポリマー含有層上に配置されたオーバーコート層を更に含む、請求項２に記載のコーティング顆粒。
【請求項4】
原薬の融点に対して７７℃以下のガラス転移点を有する医薬的に許容される添加剤で構成され、前記原薬を配置するコアと、
前記原薬及び医薬的に許容される溶融成分を含み、前記コアの上に配置された原薬含有層と、を含み、
前記溶融成分は、前記原薬の融点よりも低い第１の融点を有する、コーティング顆粒。
前記原薬及び医薬的に許容される溶融成分を含み、前記コアの上に配置された原薬含有層と、を含み、
前記溶融成分は、前記原薬の融点よりも低い第１の融点を有する、コーティング顆粒。
【請求項5】
医薬的に許容されるポリマーを含み、前記原薬含有層上に配置されたポリマー含有層を更に含む、請求項４に記載のコーティング顆粒。
【請求項6】
滑沢剤と、固着を防止する添加剤とを含み、前記ポリマー含有層上に配置されたオーバーコート層を更に含む、請求項５に記載のコーティング顆粒。
【請求項7】
請求項１乃至６の何れか１項に記載のコーティング顆粒と、
医薬的に許容される１つ以上の添加剤と、を含む製剤。
医薬的に許容される１つ以上の添加剤と、を含む製剤。
【請求項8】
１００℃以下のガラス転移点を有する医薬的に許容される添加剤で構成されたコアと、原薬と、医薬的に許容される溶融成分と、を混合しながら、前記コアの前記ガラス転移点以上且つ前記溶融成分の第１の融点以上の第１の温度に加熱して、前記コア上に、前記原薬と前記溶融成分とを含む原薬含有層を形成することを含み、
前記第１の融点は、前記原薬の融点よりも低い、コーティング顆粒の製造方法。
前記第１の融点は、前記原薬の融点よりも低い、コーティング顆粒の製造方法。
【請求項9】
医薬的に許容されるポリマーを添加し、前記原薬含有層が形成された前記コアと混合しながら、前記第１の融点以上の第２の温度に加熱して、前記原薬含有層上に、前記ポリマーを含むポリマー含有層を更に形成する、請求項８に記載のコーティング顆粒の製造方法。
【請求項10】
滑沢剤と、固着を防止する添加剤とを添加し、前記ポリマー含有層上に、前記滑沢剤と、前記固着を防止する添加剤とを含むオーバーコート層を更に形成する、請求項９に記載のコーティング顆粒の製造方法。
【請求項11】
原薬の融点に対して７７℃以下のガラス転移点を有する医薬的に許容される添加剤で構成されたコアと、前記原薬と、医薬的に許容される溶融成分と、を混合しながら、前記コアの前記ガラス転移点以上且つ前記溶融成分の第１の融点以上の第１の温度に加熱して、前記コア上に、前記原薬と前記溶融成分とを含む原薬含有層を形成することを含み、
前記第１の融点は、原薬の融点よりも低い、コーティング顆粒の製造方法。
前記第１の融点は、原薬の融点よりも低い、コーティング顆粒の製造方法。
【請求項12】
医薬的に許容されるポリマーを添加し、前記原薬含有層が形成された前記コアと混合しながら、前記第１の融点以上の第２の温度に加熱して、前記原薬含有層上に、前記ポリマーを含むポリマー含有層を更に形成する、請求項１１に記載のコーティング顆粒の製造方法。
【請求項13】
滑沢剤と、固着を防止する添加剤とを添加し、前記ポリマー含有層上に、前記滑沢剤と、固着を防止する添加剤とを含むオーバーコート層を更に形成する、請求項１２に記載のコーティング顆粒の製造方法。
【請求項14】
請求項８乃至１３の何れか１項に記載のコーティング顆粒の製造方法により製造したコーティング顆粒と、
医薬的に許容される１つ以上の添加剤と、を混合する、製剤の製造方法。
医薬的に許容される１つ以上の添加剤と、を混合する、製剤の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明の一実施形態は、コーティング顆粒に関する。または、本発明の一実施形態は、その顆粒の製造方法に関する。または、本発明の一実施形態は、その顆粒を含む製剤に関する。または、本発明の一実施形態は、その製剤の製造方法に関する。
【背景技術】
【0002】
原薬の苦味を抑制する方法として、原薬を含む粒子をコーティングする方法が知られている。粒子をコーティングする方法は、湿式法と乾式法に大別される。湿式法は、コーティング剤を溶剤に溶解又は懸濁させた液を薬剤に噴霧した後、溶剤を蒸発させる工程を含むことから、長時間の製造時間を必要とする。
【0003】
また、製剤一錠に対する原薬の含有量が多い製剤においては、湿式法を用いて原薬粒子にコーティングを施すと、一錠あたりの質量が増大し、且つコーティング工程を含む製造工程全体に多大な時間が必要となる。また、製造性の改善（打錠ばらつきの軽減）や、製剤の均一性の改善を目的として、原薬に流動性を付与する場合も、原薬の含有量が多い場合には、原薬特性の影響が大きくなることから、大幅な原薬の改質が必要となる。また、原薬に流動性を付与するために、流動性の良い添加剤を多く添加する必要もある。しかしながら、流動性の良い添加剤を増量すると、原薬含有率が低くなり、結果として製剤が大型化する問題もある。
【0004】
一方、乾式法として、例えば、特許文献１には、ビルダグリプチン粒子と、ビルダグリプチン粒子上に配置されたワックス層と、ワックス層上に配置され、胃溶性高分子及び凝集防止剤を含む胃溶性高分子層と、を含むことを特徴とするビルダグリプチン含有コーティング粒子が記載されている。また、製造効率の観点から、例えば、特許文献２には、コア及びそれを覆うワックス層を有する粒子に乾式でポリマーを付着させるレイアリング工程後に、粒子を解砕することを含む、多層粒子の製造方法が記載されている。しかし、特許文献１及び特許文献２においては、素錠の質量のばらつき軽減といった製剤の均一性の改善についての十分な検討がなされていない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【0005】
【特許文献1】特開２０２１－１２３５３７号公報
【特許文献2】特許第６０６７１５４号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0006】
本発明の一実施形態は、製造効率を改善しつつ、従来の乾式コーティングよりも製剤の均一性の改善を実現するコーティング顆粒を提供することを目的の一つとする。または、本発明の一実施形態は、製造効率を改善しつつ、従来の乾式コーティングよりも製剤の均一性の改善を実現するコーティング顆粒の製造方法を提供することを目的の一つとする。または、本発明の一実施形態は、製造効率を改善しつつ、従来の乾式コーティングよりも製剤の均一性の改善を実現するコーティング顆粒を含む製剤を提供することを目的の一つとする。または、本発明の一実施形態は、製造効率を改善しつつ、従来の乾式コーティングよりも製剤の均一性の改善を実現するコーティング顆粒を含む製剤の製造方法を提供することを目的の一つとする。
【課題を解決するための手段】
【0007】
本発明の一実施形態によると、１００℃以下のガラス転移点を有する医薬的に許容される添加剤で構成されたコアと、原薬及び医薬的に許容される溶融成分を含み、コア上に配置された原薬含有層と、を含み、溶融成分は、原薬の融点よりも低い第１の融点を有する、コーティング顆粒が提供される。
【0008】
医薬的に許容されるポリマーを含み、原薬含有層上に配置されたポリマー含有層を更に含んでもよい。
【0009】
滑沢剤と、粒子同士の固着を防止する添加剤とを含み、ポリマー含有層上に配置されたオーバーコート層を更に含んでもよい。
【0010】
また、本発明の一実施形態によると、原薬の融点に対して７７℃以下のガラス転移点を有する医薬的に許容される添加剤で構成され、原薬を配置するコアと、原薬及び医薬的に許容される溶融成分を含み、コアの上に配置された原薬含有層と、を含み、溶融成分は、原薬の融点よりも低い第１の融点を有する、コーティング顆粒が提供される。
【0011】
医薬的に許容されるポリマーを含み、原薬含有層上に配置されたポリマー含有層を更に含んでもよい。
【0012】
滑沢剤と、粒子同士の固着を防止する添加剤とを含み、ポリマー含有層の上に配置されたオーバーコート層を更に含んでもよい。
【0013】
また、本発明の一実施形態によると、前記何れかに記載のコーティング顆粒と、医薬的に許容される１つ以上の添加剤と、を含む製剤が提供される。
【0014】
また、本発明の一実施形態によると、１００℃以下のガラス転移点を有する医薬的に許容される添加剤で構成されたコアと、原薬と、医薬的に許容される溶融成分と、を混合しながら、コアのガラス転移点以上且つ溶融成分の第１の融点以上の第１の温度に加熱して、コア上に、原薬と溶融成分とを含む原薬含有層を形成することを含み、第１の融点は、原薬の融点よりも低い、コーティング顆粒の製造方法が提供される。
【0015】
医薬的に許容されるポリマーを添加し、原薬含有層が形成されたコアと混合しながら、第１の融点以上の第２の温度に加熱して、原薬含有層上に、ポリマーを含むポリマー含有層を更に形成してもよい。
【0016】
滑沢剤と、固着を防止する添加剤とを添加し、ポリマー含有層上に、滑沢剤と、固着を防止する添加剤とを含むオーバーコート層を更に形成してもよい。
【0017】
また、本発明の一実施形態によると、原薬の融点に対して７７℃以下のガラス転移点を有する医薬的に許容される添加剤で構成されたコアと、原薬と、医薬的に許容される溶融成分と、を混合しながら、コアのガラス転移点且つ第１の融点以上の第１の温度に加熱して、コア上に、原薬と溶融成分とを含む原薬含有層を形成することを含み、第１の融点は、原薬の融点よりも低い、コーティング顆粒の製造方法が提供される。
【0018】
医薬的に許容されるポリマーを添加し、原薬含有層が形成されたコアと混合しながら、第１の融点以上の第２の温度に加熱して、原薬含有層上に、ポリマーを含むポリマー含有層を更に形成してもよい。
【0019】
滑沢剤と、固着を防止する添加剤とを添加し、ポリマー含有層上に、滑沢剤と、固着を防止する添加剤とを含むオーバーコート層を更に形成してもよい。
【0020】
また、本発明の一実施形態によると、前記何れかに記載のコーティング顆粒の製造方法により製造したコーティング顆粒と、医薬的に許容される１つ以上の添加剤と、を混合する、製剤の製造方法が提供される。
【発明の効果】
【0021】
本発明の一実施形態によると、製造効率の改善と製剤の均一性の改善を実現するコーティング顆粒が提供される。または、本発明の一実施形態によると、製造効率の改善と製剤の均一性の改善を実現するコーティング顆粒の製造方法が提供される。または、本発明の一実施形態によると、製造効率の改善と製剤の均一性の改善を実現するコーティング顆粒を含む製剤が提供される。または、本発明の一実施形態によると、製造効率の改善と製剤の均一性の改善を実現するコーティング顆粒を含む製剤の製造方法が提供される。
【図面の簡単な説明】
【0022】
【発明を実施するための形態】
【0023】
以下、図面を参照して本発明に係るコーティング顆粒、コーティング顆粒を含む製剤及びそれらの製造方法について説明する。なお、本発明のコーティング顆粒、コーティング顆粒を含む製剤及びそれらの製造方法は、以下に示す実施の形態及び実施例の記載内容に限定して解釈されるものではない。なお、本実施の形態及び後述する実施例で参照する図面において、同一部分又は同様な機能を有する部分には同一の符号を付し、その繰り返しの説明は省略する。
【0024】
図１は、本発明の一実施形態に係るコーティング顆粒１０を示す模式図である。コーティング顆粒１０は、コア１１、コア１１上に配置された原薬含有層１３を含む。一実施形態において、コーティング顆粒１０は、原薬含有層１３上に配置されたポリマー含有層１５を更に含んでもよい。さらに、コーティング顆粒１０は、ポリマー含有層１５上に配置されたオーバーコート層１７を含んでもよい。
【0025】
コーティング顆粒１０において、コア１１は、原薬を配置するための基剤である。後述するように、本発明に係るコーティング顆粒１０は乾式コーティング法により製造されることから、コア１１は、その表面に原薬を付着可能な、又は付着しやすい医薬的に許容される添加剤で構成される。本発明の一実施形態において、コア１１は、１００℃以下のガラス転移点を有する医薬的に許容される添加剤で構成される。多くの原薬は、１００℃よりも高い融点を有している。このため、コア１１のガラス転移点よりも高く、原薬の融点に対して低い１００℃以下の温度にコア１１を加熱することにより、コア１１の表面が軟化し、コア１１の表面に原薬を付着させることができる。
【0026】
また、本発明の一実施形態において、コア１１は、原薬の融点に対して７７℃以下のガラス転移点を有する医薬的に許容される添加剤で構成されてもよい。換言すると、コア１１のガラス転移点は原薬の融点よりも低く、且つ、コア１１のガラス転移点と原薬の融点の温度差は７７℃以上である。コア１１のガラス転移点と、原薬の融点が近接している場合、コア１１の表面を軟化させるための加熱時に、類縁物質の生成等の熱による影響を原薬が受ける懸念がある。しかし、原薬の融点と、コア１１を構成する添加剤のガラス転移点がこのような温度差を有することにより、コア１１を構成する添加剤のガラス転移点よりも高い温度、且つ、原薬の融点よりも十分に低い温度で、コア１１の表面を軟化させることが可能であり、原薬が受ける熱による影響を低減することができる。
【0027】
本実施形態に係るコーティング顆粒１０のコア１１として利用可能な添加剤としては、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥ（オイドラギット（登録商標）ＥＰＯ、ガラス転移点：４５℃）、アンモニオアルキルメタクリレートコポリマー（オイドラギット（登録商標）ＲＳＰＯ、ガラス転移点：５８℃）、アンモニオアルキルメタクリレートコポリマー（オイドラギット（登録商標）ＲＬＰＯ、ガラス転移点：６３℃）、及び乾燥メタクリル酸コポリマーＬＤ（オイドラギット（登録商標）Ｌ１００－５５、ガラス転移点：９６℃）から選択することができる。コア１１として用いる添加剤としては、コーティング顆粒１０に含む原薬の融点に対して７７℃以下のガラス転移点を有する添加剤をこれらの添加剤から選択することができる。
【0028】
本発明の一実施形態において、原薬含有層１３は、コア１１上に配置される層であり、原薬１３１及び医薬的に許容される溶融成分を含む。
【0029】
本実施形態に係るコーティング顆粒１０において、原薬１３１は、コア１１を構成する添加剤のガラス転移点よりも高い融点を有する薬剤から選択することができる。原薬１３１は、例えば、コア１１を構成する添加剤として選択可能な乾燥メタクリル酸コポリマーＬＤのガラス転移点である９６℃よりも高い融点を有する薬剤である。本発明の一実施形態において、原薬１３１として、クロピドグレル硫酸塩（融点：１７７℃）、ラコサミド（融点：１４０～１４６℃）、イグラチモド（融点：２３８～２４２℃）、及びプレガバリン（融点：１７６～１７８℃）を例示することができるが、これらに限定されるものではない。
【0030】
本実施形態に係るコーティング顆粒１０において、溶融成分は、常温で固体であり、原薬１３１の融点よりも低い第１の融点を有する。また、コア１１が、原薬１３１の融点に対して７７℃以下のガラス転移点を有する医薬的に許容される添加剤で構成される場合にも、溶融成分は、原薬１３１の融点よりも低い第１の融点を有する。なお、本明細書において、「常温」とは、１５℃以上２５℃以下の温度を示す。
【0031】
本実施形態に係るコーティング顆粒１０の原薬含有層１３が含む溶融成分としては、ショ糖脂肪酸エステル、常温で固体のポリエチレングリコール、モノステアリン酸グリセリン、ラウロマクロゴール、ステアリン酸、硬化油及びカルナウバロウ等から選択される１つのワックスを例示することができるが、これらに限定されるものではない。
【0032】
本発明の一実施形態において、原薬含有層１３が結合剤を含んでもよい。原薬含有層１３が含む結合剤としては、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、結晶セルロース、ヒプロメロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース等から選択することができるが、これらに限定されるものではない。
【0033】
本発明の一実施形態において、ポリマー含有層１５は、任意の層であり、原薬含有層１３上に配置される層であってもよく、医薬的に許容されるポリマーを含んでもよい。
【0034】
本発明の一実施形態において、ポリマー含有層１５は、原薬の苦味等の味をマスキングする機能を有する層であってもよい。または、本発明の一実施形態において、ポリマー含有層１５は、コーティング顆粒１０に腸溶性や徐放性の機能を付与することができる。
【0035】
本実施形態に係るコーティング顆粒１０のポリマー含有層１５が含むポリマーとしては、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥ（オイドラギット（登録商標）ＥＰＯ）、アンモニオアルキルメタクリレートコポリマー（オイドラギット（登録商標）ＲＳＰＯ）、及びアンモニオアルキルメタクリレートコポリマー（オイドラギット（登録商標）ＲＬＰＯ）から、選択することができるが、これらに限定されるものではない。
【0036】
また、本発明の一実施形態において、ポリマー含有層１５は、滑沢剤を更に含んでもよい。滑沢剤を含むことにより、ポリマー含有層１５を形成する工程において、ポリマー含有層１５を形成したコーティング顆粒１０同士の凝集を防止することができる。
【0037】
本実施形態に係るコーティング顆粒１０のポリマー含有層１５が含む滑沢剤としては、タルク、軽質無水ケイ酸、酸化チタン、含水二酸化ケイ素、フマル酸ステアリルナトリウム、ステアリン酸カルシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム及びステアリン酸マグネシウムから選択される１つ以上の添加剤を例示することができるが、これらに限定されるものでない。
【0038】
本発明の一実施形態において、オーバーコート層１７は、ポリマー含有層１５上に配置される層である。本発明の一実施形態において、オーバーコート層１７は、滑沢剤１７３と、顆粒同士の固着を防止する添加剤を含んでもよい。
【0039】
本発明の一実施形態において、オーバーコート層１７が含む滑沢剤１７３として、上述した１つ以上の滑沢剤を選択することができるため、詳細な説明は、省略する。また、本発明の一実施形態において、オーバーコート層１７が含む固着を防止する添加剤として、乳糖、エリスリトール、マンニトール及び低置換度ヒドロキシプロピルセルロース等を例示することができるが、これらに限定されるものではない。
【0040】
以上説明したように、本発明に係るコーティング顆粒１０は、１００℃以下のガラス転移点を有する医薬的に許容される添加剤で構成されたコアと、原薬及び医薬的に許容される溶融成分を含み、コア上に配置された原薬含有層と、を含み、溶融成分は、原薬の融点よりも低い第１の融点を有することにより、製剤の均一性の改善を実現することができる。または、本発明の一実施形態において、コーティング顆粒１０は、粒度分布のばらつきを抑制するとともに、流動性に優れた原薬含有顆粒を実現することができる。
【0041】
［製剤］
本発明の一実施形態において、コーティング顆粒１０を含む医薬組成物を提供することができる。さらに、コーティング顆粒１０を含む医薬組成物を打錠した製剤を提供することができる。本発明の一実施形態に係る医薬組成物は、コーティング顆粒１０に加えて、医薬的に許容される１つ以上の添加剤、を含む。また、本発明の一実施形態に係る製剤は、コーティング顆粒１０に加えて、医薬的に許容される１つ以上の添加剤、を含む。
本発明の一実施形態において、コーティング顆粒１０を含む医薬組成物を提供することができる。さらに、コーティング顆粒１０を含む医薬組成物を打錠した製剤を提供することができる。本発明の一実施形態に係る医薬組成物は、コーティング顆粒１０に加えて、医薬的に許容される１つ以上の添加剤、を含む。また、本発明の一実施形態に係る製剤は、コーティング顆粒１０に加えて、医薬的に許容される１つ以上の添加剤、を含む。
【0042】
本発明の一実施形態に係る医薬組成物又は製剤が含む医薬的に許容される添加剤としては、賦形剤、結合剤、崩壊剤、安定化剤、矯味剤及び滑沢剤等を例示することができるが、これらに限定されるものではない。
【0043】
本発明の一実施形態に係る医薬組成物又は製剤が含む賦形剤は、例えば、糖類、糖アルコール類、デンプン類、セルロース類、カルメロース類、アラビアゴム、デキストラン、プルラン、ケイ酸塩類、リン酸塩、炭酸塩及び硫酸塩等から選択することができる。糖類としては、例えば、乳糖、白糖、ブドウ糖、トレハロース、マルトース等が挙げられる。糖アルコール類としては、マンニトール、エリスリトール、キシリトール、ソルビトール、イソマルト等が挙げられる。また、デンプン類としては、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、アルファー化デンプン、部分アルファー化デンプン、デキストリン等が挙げられる。セルロース類としては、結晶セルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース等が挙げられる。カルメロース類としては、カルメロース、カルメロースカルシウム、カルメロースナトリウム、クロスカルメロースナトリウム等が挙げられる。ケイ酸塩類としては、軽質無水ケイ酸、合成ケイ酸アルミニウム、ケイ酸カルシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム等が挙げられる。リン酸塩としては、リン酸水素カルシウム等が挙げられる。炭酸塩としては、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム等が挙げられる。硫酸塩としては、硫酸カルシウム等が挙げられる。これらの賦形剤は、単独又は２種以上組み合わせて使用することができるが、これらに限定されるものではない。
【0044】
本発明の一実施形態に係る医薬組成物又は製剤が含む結合剤は、例えば、結晶セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、エチルセルロース及びメチルセルロースなどのセルロース類、ポビドン、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、ポリビニルアルコール完全けん化物、ポリビニルアルコール部分けん化物、カルボキシビニルポリマー、ポリ塩化ビニルなどのビニル系高分子物質、アミノアルキルメタクリレートコポリマー（Ｅ、ＲＳ）、メタクリル酸コポリマー（Ｌ、Ｓ、ＬＤ）、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマー分散液などのアクリル系高分子物質、ステアリルアルコール、ゼラチン、デキストリン、アラビアゴム、プルラン、マクロゴール、デンプン等から選択することができるが、これらに限定されるものではない。
【0045】
本発明の一実施形態に係る医薬組成物又は製剤が含む崩壊剤は、例えば、カルメロース、カルメロースカルシウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、クロスカルメロースナトリウム及びメチルセルロース等のセルロース類、部分アルファー化デンプン及びトウモロコシデンプン等のデンプン類、並びにクロスポビドン等から選択することができるが、これらに限定されるものではない。
【0046】
本発明の一実施形態に係る医薬組成物又は製剤が含む安定化剤は、例えば、アスコルビン酸、アスコルビン酸ナトリウム、アスパラギン酸、アスパラギン酸ナトリウム、アルギニン、エデト酸ナトリウム、無水クエン酸、クエン酸水和物、クエン酸ナトリウム水和物、水酸化ナトリウム、水酸化マグネシウム、ステアリン酸、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム、及び炭酸マグネシウム等から選択することができるが、これらに限定されるものではない。
【0047】
本発明の一実施形態に係る医薬組成物又は製剤が含む矯味剤は、例えば、アスコルビン酸、アスパラギン酸、アスパラギン酸ナトリウム、アスパルテーム、カラメル、還元麦芽糖水アメ、グリチルリチン酸、サッカリン、サッカリンナトリウム、スクラロース、ステビア抽出精製物、精製白糖、及びメントール等から選択することができるが、これらに限定されるものではない。
【0048】
本発明の一実施形態に係る医薬組成物又は製剤が含む滑沢剤は、例えば、含水二酸化ケイ素、軽質無水ケイ酸、ステアリン酸、ステアリン酸アルミニウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、及びロイシン等から選択することができるが、これらに限定されるものではない。
【0049】
以上説明したように、本発明の一実施形態に係る医薬組成物又は製剤は、１００℃以下のガラス転移点を有する医薬的に許容される添加剤で構成されたコアと、原薬及び医薬的に許容される溶融成分を含み、コア上に配置された原薬含有層と、を含み、溶融成分が、原薬の融点よりも低い第１の融点を有するコーティング顆粒１０を含むことにより、製剤の均一性の改善を実現することができる。または、本発明の一実施形態に係る医薬組成物又は製剤は、粒度分布のばらつきを抑制するとともに、流動性に優れたコーティング顆粒１０を含むことにより、流動性の良い添加剤を多量に添加する必要がないため製剤を小型化し、優れた服用性を実現することができる。
【0050】
［コーティング顆粒の製造方法］
上述した本発明に係るコーティング顆粒１０は、乾式コーティング法により好適に製造することができる。図２は、本発明の一実施形態に係るコーティング顆粒１０の製造方法を説明する模式図である。例えば、コア１１に原薬１３１と溶融成分１３３を混合しながら、コアのガラス転移点以上且つ溶融成分の第１の融点以上の第１の温度に加熱して、コア１１に原薬１３１と溶融成分１３３を付着させて、コア１１上に、原薬１３１と溶融成分１３３を含む原薬含有層１３を形成する（工程Ｓ１０１）。コア１１を構成する医薬的に許容される添加剤は、１００℃以下のガラス転移点を有する。本発明の一実施形態において、コア１１は、原薬１３１の融点に対して７７℃以下のガラス転移点を有する。原薬１３１は、コア１１を構成する添加剤のガラス転移点よりも高い融点を有する。また、第１の融点は、原薬１３１の融点よりも低い。
上述した本発明に係るコーティング顆粒１０は、乾式コーティング法により好適に製造することができる。図２は、本発明の一実施形態に係るコーティング顆粒１０の製造方法を説明する模式図である。例えば、コア１１に原薬１３１と溶融成分１３３を混合しながら、コアのガラス転移点以上且つ溶融成分の第１の融点以上の第１の温度に加熱して、コア１１に原薬１３１と溶融成分１３３を付着させて、コア１１上に、原薬１３１と溶融成分１３３を含む原薬含有層１３を形成する（工程Ｓ１０１）。コア１１を構成する医薬的に許容される添加剤は、１００℃以下のガラス転移点を有する。本発明の一実施形態において、コア１１は、原薬１３１の融点に対して７７℃以下のガラス転移点を有する。原薬１３１は、コア１１を構成する添加剤のガラス転移点よりも高い融点を有する。また、第１の融点は、原薬１３１の融点よりも低い。
【0051】
第１の温度は、コア１１の表面が軟化して原薬１３１と溶融成分１３３を付着させるとともに、コア１１に付着した溶融成分１３３同士が結合して、コア１１の表面に原薬１３１を固着させ、原薬含有層１３を形成可能な温度範囲から選択される。第１の温度は、コア１１のガラス転移点又は、溶融成分１３３の融点より１～１０℃高い温度範囲から選択することができる。
【0052】
医薬的に許容されるポリマー１５１を添加し、原薬含有層１３が形成されたコア１１と混合しながら、第１の融点以上の第２の温度に加熱して、原薬含有層１３にポリマー１５１を付着させ、原薬含有層１３上に、ポリマー１５１を含むポリマー含有層１５を更に形成してもよい（工程Ｓ１０３）。第２の温度に加熱することにより、原薬含有層１３を構成する溶融成分１３３の一部を溶融させて、ポリマー１５１を原薬含有層１３に付着させてもよい。または、第２の温度として、ポリマー１５１のガラス転移点以上に加熱することにより、ポリマー１５１の表面を軟化させて、ポリマー１５１を原薬含有層１３に付着させてもよい。したがって、本実施形態においては、第２の温度は第１の温度と同じであってもよく、異なってもよい。
【0053】
ポリマー１５１の凝集によりコーティング顆粒１０が凝集するのを防止するため、一実施形態において、ポリマー含有層１５は滑沢剤１５３を含む。このため、ポリマー１５１とともに滑沢剤１５３を原薬含有層１３に付着させる。
【0054】
また、一実施形態において、滑沢剤１７３と、固着を防止する添加剤１７１とを添加し、ポリマー含有層１５上に、滑沢剤１７３と、固着を防止する添加剤１７１とを含むオーバーコート層１７を更に形成してもよい（工程Ｓ１０５）。
【0055】
得られたコーティング顆粒１０は、分級して医薬組成物又は製剤の製造に用いることが好ましい。
【0056】
以上のような製造方法により製造される本発明に係るコーティング顆粒１０は、製剤の均一性の改善を実現することができる。または、本発明の一実施形態において、コーティング顆粒１０は、粒度分布のばらつきを抑制するとともに、流動性に優れた原薬含有顆粒を実現することができる。
【0057】
［製剤の製造方法］
コーティング顆粒１０と、医薬的に許容される１つ以上の添加剤とを、通常用いられる混合機を用いて混合することにより、医薬組成物を製造することができる。さらに、医薬組成物を、通常用いられる打錠機で圧縮成形（打錠）することにより、製剤を製造することができる。
コーティング顆粒１０と、医薬的に許容される１つ以上の添加剤とを、通常用いられる混合機を用いて混合することにより、医薬組成物を製造することができる。さらに、医薬組成物を、通常用いられる打錠機で圧縮成形（打錠）することにより、製剤を製造することができる。
【0058】
［かさ密度］
本明細書において、コーティング顆粒１０のかさ密度は、第１７改正日本薬局方に記載された測定方法に準じて測定することができる。
本明細書において、コーティング顆粒１０のかさ密度は、第１７改正日本薬局方に記載された測定方法に準じて測定することができる。
【0059】
［粒度分布］
本明細書において、コーティング顆粒１０の平均粒子径は、第１７改正日本薬局方に記載されたレーザー回折法による粒子径測定法に準じて測定することができる。
本明細書において、コーティング顆粒１０の平均粒子径は、第１７改正日本薬局方に記載されたレーザー回折法による粒子径測定法に準じて測定することができる。
【実施例0060】
［実施例１］
原薬としてクロピドグレル硫酸塩 １９５．７６ｇ、コアとしてアンモニオアルキルメタクリレートコポリマー（Ｅｖｏｎｉｋ Ｒｏｅｈｍ、オイドラギット（登録商標）ＲＳＰＯ） ２０ｇ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（信越化学工業株式会社、Ｌ－ＨＰＣ（登録商標）ＬＨ－３１） ２４ｇ及びモノステアリン酸グリセリン（理研ビタミン株式会社、ポエム（登録商標）Ｐ－１００） ２５ｇを、高速撹拌造粒機（深江工業株式会社、ハイスピードミキサ、ＦＳ－ＧＳ－２Ｊ）に投入し、アジテータ回転数 ５００ｒｐｍ、チョッパ回転数 ２，０００ｒｐｍ、水温約８５℃で３０分間造粒して、実施例１のコーティング顆粒を得た。
原薬としてクロピドグレル硫酸塩 １９５．７６ｇ、コアとしてアンモニオアルキルメタクリレートコポリマー（Ｅｖｏｎｉｋ Ｒｏｅｈｍ、オイドラギット（登録商標）ＲＳＰＯ） ２０ｇ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（信越化学工業株式会社、Ｌ－ＨＰＣ（登録商標）ＬＨ－３１） ２４ｇ及びモノステアリン酸グリセリン（理研ビタミン株式会社、ポエム（登録商標）Ｐ－１００） ２５ｇを、高速撹拌造粒機（深江工業株式会社、ハイスピードミキサ、ＦＳ－ＧＳ－２Ｊ）に投入し、アジテータ回転数 ５００ｒｐｍ、チョッパ回転数 ２，０００ｒｐｍ、水温約８５℃で３０分間造粒して、実施例１のコーティング顆粒を得た。
【0061】
［実施例２］
アンモニオアルキルメタクリレートコポリマー（Ｅｖｏｎｉｋ Ｒｏｅｈｍ、オイドラギット（登録商標）ＲＳＰＯ）を４０ｇに変更したこと以外は実施例１のコーティング顆粒の製造方法と同様の製造方法により、実施例２のコーティング顆粒を得た。
アンモニオアルキルメタクリレートコポリマー（Ｅｖｏｎｉｋ Ｒｏｅｈｍ、オイドラギット（登録商標）ＲＳＰＯ）を４０ｇに変更したこと以外は実施例１のコーティング顆粒の製造方法と同様の製造方法により、実施例２のコーティング顆粒を得た。
【0062】
［実施例３］
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（信越化学工業株式会社、Ｌ－ＨＰＣ（登録商標）ＬＨ－３１）を低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（信越化学工業株式会社、Ｌ－ＨＰＣ（登録商標）ＬＨ－Ｂ１） ４５ｇに変更したこと以外は実施例１のコーティング顆粒の製造方法と同様の製造方法により、実施例３のコーティング顆粒を得た。
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（信越化学工業株式会社、Ｌ－ＨＰＣ（登録商標）ＬＨ－３１）を低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（信越化学工業株式会社、Ｌ－ＨＰＣ（登録商標）ＬＨ－Ｂ１） ４５ｇに変更したこと以外は実施例１のコーティング顆粒の製造方法と同様の製造方法により、実施例３のコーティング顆粒を得た。
【0063】
［実施例４］
コアとしてアンモニオアルキルメタクリレートコポリマー（Ｅｖｏｎｉｋ Ｒｏｅｈｍ、オイドラギット（登録商標）ＲＳＰＯ） ２０ｇに加えて、乾燥メタクリル酸コポリマーＬＤ（オイドラギット（登録商標）Ｌ１００－５５） ６０ｇ及びマクロゴール６０００（日油株式会社、マクロゴール６０００Ｐ）１２ｇを用いたこと以外は実施例１のコーティング顆粒の製造方法と同様の製造方法により、実施例４のコーティング顆粒を得た。
コアとしてアンモニオアルキルメタクリレートコポリマー（Ｅｖｏｎｉｋ Ｒｏｅｈｍ、オイドラギット（登録商標）ＲＳＰＯ） ２０ｇに加えて、乾燥メタクリル酸コポリマーＬＤ（オイドラギット（登録商標）Ｌ１００－５５） ６０ｇ及びマクロゴール６０００（日油株式会社、マクロゴール６０００Ｐ）１２ｇを用いたこと以外は実施例１のコーティング顆粒の製造方法と同様の製造方法により、実施例４のコーティング顆粒を得た。
【0064】
［実施例９］
コアとしてアンモニオアルキルメタクリレートコポリマー（Ｅｖｏｎｉｋ Ｒｏｅｈｍ、オイドラギット（登録商標）ＲＳＰＯ）を用いず、乾燥メタクリル酸コポリマーＬＤ（Ｅｖｏｎｉｋ Ｒｏｅｈｍ、オイドラギット（登録商標）Ｌ１００－５５） ２０ｇ、及びマクロゴール６０００（日油株式会社、マクロゴール６０００Ｐ）１２ｇを用い、モノステアリン酸グリセリン（理研ビタミン株式会社、ポエム（登録商標）Ｐ－１００）を３０ｇに変更したこと以外は実施例１のコーティング顆粒の製造方法と同様の製造方法により、実施例９のコーティング顆粒を得た。
コアとしてアンモニオアルキルメタクリレートコポリマー（Ｅｖｏｎｉｋ Ｒｏｅｈｍ、オイドラギット（登録商標）ＲＳＰＯ）を用いず、乾燥メタクリル酸コポリマーＬＤ（Ｅｖｏｎｉｋ Ｒｏｅｈｍ、オイドラギット（登録商標）Ｌ１００－５５） ２０ｇ、及びマクロゴール６０００（日油株式会社、マクロゴール６０００Ｐ）１２ｇを用い、モノステアリン酸グリセリン（理研ビタミン株式会社、ポエム（登録商標）Ｐ－１００）を３０ｇに変更したこと以外は実施例１のコーティング顆粒の製造方法と同様の製造方法により、実施例９のコーティング顆粒を得た。
【0065】
［比較例１］
比較例１として、コアを用いずに顆粒を製造した。具体的には、原薬としてクロピドグレル硫酸塩 １９５．７６ｇ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（信越化学工業株式会社、Ｌ－ＨＰＣ（登録商標）ＬＨ－Ｂ１） ４５ｇ及びモノステアリン酸グリセリン（理研ビタミン株式会社、ポエム（登録商標）Ｐ－１００） ２５ｇを、高速撹拌造粒機（深江工業株式会社、ハイスピードミキサ、ＦＳ－ＧＳ－２Ｊ）に投入し、アジテータ回転数 ５００ｒｐｍ、チョッパ回転数 ２，０００ｒｐｍ、水温約８５℃で３０分間造粒して、比較例１のコーティング顆粒を得た。
比較例１として、コアを用いずに顆粒を製造した。具体的には、原薬としてクロピドグレル硫酸塩 １９５．７６ｇ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（信越化学工業株式会社、Ｌ－ＨＰＣ（登録商標）ＬＨ－Ｂ１） ４５ｇ及びモノステアリン酸グリセリン（理研ビタミン株式会社、ポエム（登録商標）Ｐ－１００） ２５ｇを、高速撹拌造粒機（深江工業株式会社、ハイスピードミキサ、ＦＳ－ＧＳ－２Ｊ）に投入し、アジテータ回転数 ５００ｒｐｍ、チョッパ回転数 ２，０００ｒｐｍ、水温約８５℃で３０分間造粒して、比較例１のコーティング顆粒を得た。
【0066】
［かさ密度］
実施例１～４、９のコーティング顆粒及び比較例１の顆粒のそれぞれについて、１２０ｍｌ容量の容器にタップせずに充填し、その質量を測定して、かさ密度を算出した。
実施例１～４、９のコーティング顆粒及び比較例１の顆粒のそれぞれについて、１２０ｍｌ容量の容器にタップせずに充填し、その質量を測定して、かさ密度を算出した。
【0067】
［粒度分布］
実施例１～４、９コーティング顆粒及び比較例１の顆粒のそれぞれについて、レーザー回折・散乱法測定装置（ベックマン・コールター株式会社、ＬＳ １３ ３２０）により、粒度分布を測定した。
実施例１～４、９コーティング顆粒及び比較例１の顆粒のそれぞれについて、レーザー回折・散乱法測定装置（ベックマン・コールター株式会社、ＬＳ １３ ３２０）により、粒度分布を測定した。
【0068】
実施例１～４、９のコーティング顆粒及び比較例１の顆粒のかさ密度及び粒度分布の測定結果を表１に示す。
【表1】
【0069】
実施例１～４及び実施例９においては、表面に原薬を付着可能な、又は付着しやすい医薬的に許容される添加剤で構成されるコアを用いることにより、シャープな粒度分布を有するコーティング顆粒が得られることが明らかとなった。一方、そのようなコアを用いずに造粒した比較例１においては、ブロードな粒度分布となった。
【0070】
［実施例５］
実施例５として、原薬をクロピドグレル硫酸塩からラコサミドへ変更して、コーティング顆粒を製造した。詳細には、原薬としてラコサミド ５００ｇ、コアとしてアンモニオアルキルメタクリレートコポリマー（Ｅｖｏｎｉｋ Ｒｏｅｈｍ、オイドラギット（登録商標）ＲＳＰＯ） ９０ｇ及びモノステアリン酸グリセリン（理研ビタミン株式会社、リケマール（登録商標）Ｓ－１００Ｐ） ６０ｇを、高速撹拌造粒機（深江工業株式会社、ハイスピードミキサ、ＦＳ-ＧＳ-５Ｊ）に投入し、アジテータ回転数 ５００ｒｐｍ、チョッパ回転数 ２，０００ｒｐｍ、水温約８５℃で３０分間撹拌して、実施例５のコーティング顆粒を得た。造粒時の添加剤の温度は、約８０℃であった。
実施例５として、原薬をクロピドグレル硫酸塩からラコサミドへ変更して、コーティング顆粒を製造した。詳細には、原薬としてラコサミド ５００ｇ、コアとしてアンモニオアルキルメタクリレートコポリマー（Ｅｖｏｎｉｋ Ｒｏｅｈｍ、オイドラギット（登録商標）ＲＳＰＯ） ９０ｇ及びモノステアリン酸グリセリン（理研ビタミン株式会社、リケマール（登録商標）Ｓ－１００Ｐ） ６０ｇを、高速撹拌造粒機（深江工業株式会社、ハイスピードミキサ、ＦＳ-ＧＳ-５Ｊ）に投入し、アジテータ回転数 ５００ｒｐｍ、チョッパ回転数 ２，０００ｒｐｍ、水温約８５℃で３０分間撹拌して、実施例５のコーティング顆粒を得た。造粒時の添加剤の温度は、約８０℃であった。
【0071】
［実施例６］
実施例６として、ラコサミド ２０ｇ、コアとしてアミノアルキルメタクリレートコポリマーＥ（オイドラギット（登録商標）ＥＰＯ） ３．６ｇ及びモノステアリン酸グリセリン（理研ビタミン株式会社、リケマール（登録商標）Ｓ－１００Ｐ） ２．４ｇを、ミキサー・トルク・レオメーター３（Ｃａｌｅｖａ Ｐｒｏｃｅｓｓ Ｓｏｌｕｔｉｏｎｓ Ｌｔｄ．、ＭＴＲ－３）に投入し、回転数 ３０ｒｐｍ、水温約８０℃で４７分間撹拌して、実施例６のコーティング顆粒を得た。造粒時の添加剤の温度は、約８０℃であった。
実施例６として、ラコサミド ２０ｇ、コアとしてアミノアルキルメタクリレートコポリマーＥ（オイドラギット（登録商標）ＥＰＯ） ３．６ｇ及びモノステアリン酸グリセリン（理研ビタミン株式会社、リケマール（登録商標）Ｓ－１００Ｐ） ２．４ｇを、ミキサー・トルク・レオメーター３（Ｃａｌｅｖａ Ｐｒｏｃｅｓｓ Ｓｏｌｕｔｉｏｎｓ Ｌｔｄ．、ＭＴＲ－３）に投入し、回転数 ３０ｒｐｍ、水温約８０℃で４７分間撹拌して、実施例６のコーティング顆粒を得た。造粒時の添加剤の温度は、約８０℃であった。
【0072】
［実施例１０］
実施例１０として、原薬としてラコサミド ２００ｇ、コアとしてアンモニオアルキルメタクリレートコポリマー（Ｅｖｏｎｉｋ Ｒｏｅｈｍ、オイドラギット（登録商標）ＲＬＰＯ） ３６ｇ及びモノステアリン酸グリセリン（理研ビタミン株式会社、リケマール（登録商標）Ｓ－１００Ｐ） ２４ｇを、高速撹拌造粒機（深江工業株式会社、ハイスピードミキサ、ＦＳ－ＧＳ－２Ｊ）に投入し、アジテータ回転数 ５００ｒｐｍ、チョッパ回転数 ２，０００ｒｐｍ、水温約９０℃で３０分間造粒して、実施例１０のコーティング顆粒を得た。
実施例１０として、原薬としてラコサミド ２００ｇ、コアとしてアンモニオアルキルメタクリレートコポリマー（Ｅｖｏｎｉｋ Ｒｏｅｈｍ、オイドラギット（登録商標）ＲＬＰＯ） ３６ｇ及びモノステアリン酸グリセリン（理研ビタミン株式会社、リケマール（登録商標）Ｓ－１００Ｐ） ２４ｇを、高速撹拌造粒機（深江工業株式会社、ハイスピードミキサ、ＦＳ－ＧＳ－２Ｊ）に投入し、アジテータ回転数 ５００ｒｐｍ、チョッパ回転数 ２，０００ｒｐｍ、水温約９０℃で３０分間造粒して、実施例１０のコーティング顆粒を得た。
【0073】
［比較例２］
比較例２として、コアを用いずに顆粒を製造した。具体的には、原薬としてラコサミド ２３．３ｇ及びモノステアリン酸グリセリン（理研ビタミン株式会社、リケマール（登録商標）Ｓ－１００Ｐ） ２．８ｇを、ミキサー・トルク・レオメーター３（Ｃａｌｅｖａ Ｐｒｏｃｅｓｓ Ｓｏｌｕｔｉｏｎｓ Ｌｔｄ．、ＭＴＲ－３）に投入し、回転数 ５０ｒｐｍ、水温約８０℃で３０分間撹拌し、造粒時の添加剤の温度は、約８０℃であった。なお、比較例２においては、核化が進行せず、顆粒を得ることはできなかった。
比較例２として、コアを用いずに顆粒を製造した。具体的には、原薬としてラコサミド ２３．３ｇ及びモノステアリン酸グリセリン（理研ビタミン株式会社、リケマール（登録商標）Ｓ－１００Ｐ） ２．８ｇを、ミキサー・トルク・レオメーター３（Ｃａｌｅｖａ Ｐｒｏｃｅｓｓ Ｓｏｌｕｔｉｏｎｓ Ｌｔｄ．、ＭＴＲ－３）に投入し、回転数 ５０ｒｐｍ、水温約８０℃で３０分間撹拌し、造粒時の添加剤の温度は、約８０℃であった。なお、比較例２においては、核化が進行せず、顆粒を得ることはできなかった。
【0074】
［比較例５］
比較例５として、コアとしてアンモニオアルキルメタクリレートコポリマー（Ｅｖｏｎｉｋ Ｒｏｅｈｍ、オイドラギット（登録商標）ＲＬＰＯ）から、乾燥メタクリル酸コポリマーＬＤ（Ｅｖｏｎｉｋ Ｒｏｅｈｍ、オイドラギット（登録商標）Ｌ１００－５５）へ変更したこと以外は実施例１０のコーティング顆粒の製造方法と同様の製造方法により、比較例５のコーティング顆粒を得た。
比較例５として、コアとしてアンモニオアルキルメタクリレートコポリマー（Ｅｖｏｎｉｋ Ｒｏｅｈｍ、オイドラギット（登録商標）ＲＬＰＯ）から、乾燥メタクリル酸コポリマーＬＤ（Ｅｖｏｎｉｋ Ｒｏｅｈｍ、オイドラギット（登録商標）Ｌ１００－５５）へ変更したこと以外は実施例１０のコーティング顆粒の製造方法と同様の製造方法により、比較例５のコーティング顆粒を得た。
【0075】
実施例５～６、実施例１０及び比較例５のコーティング顆粒のかさ密度及び粒度分布を上述した方法により測定した。かさ密度及び粒度分布の測定結果を表２に示す。
【表2】
【0076】
実施例５～６及び実施例１０の結果より、表面に原薬を付着可能な、又は付着しやすい医薬的に許容される添加剤で構成されるコアを用いることにより、ラコサミドを含むコーティング顆粒が得られることが明らかとなった。一方、そのようなコアも用いずに造粒した比較例２においては、顆粒を得ることはできなかった。また、ガラス転移点が、ラコサミドの融点よりも７７℃以上低い実施例５～６及び実施例１０ではラコサミドを含むコーティング顆粒が得られたのに対して、ガラス転移点が、ラコサミドの融点よりも４４℃低い乾燥メタクリル酸コポリマーＬＤをコアとして用いた比較例５においては、ブロードな粒度分布となった。この結果より、原薬の融点に対するコアのガラス転移点の温度差が４４℃よりも大きい（コアのガラス転移点が原薬の融点から４４℃よりも低い）ことにより、製剤の均一性が改善されることが明らかとなった。
【0077】
［実施例７］
ラコサミドを含むコーティング顆粒を含む口腔内崩壊錠を製造した。詳細には、原薬としてラコサミド ５００ｇ、コアとしてアンモニオアルキルメタクリレートコポリマー（Ｅｖｏｎｉｋ Ｒｏｅｈｍ、オイドラギット（登録商標）ＲＳＰＯ） ９０ｇ及びモノステアリン酸グリセリン（理研ビタミン株式会社、リケマール（登録商標）Ｓ－１００Ｐ） ６０ｇを、高速撹拌造粒機（深江工業株式会社、ハイスピードミキサ、ＦＳ－ＧＳ－５Ｊ）に投入し、アジテータ回転数 ５００ｒｐｍ、チョッパ回転数 ２，０００ｒｐｍ、水温約８５℃で３０分間撹拌して、原薬含有層を形成した。この時の添加剤の温度は、約８０℃であった。アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥ（オイドラギット（登録商標）ＥＰＯ） ３００ｇ及びタルク（富士タルク工業株式会社、ＭＬ１１５） １００ｇを収量に応じて更に添加して、水温約４５～７０℃で５０分間撹拌して、ポリマー含有層を形成した。この時の添加剤の温度は、４５℃～６５℃に徐々に上昇した。Ｄ－マンニトール（三菱商事フードテック株式会社、マンニットＰ）５０ｇ及びタルク（富士タルク工業株式会社、ＭＬ１１５） ５０ｇを収量に応じて更に添加して、水温約７０℃で５０分間撹拌して、オーバーコート層を形成し、実施例７のコーティング顆粒を得た。この時の添加剤の温度は、６０℃～７０℃であった。
ラコサミドを含むコーティング顆粒を含む口腔内崩壊錠を製造した。詳細には、原薬としてラコサミド ５００ｇ、コアとしてアンモニオアルキルメタクリレートコポリマー（Ｅｖｏｎｉｋ Ｒｏｅｈｍ、オイドラギット（登録商標）ＲＳＰＯ） ９０ｇ及びモノステアリン酸グリセリン（理研ビタミン株式会社、リケマール（登録商標）Ｓ－１００Ｐ） ６０ｇを、高速撹拌造粒機（深江工業株式会社、ハイスピードミキサ、ＦＳ－ＧＳ－５Ｊ）に投入し、アジテータ回転数 ５００ｒｐｍ、チョッパ回転数 ２，０００ｒｐｍ、水温約８５℃で３０分間撹拌して、原薬含有層を形成した。この時の添加剤の温度は、約８０℃であった。アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥ（オイドラギット（登録商標）ＥＰＯ） ３００ｇ及びタルク（富士タルク工業株式会社、ＭＬ１１５） １００ｇを収量に応じて更に添加して、水温約４５～７０℃で５０分間撹拌して、ポリマー含有層を形成した。この時の添加剤の温度は、４５℃～６５℃に徐々に上昇した。Ｄ－マンニトール（三菱商事フードテック株式会社、マンニットＰ）５０ｇ及びタルク（富士タルク工業株式会社、ＭＬ１１５） ５０ｇを収量に応じて更に添加して、水温約７０℃で５０分間撹拌して、オーバーコート層を形成し、実施例７のコーティング顆粒を得た。この時の添加剤の温度は、６０℃～７０℃であった。
【0078】
実施例７のコーティング顆粒 ２１０ｇ、Ｄ－マンニトール・結晶セルロース・低置換度ヒドロキシプロピルセルロース・クロスポビドン造粒物 ２７０ｇ、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム（富士化学工業株式会社ノイシリン（登録商標）ＵＦＬ－２） １５ｇ及びステアリン酸マグネシウム（太平化学産業株式会社） ５ｇをポリ袋にて混合し、混合した粉末を、ロータリー打錠機（株式会社菊水製作所、ＶＥＬＡ５）を用いて打錠して、実施例７の口腔内崩壊錠を得た。
【0079】
［硬度］
錠剤硬度計（ＤＣ－５０、岡田精工）を用いて実施例７の口腔内崩壊錠の硬度を測定し、３錠の測定値の平均値を算出した。
錠剤硬度計（ＤＣ－５０、岡田精工）を用いて実施例７の口腔内崩壊錠の硬度を測定し、３錠の測定値の平均値を算出した。
【0080】
［崩壊時間］
実施例７の口腔内崩壊錠について、第１７改正日本薬局方に準じて崩壊時間を測定した。
実施例７の口腔内崩壊錠について、第１７改正日本薬局方に準じて崩壊時間を測定した。
【0081】
実施例７の口腔内崩壊錠についての各測定結果を表３に示す。この結果より、実施例７の口腔内崩壊錠は、口腔内崩壊錠に求められる特性を有することが示された。
【表3】
【0082】
［製造時間］
ここで、実施例７の口腔内崩壊錠５０００錠を製造するために必要な実施例７のコーティング顆粒を製造するための各工程に要した時間を表４に示す。なお、参考として、湿式法によりコーティング顆粒を製造する場合に想定される所要時間も掲載する。湿式法として、核粒子６７．６ｍｇ、基剤１５．３ｍｇに対して、濃度２３．１％のコーティング液を液噴霧速度５ｇ／ｍｉｎで噴霧（原薬含有層形成時）し、コーティング粒子１５６ｍｇに対して、コーティング量４５．５ｍｇ、濃度１１．５％のコーティング液を液噴霧速度約６ｇ／ｍｉｎで噴霧（ポリマー含有層形成時）し、コーティング粒子２１０ｍｇに対して、コーティング量２０ｍｇ、濃度１２．１％のコーティング液を液噴霧速度約４ｇ／ｍｉｎで噴霧（オーバーコート層形成時）した。湿式法により口腔内崩壊錠５０００錠を製造するために必要な顆粒を製造するために必要と想定される各工程の時間を、表４に記載する。
ここで、実施例７の口腔内崩壊錠５０００錠を製造するために必要な実施例７のコーティング顆粒を製造するための各工程に要した時間を表４に示す。なお、参考として、湿式法によりコーティング顆粒を製造する場合に想定される所要時間も掲載する。湿式法として、核粒子６７．６ｍｇ、基剤１５．３ｍｇに対して、濃度２３．１％のコーティング液を液噴霧速度５ｇ／ｍｉｎで噴霧（原薬含有層形成時）し、コーティング粒子１５６ｍｇに対して、コーティング量４５．５ｍｇ、濃度１１．５％のコーティング液を液噴霧速度約６ｇ／ｍｉｎで噴霧（ポリマー含有層形成時）し、コーティング粒子２１０ｍｇに対して、コーティング量２０ｍｇ、濃度１２．１％のコーティング液を液噴霧速度約４ｇ／ｍｉｎで噴霧（オーバーコート層形成時）した。湿式法により口腔内崩壊錠５０００錠を製造するために必要な顆粒を製造するために必要と想定される各工程の時間を、表４に記載する。
【表4】
【0083】
表４より、本実施例に係るコーティング顆粒の製造時間は、湿式法に比して大幅に短縮されることが明らかである。
【0084】
［実施例８］
服用性の観点から、ラコサミドを含むコーティング顆粒を含むフィルムコーティング錠の小型化について検討した。詳細には、原薬としてラコサミド ５００ｇ、コアとしてアンモニオアルキルメタクリレートコポリマー（Ｅｖｏｎｉｋ Ｒｏｅｈｍ、オイドラギット（登録商標）ＲＳＰＯ） ９０ｇ及びモノステアリン酸グリセリン（理研ビタミン株式会社、リケマール（登録商標）Ｓ－１００Ｐ） ６０ｇを、高速撹拌造粒機（深江工業株式会社、ハイスピードミキサ、ＦＳ－ＧＳ－５Ｊ）に投入し、アジテータ回転数 ５００ｒｐｍ、チョッパ回転数 ２，０００ｒｐｍ、水温約８５℃で３０分間造粒して、原薬含有層を有するコーティング顆粒を形成した。この時の添加剤の温度は、約８０℃であった。
服用性の観点から、ラコサミドを含むコーティング顆粒を含むフィルムコーティング錠の小型化について検討した。詳細には、原薬としてラコサミド ５００ｇ、コアとしてアンモニオアルキルメタクリレートコポリマー（Ｅｖｏｎｉｋ Ｒｏｅｈｍ、オイドラギット（登録商標）ＲＳＰＯ） ９０ｇ及びモノステアリン酸グリセリン（理研ビタミン株式会社、リケマール（登録商標）Ｓ－１００Ｐ） ６０ｇを、高速撹拌造粒機（深江工業株式会社、ハイスピードミキサ、ＦＳ－ＧＳ－５Ｊ）に投入し、アジテータ回転数 ５００ｒｐｍ、チョッパ回転数 ２，０００ｒｐｍ、水温約８５℃で３０分間造粒して、原薬含有層を有するコーティング顆粒を形成した。この時の添加剤の温度は、約８０℃であった。
【0085】
実施例８のコーティング顆粒 １３０ｇ、ケイ酸処理結晶セルロース（ＪＲＳ ＰＨＡＲＭＡ、ＰＲＯＳＯＬＶ（登録商標）ＳＭＣＣ５０） ２．６ｇ、クロスポビドンＣとして（ＩＳＰ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ社、ＰＯＬＹＰＬＡＳＤＯＮＥ（登録商標）ＸＬ－１０） ２０ｇ及びステアリン酸マグネシウム（太平化学産業株式会社） ２．４ｇをポリ袋にて混合し、混合した粉末を、ロータリー打錠機（株式会社菊水製作所、ＶＥＬＡ５）を用いて打錠して、１錠あたり１５５ｍｇの実施例８の素錠を得た。コーティング機（フロイント産業株式会社、ＨＣ－ＬＡＢＯ２０）を用い、ＯＰＡＤＲＹ（登録商標）ＩＩ（Ｃｏｌｏｒｃｏｎ社）を素錠１錠に５ｍｇをコーティングし、実施例８のフィルムコーティング錠を得た。
【0086】
［比較例３］
比較例３として、従来の湿式造粒法により、ラコサミドを造粒し、フィルムコーティング錠を製造した。詳細には、原薬としてラコサミド ４００ｇ、結晶セルロース（旭化成株式会社、ＰＨ１０２） １１２ｇ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（信越化学工業株式会社、Ｌ－ＨＰＣ（登録商標）ＬＨ－２１） １００ｇをハイスピードミキサ（深江パウテック株式会社、ＬＦＳ－ＧＳ－５Ｊ）を用いて混合した。ヒドロキシプロピルセルロース（日本曹達株式会社、ＨＰＣ－ＳＬ）） １６ｇを精製水 ６２０ｇに溶解した造粒液を調製し、ハイスピードミキサに添加して練合した。得られた混合物を流動層造粒装置（株式会社パウレック、ＭＰ０１）にて乾燥し、篩２２号で整粒して、比較例３の整粒末を得た。
比較例３として、従来の湿式造粒法により、ラコサミドを造粒し、フィルムコーティング錠を製造した。詳細には、原薬としてラコサミド ４００ｇ、結晶セルロース（旭化成株式会社、ＰＨ１０２） １１２ｇ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（信越化学工業株式会社、Ｌ－ＨＰＣ（登録商標）ＬＨ－２１） １００ｇをハイスピードミキサ（深江パウテック株式会社、ＬＦＳ－ＧＳ－５Ｊ）を用いて混合した。ヒドロキシプロピルセルロース（日本曹達株式会社、ＨＰＣ－ＳＬ）） １６ｇを精製水 ６２０ｇに溶解した造粒液を調製し、ハイスピードミキサに添加して練合した。得られた混合物を流動層造粒装置（株式会社パウレック、ＭＰ０１）にて乾燥し、篩２２号で整粒して、比較例３の整粒末を得た。
【0087】
得られた整粒末の流動性が低かったため、比較例３の整粒末 ４２７．８ｇ、ケイ酸処理結晶セルロース（ＪＲＳ ＰＨＡＲＭＡ、ＰＲＯＳＯＬＶ（登録商標）ＳＭＣＣ５０） １７２．８ｇ及びクロスポビドンＣとして（ＩＳＰ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ社、ＰＯＬＹＰＬＡＳＤＯＮＥ（登録商標）ＸＬ－１０） ５５．２ｇをポリ袋にて混合し、ステアリン酸マグネシウム（太平化学産業株式会社） ６．６ｇを添加して更に混合し、混合した粉末を、ロータリー打錠機（株式会社菊水製作所、ＶＥＬＡ５）を用いて打錠して、１錠あたり２４０ｍｇの実施例８の素錠を得た。コーティング機（フロイント産業株式会社、ＨＣ－ＬＡＢＯ２０）を用い、ＯＰＡＤＲＹ（登録商標）ＩＩ（Ｃｏｌｏｒｃｏｎ社）を素錠１錠に１０ｍｇをコーティングし、比較例３のフィルムコーティング錠を得た。
【0088】
［比較例４］
比較例３の整粒末 １５５．０ｇ、ケイ酸処理結晶セルロース（ＪＲＳ ＰＨＡＲＭＡ、ＰＲＯＳＯＬＶ（登録商標）ＳＭＣＣ５０） ２．６ｇ及びクロスポビドンＣとして（ＩＳＰ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ社、ＰＯＬＹＰＬＡＳＤＯＮＥ（登録商標）ＸＬ－１０） ２０ｇをポリ袋にて混合し、ステアリン酸マグネシウム（太平化学産業株式会社） ２．４ｇを添加して更に混合し、混合した粉末を、ロータリー打錠機（株式会社菊水製作所、ＶＥＬＡ５）を用いて打錠して、１錠あたり１８０ｍｇの比較例４の素錠を得た。コーティング機（フロイント産業株式会社、ＨＣ－ＬＡＢＯ２０）を用い、ＯＰＡＤＲＹ（登録商標）ＩＩ（Ｃｏｌｏｒｃｏｎ社）を素錠１錠に５ｍｇをコーティングし、比較例４のフィルムコーティング錠を得た。
比較例３の整粒末 １５５．０ｇ、ケイ酸処理結晶セルロース（ＪＲＳ ＰＨＡＲＭＡ、ＰＲＯＳＯＬＶ（登録商標）ＳＭＣＣ５０） ２．６ｇ及びクロスポビドンＣとして（ＩＳＰ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ社、ＰＯＬＹＰＬＡＳＤＯＮＥ（登録商標）ＸＬ－１０） ２０ｇをポリ袋にて混合し、ステアリン酸マグネシウム（太平化学産業株式会社） ２．４ｇを添加して更に混合し、混合した粉末を、ロータリー打錠機（株式会社菊水製作所、ＶＥＬＡ５）を用いて打錠して、１錠あたり１８０ｍｇの比較例４の素錠を得た。コーティング機（フロイント産業株式会社、ＨＣ－ＬＡＢＯ２０）を用い、ＯＰＡＤＲＹ（登録商標）ＩＩ（Ｃｏｌｏｒｃｏｎ社）を素錠１錠に５ｍｇをコーティングし、比較例４のフィルムコーティング錠を得た。
【0089】
実施例８及び比較例３～４のフィルムコーティング錠の素錠各２０錠について、重量を測定し、ばらつきを評価した。評価結果を表５に示す。
【表5】
【0090】
表５の結果より、比較例３のフィルムコーティング錠では、流動性の良いケイ酸処理結晶セルロースを多量に含むことにより、流動性の低い湿式造粒物の割合を希釈したため、フィルムコーティング錠の素錠が大型化した。また、比較例４の湿式造粒物は流動性が低かったため、比較例４のフィルムコーティング錠の素錠の質量のばらつきが大きくなることが明らかとなった。一方、実施例８の素錠では、溶融造粒物は流動性が高かったため、比較例３～４の素錠に比して素錠の質量のばらつきが小さく、流動性が高い添加剤を多量に添加する必要もなかったため、比較例３～４の素錠に比して素錠を小型化することが可能であることが示された。
【符号の説明】
【0091】
１ 素錠、１０ コーティング顆粒、１１ コア、１３ 原薬含有層、１５ ポリマー含有層、１７ オーバーコート層、１３１ 原薬、１３３ 溶融成分、１５１ ポリマー、１５３ 滑沢剤、１７１ 固着を防止する添加剤、１７３ 滑沢剤
【図1】
【図2】