特開 2024-116105 ハイブリッド質量分析計及びデータ取得方法

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公開特許公報(A)

(11)【公開番号】P2024116105

(43)【公開日】2024-08-27

(54)【発明の名称】ハイブリッド質量分析計及びデータ取得方法

(51)【国際特許分類】

   G01N 27/62 20210101AFI20240820BHJP

   H01J 49/00 20060101ALI20240820BHJP

   H01J 49/40 20060101ALI20240820BHJP

   H01J 49/42 20060101ALI20240820BHJP

【ＦＩ】

G01N27/62 E

H01J49/00 400

H01J49/00 310

H01J49/40

H01J49/42 500

【審査請求】有

【請求項の数】34

【出願形態】ＯＬ

【外国語出願】

(21)【出願番号】P 2024020799

(22)【出願日】2024-02-15

(31)【優先権主張番号】2302145.4

(32)【優先日】2023-02-15

(33)【優先権主張国・地域又は機関】GB

(71)【出願人】

【識別番号】508306565

【氏名又は名称】サーモ フィッシャー サイエンティフィック （ブレーメン） ゲーエムベーハー

(74)【代理人】

【識別番号】100094569

【弁理士】

【氏名又は名称】田中 伸一郎

(74)【代理人】

【識別番号】100103610

【弁理士】

【氏名又は名称】▲吉▼田 和彦

(74)【代理人】

【識別番号】100109070

【弁理士】

【氏名又は名称】須田 洋之

(74)【代理人】

【識別番号】100130937

【弁理士】

【氏名又は名称】山本 泰史

(74)【代理人】

【識別番号】100144451

【弁理士】

【氏名又は名称】鈴木 博子

(72)【発明者】

【氏名】ハミッシュ スチュワート

(72)【発明者】

【氏名】クリスチャン ホック

(72)【発明者】

【氏名】フィリップ コッヘムス

【テーマコード（参考）】

2G041

【Ｆターム（参考）】

2G041CA01

2G041DA05

2G041EA04

2G041GA03

2G041GA06

2G041GA08

2G041GA09

(57)【要約】

【課題】試料から陽イオン及び陰イオンのＭＳ１走査／ＭＳ２走査を得るために二重分析器質量分析計を動作させる方法を提供する。
【解決手段】本方法は、イオン源及び処理領域を、第１の極性で動作させることと、第１の質量分析器によって、第１の極性で、ＭＳ１走査又はＭＳ２走査（複数可）を実行することと、第１の質量分析器の極性を、第２の極性へと切り替えることと、第１の極性で第２の質量分析器によって、ＭＳ１走査又はＭＳ２走査を実行することであって、第２の質量分析器によって実行されるＭＳ１走査又はＭＳ２走査の少なくとも一部は、第１の質量分析器が極性を切り替えている不感時間の間に実行されることと、を含む。
【選択図】図２

【特許請求の範囲】

【請求項1】

試料から、陽イオン及び陰イオンのＭＳ１走査及びＭＳ２走査を得るために、二重分析器質量分析計を動作させる方法であって、
前記質量分析計のイオン源及びイオン処理領域内で前記試料をイオン化し、複数のイオンを生成することであって、前記イオン源及び前記イオン処理領域が第１の極性で動作する、前記複数のイオンを生成することと、
前記複数のイオンのうちの第１のイオンパケットを第１の質量分析器に方向付け、前記第１の質量分析器によって前記第１の極性で、前記第１のイオンパケット内の前記イオンの少なくとも１回のＭＳ１走査又は少なくとも１回のＭＳ２走査を含む第１の走査シーケンスを実施し、前記少なくとも１回のＭＳ１走査又は前記少なくとも１回のＭＳ２走査を実施した後に、前記第１の質量分析器の極性を第２の極性に切り替えることと、
前記複数のイオンのうちの１つ以上の第２のイオンパケットを第２の質量分析器に方向付け、前記第２の質量分析器によって前記第１の極性で、前記１つ以上の第２のイオンパケット内の前記イオンの少なくとも１回のＭＳ１走査又は少なくとも１回のＭＳ２走査を含む第２の走査シーケンスを実施することと、を含み、前記第２の質量分析器によって実施される、前記少なくとも１回のＭＳ１走査の少なくとも一部又は前記少なくとも１回のＭＳ２走査の少なくとも一部が、前記第１の質量分析器の極性を切り替えている第１の不感時間中に実施される、方法。

【請求項2】

前記第２の質量分析器が、前記第１の極性で、前記１つ以上の第２のイオンパケット内の前記イオンの少なくとも１回のＭＳ１走査又は少なくとも１回のＭＳ２走査を実施する間に、前記質量分析計の前記イオン源及び前記イオン処理領域の極性を第２の極性に切り替えることと、を更に含む、請求項１に記載の方法。

【請求項3】

前記第１の極性で、前記第２の質量分析器によって実施される、前記第２の走査シーケンスの最後のＭＳ１走査又はＭＳ２走査が、前記イオン源及び前記イオン処理領域の極性を前記第２の極性に切り替えている第２の不感時間中に、少なくとも部分的に実施される、請求項２に記載の方法。

【請求項4】

前記イオン源及び前記イオン処理領域の極性を切り替えた後に、前記第２の極性で動作する前記イオン源及び前記イオン処理領域において前記試料をイオン化して、更なる複数のイオンを生成することと、
第３のイオンパケットを前記第１の質量分析器に方向付け、前記第２の極性で動作する前記第１の質量分析器によって、前記第３のイオンパケット内の前記イオンの少なくとも１回のＭＳ１走査又は少なくとも１回のＭＳ２走査を含む第３の走査シーケンスを実施することと、を更に含む、請求項２又は３に記載の方法。

【請求項5】

前記第２の質量分析器によって前記第１の極性で、前記１つ以上の第２のイオンパケット内の前記イオンの前記少なくとも１回のＭＳ１走査又は前記少なくとも１回のＭＳ２走査を実施した後に、前記第２の質量分析器の極性を前記第２の極性に切り替えること、を更に含み、前記少なくとも１回のＭＳ１走査の前記少なくとも一部又は前記少なくとも１回のＭＳ２走査の前記少なくとも一部が前記第１の質量分析器の極性を切り替えている第１の不感時間中に実施され、本発明は、
１つ以上の第４のイオンパケットを前記第２の質量分析器に方向付け、前記第２の質量分析器によって前記第２の極性で、前記１つ以上の第４のイオンパケット内の前記イオンの少なくとも１回のＭＳ１走査又は少なくとも１回のＭＳ２走査を含む第４の走査シーケンスを実施することと、を更に含む、請求項２～４のいずれか一項に記載の方法。

【請求項6】

前記第２の極性で動作する前記第１の質量分析器によって、前記第３のイオンパケット内の前記イオンの前記少なくとも１回のＭＳ１走査又は前記少なくとも１回のＭＳ２走査を実施することが、前記第２の質量分析器の極性を前記第２の極性に切り替えている第３の不感時間中に、少なくとも部分的に実施される、請求項５に記載の方法。

【請求項7】

前記第１の極性で動作する前記第１の質量分析器によって、前記第１のイオンパケット内の前記イオンの前記少なくとも１回のＭＳ１走査又は前記少なくとも１回のＭＳ２走査を実施することが、前記第２の質量分析器の極性を前記第１の極性に切り替えている第４の不感時間中に、少なくとも部分的に実施される、請求項１～６のいずれか一項に記載の方法。

【請求項8】

前記第１の質量分析器によって前記第２の極性で実施される前記第３の走査シーケンスが、ＭＳ１走査であり、前記方法が、
前記第３のイオンパケットを前記第１の質量分析器に方向付け、前記第３の走査シーケンスを開始した後に、前記第２の質量分析器の極性を切り替えることなく、１つ以上の第４のイオンパケットを前記第２の質量分析器に方向付け、前記第２の質量分析器によって前記第１の極性で、前記１つ以上の第４のイオンパケット内の前記イオンの１回以上のＭＳ２走査を実施することを更に含み、前記１回以上のＭＳ２走査の少なくとも一部が、前記第１の質量分析器が前記ＭＳ１走査を実施している間に実施される、請求項４に記載の方法。

【請求項9】

前記第１の質量分析器によって第２の極性で、前記第３の走査シーケンス中に前記ＭＳ１走査を実施した後に、前記イオン源及び前記イオン処理領域の前記極性を前記第２の極性に切り替えることと、
前記イオン源及び前記イオン処理領域の極性を前記第２の極性に切り替えた後に、１つ以上の第５のイオンパケットを前記第１の質量分析器に方向付け、前記第１の質量分析器によって前記第２の極性で、前記１つ以上の第５のイオンパケット内の前記イオンの１回以上のＭＳ２走査を含む第５の走査シーケンスを実施することと、を更に含む、請求項８に記載の方法。

【請求項10】

前記第２の質量分析器は、極性が切り替えられず、前記第１の極性でＭＳ２走査のみを実施する、請求項８又は９に記載の方法。

【請求項11】

前記方法が、前記試料がクロマトグラフィシステムから溶出する際の前記試料のクロマトグラフィのピークの幅に基づく期間内に実施される、請求項１～１０のいずれか一項に記載の方法。

【請求項12】

前記第１の走査シーケンスが、１回以上のＭＳ１走査を含み、前記第２の走査シーケンスが、１回以上のＭＳ２走査を含む、請求項１～１１のいずれか一項に記載の方法。

【請求項13】

ＭＳ２走査が走査シーケンスで実施される場合、前記走査シーケンスが、それぞれの前記分析器に順次方向付けられる一連のイオンパケットに対して、それぞれ複数のＭＳ２走査を実施することを含む、請求項１～１２のいずれか一項に記載の方法。

【請求項14】

前記第１の質量分析器が軌道トラップ型質量分析器であり、前記第２の質量分析器がイオントラップ型質量分析器又は飛行時間型質量分析器（例えば、ＭＲ－ＴｏＦ）である、請求項１～１３のいずれか一項に記載の方法。

【請求項15】

前記二重分析器質量分析計が、湾曲線形イオントラップ又はＣトラップなどの１つ以上のイオントラップを備え、前記方法が、
前記１つ以上のイオントラップのうちの少なくとも１つが、前記イオン源及び前記イオン処理領域によってイオン化されたイオンを凝集させてイオンパケットを形成することと、
前記少なくとも１つのイオントラップによって、イオンパケットを前記第１の質量分析器及び／又は前記第２の質量分析器に方向付けることと、を含む、請求項１～１４のいずれか一項に記載の方法。

【請求項16】

前記第１の質量分析器及び／又は前記第２の質量分析器が、極性を切り替えて質量分析を再開するために、少なくとも５０ｍｓ、少なくとも１００ｍｓ、少なくとも２００ｍｓ、又は少なくとも５００ｍｓの期間を要する、請求項１～１５のいずれか一項に記載の方法。

【請求項17】

前記質量分析器が、高分解能精密質量（High Resolution Accurate-Mass、ＨＲＡＭ）分析器である、請求項１～１６のいずれか一項に記載の方法。

【請求項18】

前記第１の極性で前記試料を更にイオン化して、更なる複数のイオンを生成することと、
前記複数のイオンのうちの更なる第１のイオンパケットを前記第１の質量分析器に方向付けることと、前記第１の質量分析器によって前記第１の極性で、前記更なる第１のパケット内の前記イオンの少なくとも１回のＭＳ１走査又は少なくとも１回のＭＳ２走査を含む第５の走査シーケンスを実施することと、前記少なくとも１回のＭＳ１走査又は前記少なくとも１回のＭＳ２走査を実施した後に、前記第１の質量分析器の極性を前記第２の極性に切り替えることと、
前記複数のイオンのうちの１つ以上の更なる第２のイオンパケットを前記第２の質量分析器に方向付けることと、前記第２の質量分析器によって前記第１の極性で、前記１つ以上の更なる第２のイオンパケット内の前記イオンの少なくとも１回のＭＳ１走査又は少なくとも１回のＭＳ２走査を含む第６の走査シーケンスを実施することと、を更に含み、前記第２の質量分析器によって実施される、前記少なくとも１回のＭＳ１走査の少なくとも一部又は前記少なくとも１回のＭＳ２走査の少なくとも一部は、前記第１の質量分析器の極性を切り替えている更なる第１の不感時間中に実施される、請求項１～１７のいずれか一項に記載の方法。

【請求項19】

試料から陽イオン及び陰イオンのＭＳ１走査及びＭＳ２走査を得るために、第１の質量分析器が第１の極性で動作し、第２の質量分析器が前記第１の極性とは反対の第２の極性で動作する二重分析器質量分析計を動作させる方法であって、前記方法が、
前記質量分析計のイオン源及びイオン処理領域内で前記試料をイオン化し、複数のイオンを生成することであって、前記イオン源及び前記イオン処理領域が第１の極性で動作する、前記複数のイオンを生成することと、
１つ以上の第１のイオンパケットを前記第１の質量分析器に方向付け、前記第１の質量分析器によって前記第１の極性で、前記１つ以上の第１のイオンパケット内の前記イオンの少なくとも１回のＭＳ１走査及び／又は少なくとも１回のＭＳ２走査の実施を、開始することと、
前記第１の質量分析器によって前記１つ以上の第１のイオンパケットの前記少なくとも１回のＭＳ１走査及び／又は前記少なくとも１回のＭＳ２走査を開始した後に、前記イオン源及び前記イオン処理領域の前記極性を前記第１の極性とは反対の第２の極性に切り替えることと、
前記イオン源及び前記イオン処理領域の極性を前記第２の極性に切り替えた後に、１つ以上の第２のイオンパケットを前記第２の質量分析器に方向付け、前記第２の質量分析器によって前記第２の極性で、前記第２のイオンパケット内の前記イオンの少なくとも１回のＭＳ１走査及び／又は少なくとも１回のＭＳ２走査を実施することと、を含む、方法。

【請求項20】

前記第１の質量分析器が、前記第１の極性でＭＳ１走査及びＭＳ２走査を実施し、前記第２の質量分析器が、前記第２の極性でＭＳ１走査及びＭＳ２走査を実施する、請求項１９に記載の方法。

【請求項21】

前記第１の質量分析器によって実施される前記少なくとも１回のＭＳ１走査の少なくとも一部及び／又は前記少なくとも１回のＭＳ２走査の少なくとも一部が、前記イオン源及び前記イオン処理領域の前記極性が前記第２の極性に切り替えられる不感時間中に実施される、請求項１９又は２０に記載の方法。

【請求項22】

前記第１の質量分析器及び／又は前記第２の質量分析器について、ＭＳ１走査を形成する期間が、ＭＳ２走査を実施するための期間よりも長い、請求項１９～２１のいずれか一項に記載の方法。

【請求項23】

前記１つ以上の第２のイオンパケットが、複数の第２のイオンパケットを含み、前記第１の質量分析器が前記ＭＳ１走査を実施している間で、かつ前記イオン源及び前記イオン処理領域の極性を前記第２の極性に切り替えた後に、前記方法が、前記第２の質量分析器によって、前記複数の第２のイオンパケットに対して前記第２の極性で１回以上のＭＳ１走査及び１回以上のＭＳ２走査を実施することと、
前記第２の質量分析器が前記複数の第２のイオンパケットに対して前記走査の最後の走査を実施している間に、前記イオン源及び前記イオン処理領域の極性を前記第１の極性に切り替えて戻し、前記イオン源及び前記イオン処理領域を前記第１の極性に切り替えた後に、１つ以上の第３のイオンパケットを前記第１の質量分析器に方向付けて、１回以上のＭＳ２走査を実施することと、を含む、請求項１９～２２のいずれか一項に記載の方法。

【請求項24】

前記第１の質量分析器が前記第１の極性で前記ＭＳ１走査を実施しながら、前記第２の質量分析器が前記第２の極性でＭＳ１走査及びＭＳ２走査を実施する、請求項２３に記載の方法。

【請求項25】

前記１つ以上の第１のイオンパケットが、第１のイオンパケットを含み、前記第１の質量分析器が、前記第１の極性で、前記第１のイオンパケット内の前記イオンのＭＳ１走査を実施し、
前記イオン源及び前記イオン処理領域の極性を前記第２の極性に切り替え、１つ以上の第２のイオンパケットを前記第２の質量分析器に方向付けた後に、前記第２の質量分析器が、前記第２の極性で、前記１つ以上の第２のイオンパケットに対して１回以上のＭＳ２走査を実施する、請求項１９～２２のいずれか一項に記載の方法。

【請求項26】

前記第２のイオンパケットに対して前記第２の質量分析器によって１回以上のＭＳ２走査を実施した後に、第３のイオンパケットを前記第２の質量分析器に方向付け、前記第２の質量分析器によって前記第２の極性で、前記第３のイオンパケットのＭＳ１走査を実施することと、
前記第３のイオンパケットを前記第２の質量分析器に方向付けてＭＳ１走査を実施した後であって、前記第２の質量分析器が前記第３のイオンパケットの前記ＭＳ１走査を実施している間に、前記イオン源及び前記イオン処理領域の極性を前記第１の極性とは反対の第２の極性に切り替えることと、
前記イオン源及び前記イオン処理領域の極性を前記第２の極性に切り替えた後に、１つ以上の第４のイオンパケットを前記第１の質量分析器に方向付け、前記第１の質量分析器によって前記第１の極性で、前記１つ以上の第４のイオンパケット内の前記イオンの１回以上のＭＳ２走査を実施することと、を更に含む、請求項２５に記載の方法。

【請求項27】

前記方法が、クロマトグラフィシステムから溶出する際の前記試料のクロマトグラフィのピークの幅に基づく期間内に実施される、請求項１９～２６のいずれか一項に記載の方法。

【請求項28】

前記第１の質量分析器及び前記第２の質量分析器の一方で実施されるＭＳ２走査が、前記第１の質量分析器及び前記第２の質量分析器の他方で実施されるＭＳ１走査と並行して実施される、請求項１９～２７のいずれか一項に記載の方法。

【請求項29】

前記第１の質量分析器が軌道トラップ型質量分析器であり、前記第２の質量分析器が飛行時間型質量分析器（例えば、ＭＲ－ＴｏＦ）又は軌道トラップ型質量分析器である、請求項１９～２８のいずれか一項に記載の方法。

【請求項30】

前記二重分析器質量分析計が、湾曲線形イオントラップ又はＣトラップなどの１つ以上のイオントラップを備え、前記方法が、
前記１つ以上のイオントラップのうちの少なくとも１つが、前記イオン源及び前記イオン処理領域によってイオン化されたイオンを凝集させて、イオンパケットを形成することと、
前記少なくとも１つのイオントラップによって、イオンパケットを前記第１の質量分析器及び／又は前記第２の質量分析器に方向付けることと、を含む、請求項１９～２９のいずれか一項に記載の方法。

【請求項31】

前記第１の質量分析器及び／又は前記第２の質量分析器が、極性を切り替えて質量分析を再開するために、少なくとも５０ｍｓ、少なくとも１００ｍｓ、少なくとも２００ｍｓ、又は少なくとも５００ｍｓの期間を要する、請求項１９～３０のいずれか一項に記載の方法。

【請求項32】

前記質量分析器が、高分解能精密質量（ＨＲＡＭ）分析器である、請求項１９～３１のいずれか一項に記載の方法。

【請求項33】

質量分析計であって、
イオン源及びイオン処理領域であって、
試料の分子から複数の前駆イオンを生成するためのイオン化源と、
マスフィルタと、を含む、イオン源及びイオン処理領域と、
前記イオン源及び前記イオン処理領域によってイオン化されたイオンを凝集又は収集してイオンパケットを形成し、イオンパケットを第１の質量分析器及び／又は第２の質量分析器に選択的に方向付けるように構成された、イオントラップと、
前記第１の質量分析器と、
フラグメント化装置と、
前記第２の質量分析器と、
前記質量分析計に、請求項１～３２のいずれか一項に記載の方法を実施させるように構成された、コントローラと、を備える、質量分析計。

【請求項34】

コンピュータプログラム命令を含むコンピュータプログラムであって、質量分析計を制御するように構成されたコンピュータ又はコントローラ上で実施される場合に、前記質量分析計に、請求項１～３２のいずれか一項に記載の方法の工程を実施させる、コンピュータプログラム。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、例えば、クロマトグラフィシステムから溶出する際に、試料からのイオンのＭＳ１走査及びＭＳ２走査を得るために二重分析器質量分析計を動作させる方法に関する。正極性イオン及び負極性イオンの走査を得るための方法が提供される。本方法を実施するための装置もまた、提供される。

【背景技術】

【0002】

質量分析は、多くの場合、大きな有機分子の複雑な混合物を含む、広範囲の生物学的材料及び非生物学的材料の同定及び定量化のための長く確立された技術である。

【0003】

多数のアミノ酸を含むタンパク質は、典型的にはかなりの分子量を有する。したがって、直接質量分析測定によるタンパク質の正確な同定及び定量化は困難である。前駆イオンと考えられるイオン化された試料材料のフラグメンテーションを実行することが周知である。前駆イオンから異なるフラグメントイオンの生成をもたらし得る、種々のフラグメント化技術が周知である。

【0004】

試料分子の分子構造を決定するために、質量分析計を最初に使用して、選択された質量電荷比（ｍ／ｚ）範囲内の全ての試料イオン（前駆イオン）を質量分析してもよい。このような走査は、多くの場合、ＭＳ１走査を意味する。第二に、試料イオンをフラグメント化し、質量分析してもよい。この第２の工程では、質量電荷範囲の狭いウィンドウからの試料イオンが選択され、フラグメント化され、結果として生じるフラグメントが質量分析されてもよい。フラグメンテーション後、イオンは同様に広い質量電荷比範囲を有し得るので、質量分析器自体は、ＭＳ１走査と同様に広い範囲の質量電荷比を依然として走査してもよい。フラグメント化されたイオンの走査は、多くの場合、ＭＳ２走査として示される。各ＭＳ２に対して選択されるｍ／ｚ範囲の狭いウィンドウは、前駆イオン走査のウィンドウよりも小さい場合があるため、複数のＭＳ２走査が一般に行われる。複数のＭＳ２走査は、試料イオンｍ／ｚの所望の範囲を網羅するために、使用されてもよい。

【0005】

ＭＳ２走査によって網羅される範囲を特定する２つの方法は、データ非依存型解析取得法（Data Independent Analysis or acquisition、ＤＩＡ）及びデータ依存型解析取得法（Data Dependent Analysis or acquisition、ＤＤＡ）である。データ非依存型解析／取得法（ＤＩＡ）は、潜在的に未知の同一性の試料中に何が存在するかを決定するために、使用されてもよい。本方法では、まず質量分析計を使用して、選択された質量電荷比（ｍ／ｚ）範囲内の全ての試料イオン（前駆イオン）を質量分析して、ＭＳ１走査を得る。ＭＳ２走査では、対象となる質量範囲を単純にセグメントに分割し、各セグメントについてＭＳ２スペクトルを得る。ＤＩＡの場合、どのイオンを選択し、どのイオンに対してＭＳ２走査を実施するかを決定するための選択ウィンドウのパラメータ自体が、ウィンドウ内の可能な試料イオンの範囲に関する情報を搬送するので、ＭＳ１走査は任意選択である場合がある。データ依存型解析／取得法（ＤＤＡ）は、ＤＤＡが試料中の１つ以上の種の存在を確認するのにより適しているか、試料中の種及び試料の構造の実質的な知識がある場合に使用されるという点で、ＤＩＡとは異なる。したがって、種及び構造のこの知識を使用して、固定数又は限られた数の予想される前駆イオンを識別し、それらを選択及び分析し得る。フラグメンテーション及びＭＳ２スペクトルは、発見されるべき候補である種の「包含リスト」に基づいて、実施されてもよい。追加的に又は代替的に、フラグメンテーション及びＭＳ２スペクトルは、ＭＳ１走査によって決定される種に基づいて、例えば、ＭＳ１走査によって決定される種の存在量の強度格付に基づいて、設定されてもよい。

【0006】

質量分析研究の大部分は、陽イオン検出を介して行われるが、酸性ペプチド及び全クラスの脂質などの多くの分析物は、陰イオン化及び検出の影響を受けやすい。液体／ガスクロマトグラフィ分離から＜５００ｍｓ、好ましくは＜５０ｍｓであり得る、質量分析計への分析物導入の時間尺度に至るまでであっても、陽イオンモードと陰イオンモードとの間で切り替え可能であることは、市販の質量分析計機器にとって一般的であり、１秒程度の持続時間を有し得るクロマトグラフィのピークにわたる複数のスペクトルを取得することが可能である。

【0007】

ＭＳ１走査及びＭＳ２走査を実施することが可能な三連四重極質量分析計機器は、例えば、５ｍｓまでの極性切り替え時間を要求し得るが、これは、エレクトロスプレープルームの安定化及びイオン輸送のための付加的遅延を伴う、エレクトロスプレーイオン源及び検出器変換ダイノード（光電子増倍管の電子増倍部、ｄｙｎｏｄｅ）のための高電圧切り替え時間によって、支配される。５ｍｓの極性切り替え時間は、おそらく三連四重極質量分析計におけるわずか数個のスペクトルまでの損失と同等であり、したがって、極性切り替えを組み込む実験は、２つの極性の間で取得時間を分割するという基本的な妥協を超えて、機器動作を妥協することなく行われてもよい。しかしながら、三連四重極質量分析計は、高い極性切り替え速度を有するが、高分解能精密質量（High Resolution Accurate-Mass、ＨＲＡＭ）分析器を組み込む質量分析計よりも相対的に低い精度及び劣った分解能を有する。次に、ＨＲＡＭ分析器は、より長い極性切り替え時間を有する。したがって、ＨＲＡＭ分析器を使用するが、それらの切り替え速度によって制限されない方法及び装置を提供することが望ましい。例えば、遅い切り替え速度は、データが収集されず、種の存在が見落とされる可能性がある不感時間をもたらすであろう。

【0008】

飛行時間型分析器（time-of-flight analysers）及び軌道トラップ型質量分析器（orbital trapping mass analysers）などの高分解能精密質量（ＨＲＡＭ）分析器における高速極性切り替えは、これらの分析器が、典型的には、ｐｐｍ安定高電圧電位を必要とするが、これは、多くの場合強くフィルタリングされ、静電容量を充電して電圧出力を安定化させるために対応する長い遅延を伴うことから困難である。数秒又は数分に及ぶ場合がある切り替え期間中、質量分析器を使用することはできない。いくつかの市販のＨＲＡＭ機器は、単一の実験内でパルス極性切り替えを支持するが、注目すべき例外は、Ｏｒｂｉｔｒａｐ（商標）Ｅｘｐｌｏｒｉｓ（商標）シリーズ（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ社製）などの、現代の軌道トラップ型質量分析器機器であるが、これは、５００ｍｓ内で極性を切り替え得る。上述したように、１秒程度のクロマトグラフィ溶出時間では、これは、機器にとって厄介な不感時間である。この理由のために、パルス化された極性切り替えが単一の実験内で使用されることは、稀である。

【0009】

Ｏｒｂｉｔｒａｐ（商標）Ｅｘｐｌｏｒｉｓ（商標）機器は、その臨界中心極への正及び負の安定したＨＶ供給の両方を維持し、高電圧トランジスタスイッチを介してそれらの間で切り替えることによって、比較的速い極性切り替えを達成する。本アプローチは、構成要素の数及びスイッチと電極との間の静電容量が制限されることを、可能にする。不利な点は、構成要素の数が、調整されていないＨＶ源の極性を切り替えるシステムと比較して、事実上倍増されることである。したがって、本アプローチは高価であり、空間をとる。

【0010】

試料から陽イオン及び陰イオンを検出するように動作し得る高分解能、高精度質量分析計を提供するために、先行技術においてその他の努力がなされてきた。

【0011】

米国特許第７，１７０，０５２（Ｂ２）号においてＦｕｒｕｔａｎｉによって使用されている１つの特性は、イオンに作用する力が、イオンの反対の極性に対して反転されることである。米国特許第７，１７０，０５２（Ｂ２）号は、本特性を利用して、ハイブリッド機器内の２つの分析器を使用して両方のイオン極性を同時にイオン化及び分析するが、１つは各極性で動作する。本機器は、倍増された直交飛行時間型（Time-of-Flight、ＴｏＦ）分析器を備えるが、イオン源によって生成された陽イオン及び陰イオンは、異なる極性に対するイオン移動度のそれらの反対方向によって分離される。分離された陽イオン及び陰イオンは、それぞれの極性分析器によって分析される。極性切り替えが回避されるので、その問題も回避される。同様の機器が、Ｗａｎｇによって、米国特許第７，６４９，１７０（Ｂ２）号に記載されている。

【0012】

複数の分析器を組み込んだハイブリッド機器は、一方の分析器の強さが他方の弱さを補償することができるという、一般的な利点を有する。Ｆｕｒｕｔａｎｉでは、同じタイプの２種の分析器が使用されるので、このような利点は見られない。より多くの場合、分析器は、異なるタイプのものであり、例えば、Ｏｒｂｉｔｒａｐ（商標）Ｅｘｐｌｏｒｉｓ（商標）シリーズ（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ製）は、イオントラップ型質量分析器と軌道トラップ型質量分析器とを組み合わせる。

【0013】

Ｇｉａｎｎａｋｏｐｕｌｏｓによる米国特許第１０，６９９，８８８（Ｂ２）号には、タンデム質量分析のための四重極マスフィルタ及び衝突セルを備えた、軌道トラップ型質量分析器及び多重反射型飛行時間型（Multi-Rreflection Time-of-Flight、ＭＲ－ＴｏＦ）分析器を組み合わせた機器が記載されている。この文献は、低速高精度軌道トラップ型質量分析器を使用して全質量（ＭＳ１）走査を生成する一方で、高速高感度ＭＲ－ＴｏＦが同時にフラグメント（ＭＳ２）スペクトルを提供することを、記載している。ＭＲ－ＴｏＦ分析器は、米国特許第９，１３６，１０１（Ｂ２）号においてＧｒｉｎｆｅｌｄによって説明されているように、対向ミラータイプであるが、これは、高速極性切り替えに対して、軌道トラップ型質量分析器よりも影響を受けにくい。ミラー電極構造は、４つの安定した高電圧を必要とし、軌道トラップ型質量分析器の中心電極の５ＫＶよりも依然として高い電圧を必要とする。

【0014】

二重分析器ＨＲＡＭ質量分析計が周知であるが、それらのいずれも、ＭＳ１走査及び／又はＭＳ２走査が両方の極性において必要とされる場合に、分析器の極性切り替えの有意な不感時間を克服するための解決策を、提供しない。

【0015】

軌道トラップ型質量分析器機器について説明したような高速切り替え電源は、比較的複雑で高価である。複数の安定したＨＶ電源を有するＭＲ－ＴｏＦなどの分析器では、サイズ及び複雑さが大きくなり、更により高価な構成要素を必要とするより高い電圧によって、更に悪化する。

【発明の概要】

【0016】

本発明は、質量分析器が極性を切り替えているために、イオン又はイオンビームが使用されない場合の長い不感時間を回避する、二重分析器質量分析計を動作させる方法に関する。

【0017】

第１の実施形態では、質量分析器（複数可）が極性を切り替えている間の不感時間を回避するために、イオンの取得及び質量分析器切り替えのタイミングは、一方の分析器から他方の分析器にオフセットされてもよい。この点に関して、一方の質量分析器の極性切り替え時間は、他方の質量分析器によるイオンの取得及び質量走査の実施と並行してもよい。イオン源及びイオン処理領域が極性を切り替えている期間はまた、すなわち、質量分析器がイオン源及びイオン処理領域不感時間中に質量走査を実施しているように、質量分析器のうちの１つが切り替えの直前にイオンを取得することによって効率的に使用されてもよい。

【0018】

第２の実施形態では、質量分析器の極性は、一方の分析器が第１の極性で質量走査を実施し、他方の分析器が第１の極性とは反対の第２の極性で質量走査を実施するように、変更されない。イオン源及びイオン処理領域は、極性が切り替えられ、イオンの極性に応じて、それぞれ、イオンを一方の分析器に方向付け、次に他方の分析器に方向付ける。これにより、質量分析器の長い極性切り替え時間が回避される。再び、イオン源及びイオン処理領域が極性を切り替えている期間は、すなわち、質量分析器がイオン源及びイオン処理領域切り替え不感時間中に質量走査を実施しているように、質量分析器のうちの１つが切り替えの直前にイオンを取得することによって効率的に使用される。

【0019】

したがって、本発明の第１の実施形態は、試料からの陽イオン及び陰イオンのＭＳ１走査及びＭＳ２走査を得るために、二重分析器質量分析計を動作させる方法を提供する。本方法は、質量分析計のイオン源及びイオン処理領域内で試料をイオン化し、第１の極性で動作するイオン源及びイオン処理領域で、複数のイオンを生成することと、複数のイオンの第１のイオンパケットを第１の質量分析器に方向付け、第１の質量分析器によって第１の極性で、第１のパケット内のイオンの少なくとも１回のＭＳ１走査又は少なくとも１回のＭＳ２走査を含む第１の走査シーケンスを実施し、少なくとも１回のＭＳ１走査又は少なくとも１回のＭＳ２走査を実施した後に、第１の質量分析器の極性を第２の極性に切り替えることと、複数のイオンのうちのイオンの１つ以上の第２のパケットを第２の質量分析器に方向付け、第２の質量分析器によって第１の極性で、１つ以上の第２のパケット内のイオンの少なくとも１回のＭＳ１走査又は少なくとも１回のＭＳ２走査を含む第２の走査シーケンスを実施することと、を含んでもよく、第２の質量分析器によって実施される、少なくとも１回のＭＳ１走査の少なくとも一部又は少なくとも１回のＭＳ２走査の少なくとも一部は、第１の質量分析器が極性を切り替えている第１の不感時間中に実施される。

【0020】

「第１の極性で動作する」又は「第２の極性で動作する」という用語は、それぞれのイオン源、イオン誘導／処理領域、第１の質量分析器、及び／又は第２の質量分析器が、それぞれの極性でイオンの分析のために動作するように構成されることを意味する。第１の極性は、陽の極性又は陰の極性であってもよく、第２の極性は、第１の極性と反対であるであろう。

【0021】

イオンをイオン化した後、イオンは、イオンのパケットを生成するために、イオントラップなどにおいて、ある期間にわたって、蓄積又は収集されてもよい。不感時間は、第１の質量分析器又は第２の質量分析器が極性の切り替えに起因して正確な質量走査を行うことが不可能な期間、又はイオン源及びイオン処理領域が極性の切り替えに起因して試料をイオン化していない期間である。例えば、第１の不感時間は、第１の質量分析器が極性を切り替えている場合であってもよい。

【0022】

本方法は更に、第２の質量分析器が、第１の極性において、１つ以上の第２のパケット内のイオンの少なくとも１回のＭＳ１走査又は少なくとも１回のＭＳ２走査を実施する間に、質量分析計のイオン源及びイオン処理領域の極性を第２の極性に切り替えることを含んでもよい。本方法は更に、イオンのパケットを方向付ける工程と、第１の質量分析器及び第２の質量分析器であるが第２の極性で走査を実施する工程と、を繰り返すことを更に含んでもよい。

【0023】

第１の極性で、第２の質量分析器によって実施される、第２の走査シーケンスの最後のＭＳ１走査又はＭＳ２走査は、イオン源及びイオン処理領域が極性を第２の極性に切り替えている第２の不感時間中に、少なくとも部分的に実施されてもよい。

【0024】

本方法は、イオン源及びイオン処理領域の極性を第２の極性に切り替えた後に、更なる複数のイオンを生成するために、第２の極性で動作するイオン源及びイオン処理領域内で試料をイオン化することと、第３のイオンパケットを第１の質量分析器に方向付け、第２の極性で動作する第１の質量分析器によって、第３のパケット内のイオンの少なくとも１回のＭＳ１走査又は少なくとも１回のＭＳ２走査を含む第３の走査シーケンスを実施することと、を更に含んでもよい。

【0025】

本方法は、第２の質量分析器によって第１の極性で、１つ以上の第２のパケットのイオンの少なくとも１つのＭＳ１走査又は少なくとも１つのＭＳ２走査、第１の質量分析器が極性を切り替えている第１の不感時間中に実施される１つ以上の第２のパケット内のイオンの、少なくとも１回のＭＳ１走査又は少なくとも１回のＭＳ２走査を実施した後に、第２の質量分析器の極性を第２の極性に切り替えることと、イオンの１つ以上の第４のパケットを第２の質量分析器に方向付け、第２の質量分析器によって第２の極性で、１つ以上の第４のパケット内のイオンの少なくとも１回のＭＳ１走査又は少なくとも１回のＭＳ２走査を含む第４の走査シーケンスを実施することと、を更に含んでもよい。第２の極性で動作する第１の質量分析器によって、第３のパケット内のイオンの少なくとも１回のＭＳ１走査又は少なくとも１回のＭＳ２走査を実施する方法は、第２の質量分析器が極性を第２の極性に切り替えている第３の不感時間の間に、少なくとも部分的に実施されてもよい。

【0026】

第１の極性で動作する第１の質量分析器によって、第１のパケット内のイオンの少なくとも１回のＭＳ１走査又は少なくとも１回のＭＳ２走査を実施する方法は、第２の質量分析器が極性を第１の極性に切り替えている第４の不感時間の間に、少なくとも部分的に実施されてもよい。第４の不感時間は、代替として、第１のイオンパケットが第１の質量分析器に送られている場合に、並びに第４のイオンパケットが第２の質量分析器に送られた後に発生する場合があるため、第０の不感時間と見なされてもよい。

【0027】

次の場合であって、ｉ）第１の分析器が極性を切り替えている場合、ｉｉ）第２の分析器が極性を切り替えている場合、ｉｉｉ）イオン源及びイオン処理領域が極性を切り替えている場合、不感時間であると考えられてもよい。３つの不感時間は、動作の各極性に対して発生すると考えられてもよいので、４つの走査シーケンス（両極性にわたるＭＳ１走査及びＭＳ２走査など）を含む等の方法サイクルは、６つの不感時間を含むと考えられてもよい。

【0028】

第２の極性で第１の質量分析器によって実施される第３の走査シーケンスは、ＭＳ１走査を含んでもよい。本方法は、第３のイオンパケットを第１の質量分析器に方向付け、第３の走査シーケンスを開始した後に、第２の質量分析器の極性を切り替えることなく、１つ以上の第４のイオンパケットを第２の質量分析器に方向付け、第２の質量分析器によって第１の極性で、１つ以上の第４のイオンパケット内のイオンの１回以上のＭＳ２走査を実施することを含み、１回以上のＭＳ２走査の少なくとも一部は、第１の質量分析器がＭＳ１走査を実施している間に実施される。

【0029】

本方法は、第１の質量分析器によって第２の極性で第３の走査シーケンス中にＭＳ１走査を実施した後に、イオン源及びイオン処理領域の極性を第２の極性に切り替え、イオン源及びイオン処理領域の極性を第２の極性に切り替えた後に、イオンの１つ以上の第５のパケットを第１の質量分析器に方向付け、第１の質量分析器によって第２の極性で１つ以上の第５のパケット内のイオンの１回以上のＭＳ２走査を含む第５の走査シーケンスを実施することを更に含んでもよい。

【0030】

第２の質量分析器は、極性が切り替えられなくてもよく、第１の極性でのみＭＳ２走査を実施してもよい。したがって、第１の質量分析器は、その他の走査、すなわち、第２の極性でのＭＳ１走査及びＭＳ２走査、並びに第１の極性でのＭＳ１走査を実施してもよい。

【0031】

本方法は、試料がクロマトグラフィシステムから溶出する際の試料のクロマトグラフィのピークの幅に基づく期間内に実施されてもよい。一般に、各サイクル（例えば、第１の走査シーケンス及び第２の走査シーケンスの組み合わされた持続時間に対応する）は、陽性モード及び陰性モードで各ピークを捕捉するために、クロマトグラフィのピーク幅と類似又はそれ未満であるべきである。

【0032】

第１の走査シーケンスは、１回以上のＭＳ１走査を含んでもよく、第２の走査シーケンスは、１回以上のＭＳ２走査を含んでもよい。あるいは、第１の走査シーケンスは、１回以上のＭＳ２走査を含んでもよく、第２の走査シーケンスは、１回以上のＭＳ１走査を含んでもよい。ＭＳ２走査が走査シーケンスで実施される場合、走査シーケンスは、それぞれの分析器に順次方向付けられる一連のイオンパケットに対して、それぞれ複数のＭＳ２走査を実施することを含んでもよい。

【0033】

第１の質量分析器は、軌道トラップ型質量分析器であってもよく、第２の質量分析器は、イオントラップ型質量分析器又は飛行時間型質量分析器（例えば、ＭＲ－ＴｏＦ）であってもよく、又はその逆であってもよい。

【0034】

二重分析器質量分析計は、湾曲線形イオントラップ又はＣトラップなどの１つ以上のイオントラップを備えてもよく、本方法は、１つ以上のイオントラップのうちの少なくとも１つが、イオン源及びイオン処理領域によってイオン化されたイオンを凝集又は収集してイオンパケットを形成することと、少なくとも１つのイオントラップによって、イオンパケットを第１の質量分析器及び／又は第２の質量分析器に方向付けることと、を含んでもよい。いくつかの実施形態では、１つの質量分析器が、イオンを凝集させてパケットを形成してもよく、イオンのパケットを第１の質量分析器及び第２の質量分析器に選択的に方向付けてもよい。その他の実施形態では、各分析器は、それ自体のイオントラップを有し、それぞれイオンを凝集させてパケットを形成し、それぞれの分析器へのイオンパケットの注入を制御してもよい。

【0035】

第１の質量分析器及び／又は第２の質量分析器は、極性を切り替え、質量分析を再開するために、少なくとも５０ｍｓ、少なくとも１００ｍｓ、少なくとも２００ｍｓ、又は少なくとも５００ｍｓの期間を要する。

【0036】

質量分析器は、好ましくは、高分解能精密質量（ＨＲＡＭ）分析器である。高分解能精密質量（ＨＲＡＭ）分析器は、好ましくは、約１０，０００以上程度の分解能を有し、好ましくは、約１０ｐｐｍより良好な質量精度を有する分析器である。

【0037】

本方法は、第１の極性で試料を更にイオン化して、更なる複数のイオンを生成させることと、複数のイオンの更なる第１のイオンパケットを第１の質量分析器に方向付け、第１の質量分析器によって第１の極性で、更なる第１のパケット内のイオンの少なくとも１回のＭＳ１走査又は少なくとも１回のＭＳ２走査を含む第５の走査シーケンスを実施し、少なくとも１回のＭＳ１走査又は少なくとも１回のＭＳ２走査を実施した後に、第１の質量分析器の極性を第２の極性に切り替えることと、複数のイオンの１つ以上の更なる第２のイオンパケットを第２の質量分析器に方向付け、第２の質量分析器によって第１の極性で、１つ以上の更なる第２のパケット内のイオンの少なくとも１回のＭＳ１走査又は少なくとも１回のＭＳ２走査を含む第６の走査シーケンスを実施することと、を更に含んでもよく、第２の質量分析器によって実施される少なくとも１回のＭＳ１走査の少なくとも一部又は少なくとも１回のＭＳ２走査の少なくとも一部は、第１の質量分析器が極性を切り替えている更なる第１の不感時間中に実施される。

【0038】

本発明の第２の実施形態は、試料からの陽イオン及び陰イオンのＭＳ１走査及びＭＳ２走査を得るために、二重分析器質量分析計を動作させる方法を提供する。第１の質量分析器は、第１の極性で動作してもよく、第２の質量分析器は、第１の極性と反対の第２の極性で動作してもよい。本実施形態では、質量分析器の極性は、極性を切り替えたり反転させたりすることなく、一定に維持されてもよい。本方法は、質量分析計のイオン源及びイオン処理領域内で試料をイオン化し、第１の極性で動作するイオン源及びイオン処理領域で、複数のイオンを生成することと、イオンの１つ以上の第１のパケットを第１の質量分析器に方向付け、第１の極性で第１の質量分析器によって、１つ以上の第１のパケット内のイオンの少なくとも１回のＭＳ１走査及び／又は少なくとも１回のＭＳ２走査の実施を、開始することと、第１の質量分析器によって１つ以上の第１のイオンパケットの少なくとも１回のＭＳ１走査及び／又は少なくとも１回のＭＳ２走査を開始した後に、イオン源及びイオン処理領域の極性を、第１の極性とは反対の第２の極性に切り替えることと、イオン源及びイオン処理領域の極性を第２の極性に切り替えた後に、１つ以上の第２のイオンパケットを第２の質量分析器に方向付け、第２の質量分析器によって第２の極性で、第２のパケット内のイオンの少なくとも１回のＭＳ１走査及び／又は少なくとも１回のＭＳ２走査を実施することと、を含んでもよい。

【0039】

第１の質量分析器は、第１の極性でＭＳ１走査及びＭＳ２走査を実施してもよく、第２の質量分析器は、第２の極性でＭＳ１走査及びＭＳ２走査を実施してもよい。

【0040】

第１の質量分析器によって実施される少なくとも１回のＭＳ１走査の少なくとも一部及び／又は少なくとも１回のＭＳ２走査の少なくとも一部は、イオン源及びイオン処理領域の極性が第２の極性に切り替えられている不感時間中に実施されてもよい。

【0041】

第１の質量分析器及び／又は第２の質量分析器のためのＭＳ１走査を形成する期間は、ＭＳ２走査を実施するための期間より長くてもよい。

【0042】

１つ以上の第２のイオンパケットは複数の第２のイオンパケットを含んでもよく、第１の質量分析器がＭＳ１走査を実施している間に、かつイオン源及びイオン処理領域が第２の極性に極性を切り替えた後に、本方法は、第２の質量分析器によって、複数の第２のイオンパケットに対して第２の極性で１回以上のＭＳ１走査及び１回以上のＭＳ２走査を実施することと、第２の質量分析器が複数の第２のイオンパケットに対して一連の走査の最後の走査を実施している間に、イオン源及びイオン処理領域の極性を第１の極性に切り替えて戻すことと、イオン源及びイオン処理領域を第１の極性に切り替えて戻した後に、１つ以上の第３のイオンパケットを第１の質量分析器に方向付けて、１回以上のＭＳ２走査を実施することと、を含んでもよい。

【0043】

第１の質量分析器が第１の極性でＭＳ１走査を実施する間に、第２の質量分析器は、第２の極性でＭＳ１走査及びＭＳ２走査を実施してもよい。

【0044】

イオンの１つ以上の第１のパケットは、第１のイオンパケットを含んでもよく、第１の質量分析器は、第１の極性で、第１のイオンパケット内のイオンのＭＳ１走査を実施してもよく、イオン源及びイオン処理領域の極性を第２の極性に切り替えて、１つ以上の第２のイオンパケットを第２の分析器に方向付けた後に、第２の分析器は、第２の極性で、１つ以上の第２のイオンパケットに対して、１回以上のＭＳ２走査を実施してもよい。

【0045】

本方法は、第２のイオンパケットに対して第２の分析器によって１回以上のＭＳ２走査を実施した後に、第３のイオンパケットを第２の分析器に方向付け、第２の極性で第２の分析器によって、第３のイオンパケットのＭＳ１走査を実施することと、第３のイオンパケットを第２の質量分析器に方向付けてＭＳ１走査を実施した後であって、第２の質量分析器が第３のイオンパケットのＭＳ１走査を実施している間に、イオン源及びイオン処理領域の極性を、第１の極性とは反対の第２の極性に切り替えることと、イオン源及びイオン処理領域の極性を第２の極性に切り替えた後で、１つ以上の第４のイオンパケットを第１の質量分析器に方向付け、第１の質量分析器によって第１の極性で、１つ以上の第４のイオンパケット内のイオンの１回以上のＭＳ２走査を実施することと、を更に含んでもよい。

【0046】

本方法は、試料がクロマトグラフィシステムから溶出する際の試料のクロマトグラフィのピークの幅に基づく期間内に実施されてもよい。一般に、各サイクル（例えば、第１の走査シーケンス及び第２の走査シーケンスの組み合わされた持続時間に対応する）は、陽性モード及び陰性モードで各ピークを捕捉するために、クロマトグラフィのピーク幅と類似又はそれ未満であるべきである。

【0047】

第１の質量分析器及び第２の質量分析器の一方に対するＭＳ２走査は、第１の質量分析器及び第２の質量分析器の他方に対して実施されるＭＳ１走査と並行して（時間的に）実施されてもよい。

【0048】

第１の質量分析器は、軌道トラップ型質量分析器であってもよく、第２の質量分析器は、飛行時間型質量分析器（例えば、ＭＲ－ＴｏＦ）又は軌道トラップ型質量分析器であってもよく、又はその逆であってもよい。

【0049】

二重分析器質量分析計は、湾曲線形イオントラップ又はＣトラップなどの１つ以上のイオントラップを備えてもよく、本方法は、１つ以上のイオントラップのうちの少なくとも１つが、イオン源及びイオン処理領域によってイオン化されたイオンを凝集又は収集してイオンパケットを形成することと、イオントラップのうちの少なくとも１つによって、イオンパケットを第１の質量分析器及び／又は第２の質量分析器に方向付けることと、を含んでもよい。いくつかの実施形態では、１つの質量分析器が、イオンを凝集させてパケットを形成してもよく、イオンのパケットを第１の質量分析器及び第２の質量分析器に選択的に方向付けてもよい。その他の実施形態では、各分析器は、それ自体のイオントラップを有し、それぞれイオンを凝集させてパケットを形成し、それぞれの分析器へのイオンパケットの注入を制御してもよい。

【0050】

第１の質量分析器及び／又は第２の質量分析器は、極性を切り替え、質量分析を再開するために、少なくとも５０ｍｓ、少なくとも１００ｍｓ、少なくとも２００ｍｓ、又は少なくとも５００ｍｓの期間を要する場合がある。

【0051】

質量分析器は、高分解能精密質量（ＨＲＡＭ）分析器であってもよい。高分解能精密質量（ＨＲＡＭ）分析器は、好ましくは、約１０，０００以上程度の分解能を有し、好ましくは、約１０ｐｐｍ未満の質量精度を有する分析器である。

【0052】

本発明は更に、イオン源及びイオン処理領域であって、試料の分子から複数の前駆イオンを生成するためのイオン化源と、マスフィルタと、を含むイオン源及びイオン処理領域と、イオン源及びイオン処理領域によってイオン化されたイオンを凝集／収集してイオンパケットを形成し、イオンパケットを第１の質量分析器及び／又は第２の質量分析器に選択的に方向付けるように構成された、１つ以上のイオントラップと、第１の質量分析器と、フラグメント化装置と、第２の質量分析器と、質量分析計に、本明細書に記載される方法のいずれかを実施させるように構成されたコントローラと、を備える、質量分析計を提供する。本発明は、質量分析計と、試料の分子を分離するように構成されたクロマトグラフィシステムと、を備えるシステムを更に提供してもよく、クロマトグラフィシステムは、分離された分子をイオン化源に提供する。

【0053】

本発明は、コンピュータプログラム命令を含むコンピュータプログラムを提供するが、これは、質量分析計を制御するように構成されたコンピュータ又はコントローラ上で実施された場合に、質量分析計に、本明細書に記載される方法のいずれかの工程を実施させる。

【0054】

本明細書では、質量分析計の２つの分析器を、イオントラップ、ＴｏＦ分析器、又は第２の軌道トラップ型質量分析器と共に軌道トラップ型質量分析器を備えるものとして説明したが、分析器のその他の組み合わせも可能である。例えば、その他の質量分析器は、ＦＴＩＣＲ（Fourier Transform Ion Cyclotron Resonance、フーリエ変換イオンサイクロトロン共鳴）、四重極、セクター又は静電トラップであってもよい。第１の分析器及び第２の分析器は、以下の代替の組み合わせを含んでもよい：ＦＴＩＣＲ及びＴｏＦ、又は静電トラップ及びＴｏＦ。

【0055】

本明細書において、質量という用語は、質量電荷比、ｍ／ｚを指すために使用されてもよい。質量分析器の分解能は、特に明記しない限り、質量電荷比２００で決定される質量分析器の分解能を指すと、理解されるべきである。

【0056】

以下、添付図面を参照して、本発明の実施形態及び従来技術の態様を説明する。

【図面の簡単な説明】

【0057】

【図1】二重分析器ハイブリッド質量分析計の、概略レイアウトである。

【図2】本発明を実施するための二重分析器質量分析計の、概略図である。

【図3】ＭＳ１走査及びＭＳ２走査を実施する代表的なタイミングを示す、図である。

【図4】本発明の一実施形態による、軌道トラップ型質量分析器及びイオントラップ型分析器ハイブリッド機器を用いて、双極タンデム質量分析を行う方法を示す。

【図5】本発明の一実施形態による、軌道トラップ型質量分析器及び飛行時間型分析器ハイブリッド機器を用いて、双極タンデム質量分析を行う方法を示す。

【図6】本発明の一実施形態による、軌道トラップ型質量分析器及び飛行時間型分析器ハイブリッド機器を用いて、混合極性質量分析を行う方法を示す。

【図7】分析器が反対極性で動作するように固定される、本発明の一実施形態による、軌道トラップ型質量分析器及び飛行時間型分析器ハイブリッド機器を用いて、混合極性質量分析を行う方法を示す。

【図8】分析器が反対極性で動作するように固定される、本発明の一実施形態による二重軌道トラップ型質量分析器機器を用いて、混合極性質量分析を行う方法を示す。

【図9】混合極性動作のために二重分析器質量分析計を制御する方法を示す、フローチャートである。

【図10】ＭＲ－ＴｏＦ分析器のＨＶ電極についての極性切り替え速度の、概略図である。

【図11】本発明の実施形態による方法を実施するために好適な代替の質量分析計の、概略図を示す。

【図12】本発明の実施形態による方法を実施するために好適な更に別の質量分析計の、概略図を示す。

【発明を実施するための形態】

【0058】

図１は、本発明の実施形態による方法を実施するために好適な質量分析器１の概略構成を示す。質量分析計は、二重分析器－質量分析計であり、エレクトロスプレーイオン化（Electro Spray Ionisation、ＥＳＩ）源などのイオン源１１と、イオンビームを精製及びフィルタリングし、所望のイオンｍ／ｚ範囲を選択するための場を発生させるための様々な電極を含み得るイオン処理領域１２と、を含む。図１に示される構成では、第１の分析器１３は、イオン処理領域１２内のイオンビームの軸の方向から離れて、例えば、それを横切るように示される。第２の分析器１４は、イオン集束領域１２におけるイオンビームの方向を終止させるものとして、示されている。二重分析器のその他の配置が提供されてもよいが、本明細書において後で説明される。

【0059】

分析される試料は、例えば、液体クロマトグラフィ（Liquid Chromatography、ＬＣ）カラム（図１には図示せず）などの液体クロマトグラフィ装置から、質量分析計１に供給される。ＬＣカラムの１つのこのような実施例は、Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ製のＰｒｏＳｗｉｆｔ（商標）一体式カラムであるが、これは、固定相をなす不規則な形状の又は球形の粒子の固定相を通して、高圧下の移動相で試料を強制的に運ぶことにより、高速液体クロマトグラフィ（High Performance Liquid Chromatography、ＨＰＬＣ）を提供する。ＨＰＬＣカラムでは、試料分子は、固定相との相互作用の程度に応じて、異なる速度で溶出する。クロマトグラフは、質量分析計である検出器を使用して、ＨＰＬＣカラムから溶出する試料分子の量を経時的に測定することによって、生成されてもよい。

【0060】

ＨＰＬＣカラムから溶出する試料分子は、クロマトグラフのベースライン測定値を上回るピークとして検出される。異なる試料分子が異なる溶出速度を有する場合、クロマトグラフ上の複数のピークが検出される場合がある。好ましくは、個々の試料ピークは、異なる試料分子が互いに干渉しないように、クロマトグラムのその他のピークから時間的に分離される。クロマトグラフでは、クロマトグラフのピークの存在は、試料分子が検出器に存在する期間に対応する。したがって、クロマトグラフのピークの幅は、試料分子が検出器に存在する期間に相当する。好ましくは、クロマトグラフのピークはガウス形状のプロファイルを有するか、又はガウス形状のプロファイルを有すると想定され得る。したがって、クロマトグラフのピークの幅は、ピークから計算されたいくつかの標準偏差に基づいて判定され得る。例えば、ピーク幅は、クロマトグラフのピークの４つの標準偏差に基づいて計算されてもよい。あるいは、ピーク幅は、ピークの最大高さの半分の幅に基づいて計算されてもよい。当該技術分野で周知のピーク幅を判定するためのその他の方法もまた、好適な場合がある。したがって、液体クロマトグラフィにより分離された試料分子は、次に、質量分析計のイオン源１１に供給される。

【0061】

ここで、図２を参照して、図１の二重分析器質量分析計の詳細な実施例を説明する。図２の二重分析器質量分析計１０は、イオン源として、大気圧にあるエレクトロスプレーイオン化源（ＥＳＩ源）２０を備える。例えば、ＨＰＬＣカラムから受け取られた試料分子は、ＥＳＩ源２０によってイオン化される。次に、試料から生成されたイオンは、質量分析計１０の真空チャンバに入り、キャピラリ２５によって、ＲＦ専用Ｓレンズ３０に方向付けられる。イオンは、Ｓレンズ３０によって注入フラタポール４０に集束され、軸線方向場を有する屈曲フラタポール５０にイオンを注入する。屈曲フラタポール５０は、それを通る湾曲経路に沿って（電荷）イオンを誘導するが、同伴溶媒分子などの望ましくない中性分子は、湾曲経路に沿って誘導されず失われる。

【0062】

イオンゲート（ＴＫレンズ）６０は、屈曲フラタポール５０の遠位端部に位置する。イオンゲートは、良好なフリンジ場特性を提供し、イオンを四重極マスフィルタ７０に手際よく透過させる静的場を有するイオンレンズであってもよい。いくつかの実施形態では、イオンゲートは、屈曲フラタポール５０からの四重極マスフィルタ７０へのイオンの通過を制御してもよい。四重極マスフィルタ７０は、典型的には、ただし必須ではないが、セグメント化され、バンドパスフィルタとして機能し、その他の質量電荷比（ｍ／ｚ）のイオンを排除しながら、選択された質量数又は制限された質量範囲の通過を可能にする。マスフィルタはまた、質量選択的ではない、すなわち、実質的に全てのｍ／ｚイオンを透過させるＲＦ専用モードで動作され得る。例えば、四重極マスフィルタ７０は、コントローラ１９５によって制御され、通過させられる前駆イオンの通過に対する質量電荷比の範囲を選択してもよく、一方、前駆イオン流内のその他のイオンは、フィルタリングされる（すなわち、通過させられない）。あるいは、Ｓレンズ３０をイオンゲートとして動作させ、イオンゲート（ＴＫレンズ）６０を電界レンズとしてもよい。

【0063】

四重極マスフィルタが図２に示されるが、当業者は、その他のタイプの質量選択デバイスもまた、目的の質量範囲内の前駆イオンを選択するために好適であり得ることを、理解するであろう。例えば、米国特許第Ａ２０１５２８７５８５号に記載されているようなイオン分離器、国際公開特許第２０１３／０７６３０７（Ａ）号に記載されているようなイオントラップ、米国特許第２０１２／２５６０８３（Ａ）号に記載されているようなイオン移動度分離器、国際公開特許第２０１２／１７５５１７（Ａ）号に記載されているようなイオンゲート質量選択デバイス、又は米国特許第７９９２２３号に記載されているような荷電粒子トラップであり、その内容が全体として本明細書に参考として組み込まれる。当業者は、イオン移動度、微分移動度及び／又は横変調に従って前駆イオンを選択するその他の方法もまた好適であり得ることを、理解するであろう。

【0064】

異なる質量又は質量範囲の複数のイオンの単離はまた、イオントラップにおける同期前駆体走査（Synchronous Precursor Scanning、ＳＰＳ）として周知の方法を使用して、実施されてもよい。更に、いくつかの実施形態では、２つ以上のイオン選択デバイス又は質量選択デバイスが提供されてもよい。例えば、フラグメンテーションチャンバ１２０の下流に、更なる質量選択デバイスが提供されてもよい。このようにして、所望であれば、ＭＳ³走査又はＭＳⁿ走査を実施し得る（典型的には、質量分析のために、ＴＯＦ質量分析器を使用する）。

【0065】

質量選択に続いて、イオンは、四重極出口レンズ構成／分割レンズ構成８０を通過し、第１の移送多重極９０に入る。四重極出口レンズ構成／分割レンズ構成８０は、質量分析器へのイオンの進入を制御するために、使用されてもよい。第１の移送多重極９０は、マスフィルタリングされたイオンを四重極マスフィルタ７０から湾曲線形イオントラップ（Ｃトラップ）１００内に誘導する。Ｃトラップ（第１のイオントラップ）１００は、ＲＦ電圧が供給される長手方向に延在する湾曲した電極及び、ＤＣ電圧が供給されるエンドキャップを有する。結果として、Ｃトラップ１００の湾曲した長手軸線に沿って延在する電位ウェルが得られる。第１の動作モードでは、ＤＣエンドキャップ電圧がＣトラップに設定されるので、第１の移送多重極９０から到達するイオンは、Ｃトラップ１００の電位ウェルに捕捉され、そこで冷却される。Ｃトラップへのイオンの注入時間（Injection Time、ＩＴ）は、その後、Ｃトラップから質量分析器に放出されるイオンの数（イオン集団）を決定する。

【0066】

冷却されたイオンは、電位ウェルの底部に向かって雲状に滞留し、次に、Ｃトラップから第１の質量分析器１１０に向かって直角に放出される。図２に示すように、第１の質量分析器は、軌道トラップ型質量分析器１１０、例えば、Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃによって販売されるＯｒｂｉｔｒａｐ（登録商標）質量分析器である。軌道トラップ型質量分析器１１０は、中心を外れた注入開口部を有し、イオンは、偏心注入開口部を通して、凝集性パケットとして軌道トラップ型質量分析器１１０に注入される。次に、イオンは超対数電場によって軌道トラップ型質量分析器内に捕捉され、内部電極の周りを軌道運動しながら、長手方向の前後運動を経る。

【0067】

軌道トラップ型質量分析器でのイオンパケットの運動の軸線（ｚ）構成成分は、（多かれ少なかれ）単振動として定義され、ｚ軸線方向の周りの角振動数は、所与のイオン種の質量電荷比の平方根に関連している。したがって、イオンは、質量電荷比に従って、経時的に分離する。

【0068】

軌道トラップ型質量分析器１１０内のイオンは、画像検出器を通過する際に、全てのイオン種に関する情報を含む時間領域に「トランジェント（transient）」を生成する画像検出器（図示されず）を使用して検出される。次に、トランジェントは高速フーリエ変換（Fast Fourier Transform、ＦＦＴ）にかけられ、周波数領域に一連のピークが生じる。これらのピークから、ｍ／ｚに対する存在／イオン強度を表す質量スペクトルを生成し得る。

【0069】

上述の構成では、試料イオン（より具体的には、四重極マスフィルタ７０によって選択された目的の質量範囲内の試料イオンの質量範囲セグメント）は、フラグメント化なしで軌道トラップ型質量分析器によって分析される。結果的に得られる質量スペクトルは、ＭＳ１と表示される。

【0070】

軌道トラップ型分析器を使用してＭＳ２走査を実施することが望まれる場合、質量分析計は、最初にイオンをフラグメント化する必要がある、第２のモードで動作する。このような場合、イオンは、冷却及びフラグメント化のために、フラグメント化チャンバ１２０を通して送達される。フラグメント化されたイオンは、次に、Ｃトラップ１００に往復して戻され、そこで、それらは、質量分析のために、軌道トラップ型分析器１１０内にパルス抽出される。

【0071】

この第２の動作モードでは、四重極出口レンズ構成／分割レンズ構成８０及び第１の移送多重極９０を通過してＣトラップ１００に入るイオンは、Ｃトラップを通ってフラグメンテーションチャンバ１２０に入る、それらの経路を継続する。したがって、Ｃトラップは、第２の動作モードにおいて、イオン誘導として効果的に動作する。フラグメンテーションチャンバ１２０は、図２の質量分析計１０において、例えば、アルゴン、窒素又はヘリウムなどの不活性ガスなどの衝突ガスが供給される、高エネルギー衝突解離（Higher energy Collisional Dissociation、ＨＣＤ）デバイスである。フラグメンテーションチャンバ１２０に到着する前駆イオンは、衝突ガス分子と衝突し、その結果、前駆イオンが、フラグメントイオンにフラグメント化される。

【0072】

ＨＣＤフラグメント化チャンバ１２０が図２に示されているが、代わりに、衝突誘起解離（Collision Induced Dissociation、ＣＩＤ）、電子捕獲解離（Electron Capture Dissociation、ＥＣＤ）、電子移動解離（Electron Transfer Dissociation、ＥＴＤ）、光解離などの方法を用いるその他のフラグメント化デバイスを、用いてもよい。

【0073】

上述のように、軌道トラップ型分析器１１０によるＭＳ２分析のために、フラグメント化されたイオンは、Ｃ－トラップ１００に戻って往復され、軌道トラップ型分析器１１０に向かって、Ｃ－トラップ軸線に対して横方向に方向付けられる。あるいは、ＭＳ２分析は、図２の実施形態に示されるように、飛行時間型質量分析器１５０であり得る、第２の質量分析器によって実施されてもよい。このような場合、フラグメント化されたイオンは、Ｃトラップ１００に対して反対の軸線方向端部において、フラグメント化チャンバ１２０から放出されてもよい。放出されたフラグメント化イオンは、第２の移送多重極１３０内を通過する。第２の移送多重極１３０は、フラグメンテーションされたイオンを、フラグメンテーションチャンバ１２０から抽出トラップ（第２イオントラップ）１４０内に誘導する。抽出トラップ１４０は、緩衝ガスを含む高周波電圧制御トラップである。例えば、好適な緩衝ガスは、５×１０^-4ｍＢａｒから１×１０^-2ｍＢａｒの範囲の圧力のアルゴンである。抽出トラップは、印加されたＲＦ電圧を迅速にスイッチオフし、捕捉されたイオンを抽出するために、ＤＣ電圧を印加する能力を有する。直線方向イオントラップとも称される好適な平板抽出トラップが、米国特許第９５４８１９５（Ｂ２）号に更に記載されている。あるいは、Ｃトラップもまた、第２のイオントラップとしての使用に好適であり得る。

【0074】

抽出トラップ１４０は、第２の分析器への注入に先立って、フラグメント化されたイオンのイオンパケットを形成するために、提供される。抽出トラップ１４０は、フラグメント化されたイオンを飛行時間型質量分析器１５０に注入する前に、フラグメント化されたイオンを蓄積する。

【0075】

抽出トラップ（イオントラップ）が図２の実施形態に示されるが、当業者は、フラグメント化されたイオンのイオンパケットを形成するその他の方法が、本発明に等しく好適であることを、理解するであろう。例えば、多重極を通るイオンの比較的緩慢な移動は、イオンの集群に影響を及ぼすために使用され得るが、これは、その後、単一パケットとして、ＴｏＦ質量分析器に放出され得る。あるいは、イオンの直交変位を使用して、パケットを形成してもよい。これらの代替形態の更なる詳細は、進行波イオン集群方法を記載している、米国特許第２００３／０００１０８８（Ａ１）号に記載され、その内容が本明細書に参考として組み込まれる。

【0076】

図２において、示されている飛行時間型質量分析器１５０は、多重反射飛行時間型質量分析器（ＭＲ－ＴｏＦ）１５０である。ＭＲ－ＴｏＦ１５０は、ドリフト方向に細長い２つの対向するイオンミラー１６０、１６２の周りに構築される。ミラーは、ドリフト方向に直交する方向に対向している。抽出トラップ１４０は、イオンを第１のミラー１６０に注入し、次に、イオンは、２つのミラー１６０、１６２の間で振動する。抽出トラップ１４０及び付加的偏向器１７０、１７２からのイオンの放出の角度は、ドリフト方向におけるイオンのエネルギーの制御を可能にし、それによってイオンは、振動する際に、ミラー１６０、１６２の長さに沿って下方に方向付けられてジグザグ軌道を生成する。ミラー１６０、１６２自体は、互いに対して傾斜しており、イオンのドリフト速度を遅らせ、イオンをドリフト次元に反射させ、検出器１８０上に集束させる電位勾配を生成する。対向するミラーの傾斜は、通常、イオン振動がドリフト次元を移動する際にイオン振動の期間を変化させるという負の副作用を有する。これは、対向するミラー１６０、１６２の長さを下方に変化させて、ミラー間空間の一部に対する飛行電位を変更するストライプ電極１９０（補償電極として機能する）によって、補正される。ストライプ電極１９０の変化する幅とミラー１６０、１６２間の距離の変化との組み合わせは、検出器１８０上へのイオンの反射及び空間的集束、並びに良好な時間集束を維持することを可能にする。本発明で使用するために好適なＭＲ－ＴｏＦ分析器１５０は、米国特許第２０１５／０２８１９７（Ａ１）号に更に記載されており、その内容は、その全体が本明細書に参考として組み込まれる。

【0077】

以上、いくつかの動作モードについて説明した。最初に、ＭＳ１走査が、第１の質量分析器（軌道トラップ型質量分析器１１０）によって実施され得ることを説明した。第２に、本発明者らは、フラグメンテーションチャンバが、イオンをＣ－トラップ１００に向かって後方に放出するように制御されるか、第２の移送多重極１３０に向かって前方に放出するように制御されるか、に依存して、第１の質量分析器（軌道トラップ型質量分析器１１０）又は第２の質量分析器（飛行時間型質量分析器）によって、前駆イオンがフラグメンテーションされ得、ＭＳ２走査が実施され得ることを説明した。更なる動作モードでは、第２の質量分析器（飛行時間型質量分析器１５０）は、イオンのＭＳ１走査を実施してもよい。本動作モードでは、イオンは、Ｃトラップ１００を通ってフラグメンテーションチャンバに軸線方向に方向付けられるが、フラグメンテーションガスは入力されず、イオンは、フラグメンテーションなしに、第２の移送多重極１３０に誘導される。次に、イオンは、上述のように、抽出トラップ１４０内でパケットに蓄積され得る。

【0078】

図２に戻ると、抽出トラップに蓄積されたイオンは、所定の数のイオンが抽出トラップに蓄積されると、イオンパケットとしてＭＲ－ＴｏＦ分析器１５０に注入される。ＭＲ－ＴｏＦ１５０に注入されるイオンの各パケットが、少なくとも所定の（最小）数のイオンを有することを確実にすることによって、検出器に到達するイオンの結果として生じるパケットは、ＭＳ１スペクトル又はＭＳ２スペクトルの目的の全質量範囲を表すことになる。前駆イオン又はフラグメント化イオンの単一パケットは、それぞれ、ＭＳ１スペクトル又はＭＳ２スペクトルの取得には十分である。ＭＳ２について、これは、複数のスペクトルが典型的に取得され、各所与の質量範囲セグメントについて合計される飛行時間スペクトルの従来の取得と比較して増大した感度を表す。好ましくは、各質量ウィンドウ内の最小の総イオン電流（Total Ion Current、ＴＩＣ）は、飛行時間質量分析器への注入前に、抽出トラップ内に蓄積される。例えば、飛行時間型質量分析器によって、ＭＳ２領域において毎秒少なくともＮ個のスペクトル（走査）が取得されるが、Ｎ＝５０、又はより好ましくは、１００、又は２００、又はそれ以上である。

【0079】

好ましくは、ＭＳ２走査の少なくともＸ％は、Ｙ個を超えるイオン数を含む（Ｘ＝３０、又は５０、又は７０、又は最も好ましくは、９０以上、及びＹ＝２００、又は５００、又は１０００、又は２０００、又は３０００、又は５０００以上である）。最も好ましくは、ＭＳ２走査の少なくとも９０％が、５００を超えるイオン数、又はより好ましくは、１０００を超えるイオン数、理想的には、５０００を超えるイオン数を含む。これは、ＭＳ２スペクトルの増大したダイナミックレンジを提供する。ＭＳ２走査のそれぞれに対する所望のイオン数は、フラグメント化されたイオンの各パケットに含まれるイオンの数を調整することによって提供されてもよい。例えば、図２の実施形態では、抽出トラップの蓄積時間は、十分な数のイオンが蓄積されていることを確実にするように調整されてもよい。したがって、コントローラ１９５は、所定の数のイオンが抽出トラップ内に存在するか、所定の期間が経過したか、のどちらかの場合に、フラグメント化されたイオンの好適なパケットが形成されたと判定するように構成されてもよい。所定の期間は、抽出トラップへのイオンの流れが比較的低い場合に、飛行時間型質量分析器が所望の周波数で動作することを確実にするために指定されてもよい。

【0080】

質量分析器１０は、例えば、捕捉構成成分の放出のタイミングを制御し、四重極等の電極に好適な電位を設定してイオンを集束し、かつフィルタリングし、軌道トラップ装置１１０から質量スペクトルデータを捕捉し、ＭＲ－ＴｏＦ１５０から質量スペクトルデータを捕捉するために、ＭＳ１走査及びＭＳ２走査のシーケンスなどを制御するように構成された、制御装置１９５の制御下にある。コントローラ１９５は、質量分析計に本発明による方法の工程を実施させる命令を含むコンピュータプログラムに従って動作し得るコンピュータを備えてもよいことが理解されよう。

【0081】

図２に示される構成要素の特定の配置は、後で記載される方法に必須ではないことを理解されたい。実際、本発明の実施形態の方法を実施するためのその他の構成も好適である。

【0082】

軌道トラップ型質量分析器１１０が図２に示されているが、その他のフーリエ変換質量分析器が、代わりに使用されてもよい。例えば、フーリエ変換イオンサイクロトロン共鳴（ＦＴＩＣＲ）質量分析器を、ＭＳ１走査のための質量分析器として利用してもよい。過渡信号から質量スペクトル情報を得るために、フーリエ変換以外のその他のタイプの信号処理が使用される場合であっても、軌道トラップ型質量分析器及びイオンサイクロトロン共鳴質量分析器などの質量分析器もまた、本発明において使用されてもよい（例えば、国際公開特許第２０１３／１７１３１３号を参照のこと）。

【0083】

ここで、図３を参照して、試料分子が、液体クロマトグラフィ（ＬＣ）カラムから上述の代表的な装置（図２に示す）に供給される代表的方法を説明する。ＬＣカラムから試料イオンを供給して、試料についてのデータを取得する。データは全溶出期間にわたって取得されるが、これは、通常、溶媒勾配の長さによって制御される（カラム上への水性溶媒のポンピングから有機溶媒への切り替え）。質量走査は、繰り返しサイクルにわたって収集されてもよい。目的の質量範囲又は前駆体のリストについての各走査又は走査サイクルが、クロマトグラフィのピーク又はそれ未満の溶出に対応する持続時間又は時間尺度にわたって行われる場合が、好ましい。

【0084】

図３に示されるように、軌道トラップ型質量分析器（「Ｏｒｂｉｔｒａｐ」と示される）は、対象の質量範囲にわたって、複数のＭＳ１走査を行うために利用される。例えば、図３に示されるように、分析される目的の質量範囲（又は選択イオンモニタリング、Selected Ion Monitoring、ＳＩＭ）は、４００～１０００ｍ／ｚである。目的の質量範囲内で、複数のＭＳ１走査が、目的の質量範囲の前駆イオンの質量サブ範囲を使用して実施される。あるいは、単一のＭＳ１走査は、目的の全質量範囲（すなわち、本実施例では、４００～１０００ａｍｕ）からの前駆イオンを使用して、実施されてもよい。

【0085】

単一のＭＳ１走査を実施するために、ＬＣカラムからの試料分子は、ＥＳＩ源２０を使用してイオン化される。その後、試料イオンは、質量分析計１０の真空チャンバに入る。試料イオンは、キャピラリ２５、ＲＦ専用レンズ３０、注入フラタポール４０、屈曲フラタポール５０を通って、上述したように、四重極マスフィルタ７０に方向付けられる。四重極マスフィルタ７０は、コントローラ１９５によって制御され、目的の選択された前駆体質量サブ範囲に従って、試料イオンをフィルタリングする。例えば、図３に示されるように、ＭＳ１走査は、４００～５００ｍ／ｚ、５００～６００ｍ／ｚから９００～１０００ｍ／ｚの前駆体質量サブ範囲内の、４００ｍ／ｚ～１０００ｍ／ｚの目標質量範囲にわたって実施される。次に、イオンは、四重極出口レンズ構成／分割レンズ構成８０を通過し、移送多重極９０を通過し、Ｃトラップ１００に入り、そこで蓄積される。Ｃトラップ１００から、質量範囲セグメントの（前駆体）試料イオンが、軌道トラップ型質量分析器１１０に注入されてもよい。イオンが軌道トラップ型質量分析器の内部で安定化されると、軌道トラップ型質量分析器１１０内に存在するイオンを検出するために、画像電流検出器を使用することによって、ＭＳ１走査が実施される。軌道トラップ型質量分析器におけるイオンの検出は、（ＭＳ２走査の分解能と比較して）ＭＳ１走査に対して比較的高い分解能で実施されるように構成されている。例えば、少なくとも５００００、又は好ましくは、少なくとも１００，０００の分解能（Ｒ）が、各ＭＳ１走査に使用されてもよい（図３の分解能Ｒ＝１２００００を参照のこと）。

【0086】

フーリエ変換質量分析器（例えば、軌道トラップ型質量分析器）を使用することによって、ＭＳ１走査は、高度の質量精度で実施される。好ましくは、ＭＳ１走査は、５未満、又はより好ましくは、３万分率（parts per million、ｐｐｍ）の質量精度で実施される。

【0087】

図３に示すように、ＭＳ１走査と並行して、複数のＭＳ２走査が実施される。図３の方法において、ＭＳ２走査は、飛行時間型質量分析器ＭＲ－ＴｏＦを使用して実施される。その他の実施形態では、異なる質量分析器が使用されてもよい。

【0088】

質量範囲セグメントの単一のＭＳ２走査を実施するために、ＬＣカラムからの試料分子がイオン化され、ＭＳ１走査と同様に質量分析計に注入される。ＭＳ２走査用の試料イオンは、ＭＳ１走査用の試料イオンと同様に、キャピラリ２５、ＲＦ専用レンズ３０、入射フラタポール４０、屈曲フラタポール５０を通って、四重極マスフィルタ７０に進む。ＭＳ２走査のための試料イオンが四重極マスフィルタ７０に到達すると、四重極マスフィルタ７０は、走査されている比較的狭い質量範囲セグメントに従って試料イオンをフィルタリングするように、コントローラ１９５によって制御される。各前駆体質量範囲セグメントは、例えば、（図３に示されるように）５ａｍｕ以下、又は好ましくは、３ａｍｕ以下、又はより好ましくは、２ａｍｕ以下の質量範囲を有してもよい。（フィルタリングされた質量範囲セグメント）前駆イオンは、ＭＳ１走査について上述したように、四重極マスフィルタ７０からＣトラップ１００へと通過する。次に、コントローラ１９５は、Ｃトラップを制御して、前駆イオンがフラグメント化チャンバ１２０に向かって軸線方向に通過することを可能にする。ＨＣＤフラグメンテーションチャンバ１２０において、前駆イオンは衝突ガス分子と衝突し、その結果、前駆イオンがフラグメントイオンにフラグメント化される。質量範囲セグメントに対するフラグメント化されたイオンは、次に、Ｃトラップ１００に対して反対の軸線方向端部で、フラグメント化チャンバから放出される。放出されたフラグメント化イオンは、第２の移送多重極１３０内を通過する。第２の移送多重極１３０は、フラグメンテーションされたイオンを、フラグメンテーションチャンバ１２０から抽出トラップ（第２のイオントラップ）１４０内に誘導するが、ここで、それらは蓄積される。フラグメント化されたイオンは、所定の時間の間、抽出トラップ１４０内に蓄積されてもよい。フラグメント化されたイオンは、その後、抽出トラップからＭＲ－ＴｏＦに注入される。抽出トラップにおけるフラグメント化イオンの事前蓄積は、フラグメント化イオンが、パケットとしてＭＲ－ＴｏＦ内に注入されることを可能にする。イオンパケットは、ＭＲ－ＴｏＦの飛行経路に沿って移動し、検出器で検出される前に、多重反射を受ける。パケット内のフラグメント化イオンの様々な到着時間は、フラグメント化イオンのパケットについてのＭＳ２質量スペクトルが生成されることを可能にする。検出器の時間分解能と組み合わせたＭＲ－ＴｏＦの飛行経路の長さは、ＭＲ－ＴｏＦが４００００を超える分解能でＭＳ２走査を実施することを可能にする（図３のＲ＝５００００を参照のこと）。

【0089】

分析に対するパケットベースのアプローチの１つの利点は、蓄積されたイオンが抽出トラップ１４０から放出されると、次の質量範囲セグメントのためのイオンが、抽出トラップを充填し始め得ることである。したがって、１つの質量範囲セグメントからのイオンは、次の質量範囲セグメントのためのイオンが蓄積されている間に、ＭＲ－ＴｏＦを通って移動され得る。したがって、抽出トラップからＭＲ－ＴｏＦへのフラグメント化されたイオンの蓄積パケットベースの注入の使用により、クロマトグラフィのピーク内でより多くの数のイオン数を達成し得る。これは、ＭＳ１走査又はＭＳ２走査が取得されているか否かにかかわらず、あるいは、ＭＳ１走査からＭＳ２走査へ、又はその逆に切り替える場合であっても、当てはまる。

【0090】

コントローラ１９５は、質量分析計１０を制御して、目的の質量範囲についての質量サブ範囲の複数のＭＳ１走査を実施し、並行して、目的の質量範囲にわたる質量範囲セグメントの複数のＭＳ２走査を実施する。クロマトグラフィのピークのより正確な試料を取得するために、コントローラ１９５は、クロマトグラフィのピークの持続時間にわたって走査サイクルを複数回繰り返してもよい。例えば、単一のサイクルは、実施するために、約１．５秒かかる場合がある。したがって、サイクルは、クロマトグラフィのピークの持続時間にわたって、例えば、少なくとも７回、又はより好ましくは、少なくとも９回実施されてもよい。これにより、ＭＳ１スペクトルデータ及び／又はＭＳ２スペクトルデータが、クロマトグラフィのピークにおける溶出試料の定量化のために使用されることが、可能になる。いくつかの動作モードでは、サイクルの単一の動作で十分である場合がある。

【0091】

図３は、単一極性についてのＭＳ１収集及びＭＳ２収集を示す。図の下部は、イオン源からのイオンが、ＭＳ１及びＭＳ２取得のために、２つの分析器にどのように分配されるかを示す。イオン源からのイオンわたって、イオン源からのイオンがＭＳ２取得のためにＭＲ－ＴｏＦに方向付けられることが、分かる。

【0092】

両方の極性にわたってＭＳ１走査及び／又はＭＳ２走査を収集することが所望される場合、議論されるように、ＨＲＡＭ分析器は、分析器（複数可）が信頼できる走査を実施することができない不感時間をもたらす、長い極性切り替え時間を有する。これは、極性切り替え後に、質量分析器への電圧供給が安定するためにかかる時間によって、引き起こされる。イオン源及びイオン誘導領域が極性を切り替えている間にいくらかの不感時間もあるが、これは、分析器の不感時間よりもはるかに短い。

【0093】

本発明の実施形態は、液体クロマトグラフィ（ＬＣ）カラムからの試料から溶出するイオンなどのイオンの使用を最大化して、質量走査の取得における時間的なずれを最小限にして、目的となる全てのイオン種又はフラグメント化イオン種を分析することができるようにすることに関する。図４～図８は、本発明の実施形態による、二重分析器質量分析計を使用して、質量分析を実施する方法を示す。図４～図８では、イオン源／イオン誘導及び質量分析器の正極性動作が太い黒線で示され、イオン源／イオン誘導及び質量分析器の負極性動作が細い二重灰色線で示されている。

【0094】

本発明の実施形態は、イオンビームを第２の分析器に迂回させることによって、１つの分析器の極性切り替え不感時間を網羅することを含む。このようにして、イオンビームは常に効率的に利用され、イオン源及びイオン誘導領域の短い極性切り替え時間のみが、不感期間を発生させる。更に説明するために、図１又は図２の機器を考慮する場合、機器を区分に分割し、例えば、イオン源、イオン処理領域、第１の質量分析器、及び第２の質量分析器について、各区分の極性を独立して構成し得る。図２の質量分析計では、イオン源は、ＥＳＩ源２０に対応し、イオン処理領域は、キャピラリ２５、ＲＦ専用レンズ３０、注入フラタポール４０、屈曲フラタポール５０、イオンゲート６０、四重極マスフィルタ７０、出口レンズ構成／分割レンズ構成８０、移送多重極９０、及びＣトラップ１００に対応する。イオン処理領域及びイオン源内の構成要素の極性は、好ましくは、一緒に切り替えられる。実施される走査に応じて、フラグメンテーションチャンバ１２０、第２の移送多重極１３０及び抽出トラップ１４０もまた、イオン処理領域により極性が切り替えられてもよい。イオン源及びイオン処理領域の切り替えの更なる分割又は再分割は、実施される実装及び走査に応じて可能である。図２の実施形態では、第１の質量分析器は軌道トラップ型分析器１１０であり、軌道トラップ型分析器１１０の極性を切り替えることは、軌道トラップ型分析器及び注入光学系（図２の参照番号１００と１１０との間に示される）を切り替えることを含んでもよい。また、図２の実施形態では、第２の分析器はＭＲ－ＴｏＦ分析器１５０であり、ＭＲ－ＴｏＦ分析器の極性を切り替えることは、項目１６０～１８０の極性を切り替えることを含んでもよく、更に、第２の移送多重極１３０及び抽出トラップ（第２のイオントラップ）１４０を切り替えることを含んでもよい。イオン源及びイオン誘導／処理領域内の構成要素の多くは、比較的迅速に切り替わるが、Ｃトラップ１００から軌道捕捉分析器抽出ＤＣ電圧は、より遅くてもよいが、軌道捕捉分析器走査のためにのみ必要とされる。

【0095】

イオン源及びイオン処理領域は、一般に、同じ極性で動作する。一方の質量分析器が切り替えている間のイオンの使用の損失を回避するために、イオンビーム又はイオンは、他方の分析器に切り替えられる。異なるタイプの分析器は、異なる切り替え時間を有するので、特定の対の分析器に対する最適な方法は、それらのタイプ及び切り替え時間に依存する。

【0096】

図２及び図３において、本発明者らは、第１の分析器が軌道トラップ型分析器（Ｏｒｂｉｔｒａｐ（商標）分析器）であり、第２の分析器が多重反射飛行時間型質量分析器（ＭＲ－ＴｏＦ）である二重質量分析器機器を検討した。

【0097】

第１の実施形態として、第１の分析器が軌道トラップ型分析器であり、第２の分析器がイオントラップである機器の切り替えを検討する。このような機器は、Ｏｒｂｉｔｒａｐ（商標）Ｅｘｐｌｏｒｉｓ（商標）と同等である。軌道トラップ型分析器は、約５００ｍｓの極性切り替え時間を有してもよい。これは、比較的長い切り替え時間であるが、クロマトグラフィのピーク溶出タイムスケールに適合する。軌道トラップ型分析器は、かなりのイオン処理時間を必要とする、高品質の全質量走査を生成する。イオントラップは高感度であり、極性をより迅速に、約２０ｍｓで切り替える。ＭＳ１スペクトルについては、高い分解能及び質量精度を有する質量分析器が必要とされ、一方、ＭＳ２スペクトルについては、高い感度及び速度が必要とされる。図４は、ＭＳ１走査のための軌道トラップ型分析器及びＭＳ２走査のためのイオントラップを使用する、二重質量分析器機器のタイムラインを示す。

【0098】

図４に見られるように、２つの極性は、イオン源、イオン誘導／処理領域、第１の質量分析器（軌道トラップ型分析器）、及び第２の質量分析器（イオントラップ）が全て正である第１の極性で動作する第１のフェーズを有することによって網羅される。「第１の極性で動作する」という用語は、それぞれのイオン源、イオン誘導／処理領域、第１の質量分析器、及び第２の質量分析器が、第１の極性でイオンの分析のために動作するように構成されることを意味する。例えば、イオン源の場合、これは、噴霧器が陽イオンを生成するために高い正電圧（＋４ＫＶ）に設定されること、及び下流電極が、陽イオンがそれらを通って移動することを促進するために広く負のＤＣ電圧進行を有することを意味し得る。半径方向の集束を提供する印加ＲＦ電位は、本質的に極性に依存しない。正である第１の極性で動作する第１の段階に続いて、第２の段階では、イオン源、イオン誘導／処理領域、第１の質量分析器（軌道トラップ型分析器）、及び第２の質量分析器（イオントラップ）は全て、負である第２の極性で動作する。第２のフェーズが完了すると、イオン源、イオン誘導／処理領域、第１の質量分析器（軌道トラップ型分析器）、及び第２の質量分析器（イオントラップ）の極性は、第１の極性、すなわち正で動作するように、再び切り替えられてもよい。代替的に、第１の極性は負であってもよく、第２の極性は正であってもよい。

【0099】

図４における極性を切り替えるタイミングをより詳細に見ると、軌道トラップ型分析器の極性を切り替える不感時間（ＤＴ１）は、ＭＳ２取得のためにイオントラップによって使用されるが、イオントラップを切り替える不感時間は、ＭＳ１取得のために軌道トラップ型質量分析器によって使用される。イオン源からイオンを負荷した軌道トラップ型分析器は、ＭＳ１スペクトルを生成するのに比較的長い時間を要し、この時間中、イオントラップが極性を切り替えた後に、ＭＳ２スペクトルの取得を開始し得る。ＭＳ１スペクトルが生成されている間に、複数のＭＳ２スペクトルを収集してもよい。軌道トラップ型分析器がＭＳ１取得を完了した後に、軌道トラップ型分析器の極性は、イオン源及びイオン誘導／処理領域もまた、極性が切り替えられた場合に準備されているように、切り替えられてもよい。イオントラップは、軌道トラップ型分析器切り替えのこの不感時間の間、ＭＳ２スペクトルを収集する正モードで継続する。このようにして、イオン源からのイオンを最大限に利用することができる。イオンの収集及びＭＳ２スペクトルの生成は、最終ＭＳ２スペクトルが開始されるまで、第１の極性、すなわち、正極性で動作するイオントラップと共に、イオン源及びイオン誘導／処理領域を用いて継続する。この時点で、イオンが第１の極性で最終ＭＳ２スペクトルのために収集された後に、イオン源及びイオン誘導／処理領域は、第２の極性に切り替えられる。イオントラップは、イオン誘導及び処理領域の極性を切り替える比較的短い不感時間（ＤＴ２）の間、第１の極性で最終ＭＳ２スペクトルを処理し続ける。イオン源及びイオン誘導／処理領域が極性を切り替え、軌道トラップ型分析器もまた極性を切り替えた後に、第２の極性におけるＭＳ１スペクトルの取得が開始されてもよい。イオントラップは、軌道トラップ型分析器が負である第２の極性でそのＭＳ１取得を開始している間に、最終ＭＳ２取得を完了していてもよい。次に、プロセスは、ＭＳ１走査のためのイオンが捕捉された後に、イオントラップから開始するＭＳ２走査を用いて、第２の極性において繰り返される。イオントラップの切り替え極性はまた、イオントラップが使用のために利用可能でない不感時間（ＤＴ３）を有するが、有利なことに、この不感時間は、イオン／イオンビームの使用が維持されるよう、ＭＳ１走査のための軌道捕捉分析器によるイオンの取得と一致するように時間調整される。

【0100】

したがって、図４は、第１の分析器（軌道トラップ型分析器）がＭＳ１を取得するか、極性を切り替えているか、のどちらかの場合に、第２の分析器（イオントラップ）がＭＳ２取得を実施しており、第２の分析器（イオントラップ）が極性を切り替えている場合に、第１の分析器（軌道トラップ型分析器）がＭＳ１取得のためにイオンを負荷している機器サイクルを示す。イオン源はまた、イオントラップがその最後の分析を行う間、極性を切り替えてもよい。図から分かるように、不感時間（ＤＴ）は、イオン源及びイオン処理領域／イオン誘導、第１の分析器及び第２の分析器が２回目に極性を切り替える場合、すなわち、第１の極性に戻る場合に繰り返す。軌道トラップ型分析器がイオンを負荷している間に、第２の分析器が第１の極性に切り替わっている場合、第２の分析器についての図のタイムラインの開始時に、不感時間もまた存在する。図４のタイムラインの開始が試料からの第１の取得を表す場合、第２の分析器は、始動から正しい極性に既に設定されていてもよく、最初に切り替えは必要ない場合がある。

【0101】

図４は、第１の質量分析器として軌道トラップ型分析器に適用され、第２の質量分析器としてイオントラップに適用される方法を示すが、その他のタイプの分析器が使用されてもよい。更に、図４は、イオン源が極性を切り替えた後に最初の取得を行うものとして軌道トラップ型分析器を示しているが、イオントラップが最初の取得を行うように、シーケンスを逆にしてもよい。このような場合、軌道トラップ型分析器切り替え時間は、第１の極性における時間の初期部分を占有してもよい。図４の方法と比較して、本方法は、ＭＳ１データがＭＳ２走査の前に収集及び処理されず、したがって、ＭＳ２スペクトルが収集されるべきｍ／ｚ質量範囲を決定するために使用され得ないため、データ依存型解析（ＤＤＡ）にあまり適していない場合がある。しかしながら、サイクルは実験ごとに何度も繰り返すべきであるので、第１のサイクルの一部のみが失われる可能性があり、後続のサイクルは、図４の方法と同様のデータを提供する。

【0102】

第１の実施形態と同様の第２の実施形態が図５に示されている。ここで、第２の分析器は、図２及び図３のＭＲ－ＴｏＦなどの飛行時間型分析器（ＴｏＦ）である。イオン源及びイオン誘導／イオン処理領域のタイミング及び動作は、図４について説明したものと実質的に同じである。しかしながら、ＴｏＦ分析器は、より長い極性切り替え時間を有する場合がある。したがって、図５に示されるように、図４のイオントラップと比較して増加したＴｏＦ分析器の極性切り替え時間は、ＭＳ２走査がわずかに遅れて開始し、より少ないＭＳ２走査が実施されることをもたらす場合がある。それにもかかわらず、図４と同様に、図５は、第１の分析器（軌道トラップ型分析器）がＭＳ１を取得しているか、極性を切り替えているか、のいずれかの場合に、第２の分析器（ＴｏＦ）がＭＳ２取得を実施しており、第２の分析器（ＴｏＦ）が極性を切り替えている場合に、第１の分析器（軌道トラップ型分析器）がＭＳ１取得のためにイオンを負荷しており、任意で、ＭＳ１取得を開始している機器サイクルを示す。ＴｏＦが、ＴｏＦがその最後の分析を行う間に、極性を切り替えてもよい。

【0103】

第２の分析器としてのＴｏＦ分析器は、図４のイオントラップと比較して、より長い切り替え時間及び低減された動作時間を有するが、例えば、ＴｏＦ分析器がＭＲ－ＴｏＦであり、高感度であり、したがって、ＭＳ２走査により好適な場合、ＭＳ１走査を実施するための第１の分析器として軌道トラップ型分析器を使用することが、依然として好ましい。更に、高い質量精度は、ＴｏＦ ＭＳ２走査にとってそれほど重要ではない可能性があり、電子機器の長い電子安定化時間は、わずかに短縮されてもよい。

【0104】

図６は、第３の実施形態を示す。本実施形態は、質量分析計が第１の分析器として軌道トラップ型分析器を備え、第２の分析器としてＴｏＦ分析器を備えるという点で、図５と同様である。図５とは異なり、図６では、ＴｏＦ分析器の極性は固定されており、１つの極性におけるＭＳ２走査にのみ使用される。図６において、ＴｏＦ分析器は、正極性に対してのみ使用される（代替的に、これは負極性のみであってもよい）。軌道トラップ型分析器は、両極性のＭＳ１走査と、負極性のＭＳ２走査と、を実施する。図６の方法は、走査を実施するためにイオン源から第２の分析器にイオンを方向付けることによって、１つの分析器の切り替え不感時間の影響を低減するという考えを再び使用する。ここで、図６の方法をより詳細に説明する。正及び負のＭＳ１及びＭＳ２走査の全サイクルを完了するために、イオン源及びイオン誘導／イオン処理領域が２回の極性の切り替えを必要とする図４及び図５とは異なり、図６は、極性が４回切り替えられることを必要とする。サイクルは、図５のものと同様に開始し、軌道トラップ型分析器が、正極性ＭＳ１走査のためにイオンを収集し、続いて、ＴｏＦ分析器が正極性ＭＳ２走査を生成する。軌道トラップ型分析器がＭＳ１走査を取得するためにイオンを処理している時間は、ＭＳ２走査を収集するＴｏＦの動作によって満たされ、それによってイオン／イオンビームの使用を最大化する。軌道トラップ型分析器がＭＳ１走査を完了した後に、それは極性の切り替え（ＤＴ１’）を開始し、一方、ＴｏＦ分析器は、ＭＳ２スペクトルを収集し続ける。次の工程もまた、イオンがＭＳ２走査のグループの最後について収集された後に、イオン源及びイオン誘導／イオン処理領域の極性が切り替えられるという点で、図５の工程と同様である。イオン源／イオン処理領域が極性を切り替えた場合、軌道トラップ型分析器も切り替えられており、軌道トラップ型分析器による負のＭＳ１走査の取得が開始する。次の工程は、図５とは異なる。軌道トラップ型分析器が負のＭＳ１走査を生成するためにイオンを収集した後に、イオン源及びイオン誘導／イオン処理領域は、第１の極性、すなわち、正極性に切り替えられて戻り、ＴｏＦは、より多くの正のＭＳ２走査を収集し得る。ここで、イオン源及びイオン誘導／イオン処理領域が切り替わるとすぐに、ＴｏＦは、既に必要な極性にあるので、ＭＳ２取得を開始し得る。負のＭＳ１走査が完了した後に、イオン源及びイオン誘導／イオン処理領域は、負に切り替えられ、軌道トラップ型分析器によって、負のＭＳ２走査が生成されることを可能にする。軌道トラップ型分析器は、負のＭＳ１走査を完了したばかりで既に負の極性にあり、したがって、イオン源及びイオン誘導／イオン処理領域が切り替わるとすぐに、負のＭＳ２取得を開始し得る。また、負のＭＳ１及び負のＭＳ２走査を次々に行うことによって、軌道トラップ型分析器が本方法において切り替えられる回数が、最小化される。軌道トラップ型分析器による最後の負のＭＳ２走査のためのイオンが取得された後に、イオン源及びイオン誘導／イオン処理領域は、極性が切り替えられ、正極性ＭＳ２走査の取得が開始され得る。これらの走査が生成されている間、軌道トラップ型分析器は、第１の極性、すなわち正極性に戻るように、極性が切り替えられる。

【0105】

図６の方法では、追加の切り替え必要だが、ＴｏＦ分析器の長い切り替え時間によって発生する可能性のある大幅な不感時間が回避される。軌道トラップ型分析器が陰イオンＭＳ２スペクトルを生成する間、ＴｏＦ動作にずれが存在するが、これは、正ＭＳ２イオンが分析されず、ＬＣカラムからの種の溶出が見落とされる場合がある期間が存在することを意味する。しかしながら、ＭＳ２取得時間がより長い場合、ソース極性を迅速に切り替え、負の軌道トラップ型分析器ＭＳ２スペクトルと交互配置された追加の正のＭＳ２ ＴｏＦスペクトルを取得することが、可能である場合がある。更に、図６に示されるスキームでは、測定の正極性側について、より多くの結果が得られる。負極性側に対して同等の結果が望まれる場合、各走査の時間許容量を調整して、重み付けを等しいものにすることができる。

【0106】

第４の実施形態が図７に示される。図５及び図６と同様に、本実施形態もまた、第１の分析器として軌道トラップ型分析器を使用し、第２の分析器としてＴｏＦ分析器を使用する。図７では、切り替え量が低減されている。これは、ＭＳ１取得のために十分な品質のＴｏＦ又はＭＲ－ＴｏＦ分析器を使用することによって達成される。例えば、最新のｑＴｏＦが提供することができる、少なくとも＞３０Ｋの分解能及び＜１０ｐｐｍの質量精度を有するＴｏＦ又はＭＲ－ＴｏＦ分析器は十分であろう。とは言うものの、＞５０Ｋの分解能及び＜５ｐｐｍの質量精度が好ましい。このような場合、いずれかの分析器の極性を切り替える必要は全くない。イオン源及びイオン誘導／イオン処理領域を切り替えることのみが必要とされる。図７に示されるスキームでは、イオン源及びイオン誘導／イオン処理領域は、最初に負極性で示され、軌道トラップ型分析器は、負のＭＳ２スペクトルを生成している。この時間の間、ＴｏＦ分析器は使用されず、不感時間が経験される。軌道トラップ型分析器によって十分な負のＭＳ２スペクトルが収集された後に、軌道トラップ型分析器がＭＳ１走査を生成するために、イオンが収集される。イオンが収集された後に、イオン源及びイオン誘導／イオン処理領域は、第２の極性、すなわち正極性に切り替えられる。次に、ＴｏＦ分析器による正のＭＳ１取得を開始し得、次に、ＴｏＦ分析器による正のＭＳ２走査が続く。ＴｏＦ分析器による正のＭＳ１及び正のＭＳ２走査は、負のＭＳ１走査を生成する軌道トラップ型分析器と、ほぼ同時である。軌道トラップ型分析器が負のＭＳ１走査を完了し、ＴｏＦ分析器が正のＭＳ２走査を完了した後に、イオン源及びイオン誘導／イオン処理領域の極性は、第１の極性、すなわち、負の極性に戻るように切り替えられる。当業者は、対応する方法が、第１の極性及び第２の極性を逆にして実施されてもよいことを理解するであろう。また、ＭＳ１走査及びＭＳ２走査のタイミングは、ＴｏＦ分析器によって実施される正の走査などのために逆にされてもよい。図７に示すように、ＭＳ１取得がＴｏＦ分析器によって実施される場合、これは、（図３に関して上述したように）対象の質量範囲の質量サブ範囲にそれぞれ方向付けられた複数のＭＳ１走査において、行われてもよい。あるいは、単一のＭＳ１走査が、目的の質量範囲全体に対して実施されてもよい。

【0107】

（図４及び図５に関連して説明したように）別の分析器が網羅するための１つの分析器の極性切り替えはないが、図７の方式は、ＴｏＦ ＭＳ１及びＭＳ２スペクトルを取得するために長い軌道トラップ型分析器ＭＳ１取得時間を使用する。したがって、潜在的な不感時間は、ハイブリッド分析器の組み合わせを動作させることによって、再び最小化される。再び、イオン源が負モード又は正モードで費やす時間の割合は、例えば、同等のＴｏＦスペクトルよりも多くの時間が、軌道トラップ型分析器ＭＳ２スペクトルを収集するために要求される場合に変動されてもよい。

【0108】

第５の実施形態が図８に示される。本スキームは、二重軌道トラップ型分析器機器を使用する、すなわち、第１の分析器として軌道トラップ型分析器を有し、第２の分析器として第２の軌道トラップ型分析器を有する。ここで、各軌道トラップ型分析器は、１つの極性専用である。したがって、図８に示すように、第１の分析器は負極性に設定され、第２の分析器は正極性に設定される。イオン源及びイオン誘導／イオン処理領域は、一方の極性から他方の極性に循環し、各極性の間、イオンをそれぞれの分析器に方向付ける。

【0109】

図８では、イオン源及びイオン誘導／イオン処理領域は正極性で開始し、第２の軌道トラップ型分析器は正のＭＳ２走査を生成している。一方、第１の軌道トラップ型分析器は、正極性に切り替わる前に負極性である間に、イオン源及びイオン処理領域からイオンを受け取り、負のＭＳ１走査を実施している。第２の軌道トラップ型分析器が正のＭＳ２走査を完了した後に、第２の軌道トラップ型分析器は、正のＭＳ１走査を開始するために、イオンを受け取る。正のＭＳ１走査のためのイオンが提供された後に、イオン源及びイオン処理領域は、負の極性に切り替えられ、第１の軌道トラップ型分析器は、負のＭＳ２走査を生成する。負のＭＳ２走査は、第１の軌道トラップ型分析器によって実施され、正のＭＳ１走査は、第２の軌道トラップ型分析器によって実施される。

【0110】

要約すると、図８のスキームは、一方の分析器で（第１の極性で）一連のＭＳ２スペクトルを取得するためのイオンを誘導し、他方の分析器は、ＭＳ１取得を並行して（第２の極性で）処理する。本スキームは、軌道トラップ型分析器が極性を切り替える必要がないことに起因して、最小限の不感時間を有し、両方の極性に提供される等しい時間を有する。ＭＳ１スペクトルよりも多くの時間をＭＳ２スペクトルに提供することが望ましい場合がある。これは、一方の極性のより多くのＭＳ２走査が所望される場合に、一方の極性について時間を延長することによって達成され得、他方の極性におけるＭＳ１過渡長は、不感時間を排除するために延長され得る。

【0111】

本発明はまた、図９に示されるように、混合極性動作のために二重分析器質量分析計を制御するコンピュータ実装方法を提供する。本方法は、図２のコントローラ１９５などのコントローラによって実施されてもよい、又はコントローラ１９５と組み合わせて、コンピュータによって実施されてもよい。

【0112】

本方法は、コンピュータ及び／又はコントローラに、自動的に走査を実施させ、双極ＭＳ１走査及びＭＳ２走査を実施するための最適化されたタイミングを選択させてもよい、又は入力要求を提供してもよい、又はユーザインターフェースにおいてユーザから入力を受信してもよい。コンピュータ及び／又はコントローラは、第１の分析器及び第２の分析器について極性を切り替えるために必要とされる時間（Ｔ_ps,A1、_Tps,A2）と、同様に質量分析計のイオン源とイオン誘導領域について極性を切り替えるために必要とされる時間（Ｔ_ps,IG）と、を記憶してもよい。これらの時間は、メモリ又はデータベース２１０に記憶されてもよい。

【0113】

一実施例では、コンピュータ／コントローラは、同時複数イオンパケット処理のために、イオン誘導領域の極性の制御を分割してもよい。ここで、コンピュータ／コントローラは、誘導領域内のほとんどの構成要素の極性を、それらを直ちに通過するイオン／パケットに基づいて選択する。処理領域内の構成要素の大部分は、極性を個々に非常に高速に切り替えるので、余分な動作不能時間はない。コンピュータ／コントローラは、（例えば、イオン移動時間に基づいて）イオンが到達するそれぞれの時間に各構成要素がなければならない極性を知り、いくつかのイオンパケットを同時に処理するように、プログラムされる。例えば、図４～図８に関して説明したような陽イオン及び陰イオンの同時処理のために、コントローラは、陽イオンを保持するように抽出トラップ１４０を制御してもよく、一方で、四重極７０は、陰イオンを受け入れるように制御される。

【0114】

図４～図８に関して上述したように、両極性でＭＳ１走査及びＭＳ２走査を最適に取得するための、いくつかの方法がある。所与の質量分析計に対する最適な方法（複数可）は、使用される質量分析器のタイプ及びそれらのそれぞれの切り替え時間に依存する。ＭＲ－ＴｏＦ分析器などのいくつかのタイプの分析器では、分析器を１つの極性に固定することが好ましい場合がある。これは、２２０で示されるように、コンピュータ又はコントローラによって自動的に決定されてもよい、又はユーザによって設定されてもよい。図７及び図８に示すようないくつかの方法では、両方の分析器の極性を固定することが好ましい場合がある。ユーザはまた、取得モードが、質量分析計が指定された順序でＭＳ１及びＭＳ２取得のプリセットリストを通して循環する、データ非依存型解析取得法（ＤＩＡ）モードであるかどうかを設定することを所望してもよい、又はユーザは、取得モードを、ＭＳ１走査が前駆体リストを生成するために使用され、そのリストが前駆体リストに基づいてフラグメント化イオンの一連のＭＳ２走査を通して実施するために使用される、データ依存型解析取得法（ＤＤＡ）モードに設定してもよい。ＤＤＡ法は、より焦点が絞られているが、分析される種についてほとんど知られていない場合、ＤＩＡ法がより良好である場合がある。好ましくは、ＤＩＡモードとＤＤＡモードとの間の選択は、ユーザによって行われ、図９（ｂ）の２３０に示される。

【0115】

工程２４０において、コンピュータ及び／又はコントローラは、２１０、２２０及び２３０における情報に基づいて、利用可能な方法から選択する。例えば、質量分析器のタイプ及びＤＩＡ又はＤＤＡのユーザの選択に応じて、いくつかの方法が利用可能でない場合がある。どの方法が利用可能であるかを決定すると、コンピュータは、それぞれの分析器によってＭＳ１走査及びＭＳ２走査を実施するためのタイミング及び持続時間を決定し得るが、これは、２５０において、イオンビームが分析器に方向付けられないイオンビーム不感時間の量を計算することと、２６０において、分析器が可能な限り最大限に使用されるように、分析器動作の重複をチェックすることと、を含んでもよい。次に、コンピュータ及び／又はコントローラは、工程２７０において、入力２１０、２２０、２３０及び利用可能な方法に基づいて、二重極性でＭＳ１及びＭＳ２走査を実施するように質量分析計を設定する。任意で、コンピュータ及び／又はコントローラは、イオンビームが所定の時間量又は所定の時間割合にわたって使用されない場合に、２８０において警告を生成してもよい。

【0116】

ＭＳ１走査及びＭＳ２走査のタイミングを決定する際に、コントローラ及び／又はコンピュータは、それぞれの分析器によってＭＳ１走査を実施する時間の長さ、及びそれぞれの分析器によってＭＳ２走査を実施する時間の長さを考慮に入れてもよい。例えば、コントローラ及び／又はコンピュータは、単一のＭＳ１走査が分析器のうちの１つによって実施されている間に、その他の分析器が、Ｘ回のＭＳ２走査を実施する時間を有し得ることを決定してもよい。コンピュータ及び／又はコントローラはまた、ＭＳ１走査の後又はＭＳ２走査の連鎖の後等、１つ以上の走査が完了したときを識別してもよく、極性を切り替える分析器のそれぞれ一方若しくは両方の極性切り替え時間並びに／又はイオン源及びイオン誘導領域の極性切り替え時間を考慮に入れることができるように、極性切り替えが必要とされる。好ましくは、走査を実施するタイミングは、必要に応じて、イオン源及びイオン誘導領域並びに任意のイオントラップからのイオン移送時間を含んでもよい。

【0117】

とりわけ異なる方法は、コンピュータ制御による異なる機器の、比較的最適化されたタイミングに依存する。例えば、選択された方法が図６の方法に基づく場合、制御は、軌道トラップ型分析器極性切り替えのデッドスポットを充填するために十分な数のＴｏＦ ＭＳ２スペクトルを、提供しなければならない。コンピュータ実装方法は、走査及び極性切り替えを含む様々な動作に必要な時間を計算してもよい。例えば、図６では、ＭＲ－ＴｏＦサイクルは約５ｍｓかかるが、軌道トラップ型分析器ＭＳ１走査は、好適な１２０Ｋ分解能のために２５６ｍｓを必要とする場合がある。上述したように、一般的に予め設定された順序で予め設定された取得リストを循環するデータ独立方法では、ユーザインターフェースが、分析器動作の重複の視覚化又は計算をユーザに提供し、無駄なビーム時間に対する警告を返すことが、好ましい場合がある。

【0118】

実験サイクルがＭＳ１ １走査から前駆体リストを作成し、次に、一連のＮ回のＭＳ２走査を通してそのリストを実施する、データ依存方法を決定するために、本方法は、好ましくは、ＭＳ２走査のための時間許容量が、ＭＳ１走査＋極性切り替えのための時間を超えないことを、規定すべきである。正のＭＳ１と負のＭＳ２との間の優先順位を考慮に入れることもまた、必要である場合がある。例えば、図６の方法は、軌道トラップ型分析器によって低速で実施される陰イオンＭＳ２を有するので、１サイクル当たり１０回の負のＭＳ２走査のみが許容されてもよいが、潜在的に１サイクル当たり１００回の正のＴｏＦ ＭＳ２走査が許容されてもよい。

【0119】

コンピュータ実装方法は、本方法を自動的に最適化することが好ましい。例えば、陰イオンが少ない場合、機器時間のバランスは、より大きな正モード動作に傾けられてもよく、逆もまた同様である。一方の極性に対するこの選好は、コンピュータ実装方法が好ましい分析方法を決定する前に、ユーザによって提供される付加的入力であってもよい。アルゴリズム最適化は、より複雑な方法、例えば、特別なオンザフライ調整、複数のＭＳ１走査範囲、独自の処理時間を有する異なるフラグメンテーション方法、及び前駆体の数（又は予測）に基づく軌道トラップ型分析器ＭＳ１走査長の変動等を伴う方法に必要であることが判明し得る。コンピュータ実装方法は、様々な分析方法を生成し、それらをユーザインターフェース上でユーザに提示してもよく、ユーザが、好ましい分析方法を選択し、随意に、好ましい方法を修正することを可能にしてもよい。

【0120】

質量分析器の極性切り替えのための時間が、測定の再開から質量分析器の開始をどのように遅延させるかを上記で説明してきた。これは主に、ＨＶ調整電源が十分に安定するのを待つことによって引き起こされる。図１０は、ＨＶ電圧源が極性を切り替えた後の電圧の変動を概略的に示す。時間が経過するにつれて偏差は減少する。切り替え直後は、電圧の変動が大きいためにイオンｍ／ｚを測定することができないが、イオンｍ／ｚが測定され得る中間時間が存在し、次に、変動が低レベルまで低減されると、イオンｍ／ｚが必要とされる精度まで測定されてもよい。これらの異なる測定レジームを図１０に示す。中間時間の間、及びある程度は切り替え直後に、変動したＨＶによって引き起こされる時間に伴う測定質量シフトを測定することが可能であることが決定されている。本変動を測定することによって、好適な補正をイオンｍ／ｚ測定値に適用して、変動によって引き起こされる不正確さを除去し、正確なｍ／ｚ測定範囲を、切り替え時間により近い時間に効果的に拡張してもよい。同様に、極性スイッチの周りに内部較正物質補正を組み込む方法、又はＭＳ２走査などの低精度要件取得のみを使用する方法もまた、不感時間の低減を可能にする。

【0121】

以上、図２を参照して、二重分析器質量分析計の一実施形態について説明した。代替的実施形態では、質量分析計は、例えば、図１１の実施形態に示されるように、分岐経路構成を提供されてもよい。図１１の実施形態では、イオン源４００は、質量選択デバイス４１０などのイオン処理領域に結合される。このような配置は、例えば、図２の実施形態に示されるように、ＥＳＩイオン源２０及び四重極マスフィルタ７０へのそのそれぞれの結合によって、提供されてもよい。

【0122】

図１１に示すように、質量選択デバイス４１０の出力は、分岐イオン経路４２０に結合される。分岐イオン経路は、質量選択デバイスから出力されたイオンを、２つの経路のうちの１つに沿って方向付ける。第１の経路４２２は、イオンをＣトラップ４３０に誘導し、ここで、イオンは、第１の質量分析器、例えば、ＭＳ１ドメイン内の軌道トラップ型質量分析器４４０による分析のために収集される。第２の経路４２４は、イオンのフラグメンテーション及び第２の質量分析器４７０によるＭＳ２ドメインにおけるその後の質量分析のために、イオンをフラグメンテーションチャンバ４５０に方向付ける。分岐イオン経路は、ＲＦ電圧を使用して、イオンを第１の経路４２２又は第２の経路４２４のいずれかに方向付けてもよい。分岐イオン経路は、分岐ＲＦ多重極であってもよい。図１１の実施形態で使用するのに好適な分岐イオン経路は、米国特許第７４２０１６１号に更に記載されている。

【0123】

図１１の実施形態では、分岐イオン経路は、ＭＳ１分析のためにＣトラップ４３０に、又はＭＳ２分析のためにフラグメンテーションチャンバ４５０に、イオンを誘導するために、使用されてもよい。フラグメント化チャンバ４５０から放出されたフラグメント化イオンは、パケットとしてＭＲ－ＴｏＦ分析器４７０に注入される前に、イオン抽出トラップ４６０内に蓄積されてもよい。したがって、フラグメンテーションチャンバ４５０、イオントラップ４６０及びＭＲ－ＴｏＦ ４７０の配置は、図２に記載されたものと同様の配置によって、提供されてもよい。

【0124】

したがって、図１１の実施形態によれば、イオンは、ＭＳ１軌道トラップ型質量分析器４４０に供給するＣトラップ４３０が空であることを必要とせずに、ＭＳ２分析のために方向付けられてもよい。このような構成は、ＭＳ１走査及びＭＳ２走査の増加した並列化を可能にしてもよい。したがって、クロマトグラフィのピークの持続時間のより大きな割合が、ＭＳ２走査を実施するために利用可能である場合がある。更に、本構成では、軌道トラップ型質量分析器４４０における分析の前に、いくつかの負荷又は充填を、Ｃトラップ４３０内に蓄積し得る。このような実施形態では、Ｃトラップ４３０の装填（充填）は、軌道トラップ型質量分析器４４０が走査している間、いくつかの小さい充填に分割され得、それによって、ピーク全体にわたるイオンをより代表するイオンの集団を得る。

【0125】

二重分析器質量分析計の実施形態の更なる代替的な実施形態が図１２に示されている。図１２は、分岐経路構成の軌道トラップ型質量分析器５１０及び飛行時間型質量分析器５２０を含む、タンデム質量分析計５００の概略図を描写する。

【0126】

図１２の実施形態は、前駆イオンを質量選択器５５０に供給する、イオン源５３０及びイオン誘導５４０を含む。このような配置は、例えば、図２の実施形態に示されるように、ＥＳＩイオン源２０及び四重極マスフィルタ７０へのそのそれぞれの結合によって、提供されてもよい。

【0127】

図１２に示されるように、分岐イオン経路５６０は、イオンを、質量セレクタ５５０からＣトラップ５７０及び／又は抽出トラップ５８０に誘導する。Ｃトラップ５７０は、ＭＳ１走査のためにイオンを軌道トラップ型質量分析器５１０に供給し、抽出トラップ５８０は、イオンを飛行時間型質量分析器５２０に供給する。例えば、図１１に開示される実施形態と同様の構成が、提供されてもよい。

【0128】

図１２は更に、二重線形トラップ６００、６１０を含む。二重線形トラップは、飛行時間型質量分析器のＣ－トラップ５７０と抽出トラップ５８０との間のＣ－トラップ５７０の下流に、接続される。二重線形トラップは、イオン誘導６２０、６３０によって、Ｃ－トラップ５７０及び抽出トラップ５８０に接続されてもよい。イオン誘導６３０は、抽出トラップ５８０に接続するために、質量セレクタ５５０からのイオン経路と合流する、分岐イオン経路であってもよい。

【0129】

二重線形トラップ６００、６１０は、イオンのフラグメント化及び／又は質量分離のために提供されてもよい。例えば、第１のイオントラップ６００は、高エネルギー衝突解離チャンバとして提供されてもよい。第１のイオントラップの下流の第２のイオントラップ６１０は、低衝突解離チャンバとして提供されてもよい。第２の解離チャンバを含むことによって、フラグメント化されたイオンは、ＭＳ３分析を行うために、第２のチャンバ内で再び容易にフラグメント化されてもよい。イオンは、ＭＳⁿ分析のために、繰り返し単離及びフラグメント化されてもよい。二重線形トラップはまた、衝突誘起解離（ＣＩＤ）、電子捕獲解離（ＥＣＤ）、電子移動解離（ＥＴＤ）、紫外線光解離（Ultra Violent Photo Dissociation、ＵＶＰＤ）等によるフラグメント化を、可能にしてもよい。好適な二重イオントラップの更なる詳細は、米国特許第８１９８５８０（Ｂ）号に見出すことができ、その内容は、その全体が参考として本明細書に組み込まれる。

【0130】

有利なことに、質量選択器５５０から抽出トラップ５８０へ直接分岐経路を提供することによって、イオンは、質量選択器５５０から抽出トラップへと、より効率的に移送されてもよい。

【0131】

当業者であれば、上述した方法及び装置に対して様々な修正及び変更を加え得ることを、容易に理解するであろう。添付の特許請求の範囲から逸脱することなく、修正を加えてもよい。例えば、ＭＳ１走査及びＭＳ１走査の順序、及び負極性か正極性かは、変更されてもよい。異なる実施形態からの方法の工程は、組み合わされてもよい。代替の二重分析器質量分析計及び代替の質量分析器が、使用されてもよい。

【図1】

【図2】

【図3】

【図4】

【図5】

【図6】

【図7】

【図8】

【図9】

【図10】

【図11】

【図12】

【手続補正書】

【提出日】2024-03-15

【手続補正1】

【補正対象書類名】特許請求の範囲

【補正対象項目名】全文

【補正方法】変更

【補正の内容】

【特許請求の範囲】

【請求項1】

試料から、陽イオン及び陰イオンのＭＳ１走査及びＭＳ２走査を得るために、二重分析器質量分析計を動作させる方法であって、
前記質量分析計のイオン源及びイオン処理領域内で前記試料をイオン化し、複数のイオンを生成することであって、前記イオン源及び前記イオン処理領域が第１の極性で動作する、前記複数のイオンを生成することと、
前記複数のイオンのうちの第１のイオンパケットを第１の質量分析器に方向付け、前記第１の質量分析器によって前記第１の極性で、前記第１のイオンパケット内の前記イオンの少なくとも１回のＭＳ１走査又は少なくとも１回のＭＳ２走査を含む第１の走査シーケンスを実施し、前記少なくとも１回のＭＳ１走査又は前記少なくとも１回のＭＳ２走査を実施した後に、前記第１の質量分析器の極性を第２の極性に切り替えることと、
前記複数のイオンのうちの１つ以上の第２のイオンパケットを第２の質量分析器に方向付け、前記第２の質量分析器によって前記第１の極性で、前記１つ以上の第２のイオンパケット内の前記イオンの少なくとも１回のＭＳ１走査又は少なくとも１回のＭＳ２走査を含む第２の走査シーケンスを実施することと、を含み、前記第２の質量分析器によって実施される、前記少なくとも１回のＭＳ１走査の少なくとも一部又は前記少なくとも１回のＭＳ２走査の少なくとも一部が、前記第１の質量分析器の極性を切り替えている第１の不感時間中に実施される、方法。

【請求項2】

前記第２の質量分析器が、前記第１の極性で、前記１つ以上の第２のイオンパケット内の前記イオンの少なくとも１回のＭＳ１走査又は少なくとも１回のＭＳ２走査を実施する間に、前記質量分析計の前記イオン源及び前記イオン処理領域の極性を第２の極性に切り替えることと、を更に含む、請求項１に記載の方法。

【請求項3】

前記第１の極性で、前記第２の質量分析器によって実施される、前記第２の走査シーケンスの最後のＭＳ１走査又はＭＳ２走査が、前記イオン源及び前記イオン処理領域の極性を前記第２の極性に切り替えている第２の不感時間中に、少なくとも部分的に実施される、請求項２に記載の方法。

【請求項4】

前記イオン源及び前記イオン処理領域の極性を切り替えた後に、前記第２の極性で動作する前記イオン源及び前記イオン処理領域において前記試料をイオン化して、更なる複数のイオンを生成することと、
第３のイオンパケットを前記第１の質量分析器に方向付け、前記第２の極性で動作する前記第１の質量分析器によって、前記第３のイオンパケット内の前記イオンの少なくとも１回のＭＳ１走査又は少なくとも１回のＭＳ２走査を含む第３の走査シーケンスを実施することと、を更に含む、請求項２又は３に記載の方法。

【請求項5】

前記第２の質量分析器によって前記第１の極性で、前記１つ以上の第２のイオンパケット内の前記イオンの前記少なくとも１回のＭＳ１走査又は前記少なくとも１回のＭＳ２走査を実施した後に、前記第２の質量分析器の極性を前記第２の極性に切り替えること、を更に含み、前記少なくとも１回のＭＳ１走査の前記少なくとも一部又は前記少なくとも１回のＭＳ２走査の前記少なくとも一部が前記第１の質量分析器の極性を切り替えている第１の不感時間中に実施され、本発明は、
１つ以上の第４のイオンパケットを前記第２の質量分析器に方向付け、前記第２の質量分析器によって前記第２の極性で、前記１つ以上の第４のイオンパケット内の前記イオンの少なくとも１回のＭＳ１走査又は少なくとも１回のＭＳ２走査を含む第４の走査シーケンスを実施することと、を更に含む、請求項２又は３に記載の方法。

【請求項6】

前記第２の極性で動作する前記第１の質量分析器によって、前記第３のイオンパケット内の前記イオンの前記少なくとも１回のＭＳ１走査又は前記少なくとも１回のＭＳ２走査を実施することが、前記第２の質量分析器の極性を前記第２の極性に切り替えている第３の不感時間中に、少なくとも部分的に実施される、請求項５に記載の方法。

【請求項7】

前記第１の極性で動作する前記第１の質量分析器によって、前記第１のイオンパケット内の前記イオンの前記少なくとも１回のＭＳ１走査又は前記少なくとも１回のＭＳ２走査を実施することが、前記第２の質量分析器の極性を前記第１の極性に切り替えている第４の不感時間中に、少なくとも部分的に実施される、請求項１又は２に記載の方法。

【請求項8】

前記第１の質量分析器によって前記第２の極性で実施される前記第３の走査シーケンスが、ＭＳ１走査であり、前記方法が、
前記第３のイオンパケットを前記第１の質量分析器に方向付け、前記第３の走査シーケンスを開始した後に、前記第２の質量分析器の極性を切り替えることなく、１つ以上の第４のイオンパケットを前記第２の質量分析器に方向付け、前記第２の質量分析器によって前記第１の極性で、前記１つ以上の第４のイオンパケット内の前記イオンの１回以上のＭＳ２走査を実施することを更に含み、前記１回以上のＭＳ２走査の少なくとも一部が、前記第１の質量分析器が前記ＭＳ１走査を実施している間に実施される、請求項４に記載の方法。

【請求項9】

前記第１の質量分析器によって第２の極性で、前記第３の走査シーケンス中に前記ＭＳ１走査を実施した後に、前記イオン源及び前記イオン処理領域の前記極性を前記第２の極性に切り替えることと、
前記イオン源及び前記イオン処理領域の極性を前記第２の極性に切り替えた後に、１つ以上の第５のイオンパケットを前記第１の質量分析器に方向付け、前記第１の質量分析器によって前記第２の極性で、前記１つ以上の第５のイオンパケット内の前記イオンの１回以上のＭＳ２走査を含む第５の走査シーケンスを実施することと、を更に含む、請求項８に記載の方法。

【請求項10】

前記第２の質量分析器は、極性が切り替えられず、前記第１の極性でＭＳ２走査のみを実施する、請求項８に記載の方法。

【請求項11】

前記方法が、前記試料がクロマトグラフィシステムから溶出する際の前記試料のクロマトグラフィのピークの幅に基づく期間内に実施される、請求項１又は２に記載の方法。

【請求項12】

前記第１の走査シーケンスが、１回以上のＭＳ１走査を含み、前記第２の走査シーケンスが、１回以上のＭＳ２走査を含む、請求項１又は２に記載の方法。

【請求項13】

ＭＳ２走査が走査シーケンスで実施される場合、前記走査シーケンスが、それぞれの前記分析器に順次方向付けられる一連のイオンパケットに対して、それぞれ複数のＭＳ２走査を実施することを含む、請求項１又は２に記載の方法。

【請求項14】

前記第１の質量分析器が軌道トラップ型質量分析器であり、前記第２の質量分析器がイオントラップ型質量分析器又は飛行時間型質量分析器（例えば、ＭＲ－ＴｏＦ）である、請求項１又は２に記載の方法。

【請求項15】

前記二重分析器質量分析計が、湾曲線形イオントラップ又はＣトラップなどの１つ以上のイオントラップを備え、前記方法が、
前記１つ以上のイオントラップのうちの少なくとも１つが、前記イオン源及び前記イオン処理領域によってイオン化されたイオンを凝集させてイオンパケットを形成することと、
前記少なくとも１つのイオントラップによって、イオンパケットを前記第１の質量分析器及び／又は前記第２の質量分析器に方向付けることと、を含む、請求項１又は２に記載の方法。

【請求項16】

前記第１の質量分析器及び／又は前記第２の質量分析器が、極性を切り替えて質量分析を再開するために、少なくとも５０ｍｓ、少なくとも１００ｍｓ、少なくとも２００ｍｓ、又は少なくとも５００ｍｓの期間を要する、請求項１又は２に記載の方法。

【請求項17】

前記質量分析器が、高分解能精密質量（High Resolution Accurate-Mass、ＨＲＡＭ）分析器である、請求項１又は２に記載の方法。

【請求項18】

前記第１の極性で前記試料を更にイオン化して、更なる複数のイオンを生成することと、
前記複数のイオンのうちの更なる第１のイオンパケットを前記第１の質量分析器に方向付けることと、前記第１の質量分析器によって前記第１の極性で、前記更なる第１のパケット内の前記イオンの少なくとも１回のＭＳ１走査又は少なくとも１回のＭＳ２走査を含む第５の走査シーケンスを実施することと、前記少なくとも１回のＭＳ１走査又は前記少なくとも１回のＭＳ２走査を実施した後に、前記第１の質量分析器の極性を前記第２の極性に切り替えることと、
前記複数のイオンのうちの１つ以上の更なる第２のイオンパケットを前記第２の質量分析器に方向付けることと、前記第２の質量分析器によって前記第１の極性で、前記１つ以上の更なる第２のイオンパケット内の前記イオンの少なくとも１回のＭＳ１走査又は少なくとも１回のＭＳ２走査を含む第６の走査シーケンスを実施することと、を更に含み、前記第２の質量分析器によって実施される、前記少なくとも１回のＭＳ１走査の少なくとも一部又は前記少なくとも１回のＭＳ２走査の少なくとも一部は、前記第１の質量分析器の極性を切り替えている更なる第１の不感時間中に実施される、請求項１又は２に記載の方法。

【請求項19】

試料から陽イオン及び陰イオンのＭＳ１走査及びＭＳ２走査を得るために、第１の質量分析器が第１の極性で動作し、第２の質量分析器が前記第１の極性とは反対の第２の極性で動作する二重分析器質量分析計を動作させる方法であって、前記方法が、
前記質量分析計のイオン源及びイオン処理領域内で前記試料をイオン化し、複数のイオンを生成することであって、前記イオン源及び前記イオン処理領域が第１の極性で動作する、前記複数のイオンを生成することと、
１つ以上の第１のイオンパケットを前記第１の質量分析器に方向付け、前記第１の質量分析器によって前記第１の極性で、前記１つ以上の第１のイオンパケット内の前記イオンの少なくとも１回のＭＳ１走査及び／又は少なくとも１回のＭＳ２走査の実施を、開始することと、
前記第１の質量分析器によって前記１つ以上の第１のイオンパケットの前記少なくとも１回のＭＳ１走査及び／又は前記少なくとも１回のＭＳ２走査を開始した後に、前記イオン源及び前記イオン処理領域の前記極性を前記第１の極性とは反対の第２の極性に切り替えることと、
前記イオン源及び前記イオン処理領域の極性を前記第２の極性に切り替えた後に、１つ以上の第２のイオンパケットを前記第２の質量分析器に方向付け、前記第２の質量分析器によって前記第２の極性で、前記第２のイオンパケット内の前記イオンの少なくとも１回のＭＳ１走査及び／又は少なくとも１回のＭＳ２走査を実施することと、を含む、方法。

【請求項20】

前記第１の質量分析器が、前記第１の極性でＭＳ１走査及びＭＳ２走査を実施し、前記第２の質量分析器が、前記第２の極性でＭＳ１走査及びＭＳ２走査を実施する、請求項１９に記載の方法。

【請求項21】

前記第１の質量分析器によって実施される前記少なくとも１回のＭＳ１走査の少なくとも一部及び／又は前記少なくとも１回のＭＳ２走査の少なくとも一部が、前記イオン源及び前記イオン処理領域の前記極性が前記第２の極性に切り替えられる不感時間中に実施される、請求項１９又は２０に記載の方法。

【請求項22】

前記第１の質量分析器及び／又は前記第２の質量分析器について、ＭＳ１走査を形成する期間が、ＭＳ２走査を実施するための期間よりも長い、請求項１９又は２０に記載の方法。

【請求項23】

前記１つ以上の第２のイオンパケットが、複数の第２のイオンパケットを含み、前記第１の質量分析器が前記ＭＳ１走査を実施している間で、かつ前記イオン源及び前記イオン処理領域の極性を前記第２の極性に切り替えた後に、前記方法が、前記第２の質量分析器によって、前記複数の第２のイオンパケットに対して前記第２の極性で１回以上のＭＳ１走査及び１回以上のＭＳ２走査を実施することと、
前記第２の質量分析器が前記複数の第２のイオンパケットに対して前記走査の最後の走査を実施している間に、前記イオン源及び前記イオン処理領域の極性を前記第１の極性に切り替えて戻し、前記イオン源及び前記イオン処理領域を前記第１の極性に切り替えた後に、１つ以上の第３のイオンパケットを前記第１の質量分析器に方向付けて、１回以上のＭＳ２走査を実施することと、を含む、請求項１９又は２０に記載の方法。

【請求項24】

前記第１の質量分析器が前記第１の極性で前記ＭＳ１走査を実施しながら、前記第２の質量分析器が前記第２の極性でＭＳ１走査及びＭＳ２走査を実施する、請求項２３に記載の方法。

【請求項25】

前記１つ以上の第１のイオンパケットが、第１のイオンパケットを含み、前記第１の質量分析器が、前記第１の極性で、前記第１のイオンパケット内の前記イオンのＭＳ１走査を実施し、
前記イオン源及び前記イオン処理領域の極性を前記第２の極性に切り替え、１つ以上の第２のイオンパケットを前記第２の質量分析器に方向付けた後に、前記第２の質量分析器が、前記第２の極性で、前記１つ以上の第２のイオンパケットに対して１回以上のＭＳ２走査を実施する、請求項１９又は２０に記載の方法。

【請求項26】

前記第２のイオンパケットに対して前記第２の質量分析器によって１回以上のＭＳ２走査を実施した後に、第３のイオンパケットを前記第２の質量分析器に方向付け、前記第２の質量分析器によって前記第２の極性で、前記第３のイオンパケットのＭＳ１走査を実施することと、
前記第３のイオンパケットを前記第２の質量分析器に方向付けてＭＳ１走査を実施した後であって、前記第２の質量分析器が前記第３のイオンパケットの前記ＭＳ１走査を実施している間に、前記イオン源及び前記イオン処理領域の極性を前記第１の極性とは反対の第２の極性に切り替えることと、
前記イオン源及び前記イオン処理領域の極性を前記第２の極性に切り替えた後に、１つ以上の第４のイオンパケットを前記第１の質量分析器に方向付け、前記第１の質量分析器によって前記第１の極性で、前記１つ以上の第４のイオンパケット内の前記イオンの１回以上のＭＳ２走査を実施することと、を更に含む、請求項２５に記載の方法。

【請求項27】

前記方法が、クロマトグラフィシステムから溶出する際の前記試料のクロマトグラフィのピークの幅に基づく期間内に実施される、請求項１９又は２０に記載の方法。

【請求項28】

前記第１の質量分析器及び前記第２の質量分析器の一方で実施されるＭＳ２走査が、前記第１の質量分析器及び前記第２の質量分析器の他方で実施されるＭＳ１走査と並行して実施される、請求項１９又は２０に記載の方法。

【請求項29】

前記第１の質量分析器が軌道トラップ型質量分析器であり、前記第２の質量分析器が飛行時間型質量分析器（例えば、ＭＲ－ＴｏＦ）又は軌道トラップ型質量分析器である、請求項１９又は２０に記載の方法。

【請求項30】

前記二重分析器質量分析計が、湾曲線形イオントラップ又はＣトラップなどの１つ以上のイオントラップを備え、前記方法が、
前記１つ以上のイオントラップのうちの少なくとも１つが、前記イオン源及び前記イオン処理領域によってイオン化されたイオンを凝集させて、イオンパケットを形成することと、
前記少なくとも１つのイオントラップによって、イオンパケットを前記第１の質量分析器及び／又は前記第２の質量分析器に方向付けることと、を含む、請求項１９又は２０に記載の方法。

【請求項31】

前記第１の質量分析器及び／又は前記第２の質量分析器が、極性を切り替えて質量分析を再開するために、少なくとも５０ｍｓ、少なくとも１００ｍｓ、少なくとも２００ｍｓ、又は少なくとも５００ｍｓの期間を要する、請求項１９又は２０に記載の方法。

【請求項32】

前記質量分析器が、高分解能精密質量（ＨＲＡＭ）分析器である、請求項１９又は２０に記載の方法。

【請求項33】

質量分析計であって、
イオン源及びイオン処理領域であって、
試料の分子から複数の前駆イオンを生成するためのイオン化源と、
マスフィルタと、を含む、イオン源及びイオン処理領域と、
前記イオン源及び前記イオン処理領域によってイオン化されたイオンを凝集又は収集してイオンパケットを形成し、イオンパケットを第１の質量分析器及び／又は第２の質量分析器に選択的に方向付けるように構成された、イオントラップと、
前記第１の質量分析器と、
フラグメント化装置と、
前記第２の質量分析器と、
前記質量分析計に、請求項１又は１９に記載の方法を実施させるように構成された、コントローラと、を備える、質量分析計。

【請求項34】

コンピュータプログラム命令を含むコンピュータプログラムであって、質量分析計を制御するように構成されたコンピュータ又はコントローラ上で実施される場合に、前記質量分析計に、請求項１又は１９に記載の方法の工程を実施させる、コンピュータプログラム。

【外国語明細書】