知財求人 - 知財ポータルサイト「IP Force」
▶ セント メディカル テクノロジーズ リミテッドの特許一覧
特開2024-116159化学物質の排出と対応する遺伝的、医学的および／または病理学的病状とを関連づけるための方法およびシステム
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公開特許公報(A)
(11)【公開番号】P2024116159
(43)【公開日】2024-08-27
(54)【発明の名称】化学物質の排出と対応する遺伝的、医学的および／または病理学的病状とを関連づけるための方法およびシステム
(51)【国際特許分類】
C12Q 1/06 20060101AFI20240820BHJP
G01N 33/497 20060101ALI20240820BHJP
C12Q 1/6869 20180101ALI20240820BHJP
【ＦＩ】
C12Q1/06
G01N33/497 A
C12Q1/6869 Z
【審査請求】有
【請求項の数】25
【出願形態】ＯＬ
(21)【出願番号】P 2024082479
(22)【出願日】2024-05-21
(62)【分割の表示】P 2021524346の分割
【原出願日】2019-11-04
(31)【優先権主張番号】62/772,645
(32)【優先日】2018-11-29
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(31)【優先権主張番号】262771
(32)【優先日】2018-11-04
(33)【優先権主張国・地域又は機関】IL
(71)【出願人】
【識別番号】522202768
【氏名又は名称】セント メディカル テクノロジーズ リミテッド
(74)【代理人】
【識別番号】100114775
【弁理士】
【氏名又は名称】高岡 亮一
(74)【代理人】
【識別番号】100121511
【弁理士】
【氏名又は名称】小田 直
(74)【代理人】
【識別番号】100202751
【弁理士】
【氏名又は名称】岩堀 明代
(74)【代理人】
【識別番号】100208580
【弁理士】
【氏名又は名称】三好 玲奈
(74)【代理人】
【識別番号】100191086
【弁理士】
【氏名又は名称】高橋 香元
(72)【発明者】
【氏名】ハーシュティック，ハレル
(72)【発明者】
【氏名】モリス，ドリュー
(72)【発明者】
【氏名】カントール，エフド
(57)【要約】 （修正有）
【課題】化学物質の排出と対応する遺伝的、医学的、病理学的病状とを関連づけるための方法およびシステムを提供する。
【解決手段】（ａ）非処置の標的細胞培養物にＭＣＤを誘導し、それによりＭＣＤ後標的細胞培養物を生成させること、および（ｂ）ＭＣＤ後標的細胞培養物のＶＯＣ放出データを取得すること、によりＭＣＤ標的細胞ＶＯＣプロファイルを作成すること。選択された処置を標的細胞培養物に適用すること、および処置後標的細胞培養物のＶＯＣ放出データを取得すること、および選択された処置の効果を決定すること。処置は、（ａ）処置前標的細胞培養物のＶＯＣ放出データからの濃度値が、処置後標的細胞培養物のＶＯＣ放出データからの濃度値より大きい場合；および（ｂ）処置後標的細胞培養物のＶＯＣ放出データからの濃度値が、処置前標的細胞培養物のＶＯＣ放出データからの濃度値より大きい場合、効果的と決定される。
【選択図】図１１
【解決手段】（ａ）非処置の標的細胞培養物にＭＣＤを誘導し、それによりＭＣＤ後標的細胞培養物を生成させること、および（ｂ）ＭＣＤ後標的細胞培養物のＶＯＣ放出データを取得すること、によりＭＣＤ標的細胞ＶＯＣプロファイルを作成すること。選択された処置を標的細胞培養物に適用すること、および処置後標的細胞培養物のＶＯＣ放出データを取得すること、および選択された処置の効果を決定すること。処置は、（ａ）処置前標的細胞培養物のＶＯＣ放出データからの濃度値が、処置後標的細胞培養物のＶＯＣ放出データからの濃度値より大きい場合；および（ｂ）処置後標的細胞培養物のＶＯＣ放出データからの濃度値が、処置前標的細胞培養物のＶＯＣ放出データからの濃度値より大きい場合、効果的と決定される。
【選択図】図１１
【特許請求の範囲】
【請求項1】
選択された集団において処置前及び処置後に、揮発性有機化合物（ＶＯＣ）放出を、少なくとも１つの標的細胞型と関連付けるための方法であって、以下の手順：
各選択された標的細胞型に関して、複数の患者から標的細胞の標的細胞試料を取得する手順（２０２）；
前記各選択された標的細胞型に関して、前記複数の患者から健常細胞の健常細胞試料を取得する手順（２０４）であって、前記健常細胞試料は前記標的細胞試料と同一の細胞型である、手順（２０４）；
前記各選択された標的細胞型に関して、対照群から対照細胞の対照細胞試料を取得する手順（２０６）であって、前記対照細胞試料は前記標的細胞試料と同一の細胞型である、手順（２０６）；
前記標的細胞、前記健常細胞、及び前記対照細胞のうち、少なくとも１つの遺伝子配列をそれぞれ決定する手順（２１２）；
前記少なくとも１つの遺伝子配列のそれぞれを、分子分類に従って分類する手順（２１２）；
前記標的細胞試料、前記健常細胞試料、及び前記対照細胞試料のそれぞれを培養して、標的細胞培養物、健常細胞培養物、及び対照細胞培養物をそれぞれ生成する手順（２１６）；
大量細胞死（ＭＣＤ）を誘導する前に、前記標的細胞培養物、前記健常細胞培養物、及び前記対照細胞培養物に関するＶＯＣ放出データを取得する手順（２１８）；
前記分子分類のそれぞれの前記少なくとも１つの遺伝子配列に関して、フィルタリングされたＭＣＤ前標的細胞培養物ＶＯＣ放出データ及びフィルタリングされたＭＣＤ前健常細胞培養物ＶＯＣ放出データを生成する手順（２２０）；
フィルタリングされたＭＣＤ前対照細胞培養物ＶＯＣ放出データを生成する手順（２２０）；
前記標的細胞培養物、前記健常細胞培養物、及び前記対照細胞培養物上でＭＣＤを誘導する手順（２２２）；
ＭＣＤ後標的細胞培養物ＶＯＣ放出データ、ＭＣＤ後健常細胞培養物ＶＯＣ放出データ、及びＭＣＤ後対照細胞培養物ＶＯＣ放出データを取得する手順（２２４）；
前記分子分類のそれぞれの前記少なくとも１つの遺伝子配列に関して、フィルタリングされたＭＣＤ後標的細胞培養物ＶＯＣ放出データ及びフィルタリングされたＭＣＤ後健常細胞培養物ＶＯＣ放出データを生成する手順（２２６）；
フィルタリングされたＭＣＤ後対照細胞培養物ＶＯＣ放出データを生成する手順（２２６）；
前記フィルタリングされたＭＣＤ前標的細胞培養物ＶＯＣ放出データ及び前記フィルタリングされたＭＣＤ後標的細胞培養物ＶＯＣ放出データから、ＭＣＤ前標的細胞ＶＯＣプロファイル及びＭＣＤ後標的細胞ＶＯＣプロファイルを決定する手順（２２８）；
前記フィルタリングされたＭＣＤ前健常細胞培養物ＶＯＣ放出データ及び前記フィルタリングされたＭＣＤ後健常細胞培養物ＶＯＣ放出データから、ＭＣＤ前健常細胞ＶＯＣプロファイル及びＭＣＤ後健常細胞ＶＯＣプロファイルを決定する手順（２３０）；
前記フィルタリングされたＭＣＤ前対照細胞培養物ＶＯＣ放出データ及び前記フィルタリングされたＭＣＤ後対照細胞培養物ＶＯＣ放出データから、ＭＣＤ前対照細胞ＶＯＣプロファイル及びＭＣＤ後対照細胞ＶＯＣプロファイルを決定する手順（２３１）；
前記分子分類のそれぞれの前記少なくとも１つの遺伝子配列に関して、予測された標的細胞ＶＯＣプロファイル、予測された健常細胞ＶＯＣプロファイル、及び予測された対照細胞ＶＯＣプロファイルを決定する手順（２３２）；
対照群から、呼吸及び少なくとも１つの体液の、少なくとも１つの試料を取得する手順（２０８）；
前記対照群の前記少なくとも１つの試料において放出されたＶＯＣのＶＯＣ放出データを取得する手順（２１４）；
前記予測された対照細胞ＶＯＣプロファイル、及び前記対照群の前記少なくとも１つの試料において放出された前記ＶＯＣの前記ＶＯＣ放出データから、動的対照細胞ＶＯＣプロファイルを生成する手順（２３４）；
前記選択された集団の複数の患者から、前記各選択された標的細胞型に関して、呼吸及び少なくとも１つの体液の少なくとも１つの試料を取得する手順（２００）；
前記選択された集団の前記複数の患者に由来する前記少なくとも１つの試料において放出されたＶＯＣのＶＯＣ放出データを取得する手順（２１０）；
動的差分ＶＯＣプロファイルを生成する手順であって、前記動的差分ＶＯＣプロファイルは、前記分子分類の前記少なくとも１つの遺伝子配列のそれぞれに関して、前記予測された標的細胞ＶＯＣプロファイル、前記予測された健常細胞ＶＯＣプロファイル、及び前記少なくとも１つの試料の前記ＶＯＣ放出データから生成される、手順（２３６）；
前記動的差分ＶＯＣプロファイルを、前記動的対照細胞ＶＯＣプロファイルと比較する手順（２３８）；及び
前記動的差分ＶＯＣプロファイル及び前記動的対照細胞ＶＯＣプロファイルをデータベース中に保存する手順（２４０）
を含む方法。
各選択された標的細胞型に関して、複数の患者から標的細胞の標的細胞試料を取得する手順（２０２）；
前記各選択された標的細胞型に関して、前記複数の患者から健常細胞の健常細胞試料を取得する手順（２０４）であって、前記健常細胞試料は前記標的細胞試料と同一の細胞型である、手順（２０４）；
前記各選択された標的細胞型に関して、対照群から対照細胞の対照細胞試料を取得する手順（２０６）であって、前記対照細胞試料は前記標的細胞試料と同一の細胞型である、手順（２０６）；
前記標的細胞、前記健常細胞、及び前記対照細胞のうち、少なくとも１つの遺伝子配列をそれぞれ決定する手順（２１２）；
前記少なくとも１つの遺伝子配列のそれぞれを、分子分類に従って分類する手順（２１２）；
前記標的細胞試料、前記健常細胞試料、及び前記対照細胞試料のそれぞれを培養して、標的細胞培養物、健常細胞培養物、及び対照細胞培養物をそれぞれ生成する手順（２１６）；
大量細胞死（ＭＣＤ）を誘導する前に、前記標的細胞培養物、前記健常細胞培養物、及び前記対照細胞培養物に関するＶＯＣ放出データを取得する手順（２１８）；
前記分子分類のそれぞれの前記少なくとも１つの遺伝子配列に関して、フィルタリングされたＭＣＤ前標的細胞培養物ＶＯＣ放出データ及びフィルタリングされたＭＣＤ前健常細胞培養物ＶＯＣ放出データを生成する手順（２２０）；
フィルタリングされたＭＣＤ前対照細胞培養物ＶＯＣ放出データを生成する手順（２２０）；
前記標的細胞培養物、前記健常細胞培養物、及び前記対照細胞培養物上でＭＣＤを誘導する手順（２２２）；
ＭＣＤ後標的細胞培養物ＶＯＣ放出データ、ＭＣＤ後健常細胞培養物ＶＯＣ放出データ、及びＭＣＤ後対照細胞培養物ＶＯＣ放出データを取得する手順（２２４）；
前記分子分類のそれぞれの前記少なくとも１つの遺伝子配列に関して、フィルタリングされたＭＣＤ後標的細胞培養物ＶＯＣ放出データ及びフィルタリングされたＭＣＤ後健常細胞培養物ＶＯＣ放出データを生成する手順（２２６）；
フィルタリングされたＭＣＤ後対照細胞培養物ＶＯＣ放出データを生成する手順（２２６）；
前記フィルタリングされたＭＣＤ前標的細胞培養物ＶＯＣ放出データ及び前記フィルタリングされたＭＣＤ後標的細胞培養物ＶＯＣ放出データから、ＭＣＤ前標的細胞ＶＯＣプロファイル及びＭＣＤ後標的細胞ＶＯＣプロファイルを決定する手順（２２８）；
前記フィルタリングされたＭＣＤ前健常細胞培養物ＶＯＣ放出データ及び前記フィルタリングされたＭＣＤ後健常細胞培養物ＶＯＣ放出データから、ＭＣＤ前健常細胞ＶＯＣプロファイル及びＭＣＤ後健常細胞ＶＯＣプロファイルを決定する手順（２３０）；
前記フィルタリングされたＭＣＤ前対照細胞培養物ＶＯＣ放出データ及び前記フィルタリングされたＭＣＤ後対照細胞培養物ＶＯＣ放出データから、ＭＣＤ前対照細胞ＶＯＣプロファイル及びＭＣＤ後対照細胞ＶＯＣプロファイルを決定する手順（２３１）；
前記分子分類のそれぞれの前記少なくとも１つの遺伝子配列に関して、予測された標的細胞ＶＯＣプロファイル、予測された健常細胞ＶＯＣプロファイル、及び予測された対照細胞ＶＯＣプロファイルを決定する手順（２３２）；
対照群から、呼吸及び少なくとも１つの体液の、少なくとも１つの試料を取得する手順（２０８）；
前記対照群の前記少なくとも１つの試料において放出されたＶＯＣのＶＯＣ放出データを取得する手順（２１４）；
前記予測された対照細胞ＶＯＣプロファイル、及び前記対照群の前記少なくとも１つの試料において放出された前記ＶＯＣの前記ＶＯＣ放出データから、動的対照細胞ＶＯＣプロファイルを生成する手順（２３４）；
前記選択された集団の複数の患者から、前記各選択された標的細胞型に関して、呼吸及び少なくとも１つの体液の少なくとも１つの試料を取得する手順（２００）；
前記選択された集団の前記複数の患者に由来する前記少なくとも１つの試料において放出されたＶＯＣのＶＯＣ放出データを取得する手順（２１０）；
動的差分ＶＯＣプロファイルを生成する手順であって、前記動的差分ＶＯＣプロファイルは、前記分子分類の前記少なくとも１つの遺伝子配列のそれぞれに関して、前記予測された標的細胞ＶＯＣプロファイル、前記予測された健常細胞ＶＯＣプロファイル、及び前記少なくとも１つの試料の前記ＶＯＣ放出データから生成される、手順（２３６）；
前記動的差分ＶＯＣプロファイルを、前記動的対照細胞ＶＯＣプロファイルと比較する手順（２３８）；及び
前記動的差分ＶＯＣプロファイル及び前記動的対照細胞ＶＯＣプロファイルをデータベース中に保存する手順（２４０）
を含む方法。
【請求項2】
前記標的細胞試料、前記健常細胞試料、及び前記対照細胞試料は、それぞれの生検手順により取得される、請求項１に記載の方法。
【請求項3】
前記分子分類は、前記少なくとも１つの遺伝子配列の各１つを、癌タイプに従ってそれぞれの遺伝子変異として分類する、請求項１に記載の方法。
【請求項4】
前記フィルタリングされたＭＣＤ前標的細胞培養物ＶＯＣ放出データ、前記フィルタリングされたＭＣＤ前健常細胞培養物ＶＯＣ放出データ、及び前記フィルタリングされたＭＣＤ前対照細胞培養物ＶＯＣ放出データを生成する手順は、無関係のＶＯＣアーチファクトの影響を軽減し、それによって、前記ＭＣＤを誘導する手順の前に前記少なくとも１つの遺伝子配列に関連するＶＯＣをより良好に識別する、請求項１に記載の方法。
【請求項5】
前記フィルタリングされたＭＣＤ前標的細胞培養物ＶＯＣ放出データ、前記フィルタリングされたＭＣＤ前健常細胞培養物ＶＯＣ放出データ、及び前記フィルタリングされたＭＣＤ前対照細胞培養物ＶＯＣ放出データを生成する手順は、以下のサブ手順：
前記標的細胞培養物ＶＯＣ放出データを、前記フィルタリングされたＭＣＤ前健常細胞培養物ＶＯＣ放出データ及び前記フィルタリングされたＭＣＤ前対照細胞培養物ＶＯＣ放出データの両方と比較する手順；
前記健常細胞培養物ＶＯＣ放出データを、前記フィルタリングされたＭＣＤ前標的細胞培養物ＶＯＣ放出データ及び前記フィルタリングされたＭＣＤ前対照細胞培養物ＶＯＣ放出データの両方と比較する手順；
前記対照細胞培養物ＶＯＣ放出データを、前記フィルタリングされたＭＣＤ前健常細胞培養物ＶＯＣ放出データと比較する手順、
を含む、請求項１に記載の方法。
前記標的細胞培養物ＶＯＣ放出データを、前記フィルタリングされたＭＣＤ前健常細胞培養物ＶＯＣ放出データ及び前記フィルタリングされたＭＣＤ前対照細胞培養物ＶＯＣ放出データの両方と比較する手順；
前記健常細胞培養物ＶＯＣ放出データを、前記フィルタリングされたＭＣＤ前標的細胞培養物ＶＯＣ放出データ及び前記フィルタリングされたＭＣＤ前対照細胞培養物ＶＯＣ放出データの両方と比較する手順；
前記対照細胞培養物ＶＯＣ放出データを、前記フィルタリングされたＭＣＤ前健常細胞培養物ＶＯＣ放出データと比較する手順、
を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項6】
前記ＭＣＤを誘導する手順は、ＶＯＣアーチファクトを生成しない手法を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項7】
前記手法は、急速冷凍技術及びＵＶ光技術から成る群から選択される、請求項６に記載の方法。
【請求項8】
前記標的細胞培養物に関連する前記ＶＯＣ放出データ、前記健常細胞培養物及び前記対照細胞培養物及び前記ＭＣＤ後ＭＣＤ標的細胞培養物ＶＯＣ放出データ、前記ＭＣＤ後健常細胞培養物ＶＯＣ放出データ、及び前記ＭＣＤ後対照細胞培養物ＶＯＣ放出データは、同一の標的細胞培養物、健常細胞培養物、及び対照細胞培養物に由来する、請求項１に記載の方法。
【請求項9】
前記フィルタリングされたＭＣＤ後標的細胞培養物ＶＯＣ放出データ、前記フィルタリングされたＭＣＤ後標的細胞培養物ＶＯＣ放出データ、前記フィルタリングされたＭＣＤ後健常細胞培養物ＶＯＣ放出データ、及び前記フィルタリングされたＭＣＤ後対照細胞培養物ＶＯＣ放出データを生成する前記手順は、無関係のＶＯＣアーチファクトの影響を軽減し、それによってＭＣＤを導入する前記手順の後に、前記少なくとも１つの遺伝子配列に関連するＶＯＣをより良好に識別する、請求項１に記載の方法。
【請求項10】
前記フィルタリングされたＭＣＤ後標的細胞培養物ＶＯＣ放出データ、前記フィルタリングされたＭＣＤ後健常細胞培養物ＶＯＣ放出データ、及び前記フィルタリングされたＭＣＤ後対照細胞培養物ＶＯＣ放出データの生産の前記手順は、以下のサブ手順：
前記標的細胞培養物ＶＯＣ放出データを、前記ＭＣＤ後健常細胞培養物ＶＯＣ放出データ及び前記ＭＣＤ後対照細胞培養物ＶＯＣ放出データの両方と比較する手順；
前記健常細胞培養物ＶＯＣ放出データを、前記ＭＣＤ後標的細胞培養物ＶＯＣ放出データ及び前記ＭＣＤ後対照細胞培養物ＶＯＣ放出データの両方と比較する手順；及び
前記対照細胞培養物ＶＯＣ放出データを、前記ＭＣＤ後健常細胞培養物ＶＯＣ放出データと比較する手順
を含む、請求項１に記載の方法。
前記標的細胞培養物ＶＯＣ放出データを、前記ＭＣＤ後健常細胞培養物ＶＯＣ放出データ及び前記ＭＣＤ後対照細胞培養物ＶＯＣ放出データの両方と比較する手順；
前記健常細胞培養物ＶＯＣ放出データを、前記ＭＣＤ後標的細胞培養物ＶＯＣ放出データ及び前記ＭＣＤ後対照細胞培養物ＶＯＣ放出データの両方と比較する手順；及び
前記対照細胞培養物ＶＯＣ放出データを、前記ＭＣＤ後健常細胞培養物ＶＯＣ放出データと比較する手順
を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項11】
前記予測された標的細胞ＶＯＣプロファイル、前記予測された健常細胞ＶＯＣプロファイル、及び前記予測された対照細胞ＶＯＣプロファイルを決定する前記手順は、以下のサブ手順：
前記ＭＣＤ前標的細胞ＶＯＣプロファイル及び前記ＭＣＤ後標的細胞ＶＯＣプロファイルから、前記少なくとも１つの試料におけるＶＯＣ濃度レベルを予測する手順；
前記ＭＣＤ前健常細胞ＶＯＣプロファイル及び前記ＭＣＤ後健常細胞ＶＯＣプロファイルから、前記少なくとも１つの試料におけるＶＯＣ濃度レベルを予測する手順；及び
前記ＭＣＤ前対照細胞ＶＯＣプロファイル及び前記ＭＣＤ後対照細胞ＶＯＣプロファイルから、前記少なくとも１つの試料におけるＶＯＣ濃度レベルを予測する手順、
を含む、請求項１に記載の方法。
前記ＭＣＤ前標的細胞ＶＯＣプロファイル及び前記ＭＣＤ後標的細胞ＶＯＣプロファイルから、前記少なくとも１つの試料におけるＶＯＣ濃度レベルを予測する手順；
前記ＭＣＤ前健常細胞ＶＯＣプロファイル及び前記ＭＣＤ後健常細胞ＶＯＣプロファイルから、前記少なくとも１つの試料におけるＶＯＣ濃度レベルを予測する手順；及び
前記ＭＣＤ前対照細胞ＶＯＣプロファイル及び前記ＭＣＤ後対照細胞ＶＯＣプロファイルから、前記少なくとも１つの試料におけるＶＯＣ濃度レベルを予測する手順、
を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項12】
前記ＶＯＣ濃度レベルは、拡散モデルを用いることにより予測される、請求項１１に記載の方法。
【請求項13】
前記拡散モデルは、Ｆａｒｈｉの方程式、及び改変Ｆａｒｈｉモデルから成る群から選択される、請求項１２に記載の方法。
【請求項14】
前記動的対照細胞ＶＯＣプロファイルを生成する前記手順は、前記予測された対照細胞ＶＯＣプロファイルと、前記対照群の前記少なくとも１つの試料における前記ＶＯＣ放出データとの間の誤差を最小にする手順を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項15】
前記ＶＯＣ放出データを少なくとも１つの既知の病状と関連付ける手順を更に含む、請求項１に記載の方法。
【請求項16】
前記病状の処置前及び処置後の前記ＶＯＣ放出データを比較する手順を更に含む、請求項１５に記載の方法。
【請求項17】
揮発性有機化合物（ＶＯＣ）放出を、選択された集団における選択された癌と関連付けるための方法であって、以下の手順：
前記選択された集団における複数の患者から選択された癌タイプの標的細胞の標的細胞試料を取得する手順（１５２）；
前記複数の患者から健常細胞の健常細胞試料を取得する手順（１５４）であって、前記健常細胞試料は前記標的細胞試料と同一の細胞型である、手順（１５４）；
対照群から対照細胞の対照細胞試料を取得する手順（１５６）であって、前記対照細胞試料は前記標的細胞試料と同一の細胞型である、手順（１５６）；
前記標的細胞、前記健常細胞、及び前記対照細胞のうち少なくとも１つの遺伝子配列をそれぞれ決定する手順（１６２）；
前記少なくとも１つの遺伝子配列を、前記選択された癌タイプの少なくとも１つの遺伝子変異に基づいてそれぞれ分類する手順（１６２）；
前記標的細胞試料、前記健常細胞試料、及び前記対照細胞試料のうちそれぞれ１つを培養して、標的細胞培養物、健常細胞培養物、及び対照細胞培養物をそれぞれ生成する手順（１６６）；
前記標的細胞培養物、前記健常細胞培養物、及び前記対照細胞培養物に関するＶＯＣ放出データを取得する手順（１６８）；
前記少なくとも１つの遺伝子変異のそれぞれに関して、前記標的細胞培養物ＶＯＣ放出データ、前記健常細胞培養物ＶＯＣ放出データ、及び前記対照細胞培養物ＶＯＣ放出データから、標的細胞ＶＯＣプロファイル、健常細胞ＶＯＣプロファイル、及び対照細胞ＶＯＣプロファイルをそれぞれ生成する手順（１７０）；
対照群から、呼吸及び少なくとも１つの体液のうち少なくとも１つの試料を取得する手順（１５８）；
前記対照群の前記少なくとも１つの試料において放出されるＶＯＣのＶＯＣ放出データを取得する手順（１６４）；
前記標的細胞ＶＯＣプロファイル、前記健常細胞ＶＯＣプロファイル、及び前記対照細胞ＶＯＣプロファイルからそれぞれ取得した前記少なくとも１つの試料におけるＶＯＣ濃度レベルを予測することによって、前記選択された癌タイプのそれぞれの前記少なくとも１つの遺伝子変異に関して、予測された標的細胞ＶＯＣプロファイル、予測された健常細胞ＶＯＣプロファイル、及び予測された対照細胞ＶＯＣプロファイルを決定する手順（１７２）；
前記予測された対照細胞ＶＯＣプロファイル、及び前記対照群の前記少なくとも１つの試料において放出された前記ＶＯＣの前記ＶＯＣ放出データから、動的対照細胞ＶＯＣプロファイルを生成する手順（１７６）；
前記選択された癌タイプの前記少なくとも１つの遺伝子変異の各々に関して、前記予測された標的細胞ＶＯＣプロファイル、前記予測された健常細胞ＶＯＣプロファイル、及び前記少なくとも１つの試料の前記ＶＯＣ放出データから、動的差分ＶＯＣプロファイルを生成する手順（１７４）；
前記動的差分ＶＯＣプロファイルを前記動的対照細胞ＶＯＣプロファイルと比較する手順（１７８）；及び
前記動的差分ＶＯＣプロファイル及び前記動的対照細胞ＶＯＣプロファイルをデータベースに保存する手順（１８０）
を含む方法。
前記選択された集団における複数の患者から選択された癌タイプの標的細胞の標的細胞試料を取得する手順（１５２）；
前記複数の患者から健常細胞の健常細胞試料を取得する手順（１５４）であって、前記健常細胞試料は前記標的細胞試料と同一の細胞型である、手順（１５４）；
対照群から対照細胞の対照細胞試料を取得する手順（１５６）であって、前記対照細胞試料は前記標的細胞試料と同一の細胞型である、手順（１５６）；
前記標的細胞、前記健常細胞、及び前記対照細胞のうち少なくとも１つの遺伝子配列をそれぞれ決定する手順（１６２）；
前記少なくとも１つの遺伝子配列を、前記選択された癌タイプの少なくとも１つの遺伝子変異に基づいてそれぞれ分類する手順（１６２）；
前記標的細胞試料、前記健常細胞試料、及び前記対照細胞試料のうちそれぞれ１つを培養して、標的細胞培養物、健常細胞培養物、及び対照細胞培養物をそれぞれ生成する手順（１６６）；
前記標的細胞培養物、前記健常細胞培養物、及び前記対照細胞培養物に関するＶＯＣ放出データを取得する手順（１６８）；
前記少なくとも１つの遺伝子変異のそれぞれに関して、前記標的細胞培養物ＶＯＣ放出データ、前記健常細胞培養物ＶＯＣ放出データ、及び前記対照細胞培養物ＶＯＣ放出データから、標的細胞ＶＯＣプロファイル、健常細胞ＶＯＣプロファイル、及び対照細胞ＶＯＣプロファイルをそれぞれ生成する手順（１７０）；
対照群から、呼吸及び少なくとも１つの体液のうち少なくとも１つの試料を取得する手順（１５８）；
前記対照群の前記少なくとも１つの試料において放出されるＶＯＣのＶＯＣ放出データを取得する手順（１６４）；
前記標的細胞ＶＯＣプロファイル、前記健常細胞ＶＯＣプロファイル、及び前記対照細胞ＶＯＣプロファイルからそれぞれ取得した前記少なくとも１つの試料におけるＶＯＣ濃度レベルを予測することによって、前記選択された癌タイプのそれぞれの前記少なくとも１つの遺伝子変異に関して、予測された標的細胞ＶＯＣプロファイル、予測された健常細胞ＶＯＣプロファイル、及び予測された対照細胞ＶＯＣプロファイルを決定する手順（１７２）；
前記予測された対照細胞ＶＯＣプロファイル、及び前記対照群の前記少なくとも１つの試料において放出された前記ＶＯＣの前記ＶＯＣ放出データから、動的対照細胞ＶＯＣプロファイルを生成する手順（１７６）；
前記選択された癌タイプの前記少なくとも１つの遺伝子変異の各々に関して、前記予測された標的細胞ＶＯＣプロファイル、前記予測された健常細胞ＶＯＣプロファイル、及び前記少なくとも１つの試料の前記ＶＯＣ放出データから、動的差分ＶＯＣプロファイルを生成する手順（１７４）；
前記動的差分ＶＯＣプロファイルを前記動的対照細胞ＶＯＣプロファイルと比較する手順（１７８）；及び
前記動的差分ＶＯＣプロファイル及び前記動的対照細胞ＶＯＣプロファイルをデータベースに保存する手順（１８０）
を含む方法。
【請求項18】
前記標的細胞試料、前記健常細胞試料、及び前記対照細胞試料は、それぞれの生検手順により取得される、請求項１７に記載の方法。
【請求項19】
前記標的細胞培養物ＶＯＣ放出データをフィルタリングする手順；
前記健常細胞培養物ＶＯＣ放出データをフィルタリングする手順；及び
前記対照細胞培養物ＶＯＣ放出データをフィルタリングする手順
を更に含む、請求項１７に記載の方法。
前記健常細胞培養物ＶＯＣ放出データをフィルタリングする手順；及び
前記対照細胞培養物ＶＯＣ放出データをフィルタリングする手順
を更に含む、請求項１７に記載の方法。
【請求項20】
前記フィルタリングの手順が、以下のサブ手順：
前記標的細胞培養物ＶＯＣ放出データを、前記健常細胞培養物ＶＯＣ放出データ及び前記対照細胞培養物ＶＯＣ放出データの両方と比較する手順；
前記健常細胞培養物ＶＯＣ放出データを、前記標的細胞培養物ＶＯＣ放出データ及び前記対照細胞培養物ＶＯＣ放出データの両方と比較する手順；
前記対照細胞培養物ＶＯＣ放出データを前記健常細胞培養物ＶＯＣ放出データと比較する手順
を含む、請求項１９に記載の方法。
前記標的細胞培養物ＶＯＣ放出データを、前記健常細胞培養物ＶＯＣ放出データ及び前記対照細胞培養物ＶＯＣ放出データの両方と比較する手順；
前記健常細胞培養物ＶＯＣ放出データを、前記標的細胞培養物ＶＯＣ放出データ及び前記対照細胞培養物ＶＯＣ放出データの両方と比較する手順；
前記対照細胞培養物ＶＯＣ放出データを前記健常細胞培養物ＶＯＣ放出データと比較する手順
を含む、請求項１９に記載の方法。
【請求項21】
前記標的細胞ＶＯＣプロファイル、前記健常細胞ＶＯＣプロファイル、及び前記対照細胞ＶＯＣプロファイルを生成する前記手順は、以下のサブ手順：
前記フィルタリングされた標的細胞培養物ＶＯＣ放出データを、前記フィルタリングされた健常細胞培養物ＶＯＣ放出データ及び前記フィルタリングされた対照細胞培養物ＶＯＣ放出データの両方と比較する手順；
前記フィルタリングされた健常細胞培養物ＶＯＣ放出データを、前記フィルタリングされた標的細胞培養物ＶＯＣ放出データ及び前記フィルタリングされた対照細胞培養物ＶＯＣ放出データの両方と比較する手順；及び
前記フィルタリングされた対照細胞培養物ＶＯＣ放出データを、前記フィルタリングされた健常細胞培養物ＶＯＣ放出データと比較する手順
を含む、請求項１９に記載の方法。
前記フィルタリングされた標的細胞培養物ＶＯＣ放出データを、前記フィルタリングされた健常細胞培養物ＶＯＣ放出データ及び前記フィルタリングされた対照細胞培養物ＶＯＣ放出データの両方と比較する手順；
前記フィルタリングされた健常細胞培養物ＶＯＣ放出データを、前記フィルタリングされた標的細胞培養物ＶＯＣ放出データ及び前記フィルタリングされた対照細胞培養物ＶＯＣ放出データの両方と比較する手順；及び
前記フィルタリングされた対照細胞培養物ＶＯＣ放出データを、前記フィルタリングされた健常細胞培養物ＶＯＣ放出データと比較する手順
を含む、請求項１９に記載の方法。
【請求項22】
前記ＶＯＣ濃度レベルは、拡散モデルを使用することにより予測される、請求項１７に記載の方法。
【請求項23】
前記拡散モデルは、Ｆａｒｈｉの方程式、及び改変Ｆａｒｈｉモデルから成る群から選択される、請求項２２に記載の方法。
【請求項24】
前記動的対照細胞ＶＯＣプロファイルを生成する前記手順は、前記予測された対照細胞ＶＯＣプロファイルと、前記対照群の前記少なくとも１つの試料の前記ＶＯＣ放出データとの間の誤差を最小にする手順を含む、請求項１７に記載の方法。
【請求項25】
前記動的差分ＶＯＣプロファイルを生成する前記手順は、前記予測された標的細胞ＶＯＣプロファイル、前記予測された健常細胞ＶＯＣプロファイル、及び前記少なくとも１つの試料の前記ＶＯＣ放出データの間の誤差を最小にする手順を含む、請求項１７に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
開示された技術の分野
開示された技術は、概して人の身体および／または培養物における化学物質の排出を同定すること、詳細には人の身体および／または培養物における化学物質の排出と、対応する遺伝的、医学的および／または病理学的病状とを関連づけるための方法およびシステムに関する。
開示された技術は、概して人の身体および／または培養物における化学物質の排出を同定すること、詳細には人の身体および／または培養物における化学物質の排出と、対応する遺伝的、医学的および／または病理学的病状とを関連づけるための方法およびシステムに関する。
【背景技術】
【0002】
開示された技術の背景
代謝の、同化のおよび／または異化の工程は、化学化合物を生成する。化合物の幾つかは、３群の化合物、即ち、揮発性有機化合物（ＶＯＣ）、半揮発性有機化合物（ＳＶＯＣ）および揮発性含硫化合物（ＶＳＣ）に属する。これらの群の化合物は、典型的には室温で気体状態を維持する。代謝の、同化のおよび／または異化の工程に関係づけられる気体をモニタリングすることは、当該技術分野で公知である。例えば酸素（Ｏ２）飽和レベルをモニタリングすることは、患者の病状をモニタリングするために利用される。同様に二酸化炭素（ＣＯ２）は、広範囲の肺関係疾患での指示物質として利用される。
代謝の、同化のおよび／または異化の工程は、化学化合物を生成する。化合物の幾つかは、３群の化合物、即ち、揮発性有機化合物（ＶＯＣ）、半揮発性有機化合物（ＳＶＯＣ）および揮発性含硫化合物（ＶＳＣ）に属する。これらの群の化合物は、典型的には室温で気体状態を維持する。代謝の、同化のおよび／または異化の工程に関係づけられる気体をモニタリングすることは、当該技術分野で公知である。例えば酸素（Ｏ２）飽和レベルをモニタリングすることは、患者の病状をモニタリングするために利用される。同様に二酸化炭素（ＣＯ２）は、広範囲の肺関係疾患での指示物質として利用される。
【0003】
発行物「Ｓｕｍｍａｒｙ ｏｆ Ｓａｆｅｔｙ ａｎｄ Ｐｒｏｂａｂｌｅ Ｂｅｎｅｆｉｔ， Ｍｅｎｓｓａｎａ Ｒｅｓｅａｒｃｈ， Ｉｎｃ． Ｈｅａｒｔｓ Ｂｒｅａｔｈ Ｔｅｓｔ ｆｏｒ Ｇｒａｄｅ ３ Ｈｅａｒｔ Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ Ｒｅｊｅｃｔｉｏｎ」は、グレード３心臓移植片拒絶の診断を支援するために、心臓移植レシピエントの呼吸中のＶＯＣをモニタリングすることを対象とする。
【0004】
ｄｅ Ｌａｃｙ Ｃｏｓｔｅｌｌｏらへの発行物「Ａ Ｒｅｖｉｅｗ ｏｆ ｔｈｅ Ｖｏｌａｔｉｌｅｓ Ｆｒｏｍ ｔｈｅ Ｈｅａｌｔｈｙ Ｈｕｍａｎ ｂｏｄｙ」は、健常なヒトの身体から報告されたＶＯＣの一覧を対象とする。この一覧において、合計１８４０種のＶＯＣが、呼吸、唾液、尿、乳、血液、皮膚分泌物、および糞便中で同定されている。８７２種が呼吸中で見出され、３５９種が唾液中で見出され、１５４種が血液中で見出され、２５６種が乳中で見出され、５３２種が皮膚分泌物中で見出だされ、２７９種が尿中で見いだされ、３８１種が糞便中で見出された。
【0005】
Ｕｌａｎｏｗｓｋａらへの発行物「Ｔｈｅ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ Ｍｅｔｈｏｄｓ Ｕｓｉｎｇ ＶＯＣｓ ｔｏ Ｉｄｅｎｔｉｆｙ Ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ Ｌｕｎｇ Ｃａｎｃｅｒ」は、肺癌バイオマーカの群を決定する試みを対象とする。この目的に向けて、呼吸試料が、肺癌を確認された患者１３７名から取得された。これらの試料が、ＳＰＭＥ－ＧＣ／ＭＳ法を利用して分析された。呼気もまた、異なる喫煙習慣のある健常志願者（能動喫煙者、受動喫煙者および非喫煙者）１４３名から参照群として取得された。判別分析（ＤＡ）およびＣＨＡＩＤツリーモデルなどの統計法が、データ処理および評価に用いられた。Ｕｌａｎｏｗｓｋａは、肺癌に対する化学療法処置がアミノ酸、ペプチド、脂質および炭水化物などの分子バイオマーカを利用することにより制御され得ること、ならびにそれが、臓器の病理学的状態を反映する分子として定義され、治療的介入への特徴的な薬理学的応答であり得ることを示唆した。
【0006】
Ａｌｔｏｍａｒｅは２０１２年に、トリプル四重極ガスクロマトグラフィー・質量分析計（本明細書では以後「ＧＣ－ＭＳ／ＭＳ」）を用いた呼吸分析が、大腸癌および黒色腫などの特有の病状で特徴的なＶＯＣを検出し得ることを記載した。
【0007】
表題「ＶＯＣ Ｂａｓｅｄ， Ｎａｒｃｏｌｅｐｓｙ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ Ｍｅｔｈｏｄ」のＤｏｍｉｎｇｕｅｓ ＯｒｔｅｇａへのＰＣＴ特許出願公報ＷＯ２０１４／１８０９７４号は、対象から試料を得ること、および試料のＶＯＣプロファイルを得るために試料中の少なくとも１種のＶＯＣのレベルを検出すること、により患者におけるナルコレプシーを検出することを対象とする。その後、試料のＶＯＣプロファイルが、参照ＶＯＣプロファイルと比較されて、患者がナルコレプシーを有するかどうかを決定する。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0008】
本明細書に開示された技術の概要
人の呼吸、体液、細胞培養物の少なくとも１種における化学物質の排出と、遺伝的または医学的病状の対応する表現とを関連づけるための、およびこれらの関連性を診断に利用するための、および／または処置の有効性を決定するための、および／または処置の選択を決定するための、新規な方法およびシステムを提供することが、開示された技術の目的である。
人の呼吸、体液、細胞培養物の少なくとも１種における化学物質の排出と、遺伝的または医学的病状の対応する表現とを関連づけるための、およびこれらの関連性を診断に利用するための、および／または処置の有効性を決定するための、および／または処置の選択を決定するための、新規な方法およびシステムを提供することが、開示された技術の目的である。
【課題を解決するための手段】
【0009】
開示された技術の実施形態によれば、患者に施された代謝的、同化的、異化的、遺伝的および／または医学的病状の少なくとも１つの選択された処置の効果を決定するための方法がしたがって、提供される。方法は、処置前標的細胞培養物のＶＯＣ放出データを取得すること、および処置前標的培養物のＶＯＣ放出から処置前標的細胞ＶＯＣプロファイルを作成すること、の手順を含む。方法はさらに
（ａ）非処置の標的細胞培養物に大量の細胞死を誘導すること、それによりＭＣＤ後標的細胞培養物を生成させること、および
（ｂ）ＭＣＤ後標的細胞培養物のＶＯＣ放出データを取得すること、
によりＭＣＤ標的細胞ＶＯＣプロファイルを作成する手順を含む。
（ａ）非処置の標的細胞培養物に大量の細胞死を誘導すること、それによりＭＣＤ後標的細胞培養物を生成させること、および
（ｂ）ＭＣＤ後標的細胞培養物のＶＯＣ放出データを取得すること、
によりＭＣＤ標的細胞ＶＯＣプロファイルを作成する手順を含む。
【0010】
方法はまた、少なくとも１つの選択された処置を少なくとも標的細胞培養物に適用すること、各選択された処置のために処置後標的細胞培養物のＶＯＣ放出データを取得すること、および選択された処置の効果を決定すること、の手順を含む。処置は、
（ａ）処置前標的細胞ＶＯＣプロファイルに関連づけられたＶＯＣの、処置前標的細胞培養物のＶＯＣ放出データからの濃度値が、処置前標的細胞ＶＯＣプロファイルに関連づけられたＶＯＣの、処置後標的細胞培養物のＶＯＣ放出データからの濃度値より大きい場合、および
（ｂ）処置後標的細胞培養物により放出された、ＭＣＤ ＶＯＣプロファイルに関連づけられたＶＯＣの、処置後標的細胞培養物のＶＯＣ放出データからの濃度値が、処置前標的細胞培養物により放出された、ＭＣＤ ＶＯＣプロファイルに関連づけられたＶＯＣの、処置前標的細胞培養物のＶＯＣ放出データからの濃度値より大きい場合、
効果的と決定される。
（ａ）処置前標的細胞ＶＯＣプロファイルに関連づけられたＶＯＣの、処置前標的細胞培養物のＶＯＣ放出データからの濃度値が、処置前標的細胞ＶＯＣプロファイルに関連づけられたＶＯＣの、処置後標的細胞培養物のＶＯＣ放出データからの濃度値より大きい場合、および
（ｂ）処置後標的細胞培養物により放出された、ＭＣＤ ＶＯＣプロファイルに関連づけられたＶＯＣの、処置後標的細胞培養物のＶＯＣ放出データからの濃度値が、処置前標的細胞培養物により放出された、ＭＣＤ ＶＯＣプロファイルに関連づけられたＶＯＣの、処置前標的細胞培養物のＶＯＣ放出データからの濃度値より大きい場合、
効果的と決定される。
【0011】
開示された技術の別の態様によれば、患者に施された代謝的、同化的、異化的、遺伝的および／または医学的病状の処置の有効性を決定するための方法がしたがって提供される。方法は、処置の少なくとも１つの選択された段階の前に、呼吸試料および体液試料の少なくとも１つから放出されたＶＯＣの処置前患者ＶＯＣ放出データを取得すること、ならびに処置前標的細胞培養物のＶＯＣ放出データを取得すること、の手順を含む。方法はさらに、
（ａ）非処置の標的細胞培養物に大量の細胞死を誘導すること、それによりＭＣＤ後標的細胞培養物を生成させること；
（ｂ）ＭＣＤ後標的細胞培養物のＶＯＣ放出データを取得すること；ならびに
（ｃ）拡散モデルを利用して呼吸および／または体液中のＶＯＣの濃度レベルを予測すること、
により予測されたＭＣＤ標的細胞ＶＯＣプロファイルを作成する手順を含む。方法はまた、患者に選択された処置を適用すること、処置の少なくとも１つの選択された段階の間および／または後に取得された呼吸試料および体液試料の少なくとも１つから放出されたＶＯＣの処置後患者ＶＯＣ放出データを取得すること、ならびに選択された処置の有効性を決定すること、の手順を含む。処置は、呼吸試料および体液試料の少なくとも１つに関連づけられた処置後患者ＶＯＣ放出データからの処置の選択された段階の間および／または後の予測されたＭＣＤ標的細胞ＶＯＣプロファイルでのＶＯＣの濃度値が、呼吸試料および体液試料の少なくとも１つに関連づけられた処置前患者ＶＯＣ放出データからの処置の選択された段階の前の予測されたＭＣＤ標的細胞ＶＯＣプロファイルでのＶＯＣの濃度値よりも大きい場合、効果的と決定される。
（ａ）非処置の標的細胞培養物に大量の細胞死を誘導すること、それによりＭＣＤ後標的細胞培養物を生成させること；
（ｂ）ＭＣＤ後標的細胞培養物のＶＯＣ放出データを取得すること；ならびに
（ｃ）拡散モデルを利用して呼吸および／または体液中のＶＯＣの濃度レベルを予測すること、
により予測されたＭＣＤ標的細胞ＶＯＣプロファイルを作成する手順を含む。方法はまた、患者に選択された処置を適用すること、処置の少なくとも１つの選択された段階の間および／または後に取得された呼吸試料および体液試料の少なくとも１つから放出されたＶＯＣの処置後患者ＶＯＣ放出データを取得すること、ならびに選択された処置の有効性を決定すること、の手順を含む。処置は、呼吸試料および体液試料の少なくとも１つに関連づけられた処置後患者ＶＯＣ放出データからの処置の選択された段階の間および／または後の予測されたＭＣＤ標的細胞ＶＯＣプロファイルでのＶＯＣの濃度値が、呼吸試料および体液試料の少なくとも１つに関連づけられた処置前患者ＶＯＣ放出データからの処置の選択された段階の前の予測されたＭＣＤ標的細胞ＶＯＣプロファイルでのＶＯＣの濃度値よりも大きい場合、効果的と決定される。
【0012】
開示された技術のさらなる態様によれば、患者に施された処置の有効性を決定するための方法がしたがって提供される。方法は、処置の少なくとも１段階の前に呼吸および体液試料の少なくとも１つを取得すること、処置の少なくとも１段階の前に取得された呼吸試料および体液試料の少なくとも１つにより放出されたＶＯＣのＶＯＣ放出データを取得すること、ならびに取得されたＶＯＣ放出データに対応する保存された動的差分（Ｄｙｎａｍｉｃ Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ）ＶＯＣプロファイルを同定すること、それにより病理学的病状をＶＯＣ放出データに関連づけること、の手順を含む。方法はさらに、処置の少なくとも１段階の間および／または後に呼吸および体液試料の少なくとも１つを取得すること、処置の少なくとも１段階の間および／または後に取得された呼吸試料および体液試料の少なくとも１つの中に放出されたＶＯＣのＶＯＣ放出データを取得すること、ならびに少なくとも、処置の少なくとも１段階の前に取得された同定された動的差分ＶＯＣプロファイル中のＶＯＣの濃度値を、処置の少なくとも１段階の間および／または後に取得された同定された動的差分ＶＯＣプロファイル中のＶＯＣの濃度値と比較することにより、処置の有効性を分類すること、の手順を含む。処置の少なくとも１段階は、処置の選択された段階の間および／または後の動的差分ＶＯＣプロファイル中の標的細胞ＶＯＣプロファイルに関係づけられたＶＯＣの濃度レベルが、処置の前の同定された動的差分ＶＯＣプロファイル中のＶＯＣの濃度値に比べて低減される場合、成功したと分類される。
【0013】
開示された技術は、図面と併せて以下の詳細な記載からより完全に理解および察知されよう。
【図面の簡単な説明】
【0014】
【図1】開示された技術の実施形態により構築され効力を発揮する、人の呼吸、体液、細胞培養物の少なくとも１つにおける化学物質の排出と、遺伝的または医学的病状の対応する表現とを関連づけるための、かつこれらの関連性を診断に利用するための、および／または処置の有効性を決定するための、および／または処置の選択を決定するためのシステムの概略的実例である。
【図2A】開示された技術の別の実施形態による、ＶＯＣ放出データの概略的実例である。
【図2B】開示された技術の別の実施形態による、差分ＶＯＣプロファイルの概略的実例である。
【図3A】開示された技術のさらなる実施形態により効力を発揮する、選択された集団においてＶＯＣ放出を対応する癌タイプに関連づけるための例示的方法の概略的実例である。
【図3B】開示された技術のさらなる実施形態により効力を発揮する、選択された集団においてＶＯＣ放出を対応する癌タイプに関連づけるための例示的方法の概略的実例である。
【図3C】開示された技術のさらなる実施形態により効力を発揮する、選択された集団においてＶＯＣ放出を対応する癌タイプに関連づけるための例示的方法の概略的実例である。
【図4A】開示された技術の別の実施形態により効力を発揮する、選択された集団において処置前および処置後にＶＯＣ放出を標的細胞に関連づけるための方法の概略的実例である。
【図4B】開示された技術の別の実施形態により効力を発揮する、選択された集団において処置前および処置後にＶＯＣ放出を標的細胞に関連づけるための方法の概略的実例である。
【図4C】開示された技術の別の実施形態により効力を発揮する、選択された集団において処置前および処置後にＶＯＣ放出を標的細胞に関連づけるための方法の概略的実例である。
【図4D】開示された技術の別の実施形態により効力を発揮する、選択された集団において処置前および処置後にＶＯＣ放出を標的細胞に関連づけるための方法の概略的実例である。
【図5A】開示された技術のさらなる実施形態により効力を発揮する、ＶＯＣプロファイルを病原から生じた病理学的病状に関連づけるための方法の概略的実例である。
【図5B】開示された技術のさらなる実施形態により効力を発揮する、ＶＯＣプロファイルを病原から生じた病理学的病状に関連づけるための方法の概略的実例である。
【図5C】開示された技術のさらなる実施形態により効力を発揮する、ＶＯＣプロファイルを病原から生じた病理学的病状に関連づけるための方法の概略的実例である。
【図6A】開示された技術の別の実施形態による、選択されたミスマッチ修復（ＭＭＲ）遺伝子活性化療法のための動的差分ＶＯＣプロファイルを決定するための方法の概略的実例である。
【図6B】開示された技術の別の実施形態による、選択されたミスマッチ修復（ＭＭＲ）遺伝子活性化療法のための動的差分ＶＯＣプロファイルを決定するための方法の概略的実例である。
【図6C】開示された技術の別の実施形態による、選択されたミスマッチ修復（ＭＭＲ）遺伝子活性化療法のための動的差分ＶＯＣプロファイルを決定するための方法の概略的実例である。
【図6D】開示された技術の別の実施形態による、選択されたミスマッチ修復（ＭＭＲ）遺伝子活性化療法のための動的差分ＶＯＣプロファイルを決定するための方法の概略的実例である。
【図7A】開示された技術のさらなる実施形態により効力を発揮する、選択された処置から処置抵抗性変異を生じた標的細胞のＶＯＣプロファイルを決定するための方法の概略的実例である。
【図7B】開示された技術のさらなる実施形態により効力を発揮する、選択された処置から処置抵抗性変異を生じた標的細胞のＶＯＣプロファイルを決定するための方法の概略的実例である。
【図8A】開示された技術の別の実施形態により効力を発揮する、個々の患者においてＶＯＣ放出を対応する異常な、または病理学的細胞に関連づけるための例示的方法の概略的実例である。
【図8B】開示された技術の別の実施形態により効力を発揮する、個々の患者においてＶＯＣ放出を対応する異常な、または病理学的細胞に関連づけるための例示的方法の概略的実例である。
【図9A】開示された技術のさらなる実施形態により効力を発揮する、個々の患者においてＭＣＤの前および後にＶＯＣ放出を対応する標的細胞（例えば、発癌性細胞）に関連づけるための方法の概略的実例である。
【図9B】開示された技術のさらなる実施形態により効力を発揮する、個々の患者においてＭＣＤの前および後にＶＯＣ放出を対応する標的細胞（例えば、発癌性細胞）に関連づけるための方法の概略的実例である。
【図10A】開示された技術の別の実施形態により効力を発揮する、選択された処置のために個体の個人向け処置抵抗性ＶＯＣプロファイルを同定するための方法の概略的実例である。
【図10B】開示された技術の別の実施形態により効力を発揮する、選択された処置のために個体の個人向け処置抵抗性ＶＯＣプロファイルを同定するための方法の概略的実例である。
【図10C】開示された技術の別の実施形態により効力を発揮する、選択された処置のために個体の個人向け処置抵抗性ＶＯＣプロファイルを同定するための方法の概略的実例である。
【図11】開示された技術のさらなる実施形態による、特定患者の乳癌に関連づけられた例示的な３つのＶＯＣ放出データのグラフ（ｇｒａｐ）の概略的実例である。
【図12】開示された技術のさらなる実施形態により効力を発揮する、処置の有効性を決定するための方法の概略的実例である。
【図13A】開示された技術の別の実施形態により効力を発揮する、個体について処置の有効性を決定するための方法の概略的実例である。
【図13B】開示された技術の別の実施形態により効力を発揮する、個体について処置の有効性を決定するための方法の概略的実例である。
【図13C】開示された技術の別の実施形態により効力を発揮する、個体について処置の有効性を決定するための方法の概略的実例である。
【図13D】開示された技術の別の実施形態により効力を発揮する、個体について処置の有効性を決定するための方法の概略的実例である。
【図13E】開示された技術の別の実施形態により効力を発揮する、個体について処置の有効性を決定するための方法の概略的実例である。
【図14】開示された技術のさらなる実施形態により効力を発揮する、患者および／または培養物中の活性変異と不活性変異とを識別するための方法の概略的実例である。
【図15A】開示された技術の別の実施形態により効力を発揮する、患者について最適な処置を決定するための方法の概略的実例である。
【図15B】開示された技術の別の実施形態により効力を発揮する、患者について最適な処置を決定するための方法の概略的実例である。
【図16】開示された技術のさらなる実施形態により効力を発揮する、拡張Ｆａｒｈｉモデルの概略的実例である。
【図17A】開示された技術の別の実施形態により効力を発揮する、試料採取の前にＶＯＣ濃度を上昇させるための、および肺の選択された部分から定量された空気量を採取するための方法の概略的実例である。
【図17B】開示された技術の別の実施形態により効力を発揮する、試料採取の前にＶＯＣ濃度を上昇させるための、および肺の選択された部分から定量された空気量を採取するための方法の概略的実例である。
【発明を実施するための形態】
【0015】
実施形態の詳細な記載
開示された技術は、ヒトの呼吸、体液、または細胞培養物の少なくとも１つの中のＶＯＣ、ＳＶＯＣおよび／またはＶＳＣなどの化学物質の排出と、遺伝的、医学的または病理学的病状の対応する表現とを関連づけるための方法およびシステムを提供することにより先行技術の欠点を克服する。この関連性はその後、個々の患者についてまたは一般的に選択された集団についてのどちらかで、診断のために、処置の有効性を決定するために、または処置を選択するために利用されてよい。遺伝的および／または医学的および／または病理学的病状は、様々なステージの発癌過程、または病原（例えば、細菌、ウイルス、真菌など）により引き起こされる病状を包含してよい。
開示された技術は、ヒトの呼吸、体液、または細胞培養物の少なくとも１つの中のＶＯＣ、ＳＶＯＣおよび／またはＶＳＣなどの化学物質の排出と、遺伝的、医学的または病理学的病状の対応する表現とを関連づけるための方法およびシステムを提供することにより先行技術の欠点を克服する。この関連性はその後、個々の患者についてまたは一般的に選択された集団についてのどちらかで、診断のために、処置の有効性を決定するために、または処置を選択するために利用されてよい。遺伝的および／または医学的および／または病理学的病状は、様々なステージの発癌過程、または病原（例えば、細菌、ウイルス、真菌など）により引き起こされる病状を包含してよい。
【0016】
一般にＶＯＣ放出データを対応する遺伝的、医学的および／または病理学的病状に関連づけることは、健常および非健常患者の両方の、インビボ（例えば、吐出された呼吸）、インビトロ（例えば、培養細胞）、またはその両方のいずれかのＶＯＣ放出データ（例えば、質量分析計での）を取得すること、ならびに遺伝的、医学的および／または病理学的病状に関連づけられたＶＯＣプロファイルを決定すること、を含む。ＶＯＣプロファイルはその後、データベースに保存され、本明細書の以下にさらに議論される様々な目的で後に利用されてよい。用語「ＶＯＣ」、「ＶＯＣ放出データ」および「ＶＯＣプロファイル」は、以下においてもさらに詳述されるであろう。
【0017】
さらに本明細書において、用語「標的細胞」は、本明細書では、遺伝的、医学的および／もしくは病理学的病状（例えば、癌細胞、アルツハイマー感染細胞、胚またはウイルス）を引き起こす遺伝的、医学的および／もしくは病理学的病状を提示し得る該当する任意の細胞、または体内もしくは体外のどちらかを起源とする遺伝的、医学的および／もしくは病理学的病状に関係づけられた該当する任意の細胞に関係する（例えば、パピローマウイルスは子宮頸癌を引き起こし得るため、このウイルスは、子宮頸癌に関して該当する）。標的細胞はまた、他の標的細胞の変異であってよい。例えば発癌性細胞が、標的細胞である。細菌、ウイルスおよび真菌もまた、標的細胞であってよい。感染された組織細胞もまた、標的細胞であってよい。
【0018】
用語「細胞型」は、本明細書において、標的細胞が由来する型またはａｒｃ型に関係する。例えば乳癌細胞は、乳房でのみ見出される細胞を起源とする。別の例は、薬物感受性の起源細菌（ａｒｃ型）－ クレブシエラ・ニューモニア（ＫＰ）を起源とする薬物耐性菌ストリングクレブシエラ・ニューモニア／カルバペネマーゼ（ＫＰＣ）である。
【0019】
用語「培養」は、少なくとも１種の培養物に関係する。用語「培養」はまた、複数の培養物に関係してもよく、さらに異なるブロス培地およびブロス条件を利用して生育された多数の細胞培養を指してもよい。例えばＫＰＣは、Ｍｕｅｌｌｅｒ Ｈｉｎｔｏｎブロス（ＭＢ）またはトリプティックソイブロス（ＴＳＢ）で培養され得る。
【0020】
用語「ＶＯＣ」は、インビボおよび／またはインビトロ試料（例えば、呼吸試料、尿試料、血液試料および／または培養試料）で見出される任意の化学化合物または複数の化合物を指す。例えば用語「ＶＯＣ」は、炭化水素、エステル、アルデヒドおよびケトンなどの揮発性有機化合物に関してよく、さらにジメチルスルフィドなどの揮発性含硫化合物を指してもよい。用語「ＶＯＣ」はさらに、複雑な分子代謝産物および／または生物学的エレメントに関してよい。例えばタンパク質、抗体、酵素、ＲＮＡおよびＤＮＡ。
【0021】
用語「ＶＯＣ放出データ」は、少なくとも、選択されたＶＯＣまたは複数のＶＯＣの存在または非存在に関係する。ＶＯＣ放出データはさらに、試料中の全ての、または選択されたＶＯＣの濃度レベルを指してよい。ＶＯＣ放出データはさらに、試料中の選択されたＶＯＣまたは複数のＶＯＣの質量スペクトル、イオン可動性、および／または保持時間（即ち、ＧＣカラムからの溶出時間）に関係してよい。ＶＯＣ放出データはまた、試料中の全てのＶＯＣの別個での、または組み合わせた全質量スペクトル（分子イオンおよび断片）、イオン可動性、および／または保持時間に関係してもよい。例えばガスクロマトグラフィー・高電界非対称波形イオン移動度分光分析・質量分析（ＧＣ－ＦＡＩＭ－ＭＳ）などの分析装置は、検出された各ＶＯＣのＧＣ保持時間分離情報、質量スペクトルおよびイオン移動度情報を提供する。ＶＯＣ放出データは、パーツ・パー・ミリオン（ｐｐｍ）、パーツ・パー・ビリオン（ｐｐｂ）、パーツ・パー・トリリオン（ｐｐｔ）などの単位で提供されてよい。ＶＯＣ放出データはさらに、カウント速度、例えば部／秒、ｐｐｍ／秒などで提供されてよい。ＶＯＣ放出データは、例えばベクトルまたは行列の形で表現されてよい。
【0022】
用語「ＶＯＣプロファイル」は、対応する代謝的、同化的、異化的、遺伝子的および／または医学的病状（例えば、健常人、非健常人、発癌過程、代謝過程、癌タイプ、細菌、ウイルスまたは真菌）に関連づけられたＶＯＣ放出データに関係する。ＶＯＣプロファイルは、ＶＯＣ濃度レベルに関係してよく、代わりまたは追加として、以下にさらに説明される通り、選択されたＶＯＣ濃度レベルの間の比率、またはＶＯＣ放出データに出現したＶＯＣの幾つかもしくは全てにより作成されたパターンに関係してよい。ＶＯＣプロファイルは、対応する代謝的、同化的、異化的、遺伝的および／または医学的病状に関連づけられたＶＯＣ放出のテンプレートとして働き得る。本明細書における用語「健常ＶＯＣプロファイル」は、健常患者に関係するＶＯＣ放出データ（即ち、以下の：呼吸、体液または細胞培養物の少なくとも１つから）の加重平均に関係する。同様に用語「標的細胞ＶＯＣプロファイル」は、標的に関係するＶＯＣ放出データ（即ち、以下の：呼吸、体液または細胞培養物の少なくとも１つから）の加重平均に関係する。用語「動的差分ＶＯＣプロファイル」は、各プロファイル（即ち、健常プロファイル、標的プロファイル）のＶＯＣ放出データの範囲、および／または健常ＶＯＣプロファイルと標的ＶＯＣプロファイルの間の範囲に関係する。本明細書において、ＶＯＣ放出データ、健常ＶＯＣプロファイル、標的ＶＯＣプロファイルおよび差分ＶＯＣプロファイルという用語は、関連の用語を記載する形容詞の次に来てよく、例えば「ＭＣＤ前標的細胞ＶＯＣプロファイル」であってよい。
【0023】
ここで図１を参照し、それは、開示された技術の実施形態により構築され効力を発揮する、人の呼吸、体液、細胞培養物の少なくとも１つにおける化学物質の排出と、遺伝的または医学的病状の対応する表現とを関連づけるための、およびこれらの関連性を診断に利用するための、および／または処置の有効性を決定するための、および／または処置の選択を決定するための、全体として１００で参照されるシステムの概略的実例である。システムは、分析装置１０２と、データベース１０４と、プロセッサ１０６とを含む。システムはさらに、ユーザインターフェース１０８を含んでよい。プロセッサ１０６は、分析装置１０２に、データベース１０４に、かつユーザインターフェース１０８に、連結される。
【0024】
分析装置１０２は、質量分析計（ＭＳ）、イオン移動度分光分析計（ＩＭＳ）、ガスクロマトグラフ（ＧＣ）、ＭＳとＧＣとＩＭＳとの様々な組み合わせ、または試料中のＶＯＣ被分析物の同定および／もしくは定量を提供する任意の他の装置であってよい。分析装置１０２は、例えば、トリプル四重極ガスクロマトグラフィー・質量分析計（ＧＣ－ＭＳ／ＭＳ）であり、それは、サーマルディソルバー（ｔｈｅｒｍａｌ ｄｉｓｓｏｌｖｅｒ）を含んでよく、かつ選択されたイオンモニタリングＭＳモードで動作する。あるいは分析装置１０２は、較正されたプロトン移動反応・飛行時間型質量分析計（ＰＴＲ－ＴＯＦＭＳ）または較正された選択イオンフローチューブ質量分析計（ＳＩＦＴ－ＭＳ）、高電界非対称波形イオン移動度分光分析（ＦＡＩＭＳ）、ガスクロマトグラフ光イオン化検出器、または高電界非対称波形イオン移動度分光分析・飛行時間型質量分析計（ＦＡＩＭＳ－ＴＯＦＭＳ）、またはガスクロマトグラフ・四重極・飛行時間型質量分析計（ＧＣ－ＱＴＯＦ）、またはガスクロマトグラフＯｒｂｉｔｒａｐ（例えば、ＧＣ－ｅｘａｃｔｉｖｅ）、またはガスクロマトグラフ・四重極質量分析計Ｏｒｂｉｔｒａｐ（ＧＣ－Ｑ Ｅｘａｃｔｉｖｅ）分析装置であってよい。分析装置１０２は、患者１１０の呼吸または体液中の様々な化学物質、具体的にはＶＯＣの測定結果を取得するために用いられる。分析装置１０２はさらに、細胞培養物１１２中の様々な化学物質の測定結果を取得するために用いられる。分析装置１０２は、プロセッサ１０６に生の測定結果を提供する。
【0025】
プロセッサ１０６は、以下にさらに詳述される通り、化学物質の排出と、対応する代謝過程、同化過程、異化過程、遺伝子的病状よび／または医学的病状および／または病理学的病状とを関連づける。プロセッサ１０６はさらに、同じく下の記載において詳述される通り、診断のために、処置の有効性を決定するために、および適切な処置を選択するために、これらの関連性を利用する。
【0026】
ここで図２Ａおよび２Ｂを参照し、それらは、開示された技術の別の実施形態による、それぞれ全体として１２０で参照されるＶＯＣ放出データ、および全体として１３０で参照される差分ＶＯＣプロファイルの概略的実例である。図２Ａを参照すると、水平軸は、測定されている選択されたＶＯＣを表し、垂直軸は、濃度レベルを表す。上述の通り、濃度レベルは、ＶＯＣ分子のパーツ・パー表記（例えば、ｐｐｍ、ｐｐｂ、ｐｐｔの表記）で、またはカウント速度として測定されてよい。一般に、典型的な人の呼吸および体液中に排泄される、または見出される１８００種を超える異なるＶＯＣが存在する。しかし、これらのＶＯＣの全てが、必ずしも測定されるとは限らない。
【0027】
図２Ｂを参照すると、動的差分ＶＯＣプロファイル１３０は、健常および標的細胞培養物のＶＯＣ放出データと、呼吸および／または体液中に存在すると予測されるＶＯＣ濃度レベルと、呼吸および／または体液中で測定されたＶＯＣ濃度レベルから決定される健常および標的ＶＯＣプロファイルにより定義される。図２Ｂにおいて、記号「Ｘ」１３２Ｔは、健常細胞培養物から測定されたＶＯＣ濃度レベルを表す記号「Ｘ」１３２Ｈに比べた、標的細胞培養物から測定された相対的ＶＯＣ濃度レベルを表す。線１３４Ｔ、および線１３５Ｈの上の正方形１３６の部分は、標的細胞の発現または過剰発現を有する患者における呼吸および／または体液および／または細胞培養物中で観察されると予測される標的ＶＯＣ濃度レベルを表す。線１３４Ｈ、および線１３５Ｔの下の正方形１３６の部分は、標的細胞の発現または過剰発現を有さない患者の呼吸および／または体液および／または細胞培養物中で観察されると予測される健常ＶＯＣ濃度レベルを表す。予測されるＶＯＣ濃度レベルは、拡散モデル（例えば、Ｆａｒｈｉの方程式または改変Ｆａｒｈｉモデル、両者とも以下でさらに説明される）および細胞生育方程式を、健常および標的細胞培養物から測定されたＶＯＣ濃度レベルに当てはめることにより、決定される。正方形１３６は、健常患者、および標的細胞の発現または過剰発現を有する患者において、呼吸および／または体液から測定されたＶＯＣ放出データの範囲を表す。線１３５Ｔは、健常患者群で測定された最高濃度レベルを表す。線１３５Ｈは、標的細胞の発現または過剰発現を有する患者群で測定されたＶＯＣの最低濃度レベルを表す。線１３５Ｔと線１３５Ｈの間の範囲は、呼吸、体液または細胞培養物中のＶＯＣの最大正常ＶＯＣ表現と標的細胞ＶＯＣ表現の間の閾値を表す。点１３８Ｈ～１３８Ｔの間の範囲は、呼吸および／または体液の中に放出されたＶＯＣの動的範囲である。図２Ａに示される通り、例えば、測定された濃度レベルが閾値未満である場合、測定されたＶＯＣの全てが、ＶＯＣプロファイル１３０に含まれるとは限らない。
【0028】
ＶＯＣプロファイルデータベースの構築
ここで図３Ａ、３Ｂおよび３Ｃを参照し、それらは、開示された技術のさらなる実施形態により効力を発揮する、選択された集団においてＶＯＣ放出を対応する癌タイプに関連づけるための例示的方法の概略的実例である。手順１５０において、呼吸および体液（例えば、血液、尿または汗）試料の少なくとも１つが、各選択された癌タイプのために複数の患者から取得される。用語「癌タイプ」は、癌のタイプ（例えば、卵巣、乳房、膀胱、皮膚、結腸ほか）および癌の遺伝子サブタイプ（例えば、ＨＥＲ２＋、ＨＥＲトリプルネガティブほか）に関係する。癌タイプは試料が取得される前に分かっているため、各呼吸および体液試料は、対応する癌タイプに関連づけられる。手順１５０の後、方法は、手順１６０に進む。
ここで図３Ａ、３Ｂおよび３Ｃを参照し、それらは、開示された技術のさらなる実施形態により効力を発揮する、選択された集団においてＶＯＣ放出を対応する癌タイプに関連づけるための例示的方法の概略的実例である。手順１５０において、呼吸および体液（例えば、血液、尿または汗）試料の少なくとも１つが、各選択された癌タイプのために複数の患者から取得される。用語「癌タイプ」は、癌のタイプ（例えば、卵巣、乳房、膀胱、皮膚、結腸ほか）および癌の遺伝子サブタイプ（例えば、ＨＥＲ２＋、ＨＥＲトリプルネガティブほか）に関係する。癌タイプは試料が取得される前に分かっているため、各呼吸および体液試料は、対応する癌タイプに関連づけられる。手順１５０の後、方法は、手順１６０に進む。
【0029】
手順１５２では、各選択された癌タイプのために、標的細胞試料が、複数の患者から取得される。図３Ａ～３Ｃで提示された例において、標的細胞は、それぞれの細胞型の発癌性細胞である。これらの標的細胞試料は、例えば生検手順により、取得される。手順１５２の後、方法は、手順１６２に進む。
【0030】
手順１５４では、標的細胞と同じ細胞型の健常細胞の試料が、複数の患者から取得される。これらの健常細胞試料もまた、例えば生検手順により、取得されてよい。手順１５４の後、方法は、手順１６２に進む。
【0031】
手順１５６では、標的細胞の同じ型の対照細胞の試料が、対照群から取得される。対照細胞は、対照群から取得された健常細胞である。対照細胞もまた、例えば生検手順により、取得されてよい。手順１５６の後、方法は、手順１６２に進む。
【0032】
手順１５８では、呼吸および／または体液の試料が、対照群から取得される。手順１５８の後、方法は、手順１６４に進む。
【0033】
手順１６０では、患者の呼吸および体液試料の少なくとも１つのＶＯＣ放出データが、取得される。図１を参照すると、分析装置１０２は、呼吸および体液の少なくとも１つの放出データを取得する。手順１６０の後、方法は、手順１７４に進む。
【0034】
手順１６２では、標的細胞、健常細胞、および対照細胞の遺伝子配列が、決定される。その後、これらの遺伝子配列は、選択された癌タイプの既知の発癌性遺伝子変異に従って分類される。例えば現在、３１５種を超える既知の癌誘発性変異が存在する。これらの手順はまた、分子分類と称される。手順１６２の後、方法は、手順１６６に進む。
【0035】
手順１６４では、対照群の呼吸試料および／または体液試料中に放出されたＶＯＣのＶＯＣ放出データが、取得される。図１を参照すると、分析装置１０２は、対照群の呼吸および体液の少なくとも１つの放出データを取得する。手順１６４の後、方法は、手順１７６に進む。
【0036】
手順１６６では、標的細胞、健常細胞、および対照細胞試料が、培養される。手順１６６の後、方法は、手順１６８に進む。
【0037】
手順１６８では、標的細胞培養物、健常細胞培養物、および対照細胞培養物に関係するＶＯＣ放出データが、それぞれの培養物から取得される。図１を参照すると、分析装置１０２は、標的細胞培養物に関係する放出データを取得し、健常細胞培養物および対照細胞培養物は、それぞれの培養物から取得される。手順１６８の後、方法は、手順１７０に進む。
【0038】
手順１７０では、各遺伝子配列について、各遺伝子変異のそれぞれの、標的細胞培養物ＶＯＣ放出データ、健常細胞培養物ＶＯＣ放出データ、および対照細胞培養物ＶＯＣ放出データからの標的細胞ＶＯＣプロファイル、健常細胞ＶＯＣプロファイル、および対照細胞ＶＯＣプロファイルが決定される。最初に、標的細胞培養物ＶＯＣ放出データ、健常細胞培養物ＶＯＣ放出データ、および対照細胞培養物ＶＯＣ放出データが、フィルタリングされる。一般に、標的および健常細胞は、遺伝子変異に関係しないＶＯＣアーチファクトを生じる場合がある。標的細胞培養物ＶＯＣ放出データおよび健常細胞培養物ＶＯＣ放出データを、互いに、かつ対照細胞ＶＯＣ放出データに比較することが、無関係のＶＯＣアーチファクトの影響を軽減し選択された遺伝子変異に関係したＶＯＣをより良好に識別するために利用される。例えば乳癌の幾つかの例では、健常細胞であっても癌性遺伝子を有する場合があり、かつ／または標的細胞になる過程の半ばにある場合がある。そのような例の幾つかにおいて、癌が完全に活性でない場合もある。それでもこの遺伝子の発現が、対照群から取得された対照細胞培養物ＶＯＣ放出データならびに呼吸および体液試料ＶＯＣ放出データの中に存在しないＶＯＣかもしれない。このため、健常細胞におけるこの遺伝子の発現が、同定されてよい。フィルタリングされた標的細胞培養物ＶＯＣ放出データは、標的細胞培養物ＶＯＣ放出データを、健常細胞培養ＶＯＣ放出データおよび対照細胞培養物ＶＯＣ放出データの両方と比較することにより作成される。その後、フィルタリングされた健常細胞培養物ＶＯＣ放出データは、健常細胞培養物ＶＯＣ放出データを、フィルタリングされた標的細胞培養ＶＯＣ放出データおよび対照細胞培養物ＶＯＣ放出データの両方と比較することにより作成される。この後、フィルタリングされた対照細胞培養物ＶＯＣ放出データは、対照細胞培養物ＶＯＣ放出データをフィルタリングされた健常細胞培養物ＶＯＣ放出データと比較することにより作成される。その後、標的細胞ＶＯＣプロファイルは、フィルタリングされた標的細胞培養物ＶＯＣ放出データをフィルタリングされた健常細胞培養物ＶＯＣ放出データおよびフィルタリングされた対照細胞培養物ＶＯＣ放出データと比較することにより、決定される。健常細胞ＶＯＣプロファイルは、フィルタリングされた健常細胞培養物ＶＯＣ放出データをフィルタリングされた標的細胞培養物ＶＯＣ放出データおよびフィルタリングされた対照細胞培養物ＶＯＣ放出データの両方と比較することにより、決定される。対照細胞ＶＯＣプロファイルは、フィルタリングされた対照細胞培養物ＶＯＣ放出データをフィルタリングされた健常細胞培養物ＶＯＣ放出データと比較することにより、決定される。図１を参照すると、プロセッサ１０６は、各遺伝子配列について、各遺伝子変異それぞれの、標的細胞培養物ＶＯＣ放出データ、健常細胞培養物ＶＯＣ放出データおよび対照細胞培養物ＶＯＣ放出データから、標的細胞ＶＯＣプロファイル、健常細胞ＶＯＣプロファイルおよび対照細胞ＶＯＣプロファイルを決定する。手順１７０の後、方法は、手順１７２および１８０に進む。
【0039】
手順１７２では、予測された標的細胞ＶＯＣプロファイル、予測された健常細胞ＶＯＣプロファイルおよび予測された対照細胞ＶＯＣプロファイルが、各遺伝子変異の標的細胞ＶＯＣプロファイル、健常細胞ＶＯＣプロファイルおよび対照細胞ＶＯＣプロファイルから呼吸および体液中のＶＯＣ濃度レベルを予測することにより、決定される。ＶＯＣ濃度レベルは、Ｆａｒｈｉ方程式または改変Ｆａｒｈｉモデルなどの拡散モデルを利用することにより予測され、それらは両者とも下でさらに詳述される。ＶＯＣプロファイルは対応する遺伝子変異に関連づけられるため、予測されたＶＯＣプロファイルもまた、対応する遺伝子変異に関連づけられる。図１を参照すると、プロセッサ１０６は、予測された標的細胞ＶＯＣプロファイル、予測された健常細胞ＶＯＣプロファイルおよび予測された対照細胞ＶＯＣプロファイルを決定する。手順１７２の後、方法は、手順１７４および１７６に進む。
【0040】
手順１７４では、動的差分ＶＯＣプロファイルが、予測された標的細胞ＶＯＣプロファイルと、予測された健常細胞ＶＯＣプロファイルと、患者の呼吸および体液のＶＯＣ放出データとから作成される。この動的差分ＶＯＣプロファイルは、予測された標的細胞ＶＯＣプロファイルと、予測された健常細胞ＶＯＣプロファイルと、呼吸および体液試料のＶＯＣ放出データの間の誤差を最小にすることにより作成される。各予測された標的細胞ＶＯＣプロファイルおよび予測された健常細胞ＶＯＣプロファイルは、対応する遺伝子変異に関連づけられるため、各動的差分ＶＯＣプロファイルもまた、対応する遺伝子変異に関連づけられる。図１を参照すると、プロセッサ１０６は、各遺伝子変異について動的差分ＶＯＣプロファイルを決定する。手順１７４から、方法は、手順１７８に進む。
【0041】
手順１７６では、動的対照ＶＯＣプロファイルが、予測された対照細胞ＶＯＣプロファイルと、対照群の呼吸および体液のＶＯＣ放出データとから作成される。動的差分ＶＯＣプロファイルと同様に、動的対照ＶＯＣプロファイルは、予測された対照細胞ＶＯＣプロファイルと、対照群の呼吸および体液試料のＶＯＣ放出データの間の誤差を最小にすることにより作成される。図１を参照すると、プロセッサ１０６は、各遺伝子変異について動的対照ＶＯＣプロファイルを決定する。手順１７６から、方法は、手順１７８に進む。
【0042】
手順１７８では、動的差分ＶＯＣプロファイルが、動的対照ＶＯＣプロファイルと比較されて、それらをさらに識別する。図１を参照すると、プロセッサ１０６は、動的差分ＶＯＣプロファイルを動的対照ＶＯＣプロファイルと比較して、それらをさらに識別する。手順１７８から、方法は、手順１８０に進む。
【0043】
手順１８０では、ＶＯＣプロファイルが、データベースに保存される。図１を参照すると、プロセッサ１０６は、動的差分ＶＯＣプロファイルおよび動的対照ＶＯＣプロファイルおよび対応する癌タイプをデータベース１０４に保存する。
【0044】
幾つかの例において、標的および健常細胞のＶＯＣ放出は、処置の前と後で異なっていてよい。例えば、発癌性標的細胞では、大量細胞死（ＭＣＤ）処置（例えば、放射線処置、化学療法処置）が利用され、健常および標的細胞により放出されたＶＯＣは、ＭＣＤ処置の前および後で異なっていてよい。患者により放出されたＶＯＣに及ぼすＭＣＤの影響を決定するために、ＭＣＤは、ＶＯＣアーチファクトを生成しないような方法で（例えば、急速冷凍技術、または紫外線－ＵＶ光技術を利用することにより）細胞培養物において誘導され、ＭＣＤの前およびＭＣＤの後に取得されたＶＯＣ放出はその後、選択された集団について対応する標的細胞に関連づけられる。
【0045】
ここで図４Ａ、４Ｂ、４Ｃおよび４Ｄを参照し、それらは、開示された技術の別の実施形態により効力を発揮する、選択された集団において処置前および処置後にＶＯＣ放出を標的細胞に関連づけるための方法の概略的実例である。手順２００では、呼吸および／または体液試料が、各選択された標的細胞型のために複数の患者から取得される。手順２００の後、方法は、手順２１０に進む。
【0046】
手順２０２では、各選択された標的細胞型のために、標的細胞試料が、複数の患者から取得される。これらの標的細胞試料は、例えば、生検手順により、取得される。手順２０２の後、方法は、手順２１２に進む。
【0047】
手順２０４では、標的細胞と同じ細胞型の健常細胞の試料が、複数の患者から取得される。これらの健常細胞試料もまた、生検手順により取得されてよい。手順２０４の後、方法は、手順２１２に進む。
【0048】
手順２０６では、標的細胞と同じ型の対照細胞の試料が、対照群から取得される。これらの対照細胞試料もまた、生検手順により取得されてよい。手順２０６の後、方法は、手順２１２に進む。
【0049】
手順２０８では、呼吸および／または体液の試料が、対照群から取得される。手順２０８の後、方法は、手順２１４に進む。
【0050】
手順２１０では、呼吸試料および／または体液試料中に放出されたＶＯＣのＶＯＣ放出データが、複数の患者から取得される。図１を参照すると、分析装置１０２は、複数の患者から呼吸および体液の少なくとも１つの放出データを取得する。手順２１０の後、方法は、手順２３６に進む。
【0051】
手順２１２では、標的細胞、健常細胞および対照細胞の遺伝子配列が、決定され、遺伝子配列が、分子分類（遺伝子分類）に従って分類される。手順２１２の後、方法は、手順２１６に進む。
【0052】
手順２１４では、対照群の呼吸試料および／または体液試料中に放出されたＶＯＣのＶＯＣ放出データが、取得される。図１を参照すると、分析装置１０２は、対照群の呼吸および体液の少なくとも１つの放出データを取得する。手順２１４の後、方法は、手順２３４に進む。
【0053】
手順２１６では、標的細胞培養物、健常細胞培養物および対照細胞培養物が、標的細胞、健常細胞、および対照細胞の試料を培養することにより生成される。手順２１６から、方法は、手順２１８および２２０に進む。
【0054】
手順２１８では、標的細胞培養物、健常細胞培養物、および対照細胞培養物に関係するＶＯＣ放出データが、ＭＣＤを誘導する前に取得される。図１を参照すると、分析装置１０２は、ＭＣＤを誘導する前に、標的細胞、健常細胞、および対照細胞のＶＯＣ放出データを取得する。手順２１８の後、方法は、手順２２０および２２２に進む。
【0055】
手順２２０では、各遺伝子変異それぞれの各遺伝子配列についてフィルタリングされたＭＣＤ前標的細胞培養物ＶＯＣ放出データおよびフィルタリングされたＭＣＤ前健常細胞培養物ＶＯＣ放出データ、ならびにフィルタリングされたＭＣＤ前対照細胞培養物ＶＯＣ放出データが作成されて、ＭＣＤを誘導する前に、無関係のＶＯＣアーチファクトの影響を軽減し、選択された遺伝子変異に関係づけられたＶＯＣをより良好に識別する。この目的に向けて、最初に、フィルタリングされたＭＣＤ前標的細胞培養物ＶＯＣ放出データが、標的細胞培養物ＶＯＣ放出データを健常細胞ＶＯＣ放出データおよび対照細胞培養物ＶＯＣ放出データの両方と比較することにより作成され、それらの全てのデータが、ＭＣＤを誘導する前に取得された。その後、フィルタリングされたＭＣＤ前健常細胞培養物ＶＯＣ放出データが、健常細胞ＶＯＣ放出データ（即ち、ＭＣＤを誘導する前に取得された）を、フィルタリングされたＭＣＤ前標的細胞培養物ＶＯＣ放出データおよびＭＣＤを誘導する前に取得された対照細胞培養物ＶＯＣ放出データ（即ち、ＭＣＤを誘導する前に取得された）の両方と比較することにより作成される。この後、フィルタリングされた対照細胞培養物ＶＯＣ放出データが、ＭＣＤを誘導する前に取得された対照細胞培養物ＶＯＣ放出データをフィルタリングされたＭＣＤ前健常細胞培養物ＶＯＣ放出データと比較することにより、決定される。図１を参照すると、プロセッサ１０６は、各遺伝子変異それぞれの各遺伝子配列について、フィルタリングされたＭＣＤ前標的細胞培養物ＶＯＣ放出データ、フィルタリングされたＭＣＤ前健常細胞培養物ＶＯＣ放出データ、およびフィルタリングされたＭＣＤ前対照細胞培養物ＶＯＣ放出データを決定する。手順２２０の後、方法は、手順２２８、２３０および２３１に進む。
【0056】
手順２２２では、大量の細胞死が、標的細胞培養物、健常細胞培養物および対照細胞培養物において誘導される。好ましくはＭＣＤは、ＶＯＣアーチファクトを生成しない手法で（例えば、急速冷凍技術またはＵＶ光技術を利用することにより）誘導される。
【0057】
手順２２４では、標的細胞培養物、健常細胞培養物、および対照細胞培養物に関係するＶＯＣ放出データが、大量の細胞死の後にそれらのそれぞれの培養物から取得される。ＭＣＤの前および後に利用される細胞培養物が同一培養物であることに、留意されたい。図１を参照すると、分析装置１０２は、大量の細胞死の後に、標的細胞、健常細胞および対照細胞のＶＯＣ放出データを取得する。手順２２２の後、方法は、手順２２６に進む。
【0058】
手順２２６では、各遺伝子変異それぞれの、フィルタリングされたＭＣＤ後標的細胞培養物ＶＯＣ放出データおよびフィルタリングされたＭＣＤ後健常細胞培養物ＶＯＣ放出データと、フィルタリングされたＭＣＤ後対照細胞培養物ＶＯＣ放出データとが、無関係のＶＯＣアーチファクトの影響を軽減するために、かつＭＣＤを誘導した後の選択された遺伝子変異に関係づけられたＶＯＣをより良好に識別するために、作成される。最初に、フィルタリングされたＭＣＤ後標的細胞培養物ＶＯＣ放出データが、ＭＣＤを誘導した後に取得された標的細胞培養物ＶＯＣ放出データを、ＭＣＤを誘導した後に取得された健常細胞培養物ＶＯＣ放出データおよびＭＣＤを誘導した後に取得された対照細胞培養物ＶＯＣ放出データの両方と比較することにより作成される。その後、フィルタリングされたＭＣＤ後健常細胞培養物ＶＯＣ放出データが、健常細胞培養物ＶＯＣ放出データ（即ち、ＭＣＤを誘導した後に取得された）を、フィルタリングされたＭＣＤ後標的細胞培養物ＶＯＣ放出データおよび対照細胞培養物ＶＯＣ放出データ（即ち、ＭＣＤを誘導した後に取得されたもの）と比較することにより作成される。この後、フィルタリングされた対照細胞培養物ＶＯＣ放出データが、対照細胞培養物ＶＯＣ放出データ（即ち、ＭＣＤを誘導した後に取得された）をフィルタリングされたＭＣＤ後健常細胞培養物ＶＯＣ放出と比較することにより決定される。図１を参照すると、プロセッサ１０６は、各遺伝子変異それぞれの各遺伝子配列について、フィルタリングされたＭＣＤ後標的細胞培養物ＶＯＣ放出データ、フィルタリングされたＭＣＤ後健常細胞培養物ＶＯＣ放出データおよびフィルタリングされたＭＣＤ後対照細胞培養物ＶＯＣ放出データを決定する。手順２２６の後、方法は、手順２２８、２３０および２３１に進む。
【0059】
手順２２８では、ＭＣＤ前標的細胞ＶＯＣプロファイルおよびＭＣＤ後標的細胞ＶＯＣプロファイルが、フィルタリングされたＭＣＤ前標的細胞培養物ＶＯＣ放出データおよびフィルタリングされたＭＣＤ後標的細胞培養物ＶＯＣ放出データから決定される。図１を参照すると、プロセッサ１０６は、フィルタリングされたＭＣＳ前標的細胞ＶＯＣ放出データおよびフィルタリングされたＭＣＤ後標的細胞ＶＯＣ放出データから、ＭＣＤ前標的細胞ＶＯＣプロファイルおよびＭＣＤ後標的細胞ＶＯＣプロファイルを決定する。手順２２８の後、方法は、手順２３２に進む。
【0060】
手順２３０では、ＭＣＤ前健常細胞ＶＯＣプロファイルおよびＭＣＤ後健常細胞ＶＯＣプロファイルが、フィルタリングされたＭＣＤ前健常細胞培養物ＶＯＣ放出データおよびフィルタリングされたＭＣＤ後健常細胞培養物ＶＯＣ放出データから決定される。図１を参照すると、プロセッサ１０６は、フィルタリングされたＭＣＤ前健常細胞培養物ＶＯＣ放出データおよびフィルタリングされたＭＣＤ後健常細胞培養物ＶＯＣ放出データから、ＭＣＤ前健常細胞ＶＯＣプロファイルおよびＭＣＤ後健常細胞ＶＯＣプロファイルを決定する。手順２３０の後、方法は、手順２３２に進む。
【0061】
手順２３１では、ＭＣＤ前対照細胞ＶＯＣプロファイルおよびＭＣＤ後対照細胞ＶＯＣプロファイルが、フィルタリングされたＭＣＤ前対照細胞培養物ＶＯＣ放出データおよびフィルタリングされたＭＣＤ後対照細胞培養物ＶＯＣ放出データから決定される。図１を参照すると、プロセッサ１０６は、フィルタリングされたＭＣＤ前対照細胞培養物ＶＯＣ放出データおよびフィルタリングされたＭＣＤ後対照細胞培養物ＶＯＣ放出データから、ＭＣＤ前対照細胞ＶＯＣプロファイルおよびＭＣＤ後対照細胞ＶＯＣプロファイルを決定する。手順２３１の後、方法は、手順２３２に進む。
【0062】
手順２３２では、予測された標的細胞ＶＯＣプロファイル、予測された健常ＶＯＣプロファイルおよび予測された対照細胞ＶＯＣプロファイルが、各遺伝子変異について決定される。予測された標的細胞ＶＯＣプロファイルは、ＭＣＤ前標的細胞ＶＯＣプロファイル、ＭＣＤ後標的細胞ＶＯＣプロファイルから呼吸および体液中のＶＯＣ濃度レベルを予測することにより決定される。予測された健常細胞ＶＯＣプロファイルは、ＭＣＤ前健常細胞ＶＯＣプロファイル、ＭＣＤ後健常細胞ＶＯＣプロファイルから呼吸および体液中のＶＯＣ濃度レベルを予測することにより決定される。予測された対照細胞ＶＯＣプロファイルは、ＭＣＤ前対照細胞ＶＯＣプロファイル、ＭＣＤ後対照細胞ＶＯＣプロファイルから呼吸および体液中のＶＯＣ濃度レベルを予測することにより決定される。ＶＯＣ濃度レベルは、Ｆａｒｈｉ方程式または改変Ｆａｒｈｉモデルなどの拡散モデルを利用することにより予測され、それらは両者とも下でさらに詳述される。図１を参照すると、プロセッサ１０６は、予測された標的細胞ＶＯＣプロファイル、予測された健常細胞ＶＯＣプロファイルおよび予測された対照細胞ＶＯＣプロファイルを決定する。手順２３２の後、方法は、手順２３４、２３６および２４０に進む。
【0063】
手順２３４では、動的対照細胞ＶＯＣプロファイルが、予測された対照細胞ＶＯＣプロファイルと、対照群の呼吸および体液のＶＯＣ放出データとから作成される。動的差分ＶＯＣプロファイルと同様に、動的対照ＶＯＣプロファイルは、予測された対照細胞ＶＯＣプロファイルと、対照群の呼吸および体液試料のＶＯＣ放出データの間の誤差を最小にすることにより作成される。図１を参照すると、プロセッサ１０６は、各遺伝子変異について動的対照ＶＯＣプロファイルを決定する。手順２３４の後、方法は、手順２３８に進む。
【0064】
手順２３６では、動的差分ＶＯＣプロファイルが、各遺伝子変異について、予測された標的細胞ＶＯＣプロファイルと、予測された健常細胞ＶＯＣプロファイルと、呼吸および／または体液試料のＶＯＣ放出データとから作成される。図１を参照すると、プロセッサ１０６は、各遺伝子変異について、予測された標的細胞ＶＯＣプロファイルと、予測された健常細胞ＶＯＣプロファイルと、呼吸および／または体液試料のＶＯＣ放出データとから動的差分ＶＯＣプロファイルを作成する。手順２３６の後、方法は、手順２３８に進む。
【0065】
手順２３８では、動的差分ＶＯＣプロファイルが、動的対照ＶＯＣプロファイルと比較されて、それらをさらに識別する。図１を参照すると、プロセッサ１０６は、動的差分ＶＯＣプロファイルを動的対照ＶＯＣプロファイルと比較して、それらをさらに識別する。手順２３８の後、方法は、手順２４０に進む。
【0066】
手順２４０では、動的差分ＶＯＣプロファイルおよび動的対照ＶＯＣプロファイルが、データベースに保存される。図１を参照すると、プロセッサ１０６は、動的差分ＶＯＣプロファイルおよび動的対照ＶＯＣプロファイルをデータベース１０４に保存する。
【0067】
開示された技術の別の実施形態によれば、患者または複数の患者の身体および／または培養物からのＶＯＣ放出が、例えば細菌、ウイルス、真菌などの病原（例えば、正常な細菌叢または病的細菌叢）から生じる既知の病理学的病状に、関連づけられ得る。幾つかの例において（例えば、Ｅ．コリ菌）、これらの病原は体内に自然に存在してよく、病理学的病状は、そのような病原数の増加または減少を特徴とする。病理学的病状はまた、体内の別の細菌または病原に及ぼす処置の効果に関連したＶＯＣアーチファクト（例えば、腸内の正常な細菌叢に及ぼす抗生物質効果に関連したＶＯＣアーチファクト）の結果として、処置前および後に異なるＶＯＣ放出を呈してよい。
【0068】
ここで図５Ａ、５Ｂおよび５Ｃを参照し、それらは、開示された技術のさらなる実施形態により効力を発揮する、ＶＯＣプロファイルを病原から生じた病理学的病状に関連づけるための方法の概略的実例である。
【0069】
手順２５０では、異常なレベルの標的細胞を有する複数の患者からの呼吸試料および／または体液試料の少なくとも１つが、患者が標的細胞に関係する任意の処置を受ける前に（例えば、クレブシエラ・ニューモニエなどの細菌病原の場合には患者が抗生物質を受ける前に）取得され、同じ複数の患者からの呼吸試料および／または体液試料の少なくとも１つが、患者が処置を完了した後に（即ち、病原がもはや兆候的でなくなり、および／またはもはや患者の培養物中に存在しなくなった後に）取得される。処置が成功した後に採取される試料が、処置の効果が完全に減少するのに必要な時間を含む期間の後に採取され、そのため処置に直接的および間接的に関連したＶＯＣアーチファクトがもはや試料中に存在しないことに留意されたい。手順２５０の後、方法は、手順２５８に進む。
【0070】
手順２５２では、正常レベルの標的細胞を有する複数の患者からの呼吸試料および体液試料の少なくとも１つが、取得される。手順２５２の後、方法は、手順２５８に進む。
【0071】
手順２５４では、異常なレベルの標的細胞を有する複数の患者からの標的細胞試料が、任意の処置の前に取得される。手順２５４の後、方法は、手順２６０に進む。
【0072】
手順２５６では、正常レベルの標的細胞を有する複数の患者からの標的細胞試料が、取得される。手順２５６の後、方法は、手順２６０に進む。
【0073】
手順２５８では、処置の前および後に取得された異常なレベルの標的細胞を有する患者からの呼吸試料および／または体液試料の少なくとも１つの中に放出されたＶＯＣのＶＯＣ放出データが、取得される（即ち、処置が成功した場合）。加えて、正常レベルの標的細胞を有する患者からの呼吸試料および／または体液試料の少なくとも１つの中に放出されたＶＯＣのＶＯＣ放出データもまた、取得される。図１を参照すると、分析装置１０２は、異常なレベルの標的細胞を有する患者から任意の処置の前に取得された呼吸試料および体液試料の少なくとも１つの中に放出されたＶＯＣの放出データと、標的細胞に関係する処置の成功の後に取得された呼吸試料および体液試料の少なくとも１つの中に放出されたＶＯＣの放出データとを取得する（試料は、処置の前および後に同じ複数の患者から取得される）。分析装置１０２はさらに、正常レベルの標的細胞を有する複数の患者から呼吸試料および／または体液試料の少なくとも１つの中に放出されたＶＯＣのＶＯＣ放出データを取得する。異常レベルの標的細胞を有する複数の患者の群、および正常レベルの標的細胞を有する複数の患者の群が、２つの異なる群であることに留意されたい。手順２５８の後、方法は、手順２５９および２８２に進む。
【0074】
手順２５９では、呼吸および／または体液標的ＶＯＣプロファイル、ならびに呼吸および／または体液健常ＶＯＣプロファイルが、決定される。呼吸および／または体液標的ＶＯＣプロファイルは、処置前に異常なレベルの標的細胞を有する複数の患者から取得されたＶＯＣ放出データを、処置に成功した後に異常なレベルの標的細胞を有する同じ複数の患者から取得されたＶＯＣ放出データ、および正常レベルの標的細胞を有する患者から取得されたＶＯＣ放出データの両方と比較することにより決定される。呼吸および／または体液健常ＶＯＣプロファイルは、複数の患者からの呼吸および／または体液ＶＯＣ放出データを、呼吸および／または体液標的ＶＯＣプロファイルと比較することにより決定される。図１を参照すると、プロセッサ１０６は、呼吸および／または体液標的ＶＯＣプロファイルと、呼吸および／または体液健常ＶＯＣプロファイルとを決定する。手順２５９の後、方法は、手順２７４および２７６に進む。
【0075】
手順２６０では、異常なレベルの標的細胞を有する患者、および正常レベルの標的細胞を有する患者の両方からの標的細胞の遺伝子配列が決定され、標的細胞が分類される。異常および正常レベルの標的細胞を有する患者からの標的細胞の遺伝子配列が、分子分類のために決定され、異常なレベルの標的細胞を有する患者からの標的細胞が、変異していたかどうかが、決定される。手順２６０の後、方法は、手順２６２に進む。
【0076】
手順２６２では、標的細胞培養物および正常細胞培養物が、それぞれ異常なレベルの標的細胞を有する患者からの細胞試料、および正常レベルの標的細胞を有する患者からの細胞試料の中の細胞を培養することにより生成される。手順２６２の後、方法は、手順２６４および２６６に進む。
【0077】
手順２６４では、標的および正常細胞培養物中の細胞により放出されたＶＯＣに関係するＶＯＣ放出データが、ＭＣＤを誘導する前に取得される。図１を参照すると、分析装置１０２は、ＭＣＤを誘導する前に、標的および正常細胞培養物により放出されたＶＯＣに関係するＶＯＣ放出データを取得する。手順２６４の後、方法は、手順２６６および２７０に進む。
【0078】
手順２６６では、大量の細胞死が、標的および正常細胞培養物中の細胞に誘導される。先の記載と同様に、ＭＣＤは、ＶＯＣアーチファクトを生成しない手法（例えば、急速冷凍、ＵＶ光）で誘導される。手順２６６の後、方法は、手順２６８に進む。
【0079】
手順２６８では、標的および正常細胞培養物中の細胞により放出されたＶＯＣに関係するＶＯＣ放出データが、ＭＣＤを誘導した後に取得される。ＭＣＤの後にＶＯＣ放出データを取得するのに利用された細胞培養物が、ＭＣＤの前にＶＯＣを取得するのに利用されたものと同じ細胞培養物であることに留意されたい。図１を参照すると、分析装置１０２は、ＭＣＤを誘導した後に細胞培養物により放出されたＶＯＣに関係するＶＯＣ放出データを取得する。手順２６８の後、方法は、手順２７２に進む。
【0080】
手順２７０では、ＭＣＤを誘導する前に取得された標的細胞培養物ＶＯＣ放出データが、ＭＣＤを誘導する前に取得された正常細胞培養物ＶＯＣ放出データと比較されて、それらを識別する。標的細胞培養物ＶＯＣ放出データは、任意の処置の前に異常なレベルの標的細胞を有する患者を起源とする細胞培養物のＶＯＣ放出データに関係する。正常なＶＯＣ放出データは、正常レベルの標的細胞を有する患者を起源とする細胞培養物のＶＯＣ放出データに関係する。図１を参照すると、プロセッサ１０６は、ＭＣＤを誘導する前に標的細胞培養物ＶＯＣ放出データを正常細胞培養物ＶＯＣ放出データと比較して、それらを識別する。手順２７０の後、方法は、手順２７４に進む。
【0081】
手順２７２では、ＭＣＤを誘導した後に取得された標的細胞培養物ＶＯＣ放出データがＭＣＤを誘導した後の正常細胞培養物ＶＯＣ放出データと比較されて、それらを識別する。図１を参照すると、プロセッサ１０６は、ＭＣＤを誘導した後に取得された標的細胞培養物ＶＯＣ放出データを、ＭＣＤを誘導した後に取得された正常細胞培養物ＶＯＣ放出データと比較されて、それらを識別する。手順２７２の後、方法は、手順２７６に進む。
【0082】
手順２７４では、ＭＣＤ前標的細胞ＶＯＣプロファイルおよびＭＣＤ後標的細胞ＶＯＣプロファイルが作成される。これらのプロファイルは、ＭＣＤを誘導する前に取得された標的細胞培養物ＶＯＣ放出データを、ＭＣＤを誘導した後に取得された標的細胞培養物ＶＯＣ放出データならびに呼吸および／または体液標的ＶＯＣプロファイルの両方と比較することにより作成される。図１を参照すると、プロセッサ１０６は、ＭＣＤを誘導する前に取得された標的細胞培養物ＶＯＣ放出データを、ＭＣＤを誘導した後に取得された標的細胞培養物ＶＯＣ放出データならびに呼吸および／または体液標的ＶＯＣプロファイルの両方と比較することにより、ＭＣＤ前標的細胞ＶＯＣプロファイルおよびＭＣＤ後標的細胞ＶＯＣプロファイルを作成する。手順２７４の後、方法は、手順２７８に進む。
【0083】
手順２７６では、ＭＣＤ前正常細胞ＶＯＣプロファイルおよびＭＣＤ後正常細胞ＶＯＣプロファイルが作成される。これらのプロファイルは、ＭＣＤを誘導する前に取得された正常細胞培養物ＶＯＣ放出データを、ＭＣＤを誘導した後に取得された正常細胞培養物ＶＯＣ放出データならびに呼吸および／または体液健常ＶＯＣプロファイルの両方と比較することにより作成される。図１を参照すると、プロセッサ１０６は、ＭＣＤを誘導する前に取得された正常細胞培養物ＶＯＣ放出データを、ＭＣＤを誘導した後に取得された正常細胞培養物ＶＯＣ放出データならびに呼吸および／または体液健常ＶＯＣプロファイルの両方と比較することにより、ＭＣＤ前正常細胞ＶＯＣプロファイルおよびＭＣＤ後正常細胞ＶＯＣプロファイルを作成する。手順２７６の後、方法は、手順２７８に進む。
【0084】
手順２７８では、予測された標的ＶＯＣプロファイルおよび予測された標的ＶＯＣプロファイルが決定される。予測された標的ＶＯＣプロファイルは、ＭＣＤ前標的細胞ＶＯＣプロファイルおよびＭＣＤ後標的細胞ＶＯＣプロファイルから呼吸および体液中の濃度レベルを予測することにより決定される。予測された健常ＶＯＣプロファイルは、ＭＣＤ前およびＭＣＤ後健常ＶＯＣプロファイルから呼吸および体液中の濃度レベルを予測することにより決定される。ＶＯＣ濃度レベルは、Ｆａｒｈｉ方程式または改変Ｆａｒｈｉモデルなどの拡散モデルを利用することにより予測され、それらは両者とも下でさらに詳述される。図１を参照すると、プロセッサ１０６は、予測された標的ＶＯＣプロファイルおよび予測された健常ＶＯＣプロファイルを決定する。手順２７８の後、方法は、手順２８０および２８２に進む。
【0085】
手順２８０では、異常レベルの標的細胞を有する複数の患者からの呼吸および／または体液ＶＯＣ放出データを、正常レベルの標的細胞を有する複数の患者からの呼吸および／または体液ＶＯＣ放出データ、予測された標的ＶＯＣプロファイルならびに予測された健常ＶＯＣプロファイルと比較することにより、標的細胞への患者の応答に関係づけられた異常応答ＶＯＣプロファイルおよび正常応答ＶＯＣプロファイルを作成する。これらの応答正常および異常ＶＯＣプロファイルは、標的細胞への患者の応答（例えば、免疫系、抗体産生）に関係づけられる。図１を参照すると、プロセッサ１０６は、異常レベルの標的細胞を有する複数の患者からの呼吸および／または体液ＶＯＣ放出データを、正常レベルの標的細胞を有する複数の患者からの呼吸および／または体液ＶＯＣ放出データ、予測された標的ＶＯＣプロファイルならびに予測された健常ＶＯＣプロファイルと比較することにより標的細胞への患者の応答に関係づけられた異常応答ＶＯＣプロファイルおよび正常応答ＶＯＣプロファイルを作成する。手順２８０の後、方法は、手順２８２および２８４に進む。
【0086】
手順２８２では、動的差分ＶＯＣプロファイルが、予測された標的ＶＯＣプロファイル、予測された健常ＶＯＣプロファイル、異常応答ＶＯＣプロファイル、異常応答ＶＯＣプロファイル、異常レベルの標的細胞を有する複数の患者からの呼吸および／または体液ＶＯＣ放出データ、ならびに正常レベルの標的細胞を有する複数の患者からの呼吸および／または体液ＶＯＣ放出データから作成される。図１を参照すると、プロセッサ１０６は、動的差分ＶＯＣプロファイルを作成する。手順２８２の後、方法は、手順２８４に進む。
【0087】
手順２８４では、ＶＯＣプロファイルが、データベースに保存される。図１を参照すると、プロセッサ１０６は、ＶＯＣプロファイルをデータベース１０４に保存する。
【0088】
開示された技術の別の実施形態によれば、患者または複数の患者の身体からのＶＯＣ放出が、各選択されたミスマッチ修復遺伝子（ＭＭＲ）遺伝子活性化療法のための動的差分ＶＯＣプロファイルを決定することにより、ＭＭＲ活性化処置への標的細胞の暴露に関連づけられ得る。ここで図６Ａ～６Ｄを参照し、それらは、開示された技術の別の実施形態による、選択されたミスマッチ修復（ＭＭＲ）遺伝子活性化療法のための動的差分ＶＯＣプロファイルを決定するための方法の概略的実例である。
【0089】
手順３００では、各選択された遺伝子のために、呼吸試料および／または体液試料が、ＭＭＲ遺伝子活性化処置を適用する前に複数の患者から取得される。遺伝子は、ＭＭＲ遺伝子活性化療法に適した遺伝子から選択される。手順３００の後、方法は、手順３０２に進む。
【0090】
手順３０２では、呼吸試料および／または体液試料中に放出されたＶＯＣのＶＯＣ放出データが、取得される。図１を参照すると、分析装置１０２は、呼吸試料および／または体液試料のＶＯＣ放出データを取得する。手順３０２から、方法は、手順３４８に進む。
【0091】
手順３０４では、各選択された遺伝子のために、標的細胞試料が、複数の患者から取得される。手順３０４から、方法は、手順３０８に進む。
【0092】
手順３０６では、各選択された遺伝子のために、標的細胞と同じ型の健常細胞試料が、同じ複数の患者から取得される（即ち、標的細胞と健常細胞のセットが、各選択された遺伝子のために複数の患者の各患者から取得される）。手順３０６から、方法は、手順３０８に進む。
【0093】
手順３０８では、２つの標的細胞培養物セットおよび健常細胞培養物が、標的および健常細胞試料から生成される。以下の説明を明確にするために、標的細胞培養物セットの第一のものを「培養物セットＡ」と称し、標的細胞培養物セットの第二のものを「培養物セットＢ」と称する。手順３０８から、方法は、手順３１０に進む。
【0094】
手順３１０では、２つの標的細胞培養物セット（即ち、培養物セットＡおよび培養物セットＢ）および健常細胞培養物中の細胞に関係する処置前ＶＯＣ放出データが、取得される。図１を参照すると、分析装置１０２は、２つの標的細胞培養物および健常細胞培養物に関係するＶＯＣ放出データを取得する。手順３１０から、方法は、手順３１２、３２８、３３０、３３１に進む。
【0095】
手順３１２では、両方の標的細胞培養物セット中の（即ち、培養物セットＡおよび培養物セットＢ中の）標的細胞、および健常細胞培養物中の健常細胞の遺伝子配列が、検証される。ＭＭＲ遺伝子活性化療法のための動的差分ＶＯＣプロファイルを決定する場合、標的細胞の遺伝子配列は、既に知られていて、検証のみがなされるべきであり、健常細胞培養物は、病理学的工程もしくは病状の非存在を確定するため、または工程もしくは病状のレベルを決定するために遺伝子シーケンシングされる。手順３１２から、方法は、手順３１４に進む。
【0096】
手順３１４では、標的細胞それぞれの処置前標的細胞ＶＯＣプロファイル、および健常細胞それぞれの処置前健常細胞ＶＯＣプロファイルが、両方の標的細胞培養物セットの（即ち、培養物セットＡおよび培養物セットＢの）標的細胞培養物ＶＯＣ放出データを、健常細胞培養物の健常細胞培養物ＶＯＣ放出データと比較することにより決定される。図１を参照すると、プロセッサ１０６は、処置前標的ＶＯＣプロファイルおよび処置前健常ＶＯＣプロファイルを決定する。手順３１４から、方法は、手順３１６、３１８、３２０、３４０に進む。
【0097】
手順３１６では、選択されたＭＭＲ遺伝子活性化処置が、２つの標的細胞培養物セットのうちの第一のもの（即ち、培養物セットＡ）の中の細胞に適用される。手順３１６から、方法は、手順３２２に進む。
【0098】
手順３１８では、大量の細胞死が、残留ＶＯＣアーチファクトを発生しない方法で（例えば、急速冷凍技術または紫外線－紫外光技術を標的細胞培養物に利用することにより）、任意の処置に暴露されていない２つの標的細胞培養物セットのうちの第二のもの（即ち、培養物セットＢ）の中の細胞に誘導される。手順３１８から、方法は、手順３２４に進む。
【0099】
手順３２０では、ＭＭＲ遺伝子活性化療法が、健常細胞培養物中の細胞に適用される。手順３２０から、方法は、手順３２６に進む。
【0100】
手順３２２では、標的細胞培養物の第一のセット（即ち、培養物セットＡ）における標的細胞に関係する処置後標的細胞培養物ＶＯＣ放出データが、選択されたＭＭＲ遺伝子活性化処置の適用の後に取得される。図１を参照すると、分析装置１０２は、ＭＭＲ遺伝子活性化処置の適用後に、培養物セットＡの中の標的細胞に関係する処置後標的細胞培養物ＶＯＣ放出データを取得する。手順３２２の後、方法は、手順３２８に進む。
【0101】
手順３２４では、標的細胞培養物の第二のセット（即ち、培養物セットＢ）の中の標的細胞に関係するＭＣＤ後標的細胞培養物ＶＯＣ放出データが、ＭＣＤの誘導後に取得される。図１を参照すると、分析装置１０２は、ＭＣＤの誘導後に培養物セットＢの中の標的細胞に関係するＭＣＤ後標的細胞培養物ＶＯＣ放出データを取得する。手順３２４の後、方法は、手順３３０に進む。
【0102】
手順３２６では、健常細胞培養物に関係する処置後健常細胞培養物ＶＯＣ放出データが、選択されたＭＭＲ遺伝子活性化処置の後に取得される。図１を参照すると、分析装置１０２は、ＭＭＲ遺伝子活性化処置の適用後に、健常細胞培養物に関係する処置後健常細胞培養物ＶＯＣ放出データを取得する。手順３２６の後、方法は、手順３３２に進む。
【0103】
手順３２８では、標的細胞培養物の第一のセット（即ち、培養物セットＡ）の中の標的細胞から取得された標的細胞の処置前標的細胞培養物ＶＯＣ放出データを、標的細胞培養物の第一のセット（即ち、培養物セットＡ）の中の標的細胞から取得された標的細胞の処置後標的細胞培養物ＶＯＣ放出データと比較することにより、ＭＭＲ遺伝子活性化標的ＶＯＣプロファイルを作成する。ＭＭＲ遺伝子活性化標的ＶＯＣプロファイルは、選択されたＭＭＲ遺伝子活性化処置が適用された場合、標的細胞培養物により放出されるＶＯＣに関係する。図１を参照すると、プロセッサ１０６は、標的細胞培養物の第一のセットの中の標的細胞から取得された標的細胞の処置前標的細胞培養物ＶＯＣ放出データを、選択されたＭＭＲ遺伝子活性化療法に供された後の標的細胞培養物の第一のセットの中の標的細胞から取得された標的細胞の処置後標的細胞培養物ＶＯＣ放出データと比較することにより、ＭＭＲ遺伝子活性化標的ＶＯＣプロファイルを作成する。手順３２８の後、方法は、手順３３４に進む。
【0104】
手順３３０では、ＭＣＤ後ＶＯＣプロファイルが、標的細胞培養物の第二のセット（即ち、培養物セットＢ）の中の標的細胞から取得された標的細胞の処置前標的細胞培養物ＶＯＣ放出データを、ＭＣＤが誘導された後の標的細胞培養物の第二のセット（即ち、培養物セットＢ）の中の標的細胞から取得された標的細胞のＭＣＤ後標的細胞培養物ＶＯＣ放出データと比較することにより作成される。ＭＣＤ後標的細胞ＶＯＣプロファイルは、残留ＶＯＣを発生しない方法でＭＣＤが誘導された場合、標的細胞培養物「Ｂ」により放出されるＶＯＣに関係する。図１を参照すると、プロセッサ１０６は、ＭＣＤ前の標的細胞の第二のセットの中の標的細胞から取得された標的細胞の処置前標的細胞培養物ＶＯＣ放出データを、ＭＣＤを誘導した後の標的細胞培養物の第二のセットの中の標的細胞から取得された標的細胞のＭＣＤ後標的細胞培養物ＶＯＣ放出データを比較することにより、ＭＣＤ後標的細胞ＶＯＣプロファイルを作成する。手順３３０の後、方法は、手順３３６に進む。
【0105】
手順３３２では、ＭＭＲ遺伝子活性化健常細胞ＶＯＣプロファイルが、健常細胞の処置前健常細胞培養物ＶＯＣ放出データを健常細胞の処置後ＶＯＣ放出データと比較することにより作成される。ＭＭＲ遺伝子活性化健常細胞ＶＯＣプロファイルは、ＭＭＲ遺伝子活性化処置が適用された場合、健常細胞培養物により放出されるＶＯＣに関係する。図１を参照すると、プロセッサ１０６は、健常細胞の処置前健常細胞培養物ＶＯＣ放出データを、健常細胞の処置後健常細胞培養物ＶＯＣ放出データと比較することにより、ＭＭＲ遺伝子活性化健常細胞ＶＯＣプロファイルを作成する。手順３３２の後、方法は、手順３３８に進む。
【0106】
手順３３４では、予測されたＭＭＲ遺伝子活性化標的細胞ＶＯＣプロファイルが、ＭＭＲ遺伝子活性化標的細胞ＶＯＣプロファイルから呼吸および体液中のＶＯＣ濃度レベルを予測することにより決定される。ＶＯＣ濃度レベルは、Ｆａｒｈｉ方程式または改変Ｆａｒｈｉモデルなどの拡散モデルを利用することにより予測され、それらは両者とも下でさらに詳述される。図１を参照すると、プロセッサ１０６は、予測されたＭＭＲ遺伝子活性化標的細胞ＶＯＣプロファイルを決定する。手順３３４の後、方法は、手順３４２に進む。
【0107】
手順３３６では、予測されたＭＣＤ後標的細胞ＶＯＣプロファイルが、ＭＣＤ後標的細胞ＶＯＣプロファイルからの呼吸および体液中のＶＯＣ濃度レベルを予測することにより決定される。ＶＯＣ濃度レベルは、Ｆａｒｈｉ方程式または改変Ｆａｒｈｉモデルなどの拡散モデルを利用することにより予測され、それらは両者とも下でさらに詳述される。図１を参照すると、プロセッサ１０６は、予測されたＭＣＤ後標的細胞ＶＯＣプロファイルを決定する。手順３３６の後、方法は、手順３４２に進む。
【0108】
手順３３８では、予測されたＭＭＲ遺伝子活性化健常細胞ＶＯＣプロファイルが、ＭＭＲ遺伝子活性化健常細胞ＶＯＣプロファイルから呼吸および体液中のＶＯＣ濃度レベルを予測することにより決定される。ＶＯＣ濃度レベルは、Ｆａｒｈｉ方程式または改変Ｆａｒｈｉモデルなどの拡散モデルを利用することにより予測され、それらは両者とも下でさらに詳述される。図１を参照すると、プロセッサ１０６は、予測されたＭＭＲ遺伝子活性化健常細胞ＶＯＣプロファイルを決定する。手順３３８の後、方法は、手順３４２に進む。
【0109】
手順３４２では、患者のＭＭＲ遺伝子活性化処置が、開始される。手順３４２の後、方法は、手順３４４に進む。
【0110】
手順３４４では、呼吸試料および体液試料の少なくとも１つが、選択されたＭＭＲ遺伝子活性化処置の少なくとも１つの選択された段階の間および／または後に複数の患者から取得される。手順３４４の後、方法は、手順３４６に進む。
【0111】
手順３４６では、患者の呼吸試料および／または体液試料中に放出されたＶＯＣのＶＯＣ放出データが、選択されたＭＭＲ遺伝子活性化処置の少なくとも１つの選択された段階で取得される。図１を参照すると、分析装置１０２は、選択されたＭＭＲ遺伝子活性化処置の少なくとも１つの選択された段階の間および／または後に患者の呼吸試料および／または体液試料中に放出されたＶＯＣのＶＯＣ放出データを取得する。手順３４６の後、方法は、手順３４８に進む。
【0112】
手順３４８では、各選択された遺伝子変異について動的差分ＶＯＣプロファイルが、予測されたＭＭＲ遺伝子活性化標的細胞ＶＯＣプロファイル、予測されたＭＣＤ標的細胞ＶＯＣプロファイル、予測されたＭＭＲ遺伝子活性化健常細胞ＶＯＣプロファイル、ならびに処置前および処置後の複数の患者の呼吸および／または体液ＶＯＣ放出データから作成される。ＭＭＲ遺伝子活性化処置の前に採取された試料からの各患者の呼吸および／または体液ＶＯＣ放出データについて、処置の間または後に採取された試料からの呼吸および／または体液ＶＯＣ放出データが、同じ患者から採取されるべきであることが、留意されなければならない。図１を参照すると、プロセッサ１０６は、予測されたＭＭＲ遺伝子活性化標的細胞ＶＯＣプロファイル、予測されたＭＣＤ標的細胞ＶＯＣプロファイル、予測されたＭＭＲ遺伝子活性化健常細胞ＶＯＣプロファイル、ならびにＭＭＲ遺伝子活性化療法で処置される前および処置される間または後の複数の患者からのＶＯＣ放出データから、動的差分ＶＯＣプロファイルを作成する。手順３４８の後、方法は、手順３５０に進む。
【0113】
手順３５０では、ＶＯＣプロファイルが、データベースに保存される。図１を参照すると、プロセッサ１０６は、ＶＯＣプロファイルをデータベース１０４に保存する。
【0114】
ＶＯＣを測定することはまた、標的細胞が処置抵抗性変異または複数の変異を起こしたかどうかを決定するために利用されてもよい。その上、変異型標的細胞は、同じ処置または異なる処置に供された場合に他の変異を起こしてもよい。異なる処置は、異なる投与量の治療薬による同じタイプの処置（例えば、化学療法、放射線療法または抗生物質）、または異なるタイプの処置であってよい。言い換えれば、処置が、数世代の変異（ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎｓ ｏｆ ｍｕｔａｔｉｏｎｓ）を起こしてよい。例えば肺癌のＴＰ－５３型標的細胞は、１つの処置に供された場合ＫＳＲ型の標的細胞に変異してよい。ＫＳＲ型標的細胞が、同じまたは別の処置に供された場合に、肺癌の別のタイプのオフターゲット細胞に変異してもよい。この目的に向けて、処置抵抗性変異または複数の変異を起こすことが知られた標的細胞培養物のＶＯＣ放出データが、処置抵抗性変異または複数の変異の発症を惹起することが知られた処置に供される前、および供された後に取得される。処置前および処置後の培養物は、同じ培養物である。１種または複数の処置抵抗性変異（遺伝子シーケンシングにより検証される）を起こした標的細胞培養物のＶＯＣ放出データは、処置を適用する前に、培養物のＶＯＣ放出データと比較される。この工程は、同じ処置のために複数回、および／または異なる処置のために複数回、反復されてよい。変異の世代の全てまたは選択された１つの標的細胞ＶＯＣプロファイルを含む複雑な処置抵抗性標的細胞ＶＯＣプロファイルが、作成される。本明細書における標的細胞の「型」という用語は、他の標的細胞から変異し得る、もしくは変異し得ない標的細胞、または過去に処置されている、もしくは処置されていない標的細胞に関係する。ここで図７Ａおよび７Ｂを参照し、それらは、開示された技術のさらなる実施形態により効力を発揮する、選択された処置から処置抵抗性変異を発症した標的細胞のＶＯＣプロファイルを決定するための方法の概略的実例である。
【0115】
手順４００では、処置抵抗性変異を起こすことが知られた選択された型の標的細胞それぞれの細胞培養物が、生成される。手順４００の後、方法は、手順４０２に進む。
【0116】
手順４０２では、標的細胞培養物中の標的細胞により放出されたＶＯＣに関係するＶＯＣ放出データが、処置を施す前に取得される。図１を参照すると、分析装置１０２は、標的細胞培養物からの処置される前の標的細胞により放出されたＶＯＣに関係するＶＯＣ放出データを取得する。手順４０２の後、方法は、手順４０４および手順４１４に進む。
【0117】
手順４０４では、処置抵抗性変異または複数の変異を生成することが知られた処置が、標的細胞培養物に適用される。手順４０４の後、方法は、手順４０６に進む。
【0118】
手順４０６では、例えば顕微鏡走査を利用することにより、処置された標的細胞培養物において、処置抵抗性を発症した標的細胞を同定する。手順４０６の後、方法は、手順４０８に進む。
【0119】
手順４０８では、それぞれの変異型標的細胞培養物が、各同定された処置抵抗性変異型標的細胞のために生成される（即ち、選択された処置を適用した後）。言い換えれば、これらの処置抵抗性変異型標的細胞の新しい培養物が、別に作製され、そのため選択された処置が、追加の処置抵抗性変異を同定するために、新しい培養物に適用され得る。手順４０８の後、方法は、手順４１０に進む。
【0120】
手順４１０では、起こった処置抵抗性変異を同定された標的細胞が、遺伝子シーケンシングされて、変異または複数の変異（即ち、存在する場合）を決定し、かつ処置後標的細胞の分子分類を同定する。手順４１０の後、方法は、手順４１２に進む。
【0121】
手順４１２では、変異型標的細胞に関係するＶＯＣ放出データが、それぞれのミュートされた（ｍｕｔｅｄ）標的細胞培養物から取得される。図１を参照すると、分析装置１０２は、変異型標的細胞培養物からＶＯＣ放出データを取得する。手順４１２の後、方法は、手順４１４に進む。
【0122】
手順４１４では、処置抵抗性標的細胞のＶＯＣプロファイルの作成が、処置前標的細胞培養物ＶＯＣ放出データ（即ち、処置前の標的細胞培養物のもの）を、変異型細胞培養物の変異型標的細胞培養物ＶＯＣ放出データと比較することにより、作成される。図１を参照すると、プロセッサ１０６は、任意の処置前の標的細胞培養物のＶＯＣ放出データを、変異型標的細胞培養物の標的細胞培養物ＶＯＣ放出データと比較することにより、処置抵抗性ＶＯＣプロファイルを作成する。手順４１４の後、方法は、手順４１６に進む。
【0123】
手順４１６では、複雑な処置抵抗性ＶＯＣプロファイルが、決定される。複雑な処置抵抗性ＶＯＣプロファイルは、選択された数の変異世代の処置抵抗性標的細胞ＶＯＣプロファイルからの情報を含む。図１を参照すると、プロセッサ１０６は、複雑な処置抵抗性ＶＯＣプロファイルを決定する。手順４１６の後、方法は、手順４１８に進む。
【0124】
手順４１８では、予測された複雑な処置抵抗性ＶＯＣプロファイルが、複雑な処置抵抗性ＶＯＣプロファイルから呼吸および体液中のＶＯＣ濃度レベルを予測することにより、決定される。ＶＯＣ濃度レベルは、Ｆａｒｈｉ方程式または改変Ｆａｒｈｉモデルなどの拡散モデルを利用することにより予測され、それらは両者とも下でさらに詳述される。図１を参照すると、プロセッサ１０６は、予測された複雑な処置抵抗性ＶＯＣプロファイルを決定する。手順４１８の後、方法は、手順４２０に進む。
【0125】
手順４２０では、予測された処置抵抗性ＶＯＣプロファイルが、データベースに保存される。図１を参照すると、プロセッサ１０６は、予測された処置抵抗性ＶＯＣプロファイルをデータベース１０４に保存する。
【0126】
図７Ａおよび７Ｂに記載された方法が、選択された数の処置または変異またはそれらの両方のために反復され得ることに、留意されたい。複雑な処置抵抗性ＶＯＣプロファイルは、これらの反復のそれぞれからの情報を取り込む。上記の保存された処置抵抗性ＶＯＣプロファイルは、個体の個人向け処置抵抗性ＶＯＣプロファイルを同定するために利用されてよい。
【0127】
個体についてのＶＯＣプロファイルの決定
ＶＯＣプロファイルは、一般的集団についてのＶＯＣプロファイルを決定するのと同様に、個体について決定されてよい。上述の通り、開示された技術によれば、患者または複数の患者の身体からのＶＯＣ放出が、例えば細胞遺伝子変異または複数の変異から生じる対応する癌タイプに、関連づけられ得る。以下は、個々の患者の身体からのＶＯＣ放出を、細胞遺伝子変異から生じる対応する癌タイプに関連づけた例である。しかしながら、この技術は、任意の形態および型の細胞に適用されてよい。
ＶＯＣプロファイルは、一般的集団についてのＶＯＣプロファイルを決定するのと同様に、個体について決定されてよい。上述の通り、開示された技術によれば、患者または複数の患者の身体からのＶＯＣ放出が、例えば細胞遺伝子変異または複数の変異から生じる対応する癌タイプに、関連づけられ得る。以下は、個々の患者の身体からのＶＯＣ放出を、細胞遺伝子変異から生じる対応する癌タイプに関連づけた例である。しかしながら、この技術は、任意の形態および型の細胞に適用されてよい。
【0128】
ここで図８Ａおよび８Ｂを参照し、それらは、開示された技術の別の実施形態により効力を発揮する、個々の患者においてＶＯＣ放出を対応する異常な、または病理学的細胞に関連づけるための例示的方法の概略的実例である。図８Ａおよび８Ｂでは、例示的な病理学的細胞は、癌タイプの形態である。
【0129】
手順４５０では、呼吸および体液（例えば、血液、尿または汗）試料の少なくとも１つが、選択された細胞遺伝子変異のために患者から取得される。細胞遺伝子変異は、癌タイプに関連づけられてよい。用語「癌タイプ」は、癌のタイプ（例えば、卵巣、乳房、膀胱、皮膚、結腸ほか）および癌の遺伝子サブタイプ（例えば、ＨＥＲ２＋、ＨＥＲトリプルネガティブほか）に関係する。癌タイプおよびこの癌を引き起こす遺伝子変異は、試料が取得される前に知られている。取得された呼吸および体液試料は、癌タイプに関連づけられる。手順４５０の後、方法は、手順４５６に進む。
【0130】
手順４５２では、選択された遺伝子変異を呈する標的細胞試料が、患者から取得される。図８Ａおよび８Ｂで提示された例では、標的細胞は、それぞれの遺伝子変異を呈するそれぞれの癌タイプの発癌性細胞である。これらの標的細胞は、例えば生検手順により、取得される。手順４５２の後、方法は、手順４５８に進む。
【0131】
手順４５４では、標的細胞と同じ型の健常細胞の試料が、患者から取得される。これらの健常細胞はまた、例えば生検手順により、取得されてもよい。手順４５４の後、方法は、手順４５８に進む。
【0132】
手順４５６では、呼吸および体液試料の少なくとも１つのＶＯＣ放出データが、取得される。図１を参照すると、分析装置１０２は、呼吸および体液の少なくとも１つの放出データを取得する。手順４５６の後、方法は、手順４６８に進む。
【0133】
手順４５８では、細胞試料中の標的および健常細胞が、培養される。手順４５８の後、方法は、手順４６０に進む。
【0134】
手順４６０では、培養された標的細胞および健常細胞の遺伝子配列が、決定される。その後、細胞試料の分子分類が、既知の遺伝子変異に従って検証される。一般に、患者の標的細胞の遺伝子変異の分類は標的細胞が採取される前に知られているため、この分類は、検証のみを必要とする。例えば現在、３１５種を超える関係する変異が存在する。この手順は、分子分類とも称される。手順４６０の後、方法は、手順４６２に進む。
【0135】
手順４６２では、標的細胞および健常細胞の両方に関係するＶＯＣ放出データが、取得される。図１を参照すると、分析装置１０２は、標的細胞および健常細胞の両方に関係するＶＯＣ放出データを取得する。手順４６２の後、方法は、手順４６４に進む。
【0136】
手順４６４では、選択された遺伝子変異それぞれの（したがってそれぞれの癌タイプの）標的細胞ＶＯＣプロファイル、および健常細胞それぞれの健常細胞ＶＯＣプロファイルが、標的細胞培養物ＶＯＣ放出データを健常細胞培養物ＶＯＣ放出データと比較することにより、決定される。図１を参照すると、プロセッサ１０６は、標的細胞培養物ＶＯＣ放出データを健常細胞培養物ＶＯＣ放出データと比較することにより、標的細胞ＶＯＣプロファイルおよび健常細胞ＶＯＣプロファイルを作成する。手順４６４の後、方法は、手順４６６に進む。
【0137】
手順４６６では、予測された標的細胞ＶＯＣプロファイルが、標的細胞ＶＯＣプロファイルから呼吸および体液中のＶＯＣ濃度レベルを予測することにより決定され、予測された健常細胞ＶＯＣプロファイルが、健常細胞ＶＯＣプロファイルから呼吸および体液中のＶＯＣ濃度レベルを予測することにより決定される。ＶＯＣ濃度レベルは、Ｆａｒｈｉ方程式または改変Ｆａｒｈｉモデルなどの拡散モデルを利用することにより予測され、それらは両者とも下でさらに詳述される。標的細胞ＶＯＣプロファイルは選択された遺伝子変異に関連づけられるため、予測された標的細胞ＶＯＣプロファイルもまた、同じ遺伝子変異に関連づけられる。図１を参照すると、プロセッサ１０６は、標的細胞ＶＯＣプロファイルおよび健常細胞ＶＯＣプロファイルから、予測された標的細胞ＶＯＣプロファイルおよび予測された健常細胞ＶＯＣプロファイルを決定する。手順４６６の後、方法は、手順４６８に進む。
【0138】
手順４６８では、動的差分ＶＯＣプロファイルが、予測された標的細胞ＶＯＣプロファイル、予測された健常細胞ＶＯＣプロファイル、ならびに呼吸および体液のＶＯＣ放出データから作成される。この動的差分ＶＯＣプロファイルは、予測された標的細胞ＶＯＣプロファイルと呼吸および体液試料のＶＯＣ放出データの間の誤差を最小にすることにより、作成される。予測された標的細胞ＶＯＣプロファイルは対応する遺伝子変異に関連づけられるため、動的差分ＶＯＣプロファイルもまた、遺伝子変異に関連づけられる。図１を参照すると、プロセッサ１０６は、動的差分ＶＯＣプロファイルを決定する。手順４６８の後、方法は、手順４７０に進む。
【0139】
手順４７０では、動的差分ＶＯＣプロファイルが、データベースに保存される。図１を参照すると、プロセッサ１０６は、ＶＯＣプロファイルをデータベース１０４に保存する。
【0140】
ＶＯＣプロファイルは、個々の患者における処置の有効性を決定するために利用されてよい。しかし、処置の有効性を決定するためには、患者により放出されるＶＯＣに対する、大量の細胞死（ＭＣＤ）を誘導する処置（例えば、化学療法、放射線療法）の影響が決定される必要がある。この影響は、ＶＯＣアーチファクトを発生しないような方法で（例えば、急速冷凍技術またはＵＶ光技術を利用することにより）細胞培養物中にＭＣＤを誘導すること、ならびにＭＣＤの前と後で、個々の患者においてＶＯＣ放出を対応する標的細胞に関連づけることにより決定される。ここで図９Ａおよび９Ｂを参照し、それらは、開示された技術のさらなる実施形態により効力を発揮する、個々の患者においてＭＣＤの前および後にＶＯＣ放出を対応する標的細胞（例えば、発癌性細胞）に関連づけるための方法の概略的実例である。
【0141】
手順５００では、呼吸および体液（例えば、血液、尿または汗）試料の少なくとも１つのが、選択された標的細胞および／または細胞遺伝子変異のために患者から取得される。上記と同様に、病理学的病状を引き起こす標的細胞型および遺伝子変異は、試料が取得される前に知られている。取得された呼吸および体液試料は、その標的細胞型に関連づけられる。手順５００の後、方法は、手順５０６に進む。
【0142】
手順５０２では、各選択された標的細胞型のために、標的細胞試料が、患者から取得される。標的細胞型は、選択された遺伝子変異を呈する、または病理学的病状を引き起こす標的細胞であってよい。図９Ａおよび９Ｂに提示された例では、標的細胞は、それぞれの遺伝子変異を呈するそれぞれの癌タイプの発癌性細胞である。しかしながら、図９Ａおよび９Ｂに記載された方法は、任意の標的細胞に適用され得る。これらの標的細胞は、例えば生検手順により、取得される。手順５０２の後、方法は、手順５０８に進む。
【0143】
手順５０４では、標的細胞の同じ型の健常細胞の試料が、患者から取得される。これらの健常細胞は、例えば生検手順により、取得されてもよい。手順５０４の後、方法は、手順５０８に進む。
【0144】
手順５０６では、呼吸および体液試料の少なくとも１つのＶＯＣ放出データが、取得される。図１を参照すると、分析装置１０２は、呼吸および体液の少なくとも１つの放出データを取得する。手順５０６の後、方法は、手順５２８に進む。
【0145】
手順５０８では、標的細胞および健常細胞の遺伝子配列が、決定される。その後、遺伝子配列が、選択された癌タイプの既知の発癌性遺伝子変異に従って分類される。この手順は、分子分類とも称される。手順５０８の後、方法は、手順５１０に進む。
【0146】
手順５１０では、細胞試料中の標的および健常細胞が、培養される。手順５１０の後、方法は、手順５１２および５１４に進む。
【0147】
手順５１２では、健常細胞および標的細胞の両方に関係するＶＯＣ放出データが、取得される。図１を参照すると、分析装置１０２は、健常および標的細胞の両方に関係する放出データを取得する。手順５１２の後、方法は、手順５１８に進む。
【0148】
手順５１４では、ＭＣＤが、標的および健常細胞培養物中に誘導される。好ましくはＭＣＤは、ＶＯＣアーチファクトを発生しない手法で（例えば、急速冷凍技術またはＵＶ光技術を利用することにより）誘導される。ＭＣＤが、ＭＣＤ前ＶＯＣ放出データを取得するために用いられたものと同じ標的細胞培養物および健常細胞培養物中に誘導されることが、留意されなければならない。手順５１４の後、方法は、手順５１６に進む。
【0149】
手順５１６では、標的細胞培養物に関係するＶＯＣ放出データ、および健常細胞培養物に関係するＶＯＣ放出データが、ＭＣＤが標的細胞および健常細胞培養物中に誘導された後に、取得される。図１を参照すると、分析装置１０２は、ＭＣＤの後に標的細胞培養物および健常細胞培養物の両方からＶＯＣ放出データを取得する。手順５１６の後、方法は、手順５２０に進む。
【0150】
手順５１８では、標的細胞培養物ＶＯＣ放出データが、ＭＣＤ前に健常細胞培養物ＶＯＣ放出データと比較されて、それらを識別する。図１を参照すると、プロセッサ１０６は、ＭＣＤ前に標的細胞培養物のＶＯＣ放出データを健常細胞培養物のＶＯＣ放出データと比較して、それらを識別する。手順５１８の後、方法は、手順５２２および５２４に進む。
【0151】
手順５２０では、標的細胞培養物ＶＯＣ放出データが、ＭＣＤ後に健常細胞培養物ＶＯＣ放出データと比較されて、それらを識別する。図１を参照すると、プロセッサ１０６は、ＭＣＤ後に標的細胞培養物ＶＯＣ放出データを健常細胞培養物ＶＯＣ放出データと比較して、それらを識別する。手順５２０の後、方法は、手順５２２および５２４に進む。
【0152】
手順５２２では、ＭＣＤ前の標的細胞培養物ＶＯＣ放出データを、ＭＣＤ後の標的細胞培養物ＶＯＣ放出データと比較することにより、ＭＣＤ前標的細胞ＶＯＣプロファイルおよびＭＣＤ後標的細胞ＶＯＣプロファイルを作成する。図１を参照すると、プロセッサ１０６は、ＭＣＤ前の標的細胞培養物ＶＯＣ放出データを、ＭＣＤ後の標的細胞培養物ＶＯＣ放出データと比較することにより、ＭＣＤ前標的細胞ＶＯＣプロファイルおよびＭＣＤ後標的細胞ＶＯＣプロファイルを作成する。手順５２２の後、方法は、手順５２６に進む。
【0153】
手順５２４では、ＭＣＤ前の健常細胞培養物ＶＯＣ放出データを、ＭＣＤ後の健常細胞培養物ＶＯＣ放出データと比較することにより、ＭＣＤ前健常細胞ＶＯＣプロファイルおよびＭＣＤ後健常細胞ＶＯＣプロファイルを作成する。図１を参照すると、プロセッサ１０６は、ＭＣＤ前の健常細胞培養物ＶＯＣ放出データを、ＭＣＤ後の健常細胞培養物ＶＯＣ放出データと比較することにより、ＭＣＤ前健常細胞ＶＯＣプロファイルおよびＭＣＤ後健常細胞ＶＯＣプロファイルを作成する。手順５２４の後、方法は、手順５２６に進む。
【0154】
手順５２６では、予測されたＭＣＤ前標的細胞ＶＯＣプロファイル、予測されたＭＣＤ後標的細胞ＶＯＣプロファイル、予測されたＭＣＤ前健常細胞ＶＯＣプロファイルおよび予測されたＭＣＤ後健常細胞ＶＯＣプロファイルが、決定される。予測されたＭＣＤ前標的細胞ＶＯＣプロファイルおよび予測されたＭＣＤ後標的細胞ＶＯＣプロファイルが、ＭＣＤ前標的細胞ＶＯＣプロファイルおよびＭＣＤ後標的細胞ＶＯＣプロファイルから呼吸および体液中のＶＯＣ濃度レベルを予測することにより、決定される。予測されたＭＣＤ前健常細胞ＶＯＣプロファイルおよび予測されたＭＣＤ後健常細胞ＶＯＣプロファイルが、ＭＣＤ前健常細胞ＶＯＣプロファイルおよびＭＣＤ後健常細胞ＶＯＣ健常細胞ＶＯＣプロファイルから呼吸および体液中のＶＯＣ濃度レベルを予測することにより、決定される。ＶＯＣ濃度レベルは、Ｆａｒｈｉ方程式ｆまたは改変Ｆａｒｈｉモデルなどの拡散モデルを利用することにより予測され、それらは両者とも下でさらに詳述される。ＭＣＤ前標的細胞ＶＯＣプロファイルおよびＭＣＤ後は選択された遺伝子位変異に関連づけられるため、予測されたＭＣＤ前標的細胞ＶＯＣプロファイルおよび予測されたＭＣＤ後標的細胞ＶＯＣプロファイルもまた、同じ遺伝子変異に関連づけられる。図１を参照すると、プロセッサ１０６は、ＭＣＤ前標的細胞ＶＯＣプロファイル、ＭＣＤ後標的細胞ＶＯＣプロファイル、ＭＣＤ前健常細胞ＶＯＣプロファイル、およびＭＣＤ後健常細胞ＶＯＣプロファイルから呼吸および体液中の予測されたＶＯＣ濃度レベルを決定する。手順５２６の後、方法は、手順５２８に進む。
【0155】
手順５２８では、動的差分ＶＯＣプロファイルが、予測されたＭＣＤ前標的細胞ＶＯＣプロファイル、予測されたＭＣＤ後標的細胞ＶＯＣプロファイル、予測されたＭＣＤ前健常細胞ＶＯＣプロファイル、予測されたＭＣＤ後健常細胞ＶＯＣプロファイルならびに呼吸および体液のＶＯＣ放出データから作成される。この動的差分ＶＯＣプロファイルは、予測されたＭＣＤ前標的細胞ＶＯＣプロファイルと、ＭＣＤ後標的細胞ＶＯＣプロファイルと、呼吸および体液試料のＶＯＣ放出データの間の誤差を最小にすることにより、作成される。予測されたＭＣＤ前標的細胞ＶＯＣプロファイルおよびＭＣＤ後標的細胞ＶＯＣプロファイルは対応する遺伝子変異に関連づけられるため、動的差分ＶＯＣプロファイルもまた、それらの遺伝子変異に関連づけられる。図１を参照すると、プロセッサ１０６は、動的差分ＶＯＣプロファイルを決定する。手順５２８の後、方法は、手順５３０に進む。
【0156】
手順５３０では、動的差分ＶＯＣプロファイルが、データベースに保存される。図１を参照すると、プロセッサ１０６は、動的差分ＶＯＣプロファイルをデータベース１０４に保存する。
【0157】
ここで図１０Ａ、１０Ｂおよび１０Ｃを参照し、それらは、開示された技術の別の実施形態により効力を発揮する、選択された処置のために個体の個人向け処置抵抗性ＶＯＣプロファイルを同定するための方法の概略的実例である。手順５５０では、個人向け処置抵抗性ＶＯＣプロファイルが、例えば本明細書の以下の図１３Ａ、１３Ｂ、１３Ｃ、１３Ｄおよび１３Ｅと併せて本明細書の以下に記載された方法に従って、個体について決定される。手順５５０の後、方法は、手順５５２に進む。
【0158】
手順５５２では、処置される個体の標的細胞が、培養される。手順５５２の後、方法は、手順５５４に進む。
【0159】
手順５５４では、標的細胞培養物に関係するＶＯＣ放出データが、処置前に取得される。図１を参照すると、分析装置１０２は、処置前に標的細胞培養物に関係するＶＯＣ放出データを取得する。手順５５４の後、方法は、手順５５６および手順５７０に進む。
【0160】
手順５５６では、少なくとも１つの選択された処置が、標的細胞培養物に施される。選択された処置または複数の処置が１種より多くの薬物および／または治療を含む場合、これらの選択された処置は、別個に、および一緒に、それぞれの標的細胞培養物の異なるセットに適用される。手順５５６の後、方法は、手順５５８および手順５６２に進む。
【0161】
手順５５８では、標的細胞培養物のＶＯＣ放出データが、少なくとも１つの選択された処置が標的細胞培養物に適用された後、取得される。図１を参照すると、分析装置１０２は、少なくとも１つの選択された処置の後に、標的細胞培養物のＶＯＣ放出データを取得する。手順５５８の後、方法は、手順５５９および手順５６８に進む。
【0162】
手順５５９では、処置前標的細胞培養物ＶＯＣ放出データを、少なくとも１つの処置のそれぞれの処置後標的細胞培養物ＶＯＣ放出データと別個に比較することにより、処置前標的細胞ＶＯＣプロファイルおよび処置後標的細胞ＶＯＣプロファイルを作成する。図１を参照すると、プロセッサ１０６は、処置前標的細胞培養物ＶＯＣ放出データを処置後標的細胞培養物ＶＯＣ放出データと比較することにより、処置前標的細胞ＶＯＣプロファイルおよび処置後標的細胞ＶＯＣプロファイルを作成する。手順５５９の後、方法は、手順５６０に進む。
【0163】
手順５６０では、処置前標的細胞ＶＯＣプロファイルおよび処置後標的細胞ＶＯＣプロファイルを比較することによる処置抵抗性変異の同定が、保存された予測された複雑な処置抵抗性ＶＯＣプロファイル（例えば、図７Ａおよび７Ｂと併せて本明細書の先に記載された方法に従って決定されたものなどのプロファイル）と比較される。図１を参照すると、プロセス１０６は、処置抵抗性変異を同定するために、処置前標的細胞ＶＯＣプロファイルおよび処置後標的細胞ＶＯＣプロファイルを、保存された予測された複雑な処置抵抗性ＶＯＣプロファイルと比較する。手順５６０の後、方法は、手順５６２に進む。
【0164】
手順５６２では、対応する処置後標的細胞ＶＯＣプロファイルで処置抵抗性変異を生成することが同定され、かつ保存された予測された複雑な処置抵抗性ＶＯＣプロファイルに出現しない標的細胞が、別個に培養されて、新しい標的細胞培養物を生成する。手順５６２の後、方法は、手順５６６に進む。
【0165】
手順５６４では、処置抵抗性変異を呈する別個に培養された標的細胞（即ち、培養物中で同定されたが、処置後標的細胞ＶＯＣプロファイルが保存された予測された複雑な処置抵抗性ＶＯＣプロファイルと比較された時に同定されない）が、処置抵抗性変異を同定および分類するために、遺伝子シーケンシングされ分子同定を受ける。手順５６４の後、方法は、手順５６６に進む。
【0166】
手順５６６では、新しい標的細胞培養物のＶＯＣ放出データが、取得される。図１を参照すると、分析装置１０２は、新しい標的細胞培養物のＶＯＣ放出データを取得する。手順５６６の後、方法は、手順５６８に進む。
【0167】
手順５６８では、新しい処置後標的細胞ＶＯＣプロファイルが、処置前標的細胞培養物ＶＯＣ放出データを新しい処置後標的細胞培養物ＶＯＣ放出データと比較することにより、決定される。図１を参照すると、プロセッサ１０６は、処置前標的細胞培養物ＶＯＣ放出データを新しい処置後標的細胞培養物ＶＯＣ放出データと比較することにより、新しい処置後標的細胞ＶＯＣプロファイルを決定する。手順５６８の後、方法は、手順５７０に進む。
【0168】
手順５７０では、複雑な個人向け処置抵抗性ＶＯＣプロファイルが、処置前に標的細胞培養物から取得されたＶＯＣ放出データを、処置前標的細胞ＶＯＣプロファイル、処置後標的細胞ＶＯＣプロファイル（即ち、保存された予測された複雑な処置抵抗性ＶＯＣプロファイルを用いて同定された処置抵抗性変異に関係する）、新しい処置後標的細胞ＶＯＣプロファイル（即ち、遺伝子シーケンシングおよび分子同定を用いて同定された変異に関係する）、および新しい標的細胞培養物から取得されたＶＯＣ放出データ（即ち、処置抵抗性を示しした標的細胞に関係する）と比較することにより、決定される。図１を参照すると、プロセッサ１０６は、処置前に標的細胞培養物から取得されたＶＯＣ放出データを、処置前標的細胞ＶＯＣプロファイル、処置後標的細胞ＶＯＣプロファイル、新しい処置後標的細胞ＶＯＣプロファイル、および新しい標的細胞培養物から取得されたＶＯＣ放出データと比較することにより、複雑な個人向け処置抵抗性ＶＯＣプロファイルを決定する。手順５７０の後、方法は、手順５７２に進む。
【0169】
手順５７２では、予測された複雑な個人向け処置抵抗性ＶＯＣプロファイルが、複雑な個人向け処置抵抗性ＶＯＣプロファイルから呼吸および体液中のＶＯＣ濃度レベルを予測することにより、決定される。ＶＯＣ濃度レベルは、Ｆａｒｈｉ方程式または改変Ｆａｒｈｉモデルなどの拡散モデルを利用することにより予測され、それらは両者とも下でさらに詳述される。図１を参照すると、プロセッサ１０６は、予測された複雑な個人向け処置抵抗性プロファイルを決定する。手順５７２の後、方法は、手順５７４に進む。
【0170】
手順５７４では、動的な複雑な処置抵抗性ＶＯＣプロファイルが、個人向け処置有効性ＶＯＣプロファイルを予測された複雑な処置抵抗性ＶＯＣプロファイルへのフィルターとして用いて、処置抵抗性変異に関係しないアーチファクトを軽減することにより、決定される。図１を参照すると、プロセス１０６は、保存された個人向け処置の有効性を利用して予測された複雑な処置抵抗性ＶＯＣプロファイルにおける処置抵抗性変異に関係しないアーファクトを軽減し、動的な複雑な処置抵抗性ＶＯＣプロファイルを決定する。手順５７４の後、方法は、手順５７６に進む。
【0171】
手順５７６では、動的な複雑な個人向け処置抵抗性ＶＯＣプロファイルが、データベースに保存される。図１を参照すると、プロセッサ１０６は、動的な複雑な個人向け処置抵抗性ＶＯＣプロファイルをデータベース１０４に保存する。
【0172】
保存されたＶＯＣプロファイルの用途
ＶＯＣプロファイルの一用途は、個人が発癌性遺伝子変異を有するかどうかを決定すること、およびどの発癌性遺伝子変異が個人において活性であるかをさらに同定すること、である。この目的に向けて、呼吸および／または体液のＶＯＣ放出データが、個人から採取される。その後、このＶＯＣ放出データは、保存された動的差分ＶＯＣプロファイル（例えば、図３Ａ、３Ｂおよび３Ｃと併せて記載された方法に従って決定された動的差分ＶＯＣプロファイル）と比較される。上述の通り、これらの保存された動的差分ＶＯＣプロファイルのそれぞれは、それぞれの遺伝子変異に関連づけられる。ＶＯＣ放出データと、少なくとも１つの保存された動的差分ＶＯＣプロファイルの間に一致が検出された場合、その患者は、発癌性遺伝子変異を有すると同定される。さらに、取得されたＶＯＣ放出データと最良に一致する動的差分ＶＯＣプロファイルに関連づけられた遺伝子変異は、活性遺伝子変異として同定される。
ＶＯＣプロファイルの一用途は、個人が発癌性遺伝子変異を有するかどうかを決定すること、およびどの発癌性遺伝子変異が個人において活性であるかをさらに同定すること、である。この目的に向けて、呼吸および／または体液のＶＯＣ放出データが、個人から採取される。その後、このＶＯＣ放出データは、保存された動的差分ＶＯＣプロファイル（例えば、図３Ａ、３Ｂおよび３Ｃと併せて記載された方法に従って決定された動的差分ＶＯＣプロファイル）と比較される。上述の通り、これらの保存された動的差分ＶＯＣプロファイルのそれぞれは、それぞれの遺伝子変異に関連づけられる。ＶＯＣ放出データと、少なくとも１つの保存された動的差分ＶＯＣプロファイルの間に一致が検出された場合、その患者は、発癌性遺伝子変異を有すると同定される。さらに、取得されたＶＯＣ放出データと最良に一致する動的差分ＶＯＣプロファイルに関連づけられた遺伝子変異は、活性遺伝子変異として同定される。
【0173】
データベース内に保存されたＶＯＣプロファイルは、患者に施された処置の有効性を決定するために用いられてよい。したがって、複数の段階を含み得る長期処置（例えば、化学療法、放射線療法、薬物療法）の間であっても、処置の有効性が、処置前の患者の呼吸および／または体液からＶＯＣ放出データを取得すること、およびデータベース内に保存された動的差分または予測されたＶＯＣプロファイルのどれが取得されたＶＯＣ放出データと一致するかを確定すること、により決定されてよい。呼吸および／または体液のＶＯＣ放出データはまた、選択された処置の少なくとも１つの選択された段階の後（即ち、処置段階の少なくとも１つの間、または処置の終了時、または任意のそれらの組み合わせ）に取得される。選択された処置の少なくとも１つの選択された段階の後に取得されたＶＯＣ放出データはまた、保存された動的差分または予測されたＶＯＣプロファイルおよび処置前に取得されたＶＯＣ放出データの両方と比較されて、施された処置の有効性を確認する。ＶＯＣ放出データが、処置の１つより多くの段階で取得される場合には、それらは、互いと、処置前のＶＯＣ放出データと、および保存されている動的差分または予測されたＶＯＣプロファイルと比較される。患者の処置が既に開始している場合には、処置の有効性は、処置の選択された段階の前および後に患者の呼吸および／または体液のＶＯＣ放出データを取得することにより、決定され得る。処置の選択された段階の前に取得されたＶＯＣ放出データは、処置の選択された段階の後に取得されたＶＯＣ放出データ、および保存された動的差分または予測されたＶＯＣプロファイルと比較されて、処置の有効性を決定する。
【0174】
さらに、上述の通り、ＭＣＤは、ＶＯＣプロファイルを決定する場合に利用される。以下にさらに詳述される通り、ＶＯＣアーチファクトを発生しない手法でのＭＣＤの利用も、処置の有効性を決定する上で利用される。一般に、処置の前および後、または処置の１段階の後に標的細胞により放出されたＶＯＣは、患者により、病状により、およびＶＯＣが取得された時間により異なってよい。例えば、月経中の女性から取得されたＶＯＣおよびその濃度レベルは、その女性が月経中でない時に取得されたＶＯＣおよびその濃度レベルと異なるであろう。さらなる例として、患者は、別の医学的病状（即ち、処置される病状以外）に罹患している場合がある。そのためそのような患者の標的細胞により放出されたＶＯＣ、およびこれらのＶＯＣの濃度レベルは、別の医学的病状に罹患していない患者と異なってよい。
【0175】
処置の前および後、または処置の１段階の後に標的細胞により放出されたＶＯＣは、患者により、病状により、およびＶＯＣが取得された時間により異なり得るため、処置、または施された処置の１段階の後に予期されたＶＯＣ放出に関係する情報（即ち、どのＶＯＣが放出され、その濃度がどれほどであるか）を得ることが、有益である。細胞が死滅すると、それらの膜が崩壊する。膜が崩壊すると、細胞内に「閉じ込められた」ＶＯＣが、放出される。それゆえ、標的細胞が処置され死滅した場合、細胞内に「閉じ込められた」ＶＯＣの濃度レベルが上昇すると予期される。標的細胞においてＶＯＣアーチファクトを発生しない手法でＭＣＤを誘導することが、これらの標的細胞を破壊する。これらの破壊された細胞により放出されたＶＯＣの濃度レベルの測定が、処置時のそれぞれのゲノムおよび医学的病状と共に、特定の患者についての処置の予期される結果を提供する。最適な処置は、患者において全ての標的細胞を破壊すると予期される。したがってＭＣＤに関連するＶＯＣの濃度値（即ち、細胞内に「閉じ込められた」ＶＯＣ）は、処置が効果的であれば上昇する。そのため、処置の後、または処置の１段階の後に標的細胞から得られたＶＯＣのＶＯＣ濃度値と、ＭＣＤが誘導された後に得られたＶＯＣのＶＯＣ濃度値との比較は、処置が予期された結果を実現したかどうかの指標を提供する。処置の有効性の追加的指標として、標的細胞に関連するＶＯＣの濃度値は、処置が効果的であれば減少する。さらに、健常細胞に関連するＶＯＣの濃度値は、処置が効果的であれば不変のままである。処置はさらに、処置抵抗性または変異能がないと、下でさらに詳述される通り決定される場合、効果的である。
【0176】
ここで図１１を参照し、それは開示された技術のさらなる実施形態による、特定患者の乳癌に関連づけられた例示的な３つのＶＯＣ放出データ５８２、５８４および５８６の、全体として５８０で参照されるグラフの概略的実例である。図１１に提示された例において、ＶＯＣ放出データ５８２、５８４および５８６は、乳癌の特定患者に関係する。ＶＯＣ放出データ５８２は、ＭＣＤの後の健常細胞の選択されたＶＯＣのＶＯＣ放出を表す（即ち、下でさらに詳述される通り、直接患者へのまたは培養物へのどちらかの）。ＶＯＣ放出データ５８４は、ＭＣＤ前の標的細胞の選択されたＶＯＣのＶＯＣ放出を表し、ＶＯＣ放出データ５８６は、ＭＣＤ後の標的細胞の選択されたＶＯＣのＶＯＣ放出を表す。図１１に見られる通り、１００と称されるＶＯＣは、ＶＯＣ放出データ５８４における濃度値（即ち、ＭＣＤ前）よりも、ＶＯＣ放出データ５８６（即ち、ＭＣＤの後）において大きな濃度値を呈する。具体的には、図１１に表された例示的な例において、１００と称されるＶＯＣは、３－メチルヘキサンである。したがって、グラフ５８０が関係する特定患者の乳癌の例での最適処置は、図１１に表される通り、３－メチルヘキサンおよび他のＶＯＣの濃度値の増加を示すであろう。図１１で測定された他のＶＯＣは、例えば、２－エチルヘキサノール、５－エチル－３－メチルオキタン、アセトン、エタノール、酢酸エチル、エチルベンゼン、イソノナン、イソプレン、ノナナール、スチレン、トルエンおよびウンデカンである。
【0177】
ここで図１２を参照し、それは、開示された技術のさらなる実施形態により効力を発揮する、処置の有効性を決定するための方法の概略的実例である。
【0178】
手順６００では、呼吸試料および／または体液試料が、処置の少なくとも１段階の前に患者から取得される。手順６００の後、方法は、手順６０２に進む。
【0179】
手順６０２では、呼吸試料および／または体液試料により放出されたＶＯＣのＶＯＣ放出データが、処置の少なくとも１段階の前に取得される。図１を参照すると、分析装置１０２は、呼吸試料および／または体液試料により放出されたＶＯＣのＶＯＣ放出データを取得する。手順６０２の後、方法は、手順６０４および６１０に進む。
【0180】
手順６０４では、取得されたＶＯＣ放出データに対応する保存された動的差分ＶＯＣプロファイル（例えば、図４Ａ～４Ｄ、５Ａ～５Ｃ、６Ａ～６Ｄおよび７Ａ～７Ｂと併せて決定された通り）が同定され、それにより病理学的病状をＶＯＣ放出データに関連づける。同定された、保存された動的差分ＶＯＣプロファイルは、対応する病理学的病状に関連づけられるため、取得されたＶＯＣ放出データもまた、病理学的病状（例えば、対応する発癌性遺伝子変異または病原から生じた病理学的病状）に関連づけられる。一般に、先の記載に従えば、保存された動的差分ＶＯＣプロファイルは、少なくとも１つの標的細胞ＶＯＣプロファイルで構成され、かつ複数の追加的ＶＯＣプロファイルでさらに構成されてよい。図１を参照すると、プロセッサ１０６は、取得されたＶＯＣ放出データに対応する動的差分ＶＯＣプロファイルを同定する。手順６０４の後、方法は、手順６０６に進む。
【0181】
手順６０６では、呼吸試料および／または体液試料が、選択された処置の少なくとも１つの選択された段階の間および／または後に取得される。手順６０６の後、方法は、手順６０８に進む。
【0182】
手順６０８では、呼吸試料および／または体液試料中に放出されたＶＯＣのＶＯＣ放出データが、選択された処置の少なくとも１つの選択された段階の間および／または後に取得される。図１を参照すると、分析装置１０２は、処置の後に呼吸試料および／または体液試料中に放出されたＶＯＣのＶＯＣ放出データを取得する。手順６０８の後、方法は、手順６１０に進む。
【0183】
手順６１０では、処置の有効性が少なくとも、上記処置の上記少なくとも１段階の前に取得された同定された動的差分ＶＯＣプロファイルの中のＶＯＣの濃度値を、処置の少なくとも１段階の間および／または後に取得された同定された動的差分ＶＯＣプロファイルの中のＶＯＣの濃度値と共に決定することにより、分類される。例えば、処置の間、および／または後の同定された動的差分ＶＯＣプロファイルの中のＶＯＣの濃度値が処置の前の同定された動的差分ＶＯＣプロファイルの中のＶＯＣの濃度値に比べて低減される場合、処置は、成功したと分類されてよい。さもなければ処置は、成功しなかったと分類されてよい。新しい変異が起こったかどうかを検出するために、処置前、ならびに処置の間および／または処置後に取得されたＶＯＣ放出データが、データベースに保存された他の動的差分ＶＯＣプロファイルと比較される。新しい変異が起こっていなければ（即ち、他の動的差分プロファイルが、データベースで同定されなければ）、処置は、成功したと見なされてよい。図１を参照すると、プロセッサ１０６は、処置の有効性を決定する。
【0184】
上述の通り、ＶＯＣプロファイルは、選択された処置の選択された段階で処置の有効性を決定するために、および処置を無効にし得る変異の発症を検出するために利用されてもよい。例えば、これらのＶＯＣプロファイルは、化学療法の有効性を決定するために利用されてよい。その上、癌処置の場合、ＶＯＣプロファイルが、処置の間に細胞が別の癌サブタイプに変異して、それにより処置を無効にしたかどうかを決定するのに利用されてよい。
【0185】
ここで図１３Ａ～１３Ｅを参照し、これらは、開示された技術の別の実施形態により効力を発揮する、個体にとっての処置の有効性を決定するための方法の概略的実例である。
【0186】
手順６５０では、呼吸試料および体液試料の少なくとも１つが、選択された処置を適用する前に患者から取得される。手順６５０の後、方法は、手順６５２に進む。
【0187】
手順６５２では、呼吸および体液試料の少なくとも１つのＶＯＣ放出データが、選択された処置の少なくとも１つの選択された段階の前に取得される。選択された処置の少なくとも１つの選択された段階の前に取得された呼吸および／または体液試料のＶＯＣ放出データは、処置前患者ＶＯＣ放出データと称される。図１を参照すると、分析装置１０２は、呼吸試料および／または体液試料の少なくとも１つの放出データを取得する。手順６５２から、方法は、手順７０２に進む。
【0188】
手順６５４では、標的細胞試料が、患者から取得される。手順６５４から、方法は、手順６５８に進む。
【0189】
手順６５６では、標的細胞と同じ型の健常細胞試料が、患者から取得される。手順６５６から、方法は、手順６５８に進む。
【0190】
手順６５８では、標的細胞培養物の２つのセット（即ち、標的細胞培養物「Ａ」および標的細胞培養物「Ｂ」）、および健常細胞培養物の２つのセット（即ち、健常細胞培養物「Ａ」および健常細胞培養物「Ｂ」）が、それぞれ標的細胞試料および健常細胞試料から生成される。各セットは、少なくとも１つの培養物を含む。手順６５８から、方法は、手順６６０に進む。
【0191】
手順６６０では、両方の標的細胞培養物セット（即ち、標的細胞培養物セット「Ａ」および標的細胞培養物セット「Ｂ」）に関係する処置前標的細胞培養物ＶＯＣ放出データ、および両方の健常細胞培養物セット（即ち、健常細胞培養物セット「Ａ」および健常細胞培養物セット「Ｂ」）に関係する処置前健常細胞培養物ＶＯＣ放出データが、取得される。図１を参照すると、分析装置１０２は、両方の標的細胞培養物および両方の健常細胞培養物に関係するＶＯＣ放出データを取得する。手順６６０から、方法は、手順６６２、６８０、６８２、６８４、６８６および６９８に進む。
【0192】
手順６６２では、処置前標的細胞ＶＯＣプロファイルおよび処置前健常細胞ＶＯＣプロファイルが、標的細胞培養物の両方のセット（即ち、標的細胞培養物セット「Ａ」および標的細胞培養物セット「Ｂ」）の処置前標的細胞培養物ＶＯＣ放出データを健常細胞培養物の両方のセット（即ち、健常細胞培養物セット「Ａ」および健常細胞培養物セット「Ｂ」）の処置前健常細胞培養物ＶＯＣ放出データと比較することにより決定される。図１を参照すると、プロセッサ１０６は、処置前標的細胞ＶＯＣプロファイルおよび処置前健常細胞ＶＯＣプロファイルを決定する。手順６６２から、方法は、手順６８０および６９８に進む。
【0193】
手順６６４では、選択された処置が、標的細胞培養物の第一のセット（例えば、標的細胞培養物セット「Ａ」）の中の標的細胞に適用される。手順６６４から、方法は、手順６７２に進む。
【0194】
手順６６６では、大量の細胞死が、残留ＶＯＣアーチファクトを発生しない方法で（例えば、標的細胞培養物に急速冷凍技術または紫外線－紫外光技術を利用することにより）、標的細胞培養物の第二のセット（即ち、標的細胞培養物セット「Ｂ」）の中の標的細胞に誘導される。手順６６６から、方法は、手順６７４に進む。
【0195】
手順６６８では、選択された処置が、健常細胞培養物の第一のセット（即ち、健常細胞培養物セット「Ａ」）の中の健常細胞に適用される。手順６６８から、方法は、手順６７６に進む。
【0196】
手順６７０では、大量の細胞死が、残留ＶＯＣアーチファクトを発生しない方法で（例えば、健常細胞培養物に急速冷凍技術または紫外線－紫外光技術を利用することにより）、健常細胞培養物の第二のセット（例えば、健常細胞培養物セット「Ｂ」）の中の健常細胞に誘導される。手順６７０から、方法は、手順６７８に進む。
【0197】
手順６７２では、標的細胞培養物の第一のセット（即ち、標的細胞培養物セット「Ａ」）の中の標的細胞に関係する処置後標的細胞培養物ＶＯＣ放出データが、処置の適用後に取得される。図１を参照すると、分析装置１０２は、処置の適用後に、標的細胞培養物の第一のセットの中の標的細胞に関係する処置後標的細胞培養物ＶＯＣ放出データを取得する。手順６７２の後、方法は、手順６８０および６９８に進む。
【0198】
手順６７４では、第二の標的細胞培養物（即ち、標的細胞培養物セット「Ｂ」）の中の標的細胞に関係するＭＣＤ後標的細胞培養物ＶＯＣ放出データが、ＭＣＤを誘導した後に取得される。図１を参照すると、分析装置１０２は、ＭＣＤの誘導後に、第二の標的細胞培養物中の標的細胞に関係するＭＣＤ後標的細胞培養物ＶＯＣ放出データを取得する。手順６７４の後、方法は、手順６８２に進む。
【0199】
手順６７６では、健常細胞培養物の第一のセット（即ち、健常細胞培養物セット「Ａ」）の中の細胞に関係する処置後健常細胞培養物ＶＯＣ放出データが、処置の適用後に取得される。図１を参照すると、分析装置１０２は、処置の適用後に、健常細胞培養物の第一のセットの健常細胞に関係する処置後標的細胞培養物ＶＯＣ放出データを取得する。手順６７６の後、方法は、手順６８４に進む。
【0200】
手順６７８では、健常細胞培養物の第二のセット（即ち、健常細胞培養物セット「Ｂ」）の中の細胞に関係するＭＣＤ後健常細胞培養物ＶＯＣ放出データが、ＭＣＤの誘導後に取得される。図１を参照すると、分析装置１０２は、ＭＣＤの誘導後に、健常細胞培養物の第二のセット中の健常細胞に関係するＭＣＤ後健常細胞培養物ＶＯＣ放出データを取得する。手順６７８の後、方法は、手順６８６に進む。
【0201】
手順６８０では、処置誘導性ＭＣＤ標的細胞ＶＯＣプロファイルが、標的細胞培養物の第一のセット（即ち、標的細胞培養物セット「Ａ」）の中の標的細胞の処置前標的細胞培養物ＶＯＣ放出データを、標的細胞培養物の第一のセット（即ち、標的細胞培養物セット「Ａ」）の中の標的細胞の処置後標的細胞培養物ＶＯＣ放出データと比較することにより、作成される。処置誘導性ＭＣＤ標的細胞ＶＯＣプロファイルは、ＭＣＤが選択された処置により誘導された場合、標的細胞培養物セット「Ａ」により放出されたＶＯＣに関係する。図１を参照すると、プロセッサ１０６は、標的細胞培養物の第一のセットの中の標的細胞の処置前標的細胞培養物ＶＯＣ放出データを、標的細胞培養物の第一のセットの中の標的細胞の処置後標的細胞培養物ＶＯＣ放出データと比較することにより、処置誘導性ＭＣＤ標的細胞ＶＯＣプロファイルを作成する。手順６８０の後、方法は、手順６８８および６９８に進む。
【0202】
手順６８２では、ＭＣＤ標的細胞ＶＯＣプロファイルが、標的細胞培養物の第二のセット（即ち、標的細胞培養物セット「Ｂ」）の中の標的細胞の処置前標的細胞培養物ＶＯＣ放出データを、標的細胞培養物の第二のセット（即ち、標的細胞培養物セット「Ｂ」）の中の標的細胞のＭＣＤ後標的細胞培養物ＶＯＣ放出データと比較することにより、作成される。ＭＣＤ標的細胞ＶＯＣプロファイルは、ＭＣＤが残留ＶＯＣアーチファクトを発生しない方法で（例えば、急速冷凍技術または紫外線－紫外光技術を利用することにより）誘導される場合、標的細胞培養物「Ｂ」により放出されたＶＯＣに関係する。図１を参照すると、プロセッサ１０６は、標的細胞培養物の第二のセットの中の標的細胞の処置前標的細胞培養物ＶＯＣ放出データを、標的細胞培養物の第二のセットの中の標的細胞のＭＣＤ後標的細胞培養物ＶＯＣ放出データと比較することにより、ＭＣＤ標的細胞ＶＯＣプロファイルを作成する。手順６８２の後、方法は、手順６９０および６９８に進む。
【0203】
手順６８４では、処置誘導性ＭＣＤ健常細胞ＶＯＣプロファイルが、健常細胞培養物の第一のセット（即ち、健常細胞培養物セット「Ａ」）の中の健常細胞の処置前健常細胞培養物ＶＯＣ放出データを、健常細胞培養物の第一のセット（即ち、健常細胞培養物セット「Ａ」）の中の健常細胞の処置後健常細胞培養物ＶＯＣ放出データと比較することにより、作成される。処置誘導性ＭＣＤ健常細胞ＶＯＣプロファイルは、ＭＣＤが選択された処置により誘導された場合、健常細胞培養物「Ａ」により放出されたＶＯＣに関係する。図１を参照すると、プロセッサ１０６は、健常細胞培養物の第一のセットの中の健常細胞の処置前健常細胞培養物ＶＯＣ放出データを、健常細胞培養物の第一のセットの中の健常細胞の処置後健常細胞培養物ＶＯＣ放出データと比較することにより、処置誘導性ＭＣＤ健常細胞ＶＯＣプロファイルを作成する。
【0204】
手順６８６では、ＭＣＤ健常細胞ＶＯＣプロファイルが、健常細胞培養物の第二のセット（即ち、健常細胞培養物セット「Ｂ」）の中の健常細胞の処置前健常細胞培養物ＶＯＣ放出データを、健常細胞培養物の第二のセット（即ち、健常細胞培養物セット「Ｂ」）の中の健常細胞のＭＣＤ後健常細胞培養物ＶＯＣ放出データと比較することにより、作成される。ＭＣＤ健常細胞ＶＯＣプロファイルは、ＭＣＤが残留ＶＯＣアーチファクトを発生しない方法で（例えば、急速冷凍技術または紫外線－紫外光技術を利用することにより）誘導される場合、健常細胞培養物「Ｂ」により放出されたＶＯＣに関係する。図１を参照すると、プロセッサ１０６は、健常細胞培養物の第二のセットの中の健常細胞の処置前健常細胞培養物ＶＯＣ放出データを、健常細胞培養物の第二のセットの中の健常細胞のＭＣＤ後健常細胞培養物ＶＯＣ放出データと比較することにより、ＭＣＤ健常細胞ＶＯＣプロファイルを作成する。手順６８６の後、方法は、手順６９４に進む。
【0205】
手順６８８では、予測された処置誘導性ＭＣＤ標的細胞ＶＯＣプロファイルが、処置誘導性ＭＣＤ標的細胞ＶＯＣプロファイルから呼吸および／または体液中のＶＯＣ濃度レベルを予測することにより、決定される。ＶＯＣ濃度レベルは、Ｆａｒｈｉ方程式または改変Ｆａｒｈｉモデルなどの拡散モデルを利用することにより予測され、それらは両者とも下でさらに詳述される。図１を参照すると、プロセッサ１０６は、予測された処置誘導性ＭＣＤ標的細胞ＶＯＣプロファイルを決定する。手順６８８の後、方法は、手順６９６に進む。
【0206】
手順６９０では、予測されたＭＣＤ標的細胞ＶＯＣプロファイルが、ＭＣＤ標的細胞ＶＯＣプロファイルから呼吸および／または体液中のＶＯＣ濃度レベルを予測することにより、決定される。ＶＯＣ濃度レベルは、Ｆａｒｈｉ方程式または改変Ｆａｒｈｉモデルなどの拡散モデルを利用することにより予測され、それらは両者とも下でさらに詳述される。図１を参照すると、プロセッサ１０６は、予測されたＭＣＤ標的細胞ＶＯＣプロファイルを決定する。手順６９０の後、方法は、手順６９６に進む。
【0207】
手順６９２では、予測された処置誘導性ＭＣＤ健常細胞ＶＯＣプロファイルが、処置誘導性ＭＣＤ健常細胞ＶＯＣプロファイルから呼吸および／または体液中のＶＯＣ濃度レベルを予測することにより、決定される。ＶＯＣ濃度レベルは、Ｆａｒｈｉ方程式または改変Ｆａｒｈｉモデルなどの拡散モデルを利用することにより予測され、それらは両者とも下でさらに詳述される。図１を参照すると、プロセッサ１０６は、予測された処置誘導性ＭＣＤ健常細胞ＶＯＣプロファイルを決定する。手順６９２の後、方法は、手順６９６に進む。
【0208】
手順６９４では、予測された健常ＭＣＤ ＶＯＣプロファイルが、ＭＣＤ健常細胞ＶＯＣプロファイルから呼吸および／または体液中のＶＯＣ濃度レベルを予測することにより、決定される。ＶＯＣ濃度レベルは、Ｆａｒｈｉ方程式または改変Ｆａｒｈｉモデルなどの拡散モデルを利用することにより予測され、それらは両者とも下でさらに詳述される。図１を参照すると、プロセッサ１０６は、予測されたＭＣＤ健常細胞ＶＯＣプロファイルを決定する。手順６９４の後、方法は、手順６９６に進む。
【0209】
手順６９６では、予測された処置効果差分ＶＯＣプロファイルが、処置前標的細胞ＶＯＣプロファイル、処置前健常細胞ＶＯＣプロファイル、予測された処置誘導性ＭＣＤ健常細胞ＶＯＣプロファイル、予測された処置誘導性ＭＣＤ標的細胞ＶＯＣプロファイル、予測されたＭＣＤ健常細胞ＶＯＣプロファイル、および予測されたＭＣＤ標的細胞ＶＯＣプロファイルから決定される。図１を参照すると、プロセッサ１０６は、予測された処置効果差分ＶＯＣプロファイルを決定する。手順６９６から、方法は、手順７０２に進む。
【0210】
手順６９８では、少なくとも１つの変異および／または病原の動的処置抵抗能差分ＶＯＣプロファイルおよび少なくとも１つの変異率差分ＶＯＣプロファイルが、決定される。最初に、標的細胞培養物セット「Ａ」の中の標的細胞の処置後標的細胞培養物ＶＯＣ放出データが、ＭＣＤ標的細胞ＶＯＣプロファイルおよび処置誘導性ＭＣＤ標的細胞ＶＯＣプロファイルでフィルタリングされて、細胞死関係のＶＯＣを軽減する。フィルタリングされた処置後標的細胞培養物ＶＯＣ放出データは、処置前標的細胞ＶＯＣプロファイルと比較されて、動的処置抵抗能プロファイルを決定する。この処置抵抗能プロファイルにおけるＶＯＣの濃度レベルは、処置を生き残りかつ変異していない細胞の部分の指標である。
【0211】
フィルタリングされた処置後標的細胞培養物ＶＯＣ放出データはさらに、処置前標的細胞ＶＯＣプロファイルでフィルタリングされる。２回フィルタリングされた処置後標的細胞培養物ＶＯＣ放出データは、保存された動的差分ＶＯＣプロファイル（例えば、図３Ａ～３Ｃ、５Ａ～５Ｃおよび６Ａ～６Ｄと併せて本明細書の上で決定されたような）と比較されて、様々な変異および／または病原の変異率差分ＶＯＣプロファイルまたは複数のプロファイルを決定する。これらの変異率差分ＶＯＣプロファイルの中のＶＯＣの濃度レベルは、様々な変異および病原の変異率（即ち、処置の間に変異した細胞の部分、および処置後に出現した新しい変異の数）の指標である。図１を参照すると、プロセッサ１０６は、様々な変異および／または病原の動的処置抵抗能プロファイルおよび変異率差分ＶＯＣプロファイルまたは複数のプロファイルを決定する。手順６９８の後、方法は、手順７１０に進む。
【0212】
手順７０２では、動的処置効果ＶＯＣプロファイルが、予測された処置効果差分ＶＯＣプロファイルと、呼吸試料および／または体液試料中に放出されたＶＯＣのＶＯＣ放出データとから決定される。図１を参照すると、プロセッサ１０６は、動的処置効果ＶＯＣプロファイルを決定する。手順７０２の後、方法は、手順７０４に進む。
【0213】
手順７０４では、患者への選択された処置が、開始される。手順７０４の後、方法は、手順７０６に進む。
【0214】
手順７０６では、呼吸試料および／または体液試料の少なくとも１つが、選択された処置の少なくとも１つの選択された段階の間および／または後に患者から取得される。選択された処置の少なくとも１つの選択された段階の間および／または後に患者から取得された呼吸試料および／または体液試料は、本明細書では処置後患者ＶＯＣ放出データと称される。手順７０６の後、方法は、手順７０８に進む。
【0215】
手順７０８では、選択された処置の少なくとも１つの選択された段階の間および／または後に取得された呼吸試料および／または体液試料中に放出されたＶＯＣの、処置後患者ＶＯＣ放出データである。図１を参照すると、分析装置１０２は、選択された処置の少なくとも１つの選択された段階の間および／または後の呼吸試料および／または体液試料中に放出されたＶＯＣのＶＯＣ放出データを取得する。手順７０８の後、方法は、手順７１０に進む。
【0216】
手順７１０では、個々の患者に施された選択された処置の少なくとも１つの選択された段階の有効性（即ち、個々の個人向け処置の有効性）が、少なくとも、選択された処置の少なくとも１つの選択された段階の前に取得された呼吸および／または体液試料のＶＯＣ放出データと、選択された処置の少なくとも１つの選択された段階の間および／または後に取得され呼吸および／または体液試料のＶＯＣ放出データ（即ち、処置前患者ＶＯＣ放出データおよび処置後患者ＶＯＣ放出データ）とから決定される。選択された処置の選択された段階の有効性を決定するために、以下の事柄が決定される：
・ 処置前患者ＶＯＣ放出データからの、選択された処置の選択された段階の前の処置前標的細胞ＶＯＣプロファイルにおけるＶＯＣの濃度値、
・ 処置後患者ＶＯＣ放出データからの、選択された処置の選択された段階の前の間および／または後の処置前標的細胞ＶＯＣプロファイルにおけるＶＯＣの濃度値、
・ 処置前患者ＶＯＣ放出データからの、選択された処置の選択された段階の前の予測された処置誘導性ＭＣＤ標的細胞ＶＯＣプロファイルにおけるＶＯＣの濃度値、
・ 処置後患者ＶＯＣ放出データからの、選択された処置の選択された段階の間および／または後の予測された処置誘導性ＭＣＤ標的細胞ＶＯＣプロファイルにおけるＶＯＣの濃度値、
・ 処置前患者ＶＯＣ放出データからの、選択された処置の選択された段階の前の予測されたＭＣＤ標的細胞ＶＯＣプロファイルにおけるＶＯＣの濃度値、
・ 処置後患者ＶＯＣ放出データからの、選択された処置の選択された段階の間および／または後の予測されたＭＣＤ標的細胞ＶＯＣプロファイルにおけるＶＯＣの濃度値。
・ 処置前患者ＶＯＣ放出データからの、選択された処置の選択された段階の前の処置前標的細胞ＶＯＣプロファイルにおけるＶＯＣの濃度値、
・ 処置後患者ＶＯＣ放出データからの、選択された処置の選択された段階の前の間および／または後の処置前標的細胞ＶＯＣプロファイルにおけるＶＯＣの濃度値、
・ 処置前患者ＶＯＣ放出データからの、選択された処置の選択された段階の前の予測された処置誘導性ＭＣＤ標的細胞ＶＯＣプロファイルにおけるＶＯＣの濃度値、
・ 処置後患者ＶＯＣ放出データからの、選択された処置の選択された段階の間および／または後の予測された処置誘導性ＭＣＤ標的細胞ＶＯＣプロファイルにおけるＶＯＣの濃度値、
・ 処置前患者ＶＯＣ放出データからの、選択された処置の選択された段階の前の予測されたＭＣＤ標的細胞ＶＯＣプロファイルにおけるＶＯＣの濃度値、
・ 処置後患者ＶＯＣ放出データからの、選択された処置の選択された段階の間および／または後の予測されたＭＣＤ標的細胞ＶＯＣプロファイルにおけるＶＯＣの濃度値。
【0217】
選択された処置の選択された段階は、呼吸試料および体液試料の少なくとも１つに関連づけられた処置患者ＶＯＣ放出データからの処置の選択された段階の間および／または後の予測されたＭＣＤ標的細胞ＶＯＣプロファイルの中のＶＯＣの濃度値が、呼吸試料および体液試料の少なくとも１つに関連づけられた処置前患者ＶＯＣ放出データからの処置の選択された段階の前の予測されたＭＣＤ標的細胞ＶＯＣプロファイルの中のＶＯＣの濃度値よりも大きい場合、効果的と決定される。
【0218】
処置は、処置前標的細胞ＶＯＣプロファイルに関連づけられたＶＯＣの処置前標的細胞培養物のＶＯＣ放出データからの濃度値が、処置前標的細胞ＶＯＣプロファイルに関連づけられたＶＯＣの処置後標的細胞培養物のＶＯＣ放出データからの濃度値よりも大きい場合、効果的とさらに決定される。
【0219】
処置は、呼吸試料および体液試料の少なくとも１つに関連づけられた処置後患者ＶＯＣ放出データからの予測された処置誘導性ＭＣＤ標的細胞ＶＯＣプロファイルに関連づけられたＶＯＣの濃度値が、呼吸試料および体液試料の少なくとも１つに関連づけられた処置前患者ＶＯＣ放出データの予測された処置誘導性ＭＣＤ標的細胞ＶＯＣプロファイルに関連づけられたＶＯＣの濃度値よりも大きい場合、効果的とさらに決定される。
【0220】
さらに、選択された処置の選択された段階の有効性を決定するために、以下の事柄もまた、決定される：
・ 処置前患者ＶＯＣ放出データからの、選択された処置の選択された段階の前の健常細胞に関係する処置前健常細胞ＶＯＣプロファイルにおけるＶＯＣの濃度値、
・ 処置後患者ＶＯＣ放出データから決定される、選択された処置の選択された段階の間および／または後の処置前健常細胞ＶＯＣプロファイルにおけるＶＯＣの濃度値、
・ 処置前患者ＶＯＣ放出データからの、選択された処置の選択された段階の前の予測された処置誘導性ＭＣＤ健常細胞ＶＯＣプロファイルにおけるＶＯＣの濃度値、
・ 処置後患者ＶＯＣ放出データからの、選択された処置の選択された段階の間および／または後の予測された処置誘導性ＭＣＤ健常細胞ＶＯＣプロファイルにおけるＶＯＣの濃度値、
・ 処置前患者ＶＯＣ放出データからの、選択された処置の選択された段階の前の予測されたＭＣＤ健常細胞ＶＯＣプロファイルにおけるＶＯＣの濃度値、
・ 処置後患者ＶＯＣ放出データからの、選択された処置の選択された段階の間および／または後の予測されたＭＣＤ健常細胞ＶＯＣプロファイルにおけるＶＯＣの濃度値。
・ 処置前患者ＶＯＣ放出データからの、選択された処置の選択された段階の前の健常細胞に関係する処置前健常細胞ＶＯＣプロファイルにおけるＶＯＣの濃度値、
・ 処置後患者ＶＯＣ放出データから決定される、選択された処置の選択された段階の間および／または後の処置前健常細胞ＶＯＣプロファイルにおけるＶＯＣの濃度値、
・ 処置前患者ＶＯＣ放出データからの、選択された処置の選択された段階の前の予測された処置誘導性ＭＣＤ健常細胞ＶＯＣプロファイルにおけるＶＯＣの濃度値、
・ 処置後患者ＶＯＣ放出データからの、選択された処置の選択された段階の間および／または後の予測された処置誘導性ＭＣＤ健常細胞ＶＯＣプロファイルにおけるＶＯＣの濃度値、
・ 処置前患者ＶＯＣ放出データからの、選択された処置の選択された段階の前の予測されたＭＣＤ健常細胞ＶＯＣプロファイルにおけるＶＯＣの濃度値、
・ 処置後患者ＶＯＣ放出データからの、選択された処置の選択された段階の間および／または後の予測されたＭＣＤ健常細胞ＶＯＣプロファイルにおけるＶＯＣの濃度値。
【0221】
処置は、上記予測された処置誘導性ＭＣＤ健常ＶＯＣにおけるＶＯＣの呼吸試料および体液試料の少なくとも１つに関連づけられた上記処置後患者ＶＯＣ放出データからの濃度値が、上記予測された処置誘導性ＭＣＤ健常ＶＯＣにおけるＶＯＣの、呼吸試料および体液試料の少なくとも１つに関連づけられた上記処置前患者ＶＯＣ放出データからの濃度値に対して不変のままである場合（例えば、それらの値の差が、所定の閾値内であれば）、効果的と決定される。
【0222】
選択された処置の選択された段階の有効性はさらに、選択された処置の選択された段階の前、ならびに選択された処置の選択された段階の間および／または後の、動的患者処置抵抗能差分ＶＯＣプロファイルにおけるＶＯＣの濃度値および変異率差分ＶＯＣプロファイルにおけるＶＯＣの濃度値から決定されてよい。処置前の動的患者処置抵抗能差分ＶＯＣプロファイルにおけるおよび変異率差分ＶＯＣプロファイルにおけるＶＯＣの濃度値は、処置前患者ＶＯＣ放出データから決定される。
【0223】
選択された処置の選択された段階の間および／または後の動的患者処置抵抗能差分ＶＯＣプロファイルにおけるおよび変異率差分ＶＯＣプロファイルにおけるＶＯＣの濃度値は、処置後患者ＶＯＣ放出データから決定される。選択された処置の選択された段階は、選択された処置の選択された段階の前、ならびに選択された処置の選択された段階の間および／または後の、動的患者処置抵抗能差分ＶＯＣプロファイルにおけるＶＯＣの濃度値が不変のままである場合、効果的と決定される。また、選択された処置の選択された段階は、選択された処置の少なくとも１つの選択された段階の間および／または後の、変異率差分ＶＯＣプロファイルにおけるＶＯＣの濃度値が、選択された処置の選択された段階の前のこれらのＶＯＣの濃度値に比べて不変のままである場合、効果的と決定される。
【0224】
その上、選択された処置の選択された段階は、新しい変異が同定されない場合、効果的と決定される。新しい変異または複数の変異は、処置後患者ＶＯＣ放出データを、保存された動的差分ＶＯＣプロファイルと比較することにより同定される。新しい変異または複数の変異を同定しようと試みる前に、処置後患者ＶＯＣ放出データが、処置前標的細胞ＶＯＣプロファイル、処置誘導性ＭＣＤ標的細胞ＶＯＣプロファイル、およびＭＣＤ標的細胞ＶＯＣプロファイルでフィルタリングされ、それにより処置前標的細胞ＶＯＣプロファイル、処置誘導性ＭＣＤ標的細胞ＶＯＣプロファイル、およびＭＣＤ標的細胞ＶＯＣプロファイルに関連づけられたＶＯＣに関係する情報を軽減する。
【0225】
図１を参照すると、プロセッサ１０６は、個々の患者に施された選択された処置の少なくとも１つの選択された段階の有効性を決定する。
【0226】
保存されたＶＯＣプロファイルの別の用途は、患者および／または培養物中の活性変異と不活性変異とを識別することである。ここで図１４を参照し、それは、開示された技術のさらなる実施形態により効力を発揮する、患者および／または培養物中の活性変異と不活性変異とを識別するための方法の概略的実例である。
【0227】
手順７５０では、呼吸試料および／または体液試料の少なくとも１つが、患者から取得される。手順７５０の後、方法は、手順７５２に進む。
【0228】
手順７５２では、呼吸試料および／または体液試料中に放出されたＶＯＣのＶＯＣ放出データが、取得される。図１を参照すると、分析装置１０２は、呼吸試料および／または体液試料中に放出されたＶＯＣのＶＯＣ放出データを取得する。手順７５２の後、方法は、手順７６６に進む。
【0229】
手順７５４では、標的および健常細胞試料が、患者から取得される。手順７５４の後、方法は、手順７５６に進む。
【0230】
手順７５６では、標的細胞および健常細胞が、遺伝子シーケンシングされ、分子同定を受けて、遺伝子変異を同定する。手順７５６の後、方法は、手順７５８に進む。
【0231】
手順７５８では、標的および健常細胞試料が、培養される。手順７５８の後、方法は、手順７６０に進む。
【0232】
手順７６０では、標的および健常細胞培養物により放出されたＶＯＣに関係するＶＯＣ放出データが、取得される。図１を参照すると、分析装置１０２は、標的および健常細胞培養物により放出されたＶＯＣに関係するＶＯＣ放出データを取得する。手順７６０の後、方法は、手順７６２に進む。
【0233】
手順７６２では、標的細胞ＶＯＣプロファイルが、標的細胞培養物からのＶＯＣ放出データを健常細胞培養物からのＶＯＣ放出データと比較することにより、決定される。図１を参照すると、プロセッサ１０６は、標的細胞培養物からのＶＯＣ放出データを健常細胞培養物と比較することにより、標的細胞ＶＯＣプロファイルを決定する。手順７６２の後、方法は、手順７６４に進む。
【0234】
手順７６４では、標的細胞培養物中の活性変異または複数の変異が、標的細胞ＶＯＣプロファイルを、図３Ａ～３Ｃ、５Ａ～５Ｃ、７Ａ～７Ｂ、８Ａ～８Ｂおよび１０Ａ～１０Ｃと併せて本明細書の先に記載された通り決定された、保存された動的差分ＶＯＣプロファイルと比較することにより、決定される。図１を参照すると、プロセス１０６は、標的細胞ＶＯＣプロファイルをデータベース１０４中のＶＯＣプロファイルと比較することにより、遺伝子シーケンシングにより受け取った変異のリストから、標的細胞培養物中の活性変異または複数の変異を決定する。手順７６４の後、方法は、手順７６６に進む。
【0235】
手順７６６では、患者の活性変異または複数の変異が、患者の呼吸および／または体液ＶＯＣ放出データを、同定された動的差分ＶＯＣプロファイルまたは複数のプロファイルと比較することにより、決定される（即ち、同定された動的差分ＶＯＣプロファイルまたは複数のプロファイルは、標的細胞ＶＯＣプロファイルを保存された動的差分ＶＯＣプロファイルと比較することにより同定された、動的差分ＶＯＣプロファイルに関係する）。さらに、呼吸および／または体液ＶＯＣ放出データは、標的細胞ＶＯＣプロファイルでフィルタリングされる。その上、フィルタリングされた呼吸および／または体液ＶＯＣ放出データは、図３Ａ～３Ｃ、５Ａ～５Ｃ、７Ａ～７Ｂ、８Ａ～８Ｂおよび１０Ａ～１０Ｃと併せて本明細書の先に記載された通り決定された、保存された動的差分ＶＯＣプロファイルと比較される。図１を参照すると、プロセッサ１０６は、患者における活性変異または複数の変異を決定する。
【0236】
保存されたＶＯＣプロファイルの別の用途は、患者にとって最適な処置を決定することである。ここで図１５Ａおよび１５Ｂを参照し、それらは、開示された技術の別の実施形態により効力を発揮する、患者にとって最適な処置を決定するための方法の概略的実例である。
【0237】
手順８００では、標的および健常細胞試料が、患者から取得される。手順８００の後、方法は、手順８０２に進む。
【0238】
手順８０２では、標的細胞培養物の２つのセット（即ち、標的細胞培養物「Ａ」および標的細胞培養物「Ｂ」）、および健常細胞培養物の２つのセット（即ち、健常細胞培養物「Ａ」および健常細胞培養物「Ｂ」）が、それぞれ標的細胞試料および健常細胞試料から生成される。各セットは、少なくとも１つの培養物を含む。手順８０２の後、方法は、手順８０４に進む。
【0239】
手順８０４では、両方の標的細胞培養物のセット（即ち、標的細胞培養物セット「Ａ」および標的細胞培養物セット「Ｂ」）の中の標的細胞により放出されたＶＯＣに関係する処置前標的細胞培養物ＶＯＣ放出データと、両方の健常細胞培養物のセット（即ち、健常細胞培養物セット「Ａ」および健常細胞培養物セット「Ｂ」）の中の健常細胞により放出されたＶＯＣに関係する処置前健常細胞培養物ＶＯＣ放出データとが、取得される。図１を参照すると、分析装置１０２は、両方の標的細胞培養物セットの中の標的細胞からの標的細胞により放出されたＶＯＣに関係する処置前標的細胞培養物ＶＯＣ放出データと、両方の健常細胞培養物セットの中の健常細胞からの健常細胞により放出されたＶＯＣに関係する処置前健常細胞培養物ＶＯＣ放出データとを取得する。手順８０４の後、方法は、手順８０６、８２６、８２８および８３０に進む。
【0240】
手順８０６では、処置前標的細胞ＶＯＣプロファイルおよび処置前健常細胞ＶＯＣプロファイルが、両方の標的細胞培養物セット（即ち、標的細胞培養物セット「Ａ」および標的細胞培養物セット「Ｂ」）からの処置前標的細胞培養物ＶＯＣ放出データを、両方の健常細胞培養物セット（即ち、健常細胞培養物セット「Ａ」および健常細胞培養物セット「Ｂ」）からの処置前健常細胞培養物ＶＯＣ放出データと比較することにより、作成される。図１を参照すると、プロセッサ１０６は、両方の標的細胞培養物セットの中の標的細胞からの標的細胞培養物ＶＯＣ放出データを、両方の健常細胞培養物セットの中の健常細胞からの健常細胞培養物ＶＯＣ放出データと比較することにより、処置前標的細胞ＶＯＣプロファイルおよび処置前健常細胞ＶＯＣプロファイルを決定する。手順８０６の後、方法は、手順８０８、８１０、８２０、８２６、８２８および８３０に進む。
【0241】
手順８０８では、大量の細胞死が、ＶＯＣアーチファクトを発生しない手法で（例えば、急速冷凍技術またはＵＶ光技術を利用することにより）、第一のセットの標的細胞培養物（即ち、標的細胞培養物セット「Ａ」）の中の標的細胞に誘導される。手順８０８から、方法は、手順８１２に進む。
【0242】
手順８１０では、大量の細胞死が、ＶＯＣアーチファクトを発生しない手法で（例えば、急速冷凍技術またはＵＶ光技術を利用することにより）、残留ＶＯＣアーチファクトを発生しない手法で健常細胞培養物の第一のセット（即ち、健常細胞培養物セット「Ａ」）の中の健常細胞に誘導される。手順８１０から、方法は、手順８１４に進む。
【0243】
手順８１２では、標的細胞培養物の第一のセット（即ち、標的細胞培養物セット「Ａ」）の中の標的細胞に関係するＭＣＤ後標的細胞培養物ＶＯＣ放出データが、取得される。図１を参照すると、分析装置１０２は、ＭＣＤの誘導の後、標的細胞培養物「Ａ」の中の標的細胞に関係するＭＣＤ後標的細胞培養物ＶＯＣ放出データを取得する。手順８１２の後、方法は、手順８１６に進む。
【0244】
手順８１４では、健常細胞培養物の第一のセット（即ち、健常細胞培養物セット「Ａ」）の中の健常細胞に関係するＭＣＤ後健常細胞培養物ＶＯＣ放出データが、取得される。図１を参照すると、分析装置１０２は、ＭＣＤの誘導の後、健常細胞培養物「Ａ」の中の健常細胞に関係するＭＣＤ後健常細胞培養物ＶＯＣ放出データを取得する。手順８１４の後、方法は、手順８１８に進む。
【0245】
手順８１６では、ＭＣＤ標的細胞ＶＯＣプロファイルが、処置前標的細胞培養物ＶＯＣ放出データをＭＣＤ後標的細胞培養物ＶＯＣ放出データと比較することにより、作成される。ＭＣＤ標的細胞ＶＯＣプロファイルは、ＭＣＤが残留ＶＯＣアーチファクトを発生しない方法で（例えば、急速冷凍技術またはＵＶ光技術を利用することにより）誘導された場合、標的細胞培養物の第一のセット（即ち、標的細胞培養物セット「Ａ」）の中の標的細胞により放出されたＶＯＣに関係する。図１を参照すると、プロセッサ１０６は、標的細胞培養物の第一のセットの中の標的細胞の処置前標的細胞培養物ＶＯＣ放出データを標的細胞培養物の第一のセットの中の標的細胞のＭＣＤ後標的細胞培養物ＶＯＣ放出データと比較することにより、ＭＣＤ標的細胞ＶＯＣプロファイルを作成する。手順８１６の後、方法は、手順８２６および８２８に進む。
【0246】
手順８１８では、ＭＣＤ健常細胞ＶＯＣプロファイルが、健常細胞培養物の第一のセット（即ち、健常細胞培養物セット「Ａ」）の中の健常細胞の処置前健常細胞培養物ＶＯＣ放出データを健常細胞培養物の第一のセット（即ち、健常細胞培養物セット「Ａ」）の中の健常細胞のＭＣＤ後健常細胞培養物ＶＯＣ放出データと比較することにより、作成される。ＭＣＤ健常細胞ＶＯＣプロファイルは、ＭＣＤが残留ＶＯＣアーチファクトを発生しない方法で（例えば、急速冷凍技術またはＵＶ光技術を利用することにより）誘導された場合、健常細胞培養物「Ａ」により放出されたＶＯＣに関係する。図１を参照すると、プロセッサ１０６は、健常細胞培養物の第一のセットの中の健常細胞の処置前健常細胞培養物ＶＯＣ放出データを健常細胞培養物の第一のセットの中の健常細胞のＭＣＤ後健常細胞培養物ＶＯＣ放出データと比較することにより、ＭＣＤ健常細胞ＶＯＣプロファイルを作成する。手順８１８の後、方法は、手順８３０に進む。
【0247】
手順８２０では、少なくとも１つの選択された処置が、標的細胞培養物の第二のセット（即ち、標的細胞培養物セット「Ｂ」）の中の標的細胞および健常細胞培養物の第二のセット（即ち、健常細胞培養物セット「Ｂ」）の中の健常細胞に適用される。１つより多くの処置が適用される場合には、処置は、互いに比較参照として用いられる。手順８２０から、方法は、手順８２４に進む。
【0248】
手順８２２では、各選択された処置について、標的細胞培養物の第二のセット（即ち、標的細胞培養物セット「Ｂ」）の中の標的細胞に関係する処置後標的細胞培養物ＶＯＣ放出データが、取得される。図１を参照すると、分析装置１０２は、各選択された処置について標的細胞培養物の第二のセットの中の標的細胞に関係する処置後標的細胞培養物ＶＯＣ放出データを取得する。手順８２２の後、方法は、手順８２６および８２８に進む。
【0249】
手順８２４では、各選択された処置について、健常細胞培養物の第二のセット（即ち、健常細胞培養物セット「Ｂ」）の中の健常細胞に関係する処置後健常細胞培養物ＶＯＣ放出データが、選択された処置の適用後に取得される。図１を参照すると、分析装置１０２は、選択された処置の適用後に、各選択された処置について健常細胞培養物の第二のセットの中の健常細胞に関係する処置後健常細胞培養物ＶＯＣ放出データを取得する。手順８２４の後、方法は、手順８３０に進む。
【0250】
手順８２６では、処置抵抗能および標的細胞変異率が、選択された処置のそれぞれについて決定される。処置抵抗能および標的細胞変異率は両者とも、選択された処置が効果的か否か（即ち、処置の効果）を決定するために利用される。最初に、処置前標的細胞ＶＯＣプロファイル内のＶＯＣの濃度値が、標的細胞培養物「Ｂ」に関係する処置前標的細胞培養物ＶＯＣ放出データから決定される（即ち、処置前の関連のＶＯＣの濃度レベルを決定する）。その後、処置後標的細胞培養物ＶＯＣ放出データが、ＭＣＤ標的細胞ＶＯＣプロファイルでフィルタリングされて、細胞死関係のＶＯＣを軽減する。処置前標的細胞ＶＯＣプロファイル内のＭＣＤの濃度値は、フィルタリングされた処置後標的細胞培養物ＶＯＣ放出データから決定される（即ち、処置の間および／または後の関連のＶＯＣの濃度レベルを決定する）。選択された処置の処置抵抗能は、選択された処置の前の処置前標的細胞ＶＯＣプロファイル中のＶＯＣの濃度値を、選択された処置の間および／または後の処置前標的細胞ＶＯＣプロファイル中のＶＯＣの濃度値と比較することにより、決定される。関連のＶＯＣの濃度値における変動は、選択された処置を生き残りかつ変異しなかった細胞の部分の指標である。選択された処置は、処置前標的細胞ＶＯＣプロファイル中のＶＯＣの濃度値が低減した場合、効果的と決定される。選択された処置は、処置前標的細胞ＶＯＣプロファイル中のＶＯＣの濃度値がゼロである場合、最も効果的とされてよい。
【0251】
フィルタリングされた処置後標的細胞培養物ＶＯＣ放出データはさらに、処置前標的細胞ＶＯＣプロファイルでフィルタリングされる。変異率の能力が、２回フィルタリングされた処置後標的細胞培養物ＶＯＣ放出データを、保存された動的差分ＶＯＣプロファイルと比較し（例えば、図３Ａ～３Ｃ、５Ａ～５Ｃおよび６Ａ～６Ｄと併せて本明細書の先に決定された通り）、これにより２回フィルタリングされた処置後標的細胞培養物ＶＯＣ放出データに対応する保存された動的差分ＶＯＣプロファイルまたは複数のプロファイルを同定することにより、決定される。その後、同定された保存された動的差分ＶＯＣプロファイルまたは複数のプロファイル中のＶＯＣの濃度値が、２回フィルタリングされた処置後標的細胞培養物ＶＯＣ放出データから決定される。同定された保存された動的差分ＶＯＣプロファイルの濃度レベルは、様々な変異および病原の変異率（即ち、選択された処置の間に変異した細胞の部分、および選択された処置後に出現した新しい変異の数）の指標である。選択された処置は、新しい保存された動的差分ＶＯＣプロファイルが、２回フィルタリングされた処置後標的細胞培養物ＶＯＣ放出データから同定されなかった場合、最も効果的と決定される。１つより多くの選択された処置が利用される場合、最適な処置は、処置後標的細胞培養物ＶＯＣ放出データにおいて処置前標的細胞ＶＯＣプロファイルの低減を示す処置前標的細胞ＶＯＣプロファイルにおいてＶＯＣの濃度レベルの最高変動を呈する処置を選択することにより決定されてよく（即ち、最適効率は、処置前標的細胞ＶＯＣプロファイルがもはや処置後標的細胞培養物ＶＯＣ放出データ中で同定されない場合に示される）、保存された動的細動ＶＯＣプロファイルは、処置後標的細胞培養物ＶＯＣ放出データにおいて同定されないか、またはそれらが選択された処置全てにおいて同定される場合には、処置後標的細胞培養物ＶＯＣ放出データ中の同定された保存された動的差分ＶＯＣプロファイルにおいてＶＯＣの濃度レベルの最小変動を呈した処置が、最適処置と決定されてよい。図１を参照すると、プロセッサ１０６は、処置抵抗能および変異率を決定する。手順８２６の後、方法は、手順８３２に進む。
【0252】
手順８２８では、標的細胞に及ぼす各選択された処置の効果が、決定される。選択された処置の効果を決定するために、処置前および後の処置前標的細胞ＶＯＣプロファイルにおけるＶＯＣの濃度値と、処置前および後のＭＣＤ標的細胞ＶＯＣプロファイル中のＶＯＣの濃度値とが決定される。この目的に向けて、処置前標的細胞ＶＯＣプロファイル中のＶＯＣの濃度レベルが、標的細胞培養物「Ｂ」から取得された処置前標的細胞培養物ＶＯＣ放出データから決定される。また、ＭＣＤ標的細胞ＶＯＣプロファイル中のＶＯＣの濃度レベルが、標的細胞培養物「Ａ」から取得された処置前標的細胞培養物ＶＯＣ放出データから決定される。その上、処置前標的細胞ＶＯＣプロファイル中のＶＯＣの濃度値は、標的細胞培養物「Ｂ」から取得された処置後標的細胞培養物ＶＯＣ放出データから決定され、ＭＣＤ標的細胞ＶＯＣプロファイル中のＶＯＣの濃度値は、標的細胞培養物「Ａ」から取得された処置後標的細胞培養物ＶＯＣ放出データから決定される。選択された処置は、
（ａ）処置前標的細胞ＶＯＣプロファイルに関連づけられたＶＯＣの、処置前標的細胞培養物のＶＯＣ放出データからの濃度値が、処置前標的細胞ＶＯＣプロファイルに関連づけられたＶＯＣの、処置後標的細胞培養物のＶＯＣ放出データからの濃度値よりも大きい場合；および
（ｂ）処置後標的細胞培養物により放出された、ＭＣＤ標的細胞ＶＯＣプロファイルに関連づけられたＶＯＣの、処置後標的細胞培養物のＶＯＣ放出データからの濃度値が、ＭＣＤ標的細胞ＶＯＣプロファイルに関連づけられたＶＯＣの、処置前標的細胞培養物のＶＯＣ放出データからの濃度値より大きい場合、
効果的と決定される。
（ａ）処置前標的細胞ＶＯＣプロファイルに関連づけられたＶＯＣの、処置前標的細胞培養物のＶＯＣ放出データからの濃度値が、処置前標的細胞ＶＯＣプロファイルに関連づけられたＶＯＣの、処置後標的細胞培養物のＶＯＣ放出データからの濃度値よりも大きい場合；および
（ｂ）処置後標的細胞培養物により放出された、ＭＣＤ標的細胞ＶＯＣプロファイルに関連づけられたＶＯＣの、処置後標的細胞培養物のＶＯＣ放出データからの濃度値が、ＭＣＤ標的細胞ＶＯＣプロファイルに関連づけられたＶＯＣの、処置前標的細胞培養物のＶＯＣ放出データからの濃度値より大きい場合、
効果的と決定される。
【0253】
別の例によれば、処置後標的細胞培養物により放出された、ＭＣＤ ＶＯＣプロファイルに関連づけられたＶＯＣの、処置後標的細胞培養物のＶＯＣ放出データからの濃度値と、処置前標的細胞ＶＯＣプロファイルに関連づけられたＶＯＣの、処置後標的細胞培養物のＶＯＣ放出データからの濃度値との比率は、ＭＣＤ ＶＯＣプロファイルに関連づけられたＶＯＣの、処置前標的細胞培養物のＶＯＣ放出データからの濃度値と、処置前標的細胞ＶＯＣプロファイルに関連づけられたＶＯＣの、処置前標的細胞培養物のＶＯＣ放出データからの濃度値との比率より大きい。
【0254】
１つより多くの選択された処理が利用される場合、最適な処置は、ＭＣＤ標的細胞ＶＯＣプロファイル中のＶＯＣの濃度レベルが最大増加を呈し、処置前標的細胞ＶＯＣプロファイル中のＶＯＣの濃度レベルが最大低減を呈する処置を決定することにより、選択された処置から決定される。図１を参照すると、プロセッサ１０６は、選択された処置の効果を決定する。手順８２８の後、方法は、手順８３２に進む。
【0255】
手順８３０では、健常細胞に及ぼす各選択された処置の効果が、決定される。選択された処置の効果を決定するために、選択された処置の前および後の処置前健常細胞ＶＯＣプロファイル中の、ならびに選択された処置の前および後のＭＣＤ健常細胞ＶＯＣプロファイル中のＶＯＣの濃度値が、決定される。この目的に向けて、処置前健常細胞ＶＯＣプロファイルでのＶＯＣの濃度値が、健常細胞培養物「Ｂ」から取得された処置前健常細胞培養物ＶＯＣ放出データから決定される。また、ＭＣＤ健常細胞ＶＯＣプロファイル中のＶＯＣの濃度値が、健常細胞培養物「Ａ」から取得された処置前健常細胞培養物ＶＯＣ放出データから決定される。その上、処置前健常細胞ＶＯＣプロファイル中のＶＯＣの濃度値が、健常細胞培養物「Ｂ」から取得された処置後健常細胞培養物ＶＯＣ放出データから決定され、ＭＣＤ健常細胞ＶＯＣプロファイル中のＶＯＣの濃度値が、健常細胞培養物「Ａ」から取得された処置後健常細胞培養物ＶＯＣ放出データから決定される。選択された処置は、
（ａ）処置前健常細胞ＶＯＣプロファイル中のＶＯＣの、処置後健常細胞培養物ＶＯＣ放出データからの濃度値が、処置前健常細胞ＶＯＣプロファイルに関連づけられたＶＯＣの、処置前健常細胞培養物ＶＯＣ放出データからの濃度値に比べて不変のままである場合；および
（ｂ）ＭＣＤ健常細胞ＶＯＣプロファイルに関連づけられたＶＯＣの、処置後健常細胞培養物ＶＯＣ放出データからの濃度値が、ＭＣＤ健常細胞ＶＯＣプロファイル中のＶＯＣの、処置前健常細胞培養物ＶＯＣ放出データからの濃度値に比べて不変のままである場合、
効果的と決定される。
（ａ）処置前健常細胞ＶＯＣプロファイル中のＶＯＣの、処置後健常細胞培養物ＶＯＣ放出データからの濃度値が、処置前健常細胞ＶＯＣプロファイルに関連づけられたＶＯＣの、処置前健常細胞培養物ＶＯＣ放出データからの濃度値に比べて不変のままである場合；および
（ｂ）ＭＣＤ健常細胞ＶＯＣプロファイルに関連づけられたＶＯＣの、処置後健常細胞培養物ＶＯＣ放出データからの濃度値が、ＭＣＤ健常細胞ＶＯＣプロファイル中のＶＯＣの、処置前健常細胞培養物ＶＯＣ放出データからの濃度値に比べて不変のままである場合、
効果的と決定される。
【0256】
別の例によれば、ＭＣＤ健常細胞ＶＯＣプロファイルに関連づけられたＶＯＣの、処置後健常細胞培養物ＶＯＣ放出データからの濃度値、および処置前健常細胞ＶＯＣプロファイル中のＶＯＣの、処置後健常細胞培養物ＶＯＣ放出データからの濃度値は、ＭＣＤ健常細胞ＶＯＣプロファイル中のＶＯＣの、処置前健常細胞培養物ＶＯＣ放出データからの濃度値、および処置前健常細胞ＶＯＣプロファイルに関連づけられたＶＯＣの、処置前健常細胞培養物ＶＯＣ放出データからの濃度値と等しい。
【0257】
１つより多くの選択された処理が利用される場合、最適な処置は、ＭＣＤ健常細胞ＶＯＣプロファイル、および処置前健常細胞ＶＯＣプロファイル中のＶＯＣの濃度レベルにおいて最小変動を呈した処置を決定することにより、選択された処置から決定される。図１を参照すると、プロセッサ１０６は、選択された処置の効果を決定する。手順８３０の後、方法は、手順８３２に進む。
【0258】
手順８３２では、複合処置応答（ｃｏｍｐｏｕｎｄｅｄ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｒｅｓｐｏｎｓｅ）が、４種の処置効果パラメータ（即ち、標的細胞に及ぼす処置の効果、健常細胞の処置の効果、処置抵抗能および変異率能（ｍｕｔａｔｉｏｎ ｒａｔｅ ｐｏｔｅｎｔｉａｌ））から各選択された処置について決定される。選択された処置が、これらの４種のパラメータの全てにおいて効果的であると決定される場合、複合処置応答は、陽性とされ、かつこの処置は、最適とされてもよい。１つより多くの選択された処置が利用される場合、４種全ての処置効果パラメータにおいて最高の陽性応答を有する処置が、選択された処置の最適処置と決定されてよい。図１を参照すると、プロセス１０６は、４種の処置効果パラメータからの各選択された処置への複合処置応答を決定する。
【0259】
拡散モデル
上記の通り、呼吸および体液中のＶＯＣ濃度レベルは、標的および健常細胞から体液および呼吸へのＶＯＣの拡散モデルを利用することにより予測される。具体的には、動的差分ＶＯＣプロファイルが、予測された標的細胞ＶＯＣプロファイル、予測された健常細胞ＶＯＣプロファイル、およびいくつかの例では追加の予測されたプロファイルから決定される。様々な予測されたプロファイルが、インビトロでの標的細胞、健常細胞および対照細胞の代謝率および生成率に基づいて呼吸および体液ＶＯＣ放出データにおける該当するＶＯＣのＶＯＣ濃度レベルを予測することにより、決定される。動的差分ＶＯＣプロファイルの決定の間、呼吸および体液試料ＶＯＣ放出データはまた、様々な予測されたプロファイルと実際の結果との考えられる許容誤差を最小にするために用いられる。肺胞ＶＯＣ濃度（即ち、呼吸中）を、それらの基本的な血液濃度に関係づける１つのそのようなモデルはＦａｒｈｉ方程式であり、以下の形態をとる：
ＣＡ（０）は、パーツ・パー・ビリオンでの肺胞内のＶＯＣ濃度に関係し、ＣＶ(―)（０）は、パーツ・パー・ビリオンでの静脈血中の混合濃度に関係し、λｂ：ａｉｒは、血液／ガス分配係数に関係し、Ｖ(・)Ａは、リットル／分での換気量に関係し、Ｑ(・)Ｃは、リットル／分での心拍出量に関係する。
上記の通り、呼吸および体液中のＶＯＣ濃度レベルは、標的および健常細胞から体液および呼吸へのＶＯＣの拡散モデルを利用することにより予測される。具体的には、動的差分ＶＯＣプロファイルが、予測された標的細胞ＶＯＣプロファイル、予測された健常細胞ＶＯＣプロファイル、およびいくつかの例では追加の予測されたプロファイルから決定される。様々な予測されたプロファイルが、インビトロでの標的細胞、健常細胞および対照細胞の代謝率および生成率に基づいて呼吸および体液ＶＯＣ放出データにおける該当するＶＯＣのＶＯＣ濃度レベルを予測することにより、決定される。動的差分ＶＯＣプロファイルの決定の間、呼吸および体液試料ＶＯＣ放出データはまた、様々な予測されたプロファイルと実際の結果との考えられる許容誤差を最小にするために用いられる。肺胞ＶＯＣ濃度（即ち、呼吸中）を、それらの基本的な血液濃度に関係づける１つのそのようなモデルはＦａｒｈｉ方程式であり、以下の形態をとる：
【数1】
【0260】
先に説明された標準的Ｆａｒｈｉ方程式は、肺胞（即ち、肺の下部）区分内の考えられるＶＯＣ濃度のみを参照する。このモデルは、誤った結果を導く場合がある。
【0261】
本明細書の下で記載されるモデルは、標準Ｆａｒｈｉ方程式を拡張する（２区分モデルから３区分モデルに、即ち、拡張Ｆａｒｈｉモデル）。ここで図１６を参照し、それは、開示された技術のさらなる実施形態により効力を発揮する、全体として８４０で参照される拡張Ｆａｒｈｉの概略的実例である。図１６に表される通り、拡張Ｆａｒｈｉモデル８４０は、３区分、つまり気管支区分８４２、肺胞区分８４４および身体区分８４６を含む。気管支区分８４２、肺胞区分８４４は、肺に関係する。身体区分８４４（即ち、代謝および生成）は、血液および組織区分（即ち、体内の標的細胞、健常細胞、または対照細胞の任意の形態）を有効体積Ｖ(～)の１区分にまとめる。身体の血液区分および組織区分は平衡であると仮定され、それゆえ
により与えられる有効体積を有する１つの身体区分８４４（即ち、身体の血液、および標的細胞、健常細胞、または対照細胞区分）にまとめることができる。
【数2】
【0262】
３区分モデルの使用は、より正確な動的差分ＶＯＣプロファイルを作成するために用いられてもよい。３区分モデルは、標準Ｆａｒｈｉ方程式にまつわる既知の問題を解決するために、上気道（気管支）および吐出ＶＯＣ濃度の影響を組み入れる。本明細書の下で詳述される３区分モデルはまた、より高いＨｅｎｒｙ定数を有するＶＯＣについて吐出呼吸濃度に及ぼす吸入ＶＯＣ（環境汚染源）の影響を考慮する。気管支区分８４２は、気相と、水の物理的特性を継承すると仮定されてリザーバとして作用する粘膜とに分離された別個の区分と見なされる。この層に溶解されたＶＯＣの一部は、気管支環境に移行し、それにより関連の静脈排出路の主要画分が、毛細血管後吻合を介して肺静脈に合流すると推定される。吐出および吸入を介して時間「ｔ」で気管支区分８４２に輸送されるＶＯＣの量はそれゆえ、
（ここで、Ｖ(・)Ａは、換気量を表し、Ｃ１は、吸気中の濃度を表し（通常はゼロと仮定される）、Ｃｂｒｏは、気管支空気濃度を表す）に等しい。毛細血管後浸透圧を介し予備的静脈（ｐｒｅｌｉｍｉｎａｒｙ ｖｅｉｎｓ）を通る血流の寄与が、
（ここで、Ｑ(・)は、細気管支を通した部分的血流を表し、Ｑ(・)Ｃは、心拍出量を表し、Ｃａは、動脈血濃度を表し、λｍｕｃ：ｂは、粘膜／血液分配係数を表し、λｍｕｃ：ａｉｒは、温度依存性の粘膜／空気分配係数を表す）により与えられる。その後、動脈血濃度Ｃａは、
（ここで、λｂ：ａｉｒは、血液／空気分配係数を表し、ＣＡは、肺胞濃度を表す）により表される。
【数3】
【数4】
【数5】
【0263】
温度上昇に応じた粘膜への溶解度低下は、Ｖａｎ’ｔ Ｈｏｆｆ型方程式により周囲温度範囲で記載され得る：
（ここで、ＡおよびＢ（ケルビン温度）は、それぞれ揮発のエントロピーおよびエンタルピーに比例する）。λｂ：ａｉｒは常に、３７℃を指す。同様に、粘膜と血液の間の分配係数λｍｕｃ：ｂは、
により定義される定数として扱われる。
【数6】
【数7】
【0264】
気管支区分８４２と肺胞区分８４４との交換は、拡散工程としてモデリングされる：
（ここで、拡散定数Ｄは、ゼロと無限大の間の値を取る）。
【数8】
【0265】
気管支区分８４２についての総物質収支は、
により与えられる。
【数9】
【0266】
肺胞区分８４４についての物質収支は、
により与えられ、身体区分８４６についての物質収支は、
（ここで、ｋｍｅｔは、身体の総代謝率を表し、ｋｐｒは、生成率を表す）により与えられる。Ｖ(～)ｂｒｏ、Ｖ(～)Ａ、およびＶ(～)Ｂは、それぞれ細気管支、肺胞および身体の有効体積を表す。またＣＢは、Ｈｅｎｒｙの法則ＣＶ(―)＝λｂ：ＢＣＢ（ここで、λｂ：Ｂは、血液／身体組織分配係数を表す）により混合静脈濃度ＣＶ(―)につながる体内濃度を表す。
【数10】
【数11】
【0267】
３つの線形差分方程式（９）、（１０）および（１１）をまとめると、ＶＯＣ（ｍｔｏｔ）の総質量変化が得られる：
ＶＯＣの総質量変化は、総物質収支が満たされるように、吸入量－吐出量＋身体で生成される量－代謝で排出される量により与えられる（代謝は、例えば肝臓、尿、皮膚などによる、全ての損失を含む）。
【数12】
【0268】
ＶＯＣフィルター
上記において、呼吸および／または体液および／または細胞培養物のいずれかから取得されたＶＯＣ放出データの全て、ならびにそれらの間の比較が、それらの中の共通するＶＯＣを検出するために利用されてよい。これらの共通するＶＯＣは、ＶＯＣフィルターを定義するために利用されてよい。そのようなＶＯＣフィルターは、呼吸および／または体液および／または細胞培養物の新しいＶＯＣ放出データを取得する場合、共通するＶＯＣをフィルタリングするために利用されてよい。そのようなＶＯＣフィルターはまた、ＶＯＣプロファイル中の共通するＶＯＣをフィルタリングするために利用されてよい。フィルターは、複数の患者から同じタイプの健常細胞の健常ＶＯＣ放出データを比較すること、およびこれらの健常細胞の正常な活性に関係するＶＯＣを同定すること、により構築される。拡散方程式（例えば、先に議論されたＦａｒｈｉ方程式）が、正常な活性に関係づけられたＶＯＣ濃度レベルの範囲を生成するために用いられる。正常な活性に関係づけられたこれらのＶＯＣ濃度レベルは、ＶＯＣ放出データからこれらのＶＯＣをフィルタリングで除去して、異常な濃度を同定するために用いられる。
上記において、呼吸および／または体液および／または細胞培養物のいずれかから取得されたＶＯＣ放出データの全て、ならびにそれらの間の比較が、それらの中の共通するＶＯＣを検出するために利用されてよい。これらの共通するＶＯＣは、ＶＯＣフィルターを定義するために利用されてよい。そのようなＶＯＣフィルターは、呼吸および／または体液および／または細胞培養物の新しいＶＯＣ放出データを取得する場合、共通するＶＯＣをフィルタリングするために利用されてよい。そのようなＶＯＣフィルターはまた、ＶＯＣプロファイル中の共通するＶＯＣをフィルタリングするために利用されてよい。フィルターは、複数の患者から同じタイプの健常細胞の健常ＶＯＣ放出データを比較すること、およびこれらの健常細胞の正常な活性に関係するＶＯＣを同定すること、により構築される。拡散方程式（例えば、先に議論されたＦａｒｈｉ方程式）が、正常な活性に関係づけられたＶＯＣ濃度レベルの範囲を生成するために用いられる。正常な活性に関係づけられたこれらのＶＯＣ濃度レベルは、ＶＯＣ放出データからこれらのＶＯＣをフィルタリングで除去して、異常な濃度を同定するために用いられる。
【0269】
ＶＯＣプロファイルの比較
先に記載された実施形態において、ＶＯＣプロファイルは、互いに比較される。１つの代替法によれば、ＶＯＣプロファイルは、ＶＯＣプロファイルにより定義されたポリゴンを比較することにより比較される。ＶＯＣプロファイルは、水平軸がＶＯＣにより定義され、かつ垂直軸が濃度レベルにより定義される、二次元ユーグリッド空間と見なされてよい。ＶＯＣプロファイル空間において、ポリゴンは、参照ポイントと、選択されたＶＯＣのピーク値とにより定義される。参照ポイントは、二次元空間のゼロ座標であってよい。２つのＶＯＣプロファイルを比較する場合、同じポリゴンまたは複数のポリゴンが、２つのＶＯＣプロファイルにおいて定義される（即ち、同じ参照ポイントと同じ選択されたＶＯＣを利用する）。これらの２つのポリゴンはその後、例えば２つのポリゴンのターニング関数（ｔｕｒｎｉｎｇ ｆｕｎｃｔｉｏｎ）の間のＬｐ距離を利用することにより、互いに比較される。
先に記載された実施形態において、ＶＯＣプロファイルは、互いに比較される。１つの代替法によれば、ＶＯＣプロファイルは、ＶＯＣプロファイルにより定義されたポリゴンを比較することにより比較される。ＶＯＣプロファイルは、水平軸がＶＯＣにより定義され、かつ垂直軸が濃度レベルにより定義される、二次元ユーグリッド空間と見なされてよい。ＶＯＣプロファイル空間において、ポリゴンは、参照ポイントと、選択されたＶＯＣのピーク値とにより定義される。参照ポイントは、二次元空間のゼロ座標であってよい。２つのＶＯＣプロファイルを比較する場合、同じポリゴンまたは複数のポリゴンが、２つのＶＯＣプロファイルにおいて定義される（即ち、同じ参照ポイントと同じ選択されたＶＯＣを利用する）。これらの２つのポリゴンはその後、例えば２つのポリゴンのターニング関数（ｔｕｒｎｉｎｇ ｆｕｎｃｔｉｏｎ）の間のＬｐ距離を利用することにより、互いに比較される。
【0270】
ＶＯＣ濃度の上昇
呼吸試料中のＶＯＣ放出データを決定する場合、呼吸を採取する前に肺内のＶＯＣを増加させることが望ましい場合がある。この目的に向けて、試料採取の前に、患者は呼吸を最大の能力まで吐出するように要求される。その後、患者は、吸入し所定の期間（例えば、５、１０、２０、３０秒間、１分間）呼吸を停止し、呼吸試料をコレクタに吐出する。各患者が呼吸を停止した期間が、異なる呼吸停止期間で取得された呼吸試料の間で相関させるために、測定される。
呼吸試料中のＶＯＣ放出データを決定する場合、呼吸を採取する前に肺内のＶＯＣを増加させることが望ましい場合がある。この目的に向けて、試料採取の前に、患者は呼吸を最大の能力まで吐出するように要求される。その後、患者は、吸入し所定の期間（例えば、５、１０、２０、３０秒間、１分間）呼吸を停止し、呼吸試料をコレクタに吐出する。各患者が呼吸を停止した期間が、異なる呼吸停止期間で取得された呼吸試料の間で相関させるために、測定される。
【0271】
その上、呼吸を採取する前に呼吸中のＶＯＣ濃度レベルを上昇させるための先に詳述された方法は、肺の選択された部分（例えば、気管支、肺胞、全肺）から吐出された空気の定量された量を採取するための当該技術分野で公知の方法と組み合わせられ、それにより分析装置の検出限界未満で呼吸中に典型的に見出されるＶＯＣのＶＯＣ濃度レベルを、それらが検出、同定および定量され得るレベルへと上昇させてよい。ここで図１７Ａおよび１７Ｂを参照し、それらは、開示された技術の別の実施形態により効力を発揮する、試料採取の前にＶＯＣ濃度を上昇させるための、および肺の選択された部分から定量された空気量を採取するための方法の概略的実例である。
【0272】
手順８５０では、そこから空気が採取される肺の部分、および採取される空気の体積が、選択される。手順８５０の後、方法は、手順８５２に進む。
【0273】
手順８５２では、吸入流速、吐出速度および二酸化炭素（ＣＯ２）濃度レベルが、患者がある期間にわたり正常に呼吸している時に（例えば、数回の呼吸）、測定される。吸入および吐出流速、ならびにＣＯ２濃度は、流量メータおよびＣＯ２センサを含むスピロメータで測定されてよい。手順８５２の後、方法は、手順８５４に進む。
【0274】
手順８５４では、吸入流速、吐出流速およびＣＯ２濃度レベルが、患者が最大能力まで吐出および吸入する時に測定される。手順８５４の後、方法は、手順８５６に進む。
【0275】
手順８５６では、吐出された呼吸の中の気管支部分と吐出された呼吸の肺胞部分とを識別する呼吸パターンが、決定される。手順８５６の後、方法は、手順８５８および８６０に進む。
【0276】
手順８５８では、呼吸試料が、患者が最大能力まで吐出し、最大能力まで吸入し、かつ少なくとも所定の期間呼吸を停止した後に、患者が最大能力まで吐出した時に取得される。各呼吸試料が、決定された呼吸パターンのそれぞれの時刻に関連づけられる。手順８５８の後、方法は、手順８６０に進む。
【0277】
手順８６０では、肺の選択された部分に対応する呼吸試料が、呼吸パターンおよび呼吸試料の関連づけられた時刻に従って選択される。手順８５８の後、方法は、手順８６２に進む。
【0278】
手順８６２では、ＶＯＣ放出データが、取得された選択された呼吸試料から取得される。図１を参照すると、分析装置１０２は、選択された呼吸試料からＶＯＣ放出データを取得する。手順８６２の後、方法は、手順８６４に進む。
【0279】
手順８６４では、患者が呼吸を停止した期間が測定されて、異なる呼吸停止期間と取得された試料中の得られた濃度レベルの上昇とを相関させるために要求され得る調整（ａｄｊｕｓｔｍｅｎｔｓ）を決定する（即ち、標準化）。
【0280】
幾つかの例では、空気の選択された体積は、一度の繰り返しでは取得され得ない。そのため手順８５８が、患者が各繰り返しにおいて呼吸を同じ期間停止しつつ、選択された空気の体積が取得されるまで反復されてよい。
【0281】
開示された技術が、本明細書の先に詳細に指示および記載されたものに限定されないことは、当業者に察知されよう。むしろ開示された技術の範囲は、以下の特許請求の範囲のみにより定義される。
【図1】
【図2A】
【図2B】
【図3A】
【図3B】
【図3C】
【図4A】
【図4B】
【図4C】
【図4D】
【図5A】
【図5B】
【図5C】
【図6A】
【図6B】
【図6C】
【図6D】
【図7A】
【図7B】
【図8A】
【図8B】
【図9A】
【図9B】
【図10A】
【図10B】
【図10C】
【図11】
【図12】
【図13A】
【図13B】
【図13C】
【図13D】
【図13E】
【図14】
【図15A】
【図15B】
【図15C】
【図16】
【図17A】
【図17B】
【手続補正書】
【提出日】2024-05-30
【手続補正1】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【0014】
【図1】開示された技術の実施形態により構築され効力を発揮する、人の呼吸、体液、細胞培養物の少なくとも１つにおける化学物質の排出と、遺伝的または医学的病状の対応する表現とを関連づけるための、かつこれらの関連性を診断に利用するための、および／または処置の有効性を決定するための、および／または処置の選択を決定するためのシステムの概略的実例である。
【図2A】開示された技術の別の実施形態による、ＶＯＣ放出データの概略的実例である。
【図2B】開示された技術の別の実施形態による、差分ＶＯＣプロファイルの概略的実例である。
【図3A】開示された技術のさらなる実施形態により効力を発揮する、選択された集団においてＶＯＣ放出を対応する癌タイプに関連づけるための例示的方法の概略的実例である。
【図3B】開示された技術のさらなる実施形態により効力を発揮する、選択された集団においてＶＯＣ放出を対応する癌タイプに関連づけるための例示的方法の概略的実例である。
【図3C】開示された技術のさらなる実施形態により効力を発揮する、選択された集団においてＶＯＣ放出を対応する癌タイプに関連づけるための例示的方法の概略的実例である。
【図4A】開示された技術の別の実施形態により効力を発揮する、選択された集団において処置前および処置後にＶＯＣ放出を標的細胞に関連づけるための方法の概略的実例である。
【図4B】開示された技術の別の実施形態により効力を発揮する、選択された集団において処置前および処置後にＶＯＣ放出を標的細胞に関連づけるための方法の概略的実例である。
【図4C】開示された技術の別の実施形態により効力を発揮する、選択された集団において処置前および処置後にＶＯＣ放出を標的細胞に関連づけるための方法の概略的実例である。
【図4D】開示された技術の別の実施形態により効力を発揮する、選択された集団において処置前および処置後にＶＯＣ放出を標的細胞に関連づけるための方法の概略的実例である。
【図5A】開示された技術のさらなる実施形態により効力を発揮する、ＶＯＣプロファイルを病原から生じた病理学的病状に関連づけるための方法の概略的実例である。
【図5B】開示された技術のさらなる実施形態により効力を発揮する、ＶＯＣプロファイルを病原から生じた病理学的病状に関連づけるための方法の概略的実例である。
【図5C】開示された技術のさらなる実施形態により効力を発揮する、ＶＯＣプロファイルを病原から生じた病理学的病状に関連づけるための方法の概略的実例である。
【図6A】開示された技術の別の実施形態による、選択されたミスマッチ修復（ＭＭＲ）遺伝子活性化療法のための動的差分ＶＯＣプロファイルを決定するための方法の概略的実例である。
【図6B】開示された技術の別の実施形態による、選択されたミスマッチ修復（ＭＭＲ）遺伝子活性化療法のための動的差分ＶＯＣプロファイルを決定するための方法の概略的実例である。
【図6C】開示された技術の別の実施形態による、選択されたミスマッチ修復（ＭＭＲ）遺伝子活性化療法のための動的差分ＶＯＣプロファイルを決定するための方法の概略的実例である。
【図6D】開示された技術の別の実施形態による、選択されたミスマッチ修復（ＭＭＲ）遺伝子活性化療法のための動的差分ＶＯＣプロファイルを決定するための方法の概略的実例である。
【図7A】開示された技術のさらなる実施形態により効力を発揮する、選択された処置から処置抵抗性変異を生じた標的細胞のＶＯＣプロファイルを決定するための方法の概略的実例である。
【図7B】開示された技術のさらなる実施形態により効力を発揮する、選択された処置から処置抵抗性変異を生じた標的細胞のＶＯＣプロファイルを決定するための方法の概略的実例である。
【図8A】開示された技術の別の実施形態により効力を発揮する、個々の患者においてＶＯＣ放出を対応する異常な、または病理学的細胞に関連づけるための例示的方法の概略的実例である。
【図8B】開示された技術の別の実施形態により効力を発揮する、個々の患者においてＶＯＣ放出を対応する異常な、または病理学的細胞に関連づけるための例示的方法の概略的実例である。
【図9A】開示された技術のさらなる実施形態により効力を発揮する、個々の患者においてＭＣＤの前および後にＶＯＣ放出を対応する標的細胞（例えば、発癌性細胞）に関連づけるための方法の概略的実例である。
【図9B】開示された技術のさらなる実施形態により効力を発揮する、個々の患者においてＭＣＤの前および後にＶＯＣ放出を対応する標的細胞（例えば、発癌性細胞）に関連づけるための方法の概略的実例である。
【図10A】開示された技術の別の実施形態により効力を発揮する、選択された処置のために個体の個人向け処置抵抗性ＶＯＣプロファイルを同定するための方法の概略的実例である。
【図10B】開示された技術の別の実施形態により効力を発揮する、選択された処置のために個体の個人向け処置抵抗性ＶＯＣプロファイルを同定するための方法の概略的実例である。
【図10C】開示された技術の別の実施形態により効力を発揮する、選択された処置のために個体の個人向け処置抵抗性ＶＯＣプロファイルを同定するための方法の概略的実例である。
【図11】開示された技術のさらなる実施形態による、特定患者の乳癌に関連づけられた例示的な３つのＶＯＣ放出データのグラフ（ｇｒａｐ）の概略的実例である。
【図12】開示された技術のさらなる実施形態により効力を発揮する、処置の有効性を決定するための方法の概略的実例である。
【図13A】開示された技術の別の実施形態により効力を発揮する、個体について処置の有効性を決定するための方法の概略的実例である。
【図13B】開示された技術の別の実施形態により効力を発揮する、個体について処置の有効性を決定するための方法の概略的実例である。
【図13C】開示された技術の別の実施形態により効力を発揮する、個体について処置の有効性を決定するための方法の概略的実例である。
【図13D】開示された技術の別の実施形態により効力を発揮する、個体について処置の有効性を決定するための方法の概略的実例である。
【図13E】開示された技術の別の実施形態により効力を発揮する、個体について処置の有効性を決定するための方法の概略的実例である。
【図14】開示された技術のさらなる実施形態により効力を発揮する、患者および／または培養物中の活性変異と不活性変異とを識別するための方法の概略的実例である。
【図15A】開示された技術の別の実施形態により効力を発揮する、患者について最適な処置を決定するための方法の概略的実例である。
【図15B】開示された技術の別の実施形態により効力を発揮する、患者について最適な処置を決定するための方法の概略的実例である。
【図15C】
開示された技術の別の実施形態により効力を発揮する、患者について最適な処置を決定するための方法の概略的実例である。
【図16】開示された技術のさらなる実施形態により効力を発揮する、拡張Ｆａｒｈｉモデルの概略的実例である。
【図17A】開示された技術の別の実施形態により効力を発揮する、試料採取の前にＶＯＣ濃度を上昇させるための、および肺の選択された部分から定量された空気量を採取するための方法の概略的実例である。
【図17B】開示された技術の別の実施形態により効力を発揮する、試料採取の前にＶＯＣ濃度を上昇させるための、および肺の選択された部分から定量された空気量を採取するための方法の概略的実例である。