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(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公開特許公報(A)
(11)【公開番号】P2024116225
(43)【公開日】2024-08-27
(54)【発明の名称】黒色腫に対する併用療法
(51)【国際特許分類】
A61K 45/06 20060101AFI20240820BHJP
A61K 39/395 20060101ALI20240820BHJP
A61P 35/00 20060101ALI20240820BHJP
A61P 35/04 20060101ALI20240820BHJP
A61P 43/00 20060101ALI20240820BHJP
G01N 33/53 20060101ALI20240820BHJP
C07K 16/28 20060101ALN20240820BHJP
【ＦＩ】
A61K45/06 ZNA
A61K39/395 N
A61P35/00
A61P35/04
A61K39/395 U
A61P43/00 121
G01N33/53 M
G01N33/53 D
G01N33/53 Y
A61K45/06
C07K16/28
【審査請求】有
【請求項の数】1
【出願形態】ＯＬ
(21)【出願番号】P 2024091122
(22)【出願日】2024-06-05
(62)【分割の表示】P 2021521256の分割
【原出願日】2019-10-18
(31)【優先権主張番号】62/748,089
(32)【優先日】2018-10-19
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(71)【出願人】
【識別番号】391015708
【氏名又は名称】ブリストル－マイヤーズ スクイブ カンパニー
【氏名又は名称原語表記】ＢＲＩＳＴＯＬ－ＭＹＥＲＳ ＳＱＵＩＢＢ ＣＯＭＰＡＮＹ
(74)【代理人】
【識別番号】100145403
【弁理士】
【氏名又は名称】山尾 憲人
(74)【代理人】
【識別番号】100122301
【弁理士】
【氏名又は名称】冨田 憲史
(74)【代理人】
【識別番号】100170520
【弁理士】
【氏名又は名称】笹倉 真奈美
(72)【発明者】
【氏名】マシュー・モウラー
(72)【発明者】
【氏名】ケイティ・エル・シモンセン
(57)【要約】 （修正有）
【課題】転移性のまたは切除不能な黒色腫を処置するための改善された方法を提供する。
【解決手段】ＬＡＧ－３阻害剤およびＰＤ－１経路阻害剤を併用する。ＬＡＧ－３阻害剤として、例えば抗ＬＡＧ－３抗体が利用できる。ＰＤ－１経路阻害剤として、例えば抗ＰＤ－１抗体、抗ＰＤ－Ｌ１抗体が利用できる。
【選択図】なし
【解決手段】ＬＡＧ－３阻害剤およびＰＤ－１経路阻害剤を併用する。ＬＡＧ－３阻害剤として、例えば抗ＬＡＧ－３抗体が利用できる。ＰＤ－１経路阻害剤として、例えば抗ＰＤ－１抗体、抗ＰＤ－Ｌ１抗体が利用できる。
【選択図】なし
【特許請求の範囲】
【請求項1】
ヒト患者において転移性黒色腫の増殖を阻害する方法であって、該患者に有効量の以下：
(a) ＬＡＧ－３アンタゴニスト；および
(b) ＰＤ－１経路阻害剤；
を投与することを含み、ここで、患者は、以前に転移性黒色腫の全身療法を受けていない、方法。
(a) ＬＡＧ－３アンタゴニスト；および
(b) ＰＤ－１経路阻害剤；
を投与することを含み、ここで、患者は、以前に転移性黒色腫の全身療法を受けていない、方法。
【請求項2】
ヒト患者において転移性黒色腫を処置する方法であって、該患者に有効量の以下：
(a) ＬＡＧ－３アンタゴニスト；および
(b) ＰＤ－１経路阻害剤；
を投与することを含み、ここで、患者は、以前に転移性黒色腫の全身療法を受けていない、方法。
(a) ＬＡＧ－３アンタゴニスト；および
(b) ＰＤ－１経路阻害剤；
を投与することを含み、ここで、患者は、以前に転移性黒色腫の全身療法を受けていない、方法。
【請求項3】
ヒト患者において切除不能な黒色腫の増殖を阻害する方法であって、該患者に有効量の以下：
(a) ＬＡＧ－３アンタゴニスト；および
(b) ＰＤ－１経路阻害剤；
を投与することを含み、ここで、患者は、以前に切除不能な黒色腫の全身療法を受けていない、方法。
(a) ＬＡＧ－３アンタゴニスト；および
(b) ＰＤ－１経路阻害剤；
を投与することを含み、ここで、患者は、以前に切除不能な黒色腫の全身療法を受けていない、方法。
【請求項4】
ヒト患者において切除不能な黒色腫を処置する方法であって、該患者に有効量の以下：
(a) ＬＡＧ－３アンタゴニスト；および
(b) ＰＤ－１経路阻害剤；
を投与することを含み、ここで、患者は、以前に切除不能な黒色腫の全身療法を受けていない、方法。
(a) ＬＡＧ－３アンタゴニスト；および
(b) ＰＤ－１経路阻害剤；
を投与することを含み、ここで、患者は、以前に切除不能な黒色腫の全身療法を受けていない、方法。
【請求項5】
黒色腫が局所進行したときに患者が先行治療を受けており、ここで、先行治療がアジュバントまたはネオアジュバントの抗ＰＤ－１または抗ＣＴＬＡ－４療法である、請求項１から４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項6】
患者が、組織学的に確認された切除不能なステージＩＩＩまたはＩＶの黒色腫を有する、請求項３または４に記載の方法。
【請求項7】
患者が、米国東海岸癌臨床試験グループ（ＥＣＯＧ）のパフォーマンスステータスが０または１である、請求項１から６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項8】
患者が、固形腫瘍の腫瘍縮小効果判定（ＲＥＣＩＳＴ）バージョン１．１により決定される測定可能な病変を有する、請求項１から７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項9】
患者の腫瘍浸潤リンパ球がＬＡＧ－３を発現している、請求項１から８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項10】
患者の腫瘍浸潤リンパ球細胞の１％以上がＬＡＧ－３を発現している、請求項９に記載の方法。
【請求項11】
ＬＡＧ－３発現が、腫瘍生検組織サンプルから決定される、請求項９または１０に記載の方法。
【請求項12】
生検組織サンプルが、ホルマリン固定パラフィン包埋（ＦＦＰＥ）サンプルである、請求項９から１１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項13】
ＬＡＧ－３発現が、生検組織サンプルにおいてタンパク質またはＲＮＡ発現を測定することにより決定される、請求項９から１２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項14】
ＬＡＧ－３発現が、生検組織サンプルにおけるＬＡＧ－３タンパク質のレベルを検出することができるアッセイにより検出される、請求項９から１３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項15】
ＬＡＧ－３発現が、免疫組織化学アッセイにより検出される、請求項１４に記載の方法。
【請求項16】
免疫組織化学アッセイがモノプレックスアッセイである、請求項１５に記載の方法。
【請求項17】
免疫組織化学アッセイがマルチプレックスアッセイである、請求項１５に記載の方法。
【請求項18】
免疫組織化学アッセイが、腫瘍サンプルを１７Ｂ４、ＳＰ３４６、１１Ｅ３、８７４５０１またはＥＰＲ４３９２（２）抗ヒトＬＡＧ－３モノクローナル抗体と接触させることを含む、請求項１５から１７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項19】
患者の腫瘍細胞がＰＤ－Ｌ１を発現している、請求項１から１８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項20】
患者の腫瘍細胞の１％以上がＰＤ－Ｌ１を発現している、請求項１９に記載の方法。
【請求項21】
ＰＤ－Ｌ１発現が、腫瘍生検組織サンプルから決定される、請求項１９または２０に記載の方法。
【請求項22】
生検組織サンプルがホルマリン固定パラフィン包埋（ＦＦＰＥ）サンプルである、請求項１９から２１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項23】
ＰＤ－Ｌ１発現が、生検組織サンプルにおけるタンパク質またはＲＮＡ発現を測定することにより決定される、請求項１９から２２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項24】
ＰＤ－Ｌ１発現が、生検組織サンプルにおけるＰＤ－Ｌ1タンパク質のレベルを検出することができるアッセイにより検出される、請求項１９から２３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項25】
ＰＤ－Ｌ１発現が、免疫組織化学アッセイにより検出される、請求項２４に記載の方法。
【請求項26】
免疫組織化学アッセイが、モノプレックスアッセイである、請求項２５に記載の方法。
【請求項27】
免疫組織化学アッセイが、マルチプレックスアッセイである、請求項２５に記載の方法。
【請求項28】
患者の腫瘍細胞が、ＢＲＡＦ Ｖ６００変異を含む、請求項１から２７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項29】
ＬＡＧ－３アンタゴニストが抗ＬＡＧ－３抗体である、請求項１から２８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項30】
抗ＬＡＧ－３抗体が完全長抗体である、請求項２９に記載の方法。
【請求項31】
抗体が、モノクローナル抗体、ヒト抗体、ヒト化抗体、キメラ抗体または多重特異性抗体である、請求項３０に記載の方法。
【請求項32】
多重特異性抗体が、二重親和性再標的化抗体（ＤＡＲＴ）、ＤＶＤ－Ｉｇまたは二重特異性抗体である、請求項３１に記載の方法。
【請求項33】
抗体が、Ｆ（ａｂ’）２フラグメント、Ｆａｂ’フラグメント、Ｆａｂフラグメント、Ｆｖフラグメント、ｓｃＦｖフラグメント、ｄｓＦｖフラグメント、ｄＡｂフラグメントまたは一本鎖結合ポリペプチドである、請求項２９に記載の方法。
【請求項34】
抗ＬＡＧ－３抗体が、ＢＭＳ－９８６０１６、ＩＭＰ７３１（Ｈ５Ｌ７ＢＷ）、ＭＫ－４２８０（２８Ｇ－１０）、ＲＥＧＮ３７６７、ＧＳＫ２８３１７８１、ヒト化抗体ＢＡＰ０５０、ＩＭＰ－７０１（ＬＡＧ－５２５）、ａＬＡＧ３（０４１４）、ａＬＡＧ３（０４１６）、Ｓｙｍ０２２、ＴＳＲ－０３３、ＴＳＲ－０７５、ＸｍＡｂ２２８４１、ＭＧＤ０１３、ＢＩ７５４１１１、ＦＳ１１８、Ｐ１３Ｂ０２－３０またはＡＶＡ－０１７である、請求項２９に記載の方法。
【請求項35】
ＬＡＧ－３アンタゴニストがＩＭＰ３２１である、請求項１から２８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項36】
抗ＬＡＧ－３抗体が、配列番号３に記載の配列を有する重鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメイン、ならびに配列番号５に記載の配列を有する軽鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインを含む、請求項１から３１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項37】
抗ＬＡＧ－３抗体が、
(a) 配列番号７に記載の配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１；
(b) 配列番号８に記載の配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２；
(c) 配列番号９に記載の配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３；
(d) 配列番号１０に記載の配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１；
(e) 配列番号１１に記載の配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２；および
(f) 配列番号１２に記載の配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３；
を含む、請求項１から３１および３６のいずれか一項に記載の方法。
(a) 配列番号７に記載の配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１；
(b) 配列番号８に記載の配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２；
(c) 配列番号９に記載の配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３；
(d) 配列番号１０に記載の配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１；
(e) 配列番号１１に記載の配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２；および
(f) 配列番号１２に記載の配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３；
を含む、請求項１から３１および３６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項38】
抗ＬＡＧ－３抗体が、配列番号３および５にそれぞれ記載の配列を含む重鎖可変領域および軽鎖可変領域を含む、請求項１から３１、３６および３７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項39】
抗ＬＡＧ－３抗体が、配列番号１および２にそれぞれ記載の配列を含む重鎖および軽鎖を含む、請求項１から３１および３６から３８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項40】
ＰＤ－１経路阻害剤が抗ＰＤ－１抗体または抗ＰＤ－Ｌ１抗体である、請求項１から３９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項41】
抗ＰＤ－１抗体が、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、ピジリズマブ、ＰＤＲ００１、ＭＥＤＩ０６８０、ＴＳＲ－０４２、ＲＥＧＮ２８１０、ＪＳ００１、ＰＦ－０６８０１５９１、ＢＧＢ－Ａ３１７、ＢＩ７５４０９１およびＳＨＲ－１２１０からなる群より選択される、請求項４０に記載の方法。
【請求項42】
抗ＰＤ－１抗体が、配列番号１５に記載の配列を有する重鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインならびに配列番号１７に記載の配列を有する軽鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインを含む、請求項１から４１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項43】
抗ＰＤ－１抗体が、
(a) 配列番号１９に記載の配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１；
(b) 配列番号２０に記載の配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２；
(c) 配列番号２１に記載の配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３；
(d) 配列番号２２に記載の配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１；
(e) 配列番号２３に記載の配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２；および
(f) 配列番号２４に記載の配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３；
を含む、請求項１から４２のいずれか一項に記載の方法。
(a) 配列番号１９に記載の配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１；
(b) 配列番号２０に記載の配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２；
(c) 配列番号２１に記載の配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３；
(d) 配列番号２２に記載の配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１；
(e) 配列番号２３に記載の配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２；および
(f) 配列番号２４に記載の配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３；
を含む、請求項１から４２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項44】
抗ＰＤ－１抗体が、配列番号１５および１７にそれぞれ記載の配列を含む重鎖可変領域および軽鎖可変領域を含む、請求項１から４３のいずれか一項に記載の方法
【請求項45】
抗ＰＤ－１抗体が、配列番号１３および１４にそれぞれ記載の配列を含む重鎖および軽鎖を含む、請求項１から４４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項46】
抗ＬＡＧ－３抗体またはＬＡＧ－３アンタゴニストおよび抗ＰＤ－１抗体の固定用量の組合せ剤が投与される、請求項１から４５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項47】
方法が少なくとも１つの投与サイクルを含み、ここで、該サイクルが４週間を１期間とし、少なくとも１サイクルのそれぞれについて、抗ＬＡＧ－３抗体またはアンタゴニストの１用量が１６０ｍｇの用量で投与され、かつ抗ＰＤ－１抗体の１用量が４８０ｍｇの用量で投与される、請求項１から４６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項48】
抗ＬＡＧ－３抗体またはアンタゴニストおよび抗ＰＤ－１抗体が静脈内投与用に製剤される、請求項１から４７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項49】
抗ＬＡＧ－３抗体またはアンタゴニストおよび抗ＰＤ－１抗体が共に製剤される、請求項１から４８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項50】
抗ＬＡＧ－３抗体またはアンタゴニストおよび抗ＰＤ－１抗体が別個に製剤される、請求項１から４８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項51】
ヒト患者において転移性黒色腫の増殖を阻害する方法であって、該患者に、
(a) 配列番号３に記載の配列を有する重鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインならびに配列番号５に記載の配列を有する軽鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインを含む抗ＬＡＧ－３抗体、ならびに
(b) 配列番号１５に記載の配列を有する重鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインならびに配列番号１７に記載の配列を有する軽鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインを含む抗ＰＤ－１抗体、
のそれぞれの有効量を投与することを含み、ここで、患者は、以前に転移性黒色腫の全身療法を受けていない、方法。
(a) 配列番号３に記載の配列を有する重鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインならびに配列番号５に記載の配列を有する軽鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインを含む抗ＬＡＧ－３抗体、ならびに
(b) 配列番号１５に記載の配列を有する重鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインならびに配列番号１７に記載の配列を有する軽鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインを含む抗ＰＤ－１抗体、
のそれぞれの有効量を投与することを含み、ここで、患者は、以前に転移性黒色腫の全身療法を受けていない、方法。
【請求項52】
ヒト患者における転移性黒色腫の処置方法であって、該患者に、
(a) 配列番号３に記載の配列を有する重鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインならびに配列番号５に記載の配列を有する軽鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインを含む抗ＬＡＧ－３抗体、ならびに
(b) 配列番号１５に記載の配列を有する重鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインならびに配列番号１７に記載の配列を有する軽鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインを含む抗ＰＤ－１抗体、
の有効量を投与することを含み、ここで、患者は、以前に転移性黒色腫の全身療法を受けていない、方法。
(a) 配列番号３に記載の配列を有する重鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインならびに配列番号５に記載の配列を有する軽鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインを含む抗ＬＡＧ－３抗体、ならびに
(b) 配列番号１５に記載の配列を有する重鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインならびに配列番号１７に記載の配列を有する軽鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインを含む抗ＰＤ－１抗体、
の有効量を投与することを含み、ここで、患者は、以前に転移性黒色腫の全身療法を受けていない、方法。
【請求項53】
ヒト患者において切除不能な黒色腫の増殖を阻害する方法であって、該患者に、
(a) 配列番号３に記載の配列を有する重鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインならびに配列番号５に記載の配列を有する軽鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインを含む抗ＬＡＧ－３抗体、ならびに
(b) 配列番号１５に記載の配列を有する重鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインならびに配列番号１７に記載の配列を有する軽鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインを含む抗ＰＤ－１抗体、
のそれぞれの有効量を投与することを含み、ここで、患者は、以前に切除不能な黒色腫の全身療法を受けていない、方法。
(a) 配列番号３に記載の配列を有する重鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインならびに配列番号５に記載の配列を有する軽鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインを含む抗ＬＡＧ－３抗体、ならびに
(b) 配列番号１５に記載の配列を有する重鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインならびに配列番号１７に記載の配列を有する軽鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインを含む抗ＰＤ－１抗体、
のそれぞれの有効量を投与することを含み、ここで、患者は、以前に切除不能な黒色腫の全身療法を受けていない、方法。
【請求項54】
ヒト患者における切除不能な黒色腫の処置方法であって、該患者に、
(a) 配列番号３に記載の配列を有する重鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインならびに配列番号５に記載の配列を有する軽鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインを含む抗ＬＡＧ－３抗体、ならびに
(b) 配列番号１５に記載の配列を有する重鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインならびに配列番号１７に記載の配列を有する軽鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインを含む抗ＰＤ－１抗体、
の有効量を投与することを含み、ここで、患者は、以前に切除不能な黒色腫の全身療法を受けていない、方法。
(a) 配列番号３に記載の配列を有する重鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインならびに配列番号５に記載の配列を有する軽鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインを含む抗ＬＡＧ－３抗体、ならびに
(b) 配列番号１５に記載の配列を有する重鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインならびに配列番号１７に記載の配列を有する軽鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインを含む抗ＰＤ－１抗体、
の有効量を投与することを含み、ここで、患者は、以前に切除不能な黒色腫の全身療法を受けていない、方法。
【請求項55】
ヒト患者において転移性黒色腫の増殖を阻害する方法であって、該患者に、
(a) 配列番号３に記載の配列を有する重鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインならびに配列番号５に記載の配列を有する軽鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインを含む抗ＬＡＧ－３抗体、ならびに
(b) 配列番号１５に記載の配列を有する重鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインならびに配列番号１７に記載の配列を有する軽鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインを含む抗ＰＤ－１抗体、
のそれぞれの有効量を投与することを含み、ここで、患者は、以前に転移性黒色腫の全身療法を受けておらず、抗ＬＡＧ－３抗体の少なくとも１用量が、１６０ｍｇの用量で投与され、かつ抗ＰＤ－１抗体の少なくとも１用量が４週間毎に４８０ｍｇの用量で投与される、方法。
(a) 配列番号３に記載の配列を有する重鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインならびに配列番号５に記載の配列を有する軽鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインを含む抗ＬＡＧ－３抗体、ならびに
(b) 配列番号１５に記載の配列を有する重鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインならびに配列番号１７に記載の配列を有する軽鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインを含む抗ＰＤ－１抗体、
のそれぞれの有効量を投与することを含み、ここで、患者は、以前に転移性黒色腫の全身療法を受けておらず、抗ＬＡＧ－３抗体の少なくとも１用量が、１６０ｍｇの用量で投与され、かつ抗ＰＤ－１抗体の少なくとも１用量が４週間毎に４８０ｍｇの用量で投与される、方法。
【請求項56】
ヒト患者における転移性黒色腫の処置方法であって、該患者に、
(a) 配列番号３に記載の配列を有する重鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインならびに配列番号５に記載の配列を有する軽鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインを含む抗ＬＡＧ－３抗体、ならびに
(b) 配列番号１５に記載の配列を有する重鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインならびに配列番号１７に記載の配列を有する軽鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインを含む抗ＰＤ－１抗体、
の有効量を投与することを含み、ここで、患者は、以前に転移性黒色腫の全身療法を受けておらず、抗ＬＡＧ－３抗体の少なくとも１用量が、１６０ｍｇの用量で投与され、かつ抗ＰＤ－１抗体の少なくとも１用量が４週間毎に４８０ｍｇの用量で投与される、方法。
(a) 配列番号３に記載の配列を有する重鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインならびに配列番号５に記載の配列を有する軽鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインを含む抗ＬＡＧ－３抗体、ならびに
(b) 配列番号１５に記載の配列を有する重鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインならびに配列番号１７に記載の配列を有する軽鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインを含む抗ＰＤ－１抗体、
の有効量を投与することを含み、ここで、患者は、以前に転移性黒色腫の全身療法を受けておらず、抗ＬＡＧ－３抗体の少なくとも１用量が、１６０ｍｇの用量で投与され、かつ抗ＰＤ－１抗体の少なくとも１用量が４週間毎に４８０ｍｇの用量で投与される、方法。
【請求項57】
ヒト患者において切除不能な黒色腫の増殖を阻害する方法であって、該患者に、
(a) 配列番号３に記載の配列を有する重鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインならびに配列番号５に記載の配列を有する軽鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインを含む抗ＬＡＧ－３抗体、ならびに
(b) 配列番号１５に記載の配列を有する重鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインならびに配列番号１７に記載の配列を有する軽鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインを含む抗ＰＤ－１抗体、
のそれぞれの有効量を投与することを含み、ここで、患者は、以前に切除不能な黒色腫の全身療法を受けておらず、抗ＬＡＧ－３抗体の少なくとも１用量が、１６０ｍｇの用量で投与され、かつ抗ＰＤ－１抗体の少なくとも１用量が４週間毎に４８０ｍｇの用量で投与される、方法。
(a) 配列番号３に記載の配列を有する重鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインならびに配列番号５に記載の配列を有する軽鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインを含む抗ＬＡＧ－３抗体、ならびに
(b) 配列番号１５に記載の配列を有する重鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインならびに配列番号１７に記載の配列を有する軽鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインを含む抗ＰＤ－１抗体、
のそれぞれの有効量を投与することを含み、ここで、患者は、以前に切除不能な黒色腫の全身療法を受けておらず、抗ＬＡＧ－３抗体の少なくとも１用量が、１６０ｍｇの用量で投与され、かつ抗ＰＤ－１抗体の少なくとも１用量が４週間毎に４８０ｍｇの用量で投与される、方法。
【請求項58】
ヒト患者における切除不能な黒色腫の処置方法であって、該患者に、
(a) 配列番号３に記載の配列を有する重鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインならびに配列番号５に記載の配列を有する軽鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインを含む抗ＬＡＧ－３抗体、ならびに
(b) 配列番号１５に記載の配列を有する重鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインならびに配列番号１７に記載の配列を有する軽鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインを含む抗ＰＤ－１抗体、
の有効量を投与することを含み、ここで、患者は、以前に切除不能な黒色腫の全身療法を受けておらず、抗ＬＡＧ－３抗体の少なくとも１用量が、１６０ｍｇの用量で投与され、かつ抗ＰＤ－１抗体の少なくとも１用量が４週間毎に４８０ｍｇの用量で投与される、方法。
(a) 配列番号３に記載の配列を有する重鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインならびに配列番号５に記載の配列を有する軽鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインを含む抗ＬＡＧ－３抗体、ならびに
(b) 配列番号１５に記載の配列を有する重鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインならびに配列番号１７に記載の配列を有する軽鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインを含む抗ＰＤ－１抗体、
の有効量を投与することを含み、ここで、患者は、以前に切除不能な黒色腫の全身療法を受けておらず、抗ＬＡＧ－３抗体の少なくとも１用量が、１６０ｍｇの用量で投与され、かつ抗ＰＤ－１抗体の少なくとも１用量が４週間毎に４８０ｍｇの用量で投与される、方法。
【請求項59】
思春期のヒト患者において転移性黒色腫の増殖を阻害する方法であって、該患者に、
(a) 配列番号３に記載の配列を有する重鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインならびに配列番号５に記載の配列を有する軽鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインを含む抗ＬＡＧ－３抗体、ならびに
(b) 配列番号１５に記載の配列を有する重鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインならびに配列番号１７に記載の配列を有する軽鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインを含む抗ＰＤ－１抗体、
のそれぞれの有効量を投与することを含み、ここで、患者は、以前に転移性黒色腫の全身療法を受けておらず、抗ＬＡＧ－３抗体の少なくとも１用量が、２ｍｇ／ｋｇの用量で投与され、かつ抗ＰＤ－１抗体の少なくとも１用量が４週間毎に６ｍｇ／ｋｇの用量で投与される、方法。
(a) 配列番号３に記載の配列を有する重鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインならびに配列番号５に記載の配列を有する軽鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインを含む抗ＬＡＧ－３抗体、ならびに
(b) 配列番号１５に記載の配列を有する重鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインならびに配列番号１７に記載の配列を有する軽鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインを含む抗ＰＤ－１抗体、
のそれぞれの有効量を投与することを含み、ここで、患者は、以前に転移性黒色腫の全身療法を受けておらず、抗ＬＡＧ－３抗体の少なくとも１用量が、２ｍｇ／ｋｇの用量で投与され、かつ抗ＰＤ－１抗体の少なくとも１用量が４週間毎に６ｍｇ／ｋｇの用量で投与される、方法。
【請求項60】
思春期のヒト患者における転移性黒色腫の処置方法であって、該患者に、
(a) 配列番号３に記載の配列を有する重鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインならびに配列番号５に記載の配列を有する軽鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインを含む抗ＬＡＧ－３抗体、ならびに
(b) 配列番号１５に記載の配列を有する重鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインならびに配列番号１７に記載の配列を有する軽鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインを含む抗ＰＤ－１抗体、
の有効量を投与することを含み、ここで、患者は、以前に転移性黒色腫の全身療法を受けておらず、抗ＬＡＧ－３抗体の少なくとも１用量が、２ｍｇ／ｋｇの用量で投与され、かつ抗ＰＤ－１抗体の少なくとも１用量が４週間毎に６ｍｇ／ｋｇの用量で投与される、方法。
(a) 配列番号３に記載の配列を有する重鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインならびに配列番号５に記載の配列を有する軽鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインを含む抗ＬＡＧ－３抗体、ならびに
(b) 配列番号１５に記載の配列を有する重鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインならびに配列番号１７に記載の配列を有する軽鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインを含む抗ＰＤ－１抗体、
の有効量を投与することを含み、ここで、患者は、以前に転移性黒色腫の全身療法を受けておらず、抗ＬＡＧ－３抗体の少なくとも１用量が、２ｍｇ／ｋｇの用量で投与され、かつ抗ＰＤ－１抗体の少なくとも１用量が４週間毎に６ｍｇ／ｋｇの用量で投与される、方法。
【請求項61】
思春期のヒト患者において切除不能な黒色腫腫瘍の増殖を阻害する方法であって、該患者に、
(a) 配列番号３に記載の配列を有する重鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインならびに配列番号５に記載の配列を有する軽鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインを含む抗ＬＡＧ－３抗体、ならびに
(b) 配列番号１５に記載の配列を有する重鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインならびに配列番号１７に記載の配列を有する軽鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインを含む抗ＰＤ－１抗体、
のそれぞれの有効量を投与することを含み、ここで、患者は、以前に切除不能な黒色腫の全身療法を受けておらず、抗ＬＡＧ－３抗体の少なくとも１用量が、２ｍｇ／ｋｇの用量で投与され、かつ抗ＰＤ－１抗体の少なくとも１用量が４週間毎に６ｍｇ／ｋｇの用量で投与される、方法。
(a) 配列番号３に記載の配列を有する重鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインならびに配列番号５に記載の配列を有する軽鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインを含む抗ＬＡＧ－３抗体、ならびに
(b) 配列番号１５に記載の配列を有する重鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインならびに配列番号１７に記載の配列を有する軽鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインを含む抗ＰＤ－１抗体、
のそれぞれの有効量を投与することを含み、ここで、患者は、以前に切除不能な黒色腫の全身療法を受けておらず、抗ＬＡＧ－３抗体の少なくとも１用量が、２ｍｇ／ｋｇの用量で投与され、かつ抗ＰＤ－１抗体の少なくとも１用量が４週間毎に６ｍｇ／ｋｇの用量で投与される、方法。
【請求項62】
思春期のヒト患者における切除不能な黒色腫の処置方法であって、該患者に、
(a) 配列番号３に記載の配列を有する重鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインならびに配列番号５に記載の配列を有する軽鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインを含む抗ＬＡＧ－３抗体、ならびに
(b) 配列番号１５に記載の配列を有する重鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインならびに配列番号１７に記載の配列を有する軽鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインを含む抗ＰＤ－１抗体、
の有効量を投与することを含み、ここで、患者は、以前に切除不能な黒色腫の全身療法を受けておらず、抗ＬＡＧ－３抗体の少なくとも１用量が、２ｍｇ／ｋｇの用量で投与され、かつ抗ＰＤ－１抗体の少なくとも１用量が４週間毎に６ｍｇ／ｋｇの用量で投与される、方法。
(a) 配列番号３に記載の配列を有する重鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインならびに配列番号５に記載の配列を有する軽鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインを含む抗ＬＡＧ－３抗体、ならびに
(b) 配列番号１５に記載の配列を有する重鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインならびに配列番号１７に記載の配列を有する軽鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインを含む抗ＰＤ－１抗体、
の有効量を投与することを含み、ここで、患者は、以前に切除不能な黒色腫の全身療法を受けておらず、抗ＬＡＧ－３抗体の少なくとも１用量が、２ｍｇ／ｋｇの用量で投与され、かつ抗ＰＤ－１抗体の少なくとも１用量が４週間毎に６ｍｇ／ｋｇの用量で投与される、方法。
【請求項63】
患者が１２歳以上である、請求項５９から６２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項64】
患者が１２歳から１７歳である、請求項６３に記載の方法。
【請求項65】
以前の全身療法が、アジュバントまたはネオアジュバント抗ＰＤ－１または抗ＣＴＬＡ－４療法である、請求項５１から６４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項66】
患者が、組織学的に確認された切除不能なステージＩＩＩまたはＩＶの黒色腫を有する、請求項５１から６５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項67】
患者が、米国東海岸癌臨床試験グループ（ＥＣＯＧ）のパフォーマンスステータスが０または１である、および／またはＬａｎｓｋｙパフォーマンススコアが８０％以上である、請求項５１から６６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項68】
患者が、固形腫瘍の腫瘍縮小効果判定（ＲＥＣＩＳＴ）バージョン１．１により決定される測定可能な病変を有する、請求項５１から６７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項69】
患者の腫瘍浸潤リンパ球細胞がＬＡＧ－３を発現している、請求項５１から６８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項70】
患者の腫瘍浸潤リンパ球細胞の１％以上がＬＡＧ－３を発現している、請求項６９に記載の方法。
【請求項71】
生検組織サンプルがホルマリン固定パラフィン包埋（ＦＦＰＥ）サンプルである、請求項６９または７０に記載の方法。
【請求項72】
ＬＡＧ－３発現が、生検組織サンプルにおけるタンパク質またはＲＮＡ発現を測定することにより決定される、請求項６９から７１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項73】
ＬＡＧ－３発現が、生検組織サンプルにおけるＬＡＧ－３タンパク質のレベルを検出することができるアッセイにより検出される、請求項６９から７２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項74】
ＬＡＧ－３発現が、免疫組織化学アッセイにより検出される、請求項７３に記載の方法。
【請求項75】
免疫組織化学アッセイがモノプレックスアッセイである、請求項７４に記載の方法。
【請求項76】
免疫組織化学アッセイがマルチプレックスアッセイである、請求項７４に記載の方法。
【請求項77】
免疫組織化学アッセイが、腫瘍サンプルを、ＬＡＧ－３を発現する腫瘍浸潤リンパ球と結合する、１７Ｂ４、ＳＰ３４６、１１Ｅ３、８７４５０１またはＥＰＲ４３９２（２）抗ヒトＬＡＧ－３モノクローナル抗体と接触させることを含む、請求項７４から７６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項78】
患者の腫瘍細胞がＰＤ－Ｌ1を発現する、請求項５１から７７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項79】
患者の腫瘍細胞の１％以上がＰＤ－Ｌ１を発現する、請求項７８に記載の方法。
【請求項80】
ＰＤ－Ｌ１発現が、腫瘍生検組織サンプルから決定される、請求項７８または７９に記載の方法。
【請求項81】
生検組織サンプルがホルマリン固定パラフィン包埋（ＦＦＰＥ）サンプルである、請求項７８から８０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項82】
ＰＤ－Ｌ１発現が、生検組織サンプルにおけるタンパク質またはＲＮＡ発現を測定することにより決定される、請求項７８から８２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項83】
ＰＤ－Ｌ１発現が、生検組織サンプルにおけるＰＤ－Ｌ１タンパク質のレベルを検出することができるアッセイにより検出される、請求項８２に記載の方法。
【請求項84】
ＰＤ－Ｌ１発現が、免疫組織化学アッセイにより検出される、請求項８３に記載の方法。
【請求項85】
免疫組織化学アッセイがモノプレックスアッセイである、請求項８４に記載の方法。
【請求項86】
免疫組織化学アッセイがマルチプレックスアッセイである、請求項８４に記載の方法。
【請求項87】
患者の腫瘍細胞が、ＢＲＡＦ Ｖ６００変異を含む、請求項５１から８６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項88】
ヒト患者において転移性黒色腫の増殖を阻害する方法であって、
(a) 患者の腫瘍浸潤リンパ球におけるＬＡＧ－３の発現、患者の腫瘍細胞におけるＰＤ－Ｌ１の発現を決定すること、および／または患者の腫瘍細胞におけるＢＲＡＦ Ｖ６００変異の存在を決定すること；ならびに
(b) 該患者に、
(i） 配列番号３に記載の配列を有する重鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインならびに配列番号５に記載の配列を有する軽鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインを含む抗ＬＡＧ－３抗体、ならびに
(ii) 配列番号１５に記載の配列を有する重鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインならびに配列番号１７に記載の配列を有する軽鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインを含む抗ＰＤ－１抗体、
のそれぞれの有効量を投与すること；
を含み、ここで、患者は、以前に転移性黒色腫の全身療法を受けていない
方法。
(a) 患者の腫瘍浸潤リンパ球におけるＬＡＧ－３の発現、患者の腫瘍細胞におけるＰＤ－Ｌ１の発現を決定すること、および／または患者の腫瘍細胞におけるＢＲＡＦ Ｖ６００変異の存在を決定すること；ならびに
(b) 該患者に、
(i） 配列番号３に記載の配列を有する重鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインならびに配列番号５に記載の配列を有する軽鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインを含む抗ＬＡＧ－３抗体、ならびに
(ii) 配列番号１５に記載の配列を有する重鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインならびに配列番号１７に記載の配列を有する軽鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインを含む抗ＰＤ－１抗体、
のそれぞれの有効量を投与すること；
を含み、ここで、患者は、以前に転移性黒色腫の全身療法を受けていない
方法。
【請求項89】
ヒト患者における転移性黒色腫の処置方法であって、
(a) 患者の腫瘍浸潤リンパ球におけるＬＡＧ－３の発現、患者の腫瘍細胞におけるＰＤ－Ｌ１の発現を決定すること、および／または患者の腫瘍細胞におけるＢＲＡＦ Ｖ６００変異の存在を決定すること；ならびに
(b) 該患者に、
(i） 配列番号３に記載の配列を有する重鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインならびに配列番号５に記載の配列を有する軽鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインを含む抗ＬＡＧ－３抗体、ならびに
(ii) 配列番号１５に記載の配列を有する重鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインならびに配列番号１７に記載の配列を有する軽鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインを含む抗ＰＤ－１抗体、
のそれぞれの有効量を投与すること；
を含み、ここで、患者は、以前に転移性黒色腫の全身療法を受けていない
方法。
(a) 患者の腫瘍浸潤リンパ球におけるＬＡＧ－３の発現、患者の腫瘍細胞におけるＰＤ－Ｌ１の発現を決定すること、および／または患者の腫瘍細胞におけるＢＲＡＦ Ｖ６００変異の存在を決定すること；ならびに
(b) 該患者に、
(i） 配列番号３に記載の配列を有する重鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインならびに配列番号５に記載の配列を有する軽鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインを含む抗ＬＡＧ－３抗体、ならびに
(ii) 配列番号１５に記載の配列を有する重鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインならびに配列番号１７に記載の配列を有する軽鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインを含む抗ＰＤ－１抗体、
のそれぞれの有効量を投与すること；
を含み、ここで、患者は、以前に転移性黒色腫の全身療法を受けていない
方法。
【請求項90】
ヒト患者において切除不能な黒色腫の増殖を阻害する方法であって、
(a) 患者の腫瘍浸潤リンパ球におけるＬＡＧ－３の発現、患者の腫瘍細胞におけるＰＤ－Ｌ１の発現を決定すること、および／または患者の腫瘍細胞におけるＢＲＡＦ Ｖ６００変異の存在を決定すること；ならびに
(b) 該患者に、
(i） 配列番号３に記載の配列を有する重鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインならびに配列番号５に記載の配列を有する軽鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインを含む抗ＬＡＧ－３抗体、ならびに
(ii) 配列番号１５に記載の配列を有する重鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインならびに配列番号１７に記載の配列を有する軽鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインを含む抗ＰＤ－１抗体、
のそれぞれの有効量を投与すること；
を含み、ここで、患者は、以前に切除不能な黒色腫の全身療法を受けていない、
方法。
(a) 患者の腫瘍浸潤リンパ球におけるＬＡＧ－３の発現、患者の腫瘍細胞におけるＰＤ－Ｌ１の発現を決定すること、および／または患者の腫瘍細胞におけるＢＲＡＦ Ｖ６００変異の存在を決定すること；ならびに
(b) 該患者に、
(i） 配列番号３に記載の配列を有する重鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインならびに配列番号５に記載の配列を有する軽鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインを含む抗ＬＡＧ－３抗体、ならびに
(ii) 配列番号１５に記載の配列を有する重鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインならびに配列番号１７に記載の配列を有する軽鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインを含む抗ＰＤ－１抗体、
のそれぞれの有効量を投与すること；
を含み、ここで、患者は、以前に切除不能な黒色腫の全身療法を受けていない、
方法。
【請求項91】
ヒト患者における切除不能な黒色腫の処置方法であって、
(a) 患者の腫瘍浸潤リンパ球におけるＬＡＧ－３の発現、患者の腫瘍細胞におけるＰＤ－Ｌ１の発現を決定すること、および／または患者の腫瘍細胞におけるＢＲＡＦ Ｖ６００変異の存在を決定すること；ならびに
(b) 該患者に、
(i） 配列番号３に記載の配列を有する重鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインならびに配列番号５に記載の配列を有する軽鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインを含む抗ＬＡＧ－３抗体、ならびに
(ii) 配列番号１５に記載の配列を有する重鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインならびに配列番号１７に記載の配列を有する軽鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインを含む抗ＰＤ－１抗体
のそれぞれの有効量を投与すること；
を含み、ここで、患者は、以前に切除不能な黒色腫の全身療法を受けていない、
方法。
(a) 患者の腫瘍浸潤リンパ球におけるＬＡＧ－３の発現、患者の腫瘍細胞におけるＰＤ－Ｌ１の発現を決定すること、および／または患者の腫瘍細胞におけるＢＲＡＦ Ｖ６００変異の存在を決定すること；ならびに
(b) 該患者に、
(i） 配列番号３に記載の配列を有する重鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインならびに配列番号５に記載の配列を有する軽鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインを含む抗ＬＡＧ－３抗体、ならびに
(ii) 配列番号１５に記載の配列を有する重鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインならびに配列番号１７に記載の配列を有する軽鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインを含む抗ＰＤ－１抗体
のそれぞれの有効量を投与すること；
を含み、ここで、患者は、以前に切除不能な黒色腫の全身療法を受けていない、
方法。
【請求項92】
ヒト患者において転移性黒色腫の増殖を阻害する方法であって、
(a) 患者の腫瘍浸潤リンパ球におけるＬＡＧ－３の発現、患者の腫瘍細胞におけるＰＤ－Ｌ１の発現を決定すること、および／または患者の腫瘍細胞におけるＢＲＡＦ Ｖ６００変異の存在を決定すること；ならびに
(b) 該患者に、
(i） 配列番号３に記載の配列を有する重鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインならびに配列番号５に記載の配列を有する軽鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインを含む抗ＬＡＧ－３抗体、ならびに
(ii) 配列番号１５に記載の配列を有する重鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインならびに配列番号１７に記載の配列を有する軽鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインを含む抗ＰＤ－１抗体、
のそれぞれの有効量を投与すること；
を含み、ここで、患者は、以前に転移性黒色腫の全身療法を受けておらず、抗ＬＡＧ－３抗体の少なくとも１用量が、１６０ｍｇの用量で投与され、かつ抗ＰＤ－１抗体の少なくとも１用量が４週間毎に４８０ｍｇの用量で投与される、方法。
(a) 患者の腫瘍浸潤リンパ球におけるＬＡＧ－３の発現、患者の腫瘍細胞におけるＰＤ－Ｌ１の発現を決定すること、および／または患者の腫瘍細胞におけるＢＲＡＦ Ｖ６００変異の存在を決定すること；ならびに
(b) 該患者に、
(i） 配列番号３に記載の配列を有する重鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインならびに配列番号５に記載の配列を有する軽鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインを含む抗ＬＡＧ－３抗体、ならびに
(ii) 配列番号１５に記載の配列を有する重鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインならびに配列番号１７に記載の配列を有する軽鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインを含む抗ＰＤ－１抗体、
のそれぞれの有効量を投与すること；
を含み、ここで、患者は、以前に転移性黒色腫の全身療法を受けておらず、抗ＬＡＧ－３抗体の少なくとも１用量が、１６０ｍｇの用量で投与され、かつ抗ＰＤ－１抗体の少なくとも１用量が４週間毎に４８０ｍｇの用量で投与される、方法。
【請求項93】
ヒト患者における転移性黒色腫の処置方法であって、
(a) 患者の腫瘍浸潤リンパ球におけるＬＡＧ－３の発現、患者の腫瘍細胞におけるＰＤ－Ｌ１の発現を決定すること、および／または患者の腫瘍細胞におけるＢＲＡＦ Ｖ６００変異の存在を決定すること；ならびに
(b) 該患者に、
(i） 配列番号３に記載の配列を有する重鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインならびに配列番号５に記載の配列を有する軽鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインを含む抗ＬＡＧ－３抗体、ならびに
(ii) 配列番号１５に記載の配列を有する重鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインならびに配列番号１７に記載の配列を有する軽鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインを含む抗ＰＤ－１抗体、
のそれぞれの有効量を投与すること；
を含み、ここで、患者は、以前に転移性黒色腫の全身療法を受けておらず、抗ＬＡＧ－３抗体の少なくとも１用量が、１６０ｍｇの用量で投与され、かつ抗ＰＤ－１抗体の少なくとも１用量が４週間毎に４８０ｍｇの用量で投与される、方法。
(a) 患者の腫瘍浸潤リンパ球におけるＬＡＧ－３の発現、患者の腫瘍細胞におけるＰＤ－Ｌ１の発現を決定すること、および／または患者の腫瘍細胞におけるＢＲＡＦ Ｖ６００変異の存在を決定すること；ならびに
(b) 該患者に、
(i） 配列番号３に記載の配列を有する重鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインならびに配列番号５に記載の配列を有する軽鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインを含む抗ＬＡＧ－３抗体、ならびに
(ii) 配列番号１５に記載の配列を有する重鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインならびに配列番号１７に記載の配列を有する軽鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインを含む抗ＰＤ－１抗体、
のそれぞれの有効量を投与すること；
を含み、ここで、患者は、以前に転移性黒色腫の全身療法を受けておらず、抗ＬＡＧ－３抗体の少なくとも１用量が、１６０ｍｇの用量で投与され、かつ抗ＰＤ－１抗体の少なくとも１用量が４週間毎に４８０ｍｇの用量で投与される、方法。
【請求項94】
ヒト患者において切除不能な黒色腫の増殖を阻害する方法であって、
(a) 患者の腫瘍浸潤リンパ球におけるＬＡＧ－３の発現、患者の腫瘍細胞におけるＰＤ－Ｌ１の発現を決定すること、および／または患者の腫瘍細胞におけるＢＲＡＦ Ｖ６００変異の存在を決定すること；ならびに
(b) 該患者に、
(i） 配列番号３に記載の配列を有する重鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインならびに配列番号５に記載の配列を有する軽鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインを含む抗ＬＡＧ－３抗体、ならびに
(ii) 配列番号１５に記載の配列を有する重鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインならびに配列番号１７に記載の配列を有する軽鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインを含む抗ＰＤ－１抗体、
のそれぞれの有効量を投与すること；
を含み、ここで、患者は、以前に切除不能な黒色腫の全身療法を受けておらず、抗ＬＡＧ－３抗体の少なくとも１用量が、１６０ｍｇの用量で投与され、かつ抗ＰＤ－１抗体の少なくとも１用量が４週間毎に４８０ｍｇの用量で投与される、方法。
(a) 患者の腫瘍浸潤リンパ球におけるＬＡＧ－３の発現、患者の腫瘍細胞におけるＰＤ－Ｌ１の発現を決定すること、および／または患者の腫瘍細胞におけるＢＲＡＦ Ｖ６００変異の存在を決定すること；ならびに
(b) 該患者に、
(i） 配列番号３に記載の配列を有する重鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインならびに配列番号５に記載の配列を有する軽鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインを含む抗ＬＡＧ－３抗体、ならびに
(ii) 配列番号１５に記載の配列を有する重鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインならびに配列番号１７に記載の配列を有する軽鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインを含む抗ＰＤ－１抗体、
のそれぞれの有効量を投与すること；
を含み、ここで、患者は、以前に切除不能な黒色腫の全身療法を受けておらず、抗ＬＡＧ－３抗体の少なくとも１用量が、１６０ｍｇの用量で投与され、かつ抗ＰＤ－１抗体の少なくとも１用量が４週間毎に４８０ｍｇの用量で投与される、方法。
【請求項95】
ヒト患者における切除不能な黒色腫の処置方法であって、
(a) 患者の腫瘍浸潤リンパ球におけるＬＡＧ－３の発現、患者の腫瘍細胞におけるＰＤ－Ｌ１の発現を決定すること、および／または患者の腫瘍細胞におけるＢＲＡＦ Ｖ６００変異の存在を決定すること；ならびに
(b) 該患者に、
(i） 配列番号３に記載の配列を有する重鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインならびに配列番号５に記載の配列を有する軽鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインを含む抗ＬＡＧ－３抗体、ならびに
(ii) 配列番号１５に記載の配列を有する重鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインならびに配列番号１７に記載の配列を有する軽鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインを含む抗ＰＤ－１抗体、
のそれぞれの有効量を投与すること；
を含み、ここで、患者は、以前に切除不能な黒色腫の全身療法を受けておらず、抗ＬＡＧ－３抗体の少なくとも１用量が、１６０ｍｇの用量で投与され、かつ抗ＰＤ－１抗体の少なくとも１用量が４週間毎に４８０ｍｇの用量で投与される、方法。
(a) 患者の腫瘍浸潤リンパ球におけるＬＡＧ－３の発現、患者の腫瘍細胞におけるＰＤ－Ｌ１の発現を決定すること、および／または患者の腫瘍細胞におけるＢＲＡＦ Ｖ６００変異の存在を決定すること；ならびに
(b) 該患者に、
(i） 配列番号３に記載の配列を有する重鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインならびに配列番号５に記載の配列を有する軽鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインを含む抗ＬＡＧ－３抗体、ならびに
(ii) 配列番号１５に記載の配列を有する重鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインならびに配列番号１７に記載の配列を有する軽鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインを含む抗ＰＤ－１抗体、
のそれぞれの有効量を投与すること；
を含み、ここで、患者は、以前に切除不能な黒色腫の全身療法を受けておらず、抗ＬＡＧ－３抗体の少なくとも１用量が、１６０ｍｇの用量で投与され、かつ抗ＰＤ－１抗体の少なくとも１用量が４週間毎に４８０ｍｇの用量で投与される、方法。
【請求項96】
ヒト患者における切除不能な黒色腫の処置方法であって、該患者に、
(i） 配列番号３に記載の配列を有する重鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインならびに配列番号５に記載の配列を有する軽鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインを含む抗ＬＡＧ－３抗体、ならびに
(ii) 配列番号１５に記載の配列を有する重鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインならびに配列番号１７に記載の配列を有する軽鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインを含む抗ＰＤ－１抗体、
のそれぞれの有効量を投与すること；
を含み、ここで、患者は、以前に切除不能な黒色腫の治療を受けておらず、抗ＬＡＧ－３抗体の少なくとも１用量が、１６０ｍｇの用量で投与され、かつ抗ＰＤ－１抗体の少なくとも１用量が４週間毎に４８０ｍｇの用量で投与される、方法。
(i） 配列番号３に記載の配列を有する重鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインならびに配列番号５に記載の配列を有する軽鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインを含む抗ＬＡＧ－３抗体、ならびに
(ii) 配列番号１５に記載の配列を有する重鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインならびに配列番号１７に記載の配列を有する軽鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインを含む抗ＰＤ－１抗体、
のそれぞれの有効量を投与すること；
を含み、ここで、患者は、以前に切除不能な黒色腫の治療を受けておらず、抗ＬＡＧ－３抗体の少なくとも１用量が、１６０ｍｇの用量で投与され、かつ抗ＰＤ－１抗体の少なくとも１用量が４週間毎に４８０ｍｇの用量で投与される、方法。
【請求項97】
抗ＬＡＧ－３抗体および抗ＰＤ－１抗体が一次療法として投与される、請求項９６に記載の方法。
【請求項98】
ヒト患者における切除不能な黒色腫の処置方法であって、該患者に、
(i) (a) 配列番号７に記載の配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１；(b) 配列番号８に記載の配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２；(c) 配列番号９に記載の配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３；(d) 配列番号１０に記載の配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１；(e) 配列番号１１に記載の配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２；および、(f) 配列番号１２に記載の配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３、を含む抗ＬＡＧ－３抗体、ならびに
(ii) (a) 配列番号１９に記載の配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１；(b) 配列番号２０に記載の配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２；(c) 配列番号２１に記載の配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３；(d) 配列番号２２に記載の配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１；(e) 配列番号２３に記載の配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２；および、(f) 配列番号２４に記載の配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３、を含む抗ＰＤ－１抗体、
のそれぞれの有効量を投与すること；
を含み、ここで、患者は、以前に切除不能な黒色腫の治療を受けておらず、抗ＬＡＧ－３抗体の少なくとも１用量が、１６０ｍｇの用量で投与され、かつ抗ＰＤ－１抗体の少なくとも１用量が４週間毎に４８０ｍｇの用量で投与される、方法。
(i) (a) 配列番号７に記載の配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１；(b) 配列番号８に記載の配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２；(c) 配列番号９に記載の配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３；(d) 配列番号１０に記載の配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１；(e) 配列番号１１に記載の配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２；および、(f) 配列番号１２に記載の配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３、を含む抗ＬＡＧ－３抗体、ならびに
(ii) (a) 配列番号１９に記載の配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１；(b) 配列番号２０に記載の配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２；(c) 配列番号２１に記載の配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３；(d) 配列番号２２に記載の配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１；(e) 配列番号２３に記載の配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２；および、(f) 配列番号２４に記載の配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３、を含む抗ＰＤ－１抗体、
のそれぞれの有効量を投与すること；
を含み、ここで、患者は、以前に切除不能な黒色腫の治療を受けておらず、抗ＬＡＧ－３抗体の少なくとも１用量が、１６０ｍｇの用量で投与され、かつ抗ＰＤ－１抗体の少なくとも１用量が４週間毎に４８０ｍｇの用量で投与される、方法。
【請求項99】
抗ＬＡＧ－３抗体および抗ＰＤ－１抗体が一次療法として投与される、請求項９８に記載の方法。
【請求項100】
抗ＬＡＧ－３抗体が、配列番号３０および配列番号２にそれぞれ記載の配列を含む重鎖および軽鎖を含む、請求項１から３１、３６から３８および４０から９９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項101】
ヒト患者における切除不能な黒色腫の処置方法であって、該患者にレラトリマブおよびニボルマブのそれぞれの有効量を投与することを含み、ここで、該患者は、以前に切除不能な黒色腫の治療を受けておらず、レラトリマブの少なくとも１用量が、１６０ｍｇの用量で投与され、かつニボルマブの少なくとも１用量が４週間毎に４８０ｍｇの用量で投与される、方法。
【請求項102】
ヒト患者における切除不能な黒色腫の処置方法であって、該患者に、
(i) 配列番号３０および配列番号２にそれぞれ記載の配列を含む重鎖および軽鎖を含む抗ＬＡＧ－３抗体、ならびに
(ii) 配列番号１３および配列番号１４のそれぞれに記載の配列を含む抗ＰＤ－１抗体、
のそれぞれの有効量を投与することを含み；
ここで、患者は、以前に切除不能な黒色腫の治療を受けておらず、抗ＬＡＧ－３抗体の少なくとも１用量が、１６０ｍｇの用量で投与され、かつ抗ＰＤ－１抗体の少なくとも１用量が４週間毎に４８０ｍｇの用量で投与される、方法。
(i) 配列番号３０および配列番号２にそれぞれ記載の配列を含む重鎖および軽鎖を含む抗ＬＡＧ－３抗体、ならびに
(ii) 配列番号１３および配列番号１４のそれぞれに記載の配列を含む抗ＰＤ－１抗体、
のそれぞれの有効量を投与することを含み；
ここで、患者は、以前に切除不能な黒色腫の治療を受けておらず、抗ＬＡＧ－３抗体の少なくとも１用量が、１６０ｍｇの用量で投与され、かつ抗ＰＤ－１抗体の少なくとも１用量が４週間毎に４８０ｍｇの用量で投与される、方法。
【請求項103】
ヒト患者における転移性黒色腫の処置方法であって、該患者にレラトリマブおよびニボルマブのそれぞれの有効量を投与することを含み、ここで、患者は、以前に転移性黒色腫の治療を受けておらず、レラトリマブの少なくとも１用量が、１６０ｍｇの用量で投与され、かつニボルマブの少なくとも１用量が４週間毎に４８０ｍｇの用量で投与される、方法。
【請求項104】
ヒト患者における転移性黒色腫の処置方法であって、該患者に、
(i) 配列番号３０および配列番号２にそれぞれ記載の配列を含む重鎖および軽鎖を含む抗ＬＡＧ－３抗体、ならびに
(ii) 配列番号１３および配列番号１４のそれぞれに記載の配列を含む抗ＰＤ－１抗体、
のそれぞれの有効量を投与することを含み；
ここで、患者は、以前に転移性黒色腫の治療を受けておらず、抗ＬＡＧ－３抗体の少なくとも１用量が、１６０ｍｇの用量で投与され、かつ抗ＰＤ－１抗体の少なくとも１用量が４週間毎に４８０ｍｇの用量で投与される、方法。
(i) 配列番号３０および配列番号２にそれぞれ記載の配列を含む重鎖および軽鎖を含む抗ＬＡＧ－３抗体、ならびに
(ii) 配列番号１３および配列番号１４のそれぞれに記載の配列を含む抗ＰＤ－１抗体、
のそれぞれの有効量を投与することを含み；
ここで、患者は、以前に転移性黒色腫の治療を受けておらず、抗ＬＡＧ－３抗体の少なくとも１用量が、１６０ｍｇの用量で投与され、かつ抗ＰＤ－１抗体の少なくとも１用量が４週間毎に４８０ｍｇの用量で投与される、方法。
【請求項105】
ヒト患者における転移性のまたは切除不能な黒色腫の処置方法であって、該患者にレラトリマブおよびニボルマブのそれぞれの有効量を投与することを含み、ここで、患者は、以前に転移性のまたは切除不能な黒色腫の治療を受けておらず、レラトリマブの少なくとも１用量が、１６０ｍｇの用量で投与され、かつニボルマブの少なくとも１用量が４週間毎に４８０ｍｇの用量で投与される、方法。
【請求項106】
ヒト患者における転移性のまたは切除不能な黒色腫の処置方法であって、該患者に、
(i) 配列番号３０および配列番号２にそれぞれ記載の配列を含む重鎖および軽鎖を含む抗ＬＡＧ－３抗体、ならびに
(ii) 配列番号１３および配列番号１４のそれぞれに記載の配列を含む抗ＰＤ－１抗体、
のそれぞれの有効量を投与することを含み；
ここで、患者は、以前に転移性のまたは切除不能な黒色腫の治療を受けておらず、抗ＬＡＧ－３抗体の少なくとも１用量が、１６０ｍｇの用量で投与され、かつ抗ＰＤ－１抗体の少なくとも１用量が４週間毎に４８０ｍｇの用量で投与される、方法。
(i) 配列番号３０および配列番号２にそれぞれ記載の配列を含む重鎖および軽鎖を含む抗ＬＡＧ－３抗体、ならびに
(ii) 配列番号１３および配列番号１４のそれぞれに記載の配列を含む抗ＰＤ－１抗体、
のそれぞれの有効量を投与することを含み；
ここで、患者は、以前に転移性のまたは切除不能な黒色腫の治療を受けておらず、抗ＬＡＧ－３抗体の少なくとも１用量が、１６０ｍｇの用量で投与され、かつ抗ＰＤ－１抗体の少なくとも１用量が４週間毎に４８０ｍｇの用量で投与される、方法。
【請求項107】
ヒトの患者において、前治療を受けていない転移性のまたは切除不能な黒色腫を処置するために併用される、レラトリマブおよびニボルマブを含む製品であって、ここで、該処置は、レラトリマブの少なくとも１用量を１６０ｍｇの用量で投与し、かつニボルマブの少なくとも１用量を４週間毎に４８０ｍｇの用量で投与することを含む、製品。
【請求項108】
ヒトの患者において、前治療を受けていない転移性のまたは切除不能な黒色腫を処置するために併用される、配列番号３０および配列番号２にそれぞれ記載の配列を含む重鎖および軽鎖を含む抗ＬＡＧ－３抗体と、配列番号１３および配列番号１４のそれぞれに記載の配列を含む抗ＰＤ－１抗体とを含む製品であって、ここで、該処置は、抗ＬＡＧ－３抗体の少なくとも１用量を１６０ｍｇの用量で投与し、かつ抗ＰＤ－１抗体の少なくとも１用量を４週間毎に４８０ｍｇの用量で投与することを含む、製品。
【請求項109】
ヒトの患者において、前治療を受けていない転移性のまたは切除不能な黒色腫を処置するために併用される、(a) 配列番号７に記載の配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１；(b) 配列番号８に記載の配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２；(c) 配列番号９に記載の配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３；(d) 配列番号１０に記載の配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１；(e) 配列番号１１に記載の配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２；および、(f) 配列番号１２に記載の配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３、を含む抗ＬＡＧ－３抗体、ならびに(a) 配列番号１９に記載の配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１；(b) 配列番号２０に記載の配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２；(c) 配列番号２１に記載の配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３；(d) 配列番号２２に記載の配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１；(e) 配列番号２３に記載の配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２；および、(f) 配列番号２４に記載の配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３、を含む抗ＰＤ－１抗体を含む製品であって、ここで、該処置は、抗ＬＡＧ－３抗体の少なくとも１用量を１６０ｍｇの用量で投与し、かつ抗ＰＤ－１抗体の少なくとも１用量を４週間毎に４８０ｍｇの用量で投与することを含む、製品。
【請求項110】
ＬＡＧ－３発現が、腫瘍生検組織サンプルから決定される、請求項７０に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
関連出願の相互参照
本出願は、２０１８年１０月１９日出願の米国仮特許出願第６２／７４８，０８９号に基づく優先権の利益を主張し、それらの内容全体を引用により本明細書中に包含させる。
本出願は、２０１８年１０月１９日出願の米国仮特許出願第６２／７４８，０８９号に基づく優先権の利益を主張し、それらの内容全体を引用により本明細書中に包含させる。
【0002】
発明の分野
本明細書に記載の本発明は、ＬＡＧ－３阻害剤およびＰＤ－１経路阻害剤の併用による、ヒト患者における転移性のまたは切除不能な黒色腫の処置方法に関する。
本明細書に記載の本発明は、ＬＡＧ－３阻害剤およびＰＤ－１経路阻害剤の併用による、ヒト患者における転移性のまたは切除不能な黒色腫の処置方法に関する。
【背景技術】
【0003】
発明の背景
リンパ球活性化遺伝子－３（ＬＡＧ－３；ＣＤ２２３）は、活性化されたＣＤ４＋およびＣＤ８＋Ｔ細胞、ならびにＮＫ細胞および樹状細胞のサブセットの細胞表面上に発現するＩ型膜貫通タンパク質である（Triebel F, et al., J. Exp. Med. 1990; 171:1393-1405; Workman C J, et al., J. Immunol. 2009; 182(4):1885-91）。ＬＡＧ－３は、Ｔヘルパー細胞活性化のための共受容体であるＣＤ４と密接に関連している。両分子は、４つの細胞外Ｉｇ様ドメインを有し、主要組織適合複合体（ＭＨＣ）クラスＩＩに結合する。ＣＤ４とは対照的に、ＬＡＧ－３は活性化Ｔ細胞の細胞表面にのみ発現し、その細胞表面からの切断によりＬＡＧ－３シグナル伝達を停止させる。ＬＡＧ－３は可溶性タンパク質としても見出されるが、その機能は不明である。
リンパ球活性化遺伝子－３（ＬＡＧ－３；ＣＤ２２３）は、活性化されたＣＤ４＋およびＣＤ８＋Ｔ細胞、ならびにＮＫ細胞および樹状細胞のサブセットの細胞表面上に発現するＩ型膜貫通タンパク質である（Triebel F, et al., J. Exp. Med. 1990; 171:1393-1405; Workman C J, et al., J. Immunol. 2009; 182(4):1885-91）。ＬＡＧ－３は、Ｔヘルパー細胞活性化のための共受容体であるＣＤ４と密接に関連している。両分子は、４つの細胞外Ｉｇ様ドメインを有し、主要組織適合複合体（ＭＨＣ）クラスＩＩに結合する。ＣＤ４とは対照的に、ＬＡＧ－３は活性化Ｔ細胞の細胞表面にのみ発現し、その細胞表面からの切断によりＬＡＧ－３シグナル伝達を停止させる。ＬＡＧ－３は可溶性タンパク質としても見出されるが、その機能は不明である。
【0004】
ＰＤ－１は、Ｔ細胞の活性化および耐性の調節において重要な役割を果たす細胞表面シグナル伝達受容体である（Keir M E, et al., Annu Rev Immunol 2008; 26:677-704）。これはＩ型膜貫通型タンパク質であり、ＢＴＬＡ、ＣＴＬＡ－4、ＩＣＯＳおよびＣＤ２８とともに、Ｔ細胞共刺激受容体のＣＤ２８ファミリーを含む。ＰＤ－１は、主に活性化Ｔ細胞、Ｂ細胞および骨髄系細胞上で発現する（Dong H, et al., Nat Med. 1999; 5:1365-1369）。また、ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞上でも発現している（Terme M, et al., Cancer Res 2011; 71:5393-5399）。そのリガンドであるＰＤ－Ｌ１およびＰＤ－Ｌ２によるＰＤ－１の結合は、近位細胞内免疫受容体チロシン阻害ドメインのチロシン残基のリン酸化をもたらし、次いでリン酸化酵素ＳＨＰ－２が動員され、最終的にはＴ細胞活性化の下方制御がもたらされる。ＰＤ－１の重要な役割の１つは、感染に対する炎症反応時に末梢組織のＴ細胞の活性を抑制し、自己免疫の発生を抑制することである（Pardoll D M., Nat Rev Cancer 2012; 12:252-264）。この負の調節的役割の証拠は、ＰＤ－１欠損マウスが心筋症とともに関節炎および腎炎を含むループス様自己免疫疾患を発症するという知見に由来する(Nishimura H, et al., Immunity、1999; 11:141-151; および、Nishimura H, et al., Science, 2001; 291:319-322)。ＰＤ－１は、腫瘍浸潤リンパ球上で発現され、そのリガンドは、多くの異なる腫瘍の細胞表面で上方制御されている（Dong H, et al., Nat Med 2002; 8:793-800）。複数のマウス癌モデルは、ＰＤ－１へのリガンドの結合が免疫回避をもたらすことを実証している。加えて、この相互作用の遮断は、抗腫瘍活性をもたらす（Topalian S L, et al. NEJM 2012; 366(26):2443-2454; Hamid O, et al. NEJM 2013; 369:134-144）。さらに、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１相互作用の阻害は、前臨床モデルにおいて強力な抗腫瘍活性を仲介することが示されている（米国特許第８，００８，４４９号および同第７，９４３，７４３号）。
【0005】
本発明の目的は、転移性のまたは切除不能な黒色腫を処置するための改善された方法を提供することである。
【発明の概要】
【0006】
発明の概要
本明細書に記載の本発明の一面は、ヒト患者において転移性黒色腫の増殖を阻害する方法に関し、この方法は、該患者に以下の有効量を投与することを含む：(a) ＬＡＧ－３アンタゴニスト；および、(b) ＰＤ－１経路阻害剤；ここで、患者は、以前に転移性黒色腫の処置を受けていない。
本明細書に記載の本発明の一面は、ヒト患者において転移性黒色腫の増殖を阻害する方法に関し、この方法は、該患者に以下の有効量を投与することを含む：(a) ＬＡＧ－３アンタゴニスト；および、(b) ＰＤ－１経路阻害剤；ここで、患者は、以前に転移性黒色腫の処置を受けていない。
【0007】
本明細書に記載の本発明の別の面は、ヒト患者において転移性黒色腫を処置する方法に関し、この方法は、該患者に以下の有効量を投与することを含む：(a) ＬＡＧ－３アンタゴニスト；および、(b) ＰＤ－１経路阻害剤；ここで、患者は、以前に転移性黒色腫の全身療法を受けていない。
【0008】
本明細書に記載の本発明の一面は、ヒト患者において切除不能な黒色腫の増殖を阻害する方法に関し、この方法は、該患者に以下の有効量を投与することを含む：(a) ＬＡＧ－３アンタゴニスト；および、(b) ＰＤ－１経路阻害剤；ここで、患者は、以前に切除不能な黒色腫の全身療法を受けていない。
【0009】
本明細書に記載の本発明の別の面は、ヒト患者において切除不能な黒色腫を処置する方法に関し、この方法は、該患者に以下の有効量を投与することを含む：(a) ＬＡＧ－３アンタゴニスト；および、(b) ＰＤ－１経路阻害剤；ここで、患者は、以前に切除不能な黒色腫の全身療法を受けていない。
【0010】
ある態様において、患者は、黒色腫が局所的に進行したときに先行治療(前治療)を受けており、該先行治療は、アジュバントまたはネオアジュバントの抗ＰＤ－１療法または抗ＣＴＬＡ－４療法であった。ある態様において、患者は、組織学的に確認された切除不能なステージＩＩＩまたはステージＩＶの黒色腫を有する。特定の態様において、患者は、米国東海岸癌臨床試験グループ（ＥＣＯＧ）パフォーマンスステータスが０または１である。ある態様において、患者は、固形腫瘍の腫瘍縮小効果判定（Response Evaluation Criteria in Solid Tumor；RECIST）バージョン１．１によって決定される測定可能な疾患を有する。
【0011】
ある態様において、患者の腫瘍浸潤リンパ球はＬＡＧ－３を発現している。特定の態様において、患者の腫瘍浸潤リンパ球細胞の１％以上がＬＡＧ－３を発現している。特定の態様において、ＬＡＧ－３発現は、腫瘍生検組織サンプルから決定される。特定の態様において、生検組織サンプルは、ホルマリン固定パラフィン包埋（ＦＦＰＥ）サンプルである。ある態様において、ＬＡＧ－３発現は、生検組織サンプルにおけるタンパク質またはＲＮＡの発現を測定することによって決定される。特定の態様において、ＬＡＧ－３発現は、生検組織サンプルにおけるＬＡＧ－３タンパク質のレベルを検出することができるアッセイによって検出される。他の態様において、ＬＡＧ－３発現は、免疫組織化学アッセイによって検出される。特定の態様において、免疫組織化学アッセイは、モノプレックスアッセイである。ある態様において、免疫組織化学アッセイは、マルチプレックスアッセイである。特定の態様において、免疫組織化学アッセイは、腫瘍サンプルを１７Ｂ４、ＳＰ３４６、１１Ｅ３、８７４５０１またはＥＰＲ４３９２（２）抗ヒトＬＡＧ－３モノクローナル抗体と接触させることを含む。
【0012】
ある態様において、患者の腫瘍細胞はＰＤ－Ｌ１を発現している。特定の態様において、患者の腫瘍細胞の１％以上がＰＤ－Ｌ１を発現している。ある態様において、ＰＤ－Ｌ１発現は、腫瘍生検組織サンプルから決定される。特定の態様において、生検組織サンプルは、ホルマリン固定パラフィン包埋（ＦＦＰＥ）サンプルである。特にある態様において、ＰＤ－Ｌ１発現は、生検組織サンプルにおけるタンパク質またはＲＮＡの発現を測定することにより決定される。ある態様において、ＰＤ－Ｌ１発現は、生検組織サンプルにおけるＰＤ－Ｌ１タンパク質のレベルを検出することができるアッセイによって検出される。特定の態様において、ＰＤ－Ｌ１発現は、免疫組織化学アッセイによって検出される。特にある態様において、免疫組織化学アッセイは、モノプレックスアッセイである。他の態様において、免疫組織化学アッセイは、マルチプレックスアッセイである。
【0013】
特定の態様において、患者の腫瘍細胞は、ＢＲＡＦ Ｖ６００変異を含む。
【0014】
ある態様において、ＬＡＧ－３アンタゴニストは抗ＬＡＧ－３抗体である。特定の態様において、抗ＬＡＧ－３抗体は完全長抗体である。特定の態様において、抗体は、モノクローナル抗体、ヒト抗体、ヒト化抗体、キメラ抗体または多重特異性抗体である。特定の態様において、多重特異性抗体は、二重親和性再標的化抗体（ＤＡＲＴ）、ＤＶＤ－Ｉｇまたは二重特異性抗体である。ある態様において、抗体は、Ｆ（ａｂ’）２フラグメント、Ｆａｂ’フラグメント、Ｆａｂフラグメント、Ｆｖフラグメント、ｓｃＦｖフラグメント、ｄｓＦｖフラグメント、ｄＡｂフラグメントまたは一本鎖結合ポリペプチドである。ある態様において、抗ＬＡＧ－３抗体は、ＢＭＳ－９８６０１６、ＩＭＰ７３１（Ｈ５Ｌ７ＢＷ）、ＭＫ－４２８０（２８Ｇ－１０）、ＲＥＧＮ３７６７、ＧＳＫ２８３１７８１、ヒト化抗体ＢＡＰ０５０、ＩＭＰ－７０１（ＬＡＧ－５２５）、ａＬＡＧ３（０４１４）、ａＬＡＧ３（０４１６）、Ｓｙｍ０２２、ＴＳＲ－０３３、ＴＳＲ－０７５、ＸｍＡｂ２２８４１、ＭＧＤ０１３、ＢＩ７５４１１１、ＦＳ１１８、Ｐ １３Ｂ０２－３０またはＡＶＡ－０１７である。特定の態様において、ＬＡＧ－３アンタゴニストはＩＭＰ３２１である。
【0015】
ある態様において、抗ＬＡＧ－３抗体は、配列番号３に記載の配列を有する重鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインならびに配列番号５に記載の配列を有する軽鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインを含む。ある態様において、抗ＬＡＧ－３抗体は、(a) 配列番号７に記載の配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１；(b) 配列番号８に記載の配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２；(c) 配列番号９に記載の配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３；(d) 配列番号１０に記載の配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１；(e) 配列番号１１に記載の配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２；および、(f) 配列番号１２に記載の配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３、を含む。特定の態様において、抗ＬＡＧ－３抗体は、配列番号３および５にそれぞれ記載の配列を含む重鎖可変領域および軽鎖可変領域を含む。特定の態様において、抗ＬＡＧ－３抗体は、配列番号１および２にそれぞれ記載の配列を含む重鎖および軽鎖を含む。
【0016】
ある態様において、ＰＤ－１経路阻害剤は、抗ＰＤ－１抗体または抗ＰＤ－Ｌ１抗体である。特定の態様において、抗ＰＤ－１抗体は、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、ピジリズマブ、ＰＤＲ００１、ＭＥＤＩ０６８０、ＴＳＲ－０４２、ＲＥＧＮ２８１０、ＪＳ００１、ＰＦ－０６８０１５９１、ＢＧＢ－Ａ３１７、ＢＩ ７５４０９１およびＳＨＲ－１２１０からなる群より選択される。特定の態様において、抗ＰＤ－１抗体は、配列番号１５に記載の配列を有する重鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインならびに配列番号１７に記載の配列を有する軽鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインを含む。特定の態様において、抗ＰＤ－１抗体は、(a) 配列番号１９に記載の配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１；(b) 配列番号２０に記載の配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２；(c) 配列番号２１に記載の配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３；(d) 配列番号２２に記載の配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１；(e) 配列番号２３に記載の配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２；および、(f) 配列番号２４に記載の配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３、を含む。ある態様において、抗ＰＤ－１抗体は、配列番号１５および１７にそれぞれ記載の配列を含む重鎖可変領域および軽鎖可変領域を含む。特定の態様において、抗ＰＤ－１抗体は、配列番号１３および１４にそれぞれ記載の配列を含む重鎖および軽鎖を含む。
【0017】
ある態様において、抗ＬＡＧ－３抗体またはＬＡＧ－３アンタゴニストおよび抗ＰＤ－１抗体の固定用量の組合せが投与される。特定の態様において、本方法は、少なくとも１つの投与サイクルを含み、ここで、このサイクルは、４週間の期間であり、少なくとも１サイクルのそれぞれについて、抗ＬＡＧ－３抗体またはアンタゴニストの１用量が１６０ｍｇの用量で投与され、かつ抗ＰＤ－１抗体の１用量が４８０ｍｇの用量で投与される。
【0018】
特定の態様において、抗ＬＡＧ－３抗体またはアンタゴニストおよび抗ＰＤ－１抗体は、静脈内投与用に製剤される。ある態様において、抗ＬＡＧ－３抗体またはアンタゴニストおよび抗ＰＤ－１抗体は、共製剤される。ある態様において、抗ＬＡＧ－３抗体またはアンタゴニストおよび抗ＰＤ－１抗体は、別個に製剤される。
【0019】
本明細書に記載の本発明の一面は、ヒト患者における転移性黒色腫の増殖を阻害する方法に関し、この方法は、該患者に、(a) 配列番号３に記載の配列を有する重鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインならびに配列番号５に記載の配列を有する軽鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインを含む抗ＬＡＧ－３抗体、ならびに(b) 配列番号１５に記載の配列を有する重鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインならびに配列番号１７に記載の配列を有する軽鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインを含む抗ＰＤ－１抗体、のそれぞれの有効量を投与することを含み、ここで、該患者は、以前に転移性黒色腫の全身療法を受けていない。
【0020】
本明細書に記載の本発明の一面は、ヒト患者における転移性黒色腫の処置方法に関し、この方法は、該患者に、(a) 配列番号３に記載の配列を有する重鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインならびに配列番号５に記載の配列を有する軽鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインを含む抗ＬＡＧ－３抗体、ならびに(b) 配列番号１５に記載の配列を有する重鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインならびに配列番号１７に記載の配列を有する軽鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインを含む抗ＰＤ－１抗体、の有効量を投与することを含み、ここで、該患者は、以前に転移性黒色腫の全身療法を受けていない。
【0021】
本明細書に記載の本発明の一面は、ヒト患者における切除不能な黒色腫の増殖を阻害する方法に関し、この方法は、該患者に、(a) 配列番号３に記載の配列を有する重鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインならびに配列番号５に記載の配列を有する軽鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインを含む抗ＬＡＧ－３抗体、ならびに(b) 配列番号１５に記載の配列を有する重鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインならびに配列番号１７に記載の配列を有する軽鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインを含む抗ＰＤ－１抗体、のそれぞれの有効量を投与することを含み、ここで、該患者は、以前に切除不能な黒色腫の全身療法を受けていない。
【0022】
本明細書に記載の本発明の別の面は、ヒト患者における切除不能な黒色腫の処置方法に関し、この方法は、該患者に、(a) 配列番号３に記載の配列を有する重鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインならびに配列番号５に記載の配列を有する軽鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインを含む抗ＬＡＧ－３抗体、ならびに(b) 配列番号１５に記載の配列を有する重鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインならびに配列番号１７に記載の配列を有する軽鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインを含む抗ＰＤ－１抗体、の有効量を投与することを含み、ここで、該患者は、以前に切除不能な黒色腫の全身療法を受けていない。
【0023】
本明細書に記載の本発明の一面は、ヒト患者において転移性黒色腫の増殖を阻害する方法に関し、この方法は、該患者に、(a) 配列番号３に記載の配列を有する重鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインならびに配列番号５に記載の配列を有する軽鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインを含む抗ＬＡＧ－３抗体、ならびに(b) 配列番号１５に記載の配列を有する重鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインならびに配列番号１７に記載の配列を有する軽鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインを含む抗ＰＤ－１抗体、のそれぞれの有効量を投与することを含み、ここで、該患者は、以前に転移性黒色腫の全身療法を受けておらず、抗ＬＡＧ－３抗体の少なくとも１用量が、１６０ｍｇの用量で投与され、かつ抗ＰＤ－１抗体の少なくとも１用量が４週間毎に４８０ｍｇの用量で投与される。
【0024】
本明細書に記載の本発明の一面は、ヒト患者における転移性黒色腫の処置方法に関し、この方法は、該患者に、(a) 配列番号３に記載の配列を有する重鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインならびに配列番号５に記載の配列を有する軽鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインを含む抗ＬＡＧ－３抗体、ならびに(b) 配列番号１５に記載の配列を有する重鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインならびに配列番号１７に記載の配列を有する軽鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインを含む抗ＰＤ－１抗体、の有効量を投与することを含み、ここで、該患者は、以前に転移性黒色腫の全身療法を受けておらず、抗ＬＡＧ－３抗体の少なくとも１用量が、１６０ｍｇの用量で投与され、かつ抗ＰＤ－１抗体の少なくとも１用量が４週間毎に４８０ｍｇの用量で投与される。
【0025】
本明細書に記載の本発明の一面は、ヒト患者において切除不能な黒色腫の増殖を阻害する方法に関し、この方法は、該患者に、(a) 配列番号３に記載の配列を有する重鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインならびに配列番号５に記載の配列を有する軽鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインを含む抗ＬＡＧ－３抗体、(b) 配列番号１５に記載の配列を有する重鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインならびに配列番号１７に記載の配列を有する軽鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインを含む抗ＰＤ－１抗体、のそれぞれの有効量を投与することを含み、ここで、該患者は、以前に切除不能な黒色腫の全身療法を受けておらず、抗ＬＡＧ－３抗体の少なくとも１用量が、１６０ｍｇの用量で投与され、かつ抗ＰＤ－１抗体の少なくとも１用量が４週間毎に４８０ｍｇの用量で投与される。
【0026】
本明細書に記載の本発明のさらなる面は、ヒト患者における切除不能な黒色腫の処置方法に関し、この方法は、該患者に、(a) 配列番号３に記載の配列を有する重鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインならびに配列番号５に記載の配列を有する軽鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインを含む抗ＬＡＧ－３抗体、ならびに(b) 配列番号１５に記載の配列を有する重鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインならびに配列番号１７に記載の配列を有する軽鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインを含む抗ＰＤ－１抗体、の有効量を投与することを含み、ここで、該患者は、以前に切除不能な黒色腫の全身療法を受けておらず、抗ＬＡＧ－３抗体の少なくとも１用量が、１６０ｍｇの用量で投与され、かつ抗ＰＤ－１抗体の少なくとも１用量が４週間毎に４８０ｍｇの用量で投与される。
【0027】
本明細書に記載の本発明の一面は、思春期のヒト患者において転移性黒色腫の増殖を阻害する方法に関し、この方法は、該患者に、(a) 配列番号３に記載の配列を有する重鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインならびに配列番号５に記載の配列を有する軽鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインを含む抗ＬＡＧ－３抗体、ならびに(b) 配列番号１５に記載の配列を有する重鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインならびに配列番号１７に記載の配列を有する軽鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインを含む抗ＰＤ－１抗体、のそれぞれの有効量を投与することを含み、ここで、該患者は、以前に転移性黒色腫の全身療法を受けておらず、抗ＬＡＧ－３抗体の少なくとも１用量が、２ｍｇ／ｋｇの用量で投与され、かつ抗ＰＤ－１抗体の少なくとも１用量が４週間毎に６ｍｇ／ｋｇの用量で投与される。
【0028】
本明細書に記載の本発明の一面は、思春期のヒト患者における転移性黒色腫の処置方法に関し、この方法は、該患者に、(a) 配列番号３に記載の配列を有する重鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインならびに配列番号５に記載の配列を有する軽鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインを含む抗ＬＡＧ－３抗体、ならびに(b) 配列番号１５に記載の配列を有する重鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインならびに配列番号１７に記載の配列を有する軽鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインを含む抗ＰＤ－１抗体、の有効量を投与することを含み、ここで、該患者は、以前に転移性黒色腫の全身療法を受けておらず、抗ＬＡＧ－３抗体の少なくとも１用量が、２ｍｇ／ｋｇの用量で投与され、かつ抗ＰＤ－１抗体の少なくとも１用量が４週間毎に６ｍｇ／ｋｇの用量で投与される。
【0029】
本明細書に記載の本発明の一面は、思春期のヒト患者において切除不能な黒色腫の増殖を阻害する方法に関し、この方法は、該患者に、(a) 配列番号３に記載の配列を有する重鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインならびに配列番号５に記載の配列を有する軽鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインを含む抗ＬＡＧ－３抗体、ならびに(b) 配列番号１５に記載の配列を有する重鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインならびに配列番号１７に記載の配列を有する軽鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインを含む抗ＰＤ－１抗体、のそれぞれの有効量を投与することを含み、ここで、該患者は、以前に切除不能な黒色腫の全身療法を受けておらず、抗ＬＡＧ－３抗体の少なくとも１用量が、２ｍｇ／ｋｇの用量で投与され、かつ抗ＰＤ－１抗体の少なくとも１用量が４週間毎に６ｍｇ／ｋｇの用量で投与される。
【0030】
本明細書に記載の本発明の別の面は、思春期のヒト患者における切除不能な黒色腫の処置方法に関し、この方法は、該患者に、(a) 配列番号３に記載の配列を有する重鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインならびに配列番号５に記載の配列を有する軽鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインを含む抗ＬＡＧ－３抗体、ならびに(b) 配列番号１５に記載の配列を有する重鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインならびに配列番号１７に記載の配列を有する軽鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインを含む抗ＰＤ－１抗体、の有効量を投与することを含み、ここで、該患者は、以前に切除不能な黒色腫の全身療法を受けておらず、抗ＬＡＧ－３抗体の少なくとも１用量が、２ｍｇ／ｋｇの用量で投与され、かつ抗ＰＤ－１抗体の少なくとも１用量が４週間毎に６ｍｇ／ｋｇの用量で投与される
【0031】
ある態様において、患者は、１２歳以上である。特定の態様において、患者は、１２歳から１７歳である。特定の態様において、以前の全身療法は、アジュバントまたはネオアジュバントの抗ＰＤ－１療法または抗ＣＴＬＡ－４療法である。他の態様において、患者は、組織学的に確認された切除不能なステージＩＩＩまたはＩＶの黒色腫を有する。特定の態様において、患者は、米国東海岸癌臨床試験グループ（ＥＣＯＧ）パフォーマンスステータスが０または１であり、および／またはＬａｎｓｋｙパフォーマンススコアが８０％以上である。ある態様において、患者は、固形腫瘍の腫瘍縮小効果判定（ＲＥＣＩＳＴ）バージョン１．１により決定される測定可能な病変を有する。
【0032】
ある態様において、患者の腫瘍浸潤リンパ球細胞がＬＡＧ－３を発現している。特定の態様において、患者の腫瘍浸潤リンパ球細胞の１％以上がＬＡＧ－３を発現している。特定の態様において、ＬＡＧ－３発現は、腫瘍生検組織サンプルから決定される。一態様において、生検組織サンプルは、ホルマリン固定パラフィン包埋（ＦＦＰＥ）サンプルである。特定の態様において、ＬＡＧ－３発現は、生検組織サンプルにおいてタンパク質またはＲＮＡ発現を測定することにより決定される。ある態様において、ＬＡＧ－３発現は、生検組織サンプルにおいてＬＡＧ－３タンパク質のレベルを検出することができるアッセイにより検出される。特定の態様において、ＬＡＧ－３発現は、免疫組織化学アッセイにより検出される。ある態様において、免疫組織化学アッセイはモノプレックスアッセイである。他の態様において、免疫組織化学アッセイはマルチプレックスアッセイである。特定の態様において、免疫組織化学アッセイは、腫瘍サンプルを、ＬＡＧ－３を発現する腫瘍浸潤リンパ球と結合する、１７Ｂ４、ＳＰ３４６、１１Ｅ３、８７４５０１またはＥＰＲ４３９２（２）抗ヒトＬＡＧ－３モノクローナル抗体と接触させることを含む。
【0033】
一態様において、患者の腫瘍細胞はＰＤ－Ｌ１を発現する。特定の態様において、患者の腫瘍細胞の１％以上がＰＤ－Ｌ１を発現している。ある態様において、ＰＤ－Ｌ１発現は、腫瘍生検組織サンプルから決定される。特定の態様において、生検組織サンプルは、ホルマリン固定パラフィン包埋（ＦＦＰＥ）サンプルである。特定の態様において、ＰＤ－Ｌ１発現は、生検組織サンプルにおいてタンパク質またはＲＮＡ発現を測定することにより決定される。ある態様において、ＰＤ－Ｌ１発現は、生検組織サンプルにおいてＰＤ－Ｌ１タンパク質のレベルを決定することができるアッセイにより検出される。特定の態様において、ＰＤ－Ｌ１発現は、免疫組織化学アッセイにより検出される。特定の態様において、免疫組織化学アッセイはモノプレックスアッセイである。特定の態様において、免疫組織化学アッセイはマルチプレックスアッセイである。ある態様において、患者の腫瘍細胞は、ＢＲＡＦ Ｖ６００変異を含む。
【0034】
本明細書に記載の本発明の一面は、ヒト患者において転移性黒色腫の増殖を阻害する方法に関し、この方法は、(a) 患者の腫瘍浸潤リンパ球におけるＬＡＧ－３の発現、患者の腫瘍細胞におけるＰＤ－Ｌ１の発現を決定すること、および／または患者の腫瘍細胞におけるＢＲＡＦ Ｖ６００変異の存在を決定すること；ならびに、(b) 該患者に、(i） 配列番号３に記載の配列を有する重鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインならびに配列番号５に記載の配列を有する軽鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインを含む抗ＬＡＧ－３抗体、ならびに(ii) 配列番号１５に記載の配列を有する重鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインならびに配列番号１７に記載の配列を有する軽鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインを含む抗ＰＤ－１抗体、のそれぞれの有効量を投与すること、を含み、ここで、患者は、以前に転移性黒色腫の全身療法を受けていない。
【0035】
本明細書に記載の本発明の一面は、ヒト患者における転移性黒色腫の処置方法に関し、この方法は、(a) 患者の腫瘍浸潤リンパ球におけるＬＡＧ－３の発現、患者の腫瘍細胞におけるＰＤ－Ｌ１の発現を決定すること、および／または患者の腫瘍細胞におけるＢＲＡＦ Ｖ６００変異の存在を決定すること；ならびに、(b) 該患者に、(i） 配列番号３に記載の配列を有する重鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインならびに配列番号５に記載の配列を有する軽鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインを含む抗ＬＡＧ－３抗体、ならびに(ii) 配列番号１５に記載の配列を有する重鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインならびに配列番号１７に記載の配列を有する軽鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインを含む抗ＰＤ－１抗体、のそれぞれの有効量を投与すること、を含み、ここで、患者は、以前に転移性黒色腫の全身療法を受けていない。
【0036】
本明細書に記載の本発明の一面は、ヒト患者において切除不能な黒色腫の増殖を阻害する方法に関し、この方法は、(a) 患者の腫瘍浸潤リンパ球におけるＬＡＧ－３の発現、患者の腫瘍細胞におけるＰＤ－Ｌ１の発現を決定すること、および／または患者の腫瘍細胞におけるＢＲＡＦ Ｖ６００変異の存在を決定すること；ならびに、(b) 該患者に、(i） 配列番号３に記載の配列を有する重鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインならびに配列番号５に記載の配列を有する軽鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインを含む抗ＬＡＧ－３抗体、ならびに(ii) 配列番号１５に記載の配列を有する重鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインならびに配列番号１７に記載の配列を有する軽鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインを含む抗ＰＤ－１抗体、のそれぞれの有効量を投与すること、を含み、ここで、患者は、以前に切除不能な黒色腫の全身療法を受けていない。
【0037】
本明細書に記載の本発明の一面は、ヒト患者における切除不能な黒色腫の処置方法に関し、この方法は、(a) 患者の腫瘍浸潤リンパ球におけるＬＡＧ－３の発現、患者の腫瘍細胞におけるＰＤ－Ｌ１の発現を決定すること、および／または患者の腫瘍細胞におけるＢＲＡＦ Ｖ６００変異の存在を決定すること；ならびに、(b) 該患者に、(i） 配列番号３に記載の配列を有する重鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインならびに配列番号５に記載の配列を有する軽鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインを含む抗ＬＡＧ－３抗体、ならびに(ii) 配列番号１５に記載の配列を有する重鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインならびに配列番号１７に記載の配列を有する軽鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインを含む抗ＰＤ－１抗体、のそれぞれの有効量を投与することを含み、ここで、患者は、以前に切除不能な黒色腫の全身療法を受けていない。
【0038】
本明細書に記載の本発明の別の面は、ヒト患者において転移性黒色腫の増殖を阻害する方法に関し、この方法は、(a) 患者の腫瘍浸潤リンパ球におけるＬＡＧ－３の発現、患者の腫瘍細胞におけるＰＤ－Ｌ１の発現を決定すること、および／または患者の腫瘍細胞におけるＢＲＡＦ Ｖ６００変異の存在を決定すること；ならびに、(b) 該患者に、(i） 配列番号３に記載の配列を有する重鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインならびに配列番号５に記載の配列を有する軽鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインを含む抗ＬＡＧ－３抗体、ならびに(ii) 配列番号１５に記載の配列を有する重鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインならびに配列番号１７に記載の配列を有する軽鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインを含む抗ＰＤ－１抗体、のそれぞれの有効量を投与することを含み、ここで、患者は、以前に転移性黒色腫の全身療法を受けておらず、抗ＬＡＧ－３抗体の少なくとも１用量が、１６０ｍｇの用量で投与され、かつ抗ＰＤ－１抗体の少なくとも１用量が４週間毎に４８０ｍｇの用量で投与される。
【0039】
本明細書に記載の本発明の一面は、ヒト患者における転移性黒色腫の処置方法に関し、この方法は、(a) 患者の腫瘍浸潤リンパ球におけるＬＡＧ－３の発現、患者の腫瘍細胞におけるＰＤ－Ｌ１の発現を決定すること、および／または患者の腫瘍細胞におけるＢＲＡＦ Ｖ６００変異の存在を決定すること；ならびに、(b) 該患者に、(i） 配列番号３に記載の配列を有する重鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインならびに配列番号５に記載の配列を有する軽鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインを含む抗ＬＡＧ－３抗体、ならびに(ii) 配列番号１５に記載の配列を有する重鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインならびに配列番号１７に記載の配列を有する軽鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインを含む抗ＰＤ－１抗体、のそれぞれの有効量を投与することを含み、ここで、患者は、以前に転移性黒色腫の全身療法を受けておらず、抗ＬＡＧ－３抗体の少なくとも１用量が、１６０ｍｇの用量で投与され、かつ抗ＰＤ－１抗体の少なくとも１用量が４週間毎に４８０ｍｇの用量で投与される。
【0040】
本明細書に記載の本発明の別の面は、ヒト患者において切除不能な黒色腫の増殖を阻害する方法に関し、この方法は、(a) 患者の腫瘍浸潤リンパ球におけるＬＡＧ－３の発現、患者の腫瘍細胞におけるＰＤ－Ｌ１の発現を決定すること、および／または患者の腫瘍細胞におけるＢＲＡＦ Ｖ６００変異の存在を決定すること；ならびに、(b) 該患者に、(i） 配列番号３に記載の配列を有する重鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインならびに配列番号５に記載の配列を有する軽鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインを含む抗ＬＡＧ－３抗体、ならびに(ii) 配列番号１５に記載の配列を有する重鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインならびに配列番号１７に記載の配列を有する軽鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインを含む抗ＰＤ－１抗体、のそれぞれの有効量を投与することを含み、ここで、患者は、以前に切除不能な黒色腫の全身療法を受けておらず、抗ＬＡＧ－３抗体の少なくとも１用量が、１６０ｍｇの用量で投与され、かつ抗ＰＤ－１抗体の少なくとも１用量が４週間毎に４８０ｍｇの用量で投与される。
【0041】
本明細書に記載の本発明の一面は、ヒト患者における切除不能な黒色腫の処置方法に関し、この方法は、(a) 患者の腫瘍浸潤リンパ球におけるＬＡＧ－３の発現、患者の腫瘍細胞におけるＰＤ－Ｌ１の発現を決定すること、および／または患者の腫瘍細胞におけるＢＲＡＦ Ｖ６００変異の存在を決定すること；ならびに、(b) 該患者に、(i） 配列番号３に記載の配列を有する重鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインならびに配列番号５に記載の配列を有する軽鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインを含む抗ＬＡＧ－３抗体、ならびに(ii) 配列番号１５に記載の配列を有する重鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインならびに配列番号１７に記載の配列を有する軽鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインを含む抗ＰＤ－１抗体、のそれぞれの有効量を投与することを含み、ここで、患者は、以前に切除不能な黒色腫の全身療法を受けておらず、抗ＬＡＧ－３抗体の少なくとも１用量が、１６０ｍｇの用量で投与され、かつ抗ＰＤ－１抗体の少なくとも１用量が４週間毎に４８０ｍｇの用量で投与される。
【0042】
本明細書に記載の本発明の一面は、ヒト患者における切除不能な黒色腫の処置方法に関し、この方法は、該患者に、(i） 配列番号３に記載の配列を有する重鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインならびに配列番号５に記載の配列を有する軽鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインを含む抗ＬＡＧ－３抗体、ならびに
(ii) 配列番号１５に記載の配列を有する重鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインならびに配列番号１７に記載の配列を有する軽鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインを含む抗ＰＤ－１抗体、のそれぞれの有効量を投与することを含み、ここで、患者は、以前に切除不能な黒色腫の治療を受けておらず、抗ＬＡＧ－３抗体の少なくとも１用量が、１６０ｍｇの用量で投与され、かつ抗ＰＤ－１抗体の少なくとも１用量が４週間毎に４８０ｍｇの用量で投与される。ある態様において、抗ＬＡＧ－３抗体および抗ＰＤ－１抗体は一次療法である。
(ii) 配列番号１５に記載の配列を有する重鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインならびに配列番号１７に記載の配列を有する軽鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインを含む抗ＰＤ－１抗体、のそれぞれの有効量を投与することを含み、ここで、患者は、以前に切除不能な黒色腫の治療を受けておらず、抗ＬＡＧ－３抗体の少なくとも１用量が、１６０ｍｇの用量で投与され、かつ抗ＰＤ－１抗体の少なくとも１用量が４週間毎に４８０ｍｇの用量で投与される。ある態様において、抗ＬＡＧ－３抗体および抗ＰＤ－１抗体は一次療法である。
【0043】
本明細書に記載の本発明の一面は、ヒト患者における切除不能な黒色腫の処置方法に関し、この方法は、該患者に、(i) (a) 配列番号７に記載の配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１；(b) 配列番号８に記載の配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２；(c) 配列番号９に記載の配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３；(d) 配列番号１０に記載の配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１；(e) 配列番号１１に記載の配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２；および、(f) 配列番号１２に記載の配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３、を含む抗ＬＡＧ－３抗体、ならびに(ii) (a) 配列番号１９に記載の配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１；(b) 配列番号２０に記載の配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２；(c) 配列番号２１に記載の配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３；(d) 配列番号２２に記載の配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１；(e) 配列番号２３に記載の配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２；および、(f) 配列番号２４に記載の配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３、を含む抗ＰＤ－１抗体、のそれぞれの有効量を投与することを含み、ここで、患者は、以前に切除不能な黒色腫の治療を受けておらず、抗ＬＡＧ－３抗体の少なくとも１用量が、１６０ｍｇの用量で投与され、かつ抗ＰＤ－１抗体の少なくとも１用量が４週間毎に４８０ｍｇの用量で投与される。特定の態様において、抗ＬＡＧ－３抗体および抗ＰＤ－１抗体は一次療法として投与される。
【0044】
本明細書中ある態様において、抗ＬＡＧ－３抗体は、配列番号３０および配列番号２にそれぞれ記載の配列を含む重鎖および軽鎖を含む。
【0045】
本明細書に記載の本発明の一面は、ヒト患者における切除不能な黒色腫の処置方法に関し、この方法は、該患者にレラトリマブおよびニボルマブのそれぞれの有効量を投与することを含み、ここで、該患者は、以前に切除不能な黒色腫の治療を受けておらず、レラトリマブの少なくとも１用量が、１６０ｍｇの用量で投与され、かつニボルマブの少なくとも１用量が４週間毎に４８０ｍｇの用量で投与される。
【0046】
本明細書に記載の本発明の一面は、ヒト患者における切除不能な黒色腫の処置方法に関し、この方法は、該患者に、(i) 配列番号３０および配列番号２にそれぞれ記載の配列を含む重鎖および軽鎖を含む抗ＬＡＧ－３抗体、ならびに(ii) 配列番号１３および配列番号１４のそれぞれに記載の配列を含む抗ＰＤ－１抗体、のそれぞれの有効量を投与することを含み、ここで、患者は、以前に切除不能な黒色腫の治療を受けておらず、抗ＬＡＧ－３抗体の少なくとも１用量が、１６０ｍｇの用量で投与され、かつ抗ＰＤ－１抗体の少なくとも１用量が４週間毎に４８０ｍｇの用量で投与される。
【0047】
本明細書に記載の本発明の一面は、ヒト患者における転移性黒色腫の処置方法に関し、この方法は、該患者にレラトリマブおよびニボルマブのそれぞれの有効量を投与することを含み、ここで、患者は、以前に転移性黒色腫の治療を受けておらず、レラトリマブの少なくとも１用量が、１６０ｍｇの用量で投与され、かつニボルマブの少なくとも１用量が４週間毎に４８０ｍｇの用量で投与される。
【0048】
本明細書に記載の本発明の一面は、ヒト患者における転移性黒色腫の処置方法に関し、この方法は、該患者に、(i) 配列番号３０および配列番号２にそれぞれ記載の配列を含む重鎖および軽鎖を含む抗ＬＡＧ－３抗体、ならびに(ii) 配列番号１３および配列番号１４のそれぞれに記載の配列を含む抗ＰＤ－１抗体、のそれぞれの有効量を投与することを含み、ここで、患者は、以前に転移性黒色腫の治療を受けておらず、抗ＬＡＧ－３抗体の少なくとも１用量が、１６０ｍｇの用量で投与され、かつ抗ＰＤ－１抗体の少なくとも１用量が４週間毎に４８０ｍｇの用量で投与される。
【0049】
本明細書に記載の本発明の一面は、ヒト患者における転移性のまたは切除不能な黒色腫の処置方法に関し、この方法は、該患者にレラトリマブおよびニボルマブのそれぞれの有効量を投与することを含み、ここで、患者は、以前に転移性のまたは切除不能な黒色腫の治療を受けておらず、レラトリマブの少なくとも１用量が、１６０ｍｇの用量で投与され、かつニボルマブの少なくとも１用量が４週間毎に４８０ｍｇの用量で投与される。本明細書に記載の本発明の一面は、ヒト患者における転移性のまたは切除不能な黒色腫の処置方法に関し、この方法は、該患者に、(i) 配列番号３０および配列番号２にそれぞれ記載の配列を含む重鎖および軽鎖を含む抗ＬＡＧ－３抗体、ならびに(ii) 配列番号１３および配列番号１４のそれぞれに記載の配列を含む抗ＰＤ－１抗体、のそれぞれの有効量を投与することを含み、ここで、患者は、以前に転移性のまたは切除不能な黒色腫の治療を受けておらず、抗ＬＡＧ－３抗体の少なくとも１用量が、１６０ｍｇの用量で投与され、かつ抗ＰＤ－１抗体の少なくとも１用量が４週間毎に４８０ｍｇの用量で投与される。
【0050】
本明細書に記載の本発明の一面は、以前に転移性のまたは切除不能な黒色腫の治療を受けていないヒトの患者において、転移性のまたは切除不能な黒色腫を処置するために併用される、レラトリマブおよびニボルマブを含む製品に関し、ここで、該処置は、レラトリマブの少なくとも１用量を１６０ｍｇの用量で投与し、かつニボルマブの少なくとも１用量を４週間毎に４８０ｍｇの用量で投与することを含む。
【0051】
本明細書に記載の本発明の一面は、以前に転移性のまたは切除不能な黒色腫の治療を受けていないヒト患者において、転移性のまたは切除不能な黒色腫を処置するために併用される、配列番号３０および配列番号２にそれぞれ記載の配列を含む重鎖および軽鎖を含む抗ＬＡＧ－３抗体と、配列番号１３および配列番号１４のそれぞれに記載の配列を含む抗ＰＤ－１抗体とを含む製品に関し、ここで、該処置は、抗ＬＡＧ－３抗体の少なくとも１用量を１６０ｍｇの用量で投与し、かつ抗ＰＤ－１抗体の少なくとも１用量を４週間毎に４８０ｍｇの用量で投与することを含む。
【0052】
本明細書に記載の本発明の一面は、以前に転移性のまたは切除不能な黒色腫の治療を受けていないヒト患者において、転移性のまたは切除不能な黒色腫を処置するために併用される、(a) 配列番号７に記載の配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１；(b) 配列番号８に記載の配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２；(c) 配列番号９に記載の配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３；(d) 配列番号１０に記載の配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１；(e) 配列番号１１に記載の配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２；および、(f) 配列番号１２に記載の配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３、を含む抗ＬＡＧ－３抗体、ならびに(a) 配列番号１９に記載の配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１；(b) 配列番号２０に記載の配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２；(c) 配列番号２１に記載の配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３；(d) 配列番号２２に記載の配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１；(e) 配列番号２３に記載の配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２；および、(f) 配列番号２４に記載の配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３、を含む抗ＰＤ－１抗体を含む製品に関し、ここで、該処置は、抗ＬＡＧ－３抗体の少なくとも１用量を１６０ｍｇの用量で投与し、かつ抗ＰＤ－１抗体の少なくとも１用量を４週間毎に４８０ｍｇの用量で投与することを含む。
【発明を実施するための形態】
【0053】
発明の詳細な説明
一面において、本発明は、ヒト患者における悪性腫瘍の改善された処置方法に関する。特に、本発明は、抗ＰＤ－１抗体と組み合わせた抗ＬＡＧ－３抗体の投与により、以前の全身療法を受けていない患者集団において驚くほど改善された処置結果を達成することを示す。従って、一面において、本明細書に記載の本発明は、ＬＡＧ－３阻害剤（例えば、抗ＬＡＧ－３抗体）およびＰＤ－１経路阻害剤（例えば、抗ＰＤ－１抗体）の組合せを投与することにより、前治療を受けていない転移性のまたは切除不能な黒色腫を処置する方法に関する。
一面において、本発明は、ヒト患者における悪性腫瘍の改善された処置方法に関する。特に、本発明は、抗ＰＤ－１抗体と組み合わせた抗ＬＡＧ－３抗体の投与により、以前の全身療法を受けていない患者集団において驚くほど改善された処置結果を達成することを示す。従って、一面において、本明細書に記載の本発明は、ＬＡＧ－３阻害剤（例えば、抗ＬＡＧ－３抗体）およびＰＤ－１経路阻害剤（例えば、抗ＰＤ－１抗体）の組合せを投与することにより、前治療を受けていない転移性のまたは切除不能な黒色腫を処置する方法に関する。
【0054】
１．定義
本明細書の記載をより容易に理解できるように、いくつかの用語を先ず定義する。本明細書で用いる場合、本明細書に明示的に異なる定義をされている場合を除き、以下の各用語は、以下に記載される意味を有し得る。さらなる定義は、本明細書全体にわたって記載されている。
本明細書の記載をより容易に理解できるように、いくつかの用語を先ず定義する。本明細書で用いる場合、本明細書に明示的に異なる定義をされている場合を除き、以下の各用語は、以下に記載される意味を有し得る。さらなる定義は、本明細書全体にわたって記載されている。
【0055】
“抗体”（Ａｂ）には、抗原に特異的に結合し、ジスルフィド結合によって相互結合された少なくとも２本の重鎖（Ｈ）および２本の軽鎖（Ｌ）を含む糖タンパク質免疫グロブリンが含まれるが、これに限定されない。各Ｈ鎖は、重鎖可変領域（本明細書中、ＶＨと略する）および重鎖定常領域を含む。重鎖定常領域は、ＣＨ１、ＣＨ２およびＣＨ３の３つの定常領域を含む。各軽鎖は、軽鎖可変領域（本明細書中、ＶＬと略する）および軽鎖定常領域を含む。軽鎖定常領域は、１つの定常ドメインＣＬを含む。ＶＨおよびＶＬ領域は、フレームワーク領域（ＦＲ）と呼ばれる、より保存された領域が散在している、相補性決定領域（ＣＤＲ）と呼ばれる超可変性領域にさらに細分化できる。各ＶＨとＶＬは、３つのＣＤＲおよび４つのＦＲを含み、以下の順でアミノ末端からカルボキシ末端へ配置されている：ＦＲ１、ＣＤＲ１、ＦＲ２、ＣＤＲ２、ＦＲ３、ＣＤＲ３、ＦＲ４。重鎖および軽鎖の可変領域は、抗原と相互作用する結合ドメインを含む。抗体の定常領域は、免疫系の種々の細胞（例えば、エフェクター細胞）および古典的補体系の第１成分（Ｃ１ｑ）を含む宿主組織もしくは因子への免疫グロブリンの結合に介在し得る。重鎖は、Ｃ末端リシンを有していても、有していなくてもよい。本明細書で特に明記しない限り、可変領域のアミノ酸はＫａｂａｔ番号付けシステムを用いて番号付けされ、定常領域のアミノ酸はＥＵシステムを用いて番号付けされる。一態様において、抗体は、完全長抗体である。
【0056】
免疫グロブリンは、ＩｇＡ、分泌型ＩｇＡ、ＩｇＧおよびＩｇＭを含むが、これらに限定されない、一般的に公知のアイソタイプのいずれか由来であり得る。ＩｇＧサブクラスも当業者によく知られており、ヒトＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３およびＩｇＧ４が含まれるが、これらに限定されない。“アイソタイプ”とは、重鎖定常領域遺伝子によってコードされる抗体クラスまたはサブクラス（例えば、ＩｇＭまたはＩｇＧ１）を意味する。用語“抗体”は、例として、モノクローナル抗体およびポリクローナル抗体；キメラ抗体およびヒト化抗体；ヒト抗体または非ヒト抗体；全合成抗体；ならびに、一本鎖抗体を含む。非ヒト抗体は、ヒトにおいてその免疫原性を低減させるための組換え法によってヒト化され得る。明示的に記載されていない限り、および文脈上他の意味が記載されない限り、用語“抗体”には、単一特異性抗体、二重特異性抗体または多重特異性抗体、ならびに一本鎖抗体を含む。ある態様において、抗体は二重特異性抗体である。他の態様において、抗体は単一特異性抗体である。一面において、定常領域アイソタイプは、アミノ酸残基２２８における変異、例えばＳ２２８Ｐを有するＩｇＧ４である。
【0057】
本明細書で用いる“ＩｇＧ抗体”は、天然ＩｇＧ抗体の構造を有し、すなわち、同じサブクラスの天然ＩｇＧ抗体と同数の重鎖および軽鎖およびジスルフィド結合を有する。例えば、抗ＬＡＧ－３ ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３またはＩｇＧ４抗体は、２つの重鎖（ＨＣ）および２つの軽鎖（ＬＣ）からなり、ここで、該２つの重鎖および軽鎖は、それぞれ天然ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３およびＩｇＧ４抗体に生じるジスルフィド結合の数および位置が同じである（抗体がジスルフィド結合を修飾するように変異している場合を除く）。
【0058】
“単離抗体”とは、異なる抗原特異性を有する他の抗体を実質的に含まない抗体を意味する（例えば、ＬＡＧ－３に特異的に結合する単離抗体は、ＬＡＧ－３に特異的に結合しない抗体を実質的に含まない）。しかしながら、ＬＡＧ－３に特異的に結合する単離抗体は、異なる種由来のＬＡＧ－３分子などの他の抗原に対する交差反応性を有していてもよい。さらに、単離抗体は、他の細胞材料および／または化学物質を実質的に含まなくてもよい。
【0059】
抗体は、（例えば、突然変異、欠失、置換、非抗体部分への結合によって）改変された抗体であってもよい。例えば、抗体は、抗体の特性（例えば、機能的特性）を変化させる１以上の変異アミノ酸（天然抗体と比較して）を含んでいてもよい。例えば、患者における抗体に対する半減期、エフェクター機能、および／または免疫応答などに影響を与える、多数のそのような変異が当技術分野で知られている。抗体という用語はまた、少なくとも１つの抗体由来の抗原結合部位を含む人工ポリペプチド構築物を含む。
【0060】
用語“モノクローナル抗体”（“ｍＡｂ”）は、単一分子組成物の抗体分子、すなわち、一次配列が本質的に同一であり、特定のエピトープに対して単一の結合特異性および親和性を示す抗体分子の天然に存在しない調製物を意味する。ｍＡｂは、単離抗体の一例である。ＭＡｂは、ハイブリドーマ、組換え、トランスジェニックまたは当業者に知られている他の技術によって産生され得る。
【0061】
“ヒト”抗体（ＨｕＭＡｂ）とは、フレームワークおよびＣＤＲ領域の両方がヒト生殖細胞免疫グロブリン配列由来である可変領域を有する抗体を意味する。さらに、抗体が定常領域を含む場合、定常領域もヒト生殖細胞免疫グロブリン配列に由来する。本発明のヒト抗体は、ヒト生殖細胞免疫グロブリン配列によりコードされていないアミノ酸残基を含んでいてよい（例えば、インビトロで無作為もしくは部位特異的変異誘発により、またはインビボで体細胞変異により導入した変異）。しかしながら、本明細書で用いる用語“ヒト抗体”は、マウスのような他の哺乳動物種の生殖細胞由来のＣＤＲ配列が、ヒトフレームワーク配列に移植されている抗体を含むことを意図しない。用語“ヒト”抗体および“完全ヒト”抗体は、同義的に用いられる。
【0062】
“ヒト化抗体”とは、非ヒト抗体のＣＤＲドメイン外のアミノ酸の一部、大部分または全部が、ヒト免疫グロブリン由来の対応するアミノ酸で置換されている抗体を意味する。抗体のヒト化形態の一態様において、ＣＤＲドメイン外のアミノ酸の一部、大部分または全部は、ヒト免疫グロブリン由来のアミノ酸で置換されており、一方、１以上のＣＤＲ領域内の一部、大部分または全部のアミノ酸は変化していない。アミノ酸の小さな付加、欠失、挿入、置換または修飾は、それらが抗体の特定の抗原に結合する能力を損なわない限り、許容される。“ヒト化”抗体は、元の抗体と同様の抗原特異性を保持している。
【0063】
“キメラ抗体”とは、可変領域がマウス抗体由来であり、定常領域がヒト抗体由来である抗体のような、可変領域がある種由来であり、定常領域が別の種由来である抗体を意味する。
【0064】
“抗抗原”抗体とは、抗原に特異的に結合する抗体を意味する。例えば、抗ＬＡＧ－３抗体は、ＬＡＧ－３に特異的に結合する。
【0065】
抗体の“抗原結合部分”（“抗原結合フラグメント”とも称される）とは、抗体全体が結合した抗原に特異的に結合する能力を保持する抗体の１以上のフラグメントを意味する。抗体の抗原結合機能は、完全長抗体のフラグメントまたは部分によって実行できることが示されている。抗体、例えば、本明細書に記載されている抗ＬＡＧ－３抗体の“抗原結合部分”または“抗原結合フラグメント”という用語に包含される結合フラグメントの例としては、以下が挙げられる：
(1) ＶＬ、ＶＨ、ＬＣおよびＣＨ１ドメインからなる、Ｆａｂフラグメント（パパイン切断によるフラグメント）または同様の一価フラグメント；
(2) ヒンジ領域のジスルフィド架橋で連結された２つのＦａｂフラグメントを含む、Ｆ（ａｂ’）２フラグメント（ペプシン切断からのフラグメント）または類似の二価のフラグメント；
(3) ＶＨドメインおよびＣＨ１ドメインからなるＦｄフラグメント；
(4) 抗体の単一アームのＶＬおよびＶＨドメインからなるＦｖフラグメント；
(5) ＶＨドメインからなる、単一ドメイン抗体（ｄＡｂ）フラグメント（Ward et al., (1989) Nature 341:544-46）；
(6) ヒンジによって連結された２つのＶＨドメインからなるバイ・シングルドメイン抗体（二重親和性再標的化抗体(ＤＡＲＴ：dual-affinity re-targeting antibody)）；
(7) 二重可変ドメイン免疫グロブリン；
(8) 単離された相補性決定領域（ＣＤＲ）；および
(9) 要すれば合成リンカーによって結合させることができる、２以上の単離ＣＤＲの組み合わせ。さらに、Ｆｖフラグメントの２つのドメイン、ＶＬおよびＶＨは、別個の遺伝子によってコードされているが、それらは、組換え法を用いて、合成リンカーによって結合させることができ、ＶＬ領域およびＶＨ領域が対となって一価の分子を形成する単一のタンパク質鎖として作製され得る（単鎖Ｆｖ（ｓｃＦｖ）として知られている；例えば、Bird et al. (1988) Science 242:423-426;および、Huston et al. (1988) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 85:5879-5883を参照のこと）。このような一本鎖抗体は、抗体の“抗原結合部分”または“抗原結合フラグメント”という用語に包含されることも意図される。これらの抗体フラグメントは、当業者に知られている従来技術を用いて得られ、そのフラグメントは、無傷の抗体と同様の方法で有用性についてスクリーニングされる。抗原結合部分は、組換えＤＮＡ技術によって、または無傷の免疫グロブリンの酵素的切断もしくは化学的切断によって製造することができる。いくつかの態様において、抗体は抗原結合フラグメントである。
(1) ＶＬ、ＶＨ、ＬＣおよびＣＨ１ドメインからなる、Ｆａｂフラグメント（パパイン切断によるフラグメント）または同様の一価フラグメント；
(2) ヒンジ領域のジスルフィド架橋で連結された２つのＦａｂフラグメントを含む、Ｆ（ａｂ’）２フラグメント（ペプシン切断からのフラグメント）または類似の二価のフラグメント；
(3) ＶＨドメインおよびＣＨ１ドメインからなるＦｄフラグメント；
(4) 抗体の単一アームのＶＬおよびＶＨドメインからなるＦｖフラグメント；
(5) ＶＨドメインからなる、単一ドメイン抗体（ｄＡｂ）フラグメント（Ward et al., (1989) Nature 341:544-46）；
(6) ヒンジによって連結された２つのＶＨドメインからなるバイ・シングルドメイン抗体（二重親和性再標的化抗体(ＤＡＲＴ：dual-affinity re-targeting antibody)）；
(7) 二重可変ドメイン免疫グロブリン；
(8) 単離された相補性決定領域（ＣＤＲ）；および
(9) 要すれば合成リンカーによって結合させることができる、２以上の単離ＣＤＲの組み合わせ。さらに、Ｆｖフラグメントの２つのドメイン、ＶＬおよびＶＨは、別個の遺伝子によってコードされているが、それらは、組換え法を用いて、合成リンカーによって結合させることができ、ＶＬ領域およびＶＨ領域が対となって一価の分子を形成する単一のタンパク質鎖として作製され得る（単鎖Ｆｖ（ｓｃＦｖ）として知られている；例えば、Bird et al. (1988) Science 242:423-426;および、Huston et al. (1988) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 85:5879-5883を参照のこと）。このような一本鎖抗体は、抗体の“抗原結合部分”または“抗原結合フラグメント”という用語に包含されることも意図される。これらの抗体フラグメントは、当業者に知られている従来技術を用いて得られ、そのフラグメントは、無傷の抗体と同様の方法で有用性についてスクリーニングされる。抗原結合部分は、組換えＤＮＡ技術によって、または無傷の免疫グロブリンの酵素的切断もしくは化学的切断によって製造することができる。いくつかの態様において、抗体は抗原結合フラグメントである。
【0066】
用語“ＬＡＧ－３”は、リンパ球活性化遺伝子－３を意味する。用語“ＬＡＧ－３”は、変異体、アイソフォーム、ホモログ、オルソログおよびパラログを含む。例えば、ヒトＬＡＧ－３タンパク質に特異的な抗体は、特定の場合において、ヒト以外の種由来のＬＡＧ－３タンパク質と交差反応し得る。他の態様において、ヒトＬＡＧ－３タンパク質に特異的な抗体は、ヒトＬＡＧ－３タンパク質に完全に特異的であり、種または他のタイプの交差反応性を示さないか、または、特定の他の種由来のＬＡＧ－３と交差反応してもよいが、全ての他の種とは交差反応しない（例えば、サルＬＡＧ－３と交差反応するが、マウスＬＡＧ－３とは交差反応しない）。用語“ヒトＬＡＧ－３”は、ヒト配列ＬＡＧ－３、例えば、GenBank受託番号ＮＰ_００２２７７を有するヒトＬＡＧ－３の完全なアミノ酸配列を意味する。用語“マウスＬＡＧ－３”は、マウス配列ＬＡＧ－３、例えば、GenBank受託番号ＮＰ_０３２５０５を有するマウスＬＡＧ－３の完全なアミノ酸配列を意味する。ＬＡＧ－３はまた、例えばＣＤ２２３として当技術分野で知られている。ヒトＬＡＧ－３配列は、例えば、保存されている変異または非保存領域における変異を有することにより、GenBank受託番号ＮＰ_００２２７７のヒトＬＡＧ－３と異なっていてもよく、ＬＡＧ－３はGenBank受託番号ＮＰ_００２２７７のヒトＬＡＧ－３と実質的に同じ生物学的機能を有する。例えば、ヒトＬＡＧ－３の生物学的機能は、本明細書の抗体によって特異的に結合されるＬＡＧ－３の細胞外ドメイン内にエピトープを有することか、またはＭＨＣクラスＩＩ分子へ結合することである。
【0067】
特定のヒトＬＡＧ－３配列は、一般に、GenBank受託番号ＮＰ_００２２７７のヒトＬＡＧ－３とアミノ酸配列において少なくとも９０％同一であり、他の種（例えば、マウス）のＬＡＧ－３アミノ酸配列と比較したとき、そのアミノ酸配列がヒトであると同定されるアミノ酸残基を含む。ある場合において、ヒトＬＡＧ－３は、GenBank受託番号ＮＰ_００２２７７のＬＡＧ－３とアミノ酸配列において少なくとも約９５％、またはさらには少なくとも約９６％、約９７％、約９８％もしくは約９９％同一であり得る。特定の態様において、ヒトＬＡＧ－３配列は、GenBank受託番号ＮＰ_００２２７７のＬＡＧ－３配列と１０個を超えるアミノ酸配列の相違を示さない。特定の態様において、ヒトＬＡＧ－３は、GenBank受託番号ＮＰ_００２２７７のＬＡＧ－３配列から、５個を超えるアミノ酸相違、または４個、３個、２個もしくは１個を超えるアミノ酸相違を示さない。同一性パーセントは、本明細書に記載のように決定され得る。
【0068】
本明細書で用いる用語“プログラムされた死１（Programmed Death 1）”、“プログラムされた細胞死１（Programmed Cell Death 1）”、“タンパク質ＰＤ－１”、“ＰＤ－１”、“ＰＤ１”、“ＰＤＣＤ１”、“ｈＰＤ－１”および“ｈＰＤ－Ｉ”は、互換的に用いられ、ヒトＰＤ－１の変異体、アイソフォームおよび種ホモログ、ならびにＰＤ－１と少なくとも１つの共通エピトープを有する類縁体を含む。完全なＰＤ－１配列はGenBank受託番号Ｕ６４８６３に見出され得る。
【0069】
タンパク質“プログラムされた死１（ＰＤ－１）”は、ＣＤ２８、ＣＴＬＡ－４、ＩＣＯＳおよびＢＴＬＡも含むＣＤ２８受容体ファミリーの阻害メンバーである。ＰＤ－１は、活性化Ｂ細胞、Ｔ細胞および骨髄細胞上で発現されている（Agata et al., supra; Okazaki et al. (2002) Curr. Opin. Immunol. 14: 391779-82; Bennett et al. (2003) J Immunol 170:711-8）。ファミリーの初期メンバーであるＣＤ２８およびＩＣＯＳは、モノクローナル抗体の添加後にＴ細胞増殖を増強する機能的効果によって発見された（Hutloff et al. Nature (1999); 397:263-266; Hansen et al. Immunogenics (1980); 10:247-260）。ＰＤ－１は、アポトーシス細胞における差次的発現のためにスクリーニングによって発見された（Ishida et al. EMBO J (1992); 11:3887-95）。ファミリーの他のメンバーであるＣＴＬＡ－４およびＢＴＬＡは、それぞれ細胞傷害性Ｔリンパ球およびＴＨ１細胞における差次的発現のためにスクリーニングによって発見された。ＣＤ２８、ＩＣＯＳおよびＣＴＬＡ－４は全て、ホモ二量体化を可能にする対になっていないシステイン残基を有している。対照的に、ＰＤ－１はモノマーとして存在することが示唆されており、他のＣＤ２８ファミリーメンバーに特徴的な対になっていないシステイン残基を欠く。
【0070】
ＰＤ－１遺伝子は、Ｉｇ遺伝子スーパーファミリーの一部である５５ｋＤａのＩ型膜貫通タンパク質である（Agata et al. (1996) Int Immunol 8:765-72）。ＰＤ－１は、膜近位免疫受容体チロシン阻害モチーフ（ＩＴＩＭ）および膜遠位チロシンベーススイッチモチーフ（ＩＴＳＭ）を含む（Thomas, M. L. (1995) J Exp Med 181:1953-6; Vivier, E and Daeron, M (1997) Immunol Today 18:286-91）。ＣＴＬＡ－４と構造的に類似しているが、ＰＤ－１は、Ｂ７－１結合およびＢ７－２結合に重要なＭＹＰＰＰＹモチーフ（配列番号３２）を欠く。ＰＤ－１の２つのリガンドとしてＰＤ－Ｌ１およびＰＤ－Ｌ２が同定されており、それらはＰＤ－１に結合するとＴ細胞活性化を下方制御することが示されている（Freeman et al. (2000) J Exp Med 192:1027-34; Latchman et al. (2001) Nat Immunol 2:261-8; Carter et al. (2002) Eur J Immunol 32:634-43）。ＰＤ－Ｌ１およびＰＤ－Ｌ２は両方とも、ＰＤ－１に結合するが、他のＣＤ２８ファミリーメンバーには結合しない、Ｂ７ホモログである。ＰＤ－Ｌ１は、ヒトの種々の癌に豊富である（Dong et al. (2002) Nat. Med. 8:787-9）。ＰＤ－１とＰＤ－Ｌ１の相互作用により、腫瘍浸潤リンパ球が減少し、Ｔ細胞受容体介在増殖が減少し、癌細胞による免疫回避が起こる（Dong et al. (2003) J. Mol. Med. 81:281-7; Blank et al. (2005) Cancer Immunol. Immunother. 54:307-314; Konishi et al. (2004) Clin. Cancer Res. 10:5094-100）。ＰＤ－１とＰＤ－Ｌ１の局所的な相互作用を阻害することにより免疫抑制を逆転させることができ、ＰＤ－１とＰＤ－Ｌ２の相互作用も阻害されると、その効果は相加的である（Iwai et al. (2002) Proc. Nat'l. Acad. Sci. USA 99:12293-7; Brown et al. (2003) J. Immunol. 170:1257-66）。
【0071】
ＰＤ－１がＣＤ２８ファミリーの阻害メンバーであることと一致して、ＰＤ－１欠損動物は、自己免疫性心筋症ならびに関節炎および腎炎を伴うループス様症候群を含む種々の自己免疫表現型を発現する（Nishimura et al. (1999) Immunity 11:141-51; Nishimura et al. (2001) Science 291:319-22）。さらに、ＰＤ－１は、自己免疫性脳脊髄炎、全身性エリテマトーデス、移植片対宿主疾患（ＧＶＨＤ）、Ｉ型糖尿病およびリウマチ性関節炎に関与することが見いだされている（Salama et al. (2003) J Exp Med 198:71-78; Prokunina and Alarcon-Riquelme (2004) Hum Mol Genet 13:R143; Nielsen et al. (2004) Lupus 13:510)。マウスＢ細胞腫瘍系統において、ＰＤ－１のＩＴＳＭは、ＢＣＲを介したＣａ２＋－fluxおよび下流エフェクター分子のチロシンリン酸化を阻害するために必須であることが示された（Okazaki et al. (2001) PNAS 98:13866-71）。
【0072】
“プログラムされた死リガンド－１（ＰＤ－Ｌ１）”は、ＰＤ－１に結合するとＴ細胞活性化およびサイトカイン分泌を下方制御するＰＤ－１の２つの細胞表面糖タンパク質リガンドの１つである（もう１つはＰＤ－Ｌ２である）。本明細書で用いる用語“ＰＤ－Ｌ１”は、ヒトＰＤ－Ｌ１（ｈＰＤ－Ｌ１）、ｈＰＤ－Ｌ１の変異体、アイソフォームおよび種ホモログ、ならびにｈＰＤ－Ｌ１と少なくとも１つの共通エピトープを有する類縁体を含む。完全なｈＰＤ－Ｌ１配列はGenBank受託番号Ｑ９ＮＺＱ７に見いだされ得る。
【0073】
本明細書で用いる用語“プログラムされた死リガンド－２”および“ＰＤ－Ｌ２”は、ヒトＰＤ－Ｌ２（ｈＰＤ－Ｌ２）、ｈＰＤ－Ｌ２の変異体、アイソフォームおよび種ホモログ、ならびにｈＰＤ－Ｌ２と少なくとも１つの共通エピトープを有する類縁体を含む。完全なｈＰＤ－Ｌ２配列は、GenBank受託番号Ｑ９ＢＱ５１に見いだされ得る。
【0074】
本明細書で用いる“患者”には、癌（例えば、転移性のまたは切除不能な黒色腫）に罹患している患者が含まれる。用語“対象”および“患者”は互換的に用いられる。
【0075】
“投与する”とは、当業者に知られている種々の方法および送達システムの何れかを用いて対象へ治療剤を含む組成物を物理的に導入することを意味する。本明細書に記載の製剤の投与経路には、静脈内投与、筋肉内投与、皮下投与、腹腔内投与、脊髄投与または例えば注射もしくは点滴による他の非経腸投与経路が含まれる。本明細書で用いる用語“非経腸投与”とは、経腸投与および局所投与以外の投与方法を意味し、通常、注射による投与であり、静脈内投与、筋肉内投与、動脈内投与、髄腔内投与、胸腔内投与、病巣内投与、嚢内投与、眼窩内投与、心臓内投与、皮内投与、腹腔内投与、経気管投与、皮下投与、表皮下（subcuticular）投与、関節内投与、被膜下投与、くも膜下腔内投与、脊髄内投与、硬膜外投与および胸骨内注射および点滴、ならびにインビボエレクトロポレーションが含まれるが、これらに限定されない。ある態様において、製剤は非経腸投与ではない経路で投与され、ある態様において、経口投与される。他の非経腸投与ではない経路には、局所、上皮または粘膜投与経路、例えば、鼻腔内、膣内、直腸内、舌下または局所的投与が含まれる。投与はまた、例えば１回、複数回および／または長期間にわたって１以上の回数行われ得る。
【0076】
対象の“処置”または“治療”とは、症状、合併症または病状、あるいは疾患と関連する生化学的徴候の進行、発症、重篤化または再発を、回復、緩和、改善、阻害もしくは遅延する目的で、対象に対して行われる何らかの治療介入（intervention）または方法、あるいは対象への有効成分の投与を意味する。固形腫瘍における効果判定基準（ＲＥＣＩＳＴ）は、処置効果の尺度であり、処置中、腫瘍がいつ応答し、安定し、または進行するかを定義する確立された基準である。ＲＥＣＩＳＴ １．１は、成人および小児癌の臨床治験で用いるための腫瘍サイズの変化を客観的に評価するための固形腫瘍測定および定義の現在のガイドラインである。米国東海岸癌臨床試験グループ（ＥＣＯＧ）のパフォーマンスステータスは、臨床治験の対象となる患者の集団を定義し、患者を登録する医師の間で統一的に再現できるようにするための番号付けスケールである。小児患者の場合、ランスキー・パフォーマンススケールは、小児の機能的状態を記載する方法である。小児の癌患者において、治療に対する反応や全身状態を評価するために開発され、内部で検証されている。
【0077】
本明細書で用いる“有効な処置”とは、有益な効果、例えば、疾患または障害の少なくとも１つの症状の改善、を生じる処置を意味する。有益な効果は、ベースラインに対する改善、すなわち、方法に従って治療を開始する前に行われた測定または観察に対する改善の形態をとり得る。有益な効果はまた、固形腫瘍のマーカーの有害な進行の停止、減速、遅延または安定化の形態をとり得る。有効な処置とは、固形腫瘍の少なくとも１つの症状の緩和を意味し得る。そのような有効な処置は、例えば、患者の痛みを軽減し、病変のサイズおよび／もしくは数を減少させ、腫瘍の転移を軽減もしくは予防し、ならびに／または腫瘍増殖を遅延させ得る。
【0078】
用語“有効量”は、所望の生物学的結果、治療結果および／または予防結果を与える薬剤の量を意味する。その結果は、１以上の兆候、症状または疾患の原因、あるいは生物学的システムの何らかの他の所望の変化の、減少、改善、緩和、消退、遅延および／または緩解であり得る。固形腫瘍に関して、有効量は、腫瘍を収縮させるおよび／または腫瘍の増殖速度を低下させる（例えば、腫瘍増殖を抑制する）か、または他の望ましくない細胞増殖を予防もしくは遅延させるのに十分な量を含む。ある態様において、有効量は、腫瘍発生を予防または遅延させるのに十分な量である。有効量は、１回以上の投与で投与することができる。薬物または組成物の有効量は、（ｉ）癌細胞数を減少させる；（ｉｉ）腫瘍サイズを縮小する；（ｉｉｉ）癌細胞の末梢臓器への浸潤を阻害、遅延、ある程度減速し、停止させる；（ｉｖ）腫瘍転移を阻害する、すなわちある程度遅らせ、停止させることができる；（ｖ）腫瘍増殖を阻害する；（ｖｉ）腫瘍の発生および／または再発を予防または遅延させる；ならびに／または、（ｖｉｉ）癌に関連する１以上の症状をある程度緩和する、ことができる量である。一例において、“有効量”は、癌の有意な縮小または固形腫瘍などの癌の進行の遅延に影響を与えることが臨床的に証明されている、抗ＬＡＧ－３抗体の量および抗ＰＤ－１抗体の量である。本明細書で用いる用語“固定用量”、“一定用量”および“一定の固定用量”は、互換的に用いられ、患者の体重または体表面積（ＢＳＡ）に関係なく患者に投与される用量を意味する。従って、固定用量または一定用量は、ｍｇ／ｋｇ用量としてではなく、薬剤（例えば、抗ＬＡＧ－３抗体および抗ＰＤ－１抗体）の絶対量として提供される。例えば、６０ｋｇのヒトおよび１００ｋｇのヒトは、同じ用量の組成物を受容し得る（例えば、単一の固定投与用製剤バイアル中の４８０ｍｇの抗ＰＤ－１抗体および１６０ｍｇの抗ＬＡＧ－３抗体）。
【0079】
本発明の組成物に関して、用語“固定用量の組合せ”の使用は、単一の組成物中の２以上の異なる抗体が、互いに特定の（固定）比で組成物中に存在することを意味する。いくつかの態様において、固定用量は、抗体の重量（例えば、ｍｇ）に基づく。特定の態様において、固定用量は、抗体の濃度（例えば、ｍｇ／ｍｌ）に基づく。ある態様において、比率は、第１の抗体：第２の抗体（ｍｇ）が、少なくとも約１：１、約１：２、約１：３、約１：４、約１：５、約１：６、約１：７、約１：８、約１：９、約１：１０、約１：１５、約１：２０、約１：３０、約１：４０、約１：５０、約１：６０、約１：７０、約１：８０、約１：９０、約１：１００、約１：１２０、約１：１４０、約１：１６０、約１：１８０、約１：２００、約２００：１、約１８０：１、約１６０：１、約１４０：１、約１２０：１、約１００：１、約９０：１、約８０：１、約７０：１、約６０：１、約５０：１、約４０：１、約３０：１、約２０：１、約１５：１、約１０：１、約９：１、約８：１、約７：１、約６：１、約５：１、約４：１、約３：１または約２：１である。例えば、第１の抗体と第２の抗体の３：１の比は、バイアルが約２４０ｍｇの第１の抗体および８０ｍｇの第２の抗体、または約３ｍｇ／ｍｌの第１の抗体および１ｍｇ／ｍｌの第２の抗体を含み得ることを意味し得る。
【0080】
本明細書で用いる用語“体重ベースの用量”は、患者に投与される用量が、該患者の体重に基づいて計算されることを意味する。例えば、体重６０ｋｇの患者が、３ｍｇ／ｋｇの抗ＬＡＧ－３抗体と３ｍｇ／ｋｇの抗ＰＤ－１抗体の併用を必要とするとき、抗ＬＡＧ－３抗体および抗ＰＤ－１抗体の１：１比の固定用量の組合せ溶液から、一度に、適切な量の抗ＬＡＧ－３抗体（すなわち、１８０ｍｇ）および抗ＰＤ－１抗体（すなわち、１８０ｍｇ）を吸引して取り出すことができる。
【0081】
本明細書で用いる用語“無増悪生存期間”(progression-free survival)は、ＰＦＳと略することができ、患者が疾患と共に生きるが、それが悪化することはない、固形腫瘍（すなわち、黒色腫）の処置中および処置後の期間の長さを意味する。
【0082】
本明細書で用いる“投与間隔”とは、対象に投与される本明細書に記載の製剤の複数投与間の時間の経過を意味する。従って、投与間隔は時間範囲として示すことができる。
【0083】
本明細書で用いる用語”投与頻度”とは、所定の時間に本明細書に記載の製剤の複数用量を投与する頻度を意味する。投与頻度は、所定の時間あたりの投与回数として示すことができ、例えば、週に１回または２週間に１回である。
【0084】
本明細書で用いる用語“１週間に約１回”、“約１週間に１回”、“約２週間に１回”または他の同様の投与間隔用語は、おおよその回数を意味し、“１週間に約１回”または“約１週間に１回”は、７日±２日毎、すなわち、５日から９日毎を包含し得る。従って、“１週間に１回”の投与頻度は、５日毎、６日毎、７日毎、８日毎または９日毎であり得る。“約４週間に１回”は、約２８日±３日毎に１回、すなわち、約２５日から約３１日毎に１回を含み得る。同様の近似値は、例えば、約３週間毎に１回、約４週間毎に１回、約５週間毎に１回、約６週間毎に１回、および約１２週間毎に１回に適用される。いくつかの態様において、約６週間毎に１回または約１２週間毎に１回の投与間隔は、最初の投与が、第１週目の任意の日に投与され、その後、次の投与が、第６週目または第１２週目の任意の日にそれぞれ投与され得ることを意味する。他の態様において、約６週間に１回または約１２週間に１回の投与間隔は、最初の投与が第１週の特定の日（例えば、月曜日）に投与され、その後、次の投与が第６週または第１２週の同じ日（例えば、月曜日）にそれぞれ投与されることを意味する。
【0085】
“癌”とは、体内の異常細胞の無制御の増殖によって特徴づけられる種々の疾患の幅広い群を意味する。無制御の細胞分裂および増殖は、悪性腫瘍の形成をもたらし、隣接する組織に侵入し、リンパ系または血流を介して体の遠くの部分に転移することもある。“癌”または“癌組織”には、腫瘍が含まれ得る。
【0086】
本明細書で用いる用語“腫瘍”は、前癌性病変を含む、良性（非癌性）または悪性（癌性）のいずれかの過剰な細胞増殖または増殖に起因する組織の何らかの腫瘤を意味する。
【0087】
ＬＡＧ－３発現に関連する用語“ＬＡＧ－３陽性”または“ＬＡＧ－３発現陽性”は、腫瘍細胞および腫瘍浸潤性炎症細胞を含む生検組織サンプル中の細胞の割合を意味し、その組織サンプルはＬＡＧ－３を発現していると記録される。いくつかの態様において、免疫組織化学（ＩＨＣ）によってアッセイされたＬＡＧ－３発現について、ＬＡＧ－３陽性腫瘍またはＬＡＧ－３発現陽性腫瘍とは、全細胞数の少なくとも約０．０１％、少なくとも約０．５％、少なくとも約１％、少なくとも約２％、少なくとも約３％、少なくとも約４％、少なくとも約５％、少なくとも約６％、少なくとも約７％、少なくとも約８％、少なくとも約９％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％または１００％がＬＡＧ－３を発現していることを意味する。他の態様において、免疫組織化学（ＩＨＣ）またはフローサイトメトリーによってアッセイされたＬＡＧ－３発現について、ＬＡＧ－３陽性腫瘍またはＬＡＧ－３発現陽性腫瘍とは、腫瘍関連炎症性細胞（例えば、Ｔ細胞、ＣＤ８＋Ｔ細胞、ＣＤ４＋Ｔ細胞、ＦＯＸＰ３＋細胞）の全細胞数の少なくとも約０．０１％、少なくとも約０．０１％、少なくとも約０．５％、少なくとも約１％、少なくとも約２％、少なくとも約３％、少なくとも約４％、少なくとも約５％、少なくとも約６％、少なくとも約７％、少なくとも約８％、少なくとも約９％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％または１００％がＬＡＧ－３を発現する。ＬＡＧ－３陽性腫瘍またはＬＡＧ－３発現陽性腫瘍はまた、本明細書において、ＬＡＧ－３を発現する腫瘍として記載される。いくつかの態様において、ＬＡＧ－３陽性腫瘍またはＬＡＧ－３発現陽性腫瘍は、全細胞数の少なくとも約０．１％～少なくとも約２０％の細胞がＬＡＧ－３を発現することを意味する。いくつかの態様において、ＬＡＧ－３陽性腫瘍またはＬＡＧ－３発現陽性腫瘍は、腫瘍関連炎症性細胞（例えば、Ｔ細胞、ＣＤ８＋ Ｔ細胞、ＣＤ４＋ Ｔ細胞、ＦＯＸＰ３＋細胞）の総数の少なくとも約０．１％～少なくとも約２０％がＬＡＧ－３を発現することを意味する。特定の態様において、ＬＡＧ－３陽性腫瘍またはＬＡＧ－３発現陽性腫瘍とは、全細胞数の少なくとも約０．１％～少なくとも約１０％がＬＡＧ－３を発現することを意味する。特定の態様において、ＬＡＧ－３陽性腫瘍またはＬＡＧ－３発現陽性腫瘍は、腫瘍浸潤性炎症性細胞（例えば、Ｔ細胞、ＣＤ８＋ Ｔ細胞、ＣＤ４＋ Ｔ細胞、ＦＯＸＰ３＋細胞）の総数の少なくとも約０．１％～少なくとも約１０％がＬＡＧ－３を発現することを意味する。特定の態様において、ＬＡＧ－３陽性腫瘍またはＬＡＧ－３発現陽性腫瘍は、腫瘍面積％（％tumor area）で全細胞数の少なくとも約０．１％から少なくとも約１０％がＬＡＧ－３を発現することを意味する。いくつかの態様において、ＬＡＧ－３陽性腫瘍またはＬＡＧ－３発現陽性腫瘍とは、全細胞数の少なくとも約１％の細胞が細胞表面上でＬＡＧ－３を発現していることを意味する。いくつかの態様において、ＬＡＧ－３陽性腫瘍またはＬＡＧ－３発現陽性腫瘍とは、腫瘍浸潤性炎症性細胞（例えば、Ｔ細胞、ＣＤ８＋ Ｔ細胞、ＣＤ４＋ Ｔ細胞、ＦＯＸＰ３＋細胞）の総数の少なくとも約１％が細胞表面上でＬＡＧ－３を発現していることを意味する。いくつかの態様において、ＬＡＧ－３陽性腫瘍またはＬＡＧ－３発現陽性腫瘍とは、腫瘍面積％で全細胞数の少なくとも約１％がＬＡＧ－３を発現することを意味する。他の態様において、ＬＡＧ－３陽性腫瘍またはＬＡＧ－３発現陽性腫瘍とは、全細胞数の少なくとも約５％の細胞が細胞表面上でＬＡＧ－３を発現していることを意味する。他の態様において、ＬＡＧ－３陽性腫瘍またはＬＡＧ－３発現陽性腫瘍は、腫瘍浸潤性炎症性細胞（例えば、Ｔ細胞、ＣＤ８＋ Ｔ細胞、ＣＤ４＋ Ｔ細胞、ＦＯＸＰ３＋細胞）の総数の少なくとも約５％が細胞表面上でＬＡＧ－３を発現していることを意味する。いくつかの態様において、ＬＡＧ－３陽性腫瘍またはＬＡＧ－３発現陽性腫瘍とは、腫瘍面積％で全細胞数の少なくとも約５％がＬＡＧ－３を発現することを意味する。ある特定の態様において、ＬＡＧ－３陽性腫瘍またはＬＡＧ－３発現陽性腫瘍とは、全細胞数の少なくとも約１％、または１～５％の範囲で細胞表面上にＬＡＧ－３を発現していることを意味する。ある特定の態様において、ＬＡＧ－３陽性腫瘍またはＬＡＧ－３発現陽性腫瘍は、腫瘍浸潤性炎症性細胞（例えば、Ｔ細胞、ＣＤ８＋Ｔ細胞、ＣＤ４＋Ｔ細胞、ＦＯＸＰ３＋細胞）の総数の少なくとも約１％、または１～５％の範囲内で、細胞表面上でＬＡＧ－３を発現することを意味する。
【0088】
“ＬＡＧ－３陰性”または“ＬＡＧ－３発現陰性”は、ＬＡＧ－３陽性またはＬＡＧ－３発現陽性ではない腫瘍細胞および腫瘍浸潤炎症性細胞を含む生検組織サンプル中の細胞の割合を意味する。
【0089】
細胞表面ＰＤ－Ｌ１発現に関連する用語“ＰＤ－Ｌ１陽性”または“ＰＤ－Ｌ１発現陽性”は、腫瘍細胞および腫瘍浸潤性炎症細胞を含む生検組織サンプル中の細胞の割合を意味し、そのサンプルは細胞表面ＰＤ－Ｌ１を発現していると記録される。免疫組織化学（ＩＨＣ）によってアッセイされた細胞表面発現については、例えば、ｍＡｂ２８－８を用いて、ＰＤ－Ｌ１陽性腫瘍またはＰＤ－Ｌ１発現陽性腫瘍は、全細胞数の少なくとも約０．０１％、少なくとも約０．０５％、少なくとも約０．１％、少なくとも約０．５％、少なくとも約１％、少なくとも約２％、少なくとも約３％、少なくとも約４％、少なくとも約５％、少なくとも約６％、少なくとも約７％、少なくとも約８％、少なくとも約９％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、または少なくとも約３０％がＰＤ－Ｌ１を発現していることを意味する。ＰＤ－Ｌ１陽性腫瘍またはＰＤ－Ｌ１発現陽性腫瘍は、本明細書において、ＰＤ－Ｌ１を発現する腫瘍として現わされ得る。他の態様において、ＰＤ－Ｌ１陽性腫瘍またはＰＤ－Ｌ１発現陽性腫瘍とは、全細胞数の少なくとも約０．１％～少なくとも約２０％がＰＤ－Ｌ１を発現することを意味する。特定の態様において、ＰＤ－Ｌ１陽性腫瘍またはＰＤ－Ｌ１発現陽性腫瘍は、全細胞数の少なくとも約０．１％～少なくとも約１０％の細胞がＰＤ－Ｌ１を発現することを意味する。いくつかの態様において、ＰＤ－Ｌ１陽性腫瘍またはＰＤ－Ｌ１発現陽性腫瘍は、全細胞数の少なくとも約１％が細胞表面上でＰＤ－Ｌ１を発現していることを意味する。他の態様において、ＰＤ－Ｌ１陽性腫瘍またはＰＤ－Ｌ１発現陽性腫瘍は、全細胞数の少なくとも約５％が細胞表面上でＰＤ－Ｌ１を発現することを意味する。ある特定の態様において、ＰＤ－Ｌ１陽性腫瘍またはＰＤ－Ｌ１発現陽性腫瘍は、全細胞数の少なくとも約１％、または約１～５％が細胞表面上にＰＤ－Ｌ１を発現することを意味する。
【0090】
“免疫応答”とは、免疫系の細胞（例えば、Ｔリンパ球、Ｂリンパ球、ナチュラルキラー(ＮＫ)細胞、マクロファージ、好酸球、マスト細胞、樹状細胞または好中球）およびこれらの細胞のいずれかまたは肝臓により産生される可溶性巨大分子（抗体、サイトカインおよび補体を含む）の作用を意味し、結果として、侵入病原体、病原体に感染した細胞または組織、癌性のまたは他の異常細胞、あるいは、自己免疫性または病理学的炎症の場合、正常ヒト細胞または組織を選択的に標的化し、結合し、損傷し、破壊しおよび／または脊椎動物体内から排除する。
【0091】
“腫瘍浸潤性炎症性細胞”または“腫瘍関連炎症性細胞”は、対象の炎症反応に一般的に関与し、腫瘍組織に浸潤する何らかのタイプの細胞である。このような細胞には、腫瘍浸潤性リンパ球（ＴＩＬ）、マクロファージ、単球、好酸球、組織球および樹状細胞が含まれる。
【0092】
代替語（例えば、“または”）の使用は、代替語の一方、両方、またはそれらの組合せの何れかを意味すると理解されるべきである。本明細書で用いる、不定冠詞“ａ”または“ａｎ”は、記載されたまたは列挙された構成要素の“１以上”を意味することが理解されるべきである。
【0093】
本明細書で用いる用語“および／または”は、２つの特定された特徴または構成要素のそれぞれが、他のものの有無にかかわらず、具体的に開示されていると解釈されるべきである。従って、本明細書中、“Ａおよび／またはＢ”などの語句で用いられる用語“および／または”は、“ＡおよびＢ”、“ＡまたはＢ”、“Ａ”（単独）、ならびに“Ｂ”（単独）を含むことを意図する。同様に、“Ａ、Ｂおよび／またはＣ”などの語句で用いられる用語“および／または”は、以下の各面を包含することを意図する：Ａ、ＢおよびＣ；Ａ、ＢまたはＣ；ＡまたはＣ；ＡまたはＢ；ＢまたはＣ；ＡおよびＣ；ＡおよびＢ；ＢおよびＣ；Ａ（単独）；Ｂ（単独）；および、Ｃ（単独）。
【0094】
ある面が用語“～を含む”と共に記載されている場合、“～からなる”および／または“～から本質的に構成される”という用語で記載されている類似の面も提供されることが理解される。
【0095】
用語“約”または“～を本質的に含む”は、当業者によって決定される特定の値または組成物の許容誤差範囲内にある値または組成物を意味し、これは、この値または組成物がどのように測定または決定されるか、すなわち測定システムの限界に部分的に依存し得る。例えば、“約”または“～を本質的に含む”は、当技術分野における実施（practice）につき、１または２以上の標準偏差内であることを意味し得る。あるいは、“約”または“～を本質的に含む”は、１０％または２０％（すなわち、±１０％または±２０％）までの範囲を意味し得る。例えば、約３ｍｇは、２．７ｍｇから３．３ｍｇ（１０％の場合）または２．４ｍｇから３．６ｍｇ（２０％の場合）の間の任意の数を含み得る。さらに、特に生物学的システムまたはプロセスに関して、これらの用語は、最大１桁上または最大５倍の値までを意味し得る。本明細書および特許請求の範囲で特定の値または組成物が提供されるとき、特に明記しない限り、“約”または“～を本質的に含む”の意味は、その特定の値または組成物の許容誤差範囲内にあると仮定されるべきである。
【0096】
本明細書に記載のように、任意の濃度範囲、パーセンテージ範囲、比率範囲または整数範囲は、特に明記しない限り、記載される範囲内の任意の整数値、および適当なとき、その端数（例えば、整数の１０分の１および１００分の１など）を含むと理解されるべきである。
【0097】
特に他に定義がない限り、本明細書で用いるすべての技術用語および科学用語は、本開示が関連する当業者によって一般的に理解されるのと同じ意味を有する。例えば、the Concise Dictionary of Biomedicine and Molecular Biology, Juo, Pei-Show, 2nd ed., 2002、CRC Press; The Dictionary of Cell and Molecular Biology, 5th ed., 2013, Academic Press;および、the Oxford Dictionary Of Biochemistry And Molecular Biology, 2006, Oxford University Pressは、本開示で用いられる多くの用語の一般的な辞書を当業者に提供する。
【0098】
単位、接頭辞および記号は、それらの基本単位国際単位系（ＳＩ）に承認された形式で表される。数値範囲は、範囲を定義する数字を含む。本明細書で提供される見出しは、本本明細書の開示の様々な態様を限定するものではなく、明細書全体の参照用に記載されているとすることができる。従って、すぐ下に定義される用語は、本明細書全体を参照することによってより詳細に定義される。
【0099】
本発明の種々の面は、以下のサブセクションでさらに詳細に記載される。
【0100】
２．発明の方法
一面において、本発明は、それを必要とする対象における転移性のまたは切除不能な黒色腫の処置方法に関する。ＬＡＧ－３阻害剤（例えば、抗ＬＡＧ－３抗体）およびＰＤ－１経路阻害剤（例えば、抗ＰＤ－１抗体）の併用療法は、罹患患者の良好な治療結果（例えば、客観的奏効率および疾患制御率）をもたらす。
一面において、本発明は、それを必要とする対象における転移性のまたは切除不能な黒色腫の処置方法に関する。ＬＡＧ－３阻害剤（例えば、抗ＬＡＧ－３抗体）およびＰＤ－１経路阻害剤（例えば、抗ＰＤ－１抗体）の併用療法は、罹患患者の良好な治療結果（例えば、客観的奏効率および疾患制御率）をもたらす。
【0101】
一態様において、本発明は、腫瘍サンプルにおけるＬＡＧ－３発現および／またはＰＤ－Ｌ１発現レベルを決定することを含む、免疫療法用にヒト患者における転移性のまたは切除不能な黒色腫を選択する方法を含む。
【0102】
一態様において、本発明は、ヒト患者における転移性のまたは切除不能な黒色腫を処置する方法を含み、この方法は、ＬＡＧ－３阻害剤（抗ＬＡＧ－３抗体）およびＰＤ－１経路阻害剤（抗ＰＤ－１抗体）を含む免疫療法を患者に投与することを含む。
【0103】
一態様において、本発明は、それを必要とするヒト患者における転移性のまたは切除不能な黒色腫を処置する方法であって、(a）腫瘍サンプルにおけるＬＡＧ－３発現のレベル、またはＬＡＧ－３およびＰＤ－Ｌ１発現のレベルを決定すること、ならびに（b）治療的有効量のＬＡＧ－３阻害剤およびＰＤ－１経路阻害剤を患者に投与すること、を含む方法を含む。
【0104】
一態様において、本発明は、それを必要とするヒト患者における転移性のまたは切除不能な黒色腫を処置する方法であって、(a）腫瘍サンプルにおけるＬＡＧ－３発現のレベル、またはＬＡＧ－３およびＰＤ－Ｌ１発現のレベルを決定すること、（b）ＢＲＡＦ Ｖ６００変異を発現する腫瘍細胞の存在を決定すること、ならびに(c)治療的有効量のＬＡＧ－３阻害剤およびＰＤ－１経路阻害剤を患者に投与すること、を含む方法を含む。
【0105】
特定の態様において、本発明は、転移性のまたは切除不能な黒色腫に罹患しているヒト患者において、無増悪生存期間を１２ヶ月以上延長する方法であって、本明細書に記載の免疫療法を患者に投与することを含み、ここで、患者は、１２ヶ月以上の無増悪生存期間を示す、方法を含む。ある態様において、患者の無増悪生存期間は、投与後、約１３ヶ月、約１４ヶ月、約１５ヶ月、約１６ヶ月、約１７ヶ月、約１８ヶ月、約２年、約３年、約４年、約５年、約６年、約７年、約８年、約９年または約１０年を超えて延長され得る。
【0106】
さらに他の態様において、本発明は、転移性のまたは切除不能な黒色腫に罹患しているヒト患者において腫瘍サイズを少なくとも１０％縮小させる方法であって、該患者に本明細書に記載の免疫療法を投与することを含み、ここで、該投与は、投与前の腫瘍サイズと比較して、少なくとも約１０％、約２０％、約３０％、約４０％、約５０％、約６０％、約７０％、約８０％、約９０％または１００％減少させる、方法を含む。ある態様において、この方法は、投与前に、患者を、ＬＡＧ－３陽性悪性腫瘍またはＬＡＧ－３陽性ＰＤ－Ｌ１陽性悪性腫瘍を有するものとして同定することを含む。ある態様において、ＬＡＧ－３阻害剤は抗ＬＡＧ－３抗体であり、ＰＤ－１経路阻害剤は抗ＰＤ－１抗体である。
【0107】
ある態様において、本方法は、特定のマーカーを発現するまたは含む腫瘍浸潤リンパ球または腫瘍細胞を有するとして患者を同定することを含む。例えば、ある態様において、黒色腫はＬＡＧ－３陽性である。ある態様において、黒色腫はＰＤ－Ｌ１陽性である。ある態様において、黒色腫はＬＡＧ－３陽性ＰＤ－Ｌ１陽性である。ある態様において、黒色腫は、ＢＲＡＦ Ｖ６００変異を含む。ある態様において、黒色腫は、ＬＡＧ－３陽性であり、ＢＲＡＦ Ｖ６００変異を発現している。ある態様において、黒色腫は、ＬＡＧ－３陽性であり、野生型ＢＲＡＦを発現する腫瘍細胞を含む。ある態様において、黒色腫は、ＬＡＧ－３陽性であり、ＰＤ－Ｌ１陽性であり、野生型ＢＲＡＦを含む。ある態様において、黒色腫は、ＬＡＧ－３陽性、ＰＤ－Ｌ１陽性であり、ＢＲＡＦ Ｖ６００変異を含む。ある態様において、黒色腫は、ＰＤ－Ｌ１陽性であり、野生型ＢＲＡＦを含む。ある態様において、黒色腫は、ＰＤ－Ｌ１陽性であり、ＢＲＡＦ Ｖ６００変異を含む。ある態様において、ＬＡＧ－３阻害剤は抗ＬＡＧ－３抗体であり、ＰＤ－１経路阻害剤は抗ＰＤ－１抗体である。
【0108】
本発明はまた、本明細書に記載の免疫療法を患者に投与することを含む、該患者における再発の予防方法および／または寛解の誘導方法を含み得る。
【0109】
特定の態様において、本発明は、本明細書に記載の免疫療法を患者に投与することを含む癌処置において、各患者が転移性のまたは切除不能な黒色腫に罹患している患者集団において客観的奏効率を５５％よりも高くするための方法であって、ここで、各患者は、転移性のまたは切除不能な黒色腫を有すると同定されており、かつ客観的奏効率は、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％または約７５％もしくはそれよりも高い、方法を含む。ある態様において、本方法は、投与に先立って、患者をＬＡＧ－３陽性腫瘍、ＰＤ－Ｌ１陽性腫瘍を有すると同定することを含む。ある態様において、腫瘍は、ＢＲＡＦ Ｖ６００変異を発現している。ある態様において、免疫療法は、ＬＡＧ－３阻害剤およびＰＤ－１経路阻害剤の治療的有効量を投与することを含む。ある態様において、ＬＡＧ－３阻害剤は抗ＬＡＧ－３抗体であり、ＰＤ－１経路阻害剤は抗ＰＤ－１抗体である。
【0110】
特定の態様において、本発明は、本明細書に記載の免疫療法を患者に投与することを含む癌処置において、各患者が転移性のまたは切除不能な黒色腫に罹患している患者集団において疾患制御率を５５％よりも高くするための方法であって、ここで、各患者は、転移性のまたは切除不能な黒色腫を有すると同定されており、疾患制御率は、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％または約７５％もしくはよりも高い、方法を含む。ある態様において、本方法は、投与に先立って、患者をＬＡＧ－３陽性、ＰＤ－Ｌ１陽性腫瘍を有すると同定することを含む。ある態様において、腫瘍はＢＲＡＦ Ｖ６００変異を含む。ある態様において、免疫療法は、治療的有効量のＬＡＧ－３阻害剤およびＰＤ－１経路阻害剤を投与することを含む。ある態様において、ＬＡＧ－３阻害剤は抗ＬＡＧ－３抗体であり、ＰＤ－１経路阻害剤は抗ＰＤ－１抗体である。
【0111】
他の態様において、本方法の各患者は、（ｉ）１２ヶ月以上の無増悪生存期間の延長、（ｉｉ）投与前の腫瘍サイズと比較して、少なくとも約１０％、約２０％、約３０％、約４０％または約５０％の腫瘍サイズの減少、または（ｉｉｉ）その両方を経験する。
【0112】
本明細書に記載の免疫療法の投与の結果として、本発明の方法は、転移性のまたは切除不能な黒色腫を処置し、腫瘍サイズを減少させ、腫瘍増殖を抑制し、患者から腫瘍を除去し、腫瘍の再発を防止し、患者に寛解を誘導し、またはそれらの何れかの組み合わせをもたらし得る。特定の態様において、本明細書に記載の免疫療法の投与は、完全奏効を誘導する。他の態様において、本明細書に記載の免疫療法の投与は、部分奏効を誘導する。ある態様において、免疫療法は、ＬＡＧ－３阻害剤およびＰＤ－１経路阻害剤の治療的有効量を投与することを含む。ある態様において、ＬＡＧ－３阻害剤は抗ＬＡＧ－３抗体であり、ＰＤ－１経路阻剤は抗ＰＤ－１抗体である。
【0113】
ある態様において、ＬＡＧ－３陽性腫瘍および／またはＰＤ－Ｌ１陽性腫瘍は、ＬＡＧ－３発現細胞を少なくとも約１％、少なくとも約２％、少なくとも約３％、少なくとも約４％、少なくとも約５％、少なくとも約７％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％または１００％含む。ある態様において、ＬＡＧ－３発現細胞としては、腫瘍浸潤リンパ球が挙げられる。ある態様において、ＰＤ－Ｌ１発現細胞は腫瘍細胞である。
【0114】
ある態様において、ＬＡＧ－３発現および／またはＰＤ－Ｌ１発現は、ＬＡＧ－３発現および／またはＰＤ－Ｌ１発現を決定することができるアッセイの結果を受け取ることにより決定される。
【0115】
腫瘍サンプルにおいてＰＤ－Ｌ１発現を決定する方法、患者をＰＤ－Ｌ１陽性悪性腫瘍を有すると同定する方法および悪性腫瘍においてＰＤ－Ｌ１発現を決定する方法は、その内容全体を引用により本明細書中に包含させるＰＣＴ／ＵＳ２０１６／０２９８７８に記載されている。
【0116】
ＬＡＧ－３発現およびＰＤ－Ｌ１発現を評価するために、および／または癌がＢＲＡＦ Ｖ６００変異を含むかどうかを評価するために、一態様において、生検組織サンプルは、治療を必要としている患者から得られる。ある態様において、生検組織サンプルには、腫瘍生検、コア生検組織サンプル、細針吸引生検（fine needle aspirate）または血液、血漿、血清、リンパ液、腹水、嚢胞液もしくは尿などの体液のサンプルなどの臨床的に関連する組織サンプルが含まれるが、これらに限定されない。ある態様において、生検組織サンプルは、原発腫瘍からのものである。ある態様において、生検組織サンプルは、転移からのものである。ある態様において、生検組織サンプルは、複数の時点で、例えば、処置前、処置中および／または処置後に対象から採取される。ある態様において、生検組織サンプルは、対象の異なる部位から採取され、例えば、原発腫瘍からのサンプルおよび離れた部位の転移からのサンプルである。
【0117】
ある態様において、生検組織サンプルは、パラフィン包埋固定組織サンプルである。ある態様において、生検組織サンプルは、ホルマリン固定パラフィン包埋（ＦＦＰＥ）組織サンプルである。ある態様において、生検組織サンプルは、新鮮な組織（例えば、腫瘍）サンプルでる。ある態様において、生検組織サンプルは、凍結組織サンプルである。ある態様において、生検組織サンプルは、新鮮な凍結（ＦＦ）組織（例えば、腫瘍）サンプルである。ある態様において、生検組織サンプルは、体液（fluid）から単離された細胞である。ある態様において、生検組織サンプルは、循環腫瘍細胞（ＣＴＣ）を含む。ある態様において、生検組織サンプルは、腫瘍浸潤リンパ球（ＴＩＬ）を含む。ある態様において、生検組織サンプルは、腫瘍細胞および腫瘍浸潤リンパ球（ＴＩＬ）を含む。ある態様において、生検組織サンプルは、循環リンパ球を含む。ある態様において、生検組織サンプルは、保存された（archival）組織サンプルである。ある態様において、生検組織サンプルは、既知の診断、処置および／または結果の履歴を有する保存された組織サンプルである。ある態様において、サンプルは組織塊である。ある態様において、生検組織サンプルは分散した細胞である。ある態様において、サンプルサイズは、約１個の細胞から約１ ｘ １０６ 個以上の細胞である。ある態様において、サンプルサイズは、約１個の細胞から約１ ｘ １０５ 個の細胞である。ある態様において、サンプルサイズは、約１個の細胞から約１０，０００個の細胞である。ある態様において、サンプルサイズは、約１個の細胞から約１，０００個の細胞である。ある態様において、サンプルサイズは、約１個の細胞から約１００個の細胞である。ある態様において、サンプルサイズは、約１個の細胞から約１０個の細胞である。ある態様において、サンプルサイズは単一の細胞である。
【0118】
別の態様において、ＬＡＧ－３、ＰＤ－Ｌ１および／またはＢＲＡＦ Ｖ６００状態の評価は、生検組織サンプルを得ることなく達成することができる。ある態様において、好適な患者を選択することは、（ｉ）所望により、組織の癌を有する患者から取得される生検組織サンプルを供することであって、該生検組織サンプルには、腫瘍細胞および／または腫瘍浸潤性炎症細胞が含まれ；そして、（ｉｉ）ＬＡＧ－３、ＰＤ－Ｌ１および／またはＢＲＡＦ Ｖ６００を発現する生検組織サンプルにおける細胞の割合が所定の閾値レベルより高いとの評価に基づいて、ＬＡＧ－３、ＰＤ－Ｌ１および／またはＢＲＡＦ Ｖ６００を発現する生検組織サンプルにおける細胞の割合を評価することが含まれる。
【0119】
しかしながら、生検組織サンプルにおけるＬＡＧ－３、ＰＤ－Ｌ１および／またはＢＲＡＦ Ｖ６００状態の測定を含む方法において、患者から取得される生検組織サンプルの提供を含む工程は、任意の工程であることが理解されるべきである。すなわち、特定の態様において、本方法はこの工程を含む、他の態様において、この工程は方法に含まれない。また、特定の態様において、ＬＡＧ－３および／またはＰＤ－Ｌ１を発現する生検組織サンプルにおける細胞の数または割合を同定し、または決定するための“測定”または“評価”工程は、ＬＡＧ－３および／またはＰＤ－Ｌ１をアッセイする形質転換方法によって、例えば、逆転写酵素ポリメラーゼ連鎖反応（ＲＴ－ＰＣＲ）アッセイまたはＩＨＣアッセイを実施することによって行われることが理解されるべきである。ある他の態様において、形質転換工程を含まず、ＬＡＧ－３および／またはＰＤ－Ｌ１は、例えば、試験室からの試験結果の報告を検討することによって評価される。ある態様において、ＬＡＧ－３および／またはＰＤ－Ｌ１は、試験室からの免疫組織化学アッセイの結果を検討することによって評価される。特定の態様において、ＬＡＧ－３および／またはＰＤ－Ｌ１を評価するまで、およびこれらを含む該方法の工程は、ＬＡＧ－３阻害剤およびＰＤ－１経路阻害剤の併用療法の適当な候補の選択において用いるために医師または医療提供者に提供され得る中間結果を提供する。特定の態様において、中間結果を提供する工程は、医師または医師の指導の下で実施する他の者によって行われる。他の態様において、これらの工程は、独立した試験室または独立した人、例えば、試験室の技術者によって行われる。ある態様において、ＢＲＡＦ Ｖ６００変異の存在は、ＬＡＧ－３および／またはＰＤ－Ｌ１の並行アプローチを用いて行われる。
【0120】
本発明の方法の特定の態様において、ＬＡＧ－３発現およびＰＤ－Ｌ１発現、および／またはＢＲＡＦ Ｖ６００変異を含む細胞の割合は、ＬＡＧ－３、ＰＤ－Ｌ１および／またはＢＲＡＦ ＲＮＡの存在を検出するためのアッセイを行うことによって評価される。さらなる態様において、ＬＡＧ－３、ＰＤ－Ｌ１および／またはＢＲＡＦ ＲＮＡの存在は、ＲＴ－ＰＣＲ、インサイチュハイブリダイゼーションまたはＲＮａｓｅプロテクションによって決定される。ある態様において、ＬＡＧ－３、ＰＤ－Ｌ１および／またはＢＲＡＦ ＲＮＡの存在は、ＲＴ－ＰＣＲベースのアッセイにより検出される。ある態様において、ＲＴ－ＰＣＲベースのアッセイをスコア付けすることは、生検組織サンプルにおけるＬＡＧ－３、ＰＤ－Ｌ１および／またはＢＲＡＦ ＲＮＡ発現レベルを所定のレベルと比較して評価することを含む。ある態様において、ＬＡＧ－３、ＰＤ－Ｌ１およびＢＲＡＦ Ｖ６００の１以上の発現は、遺伝子発現プロファイリングを用いて評価される。
【0121】
他の態様において、ＬＡＧ－３発現およびＰＤ－Ｌ１発現、および／またはＢＲＡＦ Ｖ６００変異を含む細胞の割合は、ＬＡＧ－３およびＰＤ－Ｌ１の存在、および／またはＢＲＡＦ Ｖ６００変異ポリペプチドの包含を検出するためのアッセイを実施することにより評価される。さらなる態様において、ＬＡＧ－３、ＰＤ－Ｌ１および／またはＢＲＡＦ Ｖ６００ポリペプチドの存在は、免疫組織化学（ＩＨＣ）、酵素免疫吸着法アッセイ（ＥＬＩＳＡ）、インビボ画像法またはフローサイトメトリーによって決定される。ある態様において、ＬＡＧ－３発現、ＰＤ－Ｌ１発現およびＢＲＡＦ Ｖ６００状態は、ＩＨＣによってアッセイされる。これらの方法の全ての他の態様において、ＬＡＧ－３およびＰＤ－Ｌ１の細胞表面発現および／またはＢＲＡＦ Ｖ６００変異の存在は、例えば、ＩＨＣまたはインビボ画像法を用いてアッセイされる。
【0122】
他の態様において、生検組織サンプルにおける、ＬＡＧ－３を発現するおよびＰＤ－Ｌ１を発現する、および／またはＢＲＡＦ Ｖ６００変異を含む細胞の割合は、フローサイトメトリーにより評価される。ある態様において、フローサイトメトリーによりアッセイされる生検組織サンプルは、腫瘍浸潤免疫細胞を含む。ある態様において、悪性腫瘍は、血液の悪性腫瘍であり、フローサイトメトリーによりアッセイされる該組織サンプルは、末梢血細胞を含む。ある態様において、フローサイトメトリーは、マルチプレックスアッセイである。ある態様において、フローサイトメトリーのスコア付けは、ＬＡＧ－３、ＣＤ４、ＣＤ８、ＦＯＸＰ３およびそれらの何れかの組合せを含むマーカーの発現を検出することを含む。ある態様において、フローサイトメトリーのスコア付けは、生検組織サンプルにおける、ＬＡＧ－３およびＰＤ－Ｌ１を発現する、および／またはＢＲＡＦ Ｖ６００変異を含むＴ細胞の割合を評価することを含む。ある態様において、フローサイトメトリーのスコア付けは、生検組織サンプルにおける、ＬＡＧ－３およびＰＤ－Ｌ１を発現する、および／またはＢＲＡＦ Ｖ６００変異を含む、ＣＤ８＋ Ｔ細胞の割合を評価することを含む。ある態様において、フローサイトメトリーのスコア付けは、生検組織サンプルにおける、ＬＡＧ－３およびＰＤ－Ｌ１を発現する、および／またはＢＲＡＦ Ｖ６００変異を含む、ＣＤ４＋ Ｔ細胞の割合を評価することを含む。ある態様において、フローサイトメトリーのスコア付けは、生検組織サンプルにおける、ＬＡＧ－３およびＰＤ－Ｌ１を発現する、および／またはＢＲＡＦ Ｖ６００変異を含む、ＦＯＸＰ３＋ Ｔ細胞の割合を評価することを含む。
【0123】
本発明の何れかの特定の態様において、生検組織サンプルにおけるＬＡＧ－３を発現する、ＰＤ－Ｌ１を発現する、および／またはＢＲＡＦ Ｖ６００変異を含む細胞の割合は、ＬＡＧ－３ポリペプチドの存在、ＰＤ－Ｌ１ポリペプチドの存在、および／またはＢＲＡＦ Ｖ６００変異ポリペプチドの存在を検出するためのアッセイを実施することにより評価される。ある態様において、ＬＡＧ－３、ＰＤ－Ｌ１および／またはＢＲＡＦ Ｖ６００ポリペプチドの存在は、免疫組織化学アッセイにより検出される。ある態様において、生検組織サンプルは、腫瘍生検である。ある態様において、生検組織サンプルは、ホルマリン固定パラフィン包埋（ＦＦＰＥ）サンプルである。
【0124】
ある態様において、免疫組織化学アッセイはモノプレックスアッセイである。ある態様において、免疫組織化学アッセイはマルチプレックスアッセイである。ある態様において、マルチプレックス免疫組織化学アッセイは、ＣＤ４、ＣＤ８、ＦＯＸＰ３またはそれらのいずれかの組合せの存在を検出することができる。
【0125】
ある態様において、免疫組織化学アッセイは、腫瘍サンプルを１７Ｂ４マウス抗ヒトＬＡＧ－３ＩｇＧ１モノクローナル抗体と接触させることを含む。ある態様において、免疫組織化学アッセイは、腫瘍サンプルを配列番号３および５にそれぞれ記載される配列を含む重鎖および軽鎖可変領域を含む抗ＬＡＧ－３抗体と接触させることを含む。ある態様において、免疫組織化学アッセイは、腫瘍サンプルをＳＰ３４６ウサギ抗ヒトＬＡＧ－３ＩｇＧモノクローナル抗体と接触させることを含む。ある態様において、免疫組織化学アッセイは、腫瘍サンプルを１１Ｅ３（Novusbio）、８７４５０１（Novusbio）またはＥＰＲ４３９２（２）（Abcam）抗ヒトＬＡＧ－３モノクローナル抗体と接触させることを含む。ある態様において、免疫組織化学アッセイは、ＰＤ－Ｌ１発現をアッセイするために、腫瘍サンプルをＤａｋｏ ＰＤ－Ｌ１ ＩＨＣ ２８－８キット中の試薬と接触させることを含む。
【0126】
ある態様において、免疫組織化学アッセイは、低倍率でスコア付けされる。ある態様において、低倍率は約２０倍である。ある態様において、免疫組織化学アッセイは、高倍率でスコア付けされる。ある態様において、高倍率は約４０倍である。
【0127】
ある態様において、免疫組織化学アッセイは、画像分析ソフトウェアによってスコア付けされる。ある態様において、免疫組織化学アッセイは、病理担当者の視覚的免疫スコアによってスコア付けされる。ある態様において、免疫組織化学アッセイは、手動でスコア付けされる。
【0128】
ある態様において、生検組織サンプルにおける、免疫組織化学アッセイのスコア付けは、ＬＡＧ－３およびＰＤ－Ｌ１を発現する、および／またはＢＲＡＦ Ｖ６００変異を含む細胞の割合を評価することを含む。ある態様において、免疫組織化学アッセイのスコア付けは、生検組織サンプルにおける、ＬＡＧ－３およびＰＤ－Ｌ１を発現する、および／またはＢＲＡＦ Ｖ６００変異を含む免疫細胞の割合を評価することを含む。ある態様において、免疫組織化学アッセイのスコア付けは、生検組織サンプルにおける、ＬＡＧ－３およびＰＤ－Ｌ１を発現する、および／またはＢＲＡＦ Ｖ６００変異を含むＴ細胞の割合を評価することを含む。ある態様において、免疫組織化学アッセイのスコア付けは、ＬＡＧ－３を発現する、およびＰＤ－Ｌ１を発現する、および／またはＢＲＡＦ Ｖ６００変異を含む、生検組織サンプル中のＣＤ８＋ Ｔ細胞の割合を評価することを含む。ある態様において、免疫組織化学アッセイのスコア付けは、ＬＡＧ－３を発現する、ＰＤ－Ｌ１を発現する、および／またはＢＲＡＦ Ｖ６００変異を含む、生検組織サンプル中のＣＤ４＋ Ｔ細胞の割合を評価することを含む。ある態様において、免疫組織化学アッセイのスコア付けは、ＬＡＧ－３を発現する、ＰＤ－Ｌ１を発現する、および／またはＢＲＡＦ Ｖ６００変異を含む、生検組織サンプル中のＦＯＸＰ３＋ Ｔ細胞の割合を評価することを含む。
【0129】
ある態様において、免疫組織化学アッセイは、腫瘍細胞によるＭＨＣクラスＩＩの発現を検出することをさらに含む、マルチプレックスアッセイである。ある態様において、免疫組織化学アッセイのスコア付けは、ＭＨＣクラスＩＩを発現する生検組織サンプル中の細胞の割合を評価することを含む。ある態様において、免疫組織化学アッセイのスコア付けは、ＭＨＣクラスＩＩを発現する生検組織サンプル中の非免疫細胞の割合を評価することを含む。
【0130】
特定の態様において、腫瘍細胞によるフィブリノーゲン様タンパク質１（ＦＧＬ１）の発現が測定される。
【0131】
画像化技術は、癌研究および癌処置における重要なツールを提供する。陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）、単光子放射コンピュータートモグラフィー（ＳＰＥＣＴ）、蛍光リフレクタンスイメージング（ＦＲＩ）、蛍光媒介トモグラフィー（ＦＭＴ）、生物発光イメージング（ＢＬＩ）、レーザー走査共焦点顕微鏡（ＬＳＣＭ）および多光子顕微鏡（ＭＰＭ）を含む分子画像化システムの最近の開発は、癌研究におけるこれらの技術のさらなる用途を予見させ得るものである。これらの分子画像化システムのいくつかは、臨床医が、腫瘍が体内に局在する位置を見ることだけではなく、腫瘍の挙動および／または治療薬に対する応答性に影響を及ぼす特定の分子の発現および活性、細胞ならびに生物学的プロセスを視覚化することも可能にする(Condeelis and Weissleder, Cold Spring Harb. Perspect. Biol. 2(12):a003848 (2010)）。抗体特異性について、ＰＥＴの感度および解像度を組み合わせて、免疫ＰＥＴ画像法が、特に組織サンプルにおける抗原の発現をモニターし、アッセイすることを可能にする（McCabe and Wu, Cancer Biother. Radiopharm. 25(3):253-61 (2010); Olafsen et al., Protein Eng. Des. Sel. 23(4):243-9 (2010)）。本発明の方法のいずれか特定の態様において、ＬＡＧ－３、ＰＤ－Ｌ１および／またはＢＲＡＦ Ｖ６００発現は、免疫ＰＥＴ画像法によってアッセイされる。本発明の方法のいずれか特定の態様において、ＬＡＧ－３を発現する生検組織サンプルにおける細胞の割合は、生検組織サンプルにおける細胞表面上のＬＡＧ－３、ＰＤ－Ｌ１および／またはＢＲＡＦ Ｖ６００ポリペプチドの存在を決定するためのアッセイを行うことによって評価される。特定の態様において、生検組織サンプルは、ＦＦＰＥ組織サンプルである。他の態様において、ＬＡＧ－３、ＰＤ－Ｌ１および／またはＢＲＡＦ Ｖ６００ポリペプチドの存在は、ＩＨＣアッセイによって決定される。さらなる態様において、ＩＨＣアッセイは、自動化された方法を用いて行われる。
【0132】
３．自動化されたＩＨＣによる、ＬＡＧ－３およびＰＤ－Ｌ１発現および／またはＢＲＡＦ Ｖ６００変異の存在のアッセイ
本方法の一態様において、自動化されたＩＨＣ法は、ＦＦＰＥ組織試料におけるＬＡＧ－３およびＰＤ－Ｌ１の発現、および／またはＢＲＡＦ Ｖ６００変異の存在をアッセイするために用いられる。本発明は、生検組織サンプル中のヒトＬＡＧ－３、ＰＤ－Ｌ１および／またはＢＲＡＦ Ｖ６００の存在を検出するか、またはヒトＬＡＧ－３、ＰＤ－Ｌ１および／またはＢＲＡＦ Ｖ６００抗原を発現するサンプル中のヒトＬＡＧ－３、ＰＤ－Ｌ１および／またはＢＲＡＦ Ｖ６００抗原のレベルもしくは細胞の割合を定量するための方法であって、生検サンプルおよび陰性対照サンプルを、ヒトＬＡＧ－３、ＰＤ－Ｌ１および／またはＢＲＡＦ Ｖ６００に特異的に結合するｍＡｂ抗体またはその一部とヒトＬＡＧ－３、ＰＤ－Ｌ１および／またはＢＲＡＦ Ｖ６００との間で複合体の形成を可能とする条件下で、該抗体と接触させることを含む、方法を提供する。特定の態様において、生検および対照組織サンプルはＦＦＰＥサンプルである。次に、複合体の形成が検出され、ここで、生検サンプルと陰性対照サンプルとの間の複合体の形成における相違は、サンプル中にヒトＬＡＧ－３、ＰＤ－Ｌ１および／またはＢＲＡＦ Ｖ６００抗原の存在を示すことである。種々の方法がＬＡＧ－３、ＰＤ－Ｌ１および／またはＢＲＡＦ Ｖ６００を定量するために用いられる。
本方法の一態様において、自動化されたＩＨＣ法は、ＦＦＰＥ組織試料におけるＬＡＧ－３およびＰＤ－Ｌ１の発現、および／またはＢＲＡＦ Ｖ６００変異の存在をアッセイするために用いられる。本発明は、生検組織サンプル中のヒトＬＡＧ－３、ＰＤ－Ｌ１および／またはＢＲＡＦ Ｖ６００の存在を検出するか、またはヒトＬＡＧ－３、ＰＤ－Ｌ１および／またはＢＲＡＦ Ｖ６００抗原を発現するサンプル中のヒトＬＡＧ－３、ＰＤ－Ｌ１および／またはＢＲＡＦ Ｖ６００抗原のレベルもしくは細胞の割合を定量するための方法であって、生検サンプルおよび陰性対照サンプルを、ヒトＬＡＧ－３、ＰＤ－Ｌ１および／またはＢＲＡＦ Ｖ６００に特異的に結合するｍＡｂ抗体またはその一部とヒトＬＡＧ－３、ＰＤ－Ｌ１および／またはＢＲＡＦ Ｖ６００との間で複合体の形成を可能とする条件下で、該抗体と接触させることを含む、方法を提供する。特定の態様において、生検および対照組織サンプルはＦＦＰＥサンプルである。次に、複合体の形成が検出され、ここで、生検サンプルと陰性対照サンプルとの間の複合体の形成における相違は、サンプル中にヒトＬＡＧ－３、ＰＤ－Ｌ１および／またはＢＲＡＦ Ｖ６００抗原の存在を示すことである。種々の方法がＬＡＧ－３、ＰＤ－Ｌ１および／またはＢＲＡＦ Ｖ６００を定量するために用いられる。
【0133】
特定の態様において、自動化されたＩＨＣ法には、（ａ）包埋された組織切片を自動染色装置において脱パラフィンおよび再水和し；（ｂ）自動染色装置にて抗原を回収し；（ｃ）自動染色装置に試薬をセットし；（ｄ）組織試料における内因性ペルオキシダーゼを中和し；スライド上の非特異的タンパク質結合部位をブロッキングし；スライドを一次抗体と共にインキュベートし；一次抗体後の(post primary)ブロッキング剤と共にインキュベートし；検出酵素に結合している場合も結合していない場合もある別の抗体などの一次抗体後の抗体検出試薬と共にインキュベートし；クロモゲン基質を加え、発色させ；次いで、ヘマトキシリンで対比染色する工程を含む、自動染色装置を作動させること、が含まれる。ある態様において、抗原回収は、何れかの熱利用抗原回収装置の使用を含む。
【0134】
ある態様において、腫瘍組織サンプルにおけるＬＡＧ－３、ＰＤ－Ｌ１および／またはＢＲＡＦ Ｖ６００の存在を評価するために、病理担当者は、顕微鏡で各視野におけるＬＡＧ－３＋腫瘍浸潤性ンパ球、ＰＤ－Ｌ１＋腫瘍細胞および／またはＢＲＡＦ Ｖ６００＋腫瘍細胞の数を調べ、陽性である細胞の割合を暗算で概算し、その後、各視野の概算値を平均して最終割合値を得る。異なる染色強度は、０／陰性、ｌ＋／弱、２＋／中間、および３＋／強として定義される。一般的に、パーセント値は、最初に０および３＋バケットに割り当て、次いで中間の１＋および２＋強度を検討する。極めて不均一な組織については、試料を区域に分類し、各区域を別個にスコア化し、次いで単一セットのパーセント値に合わせる。異なる染色強度についての陰性および陽性細胞の割合を各領域から決定し、中央値を各区域に付与する。最終的なパーセンテージ値を各染色強度カテゴリー：陰性、１＋、２＋および３＋、について組織に付与する。全ての染色強度の合計は、１００％であることが必要となる。
【0135】
ある態様において、染色はまた、マクロファージおよびリンパ球などの腫瘍浸潤性炎症細胞において評価される。マクロファージおよびリンパ球は、ＬＡＧ－３、ＰＤ－Ｌ１および／またはＢＲＡＦ Ｖ６００染色について評価され、全てのサンプルについて各細胞カテゴリーの陽性または陰性としてのみ記録される。染色はまた、腫瘍内側／外側の免疫細胞の名称に従って特徴付けられる。“内側”は、免疫細胞が、腫瘍組織内に存在するかおよび／または腫瘍細胞間に物理的に挿入されることなく腫瘍領域の境界上に存在することを意味する。“外側”は、腫瘍との物理的な関連が存在しないことを意味し、免疫細胞が結合組織と関連する末梢またはこれに関連する隣接組織で見出される。
【0136】
これらのスコア付け法の特定の態様において、サンプルは、独立して実施する２名以上の病理担当者によってスコア付けされ、これらのスコアは後に統合される。ある他の態様において、陽性および陰性細胞の同定は、適当なソフトウェアを用いてスコア付けされる。
【0137】
組織スコア（H-score）は、ＩＨＣデータのより定量的な尺度として用いられる。組織スコアは、以下のように算出される：
組織スコア＝［（％腫瘍ｘ１（低強度））＋（％腫瘍ｘ２（中間強度））＋（％腫瘍ｘ３（高強度）］。
組織スコア＝［（％腫瘍ｘ１（低強度））＋（％腫瘍ｘ２（中間強度））＋（％腫瘍ｘ３（高強度）］。
【0138】
組織スコアを決定するために、病理担当者は、試料内の各強度カテゴリーで染色細胞の割合を推定する。多くのバイオマーカーの発現が不均一であるため、組織スコアは、全体の発現のより正確な表示である。最終的な組織スコアの範囲は、０（最少スコア、発現なし）～３００（最大スコア、最大発現およびこれを含む）である。
【0139】
４．ＬＡＧ－３阻害剤
一面において、本発明は、悪性腫瘍の処置においてＬＡＧ－３阻害剤を使用する方法を特徴とする。本明細書で用いる、ＬＡＧ－３阻害剤としては、ＬＡＧ－３結合剤および可溶性ＬＡＧ－３ポリペプチドが挙げられるが、これらに限定されない。ＬＡＧ－３結合剤には、ＬＡＧ－３に特異的に結合する抗体が含まれる。
一面において、本発明は、悪性腫瘍の処置においてＬＡＧ－３阻害剤を使用する方法を特徴とする。本明細書で用いる、ＬＡＧ－３阻害剤としては、ＬＡＧ－３結合剤および可溶性ＬＡＧ－３ポリペプチドが挙げられるが、これらに限定されない。ＬＡＧ－３結合剤には、ＬＡＧ－３に特異的に結合する抗体が含まれる。
【0140】
ある態様において、ＬＡＧ－３阻害剤は、ＬＡＧ－３結合剤、例えば抗ＬＡＧ－３抗体である。ある態様において、ＬＡＧ－３阻害剤は、可溶性ＬＡＧ－３ポリペプチド、例えばＭＨＣクラスＩＩに結合することができるＬＡＧ－３－Ｆｃ融合ポリペプチドである。
【0141】
抗ヒト－ＬＡＧ－３抗体（または、それに由来するＶＨ／ＶＬドメイン）は、当技術分野で周知の方法を用いて作製することができる。あるいは、当技術分野で認められている抗ＬＡＧ－３抗体を用いることができる。
【0142】
ある態様において、抗ＬＡＧ－３抗体は、ＰＣＴ／ＵＳ１３／４８９９９（その内容は引用により本明細書中に包含される）に記載のように、配列番号１および２にそれぞれ示される配列を含む重鎖および軽鎖、またはそれらの変異体を含む、ＢＭＳ－９８６０１６である。ある態様において、ＢＭＳ－９８６０１６抗体は、配列番号１の重鎖末端リシンアミノ酸を含まない。
【0143】
他の態様において、抗体は、ＢＭＳ－９８６０１６の重鎖および軽鎖ＣＤＲまたは可変領域を有する。従って、一態様において、抗体は、配列番号３に記載の配列を有するＢＭＳ－９８６０１６のＶＨ領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメイン、ならびに配列番号５に記載の配列を有するＢＭＳ－９８６０１６（レラトリマブ）のＶＬ領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインを含む。別の態様において、抗体は、配列番号７、８および９にそれぞれ記載の配列を含むＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメイン、ならびに配列番号１０、１１および１２にそれぞれ記載の配列を含むＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインを含む。別の態様において、抗体は、配列番号３および／または配列番号５のそれぞれに記載のアミノ酸配列を含むＶＨ領域および／またはＶＬ領域を含む。別の態様において、抗体は、配列番号４および／または配列番号６のそれぞれに記載の核酸配列によりコードされる重鎖可変（ＶＨ）領域および／または軽鎖可変（ＶＬ）領域を含む。別の態様において、抗体は、上記の抗体と同じＬＡＧ－３上のエピトープと結合について競合する、および／または上記の抗体と同じＬＡＧ－３上のエピトープに結合する。別の態様において、抗体は、アミノ酸配列ＰＧＨＰＬＡＰＧ（配列番号２７）を含むヒトＬＡＧ－３のエピトープに結合する。別の態様において、抗体は、アミノ酸配列ＨＰＡＡＰＳＳＷ（配列番号２８）またはＰＡＡＰＳＳＷＧ（配列番号２９）を含むヒトＬＡＧ－３のエピトープに結合する。一態様において、抗体は、(a) 配列番号７に記載の配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１；(b) 配列番号８に記載の配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２；(c) 配列番号９に記載の配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３；(d) 配列番号１０に記載の配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１；および、(e) 配列番号１１に記載の配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２、；および、(f) 配列番号１２に記載の配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３、を含む。
【0144】
別の態様において、抗体は、上記の抗体と少なくとも約９０％の可変領域アミノ酸配列同一性（例えば、配列番号３または配列番号５と少なくとも約９０％、９５％または９９％の可変領域同一性）を有する。
【0145】
ある態様において、抗ＬＡＧ－３抗体は、ヒトＬＡＧ－３への結合についてＢＭＳ－９８６０１６（レラトリマブ）と交差競合する。他の態様において、抗ＬＡＧ－３抗体は、ＢＭＳ－９８６０１６（レラトリマブ）と同じエピトープに結合する。ある態様において、抗ＬＡＧ－３抗体は、キメラ抗体、ヒト化抗体またはヒトモノクローナル抗体である。他の態様において、抗ＬＡＧ－３抗体は、ヒトＩｇＧ１アイソタイプまたはヒトＩｇＧ４アイソタイプの重鎖定常領域を含む。特定の態様において、抗ＬＡＧ－３抗体はＢＭＳ－９８６０１６（レラトリマブ）である。特定の態様において、抗ＬＡＧ－３抗体は、バイオシミラーである。特定の態様において、抗ＬＡＧ－３抗体は、ＢＭＳ－９８６０１６（レラトリマブ）のバイオシミラーである。
【0146】
ある態様において、当技術分野で認められる抗ＬＡＧ－３抗体を、本発明の治療法に用いることができる。例えば、ＵＳ２０１１／０１５０８９２ Ａ１に記載され、モノクローナル抗体２５Ｆ７と称される（“２５Ｆ７”および“ＬＡＧ－３．１”としても公知）、抗ヒトＬＡＧ－３抗体を使用できる。使用できる他の当技術分野で認められる抗ＬＡＧ－３抗体としては、ＵＳ２０１１／００７０２３に記載のＩＭＰ７３１（Ｈ５Ｌ７ＢＷ）、ＷＯ２０１６０２８６７２に記載のＭＫ－４２８０（２８Ｇ－１０）、ＷＯ２０１８１８５０４６に記載のａＬＡＧ３（０４１４）およびａＬＡＧ３（０４１６）、ＷＯ２０１８１８５０４３に記載の抗ＰＤｌ/ＬＡＧ３ ０９２７、Journal for ImmunoTherapy of Cancer, (2016) Vol. 4, Supp. Supplement 1 Abstract Number: P195に記載のＲＥＧＮ３７６７、ＷＯ２０１７／０１９８９４に記載のＢＡＰ０５０、ＩＭＰ－７０１（ＬＡＧ－５２５）、ａＬＡＧ３（０４１４）、ａＬＡＧ３（０４１６）、Ｓｙｍ０２２、ＴＳＲ－０３３、ＴＳＲ－０７５、ＸｍＡｂ２２８４１、ＭＧＤ０１３、ＢＩ７５４１１１、ＦＳ１１８、Ｐ１３Ｂ０２－３０、ＡＶＡ－０１７およびＧＳＫ２８３１７８１が挙げられる。本発明で有用なこれらおよび他の抗ＬＡＧ－３抗体は、例えば、ＷＯ２０１６／０２８６７２、ＷＯ２０１７／１０６１２９、ＷＯ２０１７／０６２８８８、ＷＯ２００９／０４４２７３、ＷＯ２０１８／０６９５００、ＷＯ２０１６／１２６８５８、ＷＯ２０１４／１７９６６４、ＷＯ２０１６／２００７８２、ＷＯ２０１５／２００１１９、ＷＯ２０１７／０１９８４６、ＷＯ２０１７／１９８７４１、ＷＯ２０１７／２２０５５５、ＷＯ２０１７／２２０５６９、ＷＯ２０１８／０７１５００、ＷＯ２０１７／０１５５６０、ＷＯ２０１７／０２５４９８、ＷＯ２０１７／０８７５８９、ＷＯ２０１７／０８７９０１、ＷＯ２０１８／０８３０８７、ＷＯ２０１７／１４９１４３、ＷＯ２０１７／２１９９９５、ＵＳ２０１７／０２６０２７１、ＷＯ２０１７／０８６３６７、ＷＯ２０１７／０８６４１９、ＷＯ２０１８／０３４２２７、ＷＯ２０１８／１８５０４６、ＷＯ２０１８／１８５０４３およびＷＯ２０１４／１４０１８０に見出され得る。一態様において、ＬＡＧ－３アンタゴニストはＩＭＰ３２１（エフチラギモドアルファ）である。これらの文献のそれぞれの内容全体は、引用により本明細書中に包含される。本発明の一態様において、抗ＬＡＧ－３抗体は、アミノ酸残基２２８でセリンからプロリンへの変異を含む。
【0147】
ＬＡＧ－３への結合について、上記の抗体の何れかと競合する抗体もまた、使用することができる。
【0148】
特定の態様において、抗ＬＡＧ－３抗体は、ＬＡＧ－３発現を決定するために用いられる。 ある態様において、抗ＬＡＧ－３抗体は、ホルマリン固定されたパラフィン包埋（ＦＦＰＥ）組織試料においてＬＡＧ－３に結合する能力について選択される。他の態様において、抗ＬＡＧ－３抗体は、凍結組織においてＬＡＧ－３に結合することができる。さらなる態様において、抗ＬＡＧ－３抗体は、ＬＡＧ－３の膜結合型、細胞質型および／または可溶性形態を区別することができる。
【0149】
ある態様において、本明細書に記載の方法に従い、ＬＡＧ－３発現をアッセイ、検出および／または定量するのに有用な抗ＬＡＧ－３抗体は、１７Ｂ４マウスＩｇＧ１抗ヒトＬＡＧ－３モノクローナル抗体である。例えば、J. Matsuzaki, et al.; PNAS 107, 7875 (2010)を参照のこと。
【0150】
４．ＰＤ－１経路阻害剤
一面において、本発明は、悪性腫瘍の処置におけるＰＤ－１阻害剤の使用方法を特徴とする。本明細書で用いる“ＰＤ－１経路阻害剤”としては、ＰＤ－１結合剤、ＰＤ－Ｌ１結合剤およびＰＤ－Ｌ２結合剤が挙げられるが、これらに限定されない。ＰＤ－１結合剤には、ＰＤ－１に特異的に結合する抗体が含まれる。ＰＤ－Ｌ１結合剤およびＰＤ－Ｌ２結合剤には、ＰＤ－Ｌ１および／またはＰＤ－Ｌ２に特異的に結合する抗体、ならびにＰＤ－Ｌ１および／またはＰＤ－Ｌ２に結合する可溶性ＰＤ－１ポリペプチドが含まれる。
一面において、本発明は、悪性腫瘍の処置におけるＰＤ－１阻害剤の使用方法を特徴とする。本明細書で用いる“ＰＤ－１経路阻害剤”としては、ＰＤ－１結合剤、ＰＤ－Ｌ１結合剤およびＰＤ－Ｌ２結合剤が挙げられるが、これらに限定されない。ＰＤ－１結合剤には、ＰＤ－１に特異的に結合する抗体が含まれる。ＰＤ－Ｌ１結合剤およびＰＤ－Ｌ２結合剤には、ＰＤ－Ｌ１および／またはＰＤ－Ｌ２に特異的に結合する抗体、ならびにＰＤ－Ｌ１および／またはＰＤ－Ｌ２に結合する可溶性ＰＤ－１ポリペプチドが含まれる。
【0151】
ある態様において、ＰＤ－１経路阻害剤は、ＰＤ－１結合剤、例えば抗ＰＤ－１抗体である。ある態様において、ＰＤ－１経路阻害剤は、ＰＤ－Ｌ１結合剤、例えば抗ＰＤ－Ｌ１抗体である。ある態様において、ＰＤ－１経路阻害剤は、ＰＤ－Ｌ２結合剤、例えば抗ＰＤ－Ｌ２抗体である。さらなる態様において、ＰＤ－Ｌ１結合剤は、可溶性ＰＤ－１ポリペプチド、例えばＰＤ－Ｌ１に結合できるＰＤ－１－Ｆｃ融合ポリペプチドである。さらなる態様において、ＰＤ－Ｌ２結合剤は、可溶性ＰＤ－１ポリペプチド、例えばＰＤ－Ｌ２に結合できるＰＤ－１－Ｆｃ融合ポリペプチドである。
【0152】
本発明で用いるのに適する抗ヒトＰＤ－１抗体（またはそれに由来するＶＨドメインおよび／もしくはＶＬドメイン）は、当技術分野において周知の方法を用いて作製することができる。あるいは、当技術分野で認めされている抗ＰＤ－１抗体を用いることができる。例えば、ＷＯ２００６／１２１１６８に記載のモノクローナル抗体５Ｃ４（本明細書中、ニボルマブまたはＢＭＳ－９３６５５８と称される）、１７Ｄ８、２Ｄ３、４Ｈ１、４Ａ１１、７Ｄ３および５Ｆ４を用いることができる。他の既知のＰＤ－１抗体としては、ＷＯ２００８／１５６７１２に記載のランブロリズマブ（ＭＫ－３４７５）およびＷＯ２０１２／１４５４９３に記載のＡＭＰ－５１４が挙げられる。さらに既知のＰＤ－１抗体および他のＰＤ－１阻害剤としては、例えば、ＷＯ２００９／０１４７０８、ＷＯ０３／０９９１９６、ＷＯ２００９／１１４３３５およびＷＯ２０１１／１６１６９９（それらは引用により本明細書中に包含される）に記載の物が挙げられる。一態様において、抗ＰＤ－１抗体はＲＥＧＮ２８１０である。一態様において、抗ＰＤ－１抗体はＰＤＲ００１である。別の既知の抗ＰＤ－１抗体はピジリズマブ（ＣＴ－０１１）である。
【0153】
一態様において、抗ＰＤ－１抗体はニボルマブである。ニボルマブ（“ＯＰＤＩＶＯ（登録商標）”としても公知；以前は、５Ｃ４、ＢＭＳ－９３６５５８、ＭＤＸ－１１０６またはＯＮＯ－４５３８と称された）は、ＰＤ－１リガンド（ＰＤ－Ｌ１およびＰＤ－Ｌ２）との相互作用を選択的に阻止し、それにより抗腫瘍Ｔ細胞機能の下方制御を阻止する、完全ヒトＩｇＧ４（Ｓ２２８Ｐ）ＰＤ－１免疫チェックポイント阻害抗体である（米国特許第８，００８，４４９号；Wang et al., Cancer Immunol Res. 2(9):846-56 (2014)）。別の態様において、抗ＰＤ－１抗体またはそのフラグメントは、ニボルマブと交差競合する。他の態様において、抗ＰＤ－１抗体またはそのフラグメントは、ニボルマブと同じエピトープに結合する。特定の態様において、抗ＰＤ－１抗体は、ニボルマブと同じＣＤＲを有する。
【0154】
ある態様において、抗ＰＤ－１抗体は、それぞれ配列番号１７および１８に示される配列を含む重鎖および軽鎖、またはそれらの変異体を含む。ある態様において、抗ＰＤ－１抗体は、(a) 配列番号１９に記載の配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１；(b) 配列番号２０に記載の配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２；(c) 配列番号２１に記載の配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３；(d) 配列番号２２に記載の配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１；(e) 配列番号２３に記載の配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２；および、(f) 配列番号２４に記載の配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３、を含む。
【0155】
他の態様において、抗体は、ニボルマブの重鎖および軽鎖ＣＤＲまたは可変領域を含む。従って、一態様において、抗体は、配列番号１９に記載の配列を有するニボルマブのＶＨのＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメイン、ならびに配列番号２１に記載の配列を有するニボルマブのＶＬのＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインを含む。別の態様において、抗体は、配列番号２３、２４および２５にそれぞれ記載の配列を含むＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメイン、ならびに配列番号２６、２７および２８にそれぞれ記載の配列を含むＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインを含む。別の態様において、抗体は、配列番号１９および／または配列番号２１のそれぞれに記載のアミノ酸配列を含むＶＨ領域および／またはＶＬ領域を含む。別の態様において、抗体は、配列番号２０および／または配列番号２２のそれぞれに記載の核酸配列によりコードされる重鎖可変（ＶＨ）領域および／または軽鎖可変（ＶＬ）領域を含む。別の態様において、抗体は、上記の抗体と同じＰＤ－１上のエピトープと結合について競合する、および／または上記の抗体と同じＰＤ－１上のエピトープに結合する。別の態様において、抗体は、上記の抗体と少なくとも約９０％の可変領域アミノ酸配列同一性（例えば、配列番号１９または配列番号２１と少なくとも約９０％、９５％または９９％の可変領域同一性）を有する。
【0156】
ある態様において、抗ＰＤ－１抗体は、ヒトＰＤ－１への結合についてニボルマブと交差競合する。他の態様において、抗ＰＤ－１抗体は、ニボルマブと同じエピトープに結合する。ある態様において、抗ＰＤ－１抗体は、キメラ抗体、ヒト化抗体またはヒトモノクローナル抗体である。他の態様において、抗ＰＤ－１抗体は、ヒトＩｇＧｌアイソタイプまたはヒトＩｇＧ４アイソタイプの重鎖定常領域を含む。特定の態様にいて、抗ＰＤ－１抗体は、ニボルマブまたはペムブロリズマブである。ある態様において、抗ＰＤ－１抗体は、ニボルマブのバイオシミラーである。ある態様にいて、抗ＰＤ－１抗体は、ペムブロリズマブのバイオシミラーである。
【0157】
当技術分野で公知の抗ＰＤ－１抗体は、本明細書に記載の組成物および方法に用いられ得る。高い親和性でＰＤ－１に特異的に結合する種々のヒトモノクローナル抗体が、米国特許第８，００８，４４９号に記載されている。米国特許第８，００８，４４９号に記載の抗ＰＤ－１抗体は、以下の特徴の１以上を示すことが実証されている：（ａ）Ｂｉａｃｏｒｅバイオセンサーシステムを用いる表面プラズモン共鳴によって決定される、１×１０－７Ｍまたはそれ以下のＫＤでヒトＰＤ－１に結合する；（ｂ）ヒトＣＤ２８、ＣＴＬＡ－４またはＩＣＯＳに実質的に結合しない；（ｃ）混合リンパ球反応（ＭＬＲ）アッセイにおいてＴ細胞増殖を増加させる；（ｄ）ＭＬＲアッセイにおいてインターフェロン－γの産生を増加させる；（ｅ）ＭＬＲアッセイにおいてＩＬ－２分泌を増加させる；（ｆ）ヒトＰＤ－１およびカニクイザルＰＤ－１に結合する；（ｇ）ＰＤ－１に対するＰＤ－Ｌ１および／またはＰＤ－Ｌ２の結合を阻害する；（ｈ）抗原特異的記憶応答を刺激する；（ｉ）抗体応答を刺激する；および、（ｊ）インビボでの腫瘍細胞の増殖を阻害する。本発明に有用な抗ＰＤ－１抗体には、ヒトＰＤ－１に特異的に結合し、前記特徴のうちの少なくとも１つ、ある態様において、少なくとも５つを示すモノクローナル抗体が含まれる。
【0158】
他の抗ＰＤ－１モノクローナル抗体は、例えば米国特許第６，８０８，７１０号、同第７，４８８，８０２号、同第８，１６８，７５７号および同第８，３５４，５０９号、米国特許公報２０１６／０２７２７０８、ならびにＰＣＴ公開公報ＷＯ２０１２／１４５４９３、ＷＯ２００８／１５６７１２、ＷＯ２０１５／１１２９００、ＷＯ２０１２／１４５４９３、ＷＯ２０１５／１１２８００、ＷＯ２０１４／２０６１０７、ＷＯ２０１５／３５６０６、ＷＯ２０１５／０８５８４７、ＷＯ２０１４／１７９６６４、ＷＯ２０１７／０２０２９１、ＷＯ２０１７／０２０８５８、ＷＯ２０１６／１９７３６７、ＷＯ２０１７／０２４５１５、ＷＯ２０１７／０２５０５１、ＷＯ２０１７／１２３５５７、ＷＯ２０１６／１０６１５９、ＷＯ２０１４／１９４３０２、ＷＯ２０１７／０４０７９０、ＷＯ２０１７／１３３５４０、ＷＯ２０１７／１３２８２７、ＷＯ２０１７／０２４４６５、ＷＯ２０１７／０２５０１６、ＷＯ２０１７／１０６０６１、ＷＯ２０１７／１９８４６、ＷＯ２０１７／０２４４６５、ＷＯ２０１７／０２５０１６、ＷＯ２０１７／１３２８２５およびＷＯ２０１７／１３３５４０（それぞれその内容全体を引用により本明細書中に包含させる）に記載されている。
【0159】
ある態様において、抗ＰＤ－１抗体は、ニボルマブ（ＯＰＤＩＶＯ（登録商標）、５Ｃ４、ＢＭＳ－９３６５５８、ＭＤＸ－１１０６およびＯＮＯ－４５３８としても公知）、ペムブロリズマブ（Merck；ＫＥＹＴＲＵＤＡ（登録商標）、ランブロリズマブおよびＭＫ－３４７５としても公知；ＷＯ２００８／１５６７１２を参照）、ＰＤＲ００１（Novartis；スパルタリズマブとしても公知；ＷＯ２０１５／１１２９００を参照）、ＭＥＤＩ－０６８０（AstraZeneca；ＡＭＰ－５１４としても公知；ＷＯ２０１２／１４５４９３を参照）、セミプリマブ（Regeneron；ＲＥＧＮ－２８１０としても公知；ＷＯ２０１５／１１２８００を参照）、ＪＳ００１（TAIZHOU JUNSHI PHARMA；トリパリマブ（toripalimab）としても公知；Si-Yang Liu et al., J. Hematol. Oncol. 10:136 (2017)を参照）、ＢＧＢ－Ａ３１７（“チスレリズマブ”；Beigene；ＷＯ２０１５／３５６０６およびＵＳ２０１５／００７９１０９参照）、ＩＮＣＳＨＲ１２１０（Jiangsu Hengrui Medicine；ＳＨＲ－１２１０としても公知；ＷＯ２０１５／０８５８４７；Si-Yang Liu et al., J. Hematol. Oncol. 10:136 (2017)を参照）、ＴＳＲ－０４２（Tesaro Biopharmaceutical；ＡＮＢ０１１としても公知；ＷＯ２０１４／１７９６６４を参照）、ＧＬＳ－０１０（Wuxi/Harbin Gloria Pharmaceuticals；ＷＢＰ３０５５としても公知；Si-Yang Liu et al., J. Hematol. Oncol. 10:136 (2017)を参照）、ＡＭ－０００１（Ａｒｍｏ）、ＳＴＩ－１１１０（Sorrento Therapeutics；ＷＯ２０１４／１９４３０２を参照）、ＡＧＥＮ２０３４（Agenus；ＷＯ２０１７／０４０７９０を参照）、ＭＧＡ０１２（Macrogenics，ＷＯ２０１７／１９８４６を参照）、ＩＢＩ３０８（Innovent;ＷＯ２０１７／０２４４６５、ＷＯ２０１７／０２５０１６、ＷＯ２０１７／１３２８２５およびＷＯ２０１７／１３３５４０を参照）およびＢＣＤ－１００（Biocad）からなる群より選択される。
【0160】
一態様において、抗ＰＤ－１抗体はニボルマブである。ニボルマブは、ＰＤ－１リガンド（ＰＤ－Ｌ１およびＰＤ－Ｌ２）との相互作用を選択的に阻止し、それにより抗腫瘍Ｔ細胞機能の下方制御を阻止する、完全ヒトＩｇＧ４（Ｓ２２８Ｐ）ＰＤ－１免疫チェックポイント阻害抗体である（米国特許第８，００８，４４９号；Wang et al., 2014 Cancer Immunol Res. 2(9):846-56）。
【0161】
別の態様において、抗ＰＤ－１抗体はペムブロリズマブである。ペムブロリズマブは、ヒト細胞表面受容体ＰＤ－１（プログラム死－１またはプログラム細胞死－１）に対するヒト化モノクローナルＩｇＧ４（Ｓ２２８Ｐ）抗体である。ペムブロリズマブは、例えば、米国特許第８，３５４，５０９号および同第８，９００，５８７号に記載されている。
【0162】
本明細書に記載の組成物および方法に用いられ得る抗ＰＤ－１抗体としてはまた、ヒトＰＤ－１に特異的に結合し、本明細書に記載の何れかの抗ＰＤ－１抗体、例えばニボルマブ（例えば、米国特許第８，００８，４４９号および同第８，７７９，１０５号；ＷＯ２０１３／１７３２２３参照）とヒトＰＤ－１への結合について交差競合する、単離抗体も挙げられる。ある態様において、抗ＰＤ－１抗体は、本明細書に記載の抗ＰＤ－１抗体（例えば、ニボルマブ）のいずれかと同じエピトープに結合する。抗原への結合について交差競合する抗体の能力は、これらのモノクローナル抗体が抗原の同じエピトープ領域に結合し、特定のエピトープ領域に対する他の交差競合する抗体の結合を立体的に妨害することを示す。これらの交差競合抗体は、ＰＤ－１の同じエピトープ領域へのそれらの結合のため、対照抗体（例えば、ニボルマブ）と顕著に類似する機能特性を有することが予期される。交差競合抗体は、例えば、Ｂｉａｃｏｒｅ分析、ＥＬＩＳＡアッセイまたはフローサイトメトリーなどの標準的なＰＤ－１結合アッセイにおいてニボルマブと交差競合する能力に基づいて容易に同定され得る（例えば、ＷＯ２０１３／１７３２２３を参照）。
【0163】
特定の態様において、ヒトＰＤ－１への結合について交差競合するか、またはヒトＰＤ－１抗体ニボルマブと同じエピトープ領域に結合する抗体は、モノクローナル抗体である。ヒト対象への投与について、これらの交差競合抗体は、キメラ抗体、改変抗体、ヒト化抗体またはヒト抗体であり得る。かかるキメラモノクローナル抗体、改変モノクローナル抗体、ヒト化モノクローナル抗体またはヒトモノクローナル抗体は、当技術分野で周知の方法で調製および単離できる。
【0164】
本明細書に記載の組成物および方法に有用な抗ＰＤ－１抗体としてはまた、上記の抗体の抗原結合部位も挙げられる。抗体の抗原結合機能が完全長抗体のフラグメントによって行われ得ることは実証されている。
【0165】
本明細書に記載の組成物および方法における使用に適する抗ＰＤ－１抗体は、高い特異性および親和性でＰＤ－１に結合し、ＰＤ－Ｌ１および／またはＰＤ－Ｌ２の結合を阻害し、ならびにＰＤ－１シグナル伝達経路の免疫抑制効果を阻害する抗体である。本明細書に記載の組成物または方法のいずれかにおいて、抗ＰＤ－１“抗体”には、ＰＤ－１受容体に結合し、リガンド結合を阻害し、免疫系を上方制御する際に完全抗体と類似する機能特性を示す抗原結合部分またはフラグメントが含まれる。特定の態様において、抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合部分は、ヒトＰＤ－１への結合についてニボルマブと交差競合する。
【0166】
ある態様において、抗ＰＤ－１抗体は、二重特異性抗体である。特定の態様において、抗ＰＤ－１抗体は、ＰＤ－１およびＬＡＧ－３の両方に結合する二重特異性抗体である。
【0167】
６．抗ＰＤ－Ｌ１抗体
特定の態様において、本発明は、ＰＤ－１経路阻害剤としての抗ＰＤ－Ｌ１抗体の使用を包含する。一態様において、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、ＰＤ－Ｌ１受容体の結合を阻害し、すなわち、ＰＤ－１のそのリガンドＰＤ－Ｌ１への結合を阻害する。
特定の態様において、本発明は、ＰＤ－１経路阻害剤としての抗ＰＤ－Ｌ１抗体の使用を包含する。一態様において、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、ＰＤ－Ｌ１受容体の結合を阻害し、すなわち、ＰＤ－１のそのリガンドＰＤ－Ｌ１への結合を阻害する。
【0168】
抗ＰＤ－１および抗ＰＤ－Ｌ１は、同じシグナル伝達経路を標的とし、腎細胞癌腫を含む種々の癌に同様の効果レベルを示すことが治験において示されている（Brahmer et al. (2012) N Engl J Med 366:2455-65; Topalian et al. (2012a) N Engl J Med 366:2443-54; ＷＯ２０１３／１７３２２３参照）。抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、本明細書に記載の治療法のいずれかにおいて抗ＰＤ－１抗体に置き換えられ得る。従って、本発明の特定の面は、抗ＰＤ－Ｌ１抗体単独（“単剤療法”）または抗ＰＤ－Ｌ１抗体と抗ＣＴＬＡ－４抗体とを組み合わせて対象に投与することを含む、高いＴＭＢ状態を有する腫瘍、例えば、ＳＣＬＣに罹患した対象を処置する方法に関する。当技術分野で知られている抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、本明細書に記載の組成物および方法に用いることができる。本明細書に記載の組成物および方法において有用な抗ＰＤ－Ｌ１抗体の例としては、米国特許第９，５８０，５０７号に記載の抗体が挙げられる。米国特許第９，５８０，５０７号に記載の抗ＰＤ－Ｌ１ヒトモノクローナル抗体は、以下の特徴の１以上を示すことが示されている：（ａ）Ｂｉａｃｏｒｅバイオセンサーシステムを用いて表面プラズモン共鳴によって測定される、１ｘ１０－７Ｍまたはそれ以下のＫＤでヒトＰＤ－Ｌ１に結合する；（ｂ）混合リンパ球反応（ＭＬＲ）アッセイにおいてＴ細胞増殖を増加させる；（ｃ）ＭＬＲアッセイにおいてインターフェロン－γ産生を増加させる；（ｄ）ＭＬＲアッセイにおいてＩＬ－２分泌を増加させる；（ｅ）抗体応答を刺激する；および（ｆ）Ｔ細胞エフェクター細胞および／または樹状細胞におけるＴ調節性細胞の効果を逆転させる。本発明に用いられ得る抗ＰＤ－Ｌ１抗体には、ヒトＰＤ－Ｌ１に特異的に結合し、前記特徴のうちの少なくとも１つ、ある態様において、少なくとも５つを示す、モノクローナル抗体が含まれる。
【0169】
特定の態様において、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、ＢＭＳ－９３６５５９（１２Ａ４、ＭＤＸ－１１０５としても公知；例えば、米国特許第７，９４３，７４３号およびＷＯ２０１３／１７３２２３を参照）、アテゾリズマブ（Roche；ＴＥＣＥＮＴＲＩＱ（登録商標）；ＭＰＤＬ３２８０Ａ、ＲＧ７４４６としても公知；ＵＳ８，２１７，１４９を参照；Herbst et al. (2013) J Clin Oncol 31(suppl):3000もまた参照）、デュルバルマブ（AstraZeneca；ＩＭＦＩＮＺＩ（商標）、ＭＥＤＩ－４７３６としても公知；ＷＯ２０１１／０６６３８９を参照）、アベルマブ（Pfizer；ＢＡＶＥＮＣＩＯ（登録商標）、ＭＳＢ－００１０７１８Ｃとしても公知；ＷＯ２０１３／０７９１７４を参照）、ＳＴＩ－１０１４（Sorrento；ＷＯ２０１３／１８１６３４を参照）、ＣＸ－０７２（Cytomx；ＷＯ２０１６／１４９２０１を参照）、ＫＮ０３５（3D Med/Alphamab；Zhang et al., Cell Discov. 7:3 (March 2017)を参照）、ＬＹ３３０００５４（Eli Lilly Co.；例えば、ＷＯ２０１７／０３４９１６を参照）、およびＣＫ－３０１（Checkpoint Therapeutics；Gorelik et al., AACR:Abstract 4606 (Apr 2016)を参照）からなる群より選択される。
【0170】
特定の態様において、ＰＤ－Ｌ１抗体はアテゾリズマブ（TECENTRIQ（登録商標）)である。アテゾリズマブは、完全ヒト化ＩｇＧ１モノクローナル抗ＰＤ－Ｌ１抗体である。
【0171】
特定の態様において、ＰＤ－Ｌ１抗体は、デュルバルマブ(IMFINZI(商標))である。デュルバルマブは、ヒトＩｇＧ１カッパモノクローナル抗ＰＤ－Ｌ１抗体である。
【0172】
特定の態様において、ＰＤ－Ｌ１抗体は、アベルマブ(BAVENCIO(登録商標))である。アベルマブは、ヒトＩｇＧ１ラムダモノクローナル抗ＰＤ－Ｌ１抗体である。
【0173】
本発明の組成物および方法で用い得る抗ＰＤ－Ｌ１抗体としてはまた、ヒトＰＤ－Ｌ１に特異的に結合し、本明細書に記載の抗ＰＤ－Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ、デュルバルマブおよび／またはアベルマブとヒトＰＤ－Ｌ１との結合について交差競合する単離抗体が挙げられる。ある態様において、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、本明細書に記載の抗ＰＤ－Ｌ１抗体（例えば、アテゾリズマブ、デュルバルマブおよび／またはアベルマブ）のいずれかと同じエピトープに結合する。抗原への結合について交差競合する抗体の能力は、これらの抗体が抗原の同じエピトープ領域に結合し、特定のエピトープ領域に対する他の交差競合する抗体の結合を立体的に妨害することを示す。これらの交差競合する抗体は、それらのＰＤ－Ｌ１の同じエピトープ領域への結合のため、対照抗体、例えばアテゾリズマブおよび／またはアベルマブと顕著に類似する機能特性を有することが予期される。交差競合する抗体は、Ｂｉａｃｏｒｅ解析、ＥＬＩＳＡアッセイまたはフローサイトメトリーのような標準的なＰＤ－Ｌ１結合アッセイにおいてアテゾリズマブおよび／またはアベルマブと交差競合する能力に基づいて容易に同定することができる（例えば、ＷＯ２０１３／１７３２２３を参照）。
【0174】
特定の態様において、ヒトＰＤ－Ｌ１への結合について交差競合するか、またはアテゾリズマブ、デュルバルマブおよび／またはアベルマブと同じヒトＰＤ－Ｌ１抗体のエピトープ領域に結合する抗体は、モノクローナル抗体である。ヒト対象への投与のために、これらの交差競合する抗体は、キメラ抗体、改変された抗体、またはヒト化もしくはヒト抗体である。このようなキメラ抗体、改変されたヒト化抗体またはヒトモノクローナル抗体は、当該技術分野で周知の方法によって調製され、単離され得る。
【0175】
本発明の組成物および方法に使用できる抗ＰＤ－Ｌ１抗体としてはまた、上記の抗体の抗原結合部分が挙げられる。抗体の抗原結合機能が完全長抗体のフラグメントによって行われうることは実証されている。
【0176】
本発明の組成物または方法で用いるのに適する抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、高い特異性および親和性でＰＤ－Ｌ１に結合し、ＰＤ－１の結合を阻害し、およびＰＤ－１シグナル伝達経路の免疫抑制効果を阻害する抗体である。本明細書に記載の組成物または方法のいずれかにおいて、抗ＰＤ－Ｌ１“抗体”としては、ＰＤ－Ｌ１に結合し、かつ受容体結合を阻害して免疫系を上方制御する際に完全長抗体と類似する機能特性を示す、抗原結合部分またはフラグメントが挙げられる。特定の態様において、抗ＰＤ－Ｌ１抗体またはその抗原結合部分は、ヒトＰＤ－Ｌ１への結合についてアテゾリズマブ、デュルバルマブおよび／またはアベルマブと交差競合する。
【0177】
本発明に有用な抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、ＰＤ－Ｌ１に特異的に結合する任意のＰＤ－Ｌ１抗体、例えば、ヒトＰＤ－１への結合に対してデュルバルマブ、アベルマブまたはアテゾリズマブと競合する抗体、例えばデュルバルマブ、アベルマブまたはアテゾリズマブと同じエピトープに結合する抗体であり得る。特定の態様において、抗ＰＤ－Ｌ１抗体はデュルバルマブである。他の態様において、抗ＰＤ－Ｌ１抗体はアベルマブである。ある態様において、抗ＰＤ－Ｌ１抗体はアテゾリズマブである。
【0178】
７．抗ＣＴＬＡ－４抗体
特定の態様において、本発明は、抗ＣＴＬＡ－４抗体の使用を包含する。一態様において、抗ＣＴＬＡ－４抗体は、ＣＴＬＡ－４に結合し、これを阻害する。ある態様において、抗ＣＴＬＡ－４抗体は、イピリムマブ（YERVOY）、トレメリムマブ（ticilimumab；CP-675,206）、ＡＧＥＮ－１８８４またはＡＴＯＲ－１０１５である。
特定の態様において、本発明は、抗ＣＴＬＡ－４抗体の使用を包含する。一態様において、抗ＣＴＬＡ－４抗体は、ＣＴＬＡ－４に結合し、これを阻害する。ある態様において、抗ＣＴＬＡ－４抗体は、イピリムマブ（YERVOY）、トレメリムマブ（ticilimumab；CP-675,206）、ＡＧＥＮ－１８８４またはＡＴＯＲ－１０１５である。
【0179】
８．医薬組成物
ヒト患者への投与に適した医薬組成物は、一般的には、非経腸投与用に、例えば液体担体中に、または静脈内投与用の溶液または懸濁液への再構成に適しているように製剤される。
ヒト患者への投与に適した医薬組成物は、一般的には、非経腸投与用に、例えば液体担体中に、または静脈内投与用の溶液または懸濁液への再構成に適しているように製剤される。
【0180】
一般に、そのような組成物は、一般的には、薬学的に許容される担体を含む。本明細書で用いる用語“薬学的に許容される”とは、動物、特にヒトにおける使用のために、規制当局によって承認されているか、または米国薬局方もしくは他の一般に局方同等と認められているものに記載されていることを意味する。用語“担体”とは、化合物が投与される希釈剤、アジュバント、賦形剤またはビークルを意味する。このような医薬用担体は、水および油などの滅菌液、例えばピーナッツ油、大豆油、鉱油、ゴマ油、ポリエチレングリコールリシノレイン酸グリセロールなどの石油由来のもの、動物由来のもの、植物由来のもの、または合成由来のものを含み得る。水または生理食塩水、デキストロース水溶液およびグリセロール水溶液を、特に注射用溶液（例えば、抗ＬＡＧ－３抗体および抗ＰＤ－１抗体を含む）のために担体として用いることができる。非経腸投与用の液体組成物は、注射による投与または持続点滴による投与のために製剤することができる。注射または点滴による投与経路には、静脈内、腹腔内、筋肉内、髄腔内および皮下が含まれる。一態様において、抗ＬＡＧ－３抗体および抗ＰＤ－１抗体は、静脈内投与される（例えば、別個の製剤で、または共製剤で（同一製剤または別個の製剤で））。
【0181】
９．患者集団
本発明は、本明細書に記載の免疫療法、例えば、ＬＡＧ－３阻害剤（例えば、抗ＬＡＧ－３抗体）およびＰＤ－１経路阻害剤（例えば、抗ＰＤ－１抗体）の組み合わせを用いて、ヒト患者における転移性のまたは切除不能な黒色腫を処置するための臨床的方法を提供する。特定の態様において、本明細書に記載の免疫療法を受けている患者は、転移状態において処置を受けていない。一態様において、ヒト患者は、転移性のまたは切除不能な黒色腫に対する以前の処置を受けていない。ある態様において、患者は、以前の全身療法を受けていない。ある態様において、本発明の投与療法は、転移状態における一次療法である。ある態様において、黒色腫は、以前に処置を受けていない転移性のまたは切除不能な黒色腫である。
本発明は、本明細書に記載の免疫療法、例えば、ＬＡＧ－３阻害剤（例えば、抗ＬＡＧ－３抗体）およびＰＤ－１経路阻害剤（例えば、抗ＰＤ－１抗体）の組み合わせを用いて、ヒト患者における転移性のまたは切除不能な黒色腫を処置するための臨床的方法を提供する。特定の態様において、本明細書に記載の免疫療法を受けている患者は、転移状態において処置を受けていない。一態様において、ヒト患者は、転移性のまたは切除不能な黒色腫に対する以前の処置を受けていない。ある態様において、患者は、以前の全身療法を受けていない。ある態様において、本発明の投与療法は、転移状態における一次療法である。ある態様において、黒色腫は、以前に処置を受けていない転移性のまたは切除不能な黒色腫である。
【0182】
特定の態様において、患者は、黒色腫が局所的に進行したとき、以前の処置を受けた。一態様において、ヒト患者は、以前のアジュバント黒色腫療法を受けた。一態様において、以前のアジュバント黒色腫療法は、抗ＰＤ－１療法であった。異なる態様において、以前のアジュバント黒色腫療法は、抗ＣＴＬ－４療法であった。特定の態様において、患者は、再発の日以前に６ヶ月以上の期間、治療を受けた。さらなる態様において、患者はアジュバント・インターフェロン療法を受けた。別の態様において、患者はネオアジュバント・インターフェロン療法を受けた。ある態様において、患者はＢＲＡＦ阻害剤含有療法を受けた。特定の態様において、患者は、ＭＥＫ阻害剤を含む療法を受けた。一態様において、患者は、最後の投与日から再発の日までの期間が６ヶ月より長いか、または６ヵ月程度で、以前のアジュバント黒色腫療法を受けた。一態様において、患者は、癌療法による処置に抵抗性の転移性のまたは切除不能な黒色腫を患っている。ある態様において、癌療法は、放射線治療、外科手術、化学療法、遺伝子治療、ＤＮＡ治療、ウイルス治療、ＲＮＡ治療、免疫療法、骨髄移植、ナノ療法、モノクローナル抗体療法またはこれらの組合せである。療法は、アジュバント療法またはネオアジュバント療法の形態であってもよい。本明細書で用いる“アジュバント療法”とは、癌が再発するリスクを低下させるために、一次療法の後に行われる癌治療を意味する。アジュバント療法には、化学療法、放射線療法、ホルモン療法、標的療法または生物学的療法が含まれ得る。アジュバント療法は、手術や放射線などの一次療法後に行われることが多い。主な処置の前に行われるアジュバント療法は、ネオアジュバント療法と呼ばれる。この種のアジュバント療法はまた、がんが再発する可能性を減少させることができ、一次療法、例えば、手術または放射線治療を腫瘍負担(burden)の軽減においてより効果的なものにするために用いられることが多い。別の態様において、患者は、化学療法による処置に抵抗性の転移性のまたは切除不能な黒色腫を患っている。
【0183】
別の態様において、免疫チェックポイント阻害剤による処置に抵抗性の転移性のまたは切除不能な黒色腫に罹患している。別の態様において、患者は、ＰＤ－１阻害剤による処置に抵抗性の転移性のまたは切除不能な黒色腫に罹患している。別の態様において、患者は、抗ＰＤ－１抗体による処置に抵抗性の転移性のまたは切除不能な黒色腫に罹患している。一態様において、患者は、抗ＰＤ－１抗体による処置に抵抗性であることが予測される転移性のまたは切除不能な黒色腫に罹患している。一態様において、転移性のまたは切除不能な黒色腫は、バイオマーカー分析に基づいて抗ＰＤ－１療法に難治性であると見なされる。特定の態様において、転移性のまたは切除不能な黒色腫は、ＰＤ－１単剤療法に難治性である。別の態様において、患者は、抗ＰＤ－Ｌ１抗体による処置に抵抗性である転移性のまたは切除不能な黒色腫に罹患している。
【0184】
患者は、処置前、処置中または処置後に、上記の臨床上の特性のうちの１以上について試験されるか、または選択され得る。
【0185】
ある態様において、患者は１２から１７歳である。
【0186】
１０．免疫療法
一面において、本明細書に記載の免疫療法は、転移性のまたは切除不能な黒色腫の処置のために、ＬＡＧ－３阻害剤（例えば、抗ＬＡＧ－３抗体）およびＰＤ－１経路阻害剤（例えば、抗ＰＤ－１抗体または抗ＰＤ－Ｌ１抗体）の投与を伴う。
一面において、本明細書に記載の免疫療法は、転移性のまたは切除不能な黒色腫の処置のために、ＬＡＧ－３阻害剤（例えば、抗ＬＡＧ－３抗体）およびＰＤ－１経路阻害剤（例えば、抗ＰＤ－１抗体または抗ＰＤ－Ｌ１抗体）の投与を伴う。
【0187】
一態様において、本発明は、転移性のまたは切除不能な黒色腫を有する対象を処置するために、定義された臨床的投与レジメンに従って抗ＬＡＧ－３抗体および抗ＰＤ－１抗体を提供する。特定の態様において、抗ＬＡＧ－３抗体はＢＭＳ－９８６０１６である。別の態様において、抗ＰＤ－１抗体はＢＭＳ－９３６５５８である。別の態様において、投与レジメンは固定されている。別の態様において、投与レジメンは、最適な所望の応答（例えば、効果的な応答）を提供するように調整される。一態様において、抗ＬＡＧ－３抗体および抗ＰＤ－１抗体は、１６０ｍｇの抗ＬＡＧ－３抗体および４８０ｍｇの抗ＰＤ－１抗体で投与される。一態様において、抗ＬＡＧ－３抗体および抗ＰＤ－１抗体は、８０ｍｇの抗ＬＡＧ－３抗体および２４０ｍｇの抗ＰＤ－１抗体で投与される。一態様において、抗ＬＡＧ－３抗体および抗ＰＤ－１抗体は、１６０ｍｇの抗ＬＡＧ－３抗体および２４０ｍｇの抗ＰＤ－１抗体で投与される。ある態様において、抗ＬＡＧ－３抗体および抗ＰＤ－１抗体は、２４０ｍｇの抗ＬＡＧ－３抗体および２４０ｍｇの抗ＰＤ－１抗体で投与される。一態様において、抗ＬＡＧ－３抗体および抗ＰＤ－１抗体は、４８０ｍｇの抗ＬＡＧ－３抗体および４８０ｍｇの抗ＰＤ－１抗体で投与される。特定の態様において、抗ＬＡＧ－３抗体と抗ＰＤ－１抗体の比率は、１：１、１：２、１：３、１：４、１：５、１：６ 、２：１、３：１、３．５：１、４：１、５：１または６：１である。
【0188】
本明細書に記載の、補助的または組合せ投与（同時投与）には、同じかまたは異なる投与形態で化合物の同時投与、または化合物の別個投与（例えば、逐次投与）が含まれる。従って、例えば、抗ＬＡＧ－３抗体および抗ＰＤ－１抗体は、単一の製剤で同時に投与され得る。あるいは、抗ＬＡＧ－３抗体および抗ＰＤ－１抗体は、別個の投与のために製剤され得て、かつ同時投与または連続投与される（例えば、第一の抗体は、第二の抗体の投与前の約３０分以内に投与される）。
【0189】
例えば、抗ＰＤ－１抗体を最初に投与することができ、（例えば、直後に）抗ＬＡＧ－３抗体を投与することができ、またはその逆も可能である。一態様において、抗ＰＤ－１抗体は、抗ＬＡＧ－３抗体の投与の前に投与される。別の態様において、抗ＰＤ－１抗体は、抗ＬＡＧ－３抗体の投与の後に投与される。別の態様において、抗ＬＡＧ－３抗体および抗ＰＤ－１抗体は、同時に投与される。かかる同時投与または連続投与は、好ましくは、両抗体が処置された患者に同時に存在することをもたらす。
【0190】
１１．処置プロトコール
一面において、ヒト患者の悪性腫瘍を処置するための適切な処置プロトコールには、有効量のＬＡＧ３阻害剤（例えば、抗ＬＡＧ－３抗体）およびＰＤ－１経路阻害剤（例えば、抗ＰＤ－１抗体）を投与することが含まれる。
一面において、ヒト患者の悪性腫瘍を処置するための適切な処置プロトコールには、有効量のＬＡＧ３阻害剤（例えば、抗ＬＡＧ－３抗体）およびＰＤ－１経路阻害剤（例えば、抗ＰＤ－１抗体）を投与することが含まれる。
【0191】
ある態様において、ヒト患者において悪性腫瘍を処置するための適切な処置プロトコールは、例えば、患者へ以下の各々の有効量を投与することを含む：
(a) 配列番号３に記載の配列を有する重鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメイン、ならびに配列番号５に記載の配列を有する軽鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインを含むものなどの、抗ＬＡＧ－３抗体、および
(b)配列番号１５に記載の配列を有する重鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメイン、ならびに配列番号１７に記載の配列を有する軽鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインを含むものなどの、抗ＰＤ－１抗体、
ここで、該方法は、少なくとも１つの投与サイクルを含み、該サイクルは、４週間の期間であり、少なくとも１サイクルの各々について、抗ＬＡＧ－３抗体の少なくとも１つの用量が、約１ｍｇ、約３ｍｇ、約１０ｍｇ、約２０ｍｇ、約５０ｍｇ、約８０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１２０ｍｇ、約１３０ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１６０ｍｇ、約１８０ｍｇ、約２００ｍｇ、約２４０ｍｇ、約２８０ｍｇ、約３００ｍｇ、約３２０ｍｇ、約３６０ｍｇ、約４００ｍｇ、約４４０ｍｇ、約４８０ｍｇまたは約５００ｍｇの用量で投与され、かつ抗ＰＤ－１抗体の少なくとも１つの用量が、約５０ｍｇ、約８０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１３０ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１８０ｍｇ、約２００ｍｇ、約２４０ｍｇ、約２８０ｍｇ、約３２０ｍｇ、約３６０ｍｇ、約４００ｍｇ、約４４０ｍｇ、約４８０ｍｇ、約５００ｍｇ、約５２０ｍｇ、約５６０ｍｇ、約６００ｍｇ、約６５０ｍｇ、約７００ｍｇまたは約８００ｍｇの用量で投与される。別の態様において、抗ＬＡＧ－３抗体の少なくとも１つの用量は、体重１ｋｇあたり、０．０１ｍｇ、０．０３ｍｇ、０．２５ｍｇ、０．１ｍｇ、０．３ｍｇ、１ｍｇ、２ｍｇ、３ｍｇ、５ｍｇ、８ｍｇまたは１０ｍｇの用量で投与され、抗ＰＤ－１抗体の少なくとも１つの用量は、体重１ｋｇあたり、０．１ｍｇ、０．３ｍｇ、１ｍｇ、２ｍｇ、３ｍｇ、４ｍｇ、５ｍｇ、６ｍｇ、７ｍｇ、８ｍｇ、９ｍｇまたは１０ｍｇの用量で投与される。
(a) 配列番号３に記載の配列を有する重鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメイン、ならびに配列番号５に記載の配列を有する軽鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインを含むものなどの、抗ＬＡＧ－３抗体、および
(b)配列番号１５に記載の配列を有する重鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメイン、ならびに配列番号１７に記載の配列を有する軽鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインを含むものなどの、抗ＰＤ－１抗体、
ここで、該方法は、少なくとも１つの投与サイクルを含み、該サイクルは、４週間の期間であり、少なくとも１サイクルの各々について、抗ＬＡＧ－３抗体の少なくとも１つの用量が、約１ｍｇ、約３ｍｇ、約１０ｍｇ、約２０ｍｇ、約５０ｍｇ、約８０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１２０ｍｇ、約１３０ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１６０ｍｇ、約１８０ｍｇ、約２００ｍｇ、約２４０ｍｇ、約２８０ｍｇ、約３００ｍｇ、約３２０ｍｇ、約３６０ｍｇ、約４００ｍｇ、約４４０ｍｇ、約４８０ｍｇまたは約５００ｍｇの用量で投与され、かつ抗ＰＤ－１抗体の少なくとも１つの用量が、約５０ｍｇ、約８０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１３０ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１８０ｍｇ、約２００ｍｇ、約２４０ｍｇ、約２８０ｍｇ、約３２０ｍｇ、約３６０ｍｇ、約４００ｍｇ、約４４０ｍｇ、約４８０ｍｇ、約５００ｍｇ、約５２０ｍｇ、約５６０ｍｇ、約６００ｍｇ、約６５０ｍｇ、約７００ｍｇまたは約８００ｍｇの用量で投与される。別の態様において、抗ＬＡＧ－３抗体の少なくとも１つの用量は、体重１ｋｇあたり、０．０１ｍｇ、０．０３ｍｇ、０．２５ｍｇ、０．１ｍｇ、０．３ｍｇ、１ｍｇ、２ｍｇ、３ｍｇ、５ｍｇ、８ｍｇまたは１０ｍｇの用量で投与され、抗ＰＤ－１抗体の少なくとも１つの用量は、体重１ｋｇあたり、０．１ｍｇ、０．３ｍｇ、１ｍｇ、２ｍｇ、３ｍｇ、４ｍｇ、５ｍｇ、６ｍｇ、７ｍｇ、８ｍｇ、９ｍｇまたは１０ｍｇの用量で投与される。
【0192】
一態様において、抗ＬＡＧ－３抗体および抗ＰＤ－１抗体は、抗ＬＡＧ－３抗体を１６０ｍｇおよび抗ＰＤ－１抗体を４８０ｍｇ投与される。
【0193】
一態様において、腫瘍は転移性のまたは切除不能な黒色腫である。さらなる態様において、腫瘍は、前治療を受けていない転移性のまたは切除不能な黒色腫である。
【0194】
一態様において、本方法は、ヒト患者における転移性黒色腫の増殖を阻害する方法を提供し、この方法は、該患者に、（ａ）１６０ｍｇの抗ＬＡＧ－３抗体；および（ｂ）４８０ｍｇの抗ＰＤ－１抗体、の有効量を投与することを含み、ここで、患者が転移性黒色腫に対する以前の処置を受けていない（すなわち、この処置が一次療法である）。ある態様において、患者は、以前の全身療法を受けていない。特定の態様において、患者は、黒色腫に対する以前の外科手術を受けていない。別の態様において、患者は、放射線療法を受けていない。一態様において、抗ＬＡＧ－３抗体は、配列番号３に記載の配列を有する重鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインならびに配列番号５に記載の配列を有する軽鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインを含み、かつ抗ＰＤ－１抗体は、配列番号１５に記載の配列を有する重鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインならびに配列番号１７に記載の配列を有する軽鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインを含む。特定の態様において、抗ＬＡＧ－３抗体はレラトリマブであり、抗ＰＤ－１抗体はニボルマブである。一態様において、投与サイクルは４週間（Ｑ４Ｗ）であり、これは必要に応じて繰り返すことができる。
【0195】
一態様において、本方法は、ヒト患者における切除不能な黒色腫の増殖を阻害する方法を提供し、この方法は、該患者に：（ａ）１６０ｍｇの抗ＬＡＧ－３抗体；および（ｂ）４８０ｍｇの抗ＰＤ－１抗体、の有効量を投与することを含み、ここで、患者が切除不能な黒色腫に対する以前の処置を受けていない（すなわち、この処置が一次療法である）。ある態様において、患者は、以前の全身治療を受けていない。特定の態様において、患者は、黒色腫に対する外科手術を受けたことがない。別の態様において、患者は、放射線療法を受けていない。一態様において、抗ＬＡＧ－３抗体は、配列番号３に記載の配列を有する重鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインならびに配列番号５に記載の配列を有する軽鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインを含み、かつ抗ＰＤ－１抗体は、配列番号１５に記載の配列を有する重鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインならびに配列番号１７に記載の配列を有する軽鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインを含む。特定の態様において、抗ＬＡＧ－３抗体はレラトリマブであり、抗ＰＤ－１抗体はニボルマブである。一態様において、投与サイクルは４週間（Ｑ４Ｗ）であり、これは必要に応じて繰り返すことができる。
【0196】
一態様において、本方法は、ヒト患者における転移性黒色腫の処置方法を提供し、この方法は、該患者に有効量の：（ａ）ＬＡＧ－３アンタゴニスト；および（ｂ）ＰＤ－１経路阻害剤、を投与することを含み、ここで、患者が、転移性黒色腫に対する以前の処置を受けていない（すなわち、この処置が一次療法である）。ある態様において、患者は、以前の全身治療を受けていない。特定の態様において、患者は、黒色腫に対する外科手術を受けたことがない。別の態様において、患者は、放射線療法を受けていない。一態様において、抗ＬＡＧ－３抗体は、配列番号３に記載の配列を有する重鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインならびに配列番号５に記載の配列を有する軽鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインを含み、かつ抗ＰＤ－１抗体は、配列番号１５に記載の配列を有する重鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインならびに配列番号１７に記載の配列を有する軽鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインを含む。特定の態様において、抗ＬＡＧ－３抗体はレラトリマブであり、抗ＰＤ－１抗体はニボルマブである。一態様において、投与サイクルは４週間（Ｑ４Ｗ）であり、これは必要に応じて繰り返すことができる。
【0197】
一態様において、本方法は、ヒト患者における切除不能な黒色腫の処置方法を提供し、この方法は、該患者に有効量の：（ａ）ＬＡＧ－３アンタゴニスト；および（ｂ）ＰＤ－１経路阻害剤、を投与することを含み、ここで、患者が切除不能な黒色腫に対する以前の処置を受けていない（すなわち、この処置が一次療法である）。ある態様において、患者は、以前の全身治療を受けていない。特定の態様において、患者は、黒色腫に対する外科手術を受けたことがない。別の態様において、患者は、放射線療法を受けていない。一態様において、抗ＬＡＧ－３抗体は、配列番号３に記載の配列を有する重鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインならびに配列番号５に記載の配列を有する軽鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインを含み、かつ抗ＰＤ－１抗体は、配列番号１５に記載の配列を有する重鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインならびに配列番号１７に記載の配列を有する軽鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインを含む。特定の態様において、抗ＬＡＧ－３抗体はレラトリマブであり、抗ＰＤ－１抗体はニボルマブである。一態様において、投与サイクルは４週間（Ｑ４Ｗ）であり、これは必要に応じて繰り返すことができる。
【0198】
別の態様において、投与される抗ＬＡＧ－３抗体および／または抗ＰＤ－１抗体の量は、各用量について一定である。別の態様において、投与される抗体の量は、各用量によって変化する。例えば、抗体の維持（または後続）用量は、最初に投与される負荷用量よりも高用量でも同じ用量でもよい。別の態様において、抗体の維持用量は、負荷用量よりも低用量でも同じ用量でもよい。
【0199】
別の態様において、抗ＬＡＧ－３抗体および抗ＰＤ－１抗体は、静脈内投与用に製剤される。一態様において、抗ＬＡＧ－３抗体および抗ＰＤ－１抗体は、各サイクルの１日目および２８日目に投与される。
【0200】
別の態様において、投与のサイクルは４週間であり、必要に応じて繰り返すことができる。
【0201】
一態様において、抗ＬＡＧ－３抗体はＢＭＳ－９８６０１６であり、抗ＰＤ－１抗体はニボルマブである。一態様において、抗ＬＡＧ－３抗体はＭＫ－４２８０であり、抗ＰＤ－１抗体はペンブロリズマブである。一態様において、抗ＬＡＧ－３抗体はＲＥＧＮ３７６７であり、抗ＰＤ－１抗体はＲＥＧＮ２８１０である。一態様において、抗ＬＡＧ－３抗体はＬＡＧ５２５であり、抗ＰＤ－１抗体はＰＤＲ００１である。ある態様において、抗ＰＤ－１抗体は二重特異性抗体である。ある態様において、抗ＬＡＧ－３抗体は二重特異性抗体である。特定の態様において、二重特異性抗体は、ＰＤ－１およびＬＡＧ－３の両方に結合する。一態様において、ＰＤ－１／ＬＡＧ－３二重特異性抗体はＴＳＲ－０７５である。ある態様において、ＰＤ－１／ＬＡＧ－３二重特異性抗体はＭＧＤ０１３である。特定の態様において、抗体はＰＤ－Ｌ１／ＬＡＧ－３二重特異性抗体である。ある態様において、ＰＤ－Ｌ１／ＬＡＧ－３二重特異性抗体はＦＳ－１１８である。
【0202】
別の面において、本発明は、抗ＰＤ－１抗体が、抗ＰＤ－Ｌ１抗体もしくは抗ＰＤ－Ｌ２抗体によって置換されるか、または抗ＰＤ－Ｌ１抗体もしくは抗ＰＤ－Ｌ２抗体と組み合わせられる、上記の態様のいずれかを特徴とする。
【0203】
１２．結果
本明細書に記載の方法に従って処置される患者は、好ましくは、癌の少なくとも１つの兆候の改善を経験する。一態様において、改善は、測定可能な腫瘍病変の量および／またはサイズの減少によって測定される。別の態様において、病変は、胸部Ｘ線またはＣＴもしくはＭＲＩフィルムで測定することができる。別の態様において、細胞学または組織学を用いて、治療に対する応答性を評価することができる。
本明細書に記載の方法に従って処置される患者は、好ましくは、癌の少なくとも１つの兆候の改善を経験する。一態様において、改善は、測定可能な腫瘍病変の量および／またはサイズの減少によって測定される。別の態様において、病変は、胸部Ｘ線またはＣＴもしくはＭＲＩフィルムで測定することができる。別の態様において、細胞学または組織学を用いて、治療に対する応答性を評価することができる。
【0204】
一態様において、処置された患者は、完全奏効（ＣＲ）、部分奏効（ＰＲ）、疾患安定（ＳＤ）、免疫関連で完全奏効（ｉｒＣＲ）、免疫関連で部分奏効（ｉｒＰＲ）または免疫関連で疾患安定（ｉｒＳＤ）を示す。別の態様において、処置される患者は、腫瘍の縮小および／または増殖率の低減、すなわち、腫瘍増殖の抑制を経験する。別の態様において、望ましくない細胞増殖は、軽減または阻害される。さらに別の態様において、以下の１以上が起こり得る：がん細胞の数を減らすことができる；腫瘍サイズを小さくすることができる；癌細胞の末梢臓器への浸潤を、阻害、遅延、遅滞または停止することができる；腫瘍転移を、遅延させるかまたは阻害することができる；腫瘍増殖を、抑制することができる；腫瘍の再発を予防または遅延させることができる；癌に関連する１以上の症状を、ある程度緩和することができる。
【0205】
他の態様において、本発明の方法の何れかに従う抗ＬＡＧ－３抗体および抗ＰＤ－１抗体の有効量の投与は、腫瘍サイズの減少、経時的に現れる転移性病変の数の減少、完全寛解、部分寛解または疾患の安定化からなる群より選択される少なくとも１つの治療効果をもたらす。
【0206】
さらに別の態様において、処置方法は、(i) 処置前に腫瘍サンプル中のＬＡＧ－３発現、ＰＤ－Ｌ１発現および／またはＢＲＡＦ Ｖ６００発現のレベルを決定する工程、(ii) 該腫瘍を処置する工程、を含まない処置方法によって達成されるよりも優れた臨床的有用率（ＣＢＲ＝ＣＲ＋ＰＲ＋ＳＤ≧６ヶ月）をもたらす。他の態様において、臨床的有用率の改善は、(i) 処置前に腫瘍サンプル中のＬＡＧ－３発現、ＰＤ－Ｌ１発現および／またはＢＲＡＦ Ｖ６００発現のレベルを決定する工程、(ii) 該腫瘍を処置する工程、を含まない処置方法と比較して、約２０％、約３０％、約４０％、約５０％、約６０％、約７０％、約８０％またはそれ以上である。さらに他の態様において、処置方法は、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％または約１００％の客観的奏効率（ＯＲＲ＝ＣＲ＋ＰＲ）をもたらす。
【0207】
１３．キットおよび単位投与量形態
免疫療法のための患者をスクリーニングするため、または免疫療法の有効性を予測するためのバイオマーカーとして、ＬＡＧ－３発現をアッセイするための抗ＬＡＧ－３抗体を含む診断キットもまた、本発明の範囲内である。キットは、一般的に、キットの内容物の使用目的を示すラベルおよび使用説明書を含む。用語“ラベル”には、キットに添付されているまたは含まれる、あるいはそれ以外の方法でキットに包含される、文書または記録された資料が含まれる。診断キットの特定の態様において、ＬＡＧ－３発現をアッセイ、検出および／または定量するための第１の抗ＬＡＧ－３抗体は、転移性のまたは切除不能な黒色腫の処置のための少なくとも１つの治療用抗体（例えば、第２の抗ＬＡＧ－３抗体および抗ＰＤ－１抗体）と共に包装されている。ある態様において、キットは、免疫療法の有効性を予測するためのバイオマーカーとしてＰＤ－Ｌ１発現をアッセイ、検出および／または定量するための抗ＰＤ－Ｌ１抗体をさらに含む。一態様において、免疫療法は、ＬＡＧ－３阻害剤（例えば、抗ＬＡＧ－３抗体）およびＰＤ－１経路阻害剤（例えば、抗ＰＤ１抗体）の治療的有効量を患者に投与することを含む。
免疫療法のための患者をスクリーニングするため、または免疫療法の有効性を予測するためのバイオマーカーとして、ＬＡＧ－３発現をアッセイするための抗ＬＡＧ－３抗体を含む診断キットもまた、本発明の範囲内である。キットは、一般的に、キットの内容物の使用目的を示すラベルおよび使用説明書を含む。用語“ラベル”には、キットに添付されているまたは含まれる、あるいはそれ以外の方法でキットに包含される、文書または記録された資料が含まれる。診断キットの特定の態様において、ＬＡＧ－３発現をアッセイ、検出および／または定量するための第１の抗ＬＡＧ－３抗体は、転移性のまたは切除不能な黒色腫の処置のための少なくとも１つの治療用抗体（例えば、第２の抗ＬＡＧ－３抗体および抗ＰＤ－１抗体）と共に包装されている。ある態様において、キットは、免疫療法の有効性を予測するためのバイオマーカーとしてＰＤ－Ｌ１発現をアッセイ、検出および／または定量するための抗ＰＤ－Ｌ１抗体をさらに含む。一態様において、免疫療法は、ＬＡＧ－３阻害剤（例えば、抗ＬＡＧ－３抗体）およびＰＤ－１経路阻害剤（例えば、抗ＰＤ１抗体）の治療的有効量を患者に投与することを含む。
【0208】
特定の態様において、診断キットは、ＬＡＧ－３発現をアッセイ、検出および／または定量するための抗ヒトＬＡＧ－３モノクローナル抗体を含む。例えば、J. Matsuzaki, et al.; PNAS 107, 7875 (2010)を参照のこと。
【0209】
本発明はまた、抗ＬＡＧ－３抗体、例えばＢＭＳ－９８６０１６、および抗ＰＤ－１抗体、例えばニボルマブを含む医薬組成物を、前記方法での使用に適した治療的有効量で含む、治療用キットも提供する。治療用キットの特定の態様において、抗ＬＡＧ－３抗体は、単位投与量形態で抗ＰＤ－１抗体と共に包装される。該キットはまた、要すれば、施術者（例えば、医師、看護師または患者）がそこに含まれる組成物を癌（例えば、固形腫瘍）を有する患者に投与することを可能にするために、例えば、投与スケジュールを含む指示を含んでいてもよい。キットはまた、注射器を含み得る。
【0210】
要すれば、診断および／または治療用キットは、上記の方法に従って単回投与するための有効量の抗ＬＡＧ－３抗体または抗ＰＤ－１抗体をそれぞれ含む単回用量の医薬組成物の複数のパッケージを含む。医薬組成物（複数可）を投与するために必要な装置または機器もまたキットに含まれ得る。例えば、キットは、ある量の抗ＬＡＧ－３抗体または抗ＰＤ－１抗体を含む１以上の充填済シリンジを提供することができる。
【0211】
一態様において、本発明は、転移性のまたは切除不能な黒色腫に罹患している患者を処置するためのキットを提供し、該キットは、
(a) 抗ＬＡＧ－３抗体、例えば、配列番号３に記載の配列を有する重鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメイン、ならびに配列番号５に記載の配列を有する軽鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインを含む抗体、の用量；
(b) 抗ＰＤ－１抗体、例えば、配列番号１５に記載の配列を有する重鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメイン、ならびに配列番号１７に記載の配列を有する軽鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインを含む抗体、の用量；および
(c) 本明細書に記載の方法において、抗ＬＡＧ－３抗体および抗ＰＤ－１抗体を使用するための指示書
を含む。
(a) 抗ＬＡＧ－３抗体、例えば、配列番号３に記載の配列を有する重鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメイン、ならびに配列番号５に記載の配列を有する軽鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインを含む抗体、の用量；
(b) 抗ＰＤ－１抗体、例えば、配列番号１５に記載の配列を有する重鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメイン、ならびに配列番号１７に記載の配列を有する軽鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインを含む抗体、の用量；および
(c) 本明細書に記載の方法において、抗ＬＡＧ－３抗体および抗ＰＤ－１抗体を使用するための指示書
を含む。
【0212】
ある態様において、悪性腫瘍は転移性のまたは切除不能な黒色腫である。
【0213】
本発明は、以下の実施例によってさらに例示され、それらはさらに限定するものと解されるべきではない。本明細書中に引用されたすべての文献の内容は、引用により本明細書に明示的に包含される。
【実施例0214】
実施例１
前治療を受けていない転移性のまたは切除不能な黒色腫を有する患者における、ニボルマブと併用する抗リンパ球活性化遺伝子－３抗体（抗ＬＡＧ－３；ＢＭＳ－９８６０１６）の効果
本試験の目的は、ニボルマブ (BMS936558) 転移性のまたは切除不能な黒色腫の処置における、ＢＭＳ－９８６０１６（レラトリマブ）およびニボルマブの併用療法を評価することである。
前治療を受けていない転移性のまたは切除不能な黒色腫を有する患者における、ニボルマブと併用する抗リンパ球活性化遺伝子－３抗体（抗ＬＡＧ－３；ＢＭＳ－９８６０１６）の効果
本試験の目的は、ニボルマブ (BMS936558) 転移性のまたは切除不能な黒色腫の処置における、ＢＭＳ－９８６０１６（レラトリマブ）およびニボルマブの併用療法を評価することである。
【0215】
患者は、以下の適格基準に基づいて選択される：（１）転移性のまたは切除不能な黒色腫を有する；（２）転移性のまたは切除不能な疾患の以前の全身治療歴なし；（３）米国東海岸癌臨床試験グループ（Eastern Cooperative Oncology Group）のＰＳ ０－１；（４）バイオマーカー分析に利用できる腫瘍組織。患者は以下によって層別される：（１）Dako PD-L1 IHC 28-8キットを用いて測定した腫瘍細胞のＰＤ－Ｌ１発現（１％以上または１％未満）、（２）マウス抗体クローン17B4を用いて測定した免疫細胞のＬＡＧ－３発現（１％以上または１％未満）、（３）ＢＲＡＦ Ｖ６００変異体発現 対 野生型ＢＲＡＦ発現；および（４）米国癌合同委員会（American Joint Commission on Cancer）（第８版）のステージ。
【0216】
処置期間中、成人患者は、ＢＭＳ－９８６０１６（レラトリマブ）１６０ｍｇおよびニボルマブ４８０ｍｇを、４週間ごとの各処置サイクルで投与され得る。また、１２～１７歳の患者は、Lanskyのパフォーマンスステータスが８０％以上でなければならない。体重４０ｋｇ未満の１２～１７歳の患者は、４週間ごとの各処置サイクルにおいて、体重１ｋｇ当たり、ＢＭＳ－９８６０１６（レラトリマブ）を２ｍｇ、ニボルマブを６ｍｇの用量で投与され得る。
【0217】
配列表
配列番号１ 重鎖アミノ酸配列；抗ＬＡＧ－３ ｍＡｂ (BMS-986016)
QVQLQQWGAGLLKPSETLSLTCAVYGGSFSDYYWNWIRQPPGKGLEWIGEINHRGSTNSNPSLKSRVTLSLDTSKNQFSLKLRSVTAADTAVYYCAFGYSDYEYNWFDPWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK
配列番号２ 軽鎖アミノ酸配列；抗ＬＡＧ－３ ｍＡｂ (BMS-986016)
EIVLTQSPATLSLSPGERATLSCRASQSISSYLAWYQQKPGQAPRLLIYDASNRATGIPARFSGSGSGTDFTLTISSLEPEDFAVYYCQQRSNWPLTFGQGTNLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
配列番号３ 重鎖可変領域(VH)アミノ酸配列；抗ＬＡＧ－３ ｍＡｂ (BMS-986016)
QVQLQQWGAGLLKPSETLSLTCAVYGGSFSDYYWNWIRQPPGKGLEWIGEINHRGSTNSNPSLKSRVTLSLDTSKNQFSLKLRSVTAADTAVYYCAFGYSDYEYNWFDPWGQGTLVTVSS
配列番号４ 重鎖可変領域(VH)ヌクレオチド配列； 抗LAG-3 mAb (BMS-986016)
caggtgcagctacagcagtggggcgcaggactgttgaagccttcggagaccctgtccctcacctgcgctgtctatggtgggtccttcagtgattactactggaactggatccgccagcccccagggaaggggctggagtggattggggaaatcaatcatcgtggaagcaccaactccaacccgtccctcaagagtcgagtcaccctatcactagacacgtccaagaaccagttctccctgaagctgaggtctgtgaccgccgcggacacggctgtgtattactgtgcgtttggatatagtgactacgagtacaactggttcgacccctggggccagggaaccctggtcaccgtctcctca
配列番号５ 軽鎖可変領域 (VL) アミノ酸配列；抗ＬＡＧ－３ ｍＡｂ (BMS-986016)
EIVLTQSPATLSLSPGERATLSCRASQSISSYLAWYQQKPGQAPRLLIYDASNRATGIPARFSGSGSGTDFTLTISSLEPEDFAVYYCQQRSNWPLTFGQGTNLEIK
配列番号６ 軽鎖可変領域 (VL) ヌクレオチド配列；抗ＬＡＧ－３ ｍＡｂ (BMS-986016)
gaaattgtgttgacacagtctccagccaccctgtctttgtctccaggggaaagagccaccctctcctgcagggccagtcagagtattagcagctacttagcctggtaccaacagaaacctggccaggctcccaggctcctcatctatgatgcatccaacagggccactggcatcccagccaggttcagtggcagtgggtctgggacagacttcactctcaccatcagcagcctagagcctgaagattttgcagtttattactgtcagcagcgtagcaactggcctctcacttttggccaggggaccaacctggagatcaaa
配列番号７ 重鎖ＣＤＲ１アミノ酸配列；抗ＬＡＧ－３ ｍＡｂ (BMS-986016)
DYYWN
配列番号８ 重鎖ＣＤＲ２アミノ酸配列；抗ＬＡＧ－３ ｍＡｂ (BMS-986016)
EINHRGSTNSNPSLKS
配列番号９ 重鎖ＣＤＲ３アミノ酸配列；抗ＬＡＧ－３ ｍＡｂ (BMS-986016)
GYSDYEYNWFDP
配列番号１０ 軽鎖ＣＤＲ１アミノ酸配列；抗ＬＡＧ－３ ｍＡｂ (BMS-986016)
RASQSISSYLA
配列番号１１ 軽鎖ＣＤＲ２アミノ酸配列；抗ＬＡＧ－３ ｍＡｂ (BMS-986016)
DASNRAT
配列番号１２ 軽鎖ＣＤＲ３アミノ酸配列；抗ＬＡＧ－３ ｍＡｂ (BMS-986016)
QQRSNWPLT
配列番号１３ 重鎖アミノ酸配列；抗ＰＤ－１ ｍＡｂ (BMS936558)
QVQLVESGGGVVQPGRSLRLDCKASGITFSNSGMHWVRQAPGKGLEWVAVIWYDGSKRYYADSVKGRFTISRDNSKNTLFLQMNSLRAEDTAVYYCATNDDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK
配列番号１４ 軽鎖アミノ酸配列；抗ＰＤ－１ ｍＡｂ (BMS936558)
EIVLTQSPATLSLSPGERATLSCRASQSVSSYLAWYQQKPGQAPRLLIYDASNRATGIPARFSGSGSGTDFTLTISSLEPEDFAVYYCQQSSNWPRTFGQGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
配列番号１５ 重鎖可変領域(VH)アミノ酸配列；抗ＰＤ－１ ｍＡｂ (BMS936558)
QVQLVESGGGVVQPGRSLRLDCKASGITFSNSGMHWVRQAPGKGLEWVAVIWYDGSKRYYADSVKGRFTISRDNSKNTLFLQMNSLRAEDTAVYYCATNDDYWGQGTLVTVSS
配列番号１６ 重鎖可変領域(VH)ヌクレオチド配列；抗ＰＤ－１ ｍＡｂ (BMS936558)
caggtgcagctggtggagtctgggggaggcgtggtccagcctgggaggtccctgagactcgactgtaaagcgtctggaatcaccttcagtaactctggcatgcactgggtccgccaggctccaggcaaggggctggagtgggtggcagttatttggtatgatggaagtaaaagatactatgcagactccgtgaagggccgattcaccatctccagagacaattccaagaacacgctgtttctgcaaatgaacagcctgagagccgaggacacggctgtgtattactgtgcgacaaacgacgactactggggccagggaaccctggtcaccgtctcctca
配列番号１７ 軽鎖可変領域(VL)アミノ酸配列；抗ＰＤ－１ ｍＡｂ (BMS936558)
EIVLTQSPATLSLSPGERATLSCRASQSVSSYLAWYQQKPGQAPRLLIYDASNRATGIPARFSGSGSGTDFTLTISSLEPEDFAVYYCQQSSNWPRTFGQGTKVEIK
配列番号１８ 軽鎖可変領域(VL)ヌクレオチド配列；抗ＰＤ－１ ｍＡｂ (BMS936558)
gaaattgtgttgacacagtctccagccaccctgtctttgtctccaggggaaagagccaccctctcctgcagggccagtcagagtgttagtagttacttagcctggtaccaacagaaacctggccaggctcccaggctcctcatctatgatgcatccaacagggccactggcatcccagccaggttcagtggcagtgggtctgggacagacttcactctcaccatcagcagcctagagcctgaagattttgcagtttattactgtcagcagagtagcaactggcctcggacgttcggccaagggaccaaggtggaaatcaaa
配列番号１９ 重鎖ＣＤＲ１アミノ酸配列；抗ＰＤ－１ ｍＡｂ (BMS936558)
NSGMH
配列番号２０ 重鎖ＣＤＲ２アミノ酸配列；抗ＰＤ－１ ｍＡｂ (BMS936558)
VIWYDGSKRYYADSVKG
配列番号２１ 重鎖ＣＤＲ３アミノ酸配列；抗ＰＤ－１ ｍＡｂ (BMS936558)
NDDY
配列番号２２ 軽鎖ＣＤＲ１アミノ酸配列；抗ＰＤ－１ ｍＡｂ (BMS936558)
RASQSVSSYLA
配列番号２３ 軽鎖ＣＤＲ２アミノ酸配列；抗ＰＤ－１ ｍＡｂ (BMS936558)
DASNRAT
配列番号２４ 軽鎖ＣＤＲ３アミノ酸配列；抗ＰＤ－１ ｍＡｂ (BMS936558)
QQSSNWPRT
配列番号２５ 重鎖ヌクレオチド配列；抗ＬＡＧ－３ ｍＡｂ (BMS-986016)
caggtgcagctacagcagtggggcgcaggactgttgaagccttcggagaccctgtccctcacctgcgctgtctatggtgggtccttcagtgattactactggaactggatccgccagcccccagggaaggggctggagtggattggggaaatcaatcatcgtggaagcaccaactccaacccgtccctcaagagtcgagtcaccctatcactagacacgtccaagaaccagttctccctgaagctgaggtctgtgaccgccgcggacacggctgtgtattactgtgcgtttggatatagtgactacgagtacaactggttcgacccctggggccagggaaccctggtcaccgtctcctcagctagcaccaagggcccatccgtcttccccctggcgccctgctccaggagcacctccgagagcacagccgccctgggctgcctggtcaaggactacttccccgaaccggtgacggtgtcgtggaactcaggcgccctgaccagcggcgtgcacaccttcccggctgtcctacagtcctcaggactctactccctcagcagcgtggtgaccgtgccctccagcagcttgggcacgaagacctacacctgcaacgtagatcacaagcccagcaacaccaaggtggacaagagagttgagtccaaatatggtcccccatgcccaccatgcccagcacctgagttcctggggggaccatcagtcttcctgttccccccaaaacccaaggacactctcatgatctcccggacccctgaggtcacgtgcgtggtggtggacgtgagccaggaagaccccgaggtccagttcaactggtacgtggatggcgtggaggtgcataatgccaagacaaagccgcgggaggagcagttcaacagcacgtaccgtgtggtcagcgtcctcaccgtcctgcaccaggactggctgaacggcaaggagtacaagtgcaaggtctccaacaaaggcctcccgtcctccatcgagaaaaccatctccaaagccaaagggcagccccgagagccacaggtgtacaccctgcccccatcccaggaggagatgaccaagaaccaggtcagcctgacctgcctggtcaaaggcttctaccccagcgacatcgccgtggagtgggagagcaatgggcagccggagaacaactacaagaccacgcctcccgtgctggactccgacggctccttcttcctctacagcaggctaaccgtggacaagagcaggtggcaggaggggaatgtcttctcatgctccgtgatgcatgaggctctgcacaaccactacacacagaagagcctctccctgtctctgggtaaatga
配列番号２６ 軽鎖ヌクレオチド配列；抗ＬＡＧ－３ ｍＡｂ (BMS-986016)
Gaaattgtgttgacacagtctccagccaccctgtctttgtctccaggggaaagagccaccctctcctgcagggccagtcagagtattagcagctacttagcctggtaccaacagaaacctggccaggctcccaggctcctcatctatgatgcatccaacagggccactggcatcccagccaggttcagtggcagtgggtctgggacagacttcactctcaccatcagcagcctagagcctgaagattttgcagtttattactgtcagcagcgtagcaactggcctctcacttttggccaggggaccaacctggagatcaaacgtacggtggctgcaccatctgtcttcatcttcccgccatctgatgagcagttgaaatctggaactgcctctgttgtgtgcctgctgaataacttctatcccagagaggccaaagtacagtggaaggtggataacgccctccaatcgggtaactcccaggagagtgtcacagagcaggacagcaaggacagcacctacagcctcagcagcaccctgacgctgagcaaagcagactacgagaaacacaaagtctacgcctgcgaagtcacccatcagggcctgagctcgcccgtcacaaagagcttcaacaggggagagtgttag
配列番号２７ ＬＡＧ－３エピトープ
PGHPLAPG
配列番号２８ ＬＡＧ－３エピトープ
HPAAPSSW
配列番号２９ ＬＡＧ－３エピトープ
PAAPSSWG
配列番号３０ 重鎖アミノ酸配列；末端リシンを欠く抗ＬＡＧ－３ ｍＡｂ (BMS-986016)
QVQLQQWGAGLLKPSETLSLTCAVYGGSFSDYYWNWIRQPPGKGLEWIGEINHRGSTNSNPSLKSRVTLSLDTSKNQFSLKLRSVTAADTAVYYCAFGYSDYEYNWFDPWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLG
配列番号１ 重鎖アミノ酸配列；抗ＬＡＧ－３ ｍＡｂ (BMS-986016)
QVQLQQWGAGLLKPSETLSLTCAVYGGSFSDYYWNWIRQPPGKGLEWIGEINHRGSTNSNPSLKSRVTLSLDTSKNQFSLKLRSVTAADTAVYYCAFGYSDYEYNWFDPWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK
配列番号２ 軽鎖アミノ酸配列；抗ＬＡＧ－３ ｍＡｂ (BMS-986016)
EIVLTQSPATLSLSPGERATLSCRASQSISSYLAWYQQKPGQAPRLLIYDASNRATGIPARFSGSGSGTDFTLTISSLEPEDFAVYYCQQRSNWPLTFGQGTNLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
配列番号３ 重鎖可変領域(VH)アミノ酸配列；抗ＬＡＧ－３ ｍＡｂ (BMS-986016)
QVQLQQWGAGLLKPSETLSLTCAVYGGSFSDYYWNWIRQPPGKGLEWIGEINHRGSTNSNPSLKSRVTLSLDTSKNQFSLKLRSVTAADTAVYYCAFGYSDYEYNWFDPWGQGTLVTVSS
配列番号４ 重鎖可変領域(VH)ヌクレオチド配列； 抗LAG-3 mAb (BMS-986016)
caggtgcagctacagcagtggggcgcaggactgttgaagccttcggagaccctgtccctcacctgcgctgtctatggtgggtccttcagtgattactactggaactggatccgccagcccccagggaaggggctggagtggattggggaaatcaatcatcgtggaagcaccaactccaacccgtccctcaagagtcgagtcaccctatcactagacacgtccaagaaccagttctccctgaagctgaggtctgtgaccgccgcggacacggctgtgtattactgtgcgtttggatatagtgactacgagtacaactggttcgacccctggggccagggaaccctggtcaccgtctcctca
配列番号５ 軽鎖可変領域 (VL) アミノ酸配列；抗ＬＡＧ－３ ｍＡｂ (BMS-986016)
EIVLTQSPATLSLSPGERATLSCRASQSISSYLAWYQQKPGQAPRLLIYDASNRATGIPARFSGSGSGTDFTLTISSLEPEDFAVYYCQQRSNWPLTFGQGTNLEIK
配列番号６ 軽鎖可変領域 (VL) ヌクレオチド配列；抗ＬＡＧ－３ ｍＡｂ (BMS-986016)
gaaattgtgttgacacagtctccagccaccctgtctttgtctccaggggaaagagccaccctctcctgcagggccagtcagagtattagcagctacttagcctggtaccaacagaaacctggccaggctcccaggctcctcatctatgatgcatccaacagggccactggcatcccagccaggttcagtggcagtgggtctgggacagacttcactctcaccatcagcagcctagagcctgaagattttgcagtttattactgtcagcagcgtagcaactggcctctcacttttggccaggggaccaacctggagatcaaa
配列番号７ 重鎖ＣＤＲ１アミノ酸配列；抗ＬＡＧ－３ ｍＡｂ (BMS-986016)
DYYWN
配列番号８ 重鎖ＣＤＲ２アミノ酸配列；抗ＬＡＧ－３ ｍＡｂ (BMS-986016)
EINHRGSTNSNPSLKS
配列番号９ 重鎖ＣＤＲ３アミノ酸配列；抗ＬＡＧ－３ ｍＡｂ (BMS-986016)
GYSDYEYNWFDP
配列番号１０ 軽鎖ＣＤＲ１アミノ酸配列；抗ＬＡＧ－３ ｍＡｂ (BMS-986016)
RASQSISSYLA
配列番号１１ 軽鎖ＣＤＲ２アミノ酸配列；抗ＬＡＧ－３ ｍＡｂ (BMS-986016)
DASNRAT
配列番号１２ 軽鎖ＣＤＲ３アミノ酸配列；抗ＬＡＧ－３ ｍＡｂ (BMS-986016)
QQRSNWPLT
配列番号１３ 重鎖アミノ酸配列；抗ＰＤ－１ ｍＡｂ (BMS936558)
QVQLVESGGGVVQPGRSLRLDCKASGITFSNSGMHWVRQAPGKGLEWVAVIWYDGSKRYYADSVKGRFTISRDNSKNTLFLQMNSLRAEDTAVYYCATNDDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK
配列番号１４ 軽鎖アミノ酸配列；抗ＰＤ－１ ｍＡｂ (BMS936558)
EIVLTQSPATLSLSPGERATLSCRASQSVSSYLAWYQQKPGQAPRLLIYDASNRATGIPARFSGSGSGTDFTLTISSLEPEDFAVYYCQQSSNWPRTFGQGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
配列番号１５ 重鎖可変領域(VH)アミノ酸配列；抗ＰＤ－１ ｍＡｂ (BMS936558)
QVQLVESGGGVVQPGRSLRLDCKASGITFSNSGMHWVRQAPGKGLEWVAVIWYDGSKRYYADSVKGRFTISRDNSKNTLFLQMNSLRAEDTAVYYCATNDDYWGQGTLVTVSS
配列番号１６ 重鎖可変領域(VH)ヌクレオチド配列；抗ＰＤ－１ ｍＡｂ (BMS936558)
caggtgcagctggtggagtctgggggaggcgtggtccagcctgggaggtccctgagactcgactgtaaagcgtctggaatcaccttcagtaactctggcatgcactgggtccgccaggctccaggcaaggggctggagtgggtggcagttatttggtatgatggaagtaaaagatactatgcagactccgtgaagggccgattcaccatctccagagacaattccaagaacacgctgtttctgcaaatgaacagcctgagagccgaggacacggctgtgtattactgtgcgacaaacgacgactactggggccagggaaccctggtcaccgtctcctca
配列番号１７ 軽鎖可変領域(VL)アミノ酸配列；抗ＰＤ－１ ｍＡｂ (BMS936558)
EIVLTQSPATLSLSPGERATLSCRASQSVSSYLAWYQQKPGQAPRLLIYDASNRATGIPARFSGSGSGTDFTLTISSLEPEDFAVYYCQQSSNWPRTFGQGTKVEIK
配列番号１８ 軽鎖可変領域(VL)ヌクレオチド配列；抗ＰＤ－１ ｍＡｂ (BMS936558)
gaaattgtgttgacacagtctccagccaccctgtctttgtctccaggggaaagagccaccctctcctgcagggccagtcagagtgttagtagttacttagcctggtaccaacagaaacctggccaggctcccaggctcctcatctatgatgcatccaacagggccactggcatcccagccaggttcagtggcagtgggtctgggacagacttcactctcaccatcagcagcctagagcctgaagattttgcagtttattactgtcagcagagtagcaactggcctcggacgttcggccaagggaccaaggtggaaatcaaa
配列番号１９ 重鎖ＣＤＲ１アミノ酸配列；抗ＰＤ－１ ｍＡｂ (BMS936558)
NSGMH
配列番号２０ 重鎖ＣＤＲ２アミノ酸配列；抗ＰＤ－１ ｍＡｂ (BMS936558)
VIWYDGSKRYYADSVKG
配列番号２１ 重鎖ＣＤＲ３アミノ酸配列；抗ＰＤ－１ ｍＡｂ (BMS936558)
NDDY
配列番号２２ 軽鎖ＣＤＲ１アミノ酸配列；抗ＰＤ－１ ｍＡｂ (BMS936558)
RASQSVSSYLA
配列番号２３ 軽鎖ＣＤＲ２アミノ酸配列；抗ＰＤ－１ ｍＡｂ (BMS936558)
DASNRAT
配列番号２４ 軽鎖ＣＤＲ３アミノ酸配列；抗ＰＤ－１ ｍＡｂ (BMS936558)
QQSSNWPRT
配列番号２５ 重鎖ヌクレオチド配列；抗ＬＡＧ－３ ｍＡｂ (BMS-986016)
caggtgcagctacagcagtggggcgcaggactgttgaagccttcggagaccctgtccctcacctgcgctgtctatggtgggtccttcagtgattactactggaactggatccgccagcccccagggaaggggctggagtggattggggaaatcaatcatcgtggaagcaccaactccaacccgtccctcaagagtcgagtcaccctatcactagacacgtccaagaaccagttctccctgaagctgaggtctgtgaccgccgcggacacggctgtgtattactgtgcgtttggatatagtgactacgagtacaactggttcgacccctggggccagggaaccctggtcaccgtctcctcagctagcaccaagggcccatccgtcttccccctggcgccctgctccaggagcacctccgagagcacagccgccctgggctgcctggtcaaggactacttccccgaaccggtgacggtgtcgtggaactcaggcgccctgaccagcggcgtgcacaccttcccggctgtcctacagtcctcaggactctactccctcagcagcgtggtgaccgtgccctccagcagcttgggcacgaagacctacacctgcaacgtagatcacaagcccagcaacaccaaggtggacaagagagttgagtccaaatatggtcccccatgcccaccatgcccagcacctgagttcctggggggaccatcagtcttcctgttccccccaaaacccaaggacactctcatgatctcccggacccctgaggtcacgtgcgtggtggtggacgtgagccaggaagaccccgaggtccagttcaactggtacgtggatggcgtggaggtgcataatgccaagacaaagccgcgggaggagcagttcaacagcacgtaccgtgtggtcagcgtcctcaccgtcctgcaccaggactggctgaacggcaaggagtacaagtgcaaggtctccaacaaaggcctcccgtcctccatcgagaaaaccatctccaaagccaaagggcagccccgagagccacaggtgtacaccctgcccccatcccaggaggagatgaccaagaaccaggtcagcctgacctgcctggtcaaaggcttctaccccagcgacatcgccgtggagtgggagagcaatgggcagccggagaacaactacaagaccacgcctcccgtgctggactccgacggctccttcttcctctacagcaggctaaccgtggacaagagcaggtggcaggaggggaatgtcttctcatgctccgtgatgcatgaggctctgcacaaccactacacacagaagagcctctccctgtctctgggtaaatga
配列番号２６ 軽鎖ヌクレオチド配列；抗ＬＡＧ－３ ｍＡｂ (BMS-986016)
Gaaattgtgttgacacagtctccagccaccctgtctttgtctccaggggaaagagccaccctctcctgcagggccagtcagagtattagcagctacttagcctggtaccaacagaaacctggccaggctcccaggctcctcatctatgatgcatccaacagggccactggcatcccagccaggttcagtggcagtgggtctgggacagacttcactctcaccatcagcagcctagagcctgaagattttgcagtttattactgtcagcagcgtagcaactggcctctcacttttggccaggggaccaacctggagatcaaacgtacggtggctgcaccatctgtcttcatcttcccgccatctgatgagcagttgaaatctggaactgcctctgttgtgtgcctgctgaataacttctatcccagagaggccaaagtacagtggaaggtggataacgccctccaatcgggtaactcccaggagagtgtcacagagcaggacagcaaggacagcacctacagcctcagcagcaccctgacgctgagcaaagcagactacgagaaacacaaagtctacgcctgcgaagtcacccatcagggcctgagctcgcccgtcacaaagagcttcaacaggggagagtgttag
配列番号２７ ＬＡＧ－３エピトープ
PGHPLAPG
配列番号２８ ＬＡＧ－３エピトープ
HPAAPSSW
配列番号２９ ＬＡＧ－３エピトープ
PAAPSSWG
配列番号３０ 重鎖アミノ酸配列；末端リシンを欠く抗ＬＡＧ－３ ｍＡｂ (BMS-986016)
QVQLQQWGAGLLKPSETLSLTCAVYGGSFSDYYWNWIRQPPGKGLEWIGEINHRGSTNSNPSLKSRVTLSLDTSKNQFSLKLRSVTAADTAVYYCAFGYSDYEYNWFDPWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLG
【配列表】
【手続補正書】
【提出日】2024-07-04
【手続補正1】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項1】
本願明細書に記載された発明。