特開2024-1191造血細胞移植後の急性移植片対宿主病の発症のリスクを低減する方法
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公開特許公報(A)
(11)【公開番号】P2024001191
(43)【公開日】2024-01-09
(54)【発明の名称】造血細胞移植後の急性移植片対宿主病の発症のリスクを低減する方法
(51)【国際特許分類】
A61K 38/57 20060101AFI20231226BHJP
A61P 37/06 20060101ALI20231226BHJP
A61P 43/00 20060101ALI20231226BHJP
A61P 7/00 20060101ALI20231226BHJP
A61K 31/573 20060101ALI20231226BHJP
A61K 31/519 20060101ALI20231226BHJP
A61K 31/706 20060101ALI20231226BHJP
A61K 38/13 20060101ALI20231226BHJP
A61K 31/365 20060101ALI20231226BHJP
A61K 47/54 20170101ALI20231226BHJP
A61K 39/395 20060101ALI20231226BHJP
A61K 35/28 20150101ALI20231226BHJP
A61P 7/06 20060101ALI20231226BHJP
A61P 17/00 20060101ALI20231226BHJP
A61P 35/00 20060101ALI20231226BHJP
A61P 35/02 20060101ALI20231226BHJP
A61P 3/00 20060101ALI20231226BHJP
A61K 45/00 20060101ALI20231226BHJP
A61K 31/58 20060101ALI20231226BHJP
【ＦＩ】
A61K38/57
A61P37/06
A61P43/00 121
A61P7/00
A61K31/573
A61K31/519
A61K31/706
A61K38/13
A61K31/365
A61K47/54
A61K39/395 D
A61K39/395 N
A61K35/28
A61P7/06
A61P17/00
A61P35/00
A61P35/02
A61P3/00
A61K45/00
A61K31/58
【審査請求】有
【請求項の数】1
【出願形態】ＯＬ
【外国語出願】
(21)【出願番号】P 2023174014
(22)【出願日】2023-10-06
(62)【分割の表示】P 2020529342の分割
【原出願日】2018-11-30
(31)【優先権主張番号】62/593,446
(32)【優先日】2017-12-01
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(31)【優先権主張番号】62/729,376
(32)【優先日】2018-09-10
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(71)【出願人】
【識別番号】500501443
【氏名又は名称】シーエスエル・ベーリング・エルエルシー
(74)【代理人】
【識別番号】100127926
【弁理士】
【氏名又は名称】結田 純次
(74)【代理人】
【識別番号】100140132
【弁理士】
【氏名又は名称】竹林 則幸
(72)【発明者】
【氏名】マルク・ウークニス
(72)【発明者】
【氏名】クリスティーネ・フォークト
(72)【発明者】
【氏名】ゴータム・バヘティ
(72)【発明者】
【氏名】ジョン・ロバーツ
(57)【要約】 （修正有）
【課題】造血細胞移植（ＨＣＴ）を受けている患者において、移植片対宿主病（ＧＶＨＤ）の発病のリスクを防止するまたは低減する方法を提供する。
【解決手段】ＨＣＴ処置の前後両方にてアルファ－１アンチトリプシン（Ａ１ＡＴまたはＡＡＴ）を患者に投与する特定の方法によって、移植片対宿主病（ＧＶＨＤ）の発病のリスクを防止するまたは低減する方法に関する。本開示はまた、ＨＣＴ後の急性ＧＶＨＤ（ａＧＶＨＤ）をＡ１ＡＴにより治療する、具体的な方法にも関する。
【選択図】なし
【解決手段】ＨＣＴ処置の前後両方にてアルファ－１アンチトリプシン（Ａ１ＡＴまたはＡＡＴ）を患者に投与する特定の方法によって、移植片対宿主病（ＧＶＨＤ）の発病のリスクを防止するまたは低減する方法に関する。本開示はまた、ＨＣＴ後の急性ＧＶＨＤ（ａＧＶＨＤ）をＡ１ＡＴにより治療する、具体的な方法にも関する。
【選択図】なし
【特許請求の範囲】
【請求項1】
造血細胞移植（ＨＣＴ）を受けている対象において急性移植片対宿主病（ａＧＶＨＤ）の発症のリスクを低減する方法であって、以下のスケジュール：
（ａ）ＨＣＴ処置の少なくとも１日前に、アルファ－１アンチトリプシン（Ａ１ＡＴ）少なくとも１２０ｍｇ／ｋｇの用量を対象に投与する工程；および
（ｂ）ＨＣＴの後に続いて少なくとも４週間、週に２回、Ａ１ＡＴ少なくとも９０ｍｇ／ｋｇの用量を対象に投与し、場合により、続いて少なくともさらなる４週間、週に１回、Ａ１ＡＴ少なくとも９０ｍｇ／ｋｇの用量を投与する工程、
に従い、
場合により少なくとも１つの免疫抑制剤と組み合わせて、Ａ１ＡＴを投与する工程を含む、
前記方法。
（ａ）ＨＣＴ処置の少なくとも１日前に、アルファ－１アンチトリプシン（Ａ１ＡＴ）少なくとも１２０ｍｇ／ｋｇの用量を対象に投与する工程；および
（ｂ）ＨＣＴの後に続いて少なくとも４週間、週に２回、Ａ１ＡＴ少なくとも９０ｍｇ／ｋｇの用量を対象に投与し、場合により、続いて少なくともさらなる４週間、週に１回、Ａ１ＡＴ少なくとも９０ｍｇ／ｋｇの用量を投与する工程、
に従い、
場合により少なくとも１つの免疫抑制剤と組み合わせて、Ａ１ＡＴを投与する工程を含む、
前記方法。
【請求項2】
（ｂ）ＨＣＴの後に続いて少なくとも４週間、週に２回、Ａ１ＡＴ少なくとも９０ｍｇ／ｋｇの用量を対象に投与し、続いて少なくともさらなる４週間、週に１回、Ａ１ＡＴ少なくとも９０ｍｇ／ｋｇの用量を投与する工程を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項3】
（ａ）ＨＣＴ処置の少なくとも１日前に、Ａ１ＡＴ １２０、１３０、１４０、１５０、１６０、１７０、１８０、１９０、２００、２２０、または２４０ｍｇ／ｋｇの用量を対象に投与する工程を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項4】
（ａ）ＨＣＴ処置の１日前、２日前、または３日前に、Ａ１ＡＴ少なくとも１２０ｍｇ／ｋｇの用量を対象に投与する工程を含む、請求項１、２、または３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項5】
（ａ）ＨＣＴ処置の１日前に、Ａ１ＡＴ少なくとも１２０ｍｇ／ｋｇの用量を、対象に投与する工程を含む、請求項４に記載の方法。
【請求項6】
（ｂ）ＨＣＴの後に続いて少なくとも４週間、週に２回、Ａ１ＡＴ ９０、１００、１１０、１２０、１３０、１４０、１５０、１６０、１８０、または２００ｍｇ／ｋｇの用量を、対象に投与し、場合により、続いて少なくともさらなる４週間、週に１回、Ａ１ＡＴ ９０、１００、１１０、１２０、１３０、１４０、１５０、１６０、１８０、または２００ｍｇ／ｋｇの用量を投与する工程を含む、請求項１または３～５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項7】
（ｂ）ＨＣＴの後に続いて少なくとも４週間、週に２回、Ａ１ＡＴ ９０、１００、１１０、１２０、１３０、１４０、１５０、１６０、１８０、または２００ｍｇ／ｋｇの用量を、対象に投与し、続いて少なくともさらなる４週間、週に１回、Ａ１ＡＴ ９０、１００、１１０、１２０、１３０、１４０、１５０、１６０、１８０、または２００ｍｇ／ｋｇの用量を投与する工程を含む、請求項２記載の方法。
【請求項8】
造血細胞移植（ＨＣＴ）を受けている対象において急性移植片対宿主病（ａＧＶＨＤ）の発症のリスクを低減する方法であって、以下のスケジュール：
（ａ）ＨＣＴ処置の１日前に、Ａ１ＡＴ １２０ｍｇ／ｋｇの用量を対象に投与する工程；および
（ｂ）ＨＣＴの後に続いて少なくとも４週間、週に２回、Ａ１ＡＴ ９０ｍｇ／ｋｇの用量を対象に投与し、場合により、続いて少なくともさらなる４週間、週に１回、Ａ１ＡＴ ９０ｍｇ／ｋｇの用量を投与する工程、
に従い、
場合により少なくとも１つの免疫抑制剤と組み合わせて、アルファ－１アンチトリプシン（Ａ１ＡＴ）を投与する工程を含む、
前記方法。
（ａ）ＨＣＴ処置の１日前に、Ａ１ＡＴ １２０ｍｇ／ｋｇの用量を対象に投与する工程；および
（ｂ）ＨＣＴの後に続いて少なくとも４週間、週に２回、Ａ１ＡＴ ９０ｍｇ／ｋｇの用量を対象に投与し、場合により、続いて少なくともさらなる４週間、週に１回、Ａ１ＡＴ ９０ｍｇ／ｋｇの用量を投与する工程、
に従い、
場合により少なくとも１つの免疫抑制剤と組み合わせて、アルファ－１アンチトリプシン（Ａ１ＡＴ）を投与する工程を含む、
前記方法。
【請求項9】
（ｂ）ＨＣＴの後に続いて少なくとも４週間、週に２回、Ａ１ＡＴ ９０ｍｇ／ｋｇの用量を対象に投与し、続いて少なくともさらなる４週間、週に１回、Ａ１ＡＴ ９０ｍｇ／ｋｇの用量を投与する工程を含む、請求項８に記載の方法。
【請求項10】
造血細胞移植（ＨＣＴ）を受けている対象において急性移植片対宿主病（ａＧＶＨＤ）の発症のリスクを低減する方法であって、以下のスケジュール：
（ａ）ＨＣＴ処置の１日前に、Ａ１ＡＴ １８０ｍｇ／ｋｇの用量を対象に投与する工程；および
（ｂ）ＨＣＴの後に続いて少なくとも４週間、週に２回、Ａ１ＡＴ １２０ｍｇ／ｋｇの用量を対象に投与し、場合により、続いて少なくともさらなる４週間、週に１回、Ａ１ＡＴ １２０ｍｇ／ｋｇの用量を投与する工程、
に従い、
場合により少なくとも１つの免疫抑制剤と組み合わせて、アルファ－１アンチトリプシン（Ａ１ＡＴ）を投与する工程を含む、
前記方法。
（ａ）ＨＣＴ処置の１日前に、Ａ１ＡＴ １８０ｍｇ／ｋｇの用量を対象に投与する工程；および
（ｂ）ＨＣＴの後に続いて少なくとも４週間、週に２回、Ａ１ＡＴ １２０ｍｇ／ｋｇの用量を対象に投与し、場合により、続いて少なくともさらなる４週間、週に１回、Ａ１ＡＴ １２０ｍｇ／ｋｇの用量を投与する工程、
に従い、
場合により少なくとも１つの免疫抑制剤と組み合わせて、アルファ－１アンチトリプシン（Ａ１ＡＴ）を投与する工程を含む、
前記方法。
【請求項11】
（ｂ）ＨＣＴの後に続いて少なくとも４週間、週に２回、Ａ１ＡＴ １２０ｍｇ／ｋｇの用量を対象に投与し、続いて少なくともさらなる４週間、週に１回、Ａ１ＡＴ １２０ｍｇ／ｋｇの用量を投与する工程、
を含む、請求項１０に記載の方法。
を含む、請求項１０に記載の方法。
【請求項12】
Ａ１ＡＴの投与は、ＨＣＴ処置後少なくとも１００日間継続する、請求項１～１１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項13】
対象は、メチルプレドニゾン、メチルプレドニゾロン、または別のステロイド剤を含む、少なくとも１つの免疫抑制剤を投与される、請求項１～１２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項14】
対象は、ＨＣＴ処置の後に続いて１日あたりメチルプレドニゾンまたはメチルプレドニゾロン１～２ｍｇ／ｋｇを投与される、請求項１３に記載の方法。
【請求項15】
対象は、タクロリムス、シクロスポリン、別のカルシニューリン阻害剤、および／またはメトトレキセートを含む少なくとも１つの免疫抑制剤を投与される、請求項１～１４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項16】
対象は、ミコフェノール酸モフェチル（ＭＭＦ）、抗ＴＮＦ抗体、抗リンパ球グロブリン（ＡＴＧ）、および／または間葉系幹細胞を投与される、請求項１～１５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項17】
対象は骨髄破壊的コンディショニングレジメンを受ける、請求項１～１６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項18】
対象は強度減弱コンディショニングレジメンを受ける、請求項１～１７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項19】
ＨＣＴ処置は、（ａ）少なくとも１つのＨＬＡミスマッチがある血縁ドナー、または（
ｂ）少なくとも１つのＨＬＡミスマッチがあるまたはない非血縁ドナー、由来の細胞を含む同種異系のＨＣＴ処置である、請求項１～１８のいずれか１項に記載の方法。
ｂ）少なくとも１つのＨＬＡミスマッチがあるまたはない非血縁ドナー、由来の細胞を含む同種異系のＨＣＴ処置である、請求項１～１８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項20】
対象は、白血病、リンパ腫、骨髄腫、地中海貧血症、鎌状赤血球貧血、重症複合免疫不全症、再生不良性貧血、もしくは骨髄異形成症候群のような遺伝子性の造血障害に罹患しており、または、
急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性リンパ芽球性白血病（ＣＬＬ）、骨髄増殖性障害、骨髄異形成症候群、多発性骨髄腫、非ホジキンリンパ腫、ホジキン病、再生不良性貧血、赤芽球癆、発作性夜間ヘモグロビン尿症、ファンコニー貧血、重症型地中海貧血、鎌状赤血球貧血、重症複合免疫不全症（ＳＣＩＤ）、ウィスコット－アルドリッチ症候群、血球貪食性リンパ組織球症（ＨＬＨ）、ムコ多糖症のような先天性代謝異常症、ゴーシェ病、異染性白質ジストロフィー、副腎白質ジストロフィー、表皮水疱症、重症先天性好中球減少症、シュワッフマン－ダイヤモンド症候群、ダイヤモンド－ブラックファン貧血、もしくは白血球粘着不全症、
に罹患している、請求項１～１９のいずれか１項に記載の方法。
急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性リンパ芽球性白血病（ＣＬＬ）、骨髄増殖性障害、骨髄異形成症候群、多発性骨髄腫、非ホジキンリンパ腫、ホジキン病、再生不良性貧血、赤芽球癆、発作性夜間ヘモグロビン尿症、ファンコニー貧血、重症型地中海貧血、鎌状赤血球貧血、重症複合免疫不全症（ＳＣＩＤ）、ウィスコット－アルドリッチ症候群、血球貪食性リンパ組織球症（ＨＬＨ）、ムコ多糖症のような先天性代謝異常症、ゴーシェ病、異染性白質ジストロフィー、副腎白質ジストロフィー、表皮水疱症、重症先天性好中球減少症、シュワッフマン－ダイヤモンド症候群、ダイヤモンド－ブラックファン貧血、もしくは白血球粘着不全症、
に罹患している、請求項１～１９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項21】
対象は、ＨＣＴの後に続いてステージＩＩＩまたはＩＶのａＧＶＨＤを発病するリスクに晒されている、請求項１～２０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項22】
対象における中央値の血清Ａ１ＡＴレベルは、ＨＣＴ処置の当日で３．５ｍｇ／ｍＬを上回りおよびＨＣＴ処置後少なくとも２８日間、３．５ｍｇ／ｍＬを依然として上回る、請求項１～７および１０～２１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項23】
対象におけるピークの血清Ａ１ＡＴレベルは、ＨＣＴ処置の当日で３．５ｍｇ／ｍＬを上回りおよびＨＣＴ処置後少なくとも２８日間、３．５ｍｇ／ｍＬを依然として上回る、請求項１～２１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項24】
造血細胞移植（ＨＣＴ）処置の後に続いて対象において急性移植片対宿主病（ａＧＶＨＤ）を治療する方法であって、
対象はＨＣＴ処置の後に続いてａＧＶＨＤと診断されており、
以下のスケジュール：
（ａ）ステロイドを対象に投与する工程；および
（ｂ）ａＧＶＨＤ診断の後に続いて少なくとも４週間、週に２回、Ａ１ＡＴ少なくとも９０ｍｇ／ｋｇを対象に投与し、場合により、続いて少なくともさらなる４週間、週に１回、Ａ１ＡＴ少なくとも９０ｍｇ／ｋｇの用量を投与する工程、
に従って、ステロイドおよびアルファ－１アンチトリプシン（Ａ１ＡＴ）の組合せを投与する工程を含む、
前記方法。
対象はＨＣＴ処置の後に続いてａＧＶＨＤと診断されており、
以下のスケジュール：
（ａ）ステロイドを対象に投与する工程；および
（ｂ）ａＧＶＨＤ診断の後に続いて少なくとも４週間、週に２回、Ａ１ＡＴ少なくとも９０ｍｇ／ｋｇを対象に投与し、場合により、続いて少なくともさらなる４週間、週に１回、Ａ１ＡＴ少なくとも９０ｍｇ／ｋｇの用量を投与する工程、
に従って、ステロイドおよびアルファ－１アンチトリプシン（Ａ１ＡＴ）の組合せを投与する工程を含む、
前記方法。
【請求項25】
（ｂ）ＨＣＴの後に続いて少なくとも４週間、週に２回、Ａ１ＡＴ ９０、１００、１１０、１２０、１３０、１４０、１５０、１６０、１８０、または２００ｍｇ／ｋｇの用量を、対象に投与し、場合により、続いて少なくともさらなる４週間、週に１回、Ａ１ＡＴ ９０、１００、１１０、１２０、１３０、１４０、１５０、１６０、１８０、または２００ｍｇ／ｋｇの用量を投与する工程を含む、請求項２４に記載の方法。
【請求項26】
（ｂ）ＨＣＴの後に続いて少なくとも４週間、週に２回、Ａ１ＡＴ少なくとも１００ｍｇ／ｋｇの用量を、対象に投与し、続いて少なくともさらなる４週間、週に１回、Ａ１ＡＴ少なくとも１００ｍｇ／ｋｇの用量を投与する工程を含む、請求項２５に記載の方法。
【請求項27】
（ｂ）ＨＣＴの後に続いて少なくとも４週間、週に２回、Ａ１ＡＴ １２０ｍｇ／ｋｇの用量を、対象に投与し、続いて少なくともさらなる４週間、週に１回、Ａ１ＡＴ １２０ｍｇ／ｋｇの用量を投与する工程を含む、請求項２５または２６に記載の方法。
【請求項28】
（ｂ）ＨＣＴの後に続いて少なくとも４週間、週に２回、Ａ１ＡＴ少なくとも１２０ｍｇ／ｋｇの用量を、対象に投与し、続いて少なくともさらなる４週間、週に１回、Ａ１ＡＴ少なくとも９０ｍｇ／ｋｇの用量を投与する工程を含む、請求項２５に記載の方法。
【請求項29】
（ｂ）ＨＣＴの後に続いて少なくとも４週間、週に２回、Ａ１ＡＴ少なくとも１２０ｍｇ／ｋｇの用量を、対象に投与し、続いて少なくともさらなる４週間、週に１回、Ａ１ＡＴ少なくとも１００ｍｇ／ｋｇの用量を投与する工程を含む、請求項２５に記載の方法。
【請求項30】
Ａ１ＡＴの投与は、ＨＣＴ処置後少なくとも１００日間継続する、請求項２４～２９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項31】
対象におけるピークの血清Ａ１ＡＴレベルは、第１のＡ１ＡＴ投与後少なくとも４週間、３．５ｍｇ／ｍＬを上回る、請求項２４～３０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項32】
Ａ１ＡＴの１回またはそれ以上の投与の後に続いて、ピークの血清Ａ１ＡＴレベルが３．５ｍｇ／ｍＬを上回るか否かを判定して、該レベルが３．５ｍｇ／ｍＬ未満の場合、対象に投与されるＡ１ＡＴの用量を高める工程をさらに含む、請求項２４～３０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項33】
Ａ１ＡＴの第１の投与は、治療の第１の４週間の過程では、その後のＡ１ＡＴ投与よりも高い用量とする、請求項２４～２６または２８～３２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項34】
Ａ１ＡＴの第１の投与は少なくとも１２０ｍｇ／ｋｇの用量とする、請求項３３に記載の方法。
【請求項35】
Ａ１ＡＴの第１の投与は１２０，１３０，１４０，１５０，１６０、１８０、または２００ｍｇ／ｋｇの用量とする、請求項３３に記載の方法。
【請求項36】
ステロイドはプレドニゾン、メチルプレドニゾン、またはメチルプレドニゾロンを含む、請求項２４～３５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項37】
ステロイドはプレドニゾンを含み、該プレドニゾンは、０．５～３ｍｇ／ｋｇ、１～３ｍｇ／ｋｇ、１～２ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ、２ｍｇ／ｋｇ、または３ｍｇ／ｋｇの１日用量で投与される、請求項３６に記載の方法。
【請求項38】
ステロイドはメチルプレドニゾロンを含み、該メチルプレドニゾロンは、０．５～３ｍｇ／ｋｇ、１～３ｍｇ／ｋｇ、１～２ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ、２ｍｇ／ｋｇ、または３ｍｇ／ｋｇの１日用量で投与される、請求項３６に記載の方法。
【請求項39】
ステロイドは局所ステロイド製剤を含む、請求項２４～３８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項40】
ステロイドは、ブデソニドまたはベクロメタゾンのような非吸収性ステロイドを含む、請求項２４～３９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項41】
対象は、タクロリムス、シクロスポリン、別のカルシニューリン阻害剤、および／また
はメトトレキセートを含む少なくとも１つの免疫抑制剤をさらに投与される、請求項２４～４０のいずれか１項に記載の方法。
はメトトレキセートを含む少なくとも１つの免疫抑制剤をさらに投与される、請求項２４～４０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項42】
対象は、ミコフェノール酸モフェチル（ＭＭＦ）、抗ＴＮＦ抗体、抗リンパ球グロブリン（ＡＴＧ）、および／または間葉系幹細胞をさらに投与される、請求項２４～４１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項43】
対象は骨髄破壊的コンディショニングレジメンを受ける、請求項２４～４２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項44】
対象は強度減弱コンディショニングレジメンを受ける、請求項２４～４２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項45】
ＨＣＴ処置は同種異系のＨＣＴ処置である、請求項２４～４４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項46】
同種異系のＨＣＴ処置は、（ａ）少なくとも１つのＨＬＡミスマッチがある血縁ドナー、または（ｂ）少なくとも１つのＨＬＡミスマッチがあるまたはない非血縁ドナー、由来の細胞を含む、請求項４５に記載の方法。
【請求項47】
ステロイドは少なくとも１日に１回投与される、請求項２４～４６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項48】
対象は、白血病、リンパ腫、骨髄腫、地中海貧血症、鎌状赤血球貧血、重症複合免疫不全症、再生不良性貧血、もしくは骨髄異形成症候群のような遺伝子性の造血障害に罹患しており、または、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性リンパ芽球性白血病（ＣＬＬ）、骨髄増殖性障害、骨髄異形成症候群、多発性骨髄腫、非ホジキンリンパ腫、ホジキン病、再生不良性貧血、赤芽球癆、発作性夜間ヘモグロビン尿症、ファンコニー貧血、重症型地中海貧血、鎌状赤血球貧血、重症複合免疫不全症（ＳＣＩＤ）、ウィスコット－アルドリッチ症候群、血球貪食性リンパ組織球症（ＨＬＨ）、ムコ多糖症のような先天性代謝異常症、ゴーシェ病、異染性白質ジストロフィー、副腎白質ジストロフィー、表皮水疱症、重症先天性好中球減少症、シュワッフマン－ダイヤモンド症候群、ダイヤモンド－ブラックファン貧血、もしくは白血球粘着不全症に罹患している、請求項２４～４７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項49】
対象は、遺伝子性のＡ１ＡＴ欠乏症を有さない、および／またはＡ１ＡＴ欠乏症補充療法を先に受けたことがない、請求項１～４８のいずれか１項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本開示は、造血細胞移植（ＨＣＴ）を受けている患者において、ＨＣＴ処置の前後両方にてアルファ－１アンチトリプシン（Ａ１ＡＴまたはＡＡＴまたはＡ１－ＰＩと略）を患者に投与する特定の方法によって、移植片対宿主病（ＧＶＨＤ）の発病のリスクを低減する方法に関する。本開示はまた、ＨＣＴ後の急性ＧＶＨＤ（ａＧＶＨＤ）をＡ１ＡＴにより治療する、具体的な方法にも関する。
【背景技術】
【0002】
急性移植片対宿主病（ａＧＶＨＤ）は、造血細胞移植（ＨＣＴ）、特に同種異系のＨＣＴを受けている患者において死亡の主な原因である。ａＧＶＨＤのほとんどのケースがＨＣＴ処置の約２０～３０日後に発生するが、ａＧＶＨＤは処置の１００日後まで発生する場合があり、場合によって症状は１００日の目安を超えて残存する場合がある。（例えば、非特許文献１を参照されたい；ステージＩＩ～ＩＶのａＧＶＨＤ症状の発症について、範囲１５～８８日をもって、中央値３４日を報告している）。ａＧＶＨＤは通常、３つの器官系：皮膚、胃腸（ＧＩ）管、および肝臓に関係する。症状には、斑点状丘疹の皮膚の発疹、下痢、嘔吐、吐き気、腹部けいれん、および高ビリルビン血症による黄疸が含まれる。ａＧＶＨＤは、異なる４つのグレードまたはステージ（Ｉ～ＩＶ）に段階分けされ、ＩＶが最も重症である。ステージＩＶのａＧＶＨＤの患者は、生存の可能性が１０％未満であるが、いっぽう、ステージＩＩＩの患者は生存が約３０％であり、ステージＩＩおよびステージＩの患者は生存の可能性がそれぞれ約８０％および９０％である。（非特許文献２。）
【0003】
ＨＣＴ処置後にａＧＶＨＤを発病するリスクは、ドナーがレシピエントと血縁であるか否か、ドナーとレシピエントの間にヒト白血球抗原（ＨＬＡ）になんらかのミスマッチがあるか否か、およびＨＣＴ処置の前にレシピエントが受けたプレコンディショニングレジメンのタイプを含めて、いくつかの要因に左右される。（例えば、非特許文献３を参照されたい。）ａＧＶＨＤの生命を脅かす特質に加えて、同種異系のＨＣＴ患者の約５０％が現在利用可能な治療でもａＧＶＨＤを発病するといった状況であり、これはまた治療するのが難しいこともわかっている。（同上；非特許文献４を参照されたい。）現在の治療は、例えば、メチルプレドニゾンおよびメチルプレドニゾロンのようなステロイドならびにメトトレキセートおよびカルシニューリン阻害剤のような免疫抑制剤に焦点を当てている。こういった治療は限られた成功を示すだけでなく、それらのＴ細胞抑制活性はＨＣＴ移植片に悪影響を及ぼすリスクがある。したがって、ＨＣＴ移植片に悪影響を与えないことが求められるＨＣＴ処置後に、ａＧＶＨＤを治療することおよびその発症も防止することへの他のアプローチが患者には必要である。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【0004】
【非特許文献1】ＣＧ Ｋａｎａｋｒｙら、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．３２（３１）：３４９７～３５０５頁（２０１４）
【非特許文献2】ＭＣ Ｐａｓｑｕｉｎｉ、Ｂｅｓｔ Ｐｒａｃｔ．Ｒｅｓ．Ｃｌｉｎ．Ｈｅｍａｔｏｌ．２１（２）：１９３～２０４頁（２００８）
【非特許文献3】ＤＡ ＪａｃｏｂｓｏｈｎおよびＧＢ Ｖｏｇｅｌｓａｎｇ、Ｏｒｐｈａｎｅｔ Ｊ．Ｒａｒｅ Ｄｉｓ．２：３５（ｄｏｉ．１０．１１８６／１７５０－１１７２－２－３５（２００７）
【非特許文献4】ＳＺ Ｐａｖｌｅｔｉｃ ＆ ＤＨ Ｆｏｗｌｅｒ Ｈｅｍａｔｏｌｏｇｙ Ａｍ．Ｓｏｃ．Ｈｅｍａｔｏｌ．Ｅｄｕｃ．Ｐｒｏｇｒａｍ ２０１２：２５１～６５頁（２０１２）
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0005】
アルファ－１アンチトリプシン（Ａ１ＡＴ）は、プロテアーゼ阻害剤であり、タンパク質のセルピンファミリーのメンバーである。それは現在、例えば６０ｍｇ／ｋｇの毎週投薬量で、Ａ１ＡＴ欠乏症補充療法に適応されている。Ａ１ＡＴは、好中球エラスターゼのような酵素標的に結合し、抗炎症作用、抗好中球の流入と活性化、および細胞への抗アポトーシス効果を有すると示されてきた。さらに、Ａ１ＡＴはＴ細胞抑制剤ではなく、代わりに寛容原性造血プロファイルを支える。本開示は、とくに、処置後のａＧＶＨＤの発症のリスクを低減するための、ＨＣＴ処置の前後両方にて比較的高投薬量のＡ１ＡＴを使用する特定の方法および投薬量レジメに関する。
【課題を解決するための手段】
【0006】
本開示は、
造血細胞移植（ＨＣＴ）を受けている対象において急性移植片対宿主病（ａＧＶＨＤ）の発症のリスクを低減する方法であって、以下のスケジュール：（ａ）ＨＣＴ処置の少なくとも１日前に、Ａ１ＡＴ少なくとも１２０ｍｇ／ｋｇの用量を対象に投与する工程；（ｂ）ＨＣＴの後に続いて少なくとも４週間、少なくとも週に２回、Ａ１ＡＴ少なくとも９０ｍｇ／ｋｇの用量を対象に投与する工程、これは、場合により、続いて少なくともさらなる４週間、少なくとも週に１回、Ａ１ＡＴ少なくとも９０ｍｇ／ｋｇの用量が後続する場合がある、に従い、アルファ－１アンチトリプシン（Ａ１ＡＴ）を投与する工程を含む、方法を含む。一部の実施形態では、以下のスケジュールが使用される：（ａ）ＨＣＴ処置の少なくとも１日前に、Ａ１ＡＴ少なくとも１２０ｍｇ／ｋｇの用量を対象に投与する工程；（ｂ）ＨＣＴの後に続いて少なくとも４週間、週に２回、Ａ１ＡＴ少なくとも９０ｍｇ／ｋｇの用量を対象に投与する工程、これは、場合により、少なくともさらなる４週間、週に１回、Ａ１ＡＴ少なくとも９０ｍｇ／ｋｇの用量が後続する場合がある。このＡ１ＡＴ投薬量レジメは、一部の実施形態では、少なくとも１つの免疫抑制剤と組み合わせて与えられる。
造血細胞移植（ＨＣＴ）を受けている対象において急性移植片対宿主病（ａＧＶＨＤ）の発症のリスクを低減する方法であって、以下のスケジュール：（ａ）ＨＣＴ処置の少なくとも１日前に、Ａ１ＡＴ少なくとも１２０ｍｇ／ｋｇの用量を対象に投与する工程；（ｂ）ＨＣＴの後に続いて少なくとも４週間、少なくとも週に２回、Ａ１ＡＴ少なくとも９０ｍｇ／ｋｇの用量を対象に投与する工程、これは、場合により、続いて少なくともさらなる４週間、少なくとも週に１回、Ａ１ＡＴ少なくとも９０ｍｇ／ｋｇの用量が後続する場合がある、に従い、アルファ－１アンチトリプシン（Ａ１ＡＴ）を投与する工程を含む、方法を含む。一部の実施形態では、以下のスケジュールが使用される：（ａ）ＨＣＴ処置の少なくとも１日前に、Ａ１ＡＴ少なくとも１２０ｍｇ／ｋｇの用量を対象に投与する工程；（ｂ）ＨＣＴの後に続いて少なくとも４週間、週に２回、Ａ１ＡＴ少なくとも９０ｍｇ／ｋｇの用量を対象に投与する工程、これは、場合により、少なくともさらなる４週間、週に１回、Ａ１ＡＴ少なくとも９０ｍｇ／ｋｇの用量が後続する場合がある。このＡ１ＡＴ投薬量レジメは、一部の実施形態では、少なくとも１つの免疫抑制剤と組み合わせて与えられる。
【0007】
一部の実施形態では、上のパート（ａ）は、ＨＣＴ処置の少なくとも１日前に、Ａ１ＡＴ １２０、１３０、１４０、１５０、１６０、１７０、１８０、１９０、２００、２２０、２４０、２６０、２８０、または３００ｍｇ／ｋｇの用量を対象に投与する工程を含む。一部の実施形態では、かかる用量の２つ以上を、ＨＣＴ処置がおこなわれる３カ月、２カ月、１カ月、１４日、または７日以内のように、ＨＣＴ処置の前に投与することができる。一部の実施形態では、パート（ａ）は、ＨＣＴ処置の１日前、２日前、または３日前に、Ａ１ＡＴ少なくとも１２０ｍｇ／ｋｇの用量を対象に投与する工程を含む。一部のかかる実施形態では、Ａ１ＡＴ少なくとも１２０ｍｇ／ｋｇの用量が、ＨＣＴ処置の１日前に対象に投与される。
【0008】
一部の実施形態では、上のパート（ｂ）は、ＨＣＴの後に続いて少なくとも４週間、週に２回、Ａ１ＡＴ ９０、１００、１１０、１２０、１３０、１４０、１５０、１６０、１８０、または２００ｍｇ／ｋｇの用量を、対象に投与する工程を含む。これは、場合により、少なくともさらなる４週間、週に１回、Ａ１ＡＴ ９０、１００、１１０、１２０、１３０、１４０、１５０、１６０、１８０、または２００ｍｇ／ｋｇの用量を投与する工程が後続する。
【0009】
本開示はまた、造血細胞移植（ＨＣＴ）を受けている対象において急性移植片対宿主病（ａＧＶＨＤ）の発症のリスクを低減する方法であって、以下のスケジュール：（ａ）ＨＣＴ処置の１日前に、Ａ１ＡＴ １２０ｍｇ／ｋｇの用量を対象に投与する工程；および
（ｂ）ＨＣＴの後に続いて少なくとも４週間、週に２回、Ａ１ＡＴ ９０ｍｇ／ｋｇの用量を対象に投与する工程、に従い、アルファ－１アンチトリプシン（Ａ１ＡＴ）を投与する工程を含む、方法も企図する。これは、場合により、少なくともさらなる４週間、週に１回、Ａ１ＡＴ ９０ｍｇ／ｋｇの用量が後続する場合がある。上のＡ１ＡＴレジメは、場合により、少なくとも１つの免疫抑制剤と組み合わせて与えることができる。
（ｂ）ＨＣＴの後に続いて少なくとも４週間、週に２回、Ａ１ＡＴ ９０ｍｇ／ｋｇの用量を対象に投与する工程、に従い、アルファ－１アンチトリプシン（Ａ１ＡＴ）を投与する工程を含む、方法も企図する。これは、場合により、少なくともさらなる４週間、週に１回、Ａ１ＡＴ ９０ｍｇ／ｋｇの用量が後続する場合がある。上のＡ１ＡＴレジメは、場合により、少なくとも１つの免疫抑制剤と組み合わせて与えることができる。
【0010】
本開示はさらに、造血細胞移植（ＨＣＴ）を受けている対象において急性移植片対宿主病（ａＧＶＨＤ）の発症のリスクを低減する方法であって、以下のスケジュール：（ａ）ＨＣＴ処置の１日前に、Ａ１ＡＴ １８０ｍｇ／ｋｇの用量を対象に投与する工程；および（ｂ）ＨＣＴの後に続いて少なくとも４週間、週に２回、Ａ１ＡＴ １２０ｍｇ／ｋｇの用量を対象に投与する工程、に従い、アルファ－１アンチトリプシン（Ａ１ＡＴ）を投与する工程を含む、方法もさらに企図する。これは、場合により、少なくともさらなる４週間、週に１回、Ａ１ＡＴ １２０ｍｇ／ｋｇの用量が後続する場合がある。上のＡ１ＡＴレジメは、場合により、少なくとも１つの免疫抑制剤と組み合わせて与えることができる。
【0011】
上記の方法のいずれにおいても、Ａ１ＡＴの投与は、ＨＣＴ処置後少なくとも１００日間継続することができる。免疫抑制剤が投与される実施形態では、対象は、メチルプレドニゾン、メチルプレドニゾロン、または別のステロイド剤を含む、少なくとも１つの免疫抑制剤を投与される。場合によっては、対象は、ＨＣＴ処置の後に続いて１日あたりメチルプレドニゾンまたはメチルプレドニゾロン１～２ｍｇ／ｋｇを投与される。一部の実施形態では、対象は、タクロリムス、シクロスポリン、別のカルシニューリン阻害剤、および／またはメトトレキセートを含む少なくとも１つの免疫抑制剤を投与される。一部の実施形態では、対象は、ミコフェノール酸モフェチル（ＭＭＦ）、抗ＴＮＦ抗体、抗リンパ球グロブリン（ＡＴＧ）、および／または間葉系幹細胞を投与される。さらなる実施形態では、対象は、ペントスタチン、ルキソリチニブ、ブレンブキシマブベドチン（抗ＣＤ３０抗体）、トシリズマブ（抗ＩＬ６Ｒ抗体）、ＩＬ６シグナル伝達阻害剤、ミコフェノール酸モフェチル（ＭＭＦ）、抗ＴＮＦ抗体、バシリキシマブ、ダクリズマブ、イノリモマブ、アレムツズマブ、エタネルセプト、インフリキシマブ、ロイコトリエンアンタゴニスト、ウマ抗リンパ球グロブリン（ＡＴＧ）のような抗リンパ球グロブリン、および間葉系幹細胞のうちの１つまたはそれ以上をさらに投与される。
【0012】
本明細書の一部の実施形態では、対象は骨髄破壊的コンディショニングレジメンを受ける。他の実施形態では、対象は強度減弱コンディショニングレジメンを受ける。さらに他の実施形態では、対象はコンディショニングレジメンを受けない。
【0013】
本明細書の一部の実施形態では、ＨＣＴ処置は、（ａ）少なくとも１つのＨＬＡミスマッチがある血縁ドナー、または（ｂ）少なくとも１つのＨＬＡミスマッチがあるまたはない非血縁ドナー、由来の細胞を含む同種異系のＨＣＴ処置である。本明細書の一部の実施形態では、対象は、白血病、リンパ腫、または骨髄腫を罹患している。他の実施形態では、患者は、地中海貧血症、鎌状赤血球貧血、重症複合免疫不全症、再生不良性貧血、骨髄異形成症候群のような遺伝子性の造血障害に罹患している。さらに、本明細書の実施形態では、患者は、同種異系のＨＣＴで治療することが可能な以下の疾患または障害の１つまたはそれ以上に罹患している可能性がある：急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性リンパ芽球性白血病（ＣＬＬ）、骨髄増殖性障害、骨髄異形成症候群、多発性骨髄腫、非ホジキンリンパ腫、ホジキン病、再生不良性貧血、赤芽球癆、発作性夜間ヘモグロビン尿症、ファンコニー貧血、重症型地中海貧血、鎌状赤血球貧血、重症複合免疫不全症（ＳＣＩＤ）、ウィスコット－アルドリッチ症候群、血球貪食性リンパ組織球症（ＨＬＨ）、ムコ多糖症のような先天性代謝異常症、ゴーシェ病、異染性白質ジストロフィー、副腎白質ジストロフィー、表皮水疱症
、重症先天性好中球減少症、シュワッフマン－ダイヤモンド症候群、ダイヤモンド－ブラックファン貧血、または白血球粘着不全症
。
、重症先天性好中球減少症、シュワッフマン－ダイヤモンド症候群、ダイヤモンド－ブラックファン貧血、または白血球粘着不全症
。
【0014】
本明細書の一部の実施形態では、対象は、ＨＣＴの後に続いてステージＩＩＩまたはＩＶのａＧＶＨＤを発病するリスクに晒されている。
【0015】
一部の実施形態では、対象における中央値の血清Ａ１ＡＴレベルは、ＨＣＴ処置の当日で正常なヒトの生理学的レベルを上回り、ＨＣＴ処置後少なくとも２８日間、このレベルを依然として上回る。一部の実施形態では、対象におけるピークの血清Ａ１ＡＴレベルは、ＨＣＴ処置の当日で正常な平均ヒト生理学的レベルを上回り、ＨＣＴ処置後少なくとも２８日間、このレベルを依然として上回る。一部の実施形態では、対象における中央値の血清Ａ１ＡＴレベルは、ＨＣＴ処置の当日でおよびＨＣＴ処置後少なくとも２８日間、５．０ｍｇ／ｍＬを依然として上回る。一部の実施形態では、対象におけるピークの血清Ａ１ＡＴレベルは、ＨＣＴ処置後少なくとも２８日間、５．０ｍｇ／ｍＬを依然として上回る。一部の実施形態では、対象における中央値の血清Ａ１ＡＴレベルは、ＨＣＴ処置の当日でおよびＨＣＴ処置後少なくとも２８日間、４．０ｍｇ／ｍＬを依然として上回る。一部の実施形態では、対象におけるピークの血清Ａ１ＡＴレベルは、ＨＣＴ処置後少なくとも２８日間、４．０ｍｇ／ｍＬを依然として上回る。一部の実施形態では、対象における中央値の血清Ａ１ＡＴレベルは、ＨＣＴ処置の当日で３．５ｍｇ／ｍＬを上回りおよびＨＣＴ処置後少なくとも２８日間、３．５ｍｇ／ｍＬを依然として上回る。一部の実施形態では、対象におけるピークの血清Ａ１ＡＴレベルは、ＨＣＴ処置の当日で３．５ｍｇ／ｍＬを上回りおよびＨＣＴ処置後少なくとも２８日間、３．５ｍｇ／ｍＬを依然として上回る。一部の実施形態では、対象における中央値の血清Ａ１ＡＴレベルは、ＨＣＴ処置の当日でおよびＨＣＴ処置後少なくとも２８日間、３．０ｍｇ／ｍＬを依然として上回る。一部の実施形態では、対象におけるピークの血清Ａ１ＡＴレベルは、ＨＣＴ処置後少なくとも２８日間、３．０ｍｇ／ｍＬを依然として上回る。一部の実施形態では、対象における中央値の血清Ａ１ＡＴレベルは、ＨＣＴ処置の当日でおよびＨＣＴ処置後少なくとも２８日間、２．５ｍｇ／ｍＬを依然として上回る。一部の実施形態では、対象におけるピークの血清Ａ１ＡＴレベルは、ＨＣＴ処置後少なくとも２８日間、２．５ｍｇ／ｍＬを依然として上回る。一部の実施形態では、対象における中央値の血清Ａ１ＡＴレベルは、ＨＣＴ処置の当日でおよびＨＣＴ処置後少なくとも２８日間、２．０ｍｇ／ｍＬを依然として上回る。一部の実施形態では、対象におけるピークの血清Ａ１ＡＴレベルは、ＨＣＴ処置後少なくとも２８日間、２．０ｍｇ／ｍＬを依然として上回る。
【0016】
造血細胞移植（ＨＣＴ）処置の後に続いて対象において急性移植片対宿主病（ａＧＶＨＤ）を治療する方法であって、対象はＨＣＴ処置の後に続いてａＧＶＨＤと診断されており、以下のスケジュール：（ａ）ステロイドを対象に投与する工程；および（ｂ）ａＧＶＨＤ診断の後に続いて少なくとも４週間、週に２回、Ａ１ＡＴ少なくとも９０ｍｇ／ｋｇを対象に投与し、場合により、続いて少なくともさらなる４週間、週に１回、Ａ１ＡＴ少なくとも９０ｍｇ／ｋｇの用量を投与する工程、に従って、ステロイドおよびアルファ－１アンチトリプシン（Ａ１ＡＴ）の組合せを投与する工程を含む、方法。一部の実施形態では、パート（ｂ）は、ＨＣＴの後に続いて少なくとも４週間、週に２回、Ａ１ＡＴ ９０、１００、１１０、１２０、１３０、１４０、または１５０ｍｇ／ｋｇの用量を対象に投与し、場合により、続いて少なくともさらなる４週間、週に１回、Ａ１ＡＴ ９０、１００、１１０、１２０、１３０、１４０、または１５０ｍｇ／ｋｇの用量を投与する工程を含む。一部の実施形態では、パート（ｂ）は、ＨＣＴの後に続いて少なくとも４週間、週に２回、Ａ１ＡＴ少なくとも１００ｍｇ／ｋｇの用量を対象に投与し、続いて少なくともさらなる４週間、週に１回、Ａ１ＡＴ少なくとも１００ｍｇ／ｋｇの用量を投与する工程を含む。一部の実施形態では、パート（ｂ）は、ＨＣＴの後に続いて少なくとも４週間
、週に２回、Ａ１ＡＴ １２０ｍｇ／ｋｇの用量を対象に投与し、続いて少なくともさらなる４週間、週に１回、Ａ１ＡＴ １２０ｍｇ／ｋｇの用量を投与する工程を含む。一部の実施形態では、パート（ｂ）は、ＨＣＴの後に続いて少なくとも４週間、週に２回、Ａ１ＡＴ少なくとも１２０ｍｇ／ｋｇの用量を対象に投与し、続いて少なくともさらなる４週間、週に１回、Ａ１ＡＴ少なくとも９０ｍｇ／ｋｇの用量を投与する工程を含む。一部の実施形態では、パート（ｂ）は、ＨＣＴの後に続いて少なくとも４週間、週に２回、Ａ１ＡＴ少なくとも１２０ｍｇ／ｋｇの用量を対象に投与し、続いて少なくともさらなる４週間、週に１回、Ａ１ＡＴ少なくとも１００ｍｇ／ｋｇの用量を投与する工程を含む。上のこれらの実施形態のいずれにおいても、Ａ１ＡＴの投与は、ＨＣＴ処置後少なくとも１００日間継続してもよい。一部の実施形態では、パート（ａ）は、少なくとも１日１回ステロイドを対象に投与する工程を含む。
、週に２回、Ａ１ＡＴ １２０ｍｇ／ｋｇの用量を対象に投与し、続いて少なくともさらなる４週間、週に１回、Ａ１ＡＴ １２０ｍｇ／ｋｇの用量を投与する工程を含む。一部の実施形態では、パート（ｂ）は、ＨＣＴの後に続いて少なくとも４週間、週に２回、Ａ１ＡＴ少なくとも１２０ｍｇ／ｋｇの用量を対象に投与し、続いて少なくともさらなる４週間、週に１回、Ａ１ＡＴ少なくとも９０ｍｇ／ｋｇの用量を投与する工程を含む。一部の実施形態では、パート（ｂ）は、ＨＣＴの後に続いて少なくとも４週間、週に２回、Ａ１ＡＴ少なくとも１２０ｍｇ／ｋｇの用量を対象に投与し、続いて少なくともさらなる４週間、週に１回、Ａ１ＡＴ少なくとも１００ｍｇ／ｋｇの用量を投与する工程を含む。上のこれらの実施形態のいずれにおいても、Ａ１ＡＴの投与は、ＨＣＴ処置後少なくとも１００日間継続してもよい。一部の実施形態では、パート（ａ）は、少なくとも１日１回ステロイドを対象に投与する工程を含む。
【0017】
上の実施形態の一部では、対象におけるピークの血清Ａ１ＡＴレベルは、第１のＡ１ＡＴ投与後少なくとも４週間、３．５ｍｇ／ｍＬを上回る。一部の実施形態は、Ａ１ＡＴの１回またはそれ以上の投与の後に続いて、対象におけるピークの血清Ａ１ＡＴレベルが３．５ｍｇ／ｍＬを上回るか否かを判定して、レベルが３．５ｍｇ／ｍＬ未満の場合、対象に投与されるＡ１ＡＴの用量を増やす工程を、さらに含む。一部の実施形態では、患者に与えられるＡ１ＡＴの投薬量レベルは、先に試験されている臨床対象の群において、３．５ｍｇ／ｍＬ以上の平均または中央値のピーク血清Ａ１ＡＴレベルを提供するとわかっている投薬量レベル以上とするように、選択される。一部の実施形態では、対象における中央値の血清Ａ１ＡＴレベルは、ＨＣＴ処置の当日で正常なヒト生理学的レベルを上回り、ＨＣＴ処置後少なくとも２８日間、このレベルを依然として上回る。一部の実施形態では、対象におけるピークの血清Ａ１ＡＴレベルは、ＨＣＴ処置の当日で正常な平均ヒト生理学的レベルを上回り、ＨＣＴ処置後少なくとも２８日間、このレベルを依然として上回る。
【0018】
一部の実施形態では、Ａ１ＡＴの第１の投与は、治療の第１の４週間の過程では、その後のＡ１ＡＴ投与よりも高い用量とする。一部のかかる実施形態では、Ａ１ＡＴの第１の投与は少なくとも１２０ｍｇ／ｋｇの用量とする。一部のかかる実施形態では、Ａ１ＡＴの第１の投与は少なくとも１８０ｍｇ／ｋｇの用量とする。一部の実施形態では、Ａ１ＡＴの第１の投与は１２０、１３０、１４０、１５０、１６０、１７０、１８０、２００、または２２０ｍｇ／ｋｇの用量とする。一部の実施形態では、第１のＡ１ＡＴの投与は１２０、１３０、１４０、または１５０ｍｇ／ｋｇの用量とする。一部の実施形態では、Ａ１ＡＴの第１の投与は１２０ｍｇ／ｋｇとする。一部の実施形態では、Ａ１ＡＴの第１の投与は１８０ｍｇ／ｋｇとする。
【0019】
一部の実施形態では、ステロイドはプレドニゾン、メチルプレドニゾン、またはメチルプレドニゾロンを含む。一部のかかる実施形態では、ステロイドはプレドニゾンを含み、プレドニゾンは、０．５～３ｍｇ／ｋｇ、１～３ｍｇ／ｋｇ、１～２ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ、２ｍｇ／ｋｇ、または３ｍｇ／ｋｇの１日用量で投与される。一部のかかる実施形態では、ステロイドはメチルプレドニゾロンを含み、メチルプレドニゾロンは、０．５～３ｍｇ／ｋｇ、１～３ｍｇ／ｋｇ、１～２ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ、２ｍｇ／ｋｇ、または３ｍｇ／ｋｇの１日用量で投与される。一部の実施形態では、ステロイドは、患者がステージＩのａＧＶＨＤを有するか、そうでなければ深刻な斑点状丘疹を有する場合のように、局所ステロイド製剤を含む。一部の実施形態では、ステロイドは、ブデソニドまたはベクロメタゾンのような非吸収性ステロイドを含み、このようなステロイドは、例えば、患者のａＧＨＶＤ症状がＧＩ管の病変を含む場合は、ステロイドレジメに追加するか、全身性ステロイド剤に取って代わることができる。一部の実施形態では、対象は、タクロリムス、シクロスポリン、別のカルシニューリン阻害剤、および／またはメトトレキセートを含む少なくとも１つの免疫抑制剤をさらに
投与される。一部の実施形態では、対象は、ミコフェノール酸モフェチル（ＭＭＦ）、抗ＴＮＦ抗体、抗リンパ球グロブリン（ＡＴＧ）、および／または間葉系幹細胞をさらに投与される。さらなる実施形態では、対象は、ペントスタチン、ルキソリチニブ、ブレンブキシマブベドチン（抗ＣＤ３０抗体）、トシリズマブ（抗ＩＬ６Ｒ抗体）、ＩＬ６シグナル伝達阻害剤、ミコフェノール酸モフェチル（ＭＭＦ）、抗ＴＮＦ抗体、バシリキシマブ、ダクリズマブ、イノリモマブ、アレムツズマブ、エタネルセプト、インフリキシマブ、ロイコトリエンアンタゴニスト、ウマ抗リンパ球グロブリン（ＡＴＧ）のような抗リンパ球グロブリン、および間葉系幹細胞のうちの１つまたはそれ以上をさらに投与されてもよい。
投与される。一部の実施形態では、対象は、ミコフェノール酸モフェチル（ＭＭＦ）、抗ＴＮＦ抗体、抗リンパ球グロブリン（ＡＴＧ）、および／または間葉系幹細胞をさらに投与される。さらなる実施形態では、対象は、ペントスタチン、ルキソリチニブ、ブレンブキシマブベドチン（抗ＣＤ３０抗体）、トシリズマブ（抗ＩＬ６Ｒ抗体）、ＩＬ６シグナル伝達阻害剤、ミコフェノール酸モフェチル（ＭＭＦ）、抗ＴＮＦ抗体、バシリキシマブ、ダクリズマブ、イノリモマブ、アレムツズマブ、エタネルセプト、インフリキシマブ、ロイコトリエンアンタゴニスト、ウマ抗リンパ球グロブリン（ＡＴＧ）のような抗リンパ球グロブリン、および間葉系幹細胞のうちの１つまたはそれ以上をさらに投与されてもよい。
【0020】
一部の実施形態では、対象は、骨髄破壊的コンディショニングレジメンを受ける。一部の実施形態では、対象は、強度減弱コンディショニングレジメンを受ける。
【0021】
一部の実施形態では、ＨＣＴ処置は同種異系のＨＣＴ処置である。一部の実施形態では、同種異系のＨＣＴ処置は、（ａ）少なくとも１つのＨＬＡミスマッチがある血縁ドナー、または（ｂ）少なくとも１つのＨＬＡミスマッチがあるまたはない非血縁ドナー、由来の細胞を含む。上の実施形態のいずれにおいても、対象は、白血病、リンパ腫、骨髄腫、地中海貧血症、鎌状赤血球貧血、重症複合免疫不全症、再生不良性貧血、もしくは骨髄異形成症候群のような遺伝子性の造血障害に罹患している可能性があり、または、
急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性リンパ芽球性白血病（ＣＬＬ）、骨髄増殖性障害、骨髄異形成症候群、多発性骨髄腫、非ホジキンリンパ腫、ホジキン病、再生不良性貧血、赤芽球癆、発作性夜間ヘモグロビン尿症、ファンコニー貧血、重症型地中海貧血、鎌状赤血球貧血、重症複合免疫不全症（ＳＣＩＤ）、ウィスコット－アルドリッチ症候群、血球貪食性リンパ組織球症（ＨＬＨ）、ムコ多糖症のような先天性代謝異常症、ゴーシェ病、異染性白質ジストロフィー、副腎白質ジストロフィー、表皮水疱症、重症先天性好中球減少症、シュワッフマン－ダイヤモンド症候群、ダイヤモンド－ブラックファン貧血、もしくは白血球粘着不全症、に罹患している可能性がある。
急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性リンパ芽球性白血病（ＣＬＬ）、骨髄増殖性障害、骨髄異形成症候群、多発性骨髄腫、非ホジキンリンパ腫、ホジキン病、再生不良性貧血、赤芽球癆、発作性夜間ヘモグロビン尿症、ファンコニー貧血、重症型地中海貧血、鎌状赤血球貧血、重症複合免疫不全症（ＳＣＩＤ）、ウィスコット－アルドリッチ症候群、血球貪食性リンパ組織球症（ＨＬＨ）、ムコ多糖症のような先天性代謝異常症、ゴーシェ病、異染性白質ジストロフィー、副腎白質ジストロフィー、表皮水疱症、重症先天性好中球減少症、シュワッフマン－ダイヤモンド症候群、ダイヤモンド－ブラックファン貧血、もしくは白血球粘着不全症、に罹患している可能性がある。
【0022】
上の方法のいずれにおいても、一部の実施形態では、対象は、遺伝子性のＡ１ＡＴ欠乏症を有さない、および／またはＡ１ＡＴ欠乏症補充療法を先に受けたことがない。
【発明を実施するための形態】
【0023】
本明細書で使用されているセクションの見出しは、単に構成を目的としたものであり、説明されている主題を制限するものと解釈されるべきではない。特許出願および出版物を含めて、本明細書で引用されるすべての文献は、いかなる目的であれその全体が参照によって本明細書に組み入れる。
【0024】
定義
他に定義がない場合、本発明に関連して使用される科学用語および技術用語は、当業者であれば一般的に理解している意味を有するものとする。さらに、文脈上別段の解釈が必要でない限り、単数形の用語は複数形を含むものとし、複数形の用語は単数形を含むものとする。
他に定義がない場合、本発明に関連して使用される科学用語および技術用語は、当業者であれば一般的に理解している意味を有するものとする。さらに、文脈上別段の解釈が必要でない限り、単数形の用語は複数形を含むものとし、複数形の用語は単数形を含むものとする。
【0025】
本出願では、特に明記しない限り、「または」の使用は「および／または」を意味する。複数の従属クレームの文脈において、「または」の使用は、先行する２つ以上の独立クレームまたは従属クレームを単に択一形式で参照するものである。また、「要素」または「構成要素」のような用語は、特に明記しない限り、１つのユニットを含む要素および構成要素と、２つ以上のサブユニットを含む要素および構成要素との両方を包含する。
【0026】
本明細書に記載のように、任意の濃度範囲、百分率範囲、比率範囲または整数範囲は、特に示さない限り、列挙範囲内の任意の整数および、適切な場合、その分数（整数の十分の一および百分の一のような）の値を含むと理解すべきである。
【0027】
単位、接頭辞、および記号は、それらの国際単位系（ＳＩ）の承認された形式で表される。数値範囲には、その範囲を定義する数字が含まれる。測定値は、有効数字と測定に関連する誤差を考慮して、概算値であると理解される。
【0028】
本明細書において提供される見出しは、本開示の種々の態様を限定するものではなく、これらの態様は、本明細書を参照することにより全体として把握され得るものである。したがって、直下に定義される用語は、本明細書を参照することによってその全体においてさらに十分に定義される。
【0029】
本開示に従って利用する場合、以下の用語は、別途指示がない限り、以下の意味を有すると理解されるものとする。
【0030】
「投与する工程」とは、当業者に知られている種々の方法および送達系のいずれかを使用して、治療剤を含む組成物を対象に物理的に導入することを指す。タンパク質療法向けの一般的な投与経路には、例えば注射または輸注による、静脈内、筋肉内、皮下、腹腔内、脊髄内またはその他の非経口の各投与経路が含まれる。本明細書において使用される「非経口投与」という句は、腸内および局所投与以外の投与様式を意味し、通常注射によるが、限定はせず、これには、静脈内、筋肉内、動脈内、髄腔内、リンパ管内、病巣内、嚢内、眼窩内、心臓内、皮内、腹腔内、経気管、皮下、表皮下、関節内、被膜下、くも膜下、髄腔内、硬膜外および胸骨内の各注射ならびに各輸注とともに、インビボエレクトロポレーションが含まれる。非腸管外経路には、局所、表皮、または粘膜の各投与経路、例えば、経口で、鼻腔内で、経膣で、直腸で、舌下でまたは局所で、が含まれる。投与する工程はまた、例えば、１回、複数回、および／または１回もしくはそれ以上の長時間にわたって、行うことができる。
【0031】
「ポリペプチド」および「タンパク質」という用語は、アミノ酸残基のポリマーを指すのに同義的に使用され、最小長に限定されない。アミノ酸残基のかかるポリマーは、天然または非天然のアミノ酸残基を含有することができ、それらに限定されないが、アミノ酸残基のペプチド、オリゴペプチド、二量体、三量体、および多量体を含むことができる。完全長タンパク質およびそれらの断片の両方が定義に包含される。その用語はまた、例えば、グリコシル化、シアル酸付加、アセチル化、リン酸化等のポリペプチドの発現後修飾も含む。さらに、本発明では、「ポリペプチド」とは、タンパク質が所望の活性を維持する限り、天然型の配列に対する欠失、付加、および置換（一般に本質的に保存的である）のような修飾を含むタンパク質を指す。こういった修飾は、部位特異的突然変異誘発によるような、意図的なものであってもよく、または、タンパク質を産生する宿主の突然変異またはＰＣＲ増幅に起因するエラーによるように、偶発的なものであってもよい。
【0032】
本明細書で（Ａ１ＡＴ）、（Ａ１－ＰＩ）または（ＡＡＴ）と略される「アルファ－１アンチトリシン」は、プールされたヒト血漿から得てもよく組換えであってもよい、完全長ヒトＡ１ＡＴを含むポリペプチドを含む。それにはまた、完全長タンパク質のプロテアーゼ阻害のような生物学的機能を保持する、より短いヒトＡ１ＡＴ（Ｗ０２０１０／０８８４１５）、ならびにヒトＡ１ＡＴポリペプチドを含む融合分子が、含まれる。一部の実施形態では、それには、顕著なセリンプロテアーゼ阻害活性がないＡＡＴが含まれる（ＷＯ２０１０／０８８４１５）。一部の実施形態では、Ａ１ＡＴとは、Ａ１ＡＴポリペプチドおよび融合パートナー、場合により、Ｆｃ分子（例えば、Ｆｃフラグメント、Ｆｃアナログ等）、ＰＥＧ、またはアルブミンを含む、ＷＯ２０１３／１０６５８９およびＷＯ２
０１４／１６０７６８に記載のＡ１ＡＴ－Ｆｃ融合分子のような、融合分子である。対象が非ヒトである場合、ヒトＡ１ＡＴの代わりに適切な非ヒトＡ１ＡＴを使用することができる。一部の実施形態では、Ａ１ＡＴは、シグナルポリペプチドを含むが、他の実施形態では、これを含まない。一部の実施形態では、Ａ１ＡＴは、Ｚｅｍａｉｒａ（登録商標）（ＣＳＬ Ｂｅｈｒｉｎｇ）、Ｐｒｏｌａｓｔｉｎ（登録商標）（Ｇｒｉｆｏｌｓ）、Ｐｒｏｌａｓｔｉｎ（登録商標）Ｃ（Ｇｒｉｆｏｌｓ）、Ａｒａｌａｓｔ（登録商標）（Ｓｈｉｒｅ）、Ａｒａｌａｓｔ ＮＰ（登録商標）（Ｓｈｉｒｅ）、Ｇｌａｓｓｉａ（登録商標）（Ｋａｍａｄａ）、Ｔｒｙｐｓｏｎｅ（登録商標）（Ｇｒｉｆｏｌｓ）、Ａｌｆａｌａｓｔｉｎ（登録商標）（ＬＦＢ Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｍｅｎｔｓ）、もしくはその他の市販の製剤またはそれらの任意の組合せ、を含む。
０１４／１６０７６８に記載のＡ１ＡＴ－Ｆｃ融合分子のような、融合分子である。対象が非ヒトである場合、ヒトＡ１ＡＴの代わりに適切な非ヒトＡ１ＡＴを使用することができる。一部の実施形態では、Ａ１ＡＴは、シグナルポリペプチドを含むが、他の実施形態では、これを含まない。一部の実施形態では、Ａ１ＡＴは、Ｚｅｍａｉｒａ（登録商標）（ＣＳＬ Ｂｅｈｒｉｎｇ）、Ｐｒｏｌａｓｔｉｎ（登録商標）（Ｇｒｉｆｏｌｓ）、Ｐｒｏｌａｓｔｉｎ（登録商標）Ｃ（Ｇｒｉｆｏｌｓ）、Ａｒａｌａｓｔ（登録商標）（Ｓｈｉｒｅ）、Ａｒａｌａｓｔ ＮＰ（登録商標）（Ｓｈｉｒｅ）、Ｇｌａｓｓｉａ（登録商標）（Ｋａｍａｄａ）、Ｔｒｙｐｓｏｎｅ（登録商標）（Ｇｒｉｆｏｌｓ）、Ａｌｆａｌａｓｔｉｎ（登録商標）（ＬＦＢ Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｍｅｎｔｓ）、もしくはその他の市販の製剤またはそれらの任意の組合せ、を含む。
【0033】
「対象」または「患者」という用語は、非ヒトの対象または患畜が意図されていること（例えば、「イヌ対象」等）を文脈が明確にしない限り、本明細書において同義的に使用されて、ヒトを指す。一部の実施形態では、他の哺乳動物を治療する方法も提供され、これには、それらに限定されないが、げっ歯類、サル、ネコ、イヌ、ウマ、ウシ、ブタ、ヒツジ、ヤギ、実験哺乳動物、家畜哺乳動物、競技用哺乳動物、および愛玩哺乳動物が含まれる。
【0034】
本明細書で使用される、「治療」とは、例えば、目的が既存の疾患または障害を減速する（減らす）ことである場合、ならびに、例えば、目的が、疾患または障害を発病するリスクがある患者において疾患または障害の症状の発症を防止することまたは遅延させること、または、いったん始まったら疾患または障害の重症度を低減することである場合、治療的処置を指す。
【0035】
疾患または障害「の発症のリスクを低減すること」とは、疾患または障害を現在有していない対象が、ＨＣＴまたは別の非器官移植もしくは細胞移植のようなイベント後のように、将来に疾患または障害を発病することになるリスクを低減することを意図した、疾患または障害に対する治療の一つの種類である。
【0036】
「有効量」または「治療有効量」という用語は、対象において疾患または障害を治療するのに、または疾患または障害の発症のリスクを低減するのに、有効な薬物の量を指す。ある特定の実施形態では、有効量とは、所望の治療結果を達成するのに、必要な投薬量および期間において、有効な量を指す。Ａ１ＡＴの治療的有効量は、例えば、個体の病状、年齢、性別、および体重のような要因、ならびに抗体（単数または複数）が個体において所望の応答を誘発する能力によって異なってもよい。
【0037】
ＨＣＴまたはＨＳＣＴと略される「造血細胞移植」とは、例えば、免疫細胞機能または骨髄機能を再確立するというゴールで、ドナーからホストまたはレシピエントへの造血幹細胞または前駆細胞の移植を含む処置である。
【0038】
ＧＶＨＤと略される「移植片対宿主病」は、ドナー移植に際して免疫担当Ｔ細胞およびナチュラルキラー（ＮＫ）細胞のような免疫細胞が宿主抗原を異物として認識し、それらを標的とする場合に発生する。症状は、皮膚の発疹から、胃腸管や肝臓のような器官に関係する全身性合併症にまで及ぶ場合がある。
【0039】
ＧＶＨＤは、急性であっても慢性であってもいずれでもよい。ａＧＶＨＤと略される「急性ＧＶＨＤ」は、移植処置後の最初の１００日以内に発生する可能性があるが、いっぽう、慢性ＧＨＶＤ（ｃＧＶＨＤ）は、移植処置の後に続いて１２カ月までのような後の時点で発生する場合がある。
【0040】
急性ＧＶＨＤは、その重症度およびステージＩ、ＩＩ、ＩＩＩ、またはＩＶ（グレードＩ、ＩＩ、ＩＩＩ、またはＩＶとも呼ばれる）のような全身性病変の度合いに応じてグレード付けすることができ、ステージＩＶが最も重症でかつ最も高い死亡リスクを有する。
【0041】
本明細書における「免疫抑制剤」とは、患者において免疫応答を低減することを意図した任意の治療剤を広く指す。
【0042】
ＧＶＨＤはまた、ステロイド抵抗性の場合がある。本明細書で使用される「ステロイド抵抗性急性ＧＶＨＤ」とは、例えば、メチルプレドニゾンおよびメチルプレドニゾロンのようなステロイドによる治療にもかかわらず改善しないａＧＶＨＤを指す。
【0043】
造血細胞移植（ＨＣＴ）
ＨＣＴは、例えば、患者において免疫細胞機能または骨髄機能を再確立するために、ドナーから患者への幹細胞および前駆細胞のような造血細胞の移植を含む。例えば、造血幹細胞および／または前駆細胞は、骨髄、末梢血または臍帯血から収集し、患者に輸注することができる。
ＨＣＴは、例えば、患者において免疫細胞機能または骨髄機能を再確立するために、ドナーから患者への幹細胞および前駆細胞のような造血細胞の移植を含む。例えば、造血幹細胞および／または前駆細胞は、骨髄、末梢血または臍帯血から収集し、患者に輸注することができる。
【0044】
移植細胞の給源は、治療される患者（「自家ＨＣＴ」）由来とすることができ、例えば、骨髄破壊療法または化学療法のような、移植細胞を破壊するように作用する可能性のある療法の前に収集し、患者の造血細胞が他の点では健康である場合に使用することができる。このような場合、移植細胞はもともと患者から採取されたものであるので、治療の後に続く免疫応答は比較的まれである。あるいは、患者自身の造血細胞が病的である場合、例えば、ドナー細胞は異なるヒトドナー（「同種異系のＨＣＴ」）から採取され、このドナーは患者と血縁関係があってもなくてもよい。同種異系のＨＣＴ向けの適切なドナーは、例えば、ドナー細胞対レシピエント細胞のヒト白血球抗原（ＨＬＡｓ）の比較を通して同定することができる。レシピエントとＨＬＡｓの同一セットを持つ同胞または親戚が理想的であるが、もちろんいつも利用可能とは限らない。「同系ＨＣＴ」とは、ドナーがレシピエントの一卵性の双子である場合の処置である。例えば、データベースを通して同定された非血縁のドナーは、理想的には、レシピエントと比較してＨＬＡミスマッチがないか、またはただ１つである。状況がそうではない場合は、より大きな程度のミスマッチが許容される場合がある。場合によっては、それが成人のドナー由来の細胞と比較して免疫学的にナイーブであると考えることができるので、臍帯血をドナーとして使用する場合がある。
【0045】
ＨＣＴ処置は、免疫起源のがん、例えば白血病、リンパ腫、および骨髄腫、ならびに地中海貧血症、鎌状赤血球貧血、重症複合免疫不全症、再生不良性貧血、骨髄異形成症候群、およびＨＩＶ関連リンパ腫のように、異常な造血をもたらすその他の疾患のような様々な病状向けの治療として、ならびに、神経芽細胞腫や生殖細胞腫瘍のような疾患の治療により造血細胞が損傷を受ける可能性がある場合の障害に対して治療（化学療法など）を受けている患者向けの治療として、使用することができる。したがって、本明細書の実施形態では、患者は白血病、リンパ腫、または骨髄腫に罹患している可能性がある。他の実施形態では、患者は、地中海貧血症、鎌状赤血球貧血、重症複合免疫不全症、再生不良性貧血、骨髄異形成症候群のような遺伝子性の造血障害に罹患している可能性がある。さらに、本明細書の実施形態では、患者は、同種異系のＨＣＴで治療が可能な、以下の疾患または障害のうちの１つまたはそれ以上に罹患している可能性がある：急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性リンパ芽球性白血病（ＣＬＬ）、骨髄増殖性障害、骨髄異形成症候群、多発性骨髄腫、非ホジキンリンパ腫、ホジキン病、再生不良性貧血、赤芽球癆、発作性夜間ヘモグロビン尿症、ファンコニー貧血、重症型地中海貧血、鎌状赤血球貧血、重症複合免疫不全症（ＳＣＩＤ）、ウィスコット－アルドリッチ症候群、血球貪食性リンパ組織球症（ＨＬＨ）、ムコ多糖
症のような先天性代謝異常症、ゴーシェ病、異染性白質ジストロフィー、副腎白質ジストロフィー、表皮水疱症、重症先天性好中球減少症、シュワッフマン－ダイヤモンド症候群、ダイヤモンド－ブラックファン貧血、または白血球粘着不全症。一部の実施形態では、上にリストされた疾患または障害のうちの１つを有する患者は、同種異系のＨＣＴを受けることができる。
症のような先天性代謝異常症、ゴーシェ病、異染性白質ジストロフィー、副腎白質ジストロフィー、表皮水疱症、重症先天性好中球減少症、シュワッフマン－ダイヤモンド症候群、ダイヤモンド－ブラックファン貧血、または白血球粘着不全症。一部の実施形態では、上にリストされた疾患または障害のうちの１つを有する患者は、同種異系のＨＣＴを受けることができる。
【0046】
ＨＣＴ処置の後に続いて合併症を回避することを試みるために、ＨＣＴ患者は、種々のポスト－ＨＣＴの薬物レジメンとともに特定のプレコンディショニング処置を受けてもよい。場合によっては、細胞移植は、免疫適格性Ｔ細胞またはＧＶＨＤのような有害反応を引き起こすおそれのある細胞を移植するリスクを低減するように、準備することができる。かかる処置について、下でさらに説明する。
【0047】
移植の後に続くＧＶＨＤ
急性（ａ）ＧＶＨＤおよび慢性（ｃ）ＧＶＨＤの両方が、ＨＣＴ処置、特に同種異系のＨＣＴ処置の潜在的な合併症である。ＨＣＴ処置の後に続く免疫抑制治療にもかかわらず、同種異系のＨＣＴレシピエントの約２０～８０％が処置の後に続いてａＧＶＨＤを発病する。（例えば、ＰＪ Ｍａｒｔｉｎら、Ｂｉｏｌ．Ｂｌｏｏｄ Ｍａｒｒｏｗ Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ．１８：１１５０～６３頁（２０１２）を参照されたい。）一般に、ＧＶＨＤは、ＨＣＴ処置の１００日以内に発生する場合、急性と見なされることが多い。
急性（ａ）ＧＶＨＤおよび慢性（ｃ）ＧＶＨＤの両方が、ＨＣＴ処置、特に同種異系のＨＣＴ処置の潜在的な合併症である。ＨＣＴ処置の後に続く免疫抑制治療にもかかわらず、同種異系のＨＣＴレシピエントの約２０～８０％が処置の後に続いてａＧＶＨＤを発病する。（例えば、ＰＪ Ｍａｒｔｉｎら、Ｂｉｏｌ．Ｂｌｏｏｄ Ｍａｒｒｏｗ Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ．１８：１１５０～６３頁（２０１２）を参照されたい。）一般に、ＧＶＨＤは、ＨＣＴ処置の１００日以内に発生する場合、急性と見なされることが多い。
【0048】
ＧＶＨＤのリスクは、移植細胞の給源に関連している。具体的には、ＧＶＨＤのリスクは、ドナーとレシピエントの間にＨＬＡのミスマッチがある場合に増加する可能性があり、非血縁のドナーの場合は、マッチした同胞ドナーと比較してリスクがより高い。（同上を参照されたい。）おそらく臍帯血中の免疫細胞が未成熟であることに起因して、ＧＶＨＤのリスクはまた、成人の骨髄または成人の末梢血から採取した移植と比較して、臍帯血からの移植においてより低い。しかし、臍帯血は比較的容量が低いので、その使用が制限される場合がある。
【0049】
ＨＣＴの後に続いての急性ＧＶＨＤは、種々の程度の重症度で発生する可能性があり、様々な程度まで様々な身体器官に関係する可能性がある。ａＧＶＨＤは、皮膚、肝臓、胃腸（ＧＩ）管にしばしば影響を与えることがある。ａＧＶＨＤは、ＩＭＢＴＲによって設定された基準に従って、例えば、症状の重症度および／または肝臓やＧＩ管に関係するか否かに応じて、グレード付けすることができる。（Ｐ．Ａ．Ｒｏｗｌｉｎｇｓら、Ｂｒ．Ｊ．Ｈａｅｍａｔｏｌ．９７：８５５～６４頁（１９９７）。）例えば、グレード付けシステムは、さまざまな器官の病変をまずグレード付けすることを含む。皮膚への影響は、皮膚の発疹の度合い（影響を受けた体表面の％）および、広汎性紅皮症が水疱形成の有無にかかわらず存在するか否かによって、４レベルのスケールでグレード付けすることができる。ビリルビンの濃度によって、肝臓の病変の度合いを指摘することができる。下痢および腹痛が発生する度合いを使用して、ＧＩ管の病変を表す。一般に、ステージＩのａＧＶＨＤは、肝臓またはＧＩ管には関係せず、皮膚の発疹を含むが、広汎性紅皮症またはより深刻な症状は伴わない。ステージＩＩ以上のａＧＶＨＤは、広汎性紅皮症（皮膚の９０％以上を伴う剥離性皮膚炎）ならびに／または肝臓および／もしくはＧＩ管への病変の、いずれかを伴う。例えば、ステージＩＩの患者は、広汎性紅皮症があるが、肝臓またはＧＩ管への病変はない可能性があり、または、高ビリルビン濃度もしくは重大な下痢症状のような肝臓および／またはＧＩ管の症状とともに軽度の皮膚反応を含めて、全身反応を有する可能性がある。ステージＩＩＩのａＧＶＨＤ患者は、広汎性紅皮症および、より重大な肝臓およびＧＩ管の症状の両方を有する可能性があり、いっぽう、ステージＩＶのａＧＶＨＤ患者は、例をあげると、腹痛、重症の下痢、および高ビリルビン濃度とともに水疱を伴う重症の皮膚発疹を有する可能性がある。
【0050】
下の表に、本明細書で、一部の実施形態においてａＧＶＨＤをどのようにステージ分類することができるかを要約する。
【0051】
【表1】
【0052】
上部ＧＩのＧＶＨＤは、場合によっては、上部ＧＩ生検または結腸鏡検査により確認することができる。
【0053】
患者の予後はまた、ａＧＶＨＤのグレードとともに重大に悪化し、ステージＩＶのａＧＶＨＤを有する患者は１０％未満の生存率を有する。（ＭＣ Ｐａｓｑｕｉｎｉ、２００８年。）
【0054】
一部の実施形態では、ａＧＶＨＤは、ミネソタ大学で開発され、Ｍ．Ｌ．ＭａｃＭｉｌ
ｌａｎら、Ｂｉｏｌ．Ｂｌｏｏｄ Ｍａｒｒｏｗ Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ．、２１（４）：７６～７６７頁（２０１５）において所載されている基準によって、スコア化することができる。このスコアリングシステムによると、初期高リスク（ＨＲ）ａＧＶＨＤとは、皮膚ステージ４（上の表を参照されたい）、下部ＧＩステージ３～４（上の表を参照されたい）、もしくは肝臓ステージ３～４（上の表を参照されたい）のいずれか、または、皮膚ステージ３＋および下部ＧＩステージ２～４もしくは肝臓ステージ２～４のいずれか、と定義される。これらの基準を満たさない症状は、標準リスク（ＳＲ）ａＧＶＨＤと分類することができる。したがって、このシステムによって、上のＩＭＢＴＲステージを使用して、ａＧＶＨＤ対象を「高リスク（ＨＲ）」カテゴリまたは非高リスクカテゴリ、すなわち、標準リスク（ＳＲ）カテゴリに分類する。
ｌａｎら、Ｂｉｏｌ．Ｂｌｏｏｄ Ｍａｒｒｏｗ Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ．、２１（４）：７６～７６７頁（２０１５）において所載されている基準によって、スコア化することができる。このスコアリングシステムによると、初期高リスク（ＨＲ）ａＧＶＨＤとは、皮膚ステージ４（上の表を参照されたい）、下部ＧＩステージ３～４（上の表を参照されたい）、もしくは肝臓ステージ３～４（上の表を参照されたい）のいずれか、または、皮膚ステージ３＋および下部ＧＩステージ２～４もしくは肝臓ステージ２～４のいずれか、と定義される。これらの基準を満たさない症状は、標準リスク（ＳＲ）ａＧＶＨＤと分類することができる。したがって、このシステムによって、上のＩＭＢＴＲステージを使用して、ａＧＶＨＤ対象を「高リスク（ＨＲ）」カテゴリまたは非高リスクカテゴリ、すなわち、標準リスク（ＳＲ）カテゴリに分類する。
【0055】
ＨＣＴ処置の後に続く免疫抑制治療にもかかわらず、同種異系のＨＣＴレシピエントの約２０～８０％は、処置の後に続いてａＧＶＨＤを発病する。（例えば、ＰＪ Ｍａｒｔｉｎら、Ｂｉｏｌ．Ｂｌｏｏｄ Ｍａｒｒｏｗ Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ．１８：１１５０～６３頁（２０１２）を参照されたい。）いずれにしても、ＨＣＴ後の患者においてＧＶＨＤを治療するのにいくつかの免疫抑制治療が通常使用される。例えば、ａＧＶＨＤの現在の第一選択療法には、メチルプレジゾンまたはメチルプレドニゾロンによるステロイド治療が含まれ、これは、グレードＩＩ以上のａＧＶＨＤに投与することができる。ステロイド治療に十分に応答しない、したがってステロイド抵抗性である患者については種々の第二選択療法が存在する。これには、ミコフェノール酸モフェチル（ＭＭＦ）、抗ＴＮＦ抗体、またはＣＤ３、ＣＤ１４７およびＩＬ－２に結合する抗体のようなその他の抗体薬、抗リンパ球グロブリン（ＡＴＧ）、間葉系幹細胞、ならびにメトトレキセート（ＭＴＸ）が含まれる。しかし、より高いグレードのａＧＶＨＤの重症度を考慮すると、ＨＣＴ患者においてａＧＶＨＤの発症リスクを低減するさらなる治療オプションならびに処置が必要である。
【0056】
ａＧＶＨＤの発症リスクを低減する例示的方法
本明細書に包含されるのは、ＨＣＴ処置の前後の両方でＡ１ＡＴを投与する工程により、対象においてａＧＶＨＤの発症のリスクを低減する方法である。例えば、一部の実施形態では、Ａ１ＡＴの投与は、ＨＣＴ処置の１、２、または３日前に始まり、ＨＣＴ処置の後に続いて少なくとも８週間、少なくとも１２週間、または少なくとも１００日間、または少なくとも１２０日間のように、処置後少なくとも４週間、継続する。一部の実施形態では、Ａ１ＡＴの投与は、ＨＣＴ処置の１、２、３、７、１０、もしくは１４日前またはＨＣＴ処置の１カ月、２カ月、もしくは３カ月前のように処置の前に始まり、次いで、処置後少なくとも４週間継続する。Ａ１ＡＴの投与はＨＣＴ処置の前に始まるので、一部の実施形態では、対象は、投与期間の開始時にＧＶＨＤ症状がない。
同様に、一部の実施形態では、ＨＣＴ処置後にａＧＶＨＤを発病する対象の個々のリスクについて、処置前に決定することはできない。
本明細書に包含されるのは、ＨＣＴ処置の前後の両方でＡ１ＡＴを投与する工程により、対象においてａＧＶＨＤの発症のリスクを低減する方法である。例えば、一部の実施形態では、Ａ１ＡＴの投与は、ＨＣＴ処置の１、２、または３日前に始まり、ＨＣＴ処置の後に続いて少なくとも８週間、少なくとも１２週間、または少なくとも１００日間、または少なくとも１２０日間のように、処置後少なくとも４週間、継続する。一部の実施形態では、Ａ１ＡＴの投与は、ＨＣＴ処置の１、２、３、７、１０、もしくは１４日前またはＨＣＴ処置の１カ月、２カ月、もしくは３カ月前のように処置の前に始まり、次いで、処置後少なくとも４週間継続する。Ａ１ＡＴの投与はＨＣＴ処置の前に始まるので、一部の実施形態では、対象は、投与期間の開始時にＧＶＨＤ症状がない。
同様に、一部の実施形態では、ＨＣＴ処置後にａＧＶＨＤを発病する対象の個々のリスクについて、処置前に決定することはできない。
【0057】
一部の実施形態では、対象は、以下のスケジュール：（ａ）ＨＣＴ処置の少なくとも１日前に、１２０、１３０、１４０、１５０、１６０、１７０、１８０、１９０、２００、２２０、２４０、２６０、２８０、または３００ｍｇ／ｋｇのような、Ａ１ＡＴ少なくとも１２０ｍｇ／ｋｇの用量を対象に投与する工程；および（ｂ）ＨＣＴの後に続いて少なくとも４週間、週に２回、Ａ１ＡＴ ９０、１００、１１０、１２０、１３０、１４０、１５０、１６０、１８０、または２００ｍｇ／ｋｇのような、Ａ１ＡＴ少なくとも９０ｍｇ／ｋｇの用量を対象に投与する工程、に従って、Ａ１ＡＴを投与される。一部の実施形態では、次いで、このレジメは、少なくともさらなる４週間、週に１回、Ａ１ＡＴ ９０、１００、１１０、１２０、１３０、１４０、１５０、１６０、１８０、または２００ｍｇ／ｋｇのような、Ａ１ＡＴ少なくとも９０ｍｇ／ｋｇの用量が後続する。この処置はまた、場合により、少なくとも１つの免疫抑制剤の投与も含むことができる。
【0058】
特定の投与スケジュールには、（ａ）ＨＣＴ処置の１日前に、Ａ１ＡＴ １２０ｍｇ／ｋｇの用量を対象に投与する工程；および（ｂ）ＨＣＴの後に続いて少なくとも４週間、週に２回、Ａ１ＡＴ ９０、１００、１１０、または１２０ｍｇ／ｋｇの用量を対象に投与し、場合により、続いて少なくともさらなる４週間、週に１回、Ａ１ＡＴ ９０、１００、１１０、または１２０ｍｇ／ｋｇの用量を投与する工程；ならびに（ａ）ＨＣＴ処置の１日前に、Ａ１ＡＴ １８０ｍｇ／ｋｇの用量を対象に投与する工程；および（ｂ）ＨＣＴ処置の後に続いて少なくとも４週間、週に２回、Ａ１ＡＴ １００、１１０、１２０、１３０、または１４０ｍｇ／ｋｇの用量を対象に投与し、場合により、続いて少なくともさらなる４週間、週に１回、Ａ１ＡＴ １００、１１０、１２０、１３０、または１４０ｍｇ／ｋｇの用量を投与する工程；ならびに（ａ）ＨＣＴ処置の１日前に、Ａ１ＡＴ １５０ｍｇ／ｋｇの用量を対象に投与する工程；および（ｂ）ＨＣＴ処置の後に続いて少なくとも４週間、週に２回、Ａ１ＡＴ ９０、１００、１１０、または１２０ｍｇ／ｋｇの用量を対象に投与し、場合により、続いて少なくともさらなる４週間、週に１回、Ａ１ＡＴ ９０、１００、１１０、または１２０ｍｇ／ｋｇの用量を投与する工程；ならびに（ａ）ＨＣＴ処置の１日前に、Ａ１ＡＴ １２０ｍｇ／ｋｇの用量を対象に投与する工程；および（ｂ）ＨＣＴの後に続いて少なくとも４週間、週に２回、Ａ１ＡＴ ９０ｍｇ／ｋｇの用量を対象に投与する工程；ならびに（ａ）ＨＣＴ処置の１日前に、Ａ１ＡＴ １２０ｍｇ／ｋｇの用量を対象に投与する工程；および（ｂ）ＨＣＴの後に続いて少なくとも４週間、週に２回、Ａ１ＡＴ ９０ｍｇ／ｋｇの用量を、対象に投与し、続いて少なくともさらなる４週間、週に１回、Ａ１ＡＴ ９０ｍｇ／ｋｇの用量を投与する工程；ならびに（ａ）ＨＣＴ処置の１日前に、Ａ１ＡＴ １５０ｍｇ／ｋｇの用量を対象に投与する工程；および（ｂ）ＨＣＴの後に続いて少なくとも４週間、週に２回、Ａ１ＡＴ １００ｍｇ／ｋｇの用量を対象に投与する工程；ならびに（ａ）ＨＣＴ処置の１日前に、Ａ１ＡＴ １５０ｍｇ／ｋｇの用量を対象に投与する工程；および（ｂ）ＨＣＴの後に続いて少なくとも４週間、週に２回、Ａ１ＡＴ １００ｍｇ／ｋｇの用量を、対象に投与し、続いて少なくともさらなる４週間、週に１回、Ａ１ＡＴ １００ｍｇ／ｋｇの用量を投与する工程；ならびに（ａ）ＨＣＴ処置の１日前に、Ａ１ＡＴ １８０ｍｇ／ｋｇの用量を対象に投与する工程；および（ｂ）ＨＣＴの後に続いて少なくとも４週間、週に２回、Ａ１ＡＴ １２０ｍｇ／ｋｇの用量を対象に投与する工程；ならびに（ａ）ＨＣＴ処置の１日前に、Ａ１ＡＴ １８０ｍｇ／ｋｇの用量を対象に投与する工程；および（ｂ）ＨＣＴの後に続いて少なくとも４週間、週に２回、Ａ１ＡＴ １２０ｍｇ／ｋｇの用量を、対象に投与し、続いて少なくともさらなる４週間、週に１回、Ａ１ＡＴ １２０ｍｇ／ｋｇの用量を投与する工程、が含まれる。これら上のスケジュールいずれも、少なくとも１つの免疫抑制剤と組み合わせて行うことができる。
【0059】
ＨＣＴの後に続いて投与される免疫抑制剤としては、現在のところＨＣＴの後に続いてａＧＶＨＤを治療するための第一選択療法であるプレドニゾン、メチルプレドニゾンまたはメチルプレドニゾロンのようなステロイド、ＧＩ管の病変が存在する場合投与することが可能であるブデソニドおよびベクロメタゾンのようなさらなるステロイドが挙げられ、ならびに、タクロリムス、シロリムス、およびシクロスポリン等のカルシニューリン阻害剤のようなその他の薬剤が挙げられるが、これらの薬剤は、場合によってはメトトレキセートと一緒に投与投することが可能である。ペントスタチン、ルキソリチニブ、ブレンブキシマブベドチン（抗ＣＤ３０抗体）、トシリズマブ（抗ＩＬ６Ｒ抗体）、ＩＬ６シグナル伝達阻害剤、ミコフェノール酸モフェチル（ＭＭＦ）、抗ＴＮＦ抗体、バシリキシマブ、ダクリズマブ、イノリモマブ、アレムツズマブ、エタネルセプト、インフリキシマブ、ロイコトリエンアンタゴニスト、ウマ抗リンパ球グロブリン（ＡＴＧ）のような抗リンパ球グロブリン、および／または間葉系幹細胞、のようなその他の治療法もまた、一部の実施形態では、Ａ１ＡＴと組み合わせて投与することができる。一部の実施形態では、対象に、Ａ１ＡＴとステロイドおよびトシリズマブのようなＩＬ６シグナル伝達阻害剤または
別のＩＬ６シグナル伝達阻害剤との組合せを投与することができる。一部の実施形態では、メチルプレドニゾンまたはメチルプレドニゾロンが投与される場合、これらは１～３ｍｇ／ｋｇ／日、または１～２ｍｇ／ｋｇ／日で投与される。
別のＩＬ６シグナル伝達阻害剤との組合せを投与することができる。一部の実施形態では、メチルプレドニゾンまたはメチルプレドニゾロンが投与される場合、これらは１～３ｍｇ／ｋｇ／日、または１～２ｍｇ／ｋｇ／日で投与される。
【0060】
一部の実施形態では、対象はまた、骨髄破壊的コンディショニングレジメンまたは強度減弱コンディショニングレジメンのようなコンディショニングレジメンを受けている場合もある。
【0061】
一部の実施形態では、ＨＣＴ処置は、（ａ）少なくとも１つのＨＬＡミスマッチがある血縁ドナー、または（ｂ）少なくとも１つのＨＬＡミスマッチがあるまたはない非血縁ドナー、由来の細胞を含む同種異系のＨＣＴ処置である。一部の実施形態では、ドナーは、１つのＨＬＡミスマッチがある血縁ドナーである。一部の実施形態では、ドナーは、ＨＬＡミスマッチのない非血縁ドナーである。一部の実施形態では、ドナーは、１つのＨＬＡミスマッチがある非血縁ドナーである。一部の実施形態では、ドナー細胞は、臍帯血由来ではない。一部の実施形態では、ドナー細胞は骨髄に由来する。一部の実施形態では、細胞は末梢血に由来する。
【0062】
一部の実施形態では、対象は、白血病、リンパ腫、または骨髄腫のような疾患または障害に罹患している。他の実施形態では、患者は、地中海貧血症、鎌状赤血球貧血、重症複合免疫不全症、再生不良性貧血、骨髄異形成症候群のような遺伝子性の造血障害に罹患している可能性がある。さらに、本明細書の実施形態では、患者は、同種異系のＨＣＴで治療が可能な、以下の疾患または障害のうちの１つまたはそれ以上に罹患している可能性がある：急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性リンパ芽球性白血病（ＣＬＬ）、骨髄増殖性障害、骨髄異形成症候群、多発性骨髄腫、非ホジキンリンパ腫、ホジキン病、再生不良性貧血、赤芽球癆、発作性夜間ヘモグロビン尿症、ファンコニー貧血、重症型地中海貧血、鎌状赤血球貧血、重症複合免疫不全症（ＳＣＩＤ）、ウィスコット－アルドリッチ症候群、血球貪食性リンパ組織球症（ＨＬＨ）、ムコ多糖症のような先天性代謝異常症、ゴーシェ病、異染性白質ジストロフィー、副腎白質ジストロフィー、表皮水疱症、重症先天性好中球減少症、シュワッフマン－ダイヤモンド症候群、ダイヤモンド－ブラックファン貧血、または白血球粘着不全症。
【0063】
一部の実施形態では、対象は、ＨＣＴの後に続いてステージＩＩＩまたはＩＶのａＧＶＨＤを発病するリスクに晒されている。
【0064】
一部の実施形態では、対象における中央値の血清Ａ１ＡＴレベルは、ＨＣＴ処置の当日で正常なヒトの生理学的レベルを上回り、ＨＣＴ処置後少なくとも２８日間、このレベルを依然として上回る。一部の実施形態では、対象におけるピークの血清Ａ１ＡＴレベルは、ＨＣＴ処置の当日で正常なヒト生理学的レベルを上回り、ＨＣＴ処置後少なくとも２８日間、このレベルを依然として上回る。遺伝子性の欠乏症がない対象におけるＡＡＴレベルは一般に、１．５～３．５ｍｇ／ｍＬの範囲であるが、ＡＡＴは急性期反応物質であるので、このレベルは、例えば、炎症に対して生理学的に応答して、少なくとも２倍またはさらにいっそう一時的に高まることができる。（ＳｉｌｖｅｒｍａｎおよびＳａｎｄｈａｕｓ、Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ．２００９年６月２５日；３６０（２６）：２７４９～５７頁。）一部の実施形態では、対象における中央値の血清Ａ１ＡＴレベルは、ＨＣＴ処置の当日でおよびＨＣＴ処置後少なくとも２８日間、２．５ｍｇ／ｍＬを依然として上回る。一部の実施形態では、対象におけるピークの血清Ａ１ＡＴレベルは、ＨＣＴ処置後少なくとも２８日間、２．５ｍｇ／ｍＬを依然として上回る。一部の実施形態では、対象における中央値の血清Ａ１ＡＴレベルは、ＨＣＴ処置の当日でおよびＨＣＴ処置後少なくとも２８日間、２．０ｍｇ／ｍＬを依然として上回る。一部の実施形態では、対象における
ピークの血清Ａ１ＡＴレベルは、ＨＣＴ処置後少なくとも２８日間、２．０ｍｇ／ｍＬを依然として上回る。一部の実施形態では、Ａ１ＡＴの投与は、対象における中央値の血清Ａ１ＡＴレベルがＨＣＴ処置の当日で３．０ｍｇ／ｍＬを上回り、ＨＣＴ処置後少なくとも２８日間、３．０ｍｇ／ｍＬを依然として上回るように行われる。一部の実施形態では、投与は、対象におけるピークの血清Ａ１ＡＴレベルがＨＣＴ処置の当日で３．０ｍｇ／ｍＬを上回り、ＨＣＴ処置後少なくとも２８日間、３．０ｍｇ／ｍＬを依然として上回るように行われる。一部の実施形態では、Ａ１ＡＴの投与は、対象における中央値の血清Ａ１ＡＴレベルがＨＣＴ処置の当日で３．５ｍｇ／ｍＬを上回り、ＨＣＴ処置後少なくとも２８日間、３．５ｍｇ／ｍＬを依然として上回るように行われる。一部の実施形態では、投与は、対象におけるピークの血清Ａ１ＡＴレベルがＨＣＴ処置の当日で３．５ｍｇ／ｍＬを上回り、ＨＣＴ処置後少なくとも２８日間、３．５ｍｇ／ｍＬを依然として上回るように行われる。一部の実施形態では、対象における中央値の血清Ａ１ＡＴレベルは、ＨＣＴ処置の当日でおよびＨＣＴ処置後少なくとも２８日間、４．０ｍｇ／ｍＬを依然として上回る。一部の実施形態では、対象におけるピークの血清Ａ１ＡＴレベルは、ＨＣＴ処置後少なくとも２８日間、４．０ｍｇ／ｍＬを依然として上回る。一部の実施形態では、対象における中央値の血清Ａ１ＡＴレベルは、ＨＣＴ処置の当日でおよびＨＣＴ処置後少なくとも２８日間、５．０ｍｇ／ｍＬを依然として上回る。一部の実施形態では、対象におけるピークの血清Ａ１ＡＴレベルは、ＨＣＴ処置後少なくとも２８日間、５．０ｍｇ／ｍＬを依然として上回る。
ピークの血清Ａ１ＡＴレベルは、ＨＣＴ処置後少なくとも２８日間、２．０ｍｇ／ｍＬを依然として上回る。一部の実施形態では、Ａ１ＡＴの投与は、対象における中央値の血清Ａ１ＡＴレベルがＨＣＴ処置の当日で３．０ｍｇ／ｍＬを上回り、ＨＣＴ処置後少なくとも２８日間、３．０ｍｇ／ｍＬを依然として上回るように行われる。一部の実施形態では、投与は、対象におけるピークの血清Ａ１ＡＴレベルがＨＣＴ処置の当日で３．０ｍｇ／ｍＬを上回り、ＨＣＴ処置後少なくとも２８日間、３．０ｍｇ／ｍＬを依然として上回るように行われる。一部の実施形態では、Ａ１ＡＴの投与は、対象における中央値の血清Ａ１ＡＴレベルがＨＣＴ処置の当日で３．５ｍｇ／ｍＬを上回り、ＨＣＴ処置後少なくとも２８日間、３．５ｍｇ／ｍＬを依然として上回るように行われる。一部の実施形態では、投与は、対象におけるピークの血清Ａ１ＡＴレベルがＨＣＴ処置の当日で３．５ｍｇ／ｍＬを上回り、ＨＣＴ処置後少なくとも２８日間、３．５ｍｇ／ｍＬを依然として上回るように行われる。一部の実施形態では、対象における中央値の血清Ａ１ＡＴレベルは、ＨＣＴ処置の当日でおよびＨＣＴ処置後少なくとも２８日間、４．０ｍｇ／ｍＬを依然として上回る。一部の実施形態では、対象におけるピークの血清Ａ１ＡＴレベルは、ＨＣＴ処置後少なくとも２８日間、４．０ｍｇ／ｍＬを依然として上回る。一部の実施形態では、対象における中央値の血清Ａ１ＡＴレベルは、ＨＣＴ処置の当日でおよびＨＣＴ処置後少なくとも２８日間、５．０ｍｇ／ｍＬを依然として上回る。一部の実施形態では、対象におけるピークの血清Ａ１ＡＴレベルは、ＨＣＴ処置後少なくとも２８日間、５．０ｍｇ／ｍＬを依然として上回る。
【0065】
一部の実施形態では、患者に与えられるＡ１ＡＴの投薬量レベルは、先に試験されている臨床対象の群において、２．５ｍｇ／ｍＬ、３．０ｍｇ／ｍＬ、３．５ｍｇ／ｍＬ、４．０ｍｇ／ｍＬ、４．５ｍｇ／ｍＬ、または５ｍｇ／ｍＬのような特定のしきい値以上または特定のしきい値と同等の平均または中央値のピーク血清Ａ１ＡＴレベルを提供するとわかっている投薬量レベル以上とするように、選択される。一部の実施形態では、プレＨＣＴおよびポストＨＣＴのＡ１ＡＴ投薬量は、先に試験されている臨床対象の群において、１．５ｍｇ／ｍＬより大きい、２．０ｍｇ／ｍＬより大きい、または１．５から３．５ｍｇ／ｍＬの間、もしくは２から４ｍｇ／ｍＬの間の全体的な平均または中央値の血清Ａ１ＡＴレベルを提供するとわかっている投薬量レベル以上とするように、設計されている。
【0066】
本明細書の他の方法では、プレＨＣＴおよびポストＨＣＴのＡ１ＡＴ投薬量は、ＨＣＴ処置の当日およびＨＣＴ処置後少なくとも２８日間の両方で、中央値の血清Ａ１ＡＴレベルが２．０ｍｇ／ｍＬを依然として上回ることを確実にするように、設計されている。例えば、一部の実施形態では、ＨＣＴ処置の後に続いてのＡ１ＡＴ投薬は、Ａ１ＡＴの中央値の血清レベルが処置後少なくとも２８日間、２．０ｍｇ／ｍＬを依然として上回る限り、毎日、２日毎、３日毎、７日毎、１０日毎、または１４日毎とすることができる。例を挙げると、一部の実施形態では、患者は、例えば、ａＧＶＨＤ症状を発病する結果として、Ａ１ＡＴのような血清タンパク質の枯渇を経験する場合がある。このような場合、ＨＣＴ処置の後に続いての投薬量レジメの一部は、ＨＣＴ処置の後に続いて正常なヒト血清レベルを上回る血清Ａ１ＡＴレベルを維持するように調整する必要があるかもしれない。他の場合では、Ａ１ＡＴレベルは比較的安定している可能性があり、その結果、処置の後に続いて頻度がより少ない投薬を使用することができる。例えば、一部の実施形態では、ＨＣＴ処置の後に続いてのＡ１ＡＴ投薬は、Ａ１ＡＴの中央値の血清レベルが処置後少なくとも２８日間、３．０ｍｇ／ｍＬを依然として上回る限り、毎日、２日毎、３日毎、７日毎、１０日毎、または１４日毎とすることができる。他の実施形態では、ＨＣＴ処置の後に続いてのＡ１ＡＴ投薬は、Ａ１ＡＴの中央値の血清レベルが処置後少なくとも２８日間、３．５ｍｇ／ｍＬを依然として上回る限り、毎日、２日毎、３日毎、７日毎、１０日毎、または１４日毎とすることができる。他の実施形態では、ＨＣＴ処置の後に続いてのＡ１ＡＴ投薬は、Ａ１ＡＴの中央値の血清レベルが処置後少なくとも２８日間、４．０ｍｇ
／ｍＬを依然として上回る限り、毎日、２日毎、３日毎、７日毎、１０日毎、または１４日毎とすることができる。他の実施形態では、ＨＣＴ処置の後に続いてのＡ１ＡＴ投薬は、Ａ１ＡＴの中央値の血清レベルが処置後少なくとも２８日間、５．０ｍｇ／ｍＬを依然として上回る限り、毎日、２日毎、３日毎、７日毎、１０日毎、または１４日毎とすることができる。
／ｍＬを依然として上回る限り、毎日、２日毎、３日毎、７日毎、１０日毎、または１４日毎とすることができる。他の実施形態では、ＨＣＴ処置の後に続いてのＡ１ＡＴ投薬は、Ａ１ＡＴの中央値の血清レベルが処置後少なくとも２８日間、５．０ｍｇ／ｍＬを依然として上回る限り、毎日、２日毎、３日毎、７日毎、１０日毎、または１４日毎とすることができる。
【0067】
本明細書の方法では、Ａ１ＡＴは、プールされたヒト血漿に由来してもよく、または組換えであってもよい。Ａ１ＡＴはまた、例えば、アルブミン、Ｆｃ、またはポリエチレングリコールの融合パートナーを含む融合タンパク質であってもよい。Ａ１ＡＴ－Ｆｃ融合タンパク質を含めて、ある特定のＡ１ＡＴ製品は、特許公開ＷＯ２０１３／１０６５８９、ＷＯ２００６／１３３４０３、米国特許第９，４５７，０７０号、米国特許第９，８８４，０９６号、およびＷＯ２０１３／００３６４１に記載されている。Ｐｒｏｌａｓｔｉｎ（登録商標）、Ｐｒｏｌａｓｔｉｎ（登録商標）Ｃ、Ｇｌａｓｓｉａ（登録商標）、Ａｒａｌａｓｔ（登録商標）、Ａｒａｌａｓｔ（登録商標）ＮＰ、Ｚｅｍａｉｒａ（登録商標）／Ｒｅｓｐｒｅｅｚａ（登録商標）、およびＡｌｆａｌａｓｔｉｎ（登録商標）（ＬＦＢ）を含めて、市販のいくつかの治療用Ａ１ＡＴ製品が利用可能である。
【0068】
Ａ１ＡＴおよびステロイドによる、ＨＣＴの後に続くａＧＶＨＤを治療する例示的方法
本明細書の開示はまた、例えば、ａＧＶＨＤの初期診断の際に、Ａ１ＡＴと少なくとも１つのステロイドとの組合せを用いて、ＨＣＴ処置の後に続くａＧＶＨＤを治療する方法を含む。急性ＧＶＨＤは、ＨＣＴ処置の完了から処置より１００日までの任意の時点で臨床的に診断することができる。遅発性ａＧＶＨＤは、ＨＣＴ後、１００日を超えて発生する場合もある。
本明細書の開示はまた、例えば、ａＧＶＨＤの初期診断の際に、Ａ１ＡＴと少なくとも１つのステロイドとの組合せを用いて、ＨＣＴ処置の後に続くａＧＶＨＤを治療する方法を含む。急性ＧＶＨＤは、ＨＣＴ処置の完了から処置より１００日までの任意の時点で臨床的に診断することができる。遅発性ａＧＶＨＤは、ＨＣＴ後、１００日を超えて発生する場合もある。
【0069】
少なくとも１つのステロイドは、例えば、プレドニゾン、メチルプレドニゾンまたはメチルプレドニゾロン、および／またはブデソニドまたはベクロメタゾンのような非吸収性経口ステロイドを含むことができる。Ａ１ＡＴは、ステロイド投与とともに、最初のａＧＶＨＤ診断の後に続いて少なくとも４週間、週に２回、例えば、Ａ１ＡＴ ９０、１００、１１０、１２０、１３０、１４０、１５０、１６０、１７０、１８０、２００、２２０、または２４０ｍｇ／ｋｇの用量で、投与することができる。一部の実施形態では、この週に２回のレジメは、ステロイド投与の継続とともに少なくともさらなる４週間、週１回、例えば、Ａ１ＡＴ ９０、１００、１１０、１２０、１３０、１４０、１５０、１６０、１８０、または２００ｍｇ／ｋｇの投与が後続する。一部の実施形態では、Ａ１ＡＴは、ステロイド投与とともに、最初のａＧＶＨＤ診断の後に続いて少なくとも４週間、週に２回、少なくとも９０ｍｇ／ｋｇの用量で、投与される。一部の実施形態では、Ａ１ＡＴは、ステロイド投与とともに、最初のａＧＶＨＤ診断の後に続いて少なくとも４週間、週に２回、少なくとも１００ｍｇ／ｋｇの用量で、投与される。一部の実施形態では、Ａ１ＡＴは、ステロイド投与とともに、最初のａＧＶＨＤ診断の後に続いて少なくとも４週間、週に２回、少なくとも１１０ｍｇ／ｋｇの用量で、投与される。一部の実施形態では、Ａ１ＡＴは、ステロイド投与とともに、最初のａＧＶＨＤ診断の後に続いて少なくとも４週間、週に２回、少なくとも１２０ｍｇ／ｋｇの用量で、投与される。一部の実施形態では、治療の第１の４週間後に少なくとも部分奏功（ＰＲ）である場合には、同じ投薬量レベルまたは低減した投薬量レベルのいずれかで投薬量の頻度を週１回に低減する。
【0070】
一部の実施形態では、患者の血液または血漿をモニタリングして、Ａ１ＡＴのピークの血清レベルが、Ａ１ＡＴ投与の第１の４週間（または２８日）にわたって依然として少なくとも３．５ｍｇ／ｍＬにあることを確実にし、ピークのＡ１ＡＴレベルがそのしきい値を下回る場合、Ａ１ＡＴのより高いまたはより多頻度の用量を投与することができる。一部の実施形態では、Ａ１ＡＴの第１の用量または第１の２回用量は、負荷量、すなわち、その後の用量よりも高い用量レベルとすることができる。一部の実施形態では、負荷量は
、例えば、Ａ１ＡＴ １２０、１３０、１４０、１５０、１６０、１８０、２００、または２２０ｍｇ／ｋｇとすることができる。一部の実施形態では、週に２回のＡ１ＡＴおよびステロイドの組合せは、８、１０、１２、１４、１６、もしくは１８週間、または６０、８０、１００、１２０、１４０、１６０、もしくは１８０日間のように、４週間より長い間、継続する。一部のかかる実施形態では、治療の第１の４週間後に少なくとも部分奏功（ＰＲ）である場合には、同じ投薬量レベルまたは低減した投薬量レベルのいずれかで、投薬量の頻度を週１回に低減する。一部のかかる実施形態では、少なくともＰＲである場合には、ステロイド投薬量の頻度もより長くし、および／またはステロイド投薬量を低減して、対象をＡ１ＡＴおよびステロイドから徐々にやめさせる。一部の実施形態では、全体的な治療レジメは、１００、１２０、１４０、１６０、または１８０日間続く。
、例えば、Ａ１ＡＴ １２０、１３０、１４０、１５０、１６０、１８０、２００、または２２０ｍｇ／ｋｇとすることができる。一部の実施形態では、週に２回のＡ１ＡＴおよびステロイドの組合せは、８、１０、１２、１４、１６、もしくは１８週間、または６０、８０、１００、１２０、１４０、１６０、もしくは１８０日間のように、４週間より長い間、継続する。一部のかかる実施形態では、治療の第１の４週間後に少なくとも部分奏功（ＰＲ）である場合には、同じ投薬量レベルまたは低減した投薬量レベルのいずれかで、投薬量の頻度を週１回に低減する。一部のかかる実施形態では、少なくともＰＲである場合には、ステロイド投薬量の頻度もより長くし、および／またはステロイド投薬量を低減して、対象をＡ１ＡＴおよびステロイドから徐々にやめさせる。一部の実施形態では、全体的な治療レジメは、１００、１２０、１４０、１６０、または１８０日間続く。
【0071】
一部の実施形態では、Ａ１ＡＴの患者のピークの血清レベルが、治療の第１の４週間（または２８日）にわたって少なくとも３．０ｍｇ／ｍＬのままである。一部の実施形態では、Ａ１ＡＴの患者のピークの血清レベルが、治療の第１の４週間（または２８日）の過程で３．０ｍｇ／ｍＬを下回る場合、Ａ１ＡＴの用量を、ピークの血清レベルが３．０ｍｇ／ｍＬを上回り続けるまで、高める。一部の実施形態では、Ａ１ＡＴのピークの血清レベルが、治療の第１の４週間（または２８日）にわたって少なくとも３．５ｍｇ／ｍＬのままである。一部の実施形態では、Ａ１ＡＴのピークの血清レベルが、治療の第１の４週間（または２８日）の過程で３．５ｍｇ／ｍＬを下回る場合、Ａ１ＡＴの用量を、ピークの血清レベルが３．５ｍｇ／ｍＬを上回り続けるまで、高める。一部の実施形態では、Ａ１ＡＴのピークの血清レベルが、治療の第１の４週間（または２８日）にわたって少なくとも４．０ｍｇ／ｍＬのままである。一部の実施形態では、Ａ１ＡＴのピークの血清レベルが、治療の第１の４週間（または２８日）の過程で４．０ｍｇ／ｍＬを下回る場合、Ａ１ＡＴの用量を、ピークの血清レベルが４．０ｍｇ／ｍＬを上回り続けるまで、高める。一部の実施形態では、Ａ１ＡＴのピークの血清レベルが、治療の第１の４週間（または２８日）にわたって少なくとも４．５ｍｇ／ｍＬのままである。一部の実施形態では、Ａ１ＡＴのピークの血清レベルが、治療の第１の４週間（または２８日）の過程で４．５ｍｇ／ｍＬを下回る場合、Ａ１ＡＴの用量を、ピークの血清レベルが４．５ｍｇ／ｍＬを上回り続けるまで、高める。一部の実施形態では、Ａ１ＡＴのピークの血清レベルが、治療の第１の４週間（または２８日）にわたって少なくとも５．０ｍｇ／ｍＬのままである。一部の実施形態では、Ａ１ＡＴのピークの血清レベルが、治療の第１の４週間（または２８日）の過程で５．０ｍｇ／ｍＬを下回る場合、Ａ１ＡＴの用量を、ピークの血清レベルが５．０ｍｇ／ｍＬを上回り続けるまで、高める。
【0072】
一部の実施形態では、患者に与えられるＡ１ＡＴの投薬量レベルは、先に試験されている臨床対象の群において、２．５ｍｇ／ｍＬ、３．０ｍｇ／ｍＬ、３．５ｍｇ／ｍＬ、４．０ｍｇ／ｍＬ、４．５ｍｇ／ｍＬ、または５ｍｇ／ｍＬのような特定のしきい値以上または特定のしきい値と同等の平均または中央値のピーク血清Ａ１ＡＴレベルを提供するとわかっている投薬量レベル以上とするように、選択される。一部の実施形態では、Ａ１ＡＴ投薬量は、先に試験されている臨床対象の群において、１．５ｍｇ／ｍＬより大きい、２．０ｍｇ／ｍＬより大きい、または１．５から３．５ｍｇ／ｍＬの間、もしくは２から４ｍｇ／ｍＬの間の全体的な平均または中央値の血清Ａ１ＡＴレベルを提供するとわかっている投薬量レベル以上とするように、設計されている。
【0073】
上のスケジュールのいずれも、少なくとも１つの免疫抑制剤の投与と組み合わせて行うことができる。ＨＣＴの後に続いて投与される免疫抑制剤としては、プレドニゾン、メチルプレドニゾン、メチルプレドニゾロン、ブデソニド、またはベクロメタゾンのような第２のステロイドが挙げられ、ならびにタクロリムス、シロリムス、およびシクロスポリン等のカルシニューリン阻害剤のようなその他の薬剤が挙げられ、これらの薬剤は、場合によってはメトトレキセートと一緒に投与投することが可能である。例えば、上のＡ１ＡＴ
投薬スケジュールは、ａＧＶＨＤの患者のグレードまたはステージおよび症状の場所とタイプ（例えば、ＧＩ管の病変が存在するか否か、または症状が主に皮膚に限局しているか否か）に基づいているステロイド治療プランに、加えることができる。例えば、ステージＩＩのａＧＶＨＤを呈する患者は、メチルプレドニゾロンのような全身性ステロイドで治療されることが多い。非吸収性経口ステロイドを、ＧＩ管の病変またはＧＩ管の感染の疑いが存在する場合には、局所療法として加えることができ、または全身性ステロイドの代わりとすることができる。対照的に、例えば肝臓またはＧＩ管の病変なくして斑点状丘疹としてほとんどが現れる可能性があるステージＩのａＧＶＨＤを呈する患者を、局所ステロイドまたは局所および全身性ステロイドの組合せで治療することができる。
投薬スケジュールは、ａＧＶＨＤの患者のグレードまたはステージおよび症状の場所とタイプ（例えば、ＧＩ管の病変が存在するか否か、または症状が主に皮膚に限局しているか否か）に基づいているステロイド治療プランに、加えることができる。例えば、ステージＩＩのａＧＶＨＤを呈する患者は、メチルプレドニゾロンのような全身性ステロイドで治療されることが多い。非吸収性経口ステロイドを、ＧＩ管の病変またはＧＩ管の感染の疑いが存在する場合には、局所療法として加えることができ、または全身性ステロイドの代わりとすることができる。対照的に、例えば肝臓またはＧＩ管の病変なくして斑点状丘疹としてほとんどが現れる可能性があるステージＩのａＧＶＨＤを呈する患者を、局所ステロイドまたは局所および全身性ステロイドの組合せで治療することができる。
【0074】
ステージＩＩ～ステージＩＶのａＧＶＨＤのステロイドレジメンには一般に、プレドニゾン、メチルプレドニゾン、メチルプレドニゾロンのような糖質コルチコイドによる治療、および／または、ブデソニドまたはベクロメタゾンのような非吸収性グルココルチコイドによる治療が伴うが、このようなものについてはＧＩ管の病変を有する患者向けにレジメンに加えることができまたはその他のステロイドの代わりとすることができる。しかし、経口ベクロメタゾンは、患者がサイトメガロウイルス（ＣＭＶ）大腸炎のようなＧＩ感染症を有するまたはかかる感染症の疑いがある場合、一般には与えられない。
【0075】
したがって、本明細書の方法では、少なくとも１つのステロイドは、例えば、単独でまたは組合せで投与される、プレドニゾン、メチルプレドニゾン、またはメチルプレドニゾロン、ブデソニドまたはベクロメタゾンを含むことができる。プレドニゾン、メチルプレドニゾン、またはメチルプレドニゾロンは、例えば、１～２．５ｍｇ／ｋｇ／日のような、１日あたり０．５から３．０ｍｇ／ｋｇの間の用量で投与することができる。例えば、プレドニゾンは、１日あたり１ｍｇ／ｋｇ、１．５ｍｇ／ｋｇ、２ｍｇ／ｋｇ、２．５ｍｇ／ｋｇ、もしくは３ｍｇ／ｋｇで、または、例えば、１日あたり２～２．５ｍｇ／ｋｇで、全身投与向けに投薬することができる。メチルプレドニゾロンは、１日あたり１～２０ｍｇ／ｋｇまたは１～１０ｍｇ／ｋｇのような中等～高投薬量の範囲で、または、１日当たり、０．５～３ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ、１．５ｍｇ／ｋｇ、２ｍｇ／ｋｇ、２．５ｍｇ／ｋｇ、もしくは３ｍｇ／ｋｇ、または１日当たり１．５～２．５ｍｇ／ｋｇのようなより中等な投薬量または用量範囲で、全身的に投薬することができる。一部の実施形態では、メチルプレドニゾロンは２ｍｇ／ｋｇ／日で投与することができる。一部の実施形態では、メチルプレドニゾロンは、１．５ｍｇ／ｋｇ／日で投与することができる。一部の実施形態では、メチルプレドニゾロンは、１ｍｇ／ｋｇ／日で投与することができる。ベクロメタゾンは、５～１０ｍｇ／日、または５ｍｇ／日、６ｍｇ／日、７ｍｇ／日、８ｍｇ／日、９ｍｇ／日、または１０ｍｇ／日のような投薬量で投与することができる。上記のように、４週間後に少なくとも部分奏功が達成されたら、ステロイドの投薬量および頻度を徐々に減らすことができる。
【0076】
ペントスタチン、ルキソリチニブ、ブレンブキシマブベドチン（抗ＣＤ３０抗体）、トシリズマブ（抗ＩＬ６Ｒ抗体）、ＩＬ６シグナル伝達阻害剤、ミコフェノール酸モフェチル（ＭＭＦ）、抗ＴＮＦ抗体、バシリキシマブ、ダクリズマブ、イノリモマブ、アレムツズマブ、エタネルセプト、インフリキシマブ、ロイコトリエンアンタゴニスト、ウマ抗リンパ球グロブリン（ＡＴＧ）のような抗リンパ球グロブリン、および／または間葉系幹細胞のような、他の療法を、一部の実施形態においてステロイドプラスＡ１ＡＴのレジメンに加えることもできる。一部の実施形態では、患者に、Ａ１ＡＴとステロイドとの組合せおよびトシリズマブのようなＩＬ６シグナル伝達阻害剤または別のＩＬ６シグナル伝達阻害剤を投与することができる。
【0077】
一部の実施形態では、対象はまた、骨髄破壊的コンディショニングレジメンまたは強度減弱コンディショニングレジメンのようなコンディショニングレジメンも受けている場合
がある。
がある。
【0078】
一部の実施形態では、ＨＣＴ処置は、（ａ）少なくとも１つのＨＬＡミスマッチがある血縁ドナー、または（ｂ）少なくとも１つのＨＬＡミスマッチがあるまたはない非血縁ドナー、由来の細胞を含む同種異系のＨＣＴ処置である。一部の実施形態では、ドナーは、１つのＨＬＡミスマッチがある血縁ドナーである。一部の実施形態では、ドナーは、ＨＬＡミスマッチのない非血縁ドナーである。一部の実施形態では、ドナーは、１つのＨＬＡミスマッチがある非血縁ドナーである。一部の実施形態では、ドナー細胞は、臍帯血由来ではない。一部の実施形態では、ドナー細胞は骨髄に由来する。一部の実施形態では、細胞は末梢血に由来する。
【0079】
一部の実施形態では、対象は、白血病、リンパ腫、または骨髄腫のような疾患または障害を患っている。他の実施形態では、患者は、地中海貧血症、鎌状赤血球貧血、重症複合免疫不全症、再生不良性貧血、骨髄異形成症候群のような遺伝子性の造血障害に罹患している可能性がある。さらに、本明細書の実施形態では、患者は、同種異系のＨＣＴで治療が可能な、以下の疾患または障害のうちの１つまたはそれ以上に罹患している可能性がある：急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性リンパ芽球性白血病（ＣＬＬ）、骨髄増殖性障害、骨髄異形成症候群、多発性骨髄腫、非ホジキンリンパ腫、ホジキン病、再生不良性貧血、赤芽球癆、発作性夜間ヘモグロビン尿症、ファンコニー貧血、重症型地中海貧血、鎌状赤血球貧血、重症複合免疫不全症（ＳＣＩＤ）、ウィスコット－アルドリッチ症候群、血球貪食性リンパ組織球症（ＨＬＨ）、ムコ多糖症のような先天性代謝異常症、ゴーシェ病、異染性白質ジストロフィー、副腎白質ジストロフィー、表皮水疱症、重症先天性好中球減少症、シュワッフマン－ダイヤモンド症候群、ダイヤモンド－ブラックファン貧血、または白血球粘着不全症。
【0080】
一部の実施形態では、対象は、ＨＣＴの後に続いてステージＩＩＩまたはＩＶのａＧＶＨＤを発病するリスクに晒されている。
【0081】
本明細書の方法では、Ａ１ＡＴは、プールされたヒト血漿に由来してもよく、または組換えであってもよい。Ａ１ＡＴはまた、例えば、アルブミン、Ｆｃ、またはポリエチレングリコールの融合パートナーを含む融合タンパク質であってもよい。Ｐｒｏｌａｓｔｉｎ（登録商標）、Ｇｌａｓｓｉａ（登録商標）、Ａｒａｌａｓｔ（登録商標）、およびＺｅｍａｉｒａ（登録商標）／Ｒｅｓｐｒｅｅｚａ（登録商標）を含めて、市販のいくつかの治療用Ａ１ＡＴ製品が利用可能である。
【実施例0082】
下に論議の実施例は、本発明の純粋に例示であることが意図されており、本発明をいかようにも限定するものと見なされるべきではない。実施例は、下の実験が全てであることまたは実行された唯一の実験であることを表すことを意図するものではない。使用した数値（例えば、量、温度等）に関しては正確を期すように努力したが、幾らかの実験誤差および偏差について考慮すべきである。特に記載がなければ、部は重量部であり、分子量は重量平均分子量であり、温度は摂氏度であり、圧力は大気圧であるかまたはこれに近い。
【0083】
実施例１：ＨＣＴレシピエントにおいて急性ＧＶＨＤの発症リスクを低減するための、Ａ１ＡＴの第２／３相非盲検臨床試験および二重盲検臨床試験
ＨＣＴレシピエントにおけるＡ１ＡＴに関するヒト治験を、２つのパーツで計画する、すなわち、２０人の患者からなる２つのコホート、コホート１および２に、特定の２つの投薬量レジメが与えられる非盲検部分、これに続いて、治験の非盲検部分において選択された投薬量レジメを使用して、１６０人の患者でのＡ１ＡＴ対プラセボの二重盲検プラセ
ボ対照治験、である。非盲検部分では、コホート１に、ＨＣＴ処置の１日前（－１日目）にＡ１ＡＴ（Ｚｅｍａｉｒａ（登録商標）／Ｒｅｓｐｒｅｅｚａ（登録商標））１２０ｍｇ／ｋｇを与え、次いで、２８日目まで週に２回、Ａ１ＡＴ ９０ｍｇ／ｋｇ、次いで、５６日目まで週１回、Ａ１ＡＴ ９０ｍｇ／ｋｇを与える。コホート２に、ＨＣＴ処置の１日前（－１日目）にＡ１ＡＴ（Ｚｅｍａｉｒａ（登録商標）／Ｒｅｓｐｒｅｅｚａ（登録商標））１８０ｍｇ／ｋｇを与え、次いで、２８日目まで週に２回、Ａ１ＡＴ １２０ｍｇ／ｋｇ、次いで、５６日目まで週１回、Ａ１ＡＴ １２０ｍｇ／ｋｇを与える。２つのコホートからのデータについては、すべての患者についてＨＣＴ処置の少なくとも１００日後にレビューし、治験の二重盲検部分の投薬量レジメについては、先にテストされたレジメに基づいて選択されることになる。これらの投薬量レジメによって、患者の中央値またはピークいずれかのＡ１ＡＴレベルが正常なヒト末梢血のＡ１ＡＴレベルを上回るように、十分なＡ１ＡＴを、ＨＣＴの前後の両方で与えることができる。
ＨＣＴレシピエントにおけるＡ１ＡＴに関するヒト治験を、２つのパーツで計画する、すなわち、２０人の患者からなる２つのコホート、コホート１および２に、特定の２つの投薬量レジメが与えられる非盲検部分、これに続いて、治験の非盲検部分において選択された投薬量レジメを使用して、１６０人の患者でのＡ１ＡＴ対プラセボの二重盲検プラセ
ボ対照治験、である。非盲検部分では、コホート１に、ＨＣＴ処置の１日前（－１日目）にＡ１ＡＴ（Ｚｅｍａｉｒａ（登録商標）／Ｒｅｓｐｒｅｅｚａ（登録商標））１２０ｍｇ／ｋｇを与え、次いで、２８日目まで週に２回、Ａ１ＡＴ ９０ｍｇ／ｋｇ、次いで、５６日目まで週１回、Ａ１ＡＴ ９０ｍｇ／ｋｇを与える。コホート２に、ＨＣＴ処置の１日前（－１日目）にＡ１ＡＴ（Ｚｅｍａｉｒａ（登録商標）／Ｒｅｓｐｒｅｅｚａ（登録商標））１８０ｍｇ／ｋｇを与え、次いで、２８日目まで週に２回、Ａ１ＡＴ １２０ｍｇ／ｋｇ、次いで、５６日目まで週１回、Ａ１ＡＴ １２０ｍｇ／ｋｇを与える。２つのコホートからのデータについては、すべての患者についてＨＣＴ処置の少なくとも１００日後にレビューし、治験の二重盲検部分の投薬量レジメについては、先にテストされたレジメに基づいて選択されることになる。これらの投薬量レジメによって、患者の中央値またはピークいずれかのＡ１ＡＴレベルが正常なヒト末梢血のＡ１ＡＴレベルを上回るように、十分なＡ１ＡＴを、ＨＣＴの前後の両方で与えることができる。
【0084】
治験向けに選択される患者は、非盲検部分については年齢が少なくとも１８歳、二重盲検部分については年齢が少なくとも１２歳、が必要である。治験は、骨髄破壊的コンディショニングレジメンを受けた患者に制限される。コンディショニングレジメンはａＧＶＨＤを発病するリスクに影響を与えることができるので、コンディショニングレジメンの変動を制限することは、結果を評価する助けとなり得る。患者はまた、ａ）１つまたは２つのＨＬＡミスマッチが存在する血縁ドナー（例えば、６／８または７／８）またはｂ）ＨＬＡマッチまたはミスマッチ（例えば、７／８）いずれかがある非血縁ドナー、のどちらかからＨＣＴを受ける必要がある。臍帯血移植を受けている患者は除外し、抗Ｔ細胞抗体療法を受けている患者、および以前にＨＣＴを受けたことがある患者も同様とする。
【0085】
患者はまた、Ａ１ＡＴまたはプラセボに加えて、タクロリムスおよびメトトレキセートの標準的な免疫抑制レジメンで治療されることになる。タクロリムスおよびメトトレキセートを受けている患者で観察されるａＧＶＨＤの率は、約４０～６０％である。（Ｍ．Ｊａｇａｓｉａら、Ｂｌｏｏｄ １１９（１）：２９６～３０７頁（２０１２）；Ｐａｖｌｅｔｉｃ＆Ｆｏｗｌｅｒ、２０１２。）治療レジメンにかかわらずａＧＶＨＤを発症する患者は、ステロイドでさらに治療することができる。治験の第２相では、ＧＶＨＤを発病するプラセボの患者およびステロイドで治療するがステロイド治療に抵抗性である患者は、非盲検となって、Ａ１ＡＴによるさらなる治療を受けることができる。
【0086】
治験の両パーツの主要評価項目は、ＨＣＴの後に続く１００日以内でのグレードＩＩ以上のａＧＶＨＤの頻度とする。患者のａＧＶＨＤは、本開示で先に提供した表１に従ってグレード付けする。副次的評価項目は、ＨＣＴの後に続く１００日以内でのグレードＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶそれぞれのａＧＶＨＤの頻度、ＨＣＴ後１８０日目および３６５日目での慢性ＧＶＨＤの発生率、２８日目、６０日目、１８０日目、および３６５日目での全身感染の発生率、非再発死亡までの日数、ならびに１８０日目および３６６日目での全死亡率、とする。その他の副次的評価項目には、１８０日目および３６５日目での原発性悪性腫瘍の再発の頻度、１８０日目および３６５日目での免疫抑制の中止の発生率、好中球の生着までの時間、Ａ１ＡＴによる治療に応答するステロイド抵抗性ａＧＶＨＤ（グレードＩＩ～ＩＶ）の２８日目での頻度、ステロイド抵抗性ａＧＶＨＤの対象の５６日目での全奏効率（ＯＲＲ）、関連有害事象の発生率、ならびにＡＵＣ、Ｃｍａｘ、トラフのような薬物動態パラメータ、が含まれる。
【0087】
実施例２：メチルプレドニゾロンと組み合わせた、ＨＣＴ後のハイリスクａＧＶＨＤの治療のためのＡ１ＡＴの第ＩＩＩ相治験
高リスクａＧＶＨＤについてＨＣＴ処置の後に続いて初期治療を必要とする患者に対して、Ａ１ＡＴプラスメチルプレドニゾロンまたはプラセボプラスメチルプレドニゾロンの第ＩＩＩ相、多施設無作為化プラセボ対照治験を計画する（次のＵＲＬ：ｈｔｔｐ：／／
ｗｗｗ（の後に続いて）ｚ（ドット）ｕｍｎ（ドット）ｅｄｕ（ドット）ＭＮＡｃｕｔｅＧＶＨＤＲｉｓｋＳｃｏｒｅでミネソタ標準に基づく臨床ハイリスクａＧＶＨＤの特性を参照されたい）。新たに診断された、同種異系のＨＣＴの後に続く高リスクａＧＶＨＤである成人（＞１２歳）の男性および非妊娠女性の患者を、治験に含める。しかし、Ａ１ＡＴはＩｇＡ欠損患者には禁忌である。
高リスクａＧＶＨＤについてＨＣＴ処置の後に続いて初期治療を必要とする患者に対して、Ａ１ＡＴプラスメチルプレドニゾロンまたはプラセボプラスメチルプレドニゾロンの第ＩＩＩ相、多施設無作為化プラセボ対照治験を計画する（次のＵＲＬ：ｈｔｔｐ：／／
ｗｗｗ（の後に続いて）ｚ（ドット）ｕｍｎ（ドット）ｅｄｕ（ドット）ＭＮＡｃｕｔｅＧＶＨＤＲｉｓｋＳｃｏｒｅでミネソタ標準に基づく臨床ハイリスクａＧＶＨＤの特性を参照されたい）。新たに診断された、同種異系のＨＣＴの後に続く高リスクａＧＶＨＤである成人（＞１２歳）の男性および非妊娠女性の患者を、治験に含める。しかし、Ａ１ＡＴはＩｇＡ欠損患者には禁忌である。
【0088】
ＨＣＴ後のａＧＶＨＤと新たに診断された患者は無作為化されて、メチルプレドニゾロン（ＭＰ）２ｍｇ／ｋｇ／日に加えて、週に２回、Ａ１ＡＴ（Ｚｅｍａｉｒａ（登録商標））１２０ｍｇ／ｋｇまたはプラセボを受けることになる。治療開始後２８日目に対象が応答する場合（完全奏効（ＣＲ）または部分奏効（ＰＲ）のいずれでも）、対象は、週１回、ＡＡＴによるさらなる４週間の治療を受けることができる。治療開始後２８日目に対象が応答する場合（ＣＲまたはＰＲのいずれでも）、対象はまたメチルプレドニゾロンに関して頻度がより少ない用量を受けることができる。患者は、６カ月（１８０日）の主要評価項目までフォローアップが継続することになる。患者は、ＧＶＨＤについて、８週間まで（治療時）、次いで、最低２週間毎に１２週間まで（１２０日）、次いで、毎月で６カ月の評価項目まで評価されることになる。治験には治療群あたり５５人で１１０人の患者が含まれることになる。
【0089】
本治験の場合、Ａ１ＡＴ（Ｚｅｍａｉｒａ（登録商標））を、Ｉｇバイアル中の滅菌、白色凍結乾燥粉末として供給し、５０ｍｇ／ｍＬでの注射向けに滅菌水中で再構成する。市販のアルブミン製品であるプラセボ製品（ＡｌｂｕＲＸ（登録商標）５）を、５％デキストロース中の１．２％アルブミン溶液に同様に希釈するが、これは、５０ｍｇ／ｍＬでのＡ１ＡＴ溶液と視覚的にマッチすることが実証されたものである。非盲検の薬剤師が２つの溶液を調製する。
【0090】
Ａ１ＡＴは、週に２回、１２０ｍｇ／ｋｇで投薬され、続いて、場合により、第１の４週間（２８日）後に週１回投薬する。用量モデリングが予測するところでは、週に２回の用量１２０ｍｇ／ｍＬによって血漿Ａ１ＡＴレベル少なくとも３．５ｍｇ／ｍＬが得られるはずであり、これは、ＧＶＨＤの炎症プロセスを減弱するのに十分であるとすることができる。投薬によって、３．５ｍｇ／ｍＬ以上の標的とされた定常状態ＡＡＴレベルを達成することが図られている。
【0091】
研究評価には、安全性、臨床活動、薬物動態、および薬力学の評価が含まれる。臨床評価には、例えば、皮膚発疹、下痢、嘔吐、および吐き気のような胃腸管症状、ならびに肝機能の評価を含めて、ＧＶＨＤ症状のスコアリングが含まれる。
【0092】
治験の第１の目的には、新たに診断されたＧＶＨＤの患者においてＭＰと組み合わせたＡ１ＡＴの効能を評価することが含まれる。第２の目的には、新たに診断されたＧＶＨＤ患者の治療におけるＡ１ＡＴの安全性を評価することおよび薬物動態プロファイルを評価することが含まれる。主要評価項目には、治療開始後の２８日目での全奏効率（ＯＲＲ）、完全奏効（ＣＲ）、および部分奏効（ＰＲ）が含まれ、ならびに、標準のケアＭＰ治療と組み合わせたプラセボと比較した、Ａ１ＡＴを受けている新たに診断されたＧＶＨＤの患者における、ケアのＭＰ標準と比較して６カ月目で無ＧＶＨ無再発生存（ＧＲＦＳ）が２５％上昇するような、６カ月目でのＧＲＦＳが含まれる。さらなる評価項目には、１８０日目での非再発死亡率、１８０日目までの原発性悪性腫瘍の再発の発生率、薬物動態パラメータ、１００日目および１８０日目での慢性ＧＶＨＤの発生率、２８日目、６０日目および１８０日目での免疫抑制中止の発生率、２８日目、６０日目および１８０日目での全身感染の発生率、および関連する有害事象の発生率、が含まれる。
【手続補正書】
【提出日】2023-10-31
【手続補正1】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項1】
造血細胞移植（ＨＣＴ）を受けている対象において急性移植片対宿主病（ａＧＶＨＤ）の発症のリスクを低減する方法であって、以下のスケジュール：
（ａ）ＨＣＴ処置の少なくとも１日前に、アルファ－１アンチトリプシン（Ａ１ＡＴ）少なくとも１２０ｍｇ／ｋｇの用量を対象に投与する工程；および
（ｂ）ＨＣＴの後に続いて少なくとも４週間、週に２回、Ａ１ＡＴ少なくとも９０ｍｇ／ｋｇの用量を対象に投与し、場合により、続いて少なくともさらなる４週間、週に１回、Ａ１ＡＴ少なくとも９０ｍｇ／ｋｇの用量を投与する工程、
に従い、
場合により少なくとも１つの免疫抑制剤と組み合わせて、Ａ１ＡＴを投与する工程を含む、
前記方法。
（ａ）ＨＣＴ処置の少なくとも１日前に、アルファ－１アンチトリプシン（Ａ１ＡＴ）少なくとも１２０ｍｇ／ｋｇの用量を対象に投与する工程；および
（ｂ）ＨＣＴの後に続いて少なくとも４週間、週に２回、Ａ１ＡＴ少なくとも９０ｍｇ／ｋｇの用量を対象に投与し、場合により、続いて少なくともさらなる４週間、週に１回、Ａ１ＡＴ少なくとも９０ｍｇ／ｋｇの用量を投与する工程、
に従い、
場合により少なくとも１つの免疫抑制剤と組み合わせて、Ａ１ＡＴを投与する工程を含む、
前記方法。
【外国語明細書】