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特開2024-119854β－リン酸三カルシウム結合配列を含むポリペプチドとその使用
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公開特許公報(A)
(11)【公開番号】P2024119854
(43)【公開日】2024-09-03
(54)【発明の名称】β－リン酸三カルシウム結合配列を含むポリペプチドとその使用
(51)【国際特許分類】
C07K 19/00 20060101AFI20240827BHJP
C07K 14/475 20060101ALN20240827BHJP
C07K 7/08 20060101ALN20240827BHJP
A61K 38/17 20060101ALN20240827BHJP
A61P 19/08 20060101ALN20240827BHJP
A61K 47/02 20060101ALN20240827BHJP
【ＦＩ】
C07K19/00 ZNA
C07K19/00
C07K14/475
C07K7/08
A61K38/17
A61P19/08
A61K47/02
【審査請求】有
【請求項の数】12
【出願形態】ＯＬ
【外国語出願】
(21)【出願番号】P 2024083592
(22)【出願日】2024-05-22
(62)【分割の表示】P 2021518768の分割
【原出願日】2019-10-11
(31)【優先権主張番号】62/744,941
(32)【優先日】2018-10-12
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(71)【出願人】
【識別番号】520351185
【氏名又は名称】セラダプティブ インク
(74)【代理人】
【識別番号】110003797
【氏名又は名称】弁理士法人清原国際特許事務所
(72)【発明者】
【氏名】アルバレス，ルイス
(57)【要約】 （修正有）
【課題】骨の治癒を大いに改善し、組織再成長を早めることができる組成物を提供する。
【解決手段】キメラポリペプチドであって、（ｉ）１つ以上のβ－リン酸三カルシウム（β－ＴＣＰ）結合配列であって、該１つ以上のβ－ＴＣＰ結合配列のうち少なくとも１つが、特定の配列からなる群から選択される、β－ＴＣＰ結合配列と、（ｉｉ）哺乳動物成長因子とを含む、キメラポリペプチド、並びに前記キメラポリペプチドを含む組成物が提供される。
【選択図】図１Ａ
【解決手段】キメラポリペプチドであって、（ｉ）１つ以上のβ－リン酸三カルシウム（β－ＴＣＰ）結合配列であって、該１つ以上のβ－ＴＣＰ結合配列のうち少なくとも１つが、特定の配列からなる群から選択される、β－ＴＣＰ結合配列と、（ｉｉ）哺乳動物成長因子とを含む、キメラポリペプチド、並びに前記キメラポリペプチドを含む組成物が提供される。
【選択図】図１Ａ
【特許請求の範囲】
【請求項1】
キメラポリペプチドであって、
（ｉ）１つ以上のβ－リン酸三カルシウム（β－ＴＣＰ）結合配列であって、該１つ以上のβ－ＴＣＰ結合配列のうち少なくとも１つが、ＶＩＧＥＳＴＨＨＲＰＷＳ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２）、ＬＩＡＤＳＴＨＨＳＰＷＴ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３）、ＩＬＡＥＳＴＨＨＫＰＷＴ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４）、ＩＬＡＥＴＴＨＨＲＰＷＳ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５）、ＩＩＧＥＳＳＨＨＫＰＦＴ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６）、ＧＬＧＤＴＴＨＨＲＰＷＧ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７）、ＶＬＧＤＴＴＨＨＫＰＷＴ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８）、ＩＶＡＤＳＴＨＨＲＰＷＴ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９）、ＳＴＡＤＴＳＨＨＲＰＳ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１０）、ＴＳＧＧＥＳＴＨＨＲＰＳ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１１）、ＴＳＧＧＥＳＳＨＨＫＰＳ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２）、ＴＧＳＧＤＳＳＨＨＲＰＳ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１３）、ＧＳＳＧＥＳＴＨＨＫＰＳＴ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４）、ＶＧＡＤＳＴＨＨＲＰＶＴ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１５）、ＧＡＡＤＴＴＨＨＲＰＶＴ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１６）、ＡＧＡＤＴＴＨＨＲＰＶＴ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１７）、ＧＧＡＤＴＴＨＨＲＰＡＴ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１８）、およびＧＧＡＤＴＴＨＨＲＰＧＴ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１９）からなる群から選択される、β－ＴＣＰ結合配列と、
（ｉｉ）哺乳動物成長因子と
を含む、キメラポリペプチド。
（ｉ）１つ以上のβ－リン酸三カルシウム（β－ＴＣＰ）結合配列であって、該１つ以上のβ－ＴＣＰ結合配列のうち少なくとも１つが、ＶＩＧＥＳＴＨＨＲＰＷＳ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２）、ＬＩＡＤＳＴＨＨＳＰＷＴ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３）、ＩＬＡＥＳＴＨＨＫＰＷＴ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４）、ＩＬＡＥＴＴＨＨＲＰＷＳ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５）、ＩＩＧＥＳＳＨＨＫＰＦＴ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６）、ＧＬＧＤＴＴＨＨＲＰＷＧ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７）、ＶＬＧＤＴＴＨＨＫＰＷＴ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８）、ＩＶＡＤＳＴＨＨＲＰＷＴ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９）、ＳＴＡＤＴＳＨＨＲＰＳ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１０）、ＴＳＧＧＥＳＴＨＨＲＰＳ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１１）、ＴＳＧＧＥＳＳＨＨＫＰＳ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２）、ＴＧＳＧＤＳＳＨＨＲＰＳ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１３）、ＧＳＳＧＥＳＴＨＨＫＰＳＴ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４）、ＶＧＡＤＳＴＨＨＲＰＶＴ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１５）、ＧＡＡＤＴＴＨＨＲＰＶＴ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１６）、ＡＧＡＤＴＴＨＨＲＰＶＴ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１７）、ＧＧＡＤＴＴＨＨＲＰＡＴ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１８）、およびＧＧＡＤＴＴＨＨＲＰＧＴ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１９）からなる群から選択される、β－ＴＣＰ結合配列と、
（ｉｉ）哺乳動物成長因子と
を含む、キメラポリペプチド。
【請求項2】
前記キメラポリペプチドが２つ以上のβ－ＴＣＰ結合配列を含む、請求項１に記載のキメラポリペプチド。
【請求項3】
前記２つ以上のβ－ＴＣＰ結合配列の隣り合う対はそれぞれ、互いに直接隣接する、請求項２に記載のキメラポリペプチド。
【請求項4】
前記２つ以上のβ－ＴＣＰ結合配列の隣り合う対はそれぞれ、リンカー配列により分けられる、請求項２に記載のキメラポリペプチド。
【請求項5】
前記キメラポリペプチドが少なくとも２つの異なるβ－ＴＣＰ結合配列を含む、請求項２に記載のキメラポリペプチド。
【請求項6】
前記キメラポリペプチドが同じβ－ＴＣＰ結合配列のコピーを２つ以上含む、請求項２に記載のキメラポリペプチド。
【請求項7】
２つ以上のβ－ＴＣＰ結合配列の少なくとも１つは、ＬＬＡＤＴＴＨＨＲＰＷＴ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１）またはＧＱＶＬＰＴＴＴＰＳＳＰ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１９）である、請求項５に記載のキメラポリペプチド。
【請求項8】
前記少なくとも２つの異なるβ－ＴＣＰ結合配列がＬＬＡＤＴＴＨＨＲＰＷＴ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１）とＶＩＧＥＳＴＨＨＲＰＷＳ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２）を含む、請求項５に記載のキメラポリペプチド。
【請求項9】
前記キメラポリペプチドがＬＬＡＤＴＴＨＨＲＰＷＴＶＩＧＥＳＴＨＨＲＰＷＳ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２０）の配列を含む、請求項８に記載のキメラポリペプチド。
【請求項10】
前記少なくとも２つの異なるβ－ＴＣＰ結合配列が、ＬＬＡＤＴＴＨＨＲＰＷＴ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１）、ＶＩＧＥＳＴＨＨＲＰＷＳ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２）、およびＩＩＧＥＳＳＨＨＫＰＦＴ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６）を含む、請求項５に記載のキメラポリペプチド。
【請求項11】
前記キメラポリペプチドがＬＬＡＤＴＴＨＨＲＰＷＴＶＩＧＥＳＴＨＨＲＰＷＳＩＩＧＥＳＳＨＨＫＰＦＴ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２１）の配列を含む、請求項１０に記載のキメラポリペプチド。
【請求項12】
前記少なくとも２つの異なるβ－ＴＣＰ結合配列が、ＬＬＡＤＴＴＨＨＲＰＷＴ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１）、ＶＩＧＥＳＴＨＨＲＰＷＳ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２）、ＩＩＧＥＳＳＨＨＫＰＦＴ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６）、ＧＬＧＤＴＴＨＨＲＰＷＧ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７）、およびＩＬＡＥＳＴＨＨＫＰＷＴ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４）を含む、請求項５に記載のキメラポリペプチド。
【請求項13】
前記キメラポリペプチドがＬＬＡＤＴＴＨＨＲＰＷＴＶＩＧＥＳＴＨＨＲＰＷＳＩＩＧＥＳＳＨＨＫＰＦＴＧＬＧＤＴＴＨＨＲＰＷＧＩＬＡＥＳＴＨＨＫＰＷＴ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２２）の配列を含む、請求項１２に記載のキメラポリペプチド。
【請求項14】
少なくとも２つのβ－ＴＣＰ結合配列が、ＬＬＡＤＴＴＨＨＲＰＷＴ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１）とＩＬＡＥＳＴＨＨＫＰＷＴ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４）を含む、請求項５に記載のキメラポリペプチド。
【請求項15】
前記キメラポリペプチドが、配列ＬＬＡＤＴＴＨＨＲＰＷＴＩＬＡＥＳＴＨＨＫＰＷＴ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２３）のコピーを少なくとも１つ含む、請求項１４に記載のキメラポリペプチド。
【請求項16】
前記キメラポリペプチドが、ＬＬＡＤＴＴＨＨＲＰＷＴＩＬＡＥＳＴＨＨＫＰＷＴＬＬＡＤＴＴＨＨＲＰＷＴＩＬＡＥＳＴＨＨＫＰＷＴＬＬＡＤＴＴＨＨＲＰＷＴ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２４）の配列を含む、請求項１５に記載のキメラポリペプチド。
【請求項17】
前記少なくとも２つのβ－ＴＣＰ結合配列が、ＬＬＡＤＴＴＨＨＲＰＷＴ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１）とＧＬＧＤＴＴＨＨＲＰＷＧ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７）を含む、請求項５に記載のキメラポリペプチド。
【請求項18】
前記キメラポリペプチドがＬＬＡＤＴＴＨＨＲＰＷＴＧＬＧＤＴＴＨＨＲＰＷＧ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２５）の配列のコピーを少なくとも１つ含む、請求項１７に記載のキメラポリペプチド。
【請求項19】
前記キメラポリペプチドがＬＬＡＤＴＴＨＨＲＰＷＴＧＬＧＤＴＴＨＨＲＰＷＧＬＬＡＤＴＴＨＨＲＰＷＴ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２６）の配列を含む、請求項１８に記載のキメラポリペプチド。
【請求項20】
前記キメラポリペプチドがＬＬＡＤＴＴＨＨＲＰＷＴＧＬＧＤＴＴＨＨＲＰＷＧＬＬＡＤＴＴＨＨＲＰＷＴＧＬＧＤＴＴＨＨＲＰＷＧＬＬＡＤＴＴＨＨＲＰＷＴ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２７）の配列を含む、請求項１８に記載のキメラポリペプチド。
【請求項21】
前記キメラポリペプチドがＬＬＡＤＴＴＨＨＲＰＷＴＧＬＧＤＴＴＨＨＲＰＷＧＬＬＡＤＴＴＨＨＲＰＷＴＧＬＧＤＴＴＨＨＲＰＷＧＬＬＡＤＴＴＨＨＲＰＷＴＧＬＧＤＴＴＨＨＲＰＷＧＬＬＡＤＴＴＨＨＲＰＷＴ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２８）の配列を含む、請求項１８に記載のキメラポリペプチド。
【請求項22】
前記少なくとも２つのβ－ＴＣＰ結合配列が、ＳＴＡＤＴＳＨＨＲＰＳ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１０）、ＴＳＧＧＥＳＴＨＨＲＰＳ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１１）、ＴＳＧＧＥＳＳＨＨＫＰＳ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２）、ＴＧＳＧＤＳＳＨＨＲＰＳ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１３）、およびＧＳＳＧＥＳＴＨＨＫＰＳＴ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４）を含む、請求項５に記載のキメラポリペプチド。
【請求項23】
前記キメラポリペプチドがＳＴＡＤＴＳＨＨＲＰＳＴＳＧＧＥＳＴＨＨＲＰＳＴＳＧＧＥＳＳＨＨＫＰＳＴＧＳＧＤＳＳＨＨＲＰＳＧＳＳＧＥＳＴＨＨＫＰＳＴ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２９）の配列を含む、請求項２２に記載のキメラポリペプチド。
【請求項24】
前記少なくとも２つのβ－ＴＣＰ結合配列が、ＶＧＡＤＳＴＨＨＲＰＶＴ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１５）、ＧＡＡＤＴＴＨＨＲＰＶＴ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１６）、ＡＧＡＤＴＴＨＨＲＰＶＴ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１７）、ＧＧＡＤＴＴＨＨＲＰＡＴ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１８）、およびＧＧＡＤＴＴＨＨＲＰＧＴ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１９）を含む、請求項５に記載のキメラポリペプチド。
【請求項25】
前記キメラポリペプチドがＶＧＡＤＳＴＨＨＲＰＶＴＧＡＡＤＴＴＨＨＲＰＶＴＡＧＡＤＴＴＨＨＲＰＶＴＧＧＡＤＴＴＨＨＲＰＡＴＧＧＡＤＴＴＨＨＲＰＧＴ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３０）の配列を含む、請求項２４に記載のキメラポリペプチド。
【請求項26】
前記少なくとも２つの異なるβ－ＴＣＰ結合配列が、ＳＴＡＤＴＳＨＨＲＰＳ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１０）、ＬＬＡＤＴＴＨＨＲＰＷＴ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１）、ＴＳＧＧＥＳＴＨＨＲＰＳ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１１）、ＶＧＡＤＳＴＨＨＲＰＶＴ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１５）、ＴＳＧＧＥＳＳＨＨＫＰＳ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２）、ＧＡＡＤＴＴＨＨＲＰＶＴ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１６）、ＴＧＳＧＤＳＳＨＨＲＰＳ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１３）、ＧＳＳＧＥＳＴＨＨＫＰＳ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４）、およびＴＧＧＡＤＴＴＨＨＲＰＡＴ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１８）を含む、請求項５に記載のキメラポリペプチド。
【請求項27】
前記キメラポリペプチドがＳＴＡＤＴＳＨＨＲＰＳＬＬＡＤＴＴＨＨＲＰＷＴＴＳＧＧＥＳＴＨＨＲＰＳＶＧＡＤＳＴＨＨＲＰＶＴＴＳＧＧＥＳＳＨＨＫＰＳＧＡＡＤＴＴＨＨＲＰＶＴＴＧＳＧＤＳＳＨＨＲＰＳＧＳＳＧＥＳＴＨＨＫＰＳＴＧＧＡＤＴＴＨＨＲＰＡＴ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３１）の配列を含む、請求項２６に記載のキメラポリペプチド。
【請求項28】
前記哺乳動物成長因子が、上皮成長因子（ＥＧＦ）、血小板由来成長因子（ＰＤＧＦ）、インスリン様成長因子（ＩＧＦ－１）、線維芽細胞成長因子（ＦＧＦ）、線維芽細胞成長因子２（ＦＧＦ２）、線維芽細胞成長因子１８（ＦＧＦ１８）、形質転換増殖因子α（ＴＧＦ－α）、形質転換増殖因子β（ＴＧＦ－β）、形質転換増殖因子β１（ＴＧＦ－β１）、形質転換増殖因子β３（ＴＧＦ－β３）、骨形成タンパク質１（ＯＰ－１）、骨形成タンパク質２（ＯＰ－２）、骨形成タンパク質３（ＯＰ－３）、骨形成タンパク質２（ＢＭＰ－２）、骨形成タンパク質３（ＢＭＰ－３）、骨形成タンパク質４（ＢＭＰ－４）、骨形成タンパク質５（ＢＭＰ－５）、骨形成タンパク質６（ＢＭＰ－６）、骨形成タンパク質７（ＢＭＰ－７）、骨形成タンパク質（ＢＭＰ－９）、骨形成タンパク質１０（ＢＭＰ－１０）、骨形成タンパク質１１（ＢＭＰ－１１）、骨形成タンパク質１２（ＢＭＰ－１２）、骨形成タンパク質１３（ＢＭＰ－１３）、骨形成タンパク質１５（ＢＭＰ－１５）、象牙質リンタンパク質（ＤＰＰ）、植物関連成長因子（Ｖｇｒ）、増殖分化因子１（ＧＤＦ－１）、増殖分化因子３（ＧＤＦ－３）、増殖分化因子５（ＧＤＦ－５）、増殖分化因子６（ＧＤＦ－６）、増殖分化因子７（ＧＤＦ－７）、増殖分化因子８（ＧＤＦ８）、増殖分化因子１１（ＧＤＦ１１）、増殖分化因子１５（ＧＤＦ１５）、血管上皮成長因子（ＶＥＧＦ）、ヒアルロン酸結合タンパク質（ＨＡＢＰ）、コラーゲン結合タンパク質（ＣＢＰ）、線維芽細胞成長因子１８（ＦＧＦ－１８）、角化細胞成長因子（ＫＧＦ）、腫瘍壊死因子α（ＴＮＦα）、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）関連アポトーシス誘導リガンド（ＴＲＡＩＬ）、ｗｎｔファミリーメンバー１（ＷＮＴ１）、ｗｎｔファミリーメンバー２（ＷＮＴ２）、ｗｎｔファミリーメンバー２Ｂ（ＷＮＴ２Ｂ）、ｗｎｔファミリーメンバー３（ＷＮＴ３）、ｗｎｔファミリーメンバー３Ａ（ＷＮＴ３Ａ）、ｗｎｔファミリーメンバー４（ＷＮＴ４）、ｗｎｔファミリーメンバー５Ａ（ＷＮＴ５Ａ）、ｗｎｔファミリーメンバー５Ｂ（ＷＮＴ５Ｂ）、ｗｎｔファミリーメンバー６（ＷＮＴ６）、ｗｎｔファミリーメンバー７Ａ（ＷＮＴ７Ａ）、ｗｎｔファミリーメンバー７Ｂ（ＷＮＴ７Ｂ）、ｗｎｔファミリーメンバー８Ａ（ＷＮＴ８Ａ）、ｗｎｔファミリーメンバー８Ｂ（ＷＮＴ８Ｂ）、ｗｎｔファミリーメンバー９Ａ（ＷＮＴ９Ａ）、ｗｎｔファミリーメンバー９Ｂ（ＷＮＴ９Ｂ）、ｗｎｔファミリーメンバー１０Ａ（ＷＮＴ１０Ａ）、ｗｎｔファミリーメンバー１０Ｂ（ＷＮＴ１０Ｂ）、ｗｎｔファミリーメンバー１１（ＷＮＴ１１）、およびｗｎｔファミリーメンバー１６（ＷＮＴ１６）からなる群から選択される、請求項１から２７のいずれか１つに記載のキメラポリペプチド。
【請求項29】
前記哺乳動物成長因子がＢＭＰ－２である、請求項２８に記載のキメラポリペプチド。
【請求項30】
前記ＢＭＰ－２が、ＭＶＡＧＴＲＣＬＬＡＬＬＬＰＱＶＬＬＧＧＡＡＧＬＶＰＥＬＧＲＲＫＦＡＡＡＳＳＧＲＰＳＳＱＰＳＤＥＶＬＳＥＦＥＬＲＬＬＳＭＦＧＬＫＱＲＰＴＰＳＲＤＡＶＶＰＰＹＭＬＤＬＹＲＲＨＳＧＱＰＧＳＰＡＰＤＨＲＬＥＲＡＡＳＲＡＮＴＶＲＳＦＨＨＥＥＳＬＥＥＬＰＥＴＳＧＫＴＴＲＲＦＦＦＮＬＳＳＩＰＴＥＥＦＩＴＳＡＥＬＱＶＦＲＥＱＭＱＤＡＬＧＮＮＳＳＦＨＨＲＩＮＩＹＥＩＩＫＰＡＴＡＮＳＫＦＰＶＴＲＬＬＤＴＲＬＶＮＱＮＡＳＲＷＥＳＦＤＶＴＰＡＶＭＲＷＴＡＱＧＨＡＮＨＧＦＶＶＥＶＡＨＬＥＥＫＱＧＶＳＫＲＨＶＲＩＳＲＳＬＨＱＤＥＨＳＷＳＱＩＲＰＬＬＶＴＦＧＨＤＧＫＧＨＰＬＨＫＲＥＫＲＱＡＫＨＫＱＲＫＲＬＫＳＳＣＫＲＨＰＬＹＶＤＦＳＤＶＧＷＮＤＷＩＶＡＰＰＧＹＨＡＦＹＣＨＧＥＣＰＦＰＬＡＤＨＬＮＳＴＮＨＡＩＶＱＴＬＶＮＳＶＮＳＫＩＰＫＡＣＣＶＰＴＥＬＳＡＩＳＭＬＹＬＤＥＮＥＫＶＶＬＫＮＹＱＤＭＶＶＥＧＣＧＣＲ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３２）のアミノ酸配列を含む、請求項２９に記載のキメラポリペプチド。
【請求項31】
前記ＢＭＰ－２がＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３２のアミノ酸からなる、請求項３０に記載のキメラポリペプチド。
【請求項32】
前記キメラポリペプチドがさらに、β－ＴＣＰ結合配列の隣り合う対と前記哺乳動物成長因子との間にリンカー配列を含む、請求項１から３１のいずれか１つに記載のキメラポリペプチド。
【請求項33】
前記リンカー配列がＴＧＧＳＧＥＧＧＴＧＡＳＴＧＧＳＡＧＴＧＧＳＧＧＴＴＳＧＥＡＧＧＳＳＧＡＧ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３３）を含む、請求項３２に記載のキメラポリペプチド。
【請求項34】
前記リンカー配列がＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３３からなる、請求項３３に記載のキメラポリペプチド。
【請求項35】
前記リンカー配列がＧＡＧＴＧ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３４）を含む、請求項３２に記載のキメラポリペプチド。
【請求項36】
前記リンカー配列がＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３４からなる、請求項３５に記載のキメラポリペプチド。
【請求項37】
前記キメラポリペプチドは、ＫＤが約１ピコモル～約１００マイクロモルであるβ－ＴＣＰに結合する、請求項１から３６のいずれか１つに記載のキメラポリペプチド。
【請求項38】
請求項１から３７に記載のキメラポリペプチドをいずれか１つ含む、組成物。
【請求項39】
前記組成物がさらにβ－ＴＣＰを含む、請求項３８に記載の組成物。
【請求項40】
前記β－ＴＣＰが粉末、パテ、またはペーストとして製剤化される、請求項３９に記載の組成物。
【請求項41】
前記β－ＴＣＰが、スキャフォールド、メッシュ、またはスポンジの上、あるいは中に配置される、請求項３９に記載の組成物。
【請求項42】
前記組成物が医薬組成物である、請求項３８から４１のいずれか１つに記載の組成物。
【請求項43】
請求項３８から４２のいずれか１つに記載の組成物を含む、キット。
【請求項44】
キメラポリペプチドであって、該キメラポリペプチドは、
（ｉ）１つ以上のβ－ＴＣＰ結合配列であって、式Ｉのアミノ酸配列：Ａ０Ｂ０Ｃ０Ｄ０Ｅ０Ｆ０Ｇ０Ｈ０Ｉ０Ｊ０Ｋ０Ｌ０（式Ｉ）（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３５）を含んでおり、式中、
Ａ０がＶ、Ｌ、Ｉ、Ｇ、Ｓ、Ｔ、またはＡであり、
Ｂ０がＩ、Ｌ、Ｖ、Ｑ、Ｔ、Ｓ、Ｇ、またはＡであり、
Ｃ０がＧ、Ａ、Ｖ、またはＳであり、
Ｄ０がＥ、Ｄ、Ｌ、またはＧであり、
Ｅ０がＳ、Ｔ、Ｐ、Ｔ、Ｅ、またはＤであり、
Ｆ０がＴまたはＳであり、
Ｇ０がＨ、Ｔ、またはＳであり、
Ｈ０がＨまたはＴであり、
Ｉ０がＲ、Ｓ、Ｋ、Ｐ、またはＨであり、
Ｊ０がＰ、Ｓ、Ｒ、またはＫであり、
Ｋ０がＷ、Ｆ、Ｓ、Ｐ、Ｖ、Ａ、またはＧであり、
Ｌ０が存在しないか、あるいはＳ、Ｔ、Ｇ、（またはＡ）である、β－ＴＣＰ結合配列と、
（ｉｉ）哺乳動物成長因子と
を含み、ここで式１はＬＬＡＤＴＴＨＨＲＰＷＴ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１）を含まない、キメラポリペプチド。
（ｉ）１つ以上のβ－ＴＣＰ結合配列であって、式Ｉのアミノ酸配列：Ａ０Ｂ０Ｃ０Ｄ０Ｅ０Ｆ０Ｇ０Ｈ０Ｉ０Ｊ０Ｋ０Ｌ０（式Ｉ）（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３５）を含んでおり、式中、
Ａ０がＶ、Ｌ、Ｉ、Ｇ、Ｓ、Ｔ、またはＡであり、
Ｂ０がＩ、Ｌ、Ｖ、Ｑ、Ｔ、Ｓ、Ｇ、またはＡであり、
Ｃ０がＧ、Ａ、Ｖ、またはＳであり、
Ｄ０がＥ、Ｄ、Ｌ、またはＧであり、
Ｅ０がＳ、Ｔ、Ｐ、Ｔ、Ｅ、またはＤであり、
Ｆ０がＴまたはＳであり、
Ｇ０がＨ、Ｔ、またはＳであり、
Ｈ０がＨまたはＴであり、
Ｉ０がＲ、Ｓ、Ｋ、Ｐ、またはＨであり、
Ｊ０がＰ、Ｓ、Ｒ、またはＫであり、
Ｋ０がＷ、Ｆ、Ｓ、Ｐ、Ｖ、Ａ、またはＧであり、
Ｌ０が存在しないか、あるいはＳ、Ｔ、Ｇ、（またはＡ）である、β－ＴＣＰ結合配列と、
（ｉｉ）哺乳動物成長因子と
を含み、ここで式１はＬＬＡＤＴＴＨＨＲＰＷＴ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１）を含まない、キメラポリペプチド。
【請求項45】
前記キメラポリペプチドが式Ｉの２つ以上のβ－ＴＣＰ結合配列を含む、請求項４４に記載のキメラポリペプチド。
【請求項46】
前記式Ｉの２つ以上のβ－ＴＣＰ結合配列の隣り合う対はそれぞれ、互いに直接隣接する、請求項４５に記載のキメラポリペプチド。
【請求項47】
前記式Ｉの２つ以上のβ－ＴＣＰ結合配列の隣り合う対はそれぞれ、リンカー配列により分けられる、請求項４５に記載のキメラポリペプチド。
【請求項48】
前記キメラポリペプチドが式Ｉの少なくとも２つの異なるβ－ＴＣＰ結合配列を含む、請求項４５に記載のキメラポリペプチド。
【請求項49】
前記キメラポリペプチドが式Ｉの同じβ－ＴＣＰ結合配列のコピーを２つ以上含む、請求項４５に記載のキメラポリペプチド。
【請求項50】
前記キメラポリペプチドがさらに、式Ｉの配列を含まないβ－ＴＣＰ結合配列を含む、請求項４４に記載のキメラポリペプチド。
【請求項51】
前記哺乳動物成長因子が、ＥＧＦ、ＰＤＧＦ、ＩＧＦ－１、ＦＧＦ、ＦＧＦ２、ＦＧＦ１８、ＴＧＦ－α、ＴＧＦ－β、ＴＧＦ－β１、ＴＧＦ－β３、ＯＰ－１、ＯＰ－２、ＯＰ－３、ＢＭＰ－２、ＢＭＰ－３、ＢＭＰ－４、ＢＭＰ－５、ＢＭＰ－６、ＢＭＰ－７、ＢＭＰ－９、ＢＭＰ－１０、ＢＭＰ－１２、ＢＭＰ－１１、ＢＭＰ－１３、ＢＭＰ－１５、ＤＰＰ、Ｖｇｒ、ＧＤＦ－１、ＧＤＦ－３、ＧＤＦ－５、ＧＤＦ－６、ＧＤＦ－７、ＧＤＦ８、ＧＤＦ１１、ＧＤＦ１５、ＶＥＧＦ、ＨＡＢＰ、ＣＢＰ、ＦＧＦ－１８、ＫＧＦ、ＴＮＦα、ＴＲＡＩＬ、ＷＮＴ１、ＷＮＴ２、ＷＮＴ２Ｂ、ＷＮＴ３、ＷＮＴ３Ａ、ＷＮＴ４、ＷＮＴ５Ａ、ＷＮＴ５Ｂ、ＷＮＴ６、ＷＮＴ７Ａ、ＷＮＴ７Ｂ、ＷＮＴ８Ａ、ＷＮＴ８Ｂ、ＷＮＴ９Ａ、ＷＮＴ９Ｂ、ＷＮＴ１０Ａ、ＷＮＴ１０Ｂ、ＷＮＴ１１、およびＷＮＴ１６からなる群から選択される、請求項４４から５０のいずれか１つに記載のキメラポリペプチド。
【請求項52】
前記哺乳動物成長因子がＢＭＰ－２である、請求項５１に記載のキメラポリペプチド。
【請求項53】
前記ＢＭＰ－２が、ＭＶＡＧＴＲＣＬＬＡＬＬＬＰＱＶＬＬＧＧＡＡＧＬＶＰＥＬＧＲＲＫＦＡＡＡＳＳＧＲＰＳＳＱＰＳＤＥＶＬＳＥＦＥＬＲＬＬＳＭＦＧＬＫＱＲＰＴＰＳＲＤＡＶＶＰＰＹＭＬＤＬＹＲＲＨＳＧＱＰＧＳＰＡＰＤＨＲＬＥＲＡＡＳＲＡＮＴＶＲＳＦＨＨＥＥＳＬＥＥＬＰＥＴＳＧＫＴＴＲＲＦＦＦＮＬＳＳＩＰＴＥＥＦＩＴＳＡＥＬＱＶＦＲＥＱＭＱＤＡＬＧＮＮＳＳＦＨＨＲＩＮＩＹＥＩＩＫＰＡＴＡＮＳＫＦＰＶＴＲＬＬＤＴＲＬＶＮＱＮＡＳＲＷＥＳＦＤＶＴＰＡＶＭＲＷＴＡＱＧＨＡＮＨＧＦＶＶＥＶＡＨＬＥＥＫＱＧＶＳＫＲＨＶＲＩＳＲＳＬＨＱＤＥＨＳＷＳＱＩＲＰＬＬＶＴＦＧＨＤＧＫＧＨＰＬＨＫＲＥＫＲＱＡＫＨＫＱＲＫＲＬＫＳＳＣＫＲＨＰＬＹＶＤＦＳＤＶＧＷＮＤＷＩＶＡＰＰＧＹＨＡＦＹＣＨＧＥＣＰＦＰＬＡＤＨＬＮＳＴＮＨＡＩＶＱＴＬＶＮＳＶＮＳＫＩＰＫＡＣＣＶＰＴＥＬＳＡＩＳＭＬＹＬＤＥＮＥＫＶＶＬＫＮＹＱＤＭＶＶＥＧＣＧＣＲ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３２）のアミノ酸配列を含む、請求項５２に記載のキメラポリペプチド。
【請求項54】
前記ＢＭＰ－２がＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３２のアミノ酸からなる、請求項５３に記載のキメラポリペプチド。
【請求項55】
前記キメラポリペプチドがさらに、β－ＴＣＰ結合配列の隣り合う対と前記哺乳動物成長因子との間にリンカー配列を含む、請求項４４から５４のいずれか１つに記載のキメラポリペプチド。
【請求項56】
前記リンカー配列がＴＧＧＳＧＥＧＧＴＧＡＳＴＧＧＳＡＧＴＧＧＳＧＧＴＴＳＧＥＡＧＧＳＳＧＡＧ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３３）を含む、請求項５５に記載のキメラポリペプチド。
【請求項57】
前記リンカー配列がＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３３からなる、請求項５６に記載のキメラポリペプチド。
【請求項58】
前記リンカー配列がＧＳＧＡＴＧ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３４）を含む、請求項５５に記載のキメラポリペプチド。
【請求項59】
前記リンカー配列がＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３４からなる、請求項５８に記載のキメラポリペプチド。
【請求項60】
前記キメラポリペプチドは、ＫＤが約１ピコモル～約１００マイクロモルであるβ－ＴＣＰに結合する、請求項４４から５９のいずれか１つに記載のキメラポリペプチド。
【請求項61】
請求項４４から６０に記載のキメラポリペプチドをいずれか１つ含む、組成物。
【請求項62】
前記組成物がさらにβ－ＴＣＰを含む、請求項６１に記載の組成物。
【請求項63】
前記β－ＴＣＰが粉末、パテ、またはペーストとして製剤化される、請求項６２に記載の組成物。
【請求項64】
前記β－ＴＣＰが、スキャフォールド、メッシュ、またはスポンジの上、あるいは中に配置される、請求項６２に記載の組成物。
【請求項65】
前記組成物が医薬組成物である、請求項６１から６４のいずれか１つに記載の組成物。
【請求項66】
請求項６１から６５のいずれか１つに記載の組成物を含む、キット。
【請求項67】
被験体の骨形成または軟骨形成を促す方法であって、治療上有効な量の請求項３８から４２と請求項６１から６５に記載の組成物のいずれか１つを前記被験体に投与する工程を含む、方法。
【請求項68】
被験体の骨または軟骨を交換および／または修復する方法であって、治療上有効な量の請求項３８から４２と請求項６１から６５に記載の組成物のいずれか１つを前記被験体に投与する工程を含む、方法。
【請求項69】
被験体の骨折または骨損失を処置する方法であって、治療上有効な量の請求項３８から４２と請求項６１から６５に記載の組成物のいずれか１つを前記被験体に投与する工程を含む、方法。
【請求項70】
前記被験体は骨折している、請求項６７から６９のいずれか１つに記載の方法。
【請求項71】
前記被験体は骨欠損を患っている、請求項６７から６９のいずれか１つに記載の方法。
【請求項72】
前記被験体は軟骨裂傷または軟骨欠損を患っている、請求項６７または６８に記載の方法。
【請求項73】
前記被験体は軟骨損失を患っている、請求項６７または６８に記載の方法。
【請求項74】
β－リン酸三カルシウム結合ポリペプチドであって、ＶＩＧＥＳＴＨＨＲＰＷＳ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２）、ＬＩＡＤＳＴＨＨＳＰＷＴ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３）、ＩＬＡＥＳＴＨＨＫＰＷＴ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４）、ＩＬＡＥＴＴＨＨＲＰＷＳ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５）、ＩＩＧＥＳＳＨＨＫＰＦＴ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６）、ＧＬＧＤＴＴＨＨＲＰＷＧ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７）、ＶＬＧＤＴＴＨＨＫＰＷＴ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８）、ＩＶＡＤＳＴＨＨＲＰＷＴ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９）、ＳＴＡＤＴＳＨＨＲＰＳ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１０）、ＴＳＧＧＥＳＴＨＨＲＰＳ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１１）、ＴＳＧＧＥＳＳＨＨＫＰＳ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２）、ＴＧＳＧＤＳＳＨＨＲＰＳ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１３）、ＧＳＳＧＥＳＴＨＨＫＰＳＴ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４）、ＶＧＡＤＳＴＨＨＲＰＶＴ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１５）、ＧＡＡＤＴＴＨＨＲＰＶＴ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１６）、ＡＧＡＤＴＴＨＨＲＰＶＴ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１７）、ＧＧＡＤＴＴＨＨＲＰＡＴ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１８）、およびＧＧＡＤＴＴＨＨＲＰＧＴ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１９）からなる群から選択される少なくとも１つの配列を含む、β－リン酸三カルシウム結合ポリペプチド。
【請求項75】
β－リン酸三カルシウム結合ポリペプチドであって、該β－リン酸三カルシウム結合ポリペプチドは、式Ｉのアミノ酸配列：Ａ０Ｂ０Ｃ０Ｄ０Ｅ０Ｆ０Ｇ０Ｈ０Ｉ０Ｊ０Ｋ０Ｌ０（式Ｉ）（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３５）を含んでおり、式中、
Ａ０がＶ、Ｌ、Ｉ、Ｇ、Ｓ、Ｔ、またはＡであり、
Ｂ０がＩ、Ｌ、Ｖ、Ｑ、Ｔ、Ｓ、Ｇ、またはＡであり、
Ｃ０がＧ、Ａ、Ｖ、またはＳであり、
Ｄ０がＥ、Ｄ、Ｌ、またはＧであり、
Ｅ０がＳ、Ｔ、Ｐ、Ｔ、Ｅ、またはＤであり、
Ｆ０がＴまたはＳであり、
Ｇ０がＨ、Ｔ、またはＳであり、
Ｈ０がＨまたはＴであり、
Ｉ０がＲ、Ｓ、Ｋ、Ｐ、またはＨであり、
Ｊ０がＰ、Ｓ、Ｒ、またはＫであり、
Ｋ０がＷ、Ｆ、Ｓ、Ｐ、Ｖ、Ａ、またはＧであり、
Ｌ０が存在しないか、あるいはＳ、Ｔ、Ｇ、（またはＡ）であり、
ここで式１はＬＬＡＤＴＴＨＨＲＰＷＴ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１）を含んでいない、β－リン酸三カルシウム結合ポリペプチド。
Ａ０がＶ、Ｌ、Ｉ、Ｇ、Ｓ、Ｔ、またはＡであり、
Ｂ０がＩ、Ｌ、Ｖ、Ｑ、Ｔ、Ｓ、Ｇ、またはＡであり、
Ｃ０がＧ、Ａ、Ｖ、またはＳであり、
Ｄ０がＥ、Ｄ、Ｌ、またはＧであり、
Ｅ０がＳ、Ｔ、Ｐ、Ｔ、Ｅ、またはＤであり、
Ｆ０がＴまたはＳであり、
Ｇ０がＨ、Ｔ、またはＳであり、
Ｈ０がＨまたはＴであり、
Ｉ０がＲ、Ｓ、Ｋ、Ｐ、またはＨであり、
Ｊ０がＰ、Ｓ、Ｒ、またはＫであり、
Ｋ０がＷ、Ｆ、Ｓ、Ｐ、Ｖ、Ａ、またはＧであり、
Ｌ０が存在しないか、あるいはＳ、Ｔ、Ｇ、（またはＡ）であり、
ここで式１はＬＬＡＤＴＴＨＨＲＰＷＴ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１）を含んでいない、β－リン酸三カルシウム結合ポリペプチド。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
関連出願の相互参照
本出願は、２０１８年１０月１２日出願の米国仮出願第６２／７４４，９４１号に基づく優先権を主張するものであり、その全体の内容は参照により本明細書に引用される。
本出願は、２０１８年１０月１２日出願の米国仮出願第６２／７４４，９４１号に基づく優先権を主張するものであり、その全体の内容は参照により本明細書に引用される。
【0002】
技術分野
本開示は概して、分子生物学、より具体的には、哺乳動物の欠損症における骨損失と軟骨損失を処置する方法に関する。
本開示は概して、分子生物学、より具体的には、哺乳動物の欠損症における骨損失と軟骨損失を処置する方法に関する。
【背景技術】
【0003】
米国では、毎年平均６００万人が骨折している。このような骨欠損の大半は問題なく治癒している。しかし５～１０％はほとんど、または全く治癒しない（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ａｃａｄｅｍｙ ｏｆ Ｏｒｔｈｏｐａｅｄｉｃ Ｓｕｒｇｅｏｎｓ）。大規模な欠損は臨界サイズの骨欠損とも知られており、自然には治癒せず、偽関節を生じさせるおそれがある。偽関節とは、治癒の徴候が少なくとも３か月間なく、これ以上の治癒は期待できないときに生じるものである（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ａｃａｄｅｍｙ ｏｆ Ｏｒｔｈｏｐａｅｄｉｃ Ｓｕｒｇｅｏｎｓ）。現在では骨移植が、大規模または部分的な骨欠損の処置の「金標準」とされている。しかしこの処置には、ドナー部位の疼痛、拒絶反応の危険、ドナー提供の不足、感染症伝播の危険といった制限が存在する。
【0004】
臨界および複雑な骨欠損と軟骨欠損の修復はさらに、整形移植した基材での組織再成長が不十分なことにより制限されてしまう。組織再成長が不十分な理由として、移植後４８時間以内の移植前駆細胞の損失、前駆細胞の欠乏が挙げられる。別の要因としては、現行の整形基材では十分な組織再生を促すことができないことである。
【発明の概要】
【0005】
本発明は、β－リン酸三カルシウム（β－ＴＣＰ）と、少なくとも１つのβ－ＴＣＰ結合配列および哺乳動物成長因子（例えば、骨形成タンパク質２（ＢＭＰ－２）を有するキメラポリペプチドとを含む組成物の使用により、骨の治癒を大いに改善し、組織再成長を早めることができるという所見に基づくものである。ゆえに本明細書には、１つ以上のβ－ＴＣＰ結合配列と哺乳動物成長因子とを含むキメラポリペプチド、これらキメラポリペプチド（および随意にβ－ＴＣＰ）のいずれかを含む組成物、ならびに骨形成と軟骨形成を促進する方法、および／または骨あるいは軟骨を交換および／あるいは修復する方法、ならびに前記組成物のいずれかの投与を含む骨折または骨損失の処置方法が提供される。本明細書に提供される組成物と方法により、骨損傷および／または軟骨損傷のある部位にて幹細胞捕捉により前駆細胞の数を増やして、それを維持することができる。本明細書に提供される組成物と方法はさらに、軟組織修復、または治療薬の局所送達にも適用できる。
【0006】
本明細書にはキメラポリペプチドが提供され、該キメラポリペプチドは、（ｉ）１つ以上のβ－リン酸三カルシウム（β－ＴＣＰ）結合配列であって、１つ以上のβ－ＴＣＰ結合配列のうち少なくとも１つが、ＶＩＧＥＳＴＨＨＲＰＷＳ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２）、ＬＩＡＤＳＴＨＨＳＰＷＴ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３）、ＩＬＡＥＳＴＨＨＫＰＷＴ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４）、ＩＬＡＥＴＴＨＨＲＰＷＳ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５）、ＩＩＧＥＳＳＨＨＫＰＦＴ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６）、ＧＬＧＤＴＴＨＨＲＰＷＧ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７）、ＶＬＧＤＴＴＨＨＫＰＷＴ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８）、ＩＶＡＤＳＴＨＨＲＰＷＴ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９）、ＳＴＡＤＴＳＨＨＲＰＳ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１０）、ＴＳＧＧＥＳＴＨＨＲＰＳ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１１）、ＴＳＧＧＥＳＳＨＨＫＰＳ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２）、ＴＧＳＧＤＳＳＨＨＲＰＳ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１３）、ＧＳＳＧＥＳＴＨＨＫＰＳＴ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４）、ＶＧＡＤＳＴＨＨＲＰＶＴ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１５）、ＧＡＡＤＴＴＨＨＲＰＶＴ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１６）、ＡＧＡＤＴＴＨＨＲＰＶＴ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１７）、ＧＧＡＤＴＴＨＨＲＰＡＴ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１８）、およびＧＧＡＤＴＴＨＨＲＰＧＴ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１９）からなる群から選択される、β－ＴＣＰ結合配列と、（ｉｉ）哺乳動物成長因子とを含む。
【0007】
いくつかの実施形態では、前記キメラポリペプチドは、２つ以上のβ－ＴＣＰ結合配列を含む。
【0008】
いくつかの実施形態では、２つ以上のβ－ＴＣＰ結合配列の隣り合う対はそれぞれ、互いに直接隣接している。
【0009】
いくつかの実施形態では、２つ以上のβ－ＴＣＰ結合配列の隣り合う対はそれぞれ、リンカー配列により分けられている。
【0010】
いくつかの実施形態では、前記キメラポリペプチドは、少なくとも２つの異なるβ－ＴＣＰ結合配列を含んでいる。
【0011】
いくつかの実施形態では、前記キメラポリペプチドは、同じβ－ＴＣＰ結合配列のコピーを２つ以上含んでいる。
【0012】
いくつかの実施形態では、２つ以上のβ－ＴＣＰ結合配列のうち少なくとも１つは、ＬＬＡＤＴＴＨＨＲＰＷＴ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１）またはＧＱＶＬＰＴＴＴＰＳＳＰ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１９）である。
【0013】
いくつかの実施形態では、少なくとも２つの異なるβ－ＴＣＰ結合配列は、ＬＬＡＤＴＴＨＨＲＰＷＴ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１）とＶＩＧＥＳＴＨＨＲＰＷＳ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２）を含む。
【0014】
いくつかの実施形態では、前記キメラポリペプチドは、ＬＬＡＤＴＴＨＨＲＰＷＴＶＩＧＥＳＴＨＨＲＰＷＳ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２０）の配列を含む。
【0015】
いくつかの実施形態では、少なくとも２つの異なるβ－ＴＣＰ結合配列は、ＬＬＡＤＴＴＨＨＲＰＷＴ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１）、ＶＩＧＥＳＴＨＨＲＰＷＳ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２）、およびＩＩＧＥＳＳＨＨＫＰＦＴ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６）を含む。
【0016】
いくつかの実施形態では、前記キメラポリペプチドは、ＬＬＡＤＴＴＨＨＲＰＷＴＶＩＧＥＳＴＨＨＲＰＷＳＩＩＧＥＳＳＨＨＫＰＦＴ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２１）の配列を含む。
【0017】
いくつかの実施形態では、少なくとも２つの異なるβ－ＴＣＰ結合配列は、ＬＬＡＤＴＴＨＨＲＰＷＴ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１）、ＶＩＧＥＳＴＨＨＲＰＷＳ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２）、ＩＩＧＥＳＳＨＨＫＰＦＴ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６）、ＧＬＧＤＴＴＨＨＲＰＷＧ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７）、およびＩＬＡＥＳＴＨＨＫＰＷＴ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４）を含む。
【0018】
いくつかの実施形態では、前記キメラポリペプチドは、ＬＬＡＤＴＴＨＨＲＰＷＴＶＩＧＥＳＴＨＨＲＰＷＳＩＩＧＥＳＳＨＨＫＰＦＴＧＬＧＤＴＴＨＨＲＰＷＧＩＬＡＥＳＴＨＨＫＰＷＴ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２２）の配列を含む。
【0019】
いくつかの実施形態では、少なくとも２つの異なるβ－ＴＣＰ結合配列は、ＬＬＡＤＴＴＨＨＲＰＷＴ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１）とＩＬＡＥＳＴＨＨＫＰＷＴ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４）を含む。
【0020】
いくつかの実施形態では、前記キメラポリペプチドは、ＬＬＡＤＴＴＨＨＲＰＷＴＩＬＡＥＳＴＨＨＫＰＷＴ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２３）のコピーを少なくとも１つ含む。
【0021】
いくつかの実施形態では、前記キメラポリペプチドは、ＬＬＡＤＴＴＨＨＲＰＷＴＩＬＡＥＳＴＨＨＫＰＷＴＬＬＡＤＴＴＨＨＲＰＷＴＩＬＡＥＳＴＨＨＫＰＷＴＬＬＡＤＴＴＨＨＲＰＷＴ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２４）の配列を含む。
【0022】
いくつかの実施形態では、少なくとも２つのβ－ＴＣＰ結合配列は、ＬＬＡＤＴＴＨＨＲＰＷＴ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１）とＧＬＧＤＴＴＨＨＲＰＷＧ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７）を含む。
【0023】
いくつかの実施形態では、前記キメラポリペプチドは、ＬＬＡＤＴＴＨＨＲＰＷＴＧＬＧＤＴＴＨＨＲＰＷＧ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２５）の配列のコピーを少なくとも１つ含む。
【0024】
いくつかの実施形態では、前記キメラポリペプチドは、ＬＬＡＤＴＴＨＨＲＰＷＴＧＬＧＤＴＴＨＨＲＰＷＧＬＬＡＤＴＴＨＨＲＰＷＴ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２６）の配列を含む。
【0025】
いくつかの実施形態では、前記キメラポリペプチドは、ＬＬＡＤＴＴＨＨＲＰＷＴＧＬＧＤＴＴＨＨＲＰＷＧＬＬＡＤＴＴＨＨＲＰＷＴＧＬＧＤＴＴＨＨＲＰＷＧＬＬＡＤＴＴＨＨＲＰＷＴ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２７）の配列を含む。
【0026】
いくつかの実施形態では、前記キメラポリペプチドは、ＬＬＡＤＴＴＨＨＲＰＷＴＧＬＧＤＴＴＨＨＲＰＷＧＬＬＡＤＴＴＨＨＲＰＷＴＧＬＧＤＴＴＨＨＲＰＷＧＬＬＡＤＴＴＨＨＲＰＷＴＧＬＧＤＴＴＨＨＲＰＷＧＬＬＡＤＴＴＨＨＲＰＷＴ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２８）の配列を含む。
【0027】
いくつかの実施形態では、少なくとも２つの異なるβ－ＴＣＰ結合配列は、ＳＴＡＤＴＳＨＨＲＰＳ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１０）、ＴＳＧＧＥＳＴＨＨＲＰＳ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１１）、ＴＳＧＧＥＳＳＨＨＫＰＳ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２）、ＴＧＳＧＤＳＳＨＨＲＰＳ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１３）、およびＧＳＳＧＥＳＴＨＨＫＰＳＴ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４）を含む。
【0028】
いくつかの実施形態では、前記キメラポリペプチドは、ＳＴＡＤＴＳＨＨＲＰＳＴＳＧＧＥＳＴＨＨＲＰＳＴＳＧＧＥＳＳＨＨＫＰＳＴＧＳＧＤＳＳＨＨＲＰＳＧＳＳＧＥＳＴＨＨＫＰＳＴ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２９）の配列を含む。
【0029】
いくつかの実施形態では、少なくとも２つの異なるβ－ＴＣＰ結合配列は、ＶＧＡＤＳＴＨＨＲＰＶＴ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１５）、ＧＡＡＤＴＴＨＨＲＰＶＴ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１６）、ＡＧＡＤＴＴＨＨＲＰＶＴ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１７）、ＧＧＡＤＴＴＨＨＲＰＡＴ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１８）、およびＧＧＡＤＴＴＨＨＲＰＧＴ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１９）を含む。
【0030】
いくつかの実施形態では、前記キメラポリペプチドは、ＶＧＡＤＳＴＨＨＲＰＶＴＧＡＡＤＴＴＨＨＲＰＶＴＡＧＡＤＴＴＨＨＲＰＶＴＧＧＡＤＴＴＨＨＲＰＡＴＧＧＡＤＴＴＨＨＲＰＧＴ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３０）の配列を含む。
【0031】
いくつかの実施形態では、少なくとも２つの異なるβ－ＴＣＰ結合配列は、ＳＴＡＤＴＳＨＨＲＰＳ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１０）、ＬＬＡＤＴＴＨＨＲＰＷＴ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１）、ＴＳＧＧＥＳＴＨＨＲＰＳ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１１）、ＶＧＡＤＳＴＨＨＲＰＶＴ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１５）、ＴＳＧＧＥＳＳＨＨＫＰＳ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２）、ＧＡＡＤＴＴＨＨＲＰＶＴ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１６）、ＴＧＳＧＤＳＳＨＨＲＰＳ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１３）、ＧＳＳＧＥＳＴＨＨＫＰＳ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４）、およびＴＧＧＡＤＴＴＨＨＲＰＡＴ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１８）を含む。
【0032】
いくつかの実施形態では、前記キメラポリペプチドは、ＳＴＡＤＴＳＨＨＲＰＳＬＬＡＤＴＴＨＨＲＰＷＴＴＳＧＧＥＳＴＨＨＲＰＳＶＧＡＤＳＴＨＨＲＰＶＴＴＳＧＧＥＳＳＨＨＫＰＳＧＡＡＤＴＴＨＨＲＰＶＴＴＧＳＧＤＳＳＨＨＲＰＳＧＳＳＧＥＳＴＨＨＫＰＳＴＧＧＡＤＴＴＨＨＲＰＡＴ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３１）の配列を含む。
【0033】
本明細書に記載のキメラポリペプチドのいずれかのいくつかの実施形態では、前記哺乳動物成長因子は、上皮成長因子（ＥＧＦ）、血小板由来成長因子（ＰＤＧＦ）、インスリン様成長因子（ＩＧＦ－１）、線維芽細胞成長因子（ＦＧＦ）、線維芽細胞成長因子２（ＦＧＦ２）、線維芽細胞成長因子１８（ＦＧＦ１８）、形質転換増殖因子α（ＴＧＦ－α）、形質転換増殖因子β（ＴＧＦ－β）、形質転換増殖因子β１（ＴＧＦ－β１）、形質転換増殖因子β３（ＴＧＦ－β３）、骨形成タンパク質１（ＯＰ－１）、骨形成タンパク質２（ＯＰ－２）、骨形成タンパク質３（ＯＰ－３）、骨形成タンパク質２（ＢＭＰ－２）、骨形成タンパク質３（ＢＭＰ－３）、骨形成タンパク質４（ＢＭＰ－４）、骨形成タンパク質５（ＢＭＰ－５）、骨形成タンパク質６（ＢＭＰ－６）、骨形成タンパク質７（ＢＭＰ－７）、骨形成タンパク質（ＢＭＰ－９）、骨形成タンパク質１０（ＢＭＰ－１０）、骨形成タンパク質１１（ＢＭＰ－１１）、骨形成タンパク質１２（ＢＭＰ－１２）、骨形成タンパク質１３（ＢＭＰ－１３）、骨形成タンパク質１５（ＢＭＰ－１５）、象牙質リンタンパク質（ＤＰＰ）、植物関連成長因子（Ｖｇｒ）、増殖分化因子１（ＧＤＦ－１）、増殖分化因子３（ＧＤＦ－３）、増殖分化因子５（ＧＤＦ－５）、増殖分化因子６（ＧＤＦ－６）、増殖分化因子７（ＧＤＦ－７）、増殖分化因子８（ＧＤＦ８）、増殖分化因子１１（ＧＤＦ１１）、増殖分化因子１５（ＧＤＦ１５）、血管上皮成長因子（ＶＥＧＦ）、ヒアルロン酸結合タンパク質（ＨＡＢＰ）、コラーゲン結合タンパク質（ＣＢＰ）、線維芽細胞成長因子１８（ＦＧＦ－１８）、角化細胞成長因子（ＫＧＦ）、腫瘍壊死因子α（ＴＮＦα）、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）関連アポトーシス誘導リガンド（ＴＲＡＩＬ）、ｗｎｔファミリーメンバー１（ＷＮＴ１）、ｗｎｔファミリーメンバー２（ＷＮＴ２）、ｗｎｔファミリーメンバー２Ｂ（ＷＮＴ２Ｂ）、ｗｎｔファミリーメンバー３（ＷＮＴ３）、ｗｎｔファミリーメンバー３Ａ（ＷＮＴ３Ａ）、ｗｎｔファミリーメンバー４（ＷＮＴ４）、ｗｎｔファミリーメンバー５Ａ（ＷＮＴ５Ａ）、ｗｎｔファミリーメンバー５Ｂ（ＷＮＴ５Ｂ）、ｗｎｔファミリーメンバー６（ＷＮＴ６）、ｗｎｔファミリーメンバー７Ａ（ＷＮＴ７Ａ）、ｗｎｔファミリーメンバー７Ｂ（ＷＮＴ７Ｂ）、ｗｎｔファミリーメンバー８Ａ（ＷＮＴ８Ａ）、ｗｎｔファミリーメンバー８Ｂ（ＷＮＴ８Ｂ）、ｗｎｔファミリーメンバー９Ａ（ＷＮＴ９Ａ）、ｗｎｔファミリーメンバー９Ｂ（ＷＮＴ９Ｂ）、ｗｎｔファミリーメンバー１０Ａ（ＷＮＴ１０Ａ）、ｗｎｔファミリーメンバー１０Ｂ（ＷＮＴ１０Ｂ）、ｗｎｔファミリーメンバー１１（ＷＮＴ１１）、およびｗｎｔファミリーメンバー１６（ＷＮＴ１６）から成る群から選択される。
【0034】
いくつかの実施形態では、前記哺乳動物成長因子はＢＭＰ－２である。
【0035】
いくつかの実施形態では、前記ＢＭＰ－２は、ＭＶＡＧＴＲＣＬＬＡＬＬＬＰＱＶＬＬＧＧＡＡＧＬＶＰＥＬＧＲＲＫＦＡＡＡＳＳＧＲＰＳＳＱＰＳＤＥＶＬＳＥＦＥＬＲＬＬＳＭＦＧＬＫＱＲＰＴＰＳＲＤＡＶＶＰＰＹＭＬＤＬＹＲＲＨＳＧＱＰＧＳＰＡＰＤＨＲＬＥＲＡＡＳＲＡＮＴＶＲＳＦＨＨＥＥＳＬＥＥＬＰＥＴＳＧＫＴＴＲＲＦＦＦＮＬＳＳＩＰＴＥＥＦＩＴＳＡＥＬＱＶＦＲＥＱＭＱＤＡＬＧＮＮＳＳＦＨＨＲＩＮＩＹＥＩＩＫＰＡＴＡＮＳＫＦＰＶＴＲＬＬＤＴＲＬＶＮＱＮＡＳＲＷＥＳＦＤＶＴＰＡＶＭＲＷＴＡＱＧＨＡＮＨＧＦＶＶＥＶＡＨＬＥＥＫＱＧＶＳＫＲＨＶＲＩＳＲＳＬＨＱＤＥＨＳＷＳＱＩＲＰＬＬＶＴＦＧＨＤＧＫＧＨＰＬＨＫＲＥＫＲＱＡＫＨＫＱＲＫＲＬＫＳＳＣＫＲＨＰＬＹＶＤＦＳＤＶＧＷＮＤＷＩＶＡＰＰＧＹＨＡＦＹＣＨＧＥＣＰＦＰＬＡＤＨＬＮＳＴＮＨＡＩＶＱＴＬＶＮＳＶＮＳＫＩＰＫＡＣＣＶＰＴＥＬＳＡＩＳＭＬＹＬＤＥＮＥＫＶＶＬＫＮＹＱＤＭＶＶＥＧＣＧＣＲ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３２）のアミノ酸配列を含む。
【0036】
いくつかの実施形態では、前記ＢＭＰ－２は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３２のアミノ酸からなる。
【0037】
本明細書に記載のキメラポリペプチドのいずれかのいくつかの実施形態では、前記キメラポリペプチドはさらに、β－ＴＣＰ結合配列の隣り合う対と前記成長因子との間にリンカー配列を含む。
【0038】
いくつかの実施形態では、前記リンカー配列はＴＧＧＳＧＥＧＧＴＧＡＳＴＧＧＳＡＧＴＧＧＳＧＧＴＴＳＧＥＡＧＧＳＳＧＡＧ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３３）を含む。
【0039】
いくつかの実施形態では、前記リンカー配列はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３３からなる。
【0040】
いくつかの実施形態では、前記リンカー配列はＧＡＧＴＧ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３４）を含む。
【0041】
いくつかの実施形態では、前記リンカー配列はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３４からなる。
【0042】
本明細書に記載のキメラポリペプチドのいずれかのいくつかの実施形態では、キメラポリペプチドは、ＫＤが約１ピコモル～約１００マイクロモルのβ－ＴＣＰに結合する。
【0043】
本明細書にはさらに、本明細書に記載のキメラポリペプチドのうちいずれか１つを含む組成物が提供される。
【0044】
いくつかの実施形態では、前記組成物はさらにβ－ＴＣＰを含む。いくつかの実施形態では、前記β－ＴＣＰは、粉末、パテ、またはペーストとして製剤化される。いくつかの実施形態では、前記β－ＴＣＰは、スキャフォールド、メッシュ、またはスポンジの上、あるいは中に配置される。
【0045】
本明細書に記載の組成物のいずれかのいくつかの実施形態では、前記組成物は医薬組成物である。
【0046】
本明細書にはまた、本明細書に記載の組成物のいずれかを含むキットが提供される。
【0047】
本明細書にはキメラポリペプチドが提供され、該キメラポリペプチドは、
（ｉ）１つ以上のβ－ＴＣＰ結合配列であって、式Ｉのアミノ酸配列：Ａ０Ｂ０Ｃ０Ｄ０Ｅ０Ｆ０Ｇ０Ｈ０Ｉ０Ｊ０Ｋ０Ｌ０（式Ｉ）（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３５）を含んでおり、式中、Ａ０がＶ、Ｌ、Ｉ、Ｇ、Ｓ、Ｔ、またはＡであり、Ｂ０がＩ、Ｌ、Ｖ、Ｑ、Ｔ、Ｓ、Ｇ、またはＡであり、Ｃ０がＧ、Ａ、Ｖ、またはＳであり、Ｄ０がＥ、Ｄ、Ｌ、またはＧであり、Ｅ０がＳ、Ｔ、Ｐ、Ｔ、Ｅ、またはＤであり、Ｆ０がＴまたはＳであり、Ｇ０がＨ、Ｔ、またはＳであり、Ｈ０がＨまたはＴであり、Ｉ０がＲ、Ｓ、Ｋ、Ｐ、またはＨであり、Ｊ０がＰ、Ｓ、Ｒ、またはＫであり、Ｋ０がＷ、Ｆ、Ｓ、Ｐ、Ｖ、Ａ、またはＧであり、Ｌ０が存在しないか、あるいはＳ、Ｔ、Ｇ、（またはＡ）である、β－ＴＣＰ結合配列と、（ｉｉ）哺乳動物成長因子とを含み、ここで式ＩはＬＬＡＤＴＴＨＨＲＰＷＴ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１）を含まない。
（ｉ）１つ以上のβ－ＴＣＰ結合配列であって、式Ｉのアミノ酸配列：Ａ０Ｂ０Ｃ０Ｄ０Ｅ０Ｆ０Ｇ０Ｈ０Ｉ０Ｊ０Ｋ０Ｌ０（式Ｉ）（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３５）を含んでおり、式中、Ａ０がＶ、Ｌ、Ｉ、Ｇ、Ｓ、Ｔ、またはＡであり、Ｂ０がＩ、Ｌ、Ｖ、Ｑ、Ｔ、Ｓ、Ｇ、またはＡであり、Ｃ０がＧ、Ａ、Ｖ、またはＳであり、Ｄ０がＥ、Ｄ、Ｌ、またはＧであり、Ｅ０がＳ、Ｔ、Ｐ、Ｔ、Ｅ、またはＤであり、Ｆ０がＴまたはＳであり、Ｇ０がＨ、Ｔ、またはＳであり、Ｈ０がＨまたはＴであり、Ｉ０がＲ、Ｓ、Ｋ、Ｐ、またはＨであり、Ｊ０がＰ、Ｓ、Ｒ、またはＫであり、Ｋ０がＷ、Ｆ、Ｓ、Ｐ、Ｖ、Ａ、またはＧであり、Ｌ０が存在しないか、あるいはＳ、Ｔ、Ｇ、（またはＡ）である、β－ＴＣＰ結合配列と、（ｉｉ）哺乳動物成長因子とを含み、ここで式ＩはＬＬＡＤＴＴＨＨＲＰＷＴ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１）を含まない。
【0048】
いくつかの実施形態では、前記キメラポリペプチドは式Ｉの２つ以上のβ－ＴＣＰ結合配列を含む。
【0049】
いくつかの実施形態では、式Ｉの２つ以上のβ－ＴＣＰ結合配列の隣り合う対の各々は、互いに直接隣接している。
【0050】
いくつかの実施形態では、式Ｉの２つ以上のβ－ＴＣＰ結合配列の隣り合う対の各々は、リンカー配列により分けられている。
【0051】
いくつかの実施形態では、前記キメラポリペプチドは、式Ｉの少なくとも２つの異なるβ－ＴＣＰ結合配列を含む。
【0052】
いくつかの実施形態では、前記キメラポリペプチドは、式Ｉの同じβ－ＴＣＰ結合配列のコピーを２つ以上含む。
【0053】
いくつかの実施形態では、前記キメラポリペプチドは、式Ｉの配列を含まないβ－ＴＣＰ結合配列を含む。
【0054】
本明細書に記載のキメラポリペプチドのいずれかのいくつかの実施形態では、前記哺乳動物成長因子は、ＥＧＦ、ＰＤＧＦ、ＩＧＦ－１、ＦＧＦ、ＦＧＦ２、ＦＧＦ１８、ＴＧＦ－α、ＴＧＦ－β、ＴＧＦ－β１、ＴＧＦ－β３、ＯＰ－１、ＯＰ－２、ＯＰ－３、ＢＭＰ－２、ＢＭＰ－３、ＢＭＰ－４、ＢＭＰ－５、ＢＭＰ－６、ＢＭＰ－７、ＢＭＰ－９、ＢＭＰ－１０、ＢＭＰ－１２、ＢＭＰ－１１、ＢＭＰ－１３、ＢＭＰ－１５、ＤＰＰ、Ｖｇｒ、ＧＤＦ－１、ＧＤＦ－３、ＧＤＦ－５、ＧＤＦ－６、ＧＤＦ－７、ＧＤＦ８、ＧＤＦ１１、ＧＤＦ１５、ＶＥＧＦ、ＨＡＢＰ、ＣＢＰ、ＦＧＦ－１８、ＫＧＦ、ＴＮＦα、ＴＲＡＩＬ、ＷＮＴ１、ＷＮＴ２、ＷＮＴ２Ｂ、ＷＮＴ３、ＷＮＴ３Ａ、ＷＮＴ４、ＷＮＴ５Ａ、ＷＮＴ５Ｂ、ＷＮＴ６、ＷＮＴ７Ａ，ＷＮＴ７Ｂ、ＷＮＴ８Ａ、ＷＮＴ８Ｂ、ＷＮＴ９Ａ、ＷＮＴ９Ｂ、ＷＮＴ１０Ａ、ＷＮＴ１０Ｂ、ＷＮＴ１１、およびＷＮＴ１６からなる群から選択される。
【0055】
いくつかの実施形態では、前記哺乳動物成長因子はＢＭＰ－２である。いくつかの実施形態では、前記ＢＭＰ－２は、ＭＶＡＧＴＲＣＬＬＡＬＬＬＰＱＶＬＬＧＧＡＡＧＬＶＰＥＬＧＲＲＫＦＡＡＡＳＳＧＲＰＳＳＱＰＳＤＥＶＬＳＥＦＥＬＲＬＬＳＭＦＧＬＫＱＲＰＴＰＳＲＤＡＶＶＰＰＹＭＬＤＬＹＲＲＨＳＧＱＰＧＳＰＡＰＤＨＲＬＥＲＡＡＳＲＡＮＴＶＲＳＦＨＨＥＥＳＬＥＥＬＰＥＴＳＧＫＴＴＲＲＦＦＦＮＬＳＳＩＰＴＥＥＦＩＴＳＡＥＬＱＶＦＲＥＱＭＱＤＡＬＧＮＮＳＳＦＨＨＲＩＮＩＹＥＩＩＫＰＡＴＡＮＳＫＦＰＶＴＲＬＬＤＴＲＬＶＮＱＮＡＳＲＷＥＳＦＤＶＴＰＡＶＭＲＷＴＡＱＧＨＡＮＨＧＦＶＶＥＶＡＨＬＥＥＫＱＧＶＳＫＲＨＶＲＩＳＲＳＬＨＱＤＥＨＳＷＳＱＩＲＰＬＬＶＴＦＧＨＤＧＫＧＨＰＬＨＫＲＥＫＲＱＡＫＨＫＱＲＫＲＬＫＳＳＣＫＲＨＰＬＹＶＤＦＳＤＶＧＷＮＤＷＩＶＡＰＰＧＹＨＡＦＹＣＨＧＥＣＰＦＰＬＡＤＨＬＮＳＴＮＨＡＩＶＱＴＬＶＮＳＶＮＳＫＩＰＫＡＣＣＶＰＴＥＬＳＡＩＳＭＬＹＬＤＥＮＥＫＶＶＬＫＮＹＱＤＭＶＶＥＧＣＧＣＲ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３２）のアミノ酸配列を含む。
【0056】
いくつかの実施形態では、前記ＢＭＰ－２はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３２のアミノ酸からなる。
【0057】
本明細書に記載のキメラポリペプチドのいずれかのいくつかの実施形態では、前記キメラポリペプチドはさらに、β－ＴＣＰ結合配列の隣り合う対と前記成長因子との間にリンカー配列を含む。
【0058】
いくつかの実施形態では、前記リンカー配列はＴＧＧＳＧＥＧＧＴＧＡＳＴＧＧＳＡＧＴＧＧＳＧＧＴＴＳＧＥＡＧＧＳＳＧＡＧ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３３）を含む。
【0059】
いくつかの実施形態では、前記リンカー配列はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３３からなる。
【0060】
いくつかの実施形態では、前記リンカー配列はＧＳＧＡＴＧ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３４）を含む。
【0061】
いくつかの実施形態では、前記リンカー配列はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３４からなる。
【0062】
本明細書に記載のキメラポリペプチドのいずれかのいくつかの実施形態では、前記キメラポリペプチドは、ＫＤが約１ピコモル～約１００マイクロモルのβ－ＴＣＰに結合する。
【0063】
本明細書にはまた、本明細書に記載のキメラポリペプチドのいずれか１つを含む組成物が提供される。
【0064】
いくつかの実施形態では、前記組成物はさらにβ－ＴＣＰを含む。いくつかの実施形態では、前記β－ＴＣＰは粉末、パテ、またはペーストとして製剤化される。いくつかの実施形態では、前記β－ＴＣＰはスキャフォールド、メッシュ、またはスポンジの上、あるいは中に配置される。
【0065】
本明細書に記載の組成物のいずれかのいくつかの実施形態では、前記組成物は医薬組成物である。
【0066】
本明細書にはまた、本明細書に記載の組成物のいずれかを含むキットが提供される。
【0067】
本明細書には、被験体の骨形成または軟骨形成を促す方法が提供され、該方法は、治療上有効量の本明細書に記載の組成物のいずれかを前記被験体に投与する工程を含む。
【0068】
本明細書にはまた、被験体の骨または軟骨を交換および／または修復する方法が提供され、該方法は、治療上有効量の本明細書に記載の組成物のいずれかを前記被験体に投与する工程を含む。
【0069】
本明細書には、被験体の骨折または骨損失を処置する方法が提供され、該方法は、治療上有効量の本明細書に記載の組成物のいずれかを前記被験体に投与する工程を含む。
【0070】
本明細書に記載の方法のいずれかのいくつかの実施形態では、前記被験体は骨折している。本明細書に記載の方法のいずれかのいくつかの実施形態では、前記被験体は骨欠損を患う。本明細書に記載の方法のいずれかのいくつかの実施形態では、前記被験体は軟骨裂傷または軟骨欠損を患っている。本明細書に記載の方法のいずれかのいくつかの実施形態では、前記被験体は軟骨損失を患っている。
【0071】
本明細書にはまた、β－リン酸三カルシウム結合ポリペプチドが提供され、該β－リン酸三カルシウム結合ポリペプチドは、ＶＩＧＥＳＴＨＨＲＰＷＳ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２）、ＬＩＡＤＳＴＨＨＳＰＷＴ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３）、ＩＬＡＥＳＴＨＨＫＰＷＴ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４）、ＩＬＡＥＴＴＨＨＲＰＷＳ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５）、ＩＩＧＥＳＳＨＨＫＰＦＴ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６）、ＧＬＧＤＴＴＨＨＲＰＷＧ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７）、ＶＬＧＤＴＴＨＨＫＰＷＴ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８）、ＩＶＡＤＳＴＨＨＲＰＷＴ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９）； ＳＴＡＤＴＳＨＨＲＰＳ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１０）、ＴＳＧＧＥＳＴＨＨＲＰＳ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１１）、ＴＳＧＧＥＳＳＨＨＫＰＳ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２）、ＴＧＳＧＤＳＳＨＨＲＰＳ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１３）、ＧＳＳＧＥＳＴＨＨＫＰＳＴ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４）、ＶＧＡＤＳＴＨＨＲＰＶＴ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１５）、ＧＡＡＤＴＴＨＨＲＰＶＴ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１６）、ＡＧＡＤＴＴＨＨＲＰＶＴ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１７）、ＧＧＡＤＴＴＨＨＲＰＡＴ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１８）、およびＧＧＡＤＴＴＨＨＲＰＧＴ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１９）からなる群から選択される少なくとも１つの配列を含む。
【0072】
本明細書にはまた、β－リン酸三カルシウム結合ポリペプチドが提供され、該β－リン酸三カルシウム結合ポリペプチドは式Ｉのアミノ酸配列：Ａ０Ｂ０Ｃ０Ｄ０Ｅ０Ｆ０Ｇ０Ｈ０Ｉ０Ｊ０Ｋ０Ｌ０（式Ｉ）（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３５）を含み、式中、Ａ０がＶ、Ｌ、Ｉ、Ｇ、Ｓ、Ｔ、またはＡであり、Ｂ０がＩ、Ｌ、Ｖ、Ｑ、Ｔ、Ｓ、Ｇ、またはＡであり、Ｃ０がＧ、Ａ、Ｖ、またはＳであり、Ｄ０がＥ、Ｄ、Ｌ、またはＧであり、Ｅ０がＳ、Ｔ、Ｐ、Ｔ、Ｅ、またはＤであり、Ｆ０がＴまたはＳであり、Ｇ０がＨ、Ｔ、またはＳであり、Ｈ０がＨまたはＴであり、Ｉ０がＲ、Ｓ、Ｋ、Ｐ、またはＨであり、Ｊ０がＰ、Ｓ、Ｒ、またはＫであり、Ｋ０がＷ、Ｆ、Ｓ、Ｐ、Ｖ、Ａ、またはＧであり、Ｌ０が存在しないか、あるいはＳ、Ｔ、Ｇ、（またはＡ）であり、ここで式ＩはＬＬＡＤＴＴＨＨＲＰＷＴ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１）を含まない。
【0073】
本明細書では「被験体」という用語は、哺乳動物を指す。そのため被験体とは、例えば、マウス、ラット、イヌ、ネコ、ウマ、ウシ、ブタ、モルモット、ラット、ヒト、サルなどを指す。被験体がヒトの場合、本明細書で被験体は患者と呼ばれる場合がある。いくつかの実施形態では、被験体または「処置を必要とする被験体」は、イヌ科（例えば、イヌ）、ネコ科（例えば、ネコ）、ウマ科（例えば、ウマ）、ヒツジ、ウシ、ブタ、ヤギ、霊長類例えば、サル（例えば、サル（例えば、マーモセット、ヒヒ）、あるいは類人猿（例えば、ゴリラ、チンパンジー、オランウータン、あるいはテナガザル）、ヒト、またはげっ歯類（例えば、マウス、モルモット、ハムスター、あるいはラット）であってもよい。いくつかの実施形態では、被験体または「処置を必要性とする被験体」は非ヒト哺乳動物であってもよく、具体的には、ヒトに対する治療効果を実証するためのモデルとして従来使用されている哺乳動物（例えば、マウス、ウサギ、ブタ、イヌ、または霊長類）を利用してもよい。
【0074】
「骨欠損」という用語は、被験体の解剖学的位置に生じる骨の欠如または欠損（例えば、部分欠損）を指すものであり、この位置は健康な対照被験体に存在する。骨欠損は、例えば、感染症（例えば、骨髄炎）、腫瘍、外傷、または処置における有害事象の結果生じる場合がある。骨欠損はさらに、骨欠損を取り囲む筋肉、軟組織、腱、または関節に影響を及ぼし、損傷を引き起こす場合がある。いくつかの実施形態では、骨欠損として軟組織の損傷が挙げられる。
【0075】
「軟骨欠損」という用語は、被験体の解剖学的位置に生じる軟骨の欠如または欠損（例えば、部分欠損）を指すものであり、この位置は健康な対照被験体に存在する。軟骨欠損は、例えば、疾患、骨軟骨炎、骨壊死、または外傷の結果生じる場合がある。例えば、軟骨欠損は膝関節に影響を及ぼす場合がある。
【0076】
「親和性」は、β－ＴＣＰ結合配列（またはβ－ＴＣＰ結合配列を含むキメラポリペプチドあるいはポリペプチド）とその結合パートナー（例えば、β－ＴＣＰ）との間の非共有結合的相互作用の総合計である強度を指す。親和性は当該技術分野で既知の一般的な方法で測定することができ、この方法として本明細書に記載のものが挙げられる。例えば、表面プラズモン共鳴（ＳＰＲ）技術（例えば、ＢＩＡＣＯＲＥ（登録商標））またはバイオレイヤー干渉法（例えば、ＦＯＲＴＥＢＩＯ（登録商標））を使用して、親和性を判定できる。親和性を判定するためのさらなる方法は当該技術分野で既知のものである。
【0077】
他に明記されない限り、本明細書に使用される技術用語と科学用語はすべて、本発明が属する技術分野の当業者により一般に理解されるものと同じ意味を有している。本発明に使用するための方法と材料が記載されている。その他、当該技術分野で既知の適切な方法と材料も使用可能である。これらの材料、方法、および例は単に例示的なものであり、限定するようには意図されていない。本明細書で言及される刊行物、特許出願、特許、配列、他の引用文献はすべて、その全体を参照することで引用される。矛盾が生じた場合、定義を含んだ本明細書が統制となる。
【0078】
本発明の他の特徴と利点は、以下の詳細な説明と図面、特許請求の範囲から明白となる。
【図面の簡単な説明】
【0079】
【図1A】実験群Ａの動物の代表的なインビボのＸ線写真（内外側（ｌａｔｅｒｏｍｅｄｉａｌ）方向）である。
【図1B】実験群Ｂの動物の代表的なインビボのＸ線写真（内外側方向）である。
【図1C】実験群Ｃの動物の代表的なインビボのＸ線写真（内外側方向）である。
【図2】手術後４週間および８週間での各群の動物の平均Ｘ線スコア（＋ＳＥＭ、ｎ＝９～１０）の代表的なグラフである。＊Ｐ＜０．０１ 対 群Ｃｌ、＃Ｐ＜０．０１ 対 群Ｖ、┼Ｐ＜０．０１ 対 ４週間での群Ｃ。
【図3A】群Ａ、Ｂ、またはＣの動物から得た手術後４週間での代表的なＸ線画像、サジタル画像、および横断マイクロＣＴ画像である。
【図3B】群Ａ、Ｂ、またはＣの動物から得た手術後４週間での代表的なＸ線画像、サジタル画像、および横断マイクロＣＴ画像である。
【図4】手術後４週間での群Ａ、Ｂ、またはＣの動物におけるカルス形成変動を表す概略図である。赤色陰影部分は石灰化カルス体積の概算である。
【図5A】群Ａ（ｎ＝９）、Ｂ（＝ｎ－７）、またはＣ（ｎ＝８）の動物から手術後８週間で得た骨標本の総カルス体積を示すマイクロＣＴ解析の代表的なグラフである。データを平均±ＳＥＭとして表す。＊Ｐ＜０．０１ 対 Ｂ、＃Ｐ＜０．０．１ 対 Ｃ。
【図5B】群Ａ（ｎ＝９）、Ｂ（＝ｎ－７）、またはＣ（ｎ＝８）の動物から手術後８週間で得た骨標本の骨塩体積を示すマイクロＣＴ解析の代表的なグラフである。データを平均±ＳＥＭとして表す。＊Ｐ＜０．０１ 対 Ｂ、＃Ｐ＜０．０．１ 対 Ｃ。
【図6A】群Ａ（ｎ＝１０）、Ｂ（ｎ＝８）、またはＣ（ｎ＝７）の動物から手術後４週間で得た骨標本の骨幹領域体積のマイクロＣＴ解析の代表的なグラフである。骨塩体積を総体積に対する骨塩体積のパーセンテージとして表す。データを平均±ＳＥＭとして表す。＊Ｐ＜０．０５ 対 Ｂ、＃Ｐ＜０．０．５ 対 Ｃ．Ａ１ 対 Ｂ１、Ｐ＝０．０５９。
【図6B】群Ａ（ｎ＝１０）、Ｂ（ｎ＝８）、またはＣ（ｎ＝７）の動物から手術後４週間で得た骨標本の皮質骨体積のマイクロＣＴ解析の代表的なグラフである。骨塩体積を総体積に対する骨塩体積のパーセンテージとして表す。データを平均±ＳＥＭとして表す。＊Ｐ＜０．０５ 対 Ｂ、＃Ｐ＜０．０．５ 対 Ｃ。
【図7A】群Ａ（ｎ＝９）、Ｂ（ｎ＝７）、またはＣ（ｎ＝８）の動物から手術後８週間で得た骨標本の総カルス体積のマイクロＣＴ解析の代表的なグラフである。データを平均±ＳＥＭとして表す。＊Ｐ＜０．０１ 対 Ｂ、＃Ｐ＜０．０．１ 対 Ｃ。
【図7B】群Ａ（ｎ＝９）、Ｂ（ｎ＝７）、またはＣ（ｎ＝８）の動物から手術後８週間で得た骨標本の骨塩体積のマイクロＣＴ解析の代表的なグラフである。データを平均±ＳＥＭとして表す。＊Ｐ＜０．０１ 対 Ｂ、＃Ｐ＜０．０．１ 対 Ｃ。
【図8】群Ａ、Ｂ、またはＣの動物に対する手術後４週間および８週間での不全に対する極限破壊荷重（ＵＬＦ）の代表的なグラフである。データを、平均＋／－Ｓ．Ｅ．Ｍとして表す。＊Ｐ＜０．０５ 対 ４週間群、＃Ｐ＜０．０１ 対 ８週間群。
【図9】Ａは、群Ａ、Ｂ、またはＣの動物から手術後４週間で得たフォン・コッサ染色およびＨ＆Ｅ染色を行った骨標本の代表的な組織学画像である。Ｂは、群Ａ、Ｂ、またはＣの動物から手術後４週間で得たＴＲＡＰ＋破骨細胞で染色した骨標本の代表的な組織学画像である。白色矢印は破骨細胞、黄色矢印は骨細胞を示す。
【図10】Ａは、群Ａ、Ｂ、またはＣの動物から手術後８週間で得た骨標本の代表的なフォン・コッサ染色組織学画像およびＨ＆Ｅ染色組織学画像である。Ｂは、群Ａ、Ｂ、またはＣの動物から手術後８週間で得た骨標本の代表的なＴＲＡＰ＋破骨細胞染色組織学画像である。白色矢印は破骨細胞、黄色矢印は骨細胞を示す。
【図11】抗Ｐ－Ａｋｔ抗体でプローブされたＭＣＦ－７細胞溶解物の代表的な免疫ブロットである。ここでＭＣＦ－７細胞はβ－ＴＣＢＰ－ＨＲＧでインキュベートされた。
【図12】抗Ｐ－Ａｋｔ抗体でプローブされたＭＣＦ－７溶解物の代表的な免疫ブロットである。ここでＭＣＦ－７細胞は、β－ＴＣＢＰ－ＨＲＧ（遊離）またはβ－ＴＣＢＰ－ＨＲＧ（β－ＴＣＰ結合）でインキュベートされた。
【発明を実施するための形態】
【0080】
本明細書にはキメラポリペプチドが提供され、該キメラポリペプチドは、（ｉ）１つ以上（例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０）のβ－リン酸三カルシウム（β－ＴＣＰ）結合配列であって、１つ以上のβ－ＴＣＰ結合配列のうち少なくとも１つが、ＶＩＧＥＳＴＨＨＲＰＷＳ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２）、ＬＩＡＤＳＴＨＨＳＰＷＴ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３）、ＩＬＡＥＳＴＨＨＫＰＷＴ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４）、ＩＬＡＥＴＴＨＨＲＰＷＳ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５）、ＩＩＧＥＳＳＨＨＫＰＦＴ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６）、ＧＬＧＤＴＴＨＨＲＰＷＧ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７）、ＶＬＧＤＴＴＨＨＫＰＷＴ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８）、ＩＶＡＤＳＴＨＨＲＰＷＴ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９）、ＳＴＡＤＴＳＨＨＲＰＳ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１０）、ＴＳＧＧＥＳＴＨＨＲＰＳ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１１）、ＴＳＧＧＥＳＳＨＨＫＰＳ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２）、ＴＧＳＧＤＳＳＨＨＲＰＳ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１３）、ＧＳＳＧＥＳＴＨＨＫＰＳＴ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４）、ＶＧＡＤＳＴＨＨＲＰＶＴ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１５）、ＧＡＡＤＴＴＨＨＲＰＶＴ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１６）、ＡＧＡＤＴＴＨＨＲＰＶＴ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１７）、ＧＧＡＤＴＴＨＨＲＰＡＴ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１８）、およびＧＧＡＤＴＴＨＨＲＰＧＴ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１９）からなる群から選択される、β－ＴＣＰ結合配列と、（ｉｉ）哺乳動物成長因子（例えば、本明細書に記載される、または当該技術分野で既知の例示的な哺乳動物成長因子のいずれか）とを含む。
【0081】
また本明細書にはキメラポリペプチドが提供され、該キメラポリペプチドは、（ｉ）１つ以上のβ－ＴＣＰ結合配列であって、式Ｉのアミノ酸配列：Ａ０Ｂ０Ｃ０Ｄ０Ｅ０Ｆ０Ｇ０Ｈ０Ｉ０Ｊ０Ｋ０Ｌ０（式Ｉ）（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３５）を含んでおり、式中、
Ａ０がＶ、Ｌ、Ｉ、Ｇ、Ｓ、Ｔ、またはＡであり、
Ｂ０がＩ、Ｌ、Ｖ、Ｑ、Ｔ、Ｓ、Ｇ、またはＡであり、
Ｃ０がＧ、Ａ、Ｖ、またはＳであり、
Ｄ０がＥ、Ｄ、Ｌ、またはＧであり、
Ｅ０がＳ、Ｔ、Ｐ、Ｔ、Ｅ、またはＤであり、
Ｆ０がＴまたはＳであり、
Ｇ０がＨ、Ｔ、またはＳであり、
Ｈ０がＨまたはＴであり、
Ｉ０がＲ、Ｓ、Ｋ、Ｐ、またはＨであり、
Ｊ０がＰ、Ｓ、Ｒ、またはＫであり、
Ｋ０がＷ、Ｆ、Ｓ、Ｐ、Ｖ、Ａ、またはＧであり、
Ｌ０が存在しないか、あるいはＳ、Ｔ、Ｇ、（またはＡ）である、β－ＴＣＰ結合配列と、
（ｉｉ）哺乳動物成長因子（例えば、本明細書に記載される、または当該技術分野で既知の例示的な哺乳動物成長因子のいずれか）とを含み、ここで式ＩはＬＬＡＤＴＴＨＨＲＰＷＴ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１）を含まない。
Ａ０がＶ、Ｌ、Ｉ、Ｇ、Ｓ、Ｔ、またはＡであり、
Ｂ０がＩ、Ｌ、Ｖ、Ｑ、Ｔ、Ｓ、Ｇ、またはＡであり、
Ｃ０がＧ、Ａ、Ｖ、またはＳであり、
Ｄ０がＥ、Ｄ、Ｌ、またはＧであり、
Ｅ０がＳ、Ｔ、Ｐ、Ｔ、Ｅ、またはＤであり、
Ｆ０がＴまたはＳであり、
Ｇ０がＨ、Ｔ、またはＳであり、
Ｈ０がＨまたはＴであり、
Ｉ０がＲ、Ｓ、Ｋ、Ｐ、またはＨであり、
Ｊ０がＰ、Ｓ、Ｒ、またはＫであり、
Ｋ０がＷ、Ｆ、Ｓ、Ｐ、Ｖ、Ａ、またはＧであり、
Ｌ０が存在しないか、あるいはＳ、Ｔ、Ｇ、（またはＡ）である、β－ＴＣＰ結合配列と、
（ｉｉ）哺乳動物成長因子（例えば、本明細書に記載される、または当該技術分野で既知の例示的な哺乳動物成長因子のいずれか）とを含み、ここで式ＩはＬＬＡＤＴＴＨＨＲＰＷＴ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１）を含まない。
【0082】
また本明細書には、β－リン酸三カルシウム結合ポリペプチドが提供され、該β－リン酸三カルシウム結合ポリペプチドは、ＶＩＧＥＳＴＨＨＲＰＷＳ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２）、ＬＩＡＤＳＴＨＨＳＰＷＴ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３）、ＩＬＡＥＳＴＨＨＫＰＷＴ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４）、ＩＬＡＥＴＴＨＨＲＰＷＳ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５）、ＩＩＧＥＳＳＨＨＫＰＦＴ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６）、ＧＬＧＤＴＴＨＨＲＰＷＧ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７）、ＶＬＧＤＴＴＨＨＫＰＷＴ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８）、ＩＶＡＤＳＴＨＨＲＰＷＴ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９）、ＳＴＡＤＴＳＨＨＲＰＳ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１０）、ＴＳＧＧＥＳＴＨＨＲＰＳ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１１）、ＴＳＧＧＥＳＳＨＨＫＰＳ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２）、ＴＧＳＧＤＳＳＨＨＲＰＳ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１３）、ＧＳＳＧＥＳＴＨＨＫＰＳＴ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４）、ＶＧＡＤＳＴＨＨＲＰＶＴ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１５）、ＧＡＡＤＴＴＨＨＲＰＶＴ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１６）、ＡＧＡＤＴＴＨＨＲＰＶＴ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１７）、ＧＧＡＤＴＴＨＨＲＰＡＴ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１８）、およびＧＧＡＤＴＴＨＨＲＰＧＴ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１９）からなる群から選択される少なくとも１つ（例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０）の配列を含む。これらポリペプチドのいくつかの実施形態はさらに、哺乳動物成長因子（例えば、本明細書に記載される、または当該技術分野で既知の例示的な哺乳動物成長因子のいずれか）を含む場合がある。
【0083】
また本明細書にはβ－リン酸三カルシウム結合ポリペプチドが提供され、該β－リン酸三カルシウム結合ポリペプチドは、式Ｉのアミノ酸配列：Ａ０Ｂ０Ｃ０Ｄ０Ｅ０Ｆ０Ｇ０Ｈ０Ｉ０Ｊ０Ｋ０Ｌ０（式Ｉ）（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３５）を含んでおり、式中、
Ａ０がＶ、Ｌ、Ｉ、Ｇ、Ｓ、Ｔ、またはＡであり、
Ｂ０がＩ、Ｌ、Ｖ、Ｑ、Ｔ、Ｓ、Ｇ、またはＡであり、
Ｃ０がＧ、Ａ、Ｖ、またはＳであり、
Ｄ０がＥ、Ｄ、Ｌ、またはＧであり、
Ｅ０がＳ、Ｔ、Ｐ、Ｔ、Ｅ、またはＤであり、
Ｆ０がＴまたはＳであり、
Ｇ０がＨ、Ｔ、またはＳであり、
Ｈ０がＨまたはＴであり、
Ｉ０がＲ、Ｓ、Ｋ、Ｐ、またはＨであり、
Ｊ０がＰ、Ｓ、Ｒ、またはＫであり、
Ｋ０がＷ、Ｆ、Ｓ、Ｐ、Ｖ、Ａ、またはＧであり、
Ｌ０が存在しないか、あるいはＳ、Ｔ、Ｇ、（またはＡ）であり、
ここで式１はＬＬＡＤＴＴＨＨＲＰＷＴ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１）を含んでいない。これらポリペプチドのいくつかの実施形態はさらに、哺乳動物成長因子（例えば、本明細書に記載される、または当該技術分野で既知の例示的な哺乳動物成長因子のいずれか）を含む場合がある。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のキメラポリペプチドのいずれかは１つ以上の基材に結合可能であり、該基材は、β－ＴＣＰ（例えば、Ｍａｓｔｅｒｇｒａｆｔ ｓｔｒｉｐ， Ｖｉｔｏｓｓ Ｆｏａｍ Ｐａｃｋ、ｃｈｒｏｎＯＳ Ｓｔｒｉｐ、Ｖｉｔｏｓｓ Ｍｉｃｒｏｍｏｒｓｅｌｓ、ＬｉｆｅＩｎｋ５００、Ｈｙｐｅｒｅｌａｓｔｉｃ Ｂｏｎｅ、生体活性ガラス、β－ＴＣＰ粉末、β－ＴＣＰ噴霧乾燥粉末、ヒドロキシアパタイト粉末、ヒドロキシアパタイト被覆ボーンスクリュー（ｂｏｎｅ ｓｃｒｅｗ）、β－ＴＣＰ顆粒、ヒドロキシアパタイト顆粒、およびＲｅＢＯＳＳＩＳ）を含む。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のキメラポリペプチドのいずれかは、窒化ケイ素、または窒化ケイ素を含む基材に結合可能である。
Ａ０がＶ、Ｌ、Ｉ、Ｇ、Ｓ、Ｔ、またはＡであり、
Ｂ０がＩ、Ｌ、Ｖ、Ｑ、Ｔ、Ｓ、Ｇ、またはＡであり、
Ｃ０がＧ、Ａ、Ｖ、またはＳであり、
Ｄ０がＥ、Ｄ、Ｌ、またはＧであり、
Ｅ０がＳ、Ｔ、Ｐ、Ｔ、Ｅ、またはＤであり、
Ｆ０がＴまたはＳであり、
Ｇ０がＨ、Ｔ、またはＳであり、
Ｈ０がＨまたはＴであり、
Ｉ０がＲ、Ｓ、Ｋ、Ｐ、またはＨであり、
Ｊ０がＰ、Ｓ、Ｒ、またはＫであり、
Ｋ０がＷ、Ｆ、Ｓ、Ｐ、Ｖ、Ａ、またはＧであり、
Ｌ０が存在しないか、あるいはＳ、Ｔ、Ｇ、（またはＡ）であり、
ここで式１はＬＬＡＤＴＴＨＨＲＰＷＴ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１）を含んでいない。これらポリペプチドのいくつかの実施形態はさらに、哺乳動物成長因子（例えば、本明細書に記載される、または当該技術分野で既知の例示的な哺乳動物成長因子のいずれか）を含む場合がある。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のキメラポリペプチドのいずれかは１つ以上の基材に結合可能であり、該基材は、β－ＴＣＰ（例えば、Ｍａｓｔｅｒｇｒａｆｔ ｓｔｒｉｐ， Ｖｉｔｏｓｓ Ｆｏａｍ Ｐａｃｋ、ｃｈｒｏｎＯＳ Ｓｔｒｉｐ、Ｖｉｔｏｓｓ Ｍｉｃｒｏｍｏｒｓｅｌｓ、ＬｉｆｅＩｎｋ５００、Ｈｙｐｅｒｅｌａｓｔｉｃ Ｂｏｎｅ、生体活性ガラス、β－ＴＣＰ粉末、β－ＴＣＰ噴霧乾燥粉末、ヒドロキシアパタイト粉末、ヒドロキシアパタイト被覆ボーンスクリュー（ｂｏｎｅ ｓｃｒｅｗ）、β－ＴＣＰ顆粒、ヒドロキシアパタイト顆粒、およびＲｅＢＯＳＳＩＳ）を含む。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のキメラポリペプチドのいずれかは、窒化ケイ素、または窒化ケイ素を含む基材に結合可能である。
【0084】
本明細書にはさらに、本明細書に記載のキメラポリペプチドまたはβ－リン酸三カルシウム結合ポリペプチドのいずれかを含む組成物が提供される。いくつかの実施形態では、前記組成物はさらに、β－ＴＣＰ（例えば、Ｍａｓｔｅｒｇｒａｆｔ ｓｔｒｉｐ， Ｖｉｔｏｓｓ Ｆｏａｍ Ｐａｃｋ、ｃｈｒｏｎＯＳ Ｓｔｒｉｐ、Ｖｉｔｏｓｓ Ｍｉｃｒｏｍｏｒｓｅｌｓ、ＬｉｆｅＩｎｋ５００、Ｈｙｐｅｒｅｌａｓｔｉｃ Ｂｏｎｅ、生体活性ガラス、β－ＴＣＰ粉末、β－ＴＣＰ噴霧乾燥粉末、ヒドロキシアパタイト粉末、ヒドロキシアパタイト被覆ボーンスクリュー、β－ＴＣＰ顆粒、ヒドロキシアパタイト顆粒、およびＲｅＢＯＳＳＩＳ）を含む基質を含む場合がある。いくつかの実施形態では、前記組成物はさらに、窒化ケイ素を含む基材を含む場合がある。
【0085】
また本明細書には、前記組成物のいずれかを含むキットが提供される。また本明細書には、被験体の骨形成または軟骨形成を促す方法、被験体の骨または軟骨を交換および／または修復する方法、ならびに、被験体の骨折または骨損失を処置する方法が提供され、これら方法は前記被験体に本明細書に記載の組成物のいずれかを投与する工程を含む。
【0086】
これらポリペプチド、組成物、キット、および方法の非限定的な態様を後述する。これらは制限のないあらゆる組み合わせで使用可能である。これらポリペプチド、組成物、キット、および方法のさらなる態様は、当該技術分野で既知のものである。
【0087】
キメラポリペプチド
本明細書に記載のキメラポリペプチドはβ－ＴＣＰ結合配列を含むとともに、β－ＴＣＰ（例えば、本明細書に記載、または当該技術分野で既知のβ－ＴＣＰの例示的な種類のいずれか）に結合可能である。いくつかの例では、前記キメラポリペプチドは、（ｉ）１つ以上（例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０）のβ－リン酸三カルシウム（β－ＴＣＰ）結合配列であって、１つ以上のβ－ＴＣＰ結合配列のうち少なくとも１つが、ＶＩＧＥＳＴＨＨＲＰＷＳ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２）、ＬＩＡＤＳＴＨＨＳＰＷＴ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３）、ＩＬＡＥＳＴＨＨＫＰＷＴ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４）、ＩＬＡＥＴＴＨＨＲＰＷＳ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５）、ＩＩＧＥＳＳＨＨＫＰＦＴ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６）、ＧＬＧＤＴＴＨＨＲＰＷＧ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７）、ＶＬＧＤＴＴＨＨＫＰＷＴ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８）、ＩＶＡＤＳＴＨＨＲＰＷＴ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９）、ＳＴＡＤＴＳＨＨＲＰＳ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１０）、ＴＳＧＧＥＳＴＨＨＲＰＳ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１１）、ＴＳＧＧＥＳＳＨＨＫＰＳ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２）、ＴＧＳＧＤＳＳＨＨＲＰＳ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１３）、ＧＳＳＧＥＳＴＨＨＫＰＳＴ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４）、ＶＧＡＤＳＴＨＨＲＰＶＴ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１５）、ＧＡＡＤＴＴＨＨＲＰＶＴ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１６）、ＡＧＡＤＴＴＨＨＲＰＶＴ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１７）、ＧＧＡＤＴＴＨＨＲＰＡＴ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１８）、およびＧＧＡＤＴＴＨＨＲＰＧＴ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１９）からなる群から選択される、β－ＴＣＰ結合配列と、（ｉｉ）哺乳動物成長因子（例えば、本明細書に記載される、または当該技術分野で既知の例示的な哺乳動物成長因子のいずれか）とを含む。
本明細書に記載のキメラポリペプチドはβ－ＴＣＰ結合配列を含むとともに、β－ＴＣＰ（例えば、本明細書に記載、または当該技術分野で既知のβ－ＴＣＰの例示的な種類のいずれか）に結合可能である。いくつかの例では、前記キメラポリペプチドは、（ｉ）１つ以上（例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０）のβ－リン酸三カルシウム（β－ＴＣＰ）結合配列であって、１つ以上のβ－ＴＣＰ結合配列のうち少なくとも１つが、ＶＩＧＥＳＴＨＨＲＰＷＳ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２）、ＬＩＡＤＳＴＨＨＳＰＷＴ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３）、ＩＬＡＥＳＴＨＨＫＰＷＴ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４）、ＩＬＡＥＴＴＨＨＲＰＷＳ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５）、ＩＩＧＥＳＳＨＨＫＰＦＴ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６）、ＧＬＧＤＴＴＨＨＲＰＷＧ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７）、ＶＬＧＤＴＴＨＨＫＰＷＴ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８）、ＩＶＡＤＳＴＨＨＲＰＷＴ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９）、ＳＴＡＤＴＳＨＨＲＰＳ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１０）、ＴＳＧＧＥＳＴＨＨＲＰＳ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１１）、ＴＳＧＧＥＳＳＨＨＫＰＳ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２）、ＴＧＳＧＤＳＳＨＨＲＰＳ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１３）、ＧＳＳＧＥＳＴＨＨＫＰＳＴ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４）、ＶＧＡＤＳＴＨＨＲＰＶＴ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１５）、ＧＡＡＤＴＴＨＨＲＰＶＴ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１６）、ＡＧＡＤＴＴＨＨＲＰＶＴ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１７）、ＧＧＡＤＴＴＨＨＲＰＡＴ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１８）、およびＧＧＡＤＴＴＨＨＲＰＧＴ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１９）からなる群から選択される、β－ＴＣＰ結合配列と、（ｉｉ）哺乳動物成長因子（例えば、本明細書に記載される、または当該技術分野で既知の例示的な哺乳動物成長因子のいずれか）とを含む。
【0088】
いくつかの例では、前記キメラポリペプチドは、
（ｉ）１つ以上のβ－ＴＣＰ結合配列であって、式Ｉのアミノ酸配列：Ａ０Ｂ０Ｃ０Ｄ０Ｅ０Ｆ０Ｇ０Ｈ０Ｉ０Ｊ０Ｋ０Ｌ０（式Ｉ）（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３５）を含んでおり、式中、
Ａ０がＶ、Ｌ、Ｉ、Ｇ、Ｓ、Ｔ、またはＡであり、
Ｂ０がＩ、Ｌ、Ｖ、Ｑ、Ｔ、Ｓ、Ｇ、またはＡであり、
Ｃ０がＧ、Ａ、Ｖ、またはＳであり、
Ｄ０がＥ、Ｄ、Ｌ、またはＧであり、
Ｅ０がＳ、Ｔ、Ｐ、Ｔ、Ｅ、またはＤであり、
Ｆ０がＴまたはＳであり、
Ｇ０がＨ、Ｔ、またはＳであり、
Ｈ０がＨまたはＴであり、
Ｉ０がＲ、Ｓ、Ｋ、Ｐ、またはＨであり、
Ｊ０がＰ、Ｓ、Ｒ、またはＫであり、
Ｋ０がＷ、Ｆ、Ｓ、Ｐ、Ｖ、Ａ、またはＧであり、
Ｌ０が存在しないか、あるいはＳ、Ｔ、Ｇ、またはＡである、β－ＴＣＰ結合配列と、
（ｉｉ）哺乳動物成長因子（例えば、本明細書に記載される、または当該技術分野で既知の例示的な哺乳動物成長因子のいずれか）とを含み、ここで式ＩはＬＬＡＤＴＴＨＨＲＰＷＴ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１）を含まない。
（ｉ）１つ以上のβ－ＴＣＰ結合配列であって、式Ｉのアミノ酸配列：Ａ０Ｂ０Ｃ０Ｄ０Ｅ０Ｆ０Ｇ０Ｈ０Ｉ０Ｊ０Ｋ０Ｌ０（式Ｉ）（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３５）を含んでおり、式中、
Ａ０がＶ、Ｌ、Ｉ、Ｇ、Ｓ、Ｔ、またはＡであり、
Ｂ０がＩ、Ｌ、Ｖ、Ｑ、Ｔ、Ｓ、Ｇ、またはＡであり、
Ｃ０がＧ、Ａ、Ｖ、またはＳであり、
Ｄ０がＥ、Ｄ、Ｌ、またはＧであり、
Ｅ０がＳ、Ｔ、Ｐ、Ｔ、Ｅ、またはＤであり、
Ｆ０がＴまたはＳであり、
Ｇ０がＨ、Ｔ、またはＳであり、
Ｈ０がＨまたはＴであり、
Ｉ０がＲ、Ｓ、Ｋ、Ｐ、またはＨであり、
Ｊ０がＰ、Ｓ、Ｒ、またはＫであり、
Ｋ０がＷ、Ｆ、Ｓ、Ｐ、Ｖ、Ａ、またはＧであり、
Ｌ０が存在しないか、あるいはＳ、Ｔ、Ｇ、またはＡである、β－ＴＣＰ結合配列と、
（ｉｉ）哺乳動物成長因子（例えば、本明細書に記載される、または当該技術分野で既知の例示的な哺乳動物成長因子のいずれか）とを含み、ここで式ＩはＬＬＡＤＴＴＨＨＲＰＷＴ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１）を含まない。
【0089】
本明細書に記載のキメラポリペプチドのいずれかに存在し得るβ－ＴＣＰ結合配列の非限定的な例を、下記表Ａに列記する。
【0090】
【表1-1】
【0091】
【表1-2】
【0092】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載のキメラポリペプチドのいずれかは、２つ以上（例えば、３つ以上、４つ以上、５つ以上、６つ以上、７つ以上、８つ以上、９つ以上、１０以上、１１以上、１２以上、１３以上、１４以上、１５以上、１６以上、１７以上、１８以上、１９以上、または２０以上、すなわち２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、または２２）のβ－ＴＣＰ結合配列（例えば、本明細書に記載の例示的なβ－ＴＣＰ結合配列のいずれか）を含む場合がある。いくつかの実施形態では、２つ以上のβ－ＴＣＰ結合配列の隣り合う対はそれぞれ、互いに直接隣接する。いくつかの実施形態では、２つ以上のβ－ＴＣＰ結合配列（例えば、本明細書に記載の例示的なβ－ＴＣＰ結合配列のいずれか）の隣り合う対はそれぞれ、リンカー配列により分けられる。
【0093】
いくつかの実施形態では、前記キメラポリペプチドは、少なくとも２つ（例えば、少なくとも３、少なくとも４、少なくとも５、少なくとも６、少なくとも７、少なくとも８、少なくとも９、または少なくとも１０、すなわち２、３、４、５、６、７、８、９、または１０）の異なるβ－ＴＣＰ結合配列（例えば、本明細書に記載の例示的なβ－ＴＣＰ結合配列のいずれか）を含む場合がある。
【0094】
いくつかの実施形態では、２つ以上の異なるβ－ＴＣＰ結合配列の少なくとも１つは、ＬＬＡＤＴＴＨＨＲＰＷＴ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１）またはＧＱＶＬＰＴＴＴＰＳＳＰ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１９）である。いくつかの実施形態では、少なくとも２つの異なるβ－ＴＣＰ結合配列は、ＬＬＡＤＴＴＨＨＲＰＷＴ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１）とＶＩＧＥＳＴＨＨＲＰＷＳ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２）を含む。いくつかの実施形態では、前記キメラポリペプチドは、ＬＬＡＤＴＴＨＨＲＰＷＴＶＩＧＥＳＴＨＨＲＰＷＳ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２０）の配列を含む。
【0095】
いくつかの実施形態では、少なくとも２つの異なるβ－ＴＣＰ結合配列は、ＬＬＡＤＴＴＨＨＲＰＷＴ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１）、ＶＩＧＥＳＴＨＨＲＰＷＳ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２）、およびＩＩＧＥＳＳＨＨＫＰＦＴ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６）を含む。いくつかの実施形態では、前記キメラポリペプチドは、ＬＬＡＤＴＴＨＨＲＰＷＴＶＩＧＥＳＴＨＨＲＰＷＳＩＩＧＥＳＳＨＨＫＰＦＴ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２１）の配列を含む。いくつかの実施形態では、少なくとも２つの異なるβ－ＴＣＰ結合配列は、ＬＬＡＤＴＴＨＨＲＰＷＴ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１）、ＶＩＧＥＳＴＨＨＲＰＷＳ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２）、ＩＩＧＥＳＳＨＨＫＰＦＴ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６）、ＧＬＧＤＴＴＨＨＲＰＷＧ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７）、およびＩＬＡＥＳＴＨＨＫＰＷＴ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４）を含む。いくつかの実施形態では、前記キメラポリペプチドは、ＬＬＡＤＴＴＨＨＲＰＷＴＶＩＧＥＳＴＨＨＲＰＷＳＩＩＧＥＳＳＨＨＫＰＦＴＧＬＧＤＴＴＨＨＲＰＷＧＩＬＡＥＳＴＨＨＫＰＷＴ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２２）の配列を含む。
【0096】
いくつかの実施形態では、少なくとも２つのβ－ＴＣＰ結合配列は、ＬＬＡＤＴＴＨＨＲＰＷＴ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１）とＩＬＡＥＳＴＨＨＫＰＷＴ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４）を含む。いくつかの実施形態では、前記キメラポリペプチドは、配列ＬＬＡＤＴＴＨＨＲＰＷＴＩＬＡＥＳＴＨＨＫＰＷＴ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２３）のコピーを少なくとも１つ含む。いくつかの実施形態では、前記キメラポリペプチドは、ＬＬＡＤＴＴＨＨＲＰＷＴＩＬＡＥＳＴＨＨＫＰＷＴＬＬＡＤＴＴＨＨＲＰＷＴＩＬＡＥＳＴＨＨＫＰＷＴＬＬＡＤＴＴＨＨＲＰＷＴ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２４）の配列を含む。
【0097】
いくつかの実施形態では、少なくとも２つのβ－ＴＣＰ結合配列は、ＬＬＡＤＴＴＨＨＲＰＷＴ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１）とＧＬＧＤＴＴＨＨＲＰＷＧ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７）を含む。いくつかの実施形態では、前記キメラポリペプチドは、ＬＬＡＤＴＴＨＨＲＰＷＴＧＬＧＤＴＴＨＨＲＰＷＧ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２５）の配列のコピーを少なくとも１つ含む。いくつかの実施形態では、前記キメラポリペプチドは、ＬＬＡＤＴＴＨＨＲＰＷＴＧＬＧＤＴＴＨＨＲＰＷＧＬＬＡＤＴＴＨＨＲＰＷＴ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２６）の配列を含む。いくつかの実施形態では、前記キメラポリペプチドは、ＬＬＡＤＴＴＨＨＲＰＷＴＧＬＧＤＴＴＨＨＲＰＷＧＬＬＡＤＴＴＨＨＲＰＷＴＧＬＧＤＴＴＨＨＲＰＷＧＬＬＡＤＴＴＨＨＲＰＷＴ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２７）の配列を含む。いくつかの実施形態では、前記キメラポリペプチドは、ＬＬＡＤＴＴＨＨＲＰＷＴＧＬＧＤＴＴＨＨＲＰＷＧＬＬＡＤＴＴＨＨＲＰＷＴＧＬＧＤＴＴＨＨＲＰＷＧＬＬＡＤＴＴＨＨＲＰＷＴＧＬＧＤＴＴＨＨＲＰＷＧＬＬＡＤＴＴＨＨＲＰＷＴ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２８）の配列を含む。
【0098】
いくつかの実施形態では、少なくとも２つの異なるβ－ＴＣＰ結合配列は、ＳＴＡＤＴＳＨＨＲＰＳ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１０）、ＴＳＧＧＥＳＴＨＨＲＰＳ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１１）、ＴＳＧＧＥＳＳＨＨＫＰＳ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２）、ＴＧＳＧＤＳＳＨＨＲＰＳ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１３）、およびＧＳＳＧＥＳＴＨＨＫＰＳＴ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４）を含む。いくつかの実施形態では、前記キメラポリペプチドは、ＳＴＡＤＴＳＨＨＲＰＳＴＳＧＧＥＳＴＨＨＲＰＳＴＳＧＧＥＳＳＨＨＫＰＳＴＧＳＧＤＳＳＨＨＲＰＳＧＳＳＧＥＳＴＨＨＫＰＳＴ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２９）の配列を含む。
【0099】
いくつかの実施形態では、少なくとも２つの異なるβ－ＴＣＰ結合配列は、ＶＧＡＤＳＴＨＨＲＰＶＴ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１５）、ＧＡＡＤＴＴＨＨＲＰＶＴ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１６）、ＡＧＡＤＴＴＨＨＲＰＶＴ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１７）、ＧＧＡＤＴＴＨＨＲＰＡＴ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１８）、およびＧＧＡＤＴＴＨＨＲＰＧＴ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１９）を含む。いくつかの実施形態では、前記キメラポリペプチドは、ＶＧＡＤＳＴＨＨＲＰＶＴＧＡＡＤＴＴＨＨＲＰＶＴＡＧＡＤＴＴＨＨＲＰＶＴＧＧＡＤＴＴＨＨＲＰＡＴＧＧＡＤＴＴＨＨＲＰＧＴ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３０）の配列を含む。
【0100】
いくつかの実施形態では、少なくとも２つの異なるβ－ＴＣＰ結合配列は、ＳＴＡＤＴＳＨＨＲＰＳ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１０）、ＬＬＡＤＴＴＨＨＲＰＷＴ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１）、ＴＳＧＧＥＳＴＨＨＲＰＳ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１１）、ＶＧＡＤＳＴＨＨＲＰＶＴ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１５）、ＴＳＧＧＥＳＳＨＨＫＰＳ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２）、ＧＡＡＤＴＴＨＨＲＰＶＴ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１６）、ＴＧＳＧＤＳＳＨＨＲＰＳ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１３）、ＧＳＳＧＥＳＴＨＨＫＰＳ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４）、およびＴＧＧＡＤＴＴＨＨＲＰＡＴ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１８）を含む。いくつかの実施形態では、前記キメラポリペプチドは、ＳＴＡＤＴＳＨＨＲＰＳＬＬＡＤＴＴＨＨＲＰＷＴＴＳＧＧＥＳＴＨＨＲＰＳＶＧＡＤＳＴＨＨＲＰＶＴＴＳＧＧＥＳＳＨＨＫＰＳＧＡＡＤＴＴＨＨＲＰＶＴＴＧＳＧＤＳＳＨＨＲＰＳＧＳＳＧＥＳＴＨＨＫＰＳＴＧＧＡＤＴＴＨＨＲＰＡＴ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３１）の配列を含む。
【0101】
いくつかの実施形態では、前記キメラポリペプチドは、同じβ－ＴＣＰ結合配列（例えば、本明細書に記載の例示的なβ－ＴＣＰ結合配列のいずれか）のコピーを２つ以上（例えば、３つ以上、４つ以上、５つ以上、６つ以上、７つ以上、８つ以上、９つ以上、１０以上、１１以上、１２以上、１３以上、１４以上、１５以上、１６以上、１７以上、１８以上、１９以上、または２０以上、すなわち２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、または２０）を含む場合がある。
【0102】
いくつかの実施形態では、前記キメラポリペプチドは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１に対して少なくとも７０％（例えば、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％）の配列同一性を持つアミノ酸配列を有するか、または該アミノ酸配列を含んでいるβ－ＴＣＰ結合配列を含む場合がある。
【0103】
いくつかの実施形態では、前記キメラポリペプチドは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２に対して少なくとも７０％（例えば、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％）の配列同一性を持つアミノ酸配列を有するか、または該アミノ酸配列を含んでいるβ－ＴＣＰ結合配列を含む場合がある。
【0104】
いくつかの実施形態では、前記キメラポリペプチドは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３に対して少なくとも７０％（例えば、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％）の配列同一性を持つアミノ酸配列を有するか、または該アミノ酸配列を含んでいるβ－ＴＣＰ結合配列を含む場合がある。
【0105】
いくつかの実施形態では、前記キメラポリペプチドは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４に対して少なくとも７０％（例えば、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％）の配列同一性を持つアミノ酸配列を有するか、または該アミノ酸配列を含んでいるβ－ＴＣＰ結合配列を含む場合がある。
【0106】
いくつかの実施形態では、前記キメラポリペプチドは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５に対して少なくとも７０％（例えば、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％）の配列同一性を持つアミノ酸配列を有するか、または該アミノ酸配列を含んでいるβ－ＴＣＰ結合配列を含む場合がある。
【0107】
いくつかの実施形態では、前記キメラポリペプチドは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６に対して少なくとも７０％（例えば、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％）の配列同一性を持つアミノ酸配列を有するか、または該アミノ酸配列を含んでいるβ－ＴＣＰ結合配列を含む場合がある。
【0108】
いくつかの実施形態では、前記キメラポリペプチドは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７に対して少なくとも７０％（例えば、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％）の配列同一性を持つアミノ酸配列を有するか、または該アミノ酸配列を含んでいるβ－ＴＣＰ結合配列を含む場合がある。
【0109】
いくつかの実施形態では、前記キメラポリペプチドは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８に対して少なくとも７０％（例えば、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％）の配列同一性を持つアミノ酸配列を有するか、または該アミノ酸配列を含んでいるβ－ＴＣＰ結合配列を含む場合がある。
【0110】
いくつかの実施形態では、前記キメラポリペプチドは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９に対して少なくとも７０％（例えば、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％）の配列同一性を持つアミノ酸配列を有するか、または該アミノ酸配列を含んでいるβ－ＴＣＰ結合配列を含む場合がある。
【0111】
いくつかの実施形態では、前記キメラポリペプチドは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１０に対して少なくとも７０％（例えば、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％）の配列同一性を持つアミノ酸配列を有するか、または該アミノ酸配列を含んでいるβ－ＴＣＰ結合配列を含む場合がある。
【0112】
いくつかの実施形態では、前記キメラポリペプチドは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１１に対して少なくとも７０％（例えば、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％）の配列同一性を持つアミノ酸配列を有するか、または該アミノ酸配列を含んでいるβ－ＴＣＰ結合配列を含む場合がある。
【0113】
いくつかの実施形態では、前記キメラポリペプチドは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２に対して少なくとも７０％（例えば、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％）の配列同一性を持つアミノ酸配列を有するか、または該アミノ酸配列を含んでいるβ－ＴＣＰ結合配列を含む場合がある。
【0114】
いくつかの実施形態では、前記キメラポリペプチドは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１３に対して少なくとも７０％（例えば、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％）の配列同一性を持つアミノ酸配列を有するか、または該アミノ酸配列を含んでいるβ－ＴＣＰ結合配列を含む場合がある。
【0115】
いくつかの実施形態では、前記キメラポリペプチドは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４に対して少なくとも７０％（例えば、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％）の配列同一性を持つアミノ酸配列を有するか、または該アミノ酸配列を含んでいるβ－ＴＣＰ結合配列を含む場合がある。
【0116】
いくつかの実施形態では、前記キメラポリペプチドは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１５に対して少なくとも７０％（例えば、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％）の配列同一性を持つアミノ酸配列を有するか、または該アミノ酸配列を含んでいるβ－ＴＣＰ結合配列を含む場合がある。
【0117】
いくつかの実施形態では、前記キメラポリペプチドは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１６に対して少なくとも７０％（例えば、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％）の配列同一性を持つアミノ酸配列を有するか、または該アミノ酸配列を含んでいるβ－ＴＣＰ結合配列を含む場合がある。
【0118】
いくつかの実施形態では、前記キメラポリペプチドは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１７に対して少なくとも７０％（例えば、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％）の配列同一性を持つアミノ酸配列を有するか、または該アミノ酸配列を含んでいるβ－ＴＣＰ結合配列を含む場合がある。
【0119】
いくつかの実施形態では、前記キメラポリペプチドは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１８に対して少なくとも７０％（例えば、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％）の配列同一性を持つアミノ酸配列を有するか、または該アミノ酸配列を含んでいるβ－ＴＣＰ結合配列を含む場合がある。
【0120】
いくつかの実施形態では、前記キメラポリペプチドは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１９に対して少なくとも７０％（例えば、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％）の配列同一性を持つアミノ酸配列を有するか、または該アミノ酸配列を含んでいるβ－ＴＣＰ結合配列を含む場合がある。
【0121】
いくつかの実施形態では、前記キメラポリペプチドはさらに、β－ＴＣＰ結合配列（例えば、本明細書に記載の例示的なβ－ＴＣＰ結合配列のいずれか）の隣り合う対と前記哺乳動物成長因子（例えば、本明細書に記載の例示的な哺乳動物成長因子のいずれか）との間にリンカー配列（例えば、本明細書に記載、または当該技術分野で既知の例示的なリンカー配列のいずれか）を含む。
いくつかの実施形態では、前記リンカー配列は、ＴＧＧＳＧＥＧＧＴＧＡＳＴＧＧＳＡＧＴＧＧＳＧＧＴＴＳＧＥＡＧＧＳＳＧＡＧ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３３）の配列を含む場合がある。いくつかの実施形態では、前記リンカー配列はＴＧＧＳＧＥＧＧＴＧＡＳＴＧＧＳＡＧＴＧＧＳＧＧＴＴＳＧＥＡＧＧＳＳＧＡＧ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３３）からなる。いくつかの実施形態では、前記リンカー配列はＧＳＧＡＴＧ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３４）の配列を含む。いくつかの実施形態では、前記リンカー配列はＧＳＧＡＴＧ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３４）からなる。
いくつかの実施形態では、前記リンカー配列は、ＴＧＧＳＧＥＧＧＴＧＡＳＴＧＧＳＡＧＴＧＧＳＧＧＴＴＳＧＥＡＧＧＳＳＧＡＧ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３３）の配列を含む場合がある。いくつかの実施形態では、前記リンカー配列はＴＧＧＳＧＥＧＧＴＧＡＳＴＧＧＳＡＧＴＧＧＳＧＧＴＴＳＧＥＡＧＧＳＳＧＡＧ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３３）からなる。いくつかの実施形態では、前記リンカー配列はＧＳＧＡＴＧ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３４）の配列を含む。いくつかの実施形態では、前記リンカー配列はＧＳＧＡＴＧ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３４）からなる。
【0122】
いくつかの実施形態では、前記キメラポリペプチドが２つ以上のβ－ＴＣＰ結合配列を含む場合、前記リンカー配列（例えば、本明細書に記載、または当該技術分野で既知の例示的なリンカー配列のいずれか）は、隣り合うβ－ＴＣＰ結合配列の対の何れか（例えば、すべての対）の間に存在する場合がある。
【0123】
いくつかの実施形態では、前記キメラポリペプチドは、そのＮ末端にシグナル配列を含む場合がある。いくつかの実施形態では、前記キメラポリペプチドはさらに、タグ配列（例えば、ポリ－Ｈｉｓ－タグ、キチン結合タンパク質（ＣＢＰ）、マルトース結合タンパク質（ＭＢＰ）、ｓｔｒｅｐ－ｔａｇ、グルタチオン－Ｓ－転移酵素（ＧＳＴ）、チオレドキシン、またはＦｃ領域）を含む。タグのさらなる例は当該技術分野で既知のものである。
【0124】
本明細書に記載のキメラポリペプチドは、β－ＴＣＰ（例えば、本明細書に記載のβ－ＴＣＰの種類のいずれか）に結合することができ、解離平衡定数（Ｋｄ）は、約１ｐＭ～約１００μＭ（例えば、約１ｐＭ～約９５μＭ、約１ｐＭ～約９０μＭ、約１ｐＭ～約８５μＭ、約１ｐＭ～約８０μＭ、約１ｐＭ～約７５μＭ、約１ｐＭ～約７０μＭ、約１ｐＭ～約６５μＭ、約１ｐＭ～約６０μＭ、約１ｐＭ～約５５μＭ、約１ｐＭ～約５０μＭ、約１ｐＭ～約４５μＭ、約１ｐＭ～約４０μＭ、約１ｐＭ～約４５μＭ、約１ｐＭ～約４０μＭ、約１ｐＭ～約３５μＭ、約１ｐＭ～約３０μＭ、約１ｐＭ～約２５μＭ、約１ｐＭ～約２０μＭ、約１ｐＭ～約１５μＭ、約１ｐＭ～約１０μＭ、約１ｐＭ～約５μＭ、約１ｐＭ～約２μＭ、約１ｐＭ～約１μＭ、約１ｐＭ～約９５０ｎＭ、約１ｐＭ～約９００ｎＭ、約１ｐＭ～約８５０ｎＭ、約１ｐＭ～約８００ｎＭ、約１ｐＭ～約７５０ｎＭ、約１ｐＭ～約７００ｎＭ、約１ｐＭ～約６５０ｎＭ、約１ｐＭ～約６００ｎＭ、約１ｐＭ～約５５０ｎＭ、約１ｐＭ～約５００ｎＭ、約１ｐＭ～約４５０ｎＭ、約１ｐＭ～約４００ｎＭ、約１ｐＭ～約３５０ｎＭ、約１ｐＭ～約３００ｎＭ、約１ｐＭ～約２５０ｎＭ、約１ｐＭ～約２００ｎＭ、約１ｐＭ～約１５０ｎＭ、約１ｐＭ～約１００ｎＭ、約１ｐＭ～約９５ｎＭ、約１ｐＭ～約９０ｎＭ、約１ｐＭ～約８５ｎＭ、約１ｐＭ～約８０ｎＭ、約１ｐＭ～約７５ｎＭ、約１ｐＭ～約７０ｎＭ、約１ｐＭ～約７５ｎＭ、約１ｐＭ～約７０ｎＭ、約１ｐＭ～約６５ｎＭ、約１ｐＭ～約６０ｎＭ、約１ｐＭ～約５５ｎＭ、約１ｐＭ～約５０ｎＭ、約１ｐＭ～約４５ｎＭ、約１ｐＭ～約４０ｎＭ、約１ｐＭ～約３５ｎＭ、約１ｐＭ～約３０ｎＭ、約１ｐＭ～約２５ｎＭ、約１ｐＭ～約２０ｎＭ、約１ｐＭ～約１５ｎＭ、約１ｐＭ～約１０ｎＭ、約１ｐＭ～約５ｎＭ、約１ｐＭ～約２ｎＭ、約１ｐＭ～約１ｎＭ、約１ｐＭ～約９５０ｐＭ、約１ｐＭ～約９００ｐＭ、約１ｐＭ～約８５０ｐＭ、約１ｐＭ～約８００ｐＭ、約１ｐＭ～約７５０ｐＭ、約１ｐＭ～約７００ｐＭ、約１ｐＭ～約６５０ｐＭ、約１ｐＭ～約６００ｐＭ、約１ｐＭ～約５５０ｐＭ、約１ｐＭ～約５００ｐＭ、約１ｐＭ～約４５０ｐＭ、約１ｐＭ～約４００ｐＭ、約１ｐＭ～約３５０ｐＭ、約１ｐＭ～約３００ｐＭ、約１ｐＭ～約２５０ｐＭ、約１ｐＭ～約２００ｐＭ、約１ｐＭ～約１５０ｐＭ、約１ｐＭ～約１００ｐＭ、約１ｐＭ～約９５ｐＭ、約１ｐＭ～約９０ｐＭ、約１ｐＭ～約８５ｐＭ、約１ｐＭ～約８０ｐＭ、約１ｐＭ～約７５ｐＭ、約１ｐＭ～約７０ｐＭ、約１ｐＭ～約７５ｐＭ、約１ｐＭ～約７０ｐＭ、約１ｐＭ～約６５ｐＭ、約１ｐＭ～約６０ｐＭ、約１ｐＭ～約５５ｐＭ、約１ｐＭ～約５０ｐＭ、約１ｐＭ～約４５ｐＭ、約１ｐＭ～約４０ｐＭ、約１ｐＭ～約３５ｐＭ、約１ｐＭ～約３０ｐＭ、約１ｐＭ～約２５ｐＭ、約１ｐＭ～約２０ｐＭ、約１ｐＭ～約１５ｐＭ、約１ｐＭ～約１０ｐＭ、約１ｐＭ～約５ｐＭ、約１ｐＭ～約２ｐＭ、約２ｐＭ～約１００μＭ、約２ｐＭ～約９５μＭ、約２ｐＭ～約９０μＭ、約２ｐＭ～約８５μＭ、約２ｐＭ～約８０μＭ、約２ｐＭ～約７５μＭ、約２ｐＭ～約７０μＭ、約２ｐＭ～約６５μＭ、約２ｐＭ～約６０μＭ、約２ｐＭ～約５５μＭ、約２ｐＭ～約５０μＭ、約２ｐＭ～約４５μＭ、約２ｐＭ～約４０μＭ、約２ｐＭ～約４５μＭ、約２ｐＭ～約４０μＭ、約２ｐＭ～約３５μＭ、約２ｐＭ～約３０μＭ、約２ｐＭ～約２５μＭ、約２ｐＭ～約２０μＭ、約２ｐＭ～約１５μＭ、約２ｐＭ～約１０μＭ、約２ｐＭ～約５μＭ、約２ｐＭ～約２μＭ、約２ｐＭ～約１μＭ、約２ｐＭ～約９５０ｎＭ、約２ｐＭ～約９００ｎＭ、約２ｐＭ～約８５０ｎＭ、約２ｐＭ～約８００ｎＭ、約２ｐＭ～約７５０ｎＭ、約２ｐＭ～約７００ｎＭ、約２ｐＭ～約６５０ｎＭ、約２ｐＭ～約６００ｎＭ、約２ｐＭ～約５５０ｎＭ、約２ｐＭ～約５００ｎＭ、約２ｐＭ～約４５０ｎＭ、約２ｐＭ～約４００ｎＭ、約２ｐＭ～約３５０ｎＭ、約２ｐＭ～約３００ｎＭ、約２ｐＭ～約２５０ｎＭ、約２ｐＭ～約２００ｎＭ、約２ｐＭ～約１５０ｎＭ、約２ｐＭ～約１００ｎＭ、約２ｐＭ～約９５ｎＭ、約２ｐＭ～約９０ｎＭ、約２ｐＭ～約８５ｎＭ、約２ｐＭ～約８０ｎＭ、約２ｐＭ～約７５ｎＭ、約２ｐＭ～約７０ｎＭ、約２ｐＭ～約７５ｎＭ、約２ｐＭ～約７０ｎＭ、約２ｐＭ～約６５ｎＭ、約２ｐＭ～約６０ｎＭ、約２ｐＭ～約５５ｎＭ、約２ｐＭ～約５０ｎＭ、約２ｐＭ～約４５ｎＭ、約２ｐＭ～約４０ｎＭ、約２ｐＭ～約３５ｎＭ、約２ｐＭ～約３０ｎＭ、約２ｐＭ～約２５ｎＭ、約２ｐＭ～約２０ｎＭ、約２ｐＭ～約１５ｎＭ、約２ｐＭ～約１０ｎＭ、約２ｐＭ～約５ｎＭ、約２ｐＭ～約２ｎＭ、約２ｐＭ～約１ｎＭ、約２ｐＭ～約９５０ｐＭ、約２ｐＭ～約９００ｐＭ、約２ｐＭ～約８５０ｐＭ、約２ｐＭ～約８００ｐＭ、約２ｐＭ～約７５０ｐＭ、約２ｐＭ～約７００ｐＭ、約２ｐＭ～約６５０ｐＭ、約２ｐＭ～約６００ｐＭ、約２ｐＭ～約５５０ｐＭ、約２ｐＭ～約５００ｐＭ、約２ｐＭ～約４５０ｐＭ、約２ｐＭ～約４００ｐＭ、約２ｐＭ～約３５０ｐＭ、約２ｐＭ～約３００ｐＭ、約２ｐＭ～約２５０ｐＭ、約２ｐＭ～約２００ｐＭ、約２ｐＭ～約１５０ｐＭ、約２ｐＭ～約１００ｐＭ、約２ｐＭ～約９５ｐＭ、約２ｐＭ～約９０ｐＭ、約２ｐＭ～約８５ｐＭ、約２ｐＭ～約８０ｐＭ、約２ｐＭ～約７５ｐＭ、約２ｐＭ～約７０ｐＭ、約２ｐＭ～約７５ｐＭ、約２ｐＭ～約７０ｐＭ、約２ｐＭ～約６５ｐＭ、約２ｐＭ～約６０ｐＭ、約２ｐＭ～約５５ｐＭ、約２ｐＭ～約５０ｐＭ、約２ｐＭ～約４５ｐＭ、約２ｐＭ～約４０ｐＭ、約２ｐＭ～約３５ｐＭ、約２ｐＭ～約３０ｐＭ、約２ｐＭ～約２５ｐＭ、約２ｐＭ～約２０ｐＭ、約２ｐＭ～約１５ｐＭ、約２ｐＭ～約１０ｐＭ、約２ｐＭ～約５ｐＭ、約５ｐＭ～約１００μＭ、約５ｐＭ～約９５μＭ、約５ｐＭ～約９０μＭ、約５ｐＭ～約８５μＭ、約５ｐＭ～約８０μＭ、約５ｐＭ～約７５μＭ、約５ｐＭ～約７０μＭ、約５ｐＭ～約６５μＭ、約５ｐＭ～約６０μＭ、約５ｐＭ～約５５μＭ、約５ｐＭ～約５０μＭ、約５ｐＭ～約４５μＭ、約５ｐＭ～約４０μＭ、約５ｐＭ～約４５μＭ、約５ｐＭ～約４０μＭ、約５ｐＭ～約３５μＭ、約５ｐＭ～約３０μＭ、約５ｐＭ～約２５μＭ、約５ｐＭ～約２０μＭ、約５ｐＭ～約１５μＭ、約５ｐＭ～約１０μＭ、約５ｐＭ～約５μＭ、約５ｐＭ～約２μＭ、約５ｐＭ～約１μＭ、約５ｐＭ～約９５０ｎＭ、約５ｐＭ～約９００ｎＭ、約５ｐＭ～約８５０ｎＭ、約５ｐＭ～約８００ｎＭ、約５ｐＭ～約７５０ｎＭ、約５ｐＭ～約７００ｎＭ、約５ｐＭ～約６５０ｎＭ、約５ｐＭ～約６００ｎＭ、約５ｐＭ～約５５０ｎＭ、約５ｐＭ～約５００ｎＭ、約５ｐＭ～約４５０ｎＭ、約５ｐＭ～約４００ｎＭ、約５ｐＭ～約３５０ｎＭ、約５ｐＭ～約３００ｎＭ、約５ｐＭ～約２５０ｎＭ、約５ｐＭ～約２００ｎＭ、約５ｐＭ～約１５０ｎＭ、約５ｐＭ～約１００ｎＭ、約５ｐＭ～約９５ｎＭ、約５ｐＭ～約９０ｎＭ、約５ｐＭ～約８５ｎＭ、約５ｐＭ～約８０ｎＭ、約５ｐＭ～約７５ｎＭ、約５ｐＭ～約７０ｎＭ、約５ｐＭ～約７５ｎＭ、約５ｐＭ～約７０ｎＭ、約５ｐＭ～約６５ｎＭ、約５ｐＭ～約６０ｎＭ、約５ｐＭ～約５５ｎＭ、約５ｐＭ～約５０ｎＭ、約５ｐＭ～約４５ｎＭ、約５ｐＭ～約４０ｎＭ、約５ｐＭ～約３５ｎＭ、約５ｐＭ～約３０ｎＭ、約５ｐＭ～約２５ｎＭ、約５ｐＭ～約２０ｎＭ、約５ｐＭ～約１５ｎＭ、約５ｐＭ～約１０ｎＭ、約５ｐＭ～約５ｎＭ、約５ｐＭ～約２ｎＭ、約５ｐＭ～約１ｎＭ、約５ｐＭ～約９５０ｐＭ、約５ｐＭ～約９００ｐＭ、約５ｐＭ～約８５０ｐＭ、約５ｐＭ～約８００ｐＭ、約５ｐＭ～約７５０ｐＭ、約５ｐＭ～約７００ｐＭ、約５ｐＭ～約６５０ｐＭ、約５ｐＭ～約６００ｐＭ、約５ｐＭ～約５５０ｐＭ、約５ｐＭ～約５００ｐＭ、約５ｐＭ～約４５０ｐＭ、約５ｐＭ～約４００ｐＭ、約５ｐＭ～約３５０ｐＭ、約５ｐＭ～約３００ｐＭ、約５ｐＭ～約２５０ｐＭ、約５ｐＭ～約２００ｐＭ、約５ｐＭ～約１５０ｐＭ、約５ｐＭ～約１００ｐＭ、約５ｐＭ～約９５ｐＭ、約５ｐＭ～約９０ｐＭ、約５ｐＭ～約８５ｐＭ、約５ｐＭ～約８０ｐＭ、約５ｐＭ～約７５ｐＭ、約５ｐＭ～約７０ｐＭ、約５ｐＭ～約７５ｐＭ、約５ｐＭ～約７０ｐＭ、約５ｐＭ～約６５ｐＭ、約５ｐＭ～約６０ｐＭ、約５ｐＭ～約５５ｐＭ、約５ｐＭ～約５０ｐＭ、約５ｐＭ～約４５ｐＭ、約５ｐＭ～約４０ｐＭ、約５ｐＭ～約３５ｐＭ、約５ｐＭ～約３０ｐＭ、約５ｐＭ～約２５ｐＭ、約５ｐＭ～約２０ｐＭ、約５ｐＭ～約１５ｐＭ、約５ｐＭ～約１０ｐＭ、約１０ｐＭ～約１００μＭ、約１０ｐＭ～約９５μＭ、約１０ｐＭ～約９０μＭ、約１０ｐＭ～約８５μＭ、約１０ｐＭ～約８０μＭ、約１０ｐＭ～約７５μＭ、約１０ｐＭ～約７０μＭ、約１０ｐＭ～約６５μＭ、約１０ｐＭ～約６０μＭ、約１０ｐＭ～約５５μＭ、約１０ｐＭ～約５０μＭ、約１０ｐＭ～約４５μＭ、約１０ｐＭ～約４０μＭ、約１０ｐＭ～約４５μＭ、約１０ｐＭ～約４０μＭ、約１０ｐＭ～約３５μＭ、約１０ｐＭ～約３０μＭ、約１０ｐＭ～約２５μＭ、約１０ｐＭ～約２０μＭ、約１０ｐＭ～約１５μＭ、約１０ｐＭ～約１０μＭ、約１０ｐＭ～約５μＭ、約１０ｐＭ～約２μＭ、約１０ｐＭ～約１μＭ、約１０ｐＭ～約９５０ｎＭ、約１０ｐＭ～約９００ｎＭ、約１０ｐＭ～約８５０ｎＭ、約１０ｐＭ～約８００ｎＭ、約１０ｐＭ～約７５０ｎＭ、約１０ｐＭ～約７００ｎＭ、約１０ｐＭ～約６５０ｎＭ、約１０ｐＭ～約６００ｎＭ、約１０ｐＭ～約５５０ｎＭ、約１０ｐＭ～約５００ｎＭ、約１０ｐＭ～約４５０ｎＭ、約１０ｐＭ～約４００ｎＭ、約１０ｐＭ～約３５０ｎＭ、約１０ｐＭ～約３００ｎＭ、約１０ｐＭ～約２５０ｎＭ、約１０ｐＭ～約２００ｎＭ、約１０ｐＭ～約１５０ｎＭ、約１０ｐＭ～約１００ｎＭ、約１０ｐＭ～約９５ｎＭ、約１０ｐＭ～約９０ｎＭ、約１０ｐＭ～約８５ｎＭ、約１０ｐＭ～約８０ｎＭ、約１０ｐＭ～約７５ｎＭ、約１０ｐＭ～約７０ｎＭ、約１０ｐＭ～約７５ｎＭ、約１０ｐＭ～約７０ｎＭ、約１０ｐＭ～約６５ｎＭ、約１０ｐＭ～約６０ｎＭ、約１０ｐＭ～約５５ｎＭ、約１０ｐＭ～約５０ｎＭ、約１０ｐＭ～約４５ｎＭ、約１０ｐＭ～約４０ｎＭ、約１０ｐＭ～約３５ｎＭ、約１０ｐＭ～約３０ｎＭ、約１０ｐＭ～約２５ｎＭ、約１０ｐＭ～約２０ｎＭ、約１０ｐＭ～約１５ｎＭ、約１０ｐＭ～約１０ｎＭ、約１０ｐＭ～約５ｎＭ、約１０ｐＭ～約２ｎＭ、約１０ｐＭ～約１ｎＭ、約１０ｐＭ～約９５０ｐＭ、約１０ｐＭ～約９００ｐＭ、約１０ｐＭ～約８５０ｐＭ、約１０ｐＭ～約８００ｐＭ、約１０ｐＭ～約７５０ｐＭ、約１０ｐＭ～約７００ｐＭ、約１０ｐＭ～約６５０ｐＭ、約１０ｐＭ～約６００ｐＭ、約１０ｐＭ～約５５０ｐＭ、約１０ｐＭ～約５００ｐＭ、約１０ｐＭ～約４５０ｐＭ、約１０ｐＭ～約４００ｐＭ、約１０ｐＭ～約３５０ｐＭ、約１０ｐＭ～約３００ｐＭ、約１０ｐＭ～約２５０ｐＭ、約１０ｐＭ～約２００ｐＭ、約１０ｐＭ～約１５０ｐＭ、約１０ｐＭ～約１００ｐＭ、約１０ｐＭ～約９５ｐＭ、約１０ｐＭ～約９０ｐＭ、約１０ｐＭ～約８５ｐＭ、約１０ｐＭ～約８０ｐＭ、約１０ｐＭ～約７５ｐＭ、約１０ｐＭ～約７０ｐＭ、約１０ｐＭ～約７５ｐＭ、約１０ｐＭ～約７０ｐＭ、約１０ｐＭ～約６５ｐＭ、約１０ｐＭ～約６０ｐＭ、約１０ｐＭ～約５５ｐＭ、約１０ｐＭ～約５０ｐＭ、約１０ｐＭ～約４５ｐＭ、約１０ｐＭ～約４０ｐＭ、約１０ｐＭ～約３５ｐＭ、約１０ｐＭ～約３０ｐＭ、約１０ｐＭ～約２５ｐＭ、約１０ｐＭ～約２０ｐＭ、約１０ｐＭ～約１５ｐＭ、約２０ｐＭ～約１００μＭ、約２０ｐＭ～約９５μＭ、約２０ｐＭ～約９０μＭ、約２０ｐＭ～約８５μＭ、約２０ｐＭ～約８０μＭ、約２０ｐＭ～約７５μＭ、約２０ｐＭ～約７０μＭ、約２０ｐＭ～約６５μＭ、約２０ｐＭ～約６０μＭ、約２０ｐＭ～約５５μＭ、約２０ｐＭ～約５０μＭ、約２０ｐＭ～約４５μＭ、約２０ｐＭ～約４０μＭ、約２０ｐＭ～約４５μＭ、約２０ｐＭ～約４０μＭ、約２０ｐＭ～約３５μＭ、約２０ｐＭ～約３０μＭ、約２０ｐＭ～約２５μＭ、約２０ｐＭ～約２０μＭ、約２０ｐＭ～約１５μＭ、約２０ｐＭ～約１０μＭ、約２０ｐＭ～
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５μＭ、約９００ｐＭ～約５０μＭ、約９００ｐＭ～約４５μＭ、約９００ｐＭ～約４０μＭ、約９００ｐＭ～約４５μＭ、約９００ｐＭ～約４０μＭ、約９００ｐＭ～約３５μＭ、約９００ｐＭ～約３０μＭ、約９００ｐＭ～約２５μＭ、約９００ｐＭ～約２０μＭ、約９００ｐＭ～約１５μＭ、約９００ｐＭ～約１０μＭ、約９００ｐＭ～約５μＭ、約９００ｐＭ～約２μＭ、約９００ｐＭ～約１μＭ、約９００ｐＭ～約９５０ｎＭ、約９００ｐＭ～約９００ｎＭ、約９００ｐＭ～約８５０ｎＭ、約９００ｐＭ～約８００ｎＭ、約９００ｐＭ～約７５０ｎＭ、約９００ｐＭ～約７００ｎＭ、約９００ｐＭ～約６５０ｎＭ、約９００ｐＭ～約６００ｎＭ、約９００ｐＭ～約５５０ｎＭ、約９００ｐＭ～約５００ｎＭ、約９００ｐＭ～約４５０ｎＭ、約９００ｐＭ～約４００ｎＭ、約９００ｐＭ～約３５０ｎＭ、約９００ｐＭ～約３００ｎＭ、約９００ｐＭ～約２５０ｎＭ、約９００ｐＭ～約２００ｎＭ、約９００ｐＭ～約１５０ｎＭ、約９００ｐＭ～約１００ｎＭ、約９００ｐＭ～約９５ｎＭ、約９００ｐＭ～約９０ｎＭ、約９００ｐＭ～約８５ｎＭ、約９００ｐＭ～約８０ｎＭ、約９００ｐＭ～約７５ｎＭ、約９００ｐＭ～約７０ｎＭ、約９００ｐＭ～約７５ｎＭ、約９００ｐＭ～約７０ｎＭ、約９００ｐＭ～約６５ｎＭ、約９００ｐＭ～約６０ｎＭ、約９００ｐＭ～約５５ｎＭ、約９００ｐＭ～約５０ｎＭ、約９００ｐＭ～約４５ｎＭ、約９００ｐＭ～約４０ｎＭ、約９００ｐＭ～約３５ｎＭ、約９００ｐＭ～約３０ｎＭ、約９００ｐＭ～約２５ｎＭ、約９００ｐＭ～約２０ｎＭ、約９００ｐＭ～約１５ｎＭ、約９００ｐＭ～約１０ｎＭ、約９００ｐＭ～約５ｎＭ、約９００ｐＭ～約２ｎＭ、約９００ｐＭ～約１ｎＭ、約９００ｐＭ～約９５０ｐＭ、約１ｎＭ～約１００μＭ、約１ｎＭ～約９５μＭ、約１ｎＭ～約９０μＭ、約１ｎＭ～約８５μＭ、約１ｎＭ～約８０μＭ、約１ｎＭ～約７５μＭ、約１ｎＭ～約７０μＭ、約１ｎＭ～約６５μＭ、約１ｎＭ～約６０μＭ、約１ｎＭ～約５５μＭ、約１ｎＭ～約５０μＭ、約１ｎＭ～約４５μＭ、約１ｎＭ～約４０μＭ、約１ｎＭ～約４５μＭ、約１ｎＭ～約４０μＭ、約１ｎＭ～約３５μＭ、約１ｎＭ～約３０μＭ、約１ｎＭ～約２５μＭ、約１ｎＭ～約２０μＭ、約１ｎＭ～約１５μＭ、約１ｎＭ～約１０μＭ、約１ｎＭ～約５μＭ、約１ｎＭ～約２μＭ、約１ｎＭ～約１μＭ、約１ｎＭ～約９５０ｎＭ、約１ｎＭ～約９００ｎＭ、約１ｎＭ～約８５０ｎＭ、約１ｎＭ～約８００ｎＭ、約１ｎＭ～約７５０ｎＭ、約１ｎＭ～約７００ｎＭ、約１ｎＭ～約６５０ｎＭ、約１ｎＭ～約６００ｎＭ、約１ｎＭ～約５５０ｎＭ、約１ｎＭ～約５００ｎＭ、約１ｎＭ～約４５０ｎＭ、約１ｎＭ～約４００ｎＭ、約１ｎＭ～約３５０ｎＭ、約１ｎＭ～約３００ｎＭ、約１ｎＭ～約２５０ｎＭ、約１ｎＭ～約２００ｎＭ、約１ｎＭ～約１５０ｎＭ、約１ｎＭ～約１００ｎＭ、約１ｎＭ～約９５ｎＭ、約１ｎＭ～約９０ｎＭ、約１ｎＭ～約８５ｎＭ、約１ｎＭ～約８０ｎＭ、約１ｎＭ～約７５ｎＭ、約１ｎＭ～約７０ｎＭ、約１ｎＭ～約７５ｎＭ、約１ｎＭ～約７０ｎＭ、約１ｎＭ～約６５ｎＭ、約１ｎＭ～約６０ｎＭ、約１ｎＭ～約５５ｎＭ、約１ｎＭ～約５０ｎＭ、約１ｎＭ～約４５ｎＭ、約１ｎＭ～約４０ｎＭ、約１ｎＭ～約３５ｎＭ、約１ｎＭ～約３０ｎＭ、約１ｎＭ～約２５ｎＭ、約１ｎＭ～約２０ｎＭ、約１ｎＭ～約１５ｎＭ、約１ｎＭ～約１０ｎＭ、約１ｎＭ～約５ｎＭ、約１ｎＭ～約２ｎＭ、約２ｎＭ～約１００μＭ、約２ｎＭ～約９５μＭ、約２ｎＭ～約９０μＭ、約２ｎＭ～約８５μＭ、約２ｎＭ～約８０μＭ、約２ｎＭ～約７５μＭ、約２ｎＭ～約７０μＭ、約２ｎＭ～約６５μＭ、約２ｎＭ～約６０μＭ、約２ｎＭ～約５５μＭ、約２ｎＭ～約５０μＭ、約２ｎＭ～約４５μＭ、約２ｎＭ～約４０μＭ、約２ｎＭ～約４５μＭ、約２ｎＭ～約４０μＭ、約２ｎＭ～約３５μＭ、約２ｎＭ～約３０μＭ、約２ｎＭ～約２５μＭ、約２ｎＭ～約２０μＭ、約２ｎＭ～約１５μＭ、約２ｎＭ～約１０μＭ、約２ｎＭ～約５μＭ、約２ｎＭ～約２μＭ、約２ｎＭ～約１μＭ、約２ｎＭ～約９５０ｎＭ、約２ｎＭ～約９００ｎＭ、約２ｎＭ～約８５０ｎＭ、約２ｎＭ～約８００ｎＭ、約２ｎＭ～約７５０ｎＭ、約２ｎＭ～約７００ｎＭ、約２ｎＭ～約６５０ｎＭ、約２ｎＭ～約６００ｎＭ、約２ｎＭ～約５５０ｎＭ、約２ｎＭ～約５００ｎＭ、約２ｎＭ～約４５０ｎＭ、約２ｎＭ～約４００ｎＭ、約２ｎＭ～約３５０ｎＭ、約２ｎＭ～約３００ｎＭ、約２ｎＭ～約２５０ｎＭ、約２ｎＭ～約２００ｎＭ、約２ｎＭ～約１５０ｎＭ、約２ｎＭ～約１００ｎＭ、約２ｎＭ～約９５ｎＭ、約２ｎＭ～約９０ｎＭ、約２ｎＭ～約８５ｎＭ、約２ｎＭ～約８０ｎＭ、約２ｎＭ～約７５ｎＭ、約２ｎＭ～約７０ｎＭ、約２ｎＭ～約７５ｎＭ、約２ｎＭ～約７０ｎＭ、約２ｎＭ～約６５ｎＭ、約２ｎＭ～約６０ｎＭ、約２ｎＭ～約５５ｎＭ、約２ｎＭ～約５０ｎＭ、約２ｎＭ～約４５ｎＭ、約２ｎＭ～約４０ｎＭ、約２ｎＭ～約３５ｎＭ、約２ｎＭ～約３０ｎＭ、約２ｎＭ～約２５ｎＭ、約２ｎＭ～約２０ｎＭ、約２ｎＭ～約１５ｎＭ、約２ｎＭ～約１０ｎＭ、約２ｎＭ～約５ｎＭ、約５ｎＭ～約１００μＭ、約５ｎＭ～約９５μＭ、約５ｎＭ～約９０μＭ、約５ｎＭ～約８５μＭ、約５ｎＭ～約８０μＭ、約５ｎＭ～約７５μＭ、約５ｎＭ～約７０μＭ、約５ｎＭ～約６５μＭ、約５ｎＭ～約６０μＭ、約５ｎＭ～約５５μＭ、約５ｎＭ～約５０μＭ、約５ｎＭ～約４５μＭ、約５ｎＭ～約４０μＭ、約５ｎＭ～約４５μＭ、約５ｎＭ～約４０μＭ、約５ｎＭ～約３５μＭ、約５ｎＭ～約３０μＭ、約５ｎＭ～約２５μＭ、約５ｎＭ～約２０μＭ、約５ｎＭ～約１５μＭ、約５ｎＭ～約１０μＭ、約５ｎＭ～約５μＭ、約５ｎＭ～約２μＭ、約５ｎＭ～約１μＭ、約５ｎＭ～約９５０ｎＭ、約５ｎＭ～約９００ｎＭ、約５ｎＭ～約８５０ｎＭ、約５ｎＭ～約８００ｎＭ、約５ｎＭ～約７５０ｎＭ、約５ｎＭ～約７００ｎＭ、約５ｎＭ～約６５０ｎＭ、約５ｎＭ～約６００ｎＭ、約５ｎＭ～約５５０ｎＭ、約５ｎＭ～約５００ｎＭ、約５ｎＭ～約４５０ｎＭ、約５ｎＭ～約４００ｎＭ、約５ｎＭ～約３５０ｎＭ、約５ｎＭ～約３００ｎＭ、約５ｎＭ～約２５０ｎＭ、約５ｎＭ～約２００ｎＭ、約５ｎＭ～約１５０ｎＭ、約５ｎＭ～約１００ｎＭ、約５ｎＭ～約９５ｎＭ、約５ｎＭ～約９０ｎＭ、約５ｎＭ～約８５ｎＭ、約５ｎＭ～約８０ｎＭ、約５ｎＭ～約７５ｎＭ、約５ｎＭ～約７０ｎＭ、約５ｎＭ～約７５ｎＭ、約５ｎＭ～約７０ｎＭ、約５ｎＭ～約６５ｎＭ、約５ｎＭ～約６０ｎＭ、約５ｎＭ～約５５ｎＭ、約５ｎＭ～約５０ｎＭ、約５ｎＭ～約４５ｎＭ、約５ｎＭ～約４０ｎＭ、約５ｎＭ～約３５ｎＭ、約５ｎＭ～約３０ｎＭ、約５ｎＭ～約２５ｎＭ、約５ｎＭ～約２０ｎＭ、約５ｎＭ～約１５ｎＭ、約５ｎＭ～約１０ｎＭ、約１０ｎＭ～約１００μＭ、約１０ｎＭ～約９５μＭ、約１０ｎＭ～約９０μＭ、約１０ｎＭ～約８５μＭ、約１０ｎＭ～約８０μＭ、約１０ｎＭ～約７５μＭ、約１０ｎＭ～約７０μＭ、約１０ｎＭ～約６５μＭ、約１０ｎＭ～約６０μＭ、約１０ｎＭ～約５５μＭ、約１０ｎＭ～約５０μＭ、約１０ｎＭ～約４５μＭ、約１０ｎＭ～約４０μＭ、約１０ｎＭ～約４５μＭ、約１０ｎＭ～約４０μＭ、約１０ｎＭ～約３５μＭ、約１０ｎＭ～約３０μＭ、約１０ｎＭ～約２５μＭ、約１０ｎＭ～約２０μＭ、約１０ｎＭ～約１５μＭ、約１０ｎＭ～約１０μＭ、約１０ｎＭ～約５μＭ、約１０ｎＭ～約２μＭ、約１０ｎＭ～約１μＭ、約１０ｎＭ～約９５０ｎＭ、約１０ｎＭ～約９００ｎＭ、約１０ｎＭ～約８５０ｎＭ、約１０ｎＭ～約８００ｎＭ、約１０ｎＭ～約７５０ｎＭ、約１０ｎＭ～約７００ｎＭ、約１０ｎＭ～約６５０ｎＭ、約１０ｎＭ～約６００ｎＭ、約１０ｎＭ～約５５０ｎＭ、約１０ｎＭ～約５００ｎＭ、約１０ｎＭ～約４５０ｎＭ、約１０ｎＭ～約４００ｎＭ、約１０ｎＭ～約３５０ｎＭ、約１０ｎＭ～約３００ｎＭ、約１０ｎＭ～約２５０ｎＭ、約１０ｎＭ～約２００ｎＭ、約１０ｎＭ～約１５０ｎＭ、約１０ｎＭ～約１００ｎＭ、約１０ｎＭ～約９５ｎＭ、約１０ｎＭ～約９０ｎＭ、約１０ｎＭ～約８５ｎＭ、約１０ｎＭ～約８０ｎＭ、約１０ｎＭ～約７５ｎＭ、約１０ｎＭ～約７０ｎＭ、約１０ｎＭ～約７５ｎＭ、約１０ｎＭ～約７０ｎＭ、約１０ｎＭ～約６５ｎＭ、約１０ｎＭ～約６０ｎＭ、約１０ｎＭ～約５５ｎＭ、約１０ｎＭ～約５０ｎＭ、約１０ｎＭ～約４５ｎＭ、約１０ｎＭ～約４０ｎＭ、約１０ｎＭ～約３５ｎＭ、約１０ｎＭ～約３０ｎＭ、約１０ｎＭ～約２５ｎＭ、約１０ｎＭ～約２０ｎＭ、約１０ｎＭ～約１５ｎＭ、約２０ｎＭ～約１００μＭ、約２０ｎＭ～約９５μＭ、約２０ｎＭ～約９０μＭ、約２０ｎＭ～約８５μＭ、約２０ｎＭ～約８０μＭ、約２０ｎＭ～約７５μＭ、約２０ｎＭ～約７０μＭ、約２０ｎＭ～約６５μＭ、約２０ｎＭ～約６０μＭ、約２０ｎＭ～約５５μＭ、約２０ｎＭ～約５０μＭ、約２０ｎＭ～約４５μＭ、約２０ｎＭ～約４０μＭ、約２０ｎＭ～約４５μＭ、約２０ｎＭ～約４０μＭ、約２０ｎＭ～約３５μＭ、約２０ｎＭ～約３０μＭ、約２０ｎＭ～約２５μＭ、約２０ｎＭ～約２０μＭ、約２０ｎＭ～約１５μＭ、約２０ｎＭ～約１０μＭ、約２０ｎＭ～約５μＭ、約２０ｎＭ～約２μＭ、約２０ｎＭ～約１μＭ、約２０ｎＭ～約９５０ｎＭ、約２０ｎＭ～約９００ｎＭ、約２０ｎＭ～約８５０ｎＭ、約２０ｎＭ～約８００ｎＭ、約２０ｎＭ～約７５０ｎＭ、約２０ｎＭ～約７００ｎＭ、約２０ｎＭ～約６５０ｎＭ、約２０ｎＭ～約６００ｎＭ、約２０ｎＭ～約５５０ｎＭ、約２０ｎＭ～約５００ｎＭ、約２０ｎＭ～約４５０ｎＭ、約２０ｎＭ～約４００ｎＭ、約２０ｎＭ～約３５０ｎＭ、約２０ｎＭ～約３００ｎＭ、約２０ｎＭ～約２５０ｎＭ、約２０ｎＭ～約２００ｎＭ、約２０ｎＭ～約１５０ｎＭ、約２０ｎＭ～約１００ｎＭ、約２０ｎＭ～約９５ｎＭ、約２０ｎＭ～約９０ｎＭ、約２０ｎＭ～約８５ｎＭ、約２０ｎＭ～約８０ｎＭ、約２０ｎＭ～約７５ｎＭ、約２０ｎＭ～約７０ｎＭ、約２０ｎＭ～約７５ｎＭ、約２０ｎＭ～約７０ｎＭ、約２０ｎＭ～約６５ｎＭ、約２０ｎＭ～約６０ｎＭ、約２０ｎＭ～約５５ｎＭ、約２０ｎＭ～約５０ｎＭ、約２０ｎＭ～約４５ｎＭ、約２０ｎＭ～約４０ｎＭ、約２０ｎＭ～約３５ｎＭ、約２０ｎＭ～約３０ｎＭ、約２０ｎＭ～約２５ｎＭ、約５０ｎＭ～約１００μＭ、約５０ｎＭ～約９５μＭ、約５０ｎＭ～約９０μＭ、約５０ｎＭ～約８５μＭ、約５０ｎＭ～約８０μＭ、約５０ｎＭ～約７５μＭ、約５０ｎＭ～約７０μＭ、約５０ｎＭ～約６５μＭ、約５０ｎＭ～約６０μＭ、約５０ｎＭ～約５５μＭ、約５０ｎＭ～約５０μＭ、約５０ｎＭ～約４５μＭ、約５０ｎＭ～約４０μＭ、約５０ｎＭ～約４５μＭ、約５０ｎＭ～約４０μＭ、約５０ｎＭ～約３５μＭ、約５０ｎＭ～約３０μＭ、約５０ｎＭ～約２５μＭ、約５０ｎＭ～約２０μＭ、約５０ｎＭ～約１５μＭ、約５０ｎＭ～約１０μＭ、約５０ｎＭ～約５μＭ、約５０ｎＭ～約２μＭ、約５０ｎＭ～約１μＭ、約５０ｎＭ～約９５０ｎＭ、約５０ｎＭ～約９００ｎＭ、約５０ｎＭ～約８５０ｎＭ、約５０ｎＭ～約８００ｎＭ、約５０ｎＭ～約７５０ｎＭ、約５０ｎＭ～約７００ｎＭ、約５０ｎＭ～約６５０ｎＭ、約５０ｎＭ～約６００ｎＭ、約５０ｎＭ～約５５０ｎＭ、約５０ｎＭ～約５００ｎＭ、約５０ｎＭ～約４５０ｎＭ、約５０ｎＭ～約４００ｎＭ、約５０ｎＭ～約３５０ｎＭ、約５０ｎＭ～約３００ｎＭ、約５０ｎＭ～約２５０ｎＭ、約５０ｎＭ～約２００ｎＭ、約５０ｎＭ～約１５０ｎＭ、約５０ｎＭ～約１００ｎＭ、約５０ｎＭ～約９５ｎＭ、約５０ｎＭ～約９０ｎＭ、約５０ｎＭ～約８５ｎＭ、約５０ｎＭ～約８０ｎＭ、約５０ｎＭ～約７５ｎＭ、約５０ｎＭ～約７０ｎＭ、約５０ｎＭ～約７５ｎＭ、約５０ｎＭ～約７０ｎＭ、約５０ｎＭ～約６５ｎＭ、約５０ｎＭ～約６０ｎＭ、約５０ｎＭ～約５５ｎＭ、約１００ｎＭ～約１００μＭ、約１００ｎＭ～約９５μＭ、約１００ｎＭ～約９０μＭ、約１００ｎＭ～約８５μＭ、約１００ｎＭ～約８０μＭ、約１００ｎＭ～約７５μＭ、約１００ｎＭ～約７０μＭ、約１００ｎＭ～約６５μＭ、約１００ｎＭ～約６０μＭ、約１００ｎＭ～約５５
μＭ、約１００ｎＭ～約５０μＭ、約１００ｎＭ～約４５μＭ、約１００ｎＭ～約４０μＭ、約１００ｎＭ～約４５μＭ、約１００ｎＭ～約４０μＭ、約１００ｎＭ～約３５μＭ、約１００ｎＭ～約３０μＭ、約１００ｎＭ～約２５μＭ、約１００ｎＭ～約２０μＭ、約１００ｎＭ～約１５μＭ、約１００ｎＭ～約１０μＭ、約１００ｎＭ～約５μＭ、約１００ｎＭ～約２μＭ、約１００ｎＭ～約１μＭ、約１００ｎＭ～約９５０ｎＭ、約１００ｎＭ～約９００ｎＭ、約１００ｎＭ～約８５０ｎＭ、約１００ｎＭ～約８００ｎＭ、約１００ｎＭ～約７５０ｎＭ、約１００ｎＭ～約７００ｎＭ、約１００ｎＭ～約６５０ｎＭ、約１００ｎＭ～約６００ｎＭ、約１００ｎＭ～約５５０ｎＭ、約１００ｎＭ～約５００ｎＭ、約１００ｎＭ～約４５０ｎＭ、約１００ｎＭ～約４００ｎＭ、約１００ｎＭ～約３５０ｎＭ、約１００ｎＭ～約３００ｎＭ、約１００ｎＭ～約２５０ｎＭ、約１００ｎＭ～約２００ｎＭ、約１００ｎＭ～約１５０ｎＭ、約２００ｎＭ～約１００μＭ、約２００ｎＭ～約９５μＭ、約２００ｎＭ～約９０μＭ、約２００ｎＭ～約８５μＭ、約２００ｎＭ～約８０μＭ、約２００ｎＭ～約７５μＭ、約２００ｎＭ～約７０μＭ、約２００ｎＭ～約６５μＭ、約２００ｎＭ～約６０μＭ、約２００ｎＭ～約５５μＭ、約２００ｎＭ～約５０μＭ、約２００ｎＭ～約４５μＭ、約２００ｎＭ～約４０μＭ、約２００ｎＭ～約４５μＭ、約２００ｎＭ～約４０μＭ、約２００ｎＭ～約３５μＭ、約２００ｎＭ～約３０μＭ、約２００ｎＭ～約２５μＭ、約２００ｎＭ～約２０μＭ、約２００ｎＭ～約１５μＭ、約２００ｎＭ～約１０μＭ、約２００ｎＭ～約５μＭ、約２００ｎＭ～約２μＭ、約２００ｎＭ～約１μＭ、約２００ｎＭ～約９５０ｎＭ、約２００ｎＭ～約９００ｎＭ、約２００ｎＭ～約８５０ｎＭ、約２００ｎＭ～約８００ｎＭ、約２００ｎＭ～約７５０ｎＭ、約２００ｎＭ～約７００ｎＭ、約２００ｎＭ～約６５０ｎＭ、約２００ｎＭ～約６００ｎＭ、約２００ｎＭ～約５５０ｎＭ、約２００ｎＭ～約５００ｎＭ、約２００ｎＭ～約４５０ｎＭ、約２００ｎＭ～約４００ｎＭ、約２００ｎＭ～約３５０ｎＭ、約２００ｎＭ～約３００ｎＭ、約２００ｎＭ～約２５０ｎＭ、約３００ｎＭ～約１００μＭ、約３００ｎＭ～約９５μＭ、約３００ｎＭ～約９０μＭ、約３００ｎＭ～約８５μＭ、約３００ｎＭ～約８０μＭ、約３００ｎＭ～約７５μＭ、約３００ｎＭ～約７０μＭ、約３００ｎＭ～約６５μＭ、約３００ｎＭ～約６０μＭ、約３００ｎＭ～約５５μＭ、約３００ｎＭ～約５０μＭ、約３００ｎＭ～約４５μＭ、約３００ｎＭ～約４０μＭ、約３００ｎＭ～約４５μＭ、約３００ｎＭ～約４０μＭ、約３００ｎＭ～約３５μＭ、約３００ｎＭ～約３０μＭ、約３００ｎＭ～約２５μＭ、約３００ｎＭ～約２０μＭ、約３００ｎＭ～約１５μＭ、約３００ｎＭ～約１０μＭ、約３００ｎＭ～約５μＭ、約３００ｎＭ～約２μＭ、約３００ｎＭ～約１μＭ、約３００ｎＭ～約９５０ｎＭ、約３００ｎＭ～約９００ｎＭ、約３００ｎＭ～約８５０ｎＭ、約３００ｎＭ～約８００ｎＭ、約３００ｎＭ～約７５０ｎＭ、約３００ｎＭ～約７００ｎＭ、約３００ｎＭ～約６５０ｎＭ、約３００ｎＭ～約６００ｎＭ、約３００ｎＭ～約５５０ｎＭ、約３００ｎＭ～約５００ｎＭ、約３００ｎＭ～約４５０ｎＭ、約３００ｎＭ～約４００ｎＭ、約３００ｎＭ～約３５０ｎＭ、約４００ｎＭ～約１００μＭ、約４００ｎＭ～約９５μＭ、約４００ｎＭ～約９０μＭ、約４００ｎＭ～約８５μＭ、約４００ｎＭ～約８０μＭ、約４００ｎＭ～約７５μＭ、約４００ｎＭ～約７０μＭ、約４００ｎＭ～約６５μＭ、約４００ｎＭ～約６０μＭ、約４００ｎＭ～約５５μＭ、約４００ｎＭ～約５０μＭ、約４００ｎＭ～約４５μＭ、約４００ｎＭ～約４０μＭ、約４００ｎＭ～約４５μＭ、約４００ｎＭ～約４０μＭ、約４００ｎＭ～約３５μＭ、約４００ｎＭ～約３０μＭ、約４００ｎＭ～約２５μＭ、約４００ｎＭ～約２０μＭ、約４００ｎＭ～約１５μＭ、約４００ｎＭ～約１０μＭ、約４００ｎＭ～約５μＭ、約４００ｎＭ～約２μＭ、約４００ｎＭ～約１μＭ、約４００ｎＭ～約９５０ｎＭ、約４００ｎＭ～約９００ｎＭ、約４００ｎＭ～約８５０ｎＭ、約４００ｎＭ～約８００ｎＭ、約４００ｎＭ～約７５０ｎＭ、約４００ｎＭ～約７００ｎＭ、約４００ｎＭ～約６５０ｎＭ、約４００ｎＭ～約６００ｎＭ、約４００ｎＭ～約５５０ｎＭ、約４００ｎＭ～約５００ｎＭ、約４００ｎＭ～約４５０ｎＭ、 約５００ｎＭ～約１００μＭ、約５００ｎＭ～約９５μＭ、約５００ｎＭ～約９０μＭ、約５００ｎＭ～約８５μＭ、約５００ｎＭ～約８０μＭ、約５００ｎＭ～約７５μＭ、約５００ｎＭ～約７０μＭ、約５００ｎＭ～約６５μＭ、約５００ｎＭ～約６０μＭ、約５００ｎＭ～約５５μＭ、約５００ｎＭ～約５０μＭ、約５００ｎＭ～約４５μＭ、約５００ｎＭ～約４０μＭ、約５００ｎＭ～約４５μＭ、約５００ｎＭ～約４０μＭ、約５００ｎＭ～約３５μＭ、約５００ｎＭ～約３０μＭ、約５００ｎＭ～約２５μＭ、約５００ｎＭ～約２０μＭ、約５００ｎＭ～約１５μＭ、約５００ｎＭ～約１０μＭ、約５００ｎＭ～約５μＭ、約５００ｎＭ～約２μＭ、約５００ｎＭ～約１μＭ、約５００ｎＭ～約９５０ｎＭ、約５００ｎＭ～約９００ｎＭ、約５００ｎＭ～約８５０ｎＭ、約５００ｎＭ～約８００ｎＭ、約５００ｎＭ～約７５０ｎＭ、約５００ｎＭ～約７００ｎＭ、約５００ｎＭ～約６５０ｎＭ、約５００ｎＭ～約６００ｎＭ、約５００ｎＭ～約５５０ｎＭ、約６００ｎＭ～約１００μＭ、約６００ｎＭ～約９５μＭ、約６００ｎＭ～約９０μＭ、約６００ｎＭ～約８５μＭ、約６００ｎＭ～約８０μＭ、約６００ｎＭ～約７５μＭ、約６００ｎＭ～約７０μＭ、約６００ｎＭ～約６５μＭ、約６００ｎＭ～約６０μＭ、約６００ｎＭ～約５５μＭ、約６００ｎＭ～約５０μＭ、約６００ｎＭ～約４５μＭ、約６００ｎＭ～約４０μＭ、約６００ｎＭ～約４５μＭ、約６００ｎＭ～約４０μＭ、約６００ｎＭ～約３５μＭ、約６００ｎＭ～約３０μＭ、約６００ｎＭ～約２５μＭ、約６００ｎＭ～約２０μＭ、約６００ｎＭ～約１５μＭ、約６００ｎＭ～約１０μＭ、約６００ｎＭ～約５μＭ、約６００ｎＭ～約２μＭ、約６００ｎＭ～約１μＭ、約６００ｎＭ～約９５０ｎＭ、約６００ｎＭ～約９００ｎＭ、約６００ｎＭ～約８５０ｎＭ、約６００ｎＭ～約８００ｎＭ、約６００ｎＭ～約７５０ｎＭ、約６００ｎＭ～約７００ｎＭ、約６００ｎＭ～約６５０ｎＭ、約７００ｎＭ～約１００μＭ、約７００ｎＭ～約９５μＭ、約７００ｎＭ～約９０μＭ、約７００ｎＭ～約８５μＭ、約７００ｎＭ～約８０μＭ、約７００ｎＭ～約７５μＭ、約７００ｎＭ～約７０μＭ、約７００ｎＭ～約６５μＭ、約７００ｎＭ～約６０μＭ、約７００ｎＭ～約５５μＭ、約７００ｎＭ～約５０μＭ、約７００ｎＭ～約４５μＭ、約７００ｎＭ～約４０μＭ、約７００ｎＭ～約４５μＭ、約７００ｎＭ～約４０μＭ、約７００ｎＭ～約３５μＭ、約７００ｎＭ～約３０μＭ、約７００ｎＭ～約２５μＭ、約７００ｎＭ～約２０μＭ、約７００ｎＭ～約１５μＭ、約７００ｎＭ～約１０μＭ、約７００ｎＭ～約５μＭ、約７００ｎＭ～約２μＭ、約７００ｎＭ～約１μＭ、約７００ｎＭ～約９５０ｎＭ、約７００ｎＭ～約９００ｎＭ、約７００ｎＭ～約８５０ｎＭ、約７００ｎＭ～約８００ｎＭ、約７００ｎＭ～約７５０ｎＭ、約８００ｎＭ～約１００μＭ、約８００ｎＭ～約９５μＭ、約８００ｎＭ～約９０μＭ、約８００ｎＭ～約８５μＭ、約８００ｎＭ～約８０μＭ、約８００ｎＭ～約７５μＭ、約８００ｎＭ～約７０μＭ、約８００ｎＭ～約６５μＭ、約８００ｎＭ～約６０μＭ、約８００ｎＭ～約５５μＭ、約８００ｎＭ～約５０μＭ、約８００ｎＭ～約４５μＭ、約８００ｎＭ～約４０μＭ、約８００ｎＭ～約４５μＭ、約８００ｎＭ～約４０μＭ、約８００ｎＭ～約３５μＭ、約８００ｎＭ～約３０μＭ、約８００ｎＭ～約２５μＭ、約８００ｎＭ～約２０μＭ、約８００ｎＭ～約１５μＭ、約８００ｎＭ～約１０μＭ、約８００ｎＭ～約５μＭ、約８００ｎＭ～約２μＭ、約８００ｎＭ～約１μＭ、約８００ｎＭ～約９５０ｎＭ、約８００ｎＭ～約９００ｎＭ、約８００ｎＭ～約８５０ｎＭ、約９００ｎＭ～約１００μＭ、約９００ｎＭ～約９５μＭ、約９００ｎＭ～約９０μＭ、約９００ｎＭ～約８５μＭ、約９００ｎＭ～約８０μＭ、約９００ｎＭ～約７５μＭ、約９００ｎＭ～約７０μＭ、約９００ｎＭ～約６５μＭ、約９００ｎＭ～約６０μＭ、約９００ｎＭ～約５５μＭ、約９００ｎＭ～約５０μＭ、約９００ｎＭ～約４５μＭ、約９００ｎＭ～約４０μＭ、約９００ｎＭ～約４５μＭ、約９００ｎＭ～約４０μＭ、約９００ｎＭ～約３５μＭ、約９００ｎＭ～約３０μＭ、約９００ｎＭ～約２５μＭ、約９００ｎＭ～約２０μＭ、約９００ｎＭ～約１５μＭ、約９００ｎＭ～約１０μＭ、約９００ｎＭ～約５μＭ、約９００ｎＭ～約２μＭ、約９００ｎＭ～約１μＭ、約９００ｎＭ～約９５０ｎＭ、約１μＭ～約１００μＭ、約１μＭ～約９５μＭ、約１μＭ～約９０μＭ、約１μＭ～約８５μＭ、約１μＭ～約８０μＭ、約１μＭ～約７５μＭ、約１μＭ～約７０μＭ、約１μＭ～約６５μＭ、約１μＭ～約６０μＭ、約１μＭ～約５５μＭ、約１μＭ～約５０μＭ、約１μＭ～約４５μＭ、約１μＭ～約４０μＭ、約１μＭ～約４５μＭ、約１μＭ～約４０μＭ、約１μＭ～約３５μＭ、約１μＭ～約３０μＭ、約１μＭ～約２５μＭ、約１μＭ～約２０μＭ、約１μＭ～約１５μＭ、約１μＭ～約１０μＭ、約１μＭ～約５μＭ、約１μＭ～約２μＭ、約２μＭ～約１００μＭ、約２μＭ～約９５μＭ、約２μＭ～約９０μＭ、約２μＭ～約８５μＭ、約２μＭ～約８０μＭ、約２μＭ～約７５μＭ、約２μＭ～約７０μＭ、約２μＭ～約６５μＭ、約２μＭ～約６０μＭ、約２μＭ～約５５μＭ、約２μＭ～約５０μＭ、約２μＭ～約４５μＭ、約２μＭ～約４０μＭ、約２μＭ～約４５μＭ、約２μＭ～約４０μＭ、約２μＭ～約３５μＭ、約２μＭ～約３０μＭ、約２μＭ～約２５μＭ、約２μＭ～約２０μＭ、約２μＭ～約１５μＭ、約２μＭ～約１０μＭ、約２μＭ～約５μＭ、約５μＭ～約１００μＭ、約５μＭ～約９５μＭ、約５μＭ～約９０μＭ、約５μＭ～約８５μＭ、約５μＭ～約８０μＭ、約５μＭ～約７５μＭ、約５μＭ～約７０μＭ、約５μＭ～約６５μＭ、約５μＭ～約６０μＭ、約５ μＭ～約５５μＭ、約５μＭ～約５０μＭ、約５μＭ～約４５μＭ、約５μＭ～約４０μＭ、約５μＭ～約４５μＭ、約５μＭ～約４０μＭ、約５μＭ～約３５μＭ、約５μＭ～約３０μＭ、約５μＭ～約２５μＭ、約５μＭ～約２０μＭ、約５μＭ～約１５μＭ、約５μＭ～約１０μＭ、約１０μＭ～約１００μＭ、約１０μＭ～約９５μＭ、約１０μＭ～約９０μＭ、約１０μＭ～約８５μＭ、約１０μＭ～約８０μＭ、約１０μＭ～約７５μＭ、約１０μＭ～約７０μＭ、約１０μＭ～約６５μＭ、約１０μＭ～約６０μＭ、約１０ μＭ～約５５μＭ、約１０μＭ～約５０μＭ、約１０μＭ～約４５μＭ、約１０μＭ～約４０μＭ、約１０μＭ～約４５μＭ、約１０μＭ～約４０μＭ、約１０μＭ～約３５μＭ、約１０μＭ～約３０μＭ、約１０μＭ～約２５μＭ、約１０μＭ～約２０μＭ、約１０μＭ～約１５μＭ、約２０μＭ～約１００μＭ、約２０μＭ～約９５μＭ、約２０μＭ～約９０μＭ、約２０μＭ～約８５μＭ、約２０μＭ～約８０μＭ、約２０μＭ～約７５μＭ、約２０μＭ～約７０μＭ、約２０μＭ～約６５μＭ、約２０μＭ～約６０μＭ、約２０μＭ～約５５μＭ、約２０μＭ～約５０μＭ、約２０μＭ～約４５μＭ、約２０μＭ～約４０μＭ、約２０μＭ～約４５μＭ、約２０μＭ～約４０μＭ、約２０μＭ～約３５μＭ、約２０μＭ～約３０μＭ、約２０μＭ～約２５μＭ、約３０μＭ～約１００μＭ、約３０μＭ～約９５μＭ、約３０μＭ～約９０μＭ、約３０μＭ～約８５μＭ、約３０μＭ～約８０μＭ、約３０μＭ～約７５μＭ、約３０μＭ～約７０μＭ、約３０μＭ～約６５μＭ、約３０μＭ～約６０μＭ、約３０μＭ～約５５μＭ、約３０μＭ～約５０μＭ、約３０μＭ
～約４５μＭ、約３０μＭ～約４０μＭ、約３０μＭ～約４５μＭ、約３０μＭ～約４０μＭ、約３０μＭ～約３５μＭ、約４０μＭ～約１００μＭ、約４０μＭ～約９５μＭ、約４０μＭ～約９０μＭ、約４０μＭ～約８５μＭ、約４０μＭ～約８０μＭ、約４０μＭ～約７５μＭ、約４０μＭ～約７０μＭ、約４０μＭ～約６５μＭ、約４０μＭ～約６０μＭ、約４０μＭ～約５５μＭ、約４０μＭ～約５０μＭ、約４０μＭ～約４５μＭ、約５０μＭ～約１００μＭ、約５０μＭ～約９５μＭ、約５０μＭ～約９０μＭ、約５０μＭ～約８５μＭ、約５０μＭ～約８０μＭ、約５０μＭ～約７５μＭ、約５０μＭ～約７０μＭ、約５０μＭ～約６５μＭ、約５０μＭ～約６０μＭ、約５０μＭ～約５５μＭ、約６０μＭ～約１００μＭ、約６０μＭ～約９５μＭ、約６０μＭ～約９０μＭ、約６０μＭ～約８５μＭ、約６０μＭ～約８０μＭ、約６０μＭ～約７５μＭ、約６０μＭ～約７０μＭ、約６０μＭ～約６５μＭ、約７０μＭ～約１００μＭ、約７０μＭ～約９５μＭ、約７０μＭ～約９０μＭ、約７０μＭ～約８５μＭ、約７０μＭ～約８０μＭ、約７０μＭ～約７５μＭ、約８０μＭ～約１００μＭ、約８０μＭ～約９５μＭ、約８０μＭ～約９０μＭ、約８０μＭ～約８５μＭ、約９０μＭ～約１００μＭ、または約９０μＭ～約９５μＭ）である（例えば、リン酸緩衝生理食塩水中でＳＰＲを使用して測定されるように）。
約５μＭ、約２０ｐＭ～約２μＭ、約２０ｐＭ～約１μＭ、約２０ｐＭ～約９５０ｎＭ、約２０ｐＭ～約９００ｎＭ、約２０ｐＭ～約８５０ｎＭ、約２０ｐＭ～約８００ｎＭ、約２０ｐＭ～約７５０ｎＭ、約２０ｐＭ～約７００ｎＭ、約２０ｐＭ～約６５０ｎＭ、約２０ｐＭ～約６００ｎＭ、約２０ｐＭ～約５５０ｎＭ、約２０ｐＭ～約５００ｎＭ、約２０ｐＭ～約４５０ｎＭ、約２０ｐＭ～約４００ｎＭ、約２０ｐＭ～約３５０ｎＭ、約２０ｐＭ～約３００ｎＭ、約２０ｐＭ～約２５０ｎＭ、約２０ｐＭ～約２００ｎＭ、約２０ｐＭ～約１５０ｎＭ、約２０ｐＭ～約１００ｎＭ、約２０ｐＭ～約９５ｎＭ、約２０ｐＭ～約９０ｎＭ、約２０ｐＭ～約８５ｎＭ、約２０ｐＭ～約８０ｎＭ、約２０ｐＭ～約７５ｎＭ、約２０ｐＭ～約７０ｎＭ、約２０ｐＭ～約７５ｎＭ、約２０ｐＭ～約７０ｎＭ、約２０ｐＭ～約６５ｎＭ、約２０ｐＭ～約６０ｎＭ、約２０ｐＭ～約５５ｎＭ、約２０ｐＭ～約５０ｎＭ、約２０ｐＭ～約４５ｎＭ、約２０ｐＭ～約４０ｎＭ、約２０ｐＭ～約３５ｎＭ、約２０ｐＭ～約３０ｎＭ、約２０ｐＭ～約２５ｎＭ、約２０ｐＭ～約２０ｎＭ、約２０ｐＭ～約１５ｎＭ、約２０ｐＭ～約１０ｎＭ、約２０ｐＭ～約５ｎＭ、約２０ｐＭ～約２ｎＭ、約２０ｐＭ～約１ｎＭ、約２０ｐＭ～約９５０ｐＭ、約２０ｐＭ～約９００ｐＭ、約２０ｐＭ～約８５０ｐＭ、約２０ｐＭ～約８００ｐＭ、約２０ｐＭ～約７５０ｐＭ、約２０ｐＭ～約７００ｐＭ、約２０ｐＭ～約６５０ｐＭ、約２０ｐＭ～約６００ｐＭ、約２０ｐＭ～約５５０ｐＭ、約２０ｐＭ～約５００ｐＭ、約２０ｐＭ～約４５０ｐＭ、約２０ｐＭ～約４００ｐＭ、約２０ｐＭ～約３５０ｐＭ、約２０ｐＭ～約３００ｐＭ、約２０ｐＭ～約２５０ｐＭ、約２０ｐＭ～約２００ｐＭ、約２０ｐＭ～約１５０ｐＭ、約２０ｐＭ～約１００ｐＭ、約２０ｐＭ～約９５ｐＭ、約２０ｐＭ～約９０ｐＭ、約２０ｐＭ～約８５ｐＭ、約２０ｐＭ～約８０ｐＭ、約２０ｐＭ～約７５ｐＭ、約２０ｐＭ～約７０ｐＭ、約２０ｐＭ～約７５ｐＭ、約２０ｐＭ～約７０ｐＭ、約２０ｐＭ～約６５ｐＭ、約２０ｐＭ～約６０ｐＭ、約２０ｐＭ～約５５ｐＭ、約２０ｐＭ～約５０ｐＭ、約２０ｐＭ～約４５ｐＭ、約２０ｐＭ～約４０ｐＭ、約２０ｐＭ～約３５ｐＭ、約２０ｐＭ～約３０ｐＭ、約２０ｐＭ～約２５ｐＭ、約５０ｐＭ～約１００μＭ、約５０ｐＭ～約９５μＭ、約５０ｐＭ～約９０μＭ、約５０ｐＭ～約８５μＭ、約５０ｐＭ～約８０μＭ、約５０ｐＭ～約７５μＭ、約５０ｐＭ～約７０μＭ、約５０ｐＭ～約６５μＭ、約５０ｐＭ～約６０μＭ、約５０ｐＭ～約５５μＭ、約５０ｐＭ～約５０μＭ、約５０ｐＭ～約４５μＭ、約５０ｐＭ～約４０μＭ、約５０ｐＭ～約４５μＭ、約５０ｐＭ～約４０μＭ、約５０ｐＭ～約３５μＭ、約５０ｐＭ～約３０μＭ、約５０ｐＭ～約２５μＭ、約５０ｐＭ～約２０μＭ、約５０ｐＭ～約１５μＭ、約５０ｐＭ～約１０μＭ、約５０ｐＭ～約５μＭ、約５０ｐＭ～約２μＭ、約５０ｐＭ～約１μＭ、約５０ｐＭ～約９５０ｎＭ、約５０ｐＭ～約９００ｎＭ、約５０ｐＭ～約８５０ｎＭ、約５０ｐＭ～約８００ｎＭ、約５０ｐＭ～約７５０ｎＭ、約５０ｐＭ～約７００ｎＭ、約５０ｐＭ～約６５０ｎＭ、約５０ｐＭ～約６００ｎＭ、約５０ｐＭ～約５５０ｎＭ、約５０ｐＭ～約５００ｎＭ、約５０ｐＭ～約４５０ｎＭ、約５０ｐＭ～約４００ｎＭ、約５０ｐＭ～約３５０ｎＭ、約５０ｐＭ～約３００ｎＭ、約５０ｐＭ～約２５０ｎＭ、約５０ｐＭ～約２００ｎＭ、約５０ｐＭ～約１５０ｎＭ、約５０ｐＭ～約１００ｎＭ、約５０ｐＭ～約９５ｎＭ、約５０ｐＭ～約９０ｎＭ、約５０ｐＭ～約８５ｎＭ、約５０ｐＭ～約８０ｎＭ、約５０ｐＭ～約７５ｎＭ、約５０ｐＭ～約７０ｎＭ、約５０ｐＭ～約７５ｎＭ、約５０ｐＭ～約７０ｎＭ、約５０ｐＭ～約６５ｎＭ、約５０ｐＭ～約６０ｎＭ、約５０ｐＭ～約５５ｎＭ、約５０ｐＭ～約５０ｎＭ、約５０ｐＭ～約４５ｎＭ、約５０ｐＭ～約４０ｎＭ、約５０ｐＭ～約３５ｎＭ、約５０ｐＭ～約３０ｎＭ、約５０ｐＭ～約２５ｎＭ、約５０ｐＭ～約２０ｎＭ、約５０ｐＭ～約１５ｎＭ、約５０ｐＭ～約１０ｎＭ、約５０ｐＭ～約５ｎＭ、約５０ｐＭ～約２ｎＭ、約５０ｐＭ～約１ｎＭ、約５０ｐＭ～約９５０ｐＭ、約５０ｐＭ～約９００ｐＭ、約５０ｐＭ～約８５０ｐＭ、約５０ｐＭ～約８００ｐＭ、約５０ｐＭ～約７５０ｐＭ、約５０ｐＭ～約７００ｐＭ、約５０ｐＭ～約６５０ｐＭ、約５０ｐＭ～約６００ｐＭ、約５０ｐＭ～約５５０ｐＭ、約５０ｐＭ～約５００ｐＭ、約５０ｐＭ～約４５０ｐＭ、約５０ｐＭ～約４００ｐＭ、約５０ｐＭ～約３５０ｐＭ、約５０ｐＭ～約３００ｐＭ、約５０ｐＭ～約２５０ｐＭ、約５０ｐＭ～約２００ｐＭ、約５０ｐＭ～約１５０ｐＭ、約５０ｐＭ～約１００ｐＭ、約５０ｐＭ～約９５ｐＭ、約５０ｐＭ～約９０ｐＭ、約５０ｐＭ～約８５ｐＭ、約５０ｐＭ～約８０ｐＭ、約５０ｐＭ～約７５ｐＭ、約５０ｐＭ～約７０ｐＭ、約５０ｐＭ～約７５ｐＭ、約５０ｐＭ～約７０ｐＭ、約５０ｐＭ～約６５ｐＭ、約５０ｐＭ～約６０ｐＭ、約５０ｐＭ～約５５ｐＭ、約１００ｐＭ～約１００μＭ、約１００ｐＭ～約９５μＭ、約１００ｐＭ～約９０μＭ、約１００ｐＭ～約８５μＭ、約１００ｐＭ～約８０μＭ、約１００ｐＭ～約７５μＭ、約１００ｐＭ～約７０μＭ、約１００ｐＭ～約６５μＭ、約１００ｐＭ～約６０μＭ、約１００ｐＭ～約５５μＭ、約１００ｐＭ～約５０μＭ、約１００ｐＭ～約４５μＭ、約１００ｐＭ～約４０μＭ、約１００ｐＭ～約４５μＭ、約１００ｐＭ～約４０μＭ、約１００ｐＭ～約３５μＭ、約１００ｐＭ～約３０μＭ、約１００ｐＭ～約２５μＭ、約１００ｐＭ～約２０μＭ、約１００ｐＭ～約１５μＭ、約１００ｐＭ～約１０μＭ、約１００ｐＭ～約５μＭ、約１００ｐＭ～約２μＭ、約１００ｐＭ～約１μＭ、約１００ｐＭ～約９５０ｎＭ、約１００ｐＭ～約９００ｎＭ、約１００ｐＭ～約８５０ｎＭ、約１００ｐＭ～約８００ｎＭ、約１００ｐＭ～約７５０ｎＭ、約１００ｐＭ～約７００ｎＭ、約１００ｐＭ～約６５０ｎＭ、約１００ｐＭ～約６００ｎＭ、約１００ｐＭ～約５５０ｎＭ、約１００ｐＭ～約５００ｎＭ、約１００ｐＭ～約４５０ｎＭ、約１００ｐＭ～約４００ｎＭ、約１００ｐＭ～約３５０ｎＭ、約１００ｐＭ～約３００ｎＭ、約１００ｐＭ～約２５０ｎＭ、約１００ｐＭ～約２００ｎＭ、約１００ｐＭ～約１５０ｎＭ、約１００ｐＭ～約１００ｎＭ、約１００ｐＭ～約９５ｎＭ、約１００ｐＭ～約９０ｎＭ、約１００ｐＭ～約８５ｎＭ、約１００ｐＭ～約８０ｎＭ、約１００ｐＭ～約７５ｎＭ、約１００ｐＭ～約７０ｎＭ、約１００ｐＭ～約７５ｎＭ、約１００ｐＭ～約７０ｎＭ、約１００ｐＭ～約６５ｎＭ、約１００ｐＭ～約６０ｎＭ、約１００ｐＭ～約５５ｎＭ、約１００ｐＭ～約５０ｎＭ、約１００ｐＭ～約４５ｎＭ、約１００ｐＭ～約４０ｎＭ、約１００ｐＭ～約３５ｎＭ、約１００ｐＭ～約３０ｎＭ、約１００ｐＭ～約２５ｎＭ、約１００ｐＭ～約２０ｎＭ、約１００ｐＭ～約１５ｎＭ、約１００ｐＭ～約１０ｎＭ、約１００ｐＭ～約５ｎＭ、約１００ｐＭ～約２ｎＭ、約１００ｐＭ～約１ｎＭ、約１００ｐＭ～約９５０ｐＭ、約１００ｐＭ～約９００ｐＭ、約１００ｐＭ～約８５０ｐＭ、約１００ｐＭ～約８００ｐＭ、約１００ｐＭ～約７５０ｐＭ、約１００ｐＭ～約７００ｐＭ、約１００ｐＭ～約６５０ｐＭ、約１００ｐＭ～約６００ｐＭ、約１００ｐＭ～約５５０ｐＭ、約１００ｐＭ～約５００ｐＭ、約１００ｐＭ～約４５０ｐＭ、約１００ｐＭ～約４００ｐＭ、約１００ｐＭ～約３５０ｐＭ、約１００ｐＭ～約３００ｐＭ、約１００ｐＭ～約２５０ｐＭ、約１００ｐＭ～約２００ｐＭ、約１００ｐＭ～約１５０ｐＭ、約２００ｐＭ～約１００μＭ、約２００ｐＭ～約９５μＭ、約２００ｐＭ～約９０μＭ、約２００ｐＭ～約８５μＭ、約２００ｐＭ～約８０μＭ、約２００ｐＭ～約７５μＭ、約２００ｐＭ～約７０μＭ、約２００ｐＭ～約６５μＭ、約２００ｐＭ～約６０μＭ、約２００ｐＭ～約５５μＭ、約２００ｐＭ～約５０μＭ、約２００ｐＭ～約４５μＭ、約２００ｐＭ～約４０μＭ、約２００ｐＭ～約４５μＭ、約２００ｐＭ～約４０μＭ、約２００ｐＭ～約３５μＭ、約２００ｐＭ～約３０μＭ、約２００ｐＭ～約２５μＭ、約２００ｐＭ～約２０μＭ、約２００ｐＭ～約１５μＭ、約２００ｐＭ～約１０μＭ、約２００ｐＭ～約５μＭ、約２００ｐＭ～約２μＭ、約２００ｐＭ～約１μＭ、約２００ｐＭ～約９５０ｎＭ、約２００ｐＭ～約９００ｎＭ、約２００ｐＭ～約８５０ｎＭ、約２００ｐＭ～約８００ｎＭ、約２００ｐＭ～約７５０ｎＭ、約２００ｐＭ～約７００ｎＭ、約２００ｐＭ～約６５０ｎＭ、約２００ｐＭ～約６００ｎＭ、約２００ｐＭ～約５５０ｎＭ、約２００ｐＭ～約５００ｎＭ、約２００ｐＭ～約４５０ｎＭ、約２００ｐＭ～約４００ｎＭ、約２００ｐＭ～約３５０ｎＭ、約２００ｐＭ～約３００ｎＭ、約２００ｐＭ～約２５０ｎＭ、約２００ｐＭ～約２００ｎＭ、約２００ｐＭ～約１５０ｎＭ、約２００ｐＭ～約１００ｎＭ、約２００ｐＭ～約９５ｎＭ、約２００ｐＭ～約９０ｎＭ、約２００ｐＭ～約８５ｎＭ、約２００ｐＭ～約８０ｎＭ、約２００ｐＭ～約７５ｎＭ、約２００ｐＭ～約７０ｎＭ、約２００ｐＭ～約７５ｎＭ、約２００ｐＭ～約７０ｎＭ、約２００ｐＭ～約６５ｎＭ、約２００ｐＭ～約６０ｎＭ、約２００ｐＭ～約５５ｎＭ、約２００ｐＭ～約５０ｎＭ、約２００ｐＭ～約４５ｎＭ、約２００ｐＭ～約４０ｎＭ、約２００ｐＭ～約３５ｎＭ、約２００ｐＭ～約３０ｎＭ、約２００ｐＭ～約２５ｎＭ、約２００ｐＭ～約２０ｎＭ、約２００ｐＭ～約１５ｎＭ、約２００ｐＭ～約１０ｎＭ、約２００ｐＭ～約５ｎＭ、約２００ｐＭ～約２ｎＭ、約２００ｐＭ～約１ｎＭ、約２００ｐＭ～約９５０ｐＭ、約２００ｐＭ～約９００ｐＭ、約２００ｐＭ～約８５０ｐＭ、約２００ｐＭ～約８００ｐＭ、約２００ｐＭ～約７５０ｐＭ、約２００ｐＭ～約７００ｐＭ、約２００ｐＭ～約６５０ｐＭ、約２００ｐＭ～約６００ｐＭ、約２００ｐＭ～約５５０ｐＭ、約２００ｐＭ～約５００ｐＭ、約２００ｐＭ～約４５０ｐＭ、約２００ｐＭ～約４００ｐＭ、約２００ｐＭ～約３５０ｐＭ、約２００ｐＭ～約３００ｐＭ、約２００ｐＭ～約２５０ｐＭ、約３００ｐＭ～約１００μＭ、約３００ｐＭ～約９５μＭ、約３００ｐＭ～約９０μＭ、約３００ｐＭ～約８５μＭ、約３００ｐＭ～約８０μＭ、約３００ｐＭ～約７５μＭ、約３００ｐＭ～約７０μＭ、約３００ｐＭ～約６５μＭ、約３００ｐＭ～約６０μＭ、約３００ｐＭ～約５５μＭ、約３００ｐＭ～約５０μＭ、約３００ｐＭ～約４５μＭ、約３００ｐＭ～約４０μＭ、約３００ｐＭ～約４５μＭ、約３００ｐＭ～約４０μＭ、約３００ｐＭ～約３５μＭ、約３００ｐＭ～約３０μＭ、約３００ｐＭ～約２５μＭ、約３００ｐＭ～約２０μＭ、約３００ｐＭ～約１５μＭ、約３００ｐＭ～約１０μＭ、約３００ｐＭ～約５μＭ、約３００ｐＭ～約２μＭ、約３００ｐＭ～約１μＭ、約３００ｐＭ～約９５０ｎＭ、約３００ｐＭ～約９００ｎＭ、約３００ｐＭ～約８５０ｎＭ、約３００ｐＭ～約８００ｎＭ、約３００ｐＭ～約７５０ｎＭ、約３００ｐＭ～約７００ｎＭ、約３００ｐＭ～約６５０ｎＭ、約３００ｐＭ～約６００ｎＭ、約３００ｐＭ～約５５０ｎＭ、約３００ｐＭ～約５００ｎＭ、約３００ｐＭ～約４５０ｎＭ、約３００ｐＭ～約４００ｎＭ、約３００ｐＭ～約３５０ｎＭ、約３００ｐＭ～約３００ｎＭ、約３００ｐＭ～約２５０ｎＭ、約３００ｐＭ～約２００ｎＭ、約３００ｐＭ～約１５０ｎＭ、約３００ｐＭ～約１００ｎＭ、約３００ｐＭ～約９５ｎＭ、約３００ｐＭ～約９０ｎＭ、約３００ｐＭ～約８５ｎＭ、約３００ｐＭ～約８０ｎＭ、約３００ｐＭ～約７５ｎＭ、約３００ｐＭ～約７０ｎＭ、約３００ｐＭ～約７５ｎＭ、約３００ｐＭ～約７０ｎＭ、約３００ｐＭ～約６５ｎＭ、約３００ｐＭ～約６０ｎＭ、約３００ｐＭ～約５５ｎＭ、約３００ｐＭ～約５０ｎＭ、約３００ｐＭ～約４５ｎＭ、約３００ｐＭ～約４０ｎＭ、約３００ｐＭ～約３５ｎＭ、約３００ｐＭ～約３０ｎＭ、約３００ｐＭ～約２５ｎＭ、約３００ｐＭ～約２０ｎＭ、約３００ｐＭ～約１５ｎＭ、約３００ｐＭ～約１０ｎＭ、約３００
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５μＭ、約９００ｐＭ～約５０μＭ、約９００ｐＭ～約４５μＭ、約９００ｐＭ～約４０μＭ、約９００ｐＭ～約４５μＭ、約９００ｐＭ～約４０μＭ、約９００ｐＭ～約３５μＭ、約９００ｐＭ～約３０μＭ、約９００ｐＭ～約２５μＭ、約９００ｐＭ～約２０μＭ、約９００ｐＭ～約１５μＭ、約９００ｐＭ～約１０μＭ、約９００ｐＭ～約５μＭ、約９００ｐＭ～約２μＭ、約９００ｐＭ～約１μＭ、約９００ｐＭ～約９５０ｎＭ、約９００ｐＭ～約９００ｎＭ、約９００ｐＭ～約８５０ｎＭ、約９００ｐＭ～約８００ｎＭ、約９００ｐＭ～約７５０ｎＭ、約９００ｐＭ～約７００ｎＭ、約９００ｐＭ～約６５０ｎＭ、約９００ｐＭ～約６００ｎＭ、約９００ｐＭ～約５５０ｎＭ、約９００ｐＭ～約５００ｎＭ、約９００ｐＭ～約４５０ｎＭ、約９００ｐＭ～約４００ｎＭ、約９００ｐＭ～約３５０ｎＭ、約９００ｐＭ～約３００ｎＭ、約９００ｐＭ～約２５０ｎＭ、約９００ｐＭ～約２００ｎＭ、約９００ｐＭ～約１５０ｎＭ、約９００ｐＭ～約１００ｎＭ、約９００ｐＭ～約９５ｎＭ、約９００ｐＭ～約９０ｎＭ、約９００ｐＭ～約８５ｎＭ、約９００ｐＭ～約８０ｎＭ、約９００ｐＭ～約７５ｎＭ、約９００ｐＭ～約７０ｎＭ、約９００ｐＭ～約７５ｎＭ、約９００ｐＭ～約７０ｎＭ、約９００ｐＭ～約６５ｎＭ、約９００ｐＭ～約６０ｎＭ、約９００ｐＭ～約５５ｎＭ、約９００ｐＭ～約５０ｎＭ、約９００ｐＭ～約４５ｎＭ、約９００ｐＭ～約４０ｎＭ、約９００ｐＭ～約３５ｎＭ、約９００ｐＭ～約３０ｎＭ、約９００ｐＭ～約２５ｎＭ、約９００ｐＭ～約２０ｎＭ、約９００ｐＭ～約１５ｎＭ、約９００ｐＭ～約１０ｎＭ、約９００ｐＭ～約５ｎＭ、約９００ｐＭ～約２ｎＭ、約９００ｐＭ～約１ｎＭ、約９００ｐＭ～約９５０ｐＭ、約１ｎＭ～約１００μＭ、約１ｎＭ～約９５μＭ、約１ｎＭ～約９０μＭ、約１ｎＭ～約８５μＭ、約１ｎＭ～約８０μＭ、約１ｎＭ～約７５μＭ、約１ｎＭ～約７０μＭ、約１ｎＭ～約６５μＭ、約１ｎＭ～約６０μＭ、約１ｎＭ～約５５μＭ、約１ｎＭ～約５０μＭ、約１ｎＭ～約４５μＭ、約１ｎＭ～約４０μＭ、約１ｎＭ～約４５μＭ、約１ｎＭ～約４０μＭ、約１ｎＭ～約３５μＭ、約１ｎＭ～約３０μＭ、約１ｎＭ～約２５μＭ、約１ｎＭ～約２０μＭ、約１ｎＭ～約１５μＭ、約１ｎＭ～約１０μＭ、約１ｎＭ～約５μＭ、約１ｎＭ～約２μＭ、約１ｎＭ～約１μＭ、約１ｎＭ～約９５０ｎＭ、約１ｎＭ～約９００ｎＭ、約１ｎＭ～約８５０ｎＭ、約１ｎＭ～約８００ｎＭ、約１ｎＭ～約７５０ｎＭ、約１ｎＭ～約７００ｎＭ、約１ｎＭ～約６５０ｎＭ、約１ｎＭ～約６００ｎＭ、約１ｎＭ～約５５０ｎＭ、約１ｎＭ～約５００ｎＭ、約１ｎＭ～約４５０ｎＭ、約１ｎＭ～約４００ｎＭ、約１ｎＭ～約３５０ｎＭ、約１ｎＭ～約３００ｎＭ、約１ｎＭ～約２５０ｎＭ、約１ｎＭ～約２００ｎＭ、約１ｎＭ～約１５０ｎＭ、約１ｎＭ～約１００ｎＭ、約１ｎＭ～約９５ｎＭ、約１ｎＭ～約９０ｎＭ、約１ｎＭ～約８５ｎＭ、約１ｎＭ～約８０ｎＭ、約１ｎＭ～約７５ｎＭ、約１ｎＭ～約７０ｎＭ、約１ｎＭ～約７５ｎＭ、約１ｎＭ～約７０ｎＭ、約１ｎＭ～約６５ｎＭ、約１ｎＭ～約６０ｎＭ、約１ｎＭ～約５５ｎＭ、約１ｎＭ～約５０ｎＭ、約１ｎＭ～約４５ｎＭ、約１ｎＭ～約４０ｎＭ、約１ｎＭ～約３５ｎＭ、約１ｎＭ～約３０ｎＭ、約１ｎＭ～約２５ｎＭ、約１ｎＭ～約２０ｎＭ、約１ｎＭ～約１５ｎＭ、約１ｎＭ～約１０ｎＭ、約１ｎＭ～約５ｎＭ、約１ｎＭ～約２ｎＭ、約２ｎＭ～約１００μＭ、約２ｎＭ～約９５μＭ、約２ｎＭ～約９０μＭ、約２ｎＭ～約８５μＭ、約２ｎＭ～約８０μＭ、約２ｎＭ～約７５μＭ、約２ｎＭ～約７０μＭ、約２ｎＭ～約６５μＭ、約２ｎＭ～約６０μＭ、約２ｎＭ～約５５μＭ、約２ｎＭ～約５０μＭ、約２ｎＭ～約４５μＭ、約２ｎＭ～約４０μＭ、約２ｎＭ～約４５μＭ、約２ｎＭ～約４０μＭ、約２ｎＭ～約３５μＭ、約２ｎＭ～約３０μＭ、約２ｎＭ～約２５μＭ、約２ｎＭ～約２０μＭ、約２ｎＭ～約１５μＭ、約２ｎＭ～約１０μＭ、約２ｎＭ～約５μＭ、約２ｎＭ～約２μＭ、約２ｎＭ～約１μＭ、約２ｎＭ～約９５０ｎＭ、約２ｎＭ～約９００ｎＭ、約２ｎＭ～約８５０ｎＭ、約２ｎＭ～約８００ｎＭ、約２ｎＭ～約７５０ｎＭ、約２ｎＭ～約７００ｎＭ、約２ｎＭ～約６５０ｎＭ、約２ｎＭ～約６００ｎＭ、約２ｎＭ～約５５０ｎＭ、約２ｎＭ～約５００ｎＭ、約２ｎＭ～約４５０ｎＭ、約２ｎＭ～約４００ｎＭ、約２ｎＭ～約３５０ｎＭ、約２ｎＭ～約３００ｎＭ、約２ｎＭ～約２５０ｎＭ、約２ｎＭ～約２００ｎＭ、約２ｎＭ～約１５０ｎＭ、約２ｎＭ～約１００ｎＭ、約２ｎＭ～約９５ｎＭ、約２ｎＭ～約９０ｎＭ、約２ｎＭ～約８５ｎＭ、約２ｎＭ～約８０ｎＭ、約２ｎＭ～約７５ｎＭ、約２ｎＭ～約７０ｎＭ、約２ｎＭ～約７５ｎＭ、約２ｎＭ～約７０ｎＭ、約２ｎＭ～約６５ｎＭ、約２ｎＭ～約６０ｎＭ、約２ｎＭ～約５５ｎＭ、約２ｎＭ～約５０ｎＭ、約２ｎＭ～約４５ｎＭ、約２ｎＭ～約４０ｎＭ、約２ｎＭ～約３５ｎＭ、約２ｎＭ～約３０ｎＭ、約２ｎＭ～約２５ｎＭ、約２ｎＭ～約２０ｎＭ、約２ｎＭ～約１５ｎＭ、約２ｎＭ～約１０ｎＭ、約２ｎＭ～約５ｎＭ、約５ｎＭ～約１００μＭ、約５ｎＭ～約９５μＭ、約５ｎＭ～約９０μＭ、約５ｎＭ～約８５μＭ、約５ｎＭ～約８０μＭ、約５ｎＭ～約７５μＭ、約５ｎＭ～約７０μＭ、約５ｎＭ～約６５μＭ、約５ｎＭ～約６０μＭ、約５ｎＭ～約５５μＭ、約５ｎＭ～約５０μＭ、約５ｎＭ～約４５μＭ、約５ｎＭ～約４０μＭ、約５ｎＭ～約４５μＭ、約５ｎＭ～約４０μＭ、約５ｎＭ～約３５μＭ、約５ｎＭ～約３０μＭ、約５ｎＭ～約２５μＭ、約５ｎＭ～約２０μＭ、約５ｎＭ～約１５μＭ、約５ｎＭ～約１０μＭ、約５ｎＭ～約５μＭ、約５ｎＭ～約２μＭ、約５ｎＭ～約１μＭ、約５ｎＭ～約９５０ｎＭ、約５ｎＭ～約９００ｎＭ、約５ｎＭ～約８５０ｎＭ、約５ｎＭ～約８００ｎＭ、約５ｎＭ～約７５０ｎＭ、約５ｎＭ～約７００ｎＭ、約５ｎＭ～約６５０ｎＭ、約５ｎＭ～約６００ｎＭ、約５ｎＭ～約５５０ｎＭ、約５ｎＭ～約５００ｎＭ、約５ｎＭ～約４５０ｎＭ、約５ｎＭ～約４００ｎＭ、約５ｎＭ～約３５０ｎＭ、約５ｎＭ～約３００ｎＭ、約５ｎＭ～約２５０ｎＭ、約５ｎＭ～約２００ｎＭ、約５ｎＭ～約１５０ｎＭ、約５ｎＭ～約１００ｎＭ、約５ｎＭ～約９５ｎＭ、約５ｎＭ～約９０ｎＭ、約５ｎＭ～約８５ｎＭ、約５ｎＭ～約８０ｎＭ、約５ｎＭ～約７５ｎＭ、約５ｎＭ～約７０ｎＭ、約５ｎＭ～約７５ｎＭ、約５ｎＭ～約７０ｎＭ、約５ｎＭ～約６５ｎＭ、約５ｎＭ～約６０ｎＭ、約５ｎＭ～約５５ｎＭ、約５ｎＭ～約５０ｎＭ、約５ｎＭ～約４５ｎＭ、約５ｎＭ～約４０ｎＭ、約５ｎＭ～約３５ｎＭ、約５ｎＭ～約３０ｎＭ、約５ｎＭ～約２５ｎＭ、約５ｎＭ～約２０ｎＭ、約５ｎＭ～約１５ｎＭ、約５ｎＭ～約１０ｎＭ、約１０ｎＭ～約１００μＭ、約１０ｎＭ～約９５μＭ、約１０ｎＭ～約９０μＭ、約１０ｎＭ～約８５μＭ、約１０ｎＭ～約８０μＭ、約１０ｎＭ～約７５μＭ、約１０ｎＭ～約７０μＭ、約１０ｎＭ～約６５μＭ、約１０ｎＭ～約６０μＭ、約１０ｎＭ～約５５μＭ、約１０ｎＭ～約５０μＭ、約１０ｎＭ～約４５μＭ、約１０ｎＭ～約４０μＭ、約１０ｎＭ～約４５μＭ、約１０ｎＭ～約４０μＭ、約１０ｎＭ～約３５μＭ、約１０ｎＭ～約３０μＭ、約１０ｎＭ～約２５μＭ、約１０ｎＭ～約２０μＭ、約１０ｎＭ～約１５μＭ、約１０ｎＭ～約１０μＭ、約１０ｎＭ～約５μＭ、約１０ｎＭ～約２μＭ、約１０ｎＭ～約１μＭ、約１０ｎＭ～約９５０ｎＭ、約１０ｎＭ～約９００ｎＭ、約１０ｎＭ～約８５０ｎＭ、約１０ｎＭ～約８００ｎＭ、約１０ｎＭ～約７５０ｎＭ、約１０ｎＭ～約７００ｎＭ、約１０ｎＭ～約６５０ｎＭ、約１０ｎＭ～約６００ｎＭ、約１０ｎＭ～約５５０ｎＭ、約１０ｎＭ～約５００ｎＭ、約１０ｎＭ～約４５０ｎＭ、約１０ｎＭ～約４００ｎＭ、約１０ｎＭ～約３５０ｎＭ、約１０ｎＭ～約３００ｎＭ、約１０ｎＭ～約２５０ｎＭ、約１０ｎＭ～約２００ｎＭ、約１０ｎＭ～約１５０ｎＭ、約１０ｎＭ～約１００ｎＭ、約１０ｎＭ～約９５ｎＭ、約１０ｎＭ～約９０ｎＭ、約１０ｎＭ～約８５ｎＭ、約１０ｎＭ～約８０ｎＭ、約１０ｎＭ～約７５ｎＭ、約１０ｎＭ～約７０ｎＭ、約１０ｎＭ～約７５ｎＭ、約１０ｎＭ～約７０ｎＭ、約１０ｎＭ～約６５ｎＭ、約１０ｎＭ～約６０ｎＭ、約１０ｎＭ～約５５ｎＭ、約１０ｎＭ～約５０ｎＭ、約１０ｎＭ～約４５ｎＭ、約１０ｎＭ～約４０ｎＭ、約１０ｎＭ～約３５ｎＭ、約１０ｎＭ～約３０ｎＭ、約１０ｎＭ～約２５ｎＭ、約１０ｎＭ～約２０ｎＭ、約１０ｎＭ～約１５ｎＭ、約２０ｎＭ～約１００μＭ、約２０ｎＭ～約９５μＭ、約２０ｎＭ～約９０μＭ、約２０ｎＭ～約８５μＭ、約２０ｎＭ～約８０μＭ、約２０ｎＭ～約７５μＭ、約２０ｎＭ～約７０μＭ、約２０ｎＭ～約６５μＭ、約２０ｎＭ～約６０μＭ、約２０ｎＭ～約５５μＭ、約２０ｎＭ～約５０μＭ、約２０ｎＭ～約４５μＭ、約２０ｎＭ～約４０μＭ、約２０ｎＭ～約４５μＭ、約２０ｎＭ～約４０μＭ、約２０ｎＭ～約３５μＭ、約２０ｎＭ～約３０μＭ、約２０ｎＭ～約２５μＭ、約２０ｎＭ～約２０μＭ、約２０ｎＭ～約１５μＭ、約２０ｎＭ～約１０μＭ、約２０ｎＭ～約５μＭ、約２０ｎＭ～約２μＭ、約２０ｎＭ～約１μＭ、約２０ｎＭ～約９５０ｎＭ、約２０ｎＭ～約９００ｎＭ、約２０ｎＭ～約８５０ｎＭ、約２０ｎＭ～約８００ｎＭ、約２０ｎＭ～約７５０ｎＭ、約２０ｎＭ～約７００ｎＭ、約２０ｎＭ～約６５０ｎＭ、約２０ｎＭ～約６００ｎＭ、約２０ｎＭ～約５５０ｎＭ、約２０ｎＭ～約５００ｎＭ、約２０ｎＭ～約４５０ｎＭ、約２０ｎＭ～約４００ｎＭ、約２０ｎＭ～約３５０ｎＭ、約２０ｎＭ～約３００ｎＭ、約２０ｎＭ～約２５０ｎＭ、約２０ｎＭ～約２００ｎＭ、約２０ｎＭ～約１５０ｎＭ、約２０ｎＭ～約１００ｎＭ、約２０ｎＭ～約９５ｎＭ、約２０ｎＭ～約９０ｎＭ、約２０ｎＭ～約８５ｎＭ、約２０ｎＭ～約８０ｎＭ、約２０ｎＭ～約７５ｎＭ、約２０ｎＭ～約７０ｎＭ、約２０ｎＭ～約７５ｎＭ、約２０ｎＭ～約７０ｎＭ、約２０ｎＭ～約６５ｎＭ、約２０ｎＭ～約６０ｎＭ、約２０ｎＭ～約５５ｎＭ、約２０ｎＭ～約５０ｎＭ、約２０ｎＭ～約４５ｎＭ、約２０ｎＭ～約４０ｎＭ、約２０ｎＭ～約３５ｎＭ、約２０ｎＭ～約３０ｎＭ、約２０ｎＭ～約２５ｎＭ、約５０ｎＭ～約１００μＭ、約５０ｎＭ～約９５μＭ、約５０ｎＭ～約９０μＭ、約５０ｎＭ～約８５μＭ、約５０ｎＭ～約８０μＭ、約５０ｎＭ～約７５μＭ、約５０ｎＭ～約７０μＭ、約５０ｎＭ～約６５μＭ、約５０ｎＭ～約６０μＭ、約５０ｎＭ～約５５μＭ、約５０ｎＭ～約５０μＭ、約５０ｎＭ～約４５μＭ、約５０ｎＭ～約４０μＭ、約５０ｎＭ～約４５μＭ、約５０ｎＭ～約４０μＭ、約５０ｎＭ～約３５μＭ、約５０ｎＭ～約３０μＭ、約５０ｎＭ～約２５μＭ、約５０ｎＭ～約２０μＭ、約５０ｎＭ～約１５μＭ、約５０ｎＭ～約１０μＭ、約５０ｎＭ～約５μＭ、約５０ｎＭ～約２μＭ、約５０ｎＭ～約１μＭ、約５０ｎＭ～約９５０ｎＭ、約５０ｎＭ～約９００ｎＭ、約５０ｎＭ～約８５０ｎＭ、約５０ｎＭ～約８００ｎＭ、約５０ｎＭ～約７５０ｎＭ、約５０ｎＭ～約７００ｎＭ、約５０ｎＭ～約６５０ｎＭ、約５０ｎＭ～約６００ｎＭ、約５０ｎＭ～約５５０ｎＭ、約５０ｎＭ～約５００ｎＭ、約５０ｎＭ～約４５０ｎＭ、約５０ｎＭ～約４００ｎＭ、約５０ｎＭ～約３５０ｎＭ、約５０ｎＭ～約３００ｎＭ、約５０ｎＭ～約２５０ｎＭ、約５０ｎＭ～約２００ｎＭ、約５０ｎＭ～約１５０ｎＭ、約５０ｎＭ～約１００ｎＭ、約５０ｎＭ～約９５ｎＭ、約５０ｎＭ～約９０ｎＭ、約５０ｎＭ～約８５ｎＭ、約５０ｎＭ～約８０ｎＭ、約５０ｎＭ～約７５ｎＭ、約５０ｎＭ～約７０ｎＭ、約５０ｎＭ～約７５ｎＭ、約５０ｎＭ～約７０ｎＭ、約５０ｎＭ～約６５ｎＭ、約５０ｎＭ～約６０ｎＭ、約５０ｎＭ～約５５ｎＭ、約１００ｎＭ～約１００μＭ、約１００ｎＭ～約９５μＭ、約１００ｎＭ～約９０μＭ、約１００ｎＭ～約８５μＭ、約１００ｎＭ～約８０μＭ、約１００ｎＭ～約７５μＭ、約１００ｎＭ～約７０μＭ、約１００ｎＭ～約６５μＭ、約１００ｎＭ～約６０μＭ、約１００ｎＭ～約５５
μＭ、約１００ｎＭ～約５０μＭ、約１００ｎＭ～約４５μＭ、約１００ｎＭ～約４０μＭ、約１００ｎＭ～約４５μＭ、約１００ｎＭ～約４０μＭ、約１００ｎＭ～約３５μＭ、約１００ｎＭ～約３０μＭ、約１００ｎＭ～約２５μＭ、約１００ｎＭ～約２０μＭ、約１００ｎＭ～約１５μＭ、約１００ｎＭ～約１０μＭ、約１００ｎＭ～約５μＭ、約１００ｎＭ～約２μＭ、約１００ｎＭ～約１μＭ、約１００ｎＭ～約９５０ｎＭ、約１００ｎＭ～約９００ｎＭ、約１００ｎＭ～約８５０ｎＭ、約１００ｎＭ～約８００ｎＭ、約１００ｎＭ～約７５０ｎＭ、約１００ｎＭ～約７００ｎＭ、約１００ｎＭ～約６５０ｎＭ、約１００ｎＭ～約６００ｎＭ、約１００ｎＭ～約５５０ｎＭ、約１００ｎＭ～約５００ｎＭ、約１００ｎＭ～約４５０ｎＭ、約１００ｎＭ～約４００ｎＭ、約１００ｎＭ～約３５０ｎＭ、約１００ｎＭ～約３００ｎＭ、約１００ｎＭ～約２５０ｎＭ、約１００ｎＭ～約２００ｎＭ、約１００ｎＭ～約１５０ｎＭ、約２００ｎＭ～約１００μＭ、約２００ｎＭ～約９５μＭ、約２００ｎＭ～約９０μＭ、約２００ｎＭ～約８５μＭ、約２００ｎＭ～約８０μＭ、約２００ｎＭ～約７５μＭ、約２００ｎＭ～約７０μＭ、約２００ｎＭ～約６５μＭ、約２００ｎＭ～約６０μＭ、約２００ｎＭ～約５５μＭ、約２００ｎＭ～約５０μＭ、約２００ｎＭ～約４５μＭ、約２００ｎＭ～約４０μＭ、約２００ｎＭ～約４５μＭ、約２００ｎＭ～約４０μＭ、約２００ｎＭ～約３５μＭ、約２００ｎＭ～約３０μＭ、約２００ｎＭ～約２５μＭ、約２００ｎＭ～約２０μＭ、約２００ｎＭ～約１５μＭ、約２００ｎＭ～約１０μＭ、約２００ｎＭ～約５μＭ、約２００ｎＭ～約２μＭ、約２００ｎＭ～約１μＭ、約２００ｎＭ～約９５０ｎＭ、約２００ｎＭ～約９００ｎＭ、約２００ｎＭ～約８５０ｎＭ、約２００ｎＭ～約８００ｎＭ、約２００ｎＭ～約７５０ｎＭ、約２００ｎＭ～約７００ｎＭ、約２００ｎＭ～約６５０ｎＭ、約２００ｎＭ～約６００ｎＭ、約２００ｎＭ～約５５０ｎＭ、約２００ｎＭ～約５００ｎＭ、約２００ｎＭ～約４５０ｎＭ、約２００ｎＭ～約４００ｎＭ、約２００ｎＭ～約３５０ｎＭ、約２００ｎＭ～約３００ｎＭ、約２００ｎＭ～約２５０ｎＭ、約３００ｎＭ～約１００μＭ、約３００ｎＭ～約９５μＭ、約３００ｎＭ～約９０μＭ、約３００ｎＭ～約８５μＭ、約３００ｎＭ～約８０μＭ、約３００ｎＭ～約７５μＭ、約３００ｎＭ～約７０μＭ、約３００ｎＭ～約６５μＭ、約３００ｎＭ～約６０μＭ、約３００ｎＭ～約５５μＭ、約３００ｎＭ～約５０μＭ、約３００ｎＭ～約４５μＭ、約３００ｎＭ～約４０μＭ、約３００ｎＭ～約４５μＭ、約３００ｎＭ～約４０μＭ、約３００ｎＭ～約３５μＭ、約３００ｎＭ～約３０μＭ、約３００ｎＭ～約２５μＭ、約３００ｎＭ～約２０μＭ、約３００ｎＭ～約１５μＭ、約３００ｎＭ～約１０μＭ、約３００ｎＭ～約５μＭ、約３００ｎＭ～約２μＭ、約３００ｎＭ～約１μＭ、約３００ｎＭ～約９５０ｎＭ、約３００ｎＭ～約９００ｎＭ、約３００ｎＭ～約８５０ｎＭ、約３００ｎＭ～約８００ｎＭ、約３００ｎＭ～約７５０ｎＭ、約３００ｎＭ～約７００ｎＭ、約３００ｎＭ～約６５０ｎＭ、約３００ｎＭ～約６００ｎＭ、約３００ｎＭ～約５５０ｎＭ、約３００ｎＭ～約５００ｎＭ、約３００ｎＭ～約４５０ｎＭ、約３００ｎＭ～約４００ｎＭ、約３００ｎＭ～約３５０ｎＭ、約４００ｎＭ～約１００μＭ、約４００ｎＭ～約９５μＭ、約４００ｎＭ～約９０μＭ、約４００ｎＭ～約８５μＭ、約４００ｎＭ～約８０μＭ、約４００ｎＭ～約７５μＭ、約４００ｎＭ～約７０μＭ、約４００ｎＭ～約６５μＭ、約４００ｎＭ～約６０μＭ、約４００ｎＭ～約５５μＭ、約４００ｎＭ～約５０μＭ、約４００ｎＭ～約４５μＭ、約４００ｎＭ～約４０μＭ、約４００ｎＭ～約４５μＭ、約４００ｎＭ～約４０μＭ、約４００ｎＭ～約３５μＭ、約４００ｎＭ～約３０μＭ、約４００ｎＭ～約２５μＭ、約４００ｎＭ～約２０μＭ、約４００ｎＭ～約１５μＭ、約４００ｎＭ～約１０μＭ、約４００ｎＭ～約５μＭ、約４００ｎＭ～約２μＭ、約４００ｎＭ～約１μＭ、約４００ｎＭ～約９５０ｎＭ、約４００ｎＭ～約９００ｎＭ、約４００ｎＭ～約８５０ｎＭ、約４００ｎＭ～約８００ｎＭ、約４００ｎＭ～約７５０ｎＭ、約４００ｎＭ～約７００ｎＭ、約４００ｎＭ～約６５０ｎＭ、約４００ｎＭ～約６００ｎＭ、約４００ｎＭ～約５５０ｎＭ、約４００ｎＭ～約５００ｎＭ、約４００ｎＭ～約４５０ｎＭ、 約５００ｎＭ～約１００μＭ、約５００ｎＭ～約９５μＭ、約５００ｎＭ～約９０μＭ、約５００ｎＭ～約８５μＭ、約５００ｎＭ～約８０μＭ、約５００ｎＭ～約７５μＭ、約５００ｎＭ～約７０μＭ、約５００ｎＭ～約６５μＭ、約５００ｎＭ～約６０μＭ、約５００ｎＭ～約５５μＭ、約５００ｎＭ～約５０μＭ、約５００ｎＭ～約４５μＭ、約５００ｎＭ～約４０μＭ、約５００ｎＭ～約４５μＭ、約５００ｎＭ～約４０μＭ、約５００ｎＭ～約３５μＭ、約５００ｎＭ～約３０μＭ、約５００ｎＭ～約２５μＭ、約５００ｎＭ～約２０μＭ、約５００ｎＭ～約１５μＭ、約５００ｎＭ～約１０μＭ、約５００ｎＭ～約５μＭ、約５００ｎＭ～約２μＭ、約５００ｎＭ～約１μＭ、約５００ｎＭ～約９５０ｎＭ、約５００ｎＭ～約９００ｎＭ、約５００ｎＭ～約８５０ｎＭ、約５００ｎＭ～約８００ｎＭ、約５００ｎＭ～約７５０ｎＭ、約５００ｎＭ～約７００ｎＭ、約５００ｎＭ～約６５０ｎＭ、約５００ｎＭ～約６００ｎＭ、約５００ｎＭ～約５５０ｎＭ、約６００ｎＭ～約１００μＭ、約６００ｎＭ～約９５μＭ、約６００ｎＭ～約９０μＭ、約６００ｎＭ～約８５μＭ、約６００ｎＭ～約８０μＭ、約６００ｎＭ～約７５μＭ、約６００ｎＭ～約７０μＭ、約６００ｎＭ～約６５μＭ、約６００ｎＭ～約６０μＭ、約６００ｎＭ～約５５μＭ、約６００ｎＭ～約５０μＭ、約６００ｎＭ～約４５μＭ、約６００ｎＭ～約４０μＭ、約６００ｎＭ～約４５μＭ、約６００ｎＭ～約４０μＭ、約６００ｎＭ～約３５μＭ、約６００ｎＭ～約３０μＭ、約６００ｎＭ～約２５μＭ、約６００ｎＭ～約２０μＭ、約６００ｎＭ～約１５μＭ、約６００ｎＭ～約１０μＭ、約６００ｎＭ～約５μＭ、約６００ｎＭ～約２μＭ、約６００ｎＭ～約１μＭ、約６００ｎＭ～約９５０ｎＭ、約６００ｎＭ～約９００ｎＭ、約６００ｎＭ～約８５０ｎＭ、約６００ｎＭ～約８００ｎＭ、約６００ｎＭ～約７５０ｎＭ、約６００ｎＭ～約７００ｎＭ、約６００ｎＭ～約６５０ｎＭ、約７００ｎＭ～約１００μＭ、約７００ｎＭ～約９５μＭ、約７００ｎＭ～約９０μＭ、約７００ｎＭ～約８５μＭ、約７００ｎＭ～約８０μＭ、約７００ｎＭ～約７５μＭ、約７００ｎＭ～約７０μＭ、約７００ｎＭ～約６５μＭ、約７００ｎＭ～約６０μＭ、約７００ｎＭ～約５５μＭ、約７００ｎＭ～約５０μＭ、約７００ｎＭ～約４５μＭ、約７００ｎＭ～約４０μＭ、約７００ｎＭ～約４５μＭ、約７００ｎＭ～約４０μＭ、約７００ｎＭ～約３５μＭ、約７００ｎＭ～約３０μＭ、約７００ｎＭ～約２５μＭ、約７００ｎＭ～約２０μＭ、約７００ｎＭ～約１５μＭ、約７００ｎＭ～約１０μＭ、約７００ｎＭ～約５μＭ、約７００ｎＭ～約２μＭ、約７００ｎＭ～約１μＭ、約７００ｎＭ～約９５０ｎＭ、約７００ｎＭ～約９００ｎＭ、約７００ｎＭ～約８５０ｎＭ、約７００ｎＭ～約８００ｎＭ、約７００ｎＭ～約７５０ｎＭ、約８００ｎＭ～約１００μＭ、約８００ｎＭ～約９５μＭ、約８００ｎＭ～約９０μＭ、約８００ｎＭ～約８５μＭ、約８００ｎＭ～約８０μＭ、約８００ｎＭ～約７５μＭ、約８００ｎＭ～約７０μＭ、約８００ｎＭ～約６５μＭ、約８００ｎＭ～約６０μＭ、約８００ｎＭ～約５５μＭ、約８００ｎＭ～約５０μＭ、約８００ｎＭ～約４５μＭ、約８００ｎＭ～約４０μＭ、約８００ｎＭ～約４５μＭ、約８００ｎＭ～約４０μＭ、約８００ｎＭ～約３５μＭ、約８００ｎＭ～約３０μＭ、約８００ｎＭ～約２５μＭ、約８００ｎＭ～約２０μＭ、約８００ｎＭ～約１５μＭ、約８００ｎＭ～約１０μＭ、約８００ｎＭ～約５μＭ、約８００ｎＭ～約２μＭ、約８００ｎＭ～約１μＭ、約８００ｎＭ～約９５０ｎＭ、約８００ｎＭ～約９００ｎＭ、約８００ｎＭ～約８５０ｎＭ、約９００ｎＭ～約１００μＭ、約９００ｎＭ～約９５μＭ、約９００ｎＭ～約９０μＭ、約９００ｎＭ～約８５μＭ、約９００ｎＭ～約８０μＭ、約９００ｎＭ～約７５μＭ、約９００ｎＭ～約７０μＭ、約９００ｎＭ～約６５μＭ、約９００ｎＭ～約６０μＭ、約９００ｎＭ～約５５μＭ、約９００ｎＭ～約５０μＭ、約９００ｎＭ～約４５μＭ、約９００ｎＭ～約４０μＭ、約９００ｎＭ～約４５μＭ、約９００ｎＭ～約４０μＭ、約９００ｎＭ～約３５μＭ、約９００ｎＭ～約３０μＭ、約９００ｎＭ～約２５μＭ、約９００ｎＭ～約２０μＭ、約９００ｎＭ～約１５μＭ、約９００ｎＭ～約１０μＭ、約９００ｎＭ～約５μＭ、約９００ｎＭ～約２μＭ、約９００ｎＭ～約１μＭ、約９００ｎＭ～約９５０ｎＭ、約１μＭ～約１００μＭ、約１μＭ～約９５μＭ、約１μＭ～約９０μＭ、約１μＭ～約８５μＭ、約１μＭ～約８０μＭ、約１μＭ～約７５μＭ、約１μＭ～約７０μＭ、約１μＭ～約６５μＭ、約１μＭ～約６０μＭ、約１μＭ～約５５μＭ、約１μＭ～約５０μＭ、約１μＭ～約４５μＭ、約１μＭ～約４０μＭ、約１μＭ～約４５μＭ、約１μＭ～約４０μＭ、約１μＭ～約３５μＭ、約１μＭ～約３０μＭ、約１μＭ～約２５μＭ、約１μＭ～約２０μＭ、約１μＭ～約１５μＭ、約１μＭ～約１０μＭ、約１μＭ～約５μＭ、約１μＭ～約２μＭ、約２μＭ～約１００μＭ、約２μＭ～約９５μＭ、約２μＭ～約９０μＭ、約２μＭ～約８５μＭ、約２μＭ～約８０μＭ、約２μＭ～約７５μＭ、約２μＭ～約７０μＭ、約２μＭ～約６５μＭ、約２μＭ～約６０μＭ、約２μＭ～約５５μＭ、約２μＭ～約５０μＭ、約２μＭ～約４５μＭ、約２μＭ～約４０μＭ、約２μＭ～約４５μＭ、約２μＭ～約４０μＭ、約２μＭ～約３５μＭ、約２μＭ～約３０μＭ、約２μＭ～約２５μＭ、約２μＭ～約２０μＭ、約２μＭ～約１５μＭ、約２μＭ～約１０μＭ、約２μＭ～約５μＭ、約５μＭ～約１００μＭ、約５μＭ～約９５μＭ、約５μＭ～約９０μＭ、約５μＭ～約８５μＭ、約５μＭ～約８０μＭ、約５μＭ～約７５μＭ、約５μＭ～約７０μＭ、約５μＭ～約６５μＭ、約５μＭ～約６０μＭ、約５ μＭ～約５５μＭ、約５μＭ～約５０μＭ、約５μＭ～約４５μＭ、約５μＭ～約４０μＭ、約５μＭ～約４５μＭ、約５μＭ～約４０μＭ、約５μＭ～約３５μＭ、約５μＭ～約３０μＭ、約５μＭ～約２５μＭ、約５μＭ～約２０μＭ、約５μＭ～約１５μＭ、約５μＭ～約１０μＭ、約１０μＭ～約１００μＭ、約１０μＭ～約９５μＭ、約１０μＭ～約９０μＭ、約１０μＭ～約８５μＭ、約１０μＭ～約８０μＭ、約１０μＭ～約７５μＭ、約１０μＭ～約７０μＭ、約１０μＭ～約６５μＭ、約１０μＭ～約６０μＭ、約１０ μＭ～約５５μＭ、約１０μＭ～約５０μＭ、約１０μＭ～約４５μＭ、約１０μＭ～約４０μＭ、約１０μＭ～約４５μＭ、約１０μＭ～約４０μＭ、約１０μＭ～約３５μＭ、約１０μＭ～約３０μＭ、約１０μＭ～約２５μＭ、約１０μＭ～約２０μＭ、約１０μＭ～約１５μＭ、約２０μＭ～約１００μＭ、約２０μＭ～約９５μＭ、約２０μＭ～約９０μＭ、約２０μＭ～約８５μＭ、約２０μＭ～約８０μＭ、約２０μＭ～約７５μＭ、約２０μＭ～約７０μＭ、約２０μＭ～約６５μＭ、約２０μＭ～約６０μＭ、約２０μＭ～約５５μＭ、約２０μＭ～約５０μＭ、約２０μＭ～約４５μＭ、約２０μＭ～約４０μＭ、約２０μＭ～約４５μＭ、約２０μＭ～約４０μＭ、約２０μＭ～約３５μＭ、約２０μＭ～約３０μＭ、約２０μＭ～約２５μＭ、約３０μＭ～約１００μＭ、約３０μＭ～約９５μＭ、約３０μＭ～約９０μＭ、約３０μＭ～約８５μＭ、約３０μＭ～約８０μＭ、約３０μＭ～約７５μＭ、約３０μＭ～約７０μＭ、約３０μＭ～約６５μＭ、約３０μＭ～約６０μＭ、約３０μＭ～約５５μＭ、約３０μＭ～約５０μＭ、約３０μＭ
～約４５μＭ、約３０μＭ～約４０μＭ、約３０μＭ～約４５μＭ、約３０μＭ～約４０μＭ、約３０μＭ～約３５μＭ、約４０μＭ～約１００μＭ、約４０μＭ～約９５μＭ、約４０μＭ～約９０μＭ、約４０μＭ～約８５μＭ、約４０μＭ～約８０μＭ、約４０μＭ～約７５μＭ、約４０μＭ～約７０μＭ、約４０μＭ～約６５μＭ、約４０μＭ～約６０μＭ、約４０μＭ～約５５μＭ、約４０μＭ～約５０μＭ、約４０μＭ～約４５μＭ、約５０μＭ～約１００μＭ、約５０μＭ～約９５μＭ、約５０μＭ～約９０μＭ、約５０μＭ～約８５μＭ、約５０μＭ～約８０μＭ、約５０μＭ～約７５μＭ、約５０μＭ～約７０μＭ、約５０μＭ～約６５μＭ、約５０μＭ～約６０μＭ、約５０μＭ～約５５μＭ、約６０μＭ～約１００μＭ、約６０μＭ～約９５μＭ、約６０μＭ～約９０μＭ、約６０μＭ～約８５μＭ、約６０μＭ～約８０μＭ、約６０μＭ～約７５μＭ、約６０μＭ～約７０μＭ、約６０μＭ～約６５μＭ、約７０μＭ～約１００μＭ、約７０μＭ～約９５μＭ、約７０μＭ～約９０μＭ、約７０μＭ～約８５μＭ、約７０μＭ～約８０μＭ、約７０μＭ～約７５μＭ、約８０μＭ～約１００μＭ、約８０μＭ～約９５μＭ、約８０μＭ～約９０μＭ、約８０μＭ～約８５μＭ、約９０μＭ～約１００μＭ、または約９０μＭ～約９５μＭ）である（例えば、リン酸緩衝生理食塩水中でＳＰＲを使用して測定されるように）。
【0125】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載のキメラポリペプチドは、合計の長さが約２０のアミノ酸～約１４００のアミノ酸、約２０のアミノ酸～約１３５０のアミノ酸、約２０のアミノ酸～約１３００のアミノ酸、約２０のアミノ酸～約１２５０のアミノ酸、約２０のアミノ酸～約１２００のアミノ酸、約２０のアミノ酸～約１１５０のアミノ酸、約２０のアミノ酸～約１１００のアミノ酸、約２０のアミノ酸～約１０５０のアミノ酸、約２０のアミノ酸～約１０００のアミノ酸、約２０のアミノ酸～約９５０のアミノ酸、約２０のアミノ酸～約９００のアミノ酸、約２０のアミノ酸～約８５０のアミノ酸、約２０のアミノ酸～約８００のアミノ酸、約２０のアミノ酸～約７５０のアミノ酸、約２０のアミノ酸～約７００のアミノ酸、約２０のアミノ酸～約６５０のアミノ酸、約２０のアミノ酸～約６００のアミノ酸、約２０のアミノ酸～約５５０のアミノ酸、約２０のアミノ酸～約５００のアミノ酸、約２０のアミノ酸～約４５０のアミノ酸、約２０のアミノ酸～約４００のアミノ酸、約２０のアミノ酸～約３５０のアミノ酸、約２０のアミノ酸～約３００のアミノ酸、約２０のアミノ酸～約２５０のアミノ酸、約２０のアミノ酸～約２００のアミノ酸、約２０のアミノ酸～約１５０のアミノ酸、約２０のアミノ酸～約１００のアミノ酸、約２０のアミノ酸～約９０のアミノ酸、約２０のアミノ酸～約８０のアミノ酸、約２０のアミノ酸～約７０のアミノ酸、約２０のアミノ酸～約６０のアミノ酸、約２０のアミノ酸～約５０のアミノ酸、約２０のアミノ酸～約４５のアミノ酸、約２０のアミノ酸～約４０のアミノ酸、約２０のアミノ酸～約３５のアミノ酸、約２０のアミノ酸～約３０のアミノ酸、約２０のアミノ酸～約２５のアミノ酸、約２５のアミノ酸～約１４００のアミノ酸、約２５のアミノ酸～約１３５０のアミノ酸、約２５のアミノ酸～約１３００のアミノ酸、約２５のアミノ酸～約１２５０のアミノ酸、約２５のアミノ酸～約１２００のアミノ酸、約２５のアミノ酸～約１１５０のアミノ酸、約２５のアミノ酸～約１１００のアミノ酸、約２５のアミノ酸～約１０５０のアミノ酸、約２５のアミノ酸～約１０００のアミノ酸、約２５のアミノ酸～約９５０のアミノ酸、約２５のアミノ酸～約９００のアミノ酸、約２５のアミノ酸～約８５０のアミノ酸、約２５のアミノ酸～約８００のアミノ酸、約２５のアミノ酸～約７５０のアミノ酸、約２５のアミノ酸～約７００のアミノ酸、約２５のアミノ酸～約６５０のアミノ酸、約２５のアミノ酸～約６００のアミノ酸、約２５のアミノ酸～約５５０のアミノ酸、約２５のアミノ酸～約５００のアミノ酸、約２５のアミノ酸～約４５０のアミノ酸、約２５のアミノ酸～約４００のアミノ酸、約２５のアミノ酸～約３５０のアミノ酸、約２５のアミノ酸～約３００のアミノ酸、約２５のアミノ酸～約２５０のアミノ酸、約２５のアミノ酸～約２００のアミノ酸、約２５のアミノ酸～約１５０のアミノ酸、約２５のアミノ酸～約１００のアミノ酸、約２５のアミノ酸～約９０のアミノ酸、約２５のアミノ酸～約８０のアミノ酸、約２５のアミノ酸～約７０のアミノ酸、約２５のアミノ酸～約６０のアミノ酸、約２５のアミノ酸～約５０のアミノ酸、約２５のアミノ酸～約４５のアミノ酸、約２５のアミノ酸～約４０のアミノ酸、約２５のアミノ酸～約３５のアミノ酸、約２５のアミノ酸～約３０のアミノ酸、約３０のアミノ酸～約１４００のアミノ酸、約３０のアミノ酸～約１３５０のアミノ酸、約３０のアミノ酸～約１３００のアミノ酸、約３０のアミノ酸～約１２５０のアミノ酸、約３０のアミノ酸～約１２００のアミノ酸、約３０のアミノ酸～約１１５０のアミノ酸、約３０のアミノ酸～約１１００のアミノ酸、約３０のアミノ酸～約１０５０のアミノ酸、約３０のアミノ酸～約１０００のアミノ酸、約３０のアミノ酸～約９５０のアミノ酸、約３０のアミノ酸～約９００のアミノ酸、約３０のアミノ酸～約８５０のアミノ酸、約３０のアミノ酸～約８００のアミノ酸、約３０のアミノ酸～約７５０のアミノ酸、約３０のアミノ酸～約７００のアミノ酸、約３０のアミノ酸～約６５０のアミノ酸、約３０のアミノ酸～約６００のアミノ酸、約３０のアミノ酸～約５５０のアミノ酸、約３０のアミノ酸～約５００のアミノ酸、約３０のアミノ酸～約４５０のアミノ酸、約３０のアミノ酸～約４００のアミノ酸、約３０のアミノ酸～約３５０のアミノ酸、約３０のアミノ酸～約３００のアミノ酸、約３０のアミノ酸～約２５０のアミノ酸、約３０のアミノ酸～約２００のアミノ酸、約３０のアミノ酸～約１５０のアミノ酸、約３０のアミノ酸～約１００のアミノ酸、約３０のアミノ酸～約９０のアミノ酸、約３０のアミノ酸～約８０のアミノ酸、約３０のアミノ酸～約７０のアミノ酸、約３０のアミノ酸～約６０のアミノ酸、約３０のアミノ酸～約５０のアミノ酸、約３０のアミノ酸～約４５のアミノ酸、約３０のアミノ酸～約４０のアミノ酸、約３０のアミノ酸～約３５のアミノ酸、約３５のアミノ酸～約１４００のアミノ酸、約３５のアミノ酸～約１３５０のアミノ酸、約３５のアミノ酸～約１３００のアミノ酸、約３５のアミノ酸～約１２５０のアミノ酸、約３５のアミノ酸～約１２００のアミノ酸、約３５のアミノ酸～約１１５０のアミノ酸、約３５のアミノ酸～約１１００のアミノ酸、約３５のアミノ酸～約１０５０のアミノ酸、約３５のアミノ酸～約１０００のアミノ酸、約３５のアミノ酸～約９５０のアミノ酸、約３５のアミノ酸～約９００のアミノ酸、約３５のアミノ酸～約８５０のアミノ酸、約３５のアミノ酸～約８００のアミノ酸、約３５のアミノ酸～約７５０のアミノ酸、約３５のアミノ酸～約７００のアミノ酸、約３５のアミノ酸～約６５０のアミノ酸、約３５のアミノ酸～約６００のアミノ酸、約３５のアミノ酸～約５５０のアミノ酸、約３５のアミノ酸～約５００のアミノ酸、約３５のアミノ酸～約４５０のアミノ酸、約３５のアミノ酸～約４００のアミノ酸、約３５のアミノ酸～約３５０のアミノ酸、約３５のアミノ酸～約３００のアミノ酸、約３５のアミノ酸～約２５０のアミノ酸、約３５のアミノ酸～約２００のアミノ酸、約３５のアミノ酸～約１５０のアミノ酸、約３５のアミノ酸～約１００のアミノ酸、約３５のアミノ酸～約９０のアミノ酸、約３５のアミノ酸～約８０のアミノ酸、約３５のアミノ酸～約７０のアミノ酸、約３５のアミノ酸～約６０のアミノ酸、約３５のアミノ酸～約５０のアミノ酸、約３５のアミノ酸～約４５のアミノ酸、約３５のアミノ酸～約４０のアミノ酸、約４０のアミノ酸～約１４００のアミノ酸、約４０のアミノ酸～約１３５０のアミノ酸、約４０のアミノ酸～約１３００のアミノ酸、約４０のアミノ酸～約１２５０のアミノ酸、約４０のアミノ酸～約１２００のアミノ酸、約４０のアミノ酸～約１１５０のアミノ酸、約４０のアミノ酸～約１１００のアミノ酸、約４０のアミノ酸～約１０５０のアミノ酸、約４０のアミノ酸～約１０００のアミノ酸、約４０のアミノ酸～約９５０のアミノ酸、約４０のアミノ酸～約９００のアミノ酸、約４０のアミノ酸～約８５０のアミノ酸、約４０のアミノ酸～約８００のアミノ酸、約４０のアミノ酸～約７５０のアミノ酸、約４０のアミノ酸～約７００のアミノ酸、約４０のアミノ酸～約６５０のアミノ酸、約４０のアミノ酸～約６００のアミノ酸、約４０のアミノ酸～約５５０のアミノ酸、約４０のアミノ酸～約５００のアミノ酸、約４０のアミノ酸～約４５０のアミノ酸、約４０のアミノ酸～約４００のアミノ酸、約４０のアミノ酸～約３５０のアミノ酸、約４０のアミノ酸～約３００のアミノ酸、約４０のアミノ酸～約２５０のアミノ酸、約４０のアミノ酸～約２００のアミノ酸、約４０のアミノ酸～約１５０のアミノ酸、約４０のアミノ酸～約１００のアミノ酸、約４０のアミノ酸～約９０のアミノ酸、約４０のアミノ酸～約８０のアミノ酸、約４０のアミノ酸～約７０のアミノ酸、約４０のアミノ酸～約６０のアミノ酸、約４０のアミノ酸～約５０のアミノ酸、約４０のアミノ酸～約４５のアミノ酸、約４５のアミノ酸～約１４００のアミノ酸、約４５のアミノ酸～約１３５０のアミノ酸、約４５のアミノ酸～約１３００のアミノ酸、約４５のアミノ酸～約１２５０のアミノ酸、約４５のアミノ酸～約１２００のアミノ酸、約４５のアミノ酸～約１１５０のアミノ酸、約４５のアミノ酸～約１１００のアミノ酸、約４５のアミノ酸～約１０５０のアミノ酸、約４５のアミノ酸～約１０００のアミノ酸、約４５のアミノ酸～約９５０のアミノ酸、約４５のアミノ酸～約９００のアミノ酸、約４５のアミノ酸～約８５０のアミノ酸、約４５のアミノ酸～約８００のアミノ酸、約４５のアミノ酸～約７５０のアミノ酸、約４５のアミノ酸～約７００のアミノ酸、約４５のアミノ酸～約６５０のアミノ酸、約４５のアミノ酸～約６００のアミノ酸、約４５のアミノ酸～約５５０のアミノ酸、約４５のアミノ酸～約５００のアミノ酸、約４５のアミノ酸～約４５０のアミノ酸、約４５のアミノ酸～約４００のアミノ酸、約４５のアミノ酸～約３５０のアミノ酸、約４５のアミノ酸～約３００のアミノ酸、約４５のアミノ酸～約２５０のアミノ酸、約４５のアミノ酸～約２００のアミノ酸、約４５のアミノ酸～約１５０のアミノ酸、約４５のアミノ酸～約１００のアミノ酸、約４５のアミノ酸～約９０のアミノ酸、約４５のアミノ酸～約８０のアミノ酸、約４５のアミノ酸～約７０のアミノ酸、約４５のアミノ酸～約６０のアミノ酸、約４５のアミノ酸～約５０のアミノ酸、約５０のアミノ酸～約１４００のアミノ酸、約５０のアミノ酸～約１３５０のアミノ酸、約５０のアミノ酸～約１３００のアミノ酸、約５０のアミノ酸～約１２５０のアミノ酸、約５０のアミノ酸～約１２００のアミノ酸、約５０のアミノ酸～約１１５０のアミノ酸、約５０のアミノ酸～約１１００のアミノ酸、約５０のアミノ酸～約１０５０のアミノ酸、約５０のアミノ酸～約１０００のアミノ酸、約５０のアミノ酸～約９５０のアミノ酸、約５０のアミノ酸～約９００のアミノ酸、約５０のアミノ酸～約８５０のアミノ酸、約５０のアミノ酸～約８００のアミノ酸、約５０のアミノ酸～約７５０のアミノ酸、約５０のアミノ酸～約７００のアミノ酸、約５０のアミノ酸～約６５０のアミノ酸、約５０のアミノ酸～約６００のアミノ酸、約５０のアミノ酸～約５５０のアミノ酸、約５０のアミノ酸～約５００のアミノ酸、約５０のアミノ酸～約４５０のアミノ酸、約５０のアミノ酸～約４００のアミノ酸、約５０のアミノ酸～約３５０のアミノ酸、約５０のアミノ酸～約３００のアミノ酸、約５０のアミノ酸～約２５０のアミノ酸、約５０のアミノ酸～約２００のアミノ酸、約５０のアミノ酸～約１５０のアミノ酸、約５０のアミノ酸～約１００のアミノ酸、約５０のアミノ酸～約９０のアミノ酸、約５０のアミノ酸～約８０のアミノ酸、約５０のアミノ酸～約７０のアミノ酸、約５０のアミノ酸～約６０のアミノ酸、約６０のアミノ酸～約１４００のアミノ酸、約６０のアミノ酸～約１３５０のアミノ酸、約６０のアミノ酸～約１３００のアミノ酸、約６０のアミノ酸～約１２５０のアミノ酸、約６０のアミノ酸～約１２００のアミノ酸、約６０のアミノ酸～約１１５０のアミノ酸、約６０のアミノ酸～約１１００のアミノ酸、約６０のアミノ酸～約１０５０のアミノ酸、約６０のアミノ酸～約１０００のアミノ酸、約６０のアミノ酸～約９５０のアミノ酸、約６０のアミノ酸～約９００のアミノ酸、約６０のアミノ酸～約８５０のアミノ酸、約６０のアミノ酸～約８００のアミノ酸、約６０のアミノ酸～約７５０のアミノ酸、約６０のアミノ酸～約７００のアミノ酸、約６０のアミノ酸～約６５０のアミノ酸、約６０のアミノ酸～約６００のアミノ酸、約６０のアミノ酸～約５５０のアミノ酸、約６０のアミノ酸～約５００のアミノ酸、約６０のアミノ酸～約４５０のアミノ酸、約６０のアミノ酸～約４００のアミノ酸、約６０のアミノ酸～約３５０のアミノ酸、約６０のアミノ酸～約３００のアミノ酸、約６０のアミノ酸～約２５０のアミノ酸、約６０のアミノ酸～約２００のアミノ酸、約６０のアミノ酸～約１５０のアミノ酸、約６０のアミノ酸～約１００のアミノ酸、約６０のアミノ酸～約９０のアミノ酸、約６０のアミノ
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アミノ酸～約１２５０のアミノ酸、約４５０のアミノ酸～約１２００のアミノ酸、約４５０のアミノ酸～約１１５０のアミノ酸、約４５０のアミノ酸～約１１００のアミノ酸、約４５０のアミノ酸～約１０５０のアミノ酸、約４５０のアミノ酸～約１０００のアミノ酸、
約４５０のアミノ酸～約９５０のアミノ酸、約４５０のアミノ酸～約９００のアミノ酸、約４５０のアミノ酸～約８５０のアミノ酸、約４５０のアミノ酸～約８００のアミノ酸、約４５０のアミノ酸～約７５０のアミノ酸、約４５０のアミノ酸～約７００のアミノ酸、約４５０のアミノ酸～約６５０のアミノ酸、約４５０のアミノ酸～約６００のアミノ酸、約４５０のアミノ酸～約５５０のアミノ酸、約４５０のアミノ酸～約５００のアミノ酸、約５００のアミノ酸～約１４００のアミノ酸、約５００のアミノ酸～約１３５０のアミノ酸、約５００のアミノ酸～約１３００のアミノ酸、約５００のアミノ酸～約１２５０のアミノ酸、約５００のアミノ酸～約１２００のアミノ酸、約５００のアミノ酸～約１１５０のアミノ酸、約５００のアミノ酸～約１１００のアミノ酸、約５００のアミノ酸～約１０５０のアミノ酸、約５００のアミノ酸～約１０００のアミノ酸、約５００のアミノ酸～約９５０のアミノ酸、約５００のアミノ酸～約９００のアミノ酸、約５００のアミノ酸～約８５０のアミノ酸、約５００のアミノ酸～約８００のアミノ酸、約５００のアミノ酸～約７５０のアミノ酸、約５００のアミノ酸～約７００のアミノ酸、約５００のアミノ酸～約６５０のアミノ酸、約５００のアミノ酸～約６００のアミノ酸、約５００のアミノ酸～約５５０のアミノ酸、約５５０のアミノ酸～約１４００のアミノ酸、約５５０のアミノ酸～約１３５０のアミノ酸、約５５０のアミノ酸～約１３００のアミノ酸、約５５０のアミノ酸～約１２５０のアミノ酸、約５５０のアミノ酸～約１２００のアミノ酸、約５５０のアミノ酸～約１１５０のアミノ酸、約５５０のアミノ酸～約１１００のアミノ酸、約５５０のアミノ酸～約１０５０のアミノ酸、約５５０のアミノ酸～約１０００のアミノ酸、約５５０のアミノ酸～約９５０のアミノ酸、約５５０のアミノ酸～約９００のアミノ酸、約５５０のアミノ酸～約８５０のアミノ酸、約５５０のアミノ酸～約８００のアミノ酸、約５５０のアミノ酸～約７５０のアミノ酸、約５５０のアミノ酸～約７００のアミノ酸、約５５０のアミノ酸～約６５０のアミノ酸、約５５０のアミノ酸～約６００のアミノ酸、約６００のアミノ酸～約１４００のアミノ酸、約６００のアミノ酸～約１３５０のアミノ酸、約６００のアミノ酸～約１３００のアミノ酸、約６００のアミノ酸～約１２５０のアミノ酸、約６００のアミノ酸～約１２００のアミノ酸、約６００のアミノ酸～約１１５０のアミノ酸、約６００のアミノ酸～約１１００のアミノ酸、約６００のアミノ酸～約１０５０のアミノ酸、約６００のアミノ酸～約１０００のアミノ酸、約６００のアミノ酸～約９５０のアミノ酸、約６００のアミノ酸～約９００のアミノ酸、約６００のアミノ酸～約８５０のアミノ酸、約６００のアミノ酸～約８００のアミノ酸、約６００のアミノ酸～約７５０のアミノ酸、約６００のアミノ酸～約７００のアミノ酸、約６００のアミノ酸～約６５０のアミノ酸、約６５０のアミノ酸～約１４００のアミノ酸、約６５０のアミノ酸～約１３５０のアミノ酸、約６５０のアミノ酸～約１３００のアミノ酸、約６５０のアミノ酸～約１２５０のアミノ酸、約６５０のアミノ酸～約１２００のアミノ酸、約６５０のアミノ酸～約１１５０のアミノ酸、約６５０のアミノ酸～約１１００のアミノ酸、約６５０のアミノ酸～約１０５０のアミノ酸、約６５０のアミノ酸～約１０００のアミノ酸、約６５０のアミノ酸～約９５０のアミノ酸、約６５０のアミノ酸～約９００のアミノ酸、約６５０のアミノ酸～約８５０のアミノ酸、約６５０のアミノ酸～約８００のアミノ酸、約６５０のアミノ酸～約７５０のアミノ酸、約６５０のアミノ酸～約７００のアミノ酸、約７００のアミノ酸～約１４００のアミノ酸、約７００のアミノ酸～約１３５０のアミノ酸、約７００のアミノ酸～約１３００のアミノ酸、約７００のアミノ酸～約１２５０のアミノ酸、約７００のアミノ酸～約１２００のアミノ酸、約７００のアミノ酸～約１１５０のアミノ酸、約７００のアミノ酸～約１１００のアミノ酸、約７００のアミノ酸～約１０５０のアミノ酸、約７００のアミノ酸～約１０００のアミノ酸、約７００のアミノ酸～約９５０のアミノ酸、約７００のアミノ酸～約９００のアミノ酸、約７００のアミノ酸～約８５０のアミノ酸、約７００のアミノ酸～約８００のアミノ酸、約７００のアミノ酸～約７５０のアミノ酸、約７５０のアミノ酸～約１４００のアミノ酸、約７５０のアミノ酸～約１３５０のアミノ酸、約７５０のアミノ酸～約１３００のアミノ酸、約７５０のアミノ酸～約１２５０のアミノ酸、約７５０のアミノ酸～約１２００のアミノ酸、約７５０のアミノ酸～約１１５０のアミノ酸、約７５０のアミノ酸～約１１００のアミノ酸、約７５０のアミノ酸～約１０５０のアミノ酸、約７５０のアミノ酸～約１０００のアミノ酸、約７５０のアミノ酸～約９５０のアミノ酸、約７５０のアミノ酸～約９００のアミノ酸、約７５０のアミノ酸～約８５０のアミノ酸、約７５０のアミノ酸～約８００のアミノ酸、約８００のアミノ酸～約１４００のアミノ酸、約８００のアミノ酸～約１３５０のアミノ酸、約８００のアミノ酸～約１３００のアミノ酸、約８００のアミノ酸～約１２５０のアミノ酸、約８００のアミノ酸～約１２００のアミノ酸、約８００のアミノ酸～約１１５０のアミノ酸、約８００のアミノ酸～約１１００のアミノ酸、約８００のアミノ酸～約１０５０のアミノ酸、約８００のアミノ酸～約１０００のアミノ酸、約８００のアミノ酸～約９５０のアミノ酸、約８００のアミノ酸～約９００のアミノ酸、約８００のアミノ酸～約８５０のアミノ酸、約８５０のアミノ酸～約１４００のアミノ酸、約８５０のアミノ酸～約１３５０のアミノ酸、約８５０のアミノ酸～約１３００のアミノ酸、約８５０のアミノ酸～約１２５０のアミノ酸、約８５０のアミノ酸～約１２００のアミノ酸、約８５０のアミノ酸～約１１５０のアミノ酸、約８５０のアミノ酸～約１１００のアミノ酸、約８５０のアミノ酸～約１０５０のアミノ酸、約８５０のアミノ酸～約１０００のアミノ酸、約８５０のアミノ酸～約９５０のアミノ酸、約８５０のアミノ酸～約９００のアミノ酸、約９００のアミノ酸～約１４００のアミノ酸、約９００のアミノ酸～約１３５０のアミノ酸、約９００のアミノ酸～約１３００のアミノ酸、約９００のアミノ酸～約１２５０のアミノ酸、約９００のアミノ酸～約１２００のアミノ酸、約９００のアミノ酸～約１１５０のアミノ酸、約９００のアミノ酸～約１１００のアミノ酸、約９００のアミノ酸～約１０５０のアミノ酸、約９００のアミノ酸～約１０００のアミノ酸、約９００のアミノ酸～約９５０のアミノ酸、約９５０のアミノ酸～約１４００のアミノ酸、約９５０のアミノ酸～約１３５０のアミノ酸、約９５０のアミノ酸～約１３００のアミノ酸、約９５０のアミノ酸～約１２５０のアミノ酸、約９５０のアミノ酸～約１２００のアミノ酸、約９５０のアミノ酸～約１１５０のアミノ酸、約９５０のアミノ酸～約１１００のアミノ酸、約９５０のアミノ酸～約１０５０のアミノ酸、約９５０のアミノ酸～約１０００のアミノ酸、約１０００のアミノ酸～約１４００のアミノ酸、約１０００のアミノ酸～約１３５０のアミノ酸、約１０００のアミノ酸～約１３００のアミノ酸、約１０００のアミノ酸～約１２５０のアミノ酸、約１０００のアミノ酸～約１２００のアミノ酸、約１０００のアミノ酸～約１１５０のアミノ酸、約１０００のアミノ酸～約１１００のアミノ酸、約１０００のアミノ酸～約１０５０のアミノ酸、約１０５０のアミノ酸～約１４００のアミノ酸、約１０５０のアミノ酸～約１３５０のアミノ酸、約１０５０のアミノ酸～約１３００のアミノ酸、約１０５０のアミノ酸～約１２５０のアミノ酸、約１０５０のアミノ酸～約１２００のアミノ酸、約１０５０のアミノ酸～約１１５０のアミノ酸、約１０５０のアミノ酸～約１１００のアミノ酸、約１１００のアミノ酸～約１４００のアミノ酸、約１１００のアミノ酸～約１３５０のアミノ酸、約１１００のアミノ酸～約１３００のアミノ酸、約１１００のアミノ酸～約１２５０のアミノ酸、約１１００のアミノ酸～約１２００のアミノ酸、約１１００のアミノ酸～約１１５０のアミノ酸、約１１５０のアミノ酸～約１４００のアミノ酸、約１１５０のアミノ酸～約１３５０のアミノ酸、約１１５０のアミノ酸～約１３００のアミノ酸、約１１５０のアミノ酸～約１２５０のアミノ酸、約１１５０のアミノ酸～約１２００のアミノ酸、約１２００のアミノ酸～約１４００のアミノ酸、約１２００のアミノ酸～約１３５０のアミノ酸、約１２００のアミノ酸～約１３００のアミノ酸、約１２００のアミノ酸～約１２５０のアミノ酸、約１２５０のアミノ酸～約１４００のアミノ酸、約１２５０のアミノ酸～約１３５０のアミノ酸、約１２５０のアミノ酸～約１３００のアミノ酸、約１３００のアミノ酸～約１４００のアミノ酸、約１３００のアミノ酸～約１３５０のアミノ酸、または約１３５０のアミノ酸～約１４００のアミノ酸を有する場合がある。
【0126】
例えば、前記キメラポリペプチドは、ＬＬＡＤＴＴＨＨＲＰＷＴＶＩＧＥＳＴＨＨＲＰＷＳＩＩＧＥＳＳＨＨＫＰＦＴＧＬＧＤＴＴＨＨＲＰＷＧＩＬＡＥＳＴＨＨＫＰＷＴＡＴＧＧＳＧＥＧＧＴＧＡＳＴＧＧＳＡＧＴＧＧＳＧＧＴＴＳＧＥＡＧＧＳＳＧＡＧ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４４）を含む場合がある。いくつかの例では、前記キメラポリペプチドは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４４に対して少なくとも７０％（例えば、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または）の配列同一性を持つアミノ酸配列を有する、β－ＴＣＰ結合配列およびリンカーを含む。
【0127】
例えば、前記キメラポリペプチドは、ＬＬＡＤＴＴＨＨＲＰＷＴＧＬＧＤＴＴＨＨＲＰＷＧＬＬＡＤＴＴＨＨＲＰＷＴＧＬＧＤＴＴＨＨＲＰＷＧＬＬＡＤＴＴＨＨＲＰＷＴＴＧＧＳＧＥＧＧＴＧＡＳＴＧＧＳＡＧＴＧＧＳＧＧＴＴＳＧＥＡＧＧＳＳＧＡＧ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４５）を含む。いくつかの例では、前記キメラポリペプチドは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４５に対して少なくとも７０％（例えば、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または）の配列同一性を持つアミノ酸配列を有する、β－ＴＣＰ結合配列およびリンカーを含む。
【0128】
当該技術分野で既知の様々な異なる方法を使用して、本明細書に記載のキメラポリペプチドのいずれかがβ－ＴＣＰ（例えば、本明細書に記載のβ－ＴＣＰの種類のいずれか）に結合するＫＤ値を判定することができる（例えば、電気泳動度シフトアッセイ、フィルター結合アッセイ、表面プラズモン共鳴、生体分子結合動態アッセイなど）。本明細書に提供されるキメラポリペプチドは有用な整形基材であり、骨の空隙を埋める充填剤として、および骨の再構成のために使用可能である。本明細書に記載のキメラポリペプチドは骨伝導性であり、容易に再吸収される。
【0129】
リンカー
いくつかの例では、２つのβ－ＴＣＰ結合配列の隣り合う対（または隣り合う対それぞれ）は、互いに直接隣接する。他の例では、２つのβ－ＴＣＰ結合配列の隣り合う対（または隣り合う対それぞれ）は、リンカー配列により分けられる。例えば、リンカー配列は、１のアミノ酸～約１００のアミノ酸、１のアミノ酸～約９５のアミノ酸、１のアミノ酸～約９０のアミノ酸、１のアミノ酸～約８５のアミノ酸、１のアミノ酸～約８０のアミノ酸、１のアミノ酸～約７５のアミノ酸、１のアミノ酸～約７０のアミノ酸、１のアミノ酸～約６５のアミノ酸、１のアミノ酸～約６０のアミノ酸、１のアミノ酸～約５５のアミノ酸、１のアミノ酸～約５０のアミノ酸、１のアミノ酸～約４５のアミノ酸、１のアミノ酸～約４０のアミノ酸、１のアミノ酸～約３８のアミノ酸、１のアミノ酸～約３６のアミノ酸、１のアミノ酸～約３４のアミノ酸、１のアミノ酸～約３２のアミノ酸、１のアミノ酸～約３０のアミノ酸、１のアミノ酸～約２８のアミノ酸、１のアミノ酸～約２６のアミノ酸、１のアミノ酸～約２４のアミノ酸、１のアミノ酸～約２２のアミノ酸、１のアミノ酸～約２０のアミノ酸、１のアミノ酸～約１８のアミノ酸、１のアミノ酸～約１６のアミノ酸、１のアミノ酸～約１４のアミノ酸、１のアミノ酸～約１２のアミノ酸、１のアミノ酸～約１０のアミノ酸、１のアミノ酸～約８のアミノ酸、１のアミノ酸～約６のアミノ酸、１のアミノ酸～約４のアミノ酸、約２のアミノ酸～約１００のアミノ酸、約２のアミノ酸～約９５のアミノ酸、約２のアミノ酸～約９０のアミノ酸、約２のアミノ酸～約８５のアミノ酸、約２のアミノ酸～約８０のアミノ酸、約２のアミノ酸～約７５のアミノ酸、約２のアミノ酸～約７０のアミノ酸、約２のアミノ酸～約６５のアミノ酸、約２のアミノ酸～約６０のアミノ酸、約２のアミノ酸～約５５のアミノ酸、約２のアミノ酸～約５０のアミノ酸、約２のアミノ酸～約４５のアミノ酸、約２のアミノ酸～約４０のアミノ酸、約２のアミノ酸～約３８のアミノ酸、約２のアミノ酸～約３６のアミノ酸、約２のアミノ酸～約３４のアミノ酸、約２のアミノ酸～約３２のアミノ酸、約２のアミノ酸～約３０のアミノ酸、約２のアミノ酸～約２８のアミノ酸、約２のアミノ酸～約２６のアミノ酸、約２のアミノ酸～約２４のアミノ酸、約２のアミノ酸～約２２のアミノ酸、約２のアミノ酸～約２０のアミノ酸、約２のアミノ酸～約１８のアミノ酸、約２のアミノ酸～約１６のアミノ酸、約２のアミノ酸～約１４のアミノ酸、約２のアミノ酸～約１２のアミノ酸、約２のアミノ酸～約１０のアミノ酸、約２のアミノ酸～約８のアミノ酸、約２のアミノ酸～約６のアミノ酸、約２のアミノ酸～約４のアミノ酸、約４のアミノ酸～約１００のアミノ酸、約４のアミノ酸～約９５のアミノ酸、約４のアミノ酸～約９０のアミノ酸、約４のアミノ酸～約８５のアミノ酸、約４のアミノ酸～約８０のアミノ酸、約４のアミノ酸～約７５のアミノ酸、約４のアミノ酸～約７０のアミノ酸、約４のアミノ酸～約６５のアミノ酸、約４のアミノ酸～約６０のアミノ酸、約４のアミノ酸～約５５のアミノ酸、約４のアミノ酸～約５０のアミノ酸、約４のアミノ酸～約４５のアミノ酸、約４のアミノ酸～約４０のアミノ酸、約４のアミノ酸～約３８のアミノ酸、約４のアミノ酸～約３６のアミノ酸、約４のアミノ酸～約３４のアミノ酸、約４のアミノ酸～約３２のアミノ酸、約４のアミノ酸～約３０のアミノ酸、約４のアミノ酸～約２８のアミノ酸、約４のアミノ酸～約２６のアミノ酸、約４のアミノ酸～約２４のアミノ酸、約４のアミノ酸～約２２のアミノ酸、約４のアミノ酸～約２０のアミノ酸、約４のアミノ酸～約１８のアミノ酸、約４のアミノ酸～約１６のアミノ酸、約４のアミノ酸～約１４のアミノ酸、約４のアミノ酸～約１２のアミノ酸、約４のアミノ酸～約１０のアミノ酸、約４のアミノ酸～約８のアミノ酸、約４のアミノ酸～約６のアミノ酸、約６のアミノ酸～約１００のアミノ酸、約６のアミノ酸～約９５のアミノ酸、約６のアミノ酸～約９０のアミノ酸、約６のアミノ酸～約８５のアミノ酸、約６のアミノ酸～約８０のアミノ酸、約６のアミノ酸～約７５のアミノ酸、約６のアミノ酸～約７０のアミノ酸、約６のアミノ酸～約６５のアミノ酸、約６のアミノ酸～約６０のアミノ酸、約６のアミノ酸～約５５のアミノ酸、約６のアミノ酸～約５０のアミノ酸、約６のアミノ酸～約４５のアミノ酸、約６のアミノ酸～約４０のアミノ酸、約６のアミノ酸～約３８のアミノ酸、約６のアミノ酸～約３６のアミノ酸、約６のアミノ酸～約３４のアミノ酸、約６のアミノ酸～約３２のアミノ酸、約６のアミノ酸～約３０のアミノ酸、約６のアミノ酸～約２８のアミノ酸、約６のアミノ酸～約２６のアミノ酸、約６のアミノ酸～約２４のアミノ酸、約６のアミノ酸～約２２のアミノ酸、約６のアミノ酸～約２０のアミノ酸、約６のアミノ酸～約１８のアミノ酸、約６のアミノ酸～約１６のアミノ酸、約６のアミノ酸～約１４のアミノ酸、約６のアミノ酸～約１２のアミノ酸、約６のアミノ酸～約１０のアミノ酸、約６のアミノ酸～約８のアミノ酸、約８のアミノ酸～約１００のアミノ酸、約８のアミノ酸～約９５のアミノ酸、約８のアミノ酸～約９０のアミノ酸、約８のアミノ酸～約８５のアミノ酸、約８のアミノ酸～約８０のアミノ酸、約８のアミノ酸～約７５のアミノ酸、約８のアミノ酸～約７０のアミノ酸、約８のアミノ酸～約６５のアミノ酸、約８のアミノ酸～約６０のアミノ酸、約８のアミノ酸～約５５のアミノ酸、約８のアミノ酸～約５０のアミノ酸、約８のアミノ酸～約４５のアミノ酸、約８のアミノ酸～約４０のアミノ酸、約８のアミノ酸～約３８のアミノ酸、約８のアミノ酸～約３６のアミノ酸、約８のアミノ酸～約３４のアミノ酸、約８のアミノ酸～約３２のアミノ酸、約８のアミノ酸～約３０のアミノ酸、約８のアミノ酸～約２８のアミノ酸、約８のアミノ酸～約２６のアミノ酸、約８のアミノ酸～約２４のアミノ酸、約８のアミノ酸～約２２のアミノ酸、約８のアミノ酸～約２０のアミノ酸、約８のアミノ酸～約１８のアミノ酸、約８のアミノ酸～約１６のアミノ酸、約８のアミノ酸～約１４のアミノ酸、約８のアミノ酸～約１２のアミノ酸、約８のアミノ酸～約１０のアミノ酸、約１０のアミノ酸～約１００のアミノ酸、約１０のアミノ酸～約９５のアミノ酸、約１０のアミノ酸～約９０のアミノ酸、約１０のアミノ酸～約８５のアミノ酸、約１０のアミノ酸～約８０のアミノ酸、約１０のアミノ酸～約７５のアミノ酸、約１０のアミノ酸～約７０のアミノ酸、約１０のアミノ酸～約６５のアミノ酸、約１０のアミノ酸～約６０のアミノ酸、約１０のアミノ酸～約５５のアミノ酸、約１０のアミノ酸～約５０のアミノ酸、約１０のアミノ酸～約４５のアミノ酸、約１０のアミノ酸～約４０のアミノ酸、約１０のアミノ酸～約３８のアミノ酸、約１０のアミノ酸～約３６のアミノ酸、約１０のアミノ酸～約３４のアミノ酸、約１０のアミノ酸～約３２のアミノ酸、約１０のアミノ酸～約３０のアミノ酸、約１０のアミノ酸～約２８のアミノ酸、約１０のアミノ酸～約２６のアミノ酸、約１０のアミノ酸～約２４のアミノ酸、約１０のアミノ酸～約２２のアミノ酸、約１０のアミノ酸～約２０のアミノ酸、約１０のアミノ酸～約１８のアミノ酸、約１０のアミノ酸～約１６のアミノ酸、約１０のアミノ酸～約１４のアミノ酸、約１０のアミノ酸～約１２のアミノ酸、約１２のアミノ酸～約１００のアミノ酸、約１２のアミノ酸～約９５のアミノ酸、約１２のアミノ酸～約９０のアミノ酸、約１２のアミノ酸～約８５のアミノ酸、約１２のアミノ酸～約８０のアミノ酸、約１２のアミノ酸～約７５のアミノ酸、約１２のアミノ酸～約７０のアミノ酸、約１２のアミノ酸～約６５のアミノ酸、約１２のアミノ酸～約６０のアミノ酸、約１２のアミノ酸～約５５のアミノ酸、約１２のアミノ酸～約５０のアミノ酸、約１２のアミノ酸～約４５のアミノ酸、約１２のアミノ酸～約４０のアミノ酸、約１２のアミノ酸～約３８のアミノ酸、約１２のアミノ酸～約３６のアミノ酸、約１２のアミノ酸～約３４のアミノ酸、約１２のアミノ酸～約３２のアミノ酸、約１２のアミノ酸～約３０のアミノ酸、約１２のアミノ酸～約２８のアミノ酸、約１２のアミノ酸～約２６のアミノ酸、約１２のアミノ酸～約２４のアミノ酸、約１２のアミノ酸～約２２のアミノ酸、約１２のアミノ酸～約２０のアミノ酸、約１２のアミノ酸～約１８のアミノ酸、約１２のアミノ酸～約１６のアミノ酸、約１２のアミノ酸～約１４のアミノ酸、約１４のアミノ酸～約１００のアミノ酸、約１４のアミノ酸～約９５のアミノ酸、約１４のアミノ酸～約９０のアミノ酸、約１４のアミノ酸～約８５のアミノ酸、約１４のアミノ酸～約８０のアミノ酸、約１４のアミノ酸～約７５のアミノ酸、約１４のアミノ酸～約７０のアミノ酸、約１４のアミノ酸～約６５のアミノ酸、約１４のアミノ酸～約６０のアミノ酸、約１４のアミノ酸～約５５のアミノ酸、約１４のアミノ酸～約５０のアミノ酸、約１４のアミノ酸～約４５のアミノ酸、約１４のアミノ酸～約４０のアミノ酸、約１４のアミノ酸～約３８のアミノ酸、約１４のアミノ酸～約３６のアミノ酸、約１４のアミノ酸～約３４のアミノ酸、約１４のアミノ酸～約３２のアミノ酸、約１４のアミノ酸～約３０のアミノ酸、約１４のアミノ酸～約２８のアミノ酸、約１４のアミノ酸～約２６のアミノ酸、約１４のアミノ酸～約２４のアミノ酸、約１４のアミノ酸～約２２のアミノ酸、約１４のアミノ酸～約２０のアミノ酸、約１４のアミノ酸～約１８のアミノ酸、約１４のアミノ酸～約１６のアミノ酸、約１６のアミノ酸～約１００のアミノ酸、約１６のアミノ酸～約９５のアミノ酸、約１６のアミノ酸～約９０のアミノ酸、約１６のアミノ酸～約８５のアミノ酸、約１６のアミノ酸～約８０のアミノ酸、約１６のアミノ酸～約７５のアミノ酸、約１６のアミノ酸～約７０のアミノ酸、約１６のアミノ酸～約６５のアミノ酸、約１６のアミノ酸～約６０のアミノ酸、約１６のアミノ酸～約５５のアミノ酸、約１６のアミノ酸～約５０のアミノ酸、約１６のアミノ酸～約４５のアミノ酸、約１６のアミノ酸～約４０のアミノ酸、約１６のアミノ酸～約３８のアミノ酸、約１６のアミノ酸～約３６のアミノ酸、約１６のアミノ酸～約３４のアミノ酸、約１６のアミノ酸～約３２のアミノ酸、約１６のアミノ酸～約３０のアミノ酸、約１６のアミノ酸～約２８のアミノ酸、約１６のアミノ酸～約２６のアミノ酸、約１６のアミノ酸～約２４のアミノ酸、約１６のアミノ酸～約２２のアミノ酸、約１６のアミノ酸～約２０のアミノ酸、約１６のアミノ酸～約１８のアミノ酸、約１８のアミノ酸～約１００のアミノ酸、約１８のアミノ酸～約９５のアミノ酸、約１８のアミノ酸～約９０のアミノ酸、約１８のアミノ酸～約８５のアミノ酸、約１８のアミノ酸～約８０のアミノ酸、約１８のアミノ酸～約７５のアミノ酸、約１８のアミノ酸～約７０のアミノ酸、約１８のアミノ酸～約６５のアミノ酸、約１８のアミノ酸～約６０のアミノ酸、約１８のアミノ酸～約５５のアミノ酸、約１８のアミノ酸～約５０のアミノ酸、約１８のアミノ酸～約４５のアミノ酸、約１８のアミノ酸～約４０のアミノ酸、約１８のアミノ酸～約３８のアミノ酸、約１８のアミノ酸～約３６のアミノ酸、約１８のアミノ酸～約３４のアミノ酸、約１８のアミノ酸～約３２のアミノ酸、約１８のアミノ酸～約３０のアミノ酸、約１８のアミノ酸～約２８のアミノ酸、約１８のアミノ酸～約２６のアミノ酸、約１８のアミノ酸～約２４のアミノ酸、約１８のアミノ酸～約２２のアミノ酸、約１８のアミノ酸～約２０のアミノ酸、約２０のアミノ酸～約１００のアミノ酸、約２０のアミノ酸～約９５のアミノ酸、約２０のアミノ酸～約９０のアミノ酸、約２０のアミノ酸～約８５のアミノ酸、約２０のアミノ酸～約８０のアミノ酸、約２０のアミノ酸～約７５のアミノ酸、約２０のアミノ酸～約７０のアミノ酸、約２０のアミノ酸～約６５のアミノ酸、約２０のアミノ酸～約６０のアミノ酸、約２０のアミノ酸～約５５のアミノ酸、約２０のアミノ酸～約５０のアミノ酸、約２０のアミノ酸～約４５のアミノ酸、約２０のアミノ酸～約４０のアミノ酸、約２０のアミノ酸～約３８
のアミノ酸、約２０のアミノ酸～約３６のアミノ酸、約２０のアミノ酸～約３４のアミノ酸、約２０のアミノ酸～約３２のアミノ酸、約２０のアミノ酸～約３０のアミノ酸、約２０のアミノ酸～約２８のアミノ酸、約２０のアミノ酸～約２６のアミノ酸、約２０のアミノ酸～約２４のアミノ酸、約２０のアミノ酸～約２２のアミノ酸、約２２のアミノ酸～約１００のアミノ酸、約２２のアミノ酸～約９５のアミノ酸、約２２のアミノ酸～約９０のアミノ酸、約２２のアミノ酸～約８５のアミノ酸、約２２のアミノ酸～約８０のアミノ酸、約２２のアミノ酸～約７５のアミノ酸、約２２のアミノ酸～約７０のアミノ酸、約２２のアミノ酸～約６５のアミノ酸、約２２のアミノ酸～約６０のアミノ酸、約２２のアミノ酸～約５５のアミノ酸、約２２のアミノ酸～約５０のアミノ酸、約２２のアミノ酸～約４５のアミノ酸、約２２のアミノ酸～約４０のアミノ酸、約２２のアミノ酸～約３８のアミノ酸、約２２のアミノ酸～約３６のアミノ酸、約２２のアミノ酸～約３４のアミノ酸、約２２のアミノ酸～約３２のアミノ酸、約２２のアミノ酸～約３０のアミノ酸、約２２のアミノ酸～約２８のアミノ酸、約２２のアミノ酸～約２６のアミノ酸、約２２のアミノ酸～約２４のアミノ酸、約２４のアミノ酸～約１００のアミノ酸、約２４のアミノ酸～約９５のアミノ酸、約２４のアミノ酸～約９０のアミノ酸、約２４のアミノ酸～約８５のアミノ酸、約２４のアミノ酸～約８０のアミノ酸、約２４のアミノ酸～約７５のアミノ酸、約２４のアミノ酸～約７０のアミノ酸、約２４のアミノ酸～約６５のアミノ酸、約２４のアミノ酸～約６０のアミノ酸、約２４のアミノ酸～約５５のアミノ酸、約２４のアミノ酸～約５０のアミノ酸、約２４のアミノ酸～約４５のアミノ酸、約２４のアミノ酸～約４０のアミノ酸、約２４のアミノ酸～約３８のアミノ酸、約２４のアミノ酸～約３６のアミノ酸、約２４のアミノ酸～約３４のアミノ酸、約２４のアミノ酸～約３２のアミノ酸、約２４のアミノ酸～約３０のアミノ酸、約２４のアミノ酸～約２８のアミノ酸、約２４のアミノ酸～約２６のアミノ酸、約２６のアミノ酸～約１００のアミノ酸、約２６のアミノ酸～約９５のアミノ酸、約２６のアミノ酸～約９０のアミノ酸、約２６のアミノ酸～約８５のアミノ酸、約２６のアミノ酸～約８０のアミノ酸、約２６のアミノ酸～約７５のアミノ酸、約２６のアミノ酸～約７０のアミノ酸、約２６のアミノ酸～約６５のアミノ酸、約２６のアミノ酸～約６０のアミノ酸、約２６のアミノ酸～約５５のアミノ酸、約２６のアミノ酸～約５０のアミノ酸、約２６のアミノ酸～約４５のアミノ酸、約２６のアミノ酸～約４０のアミノ酸、約２６のアミノ酸～約３８のアミノ酸、約２６のアミノ酸～約３６のアミノ酸、約２６のアミノ酸～約３４のアミノ酸、約２６のアミノ酸～約３２のアミノ酸、約２６のアミノ酸～約３０のアミノ酸、約２６のアミノ酸～約２８のアミノ酸、約２８のアミノ酸～約１００のアミノ酸、約２８のアミノ酸～約９５のアミノ酸、約２８のアミノ酸～約９０のアミノ酸、約２８のアミノ酸～約８５のアミノ酸、約２８のアミノ酸～約８０のアミノ酸、約２８のアミノ酸～約７５のアミノ酸、約２８のアミノ酸～約７０のアミノ酸、約２８のアミノ酸～約６５のアミノ酸、約２８のアミノ酸～約６０のアミノ酸、約２８のアミノ酸～約５５のアミノ酸、約２８のアミノ酸～約５０のアミノ酸、約２８のアミノ酸～約４５のアミノ酸、約２８のアミノ酸～約４０のアミノ酸、約２８のアミノ酸～約３８のアミノ酸、約２８のアミノ酸～約３６のアミノ酸、約２８のアミノ酸～約３４のアミノ酸、約２８のアミノ酸～約３２のアミノ酸、約２８のアミノ酸～約３０のアミノ酸、約３０のアミノ酸～約１００のアミノ酸、約３０のアミノ酸～約９５のアミノ酸、約３０のアミノ酸～約９０のアミノ酸、約３０のアミノ酸～約８５のアミノ酸、約３０のアミノ酸～約８０のアミノ酸、約３０のアミノ酸～約７５のアミノ酸、約３０のアミノ酸～約７０のアミノ酸、約３０のアミノ酸～約６５のアミノ酸、約３０のアミノ酸～約６０のアミノ酸、約３０のアミノ酸～約５５のアミノ酸、約３０のアミノ酸～約５０のアミノ酸、約３０のアミノ酸～約４５のアミノ酸、約３０のアミノ酸～約４０のアミノ酸、約３０のアミノ酸～約３８のアミノ酸、約３０のアミノ酸～約３６のアミノ酸、約３０のアミノ酸～約３４のアミノ酸、約３０のアミノ酸～約３２のアミノ酸、約３２のアミノ酸～約１００のアミノ酸、約３２のアミノ酸～約９５のアミノ酸、約３２のアミノ酸～約９０のアミノ酸、約３２のアミノ酸～約８５のアミノ酸、約３２のアミノ酸～約８０のアミノ酸、約３２のアミノ酸～約７５のアミノ酸、約３２のアミノ酸～約７０のアミノ酸、約３２のアミノ酸～約６５のアミノ酸、約３２のアミノ酸～約６０のアミノ酸、約３２のアミノ酸～約５５のアミノ酸、約３２のアミノ酸～約５０のアミノ酸、約３２のアミノ酸～約４５のアミノ酸、約３２のアミノ酸～約４０のアミノ酸、約３２のアミノ酸～約３８のアミノ酸、約３２のアミノ酸～約３６のアミノ酸、約３２のアミノ酸～約３４のアミノ酸、約３４のアミノ酸～約１００のアミノ酸、約３４のアミノ酸～約９５のアミノ酸、約３４のアミノ酸～約９０のアミノ酸、約３４のアミノ酸～約８５のアミノ酸、約３４のアミノ酸～約８０のアミノ酸、約３４のアミノ酸～約７５のアミノ酸、約３４のアミノ酸～約７０のアミノ酸、約３４のアミノ酸～約６５のアミノ酸、約３４のアミノ酸～約６０のアミノ酸、約３４のアミノ酸～約５５のアミノ酸、約３４のアミノ酸～約５０のアミノ酸、約３４のアミノ酸～約４５のアミノ酸、約３４のアミノ酸～約４０のアミノ酸、約３４のアミノ酸～約３８のアミノ酸、約３４のアミノ酸～約３６のアミノ酸、約３６のアミノ酸～約１００のアミノ酸、約３６のアミノ酸～約９５のアミノ酸、約３６のアミノ酸～約９０のアミノ酸、約３６のアミノ酸～約８５のアミノ酸、約３６のアミノ酸～約８０のアミノ酸、約３６のアミノ酸～約７５のアミノ酸、約３６のアミノ酸～約７０のアミノ酸、約３６のアミノ酸～約６５のアミノ酸、約３６のアミノ酸～約６０のアミノ酸、約３６のアミノ酸～約５５のアミノ酸、約３６のアミノ酸～約５０のアミノ酸、約３６のアミノ酸～約４５のアミノ酸、約３６のアミノ酸～約４０のアミノ酸、約３６のアミノ酸～約３８のアミノ酸、約３８のアミノ酸～約１００のアミノ酸、約３８のアミノ酸～約９５のアミノ酸、約３８のアミノ酸～約９０のアミノ酸、約３８のアミノ酸～約８５のアミノ酸、約３８のアミノ酸～約８０のアミノ酸、約３８のアミノ酸～約７５のアミノ酸、約３８のアミノ酸～約７０のアミノ酸、約３８のアミノ酸～約６５のアミノ酸、約３８のアミノ酸～約６０のアミノ酸、約３８のアミノ酸～約５５のアミノ酸、約３８のアミノ酸～約５０のアミノ酸、約３８のアミノ酸～約４５のアミノ酸、約３８のアミノ酸～約４０のアミノ酸、約４０のアミノ酸～約１００のアミノ酸、約４０のアミノ酸～約９５のアミノ酸、約４０のアミノ酸～約９０のアミノ酸、約４０のアミノ酸～約８５のアミノ酸、約４０のアミノ酸～約８０のアミノ酸、約４０のアミノ酸～約７５のアミノ酸、約４０のアミノ酸～約７０のアミノ酸、約４０のアミノ酸～約６５のアミノ酸、約４０のアミノ酸～約６０のアミノ酸、約４０のアミノ酸～約５５のアミノ酸、約４０のアミノ酸～約５０のアミノ酸、約４０のアミノ酸～約４５のアミノ酸、約４５のアミノ酸～約１００のアミノ酸、約４５のアミノ酸～約９５のアミノ酸、約４５のアミノ酸～約９０のアミノ酸、約４５のアミノ酸～約８５のアミノ酸、約４５のアミノ酸～約８０のアミノ酸、約４５のアミノ酸～約７５のアミノ酸、約４５のアミノ酸～約７０のアミノ酸、約４５のアミノ酸～約６５のアミノ酸、約４５のアミノ酸～約６０のアミノ酸、約４５のアミノ酸～約５５のアミノ酸、約４５のアミノ酸～約５０のアミノ酸、約５０のアミノ酸～約１００のアミノ酸、約５０のアミノ酸～約９５のアミノ酸、約５０のアミノ酸～約９０のアミノ酸、約５０のアミノ酸～約８５のアミノ酸、約５０のアミノ酸～約８０のアミノ酸、約５０のアミノ酸～約７５のアミノ酸、約５０のアミノ酸～約７０のアミノ酸、約５０のアミノ酸～約６５のアミノ酸、約５０のアミノ酸～約６０のアミノ酸、約５０のアミノ酸～約５５のアミノ酸、約５５のアミノ酸～約１００のアミノ酸、約５５のアミノ酸～約９５のアミノ酸、約５５のアミノ酸～約９０のアミノ酸、約５５のアミノ酸～約８５のアミノ酸、約５５のアミノ酸～約８０のアミノ酸、約５５のアミノ酸～約７５のアミノ酸、約５５のアミノ酸～約７０のアミノ酸、約５５のアミノ酸～約６５のアミノ酸、約５５のアミノ酸～約６０のアミノ酸、約６０のアミノ酸～約１００のアミノ酸、約６０のアミノ酸～約９５のアミノ酸、約６０のアミノ酸～約９０のアミノ酸、約６０のアミノ酸～約８５のアミノ酸、約６０のアミノ酸～約８０のアミノ酸、約６０のアミノ酸～約７５のアミノ酸、約６０のアミノ酸～約７０のアミノ酸、約６０のアミノ酸～約６５のアミノ酸、約６５のアミノ酸～約１００のアミノ酸、約６５のアミノ酸～約９５のアミノ酸、約６５のアミノ酸～約９０のアミノ酸、約６５のアミノ酸～約８５のアミノ酸、約６５のアミノ酸～約８０のアミノ酸、約６５のアミノ酸～約７５のアミノ酸、約６５のアミノ酸～約７０のアミノ酸、約７０のアミノ酸～約１００のアミノ酸、約７０のアミノ酸～約９５のアミノ酸、約７０のアミノ酸～約９０のアミノ酸、約７０のアミノ酸～約８５のアミノ酸、約７０のアミノ酸～約８０のアミノ酸、約７０のアミノ酸～約７５のアミノ酸、約７５のアミノ酸～約１００のアミノ酸、約７５のアミノ酸～約９５のアミノ酸、約７５のアミノ酸～約９０のアミノ酸、約７５のアミノ酸～約８５のアミノ酸、約７５のアミノ酸～約８０のアミノ酸、約８０のアミノ酸～約１００のアミノ酸、約８０のアミノ酸～約９５のアミノ酸、約８０のアミノ酸～約９０のアミノ酸、約８０のアミノ酸～約８５のアミノ酸、約８５のアミノ酸～約１００のアミノ酸、約８５のアミノ酸～約９５のアミノ酸、約８５のアミノ酸～約９０のアミノ酸、約９０のアミノ酸～約１００のアミノ酸、約９０のアミノ酸～約９５のアミノ酸、または約９５のアミノ酸～約１００のアミノ酸である場合がある。
いくつかの例では、２つのβ－ＴＣＰ結合配列の隣り合う対（または隣り合う対それぞれ）は、互いに直接隣接する。他の例では、２つのβ－ＴＣＰ結合配列の隣り合う対（または隣り合う対それぞれ）は、リンカー配列により分けられる。例えば、リンカー配列は、１のアミノ酸～約１００のアミノ酸、１のアミノ酸～約９５のアミノ酸、１のアミノ酸～約９０のアミノ酸、１のアミノ酸～約８５のアミノ酸、１のアミノ酸～約８０のアミノ酸、１のアミノ酸～約７５のアミノ酸、１のアミノ酸～約７０のアミノ酸、１のアミノ酸～約６５のアミノ酸、１のアミノ酸～約６０のアミノ酸、１のアミノ酸～約５５のアミノ酸、１のアミノ酸～約５０のアミノ酸、１のアミノ酸～約４５のアミノ酸、１のアミノ酸～約４０のアミノ酸、１のアミノ酸～約３８のアミノ酸、１のアミノ酸～約３６のアミノ酸、１のアミノ酸～約３４のアミノ酸、１のアミノ酸～約３２のアミノ酸、１のアミノ酸～約３０のアミノ酸、１のアミノ酸～約２８のアミノ酸、１のアミノ酸～約２６のアミノ酸、１のアミノ酸～約２４のアミノ酸、１のアミノ酸～約２２のアミノ酸、１のアミノ酸～約２０のアミノ酸、１のアミノ酸～約１８のアミノ酸、１のアミノ酸～約１６のアミノ酸、１のアミノ酸～約１４のアミノ酸、１のアミノ酸～約１２のアミノ酸、１のアミノ酸～約１０のアミノ酸、１のアミノ酸～約８のアミノ酸、１のアミノ酸～約６のアミノ酸、１のアミノ酸～約４のアミノ酸、約２のアミノ酸～約１００のアミノ酸、約２のアミノ酸～約９５のアミノ酸、約２のアミノ酸～約９０のアミノ酸、約２のアミノ酸～約８５のアミノ酸、約２のアミノ酸～約８０のアミノ酸、約２のアミノ酸～約７５のアミノ酸、約２のアミノ酸～約７０のアミノ酸、約２のアミノ酸～約６５のアミノ酸、約２のアミノ酸～約６０のアミノ酸、約２のアミノ酸～約５５のアミノ酸、約２のアミノ酸～約５０のアミノ酸、約２のアミノ酸～約４５のアミノ酸、約２のアミノ酸～約４０のアミノ酸、約２のアミノ酸～約３８のアミノ酸、約２のアミノ酸～約３６のアミノ酸、約２のアミノ酸～約３４のアミノ酸、約２のアミノ酸～約３２のアミノ酸、約２のアミノ酸～約３０のアミノ酸、約２のアミノ酸～約２８のアミノ酸、約２のアミノ酸～約２６のアミノ酸、約２のアミノ酸～約２４のアミノ酸、約２のアミノ酸～約２２のアミノ酸、約２のアミノ酸～約２０のアミノ酸、約２のアミノ酸～約１８のアミノ酸、約２のアミノ酸～約１６のアミノ酸、約２のアミノ酸～約１４のアミノ酸、約２のアミノ酸～約１２のアミノ酸、約２のアミノ酸～約１０のアミノ酸、約２のアミノ酸～約８のアミノ酸、約２のアミノ酸～約６のアミノ酸、約２のアミノ酸～約４のアミノ酸、約４のアミノ酸～約１００のアミノ酸、約４のアミノ酸～約９５のアミノ酸、約４のアミノ酸～約９０のアミノ酸、約４のアミノ酸～約８５のアミノ酸、約４のアミノ酸～約８０のアミノ酸、約４のアミノ酸～約７５のアミノ酸、約４のアミノ酸～約７０のアミノ酸、約４のアミノ酸～約６５のアミノ酸、約４のアミノ酸～約６０のアミノ酸、約４のアミノ酸～約５５のアミノ酸、約４のアミノ酸～約５０のアミノ酸、約４のアミノ酸～約４５のアミノ酸、約４のアミノ酸～約４０のアミノ酸、約４のアミノ酸～約３８のアミノ酸、約４のアミノ酸～約３６のアミノ酸、約４のアミノ酸～約３４のアミノ酸、約４のアミノ酸～約３２のアミノ酸、約４のアミノ酸～約３０のアミノ酸、約４のアミノ酸～約２８のアミノ酸、約４のアミノ酸～約２６のアミノ酸、約４のアミノ酸～約２４のアミノ酸、約４のアミノ酸～約２２のアミノ酸、約４のアミノ酸～約２０のアミノ酸、約４のアミノ酸～約１８のアミノ酸、約４のアミノ酸～約１６のアミノ酸、約４のアミノ酸～約１４のアミノ酸、約４のアミノ酸～約１２のアミノ酸、約４のアミノ酸～約１０のアミノ酸、約４のアミノ酸～約８のアミノ酸、約４のアミノ酸～約６のアミノ酸、約６のアミノ酸～約１００のアミノ酸、約６のアミノ酸～約９５のアミノ酸、約６のアミノ酸～約９０のアミノ酸、約６のアミノ酸～約８５のアミノ酸、約６のアミノ酸～約８０のアミノ酸、約６のアミノ酸～約７５のアミノ酸、約６のアミノ酸～約７０のアミノ酸、約６のアミノ酸～約６５のアミノ酸、約６のアミノ酸～約６０のアミノ酸、約６のアミノ酸～約５５のアミノ酸、約６のアミノ酸～約５０のアミノ酸、約６のアミノ酸～約４５のアミノ酸、約６のアミノ酸～約４０のアミノ酸、約６のアミノ酸～約３８のアミノ酸、約６のアミノ酸～約３６のアミノ酸、約６のアミノ酸～約３４のアミノ酸、約６のアミノ酸～約３２のアミノ酸、約６のアミノ酸～約３０のアミノ酸、約６のアミノ酸～約２８のアミノ酸、約６のアミノ酸～約２６のアミノ酸、約６のアミノ酸～約２４のアミノ酸、約６のアミノ酸～約２２のアミノ酸、約６のアミノ酸～約２０のアミノ酸、約６のアミノ酸～約１８のアミノ酸、約６のアミノ酸～約１６のアミノ酸、約６のアミノ酸～約１４のアミノ酸、約６のアミノ酸～約１２のアミノ酸、約６のアミノ酸～約１０のアミノ酸、約６のアミノ酸～約８のアミノ酸、約８のアミノ酸～約１００のアミノ酸、約８のアミノ酸～約９５のアミノ酸、約８のアミノ酸～約９０のアミノ酸、約８のアミノ酸～約８５のアミノ酸、約８のアミノ酸～約８０のアミノ酸、約８のアミノ酸～約７５のアミノ酸、約８のアミノ酸～約７０のアミノ酸、約８のアミノ酸～約６５のアミノ酸、約８のアミノ酸～約６０のアミノ酸、約８のアミノ酸～約５５のアミノ酸、約８のアミノ酸～約５０のアミノ酸、約８のアミノ酸～約４５のアミノ酸、約８のアミノ酸～約４０のアミノ酸、約８のアミノ酸～約３８のアミノ酸、約８のアミノ酸～約３６のアミノ酸、約８のアミノ酸～約３４のアミノ酸、約８のアミノ酸～約３２のアミノ酸、約８のアミノ酸～約３０のアミノ酸、約８のアミノ酸～約２８のアミノ酸、約８のアミノ酸～約２６のアミノ酸、約８のアミノ酸～約２４のアミノ酸、約８のアミノ酸～約２２のアミノ酸、約８のアミノ酸～約２０のアミノ酸、約８のアミノ酸～約１８のアミノ酸、約８のアミノ酸～約１６のアミノ酸、約８のアミノ酸～約１４のアミノ酸、約８のアミノ酸～約１２のアミノ酸、約８のアミノ酸～約１０のアミノ酸、約１０のアミノ酸～約１００のアミノ酸、約１０のアミノ酸～約９５のアミノ酸、約１０のアミノ酸～約９０のアミノ酸、約１０のアミノ酸～約８５のアミノ酸、約１０のアミノ酸～約８０のアミノ酸、約１０のアミノ酸～約７５のアミノ酸、約１０のアミノ酸～約７０のアミノ酸、約１０のアミノ酸～約６５のアミノ酸、約１０のアミノ酸～約６０のアミノ酸、約１０のアミノ酸～約５５のアミノ酸、約１０のアミノ酸～約５０のアミノ酸、約１０のアミノ酸～約４５のアミノ酸、約１０のアミノ酸～約４０のアミノ酸、約１０のアミノ酸～約３８のアミノ酸、約１０のアミノ酸～約３６のアミノ酸、約１０のアミノ酸～約３４のアミノ酸、約１０のアミノ酸～約３２のアミノ酸、約１０のアミノ酸～約３０のアミノ酸、約１０のアミノ酸～約２８のアミノ酸、約１０のアミノ酸～約２６のアミノ酸、約１０のアミノ酸～約２４のアミノ酸、約１０のアミノ酸～約２２のアミノ酸、約１０のアミノ酸～約２０のアミノ酸、約１０のアミノ酸～約１８のアミノ酸、約１０のアミノ酸～約１６のアミノ酸、約１０のアミノ酸～約１４のアミノ酸、約１０のアミノ酸～約１２のアミノ酸、約１２のアミノ酸～約１００のアミノ酸、約１２のアミノ酸～約９５のアミノ酸、約１２のアミノ酸～約９０のアミノ酸、約１２のアミノ酸～約８５のアミノ酸、約１２のアミノ酸～約８０のアミノ酸、約１２のアミノ酸～約７５のアミノ酸、約１２のアミノ酸～約７０のアミノ酸、約１２のアミノ酸～約６５のアミノ酸、約１２のアミノ酸～約６０のアミノ酸、約１２のアミノ酸～約５５のアミノ酸、約１２のアミノ酸～約５０のアミノ酸、約１２のアミノ酸～約４５のアミノ酸、約１２のアミノ酸～約４０のアミノ酸、約１２のアミノ酸～約３８のアミノ酸、約１２のアミノ酸～約３６のアミノ酸、約１２のアミノ酸～約３４のアミノ酸、約１２のアミノ酸～約３２のアミノ酸、約１２のアミノ酸～約３０のアミノ酸、約１２のアミノ酸～約２８のアミノ酸、約１２のアミノ酸～約２６のアミノ酸、約１２のアミノ酸～約２４のアミノ酸、約１２のアミノ酸～約２２のアミノ酸、約１２のアミノ酸～約２０のアミノ酸、約１２のアミノ酸～約１８のアミノ酸、約１２のアミノ酸～約１６のアミノ酸、約１２のアミノ酸～約１４のアミノ酸、約１４のアミノ酸～約１００のアミノ酸、約１４のアミノ酸～約９５のアミノ酸、約１４のアミノ酸～約９０のアミノ酸、約１４のアミノ酸～約８５のアミノ酸、約１４のアミノ酸～約８０のアミノ酸、約１４のアミノ酸～約７５のアミノ酸、約１４のアミノ酸～約７０のアミノ酸、約１４のアミノ酸～約６５のアミノ酸、約１４のアミノ酸～約６０のアミノ酸、約１４のアミノ酸～約５５のアミノ酸、約１４のアミノ酸～約５０のアミノ酸、約１４のアミノ酸～約４５のアミノ酸、約１４のアミノ酸～約４０のアミノ酸、約１４のアミノ酸～約３８のアミノ酸、約１４のアミノ酸～約３６のアミノ酸、約１４のアミノ酸～約３４のアミノ酸、約１４のアミノ酸～約３２のアミノ酸、約１４のアミノ酸～約３０のアミノ酸、約１４のアミノ酸～約２８のアミノ酸、約１４のアミノ酸～約２６のアミノ酸、約１４のアミノ酸～約２４のアミノ酸、約１４のアミノ酸～約２２のアミノ酸、約１４のアミノ酸～約２０のアミノ酸、約１４のアミノ酸～約１８のアミノ酸、約１４のアミノ酸～約１６のアミノ酸、約１６のアミノ酸～約１００のアミノ酸、約１６のアミノ酸～約９５のアミノ酸、約１６のアミノ酸～約９０のアミノ酸、約１６のアミノ酸～約８５のアミノ酸、約１６のアミノ酸～約８０のアミノ酸、約１６のアミノ酸～約７５のアミノ酸、約１６のアミノ酸～約７０のアミノ酸、約１６のアミノ酸～約６５のアミノ酸、約１６のアミノ酸～約６０のアミノ酸、約１６のアミノ酸～約５５のアミノ酸、約１６のアミノ酸～約５０のアミノ酸、約１６のアミノ酸～約４５のアミノ酸、約１６のアミノ酸～約４０のアミノ酸、約１６のアミノ酸～約３８のアミノ酸、約１６のアミノ酸～約３６のアミノ酸、約１６のアミノ酸～約３４のアミノ酸、約１６のアミノ酸～約３２のアミノ酸、約１６のアミノ酸～約３０のアミノ酸、約１６のアミノ酸～約２８のアミノ酸、約１６のアミノ酸～約２６のアミノ酸、約１６のアミノ酸～約２４のアミノ酸、約１６のアミノ酸～約２２のアミノ酸、約１６のアミノ酸～約２０のアミノ酸、約１６のアミノ酸～約１８のアミノ酸、約１８のアミノ酸～約１００のアミノ酸、約１８のアミノ酸～約９５のアミノ酸、約１８のアミノ酸～約９０のアミノ酸、約１８のアミノ酸～約８５のアミノ酸、約１８のアミノ酸～約８０のアミノ酸、約１８のアミノ酸～約７５のアミノ酸、約１８のアミノ酸～約７０のアミノ酸、約１８のアミノ酸～約６５のアミノ酸、約１８のアミノ酸～約６０のアミノ酸、約１８のアミノ酸～約５５のアミノ酸、約１８のアミノ酸～約５０のアミノ酸、約１８のアミノ酸～約４５のアミノ酸、約１８のアミノ酸～約４０のアミノ酸、約１８のアミノ酸～約３８のアミノ酸、約１８のアミノ酸～約３６のアミノ酸、約１８のアミノ酸～約３４のアミノ酸、約１８のアミノ酸～約３２のアミノ酸、約１８のアミノ酸～約３０のアミノ酸、約１８のアミノ酸～約２８のアミノ酸、約１８のアミノ酸～約２６のアミノ酸、約１８のアミノ酸～約２４のアミノ酸、約１８のアミノ酸～約２２のアミノ酸、約１８のアミノ酸～約２０のアミノ酸、約２０のアミノ酸～約１００のアミノ酸、約２０のアミノ酸～約９５のアミノ酸、約２０のアミノ酸～約９０のアミノ酸、約２０のアミノ酸～約８５のアミノ酸、約２０のアミノ酸～約８０のアミノ酸、約２０のアミノ酸～約７５のアミノ酸、約２０のアミノ酸～約７０のアミノ酸、約２０のアミノ酸～約６５のアミノ酸、約２０のアミノ酸～約６０のアミノ酸、約２０のアミノ酸～約５５のアミノ酸、約２０のアミノ酸～約５０のアミノ酸、約２０のアミノ酸～約４５のアミノ酸、約２０のアミノ酸～約４０のアミノ酸、約２０のアミノ酸～約３８
のアミノ酸、約２０のアミノ酸～約３６のアミノ酸、約２０のアミノ酸～約３４のアミノ酸、約２０のアミノ酸～約３２のアミノ酸、約２０のアミノ酸～約３０のアミノ酸、約２０のアミノ酸～約２８のアミノ酸、約２０のアミノ酸～約２６のアミノ酸、約２０のアミノ酸～約２４のアミノ酸、約２０のアミノ酸～約２２のアミノ酸、約２２のアミノ酸～約１００のアミノ酸、約２２のアミノ酸～約９５のアミノ酸、約２２のアミノ酸～約９０のアミノ酸、約２２のアミノ酸～約８５のアミノ酸、約２２のアミノ酸～約８０のアミノ酸、約２２のアミノ酸～約７５のアミノ酸、約２２のアミノ酸～約７０のアミノ酸、約２２のアミノ酸～約６５のアミノ酸、約２２のアミノ酸～約６０のアミノ酸、約２２のアミノ酸～約５５のアミノ酸、約２２のアミノ酸～約５０のアミノ酸、約２２のアミノ酸～約４５のアミノ酸、約２２のアミノ酸～約４０のアミノ酸、約２２のアミノ酸～約３８のアミノ酸、約２２のアミノ酸～約３６のアミノ酸、約２２のアミノ酸～約３４のアミノ酸、約２２のアミノ酸～約３２のアミノ酸、約２２のアミノ酸～約３０のアミノ酸、約２２のアミノ酸～約２８のアミノ酸、約２２のアミノ酸～約２６のアミノ酸、約２２のアミノ酸～約２４のアミノ酸、約２４のアミノ酸～約１００のアミノ酸、約２４のアミノ酸～約９５のアミノ酸、約２４のアミノ酸～約９０のアミノ酸、約２４のアミノ酸～約８５のアミノ酸、約２４のアミノ酸～約８０のアミノ酸、約２４のアミノ酸～約７５のアミノ酸、約２４のアミノ酸～約７０のアミノ酸、約２４のアミノ酸～約６５のアミノ酸、約２４のアミノ酸～約６０のアミノ酸、約２４のアミノ酸～約５５のアミノ酸、約２４のアミノ酸～約５０のアミノ酸、約２４のアミノ酸～約４５のアミノ酸、約２４のアミノ酸～約４０のアミノ酸、約２４のアミノ酸～約３８のアミノ酸、約２４のアミノ酸～約３６のアミノ酸、約２４のアミノ酸～約３４のアミノ酸、約２４のアミノ酸～約３２のアミノ酸、約２４のアミノ酸～約３０のアミノ酸、約２４のアミノ酸～約２８のアミノ酸、約２４のアミノ酸～約２６のアミノ酸、約２６のアミノ酸～約１００のアミノ酸、約２６のアミノ酸～約９５のアミノ酸、約２６のアミノ酸～約９０のアミノ酸、約２６のアミノ酸～約８５のアミノ酸、約２６のアミノ酸～約８０のアミノ酸、約２６のアミノ酸～約７５のアミノ酸、約２６のアミノ酸～約７０のアミノ酸、約２６のアミノ酸～約６５のアミノ酸、約２６のアミノ酸～約６０のアミノ酸、約２６のアミノ酸～約５５のアミノ酸、約２６のアミノ酸～約５０のアミノ酸、約２６のアミノ酸～約４５のアミノ酸、約２６のアミノ酸～約４０のアミノ酸、約２６のアミノ酸～約３８のアミノ酸、約２６のアミノ酸～約３６のアミノ酸、約２６のアミノ酸～約３４のアミノ酸、約２６のアミノ酸～約３２のアミノ酸、約２６のアミノ酸～約３０のアミノ酸、約２６のアミノ酸～約２８のアミノ酸、約２８のアミノ酸～約１００のアミノ酸、約２８のアミノ酸～約９５のアミノ酸、約２８のアミノ酸～約９０のアミノ酸、約２８のアミノ酸～約８５のアミノ酸、約２８のアミノ酸～約８０のアミノ酸、約２８のアミノ酸～約７５のアミノ酸、約２８のアミノ酸～約７０のアミノ酸、約２８のアミノ酸～約６５のアミノ酸、約２８のアミノ酸～約６０のアミノ酸、約２８のアミノ酸～約５５のアミノ酸、約２８のアミノ酸～約５０のアミノ酸、約２８のアミノ酸～約４５のアミノ酸、約２８のアミノ酸～約４０のアミノ酸、約２８のアミノ酸～約３８のアミノ酸、約２８のアミノ酸～約３６のアミノ酸、約２８のアミノ酸～約３４のアミノ酸、約２８のアミノ酸～約３２のアミノ酸、約２８のアミノ酸～約３０のアミノ酸、約３０のアミノ酸～約１００のアミノ酸、約３０のアミノ酸～約９５のアミノ酸、約３０のアミノ酸～約９０のアミノ酸、約３０のアミノ酸～約８５のアミノ酸、約３０のアミノ酸～約８０のアミノ酸、約３０のアミノ酸～約７５のアミノ酸、約３０のアミノ酸～約７０のアミノ酸、約３０のアミノ酸～約６５のアミノ酸、約３０のアミノ酸～約６０のアミノ酸、約３０のアミノ酸～約５５のアミノ酸、約３０のアミノ酸～約５０のアミノ酸、約３０のアミノ酸～約４５のアミノ酸、約３０のアミノ酸～約４０のアミノ酸、約３０のアミノ酸～約３８のアミノ酸、約３０のアミノ酸～約３６のアミノ酸、約３０のアミノ酸～約３４のアミノ酸、約３０のアミノ酸～約３２のアミノ酸、約３２のアミノ酸～約１００のアミノ酸、約３２のアミノ酸～約９５のアミノ酸、約３２のアミノ酸～約９０のアミノ酸、約３２のアミノ酸～約８５のアミノ酸、約３２のアミノ酸～約８０のアミノ酸、約３２のアミノ酸～約７５のアミノ酸、約３２のアミノ酸～約７０のアミノ酸、約３２のアミノ酸～約６５のアミノ酸、約３２のアミノ酸～約６０のアミノ酸、約３２のアミノ酸～約５５のアミノ酸、約３２のアミノ酸～約５０のアミノ酸、約３２のアミノ酸～約４５のアミノ酸、約３２のアミノ酸～約４０のアミノ酸、約３２のアミノ酸～約３８のアミノ酸、約３２のアミノ酸～約３６のアミノ酸、約３２のアミノ酸～約３４のアミノ酸、約３４のアミノ酸～約１００のアミノ酸、約３４のアミノ酸～約９５のアミノ酸、約３４のアミノ酸～約９０のアミノ酸、約３４のアミノ酸～約８５のアミノ酸、約３４のアミノ酸～約８０のアミノ酸、約３４のアミノ酸～約７５のアミノ酸、約３４のアミノ酸～約７０のアミノ酸、約３４のアミノ酸～約６５のアミノ酸、約３４のアミノ酸～約６０のアミノ酸、約３４のアミノ酸～約５５のアミノ酸、約３４のアミノ酸～約５０のアミノ酸、約３４のアミノ酸～約４５のアミノ酸、約３４のアミノ酸～約４０のアミノ酸、約３４のアミノ酸～約３８のアミノ酸、約３４のアミノ酸～約３６のアミノ酸、約３６のアミノ酸～約１００のアミノ酸、約３６のアミノ酸～約９５のアミノ酸、約３６のアミノ酸～約９０のアミノ酸、約３６のアミノ酸～約８５のアミノ酸、約３６のアミノ酸～約８０のアミノ酸、約３６のアミノ酸～約７５のアミノ酸、約３６のアミノ酸～約７０のアミノ酸、約３６のアミノ酸～約６５のアミノ酸、約３６のアミノ酸～約６０のアミノ酸、約３６のアミノ酸～約５５のアミノ酸、約３６のアミノ酸～約５０のアミノ酸、約３６のアミノ酸～約４５のアミノ酸、約３６のアミノ酸～約４０のアミノ酸、約３６のアミノ酸～約３８のアミノ酸、約３８のアミノ酸～約１００のアミノ酸、約３８のアミノ酸～約９５のアミノ酸、約３８のアミノ酸～約９０のアミノ酸、約３８のアミノ酸～約８５のアミノ酸、約３８のアミノ酸～約８０のアミノ酸、約３８のアミノ酸～約７５のアミノ酸、約３８のアミノ酸～約７０のアミノ酸、約３８のアミノ酸～約６５のアミノ酸、約３８のアミノ酸～約６０のアミノ酸、約３８のアミノ酸～約５５のアミノ酸、約３８のアミノ酸～約５０のアミノ酸、約３８のアミノ酸～約４５のアミノ酸、約３８のアミノ酸～約４０のアミノ酸、約４０のアミノ酸～約１００のアミノ酸、約４０のアミノ酸～約９５のアミノ酸、約４０のアミノ酸～約９０のアミノ酸、約４０のアミノ酸～約８５のアミノ酸、約４０のアミノ酸～約８０のアミノ酸、約４０のアミノ酸～約７５のアミノ酸、約４０のアミノ酸～約７０のアミノ酸、約４０のアミノ酸～約６５のアミノ酸、約４０のアミノ酸～約６０のアミノ酸、約４０のアミノ酸～約５５のアミノ酸、約４０のアミノ酸～約５０のアミノ酸、約４０のアミノ酸～約４５のアミノ酸、約４５のアミノ酸～約１００のアミノ酸、約４５のアミノ酸～約９５のアミノ酸、約４５のアミノ酸～約９０のアミノ酸、約４５のアミノ酸～約８５のアミノ酸、約４５のアミノ酸～約８０のアミノ酸、約４５のアミノ酸～約７５のアミノ酸、約４５のアミノ酸～約７０のアミノ酸、約４５のアミノ酸～約６５のアミノ酸、約４５のアミノ酸～約６０のアミノ酸、約４５のアミノ酸～約５５のアミノ酸、約４５のアミノ酸～約５０のアミノ酸、約５０のアミノ酸～約１００のアミノ酸、約５０のアミノ酸～約９５のアミノ酸、約５０のアミノ酸～約９０のアミノ酸、約５０のアミノ酸～約８５のアミノ酸、約５０のアミノ酸～約８０のアミノ酸、約５０のアミノ酸～約７５のアミノ酸、約５０のアミノ酸～約７０のアミノ酸、約５０のアミノ酸～約６５のアミノ酸、約５０のアミノ酸～約６０のアミノ酸、約５０のアミノ酸～約５５のアミノ酸、約５５のアミノ酸～約１００のアミノ酸、約５５のアミノ酸～約９５のアミノ酸、約５５のアミノ酸～約９０のアミノ酸、約５５のアミノ酸～約８５のアミノ酸、約５５のアミノ酸～約８０のアミノ酸、約５５のアミノ酸～約７５のアミノ酸、約５５のアミノ酸～約７０のアミノ酸、約５５のアミノ酸～約６５のアミノ酸、約５５のアミノ酸～約６０のアミノ酸、約６０のアミノ酸～約１００のアミノ酸、約６０のアミノ酸～約９５のアミノ酸、約６０のアミノ酸～約９０のアミノ酸、約６０のアミノ酸～約８５のアミノ酸、約６０のアミノ酸～約８０のアミノ酸、約６０のアミノ酸～約７５のアミノ酸、約６０のアミノ酸～約７０のアミノ酸、約６０のアミノ酸～約６５のアミノ酸、約６５のアミノ酸～約１００のアミノ酸、約６５のアミノ酸～約９５のアミノ酸、約６５のアミノ酸～約９０のアミノ酸、約６５のアミノ酸～約８５のアミノ酸、約６５のアミノ酸～約８０のアミノ酸、約６５のアミノ酸～約７５のアミノ酸、約６５のアミノ酸～約７０のアミノ酸、約７０のアミノ酸～約１００のアミノ酸、約７０のアミノ酸～約９５のアミノ酸、約７０のアミノ酸～約９０のアミノ酸、約７０のアミノ酸～約８５のアミノ酸、約７０のアミノ酸～約８０のアミノ酸、約７０のアミノ酸～約７５のアミノ酸、約７５のアミノ酸～約１００のアミノ酸、約７５のアミノ酸～約９５のアミノ酸、約７５のアミノ酸～約９０のアミノ酸、約７５のアミノ酸～約８５のアミノ酸、約７５のアミノ酸～約８０のアミノ酸、約８０のアミノ酸～約１００のアミノ酸、約８０のアミノ酸～約９５のアミノ酸、約８０のアミノ酸～約９０のアミノ酸、約８０のアミノ酸～約８５のアミノ酸、約８５のアミノ酸～約１００のアミノ酸、約８５のアミノ酸～約９５のアミノ酸、約８５のアミノ酸～約９０のアミノ酸、約９０のアミノ酸～約１００のアミノ酸、約９０のアミノ酸～約９５のアミノ酸、または約９５のアミノ酸～約１００のアミノ酸である場合がある。
【0130】
例えば、リンカー配列は、ＴＧＧＳＧＥＧＧＴＧＡＳＴＧＧＳＡＧＴＧＧＳＧＧＴＴＳＧＥＡＧＧＳＳＧＡＧ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３３）またはＧＳＧＡＴＧ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３４）を含むか、またはそれらからなる場合がある。いくつかの例では、前記キメラポリペプチドは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３３に対して少なくとも７０％（例えば、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または）の配列同一性を持つアミノ酸配列を有する、β－ＴＣＰおよびリンカーを含む。例えば、リンカー配列は、ＧＳＧＳ、ＧＳＧＳＧＳ、ＳＧＳＧ、ＳＧＳＧＳＧ、ＧＳＳＧ、ＳＳ、またはＧＧＧＧＳの配列を含むか、またはそれらからなる場合がある。
【0131】
成長因子
本明細書に記載されるようなβ－ＴＣＰ結合配列は、哺乳動物成長因子につなげることができる。いくつかの例では、リンカー配列（例えば、本明細書に記載、または当該技術分野で既知のリンカー配列のいずれか）は、β－ＴＣＰ結合配列と哺乳動物成長因子との間に配置される。
本明細書に記載されるようなβ－ＴＣＰ結合配列は、哺乳動物成長因子につなげることができる。いくつかの例では、リンカー配列（例えば、本明細書に記載、または当該技術分野で既知のリンカー配列のいずれか）は、β－ＴＣＰ結合配列と哺乳動物成長因子との間に配置される。
【0132】
哺乳動物成長因子は、骨修復過程を開始かつ増強可能な骨誘導分子であってもよい。骨形成タンパク質（ＢＭＰ）は、形質転換増殖因子－βファミリーの別個の部分集合を表す。多くのこれらＢＭＰ（ＢＭＰ－２、ＢＭＰ－７、およびＢＭＰ－１４）は、骨の欠損症と偽関節の治癒速度を増強する。
【0133】
哺乳動物成長因子の非限定的な例を本明細書に記載する。いくつかの例では、前記哺乳動物成長因子は、上皮成長因子（ＥＧＦ）、血小板由来成長因子（ＰＤＧＦ）、インスリン様成長因子（ＩＧＦ－１）、線維芽細胞成長因子（ＦＧＦ）、線維芽細胞成長因子２（ＦＧＦ２）、線維芽細胞成長因子１８（ＦＧＦ１８）、形質転換増殖因子α（ＴＧＦ－α）、形質転換増殖因子β（ＴＧＦ－β）、形質転換増殖因子β１（ＴＧＦ－β１）、形質転換増殖因子β３（ＴＧＦ－β３）、骨形成タンパク質１（ＯＰ－１）、骨形成タンパク質２（ＯＰ－２）、骨形成タンパク質３（ＯＰ－３）、骨形成タンパク質２（ＢＭＰ－２）、骨形成タンパク質３（ＢＭＰ－３）、骨形成タンパク質４（ＢＭＰ－４）、骨形成タンパク質５（ＢＭＰ－５）、骨形成タンパク質６（ＢＭＰ－６）、骨形成タンパク質７（ＢＭＰ－７）、骨形成タンパク質（ＢＭＰ－９）、骨形成タンパク質１０（ＢＭＰ－１０）、骨形成タンパク質１１（ＢＭＰ－１１）、骨形成タンパク質１２（ＢＭＰ－１２）、骨形成タンパク質１３（ＢＭＰ－１３）、骨形成タンパク質１５（ＢＭＰ－１５）、象牙質リンタンパク質（ＤＰＰ）、植物関連成長因子（Ｖｇｒ）、増殖分化因子１（ＧＤＦ－１）、増殖分化因子３（ＧＤＦ－３）、増殖分化因子５（ＧＤＦ－５）、増殖分化因子６（ＧＤＦ－６）、増殖分化因子７（ＧＤＦ－７）、増殖分化因子８（ＧＤＦ８）、増殖分化因子１１（ＧＤＦ１１）、増殖分化因子１５（ＧＤＦ１５）、血管上皮成長因子（ＶＥＧＦ）、ヒアルロン酸結合タンパク質（ＨＡＢＰ）、コラーゲン結合タンパク質（ＣＢＰ）、線維芽細胞成長因子１８（ＦＧＦ－１８）、角化細胞成長因子（ＫＧＦ）、腫瘍壊死因子α（ＴＮＦα）、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）関連アポトーシス誘導リガンド（ＴＲＡＩＬ）、ｗｎｔファミリーメンバー１（ＷＮＴ１）、ｗｎｔファミリーメンバー２（ＷＮＴ２）、ｗｎｔファミリーメンバー２Ｂ（ＷＮＴ２Ｂ）、ｗｎｔファミリーメンバー３（ＷＮＴ３）、ｗｎｔファミリーメンバー３Ａ（ＷＮＴ３Ａ）、ｗｎｔファミリーメンバー４（ＷＮＴ４）、ｗｎｔファミリーメンバー５Ａ（ＷＮＴ５Ａ）、ｗｎｔファミリーメンバー５Ｂ（ＷＮＴ５Ｂ）、ｗｎｔファミリーメンバー６（ＷＮＴ６）、ｗｎｔファミリーメンバー７Ａ（ＷＮＴ７Ａ）、ｗｎｔファミリーメンバー７Ｂ（ＷＮＴ７Ｂ）、ｗｎｔファミリーメンバー８Ａ（ＷＮＴ８Ａ）、ｗｎｔファミリーメンバー８Ｂ（ＷＮＴ８Ｂ）、ｗｎｔファミリーメンバー９Ａ（ＷＮＴ９Ａ）、ｗｎｔファミリーメンバー９Ｂ（ＷＮＴ９Ｂ）、ｗｎｔファミリーメンバー１０Ａ（ＷＮＴ１０Ａ）、ｗｎｔファミリーメンバー１０Ｂ（ＷＮＴ１０Ｂ）、ｗｎｔファミリーメンバー１１（ＷＮＴ１１）、およびｗｎｔファミリーメンバー１６（ＷＮＴ１６）からなる群から選択される。
【0134】
例えば、前記哺乳動物成長因子はヒト成長因子であってもよい。ヒト成長因子の非限定的な例を表Ｂに示す。
【0135】
【表2-1】
【0136】
【表2-2】
【0137】
【表2-3】
【0138】
【表2-4】
【0139】
【表2-5】
【0140】
【表2-6】
【0141】
【表2-7】
【0142】
【表2-8】
【0143】
【表2-9】
【0144】
【表2-10】
【0145】
【表2-11】
【0146】
【表2-12】
【0147】
【表2-13】
【0148】
【表2-14】
【0149】
【表2-15】
【0150】
【表2-16】
【0151】
【表2-17】
【0152】
【表2-18】
【0153】
【表2-19】
【0154】
【表2-20】
【0155】
いくつかの実施形態では、哺乳動物成長因子は分泌されたヒト成長因子である。いくつかの実施形態では、哺乳動物成長因子は、骨形成活性を有する活性フラグメント（例えば、分泌されたヒト成長因子、例えば、本明細書に記載される例示的な成長因子のいずれかのフラグメント）である。分泌されたヒト成長因子、例えば、本明細書に記載される例示的な成長因子のいずれかのフラグメントが骨形成活性を有するかどうかを判断する非限定的なインビボアッセイは、Ｋｉｍ ｅｔ ａｌ．，Ａｍｉｎｏ Ａｃｉｄｓ ４２：１４５５－１４６５，２０１２； Ｌｅｅ ｅｔ ａｌ．，ＡＣＳ Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２（３）：２４８－２５１，２０１１；および、Ｗａｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｇｅｎｅｔｉｃｓ Ｍｏｌ．Ｒｅｓ．１３（２）：４４５６－４４６５，２０１４に記載されている。
【0156】
いくつかの実施形態では、骨形成活性を有する分泌されたヒト成長因子のフラグメントは、分泌されたヒト成長因子のＮ末端から除去された、１のアミノ酸～約４０のアミノ酸（例えば、１のアミノ酸～約３８のアミノ酸、１のアミノ酸～約３６のアミノ酸、１のアミノ酸～約３４のアミノ酸、１のアミノ酸～約３２のアミノ酸、１のアミノ酸～約３０のアミノ酸、１のアミノ酸～約２８のアミノ酸、１のアミノ酸～約２６のアミノ酸、１のアミノ酸～約２４のアミノ酸、１のアミノ酸～約２２のアミノ酸、１のアミノ酸～約２０のアミノ酸、１のアミノ酸～約１８のアミノ酸、１のアミノ酸～約１６のアミノ酸、１のアミノ酸～約１４のアミノ酸、１のアミノ酸～約１２のアミノ酸、１のアミノ酸～約１０のアミノ酸、１のアミノ酸～約８つのアミノ酸、１のアミノ酸～約６つのアミノ酸、１のアミノ酸～約４つのアミノ酸、あるいは１のアミノ酸～約３つのアミノ酸）、および／または、分泌されたヒト成長因子のＣ末端から除去された、約１のアミノ酸～約２０のアミノ酸（例えば、１のアミノ酸～約１８のアミノ酸、１のアミノ酸～約１６のアミノ酸、１のアミノ酸～約１４のアミノ酸、１のアミノ酸～約１２のアミノ酸、１のアミノ酸～約１０のアミノ酸、１のアミノ酸～約８つのアミノ酸、１のアミノ酸～約６つのアミノ酸、１のアミノ酸～約４つのアミノ酸、あるいは約１のアミノ酸～約３つのアミノ酸）を有し得る。
【0157】
いくつかの実施形態では、哺乳動物成長因子は、表Ｂ中の配列のいずれか、あるいは任意の分泌されたヒト成長因子に対して、少なくとも７０％同一（例えば、少なくとも７５％同一、少なくとも８０％同一、少なくとも８５％同一、少なくとも９０％同一、少なくとも９５％同一、または少なくとも９９％同一）である配列を有する場合があり、かつ骨形成活性を有する。当業者が理解し得るように、異なる種間で保存される哺乳動物成長因子中のアミノ酸は、骨形成活性に重要である可能性があり、変異されるべきでないが、異なる種間で保存されない哺乳動物成長因子中のアミノ酸は、骨形成活性に重要ではない可能性があり、変異されてもよい。
【0158】
β－ＴＣＰ結合ポリペプチド
以下からなる群から選択される少なくとも１つ（例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、または２０）の配列を含む、β－リン酸三カルシウム（β－ＴＣＰ）結合ポリペプチドも本明細書で提供される：ＶＩＧＥＳＴＨＨＲＰＷＳ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２）、ＬＩＡＤＳＴＨＨＳＰＷＴ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３）、ＩＬＡＥＳＴＨＨＫＰＷＴ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４）、ＩＬＡＥＴＴＨＨＲＰＷＳ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５）、ＩＩＧＥＳＳＨＨＫＰＦＴ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６）、ＧＬＧＤＴＴＨＨＲＰＷＧ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７）、ＶＬＧＤＴＴＨＨＫＰＷＴ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８）、ＩＶＡＤＳＴＨＨＲＰＷＴ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９）、ＳＴＡＤＴＳＨＨＲＰＳ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１０）、ＴＳＧＧＥＳＴＨＨＲＰＳ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１１）、ＴＳＧＧＥＳＳＨＨＫＰＳ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２）、ＴＧＳＧＤＳＳＨＨＲＰＳ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１３）、ＧＳＳＧＥＳＴＨＨＫＰＳＴ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４）、ＶＧＡＤＳＴＨＨＲＰＶＴ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１５）、ＧＡＡＤＴＴＨＨＲＰＶＴ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１６）、ＡＧＡＤＴＴＨＨＲＰＶＴ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１７）、ＧＧＡＤＴＴＨＨＲＰＡＴ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１８）、およびＧＧＡＤＴＴＨＨＲＰＧＴ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１９）。
以下からなる群から選択される少なくとも１つ（例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、または２０）の配列を含む、β－リン酸三カルシウム（β－ＴＣＰ）結合ポリペプチドも本明細書で提供される：ＶＩＧＥＳＴＨＨＲＰＷＳ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２）、ＬＩＡＤＳＴＨＨＳＰＷＴ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３）、ＩＬＡＥＳＴＨＨＫＰＷＴ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４）、ＩＬＡＥＴＴＨＨＲＰＷＳ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５）、ＩＩＧＥＳＳＨＨＫＰＦＴ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６）、ＧＬＧＤＴＴＨＨＲＰＷＧ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７）、ＶＬＧＤＴＴＨＨＫＰＷＴ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８）、ＩＶＡＤＳＴＨＨＲＰＷＴ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９）、ＳＴＡＤＴＳＨＨＲＰＳ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１０）、ＴＳＧＧＥＳＴＨＨＲＰＳ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１１）、ＴＳＧＧＥＳＳＨＨＫＰＳ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２）、ＴＧＳＧＤＳＳＨＨＲＰＳ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１３）、ＧＳＳＧＥＳＴＨＨＫＰＳＴ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４）、ＶＧＡＤＳＴＨＨＲＰＶＴ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１５）、ＧＡＡＤＴＴＨＨＲＰＶＴ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１６）、ＡＧＡＤＴＴＨＨＲＰＶＴ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１７）、ＧＧＡＤＴＴＨＨＲＰＡＴ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１８）、およびＧＧＡＤＴＴＨＨＲＰＧＴ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１９）。
【0159】
式Ｉのアミノ酸配列を含むβ－ＴＣＰ結合ポリペプチドも本明細書で提供され：
Ａ０Ｂ０Ｃ０Ｄ０Ｅ０Ｆ０Ｇ０Ｈ０Ｉ０Ｊ０Ｋ０Ｌ０（式Ｉ）（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３５）、式中：
Ａ０は、Ｖ、Ｌ、Ｉ、Ｇ、Ｓ、Ｔ、またはＡであり；
Ｂ０は、Ｉ、Ｌ、Ｖ、Ｑ、Ｔ、Ｓ、Ｇ、またはＡであり；
Ｃ０は、Ｇ、Ａ、Ｖ、またはＳであり；
Ｄ０は、Ｅ、Ｄ、Ｌ、またはＧであり；
Ｅ０は、Ｓ、Ｔ、Ｐ、Ｔ、Ｅ、またはＤであり；
Ｆ０は、ＴまたはＳであり；
Ｇ０は、Ｈ、Ｔ、またはＳであり；
Ｈ０は、ＨまたはＴであり；
Ｉ０は、Ｒ、Ｓ、Ｋ、Ｐ、またはＨであり；
Ｊ０は、Ｐ、Ｓ、Ｒ、またはＫであり；
Ｋ０は、Ｗ、Ｆ、Ｓ、Ｐ、Ｖ、Ａ、またはＧであり；および、
Ｌ０は、存在しないか、またはＳ、Ｔ、Ｇ（あるいはＡ）であり；
ここで、式Ｉは、ＬＬＡＤＴＴＨＨＲＰＷＴ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１）を含まない。
Ａ０Ｂ０Ｃ０Ｄ０Ｅ０Ｆ０Ｇ０Ｈ０Ｉ０Ｊ０Ｋ０Ｌ０（式Ｉ）（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３５）、式中：
Ａ０は、Ｖ、Ｌ、Ｉ、Ｇ、Ｓ、Ｔ、またはＡであり；
Ｂ０は、Ｉ、Ｌ、Ｖ、Ｑ、Ｔ、Ｓ、Ｇ、またはＡであり；
Ｃ０は、Ｇ、Ａ、Ｖ、またはＳであり；
Ｄ０は、Ｅ、Ｄ、Ｌ、またはＧであり；
Ｅ０は、Ｓ、Ｔ、Ｐ、Ｔ、Ｅ、またはＤであり；
Ｆ０は、ＴまたはＳであり；
Ｇ０は、Ｈ、Ｔ、またはＳであり；
Ｈ０は、ＨまたはＴであり；
Ｉ０は、Ｒ、Ｓ、Ｋ、Ｐ、またはＨであり；
Ｊ０は、Ｐ、Ｓ、Ｒ、またはＫであり；
Ｋ０は、Ｗ、Ｆ、Ｓ、Ｐ、Ｖ、Ａ、またはＧであり；および、
Ｌ０は、存在しないか、またはＳ、Ｔ、Ｇ（あるいはＡ）であり；
ここで、式Ｉは、ＬＬＡＤＴＴＨＨＲＰＷＴ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１）を含まない。
【0160】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載されるβ－ＴＣＰ結合ポリペプチドのいずれかは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２－１９のいずれかおよび式Ｉの配列（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１を含まない）の２以上（例えば、３以上、４以上、５以上、６以上、７以上、８以上、９以上、１０以上、１１以上、１２以上、１３以上、１４以上、１５以上、１６以上、１７以上、１８以上、１９以上、または２０以上；あるいは、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、あるいは２２）を含み得る。いくつかの実施形態では、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２－１９および式Ｉの配列（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１を含まない）の隣り合う対はそれぞれ、互いに直接隣接している。いくつかの実施形態では、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２－１９のいずれかおよび式Ｉの配列（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１を含まない）の隣り合う対はそれぞれ、リンカー配列によって分けられる。
【0161】
いくつかの実施形態では、キメラペプチドは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２－１９および式Ｉの配列（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１を含まない）から選択される、少なくとも２つ（例えば、少なくとも３、少なくとも４、少なくとも５、少なくとも６、少なくとも７、少なくとも８、少なくとも９、または少なくとも１０；あるいは、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０）の異なる配列を含み得る。
【0162】
いくつかの実施形態では、β－ＴＣＰ結合ポリペプチドは、ＬＬＡＤＴＴＨＨＲＰＷＴ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１）またはＧＱＶＬＰＴＴＴＰＳＳＰ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１９）を含む。いくつかの実施形態では、β－ＴＣＰ結合ポリペプチドは、ＬＬＡＤＴＴＨＨＲＰＷＴ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１）およびＶＩＧＥＳＴＨＨＲＰＷＳ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２）を含む。
【0163】
いくつかの実施形態では、β－ＴＣＰ結合ポリペプチドは、ＬＬＡＤＴＴＨＨＲＰＷＴＶＩＧＥＳＴＨＨＲＰＷＳ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２０）の配列を含む。いくつかの実施形態では、β－ＴＣＰ結合ポリペプチドは、ＬＬＡＤＴＴＨＨＲＰＷＴ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１）、ＶＩＧＥＳＴＨＨＲＰＷＳ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２）、およびＩＩＧＥＳＳＨＨＫＰＦＴ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６）を含む。いくつかの実施形態では、β－ＴＣＰ結合ポリペプチドは、ＬＬＡＤＴＴＨＨＲＰＷＴＶＩＧＥＳＴＨＨＲＰＷＳＩＩＧＥＳＳＨＨＫＰＦＴ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２１）の配列を含む。
【0164】
いくつかの実施形態では、β－ＴＣＰ結合ポリペプチドは、ＬＬＡＤＴＴＨＨＲＰＷＴ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１）、ＶＩＧＥＳＴＨＨＲＰＷＳ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２）、ＩＩＧＥＳＳＨＨＫＰＦＴ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６）、ＧＬＧＤＴＴＨＨＲＰＷＧ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７）、およびＩＬＡＥＳＴＨＨＫＰＷＴ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４）を含む。いくつかの実施形態では、β－ＴＣＰ結合ポリペプチドは、ＬＬＡＤＴＴＨＨＲＰＷＴＶＩＧＥＳＴＨＨＲＰＷＳＩＩＧＥＳＳＨＨＫＰＦＴＧＬＧＤＴＴＨＨＲＰＷＧＩＬＡＥＳＴＨＨＫＰＷＴ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２２）の配列を含む。
【0165】
いくつかの実施形態では、β－ＴＣＰ結合ポリペプチドは、ＬＬＡＤＴＴＨＨＲＰＷＴ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１）およびＩＬＡＥＳＴＨＨＫＰＷＴ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４）を含むいくつかの実施形態では、β－ＴＣＰ結合ポリペプチドは、ＬＬＡＤＴＴＨＨＲＰＷＴＩＬＡＥＳＴＨＨＫＰＷＴ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２３）の少なくとも１つのコピーを含む。いくつかの実施形態では、β－ＴＣＰ結合ポリペプチドは、ＬＬＡＤＴＴＨＨＲＰＷＴＩＬＡＥＳＴＨＨＫＰＷＴＬＬＡＤＴＴＨＨＲＰＷＴＩＬＡＥＳＴＨＨＫＰＷＴＬＬＡＤＴＴＨＨＲＰＷＴ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２４）の配列を含む。
【0166】
いくつかの実施形態では、β－ＴＣＰ結合ポリペプチドは、ＬＬＡＤＴＴＨＨＲＰＷＴ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１）およびＧＬＧＤＴＴＨＨＲＰＷＧ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７）を含む。いくつかの実施形態では、β－ＴＣＰ結合ポリペプチドは、ＬＬＡＤＴＴＨＨＲＰＷＴＧＬＧＤＴＴＨＨＲＰＷＧ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２５）の配列の少なくとも１つのコピーを含む。いくつかの実施形態では、β－ＴＣＰ結合ポリペプチドは、ＬＬＡＤＴＴＨＨＲＰＷＴＧＬＧＤＴＴＨＨＲＰＷＧＬＬＡＤＴＴＨＨＲＰＷＴ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２６）の配列を含む。いくつかの実施形態では、β－ＴＣＰ結合ポリペプチドは、ＬＬＡＤＴＴＨＨＲＰＷＴＧＬＧＤＴＴＨＨＲＰＷＧＬＬＡＤＴＴＨＨＲＰＷＴＧＬＧＤＴＴＨＨＲＰＷＧＬＬＡＤＴＴＨＨＲＰＷＴ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２７）の配列を含む。いくつかの実施形態では、β－ＴＣＰ結合ポリペプチドは、ＬＬＡＤＴＴＨＨＲＰＷＴＧＬＧＤＴＴＨＨＲＰＷＧＬＬＡＤＴＴＨＨＲＰＷＴＧＬＧＤＴＴＨＨＲＰＷＧＬＬＡＤＴＴＨＨＲＰＷＴＧＬＧＤＴＴＨＨＲＰＷＧＬＬＡＤＴＴＨＨＲＰＷＴ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２８）の配列を含む。
【0167】
いくつかの実施形態では、β－ＴＣＰ結合ポリペプチドは、ＳＴＡＤＴＳＨＨＲＰＳ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１０）、ＴＳＧＧＥＳＴＨＨＲＰＳ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１１）、ＴＳＧＧＥＳＳＨＨＫＰＳ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２）、ＴＧＳＧＤＳＳＨＨＲＰＳ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１３）、およびＧＳＳＧＥＳＴＨＨＫＰＳＴ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４）を含む。いくつかの実施形態では、β－ＴＣＰ結合ポリペプチドは、ＳＴＡＤＴＳＨＨＲＰＳＴＳＧＧＥＳＴＨＨＲＰＳＴＳＧＧＥＳＳＨＨＫＰＳＴＧＳＧＤＳＳＨＨＲＰＳＧＳＳＧＥＳＴＨＨＫＰＳＴ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２９）の配列を含む。
【0168】
いくつかの実施形態では、β－ＴＣＰ結合ポリペプチドは、ＶＧＡＤＳＴＨＨＲＰＶＴ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１５）、ＧＡＡＤＴＴＨＨＲＰＶＴ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１６）、ＡＧＡＤＴＴＨＨＲＰＶＴ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１７）、ＧＧＡＤＴＴＨＨＲＰＡＴ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１８）、およびＧＧＡＤＴＴＨＨＲＰＧＴ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１９）を含む。いくつかの実施形態では、β－ＴＣＰ結合ポリペプチドは、ＶＧＡＤＳＴＨＨＲＰＶＴＧＡＡＤＴＴＨＨＲＰＶＴＡＧＡＤＴＴＨＨＲＰＶＴＧＧＡＤＴＴＨＨＲＰＡＴＧＧＡＤＴＴＨＨＲＰＧＴ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３０）の配列を含む。
【0169】
いくつかの実施形態では、β－ＴＣＰ結合ポリペプチドは、ＳＴＡＤＴＳＨＨＲＰＳ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１０）、ＬＬＡＤＴＴＨＨＲＰＷＴ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１）、ＴＳＧＧＥＳＴＨＨＲＰＳ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１１）、ＶＧＡＤＳＴＨＨＲＰＶＴ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１５）、ＴＳＧＧＥＳＳＨＨＫＰＳ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２）、ＧＡＡＤＴＴＨＨＲＰＶＴ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１６）、ＴＧＳＧＤＳＳＨＨＲＰＳ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１３）、ＧＳＳＧＥＳＴＨＨＫＰＳ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４）、およびＴＧＧＡＤＴＴＨＨＲＰＡＴ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１８）を含む。いくつかの実施形態では、β－ＴＣＰ結合ポリペプチドは、ＳＴＡＤＴＳＨＨＲＰＳＬＬＡＤＴＴＨＨＲＰＷＴＴＳＧＧＥＳＴＨＨＲＰＳＶＧＡＤＳＴＨＨＲＰＶＴＴＳＧＧＥＳＳＨＨＫＰＳＧＡＡＤＴＴＨＨＲＰＶＴＴＧＳＧＤＳＳＨＨＲＰＳＧＳＳＧＥＳＴＨＨＫＰＳＴＧＧＡＤＴＴＨＨＲＰＡＴ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３１）の配列を含む。
【0170】
いくつかの実施形態では、β－ＴＣＰ結合ポリペプチドは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２－１９のいずれか１つまたは式Ｉの配列（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１を含まない）の２以上（例えば、３以上、４以上、５以上、６以上、７以上、８以上、９以上、１０以上、１１以上、１２以上、１３以上、１４以上、１５以上、１６以上、１７以上、１８以上、１９以上、または２０以上；あるいは、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、または２０）のコピーを含み得る。
【0171】
いくつかの実施形態では、β－ＴＣＰ結合ポリペプチドは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１に対して少なくとも７０％（例えば、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％）の配列同一性を有するアミノ酸配列を含み得る（しかし、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１を含まない）。
【0172】
いくつかの実施形態では、β－ＴＣＰ結合ポリペプチドは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２に対して少なくとも７０％（例えば、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％）の配列同一性を有するアミノ酸配列を含み得る。
【0173】
いくつかの実施形態では、β－ＴＣＰ結合ポリペプチドは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３に対して少なくとも７０％（例えば、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％）の配列同一性を有するアミノ酸配列を含み得る。
【0174】
いくつかの実施形態では、β－ＴＣＰ結合ポリペプチドは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４に対して少なくとも７０％（例えば、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％）の配列同一性を有するアミノ酸配列を含み得る。
【0175】
いくつかの実施形態では、β－ＴＣＰ結合ポリペプチドは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５に対して少なくとも７０％（例えば、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％）の配列同一性を有するアミノ酸配列を含み得る。
【0176】
いくつかの実施形態では、β－ＴＣＰ結合ポリペプチドは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６に対して少なくとも７０％（例えば、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％）の配列同一性を有するアミノ酸配列を含み得る。
【0177】
いくつかの実施形態では、β－ＴＣＰ結合ポリペプチドは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７に対して少なくとも７０％（例えば、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％）の配列同一性を有するアミノ酸配列を含み得る。
【0178】
いくつかの実施形態では、β－ＴＣＰ結合ポリペプチドは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８に対して少なくとも７０％（例えば、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％）の配列同一性を有するアミノ酸配列を含み得る。
【0179】
いくつかの実施形態では、β－ＴＣＰ結合ポリペプチドは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９に対して少なくとも７０％（例えば、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％）の配列同一性を有するアミノ酸配列を含み得る。
【0180】
いくつかの実施形態では、β－ＴＣＰ結合ポリペプチドは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１０に対して少なくとも７０％（例えば、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％）の配列同一性を有するアミノ酸配列を含み得る。
【0181】
いくつかの実施形態では、β－ＴＣＰ結合ポリペプチドは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１１に対して少なくとも７０％（例えば、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％）の配列同一性を有するアミノ酸配列を含み得る。
【0182】
いくつかの実施形態では、β－ＴＣＰ結合ポリペプチドは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２に対して少なくとも７０％（例えば、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％）の配列同一性を有するアミノ酸配列を含み得る。
【0183】
いくつかの実施形態では、β－ＴＣＰ結合ポリペプチドは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１３に対して少なくとも７０％（例えば、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％）の配列同一性を有するアミノ酸配列を含み得る。
【0184】
いくつかの実施形態では、β－ＴＣＰ結合ポリペプチドは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４に対して少なくとも７０％（例えば、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％）の配列同一性を有するアミノ酸配列を含み得る。
【0185】
いくつかの実施形態では、β－ＴＣＰ結合ポリペプチドは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１５に対して少なくとも７０％（例えば、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％）の配列同一性を有するアミノ酸配列を含み得る。
【0186】
いくつかの実施形態では、β－ＴＣＰ結合ポリペプチドは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１６に対して少なくとも７０％（例えば、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％）の配列同一性を有するアミノ酸配列を含み得る。
【0187】
いくつかの実施形態では、β－ＴＣＰ結合ポリペプチドは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１７に対して少なくとも７０％（例えば、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％）の配列同一性を有するアミノ酸配列を含み得る。
【0188】
いくつかの実施形態では、β－ＴＣＰ結合ポリペプチドは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１８に対して少なくとも７０％（例えば、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％）の配列同一性を有するアミノ酸配列を含み得る。
【0189】
いくつかの実施形態では、β－ＴＣＰ結合ポリペプチドは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１９に対して少なくとも７０％（例えば、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％）の配列同一性を有するアミノ酸配列を含み得る。
【0190】
いくつかの実施形態では、β－ＴＣＰ結合ポリペプチドは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２－１９のいずれかおよび式Ｉ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１を含まない）の配列の隣り合う対の間にリンカー配列（例えば、本明細書に記載されるか、当該技術分野において既知の例示的なリンカー配列のいずれか）をさらに含む。いくつかの実施形態では、リンカー配列は、ＴＧＧＳＧＥＧＧＴＧＡＳＴＧＧＳＡＧＴＧＧＳＧＧＴＴＳＧＥＡＧＧＳＳＧＡＧ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３３）の配列を含み得る。いくつかの実施形態では、Ｗｎｔ３Ａポリペプチドは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２からなる。いくつかの実施形態では、リンカー配列は、ＴＧＧＳＧＥＧＧＴＧＡＳＴＧＧＳＡＧＴＧＧＳＧＧＴＴＳＧＥＡＧＧＳＳＧＡＧ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３３）からなる。いくつかの実施形態では、リンカー配列は、ＧＳＧＡＴＧ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３４）からなる。
【0191】
いくつかの実施形態では、β－ＴＣＰ結合ポリペプチドがＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２－１９のいずれかおよび式Ｉの配列（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１を含まない）の２つ以上を含む場合、リンカー配列（例えば、本明細書に記載されるか、当該技術分野で既知の典型的なリンカー配列のいずれか）は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２－１９および式Ｉの配列（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１を含まない）からなる群から選択される隣り合う配列の対のいずれか（例えば、対のすべて）の間にあり得る。
【0192】
いくつかの実施形態では、β－ＴＣＰ結合ポリペプチドは、そのＮ末端でシグナル配列を含み得る。いくつかの実施形態では、β－ＴＣＰ結合ポリペプチドは、タグ配列（例えば、ポリ－Ｈｉｓタグ、キチン結合タンパク質（ＣＢＰ）、マルトース結合タンパク質（ＭＢＰ）、ｓｔｒｅｐ－ｔａｇ、グルタチオン－Ｓ－転移酵素（ＧＳＴ）、チオレドキシン、またはＦｃ領域）を含む。タグの追加の例は当該技術分野で既知である。
【0193】
本明細書に記載されるβ－ＴＣＰ結合ポリペプチドは、約１ｐＭ～約１００μＭの解離平衡定数（Ｋｄ）（または、本明細書に記載されるこの部分範囲のいずれか）（例えば、リン酸緩衝生理食塩水中でＳＰＲを使用して測定される）で、β－ＴＣＰ（例えば、本明細書に記載されるβ－ＴＣＰの種類のいずれか）に結合することができる。
【0194】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載されるβ－ＴＣＰ－結合ポリペプチドは、約１１のアミノ酸～約１４００のアミノ酸、約１１のアミノ酸～約１３５０のアミノ酸、約１１のアミノ酸～約１３００のアミノ酸、約１１のアミノ酸～約１２５０のアミノ酸、約１１のアミノ酸～約１２００のアミノ酸、約１１のアミノ酸～約１１５０のアミノ酸、約１１のアミノ酸～約１１００のアミノ酸、約１１のアミノ酸～約１０５０のアミノ酸、約１１のアミノ酸～約１０００のアミノ酸、約１１のアミノ酸～約９５０のアミノ酸、約１１のアミノ酸～約９００のアミノ酸、約１１のアミノ酸～約８５０のアミノ酸、約１１のアミノ酸～約８００のアミノ酸、約１１のアミノ酸～約７５０のアミノ酸、約１１のアミノ酸～約７００のアミノ酸、約１１のアミノ酸～約６５０のアミノ酸、約１１のアミノ酸～約６００のアミノ酸、約１１のアミノ酸～約５５０のアミノ酸、約１１のアミノ酸～約５００のアミノ酸、約１１のアミノ酸～約４５０のアミノ酸、約１１のアミノ酸～約４００のアミノ酸、約１１のアミノ酸～約３５０のアミノ酸、約１１のアミノ酸～約３００のアミノ酸、約１１のアミノ酸～約２５０のアミノ酸、約１１のアミノ酸～約２００のアミノ酸、約１１のアミノ酸～約１５０のアミノ酸、約１１のアミノ酸～約１００のアミノ酸、約１１のアミノ酸～約９０のアミノ酸、約１１のアミノ酸～約８０のアミノ酸、約１１のアミノ酸～約７０のアミノ酸、約１１のアミノ酸～約６０のアミノ酸、約１１のアミノ酸～約５０のアミノ酸、約１１のアミノ酸～約４５のアミノ酸、約１１のアミノ酸～約４０のアミノ酸、約１１のアミノ酸～約３５のアミノ酸、約１１のアミノ酸～約３０のアミノ酸、約１１のアミノ酸～約２５のアミノ酸、約１１のアミノ酸～約２０のアミノ酸、約１１のアミノ酸～約１８のアミノ酸、約１１のアミノ酸～約１６のアミノ酸、約１１のアミノ酸～約１４のアミノ酸、約１２のアミノ酸～約１４００のアミノ酸、約１２のアミノ酸～約１３５０のアミノ酸、約１２のアミノ酸～約１３００のアミノ酸、約１２のアミノ酸～約１２５０のアミノ酸、約１２のアミノ酸～約１２００のアミノ酸、約１２のアミノ酸～約１１５０のアミノ酸、約１２のアミノ酸～約１１００のアミノ酸、約１２のアミノ酸～約１０５０のアミノ酸、約１２のアミノ酸～約１０００のアミノ酸、約１２のアミノ酸～約９５０のアミノ酸、約１２のアミノ酸～約９００のアミノ酸、約１２のアミノ酸～約８５０のアミノ酸、約１２のアミノ酸～約８００のアミノ酸、約１２のアミノ酸～約７５０のアミノ酸、約１２のアミノ酸～約７００のアミノ酸、約１２のアミノ酸～約６５０のアミノ酸、約１２のアミノ酸～約６００のアミノ酸、約１２のアミノ酸～約５５０のアミノ酸、約１２のアミノ酸～約５００のアミノ酸、約１２のアミノ酸～約４５０のアミノ酸、約１２のアミノ酸～約４００のアミノ酸、約１２のアミノ酸～約３５０のアミノ酸、約１２のアミノ酸～約３００のアミノ酸、約１２のアミノ酸～約２５０のアミノ酸、約１２のアミノ酸～約２００のアミノ酸、約１２のアミノ酸～約１５０のアミノ酸、約１２のアミノ酸～約１００のアミノ酸、約１２のアミノ酸～約９０のアミノ酸、約１２のアミノ酸～約８０のアミノ酸、約１２のアミノ酸～約７０のアミノ酸、約１２のアミノ酸～約６０のアミノ酸、約１２のアミノ酸～約５０のアミノ酸、約１２のアミノ酸～約４５のアミノ酸、約１２のアミノ酸～約４０のアミノ酸、約１２のアミノ酸～約３５のアミノ酸、約１２のアミノ酸～約３０のアミノ酸、約１２のアミノ酸～約２５のアミノ酸、約１２のアミノ酸～約２０のアミノ酸、約１２のアミノ酸～約１８のアミノ酸、約１２のアミノ酸～約１６のアミノ酸、約１２のアミノ酸～約１４のアミノ酸、約１４のアミノ酸～約１４００のアミノ酸、約１４のアミノ酸～約１３５０のアミノ酸、約１４のアミノ酸～約１３００のアミノ酸、約１４のアミノ酸～約１２５０のアミノ酸、約１４のアミノ酸～約１２００のアミノ酸、約１４のアミノ酸～約１１５０のアミノ酸、約１４のアミノ酸～約１１００のアミノ酸、約１４ のアミノ酸～約１０５０のアミノ酸、約１４のアミノ酸～約１０００のアミノ酸、約１４のアミノ酸～約９５０のアミノ酸、約１４のアミノ酸～約９００のアミノ酸、約１４のアミノ酸～約８５０のアミノ酸、約１４のアミノ酸～約８００のアミノ酸、約１４のアミノ酸～約７５０のアミノ酸、約１４のアミノ酸～約７００のアミノ酸、約１４のアミノ酸～約６５０のアミノ酸、約１４のアミノ酸～約６００のアミノ酸、約１４のアミノ酸～約５５０のアミノ酸、約１４のアミノ酸～約５００のアミノ酸、約１４のアミノ酸～約４５０のアミノ酸、約１４のアミノ酸～約４００のアミノ酸、約１４のアミノ酸～約３５０のアミノ酸、約１４のアミノ酸～約３００のアミノ酸、約１４のアミノ酸～約２５０のアミノ酸、約１４のアミノ酸～約２００のアミノ酸、約１４のアミノ酸～約１５０のアミノ酸、約１４のアミノ酸～約１００のアミノ酸、約１４のアミノ酸～約９０のアミノ酸、約１４のアミノ酸～約８０のアミノ酸、約１４のアミノ酸～約７０のアミノ酸、約１４のアミノ酸～約６０のアミノ酸、約１４のアミノ酸～約５０のアミノ酸、約１４のアミノ酸～約４５のアミノ酸、約１４のアミノ酸～約４０のアミノ酸、約１４のアミノ酸～約３５のアミノ酸、約１４のアミノ酸～約３０のアミノ酸、約１４のアミノ酸～約２５のアミノ酸、約１４のアミノ酸～約２０のアミノ酸、約１４のアミノ酸～約１８のアミノ酸、約１４のアミノ酸～約１６のアミノ酸、約１６のアミノ酸～約１４００のアミノ酸、約１６のアミノ酸～約１３５０のアミノ酸、約１６のアミノ酸～約１３００のアミノ酸、約１６のアミノ酸～約１２５０のアミノ酸、約１６のアミノ酸～約１２００のアミノ酸、約１６のアミノ酸～約１１５０のアミノ酸、約１６のアミノ酸～約１１００のアミノ酸、約１６のアミノ酸～約１０５０のアミノ酸、約１６のアミノ酸～約１０００のアミノ酸、約１６のアミノ酸～約９５０のアミノ酸、約１６のアミノ酸～約９００のアミノ酸、約１６のアミノ酸～約８５０のアミノ酸、約１６のアミノ酸～約８００のアミノ酸、約１６のアミノ酸～約７５０のアミノ酸、約１６のアミノ酸～約７００のアミノ酸、約１６のアミノ酸～約６５０のアミノ酸、約１６のアミノ酸～約６００のアミノ酸、約１６のアミノ酸～約５５０のアミノ酸、約１６のアミノ酸～約５００のアミノ酸、約１６のアミノ酸～約４５０のアミノ酸、約１６のアミノ酸～約４００のアミノ酸、約１６のアミノ酸～約３５０のアミノ酸、約１６のアミノ酸～約３００のアミノ酸、約１６のアミノ酸～約２５０のアミノ酸、約１６のアミノ酸～約２００のアミノ酸、約１６のアミノ酸～約１５０のアミノ酸、約１６のアミノ酸～約１００のアミノ酸、約１６のアミノ酸～約９０のアミノ酸、約１６のアミノ酸～約８０のアミノ酸、約１６のアミノ酸～約７０のアミノ酸、約１６のアミノ酸～約６０のアミノ酸、約１６のアミノ酸～約５０のアミノ酸、約１６のアミノ酸～約４５のアミノ酸、約１６のアミノ酸～約４０のアミノ酸、約１６のアミノ酸～約３５のアミノ酸、約１６のアミノ酸～約３０のアミノ酸、約１６のアミノ酸～約２５のアミノ酸、約１６のアミノ酸～約２０のアミノ酸、約１６のアミノ酸～約１８のアミノ酸、約１８のアミノ酸～約１４００のアミノ酸、約１８のアミノ酸～約１３５０のアミノ酸、約１８のアミノ酸～約１３００のアミノ酸、約１８のアミノ酸～約１２５０のアミノ酸、約１８のアミノ酸～約１２００のアミノ酸、約１８のアミノ酸～約１１５０のアミノ酸、約１８のアミノ酸～約１１００のアミノ酸、約１８ 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８５０のアミノ酸、約９０のアミノ酸～約８００のアミノ酸、約９０のアミノ酸～約７５０のアミノ酸、約９０のアミノ酸～約７００のアミノ酸、約９０のアミノ酸～約６５０のアミノ酸、約９０のアミノ酸～約６００のアミノ酸、約９０のアミノ酸～約５５０のアミノ酸、約９０のアミノ酸～約５００のアミノ酸、約９０のアミノ酸～約４５０のアミノ酸、約９０のアミノ酸～約４００のアミノ酸、約９０のアミノ酸～約３５０のアミノ酸、約９０のアミノ酸～約３００のアミノ酸、約９０のアミノ酸～約２５０のアミノ酸、約９０のアミノ酸～約２００のアミノ酸、約９０のアミノ酸～約１５０のアミノ酸、約９０のアミノ酸～約１００のアミノ酸、約１００のアミノ酸～約１４００のアミノ酸、約１００のアミノ酸～約１３５０のアミノ酸、約１００のアミノ酸～約１３００のアミノ酸、約１００のアミノ酸～約１２５０のアミノ酸、約１００のアミノ酸～約１２００のアミノ酸、約１００のアミノ酸～約１１５０のアミノ酸、約１００のアミノ酸～約１１００のアミノ酸、約１００のアミノ酸～約１０５０のアミノ酸、約１００のアミノ酸～約１０００のアミノ酸、約１００のアミノ酸～約９５０のアミノ酸、約１００のアミノ酸～約９００のアミノ酸、約１００のアミノ酸～約８５０のアミノ酸、約１００のアミノ酸～約８００のアミノ酸、約１００のアミノ酸～約７５０のアミノ酸、約１００のアミノ酸～約７００のアミノ酸、約１００のアミノ酸～約６５０のアミノ酸、約１００のアミノ酸～約６００のアミノ酸、約１００のアミノ酸～約５５０のアミノ酸、約１００のアミノ酸～約５００のアミノ酸、約１００のアミノ酸～約４５０のアミノ酸、約１００のアミノ酸～約４００のアミノ酸、約１００のアミノ酸～約３５０のアミノ酸、約１００のアミノ酸～約３００のアミノ酸、約１００のアミノ酸～約２５０のアミノ酸、約１００のアミノ酸～約２００のアミノ酸、約１００のアミノ酸～約１５０のアミノ酸、約１５０のアミノ酸～約１４００のアミノ酸、約１５０のアミノ酸～約１３５０のアミノ酸、約１５０のアミノ酸～約１３００のアミノ酸、約１５０のアミノ酸～約１２５０のアミノ酸、約１５０のアミノ酸～約１２００のアミノ酸、約１５０のアミノ酸～約１１５０のアミノ酸、約１５０のアミノ酸～約１１００のアミノ酸、約１５０のアミノ酸～約１０５０のアミノ酸、約１５０のアミノ酸～約１０００のアミノ酸、約１５０のアミノ酸～約９５０のアミノ酸、約１５０のアミノ酸～約９００のアミノ酸、約１５０のアミノ酸～約８５０のアミノ酸、約１５０のアミノ酸～約８００のアミノ酸、約１５０のアミノ酸～約７５０のアミノ酸、約１５０のアミノ酸～約７００のアミノ酸、約１５０のアミノ酸～約６５０のアミノ酸、約１５０のアミノ酸～約６００のアミノ酸、約１５０のアミノ酸～約５５０のアミノ酸、約１５０のアミノ酸～約５００のアミノ酸、約１５０のアミノ酸～約４５０のアミノ酸、約１５０のアミノ酸～約４００のアミノ酸、約１５０のアミノ酸～約３５０のアミノ酸、約１５０のアミノ酸～約３００のアミノ酸、約１５０のアミノ酸～約２５０のアミノ酸、約１５０のアミノ酸～約２００のアミノ酸、約２００のアミノ酸～約１４００のアミノ酸、約２００のアミノ酸～約１３５０のアミノ酸、約２００のアミノ酸～約１３００のアミノ酸、約２００のアミノ酸～約１２５０のアミノ酸、約２００のアミノ酸～約１２００のアミノ酸、約２００のアミノ酸～約１１５０のアミノ酸、約２００のアミノ酸～約１１００のアミノ酸、約２００のアミノ酸～約１０５０のアミノ酸、約２００のアミノ酸～約１０００のアミノ酸、約２００のアミノ酸～約９５０のアミノ酸、約２００のアミノ酸～約９００のアミノ酸、約２００のアミノ酸～約８５０のアミノ酸、約２００のアミノ酸～約８００のアミノ酸、約２００のアミノ酸～約７５０のアミノ酸、約２００のアミノ酸～約７００のアミノ酸、約２００のアミノ酸～約６５０のアミノ酸、約２００のアミノ酸～約６００のアミノ酸、約２００のアミノ酸～約５５０のアミノ酸、約２００のアミノ酸～約５００のアミノ酸、約２００のアミノ酸～約４５０のアミノ酸、約２００のアミノ酸～約４００のアミノ酸、約２００のアミノ酸～約３５０のアミノ酸、約２００のアミノ酸～約３００のアミノ酸、約２００のアミノ酸～約２５０のアミノ酸、約２５０のアミノ酸～約１４００のアミノ酸、約２５０のアミノ酸～約１３５０のアミノ酸、約２５０のアミノ酸～約１３００のアミノ酸、約２５０のアミノ酸～約１２５０のアミノ酸、約２５０のアミノ酸～約１２００のアミノ酸、約２５０のアミノ酸～約１１５０のアミノ酸、約２５０のアミノ酸～約１１００のアミノ酸、約２５０のアミノ酸～約１０５０のアミノ酸、約２５０のアミノ酸～約１０００のアミノ酸、約２５０のアミノ酸～約９５０のアミノ酸、約２５０のアミノ酸～約９００のアミノ酸、約２５０のアミノ酸～約８５０のアミノ酸、約２５０のアミノ酸～約８００のアミノ酸、約２５０のアミノ酸～約７５０のアミノ酸、約２５０のアミノ酸～約７００のアミノ酸、約２５０のアミノ酸～約６５０のアミノ酸、約２５０のアミノ酸～約６００のアミノ酸、約２５０のアミノ酸～約５５０のアミノ酸、約２５０のアミノ酸～約５００のアミノ酸、約２５０のアミノ酸～約４５０のアミノ酸、約２５０のアミノ酸～約４００のアミノ酸、約２５０のアミノ酸～約３５０のアミノ酸、約２５０のアミノ酸～約３００のアミノ酸、約３００のアミノ酸～約１４００のアミノ酸、約３００のアミノ酸～約１３５０のアミノ酸、約３００のアミノ酸～約１３００のアミノ酸、約３００のアミノ酸～約１２５０のアミノ酸、約３００のアミノ酸～約１２００のアミノ酸、約３００のアミノ酸～約１１５０のアミノ酸、約３００のアミノ酸～約１１００のアミノ酸、約３００のアミノ酸～約１０５０のアミノ酸、約３００のアミノ酸～約１０００のアミノ酸、約３００のアミノ酸～約９５０のアミノ酸、約３００のアミノ酸～約９００のアミノ酸、約３００のアミノ酸～約８５０のアミノ酸、約３００のアミノ酸～約８００のアミノ酸、約３００のアミノ酸～約７５０のアミノ酸、約３００のアミノ酸～約７００のアミノ酸、約３００のアミノ酸～約６５０のアミノ酸、約３００のアミノ酸～約６００のアミノ酸、約３００のアミノ酸～約５５０のアミノ酸、約３００のアミノ酸～約５００のアミノ酸、約３００のアミノ酸～約４５０のアミノ酸、約３００のアミノ酸～約４００のアミノ酸、約３００のアミノ酸～約３５０のアミノ酸、約３５０のアミノ酸～約１４００のアミノ酸、約３５０のアミノ酸～約１３５０のアミノ酸、約３５０のアミノ酸～約１３００のアミノ酸、約３５０のアミノ酸～約１２５０のアミノ酸、約３５０のアミノ酸～約１２００のアミノ酸、約３５０のアミノ酸～約１１５０のアミノ酸、約３５０のアミノ酸～約１１００のアミノ酸、約３５０のアミノ酸～約１０５０のアミノ酸、約３５０のアミノ酸～約１０００のアミノ酸、約３５０のアミノ酸～約９５０のアミノ酸、約３５０のアミノ酸～約９００のアミノ酸、約３５０のアミノ酸～約８５０のアミノ酸、約３５０のアミノ酸～約８００のアミノ酸、約３５０のアミノ酸～約７５０のアミノ酸、約３５０のアミノ酸～約７００のアミノ酸、約３５０のアミノ酸～約６５０のアミノ酸、約３５０のアミノ酸～約６００のアミノ酸、約３５０のアミノ酸～約５５０のアミノ酸、約３５０のアミノ酸～約５００のアミノ酸、約３５０のアミノ酸～約４５０のアミノ酸、約３５０のアミノ酸～約４００のアミノ酸、約４００のアミノ酸～約１４００のアミノ酸、約４００のアミノ酸～約１３５０のアミノ酸、約４００のアミノ酸～約１３００のアミノ酸、約４００のアミノ酸～約１２５０のアミノ酸、約４００のアミノ酸～約１２００のアミノ酸、約４００のアミノ酸～約１１５０のアミノ酸、約４００のアミノ酸～約１１００のアミノ酸、約４００のアミノ酸～約１０５０のアミノ酸、約４００のアミノ酸～約１０００のアミノ酸、約４００のアミノ酸～約９５０のアミノ酸、約４００のアミノ酸～約９００のアミノ酸、約４００のアミノ酸～約８５０のアミノ酸、約４００のアミノ酸～約８００のアミノ酸、約４００のアミノ酸～約７５０のアミノ酸、約４００のアミノ酸～約７００のアミノ酸、約４００のアミノ酸～約６５０のアミノ酸、約４００のアミノ酸～約６００のアミノ酸、約４００のアミノ酸～約５５０のアミノ酸、約４００のアミノ酸～約５００のアミノ酸、約４００のアミノ酸～約４５０のアミノ酸、約４５０のアミノ酸～約１４００のアミノ酸、約４５０のアミノ酸～約１３５０のアミノ酸、約４５０のアミノ酸～約１３００のアミノ酸、約４５０のアミノ酸～約１２５０のアミノ酸、約４５０のアミノ酸～約１２００のアミノ酸、約４５０のアミノ酸～約１１５０のアミノ酸、約４５０のアミノ酸～約１１００のアミノ酸、約４５０のアミノ酸～約１０５０のアミノ酸、約４５０のアミノ酸～約１０００のアミノ酸、約４５０のアミノ酸～約９５０のアミノ酸、約４５０のアミノ酸～約９００のアミノ酸、約４５０のアミノ酸～約８５０のアミノ酸、約４５０のアミノ酸～約８００のアミノ酸、約４５０のアミノ酸～約７５０のアミノ酸、約４５０のアミノ酸～約７００のアミノ酸、約４５０のアミノ酸～約６５０のアミノ酸、約４５０のアミノ酸～約６００のアミノ酸、約４５０のアミノ酸～約５５０のアミノ酸、約４５０のアミノ酸～約５００のアミノ酸、約５００のアミノ酸～約１４００のアミノ酸、約５００のアミノ酸～約１３５０のアミノ酸、約５００のアミノ酸～約１３００のアミノ酸、約５００のアミノ酸～約１２５０のアミノ酸、約５００のアミノ酸～約１２００のアミノ酸、約５００のアミノ酸～約１１５０のアミノ酸、約５００のアミノ酸～約１１００のアミノ酸、約５００のアミノ酸～約１０５０のアミノ酸、約５００のアミノ酸～約１０００のアミノ酸、約５００のアミノ酸～約９５０のアミノ酸、約５００のアミノ酸～約９００のアミノ酸、約５００のアミノ酸～約８５０のアミノ酸、約５００のアミノ酸～約８００のアミノ酸、約５００のアミノ酸～約７５０のアミノ酸、約５００のアミノ酸～約７００のアミノ酸、約５００のアミノ酸～約６５０のアミノ酸、約５００のアミノ酸～約６００のアミノ酸、約５００のアミノ酸～約５５０のアミノ酸、約５５０のアミノ酸～約１４００のアミノ酸、約５５０のアミノ酸～約１３５０のアミノ酸、約５５０のアミノ酸～約１３００のアミノ酸、約５５０のアミノ酸～約１２５０のアミノ酸、約５５０のアミノ酸～約１２００のアミノ酸、約５５０のアミノ酸～約１１５０のアミノ酸、約５５０のアミノ酸～約１１００のアミノ酸、約５５０のアミノ酸～約１０５０のアミノ酸、約５５０のアミノ酸～約１０００のアミノ酸、約５５０のアミノ酸～約９５０のアミノ酸、約５５０のアミノ酸～約９００のアミノ酸、約５５０のアミノ酸～約８５０のアミノ酸、約５５０のアミノ酸～約８００のアミノ酸、約５５０のアミノ酸～約７５０のアミノ酸、約５５０のアミノ酸～約７００のアミノ酸、約５５０のアミノ酸～約６５０のアミノ酸、約５５０のアミノ酸～約６００のアミノ酸、約６００のアミノ酸～約１４００のアミノ酸、約６００のアミノ酸～約１３５０のアミノ酸、約６００のアミノ酸～約１３００のアミノ酸、約６００のアミノ酸～約１２５０のアミノ酸、約６００のアミノ酸～約１２００のアミノ酸、約６００のアミノ酸～約１１５０のアミノ酸、約６００のアミノ酸～約１１００のアミノ酸、約６００のアミノ酸～約１０５０のアミノ酸、約６００のアミノ酸～約１０００のアミノ酸、約６００のアミノ酸～約９５０のアミノ酸、約６００のアミノ酸～約９００のアミノ酸、約６００のアミノ酸～約８５０のアミノ酸、約６００のアミノ酸～約８００のアミノ酸、約６００のアミノ酸～約７５０のアミノ酸、約６００のアミノ酸～約７００のアミノ酸、約６００のアミノ酸～約６５０のアミノ酸、約６５０のアミノ酸～約１４００のアミノ酸、約６５０のアミノ酸～約１３５０のアミノ酸、約６５０のアミノ酸～約１３００のアミノ酸、約６５０のアミノ酸～約１２５０のアミノ酸、約６５０のアミノ酸～約１２００のアミノ酸、約６５
０のアミノ酸～約１１５０のアミノ酸、約６５０のアミノ酸～約１１００のアミノ酸、約６５０のアミノ酸～約１０５０のアミノ酸、約６５０のアミノ酸～約１０００のアミノ酸、約６５０のアミノ酸～約９５０のアミノ酸、約６５０のアミノ酸～約９００のアミノ酸、約６５０のアミノ酸～約８５０のアミノ酸、約６５０のアミノ酸～約８００のアミノ酸、約６５０のアミノ酸～約７５０のアミノ酸、約６５０のアミノ酸～約７００のアミノ酸、約７００のアミノ酸～約１４００のアミノ酸、約７００のアミノ酸～約１３５０のアミノ酸、約７００のアミノ酸～約１３００のアミノ酸、約７００のアミノ酸～約１２５０のアミノ酸、約７００のアミノ酸～約１２００のアミノ酸、約７００のアミノ酸～約１１５０のアミノ酸、約７００のアミノ酸～約１１００のアミノ酸、約７００のアミノ酸～約１０５０のアミノ酸、約７００のアミノ酸～約１０００のアミノ酸、約７００のアミノ酸～約９５０のアミノ酸、約７００のアミノ酸～約９００のアミノ酸、約７００のアミノ酸～約８５０のアミノ酸、約７００のアミノ酸～約８００のアミノ酸、約７００のアミノ酸～約７５０のアミノ酸、約７５０のアミノ酸～約１４００のアミノ酸、約７５０のアミノ酸～約１３５０のアミノ酸、約７５０のアミノ酸～約１３００のアミノ酸、約７５０のアミノ酸～約１２５０のアミノ酸、約７５０のアミノ酸～約１２００のアミノ酸、約７５０のアミノ酸～約１１５０のアミノ酸、約７５０のアミノ酸～約１１００のアミノ酸、約７５０のアミノ酸～約１０５０のアミノ酸、約７５０のアミノ酸～約１０００のアミノ酸、約７５０のアミノ酸～約９５０のアミノ酸、約７５０のアミノ酸～約９００のアミノ酸、約７５０のアミノ酸～約８５０のアミノ酸、約７５０のアミノ酸～約８００のアミノ酸、約８００のアミノ酸～約１４００のアミノ酸、約８００のアミノ酸～約１３５０のアミノ酸、約８００のアミノ酸～約１３００のアミノ酸、約８００のアミノ酸～約１２５０のアミノ酸、約８００のアミノ酸～約１２００のアミノ酸、約８００のアミノ酸～約１１５０のアミノ酸、約８００のアミノ酸～約１１００のアミノ酸、約８００のアミノ酸～約１０５０のアミノ酸、約８００のアミノ酸～約１０００のアミノ酸、約８００のアミノ酸～約９５０のアミノ酸、約８００のアミノ酸～約９００のアミノ酸、約８００のアミノ酸～約８５０のアミノ酸、約８５０のアミノ酸～約１４００のアミノ酸、約８５０のアミノ酸～約１３５０のアミノ酸、約８５０のアミノ酸～約１３００のアミノ酸、約８５０のアミノ酸～約１２５０のアミノ酸、約８５０のアミノ酸～約１２００のアミノ酸、約８５０のアミノ酸～約１１５０のアミノ酸、約８５０のアミノ酸～約１１００のアミノ酸、約８５０のアミノ酸～約１０５０のアミノ酸、約８５０のアミノ酸～約１０００のアミノ酸、約８５０のアミノ酸～約９５０のアミノ酸、約８５０のアミノ酸～約９００のアミノ酸、約９００のアミノ酸～約１４００のアミノ酸、約９００のアミノ酸～約１３５０のアミノ酸、約９００のアミノ酸～約１３００のアミノ酸、約９００のアミノ酸～約１２５０のアミノ酸、約９００のアミノ酸～約１２００のアミノ酸、約９００のアミノ酸～約１１５０のアミノ酸、約９００のアミノ酸～約１１００のアミノ酸、約９００のアミノ酸～約１０５０のアミノ酸、約９００のアミノ酸～約１０００のアミノ酸、約９００のアミノ酸～約９５０のアミノ酸、約９５０のアミノ酸～約１４００のアミノ酸、約９５０のアミノ酸～約１３５０のアミノ酸、約９５０のアミノ酸～約１３００のアミノ酸、約９５０のアミノ酸～約１２５０のアミノ酸、約９５０のアミノ酸～約１２００のアミノ酸、約９５０のアミノ酸～約１１５０のアミノ酸、約９５０のアミノ酸～約１１００のアミノ酸、約９５０のアミノ酸～約１０５０のアミノ酸、約９５０のアミノ酸～約１０００のアミノ酸、約１０００のアミノ酸～約１４００のアミノ酸、約１０００のアミノ酸～約１３５０のアミノ酸、約１０００のアミノ酸～約１３００のアミノ酸、約１０００のアミノ酸～約１２５０のアミノ酸、約１０００のアミノ酸～約１２００のアミノ酸、約１０００のアミノ酸～約１１５０のアミノ酸、約１０００のアミノ酸～約１１００のアミノ酸、約１０００のアミノ酸～約１０５０のアミノ酸、約１０５０のアミノ酸～約１４００のアミノ酸、約１０５０のアミノ酸～約１３５０のアミノ酸、約１０５０のアミノ酸～約１３００のアミノ酸、約１０５０のアミノ酸～約１２５０のアミノ酸、約１０５０のアミノ酸～約１２００のアミノ酸、約１０５０のアミノ酸～約１１５０のアミノ酸、約１０５０のアミノ酸～約１１００のアミノ酸、約１１００のアミノ酸～約１４００のアミノ酸、約１１００のアミノ酸～約１３５０のアミノ酸、約１１００のアミノ酸～約１３００のアミノ酸、約１１００のアミノ酸～約１２５０のアミノ酸、約１１００のアミノ酸～約１２００のアミノ酸、約１１００のアミノ酸～約１１５０のアミノ酸、約１１５０のアミノ酸～約１４００のアミノ酸、約１１５０のアミノ酸～約１３５０のアミノ酸、約１１５０のアミノ酸～約１３００のアミノ酸、約１１５０のアミノ酸～約１２５０のアミノ酸、約１１５０のアミノ酸～約１２００のアミノ酸、約１２００のアミノ酸～約１４００のアミノ酸、約１２００のアミノ酸～約１３５０のアミノ酸、約１２００のアミノ酸～約１３００のアミノ酸、約１２００のアミノ酸～約１２５０のアミノ酸、約１２５０のアミノ酸～約１４００のアミノ酸、約１２５０のアミノ酸～約１３５０のアミノ酸、約１２５０のアミノ酸～約１３００のアミノ酸、約１３００のアミノ酸～約１４００のアミノ酸、約１３００のアミノ酸～約１３５０のアミノ酸、または約１３５０のアミノ酸～約１４００のアミノ酸の全長を有し得る。
【0195】
例えば、β－ＴＣＰ結合ポリペプチドは、ＬＬＡＤＴＴＨＨＲＰＷＴＶＩＧＥＳＴＨＨＲＰＷＳＩＩＧＥＳＳＨＨＫＰＦＴＧＬＧＤＴＴＨＨＲＰＷＧＩＬＡＥＳＴＨＨＫＰＷＴＡＴＧＧＳＧＥＧＧＴＧＡＳＴＧＧＳＡＧＴＧＧＳＧＧＴＴＳＧＥＡＧＧＳＳＧＡＧ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４４）のアミノ酸配列を含み得る。いくつかの例では、β－ＴＣＰ結合ポリペプチドは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４４に対して少なくとも７０％（例えば、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％）の配列同一性を有するアミノ酸配列を含み得る。
【0196】
例えば、β－ＴＣＰ結合ポリペプチドは、ＬＬＡＤＴＴＨＨＲＰＷＴＧＬＧＤＴＴＨＨＲＰＷＧＬＬＡＤＴＴＨＨＲＰＷＴＧＬＧＤＴＴＨＨＲＰＷＧＬＬＡＤＴＴＨＨＲＰＷＴＴＧＧＳＧＥＧＧＴＧＡＳＴＧＧＳＡＧＴＧＧＳＧＧＴＴＳＧＥＡＧＧＳＳＧＡＧ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４５）を含み得る。いくつかの例では、β－ＴＣＰ結合ポリペプチドは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４５に対して少なくとも７０％（例えば、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％）の配列同一性を有するアミノ酸配列を含み得る。
【0197】
当該技術分野で既知の様々な異なる方法を使用して、本明細書に記載されるβ－ＴＣＰ結合ポリペプチドのいずれか（例えば、本明細書に記載されるβ－ＴＣＰの種類のいずれか）がβ－ＴＣＰに結合するＫＤ値を決定することができる（例えば、電気泳動度シフトアッセイ、フィルター結合アッセイ、表面プラズモン共鳴、生体分子結合動態アッセイなど）。
【0198】
核酸／ベクター
さらに、本明細書に記載されるキメラポリペプチドまたはβ－ＴＣＰ結合ポリペプチドのいずれかをコードする核酸が本明細書で提供される。
さらに、本明細書に記載されるキメラポリペプチドまたはβ－ＴＣＰ結合ポリペプチドのいずれかをコードする核酸が本明細書で提供される。
【0199】
さらに、本明細書で提供される核酸のいずれかを含むベクターが本明細書で提供される。本開示による「ベクター」は、宿主細胞に組換えタンパク質（例えば、記載されるキメラポリペプチドまたはβ－ＴＣＰ結合ポリペプチド）の発現を誘導することができるポリヌクレオチドである。本明細書で提供されるベクターは、例えば、円形または線形化された形態であり得る。ベクターの非制限的な例としては、プラスミド、ＳＶ４０ベクター、アデノウイルスのウイルスベクター、およびアデノ関連性ウイルス（ＡＡＶ）ベクターが挙げられる。ベクターの非限定的な例としては、レンチウイルスベクターまたはレトロウイルスベクター（例えば、ガンマレトロウイルスベクター）が挙げられる。例えば、Ｃａｒｌｅｎｓ ｅｔ ａｌ．，Ｅｘｐ．Ｈｅｍａｔｏｌ．２８（１０：１１３７－１１４６，２０００；Ｐａｒｋ ｅｔ ａｌ．，Ｔｒｅｎｄｓ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．２９（１１）：５５０－５５７，２０１１；および、Ａｌｏｎｓｏ－Ｃａｍｉｎｏ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌ．Ｔｈｅｒ．Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ ２：ｅ９３，２０１３を参照。レトロウイルスベクターの非限定な例としては、モロニーマウス白血病ウイルス、骨髄増殖性肉腫ウイルス（ｍｙｅｌｏｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｖｅ ｓａｒｃｏｍａ ｖｉｒｕｓ）、マウス胚性幹細胞ウイルス（ｍｕｒｉｎｅ ｅｍｂｒｙｏｎｉｃ ｓｔｅｍ ｃｅｌｌ ｖｉｒｕｓ）、マウス幹細胞ウイルス、脾フォーカス形成ウイルス、またはアデノ関連性ウイルスに由来するものが挙げられる。レトロウイルスベクターの非限定的な例は、例えば、米国特許第５，２１９，７４０および第６，２０７，４５３号；Ｍｉｌｌｅｒ ｅｔ ａｌ．，ＢｉｏＴｅｃｈｎｉｑｕｅｓ ７：９８０－９９０，１９８９；Ｍｉｌｌｅｒ，Ｈｕｍａｎ Ｇｅｎｅ Ｔｈｅｒａｐｙ １：５－１４，１９９０；Ｓｃａｒｐａ ｅｔ ａｌ．，Ｖｉｒｏｌｏｇｙ １８０：８４９－８５２，１９９１；Ｂｕｒｎｓ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．９０：８０３３－８０３７，１９９３；および、Ｂｏｒｉｓ－Ｌａｗｒｉｅ ｅｔ ａｌ．，Ｃｕｒ．Ｏｐｉｎ．Ｇｅｎｅｔ．Ｄｅｖｅｌｏｐ．３：１０２－１０９，１９９３に記載されている。例示的なレンチウイルスベクターは、例えば、Ｗａｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒ．３５（９）：６８９－７０１，２００３； Ｃｏｏｐｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ １０１：１６３７－１６４４，２００３；Ｖｅｒｈｏｅｙｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｍｅｔｈｏｄｓ Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．５０６：９７－１１４，２００９；および、Ｃａｖａｌｉｅｒｉ ｅｔ ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ １０２（２）：４９７－５０５，２００３に記載されている。
【0200】
本明細書で提供される核酸のいずれかを挿入することができる例示的なベクターは、例えば、Ａｕｓｕｂｅｌ ｅｔ ａｌ．，Ｅｄｓ．“Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ”Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ，１９９３；および、Ｓａｍｂｒｏｏｋ ｅｔ ａｌ．，Ｅｄｓ．“Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｌｏｎｉｎｇ：Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ，”２ｎｄ ｅｄ．，Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｐｒｅｓｓ，１９８９に記載さている。
【0201】
いくつかの実施形態では、ベクターは、本明細書に記載される核酸のいずれかに動作可能に連結されたプロモーターおよび／またはエンハンサーをさらに含む。プロモーターの非限定的な例としては、ヒトサイトメガロウイルス（ＣＭＶ）ホスホグリセリン酸キナーゼ１、ポリオーマアデノウイルス、甲状腺刺激ホルモンα、ビメンチン、シミアンウイルス４０（ＳＶ４０）、腫瘍壊死因子、β－グロビン、α－フェトプロテイン、γ－グロビン、β－インターフェロン、γ－グルタミルトランスフェラーゼ、ヒトユビキチンＣ（ＵＢＣ）、マウス乳腺腫瘍ウイルス（ＭＭＴＶ）、ラウス肉腫ウイルス、グリセリンアルデヒド－３－リン酸デヒドロゲナーゼ、β－アクチン、メタロチオネインＩＩ（ＭＴ ＩＩ）、アミラーゼ、ヒトＥＦ１α、カテプシン、ＭＩムスカリン受容体、レトロウイルスＬＴＲ（例えば、ヒトＴ細胞白血球ウイルスＨＴＬＶ）、ＡＡＶ ＩＴＲ、インターロイキン２、コラゲナーゼ、血小板由来増殖因子、アデノウイルスＥ２、ストロメライシン、マウスＭＸ、ラットインスリン、グルコース調節タンパク質７８、ヒト免疫不全ウイルス、グルコース調節タンパク質９４、α－２－マクログロブリン、ＭＨＣクラスＩ、ＨＳＰ７０、プロリフェリン、免疫グロブリン軽鎖、Ｔ細胞受容体、ＨＬＡ ＤＱα、ＨＬＡ ＤＱβ、インターロイキン２レセプター、ＭＨＣクラスＩＩ、プレアルブミン（トランスサイレチン）、エラスターゼＩ、アルブミン、ｃ－ｆｏｓ、神経細胞接着分子（ＮＣＡＭ）、Ｈ２Ｂヒストン、ラット成長ホルモン、ヒト血清アミロイド（ＳＡＡ）、筋肉クレアチンキナーゼ、トロポニンＩ（ＴＮ Ｉ）、およびテナガザル白血病ウイルス（ＧＡＬＶ）由来のプロモーターが挙げられる。いくつかの実施形態では、プロモーターは、誘導性プロモーターまたは構成的プロモーターであり得る。プロモーターの追加の例は、当該技術分野で既知である。
【0202】
いくつかの例では、本明細書で提供されるベクターは、ポリ（Ａ）配列をさらに含み、そのポリ（Ａ）配列は、キメラポリペプチドあるいはβ－ＴＣＰ結合ポリペプチドをコードする配列に動作可能に連結され、かつ３’に配置される。ポリ（Ａ）配列の非限定的な例としては、ウシ成長ホルモン（Ｗｏｙｃｈｉｋ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．８１（１３）：３９４４－３９４８，１９８４、および米国特許第５，１２２，４５８号）、マウス－β－グロビン、マウス－α－グロビン（Ｏｒｋｉｎ ｅｔ ａｌ．，ＥＭＢＯ Ｊ．４（２）：４５３－４５６，１９８５）、ヒトコラーゲン、ポリオーマウイルス（Ｂａｔｔ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ．１５（９）：４７８３－４７９０，１９９５）、単純ヘルペスウイルスチミジンキナーゼ遺伝子（ＨＳＶ ＴＫ）、ＩｇＧ重鎖遺伝子ポリアデニレーションシグナル（米国特許出願公開第２００６／００４０３５４号）、ヒト成長ホルモン（ｈＧＨ）（Ｓｚｙｍａｎｓｋｉ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌ．Ｔｈｅｒａｐｙ １５（７）：１３４０－１３４７，２００７）、ＳＶ４０ポリ（Ａ）部位、例えば、ＳＶ４０ ｌａｔｅおよびｅａｒｌｙポリ（Ａ）部位（Ｓｃｈｅｋ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ．１２（１２）：５３８６－５３９３，１９９２）に由来するものが挙げられる。いくつかの実施形態では、ポリ（Ａ）配列は、高度に保存された上流要素（ＡＡＴＡＡＡ）を含んでいる。このＡＡＴＡＡＡ配列は、例えば、ＡＴＴＡＡＡ、ＡＧＴＡＡＡ、ＣＡＴＡＡＡ、ＴＡＴＡＡＡ、ＧＡＴＡＡＡ、ＡＣＴＡＡＡ、ＡＡＴＡＴＡ、ＡＡＧＡＡＡ、ＡＡＴＡＡＴ、ＡＡＡＡＡＡ、ＡＡＴＧＡＡ、ＡＡＴＣＡＡ、ＡＡＣＡＡＡ、ＡＡＴＣＡＡ、ＡＡＴＡＡＣ、ＡＡＴＡＧＡ、ＡＡＴＴＡＡ、およびＡＡＴＡＡＧを含む、例えば、ポリアデニル化をシグナル伝達すことができるＡＡＴＡＡＡとの相同性を有する他のヘキサヌクレオチド配列と置換することができる。例えば、ＷＯ ０６０１２４１４ Ａ２を参照。ポリ（Ａ）配列は、例えば、合成ポリアデニル化部位である。例えば、Ｌｅｖｉｔｔ ｅｌ ａｌ，Ｇｅｎｅｓ Ｄｅｖ．３（７）：１０１９－１０２５，１９８９を参照。いくつかの例では、ポリ（Ａ）配列は、可溶型ニューロピリン－１のポリアデニル化シグナル：ＡＡＡＴＡＡＡＡＴＡＣＧＡＡＡＴＧであり得る。ポリ（Ａ）配列の追加の例は、当該技術分野で既知である。ベクターの追加の例および態様も当該技術分野で既知である。
【0203】
キメラポリペプチドの作成方法
キメラポリペプチド（例えば、本明細書に記載されるキメラポリペプチドのいずれか）またはβ－ＴＣＰ結合ポリペプチド（例えば、本明細書に記載されるβ－ＴＣＰ結合ポリペプチドのいずれか）を作成する方法が本明細書でさらに提供され、上記方法は、組換え細胞を産生するために、キメラポリペプチドまたはβ－ＴＣＰ結合ポリペプチドをコードする核酸配列を細胞に導入する工程と；キメラポリペプチドまたはβ－ＴＣＰ結合ポリペプチドの発現に十分な条件下で、組換え細胞を培養する工程とを含む。いくつかの実施形態では、導入する工程は、組換え細胞を産生するために、キメラポリペプチドまたはβ－ＴＣＰ結合ポリペプチドをコードする核酸配列を含む発現ベクターを、細胞に導入することを含む。いくつかの実施形態では、発現ベクターは、インビトロでのフォールディングを援助するために、シャペロン（例えば、ＧｒｏＥＳ、ＧｒｏＥＬ）およびグルタチオンを含む。
キメラポリペプチド（例えば、本明細書に記載されるキメラポリペプチドのいずれか）またはβ－ＴＣＰ結合ポリペプチド（例えば、本明細書に記載されるβ－ＴＣＰ結合ポリペプチドのいずれか）を作成する方法が本明細書でさらに提供され、上記方法は、組換え細胞を産生するために、キメラポリペプチドまたはβ－ＴＣＰ結合ポリペプチドをコードする核酸配列を細胞に導入する工程と；キメラポリペプチドまたはβ－ＴＣＰ結合ポリペプチドの発現に十分な条件下で、組換え細胞を培養する工程とを含む。いくつかの実施形態では、導入する工程は、組換え細胞を産生するために、キメラポリペプチドまたはβ－ＴＣＰ結合ポリペプチドをコードする核酸配列を含む発現ベクターを、細胞に導入することを含む。いくつかの実施形態では、発現ベクターは、インビトロでのフォールディングを援助するために、シャペロン（例えば、ＧｒｏＥＳ、ＧｒｏＥＬ）およびグルタチオンを含む。
【0204】
本明細書に記載されるキメラポリペプチドまたはβ－ＴＣＰ結合ポリペプチドは、任意の細胞、例えば、真核細胞あるいは原核細胞によって生産することができる。本明細書で使用されるように、「真核細胞」との用語は、別個の膜結合核（ｍｅｍｂｒａｎｅ－ｂｏｕｎｄ ｎｕｃｌｅｕｓ）を有する細胞を指す。そのような細胞には、例えば、哺乳動物（例えば、げっ歯動物、ヒト以外の霊長類、あるいはヒト）、昆虫、菌類、または植物細胞が含まれ得る。いくつかの実施形態では、真核細胞は、ビール酵母菌などの酵母菌である。いくつかの実施形態では、真核細胞は、哺乳動物、鳥、植物、または昆虫の細胞などの、高等真核生物である。いくつかの実施形態では、真核細胞は、哺乳動物細胞（例えば、チャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞）である。本明細書で使用されるように、「原核細胞」との用語は、別個の膜結合核を有していない細胞を指す。いくつかの実施形態では、原核細胞は細菌細胞である。いくつかの実施形態では、細菌細胞は、化学的コンピテント大腸菌Ｋ１２細胞（例えば、Ｓｈｕｆｆｌｅ（登録商標） Ｔ７；Ｎｅｗ Ｅｎｇｌａｎｄ ＢｉｏＬａｂｓ）またはＢＬ２１（ＤＥ３）ｐＬｙｓＳ化学的コンピテント大腸菌細胞である。
【0205】
細胞を培養する方法は、当該技術分野で周知である。細胞は、増殖、分化、および増殖を支持する条件下にてインビトロで維持することができる。簡潔には、細胞（例えば、任意の細胞）を、細胞の生存率と増殖を支援するために必要な成長因子および栄養補助剤を含んでいる細胞培養培地と接触させることによって、細胞を培養することができる。
【0206】
核酸および発現ベクターを細胞（例えば、真核細胞）に導入する方法は、当該技術分野で既知である。細胞に核酸を導入するために使用することができる方法の非限定的な例としては、リポフェクション、トランスフェクション、エレクトロポレーション、マイクロインジェクション、リン酸カルシウムトランスフェクション、デンドリマーベースのトランスフェクション、カチオンポリマートランスフェクション、細胞スクイージング（ｃｅｌｌ ｓｑｕｅｅｚｉｎｇ）、ソノポレーション、光学トランスフェクション（ｏｐｔｉｃａｌ ｔｒａｎｓｆｅｃｔｉｏｎ）、ｉｍｐａｌｅｃｔｉｏｎ、流体力学的送達、マグネトフェクション、ウイルス形質導入（ｖｉｒａｌ ｔｒａｎｓｄｕｃｔｉｏｎ）（例えば、アデノウイルス形質導入ならびにレンチウイルス形質導入）、およびナノ粒子トランスフェクション（ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅ ｔｒａｎｓｆｅｃｔｉｏｎ）が挙げられる。
【0207】
当該技術分野で周知の技術（例えば、硫酸アンモニウム沈殿法、ポリエチレングリコール沈澱法、コバルトカラム（ｃｏｂａｌｔ ｃｏｌｕｍｎ）、ヘパリンカラム（ｈｅｐａｒｉｎ ｃｏｌｕｍｎ）、イオン交換クロマトグラフィー（陰イオンまたは陽イオン）、疎水的相互作用に基づくクロマトグラフィー、金属アフィニティークロマトグラフィー、リガンドアフィニティークロマトグラフィー、およびサイズ排除クロマトグラフィー）を用いて、細胞（例えば、真核細胞）からキメラポリペプチドまたはβ－ＴＣＰ結合ポリペプチドを単離する工程をさらに含む方法が本明細書で提供される。
【0208】
いくつかの実施形態では、疎水性／親水性のプロットは、本明細書に記載されるキメラポリペプチドのいずれかに含まれ得る、変異のβ－ＴＣＰ結合配列を決定するために構築される。
【0209】
β－ＴＣＰ
リン酸三カルシウム、Ｃａ３（ＰＯ４）２を焼結することで、その構造はβ－ＴＣＰに変換される。β－ＴＣＰは、低いｐＨで容易に溶解することにより骨石灰化を裏付け、細胞結合のための固い基質として役立つ骨誘導性材料である（例えば、Ｍｕｓｃｈｌｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｊ． Ｂｏｎｅ Ｊｏｉｎｔ Ｓｕｒｇｅｒｙ ８６：１５４１－１５５８， ２００４； Ｆｌｅｍｉｎｇ Ｊｒ． ｅｔ ａｌ．，“Ｉｎｔｒａｏｐｅｒａｔｉｖｅ Ｈａｒｖｅｓｔ ａｎｄ Ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ ｏｆ Ｈｕｍａｎ Ｂｏｎｅ Ｍａｒｒｏｗ Ｏｓｔｅｏｐｒｏｇｅｎｉｔｏｒｓ ｆｏｒ Ｅｎｈａｎｃｅｍｅｎｔ ｏｆ Ｓｐｉｎａｌ Ｆｕｓｉｏｎ，” ｉｎ Ｏｒｔｈｏｐｅｄｉｃ Ｔｉｓｓｕｅ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ： Ｂａｓｉｃ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ， ２００４を参照）。
リン酸三カルシウム、Ｃａ３（ＰＯ４）２を焼結することで、その構造はβ－ＴＣＰに変換される。β－ＴＣＰは、低いｐＨで容易に溶解することにより骨石灰化を裏付け、細胞結合のための固い基質として役立つ骨誘導性材料である（例えば、Ｍｕｓｃｈｌｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｊ． Ｂｏｎｅ Ｊｏｉｎｔ Ｓｕｒｇｅｒｙ ８６：１５４１－１５５８， ２００４； Ｆｌｅｍｉｎｇ Ｊｒ． ｅｔ ａｌ．，“Ｉｎｔｒａｏｐｅｒａｔｉｖｅ Ｈａｒｖｅｓｔ ａｎｄ Ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ ｏｆ Ｈｕｍａｎ Ｂｏｎｅ Ｍａｒｒｏｗ Ｏｓｔｅｏｐｒｏｇｅｎｉｔｏｒｓ ｆｏｒ Ｅｎｈａｎｃｅｍｅｎｔ ｏｆ Ｓｐｉｎａｌ Ｆｕｓｉｏｎ，” ｉｎ Ｏｒｔｈｏｐｅｄｉｃ Ｔｉｓｓｕｅ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ： Ｂａｓｉｃ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ， ２００４を参照）。
【0210】
本明細書に記載されているようなβ－ＴＣＰは様々な異なる形態であり得る。こうした形態の例としては、顆粒形態、多孔性形態、粉末、パテ（例えば、成形しやすいパテ）、ペースト、スキャフォールド、および／または、固体表面上のコーティング（例えば、医療デバイス上のコーティング）が挙げられる。加えて、β－ＴＣＰは、様々な形状（例えば、十字架、梯子、球体、楕円体、正方形、三角錐、棒、円錐、トーラス、楔、またはそれらの組み合わせ）、および、大きさ（例えば、約１ｍｍ、約２ｍｍ、約３ｍｍ、約４ｍｍ、約５ｍｍ、約６ｍｍ、約７ｍｍ、約８ｍｍ、約９ｍｍ、約１ｃｍ、約２ｃｍ、約３ｃｍ、約４ｃｍ、約５ｃｍ、約６ｃｍ、約７ｃｍ、約８ｃｍ、約９ｃｍ、または約１０ｃｍの最大平均直径）で使用することができる。いくつかの実施形態では、β－ＴＣＰは多孔性である（例えば、約２０％～約８０％多孔性、約２０％～約７５％多孔性、約２０％～約７０％多孔性、約２０％～約６５％多孔性、約２０％～約６０％多孔性、約２０％～約５５％多孔性、約２０％～約５０％多孔性、約２０％～約４５％多孔性、約２０％～約４０％多孔性、約２０％～約３５％多孔性、約２０％～約３０％多孔性、約２０％～約２５％多孔性、約２５％～約８０％多孔性、約２５％～約７５％多孔性、約２５％～約７０％多孔性、約２５％～約６５％多孔性、約２５％～約６０％多孔性、約２５％～約５５％多孔性、約２５％～約５０％多孔性、約２５％～約４５％多孔性、約２５％～約４０％多孔性、約２５％～約３５％多孔性、約２５％～約３０％多孔性、約３０％～約８０％多孔性、約３０％～約７５％多孔性、約３０％～約７０％多孔性、約３０％～約６５％多孔性、約３０％～約６０％多孔性、約３０％～約５５％多孔性、約３０％～約５０％多孔性、約３０％～約４５％多孔性、約３０％～約４０％多孔性、約３０％～約３５％多孔性、約３５％～約８０％多孔性、約３５％～約７５％多孔性、約３５％～約７０％多孔性、約３５％～約６５％多孔性、約３５％～約６０％多孔性、約３５％～約５５％多孔性、約３５％～約５０％多孔性、約３５％～約４５％多孔性、約３５％～約４０％多孔性、約４０％～約８０％多孔性、約４０％～約７５％多孔性、約４０％～約７０％多孔性、約４０％～約６５％多孔性、約４０％～約６０％多孔性、約４０％～約５５％多孔性、約４０％～約５０％多孔性、約４０％～約４５％多孔性、約４５％～約８０％多孔性、約４５％～約７５％多孔性、約４５％～約７０％多孔性、約４５％～約６５％多孔性、約４５％～約６０％多孔性、約４５％～約５５％多孔性、約４５％～約５０％多孔性、約５０％～約８０％多孔性、約５０％～約７５％多孔性、約５０％～約７０％多孔性、約５０％～約６５％多孔性、約５０％～約６０％多孔性、約５０％～約５５％多孔性、約５５％～約８０％多孔性、約５５％～約７５％多孔性、約５５％～約７０％多孔性、約５５％～約６５％多孔性、約５５％～約６０％多孔性、約６０％～約８０％多孔性、約６０％～約７５％多孔性、約６０％～約７０％多孔性、約６０％～約６５％多孔性、約６５％～約８０％多孔性、約６５％～約７５％多孔性、約６５％～約７０％多孔性、約７０％～約８０％多孔性、約７０％～約７５％多孔性、または約７５％～約８０％多孔性）。例えば、β－ＴＣＰは、約１ｎｍ～約５０ｍｍ、約１ｎｍ～約４５ｍｍ、約１ｎｍ～約４０ｍｍ、約１ｎｍ～約３５ｍｍ、約１ｎｍ～約３０ｍｍ、約１ｎｍ～約２５ｍｍ、約１ｎｍ～約２０ｍｍ、約１ｎｍ～約１５ｍｍ、約１ｎｍ～約１０ｍｍ、約１ｎｍ～約５ｍｍ、約１ｎｍ～約１ｍｍ、約１ｎｍ～約９００μｍ、約１ｎｍ～約８００μｍ、約１ｎｍ～約７００μｍ、約１ｎｍ～約６００μｍ、約１ｎｍ～約５００μｍ、約１ｎｍ～約４００μｍ、約１ｎｍ～約３００μｍ、約１ｎｍ～約２００μｍ、約１ｎｍ～約１００μｍ、約１ｎｍ～約５０μｍ、約１ｎｍ～約１０μｍ、約１ｎｍ～約５μｍ、約１ｎｍ～約１μｍ、約１ｎｍ～約９００ｎｍ、約１ｎｍ～約８００ｎｍ、約１ｎｍ～約７００ｎｍ、約１ｎｍ～約６００ｎｍ、約１ｎｍ～約５００ｎｍ、約１ｎｍ～約４００ｎｍ、約１ｎｍ～約３００ｎｍ、約１ｎｍ～約２００ｎｍ、約１ｎｍ～約１００ｎｍ、約１ｎｍ～約５０ｎｍ、約１ｎｍ～約２５ｎｍ、約１ｎｍ～約１０ｎｍ、約１ｎｍ～約５ｎｍ、約５ｎｍ～約５０ｍｍ、約５ｎｍ～約４５ｍｍ、約５ｎｍ～約４０ｍｍ、約５ｎｍ～約３５ｍｍ、約５ｎｍ～約３０ｍｍ、約５ｎｍ～約２５ｍｍ、約５ｎｍ～約２０ｍｍ、約５ｎｍ～約１５ｍｍ、約５ｎｍ～約１０ｍｍ、約５ｎｍ～約５ｍｍ、約５ｎｍ～約１ｍｍ、約５ｎｍ～約９００μｍ、約５ｎｍ～約８００μｍ、約５ｎｍ～約７００μｍ、約５ｎｍ～約６００μｍ、約５ｎｍ～約５００μｍ、約５ｎｍ～約４００μｍ、約５ｎｍ～約３００μｍ、約５ｎｍ～約２００μｍ、約５ｎｍ～約１００μｍ、約５ｎｍ～約５０μｍ、約５ｎｍ～約１０μｍ、約５ｎｍ～約５μｍ、約５ｎｍ～約１μｍ、約５ｎｍ～約９００ｎｍ、約５ｎｍ～約８００ｎｍ、約５ｎｍ～約７００ｎｍ、約５ｎｍ～約６００ｎｍ、約５ｎｍ～約５００ｎｍ、約５ｎｍ～約４００ｎｍ、約５ｎｍ～約３００ｎｍ、約５ｎｍ～約２００ｎｍ、約５ｎｍ～約１００ｎｍ、約５ｎｍ～約５０ｎｍ、約５ｎｍ～約２５ｎｍ、約５ｎｍ～約１０ｎｍ、約１０ｎｍ～約５０ｍｍ、約１０ｎｍ～約４５ｍｍ、約１０ｎｍ～約４０ｍｍ、約１０ｎｍ～約３５ｍｍ、約１０ｎｍ～約３０ｍｍ、約１０ｎｍ～約２５ｍｍ、約１０ｎｍ～約２０ｍｍ、約１０ｎｍ～約１５ｍｍ、約１０ｎｍ～約１０ｍｍ、約１０ｎｍ～約５ｍｍ、約１０ｎｍ～約１ｍｍ、約１０ｎｍ～約９００μｍ、約１０ｎｍ～約８００μｍ、約１０ｎｍ～約７００μｍ、約１０ｎｍ～約６００μｍ、約１０ｎｍ～約５００μｍ、約１０ｎｍ～約４００μｍ、約１０ｎｍ～約３００μｍ、約１０ｎｍ～約２００μｍ、約１０ｎｍ～約１００μｍ、約１０ｎｍ～約５０μｍ、約１０ｎｍ～約１０μｍ、約１０ｎｍ～約５μｍ、約１０ｎｍ～約１μｍ、約１０ｎｍ～約９００ｎｍ、約１０ｎｍ～約８００ｎｍ、約１０ｎｍ～約７００ｎｍ、約１０ｎｍ～約６００ｎｍ、約１０ｎｍ～約５００ｎｍ、約１０ｎｍ～約４００ｎｍ、約１０ｎｍ～約３００ｎｍ、約１０ｎｍ～約２００ｎｍ、約１０ｎｍ～約１００ｎｍ、約１０ｎｍ～約５０ｎｍ、約１０ｎｍ～約２５ｎｍ、約２５ｎｍ～約５０ｍｍ、約２５ｎｍ～約４５ｍｍ、約２５ｎｍ～約４０ｍｍ、約２５ｎｍ～約３５ｍｍ、約２５ｎｍ～約３０ｍｍ、約２５ｎｍ～約２５ｍｍ、約２５ｎｍ～約２０ｍｍ、約２５ｎｍ～約１５ｍｍ、約２５ｎｍ～約１０ｍｍ、約２５ｎｍ～約５ｍｍ、約２５ｎｍ～約１ｍｍ、約２５ｎｍ～約９００μｍ、約２５ｎｍ～約８００μｍ、約２５ｎｍ～約７００μｍ、約２５ｎｍ～約６００μｍ、約２５ｎｍ～約５００μｍ、約２５ｎｍ～約４００μｍ、約２５ｎｍ～約３００μｍ、約２５ｎｍ～約２００μｍ、約２５ｎｍ～約１００μｍ、約２５ｎｍ～約５０μｍ、約２５ｎｍ～約１０μｍ、約２５ｎｍ～約５μｍ、約２５ｎｍ～約１μｍ、約２５ｎｍ～約９００ｎｍ、約２５ｎｍ～約８００ｎｍ、約２５ｎｍ～約７００ｎｍ、約２５ｎｍ～約６００ｎｍ、約２５ｎｍ～約５００ｎｍ、約２５ｎｍ～約４００ｎｍ、約２５ｎｍ～約３００ｎｍ、約２５ｎｍ～約２００ｎｍ、約２５ｎｍ～約１００ｎｍ、約２５ｎｍ～約５０ｎｍ、約５０ｎｍ～約５０ｍｍ、約５０ｎｍ～約４５ｍｍ、約５０ｎｍ～約４０ｍｍ、約５０ｎｍ～約３５ｍｍ、約５０ｎｍ～約３０ｍｍ、約５０ｎｍ～約２５ｍｍ、約５０ｎｍ～約２０ｍｍ、約５０ｎｍ～約１５ｍｍ、約５０ｎｍ～約１０ｍｍ、約５０ｎｍ～約５ｍｍ、約５０ｎｍ～約１ｍｍ、約５０ｎｍ～約９００μｍ、約５０ｎｍ～約８００μｍ、約５０ｎｍ～約７００μｍ、約５０ｎｍ～約６００μｍ、約５０ｎｍ～約５００μｍ、約５０ｎｍ～約４００μｍ、約５０ｎｍ～約３００μｍ、約５０ｎｍ～約２００μｍ、約５０ｎｍ～約１００μｍ、約５０ｎｍ～約５０μｍ、約５０ｎｍ～約１０μｍ、約５０ｎｍ～約５μｍ、約５０ｎｍ～約１μｍ、約５０ｎｍ～約９００ｎｍ、約５０ｎｍ～約８００ｎｍ、約５０ｎｍ～約７００ｎｍ、約５０ｎｍ～約６００ｎｍ、約５０ｎｍ～約５００ｎｍ、約５０ｎｍ～約４００ｎｍ、約５０ｎｍ～約３００ｎｍ、約５０ｎｍ～約２００ｎｍ、約５０ｎｍ～約１００ｎｍ、約１００ｎｍ～約５０ｍｍ、約１００ｎｍ～約４５ｍｍ、約１００ｎｍ～約４０ｍｍ、約１００ｎｍ～約３５ｍｍ、約１００ｎｍ～約３０ｍｍ、約１００ｎｍ～約２５ｍｍ、約１００ｎｍ～約２０ｍｍ、約１００ｎｍ～約１５ｍｍ、約１００ｎｍ～約１０ｍｍ、約１００ｎｍ～約５ｍｍ、約１００ｎｍ～約１ｍｍ、約１００ｎｍ～約９００μｍ、約１００ｎｍ～約８００μｍ、約１００ｎｍ～約７００μｍ、約１００ｎｍ～約６００μｍ、約１００ｎｍ～約５００μｍ、約１００ｎｍ～約４００μｍ、約１００ｎｍ～約３００μｍ、約１００ｎｍ～約２００μｍ、約１００ｎｍ～約１００μｍ、約１００ｎｍ～約５０μｍ、約１００ｎｍ～約１０μｍ、約１００ｎｍ～約５μｍ、約１００ｎｍ～約１μｍ、約１００ｎｍ～約９００ｎｍ、約１００ｎｍ～約８００ｎｍ、約１００ｎｍ～約７００ｎｍ、約１００ｎｍ～約６００ｎｍ、約１００ｎｍ～約５００ｎｍ、約１００ｎｍ～約４００ｎｍ、約１００ｎｍ～約３００ｎｍ、約１００ｎｍ～約２００ｎｍ、約２００ｎｍ～約５０ｍｍ、約２００ｎｍ～約４５ｍｍ、約２００ｎｍ～約４０ｍｍ、約２００ｎｍ～約３５ｍｍ、約２００ｎｍ～約３０ｍｍ、約２００ｎｍ～約２５ｍｍ、約２００ｎｍ～約２０ｍｍ、約２００ｎｍ～約１５ｍｍ、約２００ｎｍ～約１０ｍｍ、約２００ｎｍ～約５ｍｍ、約２００ｎｍ～約１ｍｍ、約２００ｎｍ～約９００μｍ、約２００ｎｍ～約８００μｍ、約２００ｎｍ～約７００μｍ、約２００ｎｍ～約６００μｍ、約２００ｎｍ～約５００μｍ、約２００ｎｍ～約４００μｍ、約２００ｎｍ～約３００μｍ、約２００ｎｍ～約２００μｍ、約２００ｎｍ～約１００μｍ、約２００ｎｍ～約５０μｍ、約２００ｎｍ～約１０μｍ、約２００ｎｍ～約５μｍ、約２００ｎｍ～約１μｍ、約２００ｎｍ～約９００ｎｍ、約２００ｎｍ～約８００ｎｍ、約２００ｎｍ～約７００ｎｍ、約２００ｎｍ～約６００ｎｍ、約２００ｎｍ～約５００ｎｍ、約２００ｎｍ～約４００ｎｍ、約２００ｎｍ～約３００ｎｍ、約３００ｎｍ～約５０ｍｍ、約３００ｎｍ～約４５ｍｍ、約３００ｎｍ～約４０ｍｍ、約３００ｎｍ～約３５ｍｍ、約３００ｎｍ～約３０ｍｍ、約３００ｎｍ～約２５ｍｍ、約３００ｎｍ～約２０ｍｍ、約３００ｎｍ～約１５ｍｍ、約３００ｎｍ～約１０ｍｍ、約３００ｎｍ～約５ｍｍ、約３００ｎｍ～約１ｍｍ、約３００ｎｍ～約９００μｍ、約３００ｎｍ～約８００μｍ、約３００ｎｍ～約７００μｍ、約３００ｎｍ～約６００μｍ、約３００ｎｍ～約５００μｍ、約３００ｎｍ～約４００μｍ、約３００ｎｍ～約３００μｍ、約３００ｎｍ～約２００μｍ、約３００ｎｍ～約１００μｍ、約３００ｎｍ～約５０μｍ、約３００ｎｍ～約１０μｍ、約３００ｎｍ～約５μｍ、約３００ｎｍ～約１μｍ、約３００ｎｍ～約９００ｎｍ、約３００ｎｍ～約８００ｎｍ、約３００ｎｍ～約７００ｎｍ、約３００ｎｍ～約６００ｎｍ、約３００ｎｍ～約５００ｎｍ、約３００ｎｍ～約４００ｎｍ、約４００ｎｍ～約５０ｍｍ、約４００ｎｍ～約４５ｍｍ、約４００ｎｍ～約４０ｍｍ、約４００ｎｍ～約３５ｍｍ、約４００ｎｍ～約３０ｍｍ、約４００ｎｍ～約２５ｍｍ、約４００ｎｍ～約２０ｍｍ、約４００ｎｍ～約１５ｍｍ、約４００ｎｍ～約１０ｍｍ、約４００ｎｍ～約５ｍｍ、約４００ｎｍ～約１ｍｍ、約４００ｎｍ～約９００μｍ、約４００ｎｍ～約８００μｍ、約４００ｎｍ～約７００μｍ、約４００ｎｍ～約６００μｍ、約４００ｎｍ～約５００μｍ、約４００ｎｍ～約４００μｍ、約４００ｎｍ～約３００μｍ、約４００ｎｍ～約２００μｍ、約４００ｎｍ～約１００μｍ、約４００ｎｍ～約５０μｍ、約４００ｎｍ～約１０μｍ、約４００ｎｍ～約５μｍ、約４００ｎｍ～約１μｍ、約４００ｎｍ～約９００ｎｍ、約４００ｎｍ～約８００ｎｍ、約４００ｎｍ～約７００ｎｍ、約４００ｎｍ～約６００ｎｍ、約４００ｎｍ～約５
００ｎｍ、約５００ｎｍ～約５０ｍｍ、約５００ｎｍ～約４５ｍｍ、約５００ｎｍ～約４０ｍｍ、約５００ｎｍ～約３５ｍｍ、約５００ｎｍ～約３０ｍｍ、約５００ｎｍ～約２５ｍｍ、約５００ｎｍ～約２０ｍｍ、約５００ｎｍ～約１５ｍｍ、約５００ｎｍ～約１０ｍｍ、約５００ｎｍ～約５ｍｍ、約５００ｎｍ～約１ｍｍ、約５００ｎｍ～約９００μｍ、約５００ｎｍ～約８００μｍ、約５００ｎｍ～約７００μｍ、約５００ｎｍ～約６００μｍ、約５００ｎｍ～約５００μｍ、約５００ｎｍ～約４００μｍ、約５００ｎｍ～約３００μｍ、約５００ｎｍ～約２００μｍ、約５００ｎｍ～約１００μｍ、約５００ｎｍ～約５０μｍ、約５００ｎｍ～約１０μｍ、約５００ｎｍ～約５μｍ、約５００ｎｍ～約１μｍ、約５００ｎｍ～約９００ｎｍ、約５００ｎｍ～約８００ｎｍ、約５００ｎｍ～約７００ｎｍ、約５００ｎｍ～約６００ｎｍ、約６００ｎｍ～約５０ｍｍ、約６００ｎｍ～約４５ｍｍ、約６００ｎｍ～約４０ｍｍ、約６００ｎｍ～約３５ｍｍ、約６００ｎｍ～約３０ｍｍ、約６００ｎｍ～約２５ｍｍ、約６００ｎｍ～約２０ｍｍ、約６００ｎｍ～約１５ｍｍ、約６００ｎｍ～約１０ｍｍ、約６００ｎｍ～約５ｍｍ、約６００ｎｍ～約１ｍｍ、約６００ｎｍ～約９００μｍ、約６００ｎｍ～約８００μｍ、約６００ｎｍ～約７００μｍ、約６００ｎｍ～約６００μｍ、約６００ｎｍ～約５００μｍ、約６００ｎｍ～約４００μｍ、約６００ｎｍ～約３００μｍ、約６００ｎｍ～約２００μｍ、約６００ｎｍ～約１００μｍ、約６００ｎｍ～約５０μｍ、約６００ｎｍ～約１０μｍ、約６００ｎｍ～約５μｍ、約６００ｎｍ～約１μｍ、約６００ｎｍ～約９００ｎｍ、約６００ｎｍ～約８００ｎｍ、約６００ｎｍ～約７００ｎｍ、約７００ｎｍ～約５０ｍｍ、約７００ｎｍ～約４５ｍｍ、約７００ｎｍ～約４０ｍｍ、約７００ｎｍ～約３５ｍｍ、約７００ｎｍ～約３０ｍｍ、約７００ｎｍ～約２５ｍｍ、約７００ｎｍ～約２０ｍｍ、約７００ｎｍ～約１５ｍｍ、約７００ｎｍ～約１０ｍｍ、約７００ｎｍ～約５ｍｍ、約７００ｎｍ～約１ｍｍ、約７００ｎｍ～約９００μｍ、約７００ｎｍ～約８００μｍ、約７００ｎｍ～約７００μｍ、約７００ｎｍ～約６００μｍ、約７００ｎｍ～約５００μｍ、約７００ｎｍ～約４００μｍ、約７００ｎｍ～約３００μｍ、約７００ｎｍ～約２００μｍ、約７００ｎｍ～約１００μｍ、約７００ｎｍ～約５０μｍ、約７００ｎｍ～約１０μｍ、約７００ｎｍ～約５μｍ、約７００ｎｍ～約１μｍ、約７００ｎｍ～約９００ｎｍ、約７００ｎｍ～約８００ｎｍ、約８００ｎｍ～約５０ｍｍ、約８００ｎｍ～約４５ｍｍ、約８００ｎｍ～約４０ｍｍ、約８００ｎｍ～約３５ｍｍ、約８００ｎｍ～約３０ｍｍ、約８００ｎｍ～約２５ｍｍ、約８００ｎｍ～約２０ｍｍ、約８００ｎｍ～約１５ｍｍ、約８００ｎｍ～約１０ｍｍ、約８００ｎｍ～約５ｍｍ、約８００ｎｍ～約１ｍｍ、約８００ｎｍ～約９００μｍ、約８００ｎｍ～約８００μｍ、約８００ｎｍ～約７００μｍ、約８００ｎｍ～約６００μｍ、約８００ｎｍ～約５００μｍ、約８００ｎｍ～約４００μｍ、約８００ｎｍ～約３００μｍ、約８００ｎｍ～約２００μｍ、約８００ｎｍ～約１００μｍ、約８００ｎｍ～約５０μｍ、約８００ｎｍ～約１０μｍ、約８００ｎｍ～約５μｍ、約８００ｎｍ～約１μｍ、約８００ｎｍ～約９００ｎｍ、約９００ｎｍ～約５０ｍｍ、約９００ｎｍ～約４５ｍｍ、約９００ｎｍ～約４０ｍｍ、約９００ｎｍ～約３５ｍｍ、約９００ｎｍ～約３０ｍｍ、約９００ｎｍ～約２５ｍｍ、約９００ｎｍ～約２０ｍｍ、約９００ｎｍ～約１５ｍｍ、約９００ｎｍ～約１０ｍｍ、約９００ｎｍ～約５ｍｍ、約９００ｎｍ～約１ｍｍ、約９００ｎｍ～約９００μｍ、約９００ｎｍ～約８００μｍ、約９００ｎｍ～約７００μｍ、約９００ｎｍ～約６００μｍ、約９００ｎｍ～約５００μｍ、約９００ｎｍ～約４００μｍ、約９００ｎｍ～約３００μｍ、約９００ｎｍ～約２００μｍ、約９００ｎｍ～約１００μｍ、約９００ｎｍ～約５０μｍ、約９００ｎｍ～約１０μｍ、約９００ｎｍ～約５μｍ、約９００ｎｍ～約１μｍ、約１μｍ～約５０ｍｍ、約１μｍ～約４５ｍｍ、約１μｍ～約４０ｍｍ、約１μｍ～約３５ｍｍ、約１μｍ～約３０ｍｍ、約１μｍ～約２５ｍｍ、約１μｍ～約２０ｍｍ、約１μｍ～約１５ｍｍ、約１μｍ～約１０ｍｍ、約１μｍ～約５ｍｍ、約１μｍ～約１ｍｍ、約１μｍ～約９００μｍ、約１μｍ～約８００μｍ、約１μｍ～約７００μｍ、約１μｍ～約６００μｍ、約１μｍ～約５００μｍ、約１μｍ～約４００μｍ、約１μｍ～約３００μｍ、約１μｍ～約２００μｍ、約１μｍ～約１００μｍ、約１μｍ～約５０μｍ、約１μｍ～約１０μｍ、約１μｍ～約５μｍ、約５μｍ～約５０ｍｍ、約５μｍ～約４５ｍｍ、約５μｍ～約４０ｍｍ、約５μｍ～約３５ｍｍ、約５μｍ～約３０ｍｍ、約５μｍ～約２５ｍｍ、約５μｍ～約２０ｍｍ、約５μｍ～約１５ｍｍ、約５μｍ～約１０ｍｍ、約５μｍ～約５ｍｍ、約５μｍ～約１ｍｍ、約５μｍ～約９００μｍ、約５μｍ～約８００μｍ、約５μｍ～約７００μｍ、約５μｍ～約６００μｍ、約５μｍ～約５００μｍ、約５μｍ～約４００μｍ、約５μｍ～約３００μｍ、約５μｍ～約２００μｍ、約５μｍ～約１００μｍ、約５μｍ～約５０μｍ、約５μｍ～約１０μｍ、約１０μｍ～約５０ｍｍ、約１０μｍ～約４５ｍｍ、約１０μｍ～約４０ｍｍ、約１０μｍ～約３５ｍｍ、約１０μｍ～約３０ｍｍ、約１０μｍ～約２５ｍｍ、約１０μｍ～約２０ｍｍ、約１０μｍ～約１５ｍｍ、約１０μｍ～約１０ｍｍ、約１０μｍ～約５ｍｍ、約１０μｍ～約１ｍｍ、約１０μｍ～約９００μｍ、約１０μｍ～約８００μｍ、約１０μｍ～約７００μｍ、約１０μｍ～約６００μｍ、約１０μｍ～約５００μｍ、約１０μｍ～約４００μｍ、約１０μｍ～約３００μｍ、約１０μｍ～約２００μｍ、約１０μｍ～約１００μｍ、約１０μｍ～約５０μｍ、約５０μｍ～約５０ｍｍ、約５０μｍ～約４５ｍｍ、約５０μｍ～約４０ｍｍ、約５０μｍ～約３５ｍｍ、約５０μｍ～約３０ｍｍ、約５０μｍ～約２５ｍｍ、約５０μｍ～約２０ｍｍ、約５０μｍ～約１５ｍｍ、約５０μｍ～約１０ｍｍ、約５０μｍ～約５ｍｍ、約５０μｍ～約１ｍｍ、約５０μｍ～約９００μｍ、約５０μｍ～約８００μｍ、約５０μｍ～約７００μｍ、約５０μｍ～約６００μｍ、約５０μｍ～約５００μｍ、約５０μｍ～約４００μｍ、約５０μｍ～約３００μｍ、約５０μｍ～約２００μｍ、約５０μｍ～約１００μｍ、約１００μｍ～約５０ｍｍ、約１００μｍ～約４５ｍｍ、約１００μｍ～約４０ｍｍ、約１００μｍ～約３５ｍｍ、約１００μｍ～約３０ｍｍ、約１００μｍ～約２５ｍｍ、約１００μｍ～約２０ｍｍ、約１００μｍ～約１５ｍｍ、約１００μｍ～約１０ｍｍ、約１００μｍ～約５ｍｍ、約１００μｍ～約１ｍｍ、約１００μｍ～約９００μｍ、約１００μｍ～約８００μｍ、約１００μｍ～約７００μｍ、約１００μｍ～約６００μｍ、約１００μｍ～約５００μｍ、約１００μｍ～約４００μｍ、約１００μｍ～約３００μｍ、約１００μｍ～約２００μｍ、約２００μｍ～約５０ｍｍ、約２００μｍ～約４５ｍｍ、約２００μｍ～約４０ｍｍ、約２００μｍ～約３５ｍｍ、約２００μｍ～約３０ｍｍ、約２００μｍ～約２５ｍｍ、約２００μｍ～約２０ｍｍ、約２００μｍ～約１５ｍｍ、約２００μｍ～約１０ｍｍ、約２００μｍ～約５ｍｍ、約２００μｍ～約１ｍｍ、約２００μｍ～約９００μｍ、約２００μｍ～約８００μｍ、約２００μｍ～約７００μｍ、約２００μｍ～約６００μｍ、約２００μｍ～約５００μｍ、約２００μｍ～約４００μｍ、約２００μｍ～約３００μｍ、約３００μｍ～約５０ｍｍ、約３００μｍ～約４５ｍｍ、約３００μｍ～約４０ｍｍ、約３００μｍ～約３５ｍｍ、約３００μｍ～約３０ｍｍ、約３００μｍ～約２５ｍｍ、約３００μｍ～約２０ｍｍ、約３００μｍ～約１５ｍｍ、約３００μｍ～約１０ｍｍ、約３００μｍ～約５ｍｍ、約３００μｍ～約１ｍｍ、約３００μｍ～約９００μｍ、約３００μｍ～約８００μｍ、約３００μｍ～約７００μｍ、約３００μｍ～約６００μｍ、約３００μｍ～約５００μｍ、約３００μｍ～約４００μｍ、約４００μｍ～約５０ｍｍ、約４００μｍ～約４５ｍｍ、約４００μｍ～約４０ｍｍ、約４００μｍ～約３５ｍｍ、約４００μｍ～約３０ｍｍ、約４００μｍ～約２５ｍｍ、約４００μｍ～約２０ｍｍ、約４００μｍ～約１５ｍｍ、約４００μｍ～約１０ｍｍ、約４００μｍ～約５ｍｍ、約４００μｍ～約１ｍｍ、約４００μｍ～約９００μｍ、約４００μｍ～約８００μｍ、約４００μｍ～約７００μｍ、約４００μｍ～約６００μｍ、約４００μｍ～約５００μｍ、約５００μｍ～約５０ｍｍ、約５００μｍ～約４５ｍｍ、約５００μｍ～約４０ｍｍ、約５００μｍ～約３５ｍｍ、約５００μｍ～約３０ｍｍ、約５００μｍ～約２５ｍｍ、約５００μｍ～約２０ｍｍ、約５００μｍ～約１５ｍｍ、約５００μｍ～約１０ｍｍ、約５００μｍ～約５ｍｍ、約５００μｍ～約１ｍｍ、約５００μｍ～約９００μｍ、約５００μｍ～約８００μｍ、約５００μｍ～約７００μｍ、約５００μｍ～約６００μｍ、約６００μｍ～約５０ｍｍ、約６００μｍ～約４５ｍｍ、約６００μｍ～約４０ｍｍ、約６００μｍ～約３５ｍｍ、約６００μｍ～約３０ｍｍ、約６００μｍ～約２５ｍｍ、約６００μｍ～約２０ｍｍ、約６００μｍ～約１５ｍｍ、約６００μｍ～約１０ｍｍ、約６００μｍ～約５ｍｍ、約６００μｍ～約１ｍｍ、約６００μｍ～約９００μｍ、約６００μｍ～約８００μｍ、約６００μｍ～約７００μｍ、約７００μｍ～約５０ｍｍ、約７００μｍ～約４５ｍｍ、約７００μｍ～約４０ｍｍ、約７００μｍ～約３５ｍｍ、約７００μｍ～約３０ｍｍ、約７００μｍ～約２５ｍｍ、約７００μｍ～約２０ｍｍ、約７００μｍ～約１５ｍｍ、約７００μｍ～約１０ｍｍ、約７００μｍ～約５ｍｍ、約７００μｍ～約１ｍｍ、約７００μｍ～約９００μｍ、約７００μｍ～約８００μｍ、約８００μｍ～約５０ｍｍ、約８００μｍ～約４５ｍｍ、約８００μｍ～約４０ｍｍ、約８００μｍ～約３５ｍｍ、約８００μｍ～約３０ｍｍ、約８００μｍ～約２５ｍｍ、約８００μｍ～約２０ｍｍ、約８００μｍ～約１５ｍｍ、約８００μｍ～約１０ｍｍ、約８００μｍ～約５ｍｍ、約８００μｍ～約１ｍｍ、約８００μｍ～約９００μｍ、約９００μｍ～約５０ｍｍ、約９００μｍ～約４５ｍｍ、約９００μｍ～約４０ｍｍ、約９００μｍ～約３５ｍｍ、約９００μｍ～約３０ｍｍ、約９００μｍ～約２５ｍｍ、約９００μｍ～約２０ｍｍ、約９００μｍ～約１５ｍｍ、約９００μｍ～約１０ｍｍ、約９００μｍ～約５ｍｍ、約９００μｍ～約１ｍｍ、約１ｍｍ～約５０ｍｍ、約１ｍｍ～約４５ｍｍ、約１ｍｍ～約４０ｍｍ、約１ｍｍ～約３５ｍｍ、約１ｍｍ～約３０ｍｍ、約１ｍｍ～約２５ｍｍ、約１ｍｍ～約２０ｍｍ、約１ｍｍ～約１５ｍｍ、約１ｍｍ～約１０ｍｍ、約１ｍｍ～約５ｍｍ、約５ｍｍ～約５０ｍｍ、約５ｍｍ～約４５ｍｍ、約５ｍｍ～約４０ｍｍ、約５ｍｍ～約３５ｍｍ、約５ｍｍ～約３０ｍｍ、約５ｍｍ～約２５ｍｍ、約５ｍｍ～約２０ｍｍ、約５ｍｍ～約１５ｍｍ、約５ｍｍ～約１０ｍｍ、約１０ｍｍ～約５０ｍｍ、約１０ｍｍ～約４５ｍｍ、約１０ｍｍ～約４０ｍｍ、約１０ｍｍ～約３５ｍｍ、約１０ｍｍ～約３０ｍｍ、約１０ｍｍ～約２５ｍｍ、約１０ｍｍ～約２０ｍｍ、約１０ｍｍ～約１５ｍｍ、約１５ｍｍ～約５０ｍｍ、約１５ｍｍ～約４５ｍｍ、約１５ｍｍ～約４０ｍｍ、約１５ｍｍ～約３５ｍｍ、約１５ｍｍ～約３０ｍｍ、約１５ｍｍ～約２５ｍｍ、約１５ｍｍ～約２０ｍｍ、約２０ｍｍ～約５０ｍｍ、約２０ｍｍ～約４５ｍｍ、約２０ｍｍ～約４０ｍｍ、約２０ｍｍ～約３５ｍｍ、約２０ｍｍ～約３０ｍｍ、約２０ｍｍ～約２５ｍｍ、約２５ｍｍ～約５０ｍｍ、約２５ｍｍ～約４５ｍｍ、約２５ｍｍ～約４０ｍｍ、約２５ｍｍ～約３５ｍｍ、約２５ｍｍ～約３０ｍｍ、約３０ｍｍ～約５０ｍｍ、約３０ｍｍ～約４５ｍｍ、約３０ｍｍ～約４０ｍｍ、約３０ｍｍ～約３５ｍｍ、約３５ｍｍ～約５０ｍｍ、約３５ｍｍ～約４５ｍｍ、約３５ｍｍ～約４０ｍｍ、
約４０ｍｍ～約５０ｍｍ、約４０ｍｍ～約４５ｍｍ、または約４５ｍｍ～約５０ｍｍの平均孔径を有する。
００ｎｍ、約５００ｎｍ～約５０ｍｍ、約５００ｎｍ～約４５ｍｍ、約５００ｎｍ～約４０ｍｍ、約５００ｎｍ～約３５ｍｍ、約５００ｎｍ～約３０ｍｍ、約５００ｎｍ～約２５ｍｍ、約５００ｎｍ～約２０ｍｍ、約５００ｎｍ～約１５ｍｍ、約５００ｎｍ～約１０ｍｍ、約５００ｎｍ～約５ｍｍ、約５００ｎｍ～約１ｍｍ、約５００ｎｍ～約９００μｍ、約５００ｎｍ～約８００μｍ、約５００ｎｍ～約７００μｍ、約５００ｎｍ～約６００μｍ、約５００ｎｍ～約５００μｍ、約５００ｎｍ～約４００μｍ、約５００ｎｍ～約３００μｍ、約５００ｎｍ～約２００μｍ、約５００ｎｍ～約１００μｍ、約５００ｎｍ～約５０μｍ、約５００ｎｍ～約１０μｍ、約５００ｎｍ～約５μｍ、約５００ｎｍ～約１μｍ、約５００ｎｍ～約９００ｎｍ、約５００ｎｍ～約８００ｎｍ、約５００ｎｍ～約７００ｎｍ、約５００ｎｍ～約６００ｎｍ、約６００ｎｍ～約５０ｍｍ、約６００ｎｍ～約４５ｍｍ、約６００ｎｍ～約４０ｍｍ、約６００ｎｍ～約３５ｍｍ、約６００ｎｍ～約３０ｍｍ、約６００ｎｍ～約２５ｍｍ、約６００ｎｍ～約２０ｍｍ、約６００ｎｍ～約１５ｍｍ、約６００ｎｍ～約１０ｍｍ、約６００ｎｍ～約５ｍｍ、約６００ｎｍ～約１ｍｍ、約６００ｎｍ～約９００μｍ、約６００ｎｍ～約８００μｍ、約６００ｎｍ～約７００μｍ、約６００ｎｍ～約６００μｍ、約６００ｎｍ～約５００μｍ、約６００ｎｍ～約４００μｍ、約６００ｎｍ～約３００μｍ、約６００ｎｍ～約２００μｍ、約６００ｎｍ～約１００μｍ、約６００ｎｍ～約５０μｍ、約６００ｎｍ～約１０μｍ、約６００ｎｍ～約５μｍ、約６００ｎｍ～約１μｍ、約６００ｎｍ～約９００ｎｍ、約６００ｎｍ～約８００ｎｍ、約６００ｎｍ～約７００ｎｍ、約７００ｎｍ～約５０ｍｍ、約７００ｎｍ～約４５ｍｍ、約７００ｎｍ～約４０ｍｍ、約７００ｎｍ～約３５ｍｍ、約７００ｎｍ～約３０ｍｍ、約７００ｎｍ～約２５ｍｍ、約７００ｎｍ～約２０ｍｍ、約７００ｎｍ～約１５ｍｍ、約７００ｎｍ～約１０ｍｍ、約７００ｎｍ～約５ｍｍ、約７００ｎｍ～約１ｍｍ、約７００ｎｍ～約９００μｍ、約７００ｎｍ～約８００μｍ、約７００ｎｍ～約７００μｍ、約７００ｎｍ～約６００μｍ、約７００ｎｍ～約５００μｍ、約７００ｎｍ～約４００μｍ、約７００ｎｍ～約３００μｍ、約７００ｎｍ～約２００μｍ、約７００ｎｍ～約１００μｍ、約７００ｎｍ～約５０μｍ、約７００ｎｍ～約１０μｍ、約７００ｎｍ～約５μｍ、約７００ｎｍ～約１μｍ、約７００ｎｍ～約９００ｎｍ、約７００ｎｍ～約８００ｎｍ、約８００ｎｍ～約５０ｍｍ、約８００ｎｍ～約４５ｍｍ、約８００ｎｍ～約４０ｍｍ、約８００ｎｍ～約３５ｍｍ、約８００ｎｍ～約３０ｍｍ、約８００ｎｍ～約２５ｍｍ、約８００ｎｍ～約２０ｍｍ、約８００ｎｍ～約１５ｍｍ、約８００ｎｍ～約１０ｍｍ、約８００ｎｍ～約５ｍｍ、約８００ｎｍ～約１ｍｍ、約８００ｎｍ～約９００μｍ、約８００ｎｍ～約８００μｍ、約８００ｎｍ～約７００μｍ、約８００ｎｍ～約６００μｍ、約８００ｎｍ～約５００μｍ、約８００ｎｍ～約４００μｍ、約８００ｎｍ～約３００μｍ、約８００ｎｍ～約２００μｍ、約８００ｎｍ～約１００μｍ、約８００ｎｍ～約５０μｍ、約８００ｎｍ～約１０μｍ、約８００ｎｍ～約５μｍ、約８００ｎｍ～約１μｍ、約８００ｎｍ～約９００ｎｍ、約９００ｎｍ～約５０ｍｍ、約９００ｎｍ～約４５ｍｍ、約９００ｎｍ～約４０ｍｍ、約９００ｎｍ～約３５ｍｍ、約９００ｎｍ～約３０ｍｍ、約９００ｎｍ～約２５ｍｍ、約９００ｎｍ～約２０ｍｍ、約９００ｎｍ～約１５ｍｍ、約９００ｎｍ～約１０ｍｍ、約９００ｎｍ～約５ｍｍ、約９００ｎｍ～約１ｍｍ、約９００ｎｍ～約９００μｍ、約９００ｎｍ～約８００μｍ、約９００ｎｍ～約７００μｍ、約９００ｎｍ～約６００μｍ、約９００ｎｍ～約５００μｍ、約９００ｎｍ～約４００μｍ、約９００ｎｍ～約３００μｍ、約９００ｎｍ～約２００μｍ、約９００ｎｍ～約１００μｍ、約９００ｎｍ～約５０μｍ、約９００ｎｍ～約１０μｍ、約９００ｎｍ～約５μｍ、約９００ｎｍ～約１μｍ、約１μｍ～約５０ｍｍ、約１μｍ～約４５ｍｍ、約１μｍ～約４０ｍｍ、約１μｍ～約３５ｍｍ、約１μｍ～約３０ｍｍ、約１μｍ～約２５ｍｍ、約１μｍ～約２０ｍｍ、約１μｍ～約１５ｍｍ、約１μｍ～約１０ｍｍ、約１μｍ～約５ｍｍ、約１μｍ～約１ｍｍ、約１μｍ～約９００μｍ、約１μｍ～約８００μｍ、約１μｍ～約７００μｍ、約１μｍ～約６００μｍ、約１μｍ～約５００μｍ、約１μｍ～約４００μｍ、約１μｍ～約３００μｍ、約１μｍ～約２００μｍ、約１μｍ～約１００μｍ、約１μｍ～約５０μｍ、約１μｍ～約１０μｍ、約１μｍ～約５μｍ、約５μｍ～約５０ｍｍ、約５μｍ～約４５ｍｍ、約５μｍ～約４０ｍｍ、約５μｍ～約３５ｍｍ、約５μｍ～約３０ｍｍ、約５μｍ～約２５ｍｍ、約５μｍ～約２０ｍｍ、約５μｍ～約１５ｍｍ、約５μｍ～約１０ｍｍ、約５μｍ～約５ｍｍ、約５μｍ～約１ｍｍ、約５μｍ～約９００μｍ、約５μｍ～約８００μｍ、約５μｍ～約７００μｍ、約５μｍ～約６００μｍ、約５μｍ～約５００μｍ、約５μｍ～約４００μｍ、約５μｍ～約３００μｍ、約５μｍ～約２００μｍ、約５μｍ～約１００μｍ、約５μｍ～約５０μｍ、約５μｍ～約１０μｍ、約１０μｍ～約５０ｍｍ、約１０μｍ～約４５ｍｍ、約１０μｍ～約４０ｍｍ、約１０μｍ～約３５ｍｍ、約１０μｍ～約３０ｍｍ、約１０μｍ～約２５ｍｍ、約１０μｍ～約２０ｍｍ、約１０μｍ～約１５ｍｍ、約１０μｍ～約１０ｍｍ、約１０μｍ～約５ｍｍ、約１０μｍ～約１ｍｍ、約１０μｍ～約９００μｍ、約１０μｍ～約８００μｍ、約１０μｍ～約７００μｍ、約１０μｍ～約６００μｍ、約１０μｍ～約５００μｍ、約１０μｍ～約４００μｍ、約１０μｍ～約３００μｍ、約１０μｍ～約２００μｍ、約１０μｍ～約１００μｍ、約１０μｍ～約５０μｍ、約５０μｍ～約５０ｍｍ、約５０μｍ～約４５ｍｍ、約５０μｍ～約４０ｍｍ、約５０μｍ～約３５ｍｍ、約５０μｍ～約３０ｍｍ、約５０μｍ～約２５ｍｍ、約５０μｍ～約２０ｍｍ、約５０μｍ～約１５ｍｍ、約５０μｍ～約１０ｍｍ、約５０μｍ～約５ｍｍ、約５０μｍ～約１ｍｍ、約５０μｍ～約９００μｍ、約５０μｍ～約８００μｍ、約５０μｍ～約７００μｍ、約５０μｍ～約６００μｍ、約５０μｍ～約５００μｍ、約５０μｍ～約４００μｍ、約５０μｍ～約３００μｍ、約５０μｍ～約２００μｍ、約５０μｍ～約１００μｍ、約１００μｍ～約５０ｍｍ、約１００μｍ～約４５ｍｍ、約１００μｍ～約４０ｍｍ、約１００μｍ～約３５ｍｍ、約１００μｍ～約３０ｍｍ、約１００μｍ～約２５ｍｍ、約１００μｍ～約２０ｍｍ、約１００μｍ～約１５ｍｍ、約１００μｍ～約１０ｍｍ、約１００μｍ～約５ｍｍ、約１００μｍ～約１ｍｍ、約１００μｍ～約９００μｍ、約１００μｍ～約８００μｍ、約１００μｍ～約７００μｍ、約１００μｍ～約６００μｍ、約１００μｍ～約５００μｍ、約１００μｍ～約４００μｍ、約１００μｍ～約３００μｍ、約１００μｍ～約２００μｍ、約２００μｍ～約５０ｍｍ、約２００μｍ～約４５ｍｍ、約２００μｍ～約４０ｍｍ、約２００μｍ～約３５ｍｍ、約２００μｍ～約３０ｍｍ、約２００μｍ～約２５ｍｍ、約２００μｍ～約２０ｍｍ、約２００μｍ～約１５ｍｍ、約２００μｍ～約１０ｍｍ、約２００μｍ～約５ｍｍ、約２００μｍ～約１ｍｍ、約２００μｍ～約９００μｍ、約２００μｍ～約８００μｍ、約２００μｍ～約７００μｍ、約２００μｍ～約６００μｍ、約２００μｍ～約５００μｍ、約２００μｍ～約４００μｍ、約２００μｍ～約３００μｍ、約３００μｍ～約５０ｍｍ、約３００μｍ～約４５ｍｍ、約３００μｍ～約４０ｍｍ、約３００μｍ～約３５ｍｍ、約３００μｍ～約３０ｍｍ、約３００μｍ～約２５ｍｍ、約３００μｍ～約２０ｍｍ、約３００μｍ～約１５ｍｍ、約３００μｍ～約１０ｍｍ、約３００μｍ～約５ｍｍ、約３００μｍ～約１ｍｍ、約３００μｍ～約９００μｍ、約３００μｍ～約８００μｍ、約３００μｍ～約７００μｍ、約３００μｍ～約６００μｍ、約３００μｍ～約５００μｍ、約３００μｍ～約４００μｍ、約４００μｍ～約５０ｍｍ、約４００μｍ～約４５ｍｍ、約４００μｍ～約４０ｍｍ、約４００μｍ～約３５ｍｍ、約４００μｍ～約３０ｍｍ、約４００μｍ～約２５ｍｍ、約４００μｍ～約２０ｍｍ、約４００μｍ～約１５ｍｍ、約４００μｍ～約１０ｍｍ、約４００μｍ～約５ｍｍ、約４００μｍ～約１ｍｍ、約４００μｍ～約９００μｍ、約４００μｍ～約８００μｍ、約４００μｍ～約７００μｍ、約４００μｍ～約６００μｍ、約４００μｍ～約５００μｍ、約５００μｍ～約５０ｍｍ、約５００μｍ～約４５ｍｍ、約５００μｍ～約４０ｍｍ、約５００μｍ～約３５ｍｍ、約５００μｍ～約３０ｍｍ、約５００μｍ～約２５ｍｍ、約５００μｍ～約２０ｍｍ、約５００μｍ～約１５ｍｍ、約５００μｍ～約１０ｍｍ、約５００μｍ～約５ｍｍ、約５００μｍ～約１ｍｍ、約５００μｍ～約９００μｍ、約５００μｍ～約８００μｍ、約５００μｍ～約７００μｍ、約５００μｍ～約６００μｍ、約６００μｍ～約５０ｍｍ、約６００μｍ～約４５ｍｍ、約６００μｍ～約４０ｍｍ、約６００μｍ～約３５ｍｍ、約６００μｍ～約３０ｍｍ、約６００μｍ～約２５ｍｍ、約６００μｍ～約２０ｍｍ、約６００μｍ～約１５ｍｍ、約６００μｍ～約１０ｍｍ、約６００μｍ～約５ｍｍ、約６００μｍ～約１ｍｍ、約６００μｍ～約９００μｍ、約６００μｍ～約８００μｍ、約６００μｍ～約７００μｍ、約７００μｍ～約５０ｍｍ、約７００μｍ～約４５ｍｍ、約７００μｍ～約４０ｍｍ、約７００μｍ～約３５ｍｍ、約７００μｍ～約３０ｍｍ、約７００μｍ～約２５ｍｍ、約７００μｍ～約２０ｍｍ、約７００μｍ～約１５ｍｍ、約７００μｍ～約１０ｍｍ、約７００μｍ～約５ｍｍ、約７００μｍ～約１ｍｍ、約７００μｍ～約９００μｍ、約７００μｍ～約８００μｍ、約８００μｍ～約５０ｍｍ、約８００μｍ～約４５ｍｍ、約８００μｍ～約４０ｍｍ、約８００μｍ～約３５ｍｍ、約８００μｍ～約３０ｍｍ、約８００μｍ～約２５ｍｍ、約８００μｍ～約２０ｍｍ、約８００μｍ～約１５ｍｍ、約８００μｍ～約１０ｍｍ、約８００μｍ～約５ｍｍ、約８００μｍ～約１ｍｍ、約８００μｍ～約９００μｍ、約９００μｍ～約５０ｍｍ、約９００μｍ～約４５ｍｍ、約９００μｍ～約４０ｍｍ、約９００μｍ～約３５ｍｍ、約９００μｍ～約３０ｍｍ、約９００μｍ～約２５ｍｍ、約９００μｍ～約２０ｍｍ、約９００μｍ～約１５ｍｍ、約９００μｍ～約１０ｍｍ、約９００μｍ～約５ｍｍ、約９００μｍ～約１ｍｍ、約１ｍｍ～約５０ｍｍ、約１ｍｍ～約４５ｍｍ、約１ｍｍ～約４０ｍｍ、約１ｍｍ～約３５ｍｍ、約１ｍｍ～約３０ｍｍ、約１ｍｍ～約２５ｍｍ、約１ｍｍ～約２０ｍｍ、約１ｍｍ～約１５ｍｍ、約１ｍｍ～約１０ｍｍ、約１ｍｍ～約５ｍｍ、約５ｍｍ～約５０ｍｍ、約５ｍｍ～約４５ｍｍ、約５ｍｍ～約４０ｍｍ、約５ｍｍ～約３５ｍｍ、約５ｍｍ～約３０ｍｍ、約５ｍｍ～約２５ｍｍ、約５ｍｍ～約２０ｍｍ、約５ｍｍ～約１５ｍｍ、約５ｍｍ～約１０ｍｍ、約１０ｍｍ～約５０ｍｍ、約１０ｍｍ～約４５ｍｍ、約１０ｍｍ～約４０ｍｍ、約１０ｍｍ～約３５ｍｍ、約１０ｍｍ～約３０ｍｍ、約１０ｍｍ～約２５ｍｍ、約１０ｍｍ～約２０ｍｍ、約１０ｍｍ～約１５ｍｍ、約１５ｍｍ～約５０ｍｍ、約１５ｍｍ～約４５ｍｍ、約１５ｍｍ～約４０ｍｍ、約１５ｍｍ～約３５ｍｍ、約１５ｍｍ～約３０ｍｍ、約１５ｍｍ～約２５ｍｍ、約１５ｍｍ～約２０ｍｍ、約２０ｍｍ～約５０ｍｍ、約２０ｍｍ～約４５ｍｍ、約２０ｍｍ～約４０ｍｍ、約２０ｍｍ～約３５ｍｍ、約２０ｍｍ～約３０ｍｍ、約２０ｍｍ～約２５ｍｍ、約２５ｍｍ～約５０ｍｍ、約２５ｍｍ～約４５ｍｍ、約２５ｍｍ～約４０ｍｍ、約２５ｍｍ～約３５ｍｍ、約２５ｍｍ～約３０ｍｍ、約３０ｍｍ～約５０ｍｍ、約３０ｍｍ～約４５ｍｍ、約３０ｍｍ～約４０ｍｍ、約３０ｍｍ～約３５ｍｍ、約３５ｍｍ～約５０ｍｍ、約３５ｍｍ～約４５ｍｍ、約３５ｍｍ～約４０ｍｍ、
約４０ｍｍ～約５０ｍｍ、約４０ｍｍ～約４５ｍｍ、または約４５ｍｍ～約５０ｍｍの平均孔径を有する。
【0211】
いくつかの実施形態では、β－ＴＣＰは、約５０％から約７０％多孔性であり、孔は約５０μｍ～約７０μｍの平均孔径（例えば、約５５μｍ～約６５μｍ、または約６０μｍの平均孔径）を有する。
【0212】
組成物とキット
本明細書に記載されるキメラポリペプチドまたはβ－ＴＣＰ結合ポリペプチドのいずれかを含む組成物（例えば、医薬組成物）が本明細書で提供される。いくつかの例では、組成物は、β－ＴＣＰ（例えば、本明細書に記載されるβ－ＴＣＰのいずれかのタイプ）をさらに含むことができる。いくつかの例では、β－ＴＣＰは、粉末、パテ（例えば、成形可能なパテ）、ペースト、スキャフォールド（例えば、多孔性スキャフォールド）、スポンジ、および／または固体表面上のコーティング（例えば、医療デバイス上のコーティング）として製剤化される。いくつかの例では、β－ＴＣＰは、スキャフォールド、メッシュ、またはスポンジ（例えば、再吸収性スポンジ）上または中に配置可能である。
本明細書に記載されるキメラポリペプチドまたはβ－ＴＣＰ結合ポリペプチドのいずれかを含む組成物（例えば、医薬組成物）が本明細書で提供される。いくつかの例では、組成物は、β－ＴＣＰ（例えば、本明細書に記載されるβ－ＴＣＰのいずれかのタイプ）をさらに含むことができる。いくつかの例では、β－ＴＣＰは、粉末、パテ（例えば、成形可能なパテ）、ペースト、スキャフォールド（例えば、多孔性スキャフォールド）、スポンジ、および／または固体表面上のコーティング（例えば、医療デバイス上のコーティング）として製剤化される。いくつかの例では、β－ＴＣＰは、スキャフォールド、メッシュ、またはスポンジ（例えば、再吸収性スポンジ）上または中に配置可能である。
【0213】
いくつかの例では、組成物（例えば、医薬組成物）は、無菌バイアルまたは事前充填シリンジに配置される。
【0214】
いくつかの例では、組成物（例えば、医薬組成物）は、異なる投与経路（例えば、関節内、関節への注射、または骨組織あるいは骨折の近位部への注射）のために製剤化される。本明細書に記載される医薬組成物のいずれかは、例えば、被験体によって必要とされ、許容される投与量と頻度に応じて、被験体に単回または複数回投与可能である。医薬組成物の投与量は、状態（例えば、骨欠損、骨折、軟骨欠損、軟骨消失）や症状を効果的に処置または改善するのに十分な量のキメラポリペプチドを与えなければならない。
【0215】
さらに、キメラポリペプチドのいずれか、または本明細書に記載されるβ－ＴＣＰ結合ポリペプチドのいずれか、または本明細書に記載される組成物（例えば、医薬組成物）のいずれかを含むキットも本明細書で提供される。いくつかの実施形態では、キットは、本明細書に記載される方法のいずれかを実行するための説明書を含むことができる。いくつかの実施形態では、キットは、本明細書に記載される組成物（例えば、医薬組成物）のいずれかの少なくとも１回の投与量を含むことができる。いくつかの実施形態では、キットは、本明細書に記載される医薬組成物のいずれかを投与するためのシリンジを含むことができる。本明細書に記載されるキットは、そのように限定されず、他のバリエーションは、当該技術分野の当業者には明らかとなるであろう。
【0216】
組成物を作る方法
本明細書に記載される組成物のいずれかを生成する方法も本明細書で提供される。本明細書に記載されている組成物のいずれも、本明細書に記載される方法または当該技術分野で知られている方法を用いて製造することができる。例えば、β－ＴＣＰスキャフォールドを作るために、顆粒状のβ－ＴＣＰ粉末を焼結し、ふるいにかけ、所望の形状（例えば、本明細書に記載される形状のいずれか）に作製することができる。いくつかの例では、本明細書に記載される組成物のいずれかに存在するβ－ＴＣＰの純度は、約７５％よりも大きく、８０％よりも大きく、８５％よりも大きく、９０％よりも大きく、９５％よりも大きく、または９９％よりも大きいこともあり得る。いくつかの例において、本明細書に記載される組成物のいずれかにおいて存在するβ－ＴＣＰの純度は、１％よりも大きく、２％よりも大きく、３％よりも大きく、４％よりも大きく、５％よりも大きく、６％よりも大きく、７％よりも大きく、８％よりも大きく、９％よりも大きく、１０％よりも大きく、１２％よりも大きく、１４％よりも大きく、１５％よりも大きく、１６％よりも大きく、１８％よりも大きく、２０％よりも大きく、２２％よりも大きく、２４％よりも大きく、２５％よりも大きく、２６％よりも大きく、２８％よりも大きく、３０％よりも大きく、３２％よりも大きく、３４％よりも大きく、３５％よりも大きく、３６％よりも大きく、３８％よりも大きく、４０％よりも大きく、４２％よりも大きく、４４％よりも大きく、４５％よりも大きく、４６％よりも大きく、４８％よりも大きく、５０％よりも大きく、５２％よりも大きく、５４％よりも大きく、５５％よりも大きく、５６％よりも大きく、５８％よりも大きく、６０％よりも大きく、６２％よりも大きく、６４％よりも大きく、６５％よりも大きく、６６％よりも大きく、６８％よりも大きく、７０％よりも大きく、７２％よりも大きく、７４％よりも大きいことがあり得る。いくつかの例では、β－ＴＣＰは、同様の方法を用いて作られ、生体適合性ポリマー、例えば、ポリラクチド－コ－グリコリドなどの他の薬剤との複合体として製造される。
本明細書に記載される組成物のいずれかを生成する方法も本明細書で提供される。本明細書に記載されている組成物のいずれも、本明細書に記載される方法または当該技術分野で知られている方法を用いて製造することができる。例えば、β－ＴＣＰスキャフォールドを作るために、顆粒状のβ－ＴＣＰ粉末を焼結し、ふるいにかけ、所望の形状（例えば、本明細書に記載される形状のいずれか）に作製することができる。いくつかの例では、本明細書に記載される組成物のいずれかに存在するβ－ＴＣＰの純度は、約７５％よりも大きく、８０％よりも大きく、８５％よりも大きく、９０％よりも大きく、９５％よりも大きく、または９９％よりも大きいこともあり得る。いくつかの例において、本明細書に記載される組成物のいずれかにおいて存在するβ－ＴＣＰの純度は、１％よりも大きく、２％よりも大きく、３％よりも大きく、４％よりも大きく、５％よりも大きく、６％よりも大きく、７％よりも大きく、８％よりも大きく、９％よりも大きく、１０％よりも大きく、１２％よりも大きく、１４％よりも大きく、１５％よりも大きく、１６％よりも大きく、１８％よりも大きく、２０％よりも大きく、２２％よりも大きく、２４％よりも大きく、２５％よりも大きく、２６％よりも大きく、２８％よりも大きく、３０％よりも大きく、３２％よりも大きく、３４％よりも大きく、３５％よりも大きく、３６％よりも大きく、３８％よりも大きく、４０％よりも大きく、４２％よりも大きく、４４％よりも大きく、４５％よりも大きく、４６％よりも大きく、４８％よりも大きく、５０％よりも大きく、５２％よりも大きく、５４％よりも大きく、５５％よりも大きく、５６％よりも大きく、５８％よりも大きく、６０％よりも大きく、６２％よりも大きく、６４％よりも大きく、６５％よりも大きく、６６％よりも大きく、６８％よりも大きく、７０％よりも大きく、７２％よりも大きく、７４％よりも大きいことがあり得る。いくつかの例では、β－ＴＣＰは、同様の方法を用いて作られ、生体適合性ポリマー、例えば、ポリラクチド－コ－グリコリドなどの他の薬剤との複合体として製造される。
【0217】
当業者には明らかなように、組成物は、１つ以上の細孔形成剤をさらに含むことができる。細孔形成剤の例としては、例えば、無機塩、例えば、塩化ナトリウム、サッカリド（例えば、スクロースまたはグルコース）、ゼラチン（例えば、ゼラチン球体）、またはパラフィン（例えば、パラフィン球体）が挙げられる。
【0218】
本明細書に記載される組成物は、キメラポリペプチドのいずれか、またはβ－ＴＣＰ結合ポリペプチドのいずれかを、本明細書に記載されるβ－ＴＣＰのいずれかのタイプに接触させることによって生成することができる。いくつかの実施形態では、β－ＴＣＰは、粒状／粉末状、多孔性形態、パテ（例えば、成形可能なパテ）、ペースト、スキャフォールド、および／または固体表面上のコーティング（例えば、医療デバイス上のコーティング）の形態であり得る。
【0219】
処置方法
本明細書では、被験体において骨または軟骨の形成を促進する方法が提供され、上記方法は、治療上有効な量の本明細書に記載される組成物のいずれかを被験体に投与する工程を含む。これらの方法のいくつかの実施形態は、骨または軟骨の形成を必要とする被験体を最初に選択する工程をさらに含むことができる。いくつかの実施形態では、組成物は、被験体における骨または軟骨の形成の望ましい部位の近位で被験体に投与される。
本明細書では、被験体において骨または軟骨の形成を促進する方法が提供され、上記方法は、治療上有効な量の本明細書に記載される組成物のいずれかを被験体に投与する工程を含む。これらの方法のいくつかの実施形態は、骨または軟骨の形成を必要とする被験体を最初に選択する工程をさらに含むことができる。いくつかの実施形態では、組成物は、被験体における骨または軟骨の形成の望ましい部位の近位で被験体に投与される。
【0220】
さらに、被験体の骨または軟骨を交換および／または修復する方法が本明細書で提供され、治療上有効な量の本明細書に記載される組成物のいずれかを被験体に投与する工程を含む。これらの方法のいくつかの実施形態は、骨交換、骨修復、軟骨交換、または軟骨修復を必要とする被験体を最初に選択する工程をさらに含むことができる。いくつかの実施形態では、組成物は、被験体の骨または軟骨の交換または修復の望ましい部位の近位で被験体に投与される。
【0221】
さらに、本明細書では、被験体の骨折または骨減少を処置する方法が提供され、上記方法は、本明細書に記載される治療上有効な量の組成物を被験体に投与する工程を含む。これらの方法のいくつかの実施形態は、骨折または骨減少を抱えている被験体を最初に選択する工程をさらに含むことができる。いくつかの実施形態では、組成物は、被験体における骨折または骨減少の部位の近位で被験体に投与される。
【0222】
さらに、被験体の軟組織を修復する方法が本明細書で提供され、上記方法は、治療上有効な量の本明細書に記載される組成物のいずれかを被験体に投与する工程を含む。これらの方法のいくつかの実施形態は、骨折または骨減少を抱えている被験体を最初に選択する工程をさらに含むことができる。いくつかの実施形態では、組成物は、被験体における骨折または骨減少の部位の近位で被験体に投与される。
【0223】
さらに、被験体に治療薬を局所的に送達する方法が本明細書で提供され、上記方法は、治療上有効な量の本明細書に記載される組成物のいずれかを被験体に投与する工程を含む。これらの方法のいくつかの実施形態は、骨折または骨減少を抱えている被験体を最初に選択する工程をさらに含むことができる。いくつかの実施形態では、組成物は、被験体における骨折または骨減少の部位の近位で被験体に投与される。
【0224】
いくつかの例では、被験体は骨折または骨欠損を抱えている。
【0225】
いくつかの例では、被験体は脊椎の椎骨融合を必要とする。
【0226】
いくつかの例では、被験体は軟骨裂傷または軟骨欠損を有する。
【0227】
他の例では、被験体は軟骨減少を有する。
【0228】
被験者における骨折または骨減少の治療の有効性を決定する方法は、当該技術分野で知られており、例えば、イメージング技術（例えば、磁気共鳴イメージング、Ｘ線、またはコンピュータ断層撮影）を含む。
【0229】
被験体における骨または軟骨の形成、あるいは骨または軟骨の交換または修復を検出する方法も当該技術分野では知られており、例えば、イメージング技術（例えば、磁気共鳴イメージング、Ｘ線、またはコンピュータ断層撮影）を含む。
【0230】
骨断片または骨減少の治療、骨または軟骨の形成、あるいは骨または軟骨の交換または修復に適した動物モデルが、当該技術分野で知られている。このような動物モデルの非限定的な例は、実施例、および、例えば、Ｄｒｏｓｓｅ ｅｔ ａｌ．，Ｔｉｓｓｕｅ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ Ｐａｒｔ Ｃ １４（１）：７９－８８， ２００８； Ｈｉｓｔｉｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｂｏｎｅ ４９：５９１－５９９， ２０１１； ａｎｄ Ｐｏｓｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｈｉｎｄａｗｉ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ， ＢｉｏＭｅｄ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ； Ａｒｔｉｃｌｅ ＩＤ ３４８６３５， ２０１４に記載されている。
【0231】
本発明は、以下の実施例でさらに説明されるが、これらは特許請求の範囲に記載された発明の範囲を限定するものではない。
【実施例0232】
実施例１．ラットに臨界サイズ大腿部欠損モデルにおけるβ－ＴＣＰ担体中のｔＢＭＰ－２の前臨床試験
本試験の目的は、ラットの臨界サイズ骨欠損モデルにおける骨の交換と修復において、β－リン酸三カルシウム（β－ＴＣＰ）パテマトリックス中のｔＢＭＰとして知られる改良型組換えヒト骨形成タンパク質（ｒｈＢＭＰ）の安全性と効果を検討することであった。ｔＢＭＰ－２は、リン酸カルシウムセラミックスと非常に強固な結合を示すため、移植部位にｔＢＭＰ－２を標的とする送達を行うことができる。これは、ＲａｔＦｉｘ内部固定装置システムを用いて外科的に欠損を形成し、その欠損にｔＢＭＰ＋β－ＴＣＰパテ、または対照としてβ－ＴＣＰパテのみを充填することで達成された。陽性対照は、吸収性コラーゲンスポンジ（ＡＣＳ）とともにｒｈＢＭＰをヒトに使用するための、投与量を調整した市販品（Ｍｅｄｔｒｏｎｉｃ）であった。動物を臨床的にモニタリングし、治療投与後４週間または８週間で予定されているエンドポイントまで、隔週でＸ線写真を撮った。臓器や組織についてはエクスビボの組織学的検査が行われ、処置した脚をマイクロＣＴ、組織形態計測、および／または機械的強度試験にかけた。
本試験の目的は、ラットの臨界サイズ骨欠損モデルにおける骨の交換と修復において、β－リン酸三カルシウム（β－ＴＣＰ）パテマトリックス中のｔＢＭＰとして知られる改良型組換えヒト骨形成タンパク質（ｒｈＢＭＰ）の安全性と効果を検討することであった。ｔＢＭＰ－２は、リン酸カルシウムセラミックスと非常に強固な結合を示すため、移植部位にｔＢＭＰ－２を標的とする送達を行うことができる。これは、ＲａｔＦｉｘ内部固定装置システムを用いて外科的に欠損を形成し、その欠損にｔＢＭＰ＋β－ＴＣＰパテ、または対照としてβ－ＴＣＰパテのみを充填することで達成された。陽性対照は、吸収性コラーゲンスポンジ（ＡＣＳ）とともにｒｈＢＭＰをヒトに使用するための、投与量を調整した市販品（Ｍｅｄｔｒｏｎｉｃ）であった。動物を臨床的にモニタリングし、治療投与後４週間または８週間で予定されているエンドポイントまで、隔週でＸ線写真を撮った。臓器や組織についてはエクスビボの組織学的検査が行われ、処置した脚をマイクロＣＴ、組織形態計測、および／または機械的強度試験にかけた。
【0233】
本報告書では、動物の到着、群への割り当て、外科的な欠損の作製および、試験アイテム、参照アイテム、または対照アイテムの投与について記載している。さらに、この報告書は８週目までの術後期間、エンドポイントとなるインビボとエクスビボの測定を網羅している。臨床概要、Ｘ線写真、エンドポイントの臨床病理と臓器の病理組織診断、処置した脚（奇数番目の動物）の組織形態計測、および処置した脚（偶数番目の動物）の機械的強度試験が含まれている。
【0234】
試験場に到着後、すべての動物は獣医による健康診断を受け、体重を測定された。その体重をもとに、動物をＡ）ｔＢＭＰ＋β－ＴＣＰパテ、Ｂ）ｒｈＢＭＰ＋ＡＣＳ、または、Ｃ）β－ＴＣＰパテのみの群に分けた。その後、動物を少なくとも５日間、新しい環境と食事に慣れるようにした。
【0235】
手術当日、動物に麻酔をかけ、欠損を形成し、製造業者が提供する方法に基づいて内部固定装置で骨を支え、手術手順には若干の改良を加えた。その後、あらかじめ準備しておいた試験アイテム、参照アイテム、または対照アイテムを欠損に挿入した。手術部位を閉じ、動物をすぐにＸ線撮影に移した。ベースラインＸ線写真の完了後、術後の鎮痛剤を投与し、動物をケージに戻して回復させた。術後の鎮痛剤と抗生物質による治療を少なくとも２日間、必要に応じてそれ以上続けた。
【0236】
当初の動物の多くは、固定装置システムの仕様に対して大きくなりすぎたため、手術前に試験対象から外して入れ替えた。入れ替えた２番目の群も、群に割り振られる前に、獣医による徹底的な健康チェックを受け、体重を測定した。４週間または８週間のいずれかのエンドポイントの群への動物の割り当ては、両方のエンドポイントで両方の体重範囲の動物を含むように調整された。
【0237】
合計６１匹の動物が割り当てられた治療を受け、手術から回復した。これらのうち、１匹の動物は、回復不良と食欲不振のため、術後５日目に安楽死させられた。その動物は交換された。術後２週間のＸ線写真で骨板が外れていることが判明した２匹の動物は、人道的に殺され、交換されなかった。２匹の動物は手術からうまく回復せず、１匹は術後すぐに死亡し、もう１匹は骨板が不安定で固定できなかったため、人道的に殺された。これらの動物はどちらもすぐに交換された。
【0238】
動物を毎日少なくとも１回モニタリングし、その臨床的症状をスコア化した。異常な所見が見られたり、食事や体重の増加が正常でないと思われたりする動物は、頻繁にモニタリングされ、獣医師の助言を求められた。異常な所見が見られた場合は、抗生物質や鎮痛剤の追加、流体の補給などの治療が行われ、４例（骨折３例、体重減少が続いている１例）は安楽死となった。
【0239】
すべての該当動物は、予定されたエンドポイント日の１０日前（カルセイングリーン）および３日前（キシレノールオレンジ）に骨標識色素を投与された。すべての動物でエンドポイントの血液試料を採取した。いずれのエンドポイントにおいても、生化学的および血液学的パラメータについて、いずれの群にも臨床的に有意な差は認められなかった。３つの血液学的試料は凝固していたため、分析できなかった。
【0240】
調べられたすべての標本では、ｔＢＭＰ＋β－ＴＣＰパテ群（群Ａ）の動物からの試料において、成熟した海綿骨への広範な石灰化の証拠があった。この石灰化は、初期のカルス形成で生じる網状骨（骨細胞の存在）というよりはむしろ、ラメラ（成熟した）骨であるように思われる。群Ａの動物には破骨細胞も存在し（活発なリモデリングを示唆）、赤血球と脂肪細胞が見られ、血管新生とカルスのほとんどの領域への細胞の浸潤を示している。ｒｈＢＭＰ ＋ＡＣＳ群の動物の標本には石灰化された骨が存在する一方で、カルス領域内には石灰化されていない線維組織や軟骨組織が広範な領域に存在している。これらの試料におけるカルスの発達は、群Ａの動物で観察されたものよりも早い段階であるように思われる。群Ｃ（β－ＴＣＰパテ）の試料では、処置の投与後８週間経過しても、石灰化、骨形成、または骨リモデリングの証拠は見られない。
【0241】
機械的試験の分析は、ｔＢＭＰ＋β－ＴＣＰ群の動物（群Ａ）は、他の治療群のいずれと比べても、４週間および８週間後のエンドポイントの時点で有意に強い骨を有することを示した。
【0242】
結論として、ｔＢＭＰ＋β－ＴＣＰパテ群の骨標本は、ｒｈＢＭＰ＋ＡＣＳまたはβ－ＴＣＰパテのみの治療群の動物の標本と比較して、術後４および８週目の骨治癒が大幅に改善されていることが明らかになった。この試験の目的は、ｔＢＭＰ－２と呼ばれる組換えヒトＢＭＰ－２（ｒｈＢＭＰ－２）の改良変異体の性能を評価することであった。ｔＢＭＰ－２は、リン酸カルシウムセラミックスと非常に強固な結合を示すため、移植部位にｔＢＭＰ－２を標的とする送達を行うことができる。このようにＢＭＰ－２を結合させることができれば、持続時間が長くなり、投与量も少なくて済むので、優れた治療効果が期待できる。
【0243】
動物
ラットは、大腿骨の臨界サイズ（４－６）の欠損に対する治療効果を評価するための有効な動物モデルである。６０匹の雄ラット（＋予備）が必要であった：各時点で各群に１０匹ずつ用意した。術後５日目に試験アイテムの投与に成功した後、体重が減少し、食事を摂らなかったため、１匹の動物を交換した。試験アイテムの投与が成功した後に安楽死または人道的に殺された動物は、剖検され、病理組織診断のために組織を採取した。この試験で使用された動物の数は、結果の評価に十分であると考えられた。
ラットは、大腿骨の臨界サイズ（４－６）の欠損に対する治療効果を評価するための有効な動物モデルである。６０匹の雄ラット（＋予備）が必要であった：各時点で各群に１０匹ずつ用意した。術後５日目に試験アイテムの投与に成功した後、体重が減少し、食事を摂らなかったため、１匹の動物を交換した。試験アイテムの投与が成功した後に安楽死または人道的に殺された動物は、剖検され、病理組織診断のために組織を採取した。この試験で使用された動物の数は、結果の評価に十分であると考えられた。
【0244】
動物は、動物福祉規則（Ａｎｉｍａｌ Ｗｅｌｆａｒｅ Ａｃｔ １９８５， ｖ １５．１０．２０１５． Ａｔｔｏｒｎｅｙ Ｇｅｎｅｒａｌ’ｓ Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ， Ｇｏｕｖｅｒｍｅｎｔ ｏｆ Ｓｏｕｔｈ Ａｕｓｔｒａｌｉａ）で規定されたサイズ要件を満たす標準的なオープントップケージで、従来の条件（標的化温度２２±３℃、１２／１２時間の明暗サイクル）で飼育された。動物は、実験の全期間にわたって個別に収容された。動物は、標準的な実験用固形飼料（Ｓｐｅｃｉａｌｔｙ Ｆｅｅｄｓ， Ｇｌｅｎ Ｆｏｒｅｓｔ， Ａｕｓｔｒａｌｉａ）を２５－３０ｇ／日、入手することができた。術後すぐに、および、ラットがよく成長していないときには、嗜好性を高めるために餌を水に浸した。塩素化した水道水を自由に飲ませた。いかなる時にも餌と水を控えさせなかった。
【0245】
各動物は、皮下に埋め込まれたマイクロチップによって固有に識別され、これはバーコードリーダーを用いてスキャンされた。この試験のために、各動物には１～７０の番号が付けられた（交換したものと必要とされた予備のものを含む）。最初のバッチの動物は体重の増加が早かったため、手術前にいくつかの動物を交換した。交換された動物には、交換前の動物の番号が与えられ、接尾語（ａ）が付けられた。いくつかの空白を含めて番号は６８ａまであった。
【0246】
動物を体重順の分布で複数の群に割り当てた。体重の重い動物から順に使用した。餌の量を制限しても、動物は急速に体重を増やした。手術から２週間が経過した時点で、一部の動物（ｎ＝１６）はすでに体重が重すぎた（４２５ｇ以上）ため、試験から外す必要があると判断した。これらの動物は、２５０－３００ｇの範囲の動物と交換した。交換された動物も、体重順の分布で処置群に割り当てた。最初の手術群はもともと８週目のエンドポイント群に割り当てられていたので、体重の軽い動物が治療とエンドポイントとの間で均等に分布するように、動物を４週目または８週目のエンドポイントのいずれかに再度割り当てた。
【0247】
鎮痛剤／抗生物質治療
すべての介入処置は、Ｏ２麻酔下でイソフルランによって行われた。手術深度麻酔の導入と維持は、１－２Ｌ／分のＯ２の流れの中で２－４％のイソフルラン（Ｂａｘｔｅｒ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ，Ｓｙｄｎｅｙ，Ａｕｓｔｒａｌｉａ）で行われた。術後、傷口を閉じた後、Ｍａｒｃａｉｎｅ（Ｂｕｐｉｖａｃａｉｎｅ，０．５％， ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ， Ｆｒｅｗｖｉｌｌｅ， ＳＡ， Ａｕｓｔｒａｌｉａ）の形態で局所麻酔薬を２．５ｍｇ／Ｋｇまで傷口の周りの領域に局所的に塗布した。Ｘ線照射後、動物に術後に０．１ｍｇ／ｋｇのブプレノルフィン（Ｔｅｍｇｅｓｉｃ， Ｒｅｃｋｉｔｔ－Ｂｅｎｃｋｉｓｅｒ， Ｍｅｌｒｏｓｅ Ｐａｒｋ， Ａｕｓｔｒａｌｉａ）を皮下投与した。さらに、動物に術後２日間、０．１ｍｇ／ｋｇを１日２回皮下投与した。加えて、術後５ｍｇ／ｋｇを皮下に、かつ、術後少なくとも２日間、１日１回、Ｃａｒｐｒｉｅｖｅ（Ｃａｒｐｒｏｆｅｎ， ５０ ｍｇ／ｍＬ， Ｎｏｒｂｒｏｏｋ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ， Ｔｕｌｌａｍａｒｉｎｅ， Ａｕｓｔｒａｌｉａ）の形態で、非ステロイド系抗炎症処置が与えられた。
すべての介入処置は、Ｏ２麻酔下でイソフルランによって行われた。手術深度麻酔の導入と維持は、１－２Ｌ／分のＯ２の流れの中で２－４％のイソフルラン（Ｂａｘｔｅｒ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ，Ｓｙｄｎｅｙ，Ａｕｓｔｒａｌｉａ）で行われた。術後、傷口を閉じた後、Ｍａｒｃａｉｎｅ（Ｂｕｐｉｖａｃａｉｎｅ，０．５％， ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ， Ｆｒｅｗｖｉｌｌｅ， ＳＡ， Ａｕｓｔｒａｌｉａ）の形態で局所麻酔薬を２．５ｍｇ／Ｋｇまで傷口の周りの領域に局所的に塗布した。Ｘ線照射後、動物に術後に０．１ｍｇ／ｋｇのブプレノルフィン（Ｔｅｍｇｅｓｉｃ， Ｒｅｃｋｉｔｔ－Ｂｅｎｃｋｉｓｅｒ， Ｍｅｌｒｏｓｅ Ｐａｒｋ， Ａｕｓｔｒａｌｉａ）を皮下投与した。さらに、動物に術後２日間、０．１ｍｇ／ｋｇを１日２回皮下投与した。加えて、術後５ｍｇ／ｋｇを皮下に、かつ、術後少なくとも２日間、１日１回、Ｃａｒｐｒｉｅｖｅ（Ｃａｒｐｒｏｆｅｎ， ５０ ｍｇ／ｍＬ， Ｎｏｒｂｒｏｏｋ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ， Ｔｕｌｌａｍａｒｉｎｅ， Ａｕｓｔｒａｌｉａ）の形態で、非ステロイド系抗炎症処置が与えられた。
【0248】
すべての動物にセファロスポリン（Ｃｅｆａｚｏｌｉｎ， Ｈｏｓｐｉｒａ Ｉｎｃ， Ｌａｋｅ Ｆｏｒｅｓｔ ＩＬ， ＵＳＡ）２０ｍｇ／ｋｇを術中に皮下投与し、術後２日間、１日２回投与した。傷口の再縫合が必要な動物には、再縫合後１４日まで抗生物質処置を行った。下痢および／または体重減少の原因になっていると疑われる場合は、抗生物質の投与を中止した。
【0249】
マイクロチップ移植
マイクロチップインプランターを使用して、（毛を切り取った後に）首の後ろにマイクロチップを挿入した。マイクロチップを、皮膚で完全に覆われるまで挿入した。必要に応じて、１つまたは２つの創傷クリップで傷口を閉じた。患部をベタジンで拭いた。この作業は、欠損の手術、および試験アイテムまたは参照アイテムの配置と同時にＯ２麻酔下にてイソフルランの下で行った。
マイクロチップインプランターを使用して、（毛を切り取った後に）首の後ろにマイクロチップを挿入した。マイクロチップを、皮膚で完全に覆われるまで挿入した。必要に応じて、１つまたは２つの創傷クリップで傷口を閉じた。患部をベタジンで拭いた。この作業は、欠損の手術、および試験アイテムまたは参照アイテムの配置と同時にＯ２麻酔下にてイソフルランの下で行った。
【0250】
臨界サイズの欠損形成
ＲａｔＦｉｘ ＲＩＳｙｓｔｅｍで説明したように、すべてのラットの右大腿骨に欠損を形成した。簡単に説明すると、麻酔をかけたラットをすべて、右足を上に向けて側臥位で保温パッドの上に置いた。手術部位を剃毛し、ヨウ素またはクロルヘキシジンのスクラブと溶液で無菌的に準備した。大転子と膝関節との間で皮膚切開を行い、浅筋膜を切開した。外側広筋と大腿二頭筋の間の筋肉間平面を分離し、大腿骨の骨膜を切開した。ＰＥＥＫプレートをジグにはめ込み、縫合材料で固定した。縫合糸を大腿骨の下に通して引き上げることで、ジグ－プレートアセンブリを大腿骨の頭蓋側表面に固定し、アセンブリを大腿骨に締め付けられるようにした。
ＲａｔＦｉｘ ＲＩＳｙｓｔｅｍで説明したように、すべてのラットの右大腿骨に欠損を形成した。簡単に説明すると、麻酔をかけたラットをすべて、右足を上に向けて側臥位で保温パッドの上に置いた。手術部位を剃毛し、ヨウ素またはクロルヘキシジンのスクラブと溶液で無菌的に準備した。大転子と膝関節との間で皮膚切開を行い、浅筋膜を切開した。外側広筋と大腿二頭筋の間の筋肉間平面を分離し、大腿骨の骨膜を切開した。ＰＥＥＫプレートをジグにはめ込み、縫合材料で固定した。縫合糸を大腿骨の下に通して引き上げることで、ジグ－プレートアセンブリを大腿骨の頭蓋側表面に固定し、アセンブリを大腿骨に締め付けられるようにした。
【0251】
付属のドリルビットを用いてＰＥＥＬプレートに穴を事前に開けた後、プレートを６つの両皮質用チタンスクリューで大腿骨に固定した。ジグのソーイングデバイスによってガイドされたＧｉｇｌｉワイヤーソーを用いて、標準化された６ｍｍの欠損を形成した（プレート上にマークを付けた）。欠損のソーイング後、ジグと骨片を除去した。新しい欠損を滅菌生理食塩水で洗浄し、ガーゼで乾燥させて、試験アイテムまたは参照アイテム、あるいはビヒクルを欠損の大きさに合わせて準備した。プレート自体が切断ワイヤーで損傷し、安定性が低下した場合は、その動物を交換することになった。プレートの損傷による交換は必要なかった。
【0252】
ベースラインＸ線写真
ベースラインＸ線写真は、動物が麻酔下にある状態で、処置製品の位置（見える場合）とプレートの配置を示すために、欠損を形成して試験アイテムまたは参照アイテムを投与した直後に撮影した。
ベースラインＸ線写真は、動物が麻酔下にある状態で、処置製品の位置（見える場合）とプレートの配置を示すために、欠損を形成して試験アイテムまたは参照アイテムを投与した直後に撮影した。
【0253】
Ｘ線写真の評価
麻酔をかけた動物（イソフルラン）について、手術直後、および術後２週、４週（半数の動物のエンドポイント）、６週と８週（残りの動物のエンドポイント）にＸ線写真を撮影した。Ｘ線写真は、骨の治癒を評価し、インプラントのゆるみや故障を除外するために、側頭葉および頭尾方向に投影して撮影された。すべての実稼働中のＸ線写真は、Ｖｉｌｌａ Ｖｉｓｉｔｏｒ Ｍｏｂｉｌｅ Ｘ－ｒａｙ Ｕｎｉｔ（Ｖｉｌｌａ Ｓｉｓｔｅｍｉ Ｍｅｄｉｃａｌｉ， Ｂｕｃｃｉｎａｓｃｏ， Ｉｔａｌｙ）を用いて、歯科用画像取り込み装置（Ｓｏｒｅｄｅｘ， Ｄｉｇｏｒａ Ｏｐｔｉｍｅ， Ｔｕｕｓｕｌａ， Ｆｉｎｌａｎｄ）を用いて撮影された。画像は、保存および入手のために、放射線技師によってＰＩＲＬ画像保管および通信システム（ＰＡＣＳ， Ｃａｒｅｓｔｒｅａｍ Ｖｕｅ Ｍｏｔｉｏｎ， ＲＯＣｈｅｓｔｅｒ， ＵＳＡ）に転送された。
麻酔をかけた動物（イソフルラン）について、手術直後、および術後２週、４週（半数の動物のエンドポイント）、６週と８週（残りの動物のエンドポイント）にＸ線写真を撮影した。Ｘ線写真は、骨の治癒を評価し、インプラントのゆるみや故障を除外するために、側頭葉および頭尾方向に投影して撮影された。すべての実稼働中のＸ線写真は、Ｖｉｌｌａ Ｖｉｓｉｔｏｒ Ｍｏｂｉｌｅ Ｘ－ｒａｙ Ｕｎｉｔ（Ｖｉｌｌａ Ｓｉｓｔｅｍｉ Ｍｅｄｉｃａｌｉ， Ｂｕｃｃｉｎａｓｃｏ， Ｉｔａｌｙ）を用いて、歯科用画像取り込み装置（Ｓｏｒｅｄｅｘ， Ｄｉｇｏｒａ Ｏｐｔｉｍｅ， Ｔｕｕｓｕｌａ， Ｆｉｎｌａｎｄ）を用いて撮影された。画像は、保存および入手のために、放射線技師によってＰＩＲＬ画像保管および通信システム（ＰＡＣＳ， Ｃａｒｅｓｔｒｅａｍ Ｖｕｅ Ｍｏｔｉｏｎ， ＲＯＣｈｅｓｔｅｒ， ＵＳＡ）に転送された。
【0254】
骨標識
規定のエンドポイントの１０日前に、すべての動物にカルセイングリーン（生理食塩水の２５ｍｇ／ｋｇ）を腹腔内注射した。規定のエンドポイントの３日前に、すべての動物にキシレノールオレンジ（１０ｍｇ／ｍＬ、２５ｍｇ／ｋｇ、腹腔内）を注射し、組織形態分析のために骨を二重標識した。
規定のエンドポイントの１０日前に、すべての動物にカルセイングリーン（生理食塩水の２５ｍｇ／ｋｇ）を腹腔内注射した。規定のエンドポイントの３日前に、すべての動物にキシレノールオレンジ（１０ｍｇ／ｍＬ、２５ｍｇ／ｋｇ、腹腔内）を注射し、組織形態分析のために骨を二重標識した。
【0255】
血液採取／血液学
すべての採血は、エンドポイントＸ線写真時の麻酔をかけた動物で行った。血液は心臓穿刺で採取された。
すべての採血は、エンドポイントＸ線写真時の麻酔をかけた動物で行った。血液は心臓穿刺で採取された。
【0256】
血液試料を、表１および２で指定されたパラメータについて評価した。表１では、血液学的分析のために、約２ｍＬの試料を、Ｋ２ＥＤＴＡ抗凝固剤を含むチューブに採取した。分析は、Ａｂｂｏｔｔ Ｃｅｌｌ Ｄｙｎ． ３７００（Ａｂｂｏｔｔ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ， Ｎｏｒｔｈ Ｒｙｄｅ， Ａｕｓｔｒａｌｉａ）で行った。表２では、生化学的分析のために、約５ｍＬの試料を血餅活性化因子（ｃｌｏｔ ａｃｔｉｖａｔｏｒ）入りのチューブに採取した。分析はＳｉｅｍｅｎｓ Ａｄｖｉａ １８００（Ｓｉｅｍｅｎｓ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ Ｉｎｃ．，Ｆｌａｎｄｅｒｓ， ＮＪ， ＵＳＡ）で行った。
【0257】
【表3】
【0258】
【表4】
【0259】
機械的強度試験
これを各時点で半数の動物に対して行った。すべての組織は、冷凍焼けを避けるために、５０ｍＬの滅菌尿瓶内で０．９％ＮａＣｌを染み込ませたガーゼに入れ、試験まで－２０℃で冷凍保存した。自己消化を避けるために、組織を採取後すぐに準備し、１時間以内に凍結した。試験の直前に組織を解凍し、内部固定装置を慎重に中央部分で切断した。組織を室温（約２３℃）で試験した。最終的な破断強度は、荷重フレーム（ｌｏａｄ ｆｒａｍｅ）（モデル５５４２、Ｉｎｓｔｒｏｎ、Ｃａｎｔｏｎ、ＭＡ）と３点曲げ固定具（モデル２８１０－４００、Ｉｎｓｔｒｏｎ）を用いて、１０ ｍｍ／分のクロスヘッド速度で測定された。この試験のロードセル（Ｉｎｓｔｒｏｎ ２５３０－４１６）の最大容量は５００Ｎであった。データ（力（ｋｇ）と伸び（ｍｍ））を収集し、ベンダーが提供する市販の数学ソフトウェアパッケージ（Ｂｌｕｅｈｉｌｌ２、Ｉｎｓｔｒｏｎ）を用いて分析した。
これを各時点で半数の動物に対して行った。すべての組織は、冷凍焼けを避けるために、５０ｍＬの滅菌尿瓶内で０．９％ＮａＣｌを染み込ませたガーゼに入れ、試験まで－２０℃で冷凍保存した。自己消化を避けるために、組織を採取後すぐに準備し、１時間以内に凍結した。試験の直前に組織を解凍し、内部固定装置を慎重に中央部分で切断した。組織を室温（約２３℃）で試験した。最終的な破断強度は、荷重フレーム（ｌｏａｄ ｆｒａｍｅ）（モデル５５４２、Ｉｎｓｔｒｏｎ、Ｃａｎｔｏｎ、ＭＡ）と３点曲げ固定具（モデル２８１０－４００、Ｉｎｓｔｒｏｎ）を用いて、１０ ｍｍ／分のクロスヘッド速度で測定された。この試験のロードセル（Ｉｎｓｔｒｏｎ ２５３０－４１６）の最大容量は５００Ｎであった。データ（力（ｋｇ）と伸び（ｍｍ））を収集し、ベンダーが提供する市販の数学ソフトウェアパッケージ（Ｂｌｕｅｈｉｌｌ２、Ｉｎｓｔｒｏｎ）を用いて分析した。
【0260】
組織学的分析
標本は加工する前に７日間、１０％ホルマリンで固定された。ホルマリン固定された骨は、７０％エタノールに浸す前に、ダイヤモンドチップのついた切断刃を用いてサジタル面に沿って低速の鋸（Ｂｕｅｈｌｅｒ Ｌｔｄ， ＩＬ， ＵＳＡ）で切断した。その後、骨はいくつかの脱水工程を経て樹脂包埋用に処理された。簡単に言うと、骨を４８時間かけて９０％エタノール２回と１００％エタノール１回の工程に浸した。その後、骨をメチルメタクリレート（ＭＭＡ）と１０％ｖ／ｖポリエチレングリコール（ＰＥＧ）を含む溶液に移し、室温で１０～１４日間保存した。その後、ＭＭＡ、１０％ＰＥＧ、および０．４％ペルオキシジカーボネート（Ｐｅｒｋａｄｏｘ）の溶液を調製し、３７℃で２４時間インキュベートして樹脂を硬化させることで、樹脂包埋が行われる。露出した切断面を下向きにしてチューブに入れた。その後、樹脂が固まった骨をチューブから取り出し、スタブに固定して切り分けた。それぞれの骨について、タングステンカーバイド製のブレード（Ｌｅｉｃａ ＲＭ２２５５， Ｗｅｔｚｌａｒ， ＧＥＲ）を用いて５μｍの厚さの切片を切断した。切片をゲルコーティングしたスライドに置き、７０℃に加熱した散布液（７０％エタノール／３０％２－エトキシエタノール）に２回浸漬させた。スライドへの付着を確実にするために、切片を平らにしてポリエチレンのストリップで覆い、吸い取り紙で区切ってまとめて留めて、その後、３７℃のオーブンに入れた。染色手順を開始する前に、別段の定めのない限り、切片をアセトンに１５分間浸した。すべての切片を１００倍に拡大してデジタルスキャンした（３Ｄ Ｈｉｓｔｅｃｈスキャナー、ＴＭＡ－ＭＡＳＴＥＲ０１）。
標本は加工する前に７日間、１０％ホルマリンで固定された。ホルマリン固定された骨は、７０％エタノールに浸す前に、ダイヤモンドチップのついた切断刃を用いてサジタル面に沿って低速の鋸（Ｂｕｅｈｌｅｒ Ｌｔｄ， ＩＬ， ＵＳＡ）で切断した。その後、骨はいくつかの脱水工程を経て樹脂包埋用に処理された。簡単に言うと、骨を４８時間かけて９０％エタノール２回と１００％エタノール１回の工程に浸した。その後、骨をメチルメタクリレート（ＭＭＡ）と１０％ｖ／ｖポリエチレングリコール（ＰＥＧ）を含む溶液に移し、室温で１０～１４日間保存した。その後、ＭＭＡ、１０％ＰＥＧ、および０．４％ペルオキシジカーボネート（Ｐｅｒｋａｄｏｘ）の溶液を調製し、３７℃で２４時間インキュベートして樹脂を硬化させることで、樹脂包埋が行われる。露出した切断面を下向きにしてチューブに入れた。その後、樹脂が固まった骨をチューブから取り出し、スタブに固定して切り分けた。それぞれの骨について、タングステンカーバイド製のブレード（Ｌｅｉｃａ ＲＭ２２５５， Ｗｅｔｚｌａｒ， ＧＥＲ）を用いて５μｍの厚さの切片を切断した。切片をゲルコーティングしたスライドに置き、７０℃に加熱した散布液（７０％エタノール／３０％２－エトキシエタノール）に２回浸漬させた。スライドへの付着を確実にするために、切片を平らにしてポリエチレンのストリップで覆い、吸い取り紙で区切ってまとめて留めて、その後、３７℃のオーブンに入れた。染色手順を開始する前に、別段の定めのない限り、切片をアセトンに１５分間浸した。すべての切片を１００倍に拡大してデジタルスキャンした（３Ｄ Ｈｉｓｔｅｃｈスキャナー、ＴＭＡ－ＭＡＳＴＥＲ０１）。
【0261】
Ｖｏｎ Ｋｏｓｓ＋ヘマトキシリンおよびエオシン（Ｈ＆Ｅ）染色
アセトン処理した切片を脱塩水で２分間すすいだ。その後、切片を１％硝酸銀溶液に入れ、ＵＶランプの前に６０分間置いた。洗浄したスライドを２．５％チオ硫酸ナトリウム溶液で５分間処理した。その後、洗浄したスライドをＨ＆Ｅで逆染色した。Ｈ＆Ｅを染色するために、切片をヘマトキシリンに８分間入れて細胞核を染色した後、脱塩水で２分間すすいで、酸性アルコール（％）に通常４～５分間浸漬させた。脱塩水ですすいだ後、切片を炭酸リチウムに４～５回浸漬させ、エオシンに４分間入れた。いったん除去して、余分なエオシンは絶対アルコールのスクイズボトルで除去され、切片を水和させ、キシレンに入れ、キシレンベースの封入媒体にマウントした。
アセトン処理した切片を脱塩水で２分間すすいだ。その後、切片を１％硝酸銀溶液に入れ、ＵＶランプの前に６０分間置いた。洗浄したスライドを２．５％チオ硫酸ナトリウム溶液で５分間処理した。その後、洗浄したスライドをＨ＆Ｅで逆染色した。Ｈ＆Ｅを染色するために、切片をヘマトキシリンに８分間入れて細胞核を染色した後、脱塩水で２分間すすいで、酸性アルコール（％）に通常４～５分間浸漬させた。脱塩水ですすいだ後、切片を炭酸リチウムに４～５回浸漬させ、エオシンに４分間入れた。いったん除去して、余分なエオシンは絶対アルコールのスクイズボトルで除去され、切片を水和させ、キシレンに入れ、キシレンベースの封入媒体にマウントした。
【0262】
破骨細胞の分析のための酒石酸抵抗性酸ホスファターゼ（ＴＲＡＰ）染色
アセトン処理した切片は、０．４ｍｇの亜硝酸ナトリウムを含む１００μＬの溶液中の塩基性フクシン１００μｌに、３５ｍＬの酢酸ナトリウム（ｐＨ５．２）に溶解した０．０３５５ｇの酒石酸を加えることによって調製された酸ホスファターゼ（ＡｃＰ）染色液において、トリス－ＨＣＬ緩衝液（ｐＨ９．４）中で、３７℃で６０分間インキュベートされた。その後、この溶液を、２ｍＬのジメチルホルムアミド中に０．０４ｇのＮａｐｔｈｏｌ ＡＳＢＩ ｐｈｏｓｐｈａｔｅ（Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ， Ｍｉｓｓｏｕｒｉ， ＵＳＡ）を含む溶液に加えた。その後、２回の洗浄を行った後、切片をヘマトキシリンで８分間逆染色し、次に脱塩水ですすぎ、酸性アルコールに４回浸漬させ、再度すすぎ、炭酸リチウムに４回浸漬させた後、脱水し、キシレンに入れ、ＤＰＸにマウントした。骨周囲ｍｍあたりの破骨細胞数の定量化は、骨表面（青紫色に染色）上の細胞（ピンク～赤に染色）を識別することで行われ、ＯｓｔｅｏＭｅａｓｕｒｅ 組織形態計測システムで計算された。
アセトン処理した切片は、０．４ｍｇの亜硝酸ナトリウムを含む１００μＬの溶液中の塩基性フクシン１００μｌに、３５ｍＬの酢酸ナトリウム（ｐＨ５．２）に溶解した０．０３５５ｇの酒石酸を加えることによって調製された酸ホスファターゼ（ＡｃＰ）染色液において、トリス－ＨＣＬ緩衝液（ｐＨ９．４）中で、３７℃で６０分間インキュベートされた。その後、この溶液を、２ｍＬのジメチルホルムアミド中に０．０４ｇのＮａｐｔｈｏｌ ＡＳＢＩ ｐｈｏｓｐｈａｔｅ（Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ， Ｍｉｓｓｏｕｒｉ， ＵＳＡ）を含む溶液に加えた。その後、２回の洗浄を行った後、切片をヘマトキシリンで８分間逆染色し、次に脱塩水ですすぎ、酸性アルコールに４回浸漬させ、再度すすぎ、炭酸リチウムに４回浸漬させた後、脱水し、キシレンに入れ、ＤＰＸにマウントした。骨周囲ｍｍあたりの破骨細胞数の定量化は、骨表面（青紫色に染色）上の細胞（ピンク～赤に染色）を識別することで行われ、ＯｓｔｅｏＭｅａｓｕｒｅ 組織形態計測システムで計算された。
【0263】
骨形成の測定のための骨切片の二重蛍光標識
アセトン切片をすぐにキシレンに入れ、ＤＰＸにマウントした。スライドを蛍光顕微鏡（Ｏｌｙｍｐｕｓ ＢＸ５３； Ｏｌｙｍｐｕｓ， Ｔｏｋｙｏ， ＪＰ）で観察した。
アセトン切片をすぐにキシレンに入れ、ＤＰＸにマウントした。スライドを蛍光顕微鏡（Ｏｌｙｍｐｕｓ ＢＸ５３； Ｏｌｙｍｐｕｓ， Ｔｏｋｙｏ， ＪＰ）で観察した。
【0264】
組織形態計測
大腿骨の機械的試験を行わなかった動物は、欠損の組織学的分析と治療を受ける。大腿骨のマイクロＣＴに続いて、大腿骨を創傷部位で開き、内部固定装置を慎重に取り外した。大腿骨を７０％エタノールに入れた。大腿骨をＰＭＭＡ、ポリメチルメタクリレート（メチルメタクリレート中の１０％ポリエチレングリコール［ＰＥＧ］）に１０～１４日間入れた後、１０％Ｐｅｒｋａｄｏｘ １６（ジ［４－ｔｅｒｔ－ブチルシクロヘキシル］ペルオキシジカーボネート）を含むＰＭＭＡに３７℃で２４時間重合させた。切片をＨ＆Ｅで染色し、分析にはＴＲＡＰ（酒石酸抵抗性酸ホスファターゼ）を用いた。
大腿骨の機械的試験を行わなかった動物は、欠損の組織学的分析と治療を受ける。大腿骨のマイクロＣＴに続いて、大腿骨を創傷部位で開き、内部固定装置を慎重に取り外した。大腿骨を７０％エタノールに入れた。大腿骨をＰＭＭＡ、ポリメチルメタクリレート（メチルメタクリレート中の１０％ポリエチレングリコール［ＰＥＧ］）に１０～１４日間入れた後、１０％Ｐｅｒｋａｄｏｘ １６（ジ［４－ｔｅｒｔ－ブチルシクロヘキシル］ペルオキシジカーボネート）を含むＰＭＭＡに３７℃で２４時間重合させた。切片をＨ＆Ｅで染色し、分析にはＴＲＡＰ（酒石酸抵抗性酸ホスファターゼ）を用いた。
【0265】
安楽死
２８±２日目（ｎ＝３０）または５６±３日目（ｎ＝３０）に、エンドポイントとなるＸ線写真および採血の直後に、麻酔下でペントバルビトンナトリウム６０ｍｇ／ｍＬ製剤（Ｌｅｔｈａｂａｒｂ（登録商標））を２００ｍｇ／ｋｇの致死量で頸動脈内に注射して、動物を安楽死させた。呼吸と明白な心拍の停止、角膜反射の消失、粘膜の色の消失により死亡が確認された。
２８±２日目（ｎ＝３０）または５６±３日目（ｎ＝３０）に、エンドポイントとなるＸ線写真および採血の直後に、麻酔下でペントバルビトンナトリウム６０ｍｇ／ｍＬ製剤（Ｌｅｔｈａｂａｒｂ（登録商標））を２００ｍｇ／ｋｇの致死量で頸動脈内に注射して、動物を安楽死させた。呼吸と明白な心拍の停止、角膜反射の消失、粘膜の色の消失により死亡が確認された。
【0266】
剖検
すべての動物は、包括的な剖検を受けた。包括的な剖検とは、体の外面、すべての器官、頭蓋腔、胸腔、腹腔、およびそれらの内容物を検査することと定義される。また、下記以外の組織や臓器に異常が見られた場合は、組織学的検査のために採取された。
すべての動物は、包括的な剖検を受けた。包括的な剖検とは、体の外面、すべての器官、頭蓋腔、胸腔、腹腔、およびそれらの内容物を検査することと定義される。また、下記以外の組織や臓器に異常が見られた場合は、組織学的検査のために採取された。
【0267】
臓器と組織の採取
全臓器、以下の表３に示す課題の切片を自由に解剖し、１０％中性緩衝ホルマリンで固定した。これを各群から１２匹の動物（各時点で各群から６匹）に対して行った。動物は、各エンドポイントで各群から少なくとも１匹が選択されるように選択された（手術をずらすようにずらした）。
全臓器、以下の表３に示す課題の切片を自由に解剖し、１０％中性緩衝ホルマリンで固定した。これを各群から１２匹の動物（各時点で各群から６匹）に対して行った。動物は、各エンドポイントで各群から少なくとも１匹が選択されるように選択された（手術をずらすようにずらした）。
【0268】
【表5】
【0269】
処置した脚の採取と保存
死亡が確認された直後に、処置した脚を取り出し、１０％中性緩衝ホルマリンに入れるか（ｎ＝５匹の動物／群／時点）、生理食塩水を染み込ませたガーゼに包んで－２０℃で少なくとも４８時間保存した（ｎ＝１０匹の動物／群／時点）。
死亡が確認された直後に、処置した脚を取り出し、１０％中性緩衝ホルマリンに入れるか（ｎ＝５匹の動物／群／時点）、生理食塩水を染み込ませたガーゼに包んで－２０℃で少なくとも４８時間保存した（ｎ＝１０匹の動物／群／時点）。
【0270】
マイクロＣＴ
すべての脚に、新たに石灰化した骨体積を定量化するために、欠損のマイクロＣＴ測定（Ｂｒｕｋｅｒ Ｓｋｙｓｃａｎ １０７６、ブリュッセル、ベルギー）を行った。これは、各エンドポイントの時間にすべての動物に対して行われた。骨は、試験の前に３－５日間、ホルマリン固定された（１０５中性緩衝ホルマリン）か、または－２０℃で凍結された。プレートを装置の長手方向の軸に合わせた。スキャンパラメータと強度が記録され、ソース電圧７０ｋＶ、強度１１４μＡの付近であった。エンドポイントのマイクロＣＴは、表４に記載されている評価システムを用いて、Ｃｈｈａｂｒａら（２００５）に記載されているように、手動で主観的にスコア化された。
すべての脚に、新たに石灰化した骨体積を定量化するために、欠損のマイクロＣＴ測定（Ｂｒｕｋｅｒ Ｓｋｙｓｃａｎ １０７６、ブリュッセル、ベルギー）を行った。これは、各エンドポイントの時間にすべての動物に対して行われた。骨は、試験の前に３－５日間、ホルマリン固定された（１０５中性緩衝ホルマリン）か、または－２０℃で凍結された。プレートを装置の長手方向の軸に合わせた。スキャンパラメータと強度が記録され、ソース電圧７０ｋＶ、強度１１４μＡの付近であった。エンドポイントのマイクロＣＴは、表４に記載されている評価システムを用いて、Ｃｈｈａｂｒａら（２００５）に記載されているように、手動で主観的にスコア化された。
【0271】
【表6】
【0272】
試験設計
試験は、表５に概要を示したように行われた。２０匹の動物／１群で３つの群があった。すべての動物は、右大腿骨の中央骨幹部に臨界サイズの欠損（６ｍｍ）を形成する手術を受け（ＲａｔＦｉｘ ＲＩＳｙｓｔｅｍ）、その欠損に試験アイテム、参照アイテム、またはビヒクルを挿入した。動物は少なくとも１日１回モニタリングされ、少なくとも週２回体重を測定した。術後すぐと、術後２、４、６、および８週目にＸ線写真による評価を行った。各群（ｎ＝３０匹）から１０匹は、術後４週目にエンドポイントデータ（マイクロＣＴ、機械的試験、組織形態計測、臨床病理）を収集する予定となっており、残りの動物（ｎ＝３０匹）は、術後８週目にエンドポイントデータの収集が予定されていた。このうち、各エンドポイントの各群から６匹（手術日数の大半の各群から代表者が出るように選択された）で、組織学的診断のために組織や臓器を採取した。
試験は、表５に概要を示したように行われた。２０匹の動物／１群で３つの群があった。すべての動物は、右大腿骨の中央骨幹部に臨界サイズの欠損（６ｍｍ）を形成する手術を受け（ＲａｔＦｉｘ ＲＩＳｙｓｔｅｍ）、その欠損に試験アイテム、参照アイテム、またはビヒクルを挿入した。動物は少なくとも１日１回モニタリングされ、少なくとも週２回体重を測定した。術後すぐと、術後２、４、６、および８週目にＸ線写真による評価を行った。各群（ｎ＝３０匹）から１０匹は、術後４週目にエンドポイントデータ（マイクロＣＴ、機械的試験、組織形態計測、臨床病理）を収集する予定となっており、残りの動物（ｎ＝３０匹）は、術後８週目にエンドポイントデータの収集が予定されていた。このうち、各エンドポイントの各群から６匹（手術日数の大半の各群から代表者が出るように選択された）で、組織学的診断のために組織や臓器を採取した。
【0273】
【表7】
【0274】
群Ａの動物は、ｔＢＭＰ－２＋β－ＴＣＰを受けた（０．６１５－０．６２０ｍｇのｔＢＭＰ－２をβ－ＴＣＰパテに入れて欠損を埋める）；群Ｂの動物は、ｒｈＢＭＰ－２＋ＡＣＳのＩｎＦＵＳＥ（商標） Ｂｏｎｅ Ｇｒａｆｔを受けた（ＡＣＳ上に２μｇのｒｈＢＭＰ－２を置いて欠損を埋める）；群Ｃの動物は、欠損を埋めるためにβ－ＴＣＰを受けた。試験アイテムと対照アイテムはすべて手術当日に混合した（ｔＢＭＰをコーティングしたβ－ＴＣＰをパテに、ｒｈＢＭＰをＡＣＳに）。処置製品の投与後、傷を皮下と皮内のビクリル縫合糸で２つの筋層にて閉じた。ラットによる咀嚼を防ぐために、傷は皮内縫合で外側に閉じた。傷を多量のクロルヘキシジン溶液で洗浄した。動物が縫合面を気にするのを防ぐため、少量のティーツリーオイルを実際の傷の周辺に塗布した。
【0275】
投与経路
ヒトへの投与の予想される経路は、骨欠損への外科的移植によるものである。したがって、この試験ではそのルートを使用した。外科的に骨欠損を形成し、その領域を生理食塩水で洗浄した後、試験アイテムまたは対照アイテムをすぐに欠損に置いた。
ヒトへの投与の予想される経路は、骨欠損への外科的移植によるものである。したがって、この試験ではそのルートを使用した。外科的に骨欠損を形成し、その領域を生理食塩水で洗浄した後、試験アイテムまたは対照アイテムをすぐに欠損に置いた。
【0276】
試験アイテム（ｔＢＭＰ－２＋β－ＴＣＰパテ）の調製
各ラットについて、１９５μＬのｔＢＭＰ－２（ストック３．５３ｍｇ／ｍＬ）を、４７ｍｇのβ－ＴＣＰ顆粒のあらかじめ秤量したアリコートに加え、２－３時間穏やかに混合した。すべての液体を除去し、分析のために保持した。ペレットを１ｍＬの滅菌したリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ ｐＨ７．４）で洗浄し、穏やかに混合することで、余分な未結合タンパク質を洗い流した。ピペットで可能な限り液体を除去し、滅菌済みのあらかじめ秤量されたパテを、タンパク質でコーティングしたβ－ＴＣＰに加えた。β－ＴＣＰとパテを１：１で混合した。ｔＢＭＰ－２＋β－ＴＣＰパテ製剤全体を、外科的に形成された欠損に置いた。約９０％の結合を仮定すると、欠損のラットに投与されたｔＢＭＰの最終投与量は６１５－６２０μｇであった。すべての工程で無菌状態が維持された。ｔＢＭＰ－２へのβ－ＴＣＰの結合は、手術の４８時間前までに行われた。手術の前日にβ－ＴＣＰを結合／洗浄した場合は、４℃で保存した。β－ＴＣＰとパテは、時間が経つと脱水して成形性が低下するため、移植の１時間以上前には混合されなかった。
各ラットについて、１９５μＬのｔＢＭＰ－２（ストック３．５３ｍｇ／ｍＬ）を、４７ｍｇのβ－ＴＣＰ顆粒のあらかじめ秤量したアリコートに加え、２－３時間穏やかに混合した。すべての液体を除去し、分析のために保持した。ペレットを１ｍＬの滅菌したリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ ｐＨ７．４）で洗浄し、穏やかに混合することで、余分な未結合タンパク質を洗い流した。ピペットで可能な限り液体を除去し、滅菌済みのあらかじめ秤量されたパテを、タンパク質でコーティングしたβ－ＴＣＰに加えた。β－ＴＣＰとパテを１：１で混合した。ｔＢＭＰ－２＋β－ＴＣＰパテ製剤全体を、外科的に形成された欠損に置いた。約９０％の結合を仮定すると、欠損のラットに投与されたｔＢＭＰの最終投与量は６１５－６２０μｇであった。すべての工程で無菌状態が維持された。ｔＢＭＰ－２へのβ－ＴＣＰの結合は、手術の４８時間前までに行われた。手術の前日にβ－ＴＣＰを結合／洗浄した場合は、４℃で保存した。β－ＴＣＰとパテは、時間が経つと脱水して成形性が低下するため、移植の１時間以上前には混合されなかった。
【0277】
参照アイテム
組換えヒト骨形成タンパク質＋吸収性コラーゲンスポンジ（ＩｎＦＵＳＥＴＭ Ｂｏｎｅ Ｇｒａｆｔ； ｓｉｚｅ ＸＸ ｓｍａｌｌ； Ｍｅｄｔｒｏｎｉｃ Ｓｏｆａｍｏｒ Ｄａｎｅｋ， Ｉｎｃ）を、以下のように修正した上で、添付文書に従って使用した。ＢＭＰ－２バイアルの内容物を提供された滅菌水で再構成することで、１．５ｍｇ／ｍＬのｒｈＢＭＰ－２を得た。この濃度はヒトでの使用を意図したものである。この濃度をラットで一般的に使用される範囲にするために、ＰＢＳで６０分の１に希釈した（２５μｇ／ｍＬ）。欠損の体積を約７５．５ｍｍ３と想定し、ＡＣＳを６ｍｍ×４ｍｍのブロック状に切り取って欠損に挿入した。欠損に挿入する少なくとも１５分前に、希釈したｒｈＢＭＰ溶液（８０μＬ）をＡＣＳに滴下して加えた。これにより、欠損に２μｇのｔＢＭＰ－２が入った。無菌性は維持された。
組換えヒト骨形成タンパク質＋吸収性コラーゲンスポンジ（ＩｎＦＵＳＥＴＭ Ｂｏｎｅ Ｇｒａｆｔ； ｓｉｚｅ ＸＸ ｓｍａｌｌ； Ｍｅｄｔｒｏｎｉｃ Ｓｏｆａｍｏｒ Ｄａｎｅｋ， Ｉｎｃ）を、以下のように修正した上で、添付文書に従って使用した。ＢＭＰ－２バイアルの内容物を提供された滅菌水で再構成することで、１．５ｍｇ／ｍＬのｒｈＢＭＰ－２を得た。この濃度はヒトでの使用を意図したものである。この濃度をラットで一般的に使用される範囲にするために、ＰＢＳで６０分の１に希釈した（２５μｇ／ｍＬ）。欠損の体積を約７５．５ｍｍ３と想定し、ＡＣＳを６ｍｍ×４ｍｍのブロック状に切り取って欠損に挿入した。欠損に挿入する少なくとも１５分前に、希釈したｒｈＢＭＰ溶液（８０μＬ）をＡＣＳに滴下して加えた。これにより、欠損に２μｇのｔＢＭＰ－２が入った。無菌性は維持された。
【0278】
β－ＴＣＰパテ
β－ＴＣＰ顆粒（４６－４８ｍｇアリコート）、カルボキシメチルセルロースパテ（４８－５０ｍｇアリコート）。無菌条件下において、β－ＴＣＰ顆粒を１ｍＬの無菌ＰＢＳで洗浄し、穏やかに混合した。ピペットを使ってできるだけ液体を取り除いた。あらかじめ秤量した滅菌カルボキシメチルセルロース（β－ＴＣＰパテ製剤よりも約２ｍｇ多い）を欠損に挿入した。
β－ＴＣＰ顆粒（４６－４８ｍｇアリコート）、カルボキシメチルセルロースパテ（４８－５０ｍｇアリコート）。無菌条件下において、β－ＴＣＰ顆粒を１ｍＬの無菌ＰＢＳで洗浄し、穏やかに混合した。ピペットを使ってできるだけ液体を取り除いた。あらかじめ秤量した滅菌カルボキシメチルセルロース（β－ＴＣＰパテ製剤よりも約２ｍｇ多い）を欠損に挿入した。
【0279】
投与製剤
ｒｈＢＭＰ－２＋吸収性コラーゲンスポンジとｔＢＭＰ－２＋β－ＴＣＰパテを上記のように準備した。各ラットが受けたＢＭＰ－２製剤の最終投与量は、参照アイテムでｒｈＢＭＰ－２が２μｇ、試験アイテムでｔＢＭＰが約６１５－６２０μｇであった。
ｒｈＢＭＰ－２＋吸収性コラーゲンスポンジとｔＢＭＰ－２＋β－ＴＣＰパテを上記のように準備した。各ラットが受けたＢＭＰ－２製剤の最終投与量は、参照アイテムでｒｈＢＭＰ－２が２μｇ、試験アイテムでｔＢＭＰが約６１５－６２０μｇであった。
【0280】
動物の割り当てと体重
到着時、最初の動物には１～６３の番号が付けられ、そのうち６０匹が試験に割り当てられた。動物は到着時に即興的に餌を与えられたが、３回目の体重測定で体重増加が早すぎることが判明したため、３５～３０ｇに減らした。最初の手術を１週間遅らせ、動物の体重が増え続けたため、最も体重の重い１６匹の動物を試験から外し、代わりの動物を用意するという決断を下した。代替動物には番号が付けられた。
到着時、最初の動物には１～６３の番号が付けられ、そのうち６０匹が試験に割り当てられた。動物は到着時に即興的に餌を与えられたが、３回目の体重測定で体重増加が早すぎることが判明したため、３５～３０ｇに減らした。最初の手術を１週間遅らせ、動物の体重が増え続けたため、最も体重の重い１６匹の動物を試験から外し、代わりの動物を用意するという決断を下した。代替動物には番号が付けられた。
【0281】
すべての動物で到着時に体重を測定し、体重順に３つの群のいずれかに割り当てた。すべての群への割り当てとエンドポイントの時間は、投与される治療法やエンドポイント（術後４週間または８週間）までの時間に関して、外科的介入前の体重にどの群にも有意差がないことを確認するために行われた。最初の動物群と代替群のいずれにおいても、または、試験期間中のいずれの時点においても、試験に割り当てられた時点での体重には有意な差がなかった（図１Ａ、図１Ｂ、および図１Ｃ）。
【0282】
実施例２．３つの実験用ラット骨折群（Ａ、Ｂ、およびＣ）における骨折後４週目と８週目の治癒のＸ線写真分析、機械的分析、組織形態分析、および組織学的解析
３つの実験ラット群（Ａ、Ｂ、およびＣ）の骨折のカルス領域内の石灰化した骨材料の程度を評価するために、カルス形成のＸ線撮影によるスコア化、カルス強度の機械的試験、高解像度マイクロコンピュータ断層撮影（マイクロＣＴ）、および骨形成と骨吸収の定量的組織学的分析を行った。
３つの実験ラット群（Ａ、Ｂ、およびＣ）の骨折のカルス領域内の石灰化した骨材料の程度を評価するために、カルス形成のＸ線撮影によるスコア化、カルス強度の機械的試験、高解像度マイクロコンピュータ断層撮影（マイクロＣＴ）、および骨形成と骨吸収の定量的組織学的分析を行った。
【0283】
Ｘ線写真の評価
Ｆａｘｉｔｒｏｎ Ｘ線を用いて、固定された露出環境下でサジタルＸ線画像を作成した。カルス形成治癒に特化したＸ線写真のスコア化は、Ｃｈｈａｂｒａ ｅｔ ａｌ．（２００５） Ｊ Ｏｒｔｈｏｐ Ｔｒａｕｍａ １９（９）： ６２９－６３４， ａｎｄ ｍｏｄｉｆｉｅｄ ｆｒｏｍ Ｍａｒｉｎｏ ｅｔ ａｌ．（１９７９） Ｃｌｉｎ Ｏｒｔｈｏｐ Ｒｅｌａｔ Ｒｅｓ（１４５）： ２３９－２４４ ａｎｄ Ｍａｋｌｅｙ ｅｔ ａｌ．（１９６７） Ｊ Ｂｏｎｅ Ｊｏｉｎｔ Ｓｕｒｇ Ａｍ ４９（５）： ９０３－９１４（表４）に基づく。スコア化は、非識別化された無作為のＸ線写真を用いて１回のセッションで行われた。骨折部位の皮質の後面と前面の両方を採点した。各標本の平均スコアを記録した。
Ｆａｘｉｔｒｏｎ Ｘ線を用いて、固定された露出環境下でサジタルＸ線画像を作成した。カルス形成治癒に特化したＸ線写真のスコア化は、Ｃｈｈａｂｒａ ｅｔ ａｌ．（２００５） Ｊ Ｏｒｔｈｏｐ Ｔｒａｕｍａ １９（９）： ６２９－６３４， ａｎｄ ｍｏｄｉｆｉｅｄ ｆｒｏｍ Ｍａｒｉｎｏ ｅｔ ａｌ．（１９７９） Ｃｌｉｎ Ｏｒｔｈｏｐ Ｒｅｌａｔ Ｒｅｓ（１４５）： ２３９－２４４ ａｎｄ Ｍａｋｌｅｙ ｅｔ ａｌ．（１９６７） Ｊ Ｂｏｎｅ Ｊｏｉｎｔ Ｓｕｒｇ Ａｍ ４９（５）： ９０３－９１４（表４）に基づく。スコア化は、非識別化された無作為のＸ線写真を用いて１回のセッションで行われた。骨折部位の皮質の後面と前面の両方を採点した。各標本の平均スコアを記録した。
【0284】
ベースラインＸ線写真は、すべての動物について、手術後できるだけ早く、まだ麻酔をかけた状態で、術後２週間、４週間（半数の動物はのエンドポイント）、６週間、および８週間（残りの動物のエンドポイント）に撮影した。これらのＸ線写真は、側頭部と頭尾部で撮影された。図２は、術後０週、２週、４週、６週、および８週における全群の動物の代表的なＸ線写真を示す。欠損は、ｒｈＢＭＰ＋ＡＣＳを投与された群Ｂの動物でのみ見られた。群ＡとＣの動物のパテ（タンパク質を含む、または含まない）は、欠損の境界の範囲外にあるように見える（内側から見るとより明らかである）。これは、外科医が、パテは欠損内に完全に収まっているように見え、試験アイテムまたは対照アイテムの挿入時に筋肉組織に触れることは完全に避けられたと報告した場合でも、すべての動物においてそうであった。
【0285】
エクスビボのＸ線写真は、インビボのＸ線写真と同様に、群ＡとＣでは、群Ｂの画像のように、パテおよび／または骨の成長が欠損に限定されていないことを示した（図２）。
【0286】
術後４週間の時点で、群Ａでは、骨膜カルスのブリッジング（ｂｒｉｄｇｉｎｇ）が日常的に見られ、断片間のブリッジングを伴う成熟したカルスが頻繁に見られた（図３Ａ）。これは、カルス組織のみしかなく、カルススコアがほとんどないかまったくない群ＢとＣとは明らかに対照的である。術後８週目には、成熟したカルスのスコア化にＸ線写真上の有意な変化は見られなかったが、群Ａは、群ＢとＣと比較して治癒段階が進んだままであり、両群とも、その間の４週間でスコアがわずかに改善しただけであった（図３Ｂ）。注目すべきは、群Ａでは、大きな骨状のカルス塊が無傷であるが骨折部位から遠い場所で頻繁に観察されたことであり、この群の処置が骨折部位に限定されていないことを示唆している。術後４週間と８週間の各群の代表的な画像を図３Ａと３Ｂに示す。変化したカルス形成の概略図を図４に示した。
【0287】
マイクロコンピュータ断層撮影
カルスと骨塩の総体積を定量化するために、各標本を高解像度マイクロＣＴ（Ｓｋｙｓｃａｎ， Ｍｏｄｅｌ １１７４， Ｂｒｕｋｅｒ ｍｉｃｒｏｃＴ）でスキャンした。標本を、ＰＢＳを染み込ませたガーゼで包み、スキャン前に加湿チューブ内に固定した。すべてのスキャンは、６．４μｍのボクセル解像度、およびＸ線管電圧５０ｋＶと８００μＡで行われた。画像は０．８度間隔で１８０度にわたって得られ、各工程で撮影した２枚の画像からフレームを平均化した。その後、各スキャンについて、画像をＺスタックの画像に再構成し、大腿骨の横断面を表現した（Ｎ－Ｒｅｃｏｎソフトウェア、Ｂｒｕｋｅｒ ｍｉｃｒｏｃＴ）。すべての再構成には、修正Ｆｅｌｄｋａｍｐコーンビームアルゴリズムを使用し、平滑化設定を１、リングアーチファクト低減レベルを１２、ビーム硬化レベルを２０％、アライメント後のバルー（ｂａｌｕｅ）を±１．０以下に設定した。カルス領域の再構成では、チタン製スクリューの干渉信号をその後の解析から取り除くために、ラット固定プレートを固定した隣接するスクリューを除外した。Ｄａｔａｖｉｅｗｅｒ ｖ．１．５．１（Ｂｒｕｋｅｒ， ＢＥＬ）を用いて、データセットの均一な再配置を行った。その後、ＣＴａｎソフトウェア（Ｂｒｕｋｅｒ ｍｉｃｒｏｃＴ）を用いて、各標本の再構成されたＺスタック画像を分析した。骨折領域の骨体積の分析は、手動で画定された３つの関心体積（ＶＯＩ）で行われた。３Ｄ解析の前に、標本固有のヒドロキシアパタイト標準対照を用いて、適応型閾値技術を使用して、関心領域のすべての体積を２値化した。３Ｄ解析を行い、各関心領域の総体積と骨体積分率を算出した。
カルスと骨塩の総体積を定量化するために、各標本を高解像度マイクロＣＴ（Ｓｋｙｓｃａｎ， Ｍｏｄｅｌ １１７４， Ｂｒｕｋｅｒ ｍｉｃｒｏｃＴ）でスキャンした。標本を、ＰＢＳを染み込ませたガーゼで包み、スキャン前に加湿チューブ内に固定した。すべてのスキャンは、６．４μｍのボクセル解像度、およびＸ線管電圧５０ｋＶと８００μＡで行われた。画像は０．８度間隔で１８０度にわたって得られ、各工程で撮影した２枚の画像からフレームを平均化した。その後、各スキャンについて、画像をＺスタックの画像に再構成し、大腿骨の横断面を表現した（Ｎ－Ｒｅｃｏｎソフトウェア、Ｂｒｕｋｅｒ ｍｉｃｒｏｃＴ）。すべての再構成には、修正Ｆｅｌｄｋａｍｐコーンビームアルゴリズムを使用し、平滑化設定を１、リングアーチファクト低減レベルを１２、ビーム硬化レベルを２０％、アライメント後のバルー（ｂａｌｕｅ）を±１．０以下に設定した。カルス領域の再構成では、チタン製スクリューの干渉信号をその後の解析から取り除くために、ラット固定プレートを固定した隣接するスクリューを除外した。Ｄａｔａｖｉｅｗｅｒ ｖ．１．５．１（Ｂｒｕｋｅｒ， ＢＥＬ）を用いて、データセットの均一な再配置を行った。その後、ＣＴａｎソフトウェア（Ｂｒｕｋｅｒ ｍｉｃｒｏｃＴ）を用いて、各標本の再構成されたＺスタック画像を分析した。骨折領域の骨体積の分析は、手動で画定された３つの関心体積（ＶＯＩ）で行われた。３Ｄ解析の前に、標本固有のヒドロキシアパタイト標準対照を用いて、適応型閾値技術を使用して、関心領域のすべての体積を２値化した。３Ｄ解析を行い、各関心領域の総体積と骨体積分率を算出した。
【0288】
剖検の際には、処置を施したすべての脚を取り出し、１０％中性緩衝ホルマリンに入れて室温で保存したか、または、ガーゼに染み込ませた生理食塩水に浸して－２０℃で凍結させ、マイクロＣＴ画像化と機械的強度試験にかけた。すべての脚をＸ線撮影し（Ｆａｘｉｔｒｏｎ Ｘ－ｒａｙ Ｉｍａｇｅｒ）、その画像を上記の表３のように評価した。図４は、骨膜カルスのブリッジングのグラフ表示である。群Ｂの試料では、中程度のカルスが観察されたが、群Ｃの試料では、カルスはほとんどまたはまったく見られなかった。
【0289】
骨折領域の骨体積についてのマイクロＣＴ画像の分析により、合計のカルス体積および骨塩体積は、群Ａ（ｔＢＭＰ＋β－ＴＣＰパテ処理）の動物の方が、β－ＴＣＰパテ（群Ｃ）またはｒｈＢＭＰ＋ＡＣＳで処置された動物のいずれよりも有意に高いことが示された（いずれの場合もｐ＜０．０１）。カルス体積と骨塩体積のいずれについても、群Ｂと群Ｃの動物の間に有意な差はなかった。これらは図５Ａと図５Ｂに示されている。領域を、内挿されたシャフト領域に限定すると、Ａ群とＢ群の両方において、組織体積に対する骨塩体積の割合（ＢＶ／ＴＶ）は、Ｃ群よりも約２倍大きかった（Ｐ＜０．０５）。群ＡのＢＶ／ＴＶは、群Ｂと比較して１５％増加する傾向が見られた（Ｐ＝０．０５９）（図６Ａ）。領域を、内挿された皮質骨領域のみに限定すると、Ａ群ではＢ群に比べて皮質の骨塩体積がＢＶ／ＴＶ換算で４倍に増加したが（Ｐ＜０．０５）、Ｃ群に比べて有意には増加しなかった（図６Ｂ）。
【0290】
術後８週目には、群Ａでは群ＢとＣと比較して、ＴＣＢが顕著に増加した（図７Ａと図７Ｂ）。しかしながら、群Ｂと比較すると、群ＡのＢＭＶは大幅に増加していない。これらのデータから、群Ａではより大きな骨カルスが存在するものの、骨塩の密度は群Ｂに、より匹敵することが示唆された。
【0291】
処置された大腿骨の機械的強度試験
三点曲げ法（５９４０およびＢｌｕｅＨｉｌｌ ３ソフトウェア、ｖ３．２５、Ｉｎｓｔｒｏｎ、ＭＡ、ＵＳＡ）を使用して、大腿骨カルスの機械的強度試験を実施した。試験の準備ができるまで、各標本を－８０℃のＰＢＳに浸したガーゼにおいて保管した。試験前に、標本を、組織の完全性を維持するために３日かけて４℃に徐々に解凍した。試験日に、試料を、加湿されたチャンバー内でマイクロＣＴによってスキャンし、機械的試験のために標本を室温に到達させる前に、低温で維持した。各標本について、冷却したリン酸緩衝食塩水で潤滑にした低速のロータリーダイヤモンドチップソーを使用して、試験する直前にラット固定プレートを切断した。ラット固定プレートの中点を切断して、骨折安定化におけるプレートの支持を取り除いた。この切断は、周囲のカルスへの妨害が最小になるように行った。上記プレートを切断した後、上部アンビルがラット固定プレートの切断点の真上に位置するように、上記プレートを１０ｍｍのスパンで下部アンビルに接触させて、各骨を３点ジグにロードした。上部アンビルの下方への運動は、カルスの耐性、したがって、カルスの強度を試験する。試験の間に骨が変形すると、上記プレートは切断された中点で分離し、極限破壊荷重（ＵＬＦ）の尺度に対する上記プレートの寄与を最小限にする。毎秒０．０１ｍｍの速度で、加える力を徐々に増加させることによりＴ圧縮試験を行った。力－変位曲線によって決定されるカルスの破損の直前のピーク力によって、ＵＬＦを決定した。
三点曲げ法（５９４０およびＢｌｕｅＨｉｌｌ ３ソフトウェア、ｖ３．２５、Ｉｎｓｔｒｏｎ、ＭＡ、ＵＳＡ）を使用して、大腿骨カルスの機械的強度試験を実施した。試験の準備ができるまで、各標本を－８０℃のＰＢＳに浸したガーゼにおいて保管した。試験前に、標本を、組織の完全性を維持するために３日かけて４℃に徐々に解凍した。試験日に、試料を、加湿されたチャンバー内でマイクロＣＴによってスキャンし、機械的試験のために標本を室温に到達させる前に、低温で維持した。各標本について、冷却したリン酸緩衝食塩水で潤滑にした低速のロータリーダイヤモンドチップソーを使用して、試験する直前にラット固定プレートを切断した。ラット固定プレートの中点を切断して、骨折安定化におけるプレートの支持を取り除いた。この切断は、周囲のカルスへの妨害が最小になるように行った。上記プレートを切断した後、上部アンビルがラット固定プレートの切断点の真上に位置するように、上記プレートを１０ｍｍのスパンで下部アンビルに接触させて、各骨を３点ジグにロードした。上部アンビルの下方への運動は、カルスの耐性、したがって、カルスの強度を試験する。試験の間に骨が変形すると、上記プレートは切断された中点で分離し、極限破壊荷重（ＵＬＦ）の尺度に対する上記プレートの寄与を最小限にする。毎秒０．０１ｍｍの速度で、加える力を徐々に増加させることによりＴ圧縮試験を行った。力－変位曲線によって決定されるカルスの破損の直前のピーク力によって、ＵＬＦを決定した。
【0292】
各骨折標本における大腿骨の強度の機械的試験では、カルスを妨害することなくラット固定プレートの寄与を取り除くことが必要とされた。典型的に、これはラット固定プレートを完全に取り除くことを含むだろう。しかし、多数の試料において、特に群Ａでは、カルスの範囲が上記プレートを包み込んでおり、除去は非実用的であった。したがって、妥協案としては、上記プレートがもはや大腿骨の支持に寄与しないように、上記プレートを正確に中点で切断することであった。その切断は、カルスに最小限の損傷しか与えないように行った。上部アンビルの下方への動きは、カルスの耐性、したがって、カルスの強度を試験する。群Ｂおよび群Ｃと比較すると、群Ａは、術後４週目および８週目でＵＬＦの著しい増加を示した（図８）。術後８週目に、群Ａは、同時点の群Ｂと比較して、ＵＬＦの２．５倍の増加を示した（Ｐ＜０．００１）。群Ｃおよび両方の時点と比較して、群ＢはＵＬＦの増加を示した。術後８週目に、群Ｂでは、術後４週目と比較して、ＵＬＦの増加の傾向が観察された（Ｐ＝０．０５９）。
【0293】
処置された大腿骨の組織形態計測
１２．５ｍｇ／ｋｇの１０ｍｇ／ｍＬ溶液を不注意に投与したラット＃６、８、９、１０、１８、２０、２３、３０、および５０を除いて、エンドポイントの１０日前に、すべてのラットにｃａｌｃｅｉｎ ｇｒｅｅｎ（２５ｍｇ／ｋｇの１０ｍｇ／ｍＬ）を投与した。エンドポイントの３日前に、すべてのラットに１００ｍｇ／ｋｇのキシレノールオレンジ（１００ｍｇ／ｍＬの溶液）を投与した。すべての投与は腹腔内に行われた。
１２．５ｍｇ／ｋｇの１０ｍｇ／ｍＬ溶液を不注意に投与したラット＃６、８、９、１０、１８、２０、２３、３０、および５０を除いて、エンドポイントの１０日前に、すべてのラットにｃａｌｃｅｉｎ ｇｒｅｅｎ（２５ｍｇ／ｋｇの１０ｍｇ／ｍＬ）を投与した。エンドポイントの３日前に、すべてのラットに１００ｍｇ／ｋｇのキシレノールオレンジ（１００ｍｇ／ｍＬの溶液）を投与した。すべての投与は腹腔内に行われた。
【0294】
術後４週目に、群Ａは、成熟した海綿骨に類似する石灰化の広範囲な証拠を示す（図９のＡ）。骨の重要なリモデリングは、破骨細胞の存在（図９のＢ、白色矢印）、および成熟した石灰化した骨を示す、群Ａ標本における骨細胞の存在（図９のＢ、黄色矢印）によって観察された。骨芽細胞活性は、二重蛍光色素標識されたミネラル増大の形態で観察された。骨芽細胞の骨形成は、互いに関連する、緑色および赤色に色付けされた「ライン」としてしばしば観察された（図９のＢ、青色矢印）。これは、群Ｂで共通して観察される、初期のカルス形成において生じる網状骨の特別な石灰化ではなく、ラメラ（成熟した）骨の形成を表していた。さらに、赤血球および脂肪細胞の存在は血管形成が生じたことを示し、群Ａの標本のカルスのほとんどの領域への細胞の良好な浸潤を示唆した。
【0295】
群Ｂでは、骨塩が観察された一方で、カルス領域内で石灰化されなかった線維組織および軟骨組織の広範囲な領域が存在した（図９のＡ）。新しい骨塩が生じる場所で、骨形成を示す二重標識が観察された。しかし、これらの二重標識は頻繁に無秩序であり、かつ、この時点で網状骨形成（つまり、初期の骨カルス形成）が形成され続けていたことを示唆する単一の標識としてしばしば生じる（図９のＢ）。定量化されなかったが、破骨細胞は、カルスの非石灰化部分と石灰化部分との間の領域に主に存在するように見られ、このことは、群Ａのラットで観察されたものと比べて、カルス発達の初期段階を示唆していた。
【0296】
群Ｃでは、石灰化、骨形成、または骨リモデリングの証拠はなかった。実際、軟骨形成の証拠はなかった。異物の石灰化された骨片を有する線維状の物質が骨折部位内に存在していた。異物の表面上に破骨細胞が存在するいくつかの場合があり、この異物が再吸収される可能性があることを示唆した（図９のＢ）。
【0297】
術後８週目に、群間で同じ活性パターンが続いた（図１０のＡおよび図１０のＢ）。しかし、注目すべきことに、群Ａでは、マイクロＣＴ分析と一致して、すべてのセクションにわたって成熟した骨のより大きな分布があるように見えた。さらに、ある程度のミネラルの海綿内または皮質内の標識化により、後期の骨治癒と一致する骨のさらなる成熟化が示唆された（図１０のＢ、オレンジ色矢印）。さらに注目すべきことに、群Ｂの標本は、カルス形成およびリモデリングのすべての段階を示すように見えた。すなわち、骨膜のブリッジング（ｐｅｒｉｏｓｔｅａｌ ｂｒｉｄｇｉｎｇ）の時々の欠如、軟骨、網状骨、ラメラ骨の存在、およびリモデリングの証拠の証拠があった。群Ｃでは、治癒の持続的な欠如により、この群が、治癒剤のスキャフォールドがない臨界サイズの欠損モデルに最も匹敵する処置を含むことが示唆された。
【0298】
まとめると、右の大腿骨における臨界サイズの欠損を外科的に作成した後、３つの検査アイテムの１つによる６１匹のラットの処置に成功した。術後回復は、大多数のラットにおいて注意を引くものではなかった。検査アイテムをすべて欠損内に配置したが、Ｘ線では、β－ＴＣＰパテを含む化合物が、欠損領域から周囲の組織へと広がっているのがわかった。コラーゲンスポンジがＸ線では見えなかったため、上記スポンジが欠損領域から移動したかどうかを判断することは不可能であった。
【0299】
ほとんどのラットが外手術科から良好に回復し、ほとんどの場合、外科手術の２４時間以内にいつものように動いていた。多くのラットは、プレートの推奨体重よりも重かったが、大腿骨がそれほど大きくなかったため、内部固定装置システムのねじは骨全体を貫通しておらず、したがって、新しい骨がその部位で形成される間、安定性が損なわれることはなかったはずである。２匹のラットが、２週目の放射線写真で骨がずれている証拠を有していたが、これらのラットは他のラットより重くはなかった。１匹のラットはｒｈＢＭＰ＋ＡＣＳ群に、もう一匹のラットはβ－ＴＣＰパテ群に属していた。他のラット（群Ｃ）は、手術後６週目の時点で、ねじが故障し、骨がずれていた。これが生じた明白な理由はなかった。
【0300】
臓器および組織の任意の臨床病理学的パラメータまたは組織学的分析において、いずれの群間にも差はなかった。
【0301】
処置された大腿骨のＸ線写真検査および組織学的検査により、群Ａのラット（ｔＢＭＰ－２＋β－ＴＣＰパテ）が、他の２つの群と比較して、欠損位において成熟した骨の形成の最も多くの証拠を有していたことが示された。このことは、骨膜カルスのブリッジング、石灰化の増加、骨細胞の存在、骨のアクティブなリモデリング（破骨細胞の存在によって示される）、および血管形成の証拠（赤血球ならび脂肪細胞の存在によって示される）によって示された。カルスの石灰化のいくつかの証拠が群Ｂ（ｒｈＢＭＰ＋ＡＣＳ）の試料中に存在するが、群Ａと比べて発達していないようであった。群Ｃ（β－ＴＣＰパテ）は石灰化の証拠を示さず、これにより、スキャフォールドのみを有することでは、臨界サイズの欠損への適用から８週間以内に新しい骨成長を引き起こすことができなかったことが示唆された。
【0302】
極限破壊荷重によって証拠づけられるように、群Ａのラットはさらに、群Ｂまたは群Ｃのラットよりも著しく強い骨を有していた。このことは、処置後４週目および８週目の両方で明白であった。
【0303】
治癒のプロセスにおけるカルス形成の差が３つの群すべての間で異なっており、各群の骨折の処置において明白な差があったことを明らかに示していた。
【0304】
群Ｃでは、４週目ならびに８週目の両方での骨膜のブリッジングおよび最小の骨カルスの明白な欠如は、骨折内の細胞活動の欠如に関連していた。これらの観察は、いずれの時点でも機械的完全性のほぼ完全な欠如と一致していた。
【0305】
群Ｂでは、石灰化されたカルスは、術後４週目および８週目の両方で、群Ｃのレベルよりも広範囲であった。このことは、Ｘ線写真分析および組織形態計測的分析で明らかであった。さらに、術後８週目に、骨膜のブリッジングが群Ｂのいくつかの標本のみで観察されたが、骨形成および細胞活動の両方に関しては、両方の時点で組織学的評価において明瞭で明白な差があった。群Ｃとは異なり、骨形成の存在は、しばしば網状骨の形態で、時々ラメラ骨として、群Ｃと比較した機械的強度の増加に関連していた。興味深いことに、術後４週目と比較して、８週目では、Ｘ線写真も機械強度の尺度も有意に改善されなかった。このことは、カルス形成および構造的完全性における活性の大部分が最初の４週間で生じることを示唆していた。
【0306】
他の群と比較して、群Ａは最も進んだ治癒を示した。術後４週目では、骨膜ブリッジングのＸ線写真の証拠は、群Ｃで試料が到達しなかった尺度であり、これは、群Ｂでは術後８週目でさえ観察されないことが多かった。興味深いことに、術後８週目のＸ線写真のスコアが４週目のスコアに匹敵するが、カルスの機械的強度は術後４週目のレベルより２倍を超えて大きく、群Ｂのレベルより少なくとも３倍大きく、このことは、次の４週の期間で、カルス領域内でかなりの骨石灰化が生じたことを示唆していた。この観察は、術後４週目および８週目での群Ａにおける高レベルのラメラ骨形成と一致しており、群Ｂおいて術後８週目でも生じたより弱い網状骨形成とは異なっていた。８週齢のカルス体積が術後４週目のレベルよりも低く、カルス体積が骨折部位でよりコンパクトなカルスにリモデリングされていることが示唆されることに注目することは、重要である。群Ａでは、これは、術後８週目の骨折部位から遠位にある外因性の石灰化されたカルスについての観察がより少ないことと一致していた。群Ａの標本の組織学的評価に関して、骨形成を経験する骨の領域に隣接している破骨細胞の非再吸収の観察は、骨格の完全性のためのより強くより効果的な構造をもたらすために行われると知られているリモデリングを経験する骨に完全に典型的なものである。骨細胞ならびに血管構造物などの他の細胞組織および脂肪細胞の存在についての追加の観察は、明らかに、骨と内因性海綿体微細構造とを見分けることをしばしば不可能にする。
【0307】
結論として、ｔＢＭＰ－２＋β－ＴＣＰパテ群からの骨標本は、ｒｈＢＭＰ＋ＡＣＳまたはβ－ＴＣＰパテのみの処置群におけるラットからの試料と比較して、術後４週目および８週目で非常に改善された骨治癒を明白に示した。
【0308】
実施例３：キメラβ－ＴＣＰポリペプチドの概要
本発明者は、キメラポリペプチドが結合タンパク質の活性を維持することを発見した。キメラポリペプチド（１０ｘβ－ＴＣＰヒスチジンリッチ糖タンパク質 ＨＲＧ）がバッファー１０中にて２２℃でリフォールディングし、キメラポリペプチドをＭＣＦ－７乳癌細胞でインキュベートした後に、Ａｋｔ活性を検出した（図１１）。この結果は、キメラポリペプチドが標的細胞中のシグナル伝達活性を刺激し、Ａｋｔリン酸化を引き起こすことができることを示した。次に、Ａｋｔ活性を、β－ＴＣＰペプチドに結合された１０ｘβ－ＴＣＰ－ＨＲＧにおいて決定した（図１２）。それ自体の上にあるβ－ＴＣＰペプチドは、ＭＣＦ－７細胞においてＡｋｔリン酸化を引き起こすことができなかったが、ＭＣＦ－７細胞を１０ｘβ－ＴＣＰ－ＨＲＧに結合したβ－ＴＣＰペプチドとインキュベートすると、Ａｋｔリン酸化を引き起こした。興味深いことに、キメラポリペプチドがβ－ＴＣＰペプチドに結合したか否かに関わらず、Ａｋｔリン酸化の程度は影響を受けなかった。
本発明者は、キメラポリペプチドが結合タンパク質の活性を維持することを発見した。キメラポリペプチド（１０ｘβ－ＴＣＰヒスチジンリッチ糖タンパク質 ＨＲＧ）がバッファー１０中にて２２℃でリフォールディングし、キメラポリペプチドをＭＣＦ－７乳癌細胞でインキュベートした後に、Ａｋｔ活性を検出した（図１１）。この結果は、キメラポリペプチドが標的細胞中のシグナル伝達活性を刺激し、Ａｋｔリン酸化を引き起こすことができることを示した。次に、Ａｋｔ活性を、β－ＴＣＰペプチドに結合された１０ｘβ－ＴＣＰ－ＨＲＧにおいて決定した（図１２）。それ自体の上にあるβ－ＴＣＰペプチドは、ＭＣＦ－７細胞においてＡｋｔリン酸化を引き起こすことができなかったが、ＭＣＦ－７細胞を１０ｘβ－ＴＣＰ－ＨＲＧに結合したβ－ＴＣＰペプチドとインキュベートすると、Ａｋｔリン酸化を引き起こした。興味深いことに、キメラポリペプチドがβ－ＴＣＰペプチドに結合したか否かに関わらず、Ａｋｔリン酸化の程度は影響を受けなかった。
【0309】
実施例４：様々な支持材料に対するｔＢＭＰ２の結合親和性
市販の骨移植片材料、セラミック粉末、３Ｄ印刷可能なスキャフォールド材料、およびプラズマ溶射したハイドロキシアパタイトコーティングを含む、様々な基質に対するｔＢＭＰ２タンパク質の親和性を定量化するために、結合アッセイを実施した。最初に、１０ｍｇの各材料を脱イオン水で洗浄し、その後、酢酸塩緩衝液で洗浄した。その後、１５０μｇまたは２５０μｇの荷重のｔＢＭＰ２タンパク質を各材料に適用し、９０～１２０分間の軽い撹拌（ｌｉｇｈｔ ａｇｉｔａｔｉｏｎ）下で結合させた。フロースルーを吸引し（支持材料に結合しなかったｔＢＭＰ２を取り除く）、酢酸塩緩衝液で洗浄した。続いて、リン酸ナトリウム緩衝液（１００ｍＭのＮａＰｈｏｓ、４Ｍの尿素、１ＭのＮａＣｌ、１０％の１，６ヘキサンジオール、ｐＨ＝８）に支持材料を浸すことにより、一晩の溶出を行い、測定のために基質から結合したタンパク質を取り除いた。
市販の骨移植片材料、セラミック粉末、３Ｄ印刷可能なスキャフォールド材料、およびプラズマ溶射したハイドロキシアパタイトコーティングを含む、様々な基質に対するｔＢＭＰ２タンパク質の親和性を定量化するために、結合アッセイを実施した。最初に、１０ｍｇの各材料を脱イオン水で洗浄し、その後、酢酸塩緩衝液で洗浄した。その後、１５０μｇまたは２５０μｇの荷重のｔＢＭＰ２タンパク質を各材料に適用し、９０～１２０分間の軽い撹拌（ｌｉｇｈｔ ａｇｉｔａｔｉｏｎ）下で結合させた。フロースルーを吸引し（支持材料に結合しなかったｔＢＭＰ２を取り除く）、酢酸塩緩衝液で洗浄した。続いて、リン酸ナトリウム緩衝液（１００ｍＭのＮａＰｈｏｓ、４Ｍの尿素、１ＭのＮａＣｌ、１０％の１，６ヘキサンジオール、ｐＨ＝８）に支持材料を浸すことにより、一晩の溶出を行い、測定のために基質から結合したタンパク質を取り除いた。
【0310】
１）非還元ＳＤＳページゲル電気泳動を実施し、Ｉｍａｇｅ Ｊ Ｇｅｌ Ａｎａｌｙｓｉｓ ｔｏｏｌを用いて、溶出したｔＢＭＰ２バンドをｔＢＭＰ２荷重バンドと比較するか、または、２）溶出したｔＢＭＰ２およびｔＢＭＰ２荷重に対してブラッドフォードアッセイ（ＢＳＡ標準曲線を使用）を実施することのいずれかによって、結合したｔＢＭＰ２を定量化した。溶出したｔＢＭＰ２量を元のｔＢＭＰ２荷重量で割り、１００をかけることで、結合インキュベーション工程後に基質に強く結合したｔＢＭＰ２の荷重％を得た。
【0311】
表６に、評価された材料、および、基質（％結合）に効果的に結合されたｔＢＭＰ２の荷重％を要約する。
【0312】
【表8-1】
【0313】
【表8-2】
【0314】
【表8-3】
【0315】
他の実施形態
本発明をその詳細な説明と併せて説明してきたが、前述の説明は、添付の請求項の範囲によって定義される本発明の範囲を説明することを目的としており、これを制限するものではないことを理解されたい。他の態様、利点、および修正は、以下の請求項の範囲内である。
本発明をその詳細な説明と併せて説明してきたが、前述の説明は、添付の請求項の範囲によって定義される本発明の範囲を説明することを目的としており、これを制限するものではないことを理解されたい。他の態様、利点、および修正は、以下の請求項の範囲内である。
【図1A】
【図1B】
【図1C】
【図2】
【図3A】
【図3B】
【図4】
【図5A】
【図5B】
【図6A】
【図6B】
【図7A】
【図7B】
【図8】
【図9】
【図10】
【図11】
【図12】
【配列表】
【手続補正書】
【提出日】2024-06-19
【手続補正1】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項1】
キメラポリペプチドであって、
（ｉ）１つ以上のβ－リン酸三カルシウム（β－ＴＣＰ）結合配列であって、該１つ以上のβ－ＴＣＰ結合配列のうち少なくとも１つが、ＶＩＧＥＳＴＨＨＲＰＷＳ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２）、ＬＩＡＤＳＴＨＨＳＰＷＴ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３）、ＩＬＡＥＳＴＨＨＫＰＷＴ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４）、ＩＬＡＥＴＴＨＨＲＰＷＳ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５）、ＩＩＧＥＳＳＨＨＫＰＦＴ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６）、ＧＬＧＤＴＴＨＨＲＰＷＧ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７）、ＶＬＧＤＴＴＨＨＫＰＷＴ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８）、ＩＶＡＤＳＴＨＨＲＰＷＴ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９）、ＳＴＡＤＴＳＨＨＲＰＳ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１０）、ＴＳＧＧＥＳＴＨＨＲＰＳ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１１）、ＴＳＧＧＥＳＳＨＨＫＰＳ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２）、ＴＧＳＧＤＳＳＨＨＲＰＳ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１３）、ＧＳＳＧＥＳＴＨＨＫＰＳＴ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４）、ＶＧＡＤＳＴＨＨＲＰＶＴ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１５）、ＧＡＡＤＴＴＨＨＲＰＶＴ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１６）、ＡＧＡＤＴＴＨＨＲＰＶＴ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１７）、ＧＧＡＤＴＴＨＨＲＰＡＴ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１８）、およびＧＧＡＤＴＴＨＨＲＰＧＴ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１９）からなる群から選択される、β－ＴＣＰ結合配列と、
（ｉｉ）哺乳動物成長因子と
を含む、キメラポリペプチド。
（ｉ）１つ以上のβ－リン酸三カルシウム（β－ＴＣＰ）結合配列であって、該１つ以上のβ－ＴＣＰ結合配列のうち少なくとも１つが、ＶＩＧＥＳＴＨＨＲＰＷＳ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２）、ＬＩＡＤＳＴＨＨＳＰＷＴ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３）、ＩＬＡＥＳＴＨＨＫＰＷＴ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４）、ＩＬＡＥＴＴＨＨＲＰＷＳ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５）、ＩＩＧＥＳＳＨＨＫＰＦＴ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６）、ＧＬＧＤＴＴＨＨＲＰＷＧ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７）、ＶＬＧＤＴＴＨＨＫＰＷＴ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８）、ＩＶＡＤＳＴＨＨＲＰＷＴ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９）、ＳＴＡＤＴＳＨＨＲＰＳ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１０）、ＴＳＧＧＥＳＴＨＨＲＰＳ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１１）、ＴＳＧＧＥＳＳＨＨＫＰＳ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２）、ＴＧＳＧＤＳＳＨＨＲＰＳ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１３）、ＧＳＳＧＥＳＴＨＨＫＰＳＴ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４）、ＶＧＡＤＳＴＨＨＲＰＶＴ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１５）、ＧＡＡＤＴＴＨＨＲＰＶＴ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１６）、ＡＧＡＤＴＴＨＨＲＰＶＴ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１７）、ＧＧＡＤＴＴＨＨＲＰＡＴ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１８）、およびＧＧＡＤＴＴＨＨＲＰＧＴ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１９）からなる群から選択される、β－ＴＣＰ結合配列と、
（ｉｉ）哺乳動物成長因子と
を含む、キメラポリペプチド。
【手続補正書】
【提出日】2024-07-30
【手続補正1】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項1】
キメラポリペプチドであって、
（ｉ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２２～３１のいずれか１つを含む、β－リン酸三カルシウム（β－ＴＣＰ）結合配列と、
（ｉｉ）哺乳動物成長因子と、
を含む、キメラポリペプチド。
（ｉ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２２～３１のいずれか１つを含む、β－リン酸三カルシウム（β－ＴＣＰ）結合配列と、
（ｉｉ）哺乳動物成長因子と、
を含む、キメラポリペプチド。
【請求項2】
前記哺乳動物成長因子が、骨形成タンパク質２（ＢＭＰ－２）、上皮成長因子（ＥＧＦ）、血小板由来成長因子（ＰＤＧＦ）、インスリン様成長因子（ＩＧＦ－１）、線維芽細胞成長因子（ＦＧＦ）、線維芽細胞成長因子２（ＦＧＦ２）、線維芽細胞成長因子１８（ＦＧＦ１８）、形質転換増殖因子α（ＴＧＦ－α）、形質転換増殖因子ＴＧＦ－β（ＴＧＦ－β）、形質転換増殖因子ＴＧＦ－β１（ＴＧＦ－β１）、形質転換増殖因子ＴＧＦ－β３（ＴＧＦ－β３）、骨形成タンパク質１（ＯＰ－１）、骨形成タンパク質２（ＯＰ－２）、骨形成タンパク質３（ＯＰ－３）、骨形成タンパク質３（ＢＭＰ－３）、骨形成タンパク質４（ＢＭＰ－４）、骨形成タンパク質５（ＢＭＰ－５）、骨形成タンパク質６（ＢＭＰ－６）、骨形成タンパク質７（ＢＭＰ－７）、骨形成タンパク質９（ＢＭＰ－９）、骨形成タンパク質１０（ＢＭＰ－１０）、骨形成タンパク質１１（ＢＭＰ－１１）、骨形成タンパク質１２（ＢＭＰ－１２）、骨形成タンパク質１３（ＢＭＰ－１３）、骨形成タンパク質１５（ＢＭＰ－１５）、象牙質リンタンパク質（ＤＰＰ）、植物関連成長因子（Ｖｇｒ）、増殖分化因子１（ＧＤＦ－１）、増殖分化因子３（ＧＤＦ－３）、増殖分化因子５（ＧＤＦ－５）、増殖分化因子６（ＧＤＦ－６）、増殖分化因子７（ＧＤＦ－７）、増殖分化因子８（ＧＤＦ８）、増殖分化因子１１（ＧＤＦ１１）、増殖分化因子１５（ＧＤＦ１５）、血管上皮成長因子（ＶＥＧＦ）、ヒアルロン酸結合タンパク質（ＨＡＢＰ）、コラーゲン結合タンパク質（ＣＢＰ）、角化細胞成長因子（ＫＧＦ）、腫瘍壊死因子α（ＴＮＦα）、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）関連アポトーシス誘導リガンド（ＴＲＡＩＬ）、ｗｎｔファミリーメンバー１（ＷＮＴ１）、ｗｎｔファミリーメンバー２（ＷＮＴ２）、ｗｎｔファミリーメンバー２Ｂ（ＷＮＴ２Ｂ）、ｗｎｔファミリーメンバー３（ＷＮＴ３）、ｗｎｔファミリーメンバー３Ａ（ＷＮＴ３Ａ）、ｗｎｔファミリーメンバー４（ＷＮＴ４）、ｗｎｔファミリーメンバー５Ａ（ＷＮＴ５Ａ）、ｗｎｔファミリーメンバー５Ｂ（ＷＮＴ５Ｂ）、ｗｎｔファミリーメンバー６（ＷＮＴ６）、ｗｎｔファミリーメンバー７Ａ（ＷＮＴ７Ａ）、ｗｎｔファミリーメンバー７Ｂ（ＷＮＴ７Ｂ）、ｗｎｔファミリーメンバー８Ａ（ＷＮＴ８Ａ）、ｗｎｔファミリーメンバー８Ｂ（ＷＮＴ８Ｂ）、ｗｎｔファミリーメンバー９Ａ（ＷＮＴ９Ａ）、ｗｎｔファミリーメンバー９Ｂ（ＷＮＴ９Ｂ）、ｗｎｔファミリーメンバー１０Ａ（ＷＮＴ１０Ａ）、ｗｎｔファミリーメンバー１０Ｂ（ＷＮＴ１０Ｂ）、ｗｎｔファミリーメンバー１１（ＷＮＴ１１）、およびｗｎｔファミリーメンバー１６（ＷＮＴ１６）からなる群から選択される、請求項１に記載のキメラポリペプチド。
【請求項3】
前記哺乳動物成長因子がＢＭＰ－２である、請求項２に記載のキメラポリペプチド。
【請求項4】
前記キメラポリペプチドは、Ｋ
Ｄ
が約１ｐＭ～約１００μＭであるβ－ＴＣＰに結合してなる、請求項１から３のいずれか１つに記載のキメラポリペプチド。
【請求項5】
被験体の骨形成または軟骨形成を促す方法に使用するための組成物であって、当該組成物は、請求項１から４のいずれか１つに記載のキメラポリペプチド、およびβ－ＴＣＰを含み、
ここで、前記方法は、治療上有効な量の組成物を前記被験体に投与する工程を含む、組成物。
ここで、前記方法は、治療上有効な量の組成物を前記被験体に投与する工程を含む、組成物。
【請求項6】
前記β－ＴＣＰが、粉末、パテ、またはペーストとして製剤化される、請求項５に記載の組成物。
【請求項7】
前記β－ＴＣＰが、スキャフォールド、メッシュ、またはスポンジの、上もしくは中に配置される、請求項５に記載の組成物。
【請求項8】
前記組成物が、医薬組成物である、請求項５から７のいずれか１つに記載の組成物。
【請求項9】
前記被験体が骨折している、請求項５に記載の組成物。
【請求項10】
前記被験体が骨欠損を患っている、請求項５に記載の組成物。
【請求項11】
前記被験体が軟骨裂傷または軟骨欠損を患っている、請求項５に記載の組成物。
【請求項12】
前記被験体が軟骨損失を患っている、請求項５に記載の組成物。
【外国語明細書】