特開 2024-119889 Ｉ型インターフェロンシグネチャー及び使用方法

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公開特許公報(A)

(11)【公開番号】P2024119889

(43)【公開日】2024-09-03

(54)【発明の名称】Ｉ型インターフェロンシグネチャー及び使用方法

(51)【国際特許分類】

   A61K 45/00 20060101AFI20240827BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20240827BHJP

   A61P 3/06 20060101ALI20240827BHJP

   A61P 3/10 20060101ALI20240827BHJP

   A61P 9/00 20060101ALI20240827BHJP

   A61P 17/00 20060101ALI20240827BHJP

   A61P 17/06 20060101ALI20240827BHJP

   A61P 19/02 20060101ALI20240827BHJP

   A61P 21/00 20060101ALI20240827BHJP

   A61P 25/00 20060101ALI20240827BHJP

   A61P 29/00 20060101ALI20240827BHJP

   A61P 37/06 20060101ALI20240827BHJP

   A61K 39/395 20060101ALI20240827BHJP

   A61P 13/12 20060101ALI20240827BHJP

   C12Q 1/6851 20180101ALI20240827BHJP

   C12Q 1/686 20180101ALI20240827BHJP

   C07K 16/24 20060101ALI20240827BHJP

   C12Q 1/6837 20180101ALI20240827BHJP

   G01N 33/53 20060101ALI20240827BHJP

【ＦＩ】

A61K45/00 ZNA

A61P43/00 117

A61P3/06

A61P3/10

A61P9/00

A61P17/00

A61P17/06

A61P19/02

A61P21/00

A61P25/00

A61P29/00

A61P37/06

A61K39/395 D

A61K39/395 N

A61P13/12

C12Q1/6851 Z

C12Q1/686 Z

C07K16/24

C12Q1/6837 Z

G01N33/53 M

G01N33/53 D

A61K45/00

【審査請求】有

【請求項の数】1

【出願形態】ＯＬ

【外国語出願】

(21)【出願番号】P 2024090820

(22)【出願日】2024-06-04

(62)【分割の表示】P 2021522350の分割

【原出願日】2019-10-25

(31)【優先権主張番号】62/751,019

(32)【優先日】2018-10-26

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(71)【出願人】

【識別番号】509087759

【氏名又は名称】ヤンセン バイオテツク，インコーポレーテツド

(74)【代理人】

【識別番号】100092783

【弁理士】

【氏名又は名称】小林 浩

(74)【代理人】

【識別番号】100095360

【弁理士】

【氏名又は名称】片山 英二

(74)【代理人】

【識別番号】100093676

【弁理士】

【氏名又は名称】小林 純子

(74)【代理人】

【識別番号】100120134

【弁理士】

【氏名又は名称】大森 規雄

(74)【代理人】

【識別番号】100149010

【弁理士】

【氏名又は名称】星川 亮

(72)【発明者】

【氏名】セサロニ，マッテオ

(72)【発明者】

【氏名】シェブリエ，マーク

(72)【発明者】

【氏名】ジョーダン，ジャラット

(72)【発明者】

【氏名】シュライター，ジェシカ

(57)【要約】      （修正有）

【課題】ＩＦＮ－Ｉ阻害剤による処置に応答性であるＩ型インターフェロン（ＩＦＮ－Ｉ）媒介性疾患を有する対象を処置する方法を提供する。
【解決手段】ａ）対象からの生体試料を提供すること；ｂ）生体試料中の遺伝子ＤＨＸ５８、ＥＩＦ２ＡＫ２、ＨＥＲＣ５、ＩＦＩ４４、ＩＦＩ４４Ｌ、ＩＦＩ６、ＩＲＦ７、ＰＡＲＰ９、ＰＬＳＣＲ１、及びＳＡＭＤ９Ｌの遺伝子発現をアッセイすること；ｃ）前記生体試料中の遺伝子ＤＨＸ５８、ＥＩＦ２ＡＫ２、ＨＥＲＣ５、ＩＦＩ４４、ＩＦＩ４４Ｌ、ＩＦＩ６、ＩＲＦ７、ＰＡＲＰ９、ＰＬＳＣＲ１及びＳＡＭＤ９Ｌの組み合わされた発現値を決定すること；ｄ）組み合わされた発現値が閾値以上である場合、対象をＩＦＮ－Ｉ阻害剤で処置すること、を含む、方法である。
【選択図】なし

【特許請求の範囲】

【請求項1】

ＩＦＮ－Ｉ阻害剤による処置に応答性であるＩ型インターフェロン（ＩＦＮ－Ｉ）媒介
性疾患を有する対象を処置する方法であって、
ａ）前記対象からの生体試料を提供することと；
ｂ）前記生体試料中の遺伝子ＤＨＸ５８、ＥＩＦ２ＡＫ２、ＨＥＲＣ５、ＩＦＩ４４、
ＩＦＩ４４Ｌ、ＩＦＩ６、ＩＲＦ７、ＰＡＲＰ９、ＰＬＳＣＲ１、及びＳＡＭＤ９Ｌの遺
伝子発現をアッセイすることと；
ｃ）前記生体試料中の遺伝子ＤＨＸ５８、ＥＩＦ２ＡＫ２、ＨＥＲＣ５、ＩＦＩ４４、
ＩＦＩ４４Ｌ、ＩＦＩ６、ＩＲＦ７、ＰＡＲＰ９、ＰＬＳＣＲ１及びＳＡＭＤ９Ｌの組み
合わされた発現値を決定することと；
ｄ）前記組み合わされた発現値が閾値以上である場合、前記対象を前記ＩＦＮ－Ｉ阻害
剤で処置することと、を含む、方法。

【請求項2】

前記組み合わされた発現値が、遺伝子ＤＨＸ５８、ＥＩＦ２ＡＫ２、ＨＥＲＣ５、ＩＦ
Ｉ４４、ＩＦＩ４４Ｌ、ＩＦＩ６、ＩＲＦ７、ＰＡＲＰ９、ＰＬＳＣＲ１及びＳＡＭＤ９
の正規化された閾値サイクル（ＣＴ）値の合計（ＳＵＭΔＣＴ）であり、前記閾値が５７
．４７４のＳＵＭΔＣＴである、請求項２に記載の方法。

【請求項3】

前記組み合わされた発現値が、遺伝子ＤＨＸ５８、ＥＩＦ２ＡＫ２、ＨＥＣ５、ＩＦＩ
４４、ＩＦＩ４４Ｌ、ＩＦＩ６、ＩＲＦ７、ＰＡＲＰ９、ＰＬＳＣＲ１及びＳＡＭＤ９Ｌ
のうちの１つ以上の、前記生体試料と健常対照から得られた生体試料との間の正規化され
た差次的発現のｌｏｇ２倍率変化の合計（ＳＵＭｌｏｇ２（２＾－ｄｄＣＴ））であり、
前記閾値が８．７２５のＳＵＭｌｏｇ２（２＾－ｄｄＣＴ）である、請求項１に記載の方
法。

【請求項4】

前記組み合わされた発現値が、式Ｉ：
ＰＯＩＳＥスコア＝７０－｜４３．７２５１６６４－ＳＵＭｌｏｇ２（２＾^{－ｄｄＣＴ}
）｜（式Ｉ）のＰＯＩＳＥスコアであり、前記閾値は、３０～４０の前記ＰＯＩＳＥスコ
アである、請求項１に記載の方法。

【請求項5】

前記閾値が、３５のＰＯＩＳＥスコアである、請求項４に記載の方法。

【請求項6】

前記生体試料が、血液試料又は組織試料である、請求項１に記載の方法。

【請求項7】

前記ＩＦＮ－Ｉ媒介性疾患が、全身性紅斑性狼瘡（ＳＬＥ）、Ｉ型糖尿病、乾癬、原発
性シェーグレン病、全身性硬化症、関節リウマチ、移植拒絶反応、皮膚筋炎、多発性筋炎
、エカルディ・グティエール症候群、乳児期発症のＳｔｉｎｇ関連血管障害（ＳＡＶＩ）
、又は脂肪異栄養症及び高温症候群を伴う慢性非定型好中球性皮膚症（ＣＡＮＤＬＥ）で
ある、請求項１に記載の方法。

【請求項8】

ＳＬＥが、ループス腎炎、皮膚ループス又は中枢神経系（ＣＮＳ）症状を伴うループス
を含む、請求項７に記載の方法。

【請求項9】

前記ＩＦＮ－Ｉ阻害剤が、ＩＦＮ－ＩとＩＦＮＡＲとの相互作用を遮断する分子、ＩＦ
Ｎ－Ｉに結合するアンタゴニスト抗体、ＩＦＮＡＲに結合するアンタゴニスト抗体、Ｔｙ
ｋ２、Ｊａｋ１、ＴＬＲ７、ＴＬＲ８、ＴＬＲ９若しくはＳＴＩＮＧの阻害剤、形質細胞
様樹状細胞のモジュレーター若しくは枯渇剤；又は核酸を分解する剤である、請求項１に
記載の方法。

【請求項10】

ＩＦＮ－Ｉに結合する前記アンタゴニスト抗体が、
ａ）配列番号１１の重鎖可変領域１（ＨＣＤＲ１）、配列番号１２のＨＣＤＲ２、配列
番号１３のＨＣＤＲ３、配列番号１４の軽鎖可変領域１（ＬＣＤＲ１）、アミノ酸配列Ｇ
ＡＳを含むＬＣＤＲ２、及び配列番号１６のＬＣＤＲ３；
ｂ）配列番号１７の重鎖可変領域（ＶＨ）及び配列番号１８の軽鎖可変領域（ＶＬ）、
若しくは
ｃ）配列番号１９の重鎖（ＨＣ）及び配列番号２０の軽鎖（ＬＣ）、又はそれらの任意
の組み合わせを含む、請求項９に記載の方法。

【請求項11】

ＩＦＮ－Ｉに結合する前記アンタゴニスト抗体が、約１０ｍｇ／ｋｇの用量で投与され
る、請求項１０に記載の方法。

【請求項12】

ＩＦＮ－Ｉに結合する前記アンタゴニスト抗体が、約１０ｍｇ／ｋｇの用量で、２週間
に１回投与される、請求項１１に記載の方法。

【請求項13】

Ｉ型インターフェロン（ＩＦＮ－Ｉ）媒介性疾患を有する対象が、ＩＦＮ－Ｉ阻害剤に
よる処置に応答性であるかどうかを決定し、前記対象を処置するかどうかを決定する方法
であって、
ａ）前記対象からの生体試料を提供することと；
ｂ）前記生体試料中の遺伝子ＤＨＸ５８、ＥＩＦ２ＡＫ２、ＨＥＲＣ５、ＩＦＩ４４、
ＩＦＩ４４Ｌ、ＩＦＩ６、ＩＲＦ７、ＰＡＲＰ９、ＰＬＳＣＲ１及びＳＡＭＤ９Ｌの遺伝
子発現をアッセイすることと；
ｃ）前記生体試料中の前記遺伝子ＤＨＸ５８、ＥＩＦ２ＡＫ２、ＨＥＲＣ５、ＩＦＩ４
４、ＩＦＩ４４Ｌ、ＩＦＩ６、ＩＲＦ７、ＰＡＲＰ９、ＰＬＳＣＲ１及びＳＡＭＤ９Ｌの
組み合わされた発現値を決定することと；
ｄ）前記ＩＦＮ－Ｉ媒介性疾患を有する前記対象を、前記組み合わされた発現値が閾値
以上である場合、前記ＩＦＮ－Ｉ阻害剤による処置に応答性であると診断すること、又は
、前記ＩＦＮ－Ｉ媒介性疾患を有する前記対象を、前記組み合わされた発現値が閾値未満
である場合、前記ＩＦＮ－Ｉ阻害剤による処置に非応答性であると診断することと；
ｅ）前記ＩＦＮ－Ｉ阻害剤による処置に対して応答性であると診断された前記対象に前
記ＩＦＮ－Ｉ阻害剤を投与すること、又は、前記ＩＦＮ－Ｉ阻害剤による処置に対して非
応答性であると診断された前記対象に前記ＩＦＮ－Ｉ阻害剤を投与することを控えること
と；を含む、方法。

【請求項14】

前記組み合わされた発現値が、遺伝子ＤＨＸ５８、ＥＩＦ２ＡＫ２、ＨＥＲＣ５、ＩＦ
Ｉ４４、ＩＦＩ４４Ｌ、ＩＦＩ６、ＩＲＦ７、ＰＡＲＰ９、ＰＬＳＣＲ１及びＳＡＭＤ９
Ｌの正規化された閾値サイクル（ＣＴ）値の合計（ＳＵＭΔＣＴ）であり、前記閾値が５
７．４７４のＳＵＭΔＣＴである、請求項１３に記載の方法。

【請求項15】

前記組み合わされた発現値が、遺伝子ＤＨＸ５８、ＥＩＦ２ＡＫ２、ＨＥＣ５、ＩＦＩ
４４、ＩＦＩ４４Ｌ、ＩＦＩ６、ＩＲＦ７、ＰＡＲＰ９、ＰＬＳＣＲ１及びＳＡＭＤ９Ｌ
のうちの１つ以上の、前記生体試料と健常対照から得られた生体試料との間の正規化され
た差次的発現のｌｏｇ２倍率変化の合計（ＳＵＭｌｏｇ２（２＾－ｄｄＣＴ））であり、
前記閾値が８．７２５のＳＵＭｌｏｇ２（２＾－ｄｄＣＴ）である、請求項１３に記載の
方法。

【請求項16】

前記組み合わされた発現値が、式Ｉ：
ＰＯＩＳＥスコア＝７０－｜４３．７２５１６６４－ＳＵＭｌｏｇ２（２＾^{－ｄｄＣＴ}
）｜（式Ｉ）のＰＯＩＳＥスコアであり、前記閾値は、３０～４０の前記ＰＯＩＳＥスコ
アである、請求項１３に記載の方法。

【請求項17】

前記閾値が、３５のＰＯＩＳＥスコアである、請求項１６に記載の方法。

【請求項18】

前記生体試料が、血液試料又は組織試料である、請求項１３に記載の方法。

【請求項19】

前記ＩＦＮ－Ｉ媒介性疾患が、全身性紅斑性狼瘡（ＳＬＥ）、Ｉ型糖尿病、乾癬、原発
性シェーグレン病、全身性硬化症、関節リウマチ、移植拒絶反応、皮膚筋炎、多発性筋炎
、エカルディ・グティエール症候群、乳児期発症のＳｔｉｎｇ関連血管障害（ＳＡＶＩ）
、又は脂肪異栄養症及び高温症候群を伴う慢性非定型好中球性皮膚症（ＣＡＮＤＬＥ）で
ある、請求項１３に記載の方法。

【請求項20】

ＳＬＥが、ループス腎炎、皮膚ループス又は中枢神経系（ＣＮＳ）症状を伴うループス
を含む、請求項１９に記載の方法。

【請求項21】

前記ＩＦＮ－Ｉ阻害剤が、ＩＦＮ－ＩとＩＦＮＡＲとの相互作用を遮断する分子、ＩＦ
Ｎ－Ｉに結合するアンタゴニスト抗体、ＩＦＮＡＲに結合するアンタゴニスト抗体、Ｔｙ
ｋ２、Ｊａｋ１、ＴＬＲ７、ＴＬＲ８、ＴＬＲ９若しくはＳＴＩＮＧの阻害剤、形質細胞
様樹状細胞のモジュレーター若しくは枯渇剤；又は核酸を分解する剤である、請求項１３
に記載の方法。

【請求項22】

ＩＦＮ－Ｉに結合する前記アンタゴニスト抗体が、
ａ）配列番号１１の重鎖可変領域１（ＨＣＤＲ１）、配列番号１２のＨＣＤＲ２、配列
番号１３のＨＣＤＲ３、配列番号１４の軽鎖可変領域１（ＬＣＤＲ１）、アミノ酸配列Ｇ
ＡＳを含むＬＣＤＲ２、及び配列番号１６のＬＣＤＲ３；
ｂ）配列番号１７の重鎖可変領域（ＶＨ）及び配列番号１８の軽鎖可変領域（ＶＬ）、
若しくは
ｃ）配列番号１９の重鎖（ＨＣ）及び配列番号２０の軽鎖（ＬＣ）、又はそれらの任意
の組み合わせを含む、請求項２１に記載の方法。

【請求項23】

ＩＦＮ－Ｉに結合する前記アンタゴニスト抗体が、約１０ｍｇ／ｋｇの用量で投与され
る、請求項２２に記載の方法。

【請求項24】

ＩＦＮ－Ｉに結合する前記アンタゴニスト抗体が、約１０ｍｇ／ｋｇの用量で、２週間
に１回投与される、請求項２３に記載の方法。

【請求項25】

対象がＩＦＮ－Ｉ媒介性疾患を有することを予測及び／又は診断するためのｉｎ ｖｉ
ｔｒｏ方法であって、
ａ）前記対象からの生体試料を提供することと；
ｂ）前記生体試料中の遺伝子ＤＨＸ５８、ＥＩＦ２ＡＫ２、ＨＥＲＣ５、ＩＦＩ４４、
ＩＦＩ４４Ｌ、ＩＦＩ６、ＩＲＦ７、ＰＡＲＰ９、ＰＬＳＣＲ１及びＳＡＭＤ９Ｌの遺伝
子発現をアッセイすることと；
ｃ）前記生体試料中の前記遺伝子ＤＨＸ５８、ＥＩＦ２ＡＫ２、ＨＥＲＣ５、ＩＦＩ４
４、ＩＦＩ４４Ｌ、ＩＦＩ６、ＩＲＦ７、ＰＡＲＰ９、ＰＬＳＣＲ１及びＳＡＭＤ９Ｌの
組み合わされた発現値を決定することと；
ｄ）前記組み合わされた発現値が閾値以上である場合に、前記対象が前記ＩＦＮ－Ｉ媒
介性疾患を有することを予測及び／又は診断することと；を含む、方法。

【請求項26】

前記組み合わされた発現値が、遺伝子ＤＨＸ５８、ＥＩＦ２ＡＫ２、ＨＥＲＣ５、ＩＦ
Ｉ４４、ＩＦＩ４４Ｌ、ＩＦＩ６、ＩＲＦ７、ＰＡＲＰ９、ＰＬＳＣＲ１及びＳＡＭＤ９
Ｌの正規化された閾値サイクル（ＣＴ）値の合計（ＳＵＭΔＣＴ）であり、前記閾値が５
７．４７４のＳＵＭΔＣＴである、請求項２５に記載の方法。

【請求項27】

前記組み合わされた発現値が、遺伝子ＤＨＸ５８、ＥＩＦ２ＡＫ２、ＨＥＣ５、ＩＦＩ
４４、ＩＦＩ４４Ｌ、ＩＦＩ６、ＩＲＦ７、ＰＡＲＰ９、ＰＬＳＣＲ１及びＳＡＭＤ９Ｌ
のうちの１つ以上の、前記生体試料と健常対照から得られた生体試料との間の正規化され
た差次的発現のｌｏｇ２倍率変化の合計（ＳＵＭｌｏｇ２（２＾－ｄｄＣＴ））であり、
前記閾値が８．７２５のＳＵＭｌｏｇ２（２＾－ｄｄＣＴ）である、請求項２５に記載の
方法。

【請求項28】

前記組み合わされた発現値が、式Ｉ：
ＰＯＩＳＥスコア＝７０－｜４３．７２５１６６４－ＳＵＭｌｏｇ２（２＾^{－ｄｄＣＴ}
）｜（式Ｉ）のＰＯＩＳＥスコアであり、前記参照値は、３０～４０の前記ＰＯＩＳＥス
コアである、請求項２５に記載の方法。

【請求項29】

前記参照値が、３５のＰＯＩＳＥスコアである、請求項２８に記載の方法。

【請求項30】

前記生体試料が、血液試料又は組織試料である、請求項２５に記載の方法。

【請求項31】

遺伝子発現が、定量的ポリメラーゼ連鎖反応（ｑＰＣＲ）若しくはマイクロアレイ、又
はその両方を用いてアッセイされる、請求項３０記載の方法。

【請求項32】

遺伝子発現が、ｍＲＮＡレベルで測定される、請求項３１記載の方法。

【請求項33】

前記ＩＦＮ－Ｉ媒介性疾患が、全身性紅斑性狼瘡（ＳＬＥ）、Ｉ型糖尿病、乾癬、原発
性シェーグレン病、全身性硬化症、関節リウマチ、移植拒絶反応、皮膚筋炎、多発性筋炎
、エカルディ・グティエール症候群、乳児期発症のＳｔｉｎｇ関連血管障害（ＳＡＶＩ）
、又は脂肪異栄養症及び高温症候群を伴う慢性非定型好中球性皮膚症（ＣＡＮＤＬＥ）で
ある、請求項２５に記載の方法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

（配列表）
本出願は、ＡＳＣＩＩフォーマットで電子的に提出済みであり、その全体が参照により
本明細書に組み込まれている配列表を含む。２０１９年１０月１７日に作成されたＡＳＣ
ＩＩコピーの名称はＪＢＩ６０２１ＵＳＮＰ１＿ＳＴ２５．ｔｘｔであり、サイズは６３
キロバイトである。

【0002】

（発明の分野）
本開示は、Ｉ型インターフェロンシグネチャー及びそれらを使用する方法に関する。

【背景技術】

【0003】

Ｉ型インターフェロン（ＩＦＮ－Ｉ）は、疾患状況に応じて保護的又は有害な効果を示
し得る。例えば、組換えＩＦＮ－Ｉは、様々な癌の処置として利用されている（Ｍｅｄｒ
ａｎｏら、Ｏｎｃｏｔａｒｇｅｔ ８：７１２４９－８４，２０１７）、慢性肝炎（Ｗｏ
ｏら、Ａｎｎａｌｓ ｏｆ Ｔｒａｎｓｌａｔｉｏｎａｌ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ ５：１５
９，２０１７）、及び多発性硬化症（Ｚｅｔｔｌら、Ｅｘｐｅｒｔ Ｒｅｖｉｅｗ ｏｆ
Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ、１４：１３７～５３、２０１８）が挙げら
れるが、多くの自己免疫疾患は、この経路の遮断から効果を得ることができる（Ｍｕｓｋ
ａｒｄｉｎ ａｎｄ Ｎｉｅｗｏｌｄ，Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ Ｒｈｅｕｍａｔ
ｏｌｏｇｙ １４：２１４－２８，２０１８）。ＩＦＮ－Ｉ誘導性転写物（例えば、ＩＦ
Ｎ－Ｉシグネチャー）の評価は、ＩＦＮ－Ｉが役割を果たす早期発症疾患における確立さ
れた疾患又は予防的介入における処置の疾患状態及び／又は有効性の評価を容易にするこ
とができる。したがって、ＩＦＮ－Ｉシグネチャーを検出するための高感度の手段を開発
する必要がある。

【発明の概要】

【課題を解決するための手段】

【0004】

本開示は、ＩＦＮ－Ｉ阻害剤による処置に応答性であるＩ型インターフェロン（ＩＦＮ
－Ｉ）媒介性疾患を有する対象を診断及び処置する方法であって：
対象からの生体試料を提供することと；
生体試料中の遺伝子ＤＨＸ５８、ＥＩＦ２ＡＫ２、ＨＥＲＣ５、ＩＦＩ４４、ＩＦＩ４
４Ｌ、ＩＦＩ６、ＩＲＦ７、ＰＡＲＰ９、ＰＬＳＣＲ１及びＳＡＭＤ９Ｌの遺伝子発現を
アッセイすることと；
生体試料中の遺伝子ＤＨＸ５８、ＥＩＦ２ＡＫ２、ＨＥＲＣ５、ＩＦＩ４４、ＩＦＩ４
４Ｌ、ＩＦＩ６、ＩＲＦ７、ＰＡＲＰ９、ＰＬＳＣＲ１及びＳＡＭＤ９Ｌの組み合わされ
た発現値を決定することと；
組み合わされた発現値が閾値以上である場合、対象をＩＦＮ－Ｉ阻害剤による処置に応
答性であるＩＦＮ－Ｉ媒介性疾患を有すると診断することと；
ＩＦＮ－Ｉ阻害剤による処置に応答性であると診断された対象にＩＦＮ－Ｉ阻害剤を投
与することと；を含む、方法を提供する。

【0005】

本開示はまた、Ｉ型インターフェロン（ＩＦＮ－Ｉ）媒介性疾患を有することが疑われ
るか、又は有する対象をＩＦＮ－Ｉ阻害剤で処置する方法であって、
対象が上昇したＩＦＮ－Ｉシグネチャーを有することを、
対象からの生体試料を提供することと；
生体試料中の遺伝子ＤＨＸ５８、ＥＩＦ２ＡＫ２、ＨＥＲＣ５、ＩＦＩ４４、ＩＦＩ４
４Ｌ、ＩＦＩ６、ＩＲＦ７、ＰＡＲＰ９、ＰＬＳＣＲ１及びＳＡＭＤ９Ｌの遺伝子発現を
アッセイすることと；
生体試料中の遺伝子ＤＨＸ５８、ＥＩＦ２ＡＫ２、ＨＥＲＣ５、ＩＦＩ４４、ＩＦＩ４
４Ｌ、ＩＦＩ６、ＩＲＦ７、ＰＡＲＰ９、ＰＬＳＣＲ１及びＳＡＭＤ９Ｌの組み合わされ
た発現値を決定することと；
組み合わされた発現値が閾値以上である場合、対象が上昇したＩＦＮ－Ｉシグネチャー
を有すると判定することによって判定することと；
ＩＦＮ－Ｉ媒介性疾患を処置するために、上昇したＩＦＮ－Ｉシグネチャーを有すると
判定された対象にＩＦＮ－Ｉ阻害剤を投与することを含む、方法。

【0006】

本開示はまた、対象における上昇したＩ型インターフェロン（ＩＦＮ－Ｉ）シグネチャ
ーを検出する方法であって、
対象からの生体試料を提供することと；
生体試料中の遺伝子ＤＨＸ５８、ＥＩＦ２ＡＫ２、ＨＥＲＣ５、ＩＦＩ４４、ＩＦＩ４
４Ｌ、ＩＦＩ６、ＩＲＦ７、ＰＡＲＰ９、ＰＬＳＣＲ１及びＳＡＭＤ９Ｌの遺伝子発現を
アッセイすることと；
生体試料中の遺伝子ＤＨＸ５８、ＥＩＦ２ＡＫ２、ＨＥＲＣ５、ＩＦＩ４４、ＩＦＩ４
４Ｌ、ＩＦＩ６、ＩＲＦ７、ＰＡＲＰ９、ＰＬＳＣＲ１及びＳＡＭＤ９Ｌの組み合わされ
た発現値を決定することと；
組み合わされた発現値が閾値以上である場合、対象が上昇したＩＦＮ－Ｉシグネチャー
を有すると判定することを含む方法を提供する。

【0007】

本開示はまた、対象におけるベースラインＩ型インターフェロン（ＩＦＮ－Ｉ）シグネ
チャーを検出する方法であって、
対象からの生体試料を提供することと；
生体試料中の遺伝子ＤＨＸ５８、ＥＩＦ２ＡＫ２、ＨＥＲＣ５、ＩＦＩ４４、ＩＦＩ４
４Ｌ、ＩＦＩ６、ＩＲＦ７、ＰＡＲＰ９、ＰＬＳＣＲ１及びＳＡＭＤ９Ｌの遺伝子発現を
アッセイすることと；
生体試料中の遺伝子ＤＨＸ５８、ＥＩＦ２ＡＫ２、ＨＥＲＣ５、ＩＦＩ４４、ＩＦＩ４
４Ｌ、ＩＦＩ６、ＩＲＦ７、ＰＡＲＰ９、ＰＬＳＣＲ１及びＳＡＭＤ９Ｌの組み合わされ
た発現値を決定することと；
組み合わされた発現値が閾値未満である場合、対象におけるベースラインＩＦＮ－Ｉシ
グネチャーを検出することを含む、方法。

【0008】

本開示はまた、Ｉ型インターフェロン（ＩＦＮ－Ｉ）媒介性疾患を有する対象を診断及
び処置する方法であって、
Ｉ型インターフェロン（ＩＦＮ－Ｉ）媒介性疾患を有することが疑われるか、又は有す
る対象から生体試料を得、
生体試料中の遺伝子ＤＨＸ５８、ＥＩＦ２ＡＫ２、ＨＥＲＣ５、ＩＦＩ４４、ＩＦＩ４
４Ｌ、ＩＦＩ６、ＩＲＦ７、ＰＡＲＰ９、ＰＬＳＣＲ１及びＳＡＭＤ９Ｌの遺伝子発現を
アッセイすることと；
生体試料中の遺伝子ＤＨＸ５８、ＥＩＦ２ＡＫ２、ＨＥＲＣ５、ＩＦＩ４４、ＩＦＩ４
４Ｌ、ＩＦＩ６、ＩＲＦ７、ＰＡＲＰ９、ＰＬＳＣＲ１及びＳＡＭＤ９Ｌの組み合わされ
た発現値を決定することと；
組み合わされた発現値が閾値以上である場合、対象をＩＦＮ－Ｉ媒介性疾患と診断する
こと；及び
治療有効量のＩＦＮ－Ｉ阻害剤を対象に投与することによって、ＩＦＮ－Ｉ媒介性疾患
を有すると疑われる又はＩＦＮ－Ｉ媒介性疾患を有する対象を処置することを含む、方法
を提供する。

【0009】

本開示はまた、対象がＩＦＮ－Ｉ媒介性疾患を有することを予測及び／又は診断するた
めのｉｎ ｖｉｔｒｏでの方法であって：
対象から生体試料を得ること；
生体試料中の遺伝子ＤＨＸ５８、ＥＩＦ２ＡＫ２、ＨＥＲＣ５、ＩＦＩ４４、ＩＦＩ４
４Ｌ、ＩＦＩ６、ＩＲＦ７、ＰＡＲＰ９、ＰＬＳＣＲ１及びＳＡＭＤ９Ｌの遺伝子発現を
アッセイすることと；
生体試料中の遺伝子ＤＨＸ５８、ＥＩＦ２ＡＫ２、ＨＥＲＣ５、ＩＦＩ４４、ＩＦＩ４
４Ｌ、ＩＦＩ６、ＩＲＦ７、ＰＡＲＰ９、ＰＬＳＣＲ１及びＳＡＭＤ９Ｌの組み合わされ
た発現値を決定することと；
組み合わされた発現値が閾値以上である場合に、対象がＩＦＮ－Ｉ媒介性疾患を有する
ことを予測及び／又は診断することを含む、方法を提供する。

【0010】

本開示はまた、ＩＦＮ－Ｉ阻害剤による処置に対して応答性であるＩ型インターフェロ
ン（ＩＦＮ－Ｉ）媒介性疾患を有する対象を診断及び処置する方法であって、
対象からの生体試料を提供することと；
生体試料中の遺伝子ＤＨＸ５８、ＥＩＦ２ＡＫ２、ＨＥＲＣ５、ＩＦＩ４４、ＩＦＩ４
４Ｌ、ＩＦＩ６、ＩＲＦ７、ＰＡＲＰ９、ＰＬＳＣＲ１及びＳＡＭＤ９Ｌの遺伝子発現を
アッセイすることと；
以下を判定すること、
遺伝子ＤＨＸ５８、ＥＩＦ２ＡＫ２、ＨＥＲＣ５、ＩＦＩ４４、ＩＦＩ４４Ｌ、ＩＦＩ
６、ＩＲＦ７、ＰＡＲＰ９、ＰＬＳＣＲ１及びＳＡＭＤ９Ｌの正規化された閾値サイクル
（ＣＴ）値の合計（ＳＵＭΔＣＴ）；
生体試料と、１以上の健常対照から得られた生体試料との間の遺伝子ＤＨＸ５８、ＥＩ
Ｆ２ＡＫ２、ＨＥＲＣ５、ＩＦＩ４４、ＩＦＩ４４Ｌ、ＩＦＩ６、ＩＲＦ７、ＰＡＲＰ９
、ＰＬＳＣＲ１及びＳＡＭＤ９Ｌ（ＳＵＭｌｏｇ２（２＾^{－ｄｄＣＴ}））の正規化された
差次的発現のｌｏｇ２倍率変化の合計；又は
式Ｉに従って計算されたＰＯＩＳＥスコア：
ＰＯＩＳＥスコア＝７０－｜４３．７２５１６６４－ＳＵＭｌｏｇ２（２＾^{－ｄｄＣＴ}
）｜（式Ｉ）；又はそれらの任意の組み合わせ；
ＳＵＭΔＣＴが閾値ＳＵＭΔＣＴ値５７．４７４以上である場合、ＳＵＭｌｏｇ２（２
＾^{－ｄｄＣＴ}）値が閾値ＳＵＭｌｏｇ２（２＾^{－ｄｄＣＴ}）値８．７２５以上である場合
、又はＰＯＩＳＥスコアが閾値ＰＯＩＳＥスコア３５以上である又はそれらの任意の組み
合わせである場合に、対象がＩＦＮ－Ｉ阻害剤による治療に反応性であるＩＦＮ－Ｉ媒介
性疾患を有すると診断すること；
ＩＦＮ－Ｉ阻害剤による処置に応答性であると診断された対象にＩＦＮ－Ｉ阻害剤を投
与することを含む、方法を提供する。

【0011】

本開示はまた、Ｉ型インターフェロン（ＩＦＮ－Ｉ）媒介性疾患を有する対象が、ＩＦ
Ｎ－Ｉ阻害剤による処置に応答性であるかどうかを決定し、対象を処置するかどうかを決
定する方法であって、
対象からの生体試料を提供することと；
生体試料中の遺伝子ＤＨＸ５８、ＥＩＦ２ＡＫ２、ＨＥＲＣ５、ＩＦＩ４４、ＩＦＩ４
４Ｌ、ＩＦＩ６、ＩＲＦ７、ＰＡＲＰ９、ＰＬＳＣＲ１及びＳＡＭＤ９Ｌの遺伝子発現を
アッセイすることと；
生体試料中の遺伝子ＤＨＸ５８、ＥＩＦ２ＡＫ２、ＨＥＲＣ５、ＩＦＩ４４、ＩＦＩ４
４Ｌ、ＩＦＩ６、ＩＲＦ７、ＰＡＲＰ９、ＰＬＳＣＲ１及びＳＡＭＤ９Ｌの組み合わされ
た発現値を決定することと；
ＩＦＮ－Ｉ媒介性疾患を有する対象を、組み合わされた発現値が閾値以上である場合、
ＩＦＮ－Ｉ阻害剤による処置に応答性であると診断すること、又は、ＩＦＮ－Ｉ媒介性疾
患を有する対象を、組み合わされた発現値が閾値未満である場合、ＩＦＮ－Ｉ阻害剤によ
る処置に非応答性であると診断することと；
ＩＦＮ－Ｉ阻害剤による処置に対して応答性であると診断された対象にＩＦＮ－Ｉ阻害
剤を投与すること、又は、ＩＦＮ－Ｉ阻害剤による処置に対して非応答性であると診断さ
れた対象にＩＦＮ－Ｉ阻害剤を投与することを控えることと；を含む、方法を提供する。

【図面の簡単な説明】

【0012】

【図1A】健常及びＳＬＥコホートからの血液中の２１個のＩＦＮ－誘導性遺伝子の平均倍率変化（ΔΔＣＴ）と平均の標準誤差（ＳＥＭ）との比較を示す。

【図1B】Ｉ型インターフェロン（ＩＦＮ－Ｉ）シグネチャー発現を評価するために使用される１０遺伝子セット（ＰＯＩＳＥ）を同定するプロセスを示す。

【図2】ＰＯＩＳＥスコアを偽陽性及び真陽性のＩＦＮ－Ｉシグネチャー試料と相関させるシミュレーション曲線を示す。３５のＰＯＩＳＥスコア（矢印）は、９０％の真陽性と相関した。

【図3】対象特有のＰＯＩＳＥスコアと対象特有のＳＵＭΔＣＴとの間の相関を示す。

【図4】ｑＰＣＲ試料で算出された、ＳＬＥ及び健常な対象（ＨＣ）におけるＰＯＩＳＥスコアの分布を示す。３５のＰＯＩＳＥスコアにより、ＳＬＥ対象の２つの集団が正しく識別された；健常対照の大部分と比較して上昇したＩＦＮ－Ｉを有するもの及び上昇したＩＦＮ－Ｉシグネチャーを有するもの。

【図5】ＰＯＩＳＥスコアと血清ＩＦＮ－αタンパク質濃度（ｌｏｇ（ｐｇ／ｍＬ））との相関を示しており、これは、ＰＯＩＳＥスコア（ｘ軸）が、ＩＦＮ－αタンパク質濃度（ｙ軸）がループス患者又は健常対照の対象の血清においてアッセイ検出可能なレベルに達する前に、上昇したＩＦＮ－Ｉシグネチャーを検出することを示している。

【図6】ＪＮＪ－５５９２０８３９第１相試験のスクリーニング時のＰＯＩＳＥスコアの分布を示す。部位の地理的記録に基づく、ＳＬＥ及び健常対象において３５を超えるＰＯＩＳＥスコアをＩＦＮ－Ｉ陽性であり、試験のパートＢの登録に必要とみなした。

【図7】応答状態によるベースラインにおけるＰＯＩＳＥスコアの評価を示す（非レスポンダー：ｎ＝１０；レスポンダー：ｎ＝５；プラセボ、ｎ＝８）。応答状態は、１００日目のＳＲＩ－４に基づいた。

【図8】プラセボ（各群の左列）及びＪＮＪ－５５９２０８３９（各群の右列）で処置された対象の４つの二次記述的エンドポイントの１００日目の臨床応答を示す。ＰＧＡ、医師による疾患活性の全体的評価；ＳＬＥＤＡＩ－２Ｋ、全身性紅斑性狼瘡疾患活動性指標２０００；ＳＲＩ、全身性紅斑性狼瘡レスポンダー指数；ＳＲＩ－４、ＳＲＩの４点以上の改善；ＳＲＩ－５０、ＳＬＥＤＡＩの改善に対する５０％応答速度。

【図9】投与期間後のＪＮＪ－５５９２０８３９レスポンダー及び非レスポンダーにおけるＰＯＩＳＥスコアのＲＮＡ－Ｓｅｑ評価を示す。ＧＳＶＡ分析を使用した長期的ＩＦＮ－Ｉ中央値スコア遺伝子評価。エラーバーはＭＡＤを表す。１００日目のＳＲＩ－４に基づく応答状態。

【発明を実施するための形態】

【0013】

本明細書に引用される特許及び特許出願を含む（ただしそれらに限定されない）全ての
刊行物は、参照によりそれらの全体が記載されているのと同様に、本明細書に援用される
。

【0014】

本明細書で使用される用語は、実施形態を記載する目的でのみ使用され、限定を意図す
るものではないと理解すべきである。特に断らない限り、本明細書において使用される全
ての技術用語及び科学用語は、本開示が属する技術分野における当業者によって一般的に
理解されているものと同じ意味を有する。

【0015】

本明細書に記載されているものと同様又は同等の任意の方法及び材料を、本開示の試験
を実施するために使用することができるが、例示となる材料及び方法を本明細書に記載す
る。本開示を説明及び特許請求する上で以下の用語が使用される。

【0016】

本明細書及び特許請求の範囲において使用するところの単数形「ａ」、「ａｎｄ」、及
び「ｔｈｅ」は、文脈よりそうでない旨が明確に示されない限り、複数の対象物を含む。

【0017】

文脈上明白に他の意味に解すべき場合を除き、明細書及び特許請求の範囲を通して、単
語「含む（comprise）」、「含む（comprising）」などは、排他的又は排外的な意味とは
対照的に、包括的な意味で、すなわち、「～を含むがこれらに限定されない」という意味
で解釈されるべきである。

【0018】

「診断すること」又は「診断」は、対象が所与の疾患若しくは症状に罹患しているか、
又は将来所与の疾患若しくは症状を発症し得るかを決定する方法を指す。診断は、典型的
には、診断される疾患の一般的なガイドラインに基づいて医師によって行われる。

【0019】

「処置する」又は「処置」は、治療的処置及び予防的又は防止的処置の両方を指すもの
であり、その目的は、望ましくない生理学的変化又は障害、例えば慢性炎症疾患又は自己
免疫疾患による合併症を予防又は遅延化（緩和）することにある。有益な又は所望の臨床
結果としては、検出可能であろうと又は検出不可能であろうと、症状の緩和、疾患の程度
の軽減、安定した（すなわち、悪化しない）疾患状態、疾患の進行の遅延又は鈍化、疾患
状態の改善又は緩和、及び寛解（部分的であろうと又は全体的であろうと）が挙げられる
。処置を要する者には、既に状態若しくは疾患を有している者、及び、状態若しくは疾患
を有しやすい者、又は状態若しくは疾患を予防しようとする者が含まれる。

【0020】

「対象」は、任意のヒト又は非ヒト動物を含む。「非ヒト動物」としては、あらゆる脊
椎動物、例えば哺乳類及び非哺乳類、例えば非ヒト霊長類、ヒツジ、イヌ、ネコ、ウマ、
ウシ、ニワトリ、両生類、爬虫類等が挙げられる。用語「対象」及び「患者」は、本明細
書で互換的に使用することができる。

【0021】

「Ｉ型インターフェロン」又は「ＩＦＮ－Ｉ」は、ＩＦＮＡＲ１及びＩＦＮＡＲ２を含
む共通ヘテロ二量体インターフェロン受容体ＩＦＮＡＲに結合する、ヒトインターフェロ
ン－α（ＩＦＮα）の全ての天然のサブタイプ及びインターフェロンβ（ＩＦＮβ）、イ
ンターフェロンε（ＩＦＮε）、インターフェロンω（ＩＦＮω）及びインターフェロン
－κ（ＩＦＮκ）の１つのサブタイプを指す。種々のＩＦＮ－Ｉタンパク質、ＩＦＮＡＲ
１及びＩＦＮＡＲ２のアミノ酸配列は、例エバＵＮＩＰＲＯＴ又はＧｅｎｂａｎｋから回
収可能である。ＩＦＮ－Ｉの例示的なアミノ酸配列は、配列番号１５のヒトＩＦＮωのも
のである。

【0022】

配列番号１５
ＣＤＬＰＱＮＨＧＬＬＳＲＮＴＬＶＬＬＨＱＭＲＲＩＳＰＦＬＣＬＫＤＲＲＤＦＲＦＰ
ＱＥＭＶＫＧＳＱＬＱＫＡＨＶＭＳＶＬＨＥＭＬＱＱＩＦＳＬＦＨＴＥＲＳＳＡＡＷＮＭ
ＴＬＬＤＱＬＨＴＧＬＨＱＱＬＱＨＬＥＴＣＬＬＱＶＶＧＥＧＥＳＡＧＡＩＳＳＰＡＬＴ
ＬＲＲＹＦＱＧＩＲＶＹＬＫＥＫＫＹＳＤＣＡＷＥＶＶＲＭＥＩＭＫＳＬＦＬＳＴＮＭＱ
ＥＲＬＲＳＫＤＲＤＬＧＳＳ

【0023】

「Ｉ型インターフェロン（ＩＦＮ－Ｉ、媒介性疾患」は、ＩＦＮ－Ｉ誘導性遺伝子転写
物の過剰発現及び／又は血液若しくは組織中の上昇したＩＦＮ－Ｉによって少なくとも部
分的に特徴付けられる疾患を指す。

【0024】

「応答性である」、「応答性」又は「応答しやすい」は、検出可能か又は検出不可能で
あるかにかかわらず、任意の種類の改善又は陽性応答、例えば１つ以上の症状の緩和又は
改善、疾患の程度の減少、安定化された（すなわち悪化していない）疾患状態、疾患の蔓
延の防止、疾患の進行の遅延又は遅延化、疾患状態の改善又は緩和、及び寛解（部分的で
あっても全体的であっても）を指す。

【0025】

「ＩＦＮ－Ｉ阻害剤」、「阻害剤」、又は「アンタゴニスト」は、血液若しくは組織中
のＩＦＮ－Ｉの生物活性を阻害するか、又はＩＦＮ－Ｉシグネチャーを低減する能力を有
する分子である。阻害は、対照と比較して、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、
６０％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、
９９％又は１００％、又は統計的に有意な阻害であり得る。受容体結合時に、ＩＦＮ－Ｉ
は、ＪＡＫ１及びＴＹＫ２の活性化を通じてシグナル伝達カスケードを開始し、ＳＴＡＴ
１－６を含むいくつかのＳＴＡＴファミリーメンバーのリン酸化をもたらす。ＳＴＡＴ１
及びＳＴＡＴ２活性化は、ＩＦＮ制御因子９（ＩＲＦ９）との複合体の形成をもたらし、
この複合体は、ＩＦＮ刺激遺伝子因子３（ＩＳＧＦ３）複合体としても知られ、核内のＩ
ＦＮ刺激応答要素（ＩＳＲＥ）に結合し、ＩＲＦ７及びＣＸＣＬ１０（ＩＰ－１０）を含
む多くのインターフェロン刺激遺伝子（ＩＳＧ）の転写をもたらす。ＩＦＮ－Ｉはまた、
ｖ－ｃｒｋ肉腫ウイルスＣＴ１０癌遺伝子ホモログ（鳥類）様（ＣＲＫＬ）、マイトジェ
ン活性化タンパク質キナーゼ（ＭＡＰＫ）、ホスホイノシチド３－キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）
を含む他の経路、並びに活性化Ｂ細胞の核因子κ軽鎖エンハンサー（ＮＦ－κβ）を介し
て細胞機能を調節する。ＩＦＮ－Ｉ阻害剤、例えば、Ｊａｋ１又はＴｙｋ２阻害剤は、上
記のシグナル伝達カスケードの１つ以上を阻害し得る。ＩＦＮ－Ｉ阻害剤はまた、自己免
疫疾患の動物モデル、例えば、糸球体腎炎を含むヒトループスのいくつかの特徴を有する
時間依存性及び雌性偏在性疾患を示すＮＺＢ／ＮＺＷ Ｆ１マウスにおける疾患特性を低
下させ得る。ＩＦＮ－Ｉの阻害剤はまた、形質細胞様樹状細胞の生存又は機能のモジュレ
ーター及びＩＦＮ－Ｉ産生を引き起こすことができる自然免疫センチナールのモジュレー
ター、例えばＴｏｌｌ様受容体ＴＬＲ３、ＴＬＲ７、ＴＬＲ８、ＴＬＲ９又はｃＧＡＳ－
ｃＧＡＭＰ－ＳＴＩＮＧ経路のモジュレーターを包含する。

【0026】

「ＩＦＮ－Ｉ誘導因子」、「誘導因子」、又は「アゴニスト」は、血液若しくは組織内
のＩＦＮ－Ｉ生物活性を増強するか、又はＩＦＮ－Ｉシグネチャーを上昇させる能力を有
する分子である。増強は、対照と比較して、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、
６０％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、
９９％又は１００％、又は統計的に有意な阻害であり得る。このようなアゴニストは、Ｊ
ａｋ１又はＴｙｋ２アゴニストであってもよい。

【0027】

「Ｉ型インターフェロンシグネチャー」又は「ＩＦＮ－Ｉシグネチャー」は、ＩＦＮ－
Ｉにより調節される遺伝子のサブセットの上方調節を指す。種々のＩＦＮ－Ｉシグネチャ
ーは公知であり、少数から数百の遺伝子までの範囲に及び、本明細書に記載される遺伝子
セットを含む。これらのシグネチャーは、例えば、ＩＦＮ－Ｉ媒介性疾患、例えば、全身
性紅斑性狼瘡（ＳＬＥ）の処置のためのＩＦＮ－Ｉ阻害剤の標的関与を評価するため及び
、ＳＬＥ患者の層別化のため、又は、ＩＦＮ－Ｉが役割を果たし得る薬物、例えば、１型
糖尿病、多発性硬化症、癌又は感染性疾患の疾患における疾患活動性又は進行を評価する
ための薬力学的マーカーとして使用され得る。

【0028】

「ベースラインＩＦＮ－Ｉシグネチャー」は、１．５以下の集団全体にわたる平均倍率
変化を有するインターフェロン誘導性遺伝子のシグネチャーを指す。

【0029】

本明細書で使用するとき、「遺伝子発現シグネチャー」又は「シグネチャー」は、その
発現が、細胞、組織、器官、生物、又は腫瘍の特定の状態を示す遺伝子群を指す。このシ
グネチャーを構成する遺伝子は、例えば、特定の細胞系統、分化段階、特定の生物学的応
答中又は疾患若しくはその特定のサブタイプで発現し得る。「ＩＦＮ－Ｉシグネチャー」
は、「遺伝子発現シグネチャー」に包含される。

【0030】

「生体試料」は、対象から単離された類似の流体、細胞、又は組織並びに、対象の体内
に存在する流体、細胞、又は組織の集合体を指す。代表的な試料は、血液、血清及び漿膜
液、血漿、リンパ液、尿、唾液、嚢胞液、涙液、糞便、喀痰などの体液、分泌組織及び器
官の粘膜からの分泌液、膣分泌液、腹水、胸膜腔、心膜腔、腹膜腔、腹腔、及び他の体腔
の流体、気管支洗浄液によって回収された流体、滑液、対象又は生物源、例えば、細胞及
び器官の培養培地（細胞又は器官の培養上清を含む）、洗浄液などと接触した液体溶液、
組織生検、穿刺吸引、外科的に切除された組織、器官の培養物又は細胞の培養物である。

【0031】

「遺伝子発現」は、遺伝子内にコードされた情報の遺伝子産物（例えば、ＲＮＡ、タン
パク質）への翻訳を指す。発現した遺伝子には、次いでタンパク質に翻訳されるＲＮＡ（
例えば、ｍＲＮＡ）に転写される遺伝子、並びにタンパク質に翻訳されない非コード機能
性ＲＮＡ（例えば、ｍｉＲＮＡ、ｔＲＮＡ、ｒＲＮＡ、リボザイム等）に転写される遺伝
子が含まれる。

【0032】

「組み合わされた発現値」は、遺伝子ＤＨＸ５８、ＥＩＦ２ＡＫ２、ＨＥＲＣ５、ＩＦ
Ｉ４４、ＩＦＩ４４Ｌ、ＩＦＩ６、ＩＲＦ７、ＰＡＲＰ９、ＰＬＳＣＲ１、及びＳＡＭＤ
９Ｌの組み合わせなどの、試験遺伝子の組み合わせの発現レベルの値又は数学的表現を指
す。

【0033】

「遺伝子発現レベル」又は「発現レベル」は、試料又は参照標準において所与の遺伝子
によりコードされる１つ以上の産物（例えば、ＲＮＡ、タンパク質）のレベル（例えば、
量）を指す。発現レベルは、相対的又は絶対的であり得る。

【0034】

本明細書において、「過剰発現」、「過剰発現された」、「上方調節」、「上方調節さ
れた」、「増加した」、「増加」、「増強」、「増強した」、及び「上昇した」は、全て
、基準試料に対する試験試料中の１つ以上の遺伝子又は遺伝子の組み合わせ（例えば、遺
伝子発現シグネチャー）の発現の、統計的に有意な量、又は事前に同定された閾値を上回
る、発現の増加を一般的に意味するように使用される。遺伝子の発現レベルの１．５倍の
増加は、「過剰発現」を示す。

【0035】

「閾値」は、ベースラインＩＦＮ－Ｉシグネチャーを有する対象に対してＩＦＮ－Ｉシ
グネチャーを有する対象を高精度で区別する、遺伝子ＤＨＸ５８、ＥＩＦ２ＡＫ２、ＨＥ
ＲＣ５、ＩＦＩ４４、ＩＦＩ４４Ｌ、ＩＦＩ６、ＩＲＦ７、ＰＡＲＰ９、ＰＬＳＣＲ１、
及びＳＡＭＤ９Ｌの組み合わせ発現について得られる値を指す。閾値は、遺伝子発現を分
析する方法に応じて、種々の方法によって表され得る。閾値は、例えば、実質的に健常な
対象の集団（例えば、ベースラインＩＦＮ－Ｉシグネチャーを示す対象）から得ることが
できる。閾値は、本明細書に記載される方法を使用して、対象から得られた値との比較を
可能にするために、コンピュータ又はＰＤＡデバイス上の値として記憶されてもよい。閾
値はまた、例えば、ＩＦＮ－Ｉ媒介性疾患の発症前のより早期の時点において、又はＩＦ
Ｎ－Ｉ阻害剤による処置の開始前に、同一の対象から得てもよい。当業者は、本明細書に
記載される方法と共に使用するための適切な参照試料を決定することができる。

【0036】

「正規化」は、１つ以上の試験遺伝子の発現レベルが、１つ以上の対照遺伝子、例えば
１つ以上のハウスキーピング遺伝子の発現レベルに対して発現される、離散発現レベルデ
ータの操作を指す。例えば、１つ以上のハウスキーピング遺伝子の数値発現レベル値は、
１つ以上の試験遺伝子の数値発現レベル値から差し引いてよく、それにより、複数の試料
間の正規化されたマーカー値の比較又は基準との比較が可能になり得る。

【0037】

「ハウスキーピング遺伝子」は、構成的に発現され、基本的な維持及び必須細胞機能に
必要である転写物及び／又はタンパク質をコードする遺伝子を指す。ハウスキーピング遺
伝子は、一般的に、細胞又は組織依存的な方法で発現されず、多くの場合、所与の生物中
の全ての細胞によって発現されている。ハウスキーピングタンパク質のいくつかの例とし
ては、とりわけ、Ｂ２Ｍ、ＴＦＲＣ、ＹＷＨＡＺ、ＲＰＬＯ、１８Ｓ、ＧＵＳＢ、ＵＢＣ
、ＴＢＰ、ＧＡＰＤＨ、ＰＰＩＡ、ＰＯＬＲ２Ａ、ＡＣＴＢ、ＰＧＫ１、ＨＰＲＴ１、Ｉ
ＰＯ８又はＨＭＢＳが挙げられる。

【0038】

「治療有効量」は、必要な投与量及び期間で所望の治療結果を達成するための有効量を
指す。治療有効量は、個体の病態、年齢、性別、及び体重などの要因、並びに個体におい
て所望の応答を引き出す１つの治療薬又は治療薬の組み合わせの能力によって様々であっ
てよい。有効な１つの治療薬、又は治療薬の組み合わせの例示的な指標としては、例えば
、患者における健康の改善又は対象におけるＩＦＮ－Ｉシグネチャー低下が挙げられる。

【0039】

「約」は、当業者によって決定される特定の値について許容される誤差範囲内であるこ
とを意味し、これは、その値が測定又は決定される方法、すなわち測定システムの制限事
項にある程度依存する。特定のアッセイ、結果、又は実施形態の文脈において実施例又は
明細書のその他の箇所に別途明示的に記載のない限り、「約」は、当該技術分野の実施に
従う１つの標準偏差又は５％までの範囲のいずれか大きい方の範囲内であることを意味す
る。

【0040】

「ポリヌクレオチド」は、糖－ホスフェート骨格、又は他の同等の共有化学反応により
共有結合した、ヌクレオチド鎖を含む合成分子を指す。ｃＤＮＡは、例示的な合成ポリヌ
クレオチドである。

【0041】

「差次的発現」は、参照試料に対する、試験試料中の１つ以上の遺伝子又は遺伝子の組
み合わせ（例えば、遺伝子発現シグネチャー）の、統計的に有意な量、又は予め同定され
た閾値を上回る変化を指す。遺伝子の発現レベルの１．５の倍率変化は、「差次的発現」
を示す。

【0042】

「ブロック」又は「ブロッキング」は、ＩＦＮ－ＩとＩＦＮＡＲとの相互作用を阻害す
る分子を指す。阻害は、対照と比較した場合に、６０％、７０％、７５％、８０％、８５
％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％又は１００％、又は統計的に有意
な阻害であり得る。

【0043】

「プラセボ効果」は、検出可能か又は検出不可能であるかにかかわらず、臨床試験に登
録され、試験薬を受容していない対象における、疾患状態の改善、例えば、１つ以上の症
状の緩和又は改善、疾患の程度の減少、疾患の状態の安定化（すなわち、悪化していない
）状態、疾患の蔓延の防止、疾患の進行の遅延又は遅延化、疾患状態の改善又は緩和、及
び寛解（部分的であっても全体的であっても）を指す。

【0044】

「２週間に１回」は、およその数を指し、１４日±２日に１回、すなわち、１２日毎か
ら１６日毎に１回を含むことができる。

【0045】

「ＤＨＸ５８」は、ＮＭ＿０２４１１９（配列番号１）のポリヌクレオチド配列を含む
転写物を生成するヒトＤＥｘＨ－ｂｏｘヘリカーゼ５８遺伝子を指す。配列中、チミン（
ｔ）はウラシル（ｕ）で置換されてもよい。

【0046】

配列番号１
ａｇｔｔｔｃａｇｔｔｔｃｃａｔｔｔｃｔｇａｔｔｔｃｔｇｃｔｃｔｃｔｇｃｇｃｔｇ
ａｇｃａｃａｇｃｇｇｃａｃｃａｇｇｃｔｇａｇｃｔａａｇｃａｇｇｇｃｃｇｃｃｔｔｇ
ｇｇｃａｇｇｃｃｔａｃｇｔｇｇｔｇｇｔｇｃａｇｇｃｇａｇａｃｃｃａｇｇｃｔｇｇｇ
ｃａａｇｇｃｇｃａｇｔｔｔｃａｇｔｔｔｃｃａｔｃｔｔｇｇｇｔｃｔｃｔｇａｇｃｔｇ
ａｇｃａｇａｇｔｇｇｃａｃｃａｇｇｃｔｇａｇｔｔａａｇｔｇｇｇａｃｔｇｃｃｃｔｇ
ｇｇｃａｇａｃｃｔａｃｃｔａｃｔａｇａｇｃａｇａａｔｇｇａｇｃｔｔｃｇｇｔｃｃｔ
ａｃｃａａｔｇｇｇａｇｇｔｇａｔｃａｔｇｃｃｔｇｃｃｃｔｇｇａｇｇｇｃａａｇａａ
ｔａｔｃａｔｃａｔｃｔｇｇｃｔｇｃｃｃａｃｇｇｇｔｇｃｃｇｇｇａａｇａｃｃｃｇｇ
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【0047】

「ＥＩＦ２ＡＫ２」は、ＮＭ＿００１１３５６５１（配列番号２）のポリヌクレオチド
配列を含む転写物を生成するヒト真核生物翻訳開始因子２αキナーゼ２遺伝子を指す。配
列中、チミン（ｔ）はウラシル（ｕ）で置換されてもよい。

【0048】

配列番号２
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【0049】

「ＨＥＲＣ５」は、ＮＭ＿０１６３２３．３（配列番号３）のポリヌクレオチド配列を
含む転写物を生成するＥ３ユビキチンタンパク質リガーゼ５）遺伝子を含むヒトＨＥＣＴ
及びＲＬＤドメインを指す。配列中、チミン（ｔ）はウラシル（ｕ）で置換されてもよい
。

【0050】

配列番号３
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【0051】

「ＩＦＩ４４」は、ＮＭ＿００６４１７．４（配列番号４）のポリヌクレオチド配列を
含む転写物を生成するインターフェロン誘導性タンパク質４４遺伝子を指す。配列中、チ
ミン（ｔ）はウラシル（ｕ）で置換されてもよい。

【0052】

配列番号４
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【0053】

「ＩＦＩ４４Ｌ」は、ＮＭ＿００６８２０．３（配列番号５）のポリヌクレオチド配列
を含む転写物を生成するインターフェロン誘導性タンパク質４４様遺伝子を指す。配列中
、チミン（ｔ）はウラシル（ｕ）で置換されてもよい。

【0054】

配列番号５
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【0055】

「ＩＦＩ６」は、ＮＭ＿０２２８７３．２（配列番号６）のポリヌクレオチド配列を含
む転写物を生成するインターフェロンα誘導性タンパク質６遺伝子を指す。配列中、チミ
ン（ｔ）はウラシル（ｕ）で置換されてもよい。

【0056】

配列番号６
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【0057】

「ＩＲＦ７」は、ＮＭ＿００４０３１．３（配列番号７）のポリヌクレオチド配列を含
む転写物を生成するインターフェロン調節因子７遺伝子を指す。配列中、チミン（ｔ）は
ウラシル（ｕ）で置換されてもよい。

【0058】

配列番号７
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【0059】

「ＰＡＲＰ９」は、ＮＭ＿００１１４６１０２．１（配列番号８）のポリヌクレオチド
配列を含む転写物を生成するポリ（ＡＤＰ－リボース）ポリメラーゼファミリーメンバー
９を指す。配列中、チミン（ｔ）はウラシル（ｕ）で置換されてもよい。

【0060】

配列番号８
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【0061】

「ＰＬＳＣＲ１」は、ＮＭ＿０２１１０５．２（配列番号９）のポリヌクレオチド配列
を含む転写物を生成するリン脂質スクランブラーゼ１遺伝子を指す。配列中、チミン（ｔ
）はウラシル（ｕ）で置換されてもよい。

【0062】

配列番号９
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【0063】

「ＳＡＭＤ９Ｌ」は、ＮＭ＿１５２７０３．４（配列番号１０）のポリヌクレオチド配
列を含む転写物を生成する、ステライルαモチーフドメイン含有９様遺伝子を指す。配列
中、チミン（ｔ）はウラシル（ｕ）で置換されてもよい。

【0064】

配列番号１０
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【0065】

本開示は、ＰＯＩＳＥ（インターフェロンシグネチャー－発現のプロファイル）を利用
してＩ型インターフェロン（ＩＦＮ－Ｉ）シグネチャーを検出する新しい手段、及びＰＯ
ＩＳＥの方法及び使用を提供する。本開示は、少なくとも部分的に、本明細書で開発され
た発現閾値を利用して、対象におけるベースラインと上昇したＩＦＮ－Ｉシグネチャーと
の間で差動するために使用することができる１０の遺伝子からなる遺伝子シグネチャーの
同定に基づいている。開発されたＩＦＮ－Ｉシグネチャーは、ＩＦＮ－Ｉの下流活性化を
評価すること、ベースライン及び投与後のＩＦＮ－Ｉシグネチャーを評価することによっ
て投与されたＩＦＮ－Ｉアゴニスト又はアンタゴニストの治療有効性を評価すること、上
昇したＩＦＮ－Ｉシグネチャーに基づいて発症前又は発症早期疾患を有する臨床的に無症
候性の対象を同定することの、又は上昇したＩＦＮ－Ｉシグネチャーを有するか若しくは
有する疑いのある対象を診断及び処置する方法等の広範囲の適用において利用し得る。

【0066】

本開示は、上昇したＩＦＮ－Ｉシグネチャーを有する患者を高い信頼性で特定するとい
う課題に対する解決策を提供し、これは、ＩＦＮ－Ｉ阻害剤療法による有意な有効性を達
成するための成功の確率を大幅に高め得ると同時に、そのような療法から効果を得ること
ができない患者への曝露も最小限に抑え得る。本開示はまた、全臨床症状の発症前に、Ｉ
ＦＮ－Ｉ阻害剤療法から効果を得るであろう対象の早期検出及び同定の課題に対する解決
策も提供する。本開示はまた、ＩＦＮ－Ｉタンパク質上昇を直接検出する能力の前の、Ｉ
ＦＮ－Ｉシグネチャーの好感度検出を提供し、これは、ＩＦＮ－Ｉ媒介性疾患を有する早
期発症及び発症前の患者における治療的及び予防的介入を促進し得る。

【0067】

自己免疫及び慢性炎症性疾患は、身体内に通常及び／又は慢性的に存在する物質及び組
織を標的とする身体の異常な免疫応答を伴い、病理学的症状の発症をもたらす。比較的一
般的な自己免疫及び慢性炎症性疾患の例としては、全身性紅斑性狼瘡（ＳＬＥ）、関節リ
ウマチ（ＲＡ）、乾癬性関節炎（ＰＡ）、及びシェーグレン症候群（ＳＳ）が挙げられる
。

【0068】

多くの自己免疫及び慢性炎症性疾患は、臨床的に観察可能な症状に実質的に先行する発
症を示すと広く考えられている。重要なことに、バイオマーカープロファイルの変化は、
典型的には、この事象カスケードにおいて早期に生じ、したがって、疾患発症前のこの進
行の検出を可能にし得る。例えば、ＩＦＮ－Ｉは、前臨床ＳＬＥで上昇していることが報
告されている（Ｌｕ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ａｕｔｏｉｍｍｕｎ ７４：１８２－９３，２
０１６）。

【0069】

多くの自己免疫及び慢性炎症性疾患は、ＩＦＮ－Ｉ誘導性転写物（すなわち、ＩＦＮ－
Ｉシグネチャー）の上方調節によって特徴付けられるが、患者におけるＩＦＮ－Ｉシグネ
チャーの程度及び存在は、不均一である。例えば、成人ＳＬＥ患者のおよそ半分は、血液
及び／又は組織中のＩＦＮ－Ｉ誘導性転写物の上方調節を示す（Ｂａｅｃｈｌｅｒ ｅｔ
ａｌ．，Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ Ｕ Ｓ Ａ １００：２６１０－１
５，２００３；Ｂｅｎｎｅｔｔ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｅｘｐ Ｍｅｄ １９７：７１１－
２３，２００３；Ｄａｌｌ’ｅｒａｅｔ ａｌ．，Ａｎｎａｌｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｒｈｅ
ｕｍａｔｉｃ Ｄｉｓｅａｓｅｓ ６４：１６９２－９７，２００５）。

【0070】

多くの治療薬は、自己免疫及び慢性炎症性疾患に罹患している患者を処置するために有
効であることが知られており、これらの薬剤の治療効果の少なくとも一部は、ＩＦＮ－Ｉ
産生又はＩＦＮ－Ｉに対する応答を減少させる薬剤の能力に起因すると考えられる。しか
しながら、これらの剤の治療及びＩＦＮ－Ｉ産生調節効果は、主に、ＩＦＮ－Ｉ過剰産生
を含む自己免疫及び慢性炎症性疾患の臨床症状を既に提示している患者において観察され
ている。

【0071】

例えば、中度ー重度のＳＬＥ患者の第２相試験において、アニフロルマブ（抗ＩＦＮ受
容体鎖１抗体）は、複数の臨床エンドポイントにわたって疾患予後を改善した（Ｆｕｒｉ
ｅ ｅｔ ａｌ．，Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ＆Ｒｈｅｕｍａｔｏｌｏｇｙ、６９：３７６～８
６、２０１７）が、この試験からのデータの事後分析は、ＩＦＮ－Ｉシグネチャーの高い
ベースライン発現を有する患者の方が低いシグネチャーを有する患者よりも有効性応答が
大きかったことを示した。

【0072】

したがって、上昇したＩＦＮ－Ｉシグネチャーを有する患者を同定する能力は、ＩＦＮ
－Ｉ調節療法による有意な有効性を達成するための成功の確率を大幅に増加させる一方で
、そのような治療から効果を得ることができない患者への曝露も最小限に抑え得る。

【0073】

本開示は、ＩＦＮ－Ｉ阻害剤による処置に応答性であるＩ型インターフェロン（ＩＦＮ
－Ｉ）媒介性疾患を有する対象を診断及び処置する方法であって：
対象からの生体試料を提供することと；
生体試料中の遺伝子ＤＨＸ５８、ＥＩＦ２ＡＫ２、ＨＥＲＣ５、ＩＦＩ４４、ＩＦＩ４
４Ｌ、ＩＦＩ６、ＩＲＦ７、ＰＡＲＰ９、ＰＬＳＣＲ１及びＳＡＭＤ９Ｌの遺伝子発現を
アッセイすることと；
生体試料中の遺伝子ＤＨＸ５８、ＥＩＦ２ＡＫ２、ＨＥＲＣ５、ＩＦＩ４４、ＩＦＩ４
４Ｌ、ＩＦＩ６、ＩＲＦ７、ＰＡＲＰ９、ＰＬＳＣＲ１及びＳＡＭＤ９Ｌの組み合わされ
た発現値を決定することと；
組み合わされた発現値が閾値以上である場合、対象をＩＦＮ－Ｉ阻害剤による処置に応
答性であるＩＦＮ－Ｉ媒介性疾患を有すると診断することと；
ＩＦＮ－Ｉ阻害剤による処置に応答性であると診断された対象にＩＦＮ－Ｉ阻害剤を投
与することを含む、方法を提供する。

【0074】

本開示はまた、ＩＦＮ－Ｉ阻害剤を有するＩ型インターフェロン（ＩＦＮ－Ｉ）媒介性
疾患を有することが疑われる対象を処置する方法であって、
対象が上昇したＩＦＮ－Ｉシグネチャーを有することを、
対象からの生体試料を提供することと；
生体試料中の遺伝子ＤＨＸ５８、ＥＩＦ２ＡＫ２、ＨＥＲＣ５、ＩＦＩ４４、ＩＦＩ４
４Ｌ、ＩＦＩ６、ＩＲＦ７、ＰＡＲＰ９、ＰＬＳＣＲ１及びＳＡＭＤ９Ｌの遺伝子発現を
アッセイすることと；
生体試料中の遺伝子ＤＨＸ５８、ＥＩＦ２ＡＫ２、ＨＥＲＣ５、ＩＦＩ４４、ＩＦＩ４
４Ｌ、ＩＦＩ６、ＩＲＦ７、ＰＡＲＰ９、ＰＬＳＣＲ１及びＳＡＭＤ９Ｌの組み合わされ
た発現値を決定することと；
組み合わされた発現値が閾値以上である場合、対象が上昇したＩＦＮ－Ｉシグネチャー
を有すると判定することによって判定することと；
ＩＦＮ－Ｉ媒介性疾患を処置するために、上昇したＩＦＮ－Ｉシグネチャーを有すると
判定された対象にＩＦＮ－Ｉ阻害剤を投与することを含む、方法を提供する。

【0075】

本開示はまた、対象における上昇したＩ型インターフェロン（ＩＦＮ－Ｉ）シグネチャ
ーを検出する方法であって、
対象からの生体試料を提供することと；
生体試料中の遺伝子ＤＨＸ５８、ＥＩＦ２ＡＫ２、ＨＥＲＣ５、ＩＦＩ４４、ＩＦＩ４
４Ｌ、ＩＦＩ６、ＩＲＦ７、ＰＡＲＰ９、ＰＬＳＣＲ１及びＳＡＭＤ９Ｌの遺伝子発現を
アッセイすることと；
生体試料中の遺伝子ＤＨＸ５８、ＥＩＦ２ＡＫ２、ＨＥＲＣ５、ＩＦＩ４４、ＩＦＩ４
４Ｌ、ＩＦＩ６、ＩＲＦ７、ＰＡＲＰ９、ＰＬＳＣＲ１及びＳＡＭＤ９Ｌの組み合わされ
た発現値を決定することと；
組み合わされた発現値が閾値以上である場合、対象が上昇したＩＦＮ－Ｉシグネチャー
を有すると判定することを含む方法を提供する。

【0076】

本開示はまた、対象におけるベースラインＩ型インターフェロン（ＩＦＮ－Ｉ）シグネ
チャーを検出する方法であって、
対象からの生体試料を提供することと；
生体試料中の遺伝子ＤＨＸ５８、ＥＩＦ２ＡＫ２、ＨＥＲＣ５、ＩＦＩ４４、ＩＦＩ４
４Ｌ、ＩＦＩ６、ＩＲＦ７、ＰＡＲＰ９、ＰＬＳＣＲ１及びＳＡＭＤ９Ｌの遺伝子発現を
アッセイすることと；
生体試料中の遺伝子ＤＨＸ５８、ＥＩＦ２ＡＫ２、ＨＥＲＣ５、ＩＦＩ４４、ＩＦＩ４
４Ｌ、ＩＦＩ６、ＩＲＦ７、ＰＡＲＰ９、ＰＬＳＣＲ１及びＳＡＭＤ９Ｌの組み合わされ
た発現値を決定することと；
組み合わされた発現値が閾値未満である場合、対象におけるベースラインＩＦＮ－Ｉシ
グネチャーを検出することを含む、方法を提供する。

【0077】

本開示はまた、上昇したＩ型インターフェロン（ＩＦＮ－Ｉ）シグネチャーを有する対
象を同定する方法であって、
対象からの生体試料を提供することと；
生体試料中の遺伝子ＤＨＸ５８、ＥＩＦ２ＡＫ２、ＨＥＲＣ５、ＩＦＩ４４、ＩＦＩ４
４Ｌ、ＩＦＩ６、ＩＲＦ７、ＰＡＲＰ９、ＰＬＳＣＲ１及びＳＡＭＤ９Ｌの遺伝子発現を
アッセイすることと；
生体試料中の遺伝子ＤＨＸ５８、ＥＩＦ２ＡＫ２、ＨＥＲＣ５、ＩＦＩ４４、ＩＦＩ４
４Ｌ、ＩＦＩ６、ＩＲＦ７、ＰＡＲＰ９、ＰＬＳＣＲ１及びＳＡＭＤ９Ｌの組み合わされ
た発現値を決定することと；
組み合わされた発現値が閾値以上である場合に、上昇したＩＦＮ－Ｉシグネチャーを有
する対象を同定することとを含む、方法を提供する。

【0078】

本開示はまた、Ｉ型インターフェロン（ＩＦＮ－Ｉ）媒介性疾患を有する対象が、ＩＦ
Ｎ－Ｉ阻害剤による処置に応答性であるかどうかを決定し、対象を処置するかどうかを決
定する方法であって、
対象からの生体試料を提供することと；
生体試料中の遺伝子ＤＨＸ５８、ＥＩＦ２ＡＫ２、ＨＥＲＣ５、ＩＦＩ４４、ＩＦＩ４
４Ｌ、ＩＦＩ６、ＩＲＦ７、ＰＡＲＰ９、ＰＬＳＣＲ１及びＳＡＭＤ９Ｌの遺伝子発現を
アッセイすることと；
生体試料中の遺伝子ＤＨＸ５８、ＥＩＦ２ＡＫ２、ＨＥＲＣ５、ＩＦＩ４４、ＩＦＩ４
４Ｌ、ＩＦＩ６、ＩＲＦ７、ＰＡＲＰ９、ＰＬＳＣＲ１及びＳＡＭＤ９Ｌの組み合わされ
た発現値を決定することと；
ＩＦＮ－Ｉ媒介性疾患を有する対象を、組み合わされた発現値が閾値以上である場合、
ＩＦＮ－Ｉ阻害剤による処置に応答性であると診断すること、又は、ＩＦＮ－Ｉ媒介性疾
患を有する対象を、組み合わされた発現値が閾値未満である場合、ＩＦＮ－Ｉ阻害剤によ
る処置に非応答性であると診断することと；
ＩＦＮ－Ｉ阻害剤による処置に対して応答性であると診断された対象にＩＦＮ－Ｉ阻害
剤を投与すること、又は、ＩＦＮ－Ｉ阻害剤による処置に対して非応答性であると診断さ
れた対象にＩＦＮ－Ｉ阻害剤を投与することを控えることを含む、方法を提供する。

【0079】

本開示はまた、対象がＩＦＮ－Ｉ媒介性疾患を有することを予測及び／又は診断するた
めのｉｎ ｖｉｔｒｏ方法であって、
対象からの生体試料を提供することと；
生体試料中の遺伝子ＤＨＸ５８、ＥＩＦ２ＡＫ２、ＨＥＲＣ５、ＩＦＩ４４、ＩＦＩ４
４Ｌ、ＩＦＩ６、ＩＲＦ７、ＰＡＲＰ９、ＰＬＳＣＲ１及びＳＡＭＤ９Ｌの遺伝子発現を
アッセイすることと；
生体試料中の遺伝子ＤＨＸ５８、ＥＩＦ２ＡＫ２、ＨＥＲＣ５、ＩＦＩ４４、ＩＦＩ４
４Ｌ、ＩＦＩ６、ＩＲＦ７、ＰＡＲＰ９、ＰＬＳＣＲ１及びＳＡＭＤ９Ｌの組み合わされ
た発現値を決定することと；
組み合わされた発現値が閾値以上である場合に、対象がＩＦＮ－Ｉ媒介性疾患を有する
ことを予測及び／又は診断することと；を含む、方法を提供する。

【0080】

本開示はまた、臨床試験においてプラセボ効果を低減する方法であって、
臨床試験に登録されていると考えられる対象からの生体試料を提供し；
生体試料中の遺伝子ＤＨＸ５８、ＥＩＦ２ＡＫ２、ＨＥＲＣ５、ＩＦＩ４４、ＩＦＩ４
４Ｌ、ＩＦＩ６、ＩＲＦ７、ＰＡＲＰ９、ＰＬＳＣＲ１及びＳＡＭＤ９Ｌの遺伝子発現を
アッセイすることと；
生体試料中の遺伝子ＤＨＸ５８、ＥＩＦ２ＡＫ２、ＨＥＲＣ５、ＩＦＩ４４、ＩＦＩ４
４Ｌ、ＩＦＩ６、ＩＲＦ７、ＰＡＲＰ９、ＰＬＳＣＲ１及びＳＡＭＤ９Ｌの組み合わされ
た発現値を決定することと；
組み合わされた発現値が閾値以上である場合に対象を臨床試験に登録し、組み合わされ
た発現値が閾値未満である場合、対象を臨床試験に登録することを控え、それによってプ
ラセボ効果を低減することを含む、方法を提供する。

【0081】

実施例に記載の臨床試験では、プラセボ応答は観察されなかった。いずれの特定の理論
に縛られることを望むものではないが、観察により、ベースラインにおいて高いＩＦＮ－
Ｉシグネチャーを有するＳＬＥ対象が、臨床試験（trila）の間にプラセボ対象が受け続
ける標準的な治療療法に応答性が低いことを示唆する。したがって、ベースラインにおい
てＩＦＮ－Ｉシグネチャーの上昇を有する参加者を濃縮することが、ＳＬＥ試験における
プラセボ応答を最小化するための戦略であり得る。

【0082】

いくつかの実施形態において、対象は、ＩＦＮ－Ｉ媒介性疾患を有する。

【0083】

いくつかの実施形態において、対象は、ＩＦＮ－Ｉ媒介性疾患の家族歴を有する。

【0084】

いくつかの実施形態において、対象は、ＩＦＮ－Ｉ媒介性疾患の１つ以上の臨床症状を
有するが、ＩＦＮ－Ｉ阻害剤による処置に適格ではない。

【0085】

いくつかの実施形態において、対象は、自己免疫疾患を有する。

【0086】

いくつかの実施形態では、対象は、癌を有する。

【0087】

いくつかの実施形態において、対象は、癌治療薬で処置されている。

【0088】

いくつかの実施形態において、対象は、感染性疾患を有する。

【0089】

いくつかの実施形態において、対象は、感染性疾患に対する薬物で処置されている。

【0090】

本開示はまた、ＩＦＮ－Ｉ阻害剤により、Ｉ型インターフェロン（ＩＦＮ－Ｉ）媒介性
疾患を有することが疑われるか又は有する対象を処置する方法であって、
対象が上昇したＩＦＮ－Ｉシグネチャーを有することを、
対象から生体試料を得ること；
生体試料中の遺伝子ＤＨＸ５８、ＥＩＦ２ＡＫ２、ＨＥＲＣ５、ＩＦＩ４４、ＩＦＩ４
４Ｌ、ＩＦＩ６、ＩＲＦ７、ＰＡＲＰ９、ＰＬＳＣＲ１及びＳＡＭＤ９Ｌの遺伝子発現を
アッセイすることと；
生体試料中の遺伝子ＤＨＸ５８、ＥＩＦ２ＡＫ２、ＨＥＲＣ５、ＩＦＩ４４、ＩＦＩ４
４Ｌ、ＩＦＩ６、ＩＲＦ７、ＰＡＲＰ９、ＰＬＳＣＲ１及びＳＡＭＤ９Ｌの組み合わされ
た発現値を決定することと；
組み合わされた発現値が閾値以上である場合、対象が上昇したＩＦＮ－Ｉシグネチャー
を有すると判定することによって判定することと；
ＩＦＮ－Ｉ媒介性疾患を処置するために、上昇したＩＦＮ－Ｉシグネチャーを有すると
判定された対象にＩＦＮ－Ｉ阻害剤を投与することを含む、方法を提供する。

【0091】

本開示はまた、ＩＦＮ－Ｉ阻害剤による処置に応答性であるＩ型インターフェロン（Ｉ
ＦＮ－Ｉ）媒介性疾患を有する対象を診断及び処置する方法であって、
Ｉ型インターフェロン（ＩＦＮ－Ｉ）媒介性疾患を有することが疑われるか又は有する
対象から生体試料を得ることと；
生体試料中の遺伝子ＤＨＸ５８、ＥＩＦ２ＡＫ２、ＨＥＲＣ５、ＩＦＩ４４、ＩＦＩ４
４Ｌ、ＩＦＩ６、ＩＲＦ７、ＰＡＲＰ９、ＰＬＳＣＲ１及びＳＡＭＤ９Ｌの遺伝子発現を
アッセイすることと；
生体試料中の遺伝子ＤＨＸ５８、ＥＩＦ２ＡＫ２、ＨＥＲＣ５、ＩＦＩ４４、ＩＦＩ４
４Ｌ、ＩＦＩ６、ＩＲＦ７、ＰＡＲＰ９、ＰＬＳＣＲ１及びＳＡＭＤ９Ｌの組み合わされ
た発現値を決定することと；
組み合わされた発現値が閾値以上である場合、対象をＩＦＮ－Ｉ媒介性疾患を用いて診
断することと、
治療有効量のＩＦＮ－Ｉ阻害剤を対象に投与することによって、ＩＦＮ－Ｉ媒介性疾患
を有することが疑われるか又は有する対象を処置することを含む、方法を提供する。

【0092】

本開示はまた、ＩＦＮ－Ｉ阻害剤で処置するためのＩ型インターフェロン（ＩＦＮ－Ｉ
）媒介性疾患を有する対象の応答を予測する方法であって、
対象からの生体試料を提供することと；
生体試料中の遺伝子ＤＨＸ５８、ＥＩＦ２ＡＫ２、ＨＥＲＣ５、ＩＦＩ４４、ＩＦＩ４
４Ｌ、ＩＦＩ６、ＩＲＦ７、ＰＡＲＰ９、ＰＬＳＣＲ１及びＳＡＭＤ９Ｌの遺伝子発現を
アッセイすることと；
生体試料中の遺伝子ＤＨＸ５８、ＥＩＦ２ＡＫ２、ＨＥＲＣ５、ＩＦＩ４４、ＩＦＩ４
４Ｌ、ＩＦＩ６、ＩＲＦ７、ＰＡＲＰ９、ＰＬＳＣＲ１及びＳＡＭＤ９Ｌの組み合わされ
た発現値を決定することと；
組み合わされた発現値が閾値以上である場合に対象をレスポンダーと予測し、組み合わ
された発現値が閾値未満である場合に対象をレスポンダーと予測することを含む、方法を
提供する。

【0093】

本開示はまた、ＩＦＮ－Ｉ阻害剤による処置に応答性であるＩ型インターフェロン（Ｉ
ＦＮ－Ｉ）媒介性疾患を有する対象を処置する方法であって、
対象からの生体試料を提供することと；
生体試料中の遺伝子ＤＨＸ５８、ＥＩＦ２ＡＫ２、ＨＥＲＣ５、ＩＦＩ４４、ＩＦＩ４
４Ｌ、ＩＦＩ６、ＩＲＦ７、ＰＡＲＰ９、ＰＬＳＣＲ１及びＳＡＭＤ９Ｌの遺伝子発現を
アッセイすることと；
生体試料中の遺伝子ＤＨＸ５８、ＥＩＦ２ＡＫ２、ＨＥＲＣ５、ＩＦＩ４４、ＩＦＩ４
４Ｌ、ＩＦＩ６、ＩＲＦ７、ＰＡＲＰ９、ＰＬＳＣＲ１及びＳＡＭＤ９Ｌの組み合わされ
た発現値を決定することと；
組み合わされた発現値が閾値以上である場合、対象をＩＦＮ－Ｉ阻害剤で処置すること
と、を含む、方法を提供する。

【0094】

本開示はまた、Ｉ型インターフェロン（ＩＦＮ－Ｉ）媒介性疾患を有する対象が、ＩＦ
Ｎ－Ｉ阻害剤による処置に応答性であるかどうかを決定し、対象を処置するかどうかを決
定する方法であって、
対象からの生体試料を提供することと；
生体試料中の遺伝子ＤＨＸ５８、ＥＩＦ２ＡＫ２、ＨＥＲＣ５、ＩＦＩ４４、ＩＦＩ４
４Ｌ、ＩＦＩ６、ＩＲＦ７、ＰＡＲＰ９、ＰＬＳＣＲ１及びＳＡＭＤ９Ｌの遺伝子発現を
アッセイすることと；
生体試料中の遺伝子ＤＨＸ５８、ＥＩＦ２ＡＫ２、ＨＥＲＣ５、ＩＦＩ４４、ＩＦＩ４
４Ｌ、ＩＦＩ６、ＩＲＦ７、ＰＡＲＰ９、ＰＬＳＣＲ１及びＳＡＭＤ９Ｌの組み合わされ
た発現値を決定することと；
ＩＦＮ－Ｉ媒介性疾患を有する対象を、組み合わされた発現値が閾値以上である場合、
ＩＦＮ－Ｉ阻害剤による処置に応答性であると診断すること、又は、ＩＦＮ－Ｉ媒介性疾
患を有する対象を、組み合わされた発現値が閾値未満である場合、ＩＦＮ－Ｉ阻害剤によ
る処置に非応答性であると診断することと；
ＩＦＮ－Ｉ阻害剤による処置に対して応答性であると診断された対象にＩＦＮ－Ｉ阻害
剤を投与すること、又は、ＩＦＮ－Ｉ阻害剤による処置に対して非応答性であると診断さ
れた対象にＩＦＮ－Ｉ阻害剤を投与することを控えることを含む、方法を提供する。

【0095】

本開示はまた、ＩＦＮ－Ｉ阻害剤を用いて対象を処置する方法であって、ここで、ＩＦ
Ｎ－Ｉ阻害剤による処置に応答性であるＩ型インターフェロン（ＩＦＮ－Ｉ媒介性疾患を
有し、
対象からの生体試料を提供することと；
生体試料中の遺伝子ＤＨＸ５８、ＥＩＦ２ＡＫ２、ＨＥＲＣ５、ＩＦＩ４４、ＩＦＩ４
４Ｌ、ＩＦＩ６、ＩＲＦ７、ＰＡＲＰ９、ＰＬＳＣＲ１及びＳＡＭＤ９Ｌの遺伝子発現を
アッセイすることと；
以下、
遺伝子ＤＨＸ５８、ＥＩＦ２ＡＫ２、ＨＥＲＣ５、ＩＦＩ４４、ＩＦＩ４４Ｌ、ＩＦＩ
６、ＩＲＦ７、ＰＡＲＰ９、ＰＬＳＣＲ１及びＳＡＭＤ９Ｌの正規化された閾値サイクル
（ＣＴ）値の合計（ＳＵＭΔＣＴ）；
遺伝子ＤＨＸ５８、ＥＩＦ２ＡＫ２、ＨＥＲＣ５、ＩＦＩ４４、ＩＦＩ４４Ｌ、ＩＦＩ
６、ＩＲＦ７、ＰＡＲＰ９、ＰＬＳＣＲ１及びＳＡＭＤ９Ｌ（ＳＵＭｌｏｇ２（２＾^{－ｄ
ｄＣＴ}））の１つ以上の健常対照から得られた生体試料との間の正規化された差次的発現
のｌｏｇ２倍率変化の合計；並びに／又は
式Ｉに従って計算されたＰＯＩＳＥスコア：
ＰＯＩＳＥスコア＝７０－｜４３．７２５１６６４－ＳＵＭｌｏｇ２（２＾^{－ｄｄＣＴ}
）｜（式Ｉ）；又はそれらの任意の組み合わせを判定し；
ＳＵＭΔＣＴが閾値ＳＵＭΔＣＴ値５７．４７４以上である場合、ＳＵＭｌｏｇ２（２
＾^{－ｄｄＣＴ}）値が閾値ＳＵＭｌｏｇ２（２＾^{－ｄｄＣＴ}）値８．７２５以上である場合
、又はＰＯＩＳＥスコアが閾値ＰＯＩＳＥスコア３５以上である場合に、ＩＦＮ－Ｉ媒介
性疾患を有する対象をＩＦＮ－Ｉ阻害剤で処置するステップを含み、あるいはそれらの任
意の組み合わせである。

【0096】

本開示はまた、ＩＦＮ－Ｉ阻害剤で処置するためのＩ型インターフェロン（ＩＦＮ－Ｉ
）媒介性疾患を有する対象の応答を予測する方法であって、
対象からの生体試料を提供することと；
生体試料中の遺伝子ＤＨＸ５８、ＥＩＦ２ＡＫ２、ＨＥＲＣ５、ＩＦＩ４４、ＩＦＩ４
４Ｌ、ＩＦＩ６、ＩＲＦ７、ＰＡＲＰ９、ＰＬＳＣＲ１及びＳＡＭＤ９Ｌの遺伝子発現を
アッセイすることと；
以下、
遺伝子ＤＨＸ５８、ＥＩＦ２ＡＫ２、ＨＥＲＣ５、ＩＦＩ４４、ＩＦＩ４４Ｌ、ＩＦＩ
６、ＩＲＦ７、ＰＡＲＰ９、ＰＬＳＣＲ１及びＳＡＭＤ９Ｌの正規化された閾値サイクル
（ＣＴ）値の合計（ＳＵＭΔＣＴ）；
遺伝子ＤＨＸ５８、ＥＩＦ２ＡＫ２、ＨＥＲＣ５、ＩＦＩ４４、ＩＦＩ４４Ｌ、ＩＦＩ
６、ＩＲＦ７、ＰＡＲＰ９、ＰＬＳＣＲ１及びＳＡＭＤ９Ｌ（ＳＵＭｌｏｇ２（２＾^{－ｄ
ｄＣＴ}））の１つ以上の健常対照から得られた生体試料との間の正規化された差次的発現
のｌｏｇ２倍率変化の合計；並びに／又は
式Ｉに従って計算されたＰＯＩＳＥスコア：
ＰＯＩＳＥスコア＝７０－｜４３．７２５１６６４－ＳＵＭｌｏｇ２（２＾^{－ｄｄＣＴ}
）｜（式Ｉ）；又はそれらの任意の組み合わせを判定し；
ＳＵＭΔＣＴが５７．４７４の閾値ＳＵＭΔＣＴ値以上であるときに対象をレスポンダ
ーとして予測することは、ＳＵＭｌｏｇ２（２＾^{－ｄｄＣＴ}）値が８．７２５の閾値ＳＵ
Ｍｌｏｇ２（２＾^{－ｄｄＣＴ}）値以上である場合、又はＰＯＩＳＥが３５の閾値ＰＯＩＳ
Ｅスコア以上であることを含む、あるいはそれらの任意の組み合わせである。

【0097】

本開示はまた、それぞれ配列番号１１、１２、１３、１４、１５及び１６の重鎖可変領
域１（ＨＣＤＲ１）、ＨＣＤＲ２、ＨＣＤＲ３、軽鎖可変領域１（ＬＣＤＲ１）、ＬＣＤ
Ｒ２及びＬＣＤＲ３、例えば配列番号１７の重鎖可変領域（ＶＨ）及び配列番号１８の軽
鎖可変領域（ＶＬ）、例えば配列番号１９の重鎖（ＨＣ）及び配列番号２０の軽鎖（ＬＣ
）を含むＩ型インターフェロンに結合するアンタゴニスト抗体で対象を処置する方法であ
って、ここで、対象が、抗体による処置に対して応答性であるＩ型インターフェロン（Ｉ
ＦＮ－Ｉ）媒介性疾患を有し、方法が、
対象からの生体試料を提供することと；
生体試料中の遺伝子ＤＨＸ５８、ＥＩＦ２ＡＫ２、ＨＥＲＣ５、ＩＦＩ４４、ＩＦＩ４
４Ｌ、ＩＦＩ６、ＩＲＦ７、ＰＡＲＰ９、ＰＬＳＣＲ１及びＳＡＭＤ９Ｌの遺伝子発現を
アッセイすることと；
以下、
遺伝子ＤＨＸ５８、ＥＩＦ２ＡＫ２、ＨＥＲＣ５、ＩＦＩ４４、ＩＦＩ４４Ｌ、ＩＦＩ
６、ＩＲＦ７、ＰＡＲＰ９、ＰＬＳＣＲ１及びＳＡＭＤ９Ｌの正規化された閾値サイクル
（ＣＴ）値の合計（ＳＵＭΔＣＴ）；
生体試料と遺伝子ＤＨＸ５８、ＥＩＦ２ＡＫ２、ＨＥＲＣ５、ＩＦＩ４４、ＩＦＩ４４
Ｌ、ＩＦＩ６、ＩＲＦ７、ＰＡＲＰ９、ＰＬＳＣＲ１及びＳＡＭＤ９Ｌの１つ以上の健常
対照から得られた生体試料との間の正規化された差次的発現のｌｏｇ２倍率変化の合計（
ＳＵＭｌｏｇ２（２＾^{－ｄｄＣＴ}））；並びに／又は
式Ｉに従って計算されたＰＯＩＳＥスコア：
ＰＯＩＳＥスコア＝７０－｜４３．７２５１６６４－ＳＵＭｌｏｇ２（２＾^{－ｄｄＣＴ}
）｜（式Ｉ）；又はそれらの任意の組み合わせを判定し；
ＳＵＭΔＣＴが閾値ＳＵＭΔＣＴ値５７．４７４以上である場合、ＳＵＭｌｏｇ２（２
＾^{－ｄｄＣＴ}）値が閾値ＳＵＭｌｏｇ２（２＾^{－ｄｄＣＴ}）値８．７２５以上である場合
、又はＰＯＩＳＥスコアが閾値ＰＯＩＳＥスコア３５以上である場合に、ＩＦＮ－Ｉ媒介
性疾患を有する対象をＩＦＮ－Ｉ阻害剤で処置するステップを含み、あるいはそれらの任
意の組み合わせである。

【0098】

本開示はまた、それぞれ配列番号１１、１２、１３、１４、１５及び１６の重鎖可変領
域１（ＨＣＤＲ１）、ＨＣＤＲ２、ＨＣＤＲ３、軽鎖可変領域１（ＬＣＤＲ１）、ＬＣＤ
Ｒ２及びＬＣＤＲ３、例えば配列番号１７の重鎖可変領域（ＶＨ）及び配列番号１８の軽
鎖可変領域（ＶＬ）、例えば配列番号１９の重鎖（ＨＣ）及び配列番号２０の軽鎖（ＬＣ
）を含むＩ型インターフェロンに結合するアンタゴニスト抗体で対象を処置する方法であ
って、ここで、対象が、抗体による処置に対して応答性であるＩ型インターフェロン（Ｉ
ＦＮ－Ｉ）媒介性疾患を有し、方法は、
対象からの生体試料を提供することと；
生体試料中の遺伝子ＤＨＸ５８、ＥＩＦ２ＡＫ２、ＨＥＲＣ５、ＩＦＩ４４、ＩＦＩ４
４Ｌ、ＩＦＩ６、ＩＲＦ７、ＰＡＲＰ９、ＰＬＳＣＲ１及びＳＡＭＤ９Ｌの遺伝子発現を
アッセイすることと；
以下、
遺伝子ＤＨＸ５８、ＥＩＦ２ＡＫ２、ＨＥＲＣ５、ＩＦＩ４４、ＩＦＩ４４Ｌ、ＩＦＩ
６、ＩＲＦ７、ＰＡＲＰ９、ＰＬＳＣＲ１及びＳＡＭＤ９Ｌの正規化された閾値サイクル
（ＣＴ）値の合計（ＳＵＭΔＣＴ）；
遺伝子ＤＨＸ５８、ＥＩＦ２ＡＫ２、ＨＥＲＣ５、ＩＦＩ４４、ＩＦＩ４４Ｌ、ＩＦＩ
６、ＩＲＦ７、ＰＡＲＰ９、ＰＬＳＣＲ１及びＳＡＭＤ９Ｌ（ＳＵＭｌｏｇ２（２＾^{－ｄ
ｄＣＴ}））の１つ以上の健常対照から得られた生体試料との間の正規化された差次的発現
のｌｏｇ２倍率変化の合計；並びに／又は
式Ｉに従って計算されたＰＯＩＳＥスコア：
ＰＯＩＳＥスコア＝７０－｜４３．７２５１６６４－ＳＵＭｌｏｇ２（２＾^{－ｄｄＣＴ}
）｜（式Ｉ）；又はそれらの任意の組み合わせを判定し；
ＳＵＭΔＣＴが閾値ＳＵＭΔＣＴ値５７．４７４以上である場合、ＳＵＭｌｏｇ２（２
＾^{－ｄｄＣＴ}）値が閾値ＳＵＭｌｏｇ２（２＾^{－ｄｄＣＴ}）値８．７２５以上である場合
、又はＰＯＩＳＥスコアが閾値ＰＯＩＳＥスコア３５以上である場合に、対象をレスポン
ダーと予測するステップを含む、あるいはそれらの任意の組み合わせである。

【0099】

いくつかの実施形態において、本開示の方法は、遺伝子ＤＨＸ５８、ＥＩＦ２ＡＫ２、
ＨＥＲＣ５、ＩＦＩ４４、ＩＦＩ４４Ｌ、ＩＦＩ６、ＩＲＦ７、ＰＡＲＰ９、ＰＬＳＣＲ
１及びＳＡＭＤ９Ｌの遺伝子発現を、対照遺伝子の発現レベルに正規化するステップを含
む。

【0100】

いくつかの実施形態に置いて、対照遺伝子はハウスキーピング遺伝子である。

【0101】

いくつかの実施形態において、ハウスキーピング遺伝子は、Ｂ２Ｍ，ＴＦＲＣ、ＹＷＨ
ＡＺ、ＲＰＬＯ、１８Ｓ，ＧＵＳＢ、ＵＢＣ、ＴＢＰ、ＧＡＰＤＨ、ＰＰＩＡ、ＰＯＬＲ
２Ａ、ＡＣＴＢ、ＰＧＫ１、ＨＰＲＴ１、ＩＰＯ８又はＨＭＢＳである。

【0102】

いくつかの実施形態において、ハウスキーピング遺伝子は、ＡＣＴＢ、Ｂ２Ｍ及びＧＡ
ＰＤＨを含む。

【0103】

いくつかの実施形態において、組み合わされた発現値が、遺伝子ＤＨＸ５８、ＥＩＦ２
ＡＫ２、ＨＥＲＣ５、ＩＦＩ４４、ＩＦＩ４４Ｌ、ＩＦＩ６、ＩＲＦ７、ＰＡＲＰ９、Ｐ
ＬＳＣＲ１及びＳＡＭＤ９Ｌの正規化された閾値サイクル（ＣＴ）値の合計（ＳＵＭΔＣ
Ｔ）である。

【0104】

いくつかの実施形態において、閾値は５７．４７４のＳＵＭΔＣＴである。

【0105】

いくつかの実施形態において、組み合わされた発現値が、遺伝子ＤＨＸ５８、ＥＩＦ２
ＡＫ２、ＨＥＲＣ５、ＩＦＩ４４、ＩＦＩ４４Ｌ、ＩＦＩ６、ＩＲＦ７、ＰＡＲＰ９、Ｐ
ＬＳＣＲ１及びＳＡＭＤ９Ｌのうちの１つ以上の、生体試料と健常対照から得られた生体
試料との間の正規化された差次的発現のｌｏｇ２倍率変化の合計（ＳＵＭｌｏｇ２（２＾
－ｄｄＣＴ））である。

【0106】

いくつかの実施形態において、閾値は、８．７２５のＳＵＭｌｏｇ２（２＾－ｄｄＣＴ
）である。

【0107】

いくつかの実施形態において、組み合わされた発現値が、式Ｉ：
ＰＯＩＳＥスコア＝７０－｜４３．７２５１６６４－ＳＵＭｌｏｇ２（２＾^{－ｄｄＣＴ}
）｜（式Ｉ）のＰＯＩＳＥスコアである。

【0108】

いくつかの実施形態において、参照値は、３０～４０のＰＯＩＳＥスコアである。

【0109】

いくつかの実施形態において、参照値は、３５のＰＯＩＳＥスコアである。

【0110】

いくつかの実施形態において、上昇したＩＦＮ－Ｉシグネチャーを検出する感度及び偽
陽性率は、それぞれ約９０％約１５％である。

【0111】

いくつかの実施形態において、上昇したＩＦＮ－Ｉシグネチャーを検出する感度及び偽
陽性率は、それぞれ約８２％約１０％である。

【0112】

いくつかの実施形態において、上昇したＩＦＮ－Ｉシグネチャーを検出する感度及び偽
陽性率は、それぞれ約９８％約３０％である。

【0113】

本開示はまた、ＩＦＮ－Ｉ阻害剤による処置に応答性であるＩ型インターフェロン（Ｉ
ＦＮ－Ｉ媒介性疾患を有する対象を診断及び処置する方法であって、
対象からの生体試料を提供することと；
生体試料中の遺伝子ＤＨＸ５８、ＥＩＦ２ＡＫ２、ＨＥＲＣ５、ＩＦＩ４４、ＩＦＩ４
４Ｌ、ＩＦＩ６、ＩＲＦ７、ＰＡＲＰ９、ＰＬＳＣＲ１及びＳＡＭＤ９Ｌの遺伝子発現を
アッセイすることと；
以下、
遺伝子ＤＨＸ５８、ＥＩＦ２ＡＫ２、ＨＥＲＣ５、ＩＦＩ４４、ＩＦＩ４４Ｌ、ＩＦＩ
６、ＩＲＦ７、ＰＡＲＰ９、ＰＬＳＣＲ１及びＳＡＭＤ９Ｌの正規化された閾値サイクル
（ＣＴ）値の合計（ＳＵＭΔＣＴ）；
生体試料と、健常対照から得られた生体試料との間の遺伝子ＤＨＸ５８、ＥＩＦ２ＡＫ
２、ＨＥＲＣ５、ＩＦＩ４４、ＩＦＩ４４Ｌ、ＩＦＩ６、ＩＲＦ７、ＰＡＲＰ９、ＰＬＳ
ＣＲ１及びＳＡＭＤ９Ｌの１つ以上の正規化された差次的発現のｌｏｇ２倍率変化の合計
（ＳＵＭｌｏｇ２（２＾^{－ｄｄＣＴ}））；又は
式Ｉに従って計算されたＰＯＩＳＥスコア：
ＰＯＩＳＥスコア＝７０－｜４３．７２５１６６４－ＳＵＭｌｏｇ２（２＾^{－ｄｄＣＴ}
）｜（式Ｉ）；又はそれらの任意の組み合わせを判定し；
ＳＵＭΔＣＴが閾値ＳＵＭΔＣＴ値５７．４７４以上である場合、ＳＵＭｌｏｇ２（２
＾^{－ｄｄＣＴ}）値が閾値ＳＵＭｌｏｇ２（２＾^{－ｄｄＣＴ}）値８．７２５以上である場合
、又はＰＯＩＳＥスコアが閾値ＰＯＩＳＥスコア３５以上である場合に、又はそれらの任
意の組み合わせである場合に、対象をＩＦＮ－Ｉ阻害剤による処置に応答性であるＩＦＮ
－Ｉ媒介性疾患を有すると診断し、
ＩＦＮ－Ｉ阻害剤による処置に応答性であると診断された対象にＩＦＮ－Ｉ阻害剤を投
与することを含む、方法を提供する。

【0114】

いくつかの実施形態において、生体試料が、血液試料又は組織試料である。

【0115】

いくつかの実施形態において、遺伝子発現が、定量的ポリメラーゼ連鎖反応（ｑＰＣＲ
）又はマイクロアレイ、又はその両方を使用してアッセイされる。

【0116】

いくつかの実施形態において、遺伝子発現が、ｍＲＮＡレベルで測定される。

【0117】

いくつかの実施形態において、遺伝子発現が、対象がＩＦＮ－Ｉ阻害剤を投与された１
日以上後に測定される。

【0118】

いくつかの実施形態において、遺伝子発現が、対象がＩＦＮ－Ｉ阻害剤を投与された、
２，３，４，５，６，７，８，９，１０，１１，１２，１３又は１４日後に測定される。

【0119】

いくつかの実施形態において、遺伝子発現が、対象が最初にＩＦＮ－Ｉ阻害剤を投与さ
れた１日以上後に測定される。

【0120】

いくつかの実施形態において、遺伝子発現が、対象が最初にＩＦＮ－Ｉ阻害剤を投与さ
れた、２，３，４，５，６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，
１７，１８，１９，２０，２１，２２，２３，２４，２５，２６，２７，２８，２９，３
０，３１，３２，３３，３４，３５，３６，３７，３８，３９，４０，４１，４２，４３
，４４，４５，４６，４７，４８，４９，５０，５１，５２，５３，５４，５５，５６，
５７，５８，５９，６０，６１，６２，６３，６４，６５，６６，６７，６８，６９，７
０，７１，７２，７３，７４，７５，７６，７７，７８，７９，８０，８１，８２，８３
，８４，８５，８６，８７，８８，８９，９０，９１，９２，９３，９４，９５，９６，
９７，９８，９９，１００後に測定される。

【0121】

いくつかの実施形態において、ＩＦＮ－Ｉ媒介性疾患が、ＳＬＥ、Ｉ型糖尿病、乾癬、
原発性シェーグレン病、全身性硬化症、関節リウマチ、移植拒絶反応、皮膚筋炎、多発性
筋炎、エカルディ・グティエール症候群、乳児期発症のＳｔｉｎｇ関連血管障害（ＳＡＶ
Ｉ）、又は脂肪異栄養症及び高温症候群を伴う慢性非定型好中球性皮膚症（ＣＡＮＤＬＥ
）である。

【0122】

いくつかの実施形態において、ＩＦＮ－Ｉ媒介性疾患はＳＬＥである。いくつかの実施
形態において、ＩＦＮ－Ｉ媒介性疾患はＩ型糖尿病である。いくつかの実施形態において
、ＩＦＮ－Ｉ媒介性疾患は原発性シェーグレン病である。いくつかの実施形態において、
ＩＦＮ－Ｉ媒介性疾患は全身性硬化症である。いくつかの実施形態において、ＩＦＮ－Ｉ
媒介性疾患は関節リウマチである。いくつかの実施形態において、ＩＦＮ－Ｉ媒介性疾患
は皮膚筋炎である。いくつかの実施形態において、ＩＦＮ－Ｉ媒介性疾患は多発性筋炎で
ある。いくつかの実施形態において、ＩＦＮ－Ｉ媒介性疾患は、エカルディ・グティエー
ル症候群である。いくつかの実施形態では、ＩＦＮ－Ｉ媒介性疾患は、乳児期発症のＳｔ
ｉｎｇ関連血管障害（ＳＡＶＩ）である。いくつかの実施形態において、ＩＦＮ－Ｉ媒介
性疾患は、脂肪異栄養症及び高温症候群を伴う慢性非定型好中球性皮膚症（ＣＡＮＤＬＥ
）である。

【0123】

いくつかの実施形態において、ＳＬＥは、ループス腎炎、皮膚ループス又は中枢神経系
（ＣＮＳ）症状を伴うループスである。

【0124】

いくつかの実施形態において、ＩＦＮ－Ｉ阻害剤は、ＩＦＮＡＲとのＩＦＮ－Ｉの相互
作用を遮断する分子であり、Ｉ型インターフェロンに結合するアンタゴニスト抗体、ＩＦ
ＮＡＲに結合するアンタゴニスト抗体、Ｔｙｋ２、Ｊａｋ１、ＴＬＲ３、ＴＬＲ７、ＴＬ
Ｒ８、ＴＬＲ９、ＳＴＩＮＧの阻害剤、又は形質細胞様樹状細胞のモジュレーター又は枯
渇剤、又は核酸を分解する剤である。

【0125】

いくつかの実施形態において、Ｉ型インターフェロンは、ＩＦＮ－α、ＩＦＮ－β、Ｉ
ＦＮ－ε、ＩＦＮ－ω、又はＩＦＮ－κである。

【0126】

いくつかの実施形態において、形質細胞様樹状細胞のモジュレーター又は枯渇剤は、Ｂ
ＤＣＡ２、ＣＤ１２３又はＩＬＴ７／ＦｃεＲＩγ複合体に結合する抗体である。

【0127】

いくつかの実施形態において、抗ＢＤＣＡ２抗体は、ＢＩＩＢ０５９である。

【0128】

いくつかの実施形態において、抗ＣＤ１２３抗体は、ＳＬ－５０１、ＳＬ－１０１、Ｉ
ＭＧＮ－６３２、ＩＭ－２３、ＣＳＬ－３６２（タラコツズマブ）、又はＳＭ－４０１で
ある。

【0129】

いくつかの実施形態において、抗ＩＬＴ７抗体は、例えばＭＥＤＩ７７３４である。

【0130】

いくつかの実施形態において、核酸を分解する剤は組換えヌクレアーゼである。

【0131】

いくつかの実施形態において、ＩＦＮ－Ｉに結合するアンタゴニスト抗体が、
配列番号１１の重鎖可変領域１（ＨＣＤＲ１）、配列番号１２のＨＣＤＲ２、配列番号
１３のＨＣＤＲ３、配列番号１４の軽鎖可変領域１（ＬＣＤＲ１）、アミノ酸配列ＧＡＳ
を含むＬＣＤＲ２、及び配列番号１６のＬＣＤＲ３；
配列番号１７の重鎖可変領域（ＶＨ）及び配列番号１８の軽鎖可変領域（ＶＬ）、又は
配列番号１９の重鎖（ＨＣ）及び配列番号２０の軽鎖（ＬＣ）、又はその任意の組み合
わせを含む。ＧＡＳは、周知のように、アミノ酸グリシン、アラニン及びセリンを指す。

【0132】

いくつかの実施形態において、ＩＦＮ－Ｉに結合するアンタゴニスト抗体が、約１０ｍ
ｇ／ｋｇの用量で投与される。

【0133】

いくつかの実施形態において、ＩＦＮ－Ｉに結合するアンタゴニスト抗体が、２週間毎
に１回、約１０ｍｇ／ｋｇの用量で投与される。

【0134】

いくつかの実施形態において、ＩＦＮ－Ｉに結合するアンタゴニスト抗体が、ＰＦ０６
８２３８５９である。

【0135】

いくつかの実施形態において、ＩＦＮ－Ｉに結合するアンタゴニスト抗体が、ＡＧＳ－
００９である。

【0136】

いくつかの実施形態において、ＩＦＮ－Ｉに結合するアンタゴニスト抗体が、ロタリズ
マブである。

【0137】

いくつかの実施形態において、ＩＦＮＡＲに結合するアンタゴニスト抗体が、
それぞれ配列番号２１、２２、２３、２４、２５及び２６の重鎖可変領域１（ＨＣＤＲ
１）、ＨＣＤＲ２、ＨＣＤＲ３、軽鎖可変領域１（ＬＣＤＲ１）、ＬＣＤＲ２及びＬＣＤ
Ｒ３；
配列番号２７の重鎖可変領域（ＶＨ）及び配列番号２８の軽鎖可変領域（ＶＬ）、並び
に／又は
配列番号２９の重鎖（ＨＣ）及び配列番号３０の軽鎖（ＬＣ）を含む。（アニフロルマ
ブ）。

【0138】

ＨＣＤＲ１（配列番号１１）
ＧＹＳＦＴＳＹＷ
ＨＣＤＲ２（配列番号１２）
ＩＤＰＳＤＳＤＴ
ＨＣＤＲ３（配列番号１３）
ＡＲＨＰＧＬＮＷＡＰＤＦＤＹ
ＬＣＤＲ１（配列番号１４）
ＱＳＩＤＮＳＹ
ＬＣＤＲ２
ＧＡＳ
ＬＣＤＲ３（配列番号１６）
ＱＱＧＹＤＦＰＬＴ
配列番号１７
ＥＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＥＳＬＫＩＳＣＫＧＳＧＹＳＦＴＳＹＷＩＧＷＶＲＱ
ＭＰＧＫＧＬＥＷＭＧＩＩＤＰＳＤＳＤＴＲＹＳＰＳＦＱＧＱＶＴＩＳＡＤＫＳＩＳＴＡ
ＹＬＱＷＳＳＬＫＡＳＤＴＡＭＹＹＣＡＲＨＰＧＬＮＷＡＰＤＦＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶ
ＳＳ
配列番号１８
ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＲＡＳＱＳＩＤＮＳＹＬＮＷＹＱＱ
ＫＰＧＫＡＰＫＬＬＩＹＧＡＳＳＬＱＳＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬ
ＱＰＥＤＦＡＴＹＹＣＱＱＧＹＤＦＰＬＴＦＧＱＧＴＫＶＥＩＫ
配列番号１９
ＥＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＥＳＬＫＩＳＣＫＧＳＧＹＳＦＴＳＹＷＩＧＷＶＲＱ
ＭＰＧＫＧＬＥＷＭＧＩＩＤＰＳＤＳＤＴＲＹＳＰＳＦＱＧＱＶＴＩＳＡＤＫＳＩＳＴＡ
ＹＬＱＷＳＳＬＫＡＳＤＴＡＭＹＹＣＡＲＨＰＧＬＮＷＡＰＤＦＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶ
ＳＳＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＳＳＫＳＴＳＧＧＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴ
ＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴ
ＱＴＹＩＣＮＶＮＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＫＶＥＰＫＳＣＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＬＬ
ＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦ
ＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮ
ＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲ
ＤＥＬＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰ
ＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨ
ＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧＫ
配列番号２０
ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＲＡＳＱＳＩＤＮＳＹＬＮＷＹＱＱ
ＫＰＧＫＡＰＫＬＬＩＹＧＡＳＳＬＱＳＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬ
ＱＰＥＤＦＡＴＹＹＣＱＱＧＹＤＦＰＬＴＦＧＱＧＴＫＶＥＩＫＲＴＶＡＡＰＳＶＦＩＦ
ＰＰＳＤＥＱＬＫＳＧＴＡＳＶＶＣＬＬＮＮＦＹＰＲＥＡＫＶＱＷＫＶＤＮＡＬＱＳＧＮ
ＳＱＥＳＶＴＥＱＤＳＫＤＳＴＹＳＬＳＳＴＬＴＬＳＫＡＤＹＥＫＨＫＶＹＡＣＥＶＴＨ
ＱＧＬＳＳＰＶＴＫＳＦＮＲＧＥＣ
配列番号２１
ＮＹＷＩＡ
配列番号２２
ＩＩＹＰＧＤＳＤＩＲＹＳＰＳＦＱＧ
配列番号２３
ＨＤＩＥＧＦＤＹ
配列番号２４
ＲＡＳＱＳＶＳＳＳＦＦＡ
配列番号２５
ＧＡＳＳＲＡＴ
配列番号２６
ＱＱＹＤＳＳＡＩＴ
配列番号２７
ＥＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＥＳＬＫＩＳＣＫＧＳＧＹＩＦＴＮＹＷＩＡＷＶＲＱ
ＭＰＧＫＧＬＥＳＭＧＩＩＹＰＧＤＳＤＩＲＹＳＰＳＦＱＧＱＶＴＩＳＡＤＫＳＩＴＴＡ
ＹＬＱＷＳＳＬＫＡＳＤＴＡＭＹＹＣＡＲＨＤＩＥＧＦＤＹＷＧＲＧＴＬＶＴＶＳＳ
配列番号２８
ＥＩＶＬＴＱＳＰＧＴＬＳＬＳＰＧＥＲＡＴＬＳＣＲＡＳＱＳＶＳＳＳＦＦＡＷＹＱＱ
ＫＰＧＱＡＰＲＬＬＩＹＧＡＳＳＲＡＴＧＩＰＤＲＬＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＴＲＬ
ＥＰＥＤＦＡＶＹＹＣＱＱＹＤＳＳＡＩＴＦＧＱＧＴＲＬＥＩＫ
配列番号２９
ＥＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＥＳＬＫＩＳＣＫＧＳＧＹＩＦＴＮＹＷＩＡＷＶＲＱ
ＭＰＧＫＧＬＥＳＭＧＩＩＹＰＧＤＳＤＩＲＹＳＰＳＦＱＧＱＶＴＩＳＡＤＫＳＩＴＴＡ
ＹＬＱＷＳＳＬＫＡＳＤＴＡＭＹＹＣＡＲＨＤＩＥＧＦＤＹＷＧＲＧＴＬＶＴＶＳＳＡＳ
ＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＳＳＫＳＴＳＧＧＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮ
ＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＱＴＹＩ
ＣＮＶＮＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＲＶＥＰＫＳＣＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＦＥＧＧＰＳ
ＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶ
ＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹ
ＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＳＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＥＥＭＴ
ＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤ
ＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫ
ＳＬＳＬＳＰＧＫ
配列番号３０
ＥＩＶＬＴＱＳＰＧＴＬＳＬＳＰＧＥＲＡＴＬＳＣＲＡＳＱＳＶＳＳＳＦＦＡＷＹＱＱ
ＫＰＧＱＡＰＲＬＬＩＹＧＡＳＳＲＡＴＧＩＰＤＲＬＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＴＲＬ
ＥＰＥＤＦＡＶＹＹＣＱＱＹＤＳＳＡＩＴＦＧＱＧＴＲＬＥＩＫＲＴＶＡＡＰＳＶＦＩＦ
ＰＰＳＤＥＱＬＫＳＧＴＡＳＶＶＣＬＬＮＮＦＹＰＲＥＡＫＶＱＷＫＶＤＮＡＬＱＳＧＮ
ＳＱＥＳＶＴＥＱＤＳＫＤＳＴＹＳＬＳＳＴＬＴＬＳＫＡＤＹＥＫＨＫＶＹＡＣＥＶＴＨ
ＱＧＬＳＳＰＶＴＫＳＦＮＲＧＥＣ

【0139】

いくつかの実施形態において、Ｔｙｋ２阻害剤は、ＰＦ－０６２６３２７６、ＳＧＩ－
１２５２、ＡＲＹＹ－１１１、ＵＲ－６７７６７、ＴＤ－１４７３、ＰＦ－０６８２６６
４７、ＰＦ－０６７００８４１、ＰＦ－０４９６５８４２、ＢＭＳ－９８６１６５、ＳＡ
Ｒ－２０３４７、ＯＳＴ－２４６又はＯＳＴ－１２２である。

【0140】

いくつかの実施形態において、Ｊａｋ１阻害剤は、ＡＴＩ－５０００１、ＬＡＳ１９４
０４６、ＴＤ－１４７３、ルキソリチニブ、ＢＭＴ－１４３８、ＧＬＰＧ－０５５５、Ｐ
Ｆ－０４９６５８４２である。バリシチニブ、ＧＳＫ－８９９、マレイン酸フィルゴチニ
ブ、ＩＮＣＢ－４７９８６、ＳＧＩ－１２５２、ＡＴＩ－５０００２、ＶＲ－５８８、ト
ファシチニブ、Ｒ－２５６、ソルシチニブ、イタシチニブ、ＩＮＣＢ－０５４７０７、ト
ファシチニブ、ＩＮＣＢ－１６５６２、ＳＨＲ－０３０２、ＮＩＰ－５６５、モメロチニ
ブ、ペフィシチニブ、ウパダシチニブ、ＣＴ－１５３００、ＢＳ－ＨＨ－００２、ＳＡＲ
－２０３４７、ＰＦ－０６７００８４１、ＰＦ－０６２６３２７６、ＡＢＢＶ－５９９又
はＩＮＣＢ－０５２７９３。

【0141】

いくつかの実施形態において、ＴＬＲ７阻害剤は、ＪＢ－６１２１、ＩＭＯ－８４００
、ＩＭＯ－９２００、ＣＰＧ－５２３６４、ＩＲＳ－９５４、ＤＶ－１０７９、ＤＶ－１
１７９、Ｅ－６７４２、又はＥ－６８８７である。

【0142】

いくつかの実施形態において、ＴＬＲ８阻害剤は、ＪＢ－６１２１、ＶＴＸ－７６３、
ＩＭＯ－８４００、ＩＭＯ－９２００、ＣＰＧ－５２３６４、ＩＭＯ－３１００、Ｅ－６
７４２、又はＥ－６８８７である。

【0143】

いくつかの実施形態において、ＴＬＲ９阻害剤は、Ｅ－６４４６、ＪＢ－６１２１、Ｇ
ＮＫＳ－３５６、ＩＭＯ－９２００、ＩＭＯ－８４００、ＣＰＧ－５２３６４、ＩＭＯ－
３１００、ＩＲＳ－９５４、ＤＶ－１０７９、ＤＶ－１１７９又はアリカフォルセンであ
る。

【0144】

Ｉ型ＩＦＮ及びＩＦＮ－Ｉシグネチャー
ヒトにおいて、ＩＦＮ－ωは、１２のＩＦＮ－αタンパク質サブタイプと、ＩＦＮ－β
、ＩＦＮ－ε、ＩＦＮ－κ及びＩＦＮ－に対する単一機能タンパク質とから構成される。
ＩＦＮ－Ｉ誘導は、ステライルリガンド及び微生物リガンドの両方に応答して生じ、この
サイトカインのファミリーは全て、遍在的に発現されるヘテロ二量体受容体（ＩＦＮＡＲ
）を介してシグナルを伝達し、抗ウイルス効果、抗増殖効果及び免疫調節効果をもたらす
。したがって、組換えＩＦＮ－Ｉは、感染性及び腫瘍学的適応症の両方を処置するために
診療所で利用されており、より最近では、この経路に対するアンタゴナイズするためのア
プローチが、自己免疫適応症のために開発されている。ＩＦＮ－Ｉへの細胞の曝露は、こ
れらの多能性効果に関与する遺伝子産物を最終的にコードする数百のＩＦＮ－Ｉ誘導性転
写物の発現を誘導する。

【0145】

ＩＦＮ－Ｉによって誘導される転写物の広範な多様性を考慮すると、いくつかの転写シ
グネチャーが文献において報告されており、複数のＩＦＮ－Ｉリガンドの直接的な検出の
ための代用物として利用されている。２１の上方調節された遺伝子からなる例示的なＩＦ
Ｎ－Ｉシグネチャーは、Ｙａｏｅｔ ａｌ．ヒトＧｅｎｏｍｉｃｓ及びＰｒｏｔｅｏｍｉ
ｃｓ：ＨＧＰ ２００９に記載されている。他の例示的なＩＦＮ－Ｉシグネチャーは、Ｔ
ｃｈｅｒｅｐａｎｏｖａ ｅｔ ａｌ．，Ａｎｎａｌｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｒｈｅｕｍａｔ
ｉｃ Ｄｉｓｅａｓｅｓ ７１（Ｓｕｐｐｌ３）（２０１２）及びＲｉｃｈａｒｄｓｏｎ
ｅｔ ａｌ．，ＡＣＲ／ＡＲＨＰ ２０１２ Ａｎｎｕａｌ Ｍｅｅｔｉｎｇ Ａｂｓｔ
ｒａｃｔ ６２０（２０１２）に記載されている。

【0146】

ＩＦＮ－Ｉ誘導性転写物の更なるセットの同定及びヒト血液又は組織試料における上昇
したＩＦＮ－Ｉシグネチャーを感度よく定量するためのそれらの適用は、現在の最新技術
における改善を可能にし、ＩＦＮ－Ｉによって介在される疾患を有する患者を選択するた
めのより正確なアプローチを可能にし、したがって、ＩＦＮ－Ｉ媒介性疾患を有し得ない
この経路を調節する薬剤への曝露を最小化し、発症前の自己免疫対象における予防的介入
を容易にする。これは、この疾患で見られる臨床試験の失敗の長いリストに反映されるよ
うに、満たされていないニーズが高く、実質的な不均一性があるループスなどの自己免疫
疾患にとって特に重要である。

【0147】

本開示は、ヒト患者試料及び機械学習を使用して同定された新規ＩＦＮ－Ｉシグネチャ
ーを提供し、ヒト患者試料におけるＩＦＮ－Ｉシグネチャーを定量化するためのその適用
について更に記載する。作成されたＩＦＮ－Ｉシグネチャーは、患者血清中のＩＦＮ－Ｉ
タンパク質の直接検出よりも感度が高く、それによって、依然として無症候性又は部分的
な症候性対象の同定を可能にした。

【0148】

遺伝子発現の測定方法
遺伝子発現レベルは、公知の方法を用いてＲＮＡレベルで測定し得る。全ＲＮＡａｎｄ
／又はｍＲＮＡは、周知の方法を用いて血液等の生体試料から単離し得る。

【0149】

遺伝子発現を解析する方法は周知であり、ポリヌクレオチドのハイブリダイゼーション
に基づく方法、ポリヌクレオチドの配列決定に基づく方法及びプロテオミクスに基づく方
法が挙げられる。試料中のｍＲＮＡ発現は、ノーザンブロット法又はインサイチュハイブ
リダイゼーション、ＲＮＡｓｅ保護アッセイ、マイクロアレイ又はＰＣＲベースの方法、
例えば、逆転写ポリメラーゼ連鎖反応（ＲＴ－ＰＣＲ）、続く定量的ＰＣＲ（ｑＰＣＲ）
が挙げられる。ＲＴ－ＰＣＲステップは、典型的には、発現プロファイリングの状況及び
目的に応じて、特異的プライマー、ランダムヘキサマー又はオリゴ－ｄＴプライマーを使
用してプライミングされる。例えば、抽出したＲＮＡは、製造者の指示に従って、Ｇｅｎ
ｅＡｍｐ ＲＮＡ ＰＣＲキット（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ，Ｃａｌｉｆ．，ＵＳＡ）
を使用して逆転写され得る。次いで、生成されたｃＤＮＡを、後続のｑＰＣＲ反応におけ
るテンプレートとして使用することができる。例示的な方法では、全ＲＮＡは、Ｑｉａｇ
ｅｎからのＰＡＸｇｅｎｅ Ｂｌｏｏｄ ＲＮＡチューブ及びＲＮＡ単離キットを使用し
て被験者の血液試料から単離され、続いてＱｉａｇｅｎ製等の市販のキットを使用してｃ
ＤＮＡに逆転写する。遺伝子発現プロファイリングは、Ｑｉａｇｅｎから市販されている
カスタム又は既製のＲＴ^２ Ｐｒｏｆｉｌｅｒ ＰＣＲアレイを使用して実施することが
でき、アレイは、ＲＮＡ試料品質、データ正規化、及びゲノムＤＮＡ汚染検出のためのエ
レメントを組み込んでいる。

【0150】

誤差及び試料間変動の影響を最小化するために、ｑＰＣＲは、種々の組織にわたって一
定レベルで発現された内部標準を使用して実施し得る。遺伝子発現のパターンを正規化す
るために一般的に使用されるＲＮＡは、ＡＣＴＢ、Ｂ２Ｍ及びＧＡＰＤＨ等の１つ以上の
ハウスキーピング遺伝子についてのｍＲＮＡである。

【0151】

ｑＰＣＲ結果のデータ解析は、ΔＣＴ又はΔΔＣＴ法、試験試料中の試験遺伝子の生デ
ータを試験試料中の１つ以上のハウスキーピング遺伝子の発現への正規化すること（ΔＣ
Ｔ）、及び／又は試験試料中の試験遺伝子の正規化された発現を対照試料における同じ試
験遺伝子の正規化された発現と比較すること（ΔΔＣＴ）に基づいていてもよい。場合に
よっては、遺伝子発現レベルは、試験試料対、対照試料で倍率変化（例えば、２＾^{－ΔΔ
ＣＴ）}、あるいはｌｏｇ２倍率変化（例えば、ｌｏｇ２（２＾^{－ｄｄＣＴ}））として表す
ことができる。場合によっては、遺伝子の組み合わせの発現レベルを分析する際に、種々
の発現値の合計を分析してもよい（例えば、ＳＵＭΔＣＴ；ＳＵＭΔΔＣＴ；ＳＵＭ２＾
^{－ΔΔＣＴ}及び／又はＳＵＭｌｏｇ２（２＾^{－ｄｄＣＴ}）。

【0152】

遺伝子発現レベルはまた、Ａｆｆｙｍｅｔｒｉｘ、Ｉｌｌｕｍｉｎａ及びＡｇｉｌｅｎ
ｔのもの等の市販のプラットフォームを使用したマイクロアレイを使用して分析すること
もできる。

【0153】

閾値の作成
本明細書に記載される開示は、上昇したＩＦＮ－Ｉシグネチャーを有する対象対、ベー
スラインＩＦＮ－Ｉシグネチャーを有する被験者を高精度で区別することができる、遺伝
子ＤＨＸ５８、ＥＩＦ２ＡＫ２、ＨＥＲＣ５、ＩＦＩ４４、ＩＦＩ４４Ｌ、ＩＦＩ６、Ｉ
ＲＦ７、ＰＡＲＰ９、ＰＬＳＣＲ１及びＳＡＭＤ９Ｌを含む新たな１０遺伝子の遺伝子セ
ットを提供する。この遺伝子及び閾値の組み合わせは、本明細書に記載される８４のＩＦ
Ｎ－Ｉ誘導性遺伝子のより大きなセットから健常対、ＳＬＥ対象を最適に分類するために
、機械学習方法及び内部データセットを使用して経験的に導き出された。

【0154】

１０遺伝子シグネチャーを利用する閾値は、検証されたベースラインＩＦＮ－Ｉシグネ
チャーを有する健常な対象、及び１０遺伝子の差次的発現について、上昇していると検証
されたＩＦＮ－Ｉシグネチャーを有する対象から得られたプールされた生体試料を分析す
ることによって開発され得る。次いで、閾値は、上昇したＩＦＮ－Ｉシグネチャーを有す
る対象と、ベースラインＩＦＮ－Ｉシグネチャーを有する対象とを階層化する閾値を特定
することができる。

【0155】

本明細書及び実施例１に記載の方法論を利用して、ＰＯＩＳＥ（インターフェロンシグ
ネチャー発現のプロファイル）スコア閾値及び対象固有のＰＯＩＳＥスコアを生成するこ
とができ、これは、式Ｉを使用して、ベースラインＩＦＮ－Ｉシグネチャーを有する対象
から、上昇したＩＦＮ－Ｉシグネチャーを有する対象を区別することができる。ＰＯＩＳ
Ｅは、ＩＦＮ－Ｉ応答遺伝子ＤＨＸ５８、ＥＩＦ２ＡＫ２、ＨＥＲＣ５、ＩＦＩ４４、Ｉ
ＦＩ４４Ｌ、ＩＦＩ６、ＩＲＦ７、ＰＡＲＰ９、ＰＬＳＣＲ１及びＳＡＭＤ９Ｌの発現レ
ベルの測定値を指す。ＰＯＩＳＥは、ベースラインで、すなわち、任意の処置前、又は処
置の投与後の任意の時点で決定され得る。

【0156】

式Ｉ：
ＰＯＩＳＥスコア（対象）：７０－｜４３．７２５１６６４１６６４－ＳＵＭｌｏｇ２
（２＾－ｄｄＣＴ）（対象）｜；
式中、ＳＵＭｌｏｇ２（２＾－ｄｄＣＴ）は、対照試料中の１０遺伝子の発現レベルと
比較した場合に、対象からの生体試料中の１０遺伝子の組み合わせの発現のｌｏｇ２倍率
変化の合計である。

【0157】

３５以上のＰＯＩＳＥスコアを有する対象は、約９０％の感度及び約１５％の偽陽性率
を有する、上昇したＩＦＮ－Ｉシグネチャーを有すると同定される。３０以上のＰＯＩＳ
Ｅスコアを有する対象は、約８２％の感度及び約２０％の偽陽性率（リレート）を有する
、上昇したＩＦＮ－Ｉシグネチャーを有すると同定される。４０以上のＰＯＩＳＥスコア
を有する対象は、約９８％の感度及び約３０％の偽陽性率を有する、上昇したＩＦＮ－Ｉ
シグネチャーを有すると同定される。

【0158】

「閾値ＰＯＩＳＥスコア」は、３０～４０のＰＯＩＳＥスコアを指す。いくつかの実施
形態において、閾値ＰＯＩＳＥスコアは３０である。いくつかの実施形態において、閾値
ＰＯＩＳＥスコアは３５である。いくつかの実施形態において、閾値ＰＯＩＳＥスコアは
４０である。

【0159】

閾値ＰＯＩＳＥスコアの同定により、８．７２５の閾値ＳＵＭｌｏｇ２（２＾^{－ｄｄＣ
Ｔ}）’’値及び５７．４７４の閾値ＳＵＭΔＣＴ値が導き出され得、これは３５のＰＯＩ
ＳＥスコアに対応する。

【0160】

処置及び投与
本明細書で開発された１０遺伝子シグネチャーを使用して、上昇したＩＦＮ－Ｉシグネ
チャーを有することが同定された任意の対象は、本明細書に記載されるように、ＩＦＮ－
Ｉ阻害剤で処置されてもよい。このような対象としては、最初に、ＩＦＮ－Ｉ媒介性疾患
を有すると疑われるもの及びＩＦＮ－Ｉ媒介性疾患と診断されたものが挙げられる。この
ような疾患としては、ＳＬＥ、例えば、ループス腎炎、皮膚ループス、及びＣＮＳ症状等
の特定の器官の症状、Ｉ型糖尿病、乾癬、原発性シェーグレン病、全身性硬化症、関節リ
ウマチ、移植拒絶反応、皮膚筋炎、多発性筋炎、エカルディ・グティエール症候群、乳児
期発症のＳｔｉｎｇ関連血管障害（ＳＡＶＩ）又は脂肪異栄養症及び高温症候群を伴う慢
性非定型好中球性皮膚症（ＣＡＮＤＬＥ）が挙げられる。

【0161】

例えば、ＩＦＮ－Ｉシグネチャーは、ループスの臨床的及び血清学的特徴の両方と正に
相関することが報告されている（Ｂａｅｃｈｌｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ
Ａｃａｄ Ｓｃｉ Ｕ Ｓ Ａ １００：２６１０－１５，２００３；Ｂｅｎｎｅｔｔ
ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｅｘｐ Ｍｅｄ １９７：７１１－２３，２００３；Ｄａｌｌ’ｅ
ｒａｅｔ ａｌ．，Ａｎｎａｌｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｒｈｅｕｍａｔｉｃ Ｄｉｓｅａｓｅ
ｓ ６４：１６９２－９７，２００５）。Ｋａｒａｇｅｏｒｇａｓ ｅｔ ａｌ．，Ｊ
Ｂｉｏｍｅｄ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ ２７３９０７，２０１１；Ｎｉｅｗｏｌｄ ｅｔ
ａｌ．，Ｇｅｎｅｓ Ｉｍｍｕｎ ８：４９２－５０２，２００７）。

【0162】

ＩＦＮ－Ｉ阻害剤は、治療有効量のＩＦＮ－Ｉ阻害剤及び薬学的に許容される担体を含
有する医薬組成物として投与され得る。「担体」は、ＩＦＮ－Ｉ阻害剤と共に投与される
希釈剤、アジュバント、賦形剤又はビヒクルを指す。このようなビヒクルは、水、及び石
油、動物、植物、又は合成物由来のものを含む油、例えば、落花生油、大豆油、鉱油、ゴ
マ油などの液体であってよい。例えば、０．４％生理食塩水及び０．３％グリシンを用い
てよい。これらの溶液は滅菌され、一般には粒子状物質を含まない。これらは、通常の周
知の滅菌技術（例えば、濾過）によって滅菌することができる。組成物は、生理学的条件
を概算するために、必要に応じて薬学的に許容される補助物質、例えばｐＨ調整剤及び緩
衝剤、安定化剤、増粘剤、潤滑剤及び着色剤等を含有してもよい。他のヒトタンパク質、
例えばヒト血清アルブミンを含む好適なビヒクル及び製剤は、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏ
ｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，２
１^ｓｔ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｔｒｏｙ，Ｄ．Ｂ．ｅｄ．，Ｌｉｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉ
ａｍｓ ａｎｄ Ｗｉｌｋｉｎｓ，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，ＰＡ ２００６，Ｐａｒ
ｔ ５，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｉｎｇ ｐｐ ６９１－
１０９２に記載されており、特にｐｐ．９５８－９８９．を参照されたい。

【0163】

ＩＦＮ－Ｉ阻害剤の投与様式は、錠剤、カプセル剤、液剤、粉末剤、ゲル剤、粒子中の
製剤を用いた、対象に抗体を送達する任意の適当な経路であり、例えば、非経口投与、例
えば、皮内、筋肉内、腹腔内、静脈内又は皮下、肺、経粘膜（経口、鼻腔内、膣内、直腸
）であってよく、シリンジ、埋込デバイス、浸透圧ポンプ、カートリッジ、マイクロポン
プに含まれていてよく、又は当該技術分野において周知の、当業者によって認識される他
の手段に含まれ得る製剤を用いた、非経口投与、例えば、皮内、筋肉内、腹腔内、静脈内
、又は皮下、肺、経粘膜投与（経口、鼻腔内、膣内、直腸）などの、抗体を宿主に送達す
る任意の好適な経路であり得る。部位特異的投与は、例えば、腫瘍内、関節内、気管支内
、腹内、関節包内、軟骨内、洞内、腔内、小脳内、脳室内、結腸内、頸管内、胃内、肝内
、心筋内、骨内、骨盤内、心膜内、腹腔内、胸膜内、前立腺内、肺内、直腸内、腎臓内、
網膜内、脊髄内、滑液嚢内、胸郭内、子宮内、血管内、膀胱内、病巣内、膣内、直腸内、
口腔内、舌下、鼻腔内、又は経皮送達によって達成され得る。

【0164】

ＩＦＮ－Ｉ阻害剤はまた、ＩＦＮ－Ｉ媒介性疾患を発症するリスクを低減させるため、
及び／又は症状の発症を遅延させるために予防的に投与してもよい。

【0165】

本発明の更なる実施形態
本明細書の他の箇所の開示に従う、本発明の特定の更なる実施形態を以下に記載する。
本明細書に開示される本発明に関連するものとして上述された本発明の実施形態の特徴は
、これらの番号付けされた更なる実施形態のうちの１つ１つにもまた関係する。

【0166】

実施形態１．ＩＦＮ－Ｉ阻害剤による処置に応答性であるＩ型インターフェロン（ＩＦ
Ｎ－Ｉ）媒介性疾患を有する対象を診断及び処置する方法であって、
対象からの生体試料を提供することと；
生体試料中の遺伝子ＤＨＸ５８、ＥＩＦ２ＡＫ２、ＨＥＲＣ５、ＩＦＩ４４、ＩＦＩ４
４Ｌ、ＩＦＩ６、ＩＲＦ７、ＰＡＲＰ９、ＰＬＳＣＲ１及びＳＡＭＤ９Ｌの遺伝子発現を
アッセイすることと；
生体試料中の遺伝子ＤＨＸ５８、ＥＩＦ２ＡＫ２、ＨＥＲＣ５、ＩＦＩ４４、ＩＦＩ４
４Ｌ、ＩＦＩ６、ＩＲＦ７、ＰＡＲＰ９、ＰＬＳＣＲ１及びＳＡＭＤ９Ｌの組み合わされ
た発現値を決定することと；
組み合わされた発現値が閾値以上である場合、対象をＩＦＮ－Ｉ阻害剤による処置に応
答性であるＩＦＮ－Ｉ媒介性疾患を有すると診断することと；
ＩＦＮ－Ｉ阻害剤による処置に応答性であると診断された対象にＩＦＮ－Ｉ阻害剤を投
与することを含む、方法を提供する。

【0167】

実施形態２．ＩＦＮ－Ｉ阻害剤を用いて、Ｉ型インターフェロン（ＩＦＮ－Ｉ媒介性疾
患を有することが疑われる対象を処置する方法であって、
対象が上昇したＩＦＮ－Ｉシグネチャーを有することを、
対象からの生体試料を提供することと；
生体試料中の遺伝子ＤＨＸ５８、ＥＩＦ２ＡＫ２、ＨＥＲＣ５、ＩＦＩ４４、ＩＦＩ４
４Ｌ、ＩＦＩ６、ＩＲＦ７、ＰＡＲＰ９、ＰＬＳＣＲ１及びＳＡＭＤ９Ｌの遺伝子発現を
アッセイすることと；
生体試料中の遺伝子ＤＨＸ５８、ＥＩＦ２ＡＫ２、ＨＥＲＣ５、ＩＦＩ４４、ＩＦＩ４
４Ｌ、ＩＦＩ６、ＩＲＦ７、ＰＡＲＰ９、ＰＬＳＣＲ１及びＳＡＭＤ９Ｌの組み合わされ
た発現値を決定することと；
組み合わされた発現値が閾値以上である場合に、被験者が、上昇したＩＦＮ－Ｉシグネ
チャーを有すると判定することと；
ＩＦＮ－Ｉ媒介性疾患を処置するために、上昇したＩＦＮ－Ｉシグネチャーを有すると
判定された対象にＩＦＮ－Ｉ阻害剤を投与することを含む、方法を提供する。

【0168】

実施形態３．対象における上昇したＩ型インターフェロン（ＩＦＮ－Ｉ）シグネチャー
を検出する方法であって、
対象からの生体試料を提供することと；
生体試料中の遺伝子ＤＨＸ５８、ＥＩＦ２ＡＫ２、ＨＥＲＣ５、ＩＦＩ４４、ＩＦＩ４
４Ｌ、ＩＦＩ６、ＩＲＦ７、ＰＡＲＰ９、ＰＬＳＣＲ１及びＳＡＭＤ９Ｌの遺伝子発現を
アッセイすることと；
生体試料中の遺伝子ＤＨＸ５８、ＥＩＦ２ＡＫ２、ＨＥＲＣ５、ＩＦＩ４４、ＩＦＩ４
４Ｌ、ＩＦＩ６、ＩＲＦ７、ＰＡＲＰ９、ＰＬＳＣＲ１及びＳＡＭＤ９Ｌの組み合わされ
た発現値を決定することと；
組み合わされた発現値が閾値以上である場合、対象が上昇したＩＦＮ－Ｉシグネチャー
を有すると判定することを含む、方法を提供する。

【0169】

実施形態４．ＩＦＮ－Ｉ阻害剤による処置に応答性であるＩ型インターフェロン（ＩＦ
Ｎ－Ｉ）媒介性疾患を有する対象を診断及び処置する方法であって、
Ｉ型インターフェロン（ＩＦＮ－Ｉ）媒介性疾患を有することが疑われるか又は有する
対象から生体試料を得ることと；
生体試料中の遺伝子ＤＨＸ５８、ＥＩＦ２ＡＫ２、ＨＥＲＣ５、ＩＦＩ４４、ＩＦＩ４
４Ｌ、ＩＦＩ６、ＩＲＦ７、ＰＡＲＰ９、ＰＬＳＣＲ１及びＳＡＭＤ９Ｌの遺伝子発現を
アッセイすることと；
生体試料中の遺伝子ＤＨＸ５８、ＥＩＦ２ＡＫ２、ＨＥＲＣ５、ＩＦＩ４４、ＩＦＩ４
４Ｌ、ＩＦＩ６、ＩＲＦ７、ＰＡＲＰ９、ＰＬＳＣＲ１及びＳＡＭＤ９Ｌの組み合わされ
た発現値を決定することと；
組み合わされた発現値が閾値以上である場合、対象をＩＦＮ－Ｉ媒介性疾患を用いて診
断することと、
治療有効量のＩＦＮ－Ｉ阻害剤を対象に投与することによって、ＩＦＮ－Ｉ媒介性疾患
を有することが疑われるか又は有する対象を処置することを含む、方法を提供する。

【0170】

実施形態５．ＩＦＮ－Ｉ阻害剤で処置するためのＩ型インターフェロン（ＩＦＮ－Ｉ）
媒介性疾患を有する対象の応答を予測する方法であって、
対象からの生体試料を提供することと；
生体試料中の遺伝子ＤＨＸ５８、ＥＩＦ２ＡＫ２、ＨＥＲＣ５、ＩＦＩ４４、ＩＦＩ４
４Ｌ、ＩＦＩ６、ＩＲＦ７、ＰＡＲＰ９、ＰＬＳＣＲ１及びＳＡＭＤ９Ｌの遺伝子発現を
アッセイすることと；
生体試料中の遺伝子ＤＨＸ５８、ＥＩＦ２ＡＫ２、ＨＥＲＣ５、ＩＦＩ４４、ＩＦＩ４
４Ｌ、ＩＦＩ６、ＩＲＦ７、ＰＡＲＰ９、ＰＬＳＣＲ１及びＳＡＭＤ９Ｌの組み合わされ
た発現値を決定することと；
組み合わされた発現値が閾値以上である場合に対象をレスポンダーと予測し、組み合わ
された発現値が閾値未満である場合に対象をレスポンダーと予測することを含む、方法を
提供する。

【0171】

実施形態６．ＩＦＮ－Ｉ阻害剤による処置に応答性であるＩ型インターフェロン（ＩＦ
Ｎ－Ｉ）媒介性疾患を有する対象を処置する方法であって、
対象からの生体試料を提供することと；
生体試料中の遺伝子ＤＨＸ５８、ＥＩＦ２ＡＫ２、ＨＥＲＣ５、ＩＦＩ４４、ＩＦＩ４
４Ｌ、ＩＦＩ６、ＩＲＦ７、ＰＡＲＰ９、ＰＬＳＣＲ１及びＳＡＭＤ９Ｌの遺伝子発現を
アッセイすることと；
生体試料中の遺伝子ＤＨＸ５８、ＥＩＦ２ＡＫ２、ＨＥＲＣ５、ＩＦＩ４４、ＩＦＩ４
４Ｌ、ＩＦＩ６、ＩＲＦ７、ＰＡＲＰ９、ＰＬＳＣＲ１及びＳＡＭＤ９Ｌの組み合わされ
た発現値を決定することと；
組み合わされた発現値が閾値以上である場合、対象をＩＦＮ－Ｉ阻害剤で処置すること
と、を含む、方法を提供する。

【0172】

実施形態７．Ｉ型インターフェロン（ＩＦＮ－Ｉ）媒介性疾患を有する対象が、ＩＦＮ
－Ｉ阻害剤による処置に応答性であるかどうかを決定し、対象を処置するかどうかを決定
する方法であって、
対象からの生体試料を提供することと；
生体試料中の遺伝子ＤＨＸ５８、ＥＩＦ２ＡＫ２、ＨＥＲＣ５、ＩＦＩ４４、ＩＦＩ４
４Ｌ、ＩＦＩ６、ＩＲＦ７、ＰＡＲＰ９、ＰＬＳＣＲ１及びＳＡＭＤ９Ｌの遺伝子発現を
アッセイすることと；
生体試料中の遺伝子ＤＨＸ５８、ＥＩＦ２ＡＫ２、ＨＥＲＣ５、ＩＦＩ４４、ＩＦＩ４
４Ｌ、ＩＦＩ６、ＩＲＦ７、ＰＡＲＰ９、ＰＬＳＣＲ１及びＳＡＭＤ９Ｌの組み合わされ
た発現値を決定することと；
ＩＦＮ－Ｉ媒介性疾患を有する対象を、組み合わされた発現値が閾値以上である場合、
ＩＦＮ－Ｉ阻害剤による処置に応答性であると診断すること、又は、ＩＦＮ－Ｉ媒介性疾
患を有する対象を、組み合わされた発現値が閾値未満である場合、ＩＦＮ－Ｉ阻害剤によ
る処置に非応答性であると診断することと；
ＩＦＮ－Ｉ阻害剤による処置に対して応答性であると診断された対象にＩＦＮ－Ｉ阻害
剤を投与すること、又は、ＩＦＮ－Ｉ阻害剤による処置に対して非応答性であると診断さ
れた対象にＩＦＮ－Ｉ阻害剤を投与することを控えることと；を含む、方法を提供する。

【0173】

実施形態８．対象がＩＦＮ－Ｉ媒介性疾患を有することを予測及び／又は診断するため
のｉｎ ｖｉｔｒｏ方法であって、
対象からの生体試料を提供することと；
生体試料中の遺伝子ＤＨＸ５８、ＥＩＦ２ＡＫ２、ＨＥＲＣ５、ＩＦＩ４４、ＩＦＩ４
４Ｌ、ＩＦＩ６、ＩＲＦ７、ＰＡＲＰ９、ＰＬＳＣＲ１及びＳＡＭＤ９Ｌの遺伝子発現を
アッセイすることと；
生体試料中の遺伝子ＤＨＸ５８、ＥＩＦ２ＡＫ２、ＨＥＲＣ５、ＩＦＩ４４、ＩＦＩ４
４Ｌ、ＩＦＩ６、ＩＲＦ７、ＰＡＲＰ９、ＰＬＳＣＲ１及びＳＡＭＤ９Ｌの組み合わされ
た発現値を決定することと；
組み合わされた発現値が閾値以上である場合に、対象がＩＦＮ－Ｉ媒介性疾患を有する
ことを予測及び／又は診断することと；を含む、方法を提供する。

【0174】

実施形態９．遺伝子ＤＨＸ５８、ＥＩＦ２ＡＫ２、ＨＥＲＣ５、ＩＦＩ４４、ＩＦＩ４
４Ｌ、ＩＦＩ６、ＩＲＦ７、ＰＡＲＰ９、ＰＬＳＣＲ１及びＳＡＭＤ９Ｌの遺伝子発現を
対照遺伝子の発現レベルに正規化するステップを含む、実施形態１～８のいずれか１つに
記載の方法。

【0175】

実施形態１０．対照遺伝子がハウスキーピング遺伝子である、実施形態１～９のいずれ
か１つに記載の方法。

【0176】

実施形態１１．ハウスキーピング遺伝子が、Ｂ２Ｍ，ＴＦＲＣ、ＹＷＨＡＺ、ＲＰＬＯ
、１８Ｓ，ＧＵＳＢ、ＵＢＣ、ＴＢＰ、ＧＡＰＤＨ、ＰＰＩＡ、ＰＯＬＲ２Ａ、ＡＣＴＢ
、ＰＧＫ１、ＨＰＲＴ１、ＩＰＯ８又はＨＭＢＳを含む、実施形態１～１０のいずれか１
つに記載の方法。

【0177】

実施形態１２．ハウスキーピング遺伝子が、ＡＣＴＢ、Ｂ２Ｍ及びＧＡＰＤＨを含む、
実施形態１～１１のいずれか１つに記載の方法。

【0178】

実施形態１３．組み合わされた発現値が、遺伝子ＤＨＸ５８、ＥＩＦ２ＡＫ２、ＨＥＲ
Ｃ５、ＩＦＩ４４、ＩＦＩ４４Ｌ、ＩＦＩ６、ＩＲＦ７、ＰＡＲＰ９、ＰＬＳＣＲ１及び
ＳＡＭＤ９Ｌの正規化された閾値サイクル（ＣＴ）値の合計（ＳＵＭΔＣＴ）である、実
施形態１～１２のいずれか１つに記載の方法。

【0179】

実施形態１４．閾値が５７．４７４．のＳＵＭΔＣＴである、実施形態１～１３のいず
れか１つに記載の方法。

【0180】

実施形態１５．組み合わされた発現値が、遺伝子ＤＨＸ５８、ＥＩＦ２ＡＫ２、ＨＥＲ
Ｃ５、ＩＦＩ４４、ＩＦＩ４４Ｌ、ＩＦＩ６、ＩＲＦ７、ＰＡＲＰ９、ＰＬＳＣＲ１及び
ＳＡＭＤ９Ｌのうちの１つ以上の、生体試料と健常対照から得られた生体試料との間の正
規化された差次的発現のｌｏｇ２倍率変化の合計（ＳＵＭｌｏｇ２（２＾－ｄｄＣＴ））
である、実施形態１～１２のいずれか１つに記載の方法。

【0181】

実施形態１６．閾値は、８．７２５．のＳＵＭｌｏｇ２（２＾－ｄｄＣＴ）である、実
施形態１５に記載の方法。

【0182】

実施形態１７．組み合わされた発現値が、式Ｉ：
ＰＯＩＳＥスコア＝７０－｜４３．７２５１６６４－ＳＵＭｌｏｇ２（２＾^{－ｄｄＣＴ}
）｜（式Ｉ）のＰＯＩＳＥスコアである、実施形態１～１２のいずれか１つに記載の方法
。

【0183】

実施形態１８．参照値が、３０～４０のＰＯＩＳＥスコアである、実施形態１７に記載
の方法。

【0184】

実施形態１９．参照値が、３５のＰＯＩＳＥスコアである、実施形態１８に記載の方法
。

【0185】

実施形態２０．上昇したＩＦＮ－Ｉシグネチャーを検出する感度及び偽陽性率が、それ
ぞれ約９０％及び約１５％である、実施形態１～１９のいずれか１つに記載の方法。

【0186】

実施形態２１．ＩＦＮ－Ｉ阻害剤による処置に応答性であるＩ型インターフェロン（Ｉ
ＦＮ－Ｉ）媒介性疾患を有する対象を診断及び処置する方法であって、
対象から生体試料を得ること；
生体試料中の遺伝子ＤＨＸ５８、ＥＩＦ２ＡＫ２、ＨＥＲＣ５、ＩＦＩ４４、ＩＦＩ４
４Ｌ、ＩＦＩ６、ＩＲＦ７、ＰＡＲＰ９、ＰＬＳＣＲ１及びＳＡＭＤ９Ｌの遺伝子発現を
アッセイすることと；
以下、
遺伝子ＤＨＸ５８、ＥＩＦ２ＡＫ２、ＨＥＲＣ５、ＩＦＩ４４、ＩＦＩ４４Ｌ、ＩＦＩ
６、ＩＲＦ７、ＰＡＲＰ９、ＰＬＳＣＲ１及びＳＡＭＤ９Ｌの正規化された閾値サイクル
（ＣＴ）値の合計（ＳＵＭΔＣＴ）；
遺伝子ＤＨＸ５８、ＥＩＦ２ＡＫ２、ＨＥＲＣ５、ＩＦＩ４４、ＩＦＩ４４Ｌ、ＩＦＩ
６、ＩＲＦ７、ＰＡＲＰ９、ＰＬＳＣＲ１及びＳＡＭＤ９Ｌ（ＳＵＭｌｏｇ２（２＾^{－ｄ
ｄＣＴ}））の１つ以上の健常な対照から得られた生体試料との間の正規化された差次的発
現のｌｏｇ２倍率変化の合計；又は
式Ｉに従って計算されたＰＯＩＳＥスコア：
ＰＯＩＳＥスコア＝７０－｜４３．７２５１６６４－ＳＵＭｌｏｇ２（２＾^{－ｄｄＣＴ}
）｜（式Ｉ）；又はそれらの任意の組み合わせを判定し；
ＳＵＭΔＣＴが閾値ＳＵＭΔＣＴ値５７．４７４以上である場合、ＳＵＭｌｏｇ２（２
＾^{－ｄｄＣＴ}）値が閾値ＳＵＭｌｏｇ２（２＾^{－ｄｄＣＴ}）値８．７２５以上である場合
、又はＰＯＩＳＥスコアが閾値ＰＯＩＳＥスコア３５以上である場合、又はそれらの任意
の組み合わせである場合に、対象をＩＦＮ－Ｉ阻害剤による処置に応答性であるＩＦＮ－
Ｉ媒介性疾患を有すると診断し、
ＩＦＮ－Ｉ阻害剤による処置に応答性であると診断された対象にＩＦＮ－Ｉ阻害剤を投
与することを含む、方法を提供する。

【0187】

実施形態２２．上昇したＩＦＮ－Ｉシグネチャーを検出する感度及び偽陽性率が、それ
ぞれ約９０％及び約１５％である、実施形態２１に記載の方法。

【0188】

実施形態２３．生体試料が、血液試料又は組織試料である、実施形態１～２２のいずれ
か１つに記載の方法。

【0189】

実施形態２４．遺伝子発現が、定量的ポリメラーゼ連鎖反応（ｑＰＣＲ）若しくはマイ
クロアレイ、又はその両方を使用してアッセイされる、実施形態１～２３のいずれか１つ
に記載の方法。

【0190】

実施形態２５．遺伝子発現が、ｍＲＮＡレベルで測定される、実施形態１～２４のいず
れか１つに記載の方法。

【0191】

実施形態２６．ＩＦＮ－Ｉ媒介性疾患が、全身性紅斑性狼瘡（ＳＬＥ）、Ｉ型糖尿病、
乾癬、原発性シェーグレン病、全身性硬化症、関節リウマチ、移植拒絶反応、皮膚筋炎、
多発性筋炎、エカルディ・グティエール症候群、乳児期発症のＳｔｉｎｇ関連血管障害（
ＳＡＶＩ）、又は脂肪異栄養症及び高温症候群を伴う慢性非定型好中球性皮膚症（ＣＡＮ
ＤＬＥ）である、実施形態１～２５のいずれか１つに記載の方法。

【0192】

実施形態２７．ＳＬＥが、ループス腎炎、皮膚ループス又は中枢神経系（ＣＮＳ）症状
を伴うループスを含む、実施形態２６に記載の方法。

【0193】

実施形態２８．ＩＦＮ－Ｉ阻害剤が、ＩＦＮ－ＩとＩＦＮＡＲとの相互作用を遮断する
分子、ＩＦＮ－Ｉに結合するアンタゴニスト抗体、ＩＦＮＡＲに結合するアンタゴニスト
抗体、Ｔｙｋ２、Ｊａｋ１、ＴＬＲ７、ＴＬＲ８、ＴＬＲ９若しくはＳＴＩＮＧの阻害剤
、形質細胞様樹状細胞のモジュレーター若しくは枯渇剤；又は核酸を分解する剤である、
実施形態１～２７のいずれか１つに記載の方法。

【0194】

実施形態２９．ＩＦＮ－Ｉが、ＩＦＮ－α、ＩＦＮ－β、ＩＦＮ－ε、ＩＦＮ－ω又は
ＩＦＮ－κである、実施形態１～２８のいずれか１つに記載の方法。

【0195】

実施形態３０．形質細胞様樹状細胞のモジュレーター又は枯渇剤が、ＢＤＣＡ２、ＣＤ
１２３又はＩＬＴ７／ＦｃεＲＩγ複合体に結合する抗体である、実施形態２８又は２９
に記載の方法。

【0196】

実施形態３１．核酸を分解する薬剤が組換えヌクレアーゼである、実施形態２８～３０
のいずれか１つに記載の方法。

【0197】

実施形態３２．ＩＦＮ－Ｉに結合するアンタゴニスト抗体が、
配列番号１１の重鎖可変領域１（ＨＣＤＲ１）、配列番号１２のＨＣＤＲ２、配列番号
１３のＨＣＤＲ３、配列番号１４の軽鎖可変領域１（ＬＣＤＲ１）、アミノ酸配列ＧＡＳ
を含むＬＣＤＲ２、及び配列番号１６のＬＣＤＲ３；
配列番号１７の重鎖可変領域（ＶＨ）及び配列番号１８の軽鎖可変領域（ＶＬ）、並び
に／又は
配列番号１９の重鎖（ＨＣ）及び配列番号２０の軽鎖（ＬＣ）（ＪＮＪ－８３９）を含
む、実施形態１～３２のいずれか１つに記載の方法。

【0198】

実施形態３３．ＩＦＮＡＲに結合するアンタゴニスト抗体が、
それぞれ配列番号２１、２２、２３、２４、２５及び２６の重鎖可変領域１（ＨＣＤＲ
１）、ＨＣＤＲ２、ＨＣＤＲ３、軽鎖可変領域１（ＬＣＤＲ１）、ＬＣＤＲ２及びＬＣＤ
Ｒ３；
配列番号２７の重鎖可変領域（ＶＨ）及び配列番号２８の軽鎖可変領域（ＶＬ）、並び
に／又は
配列番号２９の重鎖（ＨＣ）及び配列番号３０の軽鎖（ＬＣ）（アニフロルマブ）を含
む、実施形態２８～３１のいずれか１つに記載の方法。

【0199】

実施形態３４．ＩＦＮ－Ｉに結合するアンタゴニスト抗体が、ＰＦ ０６８２３８５９
，ＡＧＳ－００９又はロタリズマブである、実施形態２８に記載の方法。

【0200】

本発明は一般的な用語で記載してきたが、本発明の実施形態は、特許請求の範囲の範囲
を限定するように解釈されるべきではない、以下の実施例で更に開示される。

【0201】

実施例１インターフェロンシグネチャー発現（ＰＯＩＳＥ）プロファイル及びＰＯＩＳ
Ｅスコアの作成
ＰＯＩＳＥは、対象におけるＩＦＮ－Ｉシグネチャーを定量化するために開発された１
０遺伝子定量ＰＣＲ（ｑＰＣＲ）ベースの方法である。ＰＯＩＳＥスコアは、健常なドナ
ー及びＳＬＥ患者の血液試料からの発現プロファイル情報を利用して、上昇したＩＦＮ－
Ｉシグネチャーを有する対象と、ベースラインＩＦＮ－Ｉシグネチャーを有する対象とを
区別する計算値である。

【0202】

材料
Ａ）ＳＬＥ及び健常ドナーＰＡＸｇｅｎｅ Ｂｌｏｏｄ ＲＮＡ ｔｕｂｅ、（全てイ
ンフォームドコンセントの下、Ｔｅｍｐｌｅ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ、Ｂｉｏｌｏｇｉｃ
ａｌ Ｓｐｅｃｉａｌｔｙ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、Ｂｉｏｓｅｒｖｅ Ｂｉｏｔｅｃ
ｈｎｏｌｏｇｉｅｓ及びＢｉｏｒｅｃｌａｍａｔｉｏｎによって提供される。）
Ｂ）ＰＡＸｇｅｎｅ Ｂｌｏｏｄ ＲＮＡ ｋｉｔ（ＱＩＡＧＥＮ、カタログ番号７６
２１６４）
Ｃ）ＲＴ^２Ｆｉｒｓｔ Ｓｔｒａｎｄキット（ＱＩＡＧＥＮ、カタログ番号３３０４０
４）
Ｄ）カスタムＲＴ^２ＲＮＡ ＰＣＲアレイ（ＱＩＡＧＥＮ、カタログ番号ＣＡＰＨ１３
５２７）
Ｅ）ＲＴ^２ Ｓｙｂｒ（登録商標）Ｇｒｅｅｎ ｑＰＣＲ Ｍａｓｔｅｒｍｉｘ（ＱＩ
ＡＧＥＮ、カタログ番号３３０５２９）

【0203】

方法及び結果：
ＲＴ^２ ｑＰＣＲアレイの設計及び検証
アレイ当たり８４のインターフェロン誘導性遺伝子及び１１の対照を最初に選択し、９
６ｘ４フォーマットＲＴ^２ｑＰＣＲアレイ上に印刷した。ＩＦＮ誘導性遺伝子は、公知の
ＩＦＮ誘導性転写物（Ｙａｏ，ｅｔ ａｌ．Ｈｕｍａｎ ｇｅｎｏｍｉｃｓ ａｎｄ ｐ
ｒｏｔｅｏｍｉｃｓ：ＨＧＰ ２００９；２００９）又はＳＬＥドナー血液試料の内部Ｒ
ＮＡ－Ｓｅｑ分析により同定された転写物のいずれかであった。

【0204】

プールされた健常対照全ＲＮＡ試料を生成して、健常者対各個々のＳＬＥ試料の正規化
を標準化し、健常者と比較してＩＦＮ－Ｉ調節不全についての定量的閾値の確立を可能に
した。健常なドナーＰＡＸｇｅｎｅ ｂｌｏｏｄ ＲＮＡチューブは、Ｂｉｏｌｏｇｉｃ
ａｌ Ｓｐｅｃｉａｌｔｙ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ及びＢｉｏｓｅｒｖｅから購入した
。製造元の指示に従ってＰＡＸｇｅｎｅ Ｂｌｏｏｄ ＲＮＡ ｋｉｔ（ＱＩＡＧＥＮ）
を使用してＲＮＡを抽出した。ＱＩＡｘｐｅｒｔ器具（ＱＩＡＧＥＮ）を使用して、各試
料のＲＮＡ収率を決定した。得られた２５の健常なＰＡＸｇｅｎｅ試料は、各試料からの
全ＲＮＡ ２００ｎｇから開始してｃＤＮＡへの逆転写を開始するのに十分な収率を有し
ていた。ｃＤＮＡ合成は、ＲＴ^２Ｆｉｒｓｔ Ｓｔｒａｎｄキット（ＱＩＡＧＥＮ）を使
用して実施し、次いで、製造者の指示に従って、ＲＴ^２ Ｓｙｂｒ（登録商標）Ｇｒｅｅ
ｎ ｑＰＣＲ Ｍａｓｔｅｒｍｉｘ（ＱＩＡＧＥＮ）に添加した。陽性対照として、いく
つかのＳＬＥドナーＰＡＸｇｅｎｅチューブ（全２９人のドナー）を同じ方法で処理した
。試料をカスタムｑＰＣＲアレイにロードし、Ｖｉｉａ（商標）７リアルタイムＰＣＲ機
器（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）を使用してｑＰＣＲデータを
得た。機器の運転完了後、分析のためにデータをＥｘｃｅｌにエクスポートした。各試料
間で相対遺伝子発現（ΔΔＣＴ）を計算するために、以下の式を利用した：
１）式１＝ＣＴ標的遺伝子－内因性対照の平均ＣＴ＝値Ａ（内在性対照はハウスキーピ
ング遺伝子ＡＣＴＢ、ＧＡＰＤＨ、及びＢ２Ｍを含む）
２）式２＝未処置（又は健常なドナー）対照群からの値Ａの平均＝平均値Ａ
３）式３＝値Ａ ＳＬＥドナー－平均値Ａ対照群＝ΔΔＣＴ
４）式４＝２＾－ΔΔＣＴ＝倍率変化

【0205】

健常コホートがＩＦＮ誘導性遺伝子のベースライン発現をどの程度示したかを判定する
ために、健常なドナー由来の試料を、遺伝子ＩＦＩ２７、ＩＦＩ６、ＲＳＡＤ２、ＩＦＩ
４４、ＩＦＩ４４Ｌ、ＵＳＰ１８、ＬＹ６Ｅ、ＯＡＳ１、ＳＩＧＬＥＣ１、ＩＳＧ１５、
ＩＦＩＴ１、ＯＡＳ３、ＨＥＲＣ５、ＭＸ１、ＬＡＭＰ３、ＥＰＳＴＩ１、ＩＦＩＴ３、
ＯＡＳ２、ＲＴＰ４、ＰＬＳＣＲ１及びＤＮＡＰＴＰ６を含む２１遺伝子ＩＦＮ－Ｉシグ
ネチャーを用いて評価した（Ｙａｏ，ｅｔ ａｌ．Ｈｕｍａｎ ｇｅｎｏｍｉｃｓ ａｎ
ｄ ｐｒｏｔｅｏｍｉｃｓ：ＨＧＰ ２００９；２００９）。健常群全体の平均値に対す
る個々の健常なドナー全体にわたる全２１遺伝子の平均倍率変化は、１．３６であった。
対照的に、健常群全体の平均に対するＳＬＥドナーの平均は１８．２９であった（図１Ａ
）。健常なドナー間のベースラインＩＦＮ－Ｉシグネチャーがわずかに変化するにつれて
、集団全体にわたる平均倍率変化が１．５以下である場合、集団は「ベースライン」シグ
ネチャーとみなされた。

【0206】

検査された健常コホート内に全体的にばらつきがほとんどなかったため、カスタムｑＰ
ＣＲアレイのそれぞれの正規化対照として使用されるプールされた健常なＲＮＡ調製物を
作成するために全２５人のドナーを選択した。このプールした調製物を作製するために、
６００ｎｇの各健常ドナーの全ＲＮＡを単一のチューブ中で合わせ、凍結させた。２０の
更なる健常なドナーＰＡＸｇｅｎｅチューブもまた、プールされた健常なＲＮＡプールを
拡張するために、ＩＦＮ－Ｉシグネチャーについても評価した。高い相関性（Ｒ^２＝０．
９７９７；ｐ＜０．０００１）が、追加のドナーと元のドナーとの間の、２１遺伝子パネ
ルＩＦＮ誘導性遺伝子発現間で見られ、したがって、全ての健常なドナー試料をプールし
、－８０℃で保存した。

【0207】

選択された８４ＩＦＮ－誘導性遺伝子の発現プロファイルの評価のために、ＳＬＥドナ
ーからの２９ＰＡＸｇｅｎｅチューブを得た。データを生成するために使用された器具が
７９００ＨＴリアルタイムＰＣＲシステム（Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ）で
あったことを除いて、全ての試料処理方法を上記と同様に、行った。各ｑＰＣＲアレイに
ついて、第１の位置はプールされた健常対照試料に対して指定され、残りの３つの位置は
ＳＬＥ試料についてのものであった。データを分析し、健常対照に対する各ＳＬＥ試料の
倍率変化を評価して、ＳＬＥを有する被験者における遺伝子発現における不均一性を理解
した。

【0208】

ｑＰＣＲデータセット上の機械学習アプローチを使用して、ランダムフォレスト（ＲＦ
）分類子を設計して、ＳＬＥ対健常なドナー遺伝子発現を区別した。分類子は、前述のよ
うに、ｑＰＣＲΔΔＣＴ（倍率変化のｌｏｇ２）データテーブル上で、前述のように１０
×５倍の交差検証設定で実行した（Ｚｈａｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｇｅｎｏｍｅ Ｂｉｏｌ
．２０１５，１６：１４）。遺伝子は、Ｇｉｎｉ指数によって表される、そのＲＦ有意性
によってランク付けされた。Ｍａｔｔｈｅｗｓ Ｃｏｒｒｅｌａｔｉｏｎ Ｃｏｅｆｆｉ
ｃｉｅｎｔ（ＭＣＣ）（Ｂａｌｄｉ ｅｔ ａｌ．，Ａｓｓｅｓｅｓｉｎｇ Ｂｉｏｉｎ
ｆｏｒｍａｔｉｃｓ １６：４１２－２４，２０００）を性能評価に使用した。２０の最
上ランクの遺伝子（ｑＰＣＲ－２０）上のモデル構築は、ＭＣＣ＝０．７６を達成した。
次に、別個のＲＮＡ－Ｓｅｑ試験からの独立した訓練データを使用して、これらの結果を
検証した。このステップを実施して、利用される遺伝子発現プラットフォームのアゴニス
トな転写物の最もロバストなセットを同定し、これはこのアッセイの有用性を増加させる
であろう。これらのデータを、ｑＰＣＲデータと一致させるために、倍率変化に変換した
。このデータセットを使用して、ｑＰＣＲアレイに含まれる８４遺伝子を、１０×５倍Ｃ
Ｖ設定でデータセットのＲＦ分類子を使用して評価し、最も高い有意性（ＲＮＡＳＥＱ－
４０）でランク付けされた４０の遺伝子を含有する他のモデルを構築できるようにした。
性能評価を実行した後、達成されたＭＣＣ値は０．７０であった。ｑＰＣＲ－２０をＲＮ
Ａ－Ｓｅｑ４０遺伝子リストと比較した後、１０のＩＦＮ誘導性遺伝子を共通で同定した
：ＤＨＸ５８、ＥＩＦ２ＡＫ２、ＨＥＲＣ５、ＩＦＩ４４、ＩＦＩ４４Ｌ、ＩＦＩ６、Ｉ
ＲＦ７、ＰＡＲＰ９、ＰＬＳＣＲ１及びＳＡＭＤ９Ｌ。ＳＬＥを健常なドナーに対して正
確に分類するためのこれらの１０遺伝子の正確性を確認するために、これらの１０遺伝子
のみを使用してランダムフォレスト分析をもう一度繰り返し、この遺伝子リストは、同様
の精度で健常ドナーとＳＬＥドナーを区別することができた（ＭＣＣ＝０．７６）。した
がって、１０遺伝子は、前進する対象におけるＩＦＮ－Ｉシグネチャー状態を評価するた
めに、後続の解析のために選択された（例えばＰＯＩＳＥ）。図１Ｂは、ＩＦＮ－Ｉシグ
ネチャーに関する１０遺伝子を同定するプロセスの概要を示す。

【0209】

ＰＯＩＳＥスコアの導出
閾値ＰＯＩＳＥスコア及び閾値ｌｏｇ２（２＾^{－ｄｄＣＴ}）値の決定
各ＳＬＥドナー（ｎ＝２９）ｖｓ健常なドナープールの差次的発現のｌｏｇ２倍率変化
（例えば、ｌｏｇ２（２＾－ΔΔＣＴ））は、１０の選択された遺伝子によって決定した
。全てのドナーにわたる遺伝子のそれぞれについての最も高い倍率変化を同定した。次い
で、全２９のＳＬＥドナー全体にわたる１０遺伝子のそれぞれに対する最大ｌｏｇ２倍率
変化の合計を計算した［ｓｕｍ（ＧｅｎｅｓＦＣ＿ＳＬＥ＿Ｂｅｓｔ）］。このスコアを
「ＳＬＥ＿Ｂｅｓｔ」と指定し、これは、４３．７２５１６６４と算出した。換言すれば
、値は、上昇したＩＦＮ－Ｉシグネチャーを有するＳＬＥ対象の仮定的な「最良の場合の
シナリオ」を表していた。次に、この数をＳＬＥ対象比較のベンチマークＩＦＮ－Ｉシグ
ネチャーとして使用した。この目的のために、同一の１０遺伝子のｌｏｇ２倍率変化（例
えば、ｌｏｇ２（２＾^{－ｄｄＣＴ}））の合計［ｓｕｍ（ＧｅｎｅｓＦＣ＿ＳＬＥ）］を計
算して、二次「ＳＬＥ対象特異的」スコアを生成したのと同様にスコアリングされる各未
知のＳＬＥ試料を処置した。次に、ベンチマーク「ＳＬＥ＿Ｂｅｓｔ」スコアと「ＳＬＥ
対象特異的」スコアとの間の距離の絶対値を決定した。この値は、ＰＯＩＳＥスコアの前
駆値であった。ＰＯＩＳＥスコア値をより直感的により高いスコア＝より高いＩＦＮ－Ｉ
シグネチャーにするために、ＰＯＩＳＥスコアの前駆値を７０のスコアから差し引いた（
以下で判定される３５の閾値ＰＯＩＳＥスコアの２倍に等しい）から差し引いてＰＯＩＳ
Ｅスコアを作成した。
ＰＯＩＳＥスコア＝７０－｜ｓｕｍ（ＧｅｎｅｓＦＣ＿ＳＬＥ＿ｂｅｓｔ）－ｓｕｍ（
ＧｅｎｅｓＦＣ＿ＳＬＥ）｜；
したがって、対象特有のＰＯＩＳＥスコアは、以下のように計算することができる。
ＰＯＩＳＥスコア（対象）＝７０－｜４３．７２５１６６４－ＳＵＭｌｏｇ２（２＾^{－
ｄｄＣＴ}）（対象）｜

【0210】

ＰＯＩＳＥスコア計算はまた、ＳＬＥ対象に、「ＳＬＥ＿Ｂｅｓｔ」として決定された
ものよりも更に上昇したＩＦＮ－Ｉシグネチャーを有するＳＬＥ対象に遭遇する可能性も
可能にする。このシナリオでは、個々のＳＬＥ対象からの倍率変化の合計は、「ＳＬＥ＿
Ｂｅｓｔ」よりも大きくなり、負の逆ＰＯＩＳＥスコア値が得られる。この負の値が７０
から減算されると、得られるＰＯＩＳＥスコアは、７０よりもはるかに大きい値であり、
したがって、３５の閾値ＰＯＩＳＥスコアを上回ってもよい。

【0211】

閾値ＰＯＩＳＥスコアを同定して、上昇したＩＦＮ－Ｉシグネチャーを有する対象を分
類するために、異なるカットオフを有するシミュレーションを実行し、各カットオフにつ
いて、偽陽性率及び真陽性率（感度）を計算した。この分析から、３５の閾値ＰＯＩＳＥ
スコアは、対象を分類するために適切な閾値として選択した（図２）が、これは、真のＩ
ＦＮ－Ｉシグネチャー陽性対象が正確に時間の約９０％で特定され得る、偽陽性率が約１
５％であった閾値であったためである。

【0212】

他の閾値ＰＯＩＳＥスコアはまた、代替の感度及び偽陽性値と共に使用することができ
る。

【0213】

閾値ＰＯＩＳＥスコア３０：閾値を使用すると、１０％に偽陽性率が低下し、真陽性率
が約８２％に低下し、これは、約２０％の評価では、ＩＦＮ－Ｉシグネチャーの上昇を有
する対象は、ベースラインＩＦＮ－Ｉシグネチャーを有するとして誤分類されたことを示
す。

【0214】

閾値ＰＯＩＳＥスコア４０：この閾値を使用すると、偽陽性率は約３０％まで上昇し、
真陽性率は約９８％に上昇した。

【0215】

この目的のために、３５のカットオフは、偽陽性率と真陽性率との間の最良の妥協であ
ると判定された。

【0216】

３５以上の閾値ＰＯＩＳＥスコアは、８．７２５以上とするために全１０遺伝子につい
てのｌｏｇ２倍率変化ＳＵＭｌｏｇ２（２＾^{－ｄｄＣＴ}）の最小合計を必要とするであろ
う。８．７２５未満のＳＵＭｌｏｇ２（２＾^{－ｄｄＣＴ}）を有する対象は、ベースライン
ＩＦＮ－Ｉシグネチャーを有するとみなされる。

【0217】

健常なドナー対照試料に正規化することなく、ＰＯＩＳＥスコア及び閾値発現値の計算
健常なドナースコアを最初に含めることにより、ＳＬＥ対象に対する、健常な対象にお
けるＩＦＮ－Ｉシグネチャーレベルを区別する閾値カットオフの決定が可能になった。ベ
ンチマークプールされた健常対照試料を含める必要性を排除するために、健常なドナープ
ールに遺伝子発現を正規化することなく、ＰＯＩＳＥスコアａを導き出す方法が開発され
た。

【0218】

これを達成するために、１０の選択された遺伝子の遺伝子発現を、試料特有ＰＯＩＳＥ
スコアが利用可能である各分析試料内の３のハウスキーピング遺伝子の発現レベルに正規
化した。各試料について、３のハウスキーピング遺伝子（ＡＣＴＢ、ＧＡＰＤＨ及びＢ２
Ｍ）の平均発現レベルは、同じ試料中の１０遺伝子のそれぞれの発現レベルから差し引き
、その後、１０遺伝子のそれぞれについて正規化された発現の合計を計算した（ｎＳｕｍ
）
ｎＳｕｍ＝ＳＵＭ（遺伝子－平均（ハウスキーピング遺伝子））
ｎＳｕｍ＝ＳＵＭ（ＣＴ（遺伝子）－平均ＣＴ（ハウスキーピング遺伝子）＝ＳＵＭΔ
ＣＴ

【0219】

次いで、試料特有ＰＯＩＳＥスコアを、得られた試料特有のｎＳｕｍ値（例えば、ＳＵ
ＭΔＣＴ）と相関させ、ＳＵＭΔＣＴのＰＯＩＳＥスコアへの変換を促進したことを推定
した。ＰＯＩＳＥスコアを得るために、以下の式を適用した：
Ｙ＝Ｘ－２７．４７４；［式中、
ＹはＰＯＩＳＥスコアであり、ＸはｎＳｕｍ（例えば、ＳＵＭΔＣＴ）である。

【0220】

図３は、対象特有のＰＯＩＳＥスコアと被験者特有のＳＵＭΔＣＴとの相関を示す。

【0221】

５７．４７４の閾値ＳＵＭΔＣＴは、３５の閾値ＰＯＩＳＥスコア、すなわち、５７．
４７４以上のＳＵＭΔＣＴを有する対象を、上昇したＩＦＮ－Ｉシグネチャーを有するも
のとして特定することができる。

【0222】

実施例２．健常対象における第１相無作為化二重盲検プラセボ対照単回漸増用量試験及
び軽度から中度全身性紅斑性狼瘡を有する対象におけるＪＮＪ－５５９２０８３９の複数
回用量試験（ＮＣＴ０２６０９７８９）
ＪＮＪ－５５９２０８３９は、Ｉ型インターフェロン（ＩＦＮ－Ｉ）を標的とするモノ
クローナル抗体（ｍＡｂ）である。ＪＮＪ－５５９２０８３９は、１２のヒトインターフ
ェロンアルファ（ＩＦＮ－α）サブタイプの１１及びヒトインターフェロンガンマ（ＩＦ
Ｎ－ω）に高親和性で広域結合及び中和するが、インターフェロンベータ（ＩＦＮ－β）
又はＩＦＮ－αサブタイプＤ／１を中和しない。

【0223】

この研究の主な目的は、健常対象における単回漸増ＩＶ投与又は皮下投与後のＪＮＪ－
５５９２０８３９の安全性及び忍容性を評価すること（パートＡ）、並びに軽度から中度
のＳＬＥを有する対象における複数回ＩＶ用量投与後のＪＮＪ－５５９２０８３９の安全
性及び忍容性を評価すること（パートＢ）である。

【0224】

試験の二次目的は、健常な対象における漸増ＩＶ又は皮下投与後（パートＡ）及び軽度
から中度のＳＬＥを有する対象における複数回のＩＶ用量投与後（パートＢ）のＪＮＪ－
５５９２０８３９の薬物動態（ＰＫ）及び免疫原性を評価し、健常な対象におけるＪＮＪ
－５５９２０８３９のＩＶ又はＳＣ投与後の薬力学的（ＰＤ）効果及び臨床応答を評価し
（パートＡ）、軽度から中度のＳＬＥを有する対象におけるＪＮＪ－５５９２０８３９の
複数回のＩＶ投与後のＰＤ及び臨床応答を評価すること（パートＢ）である。

【0225】

調査対象は、健常な被験者（パートＡ）において、ＪＮＪ－５５９２０８３９の単回Ｉ
Ｖ又はＳＣ投与後のバイオマーカーを評価し、軽度から中程度のＳＬＥを有する被験者（
パートＢ）中のＪＮＪ－５５９２０８３９の複数のＩＶ用量後のバイオマーカーを評価す
ることであり、インターフェロンシグナル伝達の調節異常のレベルを評価するため、及び
この調節が、他のバイオマーカーの変化と相関するか、及び臨床応答測定が試験薬剤の投
与に関連するかを評価するために、異なる人種／民族集団にわたるインターフェロンシグ
ネチャーの変動性、及び試験薬剤への曝露に関連する臨床応答に対するその潜在的影響を
探索し、バイオマーカー、ＰＤマーカー、及び臨床応答の分析を通して、ＪＮＪ－５５９
２０８３９のＰＫ／ＰＤ関係を探索する。

【0226】

ＳＬＥを有する対象についての選択基準及び除外基準は、米国国立衛生研究所のための
サービスとして、トライアルＮＣＴ０２６０９７８９の下でＣｌｉｎｉｃａｌＴｒｉａｌ
ｓのウェブサイトにおいて見出すことができる。他の要件の中でも、本試験の登録に適格
な対象は、スクリーニング中（無作為化前）にＰＯＩＳＥスコアによって評価して、上昇
したＩＦＮ－Ｉシグネチャーを有しなければならない。

【0227】

全ての対象は、それらの１日目の体重に基づいて投与される。パートＡでは、０．３～
１５．０ｍｇ／ｋｇの範囲のＪＮＪ－５５９２０８３９又はプラセボの単回の漸増ＩＶ用
量を、健常な対象の連続コホートに、少なくとも３０分のＩＶ注入として投与する。注入
持続時間は、従来のコホートにおいて許容性の問題が生じる場合、約６０分まで増加され
得る。１つの更なるコホートは、ＪＮＪ－５５９２０８３９又はプラセボの１ｍｇ／ｋｇ
ＳＣ単回投与を受けるであろう。パートＢでは、最大１０ｍｇ／ｋｇのＪＮＪ－５５９２
０８３９又はプラセボの６回の用量は、少なくとも３０分のＩＶ注入として２週間毎に投
与される。パートＡで観察された安全情報に基づいて、計画された１０ｍｇ／ｋｇ用量よ
りも低い用量が、パートＢで選択されてもよい。

【0228】

注射用の滅菌０．９％生理食塩水、ＵＳＰは、試験薬剤の希釈に使用され、プラセボと
しても機能する。

【0229】

対象の適格性
試験に対する対象の適格性は、ＰＯＩＳＥスコアを使用して、上昇したＩＦＮ－Ｉシグ
ネチャーを決定することによって、部分的に評価した。

【0230】

対象毎に２つのＰＡＸｇｅｎｅチューブを回収し、１つのチューブを分析のために集中
型サービスコアに送った。製造者の指示に従ってＱＩＡＧＥＮ ＰＡＸｇｅｎｅ ｂｌｏ
ｏｄ ＲＮＡ抽出キットを利用してＲＮＡ抽出を行った。２５μｇ／ｍｌ超、２６０／２
８０比１．８超、及びＲＮＡ ６０００ナノ チップを使用するＲＮＡ ＳｃｒｅｅｎＴ
ａｐｅ又はＡｇｉｌｅｎｔ（登録商標）２１００ Ｂｉｏａｎａｌｙｚｅｒを使用するＡ
ｇｉｌｅｎｔ（登録商標）２２００ Ｔａｐｅｓｔａｔｉｏｎを使用して観察された分解
の欠如を有するＲＮＡ試料を、出発材料として２００ｎｇの全ＲＮＡを使用して、製造者
の指示に従ってＲＴ２ Ｐｒｏｌｉｆｅｒ ＰＣＲアレイ（Ｑｉａｇｅｎ）を使用して発
現分析に進めた。試料を、ＶｉｉＡ７リアルタイムＰＣＲシステム（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉ
ｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）を用いて増幅した。ＤＨＸ５８、ＥＩＦ２ＡＫ２、Ｈ
ＥＲＣ５、ＩＦＩ４４、ＩＦＩ４４Ｌ、ＩＦＩ６、ＩＲＦ７、ＰＡＲＰ９、ＰＬＳＣＲ１
、及びＳＡＭＤ９Ｌ及びハウスキーピング遺伝子ＡＣＴＢ、ＧＡＰＤＨ、及びＢ２Ｍ遺伝
子の発現を評価した。実施例１に記載のようにＰＯＩＳＥスコアを計算した。

【0231】

表１及び表２は、健常対照のプール及び臨床試験への登録を求める５人の対象について
のΔＣＴ（標的－平均内在性対照）、ΔΔＣＴ（（疾患試料のΔＣＴ対ΔＣＴ健常対照）
）、２＾^{－ΔΔＣＴ}（発現倍率変化）及びｌｏｇ２（２＾^{－ΔΔＣＴ}）（発現倍率変化の
ｌｏｇ２）値を示すＲＴ^２ Ｐｒｏｆｌｉｅｒ ＰＣＲアレイの結果を示す。１０の試験
された遺伝子のｌｏｇ２（２＾^{－ΔΔＣＴ}）の合計、算出ＰＯＩＳＥスコア及び逆ＰＯＩ
ＳＥスコアを表３に示す。

【0232】

【表1】

【0233】

【表2】

【0234】

【表3】

【0235】

発現プロファイリングから得られたＰＯＩＳＥスコアは、対象１については５７、対象
２については２６、対象３については２０、対象４については５０、そして対象５につい
ては２０であった。３５以上のＰＯＩＳＥスコアを有する対象（例えば、対象１及び４）
は、上昇したＩＦＮ－Ｉシグネチャーを有し、臨床試験に参加するために適格であると定
義された。

【0236】

臨床試験に参加する対象の適格性はまた、８．７２５の閾値ＳＵＭｌｏｇ２（２＾^{－ｄ
ｄＣＴ}）を利用して評価することもできる。この閾値を利用すると、対象１及び４は、臨
床試験への参加に適格である。

【0237】

図４は、３５の閾値ＰＯＩＳＥスコアに基づいて、ベースライン又は上昇したＩＦＮ－
Ｉシグネチャーを有すると判定された健常対照（ＨＣ）対象及びＳＬＥドナーからの決定
されたＰＯＩＳＥスコアの分布を示す。３５以上のＰＯＩＳＥスコアを有する対象は、他
の適格性要件が満たされていれば、試験への登録に適格であった。

【0238】

実施例３．ＰＯＩＳＥスコアの生成及び収集の自動化
ＰＯＩＳＥスコアを生成するための検証済みスプレッドシートの作成
Ｅｘｃｅｌスプレッドシートは、最小限のユーザインターフェースでエクスポートされ
たＶｉｉａ７ ｑＰＣＲ機器の生データファイルからＰＯＩＳＥスコアを自動的に生成す
るように設計された。まず、Ｅｘｃｅｌスプレッドシートのシート１には、ユーザが生の
ｑＰＣＲデータをコピーした指定のスペースが含まれていた。シート２では、ｌｏｇ２の
倍率変化に到達するために利用された全ての計算は、ｑＰＣＲ生データがシート１にコピ
ーされた後に、目的の１０遺伝子に自動的に投入した。計算は以下の通りであった。
１）平均ＣＴ値は、以下のハウスキーピング遺伝子：ＡＣＴＢ、Ｂ２Ｍ，及びＧＡＰＤ
Ｈについて決定した。
２）デルタＣＴ（ΔＣＴ）は、１０標的遺伝子のそれぞれのＣＴからハウスキーピング
遺伝子の平均を減算することによって決定した。
３）プールした健常試料のΔＣＴを各ＳＬＥ試料のΔＣＴから減算して、デルタデルタ
ＣＴ（ΔΔＣＴ）を決定した。
４）プールした健常対照と各ＳＬＥ試料との間の倍率変化を、２^－ΔΔＣＴを計算する
ことによって決定した。
５）２^{－ΔΔＣＴ}倍率変化の基本２対数を決定した。

【0239】

スプレッドシートのシート３は、アレイ上で実行される各ＳＬＥ試料のＰＯＩＳＥスコ
ア計算式を含む。エンドユーザは、この番号をＩＷＲＳシステムに提出し、これは臨床現
場に中継され、対象がＩＦＮ－Ｉシグネチャー包含基準を満たすかどうかを示した。この
スプレッドシートは、ＰＯＩＳＥスコアを生成するために承認されたツールとして検証さ
れた。

【0240】

実施例４．ＰＯＩＳＥ ＩＦＮ－Ｉシグネチャー分析は、ＥＬＩＳＡによるＩＦＮ－Ｉ
の直接検出よりも高感度である
健常対照及びＳＬＥ患者試料を調べて、患者の血液から単離したＲＮＡからのＰＯＩＳ
Ｅスコアと、同時に採取した同じ患者からの血清中のＩＦＮ－αタンパク質の直接レベル
との関係を決定した。高度に感受性の単一分子アレイプラットフォーム（Ｓｉｍｏａ）を
利用してタンパク質定量を達成した。ＰＯＩＳＥアッセイは、この高度に感受性の高いプ
ラットフォームを使用して、ＥＬＩＳＡによる直接検出前の試料中のＩＦＮ－Ｉ活性の定
量化を可能にし、ドナー間でＩＦＮ－Ｉ活性の健常ドナーレベルの区別を可能にする。Ｉ
ＦＮ－αがＥＬＩＳＡによって検出可能になると、ＰＯＩＳＥスコア及びＩＦＮ－αレベ
ルが正の相関を示し、ＩＦＮ－Ｉ経路活性化のマーカーとしてのＰＯＩＳＥの特異性が再
確認された。このデータは、ＰＯＩＳＥが、ＩＦＮ－Ｉ阻害剤処置を受けているＳＬＥ患
者における薬力学的応答のロバストな測定も可能にするであろう健常ヒト対象においてさ
えＩＦＮ－Ｉレベルを定量するための非常に高感度の手段であることを示した。図５は、
健常（黒点）又はＳＬＥ対象（灰色点）におけるＰＯＩＳＥスコア及び血漿ＩＦＮ－α濃
度（ｌｏｇ（ｐｇ／ｍｌ））の相関を示す。

【0241】

実施例５．健常ボランティア及び軽度から中度の全身性紅斑性狼瘡を有する参加者にお
ける安全性、忍容性、及び臨床応答（ＮＣＴ０２６０９７８）
臨床試験設計は、実施例２及びこの実施例において記載される。この第１のヒト相Ｉ、
２部、ランダム化、二重盲検、プラセボ対照、多施設設計試験において、０．３ｍｇ／ｋ
ｇ～１５ｍｇ／ｋｇの単回漸増静脈内静脈内（ＩＶ）用量又は１ｍｇ／ｋｇの単回皮下用
量を、健常なボランティア（パートＡ）に投与し、１０ｍｇ／ｋｇの複数回ＩＶ用量を、
軽度から中度の全身性紅斑性狼瘡（ＳＬＥ）を有する参加者（パートＢ）に投与した。

【0242】

結果の要約：ＪＮＪ－５５９２０８３９の薬物動態プロファイルは、一般的に、健常な
ボランティア及びＳＬＥ参加者で類似していた。ＪＮＪ－５５９２０８３９の生物学的利
用能は、健常なボランティアにおいて約８０％であった。抗薬物抗体は検出されなかった
。ＳＬＥを有する参加者では、ＪＮＪ－５５９２０８３９処置は、プラセボと比較した、
全身性紅斑性狼瘡レスポンダー指数、全身性紅斑性狼瘡疾患活動性指標２０００及び医師
の総合評価によって測定された臨床応答と関連するようであった。感染は、試験の両方の
パートで報告された最も一般的な有害事象であり、プラセボよりも曝露された場合に割合
が数値的に増加した。ＳＬＥを有する２名の参加者において、皮膚の局所播種性帯状疱疹
が報告された。

【0243】

結論：ＪＮＪ－５５９２０８３９薬物動態プロファイルは、他のモノクローナル抗体と
同様であり、健常なボランティア及びＳＬＥを有する参加者において良好に忍容及び安全
であった。ＩＦＮ－Ｉシグネチャーの臨床応答及び調節不全は、プラセボと比較して、Ｊ
ＮＪ－５５９２０８３９で改善された。

【0244】

研究の有意性
・ＪＮＪ－５５９２０８３９は、健常なボランティア及びスクリーニングにおいてＩＦ
Ｎ－Ｉ上昇を示す軽度から中度のＳＬＥを有する参加者において安全であり、十分に忍容
されることが見出された。
・軽度から中度のＳＬＥを有する参加者において、ＪＮＪ－５５９２０８３９の６回の
１０ｍｇ／ｋｇＩＶ投与後に、ＳＲＩ応答、ＳＬＥＤＡＩ－２Ｋ応答、及び医師の総合評
価の改善が観察された。
・ＰＯＩＳＥ発現シグネチャーを参加者の包含のために利用し、この試験のパートＢに
おけるＪＮＪ－５５９２０８３９のＰＤ効果を評価した。
・ＪＮＪ－５５９２０８３９処置参加者は、プラセボ集団と比較して、全血中のＩＦＮ
－Ｉシグネチャー発現に対する顕著かつ意図された一時的ＰＤ効果を示した。
・感染事象は、試験剤への曝露と関連するように見えた。投与レジメンを最適化し、Ｓ
ＬＥ参加者に対する安全性を更に特徴付けるために、追加の試験が必要とされている。

【0245】

健常なボランティア（パートＡ）についての包含基準は、１８～５５歳（境界値を含む
）の年齢の男性又は女性、５０～９０ｋｇ（境界値を含む）の体重と、１８～３０ｋｇ／
ｍ^２の肥満度指数を含む。女性ボランティアは、閉経後又は外科的に無菌であり、スクリ
ーニング時に妊娠検査が陰性である必要があった。軽度から中度のＳＬＥ（パートＢ）を
有する参加者の一般的な包含基準は、体重が最小４０ｋｇまで及び最大１００ｋｇまで（
境界値を含む）であってよいことを除いて、健常なボランティアと同様であった。併用薬
は投与量又は数によって制限されていた：経口コルチコステロイドを使用している場合、
参加者は、初回投与の６週間前まで毎日プレドニゾン７．５ｍｇ以下の平均用量に相当す
る安定用量を投与されなければならない。抗マラリア薬（例えば、クロロキン及びヒドロ
キシクロロキン）の場合、参加者は初回投与の６週間前に安定投与を受けなければならず
、各薬剤について指定された用量レベルを超えることなく、参加者は１つの免疫抑制薬に
限定された（メトトレキサート≦２０ｍｇ／週、アザチオプリン／メルカプトプリン≦２
ｍｇ／ｋｇ／日、又はミコフェノール酸モフェチル／ミコフェノール酸等価物≦２ｇ／日
）。ループス腎炎を有する参加者はまた、エントリー時にループスの能動的な腎外機能を
示すことも求められた。更に、参加者は、登録時に以下の重要な基準を満たさなければな
らなかった：試験薬物の初回投与前３ヶ月以内に少なくとも１つの全身性紅斑性狼瘡疾患
活動性指標２０００（ＳＬＥＤＡＩ－２Ｋ）定義の非血清学的臨床活性を伴うループスの
診断のための米国リウマチ学会（Ｐｅｔｒｉ ｅｔ ａｌ．，Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｒｈ
ｅｕｍ６４：２６７７～８６、２０１２）からの基準のＳｙｓｔｅｍｉｃ Ｌｕｐｕｓ
Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｏｌｌａｂｏｒａｔｉｎｇ Ｃｌｉｎｉｃｓ 改変。Ｓ
ｙｓｔｅｍｉｃ Ｌｕｐｕｓ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｏｌｌａｂｏｒａｔｉｎ
ｇ Ｃｌｉｎｉｃｓからの基準を満たすことに加えて、参加者は、最初の服用前の２ヶ月
以内に、又は、１：８０以上の陽性の抗核抗体価、又は、陽性の抗二本鎖デオキシリボ核
酸試験、又は陽性の抗スミス抗体、陽性の抗リボ核タンパク質抗体及び／又は抗Ｒｏ抗体
によるスクリーニングにおいて、及び上記の少なくとも１つに加えて、スクリーニングに
おいて、ＰＯＩＳＥスコアを使用して評価されるような陽性のループスＩＦＮ－Ｉシグネ
チャースコアにおいて陽性であると血清学的に定義されなければならない。

【0246】

試験の両方のパートについて、対象は、スクリーニング来院前４ヶ月以内に重篤な感染
症を有していたか、治験責任医師に関係がある共存病状若しくは過去の病歴を有していた
か、又は活性若しくは潜在性結核を有していた場合、除外した。

【0247】

試験のパートＡは、健常なボランティアにおけるＪＮＪ－５５９２０８３９又はプラセ
ボの単回投与の安全性、忍容性、ＰＫ、及び免疫原性を評価した。コンピュータ生成ラン
ダム化スケジュールを使用して、処置群にボランティアをランダムに割り当てた。０．３
ｍｇ／ｋｇから１５．０ｍｇ／ｋｇの範囲のＪＮＪ－５５９２０８３９又はプラセボの単
回漸増ＩＶ用量を、ＩＶ注入として健常ボランティアの連続コホートに投与した。更なる
コホートは、ＪＮＪ－５５９２０８３９の単回の１ｍｇ／ｋｇＳＣ投与を受けた。

【0248】

試験のパートＢは、ＰＯＩＳＥスコアを使用して安全性、忍容性、臨床応答、ＰＫ、Ｐ
Ｄ、及びＳＬＥを有する参加者における免疫原性を調査した。６容量の、１０ｍｇ／ｋｇ
の１０ｍｇ／ｋｇのＪＮＪ－５５９２０８３９又はプラセボをＩＶ注入として２週間毎に
投与した。ランダム化を、人種／民族亜集団（アジア人／非アジア人）及び血清学的疾患
活性の上昇したレベル（存在［抗核抗体≧１：１６０の力価又はループス自己抗体の存在
］又は不在［抗核抗体不在又は＜１：１６０の力価及びループス自己抗体なし］）によっ
て層別化し、参加者を、コンピュータ生成のランダム化スケジュールに基づいて割り当て
た。

【0249】

試験対象は、試験薬物の投与の２８日前までのスクリーニング来院を含めて、パートＡ
について約１３週間及びパートＢについて２２週間関与した。健常なボランティアは、試
験施設に６日間及び５晩滞在した。全ての対象は、１日目に試験薬を投与され、軽度から
中度のＳＬＥを有する参加者は、１５，２９，４３，５７及び７１日目に更なる投与を受
けた。

【0250】

血液試料採取及び生体分析
試験薬物投与前、及び投与後最大６３日までの様々な時点で、全てのパートＡコホート
の血液試料を採取した。パートＢでは、血液試料を投与前及び最初の試験薬物投与後１２
９日までの様々な時点で収集した。血清試料を分析して、０．０６μｇ／ｍＬの定量化の
下限を有する検証された免疫アッセイ法を使用して、ＪＮＪ－５５９２０８３９の濃度を
決定した。更に、血清試料を使用して、検証されたアッセイ法を使用して、ＪＮＪ－５５
９２０８３９に対する抗体を評価した。

【0251】

ＩＦＮ－Ｉシグネチャースコア（ＰＯＩＳＥスコア）
スクリーニング時のＩＦＮ－Ｉシグネチャーレベルに基づく参加者の登録を可能にする
ために、全血定量的ポリメラーゼ連鎖反応に基づく１０遺伝子のＩＦＮ－Ｉ遺伝子シグネ
チャーを開発した。シグネチャー閾値の作成は、以下の遺伝子：ＤＨＸ５８、ＥＩＦ２Ａ
Ｋ２、ＨＥＲＣ５、ＩＦＩ４４、ＩＦＩ４４Ｌ、ＩＦＩ６、ＩＲＦ７、ＰＡＲＰ９、ＰＬ
ＳＣＲ１、及びＳＡＭＤ９Ｌに基づいて計算した。この遺伝子と閾値との組み合わせは、
機械学習方法及び内部データセットを使用して経験的に導出され、ＳＬＥ参加者に対して
健常なボランティアを最良に分類した。このＩＦＮ－Ｉ遺伝子シグネチャーを、本試験に
おいて長手方向に採取された血液試料のＲＮＡ配列決定によっても定量化して、ＪＮＪ－
５５９２０８３９のＰＤ及びプラセボアームにおける経時的なシグネチャーの安定性を評
価した。

【0252】

非コンパートメントＰＫ分析
Ｐｈｏｅｎｉｘ（商標）ＷｉｎＮｏｎｌｉｎ（登録商標）を使用して、非コンパートメ
ント的ＰＫ分析を実施した（バージョン６．２．１；Ｔｒｉｐｏｓ ＬＰ，ＵＳＡ）。平
均終末消失半減期（ｔ_１／２）は、０．６９３／λｚとして計算され、λｚは見かけの最
終排出速度定数であり、対数変換濃度対時間曲線の末端対数線形相を使用した線形回帰に
よって推定された。ＳＣ投与後の溶質バイオアベイラビリティは、同じ用量のＪＮＪ－５
５９２０８３９のＳＣ及びＩＶ投与後の血清濃度－時間曲線下面積の比から計算した。

【0253】

安全性及び臨床的応答評価
健常ボランティア（パートＡ）については６４日目まで、軽度から中度のＳＬＥを有す
る参加者（パートＢ）については１３０日目まで安全性及び忍容性を評価した。安全性集
団には、ＪＮＪ－５５９２０８３９又はプラセボの任意の投与を受けた任意の対象が含ま
れた。評価には、有害事象（ＡＥ）評価、バイタルサイン測定、心電図測定、臨床検査、
及び身体検査が含まれた。処置下で発現した有害事象（ＴＥＡＥ）は、Ｍｅｄｉｃａｌ
Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ ｆｏｒ Ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ Ａｃｔｉｖｉｔｉｅｓバージョ
ン１８．１（パートＡ）及び２１．０（パートＢ）に従ってコード化した。

【0254】

応答評価及び患者が報告した生活の質の尺度には、ＳＬＥＤＡＩ－２Ｋ／ＳＬＥＤＡＩ
－２Ｋレスポンダー指数（Ｓ２ＫＲＩ－５０）、Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｉｓｌｅｓ Ｌｕｐｕ
ｓ Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ Ｇｒｏｕｐ（２２）、Ｃｕｔａｎｅｏｕｓ Ｌｕｐｕｓ Ｅ
ｒｙｔｈｅｍａｔｏｓｕｓ Ｄｉｓｅａｓｅ Ａｒｅａ ａｎｄ Ｓｅｖｅｒｉｔｙ Ｉ
ｎｄｅｘ（ＣＬＡＳＩ）、Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ’ｓ Ｇｌｏｂａｌ Ａｓｓｅｓｓｍｅｎ
ｔ（ＰＧＡ）ｏｆ Ｄｉｓｅａｓｅ Ａｃｔｉｖｉｔｙ、Ｓｈｏｒｔ－ｆｏｒｍ－３６ア
ンケート（ＳＦ－３６）、ＥｕｒｏＱｏｌ－５ ｄｉｍｅｎｓｉｏｎｓ－５ ｌｅｖｅｌ
ｓ（ＥＱ－５Ｄ－５Ｌ）Ｐａｔｉｅｎｔ Ｄｉａｒｙ及びＪｏｉｎｔ Ａｓｓｅｓｓｍｅ
ｎｔが含まれた。１、１５、２９、５７、７１、及び１００日目に全ての評価を投与前に
完了した。

【0255】

結果
試験集団及び障害
パートＡについては、ベルギーの単一施設からの４８人の健常ボランティアを、ＪＮＪ
－５５９２０８３９又はプラセボ（ｎ＝１２；表４）の単回漸増ＩＶ（ｎ＝３０）又はＳ
Ｃ（ｎ＝６）用量を投与されるようにランダム化した。女性（８［１６．７％］）よりも
男性（４０［８３．３％］）ボランティアが多かった。パートＡの試験集団の平均年齢は
４０．４歳（標準偏差［ＳＤ］＝１１．３７）であり、平均肥満度指数及びベースライン
体重はそれぞれ２５．２７ｋｇ／ｍ^２（ＳＤ＝２．６１）及び７８．７７ｋｇ（ＳＤ＝９
．９７）であった。プラセボ及びＪＮＪ－５５９２０８３９ボランティアの人口統計学及
び配置は同様であった（表４）。

【0256】

【表4】

【0257】

パートＢについては、７か国の１９の施設からの軽度から中度のＳＬＥを有する２８名
の参加者を、試験薬物を受けるためにランダム化した（ｎ＝２０；１０ｍｇ／ｋｇＩＶ）
又はプラセボ（ｎ＝８；表５）。男性（１［３．６％］）参加者よりも女性（２７［９６
．４％］）が多かった。これらのうち、１５名（５３．６％）の参加者が自身をアジア人
と記載し、２名（７．１％）が黒人／アフリカ系アメリカ人であり、１１名（３９．３％
）が白人であった。試験集団の平均年齢は３５．９年（ＳＤ＝９．３０）であり、平均肥
満度指数は２２．５ｋｇ／ｍ^２（ＳＤ＝３．４２）であり、平均ベースライン重量は５８
．４ｋｇ（ＳＤ＝８．７７）であった。ベースライン特性（疾患、Ｓｙｓｔｅｍｉｃ Ｌ
ｕｐｕｓ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｏｌｌａｂｏｒａｔｉｎｇ Ｃｌｉｎｉｃｓ
からの基準、及びループス腎炎分類）及び人口統計学は、試験薬物コホートとプラセボコ
ホートとの間で十分にバランスがとれていた（表５）。ベースラインでの選択された以前
の薬物（メトトレキサート、全身コルチコステロイド、及びクロロキン／ヒドロキシクロ
ロキン）及び併用薬の全体的な使用は、プラセボと試験薬物コホートの両方でバランスが
とれていた。

【0258】

【表5】

【0259】

合計４６名の健常ボランティアが試験のパートＡを完了し、２５名の参加者がパートＢ
を完了した。試験薬物コホートからの２名のボランティアはパートＡを完了しなかった；
理由には、水疱性鼓膜炎（myringitis bullous）のＡＥ及び試験からの選択的中止が含ま
れた。両方のボランティアは、早期の終了来院を完了した。合計３人の参加者は、研究の
パートＢを完了しなかった；参加を終了させる理由には、ＡＥ（ｎ＝１、鼠径疼痛：リン
パ性腺腫）及び「他の理由」（ｎ＝２；参加者はランダム化されたが、投薬前の、排他的
心電図異常に起因して投与されなかった）が含まれた。

【0260】

スクリーニング時のＰＯＩＳＥスコア
本試験における主要な目的の１つは、スクリーニング時に上昇したＩＦＮ－Ｉシグネチ
ャースコアを有する参加者におけるＩＦＮ－Ｉシグネチャーに対するＪＮＪ－５５９２０
８３９の影響を評価することであった。ＩＦＮ－Ｉシグネチャーを、ＰＯＩＳＥを使用し
て評価した。スクリーニングされたＳＬＥ参加者からのＰＯＩＳＥスコアは、健常対照試
料とＳＬＥ集団との分離、並びにＳＬＥ集団内のＰＯＩＳＥスコアの二峰性分布の両方を
明らかにした（図６）。スクリーニングスコアはまた、他のコホートと比較して、台湾か
らの参加者のコホートにおいて優占的に閾値を超えるＰＯＩＳＥスコアが明らかになった
。

【0261】

統計学的有意性に達していないが、ベースラインＰＯＩＳＥスコアは、非レスポンダー
集団よりもＪＮＪ－５５９２０８３９レスポンダー集団でわずかに高かった（図７）。１
名の参加者は、スクリーニング時にＩＦＮ－Ｉ陽性であったにもかかわらず、ベースライ
ン時に陰性であった。この参加者は、試験の残りの部分についてＩＦＮ－Ｉシグネチャー
カットオフ未満のままであった。

【0262】

薬物動態
０．３ｍｇ／ｋｇ～１５ｍｇ／ｋｇの用量範囲にわたるＪＮＪ－５５９２０８３９の単
回ＩＶ注入後、最大ＰＫ濃度及び血清濃度－時間曲線下面積のほぼ用量依存的かつ用量比
例的な増加があった。平均ｔ_１／２は、健常ボランティアにおけるＩＶ注入（２０．７日
～２４．６日）及びＳＣ注射（２４．６日）後に同様であった。同じ用量でのＩＶ注入と
の比較に基づいて、ＳＣ注射として投与されたＪＮＪ－５５９２０８３９の絶対生物学的
利用能は、およそ８０％と推定された。

【0263】

初回投与後のＰＫプロファイルは、二峰性の性質で、健常ボランティアと比較して、軽
度から中度のＳＬＥを有する参加者において同様であった。ＪＮＪ－５５９２０８３９（
１０ｍｇ／ｋｇ）の複数回ＩＶ注入後のＳＬＥの参加者については、定常状態は、４３日
間の処置（投与４）内で達成された。投与６後の平均ｔ_１／２は、１４．８日であった。

【0264】

免疫原性
健常ボランティアにおける０．３ｍｇ／ｋｇ～１５ｍｇ／ｋｇのＪＮＪ－５５９２０８
３９ＩＶ若しくは１ｍｇ／ｋｇのＳＣの単回投与、又は軽度から中度のＳＬＥを有する参
加者における１０ｍｇ／ｋｇのＪＮＪ－５５９２０８３９ＩＶの複数回投与後に、ＪＮＪ
－５５９２０８３９に対する抗体を発症した対象はいなかった。

【0265】

ＳＬＥによる参加者の臨床応答
１００日目の４点以上の改善（ＳＲＩ－４）を伴う全身性紅斑性狼瘡レスポンダー指数
全体は、ＪＮＪ－５５９２０８３９を投与された参加者が、プラセボを投与された参加者
よりも数値的に高い奏効率を有したことを示す（それぞれ３１．３％対０％；図８）。Ｊ
ＮＪ－５５９２０８３９コホートは、ＳＬＥＤＡＩ－２Ｋ及びＳ２ＫＲＩ－５０に対して
プラセボコホートよりも大きな減少を示した。ＳＬＥＤＡＩ－２Ｋの１００日目のベース
ラインからの平均割合変化は、それぞれ、２３．７４（ＳＤ＝２７．０６）対８．９３（
ＳＤ＝１３．１４）の減少であった；Ｓ２ＫＲＩ－５０に対する１００日目のベースライ
ンからの平均割合変化は、それぞれ、５１．７７（ＳＤ＝２４．７６）対２５．８４（Ｓ
Ｄ＝２２．１６）の減少であった。ＰＧＡにおけるベースラインから１００日目までの平
均割合変化は、プラセボコホートよりもＪＮＪ－５５９２０８３９コホートについてより
大きかった（それぞれ、１９．６０［ＳＤ＝３６．２５］対６．０９［ＳＤ＝２９．１５
］の減少）。

【0266】

更に、ＪＮＪ－５５９２０８３９コホートは、プラセボコホートよりも、数値的により
少ない数の膨潤した関節を呈した。全体的なＣＬＡＳＩ活性についてＪＮＪ－５５９２０
８３９とプラセボとの間に差はなかった（それぞれ－２７．３％対－２０．４％）が、ベ
ースライン活性は低かった。いくつかの臨床転帰及び患者報告転帰について、ベースライ
ンから処置後までの処置コホート間で変化は観察されなかった（Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｉｓｌ
ｅｓ Ｌｕｐｕｓ Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ Ｇｒｏｕｐあたりの新たなＡ又は２Ｂシフト
なし、１日目から１００日目までのＳＬＥＤＡＩフレアまでの時間、並びにＥＱ－５Ｄ－
５ Ｌ及びＳＦ－３６の全体スコア又は個々のドメイン）。

【0267】

薬力学
ＲＮＡ－配列分析は、血液中のＰＯＩＳＥスコアを使用して測定されるＩＦＮ－Ｉシグ
ネチャーの時間的抑制が迅速であり、１日目から７１日目までの投与期間を通してＪＮＪ
－５５９２０８３９レスポンダーと非レスポンダー（１００日目のＳＲＩ－４）との間で
ほぼ同等であり、シグネチャーレベルが登録組み入れのためのカットオフスコアに近いこ
とを示した。対照的に、プラセボ群は、経時的なＰＯＩＳＥスコアの有意な変化を示さな
かった（図９）。７１日目の最後の投与後、ＪＮＪ－５５９２０８３９レスポンダーは８
６日目まで持続的なＰＯＩＳＥスコア抑制を示し、１３０日目にプラセボレベルに達した
が、ＪＮＪ－５５９２０８３９非レスポンダーシグネチャーレベルは７９日目にプラセボ
レベルに急速に達した（図９）。

【0268】

安全性及び認容性
パートＡの間、４８人の健常ボランティアの３９人（８１．３％）は、１つ以上のＴＥ
ＡＥを経験したことが報告されている。最も一般的なＴＥＡＥは、感染症及び感染症のシ
ステム器官クラス（ＳＯＣ）（１２／４８［２５％］）で報告され、感染症を経験してい
るＪＮＪ－５５９２０８３９に曝露されたボランティアの割合がプラセボに曝露されたボ
ランティアよりも高かった（それぞれ２７．８％対１６．７％；表６）。試験薬の用量の
増加と感染症を経験したボランティアの割合との間に関連がある可能性があった。感染症
のＴＥＡＥは全て非重篤であった。

【0269】

ＪＮＪ－５５９２０８３９で処置された健常ボランティアにおける１つの感染は、自ら
の裁量での中断をもたらした。このボランティアは、従来の治療に応答した水疱性鼓膜炎
を経験した。追加の感染／感染が観察され、主に上気道であり、重篤ではなかった；帯状
疱疹の症例は認められなかった。

【0270】

研究のパートＢの間、両方のコホートでＴＥＡＥの同様の割合が観察され、合計２０人
の参加者が１つ以上のＴＥＡＥを経験したことを報告した。パートＡと同様に、報告され
た最も一般的なＴＥＡＥは、感染症及び感染症のＳＯＣであった（１０［３８．５％］参
加者）。しかしながら、プラセボコホートと比較して、ＪＮＪ－５５９２０８３９処置コ
ホートではより高い割合であった（それぞれ５０％対１２．５％；表７）。ＪＮＪ－５５
９２０８３９コホートで観察された感染症には、一般的な細菌及びウイルス感染症、並び
に局所播種性帯状疱疹の２つの重篤な有害事象が含まれた。胃腸障害のＳＯＣにおける事
象のより高い割合もまた、プラセボコホートと比較して、ＪＮＪ－５５９２０８３９コホ
ートで報告された（それぞれ１６．７％対０％の参加者）。しかしながら、これらのＴＥ
ＡＥは、特定の診断ではなく全ての症状であった。

【0271】

重篤なＴＥＡＥは、ＪＮＪ－５５９２０８３９コホートからの２名（７．７％）の参加
者によって報告され、２名の帯状疱疹症例（７．７％）及び１名の参加者（３．８％）に
おける早産が含まれた。プラセボコホートにおいて重篤なＴＥＡＥは報告されなかった。
ＪＮＪ－５５９２０８３９１０ｍｇ／ｋｇＩＶで処置された１人の参加者は、鼠径部痛（
リンパ節症）の非重篤なＴＥＡＥのため参加を中止し、これは調査者によって試験薬に関
連している可能性があると考えられ、最終的に消散した。帯状疱疹の症例は、研究薬に関
連するものと考えられた。その結果、研究への参加を中止し、参加者／除外基準を、既往
歴のいずれかの時点で、播種性形態の帯状疱疹を発症する素因を既に示している参加者を
除外するように修正した。両方とも事象の発症前に全ての計画された用量を受けていたの
で、これらの参加者に関しては何もしなかった。早産の重篤なＴＥＡＥを有する参加者は
健常な乳児を出産し、その出産は３７週の２日以内（満期妊娠）であった。参加者又は乳
児に関連する他の問題は報告されず、これは試験研究者によって試験薬に関連しないと考
えられた。

【0272】

注入反応は報告されず、局所注射部位反応性は試験薬物に起因しなかった。ＪＮＪ－５
５９２０８３９で処置された対象のベースライン後の化学的又は血液学的値に臨床的に有
意な増加はなかった。

【0273】

【表6】

【0274】

【表7】

【0275】

考察
ＪＮＪ－５５９２０８３９、すなわち、複数のＩＦＮ－αサブタイプ及びＩＦＮ－ωを
標的とする完全ヒト免疫グロブリンＧ１カッパモノクローナル抗体が、上昇したＩＦＮ－
Ｉシグネチャーを有するＳＬＥを有する参加者におけるこれらのＩＦＮの活性を特異的に
中和する臨床的利点を探求するために開発された。この第Ｉ相試験は、ＩＶ投与及びＳＣ
投与の両方後のヒトにおける安全性、忍容性、ＰＫ、免疫原性、ＰＤ及び臨床応答の最初
の試験であった。ＪＮＪ－５５９２０８３９は、０．３ｍｇ／ｋｇ～１５ｍｇ／ｋｇのＩ
Ｖ用量範囲にわたって線形ＰＫを示し、ＩＶ投与とＳＣ投与との間で同様の平均ｔ_１／２
を有した。健常ボランティア及び軽度から中度のＳＬＥを有する参加者では、これらの参
加者でわずかに低いクリアランスが観察されたにもかかわらず、同様のＰＫプロファイル
が観察された。この第１のヒト試験において、ＪＮＪ－５５９２０８３９に対する処置誘
導抗薬物抗体は観察されなかった。これは、意図された患者集団における反復投与を表す
ものではない場合がある。

【0276】

全体として、ＳＲＩ－４応答、ＳＬＥＤＡＩ－２Ｋ応答及びＰＧＡによって判断した場
合、２週間毎に１０ｍｇ／ｋｇの用量（６回の用量）のＪＮＪ－５５９２０８３９は、プ
ラセボよりも数値的に良好な臨床応答に関連していた。関節カウントは、プラセボ及びＪ
ＮＪ－５５９２０８３９コホートにわたって有意なベースライン差を示し、比較を困難に
したが、ＪＮＪ－５５９２０８３９コホートは、腫脹した関節の数の数値的により大きな
減少を示した。ベースラインで有意なＣＬＡＳＩ活性を有する参加者はほとんどおらず、
そのため、この評価測定では比較が困難であった。しかしながら、ＪＮＪ－５５９２０８
３９とプラセボとの間に差は見られなかった。患者報告結果測定値（ＳＦ－３６及びＥＱ
－５Ｄ－５Ｌ）には改善は認められなかった。臨床評価ツールによって測定された臨床応
答は、有望であるが、これは、試験が臨床的有効性応答を検出するための力を与えられな
かったためである。十分に効力がある追加の用量設定試験は、臨床応答のためのＪＮＪ－
５５９２０８３９の投薬レジメンを更に最適化することができる。

【0277】

ＪＮＪ－５５９２０８３９は、単回投与後に健常ボランティアの間で全体的に忍容性が
高かった。注入反応は報告されず、局所注射部位反応性は試験薬物に起因しなかった。試
験のパートＡでは重篤なＡＥは発生しなかった。感染は最も一般的なＡＥであり、可能な
用量応答を示した。ＪＮＪ－５５９２０８３９で処置された健常ボランティアにおける１
つの感染は、自身の裁量で中止をもたらした。このボランティアは、予想される時間過程
で応答した抗生物質療法を必要とする、水疱性鼓膜炎を経験した。更なる感染／侵襲が観
察されたが、これらは重篤ではなく、試験への参加に影響を与えなかった。健常ボランテ
ィアには、帯状疱疹の症例は認められなかった。

【0278】

パートＢでは、ＪＮＪ－５５９２０８３９処置の全過程に曝露された軽度から中度のＳ
ＬＥを有する参加者において、局所播種性帯状疱疹感染の２例が観察された。両方の症例
は、従来の治療後に続発症なしに消散した。帯状疱疹の再活性化は、併用療法及びＳＬＥ
と共に増大することが知られており、ＩＦＮ－Ｉを遮断する他の薬剤（Ｆｕｒｉｅ ｅｔ
ａｌ、Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ＆Ｒｈｅｕｍａｔｏｌｏｇｙ、６９：３７６～８６、２０１
７；Ｋｈａｍａｓｈｔａ ｅｔ ａｌ．，Ａｎｎ Ｒｈｅｕｍ Ｄｉｓ ７５：１９０９
－１６，２０１６）。この試験では、帯状疱疹又は他の特定のウイルス感染の広範な伝播
の証拠はなかった。早産の重篤なＴＥＡＥは、参加者が妊娠してから満期まで２日以内で
あったので、臨床的に重要であるとは考えられない。実験室パラメータ、バイタルサイン
、身体検査、又は心電図所見について、ベースラインからの臨床的に有意な変化は観察さ
れなかった。試験の両方の部分における感染率の増加は、感染リスクがＪＮＪ－５５９２
０８３９で増加しているかどうかを理解するために、更なる調査を必要とする。注目すべ
き研究限界は特定されなかった。

【0279】

ＪＮＪ－５５９２０８３９は、健常ボランティアと、軽度から中程度のＳＬＥを有する
参加者との両方において良好に忍容された。臨床測定は、ＪＮＪ－５５９２０８３９コホ
ートにクラスター化されたレスポンダーを示した。ＪＮＪ－５５９２０８３９の安全性プ
ロファイルは、ＡＥとしての感染の発症にわずかな懸念を受けて許容可能であった。ＰＯ
ＩＳＥスコアを使用してＩＦＮ－Ｉシグネチャーを含めるために本研究で使用されるスク
リーニング戦略は、将来の研究に有用であり得る。

【0280】

ＪＮＪ－５５９２０８３９で処置された参加者からの長期的血液試料は、プラセボに対
して明らかなＰＤ効果を示した。これらのデータはまた、ＪＮＪ－５５９２０８３９レス
ポンダーが、非レスポンダーと比較して、投与期間中（１日目～７１日目）にＩＦＮ－Ｉ
シグネチャーのより深いレベルの抑制を達成しなかったことを示した。この観察にもかか
わらず、参加者登録のためのＰＯＩＳＥスコアの使用は、アニフロルマブ第２相研究結果
によって示されるように、ＩＦＮ－Ｉ阻害に対するレスポンダーを濃縮することが予想さ
れるであろう（Ｆｕｒｉｅ ｅｔ ａｌ．，Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ＆Ｒｈｅｕｍａｔｏｌｏ
ｇｙ ６９：３７６～８６、２０１７）。興味深いことに、この試験ではプラセボ応答は
観察されなかった。これは、ウステキヌバム第２相分析と一致するものであって、ベース
ラインにおいて、より低いプラセボ応答速度が、より高いＩＦＮ－Ｉシグネチャーレベル
を有する対象において観察されたことを示した（ｖａｎ Ｖｏｌｌｅｎｈｏｖｅｎ ｅｔ
ａｌ．，Ｌａｎｃｅｔ ３９２：１３３０－９，２０１８）。この観察は、ベースライ
ンにおける高いＩＦＮ－Ｉシグネチャーを有するＳＬＥ対象が、標準治療療法に反応しに
くいことを示唆している。したがって、基準時に高いＩＦＮ－Ｉシグネチャーを有する参
加者の濃縮は、ＳＬＥ試験におけるプラセボ応答を最小限に抑えるための戦略であり得る
。驚くべきことに、ＪＮＪ－５５９２０８３９レスポンダーと非レスポンダーとの間で７
２日目と１００日目との間の最終投与後にＰＤ差が観察され、この場合、ＪＮＪ－５５９
２０８３９レスポンダーは一貫してＩＦＮ－Ｉシグネチャーの抑制を示し、非レスポンダ
ーは７９日目までにプラセボと同様のレベルに達した。非レスポンダーが、投与後のこの
期間中に類似するレベルのＩＦＮ－Ｉシグネチャー抑制を示さなかった理由は、現在のと
ころ不明であり、これは抑制のレベルが投与期間中には大きく類似していたためである。
この試験からの血清試料は、これらの非レスポンダーの参加者において抗薬物抗体を明ら
かにしなかった。試料サイズのためにこの研究には明確な制限があるが、これらのデータ
は、この期間中にシグネチャーの抑制を維持できなかった参加者が研究から中止されるか
、又は別の研究に切り替えられる適応試験設定でこの投与後評価を使用する可能性を示し
ている。

【0281】

この試験からの別の興味深い所見は、ＩＦＮ－Ｉシグネチャー抑制の最大レベルがＪＮ
Ｊ－５５９２０８３９の初回投与直後に見られたことであった。この試験からの明確な免
疫原性所見を考えると、この初期の迅速な抑制がその後の投与後に維持されなかった理由
は不明である。初回投与後のＩＦＮ－Ｉシグナル伝達の即時抑制を代償するために代償性
因子が誘導された可能性があるが、そのような因子は同定されていない。７９日目（最終
投与のおよそ１週間後）にピークとなる最後の投与後に見られたＩＦＮ－Ｉ抑制が、この
試験において認められた２番目に大きいレベルのＩＦＮ－Ｉ抑制であり、ＪＮＪ－５５９
２０８３９レスポンダー群においてのみ生じたことも興味深い。いずれの場合においても
、ＩＦＮ－Ｉシグネチャーのレベルが決して健常対照群において認められるレベルに持続
的に達しておらず、このことは、抗ＩＦＮＲ活性を有する試験を含む他の試験からのデー
タ、例えば、アニフロルマブと一致している（Ｆｕｒｉｅ ｅｔ ａｌ．，Ａｒｔｈｒｉ
ｔｉｓ＆Ｒｈｅｕｍａｔｏｌｏｇｙ、６９：３７６～８６、２０１７）。健常対照におい
て観察されるレベルまでのＩＦＮ－Ｉシグネチャーの完全な抑制がないにもかかわらず、
レスポンダーが、ＩＦＮ－Ｉ阻害剤を使用するこの試験及び他のＳＬＥ試験において特定
され、このことは、ＩＦＮ－Ｉシグネチャーの完全な正規化が、ＳＲＩ－４機器を使用し
て臨床的効果を達成するために必要とされないことを示している。

【0282】

これらの所見に基づいて、ＳＬＥの処置のための用量及びレジメンを含むＪＮＪ－５５
９２０８３９の更なる研究が正当化される。

【図1A】

【図1B】

【図2】

【図3】

【図4】

【図5】

【図6】

【図7】

【図8】

【図9】

【配列表】

2024119889000001.app

【手続補正書】

【提出日】2024-07-03

【手続補正1】

【補正対象書類名】特許請求の範囲

【補正対象項目名】全文

【補正方法】変更

【補正の内容】

【特許請求の範囲】

【請求項1】

明細書に記載の発明。

【手続補正2】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】０１０５

【補正方法】変更

【補正の内容】

【0105】

いくつかの実施形態において、組み合わされた発現値が、遺伝子ＤＨＸ５８、ＥＩＦ２ＡＫ２、ＨＥＲＣ５、ＩＦＩ４４、ＩＦＩ４４Ｌ、ＩＦＩ６、ＩＲＦ７、ＰＡＲＰ９、ＰＬＳＣＲ１及びＳＡＭＤ９Ｌの、前記生体試料と１つ以上の健常対照から得られた生体試料との間の正規化された差次的発現のｌｏｇ２倍率変化の合計（ＳＵＭｌｏｇ２（２＾－ｄｄＣＴ））である。

【手続補正3】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】０１１３

【補正方法】変更

【補正の内容】

【0113】

本開示はまた、ＩＦＮ－Ｉ阻害剤による処置に応答性であるＩ型インターフェロン（ＩＦＮ－Ｉ媒介性疾患を有する対象を診断及び処置する方法であって、
対象からの生体試料を提供することと；
生体試料中の遺伝子ＤＨＸ５８、ＥＩＦ２ＡＫ２、ＨＥＲＣ５、ＩＦＩ４４、ＩＦＩ４４Ｌ、ＩＦＩ６、ＩＲＦ７、ＰＡＲＰ９、ＰＬＳＣＲ１及びＳＡＭＤ９Ｌの遺伝子発現をアッセイすることと；
以下、
遺伝子ＤＨＸ５８、ＥＩＦ２ＡＫ２、ＨＥＲＣ５、ＩＦＩ４４、ＩＦＩ４４Ｌ、ＩＦＩ６、ＩＲＦ７、ＰＡＲＰ９、ＰＬＳＣＲ１及びＳＡＭＤ９Ｌの正規化された閾値サイクル（ＣＴ）値の合計（ＳＵＭΔＣＴ）；
遺伝子ＤＨＸ５８、ＥＩＦ２ＡＫ２、ＨＥＲＣ５、ＩＦＩ４４、ＩＦＩ４４Ｌ、ＩＦＩ６、ＩＲＦ７、ＰＡＲＰ９、ＰＬＳＣＲ１及びＳＡＭＤ９Ｌの、前記生体試料と１つ以上の健常対照から得られた生体試料との間の正規化された差次的発現のｌｏｇ２倍率変化の合計（ＳＵＭｌｏｇ２（２＾^{－ｄｄＣＴ}））；又は
式Ｉに従って計算されたＰＯＩＳＥスコア：
ＰＯＩＳＥスコア＝７０－｜４３．７２５１６６４－ＳＵＭｌｏｇ２（２＾^{－ｄｄＣＴ}）｜（式Ｉ）；又はそれらの任意の組み合わせを判定し；
ＳＵＭΔＣＴが閾値ＳＵＭΔＣＴ値５７．４７４以上である場合、ＳＵＭｌｏｇ２（２＾^{－ｄｄＣＴ}）値が閾値ＳＵＭｌｏｇ２（２＾^{－ｄｄＣＴ}）値８．７２５以上である場合、又はＰＯＩＳＥスコアが閾値ＰＯＩＳＥスコア３５以上である場合に、又はそれらの任意の組み合わせである場合に、対象をＩＦＮ－Ｉ阻害剤による処置に応答性であるＩＦＮ－Ｉ媒介性疾患を有すると診断し、
ＩＦＮ－Ｉ阻害剤による処置に応答性であると診断された対象にＩＦＮ－Ｉ阻害剤を投与することを含む、方法を提供する。

【手続補正4】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】０１８０

【補正方法】変更

【補正の内容】

【0180】

実施形態１５．組み合わされた発現値が、遺伝子ＤＨＸ５８、ＥＩＦ２ＡＫ２、ＨＥＲＣ５、ＩＦＩ４４、ＩＦＩ４４Ｌ、ＩＦＩ６、ＩＲＦ７、ＰＡＲＰ９、ＰＬＳＣＲ１及びＳＡＭＤ９Ｌの、前記生体試料と１つ以上の健常対照から得られた生体試料との間の正規化された差次的発現のｌｏｇ２倍率変化の合計（ＳＵＭｌｏｇ２（２＾－ｄｄＣＴ））である、実施形態１～１２のいずれか１つに記載の方法。

【手続補正5】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】０２８２

【補正方法】変更

【補正の内容】

【0282】

これらの所見に基づいて、ＳＬＥの処置のための用量及びレジメンを含むＪＮＪ－５５９２０８３９の更なる研究が正当化される。

以下の態様を包含し得る。
［１］ ＩＦＮ－Ｉ阻害剤による処置に応答性であるＩ型インターフェロン（ＩＦＮ－Ｉ）媒介性疾患を有する対象を処置する方法であって、
ａ）前記対象からの生体試料を提供することと；
ｂ）前記生体試料中の遺伝子ＤＨＸ５８、ＥＩＦ２ＡＫ２、ＨＥＲＣ５、ＩＦＩ４４、ＩＦＩ４４Ｌ、ＩＦＩ６、ＩＲＦ７、ＰＡＲＰ９、ＰＬＳＣＲ１、及びＳＡＭＤ９Ｌの遺伝子発現をアッセイすることと；
ｃ）前記生体試料中の遺伝子ＤＨＸ５８、ＥＩＦ２ＡＫ２、ＨＥＲＣ５、ＩＦＩ４４、ＩＦＩ４４Ｌ、ＩＦＩ６、ＩＲＦ７、ＰＡＲＰ９、ＰＬＳＣＲ１及びＳＡＭＤ９Ｌの組み合わされた発現値を決定することと；
ｄ）前記組み合わされた発現値が閾値以上である場合、前記対象を前記ＩＦＮ－Ｉ阻害剤で処置することと、を含む、方法。
［２］ 前記組み合わされた発現値が、遺伝子ＤＨＸ５８、ＥＩＦ２ＡＫ２、ＨＥＲＣ５、ＩＦＩ４４、ＩＦＩ４４Ｌ、ＩＦＩ６、ＩＲＦ７、ＰＡＲＰ９、ＰＬＳＣＲ１及びＳＡＭＤ９の正規化された閾値サイクル（ＣＴ）値の合計（ＳＵＭΔＣＴ）であり、前記閾値が５７．４７４のＳＵＭΔＣＴである、上記［２］に記載の方法。
［３］ 前記組み合わされた発現値が、遺伝子ＤＨＸ５８、ＥＩＦ２ＡＫ２、ＨＥＲＣ５、ＩＦＩ４４、ＩＦＩ４４Ｌ、ＩＦＩ６、ＩＲＦ７、ＰＡＲＰ９、ＰＬＳＣＲ１及びＳＡＭＤ９Ｌの、前記生体試料と１つ以上の健常対照から得られた生体試料との間の正規化された差次的発現のｌｏｇ２倍率変化の合計（ＳＵＭｌｏｇ２（２＾－ｄｄＣＴ））であり、前記閾値が８．７２５のＳＵＭｌｏｇ２（２＾－ｄｄＣＴ）である、上記［１］に記載の方法。
［４］ 前記組み合わされた発現値が、式Ｉ：
ＰＯＩＳＥスコア＝７０－｜４３．７２５１６６４－ＳＵＭｌｏｇ２（２＾ ^{－ｄｄＣＴ} ）｜（式Ｉ）のＰＯＩＳＥスコアであり、前記閾値は、３０～４０の前記ＰＯＩＳＥスコアである、上記［１］に記載の方法。
［５］ 前記閾値が、３５のＰＯＩＳＥスコアである、上記［４］に記載の方法。
［６］ 前記生体試料が、血液試料又は組織試料である、上記［１］に記載の方法。
［７］ 前記ＩＦＮ－Ｉ媒介性疾患が、全身性紅斑性狼瘡（ＳＬＥ）、Ｉ型糖尿病、乾癬、原発性シェーグレン病、全身性硬化症、関節リウマチ、移植拒絶反応、皮膚筋炎、多発性筋炎、エカルディ・グティエール症候群、乳児期発症のＳｔｉｎｇ関連血管障害（ＳＡＶＩ）、又は脂肪異栄養症及び高温症候群を伴う慢性非定型好中球性皮膚症（ＣＡＮＤＬＥ）である、上記［１］に記載の方法。
［８］ ＳＬＥが、ループス腎炎、皮膚ループス又は中枢神経系（ＣＮＳ）症状を伴うループスを含む、上記［７］に記載の方法。
［９］ 前記ＩＦＮ－Ｉ阻害剤が、ＩＦＮ－ＩとＩＦＮＡＲとの相互作用を遮断する分子、ＩＦＮ－Ｉに結合するアンタゴニスト抗体、ＩＦＮＡＲに結合するアンタゴニスト抗体、Ｔｙｋ２、Ｊａｋ１、ＴＬＲ７、ＴＬＲ８、ＴＬＲ９若しくはＳＴＩＮＧの阻害剤、形質細胞様樹状細胞のモジュレーター若しくは枯渇剤；又は核酸を分解する剤である、上記［１］に記載の方法。
［１０］ ＩＦＮ－Ｉに結合する前記アンタゴニスト抗体が、
ａ）配列番号１１の重鎖可変領域１（ＨＣＤＲ１）、配列番号１２のＨＣＤＲ２、配列番号１３のＨＣＤＲ３、配列番号１４の軽鎖可変領域１（ＬＣＤＲ１）、アミノ酸配列ＧＡＳを含むＬＣＤＲ２、及び配列番号１６のＬＣＤＲ３；
ｂ）配列番号１７の重鎖可変領域（ＶＨ）及び配列番号１８の軽鎖可変領域（ＶＬ）、若しくは
ｃ）配列番号１９の重鎖（ＨＣ）及び配列番号２０の軽鎖（ＬＣ）、又はそれらの任意の組み合わせを含む、上記［９］に記載の方法。
［１１］ ＩＦＮ－Ｉに結合する前記アンタゴニスト抗体が、約１０ｍｇ／ｋｇの用量で投与される、上記［１０］に記載の方法。
［１２］ ＩＦＮ－Ｉに結合する前記アンタゴニスト抗体が、約１０ｍｇ／ｋｇの用量で、２週間に１回投与される、上記［１１］に記載の方法。
［１３］ Ｉ型インターフェロン（ＩＦＮ－Ｉ）媒介性疾患を有する対象が、ＩＦＮ－Ｉ阻害剤による処置に応答性であるかどうかを決定し、前記対象を処置するかどうかを決定する方法であって、
ａ）前記対象からの生体試料を提供することと；
ｂ）前記生体試料中の遺伝子ＤＨＸ５８、ＥＩＦ２ＡＫ２、ＨＥＲＣ５、ＩＦＩ４４、ＩＦＩ４４Ｌ、ＩＦＩ６、ＩＲＦ７、ＰＡＲＰ９、ＰＬＳＣＲ１及びＳＡＭＤ９Ｌの遺伝子発現をアッセイすることと；
ｃ）前記生体試料中の前記遺伝子ＤＨＸ５８、ＥＩＦ２ＡＫ２、ＨＥＲＣ５、ＩＦＩ４４、ＩＦＩ４４Ｌ、ＩＦＩ６、ＩＲＦ７、ＰＡＲＰ９、ＰＬＳＣＲ１及びＳＡＭＤ９Ｌの組み合わされた発現値を決定することと；
ｄ）前記ＩＦＮ－Ｉ媒介性疾患を有する前記対象を、前記組み合わされた発現値が閾値以上である場合、前記ＩＦＮ－Ｉ阻害剤による処置に応答性であると診断すること、又は、前記ＩＦＮ－Ｉ媒介性疾患を有する前記対象を、前記組み合わされた発現値が閾値未満である場合、前記ＩＦＮ－Ｉ阻害剤による処置に非応答性であると診断することと；
ｅ）前記ＩＦＮ－Ｉ阻害剤による処置に対して応答性であると診断された前記対象に前記ＩＦＮ－Ｉ阻害剤を投与すること、又は、前記ＩＦＮ－Ｉ阻害剤による処置に対して非応答性であると診断された前記対象に前記ＩＦＮ－Ｉ阻害剤を投与することを控えることと；を含む、方法。
［１４］ 前記組み合わされた発現値が、遺伝子ＤＨＸ５８、ＥＩＦ２ＡＫ２、ＨＥＲＣ５、ＩＦＩ４４、ＩＦＩ４４Ｌ、ＩＦＩ６、ＩＲＦ７、ＰＡＲＰ９、ＰＬＳＣＲ１及びＳＡＭＤ９Ｌの正規化された閾値サイクル（ＣＴ）値の合計（ＳＵＭΔＣＴ）であり、前記閾値が５７．４７４のＳＵＭΔＣＴである、上記［１３］に記載の方法。
［１５］ 前記組み合わされた発現値が、遺伝子ＤＨＸ５８、ＥＩＦ２ＡＫ２、ＨＥＲＣ５、ＩＦＩ４４、ＩＦＩ４４Ｌ、ＩＦＩ６、ＩＲＦ７、ＰＡＲＰ９、ＰＬＳＣＲ１及びＳＡＭＤ９Ｌの、前記生体試料と１つ以上の健常対照から得られた生体試料との間の正規化された差次的発現のｌｏｇ２倍率変化の合計（ＳＵＭｌｏｇ２（２＾－ｄｄＣＴ））であり、前記閾値が８．７２５のＳＵＭｌｏｇ２（２＾－ｄｄＣＴ）である、上記［１３］に記載の方法。
［１６］ 前記組み合わされた発現値が、式Ｉ：
ＰＯＩＳＥスコア＝７０－｜４３．７２５１６６４－ＳＵＭｌｏｇ２（２＾ ^{－ｄｄＣＴ} ）｜（式Ｉ）のＰＯＩＳＥスコアであり、前記閾値は、３０～４０の前記ＰＯＩＳＥスコアである、上記［１３］に記載の方法。
［１７］ 前記閾値が、３５のＰＯＩＳＥスコアである、上記［１６］に記載の方法。
［１８］ 前記生体試料が、血液試料又は組織試料である、上記［１３］に記載の方法。
［１９］ 前記ＩＦＮ－Ｉ媒介性疾患が、全身性紅斑性狼瘡（ＳＬＥ）、Ｉ型糖尿病、乾癬、原発性シェーグレン病、全身性硬化症、関節リウマチ、移植拒絶反応、皮膚筋炎、多発性筋炎、エカルディ・グティエール症候群、乳児期発症のＳｔｉｎｇ関連血管障害（ＳＡＶＩ）、又は脂肪異栄養症及び高温症候群を伴う慢性非定型好中球性皮膚症（ＣＡＮＤＬＥ）である、上記［１３］に記載の方法。
［２０］ ＳＬＥが、ループス腎炎、皮膚ループス又は中枢神経系（ＣＮＳ）症状を伴うループスを含む、上記［１９］に記載の方法。
［２１］ 前記ＩＦＮ－Ｉ阻害剤が、ＩＦＮ－ＩとＩＦＮＡＲとの相互作用を遮断する分子、ＩＦＮ－Ｉに結合するアンタゴニスト抗体、ＩＦＮＡＲに結合するアンタゴニスト抗体、Ｔｙｋ２、Ｊａｋ１、ＴＬＲ７、ＴＬＲ８、ＴＬＲ９若しくはＳＴＩＮＧの阻害剤、形質細胞様樹状細胞のモジュレーター若しくは枯渇剤；又は核酸を分解する剤である、上記［１３］に記載の方法。
［２２］ ＩＦＮ－Ｉに結合する前記アンタゴニスト抗体が、
ａ）配列番号１１の重鎖可変領域１（ＨＣＤＲ１）、配列番号１２のＨＣＤＲ２、配列番号１３のＨＣＤＲ３、配列番号１４の軽鎖可変領域１（ＬＣＤＲ１）、アミノ酸配列ＧＡＳを含むＬＣＤＲ２、及び配列番号１６のＬＣＤＲ３；
ｂ）配列番号１７の重鎖可変領域（ＶＨ）及び配列番号１８の軽鎖可変領域（ＶＬ）、若しくは
ｃ）配列番号１９の重鎖（ＨＣ）及び配列番号２０の軽鎖（ＬＣ）、又はそれらの任意の組み合わせを含む、上記［２１］に記載の方法。
［２３］ ＩＦＮ－Ｉに結合する前記アンタゴニスト抗体が、約１０ｍｇ／ｋｇの用量で投与される、上記［２２］に記載の方法。
［２４］ ＩＦＮ－Ｉに結合する前記アンタゴニスト抗体が、約１０ｍｇ／ｋｇの用量で、２週間に１回投与される、上記［２３］に記載の方法。
［２５］ 対象がＩＦＮ－Ｉ媒介性疾患を有することを予測及び／又は診断するためのｉｎ ｖｉｔｒｏ方法であって、
ａ）前記対象からの生体試料を提供することと；
ｂ）前記生体試料中の遺伝子ＤＨＸ５８、ＥＩＦ２ＡＫ２、ＨＥＲＣ５、ＩＦＩ４４、ＩＦＩ４４Ｌ、ＩＦＩ６、ＩＲＦ７、ＰＡＲＰ９、ＰＬＳＣＲ１及びＳＡＭＤ９Ｌの遺伝子発現をアッセイすることと；
ｃ）前記生体試料中の前記遺伝子ＤＨＸ５８、ＥＩＦ２ＡＫ２、ＨＥＲＣ５、ＩＦＩ４４、ＩＦＩ４４Ｌ、ＩＦＩ６、ＩＲＦ７、ＰＡＲＰ９、ＰＬＳＣＲ１及びＳＡＭＤ９Ｌの組み合わされた発現値を決定することと；
ｄ）前記組み合わされた発現値が閾値以上である場合に、前記対象が前記ＩＦＮ－Ｉ媒介性疾患を有することを予測及び／又は診断することと；を含む、方法。
［２６］ 前記組み合わされた発現値が、遺伝子ＤＨＸ５８、ＥＩＦ２ＡＫ２、ＨＥＲＣ５、ＩＦＩ４４、ＩＦＩ４４Ｌ、ＩＦＩ６、ＩＲＦ７、ＰＡＲＰ９、ＰＬＳＣＲ１及びＳＡＭＤ９Ｌの正規化された閾値サイクル（ＣＴ）値の合計（ＳＵＭΔＣＴ）であり、前記閾値が５７．４７４のＳＵＭΔＣＴである、上記［２５］に記載の方法。
［２７］ 前記組み合わされた発現値が、遺伝子ＤＨＸ５８、ＥＩＦ２ＡＫ２、ＨＥＲＣ５、ＩＦＩ４４、ＩＦＩ４４Ｌ、ＩＦＩ６、ＩＲＦ７、ＰＡＲＰ９、ＰＬＳＣＲ１及びＳＡＭＤ９Ｌの、前記生体試料と１つ以上の健常対照から得られた生体試料との間の正規化された差次的発現のｌｏｇ２倍率変化の合計（ＳＵＭｌｏｇ２（２＾－ｄｄＣＴ））であり、前記閾値が８．７２５のＳＵＭｌｏｇ２（２＾－ｄｄＣＴ）である、上記［２５］に記載の方法。
［２８］ 前記組み合わされた発現値が、式Ｉ：
ＰＯＩＳＥスコア＝７０－｜４３．７２５１６６４－ＳＵＭｌｏｇ２（２＾ ^{－ｄｄＣＴ} ）｜（式Ｉ）のＰＯＩＳＥスコアであり、参照値は、３０～４０の前記ＰＯＩＳＥスコアである、上記［２５］に記載の方法。
［２９］ 前記参照値が、３５のＰＯＩＳＥスコアである、上記［２８］に記載の方法。
［３０］ 前記生体試料が、血液試料又は組織試料である、上記［２５］に記載の方法。
［３１］ 遺伝子発現が、定量的ポリメラーゼ連鎖反応（ｑＰＣＲ）若しくはマイクロアレイ、又はその両方を用いてアッセイされる、上記［３０］記載の方法。
［３２］ 遺伝子発現が、ｍＲＮＡレベルで測定される、上記［３１］記載の方法。
［３３］ 前記ＩＦＮ－Ｉ媒介性疾患が、全身性紅斑性狼瘡（ＳＬＥ）、Ｉ型糖尿病、乾癬、原発性シェーグレン病、全身性硬化症、関節リウマチ、移植拒絶反応、皮膚筋炎、多発性筋炎、エカルディ・グティエール症候群、乳児期発症のＳｔｉｎｇ関連血管障害（ＳＡＶＩ）、又は脂肪異栄養症及び高温症候群を伴う慢性非定型好中球性皮膚症（ＣＡＮＤＬＥ）である、上記［２５］に記載の方法。

【外国語明細書】