特開 2024-120942 非典型溶血性尿毒症症候群（ａＨＵＳ）の処置のための抗Ｃ５抗体の投薬量及び投与

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公開特許公報(A)

(11)【公開番号】P2024120942

(43)【公開日】2024-09-05

(54)【発明の名称】非典型溶血性尿毒症症候群（ａＨＵＳ）の処置のための抗Ｃ５抗体の投薬量及び投与

(51)【国際特許分類】

   A61K 39/395 20060101AFI20240829BHJP

   A61P 13/02 20060101ALI20240829BHJP

   A61P 37/06 20060101ALI20240829BHJP

   C07K 16/18 20060101ALN20240829BHJP

   C12N 15/13 20060101ALN20240829BHJP

【ＦＩ】

A61K39/395 U

A61P13/02

A61P37/06

C07K16/18 ZNA

C12N15/13

C07K16/18

【審査請求】有

【請求項の数】1

【出願形態】ＯＬ

(21)【出願番号】P 2024102181

(22)【出願日】2024-06-25

(62)【分割の表示】P 2021542397の分割

【原出願日】2020-01-24

(31)【優先権主張番号】62/796,953

(32)【優先日】2019-01-25

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(71)【出願人】

【識別番号】503102674

【氏名又は名称】アレクシオン ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド

(74)【代理人】

【識別番号】100078282

【弁理士】

【氏名又は名称】山本 秀策

(74)【代理人】

【識別番号】100113413

【弁理士】

【氏名又は名称】森下 夏樹

(72)【発明者】

【氏名】ロリ ペイトン

(72)【発明者】

【氏名】クリスティアン ミックス

(72)【発明者】

【氏名】ラジェンドラ プラダーン

(72)【発明者】

【氏名】アンドリュー ダモコシュ

(72)【発明者】

【氏名】ユージーン スコット スウェンソン

(72)【発明者】

【氏名】シャン ガオ

(57)【要約】

【課題】非典型溶血性尿毒症症候群（ａＨＵＳ）の処置のための抗Ｃ５抗体の投薬量及び投与の提供。
【解決手段】抗Ｃ５抗体またはその抗原結合性断片を使用した非典型溶血性尿毒症症候群（ａＨＵＳ）の臨床処置のための方法が提供される。ヒト患者（例えば、１８歳以上の成人患者）においてａＨＵＳを処置するための組成物及び方法であって、患者に、抗Ｃ５抗体またはその抗原結合性断片を投与することを含み、抗Ｃ５抗体またはその抗原結合性断片が、特定の臨床的投薬量レジメンに従って（すなわち、特定の用量で、具体的な投薬スケジュールに従って）投与される（または投与のためのものである）、組成物及び方法が、本明細書で提供される。
【選択図】なし

【特許請求の範囲】

【請求項1】

明細書に記載の発明。

【発明の詳細な説明】

【背景技術】

【0001】

補体系は、細胞及びウイルス病原体の侵入に対して防御するために、身体の他の免疫学的系と協同して作用する。血漿タンパク質及び膜補因子の複雑な収集物として見出される、少なくとも２５種の補体タンパク質が存在する。血漿タンパク質は、脊椎動物血清中のグロブリンの約１０％を構成している。補体成分は、一連の複雑であるが正確な酵素的切断及び膜結合事象において相互作用することによって、それらの免疫防御機能を達成する。結果として生じた補体カスケードは、オプソニン、免疫調節及び溶解の機能を有する生成物の産生をもたらす。補体活性化と関連する生物活性の簡潔な要約は、例えば、Ｔｈｅ
Ｍｅｒｃｋ Ｍａｎｕａｌ，１６ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ中に提供されている。

【0002】

適切に機能している補体系は、感染性微生物に対するロバストな防御を提供するが、補体経路の不適切な調節または活性化は、非典型溶血性尿毒症症候群（ａＨＵＳ）を含む種々の障害の病因に関与している。ａＨＵＳは、慢性の制御されない補体活性化によって駆動される極めて希少な障害である。結果として生じた炎症及び細胞損傷は、これらの疾患の壊滅的な臨床的症状発現をもたらす。

【0003】

溶血性尿毒症症候群（ＨＵＳ）は、血小板減少症、細血管異常性溶血性貧血及び急性腎不全によって特徴付けられる。ＨＵＳは、以下の２つの型の１つとして分類される：下痢関連（Ｄ＋ＨＵＳ；志賀毒素産生性Ｅ．ｃｏｌｉ（ＳＴＥＣ）－ＨＵＳまたは典型ＨＵＳとも呼ばれる）及び非下痢または非典型ＨＵＳ（ａＨＵＳ）。Ｄ＋ＨＵＳは、症例の９０％よりも多くを占める最も一般的な形態であり、志賀様毒素産生性細菌、例えば、Ｅ．ｃｏｌｉ Ｏ１５７：Ｈ７による先行する疾病によって引き起こされる。

【0004】

ａＨＵＳは、遺伝性、後天性または特発性であり得る。ａＨＵＳの遺伝性の形態は、例えば、補体Ｈ因子（ＣＦＨ）、膜補因子タンパク質（ＭＣＰ）、補体Ｉ因子（ＣＦＩ）、Ｃ４ｂ結合タンパク質（Ｃ４ＢＰ）、補体Ｂ因子（ＣＦＢ）及び補体成分３（Ｃ３）を含むいくつかのヒト補体成分における変異と関連し得る。例えば、Ｃａｐｒｉｏｌｉ ｅｔ
ａｌ．（２００６）Ｂｌｏｏｄ １０８：１２６７－１２７９を参照されたい。ＣＤ５５をコードする遺伝子中のある特定の変異は、ａＨＵＳとは未だ関連付けられていないものの、ａＨＵＳの重症度と関連する。例えば、Ｅｓｐａｒｚａ－Ｇｏｒｄｉｌｌｏ ｅｔ
ａｌ．（２００５）Ｈｕｍ Ｍｏｌ Ｇｅｎｅｔ １４：７０３－７１２を参照されたい。

【0005】

ａＨＵＳは稀であり、最大で２５％の死亡率を有する。この疾患を有する多くの患者は、永久的な神経学的または腎障害を維持し、例えば、ａＨＵＳ患者の少なくとも５０％は、末期腎不全（ＥＳＲＦ）に進行する。例えば、Ｋａｖａｎａｇｈ ｅｔ ａｌ．（２００６）Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｂｕｌｌｅｔｉｎ ７７ ａｎｄ ７８：５－２２を参照されたい。最近まで、ａＨＵＳを有する患者にとっての処置選択肢は限定的であり、血漿注入または血漿交換をしばしば含んだ。一部の症例では、ａＨＵＳ患者は、片側性または両側性の腎摘出術または腎移植を受ける（Ａｒｔｚ ｅｔ ａｌ．（２００３）Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ ７６：８２１－８２６を参照されたい）。しかしながら、処置された患者における疾患の再発は、一般的である。
ａＨＵＳを有する患者は、実質的な病的状態及び死亡のリスクがある。従って、本発明の目的は、ａＨＵＳを有する患者を処置するための改善された方法を提供することである。

【先行技術文献】

【非特許文献】

【0006】

【非特許文献1】Ｃａｐｒｉｏｌｉ ｅｔ ａｌ．（２００６）Ｂｌｏｏｄ １０８：１２６７－１２７９

【非特許文献2】Ｅｓｐａｒｚａ－Ｇｏｒｄｉｌｌｏ ｅｔ ａｌ．（２００５）Ｈｕｍ Ｍｏｌ Ｇｅｎｅｔ １４：７０３－７１２

【非特許文献3】Ｋａｖａｎａｇｈ ｅｔ ａｌ．（２００６）Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｂｕｌｌｅｔｉｎ ７７ ａｎｄ ７８：５－２２

【非特許文献4】Ａｒｔｚ ｅｔ ａｌ．（２００３）Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ ７６：８２１－８２６

【発明の概要】

【課題を解決するための手段】

【0007】

ヒト患者（例えば、１８歳以上の成人患者）においてａＨＵＳを処置するための組成物及び方法であって、患者に、抗Ｃ５抗体またはその抗原結合性断片を投与することを含み、抗Ｃ５抗体またはその抗原結合性断片が、特定の臨床的投薬量レジメンに従って（すなわち、特定の用量で、具体的な投薬スケジュールに従って）投与される（または投与のためのものである）、組成物及び方法が、本明細書で提供される。

【0008】

任意の適切な抗Ｃ５抗体またはその抗原結合性断片が、本明細書に記載される方法において使用され得る。例示的な抗Ｃ５抗体は、それぞれ配列番号１４及び１１に示される配列を有する重鎖及び軽鎖を含むラブリズマブ（Ｕｌｔｏｍｉｒｉｓ（登録商標）、ＡＬＸＮ１２１０及び抗体ＢＮＪ４４１としても公知）、またはその抗原結合性断片及びバリアントである。他の実施形態では、抗体は、ラブリズマブの重鎖及び軽鎖相補性決定領域（ＣＤＲ）または可変領域（ＶＲ）を含む。従って、一実施形態では、抗体は、配列番号１２に示される配列を有するラブリズマブの重鎖可変（ＶＨ）領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３ドメイン並びに配列番号８に示される配列を有するラブリズマブの軽鎖可変（ＶＬ）領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３ドメインを含む。別の実施形態では、抗体は、それぞれ配列番号１９、１８及び３に示されるＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３重鎖配列並びにそれぞれ配列番号４、５及び６に示されるＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３軽鎖配列を含む。別の実施形態では、抗体は、それぞれ配列番号１２及び配列番号８に示されるアミノ酸配列を有するＶＨ及びＶＬ領域を含む。別の実施形態では、抗体は、配列番号１３に示される重鎖定常領域を含む。

【0009】

別の実施形態では、抗体は、ヒト新生児型Ｆｃ受容体（ＦｃＲｎ）に結合するバリアントヒトＦｃ定常領域を含み、バリアントヒトＦｃ ＣＨ３定常領域は、各々ＥＵ番号付けで、ネイティブヒトＩｇＧ Ｆｃ定常領域のメチオニン４２８及びアスパラギン４３４に対応する残基においてＭｅｔ－４２９－Ｌｅｕ及びＡｓｎ－４３５－Ｓｅｒ置換を含む。

【0010】

別の実施形態では、抗体は、それぞれ配列番号１９、１８及び３に示されるＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３重鎖配列並びにそれぞれ配列番号４、５及び６に示されるＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３軽鎖配列、並びにヒト新生児型Ｆｃ受容体（ＦｃＲｎ）に結合するバリアントヒトＦｃ定常領域を含み、バリアントヒトＦｃ ＣＨ３定常領域は、各々ＥＵ番号付けで、ネイティブヒトＩｇＧ Ｆｃ定常領域のメチオニン４２８及びアスパラギン４３４に対応する残基においてＭｅｔ－４２９－Ｌｅｕ及びＡｓｎ－４３５－Ｓｅｒ置換を含む。

【0011】

別の実施形態では、抗体は、ｐＨ７．４及び２５℃で、０．１ｎＭ～１ｎＭの範囲にある親和性解離定数（Ｋ_Ｄ）でヒトＣ５に結合する。別の実施形態では、抗体は、ｐＨ６．０及び２５℃で、Ｋ_Ｄ≧１０ｎＭでヒトＣ５に結合する。さらに別の実施形態では、抗体の［（ｐＨ６．０及び２５℃におけるヒトＣ５に対する抗体またはその抗原結合性断片のＫ_Ｄ）／（ｐＨ７．４及び２５℃におけるヒトＣ５に対する抗体またはその抗原結合性断片のＫ_Ｄ）］は、２５よりも大きい。

【0012】

別の例示的な抗Ｃ５抗体は、米国特許第８，２４１，６２８号及び同第８，８８３，１５８号に記載される７０８６抗体である。一実施形態では、抗体は、７０８６抗体の重鎖及び軽鎖ＣＤＲまたは可変領域を含む（米国特許第８，２４１，６２８号及び同第８，８８３，１５８号を参照されたい）。別の実施形態では、抗体またはその抗原結合性断片は、それぞれ配列番号２１、２２及び２３に示される配列を有する重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３ドメイン並びにそれぞれ配列番号２４、２５及び２６に示される配列を有する軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３ドメインを含む。別の実施形態では、抗体またはその抗原結合性断片は、配列番号２７に示される配列を有する７０８６抗体のＶＨ領域及び配列番号２８に示される配列を有する７０８６抗体のＶＬ領域を含む。

【0013】

別の例示的な抗Ｃ５抗体は、これもまた米国特許第８，２４１，６２８号及び同第８，８８３，１５８号に記載される８１１０抗体である。一実施形態では、抗体は、８１１０抗体の重鎖及び軽鎖ＣＤＲまたは可変領域を含む。別の実施形態では、抗体またはその抗原結合性断片は、それぞれ配列番号２９、３０及び３１に示される配列を有する重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３ドメイン並びにそれぞれ配列番号３２、３３及び３４に示される配列を有する軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３ドメインを含む。別の実施形態では、抗体は、配列番号３５に示される配列を有する８１１０抗体のＶＨ領域及び配列番号３６に示される配列を有する８１１０抗体のＶＬ領域を含む。

【0014】

別の例示的な抗Ｃ５抗体は、ＵＳ２０１６／０１７６９５４Ａ１に記載される３０５ＬＯ５抗体である。一実施形態では、抗体は、３０５ＬＯ５抗体の重鎖及び軽鎖ＣＤＲまたは可変領域を含む。別の実施形態では、抗体またはその抗原結合性断片は、それぞれ配列番号３７、３８及び３９に示される配列を有する重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３ドメイン並びにそれぞれ配列番号４０、４１及び４２に示される配列を有する軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３ドメインを含む。別の実施形態では、抗体は、配列番号４３に示される配列を有する３０５ＬＯ５抗体のＶＨ領域及び配列番号４４に示される配列を有する３０５ＬＯ５抗体のＶＬ領域を含む。

【0015】

別の例示的な抗Ｃ５抗体は、Ｆｕｋｕｚａｗａ Ｔ．，ｅｔ ａｌ．，Ｒｅｐ．２０１７ Ａｐｒ ２４；７（１）：１０８０に記載されるＳＫＹ５９抗体である。一実施形態では、抗体は、ＳＫＹ５９抗体の重鎖及び軽鎖ＣＤＲまたは可変領域を含む。別の実施形態では、抗体またはその抗原結合性断片は、配列番号４５を含む重鎖及び配列番号４６を含む軽鎖を含む。

【0016】

別の例示的な抗Ｃ５抗体は、ＵＳ２０１７０３５５７５７に記載されるＲＥＧＮ３９１８抗体（Ｈ４Ｈ１２１６６ＰＰとしても公知）である。一実施形態では、抗体は、配列番号４７を含む重鎖可変領域及び配列番号４８を含む軽鎖可変領域を含む。別の実施形態では、抗体は、配列番号４９を含む重鎖及び配列番号５０を含む軽鎖を含む。

【0017】

別の実施形態では、抗体は、上述の抗体（例えば、エクリズマブ、ラブリズマブ、７０８６抗体、８１１０抗体、３０５ＬＯ５抗体、ＳＫＹ５９抗体またはＲＥＧＮ３９１８抗体）と、Ｃ５上の同じエピトープとの結合について競合する及び／またはＣ５上の同じエピトープに結合する。別の実施形態では、抗体は、上述の抗体と、少なくとも約９０％の可変領域アミノ酸配列同一性（例えば、少なくとも約９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％または９９％の可変領域同一性）を有する。

【0018】

一実施形態では、抗Ｃ５抗体またはその抗原結合性断片の用量は、患者の体重に基づく。例えば、一実施形態では、２４００ｍｇまたは３０００ｍｇの抗Ｃ５抗体またはその抗原結合性断片が、≧４０～＜６０ｋｇの体重の患者に投与される。別の実施形態では、２７００ｍｇまたは３３００ｍｇの抗Ｃ５抗体またはその抗原結合性断片が、≧６０～＜１００ｋｇの体重の患者に投与される。別の実施形態では、３０００ｍｇまたは３６００ｍｇの抗Ｃ５抗体またはその抗原結合性断片が、≧１００ｋｇの体重の患者に投与される。ある特定の実施形態では、投薬量レジメンは、最適な所望の奏効（例えば、有効な奏効）を提供するために調整される。

【0019】

別の実施形態では、抗Ｃ５抗体またはその抗原結合性断片は、１回または複数の投与サイクルで投与される。一実施形態では、投与サイクルは、２６週間である。一実施形態では、抗Ｃ５抗体またはその抗原結合性断片は、投与サイクルの１日目に１回、投与サイクルの１５日目に１回、及びその後８週間毎に投与される。一実施形態では、抗Ｃ５抗体またはその抗原結合性断片は、投与サイクルの後に、最長２年間の延長期間、８週間毎に（例えば、３０００ｍｇ、３３００ｍｇまたは３６００ｍｇの用量で）投与される。

【0020】

別の実施形態では、抗Ｃ５抗体またはその抗原結合性断片は、１回または複数の投与サイクルで投与される。一実施形態では、投与サイクルは、２６週間である。別の実施形態では、処置は、少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０または１１サイクルを含む。別の実施形態では、処置は、ヒト患者の生涯にわたって継続される。

【0021】

別の実施形態では、ａＨＵＳを有するヒト患者を処置する方法であって、（例えば、投与サイクルの間に）患者に、有効量の、それぞれ配列番号１９、１８及び３に示されるＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３重鎖配列並びにそれぞれ配列番号４、５及び６に示されるＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３軽鎖配列を含む抗Ｃ５抗体またはその抗原結合性断片を投与することを含み、抗Ｃ５抗体またはその抗原結合性断片が、
（ａ）１日目に１回、≧４０～＜６０ｋｇの体重の患者に対して２４００ｍｇ、≧６０～＜１００ｋｇの体重の患者に対して２７００ｍｇ、または≧１００ｋｇの体重の患者に対して３０００ｍｇの用量で；
（ｂ）１５日目、及びその後８週間毎に、≧４０～＜６０ｋｇの体重の患者に対して３０００ｍｇ、≧６０～＜１００ｋｇの体重の患者に対して３３００ｍｇ、または≧１００ｋｇの体重の患者に対して３６００ｍｇの用量で
投与される、方法が提供される。

【0022】

別の実施形態では、ａＨＵＳを有するヒト患者を処置する方法であって、（例えば、投与サイクルの間に）患者に、有効量の、それぞれ配列番号１９、１８及び３に示されるＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３重鎖配列、それぞれ配列番号４、５及び６に示されるＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３軽鎖配列、並びにヒト新生児型Ｆｃ受容体（ＦｃＲｎ）に結合するバリアントヒトＦｃ定常領域を含む抗Ｃ５抗体またはその抗原結合性断片を投与することを含み、バリアントヒトＦｃ ＣＨ３定常領域が、各々ＥＵ番号付けで、ネイティブヒトＩｇＧ Ｆｃ定常領域のメチオニン４２８及びアスパラギン４３４に対応する残基においてＭｅｔ－４２９－Ｌｅｕ及びＡｓｎ－４３５－Ｓｅｒ置換を含み、抗Ｃ５抗体またはその抗原結合性断片が、
（ａ）１日目に１回、≧４０～＜６０ｋｇの体重の患者に対して２４００ｍｇ、≧６０～＜１００ｋｇの体重の患者に対して２７００ｍｇ、または≧１００ｋｇの体重の患者に対して３０００ｍｇの用量で；
（ｂ）１５日目、及びその後８週間毎に、≧４０～＜６０ｋｇの体重の患者に対して３０００ｍｇ、≧６０～＜１００ｋｇの体重の患者に対して３３００ｍｇ、または≧１００ｋｇの体重の患者に対して３６００ｍｇの用量で
投与される、方法が提供される。

【0023】

別の実施形態では、抗Ｃ５抗体またはその抗原結合性断片は、≧４０～＜６０ｋｇの体重の患者に、
（ａ）１日目に１回、２４００ｍｇの用量で；
（ｂ）１５日目、及びその後８週間毎に、３０００ｍｇの用量で
投与される。

【0024】

別の実施形態では、抗Ｃ５抗体またはその抗原結合性断片は、≧６０～＜１００ｋｇの体重の患者に、
（ａ）１日目に１回、２７００ｍｇの用量で；
（ｂ）１５日目、及びその後８週間毎に、３３００ｍｇの用量で
投与される。

【0025】

別の実施形態では、抗Ｃ５抗体またはその抗原結合性断片は、≧１００ｋｇの体重の患者に、
（ａ）１日目に１回、３０００ｍｇの用量で；
（ｂ）１５日目、及びその後８週間毎に、３６００ｍｇの用量で
投与される。

【0026】

一部の実施形態では、患者は、補体阻害剤で以前に処置されたことがない（例えば、患者は、補体阻害剤処置未経験な患者である）。

【0027】

他の実施形態では、患者は、１つの抗Ｃ５抗体またはその抗原結合性断片で以前に処置されたことがあり、処置の過程の間に別の抗Ｃ５抗体に切り替えられる。例えば、ある特定の実施形態では、異なる抗Ｃ５抗体が、処置の過程の間に投与される。一実施形態では、異なる抗Ｃ５抗体は、別々の処置及び延長期間の間に投与される。例えば、一実施形態では、患者は、処置期間の間（例えば、２６週間）、エクリズマブで処置され、その後、例えば、延長期間の間、別の抗Ｃ５抗体（例えば、ラブリズマブ、７０８６抗体、８１１０抗体、３０５ＬＯ５抗体、ＳＫＹ５９抗体またはＲＥＧＮ３９１８抗体）で処置される。別の実施形態では、エクリズマブは、誘導期の間、投与サイクルの１、８、１５及び２２日目に６００ｍｇの用量で患者に投与され、その後、投与サイクルの１９日目、及びその後２週間毎に（例えば、合計で２６週間）、９００ｍｇの維持用量のエクリズマブが投与され、その後、最長２年間の延長期間、ラブリズマブによる処置が続く。別の実施形態では、患者は、ラブリズマブで（例えば、２６週間）処置され、その後、例えば延長期間の間、別の抗Ｃ５抗体（例えば、エクリズマブ、７０８６抗体、８１１０抗体、３０５ＬＯ５抗体、ＳＫＹ５９抗体またはＲＥＧＮ３９１８抗体）で処置される。

【0028】

例示的な代替的抗Ｃ５抗体には、（ｉ）ラブリズマブ、（ｉｉ）それぞれ配列番号２１、２２及び２３を含む重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３ドメイン並びにそれぞれ配列番号２４、２５及び２６を含む軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３ドメインを含む抗体またはその抗原結合性断片、（ｉｉｉ）配列番号２７を含む重鎖可変領域及び配列番号２８を含む軽鎖可変領域を含む抗体またはその抗原結合性断片、（ｉｖ）それぞれ配列番号２９、３０及び３１を含む重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３ドメイン並びにそれぞれ配列番号３２、３３及び３４を含む軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３ドメインを含む抗体またはその抗原結合性断片、（ｖ）配列番号３５を含む重鎖可変領域及び配列番号３６を含む軽鎖可変領域を含む抗体またはその抗原結合性断片、（ｖｉ）それぞれ配列番号３７、３８及び３９を含む重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３ドメイン並びにそれぞれ配列番号４０、４１及び４２を含む軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３ドメインを含む抗体またはその抗原結合性断片、（ｖｉｉ）配列番号４３を含む重鎖可変領域及び配列番号４４を含む軽鎖可変領域を含む抗体またはその抗原結合性断片、（ｖｉｉｉ）配列番号４５を含む重鎖及び配列番号４６を含む軽鎖を含む抗体またはその抗原結合性断片、（ｉｘ）配列番号４７を含む重鎖可変領域及び配列番号４８を含む軽鎖可変領域を含む抗体またはその抗原結合性断片、並びに（ｘ）配列番号４９を含む重鎖及び配列番号５０を含む軽鎖を含む抗体またはその抗原結合性断片が含まれるが、これらに限定されない。

【0029】

一部の実施形態では、患者は、別の抗Ｃ５抗体またはその抗原結合性断片（例えば、ラブリズマブ）に切り替える前に、少なくとも１ヶ月、少なくとも２ヶ月、少なくとも３ヶ月、少なくとも４ヶ月、少なくとも５ヶ月、少なくとも６ヶ月、少なくとも７ヶ月、少なくとも８ヶ月、少なくとも９ヶ月、少なくとも１０ヶ月、少なくとも１１ヶ月、少なくとも１２ヶ月、少なくとも１８ヶ月または少なくとも２４ヶ月間、抗Ｃ５抗体またはその抗原結合性断片（例えば、エクリズマブ）で以前に処置されたことがある。特定の実施形態では、患者は、少なくとも６ヶ月間エクリズマブで以前に処置されたことがある。

【0030】

別の実施形態では、患者（例えば、ａＨＵＳ患者）が、第１の抗Ｃ５抗体で処置され、次いで第２の異なる抗Ｃ５抗体による処置に切り替えられる場合、特に、第２の異なる抗Ｃ５抗体が、第１の抗Ｃ５抗体とは異なるＣ５上のエピトープに結合する場合、投与スケジュールは、第１の抗Ｃ５抗体の半減期を考慮する。例えば、第２の（異なる）抗Ｃ５抗体が投与される前に、第１の抗Ｃ５抗体が患者から除去される（例えば、「洗い流される」）ことを確実にするために（例えば、凝集、免疫複合体形成などと関連する問題を回避するために）、第１の抗Ｃ５抗体の半減期が考慮される。一実施形態では、第２の（異なる）抗Ｃ５抗体は、第１の抗Ｃ５抗体の最終投与の後に、第１の抗Ｃ５抗体の半減期の２、２．５、３、３．５、４、４．５、５、５．５、６、６．５、７または７．５倍に相当する期間が経過するまで投与されない。

【0031】

別の実施形態では、患者は、エクリズマブで以前に処置されたことがあり、次いで、第２の（異なる）抗Ｃ５抗体（例えば、ラブリズマブ、７０８６抗体、８１１０抗体、３０５ＬＯ５抗体、ＳＫＹ５９抗体またはＲＥＧＮ３９１８抗体）による処置に切り替えられる。エクリズマブが最初に投与される抗体である一実施形態では、第２の（異なる）抗Ｃ５抗体は、エクリズマブの最終投与の後に、例えば、少なくとも３６、４５、５４、６３、７２、８１、９０、９９、１０８、１１７または１２６日が経過するまで投与されない。

【0032】

別の実施形態では、患者は、ラブリズマブで以前に処置されたことがあり、次いで、異なる抗Ｃ５抗体（例えば、エクリズマブ、７０８６抗体、８１１０抗体、３０５ＬＯ５抗体、ＳＫＹ５９抗体またはＲＥＧＮ３９１８抗体）による処置に切り替えられる。ラブリズマブが最初に投与される抗体である一実施形態では、第２の（異なる）抗Ｃ５抗体は、例えば、ラブリズマブの最終投与の後に、少なくとも１００、１２５、１５０、１７５、２００、２２５、２５０、２７５、３００、３２５、３７５または４００日が経過するまで、投与されない。

【0033】

さらにまたはあるいは、第２の（異なる）抗Ｃ５抗体による処置に切り替える前に、第１の抗Ｃ５抗体を除去するまたはそのクリアランスを増強するための技術が使用される。例示的な技術には、血漿搬出または輸血が含まれるが、これらに限定されない。別の実施形態では、第１の抗Ｃ５抗体に対する抗体（例えば、抗エクリズマブ抗体、抗ラブリズマブ抗体、抗７０８６抗体、抗８１１０抗体、抗３０５ＬＯ５抗体、抗ＳＫＹ５９抗体または抗ＲＥＧＮ３９１８抗体）が、第２の（異なる）抗Ｃ５抗体が投与される前に、第１の抗Ｃ５抗体を除去するまたはそのクリアランスを増強するために投与される。

【0034】

別の実施形態では、抗Ｃ５抗体またはその抗原結合性断片（例えば、ラブリズマブ）が患者に投与され、投与サイクルは、患者の最後の用量のエクリズマブの少なくとも約２週間、少なくとも約３週間、少なくとも約４週間、少なくとも約６週間、少なくとも約７週間または少なくとも約８週間後に開始する。別の実施形態では、抗Ｃ５抗体またはその抗原結合性断片（例えば、ラブリズマブ）が患者に投与され、投与サイクルは、患者の最後の用量のエクリズマブの少なくとも２週間後に開始する。

【0035】

一部の実施形態では、本明細書に記載される方法に従って処置される患者は、処置を開始する前３年以内に、または処置を開始する時点で、髄膜炎菌感染に対してワクチン接種されている。一実施形態では、髄膜炎菌ワクチンを受けた後２週間経たずに処置を受けた患者は、ワクチン接種の２週間後まで、適切な予防用抗生物質でも処置される。別の実施形態では、本明細書に記載される方法に従って処置される患者は、髄膜炎菌血清型Ａ、Ｃ、Ｙ、Ｗ１３５及び／またはＢに対してワクチン接種される。

【0036】

別の態様では、記載される処置レジメンは、抗Ｃ５抗体またはその抗原結合性断片の特定の血清トラフ濃度を維持するのに十分である。例えば、一実施形態では、処置は、処置中に、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、１００、１０５、１１０、１１５、１２０、１２５、１３０、１３５、１４０、１４５、１５０、１５５、１６０、１６５、１７０、１７５、１８０、１８５、１９０、２００、２０５、２１０、２１５、２２０、２２５、２３０、２４０、２４５、２５０、２５５、２６０、２６５、２７０、２８０、２９０、３００、３０５、３１０、３１５、３２０、３２５、３３０、３３５、３４０、３４５、３５０、３５５、３６０、３６５、３７０、３７５、３８０、３８５、３９０、３９５もしくは４００μｇ／ｍｌまたはそれよりも高い抗Ｃ５抗体またはその抗原結合性断片の血清トラフ濃度を維持する。一実施形態では、処置は、１００μｇ／ｍｌまたはそれよりも高い抗Ｃ５抗体またはその抗原結合性断片の血清トラフ濃度を維持する。別の実施形態では、処置は、１５０μｇ／ｍｌまたはそれよりも高い抗Ｃ５抗体またはその抗原結合性断片の血清トラフ濃度を維持する。別の実施形態では、処置は、２００μｇ／ｍｌまたはそれよりも高い抗Ｃ５抗体またはその抗原結合性断片の血清トラフ濃度を維持する。別の実施形態では、処置は、２５０μｇ／ｍｌまたはそれよりも高い抗Ｃ５抗体またはその抗原結合性断片の血清トラフ濃度を維持する。別の実施形態では、処置は、３００μｇ／ｍｌまたはそれよりも高い抗Ｃ５抗体またはその抗原結合性断片の血清トラフ濃度を維持する。別の実施形態では、処置は、１００μｇ／ｍｌ～２００μｇ／ｍｌの間の抗Ｃ５抗体またはその抗原結合性断片の血清トラフ濃度を維持する。別の実施形態では、処置は、約１７５μｇ／ｍｌの抗Ｃ５抗体またはその抗原結合性断片の血清トラフ濃度を維持する。

【0037】

別の実施形態では、有効な奏効を得るために、抗Ｃ５抗体は、患者の血液１ミリリットル当たり少なくとも５０μｇ、５５μｇ、６０μｇ、６５μｇ、７０μｇ、７５μｇ、８０μｇ、８５μｇ、９０μｇ、９５μｇ、１００μｇ、１０５μｇ、１１０μｇ、１１５μｇ、１２０μｇ、１２５μｇ、１３０μｇ、１３５μｇ、１４０μｇ、１４５μｇ、１５０μｇ、１５５μｇ、１６０μｇ、１６５μｇ、１７０μｇ、１７５μｇ、１８０μｇ、１８５μｇ、１９０μｇ、１９５μｇ、２００μｇ、２０５μｇ、２１０μｇ、２１５μｇ、２２０μｇ、２２５μｇ、２３０μｇ、２３５μｇ、２４０μｇ、２４５μｇ、２５０μｇ、２５５μｇまたは２６０μｇの抗体を維持するための量及び頻度で、患者に投与される。別の実施形態では、抗Ｃ５抗体は、患者の血液１ミリリットル当たり５０μｇ～２５０μｇの間の抗体を維持するための量及び頻度で、患者に投与される。別の実施形態では、抗Ｃ５抗体は、患者の血液１ミリリットル当たり１００μｇ～２００μｇの間の抗体を維持するための量及び頻度で、患者に投与される。別の実施形態では、抗Ｃ５抗体は、患者の血液１ミリリットル当たり約１７５μｇの抗体を維持するための量及び頻度で、患者に投与される。

【0038】

別の実施形態では、有効な奏効を得るために、抗Ｃ５抗体は、最小遊離Ｃ５濃度を維持するための量及び頻度で、患者に投与される。例えば、一実施形態では、抗Ｃ５抗体は、０．２μｇ／ｍＬ、０．３μｇ／ｍＬ、０．４μｇ／ｍＬ、０．５μｇ／ｍＬまたはそれ未満の遊離Ｃ５濃度を維持するための量及び頻度で、患者に投与される。別の実施形態では、抗Ｃ５抗体は、０．３０９～０．５μｇ／ｍＬまたはそれ未満の遊離Ｃ５濃度を維持するための量及び頻度で、患者に投与される。別の実施形態では、本明細書に記載される処置は、処置期間全体を通して、遊離Ｃ５濃度を９９％よりも大きく低減させる。別の実施形態では、処置は、処置期間全体を通して、遊離Ｃ５濃度を９９．５％よりも大きく低減させる。

【0039】

抗Ｃ５抗体またはその抗原結合性断片は、任意の適切な手段によって患者に投与され得る。一実施形態では、抗体は、静脈内投与のために製剤化される。

【0040】

本明細書で提供される処置方法の有効性は、任意の適切な手段を使用して評価され得る。別の実施形態では、ａＨＵＳ患者のために、処置は、重症高血圧症、タンパク尿症、尿毒症、嗜眠／疲労、易刺激性、血小板減少症、細血管異常性溶血性貧血及び腎機能障害（例えば、急性腎不全）における低減または停止からなる群より選択される少なくとも１つの治療効果を生じる。

【0041】

他の実施形態では、処置は、終末補体阻害を結果としてもたらす。

【0042】

他の実施形態では、処置は、遊離ヘモグロビン、ハプトグロビン、網状赤血球数、ＰＮＨ赤血球（ＲＢＣ）クローン及びＤ－ダイマーからなる群より選択される溶血関連の血液学的バイオマーカーの正常レベルに向かうシフトを生じる。

【0043】

別の実施形態では、処置は、ヘモグロビン安定化における患者の処置前ベースラインからの増加を生じる。別の実施形態では、処置は、ヘモグロビンにおける≧２０ｇ／ｄＬの増加を結果としてもたらす。別の実施形態では、処置は、ベースラインから１８３日目まで、輸血の非存在下で、ヘモグロビンレベルにおけるベースラインからの≧２ｇ／ｄＬの減少の回避を結果としてもたらす。

【0044】

他の実施形態では、処置は、血小板正常化（≧１５０×１０^９／Ｌ）を結果としてもたらす。他の実施形態では、処置は、少なくとも２８日（例えば、少なくとも２８日、１ヶ月、２ヶ月、３ヶ月、４ヶ月、５ヶ月、６ヶ月、７ヶ月、８ヶ月、９ヶ月、１０ヶ月、１１ヶ月、１年、または２年）間、血小板正常化（≧１５０×１０^９／Ｌ）を結果としてもたらす。

【0045】

他の実施形態では、処置は、ＬＤＨ正常化（≦２４６Ｕ／Ｌ）を結果としてもたらす。他の実施形態では、処置は、少なくとも２８日（例えば、少なくとも２８日、１ヶ月、２ヶ月、３ヶ月、４ヶ月、５ヶ月、６ヶ月、７ヶ月、８ヶ月、９ヶ月、１０ヶ月、１１ヶ月、１年、または２年）間、ＬＤＨ正常化（≦２４６Ｕ／Ｌ）を結果としてもたらす。

【0046】

他の実施形態では、処置は、血清クレアチニンにおけるベースラインからの≧２５％の改善を結果としてもたらす。他の実施形態では、処置は、少なくとも２８日（例えば、少なくとも２８日、１ヶ月、２ヶ月、３ヶ月、４ヶ月、５ヶ月、６ヶ月、７ヶ月、８ヶ月、９ヶ月、１０ヶ月、１１ヶ月、１年、または２年）間、血清クレアチニンにおけるベースラインからの≧２５％の改善を結果としてもたらす。

【0047】

他の実施形態では、処置は、完全なＴＭＡ奏効（すなわち、血小板正常化（≧１５０×１０^９／Ｌ）、ＬＤＨ正常化（≦２４６Ｕ／Ｌ）、及び血清クレアチニンにおけるベースラインからの≧２５％の改善）を結果としてもたらす。他の実施形態では、処置は、少なくとも２８日（例えば、少なくとも２８日、１ヶ月、２ヶ月、３ヶ月、４ヶ月、５ヶ月、６ヶ月、７ヶ月、８ヶ月、９ヶ月、１０ヶ月、１１ヶ月、１年、または２年）間、完全なＴＭＡ奏効を結果としてもたらす。

【0048】

他の実施形態では、処置は、改変された完全なＴＭＡ奏効（すなわち、血小板正常化（≧１５０×１０^９／Ｌ）、ＬＤＨ正常化（≦２４６Ｕ／Ｌ）、及び患者がベースラインで透析している場合には、透析を中止しているかまたはベースラインで透析を中止している患者に対する血清クレアチニンにおけるベースラインからの≧２５％の改善）を結果としてもたらす。他の実施形態では、処置は、少なくとも２８日（例えば、少なくとも２８日、１ヶ月、２ヶ月、３ヶ月、４ヶ月、５ヶ月、６ヶ月、７ヶ月、８ヶ月、９ヶ月、１０ヶ月、１１ヶ月、１年、または２年）間、改変された完全なＴＭＡ奏効を結果としてもたらす。

【0049】

他の実施形態では、処置は、輸血の必要性における低減を生じる。別の実施形態では、処置は、輸血回避における７０％よりも大きい増加を生じる。別の実施形態では、処置は、ベースラインから１８３日目まで、輸血回避を結果としてもたらす。

【0050】

他の実施形態では、処置は、処置期間の間に、ブレイクスルー溶血の消失を結果としてもたらす。別の実施形態では、処置は、ブレイクスルー溶血の処置前ベースライン量と比較して、ブレイクスルー溶血の低減を結果としてもたらす。

【0051】

他の実施形態では、処置は、主要な血管系有害事象（ＭＡＶＥ）における低減を生じる。

【0052】

他の実施形態では、処置は、慢性疾患治療の機能的評価（ＦＡＣＩＴ）－疲労スケール（Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ ｏｆ Ｃｈｒｏｎｉｃ Ｉｌｌｎｅｓｓ Ｔｈｅｒａｐｙ（ＦＡＣＩＴ）－Ｆａｔｉｇｕｅ Ｓｃａｌｅ）、バージョン４及び欧州がん研究治療機関の生活の質アンケート－コア３０スケール（Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｏｒｇａｎｉｓａｔｉｏｎ ｆｏｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ａｎｄ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｃａｎｃｅｒ，Ｑｕａｌｉｔｙ ｏｆ Ｌｉｆｅ Ｑｕｅｓｔｉｏｎｎａｉｒｅ－Ｃｏｒｅ ３０ Ｓｃａｌｅ）を介して評価される、生活の質におけるベースラインからの変化を生じる。一実施形態では、処置は、１つまたは複数（例えば、１、２、または３）のポイントの、ＦＡＣＩＴ－疲労スケールを介して評価される、生活の質におけるベースラインからの変化を生じる。別の実施形態では、処置は、処置を開始した１５０日またはそれ以上（例えば、１５０日、１５１日、１５２日、１５３日、１５４日、１５５日、１５６日、１５７日、１５８日、１５９日、１６０日、１６１日、１６２日、１６３日、１６４日、１６５日、１６６日、１６７日、１６８日、１６９日、１７０日、１７１日、１７２日、１７３日、１７４日、１７５日、１７６日、１７７日、１７８日、１７９日、１８０日、１８１日、１８２日、１８３日、１８４日、１８５日、１８６日、１８７日、１８８日、１８９日、１９０日、１９１日、１９２日、１９３日、１９４日、１９５日、１９６日、１９７日、１９８日、１９９日、２００日、２０５日、２１０日、２１５日、２２０日、または２２５日）後に、３ポイントの、ＦＡＣＩＴ－疲労スケールを介して評価される、生活の質におけるベースラインからの変化を生じる。

【0053】

慢性腎疾患（ＣＫＤ）ステージは、米国国立腎財団の慢性腎疾患ステージに基づいて分類される。ＣＫＤのステージ及び対応する推定糸球体濾過量（ｅＧＦＲ）値は、以下の通りである：ステージ１：ｅＧＦＲ＞＝９０（正常）、ステージ２：ｅＧＦＲ ６０～８９、ステージ３Ａ：ｅＧＦＲ ４５～５９、ステージ３Ｂ：ｅＧＦＲ ３０～４４、ステージ４：ｅＧＦＲ １５～２９、及びステージ５：ｅＧＦＲ＜１５（透析：終末期を含む）。ステージ１は、最高のカテゴリーと見なされる。ステージ５は、最悪のカテゴリーと見なされる。ｅＧＦＲの改善（例えば、＞１５）は、ＣＫＤステージの改善（例えば、より低いＣＫＤステージ）に相当する。従って、他の実施形態では、患者の慢性腎疾患（ＣＫＤ）は、処置開始後に、１つまたは複数のステージまで改善する。例えば、患者のＣＫＤは、１、２、３、４または５つのステージまで改善する。別の実施形態では、患者のＣＫＤは、処置を開始した１５０日またはそれ以上（例えば、１５０日、１５１日、１５２日、１５３日、１５４日、１５５日、１５６日、１５７日、１５８日、１５９日、１６０日、１６１日、１６２日、１６３日、１６４日、１６５日、１６６日、１６７日、１６８日、１６９日、１７０日、１７１日、１７２日、１７３日、１７４日、１７５日、１７６日、１７７日、１７８日、１７９日、１８０日、１８１日、１８２日、１８３日、１８４日、１８５日、１８６日、１８７日、１８８日、１８９日、１９０日、１９１日、１９２日、１９３日、１９４日、１９５日、１９６日、１９７日、１９８日、１９９日、２００日、２０５日、２１０日、２１５日、２２０日、または２２５日）後に、１つまたは複数のステージまで改善する。

【0054】

他の実施形態では、処置は、ベースラインと比べて、ｅＧＦＲの増加を結果としてもたらす。他の実施形態では、処置は、ｅＧＦＲの正常レベルに向かうシフト（例えば、≧９０）を結果としてもたらす。他の実施形態では、処置は、ベースラインと比べて、ｅＧＦＲの増加を結果としてもたらし、患者のＣＫＤは、１つまたは複数のステージまで改善する。他の実施形態では、処置は、ベースラインと比べて、ｅＧＦＲの正常レベルに向かうシフト（例えば、≧９０）を結果としてもたらし、患者のＣＫＤは、１つまたは複数のステージまで改善する。

【0055】

他の実施形態では、処置は、＞０．９４のＥＱ－５Ｄ－３Ｌ米国時間トレードオフ値セット（ＵＳ ＴＴＯ）を結果としてもたらす。

【0056】

別の態様では、ａＨＵＳを有する患者への、
（ａ）１日目に１回、≧４０～＜６０ｋｇの体重の患者に対して２４００ｍｇ、≧６０～＜１００ｋｇの体重の患者に対して２７００ｍｇ、または≧１００ｋｇの体重の患者に対して３０００ｍｇの用量で；
（ｂ）１５日目、及びその後８週間毎に、≧４０～＜６０ｋｇの体重の患者に対して３０００ｍｇ、≧６０～＜１００ｋｇの体重の患者に対して３３００ｍｇ、または≧１００ｋｇの体重の患者に対して３６００ｍｇの用量で
投与するための、配列番号１２に示される配列を有する重鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３ドメイン並びに配列番号８に示される配列を有する軽鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３ドメインを含む抗Ｃ５抗体またはその抗原結合性断片が提供される。

【0057】

一実施形態では、抗体は、ａＨＵＳ患者における使用のための複数のＩＶ用量の後に、安全で耐容され十分に非免疫原性であることが決定される。

【0058】

本明細書に記載される方法における使用のために適応された治療有効量で、抗Ｃ５抗体またはその抗原結合性断片、例えば、抗体ラブリズマブ、及び薬学的に許容される担体を含有する医薬組成物を含むキットが、さらに提供される。一実施形態では、キットは、
（ａ）ある用量の、配列番号１２に示される配列を有する重鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３ドメイン並びに配列番号８に示される配列を有する軽鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３ドメインを含む抗Ｃ５抗体またはその抗原結合性断片；並びに
（ｂ）本明細書に記載される方法において抗Ｃ５抗体またはその抗原結合性断片を使用するための指示
を含む。

【0059】

一実施形態では、２４００ｍｇまたは３０００ｍｇの抗Ｃ５抗体またはその抗原結合性断片が、≧４０～＜６０ｋｇの体重の患者に投与される。別の実施形態では、２７００ｍｇまたは３３００ｍｇの抗Ｃ５抗体またはその抗原結合性断片が、≧６０～＜１００ｋｇの体重の患者に投与される。別の実施形態では、３０００ｍｇまたは３６００ｍｇの抗Ｃ５抗体またはその抗原結合性断片が、≧１００ｋｇの体重の患者に投与される。
本発明は、例えば、以下の項目を提供する。
(項目１)
非典型溶血性尿毒症症候群（ａＨＵＳ）を有するヒト患者を処置する方法であって、前記患者に、有効量の、それぞれ配列番号１９、１８及び３に示されるＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３重鎖配列並びにそれぞれ配列番号４、５及び６に示されるＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３軽鎖配列を含む抗Ｃ５抗体またはその抗原結合性断片を投与することを含み、前記抗Ｃ５抗体またはその抗原結合性断片が、
（ａ）１日目に１回、≧４０ｋｇ～＜６０ｋｇの体重の患者に対して２４００ｍｇ、≧６０ｋｇ～＜１００ｋｇの体重の患者に対して２７００ｍｇ、または≧１００ｋｇの体重の患者に対して３０００ｍｇの用量で；及び
（ｂ）１５日目、及びその後８週間毎に、≧４０ｋｇ～＜６０ｋｇの体重の患者に対して３０００ｍｇ、≧６０ｋｇ～＜１００ｋｇの体重の患者に対して３３００ｍｇ、または≧１００ｋｇの体重の患者に対して３６００ｍｇの用量で
投与される、前記方法。
(項目２)
非典型溶血性尿毒症症候群（ａＨＵＳ）を有するヒト患者を処置する方法であって、前記患者に、有効量の、それぞれ配列番号１９、１８及び３に示されるＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３重鎖配列、それぞれ配列番号４、５及び６に示されるＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３軽鎖配列、並びにヒト新生児型Ｆｃ受容体（ＦｃＲｎ）に結合するバリアントヒトＦｃ定常領域を含む抗Ｃ５抗体またはその抗原結合性断片を投与することを含み、前記バリアントヒトＦｃ ＣＨ３定常領域が、各々ＥＵ番号付けで、ネイティブヒトＩｇＧ Ｆｃ定常領域のメチオニン４２８及びアスパラギン４３４に対応する残基においてＭｅｔ－４２９－Ｌｅｕ及びＡｓｎ－４３５－Ｓｅｒ置換を含み、前記抗Ｃ５抗体またはその抗原結合性断片が、
（ａ）１日目に１回、≧４０ｋｇ～＜６０ｋｇの体重の患者に対して２４００ｍｇ、≧６０ｋｇ～＜１００ｋｇの体重の患者に対して２７００ｍｇ、または≧１００ｋｇの体重の患者に対して３０００ｍｇの用量で；及び
（ｂ）１５日目、及びその後８週間毎に、≧４０ｋｇ～＜６０ｋｇの体重の患者に対して３０００ｍｇ、≧６０ｋｇ～＜１００ｋｇの体重の患者に対して３３００ｍｇ、または≧１００ｋｇの体重の患者に対して３６００ｍｇの用量で
投与される、前記方法。
(項目３)
前記患者が、エクリズマブで以前に処置されたことがある、項目１または２に記載の方法。
(項目４)
前記処置が、前記患者の最後の用量のエクリズマブの少なくとも２週間後に開始する、先行項目のいずれか１項に記載の方法。
(項目５)
前記患者が、前記処置の１日目の前に少なくとも６ヶ月間エクリズマブで処置されたことがある、先行項目のいずれか１項に記載の方法。
(項目６)
前記患者が、２週間毎に９００ｍｇの用量のエクリズマブで以前に処置されたことがある、先行項目のいずれか１項に記載の方法。
(項目７)
前記抗Ｃ５抗体が、配列番号１２に示される重鎖可変領域及び配列番号８に示される軽鎖可変領域を含む、先行項目のいずれか１項に記載の方法。
(項目８)
前記抗Ｃ５抗体が、配列番号１３に示される重鎖定常領域をさらに含む、先行項目のいずれか１項に記載の方法。
(項目９)
前記抗体が、配列番号１４に示されるアミノ酸配列を含む重鎖ポリペプチド及び配列番号１１に示されるアミノ酸配列を含む軽鎖ポリペプチドを含む、先行項目のいずれか１項に記載の方法。
(項目１０)
前記抗Ｃ５抗体が、ｐＨ７．４及び２５℃で、０．１ｎＭ～１ｎＭの範囲にある親和性解離定数（Ｋ_Ｄ）でヒトＣ５に結合する、先行項目のいずれか１項に記載の方法。
(項目１１)
前記抗Ｃ５抗体が、ｐＨ６．０及び２５℃で、Ｋ_Ｄ≧１０ｎＭでヒトＣ５に結合する、先行項目のいずれか１項に記載の方法。
(項目１２)
前記抗Ｃ５抗体が、≧４０ｋｇ～＜６０ｋｇの体重の患者に、
（ａ）１日目に１回、２４００ｍｇの用量で；及び
（ｂ）１５日目、及びその後８週間毎に、３０００ｍｇの用量で
投与される、先行項目のいずれか１項に記載の方法。
(項目１３)
前記抗Ｃ５抗体が、≧６０ｋｇ～＜１００ｋｇの体重の患者に、
（ａ）１日目に１回、２７００ｍｇの用量で；及び
（ｂ）１５日目、及びその後８週間毎に、３３００ｍｇの用量で
投与される、項目１から１１のいずれか１項に記載の方法。
(項目１４)
前記抗Ｃ５抗体が、≧１００ｋｇの体重の患者に、
（ａ）１日目に１回、３０００ｍｇの用量で；及び
（ｂ）１５日目、及びその後８週間毎に、３６００ｍｇの用量で
投与される、項目１から１１のいずれか１項に記載の方法。
(項目１５)
前記処置が、前記処置の間、１００μｇ／ｍｌまたはそれよりも高い前記抗Ｃ５抗体の血清トラフ濃度を維持する、先行項目のいずれか１項に記載の方法。
(項目１６)
前記処置が、前記処置の間、２００μｇ／ｍｌまたはそれよりも高い前記抗Ｃ５抗体の血清トラフ濃度を維持する、先行項目のいずれか１項に記載の方法。
(項目１７)
前記処置が、０．３０９μｇ／ｍＬ～０．５μｇ／ｍＬまたはそれ未満の遊離Ｃ５濃度を維持する、先行項目のいずれか１項に記載の方法。
(項目１８)
前記処置が、処置期間全体を通して、遊離Ｃ５濃度を９９％よりも大きく低減させる、先行項目のいずれか１項に記載の方法。
(項目１９)
前記処置が、処置期間全体を通して、遊離Ｃ５濃度を９９．５％よりも大きく低減させる、先行項目のいずれか１項に記載の方法。
(項目２０)
前記抗Ｃ５抗体が、前記処置の後に、最長２年間、８週間毎に３０００ｍｇ、３３００ｍｇまたは３６００ｍｇの用量で投与される、先行項目のいずれか１項に記載の方法。
(項目２１)
前記抗Ｃ５抗体が、静脈内投与のために製剤化される、先行項目のいずれか１項に記載の方法。
(項目２２)
前記処置が、合計で２６週間の処置である、先行項目のいずれか１項に記載の方法。
(項目２３)
前記処置が、終末補体阻害を結果としてもたらす、先行項目のいずれか１項に記載の方法。
(項目２４)
前記処置が、乳酸デヒドロゲナーゼ（ＬＤＨ）レベルによって評価されるベースラインと比べて、溶血の低減を結果としてもたらす、先行項目のいずれか１項に記載の方法。
(項目２５)
前記処置が、ＬＤＨレベルの正常化を結果としてもたらす、先行項目のいずれか１項に記載の方法。
(項目２６)
前記処置が、処置期間の間に、ブレイクスルー溶血の消失を結果としてもたらす、先行項目のいずれか１項に記載の方法。
(項目２７)
前記処置が、遊離ヘモグロビン、ハプトグロビン、網状赤血球数、ＰＮＨ赤血球（ＲＢＣ）クローン及びＤ－ダイマーからなる群より選択される溶血関連の血液学的バイオマーカーの正常レベルに向かうシフトを生じる、先行項目のいずれか１項に記載の方法。
(項目２８)
前記処置が、ベースラインと比べて、重症高血圧症、タンパク尿症、尿毒症、嗜眠、疲労、易刺激性、血小板減少症、細血管異常性溶血性貧血及び腎機能障害における低減または停止からなる群より選択される少なくとも１つの治療効果を生じる、先行項目のいずれか１項に記載の方法。
(項目２９)
前記処置が、Ｂａ因子、可溶性腫瘍壊死因子受容体１［ｓＴＮＦＲ１］）、可溶性血管接着分子１［ｓＶＣＡＭ１］、トロンボモジュリン、Ｄ－ダイマー及びシスタチンＣの正常レベルに向かうシフトを生じる、先行項目のいずれか１項に記載の方法。
(項目３０)
前記処置が、ベースラインと比べて、ヘモグロビン安定化における増加を生じる、先行項目のいずれか１項に記載の方法。
(項目３１)
前記処置が、ベースラインと比べて、輸血の必要性における低減を生じる、先行項目のいずれか１項に記載の方法。
(項目３２)
前記処置が、主要な血管系有害事象（ＭＡＶＥ）における低減を生じる、先行項目のいずれか１項に記載の方法。
(項目３３)
前記処置が、慢性疾患治療の機能的評価（ＦＡＣＩＴ）－疲労スケール、バージョン４及び欧州がん研究治療機関の生活の質アンケート－コア３０スケールを介して評価される、生活の質におけるベースラインからの変化を生じる、先行項目のいずれか１項に記載の方法。
(項目３４)
前記処置が、血小板正常化を結果としてもたらす、先行項目のいずれか１項に記載の方法。
(項目３５)
前記処置が、血清クレアチニンにおけるベースラインからの≧２５％の改善を結果としてもたらす、先行項目のいずれか１項に記載の方法。
(項目３６)
前記処置が、完全なＴＭＡ奏効を結果としてもたらす、先行項目のいずれか１項に記載の方法。
(項目３７)
前記処置が、改変された完全なＴＭＡ奏効を結果としてもたらす、先行項目のいずれか１項に記載の方法。
(項目３８)
前記患者の慢性腎疾患（ＣＫＤ）が、処置の開始後に、１つまたは複数のステージまで改善する、先行項目のいずれか１項に記載の方法。
(項目３９)
前記処置が、ｅＧＦＲの正常レベルに向かうシフトを結果としてもたらす、先行項目のいずれか１項に記載の方法。
(項目４０)
前記処置が、＞０．９４のＥＱ－５Ｄ－３Ｌ米国時間トレードオフ値セット（ＵＳ ＴＴＯ）を結果としてもたらす、先行項目のいずれか１項に記載の方法。
(項目４１)
ヒト患者においてａＨＵＳを処置するためのキットであって、
（ａ）ある用量の、配列番号１２に示される配列を有する重鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３ドメイン並びに配列番号８に示される配列を有する軽鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３ドメインを含む抗Ｃ５抗体；並びに
（ｂ）先行項目のいずれか１項に記載の方法において前記抗Ｃ５抗体を使用するための指示
を含む、前記キット。
(項目４２)
前記抗Ｃ５抗体が、≧４０ｋｇ～＜６０ｋｇの体重の患者に、
（ａ）１日目に１回、２４００ｍｇの用量で；及び
（ｂ）１５日目に
投与される、項目４１に記載のキット。
(項目４３)
前記抗Ｃ５抗体が、≧６０ｋｇ～＜１００ｋｇの体重の患者に、
（ａ）１日目に１回、２７００ｍｇの用量で；及び
（ｂ）１５日目、及びその後８週間毎に、３３００ｍｇの用量で
投与される、項目４１に記載のキット。
(項目４４)
前記抗Ｃ５抗体が、≧１００ｋｇの体重の患者に、
（ａ）１日目に１回、３０００ｍｇの用量で；及び
（ｂ）１５日目、及びその後８週間毎に、３６００ｍｇの用量で
投与される、項目４１に記載のキット。
(項目４５)
配列番号１２に示される配列を有する重鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３ドメイン並びに配列番号８に示される配列を有する軽鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３ドメインを含む抗Ｃ５抗体またはその抗原結合性断片であって、
（ａ）１日目に１回、≧４０ｋｇ～＜６０ｋｇの体重の患者に対して２４００ｍｇ、≧６０ｋｇ～＜１００ｋｇの体重の患者に対して２７００ｍｇ、または≧１００ｋｇの体重の患者に対して３０００ｍｇの用量で；及び
（ｂ）１５日目、及びその後８週間毎に、≧４０ｋｇ～＜６０ｋｇの体重の患者に対して３０００ｍｇ、≧６０ｋｇ～＜１００ｋｇの体重の患者に対して３３００ｍｇ、または≧１００ｋｇの体重の患者に対して３６００ｍｇの用量で
投与される、前記抗Ｃ５抗体またはその抗原結合性断片。

【図面の簡単な説明】

【0060】

【図1】ＡＬＸＮ１２１０－ａＨＵＳ－３１１の試験デザインを示す。

【図2】ＡＬＸＮ１２１０－ａＨＵＳ－３１１の主要、副次的及び安全性評価項目をまとめる。

【図3】ＡＬＸＮ１２１０－ａＨＵＳ－３１１の組み入れ及び除外基準をまとめる。

【図4】ＡＬＸＮ１２１０－ａＨＵＳ－３１１の患者の内訳を示す。

【図5】確認された完全なＴＭＡ奏効による派生例の第４のデータを設定する。

【図6】主要評価期間の間、主要な完全なＴＭＡ奏効に関する重要な有効性データを示すベン図である。

【図7】完全なＴＭＡ奏効までの時間を示すグラフである。

【図8】平均血清濃度（μｇ／ｍＬ）対時間（線形目盛）を示すグラフである。体重に基づく投薬は、予測された通りの最大の定常状態及びトラフ暴露を結果としてもたらし、予期しない薬物動態学的所見はなかった。

【図9】主要評価期間の間及びデータカットを通じて、主要な完全なＴＭＡ奏効に関する重要な有効性データを示す一連の棒グラフである。９５％信頼区間は、各棒の上部のラインによって表される。

【図10】完全なＴＭＡ奏効全体、及び初期２６週間の評価期間の間のサブグループごとの完全なＴＭＡ奏効を示す。

【図11】血小板数正常化（白三角）、血液学的正常化（＋）、血清クレアチニンにおけるベースラインからの２５％改善（白四角）及びＬＤＨ正常化（Ｘ）を含む、経時的な完全なＴＭＡ奏効状況（白丸）の重要な有効性結果を示す。

【図12】ベースラインからの平均ｅＧＦＲ変化（ｍＬ／分／１．７３ｍ^２）及び９５％信頼区間を経時的に示す。

【図13】ベースラインから１８３日目までの慢性腎疾患（ＣＫＤ）ステージシフトを示す。

【図14】血小板（１０^９／Ｌ）におけるベースラインからの観察された及びモデルベースの平均変化及び９５％信頼区間を経時的に示す。

【図15】観察された平均の血小板（１０^９／Ｌ）及び９５％信頼区間を経時的に示す。

【図16】ＬＤＨ（Ｕ／Ｌ）におけるベースラインからの観察された及びモデルベースの平均変化及び９５％信頼区間を経時的に示す。

【図17】観察された平均のＬＤＨ（Ｕ／Ｌ）及び９５％信頼区間を経時的に示す。

【図18】ヘモグロビン（ＨＧＢ）（ｇ／Ｌ）におけるベースラインからの観察された及びモデルベースの平均変化及び９５％信頼区間を経時的に示す。

【図19】観察された平均のＨＧＢ（ｇ／Ｌ）及び９５％信頼区間を経時的に示す。

【図20】ベースラインからの平均のＦＡＣＩＴ疲労変化及び９５％信頼区間を経時的に示す。ＦＡＣＩＴスコアは、０～５２の範囲であり、高いスコアは、疲労の低さを示す。

【図21】ベースラインからの平均ＥＱ－５Ｄ－３Ｌ変化及び９５％信頼区間を経時的に示す。

【図22】ベースラインから１８３日目までの血清遊離補体Ｃ５濃度（μｇ／Ｌ）を経時的に示す。

【図23】試験ＡＬＸＮ１２１０－ａＨＵＳ－３１１とエクリズマブ成人試験（Ｃ１０－００４）との間の試験集団及び結果を比較する。

【発明を実施するための形態】

【0061】

Ｉ．抗Ｃ５抗体
本明細書に記載される抗Ｃ５抗体は、補体成分Ｃ５（例えば、ヒトＣ５）に結合し、断片Ｃ５ａ及びＣ５ｂへのＣ５の切断を阻害する。上記のように、かかる抗体は、治療目的で使用される他の抗Ｃ５抗体（例えば、エクリズマブ）と比べて、例えば、改善された薬物動態学的特性もまた有する。

【0062】

用語「抗体」は、少なくとも１つの抗体由来抗原結合部位（例えば、ＶＨ／ＶＬ領域すなわちＦｖ、またはＣＤＲ）を含むポリペプチドを記述する。抗体には、公知の形態の抗体が含まれる。例えば、抗体は、ヒト抗体、ヒト化抗体、二特異性抗体またはキメラ抗体であり得る。抗体は、Ｆａｂ、Ｆａｂ’２、ＳｃＦｖ、ＳＭＩＰ、Ａｆｆｉｂｏｄｙ（登録商標）、ナノボディまたはドメイン抗体でもあり得る。抗体はまた、以下のアイソタイプ：ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＭ、ＩｇＡ１、ＩｇＡ２、ＩｇＡｓｅｃ、ＩｇＤ及びＩｇＥのいずれかのものであり得る。抗体は、天然に存在する抗体であり得、またはタンパク質操作技術によって（例えば、変異、欠失、置換、非抗体部分へのコンジュゲーションによって）変更された抗体であり得る。例えば、抗体は、（天然に存在する抗体と比較して、）抗体の特性（例えば、機能的特性）を変化させる１つまたは複数のバリアントアミノ酸を含み得る。例えば、例えば、患者における半減期、エフェクター機能、及び／または抗体に対する免疫奏効に影響を与える多数のかかる変更が、当該技術分野で公知である。抗体という用語は、少なくとも１つの抗体由来抗原結合部位を含む人工のまたは操作されたポリペプチド構築物もまた含む。

【0063】

本発明での使用に適切な抗Ｃ５抗体（またはそれに由来するＶＨ／ＶＬドメイン）は、当該技術分野で周知の方法を使用して生成され得る。あるいは、当該技術分野で認識された抗Ｃ５抗体が使用され得る。Ｃ５への結合について、これら当該技術分野で認識された抗体のいずれかと競合する抗体もまた、使用され得る。

【0064】

エクリズマブ（Ｓｏｌｉｒｉｓ（登録商標）としても公知）は、それぞれ配列番号１、２及び３に示される配列を有する重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３ドメイン並びにそれぞれ配列番号４、５及び６に示される配列を有する軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３ドメインを含む抗Ｃ５抗体である。エクリズマブは、配列番号７に示されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域及び配列番号８に示されるアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域を含む。エクリズマブの可変領域は、ＰＣＴ／ＵＳ１９９５／００５６８８及び米国特許第６，３５５，２４５号に記載されており、それらの教示は、参照により本明細書に組み込まれる。エクリズマブは、配列番号１０に示されるアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号１１に示されるアミノ酸配列を有する軽鎖を含む。エクリズマブの完全重鎖及び軽鎖は、ＰＣＴ／ＵＳ２００７／００６６０６に記載されており、その教示は、参照により本明細書に組み込まれる。

【0065】

例示的な抗Ｃ５抗体は、それぞれ配列番号１４及び１１に示される配列を有する重鎖及び軽鎖を含むラブリズマブ、またはその抗原結合性断片及びバリアントである。ラブリズマブ（ＵＬＴＯＭＩＲＩＳ（登録商標）、ＢＮＪ４４１及びＡＬＸＮ１２１０としても公知）は、ＰＣＴ／ＵＳ２０１５／０１９２２５及び米国特許第９，０７９，９４９号に記載されており、それらの教示は、参照により本明細書に組み込まれる。ラブリズマブ、ＢＮＪ４４１及びＡＬＸＮ１２１０という用語は、本文書を通じて相互交換可能に使用され得るが、全て同じ抗体を指す。ラブリズマブは、ヒト補体タンパク質Ｃ５に選択的に結合し、補体活性化の間の、Ｃ５ａ及びＣ５ｂへのその切断を阻害する。この阻害は、微生物のオプソニン化及び免疫複合体のクリアランスにとって重要な補体活性化の近位または初期成分（例えば、Ｃ３及びＣ３ｂ）を保全しつつ、炎症促進性メディエーターＣ５ａの放出及び細胞溶解性ポア形成性膜侵襲複合体（ＭＡＣ）Ｃ５ｂ－９の形成を防止する。

【0066】

他の実施形態では、抗体は、ラブリズマブの重鎖及び軽鎖ＣＤＲまたは可変領域を含む。例えば、一実施形態では、抗体は、配列番号１２に示される配列を有するラブリズマブのＶＨ領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３ドメイン並びに配列番号８に示される配列を有するラブリズマブのＶＬ領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３ドメインを含む。別の実施形態では、抗体は、それぞれ配列番号１９、１８及び３に示される配列を有する重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３ドメイン並びにそれぞれ配列番号４、５及び６に示される配列を有する軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３ドメインを含む。別の実施形態では、抗体は、それぞれ配列番号１２及び配列番号８に示されるアミノ酸配列を有するＶＨ及びＶＬ領域を含む。

【0067】

別の例示的な抗Ｃ５抗体は、それぞれ配列番号２０及び１１に示される配列を有する重鎖及び軽鎖を含む抗体ＢＮＪ４２１、またはその抗原結合性断片及びバリアントである。ＢＮＪ４２１（ＡＬＸＮ１２１１としても公知）は、ＰＣＴ／ＵＳ２０１５／０１９２２５及び米国特許第９，０７９，９４９号に記載されており、それらの教示は、参照により本明細書に組み込まれる。

【0068】

他の実施形態では、抗体は、ＢＮＪ４２１の重鎖及び軽鎖ＣＤＲまたは可変領域を含む。従って、一実施形態では、抗体は、配列番号１２に示される配列を有するＢＮＪ４２１のＶＨ領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３ドメイン並びに配列番号８に示される配列を有するＢＮＪ４２１のＶＬ領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３ドメインを含む。別の実施形態では、抗体は、それぞれ配列番号１９、１８及び３に示される配列を有する重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３ドメイン並びにそれぞれ配列番号４、５及び６に示される配列を有する軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３ドメインを含む。

【0069】

ＣＤＲの正確な境界は、異なる方法に従って異なって定義されてきた。一部の実施形態では、軽鎖または重鎖可変ドメイン内のＣＤＲまたはフレームワーク領域の位置は、Ｋａｂａｔ ｅｔ ａｌ．［（１９９１）「Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ．」 ＮＩＨ Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ Ｎｏ．９１－３２４２，Ｕ．Ｓ．Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ ａｎｄ Ｈｕｍａｎ Ｓｅｒｖｉｃｅｓ，Ｂｅｔｈｅｓｄａ，ＭＤ］によって定義される通りであり得る。かかる場合には、ＣＤＲは、「Ｋａｂａｔ ＣＤＲ」と呼ばれ得る（例えば、「Ｋａｂａｔ ＬＣＤＲ２」または「Ｋａｂａｔ ＨＣＤＲ１」）。一部の実施形態では、軽鎖または重鎖可変領域のＣＤＲの位置は、Ｃｈｏｔｈｉａ ｅｔ ａｌ．（１９８９）Ｎａｔｕｒｅ ３４２：８７７－８８３によって定義される通りであり得る。従って、これらの領域は、「Ｃｈｏｔｈｉａ ＣＤＲ」と呼ばれ得る（例えば、「Ｃｈｏｔｈｉａ ＬＣＤＲ２」または「Ｃｈｏｔｈｉａ ＨＣＤＲ３」）。一部の実施形態では、軽鎖及び重鎖可変領域のＣＤＲの位置は、Ｋａｂａｔ－Ｃｈｏｔｈｉａ組合せ定義によって定義される通りであり得る。かかる実施形態では、これらの領域は、「組合せＫａｂａｔ－Ｃｈｏｔｈｉａ ＣＤＲ」と呼ばれ得る。Ｔｈｏｍａｓ ｅｔ ａｌ．［（１９９６）Ｍｏｌ Ｉｍｍｕｎｏｌ ３３（１７／１８）：１３８９－１４０１］は、Ｋａｂａｔ及びＣｈｏｔｈｉａの定義に従うＣＤＲ境界の同定を例示している。

【0070】

別の実施形態では、抗体は、それぞれ配列番号１２及び配列番号８に示されるアミノ酸配列を有するＶＨ及びＶＬ領域を含む。別の実施形態では、抗体は、配列番号１３に示される重鎖定常領域を含む。別の実施形態では、抗体は、配列番号１４に示される重鎖ポリペプチド及び配列番号１１に示される軽鎖ポリペプチドを含む。別の実施形態では、抗体は、ヒト新生児型Ｆｃ受容体（ＦｃＲｎ）に結合するバリアントヒトＦｃ定常領域を含み、バリアントヒトＦｃ ＣＨ３定常領域は、各々ＥＵ番号付けで、ネイティブヒトＩｇＧ
Ｆｃ定常領域のメチオニン４２８及びアスパラギン４３４に対応する残基においてＭｅｔ－４２９－Ｌｅｕ及びＡｓｎ－４３５－Ｓｅｒ置換を含む。

【0071】

別の実施形態では、抗体は、それぞれ配列番号１９、１８及び３に示されるＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３重鎖配列並びにそれぞれ配列番号４、５及び６に示されるＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３軽鎖配列、並びにヒト新生児型Ｆｃ受容体（ＦｃＲｎ）に結合するバリアントヒトＦｃ定常領域を含み、バリアントヒトＦｃ ＣＨ３定常領域は、各々ＥＵ番号付けで、ネイティブヒトＩｇＧ Ｆｃ定常領域のメチオニン４２８及びアスパラギン４３４に対応する残基においてＭｅｔ－４２９－Ｌｅｕ及びＡｓｎ－４３５－Ｓｅｒ置換を含む。

【0072】

別の実施形態では、本明細書に記載される抗Ｃ５抗体は、以下のアミノ酸配列：ＧＨＩＦＳＮＹＷＩＱ（配列番号１９）を含むまたはそれからなる重鎖ＣＤＲ１を含む。別の実施形態では、本明細書に記載される抗Ｃ５抗体は、以下のアミノ酸配列：ＥＩＬＰＧＳＧＨＴＥＹＴＥＮＦＫＤ（配列番号１８）を含むまたはそれからなる重鎖ＣＤＲ２を含む。

【0073】

別の実施形態では、抗体は、ｐＨ７．４及び２５℃で、０．１ｎＭ～１ｎＭの範囲にある親和性解離定数（Ｋ_Ｄ）でヒトＣ５に結合する。別の実施形態では、抗体は、ｐＨ６．０及び２５℃で、Ｋ_Ｄ≧１０ｎＭでヒトＣ５に結合する。さらに別の実施形態では、抗体の［（ｐＨ６．０及び２５℃におけるヒトＣ５に対する抗体またはその抗原結合性断片のＫ_Ｄ）／（ｐＨ７．４及び２５℃におけるヒトＣ５に対する抗体またはその抗原結合性断片のＫ_Ｄ）］は、２５よりも大きい。

【0074】

別の例示的な抗Ｃ５抗体は、米国特許第８，２４１，６２８号及び同第８，８８３，１５８号に記載される７０８６抗体である。一実施形態では、抗体は、７０８６抗体の重鎖及び軽鎖ＣＤＲまたは可変領域を含む（米国特許第８，２４１，６２８号及び同第８，８８３，１５８号を参照されたい）。別の実施形態では、抗体またはその抗原結合性断片は、それぞれ配列番号２１、２２及び２３に示される配列を有する重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３ドメイン並びにそれぞれ配列番号２４、２５及び２６に示される配列を有する軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３ドメインを含む。別の実施形態では、抗体またはその抗原結合性断片は、配列番号２７に示される配列を有する７０８６抗体のＶＨ領域及び配列番号２８に示される配列を有する７０８６抗体のＶＬ領域を含む。

【0075】

別の例示的な抗Ｃ５抗体は、これもまた米国特許第８，２４１，６２８号及び同第８，８８３，１５８号に記載される８１１０抗体である。一実施形態では、抗体は、８１１０抗体の重鎖及び軽鎖ＣＤＲまたは可変領域を含む。別の実施形態では、抗体またはその抗原結合性断片は、それぞれ配列番号２９、３０及び３１に示される配列を有する重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３ドメイン並びにそれぞれ配列番号３２、３３及び３４に示される配列を有する軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３ドメインを含む。別の実施形態では、抗体は、配列番号３５に示される配列を有する８１１０抗体のＶＨ領域及び配列番号３６に示される配列を有する８１１０抗体のＶＬ領域を含む。

【0076】

別の例示的な抗Ｃ５抗体は、ＵＳ２０１６／０１７６９５４Ａ１に記載される３０５ＬＯ５抗体である。一実施形態では、抗体は、３０５ＬＯ５抗体の重鎖及び軽鎖ＣＤＲまたは可変領域を含む。別の実施形態では、抗体またはその抗原結合性断片は、それぞれ配列番号３７、３８及び３９に示される配列を有する重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３ドメイン並びにそれぞれ配列番号４０、４１及び４２に示される配列を有する軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３ドメインを含む。別の実施形態では、抗体は、配列番号４３に示される配列を有する３０５ＬＯ５抗体のＶＨ領域及び配列番号４４に示される配列を有する３０５ＬＯ５抗体のＶＬ領域を含む。

【0077】

別の例示的な抗Ｃ５抗体は、Ｆｕｋｕｚａｗａ Ｔ．，ｅｔ ａｌ．，Ｒｅｐ．２０１７ Ａｐｒ ２４；７（１）：１０８０に記載されるＳＫＹ５９抗体である。一実施形態では、抗体は、ＳＫＹ５９抗体の重鎖及び軽鎖ＣＤＲまたは可変領域を含む。別の実施形態では、抗体またはその抗原結合性断片は、配列番号４５を含む重鎖及び配列番号４６を含む軽鎖を含む。

【0078】

別の例示的な抗Ｃ５抗体は、ＵＳ２０１７０３５５７５７に記載されるＲＥＧＮ３９１８抗体（Ｈ４Ｈ１２１６６ＰＰとしても公知）である。一実施形態では、抗体は、配列番号４７を含む重鎖可変領域及び配列番号４８を含む軽鎖可変領域を含む。別の実施形態では、抗体は、配列番号４９を含む重鎖及び配列番号５０を含む軽鎖を含む。

【0079】

別の実施形態では、抗体は、上述の抗体（例えば、エクリズマブ、ラブリズマブ、７０８６抗体、８１１０抗体、３０５ＬＯ５抗体、ＳＫＹ５９抗体またはＲＥＧＮ３９１８抗体）と、Ｃ５上の同じエピトープとの結合について競合する及び／またはＣ５上の同じエピトープに結合する。別の実施形態では、抗体は、上述の抗体と、少なくとも約９０％の可変領域アミノ酸配列同一性（例えば、少なくとも約９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％または９９％の可変領域同一性）を有する。

【0080】

本明細書に記載される抗Ｃ５抗体は、一部の実施形態では、バリアントヒトＦｃ定常領域が由来したネイティブヒトＦｃ定常領域の親和性よりも高い親和性でヒト新生児型Ｆｃ受容体（ＦｃＲｎ）に結合するバリアントヒトＦｃ定常領域を含み得る。例えば、Ｆｃ定常領域は、バリアントヒトＦｃ定常領域が由来したネイティブヒトＦｃ定常領域と比べて、１つまたは複数の（例えば、２、３、４、５、６、７もしくは８つまたはそれよりも多くの）アミノ酸置換を含み得る。置換は、相互作用のｐＨ依存性を維持しつつ、ｐＨ６．０における、ＦｃＲｎに対する、バリアントＦｃ定常領域を含有するＩｇＧ抗体の結合親和性を増加させ得る。抗体のＦｃ定常領域中の１つまたは複数の置換が、（相互作用のｐＨ依存性を維持しつつ）ｐＨ６．０においてＦｃＲｎに対するＦｃ定常領域の親和性を増加させるかどうかを試験するための方法は、当該技術分野で公知であり、実施例に例示されている。例えば、ＰＣＴ／ＵＳ２０１５／０１９２２５及び米国特許第９，０７９，９４９号を参照されたい。これらの各々の開示は、それらの全体が参照により本明細書に組み込まれる。

【0081】

ＦｃＲｎに対する抗体Ｆｃ定常領域の結合親和性を増強する置換は、当該技術分野で公知であり、これには、例えば、（１）Ｄａｌｌ’Ａｃｑｕａ ｅｔ ａｌ．（２００６）Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ ２８１：２３５１４－２３５２４によって記載されるＭ２５２Ｙ／Ｓ２５４Ｔ／Ｔ２５６Ｅ三重置換；（２）Ｈｉｎｔｏｎ ｅｔ ａｌ．（２００４）Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ ２７９：６２１３－６２１６及びＨｉｎｔｏｎ ｅｔ ａｌ．（２００６）Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ １７６：３４６－３５６に記載されるＭ４２８ＬまたはＴ２５０Ｑ／Ｍ４２８Ｌ置換；並びに（３）Ｐｅｔｋｏｖａ ｅｔ ａｌ．（２００６）Ｉｎｔ Ｉｍｍｕｎｏｌ １８（１２）：１７５９－６９に記載されるＮ４３４ＡまたはＴ３０７／Ｅ３８０Ａ／Ｎ４３４Ａ置換が含まれる。さらなる置換対合：Ｐ２５７Ｉ／Ｑ３１１Ｉ、Ｐ２５７Ｉ／Ｎ４３４Ｈ及びＤ３７６Ｖ／Ｎ４３４Ｈが、例えば、Ｄａｔｔａ－Ｍａｎｎａｎ ｅｔ ａｌ．（２００７）Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ ２８２（３）：１７０９－１７１７に記載されており、その開示は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。

【0082】

一部の実施形態では、バリアント定常領域は、ＥＵアミノ酸残基２５５においてバリンへの置換を有する。一部の実施形態では、バリアント定常領域は、ＥＵアミノ酸残基３０９においてアスパラギンへの置換を有する。一部の実施形態では、バリアント定常領域は、ＥＵアミノ酸残基３１２においてイソロイシンへの置換を有する。一部の実施形態では、バリアント定常領域は、ＥＵアミノ酸残基３８６において置換を有する。

【0083】

一部の実施形態では、バリアントＦｃ定常領域は、それが由来したネイティブ定常領域と比べて、３０以下（例えば、２９、２８、２７、２６、２５、２４、２３、２２、２１、２０、１９、１８、１７、１６、１５、１４、１３、１２、１１、１０、９、８、７、６、５、４、３または２以下）のアミノ酸置換、挿入または欠失を含む。一部の実施形態では、バリアントＦｃ定常領域は、Ｍ２５２Ｙ、Ｓ２５４Ｔ、Ｔ２５６Ｅ、Ｎ４３４Ｓ、Ｍ４２８Ｌ、Ｖ２５９Ｉ、Ｔ２５０Ｉ及びＶ３０８Ｆからなる群より選択される１つまたは複数のアミノ酸置換を含む。一部の実施形態では、バリアントヒトＦｃ定常領域は、各々ＥＵ番号付けで、４２８位におけるメチオニン及び４３４位におけるアスパラギンを含む。一部の実施形態では、バリアントＦｃ定常領域は、例えば、米国特許第８．０８８，３７６号に記載される４２８Ｌ／４３４Ｓ二重置換を含む。

【0084】

一部の実施形態では、これらの変異の正確な場所は、抗体操作に起因して、ネイティブヒトＦｃ定常領域の位置からシフトされ得る。例えば、４２８Ｌ／４３４Ｓ二重置換は、ＩｇＧ２／４キメラＦｃにおいて使用される場合、米国特許第９，０７９，９４９号に記載されるＢＮＪ４４１（ラブリズマブ）において見出されるＭ４２９Ｌ及びＮ４３５Ｓバリアントのように、４２９Ｌ及び４３５Ｓに対応し得、その開示は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。

【0085】

一部の実施形態では、バリアント定常領域は、ネイティブヒトＦｃ定常領域と比べて、アミノ酸２３７、２３８、２３９、２４８、２５０、２５２、２５４、２５５、２５６、２５７、２５８、２６５、２７０、２８６、２８９、２９７、２９８、３０３、３０５、３０７、３０８、３０９、３１１、３１２、３１４、３１５、３１７、３２５、３３２、３３４、３６０、３７６、３８０、３８２、３８４、３８５、３８６、３８７、３８９、４２４、４２８、４３３、４３４または４３６位（ＥＵ番号付け）において置換を含む。一部の実施形態では、置換は、全てＥＵ番号付けで、２３７位におけるグリシンからメチオニンへ；２３８位におけるプロリンからアラニンへ；２３９位におけるセリンからリシンへ；２４８位におけるリシンからイソロイシンへ；２５０位におけるスレオニンからアラニン、フェニルアラニン、イソロイシン、メチオニン、グルタミン、セリン、バリン、トリプトファンまたはチロシンへ；２５２位におけるメチオニンからフェニルアラニン、トリプトファンまたはチロシンへ；２５４位におけるセリンからスレオニンへ；２５５位におけるアルギニンからグルタミン酸へ；２５６位におけるスレオニンからアスパラギン酸、グルタミン酸またはグルタミンへ；２５７位におけるプロリンからアラニン、グリシン、イソロイシン、ロイシン、メチオニン、アスパラギン、セリン、スレオニンまたはバリンへ；２５８位におけるグルタミン酸からヒスチジンへ；２６５位におけるアスパラギン酸からアラニンへ；２７０位におけるアスパラギン酸からフェニルアラニンへ；２８６位におけるアスパラギンからアラニンまたはグルタミン酸へ；２８９位におけるスレオニンからヒスチジンへ；２９７位におけるアスパラギンからアラニンへ；２９８位におけるセリンからグリシンへ；３０３位におけるバリンからアラニンへ；３０５位におけるバリンからアラニンへ；３０７位におけるスレオニンからアラニン、アスパラギン酸、フェニルアラニン、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、リシン、ロイシン、メチオニン、アスパラギン、プロリン、グルタミン、アルギニン、セリン、バリン、トリプトファンまたはチロシンへ；３０８位におけるバリンからアラニン、フェニルアラニン、イソロイシン、ロイシン、メチオニン、プロリン、グルタミンまたはスレオニンへ；３０９位におけるロイシンまたはバリンからアラニン、アスパラギン酸、グルタミン酸、プロリンまたはアルギニンへ；３１１位におけるグルタミンからアラニン、ヒスチジンまたはイソロイシンへ；３１２位におけるアスパラギン酸からアラニンまたはヒスチジンへ；３１４位におけるロイシンからリシンまたはアルギニンへ；３１５位におけるアスパラギンからアラニンまたはヒスチジンへ；３１７位におけるリシンからアラニンへ；３２５位におけるアスパラギンからグリシンへ；３３２位におけるイソロイシンからバリンへ；３３４位におけるリシンからロイシンへ；３６０位におけるリシンからヒスチジンへ；３７６位におけるアスパラギン酸からアラニンへ；３８０位におけるグルタミン酸からアラニンへ；３８２位におけるグルタミン酸からアラニンへ；３８４位におけるアスパラギンまたはセリンからアラニンへ；３８５位におけるグリシンからアスパラギン酸またはヒスチジンへ；３８６位におけるグルタミンからプロリンへ；３８７位におけるプロリンからグルタミン酸へ；３８９位におけるアスパラギンからアラニンまたはセリンへ；４２４位におけるセリンからアラニンへ；４２８位におけるメチオニンからアラニン、アスパラギン酸、フェニルアラニン、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、リシン、ロイシン、アスパラギン、プロリン、グルタミン、セリン、スレオニン、バリン、トリプトファンまたはチロシンへ；４３３位におけるヒスチジンからリシンへ；４３４位におけるアスパラギンからアラニン、フェニルアラニン、ヒスチジン、セリン、トリプトファンまたはチロシンへ；及び４３６位におけるチロシンまたはフェニルアラニンからヒスチジンへからなる群より選択される。

【0086】

本明細書に記載される方法における使用に適切な抗Ｃ５抗体は、一部の実施形態では、配列番号１４に示されるアミノ酸配列を含む重鎖ポリペプチド及び／または配列番号１１に示されるアミノ酸配列を含む軽鎖ポリペプチドを含む。あるいは、本明細書に記載される方法における使用のための抗Ｃ５抗体は、一部の実施形態では、配列番号２０に示されるアミノ酸配列を含む重鎖ポリペプチド及び／または配列番号１１に示されるアミノ酸配列を含む軽鎖ポリペプチドを含む。

【0087】

一実施形態では、抗体は、ｐＨ７．４及び２５℃で（及びさもなければ、生理的条件下で）、少なくとも０．１（例えば、少なくとも０．１５、０．１７５、０．２、０．２５、０．２７５、０．３、０．３２５、０．３５、０．３７５、０．４、０．４２５、０．４５、０．４７５、０．５、０．５２５、０．５５、０．５７５、０．６、０．６２５、０．６５、０．６７５、０．７、０．７２５、０．７５、０．７７５、０．８、０．８２５、０．８５、０．８７５、０．９、０．９２５、０．９５または０．９７５）ｎＭである親和性解離定数（Ｋ_Ｄ）でＣ５に結合する。一部の実施形態では、抗Ｃ５抗体またはその抗原結合性断片のＫ_Ｄは、１以下（例えば、０．９、０．８、０．７、０．６、０．５、０．４、０．３または０．２以下）のｎＭである。

【0088】

他の実施形態では、［（ｐＨ６．０で２５℃におけるＣ５に対する抗体のＫ_Ｄ）／（ｐＨ７．４で２５℃におけるＣ５に対する抗体のＫ_Ｄ）］は、２１よりも大きい（例えば、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、１００、１１０、１２０、１３０、１４０、１５０、１６０、１７０、１８０、１９０、２００、２１０、２２０、２３０、２４０、２５０、２６０、２７０、２８０、２９０、３００、３５０、４００、４５０、５００、６００、７００、８００、９００、１０００、１５００、２０００、２５００、３０００、３５００、４０００、４５００、５０００、５５００、６０００、６５００、７０００、７５００または８０００よりも大きい）。

【0089】

抗体がタンパク質抗原に結合するかどうか、及び／またはタンパク質抗原に対する抗体の親和性を決定するための方法は、当該技術分野で公知である。例えば、タンパク質抗原への抗体の結合は、これらに限定されないが、ウエスタンブロット、ドットブロット、表面プラズモン共鳴（ＳＰＲ）法（例えば、ＢＩＡｃｏｒｅ ｓｙｓｔｅｍ；Ｐｈａｒｍａｃｉａ Ｂｉｏｓｅｎｓｏｒ ＡＢ、Ｕｐｐｓａｌａ、Ｓｗｅｄｅｎ及びＰｉｓｃａｔａｗａｙ、Ｎ．Ｊ．）または酵素結合免疫吸着検定法（ＥＬＩＳＡ）などの種々の技術を使用して、検出及び／または定量され得る。例えば、Ｂｅｎｎｙ Ｋ．Ｃ．Ｌｏ（２００４）「Ａｎｔｉｂｏｄｙ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ：Ｍｅｔｈｏｄｓ ａｎｄ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ，」 Ｈｕｍａｎａ Ｐｒｅｓｓ（ＩＳＢＮ：１５８８２９０９２１）；Ｊｏｈｎｅ ｅｔ ａｌ．（１９９３）Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ Ｍｅｔｈ １６０：１９１－１９８；Ｊｏｎｓｓｏｎ ｅｔ ａｌ．（１９９３）Ａｎｎ Ｂｉｏｌ Ｃｌｉｎ ５１：１９－２６；及びＪｏｎｓｓｏｎ ｅｔ ａｌ．（１９９１）Ｂｉｏｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ
１１：６２０－６２７を参照されたい。さらに、親和性（例えば、解離及び会合定数）を測定するための方法は、実施例に示される。

【0090】

本明細書で使用される場合、用語「ｋ_ａ」は、抗原への抗体の会合についての速度定数を指す。用語「ｋ_ｄ」は、抗体／抗原複合体からの抗体の解離についての速度定数を指す。用語「Ｋ_Ｄ」は、抗体－抗原相互作用の平衡解離定数を指す。平衡解離定数は、動態速度定数の比Ｋ_Ｄ＝ｋ_ａ／ｋ_ｄから推測される。かかる決定は、好ましくは、２５℃または３７℃において測定される（実施例を参照されたい）。例えば、ヒトＣ５への抗体結合の動態は、抗体を固定化するための抗Ｆｃ捕捉法を使用して、ＢＩＡｃｏｒｅ ３０００機器での表面プラズモン共鳴（ＳＰＲ）を介して、ｐＨ８．０、７．４、７．０、６．５及び６．０において決定され得る。

【0091】

一実施形態では、抗Ｃ５抗体またはその抗原結合性断片は、Ｃ５タンパク質（例えば、ヒトＣ５タンパク質）のＣ５ａ及び／またはＣ５ｂ活性断片の生成または活性を遮断する。この遮断効果を介して、抗体は、例えば、Ｃ５ａの炎症促進効果及び細胞の表面におけるＣ５ｂ－９膜侵襲複合体（ＭＡＣ）の生成を阻害する。

【0092】

本明細書に記載される特定の抗体がＣ５切断を阻害するかどうかを決定するための方法は、当該技術分野で公知である。ヒト補体成分Ｃ５の阻害は、対象の体液中の補体の細胞溶解能を低減させることができる。体液（複数可）中に存在する補体の細胞溶解能のかかる低減は、当該技術分野で周知の方法によって、例えば、従来の溶血アッセイ、例えば、Ｋａｂａｔ ａｎｄ Ｍａｙｅｒ（ｅｄｓ．），「Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｉｍｍｕｎｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２ｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，」 １３５－２４０，Ｓｐｒｉｎｇｆｉｅｌｄ，ＩＬ，ＣＣ Ｔｈｏｍａｓ（１９６１），ｐａｇｅｓ １３５－１３９によって記載される溶血アッセイ、またはそのアッセイの従来の変形形態、例えば、Ｈｉｌｌｍｅｎ ｅｔ ａｌ．（２００４）Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ ３５０（６）：５５２などに記載されるニワトリ赤血球溶血法などによって、測定され得る。候補化合物が、形態Ｃ５ａ及びＣ５ｂへのヒトＣ５の切断を阻害するかどうかを決定するための方法は、当該技術分野で公知であり、Ｅｖａｎｓ ｅｔ ａｌ．（１９９５）Ｍｏｌ Ｉｍｍｕｎｏｌ
３２（１６）：１１８３－９５に記載されている。例えば、体液中のＣ５ａ及びＣ５ｂの濃度及び／または生理活性は、当該技術分野で周知の方法によって測定され得る。Ｃ５ｂについて、本明細書で議論される溶血アッセイまたは可溶性Ｃ５ｂ－９についてのアッセイが使用され得る。当該技術分野で公知の他のアッセイもまた使用され得る。これらまたは他の適切な型のアッセイを使用して、ヒト補体成分Ｃ５を阻害することが可能な候補薬剤がスクリーニングされ得る。

【0093】

これに限定されないが、ＥＬＩＳＡなどの免疫学的技術が、生物学的に活性な生成物へのＣ５の変換を阻害する抗Ｃ５抗体またはその抗原結合性断片の能力を決定するために、Ｃ５及び／またはその開裂生成物のタンパク質濃度を測定するために使用され得る。一部の実施形態では、Ｃ５ａ生成が測定される。一部の実施形態では、Ｃ５ｂ－９ネオエピトープ特異的抗体が、終末補体の形成を検出するために使用される。

【0094】

溶血アッセイは、補体活性化に対する抗Ｃ５抗体またはその抗原結合性断片の阻害活性を決定するために使用され得る。血清試験溶液におけるインビトロの古典的補体経路媒介性溶血に対する抗Ｃ５抗体またはその抗原結合性断片の効果を決定するために、例えば、溶血素でコーティングされたヒツジ赤血球または抗ニワトリ赤血球抗体で感作されたニワトリ赤血球が、標的細胞として使用される。溶解のパーセンテージは、阻害剤の非存在下で生じる溶解と等しい溶解を１００％とみなすことによって正規化される。一部の実施形態では、古典的補体経路は、例えば、Ｗｉｅｓｌａｂ（登録商標）Ｃｌａｓｓｉｃａｌ Ｐａｔｈｗａｙ Ｃｏｍｐｌｅｍｅｎｔ Ｋｉｔ（Ｗｉｅｓｌａｂ（登録商標）ＣＯＭＰＬ ＣＰ３１０、Ｅｕｒｏ－Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃａ、Ｓｗｅｄｅｎ）において利用されるようなヒトＩｇＭ抗体によって活性化される。簡潔に述べると、試験血清は、ヒトＩｇＭ抗体の存在下で、抗Ｃ５抗体またはその抗原結合性断片と共にインキュベートされる。生成されるＣ５ｂ－９の量は、混合物を、酵素コンジュゲートした抗Ｃ５ｂ－９抗体及び蛍光原基質と接触させ、適切な波長における吸光度を測定することによって、測定される。対照として、試験血清は、抗Ｃ５抗体またはその抗原結合性断片の非存在下でインキュベートされる。一部の実施形態では、試験血清は、Ｃ５ポリペプチドで再構成されたＣ５欠損血清である。

【0095】

代替経路媒介性溶血に対する抗Ｃ５抗体またはその抗原結合性断片の効果を決定するために、未感作のウサギまたはモルモット赤血球が、標的細胞として使用され得る。一部の実施形態では、血清試験溶液は、Ｃ５ポリペプチドで再構成されたＣ５欠損血清である。溶解のパーセンテージは、阻害剤の非存在下で生じる溶解と等しい溶解を１００％とみなすことによって正規化される。一部の実施形態では、代替補体経路は、例えば、Ｗｉｅｓｌａｂ（登録商標）Ａｌｔｅｒｎａｔｉｖｅ Ｐａｔｈｗａｙ Ｃｏｍｐｌｅｍｅｎｔ Ｋｉｔ（Ｗｉｅｓｌａｂ（登録商標）ＣＯＭＰＬ ＡＰ３３０、Ｅｕｒｏ－Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃａ、Ｓｗｅｄｅｎ）において利用されるようなリポポリサッカリド分子によって活性化される。簡潔に述べると、試験血清は、リポポリサッカリドの存在下で、抗Ｃ５抗体またはその抗原結合性断片と共にインキュベートされる。生成されるＣ５ｂ－９の量は、混合物を、酵素コンジュゲートした抗Ｃ５ｂ－９抗体及び蛍光原基質と接触させ、適切な波長における蛍光を測定することによって、測定される。対照として、試験血清は、抗Ｃ５抗体またはその抗原結合性断片の非存在下でインキュベートされる。

【0096】

一部の実施形態では、Ｃ５活性またはその阻害は、ＣＨ５０ｅｑアッセイを使用して定量される。ＣＨ５０ｅｑアッセイは、血清中の総古典的補体活性を測定するための方法である。この試験は、５０％溶解を得るために必要な量（ＣＨ５０）を決定するために、古典的補体経路の活性化因子として、抗体感作された赤血球を使用し、試験血清の種々の希釈を使用する溶解アッセイである。パーセント溶血は、例えば、分光光度計を使用して決定され得る。ＣＨ５０ｅｑアッセイは、終末補体複合体（ＴＣＣ）形成の間接的尺度を提供するが、それは、ＴＣＣ自体が、測定される溶血を直接担うからである。

【0097】

アッセイは周知であり、当業者によって一般に実施される。簡潔に述べると、古典的補体経路を活性化するために、未希釈の血清試料（例えば、再構成されたヒト血清試料）が、抗体感作された赤血球を含有するマイクロアッセイウェルに添加され、それによって、ＴＣＣが生成される。次に、活性化された血清は、捕捉試薬（例えば、ＴＣＣの１つまたは複数の成分に結合する抗体）でコーティングされたマイクロアッセイウェル中で希釈される。活性化された試料中に存在するＴＣＣは、マイクロアッセイウェルの表面をコーティングするモノクローナル抗体に結合する。ウェルは洗浄され、各ウェルに、検出可能に標識された、結合したＴＣＣを認識する検出試薬が添加される。検出可能な標識は、例えば、蛍光標識または酵素標識であり得る。アッセイ結果は、１ミリリットル当たりのＣＨ５０単位当量（ＣＨ５０ Ｕ Ｅｑ／ｍＬ）で表される。

【0098】

阻害は、例えば、終末補体活性に関する場合、類似の条件下及び等モル濃度における対照抗体（またはその抗原結合性断片）の効果と比較した、例えば、溶血アッセイまたはＣＨ５０ｅｑアッセイにおける、終末補体の活性における少なくとも５（例えば、少なくとも６、７、８、９、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５または６０）％の減少を含む。実質的な阻害は、本明細書で使用される場合、少なくとも４０（例えば、少なくとも４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０もしくは９５またはそれより高い）％の、所与の活性（例えば、終末補体活性）の阻害を指す。一部の実施形態では、本明細書に記載される抗Ｃ５抗体は、エクリズマブのＣＤＲ（すなわち、配列番号１～６）と比べて１つまたは複数のアミノ酸置換を含有するが、溶血アッセイまたはＣＨ５０ｅｑアッセイにおいて、エクリズマブの補体阻害活性の少なくとも３０（例えば、少なくとも３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０または９５）％を依然として保持する。

【0099】

本明細書に記載される抗Ｃ５抗体は、少なくとも２０（例えば、少なくとも２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４または５５）日である、ヒトにおける血清半減期を有する。別の実施形態では、本明細書に記載される抗Ｃ５抗体は、少なくとも４０日であるヒトにおける血清半減期を有する。別の実施形態では、本明細書に記載される抗Ｃ５抗体は、およそ４３日であるヒトにおける血清半減期を有する。別の実施形態では、本明細書に記載される抗Ｃ５抗体は、３９～４８日の間であるヒトにおける血清半減期を有する。抗体の血清半減期を測定するための方法は、当該技術分野で公知である。一部の実施形態では、本明細書に記載される抗Ｃ５抗体またはその抗原結合性断片は、例えば、実施例に記載されるマウスモデル系の１つ（例えば、Ｃ５欠損／ＮＯＤ／ｓｃｉｄマウスまたはｈＦｃＲｎトランスジェニックマウスモデル系）において測定した場合、エクリズマブの血清半減期よりも、少なくとも２０（例えば、少なくとも３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、１００、１２５、１５０、１７５、２００、２５０、３００、４００、５００）％長い血清半減期を有する。

【0100】

一実施形態では、抗体は、本明細書に記載される抗体と、Ｃ５上の同じエピトープとの結合について競合する及び／またはＣ５上の同じエピトープに結合する。２つまたはそれよりも多くの抗体に言及して、「同じエピトープに結合する」という用語は、抗体が、所与の方法によって決定した場合に、アミノ酸残基の同じセグメントに結合することを意味する。抗体が、本明細書に記載される抗体と、「Ｃ５上の同じエピトープ」に結合するかどうかを決定するための技術には、例えば、エピトープマッピング法、例えば、エピトープの原子分解能を提供する抗原：抗体複合体の結晶のｘ線分析、及び水素／重水素交換質量分析（ＨＤＸ－ＭＳ）が含まれる。他の方法が、ペプチド抗原断片または変異した変形形態の抗原への抗体の結合をモニタリングし、このとき、抗原配列内のアミノ酸残基の改変に起因する結合の喪失は、エピトープ構成成分の指標とみなされる場合が多い。さらに、エピトープマッピングのためのコンビナトリアル計算法もまた使用され得る。これらの方法は、特定の短いペプチドをコンビナトリアルファージディスプレイペプチドライブラリーから親和性単離する、目的の抗体の能力に依存する。同じＶＨ及びＶＬまたは同じＣＤＲ１、２及び３配列を有する抗体は、同じエピトープに結合すると予測される。

【0101】

「標的への結合について別の抗体と競合する」抗体は、標的への他の抗体の結合を（部分的または完全に）阻害する抗体を指す。２つの抗体が標的への結合について互いに競合するかどうか、すなわち、一方の抗体が標的への他方の抗体の結合を阻害するかどうか及びどの程度まで阻害するかは、公知の競合実験を使用して決定され得る。ある特定の実施形態では、抗体は、少なくとも１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％もしくは１００％、標的への結合について別の抗体と競合し、標的への別の抗体の結合を阻害する。阻害または競合のレベルは、どちらの抗体が「遮断性抗体」（すなわち、標的と最初にインキュベートされるコールドな（ｃｏｌｄ）抗体）であるかに依存して異なり得る。競合する抗体は、（例えば、立体障害によって明らかなように）同じエピトープ、重複するエピトープまたは隣接エピトープに結合する。

【0102】

本明細書に記載される方法において使用される、本明細書に記載される抗Ｃ５抗体またはその抗原結合性断片は、種々の当該技術分野で認識された技術を使用して生成され得る。モノクローナル抗体は、当業者に知られた種々の技術によって得られ得る。簡潔に述べると、所望の抗原で免疫化された動物由来の脾臓細胞は、一般的には骨髄腫細胞との融合によって、不死化される（Ｋｏｈｌｅｒ ＆ Ｍｉｌｓｔｅｉｎ，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．６：５１１－５１９（１９７６）を参照されたい）。不死化の代替的方法には、エプスタイン・バーウイルス、がん遺伝子もしくはレトロウイルスによる形質転換、または当該技術分野で周知の他の方法が含まれる。単一の不死化細胞から生じるコロニーは、抗原に対する所望の特異性及び親和性を有する抗体の産生についてスクリーニングされ、かかる細胞によって産生されたモノクローナル抗体の収量は、脊椎動物宿主の腹腔中への注射を含む種々の技術によって増強され得る。あるいは、Ｈｕｓｅ，ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ ２４６：１２７５－１２８１（１９８９）によって概説された一般的なプロトコールに従って、ヒトＢ細胞由来のＤＮＡライブラリーをスクリーニングすることによって、モノクローナル抗体またはその結合性断片をコードするＤＮＡ配列を単離し得る。

【0103】

ＩＩ．組成物
また、抗Ｃ５抗体またはその抗原結合性断片を含む組成物が、本明細書で提供される。一実施形態では、組成物は、配列番号１２に示される配列を有する重鎖可変領域中のＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３ドメイン並びに配列番号８に示される配列を有する軽鎖可変領域中のＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３ドメインを含む抗Ｃ５抗体を含む。別の実施形態では、抗Ｃ５抗体は、それぞれ配列番号１４及び１１に示される配列を有する重鎖及び軽鎖を含む。別の実施形態では、抗Ｃ５抗体は、それぞれ配列番号２０及び１１に示される配列を有する重鎖及び軽鎖を含む。

【0104】

組成物は、例えば、補体関連障害、例えば、ａＨＵＳの処置または予防のための対象への投与のために、薬学的溶液として製剤化され得る。医薬組成物は一般に、薬学的に許容される担体を含む。本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される担体」は、生理学的に適合性である、任意の及び全ての溶媒、分散媒、コーティング、抗細菌剤及び抗真菌剤、等張剤及び吸収遅延剤などを指し、これらを含む。組成物は、薬学的に許容される塩、例えば、酸付加塩もしくは塩基付加塩、糖、炭水化物、ポリオール及び／または張度改変剤を含み得る。

【0105】

組成物は、標準的な方法に従って製剤化され得る。薬学的製剤化は、十分確立された技術分野であり、例えば、Ｇｅｎｎａｒｏ（２０００）「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，」 ２０ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ（ＩＳＢＮ：０６８３３０６４７２）；Ａｎｓｅｌ ｅｔ ａｌ．（１９９９）「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ，」 ７ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ
＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ（ＩＳＢＮ：０６８３３０５７２７）；及びＫｉｂｂｅ（２０００）「Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ，」 ３ｒｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ（ＩＳＢＮ：０９１７３３０９６Ｘ）にさらに記載されている。一部の実施形態では、組成物は、例えば、適切な濃度の、２～８℃（例えば、４℃）における貯蔵に適切な緩衝溶液として、製剤化され得る。一部の実施形態では、組成物は、０℃未満の温度（例えば、－２０℃または－８０℃）における貯蔵のために製剤化され得る。一部の実施形態では、組成物は、２～８℃（例えば、４℃）における最長２年間（例えば、１ヶ月、２ヶ月、３ヶ月、４ヶ月、５ヶ月、６ヶ月、７ヶ月、８ヶ月、９ヶ月、１０ヶ月、１１ヶ月、１年、１年半または２年）の貯蔵のために製剤化され得る。従って、一部の実施形態では、本明細書に記載される組成物は、２～８℃（例えば、４℃）における少なくとも１年間の貯蔵において安定である。

【0106】

医薬組成物は、種々の形態であり得る。これらの形態には、例えば、液体、半固体及び固体の剤形、例えば、液体液剤（例えば、注射可能な及び注入可能な液剤）、分散剤または懸濁剤、錠剤、丸剤、散剤、リポソーム及び坐剤が含まれる。好ましい形態は、投与の意図した様式及び治療適用に一部依存する。例えば、全身または局所送達のために意図された組成物を含有する組成物は、注射可能なまたは注入可能な溶液の形態であり得る。従って、組成物は、非経口様式（例えば、静脈内、皮下、腹腔内または筋肉内注射）による投与のために製剤化され得る。「非経口投与」、「非経口投与される」及び他の文法的に等価な語句は、本明細書で使用される場合、経腸及び外用投与以外の、通常は注射による投与の様式を指し、これには、限定なしに、静脈内、鼻腔内、眼内、肺、筋肉内、動脈内、髄腔内、嚢内、眼窩内、心臓内、皮内、肺内、腹腔内、経気管、皮下、表皮下、関節内、被膜下、くも膜下、脊髄内、硬膜外、脳内、頭蓋内、頸動脈内及び胸骨内の注射及び注入が含まれる。

【0107】

一実施形態では、組成物は、注射のためのラブリズマブ（ＵＬＴＯＭＩＲＩＳ（登録商標）、抗体ＢＮＪ４４１またはＡＬＸＮ１２１０としても公知）を含む。一実施形態では、注射は、静脈内使用のための、無菌の、透明から半透明の、わずかに白っぽい色の、防腐剤なしの溶液である。別の実施形態では、各単一用量バイアルは、７．０のｐＨで１０ｍｇ／ｍＬの濃度の、注射のための３００ｍｇのラブリズマブを含有する。別の実施形態では、注射のためのラブリズマブは、５ｍｇ／ｍＬの最終濃度への希釈を必要とする。別の実施形態では、各１ｍＬは、ポリソルベート８０（０．２ｍｇ）（植物起源）、塩化ナトリウム（８．７７ｍｇ）、リン酸一水素ナトリウム（１．７８ｍｇ）、リン酸二水素ナトリウム（０．４６ｍｇ）、及び注射用蒸留水をさらに含む。

【0108】

ＩＩＩ．処置の方法
ヒト患者においてａＨＵＳを処置するための方法であって、患者に、抗Ｃ５抗体またはその抗原結合性断片を投与することを含み、抗Ｃ５抗体またはその抗原結合性断片が、特定の臨床的投薬量レジメンに従って（すなわち、特定の用量で、具体的な投薬スケジュールに従って）投与される（または投与のためのものである）、方法が、本明細書で提供される。

【0109】

本明細書で使用される場合、用語「誘導」及び「誘導期」は、相互交換可能に使用され、臨床試験における処置の第１期を指す。

【0110】

本明細書で使用される場合、用語「維持」及び「維持期」は、相互交換可能に使用され、臨床試験における処置の第２期を指す。ある特定の実施形態では、処置は、臨床的利益が観察される限り、または管理不能な毒性もしくは疾患進行が生じるまで、継続される。

【0111】

本明細書で使用される場合、用語「対象」または「患者」は、ヒト患者（例えば、補体関連状態を有する患者）である。一実施形態では、補体関連状態は、非典型溶血性尿毒症症候群（ａＨＵＳ）である。ａＨＵＳを有する患者の病理及び臨床像もまた、終末補体活性化によって駆動される。より具体的には、Ｃ５の活性化及び補体活性化の調節不全は、内皮損傷、血小板消費、並びに血小板減少症、機械的血管内溶血及び腎臓傷害によって特徴付けられる血栓性微小血管障害（ＴＭＡ）事象をもたらす。重要なことに、患者のおよそ２０％は、中枢神経系、心、胃腸、遠位四肢及び重症全身臓器障害を含む、疾患の腎外症状発現も同様に経験する（Ｌｏｉｒａｔ，ｅｔ ａｌ．，Ｏｒｐｈａｎｅｔ．Ｊ．Ｒａｒｅ Ｄｉｓ．２０１１；６：６０）。ａＨＵＳの症状は、希少疾患または腎臓疾患医療の技術分野の当業者に周知であり、これには、例えば、重症高血圧症、タンパク尿症、尿毒症、嗜眠／疲労、易刺激性、血小板減少症、細血管異常性溶血性貧血及び腎機能障害（例えば、急性腎不全）が含まれる。

【0112】

ａＨＵＳは、遺伝性、後天性または特発性であり得る。ａＨＵＳは、同じ家族の２人もしくはそれよりも多くの（例えば、３、４、５もしくは６人またはそれよりも多くの）成員が、少なくとも６ヶ月離れて疾患に罹患し、かつ共通の誘発剤への曝露が排除されている場合、または１つもしくは複数のａＨＵＳ関連遺伝子変異（例えば、ＣＦＨ、ＭＣＰ／ＣＤ４６、ＣＦＢまたはＣＦＩにおける１つまたは複数の変異）が対象において同定される場合、遺伝性とみなされ得る。例えば、対象は、ＣＦＨ関連ａＨＵＳ、ＣＦＢ関連ａＨＵＳ、ＣＦＩ関連ａＨＵＳまたはＭＣＰ関連ａＨＵＳを有し得る。遺伝性ａＨＵＳの最大３０％が、ＣＦＨにおける変異と、１２％が、ＭＣＰにおける変異と、５～１０％が、ＣＦＩにおける変異と、２％未満が、ＣＦＢにおける変異と関連する。遺伝性ａＨＵＳは、多発性（ｍｕｌｔｉｐｌｅｘ）（すなわち、家族性；２人またはそれよりも多くの罹患した家族成員）または単発性（ｓｉｍｐｌｅｘ）（すなわち、家族で単一の出現）であり得る。ａＨＵＳは、根底にある環境因子（例えば、薬物、全身疾患、または志賀様外毒素を結果としてもたらさないウイルスもしくは細菌性作用物質）またはトリガーが同定できる場合、後天性とみなされ得る。ａＨＵＳは、トリガー（遺伝性または環境性）が明らかでない場合、特発性とみなされ得る。

【0113】

ヒト対象が血小板減少症、細血管異常性溶血性貧血または急性腎機能不全症を有するかどうかを決定するために、実験室試験が実施され得る。血小板減少症は、医療従事者によって、（ｉ）１５０，０００／ｍｍ３未満（例えば、６０，０００／ｍｍ３未満）の血小板数；（ｉｉ）循環における血小板破壊の増強を反映して低減される、血小板生存時間における低減；並びに（ｉｉｉ）血小板新生の二次的活性化と一致する、末梢スメアにおいて観察される巨大血小板の１つまたは複数として診断され得る。細血管異常性溶血性貧血は、医療従事者によって、（ｉ）１０ｍｇ／ｄＬ未満（例えば、６．５ｍｇ／ｄＬ未満）のヘモグロビン濃度；（ｉｉ）増加した血清乳酸デヒドロゲナーゼ（ＬＤＨ）濃度（＞４６０Ｕ／Ｌ）；（ｉｉｉ）高ビリルビン血症、網赤血球増加症、循環遊離ヘモグロビン、及び低いまたは検出不能なハプトグロビン濃度；並びに（ｉｖ）陰性クームス試験と併せた、末梢スメアにおけるイカ状赤血球またはヘルメット細胞の典型的態様を有する断片化された赤血球（分裂赤血球）の検出の１つまたは複数として診断され得る。例えば、Ｋａｐｌａｎ ｅｔ ａｌ．（１９９２）「Ｈｅｍｏｌｙｔｉｃ Ｕｒｅｍｉｃ Ｓｙｎｄｒｏｍｅ ａｎｄ Ｔｈｒｏｍｂｏｔｉｃ Ｔｈｒｏｍｂｏｃｙｔｏｐｅｎｉｃ Ｐｕｒｐｕｒａ，」Ｉｎｆｏｒｍａ Ｈｅａｌｔｈ Ｃａｒｅ（ＩＳＢＮ ０８２４７８６６３７）及びＺｉｐｆｅｌ（２００５）「Ｃｏｍｐｌｅｍｅｎｔ ａｎｄ Ｋｉｄｎｅｙ Ｄｉｓｅａｓｅ，」Ｓｐｒｉｎｇｅｒ（ＩＳＢＮ ３７６４３７１６６８）を参照されたい。Ｃ３及びＣ４の血中濃度もまた、補体活性化または調節不全の尺度として使用され得る。さらに、対象の状態は、ＣＦＩ、ＣＦＢ、ＣＦＨまたはＭＣＰなどのａＨＵＳと関連する遺伝子中に１つまたは複数の変異を有すると対象を同定することによって、さらに特徴付けられ得る（上記）。遺伝子中の変異を検出するために適切な方法には、例えば、ＤＮＡ配列決定及び核酸アレイ技術が含まれる。例えば、Ｂｒｅｓｌｉｎ ｅｔ ａｌ．（２００６）Ｃｌｉｎ Ａｍ Ｓｏｃ Ｎｅｐｈｒｏｌ １：８８－９９及びＧｏｉｃｏｅｃｈｅａ ｄｅ Ｊｏｒｇｅ ｅｔ ａｌ．（２００７）Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ＵＳＡ １０４：２４０－２４５を参照されたい。

【0114】

本明細書で使用される場合、「有効な処置」は、有益な効果、例えば、疾患または障害の少なくとも１つの症状の好転（ａｍｅｌｉｏｒａｔｉｏｎ）を生じる処置を指す。有益な効果は、ベースラインを超える改善、すなわち、方法に従う治療の開始前に行われた測定または観察を超える改善の形態をとり得る。例えば、ＰＮＨの状況では、有効な処置は、疲労、腹部疼痛、呼吸困難、嚥下障害、胸部疼痛及び／または勃起機能不全からなる群より選択される１つまたは複数の症状の軽減を指し得る。例えば、ａＨＵＳの状況では、有効な処置は、重症高血圧症、タンパク尿症、尿毒症、嗜眠／疲労、易刺激性、血小板減少症、細血管異常性溶血性貧血及び／または腎機能障害（例えば、急性腎不全）からなる群より選択される１つまたは複数の症状の軽減を指し得る。

【0115】

用語「有効量」は、所望の生物学的、治療的及び／または予防的結果を提供する、薬剤の量を指す。その結果は、疾患の徴候、症状もしくは原因のうちの１つまたは複数の、低減、好転、緩和、低下、遅延及び／または軽減、あるいは生物システムの任意の他の所望の変更であり得る。一例では、「有効量」は、ａＨＵＳの少なくとも１つの症状（例えば、重症高血圧症、タンパク尿症、尿毒症、嗜眠／疲労、易刺激性、血小板減少症、細血管異常性溶血性貧血及び腎機能障害（例えば、急性腎不全））を軽減することが臨床的に証明された、抗Ｃ５抗体またはその抗原結合性断片の量である。有効量は、１回または複数の投与で投与され得る。

【0116】

一実施形態では、抗Ｃ５抗体またはその抗原結合性断片の用量は、患者の体重に基づく。例えば、一実施形態では、２４００ｍｇまたは３０００ｍｇの抗Ｃ５抗体またはその抗原結合性断片が、≧４０～＜６０ｋｇの体重の患者に投与される。別の実施形態では、２７００ｍｇまたは３３００ｍｇの抗Ｃ５抗体またはその抗原結合性断片が、≧６０～＜１００ｋｇの体重の患者に投与される。別の実施形態では、３０００ｍｇまたは３６００ｍｇの抗Ｃ５抗体またはその抗原結合性断片が、≧１００ｋｇの体重の患者に投与される。ある特定の実施形態では、投薬量レジメンは、最適な所望の奏効（例えば、有効な奏効）を提供するために調整される。

【0117】

別の実施形態では、抗Ｃ５抗体またはその抗原結合性断片は、１回または複数の投与サイクルで投与される。一実施形態では、投与サイクルは、２６週間である。一実施形態では、抗Ｃ５抗体またはその抗原結合性断片は、投与サイクルの１日目に１回、投与サイクルの１５日目に１回、及びその後８週間毎に投与される。一実施形態では、抗Ｃ５抗体またはその抗原結合性断片は、投与サイクルの後に、最長２年間の延長期間、８週間毎に（例えば、３０００ｍｇ、３３００ｍｇまたは３６００ｍｇの用量で）投与される。

【0118】

別の実施形態では、ａＨＵＳを有するヒト患者を処置する方法であって、投与サイクルの間に、患者に、有効量の、それぞれ配列番号１９、１８及び３に示されるＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３重鎖配列並びにそれぞれ配列番号４、５及び６に示されるＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３軽鎖配列を含む抗Ｃ５抗体またはその抗原結合性断片を投与することを含み、抗Ｃ５抗体またはその抗原結合性断片が、
（ａ）１日目に１回、≧４０～＜６０ｋｇの体重の患者に対して２４００ｍｇ、≧６０～＜１００ｋｇの体重の患者に対して２７００ｍｇ、または≧１００ｋｇの体重の患者に対して３０００ｍｇの用量で；
（ｂ）１５日目、及びその後８週間毎に、≧４０～＜６０ｋｇの体重の患者に対して３０００ｍｇ、≧６０～＜１００ｋｇの体重の患者に対して３３００ｍｇ、または≧１００ｋｇの体重の患者に対して３６００ｍｇの用量で
投与される、方法が提供される。

【0119】

別の実施形態では、ａＨＵＳを有するヒト患者を処置する方法であって、投与サイクルの間に、患者に、有効量の、それぞれ配列番号１９、１８及び３に示されるＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３重鎖配列、それぞれ配列番号４、５及び６に示されるＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３軽鎖配列、並びにヒト新生児型Ｆｃ受容体（ＦｃＲｎ）に結合するバリアントヒトＦｃ定常領域を含む抗Ｃ５抗体またはその抗原結合性断片を投与することを含み、バリアントヒトＦｃ ＣＨ３定常領域が、各々ＥＵ番号付けで、ネイティブヒトＩｇＧ Ｆｃ定常領域のメチオニン４２８及びアスパラギン４３４に対応する残基においてＭｅｔ－４２９－Ｌｅｕ及びＡｓｎ－４３５－Ｓｅｒ置換を含み、抗Ｃ５抗体またはその抗原結合性断片が、
（ａ）１日目に１回、≧４０～＜６０ｋｇの体重の患者に対して２４００ｍｇ、≧６０～＜１００ｋｇの体重の患者に対して２７００ｍｇ、または≧１００ｋｇの体重の患者に対して３０００ｍｇの用量で；
（ｂ）１５日目、及びその後８週間毎に、≧４０～＜６０ｋｇの体重の患者に対して３０００ｍｇ、≧６０～＜１００ｋｇの体重の患者に対して３３００ｍｇ、または≧１００ｋｇの体重の患者に対して３６００ｍｇの用量で
投与される、方法が提供される。

【0120】

別の実施形態では、抗Ｃ５抗体またはその抗原結合性断片は、≧４０～＜６０ｋｇの体重の患者に、
（ａ）投与サイクルの１日目に１回、２４００ｍｇの用量で；
（ｂ）投与サイクルの１５日目、及びその後８週間毎に、３０００ｍｇの用量で
投与される。

【0121】

別の実施形態では、抗Ｃ５抗体またはその抗原結合性断片は、≧６０～＜１００ｋｇの体重の患者に、
（ａ）投与サイクルの１日目に１回、２７００ｍｇの用量で；
（ｂ）投与サイクルの１５日目、及びその後８週間毎に、３３００ｍｇの用量で
投与される。

【0122】

別の実施形態では、抗Ｃ５抗体またはその抗原結合性断片は、≧１００ｋｇの体重の患者に、
（ａ）投与サイクルの１日目に１回、３０００ｍｇの用量で；
（ｂ）投与サイクルの１５日目、及びその後８週間毎に、３６００ｍｇの用量で
投与される。

【0123】

一部の実施形態では、患者は、補体阻害剤で以前に処置されたことがない（例えば、患者は、補体阻害剤処置未経験の患者である）。

【0124】

他の実施形態では、患者は、１つの抗Ｃ５抗体またはその抗原結合性断片で以前に処置されたことがあり、処置の過程の間に別の抗Ｃ５抗体に切り替えられる。例えば、ある特定の実施形態では、異なる抗Ｃ５抗体が、処置の過程の間に投与される。一実施形態では、異なる抗Ｃ５抗体は、別々の処置及び延長期間の間に投与される。例えば、一実施形態では、患者は、処置期間の間（例えば、２６週間）、エクリズマブで処置され、その後、例えば延長期間の間、別の抗Ｃ５抗体（例えば、ラブリズマブ、７０８６抗体、８１１０抗体、３０５ＬＯ５抗体、ＳＫＹ５９抗体またはＲＥＧＮ３９１８抗体）で処置される。別の実施形態では、エクリズマブは、誘導期の間、投与サイクルの１、８、１５及び２２日目に６００ｍｇの用量で患者に投与され、その後、投与サイクルの１９日目、及びその後２週間毎に（例えば、合計で２６週間）、９００ｍｇの維持用量のエクリズマブが投与され、その後、最長２年間の延長期間、ラブリズマブによる処置が続く。別の実施形態では、患者は、ラブリズマブで（例えば、２６週間）処置され、その後、例えば延長期間の間、別の抗Ｃ５抗体（例えば、エクリズマブ、７０８６抗体、８１１０抗体、３０５ＬＯ５抗体、ＳＫＹ５９抗体またはＲＥＧＮ３９１８抗体）で処置される。

【0125】

例示的な代替的抗Ｃ５抗体には、（ｉ）ラブリズマブ、（ｉｉ）それぞれ配列番号２１、２２及び２３を含む重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３ドメイン並びにそれぞれ配列番号２４、２５及び２６を含む軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３ドメインを含む抗体またはその抗原結合性断片、（ｉｉｉ）配列番号２７を含む重鎖可変領域及び配列番号２８を含む軽鎖可変領域を含む抗体またはその抗原結合性断片、（ｉｖ）それぞれ配列番号２９、３０及び３１を含む重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３ドメイン並びにそれぞれ配列番号３２、３３及び３４を含む軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３ドメインを含む抗体またはその抗原結合性断片、（ｖ）配列番号３５を含む重鎖可変領域及び配列番号３６を含む軽鎖可変領域を含む抗体またはその抗原結合性断片、（ｖｉ）それぞれ配列番号３７、３８及び３９を含む重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３ドメイン並びにそれぞれ配列番号４０、４１及び４２を含む軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３ドメインを含む抗体またはその抗原結合性断片、（ｖｉｉ）配列番号４３を含む重鎖可変領域及び配列番号４４を含む軽鎖可変領域を含む抗体またはその抗原結合性断片、（ｖｉｉｉ）配列番号４５を含む重鎖及び配列番号４６を含む軽鎖を含む抗体またはその抗原結合性断片、（ｉｘ）配列番号４７を含む重鎖可変領域及び配列番号４８を含む軽鎖可変領域を含む抗体またはその抗原結合性断片、並びに（ｘ）配列番号４９を含む重鎖及び配列番号５０を含む軽鎖を含む抗体またはその抗原結合性断片が含まれるが、これらに限定されない。

【0126】

一部の実施形態では、患者は、別の抗Ｃ５抗体またはその抗原結合性断片（例えば、ラブリズマブ）に切り替える前に、少なくとも１ヶ月、少なくとも２ヶ月、少なくとも３ヶ月、少なくとも４ヶ月、少なくとも５ヶ月、少なくとも６ヶ月、少なくとも７ヶ月、少なくとも８ヶ月、少なくとも９ヶ月、少なくとも１０ヶ月、少なくとも１１ヶ月、少なくとも１２ヶ月、少なくとも１８ヶ月または少なくとも２４ヶ月間、抗Ｃ５抗体またはその抗原結合性断片（例えば、エクリズマブ）で以前に処置されたことがある。特定の実施形態では、患者は、少なくとも６ヶ月間エクリズマブで以前に処置されたことがある。

【0127】

別の実施形態では、患者（例えば、ａＨＵＳ患者）が、第１の抗Ｃ５抗体で処置され、次いで第２の異なる抗Ｃ５抗体による処置に切り替えられる場合、特に、第２の異なる抗Ｃ５抗体が、第１の抗Ｃ５抗体とは異なるＣ５上のエピトープに結合する場合、投与スケジュールは、第１の抗Ｃ５抗体の半減期を考慮する。例えば、第２の（異なる）抗Ｃ５抗体が投与される前に、第１の抗Ｃ５抗体が患者から除去される（例えば、「洗い流される」）ことを確実にするために（例えば、凝集、免疫複合体形成などと関連する問題を回避するために）、第１の抗Ｃ５抗体の半減期が考慮される。一実施形態では、第２の（異なる）抗Ｃ５抗体は、第１の抗Ｃ５抗体の最終投与の後に、第１の抗Ｃ５抗体の半減期の２、２．５、３、３．５、４、４．５、５、５．５、６、６．５、７または７．５倍に相当する期間が経過するまで、投与されない。

【0128】

別の実施形態では、患者は、エクリズマブで以前に処置されたことがあり、次いで、第２の（異なる）抗Ｃ５抗体（例えば、ラブリズマブ、７０８６抗体、８１１０抗体、３０５ＬＯ５抗体、ＳＫＹ５９抗体またはＲＥＧＮ３９１８抗体）による処置に切り替えられる。エクリズマブが最初に投与される抗体である一実施形態では、第２の（異なる）抗Ｃ５抗体は、エクリズマブの最終投与の後に、例えば、少なくとも３６、４５、５４、６３、７２、８１、９０、９９、１０８、１１７または１２６日が経過するまで投与されない。

【0129】

別の実施形態では、患者は、ラブリズマブで以前に処置されたことがあり、次いで、異なる抗Ｃ５抗体（例えば、エクリズマブ、７０８６抗体、８１１０抗体、３０５ＬＯ５抗体、ＳＫＹ５９抗体またはＲＥＧＮ３９１８抗体）による処置に切り替えられる。ラブリズマブが最初に投与される抗体である一実施形態では、第２の（異なる）抗Ｃ５抗体は、例えば、ラブリズマブの最終投与の後に、少なくとも１００、１２５、１５０、１７５、２００、２２５、２５０、２７５、３００、３２５、３７５または４００日が経過するまで投与されない。

【0130】

さらにまたはあるいは、第２の（異なる）抗Ｃ５抗体による処置に切り替える前に、第１の抗Ｃ５抗体を除去するまたはそのクリアランスを増強するための技術が使用される。例示的な技術には、血漿搬出または輸血が含まれるが、これらに限定されない。別の実施形態では、第１の抗Ｃ５抗体に対する抗体が、第２の（異なる）抗Ｃ５抗体が投与される前に、第１の抗Ｃ５抗体（例えば、抗エクリズマブ抗体、抗ラブリズマブ抗体、抗７０８６抗体、抗８１１０抗体、抗３０５ＬＯ５抗体、抗ＳＫＹ５９抗体または抗ＲＥＧＮ３９１８抗体）を除去するまたはそのクリアランスを増強するために投与される。

【0131】

別の実施形態では、抗Ｃ５抗体またはその抗原結合性断片（例えば、ラブリズマブ）が患者に投与され、投与サイクルは、患者の最後の用量のエクリズマブの少なくとも約２週間、少なくとも約３週間、少なくとも約４週間、少なくとも約６週間、少なくとも約７週間または少なくとも約８週間後に開始する。別の実施形態では、抗Ｃ５抗体またはその抗原結合性断片（例えば、ラブリズマブ）が患者に投与され、投与サイクルは、患者の最後の用量のエクリズマブの少なくとも２週間後に開始する。

【0132】

一部の実施形態では、本明細書に記載される方法に従って処置される患者は、処置を開始する前３年以内に、または処置を開始する時点で、髄膜炎菌感染に対してワクチン接種されている。一実施形態では、髄膜炎菌ワクチンを受けた後２週間経たずに処置を受けた患者は、ワクチン接種の２週間後まで、適切な予防用抗生物質でも処置される。別の実施形態では、本明細書に記載される方法に従って処置される患者は、髄膜炎菌血清型Ａ、Ｃ、Ｙ、Ｗ１３５及び／またはＢに対してワクチン接種される。

【0133】

本明細書で使用される場合、用語「血清トラフレベル」は、薬剤（例えば、抗Ｃ５抗体またはその抗原結合性断片）または薬が血清中に存在する、最も低いレベルを指す。対照的に、「ピーク血清レベル」は、血清中の薬剤の最も高いレベルを指す。「平均血清レベル」は、経時的な血清中の薬剤の平均レベルを指す。

【0134】

一実施形態では、記載される処置レジメンは、抗Ｃ５抗体またはその抗原結合性断片の特定の血清トラフ濃度を維持するのに十分である。例えば、一実施形態では、処置は、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、１００、１０５、１１０、１１５、１２０、１２５、１３０、１３５、１４０、１４５、１５０、１５５、１６０、１６５、１７０、１７５、１８０、１８５、１９０、２００、２０５、２１０、２１５、２２０、２２５、２３０、２４０、２４５、２５０、２５５、２６０、２６５、２７０、２８０、２９０、３００、３０５、３１０、３１５、３２０、３２５、３３０、３３５、３４０、３４５、３５０、３５５、３６０、３６５、３７０、３７５、３８０、３８５、３９０、３９５もしくは４００μｇ／ｍｌまたはそれよりも高い抗Ｃ５抗体またはその抗原結合性断片の血清トラフ濃度を維持する。一実施形態では、処置は、１００μｇ／ｍｌまたはそれよりも高い抗Ｃ５抗体またはその抗原結合性断片の血清トラフ濃度を維持する。別の実施形態では、処置は、１５０μｇ／ｍｌまたはそれよりも高い抗Ｃ５抗体またはその抗原結合性断片の血清トラフ濃度を維持する。別の実施形態では、処置は、２００μｇ／ｍｌまたはそれよりも高い抗Ｃ５抗体またはその抗原結合性断片の血清トラフ濃度を維持する。別の実施形態では、処置は、２５０μｇ／ｍｌまたはそれよりも高い抗Ｃ５抗体またはその抗原結合性断片の血清トラフ濃度を維持する。別の実施形態では、処置は、３００μｇ／ｍｌまたはそれよりも高い抗Ｃ５抗体またはその抗原結合性断片の血清トラフ濃度を維持する。別の実施形態では、処置は、１００μｇ／ｍｌ～２００μｇ／ｍｌの間の抗Ｃ５抗体またはその抗原結合性断片の血清トラフ濃度を維持する。別の実施形態では、処置は、約１７５μｇ／ｍｌの抗Ｃ５抗体またはその抗原結合性断片の血清トラフ濃度を維持する。

【0135】

別の実施形態では、有効な奏効を得るために、抗Ｃ５抗体は、患者の血液１ミリリットル当たり少なくとも５０μｇ、５５μｇ、６０μｇ、６５μｇ、７０μｇ、７５μｇ、８０μｇ、８５μｇ、９０μｇ、９５μｇ、１００μｇ、１０５μｇ、１１０μｇ、１１５μｇ、１２０μｇ、１２５μｇ、１３０μｇ、１３５μｇ、１４０μｇ、１４５μｇ、１５０μｇ、１５５μｇ、１６０μｇ、１６５μｇ、１７０μｇ、１７５μｇ、１８０μｇ、１８５μｇ、１９０μｇ、１９５μｇ、２００μｇ、２０５μｇ、２１０μｇ、２１５μｇ、２２０μｇ、２２５μｇ、２３０μｇ、２３５μｇ、２４０μｇ、２４５μｇ、２５０μｇ、２５５μｇまたは２６０μｇの抗体を維持するための量及び頻度で、患者に投与される。別の実施形態では、抗Ｃ５抗体は、患者の血液１ミリリットル当たり５０μｇ～２５０μｇの間の抗体を維持するための量及び頻度で、患者に投与される。別の実施形態では、抗Ｃ５抗体は、患者の血液１ミリリットル当たり１００μｇ～２００μｇの間の抗体を維持するための量及び頻度で、患者に投与される。別の実施形態では、抗Ｃ５抗体は、患者の血液１ミリリットル当たり約１７５μｇの抗体を維持するための量及び頻度で、患者に投与される。

【0136】

別の実施形態では、有効な奏効を得るために、抗Ｃ５抗体は、最小遊離Ｃ５濃度を維持するための量及び頻度で、患者に投与される。例えば、一実施形態では、抗Ｃ５抗体は、０．２μｇ／ｍＬ、０．３μｇ／ｍＬ、０．４μｇ／ｍＬ、０．５μｇ／ｍＬまたはそれ未満の遊離Ｃ５濃度を維持するための量及び頻度で、患者に投与される。別の実施形態では、抗Ｃ５抗体は、０．３０９～０．５μｇ／ｍＬまたはそれ未満の遊離Ｃ５濃度を維持するための量及び頻度で、患者に投与される。別の実施形態では、本明細書に記載される処置は、処置期間全体を通して、遊離Ｃ５濃度を９９％よりも大きく低減させる。別の実施形態では、処置は、処置期間全体を通して、遊離Ｃ５濃度を９９．５％よりも大きく低減させる。

【0137】

ＩＶ．転帰
患者においてａＨＵＳを処置するための方法であって、患者に、抗Ｃ５抗体またはその抗原結合性断片を投与することを含む方法が、本明細書で提供される。

【0138】

ａＨＵＳの症状には、重症高血圧症、タンパク尿症、尿毒症、嗜眠／疲労、易刺激性、血小板減少症、細血管異常性溶血性貧血及び腎機能障害（例えば、急性腎不全）が含まれるが、これらに限定されない。本明細書に開示される方法に従って処置される患者は、好ましくは、ａＨＵＳの少なくとも１つの徴候における改善を経験する。

【0139】

他の実施形態では、処置は、終末補体阻害を結果としてもたらす。

【0140】

他の実施形態では、処置は、遊離ヘモグロビン、ハプトグロビン、網状赤血球数、ＰＮＨ赤血球（ＲＢＣ）クローン及びＤ－ダイマーからなる群より選択される溶血関連の血液学的バイオマーカーの正常レベルに向かうシフトを生じる。

【0141】

別の実施形態では、処置は、ヘモグロビン安定化における患者の処置前ベースラインからの増加を生じる。別の実施形態では、処置は、ヘモグロビンにおける≧２０ｇ／ｄＬの増加を結果としてもたらす。別の実施形態では、処置は、ベースラインから１８３日目まで、輸血の非存在下で、ヘモグロビンレベルにおけるベースラインからの≧２ｇ／ｄＬの減少の回避を結果としてもたらす。

【0142】

他の実施形態では、処置は、血小板正常化（≧１５０×１０^９／Ｌ）を結果としてもたらす。他の実施形態では、処置は、少なくとも２８日（例えば、少なくとも２８日、１ヶ月、２ヶ月、３ヶ月、４ヶ月、５ヶ月、６ヶ月、７ヶ月、８ヶ月、９ヶ月、１０ヶ月、１１ヶ月、１年、または２年）間、血小板正常化（≧１５０×１０^９／Ｌ）を結果としてもたらす。

【0143】

他の実施形態では、処置は、ＬＤＨ正常化（≦２４６Ｕ／Ｌ）を結果としてもたらす。他の実施形態では、処置は、少なくとも２８日（例えば、少なくとも２８日、１ヶ月、２ヶ月、３ヶ月、４ヶ月、５ヶ月、６ヶ月、７ヶ月、８ヶ月、９ヶ月、１０ヶ月、１１ヶ月、１年、または２年）間、ＬＤＨ正常化（≦２４６Ｕ／Ｌ）を結果としてもたらす。

【0144】

他の実施形態では、処置は、血清クレアチニンにおけるベースラインからの≧２５％の改善を結果としてもたらす。他の実施形態では、処置は、少なくとも２８日（例えば、少なくとも２８日、１ヶ月、２ヶ月、３ヶ月、４ヶ月、５ヶ月、６ヶ月、７ヶ月、８ヶ月、９ヶ月、１０ヶ月、１１ヶ月、１年、または２年）間、血清クレアチニンにおけるベースラインからの≧２５％の改善を結果としてもたらす。

【0145】

他の実施形態では、処置は、完全なＴＭＡ奏効（すなわち、血小板正常化（≧１５０×１０^９／Ｌ）、ＬＤＨ正常化（≦２４６Ｕ／Ｌ）、及び血清クレアチニンにおけるベースラインからの≧２５％の改善）を結果としてもたらす。他の実施形態では、処置は、少なくとも２８日（例えば、少なくとも２８日、１ヶ月、２ヶ月、３ヶ月、４ヶ月、５ヶ月、６ヶ月、７ヶ月、８ヶ月、９ヶ月、１０ヶ月、１１ヶ月、１年、または２年）間、完全なＴＭＡ奏効を結果としてもたらす。

【0146】

他の実施形態では、処置は、改変された完全なＴＭＡ奏効（すなわち、血小板正常化（≧１５０×１０^９／Ｌ）、ＬＤＨ正常化（≦２４６Ｕ／Ｌ）、及び患者がベースラインで透析している場合には、透析を中止しているかまたはベースラインで透析を中止している患者に対する血清クレアチニンにおけるベースラインからの≧２５％の改善）を結果としてもたらす。他の実施形態では、処置は、少なくとも２８日（例えば、少なくとも２８日、１ヶ月、２ヶ月、３ヶ月、４ヶ月、５ヶ月、６ヶ月、７ヶ月、８ヶ月、９ヶ月、１０ヶ月、１１ヶ月、１年、または２年）間、改変された完全なＴＭＡ奏効を結果としてもたらす。

【0147】

他の実施形態では、処置は、輸血の必要性における低減を生じる。別の実施形態では、処置は、輸血回避における７０％よりも大きい増加を生じる。別の実施形態では、処置は、ベースラインから１８３日目まで、輸血回避を結果としてもたらす。

【0148】

他の実施形態では、処置は、処置期間の間に、ブレイクスルー溶血の消失を結果としてもたらす。別の実施形態では、処置は、ブレイクスルー溶血の処置前ベースライン量と比較して、ブレイクスルー溶血の低減を結果としてもたらす。

【0149】

他の実施形態では、処置は、主要な血管系有害事象（ＭＡＶＥ）における低減を生じる。

【0150】

他の実施形態では、処置は、慢性疾患治療の機能的評価（ＦＡＣＩＴ）－疲労スケール、バージョン４及び欧州がん研究治療機関の生活の質アンケート－コア３０スケールを介して評価される、生活の質におけるベースラインからの変化を生じる。一実施形態では、処置は、１つまたは複数（例えば、１、２、または３）のポイントの、ＦＡＣＩＴ－疲労スケールを介して評価される、生活の質におけるベースラインからの変化を生じる。別の実施形態では、処置は、処置を開始した１５０日またはそれ以上（例えば、１５０日、１５１日、１５２日、１５３日、１５４日、１５５日、１５６日、１５７日、１５８日、１５９日、１６０日、１６１日、１６２日、１６３日、１６４日、１６５日、１６６日、１６７日、１６８日、１６９日、１７０日、１７１日、１７２日、１７３日、１７４日、１７５日、１７６日、１７７日、１７８日、１７９日、１８０日、１８１日、１８２日、１８３日、１８４日、１８５日、１８６日、１８７日、１８８日、１８９日、１９０日、１９１日、１９２日、１９３日、１９４日、１９５日、１９６日、１９７日、１９８日、１９９日、２００日、２０５日、２１０日、２１５日、２２０日、または２２５日）後に、３ポイントの、ＦＡＣＩＴ－疲労スケールを介して評価される、生活の質におけるベースラインからの変化を生じる。

【0151】

慢性腎疾患（ＣＫＤ）ステージは、米国国立腎財団の慢性腎疾患ステージに基づいて分類される。ＣＫＤのステージ及び対応する推定糸球体濾過量（ｅＧＦＲ）値は、以下の通りである：ステージ１：ｅＧＦＲ＞＝９０（正常）、ステージ２：ｅＧＦＲ ６０～８９、ステージ３Ａ：ｅＧＦＲ ４５～５９、ステージ３Ｂ：ｅＧＦＲ ３０～４４、ステージ４：ｅＧＦＲ １５～２９、及びステージ５：ｅＧＦＲ＜１５（透析：終末期を含む）。ステージ１は、最高のカテゴリーと見なされる。ステージ５は、最悪のカテゴリーと見なされる。ｅＧＦＲの改善（例えば、＞１５）は、ＣＫＤステージの改善（例えば、より低いＣＫＤステージ）に相当する。従って、他の実施形態では、患者の慢性腎疾患（ＣＫＤ）は、処置開始後に、１つまたは複数のステージまで改善する。例えば、患者のＣＫＤは、１、２、３、４または５つのステージまで改善する。別の実施形態では、患者のＣＫＤは、処置を開始した１５０日またはそれ以上（例えば、１５０日、１５１日、１５２日、１５３日、１５４日、１５５日、１５６日、１５７日、１５８日、１５９日、１６０日、１６１日、１６２日、１６３日、１６４日、１６５日、１６６日、１６７日、１６８日、１６９日、１７０日、１７１日、１７２日、１７３日、１７４日、１７５日、１７６日、１７７日、１７８日、１７９日、１８０日、１８１日、１８２日、１８３日、１８４日、１８５日、１８６日、１８７日、１８８日、１８９日、１９０日、１９１日、１９２日、１９３日、１９４日、１９５日、１９６日、１９７日、１９８日、１９９日、２００日、２０５日、２１０日、２１５日、２２０日、または２２５日）後に、１つまたは複数のステージまで改善する。

【0152】

他の実施形態では、処置は、ベースラインと比べて、ｅＧＦＲの増加を結果としてもたらす。他の実施形態では、処置は、ｅＧＦＲの正常レベルに向かうシフト（例えば、≧９０）を結果としてもたらす。他の実施形態では、処置は、ベースラインと比べて、ｅＧＦＲの増加を結果としてもたらし、患者のＣＫＤは、１つまたは複数のステージまで改善する。他の実施形態では、処置は、ベースラインと比べて、ｅＧＦＲの正常レベルに向かうシフト（例えば、≧９０）を結果としてもたらし、患者のＣＫＤは、１つまたは複数のステージまで改善する。

【0153】

他の実施形態では、処置は、＞０．９４のＥＱ－５Ｄ－３Ｌ米国時間トレードオフ値セット（ＵＳ ＴＴＯ）を結果としてもたらす。

【0154】

Ｖ．キット及び単位剤形
本明細書に記載される方法における使用のために適応された治療有効量で、抗Ｃ５抗体またはその抗原結合性断片、例えばラブリズマブ、及び薬学的に許容される担体を含有する医薬組成物を含むキットもまた、本明細書で提供される。キットは、必要に応じて、ａＨＵＳを有する患者に組成物を投与するために、その中に含有される組成物を実務者（例えば、医師、看護師または患者）が投与するのを可能にするための、例えば、投与スケジュールを含む指示もまた含み得る。キットは、シリンジもまた含み得る。

【0155】

必要に応じて、キットは、上に提供される方法に従う単回投与のための、有効量の抗Ｃ５抗体またはその抗原結合性断片を各々が含有する単一用量医薬組成物の複数のパッケージを含む。医薬組成物（複数可）を投与するために必要な機器またはデバイスもまた、キット中に含まれ得る。例えば、キットは、ある量の抗Ｃ５抗体またはその抗原結合性断片を含有する、１つまたは複数の予め充填されたシリンジを提供し得る。

【0156】

一実施形態では、本発明は、ヒト患者においてａＨＵＳを処置するためのキットであって、
（ａ）ある用量の、配列番号１２に示される配列を有する重鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３ドメイン並びに配列番号８に示される配列を有する軽鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３ドメインを含む抗Ｃ５抗体またはその抗原結合性断片；並びに
（ｂ）本明細書に記載される方法のいずれかに従って抗Ｃ５抗体またはその抗原結合性断片を使用するための指示
を含むキットを提供する。

【0157】

一実施形態では、キットは、ある用量の抗Ｃ５抗体またはその抗原結合性断片を含み、抗Ｃ５抗体またはその抗原結合性断片は、≧４０～＜６０ｋｇの体重の患者に、
（ａ）１日目に１回、２４００ｍｇの用量で；
（ｂ）１５日目、及びその後８週間毎に、３０００ｍｇの用量で
投与される。

【0158】

別の実施形態では、キットは、ある用量の抗Ｃ５抗体またはその抗原結合性断片を含み、抗Ｃ５抗体またはその抗原結合性断片は、≧６０～＜１００ｋｇの体重の患者に、
（ａ）１日目に１回、２７００ｍｇの用量で；
（ｂ）１５日目、及びその後８週間毎に、３３００ｍｇの用量で
投与される。

【0159】

別の実施形態では、キットは、ある用量の抗Ｃ５抗体またはその抗原結合性断片を含み、抗Ｃ５抗体またはその抗原結合性断片は、≧１００ｋｇの体重の患者に、
（ａ）１日目に１回、３０００ｍｇの用量で；
（ｂ）１５日目、及びその後８週間毎に、３６００ｍｇの用量で
投与される。

【0160】

多くの変形形態及び等価物は、本開示を読めば当業者に明らかになるので、以下の実施例は、単なる例示であり、本開示の範囲を限定すると決して解釈すべきではない。

【0161】

本出願を通じて引用される全ての参考文献、Ｇｅｎｂａｎｋエントリー、特許及び公開された特許出願の内容は、明示的に参照により本明細書に組み込まれる。

【実施例0162】

実施例１：非典型溶血性尿毒症症候群（ａＨＵＳ）を有する補体阻害剤未経験の成人患者におけるラブリズマブ（ＡＬＸＮ１２１０）の第ＩＩＩ相単一アーム多施設試験
非典型溶血性尿毒症症候群（ａＨＵＳ）を有する補体阻害剤による処置未経験の成人及び青年患者におけるラブリズマブの単一アーム試験（ＡＬＸＮ１２１０ ａＨＵＳ ３１１）を行う。図１に試験デザインが例示されている。

【0163】

ａＨＵＳは、血栓性微小血管症（ＴＭＡ）、補体の副経路（ＡＰＣ）に関与するタンパク質をコードする遺伝子の変異によって、またはＡＰＣ調節タンパク質に対する自己抗体によって引き起こされることが多い（Ｎｏｒｉｓ，ｅｔ ａｌ．，Ｃｌｉｎ．Ｊ．Ａｍ．Ｓｏｃ．Ｎｅｐｈｒｏｌ．２０１０；５：１８４４－５９）。ａＨＵＳを有する患者は、血小板減少症、血管内溶血、急性腎不全、及び腎外組織損傷を含めた内皮損傷に起因する疾患の生命を脅かす症状発現のリスクがある。重要なことに、患者のおよそ２０％で中枢神経系、心臓、ＧＩ、遠位四肢、及び重症全身臓器障害を含めた疾患の腎外症状発現が生じる（Ｌｏｉｒａｔ，ｅｔ ａｌ．，Ｏｒｐｈａｎｅｔ Ｊ．Ｒａｒｅ Ｄｉｓ．２０１１；６：６０及びＢｒｏｄｓｋｙ，Ｂｌｏｏｄ．２０１５；１２６：２４５９－６５）。エクリズマブが利用可能になる前に、ａＨＵＳを有する患者の死亡率は、疾患の急性進行期中に１５％という高さである（Ｎｏｒｉｓ，ｅｔ ａｌ．，Ｃｌｉｎ．Ｊ．Ａｍ．Ｓｏｃ．Ｎｅｐｈｒｏｌ．２０１０；５：１８４４－５９）及びＳｅｌｌｉｅｒ－Ｌｅｃｌｅｒｃ，Ｊ．Ａｍ．Ｓｏｃ．Ｎｅｐｈｒｏｌ．２００７；１８：２３９２－２４００）。患者の５０％に至るまでで多くの場合に疾患の発症から１年以内に末期腎疾患（ＥＳＫＤ）に進行し、生命を維持するために透析または腎移植が必要になる。慢性の制御されていない終末補体活性化、具体的には、補体成分５（Ｃ５）の活性化及び補体活性の調節不全がａＨＵＳの病因及びこの疾患の破壊的な症状発現の中核をなす。結果として、Ｃ５ａ及びＣ５ｂ－９の生成の選択的阻害を用いたＣ５の標的化遮断は、処置の重要な治療機構を表す。

【0164】

１．目的
本試験の主目的は、補体阻害剤による処置未経験のａＨＵＳを有する青年及び成人患者における、血小板減少症、溶血、及び腎障害を特徴とする補体媒介性ＴＭＡを阻害するためのラブリズマブの有効性を評価することである。

【0165】

本試験の副次目的は、（１）この患者集団におけるラブリズマブの安全性及び忍容性を特徴付けること、（２）ラブリズマブの有効性を追加的な評価基準（例えば、透析が必要な状態かどうか、完全なＴＭＡ奏効までの時間、経時的な完全なＴＭＡ奏効の状態、推定糸球体濾過量（ｅＧＦＲ）の観察値及びベースラインからの変化、慢性腎疾患（ＣＫＤ）のステージ（選択標的日に評価され、ベースラインと比較して改善された、安定している（変化なし）、または悪化したに分類される）、血液パラメーター（血小板、ＬＤＨ、ヘモグロビン）の観察値及びベースラインからの変化、ヘモグロビンのベースラインから２０ｇ／Ｌ以上の増加（少なくとも４週間空けて得られた少なくとも２つの連続した測定値にわたって持続したもの）、生活の質（ＱｏＬ）のベースラインからの変化（ＥｕｒｏＱｏｌ ５ ｄｉｍｅｎｓｉｏｎｓ ３ ｌｅｖｅｌ（ＥＱ－５Ｄ－３Ｌ；全患者）アンケート、慢性疾患治療の機能的評価（ＦＡＣＩＴ）疲労バージョン４アンケート（１８歳未満の患者）、及び小児ＦＡＣＩＴ疲労アンケート（１８歳未満の患者）によって測定される）によって評価すること、（３）ラブリズマブのＰＫ／薬力学（ＰＤ）を経時的な血清ラブリズマブ濃度の変化及び経時的な遊離Ｃ５濃度の変化によって特徴付けること、並びに（４）ラブリズマブの長期間の安全性及び有効性を評価することである。

【0166】

２．評価項目
本試験の主要、副次的及び安全性評価項目を図２にまとめる。主要有効性評価項目は、血液学的パラメーター（血小板数及びＬＤＨ）の正常化並びに血清クレアチニンのベースラインから２５％以上の改善によって証明され、少なくとも４週間空けて得た２つの連続した測定値によって確認される、２６週間の初期評価期間中の完全なＴＭＡ奏効である。

【0167】

本試験の副次的有効性評価項目は以下の通りである：
Ａ．透析が必要な状態かどうか；
Ｂ．完全なＴＭＡ奏効までの時間；
Ｃ．経時的な完全なＴＭＡ奏効の状態；
Ｄ．ｅＧＦＲの観察値及びベースラインからの変化；
Ｅ．選択標的日に試験責任医師によって評価され、ベースラインと比較して改善された、安定している（変化なし）、または悪化したに分類されるＣＫＤのステージ；
Ｆ．血液パラメーター（血小板、ＬＤＨ、ヘモグロビン）の観察値及びベースラインからの変化；
Ｇ．少なくとも４週間空けて得た少なくとも２つの連続した測定値にわたって持続した、ヘモグロビンのベースラインから２０ｇ／Ｌ以上の増加；
Ｈ．ＥＱ－５Ｄ－３Ｌアンケート（全患者）、ＦＡＣＩＴ疲労バージョン４アンケート（１８歳以上の患者）、及び小児ＦＡＣＩＴ疲労アンケート（１８歳未満の患者）によって測定される、ＱｏＬのベースラインからの変化。

【0168】

本試験の薬物動態（ＰＫ）及び薬力学（ＰＤ）評価項目は、経時的な血清ラブリズマブ濃度の変化及び経時的な遊離Ｃ５濃度の変化である。

【0169】

ラブリズマブの安全性及び忍容性を、身体検査、バイタルサイン、心電図（ＥＣＧ）、検査室評価、及びＡＥ及びＳＡＥの発生率によって評価する。抗薬物抗体（ＡＤＡ）が生じた患者の割合も評価する。

【0170】

ＰＤ効果の探索的バイオマーカーとして、これだけに限定されないが、補体調節不全のマーカー（例えば、Ｂａ因子）、血管炎症のマーカー（例えば、可溶性腫瘍壊死因子受容体１［ｓＴＮＦＲ１］）、内皮活性化／損傷のマーカー（例えば、可溶性血管接着分子１［ｓＶＣＡＭ１］、トロンボモジュリン）、凝固のマーカー（例えば、Ｄ－ダイマー）、及び腎傷害のマーカー（例えば、シスタチンＣ）のレベルのベースラインからの変化が挙げられる。追加的な評価は、尿中へのラブリズマブ排泄、ニワトリ赤血球（ｃＲＢＣ）溶血、総Ｃ５、補体タンパク質に対する自己抗体（例えば、抗Ｈ因子）及びＡＰＣ活性（例えば、改変ハム試験、補体沈着アッセイ）の測定を含み得る。

【0171】

ａＨＵＳに関連することが分かっている遺伝子の遺伝的バリアントを調査するため、並びにａＨＵＳ、補体調節不全、またはラブリズマブの代謝もしくは有効性に関連する新規の遺伝的バリアントを同定するために、探索的遺伝学を実施することができる。患者は探索的遺伝学のための試料の提供から離脱することができ、それでもなお本試験に参加することができる。

【0172】

３．試験デザインの要約
ＡＬＸＮ１２１０－ａＨＵＳ－３１１試験は、ａＨＵＳを有する青年（１２歳～１８歳未満）及び成人（１８歳以上）患者に静脈内（ＩＶ）注入によって投与されるラブリズマブの安全性及び有効性を評価するための第ＩＩＩ相、非盲検、単一アーム、多施設試験である。本試験では、ラブリズマブを受けるおよそ５５名の患者を登録する。図１に試験デザインが例示されている。全患者が補体阻害剤による処置未経験であり、以前に腎移植を受けている少なくとも６名かつ最大で１０名の青年（スクリーニング時に１２歳～１８歳未満）患者及び少なくとも１０名かつ最大で２５名の患者を含む。

【0173】

本試験は、最大で７日間のスクリーニング期間、２６週間の初期評価期間、及び最長２年間の延長期間からなる。投薬量は、患者の最後に記録された試験来院時の体重に基づく（表５）。患者は、合計２６週間の処置にわたり、１日目に負荷用量のラブリズマブ ＩＶ（体重４０ｋｇ以上６０ｋｇ未満の患者に対しては２４００ｍｇ、体重６０ｋｇ以上１００ｋｇ未満の患者に対しては２７００ｍｇ、体重１００ｋｇ以上の患者に対しては３０００ｍｇ）、その後、１５日目及びそれ以降８週間毎に（ｑ８ｗ）、維持用量のラブリズマブ ＩＶ（体重４０ｋｇ以上６０ｋｇ未満の患者に対しては３０００ｍｇ、体重６０ｋｇ以上１００ｋｇ未満の患者に対しては３３００ｍｇ、体重１００ｋｇ以上の患者に対しては３６００ｍｇ）を受ける。初期評価期間後、患者は延長期間に入り、ラブリズマブを、当該製品が登録もしくは承認されるまで（国固有の規制に従って）または最長２年間のいずれか最初に起こるまで受ける。試験の終了は、最後の患者の最終来院と定義される。

【0174】

この第ＩＩＩ相、非盲検、単一アーム試験では、ラブリズマブを用いた処置の安全性及び有効性を評価する。本試験に関しては正式な比較分析は計画されていないが、ラブリズマブ処置を受けた患者からの結果を、歴史的対照群であるエクリズマブを用いて処置された患者において観察された結果に対して評価する。歴史的対照群は、効果量に影響を及ぼす可能性がある試験デザイン及び目的の実施特徴が本試験と同様であったＣ０８－００２Ａ／Ｂ、Ｃ１０－００３及びＣ１０－００４前向き登録試験においてエクリズマブを用いて処置された、ａＨＵＳを有する患者で構成される。さらに、対照群は、本試験についての適格性基準とさらに整合させるために、１２歳以上であり、エクリズマブによる処置前の４週間またはそれ未満ＰＥ／ＰＩ下にあった患者に限られている。

【0175】

スクリーニングのための評価及び初期評価期間のスケジュールを表１に示す。延長期間についての評価のスケジュールを表２に示す。規定された来院以外の追加的な（不定期の）来院が試験責任医師の自由裁量で許可された。手順、試験、及び評価は試験責任医師の自由裁量で実施される。不定期来院時に行われるあらゆる試験、手順、または評価を電子症例報告書（ｅＣＲＦ）に記録する。不定期来院での試験には各施設検査室または中央検査機関での分析を使用する。しかしながら、各施設検査室での検査を使用すべきであり、不定期来院時に中央検査機関での試験のために２連の試料を採取する。

【0176】

表１：試験来院及び評価のスケジュール：初期評価期間の終わりまでのスクリーニング

【表1-1】

【表1-2】

【表1-3】

【表1-4】

略語：ＡＤＡ＝抗薬物抗体；ＡＤＡＭＴＳ１３＝トロンボスポンジン１型モチーフを有するディスインテグリン及びメタロプロテイナーゼ、メンバー１３；ａＨＵＳ＝非典型溶血性尿毒症症候群；ＡＰＣ＝補体の副経路；ＥＣＧ＝心電図；ＥＱ－５Ｄ－３Ｌ＝ＥｕｒｏＱｏｌ５ ｄｉｍｅｎｓｉｏｎｓ ３ ｌｅｖｅｌ；ＥＴ＝早期中止；ＦＡＣＩＴ＝慢性疾患治療の機能的評価；ＨＵＳ＝溶血性尿毒症症候群；ＬＤＨ＝乳酸脱水素酵素；Ｎ／Ａ＝該当なし；ＰＤ＝薬力学；ＰＫ＝薬物動態；ＱｏＬ＝生活の質；ＳＴ－ＨＵＳ＝志賀毒素関連溶血性尿毒症症候群。
^ａ全患者が、髄膜炎菌感染に対するワクチン接種を試験薬開始前３年以内または試験薬開始時に受けている。髄膜炎菌ワクチンを受けた後２週間経たずに試験薬による処置が開始される患者は、適切な予防用抗生物質を用いた処置をワクチン接種の２週間後まで受ける。ラブリズマブによる処置の開始前にワクチン接種を受けていない患者は、髄膜炎菌ワクチン接種を受ける前及び受けた後少なくとも２週間にわたって予防用抗生物質を受ける。^ｂヒト免疫不全ウイルス１型及びヒト免疫不全ウイルス２型スクリーニング。
^ｃ志賀毒素酵素イムノアッセイ用の便試料。
^ｄ妊娠可能な女性の患者のみ。スクリーニング時及び１８３日目に血清妊娠検査；全ての他の必要時点で尿妊娠検査。妊娠可能な女性の患者に可能性のある試験来院時に試験薬を投与する前に尿検査の結果が陰性であることが必要である。
^ｅ１８歳以上の患者に対してはスクリーニング時にＦＡＣＩＴ疲労バージョン４を使用する。１８歳未満の患者に対してはスクリーニング時に小児ＦＡＣＩＴ疲労を使用する。
^ｆ投薬日には、投薬前に患者申告の評価を行う。
^ｇ簡易身体検査は、試験責任医師（または被指名人）による判断及び患者の症状に基づく身体系関連検査からなる。簡易検査では少なくとも１つの身体系を検査する。
^ｈバイタルサイン測定値は患者が少なくとも５分間安静にした後に取得し、これは、収縮期及び拡張期ＢＰ（ミリメートル水銀柱［ｍｍＨｇ］）、パルスオキシメトリー、心拍数（回／分）、呼吸数（呼吸／分）、及び口腔温度または鼓膜温度（摂氏温度［℃］または華氏温度［°Ｆ］）を含む。投薬日には、投薬前にバイタルサインを取得する。
^ｉ単一１２誘導ＥＣＧはスクリーニング時、５７日目、及び１８３日目の投薬前に採取する。患者は、ＥＣＧ収集前におよそ５～１０分間仰臥位でいて、ＥＣＧ収集中には仰臥位のままであるが覚醒している。
^ｊ臨床的な安全性検査測定値は投薬日の投薬前に採取する。適格性についてのＬＤＨは化学的評価から決定される。卵胞刺激ホルモンレベルは、閉経後の状態であることを確認するためだけにスクリーニング中に測定される。
^ｋＬＤＨアイソザイム試験用の血清試料は、試料試験の利用可能性に応じて、選択された施設においてのみ、ラブリズマブ投薬前の任意の／全ての時点で採取される。
^ｌ安全性、並びに主要評価項目及び副次的評価項目についての評価。
^ｍＰＫ／ＰＤ解析用の血清試料は、１日目、１５日目、７１日目、及び１２７日目の投薬前（注入開始前０．５時間以内）及び注入終了時（ＥＯＩ）（ＥＯＩ後０．５時間以内）；並びに２９日目、４３日目、５７日目、８５日目、９９日目、１１３日目、１４１日目、１５５日目、及び１６９日目の任意の時点；並びに１８３日目の投薬前に採取する（延長期間の一部として１８３日目にＰＫ／ＰＤ用の追加的な試料を採取することに留意する）。注入終了時の試料は患者の反対側の注入されていない腕から採取する。全ての採取時間をｅＣＲＦに記録する。
^ｎ薬物測定用の尿試料は１日目、１５日目、及び７１日目の注入終了時（ＥＯＩ）（ＥＯＩ後０．５時間以内）；並びに２９日目の任意の時点に採取する。
^ｏ血清試料の採取は、投薬日には投薬前及び投薬しない日については任意の時刻に行う。全ての採取時間をｅＣＲＦに記録する。
^ｐ探索的バイオマーカー分析用の血清、血漿及び尿の採取は、ベースライン時及びラブリズマブ投薬の直前の処置後の時点に行う。
^ｑ遺伝子検査に同意した患者からの単回全血採取は試験中いつでも行うことができる。
^ｒＡＤＡ血清試料は１日目、７１日目、及び１２７日目の投薬前に採取する。１８３日目の採取は延長期間の初回投薬前に行う。全ての採取時間をｅＣＲＦに記録する。試験の結果が陽性の場合、測定された力価及び安全性評価に基づいて結果が陰性になるかまたは安定化するまで試験を３カ月毎に繰り返す。
^ｓ併用薬は全ての試験来院時に収集し、禁止薬剤一覧に照らして確認しなければならない。
^ｔラブリズマブの用量は、患者の最後に記録された試験来院時の体重に基づく。
^ｕスクリーニング時に適格性を決定するために各施設検査室または中央検査機関での分析を使用することができる。しかしながら、各施設検査室での検査を使用する場合、その来院時にＬＤＨ、血小板数、ヘモグロビン、及び血清クレアチニンについて２連の試料を中央検査機関での試験のために採取する。
^ｖ主要有効性評価項目の評価は１８３日目の投薬前に行う。１８３日目の投薬は、延長期間の開始である。

【0177】

表２：試験来院及び評価のスケジュール：延長期間

【表2-1】

【表2-2】

略語：ＡＤＡ＝抗薬物抗体；ａＨＵＳ＝非典型溶血性尿毒症症候群；ＥＣＧ＝心電図；ＥＯＳ＝試験終了；ＥＱ－５Ｄ＝ＥｕｒｏＱｏｌ ５ ｄｉｍｅｎｓｉｏｎｓ；ＥＴ＝早期中止；ＦＡＣＩＴ＝慢性疾患治療の機能的評価；ＰＤ＝薬力学；ＰＫ＝薬物動態；ＱｏＬ＝生活の質
^ａ妊娠可能な女性の患者のみ。血清妊娠検査はＥＴ時のみ；全ての他の必要時点で尿妊娠検査。示されている試験来院時に妊娠可能な女性の患者にラブリズマブを投与する前に尿検査の結果が陰性であることが必要である。
^ｂ１８歳以上の患者に対してはスクリーニング時にＦＡＣＩＴ疲労バージョン４を使用する。１８歳未満の患者に対してはスクリーニング時に小児ＦＡＣＩＴ疲労を使用する。
^ｃ投薬日には、投薬前に患者申告の評価を行う。
^ｄ簡易身体検査は、試験責任医師の判断及び患者の症状に基づく身体系関連検査からなる。
^ｅバイタルサイン測定値は患者が少なくとも５分間安静にした後に取得し、これは、収縮期及び拡張期ＢＰ（ミリメートル水銀柱［ｍｍＨｇ］）、パルスオキシメトリー、心拍数（回／分）、呼吸数（呼吸／分）、及び口腔温度または鼓膜温度（摂氏温度［℃］または華氏温度［°Ｆ］）を含む。投薬日には、投薬前にバイタルサインを取得する。
^ｆ単一１２誘導ＥＣＧを９１１日目またはＥＴ時に採取する。患者は、ＥＣＧ収集前におよそ５～１０分にわたって仰臥位でいなければならず、ＥＣＧ収集中は仰臥位のままであるが覚醒していなければならない。
^ｇ安全性、並びに主要評価項目及び副次的評価項目についての評価。
^ｈＰＫ／ＰＤ解析用の血清試料は、３５１日目、５７５日目、及び７４３日目の投薬前（注入開始前０．５時間以内）及びＥＯＩ（ＥＯＩ後０．５時間以内）；１８３日目のＥＯＩ（ＥＯＩ後０．５時間以内）；並びに９１１日目の任意の時点またはＥＴ時に採取する。注入終了時の試料は、患者の反対側の注入されていない腕から採取する。全ての採取時間をｅＣＲＦに記録する。
^ｉ探索的バイオマーカー分析用の血清、血漿及び尿は、示されている時点のラブリズマブ投薬の直前；及び９１１日目の任意の時点またはＥＴ時に採取する。全ての採取時間をｅＣＲＦに記録する。
^ｊ投薬前血清試料を３５１日目、５７５日目、及び７４３日目に採取する。血清試料を９１１日目の任意の時点またはＥＴ時にも採取する。全ての採取時間をｅＣＲＦに記録する。試験の結果が陽性の場合、測定された力価及び安全性評価に基づいて結果が陰性になるかまたは安定化するまで試験を３カ月毎に繰り返す。
^ｋ併用薬を全ての試験来院時に収集し、禁止薬剤一覧に照らして確認する。
^ｌ延長期間は、１８３日目の投薬の開始時から始まる。ラブリズマブの用量は、患者の最後に記録された試験来院時の体重に基づく。

【0178】

４．試験集団
合計およそ５５名の、記録されたａＨＵＳを有する患者を登録し、世界中のおよそ２００カ所の研究実施施設におけるラブリズマブを用いた処置に割り当てる。本試験には、以前に腎移植を受けている少なくとも６名かつ最大で１０名の青年（スクリーニング時に１２歳～１８歳未満）患者及び少なくとも１０名かつ最大で２５名の患者が登録される。

【0179】

本試験への参加基準を満たさない個体（スクリーニング不合格）を再スクリーニングすることができる。患者を最大で２回再スクリーニングすることができる。プロトコール放棄または免除としても公知である、募集及び登録基準に対するプロトコール逸脱の将来の承認は許可されない。

【0180】

組み入れ及び除外基準の概要は、図３に示される。患者は、以下の基準の全てを満たし、かつ除外基準のいずれにも該当しない場合、本試験への登録に適格となる：

【0181】

同意時に１２歳以上かつ４０ｋｇ以上である男性または女性の患者。
・以下のスクリーニング来院検査所見に基づく血小板減少症、溶血のエビデンス、及び腎機能不全を含めたＴＭＡのエビデンス：血小板数が１５０，０００／マイクロリットル（μＬ）未満、かつＬＤＨが１．５×正常値上限（ＵＬＮ）以上、かつヘモグロビンが年齢及び性別ごとの正常値下限（ＬＬＮ）以下、かつ血清クレアチニンレベルが成人（１８歳以上）ではＵＬＮ以上または青年（１２歳～１８歳未満）ではスクリーニング時の年齢ごとの９７．５パーセンタイル以上（急性腎傷害のために透析が必要な患者も適格となる）。
・腎移植を受けている患者の中で：現在の腎移植前の既知のａＨＵＳ歴、または既知のａＨＵＳ歴がないこと、及びカルシニューリン阻害剤（［ＣＮＩ］；例えば、シクロスポリン、タクロリムス）またはラパマイシンの哺乳動物標的の阻害剤（［ｍＴＯＲｉ］；例えば、シロリムス、エベロリムス）の投薬を一時的に中止した後の最短で４日間最長で７日間のＴＭＡの持続性エビデンス。
・分娩後ＴＭＡが発症した患者の中で、分娩日から＞３日間にわたるＴＭＡの持続性エビデンス。
・髄膜炎菌感染（Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｉｓ）のリスクを低減するために、全患者が試験薬開始前３年以内または試験薬開始時に髄膜炎菌感染に対するワクチン接種を受けている。髄膜炎菌ワクチンを受けた後２週間経たずにラブリズマブによる処置が開始される患者は、適正な予防用抗生物質を用いた処置をワクチン接種の２週間後まで受ける。ラブリズマブによる処置の開始前にワクチン接種を受けていない患者は、髄膜炎菌ワクチン接種を受ける前及び受けた後少なくとも２週間にわたって予防用抗生物質を受ける。
・１８歳未満の患者は、国及び各実施施設のワクチン接種スケジュールガイドラインに従ってＨａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ ｔｙｐｅ ｂ（Ｈｉｂ）及びＳｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅに対してワクチン接種を受けていなければならない。
・妊娠可能な女性の患者及び妊娠可能な女性パートナーをもつ男性の患者は、処置を受けている間及び試験薬の最後の用量後８カ月にわたって妊娠を回避するためにプロトコールに規定されたガイダンスに従わなければならない。
・書面のインフォームドコンセントを提出し、かつ試験来院スケジュールに応じる意志があり、それらを行うことができる。１８歳未満の患者に関しては、患者の法的な保護者が書面のインフォームドコンセントを提出する意志があり、それを行うことができなければならず、かつ患者は、書面のインフォームドコンセントを提出する意志がなければならない。

【0182】

スクリーニング時に採取された試料は、各実施施設または中央検査機関のいずれかで試験することができる。ＬＤＨ、血小板数、ヘモグロビン、及び血清クレアチニンについて各実施施設での試験を使用する場合、解析用のベースライン及びベースライン後測定値が中央検査機関に由来することを確実にするために、中央検査機関での試験用に２連の試料を採取する。適格性の評価をはかどらせるために各実施施設の検査結果を使用することができるが、これらの組み入れ基準の最終的な決定は、中央検査機関での結果に基づく。

【0183】

患者が以下の基準のいずれかに該当した場合、その患者は試験登録から除外する：
Ａ．既知の「トロンボスポンジン１型モチーフを有するディスインテグリン及びメタロプロテイナーゼ、メンバー１３」（ＡＤＡＭＴＳ１３）欠損（活性＜５％）。
Ｂ．志賀毒素関連溶血性尿毒症症候群（ＳＴ－ＨＵＳ）。
Ｃ．直接クームス試験陽性及びＳｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅによる感染（例えば、培養、抗原試験）によって証明されるＳｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ関連溶血性尿毒症症候群（ＨＵＳ）。
Ｄ．既知のヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）感染。
Ｅ．消散していない全身性髄膜炎菌性疾患。
Ｆ．スクリーニングの開始前７日以内に血液培養陽性であり、抗生物質を用いた処置を受けていないと定義される、継続中の敗血症の確定診断を受けている患者。
Ｇ．試験責任医師の意見によると、ａＨＵＳの正確な診断に交絡を生じさせるまたはａＨＵＳ疾患を管理する能力を妨害する可能性がある活動性の処置されていない全身性細菌感染の存在または疑い。
Ｈ．妊娠または授乳。
Ｉ．心臓移植、肺移植、小腸移植、または肝移植。
Ｊ．腎移植を受けている患者の中で、以下のいずれか：
ａ．Ｂａｎｆｆ ２０１３基準に従った急性抗体媒介性拒絶反応（ＡＭＲ）の診断と一致する、移植から４週間以内の急性腎機能不全、または
ｂ．急性ＡＭＲの臨床的診断と一致する、移植から４週間以内の急性腎機能不全及びドナー特異的抗体（ＤＳＡ）の上昇。
ｃ．多嚢胞性腎疾患歴。
Ｋ．収縮期血圧（ＳＢＰ）≧１７０ｍｍＨｇを示している１８歳以上の患者、または高血圧の臨床的診断を示している１２歳～１８歳未満の患者の中で、以下のいずれか：
ａ．≦１４０ｍｍＨｇまで血圧（ＢＰ）が低下した後４日未満のＴＭＡ（組み入れ基準番号２）の持続性のエビデンス。
ｂ．既知の左室肥大。
ｃ．超音波での既知の小さな高エコー腎臓。
Ｌ．同定された薬物曝露関連ＨＵＳ。
Ｍ．現在のＴＭＡについて、スクリーニングの開始前に２８日間またはそれよりも長くＰＥ／ＰＩを受けていること。
Ｎ．処置され、再発の証拠がない非黒色腫皮膚癌または子宮頸部の上皮内癌を例外として、スクリーニングの５年以内の悪性疾患歴。
Ｏ．スクリーニングの開始前９０日以内の骨髄移植（ＢＭＴ）／造血幹細胞移植（ＨＳＣＴ）。
Ｐ．ビタミンＢ１２欠乏に関連するＨＵＳ。
Ｑ．既知の全身性硬化症（強皮症）、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、または抗リン脂質抗体陽性または症候群。
Ｒ．慢性透析（ＥＳＫＤに対する腎代替療法としての定期的な透析と定義される）。
Ｓ．スクリーニングの開始前８週間以内に、無関係の医学的状態（例えば、低ガンマグロブリン血症）に対するものを除いて、慢性静脈内免疫グロブリン（ＩＶＩｇ）を受けている患者；またはスクリーニングの開始前１２週間以内に慢性リツキシマブ治療を受けている患者。
Ｔ．ステロイド、ｍＴＯＲｉ（例えば、シロリムス、エベロリムス）、ＣＮＩ（例えば、シクロスポリンまたはタクロリムス）などの他の免疫抑制療法を受けている患者は除外されるが、以下の場合は除く：ａ）確立された移植後抗拒絶反応レジメンの一部、またはｂ）患者が、免疫抑制療法が必要になる確認された抗補体因子抗体を有する、またはｃ）ａＨＵＳ以外の状態（例えば、喘息）に対してステロイドが使用されている。
Ｕ．本試験において１日目に試験薬を開始する前３０日以内または治験製品の半減期の５倍の期間内（いずれか長い方）における、別の介入処置試験の参加または任意の実験的治療の使用
Ｖ．エクリズマブまたは他の補体阻害剤の以前の使用。
Ｗ．マウスタンパク質に対するまたは賦形剤の１つに対する過敏症。
Ｘ．試験責任医師の意見によると、試験に参加することにより患者のリスクが増大するまたは試験の転帰に交絡を生じさせる可能性があるあらゆる医学的または心理学的状態。
Ｙ．スクリーニングの開始前１年以内の薬物またはアルコールの乱用または依存歴が分かっているまたはその疑いがあること。

【0184】

除外基準番号１についての検査結果は、初回投薬前には入手可能でない場合がある。除外基準番号Ａについての後の結果により、中止及び患者の補充が導かれる可能性がある。

【0185】

患者は、任意の時点で試験から離脱する権利を有する。患者が同意を撤回する場合、早期中止（ＥＴ）来院に関して規定された評価を実施する。試験から離脱する患者は補充しない。患者は、試験責任医師または試験依頼者が、処置を停止することが患者の最善の利益であると考える理由がある場合、試験薬を中止することができる。

【0186】

ＡＭＲが発生しており（Ｃ４ｄ陽性腎臓生検）、以前に腎移植を受けており、リツキシマブが適正な治療であるとみなされる患者は、試験を離脱し、標準治療による治療を受けなければならない。中止の主な理由及び他のあらゆる理由（複数可）をｅＣＲＦに記録する。

【0187】

患者が、現在進行しているＡＥ、または、有意に基準範囲外であり、臨床的に有意である未解決の検査結果を有したまま試験を中止する場合、試験責任医師は、検査結果または有害事象の十分な臨床的解決が達成されるまで追跡を提供するよう試みる。

【0188】

試験依頼者または監督当局は、試験を妥当な理由で終結させることができる。試験の終結が正当化される条件としては、これだけに限定されないが、（１）試験に登録された患者に対する予想外の、重篤な、または許容されないリスクの発見、（２）試験薬の試験、評価、または開発を一時的に中止するまたは中止するという試験依頼者による決定、（３）試験責任医師が承認されたプロトコール、関係するガイドライン、及び／または規制に従うことができないこと、並びに（４）試験責任医師から試験依頼者及び／または規制当局に故意に誤った情報が提出されたことが挙げられる。

【0189】

少なくとも１用量の治験製品を受けた後に患者のスクリーニングデータが以下の組み入れ／除外基準（組み入れ基準番号２または除外基準番号１）の１つまたは複数に合致しないことがいずれかの時点で決定された場合（例えば、適格性基準を確認するために使用された患者の各施設検査室でのデータが、その後に中央検査機関により、もはや適格性基準を満たさないことが決定された場合）、その患者は、試験を中止し、補充を行うことができる。早期に終結する患者に対しては早期中止手順を実施し、患者の試験薬の最後の用量の６０日後まで全てのＡＥを収集する。

【0190】

試験の終了は、延長期間中、最後の患者の最終来院の日と定義される。

【0191】

５．試験処置
２つの４４８アミノ酸の重鎖と２つの２１４アミノ酸の軽鎖で構成されるヒト化抗Ｃ５モノクローナル抗体であるラブリズマブは、ヒト定常領域並びにヒトフレームワーク軽鎖及び重鎖可変領域に移植されたマウス相補性決定領域からなるＩｇＧ２／４カッパ免疫グロブリンである。ラブリズマブ及びエクリズマブは、９９％超の一次アミノ酸配列同一性を共有し、非常に類似した薬理学を有する。

【0192】

ラブリズマブ製剤は、臨床試験のために、使い捨てバイアル中の滅菌された保存剤を含まない１０ｍｇ／ｍＬ溶液として供給され、ＩＶ注入による投与用の市販の生理食塩水（０．９％塩化ナトリウム注射液；国固有の薬局方）に希釈することによる注入のために設計された。表３及び現行のＩＢにより追加的な情報がもたらされる。

【0193】

表３：試験薬

【表3】

【0194】

ラブリズマブは、米国薬局方（ＵＳＰ）／欧州連合薬局方（ＥＰ）１型ホウケイ酸ガラスバイアルに詰め、アルミニウムオーバーシール及びフリップオフキャップを有するブチルゴム栓で栓をした。試験薬はキットとして供給される。適用可能な規制に基づいて要求される全ての必須文書を受け取ったら、ラブリズマブを各試験実施施設に向けてリリースする。

【0195】

試験実施施設に試験薬キットが到着したら、薬剤師（または訓練された被指名人）が即座に試験薬キットを配送用クーラーから取り出し、それらを元の箱に入った状態で２℃～８℃（３５°Ｆ～４７°Ｆ）の冷蔵条件下で保管し、光から保護する。ラブリズマブは凍結させない。試験薬を安全な、出入りが制限された保管領域に保管し、温度を毎日モニタリングする。

【0196】

製剤は投与前に室温にする。材料は周囲空気温度によるもの以外で（例えば、マイクロ波または他の熱源を使用することによって）は加熱しない。

【0197】

ラブリズマブはＩＶプッシュ注射またはボーラス注射としては投与しなかった。試験薬の注入は無菌技法を使用して調製する。患者に必要な用量のラブリズマブを市販の生理食塩水（０．９％塩化ナトリウム；国固有の薬局方）中に、表２６において指定されている体積でさらに希釈する。希釈剤中ラブリズマブ溶液を患者に、ＩＶチューブ投与セットを使用して注入ポンプを介して投与する。注入用のインラインフィルターの使用が必要である。

【0198】

表４：ラブリズマブ用量調製のための投薬参照チャート

【表4-1】

【表4-2】

追加的な用量調製指示に関してはＰｈａｒｍａｃｙ Ｍａｎｕａｌを参照されたい。
^ａ最後の試験来院時に記録された体重。

【0199】

試験薬の用量は、薬剤師または医学的に資格のあるスタッフメンバーだけが調製し、投薬する。試験薬は、本試験への参加に適格となることが確認された登録患者だけに投薬する。試験薬を患者に対して調製したら、その患者だけに投与する。試験薬のバイアルは、１回限りの使用のためのものであり、バイアル中に残った製剤は一切別の患者に使用しない。注入チューブまたは注入バッグ中に残った薬物は一切別の患者に使用しない。

【0200】

全ての臨床試験材料を安全な場所で保管し、適切に訓練された人が割り当て、投薬する。受け取った、投薬した、及び破棄した治験製品の量の詳細な記録を維持する。特に通知のない限り、空のバイアル及び材料が残留しているバイアルを、本試験のモニタリングによる検査及び説明責任のために残しておき、その後、それらを各実施施設の臨床試験薬の薬剤標準操作手順（ＳＯＰ）に従って破壊するまたは取り扱う。薬物説明責任に関する規制要件を満たすために、本試験の最後に残っているラブリズマブの在庫目録の全てを照合確認し、適用可能な規制に従って破棄するまたはＡｌｅｘｉｏｎに返却する。

【0201】

患者は、ラブリズマブを２６週間にわたって受ける。ラブリズマブは、緩徐なＩＶ注入としておよそ２時間にわたって投与する。ラブリズマブは、ＩＶプッシュ注射またはボーラス注射としては投与しない。

【0202】

初期評価期間中のラブリズマブの用量レジメンは、患者の最後に記録された試験来院時の体重に基づく（表５）。患者は、１日目に負荷用量のラブリズマブ ＩＶを受け、その後、１５日目及びそれ以降はｑ８ｗで（８週間毎に）維持用量のラブリズマブ ＩＶを受ける。

【0203】

表５：負荷及び維持処置レジメン

【表5】

^ａ最後の試験来院時に記録された体重。

【0204】

初期評価期間後、全患者が最長２年間の延長期間に繰り越され、延長期間中は全患者がラブリズマブをｑ８ｗで（８週間毎に）受ける。全ての用量投与の実際の時間を患者のｅＣＲＦに記録する。

【0205】

これは非盲検試験である。登録の基準を全て満たす患者をベースライン来院時（１日目）にラブリズマブを用いた試験処置に割り当てる。双方向音声またはウェブ奏効システム（ＩｘＲＳ）を使用してラブリズマブを含有するバイアルを各患者に割り当てる。

【0206】

他のモノクローナル抗体の注入には、一般には注入中または注入完了直後に発症するインフュージョンリアクションが伴っている。

【0207】

患者が、スクリーニングの開始前２８日以内（または髄膜炎菌ワクチン接種の記録については３年以内）からラブリズマブの初回投薬までに摂取したまたは受けた、除外基準及び手順において考察されているもの（外科手術／生検または理学療法などのあらゆる治療介入）を含めた以前の薬剤（ビタミン及び生薬製剤を含む）を患者のｅＣＲＦに記録した。

【0208】

分析目的では、最初のラブリズマブ投薬の直後１４日の期間内の透析はいずれも「新規透析」とはみなされない。

【0209】

試験中に行われた全ての薬剤の使用及び手順を患者の原文書／カルテ及びｅＣＲＦに記録する。この記録は、全ての処方薬、生薬製品、ビタミン、無機物、市販薬、及び現行の薬剤を含む。併用薬を試験薬の最初の注入から患者の試験薬の最後の用量の５６日後まで記録する。併用薬のあらゆる変化もまた患者の原文書／カルテ及びｅＣＲＦに記録する。試験中の患者の標準治療のために、または何らかのＡＥを処置するために必要であるとみなされた併用薬はいずれも、試験責任医師の自由裁量で、下記の許容される薬剤と一緒に提供される。しかしながら、試験責任医師には、全ての薬剤に関する詳細が患者の原文書／カルテ及びｅＣＲＦに完全に記録されることを確実にする責任がある。

【0210】

患者は、試験薬の初回投薬後のあらゆる時点で以下の薬剤のいずれか及び手順を受けることが禁止される：エクリズマブまたは他の補体阻害剤、臨床試験の一部としてのあらゆる他の試験薬またはデバイスの使用、ＩＶＩｇ（無関係の医学的必要性、例えば、低ガンマグロブリン血症に対するものを除く）、リツキシマブ、初回投薬後のＰＥ／ＰＩ、及び、（１）利尿薬に不奏効性の循環血液量過多症、（２）不応性電解質不均衡、または（３）尿毒症性脳障害の新規発症によって評価される説得力のある医学的必要性がある場合を除いた、ラブリズマブの初回投薬後最初の４８時間の期間での新規透析。例外は透析の施行前に個々の場合に応じて試験依頼者によって承認されなければならない。

【0211】

以下の併用薬及び手順はある特定の状況下で認められ、以下の制限を有する：スクリーニング前または試験中の他の免疫抑制療法（例えば、ステロイド、ｍＴＯＲｉ［例えば、シロリムス、エベロリムス］、ＣＮＩ［例えば、シクロスポリンまたはタクロリムス］など）の使用は、ａ）確立された移植後抗拒絶反応レジメンの一部である場合、またはｂ）患者が、免疫抑制療法を必要とする確認された抗補体因子抗体抗体を有する場合、またはｃ）ａＨＵＳ以外の状態（例えば、喘息）に対してステロイドが使用されている場合を除き、認められない。

【0212】

試験薬の初回投薬後に他の補体阻害剤（エクリズマブを含む）を受けているまたはＰＥ／ＰＩが進行している患者はいずれも本試験から離脱する。

【0213】

ラブリズマブの使用により、その作用機構に起因して、患者の感染に対する易罹患性が増大する。感染のリスクを低減するために、全患者が、Ｎ．ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｉｓ、Ｈｉｂ、及びＳｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅに対するワクチン接種を受ける。

【0214】

患者は、ラブリズマブの初回投薬前の３年以内に、または初回投薬時にＮ．ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｉｓに対するワクチン接種を受ける。髄膜炎菌ワクチンを受けた後２週間経たずに薬物で処置される患者は、適正な予防用抗生物質を用いた処置をワクチン接種の２週間後まで受ける。一般的な病原性髄膜炎菌血清型を防止するために、入手可能な場合、血清型Ａ、Ｃ、Ｙ、Ｗ１３５、及びＢに対するワクチンが推奨される。患者は、補体阻害剤（例えば、エクリズマブ）を伴うワクチン接種の使用に関する現行の国のワクチン接種ガイドラインまたは現地の慣行に従ってワクチン接種を受けるまたは再度ワクチン接種を受ける。

【0215】

ラブリズマブの初回投薬を受ける前３年以内にＮ．ｍｅｎｉｎｇｉｄｉｔｉｓに対するワクチン接種を受けていない一部の患者が初回投薬時にワクチン接種を受けることができない可能性があることが理解される。ラブリズマブによる処置の開始前にワクチン接種を受けていない患者は、髄膜炎菌ワクチン接種を受ける前及び受けた後少なくとも２週間にわたって予防用抗生物質を受ける。

【0216】

ワクチン接種は髄膜炎菌感染を防止するために十分でない可能性がある。抗細菌剤の適正使用について公式ガイダンス及び現地の慣行に従って考慮すべきである。全患者を髄膜炎菌感染の初期徴候についてモニタリングし、感染が疑われる場合には直ちに評価し、必要であれば適正な抗生物質を用いて処置する。

【0217】

リスク認識を増大させ、試験の過程中に患者が経験した感染のあらゆる潜在的徴候または症状の迅速な開示を促進するために、患者は、常に携帯するよう安全性カードを提供される。潜在的なリスク、徴候、及び症状の追加的な考察及び説明は患者の安全性カードについての審査の一部として特定の時点で、評価のスケジュールに記載されている通り試験全体を通して行う（表１及び表２）。

【0218】

患者は、ラブリズマブの初回投薬を受ける前、または初回投薬時にＨａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ ｔｙｐｅ ｂ（Ｈｉｂ）及びＳｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ
ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅに対するワクチン接種を国及び各実施施設のワクチン接種スケジュールガイドラインに従って受ける。Ｎ．ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｉｓ、Ｈｉｂ、及びＳ．ｐｎｅｍｏｎｉａｅに対するワクチン接種の状態を患者のｅＣＲＦに記録する。

【0219】

患者には、試験責任医師または被指名人の監督の下で管理された状況で試験薬を投与し、それにより、試験薬投与の順守を確実にする。試験責任医師または被指名人は、全患者が本試験のプロトコールを順守することが求められる特定の投薬レジメンを適切に通知されることを確実にし、患者が試験中の規定された時点で適正な用量を受けること、及び注入中に適切な安全性モニタリングが行われることを確実にする。

【0220】

試験薬を受ける前、閉経後であると自身で考えている女性の患者は、少なくとも１年にわたって無月経であることと、血清卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）レベルが上昇していること（＞３０ＩＵ／Ｌ）（例えば、ホルモン補充療法、食事性植物エストロゲンの不在下で）の組合せに基づく閉経のエビデンスを提出しなければならない。

【0221】

妊娠可能な女性の患者は、高度に有効な避妊方法（下で定義される通り）を、スクリーニング時から使用し始め、試験薬の最後の用量後少なくとも８カ月にわたって継続する。高度に有効な避妊方法＊としては、排卵の阻害を伴うホルモン避妊、子宮内デバイス、子宮内ホルモン放出系、両側卵管閉塞、パートナーの精管切除（パートナーが患者の唯一の性的パートナーであるという条件で）、禁欲（試験薬による処置に付随するリスクがある全期間中、異性との性交を絶つことと定義される；禁欲の信頼度を、臨床試験の持続時間と患者が好む通常の生活様式との関連で評価する必要がある）、男性コンドームと、殺精子剤を有するキャップ、避妊ペッサリー、またはスポンジのいずれかの組合せ（二重障壁方法）が挙げられる。出産可能性のある女性の配偶者／パートナーまたは妊娠中もしくは授乳中の配偶者またはパートナーを有する男性の患者は、処置を受けている間及び試験薬の最後の用量後少なくとも８カ月にわたって、二重障壁避妊（男性コンドームプラス女性パートナーの適正な障壁方法）に同意する。精管切除術の外科的成功に関する文書により証明された医学的評価があったとしても二重障壁避妊が必要である。

【0222】

男性の患者は、処置を受けている間及び試験薬の最後の用量後少なくとも８カ月にわたって精子を供与しない。

【0223】

６．有効性評価
主要な有効性評価は、２６週間の初期評価期間中の完全なＴＭＡ奏効である。完全なＴＭＡ奏効の基準は、（１）血小板数の正常化、（２）ＬＤＨの正常化、及び（３）血清クレアチニンのベースラインから２５％以上の改善である。

【0224】

少なくとも４週間空けて得た２つの連続した測定値によって確認される、完全なＴＭＡ奏効基準の全てを満たす患者は、主要有効性評価項目を満たしたとして分類される。

【0225】

以下の副次有効性評価を試験中に測定する：
Ａ．透析が必要な状態かどうか
Ｂ．完全なＴＭＡ奏効までの時間
Ｃ．経時的な完全なＴＭＡ奏効の状態
Ｄ．ｅＧＦＲの観察値及びベースラインからの変化
Ｅ．選択標的日に試験責任医師によって評価され、ベースラインと比較して改善された、安定している（変化なし）、または悪化したに分類されるＣＫＤのステージ
Ｆ．血液パラメーター（血小板、ＬＤＨ、ヘモグロビン）の観察値及びベースラインからの変化
Ｇ．少なくとも４週間空けて得られた少なくとも２つの連続した測定値にわたって持続した、ヘモグロビンのベースラインから２０ｇ／Ｌ以上の増加
Ｈ．ＥＱ－５Ｄ－３Ｌアンケート（全患者）、ＦＡＣＩＴ疲労バージョン４アンケート（１８歳以上の患者）、及び小児ＦＡＣＩＴ疲労アンケート（１８歳未満の患者）によって測定される、ＱｏＬのベースラインからの変化。

【0226】

７．安全性評価
ラブリズマブの潜在的な安全性リスクを考察するため、及び試験責任医師に患者の試験に関する安全性の懸念に対処する機会をもたらすために、試験責任医師または患者の被指名人が患者と面会する。

【0227】

ＡＥの収集を、インフォームドコンセントを得た時から試験完了までモニタリングする。試験責任医師は、あらゆるＡＥをそれらの結末（消散または安定化）まで追跡する。患者が試験から離脱した場合には、ＡＥモニタリングを可能であれば最後の患者の最後の試験来院まで継続する。臨床評価及び検査室評価のタイミングは、評価のスケジュール（表１及び２）に従って実施する。あらゆる臨床的に意義のある異常な結果を消散または安定化まで追跡する。

【0228】

年齢、性別、人種、及び民族性を含めた人口統計パラメーターについての調査を行う。完全な病歴を取得し、記録する。体重及び身長を記録する。身長はスクリーニング時にのみ測定する。

【0229】

患者の、最初のａＨＵＳ症状の発症及び診断日を含めたａＨＵＳ歴をスクリーニング来院時に記録する。

【0230】

以前の及び併発している状態／障害を含めた患者の病歴をスクリーニング来院時に記録する。髄膜炎菌ワクチン接種に加えて、スクリーニングの開始前２８日間（または髄膜炎菌ワクチン接種の記録については３年）にわたる薬剤（ビタミン及び／または生薬補給剤を含めた処方薬または市販薬）の使用も記録する。

【0231】

身体検査は、以下の評価を含む：全身外観；皮膚；頭部、耳、眼、鼻、及びのど；頸部；リンパ節；胸部；心臓；腹腔；肢；中枢神経系；並びに筋骨格系。簡易身体検査は、試験責任医師の判断及び患者の症状に基づく身体系関連検査からなる。バイタルサイン測定値は患者が少なくとも５分安静にした後取得し、これらは、収縮期及び拡張期ＢＰ（ミリメートル水銀柱［ｍｍＨｇ］）、パルスオキシメトリー、心拍数（回／分）、呼吸数（呼吸／分）、及び口腔温度または鼓膜温度（摂氏温度［℃］または華氏温度［°Ｆ］）を含む。

【0232】

血清妊娠、血液学、化学、凝固、及び尿検査のための試料は評価のスケジュール（表１及び２）の規定された時点で行う。検査室評価のための試料は各試験薬投与前に採取する。

【0233】

スクリーニング時に採取された試料は、各実施施設または中央検査機関のいずれかで試験することができる。ＬＤＨ、血小板数、ヘモグロビン、及び血清クレアチニンについて各実施施設での試験を使用する場合、解析用のベースライン及びベースライン後の測定値が中央検査機関からのものであることを確実にするために、中央検査機関での試験用に２連の試料を採取する。２連の試料が各実施施設及び中央検査機関に由来する場合には、中央検査機関での結果を解析に使用する。

【0234】

基礎疾患に起因していくつかの検査値が正常値範囲を外れることが予測される。試験責任医師は、これらの値の臨床的意義を評価する際に医学的判断を使用すべきである。臨床的意義は、医学的関連性を有し、診療の変化を生じさせる検査測定値のあらゆる変動と定義される。ベースライン値からの臨床的に意義のある検査的変化が認められた場合、その変化をＡＥとしてＡＥ ｅＣＲＦに記録する。試験責任医師は、臨床的に意義のある範囲外値全てについて試験処置との関係を評価する。試験責任医師は、患者を、（１）値が正常範囲もしくはベースラインレベルに戻るまで、または（２）試験責任医師の判断で、正常範囲から外れた値が試験薬の投与または他のプロトコールに特有の手順に関連しなくなるまで、追加的な検査室評価によって継続してモニタリングする。

【0235】

妊娠可能性のある女性に関しては、血清または尿妊娠検査（すなわち、ベータ－ヒト絨毛膜ゴナドトロピン［β－ｈＣＧ］）を評価のスケジュール（表１及び２）に従って実施する。血液試料を血液学パラメーターについて分析する。

【0236】

血液試料を血清化学的パラメーターについて分析する。間接ビリルビンは総ビリルビン値及び直接ビリルビン値から算出される；したがって、直接ビリルビンが定量限界を下回る場合には、間接ビリルビンの結果は入手不可能である。閉経後の女性の患者に関しては閉経後の状態であることを確認するために血清ＦＳＨレベルをスクリーニング中に測定する。

【0237】

化学的評価を評価のスケジュール（表１及び２）に規定された時点で実施する。血清化学を収集する来院時の全てで、ｅＧＦＲを、１８歳以上の患者における腎疾患における食事の変更式及び１８歳未満の患者における腎疾患における食事の変更シュワルツ式を使用して算出する。

【0238】

血液試料を凝固パラメーターについて分析する。

【0239】

尿試料を分析する。肉眼での分析の結果が異常である場合には尿試料の顕微鏡検査を実施する。尿中総タンパク質量：クレアチニン比を算出するために、タンパク質及びクレアチニンを測定するためにも尿試料を分析する。

【0240】

各患者について、単一１２誘導デジタルＥＣＧを評価のスケジュール（表１及び２）に従って収集する。患者は、ＥＣＧ収集前におよそ５～１０分にわたって仰臥位でいなければならず、ＥＣＧ収集中は仰臥位のままであるが覚醒していなければならない。試験責任医師または被指名人は、ＥＣＧが正常範囲内であるかどうかを評価するため、及び結果の臨床的意義を決定するためにＥＣＧを精査する責任がある。これらの評価をＣＲＦに示す。

【0241】

評価のスケジュールに示されている通り、試験薬投与前の血清中のラブリズマブに対するＡＤＡの存在及び力価を試験するために血液試料を採取した（表１及び２を参照されたい）。試験の結果が陽性であった場合、測定された力価及び安全性評価に基づいて、結果が陰性になるかまたは安定化するまで、３カ月毎に検査を繰り返すことができる。必要に応じて、結合性及び中和抗体、ＰＫ／ＰＤ、安全性、並びにラブリズマブの活性を含めた抗体奏効のさらなる特徴付けを行うことができる。

【0242】

ＡＥとは、医薬製品を投与された患者に生じたあらゆる好ましくない医療上のできごとであり、必ずしも当該処置との因果関係（ｃａｕｓａｌ ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐ）を有するものではない。したがって、ＡＥは、医薬品に関連するとみなされるかどうかにかかわらず、医薬品の使用に時間的に関連するあらゆる好ましくないまたは意図しない徴候（例えば、異常な検査所見）、症状、または疾患であり得る。

【0243】

好ましくない医療上のできごとが起こらない状況（例えば、試験の開始前に計画されていた場合の待機的手術のための入院、社会的理由または便宜上の入院）、及び悪化しない、試験開始時に存在するまたは検出された既存の疾患（複数可）または状態（複数可）の予測される日々の変動はＡＥではない。

【0244】

臨床試験の目的は薬物の効果を確立することであるので、薬物の効果がないことは、臨床試験においてはＡＥではない。

【0245】

薬物適用の誤り（製品の意図的な誤用、乱用、及び過量投薬を含む）またはプロトコールにおいて定義されているもの以外の使用は、薬物適用の誤りの結果として好ましくない医療上のできごとが存在しない限り、ＡＥとはみなされない。

【0246】

治験製品への母系または父系曝露中に妊娠が生じた場合は、試験責任医師／施設が認識してから２４時間以内に報告すべきである。胎児転帰及び授乳に関するデータを規制報告及び安全性評価のために採取する。

【0247】

有害事象を同意署名時から記録する。インフォームドコンセント後であるが試験薬投与前に報告されたＡＥは処置前ＡＥとみなされる。

【0248】

以下の事象は、本試験における重要な同定されたリスクである：髄膜炎菌感染。

【0249】

有害事象共通用語基準（ＣＴＣＡＥ）バージョン４．０３またはそれ以降のものを使用してＡＥの重症度に類別する。各ＡＥ用語に関して類別（重症度）スケールが提供される。各ＣＴＣＡＥ用語は、医薬品規制用語集（ＭｅｄＤＲＡ（登録商標））に従った下層語（ＬＬＴ）である。各ＬＬＴがＭｅｄＤＲＡ優先用語にコード化される。グレードとは、ＡＥの重症度を指す。ＣＴＣＡＥでは、グレード１～５が、各ＡＥについて重症度の独特の臨床的説明と共に割り当てられる（表６）。

【0250】

表６：有害事象重症度類別スケール

【表6】

略語：ＡＤＬ＝日常生活動作；ＡＥ＝有害事象
^ａ手段的ＡＤＬとは、食事の準備、日用品や衣服の買い物、電話の使用、金銭の管理などを指す
^ｂ身の回りのＡＤＬとは、入浴、着衣及び脱衣、食事の摂取、トイレの使用、薬の内服、及び寝たきりでないことを指す。

【0251】

ＡＥの重症度のあらゆる変化をｅＣＲＦ完成ガイドライン内の特有のガイドラインに基づいて記録する。重症度と重篤度は区別される：重症度はＡＥの強さを説明するものであり、一方、重篤度という用語は、重篤な有害事象（ＳＡＥ）に関する特有の基準に合致したＡＥを指す。

【0252】

試験責任医師は、全てのＡＥ（重篤なもの及び重篤でないもののどちらも）について、試験責任医師の医学的判断及び観察された事象に関連する症状に基づいて因果関係（ｃａｕｓａｌｉｔｙ）評価（なし、おそらくなし、可能性あり、おそらくあり、明らかにあり）を提示しなければならない（表７）。この評価をｅＣＲＦ及び必要に応じて任意の追加的なフォームに記録する。

【0253】

表７：因果関係（ｃａｕｓａｌｉｔｙ）評価の説明

【表7-1】

【表7-2】

【0254】

重篤な有害事象（ＳＡＥ）は、以下のあらゆる好ましくない医療上のできごとである：・死に至る
・生命を脅かす（すなわち、患者が、事象が生じた時に死亡のリスクがあった）
・入院患者としての入院または現在の入院の延長が必要になる
・持続性のまたは著しい能力障害／無能に至る
・先天性異常／先天性欠損である

【0255】

死亡に至らない可能性がある、ただちに生命を脅かすものではない可能性がある、または入院が必要にならない可能性がある重要な医療上の事象は、適正な医学的判断に基づいて、患者が危険にさらされるまたは上に列挙されている転帰のうちの１つを防止するために介入が必要になる可能性がある場合、重篤な有害事象とみなされ得る。

【0256】

予測できない重篤な有害反応の疑い（ＳＵＳＡＲ）は、ＩＢには列挙されておらず、試験責任医師により治験製品または手順に関連するものと同定される重篤な事象である。Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ Ｔｉｔｌｅ ２１ Ｃｏｄｅ ｏｆ Ｆｅｄｅｒａｌ Ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎｓ（ＣＦＲ）３１２．３２及びＥｕｒｏｐｅａｎ Ｕｎｉｏｎ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｔｒｉａｌ Ｄｉｒｅｃｔｉｖｅ ２００１／２０／ＥＣ及び付随する詳細なガイダンスまたは参加国の国の規制要件でＳＵＳＡＲの報告が求められている。

【0257】

ＥＴの患者については試験薬の最後の用量から６０日後までまたは試験を完了した患者については試験薬の最後の用量から５６日後まで、ＩＣＦの徴候から全てのＡＥ（重篤なもの及び重篤でないもの）を収集した。全てのＡＥが、試験責任医師または患者の職員がそれらの発生に気づいたらｅＣＲＦに記録される。

【0258】

因果関係（ｃａｕｓａｌｉｔｙ）に関する試験責任医師の評価にかかわらず全てのＳＡＥを記録する。試験薬と因果関係があると思われるＳＡＥの報告期限はない。試験責任医師はＳＡＥを任意の時点で因果関係（ｃａｕｓａｌｉｔｙ）とは無関係に自由に報告する。

【0259】

全てのＳＡＥについて、試験責任医師は以下を提示しなければならない：適正かつ必要な追跡情報、ＳＡＥ（複数可）の因果関係（ｃａｕｓａｌｉｔｙ）、ＳＡＥ（複数可）に対する処置／介入、ＳＡＥ（複数可）の転帰、及び診療記録及び検査／診断情報の裏付け。

【0260】

全患者及び男性の患者の女性の配偶者／パートナーについて本試験中に妊娠データを収集する。妊娠中の曝露（子宮内曝露とも称される）は、母系曝露または父系曝露後の精液を介した製剤の伝達のいずれかの結果であり得る。妊娠自体は、治験製品が避妊薬の効果に干渉した可能性があるという疑いがなければ、ＡＥとはみなされない。しかしながら、妊娠の合併症及び妊娠の異常な転帰はＡＥであり、ＳＡＥについての基準に合致し得る（例えば、子宮外妊娠、自然流産、子宮内胎児死亡、新生児死亡、または先天性異常）。合併症を伴わない人工妊娠中絶はＡＥとして報告すべきでない。

【0261】

８．薬物動態及び薬力学評価
血清薬物濃度の決定及びＰＤ評価用の血液試料を評価のスケジュール（表１及び２を参照されたい）に示されている時点で試験薬の投与の前後に採取する。各試料採取の実際の日時（２４時間での時刻）を記録する。任意の所与の患者についてのＰＫ試料採取時点の数は、現在計画されている時点の数を超えない。

【0262】

ＰＫ及びＰＤ評価のための血液試料を薬物の注入に使用した腕とは反対の腕から採取する。ＰＫ／ＰＤの評価は、以下の通りである：（１）経時的な血清ラブリズマブ濃度の変化及び（２）遊離Ｃ５濃度の変化。

【0263】

９．探索的評価
探索的バイオマーカー分析のために、ベースラインからの実際の変化及びパーセンテージの変化について統計値の要約を示す。

【0264】

ラブリズマブ濃度と探索的バイオマーカーの関係または臨床的利益と重要な探索的バイオマーカーの相関を図式表示によって評価することができる。臨床転帰、ＰＫ／ＰＤ、遺伝子プロファイル、及びバイオマーカーレベルの探索的分析及びそれらの間の潜在的な関係を実施することができる。ＡＰＣ活性及び自己抗体の結果を評価する場合には要約する。

【0265】

ａＨＵＳに関連することが分かっている遺伝子の遺伝的バリアントを調査するため、並びにａＨＵＳ、補体調節不全、またはラブリズマブの代謝もしくは有効性に関連する新規の遺伝的バリアントを同定するために、探索的遺伝学を実施することができる。

【0266】

ａＨＵＳに関する既知の臨床的関連性の遺伝的変異は試験責任医師から適正な遺伝相談と共に患者または患者の保護者に伝えられる。臨床的意義が分かっていない遺伝的バリアントは、患者または試験責任医師には伝えられない。

【0267】

資源利用に関する患者アンケート及び患者申告のａＨＵＳ症状アンケートを使用して、ａＨＵＳの追加的な徴候または症状を評価する。

【0268】

バイタルサイン及び臨床検査を含めたａＨＵＳの腎外徴候または症状の構成成分をベースライン時及びベースライン後の時点で及びベースラインからの変化について説明的に要約することができる。患者ごとの一覧表を提示することができる。

【0269】

徴候、総体症状、及び資源利用の分析は、転帰を反復測定を用いてまたは用いずにカテゴリー化するための標準の手法を含み得る。

【0270】

１日目の評価が欠損した場合、スクリーニング評価をベースライン評価として使用する。

【0271】

２６週間の初期評価期間中の完全なＴＭＡ奏効（主要評価項目）を評価するために、完全なＴＭＡ奏効の定義の一部である有効性評価が欠損しているがなお試験下にある患者は、最終観察繰越（ｌａｓｔ ｏｂｓｅｒｖａｔｉｏｎ ｃａｒｒｉｅｄ ｆｏｒｗａｒｄ）（ＬＯＣＦ）を有する。２６週目よりも前に試験を中止した患者については、中止時点までのデータを使用して完全なＴＭＡ奏効を評価する。

【0272】

ＱｏＬ計器の欠損データは、各計器についての指示に指定されている通り取り扱う。

【0273】

本試験について、全患者が２６週間の初期評価期間を完了したまたはそれから離脱した後、２６週間の初期評価期間の最後に暫定解析が計画される。さらに、長期間にわたる有効性、安全性、及びＰＫパラメーターを要約するための第２の解析を２年間の延長期間の最後に実施する。

【0274】

実施例２：非典型溶血性尿毒症症候群（ａＨＵＳ）を有する補体阻害剤未経験の成人患者におけるラブリズマブ（ＡＬＸＮ１２１０）の第ＩＩＩ相単一アーム多施設試験のデータ
以下は、実施例１において上述されたプロトコールに実質的に従って実施された、非典型溶血性尿毒症症候群（ａＨＵＳ）を有する補体阻害剤処置未経験の患者におけるラブリズマブ（ＡＬＸＮ１２１０ ａＨＵＳ ３１１）の単一アーム試験からのデータの概要である。初期評価期間は、２６週間であり、最長２年間の延長期間が続いた。試験デザインを図１に示す。

【0275】

本試験の目的は、補体阻害剤による処置未経験のａＨＵＳを有する成人患者における、血小板減少症、溶血、及び腎障害を特徴とする補体媒介性血栓性微小血管症（ＴＭＡ）を阻害するためのラブリズマブの有効性を評価することであった。主要評価項目は、２６週間の初期評価期間中の完全なＴＭＡ奏効であった。本試験の主要、副次的及び安全性評価項目を図２にまとめる。組み入れ及び除外基準の概要を図３に示す。

【0276】

登録要件は、（１）少なくとも６名の青年（ＡＬＸＮ１２１０－ａＨＵＳ－３１２に据え置いた）、（２）腎移植前の少なくとも１０名の患者（８名を登録）、及び（３）中央検査の結果に基づいて、１日目にＴＭＡ検査基準を満たす少なくとも３０名の患者（３２名を登録）であった。

【0277】

データカットは、全患者の初期評価期間からのデータ、さらに、最長２０１９年１０月までの任意の利用可能な延長期間データを含む。

【0278】

５８名（５８）の対象を登録して少なくとも１回の投薬（安全性解析対象集団に含んだ）を受け、２名の対象を登録して置き換え（初回投与後に不適格と見なされ、プロトコールにおいて事前に指定された通りに中止した）、５６名（５６）の対象は、最大の解析対象集団であり、１１名（１１）の対象は、処置を中止し、９名（９）の対象は、試験を中止した。患者の内訳の概略図を図４に示す。処置順守は、１００％であった。ベースライン人口統計を表８に示し、ベースライン疾患特徴を表９に示し、ベースライン実験値を表１０に示す。

【0279】

表８：ベースライン人口統計

【表8-1】

【表8-2】

【0280】

表９：ベースライン疾患の特徴

【表9】

【0281】

表１０：ベースライン実験値

【表10】

ＴＭＡ基準：血小板数＜１５０×１０^９／Ｌ、ＬＤＨ≧１．５×正常の上限（ＵＬＮ）、ヘモグロビン≦正常の下限（ＬＬＮ）、及び血清クレアチニンレベル≧ＵＬＮ。

【0282】

ＴＭＡ奏効定義を表１１に示す。奏効は、全ての基準を同時に満たし、かつ、各基準を少なくとも２８日間満たした場合に達成した。血小板の輸血の日から輸血３日後を通じで得られた血小板値は、全ての解析から除外した。患者を透析している間に得られた全ての血清クレアチニン値は、全ての解析から除外した。患者がベースラインで透析していた場合には、ベースライン値として用いた最初の有効なクレアチニン値は、透析後６日またはそれ以降の最初の評価であった。患者が２６週間全体の初期評価期間中に透析している場合には、ベースラインクレアチニンは算出しなかった。

【0283】

表１１：完全なＴＭＡ奏効定義

【表11】

【0284】

重要な有効性結果を表１２～１４に示す。図５は、１１２日間の血小板正常化、３５日間のＬＤＨ正常化、及び７０日間のクレアチニン改善≧２５％を含む、５７日目の確認された完全なＴＭＡ奏効の結果を示す派生例である。

【0285】

完全なＴＭＡ奏効の基準は、全ての基準を同時に満たし、かつ、各基準を少なくとも２８日間満たした場合に満たした。完全なＴＭＡ奏効の成分、並びに他の副次的な有効性評価項目は、処置に対する一貫した奏効を示す。図９に示すように、患者の５３．６％（３０／５６）は、初期評価期間の間に完全なＴＭＡ奏効を達成した。患者の３３．９％（１９／５６）は、部分奏効を有した。

【0286】

血管学的正常化は、血小板数とＬＤＨの同時正常化を含む。各基準は、少なくとも２８日間満たした。対象の７３．２％（４１／５６）は、初期評価期間の間に血液学的正常化を達成した（表１２を参照されたい）。対象の８３．９％（４７／５６）は、初期評価期間の間に血小板数正常化を達成した（表１２、図１０、図１４及び図１５を参照されたい）。

【0287】

対象の７６．８％（４３／５６）は、初期評価期間の間にＬＤＨ正常化を達成した（表１２、図１０、図１６及び図１７を参照されたい）。

【0288】

表１２：重要な有効性結果：主要な評価期間の間の主要な完全なＴＭＡ奏効

【表12】

【0289】

図６に示すように、３０名（３０）の完全なＴＭＡ奏効者が存在した。５６名（５６）の対象のうちの４０名（４０）（７１．４％）が、ヘモグロビン（ＨＧＢ）奏効（≧２０ｇ／Ｌの増加）を達成した。３０名（３０）の完全なＴＭＡ奏効者のうち、４名（４）は、ヘモグロビン（ＨＧＢ）奏効を有さなかった。図１０は、２６週間の初期評価期間の間のサブグループごとに分類した完全なＴＭＡ奏効全体を示す。

【0290】

図７は、完全なＴＭＡ奏効までの時間を示す。完全なＴＭＡ奏効までの中央値時間は、８６日であった。奏効を有さなかった患者は、最終来院日または試験中止日に打ち切った。

【0291】

図１１は、血小板数正常化（白三角）、血液学的正常化（＋）、血清クレアチニンにおけるベースラインからの２５％改善（白四角）及びＬＤＨ正常化（Ｘ）を含む、経時的な完全なＴＭＡ奏効状況（白丸）を示す。

【0292】

７名（７）の非奏効者が存在した。非奏効者のデータを表１３に示す。

【0293】

表１３：重要な有効性結果：主要な評価期間の間の非奏効者（０／３成分）

【表13-1】

【表13-2】

【0294】

表１４に示すように、ベースラインで透析していた患者の５８．６％（１７／２９）は、最後の利用可能な追跡によって止めた。ベースラインで透析を中止していた２７名の患者のうち、２１名（７８％）は、最後の追跡で透析を中止したままであった。

【0295】

表１４：重要な有効性結果：経時的透析状況

【表14】

【0296】

薬物動態／薬力学に関して、最初の投薬から初期評価期間を通じて得られた全ての遊離Ｃ５結果の９９．５３％は、終末補体阻害の規定閾値である０．５ｍｇ／ｍＬ以下であった（図２２を参照されたい）。体重に基づく投薬は、予測された通りの最大の定常状態及びトラフ暴露を結果としてもたらし、予期しない薬物動態学的所見はなかった（図８を参照されたい）。

【0297】

重要な安全性結果の概要を表１５に示す。安全性について評価した患者には、試験薬の１回以上の投薬を受けた全患者（Ｎ＝５８）が含まれる。これらの患者の２名は、不適格によりプロトコールごとの有効性解析から除外した（ＳＴＥＣ－ＨＵＳの同定）。

【0298】

表１５：重要な安全性結果：重要な安全性の概要

【表15-1】

【表15-2】

（１）全体として、４名の死亡が観察された：１名は、処置前ＡＥ（大脳動脈血栓症）による、３名は、非関連処置中に発生したＡＥによる、そのうち、２名は、敗血症性ショック、１名は、頭蓋内出血）

【0299】

４名死亡した：１名は、処置前有害事象（大脳動脈血栓症）による、３名は、非関連処置中に発生した有害事象（２名敗血症性ショック、１名頭蓋内出血）によるものだった。最小量のラブリズマブ１回投薬を受けた患者における死亡の概要を表１６に示す。

【0300】

表１６：最小量のラブリズマブ１回投薬を受けた患者における死亡の概要

【表16-1】

【表16-2】

【0301】

表１７に示すように、最も頻繁な有害事象は、頭痛（Ｎ＝２１）、下痢（Ｎ＝１８）、嘔吐（Ｎ＝１５）、悪心（Ｎ＝１３）、及び高血圧（Ｎ＝１３）であった。表１８に示すように、最も一般的な重篤有害事象は、肺炎（Ｎ＝３）であった。３名の対象は、有害事象により試験を中止した。髄膜炎菌のケースはなかった。

【0302】

表１７：重要な安全性結果：重要な安全性の概要［ＡＥは、少なくとも４名の患者に存在する］

【表17-1】

【表17-2】

【0303】

表１８：重要な安全性結果：重要な安全性の概要［ＳＡＥは、少なくとも２名の患者に存在する］

【表18-1】

【表18-2】

【0304】

対象の７１．４％（４０／５６）は、初期評価期間の間にヘモグロビン（ＨＧＢ）奏効を達成した（表１９及び図６を参照されたい）。図１８は、ＨＧＢにおけるベースラインからの観察された及びモデルベースの平均変化及び９５％信頼区間を経時的に示す。図１９は、観察された平均のＨＧＢ及び９５％信頼区間を経時的に示す。

【0305】

表１９：重要な有効性結果：ＨＧＢ奏効（ＨＧＢのベースラインからの増加≧確認結果付き）

【表19】

【0306】

慢性腎疾患（ＣＫＤ）ステージは、米国国立腎財団の慢性腎疾患ステージに基づいて分類される。ＣＫＤのステージ及び対応する推定糸球体濾過量（ｅＧＦＲ）値は、以下の通りである：ステージ１：ｅＧＦＲ＞＝９０（正常）、ステージ２：ｅＧＦＲ ６０～８９、ステージ３Ａ：ｅＧＦＲ ４５～５９、ステージ３Ｂ：ｅＧＦＲ ３０～４４、ステージ４：ｅＧＦＲ １５～２９、及びステージ５：ｅＧＦＲ＜１５（透析：終末期を含む）。ステージ１は、最高のカテゴリーと見なされる。ステージ５は、最悪のカテゴリーと見なされる。ｅＧＦＲの改善（例えば、＞１５）は、ＣＫＤステージの改善（例えば、より低いＣＫＤステージ）に相当する。

【0307】

図１２は、ベースラインからの平均ｅＧＦＲ及び９５％信頼区間を示す。図１３は、ベースラインから１８３日目までのＣＫＤ／ｅＧＦＲカテゴリーのシフトを示す。データは、ｎ（％）として提示する。ｅＧＦＲカテゴリーは、ｍＬ／ｍｉｎ／１．７３ｍ^２で示す。ベースラインは、処置開始前の最後の利用可能なｅＧＦＲに基づいて導出される。下の三角（斜めの黒線で示す）は、ベースラインから１８３日目までの改善を表し、上の三角（点で示す）は、悪化を表し、白血球は、変化なしを表す。

【0308】

さらに、表２０及び図１３に示すように、４７名（４７）の対象のうちの３２名（３２）は、ベースラインから１８３日目まで、ＣＫＤステージ変化が改善した（６名は、５ステージ、７名は、４ステージ、５名は、３ステージ、４名は、２ステージ、及び１０名は、１ステージ）。４７名（４７）の対象のうちの１３名（１３）は、同じままであった。１３名（１３）のうちの２名（２）は、悪化した。

【0309】

表２０：重要な安全性結果：副次的なＣＫＤシフト

【表20】

（ａ）ベースラインでＣＫＤステージと比較した。
（ｂ）改善できなかったため、ベースラインでステージ１のものを除外した。
（ｃ）悪化できなかったため、ベースラインでステージ５のものを除外した。
（ｄ）割合の９５％信頼区間（９５％ＣＩ）は、Ｃｌｏｐｐｅｒ－Ｐｅａｒｓｏｎ法を用いた正確な信頼限界に基づいた。

【0310】

表２１及び図２０は、経時的な疲労の変化を示す。図２０のデータは、平均（エラーバー、９５％ＣＩ）として示す。疲労の急速な改善が観察された、すなわち、８日目までに中央値９ポイント改善。疲労の臨床的に意味のある改善（≧３ポイント）は、１８３日目に患者の８４．１％（３７／４４）で観察された。増加の中央値は、ベースラインから１８３日目までに２０ポイントであった。

【0311】

表２１：重要な安全性結果：ＦＡＣＩＴ－ベースラインから３ポイント改善

【表21-1】

【表21-2】

【0312】

ＥＱ－５Ｄ－３Ｌは、米国時間トレードオフ値セット（ＵＳ ＴＴＯ）に従って採点された指標、並びに視覚的アナログ尺度（ＶＡＳ）の質問に対する反応を用いて評価する。ＵＳ ＴＴＯ＞０．９４は、完全な健康を示す。ベースラインは、１日目の値からである。図２１は、平均ＥＱ－５Ｄ－３Ｌ及び９５％信頼区間を示す。免疫原性に関して、１名の患者には、抗薬物抗体（ＡＤＡ）に対する処置中に発生した陽性結果が観察され、中和抗体及び薬物動態／薬力学に対する明確な作用は観察されなかった（表２２を参照されたい）。

【0313】

表２２：重要な安全性結果：安全性の概要：免疫原性抗薬物抗体

【表22】

【0314】

図２２は、経時的な血清遊離補体Ｃ５濃度を示す（片対数スケール）。破線の水平線は、０．５μｇ／ｍＬの血清遊離Ｃ５濃度を示し、終末補体の完全な阻害は、０．５μｇ／ｍＬ以下の血清遊離Ｃ５濃度として定義した。以下の１日目の遊離Ｃ５試料は、生物学的に受け入れがたいと見なしたため除外した。ＰＫ及び遊離Ｃ５試料は同じ採血から収集したため、除外は、対ＰＫデータにより裏付けられた。［Ｎ＝２、１日目の投薬前試料／Ｎ＝１、１日目の試料の注入終了］。図２２から明らかなように、ラブリズマブは、８週間の投与間隔にわたって、即時で完全かつ持続的な終末補体阻害を示した。

【0315】

最終的に、ラブリズマブ（ＡＬＸＮ１２１０－ａＨＵＳ－３１１）による本試験とエクリズマブ成人試験（Ｃ１０－００４）の間の試験集団は、１８３日目に同様であった。しかしながら、図２３に示すように、ラブリズマブは、以下の副次的な臨床パラメーターに関して、エクリズマブと比較して、改善された読み出しが結果として生じた：ａ）ｅＧＦＲカテゴリー／慢性腎疾患（ＣＫＤ）ステージ及び（ｂ）推定糸球体濾過量（ｅＧＦＲ）増加。具体的には、本試験においてラブリズマブで処置した患者のうち、６８％は、少なくとも１つのステージのｅＧＦＲカテゴリー／ＣＫＤステージの改善を達成し、３５±３５のｅＧＦＲの平均増加があった。これに対し、試験Ｃ１０－００４においてエクリズマブで処置した患者のうち、たった６３％が、少なくとも１つのステージのｅＧＦＲカテゴリー／ＣＫＤステージの改善を達成し、２９±２４のｅＧＦＲの平均増加があった。本試験における「完全なＴＭＡ奏効」は、Ｃ１０－００４における「改変された完全なＴＭＡ奏効」と等価である。

【0316】

要約すると、ラブリズマブは、８週間の投与間隔にわたって維持された、Ｃ５の即時かつ完全な阻害をもたらした。完全なＴＭＡ奏効は、患者の５４％で達成され、エクリズマブのデータと類似である（試験Ｃ１０－００４において５６％）。血小板数の急速な改善があった。さらに、腎機能が実質的に改善された。具体的には、ベースラインで透析している患者の５８．６％は、本試験終了時に透析を必要としなかった。さらに、予期しない安全性への懸念は同定されなかった。従って、本試験からの結果は、補体媒介性ＴＭＡを有する成人患者において、８週間の投与間隔でのラブリズマブの使用を支持する。

【0317】

配列概要

【表23-1】

【表23-2】

【表23-3】

【表23-4】

【表23-5】

【表23-6】

【表23-7】

【図1】

【図2】

【図3】

【図4】

【図5】

【図6】

【図7】

【図8】

【図9】

【図10】

【図11】

【図12】

【図13】

【図14】

【図15】

【図16】

【図17】

【図18】

【図19】

【図20】

【図21】

【図22】

【図23】