ホーム > 特許ランキング > 一丸ファルコス株式会社
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公開特許公報(A)
(11)【公開番号】P2024121262
(43)【公開日】2024-09-06
(54)【発明の名称】シコンの抽出物を含有する剤
(51)【国際特許分類】
A61K 36/30 20060101AFI20240830BHJP
A61P 43/00 20060101ALI20240830BHJP
A61P 17/00 20060101ALI20240830BHJP
A61K 8/9789 20170101ALI20240830BHJP
A61Q 19/00 20060101ALI20240830BHJP
C12N 15/12 20060101ALN20240830BHJP
【ＦＩ】
A61K36/30
A61P43/00 111
A61P17/00
A61K8/9789
A61Q19/00
C12N15/12 ZNA
【審査請求】未請求
【請求項の数】1
【出願形態】ＯＬ
(21)【出願番号】P 2023028269
(22)【出願日】2023-02-27
(71)【出願人】
【識別番号】000119472
【氏名又は名称】一丸ファルコス株式会社
(74)【代理人】
【識別番号】100188824
【弁理士】
【氏名又は名称】小池 秀雄
(72)【発明者】
【氏名】金井 杏子
(72)【発明者】
【氏名】桝谷 晃明
(72)【発明者】
【氏名】西垣 祥子
【テーマコード（参考）】
4C083
4C088
【Ｆターム（参考）】
4C083AA111
4C083AA112
4C083CC02
4C083DD23
4C083DD27
4C083EE12
4C083FF01
4C088AB12
4C088AC11
4C088CA06
4C088CA17
4C088NA05
4C088NA14
4C088ZA89
4C088ZB21
4C088ZC41
(57)【要約】
【課題】表皮角化細胞の角化関連遺伝子の発現促進効果を誘導でき、主に、ヒトの皮膚に適用可能な新たな剤を提供する。
【解決手段】シコンの抽出物を含有する剤であって、ＴＧＭ１遺伝子、ＩＶＬ遺伝子、ＦＬＧ遺伝子及びＣＥＲＳ１遺伝子の発現を誘導するための剤。
【選択図】なし
【解決手段】シコンの抽出物を含有する剤であって、ＴＧＭ１遺伝子、ＩＶＬ遺伝子、ＦＬＧ遺伝子及びＣＥＲＳ１遺伝子の発現を誘導するための剤。
【選択図】なし
【特許請求の範囲】
【請求項1】
シコンの抽出物を含有する剤であって、ＴＧＭ１遺伝子、ＩＶＬ遺伝子、ＦＬＧ遺伝子及びＣＥＲＳ１遺伝子の発現を誘導するための剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本開示は、シコンの抽出物を含有する剤などに関する。
【背景技術】
【0002】
ムラサキの根であるシコン（紫根）は、古くから、紫雲膏等の漢方薬、医薬品の原料、および天然染料として使用されている。シコンやその抽出物には、シコニンやシコニン誘導体（以下、「シコニン類」ともいう。）が含有されており、前記シコニン類が抗炎症作用や抗菌作用等の効果を有することが報告されている。このため、前記シコニン類に着目した、前記効果を有する化粧料や外用剤等が種々検討されている（特許文献１）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【0003】
【特許文献1】特開２００４－０７５６１３号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0004】
そこで、本開示は、例えば、シコンの抽出物を含有する剤の新たな用途を提供すること等を目的とする。
【課題を解決するための手段】
【0005】
前記目的を達成するために、本開示に記載される発明では、シコンの抽出物を含有する剤であって、ＴＧＭ１遺伝子、ＩＶＬ遺伝子、ＦＬＧ遺伝子及びＣＥＲＳ１遺伝子の発現を誘導するための剤、などを提供する。
【発明の効果】
【0006】
本開示によれば、当該剤により、主に、例えば、ヒトの皮膚に適用可能な新たな剤を提供できる。
【発明を実施するための形態】
【0007】
以下、本開示について、例をあげて具体的に説明する。以下、特に言及しない限り、各開示は、他の開示の説明を援用できる。
【0008】
（シコン抽出物）
シコン抽出物は、ムラサキ科ムラサキ（Ｌｉｔｈｏｓｐｅｒｍｕｍ ｏｆｆｉｃｉｎａｌｅ Ｌ． ｖａｒ． ｅｒｙｔｈｒｏｒｈｉｚｏｎ Ｍａｘｉｍｏｗｉｃｚ （Ｂｏｒａｇｉｎａｃｅａｅ））の根を原料に製造される抽出物である。以下実施例では、次の製造例により作製されたシコン抽出物を用いた。
シコン抽出物は、ムラサキ科ムラサキ（Ｌｉｔｈｏｓｐｅｒｍｕｍ ｏｆｆｉｃｉｎａｌｅ Ｌ． ｖａｒ． ｅｒｙｔｈｒｏｒｈｉｚｏｎ Ｍａｘｉｍｏｗｉｃｚ （Ｂｏｒａｇｉｎａｃｅａｅ））の根を原料に製造される抽出物である。以下実施例では、次の製造例により作製されたシコン抽出物を用いた。
【0009】
（シコン抽出物の製造例）
ムラサキ Ｌｉｔｈｏｓｐｅｒｍｕｍ ｅｒｙｔｈｒｏｒｈｉｚｏｎ Ｓｉｅｂｏｌｄ ＆ Ｚｕｃｃ． （Ｂｏｒａｇｉｎａｃｅａｅ） の根に微アルカリ性のエタノールと１，３－ブチレングリコールとの混液を加えて抽出し、抽出液を得る。これをｐＨ調整し、ろ過する。ろ液を減圧濃縮した後、エタノール及び１，３－ブチレングリコールの混液を加えて溶解し、ろ過してシコン抽出物とする。
ムラサキ Ｌｉｔｈｏｓｐｅｒｍｕｍ ｅｒｙｔｈｒｏｒｈｉｚｏｎ Ｓｉｅｂｏｌｄ ＆ Ｚｕｃｃ． （Ｂｏｒａｇｉｎａｃｅａｅ） の根に微アルカリ性のエタノールと１，３－ブチレングリコールとの混液を加えて抽出し、抽出液を得る。これをｐＨ調整し、ろ過する。ろ液を減圧濃縮した後、エタノール及び１，３－ブチレングリコールの混液を加えて溶解し、ろ過してシコン抽出物とする。
【0010】
（表皮角化）
「表皮角化」は、表皮において、基底細胞が有棘細胞、顆粒細胞、角層細胞と変わっていく過程のことである。前記表皮角化は、ケラチノサイト（表皮角化細胞または角化細胞）が基底層において細胞分裂し、一つは基底層にとどまり、もう一つは有棘（ゆうきょく）層、顆粒層を経て角層に至り、最終的には垢（あか）となってはがれ落ちる一連の過程をいう。「表皮角化細胞の角化促進」は、当該過程が促進されることである。前記表皮角化細胞の角化促進は、例えば、直接的または間接的に評価できる。前記直接的な評価の場合、前記表皮角化細胞の角化促進は、例えば、前記表皮角化細胞の角化を評価することにより実施できる。前記間接的な評価の場合、前記表皮角化細胞の角化促進は、例えば、角化関連遺伝子の発現の程度を測定することによって評価でき、具体的には、前記角化関連遺伝子の発現促進により評価できる。
「表皮角化」は、表皮において、基底細胞が有棘細胞、顆粒細胞、角層細胞と変わっていく過程のことである。前記表皮角化は、ケラチノサイト（表皮角化細胞または角化細胞）が基底層において細胞分裂し、一つは基底層にとどまり、もう一つは有棘（ゆうきょく）層、顆粒層を経て角層に至り、最終的には垢（あか）となってはがれ落ちる一連の過程をいう。「表皮角化細胞の角化促進」は、当該過程が促進されることである。前記表皮角化細胞の角化促進は、例えば、直接的または間接的に評価できる。前記直接的な評価の場合、前記表皮角化細胞の角化促進は、例えば、前記表皮角化細胞の角化を評価することにより実施できる。前記間接的な評価の場合、前記表皮角化細胞の角化促進は、例えば、角化関連遺伝子の発現の程度を測定することによって評価でき、具体的には、前記角化関連遺伝子の発現促進により評価できる。
【0011】
前記「表皮角化細胞」は、表皮の基底層細胞が分裂することにより生じる細胞を意味する。前記表皮角化細胞は、表皮を構成する基底細胞、有棘細胞、顆粒細胞、および角質細胞に分化する能力を有する。前記表皮角化細胞は、前記表皮においてさらに分化し、最終的に角質層を形成する角質細胞へと分化することが知られており、この過程は角化と呼ばれる。
【0012】
前記「角化関連遺伝子」は、表皮角化細胞の分化等に寄与する遺伝子を意味する。前記角化関連遺伝子は、例えば、ＴＧＭ１遺伝子、ＩＶＬ遺伝子、ＦＬＧ遺伝子、およびＣＥＲＳ１遺伝子、があげられる。
【0013】
前記「ＴＧＭ１（トランスグルタミナーゼ１、Ｔｒａｎｓｇｌｕｔａｍｉｎａｓｅ １）」は、タンパク質架橋酵素の一種である。前記ＴＧＭ１遺伝子は、角化扁平上皮の最終分化時に発現が誘発され、例えば、表皮の角化したエンベロープ（コーニファイドエンベロープ）の形成促進に寄与すること等が知られている。前記コーニファイドエンベロープは、角質層において強靭な裏打ち構造となることで、バリア機能を果たすと考えられている。また、バリア機能が低下しているアトピー性皮膚炎の肌等において、コーニファイドエンベロープの未熟な細胞が多数観察されることが知られている。このため、コーニファイドエンベロープの形成促進機能を有するＴＧＭ１遺伝子は、例えば、バリア機能の強化作用などに寄与するということができる。
【0014】
前記ＴＧＭ１遺伝子の一例として、ヒトＴＧＭ１遺伝子がコードするｍＲＮＡは、例えば、Ｇｅｎｂａｎｋにおいてアクセッション番号：ＮＭ＿０００３５９．３で登録されている塩基配列からなるポリヌクレオチド等があげられる。前記ＴＧＭ１遺伝子の発現量としては、いずれか１または２つ以上のＴＧＭ１遺伝子のアイソフォームの発現量を測定してもよいし、全てのアイソフォームの発現を測定してもよい。
【0015】
前記「ＩＶＬ（インボルクリン、Ｉｎｖｏｌｕｃｒｉｎ）」は、コーニファイドエンベロープを構成するタンパク質の一種である。前記ＩＶＬ遺伝子は、表皮角化細胞の分化および成熟の初期において発現が誘発され、例えば、表皮角化細胞の分化に寄与すること等が知られている。また、前記ＩＶＬはコーニファイドエンベロープを構成するタンパク質の一種であるため、前記ＩＶＬ遺伝子は、例えば、バリア機能の強化作用などに寄与するということができる。
【0016】
前記ＩＶＬ遺伝子の一例として、ヒトＩＶＬ遺伝子がコードするｍＲＮＡは、例えば、Ｇｅｎｂａｎｋにおいてアクセッション番号：ＮＭ＿００５５４７．４で登録されている塩基配列からなるポリヌクレオチド等があげられる。前記ＴＧＭ１遺伝子の発現量としては、いずれか１または２つ以上のＩＶＬ遺伝子のアイソフォームの発現量を測定してもよいし、全てのアイソフォームの発現を測定してもよい。
【0017】
前記「ＦＬＧ（フィラグリン、Ｆｉｌａｇｇｒｉｎ）」は、ケラチン線維に結合し凝縮させる線維間凝縮物質であり、後に分解され天然保湿因子となるタンパク質である。前記ＦＬＧ遺伝子は、表皮角化細胞の分化および成熟時に発現する遺伝子であり、例えば、表皮角化細胞の角質化誘導、表皮角化細胞の成熟、およびバリア機能の強化作用等に寄与することが知られている。
【0018】
前記ＦＬＧ遺伝子の一例として、ヒトＦＬＧ遺伝子がコードするｍＲＮＡは、例えば、Ｇｅｎｂａｎｋにおいてアクセッション番号：ＮＭ＿００２０１６．２で登録されている塩基配列からなるポリヌクレオチド等があげられる。前記ＦＬＧ遺伝子の発現量としては、いずれか１または２つ以上のＦＬＧ遺伝子のアイソフォームの発現量を測定してもよいし、全てのアイソフォームの発現を測定してもよい。
【0019】
前記「ＣＥＲＳ１（セラミド合成酵素１、Ｃｅｒａｍｉｄｅ Ｓｙｎｔｈａｓｅ １」は、セラミドの合成を触媒する酵素である。前記ＣＥＲＳ１遺伝子は、表皮角化細胞の分化初期において発現する遺伝子であり、例えば、セラミドを合成することにより、表皮角化細胞の分化、バリア機能の強化作用等に寄与することが知られている。
【0020】
前記ＣＥＲＳ１遺伝子の一例として、ヒトＣＥＲＳ１遺伝子がコードするｍＲＮＡは、例えば、Ｇｅｎｂａｎｋにおいてアクセッション番号：ＮＭ＿０２１２６７．５で登録されている塩基配列からなるポリヌクレオチド等があげられる。前記ＣＥＲＳ１遺伝子の発現量としては、いずれか１または２つ以上のＣＥＲＳ１遺伝子のアイソフォームの発現量を測定してもよいし、全てのアイソフォームの発現を測定してもよい。
【0021】
前記「遺伝子の発現促進」は、対象遺伝子の発現量が促進または増加することを意味し、前記対象遺伝子の発現がない状態から発現がある状態に変化することを意味してもよい。前記対象遺伝子の発現は、例えば、後述の実施例１に準じて、対象遺伝子のｍＲＮＡの発現量を、定量的ＰＣＲを用いて測定することによって評価できる。前記対象遺伝子が複数のアイソフォームを有する場合、前記対象遺伝子の発現量としては、いずれか１または２つ以上の対象遺伝子のアイソフォームの発現量を測定してもよいし、全てのアイソフォームの発現を測定してもよいが、好ましくは、後者である。
【0022】
前記「遺伝子」は、ＲＮＡ（例えば、ｍＲＮＡ）の形態、またはＤＮＡの形態（例えば、ｃＤＮＡまたはゲノムＤＮＡ）で存在し得る。ＤＮＡは、二本鎖であっても、一本鎖であってもよい。本明細書において、前記「遺伝子」は、非翻訳領域（ＵＴＲ）の配列等の付加的な配列を含むものであってもよい。
【0023】
本開示の剤の使用条件（投与条件）は、特に制限されず、例えば、投与対象の種類等に応じて、投与形態、投与時期、投与量等を適宜設定できる。
【0024】
本開示の剤は、例えば、ｉｎ ｖｉｖｏで使用してもよいし、ｉｎ ｖｉｔｒｏで使用してもよい。
【実施例0025】
つぎに、本発明の実施例について説明する。ただし、本発明は、以下の実施例により制限されない。市販の試薬は、特に示さない限り、それらのプロトコルに基づいて使用した。なお、「ｍｏｌ／Ｌ」は、「Ｍ」と標記することもある。なお、以下の実施例において、各種成分の添加量を示す数値の単位％は、ｖ／ｖ％を意味する。
【0026】
（試験１）シコン抽出による各遺伝子の発現量試験
１２ウェルプレートに、正常ヒト表皮角化細胞であるＮＨＥＫ（ＫＫ－４００９、凍結ＮＨＥＫ（ＮＢ）、新生児由来、クラボウ社製）を播種した。培地は、０．０６ｍｍｏｌ／Ｌカルシウムを含有したＫＧＭ（商標）Ｇｏｌｄ Ｋｅｒａｔｉｎｏｃｙｔｅ Ｇｒｏｗｔｈ Ｍｅｄｉｕｍ ＢｕｌｌｅｔＫｉｔ（商標）培地（Ｌｏｎｚａ社製）からトランスフェリン、ハイドロコルチゾン、およびエピネフリンを除去した培地（ＫＧＭ Ｔｆｎ－／ＨＣ－／Ｅｐｆｎ－、実施例において以下同じ）を使用した。前記播種後、前記ＮＨＥＫが１００％コンフルエントになるまで培養した。前記培養後、各ウェルの培地を、シコン抽出物を添加したＫＧＭ Ｔｆｎ－／ＨＣ－／Ｅｐｆｎ－培地に交換した。ポジティブコントロール群（ＰＣ群）では、１ｍｍｏｌ／Ｌ Ｃａ２＋を添加したＫＧＭ Ｔｆｎ－／ＨＣ－／Ｅｐｆｎ－培地に交換した。前記交換後、前記ＮＨＥＫを１６時間培養した。前記培養後、ＲＮｅａｓｙ ｍｉｎｉ ｋｉｔ（ＱＩＡＧＥＮ社製）を用いて、添付のプロトコルに従ってトータルＲＮＡを抽出した。前記抽出後、測定したトータルＲＮＡの濃度値に基づきＲｅｖｅｒＴｒａ Ａｃｅ（登録商標）ｑＰＣＲ ＲＴ Ｍａｓｔｅｒ Ｍｉｘ（ＴＯＹＯＢＯ社製）を用いて、ｃＤＮＡを合成した。前記合成後、合成したｃＤＮＡからＴＨＵＮＤＥＲＢＩＲＤ（登録商標）Ｎｅｘｔ ＳＹＢＲ（登録商標）ｑＰＣＲ Ｍｉｘ（ＴＯＹＯＢＯ社製）を用いて、リアルタイムＰＣＲによる遺伝子発現量の定量解析を行った。前記リアルタイムＰＣＲでは、各遺伝子のプライマーセット（以下、表５に記載。）として、下記ＴＧＭ１遺伝子用プライマーセット、ＩＶＬ遺伝子用プライマーセット、ＦＬＧ遺伝子プライマーセット、ＣＥＲＳ１遺伝子プライマーセット、およびＲＰＳ１８遺伝子用プライマーセット（フォワードプライマー：配列番号１、リバースプライマー：配列番号２）を用いた。ＰＣＲ装置としては、Ｔｈｅｒｍａｌ Ｃｙｃｌｅｒ Ｄｉｃｅ（登録商標）Ｒｅａｌ Ｔｉｍｅ Ｓｙｓｔｅｍ（タカラバイオ社製）を用いた。データの解析は、付属のソフトウェアを用いた。統計解析は、ＪＭＰ８を用い、各群ｎ＝３にて、Ｄｕｎｎｅｔｔ検定又はＳｔｕｄｅｎｔ’ｓ ｔ－ｔｅｓｔにより実施した。
１２ウェルプレートに、正常ヒト表皮角化細胞であるＮＨＥＫ（ＫＫ－４００９、凍結ＮＨＥＫ（ＮＢ）、新生児由来、クラボウ社製）を播種した。培地は、０．０６ｍｍｏｌ／Ｌカルシウムを含有したＫＧＭ（商標）Ｇｏｌｄ Ｋｅｒａｔｉｎｏｃｙｔｅ Ｇｒｏｗｔｈ Ｍｅｄｉｕｍ ＢｕｌｌｅｔＫｉｔ（商標）培地（Ｌｏｎｚａ社製）からトランスフェリン、ハイドロコルチゾン、およびエピネフリンを除去した培地（ＫＧＭ Ｔｆｎ－／ＨＣ－／Ｅｐｆｎ－、実施例において以下同じ）を使用した。前記播種後、前記ＮＨＥＫが１００％コンフルエントになるまで培養した。前記培養後、各ウェルの培地を、シコン抽出物を添加したＫＧＭ Ｔｆｎ－／ＨＣ－／Ｅｐｆｎ－培地に交換した。ポジティブコントロール群（ＰＣ群）では、１ｍｍｏｌ／Ｌ Ｃａ２＋を添加したＫＧＭ Ｔｆｎ－／ＨＣ－／Ｅｐｆｎ－培地に交換した。前記交換後、前記ＮＨＥＫを１６時間培養した。前記培養後、ＲＮｅａｓｙ ｍｉｎｉ ｋｉｔ（ＱＩＡＧＥＮ社製）を用いて、添付のプロトコルに従ってトータルＲＮＡを抽出した。前記抽出後、測定したトータルＲＮＡの濃度値に基づきＲｅｖｅｒＴｒａ Ａｃｅ（登録商標）ｑＰＣＲ ＲＴ Ｍａｓｔｅｒ Ｍｉｘ（ＴＯＹＯＢＯ社製）を用いて、ｃＤＮＡを合成した。前記合成後、合成したｃＤＮＡからＴＨＵＮＤＥＲＢＩＲＤ（登録商標）Ｎｅｘｔ ＳＹＢＲ（登録商標）ｑＰＣＲ Ｍｉｘ（ＴＯＹＯＢＯ社製）を用いて、リアルタイムＰＣＲによる遺伝子発現量の定量解析を行った。前記リアルタイムＰＣＲでは、各遺伝子のプライマーセット（以下、表５に記載。）として、下記ＴＧＭ１遺伝子用プライマーセット、ＩＶＬ遺伝子用プライマーセット、ＦＬＧ遺伝子プライマーセット、ＣＥＲＳ１遺伝子プライマーセット、およびＲＰＳ１８遺伝子用プライマーセット（フォワードプライマー：配列番号１、リバースプライマー：配列番号２）を用いた。ＰＣＲ装置としては、Ｔｈｅｒｍａｌ Ｃｙｃｌｅｒ Ｄｉｃｅ（登録商標）Ｒｅａｌ Ｔｉｍｅ Ｓｙｓｔｅｍ（タカラバイオ社製）を用いた。データの解析は、付属のソフトウェアを用いた。統計解析は、ＪＭＰ８を用い、各群ｎ＝３にて、Ｄｕｎｎｅｔｔ検定又はＳｔｕｄｅｎｔ’ｓ ｔ－ｔｅｓｔにより実施した。
【0027】
試験１の結果、表１から表４に示すように、シコン抽出物の添加により、各遺伝子の発現上昇が確認された。表１から表４において、未添加群との比較で、各統計解析の結果を、以下のように示す。
・＊：Ｄｕｎｎｅｔｔ検定にて、未添加群の値に比べて、ｐ＜０．０５
・＊＊：Ｄｕｎｎｅｔｔ検定にて、未添加群の値に比べて、ｐ＜０．０１
・＊＊＊：Ｄｕｎｎｅｔｔ検定にて、未添加群の値に比べて、ｐ＜０．００１
・†：Ｓｔｕｄｅｎｔ’ｓ ｔ－ｔｅｓｔにて、未添加群の値に比べて、ｐ＜０．０５
・††：Ｓｔｕｄｅｎｔ’ｓ ｔ－ｔｅｓｔにて、未添加群の値に比べて、ｐ＜０．０１
・†††：Ｓｔｕｄｅｎｔ’ｓ ｔ－ｔｅｓｔにて、未添加群の値に比べて、ｐ＜０．００１
・＊：Ｄｕｎｎｅｔｔ検定にて、未添加群の値に比べて、ｐ＜０．０５
・＊＊：Ｄｕｎｎｅｔｔ検定にて、未添加群の値に比べて、ｐ＜０．０１
・＊＊＊：Ｄｕｎｎｅｔｔ検定にて、未添加群の値に比べて、ｐ＜０．００１
・†：Ｓｔｕｄｅｎｔ’ｓ ｔ－ｔｅｓｔにて、未添加群の値に比べて、ｐ＜０．０５
・††：Ｓｔｕｄｅｎｔ’ｓ ｔ－ｔｅｓｔにて、未添加群の値に比べて、ｐ＜０．０１
・†††：Ｓｔｕｄｅｎｔ’ｓ ｔ－ｔｅｓｔにて、未添加群の値に比べて、ｐ＜０．００１
【0028】
（ＴＧＭ１の遺伝子発現量）
以下表１に、シコン抽出物の添加量と当該発現量を示す。未添加群の値を１．００として示す。
以下表１に、シコン抽出物の添加量と当該発現量を示す。未添加群の値を１．００として示す。
【0029】
【表1】
【0030】
（ＩＶＬの遺伝子発現量）
以下表２に、シコン抽出物の添加量と当該発現量を示す。未添加群の値を１．００として示す。
以下表２に、シコン抽出物の添加量と当該発現量を示す。未添加群の値を１．００として示す。
【0031】
【表2】
【0032】
（ＦＬＧの遺伝子発現量）
以下表３に、シコン抽出物の添加量と当該発現量を示す。未添加群の値を１．００として示す。
以下表３に、シコン抽出物の添加量と当該発現量を示す。未添加群の値を１．００として示す。
【0033】
【表3】
【0034】
（ＣＥＲＳ１の遺伝子発現量）
以下表４に、シコン抽出物の添加量と当該発現量を示す。未添加群の値を１．００として示す。
以下表４に、シコン抽出物の添加量と当該発現量を示す。未添加群の値を１．００として示す。
【0035】
【表4】
【0036】
【表5】
【0037】
以上、実施形態および実施例を参照して本開示を説明したが、本開示は、上記実施形態および実施例に限定されるものではない。本開示の構成や詳細には、本開示のスコープ内で当業者が理解しうる様々な変更をすることができる。
【配列表】