特開 2024-123049 ＦＸＲアゴニストの固体形態

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公開特許公報(A)

(11)【公開番号】P2024123049

(43)【公開日】2024-09-10

(54)【発明の名称】ＦＸＲアゴニストの固体形態

(51)【国際特許分類】

   C07D 401/14 20060101AFI20240903BHJP

   A61K 31/4439 20060101ALI20240903BHJP

   A61P 1/16 20060101ALI20240903BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20240903BHJP

   A61K 45/00 20060101ALI20240903BHJP

【ＦＩ】

C07D401/14 CSP

A61K31/4439

A61P1/16

A61P43/00 111

A61K45/00

【審査請求】有

【請求項の数】1

【出願形態】ＯＬ

【外国語出願】

(21)【出願番号】P 2024093218

(22)【出願日】2024-06-07

(62)【分割の表示】P 2022203225の分割

【原出願日】2020-02-14

(31)【優先権主張番号】62/807,542

(32)【優先日】2019-02-19

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(71)【出願人】

【識別番号】500029420

【氏名又は名称】ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド

(74)【代理人】

【識別番号】100078282

【弁理士】

【氏名又は名称】山本 秀策

(74)【代理人】

【識別番号】100113413

【弁理士】

【氏名又は名称】森下 夏樹

(72)【発明者】

【氏名】デレク エム． ダルトン

(72)【発明者】

【氏名】ピーター シー． ファン

(72)【発明者】

【氏名】ノーラン グリッグス

(72)【発明者】

【氏名】ジェフリー エヌ． ヘメンウェイ

(72)【発明者】

【氏名】オルガ ブイ． ラピナ

(72)【発明者】

【氏名】マシュー エム． ローガン

(72)【発明者】

【氏名】ショーン ティー． ネビル

(72)【発明者】

【氏名】ブライアン ジェイ． レイノルズ

(72)【発明者】

【氏名】フイ－ウェン シー

(72)【発明者】

【氏名】アンナ エム． ワグナー

(57)【要約】      （修正有）

【課題】ＦＸＲアゴニストの固体形態、ならびにその薬学的製剤および治療での使用方法を提供する。
【解決手段】ＦＸＲアゴニストである式（Ｉ）の化合物の固体形態が提供される。

また、開示される固体形態のうちの１つまたはそれより多くを含有する薬学的組成物、およびＦＸＲにより媒介される状態の処置においてこれらの固体形態を使用する方法が提供される。また、このような固体形態を得るための方法も提供される。
【選択図】図１

【特許請求の範囲】

【請求項1】

図面に記載の発明。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

関連出願の引用
本願は、米国仮特許出願第６２／８０７，５４２号（２０１９年２月１９日出願）に対する優先権の利益を主張し、この米国仮特許出願の内容は、その全体が本明細書中に参考として援用される。

【0002】

分野
本開示は、ＦＸＲアゴニストの新規固体形態、ならびにその薬学的製剤および治療での使用に関する。

【背景技術】

【0003】

背景
本開示は、ＮＲ１Ｈ４受容体（ＦＸＲ）に結合し、そしてＦＸＲのアゴニストまたはモジュレーターとして働く、化合物の固体形態に関する。本開示はさらに、これらの化合物によるこの核内受容体の結合による、疾患および／または状態の処置および／または予防のための、このような化合物の固体形態の使用に関する。

【0004】

ＮＲ１Ｈ４受容体（ＦＸＲ）に結合する化合物は、ＦＸＲのアゴニストまたはモジュレーターとして働き得る。ＦＸＲアゴニストは、ＮＲ１Ｈ４受容体の結合による、疾患および状態の処置および／または予防のためのために有用である。１つのこのようなＦＸＲアゴニストは、式Ｉ：

【化1】

の化合物である。

【0005】

多数のＦＸＲアゴニストが公知であるが、当該分野において所望されるものは、良好な物理的および化学的安定性、良好な水溶性ならびに良好なバイオアベイラビリティなどの所望の特性を有する、式Ｉの化合物またはその薬学的に受容可能な塩の物理的に安定な形態である。例えば、安定性、可変の薬力学応答、薬物－薬物相互作用、ｐＨの影響、食物の影響、および経口バイオアベイラビリティの難問に取り組む、薬学的組成物が所望される。

【0006】

従って、化合物の製剤化、治療での使用、製造、および貯蔵のために適切な化学的および物理的安定性を有する、式Ｉの化合物の安定な形態が必要とされている。

【0007】

さらに、式Ｉの合成において有用であり得る、式Ｉの固体形態を開発することが望ましい。式Ｉの化合物の固体形態、例えば結晶形態は、式Ｉの合成のための中間体であり得る。固体形態は、医学または薬学での使用のために適切であり得る特定の条件で、バイオアベイラビリティ、安定性、純度、および／または製造可能性などの特性を有し得る。

【発明の概要】

【課題を解決するための手段】

【0008】

要旨
いくつかの実施形態において、本開示は、式Ｉ：

【化2】

の化合物ならびにその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物および水和物の、新規固体形態に関する。

【0009】

これらの新規形態は、例えば、非アルコール性脂肪性肝炎（「ＮＡＳＨ」）などの肝臓疾患を罹患するヒト患者を処置するために有用である。本開示の新規固体形態は、肝臓疾患を処置するための医薬の調製のために有用であり得る。本開示の新規固体形態は、ＦＸＲアゴニストとして使用され得る。

【0010】

いくつかの実施形態において、本開示は、式Ｉの双性イオン性形態

【化3】

の固体形態に関する。

【0011】

いくつかの実施形態において、本開示は、双性イオン形態Ｉに関する。

【0012】

いくつかの実施形態において、本開示は、双性イオン形態ＩＩに関する。

【0013】

いくつかの実施形態において、本開示は、双性イオン水和物に関する。

【0014】

いくつかの実施形態において、本開示は、双性イオン非晶質形態に関する。

【0015】

いくつかの実施形態において、本開示は、式Ｉのトロメタミン塩の固体形態に関する。いくつかの実施形態において、式Ｉのトロメタミン塩は、構造：

【化4】

を有する。

【0016】

いくつかの実施形態において、本開示は、トロメタミン塩形態Ｉに関する。

【0017】

いくつかの実施形態において、本開示は、トロメタミン塩形態ＩＩに関する。

【0018】

いくつかの実施形態において、本開示は、トロメタミン塩水和物Ｉに関する。

【0019】

いくつかの実施形態において、本開示は、トロメタミン塩水和物ＩＩに関する。

【0020】

いくつかの実施形態において、本開示は、トロメタミン塩水和物ＩＩＩに関する。

【0021】

いくつかの実施形態において、本開示は、トロメタミン塩水和物ＩＶに関する。

【0022】

いくつかの実施形態において、本開示は、トロメタミン塩メタノール溶媒和物Ｉに関する。

【0023】

いくつかの実施形態において、本開示は、トロメタミン塩メタノール溶媒和物ＩＩに関する。

【0024】

いくつかの実施形態において、本開示は、トロメタミン塩メタノール溶媒和物ＩＩＩに関する。

【0025】

いくつかの実施形態において、本開示は、トロメタミン塩メチルｔ－ブチルエーテル（「ＭＴＢＥ」）溶媒和物に関する。

【0026】

いくつかの実施形態において、本開示は、トロメタミン塩非晶質形態に関する。

【0027】

いくつかの実施形態において、本開示は、トロメタミン塩エタノール溶媒和物に関する。

【0028】

いくつかの実施形態において、本開示は、式Ｉのｐ－トルエンスルホン酸塩の固体形態に関する。

【0029】

いくつかの実施形態において、本開示は、ｐ－トルエンスルホン酸塩形態Ｉに関する。

【0030】

いくつかの実施形態において、本開示は、ｐ－トルエンスルホン酸塩形態ＩＩに関する。

【0031】

いくつかの実施形態において、本開示は、ｐ－トルエンスルホン酸塩形態ＩＩＩに関する。

【0032】

いくつかの実施形態において、本開示は、ｐ－トルエンスルホン酸塩水和物に関する。

【0033】

いくつかの実施形態において、薬学的組成物は、治療有効量の式Ｉの固体形態を含有する。

【図面の簡単な説明】

【0034】

【図1】図１は、式Ｉ形態Ｉの双性イオン性化合物のＸＲＰＤパターンを示す。

【0035】

【図2】図２は、式Ｉ形態Ｉの双性イオン性化合物のＤＳＣサーモグラムを示す。

【0036】

【図3】図３は、式Ｉ形態Ｉの双性イオン性化合物のＴＧＡサーモグラムを示す。

【0037】

【図4】図４は、式Ｉ形態ＩＩの双性イオン性化合物のＸＲＰＤパターンを示す。

【0038】

【図5】図５は、式Ｉ形態ＩＩの双性イオン性化合物のＤＳＣサーモグラムを示す。

【0039】

【図6】図６は、式Ｉ形態ＩＩの双性イオン性化合物のＴＧＡサーモグラムを示す。

【0040】

【図7】図７は、式Ｉ水和物の双性イオン性化合物のＸＲＰＤパターンを示す。

【0041】

【図8】図８は、式Ｉ水和物の双性イオン性化合物のＤＳＣサーモグラムを示す。

【0042】

【図9】図９は、式Ｉ水和物の双性イオン性化合物のＴＧＡサーモグラムを示す。

【0043】

【図10】図１０は、式Ｉの非晶質双性イオン性化合物のＸＲＰＤパターンを示す。

【0044】

【図11】図１１は、式Ｉトロメタミン塩形態ＩのＸＲＰＤパターンを示す。

【0045】

【図12】図１２は、式Ｉトロメタミン塩形態ＩのＤＳＣサーモグラムを示す。

【0046】

【図13】図１３は、式Ｉトロメタミン塩形態ＩのＴＧＡサーモグラムを示す。

【0047】

【図14】図１４は、式Ｉトロメタミン塩形態ＩＩのＸＲＰＤパターンを示す。

【0048】

【図15】図１５は、式Ｉトロメタミン塩水和物ＩのＸＲＰＤパターンを示す。

【0049】

【図16】図１６は、式Ｉトロメタミン塩水和物ＩのＤＳＣサーモグラムを示す。

【0050】

【図17】図１７は、式Ｉトロメタミン塩水和物ＩのＴＧＡサーモグラムを示す。

【0051】

【図18】図１８は、式Ｉトロメタミン塩水和物ＩＩのＸＲＰＤパターンを示す。

【0052】

【図19】図１９は、式Ｉトロメタミン塩水和物ＩＩのＤＳＣサーモグラムを示す。

【0053】

【図20】図２０は、式Ｉトロメタミン塩水和物ＩＩのＴＧＡサーモグラムを示す。

【0054】

【図21】図２１は、式Ｉトロメタミン塩水和物ＩＩＩのＸＲＰＤパターンを示す。

【0055】

【図22】図２２は、式Ｉトロメタミン塩水和物ＩＩＩのＤＳＣサーモグラムを示す。

【0056】

【図23】図２３は、式Ｉトロメタミン塩水和物ＩＩＩのＴＧＡサーモグラムを示す。

【0057】

【図24】図２４は、式Ｉトロメタミン塩水和物ＩＶのＸＲＰＤパターンを示す。

【0058】

【図25】図２５は、式Ｉトロメタミン塩水和物ＩＶのＤＳＣサーモグラムを示す。

【0059】

【図26】図２６は、式Ｉトロメタミン塩水和物ＩＶのＴＧＡサーモグラムを示す。

【0060】

【図27】図２７は、式Ｉトロメタミン塩メタノール溶媒和物ＩのＸＲＰＤパターンを示す。

【0061】

【図28】図２８は、式Ｉトロメタミン塩メタノール溶媒和物ＩＩのＸＲＰＤパターンを示す。

【0062】

【図29】図２９は、式Ｉトロメタミン塩メタノール溶媒和物ＩＩＩのＸＲＰＤパターンを示す。

【0063】

【図30】図３０は、式Ｉトロメタミン塩メタノール溶媒和物ＩＩＩのＤＳＣサーモグラムを示す。

【0064】

【図31】図３１は、式Ｉトロメタミン塩メタノール溶媒和物ＩＩＩのＴＧＡサーモグラムを示す。

【0065】

【図32】図３２は、式Ｉトロメタミン塩ＭＴＢＥ溶媒和物のＸＲＰＤパターンを示す。

【0066】

【図33】図３３は、式Ｉトロメタミン塩ＭＴＢＥ溶媒和物のＤＳＣサーモグラムを示す。

【0067】

【図34】図３４は、式Ｉトロメタミン塩ＭＴＢＥ溶媒和物のＴＧＡサーモグラムを示す。

【0068】

【図35】図３５は、式Ｉトロメタミン塩非晶質形態のＸＲＰＤパターンを示す。

【0069】

【図36】図３６は、式Ｉトロメタミン塩エタノール溶媒和物のＸＲＰＤパターンを示す。

【0070】

【図37】図３７は、式Ｉ ｐ－トルエンスルホン酸塩形態ＩのＸＲＰＤパターンを示す。

【0071】

【図38】図３８は、式Ｉ ｐ－トルエンスルホン酸塩形態ＩのＤＳＣサーモグラムを示す。

【0072】

【図39】図３９は、式Ｉ ｐ－トルエンスルホン酸塩形態ＩのＴＧＡサーモグラムを示す。

【0073】

【図40】図４０は、式Ｉ ｐ－トルエンスルホン酸塩形態ＩＩのＸＲＰＤパターンを示す。

【0074】

【図41】図４１は、式Ｉ ｐ－トルエンスルホン酸塩形態ＩＩのＤＳＣサーモグラムを示す。

【0075】

【図42】図４２は、式Ｉ ｐ－トルエンスルホン酸塩形態ＩＩのＴＧＡサーモグラムを示す。

【0076】

【図43】図４３は、式Ｉ ｐ－トルエンスルホン酸塩形態ＩＩＩのＸＲＰＤパターンを示す。

【0077】

【図44】図４４は、式Ｉ ｐ－トルエンスルホン酸塩形態ＩＩＩのＤＳＣサーモグラムを示す。

【0078】

【図45】図４５は、式Ｉ ｐ－トルエンスルホン酸塩形態ＩＩＩのＴＧＡサーモグラムを示す。

【0079】

【図46】図４６は、式Ｉ ｐ－トルエンスルホン酸塩水和物のＸＲＰＤパターンを示す。

【0080】

【図47】図４７は、式Ｉ ｐ－トルエンスルホン酸塩水和物のＤＳＣサーモグラムを示す。

【0081】

【図48】図４８は、式Ｉ ｐ－トルエンスルホン酸塩水和物のＴＧＡサーモグラムを示す。

【発明を実施するための形態】

【0082】

詳細な説明
以下の説明において、本開示の種々の実施形態の徹底的な理解を提供する目的で、特定の具体的な詳細が記載される。しかし、当業者は、本開示がこれらの詳細なしで実施され得ることを理解する。以下の数個の実施形態の説明は、本開示が本願の主題の例示とみなされるべきであり、添付の特許請求の範囲を説明される具体的な実施形態に限定することを意図されないことを理解して、なされる。本願を通して使用される見出しは、簡便なために提供されるのみであり、いかなる方法でも、特許請求の範囲を限定するとみなされるべきではない。いずれの見出しの下に説明される実施形態も、他の任意の見出しの下に説明される実施形態と組み合わせられ得る。

【0083】

定義
その文脈がそうではないことを要求しない限り、本明細書および特許請求の範囲を通して、用語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」およびその変形、例えば、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」および「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」は、オープンな包括的な意味、すなわち、「含むが、限定されない」と解釈されるべきである。

【0084】

本明細書を通しての、「１つの実施形態」または「ある実施形態」への言及は、その実施形態に関連して記載される特定の特徴、構造または特性が、本開示の少なくとも１つの実施形態に含まれることを意味する。従って、本明細書を通しての種々の箇所での、語句「１つの実施形態」または「ある実施形態」の出現は、必ずしも全てが同じ実施形態をいうわけではない。さらに、特定の特徴、構造または特性は、１つまたはそれより多くの実施形態において、任意の適切な様式で組み合わせられ得る。

【0085】

本明細書を通しての、「化合物」に言及する実施形態は、本明細書中で開示される式および／または化合物の、結晶形態、塩形態、共結晶形態、双性イオン形態、水和物形態、溶媒和物形態、および／または非晶質形態を包含する。従って、出現または語句「式Ｉの化合物」は、式Ｉ双性イオン形態Ｉ；式Ｉ双性イオン形態ＩＩ；式Ｉ水和物；式Ｉ双性イオン非晶質；式Ｉトロメタミン塩形態Ｉ；式Ｉトロメタミン塩形態ＩＩ；式Ｉトロメタミン塩水和物Ｉ；式Ｉトロメタミン塩水和物ＩＩ；式Ｉトロメタミン塩水和物ＩＩＩ；式Ｉトロメタミン塩水和物ＩＶ；式Ｉトロメタミン塩メタノール溶媒和物Ｉ；式Ｉトロメタミン塩メタノール溶媒和物ＩＩ；式Ｉトロメタミン塩メタノール溶媒和物ＩＩＩ；式Ｉトロメタミン塩ＭＴＢＥ溶媒和物；式Ｉトロメタミン塩非晶質形態；式Ｉトロメタミン塩エタノール溶媒和物；式Ｉ ｐ－トルエンスルホン酸塩形態Ｉ；式Ｉ ｐ－トルエンスルホン
酸塩形態ＩＩ；式Ｉ ｐ－トルエンスルホン酸塩形態ＩＩＩ；および／または式Ｉ ｐ－トルエンスルホン酸塩水和物を包含し得る。

【0086】

本明細書中で開示される本開示はまた、１個またはそれより多くの原子が、異なる原子質量または質量数を有する原子より置き換えられることにより同位体標識されている、全ての薬学的に受容可能な式Ｉの化合物を包含することを意図される。本開示の化合物に組み込まれ得る同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、塩素、および硫黄の同位体が挙げられ、例えば、それぞれ^２Ｈ、^３Ｈ、^１１Ｃ、^１３Ｃ、^１４Ｃ、^１３Ｎ、^１５Ｎ、^１５Ｏ、^１７Ｏ、^１８Ｏ、^３１Ｐ、^３２Ｐ、^３５Ｓ、^１８Ｆ、^３６Ｃｌ、^１２３Ｉ、および^１２５Ｉである。放射性標識された化合物は、例えば、作用の部位もしくは様式、または薬理学的に受容可能な作用部位への結合親和性を特徴付けることによって、それらの化合物の有効性を決定または測定することを助けるのに有用であり得る。同位体標識された、特定の式Ｉの化合物、例えば、放射性同位体を組み込む化合物は、薬物および／または基質の組織分布研究において有用である。放射性同位体であるトリチウム、すなわち^３Ｈ、および炭素－１４、すなわち^１４Ｃは、それらの組み込みの容易さおよび準備のできた検出手段の観点から、この目的で特に有用である。

【0087】

ジュウテリウム、すなわち^２Ｈなどの、より重い同位体での置換は、より高い代謝安定性から得られる特定の治療上の利点を与え得る。例えば、インビボでの半減期が増大し得るか、または投薬量の要求が減少し得る。従って、より重い同位体は、いくつかの状況において好ましくあり得る。

【0088】

陽電子放出同位体、例えば、^１１Ｃ、^１８Ｆ、^１５Ｏおよび^１３Ｎでの置換は、基質の受容体占有度を試験するための陽電子放出トポグラフィー（ＰＥＴ）研究において有用であり得る。同位体標識された式Ｉの化合物は一般に、当業者に公知である従来の技術により、または下記に記載される実施例に記載されるプロセスと類似の手順により、以前に使用されていた非標識試薬の代わりに適切な同位体標識試薬を使用して、調製され得る。

【0089】

「安定な化合物」および「安定な構造」とは、反応混合物から有用な程度の純度までの単離、および有効な治療剤への製剤化に耐えるのに十分に頑丈である化合物を示すことを意味する。

【0090】

「必要に応じた」または「必要に応じて」とは、その後に記載される事象または状況が起こっても起こらなくてもよいこと、およびこの記載が、その事象または状況が起こる例と、起こらない例とを包含することを意味する。例えば、「必要に応じて置換されたアリール」とは、そのアリールラジカルが置換されていても置換されていなくてもよいこと、およびこの記載が、置換されたアリールラジカルと、置換を有さないアリールラジカルとを包含することを意味する。

【0091】

「薬学的に受容可能な賦形剤」としては、米国食品医薬品局によりヒトまたは家庭動物における使用に認容可能であると承認されている、任意のアジュバント、キャリア、賦形剤、グライダント、甘味剤、希釈剤、防腐剤、染料／着色剤、香味増強剤、界面活性剤、湿潤剤、分散剤、懸濁化剤、安定剤、等張剤、溶媒、および／もしくは乳化剤、または上記のもののうちの１つもしくはそれより多くの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。

【0092】

「薬学的組成物」とは、本開示の化合物（例えば、式Ｉの化合物）、および生物学的に活性な化合物の哺乳動物（例えば、ヒト）への送達のために当該分野において一般的に承認されている媒体との、配合物をいう。このような媒体としては、そのための全ての薬学的に受容可能な賦形剤が挙げられる。

【0093】

「有効量」または「治療有効量」とは、その必要がある患者に投与される場合に、本開示による化合物が有用性を有する疾患状態、状態または障害の処置を行うために十分である、本開示による化合物の量をいう。このような量は、研究者または臨床医により求められる、組織系または患者の生物学的応答または医学的応答を惹起するために十分である。治療有効量を構成する、本開示による化合物の量は、化合物およびその生物学的活性、投与のために使用される組成物、投与の時間、投与経路、化合物の排出の速度、処置の持続時間、処置される疾患状態または障害の種類およびその重篤度、本開示の化合物と組み合わせてかまたは同時に使用される薬物、ならびに患者の年齢、体重、一般的な健康状態、性別および食事などの要因に依存して変わる。このような治療有効量は、当業者により、自身の知識、技術水準、および本開示を考慮して、慣用的に決定され得る。

【0094】

「予防（ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ）」または「予防する（「ｐｒｅｖｅｎｔｉｎｇ」）または「予防（ｐｒｏｐｈｙｌａｘｉｓ）」は、疾患または状態の臨床的症状が発症しないようにする、疾患または状態の任意の処置を意味する。化合物は、いくつかの実施形態において、その疾患または状態の危険があるかまたはその家族歴を有する被験体（ヒトを含む）に投与され得る。

【0095】

疾患の「処置（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」および「処置する（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」は、以下：
（１）疾患が発症することを予防するか、またはその危険を低下させること、すなわち、その疾患の臨床的な症状が、その疾患に曝露され得るかまたは罹患しやすくあり得るがその疾患の症状をまだ経験も表示もしていない被験体において発症しないようにすること、
（２）疾患を阻害すること、すなわち、その疾患またはその臨床的症状の発症を止めるかまたは減少させること、および
（３）疾患を軽減すること、すなわち、その疾患またはその臨床的症状の後退を引き起こすこと
を含む。

【0096】

用語「被験体」または「患者」とは、処置、観察または実験の対象であったか、または対象となる予定である、動物、例えば哺乳動物（ヒトを含む）をいう。本明細書中に記載される方法は、ヒトの治療および／または獣医学での用途において有用であり得る。いくつかの実施形態において、この被験体は哺乳動物（または患者）である。いくつかの実施形態において、この被験体（または患者）は、ヒト、家庭動物（例えば、イヌおよびネコ）、農場動物（例えば、ウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、およびブタ）、ならびに／または実験室動物（例えば、マウス、ラット、ハムスター、モルモット、ブタ、ウサギ、イヌ、およびサル）である。いくつかの実施形態において、この被験体（または患者）はヒトである。「その必要があるヒト（または患者）」とは、特定の処置から利益を受ける、例えば、本明細書中で開示される化合物を用いて本願に従って処置される、疾患または状態を有し得るか、または有すると疑われるヒトをいう。

【0097】

本明細書中の、「約」ある値またはパラメータへの言及は、その値またはパラメータ自体に関する実施形態を包含（および記載）する。例えば、「約Ｘ」に関する記載は、「Ｘ」の記載を含む。また、単数形「ａ」および「ｔｈｅ」は、その文脈が明らかにそうではないことを示さない限り、複数の指示対象を含む。従って、例えば、「化合物（ｔｈｅ ｃｏｍｐｏｕｎｄ）」への言及は、複数のそのような化合物を含み、そして「アッセイ（ｔｈｅ ａｓｓａｙ）」への言及は、１つまたはそれより多くのアッセイ、および当業者に公知であるその等価物への言及を含む。

【0098】

「薬学的に受容可能な」または「生理学的に受容可能な」とは、獣医学またはヒトでの薬学的使用に適切な薬学的組成物を調製するのに有用な、化合物、塩、組成物、剤形および他の物質をいう。

【0099】

「単位剤形」とは、被験体（例えば、ヒト被験体および他の哺乳動物）のためのユニタリ投薬量として適切な、物理的に不連続な単位であって、各単位が、所望の治療効果を生じるように計算された所定の量の活性物質を、適切な薬学的賦形剤と合わせて含有する、単位をいう。

【0100】

用語「に実質的に示される」は、例えば、ＸＲＰＤパターン、ＤＳＣサーモグラム、ＤＶＳ等温線、またはＴＧＡサーモグラムをいう場合、本明細書中に図示されるものと必ずしも同一ではないが、当業者により考慮される場合に、実験誤差または偏差の限界内に入る、パターン、サーモグラムまたはスペクトルを含む。

【0101】

いくつかの実施形態において、化合物の特定の結晶形態に関して、用語「実質的に純粋」または「実質的に含まない」とは、その結晶形態を含有する組成物が、重量基準で９９％未満、９５％未満、９０％未満、８５％未満、８０％未満、７５％未満、７０％未満、６５％未満、６０％未満、５５％未満、５０％未満、４０％未満、３０％未満、２０％未満、１５％未満、１０％未満、５％、または１％未満の他の物質（他の結晶形態および／または不純物が挙げられる）を含有することを意味する。特定の実施形態において、「実質的に純粋」または「実質的に含まない」とは、他の物質（他の結晶形態および／または不純物が挙げられる）を含まない物質をいう。不純物は、例えば、化学反応からの副生成物または残留試薬、夾雑物、分解生成物、他の結晶形態、水、および溶媒を含み得る。

【0102】

用語「薬学的に受容可能な塩」とは、薬学的に受容可能な非毒性の塩基または酸（無機塩基または無機酸、および有機塩基または有機酸が挙げられる）から調製される塩をいう。本開示の化合物が１つまたはそれより多くの酸性基または塩基性基を含む場合、本開示は、それらの対応する薬学的または毒物学的に受容可能な塩、特に、それらの薬学的に利用可能な塩も包含する。従って、酸性基を含む本開示の化合物は、例えば、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩またはアンモニウム塩としてこれらの基に存在し得、そして本開示に従って、例えば、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩またはアンモニウム塩として使用され得る。このような塩のより正確な例としては、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、あるいはアンモニアまたは有機アミン（例えば、エチルアミン、エタノールアミン、トリエタノールアミンもしくはアミノ酸）との塩が挙げられる。１つまたはそれより多くの塩基性基、すなわち、プロトン化され得る基を含む、本開示の化合物は、無機酸または有機酸とのそれらの付加塩の形態で存在し得、そして本開示に従って、無機酸または有機酸とのそれらの付加塩の形態で使用され得る。適切な酸の例としては、塩化水素、臭化水素、リン酸、硫酸、硝酸、メタンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、シュウ酸、酢酸、酒石酸、乳酸、サリチル酸、安息香酸、ギ酸、プロピオン酸、ピバル酸、ジエチル酢酸、マロン酸、コハク酸、ピメリン酸、フマル酸、マレイン酸、リンゴ酸、スルファミン酸、フェニルプロピオン酸、グルコン酸、アスコルビン酸、イソニコチン酸、クエン酸、アジピン酸、および当業者に公知である他の酸が挙げられる。本開示の化合物が、その分子内に酸性基と塩基性黄とを同時に含む場合、本開示は、記載された塩形態に加えて、内部塩またはベタイン（双性イオン）もまた包含する。代表的な塩は、当業者に公知である慣例的な方法によって、例えば、これらを有機酸もしくは無機酸、または有機塩基もしくは無機塩基と、溶媒中または分散剤中で接触させることによって、あるいは他の塩との陰イオン交換または陽イオン交換によって、得られ得る。本開示はまた、低い生理学的適合性に起因して、薬剤における使用に直接は適さないが、例えば、化学反応の中間体として、または薬学的に受容可能な塩の調製のために使用され得る、本開示の化合物の全ての塩を包含する。

【0103】

さらに、本開示の化合物は、溶媒和物の形態（例えば、溶媒和物として水を含むもの、または薬学的に受容可能な溶媒和物、例えばアルコール、特にエタノール）で存在し得る。「溶媒和物」は、溶媒と化合物との相互作用により形成される。この溶媒が水である場合、この「溶媒和物」は「水和物」である。

【0104】

特定の実施形態において、本明細書中に記載される化合物もしくは薬学的に受容可能な塩またはその混合物の、光学異性体、ラセミ体、またはそれらの他の混合物が提供される。所望であれば、異性体は、当該分野において周知である方法によって、例えば液体クロマトグラフィーによって、分離され得る。これらの状況において、単一のエナンチオマーまたはジアステレオマー、すなわち、光学的に活性な形態が、不斉合成または分割により得られ得る。分割は、例えば、分割剤の存在下での結晶化、または例えばキラル高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）カラムを使用するクロマトグラフィーなどの、従来の方法によって達成され得る。

【0105】

「立体異性体」とは、同じ結合によって結合した同じ原子から構成されるが、交換可能ではない異なる三次元構造を有する化合物をいう。本発明は、種々の立体異性体およびそれらの混合物を想定し、そして分子が互いの重ね合わせられない鏡像である２つの立体異性体をいう「エナンチオマー」を含む。「ジアステレオマー」とは、少なくとも２個の不斉原子を有するが、互いの鏡像ではない立体異性体である。

【0106】

本明細書中で開示される化合物およびそれらの薬学的に受容可能な塩は、不斉中心を含み得るので、エナンチオマー、ジアステレオマー、および他の立体異性形態を生じ得る。この他の立体異性形態は、絶対立体化学の観点で、（Ｒ）－もしくは（Ｓ）－として、またはアミノ酸については（Ｄ）－もしくは（Ｌ）－として、定義され得る。本発明は、全てのこのような可能な異性体、ならびにそれらのラセミ体および光学的に純粋な形態を包含することを意図される。光学的に活性な、（＋）および（－）、（Ｒ）－および（Ｓ）－、または（Ｄ）－および（Ｌ）－異性体は、キラルシントンもしくはキラル試薬を使用して調製され得るか、または従来の技術、例えばクロマトグラフィーおよび分別晶出を使用して分割され得る。個々のエナンチオマーの調製／単離のための従来の技術としては、適切な光学的に純粋な前駆体からのキラル合成、あるいは例えば、キラル高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を使用するラセミ体（または塩もしくは誘導体のラセミ体）の分割が挙げられる。本明細書中に記載される化合物が、オレフィン性二重結合または他の幾何不斉中心を含む場合、他に特定されない限り、その化合物は、Ｅ幾何異性体とＺ幾何異性体との両方を含むことが意図される。

【0107】

本明細書中に記載させる化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、異性体、もしくは混合物を含有する、本明細書中に提供される組成物は、ラセミ混合物、あるいはエナンチオマー過剰な１つのエナンチオマーを含む混合物、または単一のジアステレオマーもしくはジアステレオマー混合物を含み得る。これらの化合物の全てのこのような異性形態は、各全ての異性形態が具体的に個々に列挙されると同程度に、明示的に本明細書中に含まれる。

【0108】

「互変異性体」とは、別の異性体と一緒に平衡状態で存在する、化合物の異性体であって、ここでこれらの２つの異性体は、その分子内の原子または基の移動によって、交換可能である、異性体である。

【0109】

式Ｉの固体形態
式Ｉ固体形態は、結晶形態および実質的に純粋な形態を含めて、薬学的組成物における活性成分としての使用に適したバイオアベイラビリティおよび安全性の利点を提供し得る
。例えば、式Ｉトロメタミン塩形態Ｉは、有利な物理的特性、例えば、良好な物理的安定性および化学的安定性、良好な水溶性ならびに良好なバイオアベイラビリティを示す。薬学的薬物物質または活性成分の結晶構造のバリエーションは、薬学的薬物物質または活性成分の溶解速度（バイオアベイラビリティなどに影響を与え得る）、製造可能性（例えば、取り扱いの容易さ、既知の強度の用量を一貫して調製する能力）、および安定性（例えば、熱安定性、貯蔵寿命など）に影響を与え得る。このようなバリエーションは、異なる投薬量または送達形態（例えば、溶液、または錠剤およびカプセル剤が挙げられる固体の経口剤形）の薬学的組成物の調製または製剤化に影響を与え得る。非結晶性または非晶質の形態などの、他の形態と比較すると、結晶形態は、所望のまたは適切な吸湿性、粒子サイズの制御、溶解速度、溶解度、純度、物理的安定性および化学的安定性、製造可能性、収率、ならびに／またはプロセス制御を提供し得る。従って、式Ｉの化合物の固体形態は、化合物の製造プロセス、化合物の薬物製品形態の安定性または貯蔵性、化合物の薬物物質形態の安定性または貯蔵性、ならびに／あるいは活性剤としての化合物のバイオアベイラビリティおよび／または安定性の改善などの利点を提供し得る。

【0110】

特定の溶媒および／またはプロセスの使用は、本明細書中に記載される式Ｉの化合物の異なる固体形態を生成することが見出された。これらの異なる固体形態は、上に記載された１つまたはそれより多くの好ましい特徴を示し得る。本明細書中に記載される固体形態の調製のためのプロセス、およびこれらの固体形態の特徴付けが、以下に詳細に記載される。

【0111】

特定の実施形態において、式Ｉの新規固体形態、例えば結晶形態が開示される。いくつかの実施形態において、式Ｉの化合物の双性イオン性固体形態が開示される。いくつかの実施形態において、式Ｉのトロメタミン塩の固体形態が開示される。いくつかの実施形態において、式Ｉのｐ－トルエンスルホン酸塩の固体形態が開示される。

【0112】

式Ｉ双性イオン形態Ｉ
いくつかの実施形態において、式Ｉの双性イオン性固体化合物（式Ｉ形態Ｉ）が本明細書中で提供され、ここでこの固体形態は、実質的に図１に示されるＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを示す。双性イオン性結晶性式Ｉ形態Ｉは、実質的に図２に示される示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを示し得る。結晶性式Ｉ形態Ｉは、実質的に図３に示される熱重量分析（ＴＧＡ）サーモグラムを示し得る。

【0113】

結晶性式Ｉ形態Ｉのいくつかの実施形態において、以下の（ａ）～（ｃ）のうちの少なくとも１つ、少なくとも２つ、または全てが適用される：（ａ）結晶性式Ｉ形態Ｉは、実質的に図１に示されるＸＲＰＤパターンを有する；（ｂ）結晶性式Ｉ形態Ｉは、実質的に図２に示されるＤＳＣサーモグラムを有する；（ｃ）結晶性式Ｉ形態Ｉは、実質的に図３に示されるＴＧＡサーモグラムを有する。

【0114】

いくつかの実施形態において、結晶性式Ｉ形態Ｉは、以下の特性のうちの少なくとも１つ、少なくとも２つ、または少なくとも３つを有する：
（ａ）実質的に図１に示されるＸＲＰＤパターン
（ｂ）実質的に図２に示されるＤＳＣサーモグラム
（ｃ）実質的に図３に示されるＴＧＡサーモグラム。

【0115】

いくつかの実施形態において、結晶性式Ｉ形態Ｉは、実質的に図１に示されるＸＲＰＤパターンとして最大の強度を有する２θ度の回折のうちの少なくとも２個、少なくとも３個、少なくとも４個、少なくとも５個、少なくとも６個、少なくとも７個、少なくとも８個、または少なくとも９個を示す、ＸＲＰＤパターンを有する。

【0116】

特定の実施形態において、双性イオン性結晶性式Ｉ形態Ｉは、２θ度の回折（±０．２°２θ）を６．７、１３．３、および１６．６°に含む、ＸＲＰＤパターンを有する。いくつかの実施形態において、双性イオン性式Ｉ形態Ｉは、２θ度の回折（±０．２°２θ）を６．７、１３．３、および１６．６°に、ならびに１２．３、１６．２、および２０．０°の２θ度の回折（±０．２°２θ）のうちの１個、２個または３個を含む、ＸＲＰＤパターンを有する。いくつかの実施形態において、双性イオン性式Ｉ形態Ｉは、２θ度の回折（±０．２°２θ）を６．７、１３．３、および１６．６°に、ならびに１５．３、２２．４、および２６．６°の２θ度の回折（±０．２°２θ）のうちの１個、２個または３個を含む、ＸＲＰＤパターンを有する。いくつかの実施形態において、双性イオン性式Ｉ形態Ｉは、２θ度の回折（±０．２°２θ）を６．７、１３．３、１６．６、１２．３、１６．２、２０．０、１５．３、２２．４、および２６．６°に含む、ＸＲＰＤパターンを有する。

【0117】

いくつかの実施形態において、双性イオン性式Ｉ形態Ｉは、開始が約２６５℃である吸熱を含む示差走査熱量測定サーモグラムを有する。

【0118】

式Ｉ双性イオン形態ＩＩ
いくつかの実施形態において、式Ｉの双性イオン性結晶性化合物（式Ｉ形態ＩＩ）が本明細書中で提供され、ここでこの結晶構造は、実質的に図４に示されるＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを示す。双性イオン性結晶性式Ｉ形態ＩＩは、実質的に図５に示される示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを示し得る。結晶性式Ｉ形態Ｉは、実質的に図６に示される熱重量分析（ＴＧＡ）サーモグラムを示し得る。

【0119】

結晶性式Ｉ形態ＩＩのいくつかの実施形態において、以下の（ａ）～（ｃ）のうちの少なくとも１つ、少なくとも２つ、または全てが適用される：（ａ）結晶性式Ｉ形態ＩＩは、実質的に図４に示されるＸＲＰＤパターンを有する；（ｂ）結晶性式Ｉ形態ＩＩは、実質的に図５に示されるＤＳＣサーモグラムを有する；（ｃ）結晶性式Ｉ形態ＩＩは、実質的に図６に示されるＴＧＡサーモグラムを有する。

【0120】

いくつかの実施形態において、結晶性式Ｉ形態ＩＩは、以下の特性のうちの少なくとも１つ、少なくとも２つ、または少なくとも３つを有する：
（ａ）実質的に図４に示されるＸＲＰＤパターン
（ｂ）実質的に図５に示されるＤＳＣサーモグラム
（ｃ）実質的に図６に示されるＴＧＡサーモグラム。

【0121】

いくつかの実施形態において、結晶性式Ｉ形態ＩＩは、実質的に図４に示されるＸＲＰＤパターンとして最大の強度を有する２θ度の回折のうちの少なくとも２個、少なくとも３個、少なくとも４個、少なくとも５個、少なくとも６個、少なくとも７個、少なくとも８個、または少なくとも９個を示す、ＸＲＰＤパターンを有する。

【0122】

特定の実施形態において、双性イオン性結晶性式Ｉ形態ＩＩは、２θ度の回折（±０．２°２θ）を７．３、１８．１、および２４．１°に含む、ＸＲＰＤパターンを有する。いくつかの実施形態において、双性イオン性式Ｉ形態ＩＩは、２θ度の回折（±０．２°２θ）を７．３、１８．１、および２４．１°に、ならびに１４．５、２５．０、２５．４、および２９．１°の２θ度の回折（±０．２°２θ）のうちの１個、２個、３個、または４個を含む、ＸＲＰＤパターンを有する。いくつかの実施形態において、双性イオン性式Ｉ形態ＩＩは、２θ度の回折（±０．２°２θ）を７．３、１８．１、２４．１、１４．５、２５．０、２５．４、および２９．１°に含む、ＸＲＰＤパターンを有する。

【0123】

いくつかの実施形態において、双性イオン性式Ｉ形態ＩＩは、開始が約１３５℃である
吸熱を有する示差走査熱量測定サーモグラムを有する。いくつかの実施形態において、双性イオン性式Ｉ形態ＩＩは、開始が約２７１℃である吸熱を有する示差走査熱量測定サーモグラムを有する。

【0124】

式Ｉ双性イオン水和物
いくつかの実施形態において、式Ｉの双性イオン性結晶性化合物（式Ｉ水和物）が本明細書中で提供され、ここでこの結晶構造は、実質的に図７に示されるＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを示す。双性イオン性結晶性式Ｉ水和物は、実質的に図８に示される示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを示し得る。結晶性式Ｉ水和物は、実質的に図９に示される熱重量分析（ＴＧＡ）サーモグラムを示し得る。

【0125】

結晶性式Ｉ水和物のいくつかの実施形態において、以下の（ａ）～（ｃ）のうちの少なくとも１つ、少なくとも２つ、または全てが適用される：（ａ）結晶性式Ｉ水和物は、実質的に図７に示されるＸＲＰＤパターンを有する；（ｂ）結晶性式Ｉ水和物は、実質的に図８に示されるＤＳＣサーモグラムを有する；（ｃ）結晶性式Ｉ水和物は、実質的に図９に示されるＴＧＡサーモグラムを有する。

【0126】

いくつかの実施形態において、結晶性式Ｉ水和物は、以下の特性のうちの少なくとも１つ、少なくとも２つ、または少なくとも３つを有する：
（ａ）実質的に図７に示されるＸＲＰＤパターン
（ｂ）実質的に図８に示されるＤＳＣサーモグラム
（ｃ）実質的に図９に示されるＴＧＡサーモグラム。

【0127】

いくつかの実施形態において、結晶性式Ｉ水和物は、実質的に図７に示されるＸＲＰＤパターンとして最大の強度を有する２θ度の回折のうちの少なくとも２個、少なくとも３個、少なくとも４個、少なくとも５個、少なくとも６個、少なくとも７個、少なくとも８個、または少なくとも９個を示す、ＸＲＰＤパターンを有する。

【0128】

特定の実施形態において、双性イオン性結晶性式Ｉ水和物は、２θ度の回折（±０．２°２θ）を１０．２、１５．４、１９．７、および２３．１°に含む、ＸＲＰＤパターンを有する。いくつかの実施形態において、双性イオン性式Ｉ水和物は、２θ度の回折（±０．２°２θ）を１０．２、１５．４、１９．７、および２３．１°に、ならびに１６．４、１７．９、２１．７、および２５．８°の２θ度の回折（±０．２°２θ）のうちの１個、２個、３個、または４個を含む、ＸＲＰＤパターンを有する。いくつかの実施形態において、双性イオン性式Ｉ水和物は、２θ度の回折（±０．２°２θ）を１０．２、１５．４、１９．７、および２３．１°に、ならびに１０．８、２５．０、および２６．４°の２θ度の回折（±０．２°２θ）のうちの１個、２個、または３個を含む、ＸＲＰＤパターンを有する。いくつかの実施形態において、双性イオン性式Ｉ水和物は、２θ度の回折（±０．２°２θ）を１０．２、１５．４、１９．７、２３．１、１６．４、１７．９、２１．７、２５．８、１０．８、２５．０、および２６．４°に含む、ＸＲＰＤパターンを有する。

【0129】

いくつかの実施形態において、双性イオン性式Ｉ水和物は、開始が約４６℃である幅広の吸熱を有する示差走査熱量測定サーモグラムを有する。いくつかの実施形態において、双性イオン性式Ｉ水和物は、開始が約１５７℃である発熱を有する示差走査熱量測定サーモグラムを有する。いくつかの実施形態において、双性イオン性式Ｉ水和物は、開始が約２６８℃である吸熱を有する示差走査熱量測定サーモグラムを有する。

【0130】

式Ｉ双性イオン非晶質
いくつかの実施形態において、式Ｉの固体双性イオン性化合物（式Ｉ非晶質）が本明細
書中で提供され、ここでこの固体形態は、実質的に図１０に示されるＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを示す。

【0131】

式Ｉトロメタミン塩形態Ｉ
いくつかの実施形態において、式Ｉトロメタミン塩形態Ｉの結晶性化合物（式Ｉトロメタミン塩形態Ｉ）が本明細書中で提供され、ここでこの結晶構造は、実質的に図１１に示されるＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを示す。式Ｉトロメタミン塩形態Ｉは、実質的に図１２に示される示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを示し得る。結晶性式Ｉトロメタミン塩形態Ｉは、実質的に図１３に示される熱重量分析（ＴＧＡ）サーモグラムを示し得る。

【0132】

結晶性式Ｉトロメタミン塩形態Ｉのいくつかの実施形態において、以下の（ａ）～（ｃ）のうちの少なくとも１つ、少なくとも２つ、または全てが適用される：（ａ）結晶性式Ｉトロメタミン塩形態Ｉは、実質的に図１１に示されるＸＲＰＤパターンを有する；（ｂ）結晶性式Ｉトロメタミン塩形態Ｉは、実質的に図１２に示されるＤＳＣサーモグラムを有する；（ｃ）結晶性式Ｉトロメタミン塩形態Ｉは、実質的に図１３に示されるＴＧＡサーモグラムを有する。

【0133】

いくつかの実施形態において、結晶性式Ｉトロメタミン塩形態Ｉは、以下の特性のうちの少なくとも１つ、少なくとも２つ、または少なくとも３つを有する：
（ａ）実質的に図１１に示されるＸＲＰＤパターン
（ｂ）実質的に図１２に示されるＤＳＣサーモグラム
（ｃ）実質的に図１３に示されるＴＧＡサーモグラム。

【0134】

いくつかの実施形態において、結晶性式Ｉトロメタミン塩形態Ｉは、実質的に図１１に示されるＸＲＰＤパターンとして最大の強度を有する２θ度の回折のうちの少なくとも２個、少なくとも３個、少なくとも４個、少なくとも５個、少なくとも６個、少なくとも７個、少なくとも８個、または少なくとも９個を示す、ＸＲＰＤパターンを有する。

【0135】

特定の実施形態において、結晶性式Ｉトロメタミン塩形態Ｉは、２θ度の回折（±０．２°２θ）を５．２、１６．８、および２５．６°に含む、ＸＲＰＤパターンを有する。

【0136】

いくつかの実施形態において、式Ｉトロメタミン塩形態Ｉは、２θ度の回折（±０．２°２θ）を５．２、１６．８、および２５．６°に、ならびに１０．９、１５．３、および２１．８°の２θ度の回折（±０．２°２θ）のうちの１個、２個、または３個を含む、ＸＲＰＤパターンを有する。

【0137】

いくつかの実施形態において、式Ｉトロメタミン塩形態Ｉは、２θ度の回折（±０．２°２θ）を５．２、１６．８、および２５．６°に、ならびに１３．３、２０．１、２０．４、２１．０、および２４．３°の２θ度の回折（±０．２°２θ）のうちの１個、２個、３個、４個、または５個を含む、ＸＲＰＤパターンを有する。

【0138】

いくつかの実施形態において、式Ｉトロメタミン塩形態Ｉは、２θ度の回折（±０．２°２θ）を５．２、１６．８、２５．６、１０．９、１５．３、２１．８、および１３．３、２０．１、２０．４、２１．０、および２４．３に含む、ＸＲＰＤパターンを有する。

【0139】

いくつかの実施形態において、式Ｉトロメタミン塩形態Ｉは、開始が約１２９℃である吸熱を有する示差走査熱量測定サーモグラムを有する。いくつかの実施形態において、式Ｉトロメタミン塩形態Ｉは、開始が約１５０℃である発熱を有する示差走査熱量測定サー
モグラムを有する。

【0140】

式Ｉトロメタミン塩形態ＩＩ
いくつかの実施形態において、式Ｉトロメタミン塩形態ＩＩの結晶性化合物（式Ｉトロメタミン塩形態ＩＩ）が本明細書中で提供され、ここでこの結晶構造は、実質的に図１４に示されるＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを示す。

【0141】

いくつかの実施形態において、結晶性式Ｉトロメタミン塩形態ＩＩは、実質的に図１４に示されるＸＲＰＤパターンとして最大の強度を有する２θ度の回折のうちの少なくとも２個、少なくとも３個、少なくとも４個、少なくとも５個、少なくとも６個、少なくとも７個、少なくとも８個、または少なくとも９個を示す、ＸＲＰＤパターンを有する。

【0142】

特定の実施形態において、結晶性式Ｉトロメタミン塩形態ＩＩは、２θ度の回折（±０．２°２θ）を９．２、１５．９、および１７．３°に含む、ＸＲＰＤパターンを有する。いくつかの実施形態において、式Ｉトロメタミン塩形態ＩＩは、２θ度の回折（±０．２°２θ）を９．２、１５．９、および１７．３°に、ならびに１２．９、２０．４、２４．５、および２５．１°の２θ度の回折（±０．２°２θ）のうちの１個、２個、３個、または４個を含む、ＸＲＰＤパターンを有する。いくつかの実施形態において、式Ｉトロメタミン塩形態ＩＩは、２θ度の回折（±０．２°２θ）を９．２、１５．９、１７．３、１２．９、２０．４、２４．５、および２５．１°に含む、ＸＲＰＤパターンを有する。

【0143】

式Ｉトロメタミン塩水和物Ｉ
いくつかの実施形態において、式Ｉトロメタミン塩水和物Ｉの結晶性化合物（式Ｉトロメタミン塩水和物Ｉ）が本明細書中で提供され、ここでこの結晶構造は、実質的に図１５に示されるＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを示す。式Ｉトロメタミン塩水和物Ｉは、実質的に図１６に示される示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを示し得る。結晶性式Ｉトロメタミン塩水和物Ｉは、実質的に図１７に示される熱重量分析（ＴＧＡ）サーモグラムを示し得る。

【0144】

結晶性式Ｉトロメタミン塩水和物Ｉのいくつかの実施形態において、以下の（ａ）～（ｃ）のうちの少なくとも１つ、少なくとも２つ、または全てが適用される：（ａ）結晶性式Ｉトロメタミン塩水和物Ｉは、実質的に図１５に示されるＸＲＰＤパターンを有する；（ｂ）結晶性式Ｉトロメタミン塩水和物Ｉは、実質的に図１６に示されるＤＳＣサーモグラムを有する；（ｃ）結晶性式Ｉトロメタミン塩水和物Ｉは、実質的に図１７に示されるＴＧＡサーモグラムを有する。

【0145】

いくつかの実施形態において、結晶性式Ｉトロメタミン塩水和物Ｉは、以下の特性のうちの少なくとも１つ、少なくとも２つ、または少なくとも３つを有する：
（ａ）実質的に図１５に示されるＸＲＰＤパターン
（ｂ）実質的に図１６に示されるＤＳＣサーモグラム
（ｃ）実質的に図１７に示されるＴＧＡサーモグラム。

【0146】

いくつかの実施形態において、結晶性式Ｉトロメタミン塩水和物Ｉは、実質的に図１５に示されるＸＲＰＤパターンとして最大の強度を有する２θ度の回折のうちの少なくとも２個、少なくとも３個、少なくとも４個、少なくとも５個、少なくとも６個、少なくとも７個、少なくとも８個、または少なくとも９個を示す、ＸＲＰＤパターンを有する。

【0147】

特定の実施形態において、結晶性式Ｉトロメタミン塩水和物Ｉは、２θ度の回折（±０．２°２θ）を５．９、１３．９、および２３．３°に含む、ＸＲＰＤパターンを有する
。いくつかの実施形態において、式Ｉトロメタミン塩水和物Ｉは、２θ度の回折（±０．２°２θ）を５．９、１３．９、および２３．３°に、ならびに７．１、１２．７、および２０．３°の２θ度の回折（±０．２°２θ）のうちの１個、２個、または３個を含む、ＸＲＰＤパターンを有する。いくつかの実施形態において、式Ｉトロメタミン塩水和物Ｉは、２θ度の回折（±０．２°２θ）を５．９、１３．９、および２３．３°に、ならびに９．８、１７．４、２２．７、および２５．３°の２θ度の回折（±０．２°２θ）のうちの１個、２個、３個、または４個を含む、ＸＲＰＤパターンを有する。いくつかの実施形態において、式Ｉトロメタミン塩水和物Ｉは、２θ度の回折（±０．２°２θ）を５．９、１３．９、２３．３、７．１、１２．７、２０．３、９．８、１７．４、２２．７、および２５．３°に含む、ＸＲＰＤパターンを有する。

【0148】

いくつかの実施形態において、式Ｉトロメタミン塩水和物Ｉは、開始が約７４℃である吸熱を有する示差走査熱量測定サーモグラムを有する。いくつかの実施形態において、開始が約１２３℃である吸熱を有する式Ｉトロメタミン塩水和物Ｉ。いくつかの実施形態において、式Ｉトロメタミン塩水和物Ｉは、開始が約１４５℃である発熱を有する示差走査熱量測定サーモグラムを有する。

【0149】

式Ｉトロメタミン塩水和物ＩＩ
いくつかの実施形態において、式Ｉトロメタミン塩水和物ＩＩの結晶性化合物（式Ｉトロメタミン塩水和物ＩＩ）が本明細書中で提供され、ここでこの結晶構造は、実質的に図１８に示されるＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを示す。式Ｉトロメタミン塩水和物ＩＩは、実質的に図１９に示される示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを示し得る。結晶性式Ｉトロメタミン塩水和物ＩＩは、実質的に図２０に示される熱重量分析（ＴＧＡ）サーモグラムを示し得る。

【0150】

結晶性式Ｉトロメタミン塩水和物ＩＩのいくつかの実施形態において、以下の（ａ）～（ｃ）のうちの少なくとも１つ、少なくとも２つ、または全てが適用される：（ａ）結晶性式Ｉトロメタミン塩水和物ＩＩは、実質的に図１８に示されるＸＲＰＤパターンを有する；（ｂ）結晶性式Ｉトロメタミン塩水和物ＩＩは、実質的に図１９に示されるＤＳＣサーモグラムを有する；（ｃ）結晶性式Ｉトロメタミン塩水和物ＩＩは、実質的に図２０に示されるＴＧＡサーモグラムを有する。

【0151】

いくつかの実施形態において、結晶性式Ｉトロメタミン塩水和物ＩＩは、以下の特性のうちの少なくとも１つ、少なくとも２つ、または少なくとも３つを有する：
（ａ）実質的に図１８に示されるＸＲＰＤパターン
（ｂ）実質的に図１９に示されるＤＳＣサーモグラム
（ｃ）実質的に図２０に示されるＴＧＡサーモグラム。

【0152】

いくつかの実施形態において、結晶性式Ｉトロメタミン塩水和物ＩＩは、実質的に図１８に示されるＸＲＰＤパターンとして最大の強度を有する２θ度の回折のうちの少なくとも２個、少なくとも３個、少なくとも４個、少なくとも５個、少なくとも６個、少なくとも７個、少なくとも８個、または少なくとも９個を示す、ＸＲＰＤパターンを有する。

【0153】

特定の実施形態において、結晶性式Ｉトロメタミン塩水和物ＩＩは、２θ度の回折（±０．２°２θ）を１０．５、１６．１、および２１．５°に含む、ＸＲＰＤパターンを有する。いくつかの実施形態において、式Ｉトロメタミン塩水和物ＩＩは、２θ度の回折（±０．２°２θ）を１０．５、１６．１、および２１．５°に、ならびに９．０、１７．２、および１８．８°の２θ度の回折（±０．２°２θ）のうちの１個、２個、または３個を含む、ＸＲＰＤパターンを有する。いくつかの実施形態において、式Ｉトロメタミン塩水和物ＩＩは、２θ度の回折（±０．２°２θ）を１０．５、１６．１、および２１．
５°に、ならびに１３．４、２０．１、２４．９、および２６．９°の２θ度の回折（±０．２°２θ）のうちの１個、２個、３個、または４個を含む、ＸＲＰＤパターンを有する。いくつかの実施形態において、式Ｉトロメタミン塩水和物ＩＩは、２θ度の回折（±０．２°２θ）を１０．５、１６．１、２１．５、９．０、１７．２、１８．８、１３．４、２０．１、２４．９、および２６．９°に含む、ＸＲＰＤパターンを有する。

【0154】

いくつかの実施形態において、式Ｉトロメタミン塩水和物ＩＩは、開始が約４８℃である幅広の吸熱を有する示差走査熱量測定サーモグラムを有する。いくつかの実施形態において、式Ｉトロメタミン塩水和物ＩＩは、開始が約１３０℃である吸熱を有する示差走査熱量測定サーモグラムを有する。

【0155】

式Ｉトロメタミン塩水和物ＩＩＩ
いくつかの実施形態において、式Ｉトロメタミン塩水和物ＩＩＩの結晶性化合物（式Ｉトロメタミン塩水和物ＩＩＩ）が本明細書中で提供され、ここでこの結晶構造は、実質的に図２１に示されるＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを示す。式Ｉトロメタミン塩水和物ＩＩＩは、実質的に図２２に示される示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを示し得る。結晶性式Ｉトロメタミン塩水和物ＩＩＩは、実質的に図２３に示される熱重量分析（ＴＧＡ）サーモグラムを示し得る。

【0156】

結晶性式Ｉトロメタミン塩水和物ＩＩＩのいくつかの実施形態において、以下の（ａ）～（ｃ）のうちの少なくとも１つ、少なくとも２つ、または全てが適用される：（ａ）結晶性式Ｉトロメタミン塩水和物ＩＩＩは、実質的に図２１に示されるＸＲＰＤパターンを有する；（ｂ）結晶性式Ｉトロメタミン塩水和物ＩＩＩは、実質的に図２２に示されるＤＳＣサーモグラムを有する；（ｃ）結晶性式Ｉトロメタミン塩水和物ＩＩＩは、実質的に図２３に示されるＴＧＡサーモグラムを有する。

【0157】

いくつかの実施形態において、結晶性式Ｉトロメタミン塩水和物ＩＩＩは、以下の特性のうちの少なくとも１つ、少なくとも２つ、または少なくとも３つを有する：
（ａ）実質的に図２１に示されるＸＲＰＤパターン
（ｂ）実質的に図２２に示されるＤＳＣサーモグラム
（ｃ）実質的に図２３に示されるＴＧＡサーモグラム。

【0158】

いくつかの実施形態において、結晶性式Ｉトロメタミン塩水和物ＩＩＩは、実質的に図２１に示されるＸＲＰＤパターンとして最大の強度を有する２θ度の回折のうちの少なくとも２個、少なくとも３個、少なくとも４個、少なくとも５個、少なくとも６個、少なくとも７個、少なくとも８個、または少なくとも９個を示す、ＸＲＰＤパターンを有する。

【0159】

特定の実施形態において、結晶性式Ｉトロメタミン塩水和物ＩＩＩは、２θ度の回折（±０．２°２θ）を１０．２、１６．０、および２３．２°に含む、ＸＲＰＤパターンを有する。いくつかの実施形態において、式Ｉトロメタミン塩水和物ＩＩＩは、２θ度の回折（±０．２°２θ）を１０．２、１６．０、および２３．２°に、ならびに９．１、１５．２、および２３．８°の２θ度の回折（±０．２°２θ）のうちの１個、２個、または３個を含む、ＸＲＰＤパターンを有する。いくつかの実施形態において、式Ｉトロメタミン塩水和物ＩＩＩは、２θ度の回折（±０．２°２θ）を１０．２、１６．０、および２３．２°に、ならびに１１．２、１２．３、１９．０、２１．６、および２６．１°の２θ度の回折（±０．２°２θ）のうちの１個、２個、または３個を含む、ＸＲＰＤパターンを有する。いくつかの実施形態において、式Ｉトロメタミン塩水和物ＩＩＩは、２θ度の回折（±０．２°２θ）を１０．２、１６．０、２３．２、９．１、１５．２、２３．８、１１．２、１２．３、１９．０、２１．６、および２６．１°に含む、ＸＲＰＤパターンを有する。

【0160】

いくつかの実施形態において、式Ｉトロメタミン塩水和物ＩＩＩは、開始が約８２℃である幅広の吸熱を有する示差走査熱量測定サーモグラムを有する。いくつかの実施形態において、式Ｉトロメタミン塩水和物ＩＩＩは、開始が約１２０℃である吸熱を有する示差走査熱量測定サーモグラムを有する。いくつかの実施形態において、式Ｉトロメタミン塩水和物ＩＩＩは、開始が約１５４℃である発熱を有する示差走査熱量測定サーモグラムを有する。

【0161】

式Ｉトロメタミン塩水和物ＩＶ
いくつかの実施形態において、式Ｉトロメタミン塩水和物ＩＶの結晶性化合物（式Ｉトロメタミン塩水和物ＩＶ）が本明細書中で提供され、ここでこの結晶構造は、実質的に図２４に示されるＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを示す。式Ｉトロメタミン塩水和物ＩＶは、実質的に図２５に示される示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを示し得る。結晶性式Ｉトロメタミン塩水和物ＩＶは、実質的に図２６に示される熱重量分析（ＴＧＡ）サーモグラムを示し得る。

【0162】

結晶性式Ｉトロメタミン塩水和物ＩＶのいくつかの実施形態において、以下の（ａ）～（ｃ）のうちの少なくとも１つ、少なくとも２つ、または全てが適用される：（ａ）結晶性式Ｉトロメタミン塩水和物ＩＶは、実質的に図２４に示されるＸＲＰＤパターンを有する；（ｂ）結晶性式Ｉトロメタミン塩水和物ＩＶは、実質的に図２５に示されるＤＳＣサーモグラムを有する；（ｃ）結晶性式Ｉトロメタミン塩水和物ＩＶは、実質的に図２６に示されるＴＧＡサーモグラムを有する。

【0163】

いくつかの実施形態において、結晶性式Ｉトロメタミン塩水和物ＩＶは、以下の特性のうちの少なくとも１つ、少なくとも２つ、または少なくとも３つを有する：
（ａ）実質的に図２４に示されるＸＲＰＤパターン
（ｂ）実質的に図２５に示されるＤＳＣサーモグラム
（ｃ）実質的に図２６に示されるＴＧＡサーモグラム。

【0164】

いくつかの実施形態において、結晶性式Ｉトロメタミン塩水和物ＩＶは、実質的に図２４に示されるＸＲＰＤパターンとして最大の強度を有する２θ度の回折のうちの少なくとも２個、少なくとも３個、少なくとも４個、少なくとも５個、少なくとも６個、少なくとも７個、少なくとも８個、または少なくとも９個を示す、ＸＲＰＤパターンを有する。

【0165】

特定の実施形態において、結晶性式Ｉトロメタミン塩水和物ＩＶは、２θ度の回折（±０．２°２θ）を１１．４、１６．９、および２２．８°に含む、ＸＲＰＤパターンを有する。

【0166】

いくつかの実施形態において、式Ｉトロメタミン塩水和物ＩＶは、２θ度の回折（±０．２°２θ）を１１．４、１６．９、および２２．８°に、ならびに１４．２、１５．３、および２０．５°の２θ度の回折（±０．２°２θ）のうちの１個、２個、または３個を含む、ＸＲＰＤパターンを有する。

【0167】

いくつかの実施形態において、式Ｉトロメタミン塩水和物ＩＶは、２θ度の回折（±０．２°２θ）を１１．４、１６．９、および２２．８°に、ならびに１３．７、１５．８、１９．４、および２１．９°の２θ度の回折（±０．２°２θ）のうちの１個、２個、３個、または４個を含む、ＸＲＰＤパターンを有する。

【0168】

いくつかの実施形態において、式Ｉトロメタミン塩水和物ＩＶは、２θ度の回折（±０．２°２θ）を１１．４、１６．９、２２．８、１４．２、１５．３、２０．５、１３．
７、１５．８、１９．４、および２１．９°に含む、ＸＲＰＤパターンを有する。

【0169】

いくつかの実施形態において、式Ｉトロメタミン塩水和物ＩＶは、開始が約４８℃である幅広の吸熱を有する示差走査熱量測定サーモグラムを有する。いくつかの実施形態において、式Ｉトロメタミン塩水和物ＩＶは、開始が約１１７℃である吸熱を有する示差走査熱量測定サーモグラムを有する。いくつかの実施形態において、式Ｉトロメタミン塩水和物ＩＶは、開始が約１４８℃である吸熱を有する示差走査熱量測定サーモグラムを有する。

【0170】

式Ｉトロメタミン塩メタノール溶媒和物Ｉ
いくつかの実施形態において、式Ｉトロメタミン塩メタノール溶媒和物Ｉの結晶性化合物（式Ｉトロメタミン塩メタノール溶媒和物Ｉ）が本明細書中で提供され、ここでこの結晶構造は、実質的に図２７に示されるＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを示す。

【0171】

いくつかの実施形態において、結晶性式Ｉトロメタミン塩メタノール溶媒和物Ｉは、実質的に図２７に示されるＸＲＰＤパターンとして最大の強度を有する２θ度の回折のうちの少なくとも２個、少なくとも３個、少なくとも４個、少なくとも５個、少なくとも６個、少なくとも７個、少なくとも８個、または少なくとも９個を示す、ＸＲＰＤパターンを有する。

【0172】

特定の実施形態において、結晶性式Ｉトロメタミン塩メタノール溶媒和物Ｉは、２θ度の回折（±０．２°２θ）を１０．８、１３．３、および２２．３°に含む、ＸＲＰＤパターンを有する。

【0173】

いくつかの実施形態において、式Ｉトロメタミン塩メタノール溶媒和物Ｉは、２θ度の回折（±０．２°２θ）を１０．８、１３．３、および２２．３°に、ならびに１４．５、２０．０、および２１．４°の２θ度の回折（±０．２°２θ）のうちの１個、２個、または３個を含む、ＸＲＰＤパターンを有する。

【0174】

いくつかの実施形態において、式Ｉトロメタミン塩メタノール溶媒和物Ｉは、２θ度の回折（±０．２°２θ）を１０．８、１３．３、１４．５、２０．０、２１．４、および２２．３°に含む、ＸＲＰＤパターンを有する。

【0175】

式Ｉトロメタミン塩メタノール溶媒和物ＩＩ
いくつかの実施形態において、式Ｉトロメタミン塩メタノール溶媒和物ＩＩの結晶性化合物（式Ｉトロメタミン塩メタノール溶媒和物ＩＩ）が本明細書中で提供され、ここでこの結晶構造は、実質的に図２８に示されるＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを示す。

【0176】

いくつかの実施形態において、結晶性式Ｉトロメタミン塩メタノール溶媒和物ＩＩは、実質的に図２８に示されるＸＲＰＤパターンとして最大の強度を有する２θ度の回折のうちの少なくとも２個、少なくとも３個、少なくとも４個、少なくとも５個、少なくとも６個、少なくとも７個、少なくとも８個、または少なくとも９個を示す、ＸＲＰＤパターンを有する。

【0177】

特定の実施形態において、結晶性式Ｉトロメタミン塩メタノール溶媒和物ＩＩは、２θ度の回折（±０．２°２θ）を５．４、１２．９、および２２．７°に含む、ＸＲＰＤパターンを有する。いくつかの実施形態において、式Ｉトロメタミン塩メタノール溶媒和物ＩＩは、２θ度の回折（±０．２°２θ）を５．４、１２．９、および２２．７°に、ならびに１０．７、１４．３、および１５．９°の２θ度の回折（±０．２°２θ）のうちの１個、２個、または３個を含む、ＸＲＰＤパターンを有する。いくつかの実施形態にお
いて、式Ｉトロメタミン塩メタノール溶媒和物ＩＩは、２θ度の回折（±０．２°２θ）を５．４、１２．９、および２２．７°に、ならびに２１．２および２６．６°の２θ度の回折（±０．２°２θ）のうちの１個または２個を含む、ＸＲＰＤパターンを有する。いくつかの実施形態において、式Ｉトロメタミン塩メタノール溶媒和物ＩＩは、２θ度の回折（±０．２°２θ）を５．４、１０．７、１２．９、１４．３、１５．９、２１．２、２２．７、および２６．６°に含む、ＸＲＰＤパターンを有する。

【0178】

式Ｉトロメタミン塩メタノール溶媒和物ＩＩＩ
いくつかの実施形態において、式Ｉトロメタミン塩メタノール溶媒和物ＩＩＩの結晶性化合物（式Ｉトロメタミン塩メタノール溶媒和物ＩＩＩ）が本明細書中で提供され、ここでこの結晶構造は、実質的に図２９に示されるＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを示す。式Ｉトロメタミン塩メタノール溶媒和物ＩＩＩは、実質的に図３０に示される示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを示し得る。結晶性式Ｉトロメタミン塩メタノール溶媒和物ＩＩＩは、実質的に図３１に示される熱重量分析（ＴＧＡ）サーモグラムを示し得る。

【0179】

結晶性式Ｉトロメタミン塩メタノール溶媒和物ＩＩＩのいくつかの実施形態において、以下の（ａ）～（ｃ）のうちの少なくとも１つ、少なくとも２つ、または全てが適用される：（ａ）結晶性式Ｉトロメタミン塩メタノール溶媒和物ＩＩＩは、実質的に図２９に示されるＸＲＰＤパターンを有する；（ｂ）結晶性式Ｉトロメタミン塩メタノール溶媒和物ＩＩＩは、実質的に図３０に示されるＤＳＣサーモグラムを有する；（ｃ）結晶性式Ｉトロメタミン塩メタノール溶媒和物ＩＩＩは、実質的に図３１に示されるＴＧＡサーモグラムを有する。

【0180】

いくつかの実施形態において、結晶性式Ｉトロメタミン塩メタノール溶媒和物ＩＩＩは、以下の特性のうちの少なくとも１つ、少なくとも２つ、または少なくとも３つを有する：
（ａ）実質的に図２９に示されるＸＲＰＤパターン
（ｂ）実質的に図３０に示されるＤＳＣサーモグラム
（ｃ）実質的に図３１に示されるＴＧＡサーモグラム。

【0181】

いくつかの実施形態において、結晶性式Ｉトロメタミン塩メタノール溶媒和物ＩＩＩは、実質的に図２９に示されるＸＲＰＤパターンとして最大の強度を有する２θ度の回折のうちの少なくとも２個、少なくとも３個、少なくとも４個、少なくとも５個、少なくとも６個、少なくとも７個、少なくとも８個、または少なくとも９個を示す、ＸＲＰＤパターンを有する。

【0182】

特定の実施形態において、結晶性式Ｉトロメタミン塩メタノール溶媒和物ＩＩＩは、２θ度の回折（±０．２°２θ）を１２．６、１３．３、および１３．８°に含む、ＸＲＰＤパターンを有する。

【0183】

いくつかの実施形態において、式Ｉトロメタミン塩メタノール溶媒和物ＩＩＩは、２θ度の回折（±０．２°２θ）を１２．６、１３．３、および１３．８°に、ならびに１４．３、１７．４、および２３．２°の２θ度の回折（±０．２°２θ）のうちの１個、２個、または３個を含む、ＸＲＰＤパターンを有する。

【0184】

いくつかの実施形態において、式Ｉトロメタミン塩メタノール溶媒和物ＩＩＩは、２θ度の回折（±０．２°２θ）を１２．６、１３．３、および１３．８°に、ならびに２０．２、２４．２、２５．２および２９．１°の２θ度の回折（±０．２°２θ）のうちの１個、２個、または３個を含む、ＸＲＰＤパターンを有する。

【0185】

いくつかの実施形態において、式Ｉトロメタミン塩メタノール溶媒和物ＩＩＩは、２θ度の回折（±０．２°２θ）を１２．６、１３．３、１３．８、１４．３、１７．４、２０．２、２３．２、２４．２、２５．２、および２９．１°に含む、ＸＲＰＤパターンを有する。

【0186】

いくつかの実施形態において、式Ｉトロメタミン塩メタノール溶媒和物ＩＩＩは、開始が約８０℃である吸熱を有する示差走査熱量測定サーモグラムを有する。いくつかの実施形態において、式Ｉトロメタミン塩メタノール溶媒和物ＩＩＩは、開始が約１１０℃である吸熱を有する示差走査熱量測定サーモグラムを有する。いくつかの実施形態において、式Ｉトロメタミン塩メタノール溶媒和物ＩＩＩは、開始が約１２７℃である吸熱を有する示差走査熱量測定サーモグラムを有する。いくつかの実施形態において、式Ｉトロメタミン塩水和物ＩＶは、開始が約１４５℃である発熱を有する示差走査熱量測定サーモグラムを有する。

【0187】

式Ｉトロメタミン塩ＭＴＢＥ溶媒和物
いくつかの実施形態において、式Ｉトロメタミン塩メチル第三級－ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）溶媒和物の結晶性化合物（式Ｉトロメタミン塩ＭＴＢＥ溶媒和物）が本明細書中で提供され、ここでこの結晶構造は、実質的に図３２に示されるＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを示す。式Ｉトロメタミン塩ＭＴＢＥ溶媒和物は、実質的に図３３に示される示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを示し得る。結晶性式Ｉトロメタミン塩ＭＴＢＥ溶媒和物は、実質的に図３４に示される熱重量分析（ＴＧＡ）サーモグラムを示し得る。

【0188】

結晶性式Ｉトロメタミン塩ＭＴＢＥ溶媒和物のいくつかの実施形態において、以下の（ａ）～（ｃ）のうちの少なくとも１つ、少なくとも２つ、または全てが適用される：（ａ）結晶性式Ｉトロメタミン塩ＭＴＢＥ溶媒和物は、実質的に図３２に示されるＸＲＰＤパターンを有する；（ｂ）結晶性式Ｉトロメタミン塩ＭＴＢＥ溶媒和物は、実質的に図３３に示されるＤＳＣサーモグラムを有する；（ｃ）結晶性式Ｉトロメタミン塩ＭＴＢＥ溶媒和物は、実質的に図３４に示されるＴＧＡサーモグラムを有する。

【0189】

いくつかの実施形態において、結晶性式Ｉトロメタミン塩ＭＴＢＥ溶媒和物は、以下の特性のうちの少なくとも１つ、少なくとも２つ、または少なくとも３つを有する：
（ａ）実質的に図３２に示されるＸＲＰＤパターン
（ｂ）実質的に図３３に示されるＤＳＣサーモグラム
（ｃ）実質的に図３４に示されるＴＧＡサーモグラム。

【0190】

いくつかの実施形態において、結晶性式Ｉトロメタミン塩ＭＴＢＥ溶媒和物は、実質的に図３２に示されるＸＲＰＤパターンとして最大の強度を有する２θ度の回折のうちの少なくとも２個、少なくとも３個、少なくとも４個、少なくとも５個、少なくとも６個、少なくとも７個、少なくとも８個、または少なくとも９個を示す、ＸＲＰＤパターンを有する。

【0191】

特定の実施形態において、結晶性式Ｉトロメタミン塩ＭＴＢＥ溶媒和物は、２θ度の回折（±０．２°２θ）を５．８、１１．４、１５．６、および２０．４°に含む、ＸＲＰＤパターンを有する。

【0192】

いくつかの実施形態において、式Ｉトロメタミン塩ＭＴＢＥ溶媒和物は、２θ度の回折（±０．２°２θ）を５．８、１１．４、１５．６、および２０．４°に、ならびに１４．５、１８．４、２３．４、および２５．９°の２θ度の回折（±０．２°２θ）のうち
の１個、２個、３個、または４個を含む、ＸＲＰＤパターンを有する。

【0193】

いくつかの実施形態において、式Ｉトロメタミン塩ＭＴＢＥ溶媒和物は、２θ度の回折（±０．２°２θ）を５．８、１１．４、１５．６、および２０．４°に、ならびに１２．７、１９．０、および２４．７°の２θ度の回折（±０．２°２θ）のうちの１個、２個、または３個を含む、ＸＲＰＤパターンを有する。

【0194】

いくつかの実施形態において、式Ｉトロメタミン塩ＭＴＢＥ溶媒和物は、２θ度の回折（±０．２°２θ）を５．８、１１．４、１２．７、１４．５、１５．６、１８．４、１９．０、２０．４、２３．４、２４．７、および２５．９°に含む、ＸＲＰＤパターンを有する。

【0195】

いくつかの実施形態において、式Ｉトロメタミン塩ＭＴＢＥ溶媒和物は、開始が約８５℃である吸熱を有する示差走査熱量測定サーモグラムを有する。いくつかの実施形態において、式Ｉトロメタミン塩ＭＴＢＥ溶媒和物は、開始が約１４７℃である吸熱を有する示差走査熱量測定サーモグラムを有する。

【0196】

式Ｉトロメタミン非晶質
いくつかの実施形態において、式Ｉトロメタミン塩非晶質形態の化合物（式Ｉトロメタミン非晶質形態）が本明細書中で提供され、ここでこの固体形態は、実質的に図３５に示されるＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを示す。

【0197】

式Ｉトロメタミン塩エタノール溶媒和物
いくつかの実施形態において、式Ｉトロメタミン塩エタノール溶媒和物の結晶性化合物（式Ｉトロメタミン塩エタノール溶媒和物）が本明細書中で提供され、ここでこの結晶構造は、実質的に図３６に示されるＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを示す。

【0198】

いくつかの実施形態において、結晶性式Ｉトロメタミン塩エタノール溶媒和物形態は、実質的に図３６に示されるＸＲＰＤパターンとして最大の強度を有する２θ度の回折のうちの少なくとも２個、少なくとも３個、少なくとも４個、少なくとも５個、少なくとも６個、少なくとも７個、少なくとも８個、または少なくとも９個を示す、ＸＲＰＤパターンを有する。いくつかの実施形態において、トロメタミン塩エタノール溶媒和物は、以下の固有ピーク：５．３、１０．７、１２．１、１２．９、２１．０、２１．６、２２．３、２２．６、２３．８、および２６．３°２θのうちの４個またはそれより多くを有する。

【0199】

式Ｉ ｐ－トルエンスルホン酸（ｐ－ＴＳＡ）塩形態Ｉ
いくつかの実施形態において、式Ｉ ｐ－ＴＳＡ塩形態Ｉの結晶性化合物（式Ｉ ｐ－ＴＳＡ塩形態Ｉ）が本明細書中で提供され、ここでこの結晶構造は、実質的に図３７に示されるＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを示す。式Ｉ ｐ－ＴＳＡ塩形態Ｉは、実質的に図３８に示される示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを示し得る。結晶性式Ｉ ｐ－ＴＳＡ塩形態Ｉは、実質的に図３９に示される熱重量分析（ＴＧＡ）サーモグラムを示し得る。

【0200】

結晶性式Ｉ ｐ－ＴＳＡ塩形態Ｉのいくつかの実施形態において、以下の（ａ）～（ｃ）のうちの少なくとも１つ、少なくとも２つ、または全てが適用される：（ａ）結晶性式Ｉ ｐ－ＴＳＡ塩形態Ｉは、実質的に図３７に示されるＸＲＰＤパターンを有する；（ｂ）結晶性式Ｉ ｐ－ＴＳＡ塩形態Ｉは、実質的に図３８に示されるＤＳＣサーモグラムを有する；（ｃ）結晶性式Ｉ ｐ－ＴＳＡ塩形態Ｉは、実質的に図３９に示されるＴＧＡサーモグラムを有する。

【0201】

いくつかの実施形態において、結晶性式Ｉ ｐ－ＴＳＡ塩形態Ｉは、以下の特性のうちの少なくとも１つ、少なくとも２つ、または少なくとも３つを有する：
（ａ）実質的に図３７に示されるＸＲＰＤパターン
（ｂ）実質的に図３８に示されるＤＳＣサーモグラム
（ｃ）実質的に図３９に示されるＴＧＡサーモグラム。

【0202】

いくつかの実施形態において、結晶性式Ｉ ｐ－ＴＳＡ塩形態Ｉは、実質的に図３７に示されるＸＲＰＤパターンとして最大の強度を有する２θ度の回折のうちの少なくとも２個、少なくとも３個、少なくとも４個、少なくとも５個、少なくとも６個、少なくとも７個、少なくとも８個、または少なくとも９個を示す、ＸＲＰＤパターンを有する。

【0203】

特定の実施形態において、結晶性式Ｉ ｐ－ＴＳＡ塩形態Ｉは、２θ度の回折（±０．２°２θ）を１６．６、２０．９、２２．３、および２３．４°に含む、ＸＲＰＤパターンを有する。

【0204】

いくつかの実施形態において、式Ｉ ｐ－ＴＳＡ塩形態Ｉは、２θ度の回折（±０．２°２θ）を１６．６、２０．９、２２．３、および２３．４°に、ならびに３．０、１３．１、および２１．５°の２θ度の回折（±０．２°２θ）のうちの１個、２個、または３個を含む、ＸＲＰＤパターンを有する。

【0205】

いくつかの実施形態において、式Ｉ ｐ－ＴＳＡ塩形態Ｉは、２θ度の回折（±０．２°２θ）を１６．６、２０．９、２２．３、および２３．４°に、ならびに９．０、１５．０、１７．５、２６°の２θ度の回折（±０．２°２θ）のうちの１個、２個、または３個を含む、ＸＲＰＤパターンを有する。

【0206】

いくつかの実施形態において、式Ｉ ｐ－ＴＳＡ塩形態Ｉは、２θ度の回折（±０．２°２θ）を１６．６、２０．９、２２．３、２３．４、３．０、１３．１、２１．５、９．０、１５．０、１７．５、２６°に含む、ＸＲＰＤパターンを有する。

【0207】

いくつかの実施形態において、式Ｉ ｐ－ＴＳＡ塩形態Ｉは、開始が約１９８℃である吸熱を有する示差走査熱量測定サーモグラムを有する。いくつかの実施形態において、式Ｉ ｐ－ＴＳＡ塩形態Ｉは、開始が約２０８℃である発熱を有する示差走査熱量測定サーモグラムを有する。
式Ｉ ｐ－トルエンスルホン酸（ｐ－ＴＳＡ）塩形態ＩＩ

【0208】

いくつかの実施形態において、式Ｉ ｐ－ＴＳＡ塩形態ＩＩの結晶性化合物（式Ｉ ｐ－ＴＳＡ塩形態ＩＩ）が本明細書中で提供され、ここでこの結晶構造は、実質的に図４０に示されるＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを示す。式Ｉ ｐ－ＴＳＡ塩形態ＩＩは、実質的に図４１に示される示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを示し得る。結晶性式Ｉ ｐ－ＴＳＡ塩形態ＩＩは、実質的に図４２に示される熱重量分析（ＴＧＡ）サーモグラムを示し得る。

【0209】

結晶性式Ｉ ｐ－ＴＳＡ塩形態ＩＩのいくつかの実施形態において、以下の（ａ）～（ｃ）のうちの少なくとも１つ、少なくとも２つ、または全てが適用される：（ａ）結晶性式Ｉ ｐ－ＴＳＡ塩形態ＩＩは、実質的に図４０に示されるＸＲＰＤパターンを有する；（ｂ）結晶性式Ｉ ｐ－ＴＳＡ塩形態ＩＩは、実質的に図４１に示されるＤＳＣサーモグラムを有する；（ｃ）結晶性式Ｉ ｐ－ＴＳＡ塩形態ＩＩは、実質的に図４２に示されるＴＧＡサーモグラムを有する。

【0210】

いくつかの実施形態において、結晶性式Ｉ ｐ－ＴＳＡ塩形態ＩＩは、以下の特性のう
ちの少なくとも１つ、少なくとも２つ、または少なくとも３つを有する：
（ａ）実質的に図４０に示されるＸＲＰＤパターン
（ｂ）実質的に図４１に示されるＤＳＣサーモグラム
（ｃ）実質的に図４２に示されるＴＧＡサーモグラム。

【0211】

いくつかの実施形態において、結晶性式Ｉ ｐ－ＴＳＡ塩形態ＩＩは、実質的に図４０に示されるＸＲＰＤパターンとして最大の強度を有する２θ度の回折のうちの少なくとも２個、少なくとも３個、少なくとも４個、少なくとも５個、少なくとも６個、少なくとも７個、少なくとも８個、または少なくとも９個を示す、ＸＲＰＤパターンを有する。

【0212】

特定の実施形態において、結晶性式Ｉ ｐ－ＴＳＡ塩形態ＩＩは、２θ度の回折（±０．２°２θ）を１４．８、２０．８、２３．２、および２３．８°に含む、ＸＲＰＤパターンを有する。

【0213】

いくつかの実施形態において、式Ｉ ｐ－ＴＳＡ塩形態ＩＩは、２θ度の回折（±０．２°２θ）を１４．８、２０．８、２３．２、および２３．８°に、ならびに２１．６、２２．１、および２４．４°の２θ度の回折（±０．２°２θ）のうちの１個、２個、または３個を含む、ＸＲＰＤパターンを有する。

【0214】

いくつかの実施形態において、式Ｉ ｐ－ＴＳＡ塩形態ＩＩは、２θ度の回折（±０．２°２θ）を１４．８、２０．８、２３．２、および２３．８°に、ならびに３．０、１１．８、および１６．８°の２θ度の回折（±０．２°２θ）のうちの１個、２個、または３個を含む、ＸＲＰＤパターンを有する。

【0215】

いくつかの実施形態において、式Ｉ ｐ－ＴＳＡ塩形態Ｉは、２θ度の回折（±０．２°２θ）を１４．８、２０．８、２３．２、２３．８、２１．６、２２．１、２４．４、３．０、１１．８、および１６．８°に含む、ＸＲＰＤパターンを有する。

【0216】

いくつかの実施形態において、式Ｉ ｐ－ＴＳＡ塩形態ＩＩは、開始が約２０２℃である吸熱を有する示差走査熱量測定サーモグラムを有する。いくつかの実施形態において、式Ｉ ｐ－ＴＳＡ塩形態ＩＩは、開始が約１５５℃である発熱を有する示差走査熱量測定サーモグラムを有する。いくつかの実施形態において、式Ｉ ｐ－ＴＳＡ塩形態ＩＩは、発熱開始が約２０９℃である示差走査熱量測定サーモグラムを有する。

【0217】

式Ｉ ｐ－トルエンスルホン酸（ｐ－ＴＳＡ）塩形態ＩＩＩ
いくつかの実施形態において、式Ｉ ｐ－ＴＳＡ塩形態ＩＩＩの結晶性化合物（式Ｉ ｐ－ＴＳＡ塩形態Ｉ）が本明細書中で提供され、ここでこの結晶構造は、実質的に図４３に示されるＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを示す。式Ｉ ｐ－ＴＳＡ塩形態ＩＩＩは、実質的に図４４に示される示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを示し得る。結晶性式Ｉ ｐ－ＴＳＡ塩形態ＩＩＩは、実質的に図４５に示される熱重量分析（ＴＧＡ）サーモグラムを示し得る。

【0218】

結晶性式Ｉ ｐ－ＴＳＡ塩形態ＩＩＩのいくつかの実施形態において、以下の（ａ）～（ｃ）のうちの少なくとも１つ、少なくとも２つ、または全てが適用される：（ａ）結晶性式Ｉ ｐ－ＴＳＡ塩形態ＩＩＩは、実質的に図４３に示されるＸＲＰＤパターンを有する；（ｂ）結晶性式Ｉ ｐ－ＴＳＡ塩形態ＩＩＩは、実質的に図４４に示されるＤＳＣサーモグラムを有する；（ｃ）結晶性式Ｉ ｐ－ＴＳＡ塩形態ＩＩＩは、実質的に図４５に示されるＴＧＡサーモグラムを有する。

【0219】

いくつかの実施形態において、結晶性式Ｉ ｐ－ＴＳＡ塩形態ＩＩＩは、以下の特性の
うちの少なくとも１つ、少なくとも２つ、または少なくとも３つを有する：
（ａ）実質的に図４３に示されるＸＲＰＤパターン
（ｂ）実質的に図４４に示されるＤＳＣサーモグラム
（ｃ）実質的に図４５に示されるＴＧＡサーモグラム。

【0220】

いくつかの実施形態において、結晶性式Ｉ ｐ－ＴＳＡ塩形態ＩＩＩは、実質的に図４３に示されるＸＲＰＤパターンとして最大の強度を有する２θ度の回折のうちの少なくとも２個、少なくとも３個、少なくとも４個、少なくとも５個、少なくとも６個、少なくとも７個、少なくとも８個、または少なくとも９個を示す、ＸＲＰＤパターンを有する。

【0221】

特定の実施形態において、結晶性式Ｉ ｐ－ＴＳＡ塩形態ＩＩＩは、２θ度の回折（±０．２°２θ）を１１．９、１４．８、１６．９、および２３．２°に含む、ＸＲＰＤパターンを有する。

【0222】

いくつかの実施形態において、式Ｉ ｐ－ＴＳＡ塩形態ＩＩＩは、２θ度の回折（±０．２°２θ）を１１．９、１４．８、１６．９、および２３．２°に、ならびに１７．６、２０．８、２２．１、および２４．６°の２θ度の回折（±０．２°２θ）のうちの１個、２個、または３個を含む、ＸＲＰＤパターンを有する。

【0223】

いくつかの実施形態において、式Ｉ ｐ－ＴＳＡ塩形態ＩＩＩは、２θ度の回折（±０．２°２θ）を１１．９、１４．８、１６．９、および２３．２°に、ならびに１２．３、１８．８、および２６．６°の２θ度の回折（±０．２°２θ）のうちの１個、２個、または３個を含む、ＸＲＰＤパターンを有する。

【0224】

いくつかの実施形態において、式Ｉ ｐ－ＴＳＡ塩形態Ｉは、２θ度の回折（±０．２°２θ）を１１．９、１４．８、１６．９、２３．２、１７．６、２０．８、２２．１、２４．６、１２．３、１８．８、および２６．６°に含む、ＸＲＰＤパターンを有する。

【0225】

いくつかの実施形態において、式Ｉ ｐ－ＴＳＡ塩形態ＩＩＩは、開始が約１５６℃である発熱を有する示差走査熱量測定サーモグラムを有する。いくつかの実施形態において、式Ｉ ｐ－ＴＳＡ塩形態ＩＩＩは、開始が約２０５℃である吸熱を有する示差走査熱量測定サーモグラムを有する。

【0226】

式Ｉ ｐ－トルエンスルホン酸（ｐ－ＴＳＡ）塩水和物
いくつかの実施形態において、式Ｉ ｐ－ＴＳＡ塩形態Ｉの結晶性化合物（式Ｉ ｐ－ＴＳＡ塩水和物）が本明細書中で提供され、ここでこの結晶構造は、実質的に図４６に示されるＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを示す。式Ｉ ｐ－ＴＳＡ塩水和物は、実質的に図４７に示される示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを示し得る。結晶性式Ｉ ｐ－ＴＳＡ塩水和物は、実質的に図４８に示される熱重量分析（ＴＧＡ）サーモグラムを示し得る。

【0227】

結晶性式Ｉ ｐ－ＴＳＡ塩水和物のいくつかの実施形態において、以下の（ａ）～（ｃ）のうちの少なくとも１つ、少なくとも２つ、または全てが適用される：（ａ）結晶性式Ｉ ｐ－ＴＳＡ塩水和物は、実質的に図４６に示されるＸＲＰＤパターンを有する；（ｂ）結晶性式Ｉ ｐ－ＴＳＡ塩水和物は、実質的に図４７に示されるＤＳＣサーモグラムを有する；（ｃ）結晶性式Ｉ ｐ－ＴＳＡ塩水和物は、実質的に図４８に示されるＴＧＡサーモグラムを有する。

【0228】

いくつかの実施形態において、結晶性式Ｉ ｐ－ＴＳＡ塩水和物は、以下の特性のうちの少なくとも１つ、少なくとも２つ、または少なくとも３つを有する：
（ａ）実質的に図４６に示されるＸＲＰＤパターン
（ｂ）実質的に図４７に示されるＤＳＣサーモグラム
（ｃ）実質的に図４８に示されるＴＧＡサーモグラム。

【0229】

いくつかの実施形態において、結晶性式Ｉ ｐ－ＴＳＡ塩水和物は、実質的に図４６に示されるＸＲＰＤパターンとして最大の強度を有する２θ度の回折のうちの少なくとも２個、少なくとも３個、少なくとも４個、少なくとも５個、少なくとも６個、少なくとも７個、少なくとも８個、または少なくとも９個を示す、ＸＲＰＤパターンを有する。

【0230】

特定の実施形態において、結晶性式Ｉ ｐ－ＴＳＡ塩水和物は、２θ度の回折（±０．２°２θ）を６．６、８．６、１９．８、および２５．５°に含む、ＸＲＰＤパターンを有する。

【0231】

いくつかの実施形態において、式Ｉ ｐ－ＴＳＡ塩水和物は、２θ度の回折（±０．２°２θ）を６．６、８．６、１９．８、および２５．５°に、ならびに１１．３、１７．１、２２．５、および２８．４°の２θ度の回折（±０．２°２θ）のうちの１個、２個、３個、または４個を含む、ＸＲＰＤパターンを有する。

【0232】

いくつかの実施形態において、式Ｉ ｐ－ＴＳＡ塩水和物は、２θ度の回折（±０．２°２θ）を６．６、８．６、１９．８、および２５．５°に、ならびに１５．６、１７．７、および２６．９°の２θ度の回折（±０．２°２θ）のうちの１個、２個、または３個を含む、ＸＲＰＤパターンを有する。

【0233】

いくつかの実施形態において、式Ｉ ｐ－ＴＳＡ塩水和物は、２θ度の回折（±０．２°２θ）を６．６、８．６、１９．８、２５．５、１１．３、１７．１、２２．５、および２８．４、１５．６、１７．７、および２６．９°に含む、ＸＲＰＤパターンを有する。

【0234】

いくつかの実施形態において、式Ｉ ｐ－ＴＳＡ塩水和物は、開始が約１４４℃である吸熱を有する示差走査熱量測定サーモグラムを有する。いくつかの実施形態において、式Ｉ ｐ－ＴＳＡ塩水和物は、開始が約１９２℃である吸熱を有する示差走査熱量測定サーモグラムを有する。いくつかの実施形態において、式Ｉ ｐ－ＴＳＡ塩水和物は、開始が約２１４℃である発熱を有する示差走査熱量測定サーモグラムを有する。

【0235】

薬学的組成物
投与の目的で、特定の実施形態において、本明細書中に記載される化合物は、生の化学物質として投与されるか、または薬学的組成物として製剤化される。本開示の薬学的組成物は、治療有効量の式Ｉの化合物、ならびに少なくとも１つの薬学的に受容可能なキャリアおよび／または賦形剤を含有し得る。式Ｉの化合物は、組成物中に、目的の特定の疾患または状態を処置するために有効な量で存在する。本開示の薬学的組成物は、活性成分として、１つまたはそれより多くの他の化合物（例えば、プロドラッグ、他の核内受容体モジュレーター、または他の活性な薬学的成分、例えば、肝臓疾患を処置するのに使用するための活性な薬学的成分、例えば、ＡＣＣ阻害剤もしくはＡＳＫ１阻害剤が挙げられる）をさらに含有し得る。いくつかの実施形態において、本開示の薬学的組成物は、ＡＣＣ阻害剤およびＡＳＫ１阻害剤をさらに含有する。

【0236】

いくつかの実施形態において、薬学的組成物は、式Ｉ双性イオン形態Ｉ；式Ｉ双性イオン形態ＩＩ；式Ｉ水和物；式Ｉ双性イオン非晶質；式Ｉトロメタミン塩形態Ｉ；式Ｉトロメタミン塩形態ＩＩ；式Ｉトロメタミン塩水和物Ｉ；式Ｉトロメタミン塩水和物ＩＩ；式Ｉトロメタミン塩水和物ＩＩＩ；式Ｉトロメタミン塩水和物ＩＶ；式Ｉトロメタミン塩メ
タノール溶媒和物Ｉ；式Ｉトロメタミン塩メタノール溶媒和物ＩＩ；式Ｉトロメタミン塩メタノール溶媒和物ＩＩＩ；式Ｉトロメタミン塩ＭＴＢＥ溶媒和物；式Ｉトロメタミン非晶質形態；式Ｉトロメタミン塩エタノール溶媒和物；式Ｉ ｐ－トルエンスルホン酸塩形態Ｉ；式Ｉ ｐ－トルエンスルホン酸塩形態ＩＩ；式Ｉ ｐ－トルエンスルホン酸塩形態ＩＩＩ；および／または式Ｉ ｐ－トルエンスルホン酸塩水和物を含有する。いくつかの実施形態において、薬学的組成物は、式Ｉ双性イオン形態Ｉ；式Ｉ双性イオン形態ＩＩ；式Ｉ水和物；式Ｉ双性イオン非晶質；式Ｉトロメタミン塩形態Ｉ；式Ｉトロメタミン塩形態ＩＩ；式Ｉトロメタミン塩水和物Ｉ；式Ｉトロメタミン塩水和物ＩＩ；式Ｉトロメタミン塩水和物ＩＩＩ；式Ｉトロメタミン塩水和物ＩＶ；式Ｉトロメタミン塩メタノール溶媒和物Ｉ；式Ｉトロメタミン塩メタノール溶媒和物ＩＩ；式Ｉトロメタミン塩メタノール溶媒和物ＩＩＩ；式Ｉトロメタミン塩ＭＴＢＥ溶媒和物；式Ｉトロメタミン非晶質形態；式Ｉトロメタミン塩エタノール溶媒和物；式Ｉ ｐ－トルエンスルホン酸塩形態Ｉ；式Ｉ ｐ－トルエンスルホン酸塩形態ＩＩ；式Ｉ ｐ－トルエンスルホン酸塩形態ＩＩＩ；および／または式Ｉ ｐ－トルエンスルホン酸塩水和物、ならびに薬学的に受容可能なキャリアを含有する。

【0237】

いくつかの実施形態において、薬学的組成物は、式Ｉの化合物（またはその双性イオン、水和物、塩もしくは溶媒和物）（ここで式Ｉの少なくとも９５％は、双性イオン形態Ｉである）、および５％以下、４％以下、３％以下、２％以下または１％以下の他の形態を含有する。いくつかの実施形態において、薬学的組成物は、式Ｉの化合物（またはその双性イオン、水和物、塩もしくは溶媒和物）（ここで式Ｉの少なくとも９５％は、双性イオン形態ＩＩである）、および５％以下、４％以下、３％以下、２％以下または１％以下の他の形態を含有する。いくつかの実施形態において、薬学的組成物は、式Ｉの化合物（またはその双性イオン、水和物、塩もしくは溶媒和物）（ここで式Ｉの少なくとも９５％は、水和物である）、および５％以下、４％以下、３％以下、２％以下または１％以下の他の形態を含有する。いくつかの実施形態において、薬学的組成物は、式Ｉの化合物（またはその双性イオン、水和物、塩もしくは溶媒和物）（ここで式Ｉの少なくとも９５％は、式Ｉ双性イオン非晶質である）、および５％以下、４％以下、３％以下、２％以下または１％以下の他の形態を含有する。いくつかの実施形態において、薬学的組成物は、式Ｉの化合物（またはその双性イオン、水和物、塩もしくは溶媒和物）（ここで式Ｉの少なくとも９５％は、式Ｉトロメタミン塩形態Ｉである）、および５％以下、４％以下、３％以下、２％以下または１％以下の他の形態を含有する。いくつかの実施形態において、薬学的組成物は、式Ｉの化合物（またはその双性イオン、水和物、塩もしくは溶媒和物）（ここで式Ｉの少なくとも９５％は、式Ｉトロメタミン塩形態ＩＩである）、および５％以下、４％以下、３％以下、２％以下または１％以下の他の形態を含有する。いくつかの実施形態において、薬学的組成物は、式Ｉの化合物（またはその双性イオン、水和物、塩もしくは溶媒和物）（ここで式Ｉの少なくとも９５％は、式Ｉトロメタミン塩水和物Ｉである）、および５％以下、４％以下、３％以下、２％以下または１％以下の他の形態を含有する。いくつかの実施形態において、薬学的組成物は、式Ｉの化合物（またはその双性イオン、水和物、塩もしくは溶媒和物）（ここで式Ｉの少なくとも９５％は、式Ｉトロメタミン塩水和物ＩＩである）、および５％以下、４％以下、３％以下、２％以下または１％以下の他の形態を含有する。いくつかの実施形態において、薬学的組成物は、式Ｉの化合物（またはその双性イオン、水和物、塩もしくは溶媒和物）（ここで式Ｉの少なくとも９５％は、式Ｉトロメタミン塩水和物ＩＩＩである）、および５％以下、４％以下、３％以下、２％以下または１％以下の他の形態を含有する。いくつかの実施形態において、薬学的組成物は、式Ｉの化合物（またはその双性イオン、水和物、塩もしくは溶媒和物）（ここで式Ｉの少なくとも９５％は、式Ｉトロメタミン塩水和物ＩＶである）、および５％以下、４％以下、３％以下、２％以下または１％以下の他の形態を含有する。いくつかの実施形態において、薬学的組成物は、式Ｉの化合物（またはその双性イオン、水和物、塩もしくは溶媒和物）（ここで式Ｉの少なくとも９５％は、式Ｉトロメタミン塩メタノール溶媒和
物Ｉである）、および５％以下、４％以下、３％以下、２％以下または１％以下の他の形態を含有する。いくつかの実施形態において、薬学的組成物は、式Ｉの化合物（またはその双性イオン、水和物、塩もしくは溶媒和物）（ここで式Ｉの少なくとも９５％は、式Ｉトロメタミン塩メタノール溶媒和物ＩＩである）、および５％以下、４％以下、３％以下、２％以下または１％以下の他の形態を含有する。いくつかの実施形態において、薬学的組成物は、式Ｉの化合物（またはその双性イオン、水和物、塩もしくは溶媒和物）（ここで式Ｉの少なくとも９５％は、式Ｉトロメタミン塩メタノール溶媒和物ＩＩＩである）、および５％以下、４％以下、３％以下、２％以下または１％以下の他の形態を含有する。いくつかの実施形態において、薬学的組成物は、式Ｉの化合物（またはその双性イオン、水和物、塩もしくは溶媒和物）（ここで式Ｉの少なくとも９５％は、式Ｉトロメタミン塩ＭＴＢＥ溶媒和物である）、および５％以下、４％以下、３％以下、２％以下または１％以下の他の形態を含有する。いくつかの実施形態において、薬学的組成物は、式Ｉの化合物（またはその双性イオン、水和物、塩もしくは溶媒和物）（ここで式Ｉの少なくとも９５％は、式Ｉトロメタミン非晶質形態である）、および５％以下、４％以下、３％以下、２％以下または１％以下の他の形態を含有する。いくつかの実施形態において、薬学的組成物は、式Ｉの化合物（またはその双性イオン、水和物、塩もしくは溶媒和物）（ここで式Ｉの少なくとも９５％は、式Ｉトロメタミン塩エタノール溶媒和物である）、および５％以下、４％以下、３％以下、２％以下または１％以下の他の形態を含有する。いくつかの実施形態において、薬学的組成物は、式Ｉの化合物（またはその双性イオン、水和物、塩もしくは溶媒和物）（ここで式Ｉの少なくとも９５％は、式Ｉ ｐ－トルエンスルホン酸塩形態Ｉである）、および５％以下、４％以下、３％以下、２％以下または１％以下の他の形態を含有する。いくつかの実施形態において、薬学的組成物は、式Ｉの化合物（またはその双性イオン、水和物、塩もしくは溶媒和物）（ここで式Ｉの少なくとも９５％は、式Ｉ ｐ－トルエンスルホン酸塩形態ＩＩである）、および５％以下、４％以下、３％以下、２％以下または１％以下の他の形態を含有する。いくつかの実施形態において、薬学的組成物は、式Ｉの化合物（またはその双性イオン、水和物、塩もしくは溶媒和物）（ここで式Ｉの少なくとも９５％は、式Ｉ ｐ－トルエンスルホン酸塩形態ＩＩＩである）、および５％以下、４％以下、３％以下、２％以下または１％以下の他の形態を含有する。いくつかの実施形態において、薬学的組成物は、式Ｉの化合物（またはその双性イオン、水和物、塩もしくは溶媒和物）（ここで式Ｉの少なくとも９５％は、式Ｉ ｐ－トルエンスルホン酸塩水和物である）、および５％以下、４％以下、３％以下、２％以下または１％以下の他の形態を含有する。このような実施形態のいずれかにおいて、この薬学的組成物は、薬学的に受容可能なキャリアを含有する。

【0238】

式Ｉの化合物の活性は当業者によって、例えば、本明細書中に記載されるように決定され得る。適切な治療有効濃度および投薬量は、当業者によって容易に決定され得る。

【0239】

特定の実施形態において、本明細書中に記載される結晶、塩、および／または溶媒和物の形態は、必要に応じて、改善された特性を示し得る。例えば、特定の実施形態において、本明細書中に記載される結晶および／または塩の形態は、潜在的に、改善された安定性を示し得る。このような改善された安定性は、式Ｉの化合物の製造に、潜在的に有利な影響、例えば、長期間にわたってプロセス中間体を貯蔵する能力を与えることなどを有し得る。改善された安定性はまた、式Ｉの化合物の組成物または薬学的組成物に潜在的に利益を与え得る。特定の実施形態において、本明細書中に記載される結晶性塩、および／溶媒和物の形態はまた、式Ｉの化合物の改善された収率、または式Ｉの化合物の純度の改善を潜在的にもたらし得る。特定の実施形態において、本明細書中に記載される結晶、塩、および／または溶媒和物の形態はまた、改善された薬物動態学的特性および／または潜在的に改善されたバイオアベイラビリティを示し得る。

【0240】

これらの組成物は、経口、直腸、局所、非経口（皮下、筋肉内、および静脈内が挙げら
れる）、眼（眼科）、肺（鼻または頬吸入）あるいは経鼻投与に適切であるが、任意の所与の場合に最も適切な経路は、処置される状態の性質および重篤度、ならびに活性成分の性質に依存する。これらは、簡便なために単位剤形中に存在し得、そして製薬の分野において周知である方法のうちのいずれかにより調製され得る。

【0241】

実際の使用において、本開示の化合物は、活性成分として、薬学的キャリアとの緊密な混合物中で、従来の薬学的配合技術に従って、合わせられ得る。このキャリアは、投与（例えば、経口または非経口（静脈内を含む））のために望ましい調製物の形態に依存して、広範な種々の形態を採り得る。経口剤形のための組成物を調製する際に、通常の薬学的媒体、例えば、経口液体調製物（例えば、懸濁剤、エリキシル剤および液剤など）の場合には、水、グリコール、油、アルコール、矯味矯臭剤、防腐剤、および着色剤など；または経口固体調製物（例えば、散剤、硬および軟カプセル剤ならびに錠剤など）の場合には、キャリア、例えば、デンプン、糖、微結晶性セルロース、希釈剤、顆粒化剤、滑沢剤、結合剤、および崩壊剤などのいずれかが使用され得、固体経口調製物が、液体調製物より好ましい。

【0242】

投与が容易であるので、錠剤およびカプセル剤は、固体の薬学的キャリアが使用される経口投薬単位形態における、最も有利なものを代表する。所望であれば、錠剤は、標準的な水性または非水性の技術によりコーティングされ得る。このような組成物および調製物は、少なくとも０．１パーセントの活性化合物を含有するべきである。これらの組成物中の活性化合物の百分率は、もちろん変わり得、そして簡便には、その単位の重量の約２パーセント～約６０パーセントであり得る。このような治療上有用な組成物中の活性化合物の量は、有効投薬量が得られる量である。活性化合物はまた、例えば液滴またはスプレーとして、経鼻投与され得る。

【0243】

錠剤、丸剤、およびカプセル剤などはまた、トラガカントガム、アカシア、コーンスターチまたはゼラチンなどの結合剤；リン酸二カルシウム、微結晶性セルロース、ラクトース一水和物、マンニトールまたはコロイド状二酸化ケイ素などの賦形剤；コーンスターチ、ポテトスターチ、アルギン酸、クロスカルメロースナトリウムまたはクロスポビドンなどの崩壊剤；ステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤；およびスクロース、ラクトースまたはサッカリンなどの甘味剤を含有し得る。投薬単位形態がカプセル剤である場合、これは、上記型の物質に加えて、脂肪油または薬学的媒体、例えば、水、グリコール（例えば、ポリエチレングリコール４００）など、あるいはアルコールなどの液体キャリアを含有し得る。

【0244】

他の種々の物質が、コーティングとして、または投薬単位の物理的形状を改変するために、存在し得る。例えば、錠剤は、シェラック、糖、ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコール３３５０、二酸化チタン、滑石、着色剤、またはこれらの組み合わせでコーティングされ得る。シロップまたはエリキシルは、活性成分に加えて、甘味剤としてのスクロース、防腐剤としてのメチルおよびプロピルパラベン、染料、ならびにチェリーまたはオレンジフレーバーなどの矯味矯臭剤を含有し得る。

【0245】

本開示の化合物はまた、非経口投与され得る。これらの活性化合物の液剤または懸濁剤は、有機物、添加剤、またはこれらの組み合わせと適切に混合された水中に調製され得る。有機物の例としては、Ｎ－メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド、ポリエチレングリコール、およびこれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。添加剤の例としては、ヒドロキシ－プロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポロキサマー、ポリ（乳酸－ｃｏ－グリコール酸）、ポリソルベート、ポビドン、カルボキシメチルセルロース、およびこれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。分散剤はまた、グリセロール、液体ポリエチレングリコール、またはこれらの油中の混合物中に調製
され得る。貯蔵および使用の通常の条件下で、これらの調製物は、例えば微生物の増殖を防止するために、防腐剤を含有し得る。いくつかの実施形態において、非経口投与は、有機媒体と水性媒体との混合物を用いる溶液を含有する製剤を用いる、静脈内投与を含む。いくつかの実施形態において、静脈内投与は、１００％の有機溶液として投与される。

【0246】

注射での使用に適した薬学的形態は、滅菌水溶液または水性分散物、および滅菌注射可能な溶液または分散物の即座の調製のための滅菌粉末を含む。全ての場合において、形態は滅菌でなければならず、そして注射器で容易に扱える程度まで流体でなければならない。例えば、形態は、製造および貯蔵の条件下で安定であり得る。形態は、細菌および真菌などの微生物の汚染作用を防ぐように保護され得る（例えば、防腐剤の使用により）。キャリアは、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコールおよび液体ポリエチレングリコール）、これらの適切な混合物、ならびに植物油を含有する、溶媒または分散媒であり得る。

【0247】

任意の適切な投与経路が、哺乳動物、特にヒトに、有効用量の本開示の化合物を提供するために使用され得る。例えば、経口、直腸、局所、非経口、眼、肺、および鼻などが使用され得る。剤形としては、錠剤、トローチ、分散剤、懸濁剤、液剤、カプセル剤、クリーム、軟膏、およびエアロゾルなどが挙げられる。いくつかの実施形態において、本開示の化合物は、経口投与される。

【0248】

いくつかの実施形態において、この組成物は、式Ｉの結晶形態またはその薬学的に受容可能な塩を含有する。いくつかの実施形態において、この組成物は、式Ｉの化合物の双性イオンの結晶形態を含有する。いくつかの実施形態において、この組成物は、式Ｉの化合物のトロメタミン塩の結晶形態を含有する。特定の実施形態において、本明細書中に記載される結晶形態を含有する組成物が提供され、ここでこの組成物中の式Ｉは、実質的に純粋である（すなわち、実質的に純粋な式Ｉ双性イオン形態Ｉ；式Ｉ双性イオン形態ＩＩ；式Ｉ水和物；式Ｉ双性イオン非晶質；式Ｉトロメタミン塩形態Ｉ；式Ｉトロメタミン塩形態ＩＩ；式Ｉトロメタミン塩水和物Ｉ；式Ｉトロメタミン塩水和物ＩＩ；式Ｉトロメタミン塩水和物ＩＩＩ；式Ｉトロメタミン塩水和物ＩＶ；式Ｉトロメタミン塩メタノール溶媒和物Ｉ；式Ｉトロメタミン塩メタノール溶媒和物ＩＩ；式Ｉトロメタミン塩メタノール溶媒和物ＩＩＩ；式Ｉトロメタミン塩ＭＴＢＥ溶媒和物；式Ｉトロメタミン非晶質形態；式Ｉトロメタミン塩エタノール溶媒和物；式Ｉ；式Ｉ ｐ－トルエンスルホン酸塩形態Ｉ；式Ｉ ｐ－トルエンスルホン酸塩形態ＩＩ；式Ｉ ｐ－トルエンスルホン酸塩形態ＩＩＩ；または式Ｉ ｐ－トルエンスルホン酸塩水和物）。

【0249】

式Ｉの結晶形態またはその薬学的に受容可能な塩を含有する組成物の特定の実施形態において、この組成物中に存在する式Ｉのうちの少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、または少なくとも約９９％が、本明細書中で開示される結晶形態のうちの１つである。特定の実施形態において、この組成物は、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、または少なくとも約９９％の、式Ｉの結晶形態のうちの１つを含有する。

【0250】

本明細書中で開示される結晶形態を含有する組成物の他の実施形態において、この組成物中に存在する式Ｉのうちの約５０％未満、約４０％未満、約３０％未満、約２０％未満、約１０％未満、約５％未満、約４％未満、約３％未満、約２％未満または約１％未満が、式Ｉの他の非晶質もしくは結晶形および／または不純物である。

【0251】

本明細書中で開示される結晶形態を含有する組成物のなお他の実施形態において、不純物は、存在する結晶形態の質量に対して、約５％未満、約４％未満、約３％未満、約２％未満または約１％未満の総質量を構成する。不純物は、例えば、式Ｉの合成からの副生成物、共雑物、分解生成物、他の結晶形態、非晶質形態水、および溶媒を含み得る。特定の実施形態において、不純物は、式Ｉの合成からの副生成物を含む。特定の実施形態において、不純物は、式Ｉの合成からの共雑物を含む。特定の実施形態において、不純物は、式Ｉの分解生成物を含む。特定の実施形態において、不純物は、式Ｉの他の結晶形態を含む。特定の実施形態において、不純物は、式Ｉの他の結晶形態および／または式Ｉの非晶質形態を含む。特定の実施形態において、不純物は、水または溶媒を含む。本明細書中で開示される結晶形態を含有する組成物の特定の実施形態において、不純物は、式Ｉの合成からの副生成物、共雑物、分解生成物、他の結晶形態、非晶質形態水、溶媒およびこれらの組み合わせからなる群より選択される。

【0252】

投薬量
使用される活性成分の有効投薬量は、使用される特定の化合物、投与様式、処置される状態、および処置される状態の重篤度に依存して変わり得る。このような投薬量は、当業者により容易に確認され得る。

【0253】

本開示の化合物が適応される、ＦＸＲにより媒介される状態を処置または予防する場合、本開示の化合物が、動物の体重１キログラムあたり、約０．１ミリグラムから約１００ミリグラムまでの１日の投薬量で投与される場合に、ほぼ満足な結果が得られる。いくつかの実施形態において、本開示の化合物は、単一の１日の用量で、または１日あたり２回～６回の分割された用量で、または徐放形態で与えられる。大部分の大型動物については、１日の総投薬量は、約１ミリグラムから約１０００ミリグラムまでであり得る。７０ｋｇの成人の場合、総投薬量は、一般に、約７ミリグラムから約３５０ミリグラムまでである。この投薬量レジメンは、最適な治療応答を与えるように調節され得る。いくつかの実施形態において、１日の総投薬量は、約１ミリグラムから約９００ミリグラムまで、約１０ミリグラムから約８００ミリグラムまで、約２０ミリグラムから約７００ミリグラムまで、約３０ミリグラムから約６００ミリグラムまで、約４０ミリグラムから約５５０ミリグラムまで、または約５０ミリグラムから約４００ミリグラムまでである。いくつかの実施形態において、１日の総投薬量は、約１０ミリグラムから約５０ミリグラムまで、約２０ミリグラムから約４０ミリグラムまで、約２５ミリグラムから約３５ミリグラムまで、約５０ミリグラムから約１５０ミリグラムまで、約７０ミリグラムから約１３０ミリグラムまで、約８０ミリグラムから約１２０ミリグラムまで、約９０ミリグラムから約１００ミリグラムまで、約１ミリグラムから約１５０ミリグラムまで、約１ミリグラムから約７５ミリグラムまで、約１ミリグラムから約５０ミリグラムまで、約２５ミリグラムから約１２５ミリグラムまで、約１２５ミリグラムから約２７５ミリグラムまで、約２７５ミリグラムから約４２５ミリグラムまで、約４２５ミリグラムから約５７５ミリグラムまで、約５７５ミリグラムから約７２５ミリグラムまで、約７２５ミリグラムから約８７５ミリグラムまで、または約８７５ミリグラムから約１０００ミリグラムまでである。

【0254】

本願の化合物またはその組成物は、１日に１回、２回、３回、または４回、任意の適切な上記様式を使用して投与され得る。また、化合物での投与または処置は、複数日にわたり続けられ得る。例えば、一般的な処置は、１サイクルの処置について、少なくとも７日間、１４日間、または２８日間続けられる。処置サイクルは、がんの化学療法において周知であり、そして頻繁には、サイクルの間に、約１～２８日間、一般的には約７日間または約１４日間の休止期間と交互にされる。いくつかの実施形態において、処置サイクルは３０日間である。処置サイクルは、他の実施形態において、連続的であってもよい。

【0255】

特定の実施形態において、本明細書中に提供される方法は、被験体に、約１ｍｇ～約８
００ｍｇの本明細書中に記載される化合物の、初期の毎日の用量を投与する工程、および臨床効力が達成されるまで、この用量をある増分で増加させる工程を包含する。約５ｍｇ、約１０ｍｇ、約２５ｍｇ、約３０ｍｇ、約４０ｍｇ、約５０ｍｇ、または約１００ｍｇの増分が、用量を増加させるために使用され得る。この投薬量は、毎日、１日おき、１週間に２回、１週間に１回、または４週間に１回、増加され得る。

【0256】

処置方法および使用
「処置「（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」または「処置する（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」とは、有利な結果または所望の結果（臨床結果を含む）を得るためのアプローチである。有利なまたは所望の臨床結果は、以下のもののうちの１つまたはそれより多くを含み得る：（ａ）疾患もしくは状態を阻害すること（例えば、疾患もしくは状態から生じる１つもしくはそれより多くの症状を低下させること、および／または疾患もしくは状態の程度を縮小させること）；（ｂ）疾患もしくは状態に関連する１つもしくはそれより多くの臨床症状の発症を遅くするかもしくは止めること（例えば、疾患もしくは状態を安定化させること、疾患もしくは状態の悪化もしくは進行を予防もしくは遅延すること、および／または疾患もしくは状態の広がり（例えば、転移）を予防もしくは遅延すること）；ならびに／あるいは（ｃ）疾患を軽減すること、すなわち、臨床症状の後退を引き起こすこと（例えば、疾患状態を軽減すること、疾患もしくは状態の部分的または全体的な後退を与えること、別の投薬の効果を増強すること、疾患の進行を遅延させること、生活の質を増大させること、および／または生存を延長させること。

【0257】

本開示は、これらの化合物によるこの核内受容体の結合による、疾患および／または状態の処置および／または予防のための、上記化合物の使用にさらに関する。さらに、本開示は、これらの化合物によるこの核内受容体の結合による、疾患および／または状態の処置および／または予防のための医薬の調製のための、上記化合物の使用に関する。

【0258】

ＦＸＲにより媒介される状態を有する患者を処置する方法もまた、本明細書中で提供される。いくつかの実施形態において、この方法は、本明細書中で開示される化合物または組成物を投与する工程を包含する。いくつかの実施形態において、ＦＸＲにより媒介される状態を有する患者を処置する方法は、治療有効量の式Ｉ双性イオン形態Ｉ；式Ｉ双性イオン形態ＩＩ；式Ｉ水和物；式Ｉ双性イオン非晶質；式Ｉトロメタミン塩形態Ｉ；式Ｉトロメタミン塩形態ＩＩ；式Ｉトロメタミン塩水和物Ｉ；式Ｉトロメタミン塩水和物ＩＩ；式Ｉトロメタミン塩水和物ＩＩＩ；式Ｉトロメタミン塩水和物ＩＶ；式Ｉトロメタミン塩メタノール溶媒和物Ｉ；式Ｉトロメタミン塩メタノール溶媒和物ＩＩ；式Ｉトロメタミン塩メタノール溶媒和物ＩＩＩ；式Ｉトロメタミン塩ＭＴＢＥ溶媒和物；式Ｉトロメタミン非晶質形態；式Ｉトロメタミン塩エタノール溶媒和物；式Ｉ；式Ｉ ｐ－トルエンスルホン酸塩形態Ｉ；式Ｉ ｐ－トルエンスルホン酸塩形態ＩＩ；式Ｉ ｐ－トルエンスルホン酸塩形態ＩＩＩ；および／または式Ｉ ｐ－トルエンスルホン酸塩水和物を投与する工程を包含する。

【0259】

疾患または状態を処置または予防することを必要とする患者において、疾患または状態を処置または予防する方法もまた、本明細書中で提供され、この方法は、治療有効量のＦＸＲアゴニストを投与する工程を包含し、この疾患または状態は、先天性肝線維症であり、そしてこのＦＸＲアゴニストは、式Ｉ

【化5】

の化合物である。

【0260】

いくつかの実施形態において、先天性肝線維症を有する患者を処置する方法は、式Ｉの化合物を投与する工程を包含する。いくつかの実施形態において、先天性肝線維症を有する患者を処置する方法は、式Ｉの化合物の固体形態を投与する工程を包含する。

【0261】

いくつかの実施形態において、本明細書中で開示される化合物または組成物は、ＦＸＲにより媒介される状態の処置において使用するために提供される。

【0262】

いくつかの実施形態において、本明細書中で開示される化合物または組成物は、ＦＸＲにより媒介される状態の処置のための医薬の製造のために提供される。

【0263】

いくつかの実施形態において、ＦＸＲにより媒介される状態は、慢性的な肝臓内もしくは何らかの形態の肝臓外の胆汁うっ滞性状態；肝線維症；肝臓の閉塞性炎症性障害；肝臓の慢性炎症性障害；肝硬変症；肝脂肪症もしくは関連する症候群；アルコール誘導性硬変症もしくはウイルス性の形態の肝炎に関連する胆汁うっ滞性もしくは線維症性の影響；大部分の肝臓を切除した後の肝不全もしくは肝臓虚血；化学療法に関連する脂肪性肝炎（ＣＡＳＨ）；急性肝不全；または炎症性腸疾患である。

【0264】

いくつかの実施形態において、ＦＸＲにより媒介される状態は、脂質およびリポタンパク質の障害；Ｉ型糖尿病；Ｉｌ型糖尿病；糖尿病性腎症、糖尿病性ニューロパシー、糖尿病性網膜症および臨床的に発症する長期間の糖尿病で観察される他の影響からなる群より選択されるＩ型およびＩｌ型糖尿病の臨床的合併症；非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）；非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）；肥満症；脂質異常症と、糖尿病と、異常に高いボディマス指数との複合状態からなる群より選択されるメタボリック症候群；急性心筋梗塞；急性脳卒中；または慢性閉塞性アテローム性動脈硬化症のエンドポイントとして起こる血栓症である。

【0265】

いくつかの実施形態において、ＦＸＲにより媒介される状態は、非悪性過剰増殖障害；ならびに肝細胞癌、結腸腺腫およびポリポーシス；結腸腺癌；乳がん；膵臓腺癌；バレット食道；または胃腸管および肝臓の他の形態の腫瘍性疾患からなる群より選択される悪性過剰増殖障害である。

【0266】

いくつかの実施形態において、ＦＸＲにより媒介される状態は、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、原発性硬化性胆管炎（ＰＳＣ）、または原発性胆汁性肝硬変（ＰＢＣ）である。

【0267】

いくつかの実施形態において、ＦＸＲにより媒介される状態は先天性肝線維症である。

【0268】

いくつかの実施形態において、本開示は、慢性的な肝臓内もしくは何らかの形態の肝臓外の胆汁うっ滞性状態、肝線維症、急性肝臓内胆汁うっ滞性状態、不適切な胆汁組成から
生じる閉塞性または慢性の炎症性障害、食事脂肪および脂溶性食事ビタミンの取り込みが減少した胃腸の状態、炎症性腸疾患、脂質およびリポタンパク質の障害、ＩＩ型糖尿病ならびにＩ型およびＩＩ型糖尿病の臨床的合併症、強化された脂質および特にトリグリセリド蓄積ならびにその後の線維化促進経路の活性化に起因する器官の慢性的な脂肪および線維症性の変性から生じる状態および疾患、肥満症およびメタボリック症候群（脂質異常症と、糖尿病と、異常に高いボディマス指数との複合状態）、急性心筋梗塞、急性脳卒中、慢性閉塞性アテローム性動脈硬化症のエンドポイントとして起こる血栓症、細胞内細菌もしくは寄生原生動物による永続的感染、非悪性過剰増殖障害、悪性過剰増殖障害、結腸腺癌および特に肝細胞癌、肝脂肪症および関連する症候群、慢性肝疾患もしくは外科的肝切除の結果としての肝不全もしくは肝機能不全、急性心筋梗塞、Ｂ型肝炎感染、Ｃ型肝炎感染、アルコール誘導性硬変症もしくはウイルス性の形態の肝炎に関連する胆汁うっ滞性および線維症性の影響、および／または先天性肝線維症．の予防および／または処置のための医薬の調製における、本明細書中で開示される化合物および組成物の使用に関する。

【0269】

本明細書中でいわれる医薬は、従来のプロセスにより調製され得、本開示による化合物と薬学的に受容可能なキャリアとの組み合わせを含有し得る。

【0270】

キット
本明細書中に記載される化合物または組成物、および適切な包装を含むキットもまた、本明細書中で提供される。１つの実施形態において、キットは、使用説明書をさらに含む。１つの局面において、キットは、本開示の結晶形態、または本開示の結晶形態を含有する組成物、ならびにラベルおよび／または適応症（本明細書中に記載される疾患もしくは状態が挙げられる）の処置におけるこれらの化合物の使用説明書を含む。

【0271】

本明細書中に記載される化合物または組成物を適切な容器内に含む、製造品もまた本明細書中で提供される。この容器は、バイアル、瓶、アンプル、充填済み注射器、および静脈内バッグであり得る。

【0272】

併用療法
いくつかの実施形態において、式Ｉ：

【化6】

の化合物の新規結晶形態またはその薬学的に受容可能な塩および少なくとも１つのさらなる治療剤を含有する、経口剤形（例えば、錠剤）が、本明細書中で開示される。いくつかの実施形態において、本明細書中で開示される経口剤形は、式Ｉの新規結晶形またはその薬学的に受容可能な塩、および１つ、２つ、または３つのさらなる治療剤を含有する。

【0273】

いくつかの実施形態において、治療剤、または治療剤の組み合わせは、ＡＣＥ阻害剤、アセトアルデヒドデヒドロゲナーゼ阻害剤、アセチルＣｏＡカルボキシラーゼ阻害剤、アセチルＣｏＡカルボキシラーゼ阻害剤、ジアシルグリセロールＯアシルトランスフェラーゼ２阻害剤、アデノシンＡ３受容体アゴニスト、アディポネクチン受容体アゴニスト、アルデヒドデヒドロゲナーゼ２刺激因子、ＡＫＴプロテインキナーゼ阻害剤、ＡＭＰ－活性化プロテインキナーゼ（ＡＭＰＫ）、ＡＭＰキナーゼアクチベーター、ＡＴＰシトレートリアーゼ阻害剤、ＡＭＰ活性化プロテインキナーゼ刺激因子、内皮一酸化窒素シンターゼ
刺激因子、ＮＡＤ－依存性デアセチラーゼサーチュイン－１刺激因子、アンドロゲン受容体アゴニスト、アミリン受容体アゴニスト、アンギオテンシンＩＩ ＡＴ－１受容体アンタゴニスト、オートファジータンパク質モジュレーター、オートタキシン阻害剤、Ａｘｌチロシンキナーゼ受容体阻害剤、Ｂａｘタンパク質刺激因子、生物活性脂質、カルシトニンアゴニスト、カンナビノイド受容体モジュレーター、カスパーゼ阻害剤、カスパーゼ－３刺激因子、カテプシン阻害剤、カベオリン１阻害剤、ＣＣＲ２ケモカインアンタゴニスト、ＣＣＲ２ケモカインアンタゴニスト、アンギオテンシンＩＩ ＡＴ－１受容体アンタゴニスト、ＣＣＲ３ケモカインアンタゴニスト、ＣＣＲ５ケモカインアンタゴニスト、ＣＤ３アンタゴニスト、塩化物チャネル刺激因子、ＣＮＲ１阻害剤、サイクリンＤ１阻害剤、シトクロムＰ４５０ ７Ａ１阻害剤、ＤＧＡＴ１／２阻害剤、ジアシルグリセロールＯアシルトランスフェラーゼ１阻害剤（ＤＧＡＴ１）、シトクロムＰ４５０ ２Ｅ１阻害剤（ＣＹＰ２Ｅ１）、ＣＸＣＲ４ケモカインアンタゴニスト、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害剤、エンドシアリン（Ｅｎｄｏｓｉａｌｉｎ）モジュレーター、エオタキシン（Ｅｏｔａｘｉｎ）リガンド阻害剤、細胞外マトリックスタンパク質モジュレーター、ファルネソイドＸ受容体アゴニスト、脂肪酸シンターゼ阻害剤、ＦＧＦ１受容体アゴニスト、線維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ－１５、ＦＧＦ－１９、ＦＧＦ－２１）リガンド、ガレクチン－３阻害剤、グルカゴン受容体アゴニスト、グルカゴン様ペプチド１アゴニスト、Ｇタンパク質共役型胆汁酸受容体１アゴニスト、Ｇタンパク質共役型受容体８４アンタゴニスト、ヘッジホッグ（Ｈｈ）モジュレーター、Ｃ型肝炎ウイルスＮＳ３プロテアーゼ阻害剤、肝細胞核因子４αモジュレーター（ＨＮＦ４Ａ）、肝細胞増殖因子モジュレーター、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤、ＳＴＡＴ－３モジュレーター、ＨＭＧ ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、低酸素誘導因子－２α阻害剤、ＩＬ－１０アゴニスト、ＩＬ－１７アンタゴニスト、回腸ナトリウム胆汁酸共輸送体阻害剤、インスリン感作物質、インスリンリガンドアゴニスト、インスリン受容体アゴニスト、インテグリンモジュレーター、インテグリンアンタゴニスト、インターロイキン－１受容体関連キナーゼ４（ＩＲＡＫ４）阻害剤、ＩＬ－６受容体アゴニスト、Ｊａｋ２チロシンキナーゼ阻害剤、ケトヘキソキナーゼ（ＫＨＫ）阻害剤、クロトβ刺激因子、５－リポキシゲナーゼ阻害剤、リポタンパク質リパーゼ阻害剤、肝臓Ｘ受容体、ＬＰＬ遺伝子刺激因子、リソホスファチデート－１受容体アンタゴニスト、リジルオキシダーゼホモログ２阻害剤、マクロファージマンノース受容体１モジュレーター、マトリックスメタロプロテイナーゼ（ＭＭＰ）阻害剤、ＭＥＫＫ－５プロテインキナーゼ阻害剤、ＭＣＨ受容体－１アンタゴニスト、膜銅アミンオキシダーゼ（ＶＡＰ－１）阻害剤、メチオニンアミノペプチダーゼ－２阻害剤、メチルＣｐＧ結合タンパク質２モジュレーター、ＭｉｃｒｏＲＮＡ－２１（ｍｉＲ－２１）阻害剤、ミトコンドリア脱共役剤、混合系統キナーゼ－３阻害剤、ミエリン塩基性タンパク質刺激因子、ＮＡＣＨＴ ＬＲＲ ＰＹＤドメインタンパク質３（ＮＬＲＰ３）阻害剤、ＮＡＤ－依存性デアセチラーゼサーチュイン刺激因子、ＮＡＤＰＨオキシダーゼ阻害剤（ＮＯＸ）、ニコチン酸受容体１アゴニスト、Ｐ２Ｙ１３プリン受容体刺激因子、核内受容体モジュレーター、Ｐ２Ｘ７プリン受容体モジュレーター、ＰＤＥ ３阻害剤、ＰＤＥ ４阻害剤、ＰＤＥ ５阻害剤、ＰＤＧＦ受容体βモジュレーター、フェニルアラニンヒドロキシラーゼ刺激因子、ホスホリパーゼＣ阻害剤、ＰＰＡＲαアゴニスト、ＰＰＡＲδアゴニスト、ＰＰＡＲγアゴニスト、ペプチジル－プロリルシス－トランスイソメラーゼＡ阻害剤、ＰＰＡＲγモジュレーター、プロテアーゼ活性化受容体－２アンタゴニスト、プロテインキナーゼモジュレーター、Ｒｈｏ関連プロテインキナーゼ阻害剤、Ｓニトロソグルタチオンレダクターゼ（ＧＳＮＯＲ）酵素阻害剤、ナトリウムグルコース輸送体－２阻害剤、ＳＲＥＢＰ転写因子阻害剤、ＳＴＡＴ－１阻害剤、ステアロイルＣｏＡデサチュラーゼ－１阻害剤、ＳＴＫ２５阻害剤、サイトカインシグナル伝達－１刺激因子のサプレッサー、サイトカインシグナル伝達－３刺激因子のサプレッサー、トランスホーミング増殖因子β（ＴＧＦ－β）、トランスホーミング増殖因子β活性化キナーゼ１（ＴＡＫ１）、甲状腺ホルモン受容体βアゴニスト、ＴＬＲ－４アンタゴニスト、トランスグルタミナーゼ阻害剤、チロシンキナーゼ受容体モジュレーター、ＧＰＣＲモジュレーター、核内ホルモン受容体モジュレー
ター、ＷＮＴモジュレーター、またはＹＡＰ／ＴＡＺモジュレーターおよびゾヌリン阻害剤である。

【0274】

１つまたはそれより多くのさらなる治療剤としては：
ＡＣＥ阻害剤、例えばエナラプリル；
アセトアルデヒドデヒドロゲナーゼ阻害剤、例えばＡＤＸ－６２９；
アセチルＣｏＡカルボキシラーゼ（ＡＣＣ）阻害剤、例えば、ＮＤＩ－０１０９７６（フィルソコスタット（ｆｉｒｓｏｃｏｓｔａｔ））、ＤＲＭ－０１、ゲムカベン（ｇｅｍｃａｂｅｎｅ）、ＰＦ－０５１７５１５７、ＱＬＴ－０９１３８２、ＰＦ－０５２２ １３０４；
アセチルＣｏＡカルボキシラーゼ／ジアシルグリセロールＯアシルトランスフェラーゼ２阻害剤、例えばＰＦ－０７０５５３４１；
アデノシン受容体アゴニスト、例えば、ＣＦ－１０２（ナモデノソン（ｎａｍｏｄｅｎｏｓｏｎ））、ＣＦ－１０１、ＣＦ－５０２、ＣＧＳ２１６８０；
アディポネクチン受容体アゴニスト、例えば、ＡＤＰ－３５５、ＡＤＰ－３９９；
アルデヒドデヒドロゲナーゼ２刺激因子、例えばＦＰ－０４５；
アミリン／カルシトニン受容体アゴニスト、例えば、ＫＢＰ－０４２、ＫＢＰ－０８９；
ＡＭＰ活性化プロテインキナーゼ刺激因子、例えば、ＰＸＬ－７７０、Ｏ－３０４；
ＡＭＰキナーゼアクチベーター／ＡＴＰシトレートリアーゼ阻害剤、例えばベンペド酸（ｂｅｍｐｅｄｏｉｃ ａｃｉｄ）（ＥＴＣ－１００２、ＥＳＰ－５５０１６）
ＡＭＰ活性化プロテインキナーゼ／内皮一酸化窒素シンターゼ／ＮＡＤ－依存性デアセチラーゼサーチュイン－１刺激因子、例えばＮＳ－０２００；
アンドロゲン受容体アゴニスト、例えばＬＰＣＮ－１１４４；
アンギオテンシンＩＩ ＡＴ－１受容体アンタゴニスト、例えばイルベサルタン；アンギオポエチン関連タンパク質－３阻害剤、例えばＩＯＮＩＳ－ＡＮＧＰＴＬ３－ＬＲｘ；
オートファジータンパク質モジュレーター、例えばＡ－２９０６；
オートタキシン阻害剤、例えば、ＰＡＴ－５０５、ＰＡＴ－０４８、ＧＬＰＧ－１６９０、Ｘ－１６５、ＰＦ－８３８０、ＡＭ－０６３、ＢＢＴ－８７７；
Ａｘｌチロシンキナーゼ受容体阻害剤、例えばベンセンチニブ（ｂｅｍｃｅｎｔｉｎｉｂ）（ＢＧＢ－３２４、Ｒ－４２８）；
Ｂａｘタンパク質刺激因子、例えばＣＢＬ－５１４；
生物活性脂質、例えばＤＳ－１０２；
カンナビノイド受容体モジュレーター、例えば、ナマシズマブ（ｎａｍａｃｉｚｕｍａｂ）、ＧＷＰ－４２００４、ＲＥＶ－２００、ＣＲＢ－４００１；
カスパーゼ阻害剤、例えばエムリカサン（ｅｍｒｉｃａｓａｎ）；
汎カテプシンＢ阻害剤、例えばＶＢＹ－３７６；
汎カテプシン阻害剤、例えばＶＢＹ－８２５；
ＣＣＲ２／ＣＣＲ５ケモカインアンタゴニスト、例えば、セニクリビロック（ｃｅｎｉｃｒｉｖｉｒｏｃ）、マラビロク、ＣＣＸ－８７２、ＷＸＳＨ－０２１３；
ＣＣＲ２ケモカインアンタゴニスト、例えばプロパゲルマニウム；
ＣＣＲ２ケモカイン／アンギオテンシンＩＩ ＡＴ－１受容体アンタゴニスト、例えば、ＤＭＸ－２００、ＤＭＸ－２５０；
ＣＣＲ３ケモカインアンタゴニスト、例えばベルチリムマブ（ｂｅｒｔｉｌｉｍｕｍａｂ）；
ＣＤ３アンタゴニスト、例えばＮＩ－０４０１；
塩化物チャネル刺激因子、例えばコビプロストン（ｃｏｂｉｐｒｏｓｔｏｎｅ）；
ＣＸＣＲ４ケモカインアンタゴニスト、例えばＡＤ－２１４；
ジグリセリドアシルトランスフェラーゼ２（ＤＧＡＴ２）阻害剤、例えば、ＩＯＮＩＳ－ＤＧＡＴ２Ｒｘ、ＰＦ－０６８６５５７１；
ジグリセリドアシルトランスフェラーゼ１（ＤＧＡＴ１）阻害剤、例えばＧＳＫ－３００８３５６；
ジアシルグリセロールＯアシルトランスフェラーゼ１（ＤＧＡＴ１）／シトクロムＰ４５０ ２Ｅ１阻害剤（ＣＹＰ２Ｅ１）、例えばＳＮＰ－６１０；
ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害剤、例えば、リナグリプチン、エボグリプチン（ｅｖｏｇｌｉｐｔｉｎ）；
エオタキシンリガンド阻害剤、例えば、ベルチリムマブ、ＣＭ－１０１；
細胞外マトリックスタンパク質モジュレーター、例えばＣＮＸ－０２４；
ファルネソイドＸ受容体（ＦＸＲ）アゴニスト、例えば、ＡＧＮ－２４２２６６、ＡＧＮ－２４２２５６、ＥＰ－０２４２９７、ＲＤＸ－０２３、ＢＷＬ－２００、ＡＫＮ－０８３、ＥＤＰ－３０５、ＧＮＦ－５１２０、ＧＳ－９６７４、ＬＭＢ－７６３、オベチコール酸、Ｐｘ－１０２、Ｐｘ－１０３、Ｍ７９０、Ｍ７８０、Ｍ４５０、Ｍ－４８０、（ＭＥＴ－４０９）、ＰＸ２０６０６、ＥＹＰ－００１、ＴＥＲＮ－１０１、ＴＣ－１００、ＩＮＴ－２２２８；
ファルネソイドＸ受容体（ＦＸＲ）／Ｇタンパク質共役型胆汁酸受容体１（ＴＧＲ５）アゴニスト、例えばＩＮＴ－７６７；
脂肪酸シンターゼ阻害剤、例えばＴＶＢ－２６４０；
線維芽細胞増殖因子１９（ｒｈＦＧＦ１９）／シトクロムＰ４５０（ＣＹＰ）７Ａ１阻害剤、例えばＮＧＭ－２８２；
線維芽細胞増殖因子２１（ＦＧＦ－２１）リガンド、例えば、ＢＭＳ－９８６１７１、ＢＩＯ８９－１００、
ＢＭＳ－９８６０３６、Ｂ－１３４４；
線維芽細胞増殖因子２１（ＦＧＦ－２１）／グルカゴン様ペプチド１（ＧＬＰ－１）アゴニスト、例えばＹＨ－２５７２３ ＡＫＲ－００１；
ガレクチン－３阻害剤、例えば、ＧＲ－ＭＤ－０２、ＧＢ－１１０７；
グルカゴン様ペプチド１（ＧＬＰ１Ｒ）アゴニスト、例えば、ＡＣ－３１７４、リラグルチド、コタデュチド（ｃｏｔａｄｕｔｉｄｅ）（ＭＥＤＩ－０３８２）、ＳＡＲ－４２５８９９、ＬＹ－３３０５６７７、ＨＭ－１５２１１、ＹＨ－２５７２３、ＹＨ－ＧＬＰ１、ＲＰＣ－８８４４、ＰＢ－７１８、セマグルチド（ｓｅｍａｇｌｕｔｉｄｅ）；
Ｇタンパク質共役型胆汁酸受容体１（ＴＧＲ５）アゴニスト、例えば、ＲＤＸ－００９、ＩＮＴ－７７７；
熱ショックタンパク質４７（ＨＳＰ４７）阻害剤、例えばＮＤ－Ｌ０２－ｓ０２０１；
ヒストンデアセチラーゼ阻害剤／ＳＴＡＴ－３モジュレーター、例えばＳＦＸ－０１；
ＨＭＧ ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、例えば、アトルバスタチン、フルバスタチン、ピタバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチン、シンバスタチン；
低酸素誘導因子－２α阻害剤、例えばＰＴ－２５６７；
ＩＬ－１０アゴニスト、例えばペグ－イロデカキン（ｐｅｇ－ｉｌｏｄｅｃａｋｉｎ）；
回腸ナトリウム胆汁酸共輸送体阻害剤、例えば、オデビキシバット（ｏｄｅｖｉｘｉｂａｔ）（Ａ－４２５０）、ボリキシバット（ｖｏｌｉｘｉｂａｔ）カリウムエタノラート水和物（ＳＨＰ－２６２）、ＧＳＫ２３３０６７２、ＣＪ－１４１９９、エロビキシバット（Ａ－３３０９）；
インスリン感作物質、例えば、ＫＢＰ－０４２、ＭＳＤＣ－０６０２Ｋ、ＭＳＤＣ－５５１４、Ｐｘ－１０２、ＲＧ－１２５（ＡＺＤ４０７６）、ＶＶＰ－１００Ｘ、ＣＢ－４２１１、ＥＴＩ－１０１；
インスリンリガンド／ｄｓインスリン受容体アゴニスト、例えばＯＲＭＤ－０８０１；
インテグリンアンタゴニスト、例えばＩＤＬ－２９６５；
ＩＬ－６受容体アゴニスト、例えばＫＭ－２７０２；
ケトヘキソキナーゼ（ＫＨＫ）阻害剤、例えばＰＦ－０６８３５９１９；
βクロト（ＫＬＢ）－ＦＧＦ１ｃアゴニスト、例えばＭＫ－３６５５（ＮＧＭ－３１３
）；
５－リポキシゲナーゼ阻害剤、例えば、チペルカスト（ｔｉｐｅｌｕｋａｓｔ）（ＭＮ－００１）、ＤＳ－１０２（ＡＦ－１０２）；
リポタンパク質リパーゼ阻害剤、例えばＣＡＴ－２００３；
ＬＰＬ遺伝子刺激因子、例えばアリポジーン・チパルボベック（ａｌｉｐｏｇｅｎｅ ｔｉｐａｒｖｏｖｅｃ）；
肝臓Ｘ受容体（ＬＸＲ）阻害剤、例えば、ＰＸ－Ｌ６０３、ＰＸ－Ｌ４９３、ＢＭＳ－８５２９２７、Ｔ－０９０１３１７、ＧＷ－３９６５、ＳＲ－９２３８；
リソホスファチデート－１受容体アンタゴニスト、例えば、ＢＭＴ－０５３０１１、ＵＤ－００９（ＣＰ－２０９０）、ＡＲ－４７９、ＩＴＭＮ－１０５３４、ＢＭＳ－９８６０２０、ＫＩ－１６１９８；
リジルオキシダーゼホモログ２阻害剤、例えば、シムツズマブ（ｓｉｍｔｕｚｕｍａｂ）、ＰＸＳ－５３８２Ａ（ＰＸＳ－５３３８）；
マクロファージマンノース受容体１モジュレーター、例えば、チルマノセプト－Ｃｙ３（ｔｉｌｍａｎｏｃｅｐｔ－Ｃｙ３）（テクネチウムＴｃ ９９ｍチルマノセプト）；
膜銅アミンオキシダーゼ（ＶＡＰ－１）阻害剤、例えばＴＥＲＮ－２０１；
ＭＥＫＫ－５プロテインキナーゼ（ＡＳＫ－１）阻害剤、例えば、ＧＳ－４９９７、ＳＲＴ－０１５、ＧＳ－４４４２１７、ＧＳＴ－ＨＧ－１５１；
ＭＣＨ受容体－１アンタゴニスト、例えばＣＳＴＩ－１００（ＡＬＢ－１２７１５８）；
セミカルバジド感受性アミンオキシダーゼ／血管接着タンパク質－１（ＳＳＡＯ／ＶＡＰ－１）阻害剤、例えばＰＸＳ－４７２８Ａ；
メチオニンアミノペプチダーゼ－２阻害剤、例えば、ＺＧＮ－１０６１、ＺＧＮ－８３９、ＺＮ－１３４５；
メチルＣｐＧ結合タンパク質２モジュレーター、例えばメルカプタミン；
鉱質コルチコイド受容体アンタゴニスト（ＭＣＲＡ）、例えばＭＴ－３９９５；
ミトコンドリア脱共役剤、例えば２，４－ジニトロフェノール；
混合系統キナーゼ－３阻害剤、例えばＵＲＭＣ－０９９－Ｃ；
ミエリン塩基性タンパク質刺激因子、例えばオレソキシム（ｏｌｅｓｏｘｉｍｅ）；
ミエロペルオキシダーゼ阻害剤、例えば、ＰＦ－０６６６７２７２、ＡＺＭ－１９８；
ＮＡＤＰＨオキシダーゼ阻害剤、例えば、ＧＫＴ－８３１、ＡＰＸ－３１１；
ニコチン酸受容体１アゴニスト、例えばＡＲＩ－３０３７ＭＯ；
ＮＡＣＨＴ ＬＲＲ ＰＹＤドメインタンパク質３（ＮＬＲＰ３）阻害剤、例えば、ＫＤＤＦ－２０１４０６－０３、ＮＢＣ－６、ＩＦＭ－５１４、ＪＴ－１９４（ＪＴ－３４９）；
核内受容体モジュレーター、例えばＤＵＲ－９２８（ＤＶ－９２８）；
Ｐ２Ｘ７プリン受容体モジュレーター、例えばＳＧＭ－１０１９；
Ｐ２Ｙ１３プリン受容体刺激因子、例えばＣＥＲ－２０９；
ＰＤＥ ３／４阻害剤、例えばチペルカスト（ＭＮ－００１）；
ＰＤＥ ５阻害剤、例えば、シルデナフィル、ＭＳＴＭ－１０２；
ＰＤＧＦ受容体βモジュレーター、例えば、ＢＯＴ－１９１、ＢＯＴ－５０９；
ペプチジル－プロリルシス－トランスイソメラーゼ阻害剤、例えば、ＣＲＶ－４３１（ＣＰＩ－４３２－３２）、ＮＶＰ－０１８、ＮＶ－５５６（ＮＶＰ－０２５）；
フェニルアラニンヒドロキシラーゼ刺激因子、例えばＨｅｐａＳｔｅｍ；
ＰＰＡＲアゴニスト、例えば、エラフィブラノル（ｅｌａｆｉｂｒａｎｏｒ）（ＧＦＴ－５０５）、セラデルパーリジン（ｓｅｌａｄｅｌｐａｒ ｌｙｓｉｎｅ）（ＭＢＸ－８０２５）、重水素化ピオグリタゾンＲ－エナンチオマー、ピオグリタゾン、ＤＲＸ－０６５、サログリタザール（ｓａｒｏｇｌｉｔａｚａｒ）、ラニフィブラノール（ｌａｎｉｆｉｂｒａｎｏｒ）（ＩＶＡ－３３７）、ＣＨＳ－１３１；
プロテアーゼ活性化受容体－２アンタゴニスト、例えばＰＺ－２３５；
プロテインキナーゼモジュレーター、例えばＣＮＸ－０１４；
Ｒｈｏ関連プロテインキナーゼ（ＲＯＣＫ）阻害剤、例えば、ＲＥＤＸ－１０１７８（ＲＥＤＸ－１０３２５）、ＫＤ－０２５；
Ｓニトロソグルタチオンレダクターゼ（ＧＳＮＯＲ）酵素阻害剤、例えばＳＬ－８９１；
ナトリウムグルコース輸送体－２（ＳＧＬＴ２）阻害剤、例えば、イプラグリフロジン、レモグリフロジンエタボネート（ｒｅｍｏｇｌｉｆｌｏｚｉｎ ｅｔａｂｏｎａｔｅ）、エルツグリフロジン（ｅｒｔｕｇｌｉｆｌｏｚｉｎ）、ダパグリフロジン、トホグリフロジン、ソタグリフロジン（ｓｏｔａｇｌｉｆｌｏｚｉｎ）、
ナトリウムグルコース輸送体－１／２（ＳＧＬＴ １／２）阻害剤、例えばリコグリフロジンビス（プロリネート）（ｌｉｃｏｇｌｉｆｌｏｚｉｎ ｂｉｓ（ｐｒｏｌｉｎａｔｅ））；
ＳＲＥＢＰ転写因子阻害剤、例えば、ＣＡＴ－２００３、ＭＤＶ－４４６３；
ステアロイルＣｏＡデサチュラーゼ－１阻害剤、例えばアラムコール（ａｒａｍｃｈｏｌ）；
甲状腺ホルモン受容体βアゴニスト、例えば、レスメチロム（ｒｅｓｍｅｔｉｒｏｍ）（ＭＧＬ－３１９６）、ＭＧＬ－３７４５、ＶＫ－２８０９；
ＴＬＲ－２／ＴＬＲ－４アンタゴニスト、例えばＶＢ－２０１（ＣＩ－２０１）；
ＴＬＲ－４アンタゴニスト、例えばＪＫＢ－１２１；
チロシンキナーゼ受容体モジュレーター、例えばＣＮＸ－０２５；
ＧＰＣＲモジュレーター、例えばＣＮＸ－０２３；
核内ホルモン受容体モジュレーター、例えばＰｘ－１０２；
キサンチンオキシダーゼ／尿酸陰イオン交換体１（ＵＲＡＴ１）阻害剤、例えば、ＲＬＢＮ－１００１、ＲＬＢＮ－１１２７；および
ゾヌリン阻害剤、例えばロラゾチドアセテート（ｌｏｒａｚｏｔｉｄｅ ａｃｅｔａｔｅ）（ＩＮＮ－２０２）
が挙げられる。

【0275】

特定の具体的な実施形態において、１つまたはそれより多くのさらなる治療剤は、Ａ－４２５０、ＡＣ－３１７４、アセチルサリチル酸、ＡＫ－２０、アリポジーン・チパルボベック、ＡＭＸ－３４２、ＡＮ－３０１５、アラムコール、ＡＲＩ－３０３７ＭＯ、ＡＳＰ－８２３２、ＡＺＤ－２６９３、ベルチリムマブ、ベタイン無水物、ＢＩ－１４６７３３５、ＢＭＳ－９８６０３６、ＢＭＳ－９８６１７１、ＢＭＴ－０５３０１１、ＢＯＴ－１９１、ＢＴＴ－１０２３、ＣＡＴ－２００３、セニクリビロック、ＣＢＷ－５１１、ＣＥＲ－２０９、ＣＦ－１０２、ＣＧＳ２１６８０、ＣＮＸ－０１４、ＣＮＸ－０２３、ＣＮＸ－０２４、ＣＮＸ－０２５、コビプロストン、コレセベラム、ダパグリフロジン、ＤＣＲ－ＬＩＶ１、重水素化ピオグリタゾンＲ－エナンチオマー、２，４－ジニトロフェノール、ＤＲＸ－０６５、ＤＳ－１０２、ＤＵＲ－９２８、ＥＤＰ－３０５、エラフィブラノル（ＧＦＴ－５０５）、エムリカサン、エナラプリル、エルツグリフロジン、エボグリプチン、Ｆ－３５１、フルアステロン（ＳＴ－００２）、ＦＴ－４１０１、ＧＫＴ－８３１、ＧＮＦ－５１２０、ＧＲＩ－０６２１、ＧＲ－ＭＤ－０２、ＧＳ－３００、ＧＳ－４９９７、ＧＳ－９６７４、ＨＴＤ－１８０１、ＨＳＴ－２０２、ＨＳＴ－２０１、ヒドロクロロチアジド、イコサブテート（ｉｃｏｓａｂｕｔａｔｅ）（ＰＲＣ－４０１６）、イコサペントエチルエステル、ＩＭＭ－１２４－Ｅ、ＩＮＴ－７６７、ＩＮＶ－２４０、ＩＯＮＩＳ－ＤＧＡＴ２Ｒｘ、イプラグリフロジン、イルベサルタ（Ｉｒｂｅｓａｒｔａ）、プロパゲルマニウム、ＩＶＡ－３３７、ＪＫＢ－１２１、ＫＢ－ＧＥ－００１、ＫＢＰ－０４２、ＫＤ－０２５、Ｍ７９０、Ｍ７８０、Ｍ４５０、メトホルミン、シルデナフィル、ＬＣ－２８０１２６、リナグリプチン、リラグルチド、ＬＪＮ－４５２、ＬＭ－０１１、ＬＭ－００２（ＣＶＩ－ＬＭ－００２）、ＬＭＢ－７６３、ＬＹＮ－１００、ＭＢＸ－８０２５、ＭＤＶ－４４６３、メルカプタミン、ＭＧＬ－３１９６、ＭＧＬ－３７４５
、ＭＰ－３０１、ＭＳＤＣ－０６０２Ｋ、ナマシズマブ、ＮＣ－１０１、ＮＤＩ－０１０９７６、ＮＤ－Ｌ０２－ｓ０２０１、ＮＧＭ－２８２、ＮＧＭ－３１３、ＮＧＭ－３８６、ＮＧＭ－３９５、ＮＰ－１６０、ノルウルソデオキシコール酸、ＮＶＰ－０２２、Ｏ－３０４、オベチコール酸、２５ＨＣ３Ｓ、オレソキシム、ＰＡＴ－５０５、ＰＡＴ－０４８、ＰＢ－４５４７、ペグ－イロデカキン、ピオグリタゾン、ピルフェニドン、ＰＲＩ－７２４、ＰＸ２０６０６、Ｐｘ－１０２、ＰＸ－Ｌ６０３、ＰＸ－Ｌ４９３、ＰＸＳ－４７２８Ａ、ＰＺ－２３５、ＲＤＸ－００９、レモグリフロジンエタボネート、ＲＧ－１２５（ＡＺＤ４０７６）、ＲＰＩ－５００、サログリタザール、セマグルチド、シムツズマブ、ソリスロマイシン（ｓｏｌｉｔｈｒｏｍｙｃｉｎ）、ソタグリフロジン、スタチン（アトルバスタチン、フルバスタチン、ピタバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチン、シンバスタチン）、ＴＣＭ－６０６Ｆ、ＴＥＶ－４５４７８、ＴＱＡ－３５２６、チペルカスト（ＭＮ－００１）、ＴＬＹ－０１２、ＴＲＸ－３１８、ＴＶＢ－２６４０、ＵＤ－００９、ウルソデオキシコール酸、ＶＢＹ－３７６、ＶＢＹ－８２５、ＶＫ－２８０９、ビスモデギブ、ボリキシバットカリウムエタノラート水和物（ＳＨＰ－６２６）、ＶＶＰ－１００Ｘ、ＷＡＶ－３０１、ＷＮＴ－９７４、ＸＲｘ－１１７、ＺＧＮ－８３９、ＺＧ－５２１６、ＺＳＹＭ－００８、ＺＹＳＭ－００７から選択される。

【0276】

いくつかの実施形態において、方法および組成物は、治療有効量のアポトーシスシグナル調節キナーゼ１（ＡＳＫ１）阻害剤、および治療有効量のファルネソイドＸ受容体（ＦＸＲ）アゴニストを含み、このＦＸＲアゴニストは、本明細書中に記載される固体形態である。

【0277】

本明細書中で開示される方法および薬学的組成物の特定の実施形態において、ＡＳＫ１阻害剤は、式ＩＩ：

【化7】

の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは互変異性体である。

【0278】

ＡＳＫ１阻害剤、例えば式（ＩＩ）の化合物は、Ｕ．Ｓ．２００７／０２７６０５０、Ｕ．Ｓ．２０１１／０００９４１０、およびＵ．Ｓ．２０１３／０１９７０３７に記載されるものなどの、当業者に公知である方法を使用して合成および特徴付けされ得る。

【0279】

いくつかの実施形態において、方法および組成物は、治療有効量のアセチルＣｏＡカルボキシラーゼ阻害剤、および治療有効量のファルネソイドＸ受容体（ＦＸＲ）アゴニストを含み、このＦＸＲアゴニストは、本明細書中に記載される固体形態である。

【実施例0280】

方法
式Ｉの化合物を、米国特許第９，１３９，５３９号に開示されるものなどの公知の方法に従って合成した。

【0281】

Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）
ＸＲＰＤパターンを、ＰＡＮａｎａｌｙｔｉｃａｌ ＸＰＥＲＴ－ＰＲＯ回折計で、周囲条件で、下記の実験設定で集めた：４５ＫＶ、４０ｍＡ、Ｋα１＝１．５４０６Å、走
査範囲２～４０°２θ、ステップサイズ０．００８４または０．０１６７°２θ、測定時間：５分間。

【0282】

いくつかのＸ線粉末回折データを、周囲条件下で、Ｒｉｇａｋｕ Ｍｉｎｉｆｌｅｘ ６００回折計で、Ｃｕ Ｋα（１．５４０６Å）放射線を使用して集めた。粉末パターンを、０．１ｍｍのインデントのゼロバックグラウンドホルダーで、２～４０°２θの２シータの走査速度で、１分間あたり２°２θで、４０ｋＶおよび１５ｍＡで集めた。

【0283】

示差走査熱量測定（ＤＳＣ）
ＤＳＣサーモグラムを、５０位置のオートサンプラーを備えたＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ Ｑ２０００システムで集めた。エネルギーおよび温度の較正を、認証されたインジウムを使用して行った。代表的には、１～５ｍｇの各サンプルを、ピンホールを空けたアルミニウム皿内で、１０℃／分で２５℃から３００℃まで加熱した。５０ｍＬ／分の乾燥窒素のパージを、この測定の間中、サンプル上で維持した。融解吸熱の開始を、融点として報告した。

【0284】

いくつかのＤＳＣ分析を、ＴＡ ＤｉｓｃｏｖｅｒｙシリーズＤＳＣを用いて、数ミリグラムの物質を、２つのピンホールを有するＴｚｅｒｏ気密蓋で密封したＴｚｅｒｏアルミニウム皿内で使用して行った。サンプルを１分間あたり１０℃で、１分間あたり５０ｍＬの窒素流下で走査した。

【0285】

熱重量分析（ＴＧＡ）
ＴＧＡサーモグラムを、２５位置のオートサンプラーを備えたＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ Ｑ５０００システムで集めた。代表的に、１～５ｍｇの各サンプルを、予め風袋の重量を測ったアルミニウム皿内に充填し、そして１０℃／分で２５℃から３５０℃まで加熱した。２５ｍＬ／分の窒素パージを、この測定の間中、サンプル上で維持した。

【0286】

いくつかの熱重量分析データを、ＴＡ ＤｉｓｃｏｖｅｒｙシリーズＴＧＡで集めた。数ミリグラムの物質を、アルミニウムサンプル皿内で分析した。データを、室温から３００℃までで、１分間あたり１０℃の走査速度で集めた。

【0287】

式Ｉ双性イオン形態Ｉ
式Ｉ双性イオン形態Ｉは、非溶媒和形態である。これは、ｐＨ３．５～４．０でのＥｔＯＨからの式Ｉの結晶化により得られた。

【0288】

ＸＲＰＤ分析を行った。図１は、式Ｉ形態Ｉの双性イオン性化合物のＸＲＰＤパターンを示す。ＸＲＰＤピークを同定し、下記の表１に含める。

【表1】

【0289】

ＤＳＣ分析を行った。図２は、式Ｉ形態Ｉの双性イオン性化合物のＤＳＣサーモグラムを示す。このＤＳＣ分析は、開始が約２６５℃である吸熱、その後、分解に対応する発熱を明らかにした。

【0290】

ＴＧＡ分析を行った。図３は、式Ｉ形態Ｉの双性イオン性化合物のＴＧＡサーモグラムを示す。このＴＧＡ分析は、固体が約０．９％の重量を約１５０℃未満で失うことを示した。

【0291】

式Ｉ双性イオン形態ＩＩ
式Ｉの双性イオン性化合物形態ＩＩは、非溶媒和形態である。これは、式Ｉ双性イオン形態ＩをＤＭＳＯ（４体積）に溶解させ、その後、反溶媒（４０体積のＩＰＡｃ、ＥｔＯＡｃ、またはＭｅＣＮ）を添加し、そして室温で撹拌することによる結晶化から得られた。式Ｉ双性イオン形態ＩＩはまた、式Ｉトロメタミン塩のＭｅＯＨ／水（０．４～０．６の水活性）中での不均化後にも得られた。

【0292】

ＸＲＰＤ分析を行った。図４は、式Ｉ形態ＩＩの双性イオン性化合物のＸＲＰＤパターンを示す。ＸＲＰＤピークを同定し、下記の表２に含める。

【表2-1】

【表2-2】

【0293】

ＤＳＣ分析を行った。図５は、式Ｉ形態ＩＩの双性イオン性化合物のＤＳＣサーモグラムを示す。示されるように、ＤＳＣは、開始が約１３５℃である小さい吸熱、および開始が約２７１℃である吸熱、その後、分解に対応する発熱を与えた。

【0294】

ＴＧＡ分析を行った。図６は、式Ｉ形態ＩＩの双性イオン性化合物のＴＧＡサーモグラムを示す。示されるように、固体は、約０．７％の重量を約１００℃未満で、および約１．１％の重量を約１００～１５０℃で失った。

【0295】

式Ｉ双性イオン水和物
式Ｉ双性イオン水和物は、結晶形態である。これは、式Ｉトロメタミン塩の水中のスラリーから、この塩の付近化に起因して得られた。

【0296】

ＸＲＰＤ分析を行った。図７は、式Ｉ水和物の双性イオン性化合物のＸＲＰＤパターンを示す。ＸＲＰＤピークを同定し、下記の表３に含める。

【表3】

【0297】

ＤＳＣ分析を行った。図８は、式Ｉ水和物の双性イオン性化合物のＤＳＣサーモグラムを示す。見られるように、ＤＳＣは、開始が約４６℃である広い吸熱、開始が約１５７℃である小さい発熱、および開始が約２６８℃である融解吸熱、その後、分解に対応する発熱を与えた。

【0298】

ＴＧＡ分析を行った。図９は、式Ｉ水和物の双性イオン性化合物のＴＧＡサーモグラムを示す。示されるように、固体は、約２．４％の重量を約１００℃未満で、および約１．１％の重量を約１００～２５０℃で失った。

【0299】

式Ｉ双性イオン非晶質
式Ｉの非晶質双性イオン性化合物は最初、式Ｉ（約１．１ｇ）を、ステンレス鋼球を含むステンレス鋼チャンバ内で約５分間ボールミルすることにより得られた。非晶質双性イオン性式Ｉはまた、下記の手順を使用して得も得られた：反応器に、式Ｉ（１．０当量）、水（２０．０Ｖ）、および５０％のＮａＯＨ（１．５当量）を入れ、その後、溶解が達成されるまで撹拌した。次いで、この反応混合物をポリッシュ濾過（ｐｏｌｉｓｈ ｆｉ
ｌｔｅｒ）し、１．０ＭのＨＣｌ（１．５当量）で酸性にし、約２０秒間撹拌し、そして濾過して、生じた固体を単離した。固体を水（２０Ｖ）で洗浄し、そして窒素を満たしたグローブバッグに移し、その後、窒素下で一晩乾燥させた。

【0300】

ＸＲＰＤ分析を行った。図１０は、式Ｉの非晶質双性イオン性化合物のＸＲＰＤパターンを示す。

【0301】

式Ｉトロメタミン塩形態Ｉ
式Ｉトロメタミン塩（トリス塩）形態Ｉは、式Ｉトロメタミン塩エタノール溶媒和物を（０％ＲＨおよび２５℃で）乾燥させることにより得られた。式Ｉトロメタミン塩形態Ｉはまた、式Ｉトロメタミン塩水和物Ｉを減圧下で５０℃で乾燥させることにより得られた。式Ｉトロメタミン塩形態Ｉはまた、式Ｉトロメタミン塩メタノール溶媒和物を減圧下で５０℃で乾燥させることにより得られた。

【0302】

図１１は、式Ｉトロメタミン塩形態ＩのＸＲＰＤパターンを示す。ＸＲＰＤピークを、下記の表４に記載されるように同定した。

【表4-1】

【表4-2】

【0303】

ＤＳＣ分析を行った。図１２は、式Ｉトロメタミン塩形態ＩのＤＳＣサーモグラムを示す。融解の開始は、約１２９℃においてであり、その後、約１５０℃で開始する発熱、および分解がある。

【0304】

ＴＧＡ分析を行った。図１３は、式Ｉトロメタミン塩形態ＩのＴＧＡサーモグラムを示す。見られるように、これらの固体は、分解前に、約１５０℃未満での重量損失を全く示さなかった。

【0305】

式Ｉトロメタミン塩形態ＩＩ
式Ｉトロメタミン塩形態ＩＩは、式Ｉトロメタミン塩水和物ＩＩを約８０～１２０℃で脱水することにより、および０％のＲＨで２５℃での脱水後に、得られた。式Ｉトロメタミン塩形態ＩＩはまた、式Ｉメタノール溶媒和物Ｉ、式Ｉメタノール溶媒和物ＩＩ、または式Ｉメタノール溶媒和物ＩＩＩを約５０～８０℃で減圧乾燥させることによっても得られた。式Ｉトロメタミン塩形態ＩＩは、非溶媒和形態であり、これは２０％より高いＲＨで急速に水分を吸収して、式Ｉトロメタミン塩水和物ＩＩに転換する。

【0306】

ＸＲＰＤ分析を行った。図１４は、式Ｉトロメタミン塩形態ＩＩのＸＲＰＤパターンを示す。ＸＲＰＤピークを、下記の表５に記載されるように同定した。

【表5-1】

【表5-2】

【0307】

式Ｉトロメタミン塩水和物Ｉ
式Ｉトロメタミン塩水和物Ｉは、式Ｉトロメタミン塩エタノール溶媒和物の、周囲条件および約９８％のＲＨで約２０～２５℃での平衡化により得られた。式Ｉトロメタミン塩水和物Ｉはまた、式Ｉトロメタミン塩メタノール溶媒和物の、周囲条件および約９８％のＲＨで約２０～２５℃での平衡化によっても得られた。式Ｉトロメタミン塩水和物Ｉはまた、式Ｉトロメタミン塩形態Ｉの約８０～９８％のＲＨで約２０～２５℃での平衡化によっても得られた。

【0308】

ＸＲＰＤ分析を行った。図１５は、式Ｉトロメタミン塩水和物ＩのＸＲＰＤパターンを示す。ＸＲＰＤピークを同定し、下記の表６に含める。

【表6-1】

【表6-2】

【0309】

ＤＳＣ分析を行った。図１６は、式Ｉトロメタミン塩水和物ＩのＤＳＣサーモグラムを示す。開始が約７４℃である広い吸熱は、水の損失に対応する。融解の開始は約１２３℃であり、その後、開始が約１４５℃である発熱および分解がある。約１００℃での脱水の後、式Ｉトロメタミン塩水和物Ｉは、非溶媒和物式Ｉトロメタミン塩形態Ｉに転換する。

【0310】

ＴＧＡ分析を行った。図１７は、式Ｉトロメタミン塩水和物ＩのＴＧＡサーモグラムを示す。これらの固体は、約２．４当量の水に対応する、約６．２％の重量を約１００℃未満で失った。

【0311】

式Ｉトロメタミン塩水和物ＩＩ
式Ｉトロメタミン塩水和物ＩＩは、式Ｉトロメタミン塩エタノール溶媒和物および式Ｉトロメタミン塩形態Ｉをアセトニトリル中で、周囲条件で、空気（＞１０％のＲＨで）からの水分吸着により得られた。式Ｉトロメタミン塩水和物ＩＩはまた、式Ｉトロメタミン塩形態ＩＩの周囲条件での平衡化によっても得られた。

【0312】

ＸＲＰＤ分析を行った。図１８は、式Ｉトロメタミン塩水和物ＩＩのＸＲＰＤパターンを示す。ＸＲＰＤピークを同定し、下記の表７に含める。

【表7-1】

【表7-2】

【0313】

ＤＳＣ分析を行った。図１９は、式Ｉトロメタミン塩水和物ＩＩのＤＳＣサーモグラムを示す。開始が約４８℃である広い吸熱は、水の損失に対応する。融解の開始は約１３０℃であり、その後、発熱および分解がある。約８０℃での脱水の後に、式Ｉトロメタミン塩水和物ＩＩは、非溶媒和形態である式Ｉトロメタミン塩形態ＩＩに転換する。

【0314】

ＴＧＡ分析を行った。図２０は、式Ｉトロメタミン塩水和物ＩＩのＴＧＡサーモグラムを示す。これらの固体は、約１．８当量の水に対応する、約４．３％の重量を約１００℃未満で失った。

【0315】

式Ｉトロメタミン塩水和物ＩＩＩ
式Ｉトロメタミン塩水和物ＩＩＩは、２０ｍＬのバイアルに、２２０ｍｇの式Ｉおよび約１．１当量のＴｒｉｓ（５０ｍｇ）および６ｍＬのＭｅＣＮ／１０％水を入れることにより得られた。このスラリーを約５０℃で一晩撹拌し、その後、室温で約３日間撹拌した。単離した固体を２ｍＬのアセトニトリルで洗浄し、そして減圧下で４０℃で一晩乾燥させた。

【0316】

ＸＲＰＤ分析を行った。図２１は、式Ｉトロメタミン塩水和物ＩＩＩのＸＲＰＤパターンを示す。ＸＲＰＤピークを同定し、下記の表８に含める。

【表8-1】

【表8-2】

【0317】

ＤＳＣ分析を行った。図２２は、式Ｉトロメタミン塩水和物ＩＩＩのＤＳＣサーモグラムを示す。開始が約８２℃である約２０～１１０℃の広い吸熱は、水の損失に対応する。融解の開始は約１２０℃であり、その後、開始が約１５４℃である発熱および分解がある。

【0318】

ＴＧＡ分析を行った。図２３は、式Ｉトロメタミン塩水和物ＩＩＩのＴＧＡサーモグラムを示す。これらの固体は、約２当量の水に対応する、約４．８％の重量を約１２５℃未満で失った。

【0319】

式Ｉトロメタミン塩水和物ＩＶ
式Ｉトロメタミン塩水和物ＩＶは、式Ｉトロメタミン塩形態Ｉをアセトン、ＤＣＭおよびトルエンと合わせ、そして得られた固体を周囲条件で平衡化させることにより得られた。

【0320】

ＸＲＰＤ分析を行った。図２４は、式Ｉトロメタミン塩水和物ＩＶのＸＲＰＤパターンを示す。ＸＲＰＤピークを同定し、下記の表９に含める。

【表9-1】

【表9-2】

【0321】

ＤＳＣ分析を行った。図２５は、式Ｉトロメタミン塩水和物ＩＶのＤＳＣサーモグラムを示す。開始が約４８℃である約２０～９０℃の広い吸熱は、水の損失に対応し、その後、開始が約１１７℃である小さい吸熱がある。融解の開始は約１４８℃であり、その後、発熱および分解がある。

【0322】

ＴＧＡ分析を行った。図２６は、式Ｉトロメタミン塩水和物ＩＶのＴＧＡサーモグラムを示す。これらの固体は、約１当量の水に対応する、約２．６％の重量を約１００℃未満で失った。

【0323】

式Ｉトロメタミン塩メタノール溶媒和物Ｉ
式Ｉトロメタミン塩メタノール溶媒和物Ｉは、１００ｍＬのジャケット付き反応器に、６ｇの式Ｉ、約１．１当量のＴｒｉｓ（１．３６ｇ）および６０ｍＬのＭｅＯＨを入れることにより得られた。このスラリーを約５０℃で一晩撹拌して、ＭｅＯＨ溶媒和物Ｉの非常に大きい粒子を得、これを、単晶ｘ線分析により確認した。単晶ｘ線分析は、１分子の式Ｉトロメタミン塩あたり２分子のメタノールを示した。式Ｉトロメタミン塩メタノール溶媒和物Ｉは、周囲条件でメタノールを非常に迅速に失って、トロメタミン塩メタノール溶媒和物ＩＩＩに転換し、これはさらに、トロメタミン塩水和物Ｉに転換する。式Ｉトロメタミン塩メタノール溶媒和物Ｉはまた、ＴＨＦおよびＭＴＢＥのスラリー中で、メタノール溶媒和物ＩＩに転換した。式Ｉトロメタミン塩メタノール溶媒和物Ｉはまた、式Ｉトロメタミン塩形態Ｉ、式Ｉトロメタミン塩水和物Ｉ、式Ｉトロメタミン塩水和物ＩＩ、式Ｉトロメタミン塩水和物ＩＩＩ、式Ｉトロメタミン塩水和物ＩＶ、式Ｉトロメタミン塩メタノール溶媒和物ＩＩ、式Ｉトロメタミン塩メタノール溶媒和物ＩＩＩ、式Ｉトロメタミン塩エタノール溶媒和物、および式Ｉトロメタミン塩ＭＴＢＥ溶媒和物の、１０％までの水／ＭｅＯＨの混合物中での、周囲条件での平衡化によっても得られた。

【0324】

ＸＲＰＤ分析を行った。図２７は、式Ｉトロメタミン塩メタノール溶媒和物ＩのＸＲＰＤパターンを示す。ＸＲＰＤピークを同定し、下記の表１０に含める。

【表10】

【0325】

式Ｉトロメタミン塩メタノール溶媒和物ＩＩ
式Ｉトロメタミン塩メタノール溶媒和物ＩＩは、式ＩトロメタミンＭｅＯＨ溶媒和物ＩのＴＨＦ中のスラリーから、上記のように得られた。これはまた、ＭｅＯＨ／ＭＴＢＥおよびＭｅＯＨ／５％水／ＭＴＢＥ中での式Ｉトロメタミン塩形成からも得られた。

【0326】

ＸＲＰＤ分析を行った。図２８は、式Ｉトロメタミン塩メタノール溶媒和物ＩＩのＸＲＰＤパターンを示す。ＸＲＰＤピークを同定し、下記の表１１に含める。

【表11-1】

【表11-2】

【0327】

式Ｉトロメタミン塩メタノール溶媒和物ＩＩＩ
式Ｉトロメタミン塩メタノール溶媒和物ＩＩＩは、式Ｉトロメタミン塩メタノール溶媒和物Ｉを周囲条件で約５～１０分間平衡化することにより得られた。これはまた、式Ｉトロメタミン塩メタノール溶媒和物ＩＩを周囲条件で約５～１０分間平衡化することによっても得られた。トロメタミンメタノール溶媒和物ＩＩＩは、式Ｉトロメタミン塩水和物Ｉに、周囲条件で約１時間以内で（％ＲＨに依存）完全に転換した。

【0328】

ＸＲＰＤ分析を行った。図２９は、式Ｉトロメタミン塩メタノール溶媒和物ＩＩＩのＸＲＰＤパターンを示す。ＸＲＰＤピークを同定し、下記の表１２に含める。

【表12-1】

【表12-2】

【0329】

ＤＳＣ分析を行った。図３０は、式Ｉトロメタミン塩メタノール溶媒和物ＩＩＩのＤＳＣサーモグラムを示す。開始が約８０℃および１１０℃である２つの吸熱が観察された。これらは、メタノールおよび水の損失に対応し得る。融解の開始は約１２７℃であり、その後、開始が約１４５℃である発熱および分解がある。脱溶媒和後、式Ｉトロメタミンメタノール溶媒和物ＩＩＩは、非溶媒和形態である式Ｉトロメタミン塩形態Ｉに転換した。

【0330】

ＴＧＡ分析を行った。図３１は、式Ｉトロメタミン塩メタノール溶媒和物ＩＩＩのＴＧＡサーモグラムを示す。これらの固体は、約６．０％の重量を約１２０℃未満で失った。カールフィッシャー（ＫＦ）分析は、約１．１％の水を示した。^１Ｈ ＮＭＲ分析を行い、得られたスペクトルは、約４．７ｗｔ％に対応する約１．１当量のメタノールを示した。

【0331】

式Ｉトロメタミン塩ＭＴＢＥ溶媒和物
式Ｉトロメタミン塩ＭＴＢＥ溶媒和物は、式Ｉトロメタミン塩形態Ｉ（５０ｍｇ）をＭＴＢＥ（１ｍＬ）中に５０℃でスラリー化することにより得られた。湿った固体をＸＲＰＤにより分析した。ＭＴＢＥ溶媒和物は、周囲条件および５０℃での真空乾燥後に、脱溶媒和物質に転換した。

【0332】

ＸＲＰＤ分析を行った。図３２は、式Ｉトロメタミン塩ＭＴＢＥ溶媒和物のＸＲＰＤパターンを示す。ＸＲＰＤピークを同定し、下記の表１３に含める。

【表13-1】

【表13-2】

【0333】

ＤＳＣ分析を行った。図３３は、式Ｉトロメタミン塩ＭＴＢＥ溶媒和物のＤＳＣサーモグラムを示す。開始が約８５℃である広い吸熱は、溶媒の損失に対応する。融解の開始は約１４７℃であり、その後、発熱および分解がある。

【0334】

ＴＧＡ分析を行った。図３４は、式Ｉトロメタミン塩ＭＴＢＥ溶媒和物のＴＧＡサーモグラムを示す。この固体は、約０．５当量のＭＴＢＥに対応する約６．２％の重量損失を、約１２０℃未満で示した。

【0335】

式Ｉトロメタミン塩非晶質
式Ｉトロメタミン塩非晶質形態は、約５ｍＬのＴＨＦ中の高温（約６５℃）の式Ｉトロメタミン塩（約０．８９ｍｇ）により、その後、ロータリーエバポレーターで約４０℃（浴温度）での迅速なエバポレーションにより泡状物を得、次いで減圧下で約５０℃で約２時間乾燥させることにより得られた。

【0336】

ＸＲＰＤ分析を行った。図３５は、式Ｉトロメタミン塩非晶質形態のＸＲＰＤパターンを示す。

【0337】

式Ｉトロメタミン塩エタノール溶媒和物
式Ｉトロメタミン塩エタノール溶媒和物は、４ｍＬのバイアルに、５２．５ｍｇの双性イオン性式Ｉ、約１．１当量のＴｒｉｓ（１２ｍｇ）および１ｍＬのエタノールを入れることにより得られた。このスラリーを約５０℃で約５時間、および室温で一晩撹拌した。この湿った固体のサンプルをＸＲＰＤにより分析し、そしてエタノール溶媒和物の固有ＸＲＰＤパターンを得、これは周囲条件で式Ｉトロメタミン塩水和物Ｉに転換した。

【0338】

ＸＲＰＤ分析を行った。図３６は、式Ｉトロメタミン塩エタノール溶媒和物のＸＲＰＤパターンを示す。ＸＲＰＤピークを得、下記の表１４に示す。

【表14-1】

【表14-2】

【0339】

式Ｉ ｐ－ＴＳＡ塩形態Ｉ
式Ｉ ｐ－ＴＳＡ塩形態Ｉは、５２．７ｍｇの式Ｉ形態Ｉを、１．１当量のｐ－トルエンスルホン酸一水和物（１８．８ｍｇ）と一緒に、１ｍＬのＥｔＯＨに５０℃で溶解させ、その後、室温まで冷却し、そしてこの温度で約１６時間撹拌することにより得られた。式Ｉ ｐ－ＴＳＡ塩形態Ｉはまた、下記の溶媒：ＴＨＦ、ＭｅＴＨＦ、ＭｅＣＮ、ＩＰＡｃ、ＩＰＡ、ＥｔＯＡｃ中で、類似の手順を使用しても得られた。式Ｉ ｐ－ＴＳＡ塩形態Ｉはまた、式Ｉ形態Ｉから、ＭｅＣＮ／水またはＥｔＯＨ／水の混合物（９：１または８：２）中で、ＮａＯＨ（１．１当量）およびｐ－トルエンスルホン酸一水和物（２．２当量）を用いて、あるいは式Ｉトロメタミン塩形態Ｉから、ＭｅＣＮ／水またはＥｔＯＨ／水の混合物（９：１または８：２）中で、ＮａＯＨ（１．１当量）およびｐ－トルエンスルホン酸一水和物（３．２当量）を用いても作製された。式Ｉ ｐ－ＴＳＡ塩形態Ｉはまた、式Ｉ ｐ－ＴＳＡ塩水和物をＭｅＣＮ中で、２０℃、３５℃、５５℃および７０℃でスラリー化することによっても調製された。

【0340】

ＸＲＰＤ分析を行った。図３７は、式Ｉ ｐ－ＴＳＡ塩形態ＩのＸＲＰＤパターンを示す。ＸＲＰＤピークを同定し、下記の表１５に含める。

【表15-1】

【表15-2】

【0341】

ＤＳＣ分析を行った。図３８は、式Ｉ ｐ－ＴＳＡ塩形態ＩのＤＳＣサーモグラムを示す。ＤＳＣは、開始が約１９８℃である融解吸熱、その後、開始が約２０８℃である発熱
および分解を与えた。

【0342】

ＴＧＡ分析を行った。図３９は、式Ｉ ｐ－ＴＳＡ塩形態ＩのＴＧＡサーモグラムを示す。これらの固体は、約０．６％の重量を約１７０℃未満で、および約３．０％の重量を約１７０～２３５℃で失った。これは、分解に起因する水の損失に対応する。

【0343】

式Ｉ ｐ－ＴＳＡ塩形態ＩＩ
式Ｉ ｐ－ＴＳＡ塩形態ＩＩは、式Ｉ ｐ－ＴＳＡ塩形態Ｉを室温で３週間、下記の溶媒：ＭｅＣＮ、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、ＩＰＡ、アセトン、ＭＥＫ、ＭＩＢＫ、ＴＨＦ、ＭｅＴＨＦ、ＥｔＯＡｃ、ＩＰＡｃ、ＭＴＢＥ、トルエン、およびヘプタン中で撹拌することにより得られた。

【0344】

ＸＲＰＤ分析を行った。図４０は、式Ｉ ｐ－ＴＳＡ塩形態ＩＩのＸＲＰＤパターンを示す。ＸＲＰＤピークを同定し、下記の表１６に含める。

【表16-1】

【表16-2】

【0345】

ＤＳＣ分析を行った。図４１は、式Ｉ ｐ－ＴＳＡ塩形態ＩＩのＤＳＣサーモグラムを示す。ＤＳＣは、開始が約１５５℃である広い発熱、開始が約２０２℃である融解吸熱、その後、開始が約２０９℃である発熱および分解を与えた。

【0346】

ＴＧＡ分析を行った。図４２は、式Ｉ ｐ－ＴＳＡ塩形態ＩＩのＴＧＡサーモグラムを示す。これらの固体は、約０．７％の重量を約１７５℃未満で、および約３．０％の重量を約１７５～２３８℃で失った。これは、分解に起因する水の損失に対応する。

【0347】

式Ｉ ｐ－ＴＳＡ塩形態ＩＩＩ
式Ｉ ｐ－ＴＳＡ塩形態ＩＩＩは、式Ｉ ｐ－ＴＳＡ塩形態Ｉを室温で約３週間、下記の溶媒：ＥｔＯＡｃ、トルエン、およびＭｅＣＮ／水（０．６、０．７、および０．９５の水活性）中で撹拌した後に得られる、式Ｉ ｐ－ＴＳＡ塩形態Ｉの撹拌により得られた。

【0348】

ＸＲＰＤ分析を行った。図４３は、式Ｉ ｐ－ＴＳＡ塩形態ＩＩＩのＸＲＰＤパターンを示す。ＸＲＰＤピークを同定し、下記の表１７に含める。

【表17】

【0349】

ＤＳＣ分析を行った。図４４は、式Ｉ ｐ－ＴＳＡ塩形態ＩＩＩのＤＳＣサーモグラムを示す。ＤＳＣは、開始が約１５６℃である広い発熱、開始が約２０５℃である吸熱、その後、即座の発熱および分解を与えた。

【0350】

ＴＧＡ分析を行った。図４５は、式Ｉ ｐ－ＴＳＡ塩形態ＩＩＩのＴＧＡサーモグラムを示す。これらの固体は、約０．５％の重量を約１７５℃未満で、および約２．５％の重
量を約１７５～２３５℃で失った。これは、分解に起因する水の損失に対応する。

【0351】

式Ｉ ｐ－ＴＳＡ塩水和物
式Ｉ ｐ－ＴＳＡ塩水和物は、式Ｉトロメタミン塩を水中で、２当量のｐ－トルエンスルホン酸一水和物と一緒に５０℃および室温で撹拌することにより得られた。式Ｉ ｐ－ＴＳＡ塩水和物はまた、式Ｉ ｐ－ＴＳＡ塩形態Ｉおよび水和物の、ＭｅＣＮ／水の混合物中の７０℃の、０．４以上の水活性の競合スラリーからも得られた。式Ｉ ｐ－ＴＳＡ塩水和物はまた、式Ｉ形態Ｉから、ｐ－ＴＳＡ塩水和物の種結晶ありまたはなしで、ＭｅＣＮ／水の混合物（９：１または８：２）中で、ＮａＯＨ（１．１当量）およびｐ－トルエンスルホン酸一水和物（２．２当量）を用いて、あるいは式Ｉトロメタミン塩形態Ｉから、ＭｅＣＮ／水の混合物（９：１または８：２）中で、ＮａＯＨ（１．１当量）およびｐ－トルエンスルホン酸一水和物（３．２当量）を用いても調製された。

【0352】

ＸＲＰＤ分析を行った。図４６は、式Ｉ ｐ－ＴＳＡ塩水和物のＸＲＰＤパターンを示す。ＸＲＰＤピークを同定し、下記の表１８に含める。

【表18-1】

【表18-2】

【0353】

ＤＳＣ分析を行った。図４７は、式Ｉ ｐ－ＴＳＡ塩水和物のＤＳＣサーモグラムを示す。ＤＳＣは、開始が約１４４℃である広い吸熱、その後、開始が約１９２℃である広い融解吸熱、開始が約２１４℃である発熱、および分解を与えた。

【0354】

ＴＧＡ分析を行った。図４８は、式Ｉ ｐ－ＴＳＡ塩水和物のＴＧＡサーモグラムを示す。これらの固体は、約３．６％の重量を約１６６℃未満で、および約２．４％の重量を約１６６～２３６℃で失った。これは、分解に起因する水の損失に対応する。

【0355】

他に定義されない限り、本明細書中で使用される全ての技術用語および科学用語は、本開示が属する分野の当業者により一般的に理解される意味と同じ意味を有する。

【0356】

従って、本開示は、好ましい実施形態および必要に応じた特徴により具体的に開示されたが、本明細書中で開示される、これらの実施形態および特徴において実施される、本開示の改変、改善および変形が、当業者により行われ得ること、ならびにこのような改変、改善および変改は、本開示の範囲内であるとみなされることが理解されるべきである。本明細書で提供される物質、方法、および実施例は、好ましい実施形態の代表的なものであり、例示的なものであり、そして本開示の範囲に対する限定であることを意図されないものである。

【0357】

本開示は、本明細書中で広範に一般的に記載されている。この一般的な開示の範囲内である、より狭い種および下位の属のグループの各々もまた、本開示の一部を形成する。こ
れには、削除される主題が本明細書中に具体的に記載されているか否かとは無関係に、条件または負の限定により、属から何らかの主題が除去されている、本開示の一般的な記載が含まれる。

【0358】

さらに、本開示の特徴または局面がマーカッシュ群の観点で記載される場合、当業者は、本開示が、これによってまた、このマーカッシュ群の任意の個々のメンバーまたはメンバーの下位群の観点で記載されることを認識する。

【0359】

本開示は、上記実施形態に関連して記載されたが、上記説明および実施例は、説明であって、本開示の範囲を限定しないことが意図されることが、理解されるべきである。本開示の範囲内である他の局面、利点および改変は、本開示が属する分野の当業者に明らかである。

【0360】

本発明の好ましい実施形態によれば、例えば、以下が提供される。
（項１）
下記の式：

【化8】

の化合物の固体形態。
（項２）
前記固体形態は、双性イオン形態Ｉである、上記項１に記載の固体形態。
（項３）
２θ回折を６．７、１３．３、および１６．６°２θ±０．２°２θに有するＸ線回折パターンにより特徴付けられる、上記項２に記載の固体形態。
（項４）
２θ回折を１２．３、１６．２、および２０．０°２θ±０．２°２θにさらに含むＸ線回折パターンにより特徴付けられる、前出の上記項のいずれかに記載の固体形態。
（項５）
２θ回折を１５．３、２２．４、および２６．６°２θ±０．２°２θにさらに含むＸ線回折パターンにより特徴付けられる、前出の上記項のいずれかに記載の固体形態。
（項６）
図１に実質的に示されるＸ線回折パターンを有する、前出の上記項のいずれかに記載の固体形態。
（項７）
開始が約２６５℃である吸熱を含む示差走査熱量測定サーモグラムを有する、前出の上記項のいずれかに記載の固体形態。
（項８）
図２に実質的に示される示差走査熱量測定サーモグラムを有する、前出の上記項のいずれかに記載の固体形態。
（項９）
図３に実質的に示される熱重量分析を有する、前出の上記項のいずれかに記載の固体形態。
（項１０）
前記固体形態は双性イオン形態ＩＩである、上記項１に記載の固体形態。
（項１１）
２θ回折を７．３、１８．１、および２４．１°２θ±０．２°２θに有するＸ線回折パターンにより特徴付けられる、上記項１０に記載の固体形態。
（項１２）
２θ回折を１４．５、２５．０、２５．４、および２９．１°２θ±０．２°２θにさらに含むＸ線回折パターンにより特徴付けられる、上記項１０～１１のいずれかに記載の固体形態。
（項１３）
図４に実質的に示されるＸ線回折パターンを有する、上記項１０～１２のいずれかに記載の固体形態。
（項１４）
開始が約１３５℃である吸熱および／または開始が約２７１℃である吸熱を含む示差走査熱量測定サーモグラムを有する、上記項１０～１３のいずれかに記載の固体形態。
（項１５）
図５に実質的に示される示差走査熱量測定サーモグラムを有する、上記項１０～１４のいずれかに記載の固体形態。
（項１６）
図６に実質的に示される熱重量分析を有する、上記項１０～１５のいずれかに記載の固体形態。
（項１７）
前記固体形態は双性イオン性水和物である、上記項１に記載の固体形態。
（項１８）
２θ回折を１０．２、１５．４、１９．７、および２３．１°２θ±０．２°２θに有するＸ線回折パターンにより特徴付けられる、上記項１７に記載の双性イオン性水和物。（項１９）
２θ回折を１６．４、１７．９、２１．７、および２５．８°２θ±０．２°２θにさらに含むＸ線回折パターンにより特徴付けられる、上記項１７～１８のいずれかに記載の双性イオン性水和物。
（項２０）
２θ回折を１０．８、２５．０、および２６．４°２θ±０．２°２θにさらに含むＸ線回折パターンにより特徴付けられる、上記項１７～１９のいずれかに記載の双性イオン性水和物。
（項２１）
図７に実質的に示されるＸ線回折パターンを有する、上記項１７～２０のいずれかに記載の固体形態。
（項２２）
開始が約４６℃である吸熱、開始が約２６８℃である吸熱、および／または開始が約１５７℃である発熱を含む示差走査熱量測定サーモグラムを有する、上記項１７～２１のいずれかに記載の双性イオン性水和物。
（項２３）
図８に実質的に示される示差走査熱量測定サーモグラムを有する、上記項１７～２２のいずれかに記載の双性イオン性水和物。
（項２４）
図９に実質的に示される熱重量分析を有する、上記項１７～２３のいずれかに記載の双性イオン性水和物。
（項２５）
前記固体形態は非晶質である、上記項１に記載の固体形態。
（項２６）
図１０に実質的に示されるＸ線回折パターンを有する、上記項２５に記載の固体形態。
（項２７）
下記の式：

【化9】

を有する、化合物のトロメタミン塩。
（項２８）
前記固体形態はトロメタミン塩形態Ｉである、上記項２７に記載の固体形態。
（項２９）
２θ回折を５．２、１６．８、および２５．６°２θ±０．２°２θに有するＸ線回折パターンにより特徴付けられる、上記項２８に記載の固体形態。
（項３０）
２θ回折を１０．９、１５．３、および２１．８°２θ±０．２°２θにさらに含むＸ線回折パターンにより特徴付けられる、上記項２８～２９のいずれかに記載の固体形態。（項３１）
２θ回折を１３．３、２０．１、２０．４、２１．０、および２４．３°２θ±０．２°２θにさらに含むＸ線回折パターンにより特徴付けられる、上記項２８～３０のいずれかに記載の固体形態。
（項３２）
図１１に実質的に示されるＸ線回折パターンを有する、上記項２８～３１のいずれかに記載の固体形態。
（項３３）
開始が約１２９℃である吸熱を含む示差走査熱量測定サーモグラムを有する、上記項２８～３２のいずれかに記載の固体形態。
（項３４）
図１２に実質的に示される示差走査熱量測定サーモグラムを有する、上記項２８～３３のいずれかに記載の固体形態。
（項３５）
図１３に実質的に示される熱重量分析を有する、上記項２８～３４のいずれかに記載の固体形態。
（項３６）
前記固体形態はトロメタミン塩形態ＩＩである、上記項２７に記載の固体形態。
（項３７）
２θ回折を９．２、１５．９、および１７．３°２θ±０．２°２θに有するＸ線回折パターンにより特徴付けられる、上記項３６に記載の固体形態。
（項３８）
２θ回折を１２．９、２０．４、２４．５、および２５．１°２θ±０．２°２θにさらに含むＸ線回折パターンにより特徴付けられる、上記項３６～３７のいずれかに記載の固体形態。
（項３９）
図１４に実質的に示されるＸ線回折パターンを有する、上記項３６～３８のいずれかに記載の固体形態。
（項４０）
前記固体形態はトロメタミン塩水和物Ｉである、上記項２７に記載の固体形態。
（項４１）
２θ回折を５．９、１３．９、２３．３°２θ±０．２°２θに有するＸ線回折パターンにより特徴付けられる、上記項４０に記載の固体形態。
（項４２）
２θ回折を７．１、１２．７、および２０．３°２θ±０．２°２θにさらに含むＸ線回折パターンにより特徴付けられる、上記項４０～４１のいずれかに記載の固体形態。
（項４３）
２θ回折を９．８、１７．４、２２．７、および２５．３°２θ±０．２°２θにさらに含むＸ線回折パターンにより特徴付けられる、上記項４０～４２のいずれかに記載の固体形態。
（項４４）
図１５に実質的に示されるＸ線回折パターンを有する、上記項４０～４３のいずれかに記載の固体形態。
（項４５）
開始が約７４℃である吸熱、開始が約１２３℃である吸熱、および／または開始が約１４５℃である発熱を含む示差走査熱量測定サーモグラムを有する、上記項４０～４４のいずれかに記載の固体形態。
（項４６）
図１６に実質的に示される示差走査熱量測定サーモグラムを有する、上記項４０～４５のいずれかに記載の固体形態。
（項４７）
図１７に実質的に示される熱重量分析を有する、上記項４０～４６のいずれかに記載の固体形態。
（項４８）
前記固体形態はトロメタミン塩水和物ＩＩである、上記項２７に記載の固体形態。
（項４９）
２θ回折を１０．５、１６．１、および２１．５°２θ±０．２°２θに有するＸ線回折パターンにより特徴付けられる、上記項４８に記載の固体形態。
（項５０）
２θ回折を９．０、１７．２、および１８．８°２θ±０．２°２θにさらに含むＸ線回折パターンにより特徴付けられる、上記項４８～４９のいずれかに記載の固体形態。
（項５１）
２θ回折を１３．４、２０．１、２４．９、および２６．９°２θ±０．２°２θにさらに含むＸ線回折パターンにより特徴付けられる、上記項４８～５０のいずれかに記載の固体形態。
（項５２）
図１８に実質的に示されるＸ線回折パターンを有する、上記項４８～５１のいずれかに記載の固体形態。
（項５３）
開始が約４８℃である吸熱および／または開始が約１３０℃である吸熱を含む示差走査熱量測定サーモグラムを有する、上記項４８～５２のいずれかに記載の固体形態。
（項５４）
図１９に実質的に示される示差走査熱量測定サーモグラムを有する、上記項４８～５３のいずれかに記載の固体形態。
（項５５）
図２０に実質的に示される熱重量分析を有する、上記項４８～５４のいずれかに記載の固体形態。
（項５６）
前記固体形態はトロメタミン塩水和物ＩＩＩである、上記項２７に記載の固体形態。
（項５７）
２θ回折を１０．２、１６．０、および２３．２°２θ±０．２°２θに有するＸ線回
折パターンにより特徴付けられる、上記項５６に記載の固体形態。
（項５８）
２θ回折を９．１、１５．２、および２３．８°２θ±０．２°２θにさらに含むＸ線回折パターンにより特徴付けられる、上記項５６～５７のいずれかに記載の固体形態。
（項５９）
２θ回折を１１．２、１２．３、１９．０、２１．６、および２６．１°２θ±０．２°２θにさらに含むＸ線回折パターンにより特徴付けられる、上記項５６～５８のいずれかに記載の固体形態。
（項６０）
図２１に実質的に示されるＸ線回折パターンを有する、上記項５６～５９のいずれかに記載の固体形態。
（項６１）
開始が約８２℃である吸熱、開始が約１２０℃である吸熱、および／または開始が約１５４℃である発熱を含む示差走査熱量測定サーモグラムを有する、上記項５６～６０のいずれかに記載の固体形態。
（項６２）
図２２に実質的に示される示差走査熱量測定サーモグラムを有する、上記項５６～６１のいずれかに記載の固体形態。
（項６３）
図２３に実質的に示される熱重量分析を有する、上記項５６～６２のいずれかに記載の固体形態。
（項６４）
前記固体形態はトロメタミン塩水和物ＩＶである、上記項２７に記載の固体形態。
（項６５）
２θ回折を１１．４、１６．９、および２２．８°２θ±０．２°２θに有するＸ線回折パターンにより特徴付けられる、上記項６４に記載の固体形態。
（項６６）
２θ回折を１４．２、１５．３、および２０．５°２θ±０．２°２θにさらに含むＸ線回折パターンにより特徴付けられる、上記項６４～６５のいずれかに記載の固体形態。（項６７）
２θ回折を１３．７、１５．８、１９．４、および２１．９°２θ±０．２°２θにさらに含むＸ線回折パターンにより特徴付けられる、上記項６４～６６のいずれかに記載の固体形態。
（項６８）
図２４に実質的に示されるＸ線回折パターンを有する、上記項６４～６７のいずれかに記載の固体形態。
（項６９）
開始が約４８℃である吸熱、開始が約１１７℃である吸熱および／または開始が約１４８℃である吸熱を含む示差走査熱量測定サーモグラムを有する、上記項６４～６８のいずれかに記載の固体形態。
（項７０）
図２５に実質的に示される示差走査熱量測定サーモグラムを有する、上記項６４～６９のいずれかに記載の固体形態。
（項７１）
図２６に実質的に示される熱重量分析を有する、上記項６４～７０のいずれかに記載の固体形態。
（項７２）
前記固体形態はトロメタミン塩メタノール溶媒和物Ｉである、上記項２７に記載の固体形態。
（項７３）
２θ回折を１０．８、１３．３、および２２．３°２θ±０．２°２θに有するＸ線回折パターンにより特徴付けられる、上記項７２に記載の固体形態。
（項７４）
２θ回折を１４．５、２０．０、および２１．４°２θ±０．２°２θにさらに含むＸ線回折パターンにより特徴付けられる、上記項７２～７３のいずれかに記載の固体形態。（項７５）
図２７に実質的に示されるＸ線回折パターンを有する、上記項７２～７４のいずれかに記載の固体形態。
（項７６）
前記固体形態はトロメタミン塩メタノール溶媒和物ＩＩである、上記項２７に記載の固体形態。
（項７７）
２θ回折を５．４、１２．９、および２２．７°２θ±０．２°２θに有するＸ線回折パターンにより特徴付けられる、上記項７６に記載の固体形態。
（項７８）
２θ回折を１０．７、１４．３、および１５．９°２θ±０．２°２θにさらに含むＸ線回折パターンにより特徴付けられる、上記項７６～７７のいずれかに記載の固体形態。（項７９）
２θ回折を２１．２、および２６．６°２θ±０．２°２θにさらに含むＸ線回折パターンにより特徴付けられる、上記項７６～７８のいずれかに記載の固体形態。
（項８０）
図２８に実質的に示されるＸ線回折パターンを有する、上記項７６～７９のいずれかに記載の固体形態。
（項８１）
前記固体形態はトロメタミン塩メタノール溶媒和物ＩＩＩである、上記項２７に記載の固体形態。
（項８２）
２θ回折を１２．６、１３．３、および１３．８°２θ±０．２°２θに有するＸ線回折パターンにより特徴付けられる、上記項８１に記載の固体形態。
（項８３）
２θ回折を１４．３、１７．４、および２３．２°２θ±０．２°２θにさらに含むＸ線回折パターンにより特徴付けられる、上記項８１～８２のいずれかに記載の固体形態。（項８４）
２θ回折を２０．２、２４．２、２５．２、および２９．１°２θ±０．２°２θにさらに含むＸ線回折パターンにより特徴付けられる、上記項８１～８３のいずれかに記載の固体形態。
（項８５）
図２９に実質的に示されるＸ線回折パターンを有する、上記項８１～８４のいずれかに記載の固体形態。
（項８６）
開始が約８０℃である吸熱、開始が約１１０℃である吸熱、開始が約１２７℃である吸熱、および／または開始が約１４５℃である発熱を含む示差走査熱量測定サーモグラムを有する、上記項８１～８５のいずれかに記載の固体形態。
（項８７）
図３０に実質的に示される示差走査熱量測定サーモグラムを有する、上記項８１～８６のいずれかに記載の固体形態。
（項８８）
図３１に実質的に示される熱重量分析を有する、上記項８１～８７のいずれかに記載の固体形態。
（項８９）
前記固体形態はＭＴＢＥ溶媒和物である、上記項２７に記載の固体形態。
（項９０）
２θ回折を５．８、１１．４、１５．６、および２０．４°２θ±０．２°２θに有するＸ線回折パターンにより特徴付けられる、上記項８９に記載の固体形態。
（項９１）
２θ回折を１４．５、１８．４、２３．４、および２５．９°２θ±０．２°２θにさらに含むＸ線回折パターンにより特徴付けられる、上記項８９～９０のいずれかに記載の固体形態。
（項９２）
２θ回折を１２．７、１９．０、および２４．７°２θ±０．２°２θにさらに含むＸ線回折パターンにより特徴付けられる、上記項８９～９１のいずれかに記載の固体形態。（項９３）
図３２に実質的に示されるＸ線回折パターンを有する、上記項８９～９２のいずれかに記載の固体形態。
（項９４）
開始が約８５℃である吸熱および／または開始が約１４７℃である吸熱を含む示差走査熱量測定サーモグラムを有する、上記項８９～９３のいずれかに記載の固体形態。
（項９５）
図３３に実質的に示される示差走査熱量測定サーモグラムを有する、上記項８９～９４のいずれかに記載の固体形態。
（項９６）
図３４に実質的に示される熱重量分析を有する、上記項８９～９５のいずれかに記載の固体形態。
（項９７）
前記固体形態はトロメタミン塩非晶質である、上記項２７に記載の固体形態。
（項９８）
図３５に実質的に示されるＸ線回折パターンを有する、上記項９７に記載の固体形態。（項９９）
下記の式：

【化10】

を有する、ｐ－トルエンスルホン酸（ｐ－ＴＳＡ）の固体形態。
（項１００）
前記固体形態はｐ－ＴＳＡ塩形態Ｉである、上記項９９に記載の固体形態。
（項１０１）
２θ回折を１６．６、２０．９、２２．３、および２３．４°２θ±０．２°２θに有するＸ線回折パターンにより特徴付けられる、上記項１００に記載の固体形態。
（項１０２）
２θ回折を３．０、１３．１、および２１．５°２θ±０．２°２θにさらに含むＸ線回折パターンにより特徴付けられる、上記項１００～１０１のいずれかに記載の固体形態。
（項１０３）
２θ回折を９．０、１５．０、１７．５、２６°２θ±０．２°２θにさらに含むＸ線回折パターンにより特徴付けられる、上記項１００～１０２のいずれかに記載の固体形態
。
（項１０４）
図３７に実質的に示されるＸ線回折パターンを有する、上記項１００～１０３のいずれかに記載の固体形態。
（項１０５）
図３８に実質的に示される示差走査熱量測定サーモグラムを有する、上記項１００～１０４のいずれかに記載の固体形態。
（項１０６）
図３９に実質的に示される熱重量分析を有する、上記項１００～１０５のいずれかに記載の固体形態。
（項１０７）
前記固体形態はｐ－ＴＳＡ塩形態ＩＩである、上記項９９に記載の固体形態。
（項１０８）
２θ回折を１４．８、２０．８、２３．２、２３．８°２θ±０．２°２θに有するＸ線回折パターンにより特徴付けられる、上記項１０７に記載の固体形態。
（項１０９）
２θ回折を２１．６、２２．２、２４．４°２θ±０．２°２θにさらに含むＸ線回折パターンにより特徴付けられる、上記項１０７～１０８のいずれかに記載の固体形態。
（項１１０）
２θ回折を３．０、１１．８、１６．８°２θ±０．２°２θにさらに含むＸ線回折パターンにより特徴付けられる、上記項１０７～１０９のいずれかに記載の固体形態。
（項１１１）
図４０に実質的に示されるＸ線回折パターンを有する、上記項１０７～１１０のいずれかに記載の固体形態。
（項１１２）
図４１に実質的に示される示差走査熱量測定サーモグラムを有する、上記項１０７～１１１のいずれかに記載の固体形態。
（項１１３）
図４２に実質的に示される熱重量分析を有する、上記項１０７～１１２のいずれかに記載の固体形態。
（項１１４）
前記固体形態はｐ－ＴＳＡ塩形態ＩＩＩである、上記項９９に記載の固体形態。
（項１１５）
２θ回折を１１．９、１４．８、１６．９、および２３．２°２θ±０．２°２θに有するＸ線回折パターンにより特徴付けられる、上記項１１４に記載の固体形態。
（項１１６）
２θ回折を１７．６、２０．８、２２．１、および２４．６°２θ±０．２°２θにさらに含むＸ線回折パターンにより特徴付けられる、上記項１１４～１１５のいずれかに記載の固体形態。
（項１１７）
２θ回折を１２．３、１８．８、および２６．６°２θ±０．２°２θにさらに含むＸ線回折パターンにより特徴付けられる、上記項１１４～１１６のいずれかに記載の固体形態。
（項１１８）
図４３に実質的に示されるＸ線回折パターンを有する、上記項１１４～１１７のいずれかに記載の固体形態。
（項１１９）
図４４に実質的に示される示差走査熱量測定サーモグラムを有する、上記項１１４～１１８のいずれかに記載の固体形態。
（項１２０）
図４５に実質的に示される熱重量分析を有する、上記項１１４～１１８のいずれかに記載の固体形態。
（項１２１）
前記固体形態はｐ－ＴＳＡ塩水和物である、上記項９９に記載の固体形態。
（項１２２）
２θ回折を６．６、８．６、１９．８、および２５．５°２θ±０．２°２θに有するＸ線回折パターンにより特徴付けられる、上記項１２１に記載の固体形態。
（項１２３）
２θ回折を１１．３、１７．１、２２．５、および２８．４°２θ±０．２°２θにさらに含むＸ線回折パターンにより特徴付けられる、上記項１２１～１２２のいずれかに記載の固体形態。
（項１２４）
２θ回折を１５．６、１７．７、および２６．９°２θ±０．２°２θにさらに含むＸ線回折パターンにより特徴付けられる、上記項１２１～１２３のいずれかに記載の固体形態。
（項１２５）
図４６に実質的に示されるＸ線回折パターンを有する、上記項１２１～１２４のいずれかに記載の固体形態。
（項１２６）
図４７に実質的に示される示差走査熱量測定サーモグラムを有する、上記項１２１～１２５のいずれかに記載の固体形態。
（項１２７）
図４８に実質的に示される熱重量分析を有する、上記項１２１～１２６のいずれかに記載の固体形態。
（項１２８）
治療有効量の上記項１～１２７のいずれかに記載の固体形態および薬学的に受容可能なキャリアを含有する、薬学的組成物。
（項１２９）
１つ～３つのさらなる治療剤をさらに含有する、上記項１２８に記載の薬学的組成物。（項１３０）
前記さらなる治療剤のうちの少なくとも１つが、肝臓疾患に対して活性である、上記項１２９に記載の薬学的組成物。
（項１３１）
前記薬学的組成物が単位剤形である、上記項１２８～１３０のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
（項１３２）
前記単位剤形が錠剤である、上記項１３１に記載の薬学的組成物。
（項１３３）
肝臓疾患を処置するための、上記項１～１３２のいずれかに記載の固体形態または薬学的組成物の使用。
（項１３４）
疾患または状態を処置または予防することを必要とする患者において、疾患または状態を処置または予防する方法であって、該方法は、治療有効量のＦＸＲアゴニストを投与する工程を包含し、ここで該疾患または状態は、先天性肝線維症であり、そして該ＦＸＲアゴニストは、式Ｉ

【化11】

の化合物である、方法。
（項１３５）
前記ＦＸＲアゴニストは、式Ｉの化合物の固体形態を含む、上記項１３４に記載の方法。

【図1】

【図2】

【図3】

【図4】

【図5】

【図6】

【図7】

【図8】

【図9】

【図10】

【図11】

【図12】

【図13】

【図14】

【図15】

【図16】

【図17】

【図18】

【図19】

【図20】

【図21】

【図22】

【図23】

【図24】

【図25】

【図26】

【図27】

【図28】

【図29】

【図30】

【図31】

【図32】

【図33】

【図34】

【図35】

【図36】

【図37】

【図38】

【図39】

【図40】

【図41】

【図42】

【図43】

【図44】

【図45】

【図46】

【図47】

【図48】

【外国語明細書】