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特開2024-12314抗ＨＥＲ２ ＭＡＢと組み合わせたＨＥＲ２ｘＣＤ３二重特異性抗体によるがんの処置
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公開特許公報(A)
(11)【公開番号】P2024012314
(43)【公開日】2024-01-30
(54)【発明の名称】抗ＨＥＲ２ ＭＡＢと組み合わせたＨＥＲ２ｘＣＤ３二重特異性抗体によるがんの処置
(51)【国際特許分類】
A61K 39/395 20060101AFI20240123BHJP
A61K 45/00 20060101ALI20240123BHJP
A61K 47/68 20170101ALI20240123BHJP
A61P 11/00 20060101ALI20240123BHJP
A61P 35/00 20060101ALI20240123BHJP
C07K 16/30 20060101ALI20240123BHJP
C07K 16/46 20060101ALI20240123BHJP
C07K 16/28 20060101ALN20240123BHJP
C12N 15/13 20060101ALN20240123BHJP
C12N 15/62 20060101ALN20240123BHJP
【ＦＩ】
A61K39/395 N ZNA
A61K39/395 D
A61K39/395 E
A61K39/395 T
A61K45/00
A61K47/68
A61P11/00
A61P35/00
C07K16/30
C07K16/46
C07K16/28
C12N15/13
C12N15/62 Z
【審査請求】有
【請求項の数】1
【出願形態】ＯＬ
【外国語出願】
(21)【出願番号】P 2023174142
(22)【出願日】2023-10-06
(62)【分割の表示】P 2021552992の分割
【原出願日】2020-03-13
(31)【優先権主張番号】62/818,556
(32)【優先日】2019-03-14
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(71)【出願人】
【識別番号】509012625
【氏名又は名称】ジェネンテック， インコーポレイテッド
(74)【代理人】
【識別番号】110002077
【氏名又は名称】園田・小林弁理士法人
(72)【発明者】
【氏名】ユンティラ， テーム ティー．
(72)【発明者】
【氏名】ルツカー， スチュアート
(57)【要約】 （修正有）
【課題】ＨＥＲ２陽性がんを処置する方法を提供する。
【解決手段】対象においてＨＥＲ２陽性がんを処置しまたはその進行を遅延させる方法であって、前記方法は、ＨＥＲ２抗体およびＨＥＲ２ Ｔ細胞依存性二重特異性抗体（ＴＤＢ）を含む処置レジメンを前記対象に投与することを含み、前記ＨＥＲ２ ＴＤＢは抗ＨＥＲ２アームおよび抗ＣＤ３アームを含み、前記ＨＥＲ２抗体および前記ＨＥＲ２ ＴＤＢはいずれもＨＥＲ２のドメインＩＶに結合し、前記処置レジメンは、前記ＨＥＲ２抗体の非存在下での前記ＨＥＲ２ ＴＤＢによる処置と比較して、前記ＨＥＲ２ ＴＤＢの治療指数の増加をもたらす、方法である。
【選択図】なし
【解決手段】対象においてＨＥＲ２陽性がんを処置しまたはその進行を遅延させる方法であって、前記方法は、ＨＥＲ２抗体およびＨＥＲ２ Ｔ細胞依存性二重特異性抗体（ＴＤＢ）を含む処置レジメンを前記対象に投与することを含み、前記ＨＥＲ２ ＴＤＢは抗ＨＥＲ２アームおよび抗ＣＤ３アームを含み、前記ＨＥＲ２抗体および前記ＨＥＲ２ ＴＤＢはいずれもＨＥＲ２のドメインＩＶに結合し、前記処置レジメンは、前記ＨＥＲ２抗体の非存在下での前記ＨＥＲ２ ＴＤＢによる処置と比較して、前記ＨＥＲ２ ＴＤＢの治療指数の増加をもたらす、方法である。
【選択図】なし
【特許請求の範囲】
【請求項1】
ＨＥＲ２陽性がんを処置しまたはその進行を遅延させることを必要とする対象においてＨＥＲ２陽性がんを処置しまたはその進行を遅延させる方法であって、前記方法は、ＨＥＲ２抗体およびＨＥＲ２ Ｔ細胞依存性二重特異性抗体（ＴＤＢ）を含む処置レジメンを前記対象に投与することを含み、前記ＨＥＲ２ ＴＤＢは抗ＨＥＲ２アームおよび抗ＣＤ３アームを含み、前記ＨＥＲ２抗体および前記ＨＥＲ２ ＴＤＢはいずれもＨＥＲ２のドメインＩＶに結合し、前記処置レジメンは、前記ＨＥＲ２抗体の非存在下での前記ＨＥＲ２ ＴＤＢによる処置と比較して、前記ＨＥＲ２ ＴＤＢの治療指数の増加をもたらす、方法。
【請求項2】
前記治療指数の増加が、前記ＨＥＲ２抗体の非存在下での前記ＨＥＲ２ ＴＤＢによる処置と比較して、オンターゲット／オフ腫瘍効果を経験する可能性の減少を伴う、請求項１に記載の方法。
【請求項3】
前記オンターゲット／オフ腫瘍効果が肺毒性の症候である、請求項２に記載の方法。
【請求項4】
前記肺毒性の症候が、間質性肺疾患、急性呼吸促迫症候群、呼吸困難、咳、疲労および肺浸潤からなる群から選択される、請求項３に記載の方法。
【請求項5】
前記オンターゲット／オフ腫瘍効果が、上昇した肝臓酵素レベル、口渇、ドライアイ、粘膜炎、食道炎および泌尿器症候からなる群から選択される、請求項２に記載の方法。
【請求項6】
前記治療指数の増加が、前記ＨＥＲ２抗体の非存在下での前記ＨＥＲ２ ＴＤＢによる処置と比較して、免疫原性副作用を経験する可能性の減少を伴う、請求項１～５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項7】
前記免疫原性副作用が、上昇したレベルの抗薬物抗体、注入／投与関連反応（ＡＲＲ）、心機能不全、肺反応およびサイトカイン放出症候群からなる群から選択される、請求項６に記載の方法。
【請求項8】
前記ＨＥＲ２ ＴＤＢおよび前記ＨＥＲ２抗体がＨＥＲ２のドメインＩＶに競合的に結合する、請求項１～７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項9】
前記ＨＥＲ２抗体が、
（ｉ）配列番号１のアミノ酸配列を含む相補性決定領域（ＣＤＲ）－Ｈ１；
（ｉｉ）配列番号２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２；
（ｉｉｉ）配列番号３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３；
（ｉｖ）配列番号４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１；
（ｖ）配列番号５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２；および
（ｖｉ）配列番号６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３
を含む、請求項１～８のいずれか一項に記載の方法。
（ｉ）配列番号１のアミノ酸配列を含む相補性決定領域（ＣＤＲ）－Ｈ１；
（ｉｉ）配列番号２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２；
（ｉｉｉ）配列番号３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３；
（ｉｖ）配列番号４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１；
（ｖ）配列番号５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２；および
（ｖｉ）配列番号６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３
を含む、請求項１～８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項10】
前記ＨＥＲ２抗体が、配列番号７のアミノ酸配列と少なくとも９５％の配列同一性を有する可変重鎖ドメイン（ＶＨ）および／または配列番号８のアミノ酸配列と少なくとも９５％の配列同一性を有する可変軽鎖ドメイン（ＶＬ）を含む、請求項１～９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項11】
前記ＶＨが配列番号７のアミノ酸配列を含み、かつ／または前記ＶＬが配列番号８のアミノ酸配列を含む、請求項１０に記載の方法。
【請求項12】
前記ＨＥＲ２抗体が単一特異性である、請求項１～１１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項13】
前記ＨＥＲ２抗体がＦｃ領域を含む完全長抗体である、請求項１～１２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項14】
前記ＨＥＲ２抗体がトラスツズマブである、請求項１～１３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項15】
前記ＨＥＲ２抗体がＦｃ修飾されたトラスツズマブバリアントである、請求項１～１３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項16】
前記Ｆｃ修飾されたトラスツズマブバリアントが、エフェクター機能を低下させる１つまたはそれより多くのアミノ酸修飾を含む、請求項１５に記載の方法。
【請求項17】
前記１つまたはそれより多くのアミノ酸修飾が置換変異である、請求項１６に記載の方法。
【請求項18】
前記置換変異が、アミノ酸残基Ｌ２３４、Ｌ２３５および／またはＰ３２９（ＥＵ付番）におけるものである、請求項１７に記載の方法。
【請求項19】
前記１つまたはそれより多くのアミノ酸修飾が、置換変異Ｌ２３４Ａ、Ｌ２３５ＡおよびＰ３２９Ｇ（ＬＡＬＡＰＧ）を含む、請求項１８に記載の方法。
【請求項20】
前記ＨＥＲ２ ＴＤＢの前記抗ＨＥＲ２アームが、
（ｉ）配列番号１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１；
（ｉｉ）配列番号２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２；
（ｉｉｉ）配列番号３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３；
（ｉｖ）配列番号４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１；
（ｖ）配列番号５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２；および
（ｖｉ）配列番号６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３
を含むＨＥＲ２結合ドメインを含む、請求項１～１９のいずれか一項に記載の方法。
（ｉ）配列番号１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１；
（ｉｉ）配列番号２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２；
（ｉｉｉ）配列番号３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３；
（ｉｖ）配列番号４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１；
（ｖ）配列番号５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２；および
（ｖｉ）配列番号６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３
を含むＨＥＲ２結合ドメインを含む、請求項１～１９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項21】
前記ＨＥＲ２結合ドメインが、配列番号７のアミノ酸配列に対して少なくとも９５％の配列同一性を有するＶＨおよび／または配列番号８のアミノ酸配列に対して少なくとも９５％の配列同一性を有するＶＬを含む、請求項２０に記載の方法。
【請求項22】
前記ＨＥＲ２結合ドメインの前記ＶＨが配列番号７のアミノ酸配列を含み、かつ／または前記ＨＥＲ２結合ドメインの前記ＶＬが配列番号８のアミノ酸配列を含む、請求項２１に記載の方法。
【請求項23】
前記ＨＥＲ２ ＴＤＢの前記抗ＣＤ３アームが、
（ｉ）配列番号９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１；
（ｉｉ）配列番号１０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２；
（ｉｉｉ）配列番号１１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３；
（ｉｖ）配列番号１２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１；
（ｖ）配列番号１３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２；および
（ｖｉ）配列番号１４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３
を含むＣＤ３結合ドメインを含む、請求項１～２２のいずれか一項に記載の方法。
（ｉ）配列番号９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１；
（ｉｉ）配列番号１０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２；
（ｉｉｉ）配列番号１１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３；
（ｉｖ）配列番号１２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１；
（ｖ）配列番号１３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２；および
（ｖｉ）配列番号１４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３
を含むＣＤ３結合ドメインを含む、請求項１～２２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項24】
前記ＣＤ３結合ドメインが、配列番号１５のアミノ酸配列に対して少なくとも９５％の配列同一性を有するＶＨおよび／または配列番号１６のアミノ酸配列に対して少なくとも９５％の配列同一性を有する可変ＶＬを含む、請求項２３に記載の方法。
【請求項25】
前記ＣＤ３結合ドメインの前記ＶＨが配列番号１５のアミノ酸配列を含み、かつ／または前記ＣＤ３結合ドメインの前記ＶＬが配列番号１６のアミノ酸配列を含む、請求項２４に記載の方法。
【請求項26】
（ｉ）前記ＨＥＲ２ ＴＤＢの前記抗ＨＥＲ２アームが、（ａ）配列番号７のアミノ酸配列を含むＶＨと（ｂ）配列番号８のアミノ酸配列を含むＶＬとを含むＨＥＲ２結合ドメインを含み、（ｉｉ）前記ＨＥＲ２ ＴＤＢの前記抗ＣＤ３アームが、（ａ）配列番号１５のアミノ酸配列を含むＶＨと（ｂ）配列番号１６のアミノ酸配列を含むＶＬとを含むＣＤ３結合ドメインを含む、請求項２５に記載の方法。
【請求項27】
前記ＨＥＲ２ ＴＤＢが、修飾されたＦｃ領域を含む完全長抗体である、請求項１～２６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項28】
前記修飾されたＦｃ領域が、前記ＨＥＲ２ ＴＤＢのエフェクター機能を低下させる１つまたはそれより多くの置換変異を含む、請求項２７に記載の方法。
【請求項29】
前記１つまたはそれより多くの置換変異が、アミノ酸残基Ｌ２３４、Ｌ２３５および／またはＤ２６５（ＥＵ付番）における変異を含む、請求項２８に記載の方法。
【請求項30】
前記１つまたはそれより多くの置換変異が、Ｌ２３４Ａ、Ｌ２３５ＡおよびＤ２６５Ａである、請求項２９に記載の方法。
【請求項31】
前記１つまたはそれより多くの置換変異がアグリコシル化部位変異を含む、請求項２８に記載の方法。
【請求項32】
前記アグリコシル化部位変異が、アミノ酸残基Ｎ２９７（ＥＵ付番）におけるものである、請求項３１に記載の方法。
【請求項33】
前記アグリコシル化部位変異がＮ２９７Ｇである、請求項３１に記載の方法。
【請求項34】
前記アグリコシル化部位変異がＮ２９７Ａである、請求項３１に記載の方法。
【請求項35】
前記修飾されたＦｃ領域が、Ｎ２９７Ｇ、Ｌ２３４Ａ、Ｌ２３５ＡおよびＤ２６５Ａ置換変異を含む、請求項２７～３３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項36】
前記ＨＥＲ２ ＴＤＢが１つまたはそれより多くの重鎖定常ドメインを含み、前記１つまたはそれより多くの重鎖定常ドメインは、第一のＣＨ１（ＣＨ１１）ドメイン、第一のＣＨ２（ＣＨ２１）ドメイン、第一のＣＨ３（ＣＨ３１）ドメイン、第二のＣＨ１（ＣＨ１２）ドメイン、第二のＣＨ２（ＣＨ２２）ドメインおよび第二のＣＨ３（ＣＨ３２）ドメインから選択される、請求項１～３５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項37】
前記１つまたはそれより多くの重鎖定常ドメインの少なくとも１つが、別の重鎖定常ドメインと対を形成し、
（ｉ）前記ＣＨ３１およびＣＨ３２ドメインが、それぞれ隆起もしくは空洞を含み、前記ＣＨ３１ドメイン中の前記隆起もしくは空洞は、それぞれ、前記ＣＨ３２ドメイン中の前記空洞もしくは隆起中に配置可能であり；または
（ｉｉ）前記ＣＨ２１およびＣＨ２２ドメインが、それぞれ隆起もしくは空洞を含み、前記ＣＨ２１ドメイン中の前記隆起もしくは空洞は、それぞれ、前記ＣＨ２２ドメイン中の前記空洞もしくは隆起中に配置可能である
請求項３６に記載の方法。
（ｉ）前記ＣＨ３１およびＣＨ３２ドメインが、それぞれ隆起もしくは空洞を含み、前記ＣＨ３１ドメイン中の前記隆起もしくは空洞は、それぞれ、前記ＣＨ３２ドメイン中の前記空洞もしくは隆起中に配置可能であり；または
（ｉｉ）前記ＣＨ２１およびＣＨ２２ドメインが、それぞれ隆起もしくは空洞を含み、前記ＣＨ２１ドメイン中の前記隆起もしくは空洞は、それぞれ、前記ＣＨ２２ドメイン中の前記空洞もしくは隆起中に配置可能である
請求項３６に記載の方法。
【請求項38】
ＨＥＲ２陽性がんを処置しまたはその進行を遅延させることを必要とする対象においてＨＥＲ２陽性がんを処置しまたはその進行を遅延させる方法であって、前記方法は、ＨＥＲ２抗体およびＨＥＲ２ ＴＤＢを含む処置レジメンを前記対象に投与することを含み、（ａ）前記ＨＥＲ２抗体はトラスツズマブまたはＦｃ修飾されたトラスツズマブバリアントであり、（ｂ）前記ＨＥＲ２ ＴＤＢは抗ＨＥＲ２アームおよび抗ＣＤ３アームを含み、前記抗ＨＥＲ２アームは、
（ｉ）配列番号１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１；
（ｉｉ）配列番号２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２；
（ｉｉｉ）配列番号３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３；
（ｉｖ）配列番号４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１；
（ｖ）配列番号５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２；および
（ｖｉ）配列番号６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３
を含むＨＥＲ２結合ドメインを含み、
前記抗ＣＤ３アームは、
（ｉ）配列番号９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１；
（ｉｉ）配列番号１０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２；
（ｉｉｉ）配列番号１１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３；
（ｉｖ）配列番号１２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１；
（ｖ）配列番号１３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２；および
（ｖｉ）配列番号１４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３
を含むＣＤ３結合ドメインを含み、
前記処置レジメンは、前記ＨＥＲ２抗体の非存在下での前記ＨＥＲ２ ＴＤＢによる処置と比較して、前記ＨＥＲ２ ＴＤＢの治療指数の増加をもたらす、方法。
（ｉ）配列番号１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１；
（ｉｉ）配列番号２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２；
（ｉｉｉ）配列番号３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３；
（ｉｖ）配列番号４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１；
（ｖ）配列番号５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２；および
（ｖｉ）配列番号６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３
を含むＨＥＲ２結合ドメインを含み、
前記抗ＣＤ３アームは、
（ｉ）配列番号９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１；
（ｉｉ）配列番号１０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２；
（ｉｉｉ）配列番号１１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３；
（ｉｖ）配列番号１２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１；
（ｖ）配列番号１３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２；および
（ｖｉ）配列番号１４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３
を含むＣＤ３結合ドメインを含み、
前記処置レジメンは、前記ＨＥＲ２抗体の非存在下での前記ＨＥＲ２ ＴＤＢによる処置と比較して、前記ＨＥＲ２ ＴＤＢの治療指数の増加をもたらす、方法。
【請求項39】
前記ＨＥＲ２抗体が前記ＨＥＲ２ ＴＤＢの投与前に投与される、請求項１～３８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項40】
前記ＨＥＲ２抗体が、５ｍｇ／ｋｇ～１０ｍｇ／ｋｇの用量で投与される、請求項１～３９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項41】
前記ＨＥＲ２抗体が３週間に約１回投与される、請求項１～４０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項42】
前記ＨＥＲ２ ＴＤＢが、０．００１ｍｇ～５００ｍｇの固定用量で投与される、請求項１～４１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項43】
前記ＨＥＲ２ ＴＤＢが３週間に約１回投与される、請求項１～４２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項44】
前記処置レジメンが、
（ａ）前記ＨＥＲ２抗体の第１の用量と；
（ｂ）前記ＨＥＲ２抗体の前記第１の用量の後の第１の投薬サイクル（Ｃ１）であって、前記Ｃ１は前記ＨＥＲ２ ＴＤＢの第１の用量（Ｃ１Ｄ１）と前記ＨＥＲ２ ＴＤＢの第２の用量（Ｃ１Ｄ２）とを含み、前記Ｃ１Ｄ２は前記Ｃ１Ｄ１より多い、第１の投薬サイクル（Ｃ１）と；
（ｃ）前記Ｃ１の後の第２の投薬サイクル（Ｃ２）であって、前記Ｃ２は、
（ｉ）前記ＨＥＲ２抗体の第２の用量と；
（ｉｉ）前記ＨＥＲ２抗体の前記第２の用量の後の前記ＨＥＲ２ ＴＤＢの追加の用量（Ｃ２Ｄ１）であって、前記Ｃ２Ｄ１は前記Ｃ１の前記ＨＥＲ２ ＴＤＢの最高用量と等しい、前記ＨＥＲ２ ＴＤＢの追加用量（Ｃ２Ｄ１）と
を含む、第２の投薬サイクル（Ｃ２）と
を含む、請求項１～４３のいずれか一項に記載の方法。
（ａ）前記ＨＥＲ２抗体の第１の用量と；
（ｂ）前記ＨＥＲ２抗体の前記第１の用量の後の第１の投薬サイクル（Ｃ１）であって、前記Ｃ１は前記ＨＥＲ２ ＴＤＢの第１の用量（Ｃ１Ｄ１）と前記ＨＥＲ２ ＴＤＢの第２の用量（Ｃ１Ｄ２）とを含み、前記Ｃ１Ｄ２は前記Ｃ１Ｄ１より多い、第１の投薬サイクル（Ｃ１）と；
（ｃ）前記Ｃ１の後の第２の投薬サイクル（Ｃ２）であって、前記Ｃ２は、
（ｉ）前記ＨＥＲ２抗体の第２の用量と；
（ｉｉ）前記ＨＥＲ２抗体の前記第２の用量の後の前記ＨＥＲ２ ＴＤＢの追加の用量（Ｃ２Ｄ１）であって、前記Ｃ２Ｄ１は前記Ｃ１の前記ＨＥＲ２ ＴＤＢの最高用量と等しい、前記ＨＥＲ２ ＴＤＢの追加用量（Ｃ２Ｄ１）と
を含む、第２の投薬サイクル（Ｃ２）と
を含む、請求項１～４３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項45】
ＨＥＲ２陽性がんを処置しまたはその進行を遅延させることを必要とする対象においてＨＥＲ２陽性がんを処置しまたはその進行を遅延させる方法であって、前記方法は、ＨＥＲ２抗体およびＨＥＲ２ ＴＤＢを含む処置レジメンを前記対象に投与することを含み、前記ＨＥＲ２ ＴＤＢは抗ＨＥＲ２アームおよび抗ＣＤ３アームを含み、前記ＨＥＲ２抗体および前記ＨＥＲ２ ＴＤＢはいずれも、ＨＥＲ２のドメインＩＶに結合し、前記処置レジメンは、
（ａ）前記ＨＥＲ２抗体の第１の用量と；
（ｂ）前記ＨＥＲ２抗体の前記第１の用量の後の第１の投薬サイクル（Ｃ１）であって、前記Ｃ１は前記ＨＥＲ２ ＴＤＢの第１の用量（Ｃ１Ｄ１）と前記ＨＥＲ２ ＴＤＢの第２の用量（Ｃ１Ｄ２）とを含み、前記Ｃ１Ｄ２は前記Ｃ１Ｄ１より多い、第１の投薬サイクル（Ｃ１）と；
（ｃ）前記Ｃ１の後の第２の投薬サイクル（Ｃ２）であって、前記Ｃ２は、
（ｉ）前記ＨＥＲ２抗体の第２の用量と；
（ｉｉ）前記ＨＥＲ２抗体の前記第２の用量の後の前記ＨＥＲ２ ＴＤＢの追加の用量（Ｃ２Ｄ１）であって、前記Ｃ２Ｄ１は前記Ｃ１の前記ＨＥＲ２ ＴＤＢの最高用量と等しい、前記ＨＥＲ２ ＴＤＢの追加用量（Ｃ２Ｄ１）と
を含む、第２の投薬サイクル（Ｃ２）と
を含む、方法。
（ａ）前記ＨＥＲ２抗体の第１の用量と；
（ｂ）前記ＨＥＲ２抗体の前記第１の用量の後の第１の投薬サイクル（Ｃ１）であって、前記Ｃ１は前記ＨＥＲ２ ＴＤＢの第１の用量（Ｃ１Ｄ１）と前記ＨＥＲ２ ＴＤＢの第２の用量（Ｃ１Ｄ２）とを含み、前記Ｃ１Ｄ２は前記Ｃ１Ｄ１より多い、第１の投薬サイクル（Ｃ１）と；
（ｃ）前記Ｃ１の後の第２の投薬サイクル（Ｃ２）であって、前記Ｃ２は、
（ｉ）前記ＨＥＲ２抗体の第２の用量と；
（ｉｉ）前記ＨＥＲ２抗体の前記第２の用量の後の前記ＨＥＲ２ ＴＤＢの追加の用量（Ｃ２Ｄ１）であって、前記Ｃ２Ｄ１は前記Ｃ１の前記ＨＥＲ２ ＴＤＢの最高用量と等しい、前記ＨＥＲ２ ＴＤＢの追加用量（Ｃ２Ｄ１）と
を含む、第２の投薬サイクル（Ｃ２）と
を含む、方法。
【請求項46】
前記ＨＥＲ２抗体の前記第１の用量が前記Ｃ１Ｄ１の１日前に投与され、前記対象が、前記ＨＥＲ２抗体の前記第１の用量と前記Ｃ１Ｄ１との間の３０分～２４時間の期間にわたってモニターされる、請求項４４または４５に記載の方法。
【請求項47】
前記ＨＥＲ２抗体の前記第１の用量が５ｍｇ／ｋｇ～１０ｍｇ／ｋｇである、請求項４４～４６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項48】
前記ＨＥＲ２抗体の前記第１の用量が６ｍｇ／ｋｇまたは８ｍｇ／ｋｇである、請求項４７に記載の方法。
【請求項49】
前記ＨＥＲ２抗体の前記第２の用量が５ｍｇ／ｋｇ～１０ｍｇ／ｋｇである、請求項４４～４８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項50】
前記ＨＥＲ２抗体の前記第２の用量が６ｍｇ／ｋｇである、請求項４９に記載の方法。
【請求項51】
前記ＨＥＲ２抗体の前記第１および／または第２の用量が、注入によって、少なくとも３０分の期間にわたって投与される、請求項４４～５０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項52】
前記ＨＥＲ２抗体の前記第２の用量が、前記Ｃ２Ｄ１と同じ日に投与される、請求項４４～５１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項53】
前記Ｃ１Ｄ２が、前記Ｃ１Ｄ１の用量の少なくとも２倍である、請求項４４～５２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項54】
前記Ｃ１Ｄ２が、前記Ｃ１Ｄ１の前記用量の少なくとも３倍である、請求項５３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項55】
前記Ｃ１Ｄ１が０．００３ｍｇ～５０ｍｇである、請求項４４～５４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項56】
前記Ｃ１Ｄ２が０．００９ｍｇ～２００ｍｇである、請求項４４～５５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項57】
前記Ｃ２Ｄ１および前記Ｃ１Ｄ２が等しい、請求項４４～５６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項58】
前記Ｃ１が前記ＨＥＲ２ ＴＤＢの第３の用量（Ｃ１Ｄ３）をさらに含み、前記Ｃ１Ｄ３は前記Ｃ１Ｄ２より多い、請求項４４～５６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項59】
前記Ｃ１Ｄ１、前記Ｃ１Ｄ２および前記Ｃ１Ｄ３が、一段階分割、用量漸増投薬レジメンの第１の投薬サイクルにおける前記ＨＥＲ２ ＴＤＢの最高除去用量より累積的に多い、請求項５８に記載の方法。
【請求項60】
前記最高除去用量が約０．０１ｍｇ～約３０ｍｇである、請求項５９に記載の方法。
【請求項61】
前記Ｃ１Ｄ２が、前記Ｃ１Ｄ１の用量の２倍で～１０倍である、請求項５８～６０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項62】
前記Ｃ１Ｄ３が、前記Ｃ１Ｄ２の用量の２倍～３倍である、請求項５８～６１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項63】
前記Ｃ２Ｄ１および前記Ｃ１Ｄ３が等しい、請求項５８～６２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項64】
前記Ｃ１Ｄ１が０．０１ｍｇ～２０ｍｇである、請求項５８～６３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項65】
前記Ｃ１Ｄ２が０．１ｍｇ～１００ｍｇである、請求項５８～６４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項66】
前記Ｃ１Ｄ３が１ｍｇ～２００ｍｇである、請求項５８～６５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項67】
前記方法が、前記対象に前記Ｃ１Ｄ１、前記Ｃ１Ｄ２および前記Ｃ１Ｄ３をそれぞれ前記Ｃ１の１日目、８日目および１５日目に、投与することを含む、請求項５８～６６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項68】
前記Ｃ１の長さが２１日である、請求項４４～６７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項69】
前記Ｃ２の長さが２１日である、請求項４４～６８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項70】
前記方法が、前記Ｃ２の１日目に、前記対象に前記Ｃ２Ｄ１を投与することを含む、請求項４４～６９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項71】
前記処置レジメンが、１つまたはそれより多くの追加の投薬サイクルを含む、請求項４４～７０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項72】
前記処置レジメンが、最大１５の追加の投薬サイクルを含む、請求項７１に記載の方法。
【請求項73】
前記１つまたはそれより多くの追加の投薬サイクルのそれぞれの長さが２１日である、請求項７１または７２に記載の方法。
【請求項74】
前記１つまたはそれより多くの追加の投薬サイクルのそれぞれが、前記ＨＥＲ２抗体の単回用量と前記ＨＥＲ２ ＴＤＢの単回用量とを含む、請求項７１～７３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項75】
前記方法が、前記１つまたはそれより多くの追加の投薬サイクルの各々の１日目に前記ＨＥＲ２抗体および前記ＨＥＲ２ ＴＤＢを前記対象に投与することを含む、請求項７１～７４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項76】
前記ＨＥＲ２抗体が、前記１つまたはそれより多くの追加の投薬サイクルの各々の１日目に前記ＨＥＲ２ ＴＤＢの前に投与される、請求項７５に記載の方法。
【請求項77】
ＨＥＲ２陽性がんを処置しまたはその進行を遅延させることを必要とする対象においてＨＥＲ２陽性がんを処置しまたはその進行を遅延させる方法であって、前記方法は、ＨＥＲ２ ＴＤＢを含む処置レジメンを前記対象に投与することを含み、前記処置レジメンは、
（ａ）前記ＨＥＲ２ ＴＤＢの第１の用量（Ｃ１Ｄ１）と前記ＨＥＲ２ ＴＤＢの第２の用量（Ｃ１Ｄ２）とを含む第１のサイクル（Ｃ１）であって、前記Ｃ１Ｄ２は前記Ｃ１Ｄ１より多い、第１のサイクル（Ｃ１）と；
（ｂ）前記ＨＥＲ２ ＴＤＢの追加用量（Ｃ２Ｄ１）を含む第２のサイクル（Ｃ２）であって、前記Ｃ２Ｄ１が前記Ｃ１の前記ＨＥＲ２ ＴＤＢの最高用量と等しい、第２のサイクル（Ｃ２）と
を含む、方法。
（ａ）前記ＨＥＲ２ ＴＤＢの第１の用量（Ｃ１Ｄ１）と前記ＨＥＲ２ ＴＤＢの第２の用量（Ｃ１Ｄ２）とを含む第１のサイクル（Ｃ１）であって、前記Ｃ１Ｄ２は前記Ｃ１Ｄ１より多い、第１のサイクル（Ｃ１）と；
（ｂ）前記ＨＥＲ２ ＴＤＢの追加用量（Ｃ２Ｄ１）を含む第２のサイクル（Ｃ２）であって、前記Ｃ２Ｄ１が前記Ｃ１の前記ＨＥＲ２ ＴＤＢの最高用量と等しい、第２のサイクル（Ｃ２）と
を含む、方法。
【請求項78】
前記Ｃ１Ｄ２が、前記Ｃ１Ｄ１の前記用量の少なくとも２倍である、請求項７７に記載の方法。
【請求項79】
前記Ｃ１Ｄ２が、前記Ｃ１Ｄ１の前記用量の少なくとも３倍である、請求項７８に記載の方法。
【請求項80】
前記Ｃ１Ｄ１が０．００３ｍｇ～約１０ｍｇである、請求項７７～７９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項81】
前記Ｃ１Ｄ２が０．００９ｍｇ～約２０ｍｇである、請求項７７～８０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項82】
前記Ｃ２Ｄ１および前記Ｃ１Ｄ２が等しい、請求項７７～８１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項83】
前記Ｃ１が、前記Ｃ１Ｄ２より多い前記ＨＥＲ２ ＴＤＢの第３の用量（Ｃ１Ｄ３）をさらに含む、請求項７７～８１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項84】
前記Ｃ１Ｄ１、前記Ｃ１Ｄ２および前記Ｃ１Ｄ３が、一段階分割、用量漸増投薬レジメンの第１の投薬サイクルにおける前記ＨＥＲ２ ＴＤＢの最高除去用量より累積的に多い、請求項８３に記載の方法。
【請求項85】
前記最高除去用量が約０．０１ｍｇ～約３０ｍｇである、請求項８４に記載の方法。
【請求項86】
前記Ｃ１Ｄ２が、前記Ｃ１Ｄ１の用量の２倍で～１０倍である、請求項８３～８５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項87】
前記Ｃ１Ｄ３が、前記Ｃ１Ｄ２の用量の２倍～３倍である、請求項８３～８６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項88】
前記Ｃ２Ｄ１および前記Ｃ１Ｄ３が等しい、請求項８３～８７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項89】
前記Ｃ１Ｄ１が０．０１ｍｇ～２０ｍｇである、請求項８３～８８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項90】
前記Ｃ１Ｄ２が０．１ｍｇ～１００ｍｇである、請求項８３～８９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項91】
前記Ｃ１Ｄ３が１ｍｇ～２００ｍｇである、請求項８３～９０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項92】
前記方法が、前記対象に前記Ｃ１Ｄ１、前記Ｃ１Ｄ２および前記Ｃ１Ｄ３をそれぞれ前記Ｃ１の１日目、８日目および１５日目に投与することを含む、請求項８３～９１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項93】
前記Ｃ１の長さが２１日である、請求項７７～９２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項94】
前記Ｃ２の長さが２１日である、請求項７７～９３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項95】
前記方法が、前記Ｃ２の１日目に、前記対象に前記Ｃ２Ｄ１を投与することを含む、請求項７７～９４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項96】
前記処置レジメンが、１つまたはそれより多くの追加の投薬サイクルを含む、請求項７７～９５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項97】
前記処置レジメンが、最大１５の追加の投薬サイクルを含む、請求項９６に記載の方法。
【請求項98】
前記１つまたはそれより多くの追加の投薬サイクルのそれぞれの長さが２１日である、請求項９６または９７に記載の方法。
【請求項99】
前記１つまたはそれより多くの追加の投薬サイクルのそれぞれが、前記ＨＥＲ２ ＴＤＢの単回用量を含む、請求項９６～９８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項100】
前記方法が、前記１つまたはそれより多くの追加の投薬サイクルの各々の１日目に前記ＨＥＲ２ ＴＤＢを前記対象に投与することを含む、請求項９６～９９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項101】
前記処置レジメンが、対照処置レジメンと比較して前記ＨＥＲ２ ＴＤＢの治療指数の増加をもたらす、請求項４５～１００のいずれか一項に記載の方法。
【請求項102】
前記ＨＥＲ２抗体および／または前記ＨＥＲ２ ＴＤＢが静脈内注入によって投与される、請求項１～１０１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項103】
１つまたはそれより多くの追加の治療剤を投与することをさらに含む、請求項１～１０２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項104】
前記１つまたはそれより多くの追加の治療剤が、トシリズマブ、コルチコステロイド、ＰＤ－１軸アンタゴニストおよび抗体－薬物コンジュゲートからなる群から選択される、請求項１０３に記載の方法。
【請求項105】
前記ＰＤ－１軸結合アンタゴニストが、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニスト、ＰＤ－１結合アンタゴニストおよびＰＤ－Ｌ２結合アンタゴニストからなる群から選択される、請求項１０４に記載の方法。
【請求項106】
前記ＰＤ－１軸結合アンタゴニストが、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニストである、請求項１０５に記載の方法。
【請求項107】
前記ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニストがＭＰＤＬ３２８０Ａ（アテゾリズマブ）、ＹＷ２４３．５５．Ｓ７０、ＭＤＸ－１１０５およびＭＥＤＩ４７３６からなる群から選択される、請求項１０６に記載の方法。
【請求項108】
前記ＰＤ－１軸結合アンタゴニストが、ＰＤ－１結合アンタゴニストである、請求項１０５に記載の方法。
【請求項109】
前記ＰＤ－１結合アンタゴニストが、ＭＤＸ－１１０６（ニボルマブ）、ＭＫ－３４７５（ペムブロリズマブ）およびＡＭＰ－２２４からなる群から選択される、請求項１０８に記載の方法。
【請求項110】
前記ＰＤ－１軸結合アンタゴニストが、ＰＤ－Ｌ２結合アンタゴニストである、請求項１０５に記載の方法。
【請求項111】
前記ＰＤ－Ｌ２結合アンタゴニストが、抗体またはイムノアドヘシンである、請求項１１０に記載の方法。
【請求項112】
前記対象が以前の処置レジメンにおいてトラスツズマブを投与されたことがある、請求項１～１１１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項113】
前記ＨＥＲ２陽性がんが、ＨＥＲ２陽性固形腫瘍である、請求項１～１１２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項114】
前記ＨＥＲ２陽性がんが局所進行性または転移性ＨＥＲ２陽性がんである、請求項１～１１３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項115】
前記ＨＥＲ２陽性がんがＨＥＲ２陽性乳がんまたはＨＥＲ２陽性胃がんである、請求項１～１１４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項116】
前記ＨＥＲ２陽性がんが、ＨＥＲ２陽性胃食道接合部がん、ＨＥＲ２陽性結腸直腸がん、ＨＥＲ２陽性肺がん、ＨＥＲ２陽性膵臓がん、ＨＥＲ２陽性結腸直腸がん、ＨＥＲ２陽性膀胱がん、ＨＥＲ２陽性唾液管がん、ＨＥＲ２陽性卵巣がんまたはＨＥＲ２陽性子宮内膜がんからなる群から選択される、請求項１～１１４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項117】
前記ＨＥＲ２陽性肺がんがＨＥＲ２陽性非小細胞肺癌腫である、請求項１１６に記載の方法。
【請求項118】
前記ＨＥＲ２陽性卵巣がんがＨＥＲ２陽性卵巣上皮癌である、請求項１１６に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
［配列表］
本出願には、ＡＳＣＩＩ形式にて電子的に提出されており、その全体が参照により本明細書に組み込まれる配列表が含まれる。２０２０年３月４日に作成された前記ＡＳＣＩＩコピーは、５０４７４－１９７ＷＯ２＿Ｓｅｑｕｅｎｃｅ＿Ｌｉｓｔｉｎｇ＿３．４．２０＿ＳＴ２５という名称であり、８，３５４バイトのサイズである。
本出願には、ＡＳＣＩＩ形式にて電子的に提出されており、その全体が参照により本明細書に組み込まれる配列表が含まれる。２０２０年３月４日に作成された前記ＡＳＣＩＩコピーは、５０４７４－１９７ＷＯ２＿Ｓｅｑｕｅｎｃｅ＿Ｌｉｓｔｉｎｇ＿３．４．２０＿ＳＴ２５という名称であり、８，３５４バイトのサイズである。
【0002】
本発明は、ＨＥＲ２抗体、例えば、ＨＥＲ２ Ｔ細胞依存性二重特異性抗体（ＨＥＲ２ ＴＤＢ）と別のＨＥＲ２抗体との組合せを用いたＨＥＲ２陽性がんの処置に関する。
【背景技術】
【0003】
癌は、細胞の部分集団の制御されない増殖を特徴とする。癌は、先進国世界における死因の第１位、および発展途上国における死因の第２位であり、毎年１，４００万を超える新たな癌症例が診断され、８００万を超える癌死亡が生じている。米国癌協会によると、２０１９年には、米国で推定１，７６２，４５０人の新規癌症例および６０６，８８０人の癌による死亡が発生するであろう。癌の発症確率は７０歳を過ぎると２倍超高くなるため、高齢者人口が増加するにつれて、癌の発生率も同時に上昇している。したがって、癌のケアは、増大し続ける重大な社会的負担となっている。
【0004】
ヒト上皮成長因子受容体２（ＨＥＲ２）陽性がん、例えば乳癌および胃癌は、世界で最も一般的な癌のいくつかに相当する。局所進行性および転移性のＨＥＲ２陽性乳がんおよび胃癌の大部分は依然として治療不可能な疾患であり、ほとんどの患者はＨＥＲ２標的療法を受けた後に進行する。新規抗癌剤の導入により重要な進歩が達成されているが、全生存率はわずかに改善されたに過ぎず、第一選択処置レジメン中またはその後に疾患進行を経験するＨＥＲ２陽性がん患者の長期の予後は依然として暗いままである。
【0005】
したがって、ＨＥＲ２陽性がんの処置のための安全かつ有効な処置レジメンの開発に対する満たされていない要望が本分野において存在する。
【発明の概要】
【0006】
本発明は、ＨＥＲ２標的化されたＴ細胞依存性二重特異性（ＴＤＢ）抗体を使用してＨＥＲ２陽性がんを有する対象を処置する方法に関する。
【0007】
一態様において、本発明は、ＨＥＲ２陽性がんを処置するかまたはその進行を遅延させることを必要とする対象においてＨＥＲ２陽性がんを処置するかまたはその進行を遅延させる方法であって、前記方法は、ＨＥＲ２抗体（例えば、ＨＥＲ２ Ｔ細胞依存性抗体（ＴＤＢ）ではないＨＥＲ２抗体、例えば、単一特異性ＨＥＲ２抗体、例えば、単一特異性の二価ＨＥＲ２抗体、例えば、トラスツズマブ）と、抗ＨＥＲ２アームおよび抗ＣＤ３アームを含むＨＥＲ２ ＴＤＢ（例えば、ＢＴＲＣ４０１７Ａ）とを含む処置レジメンを前記対象に投与することを含み、前記ＨＥＲ２抗体および前記ＨＥＲ２ ＴＤＢはいずれもＨＥＲ２のドメインＩＶを結合し、前記処置レジメンは、前記ＨＥＲ２抗体の非存在下での前記ＨＥＲ２ ＴＤＢによる処置と比較して、前記ＨＥＲ２ ＴＤＢの治療指数の増加をもたらす、方法を提供する。いくつかの実施形態において、治療指数の増加は、ＨＥＲ２抗体の非存在下でのＨＥＲ２ ＴＤＢによる処置と比較して、オンターゲット／オフ腫瘍効果を経験する可能性の減少を伴う。いくつかの実施形態において、オンターゲット／オフ腫瘍効果は、肺毒性の症候（例えば、間質性肺疾患、急性呼吸促迫症候群、呼吸困難、咳、疲労および肺浸潤）、肝臓酵素レベルの上昇、口渇、ドライアイ、粘膜炎、食道炎または泌尿器症候である。いくつかの実施形態において、治療指数の増加は、ＨＥＲ２抗体の非存在下でのＨＥＲ２ ＴＤＢによる処置と比較して、免疫原性副作用を経験する可能性の減少を伴う。前記免疫原性副作用には、例えば、上昇したレベルの抗薬物抗体、注入／投与関連反応（ＡＲＲ）、心機能不全、肺反応またはサイトカイン放出症候群（ＣＲＳ）が含まれ得る。
【0008】
いくつかの実施形態において、ＨＥＲ２ ＴＤＢおよびＨＥＲ２抗体は、ＨＥＲ２のドメインＩＶに競合的に結合する。いくつかの実施形態において、ＨＥＲ２抗体は、（ｉ）配列番号１のアミノ酸配列を含む相補性決定領域（ＣＤＲ）－Ｈ１と、（ｉｉ）配列番号２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２と、（ｉｉｉ）配列番号３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３と、（ｉｖ）配列番号４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１と、（ｖ）配列番号５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２と、（ｖｉ）配列番号６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３と、を含む。いくつかの実施形態において、ＨＥＲ２抗体は、配列番号７のアミノ酸配列に対して少なくとも９５％の配列同一性（例えば、少なくとも９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の配列同一性）を有する可変重鎖ドメイン（ＶＨ）、および／または配列番号８のアミノ酸配列に対して少なくとも９５％の配列同一性（例えば、少なくとも９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の配列同一性）を有する可変軽鎖ドメイン（ＶＬ）を含む。特定の実施形態において、ＶＨは配列番号７のアミノ酸配列を含み、および／またはＶＬは配列番号８のアミノ酸配列を含む。
【0009】
いくつかの実施形態において、ＨＥＲ２抗体（例えば、ＨＥＲ２ ＴＤＢではない追加のＨＥＲ２抗体）は、ＨＥＲ２に対して単一特異性および／または二価である。いくつかの実施形態において、ＨＥＲ２抗体は、Ｆｃ領域を含む完全長抗体（例えば、トラスツズマブ）である。いくつかの実施形態において、ＨＥＲ２抗体は、Ｆｃ修飾されたトラスツズマブバリアント（ｖａｒｉａｎｔ）、例えばエフェクター機能を低下させる１つまたはそれより多くのアミノ酸修飾（例えば、１つまたはそれより多くの置換変異、例えばアミノ酸残基Ｌ２３４、Ｌ２３５および／またはＰ３２９（ＥＵ付番）における１つまたはそれより多くの置換変異）を有するＦｃ修飾されたトラスツズマブバリアントである。例えば、いくつかの実施形態において、１つまたはそれより多くのアミノ酸修飾は、置換変異Ｌ２３４Ａ、Ｌ２３５ＡおよびＰ３２９Ｇ（ＬＡＬＡＰＧ）を含む。
【0010】
前述の方法のいずれかのいくつかの実施形態において、ＨＥＲ２ ＴＤＢの抗ＨＥＲ２アームは、（ｉ）配列番号１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１と、（ｉｉ）配列番号２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２と、（ｉｉｉ）配列番号３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３と、（ｉｖ）配列番号４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１と、（ｖ）配列番号５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２と、（ｖｉ）配列番号６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３とを含むＨＥＲ２結合ドメインを含む。いくつかの実施形態において、ＨＥＲ２結合ドメインは、配列番号７のアミノ酸配列に対して少なくとも９５％の配列同一性（例えば、少なくとも９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の配列同一性）を有するＶＨ、および／または配列番号８のアミノ酸配列に対して少なくとも９５％の配列同一性（例えば、少なくとも９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の配列同一性）を有するＶＬを含む。いくつかの実施形態において、ＨＥＲ２結合ドメインのＶＨは配列番号７のアミノ酸配列を含み、および／またはＨＥＲ２結合ドメインのＶＬは配列番号８のアミノ酸配列を含む。
【0011】
いくつかの実施形態において、ＨＥＲ２ ＴＤＢの抗ＣＤ３アームは、（ｉ）配列番号９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１と、（ｉｉ）配列番号１０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２と、（ｉｉｉ）配列番号１１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３と、（ｉｖ）配列番号１２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１と、（ｖ）配列番号１３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２と、（ｖｉ）配列番号１４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３とを含むＣＤ３結合ドメインを含む。いくつかの実施形態において、ＣＤ３結合ドメインは、配列番号１５のアミノ酸配列に対して少なくとも９５％の配列同一性（例えば、少なくとも９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の配列同一性）を有するＶＨ、および／または配列番号１６のアミノ酸配列に対して少なくとも９５％の配列同一性（例えば、少なくとも９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の配列同一性）を有する可変ＶＬを含む。いくつかの実施形態において、ＣＤ３結合ドメインのＶＨは配列番号１５のアミノ酸配列を含み、および／またはＣＤ３結合ドメインのＶＬは、配列番号１６のアミノ酸配列を含む。
【0012】
いくつかの実施形態において、（ｉ）ＨＥＲ２ ＴＤＢの抗ＨＥＲ２アームは、（ａ）配列番号７のアミノ酸配列を含むＶＨと（ｂ）配列番号８のアミノ酸配列を含むＶＬとを含むＨＥＲ２結合ドメインを含み、（ｉｉ）ＨＥＲ２ ＴＤＢの抗ＣＤ３アームは、（ａ）配列番号１５のアミノ酸配列を含むＶＨと（ｂ）配列番号１６のアミノ酸配列を含むＶＬとを含むＣＤ３結合ドメインを含む。いくつかの実施形態において、ＨＥＲ２ ＴＤＢは、ＢＴＲＣ４０１７Ａである。
【0013】
本明細書中に記載される方法のいずれかのいくつかの実施形態において、ＨＥＲ２ ＴＤＢは、修飾されたＦｃ領域を含む完全長抗体である。修飾されたＦｃ領域は、ＨＥＲ２ ＴＤＢのエフェクター機能を低下させる１つまたはそれより多くの置換変異を含むことができる。いくつかの実施形態において、１つまたはそれより多くの置換変異は、アミノ酸残基Ｌ２３４、Ｌ２３５および／またはＤ２６５（ＥＵ付番）における変異を含む。いくつかの実施形態において、１つまたはそれより多くの置換変異は、Ｌ２３４Ａ、Ｌ２３５ＡおよびＤ２６５Ａである。これらに加えてまたはこれらに代えて、１つまたはそれより多くの置換変異は、アグリコシル化部位変異（例えば、アミノ酸残基Ｎ２９７（ＥＵ付番）におけるアグリコシル化部位変異、例えば、Ｎ２９７ＧまたはＮ２９７Ａのアグリコシル化部位変異を含む。いくつかの実施形態において、修飾されたＦｃ領域は、Ｎ２９７Ｇ、Ｌ２３４Ａ、Ｌ２３５ＡおよびＤ２６５Ａ置換変異を含む。いくつかの実施形態において、ＨＥＲ２ ＴＤＢは、１つまたはそれより多くの重鎖定常ドメインを含み、１つまたはそれより多くの重鎖定常ドメインは、第１のＣＨ１（ＣＨ１１）ドメイン、第１のＣＨ２（ＣＨ２１）ドメイン、第１のＣＨ３（ＣＨ３１）ドメイン、第２のＣＨ１（ＣＨ１２）ドメイン、第２のＣＨ２（ＣＨ２２）ドメインおよび第２のＣＨ３（ＣＨ３２）ドメインから選択される。いくつかの実施形態において、１つまたはそれより多くの重鎖定常ドメインの少なくとも１つは、別の重鎖定常ドメインと対を形成し、（ｉ）ＣＨ３１ドメインおよびＣＨ３２ドメインは、それぞれ隆起もしくは空洞を含み、ＣＨ３１ドメイン中の隆起もしくは空洞は、それぞれ、ＣＨ３２ドメイン中の空洞もしくは隆起中に配置可能であり；または（ｉｉ）ＣＨ２１ドメインおよびＣＨ２２ドメインは、それぞれ隆起もしくは空洞を含み、ＣＨ２１ドメイン中の隆起もしくは空洞は、それぞれ、ＣＨ２２ドメイン中の空洞もしくは隆起中に配置可能である。
【0014】
別の態様において、本発明は、ＨＥＲ２陽性がんを処置するかまたはその進行を遅延させることを必要とする対象においてＨＥＲ２陽性がん（例えば、ＨＥＲ２陽性乳がんまたはＨＥＲ２陽性胃がん）を処置するかまたはその進行を遅延させる方法であって、前記方法は、ＨＥＲ２抗体およびＨＥＲ２ ＴＤＢを含む処置レジメンを対象に投与することを含み、（ａ）ＨＥＲ２抗体はトラスツズマブまたはＦｃ修飾されたトラスツズマブバリアントであり、（ｂ）ＨＥＲ２ ＴＤＢは抗ＨＥＲ２アームおよび抗ＣＤ３アームを含み、抗ＨＥＲ２アームは、（ｉ）配列番号１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１と、（ｉｉ）配列番号２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２と、（ｉｉｉ）配列番号３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３と、（ｉｖ）配列番号４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１と、（ｖ）配列番号５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２と、（ｖｉ）配列番号６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３とを含むＨＥＲ２結合ドメインを含み、抗ＣＤ３アームは、（ｉ）配列番号９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１と、（ｉｉ）配列番号１０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２と、（ｉｉｉ）配列番号１１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３と、（ｉｖ）配列番号１２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１と、（ｖ）配列番号１３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２と、（ｖｉ）配列番号１４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３とを含むＣＤ３結合ドメインを含み、処置レジメンは、ＨＥＲ２抗体の非存在下でのＨＥＲ２ ＴＤＢによる処置と比較して、ＨＥＲ２ ＴＤＢの治療指数の増加をもたらす、方法を提供する。治療指数の増加は、ＨＥＲ２抗体の非存在下でのＨＥＲ２ ＴＤＢによる処置と比較して、オンターゲット／オフ腫瘍効果を経験する可能性の減少を伴い得る。いくつかの実施形態において、オンターゲット／オフ腫瘍効果は、肺毒性の症候（例えば、間質性肺疾患、急性呼吸促迫症候群、呼吸困難、咳、疲労および肺浸潤）、肝臓酵素レベルの上昇、口渇、ドライアイ、粘膜炎、食道炎または泌尿器症候である。いくつかの実施形態において、治療指数の増加は、ＨＥＲ２抗体の非存在下でのＨＥＲ２ ＴＤＢによる処置と比較して、免疫原性副作用を経験する可能性の減少に関連する。免疫原性副作用には、例えば、上昇したレベルの抗薬物抗体、注入／投与関連反応（ＡＲＲ）、心機能不全、肺反応またはサイトカイン放出症候群（ＣＲＳ）が含まれ得る。
【0015】
前述の態様のいずれかのいくつかの実施形態において、ＨＥＲ２抗体は、ＨＥＲ２ ＴＤＢの投与前に投与される。
【0016】
いくつかの実施形態において、ＨＥＲ２抗体は、約５ｍｇ／ｋｇ～約１０ｍｇ／ｋｇ（例えば、５ｍｇ／ｋｇ～１０ｍｇ／ｋｇまたは６ｍｇ／ｋｇ～８ｍｇ／ｋｇ、例えば、約５ｍｇ／ｋｇ、約６ｍｇ／ｋｇ、約７ｍｇ／ｋｇ、約８ｍｇ／ｋｇ、約９ｍｇ／ｋｇまたは約１０ｍｇ／ｋｇ）の用量で投与される。いくつかの実施形態において、ＨＥＲ２抗体は、３週間に約１回（Ｑ３Ｗ）投与される。
【0017】
いくつかの実施形態において、ＨＥＲ２ ＴＤＢは、０．００１ｍｇ～５００ｍｇ（例えば、０．００３ｍｇ～２５０ｍｇ、０．００５ｍｇ～２００ｍｇ、０．０１ｍｇ～１５０ｍｇ、０．０５ｍｇ～１２０ｍｇ、０．１ｍｇ～１００ｍｇ、０．５ｍｇ～８０ｍｇ、または１．０ｍｇ～５０ｍｇ、例えば、０．００１ｍｇ～０．００５ｍｇ、０．００５ｍｇ～０．０１ｍｇ、０．０１ｍｇ～０．０５ｍｇ、０．０５ｍｇ～０．１ｍｇ、０．１ｍｇ～０．５ｍｇ、０．５ｍｇ～１．０ｍｇ、１．０ｍｇ～５ｍｇ、５ｍｇ～１０ｍｇ、１０ｍｇ～２０ｍｇ、２０ｍｇ～３０ｍｇ、３０ｍｇ～４０ｍｇ、４０ｍｇ～５０ｍｇ、５０ｍｇ～６０ｍｇ、６０ｍｇ～７０ｍｇ、７０ｍｇ～８０ｍｇ、８０ｍｇ～９０ｍｇ、９０ｍｇ～１００ｍｇ、１００ｍｇ～１２０ｍｇ、１２０ｍｇ～１５０ｍｇ、１５０ｍｇ～２００ｍｇ、２００ｍｇ～２５０ｍｇ、２５０ｍｇ～３００ｍｇ、３００ｍｇ～３５０ｍｇ、３５０ｍｇ～４００ｍｇ、４００ｍｇ～４５０ｍｇまたは４５０ｍｇ～５００ｍｇ、例えば、約０．００３ｍｇ、約０．００５ｍｇ、約０．０１ｍｇ、約０．０５ｍｇ、約０．１ｍｇ、約０．５ｍｇ、約１．０ｍｇ、約２ｍｇ、約３ｍｇ、約４ｍｇ、約５ｍｇ、約６ｍｇ、約７ｍｇ、約８ｍｇ、約９ｍｇ、約１０ｍｇ、約１１ｍｇ、約１２ｍｇ、約１３ｍｇ、約１４ｍｇ、約１５ｍｇ、約１６ｍｇ、約１７ｍｇ、約１８ｍｇ、約１９ｍｇ、約２０ｍｇ、約２１ｍｇ、約２２ｍｇ、約２３ｍｇ、約２４ｍｇ、約２５ｍｇ、約３０ｍｇ、約３５ｍｇ、約４０ｍｇ、約４５ｍｇ、約５０ｍｇ、約５５ｍｇ、約６０ｍｇ、約６５ｍｇ、約７０ｍｇ、約７５ｍｇ、約８０ｍｇ、約８５ｍｇ、約９０ｍｇ、約９５ｍｇ、約１００ｍｇ、約１５０ｍｇ、約２００ｍｇまたは約２５０ｍｇ、例えば、０．００３ｍｇ、０．００９ｍｇ、０．０２７ｍｇ、０．０８１ｍｇ、０．２４ｍｇ、０．７２ｍｇ、１．０８ｍｇ、１．５１ｍｇ、２．２ｍｇ、２．３ｍｇ、４．０ｍｇ、４．６ｍｇ、６．６ｍｇ、８．０ｍｇ、９．２ｍｇ、１２ｍｇ、１３．２ｍｇ、１４．８ｍｇ、１８．４ｍｇ、１９．８ｍｇ、２６．４ｍｇ、３６．８ｍｇ、５１．５ｍｇ、５２．８ｍｇ、６１．３ｍｇ、７２．１ｍｇ、１０５．６ｍｇ、１４７．８ｍｇ、１７６ｍｇまたは２０７ｍｇ）の固定用量で投与される。いくつかの実施形態において、ＨＥＲ２ ＴＤＢは、３週間に約１回（Ｑ３Ｗ）投与される。
【0018】
上記方法のいずれかのいくつかの実施形態において、処置レジメンは、（ａ）ＨＥＲ２抗体の第１の用量と；（ｂ）ＨＥＲ２抗体の第１の用量の後の第１の投薬サイクル（Ｃ１）であって、Ｃ１はＨＥＲ２ ＴＤＢの第１の用量（Ｃ１Ｄ１）とＨＥＲ２ ＴＤＢの第２の用量（Ｃ１Ｄ２）とを含み、Ｃ１Ｄ２はＣ１Ｄ１より大きい、第１の投薬サイクル（Ｃ１）と；（ｃ）Ｃ１の後の第２の投薬サイクル（Ｃ２）であって、Ｃ２は、（ｉ）ＨＥＲ２抗体の第２の用量と、（ｉｉ）ＨＥＲ２抗体の第２の用量の後のＨＥＲ２ ＴＤＢの追加用量（Ｃ２Ｄ１）であって、Ｃ２Ｄ１はＣ１のＨＥＲ２ ＴＤＢの最高用量と等しい、ＨＥＲ２ ＴＤＢの追加用量（Ｃ２Ｄ１）と、を含む第２の投薬サイクル（Ｃ２）と、を含む。
【0019】
本発明の別の態様において、ＨＥＲ２陽性がんを処置するかまたはその進行を遅延させることを必要とする対象においてＨＥＲ２陽性がんを処置するかまたはその進行を遅延させる方法であって、前記方法は、ＨＥＲ２抗体およびＨＥＲ２ ＴＤＢを含む処置レジメンを対象に投与することを含み、ＨＥＲ２ ＴＤＢは、抗ＨＥＲ２アームおよび抗ＣＤ３アームを含み、ＨＥＲ２抗体およびＨＥＲ２ ＴＤＢはいずれも、ＨＥＲ２のドメインＩＶを結合し、処置レジメンは、（ａ）ＨＥＲ２抗体の第１の用量と；（ｂ）ＨＥＲ２抗体の第１の用量の後の第１の投薬サイクル（Ｃ１）であって、Ｃ１はＨＥＲ２ ＴＤＢの第１の用量（Ｃ１Ｄ１）とＨＥＲ２ ＴＤＢの第２の用量（Ｃ１Ｄ２）とを含み、Ｃ１Ｄ２はＣ１Ｄ１より大きい、第１の投薬サイクル（Ｃ１）と；（ｃ）Ｃ１の後の第２の投薬サイクル（Ｃ２）であって、Ｃ２は、（ｉ）ＨＥＲ２抗体の第２の用量と、（ｉｉ）ＨＥＲ２抗体の第２の用量の後のＨＥＲ２ ＴＤＢの追加用量（Ｃ２Ｄ１）であって、Ｃ２Ｄ１はＣ１のＨＥＲ２ ＴＤＢの最高用量と等しい、ＨＥＲ２ ＴＤＢの追加用量（Ｃ２Ｄ１）と、を含む第２の投薬サイクル（Ｃ２）と、を含む、方法が本明細書において提供される。
【0020】
いくつかの実施形態において、ＨＥＲ２抗体の第１の用量はＣ１Ｄ１の１日前に投与され、対象は、ＨＥＲ２抗体の第１の用量とＣ１Ｄ１との間の３０分～２４時間の期間（例えば、３０分～２時間、例えば、３０分～９０分、例えば、３０分、６０分、９０分または１２０分）にわたってモニターされる。
【0021】
いくつかの実施形態において、ＨＥＲ２抗体の第１の用量は、５ｍｇ／ｋｇ～１０ｍｇ／ｋｇ（例えば、約６ｍｇ／ｋｇまたは約８ｍｇ／ｋｇ）である。いくつかの実施形態において、ＨＥＲ２抗体の第１の用量は６ｍｇ／ｋｇである。他の実施形態において、ＨＥＲ２抗体の第１の用量は８ｍｇ／ｋｇである。いくつかの実施形態において、ＨＥＲ２抗体の第２の用量は、５ｍｇ／ｋｇ～１０ｍｇ／ｋｇ（例えば、約６ｍｇ／ｋｇ）である。いくつかの実施形態において、ＨＥＲ２抗体の第２の用量は６ｍｇ／ｋｇである。いくつかの実施形態において、ＨＥＲ２抗体の第１および／または第２の用量は、注入によって少なくとも３０分間にわたって投与される。
【0022】
いくつかの実施形態において、ＨＥＲ２抗体の第２の用量は、Ｃ２Ｄ１と同じ日に投与される。いくつかの実施形態において、Ｃ１Ｄ２は、Ｃ１Ｄ１の用量の少なくとも２倍（例えば、Ｃ１Ｄ１の用量の少なくとも３倍）である。いくつかの実施形態において、Ｃ１Ｄ１は、０．００３ｍｇ～５０ｍｇ（例えば、０．００３ｍｇ～５０ｍｇ、０．００５ｍｇ～２０ｍｇ、０．０１ｍｇ～１０ｍｇ、０．０５ｍｇ～８ｍｇまたは０．１ｍｇ～５ｍｇ、例えば、０．００１ｍｇ～０．００５ｍｇ、０．００５ｍｇ～０．０１ｍｇ、０．０１ｍｇ～０．０５ｍｇ、０．０５ｍｇ～０．１ｍｇ、０．１ｍｇ～０．５ｍｇ、０．５ｍｇ～１．０ｍｇ、１．０ｍｇ～５ｍｇ、５ｍｇ～１０ｍｇ、１０ｍｇ～２０ｍｇ、２０ｍｇ～３０ｍｇ、３０ｍｇ～４０ｍｇまたは４０ｍｇ～５０ｍｇ、例えば、約０．００３ｍｇ、約０．００５ｍｇ、約０．０１ｍｇ、約０．０５ｍｇ、約０．１ｍｇ、約０．５ｍｇ、約１．０ｍｇ、約２ｍｇ、約３ｍｇ、約４ｍｇ、約５ｍｇ、約６ｍｇ、約７ｍｇ、約８ｍｇ、約９ｍｇ、約１０ｍｇ、約１１ｍｇ、約１２ｍｇ、約１３ｍｇ、約１４ｍｇ、約１５ｍｇ、約１６ｍｇ、約１７ｍｇ、約１８ｍｇ、約１９ｍｇ、約２０ｍｇ、約２１ｍｇ、約２２ｍｇ、約２３ｍｇ、約２４ｍｇ、約２５ｍｇ、約３０ｍｇ、約３５ｍｇ、約４０ｍｇ、約４５ｍｇまたは約５０ｍｇ）である。いくつかの実施形態において、Ｃ１Ｄ１は、０．００３ｍｇ、０．００９ｍｇ、０．０２７ｍｇ、０．０８１ｍｇ、０．１２ｍｇ、０．２４ｍｇ、０．４８ｍｇ、０．７２ｍｇ、１．０ｍｇ、２．０ｍｇ、２．２ｍｇ、４．０ｍｇ、６．６ｍｇ、８．０ｍｇ、１２ｍｇ、１８ｍｇ、２７ｍｇまたは４０．５ｍｇである。
【0023】
いくつかの実施形態において、Ｃ１Ｄ２は、０．００９ｍｇ～２００ｍｇ（例えば、０．０１ｍｇ～１５０ｍｇ、０．０５ｍｇ～１００ｍｇ、０．１ｍｇ～５０ｍｇ、０．５ｍｇ～２０ｍｇまたは１ｍｇ～１０ｍｇ、例えば、０．００９ｍｇ～０．０１ｍｇ、０．０１ｍｇ～０．０５ｍｇ、０．０５ｍｇ～０．１ｍｇ、０．１ｍｇ～０．５ｍｇ、０．５ｍｇ～１．０ｍｇ、１．０ｍｇ～５ｍｇ、５ｍｇ～１０ｍｇ、１０ｍｇ～２０ｍｇ、２０ｍｇ～３０ｍｇ、３０ｍｇ～４０ｍｇ、４０ｍｇ～５０ｍｇ、５０ｍｇ～６０ｍｇ、６０ｍｇ～７０ｍｇ、７０ｍｇ～８０ｍｇ、８０ｍｇ～９０ｍｇ、９０ｍｇ～１００ｍｇ、１００ｍｇ～１２０ｍｇ、１２０ｍｇ～１５０ｍｇまたは１５０ｍｇ～２００ｍｇ、例えば、約０．００９ｍｇ、約０．０１ｍｇ、約０．０５ｍｇ、約０．１ｍｇ、約０．５ｍｇ、約１．０ｍｇ、約２ｍｇ、約３ｍｇ、約４ｍｇ、約５ｍｇ、約６ｍｇ、約７ｍｇ、約８ｍｇ、約９ｍｇ、約１０ｍｇ、約１１ｍｇ、約１２ｍｇ、約１３ｍｇ、約１４ｍｇ、約１５ｍｇ、約１６ｍｇ、約１７ｍｇ、約１８ｍｇ、約１９ｍｇ、約２０ｍｇ、約２１ｍｇ、約２２ｍｇ、約２３ｍｇ、約２４ｍｇ、約２５ｍｇ、約３０ｍｇ、約３５ｍｇ、約４０ｍｇ、約４５ｍｇ、約５０ｍｇ、約５５ｍｇ、約６０ｍｇ、約６５ｍｇ、約７０ｍｇ、約７５ｍｇ、約８０ｍｇ、約８５ｍｇ、約９０ｍｇ、約９５ｍｇ、約１００ｍｇ、約１５０ｍｇまたは約２００ｍｇ）である。いくつかの実施形態において、Ｃ１Ｄ２は、０．００９ｍｇ、０．０２７ｍｇ、０．０８１ｍｇ、０．２４ｍｇ、０．４ｍｇ、０．７２ｍｇ、０．０８ｍｇ、１．６ｍｇ、２．２ｍｇ、２．３ｍｇ、３．２ｍｇ、４．６ｍｇ、６．４ｍｇ、６．６ｍｇ、９．２ｍｇ、１２．８ｍｇ、１４．８ｍｇ、１８．４ｍｇ、１９．８ｍｇ、２５．６ｍｇ、３６．８ｍｇ、３８．４、５１．５ｍｇ、５７．６ｍｇ、７２．１ｍｇ、８６．４ｍｇ、６１．３ｍｇまたは１２９．６ｍｇである。
【0024】
いくつかの実施形態において、例えば、一段階分割（ｏｎｅ－ｓｔｅｐ ｆｒａｃｔｉｏｎａｔｉｏｎ）では、Ｃ２Ｄ１とＣ１Ｄ２は等しい。
【0025】
いくつかの実施形態において、Ｃ１は、ＨＥＲ２ ＴＤＢの第３の用量（Ｃ１Ｄ３）をさらに含み、Ｃ１Ｄ３はＣ１Ｄ２より大きい。いくつかの実施形態において、Ｃ１Ｄ１、Ｃ１Ｄ２およびＣ１Ｄ３は、一段階分割、用量漸増投薬レジメンの第１の投薬サイクルにおけるＨＥＲ２ ＴＤＢの最高除去用量（ｈｉｇｈｅｓｔ ｃｌｅａｒｅｄ ｄｏｓｅ）（例えば、最高除去用量は、約０．０１ｍｇ～約３０ｍｇ、例えば、０．５ｍｇ～２５ｍｇ、１ｍｇ～２０ｍｇ、または２ｍｇ～１０ｍｇである）より累積的に大きい。いくつかの実施形態において、Ｃ１Ｄ２は、Ｃ１Ｄ１の用量の２倍～１０倍（例えば、約２倍、約３倍、約４倍、約５倍、約６倍、約７倍、約８倍、約９倍または約１０倍）である。いくつかの実施形態において、Ｃ１Ｄ３は、Ｃ１Ｄ２の用量の２倍～３倍である。いくつかの実施形態において、Ｃ２Ｄ１およびＣ１Ｄ３は、等しい。
【0026】
いくつかの実施形態において、Ｃ１Ｄ１は、０．０１ｍｇ～２０ｍｇ（例えば、０．０５ｍｇ～１５ｍｇ、０．１ｍｇ～１０ｍｇまたは０．５ｍｇ～５ｍｇ、例えば、０．０１ｍｇ～０．０５ｍｇ、０．０５ｍｇ～０．１ｍｇ、０．１ｍｇ～０．５ｍｇ、０．５ｍｇ～１．０ｍｇ、１．０ｍｇ～５ｍｇ、５ｍｇ～１０ｍｇ、１０ｍｇ～１５ｍｇまたは１５ｍｇ～２０ｍｇ、例えば、約０．０１ｍｇ、約０．０５ｍｇ、約０．１ｍｇ、約０．５ｍｇ、約１．０ｍｇ、約２ｍｇ、約３ｍｇ、約４ｍｇ、約５ｍｇ、約６ｍｇ、約７ｍｇ、約８ｍｇ、約９ｍｇ、約１０ｍｇ、約１１ｍｇ、約１２ｍｇ、約１３ｍｇ、約１４ｍｇ、約１５ｍｇ、約１６ｍｇ、約１７ｍｇ、約１８ｍｇ、約１９ｍｇまたは約２０ｍｇ）である。
【0027】
いくつかの実施形態において、Ｃ１Ｄ２は、０．１ｍｇ～１００ｍｇ（例えば、０．１ｍｇ～８０ｍｇ、０．５ｍｇ～５０ｍｇまたは１ｍｇ～１０ｍｇ、例えば、０．１ｍｇ～０．５ｍｇ、０．５ｍｇ～１．０ｍｇ、１．０ｍｇ～５ｍｇ、５ｍｇ～１０ｍｇ、１０ｍｇ～２０ｍｇ、２０ｍｇ～３０ｍｇ、３０ｍｇ～４０ｍｇ、４０ｍｇ～５０ｍｇ、５０ｍｇ～６０ｍｇ、６０ｍｇ～７０ｍｇ、７０ｍｇ～８０ｍｇ、８０ｍｇ～９０ｍｇまたは９０ｍｇ～１００ｍｇ、例えば、約０．０１ｍｇ、約０．０５ｍｇ、約０．１ｍｇ、約０．５ｍｇ、約１．０ｍｇ、約２ｍｇ、約３ｍｇ、約４ｍｇ、約５ｍｇ、約６ｍｇ、約７ｍｇ、約８ｍｇ、約９ｍｇ、約１０ｍｇ、約１１ｍｇ、約１２ｍｇ、約１３ｍｇ、約１４ｍｇ、約１５ｍｇ、約１６ｍｇ、約１７ｍｇ、約１８ｍｇ、約１９ｍｇ、約２０ｍｇ、約２１ｍｇ、約２２ｍｇ、約２３ｍｇ、約２４ｍｇ、約２５ｍｇ、約３０ｍｇ、約３５ｍｇ、約４０ｍｇ、約４５ｍｇ、約５０ｍｇ、約５５ｍｇ、約６０ｍｇ、約６５ｍｇ、約７０ｍｇ、約７５ｍｇ、約８０ｍｇ、約８５ｍｇ、約９０ｍｇ、約９５ｍｇまたは約１００ｍｇ）である。
【0028】
いくつかの実施形態において、Ｃ１Ｄ３は、１ｍｇ～４００ｍｇ（例えば、１０ｍｇ～３００ｍｇ、２０ｍｇ～２００ｍｇまたは５０ｍｇ～１００ｍｇ、例えば、１．０ｍｇ～５ｍｇ、５ｍｇ～１０ｍｇ、１０ｍｇ～２０ｍｇ、２０ｍｇ～３０ｍｇ、３０ｍｇ～４０ｍｇ、４０ｍｇ～５０ｍｇ、５０ｍｇ～６０ｍｇ、６０ｍｇ～７０ｍｇ、７０ｍｇ～８０ｍｇ、８０ｍｇ～９０ｍｇ、９０ｍｇ～１００ｍｇ、１００ｍｇ～１２０ｍｇ、１２０ｍｇ～１５０ｍｇ、１５０ｍｇ～２００ｍｇ、２００～２５０ｍｇ、２５０ｍｇ～３００ｍｇ、３００ｍｇ～３５０ｍｇまたは３５０ｍｇ～４００ｍｇ、例えば、約１．０ｍｇ、約２ｍｇ、約３ｍｇ、約４ｍｇ、約５ｍｇ、約６ｍｇ、約７ｍｇ、約８ｍｇ、約９ｍｇ、約１０ｍｇ、約１１ｍｇ、約１２ｍｇ、約１３ｍｇ、約１４ｍｇ、約１５ｍｇ、約１６ｍｇ、約１７ｍｇ、約１８ｍｇ、約１９ｍｇ、約２０ｍｇ、約２１ｍｇ、約２２ｍｇ、約２３ｍｇ、約２４ｍｇ、約２５ｍｇ、約３０ｍｇ、約３５ｍｇ、約４０ｍｇ、約４５ｍｇ、約５０ｍｇ、約５５ｍｇ、約６０ｍｇ、約６５ｍｇ、約７０ｍｇ、約７５ｍｇ、約８０ｍｇ、約８５ｍｇ、約９０ｍｇ、約９５ｍｇ、約１００ｍｇ、約１５０ｍｇ、約２００ｍｇ、約２５０ｍｇ、約３００ｍｇ、約３５０ｍｇまたは約４００ｍｇ）である。いくつかの実施形態において、Ｃ１Ｄ３は、１．１ｍｇ、２．２ｍｇ、４．４ｍｇ、６．６ｍｇ、８．８ｍｇ、１３．２ｍｇ、１７．６ｍｇ、２６．４ｍｇ、３５．２ｍｇ、５２．８ｍｇ、７０．４ｍｇ、１０５．６ｍｇ、１４７．８ｍｇ、１５８．４ｍｇ、１７６ｍｇ、２０７ｍｇ、２３７．６ｍｇまたは３５６．４ｍｇである。
【0029】
いくつかの実施形態において、前記方法は、Ｃ１の、それぞれ１日目、８日目および１５日目に、または約１日目、約８日目および約１５日目に、対象にＣ１Ｄ１、Ｃ１Ｄ２およびＣ１Ｄ３を投与することを含む。いくつかの実施形態において、Ｃ１は、約２１日間である。いくつかの実施形態において、Ｃ２は、約２１日間である。
【0030】
いくつかの実施形態において、前記方法は、Ｃ２の１日目に、対象にＣ２Ｄ１を投与することを含む。いくつかの実施形態において、処置レジメンは１つまたはそれより多くの追加の投薬サイクル（例えば、最大１５の追加の投薬サイクル、例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４または１５の追加の投薬サイクル）を含む。いくつかの実施形態において、１つまたはそれより多くの追加の投薬サイクルのそれぞれの長さは、約２１日間である。いくつかの実施形態において、１つまたはそれより多くの追加の投薬サイクルのそれぞれは、ＨＥＲ２抗体の単回用量およびＨＥＲ２ ＴＤＢの単回用量を含む（例えば、ＨＥＲ２抗体は、ＨＥＲ２ ＴＤＢの前に、追加の投薬サイクルのそれぞれで、例えば、追加の投薬サイクルのそれぞれの１日目に投与される）。いくつかの実施形態において、前記方法は、１つまたはそれより多くの追加の投薬サイクルのそれぞれの１日目にＨＥＲ２抗体およびＨＥＲ２ ＴＤＢを対象に投与することを含む。
【0031】
別の態様において、本発明は、ＨＥＲ２陽性がんを処置するかまたはその進行を遅延させることを必要とする対象においてＨＥＲ２陽性がんを処置するかまたはその進行を遅延させる方法であって、前記方法は、ＨＥＲ２ ＴＤＢを含む処置レジメンを対象に投与することを含み、処置レジメンは、（ａ）ＨＥＲ２ ＴＤＢの第１の用量（Ｃ１Ｄ１）およびＨＥＲ２ ＴＤＢの第２の用量（Ｃ１Ｄ２）を含む第１のサイクル（Ｃ１）であって、Ｃ１Ｄ２はＣ１Ｄ１より大きい、第１のサイクル（Ｃ１）と、（ｂ）ＨＥＲ２ ＴＤＢ（Ｃ２Ｄ１）の追加用量を含む第２のサイクル（Ｃ２）であって、Ｃ２Ｄ１はＣ１のＨＥＲ２ ＴＤＢの最高用量に等しい、第２のサイクル（Ｃ２）とを含む、方法を提供する。いくつかの実施形態において、Ｃ１Ｄ２は、Ｃ１Ｄ１の用量の少なくとも２倍（例えば、Ｃ１Ｄ１の用量の少なくとも３倍）である。
【0032】
いくつかの実施形態において、Ｃ１Ｄ１は、０．００３ｍｇ～約１０ｍｇ（例えば、０．００５ｍｇ～９ｍｇ、０．０１ｍｇ～８ｍｇ、０．０５ｍｇ～７ｍｇまたは０．１ｍｇ～５ｍｇ、例えば、０．００３ｍｇ～０．００５ｍｇ、０．００５ｍｇ～０．０１ｍｇ、０．０１ｍｇ～０．０５ｍｇ、０．０５ｍｇ～０．１ｍｇ、０．１ｍｇ～０．５ｍｇ、０．５ｍｇ～１．０ｍｇ、１．０ｍｇ～５ｍｇまたは５ｍｇ～１０ｍｇ、例えば、約０．００３ｍｇ、約０．００５ｍｇ、約０．０１ｍｇ、約０．０５ｍｇ、約０．１ｍｇ、約０．５ｍｇ、約１．０ｍｇ、約２ｍｇ、約３ｍｇ、約４ｍｇ、約５ｍｇ、約６ｍｇ、約７ｍｇ、約８ｍｇ、約９ｍｇまたは約１０ｍｇ）である。
【0033】
いくつかの実施形態において、Ｃ１Ｄ２は、０．００９～約２０ｍｇ（例えば、０．０１ｍｇ～１５ｍｇ、０．０５ｍｇ～１０ｍｇまたは０．１ｍｇ～５ｍｇ、例えば、０．００９ｍｇ～０．０１ｍｇ、０．０１ｍｇ～０．０５ｍｇ、０．０５ｍｇ～０．１ｍｇ、０．１ｍｇ～０．５ｍｇ、０．５ｍｇ～１．０ｍｇ、１．０ｍｇ～５ｍｇ、５ｍｇ～１０ｍｇ、１０ｍｇ～１５ｍｇまたは１５ｍｇ～２０ｍｇ、例えば、約０．００９ｍｇ、約０．０１ｍｇ、約０．０５ｍｇ、約０．１ｍｇ、約０．５ｍｇ、約１．０ｍｇ、約２ｍｇ、約３ｍｇ、約４ｍｇ、約５ｍｇ、約６ｍｇ、約７ｍｇ、約８ｍｇ、約９ｍｇ、約１０ｍｇ、約１１ｍｇ、約１２ｍｇ、約１３ｍｇ、約１４ｍｇ、約１５ｍｇ、約１６ｍｇ、約１７ｍｇ、約１８ｍｇ、約１９ｍｇまたは約２０ｍｇ）である。
【0034】
いくつかの実施形態において、Ｃ２Ｄ１およびＣ１Ｄ２は等しい。他の実施形態において、Ｃ１は、Ｃ１Ｄ２より大きいＨＥＲ２ ＴＤＢ（Ｃ１Ｄ３）の第３の用量をさらに含む。いくつかの実施形態において、Ｃ１Ｄ１、Ｃ１Ｄ２およびＣ１Ｄ３は、一段階分割、用量漸増投薬レジメンの第１の投薬サイクルにおけるＨＥＲ２ ＴＤＢの最高除去用量より累積的に多い。いくつかの実施形態において、最高除去用量は約０．０１ｍｇ～約３０ｍｇである。いくつかの実施形態において、Ｃ１Ｄ２は、Ｃ１Ｄ１の用量の２倍～１０倍（例えば、Ｃ１Ｄ１の用量の約３倍、約４倍、約５倍、約６倍、約７倍、約８倍、約９倍または約１０倍）である。いくつかの実施形態において、Ｃ１Ｄ３は、Ｃ１Ｄ２の用量の２倍～３倍である。いくつかの実施形態において、Ｃ２Ｄ１およびＣ１Ｄ３は等しい。
【0035】
いくつかの実施形態において、Ｃ１Ｄ１は、０．０１ｍｇ～２０ｍｇ（例えば、０．０１ｍｇ～１５ｍｇ、０．０５ｍｇ～１０ｍｇまたは０．１ｍｇ～５ｍｇ、例えば、０．０１ｍｇ～０．０５ｍｇ、０．０５ｍｇ～０．１ｍｇ、０．１ｍｇ～０．５ｍｇ、０．５ｍｇ～１．０ｍｇ、１．０ｍｇ～５ｍｇ、５ｍｇ～１０ｍｇ、１０ｍｇ～１５ｍｇまたは１５ｍｇ～２０ｍｇ、例えば、約０．０１ｍｇ、約０．０５ｍｇ、約０．１ｍｇ、約０．５ｍｇ、約１．０ｍｇ、約２ｍｇ、約３ｍｇ、約４ｍｇ、約５ｍｇ、約６ｍｇ、約７ｍｇ、約８ｍｇ、約９ｍｇ、約１０ｍｇ、約１１ｍｇ、約１２ｍｇ、約１３ｍｇ、約１４ｍｇ、約１５ｍｇ、約１６ｍｇ、約１７ｍｇ、約１８ｍｇ、約１９ｍｇまたは約２０ｍｇ）である。
【0036】
いくつかの実施形態において、Ｃ１Ｄ２は、０．１ｍｇ～１００ｍｇ（例えば、０．１ｍｇ～８０ｍｇ、０．５ｍｇ～５０ｍｇまたは１ｍｇ～１０ｍｇ、例えば、０．１ｍｇ～０．５ｍｇ、０．５ｍｇ～１．０ｍｇ、１．０ｍｇ～５ｍｇ、５ｍｇ～１０ｍｇ、１０ｍｇ～２０ｍｇ、２０ｍｇ～３０ｍｇ、３０ｍｇ～４０ｍｇ、４０ｍｇ～５０ｍｇ、５０ｍｇ～６０ｍｇ、６０ｍｇ～７０ｍｇ、７０ｍｇ～８０ｍｇ、８０ｍｇ～９０ｍｇまたは９０ｍｇ～１００ｍｇ、例えば、約０．０１ｍｇ、約０．０５ｍｇ、約０．１ｍｇ、約０．５ｍｇ、約１．０ｍｇ、約２ｍｇ、約３ｍｇ、約４ｍｇ、約５ｍｇ、約６ｍｇ、約７ｍｇ、約８ｍｇ、約９ｍｇ、約１０ｍｇ、約１１ｍｇ、約１２ｍｇ、約１３ｍｇ、約１４ｍｇ、約１５ｍｇ、約１６ｍｇ、約１７ｍｇ、約１８ｍｇ、約１９ｍｇ、約２０ｍｇ、約２１ｍｇ、約２２ｍｇ、約２３ｍｇ、約２４ｍｇ、約２５ｍｇ、約３０ｍｇ、約３５ｍｇ、約４０ｍｇ、約４５ｍｇ、約５０ｍｇ、約５５ｍｇ、約６０ｍｇ、約６５ｍｇ、約７０ｍｇ、約７５ｍｇ、約８０ｍｇ、約８５ｍｇ、約９０ｍｇ、約９５ｍｇまたは約１００ｍｇ）である。
【0037】
いくつかの実施形態において、Ｃ１Ｄ３は、１ｍｇ～２００ｍｇ（例えば、１０ｍｇ～１５０ｍｇ、２０ｍｇ～１２０ｍｇまたは５０ｍｇ～１００ｍｇ、例えば、１．０ｍｇ～５ｍｇ、５ｍｇ～１０ｍｇ、１０ｍｇ～２０ｍｇ、２０ｍｇ～３０ｍｇ、３０ｍｇ～４０ｍｇ、４０ｍｇ～５０ｍｇ、５０ｍｇ～６０ｍｇ、６０ｍｇ～７０ｍｇ、７０ｍｇ～８０ｍｇ、８０ｍｇ～９０ｍｇ、９０ｍｇ～１００ｍｇ、１００ｍｇ～１２０ｍｇ、１２０ｍｇ～１５０ｍｇまたは１５０ｍｇ～２００ｍｇ、例えば、約１．０ｍｇ、約２ｍｇ、約３ｍｇ、約４ｍｇ、約５ｍｇ、約６ｍｇ、約７ｍｇ、約８ｍｇ、約９ｍｇ、約１０ｍｇ、約１１ｍｇ、約１２ｍｇ、約１３ｍｇ、約１４ｍｇ、約１５ｍｇ、約１６ｍｇ、約１７ｍｇ、約１８ｍｇ、約１９ｍｇ、約２０ｍｇ、約２１ｍｇ、約２２ｍｇ、約２３ｍｇ、約２４ｍｇ、約２５ｍｇ、約３０ｍｇ、約３５ｍｇ、約４０ｍｇ、約４５ｍｇ、約５０ｍｇ、約５５ｍｇ、約６０ｍｇ、約６５ｍｇ、約７０ｍｇ、約７５ｍｇ、約８０ｍｇ、約８５ｍｇ、約９０ｍｇ、約９５ｍｇ、約１００ｍｇ、約１５０ｍｇまたは約２００ｍｇ）である。
【0038】
いくつかの実施形態において、前記方法は、Ｃ１の、それぞれ１日目、８日目および１５日目に、または約１日目、約８日目および約１５日目に、対象にＣ１Ｄ１、Ｃ１Ｄ２およびＣ１Ｄ３を投与することを含む。いくつかの実施形態において、Ｃ１は、約２１日間である。これに加えてまたはこれに代えて、いくつかの実施形態において、Ｃ２は２１日間である。いくつかの実施形態において、前記方法は、Ｃ２の１日目に、対象にＣ２Ｄ１を投与することを含む。処置レジメンは１つまたはそれより多くの追加の投薬サイクル（例えば、最大１５の追加の投薬サイクル、例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４または１５の追加の投薬サイクル）を含み得る。いくつかの実施形態において、追加の投薬サイクルのそれぞれは、約２１日間である。いくつかの実施形態において、追加の投薬サイクルのそれぞれは、ＨＥＲ２ ＴＤＢの単回用量を含む。いくつかの実施形態において、前記方法は、１つまたはそれより多くの追加の投薬サイクルのそれぞれの１日目にＨＥＲ２ ＴＤＢを対象に投与することを含む。先の態様のいずれかのいくつかの実施形態において、ＨＥＲ２抗体および／またはＨＥＲ２ ＴＤＢは静脈内注入によって（例えば、ＩＶバッグによって）投与される。いくつかの実施形態において、処置レジメンは、対照処置レジメン（例えば、ＨＥＲ２抗体の非存在下でのＨＥＲ２ ＴＤＢによる処置または分割投薬なしの処置レジメン）と比較してＨＥＲ２ ＴＤＢの治療指数の増加をもたらす。
【0039】
先の態様のいずれかのいくつかの実施形態において、前記方法は、１つまたはそれより多くの追加の治療剤を投与することをさらに含む。例えば、１つまたはそれより多くの追加の治療剤は、トシリズマブ、コルチコステロイド、ＰＤ－１軸アンタゴニストまたは抗体－薬物コンジュゲートであり得る。いくつかの実施形態において、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストは、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニスト（例えば、ＭＰＤＬ３２８０Ａ（アテゾリズマブ）、ＹＷ２４３．５５．Ｓ７０、ＭＤＸ－１１０５またはＭＥＤＩ４７３６）、ＰＤ－１結合アンタゴニスト（例えばＭＤＸ－１１０６（ニボルマブ）、ＭＫ－３４７５（ペムブロリズマブ）およびＡＭＰ－２２４）、およびＰＤ－Ｌ２結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ－Ｌ１結合抗体またはイムノアドヘシン）からなる群から選択される。
【0040】
いくつかの実施形態において、対象は、以前の処置レジメンにおいて（例えば、ＨＥＲ２陽性がんに対する処置として）トラスツズマブを投与されたことがある。
【0041】
いくつかの実施形態において、ＨＥＲ２陽性がんはＨＥＲ２陽性固形腫瘍である。追加的にまたは代替的に、ＨＥＲ２陽性がんは、局所進行性または転移性のＨＥＲ２陽性がんであり得る。いくつかの実施形態において、ＨＥＲ２陽性がんは、ＨＥＲ２陽性乳がんまたはＨＥＲ２陽性胃がん（例えば、ＨＥＲ２陽性胃食道接合部がんまたはＨＥＲ２陽性結腸直腸がんである。いくつかの実施形態において、ＨＥＲ２陽性がんは、ＨＥＲ２陽性胃食道接合部がん、ＨＥＲ２陽性結腸直腸がん、ＨＥＲ２陽性肺がん（例えば、ＨＥＲ２陽性非小細胞肺がん腫）、ＨＥＲ２陽性膵臓がん、ＨＥＲ２陽性結腸直腸がん、ＨＥＲ２陽性膀胱がん、ＨＥＲ２陽性唾液管がん、ＨＥＲ２陽性卵巣がん（例えば、ＨＥＲ２陽性卵巣上皮癌）またはＨＥＲ２陽性子宮内膜がんからなる群から選択される。
【図面の簡単な説明】
【0042】
【図3】図３Ａは、ＢＴＲＣ４０１７Ａ濃度（ｎｇ／ｍＬ）の関数としての、ＢＴＲＣ４０１７Ａ単独（赤色の円）；ＢＴＲＣ４０１７Ａ＋２３０μｇ／ｍＬトラスツズマブ（青色の四角）；ＢＴＲＣ４０１７Ａ＋６０μｇ／ｍＬトラスツズマブ（茶色の三角形）によるＫＰＬ４細胞の相対的死滅を示すグラフである。図３Ｂは、ＢＴＲＣ４０１７Ａ濃度（ｎｇ／ｍＬ）の関数としての、ＢＴＲＣ４０１７Ａ単独（赤色の円）；ＢＴＲＣ４０１７Ａ＋２３０μｇ／ｍＬトラスツズマブ（青色の四角）；ＢＴＲＣ４０１７Ａ＋６０μｇ／ｍＬトラスツズマブ（茶色の三角形）によるＨＴ５５細胞の相対的死滅を示すグラフである。Ｎ．Ｄ．＝測定せず
【図4】図４は、濃度の関数としての、ＨＥＲ２を発現しているＳＫＢＲ３細胞へのトラスツズマブ（赤色の円）およびトラスツズマブ－ＬＡＬＡＰＧ（青色の四角）の結合を示すグラフである。ヤギ抗ヒト－ＦＩＴＣ二次抗体を使用して結合を検出し、フローサイトメトリを使用する平均蛍光強度（ＭＦＩ）によって二次抗体の存在を定量した。
【図5】図５Ａは、マウスモデルにおける様々な処置の間のＫＰＬ４腫瘍体積を示すトレリスプロットである。上の列は対照処置の効果を示し、左側のグラフは、ビヒクル投与に応答した腫瘍成長を示し、中央のグラフは、末梢血単核球（ＰＢＭＣ）なしのトラスツズマブ（ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（登録商標））に応答した腫瘍成長を示し、右側のグラフは、ＰＢＭＣありのトラスツズマブ（ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（登録商標））応答した腫瘍成長を示す。中央の列および下の列は、それぞれ、ＢＴＲＣ４０１７Ａ単独およびトラスツズマブ（ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（登録商標））と組み合わせた処置の間の腫瘍成長を示す。中央の列および下の列において、左側のグラフは、０．０５ｍｇ／ｋｇのＢＴＲＣ４０１７Ａに応答した腫瘍成長を示し、中央のグラフは、０．５ｍｇ／ｋｇのＢＴＲＣ４０１７Ａに応答した腫瘍成長を示し、右側のグラフは、５．０ｍｇ／ｋｇのＢＴＲＣ４０１７Ａに応答した腫瘍成長を示す。太い実線は、各群に対する、フィッティングされた腫瘍体積を表す。破線は、ビヒクル対照群のフィッティングされた腫瘍体積を表す。灰色の線は個々の動物を表す。図５Ｂは、マウスモデルにおける様々な処置の間のＨＴ５５腫瘍体積を示すトレリスプロットである。上の列は対照処置の効果を示し、左側のグラフは、ビヒクル投与に応答した腫瘍成長を示し、中央のグラフは、末梢血単核球（ＰＢＭＣ）なしのトラスツズマブ（ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（登録商標））に応答した腫瘍成長を示し、右側のグラフは、ＰＢＭＣありのトラスツズマブ（ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（登録商標））応答した腫瘍成長を示す。中央の列および下の列は、それぞれ、ＢＴＲＣ４０１７Ａ単独およびトラスツズマブ（ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（登録商標））と組み合わせた処置の間の腫瘍成長を示す。中央の列および下の列において、左側のグラフは、０．０５ｍｇ／ｋｇのＢＴＲＣ４０１７Ａに応答した腫瘍成長を示し、中央のグラフは、０．５ｍｇ／ｋｇのＢＴＲＣ４０１７Ａに応答した腫瘍成長を示し、右側のグラフは、５．０ｍｇ／ｋｇのＢＴＲＣ４０１７Ａに応答した腫瘍成長を示す。太い実線は、各群に対する、フィッティングされた腫瘍体積を表す。破線は、ビヒクル対照群のフィッティングされた腫瘍体積を表す。灰色の線は個々の動物を表す。
【発明を実施するための形態】
【0043】
Ｉ．定義
別段の定義がない限り、本明細書で使用される全ての技術用語、表記およびその他の科学用語は、当業者によって一般的に理解される意味を有することを意図する。いくつかの事例では、一般的に理解される意味を有する用語が、明確性および／または容易な参照のために本明細書において定義されているが、本明細書にそのような定義を含めることは、必ずしも、当技術分野において一般的に理解されるものに対する実質的な相違を表すと解釈されるべきではない。
別段の定義がない限り、本明細書で使用される全ての技術用語、表記およびその他の科学用語は、当業者によって一般的に理解される意味を有することを意図する。いくつかの事例では、一般的に理解される意味を有する用語が、明確性および／または容易な参照のために本明細書において定義されているが、本明細書にそのような定義を含めることは、必ずしも、当技術分野において一般的に理解されるものに対する実質的な相違を表すと解釈されるべきではない。
【0044】
本明細書で使用される「約」という用語は、当業者であれば容易に理解する、それぞれの値の通常の誤差範囲を指す。本明細書における「約」が付された値またはパラメータへの言及は、その値またはパラメータ自体を対象とする実施形態を含み（かつ記載する）。
【0045】
本明細書で使用される場合、単数形「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」は、文脈が別途明確に指示しない限り、複数の指示対象を含む。例えば、「単離されたペプチド（ａｎ ｉｓｏｌａｔｅｄ ｐｅｐｔｉｄｅ）」という表記は、１つまたはそれより多くの単離されたペプチドを意味する。
【0046】
本明細書および特許請求の範囲を通じて、単語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」、または「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」もしくは「含むこと（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」のような変形は、記載された整数または整数の群を含むことを含意するが、任意の他の整数または整数の群を除外することを含意しないことが理解されるであろう。
【0047】
「抗体」という用語は、本明細書では最も広い意味で使用され、それらが所望の抗原結合活性を呈する限り、モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、多重特異性抗体（例えば、二重特異性抗体）および抗体断片を含むがこれらに限定されない、様々な抗体構造を包含する。
【0048】
「抗体断片」は、インタクト抗体が結合する抗原を結合するインタクト抗体の一部を含むインタクト抗体以外の分子を指す。抗体断片の例としては、Ｆｖ、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆａｂ’－ＳＨ、Ｆ（ａｂ’）２、ダイアボディ、直鎖抗体、一本鎖抗体分子（例えば、ｓｃＦｖ）および抗体断片から形成された多重特異性抗体が挙げられるが、これらに限定されない。
【0049】
「抗原結合部分」とは、標的エピトープ、抗原、リガンドまたは受容体に特異的に結合する化合物または分子の一部を意味する。抗原結合部分を備える分子としては、抗体（例えばモノクローナル、ポリクローナル、組み換え、ヒト化およびキメラ抗体）、抗体断片またはその一部（例えばＦａｂ断片、Ｆａｂ’２、ｓｃＦｖ抗体、ＳＭＩＰ、ドメイン抗体、ダイアボディ、ミニボディ、ｓｃＦｖ－Ｆｃ、アフィボディ、ナノボディ、ならびに抗体のＶＨおよび／またはＶＬドメイン）、受容体、リガンド、アプタマー、および特定された結合パートナーを有する他の分子が挙げられるが、これらに限定されない。「親和性成熟」抗体とは、１つまたはそれより多くの超可変領域（ＨＶＲ）中に１つまたはそれより多くの改変を有する抗体を指し、このような改変を有しない親抗体と比較して、このような改変は抗原に対する抗体の親和性の改善をもたらす。
【0050】
「結合ドメイン」とは、標的エピトープ、抗原、リガンドまたは受容体に特異的に結合する化合物または分子の一部を意味する。結合ドメインは、抗体（例えば、モノクローナル、ポリクローナル、組換え、ヒト化、およびキメラ抗体）などの分子の一部、抗体断片またはその部分（例えば、Ｆａｂ断片、Ｆａｂ’２、ｓｃＦｖ抗体、ＳＭＩＰ、ドメイン抗体、ダイアボディ、ミニボディ、ｓｃＦｖ－Ｆｃ、アフィボディ、ナノボディ、ならびに抗体のＶＨおよび／またはＶＬドメイン）、受容体、リガンド、アプタマーまたは特定された結合パートナーを有する他の分子であり得る。
【0051】
本明細書で使用される場合、「相補性決定領域」（ＣＤＲ；すなわち、ＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３）という用語は、その存在が抗原結合のために必要な抗体可変ドメインのアミノ酸残基を指す。各可変ドメインは、典型的には、ＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３として特定される３つのＣＤＲ領域を有する。各相補性決定領域は、Ｋａｂａｔによって定義される「相補性決定領域」由来のアミノ酸残基（すなわち、軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）中の概ね残基２４～３４（Ｌ１）、５０～５６（Ｌ２）および８９～９７（Ｌ３）ならびに重鎖可変ドメイン（ＶＨ）中の３１～３５（Ｈ１）、５０～６５（Ｈ２）および９５～１０２（Ｈ３）：Ｋａｂａｔら、Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ，５ｔｈ
【0052】
Ｅｄ．Ｐｕｂｌｉｃ Ｈｅａｌｔｈ Ｓｅｒｖｉｃｅ，Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ，Ｂｅｔｈｅｓｄａ，ＭＤ．（１９９１））および／または「超可変ループ」からの残基（すなわち、軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）中の概ね残基２６～３２（Ｌ１）、５０～５２（Ｌ２）および９１～９６（Ｌ３）、ならびに重鎖可変ドメイン（ＶＨ）中の２６～３２（Ｈ１）、５３～５５（Ｈ２）および９６～１０１（Ｈ３）；Ｃｈｏｔｈｉａ ａｎｄ Ｌｅｓｋ，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．１９６：９０１－９１７（１９８７））を含み得る。いくつかの例において、相補性決定領域は、Ｋａｂａｔに従って定義されるＣＤＲ領域および超可変ループの両方からのアミノ酸を含み得る。例えば、抗体４Ｄ５の重鎖のＣＤＲＨ１は、アミノ酸２６～３５を含む。
【0053】
用語「Ｆｃ領域」とは、本明細書では定常領域の少なくとも一部分を含有する免疫グロブリン重鎖のＣ末端領域を定義するために使用される。本用語は、天然配列Ｆｃ領域とバリアントＦｃ領域と、を含む。一実施形態では、ヒトＩｇＧ重鎖Ｆｃ領域は、Ｃｙｓ２２６から、またはＰｒｏ２３０から、重鎖のカルボキシル末端までに及ぶ。しかしながら、Ｆｃ領域のＣ末端リジン（Ｌｙｓ４４７）は、存在してもよく、または存在しなくてもよい。本明細書で別途指定されない限り、Ｆｃ領域または定常領域内のアミノ酸残基の付番は、Ｋａｂａｔら、上記に記載されている、ＥＵインデックスとも呼ばれるＥＵ付番システムに従う。
【0054】
本明細書において、用語「完全長抗体」、「インタクト抗体」および「全抗体」は、天然の抗体構造と実質的に同様の構造を有する抗体または本明細書に定義されるＦｃ領域を含有する重鎖を有する抗体を指すために同義に使用される。
【0055】
「エフェクター機能」とは、抗体のアイソタイプによって異なる、抗体のＦｃ領域に起因する生物学的活性を指す。抗体エフェクター機能の例としては、以下のものが挙げられる。Ｃ１ｑ結合および補体依存性細胞傷害（ＣＤＣ）；Ｆｃ受容体結合；抗体依存性細胞媒介性細胞傷害（ＡＤＣＣ）；貪食作用；細胞表面受容体（例えば、Ｂ細胞受容体）の下方制御；およびＢ細胞活性化。
【0056】
「フレームワーク」または「ＦＲ」は、超可変領域（ｈｙｐｅｒｖａｒｉａｂｌｅ ｒｅｇｉｏｎ：ＨＶＲ）残基以外の可変ドメイン残基を指す。可変ドメインのＦＲは、一般に、ＦＲ１、ＦＲ２、ＦＲ３およびＦＲ４の４つのＦＲドメインからなる。したがって、ＣＤＲおよびＦＲ配列は、一般に、ＶＨ（またはＶＬ）中に以下の順序で現れる。ＦＲ１－Ｈ１（Ｌ１）－ＦＲ２－Ｈ２（Ｌ２）－ＦＲ３－Ｈ３（Ｌ３）－ＦＲ４。
【0057】
基ポリペプチド配列に関する「アミノ酸配列同一性パーセント（％）」または「配列同一性パーセント（％）」は、最大の配列同一性パーセントが得られるように、配列をアライメントし、必要に応じてギャップを導入した後に、いかなる保存的置換も配列同一性の一部として考慮せずに、基準ポリペプチド配列中のアミノ酸残基と同一である、候補配列中のアミノ酸残基の百分率として定義される。アミノ酸配列同一性パーセントを決定するためのアラインメントは、当技術分野における技術の範囲内にある種々の方法において、例えば、ＢＬＡＳＴ、ＢＬＡＳＴ－２、ＡＬＩＧＮまたはＭｅｇａｌｉｇｎ（ＤＮＡＳＴＡＲ）ソフトウェアなどの公に入手可能なコンピュータソフトウェアを用いて達成され得る。当業者は、比較される配列の完全長にわたって最大のアラインメントを達成するために必要とされる任意のアルゴリズムを含め、配列のアラインメントを行うために適切なパラメータを決定することができる。しかしながら、本明細書においては、アミノ酸配列同一性％値は、配列比較コンピュータプログラムＡＬＩＧＮ－２を用いて生成している。ＡＬＩＧＮ－２配列比較コンピュータプログラムは、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ，Ｉｎｃ．が作成したものであり、ソースコードは、使用者用書類と共に、米国著作権局、Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ Ｄ．Ｃ．、２０５５９に提出されており、同局において、米国著作権登録番号ＴＸＵ５１００８７として登録されている。ＡＬＩＧＮ－２プログラムは、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ，Ｉｎｃ．、Ｓｏｕｔｈ Ｓａｎ Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ、Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａから公に入手可能であり、またはそのソースコードからコンパイルし得る。ＡＬＩＧＮ－２プログラムは、デジタルＵＮＩＸ Ｖ４．０Ｄを含むＵＮＩＸオペレーティングシステムで使用するためにコンパイルされるべきである。全ての配列比較パラメータは、ＡＬＩＧＮ－２プログラムによって設定されており、変化しない。
【0058】
ＡＬＩＧＮ－２がアミノ酸配列比較のために用いられる状況では、所与のアミノ酸配列Ｂへの、配列Ｂとの、または配列Ｂに対する、所与のアミノ酸配列Ａのアミノ酸配列同一性％（あるいは、所与のアミノ酸配列Ｂへの、配列Ｂとの、または配列Ｂに対するある特定のアミノ酸配列同一性％を有するまたは含む所与のアミノ酸配列Ａと記述することができる）は、以下のように計算される：
１００×分率Ｘ／Ｙ
１００×分率Ｘ／Ｙ
【0059】
式中、Ｘは、配列アラインメントプログラムＡＬＩＧＮ－２による、ＡおよびＢの同プログラムのアラインメントにおいて同一の一致としてスコアされたアミノ酸残基の数であり、Ｙは、Ｂ中のアミノ酸残基の総数である。アミノ酸配列Ａの長さがアミノ酸配列Ｂの長さと等しくない場合、Ｂに対するＡのアミノ酸配列同一性％は、Ａに対するＢのアミノ酸配列同一性％と等しくないことが理解されるであろう。特に明記されない限り、本明細書で使用される全てのアミノ酸配列同一性％の値は、ＡＬＩＧＮ－２コンピュータプログラムを使用して、直前の段落に記載されているように得られる。
【0060】
「キメラ」抗体という用語は、重鎖および／または軽鎖の一部が特定の供給源または種に由来し、重鎖および／または軽鎖の残りの部分が異なる供給源または種に由来する抗体を指す。
【0061】
抗体の「クラス」は、その重鎖が保有する定常ドメインまたは定常領域の種類を指す。抗体には、５つの主要なクラス：ＩｇＡ、ＩｇＤ、ＩｇＥ、ＩｇＧおよびＩｇＭがあり、これらのいくつかは、さらにサブクラス（アイソタイプ）、例えば、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＡ１およびＩｇＡ２に分割され得る。免疫グロブリンの異なるクラスに対応する重鎖定常ドメインは、それぞれαα、δδ、εε、γγおよびμμと呼ばれる。
【0062】
「対象」、「患者」、「個体」は、哺乳動物である。哺乳動物としては、家畜（例えば、ウシ、ヒツジ、ネコ、イヌおよびウマ）、霊長類（例えば、ヒト、およびサルなどの非ヒト霊長類）、ウサギ、およびげっ歯類（例えば、マウスおよびラット）が挙げられるが、これらに限定されない。ある特定の実施形態において、対象、患者または個体は、ヒトである。
【0063】
用語「ＨＥＲ２陽性」癌は、通常より高いレベルのＨＥＲ２を有する癌細胞を含む。ＨＥＲ２陽性がんの例としては、ＨＥＲ２陽性乳がんおよびＨＥＲ２陽性胃がんが挙げられる。いくつかの実施形態において、ＨＥＲ２陽性がんは、ＨＥＲ２陽性胃食道接合部がん、ＨＥＲ２陽性結腸直腸がん、ＨＥＲ２陽性肺がん（例えば、ＨＥＲ２陽性非小細胞肺がん腫）、ＨＥＲ２陽性膵臓がん、ＨＥＲ２陽性結腸直腸がん、ＨＥＲ２陽性膀胱がん、ＨＥＲ２陽性唾液管がん、ＨＥＲ２陽性卵巣がん（例えば、ＨＥＲ２陽性卵巣上皮癌）またはＨＥＲ２陽性子宮内膜がんからなる群から選択される。いくつかの実施形態において、ＨＥＲ２陽性がんは、局所進行性または転移性である。任意に、ＨＥＲ２陽性がんは、２＋もしくは３＋の免疫組織化学（ＩＨＣ）スコア、および／または≧２．０のインサイチュハイブリダイゼーション（ＩＳＨ）増幅率を有する。いくつかの実施形態において、ＨＥＲ２陽性乳がんは、ＨＥＲ２ Ｔｅｓｔｉｎｇ ｉｎ Ｂｒｅａｓｔ Ｃａｎｃｅｒ Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅ：２０１８ Ｆｏｃｕｓｅｄ Ｕｐｄａｔｅ（Ｗｏｌｆｆら、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．２０１８，３６（２０）：２１０５－２１２２）に従って定義される。
【0064】
化合物、例えばＨＥＲ２抗体（例えば、ＨＥＲ２ ＴＤＢ、トラスツズマブまたはこれらの組合せ）の「有効量」は、少なくとも、所望の治療結果または予防結果、例えば特定の障害（例えば、ＨＥＲ２陽性がん、例えば、ＨＥＲ２陽性乳がんまたはＨＥＲ２陽性胃がん）の測定可能な改善または予防を達成するために必要とされる最小量である。本明細書における有効量は、患者の疾患状態、年齢、性別および体重、ならびに個体中で所望の応答を誘発する抗体の能力等の要因に応じて異なり得る。有効量は、治療上有益な作用が処置の任意の毒性作用または有害作用を上回る量でもある。予防的使用の場合、有益なまたは所望の結果としては、疾患の生化学的、組織学的および／または行動的症候、その合併症、ならびに疾患の発症中に現れる中間病理学的表現型を含む、疾患のリスクの排除または低減、疾患の重症度の軽減、または疾患の発生の遅延等の結果が挙げられる。治療的使用の場合、有益なまたは所望の結果としては、疾患に起因する１つまたはそれより多くの症候の軽減、疾患に罹患している者の生活の質の向上、疾患の処置に必要な他の薬剤の用量の低減、標的化によるなどの別の薬剤の効果の増強、疾患の進行の遅延、および／または生存の延などの臨床結果が挙げられる。癌または腫瘍の場合、有効量の薬物は、癌細胞（例えば、ＨＥＲ２陽性がん細胞）の数を減少させ；腫瘍サイズを低減させ；癌細胞の末梢器官への浸潤を阻害し（すなわち、ある程度遅らせるか、望ましくは停止し）；腫瘍の転移を阻害し（すなわち、ある程度遅らせ、望ましくは停止し）、腫瘍の増殖をある程度阻害し、および／または障害に関連する症候のうちの１つまたはそれより多くをある程度軽減する効果を有し得る。有効量は、１回またはそれより多くの投与で投与することができる。本発明において、薬物、化合物または薬学的組成物の有効量は、予防的処置または治療的処置を直接または間接的に達成するのに十分な量である。臨床分野において理解されるように、薬物、化合物または薬学的組成物の有効量は、別の薬物、化合物または薬学的組成物とともに達成されてもよく、または達成されなくてもよい。したがって、「有効量」は、１つまたはそれより多くの治療剤の投与との関連で考慮され得、１つまたはそれより多くの他の薬剤と併せて望ましい結果が達成され得または達成されれば、単剤は有効量で与えられたとみなされ得る。
【0065】
「治療指数」という用語は、毒性効果（例えば、オフ腫瘍（ｏｆｆ－ｔｕｍｏｒ）毒性作用）を誘発する治療剤（例えば、ＨＥＲ２ ＴＤＢ、例えば、ＢＴＲＣ４０１７Ａ）の用量と、所望の治療効果を達成するのに十分な治療剤（例えば、ＨＥＲ２ ＴＤＢ、例えば、ＢＴＲＣ４０１７Ａ）の用量との比を指す。治療指数の増加は、（ａ）所望の治療効果を達成するのに十分な用量が参照処置レジメンと比較して減少した場合、および／または（ｂ）治療剤が毒性作用（例えば、最大耐容量）を誘発する用量が参照処置レジメンと比較して増加した場合に達成することができる。治療指数を決定する際に、所望の治療効果を達成するのに十分な用量は、処置レジメンに対する対象の客観的応答に従って決定することができる。いくつかの実施形態において、客観的応答は、ＲＥＣＩＳＴ ｖ．１．１による完全奏効（ＣＲ）または部分奏効（ＰＲ）である。これに加えてまたはこれに代えて、所望の治療効果を達成するのに十分な用量は、対象の奏効期間（ＤＯＲ）に従って決定することができる。いくつかの実施形態において、ＤＯＲは、ＲＥＣＩＳＴ ｖ．１．１に従って、文書に記載された客観的応答の最初の発生から、最初に文書に記載された疾患進行または何らかの原因による死亡（いずれか先に発生した方）までの時間である。治療指数を決定する際に、治療剤が毒性作用を誘発する用量は、国立癌研究所有害事象共通用語規準（Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ Ｃｏｍｍｏｎ Ｔｅｒｍｉｎｏｌｏｇｙ Ｃｒｉｔｅｒｉａ ｆｏｒ Ａｄｖｅｒｓｅ Ｅｖｅｎｔｓ）（ＮＣＩ ＣＴＣＡＥ）ｖ５．０に従って等級付けされる用量制限毒性（ＤＬＴ）の存在に従って決定することができるが、但し、サイトカイン放出症候群（ＣＲＳ）は、Ｍｏｄｉｆｉｅｄ Ｃｙｔｏｋｉｎｅ Ｒｅｌｅａｓｅ Ｓｙｎｄｒｏｍｅ Ｇｒａｄｉｎｇ Ｓｙｓｔｅｍに従って等級付けされる（第ＩＩ節－治療方法の表１および表２を参照のこと）。
【0066】
「生存期間」とは、対象が生存したままであることを指し、無増悪生存期間（ＰＦＳ）および全生存期間（ＯＳ）を含む。生存期間は、カプランマイヤー法により推定することができ、生存期間における任意の差異は、階層化ログランク検定を用いて計算される。
【0067】
「無増悪生存期間（ＰＦＳ）」は、処置（または無作為化）から最初の疾患進行または死亡までの時間を指す。例えば、無増悪生存期間は、例えば、処置の開始からまたは最初の診断から、例えば、約１ヶ月、１．２ヶ月、２ヶ月、２．４ヶ月、２．９ヶ月、３ヶ月、３．５ヶ月、４ヶ月、６ヶ月、７ヶ月、８ヶ月、９ヶ月、１年、約２年、約３年など、規定の期間、対象が癌の再発なしに生存している時間である。本発明の一態様では、ＰＦＳは、Ｒｅｓｐｏｎｓｅ Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ Ｃｒｉｔｅｒｉａ ｉｎ Ｓｏｌｉｄ Ｔｕｍｏｒｓ（ＲＥＣＩＳＴ ｖ．１．１）によって評価することができる。
【0068】
「全生存期間（ＯＳ）」とは、処置の開始または最初の診断から、約１年、約２年、約３年、約４年、約５年、約１０年などの規定の期間生存している対象を指す。
【0069】
本明細書で使用される場合、「オンターゲット／オフ腫瘍効果」という用語は、健康な細胞上で発現される疾患関連標的分子への治療剤による結合に関連する効果（例えば、健康な細胞上に発現されるＨＥＲ２分子へのＨＥＲ２ ＴＤＢ（例えば、ＢＴＲＣ４０１７Ａ）による結合に関連する効果であって、例えば、この効果は、健康な細胞に向けられたＴ細胞細胞傷害性の結果である）を指す。いくつかの実施形態において、オンターゲット／オフ腫瘍効果は、肺毒性の症候（例えば、間質性肺疾患、急性呼吸促迫症候群、呼吸困難、咳、疲労または肺浸潤の存在）、肝臓酵素レベルの上昇、口渇、ドライアイ、粘膜炎、食道炎または泌尿器症候である。これに加えてまたはこれに代えて、オンターゲット／オフ腫瘍効果は、ＨＥＲ２を発現する健康な細胞または組織（すなわち、非癌性の細胞または組織）の異常な機能によって引き起こされる任意の効果であり得、この異常な機能は、ＨＥＲ２抗体（例えば、追加のＨＥＲ２抗体の非存在下で投与されたＨＥＲ２ ＴＤＢ抗体（例えば、ＨＥＲ２ ＴＤＢ抗体および追加のＨＥＲ２抗体は、ＨＥＲ２のドメインＩＶを結合する）の投与に起因する。いくつかの実施形態において、オンターゲット／オフ腫瘍効果は、Ｍｏｄｉｆｉｅｄ Ｃｙｔｏｋｉｎｅ Ｒｅｌｅａｓｅ Ｓｙｎｄｒｏｍｅ Ｇｒａｄｉｎｇ Ｓｙｓｔｅｍに従って等級付けされる（第ＩＩ節－治療方法の表１および表２を参照のこと）ＣＲＳなどの免疫原性効果である。
【0070】
本明細書で使用される場合、「表面抗原分類３」または「ＣＤ３」という用語は、別段の記載がない限り、霊長類（例えば、ヒト）およびげっ歯類（例えば、マウスおよびラット）のような哺乳動物を含む、任意の脊椎動物由来の任意の天然のＣＤ３を指し、例えば、ＣＤ３ε、ＣＤ３γ、ＣＤ３αおよびＣＤ３β鎖を含む。この用語は、「完全長の」プロセシングされていないＣＤ３（例えば、プロセシングされていないまたは修飾されていないＣＤ３εまたはＣＤ３γ）および細胞内でのプロセシングから生じるＣＤ３の任意の形態を包含する。この用語は、例えば、スプライスバリアントまたは対立遺伝子バリアントを含む、ＣＤ３の天然に存在するバリアントも包含する。ＣＤ３としては、例えば、長さ２０７アミノ酸であるヒトＣＤ３εタンパク質（ＮＣＢＩ ＲｅｆＳｅｑ Ｎｏ．ＮＰ＿０００７２４）、長さ１８２アミノ酸であるヒトＣＤ３γタンパク質（ＮＣＢＩ ＲｅｆＳｅｑ Ｎｏ．ＮＰ＿００００６４）が挙げられる。
【0071】
「ＨＥＲ２」という用語は、本明細書で使用される場合、特に断りのない限り、霊長類（例えばヒト）およびげっ歯類（例えば、マウスおよびラット）などの哺乳動物を含む、任意の脊椎動物源由来の任意の天然ＨＥＲ２を指す。この用語は、「完全長」の、プロセシングされていないＨＥＲ２および細胞内でのプロセシングによりもたらされる任意の形態のＨＥＲ２を包含する。この用語は、例えば、スプライスバリアントまたは対立遺伝子バリアントを含む、ＨＥＲ２の自然に存在するバリアントも包含する。ＨＥＲ２は、例えば、長さが１２４０アミノ酸であるヒトＨＥＲ２タンパク質（例えば、ＮＣＢＩ ＲｅｆＳｅｑ Ｎｏ．ＮＰ＿００１２７６８６５参照）を含む。ＨＥＲ２のドメインＩＶは、細胞膜に最も近い位置にある細胞外タンパク質領域である。ドメインＩＶは、配列番号１７のアミノ酸配列を有する。
【0072】
本明細書で使用される場合、「処置（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」（および「処置する（ｔｒｅａｔ）」または「処置すること（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」などのその文法上の変形）は、処置されている個体の自然経過を変更することを目的とした臨床的介入を指し、予防のために、または臨床病理の経過中に行われ得る。処置の所望の効果としては、疾患の発症または再発の予防、症候の軽減、疾患の任意の直接的または間接的な病理学的結果の減弱、転移の予防、疾患進行の速度を低下させること、疾患状態の回復または緩和、および寛解または改善された予後が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態において、本発明の抗体は、疾患の発症を遅延させるために、または疾患の進行を遅らせるために使用される。
【0073】
本明細書で使用される場合、障害または疾患の「進行を遅延させる」とは、疾患または障害（例えば、ＨＥＲ２陽性がん、例えば、ＨＥＲ２陽性乳がんまたはＨＥＲ２陽性胃がん）の発生を延期する、妨げる、遅らせる、遅延させる、安定化させる、および／または延期することを指す。この遅延は、病歴および／または処置されている個体に応じて様々な期間のものであり得る。当業者に明らかであるように、十分なまたは著しい遅延は、個体が疾患を発症しないという点で、予防を事実上包含し得る。例えば、転移の発症などの末期癌を遅延させ得る。
【0074】
「低減する」または「阻害する」とは、全体的な減少、例えば２０％もしくはそれを超える、５０％もしくはそれを超える、または７５％、８５％、９０％、９５％、またはそれを超える減少を引き起こす能力を意味する。ある特定の実施形態において、低減するまたは阻害するとは、（例えば、細分された（ｆｒａｃｔｉｏｎｅｄ）投薬レジメンを使用するまたは使用しない）追加のＨＥＲ２抗体の非存在下でのＨＥＲ２ ＴＤＢによる処置と比較して、（例えば、本発明の分割された（ｆｒａｃｔｉｏｎａｔｅｄ）、用量漸増投薬レジメンを使用する）ＨＥＲ２ ＴＤＢおよび追加のＨＥＲ２抗体による処置後における、サイトカイン駆動毒性（例えば、サイトカイン放出症候群（ＣＲＳ））、輸液関連反応（ＩＲＲ）、マクロファージ活性化症候群（ＭＡＳ）、神経毒性、重症の腫瘍崩壊症候群（ＴＬＳ）、好中球減少症、血小板減少症、肝臓酵素の上昇および／または中枢神経系（ＣＮＳ）毒性などの望ましくない事象（例えば、オンターゲット／オフ腫瘍効果または免疫原性効果）の低減または阻害を指すことができる。他の実施形態において、低減するまたは阻害するとは、抗体Ｆｃ領域によって媒介される抗体のエフェクター機能を指すことができ、かかるエフェクター機能は、具体的に補体依存性細胞傷害（ＣＤＣ）、抗体依存性細胞傷害（ＡＤＣＣ）および抗体依存性細胞食作用（ＡＤＣＰ）を含む。
【0075】
「腫瘍」は、本明細書で使用される場合、悪性か良性かを問わず、全ての新生物性細胞の成長および増殖、ならびに全ての前癌性および癌性細胞および組織を指す。「癌」、「癌性」、「細胞増殖性障害」、「増殖性障害」、および「腫瘍」という用語は、本明細書で言及される場合、相互排他的ではない。
【0076】
本明細書において使用される場合、１「週間」は、７日間±２日間である。
【0077】
本明細書で使用される場合、「投与する」とは、ある投薬量の化合物（例えば、ＨＥＲ２抗体または追加のＨＥＲ２抗体）または組成物（例えば、薬学的組成物、例えば、ＨＥＲ２抗体を含む薬学的組成物）を対象に与える方法を意味する。本明細書に記載の方法で利用される化合物および／または組成物は、例えば、静脈内（例えば、静脈内注入による）、皮下、筋肉内、皮内、経皮、動脈内、腹腔内、病変内、頭蓋内、関節内、前立腺内、胸膜内、気管内、鼻腔内、硝子体内、膣内、直腸内、局所的、腫瘍内、腹膜、結膜下、小胞内、粘膜、心膜内、臍内、眼球内、経口、局所的、局所、吸入、注射、注入、連続注入、標的細胞を直接浸す局所的な灌流、カテーテル、潅注、クリーム中または脂質組成物中で投与することができる。投与の方法は、様々な因子（例えば、投与されている化合物または組成物、および処置されている症状、疾患または障害の重症度）に応じて変わり得る。
【0078】
「添付文書」という用語は、治療製品の市販のパッケージ中に通常含まれ、適応症、用法、投薬量、投与、併用療法、このような治療製品の使用に関する禁忌および／または警告に関する情報を含む指示を指すために用いられる。
【0079】
ＩＩ．治療方法
本発明は、ＨＥＲ２抗体（例えば、ＨＥＲ２ ＴＤＢ（例えば、ＢＴＲＣ４０１７Ａ）および追加のＨＥＲ２抗体（例えば、ＴＤＢではないＨＥＲ２抗体、例えば、トラスツズマブ）の投与を含む処置レジメン）を投与する改善された方法を提供する。このような方法は、ＨＥＲ２陽性腫瘍に対して増大した特異性を提供することができ、それにより、オンターゲット／オフ腫瘍効果などの望ましくない効果を低減する。本発明は、ＨＥＲ２抗体（例えば、二価の単一特異性ＨＥＲ２抗体、例えば、トラスツズマブ）と、ＨＥＲ２抗体と同じＨＥＲ２ドメイン（例えば、ＨＥＲ２のドメインＩＶ）を結合するＨＥＲ２ ＴＤＢ（例えば、ＢＴＲＣ４０１７）とを用いて対象を同時処置（ｃｏ－ｔｒｅａｔｉｎｇ）することによって、治療指数の増加を達成できるという発見に部分的に基づく。治療指数の増加は、ＨＥＲ２抗体の非存在下でのＨＥＲ２ ＴＤＢによる処置と比較して、オンターゲット／オフ腫瘍効果を経験する可能性の減少を伴うことができる。これに加えてまたはこれに代えて、治療指数の増加は、第１のＨＥＲ２抗体の非存在下での第２のＨＥＲ２抗体による処置と比較して、免疫原性副作用を経験する可能性の減少を伴うことができる。
本発明は、ＨＥＲ２抗体（例えば、ＨＥＲ２ ＴＤＢ（例えば、ＢＴＲＣ４０１７Ａ）および追加のＨＥＲ２抗体（例えば、ＴＤＢではないＨＥＲ２抗体、例えば、トラスツズマブ）の投与を含む処置レジメン）を投与する改善された方法を提供する。このような方法は、ＨＥＲ２陽性腫瘍に対して増大した特異性を提供することができ、それにより、オンターゲット／オフ腫瘍効果などの望ましくない効果を低減する。本発明は、ＨＥＲ２抗体（例えば、二価の単一特異性ＨＥＲ２抗体、例えば、トラスツズマブ）と、ＨＥＲ２抗体と同じＨＥＲ２ドメイン（例えば、ＨＥＲ２のドメインＩＶ）を結合するＨＥＲ２ ＴＤＢ（例えば、ＢＴＲＣ４０１７）とを用いて対象を同時処置（ｃｏ－ｔｒｅａｔｉｎｇ）することによって、治療指数の増加を達成できるという発見に部分的に基づく。治療指数の増加は、ＨＥＲ２抗体の非存在下でのＨＥＲ２ ＴＤＢによる処置と比較して、オンターゲット／オフ腫瘍効果を経験する可能性の減少を伴うことができる。これに加えてまたはこれに代えて、治療指数の増加は、第１のＨＥＲ２抗体の非存在下での第２のＨＥＲ２抗体による処置と比較して、免疫原性副作用を経験する可能性の減少を伴うことができる。
【0080】
オンターゲット／オフ腫瘍効果は、非腫瘍細胞（例えば、健康な細胞）によって発現されるＨＥＲ２へのＨＥＲ２ ＴＤＢの結合の結果として起こり得る。オンターゲット／オフ腫瘍効果は、間質性肺疾患、急性呼吸促迫症候群、呼吸困難、咳、疲労、または肺浸潤の存在などの肺毒性の症候であり得る。これに加えてまたはこれに代えて、オンターゲット／オフ腫瘍効果は、胃腸管、気道、生殖管、尿路、皮膚、乳房および胎盤中の上皮細胞などの、ＨＥＲ２の発現が低いまたは中程度の健康な細胞または組織の機能不全に関連し得る。本明細書中に記載される方法によって低減または阻害され得るこのようなオンターゲット／オフ腫瘍効果としては、例えば、肝臓酵素レベルの上昇、ドライマウス、ドライアイ、粘膜炎、食道炎または泌尿器症候が挙げられる。
【0081】
治療指数を決定する際に、所望の治療効果を達成するのに十分な用量は、処置レジメンに対する対象の客観的応答（ＯＲ）に従って決定することができる。いくつかの実施形態において、ＯＲは、ＲＥＣＩＳＴ ｖ．１．１による完全奏効（ＣＲ）または部分奏効（ＰＲ）である。これに加えてまたはこれに代えて、所望の治療効果を達成するのに十分な用量は、対象の奏効期間（ＤＯＲ）に従って決定することができる。いくつかの実施形態において、ＤＯＲは、ＲＥＣＩＳＴ ｖ．１．１に従って、文書に記載された客観的応答の最初の発生から、最初に文書に記載された疾患進行または何らかの原因による死亡（いずれか先に発生した方）までの時間である。したがって、いくつかの実施形態において、本発明の方法は、ＤＯＲを増加させ、および／または対象の生存期間（例えば、全生存期間（ＯＳ）または無増悪生存期間（ＰＦＳ））を延長する。
【0082】
いくつかの実施形態において、本発明の処置レジメンから生じる治療指数の増加は、処置と比較して免疫原性副作用（例えば、上昇したレベルの抗薬物抗体、注入／投与関連反応（ＡＲＲ）、心機能不全、肺反応およびサイトカイン放出症候群）を経験する可能性の減少を伴う。
【0083】
治療指数を決定する際に、治療剤が毒性作用を誘発する用量は、用量制限毒性（ＤＬＴ）の存在に従って決定することができ、ＮＣＩ ＣＴＣＡＥ ｖ５．０に従って等級付けされる（サイトカイン放出症候群（ＣＲＳ）を除く）。いくつかの実施形態において、ＤＬＴは、評価期間（例えば、第１の投薬サイクル）中に生じる以下の有害事象のいずれかである。
【0084】
（ａ）左室駆出率（ＬＶＥＦ）のベースラインから１５％以上の減少、または５０％未満ＬＶＥＦへの１０％以上の減少；
（ｂ）例えば、以下によって決定される肝機能異常：
（ｉ）ＡＳＴまたはＡＬＴが正常値の上限（ＵＬＮ）の３倍超であり、総ビリルビンがＵＬＮの２倍超である、但し、以下の場合を除く：２以下のグレードのＣＲＳ（Ｌｅｅら、Ｂｌｏｏｄ ２０１４，１２４：１８８－１９５によって確立された基準によって定義される）の状況で上記が発生し、３日未満のうちに１以下のグレードに回復し、かつ個別の臨床検査値のグレードがいずれも３を超えない場合には、これはＤＬＴとはみなされない；
（ｉｉ）あらゆるグレード３のＡＳＴまたはＡＬＴ上昇、但し、以下の場合を除く：２以下のグレードのＣＲＳ（Ｌｅｅら、Ｂｌｏｏｄ ２０１４，１２４：１８８－１９５によって確立された基準によって定義される）の状況で上記が発生し、３日未満のうちに１以下のグレードに回復する場合には、これはＤＬＴとはみなされない。転移性肝病変を有する患者において、注入後に始まり、１週間以内にグレード２以下またはベースラインに回復するビリルビン、トランスアミナーゼおよび／またはγ－グルタミルトランスフェラーゼ（ＧＧＴ）のグレード３の一過性増加は、ＤＬＴとはみなされない；
（ｃ）７日を超えて持続するグレード３以上のリンパ球減少；
（ｄ）７日を超えて持続するグレード４以上の好中球減少症（ＡＮＣ＜５００細胞／μＬ）；
（ｅ）グレード３以上の発熱性好中球減少症；
（ｆ）グレード４以上の貧血；
（ｇ）グレード４以上の血小板減少症もしくは臨床的に有意な出血を伴うグレード３の血小板減少症；および／または
（ｈ）グレード３以上の非血液学的非肝性有害事象であって、別の明確に特定可能な原因に起因しないもの、但し、以下の場合を除く：（ｉ）標準治療によって、３日以内にグレード２以下に回復するグレード３の悪心もしくは嘔吐；（ｉｉ）適切な処置によって、７日以内にグレード１以下に回復するグレード３の下痢、大腸炎もしくは腸炎；（ｉｉｉ）７日以内にグレード２以下に回復するグレード３の疲労；（ｉｖ）グレード３の発熱（２４時間以下４０°Ｃ超と定義される）；（ｖ）無症候性であり、治験責任医師によって臨床的に有意でないと考えられるグレード３の臨床検査異常；（ｖｉ）プレドニゾン１０ｍｇ／日以下と同等の治療によって、７日以内にグレード２以下に回復するグレード３の発疹；（ｖｉｉ）対症療法により適切に管理することができる、もしくは７日以内にグレード２以下に回復するグレード３の関節痛；（ｖｉｉｉ）注入の２４時間以内に開始し、７日以内にグレード２以下に回復する既知のもしくは疑われる腫瘍の部位に局在する局所的な疼痛、刺激もしくは発疹として定義されるグレード３の腫瘍フレア；（ｉｘ）注入の２４時間以内に開始し、当該事象の開始後２日以内にグレード２以下に回復するグレード３の低酸素症；または（ｘ）転移性肺病変を有する患者において、注入の２４時間以内に開始し、当該事象の開始後２日以内にグレード１もしくはベースラインに回復する局所的な肺水腫および２４時間以内に回復する気管支痙攣に続発するグレード３の呼吸困難。
（ｂ）例えば、以下によって決定される肝機能異常：
（ｉ）ＡＳＴまたはＡＬＴが正常値の上限（ＵＬＮ）の３倍超であり、総ビリルビンがＵＬＮの２倍超である、但し、以下の場合を除く：２以下のグレードのＣＲＳ（Ｌｅｅら、Ｂｌｏｏｄ ２０１４，１２４：１８８－１９５によって確立された基準によって定義される）の状況で上記が発生し、３日未満のうちに１以下のグレードに回復し、かつ個別の臨床検査値のグレードがいずれも３を超えない場合には、これはＤＬＴとはみなされない；
（ｉｉ）あらゆるグレード３のＡＳＴまたはＡＬＴ上昇、但し、以下の場合を除く：２以下のグレードのＣＲＳ（Ｌｅｅら、Ｂｌｏｏｄ ２０１４，１２４：１８８－１９５によって確立された基準によって定義される）の状況で上記が発生し、３日未満のうちに１以下のグレードに回復する場合には、これはＤＬＴとはみなされない。転移性肝病変を有する患者において、注入後に始まり、１週間以内にグレード２以下またはベースラインに回復するビリルビン、トランスアミナーゼおよび／またはγ－グルタミルトランスフェラーゼ（ＧＧＴ）のグレード３の一過性増加は、ＤＬＴとはみなされない；
（ｃ）７日を超えて持続するグレード３以上のリンパ球減少；
（ｄ）７日を超えて持続するグレード４以上の好中球減少症（ＡＮＣ＜５００細胞／μＬ）；
（ｅ）グレード３以上の発熱性好中球減少症；
（ｆ）グレード４以上の貧血；
（ｇ）グレード４以上の血小板減少症もしくは臨床的に有意な出血を伴うグレード３の血小板減少症；および／または
（ｈ）グレード３以上の非血液学的非肝性有害事象であって、別の明確に特定可能な原因に起因しないもの、但し、以下の場合を除く：（ｉ）標準治療によって、３日以内にグレード２以下に回復するグレード３の悪心もしくは嘔吐；（ｉｉ）適切な処置によって、７日以内にグレード１以下に回復するグレード３の下痢、大腸炎もしくは腸炎；（ｉｉｉ）７日以内にグレード２以下に回復するグレード３の疲労；（ｉｖ）グレード３の発熱（２４時間以下４０°Ｃ超と定義される）；（ｖ）無症候性であり、治験責任医師によって臨床的に有意でないと考えられるグレード３の臨床検査異常；（ｖｉ）プレドニゾン１０ｍｇ／日以下と同等の治療によって、７日以内にグレード２以下に回復するグレード３の発疹；（ｖｉｉ）対症療法により適切に管理することができる、もしくは７日以内にグレード２以下に回復するグレード３の関節痛；（ｖｉｉｉ）注入の２４時間以内に開始し、７日以内にグレード２以下に回復する既知のもしくは疑われる腫瘍の部位に局在する局所的な疼痛、刺激もしくは発疹として定義されるグレード３の腫瘍フレア；（ｉｘ）注入の２４時間以内に開始し、当該事象の開始後２日以内にグレード２以下に回復するグレード３の低酸素症；または（ｘ）転移性肺病変を有する患者において、注入の２４時間以内に開始し、当該事象の開始後２日以内にグレード１もしくはベースラインに回復する局所的な肺水腫および２４時間以内に回復する気管支痙攣に続発するグレード３の呼吸困難。
【0085】
ＣＲＳは、Ｒｕｓｓｅｌｌら、Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．２００８，３５８：８７７－８８７およびＬｅｅら、Ｂｌｏｏｄ ２０１４，１２４：１８８－１９５に記載されており、以下の表１および表２に要約されているＭｏｄｉｆｉｅｄ Ｃｙｔｏｋｉｎｅ Ｒｅｌｅａｓｅ Ｓｙｎｄｒｏｍｅ Ｇｒａｄｉｎｇ Ｓｙｓｔｅｍに従って等級付けされる。
ａ低用量昇圧剤：以下の表２に示されている用量未満での単一の昇圧剤。
ｂ高用量昇圧剤：以下の表２に定義されているとおり。
ｂ高用量昇圧剤：以下の表２に定義されているとおり。
【0086】
ａノルエピネフリン等価用量＝［ノルエピネフリン（ｍｃｇ／分）］＋［ドーパミン（ｍｃｇ／ｋｇ／分）］＋［フェニレフリン（ｍｃｇ／分）／１０］
【0087】
いくつかの事例において、ＨＥＲ２ ＴＤＢ（例えば、ＨＥＲ２ ＴＤＢと追加のＨＥＲ２抗体との組合せおよび／または分割された、用量漸増投薬レジメンの状況でのＨＥＲ２ ＴＤＢ）を投与することによる本明細書に記載の方法を用いた処置は、対照処置レジメン（例えば、ＨＥＲ２ ＴＤＢ単独療法（追加のＨＥＲ２抗体の非存在下）または非分割投薬レジメンでのＨＥＲ２ ＴＤＢ処置）と比較して、本発明の処置レジメン後に、望ましくない事象、例えば上述の事象の任意の１つまたはそれより多くの（例えば、２０％もしくはそれを超える、２５％もしくはそれを超える、３０％もしくはそれを超える、３５％もしくはそれを超える、４０％もしくはそれを超える、４５％もしくはそれを超える、５０％もしくはそれを超える、５５％もしくはそれを超える、６０％もしくはそれを超える、６５％もしくはそれを超える、７０％もしくはそれを超える、７５％もしくはそれを超える、８０％もしくはそれを超える、８５％もしくはそれを超える、９０％もしくはそれを超える、９５％もしくはそれを超える、９６％もしくはそれを超える、９７％もしくはそれを超える、９８％もしくはそれを超える、または９９％もしくはそれを超える）減少または完全な阻害（１００％の減少）をもたらす。
【0088】
いくつかの例において、本発明の方法から生じる治療指数の増加は、対照群と比較して少なくとも１％増加（例えば、１％～１，０００％（１０倍）増加、２％～５，０００％増加、３％～４，０００％増加、４％～３，０００％増加、５％～２，０００％増加、１０％～１，０００％増加、２０％～５００％増加、または５０％～１００％増加、例えば、１％～５％増加、５％～１０％増加、１０％～２０％増加、２０％～３０％増加、３０％～４０％増加、４０％～５０％増加、５０％～６０％増加、６０％～７０％増加、７０％～８０％増加、８０％～９０％増加、９０％～１００％増加、１００％～１５０％増加、１５０％～２００％増加、２００％～３００％増加、３００％～４００％増加、４００％～５００％増加、または５００％～１，０００％増加）する。
ＨＥＲ２陽性がん
ＨＥＲ２陽性がん
【0089】
本明細書に記載の方法は、ＨＥＲ２陽性がんの処置に使用することができる。いくつかの例において、ＨＥＲ２陽性がんはＨＥＲ２陽性固形腫瘍である。追加的または代替的に、ＨＥＲ２陽性がんは、局所進行性または転移性のＨＥＲ２陽性がんであり得る。いくつかの例において、ＨＥＲ２陽性がんは、ＨＥＲ２陽性乳がんまたはＨＥＲ２陽性胃がんである。いくつかの実施形態において、ＨＥＲ２陽性がんは、ＨＥＲ２陽性胃食道接合部がん、ＨＥＲ２陽性結腸直腸がん、ＨＥＲ２陽性肺がん（例えば、ＨＥＲ２陽性非小細胞肺がん腫）、ＨＥＲ２陽性膵臓がん、ＨＥＲ２陽性結腸直腸がん、ＨＥＲ２陽性膀胱がん、ＨＥＲ２陽性唾液管がん、ＨＥＲ２陽性卵巣がん（例えば、ＨＥＲ２陽性卵巣上皮癌）、またはＨＥＲ２陽性子宮内膜がんからなる群から選択される。
ＨＥＲ２ ＴＤＢおよび追加のＨＥＲ２抗体による同時処置
ＨＥＲ２ ＴＤＢおよび追加のＨＥＲ２抗体による同時処置
【0090】
本明細書に記載の方法は、癌（例えば、ＨＥＲ２陽性がん）を有する対象に、ＨＥＲ２ ＴＤＢ、例えば、ＨＥＲ２およびＣＤ３に結合するＴＤＢ、例えば、ＢＴＲＣ４０１７）と、ＨＥＲ２抗体（例えば、ＨＥＲ２に結合する追加の抗体、例えば、ＨＥＲ２ ＴＤＢではないＨＥＲ２抗体、例えば、ＨＥＲ２単一特異性抗体（例えば、単一特異性の二価ＨＥＲ２抗体））を投与することを含む。いくつかの実施形態において、ＨＥＲ２ ＴＤＢおよびＨＥＲ２抗体はいずれもＨＥＲ２のドメインＩＶを結合する。例えば、ＨＥＲ２ ＴＤＢおよびＨＥＲ２抗体は、ＨＥＲ２のドメインＩＶに競合的に結合し得る。いくつかの実施形態において、ＨＥＲ２ ＴＤＢおよびＨＥＲ２抗体は、同じエピトープまたは重複するエピトープ（例えば、ＨＥＲ２の同じエピトープまたは重複するエピトープ）においてＨＥＲ２を結合する。いくつかの実施形態において、ＨＥＲ２ ＴＤＢは、追加のＨＥＲ２抗体よりも低いＨＥＲ２結合アビディティを有し、これは少なくとも部分的には、追加の抗体と比較してＨＥＲ２ ＴＤＢのＨＥＲ２結合価が低いことに起因し得る（例えば、ＨＥＲ２ ＴＤＢはＨＥＲ２に一価で結合し、追加のＨＥＲ２抗体はＨＥＲ２に二価で結合する）。これに加えてまたはこれに代えて、ＨＥＲ２ ＴＤＢのＨＥＲ２結合ドメインは、追加のＨＥＲ２抗体とほぼ同じＨＥＲ２結合親和性を有し得る（例えば、ＨＥＲ２ ＴＤＢおよび追加のＨＥＲ２抗体は、１つ、２つ、３つ、４つ、５つもしくは６つ全てのＣＤＲまたは一方もしくは両方の可変領域を共有し得る。）。いくつかの実施形態において、ＨＥＲ２ ＴＤＢは、追加のＨＥＲ２抗体のＶＨおよび／またはＶＬと少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％のアミノ酸配列同一性を共有するＶＨおよび／またはＶＬを有する。いくつかの実施形態において、ＨＥＲ２ ＴＤＢおよびＨＥＲ２抗体は、例えば、ＨＥＲ２ ＴＤＢがＢＴＲＣ４０１７Ａであり、ＨＥＲ２抗体がトラスツズマブである例において、同じＨＥＲ２結合ドメイン（例えば、４Ｄ５（例えば、ｈｕ４Ｄ５）のＨＥＲ２結合ドメイン、またはそのＦｃ修飾バリアントを共有する。
【0091】
いくつかの例において、本明細書に記載されている方法のいずれもが、（ａ）（配列番号１）のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、（ｂ）（配列番号２）のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２、（ｃ）（配列番号３）のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３、（ｄ）（配列番号４）のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、（ｅ）（配列番号５）のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２、および（ｆ）（配列番号６）のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３から選択される、少なくとも１つ、２つ、３つ、４つ、５つまたは６つの相補性決定領域（ＣＤＲ）を含むＨＥＲ２結合ドメインを有する抗ＨＥＲ２アームを含むＨＥＲ２ ＴＤＢを投与することを含み得る。いくつかの例において、ＨＥＲ２ ＴＤＢは、（ａ）配列番号７もしくはその配列に対して少なくとも９０％の配列同一性（例えば、少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％または９９％の配列同一性）を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン（ＶＨ）、（ｂ）配列番号８もしくはその配列に対して少なくとも９０％の配列同一性（例えば、少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％または９９％の配列同一性）を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）、または（ｃ）（ａ）におけるＶＨドメインおよび（ｂ）におけるＶＬドメインを含むＨＥＲ２結合ドメインを含む抗ＨＥＲ２アームを含む。したがって、いくつかの例において、ＨＥＲ２結合ドメインは、配列番号７のアミノ酸配列を含むＶＨおよび配列番号８のアミノ酸配列を含むＶＬを含む。上記のＣＤＲおよび可変領域配列を有する例示的なＨＥＲ２結合ドメインは、例えば、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる国際公開第２０１５／０９５３９２号に記載されているｈｕ４Ｄ５のＨＥＲ２結合ドメインである。
【0092】
いくつかの例において、本明細書に記載されている方法のいずれもが、（ａ）（配列番号９）のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、（ｂ）（配列番号１０）のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２、（ｃ）（配列番号１１）のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３、（ｄ）（配列番号１２）のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、（ｅ）（配列番号１３）のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２、および（ｆ）（配列番号１４）のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３から選択される、少なくとも１つ、２つ、３つ、４つ、５つまたは６つのＣＤＲを含むＣＤ３結合ドメインを有する抗ＣＤ３アームを含むＨＥＲ２ ＴＤＢを投与することを含み得る。いくつかの例において、二重特異性抗体は、（ａ）配列番号１５もしくはその配列に対して少なくとも９０％の配列同一性（例えば、少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％または９９％の配列同一性）を有するアミノ酸配列を含むＶＨ、（ｂ）配列番号１６もしくはその配列に対して少なくとも９０％の配列同一性（例えば、少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％または９９％の配列同一性）を有するアミノ酸配列を含むＶＬドメイン、または（ｃ）（ａ）におけるＶＨドメインおよび（ｂ）におけるＶＬドメインを含むＣＤ３結合ドメインを含む抗ＣＤ３アームを含む。したがって、いくつかの例において、ＣＤ３結合ドメインは、配列番号１５のアミノ酸配列を含むＶＨドメインおよび配列番号１６のアミノ酸配列を含むＶＬドメインを含む。上記のＣＤＲおよび可変領域配列を有する例示的なＣＤ３結合ドメインは、例えば、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる国際公開第２０１５／０９５３９２号に記載されている４０Ｇ５ｃのＣＤ３結合ドメインである。
【0093】
いくつかの例において、本明細書に記載されている方法のいずれもが、（ｉ）（ａ）（配列番号１）のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、（ｂ）（配列番号２）のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２、（ｃ）（配列番号３）のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３、（ｄ）（配列番号４）のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、（ｅ）（配列番号５）のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２、および（ｆ）（配列番号６）のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３から選択される、少なくとも１つ、２つ、３つ、４つ、５つまたは６つの相補性決定領域（ＣＤＲ）を含むＨＥＲ２結合ドメインを有する抗ＨＥＲ２アームと、（ｉｉ）（ａ）（配列番号９）のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、（ｂ）（配列番号１０）のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２、（ｃ）（配列番号１１）のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３、（ｄ）（配列番号１２）のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、（ｅ）（配列番号１３）のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２、および（ｆ）（配列番号１４）のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３から選択される、少なくとも１つ、２つ、３つ、４つ、５つまたは６つのＣＤＲを含むＣＤ３結合ドメインを有する抗ＣＤ３アームと、を含むＨＥＲ２ ＴＤＢを投与することを含み得る。いくつかの例において、ＨＥＲ２ ＴＤＢは、（ｉ）（ａ）配列番号７もしくはその配列に対して少なくとも９０％の配列同一性（例えば、少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％または９９％の配列同一性）を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン（ＶＨ）、（ｂ）配列番号８もしくはその配列に対して少なくとも９０％の配列同一性（例えば、少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％または９９％の配列同一性）を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）、または（ｃ）（ａ）におけるＶＨドメインおよび（ｂ）におけるＶＬドメインを含むＨＥＲ２結合ドメインを含む抗ＨＥＲ２アームと、（ｉｉ）（ａ）配列番号１５もしくはその配列に対して少なくとも９０％の配列同一性（例えば、少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％または９９％の配列同一性）を有するアミノ酸配列を含むＶＨ、（ｂ）配列番号１６もしくはその配列に対して少なくとも９０％の配列同一性（例えば、少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％または９９％の配列同一性）を有するアミノ酸配列を含むＶＬドメイン、または（ｃ）（ａ）におけるＶＨドメインおよび（ｂ）におけるＶＬドメインを含むＣＤ３結合ドメインを含む抗ＣＤ３アームと、を含む。したがって、いくつかの例において、ＨＥＲ２結合ドメインは、配列番号７のアミノ酸配列を含むＶＨおよび配列番号８のアミノ酸配列を含むＶＬを含み、ＣＤ３結合ドメインは、配列番号１５のアミノ酸配列を含むＶＨドメインおよび配列番号１６のアミノ酸配列を含むＶＬドメインを含む。例示的なそのようなＨＥＲ２ ＴＤＢは、４０Ｇ５ｃ ＣＤ３結合ドメインを有する抗ＣＤ３アームと対になった抗ＨＥＲ２アーム中にｈｕ４Ｄ５ ＨＥＲ２結合ドメインを有する完全長「ノブインホール（ｋｎｏｂ－ｉｎ－ｈｏｌｅ）」抗体であるＢＴＲＣ４０１７Ａである。
【0094】
いくつかの例において、本明細書中に記載されている方法のいずれもが、国際公開第２０１５／０６３３３９号に記載されるようなＨＥＲ２ ＴＤＢを投与することを含み得る。いくつかの例において、本明細書中に記載されている方法のいずれもが、ＨＥＲ２ ＴＤＢ ＧＢＲ１３０２を投与することを含み得る。
【0095】
いくつかの例において、本明細書に記載されている方法のいずれもが、一価アームおよび二価アームを有するＨＥＲ２ ＴＤＢを投与することを含み得る。一価アームはＣＤ３結合ドメインを含み得、二価アームは２つのＨＥＲ２結合ドメインを含み得、各アームは（例えば、ノブインホール構成を介して）他方のＦｃサブユニットと会合してＦｃドメインを形成するＦｃサブユニットを有し得る。この実施形態において、ＣＤ３結合ドメインのＣ末端はＦｃサブユニットのＮ末端に融合されており、１つのＨＥＲ２結合ドメインのＣ末端は第２のＨＥＲ２結合ドメインのＮ末端に融合されており、第２のＨＥＲ２結合ドメインのＣ末端は他方のＦｃサブユニットのＮ末端に融合されている。いくつかの例において、一価アームおよび二価アームを有するＨＥＲ２ ＴＤＢは、ＨＥＲ２のドメインＩＶを結合する。例えば、ＨＥＲ２結合ドメインはｈｕ４Ｄ５配列（例えば、トラスツズマブ）を有し得、および／またはＣＤ３結合ドメインは４０Ｇ５ｃ配列を有し得る。このような二価ＨＥＲ２ ＴＤＢの例は、国際特許出願第ＰＣＴ／ＵＳ２０１９／１７２５１号に記載されている。
【0096】
ＨＥＲ２ ＴＤＢとの同時処置のためのＨＥＲ２抗体としては、単一特異性ＨＥＲ２抗体および多重特異性（例えば、二重特異性）ＨＥＲ２抗体が挙げられる（例えば、二重特異性ＨＥＲ２抗体はＴ細胞依存性二重特異性抗体ではない）。いくつかの実施形態において、ＨＥＲ２抗体は、ＨＥＲ２に対して多価（例えば、二価）である。これに加えてまたはこれに代えて、本明細書中に記載される同時処置において使用されるためのＨＥＲ２抗体には、完全長ＨＥＲ２抗体およびそのＨＥＲ２結合断片が含まれる。完全長ＨＥＲ２抗体を含む例において、Ｆｃ領域は、例えばエフェクター機能を低下させるために、１つまたはそれより多くの修飾を含み得る。例示的なＦｃ修飾は、以下の節５．ｃでさらに論じられている。
【0097】
いくつかの例において、本明細書に記載されている方法のいずれもが、（ａ）（配列番号１）のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、（ｂ）（配列番号２）のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２、（ｃ）（配列番号３）のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３、（ｄ）（配列番号４）のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、（ｅ）（配列番号５）のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２、および（ｆ）（配列番号６）のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３から選択される、少なくとも１つ、２つ、３つ、４つ、５つまたは６つの相補性決定領域（ＣＤＲ）を含むＨＥＲ２結合ドメインを含むＨＥＲ２抗体を（例えば、ＨＥＲ２ ＴＤＢに加えて）を投与することを含み得る。いくつかの例において、ＨＥＲ２抗体は、（ａ）配列番号７もしくはその配列に対して少なくとも９０％の配列同一性（例えば、少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％または９９％の配列同一性）を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン（ＶＨ）、（ｂ）配列番号８もしくはその配列に対して少なくとも９０％の配列同一性（例えば、少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％または９９％の配列同一性）を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）、または（ｃ）（ａ）におけるＶＨドメインおよび（ｂ）におけるＶＬドメインを含むＨＥＲ２結合ドメインを含む。したがって、いくつかの例において、ＨＥＲ２結合ドメインは、配列番号７のアミノ酸配列を含むＶＨおよび配列番号８のアミノ酸配列を含むＶＬを含む。上記のＣＤＲおよび可変領域配列を有する例示的なＨＥＲ２結合ドメインは、ｈｕ４Ｄ５のＨＥＲ２結合ドメインである。いくつかの実施形態において、ＨＥＲ２抗体はトラスツズマブである。他の実施形態において、ＨＥＲ２抗体は、Ｆｃ修飾されたトラスツズマブバリアント（例えば、トラスツズマブ－ＬＡＬＡＰＧ）である。
【0098】
ＨＥＲ２ ＴＤＢおよび／または追加のＨＥＲ２抗体は、例えば、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる米国特許第４，８１６，５６７号に記載されているような組換え方法および組成物を用いて産生され得る。
【0099】
いくつかの例において、上記の実施形態のいずれかによるＨＥＲ２ ＴＤＢおよび／または追加のＨＥＲ２抗体は、以下の節１～５に記載されるような、特長のうちのいずれかを、単独でまたは組み合わせて組み込み得る。
【0100】
１．抗体親和性
特定の実施形態において、本明細書のＨＥＲ２ ＴＤＢおよび／または追加のＨＥＲ２抗体は、ＨＥＲ２結合ドメイン、ＣＤ３結合ドメインまたは両方に関して、≦１μＭ、≦１００ｎＭ、≦１０ｎＭ、≦１ｎＭ、≦０．１ｎＭ、≦０．０１ｎＭ、または≦０．００１ｎＭ（例えば１０－８Ｍまたはそれ未満、例えば１０－８～１０－１３Ｍ、例えば１０－９Ｍ～１０－１３Ｍ）の解離定数（ＫＤ）を有する。
特定の実施形態において、本明細書のＨＥＲ２ ＴＤＢおよび／または追加のＨＥＲ２抗体は、ＨＥＲ２結合ドメイン、ＣＤ３結合ドメインまたは両方に関して、≦１μＭ、≦１００ｎＭ、≦１０ｎＭ、≦１ｎＭ、≦０．１ｎＭ、≦０．０１ｎＭ、または≦０．００１ｎＭ（例えば１０－８Ｍまたはそれ未満、例えば１０－８～１０－１３Ｍ、例えば１０－９Ｍ～１０－１３Ｍ）の解離定数（ＫＤ）を有する。
【0101】
一つの実施形態において、ＫＤは、放射性標識抗原結合アッセイ（ＲＩＡ）によって測定される。一つの実施形態において、ＲＩＡは、関心対象の抗体のＦａｂバージョンとその抗原を用いて実行される。例えば、抗原に対するＦａｂの溶液結合親和性は、標識されていない抗原の滴定系列の存在下で、最小濃度の（１２５Ｉ）標識された抗原でＦａｂを平衡化し、次いで、抗Ｆａｂ抗体でコーティングされたプレートで結合した抗原を捕捉することによって測定される（例えば、Ｃｈｅｎら、Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２９３：８６５－８８１（１９９９）を参照されたい）。アッセイの条件を確立するために、ＭＩＣＲＯＴＩＴＥＲ（登録商標）マルチウェルプレート（Ｔｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）を、５０ｍＭの炭酸ナトリウム（ｐＨ９．６）中の５μｇ／ｍｌの捕捉用抗Ｆａｂ抗体（Ｃａｐｐｅｌ Ｌａｂｓ）で一晩コーティングし、その後、ＰＢＳ中の２％（ｗ／ｖ）ウシ血清アルブミンで２～５時間、室温（およそ２３℃）でブロッキングする。非吸着性プレート（Ｎｕｎｃ＃２６９６２０）中で、１００ｐＭまたは２６ｐＭの［１２５Ｉ］－抗原を、関心対象のＦａｂの段階希釈物と混合する（例えば、Ｐｒｅｓｔａら、Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．５７：４５９３－４５９９（１９９７）における抗ＶＥＧＦ抗体Ｆａｂ－１２の評価と一致する）。次いで、関心対象のＦａｂを一晩インキュベートする；しかしながら、平衡に達することを確実にするために、インキュベーションをより長い期間（例えば、約６５時間）継続してもよい。その後、混合物は、室温でのインキュベーション（例えば、１時間）のために捕捉プレートに移される。次いで、溶液を除去し、ＰＢＳ中の０．１％のポリソルベート２０（ＴＷＥＥＮ－２０（登録商標））でプレートを８回洗浄する。プレートが乾燥したときに、１５０μｌ／ウェルのシンチラント（ＭＩＣＲＯＳＣＩＮＴ－２０（商標）；Ｐａｃｋａｒｄ）を添加し、ＴＯＰＣＯＵＮＴ（商標）ガンマカウンター（Ｐａｃｋａｒｄ）で１０分間、プレートをカウントする。最大結合の２０％以下をもたらす各Ｆａｂの濃度を、競合結合アッセイでの使用のために選択する。
【0102】
別の実施形態によれば、ＫＤはＢＩＡＣＯＲＥ（登録商標）表面プラズモン共鳴アッセイを用いて測定される。例えば、ＢＩＡＣＯＲＥ（登録商標）－２０００またはＢＩＡＣＯＲＥ（登録商標）－３０００（ＢＩＡｃｏｒｅ，Ｉｎｃ．，Ｐｉｓｃａｔａｗａｙ，ＮＪ）を用いたアッセイは、固定化抗原ＣＭ５チップを用いて、２５°Ｃで約１０応答単位（ＲＵ）で実施する。一つの実施形態では、カルボキシメチル化デキストランバイオセンサーチップ（ＣＭ５、ＢＩＡＣＯＲＥ社）を、供給業者の指示に従って、Ｎ－エチル－Ｎ’－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）およびＮ－ヒドロキシスクシンイミド（ＮＨＳ）で活性化する。５μｌ／分の流量での注入前に、１０ｍＭ酢酸ナトリウム、ｐＨ４．８で抗原を５μｇ／ｍｌ（約０．２μＭ）に希釈して、結合タンパク質のおよそ１０応答単位（ＲＵ）を達成する。抗原の注入後、１Ｍのエタノールアミンを注入して、未反応基をブロックする。動態測定のために、Ｆａｂの２倍系列希釈（０．７８ｎＭ～５００ｎＭ）は、約２５μｌ／分の流量で、２５℃で０．０５％ポリソルベート２０（ＴＷＥＥＮ－２０（商標））界面活性剤を加えたＰＢＳ（ＰＢＳＴ）中に注入される。会合センサグラムおよび解離センサグラムを同時にフィッティングすることによって、単純１対１Ｌａｎｇｍｕｉｒ結合モデル（ＢＩＡＣＯＲＥ（登録商標）Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ Ｓｏｆｔｗａｒｅバージョン３．２）を使用して、会合速度（ｋｏｎ）および解離速度（ｋｏｆｆ）を計算する。平衡解離定数（ＫＤ）は、比ｋｏｆｆ／ｋｏｎとして計算される。例えば、Ｃｈｅｎら、Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２９３：８６５－８８１（１９９９）を参照されたい。上記の表面プラズモン共鳴アッセイによる会合速度が、１０６Ｍ－１ｓ－１を超える場合、会合速度は、ストップトフローを備えた分光光度計（Ａｖｉｖ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）または撹拌キュベットを有する８０００シリーズＳＬＭ－ＡＭＩＮＣＯ（商標）分光光度計（ＴｈｅｒｍｏＳｐｅｃｔｒｏｎｉｃ）などの分光計で測定されるように、増加する濃度の抗原の存在下、２５℃で、ＰＢＳ、ｐＨ７．２中の２０ｎＭ抗－抗原抗体（Ｆａｂ形態）の蛍光発光強度（励起＝２９５ｎｍ、発光＝３４０ｎｍ、１６ｎｍバンドパス）の増加または減少を測定する蛍光消光技法を使用することによって決定することができる。
【0103】
２．抗体断片
ある特定の実施形態において、ＨＥＲ２ ＴＤＢおよび／または追加のＨＥＲ２抗体は抗体断片であり、例えば、ＨＥＲ２ ＴＤＢの抗体断片は、ＨＥＲ２およびＣＤ３に結合する。抗体断片としては、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆａｂ’－ＳＨ、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆｖ、およびｓｃＦｖ断片、ならびに以下に記載する他の断片が挙げられるがこれらに限定されない。特定の抗体断片の概説としては、Ｈｕｄｓｏｎら、Ｎａｔ．Ｍｅｄ．９：１２９－１３４（２００３）を参照されたい。ｓｃＦｖ断片の概説としては、例えばＰｌｕｃｋｔｈｕｎ、Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ｏｆ Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ、ｖｏｌ．１１３、ＲｏｓｅｎｂｕｒｇおよびＭｏｏｒｅ ｅｄｓ．（Ｓｐｒｉｎｇｅｒ－Ｖｅｒｌａｇ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ）、ｐｐ．２６９－３１５（１９９４）を参照されたい；また、国際公開第９３／１６１８５号ならびに米国特許第５，５７１，８９４号および同第５，５８７，４５８号も参照されたい。サルベージ受容体結合エピトープ残基を含み、増加したインビボ半減期を有するＦａｂおよびＦ（ａｂ’）２断片の議論については、米国特許第５，８６９，０４６号を参照されたい。
ある特定の実施形態において、ＨＥＲ２ ＴＤＢおよび／または追加のＨＥＲ２抗体は抗体断片であり、例えば、ＨＥＲ２ ＴＤＢの抗体断片は、ＨＥＲ２およびＣＤ３に結合する。抗体断片としては、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆａｂ’－ＳＨ、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆｖ、およびｓｃＦｖ断片、ならびに以下に記載する他の断片が挙げられるがこれらに限定されない。特定の抗体断片の概説としては、Ｈｕｄｓｏｎら、Ｎａｔ．Ｍｅｄ．９：１２９－１３４（２００３）を参照されたい。ｓｃＦｖ断片の概説としては、例えばＰｌｕｃｋｔｈｕｎ、Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ｏｆ Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ、ｖｏｌ．１１３、ＲｏｓｅｎｂｕｒｇおよびＭｏｏｒｅ ｅｄｓ．（Ｓｐｒｉｎｇｅｒ－Ｖｅｒｌａｇ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ）、ｐｐ．２６９－３１５（１９９４）を参照されたい；また、国際公開第９３／１６１８５号ならびに米国特許第５，５７１，８９４号および同第５，５８７，４５８号も参照されたい。サルベージ受容体結合エピトープ残基を含み、増加したインビボ半減期を有するＦａｂおよびＦ（ａｂ’）２断片の議論については、米国特許第５，８６９，０４６号を参照されたい。
【0104】
ダイアボディは、二価または二重特異性であり得る２つの抗原結合部位を有する抗体断片である。例えば、欧州特許第４０４，０９７号、国際公開第１９９３／０１１６１号、Ｈｕｄｓｏｎら、Ｎａｔ．Ｍｅｄ．９：１２９－１３４（２００３）、およびＨｏｌｌｉｎｇｅｒら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ９０：６４４４－６４４８（１９９３）を参照されたい。トリアボディおよびテトラボディも、Ｈｕｄｓｏｎら、Ｎａｔ．Ｍｅｄ．９：１２９－１３４（２００３）に記載されている。
【0105】
シングルドメイン抗体は、抗体の重鎖可変ドメインの全部もしくは一部または軽鎖可変ドメインの全部もしくは一部を含む抗体断片である。ある特定の実施形態において、シングルドメイン抗体は、ヒトシングルドメイン抗体である（Ｄｏｍａｎｔｉｓ，Ｉｎｃ．，Ｗａｌｔｈａｍ，ＭＡ；例えば、米国特許第６，２４８，５１６Ｂ１号参照）。
【0106】
抗体断片は、本明細書に記載されているように、インタクト抗体のタンパク質分解消化、および組換え宿主細胞（例えば、大腸菌またはファージ）による生産を含むがこれらに限定されない様々な技術によって作製することができる。
【0107】
３．キメラ抗体およびヒト化抗体
ある一定の実施形態において、本明細書に記載される方法に従って使用するためのＨＥＲ２ ＴＤＢおよび／または追加のＨＥＲ２抗体は、キメラ抗体である。特定のキメラ抗体は、例えば、米国特許第４，８１６，５６７号；およびＭｏｒｒｉｓｏｎら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，８１：６８５１－６８５５（１９８４）に記載されている。一つの例では、キメラ抗体は、非ヒト可変領域（例えば、マウス、ラット、ハムスター、ウサギ、またはサルなどの非ヒト霊長類に由来する可変領域）とヒト定常領域とを含む。さらなる例では、キメラ抗体は、クラスまたはサブクラスが親抗体のクラスまたはサブクラスから変化させられた「クラス転換された」抗体である。キメラ抗体は、その抗原結合断片を含む。
ある一定の実施形態において、本明細書に記載される方法に従って使用するためのＨＥＲ２ ＴＤＢおよび／または追加のＨＥＲ２抗体は、キメラ抗体である。特定のキメラ抗体は、例えば、米国特許第４，８１６，５６７号；およびＭｏｒｒｉｓｏｎら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，８１：６８５１－６８５５（１９８４）に記載されている。一つの例では、キメラ抗体は、非ヒト可変領域（例えば、マウス、ラット、ハムスター、ウサギ、またはサルなどの非ヒト霊長類に由来する可変領域）とヒト定常領域とを含む。さらなる例では、キメラ抗体は、クラスまたはサブクラスが親抗体のクラスまたはサブクラスから変化させられた「クラス転換された」抗体である。キメラ抗体は、その抗原結合断片を含む。
【0108】
ある特定の実施形態において、キメラ抗体は、ヒト化抗体である。典型的には、親非ヒト抗体の特異性および親和性を保持しながら、ヒトに対する免疫原性を低下させるために、非ヒト抗体がヒト化される。一般的には、ヒト化抗体は、ＨＶＲ、例えばＣＤＲ（またはその一部）が非ヒト抗体に由来し、ＦＲ（またはその一部）がヒト抗体配列に由来する１つまたはそれより多くの可変ドメインを含む。ヒト化抗体は、任意に、ヒト定常領域の少なくとも一部も含む。いくつかの実施形態において、ヒト化抗体中のいくつかのＦＲ残基は、例えば、抗体特異性または親和性を回復または改善するために、非ヒト抗体（例えば、ＨＶＲ残基が由来する抗体）からの対応する残基で置換される。
【0109】
ヒト化抗体およびその作製方法については、例えば、Ａｌｍａｇｒｏ ａｎｄ Ｆｒａｎｓｓｏｎ，Ｆｒｏｎｔ．Ｂｉｏｓｃｉ．１３：１６１９－１６３３（２００８）において概説されており、例えば、Ｒｉｅｃｈｍａｎｎら、Ｎａｔｕｒｅ ３３２：３２３－３２９（１９８８）；Ｑｕｅｅｎら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ’ｌ Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ８６：１００２９－１００３３（１９８９）；米国特許第５，８２１，３３７号、同第７，５２７，７９１号、同第６，９８２，３２１号および同第７，０８７，４０９号；Ｋａｓｈｍｉｒｉら、Ｍｅｔｈｏｄｓ ３６：２５－３４（２００５）（特異性決定領域（ＳＤＲ）グラフティングについて記載する）；Ｐａｄｌａｎ，Ｍｏｌ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２８：４８９－４９８（１９９１）（リサーフェシング（ｒｅｓｕｒｆａｃｉｎｇ）について記載する）；Ｄａｌｌ’Ａｃｑｕａら、Ｍｅｔｈｏｄｓ ３６：４３－６０（２００５）（ＦＲシャッフリングについて記載する）；およびＯｓｂｏｕｒｎら、Ｍｅｔｈｏｄｓ ３６：６１－６８（２００５）およびＫｌｉｍｋａら、Ｂｒ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ，８３：２５２－２６０（２０００）（ＦＲシャッフルの「ガイド付き選択（ｇｕｉｄｅｄ ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ）」アプローチについて記載する）にさらに記載されている。
【0110】
ヒト化に使用され得るヒトフレームワーク領域には、以下のものが含まれるが、これらに限定されるものではない：「ベストフィット」法を用いて選択されたフレームワーク領域（例えば、Ｓｉｍｓら、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１５１：２２９６（１９９３）参照）；軽鎖または重鎖可変領域の特定のサブグループのヒト抗体のコンセンサス配列に由来するフレームワーク領域（例えば、Ｃａｒｔｅｒら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ８９：４２８５（１９９２）；およびＰｒｅｓｔａら、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１５１：２６２３（１９９３）参照）；ヒト成熟（体細胞変異された）フレームワーク領域またはヒト生殖細胞フレームワーク領域（例えば、ＡｌｍａｇｒｏおよびＦｒａｎｓｓｏｎ Ｆｒｏｎｔ．Ｂｉｏｓｃｉ．１３：１６１９－１６３３（２００８）参照）；ならびにＦＲライブラリのスクリーニングに由来するフレームワーク領域（例えば、Ｂａｃａら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７２：１０６７８－１０６８４（１９９７）およびＲｏｓｏｋら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７１：２２６１１－２２６１８（１９９６）参照）。
【0111】
４．ノブインホール二重特異性抗体の設計
ＨＥＲ２ ＴＤＢおよび／または追加のＨＥＲ２抗体は、完全長抗体または抗体断片として調製され得る。二重特異性抗体を作製する技術には、異なる特異性を有する２つの免疫グロブリン重鎖－軽鎖対の組換え共発現（ＭｉｌｓｔｅｉｎおよびＣｕｅｌｌｏ、Ｎａｔｕｒｅ ３０５：５３７（１９８３）参照）、国際公開第９３／０８８２９号およびＴｒａｕｎｅｃｋｅｒら、ＥＭＢＯ Ｊ．１０：３６５５（１９９１）参照）、および「ノブインホール」設計（例えば、米国特許第５，７３１，１６８号参照）が含まれるが、これらに限定されない。二重特異性抗体の「ノブインホール」設計はノブを含む第１のアームと第１のアームのノブがその中に結合し得るホールを含む第２のアームとを生成するために使用され得る。ＴＤＢのノブは、一実施形態において、抗ＣＤ３アーム上に存在し得る。あるいは、本発明の二重特異性抗体のノブは、抗ＨＥＲ２アーム上に存在し得る。本発明のＴＤＢのホールは、一実施形態において、抗ＣＤ３アーム上に存在し得る。あるいは、本発明のＴＤＢのホールは、抗ＨＥＲ２アーム上に存在し得る。いくつかの例において、ノブインホール技術を用いて作製されたＨＥＲ２ ＴＤＢおよび／または追加のＨＥＲ２抗体は、１つまたはそれより多くの重鎖定常ドメインを含み得、１つまたはそれより多くの重鎖定常ドメインは、第１のＣＨ１（ＣＨ１１）ドメイン、第１のＣＨ２（ＣＨ２１）ドメイン、第１のＣＨ３（ＣＨ３１）ドメイン、第２のＣＨ１（ＣＨ１２）ドメイン、第２のＣＨ２（ＣＨ２２）ドメインおよび第２のＣＨ３（ＣＨ３２）ドメインから選択される。いくつかの例において、１つまたはそれより多くの重鎖定常ドメインのうちの少なくとも１つは、別の重鎖定常ドメインと対になっている。いくつかの例において、ＣＨ３１ドメインおよびＣＨ３２ドメインは、それぞれ隆起または空洞を含み、ＣＨ３１ドメイン中の隆起または空洞は、それぞれ、ＣＨ３２ドメイン中の空洞または隆起中に配置可能である。いくつかの例において、ＣＨ３１およびＣＨ３２ドメインは、隆起と空洞の間の境界面において会合する。いくつかの例において、ＣＨ２１およびＣＨ２２ドメインはそれぞれ、隆起または空洞を含み、ＣＨ２１ドメイン中の隆起または空洞は、ＣＨ２２ドメイン中の空洞または隆起中にそれぞれ配置可能である。いくつかの例において、ＣＨ２１およびＣＨ２２ドメインは、前記隆起と空洞の間の境界面において会合する。
ＨＥＲ２ ＴＤＢおよび／または追加のＨＥＲ２抗体は、完全長抗体または抗体断片として調製され得る。二重特異性抗体を作製する技術には、異なる特異性を有する２つの免疫グロブリン重鎖－軽鎖対の組換え共発現（ＭｉｌｓｔｅｉｎおよびＣｕｅｌｌｏ、Ｎａｔｕｒｅ ３０５：５３７（１９８３）参照）、国際公開第９３／０８８２９号およびＴｒａｕｎｅｃｋｅｒら、ＥＭＢＯ Ｊ．１０：３６５５（１９９１）参照）、および「ノブインホール」設計（例えば、米国特許第５，７３１，１６８号参照）が含まれるが、これらに限定されない。二重特異性抗体の「ノブインホール」設計はノブを含む第１のアームと第１のアームのノブがその中に結合し得るホールを含む第２のアームとを生成するために使用され得る。ＴＤＢのノブは、一実施形態において、抗ＣＤ３アーム上に存在し得る。あるいは、本発明の二重特異性抗体のノブは、抗ＨＥＲ２アーム上に存在し得る。本発明のＴＤＢのホールは、一実施形態において、抗ＣＤ３アーム上に存在し得る。あるいは、本発明のＴＤＢのホールは、抗ＨＥＲ２アーム上に存在し得る。いくつかの例において、ノブインホール技術を用いて作製されたＨＥＲ２ ＴＤＢおよび／または追加のＨＥＲ２抗体は、１つまたはそれより多くの重鎖定常ドメインを含み得、１つまたはそれより多くの重鎖定常ドメインは、第１のＣＨ１（ＣＨ１１）ドメイン、第１のＣＨ２（ＣＨ２１）ドメイン、第１のＣＨ３（ＣＨ３１）ドメイン、第２のＣＨ１（ＣＨ１２）ドメイン、第２のＣＨ２（ＣＨ２２）ドメインおよび第２のＣＨ３（ＣＨ３２）ドメインから選択される。いくつかの例において、１つまたはそれより多くの重鎖定常ドメインのうちの少なくとも１つは、別の重鎖定常ドメインと対になっている。いくつかの例において、ＣＨ３１ドメインおよびＣＨ３２ドメインは、それぞれ隆起または空洞を含み、ＣＨ３１ドメイン中の隆起または空洞は、それぞれ、ＣＨ３２ドメイン中の空洞または隆起中に配置可能である。いくつかの例において、ＣＨ３１およびＣＨ３２ドメインは、隆起と空洞の間の境界面において会合する。いくつかの例において、ＣＨ２１およびＣＨ２２ドメインはそれぞれ、隆起または空洞を含み、ＣＨ２１ドメイン中の隆起または空洞は、ＣＨ２２ドメイン中の空洞または隆起中にそれぞれ配置可能である。いくつかの例において、ＣＨ２１およびＣＨ２２ドメインは、前記隆起と空洞の間の境界面において会合する。
【0112】
二重特異性抗体（例えば、ＴＤＢ）は、免疫グロブリンクロスオーバー（Ｆａｂドメイン交換またはＣｒｏｓｓＭａｂフォーマットとしても知られている）技術を用いても設計され得る（例えば、国際公開第２００９／０８０２５３号；Ｓｃｈａｅｆｅｒら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，１０８：１１１８７－１１１９２（２０１１）を参照されたい）。二重特異性抗体は、抗体Ｆｃ－ヘテロ二量体分子を作製するための静電的ステアリング効果を操作すること（国際公開第２００９／０８９００４Ａ１号）、２つまたはそれより多くの抗体または断片を架橋すること（例えば、米国特許第４，６７６，９８０号、およびＢｒｅｎｎａｎら、Ｓｃｉｅｎｃｅ，２２９：８１（１９８５）を参照）、二重特異性抗体を作製するためにロイシンジッパーを使用すること（例えば、Ｋｏｓｔｅｌｎｙら、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１４８（５）：１５４７－１５５３（１９９２）を参照）、二重特異性抗体断片を作製するために「ダイアボディ」技術を使用すること（例えば、Ｈｏｌｌｉｎｇｅｒら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，９０：６４４４－６４４８（１９９３）を参照）、および一本鎖Ｆｖ（ｓＦｖ）二量体を使用すること（例えば、Ｇｒｕｂｅｒら、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１５２：５３６８（１９９４））、ならびに例えば、Ｔｕｔｔら、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１４７：６０（１９９１）に記載される三重特異性抗体を調製することによっても、作製され得る。
【0113】
ＨＥＲ２ ＴＤＢおよび／もしくは追加のＨＥＲ２抗体またはこれらの抗体断片は、ＨＥＲ２の他にＨＥＲ２以外の標的（例えば、ＨＥＲ２ ＴＤＢの場合にはＣＤ３）に結合する抗原結合部位を含む「二重作用性ＦＡｂ」または「ＤＡＦ」も含み得る（例えば、その全体が参照により本明細書に組み込まれる、米国特許出願公開第２００８／００６９８２０号参照）。
【0114】
５．バリアント
いくつかの例では、上記のＨＥＲ２ ＴＤＢおよび／または追加のＨＥＲ２抗体のアミノ酸配列バリアントが想定される。例えば、ＨＥＲ２ ＴＤＢおよび／または追加のＨＥＲ２抗体の一方または両方の結合親和性および／または他の生物学的特性を改善することが望ましい場合があり得る。抗体のアミノ酸配列バリアントは、抗体をコードするヌクレオチド配列中に適切な修飾を導入することによって、またはペプチド合成によって調製され得る。このような修飾としては、例えば、抗体のアミノ酸配列内の残基からの欠失、および／または抗体のアミノ酸配列内の残基への挿入、および／または抗体のアミノ酸配列内の残基の置換が挙げられる。最終的な構築物が所望の特性、例えば抗原結合性を有することを条件として、最終的な構築物に到達するために、欠失、挿入および置換の任意の組合せを作製することができる。
いくつかの例では、上記のＨＥＲ２ ＴＤＢおよび／または追加のＨＥＲ２抗体のアミノ酸配列バリアントが想定される。例えば、ＨＥＲ２ ＴＤＢおよび／または追加のＨＥＲ２抗体の一方または両方の結合親和性および／または他の生物学的特性を改善することが望ましい場合があり得る。抗体のアミノ酸配列バリアントは、抗体をコードするヌクレオチド配列中に適切な修飾を導入することによって、またはペプチド合成によって調製され得る。このような修飾としては、例えば、抗体のアミノ酸配列内の残基からの欠失、および／または抗体のアミノ酸配列内の残基への挿入、および／または抗体のアミノ酸配列内の残基の置換が挙げられる。最終的な構築物が所望の特性、例えば抗原結合性を有することを条件として、最終的な構築物に到達するために、欠失、挿入および置換の任意の組合せを作製することができる。
【0115】
ａ．置換バリアント、挿入バリアント、および欠失バリアント
ある特定の実施形態において、１つまたはそれより多くのアミノ酸置換を有する抗体バリアントが提供される。置換による変異導入のための関心対象の部位には、ＨＶＲおよびＦＲが含まれる。保存的置換は、表３において、「好ましい置換」の見出しで示されている。より実質的な変化は、表３において、「例示的な置換」という見出しで提供されており、アミノ酸側鎖クラスを参照して以下でさらに記載されているとおりである。アミノ酸置換は、関心対象の抗体中に導入され得、生成物は、所望の活性、例えば、保持／改善された抗原結合、減少した免疫原性、または改善されたＡＤＣＣもしくはＣＤＣに関してスクリーニングされ得る。
ある特定の実施形態において、１つまたはそれより多くのアミノ酸置換を有する抗体バリアントが提供される。置換による変異導入のための関心対象の部位には、ＨＶＲおよびＦＲが含まれる。保存的置換は、表３において、「好ましい置換」の見出しで示されている。より実質的な変化は、表３において、「例示的な置換」という見出しで提供されており、アミノ酸側鎖クラスを参照して以下でさらに記載されているとおりである。アミノ酸置換は、関心対象の抗体中に導入され得、生成物は、所望の活性、例えば、保持／改善された抗原結合、減少した免疫原性、または改善されたＡＤＣＣもしくはＣＤＣに関してスクリーニングされ得る。
【0116】
アミノ酸は、一般的な側鎖特性に従ってグループに分類され得る。
（１）疎水性：ノルロイシン、Ｍｅｔ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ；
（２）中性親水性：Ｃｙｓ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ａｓｎ、Ｇｌｎ；
（３）酸性：Ａｓｐ、Ｇｌｕ；
（４）塩基性：Ｈｉｓ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ；
（５）鎖の配向に影響を及ぼす残基：Ｇｌｙ、Ｐｒｏ；
（６）芳香族：Ｔｒｐ、Ｔｙｒ、Ｐｈｅ。
（１）疎水性：ノルロイシン、Ｍｅｔ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ；
（２）中性親水性：Ｃｙｓ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ａｓｎ、Ｇｌｎ；
（３）酸性：Ａｓｐ、Ｇｌｕ；
（４）塩基性：Ｈｉｓ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ；
（５）鎖の配向に影響を及ぼす残基：Ｇｌｙ、Ｐｒｏ；
（６）芳香族：Ｔｒｐ、Ｔｙｒ、Ｐｈｅ。
【0117】
非保存的置換は、これらのクラスのうちの１つのメンバーを別のクラスと交換することを伴う。
【0118】
置換バリアントの１つの種類は、親抗体の１つまたはそれより多くの超可変領域残基の置換を伴う（例えば、ヒト化抗体またはヒト抗体）。一般的に、さらなる研究のために選択される得られたバリアントは、親抗体と比較して特定の生物学的特性（例えば、増加した親和性、低下した免疫原性）に修飾（例えば、改善）を有し、および／または親抗体の特定の生物学的特性を実質的に保持しているであろう。例示的な置換バリアントは、親和性成熟した抗体であり、例えば、本明細書に記載されているものなどのファージディスプレイに基づく親和性成熟技術を使用して、都合よく作製され得る。簡単に言えば、１つまたはそれより多くのＣＤＲ残基が変異され、バリアント抗体がファージ上にディスプレイされ、特定の生物学的活性（例えば、結合親和性）に関してスクリーニングされる。
【0119】
例えば、抗体親和性を向上させるために、ＣＤＲ中に改変（例えば、置換）を行ってもよい。そのような改変は、ＣＤＲ「ホットスポット」、すなわち、体細胞成熟過程の間に高頻度で変異を受けるコドンによってコードされる残基（例えば、Ｃｈｏｗｄｈｕｒｙ，Ｍｅｔｈｏｄｓ Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２０７：１７９－１９６（２００８）を参照）、および／または抗原と接触する残基内で行われ得、得られたバリアントＶＨまたはＶＬが結合親和性について試験される。二次ライブラリの構築および二次ライブラリからの再選択による親和性成熟は、例えば、Ｈｏｏｇｅｎｂｏｏｍら、Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ １７８：１－３７（Ｏ’Ｂｒｉｅｎら編、Ｈｕｍａｎ Ｐｒｅｓｓ，Ｔｏｔｏｗａ，ＮＪ，（２００１））に記載されている。親和性成熟のいくつかの実施形態において、多様性は、様々な方法（例えば、エラープローンＰＣＲ、鎖シャッフリング、またはオリゴヌクレオチド特異的突然変異誘発など）のいずれかによって、成熟のために選択された可変遺伝子中に導入される。次いで、二次ライブラリが作製される。次いで、このライブラリをスクリーニングして、所望の親和性を有する任意の抗体バリアントを同定する。多様性を導入するための別の方法は、いくつかのＨＶＲ残基（例えば、一度に４～６個の残基）をランダム化する、ＨＶＲ指向性アプローチを含む。抗原結合に関与するＨＶＲ残基は、例えば、アラニンスキャニング突然変異誘発またはモデリングを使用して、具体的に特定され得る。特に、ＣＤＲ－Ｈ３およびＣＤＲ－Ｌ３が、標的にされることが多い。
【0120】
ある特定の実施形態において、置換、挿入または欠失は、そのような改変が抗原を結合する抗体の能力を実質的に低下させない限り、１つまたはそれより多くのＣＤＲ内で起こり得る。例えば、結合親和性を実質的に低下させない保存的改変（例えば、本明細書で提供されるような保存的置換）が、ＣＤＲ中で行われ得る。そのような改変は、例えば、ＣＤＲ中の抗原接触残基の外側であり得る。上で提供されたバリアントＶＨおよびＶＬ配列のある特定の実施形態において、各ＣＤＲは、改変されないか、または１以下、２以下もしくは３以下のアミノ酸置換を含有する。
【0121】
変異導入の標的となり得る抗体の残基または領域を同定するための有用な方法は、ＣｕｎｎｉｎｇｈａｍおよびＷｅｌｌｓ（１９８９）Ｓｃｉｅｎｃｅ，２４４：１０８１－１０８５に記載されているように「アラニンスキャニング突然変異導入」と呼ばれる。この方法では、抗体と抗原との相互作用が影響を受けるかどうかを決定するために、残基または標的残基の群（例えば、帯電した残基、例えば、Ａｒｇ、Ａｓｐ、Ｈｉｓ、ＬｙｓおよびＧｌｕ）が同定され、中性または負に帯電したアミノ酸（例えば、アラニンまたはポリアラニン）によって置き換えられる。さらなる置換が、当初の置換に対する機能的感受性を示すアミノ酸位置に導入され得る。これに代えてまたはこれに加えて、抗体と抗原との間の接点を同定するための抗原－抗体複合体の結晶構造。そのような接触残基および隣接残基は、置換の候補として標的とされ、または除去され得る。バリアントは、所望の特性を有するか否かを判定するためにスクリーニングされ得る。
【0122】
アミノ酸配列挿入としては、１個の残基から１００個またはそれより多くの残基を含むポリペプチドまでの長さの範囲のアミノ末端および／またはカルボキシル末端の融合、ならびに単一または複数のアミノ酸残基の配列内挿入が挙げられる。末端挿入の例としては、Ｎ末端メチオニル残基を有する抗体が挙げられる。抗体分子の他の挿入型バリアントとしては、抗体の血清半減期を増加させる酵素（例えば、ＡＤＥＰＴのため）またはポリペプチドへの抗体のＮ末端またはＣ末端の融合が挙げられる。
【0123】
ｂ．グリコシル化バリアント
いくつかの例において、本発明の方法は、二重特異性抗体がグリコシル化される程度を増加または減少させるように改変されたＨＥＲ２ ＴＤＢおよび／または追加のＨＥＲ２抗体バリアントを（例えば、分割された用量漸増投薬レジメンの状況において）対象に投与することを含む。本発明のＨＥＲ２ ＴＤＢおよび／または追加のＨＥＲ２抗体へのグリコシル化部位の付加または欠失は、１つまたはそれより多くのグリコシル化部位が創出または除去されるようにアミノ酸配列を改変することによって都合よく達成され得る。
いくつかの例において、本発明の方法は、二重特異性抗体がグリコシル化される程度を増加または減少させるように改変されたＨＥＲ２ ＴＤＢおよび／または追加のＨＥＲ２抗体バリアントを（例えば、分割された用量漸増投薬レジメンの状況において）対象に投与することを含む。本発明のＨＥＲ２ ＴＤＢおよび／または追加のＨＥＲ２抗体へのグリコシル化部位の付加または欠失は、１つまたはそれより多くのグリコシル化部位が創出または除去されるようにアミノ酸配列を改変することによって都合よく達成され得る。
【0124】
ＨＥＲ２ ＴＤＢおよび／または追加のＨＥＲ２抗体がＦｃ領域を含む場合には、Ｆｃ領域に付着されている炭水化物が改変され得る。哺乳動物細胞によって産生された天然の抗体は、典型的には、Ｎ結合によってＦｃ領域のＣＨ２ドメインのＡｓｎ２９７に一般に付着されている枝分かれした二分岐オリゴ糖を含む。例えば、Ｗｒｉｇｈｔら、ＴＩＢＴＥＣＨ １５：２６－３２（１９９７）を参照されたい。オリゴ糖には、様々な炭水化物、例えば、マンノース、Ｎ－アセチルグルコサミン（ＧｌｃＮＡｃ）、ガラクトース、およびシアル酸、ならびに二分岐オリゴ糖構造の「幹」中のＧｌｃＮＡｃに付着されたフコースが含まれ得る。いくつかの実施形態において、本発明の抗体中のオリゴ糖の修飾は、特定の改良された特性を有する抗体バリアントを作製するために為され得る。
【0125】
いくつかの例において、これらの方法は、Ｆｃ領域へ（直接的にまたは間接的に）付着されたフコースを欠く糖鎖構造を有するＨＥＲ２ ＴＤＢおよび／または追加のＨＥＲ２抗体のバリアントを投与することを含む。例えば、このような抗体中のフコースの量は、１％～８０％、１％～６５％、５％～６５％または２０％～４０％であり得る。フコースの量は、例えば、国際公開第２００８／０７７５４６号に記載されているとおりに、ＭＡＬＤＩ－ＴＯＦ質量分析法によって測定されるように、Ａｓｎ２９７に付着した全ての糖鎖構造（例えば、複合型、混合型および高マンノース構造）の合計に対するＡｓｎ２９７における糖鎖内のフコースの平均量を計算することによって決定される。Ａｓｎ２９７は、Ｆｃ領域中の約２９７位に位置するアスパラギン残基を指す（Ｆｃ領域残基のＥＵ付番）；しかしながら、Ａｓｎ２９７は、抗体中の僅かな配列変化のために、位置２９７の上流または下流の約±３個のアミノ酸、すなわち位置２９４と３００の間にも位置し得る。このようなフコシル化バリアントは、改善されたＡＤＣＣ機能を有し得る。例えば、米国特許出願公開第２００３／０１５７１０８号（Ｐｒｅｓｔａ，Ｌ．）；同第２００４／００９３６２１号（協和発酵工業株式会社）を参照されたい。「脱フコシル化」または「フコース欠損」抗体バリアントに関する刊行物の例としては：米国特許出願公開第２００３／０１５７１０８号；国際公開第２０００／６１７３９号；同第２００１／２９２４６号；米国特許出願公開第２００３／０１１５６１４号；同第２００２／０１６４３２８号；同第２００４／００９３６２１号；同第２００４／０１３２１４０号；同第２００４／０１１０７０４号；同第２００４／０１１０２８２号；同第２００４／０１０９８６５号；国際公開第２００３／０８５１１９号；同第２００３／０８４５７０号；同第２００５／０３５５８６号；同第２００５／０３５７７８号；同第２００５／０５３７４２号；同第２００２／０３１１４０号；Ｏｋａｚａｋｉら、Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．，３３６：１２３９－１２４９（２００４）；Ｙａｍａｎｅ－Ｏｈｎｕｋｉら、Ｂｉｏｔｅｃｈ．Ｂｉｏｅｎｇ．，８７：６１４（２００４）が挙げられる。脱フコシル化抗体を産生することができる細胞株の例としては、タンパク質フコシル化が欠損したＬｅｃ１３ ＣＨＯ細胞（Ｒｉｐｋａら、Ａｒｃｈ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．２４９：５３３－５４５（１９８６）；米国特許出願公開第２００３／０１５７１０８Ａ１号、Ｐｒｅｓｔａ，Ｌ；および国際公開第２００４／０５６３１２Ａ１号、Ａｄａｍｓら、特に、実施例１１））、ならびにノックアウト細胞株、例えば、α－１，６－フコシル転移酵素遺伝子であるＦＵＴ８のノックアウトＣＨＯ細胞（例えば、Ｙａｍａｎｅ－Ｏｈｎｕｋｉら、Ｂｉｏｔｅｃｈ．Ｂｉｏｅｎｇ．８７：６１４（２００４）；Ｋａｎｄａ，Ｙ．ら、Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．Ｂｉｏｅｎｇ．，９４（４）：６８０－６８８（２００６）；および国際公開第２００３／０８５１０７号参照）が挙げられる。
【0126】
上記を考慮して、いくつかの例では、本発明の方法は、アグリコシル化部位変異を含むＨＥＲ２ ＴＤＢおよび／または追加のＨＥＲ２抗体バリアントを（例えば、分割された用量漸増投薬レジメンの状況において）対象に投与することを含む。いくつかの例では、アグリコシル化部位変異は、ＨＥＲ２ ＴＤＢおよび／または追加のＨＥＲ２抗体のエフェクター機能を低下させる。いくつかの例において、アグリコシル化部位変異は、置換変異である。いくつかの例において、二重特異性抗体は、エフェクター機能を低下させるＦｃ領域中の置換変異を含む。いくつかの例において、置換変異は、アミノ酸残基Ｎ２９７、Ｌ２３４、Ｌ２３５および／またはＤ２６５（ＥＵ付番）におけるものである。いくつかの例において、置換変異は、Ｎ２９７Ｇ、Ｎ２９７Ａ、Ｌ２３４Ａ、Ｌ２３５Ａ、Ｄ２６５ＡおよびＰ３２９Ｇからなる群から選択される。いくつかの例において、置換変異は、アミノ酸残基Ｎ２９７におけるものである。好ましい実施形態において、置換変異はＮ２９７Ａである。
【0127】
他の例では、例えば、抗体のＦｃ領域に付着した二分岐オリゴ糖がＧｌｃＮＡｃによって２つに分かれている、２つに分かれたオリゴ糖を有するバリアントが、本発明の方法に従って使用される。このような抗体バリアントは、低減されたフコシル化および／または改善されたＡＤＣＣ機能を有し得る。このような抗体バリアントの例は、例えば、国際公開第２００３／０１１８７８号（Ｊｅａｎ－Ｍａｉｒｅｔら）；米国特許第６，６０２，６８４号（Ｕｍａｎａら）；および米国特許出願公開２００５／０１２３５４６号（Ｕｍａｎａら）に記載されている。Ｆｃ領域に付着したオリゴ糖中に少なくとも１つのガラクトース残基を有する抗体バリアントも提供される。このような抗体バリアントは、改善されたＣＤＣ機能を有し得る。このような抗体バリアントは、例えば、国際公開第１９９７／３００８７号（Ｐａｔｅｌら）；国際公開第１９９８／５８９６４号（Ｒａｊｕ，Ｓ．）；および国際公開第１９９９／２２７６４号（Ｒａｊｕ，Ｓ．）に記載されている。
【0128】
ｃ．Ｆｃ領域バリアント
いくつかの例において、二重特異性抗体のＦｃ領域に導入された１つまたはそれより多くのアミノ酸修飾を有するＨＥＲ２ ＴＤＢおよび／または追加のＨＥＲ２抗体バリアント（すなわち、Ｆｃ領域バリアント（例えば、米国特許出願公開第２０１２／０２５１５３１号を参照））は、本発明の方法に従い、ＨＥＲ２陽性がんを有する対象へ投与され得る。Ｆｃ領域バリアントは、１つまたはそれより多くのアミノ酸位置にアミノ酸修飾（例えば、置換）を含むヒトＦｃ領域配列（例えば、ヒトＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、またはＩｇＧ４ Ｆｃ領域）を含み得る。
いくつかの例において、二重特異性抗体のＦｃ領域に導入された１つまたはそれより多くのアミノ酸修飾を有するＨＥＲ２ ＴＤＢおよび／または追加のＨＥＲ２抗体バリアント（すなわち、Ｆｃ領域バリアント（例えば、米国特許出願公開第２０１２／０２５１５３１号を参照））は、本発明の方法に従い、ＨＥＲ２陽性がんを有する対象へ投与され得る。Ｆｃ領域バリアントは、１つまたはそれより多くのアミノ酸位置にアミノ酸修飾（例えば、置換）を含むヒトＦｃ領域配列（例えば、ヒトＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、またはＩｇＧ４ Ｆｃ領域）を含み得る。
【0129】
いくつかの例において、Ｆｃ領域バリアントは、全てではないがいくつかのエフェクター機能を有しており、このため、インビボでの抗体の半減期が重要であるが、特定のエフェクター機能（補体およびＡＤＣＣなど）が不要でありまたは有害である用途にとって望ましい候補となる。ＣＤＣおよび／またはＡＤＣＣ活性の低下／消失を確認するために、インビトロおよび／またはインビボの細胞傷害性アッセイを実施することができる。例えば、抗体がＦｃγＲ結合を欠いている（そのため、ＡＤＣＣ活性を欠いている可能性が高い）が、ＦｃＲｎ結合能力を保持していることを確認するために、Ｆｃ受容体（ＦｃＲ）結合アッセイを実行することができる。ＡＤＣＣを媒介するための主要な細胞であるＮＫ細胞は、Ｆｃ（ＲＩＩＩのみを発現するが、単球は、Ｆｃ（ＲＩ、Ｆｃ（ＲＩＩ、およびＦｃ（ＲＩＩＩを発現する。造血細胞上でのＦｃＲ発現は、Ｒａｖｅｔｃｈ ａｎｄ Ｋｉｎｅｔ，Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．９：４５７－４９２（１９９１）の４６４頁の表３に要約されている。関心対象の分子のＡＤＣＣ活性を評価するためのインビトロアッセイの非限定的な例は、米国特許第５，５００，３６２号（例えば、Ｈｅｌｌｓｔｒｏｍ，Ｉ．らＰｒｏｃ．Ｎａｔ’ｌ Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ８３：７０５９－７０６３（１９８６）を参照）、およびＨｅｌｌｓｔｒｏｍ，Ｉら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ’ｌ Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ８２：１４９９－１５０２（１９８５）；５，８２１，３３７（Ｂｒｕｇｇｅｍａｎｎ，Ｍ．ら、Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．１６６：１３５１－１３６１（１９８７）を参照）に記載されている。代替としては、非放射性アッセイ法を採用してもよい（例えば、ＡＣＴＩ（商標）フローサイトメトリ用非放射性細胞傷害性アッセイ（ＣｅｌｌＴｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｉｎｃ．Ｍｏｕｎｔａｉｎ Ｖｉｅｗ、ＣＡ）、およびＣｙｔｏＴｏｘ ９６（登録商標）非放射性細胞傷害性アッセイ（Ｐｒｏｍｅｇａ、Ｍａｄｉｓｏｎ、ＷＩ）を参照）。かかるアッセイに有用なエフェクター細胞としては、末梢血単核球（ＰＢＭＣ）およびナチュラルキラー（ＮＫ）細胞が挙げられる。これに代えてまたはこれに加えて、関心対象の分子のＡＤＣＣ活性は、例えばＣｌｙｎｅｓら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ’ｌ Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ９５：６５２－６５６（１９９８）に開示されるような動物モデルにおいて、インビボで評価され得る。また、抗体がＣ１ｑを結合することができず、ＣＤＣ活性を欠いていることを確認するために、Ｃ１ｑ結合アッセイを実施し得る。例えば、国際公開第２００６／０２９８７９号および同第２００５／１００４０２号中のＣ１ｑおよびＣ３ｃ結合ＥＬＩＳＡを参照されたい。補体活性化を評価するために、ＣＤＣアッセイを実施し得る（例えば、Ｇａｚｚａｎｏ－Ｓａｎｔｏｒｏら、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｍｅｔｈｏｄｓ ２０２：１６３（１９９６）；Ｃｒａｇｇ，Ｍ．Ｓ．ら、Ｂｌｏｏｄ．１０１：１０４５－１０５２（２００３）；およびＣｒａｇｇ，Ｍ．Ｓ．ａｎｄ Ｍ．Ｊ．Ｇｌｅｎｎｉｅ Ｂｌｏｏｄ．１０３：２７３８－２７４３（２００４））。ＦｃＲｎ結合およびインビボクリアランス／半減期の決定は、当技術分野で公知の方法を用いて行うこともできる（例えば、Ｐｅｔｋｏｖａ，Ｓ．Ｂ．ら、Ｉｎｔ’ｌ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１８（１２）：１７５９－１７６９（２００６））。
【0130】
低下したエフェクター機能を有する抗体には、Ｆｃ領域残基２３８、２６５、２６９、２７０、２９７、３２７および３２９の１つまたはそれより多くの置換を有するものが含まれる（米国特許第６，７３７，０５６号および同第８，２１９，１４９号）。このようなＦｃ変異体には、アミノ酸位置２６５、２６９、２７０、２９７および３２７の２つまたはそれより多くに置換を有するＦｃ変異体が含まれ、残基２６５および２９７がアラニンに置換された、いわゆる「ＤＡＮＡ」Ｆｃ変異体が含まれる（米国特許第７，３３２，５８１号および同第８，２１９，１４９号）。
【0131】
特定の例では、抗体中の野生型ヒトＦｃ領域の位置３２９のプロリンは、グリシンまたはアルギニンまたはＦｃのプロリン３２９とＦｃｇＲＩＩＩのトリプトファン残基Ｔｒｐ８７およびＴｒｐ１１０との間に形成されるＦｃ／Ｆｃγ受容体界面内のプロリンサンドイッチ（Ｓｏｎｄｅｒｍａｎｎら、Ｎａｔｕｒｅ．４０６，２６７－２７３，２０００）を破壊するのに十分な大きさのアミノ酸残基で置換される。ある特定の実施形態において、二重特異性抗体は、少なくとも１つのさらなるアミノ酸置換を含む。一実施形態において、さらなるアミノ酸置換は、Ｓ２２８Ｐ、Ｅ２３３Ｐ、Ｌ２３４Ａ、Ｌ２３５Ａ、Ｌ２３５Ｅ、Ｎ２９７Ａ、Ｎ２９７ＤまたはＰ３３１Ｓであり、さらに別の実施形態において、少なくとも１つのさらなるアミノ酸置換は、ヒトＩｇＧ１ Ｆｃ領域のＬ２３４ＡおよびＬ２３５Ａ、またはヒトＩｇＧ４ Ｆｃ領域のＳ２２８ＰおよびＬ２３５Ｅであり（例えば、米国特許出願公開第２０１２／０２５１５３１号を参照されたい）、さらに別の実施形態において、少なくとも１つのさらなるアミノ酸置換は、ヒトＩｇＧ１ Ｆｃ領域のＬ２３４ＡおよびＬ２３５ＡおよびＰ３２９Ｇである。
【0132】
ＦｃＲへの改善されたまたは減少された結合を有する特定の抗体バリアントが記載されている。（例えば、米国特許第６，７３７，０５６号；国際公開第２００４／０５６３１２号，およびＳｈｉｅｌｄｓら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．９（２）：６５９１－６６０４（２００１）を参照されたい。）
【0133】
特定の例において、ＨＥＲ２ ＴＤＢおよび／または追加のＨＥＲ２抗体は、ＡＤＣＣを改善する１つまたはそれより多くのアミノ酸置換、例えば、Ｆｃ領域の２９８位、３３３位および／または３３４位（残基のＥＵ付番）における置換を有するＦｃ領域を含む。
【0134】
いくつかの例において、例えば米国特許第６，１９４，５５１号、国際公開第９９／５１６４２号、およびＩｄｕｓｏｇｉｅらＪ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１６４：４１７８－４１８４（２０００）に記載されているように、Ｃ１ｑ結合および／または補体依存性細胞傷害（ＣＤＣ）の変化（すなわち、改善または低下のいずれか）をもたらす改変がＦｃ領域中で為される。
【0135】
増加した半減期と、母体ＩｇＧの胎児への移行に関与する新生児Ｆｃ受容体（ＦｃＲｎ）（Ｇｕｙｅｒら、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１１７：５８７（１９７６）およびＫｉｍら、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２４：２４９（１９９４））への改善された結合とを有する抗体が、米国特許出願公開第２００５／００１４９３４Ａ１号（Ｈｉｎｔｏｎら）に記載されている。それらの抗体は、Ｆｃ領域のＦｃＲｎへの結合を改善する１つまたはそれより多くの置換をその中に有するＦｃ領域を含む。このようなＦｃバリアントとしては、Ｆｃ領域残基：２３８、２５６、２６５、２７２、２８６、３０３、３０５、３０７、３１１、３１２、３１７、３４０、３５６、３６０、３６２、３７６、３７８、３８０、３８２、４１３、４２４または４３４の１つまたはそれより多くに置換、例えば、Ｆｃ領域残基４３４の置換を有するＦｃバリアントが挙げられる（米国特許第７，３７１，８２６号）。
【0136】
Ｆｃ領域バリアントの他の例に関して、Ｄｕｎｃａｎ＆Ｗｉｎｔｅｒ，Ｎａｔｕｒｅ ３２２：７３８－４０（１９８８）；米国特許第５，６４８，２６０号；米国特許第５，６２４，８２１号；および国際公開第９４／２９３５１号も参照されたい。
【0137】
ｄ．システイン操作された抗体バリアント
ある特定の実施形態において、二重特異性抗体の１つまたはそれより多くの残基がシステイン残基で置換されているシステイン操作された抗ＨＥＲ２ ＴＤＢおよび／または追加のＨＥＲ２抗体、たとえば、「ｔｈｉｏＭＡｂ」を作製することが望ましいことがあり得る。特定の実施形態において、置換された残基は、抗体の接近可能な部位に存在する。これらの残基をシステインで置換することによって、反応性チオール基は、これにより二重特異性抗体の接近可能な部位に配置され、薬物部分またはリンカー－薬物部分などの他の部分に抗体を抱合させ、免疫コンジュゲートを作製するために使用され得る。ある特定の実施形態において、以下の残基のうちの任意の１つまたはそれより多くがシステインで置換され得る：軽鎖のＶ２０５（Ｋａｂａｔ付番）、重鎖のＡ１１８（ＥＵ付番）、および重鎖Ｆｃ領域のＳ４００（ＥＵ付番）。システイン操作された抗体は、例えば、米国特許第７，５２１，５４１号に記載されているように作製され得る。
ある特定の実施形態において、二重特異性抗体の１つまたはそれより多くの残基がシステイン残基で置換されているシステイン操作された抗ＨＥＲ２ ＴＤＢおよび／または追加のＨＥＲ２抗体、たとえば、「ｔｈｉｏＭＡｂ」を作製することが望ましいことがあり得る。特定の実施形態において、置換された残基は、抗体の接近可能な部位に存在する。これらの残基をシステインで置換することによって、反応性チオール基は、これにより二重特異性抗体の接近可能な部位に配置され、薬物部分またはリンカー－薬物部分などの他の部分に抗体を抱合させ、免疫コンジュゲートを作製するために使用され得る。ある特定の実施形態において、以下の残基のうちの任意の１つまたはそれより多くがシステインで置換され得る：軽鎖のＶ２０５（Ｋａｂａｔ付番）、重鎖のＡ１１８（ＥＵ付番）、および重鎖Ｆｃ領域のＳ４００（ＥＵ付番）。システイン操作された抗体は、例えば、米国特許第７，５２１，５４１号に記載されているように作製され得る。
【0138】
したがって、化学療法剤もしくは化学療法薬、成長阻害剤、毒素（例えば、タンパク質毒素、細菌、真菌、植物もしくは動物起源の酵素活性を有する毒素、またはこれらの断片）、または放射性同位体などの１つまたはそれより多くの細胞傷害性薬剤に抱合されたＨＥＲ２ ＴＤＢおよび／または追加のＨＥＲ２抗体の免疫コンジュゲートが特に企図される。
【0139】
いくつかの例において、免疫コンジュゲートは、マイタンシノイド（米国特許第５，２０８，０２０号、同第５，４１６，０６４号および欧州特許第０４２５２３５Ｂ１号を参照のこと）；モノメチルオーリスタチン薬物部分ＤＥおよびＤＦ（ＭＭＡＥおよびＭＭＡＦ）などのオーリスタチン（米国特許第５，６３５，４８３号、同第５，７８０，５８８号、および同第７，４９８，２９８号を参照のこと）；ドラスタチン；カリケアマイシンまたはその誘導体（米国特許第５，７１２，３７４号、同第５，７１４，５８６号、同第５，７３９，１１６号、同第５，７６７，２８５号、同第５，７７０，７０１号、同第５，７７０，７１０号、同第５，７７３，００１号および同第５，８７７，２９６号；Ｈｉｎｍａｎら、Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．５３：３３３６－３３４２（１９９３）；ならびにＬｏｄｅら、Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．５８：２９２５－２９２８頁（１９９８）を参照のこと）；ダウノマイシンおよびドキソルビシンなどのアントラサイクリン（Ｋｒａｔｚら、Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１３：４７７－５２３（２００６）；Ｊｅｆｆｒｅｙら、Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ＆Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔｅｒｓ １６：３５８－３６２（２００６）；Ｔｏｒｇｏｖら、Ｂｉｏｃｏｎｊ．Ｃｈｅｍ．１６：７１７－７２１（２００５）；Ｎａｇｙら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ９７：８２９－８３４（２０００）；Ｄｕｂｏｗｃｈｉｋら、Ｂｉｏｏｒｇ．＆Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔｅｒｓ １２：１５２９－１５３２（２００２）；Ｋｉｎｇら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４５：４３３６－４３４３（２００２）；および米国特許第６，６３０，５７９号を参照のこと）；メトトレキサート；ビンデシン；ドセタキセル、パクリタキセル、ラロタキセル、テセタキセルおよびオルタタキセルなどのタキサン；トリコテセン；ならびにＣＣ１０６５を含むがこれらに限定されない１つまたはそれより多くの薬物に二重特異性抗体が抱合されている抗体－薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）である。
【0140】
いくつかの例において、免疫コンジュゲートは、ジフテリアＡ鎖、ジフテリア毒素の非結合活性断片、外毒素Ａ鎖（シュードモナス・エルジノーサ（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）由来）、リシンＡ鎖、アブリンＡ鎖、モデシンＡ鎖、アルファ－サルシン、アロイライテス・フォルディイ（Ａｌｅｕｒｉｔｅｓ ｆｏｒｄｉｉ）タンパク質、ジアンシンタンパク質、フィトラッカ・アメリカーナ（Ｐｈｙｔｏｌａｃａ ａｍｅｒｉｃａｎａ）タンパク質（ＰＡＰＩ、ＰＡＰＩＩおよびＰＡＰ－Ｓ）、モモルディカ・カランティア（ｍｏｍｏｒｄｉｃａ ｃｈａｒａｎｔｉａ）阻害剤、クルシン、クロチン、サパオナリア・オフィシナリス（ｓａｐａｏｎａｒｉａ ｏｆｆｉｃｉｎａｌｉｓ）阻害剤、ゲロニン、ミトゲリン、レストリクトシン、フェノマイシン、エノマイシンおよびトリコテセンを含むが、これらに限定されない、酵素活性を有する毒素またはその断片に抱合されたＨＥＲ２ ＴＤＢおよび／または追加のＨＥＲ２抗体を含む。
【0141】
別の実施形態において、免疫コンジュゲートは、放射性コンジュゲートを形成するために放射性原子に抱合されたＨＥＲ２ ＴＤＢおよび／または追加のＨＥＲ２抗体を含む 放射性コンジュゲートの製造には、様々な放射性同位体が利用可能である。例としては、Ａｔ２１１、Ｉ１３１、Ｉ１２５、Ｙ９０、Ｒｅ１８６、Ｒｅ１８８、Ｓｍ１５３、Ｂｉ２１２、Ｐ３２、Ｐｂ２１２およびＬｕの放射性同位元素が挙げられる。放射性コンジュゲートが検出のために使用される場合、放射性コンジュゲートは、シンチグラフィ研究のための放射性原子、例えばｔｃ９９ｍもしくはＩ１２３、または核磁気共鳴（ＮＭＲ）画像法（別名、磁気共鳴画像法、ｍｒｉ）のためのスピンラベル、例えば、再度ヨウ素１２３、ヨウ素１３１、インジウム１１１、フッ素１９、炭素１３、窒素１５、酸素１７、ガドリニウム、マンガンまたは鉄を含み得る。
【0142】
ＨＥＲ２ ＴＤＢおよび／または追加のＨＥＲ２抗体と細胞傷害性薬剤とのコンジュゲートが、様々な二官能性タンパク質カップリング剤、例えば、Ｎ－スクシンイミジル－３－（２－ピリジルジチオ）プロピオナート（ＳＰＤＰ）、スクシンイミジル－４－（Ｎ－マレイミドメチル）シクロヘキサン－１－カルボキシラート（ＳＭＣＣ）、イミノチオラン（ＩＴ）、イミドエステルの二官能性誘導体（アジプイミド酸ジメチルＨＣｌなど）、活性エステル（スベリン酸ジスクシンイミジルなど）、アルデヒド（グルタルアルデヒドなど）、ビス－アジド化合物（ビス（ｐ－アジドベンゾイル）ヘキサンジアミンなど）、ビス－ジアゾニウム誘導体（ビス－（ｐ－ジアゾニウムベンゾイル）－エチレンジアミンなど）、ジイソシアナート（２，６－ジイソシアン酸トルエンなど）、およびビス活性フッ素化合物（１，５－ジフルオロ－２，４－ジニトロベンゼンなど）を使用して作製され得る。例えば、Ｖｉｔｅｔｔａら、Ｓｃｉｅｎｃｅ ２３８：１０９８（１９８７）に記載されているように、リシン免疫毒素を調製することができる。炭素１４標識された１－イソチオシアナトベンジル－３－メチルジエチレントリアミンペンタ酢酸（ＭＸ－ＤＴＰＡ）は、抗体に放射性核種を抱合させるための例示的なキレート剤である。国際公開第９４／１１０２６号を参照されたい。リンカーは、細胞内での細胞傷害性薬物の放出を促進する「切断可能なリンカー」であり得る。例えば、酸不安定性リンカー、ペプチダーゼ感受性リンカー、光不安定性リンカー、ジメチルリンカーまたはジスルフィド含有リンカー（Ｃｈａｒｉら、Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．５２：１２７－１３１（１９９２）；米国特許第５，２０８，０２０号）が使用され得る。
【0143】
本明細書中の免疫コンジュゲートまたはＡＤＣは、（例えば、Ｐｉｅｒｃｅ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｉｎｃ．，Ｒｏｃｋｆｏｒｄ，ＩＬ．，Ｕ．Ｓ．Ａから）市販されているＢＭＰＳ、ＥＭＣＳ、ＧＭＢＳ、ＨＢＶＳ、ＬＣ－ＳＭＣＣ、ＭＢＳ、ＭＰＢＨ、ＳＢＡＰ、ＳＩＡ、ＳＩＡＢ、ＳＭＣＣ、ＳＭＰＢ、ＳＭＰＨ、スルホ－ＥＭＣＳ、スルホ－ＧＭＢＳ、スルホ－ＫＭＵＳ、スルホ－ＭＢＳ、スルホ－ＳＩＡＢ、スルホ－ＳＭＣＣ、およびスルホ－ＳＭＰＢ、およびＳＶＳＢ（スクシンイミジル－（４－ビニルスルホン）ベンゾアート）を含むがこれらに限定されない架橋試薬を用いて調製されたそのようなコンジュゲートを明示的に想定するが、これらに限定されない。
【0144】
ｅ．他の抗体誘導体
いくつかの例において、ＨＥＲ２ ＴＤＢおよび／または追加のＨＥＲ２抗体は、本分野において公知であり容易に入手可能である追加の非タンパク質性部分を含有するように修飾され、本明細書に記載されている方法に従って対象に投与され得る。抗体の誘導体化に適した部分としては、水溶性ポリマーが挙げられるが、これに限定されるものではない。水溶性ポリマーの非限定的な例としてはポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、エチレングリコール／プロピレングリコールのコポリマー、カルボキシメチルセルロース、デキストラン、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリ－１，３－ジオキソラン、ポリ－１，３，６－トリオキサン、エチレン／無水マレイン酸コポリマー、ポリアミノ酸（ホモポリマーまたはランダムコポリマーのいずれか）、およびデキストランまたはポリ（Ｎ－ビニルピロリドン）ポリエチレングリコール、プロプロピレングリコールホモポリマー、ポリプロピレンオキサイド（ｐｒｏｌｙｐｒｏｐｙｌｅｎｅ ｏｘｉｄｅ）／エチレンオキドコポリマー、ポリオキシエチル化ポリオール（例えば、グリセロール）、ポリビニルアルコールおよびこれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。ポリエチレングリコールプロピオンアルデヒドは、水中での安定性のため、製造上の利点を有し得る。ポリマーは、任意の分子量であり得、分岐または非分岐であり得る。抗体に付着されるポリマーの数は様々であり得、１つより多くのポリマーが付着している場合には、ポリマーは同一の分子または異なる分子であり得る。一般に、誘導体化のために使用されるポリマーの数および／または種類は、改良されるべき抗体の特定の特性または機能、抗体誘導体が規定された条件下で治療に使用されるかどうかなどを含むがこれらに限定されない考慮事項に基づいて決定することができる。
いくつかの例において、ＨＥＲ２ ＴＤＢおよび／または追加のＨＥＲ２抗体は、本分野において公知であり容易に入手可能である追加の非タンパク質性部分を含有するように修飾され、本明細書に記載されている方法に従って対象に投与され得る。抗体の誘導体化に適した部分としては、水溶性ポリマーが挙げられるが、これに限定されるものではない。水溶性ポリマーの非限定的な例としてはポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、エチレングリコール／プロピレングリコールのコポリマー、カルボキシメチルセルロース、デキストラン、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリ－１，３－ジオキソラン、ポリ－１，３，６－トリオキサン、エチレン／無水マレイン酸コポリマー、ポリアミノ酸（ホモポリマーまたはランダムコポリマーのいずれか）、およびデキストランまたはポリ（Ｎ－ビニルピロリドン）ポリエチレングリコール、プロプロピレングリコールホモポリマー、ポリプロピレンオキサイド（ｐｒｏｌｙｐｒｏｐｙｌｅｎｅ ｏｘｉｄｅ）／エチレンオキドコポリマー、ポリオキシエチル化ポリオール（例えば、グリセロール）、ポリビニルアルコールおよびこれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。ポリエチレングリコールプロピオンアルデヒドは、水中での安定性のため、製造上の利点を有し得る。ポリマーは、任意の分子量であり得、分岐または非分岐であり得る。抗体に付着されるポリマーの数は様々であり得、１つより多くのポリマーが付着している場合には、ポリマーは同一の分子または異なる分子であり得る。一般に、誘導体化のために使用されるポリマーの数および／または種類は、改良されるべき抗体の特定の特性または機能、抗体誘導体が規定された条件下で治療に使用されるかどうかなどを含むがこれらに限定されない考慮事項に基づいて決定することができる。
【0145】
いくつかの例では、抗体と放射線への曝露によって選択的に加熱され得る非タンパク質性部分とのコンジュゲートが提供される。１つの例では、非タンパク質性部分はカーボンナノチューブである（Ｋａｍら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ １０２：１１６００－１１６０５（２００５））。放射線は、任意の波長であり得、通常の細胞には害を与えないが、抗体－非タンパク質性部分に近接する細胞が死滅する温度まで非タンパク質性部分を加熱する波長を含むが、これに限定されない。
【0146】
投薬
ＨＥＲ２ ＴＤＢおよび追加のＨＥＲ２抗体は、適正医療規範に合致する様式で投薬および投与される。本明細書で提供される処置レジメンは、本明細書に記載されているＨＥＲ２ ＴＤＢのいずれかと追加のＨＥＲ２抗体（例えば、ＴＤＢではないＨＥＲ２抗体、例えば、トラスツズマブ）との同時処置を含み、追加のＨＥＲ２抗体はＨＥＲ２ ＴＤＢの投与前（例えば、ＨＥＲ２ ＴＤＢの最初の投与前および／またはＨＥＲ２ ＴＤＢの任意のその後の投与の投与前）に投与される。
ＨＥＲ２ ＴＤＢおよび追加のＨＥＲ２抗体は、適正医療規範に合致する様式で投薬および投与される。本明細書で提供される処置レジメンは、本明細書に記載されているＨＥＲ２ ＴＤＢのいずれかと追加のＨＥＲ２抗体（例えば、ＴＤＢではないＨＥＲ２抗体、例えば、トラスツズマブ）との同時処置を含み、追加のＨＥＲ２抗体はＨＥＲ２ ＴＤＢの投与前（例えば、ＨＥＲ２ ＴＤＢの最初の投与前および／またはＨＥＲ２ ＴＤＢの任意のその後の投与の投与前）に投与される。
【0147】
いくつかの実施形態において、ＨＥＲ２抗体（例えば、ＴＤＢではないＨＥＲ２抗体、例えば、トラスツズマブ）は、約５ｍｇ／ｋｇ～約１０ｍｇ／ｋｇ（例えば、５ｍｇ／ｋｇ～１０ｍｇ／ｋｇまたは６ｍｇ／ｋｇ～８ｍｇ／ｋｇ、例えば、約５ｍｇ／ｋｇ、約６ｍｇ／ｋｇ、約７ｍｇ／ｋｇ、約８ｍｇ／ｋｇ、約９ｍｇ／ｋｇまたは約１０ｍｇ／ｋｇ）の用量で投与することができる。いくつかの実施形態において、ＨＥＲ２抗体（例えば、ＴＤＢではないＨＥＲ２抗体、例えば、トラスツズマブ）は、３週間に約１回（Ｑ３Ｗ）投与される。ＨＥＲ２抗体は、少なくとも約３０分（例えば、３０～９０分）にわたって注入（例えば、静脈内に）することができる。いくつかの例において、例えば、ＨＥＲ２抗体の第１の投与時に、ＨＥＲ２抗体は少なくとも約９０分にわたって注入（例えば、静脈内に）することができ、対象は、例えば、ＨＥＲ２ ＴＤＢの投与前に、４～２４時間にわたってＨＥＲ２抗体からの有害反応について観察され得る。あるいは、ＨＥＲ２抗体は、ＨＥＲ２ ＴＤＢと同じ日に（例えば、ＨＥＲ２抗体の注入の約３０～１２０分後に）投与され得る。いくつかの実施形態において、ＨＥＲ２抗体の第１の用量とＨＥＲ２ ＴＤＢの第１の用量との間の期間は、第１の投薬サイクルの方がその後の投薬サイクルよりも長い。例えば、ＨＥＲ２抗体の第１の用量は、ＨＥＲ２ ＴＤＢの第１の用量を投与することによって第１の投薬サイクルを開始する２４時間前に投与され得るが、その後の投薬サイクルは、ＨＥＲ２ ＴＤＢ用量と同じ日にＨＥＲ２抗体用量を含む（例えば、ＨＥＲ２ ＴＤＢ用量の３０分前～１２０分前）。
【0148】
いくつかの例において、ＨＥＲ２ ＴＤＢ（例えば、ＢＴＲＣ４０１７Ａ）を固定用量で投与される。例えば、ＨＥＲ２ ＴＤＢは、０．００１ｍｇ～５００ｍｇ（例えば、０．００３ｍｇ～２５０ｍｇ、０．００５ｍｇ～２００ｍｇ、０．０１ｍｇ～１５０ｍｇ、０．０５ｍｇ～１２０ｍｇ、０．１ｍｇ～１００ｍｇ、０．５ｍｇ～８０ｍｇ、または１．０ｍｇ～５０ｍｇ、例えば、０．００１ｍｇ～０．００５ｍｇ、０．００５ｍｇ～０．０１ｍｇ、０．０１ｍｇ～０．０５ｍｇ、０．０５ｍｇ～０．１ｍｇ、０．１ｍｇ～０．５ｍｇ、０．５ｍｇ～１．０ｍｇ、１．０ｍｇ～５ｍｇ、５ｍｇ～１０ｍｇ、１０ｍｇ～２０ｍｇ、２０ｍｇ～３０ｍｇ、３０ｍｇ～４０ｍｇ、４０ｍｇ～５０ｍｇ、５０ｍｇ～６０ｍｇ、６０ｍｇ～７０ｍｇ、７０ｍｇ～８０ｍｇ、８０ｍｇ～９０ｍｇ、９０ｍｇ～１００ｍｇ、１００ｍｇ～１２０ｍｇ、１２０ｍｇ～１５０ｍｇ、１５０ｍｇ～２００ｍｇ、２００ｍｇ～２５０ｍｇ、２５０ｍｇ～３００ｍｇ、３００ｍｇ～３５０ｍｇ、３５０ｍｇ～４００ｍｇ、４００ｍｇ～４５０ｍｇまたは４５０ｍｇ～５００ｍｇ、例えば、約０．００３ｍｇ、約０．００５ｍｇ、約０．０１ｍｇ、約０．０５ｍｇ、約０．１ｍｇ、約０．５ｍｇ、約１．０ｍｇ、約２ｍｇ、約３ｍｇ、約４ｍｇ、約５ｍｇ、約６ｍｇ、約７ｍｇ、約８ｍｇ、約９ｍｇ、約１０ｍｇ、約１１ｍｇ、約１２ｍｇ、約１３ｍｇ、約１４ｍｇ、約１５ｍｇ、約１６ｍｇ、約１７ｍｇ、約１８ｍｇ、約１９ｍｇ、約２０ｍｇ、約２１ｍｇ、約２２ｍｇ、約２３ｍｇ、約２４ｍｇ、約２５ｍｇ、約３０ｍｇ、約３５ｍｇ、約４０ｍｇ、約４５ｍｇ、約５０ｍｇ、約５５ｍｇ、約６０ｍｇ、約６５ｍｇ、約７０ｍｇ、約７５ｍｇ、約８０ｍｇ、約８５ｍｇ、約９０ｍｇ、約９５ｍｇ、約１００ｍｇ、約１５０ｍｇ、約２００ｍｇまたは約２５０ｍｇ、例えば、０．００３ｍｇ、０．００９ｍｇ、０．０２７ｍｇ、０．０８１ｍｇ、０．２４ｍｇ、０．７２ｍｇ、１．０８ｍｇ、１．５１ｍｇ、２．２ｍｇ、２．３ｍｇ、４．０ｍｇ、４．６ｍｇ、６．６ｍｇ、８．０ｍｇ、９．２ｍｇ、１２ｍｇ、１３．２ｍｇ、１４．８ｍｇ、１８．４ｍｇ、１９．８ｍｇ、２６．４ｍｇ、３６．８ｍｇ、５１．５ｍｇ、５２．８ｍｇ、６１．３ｍｇ、７２．１ｍｇ、１０５．６ｍｇ、１４７．８ｍｇ、１７６ｍｇまたは２０７ｍｇ）の固定用量で投与されることができる。いくつかの実施形態において、ＨＥＲ２ ＴＤＢ（例えば、ＢＴＲＣ４０１７Ａ）は、３週間に約１回投与される（Ｑ３Ｗ）。
【0149】
本明細書で提供される方法は、一段階分割処置レジメンを含む。特定の例では、一段階分割処置レジメンは、ＨＥＲ２抗体（例えば、トラスツズマブ）の第１の用量、続いて第１の投薬サイクル（Ｃ１）を含む。Ｃ１は、ＨＥＲ２ ＴＤＢ（例えば、ＢＴＲＣ２０１７Ａ）の第１の用量（Ｃ１Ｄ１）およびＨＥＲ２ ＴＤＢの第２の用量の（Ｃ１Ｄ２）を含み、Ｃ１Ｄ２はＣ１Ｄ１よりも大きい（例えば、Ｃ１Ｄ１の少なくとも２倍、例えばＣ１Ｄ１の約２倍～５倍、例えばＣ１Ｄ１の約２倍または約３倍）。第２の投薬サイクル（Ｃ２）はＣ１の後に投与され、Ｃ２は、ＨＥＲ２抗体の第２の用量を（例えば、Ｃ１の１日目に）含み、続いて（例えば、ＨＥＲ２抗体の第２の用量の約３０～１２０分後に）、ＨＥＲ２ ＴＤＢの追加用量（Ｃ２Ｄ１）を含む。このような一段階分割では、Ｃ２Ｄ１はＣ１Ｄ２と等しくすることができる。
【0150】
いくつかの例において、Ｃ１Ｄ１は、０．００３ｍｇ～５０ｍｇ（例えば、０．００３ｍｇ～５０ｍｇ、０．００５ｍｇ～２０ｍｇ、０．０１ｍｇ～１０ｍｇ、０．０５ｍｇ～８ｍｇまたは０．１ｍｇ～５ｍｇ、例えば、０．００１ｍｇ～０．００５ｍｇ、０．００５ｍｇ～０．０１ｍｇ、０．０１ｍｇ～０．０５ｍｇ、０．０５ｍｇ～０．１ｍｇ、０．１ｍｇ～０．５ｍｇ、０．５ｍｇ～１．０ｍｇ、１．０ｍｇ～５ｍｇ、５ｍｇ～１０ｍｇ、１０ｍｇ～２０ｍｇ、２０ｍｇ～３０ｍｇ、３０ｍｇ～４０ｍｇまたは４０ｍｇ～５０ｍｇ、例えば、約０．００３ｍｇ、約０．００５ｍｇ、約０．０１ｍｇ、約０．０５ｍｇ、約０．１ｍｇ、約０．５ｍｇ、約１．０ｍｇ、約２ｍｇ、約３ｍｇ、約４ｍｇ、約５ｍｇ、約６ｍｇ、約７ｍｇ、約８ｍｇ、約９ｍｇ、約１０ｍｇ、約１１ｍｇ、約１２ｍｇ、約１３ｍｇ、約１４ｍｇ、約１５ｍｇ、約１６ｍｇ、約１７ｍｇ、約１８ｍｇ、約１９ｍｇ、約２０ｍｇ、約２１ｍｇ、約２２ｍｇ、約２３ｍｇ、約２４ｍｇ、約２５ｍｇ、約３０ｍｇ、約３５ｍｇ、約４０ｍｇ、約４５ｍｇまたは約５０ｍｇ）である。いくつかの実施形態において、Ｃ１Ｄ１は、０．００３ｍｇ、０．００９ｍｇ、０．０２７ｍｇ、０．０８１ｍｇ、０．１２ｍｇ、０．２４ｍｇ、０．４８ｍｇ、０．７２ｍｇ、１．０ｍｇ、２．０ｍｇ、２．２ｍｇ、４．０ｍｇ、６．６ｍｇ、８．０ｍｇ、１２ｍｇ、１８ｍｇ、２７ｍｇまたは４０．５ｍｇである。Ｃ１Ｄ２は、０．００９ｍｇ～２００ｍｇ（例えば、０．０１ｍｇ～１５０ｍｇ、０．０５ｍｇ～１００ｍｇ、０．１ｍｇ～５０ｍｇ、０．５ｍｇ～２０ｍｇまたは１ｍｇ～１０ｍｇ、例えば、０．００９ｍｇ～０．０１ｍｇ、０．０１ｍｇ～０．０５ｍｇ、０．０５ｍｇ～０．１ｍｇ、０．１ｍｇ～０．５ｍｇ、０．５ｍｇ～１．０ｍｇ、１．０ｍｇ～５ｍｇ、５ｍｇ～１０ｍｇ、１０ｍｇ～２０ｍｇ、２０ｍｇ～３０ｍｇ、３０ｍｇ～４０ｍｇ、４０ｍｇ～５０ｍｇ、５０ｍｇ～６０ｍｇ、６０ｍｇ～７０ｍｇ、７０ｍｇ～８０ｍｇ、８０ｍｇ～９０ｍｇ、９０ｍｇ～１００ｍｇ、１００ｍｇ～１２０ｍｇ、１２０ｍｇ～１５０ｍｇまたは１５０ｍｇ～２００ｍｇ、例えば、約０．００９ｍｇ、約０．０１ｍｇ、約０．０５ｍｇ、約０．１ｍｇ、約０．５ｍｇ、約１．０ｍｇ、約２ｍｇ、約３ｍｇ、約４ｍｇ、約５ｍｇ、約６ｍｇ、約７ｍｇ、約８ｍｇ、約９ｍｇ、約１０ｍｇ、約１１ｍｇ、約１２ｍｇ、約１３ｍｇ、約１４ｍｇ、約１５ｍｇ、約１６ｍｇ、約１７ｍｇ、約１８ｍｇ、約１９ｍｇ、約２０ｍｇ、約２１ｍｇ、約２２ｍｇ、約２３ｍｇ、約２４ｍｇ、約２５ｍｇ、約３０ｍｇ、約３５ｍｇ、約４０ｍｇ、約４５ｍｇ、約５０ｍｇ、約５５ｍｇ、約６０ｍｇ、約６５ｍｇ、約７０ｍｇ、約７５ｍｇ、約８０ｍｇ、約８５ｍｇ、約９０ｍｇ、約９５ｍｇ、約１００ｍｇ、約１５０ｍｇまたは約２００ｍｇ）であり得る。いくつかの実施形態において、Ｃ１Ｄ２は、０．００９ｍｇ、０．０２７ｍｇ、０．０８１ｍｇ、０．２４ｍｇ、０．４ｍｇ、０．７２ｍｇ、０．０８ｍｇ、１．６ｍｇ、２．２ｍｇ、２．３ｍｇ、３．２ｍｇ、４．６ｍｇ、６．４ｍｇ、６．６ｍｇ、９．２ｍｇ、１２．８ｍｇ、１４．８ｍｇ、１８．４ｍｇ、１９．８ｍｇ、２５．６ｍｇ、３６．８ｍｇ、３８．４、５１．５ｍｇ、５７．６ｍｇ、７２．１ｍｇ、８６．４ｍｇ、６１．３ｍｇ、または１２９．６ｍｇである。
【0151】
一段階分割処置レジメンでは、Ｃ１Ｄ１およびＣ１Ｄ２はＣ１内の異なる日に投与される。いくつかの実施形態において、例えば、Ｃ１が２１日間である場合、Ｃ１Ｄ１はＣ１の１日目に投与され、Ｃ１Ｄ２はＣ１の８日目に投与される。
【0152】
第１の投薬サイクルにおける第３のＨＥＲ２ ＴＤＢ用量（Ｃ１Ｄ３）を含む二段階分割処置レジメンが本明細書においてさらに提供される。Ｃ１Ｄ３は、Ｃ１Ｄ２より大きく、Ｃ１Ｄ２はＣ１Ｄ１より大きい。いくつかの実施形態において、Ｃ１Ｄ１、Ｃ１Ｄ２およびＣ１Ｄ３は、一段階分割、用量漸増投薬レジメンの第１の投薬サイクルにおけるＨＥＲ２ ＴＤＢの最高除去用量より累積的に多い。例えば、最高除去用量がＣ１において２０ｍｇであると決定される一段階分割、用量漸増投薬レジメンを使用する研究では、二段階分割処置レジメンにおけるＣ１Ｄ１、Ｃ１Ｄ２およびＣ１Ｄ３の合計は２０ｍｇを超えることができる（例えば、約２５ｍｇ）。このような二段階分割処置レジメンでは、Ｃ１Ｄ２はＣ１Ｄ１の用量の２倍～１０倍（例えば、約２倍、約３倍、約４倍、約５倍、約６倍、約７倍、約８倍、約９倍または約１０倍）であり得る。これに加えてまたはこれに代えて、Ｃ１Ｄ３は、Ｃ１Ｄ２の用量の２倍～３倍であり得る。いくつかの例では、Ｃ２Ｄ１はＣ１Ｄ３に等しい。
【0153】
二段階分割処置レジメンの特定の例において、Ｃ１Ｄ１は、０．０１ｍｇ～２０ｍｇ（例えば、０．０５ｍｇ～１５ｍｇ、０．１ｍｇ～１０ｍｇまたは０．５ｍｇ～５ｍｇ、例えば、０．０１ｍｇ～０．０５ｍｇ、０．０５ｍｇ～０．１ｍｇ、０．１ｍｇ～０．５ｍｇ、０．５ｍｇ～１．０ｍｇ、１．０ｍｇ～５ｍｇ、５ｍｇ～１０ｍｇ、１０ｍｇ～１５ｍｇまたは１５ｍｇ～２０ｍｇ、例えば、約０．０１ｍｇ、約０．０５ｍｇ、約０．１ｍｇ、約０．５ｍｇ、約１．０ｍｇ、約２ｍｇ、約３ｍｇ、約４ｍｇ、約５ｍｇ、約６ｍｇ、約７ｍｇ、約８ｍｇ、約９ｍｇ、約１０ｍｇ、約１１ｍｇ、約１２ｍｇ、約１３ｍｇ、約１４ｍｇ、約１５ｍｇ、約１６ｍｇ、約１７ｍｇ、約１８ｍｇ、約１９ｍｇまたは約２０ｍｇ）であり得る。これに加えてまたはこれに代えて、Ｃ１Ｄ２は、０．１ｍｇ～１００ｍｇ（例えば、０．１ｍｇ～８０ｍｇ、０．５ｍｇ～５０ｍｇまたは１ｍｇ～１０ｍｇ、例えば、０．１ｍｇ～０．５ｍｇ、０．５ｍｇ～１．０ｍｇ、１．０ｍｇ～５ｍｇ、５ｍｇ～１０ｍｇ、１０ｍｇ～２０ｍｇ、２０ｍｇ～３０ｍｇ、３０ｍｇ～４０ｍｇ、４０ｍｇ～５０ｍｇ、５０ｍｇ～６０ｍｇ、６０ｍｇ～７０ｍｇ、７０ｍｇ～８０ｍｇ、８０ｍｇ～９０ｍｇまたは９０ｍｇ～１００ｍｇ、例えば、約０．０１ｍｇ、約０．０５ｍｇ、約０．１ｍｇ、約０．５ｍｇ、約１．０ｍｇ、約２ｍｇ、約３ｍｇ、約４ｍｇ、約５ｍｇ、約６ｍｇ、約７ｍｇ、約８ｍｇ、約９ｍｇ、約１０ｍｇ、約１１ｍｇ、約１２ｍｇ、約１３ｍｇ、約１４ｍｇ、約１５ｍｇ、約１６ｍｇ、約１７ｍｇ、約１８ｍｇ、約１９ｍｇ、約２０ｍｇ、約２１ｍｇ、約２２ｍｇ、約２３ｍｇ、約２４ｍｇ、約２５ｍｇ、約３０ｍｇ、約３５ｍｇ、約４０ｍｇ、約４５ｍｇ、約５０ｍｇ、約５５ｍｇ、約６０ｍｇ、約６５ｍｇ、約７０ｍｇ、約７５ｍｇ、約８０ｍｇ、約８５ｍｇ、約９０ｍｇ、約９５ｍｇまたは約１００ｍｇ）であり得る。したがって、Ｃ１Ｄ３は、１ｍｇ～４００ｍｇの範囲（例えば、１０ｍｇ～３００ｍｇ、２０ｍｇ～２００ｍｇまたは５０ｍｇ～１００ｍｇ、例えば、１．０ｍｇ～５ｍｇ、５ｍｇ～１０ｍｇ、１０ｍｇ～２０ｍｇ、２０ｍｇ～３０ｍｇ、３０ｍｇ～４０ｍｇ、４０ｍｇ～５０ｍｇ、５０ｍｇ～６０ｍｇ、６０ｍｇ～７０ｍｇ、７０ｍｇ～８０ｍｇ、８０ｍｇ～９０ｍｇ、９０ｍｇ～１００ｍｇ、１００ｍｇ～１２０ｍｇ、１２０ｍｇ～１５０ｍｇ、１５０ｍｇ～２００ｍｇ、２００～２５０ｍｇ、２５０ｍｇ～３００ｍｇ、３００ｍｇ～３５０ｍｇまたは３５０ｍｇ～４００ｍｇ、例えば、約１．０ｍｇ、約２ｍｇ、約３ｍｇ、約４ｍｇ、約５ｍｇ、約６ｍｇ、約７ｍｇ、約８ｍｇ、約９ｍｇ、約１０ｍｇ、約１１ｍｇ、約１２ｍｇ、約１３ｍｇ、約１４ｍｇ、約１５ｍｇ、約１６ｍｇ、約１７ｍｇ、約１８ｍｇ、約１９ｍｇ、約２０ｍｇ、約２１ｍｇ、約２２ｍｇ、約２３ｍｇ、約２４ｍｇ、約２５ｍｇ、約３０ｍｇ、約３５ｍｇ、約４０ｍｇ、約４５ｍｇ、約５０ｍｇ、約５５ｍｇ、約６０ｍｇ、約６５ｍｇ、約７０ｍｇ、約７５ｍｇ、約８０ｍｇ、約８５ｍｇ、約９０ｍｇ、約９５ｍｇ、約１００ｍｇ、約１５０ｍｇ、約２００ｍｇ、約２５０ｍｇ、約３００ｍｇ、約３５０ｍｇまたは約４００ｍｇ）にあり得る。いくつかの実施形態において、Ｃ１Ｄ３は、１．１ｍｇ、２．２ｍｇ、４．４ｍｇ、６．６ｍｇ、８．８ｍｇ、１３．２ｍｇ、１７．６ｍｇ、２６．４ｍｇ、３５．２ｍｇ、５２．８ｍｇ、７０．４ｍｇ、１０５．６ｍｇ、１４７．８ｍｇ、１５８．４ｍｇ、１７６ｍｇ、２０７ｍｇ、２３７．６ｍｇまたは３５６．４ｍｇである。
【0154】
二段階分割処置レジメンでは、Ｃ１Ｄ１、Ｃ１Ｄ２およびＣ１Ｄ３はＣ１内の異なる日に投与される。いくつかの実施形態において、例えば、Ｃ１が２１日間である場合、Ｃ１Ｄ１はＣ１の１日目に投与され、Ｃ１Ｄ２はＣ１の８日目に投与され、Ｃ１Ｄ３は１５日目に投与される。
【0155】
前述の処置レジメンのいずれかのいくつかの例では、第２のおよび任意のその後の投薬サイクルは、第１の投薬サイクルと同じ継続期間（例えば、７～４２日間、１４～３５日間または２１～２８日間、例えば、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２日間またはそれより長い）である。いくつかの実施形態において、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３およびその後の全てのサイクル（例えば、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６など）は、それぞれ約２１日間である。ＨＥＲ２ ＴＤＢおよびＨＥＲ２抗体の両方が、Ｃ１の後の各サイクルの１日目に投与され得る。
【0156】
治療の継続期間は、医療的に必要とされる限り、または所望の治療効果（例えば、本明細書中に記載されているもの）が達成される限り長く続き得る。ある特定の実施形態において、処置は、１カ月間、２カ月間、４カ月間、６カ月間、８カ月間、１０カ月間、１年間、２年間、３年間、４年間、５年間、または最長で対象の生涯にわたる何年もの期間、継続される。
【0157】
本明細書に記載されている方法の全てについて、１つまたはそれより多くのＨＥＲ２抗体は、適正医療規範に合致する様式で製剤化され、投薬され、投与される。これに関連して考慮すべき要因としては、処置されている特定の障害、処置されている特定の哺乳動物、個々の患者の臨床症状、障害の原因、薬剤の送達部位、投与の方法、投与のスケジュール、および医療従事者に公知のその他の要因が挙げられる。１つまたはそれより多くのＨＥＲ２抗体は、当該障害を予防または処置するために現在使用されている１つまたはそれより多くの薬剤と一緒に製剤化されている必要はないが、任意にこれらの薬剤と一緒に製剤化される。このようなその他の薬剤の有効量は、製剤中に存在するＨＥＲ２抗体の量、障害または処置の種類、および上述した他の要因に依存する。１つまたはそれより多くのＨＥＲ２抗体は、一連の処置にわたって患者に適切に投与され得る。
【0158】
追加の治療剤
ＨＥＲ２陽性がんを有する対象を処置する本明細書に記載されている方法のいずれかのいくつかの例において、処置レジメンは、１つまたはそれより多くの追加の治療剤の投与を含み得る。
ＨＥＲ２陽性がんを有する対象を処置する本明細書に記載されている方法のいずれかのいくつかの例において、処置レジメンは、１つまたはそれより多くの追加の治療剤の投与を含み得る。
【0159】
１つの例において、追加の治療剤はコルチコステロイドであり、ＨＥＲ２ ＴＤＢまたは追加のＨＥＲ２抗体の投与前（例えば、約１時間前）に前処置として投与することができる。コルチコステロイド前投薬には、デキサメタゾンまたはメチルプレドニゾロンの投与が含まれ得る。これに加えてまたはこれに代えて、本明細書中に記載される処置レジメンは、アセトアミノフェン、パラセタモールまたはジフェンヒドラミンの投与（例えば、アセトアミノフェン、パラセタモールまたはジフェンヒドラミンでの前処置）を含み得る。
【0160】
いくつかの例では、例えばＣＲＳ事象を管理するために必要であれば、トシリズマブ（ＡＣＴＥＭＲＡ（登録商標）／ＲｏＡＣＴＥＭＲＡ（登録商標））などのＩＬ－６Ｒアンタゴニストが投与される。特定の実施形態において、ＩＬ－６Ｒアンタゴニスト（例えば、トシリズマブ）は、必要に応じて、例えば１ｍｇ／ｋｇ～２５ｍｇ／ｋｇ（例えば、５ｍｇ／ｋｇ～１０ｍｇ／ｋｇ、例えば、約８ｍｇ／ｋｇ）の用量で静脈内投与される。
【0161】
いくつかの例において、本明細書中に記載される処置レジメンのいずれもが、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニスト、ＰＤ－１結合アンタゴニスト、またはＰＤ－Ｌ２結合アンタゴニスト）の投与を含む。
【0162】
一部の例において、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニストは、ＭＰＤＬ３２８０Ａ（アテゾリズマブ）、ＹＷ２４３．５５．Ｓ７０、ＭＤＸ－１１０５およびＭＥＤＩ４７３６（デュルバルマブ）およびＭＳＢ００１０７１８Ｃ（アベルマブ）から選択される抗ＰＤ－Ｌ１抗体である。抗体ＹＷ２４３．５５．Ｓ７０は、国際公開第２０１０／０７７６３４号に記載される抗ＰＤ－Ｌ１である。ＢＭＳ－９３６５５９としても知られるＭＤＸ－１１０５は、国際公開第２００７／００５８７４号に記載される抗ＰＤ－Ｌ１抗体である。ＭＥＤＩ４７３６（デュルバルマブ）は、国際公開第２０１１／０６６３８９号および米国特許出願公開第２０１３／０３４５５９号に記載される抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体である。本発明の方法に有用な抗ＰＤ－Ｌ１抗体の例およびこれらを作製するための方法は、参照により本明細書に組み込まれる、国際公開第２０１０／０７７６３４号、同第２００７／００５８７４号、同第２０１１／０６６３８９号、米国特許第８，２１７，１４９号および米国特許出願公開第２０１３／０３４５５９号に記載されている。
【0163】
いくつかの例において、ＰＤ－１結合アンタゴニストは、ＭＤＸ－１１０６（ニボルマブ）、ＭＫ－３４７５（ペムブロリズマブ）、ＭＥＤＩ－０６８０（ＡＭＰ－５１４）、ＰＤＲ００１、ＲＥＧＮ２８１０およびＢＧＢ－１０８からなる群から選択される抗ＰＤ－１抗体などの、別の抗ＰＤ－１抗体である。ＭＤＸ－１１０６－０４、ＯＮＯ－４５３８、ＢＭＳ－９３６５５８またはニボルマブとしても知られるＭＤＸ－１１０６は、国際公開第２００６／１２１１６８号に記載されている抗ＰＤ－１抗体である。ペムブロリズマブまたはランブロリズマブとしても知られるＭＫ－３４７５は、国際公開第２００９／１１４３３５号に記載されている抗ＰＤ－１抗体である。他の例において、ＰＤ－１結合アンタゴニストは、イムノアドヘシン（例えば、定常領域（例えば、免疫グロブリン配列のＦｃ領域）に融合されたＰＤ－Ｌ１またはＰＤ－Ｌ２の細胞外またはＰＤ－１結合部分を含むイムノアドヘシンである。他の例において、ＰＤ－１結合アンタゴニストは、ＡＭＰ－２２４である。Ｂ７－ＤＣＩｇとしても知られているＡＭＰ－２２４は、国際公開第２０１０／０２７８２７号および国際公開第２０１１／０６６３４２号に記載されているＰＤ－Ｌ２－Ｆｃ融合可溶性受容体である。
【0164】
他の例において、ＰＤ－Ｌ２結合アンタゴニストは、抗ＰＤ－Ｌ２抗体（例えば、ヒト、ヒト化、またはキメラ抗ＰＤ－Ｌ２抗体）である。いくつかの例では、ＰＤ－Ｌ２結合アンタゴニストは、イムノアドヘシンである。
【0165】
さらなる実施形態において、追加の治療剤は、さらなる化学療法剤および／または抗体－薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）である。一実施形態において、ＨＥＲ２ ＴＤＢおよび／またはＨＥＲ２抗体は、シクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチンおよびプレドニゾロン（ＣＨＯＰ）から選択される１つまたはそれより多くの追加の化学療法剤と同時投与される。一実施形態において、ＨＥＲ２ ＴＤＢおよび／またはＨＥＲ２抗体は、抗ＣＤ７９ｂ抗体薬物コンジュゲート（例えば、抗ＣＤ７９ｂ－ＭＣ－ｖｃ－ＰＡＢ－ＭＭＡＥ、または米国特許第８，０８８，３７８号および／もしくは米国特許出願公開第２０１４／００３０２８０号のいずれか１つに記載の抗ＣＤ７９ｂ抗体薬物コンジュゲート、またはポラツズマブベドチン）から選択されるＡＤＣと同時投与する。
【0166】
いくつかの例において、追加の療法は、アルキル化剤を含む。１つの例において、アルキル化剤は、４－［５－［ビス（２－クロロエチル）アミノ］－１－メチルベンゾイミダゾル－２－イル］ブタン酸およびその塩である。１つの例において、アルキル化剤は、ベンダムスチンである。
【0167】
いくつかの例において、追加の療法は、ＢＣＬ－２阻害剤を含む。一実施形態において、ＢＣＬ－２阻害剤は、４－（４－｛［２－（４－クロロフェニル）－４，４－ジメチルシクロヘキス－１－エン－１－イル］メチル｝ピペラジン－１－イル）－Ｎ－（｛３－ニトロ－４－［（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イルメチル）アミノ］フェニル｝スルホニル）－２－（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イルオキシ）ベンズアミドおよびその塩である。１つの例において、ＢＣＬ－２阻害剤は、ベネトクラクス（ＣＡＳ番号：１２５７０４４－４０－８）である。
【0168】
いくつかの例において、追加の療法は、ホスホイノシチド３－キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）阻害剤を含む。１つの例において、ＰＩ３Ｋ阻害剤は、δアイソフォームＰＩ３Ｋ（すなわち、Ｐ１１０δ）を阻害する。いくつかの例において、ＰＩ３Ｋ阻害剤は、５－フルオロ－３－フェニル－２－［（１Ｓ）－１－（７Ｈ－プリン－６－イルアミノ）プロピル］－４（３Ｈ）－キナゾリノンおよびその塩である。いくつかの例において、ＰＩ３Ｋ阻害剤は、イデラリシブ（ＣＡＳ番号：８７０２８１－８２－６）である。１つの例において、ＰＩ３Ｋ阻害剤は、ＰＩ３Ｋのαおよびδアイソフォームを阻害する。いくつかの例において、ＰＩ３Ｋ阻害剤は、２－｛３－［２－（１－イソプロピル－３－メチル－１Ｈ－１，２－４－トリアゾル－５－イル）－５，６－ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２－ｄ］［１，４］オキサゼピン－９－イル］－１Ｈ－ピラゾル－１－イル｝－２－メチルプロパンアミドおよびその塩である。
【0169】
本発明のさらなる態様において、追加の療法は、ブルトンチロシンキナーゼ（ＢＴＫ）阻害剤を含む。１つの例において、ＢＴＫ阻害剤は、１－［（３Ｒ）－３－［４－アミノ－３－（４－フェノキシフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル］ピペリジン－１－イル］プロプ－２－エン－１－オンおよびその塩である。１つの例において、ＢＴＫ阻害剤は、イブルチニブ（ＣＡＳ番号：９３６５６３－９６－１）である。
【0170】
いくつかの例において、追加の療法は、サリドマイドまたはその誘導体を含む。１つの例において、サリドマイドまたはその誘導体は、（ＲＳ）－３－（４－アミノ－１－オキソー１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イソインドル－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオンおよびその塩である。１つの例において、サリドマイドまたはその誘導体は、レナリドミド（ｌｅｎｄａｌｉｄｏｍｉｄｅ）（ＣＡＳ番号：１９１７３２－７２－６）である。
【0171】
薬学的組成物および製剤
上記ＨＥＲ２ ＴＤＢおよび／またはＨＥＲ２抗体の薬学的組成物および製剤は、所望の純度を有するこのような薬剤を１つまたはそれより多くの任意の薬学的に許容され得る担体（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ １６ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｏｓｏｌ，Ａ．Ｅｄ．（１９８０））と、凍結乾燥された製剤または水溶液の形態で混合することにより調製することができる。薬学的に許容され得る担体は、一般的に、使用される用量および濃度においてレシピエントに無毒であり、ホスファートシトラートおよびその他の有機酸などの緩衝剤；アスコルビン酸およびメチオニンを含む酸化防止剤；防腐剤（オクタデシルジメチルベンジルアンモニウムクロリド；塩化ヘキサメトニウム；塩化ベンザルコニウム；塩化ベンゼトニウム；フェノール、ブチルまたはベンジルアルコール；メチルまたはプロピルパラベンなどのアルキルパラベン；カテコール；レゾルシノール；シクロヘキサノール；３－ペンタノール；およびｍ－クレゾールなど）；低分子量（約１０残基未満）ポリペプチド；血清アルブミン、ゼラチンまたは免疫グロブリンなどのタンパク質；ポリビニルピロリドンなどの親水性ポリマー；グリシン、グルタミン、アスパラギン、ヒスチジン、アルギニンまたはリジンなどのアミノ酸；単糖類、二糖類およびグルコース、マンノースまたはデキストリンを含む他の炭水化物；ＥＤＴＡなどのキレート剤；ショ糖、マンニトール、トレハロースまたはソルビトールなどの糖類；ナトリウムなどの塩形成対イオン；金属錯体（例えば、Ｚｎ－タンパク質錯体）；および／またはポリエチレングリコール（ＰＥＧ）などの非イオン性界面活性剤を含むが、これらに限定されない。本明細書における例示的な薬学的に許容され得る担体は、可溶性の中性活性ヒアルロニダーゼ糖タンパク質（ｓＨＡＳＥＧＰ）、例えば、ｒＨｕＰＨ２０（ＨＹＬＥＮＥＸ（登録商標）、Ｂａｘｔｅｒ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ，Ｉｎｃ．）などのヒト可溶性ＰＨ－２０ヒアルロニダーゼ糖タンパク質などの間質（ｉｎｓｔｅｒｓｔｉｔｉａｌ）薬物分散剤を更に含む。ｒＨｕＰＨ２０を含む特定の例示的なｓＨＡＳＥＧＰおよび使用方法は、米国特許出願公開第２００５／０２６０１８６号および同第２００６／０１０４９６８号に記載されている。一態様では、ｓＨＡＳＥＧＰは、１つまたはそれより多くの追加のグリコサミノグリカナーゼ、例えば、コンドロイチナーゼと組み合わされる。
上記ＨＥＲ２ ＴＤＢおよび／またはＨＥＲ２抗体の薬学的組成物および製剤は、所望の純度を有するこのような薬剤を１つまたはそれより多くの任意の薬学的に許容され得る担体（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ １６ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｏｓｏｌ，Ａ．Ｅｄ．（１９８０））と、凍結乾燥された製剤または水溶液の形態で混合することにより調製することができる。薬学的に許容され得る担体は、一般的に、使用される用量および濃度においてレシピエントに無毒であり、ホスファートシトラートおよびその他の有機酸などの緩衝剤；アスコルビン酸およびメチオニンを含む酸化防止剤；防腐剤（オクタデシルジメチルベンジルアンモニウムクロリド；塩化ヘキサメトニウム；塩化ベンザルコニウム；塩化ベンゼトニウム；フェノール、ブチルまたはベンジルアルコール；メチルまたはプロピルパラベンなどのアルキルパラベン；カテコール；レゾルシノール；シクロヘキサノール；３－ペンタノール；およびｍ－クレゾールなど）；低分子量（約１０残基未満）ポリペプチド；血清アルブミン、ゼラチンまたは免疫グロブリンなどのタンパク質；ポリビニルピロリドンなどの親水性ポリマー；グリシン、グルタミン、アスパラギン、ヒスチジン、アルギニンまたはリジンなどのアミノ酸；単糖類、二糖類およびグルコース、マンノースまたはデキストリンを含む他の炭水化物；ＥＤＴＡなどのキレート剤；ショ糖、マンニトール、トレハロースまたはソルビトールなどの糖類；ナトリウムなどの塩形成対イオン；金属錯体（例えば、Ｚｎ－タンパク質錯体）；および／またはポリエチレングリコール（ＰＥＧ）などの非イオン性界面活性剤を含むが、これらに限定されない。本明細書における例示的な薬学的に許容され得る担体は、可溶性の中性活性ヒアルロニダーゼ糖タンパク質（ｓＨＡＳＥＧＰ）、例えば、ｒＨｕＰＨ２０（ＨＹＬＥＮＥＸ（登録商標）、Ｂａｘｔｅｒ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ，Ｉｎｃ．）などのヒト可溶性ＰＨ－２０ヒアルロニダーゼ糖タンパク質などの間質（ｉｎｓｔｅｒｓｔｉｔｉａｌ）薬物分散剤を更に含む。ｒＨｕＰＨ２０を含む特定の例示的なｓＨＡＳＥＧＰおよび使用方法は、米国特許出願公開第２００５／０２６０１８６号および同第２００６／０１０４９６８号に記載されている。一態様では、ｓＨＡＳＥＧＰは、１つまたはそれより多くの追加のグリコサミノグリカナーゼ、例えば、コンドロイチナーゼと組み合わされる。
【0172】
例示的な凍結乾燥された抗体製剤は、米国特許第６，２６７，９５８号に記載されている。水性抗体製剤には、米国特許第６，１７１，５８６号および国際公開第２００６／０４４９０８号に記載されているものが含まれ、後者の製剤には、ヒスチジン－アセタート緩衝液が含まれる。
【0173】
本明細書の製剤は、処置されている特定の適応症に対して必要であれば、１より多くの活性成分、好ましくは、互いに悪影響を及ぼさない相補的な活性を有する有効成分も含有し得る。例えば、追加の治療剤（例えば、化学療法剤、細胞傷害剤、成長阻害剤および／または抗ホルモン剤、例えば、上述の本明細書で言及されているようなもの）をさらに提供することが好ましい場合があり得る。このような有効成分は、意図される目的に対して有効な量で組み合わせて好適に存在する。
【0174】
有効成分は、例えば、コアセルベーション技術によって、または界面重合によって調製されたマイクロカプセル、例えば、それぞれ、ヒドロキシメチルセルロースもしくはゼラチンマイクロカプセルおよびポリ－（メチルメタクリラート）マイクロカプセル中に、コロイド薬物送達系（例えば、リポソーム、アルブミンマイクロスフェア、マイクロエマルジョン、ナノ粒子およびナノカプセル）中、またはマクロエマルジョン中にも取り込まれ得る。このような技術は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ １６ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｏｓｏｌ，Ａ．Ｅｄ．（１９８０）に開示されている。
【0175】
徐放性調製物を調製してもよい。徐放性調製物の好適な例としては、抗体を含有する固体疎水性ポリマーの半透性マトリックスが挙げられ、このマトリックスは、成形品、例えば、フィルム、またはマイクロカプセルの形態である。
【0176】
インビボ投与に使用される製剤は一般に、滅菌される。無菌性は、例えば、滅菌ろ過膜を通したろ過によって容易に達成され得る。
【0177】
ＩＩＩ．製品
本発明は、さらに、ＨＥＲ２陽性がんの処置または予防に有用な材料を含む製品を提供する。製品は、容器と、容器上のまたは容器に関連付けられたラベルまたは添付文書を含む。好適な容器としては、例えば、瓶、バイアル、注射器、静注溶液袋などが挙げられる。容器は、ガラスまたはプラスチックなどの様々な材料から形成され得る。容器は、単独でまたは別の組成物との組合せで、症状を処置するかまたは予防するために有効である組成物を保持し、滅菌アクセスポートを有し得る（例えば、容器は、静注溶液袋または皮下注射針によって穿孔可能な栓を有するバイアルであり得る）。組成物中の少なくとも１つの活性物質は本明細書に記載されているＨＥＲ ＴＤＢである。ラベルまたは添付文書は、組成物が選択されたＨＥＲ２陽性がん（例えば、ＨＥＲ２陽性乳がんまたはＨＥＲ２陽性胃がん）を処置するために使用されることを示し、本明細書中に記載される投薬レジメンの少なくとも１つに関連する情報をさらに含む。さらに、製品は、（ａ）その中に組成物が含有された第１の容器であって、組成物がＨＥＲ２ ＴＤＢを含む第１の容器と、（ｂ）その中に組成物が含有された第２の容器であって、組成物がさらなるＨＥＲ抗体（例えば、多価（例えば、二価）ＨＥＲ２結合抗体、例えば、トラスツズマブ）を含む第２の容器とを含み得る。これに代えてまたはこれに加えて、製品は、（ａ）追加の治療剤、および／または（ｂ）注射用静菌水（ＢＷＦＩ）、リン酸緩衝化生理食塩水、リンゲル溶液およびデキストロース溶液などの薬学的に許容され得る緩衝液を含有する１つまたはそれより多くのさらなる容器をさらに含み得る。容器は、他の緩衝液、希釈剤、フィルタ、針および注射器などの、商業的観点および使用者の観点から望ましい他の材料をさらに含み得る。
本発明は、さらに、ＨＥＲ２陽性がんの処置または予防に有用な材料を含む製品を提供する。製品は、容器と、容器上のまたは容器に関連付けられたラベルまたは添付文書を含む。好適な容器としては、例えば、瓶、バイアル、注射器、静注溶液袋などが挙げられる。容器は、ガラスまたはプラスチックなどの様々な材料から形成され得る。容器は、単独でまたは別の組成物との組合せで、症状を処置するかまたは予防するために有効である組成物を保持し、滅菌アクセスポートを有し得る（例えば、容器は、静注溶液袋または皮下注射針によって穿孔可能な栓を有するバイアルであり得る）。組成物中の少なくとも１つの活性物質は本明細書に記載されているＨＥＲ ＴＤＢである。ラベルまたは添付文書は、組成物が選択されたＨＥＲ２陽性がん（例えば、ＨＥＲ２陽性乳がんまたはＨＥＲ２陽性胃がん）を処置するために使用されることを示し、本明細書中に記載される投薬レジメンの少なくとも１つに関連する情報をさらに含む。さらに、製品は、（ａ）その中に組成物が含有された第１の容器であって、組成物がＨＥＲ２ ＴＤＢを含む第１の容器と、（ｂ）その中に組成物が含有された第２の容器であって、組成物がさらなるＨＥＲ抗体（例えば、多価（例えば、二価）ＨＥＲ２結合抗体、例えば、トラスツズマブ）を含む第２の容器とを含み得る。これに代えてまたはこれに加えて、製品は、（ａ）追加の治療剤、および／または（ｂ）注射用静菌水（ＢＷＦＩ）、リン酸緩衝化生理食塩水、リンゲル溶液およびデキストロース溶液などの薬学的に許容され得る緩衝液を含有する１つまたはそれより多くのさらなる容器をさらに含み得る。容器は、他の緩衝液、希釈剤、フィルタ、針および注射器などの、商業的観点および使用者の観点から望ましい他の材料をさらに含み得る。
【0178】
ＩＶ．実施例
以下は、本発明の方法の実施例である。上記の一般的な説明を考慮すると、種々の他の実施形態が実施され得ることが理解される。
［実施例１］ ＢＴＲＣ４０１７Ａおよびトラスツズマブ同時処置の前臨床的有効性
以下は、本発明の方法の実施例である。上記の一般的な説明を考慮すると、種々の他の実施形態が実施され得ることが理解される。
［実施例１］ ＢＴＲＣ４０１７Ａおよびトラスツズマブ同時処置の前臨床的有効性
【0179】
「ノブインホール」設計（例えば、米国特許第５，７３１，１６８号を参照）を用いて、ＨＥＲ２とＣＤ３の両方を結合し、４Ｄ５ ＨＥＲ２結合部位を含む抗ＨＥＲ２アームと４０Ｇ５ｃ ＣＤ３結合部位（例えば、国際公開第２０１５／０９５３９２号を参照）を含む抗ＣＤ３アームとを有する完全長ＩｇＧ１ ＴＤＢであるＢＴＲＣ４０１７Ａを作製した。ＢＴＲＣ４０１７Ａの４Ｄ５ ＨＥＲ２結合部位は、トラスツズマブ（ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（登録商標））に由来し、図１に示すように、ＨＥＲ２のドメインＩＶ中の同じエピトープを結合する。トラスツズマブは、ＨＥＲ２への結合についてＢＴＲＣ４０１７Ａと競合し、したがって、ＢＴＲＣ４０１７Ａ活性を妨害することができる。
【0180】
トラスツズマブ（Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ）と組み合わせたＢＴＲＣ４０１７Ａのインビトロ薬理学
ＨＥＲ２陽性がんに相当するＨＥＲ２増幅されたＫＰＬ４細胞株を使用して、ＢＴＲＣ４０１７Ａ活性に対するトラスツズマブの影響をインビトロおよびインビボで試験した。この組合せの影響はまた、正常なヒト組織ＨＥＲ２レベルと同様に、低レベルのＨＥＲ２を発現するＨＴ５５細胞株を使用してモデル化した。ＨＴ５５腫瘍は、低レベルのＨＥＲ２を発現する正常細胞／組織に対するオンターゲット活性をモデル化するために使用されたのに対して、ＫＰＬ４腫瘍細胞はＨＥＲ２過剰発現腫瘍に相当する。ＭＣＦ７は、陰性対照として含められたＨＥＲ２ ＩＨＣ０乳癌細胞株である。モデル細胞株中でのＨＥＲ２発現レベルを図２に示す。
ＨＥＲ２陽性がんに相当するＨＥＲ２増幅されたＫＰＬ４細胞株を使用して、ＢＴＲＣ４０１７Ａ活性に対するトラスツズマブの影響をインビトロおよびインビボで試験した。この組合せの影響はまた、正常なヒト組織ＨＥＲ２レベルと同様に、低レベルのＨＥＲ２を発現するＨＴ５５細胞株を使用してモデル化した。ＨＴ５５腫瘍は、低レベルのＨＥＲ２を発現する正常細胞／組織に対するオンターゲット活性をモデル化するために使用されたのに対して、ＫＰＬ４腫瘍細胞はＨＥＲ２過剰発現腫瘍に相当する。ＭＣＦ７は、陰性対照として含められたＨＥＲ２ ＩＨＣ０乳癌細胞株である。モデル細胞株中でのＨＥＲ２発現レベルを図２に示す。
【0181】
ＢＴＲＣ４０１７Ａのインビトロ活性に対するトラスツズマブの効果を評価するために、２３０μｇ／ｍＬおよび６０μｇ／ｍＬのトラスツズマブの存在下で用量応答実験を行った。これらのトラスツズマブ濃度は、推奨用量（３週間毎に８または６ｍｇ／ｋｇ［Ｑ３Ｗ］）での乳癌における臨床最大血清濃度（Ｃｍａｘ）および最小血清濃度（Ｃｍｉｎ）に相当する。細胞媒介性ＡＤＣＣを介したトラスツズマブによる標的細胞殺傷を最小限に抑えるためのエフェクターとして、精製されたヒトＣＤ８＋Ｔ細胞を使用した。トラスツズマブは、両細胞株においてＢＴＲＣ４０１７Ａの活性を阻害し（図３Ａおよび３Ｂ）、トラスツズマブの存在下でＫＰＬ４（図３Ａ）殺傷の５０％有効濃度に達するには、６００倍～２０００倍多くのＢＴＲＣ４０１７Ａが必要であった。ＢＴＲＣ４０１７Ａ活性に対するトラスツズマブの阻害効果は、ＨＴ５５細胞を標的とした場合には類似の範囲内にあったが、高濃度では、ＢＴＲＣ４０１７Ａは、両細胞株においてトラスツズマブの阻害効果を克服することができた。
【0182】
トラスツズマブ－ＬＡＬＡＰＧと組み合わせたＢＴＲＣ４０１７Ａのインビボ薬理学
Ｆｃ受容体媒介性エフェクター機能は、トラスツズマブのインビボ活性において主要な役割を果たし、ＢＴＲＣ４０１７Ａ活性に対するトラスツズマブの阻害効果を取り扱うインビボ実験を妨害し得る。したがって、トラスツズマブ－ＬＡＬＡＰＧバリアントを生成するために、ヒトＩｇＧ１のエフェクター機能を減弱させる一組のアミノ酸置換を導入することによって、トラスツズマブのＦｃ領域を改変した。ＬＡＬＡＰＧ変異は、Ｌ２３４Ａ、Ｌ２３５ＡおよびＰ３２９Ｇである。トラスツズマブ中の抗ＨＥＲ２ Ｆａｂは、トラスツズマブ－ＬＡＬＡＰＧバリアントにおいて改変されなかったので、この改変は、フローサイトメトリＨＥＲ２結合アッセイで確認されたように（図４）、ＨＥＲ２結合を変化させなかった。
Ｆｃ受容体媒介性エフェクター機能は、トラスツズマブのインビボ活性において主要な役割を果たし、ＢＴＲＣ４０１７Ａ活性に対するトラスツズマブの阻害効果を取り扱うインビボ実験を妨害し得る。したがって、トラスツズマブ－ＬＡＬＡＰＧバリアントを生成するために、ヒトＩｇＧ１のエフェクター機能を減弱させる一組のアミノ酸置換を導入することによって、トラスツズマブのＦｃ領域を改変した。ＬＡＬＡＰＧ変異は、Ｌ２３４Ａ、Ｌ２３５ＡおよびＰ３２９Ｇである。トラスツズマブ中の抗ＨＥＲ２ Ｆａｂは、トラスツズマブ－ＬＡＬＡＰＧバリアントにおいて改変されなかったので、この改変は、フローサイトメトリＨＥＲ２結合アッセイで確認されたように（図４）、ＨＥＲ２結合を変化させなかった。
【0183】
ＢＴＲＣ４０１７Ａ活性に対するトラスツズマブ／ＬＡＬＡＰＧの効果を試験するために、高度に免疫不全のＮＯＤ ｓｃｉｄガンマ（ＮＳＧ）マウスに基づく二重腫瘍マウスモデルを使用した。ヒト末梢単核球（ＰＢＭＣ）の腹腔内注射によって、ＮＳＧマウスにヒトＴ細胞を補充した。各マウスにおいて、ＫＰＬ４腫瘍を一方の側腹部に移植し、ＨＴ５５腫瘍を反対側の側腹部に移植した。ＫＰＬ４は、ＨＥＲ２増幅された細胞株であり、ＨＥＲ２過剰発現腫瘍に相当するのに対して、ＨＴ５５腫瘍は、低レベルのＨＥＲ２を発現する正常細胞／組織に対するオンターゲット／オフ腫瘍活性をモデル化するために使用された図２）。
【0184】
図５Ａに示すように、単回用量のＢＴＲＣ４０１７Ａは、０．０５ｍｇ／ｋｇ以上でＫＰＬ４腫瘍の退縮を誘導した。ＨＴ５５腫瘍の退縮を誘導するためには１０倍を超える用量のＢＴＲＣ４０１７Ａが必要とされ（図５Ｂ）、ＨＥＲ２陽性腫瘍におけるＨＥＲ２の高発現に基づいて治療指数を増加させることができることが示された。
【0185】
同時処置群では、ＢＴＲＣ４０１７Ａの投与の４時間前に、５．０ｍｇ／ｋｇのトラスツズマブ－ＬＡＬＡＰＧを投与した。トラスツズマブ－ＬＡＬＡＰＧは、試験したいずれのＢＴＲＣ４０１７Ａ用量レベルにおいても、ＫＰＬ４腫瘍を標的とすることにおいて、ＢＴＲＣ４０１７Ａの有効性に対して影響を及ぼさなかった。対照的に、トラスツズマブ－ＬＡＬＡＰＧ前処理は、ＨＴ５５腫瘍においては、全てのＢＴＲＣ４０１７Ａ用量レベルでＢＴＲＣ４０１７Ａ活性を失わせた。これらのデータは、ＢＴＲＣ４０１７Ａ活性に対するトラスツズマブ－ＬＡＬＡＰＧ前処理の影響が、異なるレベルのＨＥＲ２を発現する腫瘍間で劇的に異なることを実証している。特に、ＫＰＬ４腫瘍では活性は保持された（ＨＥＲ２増幅）が、正常なヒト組織と同様のレベルでＨＥＲ２を発現するＨＴ５５腫瘍では消失した。
【0186】
これらのデータは、ＢＴＲＣ４０１７Ａ投与前のトラスツズマブによる処置が、ＨＥＲ２過剰発現腫瘍においては抗腫瘍活性を維持しながら、低レベルのＨＥＲ２を発現する正常組織に対するＢＴＲＣ４０１７Ａのオンターゲット／オフ腫瘍毒性のリスクを低下させ得ることを示唆している。インビボマウス有効性研究におけるトラスツズマブとＢＴＲＣ４０１７Ａの同時投与は、ＨＥＲ２陽性腫瘍に対するＢＴＲＣ４０１７Ａの抗腫瘍活性を損なわなかったが、正常組織でのＨＥＲ２発現レベルを代表する低ＨＥＲ２発現腫瘍に対するＢＴＲＣ４０１７Ａ抗腫瘍活性を完全に失わせた。理論に拘束されることを望むものではないが、トラスツズマブは、低発現ＨＥＲ２正常組織ではＨＥＲ２を飽和させ得る（それによってＢＴＲＣ４０１７Ａ結合を防止する）が、より高密度のＨＥＲ２を発現する腫瘍ではＨＥＲ２を飽和させることができない。したがって、ＢＴＲＣ４０１７Ａの各用量前のトラスツズマブの同時投与は、ＨＥＲ２陽性腫瘍を有する患者におけるＢＴＲＣ４０１７Ａの抗腫瘍活性に有意に影響を及ぼさずに、ＨＥＲ２発現正常組織におけるＢＴＲＣ４０１７Ａのオフ腫瘍／オンターゲット毒性を緩和することができる。このようにして、トラスツズマブの同時投与は、ＢＴＲＣ４０１７Ａの治療指数を増加させることができる。
【0187】
［実施例２］ ＢＴＲＣ４０１７ＡおよびトラスツズマブによるＨＥＲ２陽性がんの処置のための分割、用量漸増投薬レジメン
サイトカインによって引き起こされる可能性がある毒性を軽減するために、第１の用量が第２の用量未満であるサイクル１（Ｃ１）における分割投薬レジメンで、ＢＴＲＣ４０１７Ａを投与する。２段階分割投薬レジメンでは、Ｃ１中の第２の用量は第３の用量未満である。サイクル２およびあらゆる必要な後続サイクルは、Ｃ１中のＢＴＲＣ４０１７Ａの最高用量に等しいＢＴＲＣ４０１７Ａ用量の単回投与を含む。
サイトカインによって引き起こされる可能性がある毒性を軽減するために、第１の用量が第２の用量未満であるサイクル１（Ｃ１）における分割投薬レジメンで、ＢＴＲＣ４０１７Ａを投与する。２段階分割投薬レジメンでは、Ｃ１中の第２の用量は第３の用量未満である。サイクル２およびあらゆる必要な後続サイクルは、Ｃ１中のＢＴＲＣ４０１７Ａの最高用量に等しいＢＴＲＣ４０１７Ａ用量の単回投与を含む。
【0188】
トラスツズマブに対して、ＢＴＲＣ４０１７Ａと関連し得る任意の注入関連反応（ＩＲＲ）を適切に区別するために、トラスツズマブはＣ１の－１日目に投与される。サイクル２（Ｃ２）以降の全てのその後のトラスツズマブ用量は、ＢＴＲＣ４０１７Ａの投与前に、サイクルの１日目に投与される。トラスツズマブ投与手順の概要を以下の表４に提供する。
Ｃ１の－１日目＝サイクル１の－１日目；
Ｃ１の１日目＝サイクル１の１日目；
Ｃ２の１日目＝サイクル２の１日目
Ｃ１の１日目＝サイクル１の１日目；
Ｃ２の１日目＝サイクル２の１日目
【0189】
ＢＴＲＣ４０１７Ａは、２１日間の第１のサイクルの間の分割投薬によって、および最大１７サイクルの各後続サイクルの１日目に投与される。ＢＴＲＣ４０１７Ａ投与は、体重とは無関係な一律の（固定）投薬により、標準的な医療用注射器およびシリンジポンプまたは適宜静脈内注入袋を使用する静脈内注入による。医薬品は、用量によって決定された最終ＢＴＲＣ４０１７Ａ量を加えた静脈内注入セットまたは静脈内注入袋を介してシリンジポンプによって送達される。最初の低用量では、ＢＴＲＣ４０１７Ａは末梢カテーテルを介してのみ投与される。具体的なＢＴＲＣ４０１７Ａ用量が、適切な投薬濃度、容量、注入時間を決定し、使用されるべき具体的な投与装置（例えば、末梢カテーテル対シリンジポンプ対静脈内注入袋）も決定する。
【0190】
Ｃ１の１日目から開始して、対象は、それぞれ１段階および２段階分割レジメンのために、１日目および８日目または１日目、８日目および１５日目に漸増用量のＢＴＲＣ４０１７Ａを受ける。サイクル２以降では、ＢＴＲＣ４０１７Ａは、各２１日間サイクルの１日目にのみ単回用量として与えられる。物流／スケジュール上の理由のため、ＢＴＲＣ４０１７Ａは、スケジュールで決定された日付から±２日までに与えられ得る（すなわち、用量間には最低１９日が存在する）。
【0191】
デキサメタゾン（２０ｍｇ静脈内）またはメチルプレドニゾロン（８０ｍｇ静脈内）からなるコルチコステロイド前投薬を、サイクル１における各ＢＴＲＣ４０１７Ａ用量の投与の１時間前に投与する。さらに、経口アセトアミノフェンまたはパラセタモール（例えば、５００～１０００ｍｇ）および／または２５～５０ｍｇジフェンヒドラミンによる前投薬は、禁忌でない限り、ＢＴＲＣ４０１７Ａの投与前に標準的な施設の慣行に従って投与される。トシリズマブは、必要に応じて８ｍｇ／ｋｇで患者に静脈内投与することができる。
【0192】
用量制限毒性（ＤＬＴ）、許容され得ない毒性、または疾患進行が存在しなければ、臨床的利益を得ている患者には、進行または忍容できない毒性のうちいずれかが最初に起こるまで、最大１７サイクルまで２１日ごとに、単剤としてのまたはトラスツズマブと組み合わせたＢＴＲＣ４０１７Ａによる処置の継続が与えられる。
【0193】
Ｒｅｓｐｏｎｓｅ Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ Ｃｒｉｔｅｒｉａ ｉｎ Ｓｏｌｉｄ Ｔｕｍｏｒｓ（ＲＥＣＩＳＴ ｖ１．１）を用いて疾患状態を評価する。患者は、スクリーニング時、処置中断までの試験中、および試験終了時に腫瘍評価を受ける。免疫修飾ＲＥＣＩＳＴ基準は、癌免疫療法に関連する応答のパターンを特徴付けるためにも使用される。免疫修飾ＲＥＣＩＳＴ基準は、標準的なＲＥＣＩＳＴ ｖ１．１基準を補足して、患者の利益およびリスクの総合的評価を可能にすることができる。一般にＢＴＲＣ４０１７Ａおよび二重特異性抗体の状況においては、擬似進行が観察され得る。したがって、標準的なＲＥＣＩＳＴ ｖ１．１基準によって定義される進行性疾患の放射線学的証拠があるにもかかわらず臨床的利益を得ている患者は、試験処置を継続し得る。
【0194】
有害事象は、Ｍｏｄｉｆｉｅｄ Ｃｙｔｏｋｉｎｅ Ｒｅｌｅａｓｅ Ｓｙｎｄｒｏｍｅ Ｇｒａｄｉｎｇ Ｓｙｓｔｅｍ（上記の表１および表２を参照）に従って等級付けされるサイトカイン放出症候群（ＣＲＳ）を除いて、国立癌研究所有害事象共通用語規準バージョン５．０（Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ Ｃｏｍｍｏｎ Ｔｅｒｍｉｎｏｌｏｇｙ Ｃｒｉｔｅｒｉａ ｆｏｒ Ａｄｖｅｒｓｅ Ｅｖｅｎｔｓ，Ｖｅｒｓｉｏｎ ５．０）（ＮＣＩ ＣＴＣＡＥ ｖ５．０）に従って等級付けされる。
【0195】
その他の実施形態
理解を明確にする目的で、例示および実施例によって、ある程度詳細に上述の発明を説明してきたが、これらの説明および実施例は、本発明の範囲を限定するものと解釈すべきではない。本明細書に引用されている全ての特許および科学文献の開示は、参照によりその全体が明示的に組み込まれる。
理解を明確にする目的で、例示および実施例によって、ある程度詳細に上述の発明を説明してきたが、これらの説明および実施例は、本発明の範囲を限定するものと解釈すべきではない。本明細書に引用されている全ての特許および科学文献の開示は、参照によりその全体が明示的に組み込まれる。
【図1】
【図2】
【図3A】
【図3B】
【図4】
【図5】
【配列表】
【手続補正書】
【提出日】2023-11-01
【手続補正1】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項1】
ＨＥＲ２陽性がんを処置しまたはその進行を遅延させることを必要とする対象においてＨＥＲ２陽性がんを処置しまたはその進行を遅延させる方法であって、前記方法は、ＨＥＲ２抗体およびＨＥＲ２ Ｔ細胞依存性二重特異性抗体（ＴＤＢ）を含む処置レジメンを前記対象に投与することを含み、前記ＨＥＲ２ ＴＤＢは抗ＨＥＲ２アームおよび抗ＣＤ３アームを含み、前記ＨＥＲ２抗体および前記ＨＥＲ２ ＴＤＢはいずれもＨＥＲ２のドメインＩＶに結合し、前記処置レジメンは、前記ＨＥＲ２抗体の非存在下での前記ＨＥＲ２ ＴＤＢによる処置と比較して、前記ＨＥＲ２ ＴＤＢの治療指数の増加をもたらす、方法。
【外国語明細書】