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特開2024-124902医薬化合物及びこれを用いたウイルス感染症治療用、緩和用、又は予防用医薬組成物
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公開特許公報(A)
(11)【公開番号】P2024124902
(43)【公開日】2024-09-13
(54)【発明の名称】医薬化合物及びこれを用いたウイルス感染症治療用、緩和用、又は予防用医薬組成物
(51)【国際特許分類】
C07C 49/248 20060101AFI20240906BHJP
C07H 19/056 20060101ALI20240906BHJP
A61K 31/7056 20060101ALI20240906BHJP
A61P 31/14 20060101ALI20240906BHJP
A61K 31/12 20060101ALI20240906BHJP
A61K 31/122 20060101ALI20240906BHJP
C07C 49/255 20060101ALI20240906BHJP
C07C 49/753 20060101ALI20240906BHJP
【ＦＩ】
C07C49/248
C07H19/056 CSP
A61K31/7056
A61P31/14
A61K31/12
A61K31/122
C07C49/255 B
C07C49/753 C
【審査請求】未請求
【請求項の数】7
【出願形態】ＯＬ
(21)【出願番号】P 2023032880
(22)【出願日】2023-03-03
(71)【出願人】
【識別番号】504409543
【氏名又は名称】国立大学法人秋田大学
(71)【出願人】
【識別番号】504157024
【氏名又は名称】国立大学法人東北大学
(74)【代理人】
【識別番号】100129838
【弁理士】
【氏名又は名称】山本 典輝
(72)【発明者】
【氏名】柴田 浩行
(72)【発明者】
【氏名】島津 和弘
(72)【発明者】
【氏名】岩渕 好治
(72)【発明者】
【氏名】山越 博幸
(72)【発明者】
【氏名】林 豪士
(72)【発明者】
【氏名】丸山 貴司
【テーマコード（参考）】
4C057
4C086
4C206
4H006
【Ｆターム（参考）】
4C057AA03
4C057BB02
4C057CC03
4C057DD01
4C057LL07
4C086AA01
4C086AA02
4C086EA11
4C086MA01
4C086MA04
4C086MA52
4C086NA14
4C086ZB33
4C206AA01
4C206AA02
4C206CB14
4C206CB16
4C206CB24
4C206CB25
4C206KA01
4C206KA08
4C206MA01
4C206MA04
4C206MA72
4C206NA14
4C206ZB33
4H006AA01
4H006AB29
(57)【要約】
【課題】抗ウイルス活性を有するクルクミンの熱変性化合物及びその類縁体に基づく医薬化合物又はその塩、及びこれを有効成分とするウイルス感染症治療、緩和又は予防用医薬組成物を提供する。
【解決手段】下記の一般式Ａ、Ｂ、又はＣで表される医薬化合物又はその塩である。
【選択図】なし
【解決手段】下記の一般式Ａ、Ｂ、又はＣで表される医薬化合物又はその塩である。
【選択図】なし
【特許請求の範囲】
【請求項1】
下記の一般式Ａ、Ｂ、又はＣで表される医薬化合物又はその塩。
一般式Ａにおいて、Ｒ１ａ～Ｒ１０ａは同一であっても異なっていてもよく、互いに独立に、水素、Ｃ１－４低級炭化水素基、又はベンゼン環に酸素原子が直接結合する酸素置換基である。ただし、少なくともＲ１ａ又はＲ２ａは酸素置換基であり、少なくともＲ６ａ又はＲ７ａは酸素置換基である。また、Ｒ１ａ～Ｒ１０ａは隣接する置換基と結合して環を形成してはならない。さらに、Ｒ１ａ及びＲ３ａが酸素置換基であるときＲ２ａは酸素置換基であり、Ｒ６ａ及びＲ８ａが酸素置換基であるときＲ７ａは酸素置換基である。Ｒ１１ａ～Ｒ１４ａは同一であっても異なっていてもよく、互いに独立に、水素、又はＣ１－４低級炭化水素基である。Ｒ１１ａはＲ１３ａと結合し環構造を形成していてもよい。
一般式Ｂにおいて、Ｒ１ｂ～Ｒ１０ｂは同一であっても異なっていてもよく、互いに独立に、水素、Ｃ１－４低級炭化水素基、又は酸素置換基である。ただし、少なくともＲ１ｂ又はＲ２ｂは酸素置換基であり、少なくともＲ６ｂ又はＲ７ｂは酸素置換基である。また、Ｒ１ｂ～Ｒ１０ｂは隣接する置換基と結合して環を形成してはならない。さらに、Ｒ１ｂ及びＲ３ｂが酸素置換基であるときＲ２ｂは酸素置換基であり、Ｒ６ｂ及びＲ８ｂが酸素置換基であるときＲ７ｂは酸素置換基である。Ｒ１１ｂ～Ｒ１４ｂは同一であっても異なっていてもよく、互いに独立に、水素、又はＣ１－４低級炭化水素基である。Ｒ１５ｂ及びＲ１６ｂは同一であっても異なっていてもよく、互いに独立に、水素、Ｃ１－４低級炭化水素基、又は置換基Ｚである。Ｒ１１ｂはＲ１３ｂ又はＲ１４ｂと結合し環構造を形成していてもよい。ただし、Ｒ１３ｂ又はＲ１４ｂはＲ１５ｂ又はＲ１６ｂと結合し環を形成してはならない。
一般式Ｃにおいて、Ｒ１ｃ～Ｒ１０ｃは同一であっても異なっていてもよく、互いに独立に、水素、Ｃ１－４低級炭化水素基、又は酸素置換基である。ただし、少なくともＲ１ｃ又はＲ２ｃは酸素置換基であり、少なくともＲ６ｃ又はＲ７ｃは酸素置換基である。また、Ｒ１ｃ～Ｒ１０ｃは隣接する置換基と結合して環を形成してはならない。さらに、Ｒ１ｃ及びＲ３ｃが酸素置換基であるときＲ２ｃは酸素置換基であり、Ｒ６ｃ及びＲ８ｃが酸素置換基であるときＲ７ｃは酸素置換基である。Ｒ１１ｃ、Ｒ１２ｃ、Ｒ１５ｃ、及びＲ１６ｃは同一であっても異なっていてもよく、互いに独立に、水素、又はＣ１－４低級炭化水素基である。Ｒ１３ｃ、Ｒ１４ｃ、Ｒ１７ｃ、及びＲ１８ｃは同一であっても異なっていてもよく、互いに独立に、水素、Ｃ１－４低級炭化水素基、又は置換基Ｚである。Ｒ１１ｃ又はＲ１２ｃはＲ１５ｃ又はＲ１６ｃと結合し環構造を形成していてもよい。ただし、Ｒ１１ｃ又はＲ１２ｃはＲ１３ｃ又はＲ１４ｃと結合し環を形成してはならず、Ｒ１５ｃ又はＲ１６ｃはＲ１７ｃ又はＲ１８ｃと結合し環を形成してはならない。
Ｃ１－４低級炭化水素基は、Ｃ１－４低級アルキル基、Ｃ１－４低級アルケニル基、Ｃ１－４低級アルキニル基を含み、これらは直鎖であっても分岐を有していてもよい。
酸素置換基はヒドロキシ基、Ｃ１－４低級アルコキシ基、ヒドロキシ－Ｃ１－４低級アルコキシ基、Ｃ１－４低級アルコキシ－Ｃ１－４低級アルコキシ基、Ｃ１－４低級アルコキシ－Ｃ１－４低級アルコキシ－Ｃ１－４低級アルコキシ基を含む。
置換基Ｚにおいて、Ｘは酸素原子又は硫黄原子である。ｎは１～６である。Ｓｕｇａｒは単糖類又は二糖類である。
【化1】
一般式Ｂにおいて、Ｒ１ｂ～Ｒ１０ｂは同一であっても異なっていてもよく、互いに独立に、水素、Ｃ１－４低級炭化水素基、又は酸素置換基である。ただし、少なくともＲ１ｂ又はＲ２ｂは酸素置換基であり、少なくともＲ６ｂ又はＲ７ｂは酸素置換基である。また、Ｒ１ｂ～Ｒ１０ｂは隣接する置換基と結合して環を形成してはならない。さらに、Ｒ１ｂ及びＲ３ｂが酸素置換基であるときＲ２ｂは酸素置換基であり、Ｒ６ｂ及びＲ８ｂが酸素置換基であるときＲ７ｂは酸素置換基である。Ｒ１１ｂ～Ｒ１４ｂは同一であっても異なっていてもよく、互いに独立に、水素、又はＣ１－４低級炭化水素基である。Ｒ１５ｂ及びＲ１６ｂは同一であっても異なっていてもよく、互いに独立に、水素、Ｃ１－４低級炭化水素基、又は置換基Ｚである。Ｒ１１ｂはＲ１３ｂ又はＲ１４ｂと結合し環構造を形成していてもよい。ただし、Ｒ１３ｂ又はＲ１４ｂはＲ１５ｂ又はＲ１６ｂと結合し環を形成してはならない。
一般式Ｃにおいて、Ｒ１ｃ～Ｒ１０ｃは同一であっても異なっていてもよく、互いに独立に、水素、Ｃ１－４低級炭化水素基、又は酸素置換基である。ただし、少なくともＲ１ｃ又はＲ２ｃは酸素置換基であり、少なくともＲ６ｃ又はＲ７ｃは酸素置換基である。また、Ｒ１ｃ～Ｒ１０ｃは隣接する置換基と結合して環を形成してはならない。さらに、Ｒ１ｃ及びＲ３ｃが酸素置換基であるときＲ２ｃは酸素置換基であり、Ｒ６ｃ及びＲ８ｃが酸素置換基であるときＲ７ｃは酸素置換基である。Ｒ１１ｃ、Ｒ１２ｃ、Ｒ１５ｃ、及びＲ１６ｃは同一であっても異なっていてもよく、互いに独立に、水素、又はＣ１－４低級炭化水素基である。Ｒ１３ｃ、Ｒ１４ｃ、Ｒ１７ｃ、及びＲ１８ｃは同一であっても異なっていてもよく、互いに独立に、水素、Ｃ１－４低級炭化水素基、又は置換基Ｚである。Ｒ１１ｃ又はＲ１２ｃはＲ１５ｃ又はＲ１６ｃと結合し環構造を形成していてもよい。ただし、Ｒ１１ｃ又はＲ１２ｃはＲ１３ｃ又はＲ１４ｃと結合し環を形成してはならず、Ｒ１５ｃ又はＲ１６ｃはＲ１７ｃ又はＲ１８ｃと結合し環を形成してはならない。
Ｃ１－４低級炭化水素基は、Ｃ１－４低級アルキル基、Ｃ１－４低級アルケニル基、Ｃ１－４低級アルキニル基を含み、これらは直鎖であっても分岐を有していてもよい。
酸素置換基はヒドロキシ基、Ｃ１－４低級アルコキシ基、ヒドロキシ－Ｃ１－４低級アルコキシ基、Ｃ１－４低級アルコキシ－Ｃ１－４低級アルコキシ基、Ｃ１－４低級アルコキシ－Ｃ１－４低級アルコキシ－Ｃ１－４低級アルコキシ基を含む。
置換基Ｚにおいて、Ｘは酸素原子又は硫黄原子である。ｎは１～６である。Ｓｕｇａｒは単糖類又は二糖類である。
【請求項2】
前記一般式ＡにおいてＲ２ａ、Ｒ３ａ、Ｒ７ａ、及びＲ８ａは酸素置換基であり、前記一般式ＢにおいてＲ２ｂ、Ｒ３ｂ、Ｒ７ｂ、及びＲ８ｂは酸素置換基であり、前記一般式ＣにおいてＲ２ｃ、Ｒ３ｃ、Ｒ７ｃ、及びＲ８ｃは酸素置換基である、請求項１に記載の医薬化合物又はその塩。
【請求項3】
前記医薬化合物は前記一般式Ｂ又はＣで表され、前記一般式ＢにおいてＲ１５ｂ又はＲ１６ｂは置換基Ｚであり、前記一般式ＣにおいてＲ１７ｃ又はＲ１８ｃは置換基Ｚである、請求項１に記載の医薬化合物又はその塩。
【請求項4】
請求項１～３のいずれか１項に記載の医薬化合物又はその塩を有効成分とするウイルス感染症治療用、緩和用、又は予防用医薬組成物。
【請求項5】
コロナウイルス感染症用である請求項４に記載の医薬組成物。
【請求項6】
ＳＡＲＳ－ＣＯＶ－２ウイルス感染症用である請求項４に記載の医薬組成物。
【請求項7】
吸入投与又は経口投与用である請求項４に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本願は医薬化合物及びこれを用いたウイルス感染症治療用、緩和用、又は予防用医薬組成物に関する。
【背景技術】
【0002】
近年、クルクミンの薬理活性が注目されている。クルクミンは多標的性化合物であり、これまでクルクミンの薬理作用として、抗腫瘍活性、抗炎症活性、抗菌活性等の薬理活性が知られている。また、新興ウイルスであるＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２に対する薬理活性も報告されている。例えば、非特許文献１は、臨床試験において、クルクミンの経口投与によりＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染症による肺炎の重症化を抑制する効果が得られたことを報告している。特許文献１は、ｉｎ ｖｉｔｒｏ試験において、クルクミン類のＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染抑制効果を報告している。クルクミンは食用されるスパイスであり、低毒性であることも知られている。
【0003】
本発明者らはクルクミンの熱変性化合物及びその類縁体に関する薬理活性について、これまで種々の報告をしている。例えば、特許文献２は寄生虫症の治療又は予防効果を有するクルクミン類縁体を開示している。特許文献３、４はクルクミン類縁体を用いた抗癌剤を開示している。クルクミンの熱変性化合物及びその類縁体は、クルクミンと同様に低毒性であると考えられており、食用に用いることが期待されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【0004】
【特許文献1】国際公開第２０２１／２５６５４７号
【特許文献2】特許第５４９５６０８号
【特許文献3】特許第５０５０２０６号
【特許文献4】国際公開第２０２２／１９０９１５号
【非特許文献】
【0005】
【非特許文献1】Kirti S Pawar et. al., “Oral Curcumin with Piperine as Adjuvant Therapy for the Treatment of COVID-19: A Randomized Clinical Trial”, Volume 12, Article 669362, Frontiers in Pharmacology, 2021
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0006】
クルクミンの熱変性化合物及びその類縁体について、これまで抗ウイルス活性に着目して詳しく検討されていない。
【0007】
そこで、本開示の主な目的は、上記実情を鑑み、抗ウイルス活性を有するクルクミンの熱変性化合物及びその類縁体に基づく医薬化合物又はその塩、及びこれを有効成分とするウイルス感染症治療、緩和又は予防用医薬組成物を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【0008】
本開示は少なくとも以下の態様を提供する。
【0009】
第１態様は、下記の一般式Ａ、Ｂ、又はＣで表される医薬化合物又はその塩である。
【0010】
【化1】
【0011】
一般式Ａにおいて、Ｒ１ａ～Ｒ１０ａは同一であっても異なっていてもよく、互いに独立に、水素、Ｃ１－４低級炭化水素基、又はベンゼン環に酸素原子が直接結合する酸素置換基である。ただし、少なくともＲ１ａ又はＲ２ａは酸素置換基であり、少なくともＲ６ａ又はＲ７ａは酸素置換基である。また、Ｒ１ａ～Ｒ１０ａは隣接する置換基と結合して環を形成してはならない。さらに、Ｒ１ａ及びＲ３ａが酸素置換基であるときＲ２ａは酸素置換基であり、Ｒ６ａ及びＲ８ａが酸素置換基であるときＲ７ａは酸素置換基である。Ｒ１１ａ～Ｒ１４ａは同一であっても異なっていてもよく、互いに独立に、水素、又はＣ１－４低級炭化水素基である。Ｒ１１ａはＲ１３ａと結合し環構造を形成していてもよい。
【0012】
一般式Ｂにおいて、Ｒ１ｂ～Ｒ１０ｂは同一であっても異なっていてもよく、互いに独立に、水素、Ｃ１－４低級炭化水素基、又は酸素置換基である。ただし、少なくともＲ１ｂ又はＲ２ｂは酸素置換基であり、少なくともＲ６ｂ又はＲ７ｂは酸素置換基である。また、Ｒ１ｂ～Ｒ１０ｂは隣接する置換基と結合して環を形成してはならない。さらに、Ｒ１ｂ及びＲ３ｂが酸素置換基であるときＲ２ｂは酸素置換基であり、Ｒ６ｂ及びＲ８ｂが酸素置換基であるときＲ７ｂは酸素置換基である。Ｒ１１ｂ～Ｒ１４ｂは同一であっても異なっていてもよく、互いに独立に、水素、又はＣ１－４低級炭化水素基である。Ｒ１５ｂ及びＲ１６ｂは同一であっても異なっていてもよく、互いに独立に、水素、Ｃ１－４低級炭化水素基、又は置換基Ｚである。Ｒ１１ｂはＲ１３ｂ又はＲ１４ｂと結合し環構造を形成していてもよい。ただし、Ｒ１３ｂ又はＲ１４ｂはＲ１５ｂ又はＲ１６ｂと結合し環を形成してはならない。
【0013】
一般式Ｃにおいて、Ｒ１ｃ～Ｒ１０ｃは同一であっても異なっていてもよく、互いに独立に、水素、Ｃ１－４低級炭化水素基、又は酸素置換基である。ただし、少なくともＲ１ｃ又はＲ２ｃは酸素置換基であり、少なくともＲ６ｃ又はＲ７ｃは酸素置換基である。また、Ｒ１ｃ～Ｒ１０ｃは隣接する置換基と結合して環を形成してはならない。さらに、Ｒ１ｃ及びＲ３ｃが酸素置換基であるときＲ２ｃは酸素置換基であり、Ｒ６ｃ及びＲ８ｃが酸素置換基であるときＲ７ｃは酸素置換基である。Ｒ１１ｃ、Ｒ１２ｃ、Ｒ１５ｃ、及びＲ１６ｃは同一であっても異なっていてもよく、互いに独立に、水素、又はＣ１－４低級炭化水素基である。Ｒ１３ｃ、Ｒ１４ｃ、Ｒ１７ｃ、及びＲ１８ｃは同一であっても異なっていてもよく、互いに独立に、水素、Ｃ１－４低級炭化水素基、又は置換基Ｚである。ただし、Ｒ１１ｃ又はＲ１２ｃはＲ１３ｃ又はＲ１４ｃと結合し環を形成してはならず、Ｒ１５ｃ又はＲ１６ｃはＲ１７ｃ又はＲ１８ｃと結合し環を形成してはならない。
【0014】
Ｃ１－４低級炭化水素基は、Ｃ１－４低級アルキル基、Ｃ１－４低級アルケニル基、Ｃ１－４低級アルキニル基を含み、これらは直鎖であっても分岐を有していてもよい。
【0015】
酸素置換基はヒドロキシ基、Ｃ１－４低級アルコキシ基、ヒドロキシ－Ｃ１－４低級アルコキシ基、Ｃ１－４低級アルコキシ－Ｃ１－４低級アルコキシ基、Ｃ１－４低級アルコキシ－Ｃ１－４低級アルコキシ－Ｃ１－４低級アルコキシ基を含む。
【0016】
置換基Ｚにおいて、Ｘは酸素原子又は硫黄原子である。ｎは１～６である。Ｓｕｇａｒは単糖類又は二糖類である。
【0017】
第２態様は、第１態様おいて、一般式ＡにおいてＲ２ａ、Ｒ３ａ、Ｒ７ａ、及びＲ８ａは酸素置換基であり、一般式ＢにおいてＲ２ｂ、Ｒ３ｂ、Ｒ７ｂ、及びＲ８ｂは酸素置換基であり、一般式ＣにおいてＲ２ｃ、Ｒ３ｃ、Ｒ７ｃ、及びＲ８ｃは酸素置換基である。
【0018】
第３態様は、第１態様又は第２態様おいて、上記医薬化合物は一般式Ｂ又はＣで表され、一般式ＢにおいてＲ１５ｂ又はＲ１６ｂは置換基Ｚであり、一般式ＣにおいてＲ１７ｃ又はＲ１８ｃは置換基Ｚである。
【0019】
第４態様は、第１態様～第３態様のいずれか１態様の医薬化合物又はその塩を有効成分とするウイルス感染症治療用、緩和用、又は予防用医薬組成物である。
【0020】
第５態様は、第４態様おいて、コロナウイルス感染症用である。
【0021】
第６態様は、第４態様おいて、ＳＡＲＳ－ＣＯＶ－２ウイルス感染症用である。
【0022】
第７態様は、第４態様～第６態様のいずれか１態様おいて、吸入投与又は経口投与用である。
【発明の効果】
【0023】
本開示によれば、抗ウイルス活性を有する医薬化合物又はその塩、及びこれを有効成分とするウイルス感染症治療、緩和又は予防用医薬組成物を提供することができる。
【図面の簡単な説明】
【0024】
【図1】実験１～５で用いた実施例化合物のリストの一部である。
【図2】実験１～５で用いた実施例化合物のリストの一部である。
【図3】実験１～５で用いた比較例化合物のリストの一部である。
【図4】実験１～５で用いた比較例化合物のリストの一部である。
【図5】各種化合物とＩＣ５０との関係を示したグラフである。
【図6】ＧＯ－Ｙ０２２、ＧＯ－Ｙ０１５、ＧＯ－Ｙ０２３、ＧＯ－Ｙ０３８、ＧＯ－Ｙ０９８、ＧＯ－Ｙ２０２、ＧＯ－Ｙ９４９の実験結果を示したグラフである。
【図7】実験２の結果である。（Ａ）各群の化合物処理時間を示した図である。（Ｂ）各群のＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染阻害活性を示した図である。
【図8】実験３の結果である。
【図9】実験４の結果である。
【図10】肺炎マウスモデルに経気管的に薬液を投与する様子を示した概略図である。
【図11】実験５で得られた病理標本の画像である。
【図12】実験５で得られた病理標本の画像である。
【図13】実験５で得られた病理標本の画像である。
【図14】長期観察モデルから得られた病理標本の画像である。
【発明を実施するための形態】
【0025】
［医薬化合物又はその塩］
本開示は下記の一般式Ａ、Ｂ、又はＣで表される医薬化合物又はその塩を提供する。なお、本開示の医薬化合物又はその塩は一般式Ａで表されるものであってもよい。本開示の医薬化合物又はその塩は一般式Ｂで表されるものであってもよい。本開示の医薬化合物又はその塩は一般式Ｃで表されるものであってもよい。
本開示は下記の一般式Ａ、Ｂ、又はＣで表される医薬化合物又はその塩を提供する。なお、本開示の医薬化合物又はその塩は一般式Ａで表されるものであってもよい。本開示の医薬化合物又はその塩は一般式Ｂで表されるものであってもよい。本開示の医薬化合物又はその塩は一般式Ｃで表されるものであってもよい。
【0026】
【化2】
【0027】
一般式Ａにおいて、Ｒ１ａ～Ｒ１０ａは同一であっても異なっていてもよく、互いに独立に、水素、Ｃ１－４低級炭化水素基、又はベンゼン環に酸素原子が直接結合する酸素置換基である。ただし、少なくともＲ１ａ又はＲ２ａは酸素置換基であり、少なくともＲ６ａ又はＲ７ａは酸素置換基である。また、Ｒ１ａ～Ｒ１０ａは隣接する置換基と結合して環を形成してはならない。さらに、Ｒ１ａ及びＲ３ａが酸素置換基であるときＲ２ａは酸素置換基であり、Ｒ６ａ及びＲ８ａが酸素置換基であるときＲ７ａは酸素置換基である。Ｒ１１ａ～Ｒ１４ａは同一であっても異なっていてもよく、互いに独立に、水素、又はＣ１－４低級炭化水素基である。Ｒ１１ａはＲ１３ａと結合し環構造を形成していてもよい。
【0028】
一般式Ｂにおいて、Ｒ１ｂ～Ｒ１０ｂは同一であっても異なっていてもよく、互いに独立に、水素、Ｃ１－４低級炭化水素基、又は酸素置換基である。ただし、少なくともＲ１ｂ又はＲ２ｂは酸素置換基であり、少なくともＲ６ｂ又はＲ７ｂは酸素置換基である。また、Ｒ１ｂ～Ｒ１０ｂは隣接する置換基と結合して環を形成してはならない。さらに、Ｒ１ｂ及びＲ３ｂが酸素置換基であるときＲ２ｂは酸素置換基であり、Ｒ６ｂ及びＲ８ｂが酸素置換基であるときＲ７ｂは酸素置換基である。Ｒ１１ｂ～Ｒ１４ｂは同一であっても異なっていてもよく、互いに独立に、水素、又はＣ１－４低級炭化水素基である。Ｒ１５ｂ及びＲ１６ｂは同一であっても異なっていてもよく、互いに独立に、水素、Ｃ１－４低級炭化水素基、又は置換基Ｚ（上記の構造式参照。置換基Ｚは可溶化置換基である。）である。Ｒ１１ｂはＲ１３ｂ又はＲ１４ｂと結合し環構造を形成していてもよい。ただし、Ｒ１３ｂ又はＲ１４ｂはＲ１５ｂ又はＲ１６ｂと結合し環を形成してはならない。また、置換基Ｚは１つの化合物に１つ備えられていればよい。
【0029】
一般式Ｃにおいて、Ｒ１ｃ～Ｒ１０ｃは同一であっても異なっていてもよく、互いに独立に、水素、Ｃ１－４低級炭化水素基、又は酸素置換基である。ただし、少なくともＲ１ｃ又はＲ２ｃは酸素置換基であり、少なくともＲ６ｃ又はＲ７ｃは酸素置換基である。また、Ｒ１ｃ～Ｒ１０ｃは隣接する置換基と結合して環を形成してはならない。さらに、Ｒ１ｃ及びＲ３ｃが酸素置換基であるときＲ２ｃは酸素置換基であり、Ｒ６ｃ及びＲ８ｃが酸素置換基であるときＲ７ｃは酸素置換基である。Ｒ１１ｃ、Ｒ１２ｃ、Ｒ１５ｃ、及びＲ１６ｃは同一であっても異なっていてもよく、互いに独立に、水素、又はＣ１－４低級炭化水素基である。Ｒ１３ｃ、Ｒ１４ｃ、Ｒ１７ｃ、及びＲ１８ｃは同一であっても異なっていてもよく、互いに独立に、水素、Ｃ１－４低級炭化水素基、又は置換基Ｚである。ただし、Ｒ１１ｃ又はＲ１２ｃはＲ１３ｃ又はＲ１４ｃと結合し環を形成してはならず、Ｒ１５ｃ又はＲ１６ｃはＲ１７ｃ又はＲ１８ｃと結合し環を形成してはならない。また、置換基Ｚは１つの化合物に１つ備えられていればよい。
【0030】
Ｃ１－４低級炭化水素基は、Ｃ１－４低級アルキル基、Ｃ１－４低級アルケニル基、Ｃ１－４低級アルキニル基を含み、これらは直鎖であっても分岐を有していてもよい。
【0031】
酸素置換基はヒドロキシ基、Ｃ１－４低級アルコキシ基、ヒドロキシ－Ｃ１－４低級アルコキシ基、Ｃ１－４低級アルコキシ－Ｃ１－４低級アルコキシ基、Ｃ１－４低級アルコキシ－Ｃ１－４低級アルコキシ－Ｃ１－４低級アルコキシ基を含む。Ｒ１ａ～Ｒ１０ａ、Ｒ１ｂ～Ｒ１０ｂ、Ｒ１ｃ～Ｒ１０ｃはヒドロキシ基又はＣ１－４低級アルコキシ基としてもよい。
【0032】
置換基Ｚにおいて、Ｘは酸素原子または硫黄原子である。リンカー部位（ビニルアルコール部位）の長さを示すｎは１～６である。水溶性向上の観点から、ｎが２～５であってもよく、３～４であってもよく、４であってもよい。Ｓｕｇａｒは単糖類又は二糖類であり、これらのデオキシ糖も含まれる。単糖類としては、例えばグルコース、ガラクトース、マンノース、及びデオキシグルコース等が挙げられる。二糖類としては、ラクトース、マルトース等が挙げられる。これらの糖類は光学異性体も含む概念である。例えば、ＳｕｇａｒはＤ、Ｌ－グルコース、Ｄ－ガラクトース、Ｄ－マンノース、Ｄ－ラクトース、Ｄ－マルトース、及びデオキシグルコースであってもよい。水溶性向上の観点から、ＳｕｇａｒはＤ－ガラクトース、Ｌ－グルコース、Ｄ－マンノース、Ｄ－ラクトース、Ｄ－マルトースであってもよい。
【0033】
一般式Ａ又はＣで表される化合物は左右対称の構造を有していてもよい。また、一般式Ａ、Ｂ又はＣで表される化合物は芳香環のみ左右対称の構造を有していてもよい。
【0034】
一般式Ａ、Ｂ、又はＣで表される化合物は、次の構造を有することが好ましい。
【0035】
すなわち、一般式Ａにおいて、Ｒ２ａ、Ｒ３ａ、Ｒ７ａ、及びＲ８ａは酸素置換基である。一般式Ｂにおいて、Ｒ２ｂ、Ｒ３ｂ、Ｒ７ｂ、及びＲ８ｂは酸素置換基である。一般式Ｃにおいて、Ｒ２ｃ、Ｒ３ｃ、Ｒ７ｃ、及びＲ８ｃは酸素置換基である。これにより、抗ウイルス活性を向上することができる。
【0036】
また、一般式Ｂにおいて、Ｒ１５ｂ又はＲ１６ｂは置換基Ｚである。一般式Ｃにおいて、Ｒ１７ｃ又はＲ１８ｃは置換基Ｚである。これにより、水への可溶性を向上することができる。置換基Ｚは１つの化合物に１つ備えられていればよい。
【0037】
本開示の医薬品化合物又はその塩は、例えば特許文献２～４に記載された方法に基づいて合成することができる。また、下記実施例で参照される文献や化合物の合成方法に基づいて合成することもできる。
【0038】
本開示の医薬化合物又はその塩は、２つ以上の互変異性体として存在する場合もあるし、また１個ないし複数個の不斉炭素原子を有する場合もあり、これに基づく(R)体、(S)体等の光学異性体、ラセミ体、ジアステレオマー等が存在する。本開示の医薬化合物又はその塩は、これらの異性体の分離されたものあるいは混合物を全て包含する。前記の化合物は水和物、エタノール等の溶媒和物や結晶多形の物質として単離することができる。
【0039】
本開示の医薬品化合物の塩は特に限定されず、医学上または薬学上からみて使用可能な無毒性ないし低毒性の塩であればよい。例えば、金属塩や、アンモニウム塩、有機塩基との塩、無機酸との塩、有機酸との塩、塩基性若しくは酸性アミノ酸との塩等が挙げられる。
【0040】
本開示の医薬化合物又はその塩は抗ウイルス活性を有する。すなわち、本開示の医薬品化合物又はその塩は幅広いウイルスに適用可能である。中でも、本開示の医薬品化合物又はその塩はコロナウイルスを標的とする。特に、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２を標的としている。
【0041】
本開示の医薬化合物又はその塩の抗ウイルス活性の主な薬理作用としては、ウイルス増殖抑制作用又は抗炎症作用が挙げられる。ウイルス増殖抑制作用は、具体的にはＲＮＡ産生抑制作用である。抗炎症作用は、具体的にはＩＬ－６酸性抑制作用である。これらの効果については、後述の実施例で詳しく説明する。
【0042】
新型コロナウイルス感染症（ＣＯＶＩＤ－１９）は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２による感染症であり、２０１９年１２月に中国で初めて報告され、その後パンデミックを引き起こした。報道によれば、２０２２年８月までに感染者数は累計６億人を超えたと言われている。８１％の患者は軽症から中等症であり、１４％は重症となり、５％は致命的となる（Interim Clinical Guidance for Management of Patients with Confirmed Coronavirus Disease (COVID-19)”. U.S. Centers for Disease Control and Prevention (CDC) (2020).）。
【0043】
ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染症の主な症状は発熱や咳、肺炎等であり、当該感染症が重症化するとサイトカインストリーム症候群や急性呼吸窮迫症候群等を引き起こし、場合によっては死に至ることがある。
【0044】
ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２の感染症予防技術としては、まずワクチンがあげられる。ワクチンを接種することにより、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２に対する免疫能を獲得することができる。ただし、免疫能を維持するためにはワクチンのブースター接種が必要である。一方で、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２は変異を起こしやすく、インフルエンザのように季節性になる可能性が高い。そのため、頻回のワクチン接種は免疫への負荷など安全性が危惧されている。そのため、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染症に対する安全性の高い医薬品の登場が望まれている。また、今後、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２が弱毒化したとしても高齢者や持病を持つ人には感染予防策が必要になると考えられる。
【0045】
本開示の医薬品化合物又はその塩は、上述した通り、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２に対し好適に適用することができる。また、本開示の医薬品化合物又はその塩は、クルクミンの熱変性化合物及びその類縁体であるため、食用に適し、安全性が高いものである。そのため、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染症に対する治療薬や緩和薬のみならず、予防薬としても積極的に用いることができる。
【0046】
［ウイルス感染症治療用、緩和用、予防用医薬組成物］
【0047】
本開示は上記医薬品化合物又はその塩を有効成分とするウイルス感染症治療用、緩和用、予防用医薬組成物を提供する。本開示の医薬品組成物はコロナウイルス感染症用の医薬組成物としてもよく、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染症用の医薬組成物としてもよい。中でも、本開示の医薬組成物はＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染症用途として使用することが好適である。
【0048】
本開示の医薬組成物は、疾患を有する患者あるいはその危険性を有する者に対して単独で、好ましくは薬剤学的に許容される添加物を加えた製剤の形で投与される。その投与経路としては、経口および注射のほか、吸入などの局所投与による経路が採用される。投与経路は、吸入投与又は経口投与が好適である。
【0049】
上記製剤においては、いずれの投与経路による場合も、公知の製剤添加物から選択された成分（以下「製剤成分」ということもある）を適宜使用することができる。具体的な公知の製剤添加物は、例えば、(1)医薬品添加物 ハンドブック、丸善（株）(1989)、(2)医薬品添加物事典、第１版、（株）薬事日報社(1994)、(3)医薬品添加物事典追補、第１版、（株）薬事日報社(1995)および(4)薬剤学、改訂第５版、（株）南江堂(1997)に収載されている成分の中から、投与経路および製剤用途に応じて適宜選択することができる。
【0050】
例えば、経口投与による場合、上記添加物としては、経口剤を構成できる製剤成分であって本開示の目的を達成し得るものならばどのようなものでも良いが、通常は、賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、コーティング剤など公知の製剤成分が選択される。具体的な経口剤としては、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、細粒剤、散剤、シロップ剤などが挙げられる。なお、当該経口剤には、公知の製剤成分を用いて、有効成分として含有する医薬化合物の体内での放出をコントロールした製剤（例：速放性製剤、徐放性製剤）も含まれる。
【0051】
上記経口剤には腸溶製剤も含まれ、むしろ腸溶製剤にした方が好ましい場合もある。このような腸溶製剤としては、後述するコーティング剤中のセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートおよびメチルメタアクリレート－メタアクリル酸共重合体などの腸溶性のコーティング剤を使用した被覆製剤およびマトリックス製剤並びに該腸溶性コーティング剤を剤皮に含むカプセル製剤等が挙げられる。
【0052】
以下に上記経口剤で使用される具体的な製剤成分を挙げるが、これらに限定されない。
1)賦形剤の例：乳糖、デンプン（含トウモロコシデンプン）、結晶セルロース、微結晶セルロース、結晶セルロース・カロメロースナトリウム、デキストリン、白糖、ブドウ糖、マンニトール、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、ケイ酸カルシウム、クロスポビドン、乾燥酵母、大豆油不けん化物。
2)結合剤の例：ヒドロキシプロピルセルロース(HPC)、デンプン（含トウモロコシデンプン）、ゼラチン、アラビアゴム、メチルセルロース(MC)、カルボキシメチルセルロース(CMC)、ポリビニルピロリドン(PVP)、エチルセルロース(EC)、ブドウ糖および白糖。
3)崩壊剤の例：デンプン（含トウモロコシデンプン）、寒天、ゼラチン、CMC-Na、CMC-Ca、結晶セルロース、結晶セルロース・カロメロースナトリウム、低置換度HPC、クロスポビドン、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウム。
4)滑沢剤の例：ステアリン酸マグネシウム、水素添加植物油、タルク、マクロゴール、軽質無水ケイ酸。
5)コーティング剤の例：白糖、HPC、セラック、ゼラチン、グリセリン、ソルビトール、EC、HPC、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)、PVP、セルロースアセテートフタレート(CAP)、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート(HPMCP)、メチルメタアクリレート－メタアクリル酸共重合体、酸化チタン。
1)賦形剤の例：乳糖、デンプン（含トウモロコシデンプン）、結晶セルロース、微結晶セルロース、結晶セルロース・カロメロースナトリウム、デキストリン、白糖、ブドウ糖、マンニトール、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、ケイ酸カルシウム、クロスポビドン、乾燥酵母、大豆油不けん化物。
2)結合剤の例：ヒドロキシプロピルセルロース(HPC)、デンプン（含トウモロコシデンプン）、ゼラチン、アラビアゴム、メチルセルロース(MC)、カルボキシメチルセルロース(CMC)、ポリビニルピロリドン(PVP)、エチルセルロース(EC)、ブドウ糖および白糖。
3)崩壊剤の例：デンプン（含トウモロコシデンプン）、寒天、ゼラチン、CMC-Na、CMC-Ca、結晶セルロース、結晶セルロース・カロメロースナトリウム、低置換度HPC、クロスポビドン、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウム。
4)滑沢剤の例：ステアリン酸マグネシウム、水素添加植物油、タルク、マクロゴール、軽質無水ケイ酸。
5)コーティング剤の例：白糖、HPC、セラック、ゼラチン、グリセリン、ソルビトール、EC、HPC、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)、PVP、セルロースアセテートフタレート(CAP)、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート(HPMCP)、メチルメタアクリレート－メタアクリル酸共重合体、酸化チタン。
【0053】
また注射による場合、上記添加物としては、水性注射剤もしくは非水性注射剤を構成できる製剤成分が使用され、通常は溶解剤、溶解補助剤、懸濁化剤、緩衝剤、安定剤、保存剤などの公知の製剤成分が使用されるが、さらに投与時に溶解あるいは懸濁して使用するための粉末注射剤を構成する公知の製剤成分であっても良い。
【0054】
上記注射剤の具体的な溶解剤の例としては、注射用水、生理食塩水、リンゲル液、植物油（例：オリーブ油、ゴマ油、ダイズ油）、エタノール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセリン、N,N-ジメチルアセタミド、N-メチル-2-ピロリドン等が挙げられる。
【0055】
また上記注射剤の溶解補助剤、懸濁化剤、緩衝剤、安定剤、保存剤の具体的な製剤成分の例としては、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、エチレンジアミン、ベンジルアルコール、ポリソルベート80、カルメロースナトリウム、水酸化ナトリウム、クエン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、リン酸二水素カリウム、亜硫酸水素ナトリウム、アスコルビン酸、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸プロピル、クロロブタノール等が挙げられる。上記粉末注射剤を構成する具体的な製剤成分の例としては、グルコース、ソルビトール等が挙げられる。
【0056】
さらに、吸入などの局所投与による場合、上記添加物としては、溶解補助剤、安定剤、緩衝剤、懸濁化剤、乳化剤、保存剤等の公知の製剤成分が使用される。具体的な吸入剤の例としては、エアゾール剤が挙げられる。エアゾールの発生法としては、同一密封容器に医薬有効成分と代替フロン等の噴射剤を充填し、スプレーするタイプのものでも、また医薬有効成分と別の容器に充填した二酸化炭素や窒素等の圧縮ガスを用いたネブライザーやアトマイザーのタイプのものでもいずれの形態でもよい。
【0057】
上記エアゾール剤の噴射剤、溶解補助剤、安定剤、緩衝剤、懸濁化剤、乳化剤、保存剤等の具体的な製剤成分の例としては、塩素を含まないフッ化炭化水素類［例：1,1,1,2-テトラフルオロエタン(HFA-134a)、1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオロプロパン(HFA-227)］、アルコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ポリソルベート80、グリセリン、卵黄レシチン、大豆レシチン、α-トコフェロール、アスコルビン酸、塩化ベンザルコニウム、クロロブタノール等が挙げられる。
【0058】
このほか、上記ネブライザーやアトマイザーのタイプにするときは、製剤成分として注射用水、精製水等を使用することができる。また、吸入剤の場合、上記噴射剤を使用したスプレーおよびネブライザーやアトマイザーのタイプに加え、粉末形態とすることも可能である。当該粉末吸入剤は、例えば、既存の粉末吸入剤［例：インタール（登録商標）カプセルとその投与装置スピンヘラー（登録商標）；クロモグリク酸ナトリウム投与用］と同様の形態をとることができる。
【0059】
本開示の医薬組成物は、上記吸入剤のほかにも軟膏剤、貼付剤、外用液剤、点眼剤、点鼻剤および坐剤等の剤形での局所投与も可能であり、これらの局所投与剤には前記の医薬品添加物ハンドブックおよび医薬品添加物事典などに収載されている製剤成分を適宜使用することができる。上記製剤成分を使用して所望の経口剤、注射剤または吸入剤を始めとする局所投与剤を得るためには、自体公知の製造法、例えば、第十五改正日本薬局方(日局XV)記載の製造法ないしこれに適当なモデフィケーションを加えた製造法を採用することができる。
【0060】
本開示の医薬組成物の投与対象は哺乳動物、特にヒトであり、その投与量は、化合物の量に換算した場合、経口剤として使用する場合は、通常0.1～1,000mg(/日)程度であり、好ましくは0.1～500mg(/日)程度である。また、注射剤として使用する場合は、通常0.01～200mg(/日)程度であり、好ましくは0，05～100mg(/日)程度である。さらに、局所投与剤として使用する場合は、通常0.01～200mg(/日)程度であり、好ましくは0.05～100mg(/日)程度である。上記投与経路および投与量を具体的に決定する場面においては、患者の状態（一般的状態、病状、合併症の有無など）、年齢、性別、体重などを考慮してその経路および最適量が決められる。
【0061】
本開示はウイルス感染症治療、緩和、又は予防用医薬組成物製造のための上記化合物の使用を提供する。また、上記医薬化合物を有効成分する医薬組成物を投与するウイルス感染症治療、緩和、又は予防方法を提供する。
【実施例0062】
本開示について、以下の実験１～５を用いてさらに説明する。
【0063】
［化合物］
まず、実験１～５で用いた化合物について説明する。下記に、後述する実験１の実施例化合物の合成方法について説明した。また、図１、２に実施例化合物の構造式を、図３、図４に比較例化合物の構造式を示した。
まず、実験１～５で用いた化合物について説明する。下記に、後述する実験１の実施例化合物の合成方法について説明した。また、図１、２に実施例化合物の構造式を、図３、図４に比較例化合物の構造式を示した。
【0064】
＜GO-Y015、GO-Y019、GO-Y020、GO-Y022、GO-Y023、GO-Y038、GO-Y041、GO-Y087、GO-Y091、GO-Y094＞
GO-Y015、GO-Y019、GO-Y020、GO-Y022、GO-Y023、GO-Y038、GO-Y041、GO-Y087、GO-Y091、GO-Y094は特許文献３に基づいて作製した。
GO-Y015、GO-Y019、GO-Y020、GO-Y022、GO-Y023、GO-Y038、GO-Y041、GO-Y087、GO-Y091、GO-Y094は特許文献３に基づいて作製した。
【0065】
＜GO-Y037、GO-Y098＞
GO-Y037、GO-Y098は以下の非特許文献に基づいて作製した。
Yamakoshi, H.; Ohori, H.; Kudo, C.; Sato, A.; Kanoh, N.; Ishioka, C.; Shibata, H.; Iwabuchi, Y. Structure-Activity Relationship of C5-Curcuminoids and Synthesis of Their Molecular Probes Thereof.Bioorg. Med. Chem. 2010, 18 (3), 1083-1092.
GO-Y037、GO-Y098は以下の非特許文献に基づいて作製した。
Yamakoshi, H.; Ohori, H.; Kudo, C.; Sato, A.; Kanoh, N.; Ishioka, C.; Shibata, H.; Iwabuchi, Y. Structure-Activity Relationship of C5-Curcuminoids and Synthesis of Their Molecular Probes Thereof.Bioorg. Med. Chem. 2010, 18 (3), 1083-1092.
【0066】
＜GO-Y036＞
GO-Y036は下記スキーム１に従って作製した。具体的には次のとおりである。
GO-Y036は下記スキーム１に従って作製した。具体的には次のとおりである。
【0067】
【化3】
【0068】
3,4-ジメトキシベンズアルデヒド(500 mg, 3.0 mmol)と4-メチルシクロヘキサノン(0.18 ml, 1.4 mmol)のエタノール(1.2 mL)溶液に、臭化セチルトリメチルアンモニウム (26 mg, 0.07 mmol)を加えた後、室温下10%水酸化ナトリウム水溶液(1.8 mL)を滴下した。1時間攪拌後、氷冷下で水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残渣をクロロホルム/ヘキサンから再結晶することでGO-Y036 (467 mg, 1.1 mmol, 67%)を黄色固体として得た。以下にGO-Y036の化合物情報を示した。
【0069】
m.p. 153-155 ℃; IR (neat) 1659 cm-1; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.10 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 1.90 (m, 1H), 2.51 (dd, J = 12.2, 11.9 Hz, 2H), 3.08 (d, J = 12.2 Hz, 2H), 3.92 (s, 6H), 3.91 (s, 6H),7.75 (s, 2H), 6.91 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.00 (d, J = 1.9 Hz, 2H), 7.10 (dd, J = 8.3, 1.9 Hz, 2 H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 21.8, 29.4, 36.6, 55.9, 110.8, 113.8, 123.7, 128.9, 133.6, 136.9, 148.5, 149.5, 184.7; HRMS calcd for C25H28O5 408.1937; found 408.1938; Anal. Calcd. for C25H28O5 C, 73.51. H, 6.91; Found C, 73.11. H, 7.07.
【0070】
＜GO-Y201＞
GO-Y201は下記スキーム２に従って作製した。具体的には次のとおりである。
GO-Y201は下記スキーム２に従って作製した。具体的には次のとおりである。
【0071】
【化4】
【0072】
（チオ酢酸S-3,6,9,12-テトラオキサペンタデカ-14-イン-1-イル(2)）
3,6,9,12-テトラオキサペンタデカ-14-イン-1-オール(化合物1)(3.87 g, 16.7 mmol)のジエチルエーテル溶液(25 mL)に水酸化カリウム(2.85 g, 20.0 mmol)を0 °Cで加えた。0 °Cで10分間撹拌後, 塩化パラトルエンスルホニル(3.82 g, 20.0 mmol)を加えてから室温下で50分間撹拌を続けた。半飽和の塩化アンモニウム水溶液(50 mL)を加えて反応を停止した後, 混合物を酢酸エチル(160 + 80 mL)で抽出した。有機層をまとめて飽和食塩水(80 mL)で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。綿栓ろ過した溶液を減圧下で濃縮し、次工程に使用可能な粗生成物(6.67 g)を得た。
3,6,9,12-テトラオキサペンタデカ-14-イン-1-オール(化合物1)(3.87 g, 16.7 mmol)のジエチルエーテル溶液(25 mL)に水酸化カリウム(2.85 g, 20.0 mmol)を0 °Cで加えた。0 °Cで10分間撹拌後, 塩化パラトルエンスルホニル(3.82 g, 20.0 mmol)を加えてから室温下で50分間撹拌を続けた。半飽和の塩化アンモニウム水溶液(50 mL)を加えて反応を停止した後, 混合物を酢酸エチル(160 + 80 mL)で抽出した。有機層をまとめて飽和食塩水(80 mL)で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。綿栓ろ過した溶液を減圧下で濃縮し、次工程に使用可能な粗生成物(6.67 g)を得た。
【0073】
粗生成物（粗トシル酸エステル）のN,N-ジメチルホルムアミド溶液(20 mL)に酢酸S-カリウム(2.30 g, 20.0 mmol)を0 °Cで加えた。室温下で2.5時間撹拌後, 飽和の炭酸水素ナトリウム水溶液(50 mL)を加えて反応を停止した。生じた混合物を綿栓ろ過し、濾過液をジエチルエーテル(4 × 100 mL)で抽出した。 有機層をまとめて飽和食塩水(100 mL)で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。綿栓ろ過した溶液を減圧下で濃縮して得られた粗生成物(10.7 g)をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル50 g, ノルマルヘキサン/酢酸エチル3:1 → 酢酸エチル)で精製し、化合物(2)(3.54 g, 二工程収率73%)を橙色油状化合物として得た。以下に化合物2の化合物情報を示した。
【0074】
Rf 0.63 (AcOEt); IR (neat) 3259, 2869, 2113, 1692, 1456, 1353, 1292, 1249, 1105, 1034, 954 cm-1; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.34 (s, 3H), 2.43 (t, J = 2.3 Hz, 1H), 3.09 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.60 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.63-3.72 (m, 12H), 4.21 (d, J = 2.3 Hz, 2H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 28.8, 30.5, 58.4, 69.1, 69.7, 70.3, 70.4, 70.5, 70.6, 74.4, 74.5, 79.6, 195.5; HRMS (FAB) m/z [M + H]+ calcd for C13H23O5S 291.1261; found 291.1238.
【0075】
（GO-Y022-SPEG4-alkyne）
化合物2 (400 mg, 1.38 mmol)のメタノール溶液(7.0 mL)にナトリウムメトキシド(111 mg, 2.07 mmol)を0 °Cで加えた。室温下で2.5時間撹拌後, 陽イオン交換樹脂(Dowex 50Wx8)を加えて反応液を中和した。セライトろ過した後、濾液を減圧下で濃縮し、次工程に使用可能な粗生成物(734 mg)を得た。
化合物2 (400 mg, 1.38 mmol)のメタノール溶液(7.0 mL)にナトリウムメトキシド(111 mg, 2.07 mmol)を0 °Cで加えた。室温下で2.5時間撹拌後, 陽イオン交換樹脂(Dowex 50Wx8)を加えて反応液を中和した。セライトろ過した後、濾液を減圧下で濃縮し、次工程に使用可能な粗生成物(734 mg)を得た。
【0076】
GO-Y022(394 mg, 1.21 mmol)とトリエチルアミン(0.23 mL, 1.66 mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド(5 mL)に溶解させた。粗チオールのN,N-ジメチルホルムアミド溶液(4 mL + 洗浄用3 mL)を-23 °Cでゆっくりと加えた。同温度(-23 °C)下で2時間撹拌後、水(40 mL)を加えた。生じた混合物をジエチルエーテル(3 × 40 mL)で抽出した。有機層をまとめて飽和食塩水(40 mL)で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。綿栓ろ過した溶液を減圧下で濃縮して得られた粗生成物(1.22 g)をフラッシュカラムクロマトグラフィー(二度:シリカゲル15 g, ノルマルヘキサン/酢酸エチル1:1 → 酢酸エチル, シリカゲル17 g, ノルマルヘキサン/酢酸エチル1:1 → 1:2)で精製し、GO-Y022-SPEG4-alkyne (476 mg, 収率75%)を淡黄色油状化合物として得た。以下にGO-Y022-SPEG4-alkyne の化合物情報を示した。
【0077】
Rf 0.30 (n-Hexane/AcOEt 1:2); IR (neat) 3361, 3283, 3006, 2870, 2114, 1678, 1651, 1587, 1514, 1464, 1429, 1352, 1208, 1099, 1032, 985 cm-1; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.43 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 2.55 (m, 2H), 3.15 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 3.51-3.75 (m, 14H), 3.89 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 4.19 (d, J = 1.9 Hz, 2H), 4.47 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 5.63 (brs, 1H), 6.00 (brs, 1H), 6.52 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 6.88-6.93 (m, 3H), 7.00 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.06 (dd, J = 1.9, 8.2 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 15.9 Hz, 1H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 30.7, 45.0, 47.6, 55.9, 58.4, 69.1, 70.2, 70.36, 70.49, 70.54, 70.57, 70.61, 74.5, 79.7, 109.5, 110.4, 114.2, 114.8, 120.8, 123.6, 123.9, 126.8, 133.7, 143.4, 144.9, 146.5, 146.8, 148.4, 196.7; HRMS (FAB) m/z [M + H]+ calcd for C30H39O9S 575.2309; found 575.2319.
【0078】
（GO-Y201）
GO-Y022-SPEG4-alkyne (182 mg, 317 μmol)とアジド3 (310 mg, 1.51 mmol)を含水テトラヒドロフラン(6.0 mL, テトラヒドロフラン:水 = 100:1)に溶解させた。2-チオフェンカルボン酸銅(3.8 mg, 19.9 mmol)を加えた後、室温下で2時間撹拌した。反応液を水とクロロホルムで繰り返し洗浄して得た黄色油状物を凍結乾燥することで、GO-Y201(53 mg, 収率21%)を黄色アモルファスとして得た。以下にGO-Y201の化合物情報を示した。
GO-Y022-SPEG4-alkyne (182 mg, 317 μmol)とアジド3 (310 mg, 1.51 mmol)を含水テトラヒドロフラン(6.0 mL, テトラヒドロフラン:水 = 100:1)に溶解させた。2-チオフェンカルボン酸銅(3.8 mg, 19.9 mmol)を加えた後、室温下で2時間撹拌した。反応液を水とクロロホルムで繰り返し洗浄して得た黄色油状物を凍結乾燥することで、GO-Y201(53 mg, 収率21%)を黄色アモルファスとして得た。以下にGO-Y201の化合物情報を示した。
【0079】
Rf 0.20 (CHCl3/MeOH 4:1); IR (neat) 3390, 2917, 1652, 1587, 1515, 1456, 1430, 1362, 1271, 1214, 1121, 1095, 1033, 982 cm-1; 1H NMR (600 MHz, CD3OD) δ 2.46 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.12 (dd, J = 7.2, 15.7 Hz, 1H), 3.17 (dd, J = 8.0, 15.7 Hz, 1H), 3.45-3.59 (m, 15H), 3.72-3.79 (m, 3H), 3.79 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 4.04 (dd, J = 2.9, 8.5 Hz, 1H), 4.41 (dd, J = 7.2, 8.0 Hz, 1H), 4.58 (s, 2H), 4.66 (d, J = 2.2 Hz, 2H), 5.18 (s, 4H), 5.60 (t, J = 2.9 Hz, 1H), 5.99 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 6.60 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.79 (dd, J = 2.1, 8.1 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.04 (dd, J = 1.9, 8.2 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 8.08 (s, 1H); 13C NMR (150 MHz, CD3OD) δ 31.5 (CH2), 46.5 (CH), 48.2 (CH2), 56.50 (CH3), 56.52 (CH3), 62.5 (CH2), 64.9 (CH2), 68.6 (CH), 70.1 (CH), 70.8 (CH2), 71.2 (CH2), 71.4 (CH2), 71.5 (CH2), 71.8 (CH2), 72.5 (CH), 78.5 (CH), 88.3 (CH), 112.0 (CH), 112.7 (CH), 116.0 (CH), 116.6 (CH), 121.9 (CH), 124.3 (CH), 124.8 (CH), 125.0 (CH), 127.8 (C), 134.3 (C), 145.8 (CH), 146.2 (C), 146.8 (C), 148.9 (C), 149.3 (C), 150.9 (C), 200.0 (C); HRMS (FAB) m/z [M + H]+ calcd for C36H50N3O14S 780.3008; found 780.3042.
【0080】
［実験１：ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染阻害活性］
表１に示した各種化合物のＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染阻害活性を検討した。各種濃度の化合物存在下で、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２をＡＣＥ２を過剰発現させたＣａｌｕ－３細胞に感染させた。この際、ＭＯＩ（ｍｕｌｔｉｐｌｉｃｉｔｙ ｏｆ ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ）を０．８（８０％の細胞がウイルス陽性になる割合）に設定した。２４時間後に固定後、Ｓタンパク質に対する抗体を用いた免疫染色および核染色を行い、ハイコンテンツ・イメージングシステムによりウイルス感染細胞数及び生存細胞数を算出し、これらの結果からＩＣ５０及びＣＣ５０を算出した。ここで、ＩＣ５０は５０％阻害濃度（50% inhibitory concentration）を意味し、ここではＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染を５０％阻害するのに要する化合物の濃度を意味する。ＣＣ５０は５０％細胞毒性濃度（50% cytotoxicity concentration）を意味する。
表１に示した各種化合物のＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染阻害活性を検討した。各種濃度の化合物存在下で、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２をＡＣＥ２を過剰発現させたＣａｌｕ－３細胞に感染させた。この際、ＭＯＩ（ｍｕｌｔｉｐｌｉｃｉｔｙ ｏｆ ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ）を０．８（８０％の細胞がウイルス陽性になる割合）に設定した。２４時間後に固定後、Ｓタンパク質に対する抗体を用いた免疫染色および核染色を行い、ハイコンテンツ・イメージングシステムによりウイルス感染細胞数及び生存細胞数を算出し、これらの結果からＩＣ５０及びＣＣ５０を算出した。ここで、ＩＣ５０は５０％阻害濃度（50% inhibitory concentration）を意味し、ここではＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染を５０％阻害するのに要する化合物の濃度を意味する。ＣＣ５０は５０％細胞毒性濃度（50% cytotoxicity concentration）を意味する。
【0081】
結果を表１に示した。また、図５に各種化合物とＩＣ５０との関係を示した。さらに、図６にＧＯ－Ｙ０２２、ＧＯ－Ｙ０１５、ＧＯ－Ｙ０２３、ＧＯ－Ｙ０３８、ＧＯ－Ｙ０９８、ＧＯ－Ｙ２０２、ＧＯ－Ｙ９４９の実験結果を示した。
【0082】
【表1】
【0083】
表１及び図５、図６より、実施例１～１４の化合物はＩＣ５０が１２５μＭ以下であり、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染阻害活性を示した。これらの中でも、実施例１～１０の化合物はクルクミンと同等又はそれよりも高い活性を示した。さらに、実施例１～７の化合物はクルクミンよりも高い活性を示した。また、ＧＯ－Ｙ０２２の可溶化処理化合物であるＧＯ－Ｙ２０１（実施例８）も、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染阻害活性を有していた。このことから、可溶化処理をしたとしても、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染阻害活性を維持できることが明らかになった。
【0084】
また、ＣＣ５０に着目すると、いずれの化合物の値もクルクミンの値と同等以上であった。このことから、いずれの化合物も低い細胞毒性を有していることが明らかになった。
【0085】
表１より、ＧＯ－０２２が最も高いウイルス感染阻害活性を有している。そこで、以下では、ＧＯ－０２２を用いて各種実験を実施した。
【0086】
［実験２：Ｔｉｍｅ－ｏｆ ｄｒｕｇ ａｄｄｉｔｉｏｎ実験］
ＧＯ－Ｙ０２２がＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染のエントリーステップ、もしくはポストエントリーステップに関わるか知ることを目的として、化合物処理時間を変えるＴｉｍｅ－ｏｆ ｄｒｕｇ ａｄｄｉｔｉｏｎ実験を行った。以下の（ａ）～（ｃ）に示した化合物処理の条件下において、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２をＡＣＥ２過剰発現させたＣａｌｕ－３細胞に感染させた。この際、ＭＯＩを０．８に設定した。２４時間後に固定後、Ｓタンパク質に対する抗体を用いた免疫染色および核染色を行い、ハイコンテンツ・イメージングシステムによりウイルス感染細胞数を算出した。対照群では、ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）を用いた。
ＧＯ－Ｙ０２２がＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染のエントリーステップ、もしくはポストエントリーステップに関わるか知ることを目的として、化合物処理時間を変えるＴｉｍｅ－ｏｆ ｄｒｕｇ ａｄｄｉｔｉｏｎ実験を行った。以下の（ａ）～（ｃ）に示した化合物処理の条件下において、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２をＡＣＥ２過剰発現させたＣａｌｕ－３細胞に感染させた。この際、ＭＯＩを０．８に設定した。２４時間後に固定後、Ｓタンパク質に対する抗体を用いた免疫染色および核染色を行い、ハイコンテンツ・イメージングシステムによりウイルス感染細胞数を算出した。対照群では、ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）を用いた。
【0087】
（ａ）はＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染後一貫して化合物処理（２０μＭのＧＯ－０２２を添加）を行った群である。（ｂ）は感染後３時間まで化合物処理を行った群である。（ｃ）は感染後３時間から２４時間後まで化合物処理を行った群である。
【0088】
【0089】
図７（Ｂ）より、いずれの群においても化合物処理によりウイルス増殖が抑制された。このことから、ＧＯ－Ｙ０２２は、ウイルスの細胞へのエントリーステップ（細胞への侵入、脱核など）及びエントリー後のステップ（ウイルスＲＮＡ複製、翻訳など）双方に作用している可能性が示唆された。
【0090】
［実験３：ＲＮＡ複製に対する影響］
ＧＯ－Ｙ０２２について、細胞内におけるＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２のＲＮＡ複製に対する影響を調べるために、次の実験を実施した。２０μＭのＧＯ－Ｙ０２２の存在下で、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２をＡＣＥ２を過剰発現させたＣａｌｕ－３細胞に感染させた。この際、ＭＯＩを０．８に設定した。１時間又は６時間後に細胞を回収し、ＲＮＡを抽出後、リアルタイムＰＣＲによりウイルスＲＮＡ量を測定した。対照群では、ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）を用いた。結果を図８に示した。
ＧＯ－Ｙ０２２について、細胞内におけるＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２のＲＮＡ複製に対する影響を調べるために、次の実験を実施した。２０μＭのＧＯ－Ｙ０２２の存在下で、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２をＡＣＥ２を過剰発現させたＣａｌｕ－３細胞に感染させた。この際、ＭＯＩを０．８に設定した。１時間又は６時間後に細胞を回収し、ＲＮＡを抽出後、リアルタイムＰＣＲによりウイルスＲＮＡ量を測定した。対照群では、ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）を用いた。結果を図８に示した。
【0091】
図８より、感染６時間後におけるＧＯ－Ｙ０２２処理群は、対照群と比較して有意にウイルスＲＮＡ量の低下が認められた。このことから、ＧＯ－Ｙ０２２は細胞内におけるＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２のＲＮＡ複製を阻害することが明らかとなった。
【0092】
［実験４：ＩＬ－６産生に対する影響］
マウス肺胞マクロファージにおけるＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２のＥタンパク質の炎症性サイトカインへの影響を検討した。１μＭのＧＯ－Ｙ０２２又はクルクミンの存在下で、１μｇ／ｍＬのＥタンパク質を添加したマウス肺胞マクロファージ（５ｘ１０４個）を９６ウェルプレートで培養した。１８時間後に、ＥＬＩＳＡ法を用いてＩＬ－６の発現量を調べた。対照群として、ＧＯ－Ｙ０２２及びＥタンパク質のいずれも添加しなかった群、及びＧＯ－Ｙ０２２のみ添加しなかった群を用いた。結果を図９に示した。
マウス肺胞マクロファージにおけるＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２のＥタンパク質の炎症性サイトカインへの影響を検討した。１μＭのＧＯ－Ｙ０２２又はクルクミンの存在下で、１μｇ／ｍＬのＥタンパク質を添加したマウス肺胞マクロファージ（５ｘ１０４個）を９６ウェルプレートで培養した。１８時間後に、ＥＬＩＳＡ法を用いてＩＬ－６の発現量を調べた。対照群として、ＧＯ－Ｙ０２２及びＥタンパク質のいずれも添加しなかった群、及びＧＯ－Ｙ０２２のみ添加しなかった群を用いた。結果を図９に示した。
【0093】
図９より、Ｅタンパク質によってマウス肺胞マクロファージからのＩＬ－６の発現量は増加するが（ゼロレベルから１４５０ｐｇ／ｍＬまで）、ＧＯ－Ｙ０２２処理群においてＩＬ－６の発現量は有意に低下した。特に、１０μＭでは、ほぼＩＬ－６の発現量が０になった。また、ＧＯ－Ｙ０２２の５０％抑制濃度（ＩＣ５０）は２．７μＭであり、クルクミンのＩＣ５０（７．５μＭ）の約２．７倍であり、活性増強が見られた。このことから、ＧＯ－Ｙ０２２はマクロファージでのＩＬ－６産生を阻害することが明らかとなった。
【0094】
［実験５：マウスを用いたＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２のＥタンパク質肺炎モデル］
マウスにＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２のＥタンパクを経気管的に投与して、作製した肺炎モデルを用いてＧＯ－Ｙ０２２の抗炎症作用を調べた。まず、Ｃ５７／ＢＬ６マウスを用いて、３種混合麻酔３００μＬをその腹腔内に投与した。また、門歯に糸をかけて、垂直に懸架した。次に、ピンセットで舌を引き出して、耳鏡を気管支に挿入した。続いて、耳鏡でｖｏｃａｌ ｃｏｒｄを確認しながら、ロングチップ（２５０μＬ）を用いて表２に示した薬液５０μＬ／ｈｅａｄを投与した（図１０）。そして、４８時間後にと殺した。その後、ＨＥ染色した肺の病理標本を作製し、観察した。ここで、表２に示した各群はそれぞれ９匹とした。
マウスにＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２のＥタンパクを経気管的に投与して、作製した肺炎モデルを用いてＧＯ－Ｙ０２２の抗炎症作用を調べた。まず、Ｃ５７／ＢＬ６マウスを用いて、３種混合麻酔３００μＬをその腹腔内に投与した。また、門歯に糸をかけて、垂直に懸架した。次に、ピンセットで舌を引き出して、耳鏡を気管支に挿入した。続いて、耳鏡でｖｏｃａｌ ｃｏｒｄを確認しながら、ロングチップ（２５０μＬ）を用いて表２に示した薬液５０μＬ／ｈｅａｄを投与した（図１０）。そして、４８時間後にと殺した。その後、ＨＥ染色した肺の病理標本を作製し、観察した。ここで、表２に示した各群はそれぞれ９匹とした。
【0095】
【表2】
【0096】
標本における肺炎の状況を次のように評価した。気管支周囲の炎症をＴ、肺胞内の炎症をＢとした。また、最も炎症の強い箇所を０～３＋までの４段回のグレードで評価した。結果を表３に示した。また、図１１～図１３に病理標本の画像を示した。
【0097】
【表3】
【0098】
表３より、Ｅ群と比較してＧＥ群（投与群）で肺炎が抑制された。このことから、ＧＯ－Ｙ０２２は、モデルマウスにおいてもＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２のＥタンパク質肺炎を抑制することが明らかとなった。
【0099】
【0100】
図１４より、Ｅ群では４匹ともに比較的強い肺炎（円内）が残存しており、その箇所は合計１２ヶ所であったが、ＧＥ群（ＧＯ－Ｙ０２２投与群）では３匹において軽微な肺炎を認めるのみで、その箇所は合計７ヶ所であった。このことから、長期観察でも、ＧＯ－Ｙ０２２によってＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２のＥタンパク質肺炎が抑えられることが明らかとなった。
【図1】
【図2】
【図3】
【図4】
【図5】
【図6】
【図7】
【図8】
【図9】
【図10】
【図11】
【図12】
【図13】
【図14】
