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(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公開特許公報(A)
(11)【公開番号】P2024127824
(43)【公開日】2024-09-20
(54)【発明の名称】ポリアルキレンオキシド修飾リン脂質の製造方法
(51)【国際特許分類】
C08G 65/335 20060101AFI20240912BHJP
【ＦＩ】
C08G65/335
【審査請求】未請求
【請求項の数】7
【出願形態】ＯＬ
(21)【出願番号】P 2024032640
(22)【出願日】2024-03-05
(31)【優先権主張番号】P 2023034198
(32)【優先日】2023-03-07
(33)【優先権主張国・地域又は機関】JP
(71)【出願人】
【識別番号】000004341
【氏名又は名称】日油株式会社
(74)【代理人】
【識別番号】100097490
【弁理士】
【氏名又は名称】細田 益稔
(74)【代理人】
【識別番号】100097504
【弁理士】
【氏名又は名称】青木 純雄
(72)【発明者】
【氏名】矢野浩樹
(72)【発明者】
【氏名】太田雅己
【テーマコード（参考）】
4J005
【Ｆターム（参考）】
4J005AA04
4J005AA12
4J005BC00
4J005BD05
4J005BD07
(57)【要約】 （修正有）
【課題】高純度のポリアルキレンオキシド修飾リン脂質の製造方法を提供する。
【解決手段】下記工程（Ａ）、（Ｂ）、（Ｃ）および（Ｄ）を順に実施することを特徴とする、ポリアルキレンオキシド修飾リン脂質の製造方法。
工程（Ａ）：ポリアルキレンオキシド化合物とリン脂質とを、アルカリ金属塩の存在下、有機溶媒中にて反応させる工程
工程（Ｂ）：前記工程（Ａ）の反応物の溶液に対して、アルミニウム元素とマグネシウム元素との少なくとも一方を含有する無機吸着剤を添加して撹拌する工程
工程（Ｃ）：工程（Ｂ）で得られたポリアルキレンオキシド修飾リン脂質に有機溶剤を添加した後、多価カルボン酸の水溶液を添加して撹拌する工程
工程（Ｄ）：工程（Ｃ）で得られたポリアルキレンオキシド修飾リン脂質溶液にナトリウム金属塩のアルカリ性水溶液を添加して撹拌する工程
【選択図】なし
【解決手段】下記工程（Ａ）、（Ｂ）、（Ｃ）および（Ｄ）を順に実施することを特徴とする、ポリアルキレンオキシド修飾リン脂質の製造方法。
工程（Ａ）：ポリアルキレンオキシド化合物とリン脂質とを、アルカリ金属塩の存在下、有機溶媒中にて反応させる工程
工程（Ｂ）：前記工程（Ａ）の反応物の溶液に対して、アルミニウム元素とマグネシウム元素との少なくとも一方を含有する無機吸着剤を添加して撹拌する工程
工程（Ｃ）：工程（Ｂ）で得られたポリアルキレンオキシド修飾リン脂質に有機溶剤を添加した後、多価カルボン酸の水溶液を添加して撹拌する工程
工程（Ｄ）：工程（Ｃ）で得られたポリアルキレンオキシド修飾リン脂質溶液にナトリウム金属塩のアルカリ性水溶液を添加して撹拌する工程
【選択図】なし
【特許請求の範囲】
【請求項1】
下記工程（Ａ）、工程（Ｂ）、工程（Ｃ）および工程（Ｄ）を順に実施することを特徴とする、下記式（１）で示されるポリアルキレンオキシド修飾リン脂質の製造方法。
工程（Ａ）：
下記式（２）で示されるポリアルキレンオキシド化合物と下記式（３）で示されるリン脂質とを、アルカリ金属塩の存在下、有機溶媒中にて反応させることで反応物を得る工程
工程（Ｂ）：
前記工程（Ａ）の前記反応物の溶液に対して、アルミニウム元素とマグネシウム元素との少なくとも一方を含有する無機吸着剤を添加して撹拌することによって、ポリアルキレンオキシド修飾リン脂質を得る工程
工程（Ｃ）：
工程（Ｂ）で得られた前記ポリアルキレンオキシド修飾リン脂質に有機溶剤を添加した後、多価カルボン酸の水溶液を添加して撹拌することで、ポリアルキレンオキシド修飾リン脂質溶液を得る工程
工程（Ｄ）：
工程（Ｃ）で得られた前記ポリアルキレンオキシド修飾リン脂質溶液にナトリウム金属塩のアルカリ性水溶液を添加して撹拌する工程
（式（１）中、
Ｒ１ＣＯおよびＲ２ＣＯは、それぞれ独立して、炭素数４～２４のアシル基を示し、
ｋは１～６であり、
Ｒ３Ｏは炭素数２～４のオキシアルキレン基であり、
ｎは炭素数２～４のオキシアルキレン基Ｒ３Ｏの平均付加モル数であって、１０～８００であり、
Ｘは炭素数１～３の２価の炭化水素基または－Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｑ－であり（ｑは１～４である）、
ｐは０または１であり、ｐが０の場合、Ｙは水素原子または炭素数１～４のアルキル基であり、ｐが１の場合、Ｙは、水素原子、アミノ基、カルボキシル基、アルデヒド基、グリシジル基、マレイミド基、チオール基、ｔｅｒｔ－ブトキシアミド基、９－フルオレニルメチルオキシアミド基、メチルエステル基またはＳ－ｔ－ブチルジスルフィド基である。）
（式（２）中、
Ｒ３Ｏは炭素数２～４のオキシアルキレン基であり、
ｎは炭素数２～４のオキシアルキレン基Ｒ３Ｏの平均付加モル数であって、１０～８００であり、
Ｘは炭素数１～３の２価の炭化水素基または－Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｑ－であり（ｑは１～４である）、
ｐは０または１であり、ｐが０の場合、Ｙは水素原子または炭素数１～４のアルキル基であり、
ｐが１の場合、Ｙは、水素原子、アミノ基、カルボキシル基、アルデヒド基、グリシジル基、マレイミド基、チオール基、ｔｅｒｔ－ブトキシアミド基、９－フルオレニルメチルオキシアミド基、メチルエステル基またはＳ－ｔ－ブチルジスルフィド基であり、
Ｚは、式（３）で示されるリン脂質のアミノ基との反応性置換基である。）
（式（３）中、
Ｒ１ＣＯおよびＲ２ＣＯは、それぞれ独立して、炭素数４～２４のアシル基を示し、
ｋは１～６である。）
工程（Ａ）：
下記式（２）で示されるポリアルキレンオキシド化合物と下記式（３）で示されるリン脂質とを、アルカリ金属塩の存在下、有機溶媒中にて反応させることで反応物を得る工程
工程（Ｂ）：
前記工程（Ａ）の前記反応物の溶液に対して、アルミニウム元素とマグネシウム元素との少なくとも一方を含有する無機吸着剤を添加して撹拌することによって、ポリアルキレンオキシド修飾リン脂質を得る工程
工程（Ｃ）：
工程（Ｂ）で得られた前記ポリアルキレンオキシド修飾リン脂質に有機溶剤を添加した後、多価カルボン酸の水溶液を添加して撹拌することで、ポリアルキレンオキシド修飾リン脂質溶液を得る工程
工程（Ｄ）：
工程（Ｃ）で得られた前記ポリアルキレンオキシド修飾リン脂質溶液にナトリウム金属塩のアルカリ性水溶液を添加して撹拌する工程
【化1】
Ｒ１ＣＯおよびＲ２ＣＯは、それぞれ独立して、炭素数４～２４のアシル基を示し、
ｋは１～６であり、
Ｒ３Ｏは炭素数２～４のオキシアルキレン基であり、
ｎは炭素数２～４のオキシアルキレン基Ｒ３Ｏの平均付加モル数であって、１０～８００であり、
Ｘは炭素数１～３の２価の炭化水素基または－Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｑ－であり（ｑは１～４である）、
ｐは０または１であり、ｐが０の場合、Ｙは水素原子または炭素数１～４のアルキル基であり、ｐが１の場合、Ｙは、水素原子、アミノ基、カルボキシル基、アルデヒド基、グリシジル基、マレイミド基、チオール基、ｔｅｒｔ－ブトキシアミド基、９－フルオレニルメチルオキシアミド基、メチルエステル基またはＳ－ｔ－ブチルジスルフィド基である。）
【化2】
Ｒ３Ｏは炭素数２～４のオキシアルキレン基であり、
ｎは炭素数２～４のオキシアルキレン基Ｒ３Ｏの平均付加モル数であって、１０～８００であり、
Ｘは炭素数１～３の２価の炭化水素基または－Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｑ－であり（ｑは１～４である）、
ｐは０または１であり、ｐが０の場合、Ｙは水素原子または炭素数１～４のアルキル基であり、
ｐが１の場合、Ｙは、水素原子、アミノ基、カルボキシル基、アルデヒド基、グリシジル基、マレイミド基、チオール基、ｔｅｒｔ－ブトキシアミド基、９－フルオレニルメチルオキシアミド基、メチルエステル基またはＳ－ｔ－ブチルジスルフィド基であり、
Ｚは、式（３）で示されるリン脂質のアミノ基との反応性置換基である。）
【化3】
Ｒ１ＣＯおよびＲ２ＣＯは、それぞれ独立して、炭素数４～２４のアシル基を示し、
ｋは１～６である。）
【請求項2】
前記式（２）において、Ｒ３Ｏがオキシエチレン基であることを特徴とする、請求項１記載のポリアルキレンオキシド修飾リン脂質の製造方法。
【請求項3】
式（３）で示される前記リン脂質がホスファチジルエタノールアミンであることを特徴とする、請求項１または２記載のポリアルキレンオキシド修飾リン脂質の製造方法。
【請求項4】
前記無機吸着剤が、ケイ酸アルミニウムとマグネシウム・アルミニウム酸化物との少なくとも一方を含有する金属酸化物からなり、前記無機吸着剤の比表面積が５０ｍ２／ｇ以上、２００ｍ２／ｇ以下であることを特徴とする、請求項１または２記載のポリアルキレンオキシド修飾リン脂質の製造方法。
【請求項5】
前記多価カルボン酸が、クエン酸、イソクエン酸、シュウ酸、コハク酸、マロン酸、ニトリロ三酢酸、エチレンジアミン四酢酸、ジエチレントリアミン五酢酸、グリコールエーテルジアミン四酢酸、トリエチレンテトラミン六酢酸、ヒドロキシエチルイミン二酢酸および１，３－ジアミノ－２－ヒドロキシプロパン四酢酸からなる群より選ばれた一種以上であることを特徴とする、請求項１または２記載のポリアルキレンオキシド修飾リン脂質の製造方法。
【請求項6】
前記多価カルボン酸がクエン酸であることを特徴とする、請求項５記載のポリアルキレンオキシド修飾リン脂質の製造方法。
【請求項7】
前記多価カルボン酸の水溶液中の多価カルボン酸の濃度が、０．１重量％以上、１０重量％以下であることを特徴とする、請求項１または２記載のポリアルキレンオキシド修飾リン脂質の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、ポリアルキレンオキシド修飾リン脂質の製造方法に関する。
【背景技術】
【0002】
近年、抗癌剤等を内封したリポソーム製剤の研究が広く行われてきており、その血中滞留性を向上する目的で水溶性高分子によるリポソーム表面の修飾が行われている。その一つとして、ポリアルキレンオキシド修飾リン脂質が用いられている。このポリアルキレンオキシド修飾リン脂質は医薬用途で使用するため、限りなく不純物が少ないか、または不純物が存在しないことが好ましい。
【0003】
このようなポリアルキレンオキシド修飾リン脂質は、例えばポリアルキレンオキシドとリン脂質を反応させることにより合成される。この合成したポリアルキレンオキシド修飾リン脂質の精製法としては、例えば、シリカゲルカラムクロマトグラフィーなどが利用されている（非特許文献１参照）。
【0004】
しかし、これら非特許文献１に記載のシリカゲルカラムクロマトグラフィーを利用すると、設備の関係上、一度に精製できる量が限られる、使用溶媒量が多量である点から工業的生産に好ましくない。また、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製を実施した場合、ポリアルキレンオキシド修飾リン脂質に含まれる対イオンであるナトリウムイオンの一部が、シリカゲル由来の金属であるカルシウムイオン等に置換される場合がある。
【0005】
一方、特許文献１では、シリカゲルカラムクロマトグラフィーの代わりに、アルミニウム元素および／またはマグネシウム元素を含有する化合物からなる無機吸着剤を用いて、ポリアルキレンオキシド修飾リン脂質を精製する方法が開示されている。上記無機吸着剤を用いて精製することで、高純度のポリアルキレンオキシド修飾リン脂質を効率的に得ることができる。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【0006】
【非特許文献1】Ｍ．Ｃ．Ｗｏｏｄｌｅ （Ｂｉｏｃｈｉｍｉｃａ ｅｔ Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａ Ａｃｔａ， １１０５， １９３－２００ （１９９２）
【特許文献】
【0007】
【特許文献1】特開２００２－３６３２７８号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0008】
しかし、アルミニウム元素および／またはマグネシウム元素を含有する化合物からなる無機吸着剤を用いて精製を行うと、ポリアルキレンオキシド修飾リン脂質に含まれる対イオンであるナトリウムイオンの一部が、無機吸着剤由来の金属であるアルミニウムイオンおよび／またはマグネシウムイオンに置換される場合がある。置換されたアルミニウムイオンおよび／またはマグネシウムイオンをナトリウムイオンへ再置換するためには、一般的には例えばイオン交換樹脂が考えられる。
【0009】
しかし、ポリアルキレンオキシド修飾リン脂質においては、リン脂質の上記金属イオンへの配位能が高いため、イオン交換樹脂を用いてアルミニウムイオンおよび／またはマグネシウムイオンをナトリウムイオンへ再置換することは困難であることがわかった。また、対イオンとしてアルミニウムイオンおよび／またはマグネシウムイオンを含んだポリアルキレンオキシド修飾リン脂質は水溶解性が低く、水に溶解させた場合に濁りを生じることがある。
【0010】
以上より、近年求められているさらに高純度なポリアルキレンオキシド修飾リン脂質の効率的な工業的製法は確立されていなかった。
【0011】
本発明の課題は、高純度のポリアルキレンオキシド修飾リン脂質の工業的な製造方法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【0012】
本発明者らは、鋭意研究を重ねた結果、アルミニウム元素とマグネシウム元素との少なくとも一方を含有する無機吸着剤を用いて精製した後のポリアルキレンオキシド修飾リン脂質に対して、多価カルボン酸水溶液を添加して撹拌すると、無機吸着剤由来のアルミニウムイオンおよび／またはマグネシウムイオンを効率的に除去することが可能であることを見出し、本発明を完成するに至った。
【0013】
本発明は、ポリアルキレンオキシド修飾リン脂質の製造方法であり、製造されたポリアルキレンオキシド修飾リン脂質は以下のとおりである。
（１） 下記工程（Ａ）、工程（Ｂ）、工程（Ｃ）および工程（Ｄ）を順に実施することを特徴とする、下記式（１）で示されるポリアルキレンオキシド修飾リン脂質の製造方法。
工程（Ａ）：
下記式（２）で示されるポリアルキレンオキシド化合物と下記式（３）で示されるリン脂質とを、アルカリ金属塩の存在下、有機溶媒中にて反応させることで反応物を得る工程
工程（Ｂ）：
前記工程（Ａ）の前記反応物の溶液に対して、アルミニウム元素とマグネシウム元素との少なくとも一方を含有する無機吸着剤を添加して撹拌することによって、ポリアルキレンオキシド修飾リン脂質を得る工程
工程（Ｃ）：
工程（Ｂ）で得られた前記ポリアルキレンオキシド修飾リン脂質に有機溶剤を添加した後、多価カルボン酸の水溶液を添加して撹拌することで、ポリアルキレンオキシド修飾リン脂質溶液を得る工程
工程（Ｄ）：
工程（Ｃ）で得られた前記ポリアルキレンオキシド修飾リン脂質溶液にナトリウム金属塩のアルカリ性水溶液を添加して撹拌する工程
（式（１）中、
Ｒ１ＣＯおよびＲ２ＣＯは、それぞれ独立して、炭素数４～２４のアシル基を示し、
ｋは１～６であり、
Ｒ３Ｏは炭素数２～４のオキシアルキレン基であり、
ｎは炭素数２～４のオキシアルキレン基Ｒ３Ｏの平均付加モル数であって、１０～８００であり、
Ｘは炭素数１～３の２価の炭化水素基または－Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｑ－であり（ｑは１～４である）、
ｐは０または１であり、ｐが０の場合、Ｙは水素原子または炭素数１～４のアルキル基であり、ｐが１の場合、Ｙは、水素原子、アミノ基、カルボキシル基、アルデヒド基、グリシジル基、マレイミド基、チオール基、ｔｅｒｔ－ブトキシアミド基、９－フルオレニルメチルオキシアミド基、メチルエステル基またはＳ－ｔ－ブチルジスルフィド基である。）
（式（２）中、
Ｒ３Ｏは炭素数２～４のオキシアルキレン基であり、
ｎは炭素数２～４のオキシアルキレン基Ｒ３Ｏの平均付加モル数であって、１０～８００であり、
Ｘは炭素数１～３の２価の炭化水素基または－Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｑ－であり（ｑは１～４である）、
ｐは０または１であり、ｐが０の場合、Ｙは水素原子または炭素数１～４のアルキル基であり、
ｐが１の場合、Ｙは、水素原子、アミノ基、カルボキシル基、アルデヒド基、グリシジル基、マレイミド基、チオール基、ｔｅｒｔ－ブトキシアミド基、９－フルオレニルメチルオキシアミド基、メチルエステル基またはＳ－ｔ－ブチルジスルフィド基であり、
Ｚは、式（３）で示されるリン脂質のアミノ基との反応性置換基である。）
（式（３）中、
Ｒ１ＣＯおよびＲ２ＣＯは、それぞれ独立して、炭素数４～２４のアシル基を示し、
ｋは１～６である。）
（１） 下記工程（Ａ）、工程（Ｂ）、工程（Ｃ）および工程（Ｄ）を順に実施することを特徴とする、下記式（１）で示されるポリアルキレンオキシド修飾リン脂質の製造方法。
工程（Ａ）：
下記式（２）で示されるポリアルキレンオキシド化合物と下記式（３）で示されるリン脂質とを、アルカリ金属塩の存在下、有機溶媒中にて反応させることで反応物を得る工程
工程（Ｂ）：
前記工程（Ａ）の前記反応物の溶液に対して、アルミニウム元素とマグネシウム元素との少なくとも一方を含有する無機吸着剤を添加して撹拌することによって、ポリアルキレンオキシド修飾リン脂質を得る工程
工程（Ｃ）：
工程（Ｂ）で得られた前記ポリアルキレンオキシド修飾リン脂質に有機溶剤を添加した後、多価カルボン酸の水溶液を添加して撹拌することで、ポリアルキレンオキシド修飾リン脂質溶液を得る工程
工程（Ｄ）：
工程（Ｃ）で得られた前記ポリアルキレンオキシド修飾リン脂質溶液にナトリウム金属塩のアルカリ性水溶液を添加して撹拌する工程
【化1】
Ｒ１ＣＯおよびＲ２ＣＯは、それぞれ独立して、炭素数４～２４のアシル基を示し、
ｋは１～６であり、
Ｒ３Ｏは炭素数２～４のオキシアルキレン基であり、
ｎは炭素数２～４のオキシアルキレン基Ｒ３Ｏの平均付加モル数であって、１０～８００であり、
Ｘは炭素数１～３の２価の炭化水素基または－Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｑ－であり（ｑは１～４である）、
ｐは０または１であり、ｐが０の場合、Ｙは水素原子または炭素数１～４のアルキル基であり、ｐが１の場合、Ｙは、水素原子、アミノ基、カルボキシル基、アルデヒド基、グリシジル基、マレイミド基、チオール基、ｔｅｒｔ－ブトキシアミド基、９－フルオレニルメチルオキシアミド基、メチルエステル基またはＳ－ｔ－ブチルジスルフィド基である。）
【化2】
Ｒ３Ｏは炭素数２～４のオキシアルキレン基であり、
ｎは炭素数２～４のオキシアルキレン基Ｒ３Ｏの平均付加モル数であって、１０～８００であり、
Ｘは炭素数１～３の２価の炭化水素基または－Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｑ－であり（ｑは１～４である）、
ｐは０または１であり、ｐが０の場合、Ｙは水素原子または炭素数１～４のアルキル基であり、
ｐが１の場合、Ｙは、水素原子、アミノ基、カルボキシル基、アルデヒド基、グリシジル基、マレイミド基、チオール基、ｔｅｒｔ－ブトキシアミド基、９－フルオレニルメチルオキシアミド基、メチルエステル基またはＳ－ｔ－ブチルジスルフィド基であり、
Ｚは、式（３）で示されるリン脂質のアミノ基との反応性置換基である。）
【化3】
Ｒ１ＣＯおよびＲ２ＣＯは、それぞれ独立して、炭素数４～２４のアシル基を示し、
ｋは１～６である。）
【0014】
（２） 前記式（２）において、Ｒ３Ｏがオキシエチレン基であることを特徴とする、（１）のポリアルキレンオキシド修飾リン脂質の製造方法。
【0015】
（３） 式（３）で示される前記リン脂質がホスファチジルエタノールアミンであることを特徴とする、（１）または（２）のポリアルキレンオキシド修飾リン脂質の製造方法。
【0016】
（４） 前記無機吸着剤が、ケイ酸アルミニウムとマグネシウム・アルミニウム酸化物との少なくとも一方を含有する金属酸化物からなり、前記無機吸着剤の比表面積が５０ｍ２／ｇ以上、２００ｍ２／ｇ以下であることを特徴とする、（１）または（２）のポリアルキレンオキシド修飾リン脂質の製造方法。
【0017】
（５） 前記多価カルボン酸が、クエン酸、イソクエン酸、シュウ酸、コハク酸、マロン酸、ニトリロ三酢酸、エチレンジアミン四酢酸、ジエチレントリアミン五酢酸、グリコールエーテルジアミン四酢酸、トリエチレンテトラミン六酢酸、ヒドロキシエチルイミン二酢酸および１，３－ジアミノ－２－ヒドロキシプロパン四酢酸からなる群より選ばれた一種以上であることを特徴とする、（１）または（２）のポリアルキレンオキシド修飾リン脂質の製造方法。
【0018】
（６） 前記多価カルボン酸がクエン酸であることを特徴とする、（５）のポリアルキレンオキシド修飾リン脂質の製造方法。
【0019】
（７） 前記多価カルボン酸の水溶液中の多価カルボン酸の濃度が、０．１重量％以上、１０重量％以下であることを特徴とする、（１）または（２）のポリアルキレンオキシド修飾リン脂質の製造方法。
【発明の効果】
【0020】
本発明のポリアルキレンオキシド修飾リン脂質の製法は、特殊な設備を必要とせず、高純度なポリアルキレンオキシド修飾リン脂質を効率的に得ることができるため、工業的なポリアルキレンオキシド修飾リン脂質の製造方法として極めて有用である。
【0021】
また、本発明の製造方法により製造された、アルミニウム化合物および／またはマグネシウム化合物によって精製処理された高純度のポリアルキレンオキシド修飾リン脂質は、更にアルミニウムイオンおよび／またはマグネシウムイオンも顕著に低減されたものであり、極めて有用である。
【発明を実施するための形態】
【0022】
上記式（１）で示される本発明の製造方法により製造されたポリアルキレンオキシド修飾リン脂質（以下、本発明のポリアルキレンオキシド修飾リン脂質という場合がある）において、Ｒ１ＣＯおよびＲ２ＣＯは、それぞれ独立して炭素数４～２４のアシル基である。Ｒ１ＣＯおよびＲ２ＣＯの炭素数は、１２以上であることが更に好ましく、また２０以下であることが更に好ましい。Ｒ１ＣＯおよびＲ２ＣＯは、それぞれ独立して、飽和または不飽和のアシル基であってよく、また直鎖または分岐鎖のアシル基であってよい。
【0023】
このアシル基（Ｒ１ＣＯおよびＲ２ＣＯ）は通常脂肪酸（Ｒ１ＣＯＯＨおよびＲ２ＣＯＯＨ）に由来する。Ｒ１ＣＯおよびＲ２ＣＯの具体例としては、例えば、酪酸、イソ酪酸、カプロン酸、カプリル酸、カプリン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、パルミトレイン酸、ステアリン酸、イソステアリン酸、オレイン酸、リノール酸、アラキジン酸などの飽和および不飽和の直鎖または分岐の脂肪酸由来のアシル基を挙げることができる。Ｒ１ＣＯおよびＲ２ＣＯは互いに同じであっても異なっていてもよい。
【0024】
上記式（１）においてＲ３Ｏで表されるオキシアルキレン基は、炭素数２～４（より好ましくは炭素数２または３）のオキシアルキレン基である。Ｒ３Ｏとしては、例えばオキシエチレン基、オキシプロピレン基、オキシトリメチレン基、オキシブチレン基などが挙げられる。これらの中ではオキシエチレン基、オキシプロピレン基が好ましく、特にオキシエチレン基が好ましい。また、１分子内には、ｎの数だけオキシアルキレン基が存在するが、このオキシアルキレン基は１種単独であってもよいし、２種以上が組み合わされていてもよく、その組み合わせ方に制限はない。またブロック状であってもランダム状であってもよい。
【0025】
上記式（１）においてｎはオキシアルキレン基の平均付加モル数を表し、１０～８００（より好ましくは２０～５００）の数である。ｎが１０以上であると、本発明のポリアルキレンオキシド修飾リン脂質をドラッグデリバリーシステムに使用した場合にデリバリー効果が高くなる。またｎが８００以下であると、ポリアルキレンオキシド修飾リン脂質を製造する際、原料である上記式（２）のポリアルキレンオキシド化合物の粘度がさほど上昇しないので、作業性が向上する。
【0026】
上記式（１）において、ｋは、１～６であり、好ましくは１～４、より好ましくは２～４、さらに好ましくは２である。
【0027】
上記式（１）において、Ｘは、炭素数１～３の２価の炭化水素基または－Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｑ－（ここでｑは１～４）である。ｐは０または１である。
【0028】
Ｘを構成する炭化水素基の具体的例としては－ＣＨ２－、－ＣＨ２ＣＨ２－、－（ＣＨ２）、－ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２－などが挙げられる。
【0029】
上記式（１）において、ｐが０の場合には、Ｙは、水素原子または炭素数１～４のアルキル基である。炭素数１～４のアルキル基としては、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基等が挙げられる。これの中ではメチル基が特に好ましい。
また、ｐが１の場合には、Ｙは水素原子、アミノ基、カルボキシル基、アルデヒド基、グリシジル基、マレイミド基、チオール基、ｔｅｒｔ－ブトキシアミド基、９－フルオレニルメチルオキシアミド基、メチルエステル基またはＳ－ｔ－ブチルジスルフィド基であり、好ましくはアミノ基である。
また、ｐが１の場合には、Ｙは水素原子、アミノ基、カルボキシル基、アルデヒド基、グリシジル基、マレイミド基、チオール基、ｔｅｒｔ－ブトキシアミド基、９－フルオレニルメチルオキシアミド基、メチルエステル基またはＳ－ｔ－ブチルジスルフィド基であり、好ましくはアミノ基である。
【0030】
本発明のポリアルキレンオキシド修飾リン脂質は、アルミニウム元素とマグネシウム元素との少なくとも一方を含有する化合物を含む無機吸着剤に由来するアルミニウム含量、マグネシウムの含量が少ない。具体的には、ポリアルキレンオキシド修飾リン脂質中に存在するアルミニウム含量およびマグネシウム含量の合計値が、０．１ｍｏｌ％以上、５．０ｍｏｌ％以下である。ポリアルキレンオキシド修飾リン脂質中に存在するアルミニウム含量およびマグネシウム含量の合計値は、３．０ｍｏｌ％以下であることが好ましく、２．０ｍｏｌ％以下であることが更に好ましい。
【0031】
ただし、無機吸着剤がアルミニウム元素を含有し、マグネシウム元素を含有しない場合には、本発明のポリアルキレンオキシド修飾リン脂質中に存在するアルミニウム含量が、０．１ｍｏｌ％以上、５．０ｍｏｌ％以下であり、マグネシウムは含有されていない。
ただし、無機吸着剤がマグネシウム元素を含有し、アルミニウム元素を含有しない場合には、本発明のポリアルキレンオキシド修飾リン脂質中に存在するマグネシウム含量が、０．１ｍｏｌ％以上、５．０ｍｏｌ％以下であり、アルミニウムは含有されていない。
ただし、無機吸着剤がマグネシウム元素を含有し、アルミニウム元素を含有しない場合には、本発明のポリアルキレンオキシド修飾リン脂質中に存在するマグネシウム含量が、０．１ｍｏｌ％以上、５．０ｍｏｌ％以下であり、アルミニウムは含有されていない。
【0032】
また、本発明のポリアルキレンオキシド修飾リン脂質は、式（３）で示されるリン脂質含量が０．５重量％以下であり、高純度である。この観点からは、本発明のポリアルキレンオキシド修飾リン脂質は、式（３）で示されるリン脂質含量が０．３重量％以下であることが好ましく、０．１重量％以下であることが更に好ましい。
【0033】
また、本発明のポリアルキレンオキシド修飾リン脂質は、工程（Ａ）によって式（２）で示されるポリアルキレンオキシド化合物より副生する、リン脂質が結合していないポリエチレングリコール誘導体の含有量が、
５．０重量％以下であることが好ましく、３．０重量％以下であることが更に好ましい。式（２）で示されるポリアルキレンオキシド化合物の含有量は０重量％であってもよい。
５．０重量％以下であることが好ましく、３．０重量％以下であることが更に好ましい。式（２）で示されるポリアルキレンオキシド化合物の含有量は０重量％であってもよい。
【0034】
本発明のポリアルキレンオキシド修飾リン脂質は、以下の工程（Ａ）～（Ｄ）を順次実施することで製造可能である。
【0035】
（工程（Ａ））
工程（Ａ）では、式（２）で示されるポリアルキレンオキシド化合物と式（３）で示されるリン脂質のアミノ基とを、水溶液がアルカリ性を示すアルカリ金属塩の存在下、有機溶媒中にて反応させる工程である。
工程（Ａ）では、式（２）で示されるポリアルキレンオキシド化合物と式（３）で示されるリン脂質のアミノ基とを、水溶液がアルカリ性を示すアルカリ金属塩の存在下、有機溶媒中にて反応させる工程である。
【0036】
式（２）で示されるポリアルキレンオキシド化合物および式（３）で示されるリン脂質において、Ｒ１ＣＯ、Ｒ２ＣＯ、Ｒ３Ｏ、ｋ、ｎ、Ｘ、ｐおよびＹは、上記式（１）で説明したものと同じである。
【0037】
式（２）で示されるポリアルキレンオキシド化合物において、Ｚは活性付与基であって、ポリアルキレンオキシド化合物に対して、式（３）で示されるリン脂質のアミノ基との反応活性を付与する基であり、電子吸引性基、その他の基が含まれる。このような基として、具体的には、イミダゾール基、４－ニトロフェニルオキシ基、ベンゾトリアゾール基、塩素、メトキシ基、エトキシ基、プロピルオキシ基、カルボニロキシ－Ｎ－２－ピロリジノン基、カルボニル－２－オキシピリミジン基、Ｎ－スクシンイミジルオキシ基、ペンタフルオロベンゾイル基などが挙げられる。この中でも特にＮ－スクシンイミジルオキシ基、４－ニトロフェニルオキシ基が好ましい。
【0038】
式（３）で示されるリン脂質は、天然リン脂質でも合成リン脂質でもよい。また、ｋは１～６であるが、２～４が好ましく、２であることが好ましい。特にホスファチジルエタノールアミンが好ましい。具体例として、例えば大豆および大豆水添ホスファチジルエタノールアミン、卵黄および卵黄水添ホスファチジルエタノールアミン等の天然および合成ホスファチジルエタノールアミンなどが挙げられる。
【0039】
工程（Ａ）で使用する、水溶液がアルカリ性を示すアルカリ金属塩としては、上記式（２）で示されるポリアルキレンオキシド化合物と、式（３）のリン脂質のアミノ基とを結合させることができ、水に溶解して水溶液にした場合のｐＨが７．１～１３、好ましくは７．１～１１のアルカリ性を示すアルカリ金属の炭酸塩、リン酸塩または酢酸塩であり、さらにナトリウムを含む固体塩であることが好ましい。具体的には、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、酢酸ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、リン酸三ナトリウムなどである。この中でも特に炭酸ナトリウムが好ましい。
【0040】
金属塩の使用量は、ｍｏｌ比率でみて、式（２）で示されるポリアルキレンオキシド化合物の０．１～１０００ｍｏｌ倍であることが好ましい。金属塩の使用料が０．１倍モル以上であると反応が速やかに進行するため好ましい。また、これが１０００ｍｏｌ倍以下であると攪拌が容易であるので好ましい。金属塩の使用量は特に、１～５００ｍｏｌ倍であるのが好ましい。
【0041】
式（２）のポリアルキレンオキシド化合物と式（３）のリン脂質の仕込み量は、モル比（式（２）のポリアルキレンオキシド化合物：式（３）のリン脂質）で、１：１あるいは１：１超（リン脂質が過剰）となるように設定することが望ましい。具体的には、式（２）のポリアルキレンオキシド化合物と式（３）のリン脂質のモル比（式（２）のポリアルキレンオキシド化合物：式（３）のリン脂質）が１：１～１：５、好ましくは１：１．１～１：２、さらに好ましくは１：１である。
【0042】
リン脂質が過剰となる場合、後に述べる工程において生成物から除去することが可能である。一方、ポリアルキレンオキシド化合物が過剰となる場合、反応終了後に未反応のポリアルキレンオキシド化合物が残存する。ポリアルキレンオキシド化合物の分子量が約５００以上の場合、残存するポリアルキレンオキシド化合物の除去は困難であることが多く、高純度のポリアルキレンオキシド修飾リン脂質を得るのが難しくなるので、上記モル比が好ましい。
【0043】
工程（Ａ）では、式（２）で示されるポリアルキレンオキシド化合物と、式（３）で示されるリン脂質とを、上記のように上記金属塩の存在下に反応させることができる。
【0044】
工程（Ａ）の反応に使用する有機溶媒は、出発原料および反応生成物と反応しないか、ほとんど反応しないものであれば特に制限なく使用することができる。例えば酢酸エチル、ジクロロメタン、クロロホルム、ベンゼンおよびトルエンなどの非プロトン性溶媒などが挙げられる。これらの中ではトルエン、クロロホルムが好ましい。エタノールなどの水酸基を有する有機溶媒は、上記式（２）で示されるポリアルキレンオキシド化合物の末端活性基と反応するので好ましくない。ジクロロメタン等でも反応性には問題はないが、低沸点であるため作業上好ましくない。
【0045】
工程（Ａ）の反応の反応温度は３０～９０℃、好ましくは４０～８０℃である。反応時間は１時間以上、好ましくは２～１５時間とするのが望ましい。反応時間が１５時間を超えるとポリアルキレンオキシド修飾リン脂質が熱履歴の増大によって分解し、純度が低下する可能性があるため好ましくない。
【0046】
このようにして式（２）で示されるポリアルキレンオキシド化合物と式（３）で示されるリン脂質とを反応させることにより、式（１）で示される本発明のポリアルキレンオキシド修飾リン脂質が得られる。
【0047】
なお、工程（Ａ）において、上記式（２）で示されるポリアルキレンオキシド化合物の末端Ｙがアミノ基、カルボキシル基またはチオール基、特にアミノ基の場合には、これらの基を保護して反応に供するのが好ましい。例えば、アミノ基の場合にはｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基または９－フルオレニルメチルオキシカルボニル基等の保護基を付けることが好ましい。また，カルボキシル基の場合にはメチル基等によりエステル化して保護することが好ましい。またチオール基の場合にはＳ－ｔ－ブチルスルフィド基等の保護基を付けて保護するのが好ましい。
【0048】
工程（Ａ）で得られた反応液から固体塩を濾過後、濾液を濃縮または貧溶媒に投入して結晶化するなどの方法により、上記式（１）で示される本発明のポリアルキレンオキシド修飾リン脂質を精製できる。濾過に使用する濾材は、被処理液の不溶物を除去することができるものであれば特に制限はなく、通常は保集粒子細孔径が１～１０μｍで耐溶媒性を有する紙、ガラスなど各種の材質のフィルターを使用することができる。濾過方法には制限なく、例えば減圧濾過、加圧濾過、遠心濾過などの方法を用いることができる。
【0049】
得られたポリアルキレンオキシド修飾リン脂質またはポリアルキレンオキシド修飾リン脂質を含む工程（Ａ）の溶液を、下記のような工程（Ｂ）～（Ｄ）を経ることにより、さらに高純度のポリアルキレンオキシド修飾リン脂質を得ることができる。なお、工程（Ｂ）～（Ｄ）は、上記の濾過により工程（Ａ）の反応液から固体塩を除去した後に行うことが好ましい。
【0050】
（工程（Ｂ））
工程（Ｂ）では、工程（Ａ）で得られた反応物の溶液に対して、アルミニウム元素とマグネシウム元素との少なくとも一方を含有する無機吸着剤を添加して攪拌することによって、Ｚ由来の化合物、および式（３）で示される過剰のリン脂質（未反応のリン脂質：例えばホスファチジルエタノールアミン）の除去を行う。ここで、工程（Ａ）で得られた反応物を有機溶剤に溶解して前記溶液としてよい。あるいは、工程（Ａ）で得られた反応液を濾過した濾液を前記溶液として用いることができる。工程（Ｂ）で用いる有機溶剤は、酢酸エチル、クロロホルム、トルエン、アセトンなどが好ましく、特に酢酸エチルが好ましい。
工程（Ｂ）では、工程（Ａ）で得られた反応物の溶液に対して、アルミニウム元素とマグネシウム元素との少なくとも一方を含有する無機吸着剤を添加して攪拌することによって、Ｚ由来の化合物、および式（３）で示される過剰のリン脂質（未反応のリン脂質：例えばホスファチジルエタノールアミン）の除去を行う。ここで、工程（Ａ）で得られた反応物を有機溶剤に溶解して前記溶液としてよい。あるいは、工程（Ａ）で得られた反応液を濾過した濾液を前記溶液として用いることができる。工程（Ｂ）で用いる有機溶剤は、酢酸エチル、クロロホルム、トルエン、アセトンなどが好ましく、特に酢酸エチルが好ましい。
【0051】
無機吸着剤を用いて処理する温度は１０～８５℃、好ましくは４０～７０℃、時間は１０分～５時間、好ましくは３０分～３時間とするのが望ましい。工程（Ａ）で得られた結晶を加熱溶解し、無機吸着剤で処理してもよいが、上記温度で結晶が溶解しない場合や溶液の粘度が高い場合が多いため、酢酸エチルなどの本発明のポリアルキレンオキシド修飾リン脂質を溶解する溶媒に希釈して処理することが好ましい。
【0052】
無機吸着剤での処理温度が１０℃未満では、ポリアルキレンオキシド修飾リン脂質が析出する場合があり、吸着剤を除去する場合にポリアルキレンオキシド修飾リン脂質も一緒に除去されて収率が下がるので好ましくない。また、８５℃を超えると、微量の水分が存在する場合、吸着剤処理中にポリアルキレンオキシド修飾リン脂質の加水分解等が起こる可能性がある。
【0053】
無機吸着剤の使用量は、処理する反応物１００重量部に対して０．１～２００重量部、好ましくは１～５０重量部とするのが望ましい。吸着剤量が０．１～２００重量部であると、Ｚ由来の化合物および未反応の過剰なリン脂質を充分に効率よく除去することができる。
【0054】
工程（Ｂ）で無機吸着剤処理を行い、濾過などの方法により無機吸着剤を除去した後、冷却を行うか、または貧溶媒を用いて結晶化させることができる。好ましくは、１０℃以下に冷却して行えば、結晶化が十分に行われ、良好な収率で結晶が得られる。無機吸着剤除去後、溶媒を留去して結晶化してもよいが、溶媒を留去する場合、８０℃以下、減圧下で行うことが望ましい。有機溶媒の留去温度が８０℃ を越えると、式（１）で示されるポリアルキレンオキシド修飾リン脂質のアシル基が分解するなど、望ましくない副反応が起こるおそれがある。
【0055】
工程（Ｂ）で用いる無機吸着剤は、アルミニウム元素を含有し、マグネシウム元素を含有しない無機吸着剤、マグネシウム元素を含有し、アルミニウム元素を含有しない無機吸着剤、またはアルミニウム元素およびマグネシウム元素を含有する無機吸着剤である。
【0056】
こうした無機吸着剤としては、水酸化アルミニウム、酸化アルミニウム、酸化マグネシウム、水酸化マグネシウム、ケイ酸アルミニウム等を含有する無機吸着剤が挙げられる。好ましくは、無機吸着剤が、ケイ酸アルミニウムとマグネシウム・アルミニウム酸化物との少なくとも一方を含有する金属酸化物からなることが好ましい。無機吸着剤は１種単独で使用することもできるし、２種以上を組み合せて使用することもできる。また、無機吸着剤の、比表面積は、５０ｍ２／ｇ以上２００ｍ２／ｇ以下であるとよい。
このような無機吸着剤の市販品としては、キョーワード２００Ｂ（Ａｌ２Ｏ３・Ｈ２Ｏ）、キョーワード２００（Ａｌ（ＯＨ）３・ｎＨ２Ｏ）、キョーワード３００（２．５ＭｇＯ・Ａｌ２Ｏ３・０．７ＣＯ３・ｎＨ２Ｏ）、キョーワード５００（Ｍｇ６Ａｌ２（ＯＨ）１６ＣＯ３・４Ｈ２Ｏ）、キョーワード６００（２ＭｇＯ・６ＳｉＯ２・ｎＨ２Ｏ）、キョーワード７００（Ａｌ２Ｏ３・９ＳｉＯ２・Ｈ２Ｏ）、キョーワード１０００（Ｍｇ４．５Ａｌ２（ＯＨ）１３ＣＯ３・３．５Ｈ２Ｏ）、キョーワード２０００（Ｍｇ０．７Ａｌ０．３Ｏ１．１５）、（協和化学工業（株）製、商標）などが挙げられる。
このような無機吸着剤の市販品としては、キョーワード２００Ｂ（Ａｌ２Ｏ３・Ｈ２Ｏ）、キョーワード２００（Ａｌ（ＯＨ）３・ｎＨ２Ｏ）、キョーワード３００（２．５ＭｇＯ・Ａｌ２Ｏ３・０．７ＣＯ３・ｎＨ２Ｏ）、キョーワード５００（Ｍｇ６Ａｌ２（ＯＨ）１６ＣＯ３・４Ｈ２Ｏ）、キョーワード６００（２ＭｇＯ・６ＳｉＯ２・ｎＨ２Ｏ）、キョーワード７００（Ａｌ２Ｏ３・９ＳｉＯ２・Ｈ２Ｏ）、キョーワード１０００（Ｍｇ４．５Ａｌ２（ＯＨ）１３ＣＯ３・３．５Ｈ２Ｏ）、キョーワード２０００（Ｍｇ０．７Ａｌ０．３Ｏ１．１５）、（協和化学工業（株）製、商標）などが挙げられる。
【0057】
工程（Ｂ）を行うにあたり、さらに純度を上げたい場合、同様に工程（Ｂ）を数回繰り返すことにより、さらに純度の優れたポリアルキレンオキサイド修飾リン脂質を得ることができる。
【0058】
（工程（Ｃ））
工程（Ｃ）では、工程（Ｂ）で得られたポリアルキレンオキシド修飾リン脂質に有機溶剤を添加した後、多価カルボン酸の水溶液を添加して撹拌することで、無機吸着剤由来のアルミニウムおよび／またはマグネシウムの除去を行う。
工程（Ｃ）では、工程（Ｂ）で得られたポリアルキレンオキシド修飾リン脂質に有機溶剤を添加した後、多価カルボン酸の水溶液を添加して撹拌することで、無機吸着剤由来のアルミニウムおよび／またはマグネシウムの除去を行う。
【0059】
工程（Ｃ）で用いる有機溶剤は、目的物であるポリアルキレンオキシド修飾リン脂質を溶解するが、水とは混和しない溶媒が好ましい。有機溶媒としてはクロロホルム、ジクロロメタンなどが好ましく、特にクロロホルムが好ましい。
【0060】
多価カルボン酸水溶液を用いて処理する温度は１０～５０℃、好ましくは２０～３５℃、時間は１０分～４時間、好ましくは３０分～２時間とするのが望ましい。処理する温度が１０℃未満では、無機吸着剤由来のアルミニウムまたはマグネシウムの除去効率が悪化するため好ましくない。また５０℃を超えると、多価カルボン酸水溶液中の水分によって多価カルボン酸水溶液処理中にポリアルキレンオキシド修飾リン脂質の加水分解が起こる可能性がある。
【0061】
工程（Ｃ）で使用する多価カルボン酸としては、水に溶解して水溶液にした場合のｐＨが１～６、好ましくは２～５の酸性を示し、金属イオンとの配位能が高いものが好ましい。
【0062】
具体的には、多価カルボン酸は、例えばクエン酸、イソクエン酸、シュウ酸、コハク酸、マロン酸、ニトリロ三酢酸、エチレンジアミン四酢酸、ジエチレントリアミン五酢酸、グリコールエーテルジアミン四酢酸、トリエチレンテトラミン六酢酸、ヒドロキシエチルイミン二酢酸、１，３－ジアミノ－２－ヒドロキシプロパン四酢酸などが挙げられる。その中でもクエン酸、シュウ酸、コハク酸、マロン酸が好ましく、特にクエン酸が好ましい。
【0063】
多価カルボン酸水溶液の濃度は０．１重量％～１０重量％、好ましくは１～５重量％とするのが望ましい。多価カルボン酸水溶液の濃度が０．１重量％～１０重量％であると、無機吸着剤由来のアルミニウムおよび／またはマグネシウムを十分に効率よく除去することができる。
【0064】
工程（Ｃ）を行うにあたり、さらに純度を上げたい場合、同様に工程（Ｃ）を数回繰り返すことにより、さらに純度の優れたポリアルキレンオキサイド修飾リン脂質溶液を得ることができる。
【0065】
（工程（Ｄ））
工程（Ｄ）では、工程（Ｃ）処理後のポリアルキレンオキサイド修飾リン脂質溶液に、アルカリ性を示すナトリウム金属塩のアルカリ性水溶液を添加して撹拌する等の方法により、ポリアルキレンオキシド修飾リン脂質中の対イオンである水素イオンをナトリウムイオンへ置換する。
工程（Ｄ）では、工程（Ｃ）処理後のポリアルキレンオキサイド修飾リン脂質溶液に、アルカリ性を示すナトリウム金属塩のアルカリ性水溶液を添加して撹拌する等の方法により、ポリアルキレンオキシド修飾リン脂質中の対イオンである水素イオンをナトリウムイオンへ置換する。
【0066】
工程（Ｄ）で用いる有機溶剤は、目的物であるポリアルキレンオキシド修飾リン脂質を溶解するが、水とは混和しない溶媒が好ましい。有機溶媒としてはクロロホルム、ジクロロメタンなどが好ましく、特にクロロホルムが好ましい。
【0067】
工程（Ｄ）で使用するアルカリ性を示すナトリウム金属塩は、水溶性であれば特に制限はない。例えば炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、ギ酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、プロピオン酸ナトリウム、クエン酸三ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、リン酸三ナトリウム、亜硝酸ナトリウムなどを挙げることができる。これらの中で炭酸ナトリウムおよび炭酸水素ナトリウムが好ましい。
【0068】
ナトリウム金属塩水溶液を用いて処理する温度は１０～５０℃、好ましくは２０～３５℃、時間は１０分～４時間、好ましくは３０分～２時間とするのが望ましい。処理する温度が１０℃未満では、ポリアルキレンオキシド修飾リン脂質中の対イオンである水素イオンをナトリウムイオンへ置換する効率が悪化するため、好ましくない。また５０℃を超えると、ナトリウム金属塩水溶液中の水分によってナトリウム金属塩水溶液処理中にポリアルキレンオキシド修飾リン脂質の加水分解が起こる可能性がある。
ナトリウム金属塩水溶液の濃度は１重量％～２０重量％、好ましくは５～１５重量％とするのが望ましい。クエン酸水溶液の濃度が５重量％～１５重量％であるとポリアルキレンオキシド修飾リン脂質中の対イオンである水素イオンをナトリウムイオンへ効率的に置換することができる。
ナトリウム金属塩水溶液の濃度は１重量％～２０重量％、好ましくは５～１５重量％とするのが望ましい。クエン酸水溶液の濃度が５重量％～１５重量％であるとポリアルキレンオキシド修飾リン脂質中の対イオンである水素イオンをナトリウムイオンへ効率的に置換することができる。
【0069】
ナトリウム金属塩水溶液処理後の溶液から目的物を単離する方法は特に制限はないが、脱溶剤によって溶剤を除去し、ポリアルキレンオキシド修飾リン脂質を乾燥固化して単離する方法が好ましい。
【実施例0070】
（実施例１）
（モノメチルポリオキシエチレンカルバミル ジパルミトイルホスホエタノールアミンの合成）
（モノメチルポリオキシエチレンカルバミル ジパルミトイルホスホエタノールアミンの合成）
【0071】
（工程（Ａ））
ポリオキシエチレンモノメチルエーテル（分子量５０００、３０ｇ、６ｍｍｏｌ）にトルエン（１４０ｍＬ）を加え、１１５℃で還流し、１時間脱水した。４０℃に冷却後、Ｎ，Ｎ´－ジスクシンイミジルカーボネート（４．６１ｇ、１８ｍｍｏｌ）、ピリジン（２．１４ｇ、２７ｍｍｏｌ） を加え、８０℃で８時間反応させた。反応液に酢酸エチル（１５０ｍＬ）、ヘキサン（８５ｍＬ）を加え、１０℃に冷却した。析出した結晶を濾過し、活性化体を得た。次に、トルエン（２００ｍＬ）、炭酸ナトリウム（０．７０ｇ、６．６ｍｍｏｌ）、ジパルミトイルホスホエタノールアミン（４．５７ｇ、６．６ｍｍｏｌ）を加え、６５ ℃ に昇温後、６時間反応させたのち酢酸エチル（１７０ｍＬ）を加えて希釈し、炭酸ナトリウムを濾過した。
ポリオキシエチレンモノメチルエーテル（分子量５０００、３０ｇ、６ｍｍｏｌ）にトルエン（１４０ｍＬ）を加え、１１５℃で還流し、１時間脱水した。４０℃に冷却後、Ｎ，Ｎ´－ジスクシンイミジルカーボネート（４．６１ｇ、１８ｍｍｏｌ）、ピリジン（２．１４ｇ、２７ｍｍｏｌ） を加え、８０℃で８時間反応させた。反応液に酢酸エチル（１５０ｍＬ）、ヘキサン（８５ｍＬ）を加え、１０℃に冷却した。析出した結晶を濾過し、活性化体を得た。次に、トルエン（２００ｍＬ）、炭酸ナトリウム（０．７０ｇ、６．６ｍｍｏｌ）、ジパルミトイルホスホエタノールアミン（４．５７ｇ、６．６ｍｍｏｌ）を加え、６５ ℃ に昇温後、６時間反応させたのち酢酸エチル（１７０ｍＬ）を加えて希釈し、炭酸ナトリウムを濾過した。
【0072】
（工程（Ｂ））
濾液に、無機吸着剤としてキョーワード＃７００（６．０ｇ）を加え、４０℃にて０．５時間撹拌した。無機吸着剤を濾過後、同様に、吸着剤処理を２回行った。
濾液に、無機吸着剤としてキョーワード＃７００（６．０ｇ）を加え、４０℃にて０．５時間撹拌した。無機吸着剤を濾過後、同様に、吸着剤処理を２回行った。
【0073】
（工程（Ｃ））
吸着剤処理後の濾液に対してエバポレーターを用いて５０℃で濃縮乾固させたのち、クロロホルム（３００ｍＬ）を加え、溶解させた。次に、２重量％クエン酸水溶液（４５０ｍＬ）を加え、２５℃で１時間撹拌した。静置分層させた後、水層を除去し、同様に、クエン酸水溶液処理を１回行った。
吸着剤処理後の濾液に対してエバポレーターを用いて５０℃で濃縮乾固させたのち、クロロホルム（３００ｍＬ）を加え、溶解させた。次に、２重量％クエン酸水溶液（４５０ｍＬ）を加え、２５℃で１時間撹拌した。静置分層させた後、水層を除去し、同様に、クエン酸水溶液処理を１回行った。
【0074】
（工程（Ｄ））
クエン酸水溶液処理後の有機層に１０重量％炭酸ナトリウム水溶液（４５０ｍＬ）を加え、２５℃で１時間撹拌した。静置分層させた後、水層を除去し、有機層を濃縮、乾燥することで目的化合物１８．９ｇ（収率５５．３ｍｏｌ％）を得た。
クエン酸水溶液処理後の有機層に１０重量％炭酸ナトリウム水溶液（４５０ｍＬ）を加え、２５℃で１時間撹拌した。静置分層させた後、水層を除去し、有機層を濃縮、乾燥することで目的化合物１８．９ｇ（収率５５．３ｍｏｌ％）を得た。
【0075】
（実施例２）
（モノメチルポリオキシエチレンカルバミル ジミリストイルホスホエタノールアミンの合成）
（モノメチルポリオキシエチレンカルバミル ジミリストイルホスホエタノールアミンの合成）
【0076】
（工程（Ａ））
ポリオキシエチレンモノメチルエーテル（分子量２０００、３０ｇ、１５ｍｍｏｌ）にトルエン（４０ｍＬ）を加え、１１５℃で還流し、１時間脱水した。６０℃ に冷却後、ｐ―ニトロフェニルクロロホルメート（３．３３ｇ、１６．５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．８２ｇ、１８ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で６時間反応させた。反応液をろ過したのち、酢酸エチル（４０ｍＬ）を加えて２５℃に冷却した。ヘキサン（１２０ｍＬ）を加えて０．５時間撹拌させたのち析出した結晶を濾過し、活性化体を得た。次に、トルエン（２００ｍＬ）、炭酸ナトリウム（２４．６ｇ、２３３ｍｍｏｌ）、ジミリストイルホスホエタノールアミン（１１．５ｇ、１８ｍｍｏｌ）、トルエン（５０ｍＬ）を加え、６８℃に昇温後、１２時間反応させたのち酢酸エチル（１７０ｍＬ）を加えて希釈し、炭酸ナトリウムを濾過した。濾液に酢酸エチル（３７０ｍＬ）加え、３℃ に冷却した。析出した結晶を濾過し、結晶を得た。
ポリオキシエチレンモノメチルエーテル（分子量２０００、３０ｇ、１５ｍｍｏｌ）にトルエン（４０ｍＬ）を加え、１１５℃で還流し、１時間脱水した。６０℃ に冷却後、ｐ―ニトロフェニルクロロホルメート（３．３３ｇ、１６．５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．８２ｇ、１８ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で６時間反応させた。反応液をろ過したのち、酢酸エチル（４０ｍＬ）を加えて２５℃に冷却した。ヘキサン（１２０ｍＬ）を加えて０．５時間撹拌させたのち析出した結晶を濾過し、活性化体を得た。次に、トルエン（２００ｍＬ）、炭酸ナトリウム（２４．６ｇ、２３３ｍｍｏｌ）、ジミリストイルホスホエタノールアミン（１１．５ｇ、１８ｍｍｏｌ）、トルエン（５０ｍＬ）を加え、６８℃に昇温後、１２時間反応させたのち酢酸エチル（１７０ｍＬ）を加えて希釈し、炭酸ナトリウムを濾過した。濾液に酢酸エチル（３７０ｍＬ）加え、３℃ に冷却した。析出した結晶を濾過し、結晶を得た。
【0077】
（工程（Ｂ））
得られた結晶に酢酸エチル（２４０ｍＬ）を加え溶解させた後、無機吸着剤としてキョーワード＃２０００（６．０ｇ）およびキョーワード＃７００（０．３ｇ）を加え、５５℃ にて０．５時間撹拌した。無機吸着剤を濾過後、濾液を３℃に冷却し、析出した結晶を濾過し、結晶を得た。同様に、吸着剤処理を２回行った。
得られた結晶に酢酸エチル（２４０ｍＬ）を加え溶解させた後、無機吸着剤としてキョーワード＃２０００（６．０ｇ）およびキョーワード＃７００（０．３ｇ）を加え、５５℃ にて０．５時間撹拌した。無機吸着剤を濾過後、濾液を３℃に冷却し、析出した結晶を濾過し、結晶を得た。同様に、吸着剤処理を２回行った。
【0078】
（工程（Ｃ））
無機吸着剤処理後の結晶に対して、クロロホルム（３００ｍＬ）を加え、溶解させた。次に、２重量％クエン酸水溶液（４５０ｍＬ）を加え、２５℃で１時間撹拌した。静置分層させた後、水層を除去し、同様に、クエン酸水溶液処理を１回行った。
無機吸着剤処理後の結晶に対して、クロロホルム（３００ｍＬ）を加え、溶解させた。次に、２重量％クエン酸水溶液（４５０ｍＬ）を加え、２５℃で１時間撹拌した。静置分層させた後、水層を除去し、同様に、クエン酸水溶液処理を１回行った。
【0079】
（工程（Ｄ））
クエン酸水溶液処理後の有機層に１０重量％炭酸ナトリウム水溶液（４５０ｍＬ）を加え、２５℃で１時間撹拌した。静置分層させた後、水層を除去し、有機層を濃縮、乾燥することで目的化合物２０．５ｇ（収率５１．８ｍｏｌ％）を得た。
クエン酸水溶液処理後の有機層に１０重量％炭酸ナトリウム水溶液（４５０ｍＬ）を加え、２５℃で１時間撹拌した。静置分層させた後、水層を除去し、有機層を濃縮、乾燥することで目的化合物２０．５ｇ（収率５１．８ｍｏｌ％）を得た。
【0080】
（比較例１）
（モノメチルポリオキシエチレンカルバミル ジパルミトイルホスホエタノールアミンの合成）
（モノメチルポリオキシエチレンカルバミル ジパルミトイルホスホエタノールアミンの合成）
【0081】
（工程（Ａ））
ポリオキシエチレンモノメチルエーテル（分子量５０００、３０ｇ、６ｍｍｏｌ）にトルエン（１４０ｍＬ）を加え、１１５℃で還流し、１時間脱水した。４０℃に冷却後、Ｎ，Ｎ´－ジスクシンイミジルカーボネート（４．６１ｇ、１８ｍｍｏｌ）、ピリジン（２．１４ｇ、２７ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で８時間反応させた。反応液に酢酸エチル（１５０ｍＬ）、ヘキサン（８５ｍＬ）を加え、１０℃に冷却した。析出した結晶を濾過し、活性化体を得た。次に、トルエン（２００ｍＬ）、炭酸ナトリウム（０．７０ｇ、６．６ｍｍｏｌ）、ジパルミトイルホスホエタノールアミン（４．５７ｇ、６．６ｍｍｏｌ）を加え、６５℃に昇温後、６時間反応させたのち酢酸エチル（１７０ｍＬ）を加えて希釈し、炭酸ナトリウムを濾過した。
ポリオキシエチレンモノメチルエーテル（分子量５０００、３０ｇ、６ｍｍｏｌ）にトルエン（１４０ｍＬ）を加え、１１５℃で還流し、１時間脱水した。４０℃に冷却後、Ｎ，Ｎ´－ジスクシンイミジルカーボネート（４．６１ｇ、１８ｍｍｏｌ）、ピリジン（２．１４ｇ、２７ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で８時間反応させた。反応液に酢酸エチル（１５０ｍＬ）、ヘキサン（８５ｍＬ）を加え、１０℃に冷却した。析出した結晶を濾過し、活性化体を得た。次に、トルエン（２００ｍＬ）、炭酸ナトリウム（０．７０ｇ、６．６ｍｍｏｌ）、ジパルミトイルホスホエタノールアミン（４．５７ｇ、６．６ｍｍｏｌ）を加え、６５℃に昇温後、６時間反応させたのち酢酸エチル（１７０ｍＬ）を加えて希釈し、炭酸ナトリウムを濾過した。
【0082】
（水による洗浄処理）
反応後の濾液に対してエバポレーターを用いて５０℃で濃縮乾固させたのち、クロロホルム（３００ｍＬ）を加え、溶解させた。次に、蒸留水（４５０ｍＬ）を加え、２５℃で１時間撹拌した。静置分層させた後、水層を除去し、同様に、水洗浄処理を１回行った。有機層を濃縮、乾燥することで目的化合物２２．９ｇ（収率６７．１ｍｏｌ％）を得た。
反応後の濾液に対してエバポレーターを用いて５０℃で濃縮乾固させたのち、クロロホルム（３００ｍＬ）を加え、溶解させた。次に、蒸留水（４５０ｍＬ）を加え、２５℃で１時間撹拌した。静置分層させた後、水層を除去し、同様に、水洗浄処理を１回行った。有機層を濃縮、乾燥することで目的化合物２２．９ｇ（収率６７．１ｍｏｌ％）を得た。
【0083】
（比較例２）
（モノメチルポリオキシエチレンカルバミル ジステアロイルホスホエタノールアミンの合成）
（モノメチルポリオキシエチレンカルバミル ジステアロイルホスホエタノールアミンの合成）
【0084】
（工程（Ａ））
ポリオキシエチレンモノメチルエーテル（分子量２０００、２０ｇ、１０ｍｍｏｌ）にトルエン（８０ｍＬ）を加え、１１０℃ で還流し、１時間脱水した。５０℃ に冷却後、１，１´－カルボニルジイミダゾール（１．９５ｇ、１２ｍｍｏｌ）を加え、２時間反応させることにより、活性化体を得た。次に、炭酸ナトリウム（４２．４ｇ、４００ｍｍｏｌ）、ジステアロイルホスホエタノールアミン（１１．２２ｇ、１５ｍｍｏｌ）を加え、６５℃ に昇温後、８時間反応させた。炭酸ナトリウムを濾過後、濾液にヘキサン（３００ｍＬ）を入れ、結晶化させた。結晶を濾過後、結晶にアセトン（８０ｍＬ）を加え、５０℃ に加温した。グラスフィルターにて濾過し、不溶物を除去した。濾液にヘキサン（１６０ｍＬ）を加え、晶析させ、５℃まで冷却した。その後、結晶を濾過した。
この結晶に酢酸エチル（４００ｍＬ）を加え、６５℃で溶解し０．５時間撹拌後、５℃に冷却した。析出した結晶を濾過した。同様に酢酸エチルでの再結晶工程をもう１回行った。
ポリオキシエチレンモノメチルエーテル（分子量２０００、２０ｇ、１０ｍｍｏｌ）にトルエン（８０ｍＬ）を加え、１１０℃ で還流し、１時間脱水した。５０℃ に冷却後、１，１´－カルボニルジイミダゾール（１．９５ｇ、１２ｍｍｏｌ）を加え、２時間反応させることにより、活性化体を得た。次に、炭酸ナトリウム（４２．４ｇ、４００ｍｍｏｌ）、ジステアロイルホスホエタノールアミン（１１．２２ｇ、１５ｍｍｏｌ）を加え、６５℃ に昇温後、８時間反応させた。炭酸ナトリウムを濾過後、濾液にヘキサン（３００ｍＬ）を入れ、結晶化させた。結晶を濾過後、結晶にアセトン（８０ｍＬ）を加え、５０℃ に加温した。グラスフィルターにて濾過し、不溶物を除去した。濾液にヘキサン（１６０ｍＬ）を加え、晶析させ、５℃まで冷却した。その後、結晶を濾過した。
この結晶に酢酸エチル（４００ｍＬ）を加え、６５℃で溶解し０．５時間撹拌後、５℃に冷却した。析出した結晶を濾過した。同様に酢酸エチルでの再結晶工程をもう１回行った。
【0085】
（工程（Ｂ））
工程（Ａ）で得られた結晶を酢酸エチル（４００ｍＬ）にて溶解し、無機吸着剤としてキョーワード＃２０００（５ｇ）、キョーワード＃７００（０．８ｇ）を加え、６５℃にて１時間撹拌した。無機吸着剤を濾過後、５℃に冷却し、結晶化させた。結晶を濾過後、同様に、無機吸着剤処理を１回行った。ヘキサン（２００ｍＬ）にて結晶洗浄後、濾過、乾燥し、目的化合物１４．６ｇ（収率５３．１ｍｏｌ％）を得た。
工程（Ａ）で得られた結晶を酢酸エチル（４００ｍＬ）にて溶解し、無機吸着剤としてキョーワード＃２０００（５ｇ）、キョーワード＃７００（０．８ｇ）を加え、６５℃にて１時間撹拌した。無機吸着剤を濾過後、５℃に冷却し、結晶化させた。結晶を濾過後、同様に、無機吸着剤処理を１回行った。ヘキサン（２００ｍＬ）にて結晶洗浄後、濾過、乾燥し、目的化合物１４．６ｇ（収率５３．１ｍｏｌ％）を得た。
【0086】
（比較例３）
（モノメチルポリオキシエチレンカルバミル ジパルミトイルホスホエタノールアミンの合成）
（モノメチルポリオキシエチレンカルバミル ジパルミトイルホスホエタノールアミンの合成）
【0087】
（工程（Ａ））
ポリオキシエチレンモノメチルエーテル（分子量５０００、３０ｇ、６ｍｍｏｌ）にトルエン（１４０ｍＬ）を加え、１１５℃で還流し、１時間脱水した。４０℃に冷却後、Ｎ，Ｎ´－ジスクシンイミジルカーボネート（４．６１ｇ、１８ｍｍｏｌ）、ピリジン（２．１４ｇ、２７ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で８時間反応させた。反応液に酢酸エチル（１５０ｍＬ）、ヘキサン（８５ｍＬ）を加え、１０℃に冷却した。析出した結晶を濾過し、活性化体を得た。次に、トルエン（２００ｍＬ）、炭酸ナトリウム（０．７０ｇ、６．６ｍｍｏｌ）、ジパルミトイルホスホエタノールアミン（４．５７ｇ、６．６ｍｍｏｌ）を加え、６５℃に昇温後、６時間反応させたのち酢酸エチル（１７０ｍＬ）を加えて希釈し、炭酸ナトリウムを濾過した。
ポリオキシエチレンモノメチルエーテル（分子量５０００、３０ｇ、６ｍｍｏｌ）にトルエン（１４０ｍＬ）を加え、１１５℃で還流し、１時間脱水した。４０℃に冷却後、Ｎ，Ｎ´－ジスクシンイミジルカーボネート（４．６１ｇ、１８ｍｍｏｌ）、ピリジン（２．１４ｇ、２７ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で８時間反応させた。反応液に酢酸エチル（１５０ｍＬ）、ヘキサン（８５ｍＬ）を加え、１０℃に冷却した。析出した結晶を濾過し、活性化体を得た。次に、トルエン（２００ｍＬ）、炭酸ナトリウム（０．７０ｇ、６．６ｍｍｏｌ）、ジパルミトイルホスホエタノールアミン（４．５７ｇ、６．６ｍｍｏｌ）を加え、６５℃に昇温後、６時間反応させたのち酢酸エチル（１７０ｍＬ）を加えて希釈し、炭酸ナトリウムを濾過した。
【0088】
（工程（Ｂ））
濾液に、無機吸着剤としてキョーワード＃７００（６．０ｇ）を加え、４０℃にて０．５時間撹拌した。無機吸着剤を濾過後、同様に、吸着剤処理を２回行った。
濾液に、無機吸着剤としてキョーワード＃７００（６．０ｇ）を加え、４０℃にて０．５時間撹拌した。無機吸着剤を濾過後、同様に、吸着剤処理を２回行った。
【0089】
（塩酸水溶液による洗浄処理）
吸着剤処理後の濾液に対してエバポレーターを用いて５０℃で濃縮乾固させたのち、クロロホルム（３００ｍＬ）を加え、溶解させた。次に、２重量％塩酸水溶液（４５０ｍＬ）を加え、２５℃で１時間撹拌した。静置分層させた後、水層を除去し、同様に、塩酸水溶液処理を１回行った。
吸着剤処理後の濾液に対してエバポレーターを用いて５０℃で濃縮乾固させたのち、クロロホルム（３００ｍＬ）を加え、溶解させた。次に、２重量％塩酸水溶液（４５０ｍＬ）を加え、２５℃で１時間撹拌した。静置分層させた後、水層を除去し、同様に、塩酸水溶液処理を１回行った。
【0090】
（工程（Ｄ））
塩酸水溶液処理後の有機層に１０重量％炭酸ナトリウム水溶液（４５０ｍＬ）を加え、２５℃で１時間撹拌した。静置分層させた後、水層を除去し、有機層を濃縮、乾燥することで目的化合物１７．７ｇ（収率５１．８ｍｏｌ％）を得た。
塩酸水溶液処理後の有機層に１０重量％炭酸ナトリウム水溶液（４５０ｍＬ）を加え、２５℃で１時間撹拌した。静置分層させた後、水層を除去し、有機層を濃縮、乾燥することで目的化合物１７．７ｇ（収率５１．８ｍｏｌ％）を得た。
【0091】
各実施例、比較例について、製造工程の概要を表１にまとめる。
【0092】
（不純物の分析）
各実施例、比較例の各生成物について、シリカゲルプレートを用いた薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）によって不純物含量を測定した。
具体的には、ＴＬＣに際して、展開溶媒としてクロロホルム、メタノール、水の混合比が８５：１４：１容量比の混合溶媒を用い、ヨウ素蒸気にて発色させて既知量の標準物質との比較により、不純物の定量を行った。
不純物として、式（１）で示されるポリアルキレンオキシド修飾リン脂質のモノアシル体（Ｌｙｓｏ－ＰＥＧ）、工程（Ａ）によって式（２）で示されるポリアルキレンオキシド化合物より副生する、リン脂質が結合していないポリエチレングリコール誘導体（ＰＥＧ誘導体）、式（３）で示されるリン脂質（ＰＥ）を定量した。結果を表２、表３に示す。
各実施例、比較例の各生成物について、シリカゲルプレートを用いた薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）によって不純物含量を測定した。
具体的には、ＴＬＣに際して、展開溶媒としてクロロホルム、メタノール、水の混合比が８５：１４：１容量比の混合溶媒を用い、ヨウ素蒸気にて発色させて既知量の標準物質との比較により、不純物の定量を行った。
不純物として、式（１）で示されるポリアルキレンオキシド修飾リン脂質のモノアシル体（Ｌｙｓｏ－ＰＥＧ）、工程（Ａ）によって式（２）で示されるポリアルキレンオキシド化合物より副生する、リン脂質が結合していないポリエチレングリコール誘導体（ＰＥＧ誘導体）、式（３）で示されるリン脂質（ＰＥ）を定量した。結果を表２、表３に示す。
【0093】
（各金属元素の定量）
（各金属元素の定量）
各金属元素をＩＣＰ発光分光分析により定量した。すなわち、各実施例、比較例で得られた各ポリアルキレンオキシド修飾リン脂質中の対イオンである金属イオン量（ナトリウム、アルミニウム、マグネシウム）を定量した。具体的にはＩＣＰ発光分光分析に際して各実施例、比較例の各生成物をコニカルビーカーに正確に秤取り、およそ１８０℃から２５０℃のホットプレート上で硝酸および過塩素酸を用いて分解した。その後水を加えて定容し、ＩＣＰ発光分光分析装置（ｉＣＡＰ ＰＲＯ ＸＰ ＤｕＯ ＩＣＰ－ＯＥＳ、サーモフィッシャーサイエンティフィック株式会社製）を用いて金属イオン量（ナトリウム、アルミニウム、マグネシウム）を定量した。計量結果を表２、表３に示す。
（各金属元素の定量）
各金属元素をＩＣＰ発光分光分析により定量した。すなわち、各実施例、比較例で得られた各ポリアルキレンオキシド修飾リン脂質中の対イオンである金属イオン量（ナトリウム、アルミニウム、マグネシウム）を定量した。具体的にはＩＣＰ発光分光分析に際して各実施例、比較例の各生成物をコニカルビーカーに正確に秤取り、およそ１８０℃から２５０℃のホットプレート上で硝酸および過塩素酸を用いて分解した。その後水を加えて定容し、ＩＣＰ発光分光分析装置（ｉＣＡＰ ＰＲＯ ＸＰ ＤｕＯ ＩＣＰ－ＯＥＳ、サーモフィッシャーサイエンティフィック株式会社製）を用いて金属イオン量（ナトリウム、アルミニウム、マグネシウム）を定量した。計量結果を表２、表３に示す。
【0094】
【表1】
【0095】
【表2】
【0096】
【表3】
【0097】
表１、表２の結果から、実施例によれば、リン脂質含量が少なく、またアルミニウム元素およびマグネシウム元素の含有量が少ない高純度なポリアルキレンオキシド修飾リン脂質が得られた。
【0098】
比較例１では、無機吸着剤による吸着処理を行っていない。このため、生成物中のアルミニウム含量、マグネシウム含量は低いが、リン脂質含量が高い。
【0099】
比較例２では、無機吸着剤による吸着処理を行っているので、リン脂質含量は低くなっている。しかし、アルミニウム含量およびマグネシウム含量が高くなっている。
【0100】
比較例３では、無機吸着剤による吸着処理を行っているので、リン脂質含量は低くなっている。しかし、多価カルボン酸水溶液のかわりに１価の酸である塩酸水溶液で処理をおこなっているため、アルミニウムおよびマグネシウムの除去が不十分であり、アルミニウム含量およびマグネシウム含量が高くなっている。