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特開2024-133445ＳＳＴＲ４アゴニスト及びその塩の調製のための方法並びに使用のための用量レジメン
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公開特許公報(A)
(11)【公開番号】P2024133445
(43)【公開日】2024-10-02
(54)【発明の名称】ＳＳＴＲ４アゴニスト及びその塩の調製のための方法並びに使用のための用量レジメン
(51)【国際特許分類】
A61K 31/4439 20060101AFI20240925BHJP
A61P 29/00 20060101ALI20240925BHJP
A61P 25/04 20060101ALI20240925BHJP
A61P 25/02 20060101ALI20240925BHJP
A61K 31/403 20060101ALI20240925BHJP
A61K 9/48 20060101ALI20240925BHJP
A61K 47/04 20060101ALI20240925BHJP
A61K 47/38 20060101ALI20240925BHJP
C07D 401/12 20060101ALI20240925BHJP
C07D 209/52 20060101ALI20240925BHJP
【ＦＩ】
A61K31/4439
A61P29/00
A61P25/04
A61P25/02
A61K31/403
A61K9/48
A61K47/04
A61K47/38
C07D401/12
C07D209/52
【審査請求】有
【請求項の数】36
【出願形態】ＯＬ
【外国語出願】
(21)【出願番号】P 2024035581
(22)【出願日】2024-03-08
(31)【優先権主張番号】63/489,563
(32)【優先日】2023-03-10
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(71)【出願人】
【識別番号】594197872
【氏名又は名称】イーライ リリー アンド カンパニー
(74)【代理人】
【識別番号】100092783
【弁理士】
【氏名又は名称】小林 浩
(74)【代理人】
【識別番号】100095360
【弁理士】
【氏名又は名称】片山 英二
(74)【代理人】
【識別番号】100103182
【弁理士】
【氏名又は名称】日野 真美
(74)【代理人】
【識別番号】100139310
【弁理士】
【氏名又は名称】吉光 真紀
(72)【発明者】
【氏名】ウィリアム ブライアン キールバサ
(72)【発明者】
【氏名】スコット アラン モンク
(72)【発明者】
【氏名】エリック マイケル パールマン
(72)【発明者】
【氏名】デビッド マイケル レミック
(72)【発明者】
【氏名】ジョン ロバート リッツォ
(57)【要約】 （修正有）
【課題】疼痛を治療する方法に用いられる医薬組成物、および該医薬組成物に含まれる化合物の調製方法を提供する。
【解決手段】疼痛の治療を必要とする患者において疼痛を治療する方法に用いられる医薬組成物であって、１用量当たり約２５ｍｇ～約１４００ｍｇの用量の、式：
の化合物、又はその薬学的に許容される塩及び／若しくはその水和物を含む、医薬組成物である。また、前記化合物を調製する方法は、下記の工程により中間化合物を得ることを含む。
【選択図】なし
【解決手段】疼痛の治療を必要とする患者において疼痛を治療する方法に用いられる医薬組成物であって、１用量当たり約２５ｍｇ～約１４００ｍｇの用量の、式：
の化合物、又はその薬学的に許容される塩及び／若しくはその水和物を含む、医薬組成物である。また、前記化合物を調製する方法は、下記の工程により中間化合物を得ることを含む。
【選択図】なし
【特許請求の範囲】
【請求項1】
疼痛の治療を必要とする患者において疼痛を治療する方法であって、前記患者に、１用量当たり約２５ｍｇ～約１４００ｍｇの用量の、式：
の化合物、又はその薬学的に許容される塩及び／若しくはその水和物を投与することを含む、方法。
【化1】
の化合物、又はその薬学的に許容される塩及び／若しくはその水和物を投与することを含む、方法。
【請求項2】
前記化合物が、式：
の化合物又はその水和物である、請求項１に記載の方法。
【化2】
の化合物又はその水和物である、請求項１に記載の方法。
【請求項3】
前記化合物が、式：
の化合物である、請求項１又は２に記載の方法。
【化3】
の化合物である、請求項１又は２に記載の方法。
【請求項4】
前記化合物が、式：
の化合物である、請求項１又は２に記載の方法。
【化4】
の化合物である、請求項１又は２に記載の方法。
【請求項5】
前記用量が、１日１回、１日２回、２４時間毎、１２時間毎、８時間毎、６時間毎、又は４時間毎に前記患者に投与される、請求項１～４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項6】
前記用量が、１日２回前記患者に投与される、請求項１～５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項7】
前記患者に投与される前記用量が、約５０ｍｇ～約６００ｍｇである、請求項１～６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項8】
前記患者に投与される前記用量が、約５０ｍｇ、約１００ｍｇ、約２００ｍｇ、約３００ｍｇ、約４００ｍｇ、約５００ｍｇ、又は約６００ｍｇである、請求項１～７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項9】
前記患者に投与される前記用量が、約５０ｍｇであり、前記用量が、１日２回投与される、請求項１～８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項10】
前記患者に投与される前記用量が、約１００ｍｇであり、前記用量が、１日２回投与される、請求項１～８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項11】
前記患者に投与される前記用量が、約２００ｍｇであり、前記用量が、１日２回投与される、請求項１～８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項12】
前記患者に投与される前記用量が、約３００ｍｇであり、前記用量が、１日２回投与される、請求項１～８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項13】
前記患者に投与される前記用量が、約４００ｍｇであり、前記用量が、１日２回投与される、請求項１～８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項14】
前記患者に投与される前記用量が、約５００ｍｇであり、前記用量が、１日２回投与される、請求項１～８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項15】
前記患者に投与される前記用量が、約６００ｍｇであり、前記用量が、１日２回投与される、請求項１～８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項16】
前記疼痛が、変形性関節症性疼痛、慢性腰痛、又は神経障害性疼痛を含む、請求項１～１５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項17】
前記疼痛が、神経障害性疼痛を含む、請求項１～１６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項18】
前記神経障害性疼痛が、糖尿病性神経障害、多発性神経障害、遠位感覚多発性神経障害、末梢神経障害、中枢神経障害、糖尿病性末梢神経障害、又は混合性神経障害を含む、請求項１７に記載の方法。
【請求項19】
前記化合物が、錠剤組成物、カプセル組成物、又は水溶液で前記患者に投与される、請求項１～１８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項20】
前記カプセル組成物が、微結晶性セルロース、二酸化ケイ素、又はそれらの組み合わせを含む、請求項１９に記載の方法。
【請求項21】
式：
の化合物又はその水和物を含む、カプセル組成物。
【化5】
の化合物又はその水和物を含む、カプセル組成物。
【請求項22】
前記化合物が、式：
の化合物である、請求項２１に記載の組成物。
【化6】
の化合物である、請求項２１に記載の組成物。
【請求項23】
前記カプセル組成物が、微結晶性セルロース、二酸化ケイ素、又はそれらの組み合わせを更に含む、請求項２１又は２２に記載の組成物。
【請求項24】
前記組成物が、約５０ｍｇ～約６００ｍｇの前記化合物を含む、請求項２１～２３のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項25】
前記組成物が、約５０ｍｇ～約２００ｍｇの前記化合物を含む、請求項２１～２４のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項26】
前記組成物が、約５０ｍｇの前記化合物を含む、請求項２１～２５のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項27】
前記組成物が、約２００ｍｇの前記化合物を含む、請求項２１～２６のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項28】
式：
の化合物又はその薬学的に許容される塩を調製するための方法であって、
式：
（式中、Ｒが、Ｃ１～Ｃ６アルキルである）の化合物を、
式：
（式中、Ｘが、ハロゲンであり、Ａが、アニオンである）のスルホニウム塩と混合して、式：
の中間化合物を得ることと、
前記中間化合物を
と混合して、
を得ることと、
からトシル官能基を除去して、前記化合物を得ることと、を含む、方法。
【化7】
の化合物又はその薬学的に許容される塩を調製するための方法であって、
式：
【化8】
（式中、Ｒが、Ｃ１～Ｃ６アルキルである）の化合物を、
式：
【化9】
（式中、Ｘが、ハロゲンであり、Ａが、アニオンである）のスルホニウム塩と混合して、式：
【化10】
の中間化合物を得ることと、
前記中間化合物を
【化11】
と混合して、
【化12】
を得ることと、
【化13】
からトシル官能基を除去して、前記化合物を得ることと、を含む、方法。
【請求項29】
前記方法が、
式：
の化合物を、式：
のスルホニウム塩と混合して、前記中間化合物を得ることを含む、請求項２８に記載の方法。
式：
【化14】
の化合物を、式：
【化15】
のスルホニウム塩と混合して、前記中間化合物を得ることを含む、請求項２８に記載の方法。
【請求項30】
前記方法が、８未満の合成工程を含む、請求項２８又は２９に記載の方法。
【請求項31】
前記方法が、金属触媒を含まない、請求項２８～３０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項32】
前記方法が、水素化物塩を利用しない、請求項２８～３１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項33】
前記方法が、
（ａ）
と混合して、
を得ることと、
（ｂ）
をトリフルオロ酢酸と混合して、
を得ることと、
（ｃ）
と混合して、
前記中間化合物を得ることと、を含む、請求項２８～３２のいずれか一項に記載の方法。
（ａ）
【化16】
と混合して、
【化17】
を得ることと、
（ｂ）
【化18】
をトリフルオロ酢酸と混合して、
【化19】
を得ることと、
（ｃ）
【化20】
と混合して、
前記中間化合物を得ることと、を含む、請求項２８～３２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項34】
前記方法が、
（ｄ）前記中間化合物を
と混合して、
を得ることと、
（ｅ）
をカリウムジフェニルホスフィンと混合して、前記化合物、又はその薬学的に許容される塩及び／若しくはその水和物を得ることと、を更に含む、請求項３３に記載の方法。
（ｄ）前記中間化合物を
【化21】
と混合して、
【化22】
を得ることと、
（ｅ）
【化23】
をカリウムジフェニルホスフィンと混合して、前記化合物、又はその薬学的に許容される塩及び／若しくはその水和物を得ることと、を更に含む、請求項３３に記載の方法。
【請求項35】
前記方法が、
（ａ）メチル（Ｅ）４－ブロモブタ－２－エノエートをｔｅｒｔ－ブチルトシルカルバメートと混合して、メチル（Ｅ）－４－（（Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－４－メチルフェニル）スルホンアミド）ブタ－２－エノエートを得ることと、
（ｂ）メチル（Ｅ）－４－（（Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－４－メチルフェニル）スルホンアミド）ブタ－２－エノエートをトリフルオロ酢酸と混合して、メチル（Ｅ）－４－（（４－メチルフェニル）スルホンアミド）ブタ－２－エノエートを得ることと、
（ｃ）メチル（Ｅ）－４－（（４－メチルフェニル）スルホンアミド）ブタ－２－エノエートを２－ブロモエチル）ジフェニルスルホニウムトリフレートと混合して、前記中間化合物を得ることと、
（ｄ）前記中間化合物を２－メチル－１－（（３－メチルピリジン－２－イル）オキシ）プロパン－２－アミンと混合して、（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－Ｎ－（２－メチル－１－（（３－メチルピリジン－２－イル）オキシ）プロパン－２－イル）－３－トシル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－カルボキサミドを得ることと、
（ｅ）（（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－Ｎ－（２－メチル－１－（（３－メチルピリジン－２－イル）オキシ）プロパン－２－イル）－３－トシル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－カルボキサミドをカリウムジフェニルホスフィンと混合して、前記化合物、又はその薬学的に許容される塩及び／若しくはその水和物を得ることと、を含む、請求項２８～３５のいずれか一項に記載の方法。
（ａ）メチル（Ｅ）４－ブロモブタ－２－エノエートをｔｅｒｔ－ブチルトシルカルバメートと混合して、メチル（Ｅ）－４－（（Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－４－メチルフェニル）スルホンアミド）ブタ－２－エノエートを得ることと、
（ｂ）メチル（Ｅ）－４－（（Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－４－メチルフェニル）スルホンアミド）ブタ－２－エノエートをトリフルオロ酢酸と混合して、メチル（Ｅ）－４－（（４－メチルフェニル）スルホンアミド）ブタ－２－エノエートを得ることと、
（ｃ）メチル（Ｅ）－４－（（４－メチルフェニル）スルホンアミド）ブタ－２－エノエートを２－ブロモエチル）ジフェニルスルホニウムトリフレートと混合して、前記中間化合物を得ることと、
（ｄ）前記中間化合物を２－メチル－１－（（３－メチルピリジン－２－イル）オキシ）プロパン－２－アミンと混合して、（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－Ｎ－（２－メチル－１－（（３－メチルピリジン－２－イル）オキシ）プロパン－２－イル）－３－トシル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－カルボキサミドを得ることと、
（ｅ）（（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－Ｎ－（２－メチル－１－（（３－メチルピリジン－２－イル）オキシ）プロパン－２－イル）－３－トシル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－カルボキサミドをカリウムジフェニルホスフィンと混合して、前記化合物、又はその薬学的に許容される塩及び／若しくはその水和物を得ることと、を含む、請求項２８～３５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項36】
前記化合物が、
又はそれらの組み合わせから選択される、請求項２８～３５のいずれか一項に記載の方法。
【化24】
又はそれらの組み合わせから選択される、請求項２８～３５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項37】
前記方法が、
（ｆ）前記化合物を、Ｌ－酒石酸、クエン酸、Ｌ－リンゴ酸、又はそれらの組み合わせと混合することを更に含む、請求項２８～３６のいずれか一項に記載の方法。
（ｆ）前記化合物を、Ｌ－酒石酸、クエン酸、Ｌ－リンゴ酸、又はそれらの組み合わせと混合することを更に含む、請求項２８～３６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項38】
式：
の中間化合物又はその薬学的に許容される塩を調製するための方法であって、
式：
（式中、Ｒが、Ｃ１～Ｃ６アルキルである）の化合物を、
式：
（式中、Ｘが、ハロゲンであり、Ａが、アニオンである）のスルホニウム塩と混合して、前記中間化合物を得ることを含む、方法。
【化25】
の中間化合物又はその薬学的に許容される塩を調製するための方法であって、
式：
【化26】
（式中、Ｒが、Ｃ１～Ｃ６アルキルである）の化合物を、
式：
【化27】
（式中、Ｘが、ハロゲンであり、Ａが、アニオンである）のスルホニウム塩と混合して、前記中間化合物を得ることを含む、方法。
【請求項39】
前記方法が、
式：
の化合物を、式：
のスルホニウム塩と混合して、前記中間化合物又はその薬学的に許容される塩を得ることを含む、請求項３８に記載の方法。
式：
【化28】
の化合物を、式：
【化29】
のスルホニウム塩と混合して、前記中間化合物又はその薬学的に許容される塩を得ることを含む、請求項３８に記載の方法。
【請求項40】
前記方法が、８未満の合成工程を含む、請求項３８又は３９に記載の方法。
【請求項41】
前記方法が、金属触媒を含まない、請求項３８～４０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項42】
前記方法が、水素化物塩を利用しない、請求項３８～４１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項43】
前記方法：
（ａ）
と混合して、
を得ることと、
（ｂ）
をトリフルオロ酢酸と混合して、
を得ることと、
（ｃ）
と混合して、
前記中間化合物又はその薬学的に許容される塩を得ることと、請求項３８～４２のいずれか一項に記載の方法。
（ａ）
【化30】
と混合して、
【化31】
を得ることと、
（ｂ）
【化32】
をトリフルオロ酢酸と混合して、
【化33】
を得ることと、
（ｃ）
【化34】
と混合して、
前記中間化合物又はその薬学的に許容される塩を得ることと、請求項３８～４２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項44】
前記方法が、
（ａ）メチル（Ｅ）４－ブロモブタ－２－エノエートをｔｅｒｔ－ブチルトシルカルバメートと混合して、メチル（Ｅ）－４－（（Ｎ－（ｔｅｒ（ｔ－ブトキシカルボニル）－４－メチルフェニル）スルホンアミド）ブタ－２－エノエートを得ることと、
（ｂ）メチル（Ｅ）－４－（（Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－４－メチルフェニル）スルホンアミド）ブタ－２－エノエートをトリフルオロ酢酸と混合して、メチル（Ｅ）－４－（（４－メチルフェニル）スルホンアミド）ブタ－２－エノエートを得ることと、
（ｃ）メチル（Ｅ）－４－（（４－メチルフェニル）スルホンアミド）ブタ－２－エノエートを２－ブロモエチル）ジフェニルスルホニウムトリフレートと混合して、前記中間化合物又はその薬学的に許容される塩を得ることと、を含む、請求項３８～４３のいずれか一項に記載の方法。
（ａ）メチル（Ｅ）４－ブロモブタ－２－エノエートをｔｅｒｔ－ブチルトシルカルバメートと混合して、メチル（Ｅ）－４－（（Ｎ－（ｔｅｒ（ｔ－ブトキシカルボニル）－４－メチルフェニル）スルホンアミド）ブタ－２－エノエートを得ることと、
（ｂ）メチル（Ｅ）－４－（（Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－４－メチルフェニル）スルホンアミド）ブタ－２－エノエートをトリフルオロ酢酸と混合して、メチル（Ｅ）－４－（（４－メチルフェニル）スルホンアミド）ブタ－２－エノエートを得ることと、
（ｃ）メチル（Ｅ）－４－（（４－メチルフェニル）スルホンアミド）ブタ－２－エノエートを２－ブロモエチル）ジフェニルスルホニウムトリフレートと混合して、前記中間化合物又はその薬学的に許容される塩を得ることと、を含む、請求項３８～４３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項45】
式：
の化合物、又はその薬学的に許容される塩及び／若しくはその水和物であって、
前記化合物が、請求項２８～３７のいずれか一項に記載の方法によって調製される、化合物、又はその薬学的に許容される塩及び／若しくはその水和物。
【化35】
の化合物、又はその薬学的に許容される塩及び／若しくはその水和物であって、
前記化合物が、請求項２８～３７のいずれか一項に記載の方法によって調製される、化合物、又はその薬学的に許容される塩及び／若しくはその水和物。
【請求項46】
前記化合物が、式：
の化合物、又はそれらの組み合わせである、請求項４５に記載の化合物。
【化36】
の化合物、又はそれらの組み合わせである、請求項４５に記載の化合物。
【請求項47】
請求項２８～３７のいずれか一項に記載の方法によって調製される化合物であって、前記化合物が、式：
の化合物、又はその薬学的に許容される塩及び／若しくはその水和物である、化合物。
【化37】
の化合物、又はその薬学的に許容される塩及び／若しくはその水和物である、化合物。
【請求項48】
前記化合物が、
又はそれらの組み合わせから選択される、請求項４７に記載の化合物。
【化38】
又はそれらの組み合わせから選択される、請求項４７に記載の化合物。
【請求項49】
疼痛の治療を必要とする患者における疼痛の治療において使用するための、式：
の化合物、又はその薬学的に許容される塩及び／若しくはその水和物であって、
前記化合物が、１用量当たり約２５ｍｇ～約１４００ｍｇの用量で投与される、化合物、又はその薬学的に許容される塩及び／若しくはその水和物。
【化39】
の化合物、又はその薬学的に許容される塩及び／若しくはその水和物であって、
前記化合物が、１用量当たり約２５ｍｇ～約１４００ｍｇの用量で投与される、化合物、又はその薬学的に許容される塩及び／若しくはその水和物。
【請求項50】
前記化合物が、式：
の化合物又はその水和物である、請求項４９に記載の化合物。
【化40】
の化合物又はその水和物である、請求項４９に記載の化合物。
【請求項51】
前記化合物が、式：
の化合物である、請求項４９又は５０に記載の化合物。
【化41】
の化合物である、請求項４９又は５０に記載の化合物。
【請求項52】
前記化合物が、式：
の化合物である、請求項４９又は５０に記載の化合物。
【化42】
の化合物である、請求項４９又は５０に記載の化合物。
【請求項53】
前記用量が、１日１回、１日２回、２４時間毎、１２時間毎、８時間毎、６時間毎、又は４時間毎に前記患者に投与される、請求項４９～５２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項54】
前記用量が、１日２回前記患者に投与される、請求項４９～５３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項55】
前記患者に投与される前記用量が、約５０ｍｇ～約６００ｍｇである、請求項４９～５４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項56】
前記患者に投与される前記用量が、約５０ｍｇ、約１００ｍｇ、約２００ｍｇ、約３００ｍｇ、約４００ｍｇ、約５００ｍｇ、又は約６００ｍｇである、請求項４９～５５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項57】
前記患者に投与される前記用量が、約５０ｍｇであり、前記用量が、１日２回投与される、請求項４９～５６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項58】
前記患者に投与される前記用量が、約１００ｍｇであり、前記用量が、１日２回投与される、請求項４９～５６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項59】
前記患者に投与される前記用量が、約２００ｍｇであり、前記用量が、１日２回投与される、請求項４９～５６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項60】
前記患者に投与される前記用量が、約３００ｍｇであり、前記用量が、１日２回投与される、請求項４９～５６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項61】
前記患者に投与される前記用量が、約４００ｍｇであり、前記用量が、１日２回投与される、請求項４９～５６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項62】
前記患者に投与される前記用量が、約５００ｍｇであり、前記用量が、１日２回投与される、請求項４９～５６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項63】
前記患者に投与される前記用量が、約６００ｍｇであり、前記用量が、１日２回投与される、請求項４９～５６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項64】
前記疼痛が、変形性関節症性疼痛、慢性腰痛、又は神経障害性疼痛を含む、請求項４９～６３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項65】
前記疼痛が、神経障害性疼痛を含む、請求項４９～６４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項66】
前記神経障害性疼痛が、糖尿病性神経障害、多発性神経障害、遠位感覚多発性神経障害、中枢神経障害、糖尿病性末梢神経障害、又は混合性神経障害を含む、請求項６５に記載の化合物。
【請求項67】
前記化合物が、錠剤組成物、カプセル組成物、又は水溶液で前記患者に投与される、請求項４９～６６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項68】
前記カプセル組成物が、微結晶性セルロース、二酸化ケイ素、又はそれらの組み合わせを含む、請求項６７に記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、ＳＳＴＲ４アゴニストの調製のための方法を対象とする。本発明はまた、ＳＳＴＲ４アゴニストの塩の調製のための方法を対象とする。
【0002】
本発明はまた、慢性腰痛、変形性関節症性疼痛、並びに／又は糖尿病性神経障害、糖尿病性末梢神経障害性疼痛、多発性神経障害、遠位感覚多発性神経障害、末梢神経障害、中枢神経障害、及び／若しくは混合性神経障害などの神経障害性疼痛の治療における、ＳＳＴＲ４アゴニスト、並びにその薬学的に許容される塩及び／又は水和物の使用のための用量レジメンに関する。
【背景技術】
【0003】
ソマトスタチン又はソマトトロピン放出阻害因子（somatotropin-release inhibitory factor、ＳＲＩＦ）は、ヒトにおいて見出される環状ペプチドである。人体で広く産生され、全身的にも局所的にも作用して、種々のホルモン、成長因子及び神経伝達物質の分泌を阻害する。ソマトスタチンの効果は、５つのサブタイプが知られているＧタンパク質共役受容体のファミリーによって媒介される。これらのサブタイプは、２つのサブファミリーに分けられ、第１のサブファミリーはＳＳＴＲ２、ＳＳＴＲ３、及びＳＳＴＲ５を含み、第２のサブファミリーは、ＳＳＴＲ１及びＳＳＴＲ４を含む。
【0004】
ソマトスタチンは、例えば細胞増殖、グルコース恒常性、炎症、及び疼痛などのプロセスの調節に関与する。この態様において、ソマトスタチン又はソマトスタチンペプチドファミリーの他のメンバーは、ＳＳＴＲ４経路を介して侵害受容プロセス及び炎症プロセスを阻害すると考えられる。
【0005】
国際公開第２０１４／１８４２７５号は、ＳＳＴＲ４アゴニストであり、ＳＳＴＲ４に関連する医学的障害を予防又は治療するのに有用である特定の３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－カルボキサミド誘導体を開示している。しかしながら、十分なエナンチオマー純度及びジアステレオマー純度を有する３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－カルボキサミド誘導体を合成することは困難であり得る。実験室規模の合成経路が知られているが、以前の合成経路で使用された多くの工程は、非実用的であり、かつ／又は商業規模で利用するには費用がかかりすぎる可能性がある。
【0006】
したがって、ある特定のＳＳＴＲ４アゴニストを商業規模で十分な純度で調製する代替的な方法が必要とされている。したがって、本発明は、（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－Ｎ－（２－メチル－１－（（３－メチルピリジン－２－イル）オキシ）プロパン－２－イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－カルボキサミドなどのある特定のＳＳＴＲ４化合物、並びにその薬学的に許容される塩、溶媒和物、及び／又は水和物の調製のための方法を対象とする。
【0007】
糖尿病性神経障害は、糖尿病性微小血管疾患の一般的な合併症である。真性糖尿病患者のおよそ４０％が糖尿病性微小血管疾患を経験し、糖尿病性神経障害患者のおよそ８０％が末梢多発性神経障害を呈する。
【0008】
糖尿病性末梢神経障害の症状には、痛覚過敏、感覚異常、及び深いうずく痛みが含まれる。糖尿病性末梢神経障害（diabetic peripheral neuropathy、ＤＰＮＰ）症状は、浅眠、運動性、抑鬱、及び生活の質の悪さに関連する。
【0009】
残念ながら、ＤＰＮＰの治療選択肢は限られている。この適応症に対してＵＳＦＤＡによって承認されているのは、プレガバリン、デュロキセチン、及びタペンタドールの３つの薬物のみである。プレガバリン及びデュロキセチンは各々、複数のプラセボ対照臨床試験において有効性を実証したが、両方の薬物は、有害反応を最小限に抑えるために滴定を必要とする。タペンタドールは、オピオイドｍｕ受容体アゴニストであり、他のオピオイド鎮痛剤と同じ薬理学的限界及び有害反応プロファイルを有する。ガバペンチン、選択的セロトニンノルエピネフリン取り込み阻害剤、三環系抗鬱薬、及び抗痙攣薬を含む他のクラスの薬物が、適応外様式で臨床的に使用されている。しかしながら、全てのこれらの薬剤の用量制限毒性は、患者が治療用量に耐えることを妨げ、診療所における治療量以下の用量の使用をもたらし、これらの薬剤の有効性を更に減少させる。加えて、患者の５０％のみが３ヶ月後に療法を継続している。
【0010】
非オピオイド鎮痛剤の最適以下の投薬及び不十分な忍容性プロファイルがＤＰＮＰの管理のために使用されるために、オピオイドが最後の手段として使用される。オピオイドは急性疼痛に対して有効であるが、それらが慢性疼痛においてほとんど臨床的利益を提供しないことを示唆する証拠があり、耐性に起因する有効性の低下の可能性は言うまでもない。
【0011】
追加的に、オピオイド化合物は疼痛症状の軽減を提供することが知られているが、オピオイド化合物はまた、幻覚、吐き気、眩暈、鎮静、便秘、尿閉、依存症、及び耽溺を含む多数の望ましくない副作用を伴う。オピオイド疼痛治療を受けている患者の２５％もが、短期間であっても、オピオイド化合物への依存を発症し得る。実際、オピオイド中毒は、２０１７年１０月２６日に米国Ｄｏｎａｌｄ Ｔｒｕｍｐ大統領によってＮａｔｉｏｎａｌ Ｐｕｂｌｉｃ Ｈｅａｌｔｈ Ｅｍｅｒｇｅｎｃｙとして宣言された。そのようなものとして、嗜癖及び／又は依存の発症の可能性なしに疼痛症状からの軽減を提供するための非オピオイド化合物の開発及び非オピオイド化合物のための投薬レジメンに対する、長年にわたるが満たされていない必要性がある。
【発明の概要】
【0012】
したがって、本発明は、非オピオイド化合物を用いた、神経障害性疼痛及び／又は糖尿病性神経障害及び／又は混合性神経障害などの疼痛の治療のための投薬レジメンを対象とする。
【0013】
ある特定のＳＳＴＲ４化合物の調製のための方法が国際公開第２０１４／１８４２７５号、同第２０２１／２３３４２７号、及び同第２０２２／０１２５３４号に開示されているが、これらの化合物は実験室規模で産生されており、商業規模では非実用的な合成工程を含み得る。これらの以前の調製において、合成経路は、（１）パラジウム及び／若しくはロジウムを含む高価な触媒、並びに／又は還元工程を実施するために使用された水素化アルミニウムリチウムを使用し、（２）複素環の環化後にエピマー化を必要とするジアステレオマーの混合物をもたらした。（１）及び（２）の両方は、調製の全体的なコストを増加させ得、微量のＰｄ、Ｒｈ、Ｌｉ、Ａｌ、及び／又はより低い活性を有する望ましくないジアステレオマーを除去するための更なる精製工程を追加し得る。
【0014】
Ｐｄ、Ｐｔ、Ｍｏ、Ｒｈ、Ｆｅ、Ｎｉ、Ｃｒ、Ｗ、若しくはこれらの組み合わせなどの遷移金属触媒、及び／又は水素化アルミニウムリチウムなどの水素化アルミニウム塩を使用せずに商業規模で実施することができる、例えば、（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－Ｎ－（２－メチル－１－（（３－メチルピリジン－２－イル）オキシ）プロパン－２－イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－カルボキサミドなどのある特定のＳＳＴＲ４化合物及びそれらの塩への新規経路が本明細書に開示される。追加的に、開示された方法は、（２－ハロエチル）ジフェニルスルホニウム塩での処理を含む環化工程を含み、これは、その後のエピマー化工程を必要とせずに単一のジアステレオマー中間体をもたらす。最後に、開示された方法は、８未満又は４～７の総工程など、以前に開示された経路よりも少ない総工程を有する。
【0015】
（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－Ｎ－（２－メチル－１－（（３－メチルピリジン－２－イル）オキシ）プロパン－２－イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－カルボキサミド、並びに（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－Ｎ－（２－メチル－１－（（３－メチルピリジン－２－イル）オキシ）プロパン－２－イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－カルボキサミドＬ－酒石酸塩セスキ水和物などの、その薬学的に許容される塩及び／又は水和物の投与によって、疼痛の治療を必要とする患者において疼痛を治療する方法も本明細書に開示される。（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－Ｎ－（２－メチル－１－（（３－メチルピリジン－２－イル）オキシ）プロパン－２－イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－カルボキサミド、並びに（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－Ｎ－（２－メチル－１－（（３－メチルピリジン－２－イル）オキシ）プロパン－２－イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－カルボキサミドＬ－酒石酸塩セスキ水和物などの、その薬学的に許容される塩及び／又は水和物の投与による、慢性腰痛、変形性関節症痛、及び／又は糖尿病性神経障害、糖尿病性末梢神経障害痛、多発性神経障害、遠位感覚多発性神経障害、末梢神経障害、中枢神経障害、及び／又は混合性神経障害などの神経障害性疼痛の治療を必要とする患者への、それを行う方法も本明細書に開示される。
【0016】
非オピオイド化合物である（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－Ｎ－（２－メチル－１－（（３－メチルピリジン－２－イル）オキシ）プロパン－２－イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－カルボキサミドは、ＳＳＴＲ４アゴニスト化合物である。（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－Ｎ－（２－メチル－１－（（３－メチルピリジン－２－イル）オキシ）プロパン－２－イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－カルボキサミド、並びに（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－Ｎ－（２－メチル－１－（（３－メチルピリジン－２－イル）オキシ）プロパン－２－イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－カルボキサミドＬ－酒石酸塩セスキ水和物などの、その薬学的に許容される塩及び／又は水和物は、慢性腰痛、変形性関節症性疼痛、並びに／又は糖尿病性神経障害、糖尿病性末梢神経障害性疼痛、多発性神経障害、遠位感覚多発性神経障害、末梢神経障害、中枢神経障害、及び／若しくは混合性神経障害などの神経障害性疼痛などの、ある特定の疼痛状態に対する潜在的なファーストインクラス治療である。したがって、本明細書に開示されるのは、慢性腰痛、変形性関節症性疼痛、並びに／又は糖尿病性神経障害、糖尿病性末梢神経障害性疼痛、多発性神経障害、遠位感覚多発性神経障害、末梢神経障害、中枢神経障害、及び／若しくは混合性神経障害などの神経障害性疼痛などの、ある特定の疼痛状態の治療のための実証された臨床有効性を有する投薬レジメンである。
【図面の簡単な説明】
【0017】
【図1】（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－Ｎ－（２－メチル－１－（（３－メチルピリジン－２－イル）オキシ）プロパン－２－イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－カルボキサミドＬ－酒石酸塩セスキ水和物による糖尿病性末梢神経障害の治療のための第２相試験における平均疼痛強度の平均変化を示す。
【発明を実施するための形態】
【0018】
慢性腰痛、変形性関節症性疼痛、並びに／又は糖尿病性神経障害、糖尿病性末梢神経障害性疼痛、多発性神経障害、遠位感覚多発性神経障害、末梢神経障害、中枢神経障害、及び／若しくは混合性神経障害などの神経障害性疼痛の治療における、ＳＳＴＲ４アゴニスト化合物、並びにその薬学的に許容される塩及び／又は水和物の使用のための用量レジメンが、本明細書に開示される。
【0019】
また、ある特定のＳＳＴＲ４アゴニスト化合物、並びに（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－Ｎ－（２－メチル－１－（（３－メチルピリジン－２－イル）オキシ）プロパン－２－イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－カルボキサミドＬ－酒石酸塩セスキ水和物などの、その薬学的に許容される塩及び／又は水和物を含むカプセル組成物も本明細書に開示される。
【0020】
また、ある特定のＳＳＴＲ４アゴニスト化合物、並びに１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－Ｎ－（２－メチル－１－（（３－メチルピリジン－２－イル）オキシ）プロパン－２－イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－カルボキサミドなどその薬学的に許容される塩及び／又は水和物の調製のための方法も本明細書に開示される。
【0021】
また、糖尿病性神経障害、糖尿病性末梢神経障害性疼痛、多発性神経障害、遠位感覚多発性神経障害、末梢神経障害、中枢神経障害、及び／又は混合性神経障害などの神経障害性疼痛の治療における（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－Ｎ－（２－メチル－１－（（３－メチルピリジン－２－イル）オキシ）プロパン－２－イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－カルボキサミドＬ－酒石酸塩セスキ水和物の使用のための用量レジメンも本明細書に開示される。
【0022】
また、疼痛の治療を必要とする患者において疼痛を治療する方法であって、患者に、１用量当たり約２５ｍｇ～約１４００ｍｇの用量の、式：
【0023】
【化1】
の化合物、又はその薬学的に許容される塩及び／若しくは水和物を投与することを含む、方法も本明細書に開示される。
【0024】
また、疼痛の治療を必要とする患者において疼痛を治療する方法であって、患者に、１用量当たり約２５ｍｇ～約１４００ｍｇの用量の、式：
【0025】
【化2】
の化合物を投与することを含む、方法も本明細書に開示される。
【0026】
また、神経障害性疼痛の治療を必要とする患者において神経障害性疼痛を治療する方法であって、患者に、１用量当たり約５０ｍｇ～約６００ｍｇの用量の、式：
【0027】
【化3】
の化合物を投与することを含む、方法も本明細書に開示される。
【0028】
また、疼痛の治療を必要とする患者において疼痛を治療する方法であって、患者に、１用量当たり約２５ｍｇ～約１４００ｍｇの用量の、式：
【0029】
【化4】
の化合物を投与することを含む、方法も本明細書に開示される。
【0030】
また、神経障害性疼痛の治療を必要とする患者において疼痛を治療する方法であって、患者に、１用量当たり約５０ｍｇ～約６００ｍｇの用量の、式：
【0031】
【化5】
の化合物を投与することを含む、方法も本明細書に開示される。
【0032】
また、ＳＳＴＲ４アゴニスト化合物、並びにその薬学的に許容される塩及び／又はその水和物を商業規模で調製するための新規な方法も本明細書に開示される。
【0033】
また、式：
【0034】
【化6】
の化合物又はその水和物を含むカプセル組成物も本明細書に開示される。
また、式：
【0035】
【化7】
の化合物又はその薬学的に許容される塩を調製するための方法も本明細書に開示され、本方法は、式：
【0036】
【化8】
（式中、Ｒが、Ｃ１～Ｃ６アルキルである）の化合物を、
式：
【0037】
【化9】
（式中、Ｘが、ハロゲンであり、Ａが、アニオンである）のスルホニウム塩と混合して、式：
【0038】
【化10】
の中間化合物を得ることと、
中間化合物を
【0039】
【化11】
と混合して、
【0040】
【化12】
を得ることと、
【0041】
【化13】
からトシル官能基を除去して、化合物を得ることと、を含む。
【0042】
また、本明細書に記載の方法によって調製される、（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－Ｎ－（２－メチル－１－（（３－メチルピリジン－２－イル）オキシ）プロパン－２－イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－カルボキサミドＬ－酒石酸塩セスキ水和物などの化合物を含む生成物も本明細書に開示される。
【0043】
発明の詳細な説明
ＳＳＴＲ４アゴニスト
開示される方法は、式Ｉの化合物を調製するために使用することができる。開示される方法はまた、式Ｉの塩、溶媒和物、水和物、及び／又はそれらの組み合わせを調製するために使用することもできる。
ＳＳＴＲ４アゴニスト
開示される方法は、式Ｉの化合物を調製するために使用することができる。開示される方法はまた、式Ｉの塩、溶媒和物、水和物、及び／又はそれらの組み合わせを調製するために使用することもできる。
【0044】
【化14】
【0045】
式Ｉ。ＳＳＴＲ４アゴニスト、（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－Ｎ－（２－メチル－１－（（３－メチルピリジン－２－イル）オキシ）プロパン－２－イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－カルボキサミド
開示される方法は、式ＩＩの化合物を調製するために使用することができる。開示される方法はまた、式ＩＩの溶媒和物、水和物、及び／又はそれらの組み合わせを調製するために使用することができる。
開示される方法は、式ＩＩの化合物を調製するために使用することができる。開示される方法はまた、式ＩＩの溶媒和物、水和物、及び／又はそれらの組み合わせを調製するために使用することができる。
【0046】
【化15】
【0047】
式ＩＩ。ＳＳＴＲ４アゴニストの酒石酸塩、（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－Ｎ－（２－メチル－１－（（３－メチルピリジン－２－イル）オキシ）プロパン－２－イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－カルボキサミド酒石酸塩
開示される方法は、式ＩＩＩの化合物を調製するために使用することができる。開示される方法はまた、式ＩＩＩの溶媒和物、水和物、及び／又はそれらの組み合わせを調製するために使用することができる。
開示される方法は、式ＩＩＩの化合物を調製するために使用することができる。開示される方法はまた、式ＩＩＩの溶媒和物、水和物、及び／又はそれらの組み合わせを調製するために使用することができる。
【0048】
【化16】
【0049】
式ＩＩＩ。ＳＳＴＲ４アゴニストのＬ－酒石酸塩、（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－Ｎ－（２－メチル－１－（（３－メチルピリジン－２－イル）オキシ）プロパン－２－イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－カルボキサミドＬ－酒石酸塩。
開示される方法は、式ＩＶの化合物を調製するために使用することができる。
開示される方法は、式ＩＶの化合物を調製するために使用することができる。
【0050】
【化17】
【0051】
式ＩＶ。（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－Ｎ－（２－メチル－１－（（３－メチルピリジン－２－イル）オキシ）プロパン－２－イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－カルボキサミドＬ－酒石酸塩セスキ水和物
【0052】
方法
ＳＳＴＲ４アゴニスト化合物を調製するための方法が本明細書に開示される。ＳＳＴＲ４アゴニスト化合物を調製するための方法は、本明細書において更に考察されるように、ＳＳＴＲ４アゴニスト化合物、その薬学的に許容される塩、及び／又はその溶媒和物／水和物の商業規模の産生において使用することができる。開示される方法において、好ましくは、反応は、バッチ処理方法論を使用して実施される。一実施形態では、バッチは、プロセススケールで生成される。一実施形態では、バッチは、少なくとも１キログラムで生成される。一実施形態では、によるバッチは、少なくとも１０キログラムで生成される。一実施形態では、バッチは、少なくとも１００キログラムで生成される。
ＳＳＴＲ４アゴニスト化合物を調製するための方法が本明細書に開示される。ＳＳＴＲ４アゴニスト化合物を調製するための方法は、本明細書において更に考察されるように、ＳＳＴＲ４アゴニスト化合物、その薬学的に許容される塩、及び／又はその溶媒和物／水和物の商業規模の産生において使用することができる。開示される方法において、好ましくは、反応は、バッチ処理方法論を使用して実施される。一実施形態では、バッチは、プロセススケールで生成される。一実施形態では、バッチは、少なくとも１キログラムで生成される。一実施形態では、によるバッチは、少なくとも１０キログラムで生成される。一実施形態では、バッチは、少なくとも１００キログラムで生成される。
【0053】
式：
【0054】
【化18】
のＳＳＴＲ４アゴニスト化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくは水和物を調製するための方法は、
【0055】
（ａ）ｔｅｒｔブチルトシルカルバメートを好適なＣ１－Ｃ６アルキル４－ハロブタ－２－エノエートと混合することを含むことができる。
【0056】
ＳＳＴＲ４アゴニスト化合物を調製する方法の工程（ａ）は、式Ｖに示されるように、極性非プロトン性溶媒中で、ｔｅｒｔ－ブチルトシルカルバメートを好適なＣ１－Ｃ６アルキル４－ハロブタ－２－エノエート化合物と混合することを含むことができ、式中、Ｘが、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩなどのハロゲン脱離基である。
【0057】
【化19】
【0058】
式Ｖ。ＳＳＴＲ４アゴニスト化合物を調製するための方法の工程（ａ）
工程（ａ）の成分は、極性非プロトン性溶媒中で、約１０℃～約２５℃、約１５℃～２５℃、又は２０℃～２５℃の温度で組み合わせることができる。工程（ａ）における成分の混合物の温度は、約２５℃～約５０℃、約２５℃～約４０℃、又は約３０℃に上昇させることができる。工程（ａ）の生成物混合物を濾過し、回収した残渣を極性非プロトン性溶媒で洗浄して、溶液中の生成物を得ることができる。
工程（ａ）の成分は、極性非プロトン性溶媒中で、約１０℃～約２５℃、約１５℃～２５℃、又は２０℃～２５℃の温度で組み合わせることができる。工程（ａ）における成分の混合物の温度は、約２５℃～約５０℃、約２５℃～約４０℃、又は約３０℃に上昇させることができる。工程（ａ）の生成物混合物を濾過し、回収した残渣を極性非プロトン性溶媒で洗浄して、溶液中の生成物を得ることができる。
【0059】
好適な極性非プロトン性溶媒は、有機合成設計の当業者に周知である。好適な極性非プロトン性溶媒としては、とりわけ、アセトニトリル、アセトン、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフランを挙げることができる。
【0060】
別の実施形態では、本方法は、式ＶＩに示されるように、アセトニトリル中でｔｅｒｔ－ブチルトシルカルバメートを（Ｅ）メチル４－ブロモブタ－２－エノエート化合物と混合して、メチル（Ｅ）－４－（（Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－４－メチルフェニル）スルホンアミド）ブタ－２－エノエートを得ることを含むことができる。
【0061】
【化20】
【0062】
式ＶＩ。ＳＳＴＲ４アゴニスト化合物を調製するための方法の工程（ａ）
別の実施形態では、工程（ａ）は、
別の実施形態では、工程（ａ）は、
【0063】
【化21】
と混合して、
【0064】
【化22】
を得ることを含むことができる。
【0065】
工程（ａ）への更なる成分としては、炭酸カリウムなどの塩基、及び／又はヨウ化カリウムなどの塩が挙げられ得る。
【0066】
（ｂ）Ｃ１－Ｃ６アルキル（Ｅ）－４－（（Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－４－メチルフェニル）スルホンアミド）ブタ－２－エノエートを酸と混合する
【0067】
ＳＳＴＲ４アゴニスト化合物を調製する方法の工程（ｂ）は、式ＶＩＩに示されるように、極性非プロトン性溶媒中で、工程（ａ）で生成された生成物、Ｃ１－Ｃ６アルキル（Ｅ）－４－（（Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－４－メチルフェニル）スルホンアミド）ブタ－２－エノエートを、好適な酸と混合することを含むことができる。
【0068】
【化23】
【0069】
式ＶＩＩ。ＳＳＴＲ４アゴニスト化合物を調製するための方法の工程（ｂ）
工程（ｂ）の成分は、極性非プロトン性溶媒中で、約１０℃～約２５℃、約１５℃～２５℃、又は２０℃～２５℃の温度で組み合わせることができる。工程（ｂ）における成分の混合物の温度は、約４０℃～約７５℃、約４０℃～約６０℃、又は約５５℃～約６０℃に上昇させることができる。反応溶液は、少なくとも４時間、少なくとも１０時間、又は少なくとも１２時間、高温に維持することができる。
工程（ｂ）の成分は、極性非プロトン性溶媒中で、約１０℃～約２５℃、約１５℃～２５℃、又は２０℃～２５℃の温度で組み合わせることができる。工程（ｂ）における成分の混合物の温度は、約４０℃～約７５℃、約４０℃～約６０℃、又は約５５℃～約６０℃に上昇させることができる。反応溶液は、少なくとも４時間、少なくとも１０時間、又は少なくとも１２時間、高温に維持することができる。
【0070】
工程（ｂ）成分の混合物を高温に加熱した後、溶液を濃縮し、残りの極性非プロトン性溶媒をトルエン及び／又は酢酸エチルと交換することができる。
【0071】
極性非プロトン性溶媒は、生成物が、副生成物の濾過以外の任意の更なる精製工程なしに溶液中に残り得るように、工程（ａ）と同じ溶媒であり得るか、又はこの溶媒は、異なる極性非プロトン性溶媒であり得る。
【0072】
工程（ｂ）における好適な酸は、三級アミンからｔｅｒｔ－ブチルエステルを除去して、二級アミンを形成するために使用することができる任意の酸であり得る。好適な酸としては、他の酸の中でも、トリフルオロ酢酸、塩酸、硫酸、フッ化水素酸が挙げられる。
【0073】
別の実施形態では、工程（ｂ）は、式ＶＩＩＩに示されるように、アセトニトリル中でメチル（Ｅ）－４－（（Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－４－メチルフェニル）スルホンアミド）ブタ－２－エノエートをトリフルオロ酢酸と混合して、メチル（Ｅ）－４－（（４－メチルフェニル）スルホンアミド）ブタ－２－エノエートを得ることを含むことができる。
【0074】
【化24】
【0075】
式ＶＩＩＩ。ＳＳＴＲ４アゴニストを調製するための方法の工程（ｂ）
別の実施形態では、工程（ｂ）は、
別の実施形態では、工程（ｂ）は、
【0076】
【化25】
をトリフルオロ酢酸と混合して、
【0077】
【化26】
を得ることを含むことができる。
【0078】
工程（ｃ）Ｃ１－Ｃ６アルキル（Ｅ）－４－（（４－メチルフェニル）スルホンアミド）ブタ－２－エノエートをスルホニウム塩と混合する
【0079】
ＳＳＴＲ４アゴニスト化合物を調製する方法の工程（ｃ）は、式ＩＸに示されるように、好適な複素環溶媒中で、工程（ｂ）で生成された生成物、Ｃ１－Ｃ６アルキル（Ｅ）－４－（（４－メチルフェニル）スルホンアミド）ブタ－２－エノエートを、スルホニウム塩と混合して、中間化合物、（１Ｒ，５Ｓ）－３－（ｐ－トリルスルホニル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－カルボン酸を得ることを含むことができる。
【0080】
【化27】
【0081】
式ＩＸ。ＳＳＴＲ４アゴニストを調製する方法の工程（ｃ）
工程（ｃ）の成分は、－１０℃～１０℃又は約０℃で組み合わせることができる。スルホニウム塩及びＣ１－Ｃ６アルキル（Ｅ）－４－（（４－メチルフェニル）スルホンアミド）ブタ－２－エノエートに加えて、フッ化カリウム及び／又は水酸化カリウムを添加し得る。溶液の温度は、約１０時間～約３０時間の期間にわたって３０℃まで徐々に又は段階的に上昇させることができる。
工程（ｃ）の成分は、－１０℃～１０℃又は約０℃で組み合わせることができる。スルホニウム塩及びＣ１－Ｃ６アルキル（Ｅ）－４－（（４－メチルフェニル）スルホンアミド）ブタ－２－エノエートに加えて、フッ化カリウム及び／又は水酸化カリウムを添加し得る。溶液の温度は、約１０時間～約３０時間の期間にわたって３０℃まで徐々に又は段階的に上昇させることができる。
【0082】
好適な複素環溶媒には、とりわけ、テトラヒドロフラン、フラン、２－メチル－テトラヒドロフランが含まれる。
【0083】
溶液の温度を上昇させた後、水酸化リチウムなどの塩基を、上昇した温度で添加することができ、反応を更なる期間進行させることができる。追加の期間は、約８時間～約２４時間、約１２時間～約１８時間、又は約１６時間であり得る。
【0084】
中間化合物、（１Ｒ，５Ｓ）－３－（ｐ－トリルスルホニル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－カルボン酸は、当業者に周知の従来の合成有機化学分離技術を使用して、溶液から分離することができる。
【0085】
工程（ｃ）で使用されるスルホニウム塩は、式Ｘによって表すことができ、式中、Ｘは、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩなどのハロゲン脱離基であり、Ａは、当業者に周知の任意の好適なアニオンである。
【0086】
【化28】
【0087】
式Ｘ。工程（ｃ）のためのスルホニウム塩
工程（ｃ）で使用されるスルホニウム塩は、式ＸＩで表すこともできる。
工程（ｃ）で使用されるスルホニウム塩は、式ＸＩで表すこともできる。
【0088】
【化29】
【0089】
式ＸＩ。式Ｘ。工程（ｃ）のためのスルホニウム塩
別の実施形態では、工程（ｃ）は、式ＸＩＩに示されるように、メチル（Ｅ）－４－（（４－メチルフェニル）スルホンアミド）ブタ－２－エノエートを２－（ブロモエチル）ジフェニルスルホニウムトリフレートと混合して、中間化合物である（１Ｒ，５Ｓ）－３－（ｐ－トリルスルホニル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－カルボン酸を得ることを含むことができる。
別の実施形態では、工程（ｃ）は、式ＸＩＩに示されるように、メチル（Ｅ）－４－（（４－メチルフェニル）スルホンアミド）ブタ－２－エノエートを２－（ブロモエチル）ジフェニルスルホニウムトリフレートと混合して、中間化合物である（１Ｒ，５Ｓ）－３－（ｐ－トリルスルホニル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－カルボン酸を得ることを含むことができる。
【0090】
【化30】
【0091】
式ＸＩＩ。ＳＳＴＲ４アゴニストを調製するための方法の工程（ｃ）
別の実施形態では、工程（ｃ）は、
別の実施形態では、工程（ｃ）は、
【0092】
【化31】
と混合して、中間化合物である
【0093】
【化32】
又はその塩若しくは溶媒和物を得ることを含むことができる。
【0094】
工程（ｄ）（１Ｒ，５Ｓ）－３－（ｐ－トリルスルホニル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－カルボン酸を２－メチル－１－（（３－メチルピリジン－２－イル）オキシ）プロパン－２－アミンと混合する
ＳＳＴＲ４アゴニスト化合物を調製する方法の工程（ｄ）は、式ＸＩＩＩで示されるように、工程（ｃ）で生成された中間化合物、（１Ｒ，５Ｓ）－３－（ｐ－トリルスルホニル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－カルボン酸を、２－メチル－１－（（３－メチルピリジン－２－イル）オキシ）プロパン－２－アミンと混合することを含むことができる。
ＳＳＴＲ４アゴニスト化合物を調製する方法の工程（ｄ）は、式ＸＩＩＩで示されるように、工程（ｃ）で生成された中間化合物、（１Ｒ，５Ｓ）－３－（ｐ－トリルスルホニル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－カルボン酸を、２－メチル－１－（（３－メチルピリジン－２－イル）オキシ）プロパン－２－アミンと混合することを含むことができる。
【0095】
【化33】
【0096】
式ＸＩＩＩ。ＳＳＴＲ４アゴニストを調製するための方法の工程（ｄ）
２－メチル－１－（（３－メチルピリジン－２－イル）オキシ）プロパン－２－アミンを添加する前に、中間化合物を塩化オキサリル又は塩化チオニルなどの好適な試薬と反応させて、酸塩化物をその場で生成し、当業者に周知の合成条件下で－ＯＨ官能基を－Ｃｌで置き換えることができる。
２－メチル－１－（（３－メチルピリジン－２－イル）オキシ）プロパン－２－アミンを添加する前に、中間化合物を塩化オキサリル又は塩化チオニルなどの好適な試薬と反応させて、酸塩化物をその場で生成し、当業者に周知の合成条件下で－ＯＨ官能基を－Ｃｌで置き換えることができる。
【0097】
生成された酸塩化物は、約－１０℃～約１０℃又は約０℃～約１０℃の温度で２－メチル－１－（（３－メチルピリジン－２－イル）オキシ）プロパン－２－アミンと組み合わせることができる。
【0098】
溶液温度は、約２～約４時間後に約１５℃～約２５℃に上昇させることができる。
【0099】
別の実施形態では、工程（ｄ）は、中間化合物を、
【0100】
【化34】
と混合して、
【0101】
【化35】
を得ることを含むことができる。
【0102】
工程（ｅ）（（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－Ｎ－（２－メチル－１－（（３－メチルピリジン－２－イル）オキシ）プロパン－２－イル）－３－トシル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－カルボキサミドをカリウムジフェニルホスフィンと混合する
ＳＳＴＲ４アゴニスト化合物を調製する方法の工程（ｅ）は、式ＸＩＶで示されるように、工程（ｄ）で生成された生成物、（（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－Ｎ－（２－メチル－１－（（３－メチルピリジン－２－イル）オキシ）プロパン－２－イル）－３－トシル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－カルボキサミドを、カリウムジフェニルホスフィンと混合することを含むことができる。
ＳＳＴＲ４アゴニスト化合物を調製する方法の工程（ｅ）は、式ＸＩＶで示されるように、工程（ｄ）で生成された生成物、（（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－Ｎ－（２－メチル－１－（（３－メチルピリジン－２－イル）オキシ）プロパン－２－イル）－３－トシル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－カルボキサミドを、カリウムジフェニルホスフィンと混合することを含むことができる。
【0103】
【化36】
【0104】
式ＸＩＶ。ＳＳＴＲ４アゴニストを調製するための方法の工程（ｅ）
（（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－Ｎ－（２－メチル－１－（（３－メチルピリジン－２－イル）オキシ）プロパン－２－イル）－３－トシル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－カルボキサミドを、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルなどの好適な溶媒に溶解することができる。温度は、約－１００℃～約－５０℃、約－８０℃～約－５５℃、又は約－７０℃～約－６０℃に低下させることができる。低下した温度を維持しながら、カリウムジフェニルホスフィンを滴下することができる。
（（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－Ｎ－（２－メチル－１－（（３－メチルピリジン－２－イル）オキシ）プロパン－２－イル）－３－トシル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－カルボキサミドを、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルなどの好適な溶媒に溶解することができる。温度は、約－１００℃～約－５０℃、約－８０℃～約－５５℃、又は約－７０℃～約－６０℃に低下させることができる。低下した温度を維持しながら、カリウムジフェニルホスフィンを滴下することができる。
【0105】
カリウムジフェニルホスフィンの全量が添加された後、溶液の低下した温度を少なくとも４時間、少なくとも６時間、又は少なくとも８時間維持することができる。次いで、溶液を約１５℃～約２５℃の温度に上昇させ、ＳＳＴＲアゴニスト化合物、（１Ｓ，５Ｒ）－Ｎ－［１，１－ジメチル－２－［（３－メチル－２－ピリジル）オキシ］エチル］－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－カルボキサミドを、当業者に周知の典型的な方法を使用して溶液から単離することができる。
【0106】
別の実施形態では、工程（ｅ）は、
【0107】
【化37】
をジフェニルホスフィンカリウムと混合して、ＳＳＴＲ４アゴニスト化合物を得ることを含むことができる。
【0108】
ＳＳＴＲ４アゴニスト化合物の塩
ＳＳＴＲ４アゴニスト化合物の薬学的に許容される塩を調製するための方法も本明細書に開示される。ＳＳＴＲ４アゴニスト化合物の薬学的に許容される塩を調製するための方法は、（１）ＳＳＴＲ４アゴニスト化合物を調製するための開示された方法、並びに（２）（ｉ）酸との反応、（ｉｉ）塩メタセシス反応、及び／又は（ｉｉｉ）ＳＳＴＲ４アゴニスト化合物の薬学的に許容される塩の形成をもたらすことができる他の反応を介して、ＳＳＴＲ４アゴニストの薬学的に許容される塩を生成することを含むことができる。
ＳＳＴＲ４アゴニスト化合物の薬学的に許容される塩を調製するための方法も本明細書に開示される。ＳＳＴＲ４アゴニスト化合物の薬学的に許容される塩を調製するための方法は、（１）ＳＳＴＲ４アゴニスト化合物を調製するための開示された方法、並びに（２）（ｉ）酸との反応、（ｉｉ）塩メタセシス反応、及び／又は（ｉｉｉ）ＳＳＴＲ４アゴニスト化合物の薬学的に許容される塩の形成をもたらすことができる他の反応を介して、ＳＳＴＲ４アゴニストの薬学的に許容される塩を生成することを含むことができる。
【0109】
ＳＳＴＲ４アゴニスト化合物の好適な薬学的に許容される塩は、アジピン酸塩、臭化物、塩化物、ベシル酸塩、エシル酸塩、メシル酸塩、トシル酸塩、リン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、Ｌ－酒石酸塩、リンゴ酸塩、及び／又はＬ－リンゴ酸塩アニオンを含むことができる。他の好適な塩としては、（１Ｓ，５Ｒ，６ｒ）－Ｎ－［１，１－ジメチル－２－［（３－メチル－２－ピリジル）オキシ］エチル］－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－カルボキサミド酒石酸塩、（１Ｓ，５Ｒ，６ｒ）－Ｎ－［１，１－ジメチル－２－［（３－メチル－２－ピリジル）オキシ］エチル］－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－カルボキサミドＬ－酒石酸塩、及び／又は（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－Ｎ－（２－メチル－１－（（３－メチルピリジン－２－イル）オキシ）プロパン－２－イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－カルボキサミドＬ－酒石酸塩セスキ水和物を挙げることができる。他の好適な塩は式ＩＩ～ＩＶに示される。Ｌ－酒石酸塩はまた、（２Ｒ，３Ｒ）－２，３－ジヒドロキシコハク酸塩としても知られ得る。
【0110】
中間化合物
また、ＳＳＴＲ４アゴニスト化合物、又はそれらの薬学的に許容される塩、それらの水和物、及び／若しくはそれらの溶媒和物の調製のための開示された方法の間に生成される新規の中間化合物も本明細書に開示される。好適な中間体は、開示された方法の間の任意の時点で生成されることができる。好適な中間体は、純粋な化合物として単離されることができるか、又は溶液中でのみ生成されることができる。
また、ＳＳＴＲ４アゴニスト化合物、又はそれらの薬学的に許容される塩、それらの水和物、及び／若しくはそれらの溶媒和物の調製のための開示された方法の間に生成される新規の中間化合物も本明細書に開示される。好適な中間体は、開示された方法の間の任意の時点で生成されることができる。好適な中間体は、純粋な化合物として単離されることができるか、又は溶液中でのみ生成されることができる。
【0111】
ＳＳＴＲ４アゴニスト化合物、又はそれらの薬学的に許容される塩、それらの水和物、及び／若しくはそれらの溶媒和物の調製に好適な中間体としては、式ＸＶの中間体、又はそれらの薬学的に許容される塩、それらの水和物、及び／若しくはそれらの溶媒和物を挙げることができ、式中、Ｙは、Ｈ、ＯＨ、ＮＨ２Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６エーテル又はそれらの組み合わせであり、Ｒ１及びＲ２、独立して、Ｈ、ＯＨ、ＮＨ２Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６エーテル、又はそれらの組み合わせであり、フェニル官能基は、１つ以上のＲ’で置換されており、各Ｒ’基は、独立して、Ｈ、ＯＨ、ＮＨ２Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６エーテル、又はそれらの組み合わせである。一実施形態では、Ｙは、ＯＨ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、又はＮＨ２Ｒ１であり得、Ｒ２は、Ｈであり得、Ｒ’は、パラ位のＣＨ３であり得る。
【0112】
【化38】
【0113】
式ＸＶ。中間化合物
一実施形態では、中間化合物は、式ＸＶＩ、又はその薬学的に許容される塩、その水和物、及び／若しくはその溶媒和物によって表すこともでき、式中、Ｙは、Ｈ、ＯＨ、ＮＨ２Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６エーテル、又はそれらの組み合わせであり、Ｒ１及びＲ２は、独立して、Ｈ、ＯＨ、ＮＨ２Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６エーテル、又はそれらの組み合わせであり得、フェニル官能基は、１つ以上のＲ’で置換されており、各Ｒ’基は、独立して、Ｈ、ＯＨ、ＮＨ２Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６エーテル、又はそれらの組み合わせである。一実施形態では、Ｙは、ＯＨ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、又はＮＨ２Ｒ１であり得、Ｒ２は、Ｈであり得、Ｒ’は、パラ位のＣＨ３であり得る。
一実施形態では、中間化合物は、式ＸＶＩ、又はその薬学的に許容される塩、その水和物、及び／若しくはその溶媒和物によって表すこともでき、式中、Ｙは、Ｈ、ＯＨ、ＮＨ２Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６エーテル、又はそれらの組み合わせであり、Ｒ１及びＲ２は、独立して、Ｈ、ＯＨ、ＮＨ２Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６エーテル、又はそれらの組み合わせであり得、フェニル官能基は、１つ以上のＲ’で置換されており、各Ｒ’基は、独立して、Ｈ、ＯＨ、ＮＨ２Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６エーテル、又はそれらの組み合わせである。一実施形態では、Ｙは、ＯＨ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、又はＮＨ２Ｒ１であり得、Ｒ２は、Ｈであり得、Ｒ’は、パラ位のＣＨ３であり得る。
【0114】
【化39】
【0115】
式ＸＶＩ。中間化合物
一実施形態では、中間化合物は、式ＸＶＩＩ、又はその薬学的に許容される塩、その水和物、及び／若しくはその溶媒和物によって表すこともでき、Ｙは、Ｈ、ＯＨ、ＮＨ２Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６エーテル、又はそれらの組み合わせであり得る。一実施形態では、Ｙは、ＯＨ、ＮＨ２Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩであり得る。
一実施形態では、中間化合物は、式ＸＶＩＩ、又はその薬学的に許容される塩、その水和物、及び／若しくはその溶媒和物によって表すこともでき、Ｙは、Ｈ、ＯＨ、ＮＨ２Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６エーテル、又はそれらの組み合わせであり得る。一実施形態では、Ｙは、ＯＨ、ＮＨ２Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩであり得る。
【0116】
【化40】
【0117】
式ＸＶＩ。中間化合物
一実施形態では、中間化合物はまた、式ＸＶＩＩＩ又はその薬学的に許容される塩、その水和物、及び／若しくはその溶媒和物によって表すこともできる。
一実施形態では、中間化合物はまた、式ＸＶＩＩＩ又はその薬学的に許容される塩、その水和物、及び／若しくはその溶媒和物によって表すこともできる。
【0118】
【化41】
【0119】
式ＸＶＩＩＩ。中間化合物
本明細書に記載の中間化合物は、ＳＳＴＲ４アゴニスト化合物、又はその薬学的に許容される塩、その水和物、及び／若しくはその溶媒和物の調製に使用することができる。中間化合物は、本明細書に記載され、かつ式ＶＩＩＩに例示されるように、ＳＳＴＲ４アゴニスト化合物を調製するための方法の工程（ｄ）におけるようなアミド－カルボン酸カップリング反応を通して様々なＳＳＴＲ４アゴニスト化合物を産生するための安定な骨格を提供する。
本明細書に記載の中間化合物は、ＳＳＴＲ４アゴニスト化合物、又はその薬学的に許容される塩、その水和物、及び／若しくはその溶媒和物の調製に使用することができる。中間化合物は、本明細書に記載され、かつ式ＶＩＩＩに例示されるように、ＳＳＴＲ４アゴニスト化合物を調製するための方法の工程（ｄ）におけるようなアミド－カルボン酸カップリング反応を通して様々なＳＳＴＲ４アゴニスト化合物を産生するための安定な骨格を提供する。
【0120】
組成物
また、式Ｉ～ＩＶの化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくはその水和物を、１つ以上の薬学的に許容される担体、希釈剤、又は賦形剤とともに含む、医薬組成物も本明細書に開示される。いくつかの実施形態では、本組成物は、１つ以上の治療剤を更に含む。
また、式Ｉ～ＩＶの化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくはその水和物を、１つ以上の薬学的に許容される担体、希釈剤、又は賦形剤とともに含む、医薬組成物も本明細書に開示される。いくつかの実施形態では、本組成物は、１つ以上の治療剤を更に含む。
【0121】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、錠剤組成物である。錠剤組成物中の好適な不活性成分としては、とりわけ、微結晶性セルロース、クロスカルメロースナトリウム、フマル酸ステアリルナトリウムが挙げられる。
【0122】
錠剤組成物は、約２５ｍｇ～約１４００ｍｇ、約５０ｍｇ～約６００ｍｇ、又は約５０ｍｇ～約２００ｍｇのＳＳＴＲ４アゴニスト、又はその水和物若しくは薬学的に許容される塩を含むことができる。
【0123】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、カプセル組成物である。いくつかの態様において、カプセル組成物は、不活性成分を含まずに、ＳＳＴＲ４アゴニスト化合物、又はその水和物若しくは薬学的に許容される塩を含むことができる。いくつかの実施形態では、カプセル組成物は、１つ以上の薬学的に許容される担体、希釈剤、又は賦形剤を含むことができる。いくつかの実施形態では、カプセル組成物は、他の好適な不活性成分の中でも、微結晶性セルロース、二酸化ケイ素、コロイド状二酸化ケイ素を含むことができる。
【0124】
カプセル組成物は、約２５ｍｇ～約１４００ｍｇ、約５０ｍｇ～約６００ｍｇ、又は約５０ｍｇ～約２００ｍｇのＳＳＴＲ４アゴニスト、又はその水和物若しくは薬学的に許容される塩を含むことができる。カプセル組成物は、ゼラチンカプセルなどの好適なカプセルを含むことができる。カプセルは、添加される材料の総量に応じて、サイズ０００、００、０、１、又は２であり得る。
【0125】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、水性組成物である。
【0126】
治療方法
また、患者における疼痛を治療する方法であって、そのような治療を必要とする患者に、有効量の、式Ｉ～ＩＶの化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくはその水和物を、１つ以上の薬学的に許容される担体、希釈剤、又は賦形剤とともに投与することを含む、方法も本明細書に開示される。
また、患者における疼痛を治療する方法であって、そのような治療を必要とする患者に、有効量の、式Ｉ～ＩＶの化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくはその水和物を、１つ以上の薬学的に許容される担体、希釈剤、又は賦形剤とともに投与することを含む、方法も本明細書に開示される。
【0127】
また、患者における疼痛を治療する方法であって、そのような治療を必要とする患者に、約２５ｍｇ～約１４００ｍｇの、式ＩＩＩの化合物、すなわち（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－Ｎ－（２－メチル－１－（（３－メチルピリジン－２－イル）オキシ）プロパン－２－イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－カルボキサミドＬ－酒石酸塩、又は式ＩＶの化合物、すなわち（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－Ｎ－（２－メチル－１－（（３－メチルピリジン－２－イル）オキシ）プロパン－２－イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－カルボキサミドＬ－酒石酸塩セスキ水和物を、１つ以上の薬学的に許容される担体、希釈剤、又は賦形剤とともに投与することを含む、方法も本明細書に開示される。いくつかの実施形態では、患者における疼痛を治療する方法は、そのような治療を必要とする患者に、第１の量のＳＳＴＲ４アゴニストの約５０ｍｇ、約１００ｍｇ、約２００ｍｇ、約３００ｍｇ、約４００ｍｇ、又は約６００ｍｇの式ＩＩＩの化合物、すなわち（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－Ｎ－（２－メチル－１－（（３－メチルピリジン－２－イル）オキシ）プロパン－２－イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－カルボキサミドＬ－酒石酸塩、又は式ＩＶの化合物、すなわち（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－Ｎ－（２－メチル－１－（（３－メチルピリジン－２－イル）オキシ）プロパン－２－イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－カルボキサミドＬ－酒石酸塩セスキ水和物を投与することを含むことができる。いくつかの実施形態では、更なる量の式ＩＩＩ、すなわち（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－Ｎ－（２－メチル－１－（（３－メチルピリジン－２－イル）オキシ）プロパン－２－イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－カルボキサミドＬ－酒石酸塩、又は式ＩＶ、すなわち（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－Ｎ－（２－メチル－１－（（３－メチルピリジン－２－イル）オキシ）プロパン－２－イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－カルボキサミドＬ－酒石酸塩セスキ水和物は、１日で投与することができる。いくつかの実施形態では、第１の量を繰り返すことができるか、又は異なる量を投与することができる。例えば、第１の量は、４００ｍｇであってよく、第２の量は、４００ｍｇ又は６００ｍｇであってよい。
【0128】
いくつかの実施形態では、疼痛を治療する方法は、そのような治療を必要とする患者に、約５０ｍｇ～約６００ｍｇの式ＩＩＩの化合物、すなわち（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－Ｎ－（２－メチル－１－（（３－メチルピリジン－２－イル）オキシ）プロパン－２－イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－カルボキサミドＬ－酒石酸塩、又は式ＩＶの化合物、すなわち（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－Ｎ－（２－メチル－１－（（３－メチルピリジン－２－イル）オキシ）プロパン－２－イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－カルボキサミドＬ－酒石酸塩セスキ水和物を、１日２回投与することを含むことができる。
【0129】
いくつかの実施形態では、疼痛を治療する方法は、そのような治療を必要とする患者に、約５０ｍｇ、約１００ｍｇ、約２００ｍｇ、約３００ｍｇ、約４００ｍｇ、約５００ｍｇ、又は約６００ｍｇの式ＩＩＩの化合物、すなわち（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－Ｎ－（２－メチル－１－（（３－メチルピリジン－２－イル）オキシ）プロパン－２－イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－カルボキサミドＬ－酒石酸塩、又は式ＩＶの化合物、すなわち（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－Ｎ－（２－メチル－１－（（３－メチルピリジン－２－イル）オキシ）プロパン－２－イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－カルボキサミドＬ－酒石酸塩セスキ水和物を、１日２回投与することを含むことができる。
【0130】
また、患者における慢性腰痛を含む慢性背部痛を治療する方法であって、そのような治療を必要とする患者に、有効量の式Ｉ～ＩＶの化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくはその水和物を、１つ以上の薬学的に許容される担体、希釈剤、又は賦形剤とともに投与することを含む、方法も本明細書に開示される。
【0131】
また、患者における慢性腰痛を含む慢性背部痛を治療する方法であって、そのような治療を必要とする患者に、約２５ｍｇ～約１４００ｍｇの、式ＩＩＩの化合物、すなわち（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－Ｎ－（２－メチル－１－（（３－メチルピリジン－２－イル）オキシ）プロパン－２－イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－カルボキサミドＬ－酒石酸塩、又は式ＩＶの化合物、すなわち（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－Ｎ－（２－メチル－１－（（３－メチルピリジン－２－イル）オキシ）プロパン－２－イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－カルボキサミドＬ－酒石酸塩セスキ水和物を、１つ以上の薬学的に許容される担体、希釈剤、又は賦形剤とともに投与することを含む、方法も本明細書に開示される。いくつかの実施形態では、患者における慢性腰痛を含む慢性背部痛を治療する方法は、そのような治療を必要とする患者に、第１の量のＳＳＴＲ４アゴニストの約５０ｍｇ、約１００ｍｇ、約２００ｍｇ、約３００ｍｇ、約４００ｍｇ、約５００ｍｇ、又は約６００ｍｇの式ＩＩＩの化合物、すなわち、（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－Ｎ－（２－メチル－１－（（３－メチルピリジン－２－イル）オキシ）プロパン－２－イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－カルボキサミドＬ－酒石酸塩、又は式ＩＶの化合物、すなわち、（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－Ｎ－（２－メチル－１－（（３－メチルピリジン－２－イル）オキシ）プロパン－２－イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－カルボキサミドＬ－酒石酸塩セスキ水和物を投与することを含むことができる。いくつかの実施形態では、更なる量の式ＩＩＩ、すなわち（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－Ｎ－（２－メチル－１－（（３－メチルピリジン－２－イル）オキシ）プロパン－２－イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－カルボキサミドＬ－酒石酸塩、又は式ＩＶ、すなわち（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－Ｎ－（２－メチル－１－（（３－メチルピリジン－２－イル）オキシ）プロパン－２－イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－カルボキサミドＬ－酒石酸塩セスキ水和物は、１日で投与することができる。いくつかの実施形態では、第１の量を繰り返すことができるか、又は異なる量を投与することができる。例えば、第１の量は、４００ｍｇであってよく、第２の量は、４００ｍｇ又は６００ｍｇであってよい。
【0132】
いくつかの実施形態では、慢性腰痛を含む慢性背部痛の方法は、そのような治療を必要とする患者に、約５０ｍｇ～約６００ｍｇの式ＩＩＩの化合物、すなわち（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－Ｎ－（２－メチル－１－（（３－メチルピリジン－２－イル）オキシ）プロパン－２－イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－カルボキサミドＬ－酒石酸塩、又は式ＩＶの化合物、すなわち（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－Ｎ－（２－メチル－１－（（３－メチルピリジン－２－イル）オキシ）プロパン－２－イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－カルボキサミドＬ－酒石酸塩セスキ水和物を、１日２回投与することを含むことができる。
【0133】
いくつかの実施形態では、慢性腰痛を含む慢性背部痛を治療する方法は、そのような治療を必要とする患者に、約５０ｍｇ、約１００ｍｇ、約２００ｍｇ、約３００ｍｇ、約４００ｍｇ、約５００ｍｇ、又は約６００ｍｇの式ＩＩＩの化合物、すなわち（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－Ｎ－（２－メチル－１－（（３－メチルピリジン－２－イル）オキシ）プロパン－２－イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－カルボキサミドＬ－酒石酸塩、又は式ＩＶの化合物、すなわち（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－Ｎ－（２－メチル－１－（（３－メチルピリジン－２－イル）オキシ）プロパン－２－イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－カルボキサミドＬ－酒石酸塩セスキ水和物を、１日２回投与することを含むことができる。
【0134】
また、患者における神経障害性疼痛を治療する方法であって、そのような治療を必要とする患者に、有効量の式Ｉ～ＩＶの化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくはその水和物を、１つ以上の薬学的に許容される担体、希釈剤、又は賦形剤とともに投与することを含む、方法も本明細書に開示される。いくつかの実施形態では、神経障害性疼痛は、糖尿病性神経障害、糖尿病性末梢神経障害性疼痛、多発性神経障害、遠位感覚多発性神経障害、末梢神経障害、中枢神経障害、及び／又は混合性神経障害である。
【0135】
また、患者における、糖尿病性神経障害、糖尿病性末梢神経障害性疼痛、多発性神経障害、遠位感覚多発性神経障害、末梢神経障害、中枢神経障害、及び／又は混合性神経障害を含む神経障害性疼痛を治療する方法であって、そのような治療を必要とする患者に、約２５ｍｇ～約１４００ｍｇの式ＩＩＩの化合物、すなわち（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－Ｎ－（２－メチル－１－（（３－メチルピリジン－２－イル）オキシ）プロパン－２－イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－カルボキサミドＬ－酒石酸塩、又は式ＩＶの化合物、すなわち（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－Ｎ－（２－メチル－１－（（３－メチルピリジン－２－イル）オキシ）プロパン－２－イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－カルボキサミドＬ－酒石酸塩セスキ水和物を、１つ以上の薬学的に許容される担体、希釈剤、又は賦形剤とともに投与することを含む、方法も本明細書に開示される。いくつかの実施形態では、患者における、糖尿病性神経障害、多発性神経障害、遠位感覚多発性神経障害、末梢神経障害、糖尿病性末梢神経障害痛、中枢神経障害、及び／又は混合性神経障害を含む神経障害性疼痛を治療する方法は、そのような治療を必要とする患者に、第１の量のＳＳＴＲ４アゴニストの約５０ｍｇ、約１００ｍｇ、約２００ｍｇ、約３００ｍｇ、約４００ｍｇ、約５００ｍｇ、又は約６００ｍｇの式ＩＩＩの化合物、すなわち（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－Ｎ－（２－メチル－１－（（３－メチルピリジン－２－イル）オキシ）プロパン－２－イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－カルボキサミドＬ－酒石酸塩、又は式ＩＶの化合物、すなわち（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－Ｎ－（２－メチル－１－（（３－メチルピリジン－２－イル）オキシ）プロパン－２－イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－カルボキサミドＬ－酒石酸塩セスキ水和物を投与することを含むことができる。いくつかの実施形態では、更なる量の式ＩＩＩ、すなわち（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－Ｎ－（２－メチル－１－（（３－メチルピリジン－２－イル）オキシ）プロパン－２－イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－カルボキサミドＬ－酒石酸塩、又は式ＩＶ、すなわち（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－Ｎ－（２－メチル－１－（（３－メチルピリジン－２－イル）オキシ）プロパン－２－イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－カルボキサミドＬ－酒石酸塩セスキ水和物を、１日で投与することができる。いくつかの実施形態では、第１の量を繰り返すことができるか、又は異なる量を投与することができる。例えば、第１の量は、４００ｍｇであってよく、第２の量は、４００ｍｇ又は６００ｍｇであってよい。
【0136】
いくつかの実施形態では、糖尿病性神経障害、糖尿病性末梢神経障害性疼痛、多発性神経障害、遠位感覚多発性神経障害、末梢神経障害、中枢神経障害、及び／又は混合性神経障害を含む神経障害性疼痛を治療する方法は、そのような治療を必要とする患者に、約５０ｍｇ～約６００ｍｇの式ＩＩＩの化合物、すなわち（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－Ｎ－（２－メチル－１－（（３－メチルピリジン－２－イル）オキシ）プロパン－２－イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－カルボキサミドＬ－酒石酸塩、又は式ＩＶの化合物、すなわち（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－Ｎ－（２－メチル－１－（（３－メチルピリジン－２－イル）オキシ）プロパン－２－イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－カルボキサミドＬ－酒石酸塩セスキ水和物を、１日２回投与することを含むことができる。
【0137】
いくつかの実施形態では、糖尿病性神経障害、糖尿病性末梢神経障害性疼痛、多発性神経障害、遠位感覚多発性神経障害、末梢神経障害、中枢神経障害、及び／又は混合性神経障害を含む神経障害性疼痛を治療する方法は、そのような治療を必要とする患者に、約５０ｍｇ、約１００ｍｇ、約２００ｍｇ、約３００ｍｇ、約４００ｍｇ、約５００ｍｇ、又は約６００ｍｇの式ＩＩＩの化合物、すなわち（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－Ｎ－（２－メチル－１－（（３－メチルピリジン－２－イル）オキシ）プロパン－２－イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－カルボキサミドＬ－酒石酸塩、又は式ＩＶの化合物、すなわち（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－Ｎ－（２－メチル－１－（（３－メチルピリジン－２－イル）オキシ）プロパン－２－イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－カルボキサミドＬ－酒石酸塩セスキ水和物を、１日２回投与することを含むことができる。
【0138】
また、患者における変形性関節症に関連する疼痛を治療する方法であって、そのような治療を必要とする患者に、有効量の式Ｉ～ＩＶの化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくはその水和物を、１つ以上の薬学的に許容される担体、希釈剤、又は賦形剤とともに投与することを含む、方法も本明細書に開示される。
【0139】
また、患者における変形性関節症性疼痛を治療する方法であって、そのような治療を必要とする患者に、約２５ｍｇ～約１４００ｍｇの、式ＩＩＩの化合物、すなわち（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－Ｎ－（２－メチル－１－（（３－メチルピリジン－２－イル）オキシ）プロパン－２－イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－カルボキサミドＬ－酒石酸塩、又は式ＩＶの化合物、すなわち（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－Ｎ－（２－メチル－１－（（３－メチルピリジン－２－イル）オキシ）プロパン－２－イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－カルボキサミドＬ－酒石酸塩セスキ水和物を、１つ以上の薬学的に許容される担体、希釈剤、又は賦形剤と混合することを含む、方法も本明細書に開示される。いくつかの実施形態では、患者における変形性関節症性疼痛を治療する方法は、そのような治療を必要とする患者に、第１の量のＳＳＴＲ４アゴニストの約５０ｍｇ、約１００ｍｇ、約２００ｍｇ、約３００ｍｇ、約４００ｍｇ、又は約６００ｍｇの式ＩＩＩの化合物、すなわち、（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－Ｎ－（２－メチル－１－（（３－メチルピリジン－２－イル）オキシ）プロパン－２－イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－カルボキサミドＬ－酒石酸塩、又は式ＩＶの化合物、すなわち、（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－Ｎ－（２－メチル－１－（（３－メチルピリジン－２－イル）オキシ）プロパン－２－イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－カルボキサミドＬ－酒石酸塩セスキ水和物を投与することを含むことができる。いくつかの実施形態では、更なる量の式ＩＩＩ、すなわち、（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－Ｎ－（２－メチル－１－（（３－メチルピリジン－２－イル）オキシ）プロパン－２－イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－カルボキサミドＬ－酒石酸塩、又は式ＩＶ、すなわち、（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－Ｎ－（２－メチル－１－（（３－メチルピリジン－２－イル）オキシ）プロパン－２－イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－カルボキサミドＬ－酒石酸塩セスキ水和物は、１日で投与することができる。いくつかの実施形態では、第１の量を繰り返すことができるか、又は異なる量を投与することができる。例えば、第１の量は、４００ｍｇであってよく、第２の量は、４００ｍｇ又は６００ｍｇであってよい。
【0140】
いくつかの実施形態では、変形性関節症性疼痛を治療する方法は、そのような治療を必要とする患者に、約５０ｍｇ～約６００ｍｇの式ＩＩＩの化合物、すなわち（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－Ｎ－（２－メチル－１－（（３－メチルピリジン－２－イル）オキシ）プロパン－２－イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－カルボキサミドＬ－酒石酸塩、又は式ＩＶの化合物、すなわち（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－Ｎ－（２－メチル－１－（（３－メチルピリジン－２－イル）オキシ）プロパン－２－イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－カルボキサミドＬ－酒石酸塩セスキ水和物を、１日２回投与することを含むことができる。
【0141】
いくつかの実施形態では、変形性関節症性疼痛を治療する方法は、そのような治療を必要とする患者に、約５０ｍｇ、約１００ｍｇ、約２００ｍｇ、約３００ｍｇ、約４００ｍｇ、約５００ｍｇ、又は約６００ｍｇの式ＩＩＩの化合物、すなわち（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－Ｎ－（２－メチル－１－（（３－メチルピリジン－２－イル）オキシ）プロパン－２－イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－カルボキサミドＬ－酒石酸塩、又は式ＩＶすなわち（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－Ｎ－（２－メチル－１－（（３－メチルピリジン－２－イル）オキシ）プロパン－２－イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－カルボキサミドＬ－酒石酸塩セスキ水和物を、１日２回投与することを含むことができる。
【0142】
また、治療に使用するための、式Ｉ～ＩＶの化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは水和物も本明細書に開示される。追加的に、疼痛の治療に使用するための、式Ｉ～ＩＶの化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは水和物も本明細書に開示される。また、慢性腰痛を含む慢性背部痛の治療に使用するための、式Ｉ～ＩＶの化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは水和物も本明細書に提供される。また、神経障害性疼痛の治療に使用するための、式Ｉ～ＩＶの化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは水和物も本明細書に開示される。いくつかの実施形態では、神経障害性疼痛は、糖尿病性神経障害、糖尿病性末梢神経障害性疼痛、多発性神経障害、遠位感覚多発性神経障害、末梢神経障害、中枢神経障害、及び／又は混合性神経障害である。また、変形性関節症に関連する疼痛の治療に使用するための、式Ｉ～ＩＶの化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは水和物も本明細書に開示される。
【0143】
また、疼痛の治療における、約２５ｍｇ～約１４００ｍｇの式Ｉ～ＩＶの化合物又はその薬学的に許容可能な塩若しくは水和物の使用も本明細書に開示される。慢性腰痛を含む慢性背部痛の治療における、約２５ｍｇ～約１４００ｍｇの式Ｉ～ＩＶの化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは水和物の使用も本明細書に開示される。神経障害性疼痛の治療における、約２５ｍｇ～約１４００ｍｇの式Ｉ～ＩＶの化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは水和物の使用も本明細書に開示される。いくつかの実施形態では、神経障害性疼痛は、糖尿病性神経障害、糖尿病性末梢神経障害性疼痛、多発性神経障害、遠位感覚多発性神経障害、末梢神経障害、中枢神経障害、及び／又は混合性神経障害である。また、変形性関節症に関連する疼痛の治療における、約２５ｍｇ～約１４００ｍｇの式Ｉ～ＩＶの化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは水和物の使用も本明細書に開示される。
【0144】
また、疼痛の治療における、約５０ｍｇ～約６００ｍｇの式Ｉ～ＩＶの化合物又はその薬学的に許容可能な塩若しくは水和物の使用も本明細書に開示される。慢性腰痛を含む慢性背部痛の治療における、約５０ｍｇ～約６００ｍｇの式Ｉ～ＩＶの化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは水和物の使用も本明細書に開示される。神経障害性疼痛の治療における、約５０ｍｇ～約６００ｍｇの式Ｉ～ＩＶの化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは水和物の使用も本明細書に開示される。いくつかの実施形態では、神経障害性疼痛は、糖尿病性神経障害、糖尿病性末梢神経障害性疼痛、多発性神経障害、遠位感覚多発性神経障害、末梢神経障害、中枢神経障害、及び／又は混合性神経障害である。また、変形性関節症に関連する疼痛の治療における、約５０ｍｇ～約６００ｍｇの式Ｉ～ＩＶの化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは水和物の使用も本明細書に開示される。
【0145】
また、疼痛の治療における、約６００ｍｇの式Ｉ～ＩＶの化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは水和物の使用も本明細書に開示される。また、慢性腰痛を含む慢性背部痛の治療における、約６００ｍｇの式Ｉ～ＩＶの化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは水和物の使用も本明細書に開示される。神経障害性疼痛の治療における、約６００ｍｇの式Ｉ～ＩＶの化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは水和物の使用も本明細書に開示される。いくつかの実施形態では、神経障害性疼痛は、糖尿病性神経障害、糖尿病性末梢神経障害性疼痛、多発性神経障害、遠位感覚多発性神経障害、末梢神経障害、中枢神経障害、及び／又は混合性神経障害である。変形性関節症に関連する疼痛の治療における、約６００ｍｇの式Ｉ～ＩＶの化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは水和物の使用も本明細書に開示される。
【0146】
また、疼痛の治療における、約４００ｍｇの式Ｉ～ＩＶの化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは水和物の使用も本明細書に開示される。また、慢性腰痛を含む慢性背部痛の治療における、約４００ｍｇの式Ｉ～ＩＶの化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは水和物の使用も本明細書に開示される。神経障害性疼痛の治療における、約４００ｍｇの式Ｉ～ＩＶの化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは水和物の使用も本明細書に開示される。いくつかの実施形態では、神経障害性疼痛は、糖尿病性神経障害、糖尿病性末梢神経障害性疼痛、多発性神経障害、遠位感覚多発性神経障害、末梢神経障害、中枢神経障害、及び／又は混合性神経障害である。変形性関節症に関連する疼痛の治療における、約４００ｍｇの式Ｉ～ＩＶの化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは水和物の使用も本明細書に開示される。
【0147】
また、疼痛の治療における、約２００ ｍｇの式Ｉ～ＩＶの化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは水和物の使用も本明細書に開示される。また、慢性腰痛を含む慢性背部痛の治療における、約２００ｍｇの式Ｉ～ＩＶの化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは水和物の使用も本明細書に開示される。神経障害性疼痛の治療における、約２００ｍｇの式Ｉ～ＩＶの化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは水和物の使用も本明細書に開示される。いくつかの実施形態では、神経障害性疼痛は、糖尿病性神経障害、糖尿病性末梢神経障害性疼痛、多発性神経障害、遠位感覚多発性神経障害、末梢神経障害、中枢神経障害、及び／又は混合性神経障害である。また、変形性関節症に関連する疼痛の治療における、約２００ｍｇの式Ｉ～ＩＶの化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは水和物の使用も本明細書に開示される。
【0148】
更に、疼痛、慢性背部痛（慢性腰痛を含む）、神経障害性疼痛、及び変形性関節症に関連する疼痛から選択される疾患又は状態の治療薬の製造用の、式Ｉ～ＩＶの化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは水和物の使用も本明細書に開示される。いくつかの実施形態では、神経障害性疼痛は、糖尿病性神経障害、糖尿病性末梢神経障害性疼痛、多発性神経障害、遠位感覚多発性神経障害、末梢神経障害、中枢神経障害、及び／又は混合性神経障害である。
【0149】
いくつかの実施形態では、第１の量又は有効量のＳＳＴＲ４アゴニストは、少なくとも１日１回、１日１～４回、少なくとも１日２回、１日１回、１日２回、２４時間毎、１２時間毎、８時間毎、６時間毎、又は４時間毎に投与され得る。
【0150】
糖尿病性神経障害の治療を必要とする患者は、以下の特徴のうちの１つ以上を満たす任意の患者を含むことができる：治療を開始する前に４０以上９５未満のビジュアルアナログスケール（visual analog scale、ＶＡＳ）疼痛値を有する、参加者レポート若しくは病歴に基づいて少なくとも１２週間の毎日の疼痛の病歴を有する、Ｐａｉｎ Ｃａｔａｓｔｒｏｐｈｉｚｉｎｇ Ｓｃａｌｅで３０以下の値を有する、４０ｋｇ／ｍ２未満（境界値を含む）のボディマス指数を有する、少なくとも６ヶ月間存在し、かつ有効なツール、例えば、Ｍｉｃｈｉｇａｎ Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｙ Ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ Ｐａｒｔ Ｂ ３以上の使用を通して診断される、末梢神経障害に続発する毎日の対称性足疼痛を有する、１型若しくは２型真性糖尿病の病歴及び現在の診断を有する、及び／又は治療を開始する前に１１以下の糖化ヘモグロビンレベルによって示される安定な血糖コントロールを有する。
【0151】
定義
本明細書で使用される場合、本開示の文脈で（特に特許請求の範囲の文脈で）使用される「ａ」、「ａｎ」、「ｔｈｅ」という用語及び同様の用語は、本明細書に別段の定めがない限り、又は文脈によって明らかに矛盾していない限り、単数形及び複数形の両方をカバーすると解釈されるべきである。
本明細書で使用される場合、本開示の文脈で（特に特許請求の範囲の文脈で）使用される「ａ」、「ａｎ」、「ｔｈｅ」という用語及び同様の用語は、本明細書に別段の定めがない限り、又は文脈によって明らかに矛盾していない限り、単数形及び複数形の両方をカバーすると解釈されるべきである。
【0152】
本明細書で使用される場合、「水和物」という用語は、化合物又はその塩と水を含有する固体付加物であって、水分子が当該化合物又はその塩の結晶格子中に組み込まれている固体付加物を指す。本明細書で使用される場合、「セスキ水和物」という用語は、化合物又はその塩の水和物であって、水対化合物又はその塩の化学量論比が１．５：１である水和物を指す。
【0153】
本明細書で使用される場合、「治療する」又は「治療すること」という用語は、既存の症状又は障害の進行又は重症度を抑制すること、遅延させること、止めること、又は逆転させることを含む。
【0154】
本明細書で使用される場合、「患者」という用語は、マウス、モルモット、ラット、イヌ、又はヒトなどの哺乳動物を指す。好ましい患者はヒトであることが理解される。
【0155】
本明細書で使用される場合、「有効量」という用語は、患者に単回又は複数回投与すると、診断中又は治療中の患者に所望の効果を提供する、本発明の化合物の量又は用量を指す。
【0156】
有効量は、既知の技法を使用して当業者によって容易に決定され得る。患者の有効量を決定する際に、以下を含むが、これらに限定されない、いくつかの要因が考慮される。患者の種；そのサイズ、年齢、及び全般的健康状態；関連する特定の疾患又は障害；疾患又は障害の程度又は関与又は重症度；個々の患者の応答；投与される特定の化合物；投与様式；投与される調製物の生物学的利用能特性；選択された投与レジメン；併用薬の使用；並びに他の関連する状況。
【0157】
したがって、「治療」及び「治療すること」という用語は、存在する障害、及び／又はその症状の進行の緩徐、中断、抑止、制御、又は停止し得る全ての方法を指すことが意図されるが、全ての症状の完全な排除を示すことは、必ずしも必要ではない。
【0158】
「薬学的に許容される担体、希釈剤、又は賦形剤」は、哺乳動物、例えばヒトへの生物学的に活性な薬剤の送達のために本技術分野において概して許容されている媒体である。
【0159】
「用量」は、患者において所望の治療効果を生じるように計算された、式Ｉ、（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－Ｎ－（２－メチル－１－（（３－メチルピリジン－２－イル）オキシ）プロパン－２－イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－カルボキサミドの所定の量又は単位用量を指す。本明細書で使用される場合、「ｍｇ」は、ミリグラム（milligram）を指す。本明細書で使用される場合、提供される用量範囲及び用量は、遊離塩基、塩、共結晶形態、又は任意の他の組成物若しくは形態など、それが提供される形態にかかわらず、活性医薬成分、式Ｉ、（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－Ｎ－（２－メチル－１－（（３－メチルピリジン－２－イル）オキシ）プロパン－２－イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－カルボキサミドの重量を表す。
【0160】
「約」という用語は、本明細書で使用される場合、記載される数値に十分近接していること、例えば、記載される数値の±１０％を意味する。
【0161】
本明細書で使用される場合、「アルキル」という用語は、示された数の炭素原子を含有する飽和線状又は分岐鎖一価炭化水素基を意味する。例えば、「Ｃ１－Ｃ２０アルキル」は、１～２０個の炭素原子を線状又は分岐状配置で有するラジカルを意味する。
【0162】
本明細書で使用される場合、「Ｃ１－Ｃｎチオエーテル」という用語は、鎖中に末端「Ｓ」を含有する１～ｎ個の炭素原子を含有する直鎖又は分岐鎖の飽和炭化水素、すなわち－Ｓ（アルキル）を指し、チオエーテル基は、硫黄原子の所望の位置に結合することができる。「Ｃ１－Ｃｎチオエーテル」という用語はまた、分子中に末端「Ｓ」を含有するシクロアルキル又はアリール基、すなわち－Ｓ（アリール）を指し、チオエーテル基は、硫黄原子の所望の位置に結合することができる。「Ｃ１－Ｃｎチオエーテル」という用語は、飽和炭化水素鎖及びシクロアルキル又はアリールのいずれか、すなわち－Ｓ－ＣＨ２－（アリール）を含むことができ、ｎは、置換基中の総炭素原子数を指す。
【0163】
本明細書で使用される場合、「Ｃ１－Ｃｎエーテル」という用語は、鎖中に末端「Ｏ」を含有する１～ｎ個の炭素原子を含有する直鎖又は分岐鎖の飽和炭化水素、すなわち－Ｏ（アルキル）を指し、エーテル基は、酸素原子の所望の位置に結合することができる。Ｃ１－Ｃｎエーテルという用語はまた、分子中に末端「Ｏ」を含有するシクロアルキル又はアリール基、すなわち－Ｏ（アリール）を指し、エーテル基は、酸素原子の所望の位置に結合することができる。「Ｃ１－Ｃｎエーテル」という用語はまた、飽和炭化水素鎖及びシクロアルキル又はアリールのいずれか、すなわち－Ｏ－ＣＨ２－（アリール）を含むことができ、ｎは、置換基中の総炭素原子数を指す。
【0164】
本明細書で使用される場合、「シクロアルキル」という用語は、炭素及び水素原子を含む非芳香族単環式又は多環式環から誘導されるラジカルを意味する。シクロアルキルは、環内に１つ以上の炭素－炭素二重結合を、環がそれらの存在によって芳香族にされない限り、有することができる。シクロアルキル基は、非置換であってもよく、又は当業者に周知の１～３個の好適な置換基で置換されていてもよい。シクロアルキル基は、単環式又は多環式環中の総炭素原子の数によって表すことができる。例えば、Ｃ３～Ｃ７シクロアルキルは、３、４、５、６、又は７個の炭素原子を有するシクロアルキルラジカル基を含む。
【0165】
本明細書で使用される場合、「ヘテロシクロアルキル」という用語は、１個以上の炭素原子並びに窒素、酸素、及び硫黄などの１個以上のヘテロ原子を含む非芳香族単環式又は多環式環から誘導されるラジカルを意味する。ヘテロシクロアルキル基は、環中に１つ以上の炭素－炭素二重結合又は炭素－ヘテロ原子二重結合を、環がそれらの存在によって芳香族にされない限り、有し得る。ヘテロシクロアルキル基の例としては、アジリジニル、ピロリジニル、ピロリジノ、ピペリジニル、ピペリジノ、ピペラジニル、ピペラジノ、モルホリニル、モルホリノ、チオモルホリニル、チオモルホリノ、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフラニル、テトラヒドロピラニル、及びピラニルが挙げられる。ヘテロシクロアルキル基は、非置換であってもよく、又は１つ若しくは２つの好適な置換基で置換されていてもよい。ヘテロシクロアルキル基は、単環式又は多環式環中の総原子数によって表すことができる。例えば、４員～７員ヘテロシクロアルキルは、４、５、６、又は７員（炭素原子及びヘテロ原子を含む）を含む。
【0166】
本明細書で使用される場合、「アリール」という用語は、単環式又は多環式環中に炭素原子のみを含む芳香族単環式又は多環式環から誘導されるラジカルを意味する。アリール基は、非置換であってもよく、又はアリール基は、当業者に周知の１～５個の好適な置換基で置換されていてもよい。アリール基は、単環式又は多環式環中の総炭素原子数によって表すことができる。例えば、Ｃ５～Ｃ７アリールは、５、６、又は７個の炭素原子を有するアリールラジカル基を含む。
【0167】
本明細書で使用される場合、「ヘテロアリール」という用語は、単環式又は多環式環中に１個以上の炭素原子及び１個以上のヘテロ原子を含む芳香族単環式又は多環式環から誘導されるラジカルを意味する。ヘテロアリール基は、非置換であり得るか、又はヘテロアリール基は、当業者に周知である１～５個の好適な置換基で置換され得る。ヘテロアリール基は、単環式又は多環式環中の総原子数によって表すことができる。例えば、４員～７員ヘテロアリールは、４、５、６、又は７員（炭素原子及びヘテロ原子を含む）を含む。
【実施例0168】
ある特定の略語は、以下のように定義される：「ＤＣＭ」は、ジクロロメタン（dichloromethane）を指し、「ＤＭＡＰ」は、４－ジメチルアミノピリジン（4-dimethylaminopyridine）を指し、「ＤＭＦ」はジメチルホルムアミド（dimethylformamide）を指し、「ＥｔＯＡＣ」は、酢酸エチルを指し、「ＥｔＯＨ」は、エタノールを指し、「ｈｒ／ｈｒｓ」は、時間／時間（hour/hours）を指し、「ＭｅＣＮ」は、アセトニトリルを指し、「ＭｅＯＨ」は、メタノールを指し、「ＭＴＢＥ」は、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（methyl tert-butyl ether）を指し、「ＭｅＴＨＦ」は、メチルテトラヒドロフラン（methyltetrahydrofuran）を指し、「ＯＴｆ」は、トリフルオロメタンスルホネートを指し、「Ｐｈ２ＰＫ」は、カリウムジフェニルホスフィドを指し、「ＴＥＡ」はトリエチルアミン（triethylamine）を指し、「ＴＦＡ」は、トリフルオロ酢酸（trifluoroacetic acid）を指し、「ＴＨＦ」はテトラヒドロフラン（tetrahydrofuran）を指す。
【0169】
【化42】
【0170】
スキーム１．ＳＳＴＲ４アゴニストの商業的合成
スキーム１、工程Ａは、ＭｅＣＮなどの好適な溶媒中、好適な温度（例えば、３０℃）で、炭酸カリウム及びヨウ化カリウムなどの適切な塩基を使用して、化合物（１）をメチル４－ブロモブタ－２－エノエートと混合して、化合物（２）を得るカップリングを示す。工程Ｂは、ＭｅＣＮなどの溶媒中で、ＴＦＡなどの酸を使用して、化合物（２）を脱保護して、化合物（３）を得ることを示す。工程Ｃは、塩基ＫＯＨ、ＫＦ、及び２－ＭｅＴＨＦなどの好適な溶媒の存在下で、（２－ブロモエチル）ジフェニルスルホニウムトリフレートなどの（２－ハロエチル）ジフェニルスルホニウムを使用して、化合物（３）を混合して、化合物（４）を得る環化を示す。工程Ｄにおいて、水及びＬｉＯＨなどの塩基を使用して、化合物（４）を化合物（５）に変換する。工程Ｅは、ＣＯＣｌ２などの触媒、並びにＤＭＦ、トルエン、及びＤＣＭなどの溶媒の存在下で、化合物（５）を２－メチル－１－（（３－メチルピリジン－２－イル）オキシ）プロパン－２－アミンと混合して、化合物（６）を得るカップリングを示す。工程Ｆは、ＭＴＢＥなどの溶媒中で、好適な温度（例えば、６０～７０℃に加熱）下で、化合物（６）をＰｈ２ＰＫと反応させて、化合物（７）を得ることによる、化合物（６）の化合物（７）への変換を示す。
スキーム１、工程Ａは、ＭｅＣＮなどの好適な溶媒中、好適な温度（例えば、３０℃）で、炭酸カリウム及びヨウ化カリウムなどの適切な塩基を使用して、化合物（１）をメチル４－ブロモブタ－２－エノエートと混合して、化合物（２）を得るカップリングを示す。工程Ｂは、ＭｅＣＮなどの溶媒中で、ＴＦＡなどの酸を使用して、化合物（２）を脱保護して、化合物（３）を得ることを示す。工程Ｃは、塩基ＫＯＨ、ＫＦ、及び２－ＭｅＴＨＦなどの好適な溶媒の存在下で、（２－ブロモエチル）ジフェニルスルホニウムトリフレートなどの（２－ハロエチル）ジフェニルスルホニウムを使用して、化合物（３）を混合して、化合物（４）を得る環化を示す。工程Ｄにおいて、水及びＬｉＯＨなどの塩基を使用して、化合物（４）を化合物（５）に変換する。工程Ｅは、ＣＯＣｌ２などの触媒、並びにＤＭＦ、トルエン、及びＤＣＭなどの溶媒の存在下で、化合物（５）を２－メチル－１－（（３－メチルピリジン－２－イル）オキシ）プロパン－２－アミンと混合して、化合物（６）を得るカップリングを示す。工程Ｆは、ＭＴＢＥなどの溶媒中で、好適な温度（例えば、６０～７０℃に加熱）下で、化合物（６）をＰｈ２ＰＫと反応させて、化合物（７）を得ることによる、化合物（６）の化合物（７）への変換を示す。
【0171】
調製物１
メチル（Ｅ）－４－（（４－メチルフェニル）スルホンアミド）ブタ－２－エノエート
メチル（Ｅ）－４－（（４－メチルフェニル）スルホンアミド）ブタ－２－エノエート
【0172】
【化43】
メチル４－ブロモブタ－２－エノエート（３６．２９ｇ、２０２．７ｍｍｏｌ）を１５～２５℃でＭｅＣＮ（５００ｍＬ）に溶解した。ｔｅｒｔ－ブチルトシルカルバメート（５０．００ｇ、１８４．３ｍｍｏｌ）を１５～２５℃で添加した。Ｋ２ＣＯ３（３０．５７ｇ、２２１．２ｍｍｏｌ）及びＫＩ（３．０６ｇ、２０２．７ｍｍｏｌ）を１５～２５℃で溶液に添加し、窒素下、３０℃で２０時間加温した。溶液を２０℃に冷却し、混合物を濾過した。濾過した残渣をＭｅＣＮ（１００ｍＬ）で洗浄して、メチル（Ｅ）－４－（（Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－４－メチルフェニル）スルホンアミド）ブタ－２－エノエートを得た。ＭｅＣＮ溶液中で、メチル（Ｅ）－４－（（Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－４－メチルフェニル）スルホンアミド）ブタ－２－エノエート（４８３．７２ｇ、１４３ｍｍｏｌ）にＴＦＡ（１０１．０３ｇ、８８６．０６ｍｍｏｌ）を添加し、５５～６０℃に１６時間加熱した。反応溶液を約５０ｍＬに真空中で濃縮し、溶媒をトルエン（２×２５０ｍＬ）と交換した。１５～２５℃でトルエン５００ｍＬ、続いてＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）を添加し、６０℃に１時間加熱し、次いで０℃に１２時間冷却した。溶液を濾過し、ウェットケーキをｎ－ヘプタン（５０ｍＬ）ですすいだ。ケーキを真空中で５０℃で乾燥させて、表題化合物（３７．８５ｇ、７４．４％）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ７．６８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）７．２５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）６．７１（ｄｔ，Ｊ＝１５．６，５．２Ｈｚ，１Ｈ）５．８８（ｄｔ，Ｊ＝１５．６，１．６Ｈｚ，１Ｈ）４．５５（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ）３．７１－３．６７（ｍ，２Ｈ）３．６５（ｓ，３Ｈ）２．３７（ｓ，３Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）［Ｃ１２Ｈ１５ＮＯ４Ｓ＋Ｈ］＋に対する計算値：２７０．０７９５、実測値：２７０．０７８８（Ｍ＋Ｈ）。
【0173】
調製物２
（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－３－トシル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－カルボン酸
（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－３－トシル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－カルボン酸
【0174】
【化44】
メチル（Ｅ）－４－（（４－メチルフェニル）スルホンアミド）ブタ－２－エノエート（５１．９０ｇ）を０℃で２－ＭｅＴＨＦ（６００ｍＬ）に溶解した。（２－ブロモエチル）ジフェニルスルホニウムトリフレート（３６．５０ｇ）、ＫＦ（６．４７ｇ）、ＫＯＨ（１８．７５ｇ）を溶液に０℃で添加した。溶液を１５℃に２２時間、次いで、３０℃で３時間加温した。水（１００ｍＬ）及びＭｅＯＨ（１００ｍＬ）を溶液に添加した。ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（４．７７ｇ）を添加し、３０℃で１６時間撹拌した。１５～２５℃に冷却し、ｎ－ヘプタン（１００ｍＬ）を添加した。１５～２５℃で１０分間撹拌した。水相を分離し、回収し、水相をｎ－ヘプタン／２－ＭｅＴＨＦ（５０ｍＬ／２００ｍＬ×２）で洗浄した。水相を真空中で約５０ｍＬに濃縮し、３ＭＨＣｌ水溶液を滴下して、ｐＨを１～２に調整した。混合物を２０～３０℃で２時間撹拌した。溶液を濾過し、ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ（１５ｍＬ １：４）ですすいだ。ウェットケーキを４５℃で８～１０時間乾燥させて、表題化合物を白色の固体（２０．３７ｇ、６５％）として得た １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ７．６７（ｄ，Ｊ＝８．２ Ｈｚ，２ Ｈ）７．３４（ｄ，Ｊ＝８．２ Ｈｚ，２ Ｈ）３．６３（ｄ，Ｊ＝９．４ Ｈｚ，２ Ｈ）３．１２（ｄ，Ｊ＝９．４ Ｈｚ，２ Ｈ）２．４６－２．４０（ｍ，４ Ｈ）２．０７－２．０１（ｍ，２ Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）［Ｃ１３Ｈ１５ＮＯ４Ｓ＋Ｈ］＋に対する計算値：２８２．０７９５、実測値：２８２．０７９５（Ｍ＋Ｈ）。
【0175】
調製物３
２－メチル－１－（（３－メチルピリジン－２－ｙｌ）オキシ）プロパン－２－アミン
２－メチル－１－（（３－メチルピリジン－２－ｙｌ）オキシ）プロパン－２－アミン
【0176】
【化45】
２－アミノ－２－メチルプロパン－１－オール（５０．１４ｇ、５６２．５ｍｍｏｌ）を１５～２５℃でトルエン（２５０ｍＬ）に溶解した。カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（６０．５９ｇ、５３４．６ｍｍｏｌ）を溶液に添加し、３０～４０℃に加温した。２－フルオロ－３－メチルピリジン（５０．００ｇ、４５０．０ｍｍｏｌ）を溶液に添加し、８０℃に加温した。混合物を８０℃で１８時間撹拌した。混合物を１５～２５℃に冷却し、水（１００ｍＬ）を添加し、３０分間撹拌した。水層を分離し、有機物を、１０％ＮａＣｌ水溶液（３００ｍＬ×３）で洗浄した。トルエン（２５０ｍＬ）を有機物に添加し、真空中で濃縮して、表題化合物を液体として得た（１０７．５０ｇ、９８％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ７．９２－７．８２（ｍ，１Ｈ）７．３２－７．２２（ｍ，１Ｈ）６．７４－６．６６（ｍ，１Ｈ）３．９７（ｓ，３Ｈ）２．１４（ｓ，３Ｈ）１．１５（ｓ，６Ｈ）。
【0177】
調製物４
（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－Ｎ－（２－メチル－１－（（３－メチルピリジン－２－イル）オキシ）プロパン－２－イル）－３－トシル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－カルボキサミド
（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－Ｎ－（２－メチル－１－（（３－メチルピリジン－２－イル）オキシ）プロパン－２－イル）－３－トシル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－カルボキサミド
【0178】
【化46】
（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－３－トシル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－カルボン酸（３２．３３ｇ、純度８８．２％）をトルエン（３２０ｍＬ）に１５～２５℃で溶解した。ＤＭＦ（７４１．０ｍｇ）及び（ＣＯＣｌ）２（１９．２０ｇ）を溶液に添加し、４５～５５℃に３～４時間加熱した。混合物を真空中で濃縮し、ＴＨＦ（１００ｍＬ×２）と交換した。ＴＨＦ（３２０ｍＬ）を添加し、０～１０℃に冷却した。２－メチル－１－（（３－メチルピリジン－２－イル）オキシ）プロパン－２－アミン（２３．６０ｇ）、ＴＥＡ（３０．８０ｇ）、ＤＭＡＰ（６２０．０ｍｇ）を０～１０℃で加え、次いで１５～２５℃に２～４時間加温した。混合物を真空中で濃縮し、溶媒をＥｔＯＨ（１４０ｍＬ×２）で交換した。真空中で１４０ｍＬに濃縮し、固体が溶解するまで５０℃に加熱した。水（２１０ｍＬ）を４０℃で溶液に滴下した。溶液を１０℃に１４時間冷却した。濾過し、ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ（７５ｍＬ、１：１．５）ですすいだ。ウェットケーキを４５℃で２０時間乾燥させて、表題化合物を固体（４１．８７ｇ、８７．４％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ７．９４－７．８７（ｍ，１ Ｈ）７．６０（ｄ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，２ Ｈ）７．３７（ｄ，Ｊ＝６．６ Ｈｚ，１ Ｈ）７．２６（ｄ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，２ Ｈ）６．７８（ｄｄ，Ｊ＝６．６，５．０ Ｈｚ，１ Ｈ）６．４８（ｓ，１ Ｈ）４．２５（ｓ，２ Ｈ）３．５２（ｄ，Ｊ＝９．４ Ｈｚ，２ Ｈ）２．９５（ｄ，Ｊ＝９．４ Ｈｚ，２ Ｈ）２．３９－２．３３（ｍ，３ Ｈ）２．１７（ｓ，３ Ｈ）１．８４（ｓ，２ Ｈ）１．３９（ｓ，６ Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）［Ｃ２３Ｈ２９Ｎ３Ｏ４Ｓ＋Ｈ］＋に対する計算値：４４４．１９５２、実測値：４４４．２０８９（Ｍ＋Ｈ）。
【0179】
実施例１
（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－Ｎ－（２－メチル－１－（（３－メチルピリジン－２－イル）オキシ）プロパン－２－イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－カルボキサミド
（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－Ｎ－（２－メチル－１－（（３－メチルピリジン－２－イル）オキシ）プロパン－２－イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－カルボキサミド
【0180】
【化47】
（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－Ｎ－（２－メチル－１－（（３－メチルピリジン－２－イル）オキシ）プロパン－２－イル）－３－トシル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－カルボキサミド（５．００ｇ）をＭＴＢＥ（５０ｍＬ）に窒素下で溶解した。－７０～６０℃に冷却し、ＴＨＦ中の１Ｍ Ｐｈ２ＰＫ（５６ｍＬ、５６ｍｍｏｌ）を溶液に滴下した。混合物を－７０～６０℃で６～８時間撹拌した。２ＭＨＣｌ水溶液（５０ｍＬ）を溶液に添加し、温度を１５～２５℃に上昇させた。水相を分離し、回収し、２－ＭｅＴＨＦ（５０ｍＬ×３）で洗浄した。２－ＭｅＴＨＦ（５０ｍＬ）を添加し、Ｋ２ＣＯ３粉末でｐＨを８～９に調整した。水相を分離し、２－ＭｅＴＨＦ（５０ｍＬ）で抽出した。有機物を合わせ、真空中で濃縮して、表題化合物を黄褐色固体として得た（３．０５ｇ、８９．４％）１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ８．０１－７．９２（ｍ，１ Ｈ）７．４５－７．３６（ｍ，１ Ｈ）６．８１（ｄｄ，Ｊ＝７．０，５．０ Ｈｚ，１ Ｈ）６．３９（ｓ，１ Ｈ）４．３１（ｓ，２ Ｈ）３．０９－２．８９（ｍ，４ Ｈ）２．２１（ｓ，３ Ｈ）１．９４－１．８６（ｍ，２ Ｈ）１．６９（ｓ，１ Ｈ）１．４７（ｓ，６ Ｈ）１．１２（ｔ，Ｊ＝２．８ Ｈｚ，１ Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）［Ｃ１６Ｈ２３Ｎ３Ｏ２＋Ｈ］＋に対する計算値：２９０．１８６３、実測値：２９０．１９１７（Ｍ＋Ｈ）。
【0181】
実施例２
（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－Ｎ－（２－メチル－１－（（３－メチルピリジン－２－イル）オキシ）プロパン－２－イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－カルボキサミドＬ－酒石酸塩
（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－Ｎ－（２－メチル－１－（（３－メチルピリジン－２－イル）オキシ）プロパン－２－イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－カルボキサミドＬ－酒石酸塩
【0182】
【化48】
（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－Ｎ－（２－メチル－１－（（３－メチルピリジン－２－イル）オキシ）プロパン－２－イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－カルボキサミド（５．５ｇ、１８．４ｍｍｏｌ）に、ＩＰＡ（６８ｍＬ）及び水（２ｍｌ）を添加した。混合物を６５℃に加熱し、その時点で溶解が起こる。次いで、ＩＰＡ（３４ｍＬ）及び水（１．５ｍＬ）中のＬ－酒石酸（２．８６ｇ、１９．１ｍｍｏｌ）を溶液に添加した。次いで、一晩溶液を周囲温度に冷却した。得られた白色固体を真空濾過によって単離し、氷冷ＩＰＡ（２０ｍＬ）ですすいで、表題化合物（５．７ｇ、７０％）を得た。
【0183】
実施例３
（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－Ｎ－（２－メチル－１－（（３－メチルピリジン－２－イル）オキシ）プロパン－２－イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－カルボキサミドクエン酸塩
（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－Ｎ－（２－メチル－１－（（３－メチルピリジン－２－イル）オキシ）プロパン－２－イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－カルボキサミドクエン酸塩
【0184】
【化49】
（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－Ｎ－（２－メチル－１－（（３－メチルピリジン－２－イル）オキシ）プロパン－２－イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－カルボキサミド（１０．８ｇ、３３ｍｍｏｌ）を、６０℃で３００ｒｐｍで撹拌しながら無水ＥｔＯＨ（２００ｍＬ）に溶解した。この溶液を０．６５μｍのナイロンフィルターで濾過して、透明な溶液を得た。溶液を５分間撹拌すると、固体沈殿が生じた。６０℃で無水ＥｔＯＨ（６０ｍＬ）に溶解したクエン酸（７．０６ｇ、３６ｍｍｏｌ）の溶液を調製した。クエン酸溶液を６０℃でゆっくり添加した。混合物を、６０℃に維持した０．４５μｍシリンジフィルターを通して濾過した。次いで加熱を停止し、徐々に周囲温度に冷却しながら混合物を５００ｒｐｍで撹拌した。周囲温度まで完全に平衡化すると、非常に濃厚な白色スラリー（ケーキ）が得られた。フラスコを無水ＥｔＯＨ（５×１０ｍＬ）ですすいで、ケーキをすすいだ。ケーキ固体を真空下でナイロン膜上で単離し、窒素下で乾燥させ、次いで真空下で７０℃で一晩乾燥させて、表題化合物を白色固体（１６．８ｇ、９８％）として得た。
【0185】
実施例４
（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－Ｎ－（２－メチル－１－（（３－メチルピリジン－２－イル）オキシ）プロパン－２－イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－カルボキサミドリンゴ酸塩
（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－Ｎ－（２－メチル－１－（（３－メチルピリジン－２－イル）オキシ）プロパン－２－イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－カルボキサミドリンゴ酸塩
【0186】
【化50】
（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－Ｎ－（２－メチル－１－（（３－メチルピリジン－２－イル）オキシ）プロパン－２－イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－カルボキサミド（２５ｇ、８８ｍｍｏｌ）を、約４００ｒｐｍで撹拌しながらＩＰＡ（１００ｍＬ）に添加した。試料を６０℃に加熱した。次いで、Ｌ－リンゴ酸水溶液（１４．６ｍＬ、１０９ｍｍｏｌ）を添加した。透明な黄色がかった溶液が形成され、この溶液を周囲温度まで冷却した。油状化が観察されたので、相分離を窒素流下で蒸発乾固した。固体残渣をアセトン及び水に懸濁し、５５℃で再結晶化させた。２５ｇの遊離塩基等価物質をアセトン（２００ｍＬ）及び水（１５ｍＬ）中で再結晶させた。ブフナー漏斗を通して真空濾過することにより、周囲温度で反応容器から固体を単離した。得られた白色ケーキをアセトンですすぎ、真空下５０℃で乾燥させて、表題化合物（２１ｇ、５７％）を得た。
【0187】
実施例５
（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－Ｎ－（２－メチル－１－（（３－メチルピリジン－２－イル）オキシ）プロパン－２－イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－カルボキサミドＬ－酒石酸塩セスキ水和物
（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－Ｎ－（２－メチル－１－（（３－メチルピリジン－２－イル）オキシ）プロパン－２－イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－カルボキサミドＬ－酒石酸塩セスキ水和物
【0188】
【化51】
－（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－Ｎ－（２－メチル－１－（（３－メチルピリジン－２－イル）オキシ）プロパン－２－イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－カルボキサミドＬ－酒石酸塩（６０ｇ、１３６．５ｍｍｏｌ）を２５０ｍＬ反応容器に移し、ＴＨＦ／水９５：５ｖ／ｖを添加して、２２５ｍＬの体積にした。混合物を６０℃に加熱し、水を１ｍＬアリコートで添加して、出発物質を完全に溶解した（合計８ｍＬの水）。反応器を自然冷却し、混合物を室温で週末にわたって撹拌した。得られた結晶を真空濾過により単離し、数日間空気乾燥した。得られた固体を篩過して、表題化合物を得た（４２．３ｇ、６６％）。実施例５はまた、米国特許出願第１７／９４４，４２９号において合成され、これは、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【0189】
実施例６
（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－Ｎ－（２－メチル－１－（（３－メチルピリジン－２－イル）オキシ）プロパン－２－イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－カルボキサミドＬ－酒石酸塩セスキ水和物（実施例５）の第１相臨床試験
（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－Ｎ－（２－メチル－１－（（３－メチルピリジン－２－イル）オキシ）プロパン－２－イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－カルボキサミドＬ－酒石酸塩セスキ水和物（実施例５）は、現在、糖尿病性神経障害、糖尿病性末梢神経障害性疼痛、及び混合性神経障害性疼痛の治療のための第２相臨床試験中である。２つの第１相試験（Ｊ２Ｐ－ＭＣ－ＬＸＢＢ（ＬＸＢＢ）及びＬＸＢＡ）からの以前のデータは、約５０ｍｇ～約６００ｍｇの実施例５の用量を１日１回又は１日２回のいずれかで患者に投与することを含む、患者における神経障害性疼痛などのある特定の種類の疼痛の治療及び／又は軽減における実施例５の安全な使用についての概念の証拠を提供する。
（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－Ｎ－（２－メチル－１－（（３－メチルピリジン－２－イル）オキシ）プロパン－２－イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－カルボキサミドＬ－酒石酸塩セスキ水和物（実施例５）の第１相臨床試験
（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－Ｎ－（２－メチル－１－（（３－メチルピリジン－２－イル）オキシ）プロパン－２－イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－カルボキサミドＬ－酒石酸塩セスキ水和物（実施例５）は、現在、糖尿病性神経障害、糖尿病性末梢神経障害性疼痛、及び混合性神経障害性疼痛の治療のための第２相臨床試験中である。２つの第１相試験（Ｊ２Ｐ－ＭＣ－ＬＸＢＢ（ＬＸＢＢ）及びＬＸＢＡ）からの以前のデータは、約５０ｍｇ～約６００ｍｇの実施例５の用量を１日１回又は１日２回のいずれかで患者に投与することを含む、患者における神経障害性疼痛などのある特定の種類の疼痛の治療及び／又は軽減における実施例５の安全な使用についての概念の証拠を提供する。
【0190】
実施例５は、対応する規制機関によって承認された場合、ファーストインクラスＳＳＴＲ４アゴニストであろう。インビトロ試験のみを使用して正確な用量を予測するための利用可能なバイオマーカー又は薬力学的試験は存在しない。したがって、ＳＳＴＲ４アゴニストによる疼痛の治療のための安全かつ有効な用量の確立は、インビボ試験によってのみ決定することができると考えられる。
【0191】
合計１１６人の健康な対象が、第１相試験ＬＸＢＢ及びＬＸＢＡにおいて少なくとも１用量の実施例５を受けた。表１は、完了した第１相薬理試験の概要を要約する。
【0192】
実施例５の単回投与薬物動態（pharmacokinetics、ＰＫ）を、２０～４００ｍｇの用量範囲で評価した。この用量範囲にわたって、実施例５のピーク血漿濃度までの時間の中央値（ｔｍａｘ）は投与後２～３時間の範囲であり、平均終末相半減期（ｔ１／２）は約１１～１３時間の範囲であった。見かけの全身クリアランス（ＣＬ／Ｆ）は、約２１～２４Ｌ／ｈの範囲であった。腎クリアランスはおよそ１０Ｌ／ｈであり、投与された経口用量の約３９～４５％が未変化の実施例５として尿中に排泄され、実施例５の血漿濃度は一般に用量に比例して増加し、＜２５％の対象間変動係数を示した。
【0193】
実施例５の複数回投与ＰＫを、１日２回、２００ｍｇ、４００ｍｇ、及び６００ｍｇの用量で評価した。ｔｍａｘまでの時間の中央値は、投与後１～３時間の範囲であった。実施例５の累積比（ＲＡ）は約１～２の範囲であり、これは実施例５のｔ１／２と一致していた。追加的に定常状態Ｃｍａｘ及びＡＵＣ０－２４対象間変動係数は＜２５％であった。これを表２に要約する。
【0194】
実施例５の安全性及び忍容性は、最初は２つの完了した第１相試験（ＬＸＢＢ及びＬＸＢＡ）に基づき、後に３つの完了した第２相試験（以下に開示されるＯＡ０３、ＢＰ０３、及びＮＰ０３）で確認した。
【0195】
【表1】
【0196】
【表2】
ａＡＵＣ０－２４＝２×ＡＵＣ（０－τ）、式中、タウ＝１２時間。
【0197】
第１相試験ＬＸＢＢは、８９人の健康な対象におけるファーストインヒューマン単回漸増用量／複数回漸増用量（ＳＡＤ／ＭＡＤ）試験であった（表１）。完了したＳＡＤ及びＭＡＤ試験において、実施例５は良好な耐容性を示した。全ての有害事象（adverse event、ＡＥ）は、重症度が軽度又は中等度であると考えられた。死亡又は重篤な有害事象（serious adverse event、ＳＡＥ）は報告されなかった。１人の対象は、発熱の非薬物関連ＡＥのために中断した。ＳＡＤ試験では、１人の対象が各々、顎関節症候群及び緊張性頭痛のＡＥを報告した。食物効果試験では、１人の対象がドライアイ及び吐き気を報告した。若年者群の１０日間の複数回投与曝露試験において、最も一般的に報告されたＡＥは、頭痛（２人の対象）、下痢（２人の対象）、吐き気、鼻炎、及び起立性低血圧（各１人の対象）であった。高齢者群の１０日間の複数回投与曝露試験において、最も一般的に報告されたＡＥは、頭痛（５人の対象）、四肢疼痛（１人の対象）、血管穿刺部位あざ（１人の対象）、眩暈（１人の対象）、及び起立性低血圧（１人の対象）であった。
【0198】
ベースラインからの平均ＰＲ間隔増加は、単回４００ｍｇ用量（ＳＡＤ）を受けた対象において１３ミリ秒であり、個々の対象におけるベースラインからの最も高いＰＲ間隔変化は、４５ミリ秒（ＭＡＤにおける３００ｍｇ用量後）であった。化学、血液学、又は凝固パラメータにおいて臨床的に有意な変化はなかった。
【0199】
試験ＬＸＢＡは、完了した試験であり、パートＡ及びパートＢの２つのパートからなる（表１）。試験のパートＡは、３つの投薬コホートにおいて１８人の健常対象を有し、パートＢは、実施例５に曝露された９人の健常対象を有した。安全性データは、実施例５が一般に良好な耐容性を示すことを示した。ＡＥの大部分は軽度の重症度のものであった。ＡＥによる死亡、ＳＡＥ、又は中止は報告されていない。パートＡにおいて、全ての治療下で発現した有害事象（treatment-emergent adverse event、ＴＥＡＥ）は、意識消失発作の１つの中等度事象を除いて、重症度が軽度であった。便秘及び不眠（各々２つの事象）が、＞１人の対象において報告された唯一のＴＥＡＥであった。パートＢにおいて、報告されたＴＥＡＥは、味覚異常、吐き気、及び嘔吐であり、これらは全て重症度が軽度であった。
【0200】
合計で、２つの第１相試験において実証された結果は、合計１１６人の健常対象において、１日当たり２０ｍｇ～１２００ｍｇ及び／又は１用量当たり２０ｍｇ～６００ｍｇの投与量での実施例５の安全性プロファイルを確立した。
【0201】
実施例７
カプセル組成物
カプセル組成物
【0202】
【表3】
【0203】
実施例８
（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－Ｎ－（２－メチル－１－（（３－メチルピリジン－２－イル）オキシ）プロパン－２－イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－カルボキサミドＬ－酒石酸塩セスキ水和物（実施例５）の第２相臨床試験
実施例５は、３つの無作為化プラセボ対照第２相骨試験、膝関節ＯＡ疼痛の治療のための試験ＯＡ０３、ＣＬＢＰの治療のための試験ＢＰ０３、及びＤＰＮＰの治療のための試験ＮＰ０３において評価された。３つの第２相試験の概要を表３に示す。表４は、３つの第２相試験において試験された集団を示す。
（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－Ｎ－（２－メチル－１－（（３－メチルピリジン－２－イル）オキシ）プロパン－２－イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－カルボキサミドＬ－酒石酸塩セスキ水和物（実施例５）の第２相臨床試験
実施例５は、３つの無作為化プラセボ対照第２相骨試験、膝関節ＯＡ疼痛の治療のための試験ＯＡ０３、ＣＬＢＰの治療のための試験ＢＰ０３、及びＤＰＮＰの治療のための試験ＮＰ０３において評価された。３つの第２相試験の概要を表３に示す。表４は、３つの第２相試験において試験された集団を示す。
【0204】
【表4】
【0205】
【表5】
【0206】
これらの試験の各々について、更なる分析を実施して、ＣＶ、甲状腺、及び異常な腎機能に関連するＴＥＡＥを同定した。ＣＶ ＡＥは、心不整脈、低血圧、主要有害心臓血管事象、及びうっ血性心不全に対して事前に指定された標準化ＭｅｄＤＲＡクエリー／基本語（standardized MedDRA query/preferred term、ＳＭＱ／ＰＴ）を使用して同定された。甲状腺関連ＡＥは、「甲状腺機能低下症」で同定され（ＳＭＱ）、異常な腎機能に関連するＡＥは、高位語（high-level term、ＨＬＴ）腎不全及び腎機能障害で同定され、ＰＴを選択する。
【0207】
３つのプールされた介入特異的指標（intervention-specific appendix、ＩＳＡ）、ＯＡ０３、ＢＰ０３、及びＮＰ０３からの安全性データを、対象の以下の安全性トピックについて分析した。
【0208】
試験ＯＡ０３、ＢＰ０３、及びＮＰ０３からのプールされたデータは、実施例５治療患者とプラセボ治療患者との間で、甲状腺関連ＴＥＡＥ又は甲状腺分析物において臨床的に有意義な差異を示さなかった。
【0209】
したがって、３つの第２相試験において２００ｍｇ～６００ｍｇの実施例５を投与された合計２８２人の患者の治療後、適切な安全性プロファイルが確立された。３つの第２相試験の安全性を一緒に考察したが、各試験の有効性結果を本明細書で考察する。
【0210】
Ｈ０Ｐ－ＭＣ－ＯＡ０３－変形性関節症疼痛の治療について実施例５を評価するための、無作為化プラセボ対照第２相臨床試験
この試験の目的は、実施例５が膝における変形性関節症（ＯＡ）疼痛の軽減に有効であるかどうかを試験することであった。また、データを収集して、この試験集団における実施例５の安全性及び忍容性を評価し、既に議論された。薬物動態学的特性及び薬力学的効果も調査した。この概念実証試験からのデータの全体は、実施例５に関連する利益及びリスクを評価した。
この試験の目的は、実施例５が膝における変形性関節症（ＯＡ）疼痛の軽減に有効であるかどうかを試験することであった。また、データを収集して、この試験集団における実施例５の安全性及び忍容性を評価し、既に議論された。薬物動態学的特性及び薬力学的効果も調査した。この概念実証試験からのデータの全体は、実施例５に関連する利益及びリスクを評価した。
【0211】
ＯＡ０３は、膝にＯＡを有する参加者の実施例５とプラセボとを比較する、８週間の第２相無作為化二重盲検プラセボ対照試験であった。
【0212】
対象となる主要な臨床上の問題は、「救急薬又は他の許容される併用薬の開始にかかわらず、かつ最初に無作為化された治療条件を継続したと仮定して、膝関節のＯＡを有する参加者において、数値評価尺度（numeric rating scale、ＮＲＳ）を用いて測定される平均疼痛強度（average pain intensity、ＡＰＩ）について、ベースラインからエンドポイント（８週目）までの平均変化を用いて評価された、実施例５とプラセボとの間の治療差は何か？」であった。
【0213】
対象となる主な副次的な臨床上の問題は、「救急薬又は他の許可された併用薬の開始にかかわらず、かつ最初に無作為化された治療条件を継続したと仮定して、膝関節のＯＡを有する参加者において、ＷＯＭＡＣ（登録商標）（Ｗｅｓｔｅｒｎ Ｏｎｔａｒｉｏ ａｎｄ ＭｃＭａｓｔｅｒ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｉｅｓ Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｉｎｄｅｘ）疼痛サブスケールによって測定される疼痛について、ベースラインからエンドポイント（８週目）までの平均変化を使用して評価された、実施例５とプラセボとの間の治療差は何か？」であった。
【0214】
参加者を、２：１の比で実施例５又はプラセボに無作為に割り当てた。忍容性に基づいて、参加者は、最大３カプセル（各カプセルは２００ｍｇであった）を、１日２回（ＢＩＤ）、およそ１２時間毎に、６００ｍｇの総用量で経口的に摂取することができた。
【0215】
プロトコルを、６００ｍｇの標的用量への滴定を含むように修正した。治験責任医師は、来院４の終了前、すなわち試験２週目の前に変化が生じた限り、忍容性に起因して参加者との議論後に用量を６００ｍｇから４００ｍｇに低減することができた。必要に応じてメディカルモニターに連絡した。
【0216】
合計２０２人の参加者がＯＡ０３ ＩＳＡに登録され、１３５人の参加者が無作為に実施例５に割り当てられ、６７人がプラセボに割り当てられた。
【0217】
人口統計学的特徴、病歴、及びベースライン特徴は、治療群にわたってバランスがとれており、全体の平均年齢は６２．８歳であり、大多数が女性（５７．４％）であり、及びベースライン時のＮＲＳ率平均疼痛は５．６であった。
【0218】
曝露期間（日数）は、治療期間における最後の投与日から最初の投与日を引いたものに１を加えたものとして計算した。曝露の平均日数は、プラセボ群の５０．４日と比較して、実施例５群の４０．５日であった。実施例５群の９人（６．７％）の参加者及びプラセボ群の７人（１０．６％）の参加者は、少なくとも６０日間の曝露を有した。プロトコルは、個々の参加者について用量の変更を可能にした。２６人の参加者（１３．０％）は、「２回アップタイトレーション及び１回ダウンタイトレーション」レジメンを有し、２１人の参加者（１５．７％）は、実施例５の２００ｍｇ ＢＩＤを服用し、次いで４００ｍｇ ＢＩＤに増加させ、次いで６００ｍｇ ＢＩＤに増加させ、次いで４００ｍｇ ＢＩＤに減少させ、５人の参加者（７．６％）は、プラセボの１カプセルＢＩＤ、次いで２カプセルＢＩＤ、次いで３カプセルＢＩＤを服用し、次いで２カプセルＢＩＤに減少させた。
【0219】
ＮＲＳの週平均によって測定されるＡＰＩについてのベースラインからエンドポイント（８週目）までの全体的な平均変化に対する実施例５対プラセボの有効性を評価する主要な目的は、変形性関節症性疼痛についての予め指定された閾値を満たさなかった。
【0220】
ＷＯＭＡＣ疼痛サブスケールによって測定された疼痛強度についてのベースラインからエンドポイント（８週目）までの全体的な平均変化に対する実施例５対プラセボの有効性を評価するための主な副次的目的は、予め指定された閾値を満たさなかった。
【0221】
同様に、実施例５がプラセボよりも優れているという統計的証拠は、この試験において、他の副次的評価項目について観察されなかった。
【0222】
全体として、実施例５をプラセボと比較すると、変形性関節症性疼痛の治療に関するこの試験において、実施例５が、主要評価項目、主な副次的評価項目、又は副次的評価項目についてプラセボよりも優れているという統計的証拠はなかった（表５に示すように）。
【0223】
【表6】
【0224】
Ｈ０Ｐ－ＭＣ－ＢＰ０３－慢性腰痛（ＣＬＢＰ）の治療について実施例５を評価するための、無作為化プラセボ対照第２相臨床試験
この試験の目的は、実施例５が慢性腰痛（ＣＬＢＰ）の緩和に有効であるかどうかを試験することであった。データを収集して、この試験集団における実施例５の安全性及び忍容性を評価し、これについて既に議論された。薬物動態学的（ＰＫ）特性及び薬力学的（ＰＤ）効果も調査した。この概念実証試験からのデータの全体は、実施例５に関連する利益及びリスクを評価する。
この試験の目的は、実施例５が慢性腰痛（ＣＬＢＰ）の緩和に有効であるかどうかを試験することであった。データを収集して、この試験集団における実施例５の安全性及び忍容性を評価し、これについて既に議論された。薬物動態学的（ＰＫ）特性及び薬力学的（ＰＤ）効果も調査した。この概念実証試験からのデータの全体は、実施例５に関連する利益及びリスクを評価する。
【0225】
ＢＰ０３は、ＣＬＢＰを有する参加者の実施例５とプラセボとを比較する、８週間の第２相無作為化二重盲検プラセボ対照試験であった。参加者は、実施例５又はプラセボのいずれかを受けた。忍容性に基づいて、参加者は、最大３カプセル（各カプセルは２００ｍｇである）を、１日２回（ＢＩＤ）、およそ１２時間毎に、６００ｍｇの総用量で経口的に摂取した。
【0226】
対象となる主要な臨床上の問題は、「救急薬又は他の許容される併用薬の開始にかかわらず、かつ最初に無作為化された治療条件を継続したと仮定して、ＣＬＢＰを有する参加者において、数値評価尺度（ＮＲＳ）によって測定される平均疼痛強度（ＡＰＩ）について、ベースラインからエンドポイント（８週目）までの平均変化を用いて評価された、実施例５とプラセボとの間の治療差は何か？」であった。
【0227】
合計１５３人の参加者がＢＰ０３ ＩＳＡに登録され、１０２人の参加者が無作為に実施例５に割り当てられ、５１人の参加者が無作為にプラセボに割り当てられた。
【0228】
人口統計学的特徴、病歴、及びベースライン特徴は、治療群にわたってバランスがとれており、全体の平均年齢は５２．５歳であり、大多数が女性（５６．９％）であり、及びベースライン時のＮＲＳ率平均疼痛は５．７であった。
【0229】
曝露期間（日数）は、治療期間における最後の投与日から最初の投与日を引いたものに１を加えたものとして計算した。曝露の平均日数は、プラセボ群の５０．８日と比較して、実施例５群の４７．５日であった。実施例５群の１７人（１６．７％）の参加者及びプラセボ群の７人（１４．０％）の参加者は、少なくとも６０日間の曝露を有した。
【0230】
プロトコルは、個々の参加者について用量の変更を可能にした。ほとんどの参加者（ｎ＝１０６、６９．７％）は、「２回アップタイトレーション」レジメンを有し、６１人の参加者（５９．８％）は、実施例５の２００ｍｇ ＢＩＤを服用し、次いで４００ｍｇ ＢＩＤに増加させ、次いで６００ｍｇ ＢＩＤに増加させ、４５人の参加者（９０．０％）は、プラセボの１カプセルＢＩＤ、次いで２カプセルＢＩＤ、次いで３カプセルＢＩＤを服用していた。
【0231】
３５人の参加者（２３．０％）は、「２回アップタイトレーション及び１回ダウンタイトレーション」レジメンを有し、３２人の参加者（３１．４％）は、実施例５の２００ｍｇ ＢＩＤを服用し、次いで４００ｍｇ ＢＩＤに増加させ、次いで６００ｍｇ ＢＩＤに増加させ、次いで４００ｍｇ ＢＩＤに減少させ、３人の参加者（６．０％）は、プラセボの１カプセルＢＩＤ、次いで２カプセルＢＩＤ、次いで３カプセルＢＩＤを服用し、次いでプラセボの２カプセルＢＩＤに減少させた。
【0232】
ＮＲＳの週平均によって測定されるＡＰＩについてのベースラインからエンドポイント（８週目）までの全体的な平均変化に対する実施例５対プラセボの有効性を評価する主要な目的は、予め指定された閾値を満たさなかった。同様に、実施例５がプラセボよりも優れているという統計的証拠は、この試験において、副次的評価項目について観察されなかった（表６に示すように）。
【0233】
全体として、実施例５をプラセボと比較すると、慢性腰痛の治療に関するこの試験において、実施例５が、主要評価項目又は副次的評価項目についてプラセボよりも優れているという統計的証拠はなかった（表６に示すように）。
【0234】
【表7】
【0235】
Ｈ０Ｐ－ＭＣ－ＮＰ０３－糖尿病性末梢神経障害性疼痛の治療について実施例を評価するための、無作為化プラセボ対照第２相臨床試験
この試験の目的は、実施例５が糖尿病性末梢神経障害性疼痛（diabetic peripheral neuropathic pain、ＤＰＮＰ）の軽減に有効であるかどうかを試験することであった。データを収集して、この試験集団における実施例５の安全性及び忍容性を評価し、既に上で論じた。薬物動態学的特性及び薬力学的効果も調査した。この概念実証試験からのデータの全体は、実施例５に関連する利益及びリスクを評価する。
この試験の目的は、実施例５が糖尿病性末梢神経障害性疼痛（diabetic peripheral neuropathic pain、ＤＰＮＰ）の軽減に有効であるかどうかを試験することであった。データを収集して、この試験集団における実施例５の安全性及び忍容性を評価し、既に上で論じた。薬物動態学的特性及び薬力学的効果も調査した。この概念実証試験からのデータの全体は、実施例５に関連する利益及びリスクを評価する。
【0236】
ＮＰ０３は、ＤＰＮＰを有する参加者の実施例５とプラセボとを比較した、８週間の第２相無作為化二重盲検プラセボ対照試験であった。
【0237】
参加者は、実施例５又はプラセボのいずれかを受けた。忍容性に基づいて、参加者は、最大３カプセル（各カプセルは２００ｍｇであった）を、１日２回、およそ１２時間毎に、６００ｍｇの総用量で経口的に受けた。
【0238】
対象となる主要な臨床上の問題は、「救急薬又は他の許容される併用薬の開始にかかわらず、かつ最初に無作為化された治療条件を継続したと仮定して、糖尿病性末梢神経障害性疼痛（ＤＰＮＰ）を有する参加者において、数値評価尺度（ＮＲＳ）によって測定される平均疼痛強度（ＡＰＩ）について、ベースラインからエンドポイント（８週目）までの平均変化を用いて評価された、実施例５とプラセボとの間の治療差は何か？」であった。
【0239】
参加者を実施例５又はプラセボに２：１で無作為に割り当てた。忍容性に基づいて、参加者は、最大３カプセル（各カプセルは２００ｍｇであった）を、１日２回（ＢＩＤ）、およそ１２時間毎に、６００ｍｇ ＢＩＤの総用量で、経口的に摂取することができた。
【0240】
プロトコルは、個々の参加者について用量の変更を可能にしたが、最大１日用量は６００ｍｇ ＢＩＤを超えるべきではない。開始用量レベルは２００ｍｇ ＢＩＤであった。用量レベルを変更する決定は、忍容性について報告された有害事象（ＡＥ）に基づいて、参加者との議論において治験責任医師によってなされた。必要に応じてメディカルモニターに連絡した。用量レベルの全ての変更は、来院４（試験２週目）の終了前に行わなければならなかった。
【0241】
試験は、以下の主な基準を満たす男性又は女性を登録した：来院１及び２において４０以上及び９５未満のビジュアルアナログスケール（ＶＡＳ）疼痛値を有した、参加者報告又は病歴に基づいて少なくとも１２週間の毎日の疼痛の病歴を有した、疼痛破局的思考尺度の３０以下の値を有した、４０ｋｇ／ｍ２未満（境界値を含む）のボディマス指数を有した、少なくとも６ヶ月間存在し、かつＭｉｃｈｉｇａｎ Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｙ Ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ Ｐａｒｔ Ｂ ３以上の使用を通して診断される、末梢神経障害に続発する毎日の対称性足疼痛を有した、１型又は２型真性糖尿病の病歴及び現在の診断を有した、スクリーニング時に１１以下の糖化ヘモグロビンレベルによって示される安定した血糖コントロールを有した。
【0242】
参加者は、実施例５又はプラセボのいずれかを受けた。忍容性に基づいて、参加者は、最大３カプセル（各カプセルは２００ｍｇである）を、ＢＩＤ、およそ１２時間毎に、６００ｍｇの総用量を経口的に摂取することができた。
【0243】
試験は、８週間のＤＢ治療期間を含んでいた。
【0244】
合計６８人の参加者がＮＰ０３介入特異的指標（ＩＳＡ）に登録され、４５人の参加者が無作為に実施例５に割り当てられ、２３人の参加者が無作為にプラセボに割り当てられた。人口統計的特徴、病歴、及びベースライン特徴は、治療群にわたってバランスがとれており、プラセボ群の５８．３歳と比較して実施例５群の全体平均年齢は６０．２歳であり、大多数が女性（５５．９％）であり、ベースライン時のプラセボ群の６．４５と比較して実施例５群の平均ＮＲＳ率平均疼痛は６．４４であった。
【0245】
曝露期間（日数）は、治療期間における最後の来院日から最初の投与日を引いたもの＋１として計算した。曝露の平均日数は、プラセボ群の４５．７（最小＝７、最大＝６３）と比較して、実施例５群の３８．７（最小＝４、最大＝６４）であった。実施例５群の２人（４．４％）の参加者及びプラセボ群の３人（１３．０％）の参加者は、≧６０日間の曝露を有した。ほとんどの参加者（５０人、７３．５％）は、「２回アップタイトレーション」レジメンを有した。１１人の参加者（１６．２％）参加者は、「２回アップタイトレーション及び１回ダウンタイトレーション」レジメンを有した。
【0246】
この試験の主要な目的は、週平均ＮＲＳ（表７に示す）によって測定されるＡＰＩについてのベースラインからエンドポイント（８週目）までの全体的な平均変化に対する実施例５の有効性を評価することであった。実施例５群は、８週目にプラセボと比較してＡＰＩのベースラインからの変化においてより大きな改善を有し、事後確率は事前に指定された閾値を満たした。同様の知見が、ＮＲＳによって測定されたＡＰＩの隔週平均について観察された。
【0247】
副次的目的は、疼痛重症度及び疼痛干渉（Ｂｒｉｅｆ Ｐａｉｎ Ｉｎｖｅｎｔｏｒｙ－Ｓｈｏｒｔ Ｆｏｒｍ Ｍｏｄｉｆｉｅｄ［ＢＰＩ－ＳＦＭ］）、全体的な改善（Ｐａｔｉｅｎｔ Ｇｌｏｂａｌ Ｉｍｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ Ｃｈａｎｇｅ［ＰＧＩＣ］）、最悪疼痛強度（ＮＲＳ）、疼痛強度（ＶＡＳ）、睡眠の質（Ｍｅｄｉｃａｌ Ｏｕｔｃｏｍｅｓ Ｓｔｕｄｙ Ｓｌｅｅｐ Ｓｃａｌｅ）、並びに情動機能（Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｑｕａｌｉｔｙ ｏｆ Ｌｉｆｅ ５ Ｄｉｍｅｎｓｉｏｎ ５ Ｌｅｖｅｌ）を評価した。ほとんどの副次的評価項目について、プラセボと比較して、実施例５群においてより大きな数値的改善が観察された。事後確率は予め指定された閾値を満たし、実施例５が以下の評価項目についてプラセボよりも優れていることを示した：
ＢＰＩ－ＳＦＭの個々の重症度スコアについてのベースラインからエンドポイントまでの平均変化：
「最後の２４時間で最悪」及び「平均」
ＢＰＩ－ＳＦＭの個々の推論スコアについてのベースラインからエンドポイントまでの平均変化：
「気分」及び「歩行能力」
ＢＰＩ－ＳＦＭの平均干渉において少なくとも５０％のベースラインから減少した参加者の割合
ＢＰＩ－ＳＦＭの個々の干渉スコアがベースラインから少なくとも３０％減少した参加者の割合：
「通常の作業で」
ＰＧＩＣにおけるベースラインからの全体的な改善
最悪の疼痛強度におけるベースラインからの平均変化－ＮＲＳの週平均。
ＢＰＩ－ＳＦＭの個々の重症度スコアについてのベースラインからエンドポイントまでの平均変化：
「最後の２４時間で最悪」及び「平均」
ＢＰＩ－ＳＦＭの個々の推論スコアについてのベースラインからエンドポイントまでの平均変化：
「気分」及び「歩行能力」
ＢＰＩ－ＳＦＭの平均干渉において少なくとも５０％のベースラインから減少した参加者の割合
ＢＰＩ－ＳＦＭの個々の干渉スコアがベースラインから少なくとも３０％減少した参加者の割合：
「通常の作業で」
ＰＧＩＣにおけるベースラインからの全体的な改善
最悪の疼痛強度におけるベースラインからの平均変化－ＮＲＳの週平均。
【0248】
最悪の疼痛強度におけるベースラインからの平均変化－ＮＲＳの隔週平均
最悪の痛みにおける少なくとも５０％の最初の痛みが減少するまでの時間
ＶＡＳにおけるベースラインからの平均変化、及び
ＶＡＳスコアが少なくとも３０％減少した割合（４週目のみ）。
最悪の痛みにおける少なくとも５０％の最初の痛みが減少するまでの時間
ＶＡＳにおけるベースラインからの平均変化、及び
ＶＡＳスコアが少なくとも３０％減少した割合（４週目のみ）。
【0249】
ＮＰ０３は、ＤＰＮＰの治療について実施例５を評価するための、８週間の多施設無作為化ＤＢプラセボ対照第２相概念実証試験であった。参加者を実施例５又はプラセボに２：１で無作為に割り当てた。合計６８人の参加者がＮＰ０３ ＩＳＡに登録され、４５人の参加者が無作為に実施例５に割り当てられ、２３人の参加者がプラセボに割り当てられた。安全性集団は、少なくとも１用量の試験介入を受けた６８人の参加者からなり、登録集団における全ての参加者を含んだ。滴定スキームを使用して、実施例５を、最大３カプセル（カプセル当たり２００ｍｇ）として、およそ１２時間毎に６００ｍｇの総用量で、食物とともに又は食物なしで経口投与した。参加者の５０％がＢＤ治療段階を完了した。
【0250】
この試験の主要な目的は、週平均ＮＲＳによって測定されるＡＰＩについてのベースラインからエンドポイント（８週目）までの全体的な平均変化に対する実施例５の有効性を評価することであった。実施例５群は、８週目にプラセボと比較してＡＰＩのベースラインからの変化においてより大きな改善を有し、事後確率は事前に指定された閾値を満たした。これは、実施例５が、８週目における標準治療と同様の効果と比較して、プラセボよりも優れているという高い信頼性を実証する。同様の知見が、ＮＲＳの隔週平均について観察された。
【0251】
表７は、プラセボと比較したＤＰＮＰの治療における実施例５の有効性を実証するための概念実証データを示す。
【0252】
図１は、プラセボと比較したＤＰＮＰの治療における４００ｍｇ ＢＩＤ及び６００ｍｇ ＢＩＤでの実施例５の有効性を実証するための概念実証データを示す。
【0253】
【表8】
【0254】
【表9】
【0255】
【表10】
【0256】
ＰＳ法によるベイズ反復測定分析を使用した投薬レジメンによる週平均ＮＲＳによって測定された、ＡＰＩについてのベースラインからエンドポイントまで（８週目）の全体的な平均変化に対する実施例５の有効性を、表８及び９並びに図１に示す。８週目に、６００ｍｇ投薬レジメンと比較して、４００ｍｇ投薬レジメンにおいて、ＮＲＳによって測定されるＡＰＩのより大きな減少があった。
【0257】
驚くべきことに、臨床効果は、同様の用量が試験されたにもかかわらず、糖尿病性末梢神経障害において実証されたが、慢性腰痛及び変形性膝関節症においては実証されなかった。更に、この効力の結果は、重篤な副作用のない非オピオイド疼痛治療を見出すことの長年の必要性に対する解決策であると考えられる。
【0258】
実施例９
ＤＰＮＰにおける第ＩＩ相（ｂ）用量レジメン試験（試験Ｊ２Ｐ－ＭＣ－ＬＸＢＤ）のためのプロトコル
本明細書において、本発明の投薬レジメンのある特定の用量でのＤＰＮＰにおける用量レジメン試験のためのプロトコルも提供される。当業者は、この実施例８の教示及び本明細書で提供される他の開示を適用し得、本発明の追加の用量及び投薬レジメンで同様の試験を実施し得るであろう。
ＤＰＮＰにおける第ＩＩ相（ｂ）用量レジメン試験（試験Ｊ２Ｐ－ＭＣ－ＬＸＢＤ）のためのプロトコル
本明細書において、本発明の投薬レジメンのある特定の用量でのＤＰＮＰにおける用量レジメン試験のためのプロトコルも提供される。当業者は、この実施例８の教示及び本明細書で提供される他の開示を適用し得、本発明の追加の用量及び投薬レジメンで同様の試験を実施し得るであろう。
【0259】
この試験の目的は、実施例５が追加の用量で糖尿病性末梢神経障害性疼痛（ＤＰＮＰ）を軽減するのに有効であるかどうかを試験することである。
【0260】
ＬＸＢＤは、ＤＰＮＰを有する参加者の実施例５対プラセボを比較する、１２週間の第２相無作為化二重盲検プラセボ対照試験である。
【0261】
参加者は、実施例５又はプラセボのいずれかを受ける。患者は、プラセボ：治療群１：治療群２：治療群３について２：１：１：１の比で４つの無作為化群に分けられる。各無作為化群は、全ての群において完全な滴定を達成するために４週間与えられる。
【0262】
忍容性に基づいて、治療群１の参加者は、最大３カプセル（各カプセルは５０ｍｇの実施例５又はプラセボを含む）を、１日２回、およそ１２時間毎に、５０ｍｇの総用量で経口的に受ける。
【0263】
忍容性に基づいて、治療群１の参加者は、最大３カプセル（各カプセルは５０ｍｇの実施例５又はプラセボを含む）を、１日２回、およそ１２時間毎に、５０ｍｇの総用量で経口的に受ける。治療群１について現在計画されている滴定スケジュールはなく、したがって、参加者は、５０ｍｇの実施例５を１２週間受ける。
【0264】
忍容性に基づいて、治療群２の参加者は、最大３カプセル（各カプセルは、５０ｍｇの実施例５、２００ｍｇの実施例５、又はプラセボを含む）を、１日２回、およそ１２時間毎に、２００ｍｇの実施例５の総用量で経口的に受ける。治療群２について現在計画されている滴定スケジュールは、参加者についてのより高い用量の実施例５の忍容性を条件として、５０ｍｇ ＢＩＤで１週目、１００ｍｇ ＢＩＤで２週目、及び２００ｍｇ ＢＩＤで３～１２週目を含む。
【0265】
忍容性に基づいて、治療群３の参加者は、最大３カプセル（各カプセルは、５０ｍｇの実施例５、２００ｍｇの実施例５、又はプラセボを含む）を、１日２回、およそ１２時間毎に、４００ｍｇの実施例５の総用量で経口的に受ける。治療群２について現在計画されている滴定スケジュールは、参加者についてのより高い用量の実施例５の忍容性を条件として、５０ｍｇ ＢＩＤで１週目、１００ｍｇ ＢＩＤで２週目、２００ｍｇ ＢＩＤで３週目、３００ｍｇ ＢＩＤで４週目、及び４００ｍｇ ＢＩＤで５～１２週目を含む。
【0266】
参加者は、試験における患者の脱落を最小限にするために、意図される用量の忍容性に基づいて、治療群３から治療群へ、治療群２から治療群１へ、又は治療群３から治療群１へ移動することが許され得る。ＬＸＢＤは、用量群の各々及び滴定工程の各々についての安全性情報（ＴＥＡＥの頻度、重症度、持続時間、ＤＣＡＥ）を提供する。
【0267】
合計で、主要有効性評価項目を満たすために、３つの治療用量：５０ｍｇ、２００ｍｇ、及び４００ｍｇ ＢＩＤ（１日２回）が評価される。
【図1】
【手続補正書】
【提出日】2024-06-27
【手続補正1】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項1】
疼痛の治療を必要とする患者において疼痛を治療する方法に用いられる医薬組成物であって、１用量当たり約２５ｍｇ～約１４００ｍｇの用量の、式：
の化合物、又はその薬学的に許容される塩及び／若しくはその水和物を含む、医薬組成物。
【化1】
の化合物、又はその薬学的に許容される塩及び／若しくはその水和物を含む、医薬組成物。
【請求項2】
前記化合物が、式：
の化合物又はその水和物である、請求項１に記載の医薬組成物。
【化2】
の化合物又はその水和物である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項3】
前記化合物が、式：
の化合物である、請求項１又は２に記載の医薬組成物。
【化3】
の化合物である、請求項１又は２に記載の医薬組成物。
【請求項4】
前記化合物が、式：
の化合物である、請求項１又は２に記載の医薬組成物。
【化4】
の化合物である、請求項１又は２に記載の医薬組成物。
【請求項5】
前記用量が、１日１回、１日２回、２４時間毎、１２時間毎、８時間毎、６時間毎、又は４時間毎に前記患者に投与される、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項6】
前記用量が、１日２回前記患者に投与される、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項7】
前記患者に投与される前記用量が、約５０ｍｇ～約６００ｍｇである、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項8】
前記患者に投与される前記用量が、約５０ｍｇ、約１００ｍｇ、約２００ｍｇ、約３００ｍｇ、約４００ｍｇ、約５００ｍｇ、又は約６００ｍｇである、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項9】
前記患者に投与される前記用量が、約５０ｍｇであり、前記用量が、１日２回投与される、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項10】
前記患者に投与される前記用量が、約１００ｍｇであり、前記用量が、１日２回投与される、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項11】
前記患者に投与される前記用量が、約２００ｍｇであり、前記用量が、１日２回投与される、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項12】
前記患者に投与される前記用量が、約３００ｍｇであり、前記用量が、１日２回投与される、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項13】
前記患者に投与される前記用量が、約４００ｍｇであり、前記用量が、１日２回投与される、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項14】
前記患者に投与される前記用量が、約５００ｍｇであり、前記用量が、１日２回投与される、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項15】
前記患者に投与される前記用量が、約６００ｍｇであり、前記用量が、１日２回投与される、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項16】
前記疼痛が、変形性関節症性疼痛、慢性腰痛、又は神経障害性疼痛を含む、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項17】
前記疼痛が、神経障害性疼痛を含む、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項18】
前記神経障害性疼痛が、糖尿病性神経障害、多発性神経障害、遠位感覚多発性神経障害、末梢神経障害、中枢神経障害、糖尿病性末梢神経障害、又は混合性神経障害を含む、請求項１７に記載の医薬組成物。
【請求項19】
前記化合物が、錠剤組成物、カプセル組成物、又は水溶液で前記患者に投与される、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項20】
前記カプセル組成物が、微結晶性セルロース、二酸化ケイ素、又はそれらの組み合わせを含む、請求項１９に記載の医薬組成物。
【請求項21】
式：
の化合物又はその水和物を含む、カプセル組成物。
【化5】
の化合物又はその水和物を含む、カプセル組成物。
【請求項22】
前記化合物が、式：
の化合物である、請求項２１に記載の組成物。
【化6】
の化合物である、請求項２１に記載の組成物。
【請求項23】
前記カプセル組成物が、微結晶性セルロース、二酸化ケイ素、又はそれらの組み合わせを更に含む、請求項２１又は２２に記載の組成物。
【請求項24】
前記組成物が、約５０ｍｇ～約６００ｍｇの前記化合物を含む、請求項２１に記載の組成物。
【請求項25】
前記組成物が、約５０ｍｇ～約２００ｍｇの前記化合物を含む、請求項２１に記載の組成物。
【請求項26】
前記組成物が、約５０ｍｇの前記化合物を含む、請求項２１に記載の組成物。
【請求項27】
前記組成物が、約２００ｍｇの前記化合物を含む、請求項２１に記載の組成物。
【請求項28】
式：
の化合物又はその薬学的に許容される塩を調製するための方法であって、
式：
（式中、Ｒが、Ｃ１～Ｃ６アルキルである）の化合物を、
式：
（式中、Ｘが、ハロゲンであり、Ａが、アニオンである）のスルホニウム塩と混合して、式：
の中間化合物を得ることと、
前記中間化合物を
と混合して、
を得ることと、
からトシル官能基を除去して、前記化合物を得ることと、を含む、方法。
【化7】
の化合物又はその薬学的に許容される塩を調製するための方法であって、
式：
【化8】
（式中、Ｒが、Ｃ１～Ｃ６アルキルである）の化合物を、
式：
【化9】
（式中、Ｘが、ハロゲンであり、Ａが、アニオンである）のスルホニウム塩と混合して、式：
【化10】
の中間化合物を得ることと、
前記中間化合物を
【化11】
と混合して、
【化12】
を得ることと、
【化13】
からトシル官能基を除去して、前記化合物を得ることと、を含む、方法。
【請求項29】
前記方法が、
式：
の化合物を、式：
のスルホニウム塩と混合して、前記中間化合物を得ることを含む、請求項２８に記載の方法。
式：
【化14】
の化合物を、式：
【化15】
のスルホニウム塩と混合して、前記中間化合物を得ることを含む、請求項２８に記載の方法。
【請求項30】
前記方法が、８未満の合成工程を含む、請求項２８又は２９に記載の方法。
【請求項31】
前記方法が、金属触媒を含まない、請求項２８に記載の方法。
【請求項32】
前記方法が、水素化物塩を利用しない、請求項２８に記載の方法。
【請求項33】
前記方法が、
（ａ）
と混合して、
を得ることと、
（ｂ）
をトリフルオロ酢酸と混合して、
を得ることと、
（ｃ）
と混合して、
前記中間化合物を得ることと、を含む、請求項２８に記載の方法。
（ａ）
【化16】
と混合して、
【化17】
を得ることと、
（ｂ）
【化18】
をトリフルオロ酢酸と混合して、
【化19】
を得ることと、
（ｃ）
【化20】
と混合して、
前記中間化合物を得ることと、を含む、請求項２８に記載の方法。
【請求項34】
前記方法が、
（ｄ）前記中間化合物を
と混合して、
を得ることと、
（ｅ）
をカリウムジフェニルホスフィンと混合して、前記化合物、又はその薬学的に許容される塩及び／若しくはその水和物を得ることと、を更に含む、請求項３３に記載の方法。
（ｄ）前記中間化合物を
【化21】
と混合して、
【化22】
を得ることと、
（ｅ）
【化23】
をカリウムジフェニルホスフィンと混合して、前記化合物、又はその薬学的に許容される塩及び／若しくはその水和物を得ることと、を更に含む、請求項３３に記載の方法。
【請求項35】
前記方法が、
（ａ）メチル（Ｅ）４－ブロモブタ－２－エノエートをｔｅｒｔ－ブチルトシルカルバメートと混合して、メチル（Ｅ）－４－（（Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－４－メチルフェニル）スルホンアミド）ブタ－２－エノエートを得ることと、
（ｂ）メチル（Ｅ）－４－（（Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－４－メチルフェニル）スルホンアミド）ブタ－２－エノエートをトリフルオロ酢酸と混合して、メチル（Ｅ）－４－（（４－メチルフェニル）スルホンアミド）ブタ－２－エノエートを得ることと、
（ｃ）メチル（Ｅ）－４－（（４－メチルフェニル）スルホンアミド）ブタ－２－エノエートを２－ブロモエチル）ジフェニルスルホニウムトリフレートと混合して、前記中間化合物を得ることと、
（ｄ）前記中間化合物を２－メチル－１－（（３－メチルピリジン－２－イル）オキシ）プロパン－２－アミンと混合して、（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－Ｎ－（２－メチル－１－（（３－メチルピリジン－２－イル）オキシ）プロパン－２－イル）－３－トシル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－カルボキサミドを得ることと、
（ｅ）（（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－Ｎ－（２－メチル－１－（（３－メチルピリジン－２－イル）オキシ）プロパン－２－イル）－３－トシル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－カルボキサミドをカリウムジフェニルホスフィンと混合して、前記化合物、又はその薬学的に許容される塩及び／若しくはその水和物を得ることと、を含む、請求項２８に記載の方法。
（ａ）メチル（Ｅ）４－ブロモブタ－２－エノエートをｔｅｒｔ－ブチルトシルカルバメートと混合して、メチル（Ｅ）－４－（（Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－４－メチルフェニル）スルホンアミド）ブタ－２－エノエートを得ることと、
（ｂ）メチル（Ｅ）－４－（（Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－４－メチルフェニル）スルホンアミド）ブタ－２－エノエートをトリフルオロ酢酸と混合して、メチル（Ｅ）－４－（（４－メチルフェニル）スルホンアミド）ブタ－２－エノエートを得ることと、
（ｃ）メチル（Ｅ）－４－（（４－メチルフェニル）スルホンアミド）ブタ－２－エノエートを２－ブロモエチル）ジフェニルスルホニウムトリフレートと混合して、前記中間化合物を得ることと、
（ｄ）前記中間化合物を２－メチル－１－（（３－メチルピリジン－２－イル）オキシ）プロパン－２－アミンと混合して、（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－Ｎ－（２－メチル－１－（（３－メチルピリジン－２－イル）オキシ）プロパン－２－イル）－３－トシル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－カルボキサミドを得ることと、
（ｅ）（（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－Ｎ－（２－メチル－１－（（３－メチルピリジン－２－イル）オキシ）プロパン－２－イル）－３－トシル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－カルボキサミドをカリウムジフェニルホスフィンと混合して、前記化合物、又はその薬学的に許容される塩及び／若しくはその水和物を得ることと、を含む、請求項２８に記載の方法。
【請求項36】
前記化合物が、
又はそれらの組み合わせから選択される、請求項２８に記載の方法。
【化24】
又はそれらの組み合わせから選択される、請求項２８に記載の方法。
【請求項37】
前記方法が、
（ｆ）前記化合物を、Ｌ－酒石酸、クエン酸、Ｌ－リンゴ酸、又はそれらの組み合わせと混合することを更に含む、請求項２８に記載の方法。
（ｆ）前記化合物を、Ｌ－酒石酸、クエン酸、Ｌ－リンゴ酸、又はそれらの組み合わせと混合することを更に含む、請求項２８に記載の方法。
【請求項38】
式：
の中間化合物又はその薬学的に許容される塩を調製するための方法であって、
式：
（式中、Ｒが、Ｃ１～Ｃ６アルキルである）の化合物を、
式：
（式中、Ｘが、ハロゲンであり、Ａが、アニオンである）のスルホニウム塩と混合して、前記中間化合物を得ることを含む、方法。
【化25】
の中間化合物又はその薬学的に許容される塩を調製するための方法であって、
式：
【化26】
（式中、Ｒが、Ｃ１～Ｃ６アルキルである）の化合物を、
式：
【化27】
（式中、Ｘが、ハロゲンであり、Ａが、アニオンである）のスルホニウム塩と混合して、前記中間化合物を得ることを含む、方法。
【請求項39】
前記方法が、
式：
の化合物を、式：
のスルホニウム塩と混合して、前記中間化合物又はその薬学的に許容される塩を得ることを含む、請求項３８に記載の方法。
式：
【化28】
の化合物を、式：
【化29】
のスルホニウム塩と混合して、前記中間化合物又はその薬学的に許容される塩を得ることを含む、請求項３８に記載の方法。
【請求項40】
前記方法が、８未満の合成工程を含む、請求項３８又は３９に記載の方法。
【請求項41】
前記方法が、金属触媒を含まない、請求項３８に記載の方法。
【請求項42】
前記方法が、水素化物塩を利用しない、請求項３８に記載の方法。
【請求項43】
前記方法：
（ａ）
と混合して、
を得ることと、
（ｂ）
をトリフルオロ酢酸と混合して、
を得ることと、
（ｃ）
と混合して、
前記中間化合物又はその薬学的に許容される塩を得ることと、請求項３８に記載の方法。
（ａ）
【化30】
と混合して、
【化31】
を得ることと、
（ｂ）
【化32】
をトリフルオロ酢酸と混合して、
【化33】
を得ることと、
（ｃ）
【化34】
と混合して、
前記中間化合物又はその薬学的に許容される塩を得ることと、請求項３８に記載の方法。
【請求項44】
前記方法が、
（ａ）メチル（Ｅ）４－ブロモブタ－２－エノエートをｔｅｒｔ－ブチルトシルカルバメートと混合して、メチル（Ｅ）－４－（（Ｎ－（ｔｅｒ（ｔ－ブトキシカルボニル）－４－メチルフェニル）スルホンアミド）ブタ－２－エノエートを得ることと、
（ｂ）メチル（Ｅ）－４－（（Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－４－メチルフェニル）スルホンアミド）ブタ－２－エノエートをトリフルオロ酢酸と混合して、メチル（Ｅ）－４－（（４－メチルフェニル）スルホンアミド）ブタ－２－エノエートを得ることと、
（ｃ）メチル（Ｅ）－４－（（４－メチルフェニル）スルホンアミド）ブタ－２－エノエートを２－ブロモエチル）ジフェニルスルホニウムトリフレートと混合して、前記中間化合物又はその薬学的に許容される塩を得ることと、を含む、請求項３８に記載の方法。
（ａ）メチル（Ｅ）４－ブロモブタ－２－エノエートをｔｅｒｔ－ブチルトシルカルバメートと混合して、メチル（Ｅ）－４－（（Ｎ－（ｔｅｒ（ｔ－ブトキシカルボニル）－４－メチルフェニル）スルホンアミド）ブタ－２－エノエートを得ることと、
（ｂ）メチル（Ｅ）－４－（（Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－４－メチルフェニル）スルホンアミド）ブタ－２－エノエートをトリフルオロ酢酸と混合して、メチル（Ｅ）－４－（（４－メチルフェニル）スルホンアミド）ブタ－２－エノエートを得ることと、
（ｃ）メチル（Ｅ）－４－（（４－メチルフェニル）スルホンアミド）ブタ－２－エノエートを２－ブロモエチル）ジフェニルスルホニウムトリフレートと混合して、前記中間化合物又はその薬学的に許容される塩を得ることと、を含む、請求項３８に記載の方法。
【請求項45】
疼痛の治療を必要とする患者における疼痛の治療において使用するための、式：
の化合物、又はその薬学的に許容される塩及び／若しくはその水和物を含む医薬であって、
前記化合物が、１用量当たり約２５ｍｇ～約１４００ｍｇの用量で投与される、医薬。
【化39】
の化合物、又はその薬学的に許容される塩及び／若しくはその水和物を含む医薬であって、
前記化合物が、１用量当たり約２５ｍｇ～約１４００ｍｇの用量で投与される、医薬。
【請求項46】
前記化合物が、式：
の化合物又はその水和物である、請求項４５に記載の医薬。
【化40】
の化合物又はその水和物である、請求項４５に記載の医薬。
【請求項47】
前記化合物が、式：
の化合物である、請求項４５に記載の医薬。
【化41】
の化合物である、請求項４５に記載の医薬。
【請求項48】
前記化合物が、式：
の化合物である、請求項４５に記載の医薬。
【化42】
の化合物である、請求項４５に記載の医薬。
【請求項49】
前記用量が、１日１回、１日２回、２４時間毎、１２時間毎、８時間毎、６時間毎、又は４時間毎に前記患者に投与される、請求項４５に記載の医薬。
【請求項50】
前記用量が、１日２回前記患者に投与される、請求項４５に記載の医薬。
【請求項51】
前記患者に投与される前記用量が、約５０ｍｇ～約６００ｍｇである、請求項４５に記載の医薬。
【請求項52】
前記患者に投与される前記用量が、約５０ｍｇ、約１００ｍｇ、約２００ｍｇ、約３００ｍｇ、約４００ｍｇ、約５００ｍｇ、又は約６００ｍｇである、請求項４５に記載の医薬。
【請求項53】
前記患者に投与される前記用量が、約５０ｍｇであり、前記用量が、１日２回投与される、請求項４５に記載の医薬。
【請求項54】
前記患者に投与される前記用量が、約１００ｍｇであり、前記用量が、１日２回投与される、請求項４５に記載の医薬。
【請求項55】
前記患者に投与される前記用量が、約２００ｍｇであり、前記用量が、１日２回投与される、請求項４５に記載の医薬。
【請求項56】
前記患者に投与される前記用量が、約３００ｍｇであり、前記用量が、１日２回投与される、請求項４５に記載の医薬。
【請求項57】
前記患者に投与される前記用量が、約４００ｍｇであり、前記用量が、１日２回投与される、請求項４５に記載の医薬。
【請求項58】
前記患者に投与される前記用量が、約５００ｍｇであり、前記用量が、１日２回投与される、請求項４５に記載の医薬。
【請求項59】
前記患者に投与される前記用量が、約６００ｍｇであり、前記用量が、１日２回投与される、請求項４５に記載の医薬。
【請求項60】
前記疼痛が、変形性関節症性疼痛、慢性腰痛、又は神経障害性疼痛を含む、請求項４５に記載の医薬。
【請求項61】
前記疼痛が、神経障害性疼痛を含む、請求項４５に記載の医薬。
【請求項62】
前記神経障害性疼痛が、糖尿病性神経障害、多発性神経障害、遠位感覚多発性神経障害、中枢神経障害、糖尿病性末梢神経障害、又は混合性神経障害を含む、請求項６１に記載の医薬。
【請求項63】
前記化合物が、錠剤組成物、カプセル組成物、又は水溶液で前記患者に投与される、請求項４５に記載の医薬。
【請求項64】
前記カプセル組成物が、微結晶性セルロース、二酸化ケイ素、又はそれらの組み合わせを含む、請求項６３に記載の医薬。
【手続補正2】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２６７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【0267】
合計で、主要有効性評価項目を満たすために、３つの治療用量：５０ｍｇ、２００ｍｇ、及び４００ｍｇ ＢＩＤ（１日２回）が評価される。
本開示は、以下の態様を含む。
（Ａ） 式：
の化合物、又はその薬学的に許容される塩及び／若しくはその水和物であって、
前記化合物が、本願明細書に記載の方法によって調製される、化合物、又はその薬学的に許容される塩及び／若しくはその水和物。
（Ｂ） 前記化合物が、式：
の化合物、又はそれらの組み合わせである、（Ａ）に記載の化合物。
（Ｃ） 本願明細書に記載の方法によって調製される化合物であって、前記化合物が、式：
の化合物、又はその薬学的に許容される塩及び／若しくはその水和物である、化合物。
（Ｄ） 前記化合物が、
又はそれらの組み合わせから選択される、（Ｃ）に記載の化合物。
本開示は、以下の態様を含む。
（Ａ） 式：
前記化合物が、本願明細書に記載の方法によって調製される、化合物、又はその薬学的に許容される塩及び／若しくはその水和物。
（Ｂ） 前記化合物が、式：
（Ｃ） 本願明細書に記載の方法によって調製される化合物であって、前記化合物が、式：
（Ｄ） 前記化合物が、
【手続補正書】
【提出日】2024-09-10
【手続補正1】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項1】
疼痛の治療を必要とする患者において神経障害性疼痛を治療する方法に用いられる医薬組成物であって、１用量当たり約２５ｍｇ～約１４００ｍｇの用量の、式：
の化合物、又はその薬学的に許容される塩及び／若しくはその水和物を含む、医薬組成物。
【化1】
【請求項2】
前記化合物が、式：
の化合物又はその水和物である、請求項１に記載の医薬組成物。
【化2】
【請求項3】
前記化合物が、式：
の化合物である、請求項１又は２に記載の医薬組成物。
【化3】
【請求項4】
前記化合物が、式：
の化合物である、請求項１又は２に記載の医薬組成物。
【化4】
【請求項5】
前記用量が、１日１回、１日２回、２４時間毎、１２時間毎、８時間毎、６時間毎、又は４時間毎に前記患者に投与される、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項6】
前記用量が、１日２回前記患者に投与される、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項7】
前記患者に投与される前記用量が、約５０ｍｇ～約６００ｍｇである、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項8】
前記患者に投与される前記用量が、約５０ｍｇ、約１００ｍｇ、約２００ｍｇ、約３００ｍｇ、約４００ｍｇ、約５００ｍｇ、又は約６００ｍｇである、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項9】
前記患者に投与される前記用量が、約５０ｍｇであり、前記用量が、１日２回投与される、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項10】
前記患者に投与される前記用量が、約１００ｍｇであり、前記用量が、１日２回投与される、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項11】
前記患者に投与される前記用量が、約２００ｍｇであり、前記用量が、１日２回投与される、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項12】
前記患者に投与される前記用量が、約３００ｍｇであり、前記用量が、１日２回投与される、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項13】
前記患者に投与される前記用量が、約４００ｍｇであり、前記用量が、１日２回投与される、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項14】
前記患者に投与される前記用量が、約５００ｍｇであり、前記用量が、１日２回投与される、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項15】
前記患者に投与される前記用量が、約６００ｍｇであり、前記用量が、１日２回投与される、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項16】
前記神経障害性疼痛が、糖尿病性神経障害、多発性神経障害、遠位感覚多発性神経障害、末梢神経障害、中枢神経障害、糖尿病性末梢神経障害、又は混合性神経障害を含む、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項17】
前記化合物が、錠剤組成物、カプセル組成物、又は水溶液で前記患者に投与される、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項18】
前記カプセル組成物が、微結晶性セルロース、二酸化ケイ素、又はそれらの組み合わせを含む、請求項１７に記載の医薬組成物。
【請求項19】
神経障害性疼痛の治療を必要とする患者における疼痛の治療において使用するための、式：
の化合物、又はその薬学的に許容される塩及び／若しくはその水和物を含む医薬であって、
前記化合物が、１用量当たり約２５ｍｇ～約１４００ｍｇの用量で投与される、医薬。
【化39】
前記化合物が、１用量当たり約２５ｍｇ～約１４００ｍｇの用量で投与される、医薬。
【請求項20】
前記化合物が、式：
の化合物又はその水和物である、請求項１９に記載の医薬。
【化40】
【請求項21】
前記化合物が、式：
の化合物である、請求項１９に記載の医薬。
【化41】
【請求項22】
前記化合物が、式：
の化合物である、請求項１９に記載の医薬。
【化42】
【請求項23】
前記用量が、１日１回、１日２回、２４時間毎、１２時間毎、８時間毎、６時間毎、又は４時間毎に前記患者に投与される、請求項１９に記載の医薬。
【請求項24】
前記用量が、１日２回前記患者に投与される、請求項１９に記載の医薬。
【請求項25】
前記患者に投与される前記用量が、約５０ｍｇ～約６００ｍｇである、請求項１９に記載の医薬。
【請求項26】
前記患者に投与される前記用量が、約５０ｍｇ、約１００ｍｇ、約２００ｍｇ、約３００ｍｇ、約４００ｍｇ、約５００ｍｇ、又は約６００ｍｇである、請求項１９に記載の医薬。
【請求項27】
前記患者に投与される前記用量が、約５０ｍｇであり、前記用量が、１日２回投与される、請求項１９に記載の医薬。
【請求項28】
前記患者に投与される前記用量が、約１００ｍｇであり、前記用量が、１日２回投与される、請求項１９に記載の医薬。
【請求項29】
前記患者に投与される前記用量が、約２００ｍｇであり、前記用量が、１日２回投与される、請求項１９に記載の医薬。
【請求項30】
前記患者に投与される前記用量が、約３００ｍｇであり、前記用量が、１日２回投与される、請求項１９に記載の医薬。
【請求項31】
前記患者に投与される前記用量が、約４００ｍｇであり、前記用量が、１日２回投与される、請求項１９に記載の医薬。
【請求項32】
前記患者に投与される前記用量が、約５００ｍｇであり、前記用量が、１日２回投与される、請求項１９に記載の医薬。
【請求項33】
前記患者に投与される前記用量が、約６００ｍｇであり、前記用量が、１日２回投与される、請求項１９に記載の医薬。
【請求項34】
前記神経障害性疼痛が、糖尿病性神経障害、多発性神経障害、遠位感覚多発性神経障害、中枢神経障害、糖尿病性末梢神経障害、又は混合性神経障害を含む、請求項１９に記載の医薬。
【請求項35】
前記化合物が、錠剤組成物、カプセル組成物、又は水溶液で前記患者に投与される、請求項１９に記載の医薬。
【請求項36】
前記カプセル組成物が、微結晶性セルロース、二酸化ケイ素、又はそれらの組み合わせを含む、請求項３５に記載の医薬。
【手続補正2】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【0023】
【化1】
【手続補正3】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【0035】
【化7】
【手続補正4】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【0044】
【化14】
【手続補正5】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【0054】
【化18】
【手続補正6】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２６７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【0267】
合計で、主要有効性評価項目を満たすために、３つの治療用量：５０ｍｇ、２００ｍｇ、及び４００ｍｇ ＢＩＤ（１日２回）が評価される。
本開示は、以下の態様を含む。
（Ａ） 式：
の化合物、又はその薬学的に許容される塩及び／若しくはその水和物であって、
前記化合物が、本願明細書に記載の方法によって調製される、化合物、又はその薬学的に許容される塩及び／若しくはその水和物。
（Ｂ） 前記化合物が、式：
の化合物、又はそれらの組み合わせである、（Ａ）に記載の化合物。
（Ｃ） 本願明細書に記載の方法によって調製される化合物であって、前記化合物が、式：
の化合物、又はその薬学的に許容される塩及び／若しくはその水和物である、化合物。（Ｄ） 前記化合物が、
又はそれらの組み合わせから選択される、（Ｃ）に記載の化合物。
（Ｄ１） （Ａ）に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩及び／若しくはその水和物を含む、医薬組成物であって、前記化合物が、錠剤組成物、カプセル組成物、又は水溶液で前記患者に投与される、医薬組成物。
（Ｄ２） 前記カプセル組成物が、微結晶性セルロース、二酸化ケイ素、又はそれらの組み合わせを含む、（Ｄ１）に記載の医薬組成物。
（Ｅ１） 式：
の化合物又はその薬学的に許容される塩を調製するための方法であって、
式：
（式中、Ｒが、Ｃ
１
～Ｃ
６
アルキルである）の化合物を、
式：
（式中、Ｘが、ハロゲンであり、Ａが、アニオンである）のスルホニウム塩と混合して、式：
の中間化合物を得ることと、
前記中間化合物を
と混合して、
を得ることと、
からトシル官能基を除去して、前記化合物を得ることと、を含む、方法。
（Ｅ２） 前記方法が、
式：
の化合物を、式：
のスルホニウム塩と混合して、前記中間化合物を得ることを含む（Ｅ１）に記載の方法。
（Ｅ３） 前記方法が、８未満の合成工程を含む、（Ｅ１）又は（Ｅ２）に記載の方法。
（Ｅ４） 前記方法が、金属触媒を含まない、（Ｅ１）に記載の方法。
（Ｅ５） 前記方法が、水素化物塩を利用しない、（Ｅ１）に記載の方法。
（Ｅ６） 前記方法が、
（ａ）
と混合して、
を得ることと、
（ｂ）
をトリフルオロ酢酸と混合して、
を得ることと、
（ｃ）
と混合して、
前記中間化合物を得ることと、を含む、（Ｅ１）に記載の方法。
（Ｅ７） 前記方法が、
（ｄ）前記中間化合物を
と混合して、
を得ることと、
（ｅ）
をカリウムジフェニルホスフィンと混合して、前記化合物、又はその薬学的に許容される塩及び／若しくはその水和物を得ることと、を更に含む、（Ｅ７）に記載の方法。
（Ｅ８） 前記方法が、
（ａ）メチル（Ｅ）４－ブロモブタ－２－エノエートをｔｅｒｔ－ブチルトシルカルバメートと混合して、メチル（Ｅ）－４－（（Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－４－メチルフェニル）スルホンアミド）ブタ－２－エノエートを得ることと、
（ｂ）メチル（Ｅ）－４－（（Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－４－メチルフェニル）スルホンアミド）ブタ－２－エノエートをトリフルオロ酢酸と混合して、メチル（Ｅ）－４－（（４－メチルフェニル）スルホンアミド）ブタ－２－エノエートを得ることと、
（ｃ）メチル（Ｅ）－４－（（４－メチルフェニル）スルホンアミド）ブタ－２－エノエートを２－ブロモエチル）ジフェニルスルホニウムトリフレートと混合して、前記中間化合物を得ることと、
（ｄ）前記中間化合物を２－メチル－１－（（３－メチルピリジン－２－イル）オキシ）プロパン－２－アミンと混合して、（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－Ｎ－（２－メチル－１－（（３－メチルピリジン－２－イル）オキシ）プロパン－２－イル）－３－トシル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－カルボキサミドを得ることと、
（ｅ）（（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－Ｎ－（２－メチル－１－（（３－メチルピリジン－２－イル）オキシ）プロパン－２－イル）－３－トシル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－カルボキサミドをカリウムジフェニルホスフィンと混合して、前記化合物、又はその薬学的に許容される塩及び／若しくはその水和物を得ることと、を含む、（Ｅ１）に記載の方法。
（Ｅ９） 前記化合物が、
又はそれらの組み合わせから選択される、（Ｅ１）に記載の方法。
（Ｅ１０） 前記方法が、
（ｆ）前記化合物を、Ｌ－酒石酸、クエン酸、Ｌ－リンゴ酸、又はそれらの組み合わせと混合することを更に含む、（Ｅ１）に記載の方法。
（Ｅ１１） 式：
の中間化合物又はその薬学的に許容される塩を調製するための方法であって、
式：
（式中、Ｒが、Ｃ
１
～Ｃ
６
アルキルである）の化合物を、
式：
（式中、Ｘが、ハロゲンであり、Ａが、アニオンである）のスルホニウム塩と混合して、前記中間化合物を得ることを含む、方法。
（Ｅ１２） 前記方法が、
式：
の化合物を、式：
のスルホニウム塩と混合して、前記中間化合物又はその薬学的に許容される塩を得ることを含む、（Ｅ１１）に記載の方法。
（Ｅ１３） 前記方法が、８未満の合成工程を含む、（Ｅ１１）又は（Ｅ１２）に記載の方法。
（Ｅ１４） 前記方法が、金属触媒を含まない、（Ｅ１１）に記載の方法。
（Ｅ１５） 前記方法が、水素化物塩を利用しない、（Ｅ１１）に記載の方法。
（Ｅ１６） 前記方法：
（ａ）
と混合して、
を得ることと、
（ｂ）
をトリフルオロ酢酸と混合して、
を得ることと、
（ｃ）
と混合して、
前記中間化合物又はその薬学的に許容される塩を得ることと、（Ｅ１１）に記載の方法。
（Ｅ１７） 前記方法が、
（ａ）メチル（Ｅ）４－ブロモブタ－２－エノエートをｔｅｒｔ－ブチルトシルカルバメートと混合して、メチル（Ｅ）－４－（（Ｎ－（ｔｅｒ（ｔ－ブトキシカルボニル）－４－メチルフェニル）スルホンアミド）ブタ－２－エノエートを得ることと、
（ｂ）メチル（Ｅ）－４－（（Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－４－メチルフェニル）スルホンアミド）ブタ－２－エノエートをトリフルオロ酢酸と混合して、メチル（Ｅ）－４－（（４－メチルフェニル）スルホンアミド）ブタ－２－エノエートを得ることと、
（ｃ）メチル（Ｅ）－４－（（４－メチルフェニル）スルホンアミド）ブタ－２－エノエートを２－ブロモエチル）ジフェニルスルホニウムトリフレートと混合して、前記中間化合物又はその薬学的に許容される塩を得ることと、を含む、（Ｅ１１）に記載の方法。
本開示は、以下の態様を含む。
（Ａ） 式：
の化合物、又はその薬学的に許容される塩及び／若しくはその水和物であって、
前記化合物が、本願明細書に記載の方法によって調製される、化合物、又はその薬学的に許容される塩及び／若しくはその水和物。
（Ｂ） 前記化合物が、式：
の化合物、又はそれらの組み合わせである、（Ａ）に記載の化合物。
（Ｃ） 本願明細書に記載の方法によって調製される化合物であって、前記化合物が、式：
の化合物、又はその薬学的に許容される塩及び／若しくはその水和物である、化合物。（Ｄ） 前記化合物が、
又はそれらの組み合わせから選択される、（Ｃ）に記載の化合物。
（Ｄ１） （Ａ）に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩及び／若しくはその水和物を含む、医薬組成物であって、前記化合物が、錠剤組成物、カプセル組成物、又は水溶液で前記患者に投与される、医薬組成物。
（Ｄ２） 前記カプセル組成物が、微結晶性セルロース、二酸化ケイ素、又はそれらの組み合わせを含む、（Ｄ１）に記載の医薬組成物。
（Ｅ１） 式：
式：
式：
前記中間化合物を
（Ｅ２） 前記方法が、
式：
（Ｅ３） 前記方法が、８未満の合成工程を含む、（Ｅ１）又は（Ｅ２）に記載の方法。
（Ｅ４） 前記方法が、金属触媒を含まない、（Ｅ１）に記載の方法。
（Ｅ５） 前記方法が、水素化物塩を利用しない、（Ｅ１）に記載の方法。
（Ｅ６） 前記方法が、
（ａ）
（ｂ）
（ｃ）
と混合して、
前記中間化合物を得ることと、を含む、（Ｅ１）に記載の方法。
（Ｅ７） 前記方法が、
（ｄ）前記中間化合物を
（ｅ）
（Ｅ８） 前記方法が、
（ａ）メチル（Ｅ）４－ブロモブタ－２－エノエートをｔｅｒｔ－ブチルトシルカルバメートと混合して、メチル（Ｅ）－４－（（Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－４－メチルフェニル）スルホンアミド）ブタ－２－エノエートを得ることと、
（ｂ）メチル（Ｅ）－４－（（Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－４－メチルフェニル）スルホンアミド）ブタ－２－エノエートをトリフルオロ酢酸と混合して、メチル（Ｅ）－４－（（４－メチルフェニル）スルホンアミド）ブタ－２－エノエートを得ることと、
（ｃ）メチル（Ｅ）－４－（（４－メチルフェニル）スルホンアミド）ブタ－２－エノエートを２－ブロモエチル）ジフェニルスルホニウムトリフレートと混合して、前記中間化合物を得ることと、
（ｄ）前記中間化合物を２－メチル－１－（（３－メチルピリジン－２－イル）オキシ）プロパン－２－アミンと混合して、（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－Ｎ－（２－メチル－１－（（３－メチルピリジン－２－イル）オキシ）プロパン－２－イル）－３－トシル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－カルボキサミドを得ることと、
（ｅ）（（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－Ｎ－（２－メチル－１－（（３－メチルピリジン－２－イル）オキシ）プロパン－２－イル）－３－トシル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－カルボキサミドをカリウムジフェニルホスフィンと混合して、前記化合物、又はその薬学的に許容される塩及び／若しくはその水和物を得ることと、を含む、（Ｅ１）に記載の方法。
（Ｅ９） 前記化合物が、
（Ｅ１０） 前記方法が、
（ｆ）前記化合物を、Ｌ－酒石酸、クエン酸、Ｌ－リンゴ酸、又はそれらの組み合わせと混合することを更に含む、（Ｅ１）に記載の方法。
（Ｅ１１） 式：
式：
式：
（Ｅ１２） 前記方法が、
式：
（Ｅ１３） 前記方法が、８未満の合成工程を含む、（Ｅ１１）又は（Ｅ１２）に記載の方法。
（Ｅ１４） 前記方法が、金属触媒を含まない、（Ｅ１１）に記載の方法。
（Ｅ１５） 前記方法が、水素化物塩を利用しない、（Ｅ１１）に記載の方法。
（Ｅ１６） 前記方法：
（ａ）
を得ることと、
（ｂ）
（ｃ）
前記中間化合物又はその薬学的に許容される塩を得ることと、（Ｅ１１）に記載の方法。
（Ｅ１７） 前記方法が、
（ａ）メチル（Ｅ）４－ブロモブタ－２－エノエートをｔｅｒｔ－ブチルトシルカルバメートと混合して、メチル（Ｅ）－４－（（Ｎ－（ｔｅｒ（ｔ－ブトキシカルボニル）－４－メチルフェニル）スルホンアミド）ブタ－２－エノエートを得ることと、
（ｂ）メチル（Ｅ）－４－（（Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－４－メチルフェニル）スルホンアミド）ブタ－２－エノエートをトリフルオロ酢酸と混合して、メチル（Ｅ）－４－（（４－メチルフェニル）スルホンアミド）ブタ－２－エノエートを得ることと、
（ｃ）メチル（Ｅ）－４－（（４－メチルフェニル）スルホンアミド）ブタ－２－エノエートを２－ブロモエチル）ジフェニルスルホニウムトリフレートと混合して、前記中間化合物又はその薬学的に許容される塩を得ることと、を含む、（Ｅ１１）に記載の方法。
【外国語明細書】