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特開2024-133636皮膚エリテマトーデス及び扁平苔癬（ＬＰ）の治療のためのＪＡＫ１阻害剤の使用
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公開特許公報(A)
(11)【公開番号】P2024133636
(43)【公開日】2024-10-02
(54)【発明の名称】皮膚エリテマトーデス及び扁平苔癬（ＬＰ）の治療のためのＪＡＫ１阻害剤の使用
(51)【国際特許分類】
A61K 31/519 20060101AFI20240925BHJP
A61K 31/4155 20060101ALI20240925BHJP
A61K 45/00 20060101ALI20240925BHJP
A61P 43/00 20060101ALI20240925BHJP
A61P 17/04 20060101ALI20240925BHJP
A61P 1/02 20060101ALI20240925BHJP
【ＦＩ】
A61K31/519
A61K31/4155
A61K45/00
A61P43/00 111
A61P17/04
A61P1/02
【審査請求】有
【請求項の数】18
【出願形態】ＯＬ
【外国語出願】
(21)【出願番号】P 2024108863
(22)【出願日】2024-07-05
(62)【分割の表示】P 2022523053の分割
【原出願日】2019-10-16
(71)【出願人】
【識別番号】505193450
【氏名又は名称】インサイト・コーポレイション
【氏名又は名称原語表記】ＩＮＣＹＴＥ ＣＯＲＰＯＲＡＴＩＯＮ
(74)【代理人】
【識別番号】100106518
【弁理士】
【氏名又は名称】松谷 道子
(74)【代理人】
【識別番号】100156144
【弁理士】
【氏名又は名称】落合 康
(72)【発明者】
【氏名】スミス，ポール
(72)【発明者】
【氏名】ヴェンツェル，イェルク
(57)【要約】 （修正有）
【課題】扁平苔癬の治療のための医薬を提供する。
【解決手段】扁平苔癬を治療するための医薬であって、｛１－｛１－［３－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）イソニコチノイル］ピペリジン－４－イル｝－３－［４－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］アゼチジン－３－イル｝アセトニトリル、および４－［３－（シアノメチル）－３－（３’，５’－ジメチル－１Ｈ，１’Ｈ－４，４’－ビピラゾール－１－イル）アゼチジン－１－イル］－２，５－ジフルオロ－Ｎ－［（１Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチルエチル］ベンズアミドから選択されるＪＡＫ１選択的阻害剤、またはその薬学的に許容される塩を含む、前記医薬である。
【選択図】なし
【解決手段】扁平苔癬を治療するための医薬であって、｛１－｛１－［３－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）イソニコチノイル］ピペリジン－４－イル｝－３－［４－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］アゼチジン－３－イル｝アセトニトリル、および４－［３－（シアノメチル）－３－（３’，５’－ジメチル－１Ｈ，１’Ｈ－４，４’－ビピラゾール－１－イル）アゼチジン－１－イル］－２，５－ジフルオロ－Ｎ－［（１Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチルエチル］ベンズアミドから選択されるＪＡＫ１選択的阻害剤、またはその薬学的に許容される塩を含む、前記医薬である。
【選択図】なし
【特許請求の範囲】
【請求項1】
皮膚エリテマトーデス（ＣＬＥ）及び扁平苔癬（ＬＰ）から選択される疾患を治療することを必要とする患者においてそれを行う方法であって、
｛１－｛１－［３－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）イソニコチノイル］ピペリジン－４－イル｝－３－［４－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］アゼチジン－３－イル｝アセトニトリル、
４－｛３－（シアノメチル）－３－［４－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］アゼチジン－１－イル｝－Ｎ－［４－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン－１－カルボキサミド、
［３－［４－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］－１－（１－｛［２－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル］カルボニル｝ピペリジン－４－イル）アゼチジン－３－イル］アセトニトリル、
４－［３－（シアノメチル）－３－（３’，５’－ジメチル－１Ｈ，１’Ｈ－４，４’－ビピラゾール－１－イル）アゼチジン－１－イル］－２，５－ジフルオロ－Ｎ－［（１Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチルエチル］ベンズアミド、
（（２Ｒ，５Ｓ）－５－｛２－［（１Ｒ）－１－ヒドロキシエチル］－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｄ］チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－１－イル｝テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）アセトニトリル、
３－［１－（６－クロロピリジン－２－イル）ピロリジン－３－イル］－３－［４－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］プロパンニトリル、
３－（１－［１，３］オキサゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－２－イルピロリジン－３－イル）－３－［４－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］プロパンニトリル、
４－［（４－｛３－シアノ－２－［４－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］プロピル｝ピペラジン－１－イル）カルボニル］－３－フルオロベンゾニトリル、
４－［（４－｛３－シアノ－２－［３－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピロール－１－イル］プロピル｝ピペラジン－１－イル）カルボニル］－３－フルオロベンゾニトリル、
［ｔｒａｎｓ－１－［４－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］－３－（４－｛［２－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル］カルボニル｝ピペラジン－１－イル）シクロブチル］アセトニトリル、
｛ｔｒａｎｓ－３－（４－｛［４－［（３－ヒドロキシアゼチジン－１－イル）メチル］－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］オキシ｝ピペリジン－１－イル）－１－［４－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］シクロブチル｝アセトニトリル、
｛ｔｒａｎｓ－３－（４－｛［４－｛［（２Ｓ）－２－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－１－イル］メチル｝－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］オキシ｝ピペリジン－１－イル）－１－［４－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］シクロブチル｝アセトニトリル、
｛ｔｒａｎｓ－３－（４－｛［４－｛［（２Ｒ）－２－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－１－イル］メチル｝－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］オキシ｝ピペリジン－１－イル）－１－［４－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］シクロブチル｝アセトニトリル、
４－（４－｛３－［（ジメチルアミノ）メチル］－５－フルオロフェノキシ｝ピペリジン－１－イル）－３－［４－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］ブタンニトリル、
５－｛３－（シアノメチル）－３－［４－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］アゼチジン－１－イル｝－Ｎ－イソプロピルピラジン－２－カルボキサミド、
４－｛３－（シアノメチル）－３－［４－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］アゼチジン－１－イル｝－２，５－ジフルオロ－Ｎ－［（１Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチルエチル］ベンズアミド、
５－｛３－（シアノメチル）－３－［４－（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］アゼチジン－１－イル｝－Ｎ－イソプロピルピラジン－２－カルボキサミド、
｛１－（ｃｉｓ－４－｛［６－（２－ヒドロキシエチル）－２－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル］オキシ｝シクロヘキシル）－３－［４－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］アゼチジン－３－イル｝アセトニトリル、
｛１－（ｃｉｓ－４－｛［４－［（エチルアミノ）メチル］－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］オキシ｝シクロヘキシル）－３－［４－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］アゼチジン－３－イル｝アセトニトリル、
｛１－（ｃｉｓ－４－｛［４－（１－ヒドロキシ－１－メチルエチル）－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］オキシ｝シクロヘキシル）－３－［４－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］アゼチジン－３－イル｝アセトニトリル、
｛１－（ｃｉｓ－４－｛［４－｛［（３Ｒ）－３－ヒドロキシピロリジン－１－イル］メチル｝－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］オキシ｝シクロヘキシル）－３－［４－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］アゼチジン－３－イル｝アセトニトリル、
｛１－（ｃｉｓ－４－｛［４－｛［（３Ｓ）－３－ヒドロキシピロリジン－１－イル］メチル｝－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］オキシ｝シクロヘキシル）－３－［４－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］アゼチジン－３－イル｝アセトニトリル、
｛ｔｒａｎｓ－３－（４－｛［４－（｛［（１Ｓ）－２－ヒドロキシ－１－メチルエチル］アミノ｝メチル）－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］オキシ｝ピペリジン－１－イル）－１－［４－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］シクロブチル｝アセトニトリル、
｛ｔｒａｎｓ－３－（４－｛［４－（｛［（２Ｒ）－２－ヒドロキシプロピル］アミノ｝メチル）－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］オキシ｝ピペリジン－１－イル）－１－［４－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］シクロブチル｝アセトニトリル｛ｔｒａｎｓ－３－（４－｛［４－（｛［（２Ｓ）－２－ヒドロキシプロピル］アミノ｝メチル）－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］オキシ｝ピペリジン－１－イル）－１－［４－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］シクロブチル｝アセトニトリル、及び
｛ｔｒａｎｓ－３－（４－｛［４－（２－ヒドロキシエチル）－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］オキシ｝ピペリジン－１－イル）－１－［４－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］シクロブチル｝アセトニトリル、
から選択されるＪＡＫ１選択的阻害剤、または前述のいずれかの薬学的に許容される塩を、治療的有効量にて前記患者に投与することを含む、前記方法。
｛１－｛１－［３－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）イソニコチノイル］ピペリジン－４－イル｝－３－［４－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］アゼチジン－３－イル｝アセトニトリル、
４－｛３－（シアノメチル）－３－［４－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］アゼチジン－１－イル｝－Ｎ－［４－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン－１－カルボキサミド、
［３－［４－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］－１－（１－｛［２－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル］カルボニル｝ピペリジン－４－イル）アゼチジン－３－イル］アセトニトリル、
４－［３－（シアノメチル）－３－（３’，５’－ジメチル－１Ｈ，１’Ｈ－４，４’－ビピラゾール－１－イル）アゼチジン－１－イル］－２，５－ジフルオロ－Ｎ－［（１Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチルエチル］ベンズアミド、
（（２Ｒ，５Ｓ）－５－｛２－［（１Ｒ）－１－ヒドロキシエチル］－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｄ］チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－１－イル｝テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）アセトニトリル、
３－［１－（６－クロロピリジン－２－イル）ピロリジン－３－イル］－３－［４－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］プロパンニトリル、
３－（１－［１，３］オキサゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－２－イルピロリジン－３－イル）－３－［４－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］プロパンニトリル、
４－［（４－｛３－シアノ－２－［４－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］プロピル｝ピペラジン－１－イル）カルボニル］－３－フルオロベンゾニトリル、
４－［（４－｛３－シアノ－２－［３－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピロール－１－イル］プロピル｝ピペラジン－１－イル）カルボニル］－３－フルオロベンゾニトリル、
［ｔｒａｎｓ－１－［４－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］－３－（４－｛［２－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル］カルボニル｝ピペラジン－１－イル）シクロブチル］アセトニトリル、
｛ｔｒａｎｓ－３－（４－｛［４－［（３－ヒドロキシアゼチジン－１－イル）メチル］－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］オキシ｝ピペリジン－１－イル）－１－［４－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］シクロブチル｝アセトニトリル、
｛ｔｒａｎｓ－３－（４－｛［４－｛［（２Ｓ）－２－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－１－イル］メチル｝－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］オキシ｝ピペリジン－１－イル）－１－［４－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］シクロブチル｝アセトニトリル、
｛ｔｒａｎｓ－３－（４－｛［４－｛［（２Ｒ）－２－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－１－イル］メチル｝－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］オキシ｝ピペリジン－１－イル）－１－［４－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］シクロブチル｝アセトニトリル、
４－（４－｛３－［（ジメチルアミノ）メチル］－５－フルオロフェノキシ｝ピペリジン－１－イル）－３－［４－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］ブタンニトリル、
５－｛３－（シアノメチル）－３－［４－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］アゼチジン－１－イル｝－Ｎ－イソプロピルピラジン－２－カルボキサミド、
４－｛３－（シアノメチル）－３－［４－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］アゼチジン－１－イル｝－２，５－ジフルオロ－Ｎ－［（１Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチルエチル］ベンズアミド、
５－｛３－（シアノメチル）－３－［４－（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］アゼチジン－１－イル｝－Ｎ－イソプロピルピラジン－２－カルボキサミド、
｛１－（ｃｉｓ－４－｛［６－（２－ヒドロキシエチル）－２－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル］オキシ｝シクロヘキシル）－３－［４－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］アゼチジン－３－イル｝アセトニトリル、
｛１－（ｃｉｓ－４－｛［４－［（エチルアミノ）メチル］－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］オキシ｝シクロヘキシル）－３－［４－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］アゼチジン－３－イル｝アセトニトリル、
｛１－（ｃｉｓ－４－｛［４－（１－ヒドロキシ－１－メチルエチル）－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］オキシ｝シクロヘキシル）－３－［４－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］アゼチジン－３－イル｝アセトニトリル、
｛１－（ｃｉｓ－４－｛［４－｛［（３Ｒ）－３－ヒドロキシピロリジン－１－イル］メチル｝－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］オキシ｝シクロヘキシル）－３－［４－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］アゼチジン－３－イル｝アセトニトリル、
｛１－（ｃｉｓ－４－｛［４－｛［（３Ｓ）－３－ヒドロキシピロリジン－１－イル］メチル｝－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］オキシ｝シクロヘキシル）－３－［４－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］アゼチジン－３－イル｝アセトニトリル、
｛ｔｒａｎｓ－３－（４－｛［４－（｛［（１Ｓ）－２－ヒドロキシ－１－メチルエチル］アミノ｝メチル）－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］オキシ｝ピペリジン－１－イル）－１－［４－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］シクロブチル｝アセトニトリル、
｛ｔｒａｎｓ－３－（４－｛［４－（｛［（２Ｒ）－２－ヒドロキシプロピル］アミノ｝メチル）－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］オキシ｝ピペリジン－１－イル）－１－［４－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］シクロブチル｝アセトニトリル｛ｔｒａｎｓ－３－（４－｛［４－（｛［（２Ｓ）－２－ヒドロキシプロピル］アミノ｝メチル）－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］オキシ｝ピペリジン－１－イル）－１－［４－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］シクロブチル｝アセトニトリル、及び
｛ｔｒａｎｓ－３－（４－｛［４－（２－ヒドロキシエチル）－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］オキシ｝ピペリジン－１－イル）－１－［４－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］シクロブチル｝アセトニトリル、
から選択されるＪＡＫ１選択的阻害剤、または前述のいずれかの薬学的に許容される塩を、治療的有効量にて前記患者に投与することを含む、前記方法。
【請求項2】
前記ＪＡＫ１選択的阻害剤、またはその薬学的に許容される塩が、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３、及びＴＹＫ２よりも、ＪＡＫ１に対して選択的である、請求項１に記載の方法。
【請求項3】
前記ＪＡＫ１選択的阻害剤が、｛１－｛１－［３－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）イソニコチノイル］ピペリジン－４－イル｝－３［４－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］アゼチジン－３－イル｝アセトニトリル、またはその薬学的に許容される塩である、請求項１または２に記載の方法。
【請求項4】
前記薬学的に許容される塩が、｛１－｛１－［３－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）イソニコチノイル］ピペリジン－４－イル｝－３［４－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］アゼチジン－３－イル｝アセトニトリルアジピン酸塩である、請求項３に記載の方法。
【請求項5】
前記ＪＡＫ１選択的阻害剤が、４－［３－（シアノメチル）－３－（３’，５’－ジメチル－１Ｈ，１’Ｈ－４，４’－ビピラゾール－１－イル）アゼチジン－１－イル］－２，５－ジフルオロ－Ｎ－［（１Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチルエチル］ベンズアミド、またはその薬学的に許容される塩である、請求項１または２に記載の方法。
【請求項6】
前記薬学的に許容される塩が、４－［３－（シアノメチル）－３－（３’，５’－ジメチル－１Ｈ，１’Ｈ－４，４’－ビピラゾール－１－イル）アゼチジン－１－イル］－２，５－ジフルオロ－Ｎ－［（１Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチルエチル］ベンズアミドリン酸塩である、請求項５に記載の方法。
【請求項7】
前記ＪＡＫ１選択的阻害剤が、（（２Ｒ，５Ｓ）－５－｛２－［（１Ｒ）－１－ヒドロキシエチル］－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｄ］チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－１－イル｝テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）アセトニトリル、またはその薬学的に許容される塩である、請求項１または２に記載の方法。
【請求項8】
前記ＪＡＫ１選択的阻害剤が、（（２Ｒ，５Ｓ）－５－｛２－［（１Ｒ）－１－ヒドロキシエチル］－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｄ］チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－１－イル｝テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）アセトニトリル一水和物である、請求項１または２に記載の方法。
【請求項9】
前記患者に追加の治療薬を投与することをさらに含む、請求項１～８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項10】
前記追加の治療薬が、ＪＡＫ１／ＪＡＫ２阻害剤、ＪＡＫ１／ＪＡＫ３阻害剤、ＴＹＫ２阻害剤、または前述のいずれかの薬学的に許容される塩から選択される、請求項９に記載の方法。
【請求項11】
前記追加の治療薬が、ＪＡＫ１／ＪＡＫ２阻害剤、またはその薬学的に許容される塩である、請求項１０に記載の方法。
【請求項12】
前記ＪＡＫ１／ＪＡＫ２阻害剤、またはその薬学的に許容される塩が、ＪＡＫ３及びＴＹＫ２よりも、ＪＡＫ１及びＪＡＫ２に対して選択的である、請求項１０または１１に記載の方法。
【請求項13】
前記ＪＡＫ１／ＪＡＫ２阻害剤が、ルキソリチニブ、またはその薬学的に許容される塩である、請求項１０～１２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項14】
前記方法が、前記患者への前記ルキソリチニブ、またはその薬学的に許容される塩の局所投与を含む、請求項１３に記載の方法。
【請求項15】
前記方法が、前記患者への前記ルキソリチニブ、またはその薬学的に許容される塩の経口投与を含む、請求項１３に記載の方法。
【請求項16】
前記薬学的に許容される塩が、ルキソリチニブリン酸塩である、請求項１３または１５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項17】
前記ＪＡＫ１／ＪＡＫ２阻害剤が、ルキソリチニブ、またはその薬学的に許容される塩であり、１つ以上の水素原子が重水素原子によって置き換えられている、請求項１０～１２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項18】
前記追加の治療薬が、ＪＡＫ１／ＪＡＫ３阻害剤、またはその薬学的に許容される塩である、請求項１０に記載の方法。
【請求項19】
前記ＪＡＫ１／ＪＡＫ３阻害剤が、トファシチニブ、またはその薬学的に許容される塩である、請求項１０または１８に記載の方法。
【請求項20】
前記方法が、前記患者への前記ＪＡＫ１選択的阻害剤の局所投与を含む、請求項１～１９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項21】
前記方法が、前記患者への前記ＪＡＫ１選択的阻害剤の経口投与を含む、請求項１～１９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項22】
前記疾患が皮膚エリテマトーデス（ＣＬＥ）である、請求項１～２１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項23】
前記皮膚エリテマトーデス（ＣＬＥ）が、亜急性皮膚エリテマトーデス（ＳＣＬＥ）及び慢性円板状エリテマトーデス（ＣＤＬＥ）から選択される、請求項２２に記載の方法。
【請求項24】
前記疾患が、扁平苔癬（ＬＰ）である、請求項１～２１のいずれか１項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本出願は、ヤヌスキナーゼ（ＪＡＫ）１の活性を調節する化合物を使用する、皮膚エリテマトーデス及び／または扁平苔癬（ＬＰ）の治療のための方法を提供する。
【背景技術】
【0002】
皮膚エリテマトーデス（ＣＬＥ）は、罹患患者において限局性の円板状局面から重度の広範な紅色鱗状（ｅｒｙｔｈｒｏｓｑｕａｍｏｕｓ）病変まで様々である異型遺伝子性の亜型のある炎症性自己免疫皮膚疾患である（例えば、Ｋｕｈｎ ＆ Ｌａｎｄｍａｎｎ，Ｊ．Ａｕｔｏｉｍｍｕｎ．２０１４，４８－４９：１４－１９を参照のこと）。この疾患は、ＩＦＮ調節炎症性サイトカインによって組織化される、コロイド体及び表皮真皮接合部での抗上皮細胞傷害性リンパ球浸潤からなる「界面皮膚炎」（ＩＤ）と呼ばれる典型的な組織学的パターンを特徴とする（例えば、Ｗｅｎｚｅｌ ＆ Ｔｕｔｉｎｇ，Ｊ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．２００８，１２８：２３９２－２４０２、及びＷｅｎｚｅｌ ｅｔ ａｌ，Ｂｒ．Ｊ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．２００７，１５７：７５２－７５７を参照のこと）。
【0003】
ＣＬＥは起源が多因子性であり、遺伝的危険因子及び環境危険因子の両方が含まれる（例えば、Ｋｕｎｚ ｅｔ ａｌ，Ｅｘｐ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．２０１５，２４：５１０－５１５、Ｓｉｎｈａ ＆ Ｄｅｙ－Ｒａｏ，Ｊ．Ｉｎｖｅｓｔｉｇ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．Ｓｙｍｐ．Ｐｒｏｃ．，２０１７，１８：Ｓ７５－Ｓ８０、及びＳｚｃｚｅｃｈ ｅｔ ａｌ，Ｌｕｐｕｓ，２０１７，２６：７９１－８０７を参照のこと）。特に紫外線は、細胞の損傷、アポトーシス及びＤＮＡ含有小疱の放出を促進する。細胞残屑の排除が障害され、二次性の壊死を伴うと考えられている（例えば、Ｋｕｈｎ ｅｔ ａｌ，Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｒｈｅｕｍ．２００６，５４：９３９－９５０、Ｃａｒｉｃｃｈｉｏ ｅｔ ａｌ，Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ ２００３，１７１：５７７８－５７８６、及びＭａｈａｊａｎ ｅｔ ａｌ，Ｆｒｏｎｔ Ｉｍｍｕｎｏｌ．２０１６，７を参照のこと）。家族性凍瘡状ループス等の一部の症例では、ＴＲＥＸ１遺伝子変異が基礎原因となって、ＴＲＥＸ１エキソヌクレアーゼ機能不全及び細胞質内ＤＮＡの高蓄積をもたらし得る（例えば、Ｇｕｎｔｈｅｒ ｅｔ ａｌ，Ｊ．Ａｍ．Ａｃａｄ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．２０１３，６９：ｅ１７９－８１、Ｇｒｉｅｖｅｓ ｅｔ ａｌ，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．２０１５，１１２：５１１７－５１２２、Ｇｕｎｔｈｅｒ ｅｔ ａｌ，Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ（Ｂａｓｅｌ），２００９，２１９：１６２－１６６、及びＰｅｓｃｈｋｅ ｅｔ ａｌ，Ｊ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．２０１４，１３４：１４５６－１４５９を参照のこと）。
【0004】
細胞損傷のために内因性核酸モチーフ等の核成分が核外に放出されると、それらが、損傷関連分子パターン（ＤＡＭＰ）として認識され得る（例えば、Ｓｃｈｏｌｔｉｓｓｅｋ ｅｔ ａｌ，Ｊ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．２０１７，１３７：１４８４－１４９２を参照のこと）。ＣＬＥでは、角化細胞、特に形質細胞様樹状細胞（ｐＤＣ）がＤＡＭＰに対して不適切に反応し、ＴＬＲ依存性またはＴＬＲ非依存性の経路を介した膨大なＩ型ＩＦＮ産生を伴うという証拠がある（例えば、Ｍｕｓｔｅｌｉｎ ｅｔ ａｌ，Ｆｒｏｎｔ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２０１９，１０：２３８、Ｗｏｌｌｅｎｂｅｒｇ ｅｔ ａｌ，Ｊ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．２００２，１１９：１０９６－１１０２、Ｗｅｎｚｅｌ ｅｔ ａｌ，Ａｒｃｈ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．Ｒｅｓ．２００９，３０１：８３－８６、Ｙｕ ｅｔ ａｌ，Ｊ．Ａｕｔｏｉｍｍｕｎ．２０１３，４１：３４－４５、及びＫａｔａｙａｍａ ｅｔ ａｌ，Ｊ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．ＤＯＩ：１０．１０１６／ｊ．ｊｉｄ．２０１９．０２．０３５を参照のこと）。自己分泌ループが起こると、ＩＦＮは、角化細胞上のＩＦＮ－α／β受容体に結合し、これにより、ＪＡＫ／ＳＴＡＴ経路及びＣＸＣＬ１０等の炎症性メディエーターの発現が活性化される。ＣＸＣＬ１０は、ＣＸＣＲ３＋エフェクター細胞及びｐＤＣを皮膚病変に動員することが知られている（例えば、Ｗｅｎｚｅｌ ｅｔ ａｌ，Ａｒｃｈ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．Ｒｅｓ．２００９，３０１：８３－８６、及びＷｅｎｚｅｌ ｅｔ ａｌ，Ｊ．Ｐａｔｈｏｌ．２００５，２０５：４３５－４４２を参照のこと）。それらのエフェクター細胞は、角化細胞性ネクロトーシス（例えば、Ｌａｕｆｆｅｒ ｅｔ ａｌ，Ｊ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．２０１８，１３８：１７８５－１７９４を参照のこと）、サイトカイン放出及び慢性炎症の特徴としての持続的な「自己動員」（例えば、Ｍｅｌｌｅｒ ｅｔ ａｌ，Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｒｈｅｕｍ．２００５，５２：１５０４－１５１６を参照のこと）を誘導する。
【0005】
この環は、生活の質に強い負荷をもたらし得る（例えば、Ｓａｍｏｔｉｊ ｅｔ ａｌ，Ｐｏｓｔｅｐｙ Ｄｅｒｍａｔｏｌ．Ａｌｅｒｇｏｌ．２０１８，３５：１９２－１９８、及びＯｇｕｎｓａｎｙａ ｅｔ ａｌ，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｗｏｍｅｎｓ Ｄｅｒｍａｔｏｌ．２０１８，４：１５２－１５８を参照のこと）。現行のガイドラインに従って、コルチコステロイド及び抗マラリア薬が、ＣＬＥの一次治療として確立されている。しかしながら、コルチコステロイドは副作用によって制限されており、特に抗マラリア薬抵抗性の患者では、長期治療が困難となり得る。さらに、ＣＬＥを対象に特別に承認されている薬物は存在せず、特に臨床的不均一性及びそれによる試験デザインの難しさのため、少数の臨床試験しか実施されていない（例えば、Ｃｈｅｎ ｅｔ ａｌ，Ｆ１０００Ｒｅｓ．２０１９，８を参照のこと）。
【0006】
Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｏｌｌｅｇｅ ｏｆ Ｒｈｅｕｍａｔｏｌｏｇｙ（ＡＣＲ）は、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）を他の自己免疫疾患と区別することを目的として、１１の臨床基準及び臨床検査基準のスキームを確立した。ＡＣＲガイドラインでは、ＳＬＥの診断のためには１１の基準のうち４つを満たす必要があるが、実際に皮膚に関するのはその基準のうち４つのみ（頬部発疹、円板状病変、粘膜潰瘍、及び光過敏性症）であり、そのため、皮膚病理の併発は、ＳＬＥの診断に不可欠というわけではない。逆に、皮膚エリテマトーデス（ＣＬＥ）亜型は全身性疾患（ＳＬＥ）がなくても起こり得、ＣＬＥは、ＳＬＥよりも頻度が２～３倍高い（例えば、Ｔｅｂｂｅ ＆ Ｏｒｆａｎｏｓ，Ｌｕｐｕｓ，１９９７，６（２）：９６－１０４を参照のこと）。
【0007】
これらの制約を考慮すると、新たな治療選択肢が医学的に必要とされている。本出願は、この必要性及び他の必要性を対象とする。
【発明の概要】
【0008】
本出願は、皮膚エリテマトーデス（ＣＬＥ）及び扁平苔癬（ＬＰ）から選択される疾患を治療することを必要とする患者においてそれを行う方法を提供し、患者に、本明細書で提供されるＪＡＫ１選択的阻害剤を治療的有効量にて投与することを含む。
【図面の簡単な説明】
【0009】
【図1A】ＣＬＥの皮膚病変におけるＪＡＫ１発現の機能的役割を示す。異なる炎症性皮膚障害の患者（亜急性皮膚エリテマトーデス（ＳＣＬＥ、ｎ＝５）、慢性円板状エリテマトーデス（ＣＤＬＥ、ｎ＝５）、扁平苔癬（ＬＰ、ｎ＝６）及び健常対照者（ＨＣ、ｎ＝５））の皮膚試料からの代表的な免疫組織化学的切片（抗ホスホＪＡＫ１染色）を示す（元の拡大率：２００倍）。
【図1B】ＣＬＥの皮膚病変におけるＪＡＫ１発現の機能的役割を示す。
【数1】
【数2】
【数3】
【図1C】ＣＬＥの皮膚病変におけるＪＡＫ１発現の機能的役割を示す。健常対照者（ＨＣ）と比較した、ＣＬＥ病変皮膚におけるＩＦＮ関連遺伝子の発現上方制御を示す（２倍、ｐ＜０，０１；ウェルチのｔ検定）。
【図1D】ＣＬＥの皮膚病変におけるＪＡＫ１発現の機能的役割を示す。ＣＬＥで上方制御されているＫＥＧＧパスウェイを示す。ＫＥＧＧパスウェイの分類は、Ｄａｔａｂａｓｅ ｆｏｒ Ａｎｎｏｔａｔｉｏｎ，Ｖｉｓｕａｌｉｚａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｉｎｔｅｇｒａｔｅｄ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ（ＤＡＶＩＤ ｖｅｒ．６．８）を使用して行った。ＥＡＳＥ ＳｃｏｒｅでＰ値を生成した。カウント：ＫＥＧＧパスウェイそれぞれの内部でＣＬＥにおいて２倍を超えて上方制御されている遺伝子の数。
【図2A】培養角化細胞における、炎症性サイトカイン発現及びＩＦＮ関連遺伝子調節に対する薬理学的ＪＡＫ１阻害の効果を示す。刺激されたＨａＣａＴ（ｅＮＡ）、刺激され、かつ阻害剤処理されたＨａＣａＴ（ｅＮＡ＋ＪＡＫ１阻害剤｛１－｛１－［３－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）イソニコチノイル］ピペリジン－４－イル｝－３－［４－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］アゼチジン－３－イル｝アセトニトリル（すなわち、ＩＮＣＢ０３９１１０）；ｅＮＡ＋ＪＡＫ１／２、阻害剤：ルキソリチニブ）、及び未刺激ＨａＣａＴ（Ｃ－培地）における、抗ｐＪＡＫ１抗体染色の面積強度平均をピクセル値で示す。Ｆｉｊｉソフトウェアを使用して測定を実施した。細胞群（ｅｎｔｉｔｙ）ごとの測定値（ｎ＝５）。散布図はいずれも、
【数4】
【図2B】培養角化細胞における、炎症性サイトカイン発現及びＩＦＮ関連遺伝子調節に対する薬理学的ＪＡＫ１阻害の効果を示す。ｅＮＡで刺激され、未処理か（ｅＮＡ）または阻害剤処理（ｅＮＡ＋ＪＡＫ１、阻害剤：ＩＮＣＢ０３９１１０；ｅＮＡ＋ＪＡＫ１／２、阻害剤：ルキソリチニブ）されたＨａＣａＴ細胞、及び未刺激ＨａＣａＴ細胞（培地対照）の代表的な免疫蛍光顕微鏡写真を示す。抗ｐＪＡＫ１抗体染色は赤、核のＤＡＰＩ染色は青、元の拡大率：４００倍。
【図2C】培養角化細胞における、炎症性サイトカイン発現及びＩＦＮ関連遺伝子調節に対する薬理学的ＪＡＫ１阻害の効果を示す。ｅＮＡで刺激されたＮＨＥＫ（＋、４試料）内でのＣＬＥに典型的な遺伝子の発現、及びＪＡＫ１選択的ＩＮＣＢ０３９１１０による刺激ＮＨＥＫの処理（ＪＡＫ１；４試料）後に２倍を超えて下方制御された発現（ｐ＜０，０５；ウェルチのｔ検定）を示す。
【図2D】培養角化細胞における、炎症性サイトカイン発現及びＩＦＮ関連遺伝子調節に対する薬理学的ＪＡＫ１阻害の効果を示す。２４時間のインキュベーション後の、刺激されたＨａＣａＴでのＣＸＣＬ１０発現に対する異なるＪＡＫ阻害剤の効果を示す。細胞を、ＪＡＫ１選択的ＩＮＣＢ０３９１１０（ＪＡＫ１）、ＪＡＫ１／２選択的ルキソリチニブ（ＪＡＫ１／２）及びＪＡＫ３選択的ＦＭ－３８１（ＪＡＫ３）で処理した。ＥＬＩＳＡにより測定した。全ての棒は、
【数5】
【図2E】培養角化細胞における、炎症性サイトカイン発現及びＩＦＮ関連遺伝子調節に対する薬理学的ＪＡＫ１阻害の効果を示す。刺激された細胞（ｅＮＡ、ｎ＝３）及び刺激後にＪＡＫ１阻害剤（ＩＮＣＢ０３９１１０）で処理された細胞（ｅＮＡ＋ＪＡＫ１、ｎ＝３）におけるＣＸＣＬ１０の発現を表す顕微鏡写真（元の拡大率：４００倍）、及び対応するＣＸＣＬ１０発現スコアを示す。全ての棒は、平均±ＳＥＭ、
【数6】
【図3A】ループス易発性のＴＲＥＸ１－／－マウスモデルにおけるインビボでの薬理学的ＪＡＫ１阻害を示す。ＵＶ刺激（－３日目に開始；３ｘ４５０ｍＪ／ｃｍ２で１１５秒間）を受けたＴＲＥＸ１－／－マウス（ｎ＝８）の、ベースライン時（０日目、処置の開始）ならびにＪＡＫ１選択的ＩＮＣＢ０３９１１０またはプラセボによる処置から４日後及び７日後の臨床所見を示す。
【図3B】ループス易発性のＴＲＥＸ１－／－マウスモデルにおけるインビボでの薬理学的ＪＡＫ１阻害を示す。マウスに適応させて修正したＣＬＥ疾患の面積・重症度指数（マウスＲＣＬＡＳＩ）の平均スコア±ＳＥＭ（群あたりｎ＝４のマウス）を示す。
【図3C】ループス易発性のＴＲＥＸ１－／－マウスモデルにおけるインビボでの薬理学的ＪＡＫ１阻害を示す。病変皮膚の組織学的（Ｈ＆Ｅ）及び免疫組織学的（ＣＤ４５）顕微鏡写真（元の拡大率：４００倍）を示す。プラセボ処置マウス及びＪＡＫ１阻害剤処置マウスの病変皮膚における対応するＣＤ４５発現の炎症スコア。全ての棒は、平均±ＳＥＭ、
【数7】
【発明を実施するための形態】
【0010】
本出願は、特に、皮膚エリテマトーデス（ＣＬＥ）及び扁平苔癬（ＬＰ）から選択される疾患を治療することを必要とする患者においてそれを行う方法を提供し、ＪＡＫ１選択的阻害剤、またはその薬学的に許容される塩を、治療的有効量にて投与することを含む。いくつかの実施形態では、疾患は、皮膚エリテマトーデス（ＣＬＥ）である。いくつかの実施形態では、皮膚エリテマトーデス（ＣＬＥ）は、急性皮膚エリテマトーデス、亜急性皮膚エリテマトーデス、及び慢性皮膚エリテマトーデスから選択される。いくつかの実施形態では、皮膚エリテマトーデス（ＣＬＥ）は、急性皮膚エリテマトーデスである。いくつかの実施形態では、皮膚エリテマトーデスは、亜急性皮膚エリテマトーデス（ＳＣＬＥ）及び慢性円板状エリテマトーデス（ＣＤＬＥ）から選択される。いくつかの実施形態では、皮膚エリテマトーデスは、亜急性皮膚エリテマトーデス（ＳＣＬＥ）である。いくつかの実施形態では、皮膚エリテマトーデスは、慢性円板状エリテマトーデス（ＣＤＬＥ）である。いくつかの実施形態では、疾患は、扁平苔癬（ＬＰ）である。
【0011】
本明細書で使用される場合、「皮膚ループス」とは、症状が皮膚を侵すものに限られている疾患の形態を指す。例えば、患者は、皮膚ループスと診断される場合があるが、それは、その患者が、体の複数部位を侵すＳＬＥであることを意味するわけではない。同様に、患者がＳＬＥである場合、その患者が必ずしも皮膚ループスに罹患することを意味しない。そのために、疾患の活動性及び損傷を定量的に測定する皮膚ループス面積・重症度指数（ＣＬＡＳＩ）スコアリングシステムが考案された（例えば、Ａｌｂｒｅｃｈｔ ｅｔ ａｌ．，．Ｊ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．２００５，Ｎｏｖ；１２５（５）：８８９－９４を参照のこと）。この指数は、病変の形態及び解剖学的位置を考慮したものであり、その後、皮膚科医及びリウマチ専門医の両方にとっての信頼性試験により検証されている。
【0012】
皮膚ループスはいくつかの亜型に分けられ、これには急性皮膚エリテマトーデス、亜急性皮膚エリテマトーデス、及び慢性皮膚エリテマトーデスが含まれる。急性皮膚ＬＥは典型的に、２０歳代で発症し、活動性ＳＬＥと高頻度で関連する。急性皮膚ループスの最も典型的な形態は頬部発疹であり、顔の平坦な部分の皮膚が赤色で日焼けに似ている（例えば、Ｆａｂｂｒｉ ｅｔ ａｌ．，Ａｍ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．２００３，４（７）：４４９－６５を参照のこと）。これらの病変は典型的に、一過性で、日光に誘導され、瘢痕化しない。頬部発疹は、診断時、ＳＬＥ患者の約５０％に存在し、発疹の臨床的活動性は全身性疾患の活動性と対応していることが報告されている（例えば、Ｒｏｔｈｆｉｅｌｄ ｅｔ ａｌ．，Ｃｌｉｎ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．；２００６，Ｓｅｐ－Ｏｃｔ；２４（５）：３４８－６２を参照のこと）。
【0013】
慢性皮膚ループスには、円板状ＬＥ（ＤＬＥ）、深在性ＬＥ（ＬＥＰ）、凍瘡状ＬＥ（ＣＨＬＥ）、及び腫瘍性ＬＥ（ＬＥＴ）が含まれる。いくつかの実施形態では、慢性皮膚ループスは、円板状エリテマトーデス（ＤＬＥ）、深在性エリテマトーデス（ＬＥＰ）、凍瘡状エリテマトーデス（ＣＨＬＥ）、及び腫瘍性エリテマトーデス（ＬＥＴ）から選択される。
【0014】
円板状ＬＥ病変は、慢性皮膚エリテマトーデス（ＣＣＬＥ）の最もよく見られる病変であり、円板状の丸い病変として現れる。ＤＬＥは、３０歳代及び４０歳代の女性に高頻度で起こる。ＤＬＥ患者は一般に、他のＣＬＥ亜型の患者と比較して疾患経過がより良性であり、大部分の患者（約９０～９５％）のみが他の器官系のループス（ＳＬＥ）症状を発症することはない（例えば、Ｃｒｏｗｓｏｎ ＆ Ｍａｇｒｏ，Ｊ．Ｃｕｔａｎ．Ｐａｔｈｏｌ．２００１，２８（１）：１－２３、Ｃｈｏｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｂｒ．Ｊ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．２０１２，１６６（１）：２９－３５を参照のこと）。びらんは通常頭皮及び顔に現れるが、体の他の部位にも出現する場合がある。円板状エリテマトーデスの病変は、多くの場合、赤く、鱗状で及び肥厚している。通常、病変は痛みはなく、そう痒もない。活動性ＤＬＥ病変の組織学的検査により、角質増殖、ケラチンの詰まった拡張型の緻密な濾胞、基底角化細胞の空砲変性、及び強い炎症性の皮膚浸潤が明らかになる。
【0015】
深在性ＬＥ（ＬＥＰ）、または脂肪織炎は、上腕及び下肢、顔、及び胸等の脂肪沈着が増加している部位に出現する有痛性の硬い皮下結節を特徴とする。ＬＥＰは、寛解及び再燃を特徴とする慢性の経過をたどる傾向があり、最終的に萎縮性瘢痕を残す（例えば、Ｆａｂｂｒｉ ｅｔ ａｌ．，Ａｍ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．２００３，４（７）：４４９－６５を参照のこと）。組織像は、密なリンパ球浸潤を伴う小葉性脂肪織炎を示す。
【0016】
凍瘡状ループス（ＣＨＬＥ）は、凍傷に似たＣＣＬＥのまれな型である。病変は、寒冷に曝露される部位での有痛性の紫色調をした局面及び結節として現れる。指、足趾、踵、鼻、及び耳等の肢端表面に中心部のびらんまたは潰瘍形成が起こる場合がある。凍瘡状ループスは、温度低下がある場合に起こり、凍傷との区別が困難であり得る。病理は、表皮萎縮、界面空胞形成、及び血管周囲単核球浸潤を示す。ＣＨＬＥ患者の約８０％はＳＬＥを発症しない（例えば、Ｈｅｄｒｉｃｈ ｅｔ ａｌ．，Ｃｌｉｎ．Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ．２００８，２７（８）：９４９－５４を参照のこと）。
【0017】
腫瘍性ループスは、主に女性に起こるＳＬＥとは異なり、男性に選択的に起こる、極度の光過敏及び良好な経過を特徴とするＣＣＬＥの亜型である。臨床上、これらの病変は、境界が明瞭で隆起し、表面が滑らかな、紅斑性、浮腫性、蕁麻疹様の多環状局面として顔に現れる。
【0018】
主に若年から中年の女性において、亜急性皮膚ループス（ＳＣＬＥ）病変は、中心治癒を伴う鱗状の赤い環状（「輪状」）の発赤があると言われている。病変はまた、多環状である、すなわち、複数の環が一緒に集まった外観をしている場合がある。ＳＣＬＥには２つの形態的亜型、すなわち、環状及び丘疹鱗屑性がある。環状の異型は、融合して多環状の列を生じる傾向のある、鱗状の環状紅斑性局面を特徴とする（例えば、Ｗａｌｌｉｎｇ ＆ Ｓｏｎｔｈｅｉｍｅｒ，Ａｍ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．２００９，１０（６）：３６５－８１を参照のこと）。丘疹鱗屑性の異型は湿疹に似ていることがあり、場合によっては粃糠疹に似ていることがある（例えば、Ｃａｐｒｏｎｉ ｅｔ ａｌ．Ｉｎｔ．Ｊ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．２００１，４０（１）：５９－６２を参照のこと）。ＳＣＬＥ病変は、胸部上部（「Ｖ字」分布）、上背部、ならびに腕及び前腕の伸側面等の露光部位で生じる。ＳＬＥ患者の約１０％にＳＣＬＥ病変が現れ、全身性疾患の患者では、他の器官区画に軽度の症状しかない傾向がある。ＳＣＬＥ病変の病理学的検査では、基底角化細胞の空胞変性、真皮浮腫、角質増殖、角栓、及び表面のまばらな炎症性浸潤を示す（例えば、Ｆａｂｂｒｉ ｅｔ ａｌ．，Ａｍ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．２００３，４（７）：４４９－６５を参照のこと）。
【0019】
エリテマトーデス（すなわち、ＬＥ）におけるＩ型ＩＦＮの機能的役割についての最初の証拠は、組換えＩＦＮαで治療され、この治療法が原因でＳＬＥを発症した、カルチノイド腫瘍を患う患者の臨床観察から得られた（例えば、Ｒｏｎｎｂｌｏｍ ｅｔ ａｌ，Ａｃｔａ Ｏｎｃｏｌ．１９９１，３０：５３７－５４０を参照のこと）。このことは、組換えＩＦＮβの注射部位側に皮下適用後にＣＬＥ様病変を発症した多発性硬化症患者の所見により支持された（例えば、Ａｒｒｕｅ ｅｔ ａｌ，Ｊ．Ｃｕｔａｎ．Ｐａｔｈｏｌ．２００７，３４，Ｓｕｐｐｌ １：１８－２１を参照のこと）。ＳＬＥ及びＣＬＥの両方における遺伝子発現解析から、疾患の活動性と関連した、血液及び皮膚でのＩ型ＩＦＮ関連炎症性サイトカインの強発現が明らかになった（例えば、Ｋｕｈｎ ｅｔ ａｌ，Ｓｅｍｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｐａｔｈｏｌ．２０１６，３８：９７－１１２、及びＭｉｋｉｔａ ｅｔ ａｌ，Ｊ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．２０１１，３８：８３９－８４９を参照のこと）。これらの所見は、ＣＬＥ皮膚病変内のＩＦＮ調節遺伝子強発現及び免疫経路を実証する本明細書に記載のデータにより支持される（例えば、図１Ａ～１Ｄを参照のこと）。
【0020】
強いＩＦＮ－シグネチャーを記載している先行報告により、ＬＥ患者の抗ＩＦＮを対象とする治療戦略の開発が促された。抗ＩＦＮα剤（例えば、シファリムマブ（Ｓｉｆａｌｉｍｕｍａｂ）、ロンタリズマブ（ｒｏｎｔａｌｉｚｕｍａｂ））は、臨床試験で試験された最初の薬物であった。これらの薬剤は、血中のＩＦＮシグネチャーを減少させたが、疾患活動性に対しては効果が限られていた。理論に拘束されるわけではないが、これは、ＩＦＮαだけではなく、同じ受容体に結合するＩＦＮβ及びＩＦＮκも含まれる、異なるＩ型ＩＦＮの多様性が高いことによる可能性があった（例えば、Ｋａｌｕｎｉａｎ ｅｔ ａｌ，Ａｎｎ．Ｒｈｅｕｍ．Ｄｉｓ．２０１６，７５：１９６－２０２、Ｍｅｒｒｉｌｌ ｅｔ ａｌ，Ａｎｎ．Ｒｈｅｕｍ．Ｄｉｓ．２０１１、７０：１９０５－１９１３、及びＳａｒｋａｒ ｅｔ ａｌ，Ａｎｎ．Ｒｈｅｕｍ．Ｄｉｓ．２０１８，７７：１６５３－１６６４を参照のこと）。したがって、共通の受容体を標的とすることがより有効であり、抗ＩＦＮαβ受容体抗体であるアニフロルマブは、最近の臨床試験においてＳＬＥ患者でのＣＬＡＳＩ皮膚スコアを顕著に低下させた（例えば、Ｆｕｒｉｅ ｅｔ ａｌ，Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ ＆ Ｒｈｅｕｍａｔｏｌｏｇｙ，２０１７，６９：３７６－３８６を参照のこと）。代替的戦略では、（ｉ）ＩＦＮ産生細胞を標的とすること、または（ｉｉ）細胞内ＩＦＮ経路を標的とすること、によるＩＦＮシステムの「間接的」阻害に焦点が当てられた。皮膚及び血液では、形質細胞様ＤＣは、主要ＩＦＮ産生細胞と考えられており（例えば、Ｓａａｄｅｈ ｅｔ ａｌ，Ｅｘｐ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．２０１６，２５：４１５－４２１を参照のこと）、ｐＤＣ特異的抗体のＢＩＩＢ０５９及びＶＩＢ７７３４が現在臨床試験中であり、最初の結果はＣＬＡＳＩ活動性スコアの低下を示している（例えば、Ｆｕｒｉｅ ｅｔ ａｌ，Ａｎｎ．Ｒｈｅｕｍ．Ｄｉｓ．２０１７，７６（Ｓｕｐｐｌ ２）：８５７を参照のこと）。
【0021】
ＪＡＫファミリーは、増殖因子及びＩ／ＩＩＩ型ＩＦＮ等のサイトカインからのシグナルを伝達する４つの非受容体型チロシンキナーゼ（ＪＡＫ１～３、ＴＹＫ２）からなる。ＪＡＫ阻害剤は当初、明確なＪＡＫ変異のある血液疾患の治療用に開発されたものであり、抗クローン活性を示す（例えば、Ｍｏｒｇａｎ ｅｔ ａｌ，Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｍｅｄ．２００８，５９：２１３－２２２、及びＰａｒｄａｎａｎｉ ｅｔ ａｌ，Ｌｅｕｋｅｍｉａ ２００８，２２：２３－３０を参照のこと）が、それらは顕著な免疫抑制効果ももたらす（例えば、Ｓａｎｔｏｓ ＆ Ｖｅｒｓｔｏｖｓｅｋ，Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒ．２０１４，１５：１４６５－１４７３、Ｓｃｈｗａｒｔｚ ｅｔ ａｌ，Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖ．２０１７，１６：８４３－８６２、Ｓｃｈｗａｒｔｚ ｅｔ ａｌ，Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ．２０１６，１２：２５－３６、及びＨｏｗｅｌｌ ｅｔ ａｌ，Ａｎｎ．Ａｌｌｅｒｇｙ Ａｓｔｈｍａ Ｉｍｍｕｎｏｌ．２０１８，１２０：３６７－３７５を参照のこと）。
【0022】
以前の研究では、ＣＬＥ及び関連皮膚障害におけるＪＡＫ／ＳＴＡＴ経路の活性化及びＪＡＫタンパク質の発現が明らかになった（例えば、Ｓｃｈｏｌｔｉｓｓｅｋ ｅｔ ａｌ，Ｊ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．２０１７，１３７：１４８４－１４９２、Ａｌｖｅｓ ｄｅ Ｍｅｄｅｉｒｏｓ ｅｔ ａｌ，ＰＬｏＳ ＯＮＥ ２０１６，１１：ｅ０１６４０８０、及びＷｅｎｚｅｌ ｅｔ ａｌ，Ｊ．Ａｍ．Ａｃａｄ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．２００８，５８：４３７－４４２）を参照のこと）。ＪＡＫ阻害剤は、例えば、移植片対宿主病（例えば、Ｓｐｏｅｒｌ ｅｔ ａｌ，Ｂｌｏｏｄ，２０１４，１２３：３８３２－３８４２を参照のこと）、皮膚筋炎（例えば、Ｈｏｒｎｕｎｇ ｅｔ ａｌ，Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．２０１４，３７１：２５３７－２５３８、及びＨｏｒｎｕｎｇ ｅｔ ａｌ，Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．２０１５，３７２：１２７４を参照のこと）及びＬＥ（例えば、Ｗｅｎｚｅｌ ｅｔ ａｌ，Ｊ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．２０１６，１３６：１２８１－１２８３、及びＢｒｉａｎｄ ｅｔ ａｌ，Ａｎｎ．Ｒｈｅｕｍ．Ｄｉｓ．２０１９，７８：４３１－４３３を参照のこと）が、他の炎症性皮膚疾患（例えば、Ｂａｎｅｒｊｅｅ ｅｔ ａｌ，Ｄｒｕｇｓ，２０１７，７７：５２１－５４６、Ｗｅｌｓｃｈ ｅｔ ａｌ，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２０１７，４７：１０９６－１１０７、及びＳｈｒｅｂｅｒｋ－Ｈａｓｓｉｄｉｍ ｅｔ ａｌ，Ｊ．Ａｍ．Ａｃａｄ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．２０１７，７６：７４５－７５３．ｅ１９を参照のこと）に加えて含まれる、界面皮膚炎に有益な効果をもたらす。ＣＬＥにおいて、ＪＡＫ１／２阻害剤ルキソリチニブ（例えば、Ｗｅｎｚｅｌ ｅｔ ａｌ，Ｊ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．２０１６，１３６：１２８１－１２８３、Ｂｒｉａｎｄ ｅｔ ａｌ，Ａｎｎ．Ｒｈｅｕｍ．Ｄｉｓ．２０１９，７８：４３１－４３３、及びＫｌａｅｓｃｈｅｎ ｅｔ ａｌ，Ｅｘｐ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．２０１７，２６：７２８－７３０を参照のこと）及びバリシチニブ（例えば、Ｚｉｍｍｅｒｍａｎ ｅｔ ａｌ，ＪＡＭＡ Ｄｅｒｍａｔｏｌ．ＤＯＩ：１０．１００１／ｊａｍａｄｅｒｍａｔｏｌ．２０１８．５０７７を参照のこと）ならびにＪＡＫ１／３阻害剤トファシチニブ（例えば、Ｋｏｎｉｇ ｅｔ ａｌ，Ａｎｎ．Ｒｈｅｕｍ．Ｄｉｓ．２０１７，７６：４６８－４７２を参照のこと）は、患者の治療で成功したことが報告されており、これらの薬物は、ＣＬＥに典型的なケモカインの発現をインビトロで顕著に低下させた（例えば、Ｋｌａｅｓｃｈｅｎ ｅｔ ａｌ，Ｅｘｐ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．２０１７，２６：７２８－７３０、及びＳｒｉｖａｓｔａｖａ ｅｔ ａｌ，Ａｃｔａ．Ｄｅｒｍ．Ｖｅｎｅｒｅｏｌ．２０１８，９８：７７２－７７５を参照のこと）。これらの薬物の潜在的な欠点の１つは、貧血及び血小板減少を含めた副作用であり、一部の患者で起こる場合がある。副作用は、ＪＡＫ２及びＪＡＫ３の阻害と関連している。
【0023】
注目すべきことに、ＳＬＥの治療のための二重盲検プラセボ対照試験の最近の報告では、バリシチニブがプラセボと比較して有効ではなかったことを示唆している（例えば、Ｗａｌｌａｃｅ ｅｔ ａｌ，Ｌａｎｃｅｔ，２０１８，３９２（１０１４３）：２２２－２３１、及びＷｅｒｔｈ ＆ Ｍｅｒｒｉｌｌ，Ｂｒ．Ｊ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．２０１９，１８０（５）：９６４－９６５を参照のこと）。バリシチニブ（２ｍｇまたは４ｍｇ）は、１日１回、２４週間投与された。適格患者は１８歳以上であり、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）の診断を受け、皮膚または関節を侵す活動性疾患を患っていた。主要評価項目は、全身性エリテマトーデス疾患活動性指標－２０００（ＳＬＥＤＡＩ－２Ｋ）により定義されるように、２４週目に関節炎または発疹の消失が達成されている患者の割合であった。
【0024】
探索的評価項目では、皮膚エリテマトーデス疾患面積・重症度指数（ＣＬＡＳＩ）を評価し、バリシチニブによるＣＬＡＳＩ活動性スコアの改善は見られなかった。ＳＬＥＤＡＩとは異なり、ＣＬＡＳＩスコアリングシステムは、ＳＬＥの皮膚特有の評価項目として十分に検証されており、ＳＬＥ及びＣＬＥのいくつかの第ＩＩ相臨床試験に首尾よく使用されている。最近の報告はまた、ＣＬＡＳＩスコアリングシステムは、皮膚での反応性を調べるループス試験の皮膚転帰として使用されるべきである、ということで意見が一致している（例えば、Ａｌｂｒｅｃｈｔ Ｊ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．２００５；１２５：８８９－９４、Ｋｌｅｉｎ ｅｔ ａｌ．，Ａｒｃｈ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．２０１１，１４７：２０３－８、Ｆｕｒｉｅ ｅｔ ａｌ．，Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ．２０１７，６９：３７６－８６、ｖａｎ Ｖｏｌｌｅｎｈｏｖｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｔｈｅ Ｌａｎｃｅｔ ２０１８，３９２：１３３０－９、Ｋｈａｍａｓｈｔａ ｅｔ ａｌ．，Ａｎｎ．Ｒｈｅｕｍａｔ．Ｄｉｓ．２０１６，７５：１９０９－１６、及びＣｏｎｃｈａ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．２０１８，ｈｔｔｐｓ：／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１０１６／ｊ．ｊｉｄ．２０１８．０８．０１７を参照のこと）。
【0025】
本明細書で提供される方法では、ＪＡＫ１阻害剤（例えば、ＪＡＫ１選択的阻害剤）である化合物または塩を利用する。いくつかの実施形態では、化合物は、以下から選択される：
｛１－｛１－［３－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）イソニコチノイル］ピペリジン－４－イル｝－３－［４－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］アゼチジン－３－イル｝アセトニトリル、
４－｛３－（シアノメチル）－３－［４－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］アゼチジン－１－イル｝－Ｎ－［４－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン－１－カルボキサミド、
［３－［４－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］－１－（１－｛［２－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル］カルボニル｝ピペリジン－４－イル）アゼチジン－３－イル］アセトニトリル、
４－［３－（シアノメチル）－３－（３’，５’－ジメチル－１Ｈ，１’Ｈ－４，４’－ビピラゾール－１－イル）アゼチジン－１－イル］－２，５－ジフルオロ－Ｎ－［（１Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチルエチル］ベンズアミド、
（（２Ｒ，５Ｓ）－５－｛２－［（１Ｒ）－１－ヒドロキシエチル］－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｄ］チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－１－イル｝テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）アセトニトリル、
３－［１－（６－クロロピリジン－２－イル）ピロリジン－３－イル］－３－［４－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］プロパンニトリル、
３－（１－［１，３］オキサゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－２－イルピロリジン－３－イル）－３－［４－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］プロパンニトリル、
４－［（４－｛３－シアノ－２－［４－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］プロピル｝ピペラジン－１－イル）カルボニル］－３－フルオロベンゾニトリル、
４－［（４－｛３－シアノ－２－［３－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピロール－１－イル］プロピル｝ピペラジン－１－イル）カルボニル］－３－フルオロベンゾニトリル、
［ｔｒａｎｓ－１－［４－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］－３－（４－｛［２－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル］カルボニル｝ピペラジン－１－イル）シクロブチル］アセトニトリル、
｛ｔｒａｎｓ－３－（４－｛［４－［（３－ヒドロキシアゼチジン－１－イル）メチル］－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］オキシ｝ピペリジン－１－イル）－１－［４－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］シクロブチル｝アセトニトリル、
｛ｔｒａｎｓ－３－（４－｛［４－｛［（２Ｓ）－２－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－１－イル］メチル｝－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］オキシ｝ピペリジン－１－イル）－１－［４－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］シクロブチル｝アセトニトリル、
｛ｔｒａｎｓ－３－（４－｛［４－｛［（２Ｒ）－２－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－１－イル］メチル｝－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］オキシ｝ピペリジン－１－イル）－１－［４－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］シクロブチル｝アセトニトリル、
４－（４－｛３－［（ジメチルアミノ）メチル］－５－フルオロフェノキシ｝ピペリジン－１－イル）－３－［４－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］ブタンニトリル、
５－｛３－（シアノメチル）－３－［４－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］アゼチジン－１－イル｝－Ｎ－イソプロピルピラジン－２－カルボキサミド、
４－｛３－（シアノメチル）－３－［４－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］アゼチジン－１－イル｝－２，５－ジフルオロ－Ｎ－［（１Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチルエチル］ベンズアミド、
５－｛３－（シアノメチル）－３－［４－（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］アゼチジン－１－イル｝－Ｎ－イソプロピルピラジン－２－カルボキサミド、
｛１－（ｃｉｓ－４－｛［６－（２－ヒドロキシエチル）－２－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル］オキシ｝シクロヘキシル）－３－［４－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］アゼチジン－３－イル｝アセトニトリル、
｛１－（ｃｉｓ－４－｛［４－［（エチルアミノ）メチル］－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］オキシ｝シクロヘキシル）－３－［４－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］アゼチジン－３－イル｝アセトニトリル、
｛１－（ｃｉｓ－４－｛［４－（１－ヒドロキシ－１－メチルエチル）－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］オキシ｝シクロヘキシル）－３－［４－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］アゼチジン－３－イル｝アセトニトリル、
｛１－（ｃｉｓ－４－｛［４－｛［（３Ｒ）－３－ヒドロキシピロリジン－１－イル］メチル｝－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］オキシ｝シクロヘキシル）－３－［４－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］アゼチジン－３－イル｝アセトニトリル、
｛１－（ｃｉｓ－４－｛［４－｛［（３Ｓ）－３－ヒドロキシピロリジン－１－イル］メチル｝－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］オキシ｝シクロヘキシル）－３－［４－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］アゼチジン－３－イル｝アセトニトリル、
｛ｔｒａｎｓ－３－（４－｛［４－（｛［（１Ｓ）－２－ヒドロキシ－１－メチルエチル］アミノ｝メチル）－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］オキシ｝ピペリジン－１－イル）－１－［４－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］シクロブチル｝アセトニトリル、
｛ｔｒａｎｓ－３－（４－｛［４－（｛［（２Ｒ）－２－ヒドロキシプロピル］アミノ｝メチル）－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］オキシ｝ピペリジン－１－イル）－１－［４－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］シクロブチル｝アセトニトリル、
｛ｔｒａｎｓ－３－（４－｛［４－（｛［（２Ｓ）－２－ヒドロキシプロピル］アミノ｝メチル）－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］オキシ｝ピペリジン－１－イル）－１－［４－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］シクロブチル｝アセトニトリル、及び
｛ｔｒａｎｓ－３－（４－｛［４－（２－ヒドロキシエチル）－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］オキシ｝ピペリジン－１－イル）－１－［４－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］シクロブチル｝アセトニトリル、
または前述のいずれかの薬学的に許容される塩。
｛１－｛１－［３－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）イソニコチノイル］ピペリジン－４－イル｝－３－［４－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］アゼチジン－３－イル｝アセトニトリル、
４－｛３－（シアノメチル）－３－［４－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］アゼチジン－１－イル｝－Ｎ－［４－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン－１－カルボキサミド、
［３－［４－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］－１－（１－｛［２－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル］カルボニル｝ピペリジン－４－イル）アゼチジン－３－イル］アセトニトリル、
４－［３－（シアノメチル）－３－（３’，５’－ジメチル－１Ｈ，１’Ｈ－４，４’－ビピラゾール－１－イル）アゼチジン－１－イル］－２，５－ジフルオロ－Ｎ－［（１Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチルエチル］ベンズアミド、
（（２Ｒ，５Ｓ）－５－｛２－［（１Ｒ）－１－ヒドロキシエチル］－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｄ］チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－１－イル｝テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）アセトニトリル、
３－［１－（６－クロロピリジン－２－イル）ピロリジン－３－イル］－３－［４－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］プロパンニトリル、
３－（１－［１，３］オキサゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－２－イルピロリジン－３－イル）－３－［４－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］プロパンニトリル、
４－［（４－｛３－シアノ－２－［４－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］プロピル｝ピペラジン－１－イル）カルボニル］－３－フルオロベンゾニトリル、
４－［（４－｛３－シアノ－２－［３－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピロール－１－イル］プロピル｝ピペラジン－１－イル）カルボニル］－３－フルオロベンゾニトリル、
［ｔｒａｎｓ－１－［４－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］－３－（４－｛［２－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル］カルボニル｝ピペラジン－１－イル）シクロブチル］アセトニトリル、
｛ｔｒａｎｓ－３－（４－｛［４－［（３－ヒドロキシアゼチジン－１－イル）メチル］－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］オキシ｝ピペリジン－１－イル）－１－［４－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］シクロブチル｝アセトニトリル、
｛ｔｒａｎｓ－３－（４－｛［４－｛［（２Ｓ）－２－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－１－イル］メチル｝－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］オキシ｝ピペリジン－１－イル）－１－［４－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］シクロブチル｝アセトニトリル、
｛ｔｒａｎｓ－３－（４－｛［４－｛［（２Ｒ）－２－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－１－イル］メチル｝－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］オキシ｝ピペリジン－１－イル）－１－［４－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］シクロブチル｝アセトニトリル、
４－（４－｛３－［（ジメチルアミノ）メチル］－５－フルオロフェノキシ｝ピペリジン－１－イル）－３－［４－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］ブタンニトリル、
５－｛３－（シアノメチル）－３－［４－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］アゼチジン－１－イル｝－Ｎ－イソプロピルピラジン－２－カルボキサミド、
４－｛３－（シアノメチル）－３－［４－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］アゼチジン－１－イル｝－２，５－ジフルオロ－Ｎ－［（１Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチルエチル］ベンズアミド、
５－｛３－（シアノメチル）－３－［４－（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］アゼチジン－１－イル｝－Ｎ－イソプロピルピラジン－２－カルボキサミド、
｛１－（ｃｉｓ－４－｛［６－（２－ヒドロキシエチル）－２－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル］オキシ｝シクロヘキシル）－３－［４－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］アゼチジン－３－イル｝アセトニトリル、
｛１－（ｃｉｓ－４－｛［４－［（エチルアミノ）メチル］－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］オキシ｝シクロヘキシル）－３－［４－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］アゼチジン－３－イル｝アセトニトリル、
｛１－（ｃｉｓ－４－｛［４－（１－ヒドロキシ－１－メチルエチル）－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］オキシ｝シクロヘキシル）－３－［４－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］アゼチジン－３－イル｝アセトニトリル、
｛１－（ｃｉｓ－４－｛［４－｛［（３Ｒ）－３－ヒドロキシピロリジン－１－イル］メチル｝－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］オキシ｝シクロヘキシル）－３－［４－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］アゼチジン－３－イル｝アセトニトリル、
｛１－（ｃｉｓ－４－｛［４－｛［（３Ｓ）－３－ヒドロキシピロリジン－１－イル］メチル｝－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］オキシ｝シクロヘキシル）－３－［４－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］アゼチジン－３－イル｝アセトニトリル、
｛ｔｒａｎｓ－３－（４－｛［４－（｛［（１Ｓ）－２－ヒドロキシ－１－メチルエチル］アミノ｝メチル）－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］オキシ｝ピペリジン－１－イル）－１－［４－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］シクロブチル｝アセトニトリル、
｛ｔｒａｎｓ－３－（４－｛［４－（｛［（２Ｒ）－２－ヒドロキシプロピル］アミノ｝メチル）－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］オキシ｝ピペリジン－１－イル）－１－［４－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］シクロブチル｝アセトニトリル、
｛ｔｒａｎｓ－３－（４－｛［４－（｛［（２Ｓ）－２－ヒドロキシプロピル］アミノ｝メチル）－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］オキシ｝ピペリジン－１－イル）－１－［４－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］シクロブチル｝アセトニトリル、及び
｛ｔｒａｎｓ－３－（４－｛［４－（２－ヒドロキシエチル）－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］オキシ｝ピペリジン－１－イル）－１－［４－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］シクロブチル｝アセトニトリル、
または前述のいずれかの薬学的に許容される塩。
【0026】
いくつかの実施形態では、化合物または塩は、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３及びＴＹＫ２よりも、ＪＡＫ１に対して選択的である。例えば、本明細書に記載の化合物のいくつか、またはその薬学的に許容される塩は、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３、及びＴＹＫ２のうちの１つ以上よりも、ＪＡＫ１を選択的に阻害する。ＪＡＫ１は、調節が不全であると疾患状態をもたらすかまたはそれに寄与し得る、多くのサイトカイン及び増殖因子のシグナル伝達経路において中心的な役割を果たす。例えば、ＩＬ－６が有害な影響を与えることが示唆されている疾患である関節リウマチでは、ＩＬ－６レベルが上昇している（例えば、Ｆｏｎｅｓｃａ，ｅｔ ａｌ．，Ａｕｔｏｉｍｍｕｎｉｔｙ Ｒｅｖｉｅｗｓ，８：５３８－４２，２００９を参照のこと）。ＩＬ－６は、少なくとも部分的に、ＪＡＫ１を介してシグナルを伝達するため、ＩＬ－６が、間接的にＪＡＫ１を介して阻害となり、潜在的な臨床的利益をもたらし得る、（例えば、Ｇｕｓｃｈｉｎ，ｅｔ ａｌ．Ｅｍｂｏ Ｊ １４：１４２１，１９９５、及びＳｍｏｌｅｎ，ｅｔ ａｌ．Ｌａｎｃｅｔ ３７１：９８７，２００８を参照のこと）。他の自己免疫疾患及びがんでは、ＪＡＫ１を活性化する炎症性サイトカインの全身レベル上昇は、その疾患及び／または関連症状にも寄与する場合がある。したがって、そのような疾患を有する患者は、ＪＡＫ１の阻害により恩恵を受け得る。ＪＡＫ１の選択的阻害剤は、本明細書に記載されるように、他のＪＡＫキナーゼを阻害するという、不必要かつ望ましくない効果を回避しながら有効であり得る。
【0027】
いくつかの実施形態では、化合物または塩は、ＪＡＫ２よりもＪＡＫ１を選択的に阻害する、（例えば、ＪＡＫ２／ＪＡＫ１のＩＣ５０の比が１超）。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される化合物または塩は、ＪＡＫ２よりもＪＡＫ１に対して約１０倍選択的である。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される化合物または塩は、１ｍＭのＡＴＰでのＩＣ５０を測定して計算した場合に、ＪＡＫ２よりもＪＡＫ１に対して約３倍、約５倍、約１０倍、約１５倍、または約２０倍選択的である（実施例１を参照のこと）。
【0028】
いくつかの実施形態では、ＪＡＫ１阻害剤は、表１の化合物、またはその薬学的に許容される塩である。表１の化合物は、ＪＡＫ１選択的阻害剤である（例えば、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３、及びＴＹＫ２に対するよりも選択的）。１ｍＭのＡＴＰにて実施例１の方法により得られたＩＣ５０値を表１に示す。
＋は、１０ｎＭ未満を意味する（アッセイ条件については実施例１を参照のこと）
＋＋は、１００ｎＭ以下を意味する（アッセイ条件については実施例１を参照のこと）
＋＋＋は、３００ｎＭ以下を意味する（アッセイ条件については実施例１を参照のこと）
ａエナンチオマー１のデータ
ｂエナンチオマー２のデータ
【表1-1】
【表1-2】
【表1-3】
【表1-4】
【表1-5】
【表1-6】
【表1-7】
【表1-8】
【表1-9】
【表1-10】
【表1-11】
＋＋は、１００ｎＭ以下を意味する（アッセイ条件については実施例１を参照のこと）
＋＋＋は、３００ｎＭ以下を意味する（アッセイ条件については実施例１を参照のこと）
ａエナンチオマー１のデータ
ｂエナンチオマー２のデータ
【0029】
いくつかの実施形態では、ＪＡＫ１阻害剤は、｛１－｛１－［３－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）イソニコチノイル］ピペリジン－４－イル｝－３［４－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］アゼチジン－３－イル｝アセトニトリル、またはその薬学的に許容される塩である。
【0030】
いくつかの実施形態では、ＪＡＫ１阻害剤は、｛１－｛１－［３－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）イソニコチノイル］ピペリジン－４－イル｝－３［４－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］アゼチジン－３－イル｝アセトニトリルアジピン酸塩である。
【0031】
｛１－｛１－［３－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）イソニコチノイル］ピペリジン－４－イル｝－３［４－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］アゼチジン－３－イル｝アセトニトリル及びそのアジピン酸塩の合成及び調製は、例えば、２０１１年３月９日に出願された米国特許公開第２０１１／０２２４１９０号、２０１２年９月６日に出願された米国特許公開第２０１３／００６００２６号、及び２０１４年３月５日に出願された米国特許公開第２０１４／０２５６９４１号に見出すことができ、その各々は参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【0032】
いくつかの実施形態では、ＪＡＫ１阻害剤は、４－［３－（シアノメチル）－３－（３’，５’－ジメチル－１Ｈ，１’Ｈ－４，４’－ビピラゾール－１－イル）アゼチジン－１－イル］－２，５－ジフルオロ－Ｎ－［（１Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチルエチル］ベンズアミド、またはその薬学的に許容される塩である。
【0033】
いくつかの実施形態では、ＪＡＫ１阻害剤は、４－［３－（シアノメチル）－３－（３’，５’－ジメチル－１Ｈ，１’Ｈ－４，４’－ビピラゾール－１－イル）アゼチジン－１－イル］－２，５－ジフルオロ－Ｎ－［（１Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチルエチル］ベンズアミドリン酸塩である。
【0034】
いくつかの実施形態では、ＪＡＫ１阻害剤は、４－［３－（シアノメチル）－３－（３’，５’－ジメチル－１Ｈ，１’Ｈ－４，４’－ビピラゾール－１－イル）アゼチジン－１－イル］－２，５－ジフルオロ－Ｎ－［（１Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチルエチル］ベンズアミド塩酸塩である。
【0035】
いくつかの実施形態では、ＪＡＫ１阻害剤は、４－［３－（シアノメチル）－３－（３’，５’－ジメチル－１Ｈ，１’Ｈ－４，４’－ビピラゾール－１－イル）アゼチジン－１－イル］－２，５－ジフルオロ－Ｎ－［（１Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチルエチル］ベンズアミド臭化水素酸塩である。
【0036】
いくつかの実施形態では、ＪＡＫ１阻害剤は、４－［３－（シアノメチル）－３－（３’，５’－ジメチル－１Ｈ，１’Ｈ－４，４’－ビピラゾール－１－イル）アゼチジン－１－イル］－２，５－ジフルオロ－Ｎ－［（１Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチルエチル］ベンズアミド硫酸塩である。
【0037】
４－［３－（シアノメチル）－３－（３’，５’－ジメチル－１Ｈ，１’Ｈ－４，４’－ビピラゾール－１－イル）アゼチジン－１－イル］－２，５－ジフルオロ－Ｎ－［（１Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチルエチル］ベンズアミド及びそのリン酸塩の合成及び調製は、例えば、２０１４年５月１６日に出願された米国特許公開第ＵＳ２０１４／０３４３０３０号に見出すことができ、その各々は参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【0038】
いくつかの実施形態では、ＪＡＫ１阻害剤は、（（２Ｒ，５Ｓ）－５－｛２－［（１Ｒ）－１－ヒドロキシエチル］－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｄ］チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－１－イル｝テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）アセトニトリル、またはその薬学的に許容される塩である。
【0039】
いくつかの実施形態では、ＪＡＫ１阻害剤は、（（２Ｒ，５Ｓ）－５－｛２－［（１Ｒ）－１－ヒドロキシエチル］－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｄ］チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－１－イル｝テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）アセトニトリル一水和物である。
【0040】
（（２Ｒ，５Ｓ）－５－｛２－［（１Ｒ）－１－ヒドロキシエチル］－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｄ］チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－１－イル｝テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）アセトニトリルの合成ならびにその無水物及び一水和物の形態の特性評価は、２０１３年１０月３１日に出願された米国特許公開第２０１４／０１２１１９８号及び２０１５年４月２９日に出願された米国特許公開第２０１５／０３４４４９７号に記載されており、その各々は参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【0041】
いくつかの実施形態では、表１の化合物は、各々が参照によりその全体が本明細書に組み込まれる、２０１１年３月９日に出願された米国特許公開第２０１１／０２２４１９０号、２０１４年５月１６日に出願された米国特許公開第２０１４／０３４３０３０号、２０１３年１０月３１日に出願された米国特許公開第２０１４／０１２１１９８号、２０１０年５月２１日に出願された米国特許公開第２０１０／０２９８３３４号、２０１０年８月３１日に出願された米国特許公開第２０１１／００５９９５１号、２０１１年１１月１８日に出願された米国特許公開第２０１２／０１４９６８１号、２０１１年１１月１８日に出願された米国特許公開第２０１２／０１４９６８２号、２０１２年６月１９日に出願された米国特許公開第２０１３／００１８０３４号、２０１２年８月１７日に出願された米国特許公開第２０１３／００４５９６３号、及び２０１３年５月１７日に出願された米国特許公開第２０１４／０００５１６６号に記載の合成法によって調製される。
【0042】
いくつかの実施形態では、ＪＡＫ１阻害剤は、各々が参照によりその全体が本明細書に組み込まれる、２０１１年３月９日に出願された米国特許公開第２０１１／０２２４１９０号、２０１４年５月１６日に出願された米国特許公開第２０１４／０３４３０３０号、２０１３年１０月３１日に出願された米国特許公開第２０１４／０１２１１９８号、２０１０年５月２１日に出願された米国特許公開第２０１０／０２９８３３４号、２０１０年８月３１日に出願された米国特許公開第２０１１／００５９９５１号、２０１１年１１月１８日に出願された米国特許公開第２０１２／０１４９６８１号、２０１１年１１月１８日に出願された米国特許公開第２０１２／０１４９６８２号、２０１２年６月１９日に出願された米国特許公開第２０１３／００１８０３４号、２０１２年８月１７日に出願された米国特許公開第２０１３／００４５９６３号、及び２０１３年５月１７日に出願された米国特許公開第２０１４／０００５１６６号の、化合物またはその薬学的に許容される塩から選択される。
【0043】
いくつかの実施形態では、ＪＡＫ１阻害剤は、式Ｉの化合物
またはその薬学的に許容される塩であり、式中、
ＸはＮまたはＣＨであり、
ＬはＣ（＝Ｏ）またはＣ（＝Ｏ）ＮＨであり、
Ａは、フェニル、ピリジニル、またはピリミジニルであり、その各々は、１つまたは２つの独立して選択されたＲ１基で任意選択で置換されており、
各Ｒ１は、独立して、フルオロ、またはトリフルオロメチルである。
【化1】
ＸはＮまたはＣＨであり、
ＬはＣ（＝Ｏ）またはＣ（＝Ｏ）ＮＨであり、
Ａは、フェニル、ピリジニル、またはピリミジニルであり、その各々は、１つまたは２つの独立して選択されたＲ１基で任意選択で置換されており、
各Ｒ１は、独立して、フルオロ、またはトリフルオロメチルである。
【0044】
いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は、｛１－｛１－［３－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）イソニコチノイル］ピペリジン－４－イル｝－３［４－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］アゼチジン－３－イル｝アセトニトリル、またはその薬学的に許容される塩である。
【0045】
いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は、４－｛３－（シアノメチル）－３－［４－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］アゼチジン－１－イル｝－Ｎ－［４－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン－１－カルボキサミド、またはその薬学的に許容される塩である。
【0046】
いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は、［３－［４－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］－１－（１－｛［２－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル］カルボニル｝ピペリジン－４－イル）アゼチジン－３－イル］アセトニトリル、またはその薬学的に許容される塩である。
【0047】
いくつかの実施形態では、ＪＡＫ１阻害剤は、式ＩＩの化合物
またはその薬学的に許容される塩であり、式中、
Ｒ２は、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、またはＣ３－６シクロアルキル－Ｃ１－３アルキルであり、前記Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、及びＣ３－６シクロアルキル－Ｃ１－３アルキルはそれぞれ、フルオロ、－ＣＦ３、及びメチルから独立して選択される１つ、２つ、または３つの置換基で任意選択で置換されており、
Ｒ３はＨまたはメチルであり、
Ｒ４はＨ、Ｆ、またはＣｌであり、
Ｒ５はＨまたはＦであり、
Ｒ６はＨまたはＦであり、
Ｒ７はＨまたはＦであり、
Ｒ８はＨまたはメチルであり、
Ｒ９はＨまたはメチルであり、
Ｒ１０はＨまたはメチルであり、
Ｒ１１はＨまたはメチルである。
【化2】
Ｒ２は、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、またはＣ３－６シクロアルキル－Ｃ１－３アルキルであり、前記Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、及びＣ３－６シクロアルキル－Ｃ１－３アルキルはそれぞれ、フルオロ、－ＣＦ３、及びメチルから独立して選択される１つ、２つ、または３つの置換基で任意選択で置換されており、
Ｒ３はＨまたはメチルであり、
Ｒ４はＨ、Ｆ、またはＣｌであり、
Ｒ５はＨまたはＦであり、
Ｒ６はＨまたはＦであり、
Ｒ７はＨまたはＦであり、
Ｒ８はＨまたはメチルであり、
Ｒ９はＨまたはメチルであり、
Ｒ１０はＨまたはメチルであり、
Ｒ１１はＨまたはメチルである。
【0048】
いくつかの実施形態では、式ＩＩの化合物は、４－［３－（シアノメチル）－３－（３’，５’－ジメチル－１Ｈ，１’Ｈ－４，４’－ビピラゾール－１－イル）アゼチジン－１－イル］－２，５－ジフルオロ－Ｎ－［（１Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチルエチル］ベンズアミド、またはその薬学的に許容される塩である。
【0049】
いくつかの実施形態では、ＪＡＫ１阻害剤は、式ＩＩＩの化合物
またはその薬学的に許容される塩であり、式中、
Ｃｙ４は、テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン環であり、ＣＮ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ１－３アルキル、Ｃ１－３ハロアルキル、ＣＮ－Ｃ１－３アルキル、ＨＯ－Ｃ１－３アルキル、アミノ、Ｃ１－３アルキルアミノ、及びジ（Ｃ１－３アルキル）アミノから独立して選択される１つまたは２つの基で任意選択で置換されており、ここで、前記Ｃ１－３アルキル及びジ（Ｃ１－３アルキル）アミノは、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ１－３アルキルアミノスルホニル、及びＣ１－３アルキルスルホニルから独立して選択される１つ、２つ、または３つの置換基で任意選択で置換されており、
Ｒ１２は、－ＣＨ２－ＯＨ、－ＣＨ（ＣＨ３）－ＯＨ、または－ＣＨ２－ＮＨＳＯ２ＣＨ３である。
【化3】
Ｃｙ４は、テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン環であり、ＣＮ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ１－３アルキル、Ｃ１－３ハロアルキル、ＣＮ－Ｃ１－３アルキル、ＨＯ－Ｃ１－３アルキル、アミノ、Ｃ１－３アルキルアミノ、及びジ（Ｃ１－３アルキル）アミノから独立して選択される１つまたは２つの基で任意選択で置換されており、ここで、前記Ｃ１－３アルキル及びジ（Ｃ１－３アルキル）アミノは、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ１－３アルキルアミノスルホニル、及びＣ１－３アルキルスルホニルから独立して選択される１つ、２つ、または３つの置換基で任意選択で置換されており、
Ｒ１２は、－ＣＨ２－ＯＨ、－ＣＨ（ＣＨ３）－ＯＨ、または－ＣＨ２－ＮＨＳＯ２ＣＨ３である。
【0050】
いくつかの実施形態では、式ＩＩＩの化合物は、（（２Ｒ，５Ｓ）－５－｛２－［（１Ｒ）－１－ヒドロキシエチル］－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｄ］チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－１－イル｝テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）アセトニトリル、またはその薬学的に許容される塩である。
【0051】
本明細書に記載の化合物の１つ以上の構成原子は、天然存在比または非天然存在比の原子の同位体で置き換えるかまたは置換することができる。いくつかの実施形態では、化合物には、少なくとも１つの重水素原子が含まれる。いくつかの実施形態では、化合物には、２つ以上の重水素原子が含まれる。いくつかの実施形態では、化合物には、１～２つ、１～３つ、１～４つ、１～５つ、または１～６つの重水素原子が含まれる。いくつかの実施形態では、化合物中の全水素原子を、重水素原子により置き換えるかまたは置換することができる。
【0052】
有機化合物中に同位体を含める合成方法は、当該技術分野で既知である（Ａｌａｎ Ｆ．ＴｈｏｍａｓによるＤｅｕｔｅｒｉｕｍ Ｌａｂｅｌｉｎｇ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，Ｎ．Ｙ．，Ａｐｐｌｅｔｏｎ－Ｃｅｎｔｕｒｙ－Ｃｒｏｆｔｓ，１９７１、Ｊｅｎｓ Ａｔｚｒｏｄｔ，Ｖｏｌｋｅｒ Ｄｅｒｄａｕ，Ｔｈｏｒｓｔｅｎ Ｆｅｙ ａｎｄ Ｊｏｃｈｅｎ ＺｉｍｍｅｒｍａｎｎによるＴｈｅ Ｒｅｎａｉｓｓａｎｃｅ ｏｆ Ｈ／Ｄ Ｅｘｃｈａｎｇｅ，Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．２００７，７７４４－７７６５、Ｊａｍｅｓ Ｒ．ＨａｎｓｏｎによるＴｈｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｉｓｏｔｏｐｉｃ Ｌａｂｅｌｌｉｎｇ，Ｒｏｙａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２０１１）。同位体で標識した化合物は、ＮＭＲ分光法、代謝実験、及び／またはアッセイ等の様々な研究で使用することができる。
【0053】
重水素等のより重い同位体での置換により、より大きな代謝安定性、例えば、インビボ半減期の増加または必要投与量の減少に起因する特定の治療上の利点が得られる場合があり、そのため、状況によっては好ましい場合がある。（例えば、Ａ．Ｋｅｒｅｋｅｓ ｅｔ．ａｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０１１，５４，２０１－２１０、Ｒ．Ｘｕ ｅｔ．ａｌ．Ｊ．Ｌａｂｅｌ Ｃｏｍｐｄ．Ｒａｄｉｏｐｈａｒｍ．２０１５，５８，３０８－３１２を参照のこと）。特に、１つ以上の代謝部位での置換により、治療上の利点のうちの１つ以上が得られる場合がある。
【0054】
したがって、いくつかの実施形態では、ＪＡＫ１阻害剤（例えば、ＪＡＫ１選択的阻害剤）は、１つ以上の水素原子が重水素原子により置き換えられている化合物であるか、またはその薬学的に許容される塩である。
【0055】
本明細書で使用される場合、「任意選択で置換されている」という語句は、非置換または置換されていることを意味する。本明細書で使用される場合、「置換される」という用語は、水素原子が除去され、置換基によって置き換えられることを意味する。所与の原子での置換は、原子価によって制限されることが理解されるべきである。
【0056】
本明細書で使用される場合、単独で、または他の用語と組み合わせて使用される「Ｃｎ－ｍアルキル」という用語は、ｎ～ｍ個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖であり得る飽和炭化水素基を指す。いくつかの実施形態では、アルキル基は、１～６個、または１～３個の炭素原子を有する。アルキル部分の例としては、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ｎ－ペンチル、２－メチル－１－ブチル、３－ペンチル、ｎ－ヘキシル、１，２，２－トリメチルプロピル等の化学基が挙げられるが、これらに限定されない。
【0057】
本明細書で使用される場合、単独で、または他の用語と組み合わせて使用される「アルキレン」という用語は、２つの置換基がアルキレン連結基の任意の位置に結合されてよい分岐鎖または直鎖であり得る二価アルキル連結基を指す。アルキレン基の例としては、エタン－１，２－ジイル、プロパン－１，３－ジイル、プロパン－１，２－ジイル等が挙げられるが、これらに限定されない。
【0058】
本明細書で使用される場合、「ＨＯ－Ｃ１－３－アルキル」という用語は、式－アルキレン－ＯＨの基を指し、前記アルキレン基は、１～３個の炭素原子を有する。
【0059】
本明細書で使用される場合、「ＣＮ－Ｃ１－３アルキル」という用語は、シアノ基により置換されているＣ１－３アルキルを指す。
【0060】
本明細書で使用される場合、「アミノ」という用語は、式－ＮＨ２の基を指す。
【0061】
本明細書で使用される場合、「ジ（Ｃ１－３－アルキル）アミノ」という用語は、２つのアルキル基がそれぞれ独立して１～３個の炭素原子を有する式－Ｎ（アルキル）２の基を指す。
【0062】
本明細書で使用される場合、「Ｃ１－３アルキルアミノ」という用語は、式－ＮＨ（アルキル）の基を指し、アルキル基は１～３個の炭素原子を有する。
【0063】
本明細書で使用される場合、「ジ（Ｃ１－３アルキル）アミノスルホニル」という用語は、式－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（アルキル）２の基を指し、各アルキル基は独立して１～３個の炭素原子を有する。
【0064】
本明細書で使用される場合、「Ｃ１－３アルキルスルホニル」という用語は、式－Ｓ（Ｏ）２－アルキルの基を指し、アルキル基は１～３個の炭素原子を有する。
【0065】
本明細書で使用される場合、「ハロ」または「ハロゲン」は、単独で、または他の用語と組み合わせて使用され、フルオロ、クロロ、ブロモ、及びヨードを含む。いくつかの実施形態では、ハロ基は、フルオロまたはクロロである。
【0066】
本明細書で使用される場合、単独で、または他の用語と組み合わせて使用される「Ｃｎ－ｍハロアルキル」という用語は、｛２（ｎ～ｍ）＋１｝個までの同じでも異なっていてもよいハロゲン原子を有するＣｎ－ｍアルキル基を指す。いくつかの実施形態では、ハロゲン原子は、フルオロ原子である。いくつかの実施形態では、アルキル基は、１～６個または１～３個の炭素原子を有する。ハロアルキル基の例としては、ＣＦ３、Ｃ２Ｆ５、ＣＨＦ２、ＣＣｌ３、ＣＨＣｌ２、Ｃ２Ｃｌ５等が挙げられる。いくつかの実施形態では、ハロアルキル基は、フルオロアルキル基である。
【0067】
本明細書で使用される場合、「Ｃ１～３フルオロアルキル」という用語は、部分的または完全にフルオロ原子により置換されていてよいＣ１－３アルキル基を指す。
【0068】
本明細書で使用される場合、単独で、または他の用語と組み合わせて使用される「Ｃ３－６シクロアルキル」という用語は、環構造の一部として１つ以上のアルケニレン基を任意選択で含有し得る、３～６個の炭素原子を有する非芳香族単環式炭化水素部分を指す。シクロアルキル基の１つ以上の環形成炭素原子を酸化させてカルボニル結合を形成させることができる。例示的なＣ３－６シクロアルキル基には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル等が含まれる。いくつかの実施形態では、シクロプロピル基は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルである。
【0069】
本明細書で使用される場合、「Ｃ３－６シクロアルキル－Ｃ１－３アルキル」という用語は、式－Ｃ１－３アルキレン－Ｃ３－６シクロアルキルの基を指す。
【0070】
本明細書に記載される化合物は、不斉（例えば、１つ以上の立体中心を有する）であり得る。他に示さない限り、エナンチオマー及びジアステレオマー等の全ての立体異性体が意図される。非対称に置換された炭素原子を含有する化合物は、光学活性形態、またはラセミ形態で単離され得る。光学的に不活性な出発物質から光学活性形態を調製する方法は、当該技術分野において既知であり、例えば、ラセミ混合物の分割または立体選択的合成による。本明細書に記載の化合物中には、オレフィン、Ｃ＝Ｎ二重結合等の多くの幾何異性体も存在することができ、全てのそのような安定した異性体が本出願において企図される。本出願の化合物におけるｃｉｓ及びｔｒａｎｓの幾何異性体が記載されており、異性体の混合物として、または分離された異性体形態として単離されてよい。いくつかの実施形態では、化合物は、（Ｒ）配置を有する。いくつかの実施形態では、化合物は、（Ｓ）配置を有する。
【0071】
化合物のラセミ混合物の分割は、当該技術分野で既知の多数の方法のいずれかによって行うことができる。例示的方法としては、光学活性な塩形成有機酸であるキラル分割酸を使用する分別再結晶が挙げられる。分別再結晶法に好適な分割剤は、例えば、酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、マンデル酸、リンゴ酸、乳酸のＤ体及びＬ体等の光学活性酸、またはβ－カンファースルホン酸等の様々な光学活性カンファースルホン酸である。分別結晶法に好適な他の分割剤としては、立体異性的に純粋な形のα－メチル－ベンジル－アミン（例えば、Ｓ型及びＲ型、またはジアステレオマー的に純粋な形）、２－フェニルグリシノール、ノルエフェドリン、エフェドリン、Ｎ－メチルエフェドリン、シクロヘキシルエチルアミン、１，２－ジアミノシクロヘキサン等が挙げられる。
【0072】
ラセミ混合物の分割は、光学活性分割剤（例えば、ジニトロベンゾイルフェニルグリシン）が充填されたカラムでの溶出によって実施することもできる。適切な溶出溶媒組成物は、当業者によって決定され得る。
【0073】
本明細書に記載の化合物には、互変異性形態も含まれる。互変異性形態は、単結合と隣接二重結合の入れ替えと併せて、プロトンの同時転位によって生じる。互変異性形態には、同じ実験式及び総電荷を有する異性体のプロトン化状態であるプロトトロピック互変異性体が含まれる。プロトトロピック互変異性体の例としては、ケトン－エノール対、アミド－イミド酸対、ラクタム－ラクチム対、エナミン－イミン対、ならびにプロトンが複素環式系の２つ以上の位置を占めることができる環状形態、例えば、１Ｈ－及び３Ｈ－イミダゾール、１Ｈ－、２Ｈ－及び４Ｈ－１，２，４－トリアゾール、１Ｈ－及び２Ｈ－イソインドール、ならびに１Ｈ－及び２Ｈ－ピラゾールが挙げられる。互変異性形態は、平衡状態にあり得るか、または適切な置換によって１つの形態に立体的に固定され得る。例えば、以下のピラゾール環では２つの互変異性体が形成され得ることが認識されよう。
特許請求の範囲は両方の互変異性体を網羅することが意図されている。
【化4】
【0074】
全ての化合物、及びその薬学的に許容される塩は、水及び溶媒等の他の物質（例えば、水和物及び溶媒和物）と一緒に見い出されるか、または、単離され得る。
【0075】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物またはその塩は、実質的に単離されている。「実質的に単離されている」とは、化合物が、それが形成または検出された環境から少なくとも部分的にまたは実質的に分離されていることを意味する。部分的分離には、例えば、本明細書に記載の化合物に富む組成物が含まれ得る。実質的分離には、本明細書に記載の化合物、またはその塩が少なくとも約５０％重量％、少なくとも約６０％重量％、少なくとも約７０％重量％、少なくとも約８０％重量％、少なくとも約９０％重量％、少なくとも約９５％重量％、少なくとも約９７％重量％、または少なくとも約９９重量％含有されている組成物が含まれ得る。化合物及びその塩を単離する方法は、当該技術分野では日常的である。
【0076】
「薬学的に許容される」という語句は、本明細書では、正当な医学的判断の範囲内で、過渡の毒性、刺激、アレルギー反応、または他の問題もしくは合併症を伴うことなくヒト及び動物の組織と接触する使用に好適であり、妥当なベネフィット／リスク比に見合う化合物、材料、組成物、及び／または剤形を指すために使用される。
【0077】
本明細書で使用される場合の「雰囲気温度」及び「室温」または「ｒｔ」という表現は当該技術分野で理解されており、一般に、温度、例えば、反応温度を指し、反応が行われる部屋の温度、例えば、約２０℃～約３０℃の温度に近い。
【0078】
本出願には、本明細書に記載の化合物の薬学的に許容される塩も含まれる。本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される塩」は、開示される化合物の誘導体を指し、既存の酸または塩基部分をその塩形態に変換することによって親化合物が修飾されている。薬学的に許容される塩の例としては、アミン等の塩基性残基の無機または有機酸塩、カルボン酸等の酸性残基のアルカリまたは有機塩等が挙げられるが、これらに限定されない。本出願の薬学的に許容される塩には、例えば、非毒性の無機酸または有機酸から形成される、親化合物の従来の非毒性の塩が含まれる。本出願の薬学的に許容される塩は、従来の化学的方法により、塩基性または酸性部分を含む親化合物から合成することができる。一般に、そのような塩は、遊離の酸または塩基形態のこれらの化合物を、化学量論的な量の適切な塩基または酸と、水中もしくは有機溶媒中か、または両者の混合物中で反応させることによって調製することができ、一般に、エーテル、酢酸エチル、アルコール（例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール、またはブタノール）またはアセトニトリル（ＡＣＮ）のような非水性媒体が好ましい。好適な塩の一覧は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１７ｔｈ ｅｄ．，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．，１９８５，ｐ．１４１８及びＪｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ，６６，２（１９７７）に見出され、その各々は参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【0079】
本明細書で使用される場合、「接触させること」という用語は、示されている部分を、インビトロ系またはインビボ系において一緒に併せることを指す。例えば、ＪＡＫを本発明の化合物と「接触させること」には、ＪＡＫを有するヒト等の個体または患者への本出願の化合物の投与、ならびに、例えば、本発明の化合物を、ＪＡＫを含有する細胞調製物または精製調製物を含有する試料に導入することが含まれる。
【0080】
本明細書で使用される場合、「対象」、「個体」、または「患者」という用語は、互換可能に用いられ、哺乳類、好ましくはマウス、ラット、他のげっ歯類、ウサギ、イヌ、ネコ、ブタ、ウシ、ヒツジ、ウマ、霊長類、及び最も好ましくはヒトを含む任意の動物を指す。いくつかの実施形態では、「対象」、「個体」、または「患者」は、前記治療を必要としている。
【0081】
いくつかの実施形態では、阻害剤は、治療的有効量で投与される。本明細書で使用される場合、「治療的有効量」という語句は、研究者、獣医、医師もしくは他の臨床医が組織、系、動物、個体もしくはヒトにおいて探究している生物学的応答または医薬品反応を誘発する活性化合物または医薬剤の量を指す。
【0082】
本明細書で使用される場合、「治療すること」または「治療」という用語は、（１）疾患を阻害すること、例えば、疾患、状態もしくは障害の病理または総体症状を経験しているかもしくは示している個体における疾患、状態もしくは障害を阻害すること（すなわち、病理及び／または総体症状のさらなる発現を抑止すること）、（２）疾患を寛解させること、例えば、疾患、状態もしくは障害の病理または総体症状を経験しているかもしくは示している個体における疾患、状態もしくは障害を寛解させること（すなわち、病理及び／または総体症状を回復させること）、例えば、疾患の重症度を低下させること、あるいは（３）疾患、状態もしくは障害の素因がある可能性があるが、疾患の病理または総体症状をまだ経験もしくは示していない個体において疾患、状態もしくは障害を予防すること、のうちの１つ以上を指す。いくつかの実施形態では、治療することは、疾患を阻害または寛解させることを指す。いくつかの実施形態では、治療することは、疾患を予防することである。
【0083】
併用療法
本明細書に記載の方法は、１つ以上の追加の治療薬を投与することをさらに含み得る。１つ以上の追加の治療薬は、同時にまたは逐次的に患者に投与することができる。
本明細書に記載の方法は、１つ以上の追加の治療薬を投与することをさらに含み得る。１つ以上の追加の治療薬は、同時にまたは逐次的に患者に投与することができる。
【0084】
いくつかの実施形態では、追加の治療薬は抗生物質である。いくつかの実施形態では、抗生物質は、クリンダマイシン、ドキシサイクリン、ミノサイクリン、トリメトプリム・スルファメトキサゾール、エリスロマイシン、メトロニダゾール、リファンピシン、モキシフロキサシン、ダプソン、またはそれらの組み合わせである。いくつかの実施形態では、抗生物質は、メトロニダゾールと組み合わせた、クリンダマイシン、ドキシサイクリン、ミノサイクリン、トリメトプリム・スルファメトキサゾール、またはエリスロマイシンである。いくつかの実施形態では、抗生物質は、リファンピン、モキシフロキサシン、及びメトロニダゾールの組み合わせである。いくつかの実施形態では、抗生物質は、モキシフロキサシンとリファンピンの組み合わせである。
【0085】
いくつかの実施形態では、追加の治療薬はレチノイドである。いくつかの実施形態では、レチノイドは、エトレチナート、アシトレチン、またはイソトレチノインである。
【0086】
いくつかの実施形態では、追加の治療薬はステロイドである。いくつかの実施形態では、追加の治療薬はコルチコステロイドである。いくつかの実施形態では、ステロイドは、トリアムシノロン、デキサメタゾン、フルオシノロン、コルチゾン、プレドニゾン、プレドニゾロン、またはフルメトロン等である。
【0087】
いくつかの実施形態では、追加の治療薬は抗ＴＮＦ－アルファ剤である。いくつかの実施形態では、抗ＴＮＦ－アルファ剤は抗ＴＮＦ－アルファ抗体である。いくつかの実施形態では、抗ＴＮＦ－アルファ剤は、インフリキシマブもしくはエタネルセプト、またはアダリムマブである。
【0088】
いくつかの実施形態では、追加の治療薬は免疫抑制剤である。いくつかの実施形態では、免疫抑制剤は、メトトレキサートまたはシクロスポリンＡである。いくつかの実施形態では、免疫抑制剤は、ミコフェノール酸モフェチルまたはミコフェノール酸ナトリウムである。
【0089】
いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、フィナステリド、メトホルミン、アダパレン、またはアゼライン酸である。
【0090】
いくつかの実施形態では、方法は、ＩＭｉＤ、抗ＩＬ－６剤、低メチル化剤、及び生体応答修飾剤（ＢＲＭ）から選択される追加の治療薬を投与することをさらに含む。
【0091】
一般に、ＢＲＭは、疾患を治療するために生体から作られた物質であり、体内で自然に生じても、または実験室で作られてもよい。ＢＲＭの例としては、ＩＬ－２、インターフェロン、様々なタイプのコロニー刺激因子（ＣＳＦ、ＧＭ－ＣＳＦ、Ｇ－ＣＳＦ）、アブシキシマブ、エタネルセプト、インフリキシマブ、リツキシマブ、トラスツズマブ等のモノクローナル抗体、高用量アスコルビン酸塩が挙げられる。
【0092】
いくつかの実施形態では、低メチル化剤は、ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ阻害剤である。いくつかの実施形態では、ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ阻害剤は、５アザシチジン及びデシタビンから選択される。
【0093】
一般に、ＩＭｉＤは免疫調節剤である。いくつかの実施形態では、ＩＭｉＤは、サリドマイド、レナリドマイド、ポマリドマイド、ＣＣ－１１００６、及びＣＣ－１００１５から選択される。
【0094】
いくつかの実施形態では、方法はさらに、抗胸腺細胞グロブリン、組換えヒト顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ ＣＳＦ）、顆粒球単球ＣＳＦ（ＧＭ－ＣＳＦ）、赤血球造血刺激因子（ＥＳＡ）、及びシクロスポリンから選択される追加の治療薬を投与することを含む。
【0095】
いくつかの実施形態では、方法はさらに、追加のＪＡＫ阻害剤を患者に投与することを含む。いくつかの実施形態では、追加のＪＡＫ阻害剤は、ＪＡＫ２阻害剤（例えば、選択的ＪＡＫ２阻害剤）、ＪＡＫ１／ＪＡＫ２阻害剤、ＪＡＫ３阻害剤（例えば、選択的ＪＡＫ３阻害剤）、及びＪＡＫ１／ＪＡＫ３阻害剤、または前述のいずれかの薬学的に許容される塩から選択される。
【0096】
いくつかの実施形態では、追加のＪＡＫ阻害剤は、ＪＡＫ１／ＪＡＫ２阻害剤である。いくつかの実施形態では、ＪＡＫ１／ＪＡＫ２阻害剤は、ＪＡＫ３及びＴＹＫ２よりも、ＪＡＫ１及びＪＡＫ２に対して選択的である。いくつかの実施形態では、ＪＡＫ１／ＪＡＫ２阻害剤は、３－シクロペンチル－３－［４－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］プロパンニトリル、またはその薬学的に許容される塩である。いくつかの実施形態では、ＪＡＫ１／ＪＡＫ２阻害剤は、（３Ｒ）－３－シクロペンチル－３－［４－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］プロパンニトリル（ルキソリチニブ）、またはその薬学的に許容される塩である。ルキソリチニブは、ＪＡＫ１及びＪＡＫ２において１ｍＭのＡＴＰでのＩＣ５０が１０ｎＭ未満である。３－シクロペンチル－３－［４－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］プロパンニトリル及びルキソリチニブは、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる２００６年１２月１２日に出願されたＵＳ７，５９８，２５７に記載の手順（実施例６７）によって作製することができる。いくつかの実施形態では、ＪＡＫ１／ＪＡＫ２阻害剤は、（３Ｒ）－３－シクロペンチル－３－［４－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］プロパンニトリルリン酸塩である。リン酸塩は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる米国特許第８，７２２，６９３号に記載されているように作製することができる。いくつかの実施形態では、ＪＡＫ１／ＪＡＫ２阻害剤は、バルシチニブ（ｂａｒｃｉｔｉｎｉｂ）、またはその薬学的に許容される塩である。いくつかの実施形態では、ＪＡＫ１／ＪＡＫ２阻害剤は、バルシチニブ（ｂａｒｃｉｔｉｎｉｂ）である。
【0097】
いくつかの実施形態では、追加のＪＡＫ１阻害剤は、ＪＡＫ１／ＪＡＫ３阻害剤である。いくつかの実施形態では、ＪＡＫ１／ＪＡＫ３阻害剤は、トファシチニブ、またはその薬学的に許容される塩である。いくつかの実施形態では、ＪＡＫ１／ＪＡＫ３阻害剤は、トファシチニブである。
【0098】
いくつかの実施形態では、ＪＡＫ１／ＪＡＫ２阻害剤は、同位体で標識された化合物、またはその薬学的に許容される塩であり得る。「同位体で」または「放射性で標識された」化合物は、１個以上の原子が、天然に典型的に見出される（すなわち、天然に存在する）原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子によって置き換えられているかまたは置換されている化合物である。本開示の化合物に組み込まれ得る好適な放射性核種としては、２Ｈ（重水素としてＤとも記される）、３Ｈ（トリチウムとしてＴとも記される）、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１３Ｎ、１５Ｎ、１５Ｏ、１７Ｏ、１８Ｏ、１８Ｆ、３５Ｓ、３６Ｃｌ、８２Ｂｒ、７５Ｂｒ、７６Ｂｒ、７７Ｂｒ、１２３Ｉ、１２４Ｉ、１２５Ｉ、及び１３１Ｉが含まれるがこれらに限定されない。例えば、本開示の化合物中の１つ以上の水素原子は、例えば、－ＣＨ３が－ＣＤ３に置換される等、重水素原子によって置き換えられ得る）。
【0099】
したがって、いくつかの実施形態では、ＪＡＫ１／ＪＡＫ２阻害剤は、１つ以上の水素原子が重水素原子により置き換えられている化合物であるか、またはその薬学的に許容される塩である。
【0100】
いくつかの実施形態では、ＪＡＫ１／ＪＡＫ２阻害剤は１つ以上の水素原子が重水素原子によって置き換えられているルキソリチニブ、またはその薬学的に許容される塩である。いくつかの実施形態では、ＪＡＫ１／ＪＡＫ２阻害剤は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる米国特許第９，２４９，１４９号に記載されている化合物のいずれか、またはその薬学的に許容される塩である。いくつかの実施形態では、ＪＡＫ１／ＪＡＫ２の阻害剤は、ＣＴＰ－５４３、またはその薬学的に許容される塩である。
【0101】
いくつかの実施形態では、ＪＡＫ１／ＪＡＫ２阻害剤は、式ＩＶの化合物
またはその薬学的に許容される塩であり、式中、
Ｒ１はＨ及びＤから選択され、
各Ｒ２はＨ及びＤから独立して選択されるが、但し、共通の炭素に結合している各Ｒ２が同じであることを条件とし、
各Ｒ３はＨ及びＤから独立して選択されるが、但し、共通の炭素に結合している各Ｒ３が同じであることを条件とし、
Ｒ４はＨ及びＤから選択され、
各Ｒ５は同じであり、Ｈ及びＤから選択され、
Ｒ６、Ｒ７、及びＲ８は、それぞれ独立してＨ及びＤから選択され、但し、Ｒ１がＨであり、各Ｒ２及び各Ｒ３がＨであり、Ｒ４がＨであり、Ｒ６、Ｒ７、及びＲ８が各々Ｈである場合には、各Ｒ５はＤであることを条件とする。
【化5】
Ｒ１はＨ及びＤから選択され、
各Ｒ２はＨ及びＤから独立して選択されるが、但し、共通の炭素に結合している各Ｒ２が同じであることを条件とし、
各Ｒ３はＨ及びＤから独立して選択されるが、但し、共通の炭素に結合している各Ｒ３が同じであることを条件とし、
Ｒ４はＨ及びＤから選択され、
各Ｒ５は同じであり、Ｈ及びＤから選択され、
Ｒ６、Ｒ７、及びＲ８は、それぞれ独立してＨ及びＤから選択され、但し、Ｒ１がＨであり、各Ｒ２及び各Ｒ３がＨであり、Ｒ４がＨであり、Ｒ６、Ｒ７、及びＲ８が各々Ｈである場合には、各Ｒ５はＤであることを条件とする。
【0102】
いくつかの実施形態では、ＪＡＫ１及び／またはＪＡＫ２の阻害剤は、下表の化合物１００～１３０から選択される式ＩＶの化合物（式中、Ｒ６、Ｒ７、及びＲ８はそれぞれＨである）、またはその薬学的に許容される塩である。いくつかの実施形態では、ＪＡＫ１／ＪＡＫ２阻害剤は、下表の化合物２００～２３１から選択される式ＩＶの化合物（式中、Ｒ６、Ｒ７、及びＲ８はそれぞれＤである）、またはその薬学的に許容される塩である。
【表2-1】
【表2-2】
【表2-3】
【0103】
いくつかの実施形態では、ＪＡＫ１／ＪＡＫ２阻害剤は、１つ以上の水素原子が重水素原子によって置き換えられているバリシチニブ、またはその薬学的に許容される塩である。いくつかの実施形態では、ＪＡＫ１／ＪＡＫ２阻害剤は、米国特許第９，５４０，３６７号（参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）に記載されている化合物のいずれか、またはその薬学的に許容される塩である。
【0104】
いくつかの実施形態では、追加のＪＡＫ阻害剤は、バリシチニブ、トファシチニブ、オクラシチニブ、フィルゴチニブ、ガンドチニブ、レストールチニブ、モメロチニブ、バクリチニブ（ｂａｃｒｉｔｉｎｉｂ）、ＰＦ－０４９６５８４２、ウパダシチニブ、ペフィシチニブ、フェドラチニブ、ククルビタシンＩ、ＡＴＩ－５０１（Ａｃｌａｒｉｓ）、ＡＴＩ－５０２（Ａｃｌａｒｉｓ）、ＪＴＥ－０５２（すなわち、デルゴシチニブ；Ｌｅｏ Ｐｈａｒｍａ ａｎｄ Ｊａｐａｎ Ｔｏｂａｃｃｏ）、及びＣＨＺ８６８から選択される。
【0105】
皮膚エリテマトーデス（ＣＬＥ）の治療のために、抗炎症剤、免疫抑制剤、ＰＩ３Ｋδ阻害剤、ｍＴｏｒ阻害剤、Ｂｃｒ－Ａｂｌ阻害剤、Ｆｌｔ－３阻害剤、ＲＡＦ阻害剤、及びＦＡＫキナーゼ阻害剤（例えば、参照によりその全体が本明細書に組み込まれるＷＯ２００６／０５６３９９に記載のもの）、または他の薬剤等のこれらに限定されない追加の薬剤を、本明細書に記載されるＪＡＫ１阻害剤と併用することができる。１つ以上の追加の薬剤は、同時にまたは逐次的に患者に投与することができる。
【0106】
Ｂｃｒ－Ａｂｌ阻害剤の例としては、いずれも参照によりその全体が本明細書に組み込まれる米国特許第５，５２１，１８４号、ＷＯ０４／００５２８１、及び米国特許第６０／５７８，４９１号に開示されている属及び種の化合物、及びそれらの薬学的に許容される塩が挙げられる。
【0107】
好適なＦｌｔ－３阻害剤の例としては、いずれも参照によりその全体が本明細書に組み込まれるＷＯ０３／０３７３４７、ＷＯ０３／０９９７７１、及びＷＯ０４／０４６１２０に開示されているような化合物、及びそれらの薬学的に許容される塩が含まれる。
【0108】
好適なＲＡＦ阻害剤の例には、その両方が参照によりその全体が本明細書に組み込まれる、ＷＯ００／０９４９５、及びＷＯ０５／０２８４４４に開示されているような化合物及びそれらの薬学的に許容される塩が含まれる。
【0109】
好適なＦＡＫ阻害剤の例としては、いずれも参照によりその全体が本明細書に組み込まれるＷＯ０４／０８０９８０、ＷＯ０４／０５６７８６、ＷＯ０３／０２４９６７、ＷＯ０１／０６４６５５、ＷＯ００／０５３５９５、及びＷＯ０１／０１４４０２に開示されているような化合物、ならびにそれらの薬学的に許容される塩が挙げられる。
【0110】
いくつかの実施形態では、特に、イマチニブまたは他のキナーゼ阻害薬に耐性を示す患者を治療するために、本明細書に記載されるＪＡＫ１阻害剤のうちの１つ以上を、１つ以上の他のキナーゼ阻害薬、例えば、イマチニブと併用することができる。
【0111】
いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、フルオシノロンアセトニド（Ｒｅｔｉｓｅｒｔ（登録商標））またはリメキソロン（ＡＬ－２１７８、Ｖｅｘｏｌ，Ａｌｃｏｎ）である。
【0112】
いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、シクロスポリン（Ｒｅｓｔａｓｉｓ（登録商標））である。
【0113】
いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、Ｄｅｈｙｄｒｅｘ（商標）（Ｈｏｌｌｅｓ Ｌａｂｓ）、Ｃｉｖａｍｉｄｅ（Ｏｐｋｏ）、ヒアルロン酸ナトリウム（Ｖｉｓｍｅｄ，Ｌａｎｔｉｂｉｏ／ＴＲＢ Ｃｈｅｍｅｄｉａ）、シクロスポリン（ＳＴ－６０３、Ｓｉｒｉｏｎ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＡＲＧ１０１（Ｔ）（テストステロン、Ａｒｇｅｎｔｉｓ）、ＡＧＲ１０１２（Ｐ）（Ａｒｇｅｎｔｉｓ）、エカベトナトリウム（Ｓｅｎｊｕ－Ｉｓｔａ）、ゲファルナート（Ｓａｎｔｅｎ）、１５－（ｓ）－ヒドロキシエイコサテトラエン酸（１５（Ｓ）－ＨＥＴＥ）、セビレミン（ｃｅｖｉｌｅｍｉｎｅ）、ドキシサイクリン（ＡＬＴＹ－０５０１、Ａｌａｃｒｉｔｙ）、ミノサイクリン、ｉＤｅｓｔｒｉｎ（商標）（ＮＰ５０３０１、Ｎａｓｃｅｎｔ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、シクロスポリンＡ（Ｎｏｖａ２２００７、Ｎｏｖａｇａｌｉ）、オキシテトラサイクリン（デュラマイシン、ＭＯＬＩ１９０１、Ｌａｎｔｉｂｉｏ）、ＣＦ１０１（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－３，４－ジヒドロキシ－５－［６－［（３－ヨードフェニル）メチルアミノ］プリン－９－イル］－Ｎ－メチル－オキソラン－２－カルバミル、Ｃａｎ－Ｆｉｔｅ Ｂｉｏｐｈａｒｍａ）、ボクロスポリン（ＬＸ２１２またはＬＸ２１４、Ｌｕｘ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＡＲＧ１０３（Ａｇｅｎｔｉｓ）、ＲＸ－１００４５（合成レゾルビン類似体、Ｒｅｓｏｌｖｙｘ）、ＤＹＮ１５（Ｄｙａｎｍｉｓ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、リボグリタゾン（ＤＥ０１１、Ｄａｉｉｃｈｉ Ｓａｎｋｏ）、ＴＢ４（ＲｅｇｅｎｅＲｘ）、ＯＰＨ－０１（Ｏｐｈｔａｌｍｉｓ Ｍｏｎａｃｏ）、ＰＣＳ１０１（Ｐｅｒｉｃｏｒ Ｓｃｉｅｎｃｅ）、ＲＥＶ１－３１（Ｅｖｏｌｕｔｅｃ）、ラクリチン（Ｓｅｎｊｕ）、レバミピド（Ｏｔｓｕｋａ－Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＯＴ－５５１（Ｏｔｈｅｒａ）、ＰＡＩ－２（Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ及びＴｅｍｐｌｅ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ）、ピロカルピン、タクロリムス、ピメクロリムス（ＡＭＳ９８１、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、エタボン酸ロテプレドノール、リツキシマブ、ジクアホソルテトラナトリウム（ＩＮＳ３６５、Ｉｎｓｐｉｒｅ）、ＫＬＳ－０６１１（Ｋｉｓｓｅｉ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、デヒドロエピアンドロステロン、アナキンラ、エファリズマブ、ミコフェノール酸ナトリウム、エタネルセプト（Ｅｍｂｒｅｌ（登録商標））、ヒドロキシクロロキン、ＮＧＸ２６７（ＴｏｒｒｅｙＰｉｎｅｓ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、アクテムラ、ゲムシタビン、オキサリプラチン、Ｌ－アスパラギナーゼ、またはサリドマイドから選択される。
【0114】
いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、抗血管新生薬、コリン作動薬、ＴＲＰ－１受容体モジュレーター、カルシウムチャネル遮断薬、ムチン分泌促進物質、ＭＵＣ１刺激薬、カルシニューリン阻害薬、コルチコステロイド、Ｐ２Ｙ２受容体作動薬、ムスカリン様受容体作動薬、またはｍＴＯＲ阻害剤である。いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、テトラサイクリン誘導体（例えば、ミノサイクリンまたはドキシクリン（ｄｏｘｙｃｌｉｎｅ））である。いくつかの実施形態では、追加の治療薬はＦＫＢＰ１２に結合する。
【0115】
いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、アルキル化剤またはＤＮＡ架橋剤；代謝拮抗剤／脱メチル化剤（例えば、５－フルオロウラシル、カペシタビンまたはアザシチジン）；抗ホルモン療法（例えば、ホルモン受容体拮抗薬、ＳＥＲＭ、またはアロモターゼ（ａｒｏｍｏｔａｓｅ）阻害剤）；有糸分裂阻害剤（例えば、ビンクリスチンまたはパクリタキセル）；トポイソメラーゼ（ＩまたはＩＩ）阻害剤（例えば、ミトキサントロン及びイリノテカン）；アポトーシス誘導剤（例えば、ＡＢＴ－７３７）；核酸療法（例えば、アンチセンスまたはＲＮＡｉ）；核内受容体リガンド（例えば、アゴニスト及び／またはアンタゴニスト：オールトランスレチノイン酸またはベキサロテン）；エピジェネティックな標的指向性剤、例えば、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤（例えば、ボリノスタット）、低メチル化剤（例えば、デシタビン）；タンパク質安定性の調節物質、例えば、Ｈｓｐ９０阻害剤、ユビキチン及び／またはユビキチン様の結合もしくは脱離分子；あるいはＥＧＦＲ阻害剤（エルロチニブ）である。
【0116】
いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、抗生物質、抗ウイルス剤、抗真菌剤、麻酔剤、抗炎症剤（例えば、ステロイド性及び非ステロイド性の抗炎症剤）、及び抗アレルギー剤から選択される。好適な薬剤の例としては、アミカシン、ゲンタマイシン、トブラマイシン、ストレプトマイシン、ネチルマイシン、及びカナマイシン等のアミノグリコシド系；シプロフロキサシン、ノルフロキサシン、オフロキサシン、トロバフロキサシン、ロメフロキサシン、レボフロキサシン、及びエノキサシン等のフルオロキノロン系；ナフチリジン；スルホンアミド系；ポリミキシン；クロラムフェニコール；ネオマイシン；パラモマイシン（ｐａｒａｍｏｍｙｃｉｎ）；コリスチメタート；バシトラシン；バンコマイシン；テトラサイクリン系；リファンピシン及びその誘導体（「リファンピン」）；シクロセリン；ベータ－ラクタム系；セファロスポリン系；アムホテリシン；フルコナゾール；フルシトシン；ナタマイシン；ミコナゾール；ケトコナゾール；コルチコステロイド；ジクロフェナク；フルルビプロフェン；ケトロラク；スプロフェン；クロモリン；ロドキサミド；レボカバスチン；ナファゾリン；アンタゾリン；フェニラミン；またはアザライド系抗生物質が挙げられるが、これらに限定されない。
【0117】
医薬製剤及び剤形
本明細書で提供されるＪＡＫ１阻害剤は、医薬品として使用する場合、医薬組成物の形態で投与することができる。これらの組成物は、医薬分野で周知の様式で調製することができ、所望されるのが局所処置なのか全身処置なのかに応じて、また処置対象の領域に応じて、様々な経路によって投与することができる。投与は、局所的（皮内、経皮、表皮、点眼、ならびに鼻腔内、経膣及び直腸送達を含む粘膜への送達を含む）、経肺（例えば、ネブライザーによる等の粉末もしくはエアロゾルの吸入もしくは吹送によるもの；気管内または鼻腔内）、経口または非経口のいずれであってもよい。非経口投与には、静脈内、動脈内、皮下、腹腔内筋肉内または注射もしくは注入；または頭蓋内、例えば、髄腔内もしくは脳室内の投与が含まれる。非経口投与は、単回ボーラス用量の形態であり得るか、または、例えば、連続灌流ポンプによるものであり得る。局所投与用の医薬組成物及び製剤としては、経皮吸収パッチ、皮膚パッチ、溶液、懸濁液、フォーム、軟膏、ローション、クリーム、ゲル、液滴、坐剤、スプレー、液剤、及び粉末が挙げられる。従来の医薬担体、水性基剤、粉末基剤、または油性基剤、増粘剤等が必要または望ましい場合がある。いくつかの実施形態では、組成物は、経皮吸収パッチ、皮膚パッチ、溶液、懸濁液、ゲル、クリーム、軟膏、化粧水、噴霧、フォーム、液体、液滴、坐剤、及び粉末による局所投与用に製剤化される。いくつかの実施形態では、組成物は、経皮吸収パッチによる局所投与用に製剤化される。いくつかの実施形態では、組成物は、皮膚パッチによる局所投与用に製剤化される。いくつかの実施形態では、組成物は、フォームとして（例えば、局所投与用に）製剤化される。
本明細書で提供されるＪＡＫ１阻害剤は、医薬品として使用する場合、医薬組成物の形態で投与することができる。これらの組成物は、医薬分野で周知の様式で調製することができ、所望されるのが局所処置なのか全身処置なのかに応じて、また処置対象の領域に応じて、様々な経路によって投与することができる。投与は、局所的（皮内、経皮、表皮、点眼、ならびに鼻腔内、経膣及び直腸送達を含む粘膜への送達を含む）、経肺（例えば、ネブライザーによる等の粉末もしくはエアロゾルの吸入もしくは吹送によるもの；気管内または鼻腔内）、経口または非経口のいずれであってもよい。非経口投与には、静脈内、動脈内、皮下、腹腔内筋肉内または注射もしくは注入；または頭蓋内、例えば、髄腔内もしくは脳室内の投与が含まれる。非経口投与は、単回ボーラス用量の形態であり得るか、または、例えば、連続灌流ポンプによるものであり得る。局所投与用の医薬組成物及び製剤としては、経皮吸収パッチ、皮膚パッチ、溶液、懸濁液、フォーム、軟膏、ローション、クリーム、ゲル、液滴、坐剤、スプレー、液剤、及び粉末が挙げられる。従来の医薬担体、水性基剤、粉末基剤、または油性基剤、増粘剤等が必要または望ましい場合がある。いくつかの実施形態では、組成物は、経皮吸収パッチ、皮膚パッチ、溶液、懸濁液、ゲル、クリーム、軟膏、化粧水、噴霧、フォーム、液体、液滴、坐剤、及び粉末による局所投与用に製剤化される。いくつかの実施形態では、組成物は、経皮吸収パッチによる局所投与用に製剤化される。いくつかの実施形態では、組成物は、皮膚パッチによる局所投与用に製剤化される。いくつかの実施形態では、組成物は、フォームとして（例えば、局所投与用に）製剤化される。
【0118】
皮膚エリテマトーデス（ＣＬＥ）等の皮膚障害の治療には、皮膚のバリアを通過でき、全身的な影響が制限できる外用薬が特に重要である。
【0119】
局所（皮膚／皮内）製剤は典型的に、溶液、懸濁液、ゲル、クリーム、軟膏、ローション、スプレー及びフォームである。好ましい局所製剤は、物理的及び化学的に安定であるべきであり、皮膚の炎症が生じてはならず、かつ、活性薬剤（例えば、本明細書に記載されるような、選択的ＪＡＫ１阻害剤、またはその薬学的に許容される塩）を、全身曝露が限られた、治療奏効をもたらすような濃度で皮膚の適切な層に送達するべきである。
【0120】
いくつかの実施形態では、投与は局所的であり、１つ以上の薬学的に（例えば、皮膚科学的に）許容される添加剤を有する製剤で構成される。皮膚科学的に許容される添加剤の例としては、ｐＨ調整剤、キレート剤、保存剤、共溶媒、膜透過性促進剤、保潤剤、濃稠化剤、ゲル化剤、増粘剤、界面活性剤、噴霧剤、着香剤、着色剤、またはその任意の組み合わせもしくは混合物が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、局所製剤は、患者に局所的に投与される（例えば、病変部位に投与される）。
【0121】
いくつかの実施形態では、ｐＨ調整剤は、酸、酸性塩、塩基、塩基性塩、及び緩衝剤、またはその任意の混合物から選択される。例示的酸としては、乳酸、酢酸、クエン酸、及び安息香酸、及びその塩が挙げられるが、これらに限定されない。例示的塩基としては、トロラミン、トロメタミン、及びその塩が挙げられるが、これらに限定されない。例示的緩衝剤としては、クエン酸塩／クエン酸、酢酸塩／酢酸、エデト酸塩／エデト酸、乳酸塩／乳酸等が挙げられるが、これらに限定されない。
【0122】
いくつかの実施形態では、キレート剤は、単一の添加剤である。いくつかの実施形態では、キレート剤は、２つ以上のキレート剤の混合物である。例示的キレート剤としては、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、またはその塩が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、キレート剤は、キレート剤及び抗酸化剤の混合物を含み、キレート剤及び抗酸化剤は、組成物での酸化分解反応を防止するか、最小限に抑えるか、または低減させる。例示的抗酸化剤としては、ブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、ブチルヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、トコフェロール、及び没食子酸プロピルが挙げられるが、これらに限定されない。
【0123】
いくつかの実施形態では、組成物は、１つ以上の保存剤を含む。いくつかの実施形態では、組成物は、２つ以上の保存剤の混合物を含む。いくつかの実施形態では、組成物は、１～５つの保存剤を含む。例示的保存剤としては、ベンジルアルコール、フェノニエキサノール（ｐｈｅｎｏｎｙｅｘｔｈａｎｏｌ）、メチルパラベン、エチルパラベン、プロピルパラベン、ブチルパラベン、及びイミダゾリジニル尿素が挙げられるが、これらに限定されない。
【0124】
いくつかの実施形態では、組成物は、１つ以上の共溶媒を含む。いくつかの実施形態では、組成物は、２つ以上の共溶媒の混合物を含む。いくつかの実施形態では、組成物は、１～５つの共溶媒を含む。例示的溶媒としては、水、プロピレングリコール、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、ジメチルイソソルビド、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、ベンジルアルコール、プロパンジオール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール（例えば、ポリエチレングリコール２００、ポリエチレングリコール３００、ポリエチレングリコール４００等）が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、溶媒は、非水溶性薬剤である。例示的非水溶性薬剤としては、セバシン酸ジエチル、アジピン酸ジイソプロピル、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、及び中鎖トリグリセリドが挙げられるが、これらに限定されない。
【0125】
いくつかの実施形態では、組成物は、１つ以上の膜透過性促進剤を含む。いくつかの実施形態では、組成物は、２つ以上の膜透過性促進剤の混合物を含む。いくつかの実施形態では、組成物は、１～５つの膜透過性促進剤を含む。膜透過性促進剤は、溶媒及び膜透過性促進剤の両方として作用することができる。例示的膜透過性促進剤としては、脂肪酸、脂肪酸エステル、脂肪アルコール、ピロリドン、スルホキシド、アルコール、ジオール及びポリオール、またはその任意の混合物が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される共溶媒は、膜透過性促進剤である。
【0126】
いくつかの実施形態では、組成物は、１つ以上の濃稠化剤、ゲル化剤、または増粘剤を含む。いくつかの実施形態では、組成物は、２つ以上の濃稠化剤、ゲル化剤、または増粘剤の混合物を含む。いくつかの実施形態では、組成物は、１～５つの濃稠化剤、ゲル化剤、または増粘剤を含む。例示的濃稠化剤、ゲル化剤、または増粘剤としては、セルロース誘導体（例えば、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、カルボキシルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、及びヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、及びポルビニルピロリドン（ＰＶＰ）が挙げられるが、これらに限定されない。
【0127】
界面活性剤は、２種の液体間または液体と固体の間の表面張力を下げる化合物である。界面活性剤は、２つ以上の界面活性剤の混合物であってよい。例示的界面活性剤としては、エトキシル化脂肪アルコールエーテル（例えば、ステアレス－２、ステアレス－１０、ステアレス－２０、セテアレス－２、セテアレス－１０等）、ＰＥＧエステル（例えば、ジラウリン酸ＰＥＧ－４、ステアリン酸ＰＥＧ－２０等）、グリセリルエステルまたはその誘導体（例えば、ジオレイン酸グリセリル、ステアリン酸グリセリル等）、高分子エーテル（例えば、ポロキサマー１２４、ポロキサマー１８１、ポロキサマー１８２等）、ソルビタン誘導体（例えば、ポリソルベート８０、ソルビタンモノステアラート等）、脂肪アルコール（例えば、セチルアルコール、ステアリルアルコール、セテアリルアルコール等）、及び乳化ワックス（例えば、乳化ワックスＮＦ、セテアリルアルコールとポリソルベート６０の混合物の混合物等）が挙げられるが、これらに限定されない。
【0128】
いくつかの実施形態では、投与は、皮膚への局所投与である。
【0129】
いくつかの実施形態では、投与は経口である。
【0130】
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される選択的ＪＡＫ１阻害剤を含む外用組成物の患者への投与では、定常状態での全身曝露（Ｃｍａｘ）は、適用用量の約５％未満、例えば、約４％未満、約３％未満、約２％未満、約１％未満等もたらされる。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される選択的ＪＡＫ１阻害剤を含む外用組成物の患者への投与では、定常状態での全身曝露（Ｃｍａｘ）は適用用量の約１％未満もたらされる。
【0131】
本発明には、１つ以上の薬学的に許容される担体（添加剤）と組み合わせて、本明細書で提供されるＪＡＫ１阻害剤またはその薬学的に許容される塩を活性成分として含有する医薬組成物も含まれる。いくつかの実施形態では、組成物は、局所投与に好適である。本発明の組成物を作製する際に、活性成分は典型的には添加剤と混合され、添加剤によって希釈されるか、または例えば、カプセル、サシェ、紙もしくは他の容器の形態のような担体に封入される。添加剤は、希釈剤として使用される場合は、活性成分のビヒクル、担体、または媒質として作用する、固体、半固体、もしくは液体の物質であり得る。したがって、組成物は、錠剤、丸剤、粉末、薬用ドロップ、小袋、カシェ、エリキシル剤、懸濁液、エマルジョン、溶液、シロップ、エアロゾル（固体媒体としてかまたは液体媒体にして）、軟膏で、例えば、１０重量％までの活性化合物を含有するもの、軟ゼラチンカプセル及び硬ゼラチンカプセル、坐剤、無菌注射液、ならびに無菌包装粉末の形態であり得る。
【0132】
製剤を調製する際は、活性化合物は、他の成分と合わせる前に、適切な粒径を提供するために粉砕することができる。活性化合物が実質的に不溶性である場合、２００メッシュ未満の粒径まで粉砕され得る。活性化合物が実質的に水溶性である場合、粒径は、製剤中で実質的に均一な分布、例えば、約４０メッシュが得られるよう、粉砕によって調整することができる。
【0133】
本明細書で提供されるＪＡＫ１阻害剤は、錠剤形成及び他の製剤型に適切な粒径が得られるよう、湿式粉砕等の既知の粉砕手順を使用して粉砕してよい。ＪＡＫ１阻害剤の細粒化（ナノ粒子）調製物は、当該技術分野で既知の方法（例えば、国際出願第ＷＯ２００２／０００１９６号を参照のこと）によって調製することができる。
【0134】
好適な添加剤のいくつかの例としては、ラクトース、デキストロース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、デンプン、アラビアガム、リン酸カルシウム、アルギン酸塩、トラガント、ゼラチン、ケイ酸カルシウム、微結晶性セルロース、ポルビニルピロリドン、セルロース、水、シロップ、及びメチルセルロースが挙げられる。製剤には、タルク、ステアリン酸マグネシウム、及び鉱油等の滑沢剤；湿潤剤；乳化剤及び懸濁剤；安息香酸メチル及びヒドロキシ安息香酸プロピル等の保存剤；甘味剤；ならびに香味剤を追加で含めることができる。本発明の組成物は、当該技術分野において既知の方法を用いることにより、患者への投与後に活性成分の即時、持続的、または遅延性の放出が提供されるように製剤化することができる。
【0135】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、ケイ酸化微結晶性セルロース（ＳＭＣＣ）、及び少なくとも１つの本明細書に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩を含む。いくつかの実施形態では、ケイ酸化微結晶性セルロースは、約９８％（ｗ／ｗ）の微結晶性セルロース及び約２％（ｗ／ｗ）の二酸化ケイ素を含む。
【0136】
いくつかの実施形態では、組成物は、少なくとも１つの本明細書に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、及び少なくとも１つの薬学的に許容される担体を含む、徐放性組成物である。いくつかの実施形態では、組成物は、少なくとも１つの本明細書に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、及び微結晶性セルロース、ラクトース一水和物、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、及びポリエチレンオキシドから選択される少なくとも１つの成分を含む。いくつかの実施形態では、組成物は、少なくとも１つの本明細書に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、ならびに微結晶性セルロース、ラクトース一水和物、及びヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む。いくつかの実施形態では、組成物は、少なくとも１つの本明細書に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、ならびに微結晶性セルロース、ラクトース一水和物、及びポリエチレンオキシドを含む。いくつかの実施形態では、組成物はさらに、ステアリン酸マグネシウムまたは二酸化ケイ素を含む。いくつかの実施形態では、微結晶性セルロースは、Ａｖｉｃｅｌ ＰＨ１０２（商標）である。いくつかの実施形態では、ラクトース一水和物は、Ｆａｓｔ－ｆｌｏ ３１６（商標）である。いくつかの実施形態では、ヒドロキシプロピルメチルセルロースは、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２２０８ Ｋ４Ｍ（例えば、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ Ｋ４ Ｍ Ｐｒｅｍｉｅｒ（商標））及び／またはヒドロキシプロピルメチルセルロース２２０８ Ｋ１００ＬＶ（例えば、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ Ｋ００ＬＶ（商標））。いくつかの実施形態では、ポリエチレンオキシドは、ポリエチレンオキシドＷＳＲ １１０５（例えば、Ｐｏｌｙｏｘ ＷＳＲ １１０５（商標））である。
【0137】
いくつかの実施形態では、組成物を製造するために湿式造粒プロセスが使用される。いくつかの実施形態では、組成物を製造するために乾式造粒プロセスが使用される。
【0138】
組成物は、単位剤形で製剤化することができ、各投与量には、約１～約１，０００ｍｇ、約１ｍｇ～約１００ｍｇ、約１ｍｇ～約５０ｍｇ、及び約１ｍｇ～約１０ｍｇの活性成分が含有される。好ましくは、投与量は、約１ｍｇ～約５０ｍｇまたは約１ｍｇ～約１０ｍｇの活性成分である。いくつかの実施形態では、各投与量には、約１０ｍｇの活性成分が含有される。いくつかの実施形態では、各投与量には、約５０ｍｇの活性成分が含有される。いくつかの実施形態では、各投与量には、約２５ｍｇの活性成分が含有される。「単位剤形」という用語は、ヒト対象及び他の哺乳類のための単位投与量として好適な物理的個別単位を指し、各単位は、好適な医薬品添加剤と併せて、所望の治療効果を生じるよう計算された所定の量の活性物質を含有する。
【0139】
いくつかの実施形態では、組成物は、約１～約１，０００ｍｇ、約１ｍｇ～約１００ｍｇ、約１ｍｇ～約５０ｍｇ、及び約１ｍｇ～約１０ｍｇの活性成分を含む。好ましくは、組成物は、約１ｍｇ～約５０ｍｇまたは約１ｍｇ～約１０ｍｇの活性成分を含む。当業者は、これにより、約１ｍｇ～約１０ｍｇ、約１ｍｇ～約２０ｍｇ、約１ｍｇ～約２５ｍｇ、約１ｍｇ～約５０ｍｇの活性成分を含む化合物または組成物が具体化されることを理解するであろう。
【0140】
活性化合物は、広範な投与量範囲にわたって有効であり得、一般的には、薬学的有効量で投与される。しかしながら、実際に投与される化合物の量は、通常、関連する状況、例えば、治療されるべき状態、選択投与経路、実際に投与される化合物、個々の患者の年齢、体重、及び反応、患者の症状の重症度等に従って医師により決定されることが理解されるであろう。
【0141】
錠剤等の固体組成物を調製するために、主要な活性成分を医薬添加剤と混合して、本出願の化合物の均一な混合物を含有する固体予備処方組成物を形成する。これらの予備処方組成物が均一であると言及される場合、活性成分は典型的に、組成物を、錠剤、丸剤及びカプセル等の等しく有効な単位剤形に容易に細分することができるよう、組成物全体に均一に分散されている。この固体予備処方はその後、例えば、約０．１～約１０００ｍｇの本出願活性成分（例えば、本明細書で提供されるＪＡＫ１阻害剤）を含有する、上記の種類の単位剤形に細分化される。
【0142】
本出願の錠剤または丸剤は、長期作用の利点を可能にする剤形が提供されるようにコーティングするかまたは他の方法で配合することができる。例えば、錠剤または丸剤は、内側用量及び外側用量成分を含み得、後者は前者を包むエンベロープの形態にある。２つの成分は、胃における崩壊に抵抗し、その内側成分が、無傷で十二指腸内まで通過するかまたは遅延放出されることを可能にするために役立つ腸溶性の層によって分離され得る。そのような腸溶性層またはコーティングには様々な物質を使用することができ、そのような物資としは、多数のポリマー酸、ならびにポリマー酸の、シェラック、セチルアルコール、及び酢酸セルロース等の物質と混合物が含まれる。
【0143】
経口または注射による投与用に本出願の化合物及び組成物を組み込むことができる液体形態としては、水溶液、好適に香味付けされたシロップ、水性もしくは油性懸濁液、ならびに綿実油、ゴマ油、ココナッツ油、またはピーナツ油等の食用油で香味付けされたエマルジョン、ならびにエリキシル剤及び同様の医薬ビヒクルが挙げられる。
【0144】
吸入または吹送用の組成物には、薬学的に許容される水性もしくは有機溶媒、またはそれらの混合物の溶液及び懸濁液、ならびに粉末が含まれる。液体または固体の組成物は、上掲のような好適な薬学的に許容される添加剤を含有してよい。いくつかの実施形態では、組成物は、局所または全身効果のために、経口または経鼻呼吸経路によって投与される。組成物は、不活性ガスの使用により噴霧され得る。噴霧された溶液は、噴霧装置から直接呼吸されてよく、または噴霧装置を、フェイスマスクテントもしくは間欠的陽圧呼吸器に取り付けることもできる。溶液、懸濁液、または粉末の組成物は、適切な様式で製剤を送達する装置から経口または経鼻で投与され得る。
【0145】
局所（例えば、皮内）投与では、皮膚障害を局所的に治療し、全身曝露と関連する潜在的有害事象を最小限に抑え、必要に応じて、治療を容易に中止することを可能にするという利点が提供される。さらに、クリーム、軟膏、及びゲル等の一部の局所適用製剤には、皮膚軟化剤または閉鎖剤として作用し得る添加剤の利点があり、治療期間中の患者の幸福感及びコンプライアンスを高めることができる。経口、非経口、及び吸入等の他の投与経路では、治療効果を大幅に超える全身薬物濃度、有害事象の可能性の増加、薬物間相互作用、及び活性／毒性代謝物の生成を招く場合があり、治療中止及び不十分な患者コンプライアンスをもたらし得る。
【0146】
皮膚送達を意図した局所製剤は典型的に、溶液、懸濁液、ゲル、クリーム、軟膏、ローション、スプレー、及びフォームであり、本明細書に記載されるような１つ以上の従来担体を含有することができる。製剤組成物は、活性成分を皮膚の適切な層（複数可）に送達すること、全身曝露を最小限に抑えること、及び皮膚炎症を防ぐことを目的として調製されるべきである。さらに、医薬組成物は、物理的及び化学的に安定であるべきである。選択剤形に応じて、本明細書に記載されるような１つ以上の追加の添加剤、例えば、ｐＨ調整剤、キレート剤、保存剤、共溶媒、膜透過性促進剤、保潤剤、濃稠化剤、ゲル化剤、増粘剤、界面活性剤、噴霧剤、着香剤、着色剤、またはその任意の組み合わせもしくは混合物が必要な場合がある。
【0147】
いくつかの実施形態では、局所製剤は、本明細書に記載される１つ以上の従来担体を含有することができる。いくつかの実施形態では、軟膏は、水、及び例えば、流動パラフィン、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、プロピレングリコール、白色ワセリン等から選択される、１つ以上の疎水性担体を含有することができる。クリームの担体組成は、水、それと組み合わせるグリセロール及び１つ以上の他の成分、例えば、グリセリンモノステアラート、ＰＥＧ－グリセリンモノステアラート及びセチルステアリルアルコールに基づくことができる。ゲルは、イソプロピルアルコール及び水を、好適には、例えばグリセロール、ヒドロキシエチルセルロース等の他の成分と組み合わせて使用して製剤化することができる。いくつかの実施形態では、局所製剤は、少なくとも約０．１重量％、少なくとも約０．２５重量％、少なくとも約０．５重量％、少なくとも約１重量％、少なくとも約２重量％、または少なくとも約５重量％の本発明の化合物を含有する。局所製剤は、チューブ、例えば、１００ｇチューブに好適に包装することができ、任意選択で、皮膚エリテマトーデス（ＣＬＥ）の治療のための指示書が付随する。
【0148】
患者に投与される化合物または組成物の量は、投与されるもの、予防または治療等の投与目的、患者の状態、投与方法等に応じて異なる。治療用途では、組成物は、すでに皮膚エリテマトーデス（ＣＬＥ）を患っている患者に対して、疾患の症状及びその合併症を治癒させるかまたは少なくとも部分的に抑止するのに十分な量で投与され得る。有効用量は、治療される疾患状態に応じて、また疾患の重症度、患者の年齢、体重、及び全身状態等の因子に応じた担当医師の判断により異なる。
【0149】
患者に投与される組成物は、上記の医薬組成物の形態であり得る。これらの組成物は、従来の滅菌技法によって滅菌され得、または濾過滅菌されてもよい。水溶液は、そのままで使用するよう包装するか、または凍結乾燥することができ、凍結乾燥調製物を投与前に無菌水性担体と合わせる。化合物調製物のｐＨは、典型的には３～１１、より好ましくは５～９、及び最も好ましく７～８である。前述の特定の添加剤、担体、または安定化剤の使用により、薬学的塩の形成がもたらされることが理解されるであろう。
【0150】
本出願の化合物の治療用量は、例えば、治療が行われる特定の用途、化合物の投与方法、患者の健康及び状態、ならびに処方する医師の判断に従って異なり得る。医薬組成物中の本発明の化合物の割合または濃度は、投与量、化学的特性（例えば、疎水性）、及び投与経路を含む多くの因子に応じて異なり得る。例えば、本発明の化合物は、非経口投与の場合、約０．１～約１０ｗ／ｖ％の化合物を含有する生理緩衝水溶液にして提供することができる。いくつかの典型的な用量範囲は、１日あたり約１μｇ／ｋｇ体重～約１ｇ／ｋｇ体重である。いくつかの実施形態では、用量範囲は、１日当たり約０．０１ｍｇ／ｋｇ体重～約１００ｍｇ／ｋｇ体重である。投与量は、疾患または障害の種類及び進行の程度、特定の患者全般的な健康状態、選択された化合物の相対的な生物学的有効性、添加剤の配合、及びその投与経路等の可変要素に応じて異なる可能性がある。有効用量は、インビトロまたは動物モデル試験系から得られた用量反応曲線から推定することができる。
【0151】
本発明の組成物にはさらに、本明細書でこれまでに例が列挙されている、１つ以上の追加の医薬剤を含めることができる。
【0152】
キット
本出願には、例えば、皮膚エリテマトーデス（ＣＬＥ）の治療及び／または予防において有用な医薬キットも含まれ、それには、本明細書に記載されるＪＡＫ１阻害剤を治療的有効量にて含む医薬組成物が含有されている、１つ以上の容器が含まれる。そのようなキットにはさらに、当業者には容易に明らかとなるように、必要に応じて、様々な従来の医薬キット構成要素のうちの１つ以上、例えば、１つ以上の薬学的に許容される担体の入った容器、追加の容器等が含まれ得る。投与されるべき成分の量、投与のためのガイドライン、及び／または成分を混合するためのガイドラインを示す指示書も、インサートまたはラベルとして、キットに含めることができる。
本出願には、例えば、皮膚エリテマトーデス（ＣＬＥ）の治療及び／または予防において有用な医薬キットも含まれ、それには、本明細書に記載されるＪＡＫ１阻害剤を治療的有効量にて含む医薬組成物が含有されている、１つ以上の容器が含まれる。そのようなキットにはさらに、当業者には容易に明らかとなるように、必要に応じて、様々な従来の医薬キット構成要素のうちの１つ以上、例えば、１つ以上の薬学的に許容される担体の入った容器、追加の容器等が含まれ得る。投与されるべき成分の量、投与のためのガイドライン、及び／または成分を混合するためのガイドラインを示す指示書も、インサートまたはラベルとして、キットに含めることができる。
【実施例0153】
本発明を、具体例によってさらに詳細に記載する。以下の例は例示を目的として提供されるものであり、本発明をいかなる形においても限定することは意図されない。当業者らは、本質的に同じ結果を得るために変更または修正が可能な、重要ではない様々なパラメータを容易に認識するであろう。
【0154】
インビトロ実験の全ての統計解析は、クラスカル・ワリス検定及びマン－ホイットニーのＵ検定を使用して、ＧｒａｐｈＰａｄ ｐｒｉｓｍソフトウェア（バージョン７）で実施された。遺伝子発現を、ウェルチのｔ検定を使用してＰａｒｔｅｋ Ｆｌｏｗゲノム解析ソフトウェア及びＳｕｂｉｏ Ｐｌａｔｆｏｒｍソフトウェアｖ１．２２．５２６６で解析した。信頼区間を９５％で決定した。Ｐ＜０．０５を「有意」（＊）、ｐ＜０．０１を「極めて有意」（＊＊）と見なした。ＤＡＶＩＤ ｖ６．８（Ｄａｔａｂａｓｅ ｆｏｒ Ａｎｎｏｔａｔｉｏｎ，Ｖｉｓｕａｌｉｚａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｉｎｔｅｇｒａｔｅｄ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ）を使用してＫＥＧＧパスウェイを差次的に発現する遺伝子にマッピングした。
【0155】
実施例１．インビトロでのＪＡＫキナーゼアッセイ
サイトカイン関連疾患または障害の治療に使用することができるＪＡＫ１阻害剤をＪＡＫ標的の阻害活性について、Ｐａｒｋ ｅｔ ａｌ．，Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ １９９９，２６９，９４－１０４に記載の以下のインビトロアッセイに従って試験する。Ｎ末端Ｈｉｓタグを有するヒトＪＡＫ１（アミノ酸８３７～１１４２）、ＪＡＫ２（アミノ酸８２８～１１３２）、及びＪＡＫ３（アミノ酸７８１～１１２４）の触媒ドメインを、昆虫細胞中でバキュロウイルスを用いて発現させ、精製する。ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、またはＪＡＫ３の触媒活性を、ビオチン化ペプチドのリン酸化を測定することによってアッセイした。リン酸化ペプチドをホモジニアス時間分解蛍光（ＨＴＲＦ）によって検出した。１００ｍＭのＮａＣｌ、５ｍＭのＤＴＴ、及び０．１ｍｇ／ｍＬ（０．０１％）のＢＳＡを含む５０ｍＭのトリス（ｐＨ７．８）緩衝液中の、酵素、ＡＴＰ、及び５００ｎＭのペプチドを含む４０マイクロＬの反応物において、各々のキナーゼについて化合物のＩＣ５０を測定する。１ｍＭのＩＣ５０測定の場合、反応中のＡＴＰ濃度は１ｍＭである。反応を室温で１時間行い、次いで、２０μＬの４５ｍＭ ＥＤＴＡ、３００ｎＭのＳＡ－ＡＰＣ、６ｎＭのＥｕ－Ｐｙ２０のアッセイバッファー（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ，Ｂｏｓｔｏｎ，ＭＡ）で停止させる。ユウロピウム標識抗体への結合を４０分間行い、Ｆｕｓｉｏｎプレートリーダー（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ，Ｂｏｓｔｏｎ，ＭＡ）でＨＴＲＦシグナルを測定した。表１の化合物をこのアッセイで試験し、表１のＩＣ５０値であることが示された。
サイトカイン関連疾患または障害の治療に使用することができるＪＡＫ１阻害剤をＪＡＫ標的の阻害活性について、Ｐａｒｋ ｅｔ ａｌ．，Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ １９９９，２６９，９４－１０４に記載の以下のインビトロアッセイに従って試験する。Ｎ末端Ｈｉｓタグを有するヒトＪＡＫ１（アミノ酸８３７～１１４２）、ＪＡＫ２（アミノ酸８２８～１１３２）、及びＪＡＫ３（アミノ酸７８１～１１２４）の触媒ドメインを、昆虫細胞中でバキュロウイルスを用いて発現させ、精製する。ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、またはＪＡＫ３の触媒活性を、ビオチン化ペプチドのリン酸化を測定することによってアッセイした。リン酸化ペプチドをホモジニアス時間分解蛍光（ＨＴＲＦ）によって検出した。１００ｍＭのＮａＣｌ、５ｍＭのＤＴＴ、及び０．１ｍｇ／ｍＬ（０．０１％）のＢＳＡを含む５０ｍＭのトリス（ｐＨ７．８）緩衝液中の、酵素、ＡＴＰ、及び５００ｎＭのペプチドを含む４０マイクロＬの反応物において、各々のキナーゼについて化合物のＩＣ５０を測定する。１ｍＭのＩＣ５０測定の場合、反応中のＡＴＰ濃度は１ｍＭである。反応を室温で１時間行い、次いで、２０μＬの４５ｍＭ ＥＤＴＡ、３００ｎＭのＳＡ－ＡＰＣ、６ｎＭのＥｕ－Ｐｙ２０のアッセイバッファー（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ，Ｂｏｓｔｏｎ，ＭＡ）で停止させる。ユウロピウム標識抗体への結合を４０分間行い、Ｆｕｓｉｏｎプレートリーダー（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ，Ｂｏｓｔｏｎ，ＭＡ）でＨＴＲＦシグナルを測定した。表１の化合物をこのアッセイで試験し、表１のＩＣ５０値であることが示された。
【0156】
実施例２．ヒトＣＬＥ皮膚病変では活性化ＪＡＫ１が強発現している
ＣＬＥにおけるＪＡＫ１媒介性シグナル伝達の特定の役割を検討するため、病変皮膚（ＳＣＬＥ及びＣＤＬＥサブセット）におけるリン酸化ＪＡＫ１（ｐＪＡＫ１）の発現を、扁平苔癬（ＬＰ）及び健常対照者と比較した。異なる炎症性皮膚障害（Ｎ＝３４）のパンチ生検は全て、診断目的で活動性皮膚病変から取得された。健常対照者（Ｎ＝９）では、形成手術で取得した非罹患皮膚から取得した。皮膚試料を、４％ホルマリンで一晩固定するかまたは凍結窒素で固定し、免疫組織染色またはＲＮＡ単離に進んだ。ＲＮＡは、ＬｅｘｏｇｅｎによるＱｕａｎｔＳｅｑ ３’－ｍＲＮＡ Ｌｉｂｒａｒｙ Ｐｒｅｐ Ｋｉｔを使用して、Ｎｅｘｔ Ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ Ｓｅｑｕｅｎｃｉｎｇ （ＮＧＳ） Ｃｏｒｅ Ｆａｃｉｌｉｔｙ ｏｆ ｔｈｅ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｆａｃｕｌｔｙ ｏｆ ｔｈｅ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｂｏｎｎによって処理された。ＲＮＡシーケンシングにはＩｌｌｕｍｉｎａ ＨｉＳｅｑ ２５００を使用した（５０サイクルの標準３’ＲＮＡシーケンス）
ＣＬＥにおけるＪＡＫ１媒介性シグナル伝達の特定の役割を検討するため、病変皮膚（ＳＣＬＥ及びＣＤＬＥサブセット）におけるリン酸化ＪＡＫ１（ｐＪＡＫ１）の発現を、扁平苔癬（ＬＰ）及び健常対照者と比較した。異なる炎症性皮膚障害（Ｎ＝３４）のパンチ生検は全て、診断目的で活動性皮膚病変から取得された。健常対照者（Ｎ＝９）では、形成手術で取得した非罹患皮膚から取得した。皮膚試料を、４％ホルマリンで一晩固定するかまたは凍結窒素で固定し、免疫組織染色またはＲＮＡ単離に進んだ。ＲＮＡは、ＬｅｘｏｇｅｎによるＱｕａｎｔＳｅｑ ３’－ｍＲＮＡ Ｌｉｂｒａｒｙ Ｐｒｅｐ Ｋｉｔを使用して、Ｎｅｘｔ Ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ Ｓｅｑｕｅｎｃｉｎｇ （ＮＧＳ） Ｃｏｒｅ Ｆａｃｉｌｉｔｙ ｏｆ ｔｈｅ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｆａｃｕｌｔｙ ｏｆ ｔｈｅ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｂｏｎｎによって処理された。ＲＮＡシーケンシングにはＩｌｌｕｍｉｎａ ＨｉＳｅｑ ２５００を使用した（５０サイクルの標準３’ＲＮＡシーケンス）
【0157】
ＣＬＥ皮膚病変では、ｐＪＡＫ１の発現は、基底層から顆粒層までの角化細胞において、また真皮浸潤免疫細胞において顕著に増加していた。また、ＣＬＥと共通の組織学的特徴を共有する自己免疫疾患である扁平苔癬において、ｐＪＡＫ１が顕著に増強していることも観察された。
【0158】
実施例２．ヒトＣＬＥ皮膚ではＪＡＫ／ＳＴＡＴ関連自然炎症経路が顕著に活性化されている
経験を積んだ皮膚病理医により各症例での臨床診断を確認するため、ＣＬＥ患者からの病変皮膚の試料にＨ＆Ｅ染色を行った。免疫組織染色は、色素体にＦａｓｔ Ｒｅｄ（Ａｇｉｌｅｎｔ，Ｓａｎｔａ Ｃｌａｒａ，ＵＳＡ）を用いて、ｐＪＡＫ（ＡＢＩＮ１９６８６９、ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ－ｏｎｌｉｎｅ）、ＣＸＣＬ１０（ａｂ９８０７、Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ，ＵＫ）、ＭｘＡ（Ｍ１４３、Ｈａｌｌｅｒ，Ｆｒｅｉｂｕｒｇ，Ｇｅｒｍａｎｙ）及びＣＤ４５（５５０５３９、ＢＤ，Ｎｅｗ Ｊｅｒｓｅｙ）に対する特異的抗体でＲＥＡＬ（商標）Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ Ｓｙｓｔｅｍｓを使用して実施された。発現を、
（Ｗｅｎｚｅｌ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｐａｔｈｏｌ．２００５，２０５：４３５－４４２）まで半定量的に記録した。抗ウサギＲｈｏｄａｍｉｎｅ Ｒｅｄ－Ｘ（７１１－２９５－１５２；Ｊａｃｋｓｏｎ ＩｍｍｕｎｏＲｅｓｅａｒｃｈ，Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ，ＭＤ，ＵＳＡ）及びＤＡＰＩ（Ｄ９５４２、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）によって検出されたＪＡＫ１リン酸化の免疫蛍光分析を、高解像度顕微鏡（Ａｘｉｏ Ｏｂｓｅｒｖｅｒ Ｚ１，Ｚｅｉｓｓ，Ｇｅｒｍａｎｙ）を使用して実施した。
経験を積んだ皮膚病理医により各症例での臨床診断を確認するため、ＣＬＥ患者からの病変皮膚の試料にＨ＆Ｅ染色を行った。免疫組織染色は、色素体にＦａｓｔ Ｒｅｄ（Ａｇｉｌｅｎｔ，Ｓａｎｔａ Ｃｌａｒａ，ＵＳＡ）を用いて、ｐＪＡＫ（ＡＢＩＮ１９６８６９、ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ－ｏｎｌｉｎｅ）、ＣＸＣＬ１０（ａｂ９８０７、Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ，ＵＫ）、ＭｘＡ（Ｍ１４３、Ｈａｌｌｅｒ，Ｆｒｅｉｂｕｒｇ，Ｇｅｒｍａｎｙ）及びＣＤ４５（５５０５３９、ＢＤ，Ｎｅｗ Ｊｅｒｓｅｙ）に対する特異的抗体でＲＥＡＬ（商標）Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ Ｓｙｓｔｅｍｓを使用して実施された。発現を、
【数8】
【0159】
ＣＬＥ病変皮膚内の発現解析により、健常対照者と比較して、自然免疫経路及び適応免疫経路の両方と関連する遺伝子の顕著な活性化が明らかになった。特に、ＬＥ関連炎症誘発性ケモカイン（ＣＸＣＬ１０、９、１１）及び他のＩＦＮ調節タンパク質（ＯＡＳＬ、ＯＡＳ２、Ｍｘ１）ならびに細胞死及びＢ細胞活性化における主要ドライバー（ＣＸＣＲ３、ＣＡＳＰ１０、ＡＩＭ２、ＴＲＡＩＬ、ＢＬｙＳ）の遺伝子が高発現された。ＪＡＫ／ＳＴＡＴシグナル伝達は、炎症性遺伝子転写の重要な調節因子であるため、図１Ｃに示されるように、ＬＥ病変でのＳＴＡＴ１の遺伝子発現もまた顕著に増加していた。個々の遺伝子に対応して上方制御された自然免疫経路には、図１Ｄに示されるように、ＪＡＫ／ＳＴＡＴ経路及び関連サイトカイン－／ケモカインシグナル伝達経路ならびに上流のＴＬＲ依存性及びＴＬＲ非依存性のＤＡＭＰ認識経路が含まれた。
【0160】
実施例３．ＩＮＣＢ０３９１１０は培養不死化ヒト角化細胞でのＪＡＫ１リン酸化を顕著に阻害する
ＪＡＫ阻害の機能的原理及び効果を分析するため、以下の確立されたＣＬＥインビトロモデルを使用した。不死化角化細胞（ＨａＣａＴ）をＣＬＳ Ｃｅｌｌ Ｌｉｎｅｓ Ｓｅｒｖｉｃｅ ＧｍｂＨ，Ｅｐｐｅｌｈｅｉｍ，Ｇｅｒｍａｎｙ）から入手し、正常ヒト表皮角化細胞（ＮＨＥＫ、ＦＣ－００２５）及びヒト表皮同等物（ｅｐｉＣＳ、ＣＳ－１００１）をＣｅｌｌＳｙｓｔｅｍｓ，Ｔｒｏｉｓｄｏｒｆ，Ｇｅｒｍａｎｙから入手した。これらの細胞株を、製造者のプロトコルに従って培養した。培養した角化細胞を、「Ｇｅｎｏｍｉｃ ＤＮＡ ｆｒｏｍ ｔｉｓｓｕｅ」キット（Ｍａｃｈｅｒｙ－Ｎａｇｅｌ，Ｄｕｅｒｅｎ，Ｇｅｒｍａｎｙ）を使用して未刺激角化細胞から分離された内在性核酸（ｅＮＡ、１，２５μｇ／ｍＬ）を用いて刺激した。Ｌｉｐｏｆｅｃｔａｍｉｎｅ ２０００（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ，Ｃａｒｌｓｂａｄ，ＵＳＡ）はトランスフェクション試薬（２．５μＬ／ｍＬ）として機能した。ＩＮＣＢ０３９１１０、及びルキソリチニブ（Ｓｅｌｌｅｃｋｃｈｅｍ，Ｅｃｈｉｎｇ，Ｇｅｒｍａｎｙ）を１μＭの最終濃度で加え、ＪＡＫ３選択的ＦＭ－３８１を、推奨されているように（１００ｎｍ）使用した（例えば、Ｆｏｒｓｔｅｒ ｅｔ ａｌ，Ｃｅｌｌ Ｃｈｅｍ．Ｂｉｏｌ．２０１６，２３：１３３５－１３４０を参照のこと）。全ての実験は生物学的３連で行われた。ＤｕｏＳｅｔ Ａｎｃｉｌｌａｒｙ Ｒｅａｇｅｎｔ Ｋｉｔ ２（ＤＹ００８ Ｒ＆Ｄ ｓｙｓｔｅｍｓ）を、提供されたプロトコルに従って使用してヒトＣＸＣＬ１０（ＤＹ２６６－０５ Ｒ＆Ｄ ｓｙｓｔｅｍｓ）の酵素結合免疫吸着測定法を実施し、Ｓｙｎｅｒｇｙ ＨＴ Ｍｕｌｔｉ－Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ Ｍｕｌｔｉｐｌａｔｅ Ｒｅａｄｅｒ（ＢｉｏＴｅｋ，Ｗｉｎｏｏｓｋｉ，ＶＴ，ＵＳＡ）により測定し、Ｇｅｎ５ソフトウェア（バージョン１．１１．５）で読み取った。
ＪＡＫ阻害の機能的原理及び効果を分析するため、以下の確立されたＣＬＥインビトロモデルを使用した。不死化角化細胞（ＨａＣａＴ）をＣＬＳ Ｃｅｌｌ Ｌｉｎｅｓ Ｓｅｒｖｉｃｅ ＧｍｂＨ，Ｅｐｐｅｌｈｅｉｍ，Ｇｅｒｍａｎｙ）から入手し、正常ヒト表皮角化細胞（ＮＨＥＫ、ＦＣ－００２５）及びヒト表皮同等物（ｅｐｉＣＳ、ＣＳ－１００１）をＣｅｌｌＳｙｓｔｅｍｓ，Ｔｒｏｉｓｄｏｒｆ，Ｇｅｒｍａｎｙから入手した。これらの細胞株を、製造者のプロトコルに従って培養した。培養した角化細胞を、「Ｇｅｎｏｍｉｃ ＤＮＡ ｆｒｏｍ ｔｉｓｓｕｅ」キット（Ｍａｃｈｅｒｙ－Ｎａｇｅｌ，Ｄｕｅｒｅｎ，Ｇｅｒｍａｎｙ）を使用して未刺激角化細胞から分離された内在性核酸（ｅＮＡ、１，２５μｇ／ｍＬ）を用いて刺激した。Ｌｉｐｏｆｅｃｔａｍｉｎｅ ２０００（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ，Ｃａｒｌｓｂａｄ，ＵＳＡ）はトランスフェクション試薬（２．５μＬ／ｍＬ）として機能した。ＩＮＣＢ０３９１１０、及びルキソリチニブ（Ｓｅｌｌｅｃｋｃｈｅｍ，Ｅｃｈｉｎｇ，Ｇｅｒｍａｎｙ）を１μＭの最終濃度で加え、ＪＡＫ３選択的ＦＭ－３８１を、推奨されているように（１００ｎｍ）使用した（例えば、Ｆｏｒｓｔｅｒ ｅｔ ａｌ，Ｃｅｌｌ Ｃｈｅｍ．Ｂｉｏｌ．２０１６，２３：１３３５－１３４０を参照のこと）。全ての実験は生物学的３連で行われた。ＤｕｏＳｅｔ Ａｎｃｉｌｌａｒｙ Ｒｅａｇｅｎｔ Ｋｉｔ ２（ＤＹ００８ Ｒ＆Ｄ ｓｙｓｔｅｍｓ）を、提供されたプロトコルに従って使用してヒトＣＸＣＬ１０（ＤＹ２６６－０５ Ｒ＆Ｄ ｓｙｓｔｅｍｓ）の酵素結合免疫吸着測定法を実施し、Ｓｙｎｅｒｇｙ ＨＴ Ｍｕｌｔｉ－Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ Ｍｕｌｔｉｐｌａｔｅ Ｒｅａｄｅｒ（ＢｉｏＴｅｋ，Ｗｉｎｏｏｓｋｉ，ＶＴ，ＵＳＡ）により測定し、Ｇｅｎ５ソフトウェア（バージョン１．１１．５）で読み取った。
【0161】
ＪＡＫ１リン酸化は、ｅＮＡでの刺激後、不死化角化細胞（ＨａＣａＴ）内で強く増強しており、上記のＣＬＥ皮膚病変での所見と一致していた（実施例２、３を参照のこと）。図２Ａ及び図２Ｂに示すように、ＪＡＫ１特異的ＩＮＣＢ０３９１１０及びＪＡＫ１／２特異的ルキソリチニブは、刺激細胞内のＪＡＫ１の活性化を顕著に低下させた。
【0162】
実施例４．薬理学的ＪＡＫ１阻害は、インビトロでのＣＬＥに典型的な炎症性サイトカイン及び経路の分子の発現を阻止する
薬理学的ＪＡＫ１阻害の有効性を検討するため、（ｉ）ＮＨＥＫ細胞、（ｉｉ）ＨａＣａＴ細胞及び（ｉｉｉ）３Ｄ表皮同等物の、３つの異なるＣＬＥモデルでのインビトロ分析を実施した。図２Ｃに示されるように、薬理学的ＪＡＫ１阻害により、初代角化細胞（ＮＨＥＫ）内で、未処理のｅＮＡ炎症細胞と比較してＩＦＮ調節ケモカイン（ＣＸＣＬ１０、ＣＸＣＬ１１）、細胞死（ＴＲＡＩＬ、ＡＩＭ２、ＴＲＥＸ１）及び適応免疫細胞（ＢｌｙＳ）へのクロストーク等の自然炎症経路の主要ドライバーをコードする遺伝子の顕著な下方制御が誘導された。関連する下方制御されたＫＥＧＧパスウェイを表Ａに示す。これらの結果は、ＨａＣａＴ細胞において確認され、ＪＡＫ１阻害剤及びＪＡＫ１／２阻害剤の両方ともＣＸＣＬ１０のタンパク質発現を顕著に低下させた。
ａＫＥＧＧパスウェイは、Ｄａｔａｂａｓｅ ｆｏｒ Ａｎｎｏｔａｔｉｏｎ，Ｖｉｓｕａｌｉｚａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｉｎｔｅｇｒａｔｅｄ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ（ＤＡＶＩＤ ｖｅｒ．６．８）を使用して分類された。ＥＡＳＥ ＳｃｏｒｅでＰ値を生成した。カウント：ＫＥＧＧパスウェイそれぞれの内部でＮＨＥＫにおいてＩＮＣＢ０３９１１０により２倍を超えて下方制御されている遺伝子の数。
薬理学的ＪＡＫ１阻害の有効性を検討するため、（ｉ）ＮＨＥＫ細胞、（ｉｉ）ＨａＣａＴ細胞及び（ｉｉｉ）３Ｄ表皮同等物の、３つの異なるＣＬＥモデルでのインビトロ分析を実施した。図２Ｃに示されるように、薬理学的ＪＡＫ１阻害により、初代角化細胞（ＮＨＥＫ）内で、未処理のｅＮＡ炎症細胞と比較してＩＦＮ調節ケモカイン（ＣＸＣＬ１０、ＣＸＣＬ１１）、細胞死（ＴＲＡＩＬ、ＡＩＭ２、ＴＲＥＸ１）及び適応免疫細胞（ＢｌｙＳ）へのクロストーク等の自然炎症経路の主要ドライバーをコードする遺伝子の顕著な下方制御が誘導された。関連する下方制御されたＫＥＧＧパスウェイを表Ａに示す。これらの結果は、ＨａＣａＴ細胞において確認され、ＪＡＫ１阻害剤及びＪＡＫ１／２阻害剤の両方ともＣＸＣＬ１０のタンパク質発現を顕著に低下させた。
【表3】
【0163】
本明細書に開示されるインビトロでのデータは、図２Ｄに示されるように、ＪＡＫ１選択的阻害剤が、ＣＬＥの典型的サイトカインの抑制においてＪＡＫ１／２阻害剤と同程度に強力であり、炎症誘発性ケモカイン（ＣＸＣＬ１０、１１）、リンパ球活性化因子（ＢＬｙＳ）（例えば、Ｗｅｎｚｅｌ ｅｔ ａｌ，Ｅｘｐ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．２０１８，２７：９５－９７を参照のこと）及び細胞死プロモーター（ＴＲＡＩＬ（例えば、Ｚａｈｎ ｅｔ ａｌ，Ｂｒ．Ｊ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．２０１１，１６５：１１１８－１１２３を参照のこと）、ＡＩＭ２、カスパーゼ１０、ＴＲＥＸ１）をコードする遺伝子発現を妨げることを実証している。興味深いことに、図２Ｄに示されるように、ＪＡＫ３の阻害では、ＣＬＥに典型的な「界面皮膚炎」の中心的メディエーターであるＣＸＣＬ１０発現の低下は得られなかった。理論に拘束されるわけではないが、このことで、ＣＬＥ臨床試験におけるＪＡＫ３／ＳＹＫ遮断薬Ｒ３３３の早い段階での失敗が説明される可能性がある（例えば、Ｐｒｅｓｔｏ ｅｔ ａｌ，Ｂｒ．Ｊ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．２０１８，１７８：１３０８－１３１４を参照のこと）。３Ｄ表皮同等物では、図２Ｅに示されるように、刺激ｅｐｉＣＳへのＪＡＫ１選択的阻害剤の曝露により、顕著なＣＸＣＬ１０タンパク質の発現低下が明らかになり、上記の所見と一致した。
【0164】
実施例５．ＩＮＣＢ０３９１１０のインビボでの局所適用でループス易発性ＴＲＥＸ１－／－マウスでのＣＬＥ様病変が寛解する
ＴＲＥＸ１－／－マウス（Ｃ５７ＢＬ／６Ｊバックグラウンドで樹立；Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ，Ｌｏｎｄｏｎ，ＵＫ）は、ＵＫＢ Ｂｏｎｎの動物コアファシリティ（ＨＥＴ，Ｂｏｎｎ，Ｇｅｒｍａｎｙ）にて特定病原体除去条件下で育種及び飼育された。ＴＲＥＸ１－／－マウス（ｎ＝８）の背中の毛を剃り、０，２％のＤＮＦＢ（１－フルオロ－２，４－ジニトロベンゾール、Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ）により処置した。４日後、ＵＶ８０１ＫＬ（Ｗａｌｄｍａｎｎ，Ｖｉｌｌｉｎｇｅｎ－Ｓｃｈｗｅｎｎｉｎｇｅｎ，Ｇｅｒｍａｎｙ）を使用して、ＵＶ照射を１日あたり４５０ｍＪ／ｃｍ２ ＵＶＢで１１５秒間から開始して連続３日間行った。７日間、ＤＭＳＯ及びオリブ油（５０μＬ／マウス）に溶解した１％のＩＮＣＢ０３９１１０またはビヒクルを局所塗布した。連日、マウスの写真を撮り、２日ごとにマウスの体重を測定した。
ＴＲＥＸ１－／－マウス（Ｃ５７ＢＬ／６Ｊバックグラウンドで樹立；Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ，Ｌｏｎｄｏｎ，ＵＫ）は、ＵＫＢ Ｂｏｎｎの動物コアファシリティ（ＨＥＴ，Ｂｏｎｎ，Ｇｅｒｍａｎｙ）にて特定病原体除去条件下で育種及び飼育された。ＴＲＥＸ１－／－マウス（ｎ＝８）の背中の毛を剃り、０，２％のＤＮＦＢ（１－フルオロ－２，４－ジニトロベンゾール、Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ）により処置した。４日後、ＵＶ８０１ＫＬ（Ｗａｌｄｍａｎｎ，Ｖｉｌｌｉｎｇｅｎ－Ｓｃｈｗｅｎｎｉｎｇｅｎ，Ｇｅｒｍａｎｙ）を使用して、ＵＶ照射を１日あたり４５０ｍＪ／ｃｍ２ ＵＶＢで１１５秒間から開始して連続３日間行った。７日間、ＤＭＳＯ及びオリブ油（５０μＬ／マウス）に溶解した１％のＩＮＣＢ０３９１１０またはビヒクルを局所塗布した。連日、マウスの写真を撮り、２日ごとにマウスの体重を測定した。
【0165】
ＴＲＥＸ１－／－マウスはＣＬＥ様紅色鱗状（ｅｒｙｔｈｒｏｓｑｕａｍｏｕｓ）の部分的に潰瘍化した皮膚病変をある齢で自然発症し、ＵＶＢによる誘発後に増強した。図３Ａ及び図３Ｂに示すように、ＪＡＫ１特異的ＩＮＣＢ０３９１１０による７日間の局所処置により、プラセボ処置マウスと比較して、病変皮膚が紅斑、硬結、鱗屑及びサイズに関して継続的に改善し、ループス－皮膚－活動性－スコア（適応させたＣＬＡＳＩスコア）の大幅な低下をもたらした。さらに、図３Ｃに示されるように、表皮の厚さ及び浸潤性真皮免疫細胞等の明確な組織学的特徴が、ＪＡＫ１阻害により大幅に改善していた。
【0166】
実施例２～５に開示のデータは、ＪＡＫ１特異的な阻害は、インビトロで及びインビボにおいて、ＣＬＥに典型的な炎症性サイトカインの発現を顕著に低下させることを実証している。ＪＡＫ１選択的阻害剤の局所適用は、ループス易発性マウスのＣＬＥ様病変の処置において極めて有効であったことから、ヒトＣＬＥでのそれらの使用の可能性が支持された。
【0167】
本明細書に記載の変更に加えて、本発明の様々な変更が、前述の説明から当業者には明らかとなろう。そのような変更もまた、添付の特許請求の範囲内に入ることが意図される。特許、特許出願、及び刊行物の全てを含め、本開示内で引用されている各参考文献は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【図1A】
【図1B】
【図1C】
【図1D】
【図2A】
【図2B】
【図2C】
【図2D】
【図2E】
【図3A】
【図3B】
【図3C】
【手続補正書】
【提出日】2024-07-05
【手続補正1】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項1】
扁平苔癬（ＬＰ）を治療するための医薬であって、
｛１－｛１－［３－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）イソニコチノイル］ピペリジン－４－イル｝－３－［４－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］アゼチジン－３－イル｝アセトニトリル、および
４－［３－（シアノメチル）－３－（３’，５’－ジメチル－１Ｈ，１’Ｈ－４，４’－ビピラゾール－１－イル）アゼチジン－１－イル］－２，５－ジフルオロ－Ｎ－［（１Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチルエチル］ベンズアミド
から選択されるＪＡＫ１選択的阻害剤、またはその薬学的に許容される塩を含む、前記医薬。
｛１－｛１－［３－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）イソニコチノイル］ピペリジン－４－イル｝－３－［４－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］アゼチジン－３－イル｝アセトニトリル、および
４－［３－（シアノメチル）－３－（３’，５’－ジメチル－１Ｈ，１’Ｈ－４，４’－ビピラゾール－１－イル）アゼチジン－１－イル］－２，５－ジフルオロ－Ｎ－［（１Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチルエチル］ベンズアミド
から選択されるＪＡＫ１選択的阻害剤、またはその薬学的に許容される塩を含む、前記医薬。
【請求項2】
前記ＪＡＫ１選択的阻害剤またはその薬学的に許容される塩が、｛１－｛１－［３－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）イソニコチノイル］ピペリジン－４－イル｝－３［４－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］アゼチジン－３－イル｝アセトニトリル、またはその薬学的に許容される塩である、請求項１に記載の医薬。
【請求項3】
前記ＪＡＫ１選択的阻害剤の薬学的に許容される塩が、｛１－｛１－［３－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）イソニコチノイル］ピペリジン－４－イル｝－３［４－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］アゼチジン－３－イル｝アセトニトリルアジピン酸塩である、請求項２に記載の医薬。
【請求項4】
前記ＪＡＫ１選択的阻害剤またはその薬学的に許容される塩が、４－［３－（シアノメチル）－３－（３’，５’－ジメチル－１Ｈ，１’Ｈ－４，４’－ビピラゾール－１－イル）アゼチジン－１－イル］－２，５－ジフルオロ－Ｎ－［（１Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチルエチル］ベンズアミド、またはその薬学的に許容される塩である、請求項１に記載の医薬。
【請求項5】
前記ＪＡＫ１選択的阻害剤の薬学的に許容される塩が、４－［３－（シアノメチル）－３－（３’，５’－ジメチル－１Ｈ，１’Ｈ－４，４’－ビピラゾール－１－イル）アゼチジン－１－イル］－２，５－ジフルオロ－Ｎ－［（１Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチルエチル］ベンズアミドリン酸塩である、請求項４に記載の医薬。
【請求項6】
追加の治療薬とともに投与される、請求項１～５のいずれか１項に記載の医薬。
【請求項7】
前記追加の治療薬が、ＪＡＫ１／ＪＡＫ２阻害剤、ＪＡＫ１／ＪＡＫ３阻害剤、ＴＹＫ２阻害剤、または前述のいずれかの薬学的に許容される塩から選択される、請求項６に記載の医薬。
【請求項8】
前記追加の治療薬が、ＪＡＫ１／ＪＡＫ２阻害剤、またはその薬学的に許容される塩である、請求項１０に記載の医薬。
【請求項9】
前記ＪＡＫ１／ＪＡＫ２阻害剤、またはその薬学的に許容される塩が、ＪＡＫ３及びＴＹＫ２よりも、ＪＡＫ１及びＪＡＫ２に対して選択的である、請求項７または８に記載の医薬。
【請求項10】
前記ＪＡＫ１／ＪＡＫ２阻害剤が、ルキソリチニブ、またはその薬学的に許容される塩である、請求項７～９のいずれか１項に記載の医薬。
【請求項11】
前記ルキソリチニブ、またはその薬学的に許容される塩が局所投与される、請求項１０に記載の医薬。
【請求項12】
前記ルキソリチニブ、またはその薬学的に許容される塩が経口投与される、請求項１０に記載の医薬。
【請求項13】
前記ルキソリチニブの薬学的に許容される塩が、ルキソリチニブリン酸塩である、請求項１０または１２のいずれか１項に記載の医薬。
【請求項14】
前記ＪＡＫ１／ＪＡＫ２阻害剤が、ルキソリチニブ、またはその薬学的に許容される塩であり、１つ以上の水素原子が重水素原子によって置き換えられている、請求項７～９のいずれか１項に記載の医薬。
【請求項15】
前記追加の治療薬が、ＪＡＫ１／ＪＡＫ３阻害剤、またはその薬学的に許容される塩である、請求項７に記載の医薬。
【請求項16】
前記ＪＡＫ１／ＪＡＫ３阻害剤が、トファシチニブ、またはその薬学的に許容される塩である、請求項７または１５に記載の医薬。
【請求項17】
局所投与用である、請求項１～１６のいずれか１項に記載の医薬。
【請求項18】
経口投与用である、請求項１～１６のいずれか１項に記載の医薬。
【手続補正2】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１６７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【0167】
本明細書に記載の変更に加えて、本発明の様々な変更が、前述の説明から当業者には明らかとなろう。そのような変更もまた、添付の特許請求の範囲内に入ることが意図される。特許、特許出願、及び刊行物の全てを含め、本開示内で引用されている各参考文献は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
本願は、下記の態様も包含する。
［態様１］
皮膚エリテマトーデス（ＣＬＥ）及び扁平苔癬（ＬＰ）から選択される疾患を治療することを必要とする患者においてそれを行う方法であって、
｛１－｛１－［３－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）イソニコチノイル］ピペリジン－４－イル｝－３－［４－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］アゼチジン－３－イル｝アセトニトリル、
４－｛３－（シアノメチル）－３－［４－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］アゼチジン－１－イル｝－Ｎ－［４－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン－１－カルボキサミド、
［３－［４－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］－１－（１－｛［２－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル］カルボニル｝ピペリジン－４－イル）アゼチジン－３－イル］アセトニトリル、
４－［３－（シアノメチル）－３－（３’，５’－ジメチル－１Ｈ，１’Ｈ－４，４’－ビピラゾール－１－イル）アゼチジン－１－イル］－２，５－ジフルオロ－Ｎ－［（１Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチルエチル］ベンズアミド、
（（２Ｒ，５Ｓ）－５－｛２－［（１Ｒ）－１－ヒドロキシエチル］－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｄ］チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－１－イル｝テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）アセトニトリル、
３－［１－（６－クロロピリジン－２－イル）ピロリジン－３－イル］－３－［４－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］プロパンニトリル、
３－（１－［１，３］オキサゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－２－イルピロリジン－３－イル）－３－［４－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］プロパンニトリル、
４－［（４－｛３－シアノ－２－［４－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］プロピル｝ピペラジン－１－イル）カルボニル］－３－フルオロベンゾニトリル、
４－［（４－｛３－シアノ－２－［３－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピロール－１－イル］プロピル｝ピペラジン－１－イル）カルボニル］－３－フルオロベンゾニトリル、
［ｔｒａｎｓ－１－［４－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］－３－（４－｛［２－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル］カルボニル｝ピペラジン－１－イル）シクロブチル］アセトニトリル、
｛ｔｒａｎｓ－３－（４－｛［４－［（３－ヒドロキシアゼチジン－１－イル）メチル］－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］オキシ｝ピペリジン－１－イル）－１－［４－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］シクロブチル｝アセトニトリル、
｛ｔｒａｎｓ－３－（４－｛［４－｛［（２Ｓ）－２－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－１－イル］メチル｝－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］オキシ｝ピペリジン－１－イル）－１－［４－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］シクロブチル｝アセトニトリル、
｛ｔｒａｎｓ－３－（４－｛［４－｛［（２Ｒ）－２－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－１－イル］メチル｝－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］オキシ｝ピペリジン－１－イル）－１－［４－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］シクロブチル｝アセトニトリル、
４－（４－｛３－［（ジメチルアミノ）メチル］－５－フルオロフェノキシ｝ピペリジン－１－イル）－３－［４－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］ブタンニトリル、
５－｛３－（シアノメチル）－３－［４－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］アゼチジン－１－イル｝－Ｎ－イソプロピルピラジン－２－カルボキサミド、
４－｛３－（シアノメチル）－３－［４－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］アゼチジン－１－イル｝－２，５－ジフルオロ－Ｎ－［（１Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチルエチル］ベンズアミド、
５－｛３－（シアノメチル）－３－［４－（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］アゼチジン－１－イル｝－Ｎ－イソプロピルピラジン－２－カルボキサミド、
｛１－（ｃｉｓ－４－｛［６－（２－ヒドロキシエチル）－２－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル］オキシ｝シクロヘキシル）－３－［４－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］アゼチジン－３－イル｝アセトニトリル、
｛１－（ｃｉｓ－４－｛［４－［（エチルアミノ）メチル］－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］オキシ｝シクロヘキシル）－３－［４－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］アゼチジン－３－イル｝アセトニトリル、
｛１－（ｃｉｓ－４－｛［４－（１－ヒドロキシ－１－メチルエチル）－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］オキシ｝シクロヘキシル）－３－［４－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］アゼチジン－３－イル｝アセトニトリル、
｛１－（ｃｉｓ－４－｛［４－｛［（３Ｒ）－３－ヒドロキシピロリジン－１－イル］メチル｝－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］オキシ｝シクロヘキシル）－３－［４－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］アゼチジン－３－イル｝アセトニトリル、
｛１－（ｃｉｓ－４－｛［４－｛［（３Ｓ）－３－ヒドロキシピロリジン－１－イル］メチル｝－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］オキシ｝シクロヘキシル）－３－［４－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］アゼチジン－３－イル｝アセトニトリル、
｛ｔｒａｎｓ－３－（４－｛［４－（｛［（１Ｓ）－２－ヒドロキシ－１－メチルエチル］アミノ｝メチル）－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］オキシ｝ピペリジン－１－イル）－１－［４－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］シクロブチル｝アセトニトリル、
｛ｔｒａｎｓ－３－（４－｛［４－（｛［（２Ｒ）－２－ヒドロキシプロピル］アミノ｝メチル）－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］オキシ｝ピペリジン－１－イル）－１－［４－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］シクロブチル｝アセトニトリル｛ｔｒａｎｓ－３－（４－｛［４－（｛［（２Ｓ）－２－ヒドロキシプロピル］アミノ｝メチル）－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］オキシ｝ピペリジン－１－イル）－１－［４－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］シクロブチル｝アセトニトリル、及び
｛ｔｒａｎｓ－３－（４－｛［４－（２－ヒドロキシエチル）－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］オキシ｝ピペリジン－１－イル）－１－［４－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］シクロブチル｝アセトニトリル、
から選択されるＪＡＫ１選択的阻害剤、または前述のいずれかの薬学的に許容される塩を、治療的有効量にて前記患者に投与することを含む、前記方法。
［態様２］
前記ＪＡＫ１選択的阻害剤、またはその薬学的に許容される塩が、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３、及びＴＹＫ２よりも、ＪＡＫ１に対して選択的である、態様１に記載の方法。
［態様３］
前記ＪＡＫ１選択的阻害剤が、｛１－｛１－［３－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）イソニコチノイル］ピペリジン－４－イル｝－３［４－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］アゼチジン－３－イル｝アセトニトリル、またはその薬学的に許容される塩である、態様１または２に記載の方法。
［態様４］
前記薬学的に許容される塩が、｛１－｛１－［３－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）イソニコチノイル］ピペリジン－４－イル｝－３［４－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］アゼチジン－３－イル｝アセトニトリルアジピン酸塩である、態様３に記載の方法。
［態様５］
前記ＪＡＫ１選択的阻害剤が、４－［３－（シアノメチル）－３－（３’，５’－ジメチル－１Ｈ，１’Ｈ－４，４’－ビピラゾール－１－イル）アゼチジン－１－イル］－２，５－ジフルオロ－Ｎ－［（１Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチルエチル］ベンズアミド、またはその薬学的に許容される塩である、態様１または２に記載の方法。
［態様６］
前記薬学的に許容される塩が、４－［３－（シアノメチル）－３－（３’，５’－ジメチル－１Ｈ，１’Ｈ－４，４’－ビピラゾール－１－イル）アゼチジン－１－イル］－２，５－ジフルオロ－Ｎ－［（１Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチルエチル］ベンズアミドリン酸塩である、態様５に記載の方法。
［態様７］
前記ＪＡＫ１選択的阻害剤が、（（２Ｒ，５Ｓ）－５－｛２－［（１Ｒ）－１－ヒドロキシエチル］－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｄ］チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－１－イル｝テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）アセトニトリル、またはその薬学的に許容される塩である、態様１または２に記載の方法。
［態様８］
前記ＪＡＫ１選択的阻害剤が、（（２Ｒ，５Ｓ）－５－｛２－［（１Ｒ）－１－ヒドロキシエチル］－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｄ］チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－１－イル｝テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）アセトニトリル一水和物である、態様１または２に記載の方法。
［態様９］
前記患者に追加の治療薬を投与することをさらに含む、態様１～８のいずれか１つに記載の方法。
［態様１０］
前記追加の治療薬が、ＪＡＫ１／ＪＡＫ２阻害剤、ＪＡＫ１／ＪＡＫ３阻害剤、ＴＹＫ２阻害剤、または前述のいずれかの薬学的に許容される塩から選択される、態様９に記載の方法。
［態様１１］
前記追加の治療薬が、ＪＡＫ１／ＪＡＫ２阻害剤、またはその薬学的に許容される塩である、態様１０に記載の方法。
［態様１２］
前記ＪＡＫ１／ＪＡＫ２阻害剤、またはその薬学的に許容される塩が、ＪＡＫ３及びＴＹＫ２よりも、ＪＡＫ１及びＪＡＫ２に対して選択的である、態様１０または１１に記載の方法。
［態様１３］
前記ＪＡＫ１／ＪＡＫ２阻害剤が、ルキソリチニブ、またはその薬学的に許容される塩である、態様１０～１２のいずれか１つに記載の方法。
［態様１４］
前記方法が、前記患者への前記ルキソリチニブ、またはその薬学的に許容される塩の局所投与を含む、態様１３に記載の方法。
［態様１５］
前記方法が、前記患者への前記ルキソリチニブ、またはその薬学的に許容される塩の経口投与を含む、態様１３に記載の方法。
［態様１６］
前記薬学的に許容される塩が、ルキソリチニブリン酸塩である、態様１３または１５のいずれか１つに記載の方法。
［態様１７］
前記ＪＡＫ１／ＪＡＫ２阻害剤が、ルキソリチニブ、またはその薬学的に許容される塩であり、１つ以上の水素原子が重水素原子によって置き換えられている、態様１０～１２のいずれか１つに記載の方法。
［態様１８］
前記追加の治療薬が、ＪＡＫ１／ＪＡＫ３阻害剤、またはその薬学的に許容される塩である、態様１０に記載の方法。
［態様１９］
前記ＪＡＫ１／ＪＡＫ３阻害剤が、トファシチニブ、またはその薬学的に許容される塩である、態様１０または１８に記載の方法。
［態様２０］
前記方法が、前記患者への前記ＪＡＫ１選択的阻害剤の局所投与を含む、態様１～１９のいずれか１つに記載の方法。
［態様２１］
前記方法が、前記患者への前記ＪＡＫ１選択的阻害剤の経口投与を含む、態様１～１９のいずれか１つに記載の方法。
［態様２２］
前記疾患が皮膚エリテマトーデス（ＣＬＥ）である、態様１～２１のいずれか１つに記載の方法。
［態様２３］
前記皮膚エリテマトーデス（ＣＬＥ）が、亜急性皮膚エリテマトーデス（ＳＣＬＥ）及び慢性円板状エリテマトーデス（ＣＤＬＥ）から選択される、態様２２に記載の方法。
［態様２４］
前記疾患が、扁平苔癬（ＬＰ）である、態様１～２１のいずれか１つに記載の方法。
本願は、下記の態様も包含する。
［態様１］
皮膚エリテマトーデス（ＣＬＥ）及び扁平苔癬（ＬＰ）から選択される疾患を治療することを必要とする患者においてそれを行う方法であって、
｛１－｛１－［３－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）イソニコチノイル］ピペリジン－４－イル｝－３－［４－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］アゼチジン－３－イル｝アセトニトリル、
４－｛３－（シアノメチル）－３－［４－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］アゼチジン－１－イル｝－Ｎ－［４－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン－１－カルボキサミド、
［３－［４－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］－１－（１－｛［２－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル］カルボニル｝ピペリジン－４－イル）アゼチジン－３－イル］アセトニトリル、
４－［３－（シアノメチル）－３－（３’，５’－ジメチル－１Ｈ，１’Ｈ－４，４’－ビピラゾール－１－イル）アゼチジン－１－イル］－２，５－ジフルオロ－Ｎ－［（１Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチルエチル］ベンズアミド、
（（２Ｒ，５Ｓ）－５－｛２－［（１Ｒ）－１－ヒドロキシエチル］－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｄ］チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－１－イル｝テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）アセトニトリル、
３－［１－（６－クロロピリジン－２－イル）ピロリジン－３－イル］－３－［４－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］プロパンニトリル、
３－（１－［１，３］オキサゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－２－イルピロリジン－３－イル）－３－［４－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］プロパンニトリル、
４－［（４－｛３－シアノ－２－［４－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］プロピル｝ピペラジン－１－イル）カルボニル］－３－フルオロベンゾニトリル、
４－［（４－｛３－シアノ－２－［３－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピロール－１－イル］プロピル｝ピペラジン－１－イル）カルボニル］－３－フルオロベンゾニトリル、
［ｔｒａｎｓ－１－［４－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］－３－（４－｛［２－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル］カルボニル｝ピペラジン－１－イル）シクロブチル］アセトニトリル、
｛ｔｒａｎｓ－３－（４－｛［４－［（３－ヒドロキシアゼチジン－１－イル）メチル］－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］オキシ｝ピペリジン－１－イル）－１－［４－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］シクロブチル｝アセトニトリル、
｛ｔｒａｎｓ－３－（４－｛［４－｛［（２Ｓ）－２－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－１－イル］メチル｝－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］オキシ｝ピペリジン－１－イル）－１－［４－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］シクロブチル｝アセトニトリル、
｛ｔｒａｎｓ－３－（４－｛［４－｛［（２Ｒ）－２－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－１－イル］メチル｝－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］オキシ｝ピペリジン－１－イル）－１－［４－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］シクロブチル｝アセトニトリル、
４－（４－｛３－［（ジメチルアミノ）メチル］－５－フルオロフェノキシ｝ピペリジン－１－イル）－３－［４－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］ブタンニトリル、
５－｛３－（シアノメチル）－３－［４－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］アゼチジン－１－イル｝－Ｎ－イソプロピルピラジン－２－カルボキサミド、
４－｛３－（シアノメチル）－３－［４－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］アゼチジン－１－イル｝－２，５－ジフルオロ－Ｎ－［（１Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチルエチル］ベンズアミド、
５－｛３－（シアノメチル）－３－［４－（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］アゼチジン－１－イル｝－Ｎ－イソプロピルピラジン－２－カルボキサミド、
｛１－（ｃｉｓ－４－｛［６－（２－ヒドロキシエチル）－２－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル］オキシ｝シクロヘキシル）－３－［４－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］アゼチジン－３－イル｝アセトニトリル、
｛１－（ｃｉｓ－４－｛［４－［（エチルアミノ）メチル］－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］オキシ｝シクロヘキシル）－３－［４－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］アゼチジン－３－イル｝アセトニトリル、
｛１－（ｃｉｓ－４－｛［４－（１－ヒドロキシ－１－メチルエチル）－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］オキシ｝シクロヘキシル）－３－［４－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］アゼチジン－３－イル｝アセトニトリル、
｛１－（ｃｉｓ－４－｛［４－｛［（３Ｒ）－３－ヒドロキシピロリジン－１－イル］メチル｝－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］オキシ｝シクロヘキシル）－３－［４－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］アゼチジン－３－イル｝アセトニトリル、
｛１－（ｃｉｓ－４－｛［４－｛［（３Ｓ）－３－ヒドロキシピロリジン－１－イル］メチル｝－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］オキシ｝シクロヘキシル）－３－［４－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］アゼチジン－３－イル｝アセトニトリル、
｛ｔｒａｎｓ－３－（４－｛［４－（｛［（１Ｓ）－２－ヒドロキシ－１－メチルエチル］アミノ｝メチル）－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］オキシ｝ピペリジン－１－イル）－１－［４－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］シクロブチル｝アセトニトリル、
｛ｔｒａｎｓ－３－（４－｛［４－（｛［（２Ｒ）－２－ヒドロキシプロピル］アミノ｝メチル）－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］オキシ｝ピペリジン－１－イル）－１－［４－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］シクロブチル｝アセトニトリル｛ｔｒａｎｓ－３－（４－｛［４－（｛［（２Ｓ）－２－ヒドロキシプロピル］アミノ｝メチル）－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］オキシ｝ピペリジン－１－イル）－１－［４－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］シクロブチル｝アセトニトリル、及び
｛ｔｒａｎｓ－３－（４－｛［４－（２－ヒドロキシエチル）－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］オキシ｝ピペリジン－１－イル）－１－［４－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］シクロブチル｝アセトニトリル、
から選択されるＪＡＫ１選択的阻害剤、または前述のいずれかの薬学的に許容される塩を、治療的有効量にて前記患者に投与することを含む、前記方法。
［態様２］
前記ＪＡＫ１選択的阻害剤、またはその薬学的に許容される塩が、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３、及びＴＹＫ２よりも、ＪＡＫ１に対して選択的である、態様１に記載の方法。
［態様３］
前記ＪＡＫ１選択的阻害剤が、｛１－｛１－［３－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）イソニコチノイル］ピペリジン－４－イル｝－３［４－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］アゼチジン－３－イル｝アセトニトリル、またはその薬学的に許容される塩である、態様１または２に記載の方法。
［態様４］
前記薬学的に許容される塩が、｛１－｛１－［３－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）イソニコチノイル］ピペリジン－４－イル｝－３［４－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］アゼチジン－３－イル｝アセトニトリルアジピン酸塩である、態様３に記載の方法。
［態様５］
前記ＪＡＫ１選択的阻害剤が、４－［３－（シアノメチル）－３－（３’，５’－ジメチル－１Ｈ，１’Ｈ－４，４’－ビピラゾール－１－イル）アゼチジン－１－イル］－２，５－ジフルオロ－Ｎ－［（１Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチルエチル］ベンズアミド、またはその薬学的に許容される塩である、態様１または２に記載の方法。
［態様６］
前記薬学的に許容される塩が、４－［３－（シアノメチル）－３－（３’，５’－ジメチル－１Ｈ，１’Ｈ－４，４’－ビピラゾール－１－イル）アゼチジン－１－イル］－２，５－ジフルオロ－Ｎ－［（１Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチルエチル］ベンズアミドリン酸塩である、態様５に記載の方法。
［態様７］
前記ＪＡＫ１選択的阻害剤が、（（２Ｒ，５Ｓ）－５－｛２－［（１Ｒ）－１－ヒドロキシエチル］－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｄ］チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－１－イル｝テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）アセトニトリル、またはその薬学的に許容される塩である、態様１または２に記載の方法。
［態様８］
前記ＪＡＫ１選択的阻害剤が、（（２Ｒ，５Ｓ）－５－｛２－［（１Ｒ）－１－ヒドロキシエチル］－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｄ］チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－１－イル｝テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）アセトニトリル一水和物である、態様１または２に記載の方法。
［態様９］
前記患者に追加の治療薬を投与することをさらに含む、態様１～８のいずれか１つに記載の方法。
［態様１０］
前記追加の治療薬が、ＪＡＫ１／ＪＡＫ２阻害剤、ＪＡＫ１／ＪＡＫ３阻害剤、ＴＹＫ２阻害剤、または前述のいずれかの薬学的に許容される塩から選択される、態様９に記載の方法。
［態様１１］
前記追加の治療薬が、ＪＡＫ１／ＪＡＫ２阻害剤、またはその薬学的に許容される塩である、態様１０に記載の方法。
［態様１２］
前記ＪＡＫ１／ＪＡＫ２阻害剤、またはその薬学的に許容される塩が、ＪＡＫ３及びＴＹＫ２よりも、ＪＡＫ１及びＪＡＫ２に対して選択的である、態様１０または１１に記載の方法。
［態様１３］
前記ＪＡＫ１／ＪＡＫ２阻害剤が、ルキソリチニブ、またはその薬学的に許容される塩である、態様１０～１２のいずれか１つに記載の方法。
［態様１４］
前記方法が、前記患者への前記ルキソリチニブ、またはその薬学的に許容される塩の局所投与を含む、態様１３に記載の方法。
［態様１５］
前記方法が、前記患者への前記ルキソリチニブ、またはその薬学的に許容される塩の経口投与を含む、態様１３に記載の方法。
［態様１６］
前記薬学的に許容される塩が、ルキソリチニブリン酸塩である、態様１３または１５のいずれか１つに記載の方法。
［態様１７］
前記ＪＡＫ１／ＪＡＫ２阻害剤が、ルキソリチニブ、またはその薬学的に許容される塩であり、１つ以上の水素原子が重水素原子によって置き換えられている、態様１０～１２のいずれか１つに記載の方法。
［態様１８］
前記追加の治療薬が、ＪＡＫ１／ＪＡＫ３阻害剤、またはその薬学的に許容される塩である、態様１０に記載の方法。
［態様１９］
前記ＪＡＫ１／ＪＡＫ３阻害剤が、トファシチニブ、またはその薬学的に許容される塩である、態様１０または１８に記載の方法。
［態様２０］
前記方法が、前記患者への前記ＪＡＫ１選択的阻害剤の局所投与を含む、態様１～１９のいずれか１つに記載の方法。
［態様２１］
前記方法が、前記患者への前記ＪＡＫ１選択的阻害剤の経口投与を含む、態様１～１９のいずれか１つに記載の方法。
［態様２２］
前記疾患が皮膚エリテマトーデス（ＣＬＥ）である、態様１～２１のいずれか１つに記載の方法。
［態様２３］
前記皮膚エリテマトーデス（ＣＬＥ）が、亜急性皮膚エリテマトーデス（ＳＣＬＥ）及び慢性円板状エリテマトーデス（ＣＤＬＥ）から選択される、態様２２に記載の方法。
［態様２４］
前記疾患が、扁平苔癬（ＬＰ）である、態様１～２１のいずれか１つに記載の方法。
【外国語明細書】