(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公開特許公報(A)
(11)【公開番号】P2024013535
(43)【公開日】2024-02-01
(54)【発明の名称】中空糸膜および血漿分離方法
(51)【国際特許分類】
B01D 71/68 20060101AFI20240125BHJP
A61M 1/16 20060101ALI20240125BHJP
B01D 69/08 20060101ALI20240125BHJP
B01D 69/00 20060101ALI20240125BHJP
B01D 71/44 20060101ALI20240125BHJP
【ＦＩ】
B01D71/68
A61M1/16 101
B01D69/08
B01D69/00
B01D71/44
【審査請求】未請求
【請求項の数】5
【出願形態】ＯＬ
(21)【出願番号】P 2022115694
(22)【出願日】2022-07-20
(71)【出願人】
【識別番号】000003160
【氏名又は名称】東洋紡株式会社
(74)【代理人】
【識別番号】110001195
【氏名又は名称】弁理士法人深見特許事務所
(72)【発明者】
【氏名】峯山 瑞生
(72)【発明者】
【氏名】八尾 美佑紀
【テーマコード（参考）】
4C077
4D006
【Ｆターム（参考）】
4C077AA09
4C077AA12
4C077BB02
4C077LL05
4C077PP08
4C077PP15
4C077PP18
4D006GA07
4D006HA01
4D006MA01
4D006MA22
4D006MA25
4D006MA26
4D006MC40X
4D006MC63X
4D006NA04
4D006NA10
4D006NA16
4D006PA01
4D006PB09
4D006PB42
(57)【要約】
【課題】中空糸膜を用いて血漿分離を実施する際に、中空糸膜の目詰まりの発生を抑制すること。
【解決手段】ポリエーテルスルホンを含む中空糸膜であって、厚み方向に不均一な構造を有し、前記中空糸膜の断面の外表面側の平均孔径に対する内表面側の平均孔径の比率である傾斜指数が２．００以上である、中空糸膜。
【選択図】図１
【解決手段】ポリエーテルスルホンを含む中空糸膜であって、厚み方向に不均一な構造を有し、前記中空糸膜の断面の外表面側の平均孔径に対する内表面側の平均孔径の比率である傾斜指数が２．００以上である、中空糸膜。
【選択図】図１
【特許請求の範囲】
【請求項1】
ポリエーテルスルホンを含む中空糸膜であって、
厚み方向に不均一な構造を有し、
前記中空糸膜の断面の外表面側の平均孔径に対する内表面側の平均孔径の比率である傾斜指数が２．００以上である、中空糸膜。
厚み方向に不均一な構造を有し、
前記中空糸膜の断面の外表面側の平均孔径に対する内表面側の平均孔径の比率である傾斜指数が２．００以上である、中空糸膜。
【請求項2】
前記中空糸膜の断面の細孔集中径が０．０９０μｍ以上である、請求項１に記載の中空糸膜。
【請求項3】
さらに、ビニルピロリドン系ポリマーを含む、請求項１に記載の中空糸膜。
【請求項4】
血漿分離用である、請求項１～３のいずれか１項に記載の中空糸膜。
【請求項5】
請求項１に記載の中空糸膜を用いる、血漿分離方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、中空糸膜および血漿分離方法に関する。
【背景技術】
【0002】
近年、患者の血液や体腔液中から、病院物質や余分な水分を透析、ろ過、吸着等の原理を利用して取り除き、患者の体内へ戻すアフェレーシス治療用のデバイスが開発されている。特に、肝不全、血液疾患、自己免疫疾患等の患者に対して、中空糸膜を用いて血液を血球、血小板等と血漿とに分離して、病因物質（ＩｇＧ、サイトカイン等）を含む血漿を廃棄し、新鮮凍結血漿等を補填する、血漿交換療法が知られている。
【0003】
例えば、特許文献１（特許第５２９０１６８号公報）および特許文献２（国際公開第２０２０／２０３７１６号）には、上記のような血液からの血漿の分離（血漿分離）などに用いられる中空糸膜（例えば、ポリエーテルスルホン製の中空糸膜）が開示されている。なお、血漿分離等に用いる中空糸膜に適した他の材料としては、ポリエチレン等が知られている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【0004】
【特許文献1】特許第５２９０１６８号公報
【特許文献2】国際公開第２０２０／２０３７１６号
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0005】
このような中空糸膜（ポリエーテルスルホン製の中空糸膜）を用いて血漿分離を実施する際に中空糸膜の目詰まりが発生しやすいため、目詰まりの発生を抑制し持続的に安定して使用可能な中空糸膜の提供が望まれていた。
【0006】
したがって、本発明は、中空糸膜を用いて血漿分離を実施する際に、中空糸膜の目詰まりの発生を抑制することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【0007】
（１） ポリエーテルスルホンを含む中空糸膜であって、
厚み方向に不均一な構造を有し、
前記中空糸膜の断面の外表面側の平均孔径に対する内表面側の平均孔径の比率である傾斜指数が２．００以上である、中空糸膜。
厚み方向に不均一な構造を有し、
前記中空糸膜の断面の外表面側の平均孔径に対する内表面側の平均孔径の比率である傾斜指数が２．００以上である、中空糸膜。
【0008】
（２） 前記中空糸膜の断面の細孔集中径が０．０９０μｍ以上である、（１）に記載の中空糸膜。
【0009】
（３） さらに、ビニルピロリドン系ポリマーを含む、（１）または（２）に記載の中空糸膜。
【0010】
（４） 血漿分離用である、（１）～（３）のいずれかに記載の中空糸膜。
【0011】
（５） （１）～（４）のいずれかに記載の中空糸膜を用いる、血漿分離方法。
【発明の効果】
【0012】
本発明によれば、ポリエーテルスルホン製の中空糸膜を用いて血漿分離を実施する際に、中空糸膜の目詰まりの発生を抑制することができる。
【図面の簡単な説明】
【0013】
【図1】中空糸膜の製造方法の一例を説明するための模式図である。
【図2】デプスろ過を説明するための模式図である。
【図3】表層ろ過（スクリーンろ過）を説明するための模式図である。
【図4】実施例１の中空糸膜の断面（ａ）、（ａ）の内表面側（ｂ）、および、（ａ）の外表面側（ｃ）のＳＥＭ像である。
【図5】プラズマフロー（参考品）の中空糸膜の断面のＳＥＭ像である。
【図6】比較例１の中空糸膜の断面のＳＥＭ像である。
【図7】細孔集中径の測定方法を説明するためのグラフである。
【図8】ループ型ミニモジュールの模式図である。
【発明を実施するための形態】
【0014】
以下、本発明の実施形態について説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【0015】
＜中空糸膜＞
（ポリエーテルスルホン）
本実施形態の中空糸膜は、ポリエーテルスルホンを含む。中空糸膜を構成する材料中のポリエーテルスルホンの比率は好ましくは９０質量％以上であり、より好ましくは９３質量％以上、さらに好ましくは９５質量％以上である。中空糸膜は、ポリエーテルスルホンのみから構成されていてもよい。
（ポリエーテルスルホン）
本実施形態の中空糸膜は、ポリエーテルスルホンを含む。中空糸膜を構成する材料中のポリエーテルスルホンの比率は好ましくは９０質量％以上であり、より好ましくは９３質量％以上、さらに好ましくは９５質量％以上である。中空糸膜は、ポリエーテルスルホンのみから構成されていてもよい。
【0016】
ポリエーテルスルホンは、下記式（１）で示される構造単位を含む化合物である。
【0017】
【化1】
【0018】
ポリエーテルスルホンとしては、例えば、ＢＡＳＦ社製ウルトラゾーン（登録商標）Ｅ２０２０Ｐ，Ｅ６０２０Ｐ、または、住友化学社製スミカエクセル（登録商標）３６００Ｐ，４１００Ｐ，４８００Ｐ，５２００Ｐ，７６００Ｐなどが挙げられ、好ましくはＥ６０２０Ｐ、４８００Ｐまたは５２００Ｐである。これらを単独で用いてもよいし、混合して用いてもよい。
【0019】
（ビニルピロリドン系ポリマー）
本実施形態の中空糸膜は、さらに、ビニルピロリドン系ポリマーを含んでいてもよい。ビニルピロリドン系ポリマーによって、血小板、タンパク等の血液中の成分の中空糸膜への吸着が抑制され得る。
本実施形態の中空糸膜は、さらに、ビニルピロリドン系ポリマーを含んでいてもよい。ビニルピロリドン系ポリマーによって、血小板、タンパク等の血液中の成分の中空糸膜への吸着が抑制され得る。
【0020】
ビニルピロリドン系ポリマーとは、少なくともＮ－ビニルピロリドンを含むモノマーの重合体である。
【0021】
ビニルピロリドン系ポリマーは、下記式（２）で示される構造単位を含むことが好ましい。ビニルピロリドン系ポリマーとしては、ＢＡＳＦ社より市販されているＫｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）３０，９０、または、Ｌｕｖｉｔｅｃ（登録商標）Ｋ３０，Ｋ８０，Ｋ８５，Ｋ９０，ＶＡ６４が挙げられる。これらを単独で用いてもよいし、混合して用いてもよい。
【0022】
【化2】
【0023】
中空糸膜の全体におけるビニルピロリドン系ポリマーの含有率は、好ましくは１～１０質量％であり、より好ましくは１．５～５質量％である。
【0024】
（中空糸膜の構造等）
本実施形態の中空糸膜は、厚み方向に不均一な構造（非対称構造）を有する。なお、非対称構造を有する中空糸膜としては、例えば、厚み方向で密度、空孔率、断面開孔率などが異なる中空糸膜が挙げられる。
本実施形態の中空糸膜は、厚み方向に不均一な構造（非対称構造）を有する。なお、非対称構造を有する中空糸膜としては、例えば、厚み方向で密度、空孔率、断面開孔率などが異なる中空糸膜が挙げられる。
【0025】
本実施形態の非対称構造を有する中空糸膜では、その断面（横断面：厚み方向の断面）の内表面側の平均孔径が外表面側の平均孔径より大きい。本実施形態の中空糸膜は、例えば、内表面側が疎で外表面側が密であるような構造を有する。
【0026】
本実施形態において、中空糸膜の傾斜指数は、２．００以上である。傾斜指数とは、中空糸膜の断面の外表面側の平均孔径に対する内表面側の平均孔径の比率である。なお、平均孔径および傾斜指数は、後述の実施例に記載の方法により測定することができる。
【0027】
図２を参照して、中空糸膜３による血漿分離では、押し出し側（図２の上側：中空糸膜の内表面側）から血液中の血漿が中空糸膜３を透過する。この血漿中に含まれる成分（アルブミン、フィブリノーゲン、または、自己免疫抗体のＩｇＧやＩｇＭ、病因物質となり得るサイトカイン等）のうち、比較的サイズが小さい成分５１，５２（サイトカイン等）は中空糸膜の細孔を通過しやすいが、例えば比較的サイズが大きい成分４（ＩｇＧ、ＩｇＭ等）は中空糸膜の細孔に目詰まりする場合がある。ここで、図２に示されるように、非対称構造を有する中空糸膜３によるろ過（デプスろ過）では、分子量が大きい成分４が中空糸膜３の厚み方向に分散して付着する（膜厚方向に順次目詰まりする）。このため、目詰まりが生じにくい。
【0028】
一方、図３に示されるように、厚み方向に均一な構造を有する中空糸膜３によるろ過（表層ろ過：スクリーンろ過）の場合には、中空糸膜３の押し出し側（図３の上側：中空糸膜の内表面側）の最表面付近に血漿中に含まれる分子量が大きい成分４が集中して堆積しやすいため、目詰まりが生じやすい。
【0029】
本実施形態の中空糸膜の断面の細孔集中径は、０．０９０μｍ以上であることが好ましい。また、前記細孔集中径は、０．５μｍ以下であることが好ましく、０．３μｍ以下であることがより好ましい。
なお、細孔集中径は、後述の実施例に記載の方法により測定することができる。
なお、細孔集中径は、後述の実施例に記載の方法により測定することができる。
【0030】
中空糸膜の内径は、好ましくは１５０μｍ以上４００μｍ以下であり、より好ましくは２００μｍ以上３５０μｍ以下である。
中空糸膜の厚みは、好ましくは５０～２００μｍであり、より好ましくは６０～１５０μｍである。なお、膜厚は「（外径－内径）／２」より算出できる。
中空糸膜の厚みは、好ましくは５０～２００μｍであり、より好ましくは６０～１５０μｍである。なお、膜厚は「（外径－内径）／２」より算出できる。
【0031】
中空糸膜（中空糸型の膜）は、半透膜から構成されることが好ましい。
【0032】
中空糸膜の中空率は、好ましくは１５～６０％であり、より好ましくは２０～５０％である。なお、中空率は、中空糸膜の横断面における中空部の面積の割合であり、「中空部断面積／（膜部断面積＋中空部断面積）×１００（％）」で表される。
【0033】
（用途）
本実施形態の中空糸膜は、例えば、目詰まりが生じやすい生体材料等の分離（血漿分離など）に好適に用いることができる。
本実施形態の中空糸膜は、例えば、目詰まりが生じやすい生体材料等の分離（血漿分離など）に好適に用いることができる。
【0034】
なお、血漿分離においては、血液から血漿が分離される。血漿は、血液から血球（白血球および赤血球）、血小板等の細胞成分を除いた液体成分である。血漿には、水分、および、たんぱく質、無機塩類、糖分、脂肪、窒素化合物などが含まれ、アルブミン、フィブリノーゲン、ＩｇＧ、サイトカイン等も含まれる。
【0035】
＜中空糸膜の製造方法＞
以下、上記の中空糸膜の製造方法の一形態について説明する。
以下、上記の中空糸膜の製造方法の一形態について説明する。
【0036】
本実施形態の中空糸膜の製造方法は、例えば、以下の方法である。
上記の中空糸膜の製造方法であって、
紡糸原液および内液を二重管状のノズルから空中走行部を経て凝固液中に吐出して、前記紡糸原液を前記凝固液中で凝固させ、前記紡糸原液の凝固物を前記凝固液中から曳き出すことにより、中空糸膜を得る、紡糸工程を含み、
前記紡糸原液は、ポリエーテルスルホンを含む樹脂原料、溶剤および非溶剤を含み、
前記内液は水を含み、
前記内液中の水以外の成分の総濃度（内液濃度）が７０～９０質量％であり、
ノズルドラフト比が１．５～６．５である、製造方法。
上記の中空糸膜の製造方法であって、
紡糸原液および内液を二重管状のノズルから空中走行部を経て凝固液中に吐出して、前記紡糸原液を前記凝固液中で凝固させ、前記紡糸原液の凝固物を前記凝固液中から曳き出すことにより、中空糸膜を得る、紡糸工程を含み、
前記紡糸原液は、ポリエーテルスルホンを含む樹脂原料、溶剤および非溶剤を含み、
前記内液は水を含み、
前記内液中の水以外の成分の総濃度（内液濃度）が７０～９０質量％であり、
ノズルドラフト比が１．５～６．５である、製造方法。
【0037】
〔紡糸工程〕
図１を参照して、紡糸工程では、紡糸原液（spinning dope）１０ａおよび内液１０ｂを二重管状のノズル１１から空中走行部（エアギャップ）２０を経て凝固液２１中に吐出して、紡糸原液を凝固液２１中で凝固させ、紡糸原液の凝固物を凝固液２１中から曳き出すことにより、中空糸膜３が得られる。中空糸膜の曳き出し等は、例えば、液中ガイド１２，１３およびローラー１４，１５，１６により行われる。なお、凝固液２１中から曳き出された中空糸膜３は、例えば、水洗浴２２に浸漬された後に、巻取機２３によって巻き取られる。
図１を参照して、紡糸工程では、紡糸原液（spinning dope）１０ａおよび内液１０ｂを二重管状のノズル１１から空中走行部（エアギャップ）２０を経て凝固液２１中に吐出して、紡糸原液を凝固液２１中で凝固させ、紡糸原液の凝固物を凝固液２１中から曳き出すことにより、中空糸膜３が得られる。中空糸膜の曳き出し等は、例えば、液中ガイド１２，１３およびローラー１４，１５，１６により行われる。なお、凝固液２１中から曳き出された中空糸膜３は、例えば、水洗浴２２に浸漬された後に、巻取機２３によって巻き取られる。
【0038】
ノズル１１は、二重管状であり、外管と、外管の内部に設けられた内管と、を備える。外管と内管との間の空隙（スリット）から紡糸原液が吐出され、内管の内部から内液が吐出される。外管の内直径は、好ましくは５００～１５００μｍであり、より好ましくは６００～１２００μｍである。内管の外直径は、好ましくは１５０～７００μｍであり、より好ましくは１５０～６００μｍである。なお、内管の外直径は、中空糸膜の内直径と同程度であることが好ましい。
【0039】
このようなノズルを採用することによって、紡糸原液の吐出線速度と引取り速度を同程度にできるため、吐出された紡糸原液と内液との界面摩擦を低減することが可能となり、中空糸膜内面の荒れを防ぐことが可能となる。
【0040】
なお、紡糸原液の吐出線速度は、紡糸原液の吐出量を外管の内直径（ａ）と内管の外直径（ｂ）から求められるスリット断面積〔π（ａ／２）２－π（ｂ／２）２〕で除して求められる（下記式参照）。
紡糸原液の吐出線速度［ｍ／分］＝紡糸原液の吐出量／スリット断面積
紡糸原液の吐出量は、好ましくは１．０～５．０ｃｃ／分であり、より好ましくは１．５～４．０ｃｃ／分である。
引取り速度は、凝固浴の出口に設けられたローラー１４の回転速度（表面速度）である（図１参照）。
引き取り速度に対する吐出線速度の比率（引取り速度／吐出線速度）であるノズルドラフト比は、好ましくは１．５～６．５であり、より好ましくは２．０～６．０である。このように、紡糸原液の引き取り速度に対して吐出線速度を早くすることにより、本発明の中空糸の特徴的な膜構造を得ることができる。
紡糸原液の吐出線速度［ｍ／分］＝紡糸原液の吐出量／スリット断面積
紡糸原液の吐出量は、好ましくは１．０～５．０ｃｃ／分であり、より好ましくは１．５～４．０ｃｃ／分である。
引取り速度は、凝固浴の出口に設けられたローラー１４の回転速度（表面速度）である（図１参照）。
引き取り速度に対する吐出線速度の比率（引取り速度／吐出線速度）であるノズルドラフト比は、好ましくは１．５～６．５であり、より好ましくは２．０～６．０である。このように、紡糸原液の引き取り速度に対して吐出線速度を早くすることにより、本発明の中空糸の特徴的な膜構造を得ることができる。
【0041】
前記空中走行部２０の直線距離（ノズル１１の先端と凝固液２１の液面との間の距離）は、好ましくは１０～２００ｍｍであり、より好ましくは１０～１００ｍｍである。
【0042】
なお、紡糸工程によって得られた中空糸膜は、さらに純水による洗浄工程（水洗工程）に付されてもよい。水洗工程での、水の流れは中空糸膜の移動方向と反対方向の流れ（向流）であることが好ましいが、中空糸膜の移動方向と同じ方向の流れ（並流）であってもよい。
【0043】
（紡糸原液）
紡糸原液１０ａは、例えば、上記ポリエーテルスルホンを含む樹脂原料、溶剤および非溶剤を含む。
紡糸原液１０ａは、例えば、上記ポリエーテルスルホンを含む樹脂原料、溶剤および非溶剤を含む。
【0044】
ノズル１１での紡糸原液の温度（設定温度）は、好ましくは５０～１１０℃であり、より好ましくは６０～１００℃である。
【0045】
前記紡糸原液中のポリエーテルスルホンの濃度は、好ましくは１０～３０質量％であり、より好ましくは１０～２５質量％である。ポリエーテルスルホンの濃度が低すぎると、中空糸膜の強度が低くなることがある。一方、ポリエーテルスルホンの濃度が高すぎると、紡糸原液の粘度が高くなり過ぎて、紡糸の実施が困難になる場合がある。
【0046】
前記紡糸原液にビニルピロリドン系ポリマーを添加する場合、紡糸原液中のビニルピロリドン系ポリマーの濃度は、好ましくは３～２０質量％であり、より好ましくは５～１５質量％である。ビニルピロリドン系ポリマーの濃度が低すぎると、血漿分離に用いた際に血液中のタンパク質等が堆積して目詰まりしやすくなり経時的な性能低下が早くなることがある。一方、ビニルピロリドン系ポリマーの濃度が高すぎると、紡糸原液の粘度が高くなり過ぎて、紡糸の実施が困難になることがある。
【0047】
溶剤は、ポリエーテルスルホンを溶解可能な液体である。溶剤は、極性溶剤であることが好ましく、水に可溶であることが好ましい。極性溶剤は、非プロトン性極性溶剤であることが好ましい。非プロトン性極性溶剤としては、例えば、Ｎ－メチルピロリドン（ＮＭＰ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、アセトニトリル等が挙げられる。
【0048】
非溶剤は、ポリエーテルスルホンを溶解しない液体（水を除く）である。非溶剤としては、例えば、グリコールエステル、グリセリン、アルコール類などが挙げられるが、好ましくはグリコールエステルである。グリコールエステルとしては、例えば、エチレングリコール、トリエチレングリコール（ＴＥＧ）、ポリエチレングリコール（ポリエチレングリコール２００、ポリエチレングリコール４００など）、プロピレングリコールなどが挙げられる。
【0049】
前記紡糸原液において、非溶剤（ＮＳ）に対する溶剤（Ｓ）の量の比率（Ｓ／ＮＳ比）は、好ましくは３５／６５～５５／４５であり、より好ましくは４０／６０～５０／５０である。紡糸原液中のＳ／ＮＳ比が小さくなりすぎると、ポリエーテルスルホンの溶解が不安定になるため、紡糸安定性が低下するとか、本発明の用途に適した非対称構造を得られないことがある。Ｓ／ＮＳ比が大きくなると、非対称構造の中空糸膜が得られないとか、紡糸安定性が低下することがある。
なお、紡糸原液は、溶剤と非溶剤に加えて、さらに水を含んでいてもよい。
なお、紡糸原液は、溶剤と非溶剤に加えて、さらに水を含んでいてもよい。
【0050】
中空糸膜の構成材料となるポリエーテルスルホンを含む樹脂原料、溶剤および非溶剤を混合する際の材料の添加順序や混合方法は、特に限定されない。
【0051】
（内液）
内液は、水を含む。内液中の水の含有率は、好ましくは１０～３０質量％であり、より好ましくは１５～２５質量％である。
内液は、水を含む。内液中の水の含有率は、好ましくは１０～３０質量％であり、より好ましくは１５～２５質量％である。
【0052】
内液は、水以外に溶剤、非溶剤等を含有し得る。非溶剤としては、エチレングリコール、トリエチレングリコール（ＴＥＧ）、ポリエチレングリコール２００または４００、グリセリン、プロピレングリコールなどが挙げられる。溶剤としては、Ｎ－メチルピロリドン（ＮＭＰ）、ジメチルアセトアミド、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドなどが挙げられる。
【0053】
内表面側の平均孔径が大きく、外表面側の平均孔径が小さいなるような非対称構造をする本実施形態の中空糸膜を得るためには、凝固液の濃度に対して、内液中に含まれる水以外の成分（溶剤、非溶剤など）の濃度（内液濃度率）を高めることが好ましい。内液濃度は、好ましくは７０～９０質量％であり、より好ましくは７５～８５質量％である。
【0054】
また、本実施形態の中空糸膜を得るためには、上記ノズルドラフト比を特定の範囲に調整することが好ましい。ノズルドラフト比は、好ましくは１．５～６．５であり、より好ましくは２．０～６．０である。
【0055】
紡糸原液１０ａと内液１０ｂを二重管状のノズル１１より吐出する際、紡糸原液と内液との間に温度差を設けてもよい。
【0056】
（凝固液）
凝固液は、好ましくは溶剤と非溶剤（水を除く）とを含む。なお、この場合、凝固液は、溶剤と非溶剤に加えて、さらに水を含んでいてもよい。
凝固液中の溶剤および非溶剤の総量の比率（凝固液の濃度：ＢＣ濃度）は、好ましくは６０～９０質量％であり、より好ましくは６５～９０質量％である。
凝固液中の非溶剤に対する溶剤の量の比率は、例えば、４０／６０～５０／５０である。
凝固液は、好ましくは溶剤と非溶剤（水を除く）とを含む。なお、この場合、凝固液は、溶剤と非溶剤に加えて、さらに水を含んでいてもよい。
凝固液中の溶剤および非溶剤の総量の比率（凝固液の濃度：ＢＣ濃度）は、好ましくは６０～９０質量％であり、より好ましくは６５～９０質量％である。
凝固液中の非溶剤に対する溶剤の量の比率は、例えば、４０／６０～５０／５０である。
【0057】
また、凝固液の温度は、好ましくは３０～８０℃であり、より好ましくは４０～７０℃である。
【実施例0058】
以下、実施例を挙げて本発明をより詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【0059】
〔実施例１〕
実施形態で説明した中空糸膜の製造方法と基本的に同様の方法により、実施例１の中空糸膜が製造された。具体的な条件等は以下の通りである。
実施形態で説明した中空糸膜の製造方法と基本的に同様の方法により、実施例１の中空糸膜が製造された。具体的な条件等は以下の通りである。
【0060】
（紡糸原液の調製）
ＰＥＳ（ＢＡＳＦ社製、６０２０Ｐ）１７．０質量％、ＰＶＰ（ＢＡＳＦ社製、コリドン（登録商標）Ｋ３０）１０．０質量％、Ｎ－メチルピロリドン（ＮＭＰ、三菱化学社製、溶剤）３２．８５質量％、および、トリエチレングリコール（ＴＥＧ、三菱化学社製、非溶剤）４０．１５質量％を混合して溶解することより、紡糸原液を得た。
ＰＥＳ（ＢＡＳＦ社製、６０２０Ｐ）１７．０質量％、ＰＶＰ（ＢＡＳＦ社製、コリドン（登録商標）Ｋ３０）１０．０質量％、Ｎ－メチルピロリドン（ＮＭＰ、三菱化学社製、溶剤）３２．８５質量％、および、トリエチレングリコール（ＴＥＧ、三菱化学社製、非溶剤）４０．１５質量％を混合して溶解することより、紡糸原液を得た。
【0061】
（内液の組成）
ＮＭＰ（溶剤）３７．８質量％、ＴＥＧ（非溶剤）４６．２質量％、および、逆浸透（ＲＯ）水１６．０質量％の混合液。なお、内液（ＩＬ）中の溶剤および非溶剤の合計の濃度（内液濃度：ＩＬ濃度）は、８４質量％である。
ＮＭＰ（溶剤）３７．８質量％、ＴＥＧ（非溶剤）４６．２質量％、および、逆浸透（ＲＯ）水１６．０質量％の混合液。なお、内液（ＩＬ）中の溶剤および非溶剤の合計の濃度（内液濃度：ＩＬ濃度）は、８４質量％である。
【0062】
（凝固液の組成）
ＮＭＰ（溶剤）２６．１質量％、ＴＥＧ（非溶剤）３１．９質量％、および、ＲＯ水４２．０質量％の混合液。なお、凝固液（ＣＢ）中の溶剤および非溶剤の合計の濃度（ＣＢ濃度）は、５８質量％である。
ＮＭＰ（溶剤）２６．１質量％、ＴＥＧ（非溶剤）３１．９質量％、および、ＲＯ水４２．０質量％の混合液。なお、凝固液（ＣＢ）中の溶剤および非溶剤の合計の濃度（ＣＢ濃度）は、５８質量％である。
【0063】
（紡糸工程の条件）
紡糸原液の吐出温度（設定温度）：６７℃
空中走行部の距離（エアギャップ長：ＡＧ長）：３０ｍｍ
曳き出し速度（紡糸速度）：１５ｍ／分（綛（巻取機２３）に捲き上げた）
ノズルドラフト比：４．０５
紡糸原液の吐出温度（設定温度）：６７℃
空中走行部の距離（エアギャップ長：ＡＧ長）：３０ｍｍ
曳き出し速度（紡糸速度）：１５ｍ／分（綛（巻取機２３）に捲き上げた）
ノズルドラフト比：４．０５
【0064】
（水洗工程の条件）
水洗槽（水洗浴）の流れ：向流
温度：３０℃
水洗槽（水洗浴）の流れ：向流
温度：３０℃
【0065】
上記の工程によって得られた中空糸膜の束を一定の長さに切断し、ガーゼを巻いた後、８０℃のＲＯ水で水洗し、熱風乾燥機にて６０℃で乾燥させた。
【0066】
このようにして、乾燥された中空糸膜を得た。得られた中空糸膜の内径（膜内径）は３００μｍ、厚み（膜厚）は７５μｍであった。
【0067】
（中空糸膜の内径および膜厚の測定）
なお、膜内径および膜厚は、以下の方法で測定された。
中空糸膜をスライドグラスの中央に開けられた直径３ｍｍの孔に中空糸膜が抜け落ちない程度に適当本数通し、スライドグラスの上下面に沿ってカミソリにより中空糸膜をカットし、中空糸膜断面サンプルを得る。得られた中空糸膜断面サンプルについて、投影機（Nikon PROFILE PROJECTOR V-12）を用いて中空糸膜の内径および外径を測定する。
具体的には、中空糸膜断面１個につき中空糸膜外表面のＸ－Ｘ方向とＹ－Ｙ方向（断面上の直交する２方向）の寸法を測定し、それらの値の算術平均値を中空糸膜断面１個の外径とした。また、中空糸膜断面１個につき中空部のＸ－Ｘ方向とＹ－Ｙ方向（断面上の直交する２方向）の寸法を測定し、算術平均値を中空糸膜断面１個の内径とした。なお、１０断面について同様に測定を行い、平均値を内径および外径とした。
膜厚（平均値）は、中空糸膜の内径および内径の測定結果（平均値）に基づいて、「（外径－内径）／２」の式により算出される。
なお、膜内径および膜厚は、以下の方法で測定された。
中空糸膜をスライドグラスの中央に開けられた直径３ｍｍの孔に中空糸膜が抜け落ちない程度に適当本数通し、スライドグラスの上下面に沿ってカミソリにより中空糸膜をカットし、中空糸膜断面サンプルを得る。得られた中空糸膜断面サンプルについて、投影機（Nikon PROFILE PROJECTOR V-12）を用いて中空糸膜の内径および外径を測定する。
具体的には、中空糸膜断面１個につき中空糸膜外表面のＸ－Ｘ方向とＹ－Ｙ方向（断面上の直交する２方向）の寸法を測定し、それらの値の算術平均値を中空糸膜断面１個の外径とした。また、中空糸膜断面１個につき中空部のＸ－Ｘ方向とＹ－Ｙ方向（断面上の直交する２方向）の寸法を測定し、算術平均値を中空糸膜断面１個の内径とした。なお、１０断面について同様に測定を行い、平均値を内径および外径とした。
膜厚（平均値）は、中空糸膜の内径および内径の測定結果（平均値）に基づいて、「（外径－内径）／２」の式により算出される。
【0068】
〔実施例２～５、比較例１〕
表１に示されるように、中空糸膜の製造条件等が変更された。それ以外の点は実施例１と同様にして、実施例２～５および比較例１の中空糸膜が製造された。表１中の「％」は「質量％」を示す。
なお、図６に、比較例１の中空糸膜の断面ＳＥＭ像を示す。
表１に示されるように、中空糸膜の製造条件等が変更された。それ以外の点は実施例１と同様にして、実施例２～５および比較例１の中空糸膜が製造された。表１中の「％」は「質量％」を示す。
なお、図６に、比較例１の中空糸膜の断面ＳＥＭ像を示す。
【0069】
＜中空糸膜の性能評価＞
上記実施例および比較例の中空糸膜の各々について、以下の測定を行った。測定結果を表２に示す。また、実施例１の中空糸膜の走査型電子顕微鏡（ＳＥＭ）像を図４に示す。
上記実施例および比較例の中空糸膜の各々について、以下の測定を行った。測定結果を表２に示す。また、実施例１の中空糸膜の走査型電子顕微鏡（ＳＥＭ）像を図４に示す。
【0070】
（モジュールの作製）
約３０ｃｍの長さに切断された複数の中空糸膜の束をポリエチレンフィルムで巻いて中空糸膜束とした。この中空糸膜束を円筒型のポリカーボネート製筒状容器に挿入し、両末端をウレタンポッティング剤で固めた。端部を切断して、両末端が開口したモジュールを得た。中空糸膜の本数は、適宜設定した。なお、円筒状の筒状容器の円筒面２箇所にポートを設け、中空糸膜の外面を流体が灌流できるようにし、筒状容器の両末端にはヘッダーを装着して、中空糸膜の内面を流体が灌流できるようにした。
約３０ｃｍの長さに切断された複数の中空糸膜の束をポリエチレンフィルムで巻いて中空糸膜束とした。この中空糸膜束を円筒型のポリカーボネート製筒状容器に挿入し、両末端をウレタンポッティング剤で固めた。端部を切断して、両末端が開口したモジュールを得た。中空糸膜の本数は、適宜設定した。なお、円筒状の筒状容器の円筒面２箇所にポートを設け、中空糸膜の外面を流体が灌流できるようにし、筒状容器の両末端にはヘッダーを装着して、中空糸膜の内面を流体が灌流できるようにした。
【0071】
（ループ型ミニモジュールの作製）
約４０ｃｍの長さに切断された複数の中空糸膜の束を曲げて端部を重ね合わせ、該端部をパイプ（スリーブ）に挿入し、ウレタンポッティング剤で固めた。接着固定部の一部を切断して、中空糸膜の中空部が開口されたループ型ミニモジュールを得た（図８）。中空糸膜の本数は、適宜設定した。
約４０ｃｍの長さに切断された複数の中空糸膜の束を曲げて端部を重ね合わせ、該端部をパイプ（スリーブ）に挿入し、ウレタンポッティング剤で固めた。接着固定部の一部を切断して、中空糸膜の中空部が開口されたループ型ミニモジュールを得た（図８）。中空糸膜の本数は、適宜設定した。
【0072】
なお、参考のために、中空糸膜を用いた市販の膜型血漿分離器であるプラズマフロー（旭化成メディカル株式会社製）についても同様の測定を行った。測定結果を表２に併せて示す。なお、プラズマフローに用いられる中空糸膜は、疎水性のポリエチレンから構成される中空糸膜であり、表面（外表面）にエチレンビニルアルコール共重合体のコーティングが施されている。該中空糸膜の内径は２５０μｍであり、厚みは５０μｍである。プラズマフローに用いられる中空糸膜の走査型電子顕微鏡（ＳＥＭ）像を図５に示す。
【0073】
［傾斜指数の測定］
まず、中空糸膜の断面（図４（ａ）参照）について、１００００倍の走査型電子顕微鏡（ＳＥＭ）を用いて撮像を得る。得られた断面画像において、中空糸膜の内表面側（図４（ｂ）参照）および外表面側（図４（ｃ）参照）の各々について、膜厚方向に（内表面から）５μｍ、および、膜厚方向と垂直な方向に１０μｍの範囲を測定範囲とした。この測定範囲に対して、画像解析ソフトを使用して、白／黒に画像を二値化し、該断面の中空糸膜の内表面側および外表面側の各々における細孔の孔径分布を測定し、円相当直径を計測した。得られた円相当直径の平均値を平均孔径とした。
まず、中空糸膜の断面（図４（ａ）参照）について、１００００倍の走査型電子顕微鏡（ＳＥＭ）を用いて撮像を得る。得られた断面画像において、中空糸膜の内表面側（図４（ｂ）参照）および外表面側（図４（ｃ）参照）の各々について、膜厚方向に（内表面から）５μｍ、および、膜厚方向と垂直な方向に１０μｍの範囲を測定範囲とした。この測定範囲に対して、画像解析ソフトを使用して、白／黒に画像を二値化し、該断面の中空糸膜の内表面側および外表面側の各々における細孔の孔径分布を測定し、円相当直径を計測した。得られた円相当直径の平均値を平均孔径とした。
【0074】
なお、閾値を５ポイントずつ大きくしていき、各閾値の場合における細孔の判定個数を測定する。その結果に基づいて、細孔の判定個数が極大となる場合の閾値を採用する。このようにして採用された閾値に基づいて、上記の二値化を行った。
【0075】
傾斜指数は、中空糸膜の断面（図４（ａ）参照）の内表面側（図４（ｂ）参照）および外表面側（図４（ｃ）参照）の平均孔径の値から、下記式に基づいて算出される。
傾斜指数＝（中空糸膜の断面の内表面側の平均孔径）／（中空糸膜の断面の外表面側の平均孔径）
傾斜指数＝（中空糸膜の断面の内表面側の平均孔径）／（中空糸膜の断面の外表面側の平均孔径）
【0076】
［細孔集中径の測定］
ループ型ミニモジュールを用い、ＰＭＩ製のパームポロメーター（貫通細孔径分布測定装置）で平均孔径（平均細孔径）を測定した。なお、パームポロメーター用の溶媒としてパーフルオロポリエステル（商品名：Ｇａｌｗｉｃｋ）を使用した。このようにして得られた平均孔径の測定結果から、図７に示されるような平均孔径の分布を求め、最も分布数が多い（細孔分布密度が高い）平均孔径の値を細孔集中径とした（図７参照）。
ループ型ミニモジュールを用い、ＰＭＩ製のパームポロメーター（貫通細孔径分布測定装置）で平均孔径（平均細孔径）を測定した。なお、パームポロメーター用の溶媒としてパーフルオロポリエステル（商品名：Ｇａｌｗｉｃｋ）を使用した。このようにして得られた平均孔径の測定結果から、図７に示されるような平均孔径の分布を求め、最も分布数が多い（細孔分布密度が高い）平均孔径の値を細孔集中径とした（図７参照）。
【0077】
［最大孔径の測定］
ループ型ミニモジュールの全体を十分な量の２－プロパノール（以下ｉＰＡと略記する）に３分間浸漬して、内腔、膜壁部分にｉＰＡを行き渡らせた。ループ型ミニモジュールの中空糸膜部分全体がｉＰＡに浸った状態で、スリーブに圧力計を装着して加圧圧力がモニターできるようにした窒素ラインに接続し、加圧した。中空糸膜の膜壁部分からコンスタントに気泡が出始めたポイントをバブルポイントＰ［Ｐａ］として記録した。１サンプルにつき３回の測定を実施し、バブルポイントの測定値の平均値をそのサンプルのバブルポイントとした。さらに、下記式により、ｉＰＡで測定したバブルポイント（Ｐ［ｂａｒ］）から算出される最大孔径を得た。
最大孔径［μｍ］＝４γＣＯＳθ／Ｐ
γは溶媒の表面張力（Ｎ／ｍ）、θは膜素材と溶媒との接触角（°）、Ｐはバブルポイント圧力（Ｐａ）を示す。ｉＰＡの表面張力γ＝２０．８、接触角０°よりＣＯＳθ=１で計算される。
ループ型ミニモジュールの全体を十分な量の２－プロパノール（以下ｉＰＡと略記する）に３分間浸漬して、内腔、膜壁部分にｉＰＡを行き渡らせた。ループ型ミニモジュールの中空糸膜部分全体がｉＰＡに浸った状態で、スリーブに圧力計を装着して加圧圧力がモニターできるようにした窒素ラインに接続し、加圧した。中空糸膜の膜壁部分からコンスタントに気泡が出始めたポイントをバブルポイントＰ［Ｐａ］として記録した。１サンプルにつき３回の測定を実施し、バブルポイントの測定値の平均値をそのサンプルのバブルポイントとした。さらに、下記式により、ｉＰＡで測定したバブルポイント（Ｐ［ｂａｒ］）から算出される最大孔径を得た。
最大孔径［μｍ］＝４γＣＯＳθ／Ｐ
γは溶媒の表面張力（Ｎ／ｍ）、θは膜素材と溶媒との接触角（°）、Ｐはバブルポイント圧力（Ｐａ）を示す。ｉＰＡの表面張力γ＝２０．８、接触角０°よりＣＯＳθ=１で計算される。
【0078】
［膜間圧力差（ＴＭＰ）の測定］
クエン酸を添加して凝固を抑制し、ヘマトクリット４０±２％、タンパク濃度６～７ｇ／ｄＬに調製した牛血液を使用し、血液流量（Ｑｂ）１００ｍＬ分、ろ過流量（Ｑｆ）３０ｍＬ／分の条件で１８０分間循環した。循環開始３０分後および循環開始１８０分後における入口側圧力、出口側圧力、ろ液側圧力をそれぞれ測定した。得られた圧力の測定値から下記式により膜間圧力差（ＴＭＰ）を求めた。
ＴＭＰ＝（［入口側圧力］＋［出口側圧力］）／２－［ろ液側圧力］
クエン酸を添加して凝固を抑制し、ヘマトクリット４０±２％、タンパク濃度６～７ｇ／ｄＬに調製した牛血液を使用し、血液流量（Ｑｂ）１００ｍＬ分、ろ過流量（Ｑｆ）３０ｍＬ／分の条件で１８０分間循環した。循環開始３０分後および循環開始１８０分後における入口側圧力、出口側圧力、ろ液側圧力をそれぞれ測定した。得られた圧力の測定値から下記式により膜間圧力差（ＴＭＰ）を求めた。
ＴＭＰ＝（［入口側圧力］＋［出口側圧力］）／２－［ろ液側圧力］
【0079】
［フィブリノーゲンふるい係数（ＳＣＦｉｂ）の測定］
上記ＴＭＰと同様の試験を行い、循環開始３０分後および循環開始１８０分後における入口側、出口側、ろ液側の液をサンプリングし、それぞれELISA-KIT（コスモ・バイオ社製Fibrinogen ELISA Kit 96test (Cloud-Clone Corp.)）を用いて濃度を求めた。得られた測定値から、下記式によって、フィブリノーゲンふるい係数（ＳＣＦｉｂ）を算出した。
ＳＣＦｉｂ＝２×［ろ液濃度］／（［入口濃度］＋［出口濃度］）
上記ＴＭＰと同様の試験を行い、循環開始３０分後および循環開始１８０分後における入口側、出口側、ろ液側の液をサンプリングし、それぞれELISA-KIT（コスモ・バイオ社製Fibrinogen ELISA Kit 96test (Cloud-Clone Corp.)）を用いて濃度を求めた。得られた測定値から、下記式によって、フィブリノーゲンふるい係数（ＳＣＦｉｂ）を算出した。
ＳＣＦｉｂ＝２×［ろ液濃度］／（［入口濃度］＋［出口濃度］）
【0080】
なお、フィブリノーゲンふるい係数（ＳＣＦｉｂ）の保持率とは、循環開始３０分後と循環開始１８０分後がどのくらい変化しているかを表す指標であり、循環開始３０分後のＳＣＦｉｂ／循環開始１８０分後のＳＣＦｉｂにより算出することができる。なお、例えば、フィブリノーゲンが１００％膜を透過する場合、フィブリノーゲンふるい係数は１である。
【0081】
【表1】
【0082】
【表2】
【0083】
表２に示される結果から、傾斜指数が２．００以上である実施例１～５の中空糸膜では、傾斜指数が２．００未満である比較例１の中空糸膜に比べて、膜間圧力差（ＴＭＰ）の上昇が５０ｍｍＨｇ以下に抑制されていることが分かる。なお、ＴＭＰが５０ｍｍＨｇを超えると、血漿分離において溶血が生じ易くなることが知られており、ＴＭＰを５０ｍｍＨｇ以下に維持することは、血漿分離を用いる治療などにおいて重要である。
ＴＭＰの上昇抑制は、主に中空糸膜の目詰まりによって生じるため、実施例１～５の中空糸膜では目詰まりが抑制されていると考えられる。このため、目詰まりが生じやすいと考えられる比較例１の中空糸膜では、フィブリノーゲンふるい係数（ＳＣＦｉｂ）の保持率が低いのに対して、実施例１～５の中空糸膜ではＳＣＦｉｂの保持率が高くなっている。
ＴＭＰの上昇抑制は、主に中空糸膜の目詰まりによって生じるため、実施例１～５の中空糸膜では目詰まりが抑制されていると考えられる。このため、目詰まりが生じやすいと考えられる比較例１の中空糸膜では、フィブリノーゲンふるい係数（ＳＣＦｉｂ）の保持率が低いのに対して、実施例１～５の中空糸膜ではＳＣＦｉｂの保持率が高くなっている。
【0084】
また、傾斜指数が２．００以上であり、かつ細孔集中径が０．０９０μｍ未満である実施例５の中空糸膜では、開始時からフィブリノーゲンふるい係数が大幅に低下することが分かる。一方、傾斜指数が２．００以上であり、かつ細孔集中径が０．０９０μｍ以上である実施例１～４の中空糸膜では、フィブリノーゲンふるい係数の低下は特にみられなかった。なお、傾斜指数が２．００未満であり、かつ細孔集中径が０．０９０μｍ未満である比較例１の中空糸膜でも、開始時においてはフィブリノーゲンふるい係数の低下は見られなかった。これらの結果から、傾斜指数が高い（２．００以上）中空糸膜においては、細孔集中径が０．０９０μｍ未満になるとフィブリノーゲンふるい係数が大幅に低下する傾向があり、本発明の中空糸膜においてフィブリノーゲンふるい係数を維持する観点からは、細孔集中径を０．０９０μｍ以上に維持することが望ましいと考えられる。
【符号の説明】
【0085】
１０ａ 紡糸原液、１０ｂ 内液、１１ ノズル、１２，１３ 液中ガイド、１４，１５，１６ ローラー、２０ 空中走行部、２１ 凝固液、２２ 水洗浴、２３ 巻取機、３ 中空糸膜、４ サイズが大きい成分、５１，５２ サイズが小さい成分。
【図1】
【図2】
【図3】
【図4】
【図5】
【図6】
【図7】
【図8】