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(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公開特許公報(A)
(11)【公開番号】P2024001366
(43)【公開日】2024-01-09
(54)【発明の名称】治療剤を溶解または可溶化するための方法および組成物。
(51)【国際特許分類】
A61K 9/08 20060101AFI20231226BHJP
A61K 9/14 20060101ALI20231226BHJP
A61K 47/02 20060101ALI20231226BHJP
A61K 47/12 20060101ALI20231226BHJP
A61P 3/10 20060101ALI20231226BHJP
A61P 37/02 20060101ALI20231226BHJP
A61K 31/137 20060101ALI20231226BHJP
A61K 31/4045 20060101ALI20231226BHJP
A61K 38/26 20060101ALI20231226BHJP
【ＦＩ】
A61K9/08
A61K9/14
A61K47/02
A61K47/12
A61P3/10
A61P37/02
A61K31/137
A61K31/4045
A61K38/26
【審査請求】有
【請求項の数】1
【出願形態】ＯＬ
【外国語出願】
(21)【出願番号】P 2023189363
(22)【出願日】2023-11-06
(62)【分割の表示】P 2021020590の分割
【原出願日】2015-12-18
(31)【優先権主張番号】62/094,063
(32)【優先日】2014-12-18
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(71)【出願人】
【識別番号】516182041
【氏名又は名称】ウィンドギャップ メディカル， インコーポレイテッド
(74)【代理人】
【識別番号】100078282
【弁理士】
【氏名又は名称】山本 秀策
(74)【代理人】
【識別番号】100113413
【弁理士】
【氏名又は名称】森下 夏樹
(74)【代理人】
【識別番号】100181674
【弁理士】
【氏名又は名称】飯田 貴敏
(74)【代理人】
【識別番号】100181641
【弁理士】
【氏名又は名称】石川 大輔
(74)【代理人】
【識別番号】230113332
【弁護士】
【氏名又は名称】山本 健策
(72)【発明者】
【氏名】アダム アール． スタンドレー
(72)【発明者】
【氏名】カリアパナダー ネライアパン
(72)【発明者】
【氏名】ブレント エー． ビュシーヌ
(57)【要約】
【課題】治療剤を溶解または可溶化するための方法および組成物の提供。
【解決手段】本発明は、乾燥医薬を含む医薬組成物を提供する。この乾燥医薬は、迅速に溶解し、可溶化され、かつ／または再構成されて対象に送達され得る。本発明は、医療液剤を調製する方法を提供する。この医療液剤は、本明細書で説明するような医薬組成物を第１の液体と混合することにより調製することができる。一部の実施形態では、乾燥医薬組成物は、乾燥医薬と１つまたは複数の乾燥ｐＨ調整剤の組合せを含む。一部の実施形態では、乾燥医薬組成物は、第１の溶液と混合することによって液剤に再構成することができる。一部の実施形態では、第１の溶液は、乾燥医薬を迅速に溶解するｐＨを有する。
【選択図】なし
【解決手段】本発明は、乾燥医薬を含む医薬組成物を提供する。この乾燥医薬は、迅速に溶解し、可溶化され、かつ／または再構成されて対象に送達され得る。本発明は、医療液剤を調製する方法を提供する。この医療液剤は、本明細書で説明するような医薬組成物を第１の液体と混合することにより調製することができる。一部の実施形態では、乾燥医薬組成物は、乾燥医薬と１つまたは複数の乾燥ｐＨ調整剤の組合せを含む。一部の実施形態では、乾燥医薬組成物は、第１の溶液と混合することによって液剤に再構成することができる。一部の実施形態では、第１の溶液は、乾燥医薬を迅速に溶解するｐＨを有する。
【選択図】なし
【特許請求の範囲】
【請求項1】
図面に記載の発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
関連出願
本発明は、３５Ｕ．Ｓ．Ｃ．§１１９（ｅ）の下、２０１４年１２月１８日に出願された米国仮特許出願第６２／０９４，０６３号（この全体の内容は、参考として本明細書に援用される）への優先権を主張する。
本発明は、３５Ｕ．Ｓ．Ｃ．§１１９（ｅ）の下、２０１４年１２月１８日に出願された米国仮特許出願第６２／０９４，０６３号（この全体の内容は、参考として本明細書に援用される）への優先権を主張する。
【背景技術】
【0002】
特定の病状に苦しむ個体は、しばしば、医療上の必要性に対処するために、自動注入器または充填済みシリンジをそばに保持しておくことが必要である。その例を少し挙げると、糖尿病を有する人のためのインスリンペン、食物および虫刺されアレルギーを有する人のためのエピネフリン自動注入器、ならびに戦場における化学的および／または生物学的毒素への曝露の危険性のある兵士のための解毒剤などである。
【0003】
例えばピーナツ、甲殻類、ハチ毒、特定の薬物、毒素など特定の物質への曝露は、敏感な個体においてアレルギー反応を引き起こす恐れがある。そうしたアレルギー反応は、アナフィラキシーショックをもたらす可能性がある。これは、血圧の急激な低下、じんましんおよび／または重篤な気道狭窄を引き起こす可能性があり、命にかかわる状態になり得る。アレルゲンに対する敏感な個体の応答は、時間とともに、徐々にまたは急激に増大または減少する可能性があり、それらの敏感な個体の大部分が、アナフィラキシーショックの影響を軽減するための解決法を必要としている。そうした曝露による影響を軽減するために迅速に応答することは、損傷および／または死を防止することができる。例えば、特定の状況では、エピネフリン（すなわち、アドレナリン）の注射は、アレルギー反応からの実質的および／または完全な救済を提供することができる。
【0004】
アレルギーに関して、例えばアレルギー反応は、最寄りの病院または医療施設から物理的に遠い場所で起こる可能性がある。例えば、ハチ刺されは、室内より屋外で起こる可能性がより高い。ピーナツを含む食物は、野球場のような、管理された家庭環境から離れた個人に供給される可能性がより高い。
【0005】
個体がアレルギー反応に苦しんでいるときに、緊急医療施設を利用できない可能性があるので、アレルギー反応に応答してエピネフリンを迅速に自己投与するために、例えば自動注入器などの医薬送達デバイスを携行する個体もいる。エピネフリン自動注入器をそばにもっていると、生命にかかわるアナフィラキシーの副作用を軽減しかつ／または逆転させるための、アレルゲンへの曝露後の緊急介入が可能になる。
【0006】
エピネフリン自動注入器を携行する必要のある患者について、医薬品（ｍｅｄｉｃａｔｉｏｎ）の熱安定性プロファイルは問題となる可能性がある。患者は、制御された室温から外れた過度の暑さまたは寒さにそれらの医薬品が曝露されないように配慮しなければならない。そうしない場合、医薬品は迅速に分解し、アナフィラキシーショックの発現に対処するための推奨効力を持たない薬物になってしまう可能性がある。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【0007】
本発明は、対象、例えばヒト対象へ送達する（例えば、注入により）ための液剤に迅速に再構成することができる乾燥医薬組成物（例えば、乾燥粉末組成物）を提供する。一部の実施形態では、乾燥医薬組成物は、乾燥医薬と１つまたは複数の乾燥ｐＨ調整剤の組合せを含む。一部の実施形態では、乾燥医薬組成物は、第１の溶液と混合することによって液剤に再構成することができる。一部の実施形態では、第１の溶液は、乾燥医薬を迅速に溶解するｐＨを有する。一部の実施形態では、乾燥ｐＨ調整剤は乾燥医薬より遅く溶解し、乾燥医薬の溶解後に、溶液をｐＨ調整する結果となる。本開示の態様は、生理学的に許容されない可能性のあるｐＨでの乾燥医薬（例えば、エピネフリン）の迅速な溶解を促進し、次いで、生理学的に許容される範囲へより遅くｐＨ変化させるのに有用である。本開示によれば、このプロセスは、溶液を、適切な医薬とｐＨ調整剤との乾燥組合せ物と混合することによって、単一のステップで得ることができる。
【0008】
一部の実施形態では、乾燥医薬組成物は１つまたは複数の薬学的に許容される担体を含む。本明細書で説明されるような医薬組成物を含むキットおよびシステムを本明細書でさらに提供する。本発明の態様によれば、乾燥医薬組成物は、長期にわたり、かつ温度変化へ曝露された場合の高い安定性（例えば、長い貯蔵寿命、効力および／またはキラル安定性）を含む、液体組成物より優れたいくつかの利点を有する。
【0009】
一部の態様では、本開示は、治療有効量の乾燥医薬および１つまたは複数のｐＨ調整剤（例えば、１つまたは複数の乾燥ｐＨ調整剤）を含む医薬組成物を提供する。一部の実施形態では、ｐＨ調整剤は固体である。一部の実施形態では、薬学的組成物は第１の液体と混合した後に第１のｐＨに到達する。一部の実施形態では、第１のｐＨは約７．０未満である。一部の実施形態では、第１のｐＨは約６．０未満である。一部の実施形態では、第１のｐＨは約５．０未満である。一部の実施形態では、第１のｐＨは約４．０未満である。一部の実施形態では、第１のｐＨは約３．０未満である。一部の実施形態では、第１のｐＨは約２．０未満である。一部の実施形態では、第１のｐＨは約２．２未満である。一部の実施形態では、第１のｐＨは約２．２～約５．０である。一部の実施形態では、第１のｐＨは約１．０未満である。一部の実施形態では、第１のｐＨは約７．０を超える。一部の実施形態では、第１のｐＨは約８．０を超える。一部の実施形態では、第１のｐＨは約９．０を超える。一部の実施形態では、第１のｐＨは約１０．０を超える。一部の実施形態では、第１のｐＨは約１１．０を超える。一部の実施形態では、第１のｐＨは約１２．０を超える。一部の実施形態では、第１のｐＨは約１３．０を超える。一部の実施形態では、乾燥医薬は、１つまたは複数の乾燥ｐＨ調整剤より第１の液体に可溶性である。一部の実施形態では、乾燥医薬は、第１の液体と混合されると、容易に可溶化された塩を形成する。例えば、遊離塩基エピネフリンは、酸を含む第１の液体と混合されると、より可溶性の塩を形成する。
【0010】
一部の実施形態では、医薬組成物または乾燥医薬および第１の液体から形成される溶液を、１つまたは複数のｐＨ調整剤とさらに接触させて第２のｐＨに到達する。ある特定の実施形態では、第２のｐＨは生理学的に許容されるｐＨである。一部の実施形態では、第２のｐＨは生理学的ｐＨである。一部の実施形態では、第２のｐＨは約２．２～約５．０であり、乾燥医薬はエピネフリンである。一部の実施形態では、第２のｐＨは約４．２～約５．３であり、乾燥医薬はスマトリプタンである。一部の実施形態では、第２のｐＨは約０．１～約３．０または９．５～１３．５であり、乾燥医薬はグルカゴンである。
【0011】
別の態様では、本明細書で説明するような医薬組成物および第１の液体を含む医療用キットを本明細書で提供する。
【0012】
別の態様では、本開示は、本明細書で説明するような医薬組成物と第１の液体を混合するステップを含む、医療液剤を調製する方法を提供する。特定の実施形態では、医薬組成物は、医療デバイスを介して対象に投与される。特定の実施形態では、医薬組成物は、医療デバイスの第１のチャンバー中に配置される。特定の実施形態では、第１の液体は、医療デバイスの第２のチャンバー中に配置される。注入の前に、医薬組成物を第１の液体と混合して乾燥医薬を溶解し、続いて、１つまたは複数の乾燥ｐＨ調整剤によるｐＨ調整によって、生理学的に許容されるｐＨに到達する。溶解およびｐＨ調整プロセスは、一般に５分未満以内に完了する。一部の実施形態では、溶解およびｐＨ調整プロセスは、一般に１分未満以内に完了する。一部の実施形態では、溶解およびｐＨ調整プロセスは、一般に３０秒未満以内に完了する。一部の実施形態では、溶解およびｐＨ調整プロセスは、一般に１０秒未満以内に完了する。一部の実施形態では、溶解およびｐＨ調整プロセスは、一般に５秒未満以内に完了する。一部の実施形態では、溶解およびｐＨ調整プロセスは、一般に１秒未満以内に完了する。特定の実施形態では、医療デバイスは自動注入器である。
【0013】
特定の実施形態では、ｐＨ調整剤は、乾燥医薬から完全に分離されている。特定の実施形態では、ｐＨ調整剤は、乾燥医薬の粒子とは異なる粒子である。特定の実施形態では、ｐＨ調整剤は、乾燥医薬の粒子と会合している粒子である。特定の実施形態では、ｐＨ調整剤は、乾燥医薬の粒子中の粒子である。特定の実施形態では、ｐＨ調整剤は、乾燥医薬の粒子中に埋め込まれた粒子である。特定の実施形態では、ｐＨ調整剤および乾燥医薬の粒子のサイズは異なる。特定の実施形態では、ｐＨ調整剤および乾燥医薬の粒子のサイズは類似している。特定の実施形態では、ｐＨ調整剤は、乾燥医薬より緩徐に溶解する。
【0014】
本出願の上記および他の態様を、以下の非限定的な図によって例示し、詳細な説明において説明する。
本発明の実施形態において、例えば以下の項目が提供される。
（項目１）
治療有効量の乾燥医薬および１つまたは複数のｐＨ調整剤を含む医薬組成物。
（項目２）
前記１つまたは複数のｐＨ調整剤が固体である、項目１に記載の医薬組成物。
（項目３）
第１の液体と混合した後、生理学的に許容されるｐＨに達する、項目１または２に記載の医薬組成物。
（項目４）
前記乾燥医薬が、前記１つまたは複数のｐＨ調整剤より前記第１の液体に可溶性である、項目３に記載の医薬組成物。
（項目５）
前記乾燥医薬が前記１つまたは複数のｐＨ調整剤と会合していない、項目３に記載の医薬組成物。
（項目６）
前記乾燥医薬および前記１つまたは複数のｐＨ調整剤が異なる粒子である、項目３に記載の医薬組成物。
（項目７）
前記乾燥医薬が、前記１つまたは複数のｐＨ調整剤より小さい粒子である、項目６に記載の医薬組成物。
（項目８）
前記乾燥医薬の粒子が、前記１つまたは複数のｐＨ調整剤の粒子より速く溶解する、項目７に記載の医薬組成物。
（項目９）
前記乾燥医薬の粒子が約１μｍ～約３０μｍのサイズを有する、項目７に記載の医薬組成物。
（項目１０）
前記１つまたは複数のｐＨ調整剤の粒子が約３５μｍ～約１００μｍのサイズを有する、項目７に記載の医薬組成物。
（項目１１）
前記ｐＨ調整剤が、薬学的に許容される担体の１つまたは複数の層でコーティングされている、項目３に記載の医薬組成物。
（項目１２）
前記ｐＨ調整剤が、薬学的に許容されるポリマーの１つまたは複数の層でコーティングされている、項目３に記載の医薬組成物。
（項目１３）
前記第１の液体中の前記乾燥医薬の溶解の後、前記ｐＨ調整剤が放出される、項目１１から１２のいずれか一項に記載の医薬組成物。
（項目１４）
前記乾燥医薬が前記ｐＨ調整剤と会合している、項目３に記載の医薬組成物。
（項目１５）
前記ｐＨ調整剤が、前記乾燥医薬の１つまたは複数の層でコーティングされている、項目１４に記載の医薬組成物。
（項目１６）
前記第１の液体がｐＨ最適化剤を含む、項目３～１５のいずれか１項に記載の医薬組成物。
（項目１７）
前記ｐＨ最適化剤が、酸である、項目１６に記載の医薬組成物。
（項目１８）
前記酸がＨＣｌ、リン酸または硫酸である、項目１７に記載の医薬組成物。
（項目１９）
前記乾燥医薬がエピネフリンである、項目１～１８のいずれか１項に記載の医薬組成物。
（項目２０）
前記ｐＨ最適化剤が、塩基である、項目１６に記載の医薬組成物。
（項目２１）
前記塩基が水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムである、項目２０に記載の医薬組成物。
（項目２２）
前記乾燥医薬が約７．０～１３．０のｐＨで可溶性である、項目１から２１のいずれか一項に記載の医薬組成物。
（項目２３）
前記ｐＨ調整剤が、酸である、項目１～２２のいずれか１項に記載の医薬組成物。
（項目２４）
前記ｐＨ調整剤が、塩基である、項目１～２２のいずれか１項に記載の医薬組成物。
（項目２５）
前記１つまたは複数のｐＨ調整剤が、ナトリウムおよびカリウム緩衝化剤からなる群から選択される、項目１から２２のいずれか一項に記載の医薬組成物。
（項目２６）
項目１から２５のいずれか一項に記載の医薬組成物と第１の液体とを混合するステップを含む、医療液剤を調製する方法。
（項目２７）
前記第１の液体が滅菌されている、項目２６に記載の方法。
（項目２８）
前記第１の液体が１つの溶媒を含む、項目２６に記載の方法。
（項目２９）
前記第１の液体が水を含む、項目２８に記載の方法。
（項目３０）
前記ｐＨ調整剤が、クエン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、クエン酸カリウムまたは酢酸カリウムである、項目２６に記載の方法。
（項目３１）
前記第１の液体が水および酸を含む、項目２６に記載の方法。
（項目３２）
前記第１の液体が水および塩基を含む、項目２６に記載の方法。
（項目３３）
前記医薬組成物が、医療デバイスの第１のチャンバー中に配置されている、項目２６から３２のいずれか一項に記載の方法。
（項目３４）
前記第１の液体が、前記医療デバイスの第２のチャンバー中に配置されている、項目２６から３３のいずれか一項に記載の方法。
（項目３５）
前記医療デバイスが自動注入器またはシリンジである、項目３３から３４のいずれか一項に記載の方法。
（項目３６）
前記乾燥医薬が、前記第１の液体と混合されると、容易に可溶化された塩を形成する、項目２６に記載の方法。
（項目３７）
前記乾燥医薬が、エピネフリンである、項目１～３６のいずれか１項に記載の医薬組成物または方法。
（項目３８）
前記乾燥医薬が、遊離塩基形態のエピネフリンである、項目１～３６のいずれか１項に記載の医薬組成物または方法。
（項目３９）
前記乾燥医薬がエピネフリンであり、前記ｐＨ調整剤がクエン酸塩である、項目１～３６のいずれか１項に記載の医薬組成物または方法。
（項目４０）
前記乾燥医薬が５～１０重量％であり、前記ｐＨ調整剤が９０～９５重量％である、項目１～３６のいずれか１項に記載の医薬組成物または方法。
（項目４１）
前記乾燥医薬が、グルカゴンである、項目１～３６のいずれか１項に記載の医薬組成物または方法。
（項目４２）
前記乾燥医薬が、スマトリプタンである、項目１～３６のいずれか１項に記載の医薬組成物または方法。
（項目４３）
前記第１の液体が、ＨＣｌを含む、項目３～３６のいずれか１項に記載の医薬組成物または方法。
（項目４４）
前記第１の液体が、０．５～２．０のｐＨのＨＣｌを含む、項目３～３６のいずれか１項に記載の医薬組成物または方法。
（項目４５）
前記組成物が、非晶質固体である、項目１～３６のいずれか１項に記載の医薬組成物または方法。
（項目４６）
前記組成物が、多孔性マトリクスである、項目１～３６のいずれか１項に記載の医薬組成物または方法。
本発明の実施形態において、例えば以下の項目が提供される。
（項目１）
治療有効量の乾燥医薬および１つまたは複数のｐＨ調整剤を含む医薬組成物。
（項目２）
前記１つまたは複数のｐＨ調整剤が固体である、項目１に記載の医薬組成物。
（項目３）
第１の液体と混合した後、生理学的に許容されるｐＨに達する、項目１または２に記載の医薬組成物。
（項目４）
前記乾燥医薬が、前記１つまたは複数のｐＨ調整剤より前記第１の液体に可溶性である、項目３に記載の医薬組成物。
（項目５）
前記乾燥医薬が前記１つまたは複数のｐＨ調整剤と会合していない、項目３に記載の医薬組成物。
（項目６）
前記乾燥医薬および前記１つまたは複数のｐＨ調整剤が異なる粒子である、項目３に記載の医薬組成物。
（項目７）
前記乾燥医薬が、前記１つまたは複数のｐＨ調整剤より小さい粒子である、項目６に記載の医薬組成物。
（項目８）
前記乾燥医薬の粒子が、前記１つまたは複数のｐＨ調整剤の粒子より速く溶解する、項目７に記載の医薬組成物。
（項目９）
前記乾燥医薬の粒子が約１μｍ～約３０μｍのサイズを有する、項目７に記載の医薬組成物。
（項目１０）
前記１つまたは複数のｐＨ調整剤の粒子が約３５μｍ～約１００μｍのサイズを有する、項目７に記載の医薬組成物。
（項目１１）
前記ｐＨ調整剤が、薬学的に許容される担体の１つまたは複数の層でコーティングされている、項目３に記載の医薬組成物。
（項目１２）
前記ｐＨ調整剤が、薬学的に許容されるポリマーの１つまたは複数の層でコーティングされている、項目３に記載の医薬組成物。
（項目１３）
前記第１の液体中の前記乾燥医薬の溶解の後、前記ｐＨ調整剤が放出される、項目１１から１２のいずれか一項に記載の医薬組成物。
（項目１４）
前記乾燥医薬が前記ｐＨ調整剤と会合している、項目３に記載の医薬組成物。
（項目１５）
前記ｐＨ調整剤が、前記乾燥医薬の１つまたは複数の層でコーティングされている、項目１４に記載の医薬組成物。
（項目１６）
前記第１の液体がｐＨ最適化剤を含む、項目３～１５のいずれか１項に記載の医薬組成物。
（項目１７）
前記ｐＨ最適化剤が、酸である、項目１６に記載の医薬組成物。
（項目１８）
前記酸がＨＣｌ、リン酸または硫酸である、項目１７に記載の医薬組成物。
（項目１９）
前記乾燥医薬がエピネフリンである、項目１～１８のいずれか１項に記載の医薬組成物。
（項目２０）
前記ｐＨ最適化剤が、塩基である、項目１６に記載の医薬組成物。
（項目２１）
前記塩基が水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムである、項目２０に記載の医薬組成物。
（項目２２）
前記乾燥医薬が約７．０～１３．０のｐＨで可溶性である、項目１から２１のいずれか一項に記載の医薬組成物。
（項目２３）
前記ｐＨ調整剤が、酸である、項目１～２２のいずれか１項に記載の医薬組成物。
（項目２４）
前記ｐＨ調整剤が、塩基である、項目１～２２のいずれか１項に記載の医薬組成物。
（項目２５）
前記１つまたは複数のｐＨ調整剤が、ナトリウムおよびカリウム緩衝化剤からなる群から選択される、項目１から２２のいずれか一項に記載の医薬組成物。
（項目２６）
項目１から２５のいずれか一項に記載の医薬組成物と第１の液体とを混合するステップを含む、医療液剤を調製する方法。
（項目２７）
前記第１の液体が滅菌されている、項目２６に記載の方法。
（項目２８）
前記第１の液体が１つの溶媒を含む、項目２６に記載の方法。
（項目２９）
前記第１の液体が水を含む、項目２８に記載の方法。
（項目３０）
前記ｐＨ調整剤が、クエン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、クエン酸カリウムまたは酢酸カリウムである、項目２６に記載の方法。
（項目３１）
前記第１の液体が水および酸を含む、項目２６に記載の方法。
（項目３２）
前記第１の液体が水および塩基を含む、項目２６に記載の方法。
（項目３３）
前記医薬組成物が、医療デバイスの第１のチャンバー中に配置されている、項目２６から３２のいずれか一項に記載の方法。
（項目３４）
前記第１の液体が、前記医療デバイスの第２のチャンバー中に配置されている、項目２６から３３のいずれか一項に記載の方法。
（項目３５）
前記医療デバイスが自動注入器またはシリンジである、項目３３から３４のいずれか一項に記載の方法。
（項目３６）
前記乾燥医薬が、前記第１の液体と混合されると、容易に可溶化された塩を形成する、項目２６に記載の方法。
（項目３７）
前記乾燥医薬が、エピネフリンである、項目１～３６のいずれか１項に記載の医薬組成物または方法。
（項目３８）
前記乾燥医薬が、遊離塩基形態のエピネフリンである、項目１～３６のいずれか１項に記載の医薬組成物または方法。
（項目３９）
前記乾燥医薬がエピネフリンであり、前記ｐＨ調整剤がクエン酸塩である、項目１～３６のいずれか１項に記載の医薬組成物または方法。
（項目４０）
前記乾燥医薬が５～１０重量％であり、前記ｐＨ調整剤が９０～９５重量％である、項目１～３６のいずれか１項に記載の医薬組成物または方法。
（項目４１）
前記乾燥医薬が、グルカゴンである、項目１～３６のいずれか１項に記載の医薬組成物または方法。
（項目４２）
前記乾燥医薬が、スマトリプタンである、項目１～３６のいずれか１項に記載の医薬組成物または方法。
（項目４３）
前記第１の液体が、ＨＣｌを含む、項目３～３６のいずれか１項に記載の医薬組成物または方法。
（項目４４）
前記第１の液体が、０．５～２．０のｐＨのＨＣｌを含む、項目３～３６のいずれか１項に記載の医薬組成物または方法。
（項目４５）
前記組成物が、非晶質固体である、項目１～３６のいずれか１項に記載の医薬組成物または方法。
（項目４６）
前記組成物が、多孔性マトリクスである、項目１～３６のいずれか１項に記載の医薬組成物または方法。
【図面の簡単な説明】
【0015】
【0016】
【0017】
【0018】
【0019】
【0020】
【0021】
【0022】
【0023】
【0024】
【発明を実施するための形態】
【0025】
本明細書で、医薬組成物、および治療剤を含むキットを提供する。本明細書で、本明細書で説明されるような医薬組成物およびキットを使用して、疾患または状態を治療または防止する方法をさらに提供する。
【0026】
一部の実施形態では、本発明の態様は、患者に送達するために容易に再構成することができる（例えば、自動注入器の関連で）治療剤の乾燥医薬組成物（例えば、乾燥塩形態）を調製することによって、治療剤を安定化させ、温度誘発性の分解の影響をより受けないようにすることに関する。
【0027】
一部の態様では、本開示は、固体形態で医薬を貯蔵するための有用な医薬組成物を提供し、それによってその分解を防止する。本開示は、本明細書で説明されるような医薬組成物から医療液剤を調製する方法をさらに提供する。一部の実施形態では、図１のスキームで例示したようにして、注入の前に一段混合を行う。一部の実施形態では、医薬組成物と第１の液体とが混合されると、乾燥医薬は、１つまたは複数のｐＨ調整剤より速く（例えば、その前に）溶解する。一部の実施形態では、乾燥医薬の組成物（ｄｒｙ ｍｅｄｉｃａｍｅｎｔ ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎ）が注入の前にそれらが混合されるまで液体成分から分離されている、注入システム（例えば、図２に例示されているようなもの、または他の任意の適切な注入器／自動注入器）を使用する。表１～３（図３～５）は、使用できる酸（例えば、液体形態で提供し得る）、ｐＨ調整剤（例えば、固体形態で提供し得る）および医薬（例えば、固体形態で提供し得る）の非限定的な例を提供する。表４および５（例えば、図６～８）は、表１～３の試薬または他の適切な試薬を伴い生じ得る異なるタイプの反応の非限定的な例を示す。一部の実施形態では、ｐＨ調整剤は、乾燥医薬を溶解させるための好ましい第１のｐＨから、対象に注入するのに適した第２のｐＨへ、混合物のｐＨ値を調節するように働く。
【0028】
一部の実施形態では、乾燥医薬は一般に、水にそれほど可溶性ではない。ある特定の実施形態では、乾燥医薬はエピネフリンある。ある特定の実施形態では、乾燥医薬は遊離塩基形態のエピネフリンである。ある特定の実施形態では、乾燥医薬はグルカゴンある。ある特定の実施形態では、乾燥医薬はスマトリプタンある。
【0029】
特定の実施形態では、乾燥医薬は、１つまたは複数のｐＨ調整剤と会合していない。特定の実施形態では、乾燥医薬と１つまたは複数のｐＨ調整剤とは異なる粒子である。特定の実施形態では、乾燥医薬は、１つまたは複数のｐＨ調整剤より小さい粒子である。ある特定の実施形態では、乾燥医薬粒子は、１ｎｍより大きなサイズを有する。ある特定の実施形態では、乾燥医薬粒子は、５ｎｍより大きなサイズを有する。ある特定の実施形態では、乾燥医薬粒子は、１０ｎｍより大きなサイズを有する。ある特定の実施形態では、乾燥医薬粒子は、５０ｎｍより大きなサイズを有する。ある特定の実施形態では、乾燥医薬粒子は、１００ｎｍより大きなサイズを有する。ある特定の実施形態では、乾燥医薬粒子は、５００ｎｍより大きなサイズを有する。ある特定の実施形態では、乾燥医薬粒子は、１μｍより大きなサイズを有する。ある特定の実施形態では、乾燥医薬粒子は、５μｍより大きなサイズを有する。ある特定の実施形態では、乾燥医薬粒子は、１０μｍより大きなサイズを有する。一部の実施形態では、乾燥医薬粒子は、約２０μｍ～約４０μｍ（例えば、約２０、２２．５、２５、２７．５、３０、３２．５、３５または約４０μｍ）のサイズを有する。ある特定の実施形態では、乾燥医薬粒子は、５０μｍより大きなサイズを有する。ある特定の実施形態では、乾燥医薬粒子は、１００μｍより大きなサイズを有する。ある特定の実施形態では、乾燥医薬粒子は、５００μｍより大きなサイズを有する。ある特定の実施形態では、１つまたは複数のｐＨ調整剤粒子は、１ｎｍより大きなサイズを有する。ある特定の実施形態では、１つまたは複数のｐＨ調整剤粒子は、５ｎｍより大きなサイズを有する。ある特定の実施形態では、１つまたは複数のｐＨ調整剤粒子は、１０ｎｍより大きなサイズを有する。ある特定の実施形態では、１つまたは複数のｐＨ調整剤粒子は、５０ｎｍより大きなサイズを有する。一部の実施形態では、１つまたは複数のｐＨ調整剤粒子は、約４０μｍ～約６０μｍ（例えば、約４０、４５、４７．５、５０、５２．５、５５、５７．５、または約６０μｍ）のサイズを有する。ある特定の実施形態では、１つまたは複数のｐＨ調整剤粒子は、１００ｎｍより大きなサイズを有する。ある特定の実施形態では、１つまたは複数のｐＨ調整剤粒子は、５００ｎｍより大きなサイズを有する。ある特定の実施形態では、１つまたは複数のｐＨ調整剤粒子は、１μｍより大きなサイズを有する。ある特定の実施形態では、１つまたは複数のｐＨ調整剤粒子は、５μｍより大きなサイズを有する。ある特定の実施形態では、１つまたは複数のｐＨ調整剤粒子は、１０μｍより大きなサイズを有する。ある特定の実施形態では、１つまたは複数のｐＨ調整剤粒子は、５０μｍより大きなサイズを有する。ある特定の実施形態では、１つまたは複数のｐＨ調整剤粒子は、１００μｍより大きなサイズを有する。ある特定の実施形態では、１つまたは複数のｐＨ調整剤粒子は、５００μｍより大きなサイズを有する。
【0030】
本明細書で使用する場合、粒径の数値は、公知の技術（例えば、レーザー回折）および装置（例えばＭａｌｖｅｒｎによって提供されているサイズ範囲デバイス）を使用して測定されるような粒子直径を指す。一部の実施形態では、粒子のサイズは、粒子（例えば、乾燥組成物）の集団の代表値（例えば、平均値（ｍｅａｎ）、中央値または平均値（ａｖｅｒａｇｅ））である。一部の実施形態では、乾燥組成物は非晶質固体を含む。一部の実施形態では、乾燥組成物は結晶性固体を含む。一部の実施形態では、乾燥組成物は非晶質固体および結晶性固体の混合物を含む。一部の実施形態では、乾燥組成物は固体ケーキである。一部の実施形態では、乾燥組成物は多孔性マトリクスである。
【0031】
特定の実施形態では、乾燥医薬は、１つまたは複数のｐＨ調整剤の前に溶解される粒子である。特定の実施形態では、乾燥医薬粒子は、１つまたは複数のｐＨ調整剤粒子より速く溶解する。特定の実施形態では、乾燥医薬は、１つまたは複数のｐＨ調整剤より大きい粒子である。特定の実施形態では、乾燥医薬は、１つまたは複数のｐＨ調整剤と類似したサイズの粒子である。理解されるように、乾燥医薬およびｐＨ調整剤の異なる製剤（例えば、コーティング、ケージング等）は、異なる溶解速度が達成されるように、これらの物質の固有の溶解度を変えることができる。
【0032】
特定の実施形態では、ｐＨ調整剤は、薬学的に許容される担体の１つまたは複数の層でコーティングされている。特定の実施形態では、薬学的に許容される担体は固体である。薬学的に許容される担体には、特定の所望剤形に適しているあらゆる賦形剤（ｄｉｌｕｅｎｔ）、分散剤、懸濁助剤、表面活性剤、等張剤、増粘剤または乳化剤、保存剤、固体結合剤、滑沢剤などが含まれる。医薬組成物薬剤の製剤化および／または製造における全般的な考察は、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、第１６版、Ｅ．Ｗ．Ｍａｒｔｉｎ（Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．， Ｅａｓｔｏｎ， Ｐａ．、１９８０年）およびＲｅｍｉｎｇｔｏｎ： Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ、第２１版（Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ、２００５年）に見ることができる。
【0033】
特定の実施形態では、ｐＨ調整剤は、薬学的に許容されるポリマーの１つまたは複数の層でコーティングされている。特定の実施形態では、ｐＨ調整剤は、第１の液体との混合後、乾燥医薬が溶解した後に放出される。
【0034】
特定の実施形態では、乾燥医薬はｐＨ調整剤と会合している（例えば、図９Ａ）。特定の実施形態では、ｐＨ調整剤は乾燥医薬の１つまたは複数の層でコーティングされている（例えば、図９Ｂ）。特定の実施形態では、クエン酸ナトリウムは、エピネフリンの１つまたは複数の層でコーティングされている。
【0035】
一部の実施形態では、乾燥医薬およびｐＨ調整剤の異なる溶解速度は異なる粒径によって達成される。一部の実施形態では、乾燥医薬の粒径はｐＨ調整剤の粒径に対してより小さく、そうすることで、より小さい医薬粒子は最初にかつ／またはより迅速に溶解する（例えば、図１０Ａ）。一部の実施形態では、乾燥医薬の粒径は、ｐＨ調整剤の粒径に対してより大きい（例えば、図１０Ｂ）。例えば、特定の実施形態では、乾燥医薬およびｐＨ調整剤の異なる溶解速度は、ｐＨ調整剤上に持続放出コーティングを含めることによって達成することができる。特定の持続放出コーティングの特性は、より小さい粒径が、ｐＨ調整剤の好ましい溶解速度を提供するようなものであり得る。
【0036】
本明細書で使用される場合、ｐＨ最適化剤は、溶液のｐＨを最適化する能力を有する薬剤を指す。特定の実施形態では、ｐＨ最適化剤は、乾燥医薬の溶解を容易にする。ある特定の実施形態では、ｐＨ最適化剤は本明細書に一般的に記載されるような酸である。ある特定の実施形態では、ｐＨ最適化剤は本明細書に一般的に記載されるような塩基である。ある特定の実施形態では、ｐＨ最適化剤は緩衝剤である。
【0037】
本明細書で使用される場合、ｐＨ調整剤は、溶液のｐＨ値を変えることができる薬剤である。特定の実施形態では、ｐＨ調整剤は、溶液のｐＨを、投与に適した生理学的に許容されるｐＨに調整する。特定の実施形態では、ｐＨ調整剤は、一般に本明細書で説明するような酸である。特定の実施形態では、ｐＨ調整剤は、一般に本明細書で説明するような塩基である。特定の実施形態では、ｐＨ調整剤は、一般に本明細書で説明するような緩衝剤である。特定の実施形態では、ｐＨ調整剤は塩である。
【0038】
本明細書で一般に定義されるように、酸は、水溶液中で解離してＨ＋をもたらす化学物質である。特定の実施形態では、酸は有機酸である。特定の実施形態では、酸は無機酸である。酸の例には、これらに限定されないが、１－ヒドロキシ－２－ナフトエ酸、２，２－ジクロロ酢酸、２－ヒドロキシエタンスルホン酸、２－オキソグルタル酸、４－アセトアミド安息香酸、４－アミノサリチル酸、酢酸、アジピン酸、アスコルビン酸、アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、ショウノウ酸、カンファー－１０－スルホン酸、カプリン酸、カプロン酸、カプリル酸、炭酸、桂皮酸、クエン酸、シクラミン酸、ドデシル硫酸、エタン－１，２－ジスルホン酸、エタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、ガラクタル酸、ゲンチシン酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルクロン酸、グルタミン酸、グルタル酸、グリセロリン酸、グリコール酸、馬尿酸、臭化水素酸、塩酸、イソ酪酸、乳酸、ラクトビオン酸、ラウリン酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ナフタレン－１，５－ジスルホン酸、ナフタレン－２－スルホン酸、ニコチン酸、硝酸、オレイン酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモ酸、リン酸、プロピオン酸、ピログルタミン酸、サリチル酸、セバシン酸、ステアリン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、チオシアン酸、トルエンスルホン酸またはウンデシレン酸が含まれる。一部の実施形態では、酸は、塩酸；硫酸；リン酸；マレイン酸；１－ヒドロキシ－２－ナフトエ酸；２，２－ジクロロ酢酸；２－ヒドロキシエタンスルホン酸；２－オキソグルタル酸；４－アセトアミド安息香酸；４－アミノサリチル酸；酢酸；アジピン酸；アスコルビン酸（Ｌ）；アスパラギン酸（Ｌ）；ベンゼンスルホン酸；安息香酸；ショウノウ酸（＋）；カンファー－１０－スルホン酸（＋）；カプリン酸（デカン酸）；カプロン酸（ヘキサン酸）；カプリル酸（オクタン酸）；炭酸；桂皮酸；クエン酸；シクラミン酸；ドデシル硫酸；エタン－１，２－ジスルホン酸；エタンスルホン酸；ギ酸；フマル酸；ガラクタル酸；ゲンチシン酸；グルコヘプトン酸（Ｄ）；グルコン酸（Ｄ）；グルクロン酸（Ｄ）；グルタミン酸；グルタル酸；グリセロリン酸；グリコール酸；馬尿酸；臭化水素酸；塩酸；イソ酪酸；乳酸（ＤＬ）；ラクトビオン酸；ラウリン酸；マレイン酸；リンゴ酸（－Ｌ）；マロン酸；マンデル酸（ＤＬ）；メタンスルホン酸；ナフタレン－１，５－ジスルホン酸；ナフタレン－２－スルホン酸；ニコチン酸；硝酸；オレイン酸；シュウ酸；パルミチン酸；パモ酸；リン酸；プロピオン酸；ピログルタミン酸（－Ｌ）；サリチル酸；セバシン酸；ステアリン酸；コハク酸；硫酸；酒石酸（＋Ｌ）；チオシアン酸；トルエンスルホン酸（ｐ）またはウンデシレン酸である。一部の実施形態では、酸は、硫酸、塩酸、臭化水素酸、硝酸、リン酸、過塩素酸、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、マロン酸、酒石酸またはその組合せである。特定の実施形態では、酸は、塩酸、硝酸、硫酸、リン酸、酒石酸、リンゴ酸、マロン酸、マレイン酸、フマル酸、コハク酸またはギ酸である（例えば、図５）。
【0039】
本明細書で一般に定義されるように、塩基は、水溶液中で解離してＯＨ－をもたらす化学物質である。特定の実施形態では、塩基は有機塩基である。特定の実施形態では、塩基は無機塩基である。特定の実施形態では、塩基はアルカリ塩基である。塩基の例には、これらに限定されないが、クエン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水酸化アンモニウム、水酸化カルシウム、水酸化マグネシウム、水酸化鉄、水酸化亜鉛、水酸化銅、水酸化マンガン、水酸化アルミニウム、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、２－ジメチルアミノエタノール、２－ジエチルアミノエタノール、ジシクロヘキシルアミン、リシン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、グルコサミン、メチルグルカミン、テオブロミン、プリン、ピペラジン、ピペリジン、Ｎ－エチルピペリジン、トロメタミン、Ｎ－メチルグルカミンまたはその組合せが含まれる。一部の実施形態では、塩基は、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムである。
【0040】
本明細書で使用される場合、「緩衝剤（ｂｕｆｆｅｒ）」という用語は、緩衝化剤（ｂｕｆｆｅｒｉｎｇ ａｇｅｎｔ）か、または１つもしくは複数の緩衝化剤を含む緩衝液を指す。本明細書で一般に定義されるように、緩衝化剤は、別の酸または塩基を添加した後、溶液のｐＨを、選択された値の近傍に維持するのに使用される弱い酸または塩基である。緩衝化剤の機能は、酸または塩基がその溶液に添加された場合に、ｐＨの急激な変化を防止するためである。例示的な緩衝化剤には、これらに限定されないが、クエン酸緩衝液、酢酸緩衝液、リン酸緩衝液、塩化アンモニウム、炭酸カルシウム、塩化カルシウム、クエン酸カルシウム、グルビオン酸カルシウム、グルセプト酸カルシウム、グルコン酸カルシウム、Ｄ－グルコン酸、グリセロリン酸カルシウム、乳酸カルシウム、プロパン酸、レブリン酸カルシウム、ペンタン酸、第二リン酸カルシウム、リン酸、第三リン酸カルシウム、水酸化リン酸カルシウム（ｃａｌｃｉｕｍ ｈｙｄｒｏｘｉｄｅ ｐｈｏｓｐｈａｔｅ）、酢酸カリウム、塩化カリウム、グルコン酸カリウム、カリウム混合物（ｐｏｔａｓｓｉｕｍ ｍｉｘｔｕｒｅ）、リン酸二カリウム、リン酸２水素カリウム、リン酸カリウム混合物、酢酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、塩化ナトリウム、クエン酸ナトリウム、乳酸ナトリウム、第二リン酸ナトリウム、リン酸２水素ナトリウム、リン酸ナトリウム混合物、トロメタミン、水酸化マグネシウム、水酸化アルミニウム、アルギン酸、発熱物質を含まない水、等張食塩水、リンガー溶液、エチルアルコールおよびその混合物が含まれる。特定の実施形態では、緩衝剤は、ナトリウム塩、カルシウム塩、カリウム塩またはアンモニウム塩である。特定の実施形態では、緩衝剤は、クエン酸塩、酢酸塩、リン酸塩、硫酸塩、硝酸塩、酒石酸塩、コハク酸塩、リンゴ酸塩またはマレイン酸塩である（例えば、図４）。特定の実施形態では、緩衝剤は、クエン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、水酸化カリウム、クエン酸カリウム、酢酸カリウム、コハク酸ナトリウムまたはコハク酸カリウムである。
【0041】
本明細書で使用される場合、第１の液体は、溶媒または溶液であってよい。一部の実施形態では、第１の液体は単一の溶媒である。一部の実施形態では、第１の液体は、ｐＨ最適化剤および単一の溶媒を含む溶液である。一部の実施形態では、第１の液体は水を含む。一部の実施形態では、第１の液体は、水およびｐＨ最適化剤を含む。一部の実施形態では、ｐＨ最適化剤は、本明細書で一般的に定義されるような酸である。一部の実施形態では、ｐＨ最適化剤はＨＣｌである。一部の実施形態では、第１の液体は、ＨＣｌを含む水溶液である。一部の実施形態では、ｐＨ最適化剤は、本明細書で一般的に定義されるような塩基である。一部の実施形態では、ｐＨ最適化剤はアルカリ塩基である。
【0042】
一部の実施形態では、第１の液体のｐＨは約０．１～約６．９である。一部の実施形態では、第１の液体のｐＨは、約０．５～約５．０である。一部の実施形態では、第１の液体のｐＨは、約１．０～約５．０である。一部の実施形態では、第１の液体のｐＨは、約２．０～約５．０である。一実施形態では、第１の液体のｐＨは、約０．１～約６．０である。一実施形態では、第１の液体のｐＨは、約０．１～約５．０である。一実施形態では、第１の液体のｐＨは、約０．１～約４．０である。一実施形態では、第１の液体のｐＨは、約０．１～約３．０である。一実施形態では、第１の液体のｐＨは、約０．１～約２．０である。一実施形態では、第１の液体のｐＨは、約０．１～約１．０である。一実施形態では、第１の液体のｐＨは、約０．０１～約２．２であり、乾燥医薬はエピネフリンである。一部の実施形態では、第１の液体のｐＨは、約０．２５～約０．５０である。一部の実施形態では、第１の液体のｐＨは、約０．５０～約０．７５である。一部の実施形態では、第１の液体のｐＨは、約０．７５～約１．０である。一部の実施形態では、第１の液体のｐＨは、約１．０～約１．２５である。一実施形態では、第１の液体のｐＨは、１．２５である。一部の実施形態では、第１の液体のｐＨは、約１．２５～約１．５である。一部の実施形態では、第１の液体のｐＨは、約１．５～約１．７５である。一部の実施形態では、第１の液体のｐＨは、約１．７５～約２．０である。一部の実施形態では、第１の液体のｐＨは、約２．０～約２．２５である。一部の実施形態では、第１の液体のｐＨは、約２．２５～約２．５である。一部の実施形態では、第１の液体のｐＨは、約２．５～約２．７５である。一部の実施形態では、第１の液体のｐＨは、約２．７５～約３．０である。
【0043】
一部の実施形態では、第１の液体のｐＨは、約７．０～約１３．５である。一部の実施形態では、第１の液体のｐＨは、約８．０～約１３．５である。一部の実施形態では、第１の液体のｐＨは、約９．０～約１３．５である。一部の実施形態では、第１の液体のｐＨは、約９．５～約１３．５である。一部の実施形態では、第１の液体のｐＨは、約９．５～約１３．５であり、乾燥医薬はグルカゴンである。
【0044】
一部の実施形態では、医薬組成物と第１の液体とが混合されると、乾燥医薬は、１つまたは複数のｐＨ調整剤より速く溶解する。一部の実施形態では、ｐＨ調整剤は、混合物のｐＨ値を、乾燥医薬を溶解させるための好ましいｐＨから対象に注入するのに適したｐＨへと調節するように働く（例えば、図３～８の試薬および反応によって例示されるように）。ある特定の実施形態では、最終溶液のｐＨは生理学的に許容されるｐＨである。一部の実施形態では、最終溶液のｐＨは約２．２～約５．０であり、乾燥医薬はエピネフリンである。一部の実施形態では、最終溶液のｐＨは約２．２～約５．０であり、乾燥医薬はエピネフリン遊離塩基形態である。一部の実施形態では、最終溶液のｐＨは約２．２～約５．０であり、乾燥医薬はエピネフリン塩形態である。一部の実施形態では、最終溶液のｐＨは約２．２～約５．０であり、乾燥医薬はエピネフリン塩酸塩形態である。一部の実施形態では、最終溶液のｐＨは約２．２～約５．０であり、乾燥医薬はエピネフリン酒石酸水素塩形態である。一部の実施形態では、最終溶液のｐＨは約４．２～約５．３であり、乾燥医薬はスマトリプタンである。一部の実施形態では、最終溶液のｐＨは約０．１～約３．０であり、乾燥医薬はグルカゴンである。
【0045】
乾燥医薬組成物は、薬学的処方物において使用されるような適切な任意の方法により調製することができる。例えば、薬物を、化学的に誘導する、凍結乾燥する（フリーズドライする）かつ／または噴霧乾燥することができ、かつ／または薬物および／または医薬を乾燥形態にする他の任意の技術を使用することができる。しかし、一部の実施形態では、自動注入器を作動させると（例えば、注入の直前かまたは注入時点で）乾燥薬物と混合されてそれを可溶化することができる液体成分も含む自動注入器において、その乾燥組成物を使用できるように、その乾燥された薬物が容易にかつ迅速に可溶性になることが重要である。
【0046】
心停止ならびにアナフィラキシーを処置するのに使用されるものを含め、何らかの形態のエピネフリンを含む多くの一般的な薬物処方物が存在する。エピネフリン遊離塩基の不溶性に起因して、ヘルスケアにおいて使用されるエピネフリンの最終的な剤形は、一般に、塩酸塩、重酒石酸塩またはホウ酸塩を形成させるために酸を使用して処方される。
【0047】
一部の実施形態では、Ｌ－エピネフリン遊離塩基を含む医薬組成物が、医療デバイスのチャンバー（例えば、自動注入器）中に配置される。ｐＨ最適化剤（例えば、ＨＣｌなどの酸）を含む第１の液体は別のチャンバー中に配置される。一実施形態では、ＨＣｌ溶液は、１Ｍまたはそれより高いものである。一部の実施形態では、ＨＣｌ溶液は、０．１Ｍまたはそれより高いものである。一部の実施形態では、ＨＣｌ溶液は、０．０１Ｍまたはそれより高いものである。一部の実施形態では、ＨＣｌ溶液は、０．００１Ｍまたはそれより高いものである。一部の実施形態では、ＨＣｌ溶液は、０．０００１Ｍまたはそれより高いものである。一部の実施形態では、ＨＣｌ溶液は、０．００００１Ｍまたはそれより高いものである。一部の実施形態では、ＨＣｌ溶液は、０．０００００１Ｍまたはそれより高いものである。
【0048】
一部の実施形態では、第１の液体（例えば、自動注入器中）の容積は、約１００μＬ～約２００μＬ（例えば、約１００、１２５、１５０、１７５または約２００μＬ）である。一部の実施形態では、第１の液体（例えば、自動注入器中）の容積は、約２００μＬ～約３００μＬ（例えば、約２００、２２５、２５０、２７５または約３００μＬ）である。一部の実施形態では、第１の液体（例えば、自動注入器中）の容積は、約３００μＬ～約４００μＬ（例えば、約３００、３２５、３５０、３７５または約４００μＬ）である。一部の実施形態では、第１の液体（例えば、自動注入器中）の容積は、約４００μＬ～約５００μＬ（例えば、約４００、４２５、４５０、４７５または約５００μＬ）である。一部の実施形態では、第１の液体（例えば、自動注入器中）の容積は、約５００μＬ～約６００μＬ（例えば、約５００、５２５、５５０、５７５または約６００μＬ）である。一部の実施形態では、第１の液体（例えば、自動注入器中）の容積は、約６００μＬ～約７００μＬ（例えば、約６００、６２５、６５０、６７５または約７００μＬ）である。一部の実施形態では、第１の液体（例えば、自動注入器中）の容積は、約７００μＬ～約８００μＬ（例えば、約７００、７２５、７５０、７７５または約８００μＬ）である。一部の実施形態では、第１の液体（例えば、自動注入器中）の容積は、約８００μＬ～約１０００μＬ（例えば、約８００、８５０、９００、９５０または約１０００μＬ）である。一部の実施形態では、第１の液体（例えば、自動注入器中）の容積は、約１ｍＬ～約１．５ｍＬ（例えば、約１、１．１、１．２、１．３、１．４または約１．５ｍＬ）である。一部の実施形態では、液体は１．５ｍＬ超の体積のものである。
【0049】
一実施形態では、エピネフリンなどの治療剤を溶解させるために、メタ重亜硫酸塩、塩化ナトリウムおよび他の材料などの追加の成分を、第１の液体中に含めることもできる。
【0050】
一実施形態では、エピネフリン遊離塩基を、溶解した材料のｐＨが６未満のｐＨ、５未満のｐＨ、４未満のｐＨ、３未満のｐＨ、２未満のｐＨ、２～５のｐＨとなるように、ｐＨ最適化剤を含む第１の液体中に溶解させる。一実施形態では、溶解したエピネフリン溶液を、次に、最終ｐＨが投与のために生理学的に許容されるようにｐＨ調整剤で調整する。
【0051】
特定の実施形態では、第１の溶液を、乾燥医薬および乾燥ｐＨ調整剤を含む乾燥組成物に添加する。一部の実施形態では、第１の溶液はｐＨ最適化剤を含む。ある特定の実施形態では、ｐＨ最適化剤は酸である。ある特定の実施形態では、ｐＨ最適化剤は塩基である。ある特定の実施形態では、ｐＨ最適化剤は緩衝剤である。
【0052】
特定の実施形態では、乾燥医薬は、乾燥ｐＨ調整剤より速く第１の溶液中に溶解する。しかし、ｐＨ調整剤が溶解するにしたがって、それは、得られる溶液のｐＨを、例えば第１の溶液のｐＨより、生理学的に許容されるｐＨ範囲になるように調整する。一部の実施形態では、乾燥ｐＨ調整剤は酸である。一部の実施形態では、乾燥ｐＨ調整剤は塩基である。一部の実施形態では、乾燥ｐＨ調整剤は緩衝剤である。特定の実施形態では、緩衝剤は弱酸の塩、または弱塩基の塩、例えば酢酸ナトリウム（例えば、乾燥粉末形態で）を含む。一部の実施形態では、緩衝剤は、弱酸およびその共役塩基または弱塩基およびその共役酸の混合物（例えば、乾燥粉末形態で）を含み得る。一部の実施形態では、緩衝剤は、クエン酸およびその共役塩基の混合物（例えば、乾燥粉末形態で）を含み得る。一部の実施形態では、緩衝剤は、酢酸およびその共役塩基の混合物（例えば、乾燥粉末形態で）を含み得る。一部の実施形態では、緩衝剤は、酒石酸およびその共役塩基の混合物（例えば、乾燥粉末形態で）を含み得る。一部の実施形態では、溶解した医薬溶液のｐＨを調整するための緩衝剤（例えば、乾燥粉末形態で）は、本明細書で説明されるような乾燥医薬とすでに混合されている。しかし、一部の実施形態では、緩衝剤（例えば、乾燥粉末形態で）は、溶解した溶液を受け入れるためのリザーバーの内部に含まれている。一部の実施形態では、緩衝剤は、溶解時のｐＨが２未満のｐＨに下がる場合、溶解した溶液のｐＨをｐＨ２超に増大させるのに有用である可能性がある。一部の実施形態では、ｐＨ調整乾燥薬剤は塩基である。一部の実施形態では、ｐＨ調整乾燥薬剤は水酸化ナトリウムである。一部の実施形態では、ｐＨ調整剤による溶液のｐＨの調整は、得られる溶液を注入に適したものにする。一部の実施形態では、１つの特徴は、医薬が、医薬の溶解を容易にするために酸または塩基で提供され、緩衝剤が混合物を注入に適したｐＨに調整することであることを理解すべきである。
【0053】
特定の実施形態では、１つの粉末化形態のエピネフリンは、例えば－（－）エピネフリン遊離塩基である。－（－）エピネフリン（ｅｐｉ）は水への溶解性が低い。しかし、水溶液にｐＨ最適化剤を添加すると、その溶解度を増大させることができる。特定の実施形態では、酸、例えば塩酸（ＨＣｌ）の添加はその環境をより酸性にし、それによって、エピネフリンの溶解度を増大させる。
【0054】
酸の添加は、エピネフリンの溶解がより速くなるように促進する。注入を行う前に、例えば自動注入器または事前充填シリンジの内部でエピネフリンをより迅速に溶解させる必要がある場合、溶解速度の改善が重要である。特定の実施形態では、エピネフリンの迅速な溶解は、ｐＨを約２．２未満に低下させることによって達成される。これは、注入前に、調整して約２．２～約５のｐＨ値に戻すことができる。一実施形態では、エピネフリンを溶解させるｐＨ値は、約２．２またはそれ未満である。一実施形態では、エピネフリンを含む注射溶液のｐＨ値は約２．２またはそれ未満である。一実施形態では、エピネフリンを含む注射溶液のｐＨ値は約５．０またはそれより大きい。
【0055】
ｐＨ値を、約２．２未満から約２．２～約５の範囲に調節するために、いくつかのアプローチを用いることができる。一部の実施形態では、１つまたは複数のｐＨ調整剤（例えば、乾燥形態で）は、医薬を含む乾燥組成物中に存在し、緩衝系を形成する。特定の実施形態では、ｐＨ調整剤は緩衝剤である。特定の実施形態では、ｐＨ調整剤は緩衝化剤である。特定の実施形態では、緩衝化剤はナトリウムまたはカリウム緩衝化剤である。特定の実施形態では、緩衝化剤はクエン酸ナトリウムまたは酢酸ナトリウムである。特定の実施形態では、緩衝系はクエン酸三ナトリウムおよびクエン酸を含む。
【0056】
一部の実施形態では、本明細書で提供する方法は、エピネフリンを溶解させるために第１の液体（例えば、酸性溶液）を使用し、続いて、ｐＨ調整剤（例えば、緩衝剤）のより遅い溶解に起因したｐＨ調整により、注入のための約２．２～約５の最終ｐＨ範囲に到達させることによって、医療デバイス（例えば、自動注入器または事前充填シリンジ）内部での医薬（例えば、エピネフリン）の迅速な溶解を可能にする。
【0057】
一部の実施形態では、以下の反応タイプが関与する。
【化1】
【0058】
ｅｑ．１～ｅｑ．３に示すように、クエン酸ナトリウムおよびエピネフリン粉末は塩酸と反応してクエン酸溶液中でエピネフリン塩酸塩および塩化ナトリウムを生成する。クエン酸は、３つの酸解離定数（ｐＫａ）を有するトリプロトン弱酸（ｔｒｉｐｒｏｔｉｃ ｗｅａｋ ａｃｉｄ）である。この解離反応をｅｑ．４～ｅｑ．６に示す。
【化2】
【0059】
クエン酸のｐＫａ値は、目標注入溶液のｐＨ内である。クエン酸を含む系は、より良好な緩衝能、およびｐＨドリフトに対する抵抗性を有する。組み合わされバランスがとられた反応（式３）は、注入のための目標ｐＨ値およびエピネフリン濃度を有する溶液をもたらす。溶液のｐＨおよび塩化ナトリウムの濃度は、ＨＣｌ：クエン酸ナトリウムおよび／またはクエン酸ナトリウム：エピネフリンの相対比率を変えることによって調整することができる。ある特定の実施形態では、ＨＣｌ：クエン酸ナトリウムのモル比は、約１００：１～約１：１００である。ある特定の実施形態では、ＨＣｌ：クエン酸ナトリウムのモル比は、約８０：１～約１：１００である。ある特定の実施形態では、ＨＣｌ：クエン酸ナトリウムのモル比は、約６０：１～約１：１００である。ある特定の実施形態では、ＨＣｌ：クエン酸ナトリウムのモル比は、約４０：１～約１：１００である。ある特定の実施形態では、ＨＣｌ：クエン酸ナトリウムのモル比は、約２０：１～約１：１００である。ある特定の実施形態では、ＨＣｌ：クエン酸ナトリウムのモル比は、約１０：１～約１：１００である。ある特定の実施形態では、ＨＣｌ：クエン酸ナトリウムのモル比は、約５：１～約１：１００である。ある特定の実施形態では、ＨＣｌ：クエン酸ナトリウムのモル比は、約１０：１～約１：１００である。ある特定の実施形態では、ＨＣｌ：クエン酸ナトリウムのモル比は、約１００：１～約１：８０である。ある特定の実施形態では、ＨＣｌ：クエン酸ナトリウムのモル比は、約１００：１～約１：６０である。ある特定の実施形態では、ＨＣｌ：クエン酸ナトリウムのモル比は、約１００：１～約１：４０である。ある特定の実施形態では、ＨＣｌ：クエン酸ナトリウムのモル比は、約１００：１～約１：２０である。ある特定の実施形態では、ＨＣｌ：クエン酸ナトリウムのモル比は、約１００：１～約１：１０である。ある特定の実施形態では、ＨＣｌ：クエン酸ナトリウムのモル比は、約１００：１～約１：５である。ある特定の実施形態では、ＨＣｌ：クエン酸ナトリウムのモル比は、約１００：１～約１：１である。ある特定の実施形態では、ＨＣｌ：クエン酸ナトリウムのモル比は、約５０：１～約１：５０である。ある特定の実施形態では、ＨＣｌ：クエン酸ナトリウムのモル比は、約２０：１～約１：２０である。ある特定の実施形態では、ＨＣｌ：クエン酸ナトリウムのモル比は、約１０：１～約１：１０である。ある特定の実施形態では、ＨＣｌ：クエン酸ナトリウムのモル比は、約５：１～約１：５である。
【0060】
一部の実施形態では、エピネフリンとクエン酸ナトリウムとの両方を、酸（例えば、ＨＣｌ）を含む第１の液体と混合する。緩衝効果は、クエン酸とその共役塩基、クエン酸ナトリウム（ｅｑ．４）の間の可逆反応によって達成することができる。特定の実施形態では、溶液平衡を左へ推進するように、クエン酸三ナトリウムを添加して過剰のＨＣｌ中でクエン酸イオンを増大させ、それによって、溶液のｐＨを増大させる（例えば、約２．２～約５．０の範囲に）。一部の実施形態では、エピネフリンと酢酸ナトリウムとの両方を、酸（例えば、ＨＣｌ）を含む第１の液体と混合する。一部の実施形態では、エピネフリンと酒石酸水素ナトリウムとの両方を、酸（例えば、ＨＣｌ）を含む第１の液体と混合する。
【0061】
特定の実施形態では、第１のチャンバー中に乾燥医薬を、第２のチャンバー中に第１の液体を貯蔵する医療デバイスを本明細書で提供する。乾燥粉末医薬を、第１の液体中に迅速に溶解させ、続いて、ｐＨ調整剤（例えば、それは、乾燥組成物中で医薬と混合して提供される）のより遅い溶解に起因して、注入に適したｐＨにｐＨ調整することができる。一部の実施形態では、送達の直前に、液体用量中に粉末医薬品を迅速に溶解させる能力を伴う粉末医薬品（ｍｅｄｉｃａｔｉｏｎ）の熱安定性の利益は、はるかに少ない貯蔵要件およびより長い保存寿命を有する医薬を患者にもたらす。特定の実施形態では、医療デバイスは自動注入器である。特定の実施形態では、粉末化形態のエピネフリンを自動注入器の第１のチャンバー中に配置し、酸を含む水溶液を自動注入器の第２のチャンバー中に配置する。一部の実施形態では、粉末化形態のエピネフリンを、粉末化形態のｐＨ調整剤（例えば、乾燥形態の緩衝剤）と混合する。
【0062】
一部の実施形態では、乾燥医薬（例えば、エピネフリン、グルカゴンまたは他の医薬）および乾燥ｐＨ調整剤（例えば、クエン酸塩、酢酸塩または他のｐＨ調整剤）を含む乾燥組成物を、約２５ｍｇ～約５０ｍｇ（例えば、約２５、２７．５、３０、３２．５、３５、３７．５、４０、４２．５、４５、４７．５または約５０ｍｇ）の重量で提供する（例えば、自動注入器中で）。一部の実施形態では、乾燥医薬（例えば、エピネフリン、グルカゴンまたは他の医薬）および乾燥ｐＨ調整剤（例えば、クエン酸塩、酢酸塩または他のｐＨ調整剤）を含む乾燥組成物を、約１５～約２５ｍｇ（例えば、約１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４または約２５ｍｇ）の重量で提供する（例えば、自動注入器中で）。一部の実施形態では、乾燥医薬（例えば、エピネフリン、グルカゴンまたは他の医薬）および乾燥ｐＨ調整剤（例えば、クエン酸塩、酢酸塩または他のｐＨ調整剤）を含む乾燥組成物を、約５～約１５ｍｇ（例えば、約５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４または約１５ｍｇ）の重量で提供する（例えば、自動注入器中で）。一部の実施形態では、乾燥医薬（例えば、エピネフリン、グルカゴンまたは他の医薬）および乾燥ｐＨ調整剤（例えば、クエン酸塩、酢酸塩または他のｐＨ調整剤）を含む乾燥組成物を、約３～約５ｍｇ（例えば、約３、３．２５、３．５、３．７５、４、４．１、４．２、４．３、４．４、４．５、４．７５または約５ｍｇ）の重量で提供する（例えば、自動注入器中で）。一部の実施形態では、乾燥医薬（例えば、エピネフリン、グルカゴンまたは他の医薬）および乾燥ｐＨ調整剤（例えば、クエン酸塩、酢酸塩または他のｐＨ調整剤）を含む乾燥組成物を、約１ｍｇ～約３ｍｇ（例えば、約１、１．２５、１．５、１．７５、２、２．１、２．１５、２．１７、２．２、２．３、２．４、２．５、２．７５または約３ｍｇ）の重量で提供する（例えば、自動注入器中で）。一部の実施形態では、乾燥医薬（例えば、エピネフリン、グルカゴンまたは他の医薬）および乾燥ｐＨ調整剤（例えば、クエン酸塩、酢酸塩または他のｐＨ調整剤）を含む乾燥組成物を、約０．１ｍｇ～約１ｍｇ（例えば、約０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９または約１ｍｇ）の重量で提供する（例えば、自動注入器中で）。
【0063】
特定の実施形態では、乾燥組成物を含む医療デバイスを本明細書で提供する。一部の実施形態では、乾燥組成物は乾燥医薬を含む。一部の実施形態では、乾燥組成物は、乾燥医薬（例えば、エピネフリン、グルカゴンまたは他の医薬）および乾燥ｐＨ調整剤（例えば、クエン酸塩、酢酸塩または他のｐＨ調整剤）を含む。一部の実施形態では、乾燥組成物は、約１重量％の乾燥医薬および約９９重量％の乾燥ｐＨ調整剤を含む。一部の実施形態では、乾燥組成物は、約２重量％の乾燥医薬および約９８重量％の乾燥ｐＨ調整剤を含む。一部の実施形態では、乾燥組成物は、約３重量％の乾燥医薬および約９７重量％の乾燥ｐＨ調整剤を含む。一部の実施形態では、乾燥組成物は、約４重量％の乾燥医薬および約９６重量％の乾燥ｐＨ調整剤を含む。一部の実施形態では、乾燥組成物は、約５重量％の乾燥医薬および約９５重量％の乾燥ｐＨ調整剤を含む。一部の実施形態では、乾燥組成物は、約６重量％の乾燥医薬および約９４重量％の乾燥ｐＨ調整剤を含む。一部の実施形態では、乾燥組成物は、約７重量％の乾燥医薬および約９３重量％の乾燥ｐＨ調整剤を含む。一部の実施形態では、乾燥組成物は、約８重量％の乾燥医薬および約９２重量％の乾燥ｐＨ調整剤を含む。一部の実施形態では、乾燥組成物は、約９重量％の乾燥医薬および約９１重量％の乾燥ｐＨ調整剤を含む。一部の実施形態では、乾燥組成物は、約１０重量％の乾燥医薬および約９０重量％の乾燥ｐＨ調整剤を含む。一部の実施形態では、乾燥組成物は、約１０重量％～約１５重量％の乾燥医薬および約８５重量％～約９０重量％の乾燥ｐＨ調整剤を含む。例えば、約１０重量％、１１重量％、１２重量％、１３重量％、１４重量％、または約１５重量％の乾燥医薬および約８５重量％、８６重量％、８７重量％、８８重量％、８９重量％、または約９０重量％の乾燥ｐＨ調整剤である。一部の実施形態では、乾燥組成物は、約１５重量％～約２０重量％の乾燥医薬および約８０重量％～約８５重量％の乾燥ｐＨ調整剤を含む。例えば、約１５重量％、１６重量％、１７重量％、１８重量％、１９重量％、または約２０重量％の乾燥医薬および約８０重量％、８１重量％、８２重量％、８３重量％、８４重量％、または約８５重量％の乾燥ｐＨ調整剤である。一部の実施形態では、乾燥組成物は、約２０重量％～約２５重量％の乾燥医薬および約７５重量％～約８０重量％の乾燥ｐＨ調整剤を含む。例えば、約２０重量％、２１重量％、２２重量％、２３重量％、２４重量％、または約２５重量％の乾燥医薬および約７５重量％、７６重量％、７７重量％、７８重量％、７９重量％、または約８０重量％の乾燥ｐＨ調整剤である。一部の実施形態では、乾燥組成物は、約２５重量％～約４０重量％の乾燥医薬および約６０重量％～約７５重量％の乾燥ｐＨ調整剤を含む。例えば、約２５重量％、２７．５重量％、３０重量％、３２．５重量％、３５重量％、３７．５重量％または約４０重量％の乾燥医薬および約６０重量％、６２．５重量％、６５重量％、６７．５重量％、７０重量％、７２．５重量％、または約８０重量％の乾燥ｐＨ調整剤である。一部の実施形態では、乾燥組成物は、約４０重量％～約５５重量％の乾燥医薬および約４５重量％～約６０重量％の乾燥ｐＨ調整剤を含む。例えば、約４０重量％、４２．５重量％、４５重量％、４７．５重量％、５０重量％、５２．５重量％または約５５重量％の乾燥医薬および約４５重量％、４７．５重量％、５０重量％、５２．５重量％、５５重量％、５７．５重量％、または約６０重量％の乾燥ｐＨ調整剤である。一部の実施形態では、乾燥組成物は、約５５重量％～約７０重量％の乾燥医薬および約３０重量％～約４５重量％の乾燥ｐＨ調整剤を含む。例えば、約５５重量％、５７．５重量％、６０重量％、６２．５重量％、６５重量％、６７．５重量％または約７０重量％の乾燥医薬および約３０重量％、３２．５重量％、３５重量％、３７．５重量％、４０重量％、４２．５重量％、または約４５重量％の乾燥ｐＨ調整剤である。一部の実施形態では、乾燥組成物は、約７０重量％～約８５重量％の乾燥医薬および約１５重量％～約３０重量％の乾燥ｐＨ調整剤を含む。例えば、約７０重量％、７２．５重量％、７５重量％、７７．５重量％、８０重量％、８２．５重量％または約８５重量％の乾燥医薬および約１５重量％、１７．５重量％、２０重量％、２２．５重量％、２５重量％、２７．５重量％、または約３０重量％の乾燥ｐＨ調整剤である。一部の実施形態では、乾燥組成物は、約８５重量％～約９９重量％の乾燥医薬および約１重量％～約１５重量％の乾燥ｐＨ調整剤を含む。例えば、約８５重量％、８７．５重量％、９０重量％、９２．５重量％、９５重量％、９７．５重量％または約９９重量％の乾燥医薬および約１重量％、２．５重量％、５重量％、７．５重量％、１０重量％、１２．５重量％、または約１５重量％の乾燥ｐＨ調整剤である。
【0064】
一部の実施形態では、乾燥組成物は、約１重量％エピネフリンおよび約９９重量％クエン酸塩を含む。一部の実施形態では、乾燥組成物は、約２重量％エピネフリンおよび約９８重量％クエン酸塩を含む。一部の実施形態では、乾燥組成物は、約３重量％エピネフリンおよび約９７重量％クエン酸塩を含む。一部の実施形態では、乾燥組成物は、約４重量％エピネフリンおよび約９６重量％クエン酸塩を含む。一部の実施形態では、乾燥組成物は、約５重量％エピネフリンおよび約９５重量％クエン酸塩を含む。一部の実施形態では、乾燥組成物は、約６重量％エピネフリンおよび約９４重量％クエン酸塩を含む。一部の実施形態では、乾燥組成物は、約７重量％エピネフリンおよび約９３重量％クエン酸塩を含む。一部の実施形態では、乾燥組成物は、約８重量％エピネフリンおよび約９２重量％クエン酸塩を含む。一部の実施形態では、乾燥組成物は、約９重量％エピネフリンおよび約９１重量％クエン酸塩を含む。一部の実施形態では、乾燥組成物は、約１０重量％エピネフリンおよび約９０重量％クエン酸塩を含む。一部の実施形態では、乾燥組成物は、約１０重量％～約１５重量％エピネフリンおよび約８５重量％～約９０重量％クエン酸塩を含む。例えば、約１０重量％、１１重量％、１２重量％、１３重量％、１４重量％、または約１５重量％エピネフリンおよび約８５重量％、８６重量％、８７重量％、８８重量％、８９重量％、または約９０重量％クエン酸塩である。一部の実施形態では、乾燥組成物は、約１５重量％～約２０重量％エピネフリンおよび約８０重量％～約８５重量％クエン酸塩を含む。例えば、約１５重量％、１６重量％、１７重量％、１８重量％、１９重量％、または約２０重量％エピネフリンおよび約８０重量％、８１重量％、８２重量％、８３重量％、８４重量％、または約８５重量％クエン酸塩である。一部の実施形態では、乾燥組成物は、約２０重量％～約２５重量％エピネフリンおよび約７５重量％～約８０重量％クエン酸塩を含む。例えば、約２０重量％、２１重量％、２２重量％、２３重量％、２４重量％、または約２５重量％エピネフリンおよび約７５重量％、７６重量％、７７重量％、７８重量％、７９重量％、または約８０重量％クエン酸塩である。一部の実施形態では、乾燥組成物は、約２５重量％～約４０重量％エピネフリンおよび約６０重量％～約７５重量％クエン酸塩を含む。例えば、約２５重量％、２７．５重量％、３０重量％、３２．５重量％、３５重量％、３７．５重量％または約４０重量％エピネフリンおよび約６０重量％、６２．５重量％、６５重量％、６７．５重量％、７０重量％、７２．５重量％、または約８０重量％クエン酸塩である。一部の実施形態では、乾燥組成物は、約４０重量％～約５５重量％エピネフリンおよび約４５重量％～約６０重量％クエン酸塩を含む。例えば、約４０重量％、４２．５重量％、４５重量％、４７．５重量％、５０重量％、５２．５重量％または約５５重量％エピネフリンおよび約４５重量％、４７．５重量％、５０重量％、５２．５重量％、５５重量％、５７．５重量％、または約６０重量％クエン酸塩である。一部の実施形態では、乾燥組成物は、約５５重量％～約７０重量％エピネフリンおよび約３０重量％～約４５重量％クエン酸塩を含む。例えば、約５５重量％、５７．５重量％、６０重量％、６２．５重量％、６５重量％、６７．５重量％または約７０重量％エピネフリンおよび約３０重量％、３２．５重量％、３５重量％、３７．５重量％、４０重量％、４２．５重量％、または約４５重量％クエン酸塩である。一部の実施形態では、乾燥組成物は、約７０重量％～約８５重量％エピネフリンおよび約１５重量％～約３０重量％クエン酸塩を含む。例えば、約７０重量％、７２．５重量％、７５重量％、７７．５重量％、８０重量％、８２．５重量％または約８５重量％エピネフリンおよび約１５重量％、１７．５重量％、２０重量％、２２．５重量％、２５重量％、２７．５重量％、または約３０重量％クエン酸塩である。一部の実施形態では、乾燥組成物は、約８５重量％～約９９重量％エピネフリンおよび約１重量％～約１５重量％クエン酸塩を含む。例えば、約８５重量％、８７．５重量％、９０重量％、９２．５重量％、９５重量％、９７．５重量％または約９９重量％エピネフリンおよび約１重量％、２．５重量％、５重量％、７．５重量％、１０重量％、１２．５重量％、または約１５重量％クエン酸塩である。
【0065】
一部の実施形態では、乾燥組成物は、約１重量％グルカゴンおよび約９９重量％クエン酸塩を含む。一部の実施形態では、乾燥組成物は、約２重量％グルカゴンおよび約９８重量％クエン酸塩を含む。一部の実施形態では、乾燥組成物は、約３重量％グルカゴンおよび約９７重量％クエン酸塩を含む。一部の実施形態では、乾燥組成物は、約４重量％グルカゴンおよび約９６重量％クエン酸塩を含む。一部の実施形態では、乾燥組成物は、約５重量％グルカゴンおよび約９５重量％クエン酸塩を含む。一部の実施形態では、乾燥組成物は、約６重量％グルカゴンおよび約９４重量％クエン酸塩を含む。一部の実施形態では、乾燥組成物は、約７重量％グルカゴンおよび約９３重量％クエン酸塩を含む。一部の実施形態では、乾燥組成物は、約８重量％グルカゴンおよび約９２重量％クエン酸塩を含む。一部の実施形態では、乾燥組成物は、約９重量％グルカゴンおよび約９１重量％クエン酸塩を含む。一部の実施形態では、乾燥組成物は、約１０重量％グルカゴンおよび約９０重量％クエン酸塩を含む。一部の実施形態では、乾燥組成物は、約１０重量％～約１５重量％グルカゴンおよび約８５重量％～約９０重量％クエン酸塩を含む。例えば、約１０重量％、１１重量％、１２重量％、１３重量％、１４重量％、または約１５重量％グルカゴンおよび約８５重量％、８６重量％、８７重量％、８８重量％、８９重量％、または約９０重量％クエン酸塩である。一部の実施形態では、乾燥組成物は、約１５重量％～約２０重量％グルカゴンおよび約８０重量％～約８５重量％クエン酸塩を含む。例えば、約１５重量％、１６重量％、１７重量％、１８重量％、１９重量％、または約２０重量％グルカゴンおよび約８０重量％、８１重量％、８２重量％、８３重量％、８４重量％、または約８５重量％クエン酸塩である。一部の実施形態では、乾燥組成物は、約２０重量％～約２５重量％グルカゴンおよび約７５重量％～約８０重量％クエン酸塩を含む。例えば、約２０重量％、２１重量％、２２重量％、２３重量％、２４重量％、または約２５重量％グルカゴンおよび約７５重量％、７６重量％、７７重量％、７８重量％、７９重量％、または約８０重量％クエン酸塩である。一部の実施形態では、乾燥組成物は、約２５重量％～約４０重量％グルカゴンおよび約６０重量％～約７５重量％クエン酸塩を含む。例えば、約２５重量％、２７．５重量％、３０重量％、３２．５重量％、３５重量％、３７．５重量％または約４０重量％グルカゴンおよび約６０重量％、６２．５重量％、６５重量％、６７．５重量％、７０重量％、７２．５重量％、または約８０重量％クエン酸塩である。一部の実施形態では、乾燥組成物は、約４０重量％～約５５重量％グルカゴンおよび約４５重量％～約６０重量％クエン酸塩を含む。例えば、約４０重量％、４２．５重量％、４５重量％、４７．５重量％、５０重量％、５２．５重量％または約５５重量％グルカゴンおよび約４５重量％、４７．５重量％、５０重量％、５２．５重量％、５５重量％、５７．５重量％、または約６０重量％クエン酸塩である。一部の実施形態では、乾燥組成物は、約５５重量％～約７０重量％グルカゴンおよび約３０重量％～約４５重量％クエン酸塩を含む。例えば、約５５重量％、５７．５重量％、６０重量％、６２．５重量％、６５重量％、６７．５重量％または約７０重量％グルカゴンおよび約３０重量％、３２．５重量％、３５重量％、３７．５重量％、４０重量％、４２．５重量％、または約４５重量％クエン酸塩である。一部の実施形態では、乾燥組成物は、約７０重量％～約８５重量％グルカゴンおよび約１５重量％～約３０重量％クエン酸塩を含む。例えば、約７０重量％、７２．５重量％、７５重量％、７７．５重量％、８０重量％、８２．５重量％または約８５重量％グルカゴンおよび約１５重量％、１７．５重量％、２０重量％、２２．５重量％、２５重量％、２７．５重量％、または約３０重量％クエン酸塩である。一部の実施形態では、乾燥組成物は、約８５重量％～約９９重量％グルカゴンおよび約１重量％～約１５重量％クエン酸塩を含む。例えば、約８５重量％、８７．５重量％、９０重量％、９２．５重量％、９５重量％、９７．５重量％または約９９重量％グルカゴンおよび約１重量％、２．５重量％、５重量％、７．５重量％、１０重量％、１２．５重量％、または約１５重量％クエン酸塩である。
【0066】
本明細書で説明される乾燥形態の医薬、酸、塩基、緩衝剤または他の化合物は、粉末、固体形態、結晶形態、ペレット、粒子または他の乾燥形態の化合物の１つまたは複数を指すことを理解すべきである。
【0067】
一部の実施形態では、乾燥組成物は乾燥エピネフリン遊離塩基を含む。一部の実施形態では、乾燥薬物組成物は乾燥Ｌ－エピネフリン遊離塩基を含む。一部の実施形態では、乾燥薬物組成物は乾燥エピネフリン塩を含む。一部の実施形態では、エピネフリン塩は、エピネフリンのマレイン酸塩、リンゴ酸塩、フマル酸塩、酸性酒石酸塩、酒石酸水素塩または硫酸塩である。一部の実施形態では、エピネフリン塩は、エピネフリン塩酸塩である。一部の実施形態では、エピネフリン塩は、エピネフリン重酒石酸塩である。一部の実施形態では、エピネフリン塩は、エピネフリンホウ酸塩である。一部の実施形態では、エピネフリンはＬ－エピネフリンである。一部の実施形態では、乾燥薬物組成物は、乾燥ｐＨ調整剤をさらに含む。一部の実施形態では、乾燥薬物組成物は、塩および／または酸化防止剤をさらに含む。一部の実施形態では、乾燥薬物組成物は、メタ重亜硫酸ナトリウムおよび／またはマンニトール（ｍａｎｉｔｏｌ）を含む。
【0068】
一部の実施形態では、乾燥組成物は、溶液を乾燥することによって（この点に関しては本発明の態様は限定されないので、例えば、真空乾燥、フリーズドライ、凍結乾燥または適切な任意の乾燥技術によって）調製する。一部の実施形態では、乾燥組成物を、乾燥粉末として自動注入器の内部に入れる。一部の実施形態では、乾燥組成物は、効率的で迅速な溶解、可溶化または再構成を可能にする適切な任意の粒径を有することができる。一部の実施形態では、乾燥組成物の粒径を、限定された容積内で薬物溶液を乾燥することによって制御することができる。例えば、一部の実施形態では、薬物溶液を、自動注入器の限定領域（ｃｏｎｆｉｎｅ）内で（例えば、自動注入器の１つまたは複数のマイクロ流体チャネルの中で）乾燥する。結果として、乾燥された薬物組成物の粒径は、マイクロ流体チャネルの直径のオーダー（例えば、直径で約１ミクロン～約５００ミクロン）のものであってよい。しかし、一部の実施形態ではより小さいまたは大きい粒径を使用することができる。
【0069】
組成物は、使用される条件および組成物の性質（例えば、組成物の薬物または他の成分）に依存して異なる程度まで乾燥させられ得ることが理解されるべきである。一部の実施形態では、乾燥組成物は、５０重量％未満の水、４０重量％未満の水、３０重量％未満の水、２０重量％未満の水、１０重量％未満の水、５重量％未満の水、１重量％未満の水、０．１重量％未満の水、０．０１重量％未満の水、またはそれ未満を有する。
【0070】
一部の実施形態では、乾燥して粉末形態にする前に、医薬とｐＨ調整剤は溶液中で混合される。一部の実施形態では、医薬およびｐＨ調整剤を個々に乾燥する。一部の実施形態では、乾燥医薬および乾燥ｐＨ調整剤を、独立に、公知の技術（例えば、微粉化、ミリング、バッシング、粉砕）を使用して、所望の粒径比を達成するように処理する。
【0071】
一部の実施形態では、溶液中の治療剤または医薬（例えば、Ｌ－エピネフリン）の最終濃度が１ｍｇ／ｍＬとなるように、組成物の成分を計量し測定する。一実施形態では、治療剤または医薬（例えば、Ｌ－エピネフリン）の最終濃度は０．８ｍｇ／ｍＬ～１．２ｍｇ／ｍＬ。一実施形態では、治療剤または医薬（例えば、Ｌ－エピネフリン）の最終濃度は０．７ｍｇ／ｍＬ～１．３ｍｇ／ｍＬである。一部の実施形態では、治療剤または医薬（例えば、Ｌ－エピネフリン）の最終濃度は０．８ｍｇ／ｍＬ未満、例えば、０．７ｍｇ／ｍＬ未満である。一部の実施形態では、治療剤または医薬（例えば、Ｌ－エピネフリン）の最終濃度は１．２ｍｇ／ｍＬより大きい、例えば、１．３ｍｇ／ｍＬより大きい。
【0072】
一部の実施形態では、１つまたは複数の成分（例えば、１つまたは複数の酸、塩基、緩衝剤、塩、添加剤、治療剤、医薬、薬物または本明細書で説明する他の成分）の濃度は、１ｎＭ～１Ｍ、例えば１ｎＭ～１μＭ、１μｍ～１ｍＭ、１ｍＭ～１０ｍＭ、１０ｍＭ～１００ｍＭ、１００ｍＭ～５００ｍＭ、５００ｍＭ～１Ｍ、約１ｍＭ、約５ｍＭ、約１０ｍＭ、約５０ｍＭ、約１００ｍＭ、約５００ｍＭ、約１Ｍ、あるいは成分および／または用途に応じて（例えば、溶解後の最終溶液において）それより多いかまたは少ない範囲である。
【0073】
注入システム（例えば、シリンジ／自動注入器デバイス）の非限定的な例を図２に示す。注入システム２０は、シリンジ４０（例えば、液体成分を保持するため）および混合器２２（例えば、乾燥医薬の組成物を保持するため）を有する。シリンジ４０は、体積を画定する円筒状管４２を有する。シリンジ４０の円筒状管４２は出口ポート４８の方へ向かって先細になっている。シリンジ４０は、液体成分２６を出口ポート４８から強制的に出すための、押し下げハンドル５２、シャフト５４およびピストン５６を備えたプランジャー５０を有する。注入器３０は、混合器２２から離れていてよいが、混合器２２の一部としてのニードル６０として示されている。注入器３０は、混合して合わせた医薬２８の送達のためのノズルまたは管であってもよい。混合器２２は、入口６８および出口７０を備えた内部流チャンバー６６を画定するハウジング６４を備えて例示されている。マイクロチャネル１２４などの単一のチャネルを備えた混合器２２が示されている。この実施形態では、混合デバイス２２のマイクロチャネル１２４は、入口６８と出口７０の間の流体経路を画定する蛇行状チャネルである。流体は、出口７０ならびに入口６８を出入りすることができる。蛇行状チャネル１２４は２つの機能を有する：第１の機能は、チャネルが折り返すことができるように流体の流れ方向を曲げることによってチャネル構造の小型化を可能にし、それによって、長いチャネルは、小さい領域をより効率的に利用することになる。第２の機能は、チャネル中に屈曲部またはエルボーがあるたびに自然な流れは乱され、チャネルの断面に左右される混合がもたらされることである。特定の実施形態では、液体は、混合器２２を通して押し込まれてニードル６０を出る。一部の実施形態では、出口ポート４８は入口６８と連結されており、シリンジ４０からの流体は、混合器２２中で乾燥医薬を通って押し込まれ、それによって、乾燥医薬を溶解、可溶化および／または再構成する。一部の実施形態では、乾燥医薬は、対象に注入する前に、液体と混合される（例えば、シールまたは膜を破裂または穿孔することによって、かつ／または１つまたは複数の弁を開放して液体成分を乾燥医薬の組成物と連結させることによって）まで、その乾燥医薬を乾燥状態に保つ構成（例えば、シール、膜、１つもしくは複数の弁または他のシステムあるいはその任意の組合せを含む）によって液体から分離されている。図２に例示したシステムは非限定的なものであり、本明細書で説明される組成物は、適切な任意の注入システム（例えば医薬およびｐＨ調整剤を含む乾燥医薬の組成物が、液体成分から分離されており、液体成分と乾燥医薬の組成物とが注入前に混合されるシステムなど）と併せて使用することができる。一部の実施形態では、注入システムは、溶解を促進するために、医薬組成物および液体成分の物理的混合を増大させるための１つまたは複数の特徴を含む。しかし、一部の実施形態では、液体成分を乾燥医薬の組成物と接触させたときに、十分な混合が生じる。
【0074】
特定の実施形態では、エピネフリンおよび少なくとも１つの粉末ｐＨ調整剤（例えば、緩衝剤）を含む粉末医薬を、シリンジ／自動注入器デバイスの第１のチャンバー中に配置する。特定の実施形態では、緩衝剤は、クエン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、クエン酸カリウム、酢酸カリウム、コハク酸ナトリウムまたはコハク酸カリウムである。一部の実施形態では、溶媒（例えば、水）およびｐＨ最適化剤（例えば、酸）を含む第１の液体を第２のチャンバー中に配置する。一部の実施形態では、ｐＨ最適化剤はＨＣｌである。
【0075】
投与の前に、医療デバイスの第１のチャンバー中の医薬組成物を、第２のチャンバー中の第１の流体と接触させて、注入用の溶液を生成させる。特定の実施形態では、その接触を第１のチャンバー中で実施する。特定の実施形態では、その接触を第２のチャンバー中で実施する。特定の実施形態では、その接触を第３のチャンバー中で実施する。特定の実施形態では、医薬組成物と第１の流体を部分的に混合する。特定の実施形態では、医薬組成物と第１の流体を完全に混合して溶液を生成させる。特定の実施形態では、エピネフリンを、第１のチャンバー中に配置し、第２のチャンバーからの酸性の第１の流体と、約２．２またはそれ未満のｐＨで接触させる。特定の実施形態では、第１の液体中でのエピネフリンの溶解に続いて、ｐＨ調整剤が放出されて約２．２～約５．０の最終ｐＨがもたらされる。
【0076】
一部の実施形態では、エピネフリンとｐＨ調整剤との異なる溶解速度は、異なる粒径によって達成される。一部の実施形態では、エピネフリンの粒径は、ｐＨ調整剤の粒径に対してより小さく、そうすることで、ｐＨが最初は２．２未満である間に、より小さいエピネフリン粒子が最初にかつ／またはより迅速に溶解する可能性がより高く、より大きい粒径を有するｐＨ調整剤はより緩徐に溶解し、次いで、合わさった溶液のｐＨを約２．２～約５．０の目標範囲に増大させる。
【0077】
本明細書で提供される医薬組成物は、非経口、静脈内、筋肉内または皮下経路で投与することができる。特定の実施形態では、投与経路は皮下である。特定の実施形態では、投与経路は静脈内である。
【0078】
注入可能調製物、例えば滅菌された注入可能な水性または油性懸濁剤は、適切な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤を使用して公知の技術にしたがって製剤化することができる。滅菌された注入可能な調製物は、非毒性の非経口的に許容される賦形剤または溶媒中の滅菌された注入可能な液剤、懸濁剤または乳剤であってよく、例えば１，３－ブタンジオール中の液剤としてであってよい。使用できる許容されるビヒクルおよび溶媒の中には、水、リンガー溶液、Ｕ．Ｓ．Ｐおよび等張性塩化ナトリウム溶液がある。
【0079】
注入可能な製剤は、例えば細菌保持フィルターによる濾過によって、または、使用前に、滅菌された水または他の滅菌された注入可能な媒体中に溶解または分散させれら得る滅菌された固体組成物の形態の滅菌剤を組み込むことによって滅菌することができる。
【0080】
キット（例えば、薬剤パック）も本開示に包含される。本発明のキットは、疾患または状態（例えば、アレルギー反応）を防止および／または処置するのに有用であり得る。提供されるキットは、本発明の医薬組成物および容器（例えば、バイアル、アンプル、瓶、シリンジおよび／またはディスペンサーパッケージまたは他の適切な容器）を含むことができる。提供されるキットは、医療デバイス（例えば、自動注入器）中に本発明の医薬組成物を含むことができる。特定の実施形態では、キットは、組成物を投与するための取扱説明書をさらに含む。
【0081】
特定の実施形態では、治療剤は、Ａｇｒｙｌｉｎ（アナグレリドＨＣｌ）、Ａｋｔｅｎ（塩酸リドカイン）、Ａｐｏｋｙｎ（塩酸アポモルヒネ）、Ａｒｅｓｔｉｎ（塩酸ミノサイクリン）、Ａｖａｎｄａｍｅｔ（マレイン酸ロシグリタゾンおよびメトホルミンＨＣｌ）、Ａｖｅｌｏｘ Ｉ．Ｖ．（塩酸モキシフロキサシン）、Ｃａｒｄｉｚｅｍ（Ｒ）（注射用ジルチアゼムＨＣｌ）、Ｃｏｎｔｒａｖｅ（ナルトレキソンＨＣｌおよびブプロピオンＨＣｌ）、Ｇｅｍｚａｒ（ゲムシタビンＨＣＬ）、Ｈｙｃａｍｔｉｎ（塩酸トポテカン）、Ｌａｍｉｓｉｌ（塩酸テルビナフィン）、Ｍｅｔｏｚｏｌｖ ＯＤＴ（塩酸メトクロプラミド）、Ｎａｍｅｎｄａ（メマンチンＨＣｌ）、Ｐａｘｉｌ（塩酸パロキセチン）、Ｏｘｅｃｔａ（オキシコドンＨＣｌ）、Ｑｕｉｌｌｉｖａｎｔ ＸＲ（塩酸メチルフェニデート）、Ｒｅｄｕｘ（塩酸デクスフェンフルラミン）、Ｒｅｌｐａｘ（臭化水素酸エレトリプタン）、Ｒｅｍｉｎｙｌ（臭化水素酸ガランタミン）、Ｒｅｎａｇｅｌ（塩酸セベラマー）、Ｒｅｑｕｉｐ（塩酸ロピニロール）、Ｒｉｔａｌｉｎ ＬＡ（メチルフェニデートＨＣｌ）、Ｓａｖｅｌｌａ（塩酸ミルナシプラン）、Ｓｔｒａｔｔｅｒａ（アトモキセチンＨＣｌ）、Ｔａｓｉｇｎａ（ニロチニブ塩酸塩一水和物）、Ｔｉａｚａｃ（塩酸ジルチアゼム）、Ｖａｌｃｙｔｅ（バルガンシクロビルＨＣｌ）、Ｖａｌｔｒｅｘ（バラシクロビルＨＣｌ）、ＶＥＲＳＥＤ（ミダゾラムＨＣＩ）、ザナフレックス（Ｚａｎａｆｌｅｘ）（塩酸チザニジン）、Ｚｉｎｇｏ（リドカイン塩酸塩一水和物）、ジプラシドン（塩酸ジプラシドン）、Ｚｏｌｏｆｔ（セルトラリンＨＣｌ）、Ｚｏｍｅｔａ（ゾレドロン酸）、Ｚｙｒｔｅｃ（セチリジンＨＣｌ）、グルカゴンまたはスマトリプタンからなる群より選択される。
【0082】
薬学的に許容される添加剤には、所望される特定の剤形に適している、あらゆる全ての賦形剤、分散物、懸濁助剤、表面活性剤、等張剤、増粘剤または乳化剤、保存剤、固体結合剤、滑沢剤などが含まれる。薬学的組成物薬剤の処方および／または製造における全般的な考察は、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、第１６版、Ｅ．Ｗ．Ｍａｒｔｉｎ（Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．， Ｅａｓｔｏｎ， Ｐａ．、１９８０年）およびＲｅｍｉｎｇｔｏｎ： Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ、第２１版（Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ、２００５年）に見ることができる。
【0083】
提供される医療液剤を、皮内、筋肉内、鼻腔内、静脈内、経口、直腸、皮下、局所または膣投与により送達することができる。特定の実施形態では、提供される医療液剤を皮内または筋肉内で投与する。本明細書で説明する皮内または筋肉内医療液剤を送達するのに適したデバイスには、米国特許第４，８８６，４９９号、同第５，１９０，５２１号、同第５，３２８，４８３号、同第５，５２７，２８８号、同第４，２７０，５３７号、同第５，０１５，２３５号、同第５，１４１，４９６号および同第５，４１７，６６２号に記載されているものなどの従来のシリンジまたは短いニードルデバイスが含まれる。
【0084】
一部の実施形態では、医療液剤中の治療剤の量は、所望の生物学的応答を引き出す、すなわちその状態を処置するのに十分な有効量である。一部の実施形態では、医療液剤中の治療剤の量は、状態の処置において治療利益をもたらす、あるいは、その状態に関連する１つまたは複数の症状を遅延させるまたは最小にするのに十分な治療有効量である。「治療有効量」という用語は、治療全体を改善する、その状態の症状または原因を低減させるまたはそれを回避する、あるいは別の治療剤の治療有効性を増進させる量を包含することができる。一部の実施形態では、有効量は、状態、またはその状態に関連する１つもしくは複数の症状を防止する、あるいはその再発を防止するのに十分な予防的に有効な量である。
【0085】
本明細書で使用される、治療剤の有効量は、例えば、被験体の種、年齢および全身状態、副作用または障害の重症度、具体的な化合物の正体、投与の方式などに応じて、被験体ごとに変わることになる。所望の投薬量を、１日３回、１日２回、１日１回、２日に１回、３日に１回、週１回、２週間に１回、３週間に１回または４週間に１回送達することができる。特定の実施形態では、所望の投薬量を、複数回投与（例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４回またはそれ超の回数の投与）を用いて送達することができる。
【0086】
特定の実施形態では、７０ｋｇ成人に１日に１回または複数回投与するための化合物の有効量は、単位剤形当たり、約０．０００１ｍｇ～約３０００ｍｇ、約０．０００１ｍｇ～約２０００ｍｇ、約０．０００１ｍｇ～約１０００ｍｇ、約０．００１ｍｇ～約１０００ｍｇ、約０．０１ｍｇ～約１０００ｍｇ、約０．１ｍｇ～約１０００ｍｇ、約１ｍｇ～約１０００ｍｇ、約１ｍｇ～約１００ｍｇ、約１０ｍｇ～約１０００ｍｇまたは約１００ｍｇ～約１０００ｍｇの化合物を含むことができる。
【0087】
特定の実施形態では、本発明の化合物は、所望の治療効果を得るために、１日に１回または複数回、１日当たり被験体の体重に対して約０．００１ｍｇ／ｋｇ～約１００ｍｇ／ｋｇ、約０．０１ｍｇ／ｋｇ～約５０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約０．１ｍｇ／ｋｇ～約４０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約０．５ｍｇ／ｋｇ～約３０ｍｇ／ｋｇ、約０．０１ｍｇ／ｋｇ～約１０ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇ～約１０ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは約１ｍｇ／ｋｇ～約２５ｍｇ／ｋｇ送達するのに十分な投薬量レベルであってよい。
【0088】
本明細書で説明するような用量範囲は、成人へ提供される薬学的組成物の投与の指針をもたらすものであることを理解されよう。例えば、子供または青年に投与する量は、担当医師（ｍｅｄｉｃａｌ ｐｒａｃｔｉｔｉｏｎｅｒ）または当業者が決定することができ、それは、成人に投与される量より少ないかまたはそれと同じであってよい。
【0089】
一部の実施形態では、医療液剤を、ヒト被験体に投与する。一部の実施形態では、医療液剤を、非ヒト被験体に投与する。
【0090】
特定の実施形態では、本明細書で説明されるような乾燥医薬または医薬組成物は、温度の変化に対して安定である。一部の実施形態では、本明細書で説明しかつ／または実施例で例示する乾燥組成物は、以下の、－３０℃未満、または－３０℃～－２５℃、または－２５℃未満、または－２５℃～－２０℃、または－２０℃未満、または－２０℃～－１５℃、または－１５℃未満、または－１５℃～－１０℃、または－１０℃未満、または－１０℃～－５℃、または－５℃未満、または－５℃～０℃、または０℃未満、または０℃～５℃、または５℃未満、または５℃～１０℃、または１０℃未満、または１０℃～１５℃、または１５℃未満、または１５℃～２０℃、または２０℃未満、または２０℃～２５℃、または２５℃超、または２５℃～３０℃、または３０℃超、または３０℃～３５℃、または３５℃超、または３５℃～４０℃、または４０℃超、または４０℃～４５℃、または４５℃超、または４５℃～５０℃、または５０℃超、または５０℃～５５℃、または５５℃超、または５５℃～６０℃または６０℃超の温度曝露に、最大で１年間、２年間、３年間、５年間、７年間、最大で１０年間または１０年間を超えて供された場合、９０％超の効力、９５％超の効力、９０％～１００％の効力または９０％～１１５％の効力を保持する。
【0091】
一部の実施形態では、Ｌ－エピネフリン粉末を注入器デバイス中に溶解させた後、得られる溶液は、その乾燥Ｌ－エピネフリンが、以前に、－３０℃未満、または－３０℃～－２５℃、または－２５℃未満、または－２５℃～－２０℃、または－２０℃未満、または－２０℃～－１５℃、または－１５℃未満、または－１５℃～－１０℃、または－１０℃未満、または－１０℃～－５℃、または－５℃未満、または－５℃～０℃、または０℃未満、または０℃～５℃、または５℃未満、または５℃～１０℃、または１０℃未満、または１０℃～１５℃、または１５℃未満、または１５℃～２０℃、または２０℃未満、または２０℃～２５℃、または２５℃超、または２５℃～３０℃、または３０℃超、または３０℃～３５℃、または３５℃超、または３５℃～４０℃、または４０℃超、または４０℃～４５℃、または４５℃超、または４５℃～５０℃、または５０℃超、または５０℃～５５℃、または５５℃超、または５５℃～６０℃または６０℃超の温度曝露に、最大で１年間、２年間、３年間、５年間、７年間、最大で１０年間または１０年間を超えて供された場合でも、９０％超の効力、９５％超の効力、９０％～１００％の効力または９０％～１１５％の効力を保持する。
【0092】
特定の実施形態では、本明細書で説明されるような乾燥医薬または医薬組成物はキラル治療剤を含む。特定の実施形態では、本明細書で説明されるような乾燥医薬または医薬組成物はキラルＬ－エピネフリンを含む。一部の実施形態では、本明細書で説明する乾燥医薬組成物は、－３０℃未満、または－３０℃～－２５℃、または－２５℃未満、または－２５℃～－２０℃、または－２０℃未満、または－２０℃～－１５℃、または－１５℃未満、または－１５℃～－１０℃、または－１０℃未満、または－１０℃～－５℃、または－５℃未満、または－５℃～０℃、または０℃未満、または０℃～５℃、または５℃未満、または５℃～１０℃、または１０℃未満、または１０℃～１５℃、または１５℃未満、または１５℃～２０℃、または２０℃未満、または２０℃～２５℃、または２５℃超、または２５℃～３０℃、または３０℃超、または３０℃～３５℃、または３５℃超、または３５℃～４０℃、または４０℃超、または４０℃～４５℃、または４５℃超、または４５℃～５０℃、または５０℃超、または５０℃～５５℃、または５５℃超、または５５℃～６０℃または６０℃超の温度曝露に、最大で１年間、２年間、３年間、５年間、７年間、最大で１０年間または１０年間を超えて供された場合、６０％超、７０％超、７５％超、８０％超、８５％超、９０％超、９５％超、９５％～１００％のＬ－エピネフリンのキラル純度を保持する。
【0093】
一部の実施形態では、Ｌ－エピネフリン粉末を注入器デバイス中に溶解させた後、得られる溶液は、その乾燥Ｌ－エピネフリンが、以前に、－３０℃未満、または－３０℃～－２５℃、または－２５℃未満、または－２５℃～－２０℃、または－２０℃未満、または－２０℃～－１５℃、または－１５℃未満、または－１５℃～－１０℃、または－１０℃未満、または－１０℃～－５℃、または－５℃未満、または－５℃～０℃、または０℃未満、または０℃～５℃、または５℃未満、または５℃～１０℃、または１０℃未満、または１０℃～１５℃、または１５℃未満、または１５℃～２０℃、または２０℃未満、または２０℃～２５℃、または２５℃超、または２５℃～３０℃、または３０℃超、または３０℃～３５℃、または３５℃超、または３５℃～４０℃、または４０℃超、または４０℃～４５℃、または４５℃超、または４５℃～５０℃、または５０℃超、または５０℃～５５℃、または５５℃超、または５５℃～６０℃または６０℃超の温度曝露に、最大で１年間、２年間、３年間、５年間、７年間、最大で１０年間または１０年間を超えて供された場合でも、６０％超、７０％超、７５％超、８０％超、８５％超、９０％超、９５％超、９５％～１００％のキラル純度を保持する。
均等物および範囲
均等物および範囲
【0094】
特許請求の範囲において、「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」などの冠詞は、それとは反対に指定されていないか、あるいは文脈から明らかでない限り、１つまたは複数を意味することができる。ある群の１つまたは複数のメンバーの間に「または（ｏｒ）」を含む特許請求の範囲または説明は、それとは反対に指定されているか、あるいは文脈から明らかであるのでない限り、その群メンバーの１つ、１つ超またはすべてが、所与の産物またはプロセス中に存在する、その中で使用されているあるいはそれに関連している場合に満たされているものと考える。本開示は、その群の正確に１つのメンバーが所与の産物またはプロセス中に存在する、その中で使用されているあるいはそれに関連している実施形態を含む。本開示は、その群メンバーの１つ超またはすべてが所与の産物またはプロセス中に存在する、その中で使用されているあるいはそれに関連している実施形態を含む。
【0095】
さらに、本開示は、挙げられている請求項の１つまたは複数から、１つまたは複数の限定、要素、節（ｃｌａｕｓｅ）および記述用語が別の請求項に導入されているすべての変更形態、組合せ形態および置換形態を包含する。例えば、別の請求項に従属している任意の請求項は、同じ基本請求項に従属している他の任意の請求項において見出される１つまたは複数の限定を含むように改変することができる。要素がリストとして、例えばマーカッシュ群形式で提示されている場合、その要素の各下位群も開示されており、その群から任意の要素を取り出すことができる。一般に、開示、または開示の態様が、特定の要素および／または特徴を含むものとして参照されている場合、その開示、または開示の態様の特定の実施形態は、そうした要素および／または特徴からなる、またはから本質的になることを理解すべきである。簡潔にするために、それらの実施形態は、本明細書においてこの通りの言葉で（ｉｎ ｈａｅｃ ｖｅｒｂａ）具体的に示されてはいない。「含むこと（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」および「含むこと（ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ）」という用語は、開放されていることを意図するものであり、追加的な要素またはステップの包含を許容することも留意されたい。範囲が与えられている場合、末端は包含される。さらに、別段の指定がないか、あるいは、文脈および当業者の理解から明らかでない限り、範囲として表されている値は、その文脈による別段の明らかな指定のない限り、その範囲の下限の単位の１０分の１まで、開示の異なる実施形態における記述範囲内の特定の任意の値または下位範囲を想定することができる。
【0096】
本出願は、様々な交付済み特許、公開特許出願、学術論文および他の刊行物を参照するが、そのすべてを参照により本明細書に組み込む。組み込まれている参照のいずれかと本明細書との間に不一致がある場合、本明細書が優先されるものとする。さらに、従来技術に含まれる本開示の特定の任意の実施形態は、請求項の任意の１つまたは複数から明らかに排除することができる。そうした実施形態は当業者に公知であると見なされるので、本明細書でその排除が明らかに示されていなくても、それらを排除することができる。従来技術の存在に関係していてもいなくても、本開示の特定の任意の実施形態を、いかなる理由があるにせよ、任意の請求項から排除することができる。
【0097】
当業者は、慣行的なものに過ぎない実験を用いて、本明細書で説明する特定の実施形態の多くの均等物を理解するか、またはそれを確認することができよう。本明細書で説明する本実施形態の範囲は、上記説明に限定されるものではなく、むしろ、それは、添付の特許請求の範囲に示される通りのものである。当業者は、以下の特許請求の範囲で定義するような本開示の趣旨または範囲を逸脱することなく、本説明に、種々の変更および改変を加えることができることを理解されよう。
【図1】
【図2】
【図3】
【図4】
【図5】
【図6】
【図7】
【図8】
【図9】
【図10】
【外国語明細書】