(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公開特許公報(A)
(11)【公開番号】P2024136945
(43)【公開日】2024-10-04
(54)【発明の名称】含フッ素化合物、フッ素ハロゲン化合物および造影剤
(51)【国際特許分類】
C07D 211/94 20060101AFI20240927BHJP
A61K 49/10 20060101ALI20240927BHJP
【ＦＩ】
C07D211/94 CSP
A61K49/10
【審査請求】未請求
【請求項の数】11
【出願形態】ＯＬ
(21)【出願番号】P 2023048256
(22)【出願日】2023-03-24
(71)【出願人】
【識別番号】000003067
【氏名又は名称】ＴＤＫ株式会社
(74)【代理人】
【識別番号】100141139
【弁理士】
【氏名又は名称】及川 周
(74)【代理人】
【識別番号】100163496
【弁理士】
【氏名又は名称】荒 則彦
(74)【代理人】
【識別番号】100114937
【弁理士】
【氏名又は名称】松本 裕幸
(72)【発明者】
【氏名】矢内 直子
【テーマコード（参考）】
4C085
【Ｆターム（参考）】
4C085HH07
4C085KA30
4C085KB56
(57)【要約】
【課題】高感度の磁気共鳴画像が得られ、かつ水性媒体に分散させやすい含フッ素化合物の提供。
【解決手段】式（１）で表される含フッ素化合物（Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４は炭素数１～１０のアルキル基。Ｒ１１は－ＣＨ２－Ｏ－Ｃ（ＣＦ３）ｒＨ３－ｒ（ｒは１～３）または－ＣＨ２－Ｏ－ＣＨ２－Ｃ［ＣＨ２－Ｏ－Ｃ（ＣＦ３）ｓＨ３－ｓ］ｐ（ＣＨ３）３－ｐ（ｓ、ｐは１～３）。Ｒ１２およびＲ１３は－ＣＨ２－Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎＹ（Ｙは－ＣＨ３または－Ｈ。ｎは３～２２）。Ｘは－（ＣＨ２）ｍ－Ｏ－ＣＨ２－（ｍは１～１２）または－ＣＨ２－）。
［化１］
【選択図】なし
【解決手段】式（１）で表される含フッ素化合物（Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４は炭素数１～１０のアルキル基。Ｒ１１は－ＣＨ２－Ｏ－Ｃ（ＣＦ３）ｒＨ３－ｒ（ｒは１～３）または－ＣＨ２－Ｏ－ＣＨ２－Ｃ［ＣＨ２－Ｏ－Ｃ（ＣＦ３）ｓＨ３－ｓ］ｐ（ＣＨ３）３－ｐ（ｓ、ｐは１～３）。Ｒ１２およびＲ１３は－ＣＨ２－Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎＹ（Ｙは－ＣＨ３または－Ｈ。ｎは３～２２）。Ｘは－（ＣＨ２）ｍ－Ｏ－ＣＨ２－（ｍは１～１２）または－ＣＨ２－）。
［化１］
【選択図】なし
【特許請求の範囲】
【請求項1】
下記一般式（１）で表されることを特徴とする含フッ素化合物。
（一般式（１）において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４は、それぞれ独立に、フッ素原子を含まない置換基で置換もしくは無置換の炭素数１～１０のアルキル基である。Ｒ１１は、下記式（１－１）または下記式（１－２）で表される。Ｒ１２およびＲ１３は、それぞれ独立に、下記式（１－３）で表される。Ｘは、下記式（１－４）または－ＣＨ２－である。）
－ＣＨ２－Ｏ－Ｃ（ＣＦ３）ｒＨ３－ｒ ・・・（１－１）
（式（１－１）中、ｒは、１～３の整数である。）
－ＣＨ２－Ｏ－ＣＨ２－Ｃ［ＣＨ２－Ｏ－Ｃ（ＣＦ３）ｓＨ３－ｓ］ｐ（ＣＨ３）３－ｐ・・・（１－２）
（式（１－２）中、ｓおよびｐは、それぞれ独立に、１～３の整数である。）
－ＣＨ２－Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎＹ ・・・（１－３）
（式（１－３）中、Ｙは、－ＣＨ３または－Ｈである。ｎは、３～２２の整数である。）
－（ＣＨ２）ｍ－Ｏ－ＣＨ２－ ・・・（１－４）
（式（１－４）中、ｍは、１～１２の整数である。式（１－４）中の－（ＣＨ２）ｍ－が、ピぺリジン環の４位の炭素に結合された酸素原子に結合される。）
【化1】
（一般式（１）において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４は、それぞれ独立に、フッ素原子を含まない置換基で置換もしくは無置換の炭素数１～１０のアルキル基である。Ｒ１１は、下記式（１－１）または下記式（１－２）で表される。Ｒ１２およびＲ１３は、それぞれ独立に、下記式（１－３）で表される。Ｘは、下記式（１－４）または－ＣＨ２－である。）
－ＣＨ２－Ｏ－Ｃ（ＣＦ３）ｒＨ３－ｒ ・・・（１－１）
（式（１－１）中、ｒは、１～３の整数である。）
－ＣＨ２－Ｏ－ＣＨ２－Ｃ［ＣＨ２－Ｏ－Ｃ（ＣＦ３）ｓＨ３－ｓ］ｐ（ＣＨ３）３－ｐ・・・（１－２）
（式（１－２）中、ｓおよびｐは、それぞれ独立に、１～３の整数である。）
－ＣＨ２－Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎＹ ・・・（１－３）
（式（１－３）中、Ｙは、－ＣＨ３または－Ｈである。ｎは、３～２２の整数である。）
－（ＣＨ２）ｍ－Ｏ－ＣＨ２－ ・・・（１－４）
（式（１－４）中、ｍは、１～１２の整数である。式（１－４）中の－（ＣＨ２）ｍ－が、ピぺリジン環の４位の炭素に結合された酸素原子に結合される。）
【請求項2】
前記一般式（１）中のＲ１１が前記式（１－１）で表され、Ｒ１２とＲ１３が同じである、請求項１に記載の含フッ素化合物。
【請求項3】
前記一般式（１）中のＲ１１が前記式（１－１）で表され、前記式（１－１）中のｒが３である、請求項１に記載の含フッ素化合物。
【請求項4】
前記一般式（１）中のＲ１１が前記式（１－２）で表され、Ｒ１２とＲ１３が同じであり、前記式（１－３）中のｎが６以上の整数である、請求項１に記載の含フッ素化合物。
【請求項5】
前記一般式（１）中のＲ１１が前記式（１－２）で表され、前記式（１－２）中のｓおよびｐが３である、請求項１に記載の含フッ素化合物。
【請求項6】
前記式（１－３）中のＹが、－ＣＨ３である、請求項１に記載の含フッ素化合物。
【請求項7】
前記式（１）中のＸが、－ＣＨ２－である、請求項１に記載の含フッ素化合物。
【請求項8】
前記一般式（１）中のＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４は、それぞれ独立に、メチル基またはエチル基である、請求項１に記載の含フッ素化合物。
【請求項9】
フッ素を検出核とする磁気共鳴画像診断用の造影剤に用いられる、請求項１に記載の含フッ素化合物。
【請求項10】
フッ素を検出核とする磁気共鳴画像診断用の造影剤であり、
請求項１～請求項９のいずれか一項に記載の含フッ素化合物を含有する造影剤。
請求項１～請求項９のいずれか一項に記載の含フッ素化合物を含有する造影剤。
【請求項11】
下記一般式（２）で表されることを特徴とする含フッ素ハロゲン化合物。
（一般式（２）において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４は、それぞれ独立に、フッ素原子を含まない置換基で置換もしくは無置換の炭素数１～１０のアルキル基である。Ｒ１１は、下記式（１－１）または下記式（１－２）で表される。Ｒ２２およびＲ２３は、それぞれ独立に、下記式（２－３）で表されるハロゲン化アルキル基である。Ｘは、下記式（１－４）または－ＣＨ２－である。）
－ＣＨ２－Ｏ－Ｃ（ＣＦ３）ｒＨ３－ｒ ・・・（１－１）
（式（１－１）中、ｒは、１～３の整数である。）
－ＣＨ２－Ｏ－ＣＨ２－Ｃ［ＣＨ２－Ｏ－Ｃ（ＣＦ３）ｓＨ３－ｓ］ｐ（ＣＨ３）３－ｐ・・・（１－２）
（式（１－２）中、ｓおよびｐは、それぞれ独立に、１～３の整数である。）
－（ＣＨ２）－ｕ ・・・（２－３）
（式（２－３）中、ｕは、ハロゲノ基である。）
－（ＣＨ２）ｍ－Ｏ－ＣＨ２－ ・・・（１－４）
（式（１－４）中、ｍは、１～１２の整数である。式（１－４）中の－（ＣＨ２）ｍ－が、ピぺリジン環の４位の炭素に結合された酸素原子に結合される。）
【化2】
（一般式（２）において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４は、それぞれ独立に、フッ素原子を含まない置換基で置換もしくは無置換の炭素数１～１０のアルキル基である。Ｒ１１は、下記式（１－１）または下記式（１－２）で表される。Ｒ２２およびＲ２３は、それぞれ独立に、下記式（２－３）で表されるハロゲン化アルキル基である。Ｘは、下記式（１－４）または－ＣＨ２－である。）
－ＣＨ２－Ｏ－Ｃ（ＣＦ３）ｒＨ３－ｒ ・・・（１－１）
（式（１－１）中、ｒは、１～３の整数である。）
－ＣＨ２－Ｏ－ＣＨ２－Ｃ［ＣＨ２－Ｏ－Ｃ（ＣＦ３）ｓＨ３－ｓ］ｐ（ＣＨ３）３－ｐ・・・（１－２）
（式（１－２）中、ｓおよびｐは、それぞれ独立に、１～３の整数である。）
－（ＣＨ２）－ｕ ・・・（２－３）
（式（２－３）中、ｕは、ハロゲノ基である。）
－（ＣＨ２）ｍ－Ｏ－ＣＨ２－ ・・・（１－４）
（式（１－４）中、ｍは、１～１２の整数である。式（１－４）中の－（ＣＨ２）ｍ－が、ピぺリジン環の４位の炭素に結合された酸素原子に結合される。）
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、含フッ素化合物、フッ素ハロゲン化合物および含フッ素化合物を含有する造影剤に関する。
【背景技術】
【0002】
磁気共鳴画像（以下「ＭＲＩ」という場合がある。）診断は、Ｘ線診断、超音波（ＵＳ）診断と並ぶ画像診断法の１つとして、基礎研究および臨床応用の両方において医療分野で広く用いられている。
【0003】
現在、医療用のＭＲＩには、プロトン（１Ｈ）を検出核として用いる１Ｈ－ＭＲＩが用いられている。１Ｈ－ＭＲＩは、生体内に存在する水分子の磁気的環境をとらえて画像化したものである。生体内における病変組織と正常組織とでは、プロトンの磁気的環境に違いが生じる。これが、１Ｈ－ＭＲＩの違いとして現れ、診断情報となる。また、水分子は生体内のほぼ全域に存在する。このため、１Ｈ－ＭＲＩは、全身のイメージングに用いることができる。
【0004】
ＭＲＩで検出可能な核種には、１Ｈの他に、１９Ｆ、２３Ｎａ、３１Ｐ、１５Ｎ、１３Ｃ等がある。これらの元素を検出核とするＭＲＩでは、それぞれ１Ｈ－ＭＲＩとは異なった情報が得られる。
これらの中でも検出核として１９Ｆを用いるＭＲＩは、１Ｈ－ＭＲＩ診断に続く次世代の診断法に利用することが期待されている。それは、フッ素が天然存在比１００％の安価な元素であり、１９Ｆの検出感度が１Ｈの８３％と高く、１９Ｆの磁気回転比がプロトンと近いことから従来の１Ｈ－ＭＲＩ装置で撮像可能であるためである。
これらの中でも検出核として１９Ｆを用いるＭＲＩは、１Ｈ－ＭＲＩ診断に続く次世代の診断法に利用することが期待されている。それは、フッ素が天然存在比１００％の安価な元素であり、１９Ｆの検出感度が１Ｈの８３％と高く、１９Ｆの磁気回転比がプロトンと近いことから従来の１Ｈ－ＭＲＩ装置で撮像可能であるためである。
【0005】
また、ＭＲＩで検出可能な１９Ｆは、生体内にほとんど存在しない。このため、フッ素原子を含有する化合物を造影剤として用いることにより、１９Ｆをトレーサーとした１９Ｆ－ＭＲＩ診断が可能である。例えば、疾病に起因する内因的変化を認識して集積するフッ素化合物を造影剤として用いることで、１９Ｆ－ＭＲＩから病変部の位置的情報が得られる。この方法は、これまでの画像診断法では検出できなかった形態的変化を生じない病変部の診断に有用である。
【0006】
１９Ｆ－ＭＲＩ診断では、ケミカルシフト、拡散、緩和時間等の情報を取り出すことにより、病変部の位置的情報だけでなく、更に多くの診断情報が得られる。また、一回の診断で１９Ｆ－ＭＲＩと１Ｈ－ＭＲＩを同時に撮像し、各々の画像を重ね合わせることにより、解剖学的情報と機能的情報とが共存する有用な診断情報を得ることも可能である。
【0007】
フッ素を検出核とするＭＲＩ診断用の造影剤に用いられる含フッ素化合物として、例えば、特許文献１には、フッ素含有化合物に共有結合したニトロキシドを有する化合物が記載されている。
また、特許文献２には、ＭＲＩ造影剤に用いることが可能な化合物として、３以上の分岐を有する分岐型ポリエチレングリコールを基礎骨格に用いた金属キレート複合体が開示されている。
また、特許文献２には、ＭＲＩ造影剤に用いることが可能な化合物として、３以上の分岐を有する分岐型ポリエチレングリコールを基礎骨格に用いた金属キレート複合体が開示されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【0008】
【特許文献1】米国特許第５３６２４７７号明細書
【特許文献2】特開２０１５－４０２４２号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0009】
フッ素を検出核とするＭＲＩ診断に用いられる従来の造影剤は、高感度のＭＲＩが得られるものではなかった。高感度のＭＲＩが得られる造影剤の材料として、フッ素原子数の多い含フッ素化合物を用いることが考えられる。三次元（３Ｄ）のＭＲＩでは、ボクセル中（二次元（２Ｄ）のＭＲＩでは、ピクセル中）のフッ素原子数が多いほど、得られる信号量が多くなり、高感度の画像が得られやすくなるためである。
【0010】
しかしながら、フッ素原子を多く含む含フッ素化合物は、水溶性が低く、水性媒体に分散させにくい。このため、ＭＲＩ診断用の造影剤として、フッ素原子を多く含む含フッ素化合物を使用する場合には、界面活性剤を用いて含フッ素化合物をエマルジョンとし、生体内の水性媒体に分散できるようにする必要があった。
【0011】
本発明は、上記事情に鑑みてなされたものであり、フッ素を検出核とする磁気共鳴画像診断用の造影剤の材料として用いることにより、短時間の測定で十分な感度の磁気共鳴画像が得られ、かつ水性媒体に分散させやすいものであって、短時間の測定でより感度の高い磁気共鳴画像が得られる、および／または水性媒体に対する分散性がより一層優れる含フッ素化合物を提供することを目的とする。
【0012】
また、本発明は、本発明の含フッ素化合物を合成する際に、中間体化合物として好適に使用できるフッ素ハロゲン化合物を提供することを目的とする。
また、本発明は、本発明の含フッ素化合物を含有し、水性媒体中での分散性が良好であり、高感度の画像が得られる、フッ素を検出核とする磁気共鳴画像診断用の造影剤を提供することを目的とする。
また、本発明は、本発明の含フッ素化合物を含有し、水性媒体中での分散性が良好であり、高感度の画像が得られる、フッ素を検出核とする磁気共鳴画像診断用の造影剤を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【0013】
［１］ 下記一般式（１）で表されることを特徴とする含フッ素化合物。
【0014】
【化1】
（一般式（１）において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４は、それぞれ独立に、フッ素原子を含まない置換基で置換もしくは無置換の炭素数１～１０のアルキル基である。Ｒ１１は、下記式（１－１）または下記式（１－２）で表される。Ｒ１２およびＲ１３は、それぞれ独立に、下記式（１－３）で表される。Ｘは、下記式（１－４）または－ＣＨ２－である。）
【0015】
－ＣＨ２－Ｏ－Ｃ（ＣＦ３）ｒＨ３－ｒ ・・・（１－１）
（式（１－１）中、ｒは、１～３の整数である。）
－ＣＨ２－Ｏ－ＣＨ２－Ｃ［ＣＨ２－Ｏ－Ｃ（ＣＦ３）ｓＨ３－ｓ］ｐ（ＣＨ３）３－ｐ・・・（１－２）
（式（１－２）中、ｓおよびｐは、それぞれ独立に、１～３の整数である。）
－ＣＨ２－Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎＹ ・・・（１－３）
（式（１－３）中、Ｙは、－ＣＨ３または－Ｈである。ｎは、３～２２の整数である。）
－（ＣＨ２）ｍ－Ｏ－ＣＨ２－ ・・・（１－４）
（式（１－４）中、ｍは、１～１２の整数である。式（１－４）中の－（ＣＨ２）ｍ－が、ピぺリジン環の４位の炭素に結合された酸素原子に結合される。）
（式（１－１）中、ｒは、１～３の整数である。）
－ＣＨ２－Ｏ－ＣＨ２－Ｃ［ＣＨ２－Ｏ－Ｃ（ＣＦ３）ｓＨ３－ｓ］ｐ（ＣＨ３）３－ｐ・・・（１－２）
（式（１－２）中、ｓおよびｐは、それぞれ独立に、１～３の整数である。）
－ＣＨ２－Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎＹ ・・・（１－３）
（式（１－３）中、Ｙは、－ＣＨ３または－Ｈである。ｎは、３～２２の整数である。）
－（ＣＨ２）ｍ－Ｏ－ＣＨ２－ ・・・（１－４）
（式（１－４）中、ｍは、１～１２の整数である。式（１－４）中の－（ＣＨ２）ｍ－が、ピぺリジン環の４位の炭素に結合された酸素原子に結合される。）
【0016】
［２］ 前記一般式（１）中のＲ１１が前記式（１－１）で表され、Ｒ１２とＲ１３が同じである、［１］に記載の含フッ素化合物。
［３］ 前記一般式（１）中のＲ１１が前記式（１－１）で表され、前記式（１－１）中のｒが３である、［１］または［２］に記載の含フッ素化合物。
［３］ 前記一般式（１）中のＲ１１が前記式（１－１）で表され、前記式（１－１）中のｒが３である、［１］または［２］に記載の含フッ素化合物。
【0017】
［４］ 前記一般式（１）中のＲ１１が前記式（１－２）で表され、Ｒ１２とＲ１３が同じであり、前記式（１－３）中のｎが６以上の整数である、［１］に記載の含フッ素化合物。
［５］ 前記一般式（１）中のＲ１１が前記式（１－２）で表され、前記式（１－２）中のｓおよびｐが３である、［１］または［４］に記載の含フッ素化合物。
［５］ 前記一般式（１）中のＲ１１が前記式（１－２）で表され、前記式（１－２）中のｓおよびｐが３である、［１］または［４］に記載の含フッ素化合物。
【0018】
［６］ 前記式（１－３）中のＹが、－ＣＨ３である、［１］～［５］のいずれかに記載の含フッ素化合物。
［７］ 前記式（１）中のＸが、－ＣＨ２－である、［１］～［６］のいずれかに記載の含フッ素化合物。
［８］ 前記一般式（１）中のＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４は、それぞれ独立に、メチル基またはエチル基である、［１］～［７］のいずれかに記載の含フッ素化合物。
［７］ 前記式（１）中のＸが、－ＣＨ２－である、［１］～［６］のいずれかに記載の含フッ素化合物。
［８］ 前記一般式（１）中のＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４は、それぞれ独立に、メチル基またはエチル基である、［１］～［７］のいずれかに記載の含フッ素化合物。
【0019】
［９］ フッ素を検出核とする磁気共鳴画像診断用の造影剤に用いられる、［１］～［８］のいずれかに記載の含フッ素化合物。
［１０］ フッ素を検出核とする磁気共鳴画像診断用の造影剤であり、
［１］～［９］のいずれかに記載の含フッ素化合物を含有する造影剤。
［１０］ フッ素を検出核とする磁気共鳴画像診断用の造影剤であり、
［１］～［９］のいずれかに記載の含フッ素化合物を含有する造影剤。
【0020】
［１１］ 下記一般式（２）で表されることを特徴とする含フッ素ハロゲン化合物。
【0021】
【化2】
（一般式（２）において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４は、それぞれ独立に、フッ素原子を含まない置換基で置換もしくは無置換の炭素数１～１０のアルキル基である。Ｒ１１は、下記式（１－１）または下記式（１－２）で表される。Ｒ２２およびＲ２３は、それぞれ独立に、下記式（２－３）で表されるハロゲン化アルキル基である。Ｘは、下記式（１－４）または－ＣＨ２－である。）
【0022】
－ＣＨ２－Ｏ－Ｃ（ＣＦ３）ｒＨ３－ｒ ・・・（１－１）
（式（１－１）中、ｒは、１～３の整数である。）
－ＣＨ２－Ｏ－ＣＨ２－Ｃ［ＣＨ２－Ｏ－Ｃ（ＣＦ３）ｓＨ３－ｓ］ｐ（ＣＨ３）３－ｐ・・・（１－２）
（式（１－２）中、ｓおよびｐは、それぞれ独立に、１～３の整数である。）
－（ＣＨ２）－ｕ ・・・（２－３）
（式（２－３）中、ｕは、ハロゲノ基である。）
－（ＣＨ２）ｍ－Ｏ－ＣＨ２－ ・・・（１－４）
（式（１－４）中、ｍは、１～１２の整数である。式（１－４）中の－（ＣＨ２）ｍ－が、ピぺリジン環の４位の炭素に結合された酸素原子に結合される。）
（式（１－１）中、ｒは、１～３の整数である。）
－ＣＨ２－Ｏ－ＣＨ２－Ｃ［ＣＨ２－Ｏ－Ｃ（ＣＦ３）ｓＨ３－ｓ］ｐ（ＣＨ３）３－ｐ・・・（１－２）
（式（１－２）中、ｓおよびｐは、それぞれ独立に、１～３の整数である。）
－（ＣＨ２）－ｕ ・・・（２－３）
（式（２－３）中、ｕは、ハロゲノ基である。）
－（ＣＨ２）ｍ－Ｏ－ＣＨ２－ ・・・（１－４）
（式（１－４）中、ｍは、１～１２の整数である。式（１－４）中の－（ＣＨ２）ｍ－が、ピぺリジン環の４位の炭素に結合された酸素原子に結合される。）
【発明の効果】
【0023】
本発明の含フッ素化合物は、上記一般式（１）で表される化合物である。このため、本発明の含フッ素化合物は、フッ素を検出核とする磁気共鳴画像診断用の造影剤の材料として用いることにより、短時間の測定で十分な感度の磁気共鳴画像が得られ、かつ水性媒体に分散させやすいものであって、短時間の測定でより感度の高い磁気共鳴画像が得られる、および／または水性媒体に対する分散性がより一層優れるものである。
【0024】
また、本発明の含フッ素ハロゲン化合物は、本発明の含フッ素化合物を合成する際に、中間体化合物として好適に使用できる。
本発明の造影剤は、本発明の含フッ素化合物を含有する。このため、本発明の造影剤は、水性媒体中での分散性が良好である。また、本発明の造影剤は、フッ素を検出核とする磁気共鳴画像診断用の造影剤として用いることにより、高感度の磁気共鳴画像が得られる。
本発明の造影剤は、本発明の含フッ素化合物を含有する。このため、本発明の造影剤は、水性媒体中での分散性が良好である。また、本発明の造影剤は、フッ素を検出核とする磁気共鳴画像診断用の造影剤として用いることにより、高感度の磁気共鳴画像が得られる。
【図面の簡単な説明】
【0025】
【図1】実施例３（化合物１３）、実施例８（化合物１８）、比較例１（化合物Ａ１）の１９Ｆ－ＭＲＩの１９Ｆスピン－格子緩和時間（Ｔ１）強調画像である。
【発明を実施するための形態】
【0026】
以下、本発明の含フッ素化合物、フッ素ハロゲン化合物および含フッ素化合物を含有する造影剤について、詳細に説明する。
［含フッ素化合物］
本実施形態の含フッ素化合物は、下記一般式（１）で表される。
［含フッ素化合物］
本実施形態の含フッ素化合物は、下記一般式（１）で表される。
【0027】
【化3】
（一般式（１）において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４は、それぞれ独立に、フッ素原子を含まない置換基で置換もしくは無置換の炭素数１～１０のアルキル基である。Ｒ１１は、下記式（１－１）または下記式（１－２）で表される。Ｒ１２およびＲ１３は、それぞれ独立に、下記式（１－３）で表される。Ｘは、下記式（１－４）または－ＣＨ２－である。）
【0028】
－ＣＨ２－Ｏ－Ｃ（ＣＦ３）ｒＨ３－ｒ ・・・（１－１）
（式（１－１）中、ｒは、１～３の整数である。）
－ＣＨ２－Ｏ－ＣＨ２－Ｃ［ＣＨ２－Ｏ－Ｃ（ＣＦ３）ｓＨ３－ｓ］ｐ（ＣＨ３）３－ｐ・・・（１－２）
（式（１－２）中、ｓおよびｐは、それぞれ独立に、１～３の整数である。）
－ＣＨ２－Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎＹ ・・・（１－３）
（式（１－３）中、Ｙは、－ＣＨ３または－Ｈである。ｎは、３～２２の整数である。）
－（ＣＨ２）ｍ－Ｏ－ＣＨ２－ ・・・（１－４）
（式（１－４）中、ｍは、１～１２の整数である。式（１－４）中の－（ＣＨ２）ｍ－が、ピぺリジン環の４位の炭素に結合された酸素原子に結合される。）
（式（１－１）中、ｒは、１～３の整数である。）
－ＣＨ２－Ｏ－ＣＨ２－Ｃ［ＣＨ２－Ｏ－Ｃ（ＣＦ３）ｓＨ３－ｓ］ｐ（ＣＨ３）３－ｐ・・・（１－２）
（式（１－２）中、ｓおよびｐは、それぞれ独立に、１～３の整数である。）
－ＣＨ２－Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎＹ ・・・（１－３）
（式（１－３）中、Ｙは、－ＣＨ３または－Ｈである。ｎは、３～２２の整数である。）
－（ＣＨ２）ｍ－Ｏ－ＣＨ２－ ・・・（１－４）
（式（１－４）中、ｍは、１～１２の整数である。式（１－４）中の－（ＣＨ２）ｍ－が、ピぺリジン環の４位の炭素に結合された酸素原子に結合される。）
【0029】
ここで、本実施形態の含フッ素化合物を含む造影剤を、フッ素を検出核とするＭＲＩ診断用の造影剤として用いた場合に、水性媒体中での分散性が良好であり、高感度の磁気共鳴画像（ＭＲＩ）が得られる理由について説明する。
【0030】
高感度の１９Ｆ－ＭＲＩを得るためには、造影剤に含まれる含フッ素化合物として、１９Ｆスピン－格子緩和時間（Ｔ１）の短いものを用いることが好ましい。含フッ素化合物のＴ１が短いほど、繰り返し時間を短く設定できる。このため、単位時間あたりに得られる信号量が多くなり、高感度の画像が得られるからである。一方、含フッ素化合物の１９Ｆスピン－スピン緩和時間（Ｔ２）が短すぎると、信号強度が低下する。
【0031】
含フッ素化合物の１９Ｆスピン－格子緩和時間（Ｔ１）および１９Ｆスピン－スピン緩和時間（Ｔ２）は、常磁性緩和促進（ＰＲＥ）効果の影響を受ける。ＰＲＥ効果とは、常磁性体の有する不対電子スピンによって、不対電子スピン近傍のＭＲＩ観測核のＴ１およびＴ２が短縮する現象である。
【0032】
ＰＲＥ効果は、常磁性体と常磁性体に緩和されるＭＲＩ観測核（本実施形態では、フッ素原子）との距離の６乗に反比例する。したがって、本実施形態の式（１）で表される含フッ素化合物においては、常磁性体であるニトロキシドラジカルとフッ素原子との距離が近い程、Ｔ１およびＴ２が短くなる。式（１）で表される含フッ素化合物では、ピぺリジン環の４位の炭素に、１つ以上のトリフルオロメチル基（－ＣＦ３）を含む末端基（式（１）中のＲ１１）が、式（１）においてＸで表される連結基（式（１－４）または－ＣＨ２－）を介して、エーテル結合（－Ｏ－）されている。このため、ニトロキシドラジカルとフッ素原子との距離が適正であり、Ｔ１が十分に短く、かつＴ２を十分に確保できる。よって、式（１）で表される含フッ素化合物を、フッ素を検出核とするＭＲＩ診断用の造影剤として用いることにより、高感度の磁気共鳴画像が得られる。
【0033】
また、高感度の１９Ｆ－ＭＲＩを得るためには、造影剤に含まれるフッ素化合物として、構造等価なフッ素原子の数が多いものを用いることが好ましい。本実施形態の式（１）で表される含フッ素化合物は、１つ以上のトリフルオロメチル基（－ＣＦ３）を含む末端基（式（１）中のＲ１１）を有する。トリフルオロメチル基（－ＣＦ３）は、構造等価なフッ素原子を３個含む。したがって、式（１）で表される含フッ素化合物は、分子中に３個以上の構造等価なフッ素原子を有する。よって、式（１）で表される含フッ素化合物は、分子中に含まれる構造等価なフッ素原子の数が十分に多く、フッ素を検出核とするＭＲＩ診断用の造影剤として用いた場合に、強い信号強度が得られ、高感度の画像が得られる。
【0034】
一般に、フッ素原子を多く含む含フッ素化合物は、水溶性が低く、水性媒体に分散し難い。しかしながら、本実施形態の式（１）で表される含フッ素化合物は、Ｒ１２およびＲ１３の２つの末端基が式（１－３）で表される。式（１－３）は、－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ－で表される３～２２個のエチレングリコール鎖を有する。このことにより、式（１）で表される含フッ素化合物は、３個以上の構造等価なフッ素原子を有するにも関わらず、水性媒体中に分散できる。
【0035】
また、式（１）で表される含フッ素化合物では、Ｒ１２およびＲ１３にエチレングリコール鎖が含まれているので、容易に合成でき、フッ素原子とニトロキシドラジカルとの距離を適正に保ちつつ、水性媒体中での分散性が良好なものとなる。これに対し、例えば、式（１）におけるＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４にエチレングリコール鎖が導入された化合物は、合成することが技術的に困難である。
【0036】
本明細書において「水性媒体に含フッ素化合物が分散しない」とは、水性媒体中に入れた含フッ素化合物が、水性媒体中で分離していることを意味する。「水性媒体に含フッ素化合物が分散している」とは、含フッ素化合物が水性媒体中に分離しないで存在している状態を意味する。含フッ素化合物が分散している水性媒体は、２ｍｌのバイアルに入れて目視で観察したときに、透明であってもよいし、不透明であってもよい。「水性媒体に含フッ素化合物が溶解している」とは、「水性媒体に含フッ素化合物が分散している」状態であって、２ｍｌのバイアルに入れて目視で観察したときに透明である状態を意味する。
【0037】
本実施形態の式（１）で表される含フッ素化合物において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４は、それぞれ独立に、フッ素原子を含まない置換基で置換もしくは無置換の炭素数１～１０のアルキル基であり、フッ素原子を含まない置換基で置換もしくは無置換の炭素数１～５のアルキル基であることが好ましい。Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４が置換もしくは無置換の炭素数１～１０のアルキル基であるので、式（１）で表される含フッ素化合物の合成が容易である。また、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４が置換もしくは無置換の炭素数２～１０のアルキル基であると、適度に嵩高いものとなり、ニトロキシドラジカルへの還元剤の接近を妨げることができる。上記アルキル基の炭素数が５以下であると、式（１）で表される含フッ素化合物の合成がより一層容易となり、好ましい。また、式（１）で表される含フッ素化合物は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４がフッ素原子を含まないため、ニトロキシドラジカルとフッ素原子との距離が近すぎて、信号強度が不足することがない。
【0038】
式（１）で表される含フッ素化合物に含まれるＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４がフッ素原子を含まない置換基を有する場合、置換基としては、例えば、メチル基、エチル基を用いることができる。
本実施形態の式（１）で表される含フッ素化合物におけるＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４は、具体的には、それぞれ独立に、メチル基またはエチル基であることが好ましい。Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４がメチル基である場合、エチル基である場合と比較して、製造工程が少なくて済み、生産性に優れる含フッ化化合物となり、好ましい。
本実施形態の式（１）で表される含フッ素化合物におけるＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４は、具体的には、それぞれ独立に、メチル基またはエチル基であることが好ましい。Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４がメチル基である場合、エチル基である場合と比較して、製造工程が少なくて済み、生産性に優れる含フッ化化合物となり、好ましい。
【0039】
式（１）で表される含フッ素化合物に含まれるＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４は、それぞれ異なるものであってもよいし、一部または全部が同じであってもよい。Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４が全て同じである場合、式（１）で表される含フッ素化合物の合成が容易となるため、好ましい。
【0040】
本実施形態の式（１）で表される含フッ素化合物において、Ｒ１１は、式（１－１）または式（１－２）で表される。したがって、本実施形態の式（１）で表される含フッ素化合物は、１つ以上のトリフルオロメチル基（－ＣＦ３）を有し、分子中に３個以上の構造等価なフッ素原子を有する。このため、式（１）で表される含フッ素化合物は、１９Ｆ－ＭＲＩピークを示すフッ素原子数が十分に多く、フッ素を検出核とするＭＲＩ診断用の造影剤として用いた場合に、強い信号強度が得られ、高感度の画像が得られる。
【0041】
本実施形態において、式（１－１）中のｒは、１～３の整数である。式（１－１）中のトリフルオロメチル基（－ＣＦ３）の数が多いほど、構造等価なフッ素原子の数が多くなり、より一層、高感度の画像が得られやすいものとなる。このため、ｒは、２または３であることが好ましく、３であることが最も好ましい。また、ｒが３である場合、ｒが１または２である場合と比較して、製造工程が少なくて済み、生産性に優れる含フッ化化合物となり、好ましい。
【0042】
本実施形態において、式（１－２）中のｓおよびｐは、それぞれ独立に、１～３の整数である。式（１－２）中のトリフルオロメチル基（－ＣＦ３）の数が多いほど、構造等価なフッ素原子の数が多くなり、より一層、高感度の画像が得られやすいものとなる。このため、ｓおよびｐは、それぞれ独立に、２または３であることが好ましく、ｓおよびｐが両方とも３であることが最も好ましい。また、ｓおよびｐが３である場合、ｓおよび／またはｐが１または２である場合と比較して、製造工程が少なくて済み、生産性に優れる含フッ化化合物となり、好ましい。
【0043】
式（１）で表される含フッ素化合物において、Ｒ１１が式（１－１）である場合、Ｒ１１が式（１－２）である場合と比較して、製造工程が少なくて済み、生産性に優れる含フッ化化合物となり、好ましい。
【0044】
式（１）で表される含フッ素化合物に含まれるトリフルオロメチル基（－ＣＦ３）の数は、１つ以上であればよく、より一層、高感度の画像が得られやすいものとなるため、３個以上であることが好ましい。トリフルオロメチル基（－ＣＦ３）の数は、製造工程が少なくて済み、生産性に優れる含フッ化化合物となるため、Ｒ１１が式（１－１）である場合には３個であることが好ましく、Ｒ１１が式（１－２）である場合には９個であることが好ましい。
【0045】
式（１）で表される含フッ素化合物において、Ｒ１２およびＲ１３は、それぞれ独立に、下記式（１－３）で表される。式（１－３）中の（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）で表されるエチレングリコール鎖は、式（１）で表される含フッ素化合物の水溶性に寄与する。Ｒ１２とＲ１３は、同じであってもよいし、異なっていてもよく、製造工程が少なくて済み、生産性に優れる含フッ化化合物となるため、同じであることが好ましい。
【0046】
式（１－３）中のｎは、３～２２の整数である。すなわち、式（１）で表される含フッ素化合物は、Ｒ１２およびＲ１３の２つの末端基が両方とも、３個以上のエチレングリコール鎖を有する。このため、３個以上の構造等価なフッ素原子を有するにも関わらず、水性媒体中に分散できる。本実施形態では、Ｒ１２とＲ１３の有するエチレングリコール鎖（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）の数が合計で８個以上であることが好ましく、Ｒ１２とＲ１３が同じである場合、それぞれ式（１－３）中のｎが４以上であることが好ましい。式（１）で表される含フッ素化合物が、９個以上の構造等価なフッ素原子を有するものであっても、水性媒体中に溶解できるためである。さらに、Ｒ１２とＲ１３の有するエチレングリコール鎖の数は、合計で１２個以上であることが好ましく、Ｒ１２とＲ１３が同じである場合、それぞれ式（１－３）中のｎが６以上であることが好ましい。式（１）で表される含フッ素化合物が、２７個の構造等価なフッ素原子を有するものであっても、水性媒体中に溶解できるためである。
【0047】
また、式（１－３）中のｎが、２２以下の整数であるため、容易に効率よく製造でき、生産性に優れる。また、式（１－３）中のｎが、２２以下の整数である（Ｒ１２とＲ１３の有するエチレングリコール鎖（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）の数が合計で２２個以下である）と、合成した含フッ素化合物の精製が容易であり、好ましい。
【0048】
これに対し、例えば、式（１－３）中のｎが、３未満の整数である場合、水性媒体中に分散しない。このため、生体内の水性媒体に分散できず、フッ素を検出核とする磁気共鳴画像診断用の造影剤の材料として使用し難いものとなる。
また、式（１－３）中のｎが、２２超の整数である場合、合成した含フッ素化合物の精製が困難であるため、フッ素を検出核とする磁気共鳴画像診断用の造影剤の材料として使用し難いものとなる。
また、式（１－３）中のｎが、２２超の整数である場合、合成した含フッ素化合物の精製が困難であるため、フッ素を検出核とする磁気共鳴画像診断用の造影剤の材料として使用し難いものとなる。
【0049】
式（１－３）中のＹは、－ＣＨ３または－Ｈである。Ｙが、－ＣＨ３であると、Ｙが－Ｈである場合と比較して、製造工程が少なくて済み、生産性に優れる含フッ化化合物となり、好ましい。また、Ｙが－Ｈである場合、式（１－３）の最も末端側に配置された（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）で表されるエチレングリコール鎖の酸素原子と結合して水酸基（－ＯＨ）を形成する。このため、Ｙが－Ｈであると、より一層、水性媒体中に分散しやすい含フッ素化合物となり、好ましい。
【0050】
本実施形態の式（１）で表される含フッ素化合物において、Ｘは、式（１－４）または－ＣＨ２－であり、式（１－４）中のｍは、１～１２の整数である。このため、式（１）で表される含フッ素化合物は、ニトロキシドラジカルとフッ素原子との距離が適正であり、Ｔ１が十分に短く、かつＴ２を十分に確保できる。したがって、式（１）で表される含フッ素化合物を、フッ素を検出核とするＭＲＩ診断用の造影剤として用いることにより、高感度の画像が得られる。式（１－４）中のｍは、ニトロキシドラジカルとフッ素原子との距離が遠くなりすぎることがなく、Ｔ１がより短いものとなるため、１～６の整数であることが好ましく、１～３の整数であることがより好ましい。
【0051】
また、Ｒ１１が式（１－２）であるときは、ニトロキシドラジカルとフッ素原子との距離が遠くなりすぎることがないように、Ｘは、－ＣＨ２－、または式（１－４）中のｍが１～３の整数であることが好ましく、－ＣＨ２－、または式（１－４）中のｍが１または２であることがより好ましい。特に、製造工程が少なくて済み、生産性に優れる含フッ化化合物となるため、Ｒ１１が式（１－２）であるときのＸは、－ＣＨ２－であることが好ましい。
【0052】
また、本実施形態の式（１）で表される含フッ素化合物において、Ｘが式（１－４）である場合、式（１－４）中の－（ＣＨ２）ｍ－が、ピぺリジン環の４位の炭素に結合された酸素原子に結合されているので、容易に製造できる。
【0053】
式（１）で表される含フッ素化合物は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４が全てメチル基であり、Ｒ１２とＲ１３が同じであって式（１－３）中のＹが－ＣＨ３であり、Ｘが－ＣＨ２－であり、Ｒ１１が式（１－１）でｒが３である、またはＲ１１が式（１－２）でｓおよびｐが３あることが好ましい。このような含フッ素化合物は、３個または９個のトリフルオロメチル基を有し、ニトロキシドラジカルとフッ素原子との距離がより適正であって、十分な数の構造等価なフッ素原子を有するため、より一層、高感度の画像が得られやすい。しかも、このような含フッ素化合物は、容易に効率よく製造でき、生産性に優れる。
【0054】
式（１）で表される含フッ素化合物は、具体的には、下記式（１１）～（２６）で表されるいずれかの化合物であることが好ましい。式（１１）～（２６）で表される化合物は、いずれも水性媒体中での分散性が良好であり、しかも、フッ素を検出核とするＭＲＩ診断用の造影剤として用いた場合に、高感度の画像が得られる。
【0055】
式（１１）～（１７）で表される化合物は、いずれもＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４が全てメチル基であって、Ｒ１１が式（１－１）でｒが３であり、Ｒ１２とＲ１３が同じであって式（１－３）中のＹが－ＣＨ３であり、Ｘが－ＣＨ２－である含フッ素化合物である。
式（１８）～（２０）で表される化合物は、いずれもＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４が全てメチル基であって、Ｒ１１が式（１－２）でｓおよびｐが３あり、Ｒ１２とＲ１３が同じであって式（１－３）中のＹが－ＣＨ３であり、Ｘが－ＣＨ２－である含フッ素化合物である。
式（１８）～（２０）で表される化合物は、いずれもＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４が全てメチル基であって、Ｒ１１が式（１－２）でｓおよびｐが３あり、Ｒ１２とＲ１３が同じであって式（１－３）中のＹが－ＣＨ３であり、Ｘが－ＣＨ２－である含フッ素化合物である。
【0056】
式（２１）で表される化合物は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４が全てエチル基であって、Ｒ１１が式（１－１）でｒが３であり、Ｒ１２とＲ１３が同じであって式（１－３）中のＹが－ＣＨ３であり、Ｘが－ＣＨ２－である含フッ素化合物である。
式（２２）で表される化合物は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４が全てメチル基であって、Ｒ１１が式（１－２）でｓが３でｐが２あり、Ｒ１２とＲ１３が同じであって式（１－３）中のＹが－ＣＨ３であり、Ｘが－ＣＨ２－である含フッ素化合物である。
式（２３）および式（２４）で表される化合物は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４が全てメチル基であって、Ｒ１１が式（１－１）でｒが３であり、Ｒ１２とＲ１３が同じであって式（１－３）中のＹが－ＣＨ３であり、Ｘが式（１－４）である含フッ素化合物である。
式（２２）で表される化合物は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４が全てメチル基であって、Ｒ１１が式（１－２）でｓが３でｐが２あり、Ｒ１２とＲ１３が同じであって式（１－３）中のＹが－ＣＨ３であり、Ｘが－ＣＨ２－である含フッ素化合物である。
式（２３）および式（２４）で表される化合物は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４が全てメチル基であって、Ｒ１１が式（１－１）でｒが３であり、Ｒ１２とＲ１３が同じであって式（１－３）中のＹが－ＣＨ３であり、Ｘが式（１－４）である含フッ素化合物である。
【0057】
式（２５）で表される化合物は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４が全てメチル基であって、Ｒ１１が式（１－１）でｒが３であり、Ｒ１２とＲ１３が同じであって式（１－３）中のＹが－Ｈであり、Ｘが－ＣＨ２－である含フッ素化合物である。
式（２６）で表される化合物は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４が全てメチル基であって、Ｒ１１が式（１－１）でｒが３であり、Ｒ１２およびＲ１３が式（１－３）であってＹが－ＣＨ３であり、Ｒ１２とＲ１３のｎ数が異なり、Ｘが－ＣＨ２－である含フッ素化合物である。
式（２６）で表される化合物は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４が全てメチル基であって、Ｒ１１が式（１－１）でｒが３であり、Ｒ１２およびＲ１３が式（１－３）であってＹが－ＣＨ３であり、Ｒ１２とＲ１３のｎ数が異なり、Ｘが－ＣＨ２－である含フッ素化合物である。
【0058】
【化4】
【0059】
【化5】
【0060】
［含フッ素化合物の製造方法］
次に、一般式（１）で表される本実施形態の含フッ素化合物の製造方法について、例を挙げて説明する。
本実施形態の含フッ素化合物の製造方法は、特に限定されるものではなく、従来公知の製造方法を用いて製造できる。
本実施形態の含フッ素化合物は、例えば、本実施形態の含フッ素ハロゲン化合物を中間体化合物として用いる方法により製造できる。
次に、一般式（１）で表される本実施形態の含フッ素化合物の製造方法について、例を挙げて説明する。
本実施形態の含フッ素化合物の製造方法は、特に限定されるものではなく、従来公知の製造方法を用いて製造できる。
本実施形態の含フッ素化合物は、例えば、本実施形態の含フッ素ハロゲン化合物を中間体化合物として用いる方法により製造できる。
【0061】
［含フッ素ハロゲン化合物］
本実施形態の含フッ素ハロゲン化合物は、下記一般式（２）で表される。
本実施形態の含フッ素ハロゲン化合物は、下記一般式（２）で表される。
【0062】
【化6】
（一般式（２）において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４は、それぞれ独立に、フッ素原子を含まない置換基で置換もしくは無置換の炭素数１～１０のアルキル基である。Ｒ１１は、下記式（１－１）または下記式（１－２）で表される。Ｒ２２およびＲ２３は、それぞれ独立に、下記式（２－３）で表されるハロゲン化アルキル基である。Ｘは、下記式（１－４）または－ＣＨ２－である。）
【0063】
－ＣＨ２－Ｏ－Ｃ（ＣＦ３）ｒＨ３－ｒ ・・・（１－１）
（式（１－１）中、ｒは、１～３の整数である。）
－ＣＨ２－Ｏ－ＣＨ２－Ｃ［ＣＨ２－Ｏ－Ｃ（ＣＦ３）ｓＨ３－ｓ］ｐ（ＣＨ３）３－ｐ・・・（１－２）
（式（１－２）中、ｓおよびｐは、それぞれ独立に、１～３の整数である。）
－（ＣＨ２）－ｕ ・・・（２－３）
（式（２－３）中、ｕは、ハロゲノ基である。）
－（ＣＨ２）ｍ－Ｏ－ＣＨ２－ ・・・（１－４）
（式（１－４）中、ｍは、１～１２の整数である。式（１－４）中の－（ＣＨ２）ｍ－が、ピぺリジン環の４位の炭素に結合された酸素原子に結合される。）
（式（１－１）中、ｒは、１～３の整数である。）
－ＣＨ２－Ｏ－ＣＨ２－Ｃ［ＣＨ２－Ｏ－Ｃ（ＣＦ３）ｓＨ３－ｓ］ｐ（ＣＨ３）３－ｐ・・・（１－２）
（式（１－２）中、ｓおよびｐは、それぞれ独立に、１～３の整数である。）
－（ＣＨ２）－ｕ ・・・（２－３）
（式（２－３）中、ｕは、ハロゲノ基である。）
－（ＣＨ２）ｍ－Ｏ－ＣＨ２－ ・・・（１－４）
（式（１－４）中、ｍは、１～１２の整数である。式（１－４）中の－（ＣＨ２）ｍ－が、ピぺリジン環の４位の炭素に結合された酸素原子に結合される。）
【0064】
式（２）で表される含フッ素ハロゲン化合物において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ１１、Ｘは、式（１）で表される含フッ素化合物中の、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ１１、Ｘと同じである。すなわち、式（２）で表される含フッ素ハロゲン化合物におけるＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ１１、Ｘは、それぞれ目的の化合物である式（１）で表される含フッ素化合物中の、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ１１、Ｘに応じて決定される。
【0065】
式（２）で表される含フッ素ハロゲン化合物において、Ｒ２２およびＲ２３は、それぞれ独立に、式（２－３）で表されるハロゲン化アルキル基である。Ｒ２２とＲ２３は、同じであってもよいし、異なっていてもよく、製造が容易であるため同じであることが好ましい。
式（２－３）で表されるハロゲン化アルキル基中のｕは、ハロゲノ基である。ｕは、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－Ｉのいずれであってもよく、原材料の入手が容易であり、かつエチレングリコール鎖の導入反応における反応性の高い含フッ素ハロゲン化合物となるため、－Ｂｒであることが好ましい。
式（２－３）で表されるハロゲン化アルキル基中のｕは、ハロゲノ基である。ｕは、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－Ｉのいずれであってもよく、原材料の入手が容易であり、かつエチレングリコール鎖の導入反応における反応性の高い含フッ素ハロゲン化合物となるため、－Ｂｒであることが好ましい。
【0066】
式（２）で表される含フッ素ハロゲン化合物におけるＲ２２およびＲ２３は、それぞれ独立に、式（２－３）で表されるハロゲン化アルキル基である。このため、式（１）で表される含フッ素化合物として、Ｒ１２およびＲ１３が同じであるものを製造する場合には、例えば、以下に示す方法を用いることができる。式（２）におけるＲ２２およびＲ２３中のハロゲノ基と、式（１）におけるＲ１２およびＲ１３中のエチレングリコール鎖数ｎに対応するエチレングリコール鎖を有するエチレングリコールモノメチルエーテルの水酸基とを反応させることにより、Ｒ１１が式（１－１）または式（１－２）であり、Ｒ１２およびＲ１３が式（１－３）であり、Ｘが式（１－４）または－ＣＨ２－である式（１）で表される含フッ素化合物が得られる。したがって、式（２）で表される含フッ素ハロゲン化合物は、式（１）で表される含フッ素化合物を合成する際に、中間体化合物として好適に使用できる。
【0067】
また、式（１）で表される含フッ素化合物として、Ｒ１２とＲ１３のｎ数が異なるものを製造する場合には、例えば、以下に示す方法を用いることができる。式（２）におけるＲ２２中のハロゲノ基と、式（１）におけるＲ１２中のエチレングリコール鎖数ｎに対応するエチレングリコール鎖を有するエチレングリコールモノメチルエーテルの水酸基とを反応させる。その後、式（２）におけるＲ２３中のハロゲノ基と、式（１）におけるＲ１３中のエチレングリコール鎖数ｎに対応するエチレングリコール鎖を有するエチレングリコールモノメチルエーテルの水酸基とを反応させる方法により製造できる。
【0068】
また、式（１）で表される含フッ素化合物として、Ｒ１２および／またはＲ１３が式（１－３）でＹが－Ｈであるものを製造する場合には、例えば、以下に示す方法を用いることができる。式（１）におけるＲ１２および／またはＲ１３中のエチレングリコール鎖数ｎに対応するエチレングリコール鎖を有するエチレングリコールモノメチルエーテルの有する２つの水酸基のうち一方を、テトラヒドロピラニル基を用いて保護する。その後、式（２）におけるＲ２２および／またはＲ２３中のハロゲノ基と反応させ、テトラヒドロピラニル基の脱保護を行う方法により製造できる。
【0069】
次に、中間体化合物として式（２）で表される本実施形態の含フッ素ハロゲン化合物を合成し、これを用いて式（１）で表される本実施形態の含フッ素化合物を製造する方法について、例を挙げて説明する。
【0070】
（第１製造方法）
＜一般式（１）におけるＲ１１が式（１－１）であり、Ｒ１２およびＲ１３が同じであって式（１－３）でＹが－ＣＨ３であり、Ｘが－ＣＨ２－である場合＞
まず、ピぺリジン環の２位と６位に、それぞれ式（１）で表される含フッ素化合物におけるＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４が結合され、４位に水酸基が結合したニトロキシドラジカルを有する化合物を用意する。この化合物は、合成してもよいし、市販されているものを用いてもよい。合成する場合、例えば、２，２，６，６－テトラメチル－４－ピペリドンを原料として、公知の方法により合成する方法を用いることができる。
＜一般式（１）におけるＲ１１が式（１－１）であり、Ｒ１２およびＲ１３が同じであって式（１－３）でＹが－ＣＨ３であり、Ｘが－ＣＨ２－である場合＞
まず、ピぺリジン環の２位と６位に、それぞれ式（１）で表される含フッ素化合物におけるＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４が結合され、４位に水酸基が結合したニトロキシドラジカルを有する化合物を用意する。この化合物は、合成してもよいし、市販されているものを用いてもよい。合成する場合、例えば、２，２，６，６－テトラメチル－４－ピペリドンを原料として、公知の方法により合成する方法を用いることができる。
【0071】
また、式（１）で表される含フッ素化合物におけるＲ１１に対応する基と、３つのハロゲン化アルキル基とを有するハロゲン化合物を用意する。具体的には、式（１－１）で表される基と、ｕ－（ＣＨ２）－（式中のｕは、ハロゲノ基である。）で表される３つのハロゲン化アルキル基とを有するハロゲン化合物を用意する。このハロゲン化合物は、公知の方法により製造できる。例えば、Ｒ１１が式（１－１）でｒが３である場合、１つのヒドロキシメチル基（－ＣＨ２ＯＨ）と、３つのハロゲン化アルキル基とを有する化合物と、ノナフルオロ－ｔｅｒｔ－ブタノールとを反応させる方法などにより製造できる。
【0072】
その後、上記ハロゲン化合物の有する３つのハロゲノ基のうちの１つと、上記のニトロキシドラジカルを有する化合物の水酸基とを反応させる。このことにより、上記のニトロキシドラジカルを有する化合物のピぺリジン環の４位の炭素に、Ｒ１１に対応する末端基（式（１－１）で表される基）と２つのハロゲン化アルキル基とを有する基が、－ＣＨ２－を介してエーテル結合（－Ｏ－）した第１中間体化合物を生成させる。第１中間体化合物は、Ｒ１１が式（１－１）であり、Ｒ２２およびＲ２３が同じであって式（２－３）で表されるハロゲン化アルキル基であり、Ｘが－ＣＨ２－である式（２）で表される含フッ素ハロゲン化合物である。
【0073】
続いて、第１中間体化合物の有する２つのハロゲン化アルキル基と、Ｒ１２およびＲ１３中のエチレングリコール鎖数ｎに対応するエチレングリコール鎖を有するエチレングリコールモノメチルエーテルの水酸基とを反応させる。
以上の方法により、Ｒ１１が式（１－１）であり、Ｒ１２およびＲ１３が同じであって式（１－３）でＹが－ＣＨ３であり、Ｘが－ＣＨ２－である一般式（１）で表される含フッ素化合物が得られる。
以上の方法により、Ｒ１１が式（１－１）であり、Ｒ１２およびＲ１３が同じであって式（１－３）でＹが－ＣＨ３であり、Ｘが－ＣＨ２－である一般式（１）で表される含フッ素化合物が得られる。
【0074】
（第２製造方法）
＜一般式（１）におけるＲ１１が式（１－１）であり、Ｒ１２およびＲ１３が同じであって式（１－３）でＹが－ＣＨ３であり、Ｘが式（１－４）である場合＞
第１製造方法と同様にして、ピぺリジン環の２位と６位に、それぞれ式（１）で表される含フッ素化合物におけるＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４が結合され、４位に水酸基が結合したニトロキシドラジカルを有する化合物を用意する。
＜一般式（１）におけるＲ１１が式（１－１）であり、Ｒ１２およびＲ１３が同じであって式（１－３）でＹが－ＣＨ３であり、Ｘが式（１－４）である場合＞
第１製造方法と同様にして、ピぺリジン環の２位と６位に、それぞれ式（１）で表される含フッ素化合物におけるＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４が結合され、４位に水酸基が結合したニトロキシドラジカルを有する化合物を用意する。
【0075】
次に、式（１－４）中の－（ＣＨ２）ｍ－に対応する基を含むテトラヒドロピラニルエーテルを用意する。具体的には、テトラヒドロピランの２位にｕ－（ＣＨ２）ｍ－Ｏ－（式中のｕは、ハロゲノ基である。ｍは、式（１－４）と同じである。）で表される基を有する化合物を用意する。この化合物は公知の方法により製造できる。
【0076】
次に、上記テトラヒドロピラニルエーテルのハロゲノ基と、上記のニトロキシドラジカルを有する化合物の水酸基とを反応させて、第１中間体化合物を得る。その後、第１中間体化合物から、公知の方法によりテトラヒドロピランを除去する。このことにより、ピぺリジン環の４位に結合した酸素原子に、－（ＣＨ２）ｍ－ＯＨ（式中のｍは、式（１－４）と同じである。）で表される基が結合した第２中間体化合物とする。テトラヒドロピラニル基を用いた水酸基の保護および脱保護は、公知の方法を用いて行うことができる。
【0077】
次に、第１製造方法と同様にして、式（１－１）で表される基と、ｕ－（ＣＨ２）－（式中のｕは、ハロゲノ基である。）で表される３つの基とを有するハロゲン化合物を用意する。そして、上記ハロゲン化合物の有する３つのハロゲノ基のうちの１つと、上記第２中間体化合物の水酸基とを反応させる。このことにより、上記のニトロキシドラジカルを有する化合物のピぺリジン環の４位の炭素に、Ｒ１１に対応する末端基（式（１－１）で表される基）と２つのハロゲン化アルキル基とを有する基が、式（１－４）で表される連結基を介してエーテル結合（－Ｏ－）した第３中間体化合物を生成させる。第３中間体化合物は、Ｒ１１が式（１－１）であり、Ｒ２２およびＲ２３が同じであって式（２－３）で表されるハロゲン化アルキル基であり、Ｘが式（１－４）である式（２）で表される含フッ素ハロゲン化合物である。
【0078】
続いて、第３中間体化合物の有するハロゲン化アルキル基と、Ｒ１２およびＲ１３中のエチレングリコール鎖数ｎに対応するエチレングリコール鎖を有するエチレングリコールモノメチルエーテルの水酸基とを反応させる。
以上の方法により、Ｒ１１が式（１－１）であり、Ｒ１２およびＲ１３が同じであって式（１－３）でＹが－ＣＨ３であり、Ｘが式（１－４）である一般式（１）で表される含フッ素化合物が得られる。
以上の方法により、Ｒ１１が式（１－１）であり、Ｒ１２およびＲ１３が同じであって式（１－３）でＹが－ＣＨ３であり、Ｘが式（１－４）である一般式（１）で表される含フッ素化合物が得られる。
【0079】
（第３製造方法）
＜一般式（１）におけるＲ１１が式（１－２）であり、Ｒ１２およびＲ１３が同じであって式（１－３）でＹが－ＣＨ３であり、Ｘが－ＣＨ２－である場合＞
第１製造方法と同様にして、ピぺリジン環の２位と６位に、それぞれ式（１）で表される含フッ素化合物におけるＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４が結合され、４位に水酸基が結合したニトロキシドラジカルを有する化合物を用意する。
＜一般式（１）におけるＲ１１が式（１－２）であり、Ｒ１２およびＲ１３が同じであって式（１－３）でＹが－ＣＨ３であり、Ｘが－ＣＨ２－である場合＞
第１製造方法と同様にして、ピぺリジン環の２位と６位に、それぞれ式（１）で表される含フッ素化合物におけるＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４が結合され、４位に水酸基が結合したニトロキシドラジカルを有する化合物を用意する。
【0080】
また、メタンの４つの水素原子が全てハロゲン化メチル基に置換されたハロゲン化合物を用意する。このハロゲン化合物は、公知の方法により製造できる。そのハロゲン化合物と、ピぺリジン環の２位と６位に、それぞれ式（１）で表される含フッ素化合物におけるＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４が結合され、４位に水酸基が結合したニトロキシドラジカルを有する化合物とを反応させる。このことにより、３つのハロゲン化メチル基が炭素原子に結合した基が、メチレン基（－ＣＨ２－）を介して、上記ニトロキシドラジカルを有する化合物のピぺリジン環の４位にエーテル結合した第４中間体化合物を生成させる。
【0081】
また、式（１－２）における－Ｃ［ＣＨ２－Ｏ－Ｃ（ＣＦ３）ｓＨ３－ｓ］ｐ（ＣＨ３）３－ｐ（式中のｓおよびｐは、式（１－２）と同じである。）で表される基と、水酸基とを有する第５中間体化合物を用意する。第５中間体化合物は、公知の方法により製造できる。
例えば、式（１－２）中のｓおよびｐが両方とも３である場合、ペンタエリトリチルの４つの水酸基のうち１つの水酸基を、ベンジル基を用いて保護し、ベンジル基で保護されていない水酸基とノナフルオロ－ｔｅｒｔ－ブタノールとを反応させる。その後、得られた化合物から、公知の方法によりベンジル基の脱保護を行う方法などにより製造できる。
例えば、式（１－２）中のｓおよびｐが両方とも３である場合、ペンタエリトリチルの４つの水酸基のうち１つの水酸基を、ベンジル基を用いて保護し、ベンジル基で保護されていない水酸基とノナフルオロ－ｔｅｒｔ－ブタノールとを反応させる。その後、得られた化合物から、公知の方法によりベンジル基の脱保護を行う方法などにより製造できる。
【0082】
また、例えば、式（１－２）中のｓが３でｐが２である場合、トリメチロールエタンの３つの水酸基のうち１つの水酸基を、ベンジル基を用いて保護し、ベンジル基で保護されていない水酸基とノナフルオロ－ｔｅｒｔ－ブタノールとを反応させる。その後、得られた化合物から、公知の方法によりベンジル基の脱保護を行う方法などにより製造できる。
【0083】
その後、第４中間体化合物の有する３つのハロゲノ基のうちの１つと、第５中間体化合物の有する水酸基とを反応させる。このことにより、上記ニトロキシドラジカルを有する化合物のピぺリジン環の４位の炭素に、Ｒ１１に対応する末端基（式（１－２）で表される基）と２つのハロゲン化アルキル基とを有する基が、－ＣＨ２－を介してエーテル結合（－Ｏ－）した第６中間体化合物を生成させる。第６中間体化合物は、Ｒ１１が式（１－２）であり、Ｒ２２およびＲ２３が同じであって式（２－３）で表されるハロゲン化アルキル基であり、Ｘが－ＣＨ２－である式（２）で表される含フッ素ハロゲン化合物である。
【0084】
続いて、第６中間体化合物の有するハロゲン化アルキル基と、Ｒ１２およびＲ１３中のエチレングリコール鎖数ｎに対応するエチレングリコール鎖を有するエチレングリコールモノメチルエーテルの水酸基とを反応させる。
以上の方法により、Ｒ１１が式（１－２）であり、Ｒ１２およびＲ１３が同じであって式（１－３）でＹが－ＣＨ３であり、Ｘが－ＣＨ２－である一般式（１）で表される含フッ素化合物が得られる。
以上の方法により、Ｒ１１が式（１－２）であり、Ｒ１２およびＲ１３が同じであって式（１－３）でＹが－ＣＨ３であり、Ｘが－ＣＨ２－である一般式（１）で表される含フッ素化合物が得られる。
【0085】
Ｒ１１が式（１－２）であって、Ｒ１２およびＲ１３が同じであって式（１－３）でＹが－ＣＨ３であり、Ｘが式（１－４）である一般式（１）で表される含フッ素化合物を製造する場合には、第３製造方法において、第４中間体化合物の原料として、以下に示す化合物を用いればよい。
すなわち、ピぺリジン環の２位と６位に、それぞれ式（１）で表される含フッ素化合物におけるＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４が結合され、４位に水酸基が結合したニトロキシドラジカルを有する化合物に代えて、第２製造方法において製造した、上記のニトロキシドラジカルを有する化合物のピぺリジン環の４位に結合した酸素原子に、－（ＣＨ２）ｍ－ＯＨ（式中のｍは、式（１－４）と同じである。）で表される基が結合した第２中間体化合物を用いる。
すなわち、ピぺリジン環の２位と６位に、それぞれ式（１）で表される含フッ素化合物におけるＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４が結合され、４位に水酸基が結合したニトロキシドラジカルを有する化合物に代えて、第２製造方法において製造した、上記のニトロキシドラジカルを有する化合物のピぺリジン環の４位に結合した酸素原子に、－（ＣＨ２）ｍ－ＯＨ（式中のｍは、式（１－４）と同じである。）で表される基が結合した第２中間体化合物を用いる。
【0086】
（第４製造方法）
＜一般式（１）におけるＲ１２およびＲ１３が式（１－３）でＹが－Ｈである場合＞
Ｒ１２およびＲ１３中のエチレングリコール鎖数ｎに対応するエチレングリコール鎖を有するポリエチレングリコールを用意する。そのポリエチレングリコールの有する２つの水酸基のうち一方を、テトラヒドロピラニル基を用いて保護する。その後、テトラヒドロピラニル基で保護されていない水酸基と、第１製造方法における第１中間体化合物の有するハロゲノ基、第２製造方法における第３中間体化合物の有するハロゲノ基、第３製造方法における第６中間体化合物の有するハロゲノ基から選ばれるいずれかと反応させ、テトラヒドロピラニル基の脱保護を行う。
以上の方法により、Ｒ１２およびＲ１３が式（１－３）でＹが－Ｈである一般式（１）で表される含フッ素化合物が得られる。
＜一般式（１）におけるＲ１２およびＲ１３が式（１－３）でＹが－Ｈである場合＞
Ｒ１２およびＲ１３中のエチレングリコール鎖数ｎに対応するエチレングリコール鎖を有するポリエチレングリコールを用意する。そのポリエチレングリコールの有する２つの水酸基のうち一方を、テトラヒドロピラニル基を用いて保護する。その後、テトラヒドロピラニル基で保護されていない水酸基と、第１製造方法における第１中間体化合物の有するハロゲノ基、第２製造方法における第３中間体化合物の有するハロゲノ基、第３製造方法における第６中間体化合物の有するハロゲノ基から選ばれるいずれかと反応させ、テトラヒドロピラニル基の脱保護を行う。
以上の方法により、Ｒ１２およびＲ１３が式（１－３）でＹが－Ｈである一般式（１）で表される含フッ素化合物が得られる。
【0087】
（第５製造方法）
＜一般式（１）におけるＲ１１が式（１－１）であり、Ｒ１２およびＲ１３が式（１－３）であってＹが－ＣＨ３であり、Ｒ１２とＲ１３のｎ数が異なり、Ｘが－ＣＨ２－である場合＞
第１製造方法と同様にして、上記のニトロキシドラジカルを有する化合物のピぺリジン環の４位の炭素に、Ｒ１１に対応する末端基（式（１－１）で表される基）と２つのハロゲン化アルキル基とを有する基が、－ＣＨ２－を介してエーテル結合（－Ｏ－）した第１製造方法における第１中間体化合物を生成させる。
＜一般式（１）におけるＲ１１が式（１－１）であり、Ｒ１２およびＲ１３が式（１－３）であってＹが－ＣＨ３であり、Ｒ１２とＲ１３のｎ数が異なり、Ｘが－ＣＨ２－である場合＞
第１製造方法と同様にして、上記のニトロキシドラジカルを有する化合物のピぺリジン環の４位の炭素に、Ｒ１１に対応する末端基（式（１－１）で表される基）と２つのハロゲン化アルキル基とを有する基が、－ＣＨ２－を介してエーテル結合（－Ｏ－）した第１製造方法における第１中間体化合物を生成させる。
【0088】
続いて、第１中間体化合物の有する２つのハロゲン化アルキル基のうちの１つと、Ｒ１２中のエチレングリコール鎖数ｎに対応するエチレングリコール鎖を有するエチレングリコールモノメチルエーテルの水酸基とを反応させ、第７中間体化合物を生成させる。
続いて、第７中間体化合物の有する１つのハロゲン化アルキル基と、Ｒ１３中のエチレングリコール鎖数ｎに対応するエチレングリコール鎖を有するエチレングリコールモノメチルエーテルの水酸基とを反応させる。
続いて、第７中間体化合物の有する１つのハロゲン化アルキル基と、Ｒ１３中のエチレングリコール鎖数ｎに対応するエチレングリコール鎖を有するエチレングリコールモノメチルエーテルの水酸基とを反応させる。
【0089】
以上の方法により、Ｒ１１が式（１－１）であり、Ｒ１２およびＲ１３が式（１－３）であってＹが－ＣＨ３であり、Ｒ１２とＲ１３のｎ数が異なり、Ｘが－ＣＨ２－である一般式（１）で表される含フッ素化合物が得られる。
【0090】
本実施形態の含フッ素化合物は、一般式（１）で表される化合物である。このため、本実施形態の含フッ素化合物は、フッ素を検出核とする磁気共鳴画像診断用の造影剤の材料として用いることにより、短時間の測定で十分な感度の磁気共鳴画像が得られ、かつ水性媒体に分散させやすいものであって、短時間の測定でより感度の高い磁気共鳴画像が得られる、および／または水性媒体に対する分散性がより一層優れるものである。
【0091】
具体的には、本実施形態の含フッ素化合物は、後述する方法で測定した１９Ｆスピン－格子緩和時間（Ｔ１）が３５０以下であり、かつ水に５ｍｍｏｌ／Ｌの濃度で分散できるものであって、さらに上記１９Ｆスピン－格子緩和時間（Ｔ１）が６０以下である、および／または水に５ｍｍｏｌ／Ｌの濃度で溶解できるものである。
上記１９Ｆスピン－格子緩和時間（Ｔ１）が３５０以下である含フッ素化合物を、磁気共鳴画像診断用の造影剤の材料として用いた場合、短時間の測定で十分な信号量が得られる。このため、短時間の測定で十分に高い感度の磁気共鳴画像が得られる。また、水に５ｍｍｏｌ／Ｌの濃度で分散できる含フッ素化合物は、界面活性剤を用いることなく生体内の水性媒体に十分な濃度で分散できる。
また、上記１９Ｆスピン－格子緩和時間（Ｔ１）が６０以下である含フッ素化合物を、磁気共鳴画像診断用の造影剤の材料として用いた場合、短時間の測定で、より高感度の磁気共鳴画像が得られる。また、水に５ｍｍｏｌ／Ｌの濃度で溶解できる含フッ素化合物は、分散性に優れるため、磁気共鳴画像診断用の造影剤の材料として、より好ましく使用できる。したがって、本実施形態の含フッ素化合物は、高感度の磁気共鳴画像が得られる機能と、水性媒体に分散させやすい機能とを、よりバランスよく両立できる。
上記１９Ｆスピン－格子緩和時間（Ｔ１）が３５０以下である含フッ素化合物を、磁気共鳴画像診断用の造影剤の材料として用いた場合、短時間の測定で十分な信号量が得られる。このため、短時間の測定で十分に高い感度の磁気共鳴画像が得られる。また、水に５ｍｍｏｌ／Ｌの濃度で分散できる含フッ素化合物は、界面活性剤を用いることなく生体内の水性媒体に十分な濃度で分散できる。
また、上記１９Ｆスピン－格子緩和時間（Ｔ１）が６０以下である含フッ素化合物を、磁気共鳴画像診断用の造影剤の材料として用いた場合、短時間の測定で、より高感度の磁気共鳴画像が得られる。また、水に５ｍｍｏｌ／Ｌの濃度で溶解できる含フッ素化合物は、分散性に優れるため、磁気共鳴画像診断用の造影剤の材料として、より好ましく使用できる。したがって、本実施形態の含フッ素化合物は、高感度の磁気共鳴画像が得られる機能と、水性媒体に分散させやすい機能とを、よりバランスよく両立できる。
【0092】
「造影剤」
本実施形態の造影剤は、本実施形態の含フッ素化合物を含有する。本実施形態の造影剤は、フッ素を検出核とする磁気共鳴画像診断用の造影剤である。
本実施形態の造影剤は、本実施形態の含フッ素化合物を、公知の製剤化技術を用いて、例えば、固形製剤、粉末製剤、液剤等の形態に製剤化する方法により、製造できる。本実施形態の含フッ素化合物は、水性媒体中での分散性が良好であるため、溶剤の形態である場合に、好適である。
本実施形態の造影剤は、本実施形態の含フッ素化合物の他に、必要に応じて、賦形剤、安定剤、界面活性剤、緩衝剤、電解質等の公知の製剤に使用される添加物を１種または２種以上含むものであってもよい。
本実施形態の造影剤は、本実施形態の含フッ素化合物を含有する。本実施形態の造影剤は、フッ素を検出核とする磁気共鳴画像診断用の造影剤である。
本実施形態の造影剤は、本実施形態の含フッ素化合物を、公知の製剤化技術を用いて、例えば、固形製剤、粉末製剤、液剤等の形態に製剤化する方法により、製造できる。本実施形態の含フッ素化合物は、水性媒体中での分散性が良好であるため、溶剤の形態である場合に、好適である。
本実施形態の造影剤は、本実施形態の含フッ素化合物の他に、必要に応じて、賦形剤、安定剤、界面活性剤、緩衝剤、電解質等の公知の製剤に使用される添加物を１種または２種以上含むものであってもよい。
【0093】
本実施形態の造影剤は、本発明の含フッ素化合物を含有するため、水性媒体中での分散性が良好である。また、本実施形態の造影剤は、フッ素を検出核とする磁気共鳴画像診断用の造影剤として用いることにより、高感度の磁気共鳴画像が得られる。
【0094】
以上、本発明の実施形態について詳述したが、各実施形態における各構成及びそれらの組み合わせ等は一例であり、本発明の趣旨から逸脱しない範囲内で、構成の付加、省略、置換、及びその他の変更が可能である。
【実施例0095】
「実施例１」
（化合物１１の合成）
（化合物１１の合成）
【0096】
【化7】
【0097】
＜式（１－１）で表される化合物の合成＞
アルゴン気流下、ペンタエリスリトールトリブロミド１２．５０６ｇ（３８．５ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（ＰＰｈ３）１３．１１５ｇ（５０．０ｍｍｏｌ）、モレキュラーシーブス（ＭＳ）４Ａ５．０００ｇ、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）７０ｍｌを混合し、氷浴にて冷却した。ジイソプロピルアゾジカルボン酸エステル（ＤＩＡＤ）９．７２ｍｌ（５０．０ｍｍｏｌ）を１０分間かけて滴下し、３５分間攪拌した。ノナフルオロ－ｔｅｒｔ－ブタノール６．９４ｍL（５０．０ｍｍｏｌ）を一度に加え、４５℃で２５時間攪拌した。
アルゴン気流下、ペンタエリスリトールトリブロミド１２．５０６ｇ（３８．５ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（ＰＰｈ３）１３．１１５ｇ（５０．０ｍｍｏｌ）、モレキュラーシーブス（ＭＳ）４Ａ５．０００ｇ、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）７０ｍｌを混合し、氷浴にて冷却した。ジイソプロピルアゾジカルボン酸エステル（ＤＩＡＤ）９．７２ｍｌ（５０．０ｍｍｏｌ）を１０分間かけて滴下し、３５分間攪拌した。ノナフルオロ－ｔｅｒｔ－ブタノール６．９４ｍL（５０．０ｍｍｏｌ）を一度に加え、４５℃で２５時間攪拌した。
【0098】
反応溶液を濾過後、減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１）で精製し、式（１－１）で表される２－（３－ブロモ－２，２－ビス（ブロモメチル）プロポキシ）－１，１，１，３，３，３－ヘキサフルオロ－２－（トリフルオロメチル）プロパンを得た（収量１７．０７２ｇ、収率８２％）。
【0099】
＜式（１－２）で表される化合物（式（２）で表される含フッ素ハロゲン化合物）の合成＞
アルゴン気流下、５５％水素化ナトリウム１．３７０ｇ（３１．４ｍｍｏｌ）にジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）１０ｍｌを加え、室温で１０分間攪拌した。４－ヒドロキシ－２，２，６，６－テトラメチルピペリジン－１－オキシル４．６５１ｇ（２７．０ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド溶液２０ｍｌを１０分間かけて滴下し、室温で３時間攪拌した。氷浴下、上記の反応により合成した２－（３－ブロモ－２，２－ビス（ブロモメチル）プロポキシ）－１，１，１，３，３，３－ヘキサフルオロ－２－（トリフルオロメチル）プロパン（１－１）１７．０７２ｇ（２７．０ｍｍｏｌ）を含むジメチルホルムアミド溶液２０ｍｌを加え、６０℃で６４時間攪拌した。
アルゴン気流下、５５％水素化ナトリウム１．３７０ｇ（３１．４ｍｍｏｌ）にジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）１０ｍｌを加え、室温で１０分間攪拌した。４－ヒドロキシ－２，２，６，６－テトラメチルピペリジン－１－オキシル４．６５１ｇ（２７．０ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド溶液２０ｍｌを１０分間かけて滴下し、室温で３時間攪拌した。氷浴下、上記の反応により合成した２－（３－ブロモ－２，２－ビス（ブロモメチル）プロポキシ）－１，１，１，３，３，３－ヘキサフルオロ－２－（トリフルオロメチル）プロパン（１－１）１７．０７２ｇ（２７．０ｍｍｏｌ）を含むジメチルホルムアミド溶液２０ｍｌを加え、６０℃で６４時間攪拌した。
【0100】
反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出後、飽和食塩水で洗浄し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下で濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９５：５～９：１）で精製し、式（１－２）で表される４－（３－ブロモ－２－（ブロモメチル）２－（（１，１，１，３，３，３－ヘキサフルオロ－２－（トリフルオロメチル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）プロポキシ）－２，２，６，６－テトラメチルピペリジン－１－オキシルを得た（収量１０．９２６ｇ、収率６４％）。
【0101】
＜化合物（１１）の合成＞
アルゴン気流下、５５％水素化ナトリウム０．２１８ｇ（５．００ｍｍｏｌ）にジメチルホルムアミド３ｍｌを加え、室温で１０分間攪拌した。トリエチレングリコールモノメチルエーテル０．７８８ｇ（４．８０ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド溶液２ｍｌを５分間かけて滴下し、室温で４０分間攪拌した。氷浴下、上記の反応により合成した４－（３－ブロモ－２－（ブロモメチル）２－（（１，１，１，３，３，３－ヘキサフルオロ－２－（トリフルオロメチル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）プロポキシ）－２，２，６，６－テトラメチルピペリジン－１－オキシル（１－２）１．２６８ｇ（２．００ｍｍｏｌ）を含むジメチルホルムアミド溶液６ｍｌを加え、６０℃で２０時間攪拌した。反応溶液を減圧下で濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製し、目的の化合物（１１）を得た（収量０．８０１ｇ、収率５０％）。
アルゴン気流下、５５％水素化ナトリウム０．２１８ｇ（５．００ｍｍｏｌ）にジメチルホルムアミド３ｍｌを加え、室温で１０分間攪拌した。トリエチレングリコールモノメチルエーテル０．７８８ｇ（４．８０ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド溶液２ｍｌを５分間かけて滴下し、室温で４０分間攪拌した。氷浴下、上記の反応により合成した４－（３－ブロモ－２－（ブロモメチル）２－（（１，１，１，３，３，３－ヘキサフルオロ－２－（トリフルオロメチル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）プロポキシ）－２，２，６，６－テトラメチルピペリジン－１－オキシル（１－２）１．２６８ｇ（２．００ｍｍｏｌ）を含むジメチルホルムアミド溶液６ｍｌを加え、６０℃で２０時間攪拌した。反応溶液を減圧下で濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製し、目的の化合物（１１）を得た（収量０．８０１ｇ、収率５０％）。
【0102】
得られた化合物の質量分析を行ったところ、ｍ／ｚ＝８００（Ｍ＋）にピークが確認された。このことから、合成した化合物が、式（１１）で示される化合物であることが確認できた。また、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）により確認した式（１１）で示される化合物の純度は９９．０％であった。
【0103】
「実施例２」
（化合物１２の合成）
（化合物１２の合成）
【0104】
【化8】
【0105】
アルゴン気流下、５５％水素化ナトリウム０．２１８ｇ（５．００ｍｍｏｌ）にジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）３ｍｌを加え、室温で１０分間攪拌した。テトラエチレングリコールモノメチルエーテル１．０００ｇ（４．８０ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド溶液５ｍｌを５分間かけて滴下し、室温で４０分間攪拌した。氷浴下、上記の反応により合成した４－（３－ブロモ－２－（ブロモメチル）２－（（１，１，１，３，３，３－ヘキサフルオロ－２－（トリフルオロメチル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）プロポキシ）－２，２，６，６－テトラメチルピペリジン－１－オキシル（１－２）１．２６８ｇ（２．００ｍｍｏｌ）を含むジメチルホルムアミド溶液６ｍｌを加え、６０℃で２０時間攪拌した。反応溶液を減圧下で濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製し、目的の化合物（１２）を得た（収量０．８１７ｇ、収率４６％）。
【0106】
得られた化合物の質量分析を行ったところ、ｍ／ｚ＝８８８（Ｍ＋）にピークが確認された。このことから、合成した化合物が、式（１２）で示される化合物であることが確認できた。また、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）により確認した式（１２）で示される化合物の純度は９９．３％であった。
【0107】
「実施例３」
（化合物１３の合成）
（化合物１３の合成）
【0108】
【化9】
【0109】
アルゴン気流下、５５％水素化ナトリウム０．２１８ｇ（５．００ｍｍｏｌ）にジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）３ｍｌを加え、室温で１０分間攪拌した。ヘキサエチレングリコールモノメチルエーテル１．４２３ｇ（４．８０ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド溶液２ｍｌを５分間かけて滴下し、室温で４０分間攪拌した。氷浴下、上記の反応により合成した４－（３－ブロモ－２－（ブロモメチル）２－（（１，１，１，３，３，３－ヘキサフルオロ－２－（トリフルオロメチル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）プロポキシ）－２，２，６，６－テトラメチルピペリジン－１－オキシル（１－２）１．２６８ｇ（２．００ｍｍｏｌ）を含むジメチルホルムアミド溶液６ｍｌを加え、６０℃で１６時間攪拌した。反応溶液を減圧下で濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝１００：０～９５：５）で精製し、目的の化合物（１３）を得た（収量０．９６９ｇ、収率４６％）。
【0110】
得られた化合物の質量分析を行ったところ、ｍ／ｚ＝１０６５（Ｍ＋）にピークが確認された。このことから、合成した化合物が、式（１３）で示される化合物であることが確認できた。また、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）により確認した式（１３）で示される化合物の純度は９９．１％であった。
【0111】
「実施例４」
（化合物１４の合成）
（化合物１４の合成）
【0112】
【化10】
【0113】
アルゴン気流下、５５％水素化ナトリウム０．２１８ｇ（５．００ｍｍｏｌ）にジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）３ｍｌを加え、室温で１０分間攪拌した。オクタエチレングリコールモノメチルエーテル１．８４５ｇ（４．８０ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド溶液７ｍｌを５分間かけて滴下し、室温で４０分間攪拌した。氷浴下、上記の反応により合成した４－（３－ブロモ－２－（ブロモメチル）２－（（１，１，１，３，３，３－ヘキサフルオロ－２－（トリフルオロメチル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）プロポキシ）－２，２，６，６－テトラメチルピペリジン－１－オキシル（１－２）１．２６８ｇ（２．００ｍｍｏｌ）を含むジメチルホルムアミド溶液１０ｍｌを加え、６０℃で３５時間攪拌した。反応溶液を減圧下で濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝１００：０～９５：５）で精製し、目的の化合物（１４）を得た（収量０．９９１ｇ、収率４０％）。
【0114】
得られた化合物の質量分析を行ったところ、ｍ／ｚ＝１２３９（Ｍ＋）にピークが確認された。このことから、合成した化合物が、式（１４）で示される化合物であることが確認できた。また、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）により確認した式（１４）で示される化合物の純度は９９．５％であった。
【0115】
「実施例５」
（化合物１５の合成）
（化合物１５の合成）
【0116】
【化11】
【0117】
アルゴン気流下、５５％水素化ナトリウム０．０８３ｇ（１．９０ｍｍｏｌ）にジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）３ｍｌを加え、室温で１０分間攪拌した。ドデカエチレングリコールモノメチルエーテル１．０００ｇ（１．７８ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド溶液５ｍｌを５分間かけて滴下し、室温で４０分間攪拌した。氷浴下、上記の反応により合成した４－（３－ブロモ－２－（ブロモメチル）２－（（１，１，１，３，３，３－ヘキサフルオロ－２－（トリフルオロメチル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）プロポキシ）－２，２，６，６－テトラメチルピペリジン－１－オキシル（１－２）０．５０７ｇ（０．８０ｍｍｏｌ）を含むジメチルホルムアミド溶液５ｍｌを加え、６０℃で３５時間攪拌した。反応溶液を減圧下で濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝４：１）で精製し、目的の化合物（１５）を得た（収量０．５６１ｇ、収率４４％）。
【0118】
得られた化合物の質量分析を行ったところ、ｍ／ｚ＝１５９３（Ｍ＋）にピークが確認された。このことから、合成した化合物が、式（１５）で示される化合物であることが確認できた。また、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）により確認した式（１５）で示される化合物の純度は９９．５％であった。
【0119】
「実施例６」
（化合物１６の合成）
（化合物１６の合成）
【0120】
【化12】
【0121】
アルゴン気流下、５５％水素化ナトリウム０．２１８ｇ（５．００ｍｍｏｌ）にジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）３ｍｌを加え、室温で１０分間攪拌した。ポリエチレングリコールモノメチルエーテル７５０（平均分子量７５０）（Ｍｅ－ＰＥＧ－７５０）３．６００ｇ（４．８０ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド溶液１０ｍｌを５分間かけて滴下し、室温で４０分間攪拌した。氷浴下、上記の反応により合成した４－（３－ブロモ－２－（ブロモメチル）２－（（１，１，１，３，３，３－ヘキサフルオロ－２－（トリフルオロメチル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）プロポキシ）－２，２，６，６－テトラメチルピペリジン－１－オキシル（１－２）１．２６８ｇ（２．００ｍｍｏｌ）を含むジメチルホルムアミド溶液１０ｍｌを加え、６０℃で４０時間攪拌した。反応溶液を減圧下で濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝３：１）で精製し、目的の化合物（１６）を得た（収量１．５２２ｇ、収率４１％）。
【0122】
得られた化合物の質量分析を行ったところ、ｍ／ｚ＝１８５６（Ｍ＋）にピークが確認された。このことから、合成した化合物が、式（１６）で示される化合物であることが確認できた。また、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）により確認した式（１６）で示される化合物の純度は９９．０％であった。
【0123】
「実施例７」
（化合物１７の合成）
（化合物１７の合成）
【0124】
【化13】
【0125】
アルゴン気流下、５５％水素化ナトリウム０．２１８ｇ（５．００ｍｍｏｌ）にジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）３ｍｌを加え、室温で１０分間攪拌した。ポリエチレングリコールモノメチルエーテル１０００（平均分子量１０００）（Ｍｅ－ＰＥＧ－１０００）９．６００ｇ（４．８０ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド溶液２０ｍｌを５分間かけて滴下し、室温で４０分間攪拌した。氷浴下、上記の反応により合成した４－（３－ブロモ－２－（ブロモメチル）２－（（１，１，１，３，３，３－ヘキサフルオロ－２－（トリフルオロメチル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）プロポキシ）－２，２，６，６－テトラメチルピペリジン－１－オキシル（１－２）１．２６８ｇ（２．００ｍｍｏｌ）を含むジメチルホルムアミド溶液１０ｍｌを加え、６０℃で４０時間攪拌した。反応溶液を減圧下で濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝２：１）で精製し、目的の化合物（１７）を得た（収量１．３８６ｇ、収率２８％）。
【0126】
得られた化合物の質量分析を行ったところ、ｍ／ｚ＝２４７４（Ｍ＋）にピークが確認された。このことから、合成した化合物が、式（１７）で示される化合物であることが確認できた。また、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）により確認した式（１７）で示される化合物の純度は９９．０％であった。
【0127】
「実施例８」
（化合物１８の合成）
（化合物１８の合成）
【0128】
【化14】
【0129】
＜式（１－３）で表される化合物の合成＞
ペンタエリトリチル１２．３２４ｇ（９０．５ｍｍｏｌ）とｐ－トルエンスルホン酸一水和物（ｐＴｓＯＨ・Ｈ２Ｏ）０．１７２ｇ（０．９１ｍｍｏｌ）とトルエン１３０ｍｌを混合した。次いで、トリエチルオルトアセテート１６．５ｍｌ（９０．５ｍｍｏｌ）を加え、１３０℃で６７時間攪拌した。反応溶液を室温まで冷却後、トリエチルアミン２ｍｌを加え、１００℃で１時間攪拌した。反応溶液を熱ろ過し、減圧化で濃縮した。得られた固体をジエチルエーテルとヘキサンを用いて再沈殿させ、式（１－３）で表される（１－メチル－２，６，７－トリオキサビシクロ［２．２．２］オクタン－４－イル）メタノールを得た。（収量９．０４５ｇ、収率６２％）。
ペンタエリトリチル１２．３２４ｇ（９０．５ｍｍｏｌ）とｐ－トルエンスルホン酸一水和物（ｐＴｓＯＨ・Ｈ２Ｏ）０．１７２ｇ（０．９１ｍｍｏｌ）とトルエン１３０ｍｌを混合した。次いで、トリエチルオルトアセテート１６．５ｍｌ（９０．５ｍｍｏｌ）を加え、１３０℃で６７時間攪拌した。反応溶液を室温まで冷却後、トリエチルアミン２ｍｌを加え、１００℃で１時間攪拌した。反応溶液を熱ろ過し、減圧化で濃縮した。得られた固体をジエチルエーテルとヘキサンを用いて再沈殿させ、式（１－３）で表される（１－メチル－２，６，７－トリオキサビシクロ［２．２．２］オクタン－４－イル）メタノールを得た。（収量９．０４５ｇ、収率６２％）。
【0130】
＜式（１－４）で表される化合物の合成＞
アルゴン気流下、５５％水素化ナトリウム１．４４０ｇ（３３．０ｍｍｏｌ）にジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）１０ｍｌを加え、室温で１０分間攪拌した。氷浴下、上記の反応により合成した（１－メチル－２，６，７－トリオキサビシクロ［２．２．２］オクタン－４－イル）メタノール（１－３）４．８０５ｇ（３０．０ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド溶液２５ｍｌを５分間かけて滴下し、室温で３０分間攪拌した。氷浴下、ベンジルブロミド４．２８ｍｌ（３６．０ｍｍｏｌ）を含むジメチルホルムアミド溶液５ｍｌを加え、室温で１７時間攪拌した。
アルゴン気流下、５５％水素化ナトリウム１．４４０ｇ（３３．０ｍｍｏｌ）にジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）１０ｍｌを加え、室温で１０分間攪拌した。氷浴下、上記の反応により合成した（１－メチル－２，６，７－トリオキサビシクロ［２．２．２］オクタン－４－イル）メタノール（１－３）４．８０５ｇ（３０．０ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド溶液２５ｍｌを５分間かけて滴下し、室温で３０分間攪拌した。氷浴下、ベンジルブロミド４．２８ｍｌ（３６．０ｍｍｏｌ）を含むジメチルホルムアミド溶液５ｍｌを加え、室温で１７時間攪拌した。
【0131】
反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出後、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下で濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１～５：１）で精製し、式（１－４）で表される４－（（ベンジルオキシ）メチル）－１－メチル－２，６，７－トリオキサビシクロ［２．２．２］オクタンを得た（収量５．９７６ｇ、収率８０％）。
【0132】
＜式（１－５）で表される化合物の合成＞
上記の反応により合成した４－（（ベンジルオキシ）メチル）－１－メチル－２，６，７－トリオキサビシクロ［２．２．２］オクタン（１－４）５．９７６ｇ（２３．９ｍｍｏｌ）をメタノール１００ｍｌに溶解し、濃塩酸４ｍｌを加えて、５０℃で１０時間攪拌した。反応溶液を減圧下で濃縮した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液１００ｍｌを加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下で濃縮し、式（１－５）で表される２－（（ベンジルオキシ）メチル）－２－（ヒドロキシメチル）プロパン－１，３－ジオールを得た（収量４．５７６ｇ、収率８６％）。
上記の反応により合成した４－（（ベンジルオキシ）メチル）－１－メチル－２，６，７－トリオキサビシクロ［２．２．２］オクタン（１－４）５．９７６ｇ（２３．９ｍｍｏｌ）をメタノール１００ｍｌに溶解し、濃塩酸４ｍｌを加えて、５０℃で１０時間攪拌した。反応溶液を減圧下で濃縮した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液１００ｍｌを加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下で濃縮し、式（１－５）で表される２－（（ベンジルオキシ）メチル）－２－（ヒドロキシメチル）プロパン－１，３－ジオールを得た（収量４．５７６ｇ、収率８６％）。
【0133】
＜式（１－６）で表される化合物の合成＞
アルゴン気流下、上記の反応により合成した２－（（ベンジルオキシ）メチル）－２－（ヒドロキシメチル）プロパン－１，３－ジオール（１－５）４．５７６ｇ（１８．３ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（ＰＰｈ３）２０．１７０ｇ（７６．９ｍｍｏｌ）、モレキュラーシーブス（ＭＳ）４Ａ７．０００ｇ、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）１００ｍｌを混合し、氷浴にて冷却した。ジイソプロピルアゾジカルボン酸エステル（ＤＩＡＤ）１５．０ｍｌ（７６．９ｍｍｏｌ）を１０分間かけて滴下し、２０分間攪拌した。ノナフルオロ－ｔｅｒｔ－ブタノール１８．１５１ｇ（７６．９ｍｍｏｌ）を一度に加え、４５℃で７２時間攪拌した。
アルゴン気流下、上記の反応により合成した２－（（ベンジルオキシ）メチル）－２－（ヒドロキシメチル）プロパン－１，３－ジオール（１－５）４．５７６ｇ（１８．３ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（ＰＰｈ３）２０．１７０ｇ（７６．９ｍｍｏｌ）、モレキュラーシーブス（ＭＳ）４Ａ７．０００ｇ、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）１００ｍｌを混合し、氷浴にて冷却した。ジイソプロピルアゾジカルボン酸エステル（ＤＩＡＤ）１５．０ｍｌ（７６．９ｍｍｏｌ）を１０分間かけて滴下し、２０分間攪拌した。ノナフルオロ－ｔｅｒｔ－ブタノール１８．１５１ｇ（７６．９ｍｍｏｌ）を一度に加え、４５℃で７２時間攪拌した。
【0134】
反応溶液を濾過後、減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１）で精製し、式（１－６）で表される（（３－（（１，１，１，３，３，３－ヘキサフルオロ－２－（トリフルオロメチル）プロパン－２－イル）オキシ）－２，２－ビス（（（１，１，１，３，３，３－ヘキサフルオロ－２－（トリフルオロメチル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）プロポキシ）メチル）ベンゼンを得た（収量１２．０８３ｇ、収率７５％）。
【0135】
＜式（１－７）で表される化合物の合成＞
上記の反応により合成した（（３－（（１，１，１，３，３，３－ヘキサフルオロ－２－（トリフルオロメチル）プロパン－２－イル）オキシ）－２，２－ビス（（（１，１，１，３，３，３－ヘキサフルオロ－２－（トリフルオロメチル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）プロポキシ）メチル）ベンゼン（１－６）１２．０８３ｇ（１３．７ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン１００ｍｌに溶解した。パラジウム炭素触媒（Ｐｄ／Ｃ）（Ｐｄ５％、５０％水湿潤品）１．０００ｇを加え、反応容器を水素ガスで置換し、室温で２０時間攪拌し、ベンジル基の脱保護を行った。その後、反応溶液をセライトで濾過して、減圧下で濃縮し、式（１－７）で表される３－（（１，１，１，３，３，３－ヘキサフルオロ－２－（トリフルオロメチル）プロパン－２－イル）オキシ）－２，２－ビス（（（１，１，１，３，３，３－ヘキサフルオロ－２－（トリフルオロメチル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）プロパン－１－オールを得た（収量１０．２８５ｇ、収率９５％）。
上記の反応により合成した（（３－（（１，１，１，３，３，３－ヘキサフルオロ－２－（トリフルオロメチル）プロパン－２－イル）オキシ）－２，２－ビス（（（１，１，１，３，３，３－ヘキサフルオロ－２－（トリフルオロメチル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）プロポキシ）メチル）ベンゼン（１－６）１２．０８３ｇ（１３．７ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン１００ｍｌに溶解した。パラジウム炭素触媒（Ｐｄ／Ｃ）（Ｐｄ５％、５０％水湿潤品）１．０００ｇを加え、反応容器を水素ガスで置換し、室温で２０時間攪拌し、ベンジル基の脱保護を行った。その後、反応溶液をセライトで濾過して、減圧下で濃縮し、式（１－７）で表される３－（（１，１，１，３，３，３－ヘキサフルオロ－２－（トリフルオロメチル）プロパン－２－イル）オキシ）－２，２－ビス（（（１，１，１，３，３，３－ヘキサフルオロ－２－（トリフルオロメチル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）プロパン－１－オールを得た（収量１０．２８５ｇ、収率９５％）。
【0136】
＜式（１－８）で表される化合物の合成＞
アルゴン気流下、５５％水素化ナトリウム１．４４０ｇ（３３．０ｍｍｏｌ）にジメチルホルムアミド１０ｍｌを加え、室温で１０分間攪拌した。４－ヒドロキシ－２，２，６，６－テトラメチルピペリジン－１－オキシル５．１６８ｇ（３０．０ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド溶液２０ｍｌを１０分間かけて滴下し、室温で３時間攪拌した。氷浴下、ペンタエリトリチルテトラブロミド１１．６３２ｇ（３０．０ｍｍｏｌ）を含むジメチルホルムアミド溶液３０ｍｌを加え、６０℃で２０時間攪拌した。反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出後、飽和食塩水で洗浄し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下で濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９５：５～９：１）で精製し、式（１－８）で表される４－（３－ブロモ－２，２－ビス（ブロモメチル）プロポキシ）－２，２，６，６－テトラメチルピペリジン－１－オキシルを得た（収量８．０４８ｇ、収率５６％）。
アルゴン気流下、５５％水素化ナトリウム１．４４０ｇ（３３．０ｍｍｏｌ）にジメチルホルムアミド１０ｍｌを加え、室温で１０分間攪拌した。４－ヒドロキシ－２，２，６，６－テトラメチルピペリジン－１－オキシル５．１６８ｇ（３０．０ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド溶液２０ｍｌを１０分間かけて滴下し、室温で３時間攪拌した。氷浴下、ペンタエリトリチルテトラブロミド１１．６３２ｇ（３０．０ｍｍｏｌ）を含むジメチルホルムアミド溶液３０ｍｌを加え、６０℃で２０時間攪拌した。反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出後、飽和食塩水で洗浄し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下で濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９５：５～９：１）で精製し、式（１－８）で表される４－（３－ブロモ－２，２－ビス（ブロモメチル）プロポキシ）－２，２，６，６－テトラメチルピペリジン－１－オキシルを得た（収量８．０４８ｇ、収率５６％）。
【0137】
＜化合物（１－９）（式（２）で表される含フッ素ハロゲン化合物）の合成＞
アルゴン気流下、５５％水素化ナトリウム０．５２４ｇ（１２．０ｍｍｏｌ）にジメチルホルムアミド１０ｍｌを加え、室温で１０分間攪拌した。上記の反応により合成した３－（（１，１，１，３，３，３－ヘキサフルオロ－２－（トリフルオロメチル）プロパン－２－イル）オキシ）－２，２－ビス（（（１，１，１，３，３，３－ヘキサフルオロ－２－（トリフルオロメチル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）プロパン－１－オール（１－７）７．９０２ｇ（１０．０ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド溶液２０ｍｌを１０分間かけて滴下し、室温で３時間攪拌した。氷浴下、上記の反応により合成した４－（３－ブロモ－２，２－ビス（ブロモメチル）プロポキシ）－２，２，６，６－テトラメチルピペリジン－１－オキシル（１－８）４．７９１ｇ（１０．０ｍｍｏｌ）を含むジメチルホルムアミド溶液３０ｍｌを加え、６０℃で２０時間攪拌した。
アルゴン気流下、５５％水素化ナトリウム０．５２４ｇ（１２．０ｍｍｏｌ）にジメチルホルムアミド１０ｍｌを加え、室温で１０分間攪拌した。上記の反応により合成した３－（（１，１，１，３，３，３－ヘキサフルオロ－２－（トリフルオロメチル）プロパン－２－イル）オキシ）－２，２－ビス（（（１，１，１，３，３，３－ヘキサフルオロ－２－（トリフルオロメチル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）プロパン－１－オール（１－７）７．９０２ｇ（１０．０ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド溶液２０ｍｌを１０分間かけて滴下し、室温で３時間攪拌した。氷浴下、上記の反応により合成した４－（３－ブロモ－２，２－ビス（ブロモメチル）プロポキシ）－２，２，６，６－テトラメチルピペリジン－１－オキシル（１－８）４．７９１ｇ（１０．０ｍｍｏｌ）を含むジメチルホルムアミド溶液３０ｍｌを加え、６０℃で２０時間攪拌した。
【0138】
反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した後、飽和食塩水で洗浄し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９５：５～５：１）で精製し、目的の化合物（１－９）を得た（収量５．３４８ｇ、収率４５％）。
【0139】
＜化合物（１８）の合成＞
アルゴン気流下、５５％水素化ナトリウム０．１０９ｇ（２．５０ｍｍｏｌ）にジメチルホルムアミド３ｍｌを加え、室温で１０分間攪拌した。ヘキサエチレングリコールモノメチルエーテル０．７１１ｇ（２．４０ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド溶液５ｍｌを５分間かけて滴下し、室温で３０分間攪拌した。氷浴下、上記の反応により合成した化合物（１－９）１．１８８ｇ（１．００ｍｍｏｌ）を含むジメチルホルムアミド溶液５ｍｌを加え、６０℃で６５時間攪拌した。反応溶液を減圧下で濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝１００：０～９５：５）で精製し、目的の化合物（１８）を得た（収量０．６１５ｇ、収率３８％）。
アルゴン気流下、５５％水素化ナトリウム０．１０９ｇ（２．５０ｍｍｏｌ）にジメチルホルムアミド３ｍｌを加え、室温で１０分間攪拌した。ヘキサエチレングリコールモノメチルエーテル０．７１１ｇ（２．４０ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド溶液５ｍｌを５分間かけて滴下し、室温で３０分間攪拌した。氷浴下、上記の反応により合成した化合物（１－９）１．１８８ｇ（１．００ｍｍｏｌ）を含むジメチルホルムアミド溶液５ｍｌを加え、６０℃で６５時間攪拌した。反応溶液を減圧下で濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝１００：０～９５：５）で精製し、目的の化合物（１８）を得た（収量０．６１５ｇ、収率３８％）。
【0140】
得られた化合物の質量分析を行ったところ、ｍ／ｚ＝１６１７（Ｍ＋）にピークが確認された。このことから、合成した化合物が、式（１８）で示される化合物であることが確認できた。また、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）により確認した式（１８）で示される化合物の純度は９９．１％であった。
【0141】
「実施例９」
（化合物１９の合成）
（化合物１９の合成）
【0142】
【化15】
【0143】
アルゴン気流下、５５％水素化ナトリウム０．１０９ｇ（２．５０ｍｍｏｌ）にジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）３ｍｌを加え、室温で１０分間攪拌した。ポリエチレングリコールモノメチルエーテル７５０（平均分子量７５０）（Ｍｅ－ＰＥＧ－７５０）１．８００ｇ（２．４０ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド溶液１０ｍｌを５分間かけて滴下し、室温で３０分間攪拌した。氷浴下、上記の反応により合成した化合物（１－９）１．１８８ｇ（１．００ｍｍｏｌ）を含むジメチルホルムアミド溶液５ｍｌを加え、６０℃で６５時間攪拌した。反応溶液を減圧下で濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝３：１）で精製し、目的の化合物（１９）を得た（収量０．７４３ｇ、収率３２％）。
【0144】
得られた化合物の質量分析を行ったところ、ｍ／ｚ＝２３２２（Ｍ＋）にピークが確認された。このことから、合成した化合物が、式（１９）で示される化合物であることが確認できた。また、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）により確認した式（１９）で示される化合物の純度は９９．０％であった。
【0145】
「実施例１０」
（化合物２０の合成）
（化合物２０の合成）
【0146】
【化16】
【0147】
アルゴン気流下、５５％水素化ナトリウム０．１０９ｇ（２．５０ｍｍｏｌ）にジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）３ｍｌを加え、室温で１０分間攪拌した。ポリエチレングリコールモノメチルエーテル１０００（平均分子量１０００）（Ｍｅ－ＰＥＧ－１０００）２．４００ｇ（２．４０ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド溶液１０ｍｌを５分間かけて滴下し、室温で３０分間攪拌した。氷浴下、上記の反応により合成した化合物（１－９）１．１８８ｇ（１．００ｍｍｏｌ）を含むジメチルホルムアミド溶液５ｍｌを加え、６０℃で６５時間攪拌した。反応溶液を減圧下で濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝２：１）で精製し、目的の化合物（２０）を得た（収量０．８１８ｇ、収率２７％）。
【0148】
得られた化合物の質量分析を行ったところ、ｍ／ｚ＝３０２８（Ｍ＋）にピークが確認された。このことから、合成した化合物が、式（２０）で示される化合物であることが確認できた。また、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）により確認した式（２０）で示される化合物の純度は９９．０％であった。
【0149】
「実施例１１」
（化合物２１の合成）
（化合物２１の合成）
【0150】
【化17】
【0151】
＜式（１－１０）で表される化合物の合成＞
アルゴン気流下、２，２，６，６－テトラメチル－４－ピペリドン１５．５２４ｇ（１００ｍｍｏｌ）、パラホルムアルデヒド２３．２８８ｇ（１５０ｍｍｏｌ）、トルエン１００ｍｌを混合し、９０℃に加熱した。そこに、ギ酸５．７０ｍｌ（１５０ｍｍｏｌ）を３０分間かけて滴下し、１００℃で１２時間加熱した。室温まで冷却し、水酸化ナトリウム２．０００ｇ（５０ｍｍｏｌ）を加えて、一時間攪拌した。その後、吸引濾過を行い、濾液を減圧下で濃縮した。得られた濃縮物を減圧蒸留（７０－７２℃／２ｍｍＨｇ）し、式（１－１０）で表される１，２，２，６，６－ペンタメチル－４－ピペリドンを得た（収量１３．５３２ｇ、収率８０％）。
アルゴン気流下、２，２，６，６－テトラメチル－４－ピペリドン１５．５２４ｇ（１００ｍｍｏｌ）、パラホルムアルデヒド２３．２８８ｇ（１５０ｍｍｏｌ）、トルエン１００ｍｌを混合し、９０℃に加熱した。そこに、ギ酸５．７０ｍｌ（１５０ｍｍｏｌ）を３０分間かけて滴下し、１００℃で１２時間加熱した。室温まで冷却し、水酸化ナトリウム２．０００ｇ（５０ｍｍｏｌ）を加えて、一時間攪拌した。その後、吸引濾過を行い、濾液を減圧下で濃縮した。得られた濃縮物を減圧蒸留（７０－７２℃／２ｍｍＨｇ）し、式（１－１０）で表される１，２，２，６，６－ペンタメチル－４－ピペリドンを得た（収量１３．５３２ｇ、収率８０％）。
【0152】
＜式（１－１１）で表される化合物の合成＞
アルゴン気流下、上記の反応により合成した１，２，２，６，６－ペンタメチル－４－ピペリドン（１－１０）１２．３７３ｇ（７３．１ｍｍｏｌ）、４－オキソチアン２５．０００ｇ（２１５．２ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）１００ｍｌに溶解した。そこに、塩化アンモニウム２３．００１ｇ（４３０．０ｍｍｏｌ）、次いで４０％ベンジルトリメチルアンモニウムヒドロキシド水溶液（ＴｒｉｒｏｎＢ）１４ｍｌを加え、５０℃で１０時間攪拌した。
アルゴン気流下、上記の反応により合成した１，２，２，６，６－ペンタメチル－４－ピペリドン（１－１０）１２．３７３ｇ（７３．１ｍｍｏｌ）、４－オキソチアン２５．０００ｇ（２１５．２ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）１００ｍｌに溶解した。そこに、塩化アンモニウム２３．００１ｇ（４３０．０ｍｍｏｌ）、次いで４０％ベンジルトリメチルアンモニウムヒドロキシド水溶液（ＴｒｉｒｏｎＢ）１４ｍｌを加え、５０℃で１０時間攪拌した。
【0153】
反応溶液に水を加え、５％塩酸でｐＨ１に調製し、ジエチルエーテルで洗浄した。水層を１０％炭酸カリウム水溶液でｐＨ９に調製し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１～１：１）で精製した後、ヘキサン－酢酸エチルで再沈殿し、式（１－１１）で表される７－アザ－３．１１－ジチアジスピロ［５．１．５．３］ヘキサデカン－１５－オンを得た（収量５．７７１ｇ、収率２９％）。
【0154】
＜式（１－１２）で表される化合物の合成＞
アルゴン気流下、上記の反応により合成した７－アザ－３．１１－ジチアジスピロ［５．１．５．３］ヘキサデカン－１５－オン（１－１１）５．５００ｇ（２０．３ｍｍｏｌ）にエタノール（ＥｔＯＨ）３２０ｍｌを加えた。さらに、Ｒａｎｅｙ－Ｎｉ（水懸濁液、Ｎｉ＞９２．５％、Ａｌ＜６．５％）５０．００ｇをエタノール６０ｍｌで洗い込みながら加え、６５℃で７２時間攪拌した。
アルゴン気流下、上記の反応により合成した７－アザ－３．１１－ジチアジスピロ［５．１．５．３］ヘキサデカン－１５－オン（１－１１）５．５００ｇ（２０．３ｍｍｏｌ）にエタノール（ＥｔＯＨ）３２０ｍｌを加えた。さらに、Ｒａｎｅｙ－Ｎｉ（水懸濁液、Ｎｉ＞９２．５％、Ａｌ＜６．５％）５０．００ｇをエタノール６０ｍｌで洗い込みながら加え、６５℃で７２時間攪拌した。
【0155】
反応溶液をセライト濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮液を飽和炭酸カリウム水溶液でｐＨ１２に調製した後、酢酸エチルで抽出し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。減圧下で濃縮し、７％塩酸を加え、ジエチルエーテルで洗浄した。５Ｍ水酸化カリウム水溶液でｐＨ１２に調製した後、酢酸エチルで抽出し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝５：１）で精製し、式（１－１２）で表される４－ヒドロキシ－２，２，６，６－テトラエチルピペリジンを得た（収量２．５９９ｇ、収率６０％）。
【0156】
＜式（１－１３）で表される化合物の合成＞
アルゴン気流下、上記の反応により合成した４－ヒドロキシ－２，２，６，６－テトラエチルピペリジン（１－１２）２．５９９ｇ（１２．２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン４００ｍｌに溶解し、氷浴にて冷却した。そこに、メタクロロ過安息香酸（ｍＣＰＢＡ）２４．４ｍｍｏｌを含むジクロロメタン溶液８０ｍｌを４５分間かけて滴下し、室温で３時間攪拌した。反応溶液を減圧下で濃縮し、得られた粗生成物をジエチルエーテルに溶解した。飽和炭酸ナトリウム水溶液、次いで飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下で濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝５：１）で精製し、式（１－１３）で表される４－ヒドロキシ－２，２，６，６－テトラエチルピペリジン－１－オキシルを得た（収量１．８１１ｇ、収率６５％）。
アルゴン気流下、上記の反応により合成した４－ヒドロキシ－２，２，６，６－テトラエチルピペリジン（１－１２）２．５９９ｇ（１２．２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン４００ｍｌに溶解し、氷浴にて冷却した。そこに、メタクロロ過安息香酸（ｍＣＰＢＡ）２４．４ｍｍｏｌを含むジクロロメタン溶液８０ｍｌを４５分間かけて滴下し、室温で３時間攪拌した。反応溶液を減圧下で濃縮し、得られた粗生成物をジエチルエーテルに溶解した。飽和炭酸ナトリウム水溶液、次いで飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下で濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝５：１）で精製し、式（１－１３）で表される４－ヒドロキシ－２，２，６，６－テトラエチルピペリジン－１－オキシルを得た（収量１．８１１ｇ、収率６５％）。
【0157】
＜式（１－１４）で表される化合物（式（２）で表される含フッ素ハロゲン化合物）の合成＞
アルゴン気流下、５５％水素化ナトリウム０．７８６ｇ（１８．０ｍｍｏｌ）にジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）１０ｍｌを加え、室温で１０分間攪拌した。上記の反応により合成した４－ヒドロキシ－２，２，６，６－テトラエチルピペリジン－１－オキシル（１－１３）３．４２５ｇ（１５．０ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド溶液２０ｍｌを１０分間かけて滴下し、室温で３時間攪拌した。そこに、氷浴下、上記の反応により合成した２－（３－ブロモ－２，２－ビス（ブロモメチル）プロポキシ）－１，１，１，３，３，３－ヘキサフルオロ－２－（トリフルオロメチル）プロパン（１－１）９．７７１ｇ（１８．０ｍｍｏｌ）を含むジメチルホルムアミド溶液４０ｍｌを加え、６０℃で１０時間攪拌した。
アルゴン気流下、５５％水素化ナトリウム０．７８６ｇ（１８．０ｍｍｏｌ）にジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）１０ｍｌを加え、室温で１０分間攪拌した。上記の反応により合成した４－ヒドロキシ－２，２，６，６－テトラエチルピペリジン－１－オキシル（１－１３）３．４２５ｇ（１５．０ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド溶液２０ｍｌを１０分間かけて滴下し、室温で３時間攪拌した。そこに、氷浴下、上記の反応により合成した２－（３－ブロモ－２，２－ビス（ブロモメチル）プロポキシ）－１，１，１，３，３，３－ヘキサフルオロ－２－（トリフルオロメチル）プロパン（１－１）９．７７１ｇ（１８．０ｍｍｏｌ）を含むジメチルホルムアミド溶液４０ｍｌを加え、６０℃で１０時間攪拌した。
【0158】
反応溶液に水を加え、ジエチルエーテルで抽出した後、水で洗浄し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９５：５～９：１）で精製し、目的の４－（３－ブロモ－２－（ブロモメチル）－２－（（（１，１，１，３，３，３－ヘキサフルオロ－２－（トリフルオロメチル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）プロポキシ）－２，２，６，６－テトラエチルピペリジン－１－オキシル（１－１４）を得た（収量４．９７０ｇ、収率４８％）。
【0159】
＜化合物（２１）の合成＞
アルゴン気流下、５５％水素化ナトリウム０．２１８ｇ（５．００ｍｍｏｌ）にジメチルホルムアミド３ｍｌを加え、室温で１０分間攪拌した。ヘキサエチレングリコールモノメチルエーテル１．４２３ｇ（４．８０ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド溶液５ｍｌを５分間かけて滴下し、室温で４０分間攪拌した。そこに、氷浴下、上記の反応により合成した４－（３－ブロモ－２－（ブロモメチル）－２－（（（１，１，１，３，３，３－ヘキサフルオロ－２－（トリフルオロメチル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）プロポキシ）－２，２，６，６－テトラエチルピペリジン－１－オキシル（１－１４）１．３８１ｇ（２．００ｍｍｏｌ）を含むジメチルホルムアミド溶液６ｍｌを加え、６０℃で５４時間攪拌した。反応溶液を減圧下で濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝１００：０～９５：５）で精製し、目的の化合物（２１）を得た（収量０．９４２ｇ、収率４２％）。
アルゴン気流下、５５％水素化ナトリウム０．２１８ｇ（５．００ｍｍｏｌ）にジメチルホルムアミド３ｍｌを加え、室温で１０分間攪拌した。ヘキサエチレングリコールモノメチルエーテル１．４２３ｇ（４．８０ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド溶液５ｍｌを５分間かけて滴下し、室温で４０分間攪拌した。そこに、氷浴下、上記の反応により合成した４－（３－ブロモ－２－（ブロモメチル）－２－（（（１，１，１，３，３，３－ヘキサフルオロ－２－（トリフルオロメチル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）プロポキシ）－２，２，６，６－テトラエチルピペリジン－１－オキシル（１－１４）１．３８１ｇ（２．００ｍｍｏｌ）を含むジメチルホルムアミド溶液６ｍｌを加え、６０℃で５４時間攪拌した。反応溶液を減圧下で濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝１００：０～９５：５）で精製し、目的の化合物（２１）を得た（収量０．９４２ｇ、収率４２％）。
【0160】
得られた化合物の質量分析を行ったところ、ｍ／ｚ＝１１２１（Ｍ＋）にピークが確認された。このことから、合成した化合物が、式（２１）で示される化合物であることが確認できた。また、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）により確認した式（２１）で示される化合物の純度は９９．０％であった。
【0161】
「実施例１２」
（化合物２２の合成）
（化合物２２の合成）
【0162】
【化18】
【0163】
＜式（１－１５）で表される化合物の合成＞
トリメチロールエタン１０．８７４ｇ（９０．５ｍｍｏｌ）とｐ－トルエンスルホン酸一水和物（ｐＴｓＯＨ・Ｈ２Ｏ）０．１７２ｇ（０．９１ｍｍｏｌ）とアセトン１３０ｍｌを混合した。次いで、２，２－ジメトキシプロパン９．４２６ｇ（９０．５ｍｍｏｌ）を加え、室温で１５時間攪拌した。反応溶液を減圧下で濃縮し、式（１－１５）で表される（２，２，５－トリメチル－１，３－ジオキサン－５－イル）メタノールを得た（収量１３．０４９ｇ、収率９０％）。
トリメチロールエタン１０．８７４ｇ（９０．５ｍｍｏｌ）とｐ－トルエンスルホン酸一水和物（ｐＴｓＯＨ・Ｈ２Ｏ）０．１７２ｇ（０．９１ｍｍｏｌ）とアセトン１３０ｍｌを混合した。次いで、２，２－ジメトキシプロパン９．４２６ｇ（９０．５ｍｍｏｌ）を加え、室温で１５時間攪拌した。反応溶液を減圧下で濃縮し、式（１－１５）で表される（２，２，５－トリメチル－１，３－ジオキサン－５－イル）メタノールを得た（収量１３．０４９ｇ、収率９０％）。
【0164】
＜式（１－１６）で表される化合物の合成＞
アルゴン気流下、５５％水素化ナトリウム１．４４０ｇ（３３．０ｍｍｏｌ）にジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）１０ｍｌを加え、室温で１０分間攪拌した。氷浴下、上記の反応により合成した（２，２，５－トリメチル－１，３－ジオキサン－５－イル）メタノール（１－１５）４．８０６ｇ（３０．０ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド溶液２５ｍｌを５分間かけて滴下し、室温で３０分間攪拌した。氷浴下、ベンジルブロミド４．２８ｍｌ（３６．０ｍｍｏｌ）を含むジメチルホルムアミド溶液５ｍｌを加え、室温で１７時間攪拌した。
アルゴン気流下、５５％水素化ナトリウム１．４４０ｇ（３３．０ｍｍｏｌ）にジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）１０ｍｌを加え、室温で１０分間攪拌した。氷浴下、上記の反応により合成した（２，２，５－トリメチル－１，３－ジオキサン－５－イル）メタノール（１－１５）４．８０６ｇ（３０．０ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド溶液２５ｍｌを５分間かけて滴下し、室温で３０分間攪拌した。氷浴下、ベンジルブロミド４．２８ｍｌ（３６．０ｍｍｏｌ）を含むジメチルホルムアミド溶液５ｍｌを加え、室温で１７時間攪拌した。
【0165】
反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した後、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下で濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１～５：１）で精製し、式（１－１６）で表される５－（（ベンジルオキシ）メチル）－２，２，５－トリメチル－１，３－ジオキサンを得た（収量６．００８ｇ、収率８０％）。
【0166】
＜式（１－１７）で表される化合物の合成＞
上記の反応により合成した５－（（ベンジルオキシ）メチル）－２，２，５－トリメチル－１，３－ジオキサン（１－１６）６．００８ｇ（２４．０ｍｍｏｌ）をメタノール１００ｍｌに溶解し、濃塩酸４ｍｌを加えて、５０℃で１０時間攪拌した。反応溶液を減圧下で濃縮した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液１００ｍｌを加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下で濃縮し、式（１－１７）で表される２－（（ベンジルオキシ）メチル）－２－メチルプロパン－１，３－ジオールを得た（収量４．３４０ｇ、収率８６％）。
上記の反応により合成した５－（（ベンジルオキシ）メチル）－２，２，５－トリメチル－１，３－ジオキサン（１－１６）６．００８ｇ（２４．０ｍｍｏｌ）をメタノール１００ｍｌに溶解し、濃塩酸４ｍｌを加えて、５０℃で１０時間攪拌した。反応溶液を減圧下で濃縮した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液１００ｍｌを加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下で濃縮し、式（１－１７）で表される２－（（ベンジルオキシ）メチル）－２－メチルプロパン－１，３－ジオールを得た（収量４．３４０ｇ、収率８６％）。
【0167】
＜式（１－１８）で表される化合物の合成＞
アルゴン気流下、上記の反応により合成した２－（（ベンジルオキシ）メチル）－２－メチルプロパン－１，３－ジオール（１－１７）３．８４８ｇ（１８．３ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（ＰＰｈ３）１３．６３９ｇ（５２．０ｍｍｏｌ）、モレキュラーシーブス（ＭＳ）４Ａ５．０００ｇ、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）１００ｍｌを混合し、氷浴にて冷却した。ジイソプロピルアゾジカルボン酸エステル（ＤＩＡＤ）１１．２ｍｌ（５２．０ｍｍｏｌ）を１０分間かけて滴下し、２０分間攪拌した。ノナフルオロ－ｔｅｒｔ－ブタノール１２．２７４ｇ（５２．０ｍｍｏｌ）を一度に加え、４５℃で７２時間攪拌した。
アルゴン気流下、上記の反応により合成した２－（（ベンジルオキシ）メチル）－２－メチルプロパン－１，３－ジオール（１－１７）３．８４８ｇ（１８．３ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（ＰＰｈ３）１３．６３９ｇ（５２．０ｍｍｏｌ）、モレキュラーシーブス（ＭＳ）４Ａ５．０００ｇ、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）１００ｍｌを混合し、氷浴にて冷却した。ジイソプロピルアゾジカルボン酸エステル（ＤＩＡＤ）１１．２ｍｌ（５２．０ｍｍｏｌ）を１０分間かけて滴下し、２０分間攪拌した。ノナフルオロ－ｔｅｒｔ－ブタノール１２．２７４ｇ（５２．０ｍｍｏｌ）を一度に加え、４５℃で７２時間攪拌した。
【0168】
反応溶液を濾過した後、減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１）で精製し、式（１－１８）で表される（（３－（（１，１，１，３，３，３－ヘキサフルオロ－２－（トリフルオロメチル）プロパン－２－イル）オキシ）－２－（（（１，１，１，３，３，３－ヘキサフルオロ－２－（トリフルオロメチル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）－２－メチルプロポキシ）メチル）ベンゼンを得た（収量８．８７１ｇ、収率７５％）。
【0169】
＜式（１－１９）で表される化合物の合成＞
上記の反応により合成した（（３－（（１，１，１，３，３，３－ヘキサフルオロ－２－（トリフルオロメチル）プロパン－２－イル）オキシ）－２－（（（１，１，１，３，３，３－ヘキサフルオロ－２－（トリフルオロメチル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）－２－メチルプロポキシ）メチル）ベンゼン（１－１８）８．８７１ｇ（１３．７ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン１００ｍｌに溶解した。パラジウム炭素触媒（Ｐｄ／Ｃ）（Ｐｄ５％、５０％水湿潤品）１．０００ｇを加え、反応容器を水素ガスで置換し、室温で２０時間攪拌し、ベンジル基の脱保護を行った。その後、反応溶液をセライトで濾過して、減圧下で濃縮し、式（１－１９）で表される３－（（１，１，１，３，３，３－ヘキサフルオロ－２－（トリフルオロメチル）プロパン－２－イル）オキシ）－２－（（（１，１，１，３，３，３－ヘキサフルオロ－２－（トリフルオロメチル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）－２－メチルプロパン－１－オールを得た（収量７．２３９ｇ、収率９５％）。
上記の反応により合成した（（３－（（１，１，１，３，３，３－ヘキサフルオロ－２－（トリフルオロメチル）プロパン－２－イル）オキシ）－２－（（（１，１，１，３，３，３－ヘキサフルオロ－２－（トリフルオロメチル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）－２－メチルプロポキシ）メチル）ベンゼン（１－１８）８．８７１ｇ（１３．７ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン１００ｍｌに溶解した。パラジウム炭素触媒（Ｐｄ／Ｃ）（Ｐｄ５％、５０％水湿潤品）１．０００ｇを加え、反応容器を水素ガスで置換し、室温で２０時間攪拌し、ベンジル基の脱保護を行った。その後、反応溶液をセライトで濾過して、減圧下で濃縮し、式（１－１９）で表される３－（（１，１，１，３，３，３－ヘキサフルオロ－２－（トリフルオロメチル）プロパン－２－イル）オキシ）－２－（（（１，１，１，３，３，３－ヘキサフルオロ－２－（トリフルオロメチル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）－２－メチルプロパン－１－オールを得た（収量７．２３９ｇ、収率９５％）。
【0170】
＜式（１－２０）で表される化合物（式（２）で表される含フッ素ハロゲン化合物）の合成＞
アルゴン気流下、５５％水素化ナトリウム０．５２４ｇ（１２．０ｍｍｏｌ）にジメチルホルムアミド１０ｍｌを加え、室温で１０分間攪拌した。上記の反応により合成した３－（（１，１，１，３，３，３－ヘキサフルオロ－２－（トリフルオロメチル）プロパン－２－イル）オキシ）－２－（（（１，１，１，３，３，３－ヘキサフルオロ－２－（トリフルオロメチル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）－２－メチルプロパン－１－オール（１－１９）５．５６２ｇ（１０．０ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド溶液２０ｍｌを１０分間かけて滴下し、室温で３時間攪拌した。氷浴下、上記の反応により合成した４－（３－ブロモ－２，２－ビス（ブロモメチル）プロポキシ）－２，２，６，６－テトラメチルピペリジン－１－オキシル（１－８）４．７９１ｇ（１０．０ｍｍｏｌ）を含むジメチルホルムアミド溶液３０ｍｌを加え、６０℃で２０時間攪拌した。
アルゴン気流下、５５％水素化ナトリウム０．５２４ｇ（１２．０ｍｍｏｌ）にジメチルホルムアミド１０ｍｌを加え、室温で１０分間攪拌した。上記の反応により合成した３－（（１，１，１，３，３，３－ヘキサフルオロ－２－（トリフルオロメチル）プロパン－２－イル）オキシ）－２－（（（１，１，１，３，３，３－ヘキサフルオロ－２－（トリフルオロメチル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）－２－メチルプロパン－１－オール（１－１９）５．５６２ｇ（１０．０ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド溶液２０ｍｌを１０分間かけて滴下し、室温で３時間攪拌した。氷浴下、上記の反応により合成した４－（３－ブロモ－２，２－ビス（ブロモメチル）プロポキシ）－２，２，６，６－テトラメチルピペリジン－１－オキシル（１－８）４．７９１ｇ（１０．０ｍｍｏｌ）を含むジメチルホルムアミド溶液３０ｍｌを加え、６０℃で２０時間攪拌した。
【0171】
反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した後、飽和食塩水で洗浄し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９５：５～５：１）で精製し、目的の化合物（１－２０）を得た（収量４．２９５ｇ、収率４５％）。
【0172】
＜化合物（２２）の合成＞
アルゴン気流下、５５％水素化ナトリウム０．１０９ｇ（２．５０ｍｍｏｌ）にジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）３ｍｌを加え、室温で１０分間攪拌した。ポリエチレングリコールモノメチルエーテル７５０（平均分子量７５０）（Ｍｅ－ＰＥＧ－７５０）１．８００ｇ（２．４０ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド溶液１０ｍｌを５分間かけて滴下し、室温で３０分間攪拌した。氷浴下、上記の反応により合成した化合物（１－２０）０．９５４ｇ（１．００ｍｍｏｌ）を含むジメチルホルムアミド溶液５ｍｌを加え、６０℃で６５時間攪拌した。反応溶液を減圧下で濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝３：１）で精製し、目的の化合物（２２）を得た（収量０．６５８ｇ、収率３０％）。
アルゴン気流下、５５％水素化ナトリウム０．１０９ｇ（２．５０ｍｍｏｌ）にジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）３ｍｌを加え、室温で１０分間攪拌した。ポリエチレングリコールモノメチルエーテル７５０（平均分子量７５０）（Ｍｅ－ＰＥＧ－７５０）１．８００ｇ（２．４０ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド溶液１０ｍｌを５分間かけて滴下し、室温で３０分間攪拌した。氷浴下、上記の反応により合成した化合物（１－２０）０．９５４ｇ（１．００ｍｍｏｌ）を含むジメチルホルムアミド溶液５ｍｌを加え、６０℃で６５時間攪拌した。反応溶液を減圧下で濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝３：１）で精製し、目的の化合物（２２）を得た（収量０．６５８ｇ、収率３０％）。
【0173】
得られた化合物の質量分析を行ったところ、ｍ／ｚ＝２１９２（Ｍ＋）にピークが確認された。このことから、合成した化合物が、式（２２）で示される化合物であることが確認できた。また、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）により確認した式（２２）で示される化合物の純度は９９．０％であった。
【0174】
「実施例１３」
（化合物２３の合成）
（化合物２３の合成）
【0175】
【化19】
【0176】
＜式（１－２１）で表される化合物の合成＞
アルゴン気流下、３－ブロモ－１－プロパノール４．１７０ｇ（３０．０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン１５０ｍｌに溶解し、３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン３．３０ｍｌ（３６．０ｍｍｏｌ）と、ｐ－トルエンスルホン酸ピリジニウム（ＰＰＴＳ）１．５０８ｇ（６．００ｍｍｏｌ）とをこの順で加え、室温で１８時間攪拌した。
反応溶液を減圧下で濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１）で精製し、式（１－２１）で表される２－（３－ブロモプロポキシ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピランを得た（収量５．５５５ｇ、収率８３％）。
アルゴン気流下、３－ブロモ－１－プロパノール４．１７０ｇ（３０．０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン１５０ｍｌに溶解し、３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン３．３０ｍｌ（３６．０ｍｍｏｌ）と、ｐ－トルエンスルホン酸ピリジニウム（ＰＰＴＳ）１．５０８ｇ（６．００ｍｍｏｌ）とをこの順で加え、室温で１８時間攪拌した。
反応溶液を減圧下で濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１）で精製し、式（１－２１）で表される２－（３－ブロモプロポキシ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピランを得た（収量５．５５５ｇ、収率８３％）。
【0177】
＜式（１－２２）で表される化合物の合成＞
アルゴン気流下、５５％水素化ナトリウム（ＮａＨ）１．０９１ｇ（２５．０ｍｍｏｌ）にジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）１０ｍｌを加え、室温で１０分間攪拌した。４－ヒドロキシ－２，２，６，６－テトラメチルピペリジン－１－オキシル３．４４５ｇ（２０．０ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド溶液２０ｍｌを１０分間かけて滴下し、室温で３時間攪拌した。氷浴下、上記の反応により合成した２－（３－ブロモプロポキシ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン（１－２１）５．５５５ｇ（２４．９ｍｍｏｌ）を含むジメチルホルムアミド溶液１０ｍｌを加え、室温で１０時間攪拌した。
アルゴン気流下、５５％水素化ナトリウム（ＮａＨ）１．０９１ｇ（２５．０ｍｍｏｌ）にジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）１０ｍｌを加え、室温で１０分間攪拌した。４－ヒドロキシ－２，２，６，６－テトラメチルピペリジン－１－オキシル３．４４５ｇ（２０．０ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド溶液２０ｍｌを１０分間かけて滴下し、室温で３時間攪拌した。氷浴下、上記の反応により合成した２－（３－ブロモプロポキシ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン（１－２１）５．５５５ｇ（２４．９ｍｍｏｌ）を含むジメチルホルムアミド溶液１０ｍｌを加え、室温で１０時間攪拌した。
【0178】
反応溶液に水を加え、ジエチルエーテルで抽出した。その後、水で洗浄し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下で濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）で精製し、式（１－２２）で表される２，２，６，６－テトラメチル－４－（２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）プロポキシ）ピペリジン－１－オキシルを得た（収量５．０８９ｇ、収率６５％）。
【0179】
＜式（１－２３）で表される化合物の合成＞
上記の反応により合成した２，２，６，６－テトラメチル－４－（２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）プロポキシ）ピペリジン－１－オキシル（１－２２）５．０８９ｇ（１６．２ｍｍｏｌ）と、ｐ－トルエンスルホン酸ピリジニウム（ＰＰＴＳ）０．４０７ｇ（１．６２ｍｍｏｌ）とをエタノール（ＥｔＯＨ）２００ｍｌに溶解し、７８℃で３時間攪拌した。反応溶液を減圧下で濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）で精製し、式（１－２３）で表される４－（３－ヒドロキシプロポキシ）－２，２，６，６－テトラメチルピペリジン－１－オキシルを得た（収量３．３５８ｇ、収率９０％）。
上記の反応により合成した２，２，６，６－テトラメチル－４－（２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）プロポキシ）ピペリジン－１－オキシル（１－２２）５．０８９ｇ（１６．２ｍｍｏｌ）と、ｐ－トルエンスルホン酸ピリジニウム（ＰＰＴＳ）０．４０７ｇ（１．６２ｍｍｏｌ）とをエタノール（ＥｔＯＨ）２００ｍｌに溶解し、７８℃で３時間攪拌した。反応溶液を減圧下で濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）で精製し、式（１－２３）で表される４－（３－ヒドロキシプロポキシ）－２，２，６，６－テトラメチルピペリジン－１－オキシルを得た（収量３．３５８ｇ、収率９０％）。
【0180】
＜式（１－２４）で表される化合物（式（２）で表される含フッ素ハロゲン化合物）の合成＞
アルゴン気流下、５５％水素化ナトリウム（ＮａＨ）０．８７３ｇ（２０．０ｍｍｏｌ）にジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）１０ｍｌを加え、室温で１０分間攪拌した。上記の反応により合成した４－（３－ヒドロキシプロポキシ）－２，２，６，６－テトラメチルピペリジン－１－オキシル（１－２３）３．３５８ｇ（１４．６ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド溶液２０ｍｌを１０分間かけて滴下し、室温で３時間攪拌した。氷浴下、上記の反応により合成した２－（３－ブロモ－２，２－ビス（ブロモメチル）プロポキシ）－１，１，１，３，３，３－ヘキサフルオロ－２－（トリフルオロメチル）プロパン（１－１）９．７７１ｇ（１８．０ｍｍｏｌ）を含むジメチルホルムアミド溶液４０ｍｌを加え、６０℃で１０時間攪拌した。
アルゴン気流下、５５％水素化ナトリウム（ＮａＨ）０．８７３ｇ（２０．０ｍｍｏｌ）にジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）１０ｍｌを加え、室温で１０分間攪拌した。上記の反応により合成した４－（３－ヒドロキシプロポキシ）－２，２，６，６－テトラメチルピペリジン－１－オキシル（１－２３）３．３５８ｇ（１４．６ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド溶液２０ｍｌを１０分間かけて滴下し、室温で３時間攪拌した。氷浴下、上記の反応により合成した２－（３－ブロモ－２，２－ビス（ブロモメチル）プロポキシ）－１，１，１，３，３，３－ヘキサフルオロ－２－（トリフルオロメチル）プロパン（１－１）９．７７１ｇ（１８．０ｍｍｏｌ）を含むジメチルホルムアミド溶液４０ｍｌを加え、６０℃で１０時間攪拌した。
【0181】
反応溶液に水を加え、ジエチルエーテルで抽出した後、水で洗浄し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下で濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９５：５～９：１）で精製し、目的の化合物（１－２４）を得た（収量４．８５１ｇ、収率４８％）。
【0182】
＜化合物（２３）の合成＞
アルゴン気流下、５５％水素化ナトリウム０．２１８ｇ（５．００ｍｍｏｌ）にジメチルホルムアミド３ｍｌを加え、室温で１０分間攪拌した。ヘキサエチレングリコールモノメチルエーテル１．４２３ｇ（４．８０ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド溶液５ｍｌを５分間かけて滴下し、室温で４０分間攪拌した。氷浴下、上記の反応により合成した化合物（１－２４）１．３８５ｇ（２．００ｍｍｏｌ）を含むジメチルホルムアミド溶液６ｍｌを加え、６０℃で５０時間攪拌した。反応溶液を減圧下で濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝１００：０～９５：５）で精製し、目的の化合物（２３）を得た（収量０．９４３ｇ、収率４２％）。
アルゴン気流下、５５％水素化ナトリウム０．２１８ｇ（５．００ｍｍｏｌ）にジメチルホルムアミド３ｍｌを加え、室温で１０分間攪拌した。ヘキサエチレングリコールモノメチルエーテル１．４２３ｇ（４．８０ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド溶液５ｍｌを５分間かけて滴下し、室温で４０分間攪拌した。氷浴下、上記の反応により合成した化合物（１－２４）１．３８５ｇ（２．００ｍｍｏｌ）を含むジメチルホルムアミド溶液６ｍｌを加え、６０℃で５０時間攪拌した。反応溶液を減圧下で濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝１００：０～９５：５）で精製し、目的の化合物（２３）を得た（収量０．９４３ｇ、収率４２％）。
【0183】
得られた化合物の質量分析を行ったところ、ｍ／ｚ＝１１２３（Ｍ＋）にピークが確認された。このことから、合成した化合物が、式（２３）で示される化合物であることが確認できた。また、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）により確認した式（２３）で示される化合物の純度は９９．２％であった。
【0184】
「実施例１４」
（化合物２４の合成）
（化合物２４の合成）
【0185】
【化20】
【0186】
＜式（１－２５）で表される化合物の合成＞
アルゴン気流下、１２－ブロモ－１－ドデカノール５．０００ｇ（１８．９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン１００ｍｌに溶解し、３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン２．０１９ｇ（２４．０ｍｍｏｌ）と、ｐ－トルエンスルホン酸ピリジニウム（ＰＰＴＳ）１．００５ｇ（４．００ｍｍｏｌ）とをこの順で加え、室温で１８時間攪拌した。反応溶液を減圧下で濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１）で精製し、式（１－２５）で表される２－（（１２－ブロモドデシル）オキシ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン（を得た（収量５．２８２ｇ、収率８０％）。
アルゴン気流下、１２－ブロモ－１－ドデカノール５．０００ｇ（１８．９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン１００ｍｌに溶解し、３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン２．０１９ｇ（２４．０ｍｍｏｌ）と、ｐ－トルエンスルホン酸ピリジニウム（ＰＰＴＳ）１．００５ｇ（４．００ｍｍｏｌ）とをこの順で加え、室温で１８時間攪拌した。反応溶液を減圧下で濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１）で精製し、式（１－２５）で表される２－（（１２－ブロモドデシル）オキシ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン（を得た（収量５．２８２ｇ、収率８０％）。
【0187】
＜式（１－２６）で表される化合物の合成＞
アルゴン気流下、５５％水素化ナトリウム（ＮａＨ）０．６５９ｇ（１５．１ｍｍｏｌ）にジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）１０ｍｌを加え、室温で１０分間攪拌した。４－ヒドロキシ－２，２，６，６－テトラメチルピペリジン－１－オキシル２．３６０ｇ（１３．７ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド溶液２０ｍｌを１０分間かけて滴下し、室温で３時間攪拌した。氷浴下、上記の反応により合成した２－（（１２－ブロモドデシル）オキシ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン（１－２５）５．２８２ｇ（１５．１ｍｍｏｌ）を含むジメチルホルムアミド溶液１０ｍｌを加え、室温で１０時間攪拌した。
アルゴン気流下、５５％水素化ナトリウム（ＮａＨ）０．６５９ｇ（１５．１ｍｍｏｌ）にジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）１０ｍｌを加え、室温で１０分間攪拌した。４－ヒドロキシ－２，２，６，６－テトラメチルピペリジン－１－オキシル２．３６０ｇ（１３．７ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド溶液２０ｍｌを１０分間かけて滴下し、室温で３時間攪拌した。氷浴下、上記の反応により合成した２－（（１２－ブロモドデシル）オキシ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン（１－２５）５．２８２ｇ（１５．１ｍｍｏｌ）を含むジメチルホルムアミド溶液１０ｍｌを加え、室温で１０時間攪拌した。
【0188】
反応溶液に水を加え、ジエチルエーテルで抽出した後、水で洗浄し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下で濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）で精製し、式（１－２６）で表される２，２，６，６－テトラメチル－４－（２－（（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）ドデシル）オキシ）ピペリジン－１－オキシルを得た（収量３．７４３ｇ、収率６２％）。
【0189】
＜式（１－２７）で表される化合物の合成＞
上記の反応により合成した２，２，６，６－テトラメチル－４－（２－（（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）ドデシル）オキシ）ピペリジン－１－オキシル（１－２６）３．７４３ｇ（８．４９ｍｍｏｌ）と、ｐ－トルエンスルホン酸ピリジニウム（ＰＰＴＳ）０．２１４ｇ（０．８５ｍｍｏｌ）とをエタノール（ＥｔＯＨ）２００ｍｌに溶解し、７８℃で３時間攪拌した。反応溶液を減圧下で濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）で精製し、式（１－２７）で表される４－（１２－（ヒドロキシドデシル）オキシ）－２，２，６，６－テトラメチルピペリジン－１－オキシルを得た（収量２．５１３ｇ、収率８３％）。
上記の反応により合成した２，２，６，６－テトラメチル－４－（２－（（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）ドデシル）オキシ）ピペリジン－１－オキシル（１－２６）３．７４３ｇ（８．４９ｍｍｏｌ）と、ｐ－トルエンスルホン酸ピリジニウム（ＰＰＴＳ）０．２１４ｇ（０．８５ｍｍｏｌ）とをエタノール（ＥｔＯＨ）２００ｍｌに溶解し、７８℃で３時間攪拌した。反応溶液を減圧下で濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）で精製し、式（１－２７）で表される４－（１２－（ヒドロキシドデシル）オキシ）－２，２，６，６－テトラメチルピペリジン－１－オキシルを得た（収量２．５１３ｇ、収率８３％）。
【0190】
＜式（１－２８）で表される化合物（式（２）で表される含フッ素ハロゲン化合物）の合成＞
アルゴン気流下、５５％水素化ナトリウム（ＮａＨ）０．３７１ｇ（８．５０ｍｍｏｌ）にジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）５ｍｌを加え、室温で１０分間攪拌した。その後、上記の反応により合成した４－（１２－（ヒドロキシドデシル）オキシ）－２，２，６，６－テトラメチルピペリジン－１－オキシル（１－２７）２．５１３ｇ（７．０５ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド溶液１０ｍｌを１０分間かけて滴下し、室温で３時間攪拌した。
アルゴン気流下、５５％水素化ナトリウム（ＮａＨ）０．３７１ｇ（８．５０ｍｍｏｌ）にジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）５ｍｌを加え、室温で１０分間攪拌した。その後、上記の反応により合成した４－（１２－（ヒドロキシドデシル）オキシ）－２，２，６，６－テトラメチルピペリジン－１－オキシル（１－２７）２．５１３ｇ（７．０５ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド溶液１０ｍｌを１０分間かけて滴下し、室温で３時間攪拌した。
【0191】
氷浴下、上記の反応により合成した２－（３－ブロモ－２，２－ビス（ブロモメチル）プロポキシ）－１，１，１，３，３，３－ヘキサフルオロ－２－（トリフルオロメチル）プロパン（１－１）４．６１４ｇ（８．５０ｍｍｏｌ）を含むジメチルホルムアミド溶液２０ｍｌを加え、５０℃で１０時間攪拌した。反応溶液に水を加え、ジエチルエーテルで抽出した後、水で洗浄し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下で濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９５：５～９：１）で精製し、目的の化合物（１－２８）を得た（収量２．５３９ｇ、収率４４％）。
【0192】
＜化合物（２４）の合成＞
アルゴン気流下、５５％水素化ナトリウム０．１０９ｇ（２．５０ｍｍｏｌ）にジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）３ｍｌを加え、室温で１０分間攪拌した。ポリエチレングリコールモノメチルエーテル７５０（平均分子量７５０）（Ｍｅ－ＰＥＧ－７５０）１．８００ｇ（２．４０ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド溶液１０ｍｌを５分間かけて滴下し、室温で３０分間攪拌した。氷浴下、上記の反応により合成した化合物（１－２８）０．８１９ｇ（１．００ｍｍｏｌ）を含むジメチルホルムアミド溶液５ｍｌを加え、５０℃で６５時間攪拌した。反応溶液を減圧下で濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝３：１）で精製し、目的の化合物（２４）を得た（収量１．０２１ｇ、収率２５％）。
アルゴン気流下、５５％水素化ナトリウム０．１０９ｇ（２．５０ｍｍｏｌ）にジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）３ｍｌを加え、室温で１０分間攪拌した。ポリエチレングリコールモノメチルエーテル７５０（平均分子量７５０）（Ｍｅ－ＰＥＧ－７５０）１．８００ｇ（２．４０ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド溶液１０ｍｌを５分間かけて滴下し、室温で３０分間攪拌した。氷浴下、上記の反応により合成した化合物（１－２８）０．８１９ｇ（１．００ｍｍｏｌ）を含むジメチルホルムアミド溶液５ｍｌを加え、５０℃で６５時間攪拌した。反応溶液を減圧下で濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝３：１）で精製し、目的の化合物（２４）を得た（収量１．０２１ｇ、収率２５％）。
【0193】
得られた化合物の質量分析を行ったところ、ｍ／ｚ＝２０４２（Ｍ＋）にピークが確認された。このことから、合成した化合物が、式（２４）で示される化合物であることが確認できた。また、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）により確認した式（２４）で示される化合物の純度は９９．１％であった。
【0194】
「実施例１５」
（化合物２５の合成）
（化合物２５の合成）
【0195】
【化21】
【0196】
＜式（１－２９）で表される化合物の合成＞
アルゴン気流下、ヘキサエチレングリコール５．６４７ｇ（２０．０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン１００ｍｌに溶解し、３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン２．０１９ｇ（２４．０ｍｍｏｌ）と、ｐ－トルエンスルホン酸ピリジニウム（ＰＰＴＳ）１．００５ｇ（４．００ｍｍｏｌ）とをこの順で加え、室温で１８時間攪拌した。反応溶液を減圧下で濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１）で精製し、目的の化合物（１－２９）を得た（収量４．３９７ｇ、収率６０％）。
アルゴン気流下、ヘキサエチレングリコール５．６４７ｇ（２０．０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン１００ｍｌに溶解し、３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン２．０１９ｇ（２４．０ｍｍｏｌ）と、ｐ－トルエンスルホン酸ピリジニウム（ＰＰＴＳ）１．００５ｇ（４．００ｍｍｏｌ）とをこの順で加え、室温で１８時間攪拌した。反応溶液を減圧下で濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１）で精製し、目的の化合物（１－２９）を得た（収量４．３９７ｇ、収率６０％）。
【0197】
＜式（１－３０）で表される化合物の合成＞
アルゴン気流下、５５％水素化ナトリウム０．２１８ｇ（５．００ｍｍｏｌ）にジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）３ｍｌを加え、室温で１０分間攪拌した。上記の反応により合成した化合物（１－２９）１．７５８ｇ（４．８０ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド溶液１０ｍｌを５分間かけて滴下し、室温で４０分間攪拌した。氷浴下、上記の反応により合成した４－（３－ブロモ－２－（ブロモメチル）２－（（１，１，１，３，３，３－ヘキサフルオロ－２－（トリフルオロメチル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）プロポキシ）－２，２，６，６－テトラメチルピペリジン－１－オキシル（１－２）１．２６８ｇ（２．００ｍｍｏｌ）を含むジメチルホルムアミド溶液１０ｍｌを加え、６０℃で４０時間攪拌した。
アルゴン気流下、５５％水素化ナトリウム０．２１８ｇ（５．００ｍｍｏｌ）にジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）３ｍｌを加え、室温で１０分間攪拌した。上記の反応により合成した化合物（１－２９）１．７５８ｇ（４．８０ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド溶液１０ｍｌを５分間かけて滴下し、室温で４０分間攪拌した。氷浴下、上記の反応により合成した４－（３－ブロモ－２－（ブロモメチル）２－（（１，１，１，３，３，３－ヘキサフルオロ－２－（トリフルオロメチル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）プロポキシ）－２，２，６，６－テトラメチルピペリジン－１－オキシル（１－２）１．２６８ｇ（２．００ｍｍｏｌ）を含むジメチルホルムアミド溶液１０ｍｌを加え、６０℃で４０時間攪拌した。
【0198】
反応溶液を減圧下で濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝１００：０～９５：５）で精製し、目的の化合物（１－３０）を得た（収量１．０８５ｇ、収率４５％）。
【0199】
＜化合物（２５）の合成＞
上記の反応により合成した化合物（１－３０）１．０８５ｇ（０．９０ｍｍｏｌ）と、ｐ－トルエンスルホン酸ピリジニウム（ＰＰＴＳ）０．０２５ｇ（０．１０ｍｍｏｌ）とをエタノール（ＥｔＯＨ）１００ｍｌに溶解し、７８℃で１０時間攪拌した。
反応溶液を減圧下で濃縮し、水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、次いで飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下で濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝１００：０～９５：５）で精製し、目的の化合物（２５）（収量０．７００ｇ、収率７５％）。
上記の反応により合成した化合物（１－３０）１．０８５ｇ（０．９０ｍｍｏｌ）と、ｐ－トルエンスルホン酸ピリジニウム（ＰＰＴＳ）０．０２５ｇ（０．１０ｍｍｏｌ）とをエタノール（ＥｔＯＨ）１００ｍｌに溶解し、７８℃で１０時間攪拌した。
反応溶液を減圧下で濃縮し、水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、次いで飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下で濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝１００：０～９５：５）で精製し、目的の化合物（２５）（収量０．７００ｇ、収率７５％）。
【0200】
得られた化合物の質量分析を行ったところ、ｍ／ｚ＝１０３７（Ｍ＋）にピークが確認された。このことから、合成した化合物が、式（２５）で示される化合物であることが確認できた。また、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）により確認した式（２５）で示される化合物の純度は９８．０％であった。
【0201】
「実施例１６」
（化合物２６の合成）
（化合物２６の合成）
【0202】
【化22】
【0203】
＜式（１－３１）で表される化合物の合成＞
アルゴン気流下、５５％水素化ナトリウム０．２１８ｇ（５．００ｍｍｏｌ）にジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）５ｍｌを加え、室温で１０分間攪拌した。テトラエチレングリコールモノメチルエーテル１．０００ｇ（４．８０ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド溶液５ｍｌを５分間かけて滴下し、室温で４０分間攪拌した。氷浴下、上記の反応により合成した４－（３－ブロモ－２－（ブロモメチル）２－（（１，１，１，３，３，３－ヘキサフルオロ－２－（トリフルオロメチル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）プロポキシ）－２，２，６，６－テトラメチルピペリジン－１－オキシル（１－２）３．１７１ｇ（５．００ｍｍｏｌ）を含むジメチルホルムアミド溶液１０ｍｌを加え、６０℃で２０時間攪拌した。反応溶液を減圧下で濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製し、目的の化合物（１－３１）を得た（収量１．８２８ｇ、収率５０％）。
アルゴン気流下、５５％水素化ナトリウム０．２１８ｇ（５．００ｍｍｏｌ）にジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）５ｍｌを加え、室温で１０分間攪拌した。テトラエチレングリコールモノメチルエーテル１．０００ｇ（４．８０ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド溶液５ｍｌを５分間かけて滴下し、室温で４０分間攪拌した。氷浴下、上記の反応により合成した４－（３－ブロモ－２－（ブロモメチル）２－（（１，１，１，３，３，３－ヘキサフルオロ－２－（トリフルオロメチル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）プロポキシ）－２，２，６，６－テトラメチルピペリジン－１－オキシル（１－２）３．１７１ｇ（５．００ｍｍｏｌ）を含むジメチルホルムアミド溶液１０ｍｌを加え、６０℃で２０時間攪拌した。反応溶液を減圧下で濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製し、目的の化合物（１－３１）を得た（収量１．８２８ｇ、収率５０％）。
【0204】
＜化合物（２６）の合成＞
アルゴン気流下、５５％水素化ナトリウム０．１２２ｇ（２．８０ｍｍｏｌ）にジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）５ｍｌを加え、室温で１０分間攪拌した。オクタエチレングリコールモノメチルエーテル１．０００ｇ（２．６０ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド溶液５ｍｌを５分間かけて滴下し、室温で４０分間攪拌した。氷浴下、上記の反応により合成した化合物（１－３１）１．８２８ｇ（２．４０ｍｍｏｌ）を含むジメチルホルムアミド溶液１０ｍｌを加え、６０℃で２０時間攪拌した。反応溶液を減圧下で濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝１００：０～９５：５）で精製し、目的の化合物（２６）を得た（収量０．９４６ｇ、収率３７％）。
アルゴン気流下、５５％水素化ナトリウム０．１２２ｇ（２．８０ｍｍｏｌ）にジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）５ｍｌを加え、室温で１０分間攪拌した。オクタエチレングリコールモノメチルエーテル１．０００ｇ（２．６０ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド溶液５ｍｌを５分間かけて滴下し、室温で４０分間攪拌した。氷浴下、上記の反応により合成した化合物（１－３１）１．８２８ｇ（２．４０ｍｍｏｌ）を含むジメチルホルムアミド溶液１０ｍｌを加え、６０℃で２０時間攪拌した。反応溶液を減圧下で濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝１００：０～９５：５）で精製し、目的の化合物（２６）を得た（収量０．９４６ｇ、収率３７％）。
【0205】
得られた化合物の質量分析を行ったところ、ｍ／ｚ＝１０６５（Ｍ＋）にピークが確認された。このことから、合成した化合物が、式（２６）で示される化合物であることが確認できた。また、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）により確認した式（２６）で示される化合物の純度は９９．２％であった。
【0206】
「比較例１」
下記式（Ａ１）で示される１，３－ビス（２，２，２－トリフルオロ－１，１－ビス（トリフルオロメチル（エトキシ）－２，２－ビス（（２，２，２－トリフルオロ－１，１－ビス（トリフルオロメチル）エトキシ）メチル）プロパン（ＰＥＲＦＥＣＴＡ、Ａｌｄｒｉｃｈ社製）を用意した。
下記式（Ａ１）で示される１，３－ビス（２，２，２－トリフルオロ－１，１－ビス（トリフルオロメチル（エトキシ）－２，２－ビス（（２，２，２－トリフルオロ－１，１－ビス（トリフルオロメチル）エトキシ）メチル）プロパン（ＰＥＲＦＥＣＴＡ、Ａｌｄｒｉｃｈ社製）を用意した。
【0207】
【化23】
【0208】
「比較例２」
（化合物Ａ２の合成）
（化合物Ａ２の合成）
【0209】
【化24】
【0210】
＜式（２－１）で表される化合物の合成＞
アルゴン気流下、２，２－ビス（ブロモメチル）－１，３－プロパンジオール１１．０９６ｇ（４２．４ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（ＰＰｈ３）２７．７７７ｇ（１０５．９ｍｍｏｌ）、モレキュラーシーブス（ＭＳ）４Ａ１０．０００ｇ、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）１５０ｍｌを混合し、氷浴にて冷却した。ジイソプロピルアゾジカルボン酸エステル（ＤＩＡＤ）２０．６ｍｌ（１０５．９ｍｍｏｌ）を１０分間かけて滴下し、２０分間攪拌した。ノナフルオロ－ｔｅｒｔ－ブタノール２５．０００ｇ（１０５．９ｍｍｏｌ）を一度に加え、４５℃で７２時間攪拌した。
アルゴン気流下、２，２－ビス（ブロモメチル）－１，３－プロパンジオール１１．０９６ｇ（４２．４ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（ＰＰｈ３）２７．７７７ｇ（１０５．９ｍｍｏｌ）、モレキュラーシーブス（ＭＳ）４Ａ１０．０００ｇ、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）１５０ｍｌを混合し、氷浴にて冷却した。ジイソプロピルアゾジカルボン酸エステル（ＤＩＡＤ）２０．６ｍｌ（１０５．９ｍｍｏｌ）を１０分間かけて滴下し、２０分間攪拌した。ノナフルオロ－ｔｅｒｔ－ブタノール２５．０００ｇ（１０５．９ｍｍｏｌ）を一度に加え、４５℃で７２時間攪拌した。
【0211】
反応溶液を濾過した後、減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１）で精製し、式（２－１）で表される２－（３－ブロモ－２－（ブロモメチル）－２－（（（１，１，１，３，３，３－ヘキサフルオロ－２－（トリフルオロメチル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）プロポキシ）－１，１，１，３，３，３－ヘキサフルオロ－２－（トリフルオロメチル）プロパンを得た（収量２５．０５２ｇ、収率８５％）。
【0212】
＜式（２－２）で表される化合物の合成＞
アルゴン気流下、５５％水素化ナトリウム（ＮａＨ）０．７８６ｇ（１８．０ｍｍｏｌ）にジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）１０ｍｌを加え、室温で１０分間攪拌した。４－ヒドロキシ－２，２，６，６－テトラメチルピペリジン－１－オキシル２．５８４ｇ（１５．０ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド溶液２０ｍｌを１０分間かけて滴下し、室温で３時間攪拌した。
アルゴン気流下、５５％水素化ナトリウム（ＮａＨ）０．７８６ｇ（１８．０ｍｍｏｌ）にジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）１０ｍｌを加え、室温で１０分間攪拌した。４－ヒドロキシ－２，２，６，６－テトラメチルピペリジン－１－オキシル２．５８４ｇ（１５．０ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド溶液２０ｍｌを１０分間かけて滴下し、室温で３時間攪拌した。
【0213】
氷浴下、上記の反応により合成した２－（３－ブロモ－２－（ブロモメチル）－２－（（（１，１，１，３，３，３－ヘキサフルオロ－２－（トリフルオロメチル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）プロポキシ）－１，１，１，３，３，３－ヘキサフルオロ－２－（トリフルオロメチル）プロパン（２－１）１２．５９５ｇ（１８．０ｍｍｏｌ）を含むジメチルホルムアミド溶液４０ｍｌを加え、６０℃で１０時間攪拌した。
【0214】
反応溶液に水を加え、ジエチルエーテルで抽出した後、水で洗浄し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下で濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９５：５～９：１）で精製し、式（２－２）で表される４－（３－ブロモ－２，２－ビス（（（１，１，１，３，３，３－ヘキサフルオロ－２－（トリフルオロメチル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）プロポキシ）－２，２，６，６－テトラメチルピペリジン－１－オキシルを得た（収量７．７３０ｇ、収率６５％）。
【0215】
【化25】
【0216】
＜化合物（Ａ２）の合成＞
アルゴン気流下、５５％水素化ナトリウム（ＮａＨ）０．０７８ｇ（１．７８ｍｍｏｌ）にジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）２ｍｌを加え、室温で１０分間攪拌した。ドデカエチレングリコールモノメチルエーテル１．０００ｇ（１．７８ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド溶液８ｍｌを５分間かけて滴下し、室温で４０分間攪拌した。氷浴下、上記の反応により合成した４－（３－ブロモ－２，２－ビス（（（１，１，１，３，３，３－ヘキサフルオロ－２－（トリフルオロメチル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）プロポキシ）－２，２，６，６－テトラメチルピペリジン－１－オキシル（２－２）１．２６３ｇ（１．６０ｍｍｏｌ）を含むジメチルホルムアミド溶液１０ｍｌを加え、５０℃で１８時間攪拌した。
アルゴン気流下、５５％水素化ナトリウム（ＮａＨ）０．０７８ｇ（１．７８ｍｍｏｌ）にジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）２ｍｌを加え、室温で１０分間攪拌した。ドデカエチレングリコールモノメチルエーテル１．０００ｇ（１．７８ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド溶液８ｍｌを５分間かけて滴下し、室温で４０分間攪拌した。氷浴下、上記の反応により合成した４－（３－ブロモ－２，２－ビス（（（１，１，１，３，３，３－ヘキサフルオロ－２－（トリフルオロメチル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）プロポキシ）－２，２，６，６－テトラメチルピペリジン－１－オキシル（２－２）１．２６３ｇ（１．６０ｍｍｏｌ）を含むジメチルホルムアミド溶液１０ｍｌを加え、５０℃で１８時間攪拌した。
【0217】
反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した後、硫酸マグネシウムで乾燥した。有機層を減圧下で濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝９７：３）で精製し、目的の化合物（Ａ２）を得た（収量１．０６０ｇ、収率５２％）。
【0218】
得られた化合物の質量分析を行ったところ、ｍ／ｚ＝１２６９（Ｍ＋）にピークが確認された。このことから、合成した化合物が、式（Ａ２）で示される化合物であることが確認できた。また、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）により確認した式（Ａ２）で示される化合物の純度は９８．８％であった。
【0219】
「比較例３」
（化合物Ａ３の合成）
（化合物Ａ３の合成）
【0220】
【化26】
【0221】
アルゴン気流下、５５％水素化ナトリウム０．２１８ｇ（５．００ｍｍｏｌ）にジメチルホルムアミド３ｍｌを加え、室温で１０分間攪拌した。ジエチレングリコールモノメチルエーテル０．５７７ｇ（４．８０ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド溶液２ｍｌを５分かけて滴下し、室温で４０分間攪拌した。
【0222】
氷浴下、上記の反応により合成した４－（３－ブロモ－２－（ブロモメチル）２－（（１，１，１，３，３，３－ヘキサフルオロ－２－（トリフルオロメチル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）プロポキシ）－２，２，６，６－テトラメチルピペリジン－１－オキシル（１－２）１．２６８ｇ（２．００ｍｍｏｌ）を含むジメチルホルムアミド溶液６ｍｌを加え、６０℃で２０時間攪拌した。反応溶液を減圧下で濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製し、目的の化合物（Ａ３）を得た（収量０．８０１ｇ、収率５６％）。
【0223】
得られた化合物の質量分析を行ったところ、ｍ／ｚ＝７１２（Ｍ＋）にピークが確認された。このことから、合成した化合物が、式（Ａ３）で示される化合物であることが確認できた。また、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）により確認した式（Ａ３）で示される化合物の純度は９９．０％であった。
【0224】
このようにして得られた実施例１～実施例１５の化合物について、それぞれ一般式（１）で表される含フッ素化合物におけるＲ１２およびＲ１３中のエチレングリコール鎖（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）の数ｎを表１に示す。実施例１６の化合物については、Ｒ１２中のエチレングリコール鎖（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）の数ｎと、Ｒ１３中のエチレングリコール鎖（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）の数ｎとを表１に示す。
また、実施例１～実施例１６、比較例１～比較例３の化合物について、それぞれ以下に示す方法により、水溶性試験を行った。その結果を表１に示す。
また、実施例１～実施例１６、比較例１～比較例３の化合物について、それぞれ以下に示す方法により、水溶性試験を行った。その結果を表１に示す。
【0225】
（水溶性試験）
溶液中の化合物の濃度が５ｍｍｏｌ／Ｌとなるように、２ｍｌバイアル中に１ｍｌの水と化合物とを入れた。そして、５０℃～６０℃の温度でボルテックスミキサー（商品名；ＶＴＸ－３０００Ｌ、ＬＭＳ社製）を用いて１分間攪拌した。その後、３０℃の温度で超音波洗浄機（商品名；ＭＣＤ－１０、アズワン社製）を用いて５分間混合した。ボルテックスミキサーによる攪拌および超音波洗浄機による混合は、それぞれ３～５回繰り返し行った。その後、バイアルを静置して、室温まで降温し、目視にて混合状態を確認し、以下の基準に基づいて評価した。その結果を表１の５ｍＭの欄に記載する。
溶液中の化合物の濃度が５ｍｍｏｌ／Ｌとなるように、２ｍｌバイアル中に１ｍｌの水と化合物とを入れた。そして、５０℃～６０℃の温度でボルテックスミキサー（商品名；ＶＴＸ－３０００Ｌ、ＬＭＳ社製）を用いて１分間攪拌した。その後、３０℃の温度で超音波洗浄機（商品名；ＭＣＤ－１０、アズワン社製）を用いて５分間混合した。ボルテックスミキサーによる攪拌および超音波洗浄機による混合は、それぞれ３～５回繰り返し行った。その後、バイアルを静置して、室温まで降温し、目視にて混合状態を確認し、以下の基準に基づいて評価した。その結果を表１の５ｍＭの欄に記載する。
【0226】
＜基準＞
溶解；水に入れた化合物が溶液中に分離しないで存在し、溶液が透明である。
分散；水に入れた化合物が溶液中に分離しないで存在し、溶液が不透明である。
分散しない；水に入れた化合物が溶液中で分離している。
溶解；水に入れた化合物が溶液中に分離しないで存在し、溶液が透明である。
分散；水に入れた化合物が溶液中に分離しないで存在し、溶液が不透明である。
分散しない；水に入れた化合物が溶液中で分離している。
【0227】
また、実施例１～実施例１６、比較例１～比較例３の化合物について、それぞれ以下に示す方法により、１９Ｆスピン－格子緩和時間（Ｔ１）を測定した。その結果を表１に示す。
【0228】
（１９Ｆスピン－格子緩和時間（Ｔ１）の測定）
化合物を５ｍＭの濃度で重クロロホルムに溶解し、５００ＭＨｚのＮＭＲ装置を用いて、反復回転法により、以下に示す条件で１９Ｆ核の縦緩和時間（Ｔ１）を測定した。
（測定条件）
ＮＭＲ装置：ＪＮＭ－ＥＣＡ５００（ＪＯＥＬ社製）
測定温度：３６℃
パルス幅：９０°
パルス系列：ｄｏｕｂｌｅ＿ｐｕｌｓｅ
ｒｅｌａｘａｔｉｏｎ＿ｄｅｌａｙ：１０［ｓ］
ｔａｕ＿ｉｎｔｅｒｖａｌ：４，３，２，１，０．８，０．６，０．４，０．２，０．１［ｓ］，８０，６０，４０，２０，１０，８，６，４，２［ｍｓ］
積算回数：１２８回
化合物を５ｍＭの濃度で重クロロホルムに溶解し、５００ＭＨｚのＮＭＲ装置を用いて、反復回転法により、以下に示す条件で１９Ｆ核の縦緩和時間（Ｔ１）を測定した。
（測定条件）
ＮＭＲ装置：ＪＮＭ－ＥＣＡ５００（ＪＯＥＬ社製）
測定温度：３６℃
パルス幅：９０°
パルス系列：ｄｏｕｂｌｅ＿ｐｕｌｓｅ
ｒｅｌａｘａｔｉｏｎ＿ｄｅｌａｙ：１０［ｓ］
ｔａｕ＿ｉｎｔｅｒｖａｌ：４，３，２，１，０．８，０．６，０．４，０．２，０．１［ｓ］，８０，６０，４０，２０，１０，８，６，４，２［ｍｓ］
積算回数：１２８回
【0229】
【表1】
【0230】
表１に示すように、一般式（１）で表される含フッ素化合物におけるＲ１２およびＲ１３中のエチレングリコール鎖（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）の数ｎが３である実施例１の化合物（１１）は、水中に分散した。また、Ｒ１２およびＲ１３中のエチレングリコール鎖数ｎがいずれも４～２２である実施例２～実施例１６の化合物（１２）～（２６）は、水中に溶解した。
【0231】
これに対し、エチレングリコール鎖を有さない比較例１の化合物（Ａ１）、および一般式（１）で表される含フッ素化合物におけるＲ１２およびＲ１３中のエチレングリコール鎖（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）の数ｎが２である比較例３の化合物（Ａ３）は、水中に分散しなかった。
【0232】
また、一般式（１）に当てはめたときのＲ１２とＲ１３のうち一方のみエチレングリコール鎖を有する比較例２の化合物（Ａ２）は、水中に均一に分散したものの、水中に溶解しなかった。これに対し、比較例２（化合物Ａ２）とエチレングリコール鎖の合計数（１２個）が同じである、実施例３（化合物１３）、実施例８（化合物１８）、実施例１１（化合物２１）、実施例１３（化合物２３）、実施例１５（化合物２５）、実施例１６（化合物２６）では、水中に溶解した。このことから、一般式（１）に当てはめたときのＲ１２とＲ１３のうち一方のみエチレングリコール鎖を有する化合物と比較して、Ｒ１２とＲ１３の両方がエチレングリコール鎖を有する化合物は、水性媒体に分散させやすいことが確認できた。
【0233】
また、表１に示すように、ニトロキシドラジカルを有する実施例１～実施例１６の化合物（１１）～（２６）は、ニトロキシドラジカルを有さない比較例１の化合物（Ａ１）と比較して、１９Ｆスピン－格子緩和時間（Ｔ１）が非常に短いものであった。したがって、実施例１～実施例１６の化合物は、比較例１の化合物と比較して、単位時間あたりの信号量を多くすることが可能であり、高感度の画像が得られる。
【0234】
［総合評価］
また、実施例１～実施例１６、比較例１～比較例３の化合物について、上記の水溶性試験および１９Ｆスピン－格子緩和時間（Ｔ１）の測定の結果から、以下の（基準１）～（基準３）に基づき総合評価を行った。
また、実施例１～実施例１６、比較例１～比較例３の化合物について、上記の水溶性試験および１９Ｆスピン－格子緩和時間（Ｔ１）の測定の結果から、以下の（基準１）～（基準３）に基づき総合評価を行った。
【0235】
（基準１）
水溶性試験の結果が「分散」または「溶解」であり、かつ１９Ｆスピン－格子緩和時間（Ｔ１）が「３５０ｍｓｅｃ以下」である。
（基準２）
水溶性試験の結果が「溶解」である。
（基準３）
１９Ｆスピン－格子緩和時間（Ｔ１）が「６０ｍｓｅｃ以下」である。
水溶性試験の結果が「分散」または「溶解」であり、かつ１９Ｆスピン－格子緩和時間（Ｔ１）が「３５０ｍｓｅｃ以下」である。
（基準２）
水溶性試験の結果が「溶解」である。
（基準３）
１９Ｆスピン－格子緩和時間（Ｔ１）が「６０ｍｓｅｃ以下」である。
【0236】
表１に示すように、実施例１～実施例１６の化合物は、（基準１）を満たすものであって、さらに（基準２）および／または（基準３）を満たす。したがって、実施例１～実施例１６の化合物は、フッ素を検出核とする磁気共鳴画像診断用の造影剤の材料として用いることにより、短時間の測定で十分な感度の磁気共鳴画像が得られ、かつ水性媒体に分散させやすいものであって、さらに短時間の測定でより感度の高い磁気共鳴画像が得られる、および／または水性媒体に対する分散性がより一層優れるものである。よって、実施例１～実施例１６の化合物は、フッ素を検出核とする磁気共鳴画像診断用の造影剤の材料として好適である。
【0237】
これに対し、比較例１の化合物（Ａ１）および比較例３の化合物（Ａ３）は、（基準１）を満たさない。また、比較例２の化合物（Ａ２）は、表１に示すように、（基準１）を満たすものの（基準２）および（基準３）を満たさない。
【0238】
また、実施例３（化合物１３）、実施例８（化合物１８）および比較例１（化合物Ａ１）の化合物について、それぞれ５ｍＭのクロロホルム溶液を調整し、以下の撮像条件で１９Ｆ－ＭＲＩのＴ１強調画像（ファントム画像）を得た。
（撮像条件）
装置：Ｂｕｒｋｅｒ社製ＭＲＩ ＢｉｏＳｐｅｃ１１７／１１
パルスシークエンス：ＲＡＲＥＶＴＲ
繰り返し時間ＴＲ＝３００ｍｓ
エコー時間ＴＥ＝６ｍｓ
位相エンコード数＝６４
エコートレイン数＝１
フリップ角＝１８０°
加算回数＝１６回
総撮像時間：５．１分
（撮像条件）
装置：Ｂｕｒｋｅｒ社製ＭＲＩ ＢｉｏＳｐｅｃ１１７／１１
パルスシークエンス：ＲＡＲＥＶＴＲ
繰り返し時間ＴＲ＝３００ｍｓ
エコー時間ＴＥ＝６ｍｓ
位相エンコード数＝６４
エコートレイン数＝１
フリップ角＝１８０°
加算回数＝１６回
総撮像時間：５．１分
【0239】
図１は、実施例３（化合物１３）、実施例８（化合物１８）および比較例１（化合物Ａ１）の１９Ｆ－ＭＲＩの１９Ｆスピン－格子緩和時間（Ｔ１）強調画像である。図２は、実施例３（化合物１３）、実施例８（化合物１８）および比較例１（化合物Ａ１）の１９Ｆ－ＭＲＩの１９Ｆスピン－格子緩和時間（Ｔ１）強調画像であり、図１に示す画像上の実施例３、８および比較例１の位置を示した写真である。
【0240】
また、画像処理ソフト（ＩｍａｇｅＪ）を用いて、図１に示す（Ｔ１）強調画像における実施例３、１８および比較例１の位置のグレー値から、実施例３、８および比較例１のＳＮＲ（signal-to-noise ratio、信号雑音比）をそれぞれ算出した。その結果を表２に示す。
【0241】
【表2】
【0242】
図１および図２に示すように、実施例３（化合物１３）および実施例８（化合物１８）の画像は、比較例１（化合物Ａ１）の画像と比較して、高輝度であった。
また、表２に示すように、実施例３（化合物１３）および実施例８（化合物１８）は、比較例１（化合物Ａ１）と比較して、５分程度の短い撮像時間であっても大きいＳＮＲが得られることが確認できた。
これらのことから、実施例３（化合物１３）および実施例８（化合物１８）を、フッ素を検出核とするＭＲＩ診断用の造影剤として用いることにより、十分に臨床応用可能である画像が得られることが示された。
また、表２に示すように、実施例３（化合物１３）および実施例８（化合物１８）は、比較例１（化合物Ａ１）と比較して、５分程度の短い撮像時間であっても大きいＳＮＲが得られることが確認できた。
これらのことから、実施例３（化合物１３）および実施例８（化合物１８）を、フッ素を検出核とするＭＲＩ診断用の造影剤として用いることにより、十分に臨床応用可能である画像が得られることが示された。
【0243】
以上の実施例の結果から、本発明の含フッ素化合物は、高感度の磁気共鳴画像が得られ、かつ水性媒体に分散させやすいことが確認できた。
【図1】
【図2】
