(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公開特許公報(A)
(11)【公開番号】P2024138243
(43)【公開日】2024-10-08
(54)【発明の名称】ＢＴＫ阻害剤を含む製剤／組成物
(51)【国際特許分類】
A61K 31/519 20060101AFI20241001BHJP
A61P 37/06 20060101ALI20241001BHJP
A61P 29/00 20060101ALI20241001BHJP
A61P 19/02 20060101ALI20241001BHJP
A61P 17/00 20060101ALI20241001BHJP
A61P 37/02 20060101ALI20241001BHJP
A61P 35/00 20060101ALI20241001BHJP
A61P 35/02 20060101ALI20241001BHJP
A61P 43/00 20060101ALI20241001BHJP
A61P 37/08 20060101ALI20241001BHJP
A61P 19/10 20060101ALI20241001BHJP
A61P 19/08 20060101ALI20241001BHJP
A61K 9/20 20060101ALI20241001BHJP
A61K 9/48 20060101ALI20241001BHJP
A61K 47/26 20060101ALI20241001BHJP
A61K 47/32 20060101ALI20241001BHJP
A61K 47/20 20060101ALI20241001BHJP
A61K 47/04 20060101ALI20241001BHJP
A61K 47/12 20060101ALI20241001BHJP
【ＦＩ】
A61K31/519
A61P37/06
A61P29/00 101
A61P19/02
A61P17/00
A61P37/02
A61P35/00
A61P35/02
A61P43/00 105
A61P37/08
A61P19/10
A61P19/08
A61P29/00
A61K9/20
A61K9/48
A61K47/26
A61K47/32
A61K47/20
A61K47/04
A61K47/12
【審査請求】有
【請求項の数】1
【出願形態】ＯＬ
【外国語出願】
(21)【出願番号】P 2024091441
(22)【出願日】2024-06-05
(62)【分割の表示】P 2022063752の分割
【原出願日】2017-01-18
(31)【優先権主張番号】201621001987
(32)【優先日】2016-01-19
(33)【優先権主張国・地域又は機関】IN
【公序良俗違反の表示】
（特許庁注：以下のものは登録商標）
１．ＴＷＥＥＮ
２．プルロニック
(71)【出願人】
【識別番号】397060175
【氏名又は名称】ヤンセン ファーマシューティカ エヌ．ベー．
(74)【代理人】
【識別番号】100092783
【弁理士】
【氏名又は名称】小林 浩
(74)【代理人】
【識別番号】100095360
【弁理士】
【氏名又は名称】片山 英二
(74)【代理人】
【識別番号】100120134
【弁理士】
【氏名又は名称】大森 規雄
(72)【発明者】
【氏名】グプタ，マニシュ，クマー
(72)【発明者】
【氏名】クルカーニ，パリークシット，ラメシュラオ
(72)【発明者】
【氏名】クリシュナ ナイル，ビヌラジェ
(57)【要約】 （修正有）
【課題】イブルチニブを含む医薬組成物を提供する。
【解決手段】イブルチニブを含む医薬組成物であって、前記医薬組成物が、前記医薬組成物の全重量を基準にして、ｉ）少なくとも６０％ｗ／ｗのイブルチニブと、ｉｉ）約４～７％ｗ／ｗのマンニトールと約１３～１６％ｗ／ｗのクロスポビドンとを含む賦形剤と、を含む、医薬組成物とする。
【選択図】なし
【解決手段】イブルチニブを含む医薬組成物であって、前記医薬組成物が、前記医薬組成物の全重量を基準にして、ｉ）少なくとも６０％ｗ／ｗのイブルチニブと、ｉｉ）約４～７％ｗ／ｗのマンニトールと約１３～１６％ｗ／ｗのクロスポビドンとを含む賦形剤と、を含む、医薬組成物とする。
【選択図】なし
【特許請求の範囲】
【請求項1】
イブルチニブを含む医薬組成物であって、イブルチニブが、化合物１
の構造を有する化合物であり、かつ前記医薬組成物が、前記医薬組成物の全重量を基準に
して、ｉ）少なくとも６０％ｗ／ｗのイブルチニブと、ｉｉ）約４～７％ｗ／ｗのマンニ
トールと約１３～１６％ｗ／ｗのクロスポビドンとを含む賦形剤と、を含む、医薬組成物
。
【化1】
の構造を有する化合物であり、かつ前記医薬組成物が、前記医薬組成物の全重量を基準に
して、ｉ）少なくとも６０％ｗ／ｗのイブルチニブと、ｉｉ）約４～７％ｗ／ｗのマンニ
トールと約１３～１６％ｗ／ｗのクロスポビドンとを含む賦形剤と、を含む、医薬組成物
。
【請求項2】
前記医薬組成物が約６０％ｗ／ｗ～約８０％ｗ／ｗのイブルチニブを含む、請求項１に
記載の医薬組成物。
記載の医薬組成物。
【請求項3】
前記医薬組成物が約６５％ｗ／ｗ～約８０％ｗ／ｗのイブルチニブを含む、請求項１に
記載の医薬組成物。
記載の医薬組成物。
【請求項4】
前記医薬組成物が約６５％ｗ／ｗ～約７５％ｗ／ｗのイブルチニブを含む、請求項１に
記載の医薬組成物。
記載の医薬組成物。
【請求項5】
前記医薬組成物が約７０％ｗ／ｗのイブルチニブを含む、請求項１に記載の医薬組成物
。
。
【請求項6】
前記医薬組成物が顆粒内および顆粒外の成分を含む、請求項１～５のいずれか一項に記
載の医薬組成物。
載の医薬組成物。
【請求項7】
イブルチニブ（ｉｂｔｒｕｔｉｎｉｂ）およびマンニトールが顆粒内成分である、請求
項１～６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
項１～６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項8】
前記医薬組成物が約４％ｗ／ｗ～約６％ｗ／ｗのマンニトールを含む、請求項１～７の
いずれか一項に記載の医薬組成物。
いずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項9】
前記医薬組成物が約５％ｗ／ｗのマンニトールを含む、請求項１～７のいずれか一項に
記載の医薬組成物。
記載の医薬組成物。
【請求項10】
クロスポビドンが顆粒内および顆粒外の成分である、請求項１～９のいずれか一項に記
載の医薬組成物。
載の医薬組成物。
【請求項11】
前記医薬組成物が約１４％ｗ／ｗ～約１６％ｗ／ｗのクロスポビドンを含む、請求項１
～１０のいずれか一項に記載の医薬組成物。
～１０のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項12】
前記医薬組成物が約１５％ｗ／ｗのクロスポビドンを含む、請求項１～１０のいずれか
一項に記載の医薬組成物。
一項に記載の医薬組成物。
【請求項13】
前記医薬組成物が、約７０％ｗ／ｗのイブルチニブ、約５％ｗ／ｗのマンニトール、お
よび約１５％ｗ／ｗのクロスポビドンを含む、請求項１に記載の医薬組成物。
よび約１５％ｗ／ｗのクロスポビドンを含む、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項14】
前記医薬組成物が、湿式顆粒化法を用いて調製される、請求項１～１３のいずれか一項
に記載の医薬組成物。
に記載の医薬組成物。
【請求項15】
少なくとも１種の追加の薬学的に許容可能な賦形剤をさらに含む、請求項１～１４のい
ずれか一項に記載の医薬組成物。
ずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項16】
請求項１～１４のいずれか一項に記載の医薬組成物と、１種以上の追加の薬学的に許容
可能な賦形剤と、を含む高配合固形錠剤製剤。
可能な賦形剤と、を含む高配合固形錠剤製剤。
【請求項17】
前記１種以上の追加の賦形剤が約７％ｗ／ｗ～約１３％ｗ／ｗの量で存在する、請求項
１６に記載の高配合固形錠剤製剤。
１６に記載の高配合固形錠剤製剤。
【請求項18】
前記１種以上の追加の賦形剤が、結合剤、滑沢剤、流動化剤、および界面活性剤からな
る群から選択される、請求項１６に記載の高配合固形錠剤製剤。
る群から選択される、請求項１６に記載の高配合固形錠剤製剤。
【請求項19】
少なくとも１種の追加の賦形剤が界面活性剤である、請求項１６～１８のいずれか一項
に記載の高配合固形錠剤製剤。
に記載の高配合固形錠剤製剤。
【請求項20】
前記界面活性剤がナトリウムラウリルスルフェートである、請求項１９に記載の高配合
固形錠剤製剤。
固形錠剤製剤。
【請求項21】
前記ナトリウムラウリルスルフェートが、約０～約１０％ｗ／ｗ、約４％ｗ／ｗ～約８
％ｗ／ｗ、または約６％ｗ／ｗ～約８％ｗ／ｗの量で存在する、請求項２０に記載の高配
合固形錠剤製剤。
％ｗ／ｗ、または約６％ｗ／ｗ～約８％ｗ／ｗの量で存在する、請求項２０に記載の高配
合固形錠剤製剤。
【請求項22】
前記ナトリウムラウリルスルフェートが約７％ｗ／ｗの量で存在する、請求項２０に記
載の高配合固形錠剤製剤。
載の高配合固形錠剤製剤。
【請求項23】
少なくとも１種の追加の賦形剤が流動化剤である、請求項１６～２２のいずれか一項に
記載の高配合固形錠剤製剤。
記載の高配合固形錠剤製剤。
【請求項24】
前記流動化剤がシリカ（コロイド二酸化ケイ素）である、請求項２３に記載の高配合固
形錠剤製剤。
形錠剤製剤。
【請求項25】
前記シリカ（コロイド二酸化ケイ素）が、約０～約５％ｗ／ｗ、０．１％ｗ／ｗ～約１
．５％ｗ／ｗ、約０．４％ｗ／ｗ～約０．８％ｗ／ｗ、または約０．５％ｗ／ｗ～約０．
６％ｗ／ｗの量で存在する、請求項２４に記載の高配合固形錠剤製剤。
．５％ｗ／ｗ、約０．４％ｗ／ｗ～約０．８％ｗ／ｗ、または約０．５％ｗ／ｗ～約０．
６％ｗ／ｗの量で存在する、請求項２４に記載の高配合固形錠剤製剤。
【請求項26】
少なくとも１種の追加の賦形剤が滑沢剤である、請求項１６～２５のいずれか一項に記
載の高配合固形錠剤製剤。
載の高配合固形錠剤製剤。
【請求項27】
前記滑沢剤がマグネシウムステアレートである、請求項２６に記載の高配合固形錠剤製
剤。
剤。
【請求項28】
前記マグネシウムステアレートが、約０．０１％ｗ／ｗ～約５％ｗ／ｗ、０．０１％ｗ
／ｗ～約２％ｗ／ｗ、０．１％ｗ／ｗ～約０．７％ｗ／ｗ、または約０．５％ｗ／ｗ～約
０．６％ｗ／ｗの量で存在する、請求項２７に記載の高配合固形錠剤製剤。
／ｗ～約２％ｗ／ｗ、０．１％ｗ／ｗ～約０．７％ｗ／ｗ、または約０．５％ｗ／ｗ～約
０．６％ｗ／ｗの量で存在する、請求項２７に記載の高配合固形錠剤製剤。
【請求項29】
少なくとも１種の追加の賦形剤が結合剤である、請求項１６～２８のいずれか一項に記
載の高配合固形錠剤製剤。
載の高配合固形錠剤製剤。
【請求項30】
前記結合剤がポリビニルピロリドンである、請求項２９に記載の高配合固形錠剤製剤。
【請求項31】
前記結合剤がＰＶＰ Ｋ２９／３２である、請求項２９に記載の高配合固形錠剤製剤。
【請求項32】
前記ポリビニルピロリドンが、約０．５％ｗ／ｗ～約５％ｗ／ｗ、１％ｗ／ｗ～約３％
ｗ／ｗ、１％ｗ／ｗ～約２％ｗ／ｗ、または約２％ｗ／ｗの量で存在する、請求項２９に
記載の高配合固形錠剤製剤。
ｗ／ｗ、１％ｗ／ｗ～約２％ｗ／ｗ、または約２％ｗ／ｗの量で存在する、請求項２９に
記載の高配合固形錠剤製剤。
【請求項33】
少なくとも６０％ｗ／ｗのイブルチニブと顆粒内および顆粒外の賦形剤とを含む高配合
固形錠剤製剤であって、前記顆粒内の賦形剤が、マンニトール、ナトリウムラウリルスル
フェート、およびクロスポビドンを含み、かつ前記顆粒外の賦形剤が、ポリビニルピロリ
ドン、ナトリウムラウリルスルフェート、クロスポビドン、コロイド二酸化ケイ素、およ
びマグネシウムステアレートを含む、高配合固形錠剤製剤。
固形錠剤製剤であって、前記顆粒内の賦形剤が、マンニトール、ナトリウムラウリルスル
フェート、およびクロスポビドンを含み、かつ前記顆粒外の賦形剤が、ポリビニルピロリ
ドン、ナトリウムラウリルスルフェート、クロスポビドン、コロイド二酸化ケイ素、およ
びマグネシウムステアレートを含む、高配合固形錠剤製剤。
【請求項34】
前記顆粒内の賦形剤が、
約４％ｗ／ｗ～約７％ｗ／ｗ、約４％ｗ／ｗ～約６％ｗ／ｗ、または約５％ｗ／ｗの
量のマンニトールと、
約６％ｗ／ｗ～約９％ｗ／ｗ、約７％ｗ／ｗ～約８％ｗ／ｗ、または約７．５％ｗ／
ｗの量のクロスポビドンと、
約０～約２％ｗ／ｗ、約０．５％ｗ／ｗ～約１．５％ｗ／ｗ、または約１％ｗ／ｗの
量のナトリウムラウリルスルフェートと、
を含み、かつ
前記顆粒外の賦形剤が、
約０～約４％ｗ／ｗ、約１％ｗ／ｗ～約３％ｗ／ｗ、または約５％ｗ／ｗの量のポリ
ビニルピロリドンと、
約４％ｗ／ｗ～約８％ｗ／ｗ、約５％ｗ／ｗ～約７％ｗ／ｗ、または約６％ｗ／ｗの
量のナトリウムラウリルスルフェートと、
約４％ｗ／ｗ～約１０％ｗ／ｗ、約５％ｗ／ｗ～約９％ｗ／ｗ、または約７．５％ｗ
／ｗの量のクロスポビドンと、
約０．１％ｗ／ｗ～約１．０％ｗ／ｗ、または約０．３％ｗ／ｗ～約０．８％ｗ／ｗ
、または約０．５％ｗ／ｗの量のコロイド二酸化ケイ素と、
約０．１％ｗ／ｗ～約１．０％ｗ／ｗ、または約０．３％ｗ／ｗ～約０．８％ｗ／ｗ
、または約０．５％ｗ／ｗの量のマグネシウムステアレートと、
を含む、請求項３３に記載の高配合固形錠剤製剤。
約４％ｗ／ｗ～約７％ｗ／ｗ、約４％ｗ／ｗ～約６％ｗ／ｗ、または約５％ｗ／ｗの
量のマンニトールと、
約６％ｗ／ｗ～約９％ｗ／ｗ、約７％ｗ／ｗ～約８％ｗ／ｗ、または約７．５％ｗ／
ｗの量のクロスポビドンと、
約０～約２％ｗ／ｗ、約０．５％ｗ／ｗ～約１．５％ｗ／ｗ、または約１％ｗ／ｗの
量のナトリウムラウリルスルフェートと、
を含み、かつ
前記顆粒外の賦形剤が、
約０～約４％ｗ／ｗ、約１％ｗ／ｗ～約３％ｗ／ｗ、または約５％ｗ／ｗの量のポリ
ビニルピロリドンと、
約４％ｗ／ｗ～約８％ｗ／ｗ、約５％ｗ／ｗ～約７％ｗ／ｗ、または約６％ｗ／ｗの
量のナトリウムラウリルスルフェートと、
約４％ｗ／ｗ～約１０％ｗ／ｗ、約５％ｗ／ｗ～約９％ｗ／ｗ、または約７．５％ｗ
／ｗの量のクロスポビドンと、
約０．１％ｗ／ｗ～約１．０％ｗ／ｗ、または約０．３％ｗ／ｗ～約０．８％ｗ／ｗ
、または約０．５％ｗ／ｗの量のコロイド二酸化ケイ素と、
約０．１％ｗ／ｗ～約１．０％ｗ／ｗ、または約０．３％ｗ／ｗ～約０．８％ｗ／ｗ
、または約０．５％ｗ／ｗの量のマグネシウムステアレートと、
を含む、請求項３３に記載の高配合固形錠剤製剤。
【請求項35】
ａ）約６０％ｗ／ｗ～約８０％ｗ／ｗのイブルチニブと、
ｂ）約４％ｗ／ｗ～約７％ｗ／ｗのマンニトールと、
ｃ）約１３％ｗ／ｗ～約１６％ｗ／ｗのクロスポビドンと、
ｄ）約１％ｗ／ｗ～約３％ｗ／ｗのポリビニルピロリドンと、
ｅ）約５％ｗ／ｗ～約１０％ｗ／ｗのナトリウムラウリルスルフェートと、
ｆ）約０．１％ｗ／ｗ～約１．０％ｗ／ｗのコロイド二酸化ケイ素と、
ｇ）約０．１％ｗ／ｗ～約１．０％ｗ／ｗのマグネシウムステアレートと、
を含む、高配合固形錠剤製剤。
ｂ）約４％ｗ／ｗ～約７％ｗ／ｗのマンニトールと、
ｃ）約１３％ｗ／ｗ～約１６％ｗ／ｗのクロスポビドンと、
ｄ）約１％ｗ／ｗ～約３％ｗ／ｗのポリビニルピロリドンと、
ｅ）約５％ｗ／ｗ～約１０％ｗ／ｗのナトリウムラウリルスルフェートと、
ｆ）約０．１％ｗ／ｗ～約１．０％ｗ／ｗのコロイド二酸化ケイ素と、
ｇ）約０．１％ｗ／ｗ～約１．０％ｗ／ｗのマグネシウムステアレートと、
を含む、高配合固形錠剤製剤。
【請求項36】
ａ）約６５％ｗ／ｗ～約７５％ｗ／ｗのイブルチニブと、
ｂ）約４％ｗ／ｗ～約６％ｗ／ｗのマンニトールと、
ｃ）約１４％ｗ／ｗ～約１６％ｗ／ｗのクロスポビドンと、
ｄ）約１％ｗ／ｗ～約３％ｗ／ｗのポリビニルピロリドンと、
ｅ）約６％ｗ／ｗ～約８％ｗ／ｗのナトリウムラウリルスルフェートと、
ｆ）約０．４％ｗ／ｗ～約０．６％ｗ／ｗのコロイド二酸化ケイ素と、
ｇ）約０．４％ｗ／ｗ～約０．６％ｗ／ｗのマグネシウムステアレートと、
を含む、請求項３５に記載の高配合固形錠剤製剤。
ｂ）約４％ｗ／ｗ～約６％ｗ／ｗのマンニトールと、
ｃ）約１４％ｗ／ｗ～約１６％ｗ／ｗのクロスポビドンと、
ｄ）約１％ｗ／ｗ～約３％ｗ／ｗのポリビニルピロリドンと、
ｅ）約６％ｗ／ｗ～約８％ｗ／ｗのナトリウムラウリルスルフェートと、
ｆ）約０．４％ｗ／ｗ～約０．６％ｗ／ｗのコロイド二酸化ケイ素と、
ｇ）約０．４％ｗ／ｗ～約０．６％ｗ／ｗのマグネシウムステアレートと、
を含む、請求項３５に記載の高配合固形錠剤製剤。
【請求項37】
ａ）約６９％ｗ／ｗ～約７１％ｗ／ｗのイブルチニブと、
ｂ）約４％ｗ／ｗ～約６％ｗ／ｗのマンニトールと、
ｃ）約１４％ｗ／ｗ～約１６％ｗ／ｗのクロスポビドンと、
ｄ）約１．５％ｗ／ｗ～約２．５％ｗ／ｗのポリビニルピロリドンと、
ｅ）約６％ｗ／ｗ～約８％ｗ／ｗのナトリウムラウリルスルフェートと、
ｆ）約０．４％ｗ／ｗ～約０．６％ｗ／ｗのコロイド二酸化ケイ素と、
ｇ）約０．４％ｗ／ｗ～約０．６％ｗ／ｗのマグネシウムステアレートと、
を含む、請求項３５に記載の高配合固形錠剤製剤。
ｂ）約４％ｗ／ｗ～約６％ｗ／ｗのマンニトールと、
ｃ）約１４％ｗ／ｗ～約１６％ｗ／ｗのクロスポビドンと、
ｄ）約１．５％ｗ／ｗ～約２．５％ｗ／ｗのポリビニルピロリドンと、
ｅ）約６％ｗ／ｗ～約８％ｗ／ｗのナトリウムラウリルスルフェートと、
ｆ）約０．４％ｗ／ｗ～約０．６％ｗ／ｗのコロイド二酸化ケイ素と、
ｇ）約０．４％ｗ／ｗ～約０．６％ｗ／ｗのマグネシウムステアレートと、
を含む、請求項３５に記載の高配合固形錠剤製剤。
【請求項38】
ａ）約７０％ｗ／ｗのイブルチニブと、
ｂ）約５％ｗ／ｗのマンニトールと、
ｃ）約１５％ｗ／ｗのクロスポビドンと、
ｄ）約２％ｗ／ｗのポリビニルピロリドンと、
ｅ）約７％ｗ／ｗのナトリウムラウリルスルフェートと、
ｆ）約０．５％ｗ／ｗのコロイド二酸化ケイ素と、
ｇ）約０．５％ｗ／ｗのマグネシウムステアレートと、
を含む、請求項３５に記載の高配合固形錠剤製剤。
ｂ）約５％ｗ／ｗのマンニトールと、
ｃ）約１５％ｗ／ｗのクロスポビドンと、
ｄ）約２％ｗ／ｗのポリビニルピロリドンと、
ｅ）約７％ｗ／ｗのナトリウムラウリルスルフェートと、
ｆ）約０．５％ｗ／ｗのコロイド二酸化ケイ素と、
ｇ）約０．５％ｗ／ｗのマグネシウムステアレートと、
を含む、請求項３５に記載の高配合固形錠剤製剤。
【請求項39】
ａ）約６９％ｗ／ｗ～約７１％ｗ／ｗのイブルチニブと、
ｂ）約４％ｗ／ｗ～約６％ｗ／ｗのマンニトールと、
ｃ）約７％ｗ／ｗ～約８％ｗ／ｗのクロスポビドン（顆粒内）と、
ｄ）約７％ｗ／ｗ～約８％ｗ／ｗのクロスポビドン（顆粒外）と、
ｅ）約０．５％ｗ／ｗ～約１．５％ｗ／ｗのナトリウムラウリルスルフェート（顆粒内
）と、
ｆ）約５％ｗ／ｗ～約７％ｗ／ｗのナトリウムラウリルスルフェート（顆粒外）と、
ｇ）約１％ｗ／ｗ～約３％ｗ／ｗのポリビニルピロリドンと、
ｈ）約０．４％ｗ／ｗ～約０．６％ｗ／ｗのコロイド二酸化ケイ素と、
ｉ）約０．４％ｗ／ｗ～約０．６％ｗ／ｗのマグネシウムステアレートと、
を含む、請求項３５に記載の高配合固形錠剤製剤。
ｂ）約４％ｗ／ｗ～約６％ｗ／ｗのマンニトールと、
ｃ）約７％ｗ／ｗ～約８％ｗ／ｗのクロスポビドン（顆粒内）と、
ｄ）約７％ｗ／ｗ～約８％ｗ／ｗのクロスポビドン（顆粒外）と、
ｅ）約０．５％ｗ／ｗ～約１．５％ｗ／ｗのナトリウムラウリルスルフェート（顆粒内
）と、
ｆ）約５％ｗ／ｗ～約７％ｗ／ｗのナトリウムラウリルスルフェート（顆粒外）と、
ｇ）約１％ｗ／ｗ～約３％ｗ／ｗのポリビニルピロリドンと、
ｈ）約０．４％ｗ／ｗ～約０．６％ｗ／ｗのコロイド二酸化ケイ素と、
ｉ）約０．４％ｗ／ｗ～約０．６％ｗ／ｗのマグネシウムステアレートと、
を含む、請求項３５に記載の高配合固形錠剤製剤。
【請求項40】
ａ）約７０％ｗ／ｗのイブルチニブと、
ｂ）約５％ｗ／ｗのマンニトールと、
ｃ）約７．５％ｗ／ｗのクロスポビドン（顆粒内）と、
ｄ）約７．５％ｗ／ｗのクロスポビドン（顆粒外）と、
ｅ）約１％ｗ／ｗのナトリウムラウリルスルフェート（顆粒内）と、
ｆ）約６％ｗ／ｗのナトリウムラウリルスルフェート（顆粒外）と、
ｇ）約２％ｗ／ｗのポリビニルピロリドンと、
ｈ）約０．５％ｗ／ｗのコロイド二酸化ケイ素と、
ｉ）約０．５％ｗ／ｗのマグネシウムステアレートと、
を含む、請求項３５に記載の高配合固形錠剤製剤。
ｂ）約５％ｗ／ｗのマンニトールと、
ｃ）約７．５％ｗ／ｗのクロスポビドン（顆粒内）と、
ｄ）約７．５％ｗ／ｗのクロスポビドン（顆粒外）と、
ｅ）約１％ｗ／ｗのナトリウムラウリルスルフェート（顆粒内）と、
ｆ）約６％ｗ／ｗのナトリウムラウリルスルフェート（顆粒外）と、
ｇ）約２％ｗ／ｗのポリビニルピロリドンと、
ｈ）約０．５％ｗ／ｗのコロイド二酸化ケイ素と、
ｉ）約０．５％ｗ／ｗのマグネシウムステアレートと、
を含む、請求項３５に記載の高配合固形錠剤製剤。
【請求項41】
錠剤の全重量が約８００ｍｇである、請求項３３～４０のいずれか一項に記載の高配合
固形錠剤製剤。
固形錠剤製剤。
【請求項42】
イブルチニブが約５６０ｍｇの量である、請求項３３～４１のいずれか一項に記載の高
配合固形錠剤製剤。
配合固形錠剤製剤。
【請求項43】
イブルチニブがマイクロナイズ形態である、請求項１６～４２のいずれか一項に記載の
高配合固形錠剤製剤。
高配合固形錠剤製剤。
【請求項44】
前記製剤が１日１回投与に使用される、請求項１６～４３のいずれか一項に記載の高配
合固形錠剤製剤。
合固形錠剤製剤。
【請求項45】
前記製剤が経口製剤である、請求項１６～４４のいずれか一項に記載の高配合固形錠剤
製剤。
製剤。
【請求項46】
治療有効量の請求項１～１５のいずれか一項に記載の医薬組成物または請求項１６～４
５のいずれか一項に記載の錠剤製剤を患者に投与することを含む、治療を必要とする患者
における前記疾患の治療方法。
５のいずれか一項に記載の錠剤製剤を患者に投与することを含む、治療を必要とする患者
における前記疾患の治療方法。
【請求項47】
必要とする患者に治療有効量の請求項１～１５のいずれか一項に記載の医薬組成物また
は請求項１６～４５のいずれか一項に記載の錠剤製剤を投与することを含む、自己免疫疾
患または病態の治療方法。
は請求項１６～４５のいずれか一項に記載の錠剤製剤を投与することを含む、自己免疫疾
患または病態の治療方法。
【請求項48】
前記自己免疫疾患が関節リウマチまたは狼瘡である、請求項４７に記載の方法。
【請求項49】
必要とする患者に治療有効量の請求項１～１５のいずれか一項に記載の医薬組成物また
は請求項１６～４５のいずれか一項に記載の錠剤製剤を投与することを含む、異種免疫疾
患または病態の治療方法。
は請求項１６～４５のいずれか一項に記載の錠剤製剤を投与することを含む、異種免疫疾
患または病態の治療方法。
【請求項50】
必要とする患者に治療有効量の請求項１～１５のいずれか一項に記載の医薬組成物また
は請求項１６～４５のいずれか一項に記載の錠剤製剤を投与することを含む、癌の治療方
法。
は請求項１６～４５のいずれか一項に記載の錠剤製剤を投与することを含む、癌の治療方
法。
【請求項51】
前記癌がＢ細胞増殖障害である、請求項５０に記載の方法。
【請求項52】
前記Ｂ細胞増殖障害が、瀰漫性大Ｂ細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、または慢性リンパ
球白血病である、請求項５１に記載の方法。
球白血病である、請求項５１に記載の方法。
【請求項53】
前記癌がＢ細胞悪性疾患である、請求項５２に記載の方法。
【請求項54】
前記癌が、慢性リンパ球白血病（ＣＬＬ）／小リンパ球リンパ腫（ＳＬＬ）、マントル
細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、瀰漫性大Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、および多発性骨髄腫
から選択されるＢ細胞悪性疾患である、請求項５３に記載の方法。
細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、瀰漫性大Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、および多発性骨髄腫
から選択されるＢ細胞悪性疾患である、請求項５３に記載の方法。
【請求項55】
前記癌が、リンパ腫、白血病、または固形腫瘍である、請求項５０に記載の方法。
【請求項56】
前記癌が、瀰漫性大Ｂ細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、慢性リンパ球リンパ腫、慢性リ
ンパ球白血病、Ｂ細胞前リンパ球白血病、リンパ形質細胞リンパ腫／ワルデンシュトレー
ムマクログロブリン血症、脾辺縁帯リンパ腫、形質細胞骨髄腫、形質細胞腫、節外性辺縁
帯Ｂ細胞リンパ腫、節性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、縦隔（胸腺）大
Ｂ細胞リンパ腫、血管内大Ｂ細胞リンパ腫、原発性滲出液リンパ腫、バーキットリンパ腫
／白血病、またはリンパ腫様肉芽腫症である、請求項５０に記載の方法。
ンパ球白血病、Ｂ細胞前リンパ球白血病、リンパ形質細胞リンパ腫／ワルデンシュトレー
ムマクログロブリン血症、脾辺縁帯リンパ腫、形質細胞骨髄腫、形質細胞腫、節外性辺縁
帯Ｂ細胞リンパ腫、節性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、縦隔（胸腺）大
Ｂ細胞リンパ腫、血管内大Ｂ細胞リンパ腫、原発性滲出液リンパ腫、バーキットリンパ腫
／白血病、またはリンパ腫様肉芽腫症である、請求項５０に記載の方法。
【請求項57】
必要とする患者に治療有効量の請求項１～１５のいずれか一項に記載の医薬組成物また
は請求項１６～４５のいずれか一項に記載の錠剤製剤を投与することを含む、肥満細胞症
の治療方法。
は請求項１６～４５のいずれか一項に記載の錠剤製剤を投与することを含む、肥満細胞症
の治療方法。
【請求項58】
必要とする患者に治療有効量の請求項１～１５のいずれか一項に記載の医薬組成物また
は請求項１６～４５のいずれか一項に記載の錠剤製剤を投与することを含む、骨粗鬆症ま
たは骨吸収障害の治療方法。
は請求項１６～４５のいずれか一項に記載の錠剤製剤を投与することを含む、骨粗鬆症ま
たは骨吸収障害の治療方法。
【請求項59】
必要とする患者に治療有効量の請求項１～１５のいずれか一項に記載の医薬組成物また
は請求項１６～４５のいずれか一項に記載の錠剤製剤を投与することを含む、炎症性疾患
または病態の治療方法。
は請求項１６～４５のいずれか一項に記載の錠剤製剤を投与することを含む、炎症性疾患
または病態の治療方法。
【請求項60】
治療を必要とする被験者に治療有効量の請求項１～１５のいずれか一項に記載の医薬組
成物を含有する組成物または請求項１６～４５のいずれか一項に記載の錠剤製剤を投与す
ることを含む、狼瘡の治療方法。
成物を含有する組成物または請求項１６～４５のいずれか一項に記載の錠剤製剤を投与す
ることを含む、狼瘡の治療方法。
【請求項61】
治療を必要とする被験者に治療有効量の請求項１～１５のいずれか一項に記載の医薬組
成物を含有する組成物または請求項１６～４５のいずれか一項に記載の錠剤製剤を投与す
ることを含む、異種免疫疾患または病態の治療方法。
成物を含有する組成物または請求項１６～４５のいずれか一項に記載の錠剤製剤を投与す
ることを含む、異種免疫疾患または病態の治療方法。
【請求項62】
請求項１～１５のいずれか一項に記載の医薬組成物または請求項１６～４５のいずれか
一項に記載の錠剤製剤の調製プロセスであって、イブルチニブと少なくとも１種の賦形剤
とを含む湿潤顆粒を湿式顆粒化法によって調製することを含むプロセス。
一項に記載の錠剤製剤の調製プロセスであって、イブルチニブと少なくとも１種の賦形剤
とを含む湿潤顆粒を湿式顆粒化法によって調製することを含むプロセス。
【請求項63】
前記湿潤顆粒が、イブルチニブ、マンニトール、クロスポビドン、およびナトリウムラ
ウリルスルフェートを含む、請求項６２に記載のプロセス。
ウリルスルフェートを含む、請求項６２に記載のプロセス。
【請求項64】
ａ）前記湿潤顆粒を乾燥させて乾燥顆粒を形成することと、
ｂ）前記乾燥顆粒をミル処理してミル処理顆粒を形成することと、
ｃ）前記ミル処理顆粒と顆粒外の賦形剤とをブレンドして混合物を形成することと、
ｄ）前記混合物を圧縮して錠剤を形成することと、
をさらに含む、請求項６２または６３に記載のプロセス。
ｂ）前記乾燥顆粒をミル処理してミル処理顆粒を形成することと、
ｃ）前記ミル処理顆粒と顆粒外の賦形剤とをブレンドして混合物を形成することと、
ｄ）前記混合物を圧縮して錠剤を形成することと、
をさらに含む、請求項６２または６３に記載のプロセス。
【請求項65】
前記顆粒外の賦形剤が、ポリビニルピロリドン、ナトリウムラウリルスルフェート、ク
ロスポビドン、コロイド二酸化ケイ素、およびマグネシウムステアレートを含む、請求項
６４に記載のプロセス。
ロスポビドン、コロイド二酸化ケイ素、およびマグネシウムステアレートを含む、請求項
６４に記載のプロセス。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、ブルトンチロシンキナーゼ（ＢＴＫ）阻害剤とくにイブルチニブの製剤に関
する。本発明はまた、ＢＴＫ阻害剤を含むかかる製剤／組成物の調製プロセス、およびＢ
ＴＫ活性の阻害が奏効すると思われる疾患または病態の治療におけるかかる製剤／組成物
の使用方法に関する。
する。本発明はまた、ＢＴＫ阻害剤を含むかかる製剤／組成物の調製プロセス、およびＢ
ＴＫ活性の阻害が奏効すると思われる疾患または病態の治療におけるかかる製剤／組成物
の使用方法に関する。
【背景技術】
【0002】
イブルチニブは、１－［（３Ｒ）－３－［４－アミノ－３－（４－フェノキシフェニル
）ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル］ピペリジン－１－イル］プロプ－２－
エン－１－オンというＩＵＰＡＣ名を有する有機低分子である。それについては国際公開
第２００８／０３９２１８号パンフレット（実施例１ｂ）をはじめとするいくつかの既刊
文書に記載があり、Ｂｔｋの不可逆的阻害剤として記載されている。
）ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル］ピペリジン－１－イル］プロプ－２－
エン－１－オンというＩＵＰＡＣ名を有する有機低分子である。それについては国際公開
第２００８／０３９２１８号パンフレット（実施例１ｂ）をはじめとするいくつかの既刊
文書に記載があり、Ｂｔｋの不可逆的阻害剤として記載されている。
【0003】
Ｂｔｋは、細胞表面のＢ細胞レセプター刺激を下流の細胞内反応に結び付けるＢ細胞シ
グナリング経路で本質的な役割を果たす。Ｂｔｋは、Ｂ細胞の発生、活性化、シグナリン
グ、および生存の主要なレギュレーターである（Ｋｕｒｏｓａｋｉ，Ｃｕｒｒ Ｏｐ Ｉ
ｍｍ，２０００，２７６－２８１、Ｓｃｈａｅｆｆｅｒ ａｎｄ Ｓｃｈｗａｒｔｚｂｅ
ｒｇ，Ｃｕｒｒ Ｏｐ Ｉｍｍ ２０００，２８２－２８８）。そのほかに、Ｂｔｋは、
マクロファージにおけるＴｏｌｌ様レセプター（ＴＬＲ）媒介およびサイトカインレセプ
ター媒介ＴＮＦ－α産生、肥満細胞におけるＩｇＥレセプター（ＦｃεＲＩ）シグナリン
グ、Ｂ系列リンパ系細胞におけるＦａｓ／ＡＰＯ－１アポトーシスシグナリング阻害、コ
ラーゲン刺激による血小板凝集など、いくつかの他の造血細胞シグナリング経路で役割を
果たす。たとえば、Ｃ．Ａ．Ｊｅｆｆｒｉｅｓ，ｅｔ ａｌ．，（２００３），Ｊｏｕｒ
ｎａｌ ｏｆ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ２７８：２６２５８－２６
２６４、Ｎ．Ｊ．Ｈｏｒｗｏｏｄ，ｅｔ ａｌ．，（２００３），Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａ
ｌ ｏｆ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ １９７：１６０３－１６１１
、Ｉｗａｋｉ ｅｔ ａｌ．（２００５），Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａ
ｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ２８０（４８）：４０２６１－４０２７０、Ｖａｓｓｉｌｅｖ
ｅｔ ａｌ．（１９９９），Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｃｈｅｍ
ｉｓｔｒｙ ２７４（３）：１６４６－１６５６、およびＱｕｅｋ ｅｔ ａｌ（１９９
８），Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｂｉｏｌｏｇｙ ８（２０）：１１３７－１１４０を参照された
い。
グナリング経路で本質的な役割を果たす。Ｂｔｋは、Ｂ細胞の発生、活性化、シグナリン
グ、および生存の主要なレギュレーターである（Ｋｕｒｏｓａｋｉ，Ｃｕｒｒ Ｏｐ Ｉ
ｍｍ，２０００，２７６－２８１、Ｓｃｈａｅｆｆｅｒ ａｎｄ Ｓｃｈｗａｒｔｚｂｅ
ｒｇ，Ｃｕｒｒ Ｏｐ Ｉｍｍ ２０００，２８２－２８８）。そのほかに、Ｂｔｋは、
マクロファージにおけるＴｏｌｌ様レセプター（ＴＬＲ）媒介およびサイトカインレセプ
ター媒介ＴＮＦ－α産生、肥満細胞におけるＩｇＥレセプター（ＦｃεＲＩ）シグナリン
グ、Ｂ系列リンパ系細胞におけるＦａｓ／ＡＰＯ－１アポトーシスシグナリング阻害、コ
ラーゲン刺激による血小板凝集など、いくつかの他の造血細胞シグナリング経路で役割を
果たす。たとえば、Ｃ．Ａ．Ｊｅｆｆｒｉｅｓ，ｅｔ ａｌ．，（２００３），Ｊｏｕｒ
ｎａｌ ｏｆ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ２７８：２６２５８－２６
２６４、Ｎ．Ｊ．Ｈｏｒｗｏｏｄ，ｅｔ ａｌ．，（２００３），Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａ
ｌ ｏｆ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ １９７：１６０３－１６１１
、Ｉｗａｋｉ ｅｔ ａｌ．（２００５），Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａ
ｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ２８０（４８）：４０２６１－４０２７０、Ｖａｓｓｉｌｅｖ
ｅｔ ａｌ．（１９９９），Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｃｈｅｍ
ｉｓｔｒｙ ２７４（３）：１６４６－１６５６、およびＱｕｅｋ ｅｔ ａｌ（１９９
８），Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｂｉｏｌｏｇｙ ８（２０）：１１３７－１１４０を参照された
い。
【0004】
したがって、イブルチニブは、Ｂ細胞悪性疾患の標的化で役割を果たす。イブルチニブ
は、制御不能に成長および分裂するように悪性Ｂ細胞を刺激するシグナルをブロックする
。したがって、慢性リンパ球白血病、マントル細胞リンパ腫、瀰漫性大Ｂ細胞リンパ腫、
ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、多発性骨髄腫などの各種血液悪性疾患に対
して臨床試験の研究が進められている。また、いくつかのカウンティーではある特定の病
態に対して規制当局の承認が得られている。たとえば、２０１３年１１月にはマントル細
胞リンパ腫の治療に対して、２０１４年２月には慢性リンパ球白血病の治療に対して、お
よび２０１５年１月にはワルデンシュトレームマクログロブリン血症の治療に対して、米
国ＦＤＡにより承認された。
は、制御不能に成長および分裂するように悪性Ｂ細胞を刺激するシグナルをブロックする
。したがって、慢性リンパ球白血病、マントル細胞リンパ腫、瀰漫性大Ｂ細胞リンパ腫、
ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、多発性骨髄腫などの各種血液悪性疾患に対
して臨床試験の研究が進められている。また、いくつかのカウンティーではある特定の病
態に対して規制当局の承認が得られている。たとえば、２０１３年１１月にはマントル細
胞リンパ腫の治療に対して、２０１４年２月には慢性リンパ球白血病の治療に対して、お
よび２０１５年１月にはワルデンシュトレームマクログロブリン血症の治療に対して、米
国ＦＤＡにより承認された。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0005】
イブルチニブの代替製剤が必要とされ、かつ／または望まれている。
【課題を解決するための手段】
【0006】
一態様では、このたび、イブルチニブを含む医薬組成物が提供される。ただし、イブル
チニブは、化合物１
の構造を有する化合物であり、かつ医薬組成物は、医薬組成物の全重量を基準にして、ｉ
）少なくとも６０％ｗ／ｗのイブルチニブと、ｉｉ）約４～７％ｗ／ｗのマンニトールと
約１３～１６％ｗ／ｗのクロスポビドンとを含む賦形剤と、を含む。
チニブは、化合物１
【化1】
の構造を有する化合物であり、かつ医薬組成物は、医薬組成物の全重量を基準にして、ｉ
）少なくとも６０％ｗ／ｗのイブルチニブと、ｉｉ）約４～７％ｗ／ｗのマンニトールと
約１３～１６％ｗ／ｗのクロスポビドンとを含む賦形剤と、を含む。
【0007】
他の態様では、医薬組成物が約６０％ｗ／ｗ～約８０％ｗ／ｗのイブルチニブを含むも
のとして医薬組成物が提供される。他の実施形態では、医薬組成物が約６５％ｗ／ｗ～約
８０％ｗ／ｗのイブルチニブを含むものとして医薬組成物が提供される。他の実施形態で
は、医薬組成物が約６５％ｗ／ｗ～約７５％ｗ／ｗのイブルチニブを含むものとして医薬
組成物が提供される。他の実施形態では、医薬組成物が約７０％ｗ／ｗのイブルチニブを
含むものとして医薬組成物が提供される。
のとして医薬組成物が提供される。他の実施形態では、医薬組成物が約６５％ｗ／ｗ～約
８０％ｗ／ｗのイブルチニブを含むものとして医薬組成物が提供される。他の実施形態で
は、医薬組成物が約６５％ｗ／ｗ～約７５％ｗ／ｗのイブルチニブを含むものとして医薬
組成物が提供される。他の実施形態では、医薬組成物が約７０％ｗ／ｗのイブルチニブを
含むものとして医薬組成物が提供される。
【0008】
他の態様では、医薬組成物が顆粒内および顆粒外の成分を含むものとして医薬組成物が
提供される。
提供される。
【0009】
他の態様では、イブルチニブおよびマンニトールが顆粒内成分であるものとして医薬組
成物が提供される。
成物が提供される。
【0010】
他の態様では、医薬組成物が約４％ｗ／ｗ～約６％ｗ／ｗのマンニトールを含むものと
して医薬組成物が提供される。他の実施形態では、医薬組成物が約５％のマンニトールを
含むものとして医薬組成物が提供される。
して医薬組成物が提供される。他の実施形態では、医薬組成物が約５％のマンニトールを
含むものとして医薬組成物が提供される。
【0011】
他の態様では、クロスポビドンが顆粒内および顆粒外の成分であるものとして医薬組成
物が提供される。他の実施形態では、医薬組成物が約１４％ｗ／ｗ～約１６％ｗ／ｗのク
ロスポビドンを含むものとして医薬組成物が提供される。他の実施形態では、医薬組成物
が約１５％ｗ／ｗのクロスポビドンを含むものとして医薬組成物が提供される。
物が提供される。他の実施形態では、医薬組成物が約１４％ｗ／ｗ～約１６％ｗ／ｗのク
ロスポビドンを含むものとして医薬組成物が提供される。他の実施形態では、医薬組成物
が約１５％ｗ／ｗのクロスポビドンを含むものとして医薬組成物が提供される。
【0012】
他の態様では、医薬組成物が約７０％ｗ／ｗのイブルチニブと約５％のマンニトールと
約１５％ｗ／ｗのクロスポビドンとを含むものとして医薬組成物が提供される。
約１５％ｗ／ｗのクロスポビドンとを含むものとして医薬組成物が提供される。
【0013】
さらに他の態様では、医薬組成物が湿式顆粒化法を用いて調製されるものとして医薬組
成物が提供される。
成物が提供される。
【0014】
他の態様では、少なくとも１種の追加の薬学的に許容可能な賦形剤をさらに含む医薬組
成物が提供される。
成物が提供される。
【0015】
さらに他の態様では、本明細書に記載の医薬組成物と１種以上の追加の薬学的に許容可
能な賦形剤とを含む高配合固形錠剤製剤が提供される。他の実施形態では、１種以上の追
加の賦形剤が約７％ｗ／ｗ～約１３％ｗ／ｗの量で存在する高配合固形錠剤製剤が提供さ
れる。他の実施形態では、１種以上の追加の賦形剤が結合剤、滑沢剤、流動化剤、および
界面活性剤からなる群から選択される高配合固形錠剤製剤が提供される。
能な賦形剤とを含む高配合固形錠剤製剤が提供される。他の実施形態では、１種以上の追
加の賦形剤が約７％ｗ／ｗ～約１３％ｗ／ｗの量で存在する高配合固形錠剤製剤が提供さ
れる。他の実施形態では、１種以上の追加の賦形剤が結合剤、滑沢剤、流動化剤、および
界面活性剤からなる群から選択される高配合固形錠剤製剤が提供される。
【0016】
他の実施形態では、少なくとも１種の追加の賦形剤が界面活性剤である高配合固形錠剤
製剤が提供される。他の実施形態では、界面活性剤のナトリウムラウリルスルフェートで
ある少なくとも１種の追加の賦形剤が存在する高配合固形錠剤製剤が提供される。他の実
施形態では、（界面活性剤のナトリウムラウリルスルフェートである少なくとも追加の賦
形剤が存在する場合）ナトリウムラウリルスルフェートが約０～約１０％ｗ／ｗ、約４％
ｗ／ｗ～約８％ｗ／ｗ、または約６％ｗ／ｗ～約８％ｗ／ｗの量で存在する高配合固形錠
剤製剤が提供される（さらなる実施形態では、ナトリウムラウリルスルフェートが約７％
ｗ／ｗの量で存在し、またさらなる実施形態では、ナトリウムラウリルスルフェートが約
０．５％ｗ／ｗ～約４％ｗ／ｗの量で存在する）。
製剤が提供される。他の実施形態では、界面活性剤のナトリウムラウリルスルフェートで
ある少なくとも１種の追加の賦形剤が存在する高配合固形錠剤製剤が提供される。他の実
施形態では、（界面活性剤のナトリウムラウリルスルフェートである少なくとも追加の賦
形剤が存在する場合）ナトリウムラウリルスルフェートが約０～約１０％ｗ／ｗ、約４％
ｗ／ｗ～約８％ｗ／ｗ、または約６％ｗ／ｗ～約８％ｗ／ｗの量で存在する高配合固形錠
剤製剤が提供される（さらなる実施形態では、ナトリウムラウリルスルフェートが約７％
ｗ／ｗの量で存在し、またさらなる実施形態では、ナトリウムラウリルスルフェートが約
０．５％ｗ／ｗ～約４％ｗ／ｗの量で存在する）。
【0017】
他の実施形態では、少なくとも１種の追加の賦形剤が流動化剤である高配合固形錠剤製
剤が提供される。他の実施形態では、流動化剤のシリカ（コロイド二酸化ケイ素）である
少なくとも１種の追加の賦形剤が存在する高配合固形錠剤製剤が提供される。他の実施形
態では、（流動化剤のシリカである少なくとも追加の賦形剤が存在する場合）シリカ（コ
ロイド二酸化ケイ素）が約０～約５％ｗ／ｗ、０．１％ｗ／ｗ～約１．５％ｗ／ｗ、約０
．４％ｗ／ｗ～約０．８％ｗ／ｗ、または約０．５％ｗ／ｗ～約０．６％ｗ／ｗの量で存
在する高配合固形錠剤製剤が提供される。
剤が提供される。他の実施形態では、流動化剤のシリカ（コロイド二酸化ケイ素）である
少なくとも１種の追加の賦形剤が存在する高配合固形錠剤製剤が提供される。他の実施形
態では、（流動化剤のシリカである少なくとも追加の賦形剤が存在する場合）シリカ（コ
ロイド二酸化ケイ素）が約０～約５％ｗ／ｗ、０．１％ｗ／ｗ～約１．５％ｗ／ｗ、約０
．４％ｗ／ｗ～約０．８％ｗ／ｗ、または約０．５％ｗ／ｗ～約０．６％ｗ／ｗの量で存
在する高配合固形錠剤製剤が提供される。
【0018】
他の実施形態では、少なくとも１種の追加の賦形剤が滑沢剤である高配合固形錠剤製剤
が提供される。他の実施形態では、滑沢剤のマグネシウムステアレートである少なくとも
１種の追加の賦形剤が存在する高配合固形錠剤製剤が提供される。他の実施形態では、（
滑沢剤のマグネシウムステアレートである少なくとも追加の賦形剤が存在する場合）マグ
ネシウムステアレートが約０．０１％ｗ／ｗ～約５％ｗ／ｗ、０．０１％ｗ／ｗ～約２％
ｗ／ｗ、０．１％ｗ／ｗ～約０．７％ｗ／ｗ、または約０．５％ｗ／ｗ～約０．６％ｗ／
ｗの量で存在する高配合固形錠剤製剤が提供される。
が提供される。他の実施形態では、滑沢剤のマグネシウムステアレートである少なくとも
１種の追加の賦形剤が存在する高配合固形錠剤製剤が提供される。他の実施形態では、（
滑沢剤のマグネシウムステアレートである少なくとも追加の賦形剤が存在する場合）マグ
ネシウムステアレートが約０．０１％ｗ／ｗ～約５％ｗ／ｗ、０．０１％ｗ／ｗ～約２％
ｗ／ｗ、０．１％ｗ／ｗ～約０．７％ｗ／ｗ、または約０．５％ｗ／ｗ～約０．６％ｗ／
ｗの量で存在する高配合固形錠剤製剤が提供される。
【0019】
他の態様では、少なくとも１種の追加の賦形剤が結合剤である高配合固形錠剤製剤が提
供される。他の実施形態では、結合剤のポリビニルピロリドン（たとえば、ＰＶＰ Ｋ２
９／３２）である少なくとも１種の追加の賦形剤が存在する高配合固形錠剤製剤が提供さ
れる。他の実施形態では、（結合剤のポリビニルピロリドン（たとえば、ＰＶＰ Ｋ２９
／３２）である少なくとも追加の賦形剤が存在する場合）ポリビニルピロリドンが約０．
５％ｗ／ｗ～約５％ｗ／ｗ、１％ｗ／ｗ～約３％ｗ／ｗ、１％ｗ／ｗ～約２％ｗ／ｗ、ま
たは約２％ｗ／ｗの量で存在する高配合固形錠剤製剤が提供される。
供される。他の実施形態では、結合剤のポリビニルピロリドン（たとえば、ＰＶＰ Ｋ２
９／３２）である少なくとも１種の追加の賦形剤が存在する高配合固形錠剤製剤が提供さ
れる。他の実施形態では、（結合剤のポリビニルピロリドン（たとえば、ＰＶＰ Ｋ２９
／３２）である少なくとも追加の賦形剤が存在する場合）ポリビニルピロリドンが約０．
５％ｗ／ｗ～約５％ｗ／ｗ、１％ｗ／ｗ～約３％ｗ／ｗ、１％ｗ／ｗ～約２％ｗ／ｗ、ま
たは約２％ｗ／ｗの量で存在する高配合固形錠剤製剤が提供される。
【0020】
態様では、少なくとも６０％ｗ／ｗのイブルチニブと顆粒内および顆粒外の賦形剤とを
含む高配合固形錠剤製剤が提供される。ただし、顆粒内の賦形剤は、マンニトール、ナト
リウムラウリルスルフェート、およびクロスポビドンを含み、かつ顆粒外の賦形剤は、ポ
リビニルピロリドン、ナトリウムラウリルスルフェート、クロスポビドン、コロイド二酸
化ケイ素、およびマグネシウムステアレートを含む。
含む高配合固形錠剤製剤が提供される。ただし、顆粒内の賦形剤は、マンニトール、ナト
リウムラウリルスルフェート、およびクロスポビドンを含み、かつ顆粒外の賦形剤は、ポ
リビニルピロリドン、ナトリウムラウリルスルフェート、クロスポビドン、コロイド二酸
化ケイ素、およびマグネシウムステアレートを含む。
【0021】
実施形態では、
顆粒内の賦形剤が、
約４％ｗ／ｗ～約７％ｗ／ｗ、約４％ｗ／ｗ～約６％ｗ／ｗ、または約５％ｗ／ｗの
量のマンニトールと、
約６％ｗ／ｗ～約９％ｗ／ｗ、約７％ｗ／ｗ～約８％ｗ／ｗ、または約７．５％ｗ／
ｗの量のクロスポビドンと、
約０～約２％ｗ／ｗ、約０．５％ｗ／ｗ～約１．５％ｗ／ｗ、または約１％ｗ／ｗの
量のナトリウムラウリルスルフェートと、
を含み、かつ
顆粒外の賦形剤が、
約０～約４％ｗ／ｗ、約１％ｗ／ｗ～約３％ｗ／ｗ、または約５％ｗ／ｗの量のポリ
ビニルピロリドンと、
約４％～約８％ｗ／ｗ、約５％ｗ／ｗ～約７％ｗ／ｗ、または約６％ｗ／ｗの量のナ
トリウムラウリルスルフェートと、
約４％ｗ／ｗ～約１０％ｗ／ｗ、約５％ｗ／ｗ～約９％ｗ／ｗ、または約７．５％ｗ
／ｗの量のクロスポビドンと、
約０．１％ｗ／ｗ～約１．０％ｗ／ｗ、または約０．３％ｗ／ｗ～約０．８％ｗ／ｗ
、または約０．５％ｗ／ｗの量のコロイド二酸化ケイ素と、
約０．１％ｗ／ｗ～約１．０％ｗ／ｗ、または約０．３％ｗ／ｗ～約０．８％ｗ／ｗ
、または約０．５％ｗ／ｗの量のマグネシウムステアレートと、
を含む、高配合固形錠剤製剤が提供される。
顆粒内の賦形剤が、
約４％ｗ／ｗ～約７％ｗ／ｗ、約４％ｗ／ｗ～約６％ｗ／ｗ、または約５％ｗ／ｗの
量のマンニトールと、
約６％ｗ／ｗ～約９％ｗ／ｗ、約７％ｗ／ｗ～約８％ｗ／ｗ、または約７．５％ｗ／
ｗの量のクロスポビドンと、
約０～約２％ｗ／ｗ、約０．５％ｗ／ｗ～約１．５％ｗ／ｗ、または約１％ｗ／ｗの
量のナトリウムラウリルスルフェートと、
を含み、かつ
顆粒外の賦形剤が、
約０～約４％ｗ／ｗ、約１％ｗ／ｗ～約３％ｗ／ｗ、または約５％ｗ／ｗの量のポリ
ビニルピロリドンと、
約４％～約８％ｗ／ｗ、約５％ｗ／ｗ～約７％ｗ／ｗ、または約６％ｗ／ｗの量のナ
トリウムラウリルスルフェートと、
約４％ｗ／ｗ～約１０％ｗ／ｗ、約５％ｗ／ｗ～約９％ｗ／ｗ、または約７．５％ｗ
／ｗの量のクロスポビドンと、
約０．１％ｗ／ｗ～約１．０％ｗ／ｗ、または約０．３％ｗ／ｗ～約０．８％ｗ／ｗ
、または約０．５％ｗ／ｗの量のコロイド二酸化ケイ素と、
約０．１％ｗ／ｗ～約１．０％ｗ／ｗ、または約０．３％ｗ／ｗ～約０．８％ｗ／ｗ
、または約０．５％ｗ／ｗの量のマグネシウムステアレートと、
を含む、高配合固形錠剤製剤が提供される。
【0022】
実施形態では、
ａ）約６０％ｗ／ｗ～約８０％ｗ／ｗのイブルチニブと、
ｂ）約４％ｗ／ｗ～約７％ｗ／ｗのマンニトールと、
ｃ）約１３％ｗ／ｗ～約１６％ｗ／ｗのクロスポビドンと、
ｄ）約１％ｗ／ｗ～約３％ｗ／ｗのポリビニルピロリドンと、
ｅ）約５％ｗ／ｗ～約１０％ｗ／ｗのナトリウムラウリルスルフェートと、
ｆ）約０．１％ｗ／ｗ～約１．０％ｗ／ｗのコロイド二酸化ケイ素と、
ｇ）約０．１％ｗ／ｗ～約１．０％ｗ／ｗのマグネシウムステアレートと、
を含む高配合固形錠剤製剤が提供される。
ａ）約６０％ｗ／ｗ～約８０％ｗ／ｗのイブルチニブと、
ｂ）約４％ｗ／ｗ～約７％ｗ／ｗのマンニトールと、
ｃ）約１３％ｗ／ｗ～約１６％ｗ／ｗのクロスポビドンと、
ｄ）約１％ｗ／ｗ～約３％ｗ／ｗのポリビニルピロリドンと、
ｅ）約５％ｗ／ｗ～約１０％ｗ／ｗのナトリウムラウリルスルフェートと、
ｆ）約０．１％ｗ／ｗ～約１．０％ｗ／ｗのコロイド二酸化ケイ素と、
ｇ）約０．１％ｗ／ｗ～約１．０％ｗ／ｗのマグネシウムステアレートと、
を含む高配合固形錠剤製剤が提供される。
【0023】
たとえば、実施形態では、
ａ）約６５％ｗ／ｗ～約７５％ｗ／ｗのイブルチニブと、
ｂ）約４％ｗ／ｗ～約６％ｗ／ｗのマンニトールと、
ｃ）約１４％ｗ／ｗ～約１６％ｗ／ｗのクロスポビドンと、
ｄ）約１％ｗ／ｗ～約３％ｗ／ｗのポリビニルピロリドンと、
ｅ）約６％ｗ／ｗ～約８％ｗ／ｗのナトリウムラウリルスルフェートと、
ｆ）約０．４％ｗ／ｗ～約０．６％ｗ／ｗのコロイド二酸化ケイ素と、
ｇ）約０．４％ｗ／ｗ～約０．６％ｗ／ｗのマグネシウムステアレートと、
を含む高配合固形錠剤製剤が提供される。
ａ）約６５％ｗ／ｗ～約７５％ｗ／ｗのイブルチニブと、
ｂ）約４％ｗ／ｗ～約６％ｗ／ｗのマンニトールと、
ｃ）約１４％ｗ／ｗ～約１６％ｗ／ｗのクロスポビドンと、
ｄ）約１％ｗ／ｗ～約３％ｗ／ｗのポリビニルピロリドンと、
ｅ）約６％ｗ／ｗ～約８％ｗ／ｗのナトリウムラウリルスルフェートと、
ｆ）約０．４％ｗ／ｗ～約０．６％ｗ／ｗのコロイド二酸化ケイ素と、
ｇ）約０．４％ｗ／ｗ～約０．６％ｗ／ｗのマグネシウムステアレートと、
を含む高配合固形錠剤製剤が提供される。
【0024】
他の実施形態では、
ａ）約６９％ｗ／ｗ～約７１％ｗ／ｗのイブルチニブと、
ｂ）約４％ｗ／ｗ～約６％ｗ／ｗのマンニトールと、
ｃ）約１４％ｗ／ｗ～約１６％ｗ／ｗのクロスポビドンと、
ｄ）約１．５％ｗ／ｗ～約２．５％ｗ／ｗのポリビニルピロリドンと、
ｅ）約６％ｗ／ｗ～約８％ｗ／ｗのナトリウムラウリルスルフェートと、
ｆ）約０．４％ｗ／ｗ～約０．６％ｗ／ｗのコロイド二酸化ケイ素と、
ｇ）約０．４％ｗ／ｗ～約０．６％ｗ／ｗのマグネシウムステアレートと、
を含む高配合固形錠剤製剤が提供される。
ａ）約６９％ｗ／ｗ～約７１％ｗ／ｗのイブルチニブと、
ｂ）約４％ｗ／ｗ～約６％ｗ／ｗのマンニトールと、
ｃ）約１４％ｗ／ｗ～約１６％ｗ／ｗのクロスポビドンと、
ｄ）約１．５％ｗ／ｗ～約２．５％ｗ／ｗのポリビニルピロリドンと、
ｅ）約６％ｗ／ｗ～約８％ｗ／ｗのナトリウムラウリルスルフェートと、
ｆ）約０．４％ｗ／ｗ～約０．６％ｗ／ｗのコロイド二酸化ケイ素と、
ｇ）約０．４％ｗ／ｗ～約０．６％ｗ／ｗのマグネシウムステアレートと、
を含む高配合固形錠剤製剤が提供される。
【0025】
他の実施形態では、
ａ）約７０％ｗ／ｗのイブルチニブと、
ｂ）約５％ｗ／ｗのマンニトールと、
ｃ）約１５％ｗ／ｗのクロスポビドンと、
ｄ）約２％ｗ／ｗのポリビニルピロリドンと、
ｅ）約７％ｗ／ｗのナトリウムラウリルスルフェートと、
ｆ）約０．５％ｗ／ｗのコロイド二酸化ケイ素と、
ｇ）約０．５％ｗ／ｗのマグネシウムステアレートと、
を含む高配合固形錠剤製剤が提供される。
ａ）約７０％ｗ／ｗのイブルチニブと、
ｂ）約５％ｗ／ｗのマンニトールと、
ｃ）約１５％ｗ／ｗのクロスポビドンと、
ｄ）約２％ｗ／ｗのポリビニルピロリドンと、
ｅ）約７％ｗ／ｗのナトリウムラウリルスルフェートと、
ｆ）約０．５％ｗ／ｗのコロイド二酸化ケイ素と、
ｇ）約０．５％ｗ／ｗのマグネシウムステアレートと、
を含む高配合固形錠剤製剤が提供される。
【0026】
他の実施形態では、
ａ）約６９％ｗ／ｗ～約７１％ｗ／ｗのイブルチニブと、
ｂ）約４％ｗ／ｗ～約６％ｗ／ｗのマンニトールと、
ｃ）約７％ｗ／ｗ～約８％ｗ／ｗのクロスポビドン（顆粒内）と、
ｄ）約７％ｗ／ｗ～約８％ｗ／ｗのクロスポビドン（顆粒外）と、
ｅ）約０．５％ｗ／ｗ～約１．５％ｗ／ｗのナトリウムラウリルスルフェート（顆粒内
）と、
ｆ）約５％ｗ／ｗ～約７％ｗ／ｗのナトリウムラウリルスルフェート（顆粒外）と、
ｇ）約１％ｗ／ｗ～約３％ｗ／ｗのポリビニルピロリドンと、
ｈ）約０．４％ｗ／ｗ～約０．６％ｗ／ｗのコロイド二酸化ケイ素と、
ｉ）約０．４％ｗ／ｗ～約０．６％ｗ／ｗのマグネシウムステアレートと、
を含む高配合固形錠剤製剤が提供される。
ａ）約６９％ｗ／ｗ～約７１％ｗ／ｗのイブルチニブと、
ｂ）約４％ｗ／ｗ～約６％ｗ／ｗのマンニトールと、
ｃ）約７％ｗ／ｗ～約８％ｗ／ｗのクロスポビドン（顆粒内）と、
ｄ）約７％ｗ／ｗ～約８％ｗ／ｗのクロスポビドン（顆粒外）と、
ｅ）約０．５％ｗ／ｗ～約１．５％ｗ／ｗのナトリウムラウリルスルフェート（顆粒内
）と、
ｆ）約５％ｗ／ｗ～約７％ｗ／ｗのナトリウムラウリルスルフェート（顆粒外）と、
ｇ）約１％ｗ／ｗ～約３％ｗ／ｗのポリビニルピロリドンと、
ｈ）約０．４％ｗ／ｗ～約０．６％ｗ／ｗのコロイド二酸化ケイ素と、
ｉ）約０．４％ｗ／ｗ～約０．６％ｗ／ｗのマグネシウムステアレートと、
を含む高配合固形錠剤製剤が提供される。
【0027】
他の実施形態では、
ａ）約７０％ｗ／ｗのイブルチニブと、
ｂ）約５％ｗ／ｗのマンニトールと、
ｃ）約７．５％ｗ／ｗのクロスポビドン（顆粒内）と、
ｄ）約７．５％ｗ／ｗのクロスポビドン（顆粒外）と、
ｅ）約１％ｗ／ｗのナトリウムラウリルスルフェート（顆粒内）と、
ｆ）約６％ｗ／ｗのナトリウムラウリルスルフェート（顆粒外）と、
ｇ）約２％ｗ／ｗのポリビニルピロリドンと、
ｈ）約０．５％ｗ／ｗのコロイド二酸化ケイ素と、
ｉ）約０．５％ｗ／ｗのマグネシウムステアレートと、
を含む高配合固形錠剤製剤が提供される。
ａ）約７０％ｗ／ｗのイブルチニブと、
ｂ）約５％ｗ／ｗのマンニトールと、
ｃ）約７．５％ｗ／ｗのクロスポビドン（顆粒内）と、
ｄ）約７．５％ｗ／ｗのクロスポビドン（顆粒外）と、
ｅ）約１％ｗ／ｗのナトリウムラウリルスルフェート（顆粒内）と、
ｆ）約６％ｗ／ｗのナトリウムラウリルスルフェート（顆粒外）と、
ｇ）約２％ｗ／ｗのポリビニルピロリドンと、
ｈ）約０．５％ｗ／ｗのコロイド二酸化ケイ素と、
ｉ）約０．５％ｗ／ｗのマグネシウムステアレートと、
を含む高配合固形錠剤製剤が提供される。
【0028】
他の態様では、錠剤の全重量が約８００ｍｇである高配合固形錠剤製剤が提供される。
他の実施形態では、イブルチニブが約５６０ｍｇの量である高配合固形錠剤が提供される
。他の実施形態では、イブルチニブがマイクロナイズ形態である高配合固形錠剤が提供さ
れる。
他の実施形態では、イブルチニブが約５６０ｍｇの量である高配合固形錠剤が提供される
。他の実施形態では、イブルチニブがマイクロナイズ形態である高配合固形錠剤が提供さ
れる。
【0029】
他の態様では、製剤が１日１回投与に使用される高配合固形錠剤製剤が提供される。他
の実施形態では、製剤が経口剤形である高配合固形錠剤が提供される。
の実施形態では、製剤が経口剤形である高配合固形錠剤が提供される。
【0030】
他の態様では、治療を必要とする患者において治療有効量の本明細書に記載の医薬組成
物または製剤を患者に投与することを含む疾患の治療方法が提供される。
物または製剤を患者に投与することを含む疾患の治療方法が提供される。
【0031】
他の態様では、治療を必要とする患者において治療有効量の本明細書に記載の医薬組成
物または製剤を患者に投与することを含む自己免疫疾患または病態の治療方法が提供され
る。いくつかの実施形態では、自己免疫疾患は関節リウマチまたは狼瘡である。
物または製剤を患者に投与することを含む自己免疫疾患または病態の治療方法が提供され
る。いくつかの実施形態では、自己免疫疾患は関節リウマチまたは狼瘡である。
【0032】
他の態様では、治療を必要とする患者において治療有効量の本明細書に記載の医薬組成
物または製剤を患者に投与することを含む異種免疫疾患または病態の治療方法が提供され
る。
物または製剤を患者に投与することを含む異種免疫疾患または病態の治療方法が提供され
る。
【0033】
他の態様では、治療を必要とする患者において治療有効量の本明細書に記載の医薬組成
物または製剤を患者に投与することを含む癌の治療方法が提供される。いくつかの実施形
態では、癌はＢ細胞増殖障害である。いくつかの実施形態では、Ｂ細胞増殖障害は、瀰漫
性大Ｂ細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、または慢性リンパ球白血病である。いくつかの実
施形態では、癌はＢ細胞悪性疾患である。いくつかの実施形態では、癌は、慢性リンパ球
白血病（ＣＬＬ）／小リンパ球リンパ腫（ＳＬＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、
瀰漫性大Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、および多発性骨髄腫から選択されるＢ細胞悪性
疾患である。いくつかの実施形態では、癌は、リンパ腫、白血病、または固形腫瘍である
。いくつかの実施形態では、癌は、瀰漫性大Ｂ細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、慢性リン
パ球リンパ腫、慢性リンパ球白血病、Ｂ細胞前リンパ球白血病、リンパ形質細胞リンパ腫
／ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、脾辺縁帯リンパ腫、形質細胞骨髄腫、形
質細胞腫、節外性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、節性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、マントル細胞リン
パ腫、縦隔（胸腺）大Ｂ細胞リンパ腫、血管内大Ｂ細胞リンパ腫、原発性滲出液リンパ腫
、バーキットリンパ腫／白血病、またはリンパ腫様肉芽腫症である。
物または製剤を患者に投与することを含む癌の治療方法が提供される。いくつかの実施形
態では、癌はＢ細胞増殖障害である。いくつかの実施形態では、Ｂ細胞増殖障害は、瀰漫
性大Ｂ細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、または慢性リンパ球白血病である。いくつかの実
施形態では、癌はＢ細胞悪性疾患である。いくつかの実施形態では、癌は、慢性リンパ球
白血病（ＣＬＬ）／小リンパ球リンパ腫（ＳＬＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、
瀰漫性大Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、および多発性骨髄腫から選択されるＢ細胞悪性
疾患である。いくつかの実施形態では、癌は、リンパ腫、白血病、または固形腫瘍である
。いくつかの実施形態では、癌は、瀰漫性大Ｂ細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、慢性リン
パ球リンパ腫、慢性リンパ球白血病、Ｂ細胞前リンパ球白血病、リンパ形質細胞リンパ腫
／ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、脾辺縁帯リンパ腫、形質細胞骨髄腫、形
質細胞腫、節外性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、節性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、マントル細胞リン
パ腫、縦隔（胸腺）大Ｂ細胞リンパ腫、血管内大Ｂ細胞リンパ腫、原発性滲出液リンパ腫
、バーキットリンパ腫／白血病、またはリンパ腫様肉芽腫症である。
【0034】
他の態様では、治療を必要とする患者において治療有効量の本明細書に記載の医薬組成
物または製剤を患者に投与することを含む肥満細胞症の治療方法が提供される。
物または製剤を患者に投与することを含む肥満細胞症の治療方法が提供される。
【0035】
他の態様では、治療を必要とする患者において治療有効量の本明細書に記載の医薬組成
物または製剤を患者に投与することを含む骨粗鬆症または骨吸収障害の治療方法が提供さ
れる。
物または製剤を患者に投与することを含む骨粗鬆症または骨吸収障害の治療方法が提供さ
れる。
【0036】
他の態様では、治療を必要とする患者において治療有効量の本明細書に記載の医薬組成
物または製剤を患者に投与することを含む炎症性疾患または病態の治療方法が提供される
。
物または製剤を患者に投与することを含む炎症性疾患または病態の治療方法が提供される
。
【0037】
他の態様では、治療を必要とする患者において治療有効量の本明細書に記載の医薬組成
物または製剤を患者に投与することを含む狼瘡の治療方法が提供される。
物または製剤を患者に投与することを含む狼瘡の治療方法が提供される。
【0038】
態様では、医薬組成物（たとえば、本明細書に記載のもの）または錠剤製剤（たとえば
、本明細書に記載のもの）の調製プロセスであって、イブルチニブと少なくとも１種の賦
形剤とを含む湿潤顆粒を湿式顆粒化法により調製することを含むプロセスが提供される。
、本明細書に記載のもの）の調製プロセスであって、イブルチニブと少なくとも１種の賦
形剤とを含む湿潤顆粒を湿式顆粒化法により調製することを含むプロセスが提供される。
【0039】
さらなる実施形態では、
・ 湿潤顆粒がイブルチニブ、マンニトール、クロスポビドン、およびナトリウムラウ
リルスルフェートを含む本明細書に記載のプロセス
・ 以下：
ａ）湿潤顆粒を乾燥させて乾燥顆粒を形成することと、
ｂ）乾燥顆粒をミル処理してミル処理顆粒を形成することと、
ｃ）ミル処理顆粒と顆粒外の賦形剤とをブレンドして混合物を形成することと、
ｄ）混合物を圧縮して錠剤を形成することと、
をさらに含む本明細書に記載のプロセス
・ 顆粒外の賦形剤がポリビニルピロリドン、ナトリウムラウリルスルフェート、クロ
スポビドン、コロイド二酸化ケイ素、およびマグネシウムステアレートを含む本明細書に
記載のプロセス
が提供される。
・ 湿潤顆粒がイブルチニブ、マンニトール、クロスポビドン、およびナトリウムラウ
リルスルフェートを含む本明細書に記載のプロセス
・ 以下：
ａ）湿潤顆粒を乾燥させて乾燥顆粒を形成することと、
ｂ）乾燥顆粒をミル処理してミル処理顆粒を形成することと、
ｃ）ミル処理顆粒と顆粒外の賦形剤とをブレンドして混合物を形成することと、
ｄ）混合物を圧縮して錠剤を形成することと、
をさらに含む本明細書に記載のプロセス
・ 顆粒外の賦形剤がポリビニルピロリドン、ナトリウムラウリルスルフェート、クロ
スポビドン、コロイド二酸化ケイ素、およびマグネシウムステアレートを含む本明細書に
記載のプロセス
が提供される。
【0040】
実施形態では、プロセスは、次の工程：（ｉ）適切なスクリーンを用いたミルを介して
マイクロナイズされたイブルチニブ、ナトリウムラウリルスルフェート、クロスポビドン
、およびマンニトールをスクリーン処理する工程と、（ｉｉ）マイクロナイズされたイブ
ルチニブ、ナトリウムラウリルスルフェート、クロスポビドン、およびマンニトールを高
剪断グラニュレーターミキサーで混合する工程と、（ｉｉｉ）精製水に溶解させたポビド
ン結合剤により顆粒化する工程と、（ｉｖ）流動床乾燥機で湿潤塊を乾燥させる工程と、
（ｖ）ミルを介して乾燥塊をミル処理する工程と、（ｖｉ）ミル処理された材料と、シー
ブ処理されたクロスポビドンとナトリウムラウリルスルフェートとの追加の顆粒部分と、
をコロイド二酸化ケイ素と共にブレンドする工程と、（ｖｉｉ）ブレンドされた顆粒をシ
ーブ処理されたマグネシウムステアレートの追加の顆粒部分によりブレンダー内で滑沢化
する工程と、（ｖｉｉｉ）好適なツーリングを備えた回転圧縮機を用いて最終ブレンドを
圧縮して錠剤にする工程と、（ｉｘ）コーティング機を用いて錠剤をフィルムコーティン
グする工程と、（ｘ）従来の手順を用いて錠剤をパッケージングする工程と、を参照して
記述しうる。
マイクロナイズされたイブルチニブ、ナトリウムラウリルスルフェート、クロスポビドン
、およびマンニトールをスクリーン処理する工程と、（ｉｉ）マイクロナイズされたイブ
ルチニブ、ナトリウムラウリルスルフェート、クロスポビドン、およびマンニトールを高
剪断グラニュレーターミキサーで混合する工程と、（ｉｉｉ）精製水に溶解させたポビド
ン結合剤により顆粒化する工程と、（ｉｖ）流動床乾燥機で湿潤塊を乾燥させる工程と、
（ｖ）ミルを介して乾燥塊をミル処理する工程と、（ｖｉ）ミル処理された材料と、シー
ブ処理されたクロスポビドンとナトリウムラウリルスルフェートとの追加の顆粒部分と、
をコロイド二酸化ケイ素と共にブレンドする工程と、（ｖｉｉ）ブレンドされた顆粒をシ
ーブ処理されたマグネシウムステアレートの追加の顆粒部分によりブレンダー内で滑沢化
する工程と、（ｖｉｉｉ）好適なツーリングを備えた回転圧縮機を用いて最終ブレンドを
圧縮して錠剤にする工程と、（ｉｘ）コーティング機を用いて錠剤をフィルムコーティン
グする工程と、（ｘ）従来の手順を用いて錠剤をパッケージングする工程と、を参照して
記述しうる。
【0041】
他の態様では、イブルチニブを含む高配合固形錠剤製剤が提供される。ただし、イブル
チニブは、化合物１
の構造を有する化合物であり、かつ錠剤は、約５６０ｍｇのイブルチニブを含む。
チニブは、化合物１
【化2】
の構造を有する化合物であり、かつ錠剤は、約５６０ｍｇのイブルチニブを含む。
【0042】
他の実施形態では、イブルチニブがマイクロナイズ形態である高配合固形錠剤製剤が提
供される。他の実施形態では、イブルチニブはスプレー乾燥形態である。他の実施形態で
は、粒子サイズは約３０ミクロン以下である。一実施形態では、イブルチニブはマイクロ
ナイズ形態であり、かつ粒子サイズは約１～３０ミクロンである。他の実施形態では、粒
子サイズは約１０ミクロン以下である。他の実施形態では、粒子サイズは＜１ミクロンで
ある。他の実施形態では、錠剤が１日１回経口投与に使用される高配合固形錠剤製剤が提
供される。
供される。他の実施形態では、イブルチニブはスプレー乾燥形態である。他の実施形態で
は、粒子サイズは約３０ミクロン以下である。一実施形態では、イブルチニブはマイクロ
ナイズ形態であり、かつ粒子サイズは約１～３０ミクロンである。他の実施形態では、粒
子サイズは約１０ミクロン以下である。他の実施形態では、粒子サイズは＜１ミクロンで
ある。他の実施形態では、錠剤が１日１回経口投与に使用される高配合固形錠剤製剤が提
供される。
【0043】
他の態様では、化合物１の投与による患者の治療方法が本明細書に提供される。いくつ
かの実施形態では、治療有効量の化合物１または薬学的に許容可能な塩、医薬活性代謝物
、薬学的に許容可能なプロドラッグ、もしくは薬学的に許容可能な溶媒和物を哺乳動物に
投与することを含む、哺乳動物におけるＢｔｋなどのチロシンキナーゼの活性の阻害方法
またはＢｔｋなどのチロシンキナーゼの阻害が奏効すると思われる疾患、障害、もしくは
病態の治療方法が本明細書に提供される。
かの実施形態では、治療有効量の化合物１または薬学的に許容可能な塩、医薬活性代謝物
、薬学的に許容可能なプロドラッグ、もしくは薬学的に許容可能な溶媒和物を哺乳動物に
投与することを含む、哺乳動物におけるＢｔｋなどのチロシンキナーゼの活性の阻害方法
またはＢｔｋなどのチロシンキナーゼの阻害が奏効すると思われる疾患、障害、もしくは
病態の治療方法が本明細書に提供される。
【0044】
他の態様では、ブルトンチロシンキナーゼ（Ｂｔｋ）活性を阻害するための、またはブ
ルトンチロシンキナーゼ（Ｂｔｋ）活性の阻害が奏効すると思われる疾患、障害、もしく
は病態を治療するための、化合物１の使用が本明細書に提供される。
ルトンチロシンキナーゼ（Ｂｔｋ）活性の阻害が奏効すると思われる疾患、障害、もしく
は病態を治療するための、化合物１の使用が本明細書に提供される。
【0045】
いくつかの実施形態では、結晶性化合物１を含む医薬組成物がヒトに投与される。いく
つかの実施形態では、非晶質化合物１を含む医薬組成物がヒトに投与される。
つかの実施形態では、非晶質化合物１を含む医薬組成物がヒトに投与される。
【0046】
いくつかの実施形態では、結晶性化合物１を含む医薬組成物が経口投与される。いくつ
かの実施形態では、非晶質化合物１を含む医薬組成物が経口投与される。
かの実施形態では、非晶質化合物１を含む医薬組成物が経口投与される。
【0047】
いくつかの実施形態では、結晶性化合物１を含む医薬組成物が、チロシンキナーゼ活性
を阻害するための医薬の製剤に使用される。いくつかの他の実施形態では、結晶性化合物
１を含む医薬組成物が、ブルトンチロシンキナーゼ（Ｂｔｋ）活性を阻害するための医薬
の製剤に使用される。いくつかの実施形態では、非晶質化合物１を含む医薬組成物が、チ
ロシンキナーゼ活性を阻害するための医薬の製剤に使用される。いくつかの他の実施形態
では、非晶質化合物１を含む医薬組成物が、ブルトンチロシンキナーゼ（Ｂｔｋ）活性を
阻害するための医薬の製剤に使用される。
を阻害するための医薬の製剤に使用される。いくつかの他の実施形態では、結晶性化合物
１を含む医薬組成物が、ブルトンチロシンキナーゼ（Ｂｔｋ）活性を阻害するための医薬
の製剤に使用される。いくつかの実施形態では、非晶質化合物１を含む医薬組成物が、チ
ロシンキナーゼ活性を阻害するための医薬の製剤に使用される。いくつかの他の実施形態
では、非晶質化合物１を含む医薬組成物が、ブルトンチロシンキナーゼ（Ｂｔｋ）活性を
阻害するための医薬の製剤に使用される。
【0048】
いくつかの実施形態では、本明細書に開示される実施形態（組成物、方法、使用、製剤
、組合せ療法などを含む）のいずれかで、化合物１またはその薬学的に許容可能な塩もし
くは溶媒和物は光学的に純粋である（すなわち、ＨＰＬＣによるキラル純度が９９％超で
ある）。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される実施形態（組成物、方法、使用
、製剤、組合せ療法などを含む）のいずれかで、化合物１またはその薬学的に許容可能な
塩もしくは溶媒和物は、ａ）より低いキラル純度の化合物１またはその薬学的に許容可能
な塩もしくは溶媒和物、ｂ）任意の光学純度の１－（（Ｓ）－３－（４－アミノ－３－（
４－フェノキシフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）ピペ
リジン－１－イル）プロプ－２－エン－１－オンまたはその薬学的に許容可能な塩もしく
は溶媒和物、あるいはｃ）ラセミ体の１－（３－（４－アミノ－３－（４－フェノキシフ
ェニル）－１Ｈ‐ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）ピペリジン－１－イル
）プロプ－２－エン－１－オンまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物により
置き換えられる。
、組合せ療法などを含む）のいずれかで、化合物１またはその薬学的に許容可能な塩もし
くは溶媒和物は光学的に純粋である（すなわち、ＨＰＬＣによるキラル純度が９９％超で
ある）。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される実施形態（組成物、方法、使用
、製剤、組合せ療法などを含む）のいずれかで、化合物１またはその薬学的に許容可能な
塩もしくは溶媒和物は、ａ）より低いキラル純度の化合物１またはその薬学的に許容可能
な塩もしくは溶媒和物、ｂ）任意の光学純度の１－（（Ｓ）－３－（４－アミノ－３－（
４－フェノキシフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）ピペ
リジン－１－イル）プロプ－２－エン－１－オンまたはその薬学的に許容可能な塩もしく
は溶媒和物、あるいはｃ）ラセミ体の１－（３－（４－アミノ－３－（４－フェノキシフ
ェニル）－１Ｈ‐ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）ピペリジン－１－イル
）プロプ－２－エン－１－オンまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物により
置き換えられる。
【0049】
本明細書に開示される実施形態（組成物、方法、使用、製剤、組合せ療法などを含む）
のいずれかでは、非晶質化合物１が使用される。本明細書に開示される実施形態（組成物
、方法、使用、製剤、組合せ療法などを含む）のいずれかでは、結晶性化合物１が使用さ
れる。
のいずれかでは、非晶質化合物１が使用される。本明細書に開示される実施形態（組成物
、方法、使用、製剤、組合せ療法などを含む）のいずれかでは、結晶性化合物１が使用さ
れる。
【0050】
いくつかの実施形態では、本明細書に開示される実施形態（組成物、方法、使用、製剤
、組合せ療法などを含む）のいずれかで、化合物１またはその薬学的に許容可能な塩は、
化合物１の活性代謝物により置き換えられる。いくつかの実施形態では、活性代謝物は結
晶形である。いくつかの実施形態では、活性代謝物は非晶質相である。さらなる実施形態
では、代謝物は単離されている。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される実施形
態（組成物、方法、使用、製剤、組合せ療法などを含む）のいずれかで、化合物１または
その薬学的に許容可能な塩は、化合物１のプロドラッグ、化合物１のジュウテリウム化ア
ナログ、またはそれらの薬学的に許容可能な塩により置き換えられる。
、組合せ療法などを含む）のいずれかで、化合物１またはその薬学的に許容可能な塩は、
化合物１の活性代謝物により置き換えられる。いくつかの実施形態では、活性代謝物は結
晶形である。いくつかの実施形態では、活性代謝物は非晶質相である。さらなる実施形態
では、代謝物は単離されている。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される実施形
態（組成物、方法、使用、製剤、組合せ療法などを含む）のいずれかで、化合物１または
その薬学的に許容可能な塩は、化合物１のプロドラッグ、化合物１のジュウテリウム化ア
ナログ、またはそれらの薬学的に許容可能な塩により置き換えられる。
【0051】
本明細書に記載の方法および組成物の他の目的、特徴、および利点は、以下の詳細な説
明から明らかになるであろう。しかしながら、本開示の趣旨および範囲に含まれる各種の
変更形態および修正形態がこの詳細な説明から当業者に明らかになるであろうから、詳細
な説明および具体例は、具体的な実施形態を示すが例示を目的として与えられたものにす
ぎないことを理解すべきである。本明細書で用いられる節の見出しは、単に構成上の目的
であるにすぎず、記載の主題を限定するものと解釈すべきではない。限定されるものでは
ないが特許、特許出願、論文、本、マニュアル、および専門書を含めて、本出願に引用さ
れている文書または文書の一部はすべて、いずれの目的に対してもその全体が本出願をも
って参照により明示的に組み込まれる。
明から明らかになるであろう。しかしながら、本開示の趣旨および範囲に含まれる各種の
変更形態および修正形態がこの詳細な説明から当業者に明らかになるであろうから、詳細
な説明および具体例は、具体的な実施形態を示すが例示を目的として与えられたものにす
ぎないことを理解すべきである。本明細書で用いられる節の見出しは、単に構成上の目的
であるにすぎず、記載の主題を限定するものと解釈すべきではない。限定されるものでは
ないが特許、特許出願、論文、本、マニュアル、および専門書を含めて、本出願に引用さ
れている文書または文書の一部はすべて、いずれの目的に対してもその全体が本出願をも
って参照により明示的に組み込まれる。
【0052】
参照による組込み
本明細書に挙げられる出版物および特許出願はすべて、適用可能な関連する範囲内で参
照により本明細書に組み込まれる。
本明細書に挙げられる出版物および特許出願はすべて、適用可能な関連する範囲内で参
照により本明細書に組み込まれる。
【0053】
４つの図はすべて、「処置Ａ」（以下に定義される）と「処置Ｂ」（同様に以下に定義
される）との比較を示す。
される）との比較を示す。
【図面の簡単な説明】
【0054】
【発明を実施するための形態】
【0055】
化合物１などの低分子Ｂｔｋ阻害剤は、たとえば、自己免疫疾患、異種免疫病態または
疾患、炎症性疾患、癌（たとえばＢ細胞増殖障害）、および血栓塞栓障害を含めて、造血
系列の多くの細胞型が影響するまたはそれらに影響を及ぼすさまざまな疾患のリスクの低
減または治療に有用であることが、各種造血細胞機能でＢｔｋシグナリングが果たすさま
ざまな役割、たとえば、Ｂ細胞レセプター活性化から示唆される。さらに、化合物１など
の不可逆的Ｂｔｋ阻害剤化合物は、不可逆的阻害剤と共有結合を形成可能なシステイン残
基（Ｃｙｓ４８１残基を含む）を有することによりＢｔｋとの相同性を共有する他のチロ
シンキナーゼの小さいサブセットを阻害するために使用可能である。
疾患、炎症性疾患、癌（たとえばＢ細胞増殖障害）、および血栓塞栓障害を含めて、造血
系列の多くの細胞型が影響するまたはそれらに影響を及ぼすさまざまな疾患のリスクの低
減または治療に有用であることが、各種造血細胞機能でＢｔｋシグナリングが果たすさま
ざまな役割、たとえば、Ｂ細胞レセプター活性化から示唆される。さらに、化合物１など
の不可逆的Ｂｔｋ阻害剤化合物は、不可逆的阻害剤と共有結合を形成可能なシステイン残
基（Ｃｙｓ４８１残基を含む）を有することによりＢｔｋとの相同性を共有する他のチロ
シンキナーゼの小さいサブセットを阻害するために使用可能である。
【0056】
いくつかの実施形態では、化合物１を含む組成物または錠剤製剤は、限定されるもので
はないが、関節リウマチ、乾癬性関節炎、骨関節炎、スティル病、若年性関節炎、狼瘡、
糖尿病、重症筋無力症、橋本甲状腺炎、オード甲状腺炎、グレーブス病、シェーグレン症
候群、多発性硬化症、ギラン・バレー症候群、急性播種性脳脊髄炎、アジソン病、眼球ク
ローヌスミオクローヌス症候群、強直性脊椎炎（ｓｐｏｎｄｙｌｉｔｉｓｉｓ）、抗リン
脂質抗体症候群、再生不良性貧血、自己免疫性肝炎、セリアック病、グッドパスチャー症
候群、特発性血小板減少性紫斑病、視神経炎、強皮症、原発性胆汁性肝硬変、ライター症
候群、高安動脈炎、側頭動脈炎、温式自己免疫性溶血性貧血、ウェゲナー肉芽腫症、乾癬
、全身性脱毛症、ベーチェット病、慢性疲労、自律神経失調症、子宮内膜症、間質性膀胱
炎、神経性筋強直症、強皮症、および外陰部痛を含めて、哺乳動物において自己免疫疾患
の治療に使用可能である。
はないが、関節リウマチ、乾癬性関節炎、骨関節炎、スティル病、若年性関節炎、狼瘡、
糖尿病、重症筋無力症、橋本甲状腺炎、オード甲状腺炎、グレーブス病、シェーグレン症
候群、多発性硬化症、ギラン・バレー症候群、急性播種性脳脊髄炎、アジソン病、眼球ク
ローヌスミオクローヌス症候群、強直性脊椎炎（ｓｐｏｎｄｙｌｉｔｉｓｉｓ）、抗リン
脂質抗体症候群、再生不良性貧血、自己免疫性肝炎、セリアック病、グッドパスチャー症
候群、特発性血小板減少性紫斑病、視神経炎、強皮症、原発性胆汁性肝硬変、ライター症
候群、高安動脈炎、側頭動脈炎、温式自己免疫性溶血性貧血、ウェゲナー肉芽腫症、乾癬
、全身性脱毛症、ベーチェット病、慢性疲労、自律神経失調症、子宮内膜症、間質性膀胱
炎、神経性筋強直症、強皮症、および外陰部痛を含めて、哺乳動物において自己免疫疾患
の治療に使用可能である。
【0057】
いくつかの実施形態では、化合物１を含む組成物または錠剤製剤は、限定されるもので
はないが、移植片対宿主病、移植病、輸液病、アナフィラキシー、アレルギー（たとえば
、植物花粉、ラテックス、薬剤、食品、昆虫毒、動物毛、動物鱗屑、チリダニ、またはゴ
キブリカリックスに対するアレルギー）、Ｉ型過敏症、アレルギー性結膜炎、アレルギー
性鼻炎、およびアトピー性皮膚炎を含めて、哺乳動物において異種免疫疾患または病態の
治療に使用可能である。
はないが、移植片対宿主病、移植病、輸液病、アナフィラキシー、アレルギー（たとえば
、植物花粉、ラテックス、薬剤、食品、昆虫毒、動物毛、動物鱗屑、チリダニ、またはゴ
キブリカリックスに対するアレルギー）、Ｉ型過敏症、アレルギー性結膜炎、アレルギー
性鼻炎、およびアトピー性皮膚炎を含めて、哺乳動物において異種免疫疾患または病態の
治療に使用可能である。
【0058】
いくつかの実施形態では、化合物１を含む組成物または錠剤製剤は、限定されるもので
はないが、喘息、炎症性腸疾患、虫垂炎、眼瞼炎、細気管支炎、気管支炎、滑液包炎、子
宮頸管炎、胆管炎、胆嚢炎、結腸炎、結膜炎、膀胱炎、涙腺炎、皮膚炎、皮膚筋炎、脳炎
、心内膜炎、子宮内膜炎、腸炎、全腸炎、上顆炎、精巣上体炎、筋膜炎、結合組織炎、胃
炎、胃腸炎、肝炎、化膿性汗腺炎、喉頭炎、乳腺炎、髄膜炎、脊髄炎心筋炎、筋炎、腎炎
、卵巣炎、精巣炎、骨炎、耳炎、膵炎、耳下腺炎、心膜炎、腹膜炎、咽頭炎、胸膜炎、静
脈炎、肺炎、肺炎、直腸炎、前立腺炎、腎盂腎炎、鼻炎、卵管炎、副鼻腔炎、口内炎、滑
膜炎、腱炎、扁桃炎、ブドウ膜炎、膣炎、血管炎、および外陰炎を含めて、哺乳動物にお
いて炎症性疾患の治療に使用可能である。いくつかの実施形態では、炎症性疾患は、喘息
、虫垂炎、眼瞼炎、細気管支炎、気管支炎、滑液包炎、子宮頸管炎、胆管炎、胆嚢炎、結
腸炎、結膜炎、膀胱炎、涙腺炎、皮膚炎、皮膚筋炎、脳炎、心内膜炎、子宮内膜炎、腸炎
、全腸炎、上顆炎、精巣上体炎、筋膜炎、結合組織炎、胃炎、胃腸炎、肝炎、化膿性汗腺
炎、喉頭炎、乳腺炎、髄膜炎、脊髄炎心筋炎、筋炎、腎炎、卵巣炎、精巣炎、骨炎、耳炎
、膵炎、耳下腺炎、心膜炎、腹膜炎、咽頭炎、胸膜炎、静脈炎、肺炎、肺炎、直腸炎、前
立腺炎、腎盂腎炎、鼻炎、卵管炎、副鼻腔炎、口内炎、滑膜炎、腱炎、扁桃炎、ブドウ膜
炎、膣炎、血管炎、または外陰炎である。いくつかの実施形態では、自己免疫疾患は、炎
症性腸疾患、関節炎、狼瘡、関節リウマチ、乾癬性関節炎、骨関節炎、スティル病、若年
性関節炎、糖尿病、重症筋無力症、橋本甲状腺炎、オード甲状腺炎、グレーブス病、シェ
ーグレン症候群、多発性硬化症、ギラン・バレー症候群、急性播種性脳脊髄炎、アジソン
病、眼球クローヌスミオクローヌス症候群、強直性脊椎炎（ｓｐｏｎｄｙｌｉｔｉｓｉｓ
）、抗リン脂質抗体症候群、再生不良性貧血、自己免疫性肝炎、セリアック病、グッドパ
スチャー症候群、特発性血小板減少性紫斑病、視神経炎、強皮症、原発性胆汁性肝硬変、
ライター症候群、高安動脈炎、側頭動脈炎、温式自己免疫性溶血性貧血、ウェゲナー肉芽
腫症、乾癬、全身性脱毛症、ベーチェット病、慢性疲労、自律神経失調症、子宮内膜症、
間質性膀胱炎、神経性筋強直症、強皮症、または外陰部痛である。
はないが、喘息、炎症性腸疾患、虫垂炎、眼瞼炎、細気管支炎、気管支炎、滑液包炎、子
宮頸管炎、胆管炎、胆嚢炎、結腸炎、結膜炎、膀胱炎、涙腺炎、皮膚炎、皮膚筋炎、脳炎
、心内膜炎、子宮内膜炎、腸炎、全腸炎、上顆炎、精巣上体炎、筋膜炎、結合組織炎、胃
炎、胃腸炎、肝炎、化膿性汗腺炎、喉頭炎、乳腺炎、髄膜炎、脊髄炎心筋炎、筋炎、腎炎
、卵巣炎、精巣炎、骨炎、耳炎、膵炎、耳下腺炎、心膜炎、腹膜炎、咽頭炎、胸膜炎、静
脈炎、肺炎、肺炎、直腸炎、前立腺炎、腎盂腎炎、鼻炎、卵管炎、副鼻腔炎、口内炎、滑
膜炎、腱炎、扁桃炎、ブドウ膜炎、膣炎、血管炎、および外陰炎を含めて、哺乳動物にお
いて炎症性疾患の治療に使用可能である。いくつかの実施形態では、炎症性疾患は、喘息
、虫垂炎、眼瞼炎、細気管支炎、気管支炎、滑液包炎、子宮頸管炎、胆管炎、胆嚢炎、結
腸炎、結膜炎、膀胱炎、涙腺炎、皮膚炎、皮膚筋炎、脳炎、心内膜炎、子宮内膜炎、腸炎
、全腸炎、上顆炎、精巣上体炎、筋膜炎、結合組織炎、胃炎、胃腸炎、肝炎、化膿性汗腺
炎、喉頭炎、乳腺炎、髄膜炎、脊髄炎心筋炎、筋炎、腎炎、卵巣炎、精巣炎、骨炎、耳炎
、膵炎、耳下腺炎、心膜炎、腹膜炎、咽頭炎、胸膜炎、静脈炎、肺炎、肺炎、直腸炎、前
立腺炎、腎盂腎炎、鼻炎、卵管炎、副鼻腔炎、口内炎、滑膜炎、腱炎、扁桃炎、ブドウ膜
炎、膣炎、血管炎、または外陰炎である。いくつかの実施形態では、自己免疫疾患は、炎
症性腸疾患、関節炎、狼瘡、関節リウマチ、乾癬性関節炎、骨関節炎、スティル病、若年
性関節炎、糖尿病、重症筋無力症、橋本甲状腺炎、オード甲状腺炎、グレーブス病、シェ
ーグレン症候群、多発性硬化症、ギラン・バレー症候群、急性播種性脳脊髄炎、アジソン
病、眼球クローヌスミオクローヌス症候群、強直性脊椎炎（ｓｐｏｎｄｙｌｉｔｉｓｉｓ
）、抗リン脂質抗体症候群、再生不良性貧血、自己免疫性肝炎、セリアック病、グッドパ
スチャー症候群、特発性血小板減少性紫斑病、視神経炎、強皮症、原発性胆汁性肝硬変、
ライター症候群、高安動脈炎、側頭動脈炎、温式自己免疫性溶血性貧血、ウェゲナー肉芽
腫症、乾癬、全身性脱毛症、ベーチェット病、慢性疲労、自律神経失調症、子宮内膜症、
間質性膀胱炎、神経性筋強直症、強皮症、または外陰部痛である。
【0059】
さらに他の実施形態では、本明細書に記載の方法は、限定されるものではないが、瀰漫
性大Ｂ細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、慢性リンパ球リンパ腫、慢性リンパ球白血病、Ｂ
細胞前リンパ球白血病、リンパ形質細胞リンパ腫／ワルデンシュトレームマクログロブリ
ン血症、脾辺縁帯リンパ腫、形質細胞骨髄腫、形質細胞腫、節外性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫
、節性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、縦隔（胸腺）大Ｂ細胞リンパ腫、
血管内大Ｂ細胞リンパ腫、原発性滲出液リンパ腫、バーキットリンパ腫／白血病、および
リンパ腫様肉芽腫症を含めて、Ｂ細胞増殖障害などの癌の治療に使用可能である。
性大Ｂ細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、慢性リンパ球リンパ腫、慢性リンパ球白血病、Ｂ
細胞前リンパ球白血病、リンパ形質細胞リンパ腫／ワルデンシュトレームマクログロブリ
ン血症、脾辺縁帯リンパ腫、形質細胞骨髄腫、形質細胞腫、節外性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫
、節性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、縦隔（胸腺）大Ｂ細胞リンパ腫、
血管内大Ｂ細胞リンパ腫、原発性滲出液リンパ腫、バーキットリンパ腫／白血病、および
リンパ腫様肉芽腫症を含めて、Ｂ細胞増殖障害などの癌の治療に使用可能である。
【0060】
さらなる実施形態では、本明細書に記載の方法は、限定されるものではないが、心筋梗
塞、狭心症（不安定狭心症を含む）、血管形成または大動脈冠動脈バイパスの後の再閉塞
または再狭窄、脳卒中、一過性虚血、末梢動脈閉塞性障害、肺塞栓症、および深部静脈血
栓症を含めて、血栓塞栓障害の治療に使用可能である。
塞、狭心症（不安定狭心症を含む）、血管形成または大動脈冠動脈バイパスの後の再閉塞
または再狭窄、脳卒中、一過性虚血、末梢動脈閉塞性障害、肺塞栓症、および深部静脈血
栓症を含めて、血栓塞栓障害の治療に使用可能である。
【0061】
血液悪性疾患
ある特定の実施形態では、ある量の化合物１を含む本明細書に記載の組成物または錠剤
製剤を個体に投与することを含む、必要とする個体における血液悪性疾患の治療方法が本
明細書に開示される。
ある特定の実施形態では、ある量の化合物１を含む本明細書に記載の組成物または錠剤
製剤を個体に投与することを含む、必要とする個体における血液悪性疾患の治療方法が本
明細書に開示される。
【0062】
いくつかの実施形態では、血液悪性疾患は非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）である。いく
つかの実施形態では、血液悪性疾患は、慢性リンパ球白血病（ＣＬＬ）、小リンパ球リン
パ腫（ＳＬＬ）、高リスクＣＬＬ、または非ＣＬＬ／ＳＬＬリンパ腫である。いくつかの
実施形態では、血液悪性疾患は、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、瀰漫性大Ｂ細胞リンパ腫（Ｄ
ＬＢＣＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、ワルデンシュトレームマクログロブリン
血症、多発性骨髄腫（ＭＭ）、辺縁帯リンパ腫、バーキットリンパ腫、非バーキット高悪
性度Ｂ細胞リンパ腫、または節外性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫である。いくつかの実施形態で
は、血液悪性疾患は、急性もしくは慢性骨髄（もしくはミエロイド）白血病、骨髄異形成
症候群、急性リンパ芽球白血病または前駆Ｂ細胞急性リンパ芽球白血病である。いくつか
の実施形態では、血液悪性疾患は慢性リンパ球白血病（ＣＬＬ）である。いくつかの実施
形態では、血液悪性疾患はマントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）である。いくつかの実施形態
では、血液悪性疾患は瀰漫性大Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）である。いくつかの実施形
態では、血液悪性疾患は瀰漫性大Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）のＡＢＣサブタイプであ
る。いくつかの実施形態では、血液悪性疾患は瀰漫性大Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）の
ＧＣＢサブタイプである。いくつかの実施形態では、血液悪性疾患はワルデンシュトレー
ムマクログロブリン血症（ＷＭ）である。いくつかの実施形態では、血液悪性疾患は多発
性骨髄腫（ＭＭ）である。いくつかの実施形態では、血液悪性疾患はバーキットリンパ腫
である。いくつかの実施形態では、血液悪性疾患は濾胞性リンパ腫（ＦＬ）である。いく
つかの実施形態では、血液悪性疾患は形質転換濾胞性リンパ腫である。いくつかの実施形
態では、血液悪性疾患は辺縁帯リンパ腫である。
つかの実施形態では、血液悪性疾患は、慢性リンパ球白血病（ＣＬＬ）、小リンパ球リン
パ腫（ＳＬＬ）、高リスクＣＬＬ、または非ＣＬＬ／ＳＬＬリンパ腫である。いくつかの
実施形態では、血液悪性疾患は、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、瀰漫性大Ｂ細胞リンパ腫（Ｄ
ＬＢＣＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、ワルデンシュトレームマクログロブリン
血症、多発性骨髄腫（ＭＭ）、辺縁帯リンパ腫、バーキットリンパ腫、非バーキット高悪
性度Ｂ細胞リンパ腫、または節外性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫である。いくつかの実施形態で
は、血液悪性疾患は、急性もしくは慢性骨髄（もしくはミエロイド）白血病、骨髄異形成
症候群、急性リンパ芽球白血病または前駆Ｂ細胞急性リンパ芽球白血病である。いくつか
の実施形態では、血液悪性疾患は慢性リンパ球白血病（ＣＬＬ）である。いくつかの実施
形態では、血液悪性疾患はマントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）である。いくつかの実施形態
では、血液悪性疾患は瀰漫性大Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）である。いくつかの実施形
態では、血液悪性疾患は瀰漫性大Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）のＡＢＣサブタイプであ
る。いくつかの実施形態では、血液悪性疾患は瀰漫性大Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）の
ＧＣＢサブタイプである。いくつかの実施形態では、血液悪性疾患はワルデンシュトレー
ムマクログロブリン血症（ＷＭ）である。いくつかの実施形態では、血液悪性疾患は多発
性骨髄腫（ＭＭ）である。いくつかの実施形態では、血液悪性疾患はバーキットリンパ腫
である。いくつかの実施形態では、血液悪性疾患は濾胞性リンパ腫（ＦＬ）である。いく
つかの実施形態では、血液悪性疾患は形質転換濾胞性リンパ腫である。いくつかの実施形
態では、血液悪性疾患は辺縁帯リンパ腫である。
【0063】
いくつかの実施形態では、血液悪性疾患は再発性もしくは難治性の非ホジキンリンパ腫
（ＮＨＬ）である。いくつかの実施形態では、血液悪性疾患は、再発性もしくは難治性の
瀰漫性大Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、再発性もしくは難治性のマントル細胞リンパ腫
（ＭＣＬ）、再発性もしくは難治性の濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、再発性もしくは難治性の
ＣＬＬ、再発性もしくは難治性のＳＬＬ、再発性もしくは難治性の多発性骨髄腫、再発性
もしくは難治性のワルデンシュトレームマクログロブリン血症、再発性もしくは難治性の
多発性骨髄腫（ＭＭ）、再発性もしくは難治性の辺縁帯リンパ腫、再発性もしくは難治性
のバーキットリンパ腫、再発性もしくは難治性の非バーキット高悪性度Ｂ細胞リンパ腫、
再発性もしくは難治性の節外性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫である。いくつかの実施形態では、
血液悪性疾患は、再発性もしくは難治性の急性もしくは慢性の骨髄（もしくはミエロイド
）白血病、再発性もしくは難治性の骨髄異形成症候群、再発性もしくは難治性の急性リン
パ芽球白血病、または再発性もしくは難治性の前駆Ｂ細胞急性リンパ芽球白血病である。
いくつかの実施形態では、血液悪性疾患は再発性もしくは難治性の慢性リンパ球白血病（
ＣＬＬ）である。いくつかの実施形態では、血液悪性疾患は再発性もしくは難治性のマン
トル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）である。いくつかの実施形態では、血液悪性疾患は再発性も
しくは難治性の瀰漫性大Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）である。いくつかの実施形態では
、血液悪性疾患は、再発性もしくは難治性の瀰漫性大Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）のＡ
ＢＣサブタイプである。いくつかの実施形態では、血液悪性疾患は、再発性もしくは難治
性の瀰漫性大Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）のＧＣＢサブタイプである。いくつかの実施
形態では、血液悪性疾患は再発性もしくは難治性のワルデンシュトレームマクログロブリ
ン血症（ＷＭ）である。いくつかの実施形態では、血液悪性疾患は再発性もしくは難治性
の多発性骨髄腫（ＭＭ）である。いくつかの実施形態では、血液悪性疾患は再発性もしく
は難治性のバーキットリンパ腫である。いくつかの実施形態では、血液悪性疾患は再発性
もしくは難治性の濾胞性リンパ腫（ＦＬ）である。
（ＮＨＬ）である。いくつかの実施形態では、血液悪性疾患は、再発性もしくは難治性の
瀰漫性大Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、再発性もしくは難治性のマントル細胞リンパ腫
（ＭＣＬ）、再発性もしくは難治性の濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、再発性もしくは難治性の
ＣＬＬ、再発性もしくは難治性のＳＬＬ、再発性もしくは難治性の多発性骨髄腫、再発性
もしくは難治性のワルデンシュトレームマクログロブリン血症、再発性もしくは難治性の
多発性骨髄腫（ＭＭ）、再発性もしくは難治性の辺縁帯リンパ腫、再発性もしくは難治性
のバーキットリンパ腫、再発性もしくは難治性の非バーキット高悪性度Ｂ細胞リンパ腫、
再発性もしくは難治性の節外性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫である。いくつかの実施形態では、
血液悪性疾患は、再発性もしくは難治性の急性もしくは慢性の骨髄（もしくはミエロイド
）白血病、再発性もしくは難治性の骨髄異形成症候群、再発性もしくは難治性の急性リン
パ芽球白血病、または再発性もしくは難治性の前駆Ｂ細胞急性リンパ芽球白血病である。
いくつかの実施形態では、血液悪性疾患は再発性もしくは難治性の慢性リンパ球白血病（
ＣＬＬ）である。いくつかの実施形態では、血液悪性疾患は再発性もしくは難治性のマン
トル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）である。いくつかの実施形態では、血液悪性疾患は再発性も
しくは難治性の瀰漫性大Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）である。いくつかの実施形態では
、血液悪性疾患は、再発性もしくは難治性の瀰漫性大Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）のＡ
ＢＣサブタイプである。いくつかの実施形態では、血液悪性疾患は、再発性もしくは難治
性の瀰漫性大Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）のＧＣＢサブタイプである。いくつかの実施
形態では、血液悪性疾患は再発性もしくは難治性のワルデンシュトレームマクログロブリ
ン血症（ＷＭ）である。いくつかの実施形態では、血液悪性疾患は再発性もしくは難治性
の多発性骨髄腫（ＭＭ）である。いくつかの実施形態では、血液悪性疾患は再発性もしく
は難治性のバーキットリンパ腫である。いくつかの実施形態では、血液悪性疾患は再発性
もしくは難治性の濾胞性リンパ腫（ＦＬ）である。
【0064】
いくつかの実施形態では、血液悪性疾患は、高リスクに分類される血液悪性疾患である
。いくつかの実施形態では、血液悪性疾患は高リスクＣＬＬまたは高リスクＳＬＬである
。
。いくつかの実施形態では、血液悪性疾患は高リスクＣＬＬまたは高リスクＳＬＬである
。
【0065】
Ｂ細胞リンパ増殖性障害（ＢＣＬＤ）は、血液の新生物であり、とくに、非ホジキンリ
ンパ腫、多発性骨髄腫、および白血病を包含する。ＢＣＬＤは、リンパ組織（たとえばリ
ンパ腫の場合）または骨髄（たとえば白血病および骨髄腫の場合）のいずれかに由来しう
るとともに、それらはすべて、リンパ球または白血球の無制限増殖に関与する。ＢＣＬＤ
には、慢性リンパ球白血病（ＣＬＬ）や非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）などの多くのサブ
タイプが存在する。ＢＣＬＤの疾患経過および治療は、ＢＣＬＤサブタイプに依存する。
しかしながら、臨床所見、形態的外観、および治療に対する反応は、各サブタイプ内でさ
えも不均一である。
ンパ腫、多発性骨髄腫、および白血病を包含する。ＢＣＬＤは、リンパ組織（たとえばリ
ンパ腫の場合）または骨髄（たとえば白血病および骨髄腫の場合）のいずれかに由来しう
るとともに、それらはすべて、リンパ球または白血球の無制限増殖に関与する。ＢＣＬＤ
には、慢性リンパ球白血病（ＣＬＬ）や非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）などの多くのサブ
タイプが存在する。ＢＣＬＤの疾患経過および治療は、ＢＣＬＤサブタイプに依存する。
しかしながら、臨床所見、形態的外観、および治療に対する反応は、各サブタイプ内でさ
えも不均一である。
【0066】
悪性リンパ腫は、リンパ組織内に主に存在する細胞の新生物性形質転換である。悪性リ
ンパ腫の２つのグループは、ホジキンリンパ腫および非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）であ
る。リンパ腫は両タイプとも、細網内皮組織に浸潤する。しかしながら、それらは、起源
の新生物細胞、疾患の部位、全身症状の存在、および治療に対する反応が異なる（Ｆｒｅ
ｅｄｍａｎ ｅｔ ａｌ．，”Ｎｏｎ－Ｈｏｄｇｋｉｎ’ｓ Ｌｙｍｐｈｏｍａｓ”Ｃｈ
ａｐｔｅｒ １３４，Ｃａｎｃｅｒ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，（ａｎ ａｐｐｒｏｖｅｄ ｐ
ｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｓｏｃｉｅｔ
ｙ，Ｂ．Ｃ．Ｄｅｃｋｅｒ Ｉｎｃ．，Ｈａｍｉｌｔｏｎ，Ｏｎｔａｒｉｏ，２００３）
。
ンパ腫の２つのグループは、ホジキンリンパ腫および非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）であ
る。リンパ腫は両タイプとも、細網内皮組織に浸潤する。しかしながら、それらは、起源
の新生物細胞、疾患の部位、全身症状の存在、および治療に対する反応が異なる（Ｆｒｅ
ｅｄｍａｎ ｅｔ ａｌ．，”Ｎｏｎ－Ｈｏｄｇｋｉｎ’ｓ Ｌｙｍｐｈｏｍａｓ”Ｃｈ
ａｐｔｅｒ １３４，Ｃａｎｃｅｒ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，（ａｎ ａｐｐｒｏｖｅｄ ｐ
ｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｓｏｃｉｅｔ
ｙ，Ｂ．Ｃ．Ｄｅｃｋｅｒ Ｉｎｃ．，Ｈａｍｉｌｔｏｎ，Ｏｎｔａｒｉｏ，２００３）
。
【0067】
非ホジキンリンパ腫
ある特定の実施形態では、ある量の化合物１を含む本明細書に記載の組成物または錠剤
製剤を個体に投与することを含む、必要とする個体における非ホジキンリンパ腫の治療方
法が本明細書に開示される。
ある特定の実施形態では、ある量の化合物１を含む本明細書に記載の組成物または錠剤
製剤を個体に投与することを含む、必要とする個体における非ホジキンリンパ腫の治療方
法が本明細書に開示される。
【0068】
ある特定の実施形態では、治療上有効量の化合物１を個体に投与することを含む、必要
とする個体における再発性もしくは難治性の非ホジキンリンパ腫の治療方法が本明細書に
さらに開示される。いくつかの実施形態では、非ホジキンリンパ腫は、再発性もしくは難
治性の瀰漫性大Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、再発性もしくは難治性のマントル細胞リ
ンパ腫、再発性もしくは難治性の濾胞性リンパ腫、または再発性もしくは難治性のＣＬＬ
である。非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）は、主にＢ細胞起源であるさまざまな一群の悪性
疾患である。ＮＨＬは、脾臓、リンパ節、扁桃などのリンパ系に関連するいずれの器官で
も発生しうるとともに、いずれの年齢でも起こりうる。ＮＨＬは、多くの場合、リンパ節
腫大、発熱、および体重減少が顕著である。ＮＨＬは、Ｂ細胞またはＴ細胞のいずれかの
ＮＨＬに分類される。骨髄または幹細胞の移植後のリンパ球増殖性障害に関連するリンパ
腫は、通常、Ｂ細胞ＮＨＬである。ワーキングフォーミュレーション分類スキームでは、
ＮＨＬは、その自然歴に基づいて低悪性度、中悪性度、および高悪性度のカテゴリーに分
類された（“Ｔｈｅ Ｎｏｎ－Ｈｏｄｇｋｉｎ’ｓ Ｌｙｍｐｈｏｍａ Ｐａｔｈｏｌｏ
ｇｉｃ Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ Ｐｒｏｊｅｃｔ，” Ｃａｎｃｅｒ ４９（１
９８２）：２１１２－２１３５を見る）。低悪性度リンパ腫は、無痛性であり５～１０年
のメジアン生存期間を有する（Ｈｏｒｎｉｎｇ ａｎｄ Ｒｏｓｅｎｂｅｒｇ（１９８４
）Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３１１：１４７１－１４７５）。化学療法は、無痛性リン
パ腫の大多数で寛解を引き起こしうるが、治癒は稀であり、ほとんどの患者は、最終的に
は再発するのでさらなる治療を必要とする。中悪性度および高悪性度のリンパ腫はより侵
攻性の腫瘍であるが、化学療法で治癒する可能性がより大きい。しかしながら、こうした
患者はかなりの割合で再発し、さらなる治療を必要とするであろう。
とする個体における再発性もしくは難治性の非ホジキンリンパ腫の治療方法が本明細書に
さらに開示される。いくつかの実施形態では、非ホジキンリンパ腫は、再発性もしくは難
治性の瀰漫性大Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、再発性もしくは難治性のマントル細胞リ
ンパ腫、再発性もしくは難治性の濾胞性リンパ腫、または再発性もしくは難治性のＣＬＬ
である。非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）は、主にＢ細胞起源であるさまざまな一群の悪性
疾患である。ＮＨＬは、脾臓、リンパ節、扁桃などのリンパ系に関連するいずれの器官で
も発生しうるとともに、いずれの年齢でも起こりうる。ＮＨＬは、多くの場合、リンパ節
腫大、発熱、および体重減少が顕著である。ＮＨＬは、Ｂ細胞またはＴ細胞のいずれかの
ＮＨＬに分類される。骨髄または幹細胞の移植後のリンパ球増殖性障害に関連するリンパ
腫は、通常、Ｂ細胞ＮＨＬである。ワーキングフォーミュレーション分類スキームでは、
ＮＨＬは、その自然歴に基づいて低悪性度、中悪性度、および高悪性度のカテゴリーに分
類された（“Ｔｈｅ Ｎｏｎ－Ｈｏｄｇｋｉｎ’ｓ Ｌｙｍｐｈｏｍａ Ｐａｔｈｏｌｏ
ｇｉｃ Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ Ｐｒｏｊｅｃｔ，” Ｃａｎｃｅｒ ４９（１
９８２）：２１１２－２１３５を見る）。低悪性度リンパ腫は、無痛性であり５～１０年
のメジアン生存期間を有する（Ｈｏｒｎｉｎｇ ａｎｄ Ｒｏｓｅｎｂｅｒｇ（１９８４
）Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３１１：１４７１－１４７５）。化学療法は、無痛性リン
パ腫の大多数で寛解を引き起こしうるが、治癒は稀であり、ほとんどの患者は、最終的に
は再発するのでさらなる治療を必要とする。中悪性度および高悪性度のリンパ腫はより侵
攻性の腫瘍であるが、化学療法で治癒する可能性がより大きい。しかしながら、こうした
患者はかなりの割合で再発し、さらなる治療を必要とするであろう。
【0069】
Ｂ細胞ＮＨＬのリストには、限定されるものではないが、バーキットリンパ腫（たとえ
ば、地方病性バーキットリンパ腫および散発性バーキットリンパ腫）、皮膚Ｂ細胞リンパ
腫、皮膚辺縁帯リンパ腫（ＭＺＬ）、瀰漫性大細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、瀰漫性大・
小細胞混合型リンパ腫、瀰漫性小分割細胞、瀰漫性小リンパ球リンパ腫、節外性辺縁帯Ｂ
細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、濾胞性小分割細胞（グレード１）リンパ腫、濾胞性小分
割・大細胞混合（グレード２）リンパ腫、濾胞性大細胞（グレード３）リンパ腫、血管内
大Ｂ細胞リンパ腫、血管内リンパ腫症、大細胞免疫芽球リンパ腫、大細胞リンパ腫（ＬＣ
Ｌ）、リンパ芽球リンパ腫、マルトリンパ腫、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、免疫芽
球大細胞リンパ腫、前駆Ｂリンパ芽球リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、慢性リンパ球白
血病（ＣＬＬ）／小リンパ球リンパ腫（ＳＬＬ）、節外性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫－粘膜関
連リンパ組織（ＭＡＬＴ）リンパ腫、縦隔大Ｂ細胞リンパ腫、節性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫
、脾辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、原発性縦隔Ｂ細胞リンパ腫、リンパ形質細胞リンパ腫、有毛
細胞白血病、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、および原発性中枢神経系（Ｃ
ＮＳ）リンパ腫が含まれる。そのほかの非ホジキンリンパ腫は、本発明の範囲内であるこ
とが企図され、当業者には明らかである。
ば、地方病性バーキットリンパ腫および散発性バーキットリンパ腫）、皮膚Ｂ細胞リンパ
腫、皮膚辺縁帯リンパ腫（ＭＺＬ）、瀰漫性大細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、瀰漫性大・
小細胞混合型リンパ腫、瀰漫性小分割細胞、瀰漫性小リンパ球リンパ腫、節外性辺縁帯Ｂ
細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、濾胞性小分割細胞（グレード１）リンパ腫、濾胞性小分
割・大細胞混合（グレード２）リンパ腫、濾胞性大細胞（グレード３）リンパ腫、血管内
大Ｂ細胞リンパ腫、血管内リンパ腫症、大細胞免疫芽球リンパ腫、大細胞リンパ腫（ＬＣ
Ｌ）、リンパ芽球リンパ腫、マルトリンパ腫、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、免疫芽
球大細胞リンパ腫、前駆Ｂリンパ芽球リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、慢性リンパ球白
血病（ＣＬＬ）／小リンパ球リンパ腫（ＳＬＬ）、節外性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫－粘膜関
連リンパ組織（ＭＡＬＴ）リンパ腫、縦隔大Ｂ細胞リンパ腫、節性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫
、脾辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、原発性縦隔Ｂ細胞リンパ腫、リンパ形質細胞リンパ腫、有毛
細胞白血病、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、および原発性中枢神経系（Ｃ
ＮＳ）リンパ腫が含まれる。そのほかの非ホジキンリンパ腫は、本発明の範囲内であるこ
とが企図され、当業者には明らかである。
【0070】
ＤＬＢＣＬ
ある特定の実施形態では、ある量の化合物１を含む本明細書に記載の組成物または錠剤
製剤を個体に投与することを含む、必要とする個体におけるＤＬＣＢＬの治療方法が本明
細書に開示される。ある特定の実施形態では、治療有効量の化合物１を含む本明細書に記
載の組成物または錠剤製剤を個体に投与することを含む、必要とする個体における再発性
もしくは難治性のＤＬＣＢＬの治療方法が本明細書にさらに開示される。
ある特定の実施形態では、ある量の化合物１を含む本明細書に記載の組成物または錠剤
製剤を個体に投与することを含む、必要とする個体におけるＤＬＣＢＬの治療方法が本明
細書に開示される。ある特定の実施形態では、治療有効量の化合物１を含む本明細書に記
載の組成物または錠剤製剤を個体に投与することを含む、必要とする個体における再発性
もしくは難治性のＤＬＣＢＬの治療方法が本明細書にさらに開示される。
【0071】
本明細書で用いられる場合、「瀰漫性大Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）」という用語は
、瀰漫性成長パターンおよび高～中増殖指数を有する胚中心Ｂリンパ球の新生物を意味す
る。ＤＬＢＣＬは、全リンパ腫の約３０％を占め、胚中心芽球サブタイプ、免疫芽球サブ
タイプ、Ｔ細胞／組織球リッチサブタイプ、未分化サブタイプ、および形質芽球サブタイ
プをはじめとするいくつかの形態学的変異体を呈しうる。ＤＬＢＣＬにはさまざまなサブ
タイプが存在することが遺伝子検査により示されている。これらのサブタイプは、さまざ
まな前途（予後）および治療に対する反応を有するように思われる。ＤＬＢＣＬはいずれ
の年齢群でも罹患しうるが、主に老齢者（平均年齢は６０代半ばである）に起こる。
、瀰漫性成長パターンおよび高～中増殖指数を有する胚中心Ｂリンパ球の新生物を意味す
る。ＤＬＢＣＬは、全リンパ腫の約３０％を占め、胚中心芽球サブタイプ、免疫芽球サブ
タイプ、Ｔ細胞／組織球リッチサブタイプ、未分化サブタイプ、および形質芽球サブタイ
プをはじめとするいくつかの形態学的変異体を呈しうる。ＤＬＢＣＬにはさまざまなサブ
タイプが存在することが遺伝子検査により示されている。これらのサブタイプは、さまざ
まな前途（予後）および治療に対する反応を有するように思われる。ＤＬＢＣＬはいずれ
の年齢群でも罹患しうるが、主に老齢者（平均年齢は６０代半ばである）に起こる。
【0072】
ある特定の実施形態では、３００ｍｇ／日以上１０００ｍｇ／日以下の量で不可逆的Ｂ
ｔｋ阻害剤を個体に投与することを含む、必要とする個体における瀰漫性大Ｂ細胞リンパ
腫の活性化Ｂ細胞様サブタイプ（ＡＢＣ－ＤＬＢＣＬ）の治療方法が本明細書に開示され
る。瀰漫性大Ｂ細胞リンパ腫のＡＢＣサブタイプ（ＡＢＣ－ＤＬＢＣＬ）は、細胞質分化
時に停止される後胚中心Ｂ細胞から生じると考えられる。ＤＬＢＣＬのＡＢＣサブタイプ
（ＡＢＣ－ＤＬＢＣＬ）は、全ＤＬＢＣＬ診断の約３０％を占める。それはＤＬＢＣＬ分
子サブタイプの中で最も治癒し難いと考えられるので、ＡＢＣ－ＤＬＢＣＬと診断された
患者は、典型的には、ＤＬＣＢＬの他のタイプを有する個体と比較して生存率の有意な低
下を示す。ＡＢＣ－ＤＬＢＣＬは、胚中心マスターレギュレーターＢＣＬ６をデレギュレ
ートする染色体転座と、形質細胞分化に必要とされる転写リプレッサーをコードするＰＲ
ＤＭ１遺伝子を不活性化する突然変異と、に最もよく関連付けられる。
ｔｋ阻害剤を個体に投与することを含む、必要とする個体における瀰漫性大Ｂ細胞リンパ
腫の活性化Ｂ細胞様サブタイプ（ＡＢＣ－ＤＬＢＣＬ）の治療方法が本明細書に開示され
る。瀰漫性大Ｂ細胞リンパ腫のＡＢＣサブタイプ（ＡＢＣ－ＤＬＢＣＬ）は、細胞質分化
時に停止される後胚中心Ｂ細胞から生じると考えられる。ＤＬＢＣＬのＡＢＣサブタイプ
（ＡＢＣ－ＤＬＢＣＬ）は、全ＤＬＢＣＬ診断の約３０％を占める。それはＤＬＢＣＬ分
子サブタイプの中で最も治癒し難いと考えられるので、ＡＢＣ－ＤＬＢＣＬと診断された
患者は、典型的には、ＤＬＣＢＬの他のタイプを有する個体と比較して生存率の有意な低
下を示す。ＡＢＣ－ＤＬＢＣＬは、胚中心マスターレギュレーターＢＣＬ６をデレギュレ
ートする染色体転座と、形質細胞分化に必要とされる転写リプレッサーをコードするＰＲ
ＤＭ１遺伝子を不活性化する突然変異と、に最もよく関連付けられる。
【0073】
ＡＢＣ－ＤＬＢＣＬの病理発生にとくに関連するシグナリング経路は、核因子（ＮＦ）
－κＢ転写複合体により媒介されるシグナリング経路である。ＮＦ－κＢファミリーは、
５つのメンバー（ｐ５０、ｐ５２、ｐ６５、ｃ－ｒｅｌ、およびＲｅｌＢ）を含み、これ
らは、ホモダイマーおよびヘテロダイマーを形成して転写因子として機能することにより
さまざまな増殖、アポトーシス、炎症反応、および免疫反応を媒介し、正常Ｂ細胞の発生
および生存にきわめて重要である。ＮＦ－κＢは、細胞増殖および細胞生存を制御する遺
伝子のレギュレーターとして真核細胞により広く使用される。このため、多種多様なタイ
プのヒト腫瘍は、誤調節ＮＦ－κＢを有する。すなわち、ＮＦ－κＢは構成的に活性であ
る。活性ＮＦ－κＢは、細胞増殖を維持するとともにそのままではアポトーシスにより死
に至らせると思われる病態から細胞を保護する遺伝子の発現を開始させる。
－κＢ転写複合体により媒介されるシグナリング経路である。ＮＦ－κＢファミリーは、
５つのメンバー（ｐ５０、ｐ５２、ｐ６５、ｃ－ｒｅｌ、およびＲｅｌＢ）を含み、これ
らは、ホモダイマーおよびヘテロダイマーを形成して転写因子として機能することにより
さまざまな増殖、アポトーシス、炎症反応、および免疫反応を媒介し、正常Ｂ細胞の発生
および生存にきわめて重要である。ＮＦ－κＢは、細胞増殖および細胞生存を制御する遺
伝子のレギュレーターとして真核細胞により広く使用される。このため、多種多様なタイ
プのヒト腫瘍は、誤調節ＮＦ－κＢを有する。すなわち、ＮＦ－κＢは構成的に活性であ
る。活性ＮＦ－κＢは、細胞増殖を維持するとともにそのままではアポトーシスにより死
に至らせると思われる病態から細胞を保護する遺伝子の発現を開始させる。
【0074】
ＮＦ－κＢへのＡＢＣ ＤＬＢＣＬの依存は、ＣＡＲＤ１１とＢＣＬ１０とＭＡＬＴ１
とを含むＩκＢキナーゼ（ＣＢＭ複合体）の上流のシグナリング経路に依存する。ＣＢＭ
経路が妨害されるとＡＢＣ ＤＬＢＣＬ細胞のＮＦ－κＢシグナリングが消失してアポト
ーシスが起こる。ＮＦ－κＢ経路の構成的活性の分子基盤は、現在の研究の対象であるが
、ＡＢＣ ＤＬＢＣＬのゲノムのいくつかの体細胞変異は、明らかにこの経路を引き起こ
す。たとえば、ＤＬＢＣＬ中のＣＡＲＤ１１のコイルドコイルドメインの体細胞突然変異
が起こると、このシグナリング足場タンパク質は、自発的にＭＡＬＴ１およびＢＣＬ１０
とのタンパク質－タンパク質相互作用の核となることが可能になり、ＩＫＫ活性およびＮ
Ｆ－κＢ活性化を引き起こす。Ｂ細胞レセプターシグナリング経路の構成的活性は、野生
型ＣＡＲＤ１１を有するＡＢＣ ＤＬＢＣＬにおけるＮＦ－κＢの活性化に関与している
とされてきた。また、これは、Ｂ細胞レセプターサブユニットＣＤ７９ＡおよびＣＤ７９
Ｂの細胞質内テール中の突然変異に関連付けられる。シグナリングアダプターＭＹＤ８８
中の発癌活性化突然変異はＮＦ－κＢを活性化し、Ｂ細胞レセプターシグナリングと相乗
作用してＡＢＣ ＤＬＢＣＬ細胞の生存を維持する。そのほかに、ＮＦ－κＢ経路のネガ
ティブレギュレーターＡ２０中の不活性化突然変異は、ほぼ限定的にＡＢＣ ＤＬＢＣＬ
で行われる。
とを含むＩκＢキナーゼ（ＣＢＭ複合体）の上流のシグナリング経路に依存する。ＣＢＭ
経路が妨害されるとＡＢＣ ＤＬＢＣＬ細胞のＮＦ－κＢシグナリングが消失してアポト
ーシスが起こる。ＮＦ－κＢ経路の構成的活性の分子基盤は、現在の研究の対象であるが
、ＡＢＣ ＤＬＢＣＬのゲノムのいくつかの体細胞変異は、明らかにこの経路を引き起こ
す。たとえば、ＤＬＢＣＬ中のＣＡＲＤ１１のコイルドコイルドメインの体細胞突然変異
が起こると、このシグナリング足場タンパク質は、自発的にＭＡＬＴ１およびＢＣＬ１０
とのタンパク質－タンパク質相互作用の核となることが可能になり、ＩＫＫ活性およびＮ
Ｆ－κＢ活性化を引き起こす。Ｂ細胞レセプターシグナリング経路の構成的活性は、野生
型ＣＡＲＤ１１を有するＡＢＣ ＤＬＢＣＬにおけるＮＦ－κＢの活性化に関与している
とされてきた。また、これは、Ｂ細胞レセプターサブユニットＣＤ７９ＡおよびＣＤ７９
Ｂの細胞質内テール中の突然変異に関連付けられる。シグナリングアダプターＭＹＤ８８
中の発癌活性化突然変異はＮＦ－κＢを活性化し、Ｂ細胞レセプターシグナリングと相乗
作用してＡＢＣ ＤＬＢＣＬ細胞の生存を維持する。そのほかに、ＮＦ－κＢ経路のネガ
ティブレギュレーターＡ２０中の不活性化突然変異は、ほぼ限定的にＡＢＣ ＤＬＢＣＬ
で行われる。
【0075】
実際に、ＮＦ－κＢシグナリング経路の複数の成分に影響を及ぼす遺伝子変異がＡＢＣ
－ＤＬＢＣＬ患者の５０％超で最近同定された。この場合、これらの病変は、構成的ＮＦ
－κＢ活性化を促進することによりリンパ腫成長に寄与する。これらは、抗原レセプター
から下流メディエーターにＮＦ－κＢ活性化のシグナルをリレーするＢＣＲシグナロソー
ムを（ＭＡＬＴ１およびＢＣＬ１０と一緒になって）形成するリンパ球特異的細胞質足場
タンパク質ＣＡＲＤ１１の突然変異を含む（その症例の約１０％）。症例には、さらに大
きな割合（約３０％）でネガティブＮＦ－κＢレギュレーターＡ２０を不活性化する両対
立遺伝子性遺伝子病変が含まれる。さらに、ＮＦ－κＢ標的遺伝子の高い発現レベルがＡ
ＢＣ－ＤＬＢＣＬ腫瘍サンプルで観測されている。たとえば、Ｕ．Ｋｌｅｉｎ ｅｔ ａ
ｌ．，（２００８），Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ ８：２２
－２３、Ｒ．Ｅ．Ｄａｖｉｓ ｅｔ ａｌ．，（２００１），Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｅ
ｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ １９４：１８６１－１８７４、Ｇ．Ｌｅｎ
ｔｚ ｅｔ ａｌ．，（２００８），Ｓｃｉｅｎｃｅ ３１９：１６７６－１６７９、Ｍ
．Ｃｏｍｐａｇｎｏ ｅｔ ａｌ．，（２００９），Ｎａｔｕｒｅ ４５９：７１２－７
２１、およびＬ． Ｓｒｉｎｉｖａｓａｎ ｅｔ ａｌ．，（２００９），Ｃｅｌｌ １
３９：５７３－５８６）を参照されたい。
－ＤＬＢＣＬ患者の５０％超で最近同定された。この場合、これらの病変は、構成的ＮＦ
－κＢ活性化を促進することによりリンパ腫成長に寄与する。これらは、抗原レセプター
から下流メディエーターにＮＦ－κＢ活性化のシグナルをリレーするＢＣＲシグナロソー
ムを（ＭＡＬＴ１およびＢＣＬ１０と一緒になって）形成するリンパ球特異的細胞質足場
タンパク質ＣＡＲＤ１１の突然変異を含む（その症例の約１０％）。症例には、さらに大
きな割合（約３０％）でネガティブＮＦ－κＢレギュレーターＡ２０を不活性化する両対
立遺伝子性遺伝子病変が含まれる。さらに、ＮＦ－κＢ標的遺伝子の高い発現レベルがＡ
ＢＣ－ＤＬＢＣＬ腫瘍サンプルで観測されている。たとえば、Ｕ．Ｋｌｅｉｎ ｅｔ ａ
ｌ．，（２００８），Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ ８：２２
－２３、Ｒ．Ｅ．Ｄａｖｉｓ ｅｔ ａｌ．，（２００１），Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｅ
ｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ １９４：１８６１－１８７４、Ｇ．Ｌｅｎ
ｔｚ ｅｔ ａｌ．，（２００８），Ｓｃｉｅｎｃｅ ３１９：１６７６－１６７９、Ｍ
．Ｃｏｍｐａｇｎｏ ｅｔ ａｌ．，（２００９），Ｎａｔｕｒｅ ４５９：７１２－７
２１、およびＬ． Ｓｒｉｎｉｖａｓａｎ ｅｔ ａｌ．，（２００９），Ｃｅｌｌ １
３９：５７３－５８６）を参照されたい。
【0076】
ＯＣＩ－Ｌｙ１０などのＡＢＣサブタイプのＤＬＢＣＬ細胞は、慢性活性ＢＣＲシグナ
リングを有し、本明細書に記載のＢｔｋ阻害剤に対して非常に感受性がある。本明細書に
記載の不可逆的Ｂｔｋ阻害剤は、ＯＣＩ－Ｌｙ１０の成長を強力かつ不可逆的に阻害する
（連続暴露ＥＣ５０＝１０ｎＭ、１時間パルスＥＣ５０＝５０ｎＭ）。そのほかに、カス
パーゼ活性化やアネキシンＶのフローサイトメトリーにより示されるアポトーシスの誘導
およびサブＧ０画分の増加がＯＣＩＬｙ１０で観測される。感受性細胞および耐性細胞は
両方とも、類似のレベルでＢｔｋを発現し、Ｂｔｋの活性部位は、両方とも蛍光標識アフ
ィニティープローブを用いて示されるように阻害剤により完全に占有される。ＯＣＩ－Ｌ
ｙ１０細胞は、本明細書に記載のＢｔｋ阻害剤により用量依存的に阻害されるＮＦ－κＢ
に対して慢性活性ＢＣＲシグナリングを有することが示される。本明細書で研究された細
胞系におけるＢｔｋ阻害剤の活性また、いずれもＢＣＲ刺激を用いておよび用いずにシグ
ナル伝達プロファイル（Ｂｔｋ、ＰＬＣγ、ＥＲＫ、ＮＦ－κＢ、ＡＫＴ）、サイトカイ
ン分泌プロファイル、およびｍＲＮＡ発現プロファイルを比較することにより特徴付けら
れ、Ｂｔｋ阻害剤治療に対して最も感受性の高い患者集団を同定する臨床バイオマーカー
をもたらすこれらのプロファイルに有意差が観測される。米国特許第７，７１１，４９２
号明細書およびＳｔａｕｄｔ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，Ｖｏｌ．４６３，Ｊａｎ．
７，２０１０，ｐｐ．８８－９２（それらの内容はその全体が参照により組み込まれる）
を参照されたい。
リングを有し、本明細書に記載のＢｔｋ阻害剤に対して非常に感受性がある。本明細書に
記載の不可逆的Ｂｔｋ阻害剤は、ＯＣＩ－Ｌｙ１０の成長を強力かつ不可逆的に阻害する
（連続暴露ＥＣ５０＝１０ｎＭ、１時間パルスＥＣ５０＝５０ｎＭ）。そのほかに、カス
パーゼ活性化やアネキシンＶのフローサイトメトリーにより示されるアポトーシスの誘導
およびサブＧ０画分の増加がＯＣＩＬｙ１０で観測される。感受性細胞および耐性細胞は
両方とも、類似のレベルでＢｔｋを発現し、Ｂｔｋの活性部位は、両方とも蛍光標識アフ
ィニティープローブを用いて示されるように阻害剤により完全に占有される。ＯＣＩ－Ｌ
ｙ１０細胞は、本明細書に記載のＢｔｋ阻害剤により用量依存的に阻害されるＮＦ－κＢ
に対して慢性活性ＢＣＲシグナリングを有することが示される。本明細書で研究された細
胞系におけるＢｔｋ阻害剤の活性また、いずれもＢＣＲ刺激を用いておよび用いずにシグ
ナル伝達プロファイル（Ｂｔｋ、ＰＬＣγ、ＥＲＫ、ＮＦ－κＢ、ＡＫＴ）、サイトカイ
ン分泌プロファイル、およびｍＲＮＡ発現プロファイルを比較することにより特徴付けら
れ、Ｂｔｋ阻害剤治療に対して最も感受性の高い患者集団を同定する臨床バイオマーカー
をもたらすこれらのプロファイルに有意差が観測される。米国特許第７，７１１，４９２
号明細書およびＳｔａｕｄｔ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，Ｖｏｌ．４６３，Ｊａｎ．
７，２０１０，ｐｐ．８８－９２（それらの内容はその全体が参照により組み込まれる）
を参照されたい。
【0077】
濾胞性リンパ腫
ある特定の実施形態では、ある量の化合物１を含む本明細書に記載の組成物または錠剤
製剤を個体に投与することを含む、必要とする個体における濾胞性リンパ腫の治療方法が
本明細書に開示される。ある特定の実施形態では、治療有効量の化合物１を含む本明細書
に記載の組成物または錠剤製剤を個体に投与することを含む、必要とする個体における再
発性もしくは難治性の濾胞性リンパ腫の治療方法が本明細書にさらに開示される。本明細
書で用いられる場合、「濾胞性リンパ腫」という用語は、リンパ腫細胞が結節または濾胞
にクラスター化されるいくつかタイプの非ホジキンリンパ腫のいずれかを意味する。細胞
がリンパ節で環状または節状のパターンで成長する傾向があることから、濾胞性という用
語が用いられる。このリンパ腫を有する人々の平均年齢は約６０歳である。
ある特定の実施形態では、ある量の化合物１を含む本明細書に記載の組成物または錠剤
製剤を個体に投与することを含む、必要とする個体における濾胞性リンパ腫の治療方法が
本明細書に開示される。ある特定の実施形態では、治療有効量の化合物１を含む本明細書
に記載の組成物または錠剤製剤を個体に投与することを含む、必要とする個体における再
発性もしくは難治性の濾胞性リンパ腫の治療方法が本明細書にさらに開示される。本明細
書で用いられる場合、「濾胞性リンパ腫」という用語は、リンパ腫細胞が結節または濾胞
にクラスター化されるいくつかタイプの非ホジキンリンパ腫のいずれかを意味する。細胞
がリンパ節で環状または節状のパターンで成長する傾向があることから、濾胞性という用
語が用いられる。このリンパ腫を有する人々の平均年齢は約６０歳である。
【0078】
ＣＬＬ／ＳＬＬ
ある特定の実施形態では、ある量の化合物１を含む本明細書に記載の組成物または錠剤
製剤を個体に投与することを含む、必要とする個体におけるＣＬＬまたはＳＬＬの治療方
法が本明細書に開示される。ある特定の実施形態では、治療有効量の化合物１を含む本明
細書に記載の組成物または錠剤製剤を個体に投与することを含む、必要とする個体におけ
る再発性もしくは難治性のＣＬＬまたはＳＬＬの治療方法が本明細書にさらに開示される
。
ある特定の実施形態では、ある量の化合物１を含む本明細書に記載の組成物または錠剤
製剤を個体に投与することを含む、必要とする個体におけるＣＬＬまたはＳＬＬの治療方
法が本明細書に開示される。ある特定の実施形態では、治療有効量の化合物１を含む本明
細書に記載の組成物または錠剤製剤を個体に投与することを含む、必要とする個体におけ
る再発性もしくは難治性のＣＬＬまたはＳＬＬの治療方法が本明細書にさらに開示される
。
【0079】
慢性リンパ球白血病および小リンパ球リンパ腫（ＣＬＬ／ＳＬＬ）は、通常、わずかに
異なる症状を有する同一の疾患と考えられる。癌細胞がどこに集まるかによってＣＬＬと
呼ばれるかＳＬと呼ばれるかが決定される。癌細胞がリンパ系（体内に見いだされる主に
小脈管の系）のライマメ形構造のリンパ節に主に見いだされ場合、ＳＬＬと呼ばれる。Ｓ
ＬＬは、全リンパ腫の約５％～１０％を占める。癌細胞のほとんどが血流および骨髄に存
在する場合、ＣＬＬと呼ばれる。
異なる症状を有する同一の疾患と考えられる。癌細胞がどこに集まるかによってＣＬＬと
呼ばれるかＳＬと呼ばれるかが決定される。癌細胞がリンパ系（体内に見いだされる主に
小脈管の系）のライマメ形構造のリンパ節に主に見いだされ場合、ＳＬＬと呼ばれる。Ｓ
ＬＬは、全リンパ腫の約５％～１０％を占める。癌細胞のほとんどが血流および骨髄に存
在する場合、ＣＬＬと呼ばれる。
【0080】
ＣＬＬおよびＳＬＬは両方とも成長の遅い疾患であるが、かなり一般的であるＣＬＬは
より遅く成長する傾向がある。ＣＬＬおよびＳＬＬは同じように治療される。それらは、
通常、標準的治療で治癒可能とは考えられず、疾患のステージおよび成長速度に依存する
が、ほとんどの患者は１０年よりも長く生きている。ときには、時間が経つと、これらの
成長の遅いリンパ腫はより侵攻性の強いタイプのリンパ腫に形質転換しうる。
より遅く成長する傾向がある。ＣＬＬおよびＳＬＬは同じように治療される。それらは、
通常、標準的治療で治癒可能とは考えられず、疾患のステージおよび成長速度に依存する
が、ほとんどの患者は１０年よりも長く生きている。ときには、時間が経つと、これらの
成長の遅いリンパ腫はより侵攻性の強いタイプのリンパ腫に形質転換しうる。
【0081】
慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）は、白血病の中で最も一般的なタイプである。米国では
１００，７６０名の人々がＣＬＬを有して生きているかまたはＣＬＬから寛解した状態に
あると推定される。ＣＬＬと新たに診断された人々のほとんど（＞７５％）は、５０歳を
超える年齢である。現在、ＣＬＬ治療は、完全な治癒ではなく疾患およびその症状の抑制
に重点が置かれている。ＣＬＬは、化学療法、放射線療法、生物学的療法、または骨髄移
植により治療される。症状は、外科的（肥大脾臓の脾摘術除去）にまたは放射線療法（腫
大リンパ節の「減量」）により治療されることもある。ＣＬＬは、ほとんどの場合、徐々
に進行するが、治癒不能であると一般に考えられている。ある特定のＣＬＬは、高リスク
に分類される。本明細書で用いられる場合、「高リスクＣＬＬ」とは、次のもの、すなわ
ち、１）１７ｐ１３－、２）１１ｑ２２－、３）ＺＡＰ－７０＋および／またはＣＤ３８
＋を伴う非突然変異ＩｇＶＨ、または４）トリソミー１２の少なくとも１つにより特徴付
けられるＣＬＬを意味する。患者の生活の質に影響を及ぼしうる状態まで病気が進行した
ことが、患者の臨床症状または血球数から示唆される場合、典型的にはＣＬＬ治療が施さ
れる。
１００，７６０名の人々がＣＬＬを有して生きているかまたはＣＬＬから寛解した状態に
あると推定される。ＣＬＬと新たに診断された人々のほとんど（＞７５％）は、５０歳を
超える年齢である。現在、ＣＬＬ治療は、完全な治癒ではなく疾患およびその症状の抑制
に重点が置かれている。ＣＬＬは、化学療法、放射線療法、生物学的療法、または骨髄移
植により治療される。症状は、外科的（肥大脾臓の脾摘術除去）にまたは放射線療法（腫
大リンパ節の「減量」）により治療されることもある。ＣＬＬは、ほとんどの場合、徐々
に進行するが、治癒不能であると一般に考えられている。ある特定のＣＬＬは、高リスク
に分類される。本明細書で用いられる場合、「高リスクＣＬＬ」とは、次のもの、すなわ
ち、１）１７ｐ１３－、２）１１ｑ２２－、３）ＺＡＰ－７０＋および／またはＣＤ３８
＋を伴う非突然変異ＩｇＶＨ、または４）トリソミー１２の少なくとも１つにより特徴付
けられるＣＬＬを意味する。患者の生活の質に影響を及ぼしうる状態まで病気が進行した
ことが、患者の臨床症状または血球数から示唆される場合、典型的にはＣＬＬ治療が施さ
れる。
【0082】
小リンパ球白血病（ＳＬＬ）は、以上に記載のＣＬＬに非常に類似しており、Ｂ細胞の
癌でもある。ＳＬＬでは、異常リンパ球は主にリンパ節を侵す。しかしながら、ＣＬＬで
は、異常細胞は主に血液および骨髄を侵す。脾臓は両方の病態に侵されうる。ＳＬＬは、
非ホジキンリンパ腫の全症例の約１／２５を占める。それは青年期から老齢期までのいず
れの時点でも起こりうるが、５０歳未満の年齢では稀である。ＳＬＬは緩慢性リンパ腫と
考えられる。つまり、疾患の進行は非常に遅く、患者は診断後何年も生きる傾向がある。
しかしながら、ほとんどの患者は進行疾患と診断され、ＳＬＬはさまざまな化学療法薬剤
に十分に反応するが、治癒不能であると一般に考えられている。いくつかの癌はどちらか
一方の性別により多く起こる傾向があるが、ＳＬＬに起因する症例および死亡は、男性と
女性との間で均等に分かれる。診断時の平均年齢は６０歳である。
癌でもある。ＳＬＬでは、異常リンパ球は主にリンパ節を侵す。しかしながら、ＣＬＬで
は、異常細胞は主に血液および骨髄を侵す。脾臓は両方の病態に侵されうる。ＳＬＬは、
非ホジキンリンパ腫の全症例の約１／２５を占める。それは青年期から老齢期までのいず
れの時点でも起こりうるが、５０歳未満の年齢では稀である。ＳＬＬは緩慢性リンパ腫と
考えられる。つまり、疾患の進行は非常に遅く、患者は診断後何年も生きる傾向がある。
しかしながら、ほとんどの患者は進行疾患と診断され、ＳＬＬはさまざまな化学療法薬剤
に十分に反応するが、治癒不能であると一般に考えられている。いくつかの癌はどちらか
一方の性別により多く起こる傾向があるが、ＳＬＬに起因する症例および死亡は、男性と
女性との間で均等に分かれる。診断時の平均年齢は６０歳である。
【0083】
ＳＬＬは緩慢性であるが、持続的に進行する。この疾患の通常のパターンは、疾患寛解
期を有して放射線療法および／または化学療法に対して高い反応率を示すものである。こ
の後、何ヵ月または何年か経つと再発が避けられなくなる。再治療により再び反応が現れ
るが、再び疾患は再発するであろう。つまり、ＳＬＬの短期予後はきわめて良好であるが
、時間が経つと多くの患者は再発疾患の致命的合併症を発症する。ＣＬＬおよびＳＬＬと
典型的に診断される個体の年齢を考慮すると、患者の生活の質を妨げない最小限の副作用
に抑えた疾患の簡単かつ効果的な治療の必要性が、当技術分野に存在する。本発明は、当
技術分野におけるこの以前からの必要性を満たす。
期を有して放射線療法および／または化学療法に対して高い反応率を示すものである。こ
の後、何ヵ月または何年か経つと再発が避けられなくなる。再治療により再び反応が現れ
るが、再び疾患は再発するであろう。つまり、ＳＬＬの短期予後はきわめて良好であるが
、時間が経つと多くの患者は再発疾患の致命的合併症を発症する。ＣＬＬおよびＳＬＬと
典型的に診断される個体の年齢を考慮すると、患者の生活の質を妨げない最小限の副作用
に抑えた疾患の簡単かつ効果的な治療の必要性が、当技術分野に存在する。本発明は、当
技術分野におけるこの以前からの必要性を満たす。
【0084】
マントル細胞リンパ腫
ある特定の実施形態では、ある量の化合物１を含む本明細書に記載の組成物または錠剤
製剤を個体に投与することを含む、必要とする個体におけるマントル細胞リンパ腫の治療
方法が本明細書に開示される。ある特定の実施形態では、治療有効量の化合物１を含む本
明細書に記載の組成物または錠剤製剤を個体に投与することを含む、必要とする個体にお
ける再発性もしくは難治性のマントル細胞リンパ腫の治療方法が本明細書にさらに開示さ
れる。本明細書で用いられる場合、「マントル細胞リンパ腫」という用語は、通常の胚中
心濾胞を取り囲むマントル帯内のＣＤ５陽性抗原ナイーブ前胚中心Ｂ細胞に起因するＢ細
胞リンパ腫のサブタイプを意味する。ＭＣＬ細胞は、一般に、ＤＮＡのｔ（１１：１４）
染色体転座に起因してサイクリンＤ１を過剰発現する。より具体的には、転座はｔ（１１
；１４）（ｑ１３；ｑ３２）に存在する。リンパ腫の約５％のみがこのタイプである。細
胞は小サイズ～中サイズである。男性は、ほとんどの場合、罹患する。患者の平均年齢は
６０代前半である。リンパ腫は、診断された時、通常、リンパ節、骨髄、および非常に多
くの場合脾臓を含めて、広範に広がっている。マントル細胞リンパ腫は、それほど速く成
長するリンパ腫ではないが、治療が困難である。
ある特定の実施形態では、ある量の化合物１を含む本明細書に記載の組成物または錠剤
製剤を個体に投与することを含む、必要とする個体におけるマントル細胞リンパ腫の治療
方法が本明細書に開示される。ある特定の実施形態では、治療有効量の化合物１を含む本
明細書に記載の組成物または錠剤製剤を個体に投与することを含む、必要とする個体にお
ける再発性もしくは難治性のマントル細胞リンパ腫の治療方法が本明細書にさらに開示さ
れる。本明細書で用いられる場合、「マントル細胞リンパ腫」という用語は、通常の胚中
心濾胞を取り囲むマントル帯内のＣＤ５陽性抗原ナイーブ前胚中心Ｂ細胞に起因するＢ細
胞リンパ腫のサブタイプを意味する。ＭＣＬ細胞は、一般に、ＤＮＡのｔ（１１：１４）
染色体転座に起因してサイクリンＤ１を過剰発現する。より具体的には、転座はｔ（１１
；１４）（ｑ１３；ｑ３２）に存在する。リンパ腫の約５％のみがこのタイプである。細
胞は小サイズ～中サイズである。男性は、ほとんどの場合、罹患する。患者の平均年齢は
６０代前半である。リンパ腫は、診断された時、通常、リンパ節、骨髄、および非常に多
くの場合脾臓を含めて、広範に広がっている。マントル細胞リンパ腫は、それほど速く成
長するリンパ腫ではないが、治療が困難である。
【0085】
辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫
ある特定の実施形態では、ある量の化合物１を含む本明細書に記載の組成物または錠剤
製剤を個体に投与することを含む、必要とする個体における辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫の治療
方法が本明細書に開示される。ある特定の実施形態では、治療有効量の化合物１を含む本
明細書に記載の組成物または錠剤製剤を個体に投与することを含む、必要とする個体にお
ける再発性もしくは難治性の辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫の治療方法が本明細書にさらに開示さ
れる。
ある特定の実施形態では、ある量の化合物１を含む本明細書に記載の組成物または錠剤
製剤を個体に投与することを含む、必要とする個体における辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫の治療
方法が本明細書に開示される。ある特定の実施形態では、治療有効量の化合物１を含む本
明細書に記載の組成物または錠剤製剤を個体に投与することを含む、必要とする個体にお
ける再発性もしくは難治性の辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫の治療方法が本明細書にさらに開示さ
れる。
【0086】
本明細書で用いられる場合、「辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫」という用語は、濾胞性マントル
帯の外側の斑状領域である辺縁帯のリンパ組織を含む一群の関連Ｂ細胞新生物を意味する
。辺縁帯リンパ腫は、リンパ腫の約５％～１０％を占める。このリンパ腫の細胞は、顕微
鏡下では小さく見える。辺縁帯リンパ腫には、節外性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、節性辺縁帯
Ｂ細胞リンパ腫、および脾辺縁帯リンパ腫を含む３つの主要なタイプが存在する。
帯の外側の斑状領域である辺縁帯のリンパ組織を含む一群の関連Ｂ細胞新生物を意味する
。辺縁帯リンパ腫は、リンパ腫の約５％～１０％を占める。このリンパ腫の細胞は、顕微
鏡下では小さく見える。辺縁帯リンパ腫には、節外性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、節性辺縁帯
Ｂ細胞リンパ腫、および脾辺縁帯リンパ腫を含む３つの主要なタイプが存在する。
【0087】
ＭＡＬＴ
ある特定の実施形態では、ある量の化合物１を個体に投与することを含む、必要とする
個体におけるＭＡＬＴの治療方法が本明細書に開示される。ある特定の実施形態では、治
療有効量の化合物１を含む本明細書に記載の組成物または錠剤製剤を個体に投与すること
を含む、必要とする個体における再発性もしくは難治性のＭＡＬＴの治療方法が本明細書
にさらに開示される。
ある特定の実施形態では、ある量の化合物１を個体に投与することを含む、必要とする
個体におけるＭＡＬＴの治療方法が本明細書に開示される。ある特定の実施形態では、治
療有効量の化合物１を含む本明細書に記載の組成物または錠剤製剤を個体に投与すること
を含む、必要とする個体における再発性もしくは難治性のＭＡＬＴの治療方法が本明細書
にさらに開示される。
【0088】
本明細書で用いられる「粘膜関連リンパ組織（ＭＡＬＴ）リンパ腫」という用語は、辺
縁帯リンパ腫の節外症状を意味する。ほとんどのＭＡＬＴリンパ腫は低悪性度であるが、
少数のものは、初期に中悪性度の非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）として発症するかまたは
低悪性度の形態から進行するかのいずれかである。ＭＡＬＴリンパ腫のほとんどは胃に生
じ、胃ＭＡＬＴリンパ腫の約７０％は、ヘリコバクター・ピロリ（Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔ
ｅｒ ｐｙｌｏｒｉ）感染に関連付けられる。いくつかの細胞遺伝学的異常が同定されて
いるが、最も一般的なのはトリソミー３またはｔ（１１；１８）である。これらの他のＭ
ＡＬＴリンパ腫の多くもまた、細菌またはウイルスによる感染に関連付けられる。ＭＡＬ
Ｔリンパ腫を有する患者の平均年齢は約６０歳である。
縁帯リンパ腫の節外症状を意味する。ほとんどのＭＡＬＴリンパ腫は低悪性度であるが、
少数のものは、初期に中悪性度の非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）として発症するかまたは
低悪性度の形態から進行するかのいずれかである。ＭＡＬＴリンパ腫のほとんどは胃に生
じ、胃ＭＡＬＴリンパ腫の約７０％は、ヘリコバクター・ピロリ（Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔ
ｅｒ ｐｙｌｏｒｉ）感染に関連付けられる。いくつかの細胞遺伝学的異常が同定されて
いるが、最も一般的なのはトリソミー３またはｔ（１１；１８）である。これらの他のＭ
ＡＬＴリンパ腫の多くもまた、細菌またはウイルスによる感染に関連付けられる。ＭＡＬ
Ｔリンパ腫を有する患者の平均年齢は約６０歳である。
【0089】
節性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫
ある特定の実施形態では、ある量の化合物１を含む本明細書に記載の組成物または錠剤
製剤を個体に投与することを含む、必要とする個体における節性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫の
治療方法が本明細書に開示される。ある特定の実施形態では、治療有効量の化合物１を含
む本明細書に記載の組成物または錠剤製剤を個体に投与することを含む、必要とする個体
における再発性もしくは難治性の節性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫の治療方法が本明細書にさら
に開示される。
ある特定の実施形態では、ある量の化合物１を含む本明細書に記載の組成物または錠剤
製剤を個体に投与することを含む、必要とする個体における節性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫の
治療方法が本明細書に開示される。ある特定の実施形態では、治療有効量の化合物１を含
む本明細書に記載の組成物または錠剤製剤を個体に投与することを含む、必要とする個体
における再発性もしくは難治性の節性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫の治療方法が本明細書にさら
に開示される。
【0090】
「節性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫」という用語は、主にリンパ節に見いだされる緩慢性Ｂ細
胞リンパ腫を意味する。この疾患は稀であり、全非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）の１％を
占めるにすぎない。最も一般的には老齢患者で診断され、男性よりも女性の方が罹患しや
すい。この疾患は、突然変異がＢ細胞の辺縁帯で起こるので辺縁帯リンパ腫に分類される
。この疾患は、リンパ節に限定されることから節性にも分類される。
胞リンパ腫を意味する。この疾患は稀であり、全非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）の１％を
占めるにすぎない。最も一般的には老齢患者で診断され、男性よりも女性の方が罹患しや
すい。この疾患は、突然変異がＢ細胞の辺縁帯で起こるので辺縁帯リンパ腫に分類される
。この疾患は、リンパ節に限定されることから節性にも分類される。
【0091】
脾辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫
ある特定の実施形態では、ある量の化合物１を含む本明細書に記載の組成物または錠剤
製剤を個体に投与することを含む、必要とする個体における脾辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫の治
療方法が本明細書に開示される。ある特定の実施形態では、治療有効量の化合物１を含む
本明細書に記載の組成物または錠剤製剤を個体に投与することを含む、必要とする個体に
おける再発性もしくは難治性の脾辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫の治療方法が本明細書にさらに開
示される。
ある特定の実施形態では、ある量の化合物１を含む本明細書に記載の組成物または錠剤
製剤を個体に投与することを含む、必要とする個体における脾辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫の治
療方法が本明細書に開示される。ある特定の実施形態では、治療有効量の化合物１を含む
本明細書に記載の組成物または錠剤製剤を個体に投与することを含む、必要とする個体に
おける再発性もしくは難治性の脾辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫の治療方法が本明細書にさらに開
示される。
【0092】
「脾辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫」という用語は、世界保健機関（Ｗｏｒｌｄ Ｈｅａｌｔｈ
Ｏｒｇａｎｉｚａｔｉｏｎ）の分類に組み込まれた特定の低悪性度小Ｂ細胞リンパ腫を
意味する。特有の特徴は、巨脾症、絨毛形態を有する中等度リンパ球症、各種器官とくに
骨髄の関与する類洞内パターン、および相対的に緩慢な経過である。腫瘍進行および侵攻
性挙動の増加を伴う芽細胞形態が少数の患者で観測される。分子的および細胞遺伝学的研
究が不均一な結果を示しているのは、おそらく標準化された診断基準が欠如しているため
であろう。
Ｏｒｇａｎｉｚａｔｉｏｎ）の分類に組み込まれた特定の低悪性度小Ｂ細胞リンパ腫を
意味する。特有の特徴は、巨脾症、絨毛形態を有する中等度リンパ球症、各種器官とくに
骨髄の関与する類洞内パターン、および相対的に緩慢な経過である。腫瘍進行および侵攻
性挙動の増加を伴う芽細胞形態が少数の患者で観測される。分子的および細胞遺伝学的研
究が不均一な結果を示しているのは、おそらく標準化された診断基準が欠如しているため
であろう。
【0093】
バーキットリンパ腫
ある特定の実施形態では、ある量の化合物１を含む本明細書に記載の組成物または錠剤
製剤を個体に投与することを含む、必要とする個体におけるバーキットリンパ腫の治療方
法が本明細書に開示される。ある特定の実施形態では、治療有効量の化合物１を含む本明
細書に記載の組成物または錠剤製剤を個体に投与することを含む、必要とする個体におけ
る再発性もしくは難治性のバーキットリンパ腫の治療方法が本明細書にさらに開示される
。
ある特定の実施形態では、ある量の化合物１を含む本明細書に記載の組成物または錠剤
製剤を個体に投与することを含む、必要とする個体におけるバーキットリンパ腫の治療方
法が本明細書に開示される。ある特定の実施形態では、治療有効量の化合物１を含む本明
細書に記載の組成物または錠剤製剤を個体に投与することを含む、必要とする個体におけ
る再発性もしくは難治性のバーキットリンパ腫の治療方法が本明細書にさらに開示される
。
【0094】
「バーキットリンパ腫」という用語は、通常は子供が罹患するタイプの非ホジキンリン
パ腫（ＮＨＬ）を意味する。それは、リンパ節以外の生体部分を含んで開始されることが
多いきわめて侵攻性の強いタイプのＢ細胞リンパ腫である。成長が速いというその性質に
もかかわらず、バーキットリンパ腫は、多くの場合、現代の集中療法で治癒可能である。
バーキットリンパ腫には、大きく分けて２つのタイプ、すなわち、散発性のものと地方病
性のものが存在する。
地方病性バーキットリンパ腫：この疾患には、成人よりも子供の方がかなり多く含まれ
、症例の９５％は、エプスタインバーウイルス（ＥＢＶ）感染に関連付けられる。それは
、全小児期癌の約半分がバーキットリンパ腫である赤道アフリカで主に起こる。それは、
散発性バーキットでは稀であるやや示差的な特徴として特徴的に顎骨を含む可能性が高い
。それはまた、通常、腹部も含む。
散発性バーキットリンパ腫：欧州および南北アメリカ大陸を含めて世界の残りの地域に
影響を及ぼすバーキットリンパ腫のタイプは、散発性タイプである。この場合もまた、そ
れは主に子供の疾患である。エプスタインバーウイルス（ＥＢＶ）との関連は地方病性の
ものほど強くないが、ＥＢＶ感染症の直接的証拠は５名中１名の患者に存在する。リンパ
節よりも関与が大きいのは、子供の９０％超がとくに罹患する腹部である。骨髄の関与は
、散発性のものよりも多く見受けられる。
パ腫（ＮＨＬ）を意味する。それは、リンパ節以外の生体部分を含んで開始されることが
多いきわめて侵攻性の強いタイプのＢ細胞リンパ腫である。成長が速いというその性質に
もかかわらず、バーキットリンパ腫は、多くの場合、現代の集中療法で治癒可能である。
バーキットリンパ腫には、大きく分けて２つのタイプ、すなわち、散発性のものと地方病
性のものが存在する。
地方病性バーキットリンパ腫：この疾患には、成人よりも子供の方がかなり多く含まれ
、症例の９５％は、エプスタインバーウイルス（ＥＢＶ）感染に関連付けられる。それは
、全小児期癌の約半分がバーキットリンパ腫である赤道アフリカで主に起こる。それは、
散発性バーキットでは稀であるやや示差的な特徴として特徴的に顎骨を含む可能性が高い
。それはまた、通常、腹部も含む。
散発性バーキットリンパ腫：欧州および南北アメリカ大陸を含めて世界の残りの地域に
影響を及ぼすバーキットリンパ腫のタイプは、散発性タイプである。この場合もまた、そ
れは主に子供の疾患である。エプスタインバーウイルス（ＥＢＶ）との関連は地方病性の
ものほど強くないが、ＥＢＶ感染症の直接的証拠は５名中１名の患者に存在する。リンパ
節よりも関与が大きいのは、子供の９０％超がとくに罹患する腹部である。骨髄の関与は
、散発性のものよりも多く見受けられる。
【0095】
ワルデンシュトレームマクログロブリン血症
ある特定の実施形態では、ある量の化合物１を含む本明細書に記載の組成物または錠剤
製剤を個体に投与することを含む、必要とする個体におけるワルデンシュトレームマクロ
グロブリン血症の治療方法が本明細書に開示される。ある特定の実施形態では、治療有効
量の化合物１を含む本明細書に記載の組成物または錠剤製剤を個体に投与することを含む
、必要とする個体における再発性もしくは難治性のワルデンシュトレームマクログロブリ
ン血症の治療方法が本明細書にさらに開示される。
ある特定の実施形態では、ある量の化合物１を含む本明細書に記載の組成物または錠剤
製剤を個体に投与することを含む、必要とする個体におけるワルデンシュトレームマクロ
グロブリン血症の治療方法が本明細書に開示される。ある特定の実施形態では、治療有効
量の化合物１を含む本明細書に記載の組成物または錠剤製剤を個体に投与することを含む
、必要とする個体における再発性もしくは難治性のワルデンシュトレームマクログロブリ
ン血症の治療方法が本明細書にさらに開示される。
【0096】
リンパ形質細胞リンパ腫としても知られる「ワルデンシュトレームマクログロブリン血
症」という用語は、リンパ球と呼ばれる白血球のサブタイプを含む癌である。それは、最
終分化Ｂリンパ球の無制御クローン増殖により特徴付けられる。それはまた、免疫グロブ
リンＭ（ＩｇＭ）と呼ばれる抗体を生成するリンパ腫細胞により特徴付けられる。ＩｇＭ
抗体は、血中に大量に循環し、血液の液状部分をシロップのように増粘させる。このため
多くの器官への血流が減少する可能性があるので、視覚障害（眼の後部の血管の循環不良
による）および脳内の血流不良による神経障害（たとえば、頭痛、眩暈、および錯乱）を
引き起こす可能性がある。他の症状としては、疲労感および脆弱感および易出血傾向が含
まれうる。根底にある病因は十分に理解されていないが、染色体６上の位置６ｐ２１．３
を含めていくつかのリスク因子が同定されている。自己抗体による自己免疫疾患の個人歴
を有する人々ではＷＭの発症するリスクは２～３倍に増加し、肝炎、ヒト免疫不全ウイル
ス、およびリケッチア症を伴うリスクはとくに高くなる。
症」という用語は、リンパ球と呼ばれる白血球のサブタイプを含む癌である。それは、最
終分化Ｂリンパ球の無制御クローン増殖により特徴付けられる。それはまた、免疫グロブ
リンＭ（ＩｇＭ）と呼ばれる抗体を生成するリンパ腫細胞により特徴付けられる。ＩｇＭ
抗体は、血中に大量に循環し、血液の液状部分をシロップのように増粘させる。このため
多くの器官への血流が減少する可能性があるので、視覚障害（眼の後部の血管の循環不良
による）および脳内の血流不良による神経障害（たとえば、頭痛、眩暈、および錯乱）を
引き起こす可能性がある。他の症状としては、疲労感および脆弱感および易出血傾向が含
まれうる。根底にある病因は十分に理解されていないが、染色体６上の位置６ｐ２１．３
を含めていくつかのリスク因子が同定されている。自己抗体による自己免疫疾患の個人歴
を有する人々ではＷＭの発症するリスクは２～３倍に増加し、肝炎、ヒト免疫不全ウイル
ス、およびリケッチア症を伴うリスクはとくに高くなる。
【0097】
多発性骨髄腫
ある特定の実施形態では、ある量の化合物１を含む本明細書に記載の組成物または錠剤
製剤を個体に投与することを含む、必要とする個体における骨髄腫の治療方法が本明細書
に開示される。ある特定の実施形態では、治療有効量の化合物１を含む本明細書に記載の
組成物または錠剤製剤を個体に投与することを含む、必要とする個体における再発性もし
くは難治性の骨髄腫の治療方法が本明細書にさらに開示される。
ある特定の実施形態では、ある量の化合物１を含む本明細書に記載の組成物または錠剤
製剤を個体に投与することを含む、必要とする個体における骨髄腫の治療方法が本明細書
に開示される。ある特定の実施形態では、治療有効量の化合物１を含む本明細書に記載の
組成物または錠剤製剤を個体に投与することを含む、必要とする個体における再発性もし
くは難治性の骨髄腫の治療方法が本明細書にさらに開示される。
【0098】
ＭＭ、骨髄腫、形質細胞骨髄腫、またはカーラー病（Ｏｔｔｏ Ｋａｈｌｅｒに因む）
としても知られる多発性骨髄腫は、形質細胞として知られる白血球の癌である。Ｂ細胞の
一タイプである形質細胞は、ヒトおよび他の脊椎動物において抗体の産生の役割を担う免
疫系のきわめて重要な部分である。それは骨髄で生成され、リンパ系を介して輸送される
。
としても知られる多発性骨髄腫は、形質細胞として知られる白血球の癌である。Ｂ細胞の
一タイプである形質細胞は、ヒトおよび他の脊椎動物において抗体の産生の役割を担う免
疫系のきわめて重要な部分である。それは骨髄で生成され、リンパ系を介して輸送される
。
【0099】
白血病
ある特定の実施形態では、ある量の化合物１を含む本明細書に記載の組成物または錠剤
製剤を個体に投与することを含む、必要とする個体における白血病の治療方法が本明細書
に開示される。ある特定の実施形態では、治療有効量の化合物１を含む本明細書に記載の
組成物または錠剤製剤を個体に投与することを含む、必要とする個体における再発性もし
くは難治性の白血病の治療方法が本明細書にさらに開示される。
ある特定の実施形態では、ある量の化合物１を含む本明細書に記載の組成物または錠剤
製剤を個体に投与することを含む、必要とする個体における白血病の治療方法が本明細書
に開示される。ある特定の実施形態では、治療有効量の化合物１を含む本明細書に記載の
組成物または錠剤製剤を個体に投与することを含む、必要とする個体における再発性もし
くは難治性の白血病の治療方法が本明細書にさらに開示される。
【0100】
白血病は、血液細胞、通常は白血球（白色血液細胞）の異常増加により特徴付けられる
血液または骨髄の癌である。白血病とは、一連の疾患をカバーする広義の用語である。最
初の分類は、次のようにその急性型と慢性型との間で行われる。（ｉ）急性白血病は、未
成熟血液細胞の急速な増加により特徴付けられる。こうして密集状態になると骨髄は健常
血液細胞を生成できなくなる。急性白血病では、悪性細胞が急速に成長して蓄積されてか
ら血流中に溢れ出て生体の他の器官に広がるので、緊急治療が必要とされる。白血病の急
性型は、子供の白血病の中で最も一般的な形態である。（ｉｉ）慢性白血病は、比較的成
熟した（ただし依然として異常な）白血球の過剰蓄積により識別される。典型的には、何
ヵ月または何年もかけて進行し、細胞は、正常細胞よりもかなり速い速度で生成されるの
で、血中に多くの異常白血球をもたらす。慢性白血病は主に老齢者で起こるが、理論的に
はいずれの年齢群でも起こりうる。そのほかに、この疾患は、どの種類の血液細胞が侵さ
れるに従って細分される。この分類により、白血病は、リンパ芽球白血病またはリンパ球
白血病と、ミエロイド白血病または骨髄白血病と、に分けられる。すなわち、（ｉ）感染
と戦う免疫系細胞であるリンパ球を通常は形成し続けるタイプの骨髄細胞で癌性変化が起
こる、リンパ芽球白血病またはリンパ球白血病、（ｉｉ）赤血球、いくつかの他のタイプ
の白血球、および血小板を通常は形成し続けるタイプの骨髄細胞で癌性変化が起こる、ミ
エロイド白血病または骨髄白血病。これらの主要なカテゴリー内には、限定されるもので
はないが、急性リンパ芽球白血病（ＡＬＬ）、前駆Ｂ細胞急性リンパ芽球白血病（前駆Ｂ
リンパ芽球白血病とも呼ばれる前駆Ｂ－ＡＬＬ）、急性骨髄白血病（ＡＭＬ）、慢性骨髄
白血病（ＣＭＬ）および有毛細胞白血病（ＨＣＬ）をはじめとするいくつかのサブカテゴ
リーが存在する。したがって、ある特定の実施形態では、ある量の化合物１を個体に投与
することを含む、必要とする個体における急性リンパ芽球白血病（ＡＬＬ）、前駆Ｂ細胞
急性リンパ芽球白血病（前駆Ｂリンパ芽球白血病とも呼ばれる前駆Ｂ－ＡＬＬ）、急性骨
髄白血病（ＡＭＬ）、慢性骨髄白血病（ＣＭＬ）、または有毛細胞白血病（ＨＣＬ）の治
療方法が本明細書に開示される。いくつかの実施形態では、白血病は再発性もしくは難治
性の白血病である。いくつかの実施形態では、白血病は、再発性もしくは難治性の急性リ
ンパ芽球白血病（ＡＬＬ）、再発性もしくは難治性の前駆Ｂ細胞急性リンパ芽球白血病（
前駆Ｂリンパ芽球白血病とも呼ばれる前駆Ｂ－ＡＬＬ）、再発性もしくは難治性の急性骨
髄白血病（ＡＭＬ）、再発性もしくは難治性の慢性骨髄白血病（ＣＭＬ）、または再発性
もしくは難治性の有毛細胞白血病（ＨＣＬ）である。
血液または骨髄の癌である。白血病とは、一連の疾患をカバーする広義の用語である。最
初の分類は、次のようにその急性型と慢性型との間で行われる。（ｉ）急性白血病は、未
成熟血液細胞の急速な増加により特徴付けられる。こうして密集状態になると骨髄は健常
血液細胞を生成できなくなる。急性白血病では、悪性細胞が急速に成長して蓄積されてか
ら血流中に溢れ出て生体の他の器官に広がるので、緊急治療が必要とされる。白血病の急
性型は、子供の白血病の中で最も一般的な形態である。（ｉｉ）慢性白血病は、比較的成
熟した（ただし依然として異常な）白血球の過剰蓄積により識別される。典型的には、何
ヵ月または何年もかけて進行し、細胞は、正常細胞よりもかなり速い速度で生成されるの
で、血中に多くの異常白血球をもたらす。慢性白血病は主に老齢者で起こるが、理論的に
はいずれの年齢群でも起こりうる。そのほかに、この疾患は、どの種類の血液細胞が侵さ
れるに従って細分される。この分類により、白血病は、リンパ芽球白血病またはリンパ球
白血病と、ミエロイド白血病または骨髄白血病と、に分けられる。すなわち、（ｉ）感染
と戦う免疫系細胞であるリンパ球を通常は形成し続けるタイプの骨髄細胞で癌性変化が起
こる、リンパ芽球白血病またはリンパ球白血病、（ｉｉ）赤血球、いくつかの他のタイプ
の白血球、および血小板を通常は形成し続けるタイプの骨髄細胞で癌性変化が起こる、ミ
エロイド白血病または骨髄白血病。これらの主要なカテゴリー内には、限定されるもので
はないが、急性リンパ芽球白血病（ＡＬＬ）、前駆Ｂ細胞急性リンパ芽球白血病（前駆Ｂ
リンパ芽球白血病とも呼ばれる前駆Ｂ－ＡＬＬ）、急性骨髄白血病（ＡＭＬ）、慢性骨髄
白血病（ＣＭＬ）および有毛細胞白血病（ＨＣＬ）をはじめとするいくつかのサブカテゴ
リーが存在する。したがって、ある特定の実施形態では、ある量の化合物１を個体に投与
することを含む、必要とする個体における急性リンパ芽球白血病（ＡＬＬ）、前駆Ｂ細胞
急性リンパ芽球白血病（前駆Ｂリンパ芽球白血病とも呼ばれる前駆Ｂ－ＡＬＬ）、急性骨
髄白血病（ＡＭＬ）、慢性骨髄白血病（ＣＭＬ）、または有毛細胞白血病（ＨＣＬ）の治
療方法が本明細書に開示される。いくつかの実施形態では、白血病は再発性もしくは難治
性の白血病である。いくつかの実施形態では、白血病は、再発性もしくは難治性の急性リ
ンパ芽球白血病（ＡＬＬ）、再発性もしくは難治性の前駆Ｂ細胞急性リンパ芽球白血病（
前駆Ｂリンパ芽球白血病とも呼ばれる前駆Ｂ－ＡＬＬ）、再発性もしくは難治性の急性骨
髄白血病（ＡＭＬ）、再発性もしくは難治性の慢性骨髄白血病（ＣＭＬ）、または再発性
もしくは難治性の有毛細胞白血病（ＨＣＬ）である。
【0101】
上述した病態のそれぞれに対する症状、診断検査、および予後検査は公知である。たと
えば、“Ｈａｒｒｉｓｏｎ’ｓ Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ｏｆ Ｉｎｔｅｒｎａｌ Ｍｅ
ｄｉｃｉｎｅ（著作権），”１６ｔｈ ｅｄ．，２００４，Ｔｈｅ ＭｃＧｒａｗ－Ｈｉ
ｌｌ Ｃｏｍｐａｎｉｅｓ，Ｉｎｃ．、Ｄｅｙ ｅｔ ａｌ．（２００６），Ｃｙｔｏｊ
ｏｕｒｎａｌ ３（２４）、および“Ｒｅｖｉｓｅｄ Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ａｍｅｒｉｃ
ａｎ Ｌｙｍｐｈｏｍａ”（ＲＥＡＬ）分類体系を参照されたい（たとえば、国立癌研究
所（Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ）により管理されているウェ
ブサイトを参照されたい）。
えば、“Ｈａｒｒｉｓｏｎ’ｓ Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ｏｆ Ｉｎｔｅｒｎａｌ Ｍｅ
ｄｉｃｉｎｅ（著作権），”１６ｔｈ ｅｄ．，２００４，Ｔｈｅ ＭｃＧｒａｗ－Ｈｉ
ｌｌ Ｃｏｍｐａｎｉｅｓ，Ｉｎｃ．、Ｄｅｙ ｅｔ ａｌ．（２００６），Ｃｙｔｏｊ
ｏｕｒｎａｌ ３（２４）、および“Ｒｅｖｉｓｅｄ Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ａｍｅｒｉｃ
ａｎ Ｌｙｍｐｈｏｍａ”（ＲＥＡＬ）分類体系を参照されたい（たとえば、国立癌研究
所（Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ）により管理されているウェ
ブサイトを参照されたい）。
【0102】
上記の疾患のいずれかを治療すべく化合物１などの不可逆的Ｂｔｋ阻害剤化合物の治療
有効用量の範囲を確立するのに、いくつかの動物モデルが役立つ。
有効用量の範囲を確立するのに、いくつかの動物モデルが役立つ。
【0103】
上記の疾患のいずれか１つに対する化合物１の治療有効性は、治療コース期間中に最適
化しうる。たとえば、所与の用量の化合物１を投与することにより達成される、疾患症状
または病理の軽減と、ｉｎ ｖｉｖｏ Ｂｔｋ活性の阻害と、を相関付けるために、治療
対象の被験者は診断評価を受けることが可能である。不可逆的Ｂｔｋ阻害剤の存在下また
は不在下でＢｔｋのｉｎ ｖｉｖｏ活性を決定するために、当技術分野で公知の細胞アッ
セイを使用可能である。たとえば、活性化Ｂｔｋは、チロシン２２３（Ｙ２２３）および
チロシン５５１（Ｙ５５１）でリン酸化されるので、Ｐ－Ｙ２２３またはＰ－Ｙ５５１陽
性細胞のリン酸特異的免疫細胞化学的染色を用いて、細胞集団でＢｔｋの活性化を検出ま
たは定量することが可能である（たとえば、染色細胞対非染色細胞のＦＡＣＳ分析により
）。たとえば、Ｎｉｓｉｔａｎｉ ｅｔ ａｌ．（１９９９），Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａ
ｃａｄ．Ｓｃｉ，ＵＳＡ ９６：２２２１－２２２６を参照されたい。したがって、被験
者に投与されるＢｔｋ阻害剤化合物の量は、被験者の疾患状態を治療するのに最適なレベ
ルのＢｔｋ阻害を維持するように必要に応じて増加または減少させることが可能である。
化合物１は、Ｂｔｋを不可逆的に阻害可能であるので、限定されるものではないが癌、自
己免疫疾患、および他の炎症性疾患を含めて、ブルトンチロシンキナーゼに依存するまた
はブルトンチロシンキナーゼにより媒介される病態または疾患に罹患している哺乳動物を
治療するために使用しうる。化合物１は、本明細書に記載の多種多様な疾患および病態で
効力を示した。
化しうる。たとえば、所与の用量の化合物１を投与することにより達成される、疾患症状
または病理の軽減と、ｉｎ ｖｉｖｏ Ｂｔｋ活性の阻害と、を相関付けるために、治療
対象の被験者は診断評価を受けることが可能である。不可逆的Ｂｔｋ阻害剤の存在下また
は不在下でＢｔｋのｉｎ ｖｉｖｏ活性を決定するために、当技術分野で公知の細胞アッ
セイを使用可能である。たとえば、活性化Ｂｔｋは、チロシン２２３（Ｙ２２３）および
チロシン５５１（Ｙ５５１）でリン酸化されるので、Ｐ－Ｙ２２３またはＰ－Ｙ５５１陽
性細胞のリン酸特異的免疫細胞化学的染色を用いて、細胞集団でＢｔｋの活性化を検出ま
たは定量することが可能である（たとえば、染色細胞対非染色細胞のＦＡＣＳ分析により
）。たとえば、Ｎｉｓｉｔａｎｉ ｅｔ ａｌ．（１９９９），Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａ
ｃａｄ．Ｓｃｉ，ＵＳＡ ９６：２２２１－２２２６を参照されたい。したがって、被験
者に投与されるＢｔｋ阻害剤化合物の量は、被験者の疾患状態を治療するのに最適なレベ
ルのＢｔｋ阻害を維持するように必要に応じて増加または減少させることが可能である。
化合物１は、Ｂｔｋを不可逆的に阻害可能であるので、限定されるものではないが癌、自
己免疫疾患、および他の炎症性疾患を含めて、ブルトンチロシンキナーゼに依存するまた
はブルトンチロシンキナーゼにより媒介される病態または疾患に罹患している哺乳動物を
治療するために使用しうる。化合物１は、本明細書に記載の多種多様な疾患および病態で
効力を示した。
【0104】
いくつかの実施形態では、化合物１は、上記の病態（たとえば、自己免疫疾患、炎症性
疾患、アレルギー障害、Ｂ細胞増殖障害、または血栓塞栓障害）のいずれかを治療するた
めの医薬の製造に使用される。
疾患、アレルギー障害、Ｂ細胞増殖障害、または血栓塞栓障害）のいずれかを治療するた
めの医薬の製造に使用される。
【0105】
化合物１およびその薬学的に許容可能な塩
本明細書に記載のＢｔｋ阻害剤化合物（すなわち化合物１）は、Ｂｔｋと、Ｂｔｋのシ
ステイン４８１のアミノ酸配列位置と相同なチロシンキナーゼのアミノ酸配列位置のシス
テイン残基を有するキナーゼと、に対して選択性がある。Ｂｔｋ阻害剤化合物は、Ｂｔｋ
のＣｙｓ４８１と共有結合を形成可能である（たとえば、マイケル反応を介して）。
本明細書に記載のＢｔｋ阻害剤化合物（すなわち化合物１）は、Ｂｔｋと、Ｂｔｋのシ
ステイン４８１のアミノ酸配列位置と相同なチロシンキナーゼのアミノ酸配列位置のシス
テイン残基を有するキナーゼと、に対して選択性がある。Ｂｔｋ阻害剤化合物は、Ｂｔｋ
のＣｙｓ４８１と共有結合を形成可能である（たとえば、マイケル反応を介して）。
【0106】
「化合物１」または「１－（（Ｒ）－３－（４－アミノ－３－（４－フェノキシフェニ
ル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）プ
ロプ－２－エン－１－オン」または「１－｛（３Ｒ）－３－［４－アミノ－３－（４－フ
ェノキシフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル］ピペリジン
－１－イル｝プロプ－２－エン－１－オン」または「２－プロペン－１－オン，１－［（
３Ｒ）－３－［４－アミノ－３－（４－フェノキシフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４
－ｄ］ピリミジン－１－イル］－１－ピペリジニル－」またはイブルチニブまたは任意の
他の好適な名称は、以下の構造：
を有する化合物を意味する。
ル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）プ
ロプ－２－エン－１－オン」または「１－｛（３Ｒ）－３－［４－アミノ－３－（４－フ
ェノキシフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル］ピペリジン
－１－イル｝プロプ－２－エン－１－オン」または「２－プロペン－１－オン，１－［（
３Ｒ）－３－［４－アミノ－３－（４－フェノキシフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４
－ｄ］ピリミジン－１－イル］－１－ピペリジニル－」またはイブルチニブまたは任意の
他の好適な名称は、以下の構造：
【化3】
を有する化合物を意味する。
【0107】
多種多様な薬学的に許容される塩は、化合物１から形成され、以下：
・ 化合物１と、脂肪族モノおよびジカルボン酸、フェニル置換アルカン酸、ヒドロキ
シルアルカン酸、アルカン二酸、芳香族酸、脂肪族および芳香族のスルホン酸、アミノ酸
などを含む、たとえば、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビ
ン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息
香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ－トルエンスル
ホン酸、サリチル酸などを含む有機酸と、の反応により形成される酸付加塩、
・ 化合物１と、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、ヨウ化水素酸、フッ化水素
酸、亜リン酸などを含む無機酸と、の反応により形成される酸付加塩、
を含む。化合物１に対する「薬学的に許容される塩」という用語は、投与対象の哺乳動物
に有意な刺激性を引き起こさない、かつ化合物の生物学的活性および性質を実質的に抑制
しない、化合物１の塩を意味する。
・ 化合物１と、脂肪族モノおよびジカルボン酸、フェニル置換アルカン酸、ヒドロキ
シルアルカン酸、アルカン二酸、芳香族酸、脂肪族および芳香族のスルホン酸、アミノ酸
などを含む、たとえば、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビ
ン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息
香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ－トルエンスル
ホン酸、サリチル酸などを含む有機酸と、の反応により形成される酸付加塩、
・ 化合物１と、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、ヨウ化水素酸、フッ化水素
酸、亜リン酸などを含む無機酸と、の反応により形成される酸付加塩、
を含む。化合物１に対する「薬学的に許容される塩」という用語は、投与対象の哺乳動物
に有意な刺激性を引き起こさない、かつ化合物の生物学的活性および性質を実質的に抑制
しない、化合物１の塩を意味する。
【0108】
薬学的に許容可能な塩への参照は、溶媒付加形（溶媒和物）を含むことを理解すべきで
ある。溶媒和物は、化学量論量または非化学量論量のいずれかの溶媒を含有し、水、エタ
ノール、メタノール、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）、ジイソプロピルエ
ーテル（ＤＩＰＥ）、エチルアセテート、イソプロピルアセテート、イソプロピルアルコ
ール、メチルイソブチルケトン（ＭＩＢＫ）、メチルエチルケトン（ＭＥＫ）、アセトン
、ニトロメタン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、ジオキサ
ン、ヘプタン、トルエン、アニソール、アセトニトリルなどの薬学的に許容可能な溶媒を
用いて生成物の形成または単離のプロセス時に形成される。一態様では、溶媒和物は、限
定されるものではないがクラス３の溶媒（複数可）を用いて形成される。溶媒のカテゴリ
ーは、たとえば、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ ｏｎ Ｈａｒｍ
ｏｎｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ Ｔｅｃｈｎｉｃａｌ Ｒｅｑｕｉｒｅｍｅｎｔｓ ｆｏｒ
Ｒｅｇｉｓｔｒａｔｉｏｎ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ ｆｏｒ Ｈｕｍａ
ｎ Ｕｓｅ（ＩＣＨ），“Ｉｍｐｕｒｉｔｉｅｓ：Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ ｆｏｒ Ｒｅ
ｓｉｄｕａｌ”Ｓｏｌｖｅｎｔｓ，Ｑ３Ｃ（Ｒ３），（Ｎｏｖｅｍｂｅｒ ２００５）に
定義されている。水和物は、溶媒が水のときに形成され、またはアルコラートは、溶媒が
アルコールのときに形成される。いくつかの実施形態では、化合物１の溶媒和物またはそ
の薬学的に許容可能な塩は、便宜上、本明細書に記載のプロセス時に調製または形成され
る。いくつかの実施形態では、化合物１の溶媒和物は無水である。いくつかの実施形態で
は、化合物１またはその薬学的に許容可能な塩は非溶媒和形に存在する。いくつかの実施
形態では、化合物１またはその薬学的に許容可能な塩は非溶媒和形で存在しかつ無水であ
る。
ある。溶媒和物は、化学量論量または非化学量論量のいずれかの溶媒を含有し、水、エタ
ノール、メタノール、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）、ジイソプロピルエ
ーテル（ＤＩＰＥ）、エチルアセテート、イソプロピルアセテート、イソプロピルアルコ
ール、メチルイソブチルケトン（ＭＩＢＫ）、メチルエチルケトン（ＭＥＫ）、アセトン
、ニトロメタン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、ジオキサ
ン、ヘプタン、トルエン、アニソール、アセトニトリルなどの薬学的に許容可能な溶媒を
用いて生成物の形成または単離のプロセス時に形成される。一態様では、溶媒和物は、限
定されるものではないがクラス３の溶媒（複数可）を用いて形成される。溶媒のカテゴリ
ーは、たとえば、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ ｏｎ Ｈａｒｍ
ｏｎｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ Ｔｅｃｈｎｉｃａｌ Ｒｅｑｕｉｒｅｍｅｎｔｓ ｆｏｒ
Ｒｅｇｉｓｔｒａｔｉｏｎ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ ｆｏｒ Ｈｕｍａ
ｎ Ｕｓｅ（ＩＣＨ），“Ｉｍｐｕｒｉｔｉｅｓ：Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ ｆｏｒ Ｒｅ
ｓｉｄｕａｌ”Ｓｏｌｖｅｎｔｓ，Ｑ３Ｃ（Ｒ３），（Ｎｏｖｅｍｂｅｒ ２００５）に
定義されている。水和物は、溶媒が水のときに形成され、またはアルコラートは、溶媒が
アルコールのときに形成される。いくつかの実施形態では、化合物１の溶媒和物またはそ
の薬学的に許容可能な塩は、便宜上、本明細書に記載のプロセス時に調製または形成され
る。いくつかの実施形態では、化合物１の溶媒和物は無水である。いくつかの実施形態で
は、化合物１またはその薬学的に許容可能な塩は非溶媒和形に存在する。いくつかの実施
形態では、化合物１またはその薬学的に許容可能な塩は非溶媒和形で存在しかつ無水であ
る。
【0109】
さらに他の実施形態では、化合物１またはその薬学的に許容可能な塩は、限定されるも
のではないが非晶質相、結晶形、ミル処理形、およびナノ微粒子形を含めて、各種形態で
調製される。いくつかの実施形態では、化合物１またはその薬学的に許容可能な塩は非晶
質である。いくつかの実施形態では、化合物１またはその薬学的に許容可能な塩は非晶質
かつ無水である。いくつかの実施形態では、化合物１またはその薬学的に許容可能な塩は
結晶性である。いくつかの実施形態では、化合物１またはその薬学的に許容可能な塩は結
晶性かつ無水である。
のではないが非晶質相、結晶形、ミル処理形、およびナノ微粒子形を含めて、各種形態で
調製される。いくつかの実施形態では、化合物１またはその薬学的に許容可能な塩は非晶
質である。いくつかの実施形態では、化合物１またはその薬学的に許容可能な塩は非晶質
かつ無水である。いくつかの実施形態では、化合物１またはその薬学的に許容可能な塩は
結晶性である。いくつかの実施形態では、化合物１またはその薬学的に許容可能な塩は結
晶性かつ無水である。
【0110】
いくつかの実施形態では、化合物１は、米国特許第７，５１４，４４４号明細書に概説
されるように調製される。
されるように調製される。
【0111】
ある特定の用語
とくに定義がない限り、本明細書で用いられる科学技術用語はすべて、特許請求された
主題が属する技術分野の当業者により一般に理解されるのと同一の意味を有する。以上の
一般的な説明および以下の詳細な説明は、例示的かつ解説的なものにすぎず、特許請求さ
れたいずれの主題も限定されるものではないことを理解すべきである。本出願では、単数
形の使用は、とくに明記されていない限り、複数形を含む。本明細書および添付の特許請
求の範囲で用いられる場合、単数形の「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」は、とくに文
脈上明確な規定がない限り、複数形の参照を含むことに留意しなければならない。本出願
では、「ｏｒ（または）」の使用は、とくに明記されていない限り、「ａｎｄ／ｏｒ（お
よび／または）」を意味する。さらに、「ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ（～を含む）」という用語
、さらには「ｉｎｃｌｕｄｅ（～を含む）」、「ｉｎｃｌｕｄｅｓ（～を含む）」、「ｉ
ｎｃｌｕｄｅｄ（含まれる）」などの他の形の使用は、限定するものではない。
とくに定義がない限り、本明細書で用いられる科学技術用語はすべて、特許請求された
主題が属する技術分野の当業者により一般に理解されるのと同一の意味を有する。以上の
一般的な説明および以下の詳細な説明は、例示的かつ解説的なものにすぎず、特許請求さ
れたいずれの主題も限定されるものではないことを理解すべきである。本出願では、単数
形の使用は、とくに明記されていない限り、複数形を含む。本明細書および添付の特許請
求の範囲で用いられる場合、単数形の「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」は、とくに文
脈上明確な規定がない限り、複数形の参照を含むことに留意しなければならない。本出願
では、「ｏｒ（または）」の使用は、とくに明記されていない限り、「ａｎｄ／ｏｒ（お
よび／または）」を意味する。さらに、「ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ（～を含む）」という用語
、さらには「ｉｎｃｌｕｄｅ（～を含む）」、「ｉｎｃｌｕｄｅｓ（～を含む）」、「ｉ
ｎｃｌｕｄｅｄ（含まれる）」などの他の形の使用は、限定するものではない。
【0112】
本明細書で用いられる節の見出しは、単に構成上の目的であるにすぎず、記載の主題を
限定するものと解釈すべきではない。限定されるものではないが特許、特許出願、論文、
本、マニュアル、および専門書を含めて、本出願に引用されている文書または文書の一部
はすべて、いずれの目的に対してもその全体が本出願をもって参照により明示的に組み込
まれる。
限定するものと解釈すべきではない。限定されるものではないが特許、特許出願、論文、
本、マニュアル、および専門書を含めて、本出願に引用されている文書または文書の一部
はすべて、いずれの目的に対してもその全体が本出願をもって参照により明示的に組み込
まれる。
【0113】
数値の前で用いられるときの「ａｂｏｕｔ（約）」という用語は、指定値の±１０％、
±５％、±１％の範囲内などの合理的なの範囲内で値が変化しうることを示唆する。
±５％、±１％の範囲内などの合理的なの範囲内で値が変化しうることを示唆する。
【0114】
本明細書で用いられる場合、「ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ（～を含む）」という用語は、組
成物や方法などが、リサイトされた要素を含むが、他を除外しないことを意味することが
意図されられる。組成物および方法を定義するのに用いられるときの「ｃｏｎｓｉｓｔｉ
ｎｇ ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ ｏｆ（～から本質的になる）」とは、意図される使用の
組合せに対してなんらかの本質的な有意性をもつ他の要素は除外するが、組成物または方
法の特徴に実質的に影響を及ぼさない要素は除外しないことを意味するものとする。「ｃ
ｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｏｆ（～からなる）」とは、とくにリサイトされていない要素は除
外することを意味するものとする。これらの移行句のそれぞれにより規定される実施形態
は、本発明の範囲内である。
成物や方法などが、リサイトされた要素を含むが、他を除外しないことを意味することが
意図されられる。組成物および方法を定義するのに用いられるときの「ｃｏｎｓｉｓｔｉ
ｎｇ ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ ｏｆ（～から本質的になる）」とは、意図される使用の
組合せに対してなんらかの本質的な有意性をもつ他の要素は除外するが、組成物または方
法の特徴に実質的に影響を及ぼさない要素は除外しないことを意味するものとする。「ｃ
ｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｏｆ（～からなる）」とは、とくにリサイトされていない要素は除
外することを意味するものとする。これらの移行句のそれぞれにより規定される実施形態
は、本発明の範囲内である。
【0115】
製剤、組成物、または成分に対する「許容可能」または「薬学的に許容可能」という用
語は、本明細書で用いられる場合、治療対象の被験者の健康状態に持続的有害作用を及ぼ
さすこともなく化合物の生物学的活性や性質を抑制することもないうえに比較的非毒性で
あることを意味する。
語は、本明細書で用いられる場合、治療対象の被験者の健康状態に持続的有害作用を及ぼ
さすこともなく化合物の生物学的活性や性質を抑制することもないうえに比較的非毒性で
あることを意味する。
【0116】
本明細書で用いられる場合、「アゴニスト」という用語は、それが存在することにより
、たとえばＢｔｋなどのタンパク質に対する天然に存在するリガンドが存在することによ
り得られる生物学的活性と同一のタンパク質の生物学的活性をもたらす化合物を意味する
。
、たとえばＢｔｋなどのタンパク質に対する天然に存在するリガンドが存在することによ
り得られる生物学的活性と同一のタンパク質の生物学的活性をもたらす化合物を意味する
。
【0117】
本明細書で用いられる場合、「部分アゴニスト」という用語は、それが存在することに
より、タンパク質に対する天然に存在するリガンドが存在することにより得られるのと同
一のタイプであるが程度が小さいタンパク質の生物学的活性をもたらす化合物を意味する
。
より、タンパク質に対する天然に存在するリガンドが存在することにより得られるのと同
一のタイプであるが程度が小さいタンパク質の生物学的活性をもたらす化合物を意味する
。
【0118】
本明細書で用いられる場合、「アンタゴニスト」という用語は、それが存在することに
より、タンパク質の生物学的活性の程度の減少をもたらす化合物を意味する。ある特定の
実施形態では、アンタゴニストが存在することにより、たとえばＢｔｋなどのタンパク質
の生物学的活性の完全阻害がもたらされる。ある特定の実施形態では、アンタゴニストは
阻害剤である。
より、タンパク質の生物学的活性の程度の減少をもたらす化合物を意味する。ある特定の
実施形態では、アンタゴニストが存在することにより、たとえばＢｔｋなどのタンパク質
の生物学的活性の完全阻害がもたらされる。ある特定の実施形態では、アンタゴニストは
阻害剤である。
【0119】
本明細書で用いられる場合、特定の化合物または医薬組成物を投与することによる特定
の疾患、障害、または病態の症状の「改善」とは、永久的であるか持続的であるか一過的
であるかを問わず、化合物または組成物の投与に起因しうるまたは関連しうる、任意の重
症度の低下、発症の遅延、進行の低速化、または持続期間の短縮を意味する。
の疾患、障害、または病態の症状の「改善」とは、永久的であるか持続的であるか一過的
であるかを問わず、化合物または組成物の投与に起因しうるまたは関連しうる、任意の重
症度の低下、発症の遅延、進行の低速化、または持続期間の短縮を意味する。
【0120】
「生物学的利用率」とは、研究対象の動物またはヒトの体循環に送達される投与化合物
１のパーセントを意味する。静脈内投与時の薬剤の全暴露（ＡＵＣ（０～∞））は、通常
、１００％生物学的に利用可能（Ｆ％）として定義される。「経口生物学的利用率」とは
、静脈内注射と比較して医薬組成物を経口摂取したときに化合物１が体循環に吸収される
程度を意味する。
１のパーセントを意味する。静脈内投与時の薬剤の全暴露（ＡＵＣ（０～∞））は、通常
、１００％生物学的に利用可能（Ｆ％）として定義される。「経口生物学的利用率」とは
、静脈内注射と比較して医薬組成物を経口摂取したときに化合物１が体循環に吸収される
程度を意味する。
【0121】
「血漿中濃度」とは、被験者の血液の血漿中成分の化合物１の濃度を意味する。化合物
１の血漿中濃度は、代謝および／または他の治療剤との可能な相互作用に関連する変動に
より、被験者間で有意に変化しうるものと理解される。本明細書に開示される一実施形態
によれば、化合物１の血漿中濃度は、被験者ごとに変化しうる。同様に、最大血漿中濃度
（Ｃｍａｘ）または最大血漿中濃度到達時間（Ｔｍａｘ）または血漿中濃度時間曲線下全
面積（ＡＵＣ（０～∞））などの値も、被験者ごとに変化しうる。この変動が原因で、化
合物１の「治療有効量」を構成するのに必要な量は、被験者ごとに変化しうる。
１の血漿中濃度は、代謝および／または他の治療剤との可能な相互作用に関連する変動に
より、被験者間で有意に変化しうるものと理解される。本明細書に開示される一実施形態
によれば、化合物１の血漿中濃度は、被験者ごとに変化しうる。同様に、最大血漿中濃度
（Ｃｍａｘ）または最大血漿中濃度到達時間（Ｔｍａｘ）または血漿中濃度時間曲線下全
面積（ＡＵＣ（０～∞））などの値も、被験者ごとに変化しうる。この変動が原因で、化
合物１の「治療有効量」を構成するのに必要な量は、被験者ごとに変化しうる。
【0122】
「ブルトンチロシンキナーゼ」という用語は、本明細書で用いられる場合、たとえば、
米国特許第６，３２６，４６９号明細書に開示されるように、ホモ・サピエンス（Ｈｏｍ
ｏ ｓａｐｉｅｎｓ）由来のブルトンチロシンキナーゼを意味する（ＧｅｎＢａｎｋ受託
番号ＮＰ＿００００５２）。
米国特許第６，３２６，４６９号明細書に開示されるように、ホモ・サピエンス（Ｈｏｍ
ｏ ｓａｐｉｅｎｓ）由来のブルトンチロシンキナーゼを意味する（ＧｅｎＢａｎｋ受託
番号ＮＰ＿００００５２）。
【0123】
「共投与」という用語などは、本明細書で用いられる場合、単一の患者への選択された
治療剤の投与を包含することを意味するとともに、同一もしくは異なる投与経路によりま
たは同一もしくは異なる時間で作用剤が投与される治療レジメンを含むことが意図される
。
治療剤の投与を包含することを意味するとともに、同一もしくは異なる投与経路によりま
たは同一もしくは異なる時間で作用剤が投与される治療レジメンを含むことが意図される
。
【0124】
「有効量」または「治療有効量」という用語は、本明細書で用いられる場合、治療され
る疾患または病態の症状の１つ以上をある程度和らげるのに十分な、投与される作用剤ま
たは化合物の量を意味する。その結果は、疾患の徴候、症状、原因の低減および／もしく
は軽減、または生体系の任意の他の所望の変化でありうる。たとえば、治療に使用される
「有効量」は、過度の有害な副作用を伴うことなく疾患症状の臨床的に有意な減少を提供
するのに必要な、本明細書に開示される化合物を含む組成物の量である。任意のそれぞれ
の場合の適切な「有効量」は、用量漸増試験などの技術を用いて決定しうる。「治療有効
量」という用語は、たとえば、予防有効量を含む。本明細書に開示された化合物の「有効
量」は、過度の有害な副作用を伴うことなく所望の薬理学的効果または治療改善を達成す
るのに有効な量である。その「有効量」または「治療有効量」は、化合物１の代謝、被験
者の年齢、体重、全身状態、治療される病態、治療される病態の重症度、および処方医師
の判断の変動により、被験者ごとに変化しうるものと理解される。単なる例として、治療
有効量は、たとえば、限定されるものではないが用量漸増臨床試験をはじめとするルーチ
ンの実験により決定しうる。
る疾患または病態の症状の１つ以上をある程度和らげるのに十分な、投与される作用剤ま
たは化合物の量を意味する。その結果は、疾患の徴候、症状、原因の低減および／もしく
は軽減、または生体系の任意の他の所望の変化でありうる。たとえば、治療に使用される
「有効量」は、過度の有害な副作用を伴うことなく疾患症状の臨床的に有意な減少を提供
するのに必要な、本明細書に開示される化合物を含む組成物の量である。任意のそれぞれ
の場合の適切な「有効量」は、用量漸増試験などの技術を用いて決定しうる。「治療有効
量」という用語は、たとえば、予防有効量を含む。本明細書に開示された化合物の「有効
量」は、過度の有害な副作用を伴うことなく所望の薬理学的効果または治療改善を達成す
るのに有効な量である。その「有効量」または「治療有効量」は、化合物１の代謝、被験
者の年齢、体重、全身状態、治療される病態、治療される病態の重症度、および処方医師
の判断の変動により、被験者ごとに変化しうるものと理解される。単なる例として、治療
有効量は、たとえば、限定されるものではないが用量漸増臨床試験をはじめとするルーチ
ンの実験により決定しうる。
【0125】
「増強する」または「増強」という用語は、効力または持続期間のいずれかで所望の効
果を増加または延長することを意味する。例として、治療剤の効果の「増強」とは、効力
または持続期間のいずれかで、疾患、障害、または病態の治療時に治療剤の効果を増加ま
たは延長する能力を意味する。「増強有効量」とは、本明細書で用いられる場合、疾患、
障害、または病態の治療で治療剤の効果を増強するのに適正な量を意味する。患者で使用
した場合、この使用の有効量は、疾患、障害、または病態の重症度および経過、前の治療
、患者の健康状態および薬剤に対する反応、ならびに治療医の判断に依存するであろう。
果を増加または延長することを意味する。例として、治療剤の効果の「増強」とは、効力
または持続期間のいずれかで、疾患、障害、または病態の治療時に治療剤の効果を増加ま
たは延長する能力を意味する。「増強有効量」とは、本明細書で用いられる場合、疾患、
障害、または病態の治療で治療剤の効果を増強するのに適正な量を意味する。患者で使用
した場合、この使用の有効量は、疾患、障害、または病態の重症度および経過、前の治療
、患者の健康状態および薬剤に対する反応、ならびに治療医の判断に依存するであろう。
【0126】
キナーゼを「阻害する」、その「阻害」、またはその「阻害剤」という用語は、本明細
書で用いられる場合、酵素ホスホトランスフェラーゼ活性の阻害を意味する。
書で用いられる場合、酵素ホスホトランスフェラーゼ活性の阻害を意味する。
【0127】
「不可逆的阻害剤」という用語は、本明細書で用いられる場合、標的タンパク質（たと
えばキナーゼ）に接触すると、タンパク質とのまたはタンパク質内の新しい共有結合の形
成を引き起こし、それにより、不可逆的阻害剤の後続の存在または不在にもかかわらず標
的タンパク質の生物学的活性の１つ以上（たとえば、ホスホトランスフェラーゼ活性）を
減少または消失させる化合物を意味する。
えばキナーゼ）に接触すると、タンパク質とのまたはタンパク質内の新しい共有結合の形
成を引き起こし、それにより、不可逆的阻害剤の後続の存在または不在にもかかわらず標
的タンパク質の生物学的活性の１つ以上（たとえば、ホスホトランスフェラーゼ活性）を
減少または消失させる化合物を意味する。
【0128】
本明細書で用いられる「不可逆的Ｂｔｋ阻害剤」という用語は、Ｂｔｋのアミノ酸残基
と共有結合を形成可能なＢｔｋの阻害剤を意味する。一実施形態では、Ｂｔｋの不可逆的
阻害剤は、ＢｔｋのＣｙｓ残基と共有結合を形成可能であり、特定の実施形態では、不可
逆的阻害剤は、ＢｔｋのＣｙｓ４８１残基（もしくはそのホモログ）または他のチロシン
キナーゼの対応する相同位置のシステイン残基と共有結合を形成可能である。
と共有結合を形成可能なＢｔｋの阻害剤を意味する。一実施形態では、Ｂｔｋの不可逆的
阻害剤は、ＢｔｋのＣｙｓ残基と共有結合を形成可能であり、特定の実施形態では、不可
逆的阻害剤は、ＢｔｋのＣｙｓ４８１残基（もしくはそのホモログ）または他のチロシン
キナーゼの対応する相同位置のシステイン残基と共有結合を形成可能である。
【0129】
「モジュレートする」という用語は、本明細書で用いられる場合、単なる例として挙げ
ると、標的の活性を増強したり、標的の活性を阻害したり、標的の活性を制限したり、ま
たは標的の活性を延長したりするなど、標的の活性を変化させるように、直接的または間
接的のいずれかで標的と相互作用することを意味する。
ると、標的の活性を増強したり、標的の活性を阻害したり、標的の活性を制限したり、ま
たは標的の活性を延長したりするなど、標的の活性を変化させるように、直接的または間
接的のいずれかで標的と相互作用することを意味する。
【0130】
本明細書で用いられる場合、「モジュレーター」という用語は、分子の活性を変化させ
る化合物を意味する。たとえば、モジュレーターは、モジュレーターの不在下での活性の
程度と比較として分子のある特定活性の程度の増加または減少を引き起こしうる。ある特
定の実施形態では、モジュレーターは、分子の活性の１つ以上の程度を減少させる阻害剤
である。ある特定の実施形態では、阻害剤は、分子の活性の１つ以上を完全に妨害する。
ある特定の実施形態では、モジュレーターは、分子の活性の少なくとも１つの程度を増加
させるアクチベーターである。ある特定の実施形態では、モジュレーターの存在は、モジ
ュレーターの不在下では生じない活性をもたらす。
る化合物を意味する。たとえば、モジュレーターは、モジュレーターの不在下での活性の
程度と比較として分子のある特定活性の程度の増加または減少を引き起こしうる。ある特
定の実施形態では、モジュレーターは、分子の活性の１つ以上の程度を減少させる阻害剤
である。ある特定の実施形態では、阻害剤は、分子の活性の１つ以上を完全に妨害する。
ある特定の実施形態では、モジュレーターは、分子の活性の少なくとも１つの程度を増加
させるアクチベーターである。ある特定の実施形態では、モジュレーターの存在は、モジ
ュレーターの不在下では生じない活性をもたらす。
【0131】
「予防有効量」という用語は、本明細書で用いられる場合、治療される疾患、病態、ま
たは障害の症状の１つ以上をある程度を和らげる、患者に適用される組成物の量を意味す
る。かかる予防用途では、かかる量は、患者の健康状態、体重などに依存しうる。限定さ
れるものではないが用量漸増臨床試験をはじめとするルーチンの実験によりかかる予防有
効量を決定することは、十分に当該技術の範囲内にあると考えられる。
たは障害の症状の１つ以上をある程度を和らげる、患者に適用される組成物の量を意味す
る。かかる予防用途では、かかる量は、患者の健康状態、体重などに依存しうる。限定さ
れるものではないが用量漸増臨床試験をはじめとするルーチンの実験によりかかる予防有
効量を決定することは、十分に当該技術の範囲内にあると考えられる。
【0132】
本明細書で用いられる、「個体」、「被験者」、または「患者」という用語は、治療、
観察、または実験の対象である動物を意味する。単なる例として、限定されるものではな
いが、被験者は、限定されるものではないがヒトをはじめとする哺乳動物でありうる。
観察、または実験の対象である動物を意味する。単なる例として、限定されるものではな
いが、被験者は、限定されるものではないがヒトをはじめとする哺乳動物でありうる。
【0133】
本明細書で用いられる「湿式顆粒化」という用語は、顆粒化液体（水、有機溶媒、また
は溶液）を用いた顆粒の形成を意味する。
は溶液）を用いた顆粒の形成を意味する。
【0134】
「乾式顆粒化」という用語は、本明細書で用いられる場合、顆粒化液体（水、有機溶媒
、または溶液）を用いない顆粒の形成を意味する。
、または溶液）を用いない顆粒の形成を意味する。
【0135】
本明細書で用いられる「高配合固形錠剤製剤」という用語は、錠剤１個当たり少なくと
も６０％ｗ／ｗのイブルチニブを含む固形錠剤製剤を意味する。
も６０％ｗ／ｗのイブルチニブを含む固形錠剤製剤を意味する。
【0136】
本明細書で用いられる場合、ＩＣ５０とは、反応を測定するアッセイでＢｔｋの阻害な
どの最大反応の５０％阻害を達成する、特定の試験化合物の量、濃度、または投与量を意
味する。
どの最大反応の５０％阻害を達成する、特定の試験化合物の量、濃度、または投与量を意
味する。
【0137】
本明細書で用いられる場合、ＥＣ５０とは、特定の試験化合物により誘発、惹起、また
は強化される特定の反応の最大発現の５０％で用量依存反応を引き起こす、特定の試験化
合物の投与量、濃度または、量を意味する。
は強化される特定の反応の最大発現の５０％で用量依存反応を引き起こす、特定の試験化
合物の投与量、濃度または、量を意味する。
【0138】
医薬組成物／製剤
医薬組成物または医薬製剤とは、本明細書で用いられる場合、化合物１と、担体、安定
化剤、希釈剤、分散剤、懸濁化剤、増粘剤、および／または賦形剤などの他の化学成分と
、の混合物を意味する。医薬組成物は、哺乳動物への化合物の投与を容易にする。化合物
は、単独で、または混合物の成分としての１種以上の治療剤との組合せで、使用可能であ
る。
医薬組成物または医薬製剤とは、本明細書で用いられる場合、化合物１と、担体、安定
化剤、希釈剤、分散剤、懸濁化剤、増粘剤、および／または賦形剤などの他の化学成分と
、の混合物を意味する。医薬組成物は、哺乳動物への化合物の投与を容易にする。化合物
は、単独で、または混合物の成分としての１種以上の治療剤との組合せで、使用可能であ
る。
【0139】
本明細書で用いられる「医薬の組合せ」という用語は、１種以上の活性成分の混合また
は組合せから得られる、かつ活性成分の固定または非固定の組合せの両方を含む、製品を
意味する。「固定の組合せ」という用語は、活性成分たとえば化合物１および共剤が両方
とも単一のエンティティーまたは投与の形態で患者に同時に投与されることを意味する。
「非固定の組合せ」という用語は、活性成分たとえば化合物１および共剤が特定の介在時
間制限を設けることなく同時、併行的、または逐次的に個別のエンティティーとして患者
に投与されることを意味する。ただし、かかる投与は、患者の体内で２種の化合物の有効
レベルを提供するものとする。後者はまた、カクテル療法、たとえば、３種以上の活性成
分の投与にも当てはまる。
は組合せから得られる、かつ活性成分の固定または非固定の組合せの両方を含む、製品を
意味する。「固定の組合せ」という用語は、活性成分たとえば化合物１および共剤が両方
とも単一のエンティティーまたは投与の形態で患者に同時に投与されることを意味する。
「非固定の組合せ」という用語は、活性成分たとえば化合物１および共剤が特定の介在時
間制限を設けることなく同時、併行的、または逐次的に個別のエンティティーとして患者
に投与されることを意味する。ただし、かかる投与は、患者の体内で２種の化合物の有効
レベルを提供するものとする。後者はまた、カクテル療法、たとえば、３種以上の活性成
分の投与にも当てはまる。
【0140】
いくつかの実施形態では、結晶性化合物１は、粉末剤、即時放出製剤、制御放出製剤、
ファーストメルト製剤、錠剤、カプセル剤、丸剤、遅延放出製剤、長期放出製剤、パルス
放出製剤、多微粒子製剤、混合型即時・制御放出製剤などの固形経口製剤を提供するよう
に医薬組成物に組み込まれる。
ファーストメルト製剤、錠剤、カプセル剤、丸剤、遅延放出製剤、長期放出製剤、パルス
放出製剤、多微粒子製剤、混合型即時・制御放出製剤などの固形経口製剤を提供するよう
に医薬組成物に組み込まれる。
【0141】
いくつかの実施形態では、希釈剤は、ラクトース、スクロース（たとえばＤｉｐａｃ（
登録商標））、デキストロース、デキストレート、マルトデキストリン、マンニトール、
キシリトール（たとえばＸｙｌｉｔａｂ（登録商標））、ソルビトール、シクロデキスト
リン、リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、デンプン、変性デンプン、セルロース、マイ
クロ結晶セルロース（たとえばＡｖｉｃｅｌ（登録商標））、マイクロセルロース、およ
びタルクからなる群から選択される。
登録商標））、デキストロース、デキストレート、マルトデキストリン、マンニトール、
キシリトール（たとえばＸｙｌｉｔａｂ（登録商標））、ソルビトール、シクロデキスト
リン、リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、デンプン、変性デンプン、セルロース、マイ
クロ結晶セルロース（たとえばＡｖｉｃｅｌ（登録商標））、マイクロセルロース、およ
びタルクからなる群から選択される。
【0142】
態様では、イブルチニブの高配合製剤は、１回１錠の投与を可能にするのに有利であり
うる。現在、イブルチニブは、４２０ｍｇまたは５６０ｍｇの用量（カプセル剤１個当た
り１４０ｍｇのイブルチニブを含む３つまたは４つのカプセル剤で経口投与しうる）で診
察に使用しうるので、高配合錠剤製剤は有益であろう。しかしながら、好適な圧縮性、コ
ンパクト化性、流動性、顆粒密度、製造時、輸送時、および貯蔵時の健全性、適正硬度、
安定性、嚥下性、投与時の崩壊性などの薬学的に許容可能な性質を満たす高配合錠剤製剤
は、錠剤の性質を調整するために使用可能な賦形剤の数量／分量が限られるのでカプセル
製剤よりも調製がかなり困難である。さらに、錠剤製剤は、水への溶解度が非常に低いイ
ブルチニブの場合にはとくに、投与後のその崩壊・吸収プロセスが原因でカプセル製剤と
比較してより低いＣｍａｘを有する傾向がある。薬学的に許容可能な性質と、高いＣｍａ
ｘ、同等のＣｍａｘ、十分なＣｍａｘなどの所望のＰＫ性質と、の両方を有するイブルチ
ニブの高配合錠剤製剤を調製するのは、困難な取組みである。
うる。現在、イブルチニブは、４２０ｍｇまたは５６０ｍｇの用量（カプセル剤１個当た
り１４０ｍｇのイブルチニブを含む３つまたは４つのカプセル剤で経口投与しうる）で診
察に使用しうるので、高配合錠剤製剤は有益であろう。しかしながら、好適な圧縮性、コ
ンパクト化性、流動性、顆粒密度、製造時、輸送時、および貯蔵時の健全性、適正硬度、
安定性、嚥下性、投与時の崩壊性などの薬学的に許容可能な性質を満たす高配合錠剤製剤
は、錠剤の性質を調整するために使用可能な賦形剤の数量／分量が限られるのでカプセル
製剤よりも調製がかなり困難である。さらに、錠剤製剤は、水への溶解度が非常に低いイ
ブルチニブの場合にはとくに、投与後のその崩壊・吸収プロセスが原因でカプセル製剤と
比較してより低いＣｍａｘを有する傾向がある。薬学的に許容可能な性質と、高いＣｍａ
ｘ、同等のＣｍａｘ、十分なＣｍａｘなどの所望のＰＫ性質と、の両方を有するイブルチ
ニブの高配合錠剤製剤を調製するのは、困難な取組みである。
【0143】
嚥下性に関して、実際の活性成分（イブルチニブ）がより多いという事実（たとえば、
現在のＦＤＡ承認の対象になっている１４０ｍｇカプセル製品と比較して４２０ｍｇまた
は５６０ｍｇ）にもかかわらず、医薬組成物（たとえば高配合医薬錠剤製剤）が良好な嚥
下性を有することは、本発明の利点でありうる（たとえば高齢患者の場合）。この理由は
、既知の１４０ｍｇカプセル製品と比較して同等（または有利）でありうる医薬製剤（た
とえば高配合錠剤）のサイズ／寸法に関連付けうる。たとえば、態様では、錠剤製剤はあ
る特定の寸法でありうる。寸法を考慮すると、米国ＦＤＡで現在承認されているカプセル
剤は、約２１．７ｍｍの長さおよび約７．６ｍｍの厚さを有する。カプセル剤の厚さは、
それが円柱形であるとみなすと均一である。しかしながら、錠剤では、非円柱形であるこ
とを考えて幅および厚さが与えられている。より正確には、錠剤形状は、扁球形または長
尺長方形（さらには長円形または寸法が許す限り円形、たとえば、外周が１５ｍｍ未満た
とえば１０ｍｍ未満の場合）を有するので、以下の寸法を有する。
長さ（扁球形／長尺長方形の表面の一方の端と他方の端との間の最長距離の測定値であ
る最大寸法であり、ただし、この距離は、前記扁球形／長尺長方形の表面の最長直線縁と
平行であり、また、長手方向軸に沿った最長距離としても参照しうる）、
幅（扁球形／長方形の表面の長さに垂直なかつ前記表面と同一平面内の最大距離の測定
値である）、および
厚さ（錠剤の「深さ」に似ており、長さおよび幅に垂直なかつ扁球形／長尺長方形の表
面の平面から伸びる錠剤の頂端から底端までの最大距離である）。
現在のＦＤＡ承認の対象になっている１４０ｍｇカプセル製品と比較して４２０ｍｇまた
は５６０ｍｇ）にもかかわらず、医薬組成物（たとえば高配合医薬錠剤製剤）が良好な嚥
下性を有することは、本発明の利点でありうる（たとえば高齢患者の場合）。この理由は
、既知の１４０ｍｇカプセル製品と比較して同等（または有利）でありうる医薬製剤（た
とえば高配合錠剤）のサイズ／寸法に関連付けうる。たとえば、態様では、錠剤製剤はあ
る特定の寸法でありうる。寸法を考慮すると、米国ＦＤＡで現在承認されているカプセル
剤は、約２１．７ｍｍの長さおよび約７．６ｍｍの厚さを有する。カプセル剤の厚さは、
それが円柱形であるとみなすと均一である。しかしながら、錠剤では、非円柱形であるこ
とを考えて幅および厚さが与えられている。より正確には、錠剤形状は、扁球形または長
尺長方形（さらには長円形または寸法が許す限り円形、たとえば、外周が１５ｍｍ未満た
とえば１０ｍｍ未満の場合）を有するので、以下の寸法を有する。
長さ（扁球形／長尺長方形の表面の一方の端と他方の端との間の最長距離の測定値であ
る最大寸法であり、ただし、この距離は、前記扁球形／長尺長方形の表面の最長直線縁と
平行であり、また、長手方向軸に沿った最長距離としても参照しうる）、
幅（扁球形／長方形の表面の長さに垂直なかつ前記表面と同一平面内の最大距離の測定
値である）、および
厚さ（錠剤の「深さ」に似ており、長さおよび幅に垂直なかつ扁球形／長尺長方形の表
面の平面から伸びる錠剤の頂端から底端までの最大距離である）。
【0144】
したがって、本明細書の目的では（とくに明記されていない限り）、扁球形は、長尺長
方形、長円形、および（長さ／幅が実質的に同一である場合）円形の形状を包含する。し
かしながら、いくつかの実施形態では、たとえば、１４０ｍｇ超の用量のイブルチニブを
含む製剤の場合、態様では、錠剤製剤の形状は円形ではない（このことは、たとえば、以
下に記載の実施例の異なる寸法が長さ／幅に与えたときは明らかでありうる）。
方形、長円形、および（長さ／幅が実質的に同一である場合）円形の形状を包含する。し
かしながら、いくつかの実施形態では、たとえば、１４０ｍｇ超の用量のイブルチニブを
含む製剤の場合、態様では、錠剤製剤の形状は円形ではない（このことは、たとえば、以
下に記載の実施例の異なる寸法が長さ／幅に与えたときは明らかでありうる）。
【0145】
態様では、以下のような寸法を有する本明細書に記載の錠剤製剤が提供される。
（ｉ）１４０ｍｇのイブルチニブを含むもの。ただし、長さは１０ｍｍ未満（たとえば
５～１０ｍｍ、たとえば８～１０ｍｍ、たとえば約９ｍｍ）であり、幅は１０ｍｍ未満（
たとえば５～１０ｍｍ、たとえば８～１０ｍｍ、たとえば約９ｍｍ）であり、かつ厚さは
５ｍｍ未満（たとえば３～５ｍｍ、たとえば約４または約４．５ｍｍ）であり、
態様では、かかる実施形態は、長さおよび幅が実質的に同一になるように、したがって円
形を形成するように、ただし、同様に、かかる錠剤形状が長尺長方形または長円形になり
うるように、寸法を有しうる。
（ｉｉ）２８０ｍｇのイブルチニブを含むもの。ただし、長さは２０ｍｍ未満（たとえ
ば１０～２０ｍｍ、たとえば１２～２０ｍｍ、たとえば約１５ｍｍ）であり、幅は１０ｍ
ｍ未満（たとえば５～１０ｍｍ、たとえば８～１０ｍｍ、たとえば約７ｍｍ）であり、か
つ厚さは７ｍｍ未満（たとえば４～７ｍｍ、たとえば約５または約５．５ｍｍ）であり、
態様では、かかる実施形態は、長尺長方形または長円形でありうる（ただし、態様では円
形でない）。
（ｉｉｉ）４２０ｍｇのイブルチニブを含むもの。ただし、長さは２０ｍｍ未満（たと
えば１０～２０ｍｍ、たとえば１５～２０ｍｍ、たとえば約１７または１７．５ｍｍ）で
あり、幅は１０ｍｍ未満（たとえば５～１０ｍｍ、たとえば８～１０ｍｍ、たとえば約７
または７．５ｍｍ）であり、かつ厚さは８ｍｍ未満（たとえば４～８ｍｍ、たとえば約６
または約６．５ｍｍ）であり、態様では、かかる実施形態は、長尺長方形または長円形で
ありうる（ただし、態様では円形でない）。
（ｉｖ）長さは２０または２１ｍｍ未満（たとえば１２～２１ｍｍ、たとえば１４～２
１ｍｍまたは１６～２０ｍｍ、たとえば約１９ｍｍ）であり、幅は１０ｍｍ未満（たとえ
ば６～１０ｍｍ、たとえば７～９ｍｍ、たとえば約８ｍｍ）であり、かつ厚さは９ｍｍ未
満（たとえば５～９ｍｍ、たとえば約７または約７．５ｍｍ）であり、態様では、かかる
寸法を有する製剤は、５６０ｍｇのイブルチニブを含み、態様では、かかる実施形態は、
長尺長方形または長円形でありうる（ただし、態様では円形でない）。
（ｖ）長さは２５ｍｍ未満（たとえば１２～２５ｍｍ、たとえば１４～２５ｍｍまたは
１６～２４ｍｍまたは１８～２３ｍｍ、たとえば約１９ｍｍ、約２１ｍｍまたは約２２日
ｍｍ）であり、幅は１２ｍｍ未満（たとえば７～１２ｍｍ、たとえば８～１１ｍｍ、たと
えば約８ｍｍ、約１０ｍｍ、または約１０．５ｍｍ）であり、かつ厚さは９ｍｍ未満（た
とえば５～９ｍｍ、たとえば約６または約６．５ｍｍ）であり、態様では、かかる寸法を
有する製剤は、５６０ｍｇのイブルチニブ、７００ｍｇのイブルチニブ、または８４０ｍ
ｇのイブルチニブのいずれかを含み、態様では、かかる実施形態は、長尺長方形または長
円形でありうる（ただし、態様では円形でない）。
（ｉ）１４０ｍｇのイブルチニブを含むもの。ただし、長さは１０ｍｍ未満（たとえば
５～１０ｍｍ、たとえば８～１０ｍｍ、たとえば約９ｍｍ）であり、幅は１０ｍｍ未満（
たとえば５～１０ｍｍ、たとえば８～１０ｍｍ、たとえば約９ｍｍ）であり、かつ厚さは
５ｍｍ未満（たとえば３～５ｍｍ、たとえば約４または約４．５ｍｍ）であり、
態様では、かかる実施形態は、長さおよび幅が実質的に同一になるように、したがって円
形を形成するように、ただし、同様に、かかる錠剤形状が長尺長方形または長円形になり
うるように、寸法を有しうる。
（ｉｉ）２８０ｍｇのイブルチニブを含むもの。ただし、長さは２０ｍｍ未満（たとえ
ば１０～２０ｍｍ、たとえば１２～２０ｍｍ、たとえば約１５ｍｍ）であり、幅は１０ｍ
ｍ未満（たとえば５～１０ｍｍ、たとえば８～１０ｍｍ、たとえば約７ｍｍ）であり、か
つ厚さは７ｍｍ未満（たとえば４～７ｍｍ、たとえば約５または約５．５ｍｍ）であり、
態様では、かかる実施形態は、長尺長方形または長円形でありうる（ただし、態様では円
形でない）。
（ｉｉｉ）４２０ｍｇのイブルチニブを含むもの。ただし、長さは２０ｍｍ未満（たと
えば１０～２０ｍｍ、たとえば１５～２０ｍｍ、たとえば約１７または１７．５ｍｍ）で
あり、幅は１０ｍｍ未満（たとえば５～１０ｍｍ、たとえば８～１０ｍｍ、たとえば約７
または７．５ｍｍ）であり、かつ厚さは８ｍｍ未満（たとえば４～８ｍｍ、たとえば約６
または約６．５ｍｍ）であり、態様では、かかる実施形態は、長尺長方形または長円形で
ありうる（ただし、態様では円形でない）。
（ｉｖ）長さは２０または２１ｍｍ未満（たとえば１２～２１ｍｍ、たとえば１４～２
１ｍｍまたは１６～２０ｍｍ、たとえば約１９ｍｍ）であり、幅は１０ｍｍ未満（たとえ
ば６～１０ｍｍ、たとえば７～９ｍｍ、たとえば約８ｍｍ）であり、かつ厚さは９ｍｍ未
満（たとえば５～９ｍｍ、たとえば約７または約７．５ｍｍ）であり、態様では、かかる
寸法を有する製剤は、５６０ｍｇのイブルチニブを含み、態様では、かかる実施形態は、
長尺長方形または長円形でありうる（ただし、態様では円形でない）。
（ｖ）長さは２５ｍｍ未満（たとえば１２～２５ｍｍ、たとえば１４～２５ｍｍまたは
１６～２４ｍｍまたは１８～２３ｍｍ、たとえば約１９ｍｍ、約２１ｍｍまたは約２２日
ｍｍ）であり、幅は１２ｍｍ未満（たとえば７～１２ｍｍ、たとえば８～１１ｍｍ、たと
えば約８ｍｍ、約１０ｍｍ、または約１０．５ｍｍ）であり、かつ厚さは９ｍｍ未満（た
とえば５～９ｍｍ、たとえば約６または約６．５ｍｍ）であり、態様では、かかる寸法を
有する製剤は、５６０ｍｇのイブルチニブ、７００ｍｇのイブルチニブ、または８４０ｍ
ｇのイブルチニブのいずれかを含み、態様では、かかる実施形態は、長尺長方形または長
円形でありうる（ただし、態様では円形でない）。
【0146】
寸法を有する特定の錠剤製剤は、本明細書に記載されうる（たとえば、これ以降の実施
例で）。
例で）。
【0147】
全錠剤重量を考慮して、とくに高配合用量では、錠剤が比較的小さいまたは有利な寸法
／サイズを有することは、嚥下性に関して利点である。
／サイズを有することは、嚥下性に関して利点である。
【0148】
態様では、錠剤の全重量は、約８００ｍｇの量（たとえば、５６０ｍｇのイブルチニブ
用量）である。他の態様では、錠剤の全コア重量（コーティングを含まない）は、約３５
０～４５０ｍｇ（たとえば、２８０ｍｇのイブルチニブ用量の場合）、約５５０～６５０
ｍｇ（たとえば、４２０ｍｇのイブルチニブ用量の場合）、約７００～９００ｍｇ（たと
えば、５６０ｍｇのイブルチニブ用量の場合）、および／または約１１００～１３００ｍ
ｇ（たとえば、８４０ｍｇのイブルチニブ用量の場合）でありうる。
用量）である。他の態様では、錠剤の全コア重量（コーティングを含まない）は、約３５
０～４５０ｍｇ（たとえば、２８０ｍｇのイブルチニブ用量の場合）、約５５０～６５０
ｍｇ（たとえば、４２０ｍｇのイブルチニブ用量の場合）、約７００～９００ｍｇ（たと
えば、５６０ｍｇのイブルチニブ用量の場合）、および／または約１１００～１３００ｍ
ｇ（たとえば、８４０ｍｇのイブルチニブ用量の場合）でありうる。
【0149】
本発明の目的は、適正な生物学的利用率（たとえば、ＦＤＡにより承認済みのカプセル
剤と比較して有利な生物学的利用率）を有する製剤を提供することである。そのため、態
様では、
・ ＣｍａｘのＧＭＲ（幾何平均比）が７５％～９２％（たとえば８０～８５％）の範
囲内であり、
・ ＡＵＣｌａｓｔのＧＭＲが８５％～１１０％（たとえば８５～１００％もしくは８
５～９５％）の範囲内であり、および／または
・ ＡＵＣｉｎｆ（もしくはＡＵＣ∞）のＧＭＲが８０％～１０５％（たとえば９５～
１０５％）の範囲内である、
製剤が提供される。暴露に関連するかかる特徴は、本明細書に開示される実施形態のいず
れかの一部でありうる。
剤と比較して有利な生物学的利用率）を有する製剤を提供することである。そのため、態
様では、
・ ＣｍａｘのＧＭＲ（幾何平均比）が７５％～９２％（たとえば８０～８５％）の範
囲内であり、
・ ＡＵＣｌａｓｔのＧＭＲが８５％～１１０％（たとえば８５～１００％もしくは８
５～９５％）の範囲内であり、および／または
・ ＡＵＣｉｎｆ（もしくはＡＵＣ∞）のＧＭＲが８０％～１０５％（たとえば９５～
１０５％）の範囲内である、
製剤が提供される。暴露に関連するかかる特徴は、本明細書に開示される実施形態のいず
れかの一部でありうる。
【0150】
いくつかの実施形態では、崩壊剤は、天然デンプン、α化デンプン、ナトリウムデンプ
ン、メチル結晶性セルロース、メチルセルロース（たとえば、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ（登録商
標））、クロスカルメロース、クロスカルメロースナトリウム、架橋ナトリウムカルボキ
シメチルセルロース、架橋カルボキシメチルセルロース、架橋クロスカルメロース、架橋
デンプンたとえばナトリウムデンプングリコレート、架橋ポリマー、たとえば、クロスポ
ビドン、架橋ポリビニルピロリドン、ナトリウムアルギネート、クレー、およびガムから
なる群から選択される。
ン、メチル結晶性セルロース、メチルセルロース（たとえば、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ（登録商
標））、クロスカルメロース、クロスカルメロースナトリウム、架橋ナトリウムカルボキ
シメチルセルロース、架橋カルボキシメチルセルロース、架橋クロスカルメロース、架橋
デンプンたとえばナトリウムデンプングリコレート、架橋ポリマー、たとえば、クロスポ
ビドン、架橋ポリビニルピロリドン、ナトリウムアルギネート、クレー、およびガムから
なる群から選択される。
【0151】
いくつかの実施形態では、結合剤は、ポリビニルピロリドン（たとえば、ＰＶＰ Ｋ１
５、ＰＶＰ Ｋ１９、ＰＶＰ Ｋ２５、ＰＶＰ Ｋ３０、Ｐｏｖｉｄｏｎｅ（登録商標）
ＣＬ、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）ＣＬ、Ｐｏｌｙｐｌａｓｄｏｎｅ（登録商標）ＸＬ
－１０、およびＰｏｖｉｄｏｎｅ（登録商標）Ｋ－１２）である。
５、ＰＶＰ Ｋ１９、ＰＶＰ Ｋ２５、ＰＶＰ Ｋ３０、Ｐｏｖｉｄｏｎｅ（登録商標）
ＣＬ、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）ＣＬ、Ｐｏｌｙｐｌａｓｄｏｎｅ（登録商標）ＸＬ
－１０、およびＰｏｖｉｄｏｎｅ（登録商標）Ｋ－１２）である。
【0152】
いくつかの実施形態では、界面活性剤はナトリウムラウリルスルフェートである。
【0153】
いくつかの実施形態では、滑沢剤はマグネシウムステアレートである。
【0154】
さらに、化合物１を含む本明細書に記載の医薬組成物は、限定されるものではないが、
固形経口製剤、制御放出製剤、ファーストメルト製剤、発泡製剤（錠剤）、粉末剤、丸剤
、カプセル剤、遅延放出製剤、長期放出製剤、パルス放出製剤、多微粒子製剤、および混
合型即時放出・制御放出製剤を含めて、任意の好適な製剤として製剤化可能である。
固形経口製剤、制御放出製剤、ファーストメルト製剤、発泡製剤（錠剤）、粉末剤、丸剤
、カプセル剤、遅延放出製剤、長期放出製剤、パルス放出製剤、多微粒子製剤、および混
合型即時放出・制御放出製剤を含めて、任意の好適な製剤として製剤化可能である。
【0155】
いくつかの実施形態では、本明細書に開示される固形製剤は、懸濁錠、ファーストメル
ト錠、噛砕崩壊錠、迅速崩壊錠、発泡錠、またはカプレット剤を含めて、錠剤の形態であ
りうる。他の実施形態では、医薬製剤が粉末の形態である。さらに他の実施形態では、医
薬製剤は、限定されるものではないがファーストメルト錠を含めて、錠剤の形態である。
そのほかに、本明細書に記載の医薬製剤は、単一のカプセル剤としてまたは複数のカプセ
ル製剤で投与しうる。いくつかの実施形態では、医薬製剤は、２錠、３錠、または４錠で
投与される。
ト錠、噛砕崩壊錠、迅速崩壊錠、発泡錠、またはカプレット剤を含めて、錠剤の形態であ
りうる。他の実施形態では、医薬製剤が粉末の形態である。さらに他の実施形態では、医
薬製剤は、限定されるものではないがファーストメルト錠を含めて、錠剤の形態である。
そのほかに、本明細書に記載の医薬製剤は、単一のカプセル剤としてまたは複数のカプセ
ル製剤で投与しうる。いくつかの実施形態では、医薬製剤は、２錠、３錠、または４錠で
投与される。
【0156】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の組成物は、化合物１の粒子と１種以上の医
薬賦形剤とを混合してバルクブレンド組成物を形成することにより調製される。こうした
バルクブレンド組成物を均一なものとして参照する場合、化合物１の粒子は、錠剤、丸剤
、カプセル剤などの同じように有効なユニット製剤に組成物を容易に再分割しうるように
、組成物全体にわたり一様に分散されることを意味する。個別のユニット投与剤はまた、
経口摂取時または希釈剤との接触時に崩壊するフィルムコーティングを含みうる。
薬賦形剤とを混合してバルクブレンド組成物を形成することにより調製される。こうした
バルクブレンド組成物を均一なものとして参照する場合、化合物１の粒子は、錠剤、丸剤
、カプセル剤などの同じように有効なユニット製剤に組成物を容易に再分割しうるように
、組成物全体にわたり一様に分散されることを意味する。個別のユニット投与剤はまた、
経口摂取時または希釈剤との接触時に崩壊するフィルムコーティングを含みうる。
【0157】
本明細書に記載の医薬組成物または製剤は、風味剤、甘味剤、着色剤、抗酸化剤、保存
剤、またはそれらの１種以上の組合せをさらに含みうる。さらに他の態様では、Ｒｅｍｉ
ｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，２０ｔｈ Ｅｄｉ
ｔｉｏｎ（２０００）などに記載の標準的コーティング手順を用いて、化合物１の製剤の
周りにフィルムコーティングが施される。一実施形態では、化合物１の粒子の一部または
全部がコーティングされる。他の実施形態では、化合物１の粒子の一部または全部がマイ
クロカプセル化される。さらに他の実施形態では、化合物１の粒子はマイクロカプセル化
されず、かつコーティングされない。
剤、またはそれらの１種以上の組合せをさらに含みうる。さらに他の態様では、Ｒｅｍｉ
ｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，２０ｔｈ Ｅｄｉ
ｔｉｏｎ（２０００）などに記載の標準的コーティング手順を用いて、化合物１の製剤の
周りにフィルムコーティングが施される。一実施形態では、化合物１の粒子の一部または
全部がコーティングされる。他の実施形態では、化合物１の粒子の一部または全部がマイ
クロカプセル化される。さらに他の実施形態では、化合物１の粒子はマイクロカプセル化
されず、かつコーティングされない。
【0158】
本明細書に記載の組成物または製剤に使用される好適な抗酸化剤としては、たとえば、
ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、アスコルビン酸ナトリウム、トコフェロールな
どが挙げられる。
ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、アスコルビン酸ナトリウム、トコフェロールな
どが挙げられる。
【0159】
本明細書に記載の固形製剤に使用される添加剤間には、かなりのオーバーラップがある
ことを認識すべきである。したがって、以上に列挙した添加剤は、本明細書に記載の組成
物または製剤に含まれうる添加剤のタイプの単なる例示にすぎず、限定的なものではない
とみなすべきである。かかる添加剤の量は、当業者であれば特定の所望の性質に従って容
易に決定可能である。
ことを認識すべきである。したがって、以上に列挙した添加剤は、本明細書に記載の組成
物または製剤に含まれうる添加剤のタイプの単なる例示にすぎず、限定的なものではない
とみなすべきである。かかる添加剤の量は、当業者であれば特定の所望の性質に従って容
易に決定可能である。
【0160】
圧縮錠は、以上に記載の製剤のバルクブレンドのコンパクト化により調製される固形製
剤である。種々の実施形態では、口内で溶解させるように設計される圧縮錠は、１種以上
の風味剤を含むであろう。他の実施形態では、圧縮錠は、最終圧縮錠を取り囲むフィルム
を含むであろう。いくつかの実施形態では、フィルムコーティングは、製剤からの化合物
１の遅延放出を提供可能である。他の実施形態では、フィルムコーティングは、患者コン
プライアンスを支援する（たとえば、Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）コーティングまたは糖コ
ーティング）。Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）を含むフィルムコーティングは、典型的には、
錠剤重量の約１％～約３％の範囲内である。他の実施形態では、圧縮錠は１種以上の賦形
剤を含む。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の組成物または製剤は、腸溶コーテ
ィング遅延放出経口製剤として、すなわち、胃腸管の小腸内の放出に影響を及ぼすように
腸溶性コーティングを利用する本明細書に記載の医薬組成物の経口製剤として、製剤化可
能である。腸溶コーティング製剤は、活性成分および／または他の組成物成分の顆粒、粉
末、ペレット、ビーズ、または粒子（それ自体はコーティング付きまたはコーティング無
しである）を含有する、圧縮、成形、または押出しの錠剤／成形品（コーティング付きま
たはコーティング無し）でありうる。腸溶コーティング経口製剤はまた、固形担体または
組成物のペレット、ビーズ、または顆粒（それ自体はコーティング付きまたはコーティン
グ無しである）を含有するカプセル剤（コーティング付きまたはコーティング無し）であ
りうる。
剤である。種々の実施形態では、口内で溶解させるように設計される圧縮錠は、１種以上
の風味剤を含むであろう。他の実施形態では、圧縮錠は、最終圧縮錠を取り囲むフィルム
を含むであろう。いくつかの実施形態では、フィルムコーティングは、製剤からの化合物
１の遅延放出を提供可能である。他の実施形態では、フィルムコーティングは、患者コン
プライアンスを支援する（たとえば、Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）コーティングまたは糖コ
ーティング）。Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）を含むフィルムコーティングは、典型的には、
錠剤重量の約１％～約３％の範囲内である。他の実施形態では、圧縮錠は１種以上の賦形
剤を含む。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の組成物または製剤は、腸溶コーテ
ィング遅延放出経口製剤として、すなわち、胃腸管の小腸内の放出に影響を及ぼすように
腸溶性コーティングを利用する本明細書に記載の医薬組成物の経口製剤として、製剤化可
能である。腸溶コーティング製剤は、活性成分および／または他の組成物成分の顆粒、粉
末、ペレット、ビーズ、または粒子（それ自体はコーティング付きまたはコーティング無
しである）を含有する、圧縮、成形、または押出しの錠剤／成形品（コーティング付きま
たはコーティング無し）でありうる。腸溶コーティング経口製剤はまた、固形担体または
組成物のペレット、ビーズ、または顆粒（それ自体はコーティング付きまたはコーティン
グ無しである）を含有するカプセル剤（コーティング付きまたはコーティング無し）であ
りうる。
【0161】
本明細書で用いられる「遅延放出」という用語は、もし遅延放出変化がなかったら達成
されたであろう位置よりも遠位の腸管内のいずれかの一般に予測可能な位置で放出を達成
可能である送達を意味する。いくつかの実施形態では、放出の遅延方法はコーティングで
ある。いずれのコーティングも、全コーティングがｐＨ約５未満で胃腸液内に溶解しない
ように、ただしｐＨ５約以上では溶解するように、十分な厚さを施すべきである。ｐＨ依
存溶解プロファイルを呈するいずれのアニオン性ポリマーも、下部胃腸管への送達を達成
するために、本明細書に記載の方法および組成物で腸溶性コーティングとして使用可能で
あると予想される。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のポリマーはアニオン性カ
ルボン酸ポリマーである。他の実施形態では、ポリマーおよびその適合混合物ならびにそ
れらの性質のいくつかは、限定されるものではないが、以下のものを含む。
精製ラックとも呼ばれるシェラック（昆虫の樹脂状分泌物から得られる精製品）。この
コーティングはｐＨ＞７の媒体に溶解させる。
アクリル系ポリマー。アクリル系ポリマーの性能（主に生物学的流体へのその溶解性）
は、置換の程度およびタイプによって異なりうる。好適なアクリル系ポリマーの例として
は、メタクリル酸コポリマーおよびアンモニウムメタクリレートコポリマーが挙げられる
。ＥｕｄｒａｇｉｔシリーズＥ、Ｌ、Ｓ、ＲＬ、ＲＳ、およびＮＥ（Ｒｏｈｍ Ｐｈａｒ
ｍａ）は、有機溶媒溶解物、水性分散液、または乾燥粉末として入手可能である。Ｅｕｄ
ｒａｇｉｔシリーズＲＬ、ＮＥ、およびＲＳは、胃腸管内で不溶性であるが、浸透性であ
るため、主に結腸を標的として使用される。Ｅｕｄｒａｇｉｔシリーズ（Ｅ）は胃内で溶
解される。ＥｕｄｒａｇｉｔシリーズＬ、Ｌ－３０Ｄ、およびＳは、胃内で不溶性であり
、腸内で溶解される。
セルロース誘導体。好適なセルロース誘導体の例は、エチルセルロース、セルロースの
部分アセテートエステルと無水フタル酸との反応混合物である。性能は、置換の程度およ
びタイプによって異なりうる。セルロースアセテートフタレート（ＣＡＰ）はｐＨ＞６で
溶解する。Ａｑｕａｔｅｒｉｃ（ＦＭＣ）は水性系であり、＜１μｍの粒子を有するスプ
レー乾燥ＣＡＰプソイドラテックスである。Ａｑｕａｔｅｒｉｃの他の成分は、プルロニ
ック、Ｔｗｅｅｎ、およびアセチル化モノグリセリドを含みうる。他の好適なセルロース
誘導体としては、セルロースアセテートトリメリテート（Ｅａｓｔｍａｎ）、メチルセル
ロース（Ｐｈａｒｍａｃｏａｔ、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロ
ースフタレート（ＨＰＭＣＰ）、ヒドロキシプロピルメチルセルローススクシネート（Ｈ
ＰＭＣＳ）、およびヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート（たと
えば、ＡＱＯＡＴ（信越化学工業株式会社））が挙げられる。性能は、置換の程度および
タイプによって異なりうる。たとえば、ＨＰ－５０、ＨＰ－５５、ＨＰ－５５Ｓ、ＨＰ－
５５ＦグレードなどのＨＰＭＣＰが好適である。性能は、置換の程度およびタイプによっ
て異なりうる。たとえば、好適なグレードのヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテ
ートスクシネートとしては、限定されるものではないが、ｐＨ５で溶解するＡＳ－ＬＧ（
ＬＦ）、ｐＨ５．５で溶解するＡＳ－ＭＧ（ＭＦ）、およびより高いｐＨで溶解するＡＳ
－ＨＧ（ＨＦ）が挙げられる。これらのポリマーは、顆粒としてまたは水性分散液用の微
細粉末として提供される。ポリビニルアセテートフタレート（ＰＶＡＰ）。ＰＶＡＰはｐ
Ｈ＞５で溶解し、水蒸気および胃液の浸透性がかなり低い。
されたであろう位置よりも遠位の腸管内のいずれかの一般に予測可能な位置で放出を達成
可能である送達を意味する。いくつかの実施形態では、放出の遅延方法はコーティングで
ある。いずれのコーティングも、全コーティングがｐＨ約５未満で胃腸液内に溶解しない
ように、ただしｐＨ５約以上では溶解するように、十分な厚さを施すべきである。ｐＨ依
存溶解プロファイルを呈するいずれのアニオン性ポリマーも、下部胃腸管への送達を達成
するために、本明細書に記載の方法および組成物で腸溶性コーティングとして使用可能で
あると予想される。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のポリマーはアニオン性カ
ルボン酸ポリマーである。他の実施形態では、ポリマーおよびその適合混合物ならびにそ
れらの性質のいくつかは、限定されるものではないが、以下のものを含む。
精製ラックとも呼ばれるシェラック（昆虫の樹脂状分泌物から得られる精製品）。この
コーティングはｐＨ＞７の媒体に溶解させる。
アクリル系ポリマー。アクリル系ポリマーの性能（主に生物学的流体へのその溶解性）
は、置換の程度およびタイプによって異なりうる。好適なアクリル系ポリマーの例として
は、メタクリル酸コポリマーおよびアンモニウムメタクリレートコポリマーが挙げられる
。ＥｕｄｒａｇｉｔシリーズＥ、Ｌ、Ｓ、ＲＬ、ＲＳ、およびＮＥ（Ｒｏｈｍ Ｐｈａｒ
ｍａ）は、有機溶媒溶解物、水性分散液、または乾燥粉末として入手可能である。Ｅｕｄ
ｒａｇｉｔシリーズＲＬ、ＮＥ、およびＲＳは、胃腸管内で不溶性であるが、浸透性であ
るため、主に結腸を標的として使用される。Ｅｕｄｒａｇｉｔシリーズ（Ｅ）は胃内で溶
解される。ＥｕｄｒａｇｉｔシリーズＬ、Ｌ－３０Ｄ、およびＳは、胃内で不溶性であり
、腸内で溶解される。
セルロース誘導体。好適なセルロース誘導体の例は、エチルセルロース、セルロースの
部分アセテートエステルと無水フタル酸との反応混合物である。性能は、置換の程度およ
びタイプによって異なりうる。セルロースアセテートフタレート（ＣＡＰ）はｐＨ＞６で
溶解する。Ａｑｕａｔｅｒｉｃ（ＦＭＣ）は水性系であり、＜１μｍの粒子を有するスプ
レー乾燥ＣＡＰプソイドラテックスである。Ａｑｕａｔｅｒｉｃの他の成分は、プルロニ
ック、Ｔｗｅｅｎ、およびアセチル化モノグリセリドを含みうる。他の好適なセルロース
誘導体としては、セルロースアセテートトリメリテート（Ｅａｓｔｍａｎ）、メチルセル
ロース（Ｐｈａｒｍａｃｏａｔ、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロ
ースフタレート（ＨＰＭＣＰ）、ヒドロキシプロピルメチルセルローススクシネート（Ｈ
ＰＭＣＳ）、およびヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート（たと
えば、ＡＱＯＡＴ（信越化学工業株式会社））が挙げられる。性能は、置換の程度および
タイプによって異なりうる。たとえば、ＨＰ－５０、ＨＰ－５５、ＨＰ－５５Ｓ、ＨＰ－
５５ＦグレードなどのＨＰＭＣＰが好適である。性能は、置換の程度およびタイプによっ
て異なりうる。たとえば、好適なグレードのヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテ
ートスクシネートとしては、限定されるものではないが、ｐＨ５で溶解するＡＳ－ＬＧ（
ＬＦ）、ｐＨ５．５で溶解するＡＳ－ＭＧ（ＭＦ）、およびより高いｐＨで溶解するＡＳ
－ＨＧ（ＨＦ）が挙げられる。これらのポリマーは、顆粒としてまたは水性分散液用の微
細粉末として提供される。ポリビニルアセテートフタレート（ＰＶＡＰ）。ＰＶＡＰはｐ
Ｈ＞５で溶解し、水蒸気および胃液の浸透性がかなり低い。
【0162】
いくつかの実施形態では、コーティングは、可塑剤およびおそらく他のコーティング賦
形剤、たとえば、当技術分野で周知の着色剤、タルク、および／またはマグネシウムステ
アレートを含有しうるが、通常は、それらを含有する。好適な可塑剤としては、トリエチ
ルシトレート（Ｃｉｔｒｏｆｌｅｘ ２）、トリアセチン（グリセリルトリアセテート）
、アセチルトリエチルシトレート（Ｃｉｔｒｏｆｌｅｃ Ａ２）、Ｃａｒｂｏｗａｘ ４
００（ポリエチレングリコール４００）、ジエチルフタレート、トリブチルシトレート、
アセチル化モノグリセリド、グリセロール、脂肪酸エステル、プロピレングリコール、お
よびジブチルフタレートが挙げられる。とくに、アニオン性カルボン酸アクリル系ポリマ
ーは、通常、１０～２５重量％の可塑剤、とくに、ジブチルフタレート、ポリエチレング
リコール、トリエチルシトレート、およびトリアセチンを含有するであろう。コーティン
グを施すためにスプレーコーティングやパンコーティングなどの従来のコーティング技術
が利用される。コーティング厚さは、腸管内の所望の局所送達部位に到達するまで経口製
剤がインタクトな状態を維持することを保証するのに十分でなければならない。
形剤、たとえば、当技術分野で周知の着色剤、タルク、および／またはマグネシウムステ
アレートを含有しうるが、通常は、それらを含有する。好適な可塑剤としては、トリエチ
ルシトレート（Ｃｉｔｒｏｆｌｅｘ ２）、トリアセチン（グリセリルトリアセテート）
、アセチルトリエチルシトレート（Ｃｉｔｒｏｆｌｅｃ Ａ２）、Ｃａｒｂｏｗａｘ ４
００（ポリエチレングリコール４００）、ジエチルフタレート、トリブチルシトレート、
アセチル化モノグリセリド、グリセロール、脂肪酸エステル、プロピレングリコール、お
よびジブチルフタレートが挙げられる。とくに、アニオン性カルボン酸アクリル系ポリマ
ーは、通常、１０～２５重量％の可塑剤、とくに、ジブチルフタレート、ポリエチレング
リコール、トリエチルシトレート、およびトリアセチンを含有するであろう。コーティン
グを施すためにスプレーコーティングやパンコーティングなどの従来のコーティング技術
が利用される。コーティング厚さは、腸管内の所望の局所送達部位に到達するまで経口製
剤がインタクトな状態を維持することを保証するのに十分でなければならない。
【0163】
コーティング材料を可溶化もしくは分散させるために、およびコーティング性能および
コーティング製品を改善するために、可塑剤以外に、着色剤、粘着除去剤、界面活性剤、
消泡剤、滑沢剤（たとえば、カルナバワックスまたはＰＥＧ）をコーティングに添加しう
る。他の実施形態では、化合物１を含む本明細書に記載の製剤は、パルス製剤を用いて送
達される。パルス製剤は、制御遅延時間後の所定の時間点でまたは特定の部位で１つ以上
の即時放出パルスを提供可能である。多くの他のタイプの制御放出系は、当業者に公知で
あり、本明細書に記載の製剤の使用に好適である。かかる送達系の例としては、たとえば
、ポリマー系、たとえば、ポリ乳酸とポリグリコール酸、ポリアンヒドリド（ｐｌｙａｎ
ｈｙｄｒｉｄｅｓ）とポリカプロラクトン、多孔性マトリックス、脂質の非ポリマー系、
たとえば、コレステロールやコレステロールエステルなどのステロールならびに脂肪酸ま
たはモノ、ジ、トリグリセリドなどの中性脂肪を含むもの、ヒドロゲル放出系、シラステ
ィック系、ペプチド系、ワックスコーティング、生侵食性製剤、従来の結合剤を用いる圧
縮錠などが挙げられる。たとえば、Ｌｉｂｅｒｍａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｐｈａｒｍａｃｅ
ｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ，２ Ｅｄ．，Ｖｏｌ．１，ｐｐ．２０９－２
１４（１９９０）、Ｓｉｎｇｈ ｅｔ ａｌ．，Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ ｏｆ Ｐｈ
ａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，２ｎｄ Ｅｄ．，ｐｐ．７５１－７
５３ （２００２）、米国特許第４，３２７，７２５号明細書、同第４，６２４，８４８
号明細書、同第４，９６８，５０９号明細書、同第５，４６１，１４０号明細書、同第５
，４５６，９２３号明細書、同第５，５１６，５２７号明細書、同第５，６２２，７２１
号明細書、同第５，６８６，１０５号明細書、同第５，７００，４１０号明細書、同第５
，９７７，１７５号明細書、同第６，４６５，０１４号明細書および同第６，９３２，９
８３号明細書（それぞれ参照により具体的に組み込まれる）を参照されたい。
コーティング製品を改善するために、可塑剤以外に、着色剤、粘着除去剤、界面活性剤、
消泡剤、滑沢剤（たとえば、カルナバワックスまたはＰＥＧ）をコーティングに添加しう
る。他の実施形態では、化合物１を含む本明細書に記載の製剤は、パルス製剤を用いて送
達される。パルス製剤は、制御遅延時間後の所定の時間点でまたは特定の部位で１つ以上
の即時放出パルスを提供可能である。多くの他のタイプの制御放出系は、当業者に公知で
あり、本明細書に記載の製剤の使用に好適である。かかる送達系の例としては、たとえば
、ポリマー系、たとえば、ポリ乳酸とポリグリコール酸、ポリアンヒドリド（ｐｌｙａｎ
ｈｙｄｒｉｄｅｓ）とポリカプロラクトン、多孔性マトリックス、脂質の非ポリマー系、
たとえば、コレステロールやコレステロールエステルなどのステロールならびに脂肪酸ま
たはモノ、ジ、トリグリセリドなどの中性脂肪を含むもの、ヒドロゲル放出系、シラステ
ィック系、ペプチド系、ワックスコーティング、生侵食性製剤、従来の結合剤を用いる圧
縮錠などが挙げられる。たとえば、Ｌｉｂｅｒｍａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｐｈａｒｍａｃｅ
ｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ，２ Ｅｄ．，Ｖｏｌ．１，ｐｐ．２０９－２
１４（１９９０）、Ｓｉｎｇｈ ｅｔ ａｌ．，Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ ｏｆ Ｐｈ
ａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，２ｎｄ Ｅｄ．，ｐｐ．７５１－７
５３ （２００２）、米国特許第４，３２７，７２５号明細書、同第４，６２４，８４８
号明細書、同第４，９６８，５０９号明細書、同第５，４６１，１４０号明細書、同第５
，４５６，９２３号明細書、同第５，５１６，５２７号明細書、同第５，６２２，７２１
号明細書、同第５，６８６，１０５号明細書、同第５，７００，４１０号明細書、同第５
，９７７，１７５号明細書、同第６，４６５，０１４号明細書および同第６，９３２，９
８３号明細書（それぞれ参照により具体的に組み込まれる）を参照されたい。
【0164】
いくつかの実施形態では、被験者に経口投与するために化合物１の粒子と少なくとも１
種の分散剤または懸濁化剤を含む医薬製剤が提供される。製剤は、懸濁液用の粉末剤およ
び／または顆粒剤でありうるとともに、水と混合すると実質的に均一な懸濁液が得られる
。
種の分散剤または懸濁化剤を含む医薬製剤が提供される。製剤は、懸濁液用の粉末剤およ
び／または顆粒剤でありうるとともに、水と混合すると実質的に均一な懸濁液が得られる
。
【0165】
所与の添加剤は、多くの場合、現場では異なる実施者により異なる分類がされたり、通
常、いくつかの異なる機能のいずれかに使用されたりするので、本明細書に記載の水性分
散液または懸濁液に使用される以上に列挙した添加剤間にはオーバーラップがあることを
認識すべきである。したがって、以上に列挙した添加剤は、本明細書に記載の製剤に含ま
れうる添加剤のタイプの単なる例示にすぎず、限定的なものではないとみなすべきである
。かかる添加剤の量は、当業者であれば特定の所望の性質に従って容易に決定可能である
。
常、いくつかの異なる機能のいずれかに使用されたりするので、本明細書に記載の水性分
散液または懸濁液に使用される以上に列挙した添加剤間にはオーバーラップがあることを
認識すべきである。したがって、以上に列挙した添加剤は、本明細書に記載の製剤に含ま
れうる添加剤のタイプの単なる例示にすぎず、限定的なものではないとみなすべきである
。かかる添加剤の量は、当業者であれば特定の所望の性質に従って容易に決定可能である
。
【0166】
投与・治療レジメン
いくつかの実施形態では、哺乳動物に投与される化合物１の量は、３００ｍｇ／日以上
１０００ｍｇ／日以下である。いくつかの実施形態では、哺乳動物に投与される化合物１
の量は、４２０ｍｇ／日以上８４０ｍｇ／日以下である。いくつかの実施形態では、哺乳
動物に投与される化合物１の量は、約４２０ｍｇ／日、約５６０ｍｇ／日、または約８４
０ｍｇ／日である。いくつかの実施形態では、哺乳動物に投与される化合物１の量は、約
４２０ｍｇ／日である。いくつかの実施形態では、哺乳動物に投与される化合物１の量は
、約５６０ｍｇ／日である。いくつかの実施形態では、化合物１のＡＵＣ０～２４は、約
１５０～約３５００ｎｇ・ｈ／ｍＬである。いくつかの実施形態では、化合物１のＡＵＣ
０～２４は、約５００～約１１００ｎｇ・ｈ／ｍＬである。いくつかの実施形態では、化
合物１は経口投与される。いくつかの実施形態では、化合物１は、１日１回、１日２回、
または１日３回投与される。いくつかの実施形態では、化合物１は毎日投与される。いく
つかの実施形態では、化合物１は毎日１回投与される。いくつかの実施形態では、化合物
１は１日おきに投与される。いくつかの実施形態では、化合物１は維持療法剤である。化
合物１は、Ｂｔｋもしくはそのホモログを阻害するための、または血液悪性疾患と診断さ
れた被験者を含めてＢｔｋもしくはそのホモログの阻害が少なくとも部分的には奏効する
疾患または病態を治療するための、医薬の調製に使用可能である。そのほかに、治療を必
要とる被験者における本明細書に記載の疾患または病態のいずれかの治療方法は、化合物
１またはその薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能なＮ－オキシド、医薬活性代謝物
、薬学的に許容可能なプロドラッグ、もしくは薬学的に許容可能な溶媒和物を含有する医
薬組成物を治療有効量で前記被験者に投与することを含む。
いくつかの実施形態では、哺乳動物に投与される化合物１の量は、３００ｍｇ／日以上
１０００ｍｇ／日以下である。いくつかの実施形態では、哺乳動物に投与される化合物１
の量は、４２０ｍｇ／日以上８４０ｍｇ／日以下である。いくつかの実施形態では、哺乳
動物に投与される化合物１の量は、約４２０ｍｇ／日、約５６０ｍｇ／日、または約８４
０ｍｇ／日である。いくつかの実施形態では、哺乳動物に投与される化合物１の量は、約
４２０ｍｇ／日である。いくつかの実施形態では、哺乳動物に投与される化合物１の量は
、約５６０ｍｇ／日である。いくつかの実施形態では、化合物１のＡＵＣ０～２４は、約
１５０～約３５００ｎｇ・ｈ／ｍＬである。いくつかの実施形態では、化合物１のＡＵＣ
０～２４は、約５００～約１１００ｎｇ・ｈ／ｍＬである。いくつかの実施形態では、化
合物１は経口投与される。いくつかの実施形態では、化合物１は、１日１回、１日２回、
または１日３回投与される。いくつかの実施形態では、化合物１は毎日投与される。いく
つかの実施形態では、化合物１は毎日１回投与される。いくつかの実施形態では、化合物
１は１日おきに投与される。いくつかの実施形態では、化合物１は維持療法剤である。化
合物１は、Ｂｔｋもしくはそのホモログを阻害するための、または血液悪性疾患と診断さ
れた被験者を含めてＢｔｋもしくはそのホモログの阻害が少なくとも部分的には奏効する
疾患または病態を治療するための、医薬の調製に使用可能である。そのほかに、治療を必
要とる被験者における本明細書に記載の疾患または病態のいずれかの治療方法は、化合物
１またはその薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能なＮ－オキシド、医薬活性代謝物
、薬学的に許容可能なプロドラッグ、もしくは薬学的に許容可能な溶媒和物を含有する医
薬組成物を治療有効量で前記被験者に投与することを含む。
【0167】
化合物１を含有する組成物は、予防処置、治療処置、または維持療法のために投与可能
である。いくつかの実施形態では、化合物１を含有する組成物は、治療用途に合わせて投
与される（たとえば、血液悪性疾患と診断された被験者に投与される）。いくつかの実施
形態では、化合物１を含有する組成物は、治療用途に合わせて投与される（たとえば、血
液悪性疾患に罹患しやすいさもなければそれを発症するリスクのある被験者に投与される
）。いくつかの実施形態では、化合物１を含有する組成物は、維持療法剤として寛解状態
の患者に投与される。
である。いくつかの実施形態では、化合物１を含有する組成物は、治療用途に合わせて投
与される（たとえば、血液悪性疾患と診断された被験者に投与される）。いくつかの実施
形態では、化合物１を含有する組成物は、治療用途に合わせて投与される（たとえば、血
液悪性疾患に罹患しやすいさもなければそれを発症するリスクのある被験者に投与される
）。いくつかの実施形態では、化合物１を含有する組成物は、維持療法剤として寛解状態
の患者に投与される。
【0168】
化合物１の量は、使用（たとえば、治療、予防、または維持）に依存するであろう。化
合物１の量は、疾患または病態の重症度および経過、前の療法、患者の健康状態、体重、
および薬剤に対する反応、ならびに治療医の判断に依存するであろう。ルーチンの実験（
限定されるものではないが用量漸増臨床試験を含む）によりかかる治療有効量を決定する
ことは、十分に当該技術の範囲内にあると考えられる。いくつかの実施形態では、化合物
１の量は、３００ｍｇ／日以上１０００ｍｇ／日以下である。いくつかの実施形態では、
化合物１の量は、４２０ｍｇ／日以上８４０ｍｇ／日以下である。いくつかの実施形態で
は、化合物１の量は、４００ｍｇ／日以上８６０ｍｇ／日以下である。いくつかの実施形
態では、化合物１の量は約３６０ｍｇ／日である。いくつかの実施形態では、化合物１の
量は約４２０ｍｇ／日である。いくつかの実施形態では、化合物１の量は約５６０ｍｇ／
日である。いくつかの実施形態では、化合物１の量は約８４０ｍｇ／日である。いくつか
の実施形態では、化合物１の量は、２ｍｇ／ｋｇ／日以上１３ｍｇ／ｋｇ／日以下である
。いくつかの実施形態では、化合物１の量は、２．５ｍｇ／ｋｇ／日以上８ｍｇ／ｋｇ／
日以下である。いくつかの実施形態では、化合物１の量は、２．５ｍｇ／ｋｇ／日以上６
ｍｇ／ｋｇ／日以下である。いくつかの実施形態では、化合物１の量は、２．５ｍｇ／ｋ
ｇ／日以上４ｍｇ／ｋｇ／日以下である。いくつかの実施形態では、化合物１の量は約２
．５ｍｇ／ｋｇ／日である。いくつかの実施形態では、化合物１の量は約８ｍｇ／ｋｇ／
日である。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の医薬組成物は約１４０ｍｇの化合
物１を含む。いくつかの実施形態では、約１４０ｍｇの化合物１を含む錠剤製剤が調製さ
れる。いくつかの実施形態では、２、３、４、または５個の錠剤製剤が毎日投与される。
いくつかの実施形態では、３または４個のカプセル剤が毎日投与される。いくつかの実施
形態では、錠剤は毎日１回投与される。いくつかの実施形態では、カプセル剤は毎日１回
投与される。他の実施形態では、錠剤、１日複数回投与される。
合物１の量は、疾患または病態の重症度および経過、前の療法、患者の健康状態、体重、
および薬剤に対する反応、ならびに治療医の判断に依存するであろう。ルーチンの実験（
限定されるものではないが用量漸増臨床試験を含む）によりかかる治療有効量を決定する
ことは、十分に当該技術の範囲内にあると考えられる。いくつかの実施形態では、化合物
１の量は、３００ｍｇ／日以上１０００ｍｇ／日以下である。いくつかの実施形態では、
化合物１の量は、４２０ｍｇ／日以上８４０ｍｇ／日以下である。いくつかの実施形態で
は、化合物１の量は、４００ｍｇ／日以上８６０ｍｇ／日以下である。いくつかの実施形
態では、化合物１の量は約３６０ｍｇ／日である。いくつかの実施形態では、化合物１の
量は約４２０ｍｇ／日である。いくつかの実施形態では、化合物１の量は約５６０ｍｇ／
日である。いくつかの実施形態では、化合物１の量は約８４０ｍｇ／日である。いくつか
の実施形態では、化合物１の量は、２ｍｇ／ｋｇ／日以上１３ｍｇ／ｋｇ／日以下である
。いくつかの実施形態では、化合物１の量は、２．５ｍｇ／ｋｇ／日以上８ｍｇ／ｋｇ／
日以下である。いくつかの実施形態では、化合物１の量は、２．５ｍｇ／ｋｇ／日以上６
ｍｇ／ｋｇ／日以下である。いくつかの実施形態では、化合物１の量は、２．５ｍｇ／ｋ
ｇ／日以上４ｍｇ／ｋｇ／日以下である。いくつかの実施形態では、化合物１の量は約２
．５ｍｇ／ｋｇ／日である。いくつかの実施形態では、化合物１の量は約８ｍｇ／ｋｇ／
日である。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の医薬組成物は約１４０ｍｇの化合
物１を含む。いくつかの実施形態では、約１４０ｍｇの化合物１を含む錠剤製剤が調製さ
れる。いくつかの実施形態では、２、３、４、または５個の錠剤製剤が毎日投与される。
いくつかの実施形態では、３または４個のカプセル剤が毎日投与される。いくつかの実施
形態では、錠剤は毎日１回投与される。いくつかの実施形態では、カプセル剤は毎日１回
投与される。他の実施形態では、錠剤、１日複数回投与される。
【0169】
いくつかの実施形態では、化合物１は毎日投与される。いくつかの実施形態では、化合
物１は１日おきに投与される。
物１は１日おきに投与される。
【0170】
いくつかの実施形態では、化合物１は１日１回投与される。いくつかの実施形態では、
化合物１は１日２回投与される。いくつかの実施形態では、化合物１は１日３回投与され
る。いくつかの実施形態では、化合物１は１日４回投与される。
化合物１は１日２回投与される。いくつかの実施形態では、化合物１は１日３回投与され
る。いくつかの実施形態では、化合物１は１日４回投与される。
【0171】
いくつかの実施形態では、化合物１は、疾患進行、許容できない毒性、または個別の選
択まで投与される。いくつかの実施形態では、化合物１は、疾患進行、許容できない毒性
、または個別の選択まで毎日投与される。いくつかの実施形態では、化合物１は、疾患進
行、許容できない毒性、または個別の選択まで１日おきに投与される。
択まで投与される。いくつかの実施形態では、化合物１は、疾患進行、許容できない毒性
、または個別の選択まで毎日投与される。いくつかの実施形態では、化合物１は、疾患進
行、許容できない毒性、または個別の選択まで１日おきに投与される。
【0172】
患者の状態が改善される場合、医師の裁量で化合物の投与を連続して行いうる。代替的
に、投与されている薬剤の用量を一時的に減少させうるか、またはある特定の期間にわた
り一時的に中止しうる（すなわち、「休薬日」）。休薬日の長さは、単なる例として、２
日間、３日間、４日間、５日間、６日間、７日間、１０日間、１２日間、１５日間、２０
日間、２８日間、３５日間、５０日間、７０日間、１００日間、１２０日間、１５０日間
、１８０日間、２００日間、２５０日間、２８０日間、３００日間、３２０日間、３５０
日間、または３６５日間を含めて、２日間～１年間の間で変化させうる。休薬日の用量の
低減は、単なる例として、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、
４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、
９５％、または１００％を含めて、１０％～１００％でありうる。
に、投与されている薬剤の用量を一時的に減少させうるか、またはある特定の期間にわた
り一時的に中止しうる（すなわち、「休薬日」）。休薬日の長さは、単なる例として、２
日間、３日間、４日間、５日間、６日間、７日間、１０日間、１２日間、１５日間、２０
日間、２８日間、３５日間、５０日間、７０日間、１００日間、１２０日間、１５０日間
、１８０日間、２００日間、２５０日間、２８０日間、３００日間、３２０日間、３５０
日間、または３６５日間を含めて、２日間～１年間の間で変化させうる。休薬日の用量の
低減は、単なる例として、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、
４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、
９５％、または１００％を含めて、１０％～１００％でありうる。
【0173】
患者の病態の改善が見られたら、必要であれば維持用量が投与される。続いて、症状に
応じて、投与量または投与頻度またはその両方を、改善された疾患、障害、または病態が
維持されるレベルに低減することが可能である。しかしながら、症状が再発した場合、患
者は、長期間にわたり間欠的治療が必要になることもある。かかる量に対応するであろう
所与の作用剤の量は、特定の化合物、疾患の重症度、治療を必要とする被験者または宿主
の同一性（たとえば体重）などの要因に依存して変化するであろうが、それにもかかわら
ず、たとえば、投与される特定の作用剤、投与経路、および治療対象の被験者または宿主
を含めて、その患者を取り巻く特定の状況に応じて当技術分野で公知の方法によりルーチ
ンで決定可能である。しかしながら、一般的には、成人治療に用いられる用量は、典型的
には０．０２～５０００ｍｇ／日または１日間当たりの約１～１５００ｍｇ／日の範囲内
であろう。所望の用量は、便宜上、単回用量で提供しうるか、または分割用量として同時
に（もしくは短期間に）または適切なインターバルで、たとえば、１日当たり２、３、４
回、またはそれ以上のサブ用量として投与しうる。
応じて、投与量または投与頻度またはその両方を、改善された疾患、障害、または病態が
維持されるレベルに低減することが可能である。しかしながら、症状が再発した場合、患
者は、長期間にわたり間欠的治療が必要になることもある。かかる量に対応するであろう
所与の作用剤の量は、特定の化合物、疾患の重症度、治療を必要とする被験者または宿主
の同一性（たとえば体重）などの要因に依存して変化するであろうが、それにもかかわら
ず、たとえば、投与される特定の作用剤、投与経路、および治療対象の被験者または宿主
を含めて、その患者を取り巻く特定の状況に応じて当技術分野で公知の方法によりルーチ
ンで決定可能である。しかしながら、一般的には、成人治療に用いられる用量は、典型的
には０．０２～５０００ｍｇ／日または１日間当たりの約１～１５００ｍｇ／日の範囲内
であろう。所望の用量は、便宜上、単回用量で提供しうるか、または分割用量として同時
に（もしくは短期間に）または適切なインターバルで、たとえば、１日当たり２、３、４
回、またはそれ以上のサブ用量として投与しうる。
【0174】
本明細書に記載の医薬組成物または製剤は、正確な投与量の単回投与に好適なユニット
製剤でありうる。ユニット製剤では、製剤は、適正量の１種以上の化合物を含有するユニ
ット用量に分割される。ユニット投与量は、製剤の個別量を含有するパッケージの形態を
とりうる。限定されるものではないが例としては、パッケージ化された錠剤またはカプセ
ル剤およびバイアルまたはアンプル中の粉末剤が挙げられる。水性懸濁液組成物は、単回
用量の再密閉不能な容器にパッケージ化可能である。代替的に、複数回用量の再密閉可能
な容器を使用可能であり、その場合、組成物中に典型的には保存剤を含む。いくつかの実
施形態では、各ユニット製剤は１４０ｍｇの化合物１を含む。いくつかの実施形態では、
１日当たり１個のユニット製剤が個体に投与される。いくつかの実施形態では、１日当た
り２個のユニット製剤が個体に投与される。いくつかの実施形態では、１日当たり３個の
ユニット製剤が個体に投与される。いくつかの実施形態では、１日当たり４個のユニット
製剤が個体に投与される。個別の治療レジームに関連する変数の数は多いので、また、こ
れらの推奨値からかなり変動することも稀ではないので、上記の範囲は単なる提案にすぎ
ない。かかる投与量は、いくつかの変数、限定されるものではないが、使用される化合物
の活性、治療される疾患または病態、投与モード、個々の被験者の要件、治療される疾患
または病態の重症度、および実施者の判断に応じて変更しうる。
製剤でありうる。ユニット製剤では、製剤は、適正量の１種以上の化合物を含有するユニ
ット用量に分割される。ユニット投与量は、製剤の個別量を含有するパッケージの形態を
とりうる。限定されるものではないが例としては、パッケージ化された錠剤またはカプセ
ル剤およびバイアルまたはアンプル中の粉末剤が挙げられる。水性懸濁液組成物は、単回
用量の再密閉不能な容器にパッケージ化可能である。代替的に、複数回用量の再密閉可能
な容器を使用可能であり、その場合、組成物中に典型的には保存剤を含む。いくつかの実
施形態では、各ユニット製剤は１４０ｍｇの化合物１を含む。いくつかの実施形態では、
１日当たり１個のユニット製剤が個体に投与される。いくつかの実施形態では、１日当た
り２個のユニット製剤が個体に投与される。いくつかの実施形態では、１日当たり３個の
ユニット製剤が個体に投与される。いくつかの実施形態では、１日当たり４個のユニット
製剤が個体に投与される。個別の治療レジームに関連する変数の数は多いので、また、こ
れらの推奨値からかなり変動することも稀ではないので、上記の範囲は単なる提案にすぎ
ない。かかる投与量は、いくつかの変数、限定されるものではないが、使用される化合物
の活性、治療される疾患または病態、投与モード、個々の被験者の要件、治療される疾患
または病態の重症度、および実施者の判断に応じて変更しうる。
【0175】
かかる治療レジメンの毒性および治療効果は、限定されるものではないが、ＬＤ５０（
集団の５０％で致死的な用量）およびＥＤ５０（集団の５０％で治療上有効な用量）を決
定するための手順を含めて、標準的な薬学的手順により、細胞培養物または実験動物で決
定可能である。毒性作用と治療効果との間の用量比は、治療指数であり、ＬＤ５０とＥＤ
５０との比として表現可能である。高い治療指数を呈する化合物が好ましい。細胞培養ア
ッセイおよび動物試験から得られたデータは、ヒトで使用するための投与量範囲の策定に
使用可能である。かかる化合物の投与量は、好ましくは、毒性を最小限に抑えたＥＤ５０
を含む循環血中濃度の範囲内にある。投与量は、利用される剤形および利用される投与経
路に依存して、この範囲内でさまざまでありうる。
集団の５０％で致死的な用量）およびＥＤ５０（集団の５０％で治療上有効な用量）を決
定するための手順を含めて、標準的な薬学的手順により、細胞培養物または実験動物で決
定可能である。毒性作用と治療効果との間の用量比は、治療指数であり、ＬＤ５０とＥＤ
５０との比として表現可能である。高い治療指数を呈する化合物が好ましい。細胞培養ア
ッセイおよび動物試験から得られたデータは、ヒトで使用するための投与量範囲の策定に
使用可能である。かかる化合物の投与量は、好ましくは、毒性を最小限に抑えたＥＤ５０
を含む循環血中濃度の範囲内にある。投与量は、利用される剤形および利用される投与経
路に依存して、この範囲内でさまざまでありうる。
【0176】
組合せ療法
ある特定の場合には、他の治療剤と組み合わせて化合物１を投与することが適切である
。
ある特定の場合には、他の治療剤と組み合わせて化合物１を投与することが適切である
。
【0177】
一実施形態では、本明細書に記載の組成物および方法はまた、治療される病態に対する
特定の有用性に関して選択される他の治療剤と併用される。一般的には、本明細書に記載
の組成物は、組合せ療法が利用される実施形態では、他の作用剤は、同一の医薬組成物で
投与してはならず、物理的および化学的な特性が異なるので異なる経路により投与される
。一実施形態では、既定のプロトコルに従って初期投与を行い、次いで、観測された効果
に基づいて、投与量、投与モード、および投与時期をさらに変更する。
特定の有用性に関して選択される他の治療剤と併用される。一般的には、本明細書に記載
の組成物は、組合せ療法が利用される実施形態では、他の作用剤は、同一の医薬組成物で
投与してはならず、物理的および化学的な特性が異なるので異なる経路により投与される
。一実施形態では、既定のプロトコルに従って初期投与を行い、次いで、観測された効果
に基づいて、投与量、投与モード、および投与時期をさらに変更する。
【0178】
種々の実施形態では、化合物は、疾患の性質、患者の病態、および使用化合物の実際の
選択に依存して、併行的に（たとえば、同時に、本質的に同時に、または同一の治療プロ
トコル内で）または逐次的に投与される。ある特定の実施形態では、投与順序および治療
プロトコル期間の各治療剤の投与の繰返し数の決定は、治療される疾患および患者の病態
の評価に基づく。
選択に依存して、併行的に（たとえば、同時に、本質的に同時に、または同一の治療プロ
トコル内で）または逐次的に投与される。ある特定の実施形態では、投与順序および治療
プロトコル期間の各治療剤の投与の繰返し数の決定は、治療される疾患および患者の病態
の評価に基づく。
【0179】
本明細書に記載の組合せ療法では、共投与される化合物の投与量は、利用される共薬剤
のタイプ、利用される特定の薬剤、治療される疾患または病態などに依存して変化する。
のタイプ、利用される特定の薬剤、治療される疾患または病態などに依存して変化する。
【0180】
かかる組合せの個別化合物は、個別のまたは組み合わされた医薬製剤で逐次的または同
時のいずれかで投与される。一実施形態では、個別化合物は、組合せ医薬製剤で同時に投
与されるであろう。既知の治療剤の適切な用量は、当業者であれば分かるであろう。
時のいずれかで投与される。一実施形態では、個別化合物は、組合せ医薬製剤で同時に投
与されるであろう。既知の治療剤の適切な用量は、当業者であれば分かるであろう。
【0181】
本明細書で参照される組合せは、便宜上、薬学的に許容可能な希釈剤または担体と一緒
に医薬組成物の形態で使用すべく提供される。
に医薬組成物の形態で使用すべく提供される。
【0182】
ある特定の実施形態では、ある量の化合物１を個体に投与することを含む、必要とする
個体における癌の治療方法が本明細書に開示される。いくつかの実施形態では、本方法は
、第２の癌治療レジメンを施す工程をさらに含む。
個体における癌の治療方法が本明細書に開示される。いくつかの実施形態では、本方法は
、第２の癌治療レジメンを施す工程をさらに含む。
【0183】
いくつかの実施形態では、第２の癌治療レジメン前のＢｔｋ阻害剤の投与は、第２の癌
治療レジメンに対して免疫媒介反応を誘発する。いくつかの実施形態では、オファツムマ
ブ前の化合物１の投与は、オファツムマブに対して免疫媒介反応を誘発する。
治療レジメンに対して免疫媒介反応を誘発する。いくつかの実施形態では、オファツムマ
ブ前の化合物１の投与は、オファツムマブに対して免疫媒介反応を誘発する。
【0184】
いくつかの実施形態では、第２の癌治療レジメンは、化学療法剤、ステロイド、免疫療
法剤、標的療法剤、またはそれらの組合せを含む。いくつかの実施形態では、第２の癌治
療レジメンは、Ｂ細胞レセプター経路阻害剤を含む。いくつかの実施形態では、Ｂ細胞レ
セプター経路阻害剤は、ＣＤ７９Ａ阻害剤、ＣＤ７９Ｂ阻害剤、ＣＤ１９阻害剤、Ｌｙｎ
阻害剤、Ｓｙｋ阻害剤、ＰＩ３Ｋ阻害剤、Ｂｌｎｋ阻害剤、ＰＬＣγ阻害剤、ＰＫＣβ阻
害剤、またはそれらの組合せである。いくつかの実施形態では、第２の癌治療レジメンは
、抗体、Ｂ細胞レセプターシグナリング阻害剤、ＰＩ３Ｋ阻害剤、ＩＡＰ阻害剤、ｍＴＯ
Ｒ阻害剤、免疫化学療法剤、放射免疫療法剤、ＤＮＡ損傷剤、プロテオソーム阻害剤、Ｃ
ｙｐ３Ａ４阻害剤、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤、プロテインキナーゼ阻害剤、ヘッジ
ホッグ阻害剤、Ｈｓｐ９０阻害剤、テロメラーゼ阻害剤、Ｊａｋ１／２阻害剤、プロテア
ーゼ阻害剤、ＰＫＣ阻害剤、ＰＡＲＰ阻害剤、またはそれらの組合せを含む。いくつかの
実施形態では、第２の癌治療レジメンは、クロラムブシル、イホスファミド、ドキソルビ
シン、メサラジン、サリドマイド、レナリドマイド、テムシロリムス、エベロリムス、フ
ルダラビン、フォスタマチニブ、パクリタキセル、ドセタキセル、オファツムマブ、リツ
キシマブ、デキサメタゾン、プレドニゾン、ＣＡＬ－１０１、イブリツモマブ、トシツモ
マブ、ボルテゾミブ、ペントスタチン、エンドスタチン、ＥＰＯＣＨ－Ｒ、ＤＡ－ＥＰＯ
ＣＨ－Ｒ、リファンピン、セリネキソール、ゲムシタビン、オビヌツズマブ、カルムスチ
ン、シタラビン、メルファラン、ウブリツキシマブ、パルボシクリブ、ＡＣＰ－１９６（
Ａｃｅｒｔａ Ｐｈａｒｍａ ＢＶ）、ＴＧＲ－１２０２（ＴＧ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉ
ｃｓ， Ｉｎｃ．）、ＴＥＤＤＩ、ＴＥＤＤ、ＭＥＤＩ４７３６（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃ
ａ）、ＡＢＴ－０１９９（ＡｂｂＶｉｅ）、ＣＣ－１２２（Ｃｅｌｇｅｎｅ Ｃｏｒｐｏ
ｒａｔｉｏｎ）、ＬＤＡｒａＣ、ケトコナゾール、エトポシド、カルボプラチン、モキシ
フロキサシン、シトロボラム、メトトレキセート、フィルグラスチム、メスナ、ビンクリ
スチン、シクロホスファミド、エリスロマイシン、ボリコナゾール、ニボルマブまたはそ
れらの組合せを含む。
法剤、標的療法剤、またはそれらの組合せを含む。いくつかの実施形態では、第２の癌治
療レジメンは、Ｂ細胞レセプター経路阻害剤を含む。いくつかの実施形態では、Ｂ細胞レ
セプター経路阻害剤は、ＣＤ７９Ａ阻害剤、ＣＤ７９Ｂ阻害剤、ＣＤ１９阻害剤、Ｌｙｎ
阻害剤、Ｓｙｋ阻害剤、ＰＩ３Ｋ阻害剤、Ｂｌｎｋ阻害剤、ＰＬＣγ阻害剤、ＰＫＣβ阻
害剤、またはそれらの組合せである。いくつかの実施形態では、第２の癌治療レジメンは
、抗体、Ｂ細胞レセプターシグナリング阻害剤、ＰＩ３Ｋ阻害剤、ＩＡＰ阻害剤、ｍＴＯ
Ｒ阻害剤、免疫化学療法剤、放射免疫療法剤、ＤＮＡ損傷剤、プロテオソーム阻害剤、Ｃ
ｙｐ３Ａ４阻害剤、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤、プロテインキナーゼ阻害剤、ヘッジ
ホッグ阻害剤、Ｈｓｐ９０阻害剤、テロメラーゼ阻害剤、Ｊａｋ１／２阻害剤、プロテア
ーゼ阻害剤、ＰＫＣ阻害剤、ＰＡＲＰ阻害剤、またはそれらの組合せを含む。いくつかの
実施形態では、第２の癌治療レジメンは、クロラムブシル、イホスファミド、ドキソルビ
シン、メサラジン、サリドマイド、レナリドマイド、テムシロリムス、エベロリムス、フ
ルダラビン、フォスタマチニブ、パクリタキセル、ドセタキセル、オファツムマブ、リツ
キシマブ、デキサメタゾン、プレドニゾン、ＣＡＬ－１０１、イブリツモマブ、トシツモ
マブ、ボルテゾミブ、ペントスタチン、エンドスタチン、ＥＰＯＣＨ－Ｒ、ＤＡ－ＥＰＯ
ＣＨ－Ｒ、リファンピン、セリネキソール、ゲムシタビン、オビヌツズマブ、カルムスチ
ン、シタラビン、メルファラン、ウブリツキシマブ、パルボシクリブ、ＡＣＰ－１９６（
Ａｃｅｒｔａ Ｐｈａｒｍａ ＢＶ）、ＴＧＲ－１２０２（ＴＧ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉ
ｃｓ， Ｉｎｃ．）、ＴＥＤＤＩ、ＴＥＤＤ、ＭＥＤＩ４７３６（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃ
ａ）、ＡＢＴ－０１９９（ＡｂｂＶｉｅ）、ＣＣ－１２２（Ｃｅｌｇｅｎｅ Ｃｏｒｐｏ
ｒａｔｉｏｎ）、ＬＤＡｒａＣ、ケトコナゾール、エトポシド、カルボプラチン、モキシ
フロキサシン、シトロボラム、メトトレキセート、フィルグラスチム、メスナ、ビンクリ
スチン、シクロホスファミド、エリスロマイシン、ボリコナゾール、ニボルマブまたはそ
れらの組合せを含む。
【0185】
いくつかの実施形態では、第２の癌治療レジメンは、シクロホスファミド、ヒドロキシ
ダウノルビシン、ビンクリスチン、およびプレドニゾン、ならびに任意選択的にリツキシ
マブを含む。
ダウノルビシン、ビンクリスチン、およびプレドニゾン、ならびに任意選択的にリツキシ
マブを含む。
【0186】
いくつかの実施形態では、第２の癌治療レジメンは、ベンダムスチンおよびリツキシマ
ブを含む。
ブを含む。
【0187】
いくつかの実施形態では、第２の癌治療レジメンは、フルダラビン、シクロホスファミ
ドおよびリツキシマブを含む。
ドおよびリツキシマブを含む。
【0188】
いくつかの実施形態では、第２の癌治療レジメンは、シクロホスファミド、ビンクリス
チン、およびプレドニゾン、ならびに任意選択的にリツキシマブを含む。
チン、およびプレドニゾン、ならびに任意選択的にリツキシマブを含む。
【0189】
いくつかの実施形態では、第２の癌治療レジメンは、エトポシド、ドキソルビシン、ビ
ンクリスチン（ｖｉｎｒｉｓｔｉｎｅ）、シクロホスファミド、プレドニゾロン、および
任意選択的にリツキシマブを含む。
ンクリスチン（ｖｉｎｒｉｓｔｉｎｅ）、シクロホスファミド、プレドニゾロン、および
任意選択的にリツキシマブを含む。
【0190】
いくつかの実施形態では、第２の癌治療レジメンは、デキサメタゾンおよびレナリドマ
イドを含む。
イドを含む。
【0191】
いくつかの実施形態では、第２の癌治療は、プロテアソーム阻害剤を含む。いくつかの
実施形態では、第２の治療は、ボルテゾミブを含む。いくつかの実施形態では、第２の癌
治療は、エポキシケトンを含む。いくつかの実施形態では、第２の癌治療は、エポキソミ
シンを含む。いくつかの実施形態では、第２の癌治療は、テトラペプチドエポキシケトン
を含む。いくつかの実施形態では、第２の癌治療は、カルフィルゾミブを含む。いくつか
の実施形態では、第２の癌治療は、ジスルフィラム（ｄｉｓｕｌｆｒａｍ）、エピガロカ
テキン－３－ガレート、サリノスポラミドＡ、ＯＮＸ ０９１２ｍ ＣＥＰ－１８７７０
、ＭＬＮ９７０８、またはＭＧ１３２を含む。
実施形態では、第２の治療は、ボルテゾミブを含む。いくつかの実施形態では、第２の癌
治療は、エポキシケトンを含む。いくつかの実施形態では、第２の癌治療は、エポキソミ
シンを含む。いくつかの実施形態では、第２の癌治療は、テトラペプチドエポキシケトン
を含む。いくつかの実施形態では、第２の癌治療は、カルフィルゾミブを含む。いくつか
の実施形態では、第２の癌治療は、ジスルフィラム（ｄｉｓｕｌｆｒａｍ）、エピガロカ
テキン－３－ガレート、サリノスポラミドＡ、ＯＮＸ ０９１２ｍ ＣＥＰ－１８７７０
、ＭＬＮ９７０８、またはＭＧ１３２を含む。
【0192】
いくつかの実施形態では、第２の癌治療は、Ｃｙｐ３Ａ４阻害剤を含む。いくつかの実
施形態では、第２の癌治療は、インジナビル、ネルフィナビル、リトナビル、クラリスロ
マイシン、イトラコナゾール、ケトコナゾール、ネファゾドンを含む。いくつかの実施形
態では、第２の癌治療は、ケトコナゾールを含む。
施形態では、第２の癌治療は、インジナビル、ネルフィナビル、リトナビル、クラリスロ
マイシン、イトラコナゾール、ケトコナゾール、ネファゾドンを含む。いくつかの実施形
態では、第２の癌治療は、ケトコナゾールを含む。
【0193】
いくつかの実施形態では、第２の癌治療は、ヤヌスキナーゼ（ＪＡＫ）阻害剤を含む。
いくつかの実施形態では、第２の治療は、レスタウルチニブ、トファシチニブ、ルキソリ
チニブ、ＣＹＴ３８７、バリシチニブ、またはパクリチニブを含む。
いくつかの実施形態では、第２の治療は、レスタウルチニブ、トファシチニブ、ルキソリ
チニブ、ＣＹＴ３８７、バリシチニブ、またはパクリチニブを含む。
【0194】
いくつかの実施形態では、第２の癌治療は、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤（ＨＤＡＣ
阻害剤、ＨＤＩ）を含む。いくつかの実施形態では、第２の癌治療は、ヒドロキサム酸（
またはヒドロキサメート）、たとえば、トリコスタチンＡ、ボリノスタット（ＳＡＨＡ）
、ベリノスタット（ＰＸＤ１０１）、ＬＡＱ８２４、およびパノビノスタット（ＬＢＨ５
８９）、環状テトラペプチド、たとえば、トラポキシンＢ、デプシペプチド、ベンズアミ
ド、たとえば、エンチノスタット（ＭＳ－２７５）、ＣＩ９９４、およびモセチノスタッ
ト（ＭＧＣＤ０１０３）、求電子ケトン、または脂肪族酸化合物、たとえば、フェニルブ
チレートおよびバルプロ酸を含む。
阻害剤、ＨＤＩ）を含む。いくつかの実施形態では、第２の癌治療は、ヒドロキサム酸（
またはヒドロキサメート）、たとえば、トリコスタチンＡ、ボリノスタット（ＳＡＨＡ）
、ベリノスタット（ＰＸＤ１０１）、ＬＡＱ８２４、およびパノビノスタット（ＬＢＨ５
８９）、環状テトラペプチド、たとえば、トラポキシンＢ、デプシペプチド、ベンズアミ
ド、たとえば、エンチノスタット（ＭＳ－２７５）、ＣＩ９９４、およびモセチノスタッ
ト（ＭＧＣＤ０１０３）、求電子ケトン、または脂肪族酸化合物、たとえば、フェニルブ
チレートおよびバルプロ酸を含む。
【0195】
追加の癌治療レジメンは、窒素マスタード、たとえば、ベンダムスチン、クロラムブシ
ル、クロルメチン、シクロホスファミド、イホスファミド、メルファラン、プレドニムス
チン、トロホスファミドなど、アルキルスルホネート、たとえば、ブスルファン、マンノ
スルファン、トレオスルファン、エチレンイミン、たとえば、カルボコン、チオテパ、ト
リアジコン、ニトロソウレア、たとえば、カルムスチン、フォテムスチン、ロムスチン、
ニムスチン、ラニムスチン、セムスチン、ストレプトゾシン、エポキシド、たとえば、エ
トグルシドなど、他のアルキル化剤、たとえば、ダカルバジン、ミトブロニトール、ピポ
ブロマン、テモゾロミドなど、葉酸アナログ、たとえば、メトトレキセート、ペメトレキ
セド（ｐｅｒｍｅｔｒｅｘｅｄ）、プララトレキサート、ラルチトレキセドなど、プリン
アナログ、たとえば、クラドリビン、クロファラビン、フルダラビン、メルカプトプリン
、ネララビン、チオグアニンなど、ピリミジンアナログ、たとえば、アザシチジン、カペ
シタビン、カルモフール、シタラビン、デシタビン、フルオロウラシル、ゲムシタビン、
テガフールなど、ビンカアルカロイド、たとえば、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビ
ンデシン、ビンフルニン、ビノレルビンなど、ポドフィロトキシン誘導体、たとえば、エ
トポシド、テニポシドなど、コルヒチン誘導体、たとえば、デメコルシンなど、タキサン
、たとえば、ドセタキセル、パクリタキセル、パクリタキセルポリグルメクスなど、他の
植物アルカロイドおよび天然産物、たとえば、トラベクテジンなど、アクチノマイシン、
たとえば、ダクチノマイシンなど、アントラサイクリン、たとえば、アクラルビシン、ダ
ウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、マイトキサントロン、ピ
ラルビシン、バルルビシン、ゾルビシン（ｚｏｒｕｂｉｎｃｉｎ）など、他の細胞傷害性
抗生物質、たとえば、ブレオマイシン、イクサベピロン、マイトマイシン、プリカマイシ
ンなど、白金化合物、たとえば、カルボプラチン、シスプラチン、オキサリプラチン、サ
トラプラチンなど、メチルヒドラジン、たとえば、プロカルバジンなど、増感剤、たとえ
ば、アミノレブリン酸、エファプロキシラル、メチルアミノレブリネート、ポルフィマー
ナトリウム、テモポルフィンなど、プロテインキナーゼ阻害剤、たとえば、ダサチニブ、
エルロチニブ、エベロリムス、ゲフィチニブ、イマチニブ、ラパチニブ、ニロチニブ、パ
ゾパニブ（ｐａｚｏｎａｎｉｂ）、ソラフェニブ、スニチニブ、テムシロリムスなど、他
の抗新生物剤、たとえば、アリトレチノイン、アルトレタミン、アムサクリン（ａｍｚａ
ｃｒｉｎｅ）、アナグレリド、三酸化ヒ素、アスパラギナーゼ、ベキサロテン、ボルテゾ
ミブ、セレコキシブ、デニロイキンジフチトクス、エストラムスチン、ヒドロキシカルバ
ミド、イリノテカン、ロニダミン、マソプロコール、ミルテホシン（ｍｉｌｔｅｆｏｓｅ
ｉｎ）、マイトグアゾン、マイトタン、オブリマーセン、ペガスパルガーゼ、ペントスタ
チン、ロミデプシン、シチマジーンセラデノベック、チアゾフリン、トポテカン、トレチ
ノイン、ボリノスタットなど、エストロゲン、たとえば、ジエチルスチルベストロール（
ｄｉｅｔｈｙｌｓｔｉｌｂｅｎｏｌ）、エチニルエストラジオール、ホスフェストロール
、リン酸ポリエストラジオールなど、プロゲストゲン、たとえば、ゲストノロン、メドロ
キシプロゲステロン、メゲストロールなど、ゴナドトロピン放出ホルモン類似体、たとえ
ば、ブセレリン、ゴセレリン、ロイプロレリン、トリプトレリンなど、抗エストロゲン剤
、たとえば、フルベストラント、タモキシフェン、トレミフェンなど、抗アンドロゲン剤
、たとえば、ビカルタミド、フルタミド、ニルタミドなど、酵素阻害剤、アミノグルテチ
ミド、アナストロゾール、エキセメスタン、フォルメスタン、レトロゾール、ボロゾール
、他のホルモンアンタゴニスト、たとえば、アバレリクス、デガレリクスなど、免疫刺激
剤、たとえば、ヒスタミンジヒドロクロリド、ミファムルチド、ピドチモド、プレリキサ
ホル、ロキニメックス、チモペンチンなど、免疫抑制剤、たとえば、エベロリムス、グス
ペリムス、レフルノミド、ミコフェノール酸、シロリムスなど、カルシニューリン阻害剤
、たとえば、シクロスポリン、タクロリムスなど、他の免疫抑制剤、たとえば、アザチオ
プリン、レナリドマイド、メトトレキセート、サリドマイドなど、および放射性医薬品、
たとえば、イオベングアンを含む。追加の癌治療レジメンは、インターフェロン、インタ
ーロイキン、腫瘍壊死因子、成長因子などを含む。
ル、クロルメチン、シクロホスファミド、イホスファミド、メルファラン、プレドニムス
チン、トロホスファミドなど、アルキルスルホネート、たとえば、ブスルファン、マンノ
スルファン、トレオスルファン、エチレンイミン、たとえば、カルボコン、チオテパ、ト
リアジコン、ニトロソウレア、たとえば、カルムスチン、フォテムスチン、ロムスチン、
ニムスチン、ラニムスチン、セムスチン、ストレプトゾシン、エポキシド、たとえば、エ
トグルシドなど、他のアルキル化剤、たとえば、ダカルバジン、ミトブロニトール、ピポ
ブロマン、テモゾロミドなど、葉酸アナログ、たとえば、メトトレキセート、ペメトレキ
セド（ｐｅｒｍｅｔｒｅｘｅｄ）、プララトレキサート、ラルチトレキセドなど、プリン
アナログ、たとえば、クラドリビン、クロファラビン、フルダラビン、メルカプトプリン
、ネララビン、チオグアニンなど、ピリミジンアナログ、たとえば、アザシチジン、カペ
シタビン、カルモフール、シタラビン、デシタビン、フルオロウラシル、ゲムシタビン、
テガフールなど、ビンカアルカロイド、たとえば、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビ
ンデシン、ビンフルニン、ビノレルビンなど、ポドフィロトキシン誘導体、たとえば、エ
トポシド、テニポシドなど、コルヒチン誘導体、たとえば、デメコルシンなど、タキサン
、たとえば、ドセタキセル、パクリタキセル、パクリタキセルポリグルメクスなど、他の
植物アルカロイドおよび天然産物、たとえば、トラベクテジンなど、アクチノマイシン、
たとえば、ダクチノマイシンなど、アントラサイクリン、たとえば、アクラルビシン、ダ
ウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、マイトキサントロン、ピ
ラルビシン、バルルビシン、ゾルビシン（ｚｏｒｕｂｉｎｃｉｎ）など、他の細胞傷害性
抗生物質、たとえば、ブレオマイシン、イクサベピロン、マイトマイシン、プリカマイシ
ンなど、白金化合物、たとえば、カルボプラチン、シスプラチン、オキサリプラチン、サ
トラプラチンなど、メチルヒドラジン、たとえば、プロカルバジンなど、増感剤、たとえ
ば、アミノレブリン酸、エファプロキシラル、メチルアミノレブリネート、ポルフィマー
ナトリウム、テモポルフィンなど、プロテインキナーゼ阻害剤、たとえば、ダサチニブ、
エルロチニブ、エベロリムス、ゲフィチニブ、イマチニブ、ラパチニブ、ニロチニブ、パ
ゾパニブ（ｐａｚｏｎａｎｉｂ）、ソラフェニブ、スニチニブ、テムシロリムスなど、他
の抗新生物剤、たとえば、アリトレチノイン、アルトレタミン、アムサクリン（ａｍｚａ
ｃｒｉｎｅ）、アナグレリド、三酸化ヒ素、アスパラギナーゼ、ベキサロテン、ボルテゾ
ミブ、セレコキシブ、デニロイキンジフチトクス、エストラムスチン、ヒドロキシカルバ
ミド、イリノテカン、ロニダミン、マソプロコール、ミルテホシン（ｍｉｌｔｅｆｏｓｅ
ｉｎ）、マイトグアゾン、マイトタン、オブリマーセン、ペガスパルガーゼ、ペントスタ
チン、ロミデプシン、シチマジーンセラデノベック、チアゾフリン、トポテカン、トレチ
ノイン、ボリノスタットなど、エストロゲン、たとえば、ジエチルスチルベストロール（
ｄｉｅｔｈｙｌｓｔｉｌｂｅｎｏｌ）、エチニルエストラジオール、ホスフェストロール
、リン酸ポリエストラジオールなど、プロゲストゲン、たとえば、ゲストノロン、メドロ
キシプロゲステロン、メゲストロールなど、ゴナドトロピン放出ホルモン類似体、たとえ
ば、ブセレリン、ゴセレリン、ロイプロレリン、トリプトレリンなど、抗エストロゲン剤
、たとえば、フルベストラント、タモキシフェン、トレミフェンなど、抗アンドロゲン剤
、たとえば、ビカルタミド、フルタミド、ニルタミドなど、酵素阻害剤、アミノグルテチ
ミド、アナストロゾール、エキセメスタン、フォルメスタン、レトロゾール、ボロゾール
、他のホルモンアンタゴニスト、たとえば、アバレリクス、デガレリクスなど、免疫刺激
剤、たとえば、ヒスタミンジヒドロクロリド、ミファムルチド、ピドチモド、プレリキサ
ホル、ロキニメックス、チモペンチンなど、免疫抑制剤、たとえば、エベロリムス、グス
ペリムス、レフルノミド、ミコフェノール酸、シロリムスなど、カルシニューリン阻害剤
、たとえば、シクロスポリン、タクロリムスなど、他の免疫抑制剤、たとえば、アザチオ
プリン、レナリドマイド、メトトレキセート、サリドマイドなど、および放射性医薬品、
たとえば、イオベングアンを含む。追加の癌治療レジメンは、インターフェロン、インタ
ーロイキン、腫瘍壊死因子、成長因子などを含む。
【0196】
追加の癌治療レジメンは、免疫刺激剤、たとえば、アンセスチム、フィルグラスチム、
レノグラスチム、モルグラモスチム、ペグフィルグラスチム、サルグラモスチムなど、イ
ンターフェロン、たとえば、天然インターフェロンα、インターフェロンα－２ａ、イン
ターフェロンα－２ｂ、インターフェロンアルファコン－１、インターフェロンアルファ
－ｎ１、インターフェロンβ、天然、インターフェロンβ－１ａ、インターフェロンβ－
１ｂ、インターフェロンγ、ペグインターフェロンα－２ａ、ペグインターフェロンα－
２ｂなど、インターロイキン、たとえば、アルデスロイキン、オプレルベキンなど、他の
免疫刺激剤、たとえば、ＢＣＧワクチン、酢酸グラチラマー、ヒスタミンジヒドロクロリ
ド、イムノシアニン、レンチナン、黒色腫ワクチン、ミファムルチド、ペガデマーゼ、ピ
ドチモド、プレリキサホル、ポリＩ：Ｃ、ポリＩＣＬＣ、ロキニメックス、タソネルミン
、チモペンチンなど、免疫抑制剤、たとえば、アバタセプト、アベチムス、アレファセプ
ト、抗リンパ球免疫グロブリン（ウマ）、抗胸腺細胞免疫グロブリン（ウサギ）、エクリ
ズマブ、エファリズマブ、エベロリムス、グスペリムス、レフルノミド、ムロモナブ－Ｃ
Ｄ３（ｍｕｒｏｍａｂ－ＣＤ３）、ミコフェノール酸、ナタリズマブ、シロリムスなど、
ＴＮＦα阻害剤、たとえば、アダリムマブ、アフェリモマブ、セルトリズマブペゴール、
エタネルセプト、ゴリムマブ、インフリキシマブなど、インターロイキン阻害剤、たとえ
ば、アナキンラ、バシリキシマブ、カナキヌマブ、ダクリズマブ、メポリズマブ、リロナ
セプト、トシリズマブ、ウステキヌマブなど、カルシニューリン阻害剤、たとえば、シク
ロスポリン、タクロリムスなど、他の免疫抑制剤、たとえば、アザチオプリン、レナリド
マイド、メトトレキセート、サリドマイドなどを含む。追加の癌治療レジメンは、アダリ
ムマブ、アレムツズマブ、バシリキシマブ、ベバシズマブ、セツキシマブ、セルトリズマ
ブペゴール、ダクリズマブ、エクリズマブ、エファリズマブ、ゲムツズマブ、イブリツモ
マブチウキセタン、インフリキシマブ、ムロモナブ－ＣＤ３、ナタリズマブ、パニツムマ
ブ、ラニビズマブ、リツキシマブ、トシツモマブ、トラスツズマブなど、またはそれらの
組合せを含む。
レノグラスチム、モルグラモスチム、ペグフィルグラスチム、サルグラモスチムなど、イ
ンターフェロン、たとえば、天然インターフェロンα、インターフェロンα－２ａ、イン
ターフェロンα－２ｂ、インターフェロンアルファコン－１、インターフェロンアルファ
－ｎ１、インターフェロンβ、天然、インターフェロンβ－１ａ、インターフェロンβ－
１ｂ、インターフェロンγ、ペグインターフェロンα－２ａ、ペグインターフェロンα－
２ｂなど、インターロイキン、たとえば、アルデスロイキン、オプレルベキンなど、他の
免疫刺激剤、たとえば、ＢＣＧワクチン、酢酸グラチラマー、ヒスタミンジヒドロクロリ
ド、イムノシアニン、レンチナン、黒色腫ワクチン、ミファムルチド、ペガデマーゼ、ピ
ドチモド、プレリキサホル、ポリＩ：Ｃ、ポリＩＣＬＣ、ロキニメックス、タソネルミン
、チモペンチンなど、免疫抑制剤、たとえば、アバタセプト、アベチムス、アレファセプ
ト、抗リンパ球免疫グロブリン（ウマ）、抗胸腺細胞免疫グロブリン（ウサギ）、エクリ
ズマブ、エファリズマブ、エベロリムス、グスペリムス、レフルノミド、ムロモナブ－Ｃ
Ｄ３（ｍｕｒｏｍａｂ－ＣＤ３）、ミコフェノール酸、ナタリズマブ、シロリムスなど、
ＴＮＦα阻害剤、たとえば、アダリムマブ、アフェリモマブ、セルトリズマブペゴール、
エタネルセプト、ゴリムマブ、インフリキシマブなど、インターロイキン阻害剤、たとえ
ば、アナキンラ、バシリキシマブ、カナキヌマブ、ダクリズマブ、メポリズマブ、リロナ
セプト、トシリズマブ、ウステキヌマブなど、カルシニューリン阻害剤、たとえば、シク
ロスポリン、タクロリムスなど、他の免疫抑制剤、たとえば、アザチオプリン、レナリド
マイド、メトトレキセート、サリドマイドなどを含む。追加の癌治療レジメンは、アダリ
ムマブ、アレムツズマブ、バシリキシマブ、ベバシズマブ、セツキシマブ、セルトリズマ
ブペゴール、ダクリズマブ、エクリズマブ、エファリズマブ、ゲムツズマブ、イブリツモ
マブチウキセタン、インフリキシマブ、ムロモナブ－ＣＤ３、ナタリズマブ、パニツムマ
ブ、ラニビズマブ、リツキシマブ、トシツモマブ、トラスツズマブなど、またはそれらの
組合せを含む。
【0197】
追加の癌治療レジメンは、モノクローナル抗体、たとえば、アレムツズマブ、ベバシズ
マブ、カツマキソマブ、セツキシマブ、エドレコロマブ、ゲムツズマブ、オファツムマブ
、パニツムマブおよびリツキシマブ（トラスツズマブ）、免疫抑制剤、エクリズマブ、エ
ファリズマブ、ムロモナブ－ＣＤ３（ｍｕｒｏｍａｂ－ＣＤ３）、ナタリズマブなど、Ｔ
ＮＦα阻害剤、たとえば、アダリムマブ、アフェリモマブ、セルトリズマブペゴール、ゴ
リムマブ、インフリキシマブ、インターロイキン阻害剤、バシリキシマブ、カナキヌマブ
、ダクリズマブ、メポリズマブ、トシリズマブ、ウステキヌマブ、放射性医薬品、イブリ
ツモマブチウキセタン、トシツモマブなど、他のモノクローナル抗体、たとえば、アバゴ
ボマブ、アデカツムマブ、アレムツズマブ、抗ＣＤ３０モノクローナル抗体Ｘｍａｂ２５
１３、抗ＭＥＴモノクローナル抗体ＭｅｔＭａｂ、アポリズマブ、アポマブ、アルシツモ
マブ、バシリキシマブ、二重特異的抗体２Ｂ１、ブリナツモマブ、ブレンツキシマブベド
チン、カプロマブペンデチド、シクスツムマブ、クラウディキシマブ、コナツムマブ、ダ
セツズマブ、デノスマブ、エクリズマブ、エプラツズマブ、エプラツズマブ、エルツマキ
ソマブ、エタラシズマブ、フィギツムマブ、フレソリムマブ、ガリキシマブ、ガニツマブ
、ゲムツズマブオゾガマイシン、グレンバツムマブ、イブリツモマブ、イノツズマブオゾ
ガマイシンなど、イピリムマブ、レクサツムマブ、リンツズマブ、リンツズマブ、ルカツ
ムマブ、マパツズマブ、マツズマブ、ミラツズマブ、モノクローナル抗体ＣＣ４９、ネシ
ツムマブ、ニモツズマブ、オファツムマブ、オレゴボマブ、ペルツズマブ、ラムシルマブ
（ｒａｍａｃｕｒｉｍａｂ）、ラニビズマブ、シプリズマブ、ソネプシズマブ、タネズマ
ブ、トシツモマブ、トラスツズマブ、トレメリムマブ、ツコツズマブセルモロイキン、ベ
ルツズマブ、ビジリズマブ、ボロシキシマブ、ザルツムマブを含む。
マブ、カツマキソマブ、セツキシマブ、エドレコロマブ、ゲムツズマブ、オファツムマブ
、パニツムマブおよびリツキシマブ（トラスツズマブ）、免疫抑制剤、エクリズマブ、エ
ファリズマブ、ムロモナブ－ＣＤ３（ｍｕｒｏｍａｂ－ＣＤ３）、ナタリズマブなど、Ｔ
ＮＦα阻害剤、たとえば、アダリムマブ、アフェリモマブ、セルトリズマブペゴール、ゴ
リムマブ、インフリキシマブ、インターロイキン阻害剤、バシリキシマブ、カナキヌマブ
、ダクリズマブ、メポリズマブ、トシリズマブ、ウステキヌマブ、放射性医薬品、イブリ
ツモマブチウキセタン、トシツモマブなど、他のモノクローナル抗体、たとえば、アバゴ
ボマブ、アデカツムマブ、アレムツズマブ、抗ＣＤ３０モノクローナル抗体Ｘｍａｂ２５
１３、抗ＭＥＴモノクローナル抗体ＭｅｔＭａｂ、アポリズマブ、アポマブ、アルシツモ
マブ、バシリキシマブ、二重特異的抗体２Ｂ１、ブリナツモマブ、ブレンツキシマブベド
チン、カプロマブペンデチド、シクスツムマブ、クラウディキシマブ、コナツムマブ、ダ
セツズマブ、デノスマブ、エクリズマブ、エプラツズマブ、エプラツズマブ、エルツマキ
ソマブ、エタラシズマブ、フィギツムマブ、フレソリムマブ、ガリキシマブ、ガニツマブ
、ゲムツズマブオゾガマイシン、グレンバツムマブ、イブリツモマブ、イノツズマブオゾ
ガマイシンなど、イピリムマブ、レクサツムマブ、リンツズマブ、リンツズマブ、ルカツ
ムマブ、マパツズマブ、マツズマブ、ミラツズマブ、モノクローナル抗体ＣＣ４９、ネシ
ツムマブ、ニモツズマブ、オファツムマブ、オレゴボマブ、ペルツズマブ、ラムシルマブ
（ｒａｍａｃｕｒｉｍａｂ）、ラニビズマブ、シプリズマブ、ソネプシズマブ、タネズマ
ブ、トシツモマブ、トラスツズマブ、トレメリムマブ、ツコツズマブセルモロイキン、ベ
ルツズマブ、ビジリズマブ、ボロシキシマブ、ザルツムマブを含む。
【0198】
追加の癌治療レジメンは、細胞シグナリングネットワーク（たとえば、ホスファチジル
イノシトール３－キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）シグナリング経路、Ｂ細胞レセプターおよびＩｇ
Ｅレセプターからのシグナリング）などの腫瘍微小環境に影響を及ぼす作用剤を含む。い
くつかの実施形態では、第２の作用剤は、ＰＩ３Ｋシグナリング阻害剤またはｓｙｃキナ
ーゼ阻害剤である。一実施形態では、ｓｙｋ阻害剤はＲ７８８である。他の実施形態では
、単なる例としてエンザスタウリンなどのＰＫＣγ阻害剤が提供される。腫瘍微小環境に
影響を及ぼす作用剤の例としては、ＰＩ３Ｋシグナリング阻害剤、ｓｙｃキナーゼ阻害剤
、プロテインキナーゼ阻害剤、たとえば、ダサチニブ、エルロチニブ、エベロリムス、ゲ
フィチニブ、イマチニブ、ラパチニブ、ニロチニブ、パゾパニブ（ｐａｚｏｎａｎｉｂ）
、ソラフェニブ、スニチニブ、テムシロリムス、他の血管形成阻害剤、たとえば、ＧＴ－
１１１およびＪＩ－１０１ Ｒ１５３０など、他のキナーゼ阻害剤、たとえば、ＡＣ２２
０、ＡＣ４８０、ＡＣＥ－０４１、ＡＭＧ９００、ＡＰ２４５３４、Ａｒｒｙ－６１４、
ＡＴ７５１９、ＡＴ９２８３、ＡＶ－９５１、アキシチニブ、ＡＺＤ１１５２、ＡＺＤ７
７６２、ＡＺＤ８０５５、ＡＺＤ８９３１、バフェチニブ、ＢＡＹ７３－４５０６、ＢＧ
Ｊ３９８、ＢＧＴ２２６、ＢＩ８１１２８３、ＢＩ６７２７、ＢＩＢＦ１１２０、ＢＩＢ
Ｗ２９９２、ＢＭＳ－６９０１５４、ＢＭＳ－７７７６０７、ＢＭＳ－８６３２３３、Ｂ
ＳＫ－４６１３６４、ＣＡＬ－１０１、ＣＥＰ－１１９８１、ＣＹＣ１１６、ＤＣＣ－２
０３６、ディナシクリブ、ドビチニブラクテートなど、Ｅ７０５０、ＥＭＤ １２１４０
６３、ＥＮＭＤ－２０７６、フォスタマチニブジナトリウム、ＧＳＫ２２５６０９８、Ｇ
ＳＫ６９０６９３、ＩＮＣＢ１８４２４、ＩＮＮＯ－４０６、ＪＮＪ－２６４８３３２７
、ＪＸ－５９４、ＫＸ２－３９１、リニファニブ、ＬＹ２６０３６１８、ＭＧＣＤ２６５
、ＭＫ－０４５７、ＭＫ１４９６、ＭＬＮ８０５４、ＭＬＮ８２３７、ＭＰ４７０、ＮＭ
Ｓ－１１１６３５４、ＮＭＳ－１２８６９３７、ＯＮ０１９１９．Ｎａ、ＯＳＩ－０２７
、ＯＳＩ－９３０、Ｂｔｋ阻害剤、ＰＦ－００５６２２７１、ＰＦ－０２３４１０６６、
ＰＦ－０３８１４７３５、ＰＦ－０４２１７９０３、ＰＦ－０４５５４８７８、ＰＦ－０
４６９１５０２、ＰＦ－３７５８３０９、ＰＨＡ－７３９３５８、ＰＬＣ３３９７、プロ
ゲニポイエチン、Ｒ５４７、Ｒ７６３、ラムシルマブ、レゴラフェニブ、ＲＯ５１８５４
２６、ＳＡＲ１０３１６８、ＳＣＨ、ＳＧＩ－１１７６、ＳＧＸ５２３、ＳＮＳ－３１４
、ＴＡＫ－５９３、ＴＡＫ－９０１、ＴＫＩ２５８、ＴＬＮ－２３２、ＴＴＰ６０７、Ｘ
Ｌ１４７、ＸＬ２２８、ＸＬ２８１ＲＯ５１２６７６６、ＸＬ４１８、ＸＬ７６５ ７２
７９６５が挙げられる。Ｂｔｋ阻害剤化合物との組合せに使用される抗癌剤のさらなる例
としては、マイトジェン活性化プロテインキナーゼシグナリングの阻害剤、たとえば、Ｕ
０１２６、ＰＤ９８０５９、ＰＤ１８４３５２、ＰＤ０３２５９０１、ＡＲＲＹ－１４２
８８６、ＳＢ２３９０６３、ＳＰ６００１２５、ＢＡＹ ４３－９００６、ウォルトマン
ニン、またはＬＹ２９４００２、Ｓｙｋ阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、および抗体（たとえば
リツキサン）が挙げられる。
イノシトール３－キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）シグナリング経路、Ｂ細胞レセプターおよびＩｇ
Ｅレセプターからのシグナリング）などの腫瘍微小環境に影響を及ぼす作用剤を含む。い
くつかの実施形態では、第２の作用剤は、ＰＩ３Ｋシグナリング阻害剤またはｓｙｃキナ
ーゼ阻害剤である。一実施形態では、ｓｙｋ阻害剤はＲ７８８である。他の実施形態では
、単なる例としてエンザスタウリンなどのＰＫＣγ阻害剤が提供される。腫瘍微小環境に
影響を及ぼす作用剤の例としては、ＰＩ３Ｋシグナリング阻害剤、ｓｙｃキナーゼ阻害剤
、プロテインキナーゼ阻害剤、たとえば、ダサチニブ、エルロチニブ、エベロリムス、ゲ
フィチニブ、イマチニブ、ラパチニブ、ニロチニブ、パゾパニブ（ｐａｚｏｎａｎｉｂ）
、ソラフェニブ、スニチニブ、テムシロリムス、他の血管形成阻害剤、たとえば、ＧＴ－
１１１およびＪＩ－１０１ Ｒ１５３０など、他のキナーゼ阻害剤、たとえば、ＡＣ２２
０、ＡＣ４８０、ＡＣＥ－０４１、ＡＭＧ９００、ＡＰ２４５３４、Ａｒｒｙ－６１４、
ＡＴ７５１９、ＡＴ９２８３、ＡＶ－９５１、アキシチニブ、ＡＺＤ１１５２、ＡＺＤ７
７６２、ＡＺＤ８０５５、ＡＺＤ８９３１、バフェチニブ、ＢＡＹ７３－４５０６、ＢＧ
Ｊ３９８、ＢＧＴ２２６、ＢＩ８１１２８３、ＢＩ６７２７、ＢＩＢＦ１１２０、ＢＩＢ
Ｗ２９９２、ＢＭＳ－６９０１５４、ＢＭＳ－７７７６０７、ＢＭＳ－８６３２３３、Ｂ
ＳＫ－４６１３６４、ＣＡＬ－１０１、ＣＥＰ－１１９８１、ＣＹＣ１１６、ＤＣＣ－２
０３６、ディナシクリブ、ドビチニブラクテートなど、Ｅ７０５０、ＥＭＤ １２１４０
６３、ＥＮＭＤ－２０７６、フォスタマチニブジナトリウム、ＧＳＫ２２５６０９８、Ｇ
ＳＫ６９０６９３、ＩＮＣＢ１８４２４、ＩＮＮＯ－４０６、ＪＮＪ－２６４８３３２７
、ＪＸ－５９４、ＫＸ２－３９１、リニファニブ、ＬＹ２６０３６１８、ＭＧＣＤ２６５
、ＭＫ－０４５７、ＭＫ１４９６、ＭＬＮ８０５４、ＭＬＮ８２３７、ＭＰ４７０、ＮＭ
Ｓ－１１１６３５４、ＮＭＳ－１２８６９３７、ＯＮ０１９１９．Ｎａ、ＯＳＩ－０２７
、ＯＳＩ－９３０、Ｂｔｋ阻害剤、ＰＦ－００５６２２７１、ＰＦ－０２３４１０６６、
ＰＦ－０３８１４７３５、ＰＦ－０４２１７９０３、ＰＦ－０４５５４８７８、ＰＦ－０
４６９１５０２、ＰＦ－３７５８３０９、ＰＨＡ－７３９３５８、ＰＬＣ３３９７、プロ
ゲニポイエチン、Ｒ５４７、Ｒ７６３、ラムシルマブ、レゴラフェニブ、ＲＯ５１８５４
２６、ＳＡＲ１０３１６８、ＳＣＨ、ＳＧＩ－１１７６、ＳＧＸ５２３、ＳＮＳ－３１４
、ＴＡＫ－５９３、ＴＡＫ－９０１、ＴＫＩ２５８、ＴＬＮ－２３２、ＴＴＰ６０７、Ｘ
Ｌ１４７、ＸＬ２２８、ＸＬ２８１ＲＯ５１２６７６６、ＸＬ４１８、ＸＬ７６５ ７２
７９６５が挙げられる。Ｂｔｋ阻害剤化合物との組合せに使用される抗癌剤のさらなる例
としては、マイトジェン活性化プロテインキナーゼシグナリングの阻害剤、たとえば、Ｕ
０１２６、ＰＤ９８０５９、ＰＤ１８４３５２、ＰＤ０３２５９０１、ＡＲＲＹ－１４２
８８６、ＳＢ２３９０６３、ＳＰ６００１２５、ＢＡＹ ４３－９００６、ウォルトマン
ニン、またはＬＹ２９４００２、Ｓｙｋ阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、および抗体（たとえば
リツキサン）が挙げられる。
【0199】
Ｂｔｋ阻害剤化合物との組合せで利用可能な他の抗癌剤としては、アドリアマイシン、
ダクチノマイシン、ブレオマイシン、ビンブラスチン、シスプラチン、アシビシン、アク
ラルビシン、塩酸アコダゾール、アクロニン、アドゼレシン、アルデスロイキン、アルト
レタミン、アンボマイシン、酢酸アメタントロン、アミノグルテチミド、アムサクリン、
アナストロゾール、アントラマイシン、アスパラギナーゼ、アスペルリン、アザシチジン
、アゼテパ、アゾトマイシン、バチマスタット、ベンゾデパ、ビカルタミド、塩酸ビサン
トレン、ジメシル酸ビスナフィド、ビゼレシン、硫酸ブレオマイシン、ブレキナールナト
リウム、ブロピリミン、ブスルファン、カクチノマイシン、カルステロン、カラセミド、
カルベチマー、カルボプラチン、カルムスチン、塩酸カルビシン、カルゼレシン、セデフ
ィンゴール、クロラムブシル、シロレマイシン、クラドリビン、メシル酸クリスナトール
、シクロホスファミド、シタラビン、ダカルバジン、塩酸ダウノルビシン、デシタビン、
デキソルマプラチン、デザグアニン、メシル酸デザグアニン、ジアジクオン、ドキソルビ
シン、塩酸ドキソルビシン、ドロロキシフェン、クエン酸ドロロキシフェン、プロピオン
酸ドロモスタノロン、デュアゾマイシン、エダトレキセート、塩酸エフロルニチン、エル
サミトルシン、エンロプラチン、エンプロメート、エピプロピジン、塩酸エピルビシン、
エルブロゾール、塩酸エソルビシン、エストラムスチン、リン酸エストラムスチンナトリ
ウム、エタニダゾール、エトポシド、リン酸エトポシド、エトプリン、塩酸ファドロゾー
ル、ファザラビン、フェンレチニド、フロクスウリジン、リン酸フルダラビン、フルオロ
ウラシル、フルロシタビン、フォスキドン、フォストリエシンナトリウム、ゲムシタビン
、塩酸ゲムシタビン、ヒドロキシウレア、塩酸イダルビシン、イホスファミド、イルモホ
シン（ｉｉｍｏｆｏｓｉｎｅ）、インターロイキンＩＩ（組換えインターロイキンＩＩま
たはｒｌＬ２を含む）、インターフェロンα－２ａ、インターフェロンα－２ｂ、インタ
ーフェロンα－ｎ１、インターフェロンα－ｎ３、インターフェロンβ１ａ、インターフ
ェロンγ１ｂ、イプロプラチン、塩酸イリノテカン、酢酸ランレオチド、レトロゾール、
酢酸ロイプロリド、塩酸リアロゾール、ロメトレキソールナトリウム、ロムスチン、塩酸
ロソキサントロン、マソプロコール、マイタンシン、塩酸メクロレタミン、酢酸メゲスト
ロール、酢酸メレンゲストロール、メルファラン、メノガリル、メルカプトプリン、メト
トレキセート、メトトレキセートナトリウム、メトプリン、メツレデパ、ミチンドミド、
マイトカルシン、マイトクロミン、マイトギリン、マイトマルシン、マイトマイシン、マ
イトスパー、マイトタン、塩酸マイトキサントロン、ミコフェノール酸、ノコダゾール（
ｎｏｃｏｄａｚｏｉｅ）、ノガラマイシン、オルマプラチン、オキシスラン、ペガスパル
ガーゼ、ペリオマイシン、ペンタムスチン、硫酸ペプロマイシン、ペルフォスファミド、
ピポブロマン、ピポスルファン、塩酸ピロキサントロン、プリカマイシン、プロメスタン
、ポルフィマーナトリウム、ポルフィロマイシン、プレドニムスチン、塩酸プロカルバジ
ン、ピューロマイシン、塩酸プロマイシン、ピラゾフリン、リボプリン、ログレチミド、
サフィンゴール、塩酸サフィンゴール、セムスチン、シムトラゼン、スパルフォセートナ
トリウム、スパルソマイシン、塩酸スピロゲルマニウム、スピロムスチン、スピロプラチ
ン、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、スロフェヌル、タリソマイシン、テコガラ
ンナトリウム、テガフール、塩酸テロキサントロン、テモポルフィン、テニポシド、テロ
キシロン、テストラクトン、チアミプリン、チオグアニン、チオテパ、チアゾフリン、チ
ラパザミン、クエン酸トレミフェン、酢酸トレストロン、リン酸トリシリビン、トリメト
レキセート、グルクロン酸トリメトレキセート、トリプトレリン、塩酸ツブロゾール、ウ
ラシルマスタード、ウレデパ、バプレオチド、ベルテポルフィン、硫酸ビンブラスチン、
硫酸ビンクリスチン、ビンデシン、硫酸ビンデシン、硫酸ビネピジン、硫酸ビングリシネ
ート、硫酸ビンロイロシン、酒石酸ビノレルビン、硫酸ビンロシジン、硫酸ビンゾリジン
、ボロゾール、ゼニプラチン、ジノスタチン、塩酸ゾルビシンが挙げられる。Ｂｔｋ阻害
剤化合物との組合せで利用可能な他の抗癌剤としては、２０－エピ－１、２５ジヒドロキ
シビタミンＤ３、５－エチニルウラシル、アビラテロン、アクラルビシン、アシルフルベ
ン、アデシペノール、アドゼレシン、アルデスロイキン、ＡＬＬ－ＴＫアンタゴニスト、
アルトレタミン、アンバムスチン、アミドックス、アミホスチン、アミノレブリン酸、ア
ムルビシン、アムサクリン、アナグレリド、アナストロゾール、アンドログラホリド、血
管形成阻害剤、アンタゴニストＤ、アンタゴニストＧ、アンタレリックス、抗背方化形態
形成タンパク質－１、抗アンドロゲン抗前立腺癌剤、抗エストロゲン剤、抗新生物剤、ア
ンチセンスオリゴヌクレオチド、グリシン酸アフィディコリン、アポトーシス遺伝子モジ
ュレーター、アポトーシスレギュレーター、アプリン酸、ａｒａ－ＣＤＰ－ＤＬ－ＰＴＢ
Ａ、アルギニンデアミナーゼ、アスラクリン、アタメスタン、アトリムスチン、アキシナ
スタチン１、アキシナスタチン２、アキシナスタチン３、アザセトロン、アザトキシン、
アザチロシン、バッカチンＩＩＩ誘導体、バラノール、バチマスタット、ＢＣＲ／ＡＢＬ
アンタゴニスト、ベンゾクロリン、ベンゾイルスタウロスポリン、βラクタム誘導体、ベ
ータ－アレチン、ベタクラマイシンＢ、ベツリン酸、ｂＦＧＦ阻害剤、ビカルタミド、ビ
サントレン、ビスアジリジニルスペルミン、ビスナフィド、ビストラテンＡ、ビゼレシン
、ブレフレート、ブロピリミン、ブドチタン、ブチオニンスルホキシミン、カルシポトリ
オール、カルホスチンＣ、カンプトテシン誘導体、カナリアポックスＩＬ－２、カペシタ
ビン、カルボキサミドアミノトリアゾール、カルボキシアミドトリアゾール、ＣａＲｅｓ
ｔ Ｍ３、ＣＡＲＮ７００、軟骨由来阻害剤、カルゼレシン、カゼインキナーゼ阻害剤（
ＩＣＯＳ）、カスタノスペルミン、セクロピンＢ、セトロレリックス、クロリン（ｃｈｌ
ｏｒｌｎ）、クロロキノキサリンスルホンアミド、シカプロスト、ｃｉｓ－ポルフィリン
、クラドリビン、クロミフェンアナログ、クロトリマゾール、コリスマイシンＡ、コリス
マイシンＢ、コンブレタスタチンＡ４、コンブレタスタチンアナログ、コナゲニン、クラ
ムベシジン８１６、クリスナトール、クリプトフィシン８、クリプトフィシンＡ誘導体、
クラシンＡ、シクロペンタアントラキノン、シクロプラタム、シペマイシン、シタラビン
オクホスフェート、細胞溶解因子、サイトスタチン、ダクリキシマブ、デシタビン、デヒ
ドロジデムニンＢ、デスロレリン、デキサメタゾン、デキシホスファミド、デクスラゾキ
サン、デクスベラパミル、ジアジクオン、ジデムニンＢ、ジドックス、ジエチルノルスペ
ルミン、ジヒドロ－５－アザシチジン、９つのジオキサマイシン、ジフェニルスピロムス
チン、ドコサノール、ドラセトロン、ドキシフルリジン、ドロロキシフェン、ドロナビノ
ール、デュオカルマイシンＳＡ、エブセレン、エコムスチン、エデルフォシン、エドレコ
ロマブ、エフロルニチン、エレメン、エミテフール、エピルビシン、エプリステリド、エ
ストラムスチンアナログ、エストロゲンアゴニスト、エストロゲンアンタゴニスト、エタ
ニダゾール、リン酸エトポシド、エキセメスタン、ファドロゾール、ファザラビン、フェ
ンレチニド、フィルグラスチム、フィナステリド、フラボピリドール、フレゼラスチン、
フルアステロン、フルダラビン、塩酸フルオロダウノルビシン（ｆｌｕｏｒｏｄａｕｎｏ
ｒｕｎｉｃｉｎ）、フォルフェニメックス、フォルメスタン、フォストリエシン、フォテ
ムスチン、ガドリニウムテキサフィリン、硝酸ガリウム、ガロシタビン、ガニレリックス
、ゼラチナーゼ阻害剤、ゲムシタビン、グルタチオン阻害剤、ヘプスルファム、ヘレグリ
ン、ヘキサメチレンビスアセトアミド、ヒペリシン、イバンドロン酸、イダルビシン、イ
ドキシフェン、イドラマントン、イルモフォシン、イロマスタット、イミダゾアクリドン
、イミキモド、免疫刺激ペプチド、インスリン、たとえば、成長因子－１レセプター阻害
剤など、インターフェロンアゴニスト、インターフェロン、インターロイキン、イオベン
グアン、ヨードドキソルビシン、４－イポメアノール、イロプラクト、イルソグラジン、
イソベンガゾール、イソホモハリコンドリンＢ、イタセトロン、ジャスプラキノリド、カ
ハラリドＦ、ラメラリンＮトリアセテート、ランレオチド、レイナマイシン、レノグラス
チム、レンチナンスルフェート、レプトルスタチン、レトロゾール、白血病阻害因子、白
血球αインターフェロン、ロイプロリド＋エストロゲン＋プロゲステロン、ロイプロレリ
ン、レバミソール、リアロゾール、線状ポリアミンアナログ、親油二糖ペプチド、親油白
金化合物、リッソクリナミド７、ロバプラチン、ロンブリシン、ロメトレキソール、ロニ
ダミン、ロソキサントロン、ロバスタチン、ロキソリビン、ルルトテカン、ルテチウムテ
キサフィリン、リソフィリン、細胞溶解性ペプチド、マイタンシン、マンノスタチンＡ、
マリマスタット、マソプロコール、マスピン、マトリリシン阻害剤、マトリックスメタロ
プロテイナーゼ阻害剤、メノガリル、メルバロン、メテレリン、メチオニナーゼ、メトク
ロプラミド、ＭＩＦ阻害剤、ミフェプリストン、ミルテフォシン、ミリモスチム、ミスマ
ッチ二本鎖ＲＮＡ、マイトグアゾン、マイトラクトール、マイトマイシンアナログ、マイ
トナフィド、マイトトキシン線維芽細胞成長因子－サポリン、マイトキサントロン、モフ
ァロテン、モルグラモスチム、ヒト絨毛性ゴナドトロピンモノクローナル抗体、モノホス
ホリルリピドＡ＋ミオバクテリウム細胞壁ｓｋ、モピダモール、多剤耐性遺伝子阻害剤、
多発性腫瘍サプレッサーベース療法剤、カラシナ抗癌剤、ミカペルオキシドＢ、マイコバ
クテリア細胞壁抽出物、ミリアポロン、Ｎ－アセチルジナリン、Ｎ－置換ベンズアミド系
化合物、ナファレリン、ナグレスチップ、ナロキソン＋ペンタゾシン、ナパビン、ナフテ
ルピン、ナルトグラスチム、ネダプラチン、ネモルビシン、ネリドロン酸、中性エンドペ
プチダーゼ、ニルタミド、ニサマイシン、一酸化窒素モジュレーター、ニトロキシド抗酸
化剤、ニトルリン、Ｏ６－ベンジルグアニン、オクトレオチド、オキセノン、オリゴヌク
レオチド、オナプリストン、オンダンセトロン、オンダンセトロン、オラシン、経口サイ
トカインインデューサー、オルマプラチン、オサテロン、オキサリプラチン、オキサウノ
マイシン、パラウアミン、パルミトイルリゾキシン、パミドロン酸、パナキシトリオール
、パノミフェン、パラバクチン、パゼリプチン、ペガスパルガーゼ、ペルデシン、ポリ硫
酸ペントサンナトリウム、ペントスタチン、ペントロゾール、ペルフルブロン、ペルフォ
スファミド、ペリリルアルコール、フェナジノマイシン、フェニルアセテート、ホスファ
ターゼ阻害剤、ピシバニール、塩酸ピロカルピン、ピラルビシン、ピリトレキシム、プラ
セチンＡ、プラセチンＢ、プラスミノーゲンアクチベーター阻害剤、白金錯体、白金化合
物、白金－トリアミン錯体、ポルフィマーナトリウム、ポルフィロマイシン、プレドニゾ
ン、プロピルビスアクリドン、プロスタグランジンＪ２、プロテアソーム阻害剤、プロテ
インＡベース免疫モジュレーター、プロテインキナーゼＣ阻害剤、微細藻プロテインキナ
ーゼＣ阻害剤、プロテインチロシンホスファターゼ阻害剤、プリンヌクレオシドホスホリ
ラーゼ阻害剤、プルプリン、ピラゾロアクリジン、ピリドキシル化ヘモグロビンポリオキ
シエチレン（ｐｏｌｙｏｘｙｅｔｈｙｌｅｒｉｅ）コンジュゲート、ｒａｆアンタゴニス
ト、ラルチトレキセド、ラモセトロン、ｒａｓファルネシルプロテイントランスフェラー
ゼ阻害剤、ｒａｓ阻害剤、ｒａｓ－ＧＡＰ阻害剤、脱メチル化レテリプチン、エチドロン
酸レニウムＲｅ１８６、リゾキシン、リボザイム、ＲＩＩレチンアミド、ログレチミド、
ロヒツキン、ロムルチド、ロキニメックス、ルビギノンＢ１、ルボキシル、サフィンゴー
ル、サイントピン、ＳａｒＣＮＵ、サルコフィトールＡ、サルグラモスチム、Ｓｄｉ１ミ
メティック、セムスチン、老化由来阻害剤１、センスオリゴヌクレオチド、シグナル伝達
阻害剤、シグナル伝達モジュレーター、一本鎖抗原結合タンパク質、シゾフィラン、ソブ
ゾキサン、ナトリウムボロカプテート、フェニル酢酸ナトリウム、ソルベロール、ソマト
メジン結合タンパク質、ソネルミン、スパルフォシン酸、スピカマイシンＤ、スピロムス
チン、スプレノペンチン、スポンギスタチン１、スクアラミン、幹細胞阻害剤、幹細胞分
裂阻害剤、スチピアミド、ストロメリシン阻害剤、スルフィノシン、超活性血管作用性腸
ペプチドアンタゴニスト、スラジスタ、スラミン、スワインソニン、合成グリコサミノグ
リカン、タルリムスチン、タモキシフェンメチオジド、タウロムスチン、タザロテン、テ
コガランナトリウム、テガフール、テルラピリリウム、テロメラーゼ阻害剤、テモポルフ
ィン、テモゾロミド、テニポシド、テトラクロロデカオキシド、テトラゾミン、タリブラ
スチン、チオコラリン、トロンボポイエチン、トロンボポイエチンミメティック、チマル
ファシン、チモポイエチンレセプターアゴニスト、チモトリナン、甲状腺刺激ホルモン、
スズエチルエチオプルプリン、チラパザミン、二塩化チタノセン、トプセンチン、トレミ
フェン、全能性幹細胞因子、翻訳阻害剤、トレチノイン、トリアセチルウリジン、トリシ
リビン、トリメトレキセート、トリプトレリン、トロピセトロン、ツロステリド、チロシ
ンキナーゼ阻害剤、チロホスチン、ＵＢＣ阻害剤、ウベニメックス、尿生殖洞由来増殖阻
害因子、ウロキナーゼレセプターアンタゴニスト、バプレオチド、バリオリンＢ、赤血球
遺伝子療法ベクター系、ベラレソール、ベラミン、ベルジン、ベルテポルフィン、ビノレ
ルビン、ビンキサルチン、ビタキシン、ボロゾール、ザノテロン、ゼニプラチン、ジラス
コルブ、およびジノスタチンスチマラマーが挙げられる。
ダクチノマイシン、ブレオマイシン、ビンブラスチン、シスプラチン、アシビシン、アク
ラルビシン、塩酸アコダゾール、アクロニン、アドゼレシン、アルデスロイキン、アルト
レタミン、アンボマイシン、酢酸アメタントロン、アミノグルテチミド、アムサクリン、
アナストロゾール、アントラマイシン、アスパラギナーゼ、アスペルリン、アザシチジン
、アゼテパ、アゾトマイシン、バチマスタット、ベンゾデパ、ビカルタミド、塩酸ビサン
トレン、ジメシル酸ビスナフィド、ビゼレシン、硫酸ブレオマイシン、ブレキナールナト
リウム、ブロピリミン、ブスルファン、カクチノマイシン、カルステロン、カラセミド、
カルベチマー、カルボプラチン、カルムスチン、塩酸カルビシン、カルゼレシン、セデフ
ィンゴール、クロラムブシル、シロレマイシン、クラドリビン、メシル酸クリスナトール
、シクロホスファミド、シタラビン、ダカルバジン、塩酸ダウノルビシン、デシタビン、
デキソルマプラチン、デザグアニン、メシル酸デザグアニン、ジアジクオン、ドキソルビ
シン、塩酸ドキソルビシン、ドロロキシフェン、クエン酸ドロロキシフェン、プロピオン
酸ドロモスタノロン、デュアゾマイシン、エダトレキセート、塩酸エフロルニチン、エル
サミトルシン、エンロプラチン、エンプロメート、エピプロピジン、塩酸エピルビシン、
エルブロゾール、塩酸エソルビシン、エストラムスチン、リン酸エストラムスチンナトリ
ウム、エタニダゾール、エトポシド、リン酸エトポシド、エトプリン、塩酸ファドロゾー
ル、ファザラビン、フェンレチニド、フロクスウリジン、リン酸フルダラビン、フルオロ
ウラシル、フルロシタビン、フォスキドン、フォストリエシンナトリウム、ゲムシタビン
、塩酸ゲムシタビン、ヒドロキシウレア、塩酸イダルビシン、イホスファミド、イルモホ
シン（ｉｉｍｏｆｏｓｉｎｅ）、インターロイキンＩＩ（組換えインターロイキンＩＩま
たはｒｌＬ２を含む）、インターフェロンα－２ａ、インターフェロンα－２ｂ、インタ
ーフェロンα－ｎ１、インターフェロンα－ｎ３、インターフェロンβ１ａ、インターフ
ェロンγ１ｂ、イプロプラチン、塩酸イリノテカン、酢酸ランレオチド、レトロゾール、
酢酸ロイプロリド、塩酸リアロゾール、ロメトレキソールナトリウム、ロムスチン、塩酸
ロソキサントロン、マソプロコール、マイタンシン、塩酸メクロレタミン、酢酸メゲスト
ロール、酢酸メレンゲストロール、メルファラン、メノガリル、メルカプトプリン、メト
トレキセート、メトトレキセートナトリウム、メトプリン、メツレデパ、ミチンドミド、
マイトカルシン、マイトクロミン、マイトギリン、マイトマルシン、マイトマイシン、マ
イトスパー、マイトタン、塩酸マイトキサントロン、ミコフェノール酸、ノコダゾール（
ｎｏｃｏｄａｚｏｉｅ）、ノガラマイシン、オルマプラチン、オキシスラン、ペガスパル
ガーゼ、ペリオマイシン、ペンタムスチン、硫酸ペプロマイシン、ペルフォスファミド、
ピポブロマン、ピポスルファン、塩酸ピロキサントロン、プリカマイシン、プロメスタン
、ポルフィマーナトリウム、ポルフィロマイシン、プレドニムスチン、塩酸プロカルバジ
ン、ピューロマイシン、塩酸プロマイシン、ピラゾフリン、リボプリン、ログレチミド、
サフィンゴール、塩酸サフィンゴール、セムスチン、シムトラゼン、スパルフォセートナ
トリウム、スパルソマイシン、塩酸スピロゲルマニウム、スピロムスチン、スピロプラチ
ン、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、スロフェヌル、タリソマイシン、テコガラ
ンナトリウム、テガフール、塩酸テロキサントロン、テモポルフィン、テニポシド、テロ
キシロン、テストラクトン、チアミプリン、チオグアニン、チオテパ、チアゾフリン、チ
ラパザミン、クエン酸トレミフェン、酢酸トレストロン、リン酸トリシリビン、トリメト
レキセート、グルクロン酸トリメトレキセート、トリプトレリン、塩酸ツブロゾール、ウ
ラシルマスタード、ウレデパ、バプレオチド、ベルテポルフィン、硫酸ビンブラスチン、
硫酸ビンクリスチン、ビンデシン、硫酸ビンデシン、硫酸ビネピジン、硫酸ビングリシネ
ート、硫酸ビンロイロシン、酒石酸ビノレルビン、硫酸ビンロシジン、硫酸ビンゾリジン
、ボロゾール、ゼニプラチン、ジノスタチン、塩酸ゾルビシンが挙げられる。Ｂｔｋ阻害
剤化合物との組合せで利用可能な他の抗癌剤としては、２０－エピ－１、２５ジヒドロキ
シビタミンＤ３、５－エチニルウラシル、アビラテロン、アクラルビシン、アシルフルベ
ン、アデシペノール、アドゼレシン、アルデスロイキン、ＡＬＬ－ＴＫアンタゴニスト、
アルトレタミン、アンバムスチン、アミドックス、アミホスチン、アミノレブリン酸、ア
ムルビシン、アムサクリン、アナグレリド、アナストロゾール、アンドログラホリド、血
管形成阻害剤、アンタゴニストＤ、アンタゴニストＧ、アンタレリックス、抗背方化形態
形成タンパク質－１、抗アンドロゲン抗前立腺癌剤、抗エストロゲン剤、抗新生物剤、ア
ンチセンスオリゴヌクレオチド、グリシン酸アフィディコリン、アポトーシス遺伝子モジ
ュレーター、アポトーシスレギュレーター、アプリン酸、ａｒａ－ＣＤＰ－ＤＬ－ＰＴＢ
Ａ、アルギニンデアミナーゼ、アスラクリン、アタメスタン、アトリムスチン、アキシナ
スタチン１、アキシナスタチン２、アキシナスタチン３、アザセトロン、アザトキシン、
アザチロシン、バッカチンＩＩＩ誘導体、バラノール、バチマスタット、ＢＣＲ／ＡＢＬ
アンタゴニスト、ベンゾクロリン、ベンゾイルスタウロスポリン、βラクタム誘導体、ベ
ータ－アレチン、ベタクラマイシンＢ、ベツリン酸、ｂＦＧＦ阻害剤、ビカルタミド、ビ
サントレン、ビスアジリジニルスペルミン、ビスナフィド、ビストラテンＡ、ビゼレシン
、ブレフレート、ブロピリミン、ブドチタン、ブチオニンスルホキシミン、カルシポトリ
オール、カルホスチンＣ、カンプトテシン誘導体、カナリアポックスＩＬ－２、カペシタ
ビン、カルボキサミドアミノトリアゾール、カルボキシアミドトリアゾール、ＣａＲｅｓ
ｔ Ｍ３、ＣＡＲＮ７００、軟骨由来阻害剤、カルゼレシン、カゼインキナーゼ阻害剤（
ＩＣＯＳ）、カスタノスペルミン、セクロピンＢ、セトロレリックス、クロリン（ｃｈｌ
ｏｒｌｎ）、クロロキノキサリンスルホンアミド、シカプロスト、ｃｉｓ－ポルフィリン
、クラドリビン、クロミフェンアナログ、クロトリマゾール、コリスマイシンＡ、コリス
マイシンＢ、コンブレタスタチンＡ４、コンブレタスタチンアナログ、コナゲニン、クラ
ムベシジン８１６、クリスナトール、クリプトフィシン８、クリプトフィシンＡ誘導体、
クラシンＡ、シクロペンタアントラキノン、シクロプラタム、シペマイシン、シタラビン
オクホスフェート、細胞溶解因子、サイトスタチン、ダクリキシマブ、デシタビン、デヒ
ドロジデムニンＢ、デスロレリン、デキサメタゾン、デキシホスファミド、デクスラゾキ
サン、デクスベラパミル、ジアジクオン、ジデムニンＢ、ジドックス、ジエチルノルスペ
ルミン、ジヒドロ－５－アザシチジン、９つのジオキサマイシン、ジフェニルスピロムス
チン、ドコサノール、ドラセトロン、ドキシフルリジン、ドロロキシフェン、ドロナビノ
ール、デュオカルマイシンＳＡ、エブセレン、エコムスチン、エデルフォシン、エドレコ
ロマブ、エフロルニチン、エレメン、エミテフール、エピルビシン、エプリステリド、エ
ストラムスチンアナログ、エストロゲンアゴニスト、エストロゲンアンタゴニスト、エタ
ニダゾール、リン酸エトポシド、エキセメスタン、ファドロゾール、ファザラビン、フェ
ンレチニド、フィルグラスチム、フィナステリド、フラボピリドール、フレゼラスチン、
フルアステロン、フルダラビン、塩酸フルオロダウノルビシン（ｆｌｕｏｒｏｄａｕｎｏ
ｒｕｎｉｃｉｎ）、フォルフェニメックス、フォルメスタン、フォストリエシン、フォテ
ムスチン、ガドリニウムテキサフィリン、硝酸ガリウム、ガロシタビン、ガニレリックス
、ゼラチナーゼ阻害剤、ゲムシタビン、グルタチオン阻害剤、ヘプスルファム、ヘレグリ
ン、ヘキサメチレンビスアセトアミド、ヒペリシン、イバンドロン酸、イダルビシン、イ
ドキシフェン、イドラマントン、イルモフォシン、イロマスタット、イミダゾアクリドン
、イミキモド、免疫刺激ペプチド、インスリン、たとえば、成長因子－１レセプター阻害
剤など、インターフェロンアゴニスト、インターフェロン、インターロイキン、イオベン
グアン、ヨードドキソルビシン、４－イポメアノール、イロプラクト、イルソグラジン、
イソベンガゾール、イソホモハリコンドリンＢ、イタセトロン、ジャスプラキノリド、カ
ハラリドＦ、ラメラリンＮトリアセテート、ランレオチド、レイナマイシン、レノグラス
チム、レンチナンスルフェート、レプトルスタチン、レトロゾール、白血病阻害因子、白
血球αインターフェロン、ロイプロリド＋エストロゲン＋プロゲステロン、ロイプロレリ
ン、レバミソール、リアロゾール、線状ポリアミンアナログ、親油二糖ペプチド、親油白
金化合物、リッソクリナミド７、ロバプラチン、ロンブリシン、ロメトレキソール、ロニ
ダミン、ロソキサントロン、ロバスタチン、ロキソリビン、ルルトテカン、ルテチウムテ
キサフィリン、リソフィリン、細胞溶解性ペプチド、マイタンシン、マンノスタチンＡ、
マリマスタット、マソプロコール、マスピン、マトリリシン阻害剤、マトリックスメタロ
プロテイナーゼ阻害剤、メノガリル、メルバロン、メテレリン、メチオニナーゼ、メトク
ロプラミド、ＭＩＦ阻害剤、ミフェプリストン、ミルテフォシン、ミリモスチム、ミスマ
ッチ二本鎖ＲＮＡ、マイトグアゾン、マイトラクトール、マイトマイシンアナログ、マイ
トナフィド、マイトトキシン線維芽細胞成長因子－サポリン、マイトキサントロン、モフ
ァロテン、モルグラモスチム、ヒト絨毛性ゴナドトロピンモノクローナル抗体、モノホス
ホリルリピドＡ＋ミオバクテリウム細胞壁ｓｋ、モピダモール、多剤耐性遺伝子阻害剤、
多発性腫瘍サプレッサーベース療法剤、カラシナ抗癌剤、ミカペルオキシドＢ、マイコバ
クテリア細胞壁抽出物、ミリアポロン、Ｎ－アセチルジナリン、Ｎ－置換ベンズアミド系
化合物、ナファレリン、ナグレスチップ、ナロキソン＋ペンタゾシン、ナパビン、ナフテ
ルピン、ナルトグラスチム、ネダプラチン、ネモルビシン、ネリドロン酸、中性エンドペ
プチダーゼ、ニルタミド、ニサマイシン、一酸化窒素モジュレーター、ニトロキシド抗酸
化剤、ニトルリン、Ｏ６－ベンジルグアニン、オクトレオチド、オキセノン、オリゴヌク
レオチド、オナプリストン、オンダンセトロン、オンダンセトロン、オラシン、経口サイ
トカインインデューサー、オルマプラチン、オサテロン、オキサリプラチン、オキサウノ
マイシン、パラウアミン、パルミトイルリゾキシン、パミドロン酸、パナキシトリオール
、パノミフェン、パラバクチン、パゼリプチン、ペガスパルガーゼ、ペルデシン、ポリ硫
酸ペントサンナトリウム、ペントスタチン、ペントロゾール、ペルフルブロン、ペルフォ
スファミド、ペリリルアルコール、フェナジノマイシン、フェニルアセテート、ホスファ
ターゼ阻害剤、ピシバニール、塩酸ピロカルピン、ピラルビシン、ピリトレキシム、プラ
セチンＡ、プラセチンＢ、プラスミノーゲンアクチベーター阻害剤、白金錯体、白金化合
物、白金－トリアミン錯体、ポルフィマーナトリウム、ポルフィロマイシン、プレドニゾ
ン、プロピルビスアクリドン、プロスタグランジンＪ２、プロテアソーム阻害剤、プロテ
インＡベース免疫モジュレーター、プロテインキナーゼＣ阻害剤、微細藻プロテインキナ
ーゼＣ阻害剤、プロテインチロシンホスファターゼ阻害剤、プリンヌクレオシドホスホリ
ラーゼ阻害剤、プルプリン、ピラゾロアクリジン、ピリドキシル化ヘモグロビンポリオキ
シエチレン（ｐｏｌｙｏｘｙｅｔｈｙｌｅｒｉｅ）コンジュゲート、ｒａｆアンタゴニス
ト、ラルチトレキセド、ラモセトロン、ｒａｓファルネシルプロテイントランスフェラー
ゼ阻害剤、ｒａｓ阻害剤、ｒａｓ－ＧＡＰ阻害剤、脱メチル化レテリプチン、エチドロン
酸レニウムＲｅ１８６、リゾキシン、リボザイム、ＲＩＩレチンアミド、ログレチミド、
ロヒツキン、ロムルチド、ロキニメックス、ルビギノンＢ１、ルボキシル、サフィンゴー
ル、サイントピン、ＳａｒＣＮＵ、サルコフィトールＡ、サルグラモスチム、Ｓｄｉ１ミ
メティック、セムスチン、老化由来阻害剤１、センスオリゴヌクレオチド、シグナル伝達
阻害剤、シグナル伝達モジュレーター、一本鎖抗原結合タンパク質、シゾフィラン、ソブ
ゾキサン、ナトリウムボロカプテート、フェニル酢酸ナトリウム、ソルベロール、ソマト
メジン結合タンパク質、ソネルミン、スパルフォシン酸、スピカマイシンＤ、スピロムス
チン、スプレノペンチン、スポンギスタチン１、スクアラミン、幹細胞阻害剤、幹細胞分
裂阻害剤、スチピアミド、ストロメリシン阻害剤、スルフィノシン、超活性血管作用性腸
ペプチドアンタゴニスト、スラジスタ、スラミン、スワインソニン、合成グリコサミノグ
リカン、タルリムスチン、タモキシフェンメチオジド、タウロムスチン、タザロテン、テ
コガランナトリウム、テガフール、テルラピリリウム、テロメラーゼ阻害剤、テモポルフ
ィン、テモゾロミド、テニポシド、テトラクロロデカオキシド、テトラゾミン、タリブラ
スチン、チオコラリン、トロンボポイエチン、トロンボポイエチンミメティック、チマル
ファシン、チモポイエチンレセプターアゴニスト、チモトリナン、甲状腺刺激ホルモン、
スズエチルエチオプルプリン、チラパザミン、二塩化チタノセン、トプセンチン、トレミ
フェン、全能性幹細胞因子、翻訳阻害剤、トレチノイン、トリアセチルウリジン、トリシ
リビン、トリメトレキセート、トリプトレリン、トロピセトロン、ツロステリド、チロシ
ンキナーゼ阻害剤、チロホスチン、ＵＢＣ阻害剤、ウベニメックス、尿生殖洞由来増殖阻
害因子、ウロキナーゼレセプターアンタゴニスト、バプレオチド、バリオリンＢ、赤血球
遺伝子療法ベクター系、ベラレソール、ベラミン、ベルジン、ベルテポルフィン、ビノレ
ルビン、ビンキサルチン、ビタキシン、ボロゾール、ザノテロン、ゼニプラチン、ジラス
コルブ、およびジノスタチンスチマラマーが挙げられる。
【0200】
Ｂｔｋ阻害剤化合物との組合せで利用可能なさらに他の抗癌剤としては、アルキル化剤
、抗代謝物、天然産物、またはホルモン、たとえば、窒素マスタード（たとえば、メクロ
レタミン（ｍｅｃｈｌｏｒｏｅｔｈａｍｉｎｅ）、シクロホスファミド、クロラムブシル
など）、アルキルスルホネート（たとえばブスルファン）、ニトロソウレア（たとえば、
カルムスチン、ロムスチン（ｌｏｍｕｓｉｔｎｅ）など）、またはトリアゼン（デカルバ
ジンなど）が挙げられる。抗代謝物の例としては、限定されるものではないが、葉酸類似
体（たとえばメトトレキセート）、またはピリミジンアナログ（たとえば、シタラビン）
、プリンアナログ（たとえば、メルカプトプリン、チオグアニン、ペントスタチン）が挙
げられる。
、抗代謝物、天然産物、またはホルモン、たとえば、窒素マスタード（たとえば、メクロ
レタミン（ｍｅｃｈｌｏｒｏｅｔｈａｍｉｎｅ）、シクロホスファミド、クロラムブシル
など）、アルキルスルホネート（たとえばブスルファン）、ニトロソウレア（たとえば、
カルムスチン、ロムスチン（ｌｏｍｕｓｉｔｎｅ）など）、またはトリアゼン（デカルバ
ジンなど）が挙げられる。抗代謝物の例としては、限定されるものではないが、葉酸類似
体（たとえばメトトレキセート）、またはピリミジンアナログ（たとえば、シタラビン）
、プリンアナログ（たとえば、メルカプトプリン、チオグアニン、ペントスタチン）が挙
げられる。
【0201】
Ｂｔｋ阻害剤化合物との組合せで利用可能なアルキル化剤の例としては、限定されるも
のではないが、窒素マスタード（たとえば、メクロレタミン（ｍｅｃｈｌｏｒｏｅｔｈａ
ｍｉｎｅ）、シクロホスファミド、クロラムブシル、メルファラン（ｍｅｉｐｈａｌａｎ
）など）、エチレンイミンおよびメチルメラミン（たとえば、ヘキサメチルメラミン（ｈ
ｅｘａｍｅｔｈｌｙｍｅｌａｍｉｎｅ）、チオテパ）、アルキルスルホネート（たとえば
ブスルファン）、ニトロソウレア（たとえば、カルムスチン、ロムスチン（ｌｏｍｕｓｉ
ｔｎｅ）、セムスチン、ストレプトゾシン、など）、またはトリアゼン（デカルバジンな
ど）が挙げられる。抗代謝物の例としては、限定されるものではないが、葉酸類似体（た
とえばメトトレキセート）、またはピリミジンアナログ（たとえば、フルオロウラシル、
フロクスウリジン（ｆｌｏｘｏｕｒｉｄｉｎｅ）、シタラビン）、プリンアナログ（たと
えば、メルカプトプリン、チオグアニン、ペントスタチン）が挙げられる。
のではないが、窒素マスタード（たとえば、メクロレタミン（ｍｅｃｈｌｏｒｏｅｔｈａ
ｍｉｎｅ）、シクロホスファミド、クロラムブシル、メルファラン（ｍｅｉｐｈａｌａｎ
）など）、エチレンイミンおよびメチルメラミン（たとえば、ヘキサメチルメラミン（ｈ
ｅｘａｍｅｔｈｌｙｍｅｌａｍｉｎｅ）、チオテパ）、アルキルスルホネート（たとえば
ブスルファン）、ニトロソウレア（たとえば、カルムスチン、ロムスチン（ｌｏｍｕｓｉ
ｔｎｅ）、セムスチン、ストレプトゾシン、など）、またはトリアゼン（デカルバジンな
ど）が挙げられる。抗代謝物の例としては、限定されるものではないが、葉酸類似体（た
とえばメトトレキセート）、またはピリミジンアナログ（たとえば、フルオロウラシル、
フロクスウリジン（ｆｌｏｘｏｕｒｉｄｉｎｅ）、シタラビン）、プリンアナログ（たと
えば、メルカプトプリン、チオグアニン、ペントスタチン）が挙げられる。
【0202】
安定化微小管に基づいてＧ２－Ｍ期に細胞を停止することにより作用する、かつＢｔｋ
阻害剤化合物との組合せで使用可能である、抗癌剤の例としては、限定されるものではな
いが、次の市販薬および開発段階の薬剤、すなわち、エルブロゾール（Ｒ－５５１０４と
しても知られる）、ドラスタチン１０（ＤＬＳ－１０およびＮＳＣ－３７６１２８として
も知られる）、イセチオン酸ミボブリン（ＣＩ－９８０としても知られる）、ビンクリス
チン、ＮＳＣ－６３９８２９、ジスコデルモリド（ＮＶＰ－ＸＸ－Ａ－２９６としても知
られる）、ＡＢＴ－７５１（Ａｂｂｏｔｔ、Ｅ－７０１０としても知られる）、アルトリ
ルチン（たとえば、アルトリルチンＡおよびアルトリルチンＣ）、スポンギスタチン（た
とえば、スポンギスタチン１、スポンギスタチン２、スポンギスタチン３、スポンギスタ
チン４、スポンギスタチン５、スポンギスタチン６、スポンギスタチン７、スポンギスタ
チン８、およびスポンギスタチン９）、塩酸セマドチン（ＬＵ－１０３７９３およびＮＳ
Ｃ－Ｄ－６６９３５６としても知られる）、エポチロン（たとえば、エポチロンＡ、エポ
チロンＢ、エポチロンＣ（デスオキシエポチロンＡまたはｄＥｐｏＡとしても知られる）
、エポチロンＤ（ＫＯＳ－８６２、ｄＥｐｏＢ、およびデスオキシエポチロンＢともいう
）、エポチロンＥ、エポチロンＦ、エポチロンＢ Ｎ－オキシド、エポチロンＡ Ｎ－オ
キシド、１６－アザエポチロンＢ、２１－アミノエポチロンＢ（ＢＭＳ－３１０７０５と
しても知られる）、２１－ヒドロキシエポチロンＤ（デスオキシエポチロンＦおよびｄＥ
ｐｏＦとしても知られる）、２６－フルオロエポチロン、アウリスタチンＰＥ（ＮＳＣ－
６５４６６３としても知られる）、ソブリドチン（ＴＺＴ－１０２７としても知られる）
、ＬＳ－４５５９－Ｐ（Ｐｈａｒｍａｃｉａ、ＬＳ－４５７７としても知られる）、ＬＳ
－４５７８（Ｐｈａｒｍａｃｉａ、ＬＳ－４７７－Ｐとしても知られる）、ＬＳ－４４７
７（Ｐｈａｒｍａｃｉａ）、ＬＳ－４５５９（Ｐｈａｒｍａｃｉａ）、ＲＰＲ－１１２３
７８（Ａｖｅｎｔｉｓ）、硫酸ビンクリスチン、ＤＺ－３３５８（Ｄａｉｉｃｈｉ）、Ｆ
Ｒ１８２８７７（Ｆｕｊｉｓａｗａ、ＷＳ－９８８５Ｂとしても知られる）、ＧＳ－１６
４（Ｔａｋｅｄａ）、ＧＳ－１９８（Ｔａｋｅｄａ）、ＫＡＲ－２（Ｈｕｎｇａｒｉａｎ
Ａｃａｄｅｍｙ ｏｆ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＢＳＦ－２２３６５１（ＢＡＳＦ、ＩＬ
Ｘ－６５１およびＬＵ－２２３６５１としても知られる）、ＳＡＨ－４９９６０（Ｌｉｌ
ｌｙ／Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＳＤＺ－２６８９７０（Ｌｉｌｌｙ／Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、
ＡＭ－９７（Ａｒｍａｄ／Ｋｙｏｗａ Ｈａｋｋｏ）、ＡＭ－１３２（Ａｒｍａｄ）、Ａ
Ｍ－１３８（Ａｒｍａｄ／Ｋｙｏｗａ Ｈａｋｋｏ）、ＩＤＮ－５００５（Ｉｎｄｅｎａ
）、クリプトフィシン５２（ＬＹ－３５５７０３としても知られる）、ＡＣ－７７３９（
Ａｊｉｎｏｍｏｔｏ、ＡＶＥ－８０６３ＡおよびＣＳ－３９．ＨＣＩとしても知られる）
、ＡＣ－７７００（Ａｊｉｎｏｍｏｔｏ、ＡＶＥ－８０６２、ＡＶＥ－８０６２Ａ、ＣＳ
－３９Ｌ－Ｓｅｒ．ＨＣＩ、およびＲＰＲ－２５８０６２Ａとしても知られる）、ビチレ
ブアミド、ツブリシンＡ、カナデンソール、センタウレイジン（ＮＳＣ－１０６９６９と
しても知られる）、Ｔ－１３８０６７（Ｔｕｌａｒｉｋ、Ｔ－６７、ＴＬ－１３８０６７
およびＴＩ－１３８０６７としても知られる）、ＣＯＢＲＡ １（Ｐａｒｋｅｒ Ｈｕｇ
ｈｅｓ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ、ＤＤＥ－２６１およびＷＨＩ－２６１としても知られる）
、Ｈ１０（Ｋａｎｓａｓ Ｓｔａｔｅ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ）、Ｈ１６（Ｋａｎｓａｓ
Ｓｔａｔｅ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ）、Ｏｎｃｏｃｉｄｉｎ Ａ１（ＢＴＯ－９５６お
よびＤＩＭＥとしても知られる）、ＤＤＥ－３１３（Ｐａｒｋｅｒ Ｈｕｇｈｅｓ Ｉｎ
ｓｔｉｔｕｔｅ）、フィジアノリドＢ、ラウリマライド、ＳＰＡ－２（Ｐａｒｋｅｒ Ｈ
ｕｇｈｅｓ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ）、ＳＰＡ－１（Ｐａｒｋｅｒ Ｈｕｇｈｅｓ Ｉｎｓ
ｔｉｔｕｔｅ、ＳＰＩＫＥＴ－Ｐとしても知られる）、３－ＩＡＡＢＵ（Ｃｙｔｏｓｋｅ
ｌｅｔｏｎ／Ｍｔ．Ｓｉｎａｉ Ｓｃｈｏｏｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、ＭＦ－５６９
としても知られる）、ナルコシン（ＮＳＣ－５３６６としても知られる）、ノスカピン（
Ｎａｓｃａｐｉｎｅ）、Ｄ－２４８５１（Ａｓｔａ Ｍｅｄｉｃａ）、Ａ－１０５９７２
（Ａｂｂｏｔｔ）、ヘミアステルリン、３－ＢＡＡＢＵ（Ｃｙｔｏｓｋｅｌｅｔｏｎ／Ｍ
ｔ．Ｓｉｎａｉ Ｓｃｈｏｏｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、ＭＦ－１９１としても知られ
る）、ＴＭＰＮ（Ａｒｉｚｏｎａ Ｓｔａｔｅ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ）、バナドセンア
セチルアセトネート、Ｔ－１３８０２６（Ｔｕｌａｒｉｋ）、モナストロール（Ｍｏｎｓ
ａｔｒｏｌ）、インダノシン（Ｉｎａｎｏｃｉｎｅ）（ＮＳＣ－６９８６６６としても知
られる）、３－ｌＡＡＢＥ（Ｃｙｔｏｓｋｅｌｅｔｏｎ／Ｍｔ． Ｓｉｎａｉ Ｓｃｈｏ
ｏｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ）、Ａ－２０４１９７（Ａｂｂｏｔｔ）、Ｔ－６０７（Ｔ
ｕｌａｒｉｋ、Ｔ－９００６０７としても知られる）、ＲＰＲ－１１５７８１（Ａｖｅｎ
ｔｉｓ）、エレウテロビン（たとえば、デスメチルエレウテロビン、デスアセチルエレウ
テロビン（Ｄｅｓａｅｔｙｌｅｌｅｕｔｈｅｒｏｂｉｎ）、イソエレウテロビンＡ、およ
びＺ－エレウテロビン）、カリベオシド、カリベオリン、ハリコンドリンＢ、Ｄ－６４１
３１（Ａｓｔａ Ｍｅｄｉｃａ）、Ｄ－６８１４４（Ａｓｔａ Ｍｅｄｉｃａ）、ジアゾ
ナミドＡ、Ａ－２９３６２０（Ａｂｂｏｔｔ）、ＮＰＩ－２３５０（Ｎｅｒｅｕｓ）、タ
ッカロノリドＡ、ＴＵＢ－２４５（Ａｖｅｎｔｉｓ）、Ａ－２５９７５４（Ａｂｂｏｔｔ
）、ジオゾスタチン、（－）－フェニルアヒスチン（ＮＳＣＬ－９６Ｆ０３７としても知
られる）、Ｄ－６８８３８（Ａｓｔａ Ｍｅｄｉｃａ）、Ｄ－６８８３６（Ａｓｔａ Ｍ
ｅｄｉｃａ）、ミオセベリンＢ、Ｄ－４３４１１（Ｚｅｎｔａｒｉｓ、Ｄ－８１８６２と
しても知られる）、Ａ－２８９０９９（Ａｂｂｏｔｔ）、Ａ－３１８３１５（Ａｂｂｏｔ
ｔ）、ＨＴＩ－２８６（ＳＰＡ－１１０、トリフルオロアセテート塩としても知られる）
（Ｗｙｅｔｈ）、Ｄ－８２３１７（Ｚｅｎｔａｒｉｓ）、Ｄ－８２３１８（Ｚｅｎｔａｒ
ｉｓ）、ＳＣ－１２９８３（ＮＣＩ）、レスベラスタチンホスフェートナトリウム、ＢＰ
Ｒ－ＯＹ－００７（国家衛生研究院（Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｈｅａｌｔｈ Ｒｅｓｅａｒｃ
ｈ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ））、およびＳＳＲ－２５０４１１（Ｓａｎｏｆｉ）が挙げら
れる。
阻害剤化合物との組合せで使用可能である、抗癌剤の例としては、限定されるものではな
いが、次の市販薬および開発段階の薬剤、すなわち、エルブロゾール（Ｒ－５５１０４と
しても知られる）、ドラスタチン１０（ＤＬＳ－１０およびＮＳＣ－３７６１２８として
も知られる）、イセチオン酸ミボブリン（ＣＩ－９８０としても知られる）、ビンクリス
チン、ＮＳＣ－６３９８２９、ジスコデルモリド（ＮＶＰ－ＸＸ－Ａ－２９６としても知
られる）、ＡＢＴ－７５１（Ａｂｂｏｔｔ、Ｅ－７０１０としても知られる）、アルトリ
ルチン（たとえば、アルトリルチンＡおよびアルトリルチンＣ）、スポンギスタチン（た
とえば、スポンギスタチン１、スポンギスタチン２、スポンギスタチン３、スポンギスタ
チン４、スポンギスタチン５、スポンギスタチン６、スポンギスタチン７、スポンギスタ
チン８、およびスポンギスタチン９）、塩酸セマドチン（ＬＵ－１０３７９３およびＮＳ
Ｃ－Ｄ－６６９３５６としても知られる）、エポチロン（たとえば、エポチロンＡ、エポ
チロンＢ、エポチロンＣ（デスオキシエポチロンＡまたはｄＥｐｏＡとしても知られる）
、エポチロンＤ（ＫＯＳ－８６２、ｄＥｐｏＢ、およびデスオキシエポチロンＢともいう
）、エポチロンＥ、エポチロンＦ、エポチロンＢ Ｎ－オキシド、エポチロンＡ Ｎ－オ
キシド、１６－アザエポチロンＢ、２１－アミノエポチロンＢ（ＢＭＳ－３１０７０５と
しても知られる）、２１－ヒドロキシエポチロンＤ（デスオキシエポチロンＦおよびｄＥ
ｐｏＦとしても知られる）、２６－フルオロエポチロン、アウリスタチンＰＥ（ＮＳＣ－
６５４６６３としても知られる）、ソブリドチン（ＴＺＴ－１０２７としても知られる）
、ＬＳ－４５５９－Ｐ（Ｐｈａｒｍａｃｉａ、ＬＳ－４５７７としても知られる）、ＬＳ
－４５７８（Ｐｈａｒｍａｃｉａ、ＬＳ－４７７－Ｐとしても知られる）、ＬＳ－４４７
７（Ｐｈａｒｍａｃｉａ）、ＬＳ－４５５９（Ｐｈａｒｍａｃｉａ）、ＲＰＲ－１１２３
７８（Ａｖｅｎｔｉｓ）、硫酸ビンクリスチン、ＤＺ－３３５８（Ｄａｉｉｃｈｉ）、Ｆ
Ｒ１８２８７７（Ｆｕｊｉｓａｗａ、ＷＳ－９８８５Ｂとしても知られる）、ＧＳ－１６
４（Ｔａｋｅｄａ）、ＧＳ－１９８（Ｔａｋｅｄａ）、ＫＡＲ－２（Ｈｕｎｇａｒｉａｎ
Ａｃａｄｅｍｙ ｏｆ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＢＳＦ－２２３６５１（ＢＡＳＦ、ＩＬ
Ｘ－６５１およびＬＵ－２２３６５１としても知られる）、ＳＡＨ－４９９６０（Ｌｉｌ
ｌｙ／Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＳＤＺ－２６８９７０（Ｌｉｌｌｙ／Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、
ＡＭ－９７（Ａｒｍａｄ／Ｋｙｏｗａ Ｈａｋｋｏ）、ＡＭ－１３２（Ａｒｍａｄ）、Ａ
Ｍ－１３８（Ａｒｍａｄ／Ｋｙｏｗａ Ｈａｋｋｏ）、ＩＤＮ－５００５（Ｉｎｄｅｎａ
）、クリプトフィシン５２（ＬＹ－３５５７０３としても知られる）、ＡＣ－７７３９（
Ａｊｉｎｏｍｏｔｏ、ＡＶＥ－８０６３ＡおよびＣＳ－３９．ＨＣＩとしても知られる）
、ＡＣ－７７００（Ａｊｉｎｏｍｏｔｏ、ＡＶＥ－８０６２、ＡＶＥ－８０６２Ａ、ＣＳ
－３９Ｌ－Ｓｅｒ．ＨＣＩ、およびＲＰＲ－２５８０６２Ａとしても知られる）、ビチレ
ブアミド、ツブリシンＡ、カナデンソール、センタウレイジン（ＮＳＣ－１０６９６９と
しても知られる）、Ｔ－１３８０６７（Ｔｕｌａｒｉｋ、Ｔ－６７、ＴＬ－１３８０６７
およびＴＩ－１３８０６７としても知られる）、ＣＯＢＲＡ １（Ｐａｒｋｅｒ Ｈｕｇ
ｈｅｓ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ、ＤＤＥ－２６１およびＷＨＩ－２６１としても知られる）
、Ｈ１０（Ｋａｎｓａｓ Ｓｔａｔｅ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ）、Ｈ１６（Ｋａｎｓａｓ
Ｓｔａｔｅ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ）、Ｏｎｃｏｃｉｄｉｎ Ａ１（ＢＴＯ－９５６お
よびＤＩＭＥとしても知られる）、ＤＤＥ－３１３（Ｐａｒｋｅｒ Ｈｕｇｈｅｓ Ｉｎ
ｓｔｉｔｕｔｅ）、フィジアノリドＢ、ラウリマライド、ＳＰＡ－２（Ｐａｒｋｅｒ Ｈ
ｕｇｈｅｓ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ）、ＳＰＡ－１（Ｐａｒｋｅｒ Ｈｕｇｈｅｓ Ｉｎｓ
ｔｉｔｕｔｅ、ＳＰＩＫＥＴ－Ｐとしても知られる）、３－ＩＡＡＢＵ（Ｃｙｔｏｓｋｅ
ｌｅｔｏｎ／Ｍｔ．Ｓｉｎａｉ Ｓｃｈｏｏｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、ＭＦ－５６９
としても知られる）、ナルコシン（ＮＳＣ－５３６６としても知られる）、ノスカピン（
Ｎａｓｃａｐｉｎｅ）、Ｄ－２４８５１（Ａｓｔａ Ｍｅｄｉｃａ）、Ａ－１０５９７２
（Ａｂｂｏｔｔ）、ヘミアステルリン、３－ＢＡＡＢＵ（Ｃｙｔｏｓｋｅｌｅｔｏｎ／Ｍ
ｔ．Ｓｉｎａｉ Ｓｃｈｏｏｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、ＭＦ－１９１としても知られ
る）、ＴＭＰＮ（Ａｒｉｚｏｎａ Ｓｔａｔｅ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ）、バナドセンア
セチルアセトネート、Ｔ－１３８０２６（Ｔｕｌａｒｉｋ）、モナストロール（Ｍｏｎｓ
ａｔｒｏｌ）、インダノシン（Ｉｎａｎｏｃｉｎｅ）（ＮＳＣ－６９８６６６としても知
られる）、３－ｌＡＡＢＥ（Ｃｙｔｏｓｋｅｌｅｔｏｎ／Ｍｔ． Ｓｉｎａｉ Ｓｃｈｏ
ｏｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ）、Ａ－２０４１９７（Ａｂｂｏｔｔ）、Ｔ－６０７（Ｔ
ｕｌａｒｉｋ、Ｔ－９００６０７としても知られる）、ＲＰＲ－１１５７８１（Ａｖｅｎ
ｔｉｓ）、エレウテロビン（たとえば、デスメチルエレウテロビン、デスアセチルエレウ
テロビン（Ｄｅｓａｅｔｙｌｅｌｅｕｔｈｅｒｏｂｉｎ）、イソエレウテロビンＡ、およ
びＺ－エレウテロビン）、カリベオシド、カリベオリン、ハリコンドリンＢ、Ｄ－６４１
３１（Ａｓｔａ Ｍｅｄｉｃａ）、Ｄ－６８１４４（Ａｓｔａ Ｍｅｄｉｃａ）、ジアゾ
ナミドＡ、Ａ－２９３６２０（Ａｂｂｏｔｔ）、ＮＰＩ－２３５０（Ｎｅｒｅｕｓ）、タ
ッカロノリドＡ、ＴＵＢ－２４５（Ａｖｅｎｔｉｓ）、Ａ－２５９７５４（Ａｂｂｏｔｔ
）、ジオゾスタチン、（－）－フェニルアヒスチン（ＮＳＣＬ－９６Ｆ０３７としても知
られる）、Ｄ－６８８３８（Ａｓｔａ Ｍｅｄｉｃａ）、Ｄ－６８８３６（Ａｓｔａ Ｍ
ｅｄｉｃａ）、ミオセベリンＢ、Ｄ－４３４１１（Ｚｅｎｔａｒｉｓ、Ｄ－８１８６２と
しても知られる）、Ａ－２８９０９９（Ａｂｂｏｔｔ）、Ａ－３１８３１５（Ａｂｂｏｔ
ｔ）、ＨＴＩ－２８６（ＳＰＡ－１１０、トリフルオロアセテート塩としても知られる）
（Ｗｙｅｔｈ）、Ｄ－８２３１７（Ｚｅｎｔａｒｉｓ）、Ｄ－８２３１８（Ｚｅｎｔａｒ
ｉｓ）、ＳＣ－１２９８３（ＮＣＩ）、レスベラスタチンホスフェートナトリウム、ＢＰ
Ｒ－ＯＹ－００７（国家衛生研究院（Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｈｅａｌｔｈ Ｒｅｓｅａｒｃ
ｈ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ））、およびＳＳＲ－２５０４１１（Ｓａｎｏｆｉ）が挙げら
れる。
【0203】
個体が自己免疫疾患、炎症性疾患、またはアレルギー疾患に罹患しているかまたは罹患
するリスクがある場合、次の治療剤、すなわち、免疫抑制剤（たとえば、タクロリムス、
シクロスポリン、ラパマイシン、メトトレキセート、シクロホスファミド、アザチオプリ
ン、メルカプトプリン、ミコフェノレート、またはＦＴＹ７２０）、グルココルチコイド
（たとえば、プレドニゾン、酢酸コルチゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、
デキサメタゾン、ベタメタゾン、トリアムシノロン、ベクロメタゾン、酢酸フルドロコル
チゾン、酢酸デオキシコルチコステロン、アルドステロン）、非ステロイド系抗炎症薬剤
（たとえば、サリチレート、アリールアルカン酸、２‐アリールプロピオン酸、Ｎ－アリ
ールアントラニル酸、オキシカム、コキシブ、またはスルホンアニリド）、Ｃｏｘ－２特
異的阻害剤（たとえば、バルデコキシブ、セレコキシブ、またはロフェコキシブ）、レフ
ルノミド、金チオグルコース、金チオマレート、オーラノフィン（ａｕｒｏｆｉｎ）、ス
ルファサラジン、ヒドロキシクロロキニン、ミノサイクリン、ＴＮＦ－α結合タンパク質
（たとえば、インフリキシマブ、エタネルセプト、またはアダリムマブ）、アバタセプト
、アナキンラ、インターフェロン－β、インターフェロン－γ、インターロイキン－２、
アレルギーワクチン、抗ヒスタミン剤、抗ロイコトリエン剤、βアゴニスト、テオフィリ
ン、または抗コリン作動剤の１種以上と共に任意の組合せで化合物１を使用可能である。
するリスクがある場合、次の治療剤、すなわち、免疫抑制剤（たとえば、タクロリムス、
シクロスポリン、ラパマイシン、メトトレキセート、シクロホスファミド、アザチオプリ
ン、メルカプトプリン、ミコフェノレート、またはＦＴＹ７２０）、グルココルチコイド
（たとえば、プレドニゾン、酢酸コルチゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、
デキサメタゾン、ベタメタゾン、トリアムシノロン、ベクロメタゾン、酢酸フルドロコル
チゾン、酢酸デオキシコルチコステロン、アルドステロン）、非ステロイド系抗炎症薬剤
（たとえば、サリチレート、アリールアルカン酸、２‐アリールプロピオン酸、Ｎ－アリ
ールアントラニル酸、オキシカム、コキシブ、またはスルホンアニリド）、Ｃｏｘ－２特
異的阻害剤（たとえば、バルデコキシブ、セレコキシブ、またはロフェコキシブ）、レフ
ルノミド、金チオグルコース、金チオマレート、オーラノフィン（ａｕｒｏｆｉｎ）、ス
ルファサラジン、ヒドロキシクロロキニン、ミノサイクリン、ＴＮＦ－α結合タンパク質
（たとえば、インフリキシマブ、エタネルセプト、またはアダリムマブ）、アバタセプト
、アナキンラ、インターフェロン－β、インターフェロン－γ、インターロイキン－２、
アレルギーワクチン、抗ヒスタミン剤、抗ロイコトリエン剤、βアゴニスト、テオフィリ
ン、または抗コリン作動剤の１種以上と共に任意の組合せで化合物１を使用可能である。
【0204】
キット／製造品
本明細書に記載の有用な治療方法に使用するために、キットおよび製造品もまた本明細
書に記載する。かかるキットは、バイアル、チューブなどの１つ以上の容器を収容するよ
うに区画化されたキャリヤー、パッケージ、または容器を含み、容器のそれぞれは、本明
細書に記載の方法に使用される個別要素の１つを含む。好適な容器としては、たとえば、
ボトル、バイアル、シリンジ、および試験管が挙げられる。一実施形態では、容器は、ガ
ラスやプラスチックなどのさまざまな材料から形成される。本明細書に提供される製造品
はパッケージング材料を含有する。医薬品のパッケージングに使用されるパッケージング
材料としては、たとえば、米国特許第５，３２３，９０７号明細書のものが挙げられる。
医薬パッケージング材料の例としては、限定されるものではないが、ブリスターパック、
ボトル、チューブ、バッグ、容器、ボトル、および選択される製剤ならびに意図される投
与モードおよび治療に好適な任意のパッケージング材料が挙げられる。
本明細書に記載の有用な治療方法に使用するために、キットおよび製造品もまた本明細
書に記載する。かかるキットは、バイアル、チューブなどの１つ以上の容器を収容するよ
うに区画化されたキャリヤー、パッケージ、または容器を含み、容器のそれぞれは、本明
細書に記載の方法に使用される個別要素の１つを含む。好適な容器としては、たとえば、
ボトル、バイアル、シリンジ、および試験管が挙げられる。一実施形態では、容器は、ガ
ラスやプラスチックなどのさまざまな材料から形成される。本明細書に提供される製造品
はパッケージング材料を含有する。医薬品のパッケージングに使用されるパッケージング
材料としては、たとえば、米国特許第５，３２３，９０７号明細書のものが挙げられる。
医薬パッケージング材料の例としては、限定されるものではないが、ブリスターパック、
ボトル、チューブ、バッグ、容器、ボトル、および選択される製剤ならびに意図される投
与モードおよび治療に好適な任意のパッケージング材料が挙げられる。
【0205】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物または組成物は、活性成分を含有す
る１つ以上のユニット製剤を収容しうるパッケージまたはディスペンサーデバイスに入れ
て提示される。本明細書に記載の化合物または組成物は、単独でパッケージングされるか
、あるいは他の化合物または他の成分もしくは添加剤と共にパッケージングされる。いく
つかの実施形態では、パッケージは、医薬組成物の１つ以上の成分が充填された１つ以上
の容器を含有する。いくつかの実施形態では、パッケージは、金属フォイルまたはプラス
チックフォイル、たとえば、ブリスターパックを含む。いくつかの実施形態では、パッケ
ージまたはディスペンサーデバイスには、投与のための説明書、たとえば、新生物疾患を
治療するための化合物または組成物を投与するための説明書が添付される。いくつかの実
施形態では、パッケージまたはディスペンサーには、医薬の製造、使用、または販売を規
制する政府機関により指定された形態で容器に関連付けられた注意書きが添付される。こ
の注意書きは、ヒトまたは動物に投与することが薬剤形態の監督官庁により承認されたこ
とを反映したものである。いくつかの実施形態では、かかる注意書きは、たとえば、処方
薬剤に関して米国食品医薬品局（Ｕ．Ｓ． Ｆｏｏｄ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ａｄｍｉｎｉ
ｓｔｒａｔｉｏｎ）により承認されたラベル表示であるか、または承認された製品挿入物
である。いくつかの実施形態では、適合医薬担体中に製剤化される本明細書に記載の化合
物を含む組成物は、調製され、適切な容器に配置され、指定の病態の治療に関してラベル
表示される。たとえば、容器は、任意選択的に組成物としてまたは本明細書に開示される
他の作用剤と組み合わせて化合物１を含む。かかるキットは、本明細書に記載の方法によ
るその使用に関する識別説明またはラベル表示または説明書を任意選択的に含む。
る１つ以上のユニット製剤を収容しうるパッケージまたはディスペンサーデバイスに入れ
て提示される。本明細書に記載の化合物または組成物は、単独でパッケージングされるか
、あるいは他の化合物または他の成分もしくは添加剤と共にパッケージングされる。いく
つかの実施形態では、パッケージは、医薬組成物の１つ以上の成分が充填された１つ以上
の容器を含有する。いくつかの実施形態では、パッケージは、金属フォイルまたはプラス
チックフォイル、たとえば、ブリスターパックを含む。いくつかの実施形態では、パッケ
ージまたはディスペンサーデバイスには、投与のための説明書、たとえば、新生物疾患を
治療するための化合物または組成物を投与するための説明書が添付される。いくつかの実
施形態では、パッケージまたはディスペンサーには、医薬の製造、使用、または販売を規
制する政府機関により指定された形態で容器に関連付けられた注意書きが添付される。こ
の注意書きは、ヒトまたは動物に投与することが薬剤形態の監督官庁により承認されたこ
とを反映したものである。いくつかの実施形態では、かかる注意書きは、たとえば、処方
薬剤に関して米国食品医薬品局（Ｕ．Ｓ． Ｆｏｏｄ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ａｄｍｉｎｉ
ｓｔｒａｔｉｏｎ）により承認されたラベル表示であるか、または承認された製品挿入物
である。いくつかの実施形態では、適合医薬担体中に製剤化される本明細書に記載の化合
物を含む組成物は、調製され、適切な容器に配置され、指定の病態の治療に関してラベル
表示される。たとえば、容器は、任意選択的に組成物としてまたは本明細書に開示される
他の作用剤と組み合わせて化合物１を含む。かかるキットは、本明細書に記載の方法によ
るその使用に関する識別説明またはラベル表示または説明書を任意選択的に含む。
【0206】
キットは、典型的には、内容物リストのラベル表示および／または使用説明書ならびに
使用説明書を添付したパッケージ挿入物を含む。典型的には説明書一式もまた含まれるで
あろう。
使用説明書を添付したパッケージ挿入物を含む。典型的には説明書一式もまた含まれるで
あろう。
【0207】
一実施形態では、ラベル表示は、容器上に存在するかまたは容器に関連付けられる。一
実施形態では、ラベル表示を形成する文字、数字、または他の符号が容器自体に装着、成
形、またはエッチングされる場合、ラベル表示は容器上に存在し、容器も保持するレセプ
タクルまたはキャリヤー内に存在する場合、ラベル表示は容器に添付される（たとえば、
パッケージ挿入物として）。一実施形態では、ラベル表示は、内容物が特定の治療用途に
使用されることを示すために使用される。ラベル表示はまた、内容物の用法、たとえば、
本明細書に記載の方法の用法を示す。
実施形態では、ラベル表示を形成する文字、数字、または他の符号が容器自体に装着、成
形、またはエッチングされる場合、ラベル表示は容器上に存在し、容器も保持するレセプ
タクルまたはキャリヤー内に存在する場合、ラベル表示は容器に添付される（たとえば、
パッケージ挿入物として）。一実施形態では、ラベル表示は、内容物が特定の治療用途に
使用されることを示すために使用される。ラベル表示はまた、内容物の用法、たとえば、
本明細書に記載の方法の用法を示す。
【0208】
ある特定の実施形態では、医薬組成物は、本明細書に提供される化合物を含有する１つ
以上のユニット製剤を収容するパックまたはディスペンサーデバイスに入れて提示される
。パックは、たとえば、金属フォイルまたはプラスチックフォイル、たとえば、ブリスタ
ーパックを含む。一実施形態では、パックまたはディスペンサーデバイスには投与説明書
が添付される。一実施形態では、パックまたはディスペンサーにも、医薬の製造、使用、
または販売を規制する政府機関により指定された形態で容器に関連付けられた注意書きが
添付される。この注意書きは、ヒトまたは動物に投与することが薬剤形態の監督官庁によ
り承認されたことを反映したものである。かかる注意書きは、たとえば、処方薬剤に関し
て米国食品医薬品局（Ｕ．Ｓ． Ｆｏｏｄ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔ
ｉｏｎ）により承認されたラベル表示であるか、または承認された製品挿入物である。一
実施形態では、適合医薬担体中に製剤化される本明細書に提供される化合物を含む組成物
もまた、調製され、適切な容器に配置され、指定の病態の治療に関してラベル表示される
。
以上のユニット製剤を収容するパックまたはディスペンサーデバイスに入れて提示される
。パックは、たとえば、金属フォイルまたはプラスチックフォイル、たとえば、ブリスタ
ーパックを含む。一実施形態では、パックまたはディスペンサーデバイスには投与説明書
が添付される。一実施形態では、パックまたはディスペンサーにも、医薬の製造、使用、
または販売を規制する政府機関により指定された形態で容器に関連付けられた注意書きが
添付される。この注意書きは、ヒトまたは動物に投与することが薬剤形態の監督官庁によ
り承認されたことを反映したものである。かかる注意書きは、たとえば、処方薬剤に関し
て米国食品医薬品局（Ｕ．Ｓ． Ｆｏｏｄ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔ
ｉｏｎ）により承認されたラベル表示であるか、または承認された製品挿入物である。一
実施形態では、適合医薬担体中に製剤化される本明細書に提供される化合物を含む組成物
もまた、調製され、適切な容器に配置され、指定の病態の治療に関してラベル表示される
。
【実施例0209】
以下の実施例は、本発明を例示することを意図したものであり、本発明の範囲を限定す
るものと解釈すべきではない。
るものと解釈すべきではない。
【0210】
実験の部
実施例１
かかる組成物は、以下の表１に示されるように記述しうる。これにより本発明のある特
定の組成物を調製した。
実施例１
かかる組成物は、以下の表１に示されるように記述しうる。これにより本発明のある特
定の組成物を調製した。
【0211】
【表1】
【0212】
実施例２
本明細書に記載の手順に従って以下の製剤も調製した（錠剤をフィルムコーティングし
た場合、本明細書では「処置Ｂ）参照される）。
本明細書に記載の手順に従って以下の製剤も調製した（錠剤をフィルムコーティングし
た場合、本明細書では「処置Ｂ）参照される）。
【0213】
【表2】
【0214】
さらに、実施例１で利用したように、フィルムコーティングを利用しうる。たとえば、
ｏｐａｄｒｙと媒体としての精製水などのフィルムコーティングを利用しうる。この場合
、それに応じてｗ／ｗパーセントを変更しうる。実施例１の製剤「Ａ」に記載したように
以上の実施例２をフィルムコーティングし、「処置Ｂ」として本明細書で参照する。
ｏｐａｄｒｙと媒体としての精製水などのフィルムコーティングを利用しうる。この場合
、それに応じてｗ／ｗパーセントを変更しうる。実施例１の製剤「Ａ」に記載したように
以上の実施例２をフィルムコーティングし、「処置Ｂ」として本明細書で参照する。
【0215】
製剤寸法
本明細書に示されるように、以下の表に示される以下の寸法を有する本発明の錠剤製剤
を調製した（ただし、最後のカラムは、すでにＦＤＡ承認の対象であるカプセル剤の寸法
を示しており、カプセル剤の「厚さ」が均一であるため、幅は特定されていない）。
本明細書に示されるように、以下の表に示される以下の寸法を有する本発明の錠剤製剤
を調製した（ただし、最後のカラムは、すでにＦＤＡ承認の対象であるカプセル剤の寸法
を示しており、カプセル剤の「厚さ」が均一であるため、幅は特定されていない）。
【0216】
【表3】
【0217】
以上に記載の１４０ｍｇ用量の錠剤製剤では、長さは、幅に実質的に類似しているので
特定されない。したがって、錠剤形状は実質的に円形である。残りの製剤では、長さ、幅
、および厚さが特定される場合、錠剤形状は実質的に扁球形（または長尺長方形）である
。
特定されない。したがって、錠剤形状は実質的に円形である。残りの製剤では、長さ、幅
、および厚さが特定される場合、錠剤形状は実質的に扁球形（または長尺長方形）である
。
【0218】
実施例－医薬製剤／調製プロセス
かかる医薬製剤の製造プロセスの実施例は、以下のように記述しうる。
１． 適切なスクリーンを用いたミルを介してマイクロナイズされたイブルチニブとナ
トリウムラウリルスルフェートとクロスポビドンとマンニトールとをスクリーン処理する
。
２． マイクロナイズされたイブルチニブとナトリウムラウリルスルフェートとクロス
ポビドンとマンニトールとを高剪断グラニュレーターミキサーで混合する。
３． 精製水に溶解させたポビドン結合剤により顆粒化する。
４． 流動床乾燥機で湿潤塊を乾燥させる。
５． ミルを介して乾燥塊をミル処理する。
６． ミル処理された材料と、シーブ処理されたクロスポビドンとナトリウムラウリル
スルフェートとの追加の顆粒部分と、をコロイド二酸化ケイ素と共にブレンドする。
７． ブレンドされた顆粒をシーブ処理されたマグネシウムステアレートの追加の顆粒
部分によりブレンダー内で滑沢化する。
８． 好適なツーリングを備えた回転圧縮機を用いて最終ブレンドを圧縮して錠剤にす
る。
９． コーティング機を用いて錠剤をフィルムコーティングする。
１０． 従来の手順を用いて錠剤をパッケージングする。
かかる医薬製剤の製造プロセスの実施例は、以下のように記述しうる。
１． 適切なスクリーンを用いたミルを介してマイクロナイズされたイブルチニブとナ
トリウムラウリルスルフェートとクロスポビドンとマンニトールとをスクリーン処理する
。
２． マイクロナイズされたイブルチニブとナトリウムラウリルスルフェートとクロス
ポビドンとマンニトールとを高剪断グラニュレーターミキサーで混合する。
３． 精製水に溶解させたポビドン結合剤により顆粒化する。
４． 流動床乾燥機で湿潤塊を乾燥させる。
５． ミルを介して乾燥塊をミル処理する。
６． ミル処理された材料と、シーブ処理されたクロスポビドンとナトリウムラウリル
スルフェートとの追加の顆粒部分と、をコロイド二酸化ケイ素と共にブレンドする。
７． ブレンドされた顆粒をシーブ処理されたマグネシウムステアレートの追加の顆粒
部分によりブレンダー内で滑沢化する。
８． 好適なツーリングを備えた回転圧縮機を用いて最終ブレンドを圧縮して錠剤にす
る。
９． コーティング機を用いて錠剤をフィルムコーティングする。
１０． 従来の手順を用いて錠剤をパッケージングする。
【0219】
以上のプロセスはまた、医薬組成物に含まれる成分に依存して適合化／補正しうる。
【0220】
生物学的実施例
イブルチニブカプセル剤（「処置Ａ」）と比較して健常成人被験者でイブルチニブ錠剤製
剤の薬動学を評価するための単回用量・オープンラベル・ランダム化・交差試験
これは健常成人における単一施設・オープンラベル・ランダム化・交差・単回用量研究
である。書面によるインフォームドコンセントの提供後、２１日以内（－２１～－２日目
）に被験者をスクリーニングした。
イブルチニブカプセル剤（「処置Ａ」）と比較して健常成人被験者でイブルチニブ錠剤製
剤の薬動学を評価するための単回用量・オープンラベル・ランダム化・交差試験
これは健常成人における単一施設・オープンラベル・ランダム化・交差・単回用量研究
である。書面によるインフォームドコンセントの提供後、２１日以内（－２１～－２日目
）に被験者をスクリーニングした。
【0221】
主な選択基準：１８～５５歳（両端の値を含む）の健常な男性および女性、１８～３０
ｋｇ／ｍ２（両端の値を含む）の体重指数の（ＢＭＩ）、および５０ｋｇ以上の体重。女
性は、閉経後でなければならないかまたは外科的に無菌でなければならない。
ｋｇ／ｍ２（両端の値を含む）の体重指数の（ＢＭＩ）、および５０ｋｇ以上の体重。女
性は、閉経後でなければならないかまたは外科的に無菌でなければならない。
【0222】
適格被験者は、各投与前に少なくとも１０時間の絶食を行った後で各治療期間の１日目
に２４０ｍＬの非炭酸水を用いて、
・ カプセル剤１個当たり１４０ｍｇのイブルチニブを含む４個のカプセル剤（カプセ
ル製剤については以下を参照されたい）、これ以降／図中では「処置Ａ」として参照され
る、または
・ 錠剤１個当たり５６０ｍｇのイブルチニブを含む錠剤製剤として（本発明の製剤、
とくに以上に記載の実施例２でさらにフィルムコーティングされたもの、これ以降および
図中では「処置Ｂ」として参照される）
のいずれかで、イブルチニブ５６０ｍｇの単回経口用量を摂取した。各投与の２時間後か
ら始めて自由に水を許容し、各投与の４時間後から始めて昼食を提供した。
に２４０ｍＬの非炭酸水を用いて、
・ カプセル剤１個当たり１４０ｍｇのイブルチニブを含む４個のカプセル剤（カプセ
ル製剤については以下を参照されたい）、これ以降／図中では「処置Ａ」として参照され
る、または
・ 錠剤１個当たり５６０ｍｇのイブルチニブを含む錠剤製剤として（本発明の製剤、
とくに以上に記載の実施例２でさらにフィルムコーティングされたもの、これ以降および
図中では「処置Ｂ」として参照される）
のいずれかで、イブルチニブ５６０ｍｇの単回経口用量を摂取した。各投与の２時間後か
ら始めて自由に水を許容し、各投与の４時間後から始めて昼食を提供した。
【0223】
イブルチニブカプセル剤１４０ｍｇ（４個のカプセル剤＝「処置Ａ」）
このカプセル剤製造プロセスは、次の工程、すなわち、指示量の成分を秤量する工程と
、混合一体化する工程と、適切なサイズのカプセル剤に添加する工程と、カプセル剤を密
閉する工程と、を含む。
このカプセル剤製造プロセスは、次の工程、すなわち、指示量の成分を秤量する工程と
、混合一体化する工程と、適切なサイズのカプセル剤に添加する工程と、カプセル剤を密
閉する工程と、を含む。
【0224】
【表4】
【0225】
カプセル剤は、使用時まで室温で貯蔵する。かかるカプセル剤は、米国ＦＤＡにより承
認されているものである。
認されているものである。
【0226】
図の目的では、「処置Ｃ」は、この場合、考察／開示されていない別の製剤であるので
、無視しうる。「処置Ｂ」は、以上に記載の本発明の特定の製剤である。
、無視しうる。「処置Ｂ」は、以上に記載の本発明の特定の製剤である。
【0227】
イブルチニブの薬動学的（ＰＫ）解析用の血液サンプルは、各治療期間で投与前および
投与後４８時間にわたり捕集した。
投与後４８時間にわたり捕集した。
【0228】
全研究継続期間は約７０日間であった（２１日間のスクリーニング期間、４×３日間の
治療期間（各期間の間で７日間のウォッシュアウト、および７日間の追跡相）。
治療期間（各期間の間で７日間のウォッシュアウト、および７日間の追跡相）。
【0229】
以下を含むＰＫパラメーターを計算した。また、以下の略号を使用した。
Ｃｍａｘ：最大観測濃度
Ｔｍａｘ：最大観測濃度到達時間
ＡＵＣｌａｓｔ：時間０から最終時間点までの濃度－時間曲線下面積
ＡＵＣ∞：時間０から無限時間までの濃度－時間曲線下面積
ｔ１／２：片対数薬剤濃度－時間曲線のターミナルスロープに関連付けられる見掛けの
排出半減期
Ｃｍａｘ：最大観測濃度
Ｔｍａｘ：最大観測濃度到達時間
ＡＵＣｌａｓｔ：時間０から最終時間点までの濃度－時間曲線下面積
ＡＵＣ∞：時間０から無限時間までの濃度－時間曲線下面積
ｔ１／２：片対数薬剤濃度－時間曲線のターミナルスロープに関連付けられる見掛けの
排出半減期
【0230】
いくつかの実施形態では、高配合錠剤製剤は、カプセル製剤に類似して、薬学的に許容
可能な性質と、高いＣｍａｘなどの所望のＰＫ性質と、の両方を有する。これは、「処置
Ａ」（ｎ＝３２、ｎは成人被験者の数である）と「処置Ｂ」（ｎ＝２３）との比較が可能
な図１、２、３、および４で例証される。
可能な性質と、高いＣｍａｘなどの所望のＰＫ性質と、の両方を有する。これは、「処置
Ａ」（ｎ＝３２、ｎは成人被験者の数である）と「処置Ｂ」（ｎ＝２３）との比較が可能
な図１、２、３、および４で例証される。
【0231】
上述した結果に基づいて、本発明の錠剤製剤の相対的生物学的利用能を計算しうる。参
照カプセル製剤と比較して暴露量を測定しうる。たとえば以下の表の通りである。
照カプセル製剤と比較して暴露量を測定しうる。たとえば以下の表の通りである。
【0232】
【表5】
【0233】
以上の表では、提供された「平均」の行に例外が存在し、「Ｔｍａｘ（ｈ）」はメジア
ン値である。処置ＢおよびＣでは、被験者間変動は、Ｃｍａｘで比較的高く、ＡＵＣｌａ
ｓｔおよびＡＵＣｉｎｆ（またはＡＵＣ∞）では中程度であった。
ン値である。処置ＢおよびＣでは、被験者間変動は、Ｃｍａｘで比較的高く、ＡＵＣｌａ
ｓｔおよびＡＵＣｉｎｆ（またはＡＵＣ∞）では中程度であった。
【0234】
以上の結果に基づいて、以下のことが分かる。
・ 処置Ｂの半減期は処置Ａに類似していた。
・ 処置Ｂの相対的生物学的利用能は、処置Ａと比較して有利でありえた。
・ 処置Ｂは処置Ａと類似の暴露量を提供可能であった。
・ 処置Ｂの半減期は処置Ａに類似していた。
・ 処置Ｂの相対的生物学的利用能は、処置Ａと比較して有利でありえた。
・ 処置Ｂは処置Ａと類似の暴露量を提供可能であった。
【0235】
以上の結果に基づいて、態様では、
・ ＣｍａｘのＧＭＲ（幾何平均比）が７５％～９２％（たとえば８０～８５％）の範
囲内であり、
・ ＡＵＣｌａｓｔのＧＭＲが８５％～１１０％（たとえば８５～１００％もしくは８
５～９５％）の範囲内であり、および／または
・ ＡＵＣｉｎｆ（もしくはＡＵＣ∞）のＧＭＲが８０％～１０５％（たとえば９５～
１０５％）の範囲内である、
製剤が提供される。
・ ＣｍａｘのＧＭＲ（幾何平均比）が７５％～９２％（たとえば８０～８５％）の範
囲内であり、
・ ＡＵＣｌａｓｔのＧＭＲが８５％～１１０％（たとえば８５～１００％もしくは８
５～９５％）の範囲内であり、および／または
・ ＡＵＣｉｎｆ（もしくはＡＵＣ∞）のＧＭＲが８０％～１０５％（たとえば９５～
１０５％）の範囲内である、
製剤が提供される。
【0236】
暴露に関連するかかる特徴は、本明細書に開示される実施形態のいずれかの一部であり
うる。
うる。
【0237】
イブルチニブは、健常被験者において単回用量投与後（上述した本発明の特定の製剤を
使用「処置Ｂ」）耐容性が良好であった。新しいか予想外の安全シグナルは同定されなか
った。
使用「処置Ｂ」）耐容性が良好であった。新しいか予想外の安全シグナルは同定されなか
った。
【0238】
さらなる生物学的実施例
本明細書に定義される疾患（たとえば、慢性リンパ球白血病、再発性／難治性マントル
細胞リンパ腫など）を有する被験者において本発明の製剤（とくに高配合５６０ｍｇ製剤
）の安全性、耐容性、および／または効力を試験するための研究を行う。組合せでかかる
製剤を試験するための類似の研究も行いうる（本明細書に記載の通り）。
本明細書に定義される疾患（たとえば、慢性リンパ球白血病、再発性／難治性マントル
細胞リンパ腫など）を有する被験者において本発明の製剤（とくに高配合５６０ｍｇ製剤
）の安全性、耐容性、および／または効力を試験するための研究を行う。組合せでかかる
製剤を試験するための類似の研究も行いうる（本明細書に記載の通り）。
【図1】
【図2】
【図3】
【図4】
【手続補正書】
【提出日】2024-07-04
【手続補正1】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項1】
明細書に記載の発明。
【手続補正2】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２３８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【0238】
さらなる生物学的実施例
本明細書に定義される疾患（たとえば、慢性リンパ球白血病、再発性／難治性マントル細胞リンパ腫など）を有する被験者において本発明の製剤（とくに高配合５６０ｍｇ製剤）の安全性、耐容性、および／または効力を試験するための研究を行う。組合せでかかる製剤を試験するための類似の研究も行いうる（本明細書に記載の通り）。
本願明細書に記載の発明は、以下の態様を包含し得る。
［１］
イブルチニブを含む医薬組成物であって、イブルチニブが、化合物１
の構造を有する化合物であり、かつ前記医薬組成物が、前記医薬組成物の全重量を基準にして、ｉ）少なくとも６０％ｗ／ｗのイブルチニブと、ｉｉ）約４～７％ｗ／ｗのマンニトールと約１３～１６％ｗ／ｗのクロスポビドンとを含む賦形剤と、を含む、医薬組成物。
［２］
前記医薬組成物が約６０％ｗ／ｗ～約８０％ｗ／ｗのイブルチニブを含む、上記［１］に記載の医薬組成物。
［３］
前記医薬組成物が約６５％ｗ／ｗ～約８０％ｗ／ｗのイブルチニブを含む、上記［１］に記載の医薬組成物。
［４］
前記医薬組成物が約６５％ｗ／ｗ～約７５％ｗ／ｗのイブルチニブを含む、上記［１］に記載の医薬組成物。
［５］
前記医薬組成物が約７０％ｗ／ｗのイブルチニブを含む、上記［１］に記載の医薬組成物。
［６］
前記医薬組成物が顆粒内および顆粒外の成分を含む、上記［１］～［５］のいずれか一項に記載の医薬組成物。
［７］
イブルチニブ（ｉｂｔｒｕｔｉｎｉｂ）およびマンニトールが顆粒内成分である、上記［１］～［６］のいずれか一項に記載の医薬組成物。
［８］
前記医薬組成物が約４％ｗ／ｗ～約６％ｗ／ｗのマンニトールを含む、上記［１］～［７］のいずれか一項に記載の医薬組成物。
［９］
前記医薬組成物が約５％ｗ／ｗのマンニトールを含む、上記［１］～［７］のいずれか一項に記載の医薬組成物。
［１０］
クロスポビドンが顆粒内および顆粒外の成分である、上記［１］～［９］のいずれか一項に記載の医薬組成物。
［１１］
前記医薬組成物が約１４％ｗ／ｗ～約１６％ｗ／ｗのクロスポビドンを含む、上記［１］～［１０］のいずれか一項に記載の医薬組成物。
［１２］
前記医薬組成物が約１５％ｗ／ｗのクロスポビドンを含む、上記［１］～［１０］のいずれか一項に記載の医薬組成物。
［１３］
前記医薬組成物が、約７０％ｗ／ｗのイブルチニブ、約５％ｗ／ｗのマンニトール、および約１５％ｗ／ｗのクロスポビドンを含む、上記［１］に記載の医薬組成物。
［１４］
前記医薬組成物が、湿式顆粒化法を用いて調製される、上記［１］～［１３］のいずれか一項に記載の医薬組成物。
［１５］
少なくとも１種の追加の薬学的に許容可能な賦形剤をさらに含む、上記［１］～［１４］のいずれか一項に記載の医薬組成物。
［１６］
上記［１］～［１４］のいずれか一項に記載の医薬組成物と、１種以上の追加の薬学的に許容可能な賦形剤と、を含む高配合固形錠剤製剤。
［１７］
前記１種以上の追加の賦形剤が約７％ｗ／ｗ～約１３％ｗ／ｗの量で存在する、上記［１６］に記載の高配合固形錠剤製剤。
［１８］
前記１種以上の追加の賦形剤が、結合剤、滑沢剤、流動化剤、および界面活性剤からなる群から選択される、上記［１６］に記載の高配合固形錠剤製剤。
［１９］
少なくとも１種の追加の賦形剤が界面活性剤である、上記［１６］～［１８］のいずれか一項に記載の高配合固形錠剤製剤。
［２０］
前記界面活性剤がナトリウムラウリルスルフェートである、上記［１９］に記載の高配合固形錠剤製剤。
［２１］
前記ナトリウムラウリルスルフェートが、約０～約１０％ｗ／ｗ、約４％ｗ／ｗ～約８％ｗ／ｗ、または約６％ｗ／ｗ～約８％ｗ／ｗの量で存在する、上記［２０］に記載の高配合固形錠剤製剤。
［２２］
前記ナトリウムラウリルスルフェートが約７％ｗ／ｗの量で存在する、上記［２０］に記載の高配合固形錠剤製剤。
［２３］
少なくとも１種の追加の賦形剤が流動化剤である、上記［１６］～［２２］のいずれか一項に記載の高配合固形錠剤製剤。
［２４］
前記流動化剤がシリカ（コロイド二酸化ケイ素）である、上記［２３］に記載の高配合固形錠剤製剤。
［２５］
前記シリカ（コロイド二酸化ケイ素）が、約０～約５％ｗ／ｗ、０．１％ｗ／ｗ～約１．５％ｗ／ｗ、約０．４％ｗ／ｗ～約０．８％ｗ／ｗ、または約０．５％ｗ／ｗ～約０．６％ｗ／ｗの量で存在する、上記［２４］に記載の高配合固形錠剤製剤。
［２６］
少なくとも１種の追加の賦形剤が滑沢剤である、上記［１６］～［２５］のいずれか一項に記載の高配合固形錠剤製剤。
［２７］
前記滑沢剤がマグネシウムステアレートである、上記［２６］に記載の高配合固形錠剤製剤。
［２８］
前記マグネシウムステアレートが、約０．０１％ｗ／ｗ～約５％ｗ／ｗ、０．０１％ｗ／ｗ～約２％ｗ／ｗ、０．１％ｗ／ｗ～約０．７％ｗ／ｗ、または約０．５％ｗ／ｗ～約０．６％ｗ／ｗの量で存在する、上記［２７］に記載の高配合固形錠剤製剤。
［２９］
少なくとも１種の追加の賦形剤が結合剤である、上記［１６］～［２８］のいずれか一項に記載の高配合固形錠剤製剤。
［３０］
前記結合剤がポリビニルピロリドンである、上記［２９］に記載の高配合固形錠剤製剤。
［３１］
前記結合剤がＰＶＰ Ｋ２９／３２である、上記［２９］に記載の高配合固形錠剤製剤。
［３２］
前記ポリビニルピロリドンが、約０．５％ｗ／ｗ～約５％ｗ／ｗ、１％ｗ／ｗ～約３％ｗ／ｗ、１％ｗ／ｗ～約２％ｗ／ｗ、または約２％ｗ／ｗの量で存在する、上記［２９］に記載の高配合固形錠剤製剤。
［３３］
少なくとも６０％ｗ／ｗのイブルチニブと顆粒内および顆粒外の賦形剤とを含む高配合固形錠剤製剤であって、前記顆粒内の賦形剤が、マンニトール、ナトリウムラウリルスルフェート、およびクロスポビドンを含み、かつ前記顆粒外の賦形剤が、ポリビニルピロリドン、ナトリウムラウリルスルフェート、クロスポビドン、コロイド二酸化ケイ素、およびマグネシウムステアレートを含む、高配合固形錠剤製剤。
［３４］
前記顆粒内の賦形剤が、
約４％ｗ／ｗ～約７％ｗ／ｗ、約４％ｗ／ｗ～約６％ｗ／ｗ、または約５％ｗ／ｗの量のマンニトールと、
約６％ｗ／ｗ～約９％ｗ／ｗ、約７％ｗ／ｗ～約８％ｗ／ｗ、または約７．５％ｗ／ｗの量のクロスポビドンと、
約０～約２％ｗ／ｗ、約０．５％ｗ／ｗ～約１．５％ｗ／ｗ、または約１％ｗ／ｗの量のナトリウムラウリルスルフェートと、
を含み、かつ
前記顆粒外の賦形剤が、
約０～約４％ｗ／ｗ、約１％ｗ／ｗ～約３％ｗ／ｗ、または約５％ｗ／ｗの量のポリビニルピロリドンと、
約４％ｗ／ｗ～約８％ｗ／ｗ、約５％ｗ／ｗ～約７％ｗ／ｗ、または約６％ｗ／ｗの量のナトリウムラウリルスルフェートと、
約４％ｗ／ｗ～約１０％ｗ／ｗ、約５％ｗ／ｗ～約９％ｗ／ｗ、または約７．５％ｗ／ｗの量のクロスポビドンと、
約０．１％ｗ／ｗ～約１．０％ｗ／ｗ、または約０．３％ｗ／ｗ～約０．８％ｗ／ｗ、または約０．５％ｗ／ｗの量のコロイド二酸化ケイ素と、
約０．１％ｗ／ｗ～約１．０％ｗ／ｗ、または約０．３％ｗ／ｗ～約０．８％ｗ／ｗ、または約０．５％ｗ／ｗの量のマグネシウムステアレートと、
を含む、上記［３３］に記載の高配合固形錠剤製剤。
［３５］
ａ）約６０％ｗ／ｗ～約８０％ｗ／ｗのイブルチニブと、
ｂ）約４％ｗ／ｗ～約７％ｗ／ｗのマンニトールと、
ｃ）約１３％ｗ／ｗ～約１６％ｗ／ｗのクロスポビドンと、
ｄ）約１％ｗ／ｗ～約３％ｗ／ｗのポリビニルピロリドンと、
ｅ）約５％ｗ／ｗ～約１０％ｗ／ｗのナトリウムラウリルスルフェートと、
ｆ）約０．１％ｗ／ｗ～約１．０％ｗ／ｗのコロイド二酸化ケイ素と、
ｇ）約０．１％ｗ／ｗ～約１．０％ｗ／ｗのマグネシウムステアレートと、
を含む、高配合固形錠剤製剤。
［３６］
ａ）約６５％ｗ／ｗ～約７５％ｗ／ｗのイブルチニブと、
ｂ）約４％ｗ／ｗ～約６％ｗ／ｗのマンニトールと、
ｃ）約１４％ｗ／ｗ～約１６％ｗ／ｗのクロスポビドンと、
ｄ）約１％ｗ／ｗ～約３％ｗ／ｗのポリビニルピロリドンと、
ｅ）約６％ｗ／ｗ～約８％ｗ／ｗのナトリウムラウリルスルフェートと、
ｆ）約０．４％ｗ／ｗ～約０．６％ｗ／ｗのコロイド二酸化ケイ素と、
ｇ）約０．４％ｗ／ｗ～約０．６％ｗ／ｗのマグネシウムステアレートと、
を含む、上記［３５］に記載の高配合固形錠剤製剤。
［３７］
ａ）約６９％ｗ／ｗ～約７１％ｗ／ｗのイブルチニブと、
ｂ）約４％ｗ／ｗ～約６％ｗ／ｗのマンニトールと、
ｃ）約１４％ｗ／ｗ～約１６％ｗ／ｗのクロスポビドンと、
ｄ）約１．５％ｗ／ｗ～約２．５％ｗ／ｗのポリビニルピロリドンと、
ｅ）約６％ｗ／ｗ～約８％ｗ／ｗのナトリウムラウリルスルフェートと、
ｆ）約０．４％ｗ／ｗ～約０．６％ｗ／ｗのコロイド二酸化ケイ素と、
ｇ）約０．４％ｗ／ｗ～約０．６％ｗ／ｗのマグネシウムステアレートと、
を含む、上記［３５］に記載の高配合固形錠剤製剤。
［３８］
ａ）約７０％ｗ／ｗのイブルチニブと、
ｂ）約５％ｗ／ｗのマンニトールと、
ｃ）約１５％ｗ／ｗのクロスポビドンと、
ｄ）約２％ｗ／ｗのポリビニルピロリドンと、
ｅ）約７％ｗ／ｗのナトリウムラウリルスルフェートと、
ｆ）約０．５％ｗ／ｗのコロイド二酸化ケイ素と、
ｇ）約０．５％ｗ／ｗのマグネシウムステアレートと、
を含む、上記［３５］に記載の高配合固形錠剤製剤。
［３９］
ａ）約６９％ｗ／ｗ～約７１％ｗ／ｗのイブルチニブと、
ｂ）約４％ｗ／ｗ～約６％ｗ／ｗのマンニトールと、
ｃ）約７％ｗ／ｗ～約８％ｗ／ｗのクロスポビドン（顆粒内）と、
ｄ）約７％ｗ／ｗ～約８％ｗ／ｗのクロスポビドン（顆粒外）と、
ｅ）約０．５％ｗ／ｗ～約１．５％ｗ／ｗのナトリウムラウリルスルフェート（顆粒内）と、
ｆ）約５％ｗ／ｗ～約７％ｗ／ｗのナトリウムラウリルスルフェート（顆粒外）と、
ｇ）約１％ｗ／ｗ～約３％ｗ／ｗのポリビニルピロリドンと、
ｈ）約０．４％ｗ／ｗ～約０．６％ｗ／ｗのコロイド二酸化ケイ素と、
ｉ）約０．４％ｗ／ｗ～約０．６％ｗ／ｗのマグネシウムステアレートと、
を含む、上記［３５］に記載の高配合固形錠剤製剤。
［４０］
ａ）約７０％ｗ／ｗのイブルチニブと、
ｂ）約５％ｗ／ｗのマンニトールと、
ｃ）約７．５％ｗ／ｗのクロスポビドン（顆粒内）と、
ｄ）約７．５％ｗ／ｗのクロスポビドン（顆粒外）と、
ｅ）約１％ｗ／ｗのナトリウムラウリルスルフェート（顆粒内）と、
ｆ）約６％ｗ／ｗのナトリウムラウリルスルフェート（顆粒外）と、
ｇ）約２％ｗ／ｗのポリビニルピロリドンと、
ｈ）約０．５％ｗ／ｗのコロイド二酸化ケイ素と、
ｉ）約０．５％ｗ／ｗのマグネシウムステアレートと、
を含む、上記［３５］に記載の高配合固形錠剤製剤。
［４１］
錠剤の全重量が約８００ｍｇである、上記［３３］～［４０］のいずれか一項に記載の高配合固形錠剤製剤。
［４２］
イブルチニブが約５６０ｍｇの量である、上記［３３］～［４１］のいずれか一項に記載の高配合固形錠剤製剤。
［４３］
イブルチニブがマイクロナイズ形態である、上記［１６］～［４２］のいずれか一項に記載の高配合固形錠剤製剤。
［４４］
前記製剤が１日１回投与に使用される、上記［１６］～［４３］のいずれか一項に記載の高配合固形錠剤製剤。
［４５］
前記製剤が経口製剤である、上記［１６］～［４４］のいずれか一項に記載の高配合固形錠剤製剤。
［４６］
治療有効量の上記［１］～［１５］のいずれか一項に記載の医薬組成物または上記［１６］～［４５］のいずれか一項に記載の錠剤製剤を患者に投与することを含む、治療を必要とする患者における前記疾患の治療方法。
［４７］
必要とする患者に治療有効量の上記［１］～［１５］のいずれか一項に記載の医薬組成物または上記［１６］～［４５］のいずれか一項に記載の錠剤製剤を投与することを含む、自己免疫疾患または病態の治療方法。
［４８］
前記自己免疫疾患が関節リウマチまたは狼瘡である、上記［４７］に記載の方法。
［４９］
必要とする患者に治療有効量の上記［１］～［１５］のいずれか一項に記載の医薬組成物または上記［１６］～［４５］のいずれか一項に記載の錠剤製剤を投与することを含む、異種免疫疾患または病態の治療方法。
［５０］
必要とする患者に治療有効量の上記［１］～［１５］のいずれか一項に記載の医薬組成物または上記［１６］～［４５］のいずれか一項に記載の錠剤製剤を投与することを含む、癌の治療方法。
［５１］
前記癌がＢ細胞増殖障害である、上記［５０］に記載の方法。
［５２］
前記Ｂ細胞増殖障害が、瀰漫性大Ｂ細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、または慢性リンパ球白血病である、上記［５１］に記載の方法。
［５３］
前記癌がＢ細胞悪性疾患である、上記［５２］に記載の方法。
［５４］
前記癌が、慢性リンパ球白血病（ＣＬＬ）／小リンパ球リンパ腫（ＳＬＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、瀰漫性大Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、および多発性骨髄腫から選択されるＢ細胞悪性疾患である、上記［５３］に記載の方法。
［５５］
前記癌が、リンパ腫、白血病、または固形腫瘍である、上記［５０］に記載の方法。
［５６］
前記癌が、瀰漫性大Ｂ細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、慢性リンパ球リンパ腫、慢性リンパ球白血病、Ｂ細胞前リンパ球白血病、リンパ形質細胞リンパ腫／ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、脾辺縁帯リンパ腫、形質細胞骨髄腫、形質細胞腫、節外性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、節性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、縦隔（胸腺）大Ｂ細胞リンパ腫、血管内大Ｂ細胞リンパ腫、原発性滲出液リンパ腫、バーキットリンパ腫／白血病、またはリンパ腫様肉芽腫症である、上記［５０］に記載の方法。
［５７］
必要とする患者に治療有効量の上記［１］～［１５］のいずれか一項に記載の医薬組成物または上記［１６］～［４５］のいずれか一項に記載の錠剤製剤を投与することを含む、肥満細胞症の治療方法。
［５８］
必要とする患者に治療有効量の上記［１］～［１５］のいずれか一項に記載の医薬組成物または上記［１６］～［４５］のいずれか一項に記載の錠剤製剤を投与することを含む、骨粗鬆症または骨吸収障害の治療方法。
［５９］
必要とする患者に治療有効量の上記［１］～［１５］のいずれか一項に記載の医薬組成物または上記［１６］～［４５］のいずれか一項に記載の錠剤製剤を投与することを含む、炎症性疾患または病態の治療方法。
［６０］
治療を必要とする被験者に治療有効量の上記［１］～［１５］のいずれか一項に記載の医薬組成物を含有する組成物または上記［１６］～［４５］のいずれか一項に記載の錠剤製剤を投与することを含む、狼瘡の治療方法。
［６１］
治療を必要とする被験者に治療有効量の上記［１］～［１５］のいずれか一項に記載の医薬組成物を含有する組成物または上記［１６］～［４５］のいずれか一項に記載の錠剤製剤を投与することを含む、異種免疫疾患または病態の治療方法。
［６２］
上記［１］～［１５］のいずれか一項に記載の医薬組成物または上記［１６］～［４５］のいずれか一項に記載の錠剤製剤の調製プロセスであって、イブルチニブと少なくとも１種の賦形剤とを含む湿潤顆粒を湿式顆粒化法によって調製することを含むプロセス。
［６３］
前記湿潤顆粒が、イブルチニブ、マンニトール、クロスポビドン、およびナトリウムラウリルスルフェートを含む、上記［６２］に記載のプロセス。
［６４］
ａ）前記湿潤顆粒を乾燥させて乾燥顆粒を形成することと、
ｂ）前記乾燥顆粒をミル処理してミル処理顆粒を形成することと、
ｃ）前記ミル処理顆粒と顆粒外の賦形剤とをブレンドして混合物を形成することと、
ｄ）前記混合物を圧縮して錠剤を形成することと、
をさらに含む、上記［６２］または［６３］に記載のプロセス。
［６５］
前記顆粒外の賦形剤が、ポリビニルピロリドン、ナトリウムラウリルスルフェート、クロスポビドン、コロイド二酸化ケイ素、およびマグネシウムステアレートを含む、上記［６４］に記載のプロセス。
本明細書に定義される疾患（たとえば、慢性リンパ球白血病、再発性／難治性マントル細胞リンパ腫など）を有する被験者において本発明の製剤（とくに高配合５６０ｍｇ製剤）の安全性、耐容性、および／または効力を試験するための研究を行う。組合せでかかる製剤を試験するための類似の研究も行いうる（本明細書に記載の通り）。
本願明細書に記載の発明は、以下の態様を包含し得る。
［１］
イブルチニブを含む医薬組成物であって、イブルチニブが、化合物１
【化4】
［２］
前記医薬組成物が約６０％ｗ／ｗ～約８０％ｗ／ｗのイブルチニブを含む、上記［１］に記載の医薬組成物。
［３］
前記医薬組成物が約６５％ｗ／ｗ～約８０％ｗ／ｗのイブルチニブを含む、上記［１］に記載の医薬組成物。
［４］
前記医薬組成物が約６５％ｗ／ｗ～約７５％ｗ／ｗのイブルチニブを含む、上記［１］に記載の医薬組成物。
［５］
前記医薬組成物が約７０％ｗ／ｗのイブルチニブを含む、上記［１］に記載の医薬組成物。
［６］
前記医薬組成物が顆粒内および顆粒外の成分を含む、上記［１］～［５］のいずれか一項に記載の医薬組成物。
［７］
イブルチニブ（ｉｂｔｒｕｔｉｎｉｂ）およびマンニトールが顆粒内成分である、上記［１］～［６］のいずれか一項に記載の医薬組成物。
［８］
前記医薬組成物が約４％ｗ／ｗ～約６％ｗ／ｗのマンニトールを含む、上記［１］～［７］のいずれか一項に記載の医薬組成物。
［９］
前記医薬組成物が約５％ｗ／ｗのマンニトールを含む、上記［１］～［７］のいずれか一項に記載の医薬組成物。
［１０］
クロスポビドンが顆粒内および顆粒外の成分である、上記［１］～［９］のいずれか一項に記載の医薬組成物。
［１１］
前記医薬組成物が約１４％ｗ／ｗ～約１６％ｗ／ｗのクロスポビドンを含む、上記［１］～［１０］のいずれか一項に記載の医薬組成物。
［１２］
前記医薬組成物が約１５％ｗ／ｗのクロスポビドンを含む、上記［１］～［１０］のいずれか一項に記載の医薬組成物。
［１３］
前記医薬組成物が、約７０％ｗ／ｗのイブルチニブ、約５％ｗ／ｗのマンニトール、および約１５％ｗ／ｗのクロスポビドンを含む、上記［１］に記載の医薬組成物。
［１４］
前記医薬組成物が、湿式顆粒化法を用いて調製される、上記［１］～［１３］のいずれか一項に記載の医薬組成物。
［１５］
少なくとも１種の追加の薬学的に許容可能な賦形剤をさらに含む、上記［１］～［１４］のいずれか一項に記載の医薬組成物。
［１６］
上記［１］～［１４］のいずれか一項に記載の医薬組成物と、１種以上の追加の薬学的に許容可能な賦形剤と、を含む高配合固形錠剤製剤。
［１７］
前記１種以上の追加の賦形剤が約７％ｗ／ｗ～約１３％ｗ／ｗの量で存在する、上記［１６］に記載の高配合固形錠剤製剤。
［１８］
前記１種以上の追加の賦形剤が、結合剤、滑沢剤、流動化剤、および界面活性剤からなる群から選択される、上記［１６］に記載の高配合固形錠剤製剤。
［１９］
少なくとも１種の追加の賦形剤が界面活性剤である、上記［１６］～［１８］のいずれか一項に記載の高配合固形錠剤製剤。
［２０］
前記界面活性剤がナトリウムラウリルスルフェートである、上記［１９］に記載の高配合固形錠剤製剤。
［２１］
前記ナトリウムラウリルスルフェートが、約０～約１０％ｗ／ｗ、約４％ｗ／ｗ～約８％ｗ／ｗ、または約６％ｗ／ｗ～約８％ｗ／ｗの量で存在する、上記［２０］に記載の高配合固形錠剤製剤。
［２２］
前記ナトリウムラウリルスルフェートが約７％ｗ／ｗの量で存在する、上記［２０］に記載の高配合固形錠剤製剤。
［２３］
少なくとも１種の追加の賦形剤が流動化剤である、上記［１６］～［２２］のいずれか一項に記載の高配合固形錠剤製剤。
［２４］
前記流動化剤がシリカ（コロイド二酸化ケイ素）である、上記［２３］に記載の高配合固形錠剤製剤。
［２５］
前記シリカ（コロイド二酸化ケイ素）が、約０～約５％ｗ／ｗ、０．１％ｗ／ｗ～約１．５％ｗ／ｗ、約０．４％ｗ／ｗ～約０．８％ｗ／ｗ、または約０．５％ｗ／ｗ～約０．６％ｗ／ｗの量で存在する、上記［２４］に記載の高配合固形錠剤製剤。
［２６］
少なくとも１種の追加の賦形剤が滑沢剤である、上記［１６］～［２５］のいずれか一項に記載の高配合固形錠剤製剤。
［２７］
前記滑沢剤がマグネシウムステアレートである、上記［２６］に記載の高配合固形錠剤製剤。
［２８］
前記マグネシウムステアレートが、約０．０１％ｗ／ｗ～約５％ｗ／ｗ、０．０１％ｗ／ｗ～約２％ｗ／ｗ、０．１％ｗ／ｗ～約０．７％ｗ／ｗ、または約０．５％ｗ／ｗ～約０．６％ｗ／ｗの量で存在する、上記［２７］に記載の高配合固形錠剤製剤。
［２９］
少なくとも１種の追加の賦形剤が結合剤である、上記［１６］～［２８］のいずれか一項に記載の高配合固形錠剤製剤。
［３０］
前記結合剤がポリビニルピロリドンである、上記［２９］に記載の高配合固形錠剤製剤。
［３１］
前記結合剤がＰＶＰ Ｋ２９／３２である、上記［２９］に記載の高配合固形錠剤製剤。
［３２］
前記ポリビニルピロリドンが、約０．５％ｗ／ｗ～約５％ｗ／ｗ、１％ｗ／ｗ～約３％ｗ／ｗ、１％ｗ／ｗ～約２％ｗ／ｗ、または約２％ｗ／ｗの量で存在する、上記［２９］に記載の高配合固形錠剤製剤。
［３３］
少なくとも６０％ｗ／ｗのイブルチニブと顆粒内および顆粒外の賦形剤とを含む高配合固形錠剤製剤であって、前記顆粒内の賦形剤が、マンニトール、ナトリウムラウリルスルフェート、およびクロスポビドンを含み、かつ前記顆粒外の賦形剤が、ポリビニルピロリドン、ナトリウムラウリルスルフェート、クロスポビドン、コロイド二酸化ケイ素、およびマグネシウムステアレートを含む、高配合固形錠剤製剤。
［３４］
前記顆粒内の賦形剤が、
約４％ｗ／ｗ～約７％ｗ／ｗ、約４％ｗ／ｗ～約６％ｗ／ｗ、または約５％ｗ／ｗの量のマンニトールと、
約６％ｗ／ｗ～約９％ｗ／ｗ、約７％ｗ／ｗ～約８％ｗ／ｗ、または約７．５％ｗ／ｗの量のクロスポビドンと、
約０～約２％ｗ／ｗ、約０．５％ｗ／ｗ～約１．５％ｗ／ｗ、または約１％ｗ／ｗの量のナトリウムラウリルスルフェートと、
を含み、かつ
前記顆粒外の賦形剤が、
約０～約４％ｗ／ｗ、約１％ｗ／ｗ～約３％ｗ／ｗ、または約５％ｗ／ｗの量のポリビニルピロリドンと、
約４％ｗ／ｗ～約８％ｗ／ｗ、約５％ｗ／ｗ～約７％ｗ／ｗ、または約６％ｗ／ｗの量のナトリウムラウリルスルフェートと、
約４％ｗ／ｗ～約１０％ｗ／ｗ、約５％ｗ／ｗ～約９％ｗ／ｗ、または約７．５％ｗ／ｗの量のクロスポビドンと、
約０．１％ｗ／ｗ～約１．０％ｗ／ｗ、または約０．３％ｗ／ｗ～約０．８％ｗ／ｗ、または約０．５％ｗ／ｗの量のコロイド二酸化ケイ素と、
約０．１％ｗ／ｗ～約１．０％ｗ／ｗ、または約０．３％ｗ／ｗ～約０．８％ｗ／ｗ、または約０．５％ｗ／ｗの量のマグネシウムステアレートと、
を含む、上記［３３］に記載の高配合固形錠剤製剤。
［３５］
ａ）約６０％ｗ／ｗ～約８０％ｗ／ｗのイブルチニブと、
ｂ）約４％ｗ／ｗ～約７％ｗ／ｗのマンニトールと、
ｃ）約１３％ｗ／ｗ～約１６％ｗ／ｗのクロスポビドンと、
ｄ）約１％ｗ／ｗ～約３％ｗ／ｗのポリビニルピロリドンと、
ｅ）約５％ｗ／ｗ～約１０％ｗ／ｗのナトリウムラウリルスルフェートと、
ｆ）約０．１％ｗ／ｗ～約１．０％ｗ／ｗのコロイド二酸化ケイ素と、
ｇ）約０．１％ｗ／ｗ～約１．０％ｗ／ｗのマグネシウムステアレートと、
を含む、高配合固形錠剤製剤。
［３６］
ａ）約６５％ｗ／ｗ～約７５％ｗ／ｗのイブルチニブと、
ｂ）約４％ｗ／ｗ～約６％ｗ／ｗのマンニトールと、
ｃ）約１４％ｗ／ｗ～約１６％ｗ／ｗのクロスポビドンと、
ｄ）約１％ｗ／ｗ～約３％ｗ／ｗのポリビニルピロリドンと、
ｅ）約６％ｗ／ｗ～約８％ｗ／ｗのナトリウムラウリルスルフェートと、
ｆ）約０．４％ｗ／ｗ～約０．６％ｗ／ｗのコロイド二酸化ケイ素と、
ｇ）約０．４％ｗ／ｗ～約０．６％ｗ／ｗのマグネシウムステアレートと、
を含む、上記［３５］に記載の高配合固形錠剤製剤。
［３７］
ａ）約６９％ｗ／ｗ～約７１％ｗ／ｗのイブルチニブと、
ｂ）約４％ｗ／ｗ～約６％ｗ／ｗのマンニトールと、
ｃ）約１４％ｗ／ｗ～約１６％ｗ／ｗのクロスポビドンと、
ｄ）約１．５％ｗ／ｗ～約２．５％ｗ／ｗのポリビニルピロリドンと、
ｅ）約６％ｗ／ｗ～約８％ｗ／ｗのナトリウムラウリルスルフェートと、
ｆ）約０．４％ｗ／ｗ～約０．６％ｗ／ｗのコロイド二酸化ケイ素と、
ｇ）約０．４％ｗ／ｗ～約０．６％ｗ／ｗのマグネシウムステアレートと、
を含む、上記［３５］に記載の高配合固形錠剤製剤。
［３８］
ａ）約７０％ｗ／ｗのイブルチニブと、
ｂ）約５％ｗ／ｗのマンニトールと、
ｃ）約１５％ｗ／ｗのクロスポビドンと、
ｄ）約２％ｗ／ｗのポリビニルピロリドンと、
ｅ）約７％ｗ／ｗのナトリウムラウリルスルフェートと、
ｆ）約０．５％ｗ／ｗのコロイド二酸化ケイ素と、
ｇ）約０．５％ｗ／ｗのマグネシウムステアレートと、
を含む、上記［３５］に記載の高配合固形錠剤製剤。
［３９］
ａ）約６９％ｗ／ｗ～約７１％ｗ／ｗのイブルチニブと、
ｂ）約４％ｗ／ｗ～約６％ｗ／ｗのマンニトールと、
ｃ）約７％ｗ／ｗ～約８％ｗ／ｗのクロスポビドン（顆粒内）と、
ｄ）約７％ｗ／ｗ～約８％ｗ／ｗのクロスポビドン（顆粒外）と、
ｅ）約０．５％ｗ／ｗ～約１．５％ｗ／ｗのナトリウムラウリルスルフェート（顆粒内）と、
ｆ）約５％ｗ／ｗ～約７％ｗ／ｗのナトリウムラウリルスルフェート（顆粒外）と、
ｇ）約１％ｗ／ｗ～約３％ｗ／ｗのポリビニルピロリドンと、
ｈ）約０．４％ｗ／ｗ～約０．６％ｗ／ｗのコロイド二酸化ケイ素と、
ｉ）約０．４％ｗ／ｗ～約０．６％ｗ／ｗのマグネシウムステアレートと、
を含む、上記［３５］に記載の高配合固形錠剤製剤。
［４０］
ａ）約７０％ｗ／ｗのイブルチニブと、
ｂ）約５％ｗ／ｗのマンニトールと、
ｃ）約７．５％ｗ／ｗのクロスポビドン（顆粒内）と、
ｄ）約７．５％ｗ／ｗのクロスポビドン（顆粒外）と、
ｅ）約１％ｗ／ｗのナトリウムラウリルスルフェート（顆粒内）と、
ｆ）約６％ｗ／ｗのナトリウムラウリルスルフェート（顆粒外）と、
ｇ）約２％ｗ／ｗのポリビニルピロリドンと、
ｈ）約０．５％ｗ／ｗのコロイド二酸化ケイ素と、
ｉ）約０．５％ｗ／ｗのマグネシウムステアレートと、
を含む、上記［３５］に記載の高配合固形錠剤製剤。
［４１］
錠剤の全重量が約８００ｍｇである、上記［３３］～［４０］のいずれか一項に記載の高配合固形錠剤製剤。
［４２］
イブルチニブが約５６０ｍｇの量である、上記［３３］～［４１］のいずれか一項に記載の高配合固形錠剤製剤。
［４３］
イブルチニブがマイクロナイズ形態である、上記［１６］～［４２］のいずれか一項に記載の高配合固形錠剤製剤。
［４４］
前記製剤が１日１回投与に使用される、上記［１６］～［４３］のいずれか一項に記載の高配合固形錠剤製剤。
［４５］
前記製剤が経口製剤である、上記［１６］～［４４］のいずれか一項に記載の高配合固形錠剤製剤。
［４６］
治療有効量の上記［１］～［１５］のいずれか一項に記載の医薬組成物または上記［１６］～［４５］のいずれか一項に記載の錠剤製剤を患者に投与することを含む、治療を必要とする患者における前記疾患の治療方法。
［４７］
必要とする患者に治療有効量の上記［１］～［１５］のいずれか一項に記載の医薬組成物または上記［１６］～［４５］のいずれか一項に記載の錠剤製剤を投与することを含む、自己免疫疾患または病態の治療方法。
［４８］
前記自己免疫疾患が関節リウマチまたは狼瘡である、上記［４７］に記載の方法。
［４９］
必要とする患者に治療有効量の上記［１］～［１５］のいずれか一項に記載の医薬組成物または上記［１６］～［４５］のいずれか一項に記載の錠剤製剤を投与することを含む、異種免疫疾患または病態の治療方法。
［５０］
必要とする患者に治療有効量の上記［１］～［１５］のいずれか一項に記載の医薬組成物または上記［１６］～［４５］のいずれか一項に記載の錠剤製剤を投与することを含む、癌の治療方法。
［５１］
前記癌がＢ細胞増殖障害である、上記［５０］に記載の方法。
［５２］
前記Ｂ細胞増殖障害が、瀰漫性大Ｂ細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、または慢性リンパ球白血病である、上記［５１］に記載の方法。
［５３］
前記癌がＢ細胞悪性疾患である、上記［５２］に記載の方法。
［５４］
前記癌が、慢性リンパ球白血病（ＣＬＬ）／小リンパ球リンパ腫（ＳＬＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、瀰漫性大Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、および多発性骨髄腫から選択されるＢ細胞悪性疾患である、上記［５３］に記載の方法。
［５５］
前記癌が、リンパ腫、白血病、または固形腫瘍である、上記［５０］に記載の方法。
［５６］
前記癌が、瀰漫性大Ｂ細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、慢性リンパ球リンパ腫、慢性リンパ球白血病、Ｂ細胞前リンパ球白血病、リンパ形質細胞リンパ腫／ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、脾辺縁帯リンパ腫、形質細胞骨髄腫、形質細胞腫、節外性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、節性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、縦隔（胸腺）大Ｂ細胞リンパ腫、血管内大Ｂ細胞リンパ腫、原発性滲出液リンパ腫、バーキットリンパ腫／白血病、またはリンパ腫様肉芽腫症である、上記［５０］に記載の方法。
［５７］
必要とする患者に治療有効量の上記［１］～［１５］のいずれか一項に記載の医薬組成物または上記［１６］～［４５］のいずれか一項に記載の錠剤製剤を投与することを含む、肥満細胞症の治療方法。
［５８］
必要とする患者に治療有効量の上記［１］～［１５］のいずれか一項に記載の医薬組成物または上記［１６］～［４５］のいずれか一項に記載の錠剤製剤を投与することを含む、骨粗鬆症または骨吸収障害の治療方法。
［５９］
必要とする患者に治療有効量の上記［１］～［１５］のいずれか一項に記載の医薬組成物または上記［１６］～［４５］のいずれか一項に記載の錠剤製剤を投与することを含む、炎症性疾患または病態の治療方法。
［６０］
治療を必要とする被験者に治療有効量の上記［１］～［１５］のいずれか一項に記載の医薬組成物を含有する組成物または上記［１６］～［４５］のいずれか一項に記載の錠剤製剤を投与することを含む、狼瘡の治療方法。
［６１］
治療を必要とする被験者に治療有効量の上記［１］～［１５］のいずれか一項に記載の医薬組成物を含有する組成物または上記［１６］～［４５］のいずれか一項に記載の錠剤製剤を投与することを含む、異種免疫疾患または病態の治療方法。
［６２］
上記［１］～［１５］のいずれか一項に記載の医薬組成物または上記［１６］～［４５］のいずれか一項に記載の錠剤製剤の調製プロセスであって、イブルチニブと少なくとも１種の賦形剤とを含む湿潤顆粒を湿式顆粒化法によって調製することを含むプロセス。
［６３］
前記湿潤顆粒が、イブルチニブ、マンニトール、クロスポビドン、およびナトリウムラウリルスルフェートを含む、上記［６２］に記載のプロセス。
［６４］
ａ）前記湿潤顆粒を乾燥させて乾燥顆粒を形成することと、
ｂ）前記乾燥顆粒をミル処理してミル処理顆粒を形成することと、
ｃ）前記ミル処理顆粒と顆粒外の賦形剤とをブレンドして混合物を形成することと、
ｄ）前記混合物を圧縮して錠剤を形成することと、
をさらに含む、上記［６２］または［６３］に記載のプロセス。
［６５］
前記顆粒外の賦形剤が、ポリビニルピロリドン、ナトリウムラウリルスルフェート、クロスポビドン、コロイド二酸化ケイ素、およびマグネシウムステアレートを含む、上記［６４］に記載のプロセス。
【外国語明細書】