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(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公開特許公報(A)
(11)【公開番号】P2024138383
(43)【公開日】2024-10-08
(54)【発明の名称】ピクロラムのハロゲン類似体の調製
(51)【国際特許分類】
C07D 213/79 20060101AFI20241001BHJP
【ＦＩ】
C07D213/79 CSP
【審査請求】有
【請求項の数】3
【出願形態】ＯＬ
(21)【出願番号】P 2024109933
(22)【出願日】2024-07-09
(62)【分割の表示】P 2021515096の分割
【原出願日】2019-09-18
(31)【優先権主張番号】62/733,285
(32)【優先日】2018-09-19
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(71)【出願人】
【識別番号】501035309
【氏名又は名称】コルテバ アグリサイエンス エルエルシー
(74)【代理人】
【識別番号】100092783
【弁理士】
【氏名又は名称】小林 浩
(74)【代理人】
【識別番号】100120134
【弁理士】
【氏名又は名称】大森 規雄
(74)【代理人】
【識別番号】100139310
【弁理士】
【氏名又は名称】吉光 真紀
(72)【発明者】
【氏名】デヴァラジ、ジャヤチャンドラン
(72)【発明者】
【氏名】ジャブタッゼ，ヌグザリ
(72)【発明者】
【氏名】アーバイン，ニコラス エム．
(72)【発明者】
【氏名】キスター，ジェレミー
(72)【発明者】
【氏名】リー，メリッサ
(72)【発明者】
【氏名】レング，ロナルド ビー．
(72)【発明者】
【氏名】リン，ロンロン ［マンディ］
(72)【発明者】
【氏名】リング，ロン
(72)【発明者】
【氏名】ニヤズ，ヌーモハメド エム．
(72)【発明者】
【氏名】シュイトマン，アブラハム ディー．
(72)【発明者】
【氏名】シンケル，アーロン エー．
(72)【発明者】
【氏名】ツ，シユ
(72)【発明者】
【氏名】ウィテカー，グレゴリー ティー．
(72)【発明者】
【氏名】チャン，チュンミン
(57)【要約】 （修正有）
【課題】ピクロラム又はその誘導体（エステル若しくはニトリル）からピクロラムの５，６－ジハロ類似体を調製するための方法を提供する。
【解決手段】本方法は、（１）ピクロラム酸、ピクロラムエステル又はピクロラムのニトリル類似体の４－アミノ置換基へフタロイル基を導入する化学プロセス工程、（２）ハロゲン交換フッ素化化学作用を使用して、ピリジン環の５，６位に２個のフッ素原子を付加する化学プロセス工程、（３）フタロイル基を除去し、エステル又はニトリル置換基を加水分解し、酸及び水による処理により６位に塩素又は臭素を付加する化学プロセス工程、及び最後に、（４）工程（３）で生成された５－フルオロ－６－（ブロモ又はクロロ）ピクロラム酸を、５－フルオロ－６－（ブロモ又はクロロ）ピクロラムエステルにエステル化する化学プロセス工程を含む。
【選択図】なし
【解決手段】本方法は、（１）ピクロラム酸、ピクロラムエステル又はピクロラムのニトリル類似体の４－アミノ置換基へフタロイル基を導入する化学プロセス工程、（２）ハロゲン交換フッ素化化学作用を使用して、ピリジン環の５，６位に２個のフッ素原子を付加する化学プロセス工程、（３）フタロイル基を除去し、エステル又はニトリル置換基を加水分解し、酸及び水による処理により６位に塩素又は臭素を付加する化学プロセス工程、及び最後に、（４）工程（３）で生成された５－フルオロ－６－（ブロモ又はクロロ）ピクロラム酸を、５－フルオロ－６－（ブロモ又はクロロ）ピクロラムエステルにエステル化する化学プロセス工程を含む。
【選択図】なし
【特許請求の範囲】
【請求項1】
下記式：
で示される化合物。
で示される化合物。
【請求項2】
下記式：
で示される化合物。
で示される化合物。
【請求項3】
下記式：
で示される化合物。
で示される化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
優先権
本出願は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる、２０１８年９月１９日に出願された米国特許出願第６２／７３３，２８５号明細書に対する優先権を主張する。
本出願は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる、２０１８年９月１９日に出願された米国特許出願第６２／７３３，２８５号明細書に対する優先権を主張する。
【背景技術】
【0002】
除草剤のピコリン酸ファミリーのメンバーであるピクロラム（Ｉ；Ｘ、Ｙ＝Ｃｌ）は、放牧地、イネ科牧草地、森林地及び産業環境において、広葉雑草の非常に良好な制御を提供するオーキシン除草剤である（１２ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ Ｐｅｓｔｉｃｉｄｅ Ｍａｎｕａｌ，２０００）。ピクロラムはまた、アミノピラリド（Ｉ、Ｘ＝Ｃｌ、Ｙ＝Ｈ）として知られる別の有用なオーキシン除草剤の生産のための原材料としての役割も果たしている。
【化1】
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【0003】
ピクロラム又はその誘導体（エステル若しくはニトリル）からピクロラムの５，６－ジハロ類似体を調製するための方法が、本明細書に記載される。具体的には、式ＩＩの５－フルオロ－６－（ブロモ若しくはクロロ）ピクロラム類似体又はその誘導体（エステル若しくはニトリル）が調製され得る。
（式中、Ｘ＝Ｃｌ又はＢｒ、ＺはＣＯＯＲ又はＣＮであり、ＲはＣ１～Ｃ１２アルキル、Ｃ６～Ｃ１２アリールアルキル、Ｃ３～Ｃ１２アルキニル、ＣＮで置換されたＣ１～Ｃ３アルキル又はＨである）。
【化2】
（式中、Ｘ＝Ｃｌ又はＢｒ、ＺはＣＯＯＲ又はＣＮであり、ＲはＣ１～Ｃ１２アルキル、Ｃ６～Ｃ１２アリールアルキル、Ｃ３～Ｃ１２アルキニル、ＣＮで置換されたＣ１～Ｃ３アルキル又はＨである）。
【0004】
式ＩＩの化合物は、国際公開第２０１２／１０３０４４Ａ１号パンフレット及び国際公開第２０１２／１０３０４１Ａ２号パンフレットに記載されているように、除草剤の合成に用いられる有用な中間体である。
【0005】
本方法は、まず、式ＩＩＩの化合物を、式ＩＩＩａのハロゲン化フタロイル又は式ＩＩＩｂの無水フタル酸
（式中、各Ｙ置換基は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ１～Ｃ４アルキル、Ｃ１～Ｃ４アルコキシ、Ｃ１～Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ４ハロアルコキシ又はニトロから独立して選択され、式中、ｎは１、２、３又は４であり；ＷはＣｌ又はＢｒである）、及び任意選択的に塩基と合わせることを含む。次に、式ＩＶの化合物
を第１の工程から単離し、単離した式ＩＶの化合物をフッ素化化合物又は化合物のフッ素化混合物と合わせる。次に、式Ｖの化合物
を単離してＨＣｌ又はＨＢｒ及び水と合わせる。最後に、式ＩＩの化合物を単離する。
【化3】
（式中、各Ｙ置換基は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ１～Ｃ４アルキル、Ｃ１～Ｃ４アルコキシ、Ｃ１～Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ４ハロアルコキシ又はニトロから独立して選択され、式中、ｎは１、２、３又は４であり；ＷはＣｌ又はＢｒである）、及び任意選択的に塩基と合わせることを含む。次に、式ＩＶの化合物
【化4】
を第１の工程から単離し、単離した式ＩＶの化合物をフッ素化化合物又は化合物のフッ素化混合物と合わせる。次に、式Ｖの化合物
【化5】
を単離してＨＣｌ又はＨＢｒ及び水と合わせる。最後に、式ＩＩの化合物を単離する。
【0006】
本開示の別の態様は、記載された方法によって生成された新規化合物、すなわち、化合物：
（式中、Ｘ＝Ｃｌ又はＢｒ、ＺはＣＯＯＲであり、ＲはＣ２～Ｃ１２アルキル、Ｃ６～Ｃ１２アリールアルキル、Ｃ３～Ｃ１２アルキニル、ＣＮで置換されたＣ１～Ｃ３アルキル又はＨである）；及び
（式中、ＺはＣＯＯＲ又はＣＮであり、ＲはＨ、Ｃ１～Ｃ１２アルキル又はＣ６～Ｃ１２アリールアルキルであり；各Ｙ置換基は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ１～Ｃ４アルキル、Ｃ１～Ｃ４アルコキシ、Ｃ１～Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ４ハロアルコキシ又はニトロから独立して選択され、式中、ｎは１、２、３又は４である）である。
【化6】
（式中、Ｘ＝Ｃｌ又はＢｒ、ＺはＣＯＯＲであり、ＲはＣ２～Ｃ１２アルキル、Ｃ６～Ｃ１２アリールアルキル、Ｃ３～Ｃ１２アルキニル、ＣＮで置換されたＣ１～Ｃ３アルキル又はＨである）；及び
【化7】
（式中、ＺはＣＯＯＲ又はＣＮであり、ＲはＨ、Ｃ１～Ｃ１２アルキル又はＣ６～Ｃ１２アリールアルキルであり；各Ｙ置換基は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ１～Ｃ４アルキル、Ｃ１～Ｃ４アルコキシ、Ｃ１～Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ４ハロアルコキシ又はニトロから独立して選択され、式中、ｎは１、２、３又は４である）である。
【発明を実施するための形態】
【0007】
式ＩＩＩのピクロラムエステル又はニトリルから、式ＩＩの５－フルオロ－６－（ブロモ若しくはクロロ）ピクロラム類似体又はその誘導体を調製するための方法が提供される。スキーム１に示されるように、本方法は、（１）塩化フタロイルなどの二酸ハロゲン化物又は無水フタル酸などの酸無水物との式ＩＩＩの化合物の反応により、フタロイルなどの環状イミド基を４－アミノ置換基へ導入する化学プロセス工程、（２）フッ素化化学作用の使用により、ピリジン環の５，６位に２個のフッ素原子を配置する化学プロセス工程、並びに（３）環状イミド基を除去し、エステル又はニトリル置換基を加水分解し、酸ＨＸ（式中、ＸはＣｌ又はＢｒである）及び水による処理により、６位にハロゲン原子を導入する化学プロセス工程を含む。
式中、ＸはＣｌ又はＢｒであり、ＺはＣＯＯＲ又はＣＮであり、ＲはＣ１～Ｃ１２アルキルであり、Ｒ１はＣ２～Ｃ１２アルキル、Ｃ６～Ｃ１２アリールアルキル、Ｃ３～Ｃ１２アルキニル又はＣＮで置換されたＣ１～Ｃ３アルキルである。
【化8】
式中、ＸはＣｌ又はＢｒであり、ＺはＣＯＯＲ又はＣＮであり、ＲはＣ１～Ｃ１２アルキルであり、Ｒ１はＣ２～Ｃ１２アルキル、Ｃ６～Ｃ１２アリールアルキル、Ｃ３～Ｃ１２アルキニル又はＣＮで置換されたＣ１～Ｃ３アルキルである。
【0008】
Ｉ．定義
式ＩＶの化合物（式中、ＺはＣＯ２Ｒ又はＣＮであり、ＲはＣ１～Ｃ１２アルキル又はＣ６～Ｃ１２アリールアルキルであり、各Ｙ置換基は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ１～Ｃ４アルキル、Ｃ１～Ｃ４アルコキシ、Ｃ１～Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ４ハロアルコキシ又はニトロから独立して選択され、式中、ｎは１、２、３、４、５、６、７又は８である）は、以下の化学構造によって表すことができる。フタロイル構造は、全ての点で同一であると見なされるフタロイル構造の２つのバージョンのいずれかによって表すことができる。
式ＩＶの化合物（式中、ＺはＣＯ２Ｒ又はＣＮであり、ＲはＣ１～Ｃ１２アルキル又はＣ６～Ｃ１２アリールアルキルであり、各Ｙ置換基は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ１～Ｃ４アルキル、Ｃ１～Ｃ４アルコキシ、Ｃ１～Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ４ハロアルコキシ又はニトロから独立して選択され、式中、ｎは１、２、３、４、５、６、７又は８である）は、以下の化学構造によって表すことができる。フタロイル構造は、全ての点で同一であると見なされるフタロイル構造の２つのバージョンのいずれかによって表すことができる。
【化9】
【0009】
本発明の一態様は、式ＩＶの化合物である（式中、ＺはＣＯ２Ｒ又はＣＮであり、ＲはＣ１～Ｃ１２アルキル又はＣ６～Ｃ１２アリールアルキルであり、各Ｙ置換基は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ１～Ｃ４アルキル、Ｃ１～Ｃ４アルコキシ、Ｃ１～Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ４ハロアルコキシ又はニトロから独立して選択され、式中、ｎは１、２、３又は４である）。
【0010】
本発明の一態様は、式ＩＶａの化合物である（式中、ＺはＣＯ２Ｒ又はＣＮであり、ＲはＣ１～Ｃ１２アルキル又はＣ６～Ｃ１２アリールアルキルである）。
【0011】
本発明の一態様は、式ＩＶｂの化合物である（式中、ＺはＣＯ２Ｒ又はＣＮであり、ＲはＣ１～Ｃ１２アルキル又はＣ６～Ｃ１２アリールアルキルであり、各Ｙ置換基は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ１～Ｃ４アルキル、Ｃ１～Ｃ４アルコキシ、Ｃ１～Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ４ハロアルコキシ又はニトロから独立して選択され、式中、ｎは１又は２である）。
【0012】
本発明の一態様は、式ＩＶｃの化合物である（式中、ＺはＣＯ２Ｒ又はＣＮであり、ＲはＣ１～Ｃ１２アルキル又はＣ６～Ｃ１２アリールアルキルであり、各Ｙ置換基は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ１～Ｃ４アルキル、Ｃ１～Ｃ４アルコキシ、Ｃ１～Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ４ハロアルコキシ又はニトロから独立して選択され、式中、ｎは１、２、３、４、５又は６である）。
【0013】
本発明の一態様は、式ＩＶｄの化合物である（式中、ＺはＣＯ２Ｒ又はＣＮであり、ＲはＣ１～Ｃ１２アルキル又はＣ６～Ｃ１２アリールアルキルであり、各Ｙ置換基は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ１～Ｃ４アルキル、Ｃ１～Ｃ４アルコキシ、Ｃ１～Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ４ハロアルコキシ又はニトロから独立して選択され、式中、ｎは１、２、３、４、５、６、７又は８である）。
【0014】
本発明の一態様は、式ＩＶｅの化合物である（式中、ＺはＣＯ２Ｒ又はＣＮであり、ＲはＣ１～Ｃ１２アルキル又はＣ６～Ｃ１２アリールアルキルである）。
【0015】
本発明の一態様は、式ＩＶｆの化合物である（式中、ＺはＣＯ２Ｒ又はＣＮであり、ＲはＣ１～Ｃ１２アルキル又はＣ６～Ｃ１２アリールアルキルであり、各Ｙ置換基は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ１～Ｃ４アルキル、Ｃ１～Ｃ４アルコキシ、Ｃ１～Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ４ハロアルコキシ又はニトロから独立して選択され、式中、ｎは１、２、３又は４であり、ここで、２つのＹ基は互いに結合し環を形成してもよい）。
【0016】
本発明の一態様は、式ＩＶｇの化合物である（式中、ＺはＣＯ２Ｒ又はＣＮであり、ＲはＣ１～Ｃ１２アルキル又はＣ６～Ｃ１２アリールアルキルであり、各Ｙ置換基は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ１～Ｃ４アルキル、Ｃ１～Ｃ４アルコキシ、Ｃ１～Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ４ハロアルコキシ又はニトロから独立して選択され、式中、ｎは１、２、３、４、５又は６である）。
【0017】
本発明の一態様は、式ＩＶｈの化合物である（式中、ＺはＣＯ２Ｒ又はＣＮであり、ＲはＣ１～Ｃ１２アルキル又はＣ６～Ｃ１２アリールアルキルであり、各Ｙ置換基は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ１～Ｃ４アルキル、Ｃ１～Ｃ４アルコキシ、Ｃ１～Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ４ハロアルコキシ又はニトロから独立して選択され、式中、ｎは１、２、３、４、５、６、７又は８である）。
【0018】
本明細書で使用される場合、「アリール」という用語、及びアリールオキシなどの派生語は、６～１４個の炭素原子の一価の芳香族炭素環基を含む基を指す。アリール基は、単環又は複数の縮合環を含むことができる。いくつかの実施形態では、アリール基は、Ｃ６～Ｃ１０アリール基を含む。アリール基の例としては、フェニル、ビフェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、フェニルシクロプロピル及びインダニルが挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、アリール基は、フェニル基、インダニル基又はナフチル基であり得る。「ヘテロアリール」という用語、及び「ヘテロアリールオキシ」などの派生語は、１個以上のヘテロ原子、すなわち、Ｎ、Ｏ又はＳを含有する５員又は６員の芳香族環を指し；これらのヘテロ芳香族環は、他の芳香族系に融合していてもよい。いくつかの実施形態では、ヘテロアリール基は、ピリジル基、ピリミジル基又はトリアジニル基であり得る。アリール基又はヘテロアリール基は、置換されていなくても、又は１つ以上の化学部分で置換されていてもよい。好適な置換基の例としては、例えば、アミノ、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、ホルミル、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１～Ｃ６アシル、Ｃ１～Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１～Ｃ６アルキルスルフィニル、Ｃ１～Ｃ６アルキルスルホニル、Ｃ１～Ｃ１０アルコキシカルボニル、Ｃ１～Ｃ６カルバモイル、ヒドロキシカルボニル、Ｃ１～Ｃ６アルキルカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１～Ｃ６アルキルアミノカルボニル、Ｃ１～Ｃ６ジアルキルアミノカルボニルが挙げられる。但し、置換基は立体適合性があり、且つ化学結合及び歪みエネルギーの規則が満たされていることを条件とする。好ましい置換基としては、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ４アルキル、Ｃ１～Ｃ４アルコキシ、Ｃ１～Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ４ハロアルコキシ及びニトロが挙げられる。
【0019】
本明細書で使用される場合、「アルキル」という用語は、直鎖アルキル基、分岐アルキル基又は環状アルキル基を指す。環状アルキル基には、シクロアルキル基又は脂環式基と称される基、例えば、シクロヘキシル又はシクロペンチルなども含まれ得る。
【0020】
本明細書で使用される場合、「Ｃ６～Ｃ１２アリールアルキル」という用語はまた、ベンジル基（すなわち、ＣＨ２Ｐｈ）を含む。
【0021】
ＩＩ．フタルイミドＩＶの調製
式ＩＩの化合物を調製するための方法の第１の工程はスキーム３に示されており、式ＩＩＩの化合物（式中、ＺはＣＯ２Ｒ又はＣＮであり、ＲはＣ１～Ｃ１２アルキル又はＣ６～Ｃ１２アリールアルキルである）の、式ＩＩＩａのハロゲン化フタロイルなどの二酸ハロゲン化物又は式ＩＩＩｂの無水フタル酸などの酸無水物（式中、ＸはＣｌ又はＢｒであり、各Ｙ置換基は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ１～Ｃ４アルキル、Ｃ１～Ｃ４アルコキシ、Ｃ１～Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ４ハロアルコキシ又はニトロから独立して選択され、式中、ｎは１、２、３又は４である）とのＩＩＩの反応による、式ＩＶの対応する環状イミドへの変換を含む。
式ＩＩの化合物を調製するための方法の第１の工程はスキーム３に示されており、式ＩＩＩの化合物（式中、ＺはＣＯ２Ｒ又はＣＮであり、ＲはＣ１～Ｃ１２アルキル又はＣ６～Ｃ１２アリールアルキルである）の、式ＩＩＩａのハロゲン化フタロイルなどの二酸ハロゲン化物又は式ＩＩＩｂの無水フタル酸などの酸無水物（式中、ＸはＣｌ又はＢｒであり、各Ｙ置換基は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ１～Ｃ４アルキル、Ｃ１～Ｃ４アルコキシ、Ｃ１～Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ４ハロアルコキシ又はニトロから独立して選択され、式中、ｎは１、２、３又は４である）とのＩＩＩの反応による、式ＩＶの対応する環状イミドへの変換を含む。
【化10】
【0022】
ＩＶを作製するためのプロセス工程は、アセトニトリル（ＡＣＮ）、トルエン、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、プロピオニトリル若しくはベンゾニトリルなどの極性非プロトン性溶媒、ＴＨＦ、２－メチル－ＴＨＦ、ジオキサン、シクロペンチルメチルエーテル（ＣＰＭＥ）、モノエチレングリコールエーテル、ジエチレングリコールエーテル、モノプロピレングリコールエーテル若しくはジプロピレングリコールエーテルなどのエーテル、又はメチルイソブチルケトン（ＭＩＢＫ）などのケトン、及びそれらの混合物など（但しこれらに限定されない）の溶媒中で実施することができる。このプロセス工程を実施するための温度範囲は、約２５℃～約１００℃、約２５℃～約９０℃、約２５℃～約８０℃、約２５℃～約７０℃、約２５℃～約６０℃、又は約２５℃～約５５℃の範囲であってよく、反応を、約１時間～約７２時間、約１時間～約４８時間、約１時間～約２４時間、約１時間～約１２時間、約１時間～約６時間、約２時間～約２４時間、約４時間～約２４時間、約２時間～約１２時間、又は約４時間～約１２時間の範囲の期間にわたり実施してもよい。
【0023】
約１～約３、約１～約２．５、約１～約２、約１～約１．５、約１～約１．４、約１～約１．３、約１～約１．２、又は約１～約１．１モル当量のハロゲン化フタロイル又は無水フタル酸を、このプロセスにて使用することができる。ハロゲン化フタロイルを使用する場合、塩基を使用してプロセス中に遊離したＨＸ酸を捕捉することができ、塩基は、トリアルキルアミンなどの塩基、例えば、限定されないが、トリメチルアミン、トリエチルアミン又はトリプロピルアミン、並びにピリジンなどの窒素含有複素環、及び２－ピコリン又は３－ピコリンなどのアルキル置換ピリジンから選択することができる。フタルイミドＩＶを、標準的な単離及び精製技術を用いることにより、プロセスから単離することができる。プロセス中に塩基を無水フタル酸と共に任意選択的に使用して、ＩＶを作製することができる。
【0024】
一実施形態では、アシル化触媒、例えば、限定されないが、ＤＭＡＰ（４－（ジメチルアミノ）－ピリジン）又はＮ－メチルイミダゾールの使用が、ＩＩＩａ又はＩＩＩｂからのＩＶの調製に用いられ得る。
【0025】
スキーム３に示す、式ＩＩの化合物を調製するための方法における第１の工程の別の実施形態では、酸又は酸生成化合物の存在下で、式ＩＩＩのカルボン酸（式中、ＺはＣＯ２Ｈである）を、アルコールＲＯＨ（式中、ＲはＣ１～Ｃ１２アルキル又はＣ６～Ｃ１２アリールアルキルである）に接触させ式ＩＩＩのエステル（式中、ＺはＣＯ２Ｒである）を得る工程が、第１の工程に先行し得る。このようにして生成されたエステルを使用して、次に、本明細書に記載されているように式ＩＶのフタルイミドを調製することができる。
【0026】
ＩＩＩ．ジフルオロフタルイミドＶの調製
式ＩＩの化合物を調製するための方法の第２の工程は、式ＩＶの化合物（式中、Ｚ＝ＣＯ２Ｒ又はＣＮ、ＲはＣ１～Ｃ１２アルキル又はＣ６～Ｃ１２アリールアルキルであり、各Ｙ置換基は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ１～Ｃ４アルキル、Ｃ１～Ｃ４アルコキシ、Ｃ１～Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ４ハロアルコキシ又はニトロから独立して選択され、式中、ｎは１、２、３又は４である）の、スキーム４に示される溶媒の存在下におけるフッ素化化合物又は化合物のフッ素化混合物によるＩＶの処理による、式Ｖの対応するジフルオロフタルイミドへの変換を含む。
式ＩＩの化合物を調製するための方法の第２の工程は、式ＩＶの化合物（式中、Ｚ＝ＣＯ２Ｒ又はＣＮ、ＲはＣ１～Ｃ１２アルキル又はＣ６～Ｃ１２アリールアルキルであり、各Ｙ置換基は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ１～Ｃ４アルキル、Ｃ１～Ｃ４アルコキシ、Ｃ１～Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ４ハロアルコキシ又はニトロから独立して選択され、式中、ｎは１、２、３又は４である）の、スキーム４に示される溶媒の存在下におけるフッ素化化合物又は化合物のフッ素化混合物によるＩＶの処理による、式Ｖの対応するジフルオロフタルイミドへの変換を含む。
【化11】
【0027】
本方法の第２の工程で使用するためのフッ素化化合物又は化合物のフッ素化混合物は、ＫＦ（フッ化カリウム）、ＣｓＦ（フッ化セシウム）及びＴＭＡＦ（フッ化テトラメチルアンモニウム）、並びにそれらの混合物、又は塩化テトラメチルアンモニウム（ＴＭＡＣ）とＫＦ若しくはＣｓＦとの混合物を含む群から選択することができる。
【0028】
式Ｖの化合物を調製するために式ＩＶの基質に対して使用されるフッ素化化合物又は化合物のフッ素化混合物の量は、約２～約８モル当量のＫＦ、約２～約８モル当量のＣｓＦ、又は約２～約６モル当量のＴＭＡＦの範囲であってよい。一実施形態では、化合物のフッ素化混合物は、約２～約１０モル当量のＫＦ又はＣｓＦ、及び約０．０１～約２．０モル当量のＴＭＡＣを含む。
【0029】
Ｖを調製するために、フッ素化化合物又は化合物のフッ素化混合物と共に使用するのに適し得る溶媒としては、アセトニトリル（ＡＣＮ）、プロピオニトリル（ＰＣＮ）、ベンゾニトリル（ＢＣＮ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、スルホラン、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡＣ）、１，１－ジメチル－２－イミジゾリジノン（ｉｍｉｄｉｚｏｌｉｄｉｎｏｎｅ）（ＤＭＩ）、Ｎ，Ｎ’－ジメチルプロピレン尿素（ＤＭＰ）、Ｎ－メチルピロリジノン（ＮＭＰ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、２－メチル－ＴＨＦ、ジオキサン、モノエチレングリコールエーテル、ジエチレングリコールエーテル、モノプロピレングリコールエーテル又はジプロピレングリコールエーテル、及びそれらの混合物などの極性非プロトン性溶媒が挙げられるが、これらに限定されない。
【0030】
一実施形態では、ＩＶのフッ素化は、ＤＭＦ溶媒中でＫＦ又はＣｓＦを用いて実施され得る。別の実施形態では、ＩＶのフッ素化は、ＤＭＳＯ溶媒中でＫＦ又はＣｓＦを用いて実施され得る。別の実施形態では、ＩＶのフッ素化は、ＤＭＦ溶媒中でＫＦ又はＣｓＦ、及びＴＭＡＣを用いて実施され得る。別の実施形態では、ＩＶのフッ素化は、ＤＭＳＯ溶媒中でＫＦ又はＣｓＦ、及びＴＭＡＣを用いて実施され得る。別の実施形態では、ＩＶのフッ素化は、ＴＨＦ溶媒中でＴＭＡＦを用いて実施され得る。
【0031】
一般に、Ｖを調製するためのＩＶのフッ素化を、無水又はほぼ無水の条件下で実施することが好ましい。これらの無水又はほぼ無水の条件は、反応物及び溶媒を予め乾燥させておくことにより達成することができる。反応物及び／又は溶媒を乾燥させる１つの方法は、フッ素化反応の実施前に、溶媒の一部を蒸留により除去することによるものである。
【0032】
式Ｖの化合物を生成するためのフッ素化反応は、少なくとも約０℃、少なくとも約１０℃、少なくとも約２０℃、少なくとも約２５℃、少なくとも約３０℃、少なくとも約４０℃、少なくとも約５０℃、少なくとも約６０℃、少なくとも約７０℃、少なくとも約８０℃、少なくとも約９０℃又は少なくとも約１００℃の温度で実施することができる。式Ｖの化合物を生成するためのフッ素化反応は、約０℃～約５０℃、約１０℃～約５０℃、約２５℃～約５０℃、約１５℃～約１５０℃、約２５℃～約１５０℃、約３５℃～約１２５℃、約４５℃～約１１５℃、約５５℃～約１１０℃、約６５℃～約１１０℃、約７５℃～約１１０℃、約８５℃～約１１０℃、約９０℃～約１１０℃、約５０℃～約１００℃、約６０℃～約１００℃、約７０℃～約１００℃、約２５℃～約９０℃、約２５℃～約８０℃、約２５℃及び約１１０℃、約２５℃～約７０℃又は約２５℃～約６０℃の温度で実施することができる。
【0033】
フッ素化反応混合物からの式Ｖの化合物の単離は、濾過により不溶性塩を除去し、次に、得られた濾液に水を加えて所望の生成物を沈殿させることにより実施することができ、所望の生成物を、標準的な精製技術を用いることにより精製することができる。
【0034】
ＩＶ．４－アミノ－３－クロロ－６－（クロロ又はブロモ）－５－フルオロピコリン酸ＩＩの調製
式ＩＩの化合物を調製するための方法の次の工程は、式Ｖの化合物（式中、ＺはＣＯ２Ｒ又はＣＮであり、ＲはＣ１～Ｃ１２アルキル又はＣ６～Ｃ１２アリールアルキルであり、各Ｙ置換基は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ１～Ｃ４アルキル、Ｃ１～Ｃ４アルコキシ、Ｃ１～Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ４ハロアルコキシ又はニトロから独立して選択され、式中、ｎは１、２、３又は４である）の、式ＩＩの化合物（式中、ＸはＣｌ又はＢｒである）への変換を含む。この変換は、スキーム５に示されており、化合物Ｖをヒドロハライド酸ＨＸ（式中、ＸはＣｌ又はＢｒである）及び水で処理し、式ＩＩの化合物（式中、ＸはＣｌ又はＢｒである）を得ることを含む。
この変換は、６－クロロ又は６－ブロモ置換基のいずれかを得るためのＨＸ酸による６－フルオロ置換基のハロゲン化物交換、カルボン酸へのＺ置換基の加水分解、及び４－アミノ置換基を再生させるための加水分解によるフタロイル基の除去を含む。酢酸（ＨＯＡｃ）の共溶媒は、この変換の促進を助長するのに有用である。化合物ＩＩのＨＸ塩（式中、ＸはＣｌ又はＢｒである）もまた、この反応中に形成され得る。
式ＩＩの化合物を調製するための方法の次の工程は、式Ｖの化合物（式中、ＺはＣＯ２Ｒ又はＣＮであり、ＲはＣ１～Ｃ１２アルキル又はＣ６～Ｃ１２アリールアルキルであり、各Ｙ置換基は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ１～Ｃ４アルキル、Ｃ１～Ｃ４アルコキシ、Ｃ１～Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ４ハロアルコキシ又はニトロから独立して選択され、式中、ｎは１、２、３又は４である）の、式ＩＩの化合物（式中、ＸはＣｌ又はＢｒである）への変換を含む。この変換は、スキーム５に示されており、化合物Ｖをヒドロハライド酸ＨＸ（式中、ＸはＣｌ又はＢｒである）及び水で処理し、式ＩＩの化合物（式中、ＸはＣｌ又はＢｒである）を得ることを含む。
【化12】
この変換は、６－クロロ又は６－ブロモ置換基のいずれかを得るためのＨＸ酸による６－フルオロ置換基のハロゲン化物交換、カルボン酸へのＺ置換基の加水分解、及び４－アミノ置換基を再生させるための加水分解によるフタロイル基の除去を含む。酢酸（ＨＯＡｃ）の共溶媒は、この変換の促進を助長するのに有用である。化合物ＩＩのＨＸ塩（式中、ＸはＣｌ又はＢｒである）もまた、この反応中に形成され得る。
【0035】
この工程は２段階で実施することができ、第１段階は、６－フルオロ置換基のハロゲン化物交換を達成するために、より低い温度で、且つ／又は水なしで若しくは限られた量の水を用いて実施され、第２段階は、フタロイル基及びエステル（又はシアノ）置換基の加水分解を達成するために、より高い温度で、且つ／又はより多い水を用いて実施される。
【0036】
いくつかの実施例では、式Ｖの出発化合物に対してこの工程に含まれるモルベースの水の量は、化合物Ｖの１モルあたりの水の約１～約３０、約１～約２０、約１～約１０、約１～約８、約１～約６、約１～約４、約２～約５、約２～約４又は約３～約４モル当量の範囲であり得る。
【0037】
他の実施例では、式Ｖの出発化合物に対してこの工程に含まれるモルベースの酸ＨＣｌ又はＨＢｒの量は、化合物Ｖの１モルあたりのＨＣｌ又はＨＢｒの約５０～約１、約４０～約１、約３０～約１、約２０～約１、約１０～約１、約８～約１、約６～約１、約３～約１、約２～約１又は約３～約２モル当量の範囲であり得る。
【0038】
更なる実施例では、式Ｖの化合物から式ＩＩの化合物を生成するための反応は、約５０℃～約１５０℃、約６０℃～約１４０℃、約７０℃～約１３０℃、約８０℃～約１２０℃、約９０℃～約１２０℃又は約１００℃～約１２０℃の温度で実施され得る。
【0039】
式Ｖの化合物から式ＩＩの生成物を生成するための反応の副生成物は、フタル酸又は置換フタル酸であり、これは、化合物Ｖのフタロイル基の加水分解切断により生じる。式ＩＩの化合物を含有する反応混合物からフタル酸又は置換フタル酸を分離又は除去する方法には、有機溶媒、水性溶媒若しくは有機－水性溶媒による、又は特定のｐＨレベル若しくは範囲での水溶解度差による溶媒抽出が含まれ得るが、これらに限定されない。
【0040】
このプロセス工程の別の実施例では、化合物ＩＩ（式中、ＸはＣｌ又はＢｒである）のＨＢｒ又はＨＣｌ塩は、少量で形成され、式ＩＩの単離された生成物中に存在し得る。この化合物（ＩＩａ）を、水又はメタノール－水などのアルコール－水混合物で粗生成物ＩＩを溶媒抽出することにより、生成物ＩＩから減少させるか又は除去することができる。
【0041】
Ｖ．４－アミノ－３－クロロ－６－（クロロ又はブロモ）－５－フルオロピコリン酸のエステルの調製
式ＩＩの酸（式中、ＸはＣｌ又はＢｒである）を、式ＶＩのエステル（式中、ＸはＣｌ又はＢｒであり、Ｒ１はＣ１～Ｃ１２アルキル、Ｃ６～Ｃ１２アリールアルキル、Ｃ３～Ｃ１２アルキニル又はＣＮで置換されたＣ１～Ｃ３アルキルである）に変換させることができる。酸ＩＩからエステルＶＩを調製する方法には、
アルコールによる酸ＩＩの酸触媒エステル化、及び塩基性条件下でのハロゲン化アルキル又はハロゲン化ベンジルによる酸ＩＩのアルキル化が含まれるが、これらに限定されない。
式ＩＩの酸（式中、ＸはＣｌ又はＢｒである）を、式ＶＩのエステル（式中、ＸはＣｌ又はＢｒであり、Ｒ１はＣ１～Ｃ１２アルキル、Ｃ６～Ｃ１２アリールアルキル、Ｃ３～Ｃ１２アルキニル又はＣＮで置換されたＣ１～Ｃ３アルキルである）に変換させることができる。酸ＩＩからエステルＶＩを調製する方法には、
【化13】
アルコールによる酸ＩＩの酸触媒エステル化、及び塩基性条件下でのハロゲン化アルキル又はハロゲン化ベンジルによる酸ＩＩのアルキル化が含まれるが、これらに限定されない。
【0042】
ＶＩ．単離／精製
本明細書に記載のプロセスによる式ＩＩの化合物の調製後、標準的な単離及び精製技術を用いることにより生成物を単離することができる。例えば、粗生成物を、本明細書に記載されているような標準的な方法を使用して単離することができ、単一の溶媒又は２種以上の溶媒の混合物を使用する結晶化又は再結晶化により精製することができる。また、粗生成物を単成分、２成分又は３成分溶媒の混合物で洗浄することにより、又は粗生成物をそれらの混合物中で撹拌することにより精製することができる。一実施形態では、粗生成物を水性アルコール溶媒混合物中で撹拌することにより精製することができ、これは、水性アルコールスラリー処理（ａｑｕｅｏｕｓ ａｌｃｏｈｏｌ ｓｌｕｒｒｙ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）と表される場合もある。
本明細書に記載のプロセスによる式ＩＩの化合物の調製後、標準的な単離及び精製技術を用いることにより生成物を単離することができる。例えば、粗生成物を、本明細書に記載されているような標準的な方法を使用して単離することができ、単一の溶媒又は２種以上の溶媒の混合物を使用する結晶化又は再結晶化により精製することができる。また、粗生成物を単成分、２成分又は３成分溶媒の混合物で洗浄することにより、又は粗生成物をそれらの混合物中で撹拌することにより精製することができる。一実施形態では、粗生成物を水性アルコール溶媒混合物中で撹拌することにより精製することができ、これは、水性アルコールスラリー処理（ａｑｕｅｏｕｓ ａｌｃｏｈｏｌ ｓｌｕｒｒｙ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）と表される場合もある。
【0043】
式ＩＩの粗生成物はまた、この粗組成物を単一の溶媒に溶解させ溶液を形成し、次いで、第２の溶媒をその溶液に加え、式ＩＩの生成物を２種の溶媒の混合物から晶出させることにより精製することもできる。
【0044】
以下の実施例は、本明細書に記載の方法及び組成物を説明するために示すものである。
【実施例0045】
実施例１ａ．メチル４－アミノ－３，５，６－トリクロロピコリネートの調製
ピクロラム（１００ｇ、純度９５％、４１４ｍｍｏｌ、１．０当量）を、メタノール（８００ｍＬ）中に懸濁させた。硫酸（２６ｍＬ、４８７ｍｍｏｌ、１．２当量）を、室温でゆっくりと加えた。反応混合物を、７５℃（冷却器を備えた油浴）で２日間撹拌した。混合物を室温まで冷却した。水（２００ｍＬ）を加えた。薄茶色の溶液を濃縮してメタノールを除去した。得られた残留物を、水（２００ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（６００ｍＬ）中に溶解させ、氷浴により冷却し、４ＮのＮａＯＨ及び飽和ＮａＨＣＯ３溶液でｐＨ＝８に中和した。ＥｔＯＡｃ層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで洗浄した。合わせた有機層を乾燥させ、濃縮し、化合物２（７１ｇ、収率６７％）を淡黄色の固体として得た。ＨＰＬＣ純度：９９．９％。融点１２５．８～１２６．１℃；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ５．３８（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ）．
【化14】
ピクロラム（１００ｇ、純度９５％、４１４ｍｍｏｌ、１．０当量）を、メタノール（８００ｍＬ）中に懸濁させた。硫酸（２６ｍＬ、４８７ｍｍｏｌ、１．２当量）を、室温でゆっくりと加えた。反応混合物を、７５℃（冷却器を備えた油浴）で２日間撹拌した。混合物を室温まで冷却した。水（２００ｍＬ）を加えた。薄茶色の溶液を濃縮してメタノールを除去した。得られた残留物を、水（２００ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（６００ｍＬ）中に溶解させ、氷浴により冷却し、４ＮのＮａＯＨ及び飽和ＮａＨＣＯ３溶液でｐＨ＝８に中和した。ＥｔＯＡｃ層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで洗浄した。合わせた有機層を乾燥させ、濃縮し、化合物２（７１ｇ、収率６７％）を淡黄色の固体として得た。ＨＰＬＣ純度：９９．９％。融点１２５．８～１２６．１℃；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ５．３８（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ）．
【0046】
実施例１ｂ．イソ－プロピル４－アミノ－３，５，６－トリクロロピコリネートの調製
ピクロラム（４．６６ｇ、９５％、１８．３ｍｍｏｌ、１当量）を、イソプロピルアルコール（３０ｍＬ）中に懸濁させた。濃硫酸（０．６ｇ、６．１ｍｍｏｌ、０．３３当量）を、室温で加えた。次に、反応混合物を１８時間加熱還流した。次に、反応物を室温に冷却した。２３％のＫ２ＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）を、反応混合物にゆっくりと加え、混合物を３０分間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で抽出し、有機相を２０ｍＬの飽和ブライン水溶液で洗浄した。有機相を乾燥させ、溶媒を蒸発させ、残留固体を真空オーブン中で乾燥させてオフホワイトの固体（４．９ｇ、９４％；ＨＰＬＣ純度：９６％）を得た。融点１２８．５～１３１．０℃；１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ５．３５（ｂｒ ｓ，２Ｈ），５．２９（七重項，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），１．３９（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ）ｐｐｍ．
【化15】
ピクロラム（４．６６ｇ、９５％、１８．３ｍｍｏｌ、１当量）を、イソプロピルアルコール（３０ｍＬ）中に懸濁させた。濃硫酸（０．６ｇ、６．１ｍｍｏｌ、０．３３当量）を、室温で加えた。次に、反応混合物を１８時間加熱還流した。次に、反応物を室温に冷却した。２３％のＫ２ＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）を、反応混合物にゆっくりと加え、混合物を３０分間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で抽出し、有機相を２０ｍＬの飽和ブライン水溶液で洗浄した。有機相を乾燥させ、溶媒を蒸発させ、残留固体を真空オーブン中で乾燥させてオフホワイトの固体（４．９ｇ、９４％；ＨＰＬＣ純度：９６％）を得た。融点１２８．５～１３１．０℃；１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ５．３５（ｂｒ ｓ，２Ｈ），５．２９（七重項，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），１．３９（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ）ｐｐｍ．
【0047】
実施例２ａ．フタルイミドＩＶ（Ｚ＝ＣＯ２Ｍｅ）の調製
化合物ＩＩＩ（Ｚ＝ＣＯ２Ｍｅ；８６ｇ、３３７ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（６００ｍＬ）中に溶解させた。次に、トリエチルアミン（ＴＥＡ、９４ｍＬ、６７３ｍｍｏｌ、２．０当量）を室温で加え、続いて、塩化フタロイル（６５ｍＬ、４０４ｍｍｏｌ、１．２当量）を滴加した。反応混合物を５０℃で一晩撹拌した。水（１００ｍＬ）を混合物に加えた。懸濁液を１時間撹拌し、濾紙を通して濾過した。固体を水、次いでヘキサンで洗浄し、乾燥させた。乾燥固体をトルエン（２００ｍＬ）中に懸濁させ、得られた混合物を濃縮して、化合物ＩＶ（８５．１ｇ、収率６６％）を淡黄色の固体として得た。ＨＰＬＣ純度：９７．７％。融点１８５．３～１８５．９℃；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．０２（ｍ，２Ｈ），７．８８（ｄ，２Ｈ，ｍ），４．０２（ｓ，３Ｈ）．
【化16】
化合物ＩＩＩ（Ｚ＝ＣＯ２Ｍｅ；８６ｇ、３３７ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（６００ｍＬ）中に溶解させた。次に、トリエチルアミン（ＴＥＡ、９４ｍＬ、６７３ｍｍｏｌ、２．０当量）を室温で加え、続いて、塩化フタロイル（６５ｍＬ、４０４ｍｍｏｌ、１．２当量）を滴加した。反応混合物を５０℃で一晩撹拌した。水（１００ｍＬ）を混合物に加えた。懸濁液を１時間撹拌し、濾紙を通して濾過した。固体を水、次いでヘキサンで洗浄し、乾燥させた。乾燥固体をトルエン（２００ｍＬ）中に懸濁させ、得られた混合物を濃縮して、化合物ＩＶ（８５．１ｇ、収率６６％）を淡黄色の固体として得た。ＨＰＬＣ純度：９７．７％。融点１８５．３～１８５．９℃；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．０２（ｍ，２Ｈ），７．８８（ｄ，２Ｈ，ｍ），４．０２（ｓ，３Ｈ）．
【0048】
実施例２ｂ．フタルイミドＩＶ（Ｚ＝ＣＮ）の調製
化合物ＩＩＩ（Ｚ＝ＣＮ；６４．０６ｇ、２８８．０ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（９６０ｍＬ）中に懸濁させた。ＴＥＡ（９０．０ｍＬ、６４０．０ｍｍｏｌ、２．２当量）及びＤＭＡＰ（３．５２ｇ、２８．８ｍｍｏｌ、０．１当量）を室温で加え、続いて塩化フタロイル２（５１．２ｍＬ、３２０ｍｍｏｌ、１．１当量）をゆっくりと加え、加える間、反応物の内部温度を５０℃未満に維持した。反応混合物を室温で４時間撹拌した。水（１３０ｍＬ）を反応物に加え、懸濁液を３０分間撹拌して濾過した。回収した固体を水（４×１５０ｍＬ）、ヘキサン（２×１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、化合物ＩＶ（Ｚ＝ＣＮ；９７．０ｇ、収率９６％）を薄紫色の固体として得て、これを、ジクロロメタン（ＤＣＭ）中に溶解させてシリカゲルパッドに通してＨＰＬＣ純度：９９．６％であるオフホワイトの固体を得た。融点２３３．７～２３４．８℃；１Ｈ ＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ８．１４（２Ｈ，ｍ），８．０４（２Ｈ，ｍ）．
【化17】
化合物ＩＩＩ（Ｚ＝ＣＮ；６４．０６ｇ、２８８．０ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（９６０ｍＬ）中に懸濁させた。ＴＥＡ（９０．０ｍＬ、６４０．０ｍｍｏｌ、２．２当量）及びＤＭＡＰ（３．５２ｇ、２８．８ｍｍｏｌ、０．１当量）を室温で加え、続いて塩化フタロイル２（５１．２ｍＬ、３２０ｍｍｏｌ、１．１当量）をゆっくりと加え、加える間、反応物の内部温度を５０℃未満に維持した。反応混合物を室温で４時間撹拌した。水（１３０ｍＬ）を反応物に加え、懸濁液を３０分間撹拌して濾過した。回収した固体を水（４×１５０ｍＬ）、ヘキサン（２×１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、化合物ＩＶ（Ｚ＝ＣＮ；９７．０ｇ、収率９６％）を薄紫色の固体として得て、これを、ジクロロメタン（ＤＣＭ）中に溶解させてシリカゲルパッドに通してＨＰＬＣ純度：９９．６％であるオフホワイトの固体を得た。融点２３３．７～２３４．８℃；１Ｈ ＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ８．１４（２Ｈ，ｍ），８．０４（２Ｈ，ｍ）．
【0049】
実施例２ｃ．フタルイミドＩＶ（Ｚ＝ＣＯ２Ｍｅ）の調製
メカニカルスターラー及び冷却器を備えた３Ｌの三口フラスコにて、ピクロラム（１０５．２５ｇ、４１４．９ｍｍｏｌ、純度９５．２％、１．０当量）をＭｅＯＨ（６５０ｍＬ）中に懸濁させた。混合物を室温で激しく撹拌した。塩化チオニル（０．９０ｍＬ、１２ｍｍｏｌ、０．０３当量）を滴加した。反応混合物を、７５℃（外部温度）で１８時間撹拌した。反応後、白色懸濁液は薄黄色の透明溶液に変化した。ＨＰＬＣ分析用に試料を採取した（メチルエステル９６．７％、ピクロラム２．３％）。メタノールを、約１５０ｍＬ残して部分的に除去した後、５００ｍＬのトルエンを加え、乾燥するまで、社内真空下で４０～５５℃で共蒸発させた。１Ｈ－ＮＭＲ分析用に試料を採取したところ、ＭｅＯＨ又はトルエンは残存していなかった。次に、６９０ｍＬのＭｅＣＮを加えて、混濁溶液を形成した。この溶液に、ＴＥＡ（１３４ｍＬ、９５９．０ｍｍｏｌ、２．３当量）及びＤＭＡＰ（５．３３ｇ、４３．６ｍｍｏｌ、０．１０５当量）を加え、続いて塩化フタロイル（７７ｍＬ、４７９．５ｍｍｏｌ、純度９０％、１．１５当量）を滴加して、オレンジ色の反応混合物（発熱性）を得た。この工程では、添加速度を調節することにより、温度を５５℃未満に制御した。添加完了後、反応混合物を更に２時間撹拌した。次に、水（２００ｍＬ）を混合物に加えた。得られた懸濁液を、３０分間撹拌して濾過した。漏斗上に回収した湿潤ケークを、水（２×２００ｍＬ）、ヘキサン（２００ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させ、ＩＶ（１５４．４ｇ、２工程にわたる収率９６％、ＨＰＬＣ純度：９８％）をベージュ色の固体として得た。
【化18】
メカニカルスターラー及び冷却器を備えた３Ｌの三口フラスコにて、ピクロラム（１０５．２５ｇ、４１４．９ｍｍｏｌ、純度９５．２％、１．０当量）をＭｅＯＨ（６５０ｍＬ）中に懸濁させた。混合物を室温で激しく撹拌した。塩化チオニル（０．９０ｍＬ、１２ｍｍｏｌ、０．０３当量）を滴加した。反応混合物を、７５℃（外部温度）で１８時間撹拌した。反応後、白色懸濁液は薄黄色の透明溶液に変化した。ＨＰＬＣ分析用に試料を採取した（メチルエステル９６．７％、ピクロラム２．３％）。メタノールを、約１５０ｍＬ残して部分的に除去した後、５００ｍＬのトルエンを加え、乾燥するまで、社内真空下で４０～５５℃で共蒸発させた。１Ｈ－ＮＭＲ分析用に試料を採取したところ、ＭｅＯＨ又はトルエンは残存していなかった。次に、６９０ｍＬのＭｅＣＮを加えて、混濁溶液を形成した。この溶液に、ＴＥＡ（１３４ｍＬ、９５９．０ｍｍｏｌ、２．３当量）及びＤＭＡＰ（５．３３ｇ、４３．６ｍｍｏｌ、０．１０５当量）を加え、続いて塩化フタロイル（７７ｍＬ、４７９．５ｍｍｏｌ、純度９０％、１．１５当量）を滴加して、オレンジ色の反応混合物（発熱性）を得た。この工程では、添加速度を調節することにより、温度を５５℃未満に制御した。添加完了後、反応混合物を更に２時間撹拌した。次に、水（２００ｍＬ）を混合物に加えた。得られた懸濁液を、３０分間撹拌して濾過した。漏斗上に回収した湿潤ケークを、水（２×２００ｍＬ）、ヘキサン（２００ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させ、ＩＶ（１５４．４ｇ、２工程にわたる収率９６％、ＨＰＬＣ純度：９８％）をベージュ色の固体として得た。
【0050】
実施例２ｄ．フタルイミドＩＶ（Ｚ＝ＣＯ２ｉＰｒ）の調製
工程１：メカニカルスターラー、冷却器及び添加漏斗を備えた３Ｌの三口フラスコに、ピクロラム（１００ｇ、純度９８．２％、４１４．１ｍｍｏｌ、１当量）及びｉＰｒＯＨ（９５０ｍＬ）を装入した。ＳＯＣｌ２（１５．１ｍＬ、２０７ｍｍｏｌ、０．５当量）を、室温で添加漏斗によりスラリーに滴加し、次に、反応混合物を２４時間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却し、溶媒を乾燥するまで蒸発させ、次いで、ＭｅＣＮ（２×１００ｍＬ）と共蒸発させて白色固体（１１７．５ｇの粗製物）を得た。ＨＰＬＣ：ＩＶ ９３．６％、ピクロラム２．８４％。
【化19】
工程１：メカニカルスターラー、冷却器及び添加漏斗を備えた３Ｌの三口フラスコに、ピクロラム（１００ｇ、純度９８．２％、４１４．１ｍｍｏｌ、１当量）及びｉＰｒＯＨ（９５０ｍＬ）を装入した。ＳＯＣｌ２（１５．１ｍＬ、２０７ｍｍｏｌ、０．５当量）を、室温で添加漏斗によりスラリーに滴加し、次に、反応混合物を２４時間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却し、溶媒を乾燥するまで蒸発させ、次いで、ＭｅＣＮ（２×１００ｍＬ）と共蒸発させて白色固体（１１７．５ｇの粗製物）を得た。ＨＰＬＣ：ＩＶ ９３．６％、ピクロラム２．８４％。
【0051】
工程２：メカニカルスターラー、温度計及び添加漏斗を備えた３Ｌの三口フラスコに、上述の単離した白色固体、ＭｅＣＮ（７００ｍＬ）、ＴＥＡ（１５０ｍＬ、１０７６．７ｍｍｏｌ、２．６当量）及びＤＭＡＰ（５．０５ｇ、４１．４ｍｍｏｌ、０．１当量）を装入した。塩化フタロイル（純度９０％、７３ｍＬ、４５５．５１ｍｍｏｌ、１．１当量）を、添加漏斗により滴加して、温度を５５℃未満に維持した。反応混合物を室温で３時間撹拌した。水（２５０ｍＬ）を混合物に加えた。得られた懸濁液を、３０分間撹拌して濾紙を通して濾過した。固体を、水（３×１００ｍＬ）及びヘキサン（２×１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させた。固体をトルエン（２×２５０ｍＬ）と共蒸発させ、乾燥させ、ヘキサン（２×２００ｍＬ）で洗浄し、再度乾燥させて、化合物ＩＶ（１５１．５ｇ、収率８８％）を淡黄色の固体として得た。ＨＰＬＣ：純度９８．８％。融点１５７．０～１５７．９℃；１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ８．００－８．０４（ｍ，２Ｈ），７．８６－７．９０（ｍ，２Ｈ），５．３３（七重項，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），１．４２（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ）ｐｐｍ．
【0052】
実施例２ｅ．フタルイミドＩＶ（Ｚ＝ＣＯ２ｉＰｒ）の調製
マグネチックスターラー及び冷却器を備えた１００ｍＬのＲＢＦにて、化合物ＩＩＩ（８．１ｇ、２７．６ｍｍｏｌ、１．０当量）をＣＨ３ＣＮ（３３ｍＬ）中に懸濁させた。ＴＥＡ（９．６ｍＬ、６９．０ｍｍｏｌ、２．５当量）及び無水フタル酸（４．９ｇ、３３．１ｍｍｏｌ、１．２当量）を室温で加え、続いてＤＭＡＰ（０．３４ｇ、２．７６ｍｍｏｌ、０．１当量）を加えた。黄色懸濁液を、８０℃（油浴温度）で２時間撹拌した。８０℃の油浴の５分後、黄色の透明溶液が観察された。追加の無水フタル酸（４．０ｇ、２７．０ｍｍｏｌ、１当量）を、８０℃で反応混合物に加えた。反応混合物を更に４．５時間、８０℃で撹拌した（合計反応時間は６．５時間であった）。反応物を室温に冷却し、混合物に水（３３ｍＬ）を加えた。懸濁液を３０分間撹拌し、濾紙を通して濾過した。湿潤固体を水及びヘキサンで洗浄し、真空オーブン中で５５℃で乾燥させ、３（９．８ｇ、収率８６％）を黄色の固体として得た。ＨＰＬＣ純度：９９．２％。
【化20】
マグネチックスターラー及び冷却器を備えた１００ｍＬのＲＢＦにて、化合物ＩＩＩ（８．１ｇ、２７．６ｍｍｏｌ、１．０当量）をＣＨ３ＣＮ（３３ｍＬ）中に懸濁させた。ＴＥＡ（９．６ｍＬ、６９．０ｍｍｏｌ、２．５当量）及び無水フタル酸（４．９ｇ、３３．１ｍｍｏｌ、１．２当量）を室温で加え、続いてＤＭＡＰ（０．３４ｇ、２．７６ｍｍｏｌ、０．１当量）を加えた。黄色懸濁液を、８０℃（油浴温度）で２時間撹拌した。８０℃の油浴の５分後、黄色の透明溶液が観察された。追加の無水フタル酸（４．０ｇ、２７．０ｍｍｏｌ、１当量）を、８０℃で反応混合物に加えた。反応混合物を更に４．５時間、８０℃で撹拌した（合計反応時間は６．５時間であった）。反応物を室温に冷却し、混合物に水（３３ｍＬ）を加えた。懸濁液を３０分間撹拌し、濾紙を通して濾過した。湿潤固体を水及びヘキサンで洗浄し、真空オーブン中で５５℃で乾燥させ、３（９．８ｇ、収率８６％）を黄色の固体として得た。ＨＰＬＣ純度：９９．２％。
【0053】
実施例２ｆ．フタルイミドＩＶ（Ｚ＝ＣＯ２ｉＰｒ）の調製
トルエン（１１ｍＬ）中の化合物ＩＩＩ（２．５ｇ、８．８２ｍｍｏｌ、１．０当量）の懸濁液に、トリエチルアミン（２．９６ｍＬ、２１．２ｍｍｏｌ、２．５当量）及び無水フタル酸（３．２６ｇ、２２．０ｍｍｏｌ、２．５当量）を加えた。得られた懸濁液を、９０℃の油浴中で１８時間撹拌した。透明黄色溶液を徐々に室温に冷却し、ベージュ色の濃厚スラリーを得た。飽和ＮａＨＣＯ３溶液（５ｍＬ）を室温でゆっくりと加え、得られたスラリーを氷水浴中で１時間撹拌した。固体を真空濾過により回収後、水（２×５ｍＬ）で洗浄した。湿潤固体を、真空オーブン中で５５℃で更に５時間乾燥させ、生成物ＩＶ（３．１ｇ、収率８６％；ＨＰＬＣ純度：９９．５％）をオフホワイトの粉状の固体として得た。
【化21】
トルエン（１１ｍＬ）中の化合物ＩＩＩ（２．５ｇ、８．８２ｍｍｏｌ、１．０当量）の懸濁液に、トリエチルアミン（２．９６ｍＬ、２１．２ｍｍｏｌ、２．５当量）及び無水フタル酸（３．２６ｇ、２２．０ｍｍｏｌ、２．５当量）を加えた。得られた懸濁液を、９０℃の油浴中で１８時間撹拌した。透明黄色溶液を徐々に室温に冷却し、ベージュ色の濃厚スラリーを得た。飽和ＮａＨＣＯ３溶液（５ｍＬ）を室温でゆっくりと加え、得られたスラリーを氷水浴中で１時間撹拌した。固体を真空濾過により回収後、水（２×５ｍＬ）で洗浄した。湿潤固体を、真空オーブン中で５５℃で更に５時間乾燥させ、生成物ＩＶ（３．１ｇ、収率８６％；ＨＰＬＣ純度：９９．５％）をオフホワイトの粉状の固体として得た。
【0054】
実施例２ｇ．フタルイミドＩＶ（Ｚ＝ＣＯ２ｉＰｒ）の調製
２Ｌのフラスコに、ピクロラム（１０１．８ｇ、純度９８．２％、０．４１４ｍｏｌ、１．０当量）及びＩＰＡ（９１８．３ｍＬ）を装入した。ＳＯＣｌ２（１５．６ｍＬ、純度９７％、０．２１ｍｏｌ、０．５当量）を加え、反応混合物を１７時間加熱還流した。次に、ＩＰＡ（７５０ｍＬ）を大気圧下で留去した。トルエン（６００ｍＬ）を得られた溶液に加えた。蒸留を継続し、更に２時間後、ＩＰＡ／トルエンの混合物（６００ｍＬ）を８１～１１０℃で留去した。
【化22】
２Ｌのフラスコに、ピクロラム（１０１．８ｇ、純度９８．２％、０．４１４ｍｏｌ、１．０当量）及びＩＰＡ（９１８．３ｍＬ）を装入した。ＳＯＣｌ２（１５．６ｍＬ、純度９７％、０．２１ｍｏｌ、０．５当量）を加え、反応混合物を１７時間加熱還流した。次に、ＩＰＡ（７５０ｍＬ）を大気圧下で留去した。トルエン（６００ｍＬ）を得られた溶液に加えた。蒸留を継続し、更に２時間後、ＩＰＡ／トルエンの混合物（６００ｍＬ）を８１～１１０℃で留去した。
【0055】
撹拌した懸濁液にＴＥＡ（１４４．３ｍＬ、１．０４ｍｏｌ、２．５当量）を加え、続いて、無水フタル酸（純度９９％、１５３．３ｇ、１．０４ｍｏｌ、２．５当量）を少しずつ加えた。反応混合物を８８～９３℃で１７時間加熱して、室温に冷却した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（４００ｍＬ）を、温度を２０℃未満で維持するように冷却しながら、０．５時間かけてゆっくりと加えた。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液の添加終了後、得られたスラリーを室温で２時間撹拌し、濾過し、水（３×１００ｍＬ）で洗浄して６０℃で２４時間乾燥させ、生成物ＩＶ（１４４．０ｇ、収率８４．２％；ＨＰＬＣ純度：９９．０３％）を得た。
【0056】
実施例３ａ．ジフルオロフタルイミドＶ（Ｚ＝ＣＯ２Ｍｅ）の調製
窒素下の２５０ｍＬの丸底フラスコ中の化合物ＩＶ（Ｚ＝ＣＯ２Ｍｅ；５．００ｇ、１２．９７ｍｍｏｌ）に、無水ＴＨＦ（１００ｍＬ）及びフッ化テトラメチルアンモニウム（ＴＭＡＦ；４．８３ｇ、５１．８７ｍｍｏｌ、４当量；Ａｌｄｒｉｃｈ）を一度に加えた。反応混合物を室温で５時間撹拌し、０℃まで冷却して水（４００ｍＬ）で反応を停止させ、０℃で１時間撹拌した。存在する固体生成物を濾過により回収し、水（２×１００ｍＬ）及びヘキサン（３×１００ｍＬ）で洗浄し乾燥させ、化合物Ｖ（４．０ｇ、収率８７％）を淡黄色の固体として得た。ＨＰＬＣ純度：９２．３％のＶ；融点１８０．２～１８２．６℃；１Ｈ ＮＭＲ（ｄ６－ＤＭＳＯ）δ８．１２（ｄ，２Ｈ），８．０２（ｄ，２Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ）。Ｆ ＮＭＲ（ｄ６－ＤＭＳＯ）δ－８３．３０，－１３３．０５．更に、６．６％の３，５，６－三フッ化副生成物が含まれていた。
【化23】
窒素下の２５０ｍＬの丸底フラスコ中の化合物ＩＶ（Ｚ＝ＣＯ２Ｍｅ；５．００ｇ、１２．９７ｍｍｏｌ）に、無水ＴＨＦ（１００ｍＬ）及びフッ化テトラメチルアンモニウム（ＴＭＡＦ；４．８３ｇ、５１．８７ｍｍｏｌ、４当量；Ａｌｄｒｉｃｈ）を一度に加えた。反応混合物を室温で５時間撹拌し、０℃まで冷却して水（４００ｍＬ）で反応を停止させ、０℃で１時間撹拌した。存在する固体生成物を濾過により回収し、水（２×１００ｍＬ）及びヘキサン（３×１００ｍＬ）で洗浄し乾燥させ、化合物Ｖ（４．０ｇ、収率８７％）を淡黄色の固体として得た。ＨＰＬＣ純度：９２．３％のＶ；融点１８０．２～１８２．６℃；１Ｈ ＮＭＲ（ｄ６－ＤＭＳＯ）δ８．１２（ｄ，２Ｈ），８．０２（ｄ，２Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ）。Ｆ ＮＭＲ（ｄ６－ＤＭＳＯ）δ－８３．３０，－１３３．０５．更に、６．６％の３，５，６－三フッ化副生成物が含まれていた。
【0057】
実施例３ｂ．ジフルオロフタルイミドＶ（Ｚ＝ＣＯ２Ｍｅ）の調製
ＤＭＳＯ（１．２Ｌ）中のＣｓＦ（８２．７ｇ、５４５ｍｍｏｌ）の混合物を、社内真空下で９０℃で留出させ、２５０ｍＬのＤＭＳＯを除去した。Ｎ２で室温に冷却後、化合物ＩＶ（６０．０ｇ、１５６ｍｍｏｌ）を３回に分けて加えた。混合物を２５℃、Ｎ２下で２７時間激しく撹拌し、次に、氷水（３．６Ｌ）中へ注ぎ込み、１時間撹拌し、濾過して、濾過した固体を水（６００ｍＬ）及びヘキサン（３００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、化合物Ｖ（５５ｇ、１００％粗製）をオフホワイトの固体として得た。ＨＰＬＣ純度：９３．６％（１．３％のモノフルオロ副生成物及び２．３％のトリフルオロ副生成物が含まれる）。オフホワイトの固体を、ＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）中で３０分間還流し、濾過して、Ｖ（５１．１ｇ、収率９２．７％）を淡ベージュ色の固体として得た：ＨＰＬＣ純度：９５．７％。更に、１．３％の６－モノフルオロ副生成物及び１．７％の３，５，６－トリフルオロ副生成物が含まれていた。
【化24】
ＤＭＳＯ（１．２Ｌ）中のＣｓＦ（８２．７ｇ、５４５ｍｍｏｌ）の混合物を、社内真空下で９０℃で留出させ、２５０ｍＬのＤＭＳＯを除去した。Ｎ２で室温に冷却後、化合物ＩＶ（６０．０ｇ、１５６ｍｍｏｌ）を３回に分けて加えた。混合物を２５℃、Ｎ２下で２７時間激しく撹拌し、次に、氷水（３．６Ｌ）中へ注ぎ込み、１時間撹拌し、濾過して、濾過した固体を水（６００ｍＬ）及びヘキサン（３００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、化合物Ｖ（５５ｇ、１００％粗製）をオフホワイトの固体として得た。ＨＰＬＣ純度：９３．６％（１．３％のモノフルオロ副生成物及び２．３％のトリフルオロ副生成物が含まれる）。オフホワイトの固体を、ＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）中で３０分間還流し、濾過して、Ｖ（５１．１ｇ、収率９２．７％）を淡ベージュ色の固体として得た：ＨＰＬＣ純度：９５．７％。更に、１．３％の６－モノフルオロ副生成物及び１．７％の３，５，６－トリフルオロ副生成物が含まれていた。
【0058】
淡ベージュ色の固体（化合物Ｖ、１．０ｇ）の試料を、最小量の熱ＥｔＯＡｃ（１２．５ｍＬ）中に溶解させ、得られた溶液を２５ｍＬのメタノールで希釈した。得られた溶液を、撹拌しながら徐々に室温に冷却し、次に、氷／水浴中で冷却した。形成された混合物を濾過し、濾過した固体を５ｍＬのＭｅＯＨで２回洗浄し、乾燥させて、化合物Ｖ（０．８１ｇ、回収率８１％）をオフホワイトの微細結晶として得た。ＨＰＬＣ純度：９８．１％。更に、６－モノフルオロ副生成物：０．８％及び３，５，６－トリフルオロ副生成物：０．９％が含まれていた。
【0059】
実施例３ｃ．ジフルオロフタルイミドＶ（Ｚ＝ＣＯ２ｉＰｒ）の調製
固体のフッ化カリウム（１２．７ｇ、２１９ｍｍｏｌ；Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ）を、窒素でパージしヘッドスペースに窒素スイープを維持した１Ｌのジャケット付きガラス反応器に加えた。反応器に直径１インチのトレイ型蒸留塔を取り付けた。次に、３５３．０ｇのジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ；Ｆｉｓｃｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）を反応器に加えた。混合物を３５０ＲＰＭの速度で撹拌した。およそ４０ｍｍＨｇの真空を印加し、反応器の内容物の温度をおよそ１０８℃に上昇させた。およそ１００ｍＬの物質を、蒸留塔で留出させて反応器から除去した。反応器の内容物の温度を７５℃に低下させ、含水量は、カールフィッシャー分析により５１ｐｐｍと測定された。次に、反応器に化合物ＩＶ（２４．９ｇ、６０．２ｍｍｏｌ）を装入し、温度を１００℃に上昇させた。反応を１００℃でおよそ７．５時間維持した。次に、反応器を７５℃に冷却し、反応混合物をフリットフィルターに通して固体塩を除去した。濾過した塩を４４ｇのＤＭＳＯで洗浄し、結晶化のために、濾液及び洗浄物を第２の容器に加えた。第２の容器を１２℃に冷却し、内容物を２５０ＲＰＭで撹拌して、３６３ｇの水を、およそ２時間にわたり第２の容器に連続的に加えた。混合物が形成され、この混合物を１２℃で更に１時間撹拌し、次に、存在する固体を濾過により回収し、約６８ｇの水で洗浄して、真空オーブン中で６０℃、２５ｔｏｒｒで一晩乾燥させた。得られた乾燥固体（２１．５ｇ、収率９４％）より、９３．７％の５，６－ジ－Ｆの所望の生成物（Ｖ）、融点：１１５．８～１１７．１℃；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．００－８．０６（２Ｈ，ｍ），７．８６－７．９１（２Ｈ，ｍ），５．３２（１Ｈ，七重項，Ｊ＝６．０Ｈｚ），１．４２（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）を得た。１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：－１３４．２１（ｄ），－８２．７６（ｄ）．更に、２．６％の３，５，６－トリフルオロ副生成物及び２．０％の６－モノフルオロ副生成物が含まれていた。
【化25】
固体のフッ化カリウム（１２．７ｇ、２１９ｍｍｏｌ；Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ）を、窒素でパージしヘッドスペースに窒素スイープを維持した１Ｌのジャケット付きガラス反応器に加えた。反応器に直径１インチのトレイ型蒸留塔を取り付けた。次に、３５３．０ｇのジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ；Ｆｉｓｃｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）を反応器に加えた。混合物を３５０ＲＰＭの速度で撹拌した。およそ４０ｍｍＨｇの真空を印加し、反応器の内容物の温度をおよそ１０８℃に上昇させた。およそ１００ｍＬの物質を、蒸留塔で留出させて反応器から除去した。反応器の内容物の温度を７５℃に低下させ、含水量は、カールフィッシャー分析により５１ｐｐｍと測定された。次に、反応器に化合物ＩＶ（２４．９ｇ、６０．２ｍｍｏｌ）を装入し、温度を１００℃に上昇させた。反応を１００℃でおよそ７．５時間維持した。次に、反応器を７５℃に冷却し、反応混合物をフリットフィルターに通して固体塩を除去した。濾過した塩を４４ｇのＤＭＳＯで洗浄し、結晶化のために、濾液及び洗浄物を第２の容器に加えた。第２の容器を１２℃に冷却し、内容物を２５０ＲＰＭで撹拌して、３６３ｇの水を、およそ２時間にわたり第２の容器に連続的に加えた。混合物が形成され、この混合物を１２℃で更に１時間撹拌し、次に、存在する固体を濾過により回収し、約６８ｇの水で洗浄して、真空オーブン中で６０℃、２５ｔｏｒｒで一晩乾燥させた。得られた乾燥固体（２１．５ｇ、収率９４％）より、９３．７％の５，６－ジ－Ｆの所望の生成物（Ｖ）、融点：１１５．８～１１７．１℃；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．００－８．０６（２Ｈ，ｍ），７．８６－７．９１（２Ｈ，ｍ），５．３２（１Ｈ，七重項，Ｊ＝６．０Ｈｚ），１．４２（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）を得た。１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：－１３４．２１（ｄ），－８２．７６（ｄ）．更に、２．６％の３，５，６－トリフルオロ副生成物及び２．０％の６－モノフルオロ副生成物が含まれていた。
【0060】
実施例３ｄ．ジフルオロフタルイミドＶ（Ｚ＝ＣＯ２ｉＰｒ）の調製
固体のフッ化カリウム（７．６８ｇ、１３２ｍｍｏｌ；Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ）を、窒素でパージしヘッドスペースに窒素スイープを維持した１Ｌのジャケット付きガラス反応器に加えた。反応器に、７枚のトレイを含む直径１インチのトレイ型蒸留塔を取り付けた。次に、２１１．７ｇのジメチルホルムアミド（ＤＭＦ；Ｆｉｓｃｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）、続いて４１．６ｇのトルエン（Ｆｉｓｃｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）を反応器に加えた。溶液を２７５ＲＰＭの速度で撹拌した。およそ３５０ｍｍＨｇの真空を印加し、反応器の内容物の温度をおよそ１１０℃に上昇させた。およそ７５ｍＬの物質を蒸留塔で留出させ、塔頂に物質を留出させる際に圧力を低下させることにより、反応器から除去した。次に、反応器の内容物の温度を４５℃に低下させ、含水量は、カールフィッシャー分析により１０１ｐｐｍと測定された。次に、反応器に化合物ＩＶ（１５．２ｇ、３６．７ｍｍｏｌ）を装入し、温度を１００℃に上昇させた。反応を１００℃でおよそ３３時間維持した。次に、反応器を４０℃に冷却し、反応混合物をフリットフィルターに通して固体塩を除去した。濾過した塩を３６．１ｇのＤＭＦで洗浄し、結晶化のために、濾液及び洗浄物を第２の容器に加えた。第２の容器を１０℃に冷却し、内容物を２５０ＲＰＭで撹拌して、１７０ｇの水をおよそ２時間にわたり連続的に加えた。混合物が形成され、この混合物を１０℃で更に４時間撹拌し、次に、存在する固体を濾過により回収し、約４４ｇの水で洗浄して、真空オーブン中で６０℃（２５ｔｏｒｒ）で一晩乾燥させた。得られた乾燥固体（１２．０ｇ、収率８０％）より、８２．６％の５，６－ジ－Ｆの所望の生成物（Ｖ）を得た。更に、１．１％の３，５，６－トリフルオロ副生成物及び１６．６％の６－モノフルオロ副生成物が含まれていた。
【化26】
固体のフッ化カリウム（７．６８ｇ、１３２ｍｍｏｌ；Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ）を、窒素でパージしヘッドスペースに窒素スイープを維持した１Ｌのジャケット付きガラス反応器に加えた。反応器に、７枚のトレイを含む直径１インチのトレイ型蒸留塔を取り付けた。次に、２１１．７ｇのジメチルホルムアミド（ＤＭＦ；Ｆｉｓｃｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）、続いて４１．６ｇのトルエン（Ｆｉｓｃｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）を反応器に加えた。溶液を２７５ＲＰＭの速度で撹拌した。およそ３５０ｍｍＨｇの真空を印加し、反応器の内容物の温度をおよそ１１０℃に上昇させた。およそ７５ｍＬの物質を蒸留塔で留出させ、塔頂に物質を留出させる際に圧力を低下させることにより、反応器から除去した。次に、反応器の内容物の温度を４５℃に低下させ、含水量は、カールフィッシャー分析により１０１ｐｐｍと測定された。次に、反応器に化合物ＩＶ（１５．２ｇ、３６．７ｍｍｏｌ）を装入し、温度を１００℃に上昇させた。反応を１００℃でおよそ３３時間維持した。次に、反応器を４０℃に冷却し、反応混合物をフリットフィルターに通して固体塩を除去した。濾過した塩を３６．１ｇのＤＭＦで洗浄し、結晶化のために、濾液及び洗浄物を第２の容器に加えた。第２の容器を１０℃に冷却し、内容物を２５０ＲＰＭで撹拌して、１７０ｇの水をおよそ２時間にわたり連続的に加えた。混合物が形成され、この混合物を１０℃で更に４時間撹拌し、次に、存在する固体を濾過により回収し、約４４ｇの水で洗浄して、真空オーブン中で６０℃（２５ｔｏｒｒ）で一晩乾燥させた。得られた乾燥固体（１２．０ｇ、収率８０％）より、８２．６％の５，６－ジ－Ｆの所望の生成物（Ｖ）を得た。更に、１．１％の３，５，６－トリフルオロ副生成物及び１６．６％の６－モノフルオロ副生成物が含まれていた。
【0061】
実施例３ｅ．ジフルオロフタルイミドＶ（Ｚ＝ＣＯ２ｉＰｒ）の調製
固体のフッ化カリウム（１１．１５ｇ、１９２ｍｍｏｌ；Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ）を、窒素でパージしヘッドスペースに窒素スイープを維持した１Ｌのジャケット付きガラス反応器に加えた。反応器に、７枚のトレイを含む直径１インチのトレイ型蒸留塔を取り付けた。次に、２０７．２ｇのジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ；Ｆｉｓｃｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）、続いて固体の塩化テトラメチルアンモニウム（５．２９ｇ、４８．３ｍｍｏｌ；ＴＭＡＣ、Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ）を反応器に加えた。混合物を３５０ＲＰＭの速度で撹拌した。およそ１００ｍｍＨｇの真空を印加し、反応器の内容物の温度をおよそ１００℃に上昇させた。およそ３５ｍＬの物質を、蒸留塔で留出させて反応器から除去した。次に、反応器の内容物の温度を４５℃に低下させ、含水量は、カールフィッシャー分析により１０２ｐｐｍと測定された。次に、反応器に化合物ＩＶ（１９．８ｇ、４７．９ｍｍｏｌ）を装入し、反応混合物の温度を６０℃に上昇させた。反応を、６０℃でおよそ３．５時間維持し、次に７０℃に上昇させた。その温度を７０℃でおよそ８．５時間維持し、次に８０℃に上昇させ、この温度を１時間維持した。次に、反応器を７５℃に冷却し、反応混合物をフリットフィルターに通して固体塩を除去した。濾過した塩を５０ｇのＤＭＳＯで洗浄し、結晶化のために、濾液及び洗浄物を第２の容器に加えた。第２の容器を２１℃に冷却し、内容物を２５０ＲＰＭで撹拌して、２６７ｇの水をおよそ２時間にわたり連続的に加えた。混合物が形成され、この混合物を２１℃で更に１時間撹拌し、次に、存在する固体を濾過により回収し、約６６ｇの水で洗浄して、真空オーブン中で６０℃（２５ｔｏｒｒ）で一晩乾燥させた。得られた乾燥固体（１５．５ｇ、収率８５％）より、９７．５％の５，６－ジ－Ｆの所望の生成物（Ｖ）を得た。更に、１．７％の３，５，６－トリフルオロ副生成物及び１．９％の６－モノフルオロ副生成物が含まれていた。
【化27】
固体のフッ化カリウム（１１．１５ｇ、１９２ｍｍｏｌ；Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ）を、窒素でパージしヘッドスペースに窒素スイープを維持した１Ｌのジャケット付きガラス反応器に加えた。反応器に、７枚のトレイを含む直径１インチのトレイ型蒸留塔を取り付けた。次に、２０７．２ｇのジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ；Ｆｉｓｃｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）、続いて固体の塩化テトラメチルアンモニウム（５．２９ｇ、４８．３ｍｍｏｌ；ＴＭＡＣ、Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ）を反応器に加えた。混合物を３５０ＲＰＭの速度で撹拌した。およそ１００ｍｍＨｇの真空を印加し、反応器の内容物の温度をおよそ１００℃に上昇させた。およそ３５ｍＬの物質を、蒸留塔で留出させて反応器から除去した。次に、反応器の内容物の温度を４５℃に低下させ、含水量は、カールフィッシャー分析により１０２ｐｐｍと測定された。次に、反応器に化合物ＩＶ（１９．８ｇ、４７．９ｍｍｏｌ）を装入し、反応混合物の温度を６０℃に上昇させた。反応を、６０℃でおよそ３．５時間維持し、次に７０℃に上昇させた。その温度を７０℃でおよそ８．５時間維持し、次に８０℃に上昇させ、この温度を１時間維持した。次に、反応器を７５℃に冷却し、反応混合物をフリットフィルターに通して固体塩を除去した。濾過した塩を５０ｇのＤＭＳＯで洗浄し、結晶化のために、濾液及び洗浄物を第２の容器に加えた。第２の容器を２１℃に冷却し、内容物を２５０ＲＰＭで撹拌して、２６７ｇの水をおよそ２時間にわたり連続的に加えた。混合物が形成され、この混合物を２１℃で更に１時間撹拌し、次に、存在する固体を濾過により回収し、約６６ｇの水で洗浄して、真空オーブン中で６０℃（２５ｔｏｒｒ）で一晩乾燥させた。得られた乾燥固体（１５．５ｇ、収率８５％）より、９７．５％の５，６－ジ－Ｆの所望の生成物（Ｖ）を得た。更に、１．７％の３，５，６－トリフルオロ副生成物及び１．９％の６－モノフルオロ副生成物が含まれていた。
【0062】
実施例３ｆ．ジフルオロフタルイミドＶ（Ｚ＝ＣＯ２ｉＰｒ）の調製
固体のフッ化カリウム（１２．７ｇ、２１９ｍｍｏｌ；Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ）を、窒素でパージしヘッドスペースに窒素スイープを維持した１Ｌのジャケット付きガラス反応器に加えた。反応器に、７枚のトレイを含む直径１インチのトレイ型蒸留塔を取り付けた。次に、４０８．９ｇのジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ；Ｆｉｓｃｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）、続いてメタノール（ＳＡＣｈｅｍ）中の３４．６ｇ（１１０ｍｍｏｌ）の３５％塩化テトラメチルアンモニウム（ＴＭＡＣ）溶液を、反応器に加えた。混合物を３５０ＲＰＭの速度で撹拌した。およそ６０ｍｍＨｇの真空を印加し、反応器の内容物の温度をおよそ１００℃に上昇させた。およそ１１５ｍＬの物質を、蒸留塔で留出させて反応器から除去した。反応器の内容物の温度を７０℃に低下させ、５４ｇのＤＭＳＯをポットに更に加えてから蒸留を再開し、およそ３５ｍＬの追加の留出物を回収した。反応器の内容物の温度を７５℃に低下させ、含水量は、カールフィッシャー分析により１７９ｐｐｍと測定された。次に、反応器に化合物ＩＶ（２４．９ｇ、６０．２ｍｍｏｌ）を装入し、温度を１００℃に上昇させた。反応を１００℃でおよそ２．２５時間維持した。反応器を７５℃に冷却し、反応混合物をフリットフィルターに通して固体塩を除去した。濾過した塩を１１６ｇのＤＭＳＯで洗浄し、結晶化のために、濾液及び洗浄物を第２の容器に加えた。第２の容器を１４℃に冷却し、内容物を２５０ＲＰＭで撹拌して、２８３ｇの水をおよそ２時間にわたり連続的に加えた。混合物が形成され、この混合物を１４℃で更に１時間撹拌し、次に、存在する固体を濾過により回収し、約６４ｇの水で洗浄して、真空オーブン中で６０℃（２５ｔｏｒｒ）で一晩乾燥させた。得られた乾燥固体（２２．５ｇ、収率９８％）より、９８．３％の５，６－ジ－Ｆの所望の生成物（Ｖ）を得た。更に、３．８％の３，５，６－トリフルオロ副生成物及び０．５％の６－モノフルオロ副生成物が含まれていた。
【化28】
固体のフッ化カリウム（１２．７ｇ、２１９ｍｍｏｌ；Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ）を、窒素でパージしヘッドスペースに窒素スイープを維持した１Ｌのジャケット付きガラス反応器に加えた。反応器に、７枚のトレイを含む直径１インチのトレイ型蒸留塔を取り付けた。次に、４０８．９ｇのジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ；Ｆｉｓｃｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）、続いてメタノール（ＳＡＣｈｅｍ）中の３４．６ｇ（１１０ｍｍｏｌ）の３５％塩化テトラメチルアンモニウム（ＴＭＡＣ）溶液を、反応器に加えた。混合物を３５０ＲＰＭの速度で撹拌した。およそ６０ｍｍＨｇの真空を印加し、反応器の内容物の温度をおよそ１００℃に上昇させた。およそ１１５ｍＬの物質を、蒸留塔で留出させて反応器から除去した。反応器の内容物の温度を７０℃に低下させ、５４ｇのＤＭＳＯをポットに更に加えてから蒸留を再開し、およそ３５ｍＬの追加の留出物を回収した。反応器の内容物の温度を７５℃に低下させ、含水量は、カールフィッシャー分析により１７９ｐｐｍと測定された。次に、反応器に化合物ＩＶ（２４．９ｇ、６０．２ｍｍｏｌ）を装入し、温度を１００℃に上昇させた。反応を１００℃でおよそ２．２５時間維持した。反応器を７５℃に冷却し、反応混合物をフリットフィルターに通して固体塩を除去した。濾過した塩を１１６ｇのＤＭＳＯで洗浄し、結晶化のために、濾液及び洗浄物を第２の容器に加えた。第２の容器を１４℃に冷却し、内容物を２５０ＲＰＭで撹拌して、２８３ｇの水をおよそ２時間にわたり連続的に加えた。混合物が形成され、この混合物を１４℃で更に１時間撹拌し、次に、存在する固体を濾過により回収し、約６４ｇの水で洗浄して、真空オーブン中で６０℃（２５ｔｏｒｒ）で一晩乾燥させた。得られた乾燥固体（２２．５ｇ、収率９８％）より、９８．３％の５，６－ジ－Ｆの所望の生成物（Ｖ）を得た。更に、３．８％の３，５，６－トリフルオロ副生成物及び０．５％の６－モノフルオロ副生成物が含まれていた。
【0063】
実施例３ｇ．ジフルオロフタルイミドＶ（Ｚ＝ＣＯ２Ｅｔ）の調製
固体のフッ化カリウム（５．９ｇ、１０２ｍｍｏｌ；Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ）を、窒素でパージしヘッドスペースに窒素スイープを維持した１Ｌのジャケット付きガラス反応器に加えた。反応器に、７枚のトレイを含む直径１インチのトレイ型蒸留塔を取り付けた。次に、１３９．５ｇのジメチルホルムアミド（ＤＭＦ；Ｆｉｓｃｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）、続いてメタノール（ＳＡＣｈｅｍ）中の１５．８ｇ（５０．４ｍｍｏｌ）の３５％塩化テトラメチルアンモニウム（ＴＭＡＣ）溶液を、反応器に加えた。溶液を３５０ＲＰＭの速度で撹拌した。およそ９０ｍｍＨｇの真空を印加し、反応器の内容物の温度をおよそ９０℃に上昇させた。およそ７５ｍＬの物質を、蒸留塔で留出させて反応器から除去した。反応器の内容物の温度を４５℃に低下させ、含水量は、カールフィッシャー分析により１０５ｐｐｍと測定された。次に、反応器に化合物ＩＶ（１０．０５ｇ、２５．１ｍｍｏｌ）を装入し、温度を１００℃に上昇させた。反応を１００℃でおよそ４時間維持した。反応器を５０℃に冷却し、反応混合物をフリットフィルターに通して固体塩を除去した。濾過した塩を７３ｇのＤＭＦで洗浄し、結晶化のために、濾液及び洗浄物を第２の容器に加えた。第２の容器を２℃に冷却し、内容物を２５０ＲＰＭで撹拌し、混合物の温度を１０℃未満に維持するために、１７２．３ｇの水をおよそ２時間にわたり反応混合物に連続的に加えた。混合物が形成され、この混合物を約１０℃で更に１時間撹拌し、次に、存在する固体を濾過により回収し、約３５ｇの水で洗浄して、真空オーブン中で６０℃（２５ｔｏｒｒ）で一晩乾燥させた。得られた乾燥固体（６．４４ｇ、収率７０％）より、９７．３％の５，６－ジ－Ｆの所望の生成物（Ｖ）を得た。融点：１１１．２～１１６．７℃；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．００－８．０４（２Ｈ，ｍ），７．８８－７．９０（２Ｈ，ｍ），４．４７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．４３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：－１３３．５７（ｄ），－８２．５４（ｄ）．更に、２．４％の３，５，６－トリフルオロ副生成物及び３．８％の６－モノフルオロ副生成物が含まれていた。
【化29】
固体のフッ化カリウム（５．９ｇ、１０２ｍｍｏｌ；Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ）を、窒素でパージしヘッドスペースに窒素スイープを維持した１Ｌのジャケット付きガラス反応器に加えた。反応器に、７枚のトレイを含む直径１インチのトレイ型蒸留塔を取り付けた。次に、１３９．５ｇのジメチルホルムアミド（ＤＭＦ；Ｆｉｓｃｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）、続いてメタノール（ＳＡＣｈｅｍ）中の１５．８ｇ（５０．４ｍｍｏｌ）の３５％塩化テトラメチルアンモニウム（ＴＭＡＣ）溶液を、反応器に加えた。溶液を３５０ＲＰＭの速度で撹拌した。およそ９０ｍｍＨｇの真空を印加し、反応器の内容物の温度をおよそ９０℃に上昇させた。およそ７５ｍＬの物質を、蒸留塔で留出させて反応器から除去した。反応器の内容物の温度を４５℃に低下させ、含水量は、カールフィッシャー分析により１０５ｐｐｍと測定された。次に、反応器に化合物ＩＶ（１０．０５ｇ、２５．１ｍｍｏｌ）を装入し、温度を１００℃に上昇させた。反応を１００℃でおよそ４時間維持した。反応器を５０℃に冷却し、反応混合物をフリットフィルターに通して固体塩を除去した。濾過した塩を７３ｇのＤＭＦで洗浄し、結晶化のために、濾液及び洗浄物を第２の容器に加えた。第２の容器を２℃に冷却し、内容物を２５０ＲＰＭで撹拌し、混合物の温度を１０℃未満に維持するために、１７２．３ｇの水をおよそ２時間にわたり反応混合物に連続的に加えた。混合物が形成され、この混合物を約１０℃で更に１時間撹拌し、次に、存在する固体を濾過により回収し、約３５ｇの水で洗浄して、真空オーブン中で６０℃（２５ｔｏｒｒ）で一晩乾燥させた。得られた乾燥固体（６．４４ｇ、収率７０％）より、９７．３％の５，６－ジ－Ｆの所望の生成物（Ｖ）を得た。融点：１１１．２～１１６．７℃；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．００－８．０４（２Ｈ，ｍ），７．８８－７．９０（２Ｈ，ｍ），４．４７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．４３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：－１３３．５７（ｄ），－８２．５４（ｄ）．更に、２．４％の３，５，６－トリフルオロ副生成物及び３．８％の６－モノフルオロ副生成物が含まれていた。
【0064】
実施例３ｈ．ジフルオロフタルイミドＶ（Ｚ＝ＣＯ２ｃＨｅｘｙｌ）の調製
ＣｓＦ（１．１７ｇ、７．７０ｍｍｏｌ）を、撹拌子及び蒸留装置を備えた５０ｍＬのＲＢＦに加えた。次に、２５ｍＬのジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）を加えた。フラスコを油浴に半分ほど沈めた。真空（およそ１ｍｍＨｇ）を、蒸留装置に接続した。およそ１０ｍＬのＤＭＳＯを留去した。蒸留装置を取り外し、系をＮ２バルーンで冷却した。油浴が２５℃に達したとき、化合物１（１．０ｇ、２．１７ｍｍｏｌ）をフラスコに一度に加え、フラスコをゴム栓及び窒素バルーンで蓋をした。反応混合物を、室温で２４時間撹拌し、５０ｍＬの氷水中に注ぎ、３０分間撹拌して生成物を回収した。湿潤ケークを、水（２×１０ｍＬ）及びヘキサン（１０ｍＬ）で洗浄し、真空オーブン中で５５℃で乾燥させ、Ｖ（０．８９ｇ、収率９５％、ＨＰＬＣ純度９２．９％）を黄色の固体として得た。１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ－８３．３（ｄ，Ｊ＝２６．７Ｈｚ），－１３３．７（ｄ，Ｊ＝２６．７Ｈｚ）．更に、２．１％の３，５，６－トリフルオロ副生成物が含まれていた。
【化30】
ＣｓＦ（１．１７ｇ、７．７０ｍｍｏｌ）を、撹拌子及び蒸留装置を備えた５０ｍＬのＲＢＦに加えた。次に、２５ｍＬのジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）を加えた。フラスコを油浴に半分ほど沈めた。真空（およそ１ｍｍＨｇ）を、蒸留装置に接続した。およそ１０ｍＬのＤＭＳＯを留去した。蒸留装置を取り外し、系をＮ２バルーンで冷却した。油浴が２５℃に達したとき、化合物１（１．０ｇ、２．１７ｍｍｏｌ）をフラスコに一度に加え、フラスコをゴム栓及び窒素バルーンで蓋をした。反応混合物を、室温で２４時間撹拌し、５０ｍＬの氷水中に注ぎ、３０分間撹拌して生成物を回収した。湿潤ケークを、水（２×１０ｍＬ）及びヘキサン（１０ｍＬ）で洗浄し、真空オーブン中で５５℃で乾燥させ、Ｖ（０．８９ｇ、収率９５％、ＨＰＬＣ純度９２．９％）を黄色の固体として得た。１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ－８３．３（ｄ，Ｊ＝２６．７Ｈｚ），－１３３．７（ｄ，Ｊ＝２６．７Ｈｚ）．更に、２．１％の３，５，６－トリフルオロ副生成物が含まれていた。
【0065】
実施例３ｉ．ジフルオロフタルイミドＶ（Ｚ＝ＣＯ２ＣＨ２Ｐｈ）の調製
ＣｓＦ（１．１５ｇ、７．５８ｍｍｏｌ）を、撹拌子及び蒸留装置を備えた５０ｍＬのＲＢＦに加えた。次に、２５ｍＬのジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）を加えた。フラスコを油浴に半分ほど沈めた。真空（およそ１ｍｍＨｇ）を、蒸留装置に接続した。およそ１０ｍＬのＤＭＳＯを留去した。蒸留装置を取り外し、系を窒素バルーンで冷却した。化合物ＩＶ（１．０ｇ、２．１７ｍｍｏｌ）を一度に加えた。反応混合物を、室温で２４時間撹拌し、５０ｍＬの氷水中に注ぎ、３０分間撹拌して生成物を回収した。湿潤ケークを、水（２×１０ｍＬ）及びヘキサン（１０ｍＬ）で洗浄し、真空オーブン中で５５℃で乾燥させ、化合物Ｖ（０．８６ｇ，収率９３％、ＨＰＬＣ純度８８．４％）をベージュ色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ８．１０－８．１８（２Ｈ，ｍ），８．００－８．０６（２Ｈ，ｍ），７．４５（２Ｈ，ｍ），７．３０－７．４２（３Ｈ，ｍ），５．４２（２Ｈ，ｓ）．１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ－８３．２（ｄ，Ｊ＝２６．７Ｈｚ），－１３３．０（ｄ，Ｊ＝２６．７Ｈｚ）．更に、０．７％％の６－モノフルオロ副生成物及び７．６％の３，５，６－トリ－フルオロ副生成物が含まれていた。
【化31】
ＣｓＦ（１．１５ｇ、７．５８ｍｍｏｌ）を、撹拌子及び蒸留装置を備えた５０ｍＬのＲＢＦに加えた。次に、２５ｍＬのジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）を加えた。フラスコを油浴に半分ほど沈めた。真空（およそ１ｍｍＨｇ）を、蒸留装置に接続した。およそ１０ｍＬのＤＭＳＯを留去した。蒸留装置を取り外し、系を窒素バルーンで冷却した。化合物ＩＶ（１．０ｇ、２．１７ｍｍｏｌ）を一度に加えた。反応混合物を、室温で２４時間撹拌し、５０ｍＬの氷水中に注ぎ、３０分間撹拌して生成物を回収した。湿潤ケークを、水（２×１０ｍＬ）及びヘキサン（１０ｍＬ）で洗浄し、真空オーブン中で５５℃で乾燥させ、化合物Ｖ（０．８６ｇ，収率９３％、ＨＰＬＣ純度８８．４％）をベージュ色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ８．１０－８．１８（２Ｈ，ｍ），８．００－８．０６（２Ｈ，ｍ），７．４５（２Ｈ，ｍ），７．３０－７．４２（３Ｈ，ｍ），５．４２（２Ｈ，ｓ）．１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ－８３．２（ｄ，Ｊ＝２６．７Ｈｚ），－１３３．０（ｄ，Ｊ＝２６．７Ｈｚ）．更に、０．７％％の６－モノフルオロ副生成物及び７．６％の３，５，６－トリ－フルオロ副生成物が含まれていた。
【0066】
実施例４ａ．４－アミノ－３，６－ジクロロ－５－フルオロピコリン酸の調製
密閉した４５０ｍＬのフラスコにて、化合物Ｖ（Ｚ＝ＣＯ２Ｍｅ；５．０ｇ、１４．２ｍｍｏｌ）を、酢酸中のＨＣｌ溶液（２Ｍ、３５．５ｍＬ、７１ｍｍｏｌ、５．０当量）中に懸濁させた。混合物を１１０℃（油浴）で一晩撹拌し、次に、５℃まで冷却した。ＨＣｌ水溶液（１２Ｎ、１０ｍＬ）をフラスコにゆっくりと加え、フラスコを再度密閉し、１１０℃の油浴に一晩入れた。得られた混合物を５℃に冷却して濾過した。回収した固体を１００ｍＬの２Ｎ ＨＣｌ水溶液中に懸濁させ、１１０℃で６０分間撹拌して濾過した。濾過した固体をヘキサンで洗浄し、乾燥させ、化合物ＩＩ（１．８８ｇ、収率５１％）をオフホワイトの固体として得た。ＨＰＬＣ純度：９７．１％。融点：２１１．０～２１２．７℃；１Ｈ ＮＭＲ（ｄ６－ＤＭＳＯ）δ １３．８１（ブロードｓ，１Ｈ），７．２１（ブロードｓ，２Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ（ｄ６－ＤＭＳＯ）δ－１３７．０５．
【化32】
密閉した４５０ｍＬのフラスコにて、化合物Ｖ（Ｚ＝ＣＯ２Ｍｅ；５．０ｇ、１４．２ｍｍｏｌ）を、酢酸中のＨＣｌ溶液（２Ｍ、３５．５ｍＬ、７１ｍｍｏｌ、５．０当量）中に懸濁させた。混合物を１１０℃（油浴）で一晩撹拌し、次に、５℃まで冷却した。ＨＣｌ水溶液（１２Ｎ、１０ｍＬ）をフラスコにゆっくりと加え、フラスコを再度密閉し、１１０℃の油浴に一晩入れた。得られた混合物を５℃に冷却して濾過した。回収した固体を１００ｍＬの２Ｎ ＨＣｌ水溶液中に懸濁させ、１１０℃で６０分間撹拌して濾過した。濾過した固体をヘキサンで洗浄し、乾燥させ、化合物ＩＩ（１．８８ｇ、収率５１％）をオフホワイトの固体として得た。ＨＰＬＣ純度：９７．１％。融点：２１１．０～２１２．７℃；１Ｈ ＮＭＲ（ｄ６－ＤＭＳＯ）δ １３．８１（ブロードｓ，１Ｈ），７．２１（ブロードｓ，２Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ（ｄ６－ＤＭＳＯ）δ－１３７．０５．
【0067】
実施例４ｂ．４－アミノ－６－ブロモ－３－クロロ－５－フルオロピコリン酸の調製
化合物Ｖの混合物（３．９２ｇ、１１．１１ｍｍｏｌ）、水（２ｍＬ、１１１．０ｍｍｏｌ、１０当量）及びＡｃＯＨ中の無水ＨＢｒ（５．７Ｍ、７８ｍＬ、４４４．６ｍｍｏｌ、４０当量）を、密閉した５００ｍＬのフラスコ中で１８時間、１１０℃で加熱した。次に、反応混合物を０℃に冷却し、水（４００ｍＬ）で反応を停止させた。得られた懸濁液を０℃で３０分間撹拌し、濾過して、回収した固体を、水（２×１００ｍＬ）及びヘキサン（３×１００ｍＬ）で洗浄し、化合物ＩＩ（２．０８ｇ、収率５４％）をベージュ色の固体として得た。ＨＰＬＣ純度：９６．５％。融点：２１１．３～２１２．５℃；１Ｈ ＮＭＲ（ｄ６－ＤＭＳＯ）δ１３．７２（ブロードｓ，１Ｈ），７．１６（ブロードｓ，２Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ（ｄ６－ＤＭＳＯ）δ－１３０．２８．
【化33】
化合物Ｖの混合物（３．９２ｇ、１１．１１ｍｍｏｌ）、水（２ｍＬ、１１１．０ｍｍｏｌ、１０当量）及びＡｃＯＨ中の無水ＨＢｒ（５．７Ｍ、７８ｍＬ、４４４．６ｍｍｏｌ、４０当量）を、密閉した５００ｍＬのフラスコ中で１８時間、１１０℃で加熱した。次に、反応混合物を０℃に冷却し、水（４００ｍＬ）で反応を停止させた。得られた懸濁液を０℃で３０分間撹拌し、濾過して、回収した固体を、水（２×１００ｍＬ）及びヘキサン（３×１００ｍＬ）で洗浄し、化合物ＩＩ（２．０８ｇ、収率５４％）をベージュ色の固体として得た。ＨＰＬＣ純度：９６．５％。融点：２１１．３～２１２．５℃；１Ｈ ＮＭＲ（ｄ６－ＤＭＳＯ）δ１３．７２（ブロードｓ，１Ｈ），７．１６（ブロードｓ，２Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ（ｄ６－ＤＭＳＯ）δ－１３０．２８．
【0068】
実施例４ｃ．４－アミノ－６－ブロモ－３－クロロ－５－フルオロピコリン酸の調製
１ＬのＨａｓｔｅｌｌｏｙ Ｃ２７６反応器にて、化合物Ｖ（５０ｇ、０．１４２ｍｏｌ、１．０ｍｏｌ当量）を水（８．９３ｇ、０．４９６ｍｏｌ、３．５ｍｏｌ当量）に懸濁させ、次に、酢酸（１１６．６ｇ）中のＨＢｒ（５７．４５ｇ、０．７１ｍｏｌ、５ｍｏｌ当量）を加えた。反応器を撹拌しながら１１０℃に加熱し、１１０℃で８時間維持した。次に、反応器を６０℃に冷却して濾過した。湿潤ケークを水（２×１５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、化合物ＩＩ（４２．６ｇ、収率９０％、純度９０％）をオフホワイトの固体として得た。
【化34】
１ＬのＨａｓｔｅｌｌｏｙ Ｃ２７６反応器にて、化合物Ｖ（５０ｇ、０．１４２ｍｏｌ、１．０ｍｏｌ当量）を水（８．９３ｇ、０．４９６ｍｏｌ、３．５ｍｏｌ当量）に懸濁させ、次に、酢酸（１１６．６ｇ）中のＨＢｒ（５７．４５ｇ、０．７１ｍｏｌ、５ｍｏｌ当量）を加えた。反応器を撹拌しながら１１０℃に加熱し、１１０℃で８時間維持した。次に、反応器を６０℃に冷却して濾過した。湿潤ケークを水（２×１５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、化合物ＩＩ（４２．６ｇ、収率９０％、純度９０％）をオフホワイトの固体として得た。
【0069】
実施例４ｄ．４－アミノ－６－ブロモ－３－クロロ－５－フルオロピコリン酸の調製
１ＬのＨａｓｔｅｌｌｏｙ Ｃ２７６反応器にて、化合物Ｖ（Ｚ＝ＣＯ２－ｉ－Ｐｒ；５０ｇ、０．１３ｍｏｌ、１．０ｍｏｌ当量）を水（８．２５ｇ、０．４６ｍｏｌ、３．５ｍｏｌ当量）に懸濁させ、次に、酢酸（１０７．６ｇ）溶液中のＨＢｒ（５３．０ｇ、０．６５ｍｏｌ、５ｍｏｌ当量）を加えた。反応器を撹拌しながら１１０℃に加熱し、１１０℃で８時間維持した。次に、反応器を６０℃に冷却して濾過した。湿潤ケークを水（２×１５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、化合物ＩＩ（３９．３ｇ、収率９０％）をオフホワイトの固体として得た。ＨＰＬＣ純度は９０％と測定された。
【化35】
１ＬのＨａｓｔｅｌｌｏｙ Ｃ２７６反応器にて、化合物Ｖ（Ｚ＝ＣＯ２－ｉ－Ｐｒ；５０ｇ、０．１３ｍｏｌ、１．０ｍｏｌ当量）を水（８．２５ｇ、０．４６ｍｏｌ、３．５ｍｏｌ当量）に懸濁させ、次に、酢酸（１０７．６ｇ）溶液中のＨＢｒ（５３．０ｇ、０．６５ｍｏｌ、５ｍｏｌ当量）を加えた。反応器を撹拌しながら１１０℃に加熱し、１１０℃で８時間維持した。次に、反応器を６０℃に冷却して濾過した。湿潤ケークを水（２×１５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、化合物ＩＩ（３９．３ｇ、収率９０％）をオフホワイトの固体として得た。ＨＰＬＣ純度は９０％と測定された。
【0070】
実施例４ｅ．４－アミノ－６－ブロモ－３－クロロ－５－フルオロピコリン酸の調製
１ＬのＨａｓｔｅｌｌｏｙ Ｃ２７６反応器にて、化合物Ｖ（Ｚ＝ＣＯ２Ｍｅ、Ｙ＝Ｈ；５０ｇ、０．１４２ｍｏｌ、１．０ｍｏｌ当量）を、水（８．９３ｇ、０．４９６ｍｏｌ、３．５ｍｏｌ当量）と、酢酸（１１６．６ｇ）中のＨＢｒ溶液（５７．４５ｇ、０．７１ｍｏｌ、５ｍｏｌ当量）との混合物中に懸濁させた。反応器を撹拌しながら１１０℃に加熱し、温度を８時間維持し、次に、６０℃に冷却して濾過した。濾過した湿潤ケークを、５０重量％のメタノール水溶液（１５０ｇ）中で１時間、６０℃で再スラリー化し、濾過した。湿潤ケークを乾燥させ、化合物ＩＩ（３３．７２ｇ、収率８７．６％）をオフホワイトの固体として得た。単離した生成物のＨＰＬＣ純度は、９９．１％と測定された。
【化36】
１ＬのＨａｓｔｅｌｌｏｙ Ｃ２７６反応器にて、化合物Ｖ（Ｚ＝ＣＯ２Ｍｅ、Ｙ＝Ｈ；５０ｇ、０．１４２ｍｏｌ、１．０ｍｏｌ当量）を、水（８．９３ｇ、０．４９６ｍｏｌ、３．５ｍｏｌ当量）と、酢酸（１１６．６ｇ）中のＨＢｒ溶液（５７．４５ｇ、０．７１ｍｏｌ、５ｍｏｌ当量）との混合物中に懸濁させた。反応器を撹拌しながら１１０℃に加熱し、温度を８時間維持し、次に、６０℃に冷却して濾過した。濾過した湿潤ケークを、５０重量％のメタノール水溶液（１５０ｇ）中で１時間、６０℃で再スラリー化し、濾過した。湿潤ケークを乾燥させ、化合物ＩＩ（３３．７２ｇ、収率８７．６％）をオフホワイトの固体として得た。単離した生成物のＨＰＬＣ純度は、９９．１％と測定された。
【0071】
実施例４ｆ．４－アミノ－６－ブロモ－３－クロロ－５－フルオロピコリン酸の調製
１ＬのＨａｓｔｅｌｌｏｙ Ｃ２７６反応器にて、化合物Ｖ（Ｚ＝ＣＯ２ｉＰｒ、Ｙ＝Ｈ；５０ｇ、０．１３ｍｏｌ、１．０ｍｏｌ当量）を、水（８．２５ｇ、０．４６ｍｏｌ、３．５ｍｏｌ当量）と、酢酸（１０７．６ｇ）中のＨＢｒ溶液（５３．０ｇ、０．６５ｍｏｌ、５ｍｏｌ当量）との混合物中に懸濁させた。反応器を撹拌しながら１１０℃に加熱し、温度を８時間維持し、次に、６０℃に冷却して濾過した。濾過した湿潤ケークを、５０重量％のメタノール水溶液（１５０ｇ）で１時間、６０℃で再スラリー化し、濾過した。湿潤ケークを乾燥させ、化合物ＩＩ（３１．４２ｇ、収率８８．２％）をオフホワイトの固体として得た。単離した生成物のＨＰＬＣ純度は、９９．０％と測定された。
【化37】
１ＬのＨａｓｔｅｌｌｏｙ Ｃ２７６反応器にて、化合物Ｖ（Ｚ＝ＣＯ２ｉＰｒ、Ｙ＝Ｈ；５０ｇ、０．１３ｍｏｌ、１．０ｍｏｌ当量）を、水（８．２５ｇ、０．４６ｍｏｌ、３．５ｍｏｌ当量）と、酢酸（１０７．６ｇ）中のＨＢｒ溶液（５３．０ｇ、０．６５ｍｏｌ、５ｍｏｌ当量）との混合物中に懸濁させた。反応器を撹拌しながら１１０℃に加熱し、温度を８時間維持し、次に、６０℃に冷却して濾過した。濾過した湿潤ケークを、５０重量％のメタノール水溶液（１５０ｇ）で１時間、６０℃で再スラリー化し、濾過した。湿潤ケークを乾燥させ、化合物ＩＩ（３１．４２ｇ、収率８８．２％）をオフホワイトの固体として得た。単離した生成物のＨＰＬＣ純度は、９９．０％と測定された。
【0072】
実施例４ｇ．４－アミノ－６－ブロモ－３－クロロ－５－フルオロピコリン酸の調製
工程１：
マグネチックスターラーを備えたＣｈｅｍｇｌａｓｓ高圧容器（７５ｍＬ）に、化合物Ｖ（５．０ｇ、１４．１８ｍｍｏｌ、１当量）及びＡｃＯＨ中のＨＢｒ（５．７Ｍ、２５ｍＬ、１４１．８ｍｍｏｌ、１０当量）を装入した。フラスコをＰＴＦＥキャップで密閉し、５０℃で２４時間加熱した。反応混合物を０℃まで冷却して、水（５０ｍＬ）で反応を停止させた。懸濁液を室温で３０分間撹拌し、濾過して、固体を水（２×３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させた。
【化38】
工程１：
マグネチックスターラーを備えたＣｈｅｍｇｌａｓｓ高圧容器（７５ｍＬ）に、化合物Ｖ（５．０ｇ、１４．１８ｍｍｏｌ、１当量）及びＡｃＯＨ中のＨＢｒ（５．７Ｍ、２５ｍＬ、１４１．８ｍｍｏｌ、１０当量）を装入した。フラスコをＰＴＦＥキャップで密閉し、５０℃で２４時間加熱した。反応混合物を０℃まで冷却して、水（５０ｍＬ）で反応を停止させた。懸濁液を室温で３０分間撹拌し、濾過して、固体を水（２×３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させた。
【0073】
工程２：
粗混合物に、４０ｍＬのＨ２ＳＯ４／Ｈ２Ｏ（２：１ ｖ／ｖ）を加えた。混合物を１１０℃で２４時間撹拌し、０℃に冷却し、水（２００ｍＬ）で反応を停止させた。懸濁液を室温で３０分間撹拌し、濾過した。固体を２００ｍＬの水に懸濁させ、１１０℃で１時間加熱し、熱懸濁液を濾過し、乾燥させて化合物ＩＩ（２．６７ｇ、収率７０％、２工程）を得た。ＨＰＬＣ純度：９０．３％。
粗混合物に、４０ｍＬのＨ２ＳＯ４／Ｈ２Ｏ（２：１ ｖ／ｖ）を加えた。混合物を１１０℃で２４時間撹拌し、０℃に冷却し、水（２００ｍＬ）で反応を停止させた。懸濁液を室温で３０分間撹拌し、濾過した。固体を２００ｍＬの水に懸濁させ、１１０℃で１時間加熱し、熱懸濁液を濾過し、乾燥させて化合物ＩＩ（２．６７ｇ、収率７０％、２工程）を得た。ＨＰＬＣ純度：９０．３％。
【0074】
実施例４ｈ．４－アミノ－３，６－ジクロロ－５－フルオロピコリン酸の調製
工程１：
密閉した７５ｍＬのガラスフラスコにて、化合物Ｖ（２．５ｇ、７．１ｍｍｏｌ、１．０当量）を、ＨＡｃ中のＨＣｌ（２Ｍ、社内で新たに作製して乾燥ＨＣｌをバブリングしたもの、１７．５ｍＬ、３５ｍｍｏｌ、５．０当量）中に懸濁させた。混合物を９０℃の油浴で１９時間撹拌した。反応混合物を５℃まで冷却し、フラスコを慎重に開け６０ｍＬの氷水中に注ぎ、３０分間撹拌して濾過した。白色固体は４．５ｇ（湿潤）であり、更に精製することなく次の反応に使用した。
【化39】
工程１：
密閉した７５ｍＬのガラスフラスコにて、化合物Ｖ（２．５ｇ、７．１ｍｍｏｌ、１．０当量）を、ＨＡｃ中のＨＣｌ（２Ｍ、社内で新たに作製して乾燥ＨＣｌをバブリングしたもの、１７．５ｍＬ、３５ｍｍｏｌ、５．０当量）中に懸濁させた。混合物を９０℃の油浴で１９時間撹拌した。反応混合物を５℃まで冷却し、フラスコを慎重に開け６０ｍＬの氷水中に注ぎ、３０分間撹拌して濾過した。白色固体は４．５ｇ（湿潤）であり、更に精製することなく次の反応に使用した。
【0075】
工程２：
粗混合物に、２０ｍＬのＨ２ＳＯ４／Ｈ２Ｏ（２：１ ｖ／ｖ）を加えた。混合物を１１０℃で２４時間撹拌し、０℃に冷却し、水（１００ｍＬ）で反応を停止させた。懸濁液を室温で３０分間撹拌し、濾過した。固体を１００ｍＬの水に懸濁させ、１１０℃で１時間加熱し、熱懸濁液を濾過し、乾燥させて化合物ＩＩ（１．１０ｇ、収率６０％、２工程）を得た。ＨＰＬＣ純度：９１．４％。
粗混合物に、２０ｍＬのＨ２ＳＯ４／Ｈ２Ｏ（２：１ ｖ／ｖ）を加えた。混合物を１１０℃で２４時間撹拌し、０℃に冷却し、水（１００ｍＬ）で反応を停止させた。懸濁液を室温で３０分間撹拌し、濾過した。固体を１００ｍＬの水に懸濁させ、１１０℃で１時間加熱し、熱懸濁液を濾過し、乾燥させて化合物ＩＩ（１．１０ｇ、収率６０％、２工程）を得た。ＨＰＬＣ純度：９１．４％。
【0076】
実施例５ａ．ベンジル４－アミノ－６－ブロモ－３－クロロ－５－フルオロピコリネートの調製
マグネチックスターラー、冷水冷却器、熱電対及び窒素パッドを備えた１２５ｍＬの三口フラスコに、４－アミノ－６－ブロモ－３－クロロ－５－フルオロピコリン酸（５．０ｇ、１８．５６ｍｍｏｌ）及びジメチルスルホキシド（２０ｍＬ）を装入した。混合物を撹拌し、Ｋ２ＣＯ３粉末（２．８２ｇ、２０．４１ｍｍｏｌ、１．１当量）を１０分間かけて少しずつ加えた（温度が２０℃から２２．５℃に上昇するにつれ、穏やかな発熱が観察された）。混合物を周囲温度で３０分間撹拌した後、塩化ベンジル（２．５９ｇ、２０．４１ｍｍｏｌ、１．１当量）を一度に加えた。得られた混合物を、周囲温度で１５分間、４０℃で５時間、５０℃で２時間撹拌した。次に、反応混合物を周囲温度に冷却し、水（７５ｍＬ）を加えて、得られた混合物を３０分間撹拌した。存在する固体を濾過して、水（２０ｍＬ）ですすぎ、吸引乾燥させ、真空オーブン中で５０℃で一晩乾燥させて、ベンジルエステル６．５ｇ（収率９７％）を得た。１Ｈ－ＮＭＲ（５００ＨＭｚ／ＣＤＣｌ３）δ ７．４４（ｍ，２Ｈ），７．３５（ｍ，３Ｈ），５．４０（ｓ，２Ｈ），４．９８（ｓ，ｂｒ，２Ｈ）．１９Ｆ－ＮＭＲ δ －１２９．１６．
【化40】
マグネチックスターラー、冷水冷却器、熱電対及び窒素パッドを備えた１２５ｍＬの三口フラスコに、４－アミノ－６－ブロモ－３－クロロ－５－フルオロピコリン酸（５．０ｇ、１８．５６ｍｍｏｌ）及びジメチルスルホキシド（２０ｍＬ）を装入した。混合物を撹拌し、Ｋ２ＣＯ３粉末（２．８２ｇ、２０．４１ｍｍｏｌ、１．１当量）を１０分間かけて少しずつ加えた（温度が２０℃から２２．５℃に上昇するにつれ、穏やかな発熱が観察された）。混合物を周囲温度で３０分間撹拌した後、塩化ベンジル（２．５９ｇ、２０．４１ｍｍｏｌ、１．１当量）を一度に加えた。得られた混合物を、周囲温度で１５分間、４０℃で５時間、５０℃で２時間撹拌した。次に、反応混合物を周囲温度に冷却し、水（７５ｍＬ）を加えて、得られた混合物を３０分間撹拌した。存在する固体を濾過して、水（２０ｍＬ）ですすぎ、吸引乾燥させ、真空オーブン中で５０℃で一晩乾燥させて、ベンジルエステル６．５ｇ（収率９７％）を得た。１Ｈ－ＮＭＲ（５００ＨＭｚ／ＣＤＣｌ３）δ ７．４４（ｍ，２Ｈ），７．３５（ｍ，３Ｈ），５．４０（ｓ，２Ｈ），４．９８（ｓ，ｂｒ，２Ｈ）．１９Ｆ－ＮＭＲ δ －１２９．１６．
【0077】
実施例５ｂ．ベンジル４－アミノ－６－ブロモ－３－クロロ－５－フルオロピコリネートの調製
マグネチックスターラー、冷水冷却器、熱電対及び窒素パッドを備えた２５０ｍＬの三口フラスコにて、４－アミノ－６－ブロモ－３－クロロ－５－フルオロピコリン酸（１２．８７ｇ、純度８２重量％（１Ｈ ＮＭＲによる推定）、３９．１７ｍｍｏｌ、１８重量％（１３．９４ｍｍｏｌ）のフタル酸を含有）の試料を、ＤＭＳＯ（１００ｍＬ）中に溶解させた。Ｋ２ＣＯ３粉末（９．９５ｇ、７２ｍｍｏｌ）を１０分間かけて少しずつ加えたところ、温度が２０℃から２５℃に上昇するにつれ、穏やかな発熱反応が生じた。混合物を、周囲温度で３０分間撹拌し、次に、冷水浴により温度を２５℃未満に維持しながら、臭化ベンジル（８．００ｇ、４６．８ｍｍｏｌ）を１０分間かけてゆっくりと加えた。得られた混合物を周囲温度で４時間撹拌し、次に、３００ｍＬの冷水中に注いだ。得られたスラリーを１５分間撹拌し、濾過して１００ｍＬの水ですすいだ。吸引乾燥後、粗生成物をヘキサン（１００ｍＬ）で洗浄し、真空中で４５℃で一晩乾燥させて、ベンジルエステル１３．４０ｇ（収率９５％）を得た。
【化41】
マグネチックスターラー、冷水冷却器、熱電対及び窒素パッドを備えた２５０ｍＬの三口フラスコにて、４－アミノ－６－ブロモ－３－クロロ－５－フルオロピコリン酸（１２．８７ｇ、純度８２重量％（１Ｈ ＮＭＲによる推定）、３９．１７ｍｍｏｌ、１８重量％（１３．９４ｍｍｏｌ）のフタル酸を含有）の試料を、ＤＭＳＯ（１００ｍＬ）中に溶解させた。Ｋ２ＣＯ３粉末（９．９５ｇ、７２ｍｍｏｌ）を１０分間かけて少しずつ加えたところ、温度が２０℃から２５℃に上昇するにつれ、穏やかな発熱反応が生じた。混合物を、周囲温度で３０分間撹拌し、次に、冷水浴により温度を２５℃未満に維持しながら、臭化ベンジル（８．００ｇ、４６．８ｍｍｏｌ）を１０分間かけてゆっくりと加えた。得られた混合物を周囲温度で４時間撹拌し、次に、３００ｍＬの冷水中に注いだ。得られたスラリーを１５分間撹拌し、濾過して１００ｍＬの水ですすいだ。吸引乾燥後、粗生成物をヘキサン（１００ｍＬ）で洗浄し、真空中で４５℃で一晩乾燥させて、ベンジルエステル１３．４０ｇ（収率９５％）を得た。
【0078】
実施例５ｃ．ベンジル４－アミノ－６－ブロモ－３－クロロ－５－フルオロピコリネートの調製
撹拌子、加熱マントル及び冷却器付きＤｅａｎ－Ｓｔａｒｋトラップを備えた三口フラスコに、４－アミノ－６－ブロモ－３－クロロ－５－フルオロピコリン酸（３．００ｇ、１１．１３ｍｍｏｌ）、ベンジルアルコール（１１．４８ｇ、１０当量）、トルエン及びｐ－トルエンスルホン酸一水和物（ｐ－ＴＳＡ、２１２ｍｇ、０．１当量）を加えた。混合物を８０℃で加熱し、ｉｎ ｓｉｔｕで生成された水を除去するために、ゆっくりと３０ｍｍＨｇの真空下に置いた。８０℃で１０時間加熱後、反応混合物を周囲温度に冷却した。シクロヘキサン（５０ｍＬ）を滴加し、得られたスラリーを２時間撹拌して１０℃に冷却し、濾過して、湿潤ケークをシクロヘキサン（１０ｍＬ）ですすいだ。次に、湿潤ケークを水（２０ｍＬ）で洗浄し、吸引乾燥させ、シクロヘキサン（５ｍＬ）ですすぎ、真空オーブン中で減圧下、４５℃で乾燥させて、３．２９ｇ（収率８２．３％）のベンジルエステルを得た。
【化42】
撹拌子、加熱マントル及び冷却器付きＤｅａｎ－Ｓｔａｒｋトラップを備えた三口フラスコに、４－アミノ－６－ブロモ－３－クロロ－５－フルオロピコリン酸（３．００ｇ、１１．１３ｍｍｏｌ）、ベンジルアルコール（１１．４８ｇ、１０当量）、トルエン及びｐ－トルエンスルホン酸一水和物（ｐ－ＴＳＡ、２１２ｍｇ、０．１当量）を加えた。混合物を８０℃で加熱し、ｉｎ ｓｉｔｕで生成された水を除去するために、ゆっくりと３０ｍｍＨｇの真空下に置いた。８０℃で１０時間加熱後、反応混合物を周囲温度に冷却した。シクロヘキサン（５０ｍＬ）を滴加し、得られたスラリーを２時間撹拌して１０℃に冷却し、濾過して、湿潤ケークをシクロヘキサン（１０ｍＬ）ですすいだ。次に、湿潤ケークを水（２０ｍＬ）で洗浄し、吸引乾燥させ、シクロヘキサン（５ｍＬ）ですすぎ、真空オーブン中で減圧下、４５℃で乾燥させて、３．２９ｇ（収率８２．３％）のベンジルエステルを得た。
【0079】
実施例５ｄ．シアノメチル４－アミノ－６－ブロモ－３－クロロ－５－フルオロピコリネートの調製
磁気撹拌子を備えた１２５ｍＬの丸底フラスコに、４－アミノ－６－ブロモ－３－ブロモ－５－フルオロピコリン酸（２．０ｇ、７．４２ｍｍｏｌ）及びアセトン（３０ｍＬ）を装入した。ブロモアセトニトリル（１．０３４ｍＬ、１４．８４ｍｍｏｌ）を加え、続いて、トリエチルアミン（４．１４ｍＬ、２９．７ｍｍｏｌ）を滴加した。白色沈殿物が形成され、追加のアセトン（１０ｍＬ）を加えた。２５．５時間後、追加のトリエチルアミン（１．０３５ｍＬ、７．４２ｍｍｏｌ）、ブロモアセトニトリル（０．５１７ｍＬ、７．４２ｍｍｏｌ）及びアセトン（１０ｍＬ）を加えた。反応混合物を更に２２．５時間撹拌し、次に、減圧下で揮発物を除去した。粗物質をＥｔＯＡｃ中に再懸濁させ、水で洗浄した。層を分離し、有機層を乾燥させて（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮して、シアノメチル４－アミノ－６－ブロモ－３－クロロ－５－フルオロピコリネート（１．３６５ｇ、４．４２ｍｍｏｌ）をオフホワイトの固体として、収率６０％で得た。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．３４（ｓ，２Ｈ），５．２７（ｓ，２Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ（５６４ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ －１２７．７３．
【化43】
磁気撹拌子を備えた１２５ｍＬの丸底フラスコに、４－アミノ－６－ブロモ－３－ブロモ－５－フルオロピコリン酸（２．０ｇ、７．４２ｍｍｏｌ）及びアセトン（３０ｍＬ）を装入した。ブロモアセトニトリル（１．０３４ｍＬ、１４．８４ｍｍｏｌ）を加え、続いて、トリエチルアミン（４．１４ｍＬ、２９．７ｍｍｏｌ）を滴加した。白色沈殿物が形成され、追加のアセトン（１０ｍＬ）を加えた。２５．５時間後、追加のトリエチルアミン（１．０３５ｍＬ、７．４２ｍｍｏｌ）、ブロモアセトニトリル（０．５１７ｍＬ、７．４２ｍｍｏｌ）及びアセトン（１０ｍＬ）を加えた。反応混合物を更に２２．５時間撹拌し、次に、減圧下で揮発物を除去した。粗物質をＥｔＯＡｃ中に再懸濁させ、水で洗浄した。層を分離し、有機層を乾燥させて（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮して、シアノメチル４－アミノ－６－ブロモ－３－クロロ－５－フルオロピコリネート（１．３６５ｇ、４．４２ｍｍｏｌ）をオフホワイトの固体として、収率６０％で得た。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．３４（ｓ，２Ｈ），５．２７（ｓ，２Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ（５６４ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ －１２７．７３．
【0080】
本明細書に記載の特定の組成物及び方法は、特許請求の範囲のいくつかの態様の例示として意図されたものであり、それらによって特許請求の範囲の組成物及び方法の範囲が限定されることはなく、機能的に等価であるいかなる組成物及び方法も特許請求の範囲に含まれることを意図している。本明細書に示され記載されているものに加えて、組成物及び方法の種々の変更も、添付の特許請求の範囲に含まれることを意図している。更に、本明細書に開示の特定の代表的な組成物質及び方法の工程のみが具体的に記載されているが、組成物質及び方法の工程の他の組み合わせもまた、具体的に記載されていなくても、添付の特許請求の範囲に含まれることを意図している。したがって、工程、要素、成分又は構成要素の組み合わせは、本明細書に明示的に言及されている場合もあるが；たとえ明示的に言及されていなくても、工程、要素、成分及び構成要素の他の組み合わせも含まれる。本明細書で使用される場合、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」という用語及びその変形は、「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」という用語及びその変形と同義的に使用され、オープンの非限定的な用語である。「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」及び「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」という用語は、様々な実施形態を説明するために本明細書で使用されているが、「実質的に～からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ ｏｆ）」及び「～からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｏｆ）」という用語は、本発明のより具体的な実施形態を提供するために「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」及び「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」の代わりに使用することができ、また開示されている。
なお、本願は以下の態様を含む。
（１） 式：
（式中、ＺはＣＯＯＲ又はＣＮであり、ＲはＣ １ ～Ｃ １２ アルキル、Ｃ ６ ～Ｃ １２ アリールアルキル又はＨであり、各Ｙ置換基は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ １ ～Ｃ ４ アルキル、Ｃ １ ～Ｃ ４ アルコキシ、Ｃ １ ～Ｃ ４ ハロアルキル、Ｃ １ ～Ｃ ４ ハロアルコキシ又はニトロから独立して選択され、式中、ｎは１、２、３又は４である）の化合物。
（２） 式ＩＩ：
（式中、ＸはＣｌ若しくはＢｒであり、ＺはＣＯＯＲ若しくはＣＮであり、ＲはＨ、Ｃ １ ～Ｃ １２ アルキル、Ｃ ６ ～Ｃ １２ アリールアルキル、Ｃ ３ ～Ｃ １２ アルキニル若しくはＣＮで置換されたＣ １ ～Ｃ ３ アルキルである）
の化合物又はそのＨＣｌ塩若しくはＨＢｒ塩を調製するための方法であって、
ａ）式ＩＩＩの化合物を、式ＩＩＩａのハロゲン化フタロイル又は式ＩＩＩｂの無水フタル酸
（式中、ＺはＣＯＯＲ又はＣＮであり、ＲはＨ、Ｃ １ ～Ｃ １２ アルキル、Ｃ ６ ～Ｃ １２ アリールアルキル、Ｃ ３ ～Ｃ １２ アルキニル、又はＣＮで置換されたＣ１～Ｃ ３ アルキルであり、各Ｙ置換基は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ １ ～Ｃ ４ アルキル、Ｃ １ ～Ｃ ４ アルコキシ、Ｃ １ ～Ｃ ４ ハロアルキル、Ｃ １ ～Ｃ ４ ハロアルコキシ又はニトロから独立して選択され、式中、ｎは１、２、３又は４であり、ＷはＣｌ又はＢｒである）、及び任意選択的に塩基と合わせる工程と、
ｂ）工程ａ）からの式ＩＶの化合物
（式中、ＺはＣＯＯＲ又はＣＮであり、ＲはＨ、Ｃ １ ～Ｃ １２ アルキル、Ｃ ６ ～Ｃ １２ アリールアルキル、Ｃ ３ ～Ｃ １２ アルキニル、又はＣＮで置換されたＣ １ ～Ｃ ３ アルキルであり、各Ｙ置換基は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ １ ～Ｃ ４ アルキル、Ｃ １ ～Ｃ ４ アルコキシ、Ｃ １ ～Ｃ ４ ハロアルキル、Ｃ １ ～Ｃ ４ ハロアルコキシ又はニトロから独立して選択され、式中、ｎは１、２、３又は４である）を単離する工程と、
ｃ）工程ｂ）からの単離された式ＩＶの化合物を、フッ素化化合物又は化合物のフッ素化混合物と合わせる工程と、
ｄ）工程ｃ）からの式Ｖの化合物
（式中、ＺはＣＯＯＲ又はＣＮであり、ＲはＨ、Ｃ １ ～Ｃ １２ アルキル、Ｃ ６ ～Ｃ １２ アリールアルキル、Ｃ ３ ～Ｃ １２ アルキニル、又はＣＮで置換されたＣ １ ～Ｃ ３ アルキルであり、各Ｙ置換基は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ １ ～Ｃ ４ アルキル、Ｃ １ ～Ｃ ４ アルコキシ、Ｃ １ ～Ｃ ４ ハロアルキル、Ｃ １ ～Ｃ ４ ハロアルコキシ又はニトロから独立して選択され、式中、ｎは１、２、３又は４である）を単離する工程と、
ｅ）工程ｄ）からの単離された式Ｖの化合物を、ＨＣｌ又はＨＢｒ及び水と合わせる工程と、
ｆ）工程ｅ）からの式ＩＩの化合物を単離する工程と
を含む、方法。
（３） 工程ａ’）が工程ａ）に先行し、ここで、工程ａ’）が、式ＩＩＩの化合物（式中、ＲはＨである）をアルコールＲＯＨ、及び酸又は酸生成化合物と接触させることにより、式ＩＩＩの化合物（式中、ＺはＣＯＯＲであり、ＲはＣ １ ～Ｃ １２ アルキル又はＣ ６ ～Ｃ １２ アリールアルキルである）を調製することを含む、（２）に記載の方法。
（４） 工程ａ）が、アセトニトリル（ＡＣＮ）、トルエン、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、プロピオニトリル、ベンゾニトリル、ＴＨＦ、２－メチル－ＴＨＦ、ジオキサン、シクロペンチルメチルエーテル（ＣＰＭＥ）、モノエチレングリコールエーテル、ジエチレングリコールエーテル、モノプロピレングリコールエーテル、ジプロピレングリコールエーテル若しくはメチルイソブチルケトン（ＭＩＢＫ）、又はそれらの混合物から選択される溶媒を更に含み、好ましくは、前記溶媒が、ＡＣＮ、トルエン、ＤＭＦ、ＣＰＭＥ又はＭＩＢＫであり、より好ましくはトルエンである、（２）に記載の方法。
（５） 工程ａ）中の塩基が、トリアルキルアミン化合物、好ましくはトリエチルアミンである、（２）に記載の方法。
（６） 工程ａ）の前記合わせることが、約２５℃～約１００℃、好ましくは約２５℃～約７０℃の温度で維持される、（２）～（５）のいずれか一項に記載の方法。
（７） 工程ｃ）中のフッ素化化合物又は化合物のフッ素化混合物が、フッ化カリウム、フッ化セシウム、フッ化テトラメチルアンモニウム、フッ化カリウム／塩化テトラメチルアンモニウム、フッ化セシウム／塩化テトラメチルアンモニウム、又はそれらの混合物であり、好ましくはフッ化カリウムである、（２）に記載の方法。
（８） 工程ｃ）が、非プロトン性溶媒、好ましくは、アセトニトリル（ＡＣＮ）、プロピオニトリル（ＰＣＮ）、ベンゾニトリル（ＢＣＮ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、スルホラン、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、１，１－ジメチル－２－イミジゾリジノン（ｉｍｉｄｉｚｏｌｉｄｉｎｏｎｅ）（ＤＭＩ）、Ｎ，Ｎ’－ジメチルプロピレン尿素（ＤＭＰＵ）、Ｎ－メチルピロリジノン（ＮＭＰ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、２－メチル－ＴＨＦ、ジオキサン、モノエチレングリコールエーテル、ジエチレングリコールエーテル、モノプロピレングリコールエーテル若しくはジプロピレングリコールエーテル、又はそれらの混合物から選択される非プロトン性溶媒を更に含む、（２）に記載の方法。
（９） 工程ｃ）の前記合わせることが、約１５℃～約１５０℃、好ましくは約２５℃～約１１０℃の温度で維持される、（２）～（８）のいずれか一項に記載の方法。
（１０） 工程ｅ）の前記合わせることが、酢酸を更に含む、（２）～（９）のいずれか一項に記載の方法。
（１１） 工程ｂ）が、濾過若しくは遠心分離により式ＩＶの化合物を単離することを含み、且つ／又は工程ｄ）が、濾過若しくは遠心分離により式Ｖの化合物を単離することを含み、且つ／又は工程ｆ）が、濾過若しくは遠心分離により式ＩＩの化合物を単離することを含む、（２）～（１０）のいずれか一項に記載の方法。
（１２） 式ＩＩ：
（式中、ＸはＣｌ若しくはＢｒであり、ＺはＣＯＯＲ若しくはＣＮであり、ＲはＨ、Ｃ １ ～Ｃ １２ アルキル、Ｃ ６ ～Ｃ １２ アリールアルキル、Ｃ ３ ～Ｃ １２ アルキニル若しくはＣＮで置換されたＣ １ ～Ｃ ３ アルキルである）
の化合物又はそのＨＣｌ塩若しくはＨＢｒ塩を調製するための方法であって、
ａ）式ＩＩＩの化合物を、式ＩＩＩａのハロゲン化フタロイル又は式ＩＩＩｂの無水フタル酸
（式中、ＺはＣＯＯＲ又はＣＮであり、ＲはＨ、Ｃ １ ～Ｃ １２ アルキル、Ｃ ６ ～Ｃ １２ アリールアルキル、Ｃ ３ ～Ｃ １２ アルキニル、又はＣＮで置換されたＣ １ ～Ｃ ３ アルキルであり、各Ｙ置換基は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ １ ～Ｃ ４ アルキル、Ｃ １ ～Ｃ ４ アルコキシ、Ｃ １ ～Ｃ ４ ハロアルキル、Ｃ １ ～Ｃ ４ ハロアルコキシ又はニトロから独立して選択され、式中、ｎは１、２、３又は４であり、ＷはＣｌ又はＢｒである）、及び任意選択的に塩基と合わせる工程と、
ｂ）工程ａ）からの式ＩＶの化合物
（式中、ＺはＣＯＯＲ又はＣＮであり、ＲはＨ、Ｃ １ ～Ｃ １２ アルキル、Ｃ ６ ～Ｃ １２ アリールアルキル、Ｃ ３ ～Ｃ １２ アルキニル、又はＣＮで置換されたＣ １ ～Ｃ ３ アルキルであり、各Ｙ置換基は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ １ ～Ｃ ４ アルキル、Ｃ １ ～Ｃ ４ アルコキシ、Ｃ １ ～Ｃ ４ ハロアルキル、Ｃ １ ～Ｃ ４ ハロアルコキシ又はニトロから独立して選択され、式中、ｎは１、２、３又は４である）を任意選択的に単離する工程と、
ｃ）前工程からの式ＩＶの化合物を、フッ素化化合物又は化合物のフッ素化混合物と合わせる工程と、
ｄ）工程ｃ）からの式Ｖの化合物
（式中、ＺはＣＯＯＲ又はＣＮであり、ＲはＨ、Ｃ １ ～Ｃ １２ アルキル、Ｃ ６ ～Ｃ １２ アリールアルキル、Ｃ ３ ～Ｃ １２ アルキニル、又はＣＮで置換されたＣ １ ～Ｃ ３ アルキルであり、各Ｙ置換基は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ １ ～Ｃ ４ アルキル、Ｃ １ ～Ｃ ４ アルコキシ、Ｃ １ ～Ｃ ４ ハロアルキル、Ｃ １ ～Ｃ ４ ハロアルコキシ又はニトロから独立して選択され、式中、ｎは１、２、３又は４である）を任意選択的に単離する工程と、
ｅ）前工程からの式Ｖの化合物を、ＨＣｌ又はＨＢｒ及び水と合わせる工程と、
ｆ）工程ｅ）からの式ＩＩの化合物を単離する工程と
を含む、方法。
（１３） 式ＶＩ
（式中、Ｘ＝Ｃｌ又はＢｒ、Ｒ １ はＣ １ ～Ｃ １２ アルキル、Ｃ ６ ～Ｃ １２ アリールアルキル、Ｃ ３ ～Ｃ １２ アルキニル又はＣＮで置換されたＣ １ ～Ｃ ３ アルキルである）の化合物を得るために、工程ｆ）からの式ＩＩ（式中、Ｚ＝ＣＯＯＨ）の化合物を、アルコール及び酸、又はアルキル化剤及び塩基と合わせることにより式ＩＩ（式中、Ｚ＝ＣＯＯＨ）の化合物をエステル化することを更に含む、（２）に記載の方法。
（１４） 式：
（式中、Ｘ＝Ｂｒ、ＺはＣＯＯＲであり、ＲはＨ、Ｃ
２～
Ｃ
１２
アルキル、Ｃ
６
～Ｃ
１２
アリールアルキル、Ｃ
３
～Ｃ
１２
アルキニル、又はＣＮで置換されたＣ
１
～Ｃ
３
アルキルである）の化合物。
（１５） 式：
（式中、Ｘ＝Ｂｒ、ＺはＣＯＯＲであり、式中、ＲはＨ、Ｅｔ、ｉ－Ｐｒ又はＣＨ
２
－フェニルである）の化合物。
なお、本願は以下の態様を含む。
（１） 式：
【化1】
（式中、ＺはＣＯＯＲ又はＣＮであり、ＲはＣ １ ～Ｃ １２ アルキル、Ｃ ６ ～Ｃ １２ アリールアルキル又はＨであり、各Ｙ置換基は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ １ ～Ｃ ４ アルキル、Ｃ １ ～Ｃ ４ アルコキシ、Ｃ １ ～Ｃ ４ ハロアルキル、Ｃ １ ～Ｃ ４ ハロアルコキシ又はニトロから独立して選択され、式中、ｎは１、２、３又は４である）の化合物。
（２） 式ＩＩ：
【化2】
（式中、ＸはＣｌ若しくはＢｒであり、ＺはＣＯＯＲ若しくはＣＮであり、ＲはＨ、Ｃ １ ～Ｃ １２ アルキル、Ｃ ６ ～Ｃ １２ アリールアルキル、Ｃ ３ ～Ｃ １２ アルキニル若しくはＣＮで置換されたＣ １ ～Ｃ ３ アルキルである）
の化合物又はそのＨＣｌ塩若しくはＨＢｒ塩を調製するための方法であって、
ａ）式ＩＩＩの化合物を、式ＩＩＩａのハロゲン化フタロイル又は式ＩＩＩｂの無水フタル酸
【化3】
（式中、ＺはＣＯＯＲ又はＣＮであり、ＲはＨ、Ｃ １ ～Ｃ １２ アルキル、Ｃ ６ ～Ｃ １２ アリールアルキル、Ｃ ３ ～Ｃ １２ アルキニル、又はＣＮで置換されたＣ１～Ｃ ３ アルキルであり、各Ｙ置換基は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ １ ～Ｃ ４ アルキル、Ｃ １ ～Ｃ ４ アルコキシ、Ｃ １ ～Ｃ ４ ハロアルキル、Ｃ １ ～Ｃ ４ ハロアルコキシ又はニトロから独立して選択され、式中、ｎは１、２、３又は４であり、ＷはＣｌ又はＢｒである）、及び任意選択的に塩基と合わせる工程と、
ｂ）工程ａ）からの式ＩＶの化合物
【化4】
（式中、ＺはＣＯＯＲ又はＣＮであり、ＲはＨ、Ｃ １ ～Ｃ １２ アルキル、Ｃ ６ ～Ｃ １２ アリールアルキル、Ｃ ３ ～Ｃ １２ アルキニル、又はＣＮで置換されたＣ １ ～Ｃ ３ アルキルであり、各Ｙ置換基は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ １ ～Ｃ ４ アルキル、Ｃ １ ～Ｃ ４ アルコキシ、Ｃ １ ～Ｃ ４ ハロアルキル、Ｃ １ ～Ｃ ４ ハロアルコキシ又はニトロから独立して選択され、式中、ｎは１、２、３又は４である）を単離する工程と、
ｃ）工程ｂ）からの単離された式ＩＶの化合物を、フッ素化化合物又は化合物のフッ素化混合物と合わせる工程と、
ｄ）工程ｃ）からの式Ｖの化合物
【化5】
（式中、ＺはＣＯＯＲ又はＣＮであり、ＲはＨ、Ｃ １ ～Ｃ １２ アルキル、Ｃ ６ ～Ｃ １２ アリールアルキル、Ｃ ３ ～Ｃ １２ アルキニル、又はＣＮで置換されたＣ １ ～Ｃ ３ アルキルであり、各Ｙ置換基は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ １ ～Ｃ ４ アルキル、Ｃ １ ～Ｃ ４ アルコキシ、Ｃ １ ～Ｃ ４ ハロアルキル、Ｃ １ ～Ｃ ４ ハロアルコキシ又はニトロから独立して選択され、式中、ｎは１、２、３又は４である）を単離する工程と、
ｅ）工程ｄ）からの単離された式Ｖの化合物を、ＨＣｌ又はＨＢｒ及び水と合わせる工程と、
ｆ）工程ｅ）からの式ＩＩの化合物を単離する工程と
を含む、方法。
（３） 工程ａ’）が工程ａ）に先行し、ここで、工程ａ’）が、式ＩＩＩの化合物（式中、ＲはＨである）をアルコールＲＯＨ、及び酸又は酸生成化合物と接触させることにより、式ＩＩＩの化合物（式中、ＺはＣＯＯＲであり、ＲはＣ １ ～Ｃ １２ アルキル又はＣ ６ ～Ｃ １２ アリールアルキルである）を調製することを含む、（２）に記載の方法。
（４） 工程ａ）が、アセトニトリル（ＡＣＮ）、トルエン、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、プロピオニトリル、ベンゾニトリル、ＴＨＦ、２－メチル－ＴＨＦ、ジオキサン、シクロペンチルメチルエーテル（ＣＰＭＥ）、モノエチレングリコールエーテル、ジエチレングリコールエーテル、モノプロピレングリコールエーテル、ジプロピレングリコールエーテル若しくはメチルイソブチルケトン（ＭＩＢＫ）、又はそれらの混合物から選択される溶媒を更に含み、好ましくは、前記溶媒が、ＡＣＮ、トルエン、ＤＭＦ、ＣＰＭＥ又はＭＩＢＫであり、より好ましくはトルエンである、（２）に記載の方法。
（５） 工程ａ）中の塩基が、トリアルキルアミン化合物、好ましくはトリエチルアミンである、（２）に記載の方法。
（６） 工程ａ）の前記合わせることが、約２５℃～約１００℃、好ましくは約２５℃～約７０℃の温度で維持される、（２）～（５）のいずれか一項に記載の方法。
（７） 工程ｃ）中のフッ素化化合物又は化合物のフッ素化混合物が、フッ化カリウム、フッ化セシウム、フッ化テトラメチルアンモニウム、フッ化カリウム／塩化テトラメチルアンモニウム、フッ化セシウム／塩化テトラメチルアンモニウム、又はそれらの混合物であり、好ましくはフッ化カリウムである、（２）に記載の方法。
（８） 工程ｃ）が、非プロトン性溶媒、好ましくは、アセトニトリル（ＡＣＮ）、プロピオニトリル（ＰＣＮ）、ベンゾニトリル（ＢＣＮ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、スルホラン、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、１，１－ジメチル－２－イミジゾリジノン（ｉｍｉｄｉｚｏｌｉｄｉｎｏｎｅ）（ＤＭＩ）、Ｎ，Ｎ’－ジメチルプロピレン尿素（ＤＭＰＵ）、Ｎ－メチルピロリジノン（ＮＭＰ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、２－メチル－ＴＨＦ、ジオキサン、モノエチレングリコールエーテル、ジエチレングリコールエーテル、モノプロピレングリコールエーテル若しくはジプロピレングリコールエーテル、又はそれらの混合物から選択される非プロトン性溶媒を更に含む、（２）に記載の方法。
（９） 工程ｃ）の前記合わせることが、約１５℃～約１５０℃、好ましくは約２５℃～約１１０℃の温度で維持される、（２）～（８）のいずれか一項に記載の方法。
（１０） 工程ｅ）の前記合わせることが、酢酸を更に含む、（２）～（９）のいずれか一項に記載の方法。
（１１） 工程ｂ）が、濾過若しくは遠心分離により式ＩＶの化合物を単離することを含み、且つ／又は工程ｄ）が、濾過若しくは遠心分離により式Ｖの化合物を単離することを含み、且つ／又は工程ｆ）が、濾過若しくは遠心分離により式ＩＩの化合物を単離することを含む、（２）～（１０）のいずれか一項に記載の方法。
（１２） 式ＩＩ：
【化6】
（式中、ＸはＣｌ若しくはＢｒであり、ＺはＣＯＯＲ若しくはＣＮであり、ＲはＨ、Ｃ １ ～Ｃ １２ アルキル、Ｃ ６ ～Ｃ １２ アリールアルキル、Ｃ ３ ～Ｃ １２ アルキニル若しくはＣＮで置換されたＣ １ ～Ｃ ３ アルキルである）
の化合物又はそのＨＣｌ塩若しくはＨＢｒ塩を調製するための方法であって、
ａ）式ＩＩＩの化合物を、式ＩＩＩａのハロゲン化フタロイル又は式ＩＩＩｂの無水フタル酸
【化7】
（式中、ＺはＣＯＯＲ又はＣＮであり、ＲはＨ、Ｃ １ ～Ｃ １２ アルキル、Ｃ ６ ～Ｃ １２ アリールアルキル、Ｃ ３ ～Ｃ １２ アルキニル、又はＣＮで置換されたＣ １ ～Ｃ ３ アルキルであり、各Ｙ置換基は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ １ ～Ｃ ４ アルキル、Ｃ １ ～Ｃ ４ アルコキシ、Ｃ １ ～Ｃ ４ ハロアルキル、Ｃ １ ～Ｃ ４ ハロアルコキシ又はニトロから独立して選択され、式中、ｎは１、２、３又は４であり、ＷはＣｌ又はＢｒである）、及び任意選択的に塩基と合わせる工程と、
ｂ）工程ａ）からの式ＩＶの化合物
【化8】
（式中、ＺはＣＯＯＲ又はＣＮであり、ＲはＨ、Ｃ １ ～Ｃ １２ アルキル、Ｃ ６ ～Ｃ １２ アリールアルキル、Ｃ ３ ～Ｃ １２ アルキニル、又はＣＮで置換されたＣ １ ～Ｃ ３ アルキルであり、各Ｙ置換基は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ １ ～Ｃ ４ アルキル、Ｃ １ ～Ｃ ４ アルコキシ、Ｃ １ ～Ｃ ４ ハロアルキル、Ｃ １ ～Ｃ ４ ハロアルコキシ又はニトロから独立して選択され、式中、ｎは１、２、３又は４である）を任意選択的に単離する工程と、
ｃ）前工程からの式ＩＶの化合物を、フッ素化化合物又は化合物のフッ素化混合物と合わせる工程と、
ｄ）工程ｃ）からの式Ｖの化合物
【化9】
（式中、ＺはＣＯＯＲ又はＣＮであり、ＲはＨ、Ｃ １ ～Ｃ １２ アルキル、Ｃ ６ ～Ｃ １２ アリールアルキル、Ｃ ３ ～Ｃ １２ アルキニル、又はＣＮで置換されたＣ １ ～Ｃ ３ アルキルであり、各Ｙ置換基は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ １ ～Ｃ ４ アルキル、Ｃ １ ～Ｃ ４ アルコキシ、Ｃ １ ～Ｃ ４ ハロアルキル、Ｃ １ ～Ｃ ４ ハロアルコキシ又はニトロから独立して選択され、式中、ｎは１、２、３又は４である）を任意選択的に単離する工程と、
ｅ）前工程からの式Ｖの化合物を、ＨＣｌ又はＨＢｒ及び水と合わせる工程と、
ｆ）工程ｅ）からの式ＩＩの化合物を単離する工程と
を含む、方法。
（１３） 式ＶＩ
【化10】
（式中、Ｘ＝Ｃｌ又はＢｒ、Ｒ １ はＣ １ ～Ｃ １２ アルキル、Ｃ ６ ～Ｃ １２ アリールアルキル、Ｃ ３ ～Ｃ １２ アルキニル又はＣＮで置換されたＣ １ ～Ｃ ３ アルキルである）の化合物を得るために、工程ｆ）からの式ＩＩ（式中、Ｚ＝ＣＯＯＨ）の化合物を、アルコール及び酸、又はアルキル化剤及び塩基と合わせることにより式ＩＩ（式中、Ｚ＝ＣＯＯＨ）の化合物をエステル化することを更に含む、（２）に記載の方法。
（１４） 式：
【化11】
（１５） 式：
【化12】