特開 2024-139949 評価プログラム、評価装置及び評価方法

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公開特許公報(A)

(11)【公開番号】P2024139949

(43)【公開日】2024-10-10

(54)【発明の名称】評価プログラム、評価装置及び評価方法

(51)【国際特許分類】

   G16C 20/00 20190101AFI20241003BHJP

【ＦＩ】

G16C20/00

【審査請求】未請求

【請求項の数】10

【出願形態】ＯＬ

(21)【出願番号】P 2023050905

(22)【出願日】2023-03-28

(71)【出願人】

【識別番号】000005223

【氏名又は名称】富士通株式会社

(74)【代理人】

【識別番号】100107766

【弁理士】

【氏名又は名称】伊東 忠重

(74)【代理人】

【識別番号】100070150

【弁理士】

【氏名又は名称】伊東 忠彦

(72)【発明者】

【氏名】谷田 義明

(72)【発明者】

【氏名】佐藤 博之

(57)【要約】

【課題】化合物の構造を効率よく評価する。
【解決手段】評価プログラムが、所定環境における化合物の構造から計算される集団変数の分布を１以上のクラスタに分割し、クラスタそれぞれに含まれる構造から、クラスタを代表する代表構造を決定し、分布に含まれる構造のうち代表構造から所定距離の範囲に存在する構造の割合に基づくスコアを計算する処理をコンピュータに実行させる。
【選択図】図３

【特許請求の範囲】

【請求項1】

所定環境における化合物の構造から計算される集団変数の分布を１以上のクラスタに分割し、
前記クラスタそれぞれに含まれる前記構造から、前記クラスタを代表する代表構造を決定し、
前記分布に含まれる前記構造のうち前記代表構造から所定距離の範囲に存在する前記構造の割合に基づくスコアを計算する、
処理をコンピュータに実行させるための評価プログラム。

【請求項2】

前記スコアは、前記クラスタごとの前記割合の総和である、
請求項１に記載の評価プログラム。

【請求項3】

前記代表構造は、前記クラスタ内の密度に基づいて決定する、
請求項１に記載の評価プログラム。

【請求項4】

ｒを前記集団変数とし、ｉを前記クラスタの番号とし、ｒ_ｃを前記距離とし、ρ_ｉを前記割合とし、ｃｃ_ｉ ^ｒｅｆを前記代表構造とし、次式により前記スコアを計算する、

【数3】

請求項１に記載の評価プログラム。

【請求項5】

前記化合物は、物性が既知の化合物を改変した化合物である、
請求項１から４のいずれかに記載の評価プログラム。

【請求項6】

前記物性は、標的物質への結合活性、膜透過性及び熱耐性のいずれかを含む、
請求項５に記載の評価プログラム。

【請求項7】

前記集団変数は、前記構造を示す指標である、
請求項１から４のいずれかに記載の評価プログラム。

【請求項8】

前記集団変数は、前記化合物中の原子位置の平均二乗偏差である、
請求項７に記載の評価プログラム。

【請求項9】

所定環境における化合物の構造から計算される集団変数の分布を１以上のクラスタに分割する分割部と、
前記クラスタそれぞれに含まれる前記構造から、前記クラスタを代表する代表構造を決定する決定部と、
前記分布に含まれる前記構造のうち前記代表構造から所定距離の範囲に存在する前記構造の割合に基づくスコアを計算する計算部と、
を備える評価装置。

【請求項10】

所定環境における化合物の構造から計算される集団変数の分布を１以上のクラスタに分割し、
前記クラスタそれぞれに含まれる前記構造から、前記クラスタを代表する代表構造を決定し、
前記分布に含まれる前記構造のうち前記代表構造から所定距離の範囲に存在する前記構造の割合に基づくスコアを計算する、
処理をコンピュータが実行する評価方法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本開示は、評価プログラム、評価装置及び評価方法に関する。

【背景技術】

【0002】

創薬の分野では、物性が向上するリード化合物の探索が行われる。リード化合物の探索は、標的タンパク質に結合するヒット化合物の一部を改変した改変化合物の物性を評価することが行われる。

【0003】

例えば、特許文献１には、ドッキングされるべき第１入力構造と第２入力構造の相対配置に応じた相互作用エネルギーを表すドッキングスコアを計算する複合体構造予測装置が開示されている。

【先行技術文献】

【特許文献】

【0004】

【特許文献1】特開２００８－２８７５２９号公報

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0005】

しかしながら、従来技術では、化合物の物性を評価するための時間的コスト及び経済的コストが大きいという課題がある。構造が類似する化合物同士は物性も類似することが期待されるため、化合物の構造的特徴を評価する手法が求められている。

【0006】

一つの側面では、化合物の構造を効率よく評価することを目的とする。

【課題を解決するための手段】

【0007】

一態様によれば、評価プログラムは、所定環境における化合物の構造から計算される集団変数の分布を１以上のクラスタに分割し、クラスタそれぞれに含まれる構造から、クラスタを代表する代表構造を決定し、分布に含まれる構造のうち代表構造から所定距離の範囲に存在する構造の割合に基づくスコアを計算する処理をコンピュータに実行させる。

【発明の効果】

【0008】

化合物の構造を効率よく評価することができる。

【図面の簡単な説明】

【0009】

【図1】分子構造評価システムの全体構成の一例を示すブロック図である。

【図2】コンピュータのハードウェア構成の一例を示すブロック図である。

【図3】評価装置の機能構成の一例を示すブロック図である。

【図4】スコア関数の一例を示す図である。

【図5】平均二乗偏差の第１の例を示す図である。

【図6】平均二乗偏差の第２の例を示す図である。

【図7】安定性スコアの第１の例を示す図である。

【図8】安定性スコアの第２の例を示す図である。

【図9】評価方法の一例を示すフローチャートである。

【図10】結合活性の増減予測の一例を示す図である。

【発明を実施するための形態】

【0010】

以下、本発明の各実施形態について添付の図面を参照しながら説明する。なお、本明細書及び図面において、実質的に同一の機能構成を有する構成要素については、同一の符号を付することにより重複した説明を省略する。

【0011】

［実施形態］
計算機支援による新薬開発は、創薬等と呼ばれる。創薬の分野は、ビッグデータ又は専用計算機等のブームにより、大きな変革期にある。創薬では、標的タンパク質に結合する既知のヒット化合物の一部（例えば、アミノ酸残基等）を改変しながら、より物性が向上するリード化合物を探索することが行われる。創薬においては、例えば、結合活性、膜透過性及び熱耐性等を向上することが求められる。

【0012】

従来、ヒット化合物からデザインした改変化合物の結合活性は、実験により求めていた。実験では、改変化合物の合成及び結合活性の測定等を行うため、時間的コスト及び経済的コストが大きい。計算機支援による新薬開発も進められているが、計算コストが非常に高いシミュレーションが必要となる。例えば、標的分子とヒット化合物とが結合した複合体構造の取得、相互作用を解析するシミュレーション、改変化合物に変化した場合のシミュレーション、結合活性を評価するための結合自由エネルギー計算等が必要とされる。

【0013】

複合体構造を計算機実験で決定することは非常に困難であり、Ｘ線実験等を併用する必要がある。また、薬剤の候補となる化合物は水中で電荷状態にあることが多いため、結合自由エネルギー計算も非常に困難である。

【0014】

従来の創薬では、計算コストを低減するために、簡易的なスコア関数で表現した結合活性のランキング計算が主流となっている。しかしながら、従来の簡易的なスコア関数は、精度が十分ではなく、実験値とほぼ相関しないことが多い。そのため、従来のスコア関数は、創薬効率化への寄与は限定的である。

【0015】

本実施形態では、化合物の立体構造的特徴を数値化するスコア関数を導入する。一つの側面では、本実施形態のスコア関数により計算されたスコアに基づいて、溶媒中の化合物の立体構造的特徴を評価することが可能となる。

【0016】

本実施形態のスコアを応用することで、ヒット化合物からデザインされた改変化合物の構造の類似性を評価する手法を実現することができる。また、本実施形態のスコアを用いれば、例えば膜透過性のように、化合物が特定の環境を通過するか否かを評価する方法を実現することができる。さらに、本実施形態のスコアを用いれば、改変化合物の結合活性の増減、膜透過可能性及び熱耐性等を予測することが可能となる。

【0017】

＜分子構造評価システムの全体構成＞
本発明の一実施形態は、化合物の立体構造を評価する分子構造評価システムである。分子構造評価システムは、分子動力学法等の分子シミュレーションを用いて化合物の立体構造を計算し、化合物の立体構造の安定性を示すスコア（以下、「安定性スコア」とも呼ぶ）を計算する。

【0018】

本実施形態における分子構造評価システムの全体構成を、図１を参照しながら説明する。図１は、本実施形態における分子構造評価システムの全体構成の一例を示すブロック図である。

【0019】

図１に示されているように、本実施形態における分子構造評価システム１は、評価装置１０及び利用者端末２０を含む。評価装置１０及び利用者端末２０は、ＬＡＮ（Local Area Network）又はインターネット等の通信ネットワークＮ１を介してデータ通信可能に接続されている。

【0020】

評価装置１０は、化合物の安定性スコアを計算するパーソナルコンピュータ、ワークステーション、サーバ等の情報処理装置である。評価装置１０は、利用者端末２０から改変化合物に関する構造情報を受信し、改変化合物の安定性スコアを計算する。評価装置１０は、改変化合物の安定性スコアを含む評価結果を、利用者端末２０に送信する。

【0021】

構造情報は、評価対象とする改変化合物の立体構造を示す情報、及び改変化合物の物性を評価する環境を示す情報を含む。環境を示す情報は、例えば、溶媒分子の立体構造を示す情報である。溶媒は、評価する物性により異なる。例えば、改変化合物の結合活性又は熱耐性を評価するときには、溶媒は水である。また、例えば、改変化合物の膜透過性を評価するときには、溶媒はクロロホルムはるながたを用いることができる。

【0022】

利用者端末２０は、分子構造評価システム１の利用者が操作するパーソナルコンピュータ、スマートフォン、タブレット端末等の情報処理端末である。利用者端末２０は、利用者の操作に応じて、改変化合物に関する構造情報を生成し、評価装置１０に送信する。利用者端末２０は、評価装置１０から改変化合物の評価結果を受信し、利用者に対して出力する。

【0023】

なお、図１に示した分子構造評価システム１の全体構成は一例であって、用途や目的に応じて様々なシステム構成例があり得る。例えば、評価装置１０及び利用者端末２０の１つ以上が、分子構造評価システム１に複数台含まれていてもよい。例えば、評価装置１０は、複数台のコンピュータにより実現してもよいし、クラウドコンピューティングのサービスとして実現してもよい。図１に示す評価装置１０、利用者端末２０のような装置の区分は一例である。

【0024】

＜分子構造評価システムのハードウェア構成＞
本実施形態における分子構造評価システム１に含まれる各装置のハードウェア構成を、図２を参照しながら説明する。

【0025】

≪コンピュータのハードウェア構成≫
本実施形態における評価装置１０及び利用者端末２０は、例えばコンピュータにより実現される。図２は、本実施形態におけるコンピュータのハードウェア構成の一例を示すブロック図である。

【0026】

図２に示されているように、本実施形態におけるコンピュータ５００は、ＣＰＵ（Central Processing Unit）５０１、ＲＯＭ（Read Only Memory）５０２、ＲＡＭ（Random Access Memory）５０３、ＨＤＤ（Hard Disk Drive）５０４、入力装置５０５、表示装置５０６、通信Ｉ／Ｆ（Interface）５０７及び外部Ｉ／Ｆ５０８を有する。ＣＰＵ５０１、ＲＯＭ５０２及びＲＡＭ５０３は、いわゆるコンピュータを形成する。コンピュータ５００の各ハードウェアは、バスライン５０９を介して相互に接続されている。なお、入力装置５０５及び表示装置５０６は外部Ｉ／Ｆ５０８に接続して利用する形態であってもよい。

【0027】

ＣＰＵ５０１は、ＲＯＭ５０２又はＨＤＤ５０４等の記憶装置からプログラムやデータをＲＡＭ５０３上に読み出し、処理を実行することで、コンピュータ５００全体の制御や機能を実現する演算装置である。コンピュータ５００は、ＣＰＵ５０１に加えて又はＣＰＵ５０１に代えて、ＧＰＵ（Graphics Processing Unit）を有していてもよい。

【0028】

ＲＯＭ５０２は、電源を切ってもプログラムやデータを保持することができる不揮発性の半導体メモリ（記憶装置）の一例である。ＲＯＭ５０２は、ＨＤＤ５０４にインストールされている各種プログラムをＣＰＵ５０１が実行するために必要な各種プログラム、データ等を格納する主記憶装置として機能する。具体的には、ＲＯＭ５０２には、コンピュータ５００の起動時に実行されるＢＩＯＳ（Basic Input/Output System）、ＥＦＩ（Extensible Firmware Interface）等のブートプログラムや、ＯＳ（Operating System）設定、ネットワーク設定等のデータが格納されている。

【0029】

ＲＡＭ５０３は、電源を切るとプログラムやデータが消去される揮発性の半導体メモリ（記憶装置）の一例である。ＲＡＭ５０３は、例えば、ＤＲＡＭ（Dynamic Random Access Memory）やＳＲＡＭ（Static Random Access Memory）等である。ＲＡＭ５０３は、ＨＤＤ５０４にインストールされている各種プログラムがＣＰＵ５０１によって実行される際に展開される作業領域を提供する。

【0030】

ＨＤＤ５０４は、プログラムやデータを格納している不揮発性の記憶装置の一例である。ＨＤＤ５０４に格納されるプログラムやデータには、コンピュータ５００全体を制御する基本ソフトウェアであるＯＳ、及びＯＳ上において各種機能を提供するアプリケーション等がある。なお、コンピュータ５００はＨＤＤ５０４に替えて、記憶媒体としてフラッシュメモリを用いる記憶装置（例えばＳＳＤ：Solid State Drive等）を利用するものであってもよい。

【0031】

入力装置５０５は、ユーザが各種信号を入力するために用いるタッチパネル、操作キーやボタン、キーボードやマウス、音声等の音データを入力するマイクロホン等である。

【0032】

表示装置５０６は、画面を表示する液晶や有機ＥＬ（Electro-Luminescence）等のディスプレイ、音声等の音データを出力するスピーカ等で構成されている。

【0033】

通信Ｉ／Ｆ５０７は、通信ネットワークに接続し、コンピュータ５００がデータ通信を行うためのインタフェースである。

【0034】

外部Ｉ／Ｆ５０８は、外部装置とのインタフェースである。外部装置には、ドライブ装置５１０等がある。

【0035】

ドライブ装置５１０は、記録媒体５１１をセットするためのデバイスである。ここでいう記録媒体５１１には、ＣＤ－ＲＯＭ、フレキシブルディスク、光磁気ディスク等のように情報を光学的、電気的あるいは磁気的に記録する媒体が含まれる。また、記録媒体５１１には、ＲＯＭ、フラッシュメモリ等のように情報を電気的に記録する半導体メモリ等が含まれていてもよい。これにより、コンピュータ５００は外部Ｉ／Ｆ５０８を介して記録媒体５１１の読み取り及び／又は書き込みを行うことができる。

【0036】

なお、ＨＤＤ５０４にインストールされる各種プログラムは、例えば、配布された記録媒体５１１が外部Ｉ／Ｆ５０８に接続されたドライブ装置５１０にセットされ、記録媒体５１１に記録された各種プログラムがドライブ装置５１０により読み出されることでインストールされる。あるいは、ＨＤＤ５０４にインストールされる各種プログラムは、通信Ｉ／Ｆ５０７を介して、通信ネットワークとは異なる他のネットワークよりダウンロードされることでインストールされてもよい。

【0037】

＜分子構造評価システムの機能構成＞
本実施形態における分子構造評価システムの機能構成を、図３を参照しながら説明する。図３は、本実施形態における分子構造評価システム１の機能構成の一例を示すブロック図である。

【0038】

≪評価装置の機能構成≫
図３に示されているように、本実施形態における評価装置１０は、入力部１１、構造解析部１２、集団変数計算部１３、クラスタ分割部１４（分割部の一例）、代表構造決定部１５（決定部の一例）、スコア計算部１６（計算部の一例）及び出力部１７を備える。

【0039】

入力部１１、構造解析部１２、集団変数計算部１３、クラスタ分割部１４、代表構造決定部１５、スコア計算部１６及び出力部１７は、例えば、図２に示されているＨＤＤ５０４からＲＡＭ５０３上に展開されたプログラムがＣＰＵ５０１に実行させる処理によって実現される。

【0040】

入力部１１は、評価対象とする改変化合物に関する構造情報の入力を受け付ける。入力部１１は、利用者端末２０から構造情報を受信することで、構造情報を受け付ける。入力部１１は、利用者により評価装置１０の入力装置５０５に入力された構造情報を取得することで、構造情報を受け付けてもよい。

【0041】

構造解析部１２は、入力部１１に入力された構造情報に基づいて、改変化合物の立体構造を解析する。構造解析部１２は、まず、分子動力学法に基づく分子シミュレーションを用いて、所定環境における改変化合物の立体構造を計算する。次に、構造解析部１２は、分子シミュレーションにより生成される改変化合物の立体構造を、所定の時間範囲において所定の時間間隔でサンプリングする。

【0042】

立体構造をサンプリングする時間範囲は、評価するために十分なサンプルが得られる時間長であればよい。ただし、シミュレーションを開始した直後は、分子の立体構造が安定しないため、ある程度時間が経過してからサンプリングを開始するとよい。立体構造をサンプリングする時間間隔は、任意に定めればよい。

【0043】

本実施形態では、シミュレーション開始後２００ナノ秒以上経過してからサンプリングを開始し、１０ピコ秒ごとに、２００ナノ秒間サンプリングを行うものとする。したがって、本実施形態では、２００００サンプルの立体構造がサンプリングされる。

【0044】

集団変数計算部１３は、構造解析部１２によりサンプリングされた立体構造それぞれについて、所定の集団変数を計算する。集団変数計算部１３は、計算した集団変数を構造空間に配置する。構造空間は、改変化合物のすべての構造を含む空間である。これにより、集団変数計算部１３は、所定環境における改変化合物の集団変数の分布を取得する。

【0045】

本実施形態における集団変数は、構造空間上で各立体構造を分離することができる集団変数であるとよい。集団変数は、構造空間上で各立体構造を完全に分離できるものであることが好ましい。本実施形態では、集団変数の一例として、主鎖及びＣβの原子位置の平均二乗偏差（RMSD; Root Mean Square Deviation）を用いる。

【0046】

クラスタ分割部１４は、集団変数計算部１３により取得された集団変数の分布を１以上のクラスタに分割する。本実施形態では、一例として、密度ピーククラスタリング法により集団変数の分布をクラスタリングする。クラスタの数は限定されないが、１以上１０以下程度であるとよい。これにより、クラスタ分割部１４は、構造空間に１以上のクラスタを形成する。

【0047】

代表構造決定部１５は、クラスタ分割部１４により形成された各クラスタについて、クラスタを代表するクラスタセンタ構造（代表構造の一例）を決定する。代表構造決定部１５は、まず、構造空間のうち各クラスタに含まれる空間を部分空間に分割する。部分空間の大きさは、任意に設定すればよい。本実施形態における部分空間のサイズは、一例として、１オングストロームとする。

【0048】

また、代表構造決定部１５は、各部分空間それぞれの密度を計算する。代表構造決定部１５は、最も密度が高い部分空間において、中心に最も近い位置に配置された集団変数に対応する立体構造を特定し、クラスタセンタ構造として決定する。

【0049】

スコア計算部１６は、代表構造決定部１５により決定されたクラスタセンタ構造に基づいて、安定性スコアＴ_ｃｃを計算する。安定性スコアＴ_ｃｃの詳細は後述する。

【0050】

出力部１７は、スコア計算部１６により計算された安定性スコアＴ_ｃｃを含む評価結果を出力する。出力部１７は、構造情報を利用者端末２０から受信した場合、評価結果を利用者端末２０に送信する。出力部１７は、入力装置５０５に入力された構造情報を受け付けた場合、評価結果を表示装置５０６に表示する。

【0051】

≪安定性スコアＴ_ｃｃの詳細≫
創薬の分野では、実験等によりヒット化合物（薬候補化合物）を発見した後、薬候補化合物の一部を改変して、標的分子と相互作用する部位を調査する。標的分子（標的タンパク質）と相互作用する部位が判明すると、相互作用を保ったまま、他の部位を改変しながら、結合活性が向上する化合物を探索する。すなわち、化合物の探索では、薬候補化合物と標的分子の結合サイト及び結合ポーズを維持することを基本とする。

【0052】

ヒット化合物は標的分子に対して結合活性を持つ。ヒット化合物と標的分子とが結合する際には、溶媒中のヒット化合物が持っていたエントロピーが損失する。そのため、結合活性を向上させるためには、溶媒中でも可能な限りエントロピーを少なくしておくことが重要である。標的分子との相互作用によるゲインを見積もることは難しいため、相互作用する部位を維持したまま、ヒット化合物の構造をより安定化させることが重要となる。したがって、化合物の立体構造とヒット化合物の立体構造との類似性を評価可能なスコアが求められる。

【0053】

安定性スコアＴ_ｃｃは、化合物の立体構造的特徴を数値化したスコアである。安定性スコアＴ_ｃｃは、化合物の立体構造から計算される集団変数の分布をクラスタに分割し、各クラスタを代表するクラスタセンタ構造から所定距離の範囲に存在する構造の割合に基づいて計算される。

【0054】

具体的には、本実施形態における安定性スコアＴ_ｃｃは、式（１）のスコア関数Ｔ_ｃｃ（ｒ）により計算される。

【0055】

【数1】

【0056】

ただし、ｉはクラスタ番号である。ｒは集団変数である。ｒ_ｃは所定のカットオフ半径である。ｃｃ_ｉ ^ｒｅｆはクラスタｉのクラスタセンタ構造である。ρ_ｉ（ｒ）はクラスタｉの存在割合である。

【0057】

クラスタｉの存在割合ρは、集団変数ｒ全体のうち、クラスタセンタ構造ｃｃ_ｉ ^ｒｅｆからカットオフ半径ｒ_ｃ以内の範囲に存在する集団変数ｒの割合である。カットオフ半径ｒ_ｃは、任意に設定することができる。本実施形態におけるカットオフ半径ｒ_ｃは、一例として、２オングストロームである。

【0058】

図４は、本実施形態におけるスコア関数の一例を示す図である。図４に示されているように、構造空間３００の中には、複数のクラスタ３１０－１～３１０－３が形成されている。各クラスタ３１０－１～３１０－３には、クラスタセンタ構造ｃｃ_１ ^ｒｅｆ～ｃｃ_３ ^ｒｅｆが決定されている。なお、図４では、説明のために２次元の構造空間３００を例示したが、構造空間の次元数は集団変数の次元数と一致する。例えば、集団変数を平均二乗偏差とした場合、構造空間は１次元となる。

【0059】

クラスタ３１０－１では、クラスタセンタ構造ｃｃ_１ ^ｒｅｆを中心としてカットオフ半径ｒ_ｃ以内の領域３２０－１が定義される。構造空間３００に配置された集団変数ｒ全体のうち領域３２０－１に含まれる集団変数ｒの割合がクラスタ３１０－１の存在割合ρ_１となる。クラスタ３２０－２，３２０－３についても同様にして存在割合ρ_２，ρ_３を計算することができる。安定性スコアＴ_ｃｃは、存在割合ρ_１～ρ_３の総和である。

【0060】

安定性スコアＴ_ｃｃは、０以上１以下の値を取る。安定性スコアＴ_ｃｃは、値が大きいほど、構造の揺らぎ幅が大きいことを表す。一方、安定性スコアＴ_ｃｃは、値が小さいほど、構造の揺らぎ幅が小さいことを表す。したがって、安定性スコアＴ_ｃｃが１に近いほど化合物の立体構造が安定していることを表す。

【0061】

≪安定性スコアＴ_ｃｃの妥当性≫
安定性スコアＴ_ｃｃの妥当性を検証した結果について、図５乃至図８を参照しながら説明する。検証では、２つの異なる化合物について分子シミュレーションを実施し、構造の揺らぎ幅と安定性スコアＴ_ｃｃとの関係を解析した。

【0062】

図５は、平均二乗偏差の第１の例を示す図である。図６は、平均二乗偏差の第２の例を示す図である。図５及び図６は、それぞれ異なる化合物の１分子の立体構造を所定の時間間隔でサンプリングし、各サンプルについて計算した平均二乗偏差（ＲＭＳＤ）の時間変化を示したグラフである。グラフの横軸は時間（ナノ秒単位）であり、縦軸はＲＭＳＤ（オングストローム単位）である。

【0063】

図５に示した平均二乗偏差は、ほぼ一定の値を取っている。これは、溶媒中で安定な構造の周りに非常に小さな構造揺らぎが発生していることを示している。一方、図６に示した平均二乗偏差は、値の範囲が大きく変動している。これは、大きな構造揺らぎが生じていることを示している。また、図６に示した平均二乗偏差は、複数の構造の間を遷移しながら揺らいでいることも示している。

【0064】

図７は、安定性スコアの第１の例を示す図である。図７に示す安定性スコアは、図５に示した平均二乗偏差から計算した安定性スコアの一例である。図８は、安定性スコアの第２の例を示す図である。図８に示す安定性スコアは、図６に示した平均二乗偏差から計算した安定性スコアの一例である。

【0065】

図７に示した例では、クラスタリングにより１つのクラスタ（＃１）が形成され、クラスタ＃１の安定性スコアＴ_ｃｃが１．００であった。したがって、図５に示したような平均二乗偏差をもつ化合物は、溶媒中で非常に安定した構造を取ることがわかる。

【0066】

図８に示した例では、クラスタリングにより４つのクラスタ（＃１～＃４）が形成され、クラスタ＃１～＃４の安定性スコアＴ_ｃｃの総和が０．４０であった。したがって、図６に示したような平均二乗偏差をもつ化合物は、溶媒中で構造が安定しないことがわかる。

【0067】

図５乃至図８に示した検証結果により、安定性スコアＴ_ｃｃは、溶媒中の化合物の立体構造的特徴（安定性）を表す指標であることが示された。

【0068】

＜評価方法の処理手順＞
本実施形態における分子構造評価システム１が実行する評価方法について、図９を参照しながら説明する。図９は、本実施形態における評価方法の一例を示すフローチャートである。

【0069】

ステップＳ１において、利用者端末２０は、利用者の操作に応じて、ヒット化合物の構造の一部を改変した改変化合物の構造を生成する。改変化合物の構造は、例えば、公知の分子モデリングソフトウェア等を利用して生成することができる。また、利用者端末２０は、利用者の操作に応じて、改変化合物の物性を評価する環境（例えば、溶媒分子）を決定する。

【0070】

利用者端末２０は、改変化合物の構造を示す情報及び改変化合物の物性を評価する環境に関する情報に基づいて、構造情報を生成する。そして、利用者端末２０は、構造情報を評価装置１０に送信する。

【0071】

評価装置１０では、入力部１１が、利用者端末２０から構造情報を受信する。入力部１１は、受信した構造情報を受け付ける。そして、入力部１１は、構造情報を構造解析部１２に送る。

【0072】

ステップＳ２において、評価装置１０の構造解析部１２は、入力部１１から構造情報を受け取る。次に、構造解析部１２は、分子動力学法に基づく分子シミュレーションを用いて、所定環境における改変化合物の立体構造を計算する。続いて、構造解析部１２は、分子シミュレーションにより生成される改変化合物の立体構造を、所定の時間範囲において所定の時間間隔でサンプリングする。そして、構造解析部１２は、サンプリングにより取得した立体構造群を集団変数計算部１３に送る。

【0073】

ステップＳ３において、評価装置１０の集団変数計算部１３は、構造解析部１２から立体構造群を受け取る。次に、集団変数計算部１３は、立体構造それぞれについて、所定の集団変数を計算する。続いて、集団変数計算部１３は、計算した集団変数を構造空間に配置する。これにより、改変化合物の集団変数の分布が生成される。そして、集団変数計算部１３は、集団変数の分布をクラスタ分割部１４に送る。

【0074】

ステップＳ４において、評価装置１０のクラスタ分割部１４は、集団変数計算部１３から集団変数の分布を受け取る。次に、クラスタ分割部１４は、集団変数の分布を１以上のクラスタに分割する。これにより、構造空間に１以上のクラスタが形成される。そして、クラスタ分割部１４は、クラスタが形成された構造空間を代表構造決定部１５に送る。

【0075】

ステップＳ５において、評価装置１０の代表構造決定部１５は、クラスタ分割部１４から構造空間を受け取る。次に、代表構造決定部１５は、構造空間のうち各クラスタに含まれる空間を部分空間に分割する。続いて、代表構造決定部１５は、各部分空間それぞれの密度を計算する。

【0076】

さらに、代表構造決定部１５は、最も密度が高い部分空間において、中心に最も近い位置に配置された集団変数に対応する立体構造を特定する。次に、代表構造決定部１５は、特定した立体構造をクラスタセンタ構造として決定する。そして、代表構造決定部１５は、各クラスタにクラスタセンタ構造が設定された構造空間をスコア計算部１６に送る。

【0077】

ステップＳ６において、評価装置１０のスコア計算部１６は、代表構造決定部１５から構造空間を受け取る。次に、スコア計算部１６は、クラスタセンタ構造が設定された構造空間に基づいて、安定性スコアＴ_ｃｃを計算する。そして、スコア計算部１６は、安定性スコアＴ_ｃｃを出力部１７に送る。

【0078】

ステップＳ７において、評価装置１０の出力部１７は、スコア計算部１６から安定性スコアＴ_ｃｃを受け取る。次に、出力部１７は、少なくとも安定性スコアＴ_ｃｃを含む評価結果を生成する。そして、出力部１７は、評価結果を利用者端末２０に送信する。

【0079】

利用者端末２０は、評価装置１０から評価結果を受信する。そして、利用者端末２０は、受信した評価結果を表示装置５０６に表示する。

【0080】

利用者は、利用者端末２０の表示装置５０６に表示された評価結果を参照することで、改変化合物の安定性を評価することができる。また、利用者は、評価結果に基づいて改変化合物の物性を予測し、リード化合物の探索に利用することができる。

【0081】

＜応用例＞
安定性スコアＴ_ｃｃは、改変化合物の物性予測に応用することができる。例えば、標的分子に対するヒット化合物の安定性スコアＴ_ｃｃに基づいて、ヒット化合物を改変することによる結合活性の増減、膜透過可能性、熱耐性等を予測することが可能となる。本応用例では、結合活性の増減予測について説明する。その他の物性の予測も同様に行うことができる。

【0082】

結合活性の増減予測について、図１０を参照しながら説明する。図１０は、結合活性の増減予測の一例を示す図である。

【0083】

図１０は、改変化合物に対して分子シミュレーションを実施し、得られた立体構造群に対して、ヒット化合物のクラスタセンタ構造との安定性スコアＴ_ｃｃを計算した結果である。安定性スコアＴ_ｃｃは、ヒット化合物の立体構造との類似性を示す指標になっている。安定性スコアＴ_ｃｃが１に近づけばヒット化合物との類似性が高く、０に近ければヒット化合物との類似性が低いことを示している。ヒット化合物は標的分子との結合活性が大きいため、安定性スコアＴ_ｃｃと標的分子に対する結合活性の増減との間には相関があることが期待される。

【0084】

標的タンパク質に対する環状ペプチドのヒット化合物に対して、３つの改変化合物Ａ，Ｂ，Ｃを作成し、安定性スコアＴ_ｃｃを計算した。その後、改変化合物Ａ，Ｂ，Ｃを実際に合成し、実験によって結合活性値Ｋｄを測定した。図１０は、横軸を結合活性値Ｋｄ（ｎＭ）とし、縦軸を安定性スコアＴ_ｃｃ（×１０^２）として、ヒット化合物（Hit compound）及び改変化合物（Ａ，Ｂ，Ｃ）のデータをプロットしたグラフである。図１０に示されているように、安定性スコアＴ_ｃｃと結合活性値Ｋｄとの間には、高い相関が認められる結果となった。

【0085】

図１０に示した結果により、ヒット化合物の安定性スコアＴ_ｃｃに基づいて、改変化合物の結合活性の増減傾向を予測することが可能であることが示された。

【0086】

なお、改変化合物の膜透過可能性は、以下のように予測することができる。まず、細胞膜に相当する溶媒（例えばクロロホルム）中で改変化合物の安定性スコアＴ_ｃｃを計算する。次に、細胞膜相当の溶媒中の立体構造群から決定したクラスタセンタ構造を参照し、水中における改変化合物の安定性スコアＴ_ｃｃを計算する。水中における安定性スコアＴ_ｃｃが０であれば、膜透過しないと予測することができる。一方、水中における安定性スコアＴ_ｃｃが有限であれば膜透過すると予測することができる。

【0087】

また、改変化合物の熱耐性は、以下のように予測することができる。まず、レプリカ交換法による分子シミュレーションで改変化合物の立体構造をサンプリングする。次に、サンプリングされた立体構造群に基づいて、安定性スコアＴ_ｃｃを計算する。安定性スコアＴ_ｃｃが大きく変化する温度を見積もることで、改変化合物の熱耐性を予測することができる。

【0088】

＜実施形態の効果＞
本実施形態における評価装置１０は、所定環境における化合物の構造から計算される集団変数の分布を１以上のクラスタに分割し、クラスタそれぞれに含まれる構造からクラスタを代表するクラスタセンタ構造を決定し、分布に含まれる構造のうちクラスタセンタ構造から所定距離の範囲に存在する構造の割合に基づくスコアを計算する。したがって、本実施形態における評価装置１０によれば、化合物の構造を効率よく評価することができる。

【0089】

本実施形態における評価装置１０は、物性が既知の化合物を改変した化合物に関するスコアを計算する。当該スコアは化合物の構造の安定性を示すため、化合物の物性は、既知の物性と類似することが期待される。したがって、本実施形態における評価装置１０によれば、化合物の物性を効率よく評価することができる。

【0090】

本実施形態における評価装置１０は、標的物質への結合活性、膜透過性及び熱耐性のいずれかが既知の化合物を改変した化合物に関するスコアを計算する。結合活性、膜透過性及び熱耐性は薬候補化合物にとって重要な物性である。したがって、本実施形態における評価装置１０によれば、薬候補化合物を効率よく探索するためのスコアを計算することができる。

【0091】

本実施形態における安定性スコアＴ_ｃｃは、分子の特徴を表す指標となる。値が大きければ溶媒中での安定で系の構造の揺らぎ幅が小さく、小さければ複数の安定構造群で特徴づけられ、系の構造の揺らぎ幅が大きいことを表す。

【0092】

本実施形態における安定性スコアＴ_ｃｃが、ヒット化合物の構造的特徴を表すことを用いれば、ヒット化合物からデザインした改変化合物のヒット化合物に対する構造類似性を数値化できる。安定性スコアＴ_ｃｃが大きくなれば、標的分子に対する結合活性は増加する。一方、安定性スコアＴ_ｃｃが小さくなれば、標的分子に対する結合活性は減少する。

【0093】

＜ビジネスシーンにおける効能＞
本実施形態における分子構造評価システム１は、例えば創薬分野で利用することができる。創薬分野では、新規薬剤の開発コストが膨大となることが課題となっている。その一因として、ヒット化合物からリード化合物を探索するために、実験又は計算コストが高いシミュレーションが必要であり、時間的コスト及び経済的コストが大きいことが挙げられる。

【0094】

本実施形態における分子構造評価システム１は、化合物の物性を効率よく評価することができる。したがって、本実施形態における分子構造評価システム１によれば、リード化合物を探索するための時間的コスト及び経済的コストを低減することができる。その結果、新規で有用な薬剤を低コストかつ短いリードタイムで開発することが可能となる。

【0095】

［付記］
以上の実施形態に関し、更に以下の付記を開示する。
（付記１）
所定環境における化合物の構造から計算される集団変数の分布を１以上のクラスタに分割し、
前記クラスタそれぞれに含まれる前記構造から、前記クラスタを代表する代表構造を決定し、
前記分布に含まれる前記構造のうち前記代表構造から所定距離の範囲に存在する前記構造の割合に基づくスコアを計算する、
処理をコンピュータに実行させるための評価プログラム。
（付記２）
前記スコアは、前記クラスタごとの前記割合の総和である、
付記１に記載の評価プログラム。
（付記３）
前記代表構造は、前記クラスタ内の前記構造の密度に基づいて決定する、
付記１又は付記２に記載の評価プログラム。
（付記４）
ｒを前記集団変数とし、ｉを前記クラスタの番号とし、ｒ_ｃを前記距離とし、ρ_ｉを前記割合とし、ｃｃ_ｉ ^ｒｅｆを前記代表構造とし、次式により前記スコアを計算する、

【数2】

付記１から付記３のいずれかに記載の評価プログラム。
（付記５）
前記化合物は、物性が既知の化合物を改変した化合物である、
付記１から付記４のいずれかに記載の評価プログラム。
（付記６）
前記物性は、標的物質への結合活性、膜透過性及び熱耐性のいずれかを含む、
付記５に記載の評価プログラム。
（付記７）
前記集団変数は、前記構造を示す指標である、
付記１から付記６のいずれかに記載の評価プログラム。
（付記８）
前記集団変数は、前記化合物中の原子位置の平均二乗偏差である、
付記７に記載の評価プログラム。
（付記９）
所定環境における化合物の構造から計算される集団変数の分布を１以上のクラスタに分割する分割部と、
前記クラスタそれぞれに含まれる前記構造から、前記クラスタを代表する代表構造を決定する決定部と、
前記分布に含まれる前記構造のうち前記代表構造から所定距離の範囲に存在する前記構造の割合に基づくスコアを計算する計算部と、
を備える評価装置。
（付記１０）
所定環境における化合物の構造から計算される集団変数の分布を１以上のクラスタに分割し、
前記クラスタそれぞれに含まれる前記構造から、前記クラスタを代表する代表構造を決定し、
前記分布に含まれる前記構造のうち前記代表構造から所定距離の範囲に存在する前記構造の割合に基づくスコアを計算する、
処理をコンピュータが実行する評価方法。

【0096】

なお、上記実施形態に挙げた構成等に、その他の要素との組み合わせ等、ここで示した構成に本発明が限定されるものではない。これらの点に関しては、本発明の趣旨を逸脱しない範囲で変更することが可能であり、その応用形態に応じて適切に定めることができる。

【符号の説明】

【0097】

１ 分子構造評価システム
１０ 評価装置
１１ 入力部
１２ 構造解析部
１３ 集団変数計算部
１４ クラスタ分割部
１５ 代表構造決定部
１６ スコア計算部
１７ 出力部
２０ 利用者端末

【図1】

【図2】

【図3】

【図4】

【図5】

【図6】

【図7】

【図8】

【図9】

【図10】