特開 2024-142880 オラパリブ含有粒子、それを含む製剤及びそれらの製造方法

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公開特許公報(A)

(11)【公開番号】P2024142880

(43)【公開日】2024-10-11

(54)【発明の名称】オラパリブ含有粒子、それを含む製剤及びそれらの製造方法

(51)【国際特許分類】

   A61K 31/502 20060101AFI20241003BHJP

   A61P 35/00 20060101ALI20241003BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20241003BHJP

   A61K 9/14 20060101ALI20241003BHJP

   A61K 47/04 20060101ALI20241003BHJP

【ＦＩ】

A61K31/502

A61P35/00

A61P43/00 111

A61K9/14

A61K47/04

【審査請求】未請求

【請求項の数】8

【出願形態】ＯＬ

(21)【出願番号】P 2023055259

(22)【出願日】2023-03-30

(71)【出願人】

【識別番号】000209049

【氏名又は名称】沢井製薬株式会社

(74)【代理人】

【識別番号】110000408

【氏名又は名称】弁理士法人高橋・林アンドパートナーズ

(72)【発明者】

【氏名】増井 辰馬

(72)【発明者】

【氏名】尾曲 克彦

(72)【発明者】

【氏名】東山 陽一

【テーマコード（参考）】

4C076

4C086

【Ｆターム（参考）】

4C076AA31

4C076BB01

4C076CC27

4C076DD29

4C076FF03

4C076FF33

4C076GG01

4C076GG14

4C086AA01

4C086AA02

4C086BC50

4C086GA07

4C086GA12

4C086MA02

4C086MA05

4C086MA41

4C086NA02

4C086ZB26

4C086ZC20

(57)【要約】

【課題】本発明の一実施形態は、オラパリブを非晶質形態で含有する新規なオラパリブ粒子を提供する。または、本発明の一実施形態は、そのオラパリブ含有粒子を含む製剤を提供する。または、本発明の一実施形態は、オラパリブを非晶質形態で含有するオラパリブ粒子の簡便な製造方法、若しくはそのオラパリブ含有粒子を含む製剤の簡便な製造方法を提供する。
【解決手段】本発明の一実施形態によると、非晶質形態のオラパリブと、吸着担体としての軽質無水ケイ酸及び含水二酸化ケイ素から選択されるケイ酸塩とを含み、非晶質形態のオラパリブ１００重量％に対して吸着担体であるケイ酸塩を１００重量％以上の範囲で含む、オラパリブ含有粒子が提供される。
【選択図】なし

【特許請求の範囲】

【請求項1】

非晶質形態のオラパリブと、吸着担体としての軽質無水ケイ酸及び含水二酸化ケイ素から選択されるケイ酸塩とを含み、
前記非晶質形態のオラパリブ１００重量％に対して前記吸着担体としてのケイ酸塩を１００重量％以上の範囲で含む、オラパリブ含有粒子。

【請求項2】

前記非晶質形態のオラパリブ１００重量％に対して前記吸着担体としてのケイ酸塩を３００重量％以下の範囲で含む、請求項１に記載のオラパリブ含有粒子。

【請求項3】

請求項１又は２に記載のオラパリブ含有粒子を含む、オラパリブ含有製剤。

【請求項4】

オラパリブ、オラパリブの塩又はオラパリブの溶媒和物を溶媒に溶解させてオラパリブ溶液を調製し、
前記オラパリブ溶液を軽質無水ケイ酸及び含水二酸化ケイ素から選択される吸着担体であるケイ酸塩に添加して、前記溶媒を除去し、
非晶質形態のオラパリブと、前記ケイ酸塩と、を含む粒子を得る、オラパリブ含有粒子の製造方法。

【請求項5】

前記非晶質形態のオラパリブ１００重量％に対して前記吸着担体としてケイ酸塩を１００重量％以上の範囲となるように、前記オラパリブ溶液を前記ケイ酸塩に添加する、請求項４に記載のオラパリブ含有粒子の製造方法。

【請求項6】

前記非晶質形態のオラパリブ１００重量％に対して前記吸着担体としてケイ酸塩を３００重量％以下の範囲となるように、前記オラパリブ溶液を前記ケイ酸塩に添加する、請求項４に記載のオラパリブ含有粒子の製造方法。

【請求項7】

前記溶媒が酢酸である、請求項４に記載のオラパリブ含有粒子の製造方法。

【請求項8】

請求項４乃至７の何れか一項に記載のオラパリブ含有粒子の製造方法により得られたオラパリブ含有粒子と、一以上の医薬的に許容される添加剤とを混合して、組成物を得て、
前記組成物を打錠する、オラパリブ含有製剤の製造方法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明の一実施形態は、オラパリブを非晶質形態で含有する新規なオラパリブ粒子に関する。または、本発明の一実施形態は、そのオラパリブ含有粒子を含む製剤に関する。または、本発明の一実施形態は、オラパリブを非晶質形態で含有するオラパリブ粒子の製造方法、若しくはそのオラパリブ含有粒子を含む製剤の製造方法に関する。

【背景技術】

【0002】

オラパリブ（４－［３－（４－シクロプロパンカルボニル－ピペラジン－１－カルボニル）－４－フルオロ－ベンジル］－２Ｈ－フタラジン－１－オン）は、ポリ（ＡＤＰ－リボース）ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）を選択的に阻害する経口の分子標的薬であり、ＤＮＡの二本鎖切断修復機構である相同組換え修復が機能していない癌細胞に選択的に作用する。相同組換え修復機能不全にはＢＲＣＡ遺伝子等の関与が知られており、ＢＲＣＡ遺伝子変異陽性の特定の卵巣癌、乳癌、前立腺癌及び膵癌等の治療に用いられている。

【0003】

一方、オラパリブは難溶性薬物であることから、良好な溶出性を得るために、例えば、特許文献１においては、１－ビニル－２－ピロリドンと酢酸ビニルとのコポリマーであるコポビドンを含むマトリックスポリマーを用いてオラパリブ又はその塩もしくは溶媒和物を固体分散体化することにより、オラパリブを非晶質形態とし、それによりオラパリブの溶出性を向上させることが記載されている。

【0004】

オラパリブとマトリックスポリマーを含む固体分散体を得る方法として、特許文献１には溶融押出法や噴霧乾燥法などが開示されている。しかし、これらの製造方法は、特殊な設備の導入や長時間の製造が必要となり、製造コストの上昇を招く懸念がある。

【先行技術文献】

【特許文献】

【0005】

【特許文献1】特許第５５２４２２０号公報

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0006】

本発明の一実施形態は、オラパリブを非晶質形態で含有する新規なオラパリブ粒子を提供することを目的の一つとする。または、本発明の一実施形態は、そのオラパリブ含有粒子を含む製剤を提供することを目的の一つとする。または、本発明の一実施形態は、オラパリブを非晶質形態で含有するオラパリブ粒子の簡便な製造方法、ならびにそのオラパリブ含有粒子を含む製剤の簡便な製造方法を提供することを目的の一つとする。

【課題を解決するための手段】

【0007】

本発明のオラパリブ含有粒子は、非晶質形態のオラパリブと、吸着担体としての軽質無水ケイ酸及び含水二酸化ケイ素から選択されるケイ酸塩とを含み、非晶質形態のオラパリブ１００重量％に対して吸着担体としてのケイ酸塩を１００重量％以上の範囲で含む。

【0008】

オラパリブ含有粒子は、非晶質形態のオラパリブ１００重量％に対して吸着担体としてのケイ酸塩を３００重量％以下の範囲で含んでもよい。

【0009】

本発明の一実施形態によると、上記の何れかのオラパリブ含有粒子を含む、オラパリブ含有製剤が提供される。

【0010】

本発明の一実施形態によると、オラパリブ、オラパリブの塩又はオラパリブの溶媒和物を溶媒に溶解させてオラパリブ溶液を調製し、オラパリブ溶液を軽質無水ケイ酸及び含水二酸化ケイ素から選択されるケイ酸塩に添加して、溶媒を除去し、非晶質形態のオラパリブと、吸着担体としてのケイ酸塩と、を含む粒子を得る、オラパリブ含有粒子の製造方法が提供される。

【0011】

非晶質形態のオラパリブ１００重量％に対して吸着担体としてのケイ酸塩が１００重量％以上の範囲となるように、オラパリブ溶液をケイ酸塩に添加してもよい。

【0012】

非晶質形態のオラパリブ１００重量％に対して吸着担体としてのケイ酸塩が３００重量％以下の範囲となるように、オラパリブ溶液をケイ酸塩に添加してもよい。

【0013】

溶媒が酢酸であってもよい。

【0014】

本発明の一実施形態によると、上記の何れかのオラパリブ含有粒子の製造方法により得られたオラパリブ含有粒子と、一以上の医薬的に許容される添加剤とを混合して、組成物を得て、組成物を打錠する、オラパリブ含有製剤の製造方法が提供される。

【発明の効果】

【0015】

本発明の一実施形態によると、オラパリブを非晶質形態で含有するオラパリブ粒子ならびにそのオラパリブ含有粒子を含む製剤が提供される。または、本発明の一実施形態によると、オラパリブを非晶質形態で含有するオラパリブ粒子の簡便な製造方法、ならびにそのオラパリブ含有粒子を含む製剤の簡便な製造方法が提供される。

【発明を実施するための形態】

【0016】

以下、本発明に係るオラパリブ含有粒子、それを含む製剤及びそれらの製造方法について説明する。なお、本発明のオラパリブ含有粒子、それを含む製剤及びそれらの製造方法は、以下に示す実施の形態及び実施例の記載内容に限定して解釈されるものではない。なお、本実施の形態及び後述する実施例において、同一構成又は同様な機能を有する構成については、その繰り返しの説明は省略する。

【0017】

［オラパリブ含有粒子］
本発明の一実施形態に係るオラパリブ含有粒子は、非晶質形態のオラパリブと、吸着担体としての軽質無水ケイ酸及び含水二酸化ケイ素から選択されるケイ酸塩とを含む。一方、後述する比較例に示すように、本実施形態においては、全てのケイ酸塩がオラパリブを吸着させる吸着担体として利用できるわけではなく、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムは、本実施形態に係るオラパリブ含有粒子に用いる吸着担体には適さない。また、一実施形態において、オラパリブ含有粒子は、吸着担体としての軽質無水ケイ酸を含むことが好ましい。

【0018】

また、本実施形態に係るオラパリブ含有粒子は、非晶質形態のオラパリブ１００重量％に対して吸着担体としてのケイ酸塩を１００重量％以上３００重量％以下の範囲で含み、好ましくは、非晶質形態のオラパリブに対して吸着担体であるケイ酸塩を１００重量％以上２００重量％以下の範囲で含む。オラパリブに対して吸着担体であるケイ酸塩をこの範囲で含むことにより、本実施形態に係るオラパリブ含有粒子は、オラパリブを非晶質形態で吸着担体に吸着させることができる。一方、オラパリブ１００重量％に対して吸着担体であるケイ酸塩が１００重量％よりも少ない場合には、オラパリブを非晶質形態で吸着担体に吸着させることはできない。また、オラパリブに対して吸着担体であるケイ酸塩の含有量を３００重量％より多くすることも可能であるが、オラパリブ含有粒子におけるオラパリブの含有量が低下し、結果として得られる製剤の大きさが大きくなるため、好ましくない。

【0019】

また、上述した溶融押出法等によりオラパリブ含有粒子を製造する場合にも流動化剤などとしてケイ酸塩を添加することもあるが、流動化剤などとして添加されるケイ酸塩の量は、オラパリブ１００重量％に対してケイ酸塩が１０重量％以下など１００重量％よりも大幅に少ない量であるため、後述する本実施形態に係る製造方法により製造されたオラパリブ含有粒子とはオラパリブに対するケイ酸塩の含有量に基づいて明確に区別することができる。

【0020】

［オラパリブ含有製剤］
本実施形態に係るオラパリブ含有粒子を用いて、オラパリブ含有製剤を提供することができる。本実施形態に係るオラパリブ含有製剤は、本実施形態に係るオラパリブ含有粒子と、一以上の医薬的に許容される添加剤とを含む。

【0021】

本実施形態に係るオラパリブ含有製剤が含む医薬的に許容される添加剤としては、例えば、賦形剤、結合剤、崩壊剤及び滑沢剤を例示することができるが、これらに限定されるものではない。

【0022】

賦形剤としては、例えば、乳糖、ショ糖、デンプン、部分アルファー化デンプン、マンニトール、ソルビトール、無機塩類、セルロース誘導体（例えば、結晶セルロース、セルロース）、硫酸カルシウム、キシリトール及びラクチトールが挙げられるが、これらに限定されるものではない。

【0023】

結合剤としては、例えば、乳糖、デンプン、部分アルファー化デンプン、糖類、アラビアゴム、トラガントゴム、グアーガム、ペクチン、カルナウバロウやパラフィンなどのろう結合剤、結晶セルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、コポリビドン、ゼラチン、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）及びアルギン酸ナトリウムが挙げられるが、これらに限定されるものではない。

【0024】

崩壊剤としては、例えば、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、デンプングリコール酸ナトリウム、トウモロコシデンプン、結晶セルロース、及び低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ－ＨＰＣ）が挙げられるが、これらに限定されるものではない。

【0025】

滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ラウリルステアリン酸マグネシウム、ステアリルフマル酸ナトリウム、ステアリン酸、ステアリン酸カルシウム、及びタルクが挙げられるが、これらに限定されるものではない。

【0026】

一実施形態において、オラパリブ含有製剤は錠剤であってもよく、１錠当たり１００ｍｇ又は１５０ｍｇのオラパリブを含むがこれらに限定されず、治療効果を得られる範囲で、オラパリブの含有量を変更してもよい。

【0027】

［オラパリブ含有粒子の製造方法］
本実施形態に係るオラパリブ含有粒子の製造方法は、特定のケイ酸塩を吸着担体とする吸着法により、オラパリブ含有粒子を製造する方法である。まず、オラパリブ、オラパリブの塩又はオラパリブの溶媒和物を溶媒に溶解させてオラパリブ溶液を調製する。なお、原料として用いるオラパリブ、オラパリブの塩又はオラパリブの溶媒和物は、結晶であってもよく、非晶質形態であってもよい。溶媒としては、オラパリブの類縁物質等が生じない、又はオラパリブを安定に溶解可能な溶媒を用いることができ、酢酸を好適に使用できるが、これに限定されるものではない。

【0028】

得られたオラパリブ溶液を吸着担体である軽質無水ケイ酸及び含水二酸化ケイ素から選択されるケイ酸塩に添加して、混合することにより、オラパリブをケイ酸塩に吸着させる。このとき、オラパリブ１００重量％に対して吸着担体であるケイ酸塩を１００重量％以上３００重量％以下の範囲、好ましくは、オラパリブ１００重量％に対して吸着担体であるケイ酸塩を１００重量％以上２００重量％以下の範囲となるように、オラパリブ溶液をケイ酸塩に添加する。

【0029】

その後、溶媒を除去し、非晶質形態のオラパリブと、吸着担体であるケイ酸塩と、を含む粒子を得ることができる。溶媒を除去する方法としては、加熱乾燥又は減圧乾燥を例示することができる。

【0030】

本実施形態に係るオラパリブ含有粒子の製造方法は、特許文献１に記載された原薬とポリマーを含む固体分散体の製造方法である溶融押出法や噴霧乾燥法を用いない。本実施形態においては、特定のケイ酸塩を吸着担体とする吸着法により、オラパリブ含有粒子を製造するため、溶融押出法や噴霧乾燥法に必要な特殊な設備を用いる必要はない。つまり、本実施形態に係るオラパリブ含有粒子は、製剤において一般に用いられる製造装置により製造されるため、製造コストを低減することができる。また、本実施形態に係るオラパリブ含有粒子の製造方法は、溶融押出法や噴霧乾燥法に比して製造時間が短く、簡便にオラパリブ含有粒子を製造することができる。

【0031】

［オラパリブ含有製剤の製造方法］
一実施形態において、本実施形態に係るオラパリブ含有粒子を用いてオラパリブ含有製剤を製造することができる。上述したオラパリブ含有粒子の製造方法により得られたオラパリブ含有粒子と、一以上の医薬的に許容される添加剤とを混合して、組成物を調製する。得られた組成物を打錠することにより、本実施形態に係るオラパリブ含有製剤を得ることができる。オラパリブ含有粒子と混合する医薬的に許容される添加剤については上述したため、詳細な説明は省略する。

【0032】

一実施形態において、組成物に含まれるオラパリブ含有粒子の量と、打錠する際の組成物の量を調整し、１錠当たり１００ｍｇ又は１５０ｍｇのオラパリブを含むオラパリブ含有製剤を製造することができる。なお、１錠当たりのオラパリブの含有量はこれらに限定されず、治療効果を得られる範囲で変更してもよい。

【0033】

［オラパリブの結晶学的形態の評価］
オラパリブの結晶学的形態は、粉末Ｘ線回折測定法にて評価することができる。本明細書において、「非晶質」とは、粉末Ｘ線回折測定法により得られた回折パターンにおいて、ベースラインに対してブロードなハローパターンが観察され、結晶成分に由来する顕著なピークが観察されないことを意味する。

【実施例0034】

［実施例１］
高速分散機（ホモディスパー２．５型、プライミクス株式会社）を用いて、オラパリブ１５ｇを酢酸３０ｇに１時間で溶解させた。乳鉢を用いて、ビニ－ル袋に入れた軽質無水ケイ酸（アドソリダー（登録商標）１０１、フロイント産業株式会社）３０ｇに得られた溶液を添加して、５分間混合して、オラパリブを軽質無水ケイ酸に吸着させた。オラパリブを吸着させた軽質無水ケイ酸を８号篩で粗砕し（５分間）、棚式乾燥機で４時間乾燥させ、溶媒である酢酸を除去した。その後、２２号篩にて乾燥物を整粒し（５分間）、非晶質形態のオラパリブに対して、２００重量％の軽質無水ケイ酸を含む、実施例１のオラパリブ含有粒子を得た。

【0035】

［実施例２］
軽質無水ケイ酸に代えて、含水二酸化ケイ素（Ｆｕｊｉｓｉｌ（登録商標）、富士化学工業株式会社）を用いたこと以外は実施例１と同様の製造方法により、非晶質形態のオラパリブに対して、２００重量％の含水二酸化ケイ素を含む、実施例２のオラパリブ含有粒子を得た。

【0036】

［実施例３］
軽質無水ケイ酸を１５ｇに変更したこと以外は実施例１と同様の製造方法により、非晶質形態のオラパリブに対して、１００重量％の軽質無水ケイ酸を含む、実施例３のオラパリブ含有粒子を得た。

【0037】

［実施例４］
軽質無水ケイ酸を１７ｇに変更したこと以外は実施例１と同様の製造方法により、非晶質形態のオラパリブに対して、１１３重量％の軽質無水ケイ酸を含む、実施例４のオラパリブ含有粒子を得た。

【0038】

［実施例５］
軽質無水ケイ酸を２２．５ｇに変更したこと以外は実施例１と同様の製造方法により、非晶質形態のオラパリブに対して、１５０重量％の軽質無水ケイ酸を含む、実施例５のオラパリブ含有粒子を得た。

【0039】

［実施例６］
軽質無水ケイ酸を４５ｇに変更したこと以外は実施例１と同様の製造方法により、非晶質形態のオラパリブに対して、３００重量％の軽質無水ケイ酸を含む、実施例６のオラパリブ含有粒子を得た。

【0040】

［比較例１］
軽質無水ケイ酸を１２ｇに変更したこと以外は実施例１と同様の製造方法により、オラパリブに対して、８０重量％の軽質無水ケイ酸を含む、比較例１のオラパリブ含有粒子を得た。

【0041】

［比較例２］
軽質無水ケイ酸に代えて、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム（ノイシリン（登録商標）ＵＦＬ２、富士化学工業株式会社）を用いたこと以外は実施例４と同様の製造方法により、オラパリブに対して、１１３重量％のメタケイ酸アルミン酸マグネシウムを含む、比較例２のオラパリブ含有粒子を得た。

【0042】

［オラパリブの結晶学的形態の評価］
粉末Ｘ線回折測定法にて、製造した実施例１～６及び比較例１～２のオラパリブ含有粒子が非晶質形態にあるか確認した。測定には、粉末Ｘ線回折装置Ｂｒｕｋｅｒ Ｄ８ ＡＤＶＡＮＣＥを用い、Ｃｕ－Ｋａ線、管電圧４０ｋＶ、管電流４０ｍＡ、測定範囲：２θ＝１０．０～２５．０°、スキャンスピード：１ｓｅｃ／ｓｔｅｐ、ステップサイズ：０．０１５°の条件により測定した。

【0043】

非晶質形態の評価結果を表１に示す。

【表1】

【0044】

表１の結果より、軽質無水ケイ酸及び含水二酸化ケイ素を吸着担体として用いることにより、オラパリブを非晶質形態で吸着担体中に吸着させることが可能であることが明らかとなった。一方、ケイ酸塩であっても、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムを吸着担体として用いた場合には、オラパリブを非晶質形態に維持できないことが明らかとなった。

【0045】

また、実施例３と比較例１の結果より、オラパリブ含有粒子中のケイ酸塩の含有量をオラパリブに対して１００重量％より少なくすると、オラパリブを非晶質形態に維持できないことが明らかとなった。

【0046】

［製造時間］
実施例１において説明したように、吸着法を用いた本実施例のオラパリブ含有粒子の製造方法においては、約５時間の製造時間を要した。一方、同様スケールで溶融押出法によりオラパリブ含有粒子を製造する場合、熱溶融に１０時間、溶融物の冷却に３０分、及び整粒機による整粒に１５分の合計１１時間程度が想定される。このため、本実施例のオラパリブ含有粒子の製造方法は、従来に比して短時間でオラパリブを非晶質形態で含有する粒子を得られる優れた製造方法であることが明らかとなった。