▶ ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッドの特許一覧
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公開特許公報(A)
(11)【公開番号】P2024144781
(43)【公開日】2024-10-11
(54)【発明の名称】１’－シアノヌクレオシドを調製する方法
(51)【国際特許分類】
C07D 487/04 20060101AFI20241003BHJP
C07H 19/04 20060101ALI20241003BHJP
C07D 519/00 20060101ALI20241003BHJP
【ＦＩ】
C07D487/04 145
C07H19/04
C07D519/00 301
【審査請求】有
【請求項の数】1
【出願形態】ＯＬ
【外国語出願】
(21)【出願番号】P 2024133263
(22)【出願日】2024-08-08
(62)【分割の表示】P 2022553075の分割
【原出願日】2021-03-11
(31)【優先権主張番号】62/988,661
(32)【優先日】2020-03-12
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(71)【出願人】
【識別番号】500029420
【氏名又は名称】ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド
(74)【代理人】
【識別番号】100078282
【弁理士】
【氏名又は名称】山本 秀策
(74)【代理人】
【識別番号】100113413
【弁理士】
【氏名又は名称】森下 夏樹
(74)【代理人】
【識別番号】100181674
【弁理士】
【氏名又は名称】飯田 貴敏
(74)【代理人】
【識別番号】100181641
【弁理士】
【氏名又は名称】石川 大輔
(74)【代理人】
【識別番号】230113332
【弁護士】
【氏名又は名称】山本 健策
(72)【発明者】
【氏名】パーベル アール． バダロフ
(72)【発明者】
【氏名】ステイシー ブレムナー
(72)【発明者】
【氏名】マシュー アール． チン
(72)【発明者】
【氏名】デチアン ガオ
(72)【発明者】
【氏名】ノーラン グリッグス
(72)【発明者】
【氏名】ラース ブイ． ヘウマン
(72)【発明者】
【氏名】チアジェン ライ
(72)【発明者】
【氏名】ロバート アール． ミルバーン
(72)【発明者】
【氏名】サンカール モハン
(72)【発明者】
【氏名】ショーン ティー． ネビル
(72)【発明者】
【氏名】ビン シ
(72)【発明者】
【氏名】アンドリュー シー． スティーブンス
(72)【発明者】
【氏名】ニコラス エー．ジェイ． ウーリッグ
(72)【発明者】
【氏名】ティアゴ ヴィエイラ
(72)【発明者】
【氏名】トッド エー． ウェンデルスキ
(57)【要約】
【課題】 疾患を処置する方法を提供すること
【解決手段】 本開示は、概して式（Ｉ）の化合物等の１’－シアノヌクレオシドを調製する方法について説明する。例えば、式（Ｉ）の化合物はフロー反応器で式（ＩＩ－ａ）の化合物から調製することができる。一実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物を調製する方法を提供し、方法は、（ａ）第１の投入混合物を第１のフロー反応器に添加することであって、第１の投入混合物は、ルイス酸、ブレンステッド酸、及び式（ＩＩ－ａ）の化合物を含み、第１のフロー反応器は、第１の出力混合物を提供する、添加することと、（ｂ）第２の投入混合物を第２のフロー反応器に添加することであって、第２の投入混合物は、第１の出力混合物及びシアン化剤を含み、第２のフロー反応器は、式（Ｉ）の化合物を含む第２の出力混合物を提供する、添加することと、を含む。
【選択図】 図１
【解決手段】 本開示は、概して式（Ｉ）の化合物等の１’－シアノヌクレオシドを調製する方法について説明する。例えば、式（Ｉ）の化合物はフロー反応器で式（ＩＩ－ａ）の化合物から調製することができる。一実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物を調製する方法を提供し、方法は、（ａ）第１の投入混合物を第１のフロー反応器に添加することであって、第１の投入混合物は、ルイス酸、ブレンステッド酸、及び式（ＩＩ－ａ）の化合物を含み、第１のフロー反応器は、第１の出力混合物を提供する、添加することと、（ｂ）第２の投入混合物を第２のフロー反応器に添加することであって、第２の投入混合物は、第１の出力混合物及びシアン化剤を含み、第２のフロー反応器は、式（Ｉ）の化合物を含む第２の出力混合物を提供する、添加することと、を含む。
【選択図】 図１
【特許請求の範囲】
【請求項1】
明細書に記載の発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
関連出願の相互参照
本出願は、２０２０年３月１２日に出願された米国仮特許出願第６２／９８８，６６１号の優先権を主張し、この出願は、あらゆる目的のためにその全体が本明細書に組み込まれる。
本出願は、２０２０年３月１２日に出願された米国仮特許出願第６２／９８８，６６１号の優先権を主張し、この出願は、あらゆる目的のためにその全体が本明細書に組み込まれる。
【背景技術】
【0002】
化合物（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－２－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－３，４－ビス（ベンジルオキシ）－５－（（ベンジルオキシ）メチル）テトラヒドロフラン－２－カルボニトリルは、重要な合成中間体である（例えば、国際公開第２０１６／０６９８２５号を参照されたい）。この中間体、及び他の１’－シアノヌクレオシドを調製する方法が継続的に必要とされている。更に、これらの化合物を大規模で、良好な収率、及び／又は良好な純度で調製する方法が継続的に必要とされている。本発明は、この必要性及び他の必要性を満たす。
【先行技術文献】
【特許文献】
【0003】
【特許文献1】国際公開第２０１６／０６９８２５号
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【0004】
一実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物を調製する方法を提供し、
方法は、（ａ）第１の投入混合物を第１のフロー反応器に添加することであって、第１の投入混合物は、ルイス酸、ブレンステッド酸、及び式（ＩＩ－ａ）の化合物を含み、
第１のフロー反応器は、第１の出力混合物を提供する、添加することと、（ｂ）第２の投入混合物を第２のフロー反応器に添加することであって、第２の投入混合物は、第１の出力混合物及びシアン化剤を含み、第２のフロー反応器は、式（Ｉ）の化合物を含む第２の出力混合物を提供する、添加することと、を含む。
別の実施形態では、式（ＩＩ－ａ）の化合物を調製する方法が本明細書で提供され、
第５の投入混合物を第５の反応器に添加することであって、第５の投入混合物は、式（Ｖ）の化合物と、
酸化剤と、第５の塩基とを含み、第５の反応器は、式（ＩＩ－ａ）の化合物を含む第５の出力混合物を提供する、ことを含む。
【化1】
【化2】
別の実施形態では、式（ＩＩ－ａ）の化合物を調製する方法が本明細書で提供され、
【化3】
【化4】
【0005】
別の実施形態では、式（ＶＩＩ）の化合物
又はその塩を調製する方法が本明細書で提供され、方法は、第８の投入混合物を第８のフロー反応器に添加することであって、第８の投入混合物は、第８のルイス酸及び式（Ｉ）の化合物を含み、
第８のフロー反応器は、式（ＶＩＩ）の化合物又はその塩を含む第８の出力混合物を提供する、ことを含む。
【化5】
【化6】
【0006】
別の実施形態では、式（ＶＩＩ）の化合物
又はその塩を調製する方法が本明細書で提供され、方法は、式（Ｉ）の化合物と
第９のルイス酸と、添加剤とを、第９の反応器で組み合わせて、式（ＶＩＩ）の化合物又はその塩を含む第９の出力混合物を提供することを含む。
【化7】
【化8】
【0007】
別の実施形態では、式（ＶＩＩ）の化合物
又はその塩を調製する方法が本明細書で提供され、方法は、式（Ｉ）の化合物と
第１０のルイス酸とを、第１０の反応器で組み合わせて、式（ＶＩＩ）の化合物又はその塩を含む第１０の出力混合物を提供することを含み、第１０のルイス酸は、三塩化アルミニウム（ＡｌＣｌ３）、三臭化アルミニウム（ＡｌＢｒ３）、塩化チタン（ＩＶ）（ＴｉＣｌ４）、及び塩化スズ（ＩＶ）（ＳｎＣｌ４）からなる群から選択される。
【化9】
【化10】
【0008】
別の実施形態では、式（ＶＩＩＩ）の化合物
又はその薬学的に許容される塩を調製する方法が本明細書で提供され、（ａ）第１１の投入混合物を第１１の反応器に添加することであって、第１１の投入混合物は、第１１の酸ＨＸ、第１１の保護剤、第１１の溶媒、及び式（ＶＩＩ）の化合物を含み、
第１１の反応器は、式（ＶＩＩＩ－ａ）の酸塩を含む第１１の出力混合物を提供し、
第１１の酸ＨＸは、硫酸、塩酸、リン酸、安息香酸、シュウ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、カンファースルホン酸、ナフタレンスルホン酸、１－ヒドロキシ－２－ナフトエ酸、１，５－ナフタレンジスルホン酸、マレイン酸、エタンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、又はシュウ酸であり、第１１の保護剤は、アセトン、２－メトキシプロペン、２，２－ジメトキシプロパン、アルキルアセタール、又はビニルエーテルであり、第１１の溶媒は、ジクロロメタン、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、テトラヒドロフラン、２－メチルテトラヒドロフラン、若しくはアセトニトリル、又はそれらの組み合組み合わせである、添加することと、
（ｂ）第１２の投入混合物を第１２の反応器に添加することであって、第１２の投入混合物は、第１１の出力混合物、第１２の塩基、及び第１２の溶媒を含み、第１２の反応器は、式（ＶＩＩＩ－ａ）の化合物を含む第１２の出力混合物を提供し、第１２の塩基は、重炭酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム、炭酸カリウム、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、酢酸カルシウム、又は水酸化カルシウムであり、第１２の溶媒は、メタノール、エタノール、イソプロパノール、若しくは水、又はそれらの組み合組み合わせである、添加することと、を含む。
【化11】
【化12】
【化13】
（ｂ）第１２の投入混合物を第１２の反応器に添加することであって、第１２の投入混合物は、第１１の出力混合物、第１２の塩基、及び第１２の溶媒を含み、第１２の反応器は、式（ＶＩＩＩ－ａ）の化合物を含む第１２の出力混合物を提供し、第１２の塩基は、重炭酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム、炭酸カリウム、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、酢酸カルシウム、又は水酸化カルシウムであり、第１２の溶媒は、メタノール、エタノール、イソプロパノール、若しくは水、又はそれらの組み合組み合わせである、添加することと、を含む。
【0009】
別の実施形態では、式（Ｘ）の化合物を調製する方法が本明細書で提供され、
第１３の投入混合物を第１３の反応器に添加することを含み、第１３の投入混合物は、式（ＶＩＩＩ）の化合物
又はその薬学的に許容される塩、塩化マグネシウム、ジイソプロピルエチルアミン、第１３の溶媒、及び式（ＩＸ）の化合物を含み、
第１３の反応器は、式（Ｘ）の化合物を含む第１３の出力混合物を提供し、第１３の溶媒は、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、若しくは２－メチルテトラヒドロフラン、又はそれらの組み合組み合わせである。
【化14】
【化15】
【化16】
【図面の簡単な説明】
【0010】
【図1】実施例７に記載の式（Ｉ）の化合物を調製する方法を示すフロー概略図である。
【0011】
【図2】実施例１３に記載の式（ＶＩＩ）の化合物を調製する方法を示すフロー概略図である。
【発明を実施するための形態】
【0012】
Ｉ．概論
本開示は、１’－シアノヌクレオシドを調製する方法を記載する。本明細書に記載の方法は、任意のスケール、例えば、１ｋｇ以上で実行することができる効率的で拡張可能なプロセスに関する。いくつかの実施形態では、方法はフロー反応器で、式（Ｉ）の化合物を調製することを含む。
本開示は、１’－シアノヌクレオシドを調製する方法を記載する。本明細書に記載の方法は、任意のスケール、例えば、１ｋｇ以上で実行することができる効率的で拡張可能なプロセスに関する。いくつかの実施形態では、方法はフロー反応器で、式（Ｉ）の化合物を調製することを含む。
【化17】
【0013】
ＩＩ．定義
値を指す場合、「約」は、記載された値の、記載された値＋／－１０％を含む。例えば、約５０％は、４５％～５５％の範囲を含み、約２０モル当量は、１８～２２モル当量の範囲を含む。したがって、範囲を指す場合、「約」は、範囲の各末端の記載された値の、記載された値＋／－１０％の各々を指す。例えば、約１～約３（重量／重量）の比は、０．９～３．３の範囲を含む。
値を指す場合、「約」は、記載された値の、記載された値＋／－１０％を含む。例えば、約５０％は、４５％～５５％の範囲を含み、約２０モル当量は、１８～２２モル当量の範囲を含む。したがって、範囲を指す場合、「約」は、範囲の各末端の記載された値の、記載された値＋／－１０％の各々を指す。例えば、約１～約３（重量／重量）の比は、０．９～３．３の範囲を含む。
【0014】
「フロー反応器」又は「管型反応器」は、化学物質、試薬、及び溶媒が、通常、定常状態で供給混合物として継続的に添加され、化学物質、試薬、及び他の従属変数の変換が反応器内の位置及び滞留時間の関数であるように構成される容器を指す。例えば、流体は、それらが固体プラグ又はピストンであるかのようにフロー反応器を通って流れることができ、反応時間は、任意の所与の断面における全ての流動材料について同じである。材料は、フロー反応器に連続的に添加されるが、供給混合物が使い尽くされるまで、すなわち、供給混合物がなくなるまで、生成物は、出力混合物を介して連続的に生成される。例えば、図１に示すフロー概略図に関して、第１のフロー反応器は、反応ループ１４０によって表される。図１に示すフロー概略図に関して、第２のフロー反応器は、反応ループ１７０によって表される。
【0015】
「連続的に添加すること」は、反応器に流れるストリームとして化学物質、試薬、及び溶媒の供給源を提供して、生成物のストリームを提供することを指す。
【0016】
「排出された」とは、化学物質、試薬、及び溶媒の供給混合物がフロー反応器に完全に送達された時点を指す。
【0017】
本明細書で使用される「投入混合物」は、反応器に入る１つ又は複数の試薬及び／又は溶媒の混合物を指す。反応器は、バッチ反応器又はフロー反応器であり得る。
【0018】
本明細書で使用される「第１の投入混合物」は、第１のフロー反応器に入る１つ又は複数の試薬及び／又は溶媒の混合物を指す。例えば、図１に示されるフロー概略図に関して、第１の投入混合物は、第１のフロー反応器に入るストリーム１３５によって表される。
【0019】
本明細書で使用される「第２の投入混合物」は、第２のフロー反応器に入る１つ又は複数の試薬及び／又は溶媒の混合物を指す。例えば、図１に示されるフロー概略図に関して、第２の投入混合物は、第２のフロー反応器に入るストリーム１６５によって表される。
【0020】
本明細書で使用される「出力混合物」は、反応器を出る１つ又は複数の試薬及び／又は溶媒の混合物を指す。反応器は、バッチ反応器又はフロー反応器であり得る。
【0021】
本明細書で使用される「第１の出力混合物」は、第１のフロー反応器を出る１つ又は複数の化合物及び／又は溶媒の混合物を指す。例えば、図１に示されるフロー概略図に関して、第１の出力混合物は、第１のフロー反応器を出るストリーム１４５によって表される
。
。
【0022】
本明細書で使用される「第２の出力混合物」は、第２のフロー反応器を出る１つ又は複数の化合物及び／又は溶媒の混合物を指す。例えば、図１に示されるフロー概略図に関して、第２の出力混合物は、第２のフロー反応器を出るストリーム１８０によって表される。
【0023】
反応器内の「滞留時間」とは、１つ又は複数の成分がフロー反応器内で平均的に消費される期間を指す。滞留時間は、流量及び機器の寸法の関数である。
【0024】
「供給混合物」は、フロー反応器内に投入する前の試薬及び／又は溶媒の混合物を指す。化学反応は、濃度及び温度依存性であり得るため、試薬の濃度及び温度は、フロー反応器内の投入混合物としての組み合組み合わせ及び／又は反応の前に調製することができる。例えば、図１によって示される実施形態では、「第１の供給混合物」は、ストリーム１１０として表される式（ＩＩ－ａ）の化合物を含む。図１に示す実施形態では、「第２の供給混合物」は、混合され、ストリーム１２０に提供されたルイス酸及びブレンステッド酸を含む。図１に示される実施形態では、「第３の供給混合物」は、混合され、ストリーム１５０に提供されたシアン化剤を含む。
【0025】
「ルイス酸」とは、電子対を供与することができる第２の化学基から電子対を受け入れることができる化学基を指す。ルイス酸は、三フッ化ホウ素等のホウ素塩、又は三塩化アルミニウム等のアルミニウム塩を含む無機化合物；トリメチルシリルトリフルオロメタンスルホナート（ＴＭＳＯＴｆ）等の有機化合物塩；又は、塩化インジウム（ＩＩＩ）又はジクロロジイソプロポキシチタン（ＩＶ）等の有機及び／又は無機配位子を含有する金属錯体であり得る。
【0026】
「ブレンステッド酸（Bronsted acid）」、「ブレンステッド酸（Bronsted acid）」、又は「ブレンステッド－ローリー酸（Bronsted-Lowry acid）」は、プロトンを供与し、共役塩基を形成することができる酸を指す。ブレンステッド酸の例としては、塩化水素又はテトラフルオロボラート水素等の無機酸、並びに有機酸、例えば、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）等のカルボン酸、又はトリフルオロメタンスルホン酸等のスルホン酸が挙げられる。
【0027】
「シアン化剤」とは、対応する化合物にシアノ基（－ＣＮ）を設置することができる薬剤を指す。シアン化剤としては、無機シアン化物、例えば、シアン化ナトリウム、シアン化カリウム、テトラメチルアンモニウムシアニド、及びトリアルキルシリルシアニド等の有機シアン化物、例えば、トリメチルシリルシアニド（ＴＭＳＣＮ）又はｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルシアニド（ＴＢＳＣＮ）が挙げられる。
【0028】
モル当量を指す場合、「相対的」は、第２の成分のモル量と比較した第１の成分のモル量の比を指す。例えば、式（ＩＩ－ａ）の化合物に対するトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）の２．０モル当量は、式（ＩＩ－ａ）の化合物の分子と比較して、ＴＦＡの分子数が２倍である実施形態を指す。
【0029】
第２の成分の量「に対する」第１の成分の量は、第１の成分の重量と第２の成分の重量との比を指す。例えば、ジクロロメタン（ＤＣＭ）に対する２０％（ｗ／ｗ）のトリメチルシリルシアニド（ＴＭＳＣＮ）は、１０ｋｇのＤＣＭ中の２ｋｇのＴＭＳＣＮの溶液を指す。
【0030】
「体積」は、成分の１キログラム（ｋｇ）当たりの溶媒のリットル（Ｌ）の数を指す。
例えば、１５体積のジクロロメタンは、式（ＩＩ－ａ）の化合物１キログラム当たり１５リットルを指す。ジクロロメタンは、１．３３ｇ／ｍＬの密度を有するため、１５体積は、式（ＩＩ－ａ）の化合物１ｋｇ当たり２０ｋｇのジクロロメタンに対応する。同様に、８体積の水は、化合物式（ＩＩ－ａ）の１ｋｇ当たり８ｋｇの水に対応する。したがって、２５０ｋｇの化合物式（ＩＩ－ａ）及び１５体積のジクロロメタンに関する反応は、３，７５０Ｌのジクロロメタンを含む。
例えば、１５体積のジクロロメタンは、式（ＩＩ－ａ）の化合物１キログラム当たり１５リットルを指す。ジクロロメタンは、１．３３ｇ／ｍＬの密度を有するため、１５体積は、式（ＩＩ－ａ）の化合物１ｋｇ当たり２０ｋｇのジクロロメタンに対応する。同様に、８体積の水は、化合物式（ＩＩ－ａ）の１ｋｇ当たり８ｋｇの水に対応する。したがって、２５０ｋｇの化合物式（ＩＩ－ａ）及び１５体積のジクロロメタンに関する反応は、３，７５０Ｌのジクロロメタンを含む。
【0031】
ＩＩＩ．作製方法
本開示は、
（１）式Ｉの化合物、（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－２－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－３，４－ビス（ベンジルオキシ）－５－（（ベンジルオキシ）メチル）テトラヒドロフラン－２－カルボニトリル、
（２）式ＩＩ－ａの化合物、（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－２－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－３，４－ビス（ベンジルオキシ）－５－（（ベンジルオキシ）メチル）テトラヒドロフラン－２－オール、
（３）式ＶＩＩの化合物、（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－２－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－３，４－ジヒドロキシ－５－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボニトリル、
（４）式ＶＩＩＩの化合物、（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）－４－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－６－（ヒドロキシメチル）－２，２－ジメチルテトラヒドロフロ［３，４－ｄ］［１，３］ジオキソール－４－カルボニトリル、及び
（５）式Ｘの化合物、２－エチルブチル（（Ｓ）－（（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）－６－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－６－シアノ－２，２－ジメチルテトラヒドロフロ［３，４－ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニナート
の作製方法を記載する。
本開示は、
（１）式Ｉの化合物、（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－２－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－３，４－ビス（ベンジルオキシ）－５－（（ベンジルオキシ）メチル）テトラヒドロフラン－２－カルボニトリル、
（２）式ＩＩ－ａの化合物、（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－２－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－３，４－ビス（ベンジルオキシ）－５－（（ベンジルオキシ）メチル）テトラヒドロフラン－２－オール、
（３）式ＶＩＩの化合物、（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－２－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－３，４－ジヒドロキシ－５－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボニトリル、
（４）式ＶＩＩＩの化合物、（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）－４－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－６－（ヒドロキシメチル）－２，２－ジメチルテトラヒドロフロ［３，４－ｄ］［１，３］ジオキソール－４－カルボニトリル、及び
（５）式Ｘの化合物、２－エチルブチル（（Ｓ）－（（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）－６－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－６－シアノ－２，２－ジメチルテトラヒドロフロ［３，４－ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニナート
の作製方法を記載する。
【0032】
Ａ．式（ＩＩ－Ａ）からの式（Ｉ）
本明細書に記載の化合物を調製する方法が本明細書に提供される。式（Ｉ）の化合物、（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－２－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－３，４－ビス（ベンジルオキシ）－５－（（ベンジルオキシ）メチル）テトラヒドロフラン－２－カルボニトリルを調製する方法が本明細書で提供される：
一実施形態では、本開示は、式（Ｉ）の化合物を調製する方法を提供し、
方法は、（ａ）第１の投入混合物を第１のフロー反応器に添加することであって、第１の投入混合物は、ルイス酸、ブレンステッド酸、及び式（ＩＩ－ａ）の化合物を含み、
第１のフロー反応器は、第１の出力混合物を提供する、添加することと、（ｂ）第２の投入混合物を第２のフロー反応器に添加することであって、第２の投入混合物は、第１の出力混合物及びシアン化剤を含み、第２のフロー反応器は、式（Ｉ）の化合物を含む第２の出力混合物を提供する、添加することと、を含む。
本明細書に記載の化合物を調製する方法が本明細書に提供される。式（Ｉ）の化合物、（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－２－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－３，４－ビス（ベンジルオキシ）－５－（（ベンジルオキシ）メチル）テトラヒドロフラン－２－カルボニトリルを調製する方法が本明細書で提供される：
【化18】
【化19】
【化20】
【0033】
以下の構造を有する式（Ｉ）の化合物は、
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－２－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－３，４－ビス（ベンジルオキシ）－５－（（ベンジルオキシ）メチル）テトラヒドロフラン－２－カルボニトリルとしても知られている。
【化21】
【0034】
以下の構造を有する式（ＩＩ－ａ）の化合物は、
（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－２－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－３，４－ビス（ベンジルオキシ）－５－（（ベンジルオキシ）メチル）テトラヒドロフラン－２－オールとしても知られている。
【化22】
【0035】
当技術分野で一般に理解されるように、式（ＩＩ－ａ）の化合物は、式（ＩＩ－ｂ）の
化合物と平衡状態で存在する。
したがって、本明細書で使用される場合、式（ＩＩ－ａ）の化合物は、単独で列挙されている場合、式（ＩＩ－ａ）の化合物及び／若しくは式（ＩＩ－ｂ）の化合物又は２つの種の任意の組み合組み合わせを意味すると理解される。
化合物と平衡状態で存在する。
【化23】
【0036】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物を調製する方法は、溶媒を更に含む。いくつかの実施形態では、第１の投入混合物、第２の投入混合物、及び／又は第３の投入混合物は、溶媒を含む。式（Ｉ）の化合物を調製する方法では、任意の好適な溶媒を使用することができる。いくつかの実施形態では、溶媒は、エステル（例えば、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸ｎ－プロピル、酢酸ブチル、酢酸イソブチル）、エーテル（例えば、ジエチルエーテル、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、テトラヒドロフラン、２－メチルテトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン）、芳香族溶媒（例えば、トルエン、ベンゼン、キシレン）、極性非プロトン性溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチルピロリジノン、ジメチルスルホキシド）、塩素化溶媒（例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン、クロロベンゼン）、ニトリル（例えば、アセトニトリル、プロピオニトリル、ブチロニトリル）、又はそれらの組み合組み合わせを含むことができる。
【0037】
いくつかの実施形態では、溶媒は、ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン、若しくはクロロベンゼン、又はそれらの組み合組み合わせである。いくつかの実施形態では、溶媒はジクロロメタン（ＤＣＭ）である。
【0038】
式（Ｉ）の化合物を調製する方法では、任意の好適なルイス酸を使用することができる。いくつかの実施形態では、ルイス酸は、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルトリフルオロメタンスルホナート（ＴＢＳＯＴｆ）、トリエチルシリルトリフルオロメタンスルホナート（ＴＥＳＯＴｆ）、三フッ化ホウ素（ＢＦ３）、三フッ化ホウ素エーテラート（ＢＦ３－ＯＥｔ２）、三塩化ホウ素（ＢＣｌ３）、三フッ化ホウ素テトラヒドロフラン錯体（ＢＦ３－ＴＨＦ）、二塩化マグネシウム（ＭｇＣｌ２）、二臭化マグネシウム（ＭｇＢｒ２）、二臭化マグネシウムエーテラート（ＭｇＢｒ２－ＯＥｔ２）、二塩化亜鉛（ＺｎＣｌ２）、二臭化亜鉛（ＺｎＢｒ２）、塩化リチウム（ＬｉＣｌ）、臭化リチウム（ＬｉＢｒ）、ヨウ化リチウム（ＬｉＩ）、三塩化アルミニウム（ＡｌＣｌ３）、三臭化アルミニウム（ＡｌＢｒ３）、三ヨウ化アルミニウム（ＡｌＩ３）、ジメチルシリルビス（トリフルオロメタンスルホナート）（Ｍｅ２Ｓｉ（ＯＴｆ）２）、ジエチルシリルビス（トリフルオロメタンスルホナート）（Ｅｔ２Ｓｉ（ＯＴｆ）２）、ジプロピルシリルビス（トリフルオロメタンスルホナート）（Ｐｒ２Ｓｉ（ＯＴｆ）２）、ジイソプロピルシリルビス（トリフルオロメタンスルホナート）（ｉＰｒ２Ｓｉ（ＯＴｆ）２）、ジ－ｔｅｒｔ－ブチルシリルビス（トリフルオロメタンスルホナート）（（ｔＢｕ）２Ｓｉ（ＯＴｆ）２）、トリス（ペンタフルオロフェニル）ボラン（（Ｃ６Ｆ５）３Ｂ）、トリクロロメチルシラン（ＭｅＳｉＣｌ３）、ジクロロジメチルシラン（Ｍｅ２ＳｉＣｌ２）、テトラクロロシラン（ＳｉＣｌ４）、トリメチルシリルトリフルオロメタンスルホナート（ＴＭＳＯＴｆ）、トリメチルシリルクロリド（ＴＭＳＣｌ）、トリメチルシリルヨージド（ＴＭＳＩ）、トリメチルシリルブロミド（ＴＭＳＢｒ）、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルクロリド
（ＴＢＳＣｌ）、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルブロミド（ＴＢＳＢｒ）、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルヨージド（ＴＢＳＩ）、トリエチルシリルクロリド（ＴＥＳＣｌ）、トリエチルシリルブロミド（ＴＥＳＢｒ）、トリエチルシリルヨージド（ＴＥＳＩ）、塩化サマリウム（ＩＩＩ）（ＳｍＣｌ３）、臭化サマリウム（ＩＩＩ）（ＳｍＢｒ３）、ヨウ化サマリウム（ＩＩ）（ＳｍＩ２）、ヨウ化サマリウム（ＩＩＩ）（ＳｍＩ３）、ヨウ化スカンジウム（ＩＩＩ）（ＳｃＩ３）、臭化スカンジウム（ＩＩＩ）（ＳｃＢｒ３）、ヨウ化スカンジウム（ＩＩＩ）（ＳｃＩ３）、トリフルオロメタンスルホン酸サマリウム（ＩＩＩ）（Ｓｍ（ＯＴｆ）３）、トリフルオロメタンスルホン酸スカンジウム（ＩＩＩ）（Ｓｃ（ＯＴｆ）３）、塩化チタン（ＩＶ）（ＴｉＣｌ４）、チタン（ＩＶ）イソプロポキシド（Ｔｉ（ＯｉＰｒ）４）、クロロトリイソプロポキシチタン（ＩＶ）（Ｔｉ（ＯｉＰｒ）３Ｃｌ）、ジクロロジイソプロポキシチタン（ＩＶ）（Ｔｉ（ＯｉＰｒ）２Ｃｌ２）、トリクロロイソプロポキシチタン（ＩＶ）（Ｔｉ（ＯｉＰｒ）Ｃｌ３）、テトラフルオロホウ酸亜鉛（Ｚｎ（ＢＦ４）２）、テトラフルオロホウ酸リチウム（ＬｉＢＦ４）、テトラフルオロホウ酸マグネシウム（Ｍｇ（ＢＦ４）２）、塩化ジルコニウム（ＺｒＣｌ４）、塩化鉄（ＩＩ）（ＦｅＣｌ２）、塩化鉄（ＩＩＩ）（ＦｅＣｌ３）、臭化鉄（ＩＩ）（ＦｅＢｒ２）、臭化鉄（ＩＩＩ）（ＦｅＢｒ３）、ヨウ化鉄（ＩＩ）（ＦｅＩ２）、ヨウ化鉄（ＩＩＩ）（ＦｅＩ３）、トリフルオロメタンスルホン酸銅（Ｉ）（Ｃｕ（ＯＴｆ））、４－トルエンスルホニルクロリド、ベンゼンスルホニルクロリド、４－トルエンスルホニルトリフラート、ベンゼンスルホニルトリフラート、メチルスルホニルクロリド、メチルスルホン酸無水物、塩化インジウム（ＩＩＩ）（ＩｎＣｌ３）、臭化インジウム（ＩＩＩ）（ＩｎＢｒ３）、ヨウ化インジウム（ＩＩＩ）（ＩｎＩ３）、トリフルオロメタンスルホン酸インジウム（ＩＩＩ）（Ｉｎ（ＯＴｆ）３）、硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ４）、若しくは硫酸ナトリウム（Ｎａ２ＳＯ４）；又はそれらの組み合組み合わせである。
（ＴＢＳＣｌ）、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルブロミド（ＴＢＳＢｒ）、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルヨージド（ＴＢＳＩ）、トリエチルシリルクロリド（ＴＥＳＣｌ）、トリエチルシリルブロミド（ＴＥＳＢｒ）、トリエチルシリルヨージド（ＴＥＳＩ）、塩化サマリウム（ＩＩＩ）（ＳｍＣｌ３）、臭化サマリウム（ＩＩＩ）（ＳｍＢｒ３）、ヨウ化サマリウム（ＩＩ）（ＳｍＩ２）、ヨウ化サマリウム（ＩＩＩ）（ＳｍＩ３）、ヨウ化スカンジウム（ＩＩＩ）（ＳｃＩ３）、臭化スカンジウム（ＩＩＩ）（ＳｃＢｒ３）、ヨウ化スカンジウム（ＩＩＩ）（ＳｃＩ３）、トリフルオロメタンスルホン酸サマリウム（ＩＩＩ）（Ｓｍ（ＯＴｆ）３）、トリフルオロメタンスルホン酸スカンジウム（ＩＩＩ）（Ｓｃ（ＯＴｆ）３）、塩化チタン（ＩＶ）（ＴｉＣｌ４）、チタン（ＩＶ）イソプロポキシド（Ｔｉ（ＯｉＰｒ）４）、クロロトリイソプロポキシチタン（ＩＶ）（Ｔｉ（ＯｉＰｒ）３Ｃｌ）、ジクロロジイソプロポキシチタン（ＩＶ）（Ｔｉ（ＯｉＰｒ）２Ｃｌ２）、トリクロロイソプロポキシチタン（ＩＶ）（Ｔｉ（ＯｉＰｒ）Ｃｌ３）、テトラフルオロホウ酸亜鉛（Ｚｎ（ＢＦ４）２）、テトラフルオロホウ酸リチウム（ＬｉＢＦ４）、テトラフルオロホウ酸マグネシウム（Ｍｇ（ＢＦ４）２）、塩化ジルコニウム（ＺｒＣｌ４）、塩化鉄（ＩＩ）（ＦｅＣｌ２）、塩化鉄（ＩＩＩ）（ＦｅＣｌ３）、臭化鉄（ＩＩ）（ＦｅＢｒ２）、臭化鉄（ＩＩＩ）（ＦｅＢｒ３）、ヨウ化鉄（ＩＩ）（ＦｅＩ２）、ヨウ化鉄（ＩＩＩ）（ＦｅＩ３）、トリフルオロメタンスルホン酸銅（Ｉ）（Ｃｕ（ＯＴｆ））、４－トルエンスルホニルクロリド、ベンゼンスルホニルクロリド、４－トルエンスルホニルトリフラート、ベンゼンスルホニルトリフラート、メチルスルホニルクロリド、メチルスルホン酸無水物、塩化インジウム（ＩＩＩ）（ＩｎＣｌ３）、臭化インジウム（ＩＩＩ）（ＩｎＢｒ３）、ヨウ化インジウム（ＩＩＩ）（ＩｎＩ３）、トリフルオロメタンスルホン酸インジウム（ＩＩＩ）（Ｉｎ（ＯＴｆ）３）、硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ４）、若しくは硫酸ナトリウム（Ｎａ２ＳＯ４）；又はそれらの組み合組み合わせである。
【0039】
いくつかの実施形態では、ルイス酸は、トリアルキルシリルルイス酸である。いくつかの実施形態では、ルイス酸は、トリメチルシリルトリフルオロメタンスルホナート（ＴＭＳＯＴｆ）、トリメチルシリルクロリド（ＴＭＳＣｌ）、トリメチルシリルヨージド（ＴＭＳＩ）、トリメチルシリルブロミド（ＴＭＳＢｒ）、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルクロリド（ＴＢＳＣｌ）、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルブロミド（ＴＢＳＢｒ）、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルヨージド（ＴＢＳＩ）、トリエチルシリルクロリド（ＴＥＳＣｌ）、トリエチルシリルブロミド（ＴＥＳＢｒ）、トリエチルシリルヨージド（ＴＥＳＩ）、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルトリフルオロメタンスルホナート（ＴＢＳＯＴｆ）、又はトリエチルシリルトリフルオロメタンスルホナート（ＴＥＳＯＴｆ）である。いくつかの実施形態では、ルイス酸は、トリメチルシリルトリフルオロメタンスルホナート（ＴＭＳＯＴｆ）である。
【0040】
ルイス酸は、任意の好適な量で存在し得る。例えば、ルイス酸は、約２、約３、約４、約５、約６、約７、約８、約９、又は約１０モル当量等、式（ＩＩ－ａ）の化合物に対して少なくとも１モル当量の量で存在し得る。いくつかの実施形態では、ルイス酸は、式（ＩＩ－ａ）の化合物に対して約１．０～約１０．０モル当量の量で存在し得る。ルイス酸はまた、約４．０～約８．０モル当量等、式（ＩＩ－ａ）の化合物に対して約３．０～約９．０モル当量の量で存在し得る。いくつかの実施形態では、ルイス酸は、式（ＩＩ－ａ）の化合物に対して約５．０～約７．０モル当量の量で存在し得る。いくつかの実施形態では、ルイス酸は、式（ＩＩ－ａ）の化合物に対して約６．０モル当量の量で存在し得る。
【0041】
いくつかの実施形態では、ルイス酸は、ＴＭＳＯＴｆである。いくつかの実施形態では、第２の投入混合物は、ＴＭＳＯＴｆを含む。ＴＭＳＯＴｆは、任意の好適な量で存在し得る。例えば、ＴＭＳＯＴｆは、約２、約３、約４、約５、約６、約７、約８、約９、又
は約１０モル当量等、式（ＩＩ－ａ）の化合物に対して少なくとも１モル当量の量で存在し得る。ＴＭＳＯＴｆはまた、式（ＩＩ－ａ）の化合物に対して約１．０～約１０．０モル当量の量で存在し得る。いくつかの実施形態では、ＴＭＳＯＴｆは、式（ＩＩ－ａ）の化合物に対して約４．０～約８．０、又は約３．０～約９．０モル当量の量で存在する。いくつかの実施形態では、ＴＭＳＯＴｆは、式（ＩＩ－ａ）の化合物に対して約５．０～約７．０モル当量の量で存在する。いくつかの実施形態では、ＴＭＳＯＴｆは、式（ＩＩ－ａ）の化合物に対して約６．０モル当量の量で存在する。
は約１０モル当量等、式（ＩＩ－ａ）の化合物に対して少なくとも１モル当量の量で存在し得る。ＴＭＳＯＴｆはまた、式（ＩＩ－ａ）の化合物に対して約１．０～約１０．０モル当量の量で存在し得る。いくつかの実施形態では、ＴＭＳＯＴｆは、式（ＩＩ－ａ）の化合物に対して約４．０～約８．０、又は約３．０～約９．０モル当量の量で存在する。いくつかの実施形態では、ＴＭＳＯＴｆは、式（ＩＩ－ａ）の化合物に対して約５．０～約７．０モル当量の量で存在する。いくつかの実施形態では、ＴＭＳＯＴｆは、式（ＩＩ－ａ）の化合物に対して約６．０モル当量の量で存在する。
【0042】
任意の好適なブレンステッド酸は、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物を調製する方法で使用することができる。ブレンステッド酸は、ベンゼンスルホン酸、塩化水素、臭化水素、ヨウ化水素、４－トルエンスルホン酸、トリフリン酸、トリフルオロ酢酸、４－ニトロ安息香酸、メタンスルホン酸、硫酸、リン酸、酢酸、ギ酸、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）、トリフルオロメタンスルホン酸、４－フルオロ安息香酸、ピバル酸、テトラフルオロボラート水素（ＨＢＦ４）、硝酸、４－クロロ安息香酸、ペンタフルオロフェノール、ヘキサフルオロホスファート水素（ＨＰＦ６）、カンファースルホン酸、又はそれらの組み合組み合わせであり得る。いくつかの実施形態では、ブレンステッド酸は、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）、トリフルオロメタンスルホン酸、４－フルオロ安息香酸、ピバル酸、テトラフルオロボラート水素（ＨＢＦ４）、硝酸、４－クロロ安息香酸、ペンタフルオロフェノール、又はヘキサフルオロホスファート水素（ＨＰＦ６）である。いくつかの実施形態では、ブレンステッド酸はトリフルオロ酢酸である。
【0043】
ブレンステッド酸は、任意の好適な量で存在し得る。例えば、ブレンステッド酸は、約０．６、約０．７、約０．８、約０．９、約１．０、約１．１、約１．２、約１．３、約１．４、又は約１．５モル当量等、式（ＩＩ－ａ）の化合物に対して少なくとも０．５モル当量の量で存在し得る。いくつかの実施形態では、ブレンステッド酸は、約０．５～約１．５モル当量の量で存在する。いくつかの実施形態では、ブレンステッド酸は、約０．７～約１．３モル当量の量で存在する。いくつかの実施形態では、ブレンステッド酸は、約０．８～約１．２モル当量の量で存在する。いくつかの実施形態では、ブレンステッド酸は、式（ＩＩ－ａ）の化合物に対して約１．０モル当量の量で存在する。
【0044】
いくつかの実施形態では、ブレンステッド酸はトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）である。トリフルオロ酢酸は、任意の好適な量で存在し得る。例えば、トリフルオロ酢酸は、約０．６、約０．７、約０．８、約０．９、約１．０、約１．１、約１．２、約１．３、約１．４、又は約１．５モル当量等、式（ＩＩ－ａ）の化合物に対して少なくとも０．５モル当量の量で存在し得る。いくつかの実施形態では、トリフルオロ酢酸は、式（ＩＩ－ａ）の化合物に対して約０．７～約１．３、約０．９～約１．１、又は約０．６～約１．４モル当量の量で存在する。いくつかの実施形態では、トリフルオロ酢酸は、式（ＩＩ－ａ）の化合物に対して約０．５～約１．５モル当量の量で存在する。いくつかの実施形態では、トリフルオロ酢酸は、式（ＩＩ－ａ）の化合物に対して約０．８～約１．２モル当量の量で存在する。いくつかの実施形態では、トリフルオロ酢酸は、式（ＩＩ－ａ）の化合物に対して約１．０モル当量の量で存在する。
【0045】
任意の好適なシアン化剤を、式（Ｉ）の化合物を調製する方法において使用することができる。いくつかの実施形態では、シアン化剤は、トリメチルシリルシアニド（ＴＭＳＣＮ）、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルシアニド（ＴＢＳＣＮ）、トリエチルシリルシアニド（ＴＥＳＣＮ）、シアン化水素（ＨＣＮ）、シアン化カリウム（ＫＣＮ）、シアン化ナトリウム（ＮａＣＮ）、４－トルエンスルホニルシアニド、シアン化銅（Ｉ）（ＣｕＣＮ）、シアン化銅（Ｉ）－塩化リチウム（ＣｕＣＮ－ＬｉＣｌ）、シアン化リチウム（ＬｉＣＮ）、シアン化亜鉛（Ｚｎ（ＣＮ）２）、フェロシアン化カリウム（Ｋ４［Ｆｅ（ＣＮ）６］）、テトラブチルアンモニウムシアニド、テトラメチルアンモニウムシアニド、
テトラエチルアンモニウムシアニド、アルキルが独立してメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ペンチル、又はヘキシルであるテトラアルキルアンモニウムシアニド、トリブチルスズシアニド、トリメチルスズシアニド、トリエチルスズシアニド、トリプロピルスズシアニド、アルキルが独立してメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ペンチル若しくはヘキシルであるトリアルキルスズシアニド、２－ヒドロキシ－２－メチルプロパンニトリル、又はそれらの組み合組み合わせである。
テトラエチルアンモニウムシアニド、アルキルが独立してメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ペンチル、又はヘキシルであるテトラアルキルアンモニウムシアニド、トリブチルスズシアニド、トリメチルスズシアニド、トリエチルスズシアニド、トリプロピルスズシアニド、アルキルが独立してメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ペンチル若しくはヘキシルであるトリアルキルスズシアニド、２－ヒドロキシ－２－メチルプロパンニトリル、又はそれらの組み合組み合わせである。
【0046】
いくつかの実施形態では、シアン化剤は、トリメチルシリルシアニド（ＴＭＳＣＮ）、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルシアニド（ＴＢＳＣＮ）、トリエチルシリルシアニド（ＴＥＳＣＮ）、テトラブチルアンモニウムシアニド、テトラメチルアンモニウムシアニド、又はテトラエチルアンモニウムシアニドである。いくつかの実施形態では、シアン化剤は、ＴＭＳＣＮである。
【0047】
シアン化剤は、任意の好適な量で存在し得る。例えば、シアン化剤は、約２、約３、約４、約５、約６、約７、約８、約９、又は約１０モル当量等、式（ＩＩ－ａ）の化合物に対して少なくとも１モル当量の量で存在し得る。いくつかの実施形態では、シアン化剤は、式（ＩＩ－ａ）の化合物に対して約１．０～約１０．０モル当量の量で存在し得る。シアン化剤はまた、約４．０～約８．０モル当量等、式（ＩＩ－ａ）の化合物に対して約３．０～約９．０モル当量の量で存在し得る。いくつかの実施形態では、シアン化剤は、式（ＩＩ－ａ）の化合物に対して約５．０～約７．０モル当量の量で存在し得る。いくつかの実施形態では、シアン化剤は、式（ＩＩ－ａ）の化合物に対して約６．０モル当量の量で存在する。
【0048】
いくつかの実施形態では、シアン化剤は、ＴＭＳＣＮである。いくつかの実施形態では、第２の投入混合物は、ＴＭＳＣＮを含む。ＴＭＳＣＮは、任意の好適な量で存在し得る。例えば、ＴＭＳＣＮは、約２、約３、約４、約５、約６、約７、約８、約９、又は約１０モル当量等、式（ＩＩ－ａ）の化合物に対して少なくとも１モル当量の量で存在し得る。いくつかの実施形態では、ＴＭＳＣＮはまた、式（ＩＩ－ａ）の化合物に対して約１．０～約１０．０モル当量の量で存在し得る。いくつかの実施形態では、ＴＭＳＣＮは、式（ＩＩ－ａ）の化合物に対して約４．０～約８．０、又は約３．０～約９．０モル当量の量で存在する。いくつかの実施形態では、ＴＭＳＣＮは、式（ＩＩ－ａ）の化合物に対して約５．０～約７．０モル当量の量で存在する。いくつかの実施形態では、ＴＭＳＣＮは、式（ＩＩ－ａ）の化合物に対して約６．０モル当量の量で存在する。
【0049】
いくつかの実施形態では、ルイス酸はトリフルオロメタンスルホナート（ＴＭＳＯＴｆ）であり、ブレンステッド酸はトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）であり、溶媒はジクロロメタンであり、シアン化剤はトリメチルシリルシアニド（ＴＭＳＣＮ）である。
【0050】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物を調製する方法は、
（ａ）第１の投入混合物を第１のフロー反応器に添加することであって、第１の投入混合物は、トリメチルシリルトリフルオロメタンスルホナート（ＴＭＳＯＴｆ）、トリフル
オロ酢酸（ＴＦＡ）、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、及び式（ＩＩ－ａ）の化合物を含み、
第１のフロー反応器は、第１の出力混合物を提供する、添加することと、（ｂ）第２の投入混合物を第２のフロー反応器に添加することであって、第２の投入混合物は、第１の出力混合物及びトリメチルシリルシアニド（ＴＭＳＣＮ）を含み、第２のフロー反応器は、式（Ｉ）の化合物を含む第２の出力混合物を提供する、添加することと、を含む。
【化24】
オロ酢酸（ＴＦＡ）、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、及び式（ＩＩ－ａ）の化合物を含み、
【化25】
【0051】
本開示の方法は、式（ＩＩ－ａ）の化合物から、任意の所望の量、例えば、グラム～キログラム量の式（Ｉ）の化合物を調製するために使用することができる。本明細書に記載の方法は連続フロー法であるため、方法は、本明細書に記載の特定の量よりも大きい量を含む、任意の量の式（Ｉ）の化合物を調製するために使用することができる。いくつかの実施形態では、方法は、少なくとも５ｇ、１０ｇ、１５ｇ、２０ｇ、２５ｇ、３０ｇ、３５ｇ、４０ｇ、４５ｇ、５０ｇ、１００ｇ、２００ｇ、３００ｇ、４００ｇ、５００ｇ、６００ｇ、７００ｇ、８００ｇ、９００ｇ、１ｋｇ、２ｋｇ、３ｋｇ、４ｋｇ、５ｋｇ、１０ｋｇ、２０ｋｇ、３０ｋｇ、４０ｋｇ、５０ｋｇ、１００ｋｇ、２００ｋｇ、２５０ｋｇ、２８０ｋｇ、３００ｋｇ、４００ｋｇ、５００ｋｇ、又は少なくとも１０００ｋｇ以上の式（ＩＩ－ａ）の化合物を含む。いくつかの実施形態では、方法は、約５０ｇ～約１０００ｋｇ、例えば、約５０ｇ～約３００ｋｇの式（ＩＩ－ａ）の化合物を含む。いくつかの実施形態では、方法は、少なくとも１ｋｇの式（ＩＩ－ａ）の化合物を含む。いくつかの実施形態では、方法は、少なくとも１００ｋｇの式（ＩＩ－ａ）の化合物を含む。例えば、方法は、少なくとも２８０ｋｇの式（ＩＩ－ａ）の化合物を含むことができる。いくつかの実施形態では、方法は、約２００ｇ～約３００ｋｇの式（ＩＩ－ａ）の化合物を含む。いくつかの実施形態では、方法は、約２５０ｇ～約３００ｋｇの式（ＩＩ－ａ）の化合物を含む。
【0052】
本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物を調製する方法は、フロー反応器、例えば、第１のフロー反応器及び第２のフロー反応器の使用を含む。いくつかの実施形態では、方法は、第１の投入混合物が使い果たされるまで、第１の投入混合物を第１のフロー反応器に連続的に添加することを含む。いくつかの実施形態では、方法は、第１の出力混合物が使い果たされるまで、第２の投入混合物を第２のフロー反応器に連続的に添加することを含む。
【0053】
第１の投入混合物は、第１のフロー反応器に添加する前に、１つ又は複数の供給混合物から組み合わせることができる多数の成分を含み得る。例えば、第１の投入混合物は、式（ＩＩ－ａ）の化合物及びジクロロメタン等の溶媒を含む、第１の供給混合物、例えば、図１の供給物１を含むことができる。式（ＩＩ－ａ）の化合物は、溶媒に対して約３％～約３０％（ｗ／ｗ）、又は約３％、約４％、約５％、約６％、約７％、約８％、約９％、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、若しくは約３０％の式（ＩＩ－ａ）の化合物等であるがこれらに限定されない任意の適切な量で溶媒中に存在することができる。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ－ａ）の化合物は、ジクロロメタンに対して約３％～約１０％（ｗ／ｗ）の溶液中に存在する。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ－ａ）の化合物は、ジクロロメタンに対して約５％（ｗ／ｗ）の溶液中に存在し得る。
【0054】
第１の投入混合物はまた、ルイス酸及びジクロロメタン等の溶媒を含む、第２の供給混
合物、例えば、図１の供給物２を含むことができる。ＴＭＳＯＴｆ等のルイス酸は、溶媒に対して約１０％～約６０％（ｗ／ｗ）又は約２０％～約５０％（ｗ／ｗ）、又は約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、又は約５０％のルイス酸等であるがこれらに限定されない任意の好適な量で存在し得る。いくつかの実施形態では、ルイス酸は、溶媒に対して約３０％～約５０％（ｗ／ｗ）の量で存在する。いくつかの実施形態では、ルイス酸は、溶媒に対して約４０％（ｗ／ｗ）の量で存在する。
合物、例えば、図１の供給物２を含むことができる。ＴＭＳＯＴｆ等のルイス酸は、溶媒に対して約１０％～約６０％（ｗ／ｗ）又は約２０％～約５０％（ｗ／ｗ）、又は約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、又は約５０％のルイス酸等であるがこれらに限定されない任意の好適な量で存在し得る。いくつかの実施形態では、ルイス酸は、溶媒に対して約３０％～約５０％（ｗ／ｗ）の量で存在する。いくつかの実施形態では、ルイス酸は、溶媒に対して約４０％（ｗ／ｗ）の量で存在する。
【0055】
第２の供給混合物はまた、ブレンステッド酸を含む。トリフルオロ酢酸等のブレンステッド酸は、溶媒に対して約１％～約５％（ｗ／ｗ）、例えば、約１％、約２％、約２．５％、約３％、約３．５％、約４％、約４．５％、又は約５％のトリフルオロ酢酸等であるがこれらに限定されない任意の好適な量で存在し得る。いくつかの実施形態では、第２の供給混合物は、ジクロロメタンに対して約２％～約５％（ｗ／ｗ）のトリフルオロ酢酸を更に含む。あるいは、第２の供給混合物の溶媒は、約１～約１０体積、約１～約８体積、約２～約７体積、約３～約６体積、又は約４～約５体積の量で存在し得る。いくつかの実施形態では、第２の供給混合物中の溶媒は、約１、又は２、３、４、５、６、７、８、９、又は約１０体積の量で存在し得る。いくつかの実施形態では、第２の供給混合物中の溶媒は、約４．０、又は４．１、４．２、４．３、４．４、４．５、４．６、４．７、４．８、４．９、又は約５．０体積の量で存在し得る。いくつかの実施形態では、第２の供給混合物の溶媒は、約４．４体積の量で存在し得る。体積は、方法における任意の成分に対して計算することができる。いくつかの実施形態では、第２の供給混合物中の溶媒の体積は、式（ＩＩ－ａ）の化合物に対するものである。
【0056】
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される式（Ｉ）の化合物を調製する方法は、ジクロロメタンに対して約３％～約７％（ｗ／ｗ）の式（ＩＩ－ａ）の化合物を含む第１の供給混合物と、ジクロロメタンに対して約３０％～約５０％（ｗ／ｗ）のＴＭＳＯＴｆ及びジクロロメタンに対して約２％～約５％（ｗ／ｗ）のトリフルオロ酢酸を含む第２の供給混合物と、を組み合わせて、結果として第１の投入混合物を形成することを含む。あるいは、第１の供給混合物の溶媒は、約１～約５０体積、約５～約１５体積、約１０～約２０体積、約１２～約１８体積、又は約１４～約１６体積の量で存在することができる。いくつかの実施形態では、第１の供給混合物中の溶媒は、約１０、又は１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、又は約２０体積の量で存在することができる。いくつかの実施形態では、第１の供給混合物の溶媒は、約１５体積の量で存在することができる。体積は、方法における任意の成分に対して計算することができる。いくつかの実施形態では、第１の供給混合物中の溶媒の体積は、式（ＩＩ－ａ）の化合物に対するものである。
【0057】
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される式（Ｉ）の化合物を調製する方法は、第３の供給混合物、例えば、図１の供給物３と、第１の出力混合物とを組み合わせ、結果として、第２の投入混合物を形成することを更に含む。いくつかの実施形態では、第３の供給混合物は、シアン化剤及び溶媒を含む。いくつかの実施形態では、方法は、第１の出力混合物と、ジクロロメタンに対して約１０％～約５０％（ｗ／ｗ）のＴＭＳＣＮを含む第３の供給混合物とを組み合わせ、結果として、第２の投入混合物を形成することを含む。いくつかの実施形態では、方法は、第１の出力混合物と、ジクロロメタンに対して約１０％～約３０％（ｗ／ｗ）のＴＭＳＣＮを含む第３の供給混合物とを組み合わせ、結果として、第２の投入混合物を形成することを含む。あるいは、第３の供給混合物の溶媒は、約１～約１０体積、約１～約８体積、約２～約７体積、約３～約６体積、又は約４～約５体積の量で存在することができる。いくつかの実施形態では、第３の供給混合物中の溶媒は、約１、又は２、３、４、５、６、７、８、９、又は約１０体積の量で存在することができる。いくつかの実施形態では、第３の供給混合物中の溶媒は、約４．０、又は４．１、４．２、４．３、４．４、４．５、４．６、４．７、４．８、４．９、又は約５．０体
積の量で存在することができる。いくつかの実施形態では、第３の供給混合物の溶媒は、約４．５体積の量で存在することができる。体積は、方法における任意の成分に対して計算することができる。いくつかの実施形態では、第３の供給混合物中の溶媒の体積は、式（ＩＩ－ａ）の化合物に対するものである。
積の量で存在することができる。いくつかの実施形態では、第３の供給混合物の溶媒は、約４．５体積の量で存在することができる。体積は、方法における任意の成分に対して計算することができる。いくつかの実施形態では、第３の供給混合物中の溶媒の体積は、式（ＩＩ－ａ）の化合物に対するものである。
【0058】
いくつかの実施形態では、第３の供給混合物は、ジクロロメタンに対して約１０％～約５０％（ｗ／ｗ）のＴＭＳＣＮを含む。いくつかの実施形態では、第３の供給混合物は、ジクロロメタンに対して約１０％～約３０％（ｗ／ｗ）のＴＭＳＣＮを含む。いくつかの実施形態では、第３の供給混合物は、ジクロロメタンに対して約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、又は約５０％のＴＭＳＣＮを含む。
【0059】
第３の供給混合物中のＴＭＳＣＮは、任意の好適な量で存在し得る。例えば、ＴＭＳＣＮは、約１、約２、約３、約４、約５、約６、約７、約８、約９、又は約１０モル当量等、式（ＩＩ－ａ）の化合物に対して少なくとも１モル当量の量で存在し得る。ＴＭＳＣＮはまた、約４．０～約８．０モル当量等、式（ＩＩ－ａ）の化合物に対して約３．０～約９．０モル当量の量で存在し得る。いくつかの実施形態では、ＴＭＳＣＮは、式（ＩＩ－ａ）の化合物に対して約５．０～約７．０モル当量の量で存在することができる。いくつかの実施形態では、ＴＭＳＣＮは、式（ＩＩ－ａ）の化合物に対して約６．０モル当量の量で存在する。
【0060】
供給混合物は、式（Ｉ）の化合物を調製するのに適切な流量で反応器に提供され得る。流量は、機器の寸法に基づいて変化し得る。例えば、第１のフロー反応器への第１の投入混合物の添加は、第１の出力混合物を提供するのに好適な任意の速度で実行することができる。同様に、第２のフロー反応器への第２の投入混合物の添加は、第２の出力混合物を提供するのに好適な任意の速度で行うことができる。
【0061】
第１のフロー反応器内の第１の投入混合物の滞留時間は、第１の出力混合物を提供するのに十分な任意の時間である。いくつかの実施形態では、第１のフロー反応器内の第１の投入混合物の滞留時間は、約０．１、約０．２、約０．３、約０．４、約０．５、約０．６、約０．７、約０．８、約０．９、約１、約２、約３、約４、又は約５分等、約０．１～約３０分である。いくつかの実施形態では、第１のフロー反応器内の滞留時間は、約０．１～約１０分である。いくつかの実施形態では、第１のフロー反応器内の第１の投入混合物の滞留時間は、約０．１～約２０分、約０．１～約１０分、約０．１～約５分、約０．２～約５分、又は約０．３～約０．７分である。いくつかの実施形態では、第１のフロー反応器内の第１の投入混合物の滞留時間は、約０．５分である。
【0062】
第２のフロー反応器内の第２の投入混合物の滞留時間は、第２の出力混合物を提供するのに十分な任意の時間である。いくつかの実施形態では、第２のフロー反応器内の第２の投入混合物の滞留時間は、約０．５、約０．６、約０．７、約０．８、約０．９、約１、約２、約３、約４、約５、約６、約７、約８、約９、又は約１０分等、約０．１～約３０分である。いくつかの実施形態では、第２のフロー反応器内の第２の投入混合物の滞留時間は、約０．１～約１０分である。いくつかの実施形態では、第２のフロー反応器内の第２の投入混合物の滞留時間は、約０．５～約１０分、約０．２～約２０分、約０．５～約５分、約０．４～約１０分、又は約１～約３分である。いくつかの実施形態では、第２のフロー反応器内の第２の投入混合物の滞留時間は、約２分である。
【0063】
式（Ｉ）の化合物を調製する方法は、任意の適切な温度で行うことができる。例えば、温度は、約－６０℃、約－５０℃、約－４０℃、約－３０℃、約－２０℃、約－１０℃等、約－１２０℃～約２０℃、例えば、約－６０℃～約０℃であり得る。いくつかの実施形
態では、温度は、約－４０℃～約－２０℃である。いくつかの実施形態では、第１のフロー反応器及び第２のフロー反応器は、各々独立して、約－４０℃～約－２０℃の温度に維持される。いくつかの実施形態では、第１のフロー反応器は、約－４０℃～約－２０℃の温度に維持される。いくつかの実施形態では、第２のフロー反応器は、約－４０℃～約－２０℃の温度に維持される。いくつかの実施形態では、第１のフロー反応器及び第２のフロー反応器は、各々独立して、約－３５℃～約－２５℃の温度に維持される。いくつかの実施形態では、第１のフロー反応器及び第２のフロー反応器は、両方とも約－３０℃の温度に維持される。
態では、温度は、約－４０℃～約－２０℃である。いくつかの実施形態では、第１のフロー反応器及び第２のフロー反応器は、各々独立して、約－４０℃～約－２０℃の温度に維持される。いくつかの実施形態では、第１のフロー反応器は、約－４０℃～約－２０℃の温度に維持される。いくつかの実施形態では、第２のフロー反応器は、約－４０℃～約－２０℃の温度に維持される。いくつかの実施形態では、第１のフロー反応器及び第２のフロー反応器は、各々独立して、約－３５℃～約－２５℃の温度に維持される。いくつかの実施形態では、第１のフロー反応器及び第２のフロー反応器は、両方とも約－３０℃の温度に維持される。
【0064】
供給混合物の温度は、所望の収率及び純度の生成物への効果的な変換に適したものとして使用される反応及び装置に従って調整することができる。供給混合物のうちの１つ又は複数の温度は、同じであるか、又は異なる可能性がある。いくつかの実施形態では、１つ又は複数の供給混合物の温度は、第１の投入混合物及び／又は第２の投入混合物を形成する前に、第１のフロー反応器及び／又は第２のフロー反応器と同等の温度に調整される。したがって、第１の供給混合物、第２の供給混合物、第３の供給混合物、及び／又は第１の出力混合物の温度は、約－６０℃、約－５０℃、約－４０℃、約－３０℃、約－２０℃、約－１０℃等、約－１２０℃～約３０℃、例えば、約－６０℃～約０℃であり得る。いくつかの実施形態では、温度は、約－４０℃～約－２０℃である。
【0065】
いくつかの実施形態では、第１の供給混合物、第３の供給混合物、及び／又は第１の出力混合物は、各々独立して、約－３０℃等、約－４０℃～約－２０℃、約－３５℃～約－２５℃の温度に調整される。
【0066】
いくつかの実施形態では、第１の供給混合物は、第２の供給混合物と混合する前に、約－３０℃等、約－３５℃～約－２５℃に冷却されて、第１の投入混合物を得る。いくつかの実施形態では、方法は、第２の供給混合物と組み合わせる前に、第１の供給混合物を約－３５℃～約－２５℃の温度に冷却することを含む。いくつかの実施形態では、第１の供給混合物と組み合わせる前の第２の供給混合物の温度は、約２０℃～約３０℃、例えば、約２２℃である。いくつかの実施形態では、第２の供給混合物の温度は、第１の供給混合物と組み合わせる前に、約１７℃～約２７℃である。
【0067】
いくつかの実施形態では、第１の供給混合物は、約－３０℃等、約－３５℃～約２５℃まで冷却され、第２の供給混合物と混合されて、第１の投入混合物を得、第２の供給混合物の温度は、約２０℃～約３０℃、例えば、約２２℃である。
【0068】
いくつかの実施形態では、方法は、第１の出力混合物と組み合わせる前に、第３の供給混合物を約３５℃～約－２５℃に冷却することを含む。いくつかの実施形態では、第３の供給混合物は、第１の出力混合物と混合する前に、約－３０℃等、約－３５℃～約－２５℃に冷却されて、第２の投入混合物を得る。
【0069】
本明細書に記載の式（ＩＩ－ａ）の化合物から式（Ｉ）の化合物を調製する方法の実施形態の例示的な図を図１に示す。第１の供給混合物（供給物１）（１１０）は、ＤＣＭ等の好適な溶媒中で混合され得る式（ＩＩ－ａ）の化合物を含む。供給物１を、第１の温度に維持された予冷却ループ＃１（１１１）に供給した後、交差点＃１（１３０）で第２の供給混合物（供給物２）（１２０）と組み合わせて、第１の投入混合物（１３５）を形成する。第２の供給混合物（供給物２）は、ＴＭＳＯＴｆ及びＴＦＡ等のルイス酸及びブレンステッド酸を含み、これらは、ＤＣＭ等の好適な溶媒中で混合され、第２の温度に維持され得る。第１の投入混合物は、第１の滞留時間中に第３の温度に維持された第１のフロー反応器（１４０）に供給されて、第１の出力混合物（１４５）を提供する。ＤＣＭ等の好適な溶媒中で混合された、ＴＭＳＣＮ等のシアン化剤を含む第３の供給混合物（供給物
３）（１５０）は、第４の温度に維持された予冷却ループ＃２（１５１）に供給される。第１の出力混合物１４５及び予冷却ループ１５１からの第３の供給混合物が、交差点＃２（１６０）で組み合わされて、第２の投入混合物（１６５）を形成する。第２の投入混合物は、第２の滞留時間中に第５の温度に維持された第２のフロー反応器（１７０）に供給されて、第２の出力混合物（１８０）を提供する。次いで、式（Ｉ）の化合物を含む第２の出力混合物１８０は、ワークアップのために第６の温度に維持された水酸化カリウム水溶液に供給される。
３）（１５０）は、第４の温度に維持された予冷却ループ＃２（１５１）に供給される。第１の出力混合物１４５及び予冷却ループ１５１からの第３の供給混合物が、交差点＃２（１６０）で組み合わされて、第２の投入混合物（１６５）を形成する。第２の投入混合物は、第２の滞留時間中に第５の温度に維持された第２のフロー反応器（１７０）に供給されて、第２の出力混合物（１８０）を提供する。次いで、式（Ｉ）の化合物を含む第２の出力混合物１８０は、ワークアップのために第６の温度に維持された水酸化カリウム水溶液に供給される。
【0070】
いくつかの実施形態では、第１の温度は、約－６０℃～約０℃である。いくつかの実施形態では、第１の温度は、約－４０℃～約－２０℃である。いくつかの実施形態では、第１の温度は、約－３５℃～約－２５℃である。いくつかの実施形態では、第１の温度は、約－４０℃、約－３０℃、約－２０℃、又は約－１０℃である。いくつかの実施形態では、第１の温度は約－３０℃である。
【0071】
いくつかの実施形態では、第２の温度は、約０℃～約３０℃である。いくつかの実施形態では、第２の温度は、約１５℃～約２５℃である。いくつかの実施形態では、第２の温度は、約１７℃～約２７℃である。いくつかの実施形態では、第２の温度は、約０℃、約１０℃、約２０℃、又は約３０℃である。いくつかの実施形態では、第２の温度は約２２℃である。
【0072】
いくつかの実施形態では、第３の温度は、約－６０℃～約０℃である。いくつかの実施形態では、第３の温度は、約－４０℃～約－２０℃である。いくつかの実施形態では、第３の温度は、約－３５℃～約－２５℃である。いくつかの実施形態では、第３の温度は、約－４０℃、約－３０℃、約－２０℃、又は約－１０℃である。いくつかの実施形態では、第３の温度は約－３０℃である。
【0073】
いくつかの実施形態では、第４の温度は、約－６０℃～約０℃である。いくつかの実施形態では、第４の温度は、約－４０℃～約－２０℃である。いくつかの実施形態では、第４の温度は、約－３５℃～約－２５℃である。いくつかの実施形態では、第４の温度は、約－４０℃、約－３０℃、約－２０℃、又は約－１０℃である。いくつかの実施形態では、第４の温度は、約－３０℃である。
【0074】
いくつかの実施形態では、第５の温度は、約－６０℃～約０℃である。いくつかの実施形態では、第５の温度は、約－４０℃～約－２０℃である。いくつかの実施形態では、第５の温度は、約－３５℃～約－２５℃である。いくつかの実施形態では、第５の温度は、約－４０℃、約－３０℃、約－２０℃、又は約－１０℃である。いくつかの実施形態では、第５の温度は、約－３０℃である。
【0075】
いくつかの実施形態では、第６の温度は、約－６０℃～約０℃である。いくつかの実施形態では、第６の温度は、約－２０℃～約０℃である。いくつかの実施形態では、第６の温度は、約－１５℃～約－５℃である。いくつかの実施形態では、第６の温度は、約－３０℃、約－２０℃、約－１０℃、又は約０℃である。いくつかの実施形態では、第６の温度は、約－１０℃である。
【0076】
本発明の方法は、任意の好適な圧力で実施することができる。例えば、方法は大気圧であり得る。第１の投入混合物及び／又は第２の投入混合物はまた、大気ガス、又は窒素若しくはアルゴン等の不活性ガス等の任意の好適な環境に曝露され得る。
【0077】
方法は、式（Ｉ）の化合物を第２の出力混合物から単離することを更に含み得る。いくつかの実施形態では、方法は、式（Ｉ）の化合物を第２の出力混合物から単離することを
更に含む。そのような単離方法は、１つ又は複数の有機溶媒での抽出等の好適なワークアップ若しくは抽出条件、又は水溶液、例えば、塩化ナトリウム溶液で洗浄することを含み得る。いくつかの実施形態では、方法は、第２の出力混合物を水酸化カリウム水溶液に添加して、有機層を含む二相混合物を形成することを含む。
更に含む。そのような単離方法は、１つ又は複数の有機溶媒での抽出等の好適なワークアップ若しくは抽出条件、又は水溶液、例えば、塩化ナトリウム溶液で洗浄することを含み得る。いくつかの実施形態では、方法は、第２の出力混合物を水酸化カリウム水溶液に添加して、有機層を含む二相混合物を形成することを含む。
【0078】
水酸化カリウムの溶液に第２の出力混合物を添加する温度は、任意の好適な温度であり得る。例えば、第２の出力混合物を水酸化カリウム溶液に添加する温度は、約－２０℃、約－１５℃、約－１０℃、約－５℃、又は約０℃等、約－２０℃～約０℃であり得る。いくつかの実施形態では、温度は、約－１５℃～約－５℃であり得る。いくつかの実施形態では、第２の出力混合物を水酸化カリウム溶液に添加する温度は、約－１０℃である。
【0079】
いくつかの実施形態では、二相混合物は、蒸留の容易さ、又は他の目的のために、溶解目的のための第２の有機溶媒を含み得る。二相混合物に添加される第２の有機溶媒は、ジクロロメタン及び他のハロゲン化溶媒、並びにジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、イソプロパノール、ヘキサン、ベンゼン、トルエン、及び他の非ハロゲン化溶媒を含むがこれらに限定されない任意の好適な有機溶媒であり得る。いくつかの実施形態では、第２の有機溶媒はイソプロパノールである。いくつかの実施形態では、方法は、イソプロパノールを二相混合物に添加することを含む。
【0080】
いくつかの実施形態では、方法は、有機層を二相混合物から単離することを含む。
【0081】
いくつかの実施形態では、方法は、有機層にトルエンを添加することを含む。有機層をトルエンと共蒸留して、式（Ｉ）の化合物を沈殿させることができる。
【0082】
いくつかの実施形態では、方法は、有機層を濃縮することを含む。
【0083】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物を回収し、真空下で乾燥させる。乾燥の温度は、化合物の品質を損なうと予想されない任意の好適な温度であり得る。いくつかの実施形態では、乾燥温度は、約２０℃、約３０℃、約４０℃、約５０℃、約６０℃、約７０℃、又は約８０℃等、約２０℃～約８０℃である。いくつかの実施形態では、乾燥温度は、約６０℃である。いくつかの実施形態では、乾燥温度は、約５５℃～約６５℃である。いくつかの実施形態では、乾燥温度は、約５０℃～約７０℃である。
【0084】
本開示の方法は、式（Ｉ）の化合物を任意の好適な収率で提供することができる。例えば、式（Ｉ）の化合物は、少なくとも５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９７％、９８％、又は少なくとも９９％の収率で調製することができる。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物の収率は、約６０％～約１００％である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物の収率は、約６０％～約９０％である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物の収率は、約７０％～約８０％又は約７５％～約８５％である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物の収率は、約７０％～約９５％である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物の収率は、約７０％～約９０％である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物の収率は、約７５％～約９０％である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物の収率は、約７５％～約９５％である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物の収率は、約８０％～約９５％である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物の収率は、約８０％～約９０％である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物の収率は、約６０％、約７０％、約７２％、約７４％、約７５％、約７６％、約７８％、約８０％、約８２％、約８４％、約８５％、約８６％、約８８％、約９０％、約９５％、約９７％、約９８％、又は約９９％である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物の収率は、約７８％である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物の収率は、約７０％～約８０％である。いくつかの
実施形態では、式（Ｉ）の化合物の収率は、約７０％～約９０％である。
実施形態では、式（Ｉ）の化合物の収率は、約７０％～約９０％である。
【0085】
本開示の方法は、任意の好適な純度で式（Ｉ）の化合物を提供することができる。例えば、式（Ｉ）の化合物は、約９５％～約１００％、又は約９８％～約１００％等、約９０％～約１００％の純度で調製することができる。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物の純度は、約９８％～約１００％である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、約９０％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、約９９％、約９９．９％、約９９．９９％、約９９．９９９％、約９９．９９９９％、又は約９９．９９９９９％の純度で調製される。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、約９９．９％の純度で調製される。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、約９５％～約９９．９９９％、約９８％～約９９．９９９％、約９８％～約９９．９９％、又は約９９％～約９９．９９％の純度で調製される。
【0086】
Ｂ．式（ＩＩ－Ａ）
式（ＩＩ－ａ）の化合物、（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－２－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－３，４－ビス（ベンジルオキシ）－５－（（ベンジルオキシ）メチル）テトラヒドロフラン－２－オールを調製する方法も本明細書で提供される：
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物を調製する方法は、本明細書に記載の任意の方法によって式（ＩＩ－ａ）の化合物を調製することを更に含む。
式（ＩＩ－ａ）の化合物、（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－２－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－３，４－ビス（ベンジルオキシ）－５－（（ベンジルオキシ）メチル）テトラヒドロフラン－２－オールを調製する方法も本明細書で提供される：
【化26】
【0087】
１．式（ＩＩＩ）からの式（ＩＩ－ａ）
いくつかの実施形態では、方法は、（ｃ）第３の投入混合物を第３の反応器に添加することであって、第３の投入混合物は、トリメチルシリルクロリド（ＴＭＳＣｌ）、イソプロピルマグネシウムクロリド（ｉＰｒＭｇＣｌ）、フェニルマグネシウムクロリド（ＰｈＭｇＣｌ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、及び式（ＩＶ）の化合物を含み、
第３の反応器は、第３の出力混合物を提供する、添加することと、（ｄ）第４の投入混合物を第４の反応器に添加することであって、第４の投入混合物は、第３の出力混合物、第４の触媒、第４の添加剤、及び式（ＩＩＩ）の化合物を含み、
第４の反応器は、式（ＩＩ－ａ）の化合物を含む第４の出力混合物を提供する、添加することと、を更に含む。
いくつかの実施形態では、方法は、（ｃ）第３の投入混合物を第３の反応器に添加することであって、第３の投入混合物は、トリメチルシリルクロリド（ＴＭＳＣｌ）、イソプロピルマグネシウムクロリド（ｉＰｒＭｇＣｌ）、フェニルマグネシウムクロリド（ＰｈＭｇＣｌ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、及び式（ＩＶ）の化合物を含み、
【化27】
【化28】
【0088】
任意の好適な第４の触媒を方法で使用して、式（ＩＩ－ａ）の化合物を調製することができる。いくつかの実施形態では、第４の触媒は、ランタニド塩である。いくつかの実施形態では、第４の触媒は、ＮｄＣｌ３、ＹＣｌ３、ＣｅＣｌ３、及びＬａＣｌ３からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、第４の触媒は、ＮｄＣｌ３又はＣｅＣｌ３である。いくつかの実施形態では、第４の触媒は、ＣｅＣｌ３である。いくつかの実施形態では、第４の触媒は、ＮｄＣｌ３である。
【0089】
任意の好適な形態の第４の触媒を方法で使用して、式（ＩＩ－ａ）の化合物を調製することができる。例えば、第４の触媒は、その水和物又は溶媒和物形態であり得る。いくつかの実施形態では、第４の触媒は無水である。いくつかの実施形態では、第４の触媒は、溶媒和物である。第４の触媒の代表的な溶媒和物形態としては、エーテル溶媒が挙げられるが、これらに限定されない。第４の触媒の溶媒和物形態は、任意の好適なモル比の溶媒和物、例えば、溶媒和物、二溶媒和物、三溶媒和物等を含むことができる。いくつかの実施形態では、第４の触媒は、ＴＨＦ溶媒和物である。いくつかの実施形態では、第４の触媒は、水和物である。第４の触媒の水和物形態は、任意の好適なモル比で、例えば、一水和物、二水和物、三水和物、四水和物、五水和物、又は六水和物であり得る。いくつかの実施形態では、第４の触媒は六水和物である。
【0090】
いくつかの実施形態では、第４の添加剤は、テトラメチルアンモニウム塩、テトラエチルアンモニウム塩、又はテトラ－ｎ－ブチルアンモニウム塩等のテトラアルキルアンモニウム塩である。いくつかの実施形態では、第４の添加剤は、テトラ－ｎ－ブチルアンモニウムクロリド（ｎ－Ｂｕ４ＮＣｌ又はＢｕ４ＮＣｌ）、テトラ－ｎ－ブチルアンモニウムブロミド（ｎ－Ｂｕ４ＮＢｒ又はＢｕ４ＮＢｒ）、又はテトラ－ｎ－ブチルアンモニウムヨージド（ｎ－Ｂｕ４ＮＩ又はＢｕ４ＮＩ）等のテトラ－ｎ－ブチルアンモニウム塩である。いくつかの実施形態では、第４の添加剤は、テトラ－ｎ－ブチルアンモニウムクロリド（ｎ－Ｂｕ４ＮＣｌ）である。いくつかの実施形態では、第４の添加剤は、テトラ－ｎ－ブチルアンモニウムブロミド（ｎ－Ｂｕ４ＮＢｒ）である。
【0091】
いくつかの実施形態では、第４の触媒は、塩化ネオジム（ＮｄＣｌ３）であり、第４の添加剤は、テトラ－ｎ－ブチルアンモニウムクロリド（ｎ－Ｂｕ４ＮＣｌ）である。いくつかの実施形態では、第４の触媒は、塩化ネオジム（ＮｄＣｌ３）であり、第４の添加剤は、テトラ－ｎ－ブチルアンモニウムブロミド（ｎ－Ｂｕ４ＮＢｒ）である。いくつかの実施形態では、第４の触媒は、塩化ネオジムのテトラヒドロフラン溶媒和物（ＮｄＣｌ３・ＴＨＦ）であり、第４の添加剤は、テトラ－ｎ－ブチルアンモニウムクロリド（ｎ－Ｂｕ４ＮＣｌ）である。いくつかの実施形態では、第４の触媒は、塩化ネオジムのテトラヒドロフラン溶媒和物（ＮｄＣｌ３・ＴＨＦ）であり、第４の添加剤は、テトラ－ｎ－ブチルアンモニウムブロミド（ｎ－Ｂｕ４ＮＢｒ）である。いくつかの実施形態では、第４の触媒は、塩化ネオジム六水和物（ＮｄＣｌ３・６Ｈ２Ｏ）であり、第４の添加剤は、テトラ－ｎ－ブチルアンモニウムクロリド（ｎ－Ｂｕ４ＮＣｌ）である。いくつかの実施形態では、第４の触媒は、塩化ネオジム六水和物（ＮｄＣｌ３・６Ｈ２Ｏ）であり、第４の添加剤は、テトラ－ｎ－ブチルアンモニウムブロミド（ｎ－Ｂｕ４ＮＢｒ）である。いくつかの実施形態では、第４の触媒は、塩化セリウム（ＣｅＣｌ３）であり、第４の添加剤は、テトラ－ｎ－ブチルアンモニウムクロリド（ｎ－Ｂｕ４ＮＣｌ）である。いくつかの実施形態では、第４の触媒は、塩化セリウム（ＣｅＣｌ３）であり、第４の添加剤は、テトラ－ｎ－ブチルアンモニウムブロミド（ｎ－Ｂｕ４ＮＢｒ）である。
【0092】
いくつかの実施形態では、方法は、（ｃ）第３の投入混合物を第３の反応器に添加することであって、第３の投入混合物は、トリメチルシリルクロリド（ＴＭＳＣｌ）、イソプロピルマグネシウムクロリド（ｉＰｒＭｇＣｌ）、フェニルマグネシウムクロリド（Ｐｈ
ＭｇＣｌ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、及び式（ＩＶ）の化合物を含み、
第３の反応器は、第３の出力混合物を提供する、添加することと、（ｄ）第４の投入混合物を第４の反応器に添加することであって、第４の投入混合物は、第３の出力混合物、塩化ネオジム（ＮｄＣｌ３）、テトラ－ｎ－ブチルアンモニウムクロリド（ｎ－Ｂｕ４ＮＣｌ）、及び式（ＩＩＩ）の化合物を含み、
第４の反応器は、式（ＩＩ－ａ）の化合物を含む第４の出力混合物を提供する、添加することと、を更に含む。
ＭｇＣｌ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、及び式（ＩＶ）の化合物を含み、
【化29】
【化30】
【0093】
いくつかの実施形態では、方法は、（ｃ）第３の投入混合物を第３の反応器に添加することであって、第３の投入混合物は、トリメチルシリルクロリド（ＴＭＳＣｌ）、イソプロピルマグネシウムクロリド（ｉＰｒＭｇＣｌ）、フェニルマグネシウムクロリド（ＰｈＭｇＣｌ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、及び式（ＩＶ）の化合物を含み、
第３の反応器は、第３の出力混合物を提供する、添加することと、（ｄ）第４の投入混合物を第４の反応器に添加することであって、第４の投入混合物は、第３の出力混合物、塩化ネオジム（ＮｄＣｌ３）、テトラ－ｎ－ブチルアンモニウムブロミド（ｎ－Ｂｕ４ＮＢｒ）、及び式（ＩＩＩ）の化合物を含み、
第４の反応器は、式（ＩＩ－ａ）の化合物を含む第４の出力混合物を提供する、添加することと、を更に含む。
【化31】
【化32】
【0094】
式（ＩＩ－ａ）の化合物を調製する方法において、任意の好適な形態の塩化ネオジム（ＮｄＣｌ３）を使用することができる。いくつかの実施形態では、ＮｄＣｌ３は、無水である。いくつかの実施形態では、ＮｄＣｌ３は、例えばエーテル溶媒を含む溶媒和物である。いくつかの実施形態では、ＮｄＣｌ３は、塩化ネオジムのテトラヒドロフラン溶媒和物（ＮｄＣｌ３・ＴＨＦ）である。いくつかの実施形態では、ＮｄＣｌ３は、水和物である。いくつかの実施形態では、ＮｄＣｌ３は、塩化ネオジム六水和物（ＮｄＣｌ３・６Ｈ２Ｏ）である。
【0095】
ＮｄＣｌ３溶媒和物を使用して式（ＩＩ－ａ）の化合物を調製する方法の実施形態はま
た、脱水剤を含むことができる。いくつかの実施形態では、脱水剤は、オルトギ酸トリメチル、オルトギ酸トリエチル、オルト酢酸トリエチル、オルトプロピオン酸トリエチル、又は３，３，３－トリエトキシ－１－プロピン等のトリアルキルオルトエステルである。いくつかの実施形態では、脱水剤はオルトギ酸トリメチルである。
た、脱水剤を含むことができる。いくつかの実施形態では、脱水剤は、オルトギ酸トリメチル、オルトギ酸トリエチル、オルト酢酸トリエチル、オルトプロピオン酸トリエチル、又は３，３，３－トリエトキシ－１－プロピン等のトリアルキルオルトエステルである。いくつかの実施形態では、脱水剤はオルトギ酸トリメチルである。
【0096】
いくつかの実施形態では、方法は、（ｃ）第３の投入混合物を第３の反応器に添加することであって、第３の投入混合物は、トリメチルシリルクロリド（ＴＭＳＣｌ）、イソプロピルマグネシウムクロリド（ｉＰｒＭｇＣｌ）、フェニルマグネシウムクロリド（ＰｈＭｇＣｌ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、及び式（ＩＶ）の化合物を含み、
第３の反応器は、第３の出力混合物を提供する、添加することと、（ｄ）第４の投入混合物を第４の反応器に添加することであって、第４の投入混合物は、第３の出力混合物、塩化ネオジムのテトラヒドロフラン溶媒和物（ＮｄＣｌ３・ＴＨＦ）、テトラ－ｎ－ブチルアンモニウムブロミド（ｎ－Ｂｕ４ＮＢｒ）、及び式（ＩＩＩ）の化合物を含み、
第４の反応器は、式（ＩＩ－ａ）の化合物を含む第４の出力混合物を提供する、添加することと、を更に含む。
【化33】
【化34】
【0097】
いくつかの実施形態では、方法は、（ｃ）第３の投入混合物を第３の反応器に添加することであって、第３の投入混合物は、トリメチルシリルクロリド（ＴＭＳＣｌ）、イソプロピルマグネシウムクロリド（ｉＰｒＭｇＣｌ）、フェニルマグネシウムクロリド（ＰｈＭｇＣｌ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、及び式（ＩＶ）の化合物を含み、
第３の反応器は、第３の出力混合物を提供する、添加することと、（ｄ）第４の投入混合物を第４の反応器に添加することであって、第４の投入混合物は、第３の出力混合物、塩化ネオジム六水和物（ＮｄＣｌ３・６Ｈ２Ｏ）、オルトギ酸トリメチル、テトラ－ｎ－ブチルアンモニウムブロミド（ｎ－Ｂｕ４ＮＢｒ）及び式（ＩＩＩ）の化合物を含み、
第４の反応器は、式（ＩＩ－ａ）の化合物を含む第４の出力混合物を提供する、添加することと、を更に含む。
【化35】
【化36】
【0098】
いくつかの実施形態では、方法は、（ｃ）第３の投入混合物を第３の反応器に添加する
ことであって、第３の投入混合物は、トリメチルシリルクロリド（ＴＭＳＣｌ）、イソプロピルマグネシウムクロリド（ｉＰｒＭｇＣｌ）、フェニルマグネシウムクロリド（ＰｈＭｇＣｌ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、及び式（ＩＶ）の化合物を含み、
第３の反応器は、第３の出力混合物を提供する、添加することと、（ｄ）第４の投入混合物を第４の反応器に添加することであって、第４の投入混合物は、第３の出力混合物、塩化セリウム（ＣｅＣｌ３）、テトラ－ｎ－ブチルアンモニウムブロミド（ｎ－Ｂｕ４ＮＢｒ）、及び式（ＩＩＩ）の化合物を含み、
第４の反応器は、式（ＩＩ－ａ）の化合物を含む第４の出力混合物を提供する、添加することと、を更に含む。
ことであって、第３の投入混合物は、トリメチルシリルクロリド（ＴＭＳＣｌ）、イソプロピルマグネシウムクロリド（ｉＰｒＭｇＣｌ）、フェニルマグネシウムクロリド（ＰｈＭｇＣｌ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、及び式（ＩＶ）の化合物を含み、
【化37】
【化38】
【0099】
本開示の方法は、式（ＩＩＩ）の化合物からの式（ＩＩ－ａ）の化合物のグラム～キログラム量の合成に適している。いくつかの実施形態では、第４の投入混合物は、少なくとも５０ｇ、１００ｇ、２００ｇ、３００ｇ、４００ｇ、５００ｇ、６００ｇ、７００ｇ、８００ｇ、９００ｇ、１ｋｇ、２ｋｇ、３ｋｇ、４ｋｇ、５ｋｇ、１０ｋｇ、２０ｋｇ、３０ｋｇ、４０ｋｇ、５０ｋｇ、１００ｋｇ、２００ｋｇ、５００ｋｇ、又は少なくとも１０００ｋｇ以上の式（ＩＩＩ）の化合物を含む。いくつかの実施形態では、第４の投入混合物は、少なくとも１ｋｇの式（ＩＩＩ）の化合物を含む。いくつかの実施形態では、第４の投入混合物は、約５０ｇ～約１００ｋｇ、例えば、約５０ｇ～約２０ｋｇ、又は約３０ｇ～約２０ｋｇの式（ＩＩＩ）の化合物を含む。いくつかの実施形態では、第４の投入混合物は、約５ｋｇ～約１５ｋｇの式（ＩＩＩ）の化合物を含む。例えば、いくつかの実施形態では、第４の投入混合物は、約１０ｋｇの式（ＩＩＩ）の化合物を含む。
【0100】
以下の構造を有する式（ＩＩＩ）の化合物は、
（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－３，４－ビス（ベンジルオキシ）－５－（（ベンジルオキシ）メチル）ジヒドロフラン－２（３Ｈ）－オンとしても知られている。
【化39】
【0101】
以下の構造を有する式（ＩＶ）の化合物は、
７－ヨードピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミンとしても知ら
れている。
【化40】
れている。
【0102】
２．式（Ｖ）からの式（ＩＩ－ａ）
いくつかの実施形態では、本開示は、式（ＩＩ－ａ）の化合物を調製する方法を提供し、
第５の投入混合物を第５の反応器に添加することであって、第５の投入混合物は、式（Ｖ）の化合物と、
酸化剤と、第５の塩基とを含み、第５の反応器は、式（ＩＩ－ａ）の化合物を含む第５の出力混合物を提供する、ことを含む。
いくつかの実施形態では、本開示は、式（ＩＩ－ａ）の化合物を調製する方法を提供し、
【化41】
【化42】
【0103】
いくつかの実施形態では、酸化剤は、（２，２，６，６－テトラメチルピペリジン－１－イル）オキシル、９－アザビシクロ［３．３．１］ノナンＮ－オキシル、ヨードベンゼンジクロリド、二酢酸ヨードベンゼン、次亜塩素酸ナトリウム、１，１，１－トリス（アセチルオキシ）－１，１－ジヒドロ－１，２－ベンゾヨードキソール－３－（１Ｈ）－オン、ジメチルスルホキシド／ピリジン三酸化硫黄、酸化マンガン、２，３－ジクロロ－５，６－ジシアノベンゾキノン、又はＮ－メチルモルホリン－Ｎ－オキシド／テトラプロピルアンモニウムペルルテナート、又はそれらの組み合組み合わせである。いくつかの実施形態では、酸化剤は、（２，２，６，６－テトラメチルピペリジン－１－イル）オキシル及び二酢酸ヨードベンゼンである。
【0104】
いくつかの実施形態では、第５の塩基は、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸二水素カリウム、リン酸水素ナトリウム、リン酸水素カリウム、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム若しくは酢酸アンモニウム、又はそれらの組み合組み合わせである。いくつかの実施形態では、第５の塩基は、リン酸水素カリウムである。
【0105】
いくつかの実施形態では、第５の投入混合物は、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、トルエン、トリフルオロトルエン、水、スルホラン、ジメチルホルムアミド、Ｎ－メチルピロリジン、ジメチルスルホキシド、酢酸メチル、酢酸イソプロピル、酢酸エチル、及びアセトニトリル、又はそれらの組み合わせからなる群から選択される第５の溶媒を更に含む。いくつかの実施形態では、第５の溶媒はアセトニトリルである。
【0106】
いくつかの実施形態では、酸化剤は、（２，２，６，６－テトラメチルピペリジン－１
－イル）オキシル及び二酢酸ヨードベンゼンであり、第５の塩基はリン酸水素カリウムであり、第５の溶媒はアセトニトリルである。
－イル）オキシル及び二酢酸ヨードベンゼンであり、第５の塩基はリン酸水素カリウムであり、第５の溶媒はアセトニトリルである。
【0107】
式（ＩＩ－ａ）の化合物を調製する方法は、任意の好適な温度で実施することができる。例えば、第５の反応器は、約１０℃、約１５℃、約２０℃、約２５℃、又は約３０℃等、約－１０℃～約６０℃、又は約０℃～約３０℃、又は約１０℃～約３０℃の温度に維持することができる。いくつかの実施形態では、第５の反応器は、約－１０℃～約６０℃の温度に維持される。いくつかの実施形態では、第５の反応器は、約１０℃～約３０℃の温度に維持される。いくつかの実施形態では、第５の反応器は、約２０℃の温度に維持される。
【0108】
いくつかの実施形態では、方法は、式（Ｖ）の化合物を調製することを更に含み、方法は、（ａ）第６の投入混合物を第６の反応器に添加することであって、第６の投入混合物は、アミン保護剤、第６の塩基、及び式（ＩＶ）の化合物を含み、
第６の反応器は、第６の出力混合物を提供する、添加することと、
（ｂ）第７の投入混合物を第７の反応器に添加することであって、第７の投入混合物は、第６の出力混合物、第７のトランスメタル化剤、及び式（ＶＩ）の化合物を含み、
第７の反応器は、式（Ｖ）の化合物を含む第７の出力混合物を提供する、添加することと、を更に含む。
【化43】
（ｂ）第７の投入混合物を第７の反応器に添加することであって、第７の投入混合物は、第６の出力混合物、第７のトランスメタル化剤、及び式（ＶＩ）の化合物を含み、
【化44】
【0109】
いくつかの実施形態では、アミン保護剤は、クロロトリメチルシラン、クロロトリエチルシラン、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルクロロシラン、ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルクロロシラン、１，２－ビス（クロロジメチルシリル）エタン、トリフルオロ酢酸無水物、又はジ－（ｔｅｒｔ－ブチル）ジカルボナートである。いくつかの実施形態では、アミン保護剤は、クロロトリメチルシランである。
【0110】
いくつかの実施形態では、第６の塩基は、フェニルマグネシウムクロリド、フェニルマグネシウムブロミド、フェニルマグネシウムヨージド、イソプロピルマグネシウムクロリド、イソプロピルマグネシウムブロミド、ｔｅｒｔ－ブチルマグネシウムクロリド、フェニルリチウム、メチルリチウム、イソプロピルリチウム、ｔｅｒｔ－ブチルリチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、若しくは水素化カルシウム、又はそれらの組み合わせである。いくつかの実施形態では、第６の塩基は、フェニルマグネシウムクロリドである。
【0111】
いくつかの実施形態では、第６の投入混合物は、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、２－メチルテトラヒドロフラン、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、及びトルエン又はそれらの組み合わせからなる群から選択される第６の溶媒を更に含む。いくつかの実施形態では、第６の溶媒は、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）である。
【0112】
いくつかの実施形態では、アミン保護剤は、クロロトリメチルシランであり、第６の塩基は、フェニルマグネシウムクロリドであり、第６の溶媒は、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）である。
【0113】
式（ＩＩ－ａ）の化合物を調製する方法は、任意の好適な温度で実施することができる。例えば、第６の反応器は、約－２０℃、約－１０℃、約０℃、又は約１０℃等、約－７０℃～約４０℃、又は約－３０℃～約３０℃、又は約－２０℃～約１０℃の温度に維持することができる。いくつかの実施形態では、第６の反応器は、約－７０℃～約４０℃の温度に維持される。いくつかの実施形態では、第６の反応器は、約－２０℃～約１０℃の温度に維持される。
【0114】
いくつかの実施形態では、第７のトランスメタル化剤は、フェニルマグネシウムクロリド、フェニルマグネシウムブロミド、フェニルマグネシウムヨージド、イソプロピルマグネシウムクロリド、イソプロピルマグネシウムブロミド、ｔｅｒｔ－ブチルマグネシウムクロリド、ｔｅｒｔ－ブチルマグネシウムブロミド、フェニルリチウム、メチルリチウム、イソプロピルリチウム、若しくはｔｅｒｔ－ブチルリチウム、又はそれらの組み合わせである。いくつかの実施形態では、第７のトランスメタル化剤はイソプロピルマグネシウムクロリドである。
【0115】
いくつかの実施形態では、第７の投入混合物は、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、２－メチルテトラヒドロフラン、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、及びトルエン、又はそれらの組み合わせからなる群から選択される第７の溶媒を更に含む。いくつかの実施形態では、第７の溶媒は、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）である。
【0116】
いくつかの実施形態では、第７のトランスメタル化剤は、イソプロピルマグネシウムクロリドであり、第７の溶媒は、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）である。
【0117】
式（ＩＩ－ａ）の化合物を調製する方法は、任意の好適な温度で実施することができる。例えば、第７の反応器は、約－３０℃、約－２５℃、約－２０℃、又は約－１０℃等、約－７０℃～約４０℃、又は約－３０℃～約３０℃、又は約－３０℃～約－１０℃の温度に維持することができる。いくつかの実施形態では、第７の反応器は、約－７０℃～約４０℃の温度に維持される。いくつかの実施形態では、第７の反応器は、約－３０℃～約－１０℃の温度に維持される。いくつかの実施形態では、第７の反応器は、約－２０℃の温度に維持される。
【0118】
本開示の方法は、式（Ｖ）の化合物からの式（ＩＩ－ａ）の化合物のグラム～キログラム量の合成に適している。いくつかの実施形態では、第６の投入混合物は、少なくとも５０ｇ、１００ｇ、２００ｇ、３００ｇ、４００ｇ、５００ｇ、６００ｇ、７００ｇ、８００ｇ、９００ｇ、１ｋｇ、２ｋｇ、３ｋｇ、４ｋｇ、５ｋｇ、１０ｋｇ、２０ｋｇ、３０ｋｇ、４０ｋｇ、５０ｋｇ、１００ｋｇ、２００ｋｇ、５００ｋｇ、又は少なくとも１０００ｋｇ以上の式（Ｖ）の化合物を含む。いくつかの実施形態では、第６の投入混合物は、少なくとも１ｋｇの式（Ｖ）の化合物を含む。いくつかの実施形態では、第６の投入混合物は、約５０ｇ～約１００ｋｇ、例えば、約５０ｇ～約２０ｋｇ、又は約３０ｇ～約２０ｋｇの式（Ｖ）の化合物を含む。いくつかの実施形態では、第６の投入混合物は、約５ｋｇ～約１５ｋｇの式（Ｖ）の化合物を含む。例えば、いくつかの実施形態では、第６の投入混合物は、約１０ｋｇの式（Ｖ）の化合物を含む。
【0119】
本開示の方法は、式（ＩＩＩ）の化合物又は式（Ｖ）の化合物から任意の好適な収率で
式（ＩＩ－ａ）の化合物を提供することができる。例えば、式（ＩＩ－ａ）の化合物は、少なくとも５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９７％、９８％、又は少なくとも９９％の収率で調製することができる。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ－ａ）の収率は、約６０％～約１００％である。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ－ａ）の収率は、約７０％～約８０％又は約７５％～約８５％である。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ－ａ）の収率は、約６０％、約７０％、約７２％、約７４％、約７５％、約７６％、約７８％、約８０％、約８２％、約８４％、約８５％、約８６％、約８８％、約９０％、約９５％、約９７％、約９８％、又は約９９％である。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ－ａ）の収率は、約７９％である。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ－ａ）の収率は、約７０％～約９０％である。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ－ａ）の収率は、約７０％～約８０％である。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ－ａ）の収率は、約７５％～約８５％である。
式（ＩＩ－ａ）の化合物を提供することができる。例えば、式（ＩＩ－ａ）の化合物は、少なくとも５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９７％、９８％、又は少なくとも９９％の収率で調製することができる。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ－ａ）の収率は、約６０％～約１００％である。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ－ａ）の収率は、約７０％～約８０％又は約７５％～約８５％である。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ－ａ）の収率は、約６０％、約７０％、約７２％、約７４％、約７５％、約７６％、約７８％、約８０％、約８２％、約８４％、約８５％、約８６％、約８８％、約９０％、約９５％、約９７％、約９８％、又は約９９％である。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ－ａ）の収率は、約７９％である。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ－ａ）の収率は、約７０％～約９０％である。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ－ａ）の収率は、約７０％～約８０％である。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ－ａ）の収率は、約７５％～約８５％である。
【0120】
本開示の方法は、式（ＩＩＩ）の化合物又は式（Ｖ）の化合物から任意の好適な純度で式（ＩＩ－ａ）の化合物を提供することができる。例えば、式（ＩＩ－ａ）の化合物は、約９５％～約１００％、又は約９８％～約１００％等、約９０％～約１００％の純度で調製することができる。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ－ａ）の化合物の純度は、約９８％～約１００％である。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ－ａ）の化合物は、約９０％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、約９９％、約９９．９％、約９９．９９％、約９９．９９９％、約９９．９９９９％、又は約９９．９９９９９％の純度で調製される。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ－ａ）の化合物は、約９９．９２％の純度で調製される。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ－ａ）の化合物は、約９５％～約９９．９９９％、約９８％～約９９．９９９％、約９８％～約９９．９９％、又は約９９％～約９９．９９％の純度で調製される。
【0121】
Ｃ．式（Ｉ）からの式（ＶＩＩ）
式（ＶＩＩ）の化合物、（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－２－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－３，４－ジヒドロキシ－５－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボニトリルを調製する方法が本明細書で更に提供される：
式ＶＩＩの化合物は、以下に記載される様々な方法によって調製することができる。
式（ＶＩＩ）の化合物、（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－２－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－３，４－ジヒドロキシ－５－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボニトリルを調製する方法が本明細書で更に提供される：
【化45】
【0122】
１．フロー反応器の方法
いくつかの実施形態では、本開示は、式（ＶＩＩ）の化合物、
又はその塩を調製する方法を提供し、方法は、第８の投入混合物を第８のフロー反応器に添加することであって、第８の投入混合物は、第８のルイス酸及び式（Ｉ）の化合物を含み、
第８のフロー反応器は、式（ＶＩＩ）の化合物又はその塩を含む第８の出力混合物を提供する、ことを含む。
いくつかの実施形態では、本開示は、式（ＶＩＩ）の化合物、
【化46】
【化47】
【0123】
いくつかの実施形態では、第８の投入混合物は、ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン、クロロベンゼン、トルエン、酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）、酢酸イソプロピル（ｉＰｒＯＡｃ）、アセトニトリル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、２－メチルテトラヒドロフラン、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される第８の溶媒を更に含む。いくつかの実施形態では、第８の溶媒は、ジクロロメタンである。
【0124】
いくつかの実施形態では、第８のルイス酸は、三塩化ホウ素（ＢＣｌ３）、三フッ化ホウ素（ＢＦ３）、三フッ化ホウ素ジエチルエーテラート（ＢＦ３・ＯＥｔ２）、三フッ化ホウ素テトラヒドロフラン錯体（ＢＦ３・ＴＨＦ）、三塩化ホウ素ジメチルスルフィド錯体（ＢＣｌ３・ＳＭｅ２）、又は２－クロロ－１，３，２－ベンゾジオキサボロールである。いくつかの実施形態では、第８のルイス酸は、三塩化ホウ素（ＢＣｌ３）である。
【0125】
式（ＶＩＩ）の化合物を調製する方法は、任意の好適な温度で実施することができる。例えば、式（Ｉ）の化合物は、約－１０℃、約－５℃、約０℃、約５℃、又は約１０℃等、約－２０℃～約３０℃、又は約－１０℃～約３０℃、又は約－１０℃～約２０℃の温度に冷却することができる。いくつかの実施形態では、方法は、第８のルイス酸と組み合わせる前に、式（Ｉ）の化合物を約－１０℃～約２０℃の温度に冷却することを更に含む。いくつかの実施形態では、方法は、第８のルイス酸と組み合わせる前に、式（Ｉ）の化合物を約０℃に冷却することを含む。
【0126】
式（ＶＩＩ）の化合物を調製する方法は、任意の好適な温度で実施することができる。例えば、第８のルイス酸は、約－１０℃、約－５℃、約０℃、約５℃、又は約１０℃等、約－２０℃～約２０℃、又は約－１０℃～約２０℃、又は約－１０℃～約１０℃の温度に冷却することができる。いくつかの実施形態では、方法は、式（Ｉ）の化合物と組み合わせる前に、第８のルイス酸を約－１０℃～約２０℃の温度に冷却することを更に含む。いくつかの実施形態では、方法は、式（Ｉ）の化合物と組み合わせる前に、第８のルイス酸を約０℃に冷却することを更に含む。
【0127】
第８のルイス酸は、任意の適切な濃度で存在することができる。例えば、第８のルイス酸は、約０．５Ｍ、０．６、０．７、０．８、０．９、１、１．１、１．２、１．３、１．４、又は約１．５Ｍ等、０．１Ｍ～１０Ｍ、又は０．１Ｍ～５Ｍ、又は０．１Ｍ～２Ｍの濃度で存在することができる。いくつかの実施形態では、第８のルイス酸は、約０．１Ｍ～約５Ｍの濃度である。いくつかの実施形態では、第８のルイス酸は、約０．９Ｍ～約１．１Ｍの濃度である。いくつかの実施形態では、第８のルイス酸は、約１Ｍの濃度である。
【0128】
いくつかの実施形態では、方法は、式（Ｉ）の化合物及び第８のルイス酸ＢＣｌ３を、第８の溶媒ジクロロメタン中の約１Ｍの濃度で組み合わせて、第８の投入混合物を形成することを含む。
【0129】
いくつかの実施形態では、方法は、第８の投入混合物が使い果たされるまで、第８の投入混合物を第８のフロー反応器に連続的に添加することを含む。
【0130】
いくつかの実施形態では、方法は、第８の投入混合物の滞留時間を含み、第８のフロー反応器内の第８の投入混合物の滞留時間は、約０．１～約１０分である。いくつかの実施形態では、第８のフロー反応器における第８の投入混合物の滞留時間は、約０．５～約３分である。いくつかの実施形態では、第８のフロー反応器における第８の投入混合物の滞留時間は、約１３５秒である。
【0131】
式（ＶＩＩ）の化合物を調製する方法は、任意の好適な温度で実施することができる。例えば、第８のフロー反応器は、約－１０℃、約－５℃、約０℃、約５℃、又は約１０℃等、約－２０℃～約３０℃、又は約－１０℃～約３０℃、又は約－１０℃～約２０℃の温度に維持することができる。いくつかの実施形態では、第８のフロー反応器は、約－１０℃～約２０℃の温度に維持される。いくつかの実施形態では、第８のフロー反応器は、約０℃の温度に維持される。
【0132】
いくつかの実施形態では、方法は、第８の出力混合物と、水、メタノール、エタノール、ｎ－プロパノール、イソプロパノール、ｎ－ブタノール、ｔｅｒｔ－ブタノール、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される第８のプロトン性溶媒とを組み合わせることを更に含む。いくつかの実施形態では、第８のプロトン性溶媒はメタノールである。
【0133】
いくつかの実施形態では、方法は、第８の出力混合物を第８の塩基と組み合わせることを更に含む。いくつかの実施形態では、第８の塩基は、トリエチルアミン、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、及び水酸化カリウムからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、第８の塩基は、炭酸カリウムである。
【0134】
本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物から式（ＶＩＩ）の化合物を調製するフロー反応器の方法の実施形態の説明図を図２に示す。第４の供給混合物（供給物４）（２１０）は、ＤＣＭ等の好適な溶媒中で混合され得る式（Ｉ）の化合物を含む。供給物４は、第７の温度に維持された予冷却ループ＃４（２１１）に供給される。第５の供給混合物（供給物５）（２２０）は、ＤＣＭ等の好適な溶媒中で混合することができる、ＢＣｌ３等の第８のルイス酸を含む。供給物５は、第７の温度に維持された予冷却ループ＃５（２２１）に供給される。供給物４及び供給物５は、交差点＃３（２３０）で組み合わされて、第８の投入混合物（２３５）を形成する。第８の投入混合物は、第３の滞留時間中に第８の温度に維持された第８のフロー反応器（２４０）に供給されて、第８の出力混合物（２５０）を提供する。次いで、式（ＶＩＩ）の化合物を含む第８の出力混合物を、メタノール等の第８のプロトン性溶媒に供給する。この混合物は、炭酸カリウム等の水性塩基でワークアップして、式（ＶＩＩ）の化合物を提供することができる。
【0135】
２．ルイス酸及び添加剤法
いくつかの実施形態では、本開示は、式（ＶＩＩ）の化合物、
又はその塩を調製する方法を提供し、方法は、式（Ｉ）の化合物と、
第９のルイス酸と、添加剤とを、第９の反応器で組み合わせて、式（ＶＩＩ）の化合物又はその塩を含む第９の出力混合物を提供することを含む。
いくつかの実施形態では、本開示は、式（ＶＩＩ）の化合物、
【化48】
【化49】
【0136】
いくつかの実施形態では、方法は、ジクロロメタン、トルエン、酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）、酢酸イソプロピル（ｉＰｒＯＡｃ）、アセトニトリル、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される第９の溶媒を更に含む。いくつかの実施形態では、第９の溶媒は、ジクロロメタンである。
【0137】
いくつかの実施形態では、第９のルイス酸は、三塩化ホウ素（ＢＣｌ３）、三臭化ホウ素（ＢＢｒ３）、又は三フッ化ホウ素エーテラート／ヨウ化ナトリウム（ＢＦ３・ＯＥｔ２／ＮａＩ）である。いくつかの実施形態では、第９のルイス酸は三塩化ホウ素（ＢＣｌ３）である。
【0138】
第９のルイス酸は、任意の好適な量で存在し得る。例えば、第９のルイス酸は、約２、約３、約４、約５、約６、約７、約８、約９、又は約１０モル当量等、式（Ｉ）の化合物に対して少なくとも１モル当量の量で存在し得る。いくつかの実施形態では、第９のルイス酸は、式（Ｉ）の化合物に対して約２．０～約６．０モル当量の量で存在する。いくつかの実施形態では、第９のルイス酸は、式（Ｉ）の化合物に対して約３．０～約４．０モル当量の量で存在する。いくつかの実施形態では、第９のルイス酸は、式（Ｉ）の化合物に対して約３．６モル当量の量で存在する。
【0139】
いくつかの実施形態では、添加剤は、トリアルキルボラート、トリアリールボラート、メタノール、エタノール、イソプロパノール、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される。トリアルキルボラートは、トリメチルボラート、トリエチルボラート、トリイソプロピルボラート、トリ－ｎ－ブチルボラート、トリ（ｔｅｒｔ－ブチル）ボラート等であり得る。トリアリールボラートは、トリフェニルボラート、トリ（ｏ－トリル）ボラート等であり得る。いくつかの実施形態では、添加剤は、トリメチルボラート（Ｂ（ＯＭｅ）３）、トリエチルボラート（Ｂ（ＯＥｔ）３）、トリイソプロピルボラート（Ｂ（ＯｉＰｒ）３）、トリ－ｎ－ブチルボラート（Ｂ（ＯＢｕ）３）、トリフェニルボラート（Ｂ（ＯＰｈ）３）、メタノール、エタノール、イソプロパノール、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、添加剤は、トリメチルボラート（Ｂ（ＯＭｅ）３）である。
【0140】
添加剤は、任意の好適な量で存在し得る。例えば、添加剤は、約２、約３、約４、約５、約６、約７、約８、約９、又は約１０モル当量等、式（Ｉ）の化合物に対して少なくとも１モル当量の量で存在し得る。いくつかの実施形態では、添加剤は、式（Ｉ）の化合物に対して約１．０～約４．０モル当量の量で存在する。いくつかの実施形態では、添加剤は、式（Ｉ）の化合物に対して約１．５～約２．５モル当量の量で存在する。いくつかの実施形態では、添加剤は、式（Ｉ）の化合物に対して約１．８モル当量の量で存在する。
【0141】
第９のルイス酸、添加剤、及び式（Ｉ）の化合物は、任意の好適な順序で組み合わせることができる。例えば、第９のルイス酸及び添加剤は、式（Ｉ）の化合物と直接組み合わせるか、又は式（Ｉ）の化合物と組み合わせる前に組み合わせることができる。あるいは、第９のルイス酸及び添加剤のうちの１つは、他方が組み合わされる前に、式（Ｉ）の化合物と組み合わせることができる。いくつかの実施形態では、方法は、式（Ｉ）の化合物と組み合わせる前に、第９のルイス酸と添加剤とを組み合わせることを更に含む。
【0142】
式（ＶＩＩ）の化合物を調製する方法は、任意の好適な温度で実施することができる。例えば、第９のルイス酸及び添加剤を組み合わせることは、約１０℃、約１５℃、約２０℃、約２５℃、又は約３０℃等、約０℃～約５０℃、又は約１０℃～約４０℃、又は約１０℃～約３０℃の温度であり得る。いくつかの実施形態では、第９のルイス酸及び添加剤を組み合わせることは、約０℃～約４０℃の温度で実施される。いくつかの実施形態では、第９のルイス酸及び添加剤を組み合わせることは、約１０℃～約３０℃の温度で実施される。
【0143】
第９のルイス酸は、任意の好適な量で存在し得る。例えば、第９のルイス酸は、約２、約３、約４、約５、約６、約７、約８、約９、又は約１０モル当量等、式（Ｉ）の化合物に対して少なくとも１モル当量の量で存在し得る。いくつかの実施形態では、方法は、第９の反応器内で、式（Ｉ）の化合物と、式（Ｉ）の化合物に対して約３．０～約４．０モル当量の量の第９のルイス酸三塩化ホウ素（ＢＣｌ３）と、式（Ｉ）の化合物に対して約１．５～約２．５モル当量の量の添加剤トリメチルボラート（Ｂ（ＯＭｅ）３）とを組み合わせることを含む。いくつかの実施形態では、方法は、第９の反応器内で、式（Ｉ）の化合物と、式（Ｉ）の化合物に対して約３．６モル当量の量の第９のルイス酸三塩化ホウ素（ＢＣｌ３）と、式（Ｉ）の化合物に対して約１．８モル当量の量の添加剤トリメチルボラート（Ｂ（ＯＭｅ）３）を組み合わせることを含む。
【0144】
式（ＶＩＩ）の化合物を調製する方法は、任意の好適な温度で実施することができる。例えば、第９の反応器は、約０℃、約５℃、約１０℃、約１５℃、又は約２０℃等、約－２０℃～約４０℃、又は約－１０℃～約３０℃、又は約０℃～約３０℃の温度に維持することができる。いくつかの実施形態では、第９の反応器は、約－２０℃～４０℃の温度に維持される。いくつかの実施形態では、第９の反応器は、約２０℃の温度に維持される。
【0145】
いくつかの実施形態では、方法は、第９の出力混合物と、水、メタノール、エタノール、ｎ－プロパノール、イソプロパノール、ｎ－ブタノール、ｔｅｒｔ－ブタノール、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される第９のプロトン性溶媒とを組み合わせることを更に含む。いくつかの実施形態では、第９のプロトン性溶媒はメタノールである。
【0146】
いくつかの実施形態では、方法は、第９の出力混合物を第９の塩基と組み合わせることを更に含む。いくつかの実施形態では、第９の塩基は、炭酸カリウムである。
【0147】
３．ルイス酸法
いくつかの実施形態では、本開示は、式（ＶＩＩ）の化合物、
又はその塩を調製する方法を提供し、方法は、式（Ｉ）の化合物と
第１０のルイス酸とを、第１０の反応器で組み合わせて、式（ＶＩＩ）の化合物又はその塩を含む第１０の出力混合物を提供することを含み、第１０のルイス酸は、三塩化アルミニウム（ＡｌＣｌ３）、三臭化アルミニウム（ＡｌＢｒ３）、塩化チタン（ＩＶ）（ＴｉＣｌ４）、及び塩化スズ（ＩＶ）（ＳｎＣｌ４）からなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、本開示は、式（ＶＩＩ）の化合物、
【化50】
【化51】
【0148】
いくつかの実施形態では、方法は、ジクロロメタン、アニソール、トルエン、クロロベンゼン、ニトロベンゼン、トリフルオロトルエン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、アセトン、酢酸イソプロピル（ｉＰｒＯＡｃ）、アセトニトリル、酢酸、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される第１０の溶媒を更に含む。いくつかの実施形態では、第１０の溶媒は、ジクロロメタン、アニソール、又はそれらの組み合わせである。
【0149】
いくつかの実施形態では、第１０のルイス酸は、三塩化アルミニウム（ＡｌＣｌ３）である。
【0150】
いくつかの実施形態では、方法は、塩化テトラブチルアンモニウム、亜硫酸水素テトラブチルアンモニウム、塩化リチウム、塩化マグネシウム、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される第１０の添加剤を更に含む。
【0151】
いくつかの実施形態では、方法は、式（Ｉ）の化合物と組み合わせる前に、第１０のルイス酸及び第１０の溶媒を組み合わせることを更に含む。
【0152】
第１０のルイス酸は、任意の好適な量で存在し得る。例えば、第１０のルイス酸は、約２、約３、約４、約５、約６、約７、約８、約９、又は約１０モル当量等、式（Ｉ）の化合物に対して少なくとも１モル当量の量で存在し得る。いくつかの実施形態では、方法は、第１０の反応器内で、式（Ｉ）の化合物及び第１０のルイス酸アルミニウム三塩化アルミニウム（ＡｌＣｌ３）を、式（Ｉ）の化合物に対して約３．０～約５．０モル当量の量で組み合わせることを更に含む。いくつかの実施形態では、方法は、第１０の反応器内で、式（Ｉ）の化合物及び第１０のルイス酸アルミニウム三塩化アルミニウム（ＡｌＣｌ３）を、式（Ｉ）の化合物に対して約４．０モル当量の量で組み合わせることを更に含む。
【0153】
式（ＶＩＩ）の化合物を調製する方法は、任意の好適な温度で実施することができる。例えば、第１０の反応器は、約１０℃、約１５℃、約２０℃、約２５℃、又は約３０℃等、約０℃～約１５０℃、又は約０℃～約１００℃、又は約０℃～約５０℃の温度に維持す
ることができる。いくつかの実施形態では、第１０の反応器は、約０℃～約１５０℃の温度に維持される。いくつかの実施形態では、第１０の反応器は、約２０℃の温度に維持される。
ることができる。いくつかの実施形態では、第１０の反応器は、約０℃～約１５０℃の温度に維持される。いくつかの実施形態では、第１０の反応器は、約２０℃の温度に維持される。
【0154】
いくつかの実施形態では、方法は、第１０の出力混合物と、水、メタノール、エタノール、ｎ－プロパノール、イソプロパノール、ｎ－ブタノール、ｔｅｒｔ－ブタノール、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される第１０のプロトン性溶媒とを組み合わせることを更に含む。いくつかの実施形態では、第１０のプロトン性溶媒はメタノールである。
【0155】
いくつかの実施形態では、方法は、第１０の出力混合物を第１０の塩基と組み合わせることを更に含む。いくつかの実施形態では、第１０の塩基は、炭酸カリウムである。
【0156】
いくつかの実施形態では、上記の方法のいずれかは、式（ＶＩＩ）の化合物又はその塩を単離することを更に含む。
【0157】
本開示の方法は、式（Ｉ）の化合物からの式（ＶＩＩ）の化合物のグラム～キログラム量の合成に適している。いくつかの実施形態では、方法は、少なくとも５０ｇ、１００ｇ、２００ｇ、３００ｇ、４００ｇ、５００ｇ、６００ｇ、７００ｇ、８００ｇ、９００ｇ、１ｋｇ、２ｋｇ、３ｋｇ、４ｋｇ、５ｋｇ、１０ｋｇ、２０ｋｇ、３０ｋｇ、４０ｋｇ、５０ｋｇ、１００ｋｇ、２００ｋｇ、５００ｋｇ、又は少なくとも１０００ｋｇ以上の式（Ｉ）の化合物を含む。いくつかの実施形態では、方法は、少なくとも１ｋｇの式（Ｉ）の化合物を含む。いくつかの実施形態では、方法は、約５０ｇ～約１００ｋｇ、例えば、約５０ｇ～約２０ｋｇ、又は約３０ｇ～約２０ｋｇの式（Ｉ）の化合物を含む。いくつかの実施形態では、方法は、約５ｋｇ～約１５ｋｇの式（Ｉ）の化合物を含む。例えば、いくつかの実施形態では、方法は、約１０ｋｇの式（Ｉ）の化合物を含む。
【0158】
本開示の方法は、式（ＶＩＩ）の化合物を任意の好適な収率で提供することができる。例えば、式（ＶＩＩ）の化合物は、少なくとも５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９７％、９８％、又は少なくとも９９％の収率で調製することができる。いくつかの実施形態では、式（ＶＩＩ）の化合物の収率は、約５０％～約１００％である。いくつかの実施形態では、式（ＶＩＩ）の化合物の収率は、約５０％～約９０％である。いくつかの実施形態では、式（ＶＩＩ）の化合物の収率は、約５０％～約８０％である。いくつかの実施形態では、式（ＶＩＩ）の化合物の収率は、約６０％～約１００％である。いくつかの実施形態では、式（ＶＩＩ）の化合物の収率は、約６０％～約９０％である。いくつかの実施形態では、式（ＶＩＩ）の化合物の収率は、約７０％～約８０％又は約７５％～約８５％である。いくつかの実施形態では、式（ＶＩＩ）の化合物の収率は、約７０％～約９５％である。いくつかの実施形態では、式（ＶＩＩ）の化合物の収率は、約７０％～約９０％である。いくつかの実施形態では、式（ＶＩＩ）の化合物の収率は、約７５％～約９０％である。いくつかの実施形態では、式（ＶＩＩ）の化合物の収率は、約７５％～約９５％である。いくつかの実施形態では、式（ＶＩＩ）の化合物の収率は、約８０％～約９５％である。いくつかの実施形態では、式（ＶＩＩ）の化合物の収率は、約８０％～約９０％である。いくつかの実施形態では、式（ＶＩＩ）の化合物の収率は、約６０％、約７０％、約７２％、約７４％、約７５％、約７６％、約７８％、約８０％、約８２％、約８４％、約８５％、約８６％、約８８％、約９０％、約９５％、約９７％、約９８％、又は約９９％である。いくつかの実施形態では、式（ＶＩＩ）の化合物の収率は、約７８％である。いくつかの実施形態では、式（ＶＩＩ）の化合物の収率は、約７０％～約８０％である。いくつかの実施形態では、式（ＶＩＩ）の化合物の収率は、約７０％～約９０％である。
【0159】
本開示の方法は、式（ＶＩＩ）の化合物を任意の好適な純度で提供することができる。例えば、式（ＶＩＩ）の化合物は、約９５％～約１００％、又は約９８％～約１００％等、約９０％～約１００％の純度で調製することができる。いくつかの実施形態では、式（ＶＩＩ）の化合物の純度は、約９８％～約１００％である。いくつかの実施形態では、式（ＶＩＩ）の化合物は、約９０％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、約９９％、約９９．９％、約９９．９９％、約９９．９９９％、約９９．９９９９％、又は約９９．９９９９９％の純度で調製される。いくつかの実施形態では、式（ＶＩＩ）の化合物は、約９９．９％の純度で調製される。いくつかの実施形態では、式（ＶＩＩ）の化合物は、約９５％～約９９．９９９％、約９８％～約９９．９９９％、約９８％～約９９．９９％、又は約９９％～約９９．９９％の純度で調製される。
【0160】
いくつかの実施形態では、式（ＶＩＩ）の化合物を調製する方法は、本明細書に記載の任意の方法によって式（Ｉ）の化合物を調製することを更に含む。
【0161】
Ｄ．式（ＶＩＩ）からの式（ＶＩＩＩ）
式（ＶＩＩＩ）の化合物、（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）－４－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－６－（ヒドロキシメチル）－２，２－ジメチルテトラヒドロフロ［３，４－ｄ］［１，３］ジオキソール－４－カルボニトリルを調製する方法が本明細書で更に提供される。
式（ＶＩＩＩ）の化合物、（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）－４－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－６－（ヒドロキシメチル）－２，２－ジメチルテトラヒドロフロ［３，４－ｄ］［１，３］ジオキソール－４－カルボニトリルを調製する方法が本明細書で更に提供される。
【化52】
【0162】
いくつかの実施形態では、本開示は、式（ＶＩＩＩ）の化合物、
又はその薬学的に許容される塩を調製する方法を提供し、
（ａ）第１１の投入混合物を第１１の反応器に添加することであって、第１１の投入混合物は、第１１の酸ＨＸ、第１１の保護剤、第１１の溶媒、及び式（ＶＩＩ）の化合物を含み、
第１１の反応器は、式（ＶＩＩＩ－ａ）の酸塩を含む第１１の出力混合物を提供し、
第１１の酸ＨＸは、硫酸、塩酸、リン酸、安息香酸、シュウ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、カンファースルホン酸、ナフタレンスルホン酸、１－ヒドロキシ－２－ナフトエ酸、１，５－ナフタレンジスルホン酸、マレイン酸、エタンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、又はシュウ酸であり、第１１の保護剤は、アセトン、２－メトキシプロペン、又は２，２－ジメトキシプロパンであり、
第１１の溶媒は、ジクロロメタン、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、テトラヒドロフラン、２－メチルテトラヒドロフラン、若しくはアセトニトリル、又はそれらの組み合わせである、添加することと、
（ｂ）第１２の投入混合物を第１２の反応器に添加することであって、第１２の投入混合物は、第１１の出力混合物、第１２の塩基、及び第１２の溶媒を含み、第１２の反応器は、式（ＶＩＩＩ－ａ）の化合物を含む第１２の出力混合物を提供し、第１２の塩基は、重炭酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム、炭酸カリウム、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、酢酸カルシウム、又は水酸化カルシウムであり、第１２の溶媒は、メタノール、エタノール、イソプロパノール、若しくは水、又はそれらの組み合わせである、添加することと、を含む。
【化53】
（ａ）第１１の投入混合物を第１１の反応器に添加することであって、第１１の投入混合物は、第１１の酸ＨＸ、第１１の保護剤、第１１の溶媒、及び式（ＶＩＩ）の化合物を含み、
【化54】
【化55】
第１１の溶媒は、ジクロロメタン、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、テトラヒドロフラン、２－メチルテトラヒドロフラン、若しくはアセトニトリル、又はそれらの組み合わせである、添加することと、
（ｂ）第１２の投入混合物を第１２の反応器に添加することであって、第１２の投入混合物は、第１１の出力混合物、第１２の塩基、及び第１２の溶媒を含み、第１２の反応器は、式（ＶＩＩＩ－ａ）の化合物を含む第１２の出力混合物を提供し、第１２の塩基は、重炭酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム、炭酸カリウム、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、酢酸カルシウム、又は水酸化カルシウムであり、第１２の溶媒は、メタノール、エタノール、イソプロパノール、若しくは水、又はそれらの組み合わせである、添加することと、を含む。
【0163】
いくつかの実施形態では、第１１の酸ＨＸは硫酸である。
【0164】
いくつかの実施形態では、第１１の保護剤は、２，２－ジメトキシプロパンである。
【0165】
いくつかの実施形態では、第１１の溶媒は酢酸イソプロピルである。
【0166】
いくつかの実施形態では、第１１の酸ＨＸは硫酸であり、第１１の保護剤は、２，２－ジメトキシプロパンであり、第１１の溶媒は酢酸イソプロピルである。
【0167】
いくつかの実施形態では、第１２の塩基は、酢酸カリウムである。
【0168】
いくつかの実施形態では、第１２の溶媒はメタノールである。
【0169】
いくつかの実施形態では、第１２の塩基は、酢酸カリウムであり、第１２の溶媒はメタノールである。
【0170】
式（ＶＩＩＩ）の化合物を調製する方法は、任意の好適な温度で実施することができる。例えば、第１１の反応器は、約２０℃、約２５℃、約３０℃、約３５℃、又は約４０℃等、約０℃～約６０℃、又は約１０℃～約５０℃、又は約２０℃～約４０℃の温度に維持することができる。いくつかの実施形態では、第１１の反応器は、約０℃～約６０℃の温度に維持される。いくつかの実施形態では、第１１の反応器は、約２０℃～約４０℃の温度に維持される。
【0171】
本開示の方法は、式（ＶＩＩ）の化合物からの式（ＶＩＩＩ）の化合物のグラム～キログラム量の合成に適している。いくつかの実施形態では、第１１の投入混合物は、少なくとも５０ｇ、１００ｇ、２００ｇ、３００ｇ、４００ｇ、５００ｇ、６００ｇ、７００ｇ、８００ｇ、９００ｇ、１ｋｇ、２ｋｇ、３ｋｇ、４ｋｇ、５ｋｇ、１０ｋｇ、２０ｋｇ、３０ｋｇ、４０ｋｇ、５０ｋｇ、１００ｋｇ、２００ｋｇ、５００ｋｇ、又は少なくとも１０００ｋｇ以上の式（ＶＩＩ）の化合物を含む。いくつかの実施形態では、第１１の投入混合物は、少なくとも１ｋｇの式（ＶＩＩ）の化合物を含む。いくつかの実施形態では、第１１の投入混合物は、約５０ｇ～約１００ｋｇ、例えば、約５０ｇ～約２０ｋｇ、又は約３０ｇ～約２０ｋｇの式（ＶＩＩ）の化合物を含む。いくつかの実施形態では、第１１の投入混合物は、約５ｋｇ～約１５ｋｇの式（ＶＩＩ）の化合物を含む。例えば、いくつかの実施形態では、第１１の投入混合物は、約１０ｋｇの式（ＶＩＩ）の化合物を含む。
【0172】
本開示の方法は、式（ＶＩＩＩ）の化合物を任意の好適な収率で提供することができる。例えば、式（ＶＩＩＩ）の化合物は、少なくとも５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９７％、９８％、又は少なくとも９９％の収率で調製することができる。いくつかの実施形態では、式（ＶＩＩＩ）の化合物の収率は、約６０％～約１００％である。いくつかの実施形態では、式（ＶＩＩＩ）の化合物の収率は、約６０％～約９０％である。いくつかの実施形態では、式（ＶＩＩＩ）の化合物の収率は、約７０％～約８０％又は約７５％～約８５％である。いくつかの実施形態では、式（ＶＩＩＩ）の化合物の収率は、約７０％～約９５％である。いくつかの実施形態では、式（ＶＩＩＩ）の化合物の収率は、約７０％～約９０％である。いくつかの実施形態では、式（ＶＩＩＩ）の化合物の収率は、約７５％～約９０％である。いくつかの実施形態では、式（ＶＩＩＩ）の化合物の収率は、約７５％～約９５％である。いくつかの実施形態では、式（ＶＩＩＩ）の化合物の収率は、約８０％～約９５％である。いくつかの実施形態では、式（ＶＩＩＩ）の化合物の収率は、約８０％～約９０％である。いくつかの実施形態では、式（ＶＩＩＩ）の化合物の収率は、約６０％、約７０％、約７２％、約７４％、約７５％、約７６％、約７８％、約８０％、約８２％、約８４％、約８５％、約８６％、約８８％、約９０％、約９５％、約９７％、約９８％、又は約９９％である。いくつかの実施形態では、式（ＶＩＩＩ）の化合物の収率は、約７８％である。いくつかの実施形態では、式（ＶＩＩＩ）の化合物の収率は、約７０％～約８０％である。いくつかの実施形態では、式（ＶＩＩＩ）の化合物の収率は、約７０％～約９０％である。
【0173】
本開示の方法は、式（ＶＩＩＩ）の化合物を任意の好適な純度で提供することができる。例えば、式（ＶＩＩＩ）の化合物は、約９５％～約１００％、又は約９８％～約１００％等、約９０％～約１００％の純度で調製することができる。いくつかの実施形態では、式（ＶＩＩＩ）の化合物の純度は、約９８％～約１００％である。いくつかの実施形態では、式（ＶＩＩＩ）の化合物は、約９０％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、約９９％、約９９．９％、約９９．９９％、約９９．９９９％、約９９．９９９９％、又は約９９．９９９９９％の純度で調製される。いくつかの実施形態では、式（ＶＩＩＩ）の化合物は、約９９．９％の純度で調製される。いくつかの実施形態では、式（ＶＩＩＩ）の化合物は、約９５％～約９９．９９９％、約９８％～約９９．９９９％、約９８％～約９９．９９％、又は約９９％～約９９．９９％の純度で調製される。
【0174】
いくつかの実施形態では、式（ＶＩＩＩ）の化合物を調製する方法は、本明細書に記載の任意の方法によって式（ＶＩＩ）の化合物を調製することを更に含む。
【0175】
Ｅ．式（ＶＩＩＩ）からの式（Ｘ）
式（Ｘ）の化合物、２－エチルブチル（（Ｓ）－（（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）－６－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－６－シアノ－２，２－ジメチルテトラヒドロフロ［３，４－ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニナートを調製する方法が本明細書で更に提供される。
式（Ｘ）の化合物、２－エチルブチル（（Ｓ）－（（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）－６－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－６－シアノ－２，２－ジメチルテトラヒドロフロ［３，４－ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニナートを調製する方法が本明細書で更に提供される。
【化56】
【0176】
いくつかの実施形態では、本開示は、式（Ｘ）の化合物を調製する方法を提供し、
第１３の投入混合物を第１３の反応器に添加することを含み、第１３の投入混合物は、式（ＶＩＩＩ）の化合物
又はその薬学的に許容される塩、塩化マグネシウム、ジイソプロピルエチルアミン、第１３の溶媒、及び式（ＩＸ）の化合物を含み、
第１３の反応器は、式（Ｘ）の化合物を含む第１３の出力混合物を提供し、第１３の溶媒は、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、若しくは２－メチルテトラヒドロフラン、又はそれらの組み合わせである。
【化57】
【化58】
【化59】
【0177】
いくつかの実施形態では、第１３の溶媒は、テトラヒドロフランである。
【0178】
式（Ｘ）の化合物を調製する方法は、任意の好適な温度で行うことができる。例えば、第１３の反応器は、約１０℃、約１５℃、約２０℃、約２５℃、又は約３０℃等、約０℃～約５０℃、又は約１０℃～約４０℃、又は約１０℃～約３０℃の温度に維持することができる。いくつかの実施形態では、第１３の反応器は、約１０℃～約３０℃の温度に維持される。
【0179】
本開示の方法は、式（ＶＩＩＩ）の化合物からの式（Ｘ）の化合物のグラム～キログラム量の合成に適している。いくつかの実施形態では、方法は、少なくとも５０ｇ、１００ｇ、２００ｇ、３００ｇ、４００ｇ、５００ｇ、６００ｇ、７００ｇ、８００ｇ、９００ｇ、１ｋｇ、２ｋｇ、３ｋｇ、４ｋｇ、５ｋｇ、１０ｋｇ、２０ｋｇ、３０ｋｇ、４０ｋｇ、５０ｋｇ、１００ｋｇ、２００ｋｇ、５００ｋｇ、又は少なくとも１０００ｋｇ以上の式（ＶＩＩＩ）の化合物を含む。いくつかの実施形態では、方法は、少なくとも１ｋｇの式（ＶＩＩＩ）の化合物を含む。いくつかの実施形態では、方法は、約５０ｇ～約１００ｋｇ、例えば、約５０ｇ～約２０ｋｇ、又は約３０ｇ～約２０ｋｇの式（ＶＩＩＩ）の化合物を含む。いくつかの実施形態では、方法は、約５ｋｇ～約１５ｋｇの式（ＶＩＩＩ）の化合物を含む。例えば、いくつかの実施形態では、方法は、約１０ｋｇの式（ＶＩＩＩ）の化合物を含む。
【0180】
本開示の方法は、式（Ｘ）の化合物を任意の好適な収率で提供することができる。例えば、式（Ｘ）の化合物は、少なくとも５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９７％、９８％、又は少なくとも９９％の収率で調製することができる。いくつかの実施形態では、式（Ｘ）の化合物の収率は、約６０％～約１００％である。いくつかの実施形態では、式（Ｘ）の化合物の収率は、約６０％～約９０％である。いくつかの実施形態では、式（Ｘ）の化合物の収率は、約７０％～約８０％又は約７５％～約８５％である。いくつかの実施形態では、式（Ｘ）の化合物の収率は、約７０％～約９５％である。いくつかの実施形態では、式（Ｘ）の化合物の収率は、約７０％～約９０％である。いくつかの実施形態では、式（Ｘ）の化合物の収率は、約７５％～約９０％である。いくつかの実施形態では、式（Ｘ）の化合物の収率は、約７５％～約９５％である。いくつかの実施形態では、式（Ｘ）の化合物の収率は、約８０％～約９５％である。いくつかの実施形態では、式（Ｘ）の化合物の収率は、約８０％～約９０％である。いくつかの実施形態では、式（Ｘ）の化合物の収率は、約６０％、約７０％、約７２％、約７４％、約７５％、約７６％、約７８％、約８０％、約８２％、約８４％、約８５％、約８６％、約８８％、約９０％、約９５％、約９７％、約９８％、又は約９９％である。いくつかの実施形態では、式（Ｘ）の化合物の収率は、約７８％である。いくつかの実施形態では、式（Ｘ）の化合物の収率は、約７０％～約８０％である。いくつかの実施形態では、式（Ｘ）の化合物の収率は、約７０％～約９０％である。
【0181】
本開示の方法は、任意の好適な純度で式（Ｘ）の化合物を提供することができる。例えば、式（Ｘ）の化合物は、約９５％～約１００％、又は約９８％～約１００％等、約９０％～約１００％の純度で調製することができる。いくつかの実施形態では、式（Ｘ）の化合物の純度は、約９８％～約１００％である。いくつかの実施形態では、式（Ｘ）の化合物は、約９０％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、約９９％、約９９．９％、約９９．９９％、約９９．９９９％、約９９．９９９９％、又は約９９．９９９９９％の純度で調製される。いくつかの実施形態では、式（Ｘ）の化合物は、約９９．９％の純度で調製される。いくつかの実施形態では、式（Ｘ）の化合物は、約９５％～約９９．９９９％、約９８％～約９９．９９９％、約９８％～約９９．９９％、又は約９９％～約９９．９９％の純度で調製される。
【0182】
いくつかの実施形態では、式（Ｘ）の化合物を調製する方法は、本明細書に記載の任意の方法によって式（ＶＩＩＩ）の化合物を調製することを更に含む。
【実施例0183】
ＩＶ．実施例
実施例１．式（ＩＩ－ａ）の化合物の合成
リトリートカーブオーバーヘッド撹拌機、熱電対、及びＮ２バブラーを備えた円筒型反応器に、無水ＮｄＣｌ３（６０．００ｇ、２３９ｍｏｌ、１．００当量）、ｎ－Ｂｕ４ＮＣｌ（７１．５１ｇ、２３９ｍｍｏｌ、１．００当量）、及びＴＨＦ（９００ｇ）を充填した。得られた混合物を、９０℃のジャケット温度を使用して、Ｎ２パッド下、周囲圧力で約４５０ｍＬに濃縮した。ＴＨＦ（５００ｇ）を充填し、蒸留を繰り返した（２回）。混合物を２２℃に冷却し、式（ＩＩＩ）の化合物（１００．０２ｇ、２３９ｍｍｏｌ、１．００当量）を充填した。３０分後、混合物を－２０℃まで冷却し、保持した。別の反応フラスコ中で、式（ＩＶ）の化合物（６８．５２ｇ、２６４ｍｍｏｌ、１．１０当量）及びＴＨＦ（６０１ｇ）を合わせ、０℃に冷却した。ＴＭＳＣｌ（２８．６４ｇ、２６４ｍｍｏｌ、１．１０当量）をゆっくりと添加し、約３０分後、混合物を１０℃まで冷却した。ＰｈＭｇＣｌ（ＴＨＦ中２．０Ｍ、２７０．００ｇ、５．１８ｍｍｏｌ、２．１７当量）をゆっくりと添加し、混合物を約３０分間撹拌し、－２０℃まで冷却した。ｉ－ＰｒＭｇＣｌ（ＴＨＦ中２．０Ｍ、１３１．１３ｇ、２６９ｍｍｏｌ、１．１３当量）をゆっくりと添加した。約２時間後、グリニャール反応混合物を、カニューレを介して、ラクトン／ＮｄＣｌ３／ｎ－Ｂｕ４ＮＣｌ／ＴＨＦ混合物に移し、混合物を約－２０℃で撹拌した。約１６時間後、酢酸（１００ｇ）の水（４４０ｇ）中溶液を添加し、混合物を２２℃に加温した。ｉ－ＰｒＯＡｃ（３３１ｇ）を加え、層を分離した。有機層を１０％のＫＨＣＯ３（ａｑ）（２ｘ５００ｇ）及び１０％のＮａＣｌ（ａｑ）（５００ｇ）で洗浄した。有機層を約４５０ｍＬに濃縮し、ｉ－ＰｒＯＡｃ（８７０ｇ）を充填した。有機混合物を水（２ｘ５００ｇ）で洗浄し、約４５０ｍＬに濃縮した。ｉ－ＰｒＯＡｃ（４３５ｇ）を充填し、混合物を約４５０ｍＬに濃縮した。混合物を濾過し、残渣をｉ－ＰｒＯＡｃ（１２９ｇ）で順方向にすすいだ。濾液を約２５０ｍＬに濃縮し、ＭＴＢＥ（５４９ｇ）を充填し、混合物を２２℃に調整した。種結晶（０．１５ｇ）を充填し、続いてｎ－ヘプタン（２３０ｍＬ）を充填し、混合物を０℃まで冷却した。固体を濾過により単離し、ＭＴＢＥ（１１３ｇ）及びｎ－ヘプタン（３０ｇ）の混合物で順方向にすすいだ。得られた固体を真空下、３５℃で乾燥させて、式（ＩＩ－ａ）の化合物（収率７９％及び純度９９．９２％）を得た。
実施例２．式（ＩＩ－ａ）の化合物の代替合成
実施例１．式（ＩＩ－ａ）の化合物の合成
【化60】
実施例２．式（ＩＩ－ａ）の化合物の代替合成
【化61】
【0184】
無水ＮｄＣｌ３（１．０当量）、ｎ－Ｂｕ４ＮＣｌ（１．０当量）及びＴＨＦ（３．７ｇ／ｍｍｏｌ）を不活性雰囲気下で充填する。得られた混合物を周囲圧力及び高温で約半分に濃縮する。ＴＨＦ（１体積）を充填し、蒸留を繰り返す（２回）。混合物を室温に冷却し、式（ＩＩＩ）の化合物（１．０当量）を充填する。３０分後、混合物を－２０℃まで冷却し、保持する。別個の反応フラスコで、式（ＩＶ）の化合物（１．１当量）及びＴＨＦ（８．８ｇ／ｍｍｏｌ）を合わせ、０℃に冷却する。ＴＭＳＣｌ（１．１当量）をゆっくりと添加し、約３０分後、混合物を－１０℃に冷却する。ＰｈＭｇＣｌのＴＨＦ中溶液（２．１７当量）をゆっくりと加え、混合物を約３０分間撹拌し、－２０℃まで冷却する。ＴＨＦ中のｉ－ＰｒＭｇＣｌ（１．１３当量）をゆっくりと加える。約２時間後、グリニャール反応混合物を、カニューレを介して式ＩＩＩの化合物／ＮｄＣｌ３／ｎ－Ｂｕ４ＮＣｌ／ＴＨＦ混合物に移し、混合物を約－２０℃で撹拌する。約１６時間後、酢酸（０．４ｇ／ｍｍｏｌ）の水（１．８ｇ／ｍｍｏｌ）中溶液を添加し、混合物を室温に加温する。ｉ－ＰｒＯＡｃを添加し、層を分離する。有機層を１０％のＫＨＣＯ３（ａｑ）及び１０％のＮａＣｌ（ａｑ）で洗浄する。有機層を約半分の体積に濃縮し、ｉ－ＰｒＯＡｃを充填する。有機混合物を水で２回洗浄し、約半分の体積に濃縮する。ｉ－ＰｒＯＡｃを充填し、混合物を約半分の体積に濃縮する。混合物を濾過し、残渣をｉ－ＰｒＯＡｃで順方向にすすぐ。濾液を約１／４体積に濃縮し、ＭＴＢＥを充填し、混合物を室温に調整する。種結晶を充填し、続いてｎ－ヘプタンを充填し、混合物を０℃に冷却する。固体を濾過によって単離し、ＭＴＢＥ及びｎ－ヘプタンの混合物で順方向にすすぐ。得られた固体を真空下で乾燥させて、式（ＩＩ－ａ）の化合物を得る。
実施例３．臭化テトラブチルアンモニウムによる式（ＩＩ－ａ）の化合物の合成
実施例３．臭化テトラブチルアンモニウムによる式（ＩＩ－ａ）の化合物の合成
【化62】
【0185】
反応器に、無水ＮｄＣｌ３（１６９ｋｇ、６７４ｍｏｌ、１．００当量）、ｎ－Ｂｕ４ＮＢｒ（２１７ｋｇ、６７３ｍｏｌ、１．００当量）及びＴＨＦ（２８６５Ｌ）を充填した。得られた混合物を、約９０℃のジャケット温度を有するＮ２パッド下、周囲圧力で約１２７０Ｌに濃縮した。ＴＨＦ（２８６５Ｌ）を充填し、蒸留を繰り返した。混合物を約２２℃に冷却し、式（ＩＩＩ）の化合物（２８２ｋｇ、６７４ｍｏｌ、１．００当量）を充填した。約３０分後、混合物を約－２０℃に冷却し、保持した。別個の反応器において、式（ＩＶ）の化合物（１９５ｋｇ、７５０ｍｏｌ、１．１１当量）及びＴＨＦ（１４３２Ｌ）を合わせ、約０℃に冷却した。ＴＭＳＣｌ（８１．８ｋｇ、７５３ｍｏｌ、１．１２当量）をゆっくりと添加し、約３０分後、混合物を約－１０℃に冷却した。ＰｈＭｇＣｌ（ＴＨＦ中２．０Ｍ、７６１ｋｇ、１４６３ｍｏｌ、２．１７当量）をゆっくりと添加し、混合物を約３０分間撹拌し、約－２０℃まで冷却した。ｉ－ＰｒＭｇＣｌ（ＴＨＦ中２．０Ｍ、３７２ｋｇ、７６３ｍｏｌ、１．１３当量）をゆっくりと添加した。約４時間後、グリニャール反応混合物を式（ＩＩＩ）の化合物／ＮｄＣｌ３／ｎ－Ｂｕ４ＮＢｒ／ＴＨＦ混合物に移し、混合物を約－２０℃で撹拌した。約９時間後、酢酸（２８２ｋｇ）の水（１１００Ｌ）中溶液を添加し、混合物を約２２℃に加温した。ｉ－ＰｒＯＡｃ（９３１ｋｇ）を添加し、層を分離した。有機層を１０％のＫＨＣＯ３（ａｑ）（２ｘ１３２２Ｌ）及びＮａＣｌ（１４１ｋｇ）の水（１２６９Ｌ）中溶液で順次洗浄した。有機層を約１２７０Ｌに濃縮し、ｉ－ＰｒＯＡｃ（２４５３ｋｇ）を充填した。有機混合物を水（１４１０Ｌ）で洗浄し、濾過し、層を分離した。有機層を水（１４１０Ｌ）で洗浄し、約１２７０Ｌに濃縮した。ｉ－ＰｒＯＡｃ（２４５３ｋｇ）を充填し、混合物を約１２７０Ｌに濃縮した。混合物を濾過し、残渣をｉ－ＰｒＯＡｃ（３６７ｋｇ）で順方向にすすいだ。濾液を約８４５Ｌに濃縮し、ＭＴＢＥ（１５５１ｋｇ）を充填し、混合物を約２２℃に調整した。種結晶（０．２８ｋｇ）を充填し、続いてｎ－ヘプタン（４５１ｋｇ）を充填し、混合物を０℃に冷却した。固体を濾過により単離し、ＭＴＢＥ（３１０ｋｇ）及びｎ－ヘプタン（８５ｋｇ）の混合物で順方向にすすいだ。得られた固体を真空下、約３５℃で乾燥させて、式（ＩＩ－ａ）の化合物を得た（収率８６％及び純度９８．２３％）。
実施例４．塩化セリウムによる式（ＩＩ－ａ）の化合物の合成
実施例４．塩化セリウムによる式（ＩＩ－ａ）の化合物の合成
【化63】
【0186】
リトリートカーブオーバーヘッド撹拌機、熱電対、及びＮ２バブラーを備えた円筒型反応器に、無水ＣｅＣｌ３（１２．０３ｇ、４８．８ｍｍｏｌ、１．０２当量）、ｎ－Ｂｕ４ＮＢｒ（１５．４０ｇ、４７．８ｍｍｏｌ、１．００当量）、及びＴＨＦ（１８０ｇ）を充填した。得られた混合物を、約９０℃のジャケット温度を有するＮ２パッド下、周囲圧力で約９０ｍＬに濃縮した。ＴＨＦ（１８０ｇ）を充填し、蒸留を繰り返した。混合物を約２２℃に冷却し、式（ＩＩＩ）の化合物（２０．０３ｇ、４７．９ｍｍｏｌ、１．００当量）を充填した。約３０分後、混合物を約－２０℃に冷却し、保持した。別の反応フラスコ中で、式（ＩＶ）の化合物（１３．８２ｇ、５３．２ｍｏｌ、１．１１当量）及びＴＨＦ（９０ｇ）を合わせ、約０℃に冷却した。ＴＭＳＣｌ（５．８０ｇ、５３．４ｍｍｏｌ、１．１２当量）をゆっくりと添加し、約３０分後、混合物を約－１０℃に冷却した。ＰｈＭｇＣｌ（ＴＨＦ中２．０Ｍ、５４．２６ｇ、１０４ｍｍｏｌ、２．１８当量）をゆっくりと添加し、混合物を約３０分間撹拌し、約－２０℃まで冷却した。ｉ－ＰｒＭｇＣｌ（ＴＨＦ中２．０Ｍ、２６．５８ｇ、５５．０ｍｏｌ、１．１０当量）をゆっくりと添加した。約１時間後、グリニャール反応混合物を式（ＩＩＩ）の化合物／ＣｅＣｌ３／ｎ－Ｂｕ４ＮＢｒ／ＴＨＦ混合物に移し、混合物を約－２０℃で撹拌した。約１５時間後、酢酸（２０．４０ｇ）の水（８８ｇ）中溶液を添加し、混合物を約２２℃に加温した。ｉ－ＰｒＯＡｃ（６６ｇ）を添加し、混合物を珪藻土のパッドで濾過し、パッドをｉ－ＰｒＯＡｃ（２８ｇ）ですすいだ。二相濾液の層を分離し、有機層を１０％ＫＨＣＯ３（ａｑ）（２ｘ１００ｇ）及び１０％ＮａＣｌ（ａｑ）（１０１ｇ）で順次洗浄した。有機層を約６０ｍＬに濃縮し、ｉ－ＰｒＯＡｃ（１７５ｇ）及び水（１００ｇ）を充填した。混合物を珪藻土のパッドで濾過し、パッドをｉ－ＰｒＯＡｃ（２６ｇ）ですすいだ。二相濾液の層を分離し、有機層を水（１００ｇ）で洗浄した。有機層を約９０ｍＬに濃縮し、ｉ－ＰｒＯＡｃ（１７５ｇ）を充填した。混合物を約９０ｍＬに濃縮し、濃縮した混合物を濾過し、残渣をｉ－ＰｒＯＡｃ（２８ｇ）で順方向にすすいだ。濾液を約６０ｍＬに濃縮し、ＭＴＢＥ（１１０ｇ）を充填し、混合物を約２２℃に調整した。種結晶（０．０２２ｇ）を充填し、続いてｎ－ヘプタン（３３ｇ）を充填し、混合物を０℃に冷却した。固体を濾過により単離し、ＭＴＢＥ（２２ｇ）及びｎ－ヘプタン（６ｇ）の混合物で順方向にすすいだ。得られた固体を真空下、約３５℃で乾燥させて、式（ＩＩ－ａ）の化合物を得た（収率６９％及び純度９７．０８％）。
実施例５．塩化ネオジム－テトラヒドロフラン溶媒和物による式（ＩＩ－ａ）の化合物の合成
実施例５．塩化ネオジム－テトラヒドロフラン溶媒和物による式（ＩＩ－ａ）の化合物の合成
【化64】
【0187】
リトリートカーブオーバーヘッド撹拌機、熱電対、及びＮ２バブラーを備えた円筒型反応器に、ＮｄＣｌ３・６Ｈ２Ｏ（８．７４ｇ、２４．３ｍｍｏｌ、１．０２当量）及びＴＨＦ（３５ｇ）を充填した。塩化チオニル（２３．３ｇ、１９６ｍｍｏｌ、８．１７当量）をゆっくりと添加し、混合物を約１時間撹拌した。ＴＨＦ（１ｇ）中の無水ＮｄＣｌ３（０．１１ｇ）の混合物を添加し、混合物を約４時間撹拌した。混合物を濾過し、固体ＮｄＣｌ３・ＴＨＦを、円筒型反応器内でｎ－Ｂｕ４ＮＢｒ（７．７０ｇ、２３９ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＴＨＦ（９１ｇ）と組み合わせた。得られた混合物を、約９０℃のジャケット温度を有するＮ２パッド下、周囲圧力で約４５ｍＬに濃縮した。ＴＨＦ（９１ｇ）を充填し、蒸留を繰り返した。混合物を約２２℃に冷却し、式（ＩＩＩ）の化合物（１０．０ｇ、２３．９ｍｍｏｌ、１．００当量）を充填した。約３０分後、混合物を約－２０℃に冷却し、保持した。別個の反応器において、式（ＩＶ）の化合物（６．９１ｇ、２６．６ｍｍｏｌ、１．１１当量）及びＴＨＦ（４５ｇ）を合わせ、約０℃に冷却した。ＴＭＳＣｌ（２．９１ｇ、２６．８ｍｍｏｌ、１．１２当量）をゆっくりと添加し、約３０分後、混合物を約－１０℃に冷却した。ＰｈＭｇＣｌ（ＴＨＦ中２．０Ｍ、２７．０ｇ、５２．０ｍｍｏｌ、２．１７当量）をゆっくりと添加し、混合物を約３０分間撹拌し、約－２０℃まで冷却した。ｉ－ＰｒＭｇＣｌ（ＴＨＦ中２．０Ｍ、１３．５ｇ、２７．６ｍｍｏｌ、１．１５当量）をゆっくりと添加した。約３時間後、グリニャール反応混合物を式（ＩＩＩ）の化合物／ＮｄＣｌ３・ＴＨＦ／ｎ－Ｂｕ４ＮＢｒ／ＴＨＦ混合物に移し、混合物を約－２０℃で撹拌した。約１７時間後、酢酸（１０．７ｇ）の水（４５ｇ）中溶液を添加し、混合物を約２２℃に加温した。ｉ－ＰｒＯＡｃ（３３ｇ）を添加し、層を分離した。有機層を１０％ＫＨＣＯ３（ａｑ）（２ｘ５１ｇ）及び１０％ＮａＣｌ（ａｑ）（５０ｇ）で順次洗浄した。ｉ－ＰｒＯＡｃ（８８ｇ）を充填し、有機層を約４５ｍＬに濃縮した。ｉ－ＰｒＯＡｃ（８７ｇ）及び水（５０ｇ）を充填し、混合物を珪藻土のパッドを通して濾過した。パッドをｉ－ＰｒＯＡｃ（１３ｇ）ですすぎ、二相濾液の層を分離した。有機層を水（５０ｇ）で洗浄し、約４５ｍＬに濃縮した。ｉ－ＰｒＯＡｃ（８７ｇ）を充填し、混合物を約３０ｍＬに濃縮した。ＭＴＢＥ（５５ｇ）を充填し、続いて種子結晶（０．０１ｇ）を充填した。ｎ－ヘプタン（１６ｇ）を充填し、混合物を０℃に冷却した。混合物を濾過し、固体をＭＴＢＥ（１２ｇ）及びｎ－ヘプタン（３ｇ）の混合物ですすいだ。得られた固体を真空下、約３５℃で乾燥させて、式（ＩＩ－ａ）の化合物を得た（収率４３％及び純度９８．５３％）。
実施例６．塩化ネオジム水和物による式（ＩＩ－ａ）の化合物の合成
実施例６．塩化ネオジム水和物による式（ＩＩ－ａ）の化合物の合成
【化65】
【0188】
リトリートカーブオーバーヘッド撹拌機、熱電対、及びＮ２のバブラーを備えた円筒型反応器に、ＮｄＣｌ３・６Ｈ２Ｏ（１７．２ｇ、４８．１ｍｍｏｌ、１．１７当量）、ＴＨＦ（１８０ｇ）及びオルトギ酸トリメチル（３０．７ｇ、１８９ｍｍｏｌ、７．０７当量）を充填し、混合物を約２２℃で約２時間撹拌した。ｎ－Ｂｕ４ＮＢｒ（１５．４ｇ、４７．８ｍｍｏｌ、１．１７当量）を充填し、約９０℃のジャケット温度でＮ２パッド下の周囲圧力で、混合物を約９０ｍＬに濃縮した。ＴＨＦ（１８０ｇ）添加、引き続いてＮ２パッド下の周囲圧力における約９０ｍＬまでの濃縮のシーケンスを３回行った。混合物を約２２℃に冷却し、式（ＩＩＩ）の化合物（１７．１ｇ、４０．９ｍｍｏｌ、１．００当量）を充填した。約３０分後、混合物を約－２０℃に冷却し、保持した。別個の反応器において、式（ＩＶ）の化合物（１１．８ｇ、４５．４ｍｍｏｌ、１．１１当量）及びＴＨＦ（７７ｇ）を合わせ、約０℃に冷却した。ＴＭＳＣｌ（４．９７ｇ、４５．７ｍｍｏｌ、１．１２当量）をゆっくりと添加し、約３０分後、混合物を約－１０℃に冷却した。ＰｈＭｇＣｌ（ＴＨＦ中２．０Ｍ、４６．５ｇ、９１．２ｍｍｏｌ、２．２３当量）をゆっくりと添加し、混合物を約３０分間撹拌し、約－２０℃まで冷却した。ｉ－ＰｒＭｇＣｌ（ＴＨＦ中２．０Ｍ、２２．７ｇ、４６．５ｍｍｏｌ、１．１４当量）をゆっくりと添加した。約４時間後、グリニャール反応混合物を式（ＩＩＩ）の化合物／ＮｄＣｌ３／ｎ－Ｂｕ４ＮＢｒ／ＴＨＦ混合物に移し、混合物を約－２０℃で撹拌した。約２０時間後、酢酸（１７．１ｇ）の水（７６ｇ）中溶液を添加し、混合物を約２２℃まで加温した。水（８ｇ）及びｉ－ＰｒＯＡｃ（５６ｇ）を添加し、層を分離した。有機層を１０％のＫＨＣＯ３（ａｑ）（２ｘ８６ｇ）及び１０％のＮａＣｌ（ａｑ）（８６ｇ）で順次洗浄した。有機層を約９０ｍＬに濃縮し、ｉ－ＰｒＯＡｃ（１４９ｇ）を充填した。水（８６ｇ）を充填し、混合物を珪藻土のパッドを通して濾過した。パッドをｉ－ＰｒＯＡｃ（２２ｇ）ですすぎ、二相濾液の層を分離した。有機層を水（８６ｇ）で洗浄し、約９０ｍＬに濃縮した。ｉ－ＰｒＯＡｃ（１４９ｇ）を充填し、混合物を約９０ｍＬに濃縮した。混合物を濾過し、残渣をｉ－ＰｒＯＡｃ（２２ｇ）で順方向にすすいだ。濾液を約６０ｍＬに濃縮し、ＭＴＢＥ（９４ｇ）を充填し、混合物を約２２℃に調整した。種結晶（０．０２ｇ）を充填し、続いてｎ－ヘプタン（２８ｇ）を充填し、混合物を０℃に冷却した。固体を濾過により単離し、ＭＴＢＥ（１９ｇ）及びｎ－ヘプタン（５ｇ）の混合物で順方向にすすいだ。得られた固体を真空下、約３５℃で乾燥させて、式（ＩＩ－ａ）の化合物を得た（収率６５％及び純度８６．１６％）。
実施例７．式（Ｉ）の化合物のフロー反応器合成
実施例７．式（Ｉ）の化合物のフロー反応器合成
【化66】
【0189】
反応器に水酸化カリウム（１９．７当量）及び水（８体積）を充填した。ジクロロメタン（１５．０体積）中の式（ＩＩ－ａ）の化合物（２５０ｋｇ、１．０当量、スケーリングファクタ）（供給物１）、ジクロロメタン（４．４体積）中のＴＭＳＯＴｆ（６．０当量）及びＴＦＡ（１．０当量）（供給物２）、並びにジクロロメタン（４．５体積）中のＴＭＳＣＮ（６．０当量）（供給物３）の原液を、別々の反応器又は供給容器で調製した（図１）。供給物１を約－３０℃の予冷却ループを通して約５０４ｍＬ／分の流量で圧送し、供給物２を約２０７ｍＬ／分の流量で圧送した。供給物１及び２を、反応ループ＃１で約－３０℃で約３０秒間合わせた。次いで、流出物を、反応ループ＃２において約－３０℃で約２分間、供給物３（約－３０℃の予冷却ループを通して約１８９ｍＬ／分で圧送）と合わせた。合わせた供給物の流出物を、約－１０℃で水酸化カリウム水溶液を含む容器に直接回収した。混合物を約２２℃に調整し、次いで、２－プロパノールを充填し、層を分離した。有機層を塩化ナトリウム水溶液で２回洗浄し、濃縮した。得られた溶液を濾過した。トルエンを濾液に充填し、混合物を濃縮した。混合物を約５５℃に加熱し、次いで約０℃に冷却した。得られたスラリーを濾過し、トルエンですすぎ、約６０℃で乾燥させて、９９．９％の純度、７８％の収率で式（Ｉ）の化合物を得た。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ７．９９－７．８２（ｍ，３Ｈ），７．３７－７．２３（ｍ，１５Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），４．９１（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），４．８５（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，１Ｈ），４．７７（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，１Ｈ），４．６０－４．４５（ｍ，４Ｈ），４．４０（ｑ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），４．１２（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），３．６９（ｄｄ，Ｊ＝１１．１，３．７Ｈｚ，１Ｈ），３．５９（ｄｄ，Ｊ＝１１．１，４．７Ｈｚ，１Ｈ）；１３Ｃ－ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ １５５．５４，１４７．８６，１３８．０８，１３７．９４，１３７．３２，１２８．１７，１２８．１４，１２８．１１，１２７．９３，１２７．７２，１２７．５２，１２７．４０，１２２．６３，１１６．７８，１１６．７３，１１０．４８，１００．８１，８１．９０，７９．２５，７７．６１，７６．２６，７２．３０，７２．２７，７１．４５，６８．７９；ＨＲＭＳ（ｍ／ｚ）：［Ｍ］＋ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ３３Ｈ３１Ｎ５Ｏ４，５６１．２３７６；実測値，５６１．２３９４．
実施例８．式（Ｉ）の化合物の代替合成
実施例８．式（Ｉ）の化合物の代替合成
【化67】
【0190】
反応器に水酸化カリウム（１９．７当量）及び水（８体積）を充填する。ジクロロメタ
ン（１５．０体積）中の式（ＩＩ－ａ）の化合物（１．０当量、スケーリングファクタ）（供給物１）、ジクロロメタン（４．４体積）中のＴＭＳＯＴｆ（６．０当量）及びＴＦＡ（１．０当量）（供給物２）、並びにジクロロメタン（４．５体積）中のＴＭＳＣＮ（６．０当量）（供給物３）の原液を、別々の反応器又は供給容器で調製する（図１）。供給物１は、約－３０℃の予冷却ループを通して圧送する。供給物１及び２を、反応ループ＃１で約－３０℃で約３０秒間合わせる。次いで、流出物を、反応ループ＃２において約－３０℃で約２分間、供給物３（約－３０℃の予冷却ループを通して圧送）と合わせた。合わせた供給物の流出物を、約－１０℃で水酸化カリウム水溶液を含む容器に直接回収する。混合物を約２２℃に調整し、次いで２－プロパノールを充填し、層を分離する。有機層を塩化ナトリウム水溶液で２回洗浄し、濃縮する。得られた溶液を濾過する。トルエンを濾液に充填し、混合物を濃縮する。混合物を約５５℃に加熱し、次いで約０℃に冷却する。得られたスラリーを濾過し、トルエンですすぎ、約６０℃で乾燥させて、式（Ｉ）の化合物を得る。
ン（１５．０体積）中の式（ＩＩ－ａ）の化合物（１．０当量、スケーリングファクタ）（供給物１）、ジクロロメタン（４．４体積）中のＴＭＳＯＴｆ（６．０当量）及びＴＦＡ（１．０当量）（供給物２）、並びにジクロロメタン（４．５体積）中のＴＭＳＣＮ（６．０当量）（供給物３）の原液を、別々の反応器又は供給容器で調製する（図１）。供給物１は、約－３０℃の予冷却ループを通して圧送する。供給物１及び２を、反応ループ＃１で約－３０℃で約３０秒間合わせる。次いで、流出物を、反応ループ＃２において約－３０℃で約２分間、供給物３（約－３０℃の予冷却ループを通して圧送）と合わせた。合わせた供給物の流出物を、約－１０℃で水酸化カリウム水溶液を含む容器に直接回収する。混合物を約２２℃に調整し、次いで２－プロパノールを充填し、層を分離する。有機層を塩化ナトリウム水溶液で２回洗浄し、濃縮する。得られた溶液を濾過する。トルエンを濾液に充填し、混合物を濃縮する。混合物を約５５℃に加熱し、次いで約０℃に冷却する。得られたスラリーを濾過し、トルエンですすぎ、約６０℃で乾燥させて、式（Ｉ）の化合物を得る。
【0191】
実施例９．ブレンステッド酸なしの式（Ｉ）の化合物の比較合成
トリフルオロ酢酸を含まないことを除いて、上記の実施例８に記載されたものと同じ条件に従って、１００ｇのスケールで式（ＩＩ－ａ）の化合物の反応により、６８％の単離された収率及び９９．４％の純度で式（Ｉ）の化合物を得た。
実施例１０．式（Ｖ）からの式（ＩＩ－ａ）の化合物の合成
トリフルオロ酢酸を含まないことを除いて、上記の実施例８に記載されたものと同じ条件に従って、１００ｇのスケールで式（ＩＩ－ａ）の化合物の反応により、６８％の単離された収率及び９９．４％の純度で式（Ｉ）の化合物を得た。
実施例１０．式（Ｖ）からの式（ＩＩ－ａ）の化合物の合成
【化68】
【0192】
反応器Ａに式（ＩＶ）の化合物（１．２当量）及びＴＨＦ（６体積）を充填し、反応器の内容物を約０℃まで冷却した。クロロトリメチルシラン（１．２当量）を反応混合物に添加し、続いて反応物を約－１０℃に冷却した。フェニルマグネシウムクロリドのＴＨＦ（２．４当量）中溶液を混合物に添加し、撹拌を約－１０℃で続けた。得られた反応混合物を約－２０℃まで更に冷却し、イソプロピルマグネシウムクロリドのＴＨＦ（１．０当量）中溶液を添加した。
【0193】
反応器Ｂに２，３，５－トリ－Ｏ－ベンジル－Ｄ－リボフラノース（式（Ｖ）、１．０当量、スケーリングファクタ）及びＴＨＦ（６体積）を充填し、反応器の内容物を約－２０℃に冷却した。イソプロピルマグネシウムクロリドのＴＨＦ（１．１当量）中溶液を反応器Ｂに添加した。反応器Ａで生成されたグリニャール試薬を、約－２０℃で反応器Ｂに移した。反応器及び移送ラインをＴＨＦ（７体積）で順方向にすすいだ。反応混合物を周囲温度に加温し、反応混合物を約１７時間熟成させた。次いで、反応混合物を約０℃まで冷却し、氷酢酸（７．０当量）及び水（４体積）でクエンチした。得られた混合物を酢酸イソプロピル（４体積）で抽出した。有機層を１０％ｗ／ｗ重炭酸カリウム溶液で２回洗浄し（各時間５体積）、最後に１０％ｗ／ｗのブライン溶液（５体積）で洗浄した。次いで、有機層を濃縮乾固させ、酢酸イソプロピル（１０体積）で１回共蒸発させて、式（ＶＩ）化合物を得た。主要なジアステレオマーの特性決定データを提供する。１Ｈ ＮＭＲ
（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ７．６７（ｓ，１Ｈ，Ａｒ－Ｈ），７．３８－ ７．０１（ｍ，１５Ｈ，Ａｒ－Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ－Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ－Ｈ），５．５５（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ－１），４．６２（ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，１Ｈ，Ｐｈ－ＣＨ２－），４．５３（ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，１Ｈ，Ｐｈ－ＣＨ２－），４．５０－４．３５（ｍ，３Ｈ，Ｐｈ－ＣＨ２－），４．２９（ｄｄ，Ｊ＝４．３ ａｎｄ ４．３Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ－２），４．１４（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ，Ｐｈ－ＣＨ２－），４．０９（ｄｄｄ，Ｊ＝３．４
ａｎｄ ５．６Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ－４），３．７３（ｄｄ，Ｊ＝５．０ ａｎｄ ５．２Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ－３），３．６７（ｄｄ，Ｊ＝３．３ ａｎｄ １０．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ－５ａ），３．５７（ｄｄ，Ｊ＝５．８ ａｎｄ ９．９Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ－５ｂ）。１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ １５５．７，１４６．５，１３８．３，１３８．０，１３１．７，１２７．９２，１２７．９０，１２７．８６，１２７．７７，１２７．５９，１２７．５５，１２７．２１，１２７．１９，１２７．１０，１１４．１，１０９．８，１０１．５，８０．１，７９．２，７３．４，７２．９，７２．８，７１．２，７０．３，６６．８。粗物質のＬＣ－ＭＳ分析：ｍ／ｚ＝５５５．５［Ｍ＋１］。
（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ７．６７（ｓ，１Ｈ，Ａｒ－Ｈ），７．３８－ ７．０１（ｍ，１５Ｈ，Ａｒ－Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ－Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ－Ｈ），５．５５（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ－１），４．６２（ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，１Ｈ，Ｐｈ－ＣＨ２－），４．５３（ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，１Ｈ，Ｐｈ－ＣＨ２－），４．５０－４．３５（ｍ，３Ｈ，Ｐｈ－ＣＨ２－），４．２９（ｄｄ，Ｊ＝４．３ ａｎｄ ４．３Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ－２），４．１４（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ，Ｐｈ－ＣＨ２－），４．０９（ｄｄｄ，Ｊ＝３．４
ａｎｄ ５．６Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ－４），３．７３（ｄｄ，Ｊ＝５．０ ａｎｄ ５．２Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ－３），３．６７（ｄｄ，Ｊ＝３．３ ａｎｄ １０．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ－５ａ），３．５７（ｄｄ，Ｊ＝５．８ ａｎｄ ９．９Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ－５ｂ）。１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ １５５．７，１４６．５，１３８．３，１３８．０，１３１．７，１２７．９２，１２７．９０，１２７．８６，１２７．７７，１２７．５９，１２７．５５，１２７．２１，１２７．１９，１２７．１０，１１４．１，１０９．８，１０１．５，８０．１，７９．２，７３．４，７２．９，７２．８，７１．２，７０．３，６６．８。粗物質のＬＣ－ＭＳ分析：ｍ／ｚ＝５５５．５［Ｍ＋１］。
【0194】
反応器に式（ＶＩ）化合物（１．０当量、スケーリングファクタ）、アセトニトリル（５２体積）及びリン酸二カリウム（７．０当量）を充填した。二酢酸ヨードベンゼン（３．５当量）及び（２，２，６，６－テトラメチルピペリジン－１－イル）オキシル（ＴＥＭＰＯ、０．２当量）を１度に周囲温度で反応混合物に添加し、撹拌を約２２時間続けた。反応混合物を３％ｗ／ｗ亜硫酸ナトリウム溶液（２８体積）でクエンチし、水（２０体積）及び酢酸イソプロピル（１２体積）で希釈した。約１０分の撹拌後、層を分離した。次いで、有機層を濃縮乾固し、得られた残渣を酢酸イソプロピル（１７体積）に溶解し、ＮａＣｌ水溶液（１５体積）で洗浄した。次いで、有機層を濃縮して、式（ＩＩ－ａ）の化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．１０（ｓ，２Ｈ，Ｎ－Ｈ），７．９８（ｓ，１Ｈ，Ａｒ－Ｈ），７．３５－６．９３（ｍ，１８Ｈ，Ａｒ－Ｈ），５．３７（ｄ，１Ｈ，Ａｒ－Ｈ），５．０６（ｄ，１Ｈ），４．５８－４．４４（ｍ，６Ｈ，Ｐｈ－ＣＨ２－），４．００（ｓ，１Ｈ），３．９３（ｄ，１Ｈ），３．６９（ｄｄ，１Ｈ），３．４７（ｄｄ，１Ｈ）。
実施例１１．ＢＣｌ３／Ｂ（ＯＭｅ）３による式（ＶＩＩ）の化合物の合成
実施例１１．ＢＣｌ３／Ｂ（ＯＭｅ）３による式（ＶＩＩ）の化合物の合成
【化69】
【0195】
反応器に三塩化ホウ素（ジクロロメタン中１Ｍ、３．６当量）を充填し、約０℃に冷却した。約２０℃未満の温度を維持しながら、トリメチルボラート（１．８当量）を三塩化ホウ素溶液にゆっくりと添加した。次いで、溶液を約２０℃に加温し、約１時間撹拌した。別個の反応器において、式（Ｉ）（１．０当量、スケーリングファクタ）を添加し、続いてジクロロメタン（４体積）を添加し、混合物を約０℃に冷却した。２０℃未満の温度を維持しながら、三塩化ホウ素／トリメチルボラート試薬及び式（Ｉ）溶液を合わせた。三塩化ホウ素／トリメチルボラート試薬をジクロロメタン（１体積）で順方向にすすぎ、混合物を約３５℃に約２時間加温した。別個の反応器で、メタノール（７体積）を添加し、約－１５℃に冷却した。温度を約２５℃未満に維持しながら、反応混合物及びメタノール溶液を合わせた。溶液を約２０℃に加温し、約１２時間撹拌した。スラリーを濾過し、湿潤ケークをジクロロメタン（２体積）ですすいだ。固体を２０重量％のＫ２ＣＯ３（０
．８当量）を含む反応器に移し、得られたスラリーを約２０℃で約１時間撹拌した。スラリーを濾過し、ケークを水（３体積）及びメタノール（１体積）ですすぎ、次いで約６０℃で乾燥させて、式（ＶＩＩ）の化合物を得た。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｈ２Ｏ－ｄ２）：δ ８．１０（ｓ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．９４（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），４．４２（ａｐｐ ｑ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ），４．３５（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），３．８６（ｄｄ，Ｊ＝１２．８，３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．７９（ｄｄ，Ｊ＝１２．８，４．７Ｈｚ，１Ｈ）。１３Ｃ－ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ １５５．６２，１４７．８７，１２３．８７，１１７．３４，１１６．５２，１１０．７７，１００．７９，８５．４２，７８．５６，７４．２４，７０．０７，６０．９４。ＨＲＭＳ（ｍ／ｚ）：［Ｍ］＋ ｃａｌｃ’ｄ．ｆｏｒ Ｃ１２Ｈ１３Ｎ５Ｏ４，２９１．０９６８；実測値，２９１．０９６７。
．８当量）を含む反応器に移し、得られたスラリーを約２０℃で約１時間撹拌した。スラリーを濾過し、ケークを水（３体積）及びメタノール（１体積）ですすぎ、次いで約６０℃で乾燥させて、式（ＶＩＩ）の化合物を得た。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｈ２Ｏ－ｄ２）：δ ８．１０（ｓ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．９４（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），４．４２（ａｐｐ ｑ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ），４．３５（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），３．８６（ｄｄ，Ｊ＝１２．８，３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．７９（ｄｄ，Ｊ＝１２．８，４．７Ｈｚ，１Ｈ）。１３Ｃ－ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ １５５．６２，１４７．８７，１２３．８７，１１７．３４，１１６．５２，１１０．７７，１００．７９，８５．４２，７８．５６，７４．２４，７０．０７，６０．９４。ＨＲＭＳ（ｍ／ｚ）：［Ｍ］＋ ｃａｌｃ’ｄ．ｆｏｒ Ｃ１２Ｈ１３Ｎ５Ｏ４，２９１．０９６８；実測値，２９１．０９６７。
【0196】
本発明のプロセスは、以下の表１に示すように、以前に報告されたプロセスと比較することができる。
実施例１２．ＡｌＣｌ３による式（ＶＩＩ）の化合物の合成
【表1】
【化70】
【0197】
第１の反応器にアニソール（６体積）及びジクロロメタン（１体積）を充填し、約１０℃に冷却した。温度を約３０℃に維持しながら、塩化アルミニウム（４．０当量）を小分けにして添加した。内容物を約１５分間撹拌した。式（Ｉ）の化合物（１当量）を少しずつ入れ、ジクロロメタン（０．５体積）で順方向にすすいだ。内容物を約２０℃で約６時間撹拌した。第２の反応器では、メタノール（８体積）を添加し、約０℃に冷却した。第１の反応器内の反応混合物を約０℃に冷却し、続いて、第２の反応器からメタノールを添加し、温度を約２０℃に維持した。固体が溶解するまで、反応混合物を２つの反応器の間で再循環させた。溶液を約２０℃に加温し、約１２時間撹拌した。スラリーを濾過し、湿潤ケークをＭｅＯＨ（２体積）ですすいだ。固体を２０重量％のＫ２ＣＯ３（０．８当量）を含む反応器に移し、スラリーを約２０℃で約１時間撹拌した。スラリーを濾過し、ケークを水（３体積）及びメタノール（１体積）ですすぎ、次いで約６０℃で乾燥させて、式（ＶＩＩ）の化合物を得た。
実施例１３．式（ＶＩＩ）の化合物のフロー反応器合成
実施例１３．式（ＶＩＩ）の化合物のフロー反応器合成
【化71】
【0198】
反応器に式（Ｉ）（１．０当量、スケーリングファクタ）及びＣＨ２Ｃｌ２（４．５体積）を充填して、原液を形成した。次いで、この原液を研磨濾過し、第４の供給容器に移した（供給物４、図２の２１０）。次いで、ＢＣｌ３の溶液（ＣＨ２Ｃｌ２中１．０Ｍ）を第５の供給容器に充填した（供給物５、２２０）。供給物４を約０℃の予冷却ループを通して約１２．８ｍＬ／分の流量で圧送し、供給物５を約０℃の予冷却ループを通して約１３．８ｍＬ／分の流量で圧送した。供給物４及び５を反応ループ（２４０）内で約０℃で約１３５秒間（２分１５秒）組み合わせた。流出物２５０を、約０℃の温度に制御されたＭｅＯＨ（式（Ｉ）の化合物に対して７．０体積）を含有する容器に直接回収した。一旦回収が完了したら、混合物を約２０℃に調整し、約１６時間撹拌した。得られたスラリーを濾過し、ＣＨ２Ｃｌ２ですすぎ、真空を使用して乾燥させて、固体として粗中間体を得た。これらの固体を反応器に戻し、水と組み合わせ、約２０℃に調整した。得られたスラリーに、２０％（ｗ／ｗ）炭酸カリウムの水溶液を充填してｐＨを約８～１１に調整し、溶液を約２０℃で約１時間撹拌した。得られたスラリーを濾過し、水及びＭｅＯＨですすぎ、約６０℃で乾燥させて、式（ＶＩＩ）の化合物を得た。
実施例１４．式（ＶＩＩＩ）の化合物の合成
実施例１４．式（ＶＩＩＩ）の化合物の合成
【化72】
【0199】
反応器に、式（ＶＩＩ）（１．０当量、スケーリングファクタ）、続いて酢酸イソプロピル（１０体積）、２，２－ジメトキシプロパン（５．９当量）を充填し、約２０℃に冷却した。濃硫酸（１．３当量）を充填し、反応物を約３０℃に約３時間加熱した。反応混合物を濾過し、ケークを酢酸イソプロピル（３体積）ですすいだ。中間体硫酸塩を反応器に戻し、続いて酢酸カリウム（２．０当量）及びメタノール（１５体積）を添加した。次いで、水（２体積）を添加し、反応混合物を約１時間撹拌した。溶液を炭素処理にかけ、続いて研磨濾過を行った。炭素カートリッジをメタノール（７体積）ですすいだ。次いで、溶液を約３体積に蒸留し、続いて水（８体積）を約２時間かけて添加した。得られたスラリーを濾過し、ケークを水（３体積）ですすいだ。固体を乾燥させて、式（ＶＩＩＩ）の化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．９１－ ７．９８（ｂｒｍ，５Ｈ），６．９５－６．８８（ｍ，４Ｈ），５．３８（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），５．０２（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），４．９０（ｄｄ，Ｊ＝６．６，３．１Ｈｚ，２Ｈ），４．３２（ｔｄ，Ｊ＝５．３，３．０Ｈｚ，２Ｈ），３．５３（ｄｄｑ，Ｊ＝１７．３，１１．６，５．５Ｈｚ，４Ｈ），１．６４（ｓ，６Ｈ），１．３７（ｓ，６Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １５６．０５，１４８．６２，１２２．９７，１１７．４２，１１６．７１，１１５．８７，１１１．０５，
１０１．３２，８５．８７，８４．３７，８２．０１，８０．４１，６１．３５，２６．３４，２５．５８。
実施例１５．式（Ｘ）の化合物の合成
１０１．３２，８５．８７，８４．３７，８２．０１，８０．４１，６１．３５，２６．３４，２５．５８。
実施例１５．式（Ｘ）の化合物の合成
【化73】
【0200】
反応器に、式（ＶＩＩＩ）（１．０当量、スケーリングファクタ）、続いて塩化マグネシウム（１．５当量）及びテトラヒドロフラン（１０体積）を充填した。この混合物を約２５℃に冷却した。Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２．５当量）を充填し、反応物を約２５℃で約１６時間撹拌した。反応物を約１０℃でｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル（１０体積）及び１０％（ｗ／ｗ）クエン酸（１０体積）にクエンチした。層を分離し、有機層を１０％（ｗ／ｗ）の炭酸カリウム（１５体積）、１０％（ｗ／ｗ）の炭酸カリウム（１０体積）、１０％（ｗ／ｗ）の塩化アンモニウム（１０体積）、次いで１５％（ｗ／ｗ）の塩化ナトリウム（１０体積）で洗浄した。有機層を約３．５体積まで蒸留した後、アセトニトリル（１０体積）を添加し、アセトニトリル（７体積）を充填して約３．５体積まで蒸留した。式（Ｘ）のアセトニトリル原液を次の工程で使用した。
【0201】
上述の発明は、理解を明確にするために、説明及び例示としてある程度詳細に説明されているが、当業者であれば、特定の変更及び修正が添付の特許請求の範囲の範囲内で実施され得ることを理解するであろう。加えて、本明細書に提供される各参照は、各参照が参照により個別に組み込まれているかのように、その全体が参照により組み込まれる。本出願と、本明細書に提供される参照との間に矛盾が存在する場合、本出願が支配するものとする。
【0202】
本発明の好ましい実施形態によれば、例えば、以下が提供される。
（項１）
式（Ｉ）の化合物を調製する方法であって、
（ａ）第１の投入混合物を第１のフロー反応器に添加することであって、前記第１の投入混合物は、ルイス酸、ブレンステッド酸、及び式（ＩＩ－ａ）の化合物を含み、
前記第１のフロー反応器が、第１の出力混合物を提供する、添加することと、
（ｂ）第２の投入混合物を第２のフロー反応器に添加することであって、前記第２の投入混合物は、前記第１の出力混合物及びシアン化剤を含み、前記第２のフロー反応器が、前記式（Ｉ）の化合物を含む第２の出力混合物を提供する、添加することと、を含む、方法。
（項２）
溶媒を更に含む、上記項１に記載の方法。
（項３）
前記溶媒が、ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン、若しくはクロロベンゼン、又はそれらの組み合わせである、上記項１～２のいずれか一項に記載の方法。
（項４）
前記ルイス酸が、トリメチルシリルトリフルオロメタンスルホナート（ＴＭＳＯＴｆ）、トリメチルシリルクロリド（ＴＭＳＣｌ）、トリメチルシリルヨージド（ＴＭＳＩ）、トリメチルシリルブロミド（ＴＭＳＢｒ）、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルクロリド（ＴＢＳＣｌ）、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルブロミド（ＴＢＳＢｒ）、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルヨージド（ＴＢＳＩ）、トリエチルシリルクロリド（ＴＥＳＣｌ）、トリエチルシリルブロミド（ＴＥＳＢｒ）、トリエチルシリルヨージド（ＴＥＳＩ）、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルトリフルオロメタンスルホナート（ＴＢＳＯＴｆ）、又はトリエチルシリルトリフルオロメタンスルホナート（ＴＥＳＯＴｆ）である、上記項１～３のいずれか一項に記載の方法。
（項５）
前記ブレンステッド酸が、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）、トリフルオロメタンスルホン酸、４－フルオロ安息香酸、ピバル酸、テトラフルオロボラート水素（ＨＢＦ ４ ）、硝酸、４－クロロ安息香酸、ペンタフルオロフェノール、又はヘキサフルオロホスファート水素（ＨＰＦ ６ ）である、上記項１～４のいずれか一項に記載の方法。
（項６）
前記シアン化剤が、トリメチルシリルシアニド（ＴＭＳＣＮ）、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルシアニド（ＴＢＳＣＮ）、トリエチルシリルシアニド（ＴＥＳＣＮ）、テトラブチルアンモニウムシアニド、テトラメチルアンモニウムシアニド、又はテトラエチルア
ンモニウムシアニドである、上記項１～５のいずれか一項に記載の方法。
（項７）
前記ルイス酸が、トリフルオロメタンスルホナート（ＴＭＳＯＴｆ）であり、前記ブレンステッド酸がトリフルオロ酢酸であり、前記溶媒がジクロロメタンであり、前記シアン化剤がトリメチルシリルシアニド（ＴＭＳＣＮ）である、上記項２～６のいずれか一項に記載の方法。
（項８）
前記ＴＭＳＯＴｆが、前記式（ＩＩ－ａ）の化合物に対して約１．０～約１０．０モル当量の量で存在する、上記項７に記載の方法。
（項９）
前記ＴＭＳＯＴｆが、前記式（ＩＩ－ａ）の化合物に対して約５．０～約７．０モル当量の量で存在する、上記項７又は８に記載の方法。
（項１０）
前記トリフルオロ酢酸が、前記式（ＩＩ－ａ）の化合物に対して約０．５～約１．５モル当量の量で存在する、上記項７～９のいずれか一項に記載の方法。
（項１１）
前記トリフルオロ酢酸が、前記式（ＩＩ－ａ）の化合物に対して約０．８～約１．２モル当量の量で存在する、上記項７～１０のいずれか一項に記載の方法。
（項１２）
前記ＴＭＳＣＮが、前記式（ＩＩ－ａ）の化合物に対して約１．０～約１０．０モル当量の量で存在する、上記項７～１１のいずれか一項に記載の方法。
（項１３）
前記ＴＭＳＣＮが、前記式（ＩＩ－ａ）の化合物に対して約５．０～約７．０モル当量の量で存在する、上記項７～１２のいずれか一項に記載の方法。
（項１４）
前記第１の投入混合物が使い果たされるまで、前記第１の投入混合物を前記第１のフロー反応器に連続的に添加することを含む、上記項１～１３のいずれか一項に記載の方法。
（項１５）
前記第１の出力混合物が使い果たされるまで、前記第２の投入混合物を前記第２のフロー反応器に連続的に添加することを含む、上記項１～１４のいずれか一項に記載の方法。
（項１６）
ジクロロメタンに対して約３％～約７％（ｗ／ｗ）の前記式（ＩＩ－ａ）の化合物を含む第１の供給混合物と、ジクロロメタンに対して約３０％～約５０％（ｗ／ｗ）の前記ＴＭＳＯＴｆ及びジクロロメタンに対して約２％～約５％（ｗ／ｗ）の前記トリフルオロ酢酸を含む第２の供給混合物と、を合わせ、結果として、前記第１の投入混合物を形成することを更に含む、上記項７～１５のいずれか一項に記載の方法。
（項１７）
前記第２の供給混合物と組み合わせる前に、前記第１の供給混合物を約－３５℃～約－２５℃の温度に冷却することを更に含む、上記項１６に記載の方法。
（項１８）
前記第２の供給混合物の前記温度が、前記第１の供給混合物と組み合わせる前に、約１７℃～約２７℃である、上記項１７に記載の方法。
（項１９）
前記第１の出力混合物と、ジクロロメタンに対して約１０％～約５０％（ｗ／ｗ）の前記ＴＭＳＣＮを含む第３の供給混合物とを組み合わせ、結果として前記第２の投入混合物を形成することを更に含む、上記項７～１８のいずれか一項に記載の方法。
（項２０）
前記第１の出力混合物と、ジクロロメタンに対して約１０％～約３０％（ｗ／ｗ）の前記ＴＭＳＣＮを含む第３の供給混合物とを組み合わせ、結果として前記第２の投入混合物を形成することを更に含む、上記項７～１９のいずれか一項に記載の方法。
（項２１）
前記第１の出力混合物と組み合わせる前に、前記第３の供給混合物を約－３５℃～約－２５℃に冷却することを更に含む、上記項１９又は２０に記載の方法。
（項２２）
前記第１のフロー反応器内の前記第１の投入混合物の滞留時間が、約０．１～約１０分である、上記項１～２１のいずれか一項に記載の方法。
（項２３）
前記第１のフロー反応器内の前記第１の投入混合物の滞留時間が、約０．５分である、上記項１～２２のいずれか一項に記載の方法。
（項２４）
前記第２のフロー反応器内の前記第２の投入混合物の滞留時間が、約０．１～約１０分である、上記項１～２３のいずれか一項に記載の方法。
（項２５）
前記第２のフロー反応器内の前記第２の投入混合物の滞留時間が、約２分である、上記項１～２４のいずれか一項に記載の方法。
（項２６）
前記第１のフロー反応器が、約－４０℃～約－２０℃の温度に維持される、上記項１～２５のいずれか一項に記載の方法。
（項２７）
前記第２のフロー反応器が、約－４０℃～約－２０℃の温度に維持される、上記項１～２６のいずれか一項に記載の方法。
（項２８）
前記第１のフロー反応器及び前記第２のフロー反応器が両方とも約－３０℃の温度に維持される、上記項１～２７のいずれか一項に記載の方法。
（項２９）
前記式（Ｉ）の化合物を前記第２の出力混合物から単離することを更に含む、上記項１～２８のいずれか一項に記載の方法。
（項３０）
前記式（Ｉ）の化合物の収率が、約６０％～約９０％である、上記項１～２９のいずれか一項に記載の方法。
（項３１）
前記式（Ｉ）の化合物の収率が、約７０％～約９０％である、上記項１～３０のいずれか一項に記載の方法。
（項３２）
前記式（Ｉ）の化合物の収率が、約７５％～約８５％である、上記項１～３１のいずれか一項に記載の方法。
（項３３）
前記式（Ｉ）の化合物の純度が、約９８％～約１００％である、上記項１～３２のいずれか一項に記載の方法。
（項３４）
（ｃ）第３の投入混合物を第３の反応器に添加することであって、前記第３の投入混合物が、トリメチルシリルクロリド（ＴＭＳＣｌ）、イソプロピルマグネシウムクロリド（ｉＰｒＭｇＣｌ）、フェニルマグネシウムクロリド（ＰｈＭｇＣｌ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、及び式（ＩＶ）の化合物を含み、
前記第３の反応器が、第３の出力混合物を提供する、添加することと、
（ｄ）第４の投入混合物を第４の反応器に添加することであって、前記第４の投入混合物が、前記第３の出力混合物、塩化ネオジム（ＮｄＣｌ ３ ）、テトラ－ｎ－ブチルアンモニウムクロリド（ｎＢｕ ４ ＮＣｌ）、及び式（ＩＩＩ）の化合物を含み、
前記第４の反応器が、前記式（ＩＩ－ａ）の化合物を含む第４の出力混合物を提供する、添加することと、を更に含む、上記項１～３３のいずれか一項に記載の方法。
（項３５）
（ｃ）第３の投入混合物を第３の反応器に添加することであって、前記第３の投入混合物が、トリメチルシリルクロリド（ＴＭＳＣｌ）、イソプロピルマグネシウムクロリド（ｉＰｒＭｇＣｌ）、フェニルマグネシウムクロリド（ＰｈＭｇＣｌ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、及び前記式（ＩＶ）の化合物を含み、
前記第３の反応器が、第３の出力混合物を提供する、添加することと、
（ｄ）第４の投入混合物を第４の反応器に添加することであって、前記第４の投入混合物が、前記第３の出力混合物、塩化ネオジム（ＮｄＣｌ ３ ）、テトラ－ｎ－ブチルアンモニウムブロミド（ｎＢｕ ４ ＮＢｒ）、及び式（ＩＩＩ）の化合物を含み、
前記第４の反応器が、前記式（ＩＩ－ａ）の化合物を含む第４の出力混合物を提供する、添加することと、を更に含む、上記項１～３３のいずれか一項に記載の方法。
（項３６）
（ｃ）第３の投入混合物を第３の反応器に添加することであって、前記第３の投入混合物が、トリメチルシリルクロリド（ＴＭＳＣｌ）、イソプロピルマグネシウムクロリド（ｉＰｒＭｇＣｌ）、フェニルマグネシウムクロリド（ＰｈＭｇＣｌ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、及び式（ＩＶ）の化合物を含み、
前記第３の反応器が、第３の出力混合物を提供する、添加することと、
（ｄ）第４の投入混合物を第４の反応器に添加することであって、前記第４の投入混合物が、前記第３の出力混合物、塩化セリウム（ＣｅＣｌ ３ ）、テトラ－ｎ－ブチルアンモニウムブロミド（ｎＢｕ ４ ＮＢｒ）、及び式（ＩＩＩ）の化合物を含み、
前記第４の反応器が、前記式（ＩＩ－ａ）の化合物を含む第４の出力混合物を提供する、添加することと、を更に含む、上記項１～３３のいずれか一項に記載の方法。
（項３７）
（ｃ）第３の投入混合物を第３の反応器に添加することであって、前記第３の投入混合物が、トリメチルシリルクロリド（ＴＭＳＣｌ）、イソプロピルマグネシウムクロリド（ｉＰｒＭｇＣｌ）、フェニルマグネシウムクロリド（ＰｈＭｇＣｌ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、及び式（ＩＶ）の化合物を含み、
前記第３の反応器が、第３の出力混合物を提供する、添加することと、
（ｄ）第４の投入混合物を第４の反応器に添加することであって、前記第４の投入混合物が、前記第３の出力混合物、塩化ネオジムのテトラヒドロフラン溶媒和物（ＮｄＣｌ ３ ・ＴＨＦ）、テトラ－ｎ－ブチルアンモニウムブロミド（ｎＢｕ ４ ＮＢｒ）、及び式（ＩＩＩ）の化合物を含み、
前記第４の反応器が、前記式（ＩＩ－ａ）の化合物を含む第４の出力混合物を提供する、添加することと、
を更に含む、上記項１～３３のいずれか一項に記載の方法。
（項３８）
（ｃ）第３の投入混合物を第３の反応器に添加することであって、前記第３の投入混合物が、トリメチルシリルクロリド（ＴＭＳＣｌ）、イソプロピルマグネシウムクロリド（ｉＰｒＭｇＣｌ）、フェニルマグネシウムクロリド（ＰｈＭｇＣｌ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、及び式（ＩＶ）の化合物を含み、
前記第３の反応器が、第３の出力混合物を提供する、添加することと、
（ｄ）第４の投入混合物を第４の反応器に添加することであって、前記第４の投入混合物が、前記第３の出力混合物、塩化ネオジム六水和物（ＮｄＣｌ ３ ・６Ｈ ２ Ｏ）、オルトギ酸トリメチル、テトラ－ｎ－ブチルアンモニウムブロミド（ｎＢｕ ４ ＮＢｒ）、及び式（ＩＩＩ）の化合物を含み、
前記第４の反応器が、前記式（ＩＩ－ａ）の化合物を含む第４の出力混合物を提供する、添加することと、を更に含む、上記項１～３３のいずれか一項に記載の方法。
（項３９）
式（ＩＩ－ａ）の化合物を調製する方法であって、
第５の投入混合物を第５の反応器に添加することであって、前記第５の投入混合物は、式（Ｖ）の化合物と、
酸化剤と、第５の塩基と、を含み、
前記第５の反応器が、前記式（ＩＩ－ａ）の化合物を含む第５の出力混合物を提供する、添加することを含む、方法。
（項４０）
前記酸化剤が、（２，２，６，６－テトラメチルピペリジン－１－イル）オキシル、９－アザビシクロ［３．３．１］ノナンＮ－オキシル、ヨードベンゼンジクロリド、二酢酸ヨードベンゼン、次亜塩素酸ナトリウム、１，１，１－トリス（アセチルオキシ）－１，１－ジヒドロ－１，２－ベンゾヨードキソール－３－（１Ｈ）－オン、ジメチルスルホキシド／ピリジン三酸化硫黄、酸化マンガン、２，３－ジクロロ－５，６－ジシアノベンゾキノン、又はＮ－メチルモルホリン－Ｎ－オキシド／テトラプロピルアンモニウムペルルテナート、又はそれらの組み合わせである、上記項３９に記載の方法。
（項４１）
前記第５の塩基が、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸二水素カリウム、リン酸水素ナトリウム、リン酸水素カリウム、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム又は酢酸アンモニウム、又はそれらの組み合わせである、上記項３９～４０のいずれか一項に記載の方法。
（項４２）
前記第５の投入混合物が、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、トルエン、トリフルオロトルエン、水、スルホラン、ジメチルホルムアミド、Ｎ－メチルピロリジン、ジメチルスルホキシド、酢酸メチル、酢酸イソプロピル、酢酸エチル、及びアセトニトリル、又はそれらの組み合わせからなる群から選択される第５の溶媒を更に含む、上記項３９～４１のいずれか一項に記載の方法。
（項４３）
前記酸化剤が、（２，２，６，６－テトラメチルピペリジン－１－イル）オキシル及び二酢酸ヨードベンゼンであり、
前記第５の塩基が、リン酸水素カリウムであり、
前記第５の溶媒が、アセトニトリルである、上記項４２に記載の方法。
（項４４）
前記第５の反応器が、約－１０℃～約６０℃の温度に維持される、上記項３９～４３のいずれか一項に記載の方法。
（項４５）
前記第５の反応器が、約１０℃～約３０℃の温度に維持される、上記項４４に記載の方法。
（項４６）
前記式（Ｖ）の化合物を調製することを更に含み、
（ａ）第６の投入混合物を第６の反応器に添加することであって、前記第６の投入混合物が、アミン保護剤、第６の塩基、及び式（ＩＶ）の化合物を含み、
前記第６の反応器が、第６の出力混合物を提供する、添加することと、
（ｂ）第７の投入混合物を第７の反応器に添加することであって、前記第７の投入混合物が、前記第６の出力混合物、第７のトランスメタル化剤、及び式（ＶＩ）の化合物を含み、
前記第７の反応器が、式（Ｖ）の化合物を含む第７の出力混合物を提供する、添加することと、
を含む、上記項３９～４５のいずれか一項に記載の方法。
（項４７）
前記アミン保護剤が、クロロトリメチルシラン、クロロトリエチルシラン、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルクロロシラン、ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルクロロシラン、１，２－ビス（クロロジメチルシリル）エタン、トリフルオロ酢酸無水物、又はジ－（ｔｅｒｔ－ブチル）ジカルボナートである、上記項４６に記載の方法。
（項４８）
前記第６の塩基が、フェニルマグネシウムクロリド、フェニルマグネシウムブロミド、フェニルマグネシウムヨージド、イソプロピルマグネシウムクロリド、イソプロピルマグネシウムブロミド、ｔｅｒｔ－ブチルマグネシウムクロリド、フェニルリチウム、メチルリチウム、イソプロピルリチウム、ｔｅｒｔ－ブチルリチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、若しくは水素化カルシウム、又はそれらの組み合わせである、上記項４６に記載の方法。
（項４９）
前記第６の投入混合物が、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、２－メチルテトラヒドロフラン、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、及びトルエン、又はそれらの組み合わせからなる群から選択される第６の溶媒を更に含む、上記項４６～４８のいずれか一項に記載の方法。
（項５０）
前記アミン保護剤が、クロロトリメチルシランであり、
前記第６の塩基が、フェニルマグネシウムクロリドであり、
前記第６の溶媒が、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）である、上記４９に記載の方法。
（項５１）
前記第６の反応器が、約－７０℃～約４０℃の温度に維持される、上記項４６～５０に記載の方法。
（項５２）
前記第６の反応器が、約－２０℃～約１０℃の温度に維持される、上記項５１に記載の方法。
（項５３）
前記第７のトランスメタル化剤が、フェニルマグネシウムクロリド、フェニルマグネシウムブロミド、フェニルマグネシウムヨージド、イソプロピルマグネシウムクロリド、イソプロピルマグネシウムブロミド、ｔｅｒｔ－ブチルマグネシウムクロリド、ｔｅｒｔ－ブチルマグネシウムブロミド、フェニルリチウム、メチルリチウム、イソプロピルリチウム、若しくはｔｅｒｔ－ブチルリチウム、又はそれらの組み合わせである、上記項４６～５２のいずれか一項に記載の方法。
（項５４）
前記第７の投入混合物が、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、２－メチルテトラヒドロフラン、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、及びトルエン、又はそれらの組み合わせからなる群から選択される第７の溶媒を更に含む、上記項４６～５３のいずれか一項に記載の方法。
（項５５）
前記第７のトランスメタル化剤が、イソプロピルマグネシウムクロリドであり、
前記第７の溶媒が、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）である、上記項５４に記載の方法。
（項５６）
前記第７の反応器が、約－７０℃～約４０℃の温度に維持される、上記項４６～５５のいずれか一項に記載の方法。
（項５７）
前記第７の反応器が、約－３０℃～約－１０℃の温度に維持される、上記項５６に記載の方法。
（項５８）
前記式（ＩＩ－ａ）の化合物が、上記項３９～５７のいずれか一項によって調製される、上記項１～３３のいずれか一項に記載の方法。
（項５９）
式（ＶＩＩ）の化合物、
又はその塩を調製する方法であって、第８の投入混合物を第８のフロー反応器に添加することであって、前記第８の投入混合物は、第８のルイス酸及び式（Ｉ）の化合物を含み、
前記第８のフロー反応器が、前記式（ＶＩＩ）の化合物又はその塩を含む第８の出力混合物を提供する、添加することを含む、方法。
（項６０）
前記第８の投入混合物が、ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン、クロロベンゼン、トルエン、酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）、酢酸イソプロピル（ｉＰｒＯＡｃ）、アセトニトリル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、２－メチルテトラヒドロフラン、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される第８の溶媒を更に含む、上記項５９に記載の方法。
（項６１）
前記第８の溶媒がジクロロメタンである、上記項６０に記載の方法。
（項６２）
前記第８のルイス酸が、三塩化ホウ素（ＢＣｌ ３ ）、三フッ化ホウ素（ＢＦ ３ ）、三フッ化ホウ素ジエチルエーテラート（ＢＦ ３ ・ＯＥｔ ２ ）、三フッ化ホウ素テトラヒドロフラン錯体（ＢＦ ３ ・ＴＨＦ）、三塩化ホウ素ジメチルスルフィド錯体（ＢＣｌ ３ ・ＳＭｅ ２ ）、又は２－クロロ－１，３，２－ベンゾジオキサボロールである、上記項５９～６１のいずれか一項に記載の方法。
（項６３）
前記第８のルイス酸が三塩化ホウ素（ＢＣｌ ３ ）である、上記項５９～６２のいずれか一項に記載の方法。
（項６４）
前記第８のルイス酸と組み合わせる前に、前記式（Ｉ）の化合物を約－１０℃～約２０℃の温度に冷却することを更に含む、上記項５９～６３のいずれか一項に記載の方法。
（項６５）
前記第８のルイス酸と組み合わせる前に、前記式（Ｉ）の化合物を約０℃に冷却することを含む、上記項６４に記載の方法。
（項６６）
前記式（Ｉ）の化合物と組み合わせる前に、前記第８のルイス酸を約－１０℃～約２０℃の温度に冷却することを更に含む、上記項５９～６５のいずれか一項に記載の方法。
（項６７）
前記式（Ｉ）の化合物と組み合わせる前に、前記第８のルイス酸を約０℃に冷却することを含む、上記項６６に記載の方法。
（項６８）
前記第８のルイス酸が、約０．１Ｍ～約５Ｍの濃度である、上記項６０～６７のいずれか一項に記載の方法。
（項６９）
前記式（Ｉ）の化合物及び前記第８のルイス酸ＢＣｌ ３ を、前記第８の溶媒ジクロロメタン中の約１Ｍの濃度で組み合わせて、前記第８の投入混合物を形成する、上記項６０～６８のいずれか一項に記載の方法。
（項７０）
前記第８の投入混合物が使い果たされるまで、前記第８の投入混合物を前記第８のフロー反応器に連続的に添加することを含む、上記項５９～６９のいずれか一項に記載の方法。
（項７１）
前記第８のフロー反応器における前記第８の投入混合物の滞留時間が、約０．１～約１０分である、上記項５９～７０のいずれか一項に記載の方法。
（項７２）
前記第８のフロー反応器における前記第８の投入混合物の滞留時間が、約０．５～約３分である、上記項７１に記載の方法。
（項７３）
前記第８のフロー反応器が、約－１０℃～約２０℃の温度に維持される、上記項５９～７２のいずれか一項に記載の方法。
（項７４）
前記第８のフロー反応器が、約０℃の温度に維持される、上記項７３に記載の方法。
（項７５）
前記第８の出力混合物と、水、メタノール、エタノール、ｎ－プロパノール、イソプロパノール、ｎ－ブタノール、ｔｅｒｔ－ブタノール、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される第８のプロトン性溶媒とを組み合わせることを更に含む、上記項５９～７４のいずれか一項に記載の方法。
（項７６）
前記第８のプロトン性溶媒が、メタノールである、上記項７３に記載の方法。
（項７７）
前記式（ＶＩＩ）の化合物又はその塩を単離することを更に含む、上記項５９～７６のいずれか一項に記載の方法。
（項７８）
前記式（ＶＩＩ）の化合物又はその塩の収率が、約６０％～約９０％である、上記項５９～７７のいずれか一項に記載の方法。
（項７９）
前記式（Ｉ）の化合物が、上記項１～３７のいずれか一項に記載の方法によって調製される、上記項５９～７８のいずれか一項に記載の方法。
（項８０）
式（ＶＩＩ）の化合物、
又はその塩を調製する方法であって、式（Ｉ）の化合物と、
第９のルイス酸と、添加剤とを、第９の反応器で組み合わせて、前記式（ＶＩＩ）の化合物又はその塩を含む第９の出力混合物を提供することを含む、方法。
（項８１）
ジクロロメタン、トルエン、酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）、酢酸イソプロピル（ｉＰｒＯ
Ａｃ）、アセトニトリル、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される第９の溶媒を更に含む、上記項８０に記載の方法。
（項８２）
前記第９の溶媒がジクロロメタンである、上記項８１に記載の方法。
（項８３）
前記第９のルイス酸が、三塩化ホウ素（ＢＣｌ ３ ）、三臭化ホウ素（ＢＢｒ ３ ）、又は三フッ化ホウ素エーテラート／ヨウ化ナトリウム（ＢＦ ３ ・ＯＥｔ ２ ／ＮａＩ）である、上記項８０～８２のいずれか一項に記載の方法。
（項８４）
前記第９のルイス酸が三塩化ホウ素（ＢＣｌ ３ ）である、上記項８３に記載の方法。
（項８５）
前記第９のルイス酸が、前記式（Ｉ）の化合物に対して約２．０～約６．０モル当量の量で存在する、上記項８０～８４のいずれか一項に記載の方法。
（項８６）
前記添加剤が、トリアルキルボラート、トリアリールボラート、メタノール、エタノール、イソプロパノール、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される、上記項８０～８５のいずれか一項に記載の方法。
（項８７）
前記添加剤が、トリメチルボラート（Ｂ（ＯＭｅ） ３ ）、トリエチルボラート（Ｂ（ＯＥｔ） ３ ）、トリイソプロピルボラート（Ｂ（ＯｉＰｒ） ３ ）、トリ－ｎ－ブチルボラート（Ｂ（ＯＢｕ） ３ ）、トリフェニルボラート（Ｂ（ＯＰｈ） ３ ）、メタノール、エタノール、イソプロパノール、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される、上記項８０～８６のいずれか一項に記載の方法。
（項８８）
前記添加剤がトリメチルボラート（Ｂ（ＯＭｅ） ３ ）である、上記項８０～８７のいずれか一項に記載の方法。
（項８９）
前記式（Ｉ）の化合物と組み合わせる前に前記第９のルイス酸及び前記添加剤を組み合わせることを更に含む、上記項８０～８８のいずれか一項に記載の方法。
（項９０）
前記第９のルイス酸及び前記添加剤を組み合わせることが、約０℃～約４０℃の温度で実施される、上記項８９に記載の方法。
（項９１）
前記第９のルイス酸及び前記添加剤を組み合わせることが、約１０℃～約３０℃の温度で実施される、上記項８９又は９０に記載の方法。
（項９２）
前記第９の反応器内で、前記式（Ｉ）の化合物と、前記式（Ｉ）の化合物に対して約３．０～約４．０モル当量の量の前記第９のルイス酸三塩化ホウ素（ＢＣｌ ３ ）と、前記式（Ｉ）の化合物に対して約１．５～約２．５モル当量の量の前記添加剤トリメチルボラート（Ｂ（ＯＭｅ） ３ ）とを組み合わせることを含む、上記項８０～９０のいずれか一項に記載の方法。
（項９３）
前記第９の反応器が、約－２０℃～約４０℃の温度に維持される、上記項８０～９２のいずれか一項に記載の方法。
（項９４）
前記第９の反応器が、約２０℃の温度に維持される、上記項９３に記載の方法。
（項９５）
前記第９の出力混合物と、水、メタノール、エタノール、ｎ－プロパノール、イソプロパノール、ｎ－ブタノール、ｔｅｒｔ－ブタノール、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される第９のプロトン性溶媒とを組み合わせることを更に含む、上記項８０～９４のいずれか一項に記載の方法。
（項９６）
前記第９のプロトン性溶媒が、メタノールである、上記項９５に記載の方法。
（項９７）
前記式（ＶＩＩ）の化合物又はその塩を単離することを更に含む、上記項８０～９６のいずれか一項に記載の方法。
（項９８）
前記式（ＶＩＩ）の化合物又はその塩の収率が、約５０％～約９０％である、上記項８０～９７のいずれか一項に記載の方法。
（項９９）
前記式（Ｉ）の化合物が、上記項１～３７のいずれか一項に記載の方法によって調製される、上記項８０～９８のいずれか一項に記載の方法。
（項１００）
式（ＶＩＩ）の化合物、
又はその塩を調製する方法であって、式（Ｉ）の化合物と、
第１０のルイス酸とを第１０の反応器内で組み合わせて、前記式（ＶＩＩ）の化合物又はその塩を含む第１０の出力混合物を提供することを含み、
前記第１０のルイス酸は、三塩化アルミニウム（ＡｌＣｌ ３ ）、三臭化アルミニウム（ＡｌＢｒ ３ ）、塩化チタン（ＩＶ）（ＴｉＣｌ ４ ）、及び塩化スズ（ＩＶ）（ＳｎＣｌ ４ ）からなる群から選択される、方法。
（項１０１）
ジクロロメタン、アニソール、トルエン、クロロベンゼン、ニトロベンゼン、トリフルオロトルエン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、アセトン、酢酸イソプロピル（ｉＰｒＯＡｃ）、アセトニトリル、酢酸、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される第１０の溶媒を更に含む、上記項１００に記載の方法。
（項１０２）
前記第１０の溶媒が、ジクロロメタン、アニソール、又はそれらの組み合わせである、上記項１０１に記載の方法。
（項１０３）
前記第１０のルイス酸が、三塩化アルミニウム（ＡｌＣｌ ３ ）である、上記項１００～１０２のいずれか一項に記載の方法。
（項１０４）
塩化テトラブチルアンモニウム、亜硫酸水素テトラブチルアンモニウム、塩化リチウム、塩化マグネシウム、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される第１０の添加剤を更に含む、上記項１００～１０３のいずれか一項に記載の方法。
（項１０５）
前記式（Ｉ）の化合物と組み合わせる前に、前記第１０のルイス酸及び前記第１０の溶媒を組み合わせることを更に含む、上記項１０１～１０４のいずれか一項に記載の方法。
（項１０６）
前記第１０の反応器において、前記式（Ｉ）の化合物及び前記第１０のルイス酸アルミニウム三塩化アルミニウム（ＡｌＣｌ ３ ）を、前記式（Ｉ）の化合物に対して約３．０～約５．０モル当量の量で組み合わせることを含む、上記項１００～１０５のいずれか一項に記載の方法。
（項１０７）
前記第１０の反応器が、約０℃～約１５０℃の温度に維持される、上記項１００～１０６のいずれか一項に記載の方法。
（項１０８）
前記第１０の反応器が、約２０℃の温度に維持される、上記項１０７に記載の方法。
（項１０９）
前記第１０の出力混合物と、水、メタノール、エタノール、ｎ－プロパノール、イソプロパノール、ｎ－ブタノール、ｔｅｒｔ－ブタノール、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される第１０のプロトン性溶媒とを組み合わせることを更に含む、上記項１００～１０８のいずれか一項に記載の方法。
（項１１０）
前記第１０のプロトン性溶媒が、メタノールである、上記項１０９に記載の方法。
（項１１１）
前記式（ＶＩＩ）の化合物又はその塩を単離することを更に含む、上記項１００～１１０のいずれか一項に記載の方法。
（項１１２）
前記式（ＶＩＩ）の化合物又はその塩の収率が、約６０％～約９０％である、上記項１００～１１１のいずれか一項に記載の方法。
（項１１３）
前記式（Ｉ）の化合物が、上記項１～３７のいずれか一項に記載の方法によって調製される、上記項１００～１１２のいずれか一項に記載の方法。
（項１１４）
式（ＶＩＩＩ）の化合物、
又はその薬学的に許容される塩を調製する方法であって、
（ａ）第１１の投入混合物を第１１の反応器に添加することであって、前記第１１の投入混合物は、第１１の酸ＨＸ、第１１の保護剤、第１１の溶媒、及び式（ＶＩＩ）の化合物を含み、
前記第１１の反応器は、式（ＶＩＩＩ－ａ）の酸塩を含む第１１の出力混合物を提供し、
式中、
前記第１１の酸ＨＸは、硫酸、塩酸、リン酸、安息香酸、シュウ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、カンファースルホン酸、ナフタレンスルホン酸、１－ヒドロキシ－２－ナフトエ酸、１，５－ナフタレンジスルホン酸、マレイン酸、エタンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、又はシュウ酸であり、
前記第１１の保護剤は、アセトン、２－メトキシプロペン、又は２，２－ジメトキシプロパンであり、
前記第１１の溶媒は、ジクロロメタン、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、テトラヒドロフラン、２－メチルテトラヒドロフラン、若しくはアセトニトリル、又はそれらの組み合わせである、添加することと、
（ｂ）第１２の投入混合物を第１２の反応器に添加することであって、前記第１２の投入混合物は、前記第１１の出力混合物、第１２の塩基、及び第１２の溶媒を含み、
前記第１２の反応器は、前記式（ＶＩＩＩ－ａ）の化合物を含む第１２の出力混合物を提供し、
前記第１２の塩基は、重炭酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム、炭酸カリウム、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、酢酸カルシウム、又は水酸化カルシウムであり、
前記第１２の溶媒は、メタノール、エタノール、イソプロパノール、若しくは水、又はそれらの組み合わせである、添加することと、を含む、方法。
（項１１５）
前記第１１の酸ＨＸが、硫酸であり、
前記第１１の保護剤が、２，２－ジメトキシプロパンであり、
第１１の溶媒が、酢酸イソプロピルである、上記項１１４に記載の方法。
（項１１６）
前記第１２の塩基が酢酸カリウムであり、
前記第１２溶媒が、メタノールである、上記項１１４又は１１５に記載の方法。
（項１１７）
前記第１１の反応器が、約０℃～約６０℃の温度に維持される、上記項１１４～１１６のいずれか一項に記載の方法。
（項１１８）
前記第１１の反応器が、約２０℃～約４０℃の温度に維持される、上記項１１７に記載の方法。
（項１１９）
前記式（ＶＩＩ）の化合物が、上記項５９～１１３のいずれか一項に記載の方法によって調製される、上記項１１４～１１８のいずれか一項に記載の方法。
（項１２０）
式（Ｘ）の化合物を調製する方法であって、
第１３の投入混合物を第１３の反応器に添加することを含み、前記第１３の投入混合物は、式（ＶＩＩＩ）の化合物
又はその薬学的に許容される塩、塩化マグネシウム、ジイソプロピルエチルアミン、第１３の溶媒、及び式（ＩＸ）の化合物を含み、
前記第１３の反応器は、前記式（Ｘ）の化合物を含む第１３の出力混合物を提供し、
前記第１３の溶媒は、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、若しくは２－メチルテトラヒドロフラン、又はそれらの組み合わせである、方法。
（項１２１）
前記第１３の溶媒がテトラヒドロフランである、上記項１２０に記載の方法。
（項１２２）
前記第１３の反応器が、約１０℃～約３０℃の温度に維持される、上記項１２０又は１２１に記載の方法。
（項１２３）
前記式（ＶＩＩＩ）の化合物が、上記項１１４～１１９のいずれか一項に記載の方法によって調製される、上記項１２０～１２２のいずれか一項に記載の方法。
（項１）
式（Ｉ）の化合物を調製する方法であって、
【化81】
（ａ）第１の投入混合物を第１のフロー反応器に添加することであって、前記第１の投入混合物は、ルイス酸、ブレンステッド酸、及び式（ＩＩ－ａ）の化合物を含み、
【化82】
前記第１のフロー反応器が、第１の出力混合物を提供する、添加することと、
（ｂ）第２の投入混合物を第２のフロー反応器に添加することであって、前記第２の投入混合物は、前記第１の出力混合物及びシアン化剤を含み、前記第２のフロー反応器が、前記式（Ｉ）の化合物を含む第２の出力混合物を提供する、添加することと、を含む、方法。
（項２）
溶媒を更に含む、上記項１に記載の方法。
（項３）
前記溶媒が、ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン、若しくはクロロベンゼン、又はそれらの組み合わせである、上記項１～２のいずれか一項に記載の方法。
（項４）
前記ルイス酸が、トリメチルシリルトリフルオロメタンスルホナート（ＴＭＳＯＴｆ）、トリメチルシリルクロリド（ＴＭＳＣｌ）、トリメチルシリルヨージド（ＴＭＳＩ）、トリメチルシリルブロミド（ＴＭＳＢｒ）、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルクロリド（ＴＢＳＣｌ）、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルブロミド（ＴＢＳＢｒ）、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルヨージド（ＴＢＳＩ）、トリエチルシリルクロリド（ＴＥＳＣｌ）、トリエチルシリルブロミド（ＴＥＳＢｒ）、トリエチルシリルヨージド（ＴＥＳＩ）、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルトリフルオロメタンスルホナート（ＴＢＳＯＴｆ）、又はトリエチルシリルトリフルオロメタンスルホナート（ＴＥＳＯＴｆ）である、上記項１～３のいずれか一項に記載の方法。
（項５）
前記ブレンステッド酸が、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）、トリフルオロメタンスルホン酸、４－フルオロ安息香酸、ピバル酸、テトラフルオロボラート水素（ＨＢＦ ４ ）、硝酸、４－クロロ安息香酸、ペンタフルオロフェノール、又はヘキサフルオロホスファート水素（ＨＰＦ ６ ）である、上記項１～４のいずれか一項に記載の方法。
（項６）
前記シアン化剤が、トリメチルシリルシアニド（ＴＭＳＣＮ）、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルシアニド（ＴＢＳＣＮ）、トリエチルシリルシアニド（ＴＥＳＣＮ）、テトラブチルアンモニウムシアニド、テトラメチルアンモニウムシアニド、又はテトラエチルア
ンモニウムシアニドである、上記項１～５のいずれか一項に記載の方法。
（項７）
前記ルイス酸が、トリフルオロメタンスルホナート（ＴＭＳＯＴｆ）であり、前記ブレンステッド酸がトリフルオロ酢酸であり、前記溶媒がジクロロメタンであり、前記シアン化剤がトリメチルシリルシアニド（ＴＭＳＣＮ）である、上記項２～６のいずれか一項に記載の方法。
（項８）
前記ＴＭＳＯＴｆが、前記式（ＩＩ－ａ）の化合物に対して約１．０～約１０．０モル当量の量で存在する、上記項７に記載の方法。
（項９）
前記ＴＭＳＯＴｆが、前記式（ＩＩ－ａ）の化合物に対して約５．０～約７．０モル当量の量で存在する、上記項７又は８に記載の方法。
（項１０）
前記トリフルオロ酢酸が、前記式（ＩＩ－ａ）の化合物に対して約０．５～約１．５モル当量の量で存在する、上記項７～９のいずれか一項に記載の方法。
（項１１）
前記トリフルオロ酢酸が、前記式（ＩＩ－ａ）の化合物に対して約０．８～約１．２モル当量の量で存在する、上記項７～１０のいずれか一項に記載の方法。
（項１２）
前記ＴＭＳＣＮが、前記式（ＩＩ－ａ）の化合物に対して約１．０～約１０．０モル当量の量で存在する、上記項７～１１のいずれか一項に記載の方法。
（項１３）
前記ＴＭＳＣＮが、前記式（ＩＩ－ａ）の化合物に対して約５．０～約７．０モル当量の量で存在する、上記項７～１２のいずれか一項に記載の方法。
（項１４）
前記第１の投入混合物が使い果たされるまで、前記第１の投入混合物を前記第１のフロー反応器に連続的に添加することを含む、上記項１～１３のいずれか一項に記載の方法。
（項１５）
前記第１の出力混合物が使い果たされるまで、前記第２の投入混合物を前記第２のフロー反応器に連続的に添加することを含む、上記項１～１４のいずれか一項に記載の方法。
（項１６）
ジクロロメタンに対して約３％～約７％（ｗ／ｗ）の前記式（ＩＩ－ａ）の化合物を含む第１の供給混合物と、ジクロロメタンに対して約３０％～約５０％（ｗ／ｗ）の前記ＴＭＳＯＴｆ及びジクロロメタンに対して約２％～約５％（ｗ／ｗ）の前記トリフルオロ酢酸を含む第２の供給混合物と、を合わせ、結果として、前記第１の投入混合物を形成することを更に含む、上記項７～１５のいずれか一項に記載の方法。
（項１７）
前記第２の供給混合物と組み合わせる前に、前記第１の供給混合物を約－３５℃～約－２５℃の温度に冷却することを更に含む、上記項１６に記載の方法。
（項１８）
前記第２の供給混合物の前記温度が、前記第１の供給混合物と組み合わせる前に、約１７℃～約２７℃である、上記項１７に記載の方法。
（項１９）
前記第１の出力混合物と、ジクロロメタンに対して約１０％～約５０％（ｗ／ｗ）の前記ＴＭＳＣＮを含む第３の供給混合物とを組み合わせ、結果として前記第２の投入混合物を形成することを更に含む、上記項７～１８のいずれか一項に記載の方法。
（項２０）
前記第１の出力混合物と、ジクロロメタンに対して約１０％～約３０％（ｗ／ｗ）の前記ＴＭＳＣＮを含む第３の供給混合物とを組み合わせ、結果として前記第２の投入混合物を形成することを更に含む、上記項７～１９のいずれか一項に記載の方法。
（項２１）
前記第１の出力混合物と組み合わせる前に、前記第３の供給混合物を約－３５℃～約－２５℃に冷却することを更に含む、上記項１９又は２０に記載の方法。
（項２２）
前記第１のフロー反応器内の前記第１の投入混合物の滞留時間が、約０．１～約１０分である、上記項１～２１のいずれか一項に記載の方法。
（項２３）
前記第１のフロー反応器内の前記第１の投入混合物の滞留時間が、約０．５分である、上記項１～２２のいずれか一項に記載の方法。
（項２４）
前記第２のフロー反応器内の前記第２の投入混合物の滞留時間が、約０．１～約１０分である、上記項１～２３のいずれか一項に記載の方法。
（項２５）
前記第２のフロー反応器内の前記第２の投入混合物の滞留時間が、約２分である、上記項１～２４のいずれか一項に記載の方法。
（項２６）
前記第１のフロー反応器が、約－４０℃～約－２０℃の温度に維持される、上記項１～２５のいずれか一項に記載の方法。
（項２７）
前記第２のフロー反応器が、約－４０℃～約－２０℃の温度に維持される、上記項１～２６のいずれか一項に記載の方法。
（項２８）
前記第１のフロー反応器及び前記第２のフロー反応器が両方とも約－３０℃の温度に維持される、上記項１～２７のいずれか一項に記載の方法。
（項２９）
前記式（Ｉ）の化合物を前記第２の出力混合物から単離することを更に含む、上記項１～２８のいずれか一項に記載の方法。
（項３０）
前記式（Ｉ）の化合物の収率が、約６０％～約９０％である、上記項１～２９のいずれか一項に記載の方法。
（項３１）
前記式（Ｉ）の化合物の収率が、約７０％～約９０％である、上記項１～３０のいずれか一項に記載の方法。
（項３２）
前記式（Ｉ）の化合物の収率が、約７５％～約８５％である、上記項１～３１のいずれか一項に記載の方法。
（項３３）
前記式（Ｉ）の化合物の純度が、約９８％～約１００％である、上記項１～３２のいずれか一項に記載の方法。
（項３４）
（ｃ）第３の投入混合物を第３の反応器に添加することであって、前記第３の投入混合物が、トリメチルシリルクロリド（ＴＭＳＣｌ）、イソプロピルマグネシウムクロリド（ｉＰｒＭｇＣｌ）、フェニルマグネシウムクロリド（ＰｈＭｇＣｌ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、及び式（ＩＶ）の化合物を含み、
【化83】
（ｄ）第４の投入混合物を第４の反応器に添加することであって、前記第４の投入混合物が、前記第３の出力混合物、塩化ネオジム（ＮｄＣｌ ３ ）、テトラ－ｎ－ブチルアンモニウムクロリド（ｎＢｕ ４ ＮＣｌ）、及び式（ＩＩＩ）の化合物を含み、
【化84】
前記第４の反応器が、前記式（ＩＩ－ａ）の化合物を含む第４の出力混合物を提供する、添加することと、を更に含む、上記項１～３３のいずれか一項に記載の方法。
（項３５）
（ｃ）第３の投入混合物を第３の反応器に添加することであって、前記第３の投入混合物が、トリメチルシリルクロリド（ＴＭＳＣｌ）、イソプロピルマグネシウムクロリド（ｉＰｒＭｇＣｌ）、フェニルマグネシウムクロリド（ＰｈＭｇＣｌ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、及び前記式（ＩＶ）の化合物を含み、
【化85】
前記第３の反応器が、第３の出力混合物を提供する、添加することと、
（ｄ）第４の投入混合物を第４の反応器に添加することであって、前記第４の投入混合物が、前記第３の出力混合物、塩化ネオジム（ＮｄＣｌ ３ ）、テトラ－ｎ－ブチルアンモニウムブロミド（ｎＢｕ ４ ＮＢｒ）、及び式（ＩＩＩ）の化合物を含み、
【化86】
前記第４の反応器が、前記式（ＩＩ－ａ）の化合物を含む第４の出力混合物を提供する、添加することと、を更に含む、上記項１～３３のいずれか一項に記載の方法。
（項３６）
（ｃ）第３の投入混合物を第３の反応器に添加することであって、前記第３の投入混合物が、トリメチルシリルクロリド（ＴＭＳＣｌ）、イソプロピルマグネシウムクロリド（ｉＰｒＭｇＣｌ）、フェニルマグネシウムクロリド（ＰｈＭｇＣｌ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、及び式（ＩＶ）の化合物を含み、
【化87】
前記第３の反応器が、第３の出力混合物を提供する、添加することと、
（ｄ）第４の投入混合物を第４の反応器に添加することであって、前記第４の投入混合物が、前記第３の出力混合物、塩化セリウム（ＣｅＣｌ ３ ）、テトラ－ｎ－ブチルアンモニウムブロミド（ｎＢｕ ４ ＮＢｒ）、及び式（ＩＩＩ）の化合物を含み、
【化88】
前記第４の反応器が、前記式（ＩＩ－ａ）の化合物を含む第４の出力混合物を提供する、添加することと、を更に含む、上記項１～３３のいずれか一項に記載の方法。
（項３７）
（ｃ）第３の投入混合物を第３の反応器に添加することであって、前記第３の投入混合物が、トリメチルシリルクロリド（ＴＭＳＣｌ）、イソプロピルマグネシウムクロリド（ｉＰｒＭｇＣｌ）、フェニルマグネシウムクロリド（ＰｈＭｇＣｌ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、及び式（ＩＶ）の化合物を含み、
【化89】
前記第３の反応器が、第３の出力混合物を提供する、添加することと、
（ｄ）第４の投入混合物を第４の反応器に添加することであって、前記第４の投入混合物が、前記第３の出力混合物、塩化ネオジムのテトラヒドロフラン溶媒和物（ＮｄＣｌ ３ ・ＴＨＦ）、テトラ－ｎ－ブチルアンモニウムブロミド（ｎＢｕ ４ ＮＢｒ）、及び式（ＩＩＩ）の化合物を含み、
【化90】
前記第４の反応器が、前記式（ＩＩ－ａ）の化合物を含む第４の出力混合物を提供する、添加することと、
を更に含む、上記項１～３３のいずれか一項に記載の方法。
（項３８）
（ｃ）第３の投入混合物を第３の反応器に添加することであって、前記第３の投入混合物が、トリメチルシリルクロリド（ＴＭＳＣｌ）、イソプロピルマグネシウムクロリド（ｉＰｒＭｇＣｌ）、フェニルマグネシウムクロリド（ＰｈＭｇＣｌ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、及び式（ＩＶ）の化合物を含み、
【化91】
前記第３の反応器が、第３の出力混合物を提供する、添加することと、
（ｄ）第４の投入混合物を第４の反応器に添加することであって、前記第４の投入混合物が、前記第３の出力混合物、塩化ネオジム六水和物（ＮｄＣｌ ３ ・６Ｈ ２ Ｏ）、オルトギ酸トリメチル、テトラ－ｎ－ブチルアンモニウムブロミド（ｎＢｕ ４ ＮＢｒ）、及び式（ＩＩＩ）の化合物を含み、
【化92】
前記第４の反応器が、前記式（ＩＩ－ａ）の化合物を含む第４の出力混合物を提供する、添加することと、を更に含む、上記項１～３３のいずれか一項に記載の方法。
（項３９）
式（ＩＩ－ａ）の化合物を調製する方法であって、
【化93】
第５の投入混合物を第５の反応器に添加することであって、前記第５の投入混合物は、式（Ｖ）の化合物と、
【化94】
酸化剤と、第５の塩基と、を含み、
前記第５の反応器が、前記式（ＩＩ－ａ）の化合物を含む第５の出力混合物を提供する、添加することを含む、方法。
（項４０）
前記酸化剤が、（２，２，６，６－テトラメチルピペリジン－１－イル）オキシル、９－アザビシクロ［３．３．１］ノナンＮ－オキシル、ヨードベンゼンジクロリド、二酢酸ヨードベンゼン、次亜塩素酸ナトリウム、１，１，１－トリス（アセチルオキシ）－１，１－ジヒドロ－１，２－ベンゾヨードキソール－３－（１Ｈ）－オン、ジメチルスルホキシド／ピリジン三酸化硫黄、酸化マンガン、２，３－ジクロロ－５，６－ジシアノベンゾキノン、又はＮ－メチルモルホリン－Ｎ－オキシド／テトラプロピルアンモニウムペルルテナート、又はそれらの組み合わせである、上記項３９に記載の方法。
（項４１）
前記第５の塩基が、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸二水素カリウム、リン酸水素ナトリウム、リン酸水素カリウム、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム又は酢酸アンモニウム、又はそれらの組み合わせである、上記項３９～４０のいずれか一項に記載の方法。
（項４２）
前記第５の投入混合物が、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、トルエン、トリフルオロトルエン、水、スルホラン、ジメチルホルムアミド、Ｎ－メチルピロリジン、ジメチルスルホキシド、酢酸メチル、酢酸イソプロピル、酢酸エチル、及びアセトニトリル、又はそれらの組み合わせからなる群から選択される第５の溶媒を更に含む、上記項３９～４１のいずれか一項に記載の方法。
（項４３）
前記酸化剤が、（２，２，６，６－テトラメチルピペリジン－１－イル）オキシル及び二酢酸ヨードベンゼンであり、
前記第５の塩基が、リン酸水素カリウムであり、
前記第５の溶媒が、アセトニトリルである、上記項４２に記載の方法。
（項４４）
前記第５の反応器が、約－１０℃～約６０℃の温度に維持される、上記項３９～４３のいずれか一項に記載の方法。
（項４５）
前記第５の反応器が、約１０℃～約３０℃の温度に維持される、上記項４４に記載の方法。
（項４６）
前記式（Ｖ）の化合物を調製することを更に含み、
（ａ）第６の投入混合物を第６の反応器に添加することであって、前記第６の投入混合物が、アミン保護剤、第６の塩基、及び式（ＩＶ）の化合物を含み、
【化95】
前記第６の反応器が、第６の出力混合物を提供する、添加することと、
（ｂ）第７の投入混合物を第７の反応器に添加することであって、前記第７の投入混合物が、前記第６の出力混合物、第７のトランスメタル化剤、及び式（ＶＩ）の化合物を含み、
【化96】
前記第７の反応器が、式（Ｖ）の化合物を含む第７の出力混合物を提供する、添加することと、
を含む、上記項３９～４５のいずれか一項に記載の方法。
（項４７）
前記アミン保護剤が、クロロトリメチルシラン、クロロトリエチルシラン、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルクロロシラン、ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルクロロシラン、１，２－ビス（クロロジメチルシリル）エタン、トリフルオロ酢酸無水物、又はジ－（ｔｅｒｔ－ブチル）ジカルボナートである、上記項４６に記載の方法。
（項４８）
前記第６の塩基が、フェニルマグネシウムクロリド、フェニルマグネシウムブロミド、フェニルマグネシウムヨージド、イソプロピルマグネシウムクロリド、イソプロピルマグネシウムブロミド、ｔｅｒｔ－ブチルマグネシウムクロリド、フェニルリチウム、メチルリチウム、イソプロピルリチウム、ｔｅｒｔ－ブチルリチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、若しくは水素化カルシウム、又はそれらの組み合わせである、上記項４６に記載の方法。
（項４９）
前記第６の投入混合物が、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、２－メチルテトラヒドロフラン、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、及びトルエン、又はそれらの組み合わせからなる群から選択される第６の溶媒を更に含む、上記項４６～４８のいずれか一項に記載の方法。
（項５０）
前記アミン保護剤が、クロロトリメチルシランであり、
前記第６の塩基が、フェニルマグネシウムクロリドであり、
前記第６の溶媒が、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）である、上記４９に記載の方法。
（項５１）
前記第６の反応器が、約－７０℃～約４０℃の温度に維持される、上記項４６～５０に記載の方法。
（項５２）
前記第６の反応器が、約－２０℃～約１０℃の温度に維持される、上記項５１に記載の方法。
（項５３）
前記第７のトランスメタル化剤が、フェニルマグネシウムクロリド、フェニルマグネシウムブロミド、フェニルマグネシウムヨージド、イソプロピルマグネシウムクロリド、イソプロピルマグネシウムブロミド、ｔｅｒｔ－ブチルマグネシウムクロリド、ｔｅｒｔ－ブチルマグネシウムブロミド、フェニルリチウム、メチルリチウム、イソプロピルリチウム、若しくはｔｅｒｔ－ブチルリチウム、又はそれらの組み合わせである、上記項４６～５２のいずれか一項に記載の方法。
（項５４）
前記第７の投入混合物が、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、２－メチルテトラヒドロフラン、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、及びトルエン、又はそれらの組み合わせからなる群から選択される第７の溶媒を更に含む、上記項４６～５３のいずれか一項に記載の方法。
（項５５）
前記第７のトランスメタル化剤が、イソプロピルマグネシウムクロリドであり、
前記第７の溶媒が、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）である、上記項５４に記載の方法。
（項５６）
前記第７の反応器が、約－７０℃～約４０℃の温度に維持される、上記項４６～５５のいずれか一項に記載の方法。
（項５７）
前記第７の反応器が、約－３０℃～約－１０℃の温度に維持される、上記項５６に記載の方法。
（項５８）
前記式（ＩＩ－ａ）の化合物が、上記項３９～５７のいずれか一項によって調製される、上記項１～３３のいずれか一項に記載の方法。
（項５９）
式（ＶＩＩ）の化合物、
【化97】
又はその塩を調製する方法であって、第８の投入混合物を第８のフロー反応器に添加することであって、前記第８の投入混合物は、第８のルイス酸及び式（Ｉ）の化合物を含み、
【化98】
前記第８のフロー反応器が、前記式（ＶＩＩ）の化合物又はその塩を含む第８の出力混合物を提供する、添加することを含む、方法。
（項６０）
前記第８の投入混合物が、ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン、クロロベンゼン、トルエン、酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）、酢酸イソプロピル（ｉＰｒＯＡｃ）、アセトニトリル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、２－メチルテトラヒドロフラン、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される第８の溶媒を更に含む、上記項５９に記載の方法。
（項６１）
前記第８の溶媒がジクロロメタンである、上記項６０に記載の方法。
（項６２）
前記第８のルイス酸が、三塩化ホウ素（ＢＣｌ ３ ）、三フッ化ホウ素（ＢＦ ３ ）、三フッ化ホウ素ジエチルエーテラート（ＢＦ ３ ・ＯＥｔ ２ ）、三フッ化ホウ素テトラヒドロフラン錯体（ＢＦ ３ ・ＴＨＦ）、三塩化ホウ素ジメチルスルフィド錯体（ＢＣｌ ３ ・ＳＭｅ ２ ）、又は２－クロロ－１，３，２－ベンゾジオキサボロールである、上記項５９～６１のいずれか一項に記載の方法。
（項６３）
前記第８のルイス酸が三塩化ホウ素（ＢＣｌ ３ ）である、上記項５９～６２のいずれか一項に記載の方法。
（項６４）
前記第８のルイス酸と組み合わせる前に、前記式（Ｉ）の化合物を約－１０℃～約２０℃の温度に冷却することを更に含む、上記項５９～６３のいずれか一項に記載の方法。
（項６５）
前記第８のルイス酸と組み合わせる前に、前記式（Ｉ）の化合物を約０℃に冷却することを含む、上記項６４に記載の方法。
（項６６）
前記式（Ｉ）の化合物と組み合わせる前に、前記第８のルイス酸を約－１０℃～約２０℃の温度に冷却することを更に含む、上記項５９～６５のいずれか一項に記載の方法。
（項６７）
前記式（Ｉ）の化合物と組み合わせる前に、前記第８のルイス酸を約０℃に冷却することを含む、上記項６６に記載の方法。
（項６８）
前記第８のルイス酸が、約０．１Ｍ～約５Ｍの濃度である、上記項６０～６７のいずれか一項に記載の方法。
（項６９）
前記式（Ｉ）の化合物及び前記第８のルイス酸ＢＣｌ ３ を、前記第８の溶媒ジクロロメタン中の約１Ｍの濃度で組み合わせて、前記第８の投入混合物を形成する、上記項６０～６８のいずれか一項に記載の方法。
（項７０）
前記第８の投入混合物が使い果たされるまで、前記第８の投入混合物を前記第８のフロー反応器に連続的に添加することを含む、上記項５９～６９のいずれか一項に記載の方法。
（項７１）
前記第８のフロー反応器における前記第８の投入混合物の滞留時間が、約０．１～約１０分である、上記項５９～７０のいずれか一項に記載の方法。
（項７２）
前記第８のフロー反応器における前記第８の投入混合物の滞留時間が、約０．５～約３分である、上記項７１に記載の方法。
（項７３）
前記第８のフロー反応器が、約－１０℃～約２０℃の温度に維持される、上記項５９～７２のいずれか一項に記載の方法。
（項７４）
前記第８のフロー反応器が、約０℃の温度に維持される、上記項７３に記載の方法。
（項７５）
前記第８の出力混合物と、水、メタノール、エタノール、ｎ－プロパノール、イソプロパノール、ｎ－ブタノール、ｔｅｒｔ－ブタノール、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される第８のプロトン性溶媒とを組み合わせることを更に含む、上記項５９～７４のいずれか一項に記載の方法。
（項７６）
前記第８のプロトン性溶媒が、メタノールである、上記項７３に記載の方法。
（項７７）
前記式（ＶＩＩ）の化合物又はその塩を単離することを更に含む、上記項５９～７６のいずれか一項に記載の方法。
（項７８）
前記式（ＶＩＩ）の化合物又はその塩の収率が、約６０％～約９０％である、上記項５９～７７のいずれか一項に記載の方法。
（項７９）
前記式（Ｉ）の化合物が、上記項１～３７のいずれか一項に記載の方法によって調製される、上記項５９～７８のいずれか一項に記載の方法。
（項８０）
式（ＶＩＩ）の化合物、
【化99】
又はその塩を調製する方法であって、式（Ｉ）の化合物と、
【化100】
第９のルイス酸と、添加剤とを、第９の反応器で組み合わせて、前記式（ＶＩＩ）の化合物又はその塩を含む第９の出力混合物を提供することを含む、方法。
（項８１）
ジクロロメタン、トルエン、酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）、酢酸イソプロピル（ｉＰｒＯ
Ａｃ）、アセトニトリル、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される第９の溶媒を更に含む、上記項８０に記載の方法。
（項８２）
前記第９の溶媒がジクロロメタンである、上記項８１に記載の方法。
（項８３）
前記第９のルイス酸が、三塩化ホウ素（ＢＣｌ ３ ）、三臭化ホウ素（ＢＢｒ ３ ）、又は三フッ化ホウ素エーテラート／ヨウ化ナトリウム（ＢＦ ３ ・ＯＥｔ ２ ／ＮａＩ）である、上記項８０～８２のいずれか一項に記載の方法。
（項８４）
前記第９のルイス酸が三塩化ホウ素（ＢＣｌ ３ ）である、上記項８３に記載の方法。
（項８５）
前記第９のルイス酸が、前記式（Ｉ）の化合物に対して約２．０～約６．０モル当量の量で存在する、上記項８０～８４のいずれか一項に記載の方法。
（項８６）
前記添加剤が、トリアルキルボラート、トリアリールボラート、メタノール、エタノール、イソプロパノール、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される、上記項８０～８５のいずれか一項に記載の方法。
（項８７）
前記添加剤が、トリメチルボラート（Ｂ（ＯＭｅ） ３ ）、トリエチルボラート（Ｂ（ＯＥｔ） ３ ）、トリイソプロピルボラート（Ｂ（ＯｉＰｒ） ３ ）、トリ－ｎ－ブチルボラート（Ｂ（ＯＢｕ） ３ ）、トリフェニルボラート（Ｂ（ＯＰｈ） ３ ）、メタノール、エタノール、イソプロパノール、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される、上記項８０～８６のいずれか一項に記載の方法。
（項８８）
前記添加剤がトリメチルボラート（Ｂ（ＯＭｅ） ３ ）である、上記項８０～８７のいずれか一項に記載の方法。
（項８９）
前記式（Ｉ）の化合物と組み合わせる前に前記第９のルイス酸及び前記添加剤を組み合わせることを更に含む、上記項８０～８８のいずれか一項に記載の方法。
（項９０）
前記第９のルイス酸及び前記添加剤を組み合わせることが、約０℃～約４０℃の温度で実施される、上記項８９に記載の方法。
（項９１）
前記第９のルイス酸及び前記添加剤を組み合わせることが、約１０℃～約３０℃の温度で実施される、上記項８９又は９０に記載の方法。
（項９２）
前記第９の反応器内で、前記式（Ｉ）の化合物と、前記式（Ｉ）の化合物に対して約３．０～約４．０モル当量の量の前記第９のルイス酸三塩化ホウ素（ＢＣｌ ３ ）と、前記式（Ｉ）の化合物に対して約１．５～約２．５モル当量の量の前記添加剤トリメチルボラート（Ｂ（ＯＭｅ） ３ ）とを組み合わせることを含む、上記項８０～９０のいずれか一項に記載の方法。
（項９３）
前記第９の反応器が、約－２０℃～約４０℃の温度に維持される、上記項８０～９２のいずれか一項に記載の方法。
（項９４）
前記第９の反応器が、約２０℃の温度に維持される、上記項９３に記載の方法。
（項９５）
前記第９の出力混合物と、水、メタノール、エタノール、ｎ－プロパノール、イソプロパノール、ｎ－ブタノール、ｔｅｒｔ－ブタノール、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される第９のプロトン性溶媒とを組み合わせることを更に含む、上記項８０～９４のいずれか一項に記載の方法。
（項９６）
前記第９のプロトン性溶媒が、メタノールである、上記項９５に記載の方法。
（項９７）
前記式（ＶＩＩ）の化合物又はその塩を単離することを更に含む、上記項８０～９６のいずれか一項に記載の方法。
（項９８）
前記式（ＶＩＩ）の化合物又はその塩の収率が、約５０％～約９０％である、上記項８０～９７のいずれか一項に記載の方法。
（項９９）
前記式（Ｉ）の化合物が、上記項１～３７のいずれか一項に記載の方法によって調製される、上記項８０～９８のいずれか一項に記載の方法。
（項１００）
式（ＶＩＩ）の化合物、
【化101】
又はその塩を調製する方法であって、式（Ｉ）の化合物と、
【化102】
第１０のルイス酸とを第１０の反応器内で組み合わせて、前記式（ＶＩＩ）の化合物又はその塩を含む第１０の出力混合物を提供することを含み、
前記第１０のルイス酸は、三塩化アルミニウム（ＡｌＣｌ ３ ）、三臭化アルミニウム（ＡｌＢｒ ３ ）、塩化チタン（ＩＶ）（ＴｉＣｌ ４ ）、及び塩化スズ（ＩＶ）（ＳｎＣｌ ４ ）からなる群から選択される、方法。
（項１０１）
ジクロロメタン、アニソール、トルエン、クロロベンゼン、ニトロベンゼン、トリフルオロトルエン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、アセトン、酢酸イソプロピル（ｉＰｒＯＡｃ）、アセトニトリル、酢酸、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される第１０の溶媒を更に含む、上記項１００に記載の方法。
（項１０２）
前記第１０の溶媒が、ジクロロメタン、アニソール、又はそれらの組み合わせである、上記項１０１に記載の方法。
（項１０３）
前記第１０のルイス酸が、三塩化アルミニウム（ＡｌＣｌ ３ ）である、上記項１００～１０２のいずれか一項に記載の方法。
（項１０４）
塩化テトラブチルアンモニウム、亜硫酸水素テトラブチルアンモニウム、塩化リチウム、塩化マグネシウム、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される第１０の添加剤を更に含む、上記項１００～１０３のいずれか一項に記載の方法。
（項１０５）
前記式（Ｉ）の化合物と組み合わせる前に、前記第１０のルイス酸及び前記第１０の溶媒を組み合わせることを更に含む、上記項１０１～１０４のいずれか一項に記載の方法。
（項１０６）
前記第１０の反応器において、前記式（Ｉ）の化合物及び前記第１０のルイス酸アルミニウム三塩化アルミニウム（ＡｌＣｌ ３ ）を、前記式（Ｉ）の化合物に対して約３．０～約５．０モル当量の量で組み合わせることを含む、上記項１００～１０５のいずれか一項に記載の方法。
（項１０７）
前記第１０の反応器が、約０℃～約１５０℃の温度に維持される、上記項１００～１０６のいずれか一項に記載の方法。
（項１０８）
前記第１０の反応器が、約２０℃の温度に維持される、上記項１０７に記載の方法。
（項１０９）
前記第１０の出力混合物と、水、メタノール、エタノール、ｎ－プロパノール、イソプロパノール、ｎ－ブタノール、ｔｅｒｔ－ブタノール、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される第１０のプロトン性溶媒とを組み合わせることを更に含む、上記項１００～１０８のいずれか一項に記載の方法。
（項１１０）
前記第１０のプロトン性溶媒が、メタノールである、上記項１０９に記載の方法。
（項１１１）
前記式（ＶＩＩ）の化合物又はその塩を単離することを更に含む、上記項１００～１１０のいずれか一項に記載の方法。
（項１１２）
前記式（ＶＩＩ）の化合物又はその塩の収率が、約６０％～約９０％である、上記項１００～１１１のいずれか一項に記載の方法。
（項１１３）
前記式（Ｉ）の化合物が、上記項１～３７のいずれか一項に記載の方法によって調製される、上記項１００～１１２のいずれか一項に記載の方法。
（項１１４）
式（ＶＩＩＩ）の化合物、
【化103】
又はその薬学的に許容される塩を調製する方法であって、
（ａ）第１１の投入混合物を第１１の反応器に添加することであって、前記第１１の投入混合物は、第１１の酸ＨＸ、第１１の保護剤、第１１の溶媒、及び式（ＶＩＩ）の化合物を含み、
【化104】
前記第１１の反応器は、式（ＶＩＩＩ－ａ）の酸塩を含む第１１の出力混合物を提供し、
【化105】
式中、
前記第１１の酸ＨＸは、硫酸、塩酸、リン酸、安息香酸、シュウ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、カンファースルホン酸、ナフタレンスルホン酸、１－ヒドロキシ－２－ナフトエ酸、１，５－ナフタレンジスルホン酸、マレイン酸、エタンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、又はシュウ酸であり、
前記第１１の保護剤は、アセトン、２－メトキシプロペン、又は２，２－ジメトキシプロパンであり、
前記第１１の溶媒は、ジクロロメタン、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、テトラヒドロフラン、２－メチルテトラヒドロフラン、若しくはアセトニトリル、又はそれらの組み合わせである、添加することと、
（ｂ）第１２の投入混合物を第１２の反応器に添加することであって、前記第１２の投入混合物は、前記第１１の出力混合物、第１２の塩基、及び第１２の溶媒を含み、
前記第１２の反応器は、前記式（ＶＩＩＩ－ａ）の化合物を含む第１２の出力混合物を提供し、
前記第１２の塩基は、重炭酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム、炭酸カリウム、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、酢酸カルシウム、又は水酸化カルシウムであり、
前記第１２の溶媒は、メタノール、エタノール、イソプロパノール、若しくは水、又はそれらの組み合わせである、添加することと、を含む、方法。
（項１１５）
前記第１１の酸ＨＸが、硫酸であり、
前記第１１の保護剤が、２，２－ジメトキシプロパンであり、
第１１の溶媒が、酢酸イソプロピルである、上記項１１４に記載の方法。
（項１１６）
前記第１２の塩基が酢酸カリウムであり、
前記第１２溶媒が、メタノールである、上記項１１４又は１１５に記載の方法。
（項１１７）
前記第１１の反応器が、約０℃～約６０℃の温度に維持される、上記項１１４～１１６のいずれか一項に記載の方法。
（項１１８）
前記第１１の反応器が、約２０℃～約４０℃の温度に維持される、上記項１１７に記載の方法。
（項１１９）
前記式（ＶＩＩ）の化合物が、上記項５９～１１３のいずれか一項に記載の方法によって調製される、上記項１１４～１１８のいずれか一項に記載の方法。
（項１２０）
式（Ｘ）の化合物を調製する方法であって、
【化106】
第１３の投入混合物を第１３の反応器に添加することを含み、前記第１３の投入混合物は、式（ＶＩＩＩ）の化合物
【化107】
又はその薬学的に許容される塩、塩化マグネシウム、ジイソプロピルエチルアミン、第１３の溶媒、及び式（ＩＸ）の化合物を含み、
【化108】
前記第１３の反応器は、前記式（Ｘ）の化合物を含む第１３の出力混合物を提供し、
前記第１３の溶媒は、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、若しくは２－メチルテトラヒドロフラン、又はそれらの組み合わせである、方法。
（項１２１）
前記第１３の溶媒がテトラヒドロフランである、上記項１２０に記載の方法。
（項１２２）
前記第１３の反応器が、約１０℃～約３０℃の温度に維持される、上記項１２０又は１２１に記載の方法。
（項１２３）
前記式（ＶＩＩＩ）の化合物が、上記項１１４～１１９のいずれか一項に記載の方法によって調製される、上記項１２０～１２２のいずれか一項に記載の方法。
【図1】
【図2】
【外国語明細書】