特開 2024-148353 多成分配合点眼剤

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公開特許公報(A)

(11)【公開番号】P2024148353

(43)【公開日】2024-10-18

(54)【発明の名称】多成分配合点眼剤

(51)【国際特許分類】

   A61K 31/164 20060101AFI20241010BHJP

   A61K 31/4164 20060101ALI20241010BHJP

   A61K 31/27 20060101ALI20241010BHJP

   A61K 31/704 20060101ALI20241010BHJP

   A61K 31/4402 20060101ALI20241010BHJP

   A61K 31/714 20060101ALI20241010BHJP

   A61K 31/185 20060101ALI20241010BHJP

   A61K 31/197 20060101ALI20241010BHJP

   A61K 31/4166 20060101ALI20241010BHJP

   A61K 31/4415 20060101ALI20241010BHJP

   A61K 31/198 20060101ALI20241010BHJP

   A61K 31/737 20060101ALI20241010BHJP

   A61K 31/045 20060101ALI20241010BHJP

   A61K 33/22 20060101ALI20241010BHJP

   A61P 27/02 20060101ALI20241010BHJP

【ＦＩ】

A61K31/164

A61K31/4164

A61K31/27

A61K31/704

A61K31/4402

A61K31/714

A61K31/185

A61K31/197

A61K31/4166

A61K31/4415

A61K31/198

A61K31/737

A61K31/045

A61K33/22

A61P27/02

【審査請求】未請求

【請求項の数】7

【出願形態】ＯＬ

(21)【出願番号】P 2023061420

(22)【出願日】2023-04-05

(71)【出願人】

【識別番号】307020615

【氏名又は名称】キョーリンリメディオ株式会社

(72)【発明者】

【氏名】谷川 舞

【テーマコード（参考）】

4C086

4C206

【Ｆターム（参考）】

4C086AA01

4C086BC17

4C086BC18

4C086BC38

4C086DA39

4C086EA10

4C086EA26

4C086HA05

4C086HA15

4C086MA03

4C086MA04

4C086MA17

4C086MA58

4C086NA14

4C086ZA33

4C206AA01

4C206CA03

4C206FA44

4C206FA53

4C206GA05

4C206GA25

4C206HA24

4C206JA08

4C206MA03

4C206MA04

4C206MA37

4C206MA78

4C206NA14

4C206ZA33

(57)【要約】

【課題】本発明は、有効成分として、塩酸テトラヒドロゾリン、ネオスチグミンメチル硫酸塩、グリチルリチン酸又はその塩、クロルフェニラミンマレイン酸塩、シアノコバラミン、タウリン、イプシロンアミノカプロン酸、アラントイン、ピリドキシン塩酸塩、パンテノール、Ｌ－アスパラギン酸又はその塩、及びコンドロイチン硫酸エステルナトリウムを配合する、保存時の安定性が良好な点眼剤を提供することを課題とする。
【解決手段】上記点眼液のｐＨを特定の範囲に調整することで、上記課題を解決した。
【選択図】なし

【特許請求の範囲】

【請求項1】

塩酸テトラヒドロゾリン、ネオスチグミンメチル硫酸塩、グリチルリチン酸又はその塩、クロルフェニラミンマレイン酸塩、シアノコバラミン、タウリン、イプシロンアミノカプロン酸、アラントイン、ピリドキシン塩酸塩、パンテノール、Ｌ－アスパラギン酸又はその塩、及びコンドロイチン硫酸エステルナトリウムを配合し、ｐＨが５．０～５．９であることを特徴とする配合点眼剤。

【請求項2】

更に、０．０１ｗ／ｖ％から０．２ｗ／ｖ％未満のクロロブタノールを含有することを特徴とする請求項１に記載の配合点眼剤。

【請求項3】

グリチルリチン酸又はその塩の含有量が０．１５ｗ／ｖ％から０．２５ｗ／ｖ％であり、タウリンの含有量が０．５ｗ／ｖ％から１．０ｗ／ｖ％である請求項２に記載の配合点眼剤。

【請求項4】

０．０４ｗ／ｖ％から０．０５ｗ／ｖ％の塩酸テトラヒドロゾリン、０．００４ｗ／ｖ％から０．００５ｗ／ｖ％のネオスチグミンメチル硫酸塩、０．０２ｗ／ｖ％から０．０３ｗ／ｖ％のクロルフェニラミンマレイン酸塩、及び０．０１ｗ／ｖ％から０．０２ｗ／ｖ％のシアノコバラミンを含有する請求項３に記載の配合点眼剤。

【請求項5】

更にホウ酸を含有することを特徴とする請求項４に記載の配合点眼剤。

【請求項6】

０．０５ｗ／ｖ％から０．２５ｗ／ｖ％のホウ酸を含有する請求項５に記載の配合点眼剤。

【請求項7】

更に０．０５ｗ／ｖ％から０．０８ｗ／ｖ％のエデト酸ナトリウムを含有することを特徴とする請求項１から６のいずれか一項に記載の配合点眼剤。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、目の疲れの緩和に有効な成分として、塩酸テトラヒドロゾリン、ネオスチグミンメチル硫酸塩、グリチルリチン酸又はその塩、クロルフェニラミンマレイン酸塩、シアノコバラミン、タウリン、イプシロンアミノカプロン酸、アラントイン、ピリドキシン塩酸塩、パンテノール、Ｌ－アスパラギン酸又はその塩、及びコンドロイチン硫酸エステルナトリウムを配合する、保存安定性と使用感に優れた配合点眼剤の技術に関する。

【背景技術】

【0002】

現代人の生活にパソコンや携帯電話は欠かせず、仕事でも家庭でも、今は年齢、職業にかかわらずに、使用しない日のほうが少なくなっているのが現状である。一方、パソコンや携帯電話は生活を便利にする一方で、目の疲れを引き起こす不便な面を持ち合わせており、結果的に現代人の生活では、目の疲れを自覚する機会が増えている（非特許文献１）。

【0003】

目の疲れは、充血や炎症、また乾燥やかすみ目等など人により症状は様々であり、それらの諸症状に有効とされる成分が複数配合された点眼剤（以下、「多成分配合点眼剤」と略すことがある）は、１つの点眼剤で多様な効果が期待できるため、使用者の利便性に大きく貢献する。

【0004】

一方、このような多成分配合点眼剤は一般用医薬品として販売され、そのような点眼剤に配合される有効成分の種類と配合量は「眼科用薬製造販売承認基準」により定められている。そのため、目の疲れに起因する様々な症状に適用でき、尚且つ効果の高い点眼剤を提供するには、有効成分の種類とその配合量を承認基準の最大量にすることが望ましい。しかし、点眼剤に用いられる有効成分の中には、溶液のｐＨや保存環境（光や温度等）により、変色・沈殿・析出及び分解等の問題が生ずるものがある。また、有効成分の種類と含有量が増えると、有効成分同士及び添加剤成分との複雑な相互作用が起こる可能性があり、それに伴う品質上の様々な問題が発生するリスクが高まる。

【0005】

例えば、抗炎症作用や細胞賦活作用により目の疲れを緩和するアラントインは、一般にアルカリ条件下、特にｐＨ８．０で最も不安定であり、アラントイン酸を経由してグリオキシル酸と尿素に加水分解される（非特許文献２）。そのため、アラントインを含有する点眼剤ではｐＨを酸性にする必要があるが、角膜保護や目に潤いを与えるコンドロイチン硫酸塩類や目の炎症を抑えるグリチルリチン酸塩類と配合すると沈殿物が生ずるおそれがある。

【0006】

一方、目の疲れを抑える作用のあるシアノコバラミンは酸性条件では不安定であり、前述したアラントインの場合と安定なｐＨ領域が異なる。更に、シアノコバラミンは光や他の水溶性ビタミンとの共存で分解することが知られている（非特許文献３）。

【0007】

また、眼組織の代謝を賦活化し、眼の疲れを改善するピリドキシンも光に対して不安定であり、尚且つシアノコバラミンとの配合性が悪いことが知られている（非特許文献３）。

【0008】

更には、点眼剤の防腐剤又は点眼時の刺激感を和らげる目的で用いられるクロロブタノールは、熱や光により経時的に分解し、点眼剤のｐＨを低下させるため、配合成分の不安定化や沈殿・析出等の問題が生ずることが報告されている（特許文献１）。

【0009】

このような課題があるため、目の疲れの諸症状を改善する多成分配合点眼剤を開発する場合、全ての有効成分の安定性を保証する必要がある。また、多くの有効成分に加えて添加剤も加わるため、着色や沈殿等の物理的変化や、点眼時の目の刺激感等、様々な課題を解決する必要がある。そのため、点眼剤に配合する有効成分と添加剤の種類が多ければ多いほど、各成分同士の物理的および化学的な相互作用も複雑化するため、その開発は極めて困難となる。

【0010】

一般用医薬品の市場では、目の疲れの諸症状を緩和する目的で、複数の有効成分を配合した多成分配合点眼剤が市販されている。これらの多成分配合点眼剤に配合された有効成分の組み合わせにおいて、特許文献２には塩酸テトラヒドロゾリン、ネオスチグミンメチル硫酸塩、グリチルリチン酸又はその塩、クロルフェニラミンマレイン酸塩、シアノコバラミン、タウリン、イプシロンアミノカプロン酸、ピリドキシン塩酸塩、Ｌ－アスパラギン酸又はその塩、アラントイン、コンドロイチン硫酸エステルナトリウム、及び酢酸トコフェロールが配合された点眼剤が開示されているが、塩酸テトラヒドロゾリン、ネオスチグミンメチル硫酸塩、グリチルリチン酸又はその塩、クロルフェニラミンマレイン酸塩、シアノコバラミン、タウリン、イプシロンアミノカプロン酸、ピリドキシン塩酸塩、Ｌ－アスパラギン酸又はその塩、アラントイン、コンドロイチン硫酸エステルナトリウム及びパンテノールが配合された点眼剤は知られていない。

【先行技術文献】

【特許文献】

【0011】

【特許文献1】特開２０１１－１０５７０６号公報

【特許文献2】特開２０１５－１００８８号公報

【非特許文献】

【0012】

【非特許文献1】公益社団法人 日本眼科医会ホームページ 「目についての健康情報 パソコンと目」より ｈｔｔｐｓ：／／ｗｗｗ．ｇａｎｋａｉｋａｉ．ｏｒ．ｊｐ／ｈｅａｌｔｈ／４２／ｉｎｄｅｘ．ｈｔｍｌ

【非特許文献2】アラントインの安定性とその分解生成物の同定 薬学雑誌 １１３（７）５１５－５２４ １９９３

【非特許文献3】Effects of Formulation Variables and Storage Conditions on Protected Vitamin B12 Mixed Parenteral Formulations, Advanced Pharmaceutical Bulletin, 2014, 4(4), 329-338

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0013】

本発明は、有効成分として、塩酸テトラヒドロゾリン、ネオスチグミンメチル硫酸塩、グリチルリチン酸又はその塩、クロルフェニラミンマレイン酸塩、シアノコバラミン、タウリン、イプシロンアミノカプロン酸、アラントイン、ピリドキシン塩酸塩、パンテノール、Ｌ－アスパラギン酸又はその塩、及びコンドロイチン硫酸エステルナトリウムを配合する、保存時の安定性が良好な点眼剤を提供することを課題とする。

【課題を解決するための手段】

【0014】

本発明者らは、鋭意検討を行った結果、点眼剤のｐＨを特定の範囲に調整することで、塩酸テトラヒドロゾリン、ネオスチグミンメチル硫酸塩、グリチルリチン酸又はその塩、クロルフェニラミンマレイン酸塩、シアノコバラミン、タウリン、イプシロンアミノカプロン酸、アラントイン、ピリドキシン塩酸塩、パンテノール、Ｌ－アスパラギン酸又はその塩、及びコンドロイチン硫酸エステルナトリウムを配合する、保存時の温度に対する沈殿及び有効成分の分解等が顕著に抑制された点眼剤が得られることを見出し、本発明を完成させた。

【0015】

本発明は、以下の発明を含む。
（１）塩酸テトラヒドロゾリン、ネオスチグミンメチル硫酸塩、グリチルリチン酸又はその塩、クロルフェニラミンマレイン酸塩、シアノコバラミン、タウリン、イプシロンアミノカプロン酸、アラントイン、ピリドキシン塩酸塩、パンテノール、Ｌ－アスパラギン酸又はその塩、及びコンドロイチン硫酸エステルナトリウムを配合し、ｐＨが５．０～５．９であることを特徴とする配合点眼剤。
（２）更に、０．０１ｗ／ｖ％から０．２ｗ／ｖ％未満のクロロブタノールを含有することを特徴とする（１）に記載の配合点眼剤。
（３）グリチルリチン酸又はその塩の含有量が０．１５ｗ／ｖ％から０．２５ｗ／ｖ％であり、タウリンの含有量が０．５ｗ／ｖ％から１．０ｗ／ｖ％である（２）に記載の配合点眼剤。
（４）０．０４ｗ／ｖ％から０．０５ｗ／ｖ％の塩酸テトラヒドロゾリン、０．００４ｗ／ｖ％から０．００５ｗ／ｖ％のネオスチグミンメチル硫酸塩、０．０２ｗ／ｖ％から０．０３ｗ／ｖ％のクロルフェニラミンマレイン酸塩、及び０．０１ｗ／ｖ％から０．０２ｗ／ｖ％のシアノコバラミンを含有する（３）に記載の配合点眼剤。
（５）更にホウ酸を含有することを特徴とする（４）に記載の配合点眼剤。
（６）０．０５ｗ／ｖ％から０．２５ｗ／ｖ％のホウ酸を含有する（５）に記載の配合点眼剤。
（７）更に０．０５ｗ／ｖ％から０．０８ｗ／ｖ％のエデト酸ナトリウムを含有することを特徴とする（１）から（６）に記載の配合点眼剤。

【発明の効果】

【0016】

本発明により、温度に対する保存安定性に優れた多成分配合点眼剤が提供できる。

【発明を実施するための形態】

【0017】

本発明において、点眼剤の光に対する安定性が優れるとは、例えば、本発明の点眼剤に光を照射するとき、積算照度１２０万ルクスにおいて、有効成分の残存量が８０％以上であり、特に好ましくは当該残存率が９０％以上である。

【0018】

本発明において、点眼剤中の沈殿・析出物の発生や変色が防止されるとは、例えば、５０℃で２箇月間又は５℃で１箇月間保存した後の本発明の点眼剤を第十八改正日本薬局方の点眼剤の不溶性異物検査法に従い観察したときに、澄明で、たやすく検出される不溶性異物を認めないことをいう。

【0019】

本発明において、点眼剤が保存効力試験に適合するとは、本発明の点眼剤が第十八改正日本薬局方の保存効力試験法において、保存効力があると判定されることをいう。

【0020】

本発明の配合点眼剤には、塩酸テトラヒドロゾリン、ネオスチグミンメチル硫酸塩、グリチルリチン酸又はその塩、クロルフェニラミンマレイン酸塩、シアノコバラミン、タウリン、イプシロンアミノカプロン酸、アラントイン、ピリドキシン塩酸塩、パンテノール、Ｌ－アスパラギン酸又はその塩、及びコンドロイチン硫酸エステルナトリウムが含有されている。

【0021】

本発明において、塩酸テトラヒドロゾリンとは血管収縮作用を有する有効成分であり、目の充血を抑える目的で用いる。その配合量は０．０１ｗ／ｖ％から０．０５ｗ／ｖ％が好ましく、０．０４ｗ／ｖ％から０．０５ｗ／ｖ％がさらに好ましく、承認基準の最大濃度の０．０５ｗ／ｖ％が最も好ましい。

【0022】

本発明において、ネオスチグミンメチル硫酸塩は調節機能改善成分であり、目のピントを調節する筋肉（毛様体筋）の働きを改善する目的で用いる。その配合量は０．００１ｗ／ｖ％から０．００５ｗ／ｖ％が好ましく、０．００４ｗ／ｖ％から０．００５ｗ／ｖ％がさらに好ましく、承認基準の最大濃度の０．００５ｗ／ｖ％が最も好ましい。

【0023】

本発明において、グリチルリチン酸又はその塩とは、グリチルリチン酸、グリチルリチン酸二カリウム又はグリチルリチン酸モノアンモニウムのことであり、抗炎症作用を有し、目の疲れで生ずる炎症を抑える目的で用いる。本発明ではグリチルリチン酸二カリウムが好ましく、その配合量は０．０５ｗ／ｖ％から０．２５ｗ／ｖ％が好ましい。より好ましくは０．１５ｗ／ｖ％から０．２５ｗ／ｖ％、さらに好ましくは０．２０ｗ／ｖ％から０．２５ｗ／ｖ％、最も好ましくは承認基準の最大濃度である０．２５ｗ／ｖ％である。

【0024】

本発明において、クロルフェニラミンマレイン酸塩は、炎症の原因となるヒスタミンのはたらきを抑え、充血や炎症症状を改善する目的で用いる。その配合量は０．００６ｗ／ｖ％から０．０３ｗ／ｖ％が好ましく、０．０２ｗ／ｖ％から０．０３ｗ／ｖ％がさらに好ましく、承認基準の最大濃度である０．０３ｗ／ｖ％が最も好ましい。

【0025】

本発明において、シアノコバラミンは長時間にわたる目の酷使等によりピント調節機能の低下した毛様体筋や末梢神経に作用し、目の疲れを緩和する目的で用いる。その配合量は０．００４ｗ／ｖ％から０．０２ｗ／ｖ％が好ましく、０．０１ｗ／ｖ％から０．０２ｗ／ｖ％がさらに好ましく、承認基準の最大濃度である０．０２ｗ／ｖ％が最も好ましい。

【0026】

本発明において、タウリンとはアミノエチルスルホン酸のことであり、眼組織を活性化する作用を有し、目の疲れを緩和する目的で用いる。その配合量は０．１ｗ／ｖ％から１．０ｗ／ｖ％が好ましい。より好ましくは、０．５ｗ／ｖ％から１．０ｗ／ｖ％、さらに好ましくは０．７ｗ／ｖ％から１．０ｗ／ｖ％、最も好ましくは承認基準の最大濃度の１．０ｗ／ｖ％である。

【0027】

本発明において、イプシロンアミノカプロン酸は炎症の原因物質であるプラスミンの産生を抑制する成分であり、目の炎症を抑える目的で用いる。その配合量は１．０ｗ／ｖ％から１．２ｗ／ｖ％が好ましく、点眼時の刺激が少ないという点で、１．０ｗ／ｖ％が最も好ましい。

【0028】

本発明において、アラントインは消炎・収れん作用を有し、目の炎症を抑え角膜の修復を目的として用いる。その配合量は０．０６ｗ／ｖ％から０．３ｗ／ｖ％が好ましく、０．１ｗ／ｖ％が最も好ましい。

【0029】

本発明において、ピリドキシン塩酸塩は疲労した末梢神経の機能を高め、目の新陳代謝を促す作用を有し、眼の疲れを改善する目的で用いる。その配合量は０．０１ｗ／ｖ％から０．１ｗ／ｖ％が好ましく、０．０５ｗ／ｖ％が最も好ましい。

【0030】

本発明において、パンテノールは新陳代謝を促進し、組織修復作用や角膜の組織機能を高める作用を有し、目の疲れや目のかすみを緩和する目的で用いる。その配合量は０．０１ｗ／ｖ％から０．１ｗ／ｖ％が好ましく、０．０５ｗ／ｖ％が最も好ましい。

【0031】

本発明において、Ｌ－アスパラギン酸又はその塩とは、Ｌ－アスパラギン酸カリウム、Ｌ―アスパラギン酸マグネシウム又はＬ―アスパラギン酸マグネシウム・カリウム（等量混合物）のことであり、組織代謝を亢進し目の組織の呼吸を促す作用を有し、目の疲労回復を目的に用いる。本発明ではＬ―アスパラギン酸マグネシウム・カリウム（等量混合物）が好ましく、その配合量は０．４ｗ／ｖ％から２．０ｗ／ｖ％が好ましく、１．０ｗ／ｖ％が最も好ましい。

【0032】

本発明において、コンドロイチン硫酸エステルナトリウムは、角膜の組成成分で、角膜の透明性維持や角膜損傷の修復及び水分保持機能を有し、角膜保護と目に潤いを与える目的で用いる。その配合量は０．０５ｗ／ｖ％から０．５ｗ／ｖ％が好ましく、０．２５ｗ／ｖ％が最も好ましい。

【0033】

本発明の点眼剤は、本発明の効果を損なわない範囲で、点眼剤に通常用いられる添加剤を含有することができる。添加剤は、１種又は２種以上を任意の割合で併用して含有しても良い。添加剤としては、増粘剤、糖類、抗酸化剤、防腐剤、溶解補助剤、ｐＨ調節剤、等張化剤、清涼化剤、緩衝剤、安定化剤などが挙げられる。

【0034】

「増粘剤」としては、カルボキシビニルポリマー、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、マクロゴールなどが挙げられる。

【0035】

「糖類」としては、グルコース、シクロデキストリン、キシリトール、ソルビトール、マンニトールなどが挙げられる。

【0036】

「抗酸化剤」としては、ジブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソール、ヒドロキノン、没食子酸プロピル、亜硫酸水素ナトリウムなどが挙げられる。

【0037】

「防腐剤」としては、塩酸アルキルジアミノエチルグリシン、安息香酸ナトリウム、エタノール、ベンザルコニウム塩化物、塩化ベンゼトニウム、塩化セチルピリジニウム、塩酸グルコン酸クロルヘキシジン、クロロブタノール、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、デヒドロ酢酸ナトリウム、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸プロピル、パラオキシ安息香酸ブチル、硫酸オキシキノリン、フェネチルアルコール、ベンジルアルコールなどが挙げられる。本発明の点眼剤においては、有効な保存効力を達成するため及び保存安定性の向上を目的として、クロロブタノール、パラオキシ安息香酸エチル及びパラオキシ安息香酸プロピルの３成分を併用するか、又はクロロブタノール及びベンザルコニウム塩化物の２成分を用いることが好ましい。クロロブタノールの含有量は０．０１ｗ／ｖ％から０．２ｗ／ｖ％未満が好ましく、０．１２ｗ／ｖ％が最も好ましい。

【0038】

本発明は、（１）塩酸テトラヒドロゾリン、（２）ネオスチグミンメチル硫酸塩、（３）グリチルリチン酸又はその塩、（４）クロルフェニラミンマレイン酸塩、（５）シアノコバラミン、（６）タウリン、（７）イプシロンアミノカプロン酸、（８）アラントイン、（９）ピリドキシン塩酸塩、（１０）コンドロイチン硫酸エステルナトリウム、（１１）Ｌ－アスパラギン酸又はその塩、及び（１２）パンテノール、を配合する点眼剤である。一方、特許文献２には、（１２）のパンテノールを配合せずに、（１）～（１１）の成分に酢酸トコフェロールを配合する点眼剤が開示されている。

【0039】

特許文献２の点眼剤では、有効な保存効力を達成するためにはクロロブタノールを高用量（０．２～０．４ｗ／ｖ％）使用する必要があった。なお、クロロブタノールは、経時的に分解し、点眼剤のｐＨを低下させ、配合成分の不安定化や沈殿・析出等の問題が生ずることが報告されている（特許文献１）。

【0040】

本発明者らは、鋭意検討を行った結果、特許文献２の酢酸トコフェロールの代わりにパンテノールを使用することで、クロロブタノールを０．２ｗ／ｖ％未満としても、有効な保存効力を達成できることを見出した。また、特許文献２の点眼剤では、酢酸トコフェロールを可溶化するために０．１５ｗ／ｖ％以上のポリオキシエチレン硬化ひまし油が必要であるが、本発明はパンテノールを使用していることから、ポリオキシエチレン硬化ひまし油を使用しない、又は使用量を抑えた点眼剤が可能となる。

【0041】

「溶解補助剤」としては、ポリソルベート類、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンブロックコポリマー、ポロキサミン、ポリオキシエチレンヒマシ油、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油誘導体類、アルキルジアミノエチルグリシン、アルキル４級アンモニウム塩、ポリエチレングリコール、イプシロンアミノカプロン酸およびプロピレングリコールなどが挙げられる。本発明の点眼剤においては、ポリソルベート８０を含有することが好ましい。ポリソルベート８０の含有量は０．０１ｗ／ｖ％から０．１ｗ／ｖ％が好ましく、０．０５ｗ／ｖ％が最も好ましい。

【0042】

「ｐＨ調節剤」としては、塩酸、リン酸、酢酸、酒石酸、ホウ酸、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム水和物、リン酸二水素カリウム、ホウ砂、トリエタノールアミン、モノエタノールアミンなどが挙げられる。本発明の点眼剤における「ｐＨ調節剤」の種類は特に限定されないが、有効成分の保存安定性を良好に保つためには、点眼剤のｐＨを５．０～５．９の範囲に調整することが好ましく、５．１～５．７が最も好ましい。

【0043】

「等張化剤」としては、亜硫酸水素ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、塩化ナトリウム、塩化マグネシウム、酢酸カリウム、酢酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、硫酸マグネシウム、リン酸水素二ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム水和物、リン酸二水素カリウム、ホウ酸、グリセリン、プロピレングリコールなどが挙げられる。

【0044】

「清涼化剤」としては、ｄ－カンフル、ｄｌ－カンフル、ゲラニオール、ｄ－ボルネオール、ｌ－メントール、リュウノウ、ウイキョウ油、ハッカ水、ハッカ油、ベルガモット油、ユーカリ油などが挙げられる。本発明においてはハッカ油およびｌ－メントールが好ましい。

【0045】

「緩衝剤」としては、クエン酸緩衝剤、酢酸緩衝剤、炭酸緩衝剤、ホウ酸緩衝剤、リン酸緩衝剤、酒石酸塩緩衝剤、アミノ酸などが挙げられる。

【0046】

「安定化剤」としては、ジブチルヒドロキシトルエン、トロメタモール、トコフェロール、ピロ亜硫酸ナトリウム、モノエタノールアミン、モノステアリン酸アルミニウム、エデト酸四ナトリウム、エデト酸ナトリウム、ホウ酸などが挙げられる。本発明の点眼剤においては、ホウ酸を含有することが好ましい。ホウ酸の含有量は、０．１ｗ／ｖ％から０．３ｗ／ｖ％が好ましく、０．０５ｗ／ｖ％から０．２５ｗ／ｖ％が更に好ましく、０．１ｗ／ｖ％が好適である。また、本発明の点眼剤においては、エデト酸ナトリウムを含有することが好ましい。エデト酸ナトリウムの含有量は、０．０１ｗ／ｖ％から０．１０ｗ／ｖ％が好ましく、０．０５ｗ／ｖ％から０．０８ｗ／ｖ％が更に好ましく、０．０６ｗ／ｖ％が好適である。

【0047】

本発明の点眼剤は、例えば、１回１～３滴、１日５～６回の範囲で点眼することができるが、これに限られず、任意の用法・用量で使用することができる。

【0048】

本発明の点眼剤の効能・効果としては、例えば、目の疲れ、かすみ目、充血及び眼病予防などが挙げられる。

【0049】

本発明の点眼剤は、点眼剤の製造方法として公知の方法により製造できる。例えば、蒸留水又は精製水に、有効成分と添加剤とを溶解させ、所定の浸透圧及びｐＨに調整し、容器に充填することにより製造できる。場合によっては、滅菌処理工程を製造工程中に入れることもできる。

【0050】

以下、本発明を実施例によりさらに具体的に説明するが、本発明は以下の実施例により限定されるものではない。

【実施例0051】

実施例１
塩酸テトラヒドロゾリン２００ｍｇ、ネオスチグミンメチル硫酸塩２０ｍｇ、イプシロンアミノカプロン酸８ｇ、アラントイン４００ｍｇ、グリチルリチン酸二カリウム１ｇ、クロルフェニラミンマレイン酸塩１２０ｍｇ、シアノコバラミン８０ｍｇ、ピリドキシン塩酸塩２００ｍｇ、パンテノール２００ｍｇ、Ｌ－アスパラギン酸マグネシウム・カリウム４ｇ、タウリン４ｇ、コンドロイチン硫酸エステルナトリウム１ｇ、エデト酸ナトリウム水和物２４０ｍｇ、ベンザルコニウム塩化物４０ｍｇ、ポリソルベート８０を２００ｍｇ、ハッカ油１２ｍｇ、Ｌ－メントール４０ｍｇ及びクロロブタノール３００ｍｇを精製水２８０ｇに加えて撹拌・溶解し、ｐＨが５．６７になるように調整してから、全量を４００ｍＬとした。

【0052】

実施例２
塩酸テトラヒドロゾリン２００ｍｇ、ネオスチグミンメチル硫酸塩２０ｍｇ、イプシロンアミノカプロン酸１２ｇ、アラントイン４００ｍｇ、グリチルリチン酸二カリウム１ｇ、クロルフェニラミンマレイン酸塩１２０ｍｇ、シアノコバラミン８０ｍｇ、ピリドキシン塩酸塩２００ｍｇ、パンテノール２００ｍｇ、Ｌ－アスパラギン酸マグネシウム・カリウム４ｇ、タウリン４ｇ、コンドロイチン硫酸エステルナトリウム１ｇ、エデト酸ナトリウム水和物２４０ｍｇ、ベンザルコニウム塩化物４０ｍｇ、ポリソルベート８０を１００ｍｇ、ハッカ油１２ｍｇ、Ｌ－メントール４０ｍｇ及びクロロブタノール４００ｍｇを精製水２８０ｇに加えて撹拌・溶解し、ｐＨが５．５０になるように調整してから、全量を４００ｍＬとした。

【0053】

実施例３
塩酸テトラヒドロゾリン３．５ｇ、ネオスチグミンメチル硫酸塩３５０ｍｇ、イプシロンアミノカプロン酸７０ｇ、アラントイン７ｇ、グリチルリチン酸二カリウム１７．５ｇ、クロルフェニラミンマレイン酸塩２．１ｇ、シアノコバラミン１．４ｇ、ピリドキシン塩酸塩３．５ｇ、パンテノール３．５ｇ、Ｌ－アスパラギン酸マグネシウム・カリウム７０ｇ、タウリン７０ｇ、コンドロイチン硫酸エステルナトリウム１７．５ｇ、エデト酸ナトリウム水和物４．２ｇ、ベンザルコニウム塩化物７００ｍｇ、ポリソルベート８０を３．５ｇ、ハッカ油２１０ｍｇ、Ｌ－メントール７００ｍｇ、クロロブタノール８．４ｇ及びホウ酸７ｇを精製水５ｋｇに加えて撹拌・溶解し、ｐＨが５．３０になるように調整してから、全量を７Ｌとした。

【0054】

実施例４
塩酸テトラヒドロゾリン２００ｍｇ、ネオスチグミンメチル硫酸塩２０ｍｇ、イプシロンアミノカプロン酸８ｇ、アラントイン４００ｍｇ、グリチルリチン酸二カリウム１ｇ、クロルフェニラミンマレイン酸塩１２０ｍｇ、シアノコバラミン８０ｍｇ、ピリドキシン塩酸塩２００ｍｇ、パンテノール２００ｍｇ、Ｌ－アスパラギン酸マグネシウム・カリウム４ｇ、タウリン４ｇ、コンドロイチン硫酸エステルナトリウム１ｇ、エデト酸ナトリウム水和物２４０ｍｇ、ベンザルコニウム塩化物４０ｍｇ、ポリソルベート８０を２００ｍｇ、ハッカ油１２ｍｇ、Ｌ－メントール４０ｍｇ及びクロロブタノール３００ｍｇを精製水２８０ｇに加えて撹拌・溶解し、ｐＨが５．２５になるように調整してから、全量を４００ｍＬとした。

【0055】

実施例５
塩酸テトラヒドロゾリン２００ｍｇ、ネオスチグミンメチル硫酸塩２０ｍｇ、イプシロンアミノカプロン酸４ｇ、アラントイン４００ｍｇ、グリチルリチン酸二カリウム１ｇ、クロルフェニラミンマレイン酸塩１２０ｍｇ、シアノコバラミン８０ｍｇ、ピリドキシン塩酸塩２００ｍｇ、パンテノール２００ｍｇ、Ｌ－アスパラギン酸マグネシウム・カリウム４ｇ、タウリン４ｇ、コンドロイチン硫酸エステルナトリウム１ｇ、エデト酸ナトリウム水和物２４０ｍｇ、ベンザルコニウム塩化物４０ｍｇ、ポリソルベート８０を２００ｍｇ、ハッカ油１２ｍｇ、Ｌ－メントール４０ｍｇ及びクロロブタノール１２０ｍｇを精製水２８０ｇに加えて撹拌・溶解し、ｐＨが５．００になるように調整してから、全量を４００ｍＬとした。

【0056】

比較例１
塩酸テトラヒドロゾリン２００ｍｇ、ネオスチグミンメチル硫酸塩２０ｍｇ、イプシロンアミノカプロン酸８ｇ、アラントイン４００ｍｇ、グリチルリチン酸二カリウム１ｇ、クロルフェニラミンマレイン酸塩１２０ｍｇ、シアノコバラミン８０ｍｇ、ピリドキシン塩酸塩２００ｍｇ、パンテノール２００ｍｇ、Ｌ－アスパラギン酸マグネシウム・カリウム４ｇ、タウリン４ｇ、コンドロイチン硫酸エステルナトリウム１ｇ、エデト酸ナトリウム水和物２４０ｍｇ、ベンザルコニウム塩化物４０ｍｇ、ポリソルベート８０を２００ｍｇ、ハッカ油１２ｍｇ、Ｌ－メントール４０ｍｇ及びクロロブタノール３００ｍｇを精製水２８０ｇに加えて撹拌・溶解し、ｐＨが４．８３になるように調整してから、全量を４００ｍＬとした。

【0057】

[試験例１]１２成分配合点眼剤のｐＨと５０℃、２箇月保存における有効成分の安定性
実施例１～５及び比較例１で得られた点眼剤のｐＨと５０℃、２箇月保存後のアラントイン含量の定量結果を表１に示す。

【0058】

【表1】

【0059】

点眼剤のｐＨが大きくなるとアラントインの含量が低下する傾向を認めた。点眼剤のｐＨが５．７以下であれば、アラントインの含量が９０％以上であった。安定性試験評価基準によると、評価基準を満たすものは、含量９０％以上のものであることから、９０％以上が好ましい。

【0060】

実施例６
塩酸テトラヒドロゾリン２００ｍｇ、ネオスチグミンメチル硫酸塩２０ｍｇ、イプシロンアミノカプロン酸４ｇ、アラントイン４００ｍｇ、グリチルリチン酸二カリウム１ｇ、クロルフェニラミンマレイン酸塩１２０ｍｇ、シアノコバラミン８０ｍｇ、ピリドキシン塩酸塩２００ｍｇ、パンテノール２００ｍｇ、Ｌ－アスパラギン酸マグネシウム・カリウム４ｇ、タウリン４ｇ、コンドロイチン硫酸エステルナトリウム１ｇ、エデト酸ナトリウム水和物２４０ｍｇ、ベンザルコニウム塩化物４０ｍｇ、ポリソルベート８０を２００ｍｇ、ハッカ油１２ｍｇ、Ｌ－メントール４０ｍｇ及びクロロブタノール４８０ｍｇを精製水２８０ｇに加えて撹拌・溶解し、ｐＨが５．５０になるように調整してから、全量を４００ｍＬとした。

【0061】

実施例７
塩酸テトラヒドロゾリン２００ｍｇ、ネオスチグミンメチル硫酸塩２０ｍｇ、イプシロンアミノカプロン酸４ｇ、アラントイン４００ｍｇ、グリチルリチン酸二カリウム１ｇ、クロルフェニラミンマレイン酸塩１２０ｍｇ、シアノコバラミン８０ｍｇ、ピリドキシン塩酸塩２００ｍｇ、パンテノール２００ｍｇ、Ｌ－アスパラギン酸マグネシウム・カリウム４ｇ、タウリン４ｇ、コンドロイチン硫酸エステルナトリウム１ｇ、エデト酸ナトリウム水和物２４０ｍｇ、ベンザルコニウム塩化物４０ｍｇ、ポリソルベート８０を２００ｍｇ、ハッカ油１２ｍｇ、Ｌ－メントール４０ｍｇ及びクロロブタノール１２０ｍｇを精製水２８０ｇに加えて撹拌・溶解し、ｐＨが５．５０になるように調整してから、全量を４００ｍＬとした。

【0062】

[試験例２]１２成分配合点眼剤のｐＨと５℃、１週間保存における安定性
実施例１、４、６～７及び比較例１で得られた点眼剤のｐＨと５℃、１週間保存後の析出物の結果を表２に示す。

【0063】

【表2】

【0064】

点眼剤のｐＨを４．８に調整した比較例１に析出物が確認された。一方、点眼剤のｐＨを５．３以上に調整した点眼剤はいずれも析出しなかった。

【0065】

実施例８
実施例３で調製した液１５ｍＬを、ＵＶカット剤としてベンゾオキサジン系を配合した１５ｍＬ容量の点眼容器に充填した。

【0066】

実施例９
実施例３で調製した液１５ｍＬを、ＵＶカット剤としてトリアジン系を配合した１５ｍＬ容量の点眼容器に充填した。

【0067】

実施例１０
塩酸テトラヒドロゾリン１００ｍｇ、ネオスチグミンメチル硫酸塩１０ｍｇ、イプシロンアミノカプロン酸２ｇ、アラントイン２００ｍｇ、グリチルリチン酸二カリウム５００ｍｇ、クロルフェニラミンマレイン酸塩６０ｍｇ、シアノコバラミン４０ｍｇ、ピリドキシン塩酸塩１００ｍｇ、パンテノール１００ｍｇ、Ｌ－アスパラギン酸マグネシウム・カリウム２ｇ、タウリン２ｇ、コンドロイチン硫酸エステルナトリウム５００ｍｇ、エデト酸ナトリウム水和物１２０ｍｇ、ベンザルコニウム塩化物２０ｍｇ、ポリソルベート８０を１００ｍｇ、ハッカ油６ｍｇ、Ｌ－メントール２０ｍｇ及びクロロブタノール２４０ｍｇを精製水１４０ｇに加えて撹拌・溶解し、ｐＨが５．２５になるように調整してから、全量を２００ｍＬとした。この液１５ｍＬを、ＵＶカット剤としてベンゾオキサジン系を配合した１５ｍＬ容量の点眼容器に充填した。

【0068】

実施例１１
実施例１０で調製した液１５ｍＬを、ＵＶカット剤としてトリアジン系を配合した１５ｍＬ容量の点眼容器に充填した。

【0069】

実施例１２
塩酸テトラヒドロゾリン５０ｍｇ、ネオスチグミンメチル硫酸塩５ｍｇ、イプシロンアミノカプロン酸１ｇ、アラントイン１００ｍｇ、グリチルリチン酸二カリウム２５０ｍｇ、クロルフェニラミンマレイン酸塩３０ｍｇ、シアノコバラミン２０ｍｇ、ピリドキシン塩酸塩５０ｍｇ、パンテノール５０ｍｇ、Ｌ－アスパラギン酸マグネシウム・カリウム１ｇ、タウリン１ｇ、コンドロイチン硫酸エステルナトリウム２５０ｍｇ、エデト酸ナトリウム水和物６０ｍｇ、ベンザルコニウム塩化物１０ｍｇ、ポリソルベート８０を５０ｍｇ、ハッカ油３ｍｇ、Ｌ－メントール１０ｍｇ、クロロブタノール１２０ｍｇ及びホウ酸２００ｍｇを精製水７０ｇに加えて撹拌・溶解し、ｐＨが５．２５になるように調整してから、全量を１００ｍＬとした。この液１５ｍＬを、ＵＶカット剤が配合されていない１５ｍＬ容量の点眼容器に充填した。

【0070】

実施例１３
実施例１２のホウ酸の含有量を１００ｍｇに減量して調製した液１５ｍＬを、ＵＶカット剤が配合されていない１５ｍＬ容量の点眼容器に充填した。

【0071】

実施例１４
実施例１２のホウ酸を添加せずに調製した液１５ｍＬをＵＶカット剤が配合されていない１５ｍＬ容量の点眼容器に充填した。

【0072】

[試験例３]１２成分配合点眼剤の光線照射保存下における有効成分の安定性と変色の抑制
１２種類の有効成分が配合された点眼剤に対して、ホウ酸の配合量並びに充填容器を変えた実施例８～１４について、各々の光線照射保存下（１２０万ルクス）における保存安定性を調べた。また、実施例８及び９について、５０℃、２箇月保存後における有効成分の安定性を調べた。その結果を表３及び表４に示す。

【0073】

【表3】

【0074】

【表4】

【0075】

ＵＶカット剤もホウ酸も無添加の実施例１４の点眼剤は、光線照射により点眼剤が変色し、シアノコバラミン及びピリドキシンの含量が著しく低下していた。実施例１４に対して、ＵＶカット剤配合容器を用いた実施例１０及び１１の点眼剤、又はホウ酸を添加した実施例１２及び１３の点眼剤は、いずれも変色が防止され、シアノコバラミンとピリドキシンの含量低下が抑制されていた。ただし、含量は９０％以下であった。一方、ＵＶカット剤配合容器及びホウ酸を添加した実施例８及び９の点眼剤は、いずれも変色が防止され、且つ、シアノコバラミンとピリドキシンの含量低下がほとんどなく、含量は９０％以上であった。また、さらに他の保存条件（５０℃、２箇月保存）においても、変色が防止され、全ての有効成分含量が９０％以上であり、非常に優れた安定性を示した。

【産業上の利用可能性】

【0076】

本発明により、有効成分として、塩酸テトラヒドロゾリン、ネオスチグミンメチル硫酸塩、グリチルリチン酸又はその塩、クロルフェニラミンマレイン酸塩、シアノコバラミン、タウリン、イプシロンアミノカプロン酸、アラントイン、ピリドキシン塩酸塩、パンテノール、Ｌ－アスパラギン酸又はその塩、及びコンドロイチン硫酸エステルナトリウムを配合する配合点眼剤の、保存時の温度に対する沈殿及び有効成分の分解等が顕著に抑制された点眼剤を提供できる。