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青山学院大学 (神奈川県相模原市中央区淵野辺)

特開2024-149803（Ｓ）－２－（（（Ｓ）－６，８－ジフルオロ－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（１－（２－メチル－１－（ネオペンチルアミノ）プロパン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ペンタンアミドの固体状態形態およびその使用

書誌要約請求の範囲詳細な説明課題実施例実施するための形態図面の説明

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(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公開特許公報(A)

(11)【公開番号】P2024149803

(43)【公開日】2024-10-18

(54)【発明の名称】（Ｓ）－２－（（（Ｓ）－６，８－ジフルオロ－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（１－（２－メチル－１－（ネオペンチルアミノ）プロパン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ペンタンアミドの固体状態形態およびその使用

(51)【国際特許分類】

C07D 233/88 20060101AFI20241010BHJP

A61K 31/417 20060101ALI20241010BHJP

A61P 35/00 20060101ALI20241010BHJP

A61P 35/02 20060101ALI20241010BHJP

【ＦＩ】

C07D233/88 CSP

A61K31/417

A61P35/00

A61P35/02

【審査請求】有

【請求項の数】1

【出願形態】ＯＬ

【外国語出願】

(21)【出願番号】P 2024136986

(22)【出願日】2024-08-16

(62)【分割の表示】P 2022508525の分割

【原出願日】2019-08-09

(71)【出願人】

【識別番号】593141953

【氏名又は名称】ファイザー・インク

(74)【代理人】

【識別番号】100107489

【弁理士】

【氏名又は名称】大塩竹志

(72)【発明者】

【氏名】エレイングリア

(72)【発明者】

【氏名】スティーブンアンダーソン

(72)【発明者】

【氏名】マークマローニー

(72)【発明者】

【氏名】シューユー

(72)【発明者】

【氏名】エカテリーナアルバート

(72)【発明者】

【氏名】エミリーリグスビー

(57)【要約】

【課題】（Ｓ）－２－（（（Ｓ）－６，８－ジフルオロ－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（１－（２－メチル－１－（ネオペンチルアミノ）プロパン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ペンタンアミドの固体状態形態およびその使用の提供。
【解決手段】本開示は、ａ）化合物１の臭化水素酸塩の固体状態形態；ｂ）化合物１の臭化水素酸塩の１つまたは１つより多くの固体状態形態、および必要に応じて、薬学的に許容される担体を含む医薬組成物；ｃ）化合物１の臭化水素酸塩の１つまたは１つより多くの固体状態形態を、それを必要とする対象に投与することによる、腫瘍またはがんを処置する方法；ならびにｄ）化合物１の固体状態形態を調製する方法に関する。
【選択図】なし

【特許請求の範囲】

【請求項1】

明細書に記載の発明。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

技術分野
本開示は、ａ）（Ｓ）－２－（（（Ｓ）－６，８－ジフルオロ－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（１－（２－メチル－１－（ネオペンチルアミノ）プロパン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ペンタンアミド（「化合物１」）の臭化水素酸塩の固体状態形態；ｂ）化合物１の臭化水素酸塩の１つまたは１つより多くの固体状態形態、および必要に応じて、薬学的に許容される担体を含む医薬組成物；ｃ）化合物１の臭化水素酸塩の１つまたは１つより多くの固体状態形態を、それを必要とする対象に投与することによる、腫瘍またはがんを処置する方法；およびｄ）化合物１の臭化水素酸塩の固体状態形態を調製する方法に関する。

【背景技術】

【0002】

背景
（Ｓ）－２－（（（Ｓ）－６，８－ジフルオロ－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（１－（２－メチル－１－（ネオペンチルアミノ）プロパン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ペンタンアミド（「化合物１」）は、Ａβ－ペプチド生成を阻害することができる、ガンマ－セクレターゼ阻害剤である。

【0003】

ガンマ－セクレターゼ阻害剤であるすべての化合物が、有用な治療剤になる最良の可能性をもたらす特徴を必ずしも有しているとは限らない。これらの特徴のうちのいくつかは、ガンマ－セクレターゼにおける高い親和性、ガンマ－セクレターゼが失活する期間、経口生物学的利用能、組織分布および安定性（例えば、製剤化または結晶化の能力、保管可能期間）を含む。有利な特徴は、安全性、耐容性、有効性、治療指数、患者コンプライアンス、費用効果、製造の容易さなどの改善をもたらすことができる。

【0004】

さらに、化合物１の臭化水素酸塩の固体状態形態、および許容される固体状態の特性（化学安定性、熱的安定性、溶解度、吸湿性および／または粒子サイズを含む）を有する対応する医薬製剤の単離および商業的規模での調製、化合物の製造性（収率、結晶化中の不純物排除、ろ過特性、乾燥特性およびミル粉砕特性を含む）、および製剤実現性（錠剤化の間の圧力または圧縮力に関する安定性を含む）は、いくつかの難題を呈する。

【0005】

したがって、これらの特性の許容されるバランスを有し、薬学的に許容される固形剤形の調製に使用することができる、化合物１の臭化水素酸塩の１つまたは１つより多くの固体状態形態が現在、必要とされている。

【発明の概要】

【課題を解決するための手段】

【0006】

発明の概要
一態様では、本開示は、化合物１の臭化水素酸塩の固体形態に関する。一実施形態では、固体形態は、化合物１の臭化水素酸塩の結晶形態である。一実施形態では、固体形態は、化合物１の二臭化水素酸塩の結晶形態である。別の実施形態では、固体形態は、化合物１の二臭化水素酸塩のアモルファス形態である。

【0007】

一態様では、本開示は、式（Ｉ）

【化1】

の（Ｓ）－２－（（（Ｓ）－６，８－ジフルオロ－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（１－（２－メチル－１－（ネオペンチルアミノ）プロパン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ペンタンアミドの臭化水素酸塩の結晶形態であって、以下：
ａ）８．８±０．２、９．８±０．２および２３．３±０．２度の２シータにピークを有するＸＲＰＤパターンを特徴とする、結晶形態Ａ；
ｂ）図４に実質的に示されるＸＲＰＤパターンを特徴とする、結晶形態Ｂ；
ｃ）図１１に実質的に示されるＸＲＰＤパターンを特徴とする、結晶形態Ｄ；
ｄ）図１４に実質的に示されるＸＲＰＤパターンを特徴とする、結晶形態Ｅ；
ｅ）図１７に実質的に示されるＸＲＰＤパターンを特徴とする、結晶形態Ｆ；
ｆ）図１８に実質的に示されるＸＲＰＤパターンを特徴とする、結晶形態Ｆ’；
ｇ）図２１に実質的に示されるＸＲＰＤパターンを特徴とする、結晶形態Ｇ；
ｈ）図２２に実質的に示されるＸＲＰＤパターンを特徴とする、結晶形態Ｈ；
ｉ）図２３に実質的に示されるＸＲＰＤパターンを特徴とする、結晶形態Ｈ’；
ｊ）図２４に実質的に示されるＸＲＰＤパターンを特徴とする、結晶形態Ｊ；
ｋ）図２５に実質的に示されるＸＲＰＤパターンを特徴とする、結晶形態Ｋ；
ｌ）図２６に実質的に示されるＸＲＰＤパターンを特徴とする、結晶形態Ｌ；
ｍ）図２９に実質的に示されるＸＲＰＤパターンを特徴とする、結晶形態Ｍ；および
ｎ）図３０に実質的に示されるＸＲＰＤパターンを特徴とする、結晶形態Ｎ
からなる群から選択される、結晶形態に関する。

【0008】

一態様では、本開示は、式（Ｉ）

【化2】

を有する（Ｓ）－２－（（（Ｓ）－６，８－ジフルオロ－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（１－（２－メチル－１－（ネオペンチルアミノ）プロパン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ペンタンアミドの臭化水素酸塩の結晶形態Ａに関する。

【0009】

一実施形態では、結晶形態Ａは無水物である。

【0010】

別の実施形態では、結晶形態Ａの融点は、約２５４℃である。

【0011】

別の実施形態では、形態Ａは、８．８±０．２、９．８±０．２および２３．３±０．２度の２シータにピークを有するＸＲＰＤパターンを特徴とする。別の実施形態では、形態Ａは、８．８±０．２、９．８±０．２、２３．３±０．２、２５．４±０．２、２８．０±０．２および２９．３±０．２度の２シータにピークを有するＸＲＰＤパターンを特徴とする。別の実施形態では、形態Ａは、８．８±０．２、９．８±０．２、２０．０±０．２、２３．３±０．２、２５．４±０．２、２８．０±０．２、２９．３±０．２および３２．５±０．２度の２シータにピークを有するＸＲＰＤパターンを特徴とする。

【0012】

別の実施形態では、形態Ａは、図１に実質的に示されるＸＲＰＤパターンを特徴とする。別の実施形態では、形態Ａは、図２に実質的に示されるＴＧＡプロファイルを特徴とする。別の実施形態では、形態Ａは、図３に実質的に示されるＤＳＣプロファイルを特徴とする。

【0013】

別の実施形態では、形態Ａは、単純単斜晶系として指数付けされる単位格子を有する。

【0014】

別の実施形態では、形態Ａは、ａ値が約１０．０３５Å、ｂ値が約７．５３２Å、およびｃ値が約２０．０９２Åの単位格子を有する。別の実施形態では、形態Ａは、約１５１８．１Å^３の体積を有する単位格子を有する。

【0015】

別の実施形態では、形態Ａは、他の多形形態を実質的に含まない。一実施形態では、形態Ａは、少なくとも９０％の多形純度を有する。一実施形態では、形態Ａは、少なくとも９９％の多形純度を有する。

【0016】

別の実施形態では、形態Ａは、約０．５μｍ～約１５μｍの間のＤ［Ｖ，０．１０］粒子サイズ、約２μｍ～約３０μｍの間のＤ［Ｖ，０．５０］粒子サイズ、約８μｍ～約６００μｍの間のＤ［Ｖ，０．９０］粒子サイズ、または約５μｍ～約２００μｍのＤ［４，３］粒子サイズのうちの１つまたは１つより多くを有する。

【0017】

一態様では、本開示は、式（Ｉ）

【化3】

を有する（Ｓ）－２－（（（Ｓ）－６，８－ジフルオロ－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（１－（２－メチル－１－（ネオペンチルアミノ）プロパン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ペンタンアミドの臭化水素酸塩の結晶形態Ｂに関する。

【0018】

一実施形態では、形態Ｂは、図４に実質的に示されるＸＲＰＤパターンを特徴とする。

【0019】

別の実施形態では、形態Ｂは、他の多形形態を実質的に含まない。別の実施形態では、形態Ｂは、少なくとも９０％の多形純度を有する。別の実施形態では、形態Ｂは、少なくとも９９％の多形純度を有する。

【0020】

別の実施形態では、形態Ｂは、約０．５μｍ～約１５μｍの間のＤ［Ｖ，０．１０］粒子サイズ、約２μｍ～約３０μｍの間のＤ［Ｖ，０．５０］粒子サイズ、約８μｍ～約６００μｍの間のＤ［Ｖ，０．９０］粒子サイズ、または約５μｍ～約２００μｍのＤ［４，３］粒子サイズのうちの１つまたは１つより多くを有する。

【0021】

一態様では、本開示は、式（ＩＩ）

【化4】

（式中、ｎは、約１～３である）
を有する（Ｓ）－２－（（（Ｓ）－６，８－ジフルオロ－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（１－（２－メチル－１－（ネオペンチルアミノ）プロパン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ペンタンアミドの臭化水素酸塩の結晶形態Ｃに関する。

【0022】

一実施形態では、形態Ｃは、ａ）～ｄ）：
ａ）図５に実質的に示されるＸＲＰＤパターン；
ｂ）図６に実質的に示されるＴＧＡプロファイル；
ｃ）図７に実質的に示されるＤＳＣプロファイル；および
ｄ）図８～１０からなる群から選択される図中に実質的に示されるＴＧ－ＩＲ連携スペクトル
からなる群から選択される、１つまたは１つより多くの特徴を有する。

【0023】

別の実施形態では、形態Ｃは、単純斜方晶系として指数付けされる単位格子を有する。

【0024】

別の実施形態では、形態Ｃは、ａ値が約７．４９１Å、ｂ値が約１０．３５３Å、およびｃ値が約４８．７９０Åの単位格子を有する。別の実施形態では、形態Ｃは、約３７８３．９Å^３の体積を有する単位格子を有する。

【0025】

別の実施形態では、ＴＧＡは、形態Ｃが、約６０℃～約１９０℃の間で少なくとも８重量％の重量減少することを示す。別の実施形態では、形態Ｃは、約３９℃において第１の吸熱事象、および約１５２℃において第２の吸熱事象を有するＤＳＣサーモグラムを示す。

【0026】

別の実施形態では、形態Ｃは、他の多形形態を実質的に含まない。一実施形態では、形態Ｃは、少なくとも９０％の多形純度を有する。一実施形態では、形態Ｃは、少なくとも９９％の多形純度を有する。

【0027】

別の実施形態では、形態Ｃは、約０．５μｍ～約１５μｍの間のＤ［Ｖ，０．１０］粒子サイズ、約２μｍ～約３０μｍの間のＤ［Ｖ，０．５０］粒子サイズ、約８μｍ～約６００μｍの間のＤ［Ｖ，０．９０］粒子サイズ、または約５μｍ～約２００μｍのＤ［４，３］粒子サイズのうちの１つまたは１つより多くを有する。

【0028】

一態様では、本開示は、式（Ｉ）

【化5】

を有する（Ｓ）－２－（（（Ｓ）－６，８－ジフルオロ－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（１－（２－メチル－１－（ネオペンチルアミノ）プロパン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ペンタンアミドの臭化水素酸塩の結晶形態Ｄに関する。

【0029】

一実施形態では、形態Ｄは、ａ）～ｃ）：
ａ）図１１に実質的に示されるＸＲＰＤパターン；
ｂ）図１２Ａまたは図１２Ｂに実質的に示されるＴＧＡプロファイル；および
ｃ）図１３の線Ａまたは線Ｂに実質的に示されるＤＳＣプロファイル
からなる群から選択される、１つまたは１つより多くの特徴を有する。

【0030】

別の実施形態では、形態Ｄは、単純単斜晶系として指数付けされる単位格子を有する。別の実施形態では、形態Ｄは、ａ値が約１８．４６５Å、ｂ値が約７．４４１Å、およびｃ値が約２３．８８５Åの単位格子を有する。別の実施形態では、形態Ｄは、約３２５０．４Å^３の体積を有する単位格子を有する。

【0031】

別の実施形態では、ＴＧＡは、形態Ｄが、約２４℃～約１０９℃の間で約１．２～約２．５重量％の重量減少することを示す。

【0032】

別の実施形態では、形態Ｄは、約６５℃で吸熱事象を有するＤＳＣサーモグラムを示す。

【0033】

別の実施形態では、形態Ｄは、他の多形形態を実質的に含まない。一実施形態では、形態Ｄは、少なくとも９０％の多形純度を有する。一実施形態では、形態Ｄは、少なくとも９９％の多形純度を有する。

【0034】

別の実施形態では、形態Ｄは、約０．５μｍ～約１５μｍの間のＤ［Ｖ，０．１０］粒子サイズ、約２μｍ～約３０μｍの間のＤ［Ｖ，０．５０］粒子サイズ、約８μｍ～約６００μｍの間のＤ［Ｖ，０．９０］粒子サイズ、または約５μｍ～約２００μｍのＤ［４，３］粒子サイズのうちの１つまたは１つより多くを有する。

【0035】

一態様では、本開示は、式（Ｉ）

【化6】

を有する（Ｓ）－２－（（（Ｓ）－６，８－ジフルオロ－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（１－（２－メチル－１－（ネオペンチルアミノ）プロパン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ペンタンアミドの臭化水素酸塩の結晶形態Ｅに関する。

【0036】

一実施形態では、形態Ｅは、ａ）～ｃ）：
ａ）図１４に実質的に示されるＸＲＰＤパターン；
ｂ）図１５に実質的に示されるＴＧＡプロファイル；および
ｃ）図１６に実質的に示されるＤＳＣプロファイル
からなる群から選択される、１つまたは１つより多くの特徴を有する。

【0037】

別の実施形態では、ＴＧＡは、形態Ｅが、約２８℃～約１２０℃の間で約８重量％の重量減少することを示す。

【0038】

別の実施形態では、形態Ｅは、約８０℃で吸熱事象を有するＤＳＣサーモグラムを示す。

【0039】

別の実施形態では、形態Ｅは、他の多形形態を実質的に含まない。一実施形態では、形態Ｅは、少なくとも９０％の多形純度を有する。一実施形態では、形態Ｅは、少なくとも９９％の多形純度を有する。

【0040】

別の実施形態では、形態Ｅは、約０．５μｍ～約１５μｍの間のＤ［Ｖ，０．１０］粒子サイズ、約２μｍ～約３０μｍの間のＤ［Ｖ，０．５０］粒子サイズ、約８μｍ～約６００μｍの間のＤ［Ｖ，０．９０］粒子サイズ、または約５μｍ～約２００μｍのＤ［４，３］粒子サイズのうちの１つまたは１つより多くを有する。

【0041】

一態様では、本開示は、式（Ｉ）

【化7】

を有する（Ｓ）－２－（（（Ｓ）－６，８－ジフルオロ－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（１－（２－メチル－１－（ネオペンチルアミノ）プロパン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ペンタンアミドの臭化水素酸塩の結晶形態Ｆに関する。

【0042】

別の実施形態では、形態Ｆは、図１７に実質的に示されるＸＲＰＤパターンを特徴とする。

【0043】

別の実施形態では、形態Ｆは、他の多形形態を実質的に含まない。一実施形態では、形態Ｆは、少なくとも９０％の多形純度を有する。一実施形態では、形態Ｆは、少なくとも９９％の多形純度を有する。

【0044】

別の実施形態では、形態Ｆは、約０．５μｍ～約１５μｍの間のＤ［Ｖ，０．１０］粒子サイズ、約２μｍ～約３０μｍの間のＤ［Ｖ，０．５０］粒子サイズ、約８μｍ～約６００μｍの間のＤ［Ｖ，０．９０］粒子サイズ、または約５μｍ～約２００μｍのＤ［４，３］粒子サイズのうちの１つまたは１つより多くを有する。

【0045】

一態様では、本開示は、式（Ｉ）

【化8】

を有する（Ｓ）－２－（（（Ｓ）－６，８－ジフルオロ－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（１－（２－メチル－１－（ネオペンチルアミノ）プロパン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ペンタンアミドの臭化水素酸塩の結晶形態Ｆ’に関する。

【0046】

一実施形態では、形態Ｆ’は、ａ）～ｂ）：
ａ）図１８に実質的に示されるＸＲＰＤパターン；および
ｂ）図１９に実質的に示されるＴＧＡプロファイル；および
ｃ）図２０に実質的に示されるＤＳＣプロファイル
からなる群から選択される、１つまたは１つより多くの特徴を有する。

【0047】

別の実施形態では、ＴＧＡは、形態Ｆ’が、約２４℃～約９０℃の間で約１２．６重量％の重量減少すること、および約９７℃～約１９８℃の間に約１５．６重量％の重量減少することを示す。

【0048】

別の実施形態では、形態Ｆ’は、他の多形形態を実質的に含まない。一実施形態では、形態Ｆ’は、少なくとも９０％の多形純度を有する。一実施形態では、形態Ｆ’は、少なくとも９９％の多形純度を有する。

【0049】

別の実施形態では、形態Ｆ’は、約０．５μｍ～約１５μｍの間のＤ［Ｖ，０．１０］粒子サイズ、約２μｍ～約３０μｍの間のＤ［Ｖ，０．５０］粒子サイズ、約８μｍ～約６００μｍの間のＤ［Ｖ，０．９０］粒子サイズ、または約５μｍ～約２００μｍのＤ［４，３］粒子サイズのうちの１つまたは１つより多くを有する。

【0050】

一態様では、本開示は、式（Ｉ）

【化9】

を有する（Ｓ）－２－（（（Ｓ）－６，８－ジフルオロ－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（１－（２－メチル－１－（ネオペンチルアミノ）プロパン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ペンタンアミドの臭化水素酸塩の結晶形態Ｇに関する。

【0051】

一実施形態では、形態Ｇは、図２１に実質的に示されるＸＲＰＤパターンを特徴とする。

【0052】

別の実施形態では、形態Ｇは、他の多形形態を実質的に含まない。一実施形態では、形態Ｇは、少なくとも９０％の多形純度を有する。一実施形態では、形態Ｇは、少なくとも９９％の多形純度を有する。

【0053】

別の実施形態では、形態Ｇは、約０．５μｍ～約１５μｍの間のＤ［Ｖ，０．１０］粒子サイズ、約２μｍ～約３０μｍの間のＤ［Ｖ，０．５０］粒子サイズ、約８μｍ～約６００μｍの間のＤ［Ｖ，０．９０］粒子サイズ、または約５μｍ～約２００μｍのＤ［４，３］粒子サイズのうちの１つまたは１つより多くを有する。

【0054】

一態様では、本開示は、式（Ｉ）

【化10】

を有する（Ｓ）－２－（（（Ｓ）－６，８－ジフルオロ－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（１－（２－メチル－１－（ネオペンチルアミノ）プロパン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ペンタンアミドの臭化水素酸塩の結晶形態Ｈに関する。

【0055】

一実施形態では、形態Ｈは、図２２に実質的に示されるＸＲＰＤパターンを特徴とする。

【0056】

別の実施形態では、形態Ｈは、他の多形形態を実質的に含まない。一実施形態では、形態Ｈは、少なくとも９０％の多形純度を有する。一実施形態では、形態Ｈは、少なくとも９９％の多形純度を有する。

【0057】

別の実施形態では、形態Ｈは、約０．５μｍ～約１５μｍの間のＤ［Ｖ，０．１０］粒子サイズ、約２μｍ～約３０μｍの間のＤ［Ｖ，０．５０］粒子サイズ、約８μｍ～約６００μｍの間のＤ［Ｖ，０．９０］粒子サイズ、または約５μｍ～約２００μｍのＤ［４，３］粒子サイズのうちの１つまたは１つより多くを有する。

【0058】

一態様では、本開示は、式（Ｉ）

【化11】

の（Ｓ）－２－（（（Ｓ）－６，８－ジフルオロ－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（１－（２－メチル－１－（ネオペンチルアミノ）プロパン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ペンタンアミドの臭化水素酸塩の結晶形態Ｈ’に関する。

【0059】

一実施形態では、形態Ｈ’は、図２３に実質的に示されるＸＲＰＤパターンを特徴とする。

【0060】

別の実施形態では、形態Ｈ’は、他の多形形態を実質的に含まない。一実施形態では、形態Ｈ’は、少なくとも９０％の多形純度を有する。一実施形態では、形態Ｈ’は、少なくとも９９％の多形純度を有する。

【0061】

別の実施形態では、形態Ｈ’は、約０．５μｍ～約１５μｍの間のＤ［Ｖ，０．１０］粒子サイズ、約２μｍ～約３０μｍの間のＤ［Ｖ，０．５０］粒子サイズ、約８μｍ～約６００μｍの間のＤ［Ｖ，０．９０］粒子サイズ、または約５μｍ～約２００μｍのＤ［４，３］粒子サイズのうちの１つまたは１つより多くを有する。

【0062】

一態様では、本開示は、式（Ｉ）

【化12】

を有する（Ｓ）－２－（（（Ｓ）－６，８－ジフルオロ－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（１－（２－メチル－１－（ネオペンチルアミノ）プロパン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ペンタンアミドの臭化水素酸塩の結晶形態Ｊに関する。

【0063】

一実施形態では、形態Ｊは、図２４に実質的に示されるＸＲＰＤパターンを特徴とする。

【0064】

別の実施形態では、形態Ｊは、他の多形形態を実質的に含まない。一実施形態では、形態Ｊは、少なくとも９０％の多形純度を有する。一実施形態では、形態Ｊは、少なくとも９９％の多形純度を有する。

【0065】

別の実施形態では、形態Ｊは、約０．５μｍ～約１５μｍの間のＤ［Ｖ，０．１０］粒子サイズ、約２μｍ～約３０μｍの間のＤ［Ｖ，０．５０］粒子サイズ、約８μｍ～約６００μｍの間のＤ［Ｖ，０．９０］粒子サイズ、または約５μｍ～約２００μｍのＤ［４，３］粒子サイズのうちの１つまたは１つより多くを有する。

【0066】

一態様では、本開示は、式（Ｉ）

【化13】

を有する（Ｓ）－２－（（（Ｓ）－６，８－ジフルオロ－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（１－（２－メチル－１－（ネオペンチルアミノ）プロパン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ペンタンアミドの臭化水素酸塩の結晶形態Ｋに関する。

【0067】

一実施形態では、形態Ｋは、図２５に実質的に示されるＸＲＰＤパターンを特徴とする。

【0068】

別の実施形態では、形態Ｋは、他の多形形態を実質的に含まない。一実施形態では、形態Ｋは、少なくとも９０％の多形純度を有する。一実施形態では、形態Ｋは、少なくとも９９％の多形純度を有する。

【0069】

別の実施形態では、形態Ｋは、約０．５μｍ～約１５μｍの間のＤ［Ｖ，０．１０］粒子サイズ、約２μｍ～約３０μｍの間のＤ［Ｖ，０．５０］粒子サイズ、約８μｍ～約６００μｍの間のＤ［Ｖ，０．９０］粒子サイズ、または約５μｍ～約２００μｍのＤ［４，３］粒子サイズのうちの１つまたは１つより多くを有する。

【0070】

一態様では、本開示は、式（Ｉ）

【化14】

を有する（Ｓ）－２－（（（Ｓ）－６，８－ジフルオロ－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（１－（２－メチル－１－（ネオペンチルアミノ）プロパン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ペンタンアミドの臭化水素酸塩の結晶形態Ｌに関する。

【0071】

一実施形態では、形態Ｌは、ａ）～ｃ）：
ａ）図２６に実質的に示されるＸＲＰＤパターン；
ｂ）図２７に実質的に示されるＴＧＡプロファイル；および
ｃ）図２８に実質的に示されるＤＳＣプロファイル
からなる群から選択される、１つまたは１つより多くの特徴を有する。

【0072】

別の実施形態では、形態Ｌは、約１５７℃で吸熱事象を有するＤＳＣサーモグラムを示す。

【0073】

別の実施形態では、形態Ｌは、他の多形形態を実質的に含まない。一実施形態では、形態Ｌは、少なくとも９０％の多形純度を有する。一実施形態では、形態Ｌは、少なくとも９９％の多形純度を有する。

【0074】

別の実施形態では、形態Ｌは、約０．５μｍ～約１５μｍの間のＤ［Ｖ，０．１０］粒子サイズ、約２μｍ～約３０μｍの間のＤ［Ｖ，０．５０］粒子サイズ、約８μｍ～約６００μｍの間のＤ［Ｖ，０．９０］粒子サイズ、または約５μｍ～約２００μｍのＤ［４，３］粒子サイズのうちの１つまたは１つより多くを有する。

【0075】

一態様では、本開示は、式（Ｉ）

【化15】

である（Ｓ）－２－（（（Ｓ）－６，８－ジフルオロ－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（１－（２－メチル－１－（ネオペンチルアミノ）プロパン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ペンタンアミドの臭化水素酸塩の結晶形態Ｍに関する。

【0076】

一実施形態では、形態Ｍは、図２９に実質的に示されるＸＲＰＤパターンを特徴とする。

【0077】

別の実施形態では、形態Ｍは、他の多形形態を実質的に含まない。一実施形態では、形態Ｍは、少なくとも９０％の多形純度を有する。一実施形態では、形態Ｍは、少なくとも９９％の多形純度を有する。

【0078】

別の実施形態では、形態Ｍは、約０．５μｍ～約１５μｍの間のＤ［Ｖ，０．１０］粒子サイズ、約２μｍ～約３０μｍの間のＤ［Ｖ，０．５０］粒子サイズ、約８μｍ～約６００μｍの間のＤ［Ｖ，０．９０］粒子サイズ、または約５μｍ～約２００μｍのＤ［４，３］粒子サイズのうちの１つまたは１つより多くを有する。

【0079】

一態様では、本開示は、式（Ｉ）

【化16】

を有する（Ｓ）－２－（（（Ｓ）－６，８－ジフルオロ－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（１－（２－メチル－１－（ネオペンチルアミノ）プロパン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ペンタンアミドの臭化水素酸塩の結晶形態Ｎに関する。

【0080】

一実施形態では、形態Ｎは、図３０に実質的に示されるＸＲＰＤパターンを特徴とする。

【0081】

別の実施形態では、形態Ｎは、他の多形形態を実質的に含まない。一実施形態では、形態Ｎは、少なくとも９０％の多形純度を有する。一実施形態では、形態Ｎは、少なくとも９９％の多形純度を有する。

【0082】

別の実施形態では、形態Ｎは、約０．５μｍ～約１５μｍの間のＤ［Ｖ，０．１０］粒子サイズ、約２μｍ～約３０μｍの間のＤ［Ｖ，０．５０］粒子サイズ、約８μｍ～約６００μｍの間のＤ［Ｖ，０．９０］粒子サイズ、または約５μｍ～約２００μｍのＤ［４，３］粒子サイズのうちの１つまたは１つより多くを有する。

【0083】

一態様では、本開示は、式（Ｉ）

【化17】

の（Ｓ）－２－（（（Ｓ）－６，８－ジフルオロ－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（１－（２－メチル－１－（ネオペンチルアミノ）プロパン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ペンタンアミドの臭化水素酸塩のアモルファス形態に関する。

【0084】

一実施形態では、式（Ｉ）の（Ｓ）－２－（（（Ｓ）－６，８－ジフルオロ－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（１－（２－メチル－１－（ネオペンチルアミノ）プロパン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ペンタンアミドの臭化水素酸塩のアモルファス形態は、図３１に実質的に示されるＸＲＰＤパターンを特徴とする。

【0085】

別の実施形態では、式（Ｉ）の（Ｓ）－２－（（（Ｓ）－６，８－ジフルオロ－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（１－（２－メチル－１－（ネオペンチルアミノ）プロパン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ペンタンアミドの臭化水素酸塩のアモルファス形態は、多形形態を実質的に含まない。一実施形態では、式（Ｉ）の（Ｓ）－２－（（（Ｓ）－６，８－ジフルオロ－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（１－（２－メチル－１－（ネオペンチルアミノ）プロパン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ペンタンアミドの臭化水素酸塩のアモルファス形態は、少なくとも９０％の多形純度を有する。一実施形態では、式（Ｉ）の（Ｓ）－２－（（（Ｓ）－６，８－ジフルオロ－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（１－（２－メチル－１－（ネオペンチルアミノ）プロパン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ペンタンアミドの臭化水素酸塩のアモルファス形態は、少なくとも９９％の多形純度を有する。

【0086】

別の実施形態では、アモルファス形態は、約０．５μｍ～約１５μｍの間のＤ［Ｖ，０．１０］粒子サイズ、約２μｍ～約３０μｍの間のＤ［Ｖ，０．５０］粒子サイズ、約８μｍ～約６００μｍの間のＤ［Ｖ，０．９０］粒子サイズ、または約５μｍ～約２００μｍのＤ［４，３］粒子サイズのうちの１つまたは１つより多くを有する。

【0087】

一態様では、本開示は、約０．５μｍ～約１５μｍの間のＤ［Ｖ，０．１０］粒子サイズ、約２μｍ～約３０μｍの間のＤ［Ｖ，０．５０］粒子サイズ、約８μｍ～約６００μｍの間のＤ［Ｖ，０．９０］粒子サイズ、または約５μｍ～約２００μｍのＤ［４，３］粒子サイズのうちの１つまたは１つより多くを有する、（Ｓ）－２－（（（Ｓ）－６，８－ジフルオロ－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（１－（２－メチル－１－（ネオペンチルアミノ）プロパン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ペンタンアミドの臭化水素酸塩の結晶形態またはアモルファス形態を含む組成物に関する。一実施形態では、（Ｓ）－２－（（（Ｓ）－６，８－ジフルオロ－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（１－（２－メチル－１－（ネオペンチルアミノ）プロパン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ペンタンアミドの臭化水素酸塩は、アモルファス形態である。一実施形態では、（Ｓ）－２－（（（Ｓ）－６，８－ジフルオロ－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（１－（２－メチル－１－（ネオペンチルアミノ）プロパン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ペンタンアミドの臭化水素酸塩は、結晶形態である。

【0088】

一実施形態では、（Ｓ）－２－（（（Ｓ）－６，８－ジフルオロ－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（１－（２－メチル－１－（ネオペンチルアミノ）プロパン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ペンタンアミドの臭化水素酸塩は、式（Ｉ）

【化18】

の化合物である。

【0089】

別の実施形態では、（Ｓ）－２－（（（Ｓ）－６，８－ジフルオロ－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（１－（２－メチル－１－（ネオペンチルアミノ）プロパン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ペンタンアミドの臭化水素酸塩は、式（ＩＩ）の化合物

【化19】

である。

【0090】

別の実施形態では、結晶形態は、形態Ａ、形態Ｂ、形態Ｃ、形態Ｄ、形態Ｅ、形態Ｆ、形態Ｆ’、形態Ｇ、形態Ｈ、形態Ｈ’、形態Ｊ、形態Ｋ、形態Ｌ、形態Ｍおよび形態Ｎからなる群から選択される。別の実施形態では、結晶形態は、形態Ａである。

【0091】

一態様では、本開示は、上で議論した形態または組成物のうちの１つまたは１つより多く、および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物に関する。一実施形態では、本医薬組成物は、式（Ｉ）の化合物の結晶形態Ａを含む。一実施形態では、本医薬組成物は、錠剤である。一実施形態では、本医薬組成物は、約２５ｍｇ～約４００ｍｇの（Ｓ）－２－（（（Ｓ）－６，８－ジフルオロ－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（１－（２－メチル－１－（ネオペンチルアミノ）プロパン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ペンタンアミドの臭化水素酸塩を含む。一実施形態では、本医薬組成物は、約５０ｍｇの（Ｓ）－２－（（（Ｓ）－６，８－ジフルオロ－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（１－（２－メチル－１－（ネオペンチルアミノ）プロパン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ペンタンアミドの臭化水素酸塩を含む。一実施形態では、本医薬組成物は、約１００ｍｇの（Ｓ）－２－（（（Ｓ）－６，８－ジフルオロ－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（１－（２－メチル－１－（ネオペンチルアミノ）プロパン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ペンタンアミドの臭化水素酸塩を含む。一実施形態では、本医薬組成物は、約１５０ｍｇの（Ｓ）－２－（（（Ｓ）－６，８－ジフルオロ－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（１－（２－メチル－１－（ネオペンチルアミノ）プロパン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ペンタンアミドの臭化水素酸塩を含む。

【0092】

一態様では、本開示は、腫瘍またはがんを処置する方法であって、このような処置を必要とする対象に、上で議論した（Ｓ）－２－（（（Ｓ）－６，８－ジフルオロ－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（１－（２－メチル－１－（ネオペンチルアミノ）プロパン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ペンタンアミドの臭化水素酸塩の形態Ａ～Ｎまたはアモルファス形態のうちの１つまたは１つより多くを投与するステップを含む、方法に関する。一実施形態では、腫瘍またはがんを処置する方法は、このような処置を必要とする対象に、（Ｓ）－２－（（（Ｓ）－６，８－ジフルオロ－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（１－（２－メチル－１－（ネオペンチルアミノ）プロパン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ペンタンアミドの臭化水素酸塩の結晶形態Ａを投与するステップを含む。一態様では、本開示は、腫瘍またはがんを処置する方法であって、このような処置を必要とする対象に、上で議論した（Ｓ）－２－（（（Ｓ）－６，８－ジフルオロ－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（１－（２－メチル－１－（ネオペンチルアミノ）プロパン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ペンタンアミドの臭化水素酸塩の形態Ａ～Ｎまたはアモルファス形態のうちの１つまたは１つより多く、および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を投与するステップを含む、方法に関する。一実施形態では、腫瘍またはがんを処置する方法は、このような処置を必要とする対象に、（Ｓ）－２－（（（Ｓ）－６，８－ジフルオロ－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（１－（２－メチル－１－（ネオペンチルアミノ）プロパン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ペンタンアミドの臭化水素酸塩の結晶形態Ａおよび薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を投与するステップを含む。本方法の一実施形態では、腫瘍は類腱腫瘍である。本方法の一実施形態では、がんは、多発性骨髄腫、Ｎｏｔｃｈ経路遺伝子に変異を有するがん、腺様嚢胞癌およびＴ細胞急性リンパ芽球性白血病からなる群から選択される。本方法の別の実施形態では、がんは多発性骨髄腫である。別の実施形態では、がんは、Ｎｏｔｃｈ経路遺伝子に変異を有するがんである。別の実施形態では、がんは腺様嚢胞癌である。別の実施形態では、がんは、Ｔ細胞急性リンパ芽球性白血病である。別の実施形態では、対象は、約５０ｍｇ～約５００ｍｇの（Ｓ）－２－（（（Ｓ）－６，８－ジフルオロ－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（１－（２－メチル－１－（ネオペンチルアミノ）プロパン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ペンタンアミドの臭化水素酸塩を毎日、投与される。別の実施形態では、対象は、約１００ｍｇ～約４００ｍｇの（Ｓ）－２－（（（Ｓ）－６，８－ジフルオロ－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（１－（２－メチル－１－（ネオペンチルアミノ）プロパン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ペンタンアミドの臭化水素酸塩を毎日、投与される。別の実施形態では、対象は、約３００ｍｇの（Ｓ）－２－（（（Ｓ）－６，８－ジフルオロ－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（１－（２－メチル－１－（ネオペンチルアミノ）プロパン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ペンタンアミドの臭化水素酸塩を毎日、投与される。別の実施形態では、対象は、約２００ｍｇの（Ｓ）－２－（（（Ｓ）－６，８－ジフルオロ－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（１－（２－メチル－１－（ネオペンチルアミノ）プロパン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ペンタンアミドの臭化水素酸塩を毎日、投与される。別の実施形態では、合計の１日分用量は、２回の個別の用量として供給される。別の実施形態では、合計の１日分用量は、２回分の１５０ｍｇとなる個別の用量として供給される。別の実施形態では、合計の１日分用量は、２回分の１００ｍｇとなる個別の用量として供給される。

【0093】

一態様では、本開示は、腫瘍またはがんを処置する医薬を製造するための、上で議論した（Ｓ）－２－（（（Ｓ）－６，８－ジフルオロ－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（１－（２－メチル－１－（ネオペンチルアミノ）プロパン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ペンタンアミドの臭化水素酸塩の形態Ａ～Ｎまたはアモルファス形態のうちの１つまたは１つより多くの使用に関する。一実施形態では、本開示は、腫瘍またはがんを処置する医薬を製造するための、（Ｓ）－２－（（（Ｓ）－６，８－ジフルオロ－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（１－（２－メチル－１－（ネオペンチルアミノ）プロパン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ペンタンアミドの臭化水素酸塩の結晶形態Ａの使用に関する。一実施形態では、本開示は、腫瘍またはがんを処置するための、上で議論した医薬組成物に関する。一実施形態では、使用は、類腱腫瘍を処置するためである。一実施形態では、使用は、多発性骨髄腫、Ｎｏｔｃｈ経路遺伝子に変異を有するがん、腺様嚢胞癌およびＴ細胞急性リンパ芽球性白血病からなる群から選択されるがんを処置するためである。

【0094】

一態様では、本開示は、腫瘍またはがんを処置する方法に使用するための、上で議論した（Ｓ）－２－（（（Ｓ）－６，８－ジフルオロ－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（１－（２－メチル－１－（ネオペンチルアミノ）プロパン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ペンタンアミドの臭化水素酸塩の形態Ａ～Ｎまたはアモルファス形態のうちの１つまたは１つより多くに関する。一実施形態では、本開示は、腫瘍またはがんを処置する方法において使用するための、上で議論した医薬組成物に関する。一実施形態では、使用は、類腱腫瘍を処置するためである。一実施形態では、使用は、多発性骨髄腫、Ｎｏｔｃｈ経路遺伝子に変異を有するがん、腺様嚢胞癌およびＴ細胞急性リンパ芽球性白血病からなる群から選択されるがんを処置するためである。

【図面の簡単な説明】

【0095】

【図1】図１は、結晶形態Ａに対応する、粉末Ｘ線回折パターン（「ＸＲＰＤ」）である。

【0096】

【図2】図２は、結晶形態Ａに対応する、熱重量分析サーモグラム（「ＴＧＡ」）である。

【0097】

【図3】図３は、結晶形態Ａに対応する、示差走査熱量測定サーモグラム（「ＤＳＣ」）である。

【0098】

【図4】図４は、結晶形態Ｂに対応するＸＲＰＤである。

【0099】

【図5】図５は、結晶形態Ｃに対応するＸＲＰＤである。

【0100】

【図6】図６は、結晶形態Ｃに対応するＴＧＡである。

【0101】

【図7】図７は、結晶形態Ｃに対応するＤＳＣである。

【0102】

【図8】図８～１０は、結晶形態Ｃに対応する熱重量赤外分析（「ＴＧ－ＩＲ」）である。

【図9】図８～１０は、結晶形態Ｃに対応する熱重量赤外分析（「ＴＧ－ＩＲ」）である。

【図10】図８～１０は、結晶形態Ｃに対応する熱重量赤外分析（「ＴＧ－ＩＲ」）である。

【0103】

【図11】図１１は、結晶形態Ｄに対応するＸＲＰＤである。

【0104】

【図12A】図１２Ａは、調製したままの結晶形態Ｄに対応するＴＧＡである。

【0105】

【図12B】図１２Ｂは、７５℃で真空乾燥した場合の結晶形態Ｄに対応するＴＧＡである。

【0106】

【図13】図１３は、結晶形態Ｄに対応するＤＳＣである。線Ａは、調製したままの形態ＤのＤＳＣである。線Ｂは、７５℃で真空乾燥した場合の形態ＤのＤＳＣである。

【0107】

【図14】図１４は、結晶形態Ｅに対応するＸＲＰＤである。

【0108】

【図15】図１５は、結晶形態Ｅに対応するＴＧＡである。

【0109】

【図16】図１６は、結晶形態Ｅに対応するＤＳＣである。

【0110】

【図17】図１７は、結晶形態Ｆに対応するＸＲＰＤである。

【0111】

【図18】図１８は、結晶形態Ｆ’に対応するＸＲＰＤである。

【0112】

【図19】図１９は、結晶形態Ｆ’に対応するＴＧＡである。

【0113】

【図20】図２０は、結晶形態Ｆ’に対応するＤＳＣである。

【0114】

【図21】図２１は、結晶形態Ｇに対応するＸＲＰＤである。

【0115】

【図22】図２２は、結晶形態Ｈに対応するＸＲＰＤである。

【0116】

【図23】図２３は、結晶形態Ｈ’に対応するＸＲＰＤである。

【0117】

【図24】図２４は、結晶形態Ｊに対応するＸＲＰＤである。

【0118】

【図25】図２５は、結晶形態Ｋに対応するＸＲＰＤである。

【0119】

【図26】図２６は、結晶形態Ｌに対応するＸＲＰＤである。

【0120】

【図27】図２７は、結晶形態Ｌに対応するＴＧＡである。

【0121】

【図28】図２８は、結晶形態Ｌに対応するＤＳＣである。

【0122】

【図29】図２９は、結晶形態Ｍに対応するＸＲＰＤである。

【0123】

【図30】図３０は、結晶形態Ｎに対応するＸＲＰＤである。

【0124】

【図31】図３１は、式（Ｉ）のアモルファス化合物１に対応するＸＲＰＤである。

【発明を実施するための形態】

【0125】

発明の詳細な説明
Ｉ．定義
本明細書において説明されている本開示の理解を容易にするため、いくつかの用語を以下に定義する。

【0126】

一般に、本明細書において使用されている命名、ならびに本明細書に記載されている有機化学、医薬品化学および薬理学における実験手順は、当分野において周知で、一般に使用されているものである。特に定義されない限り、本明細書において使用される技術的および科学的用語はすべて、本開示が属する当業者によって一般的に理解されるものと同じ意味を一般に有する。

【0127】

本明細書および添付の特許請求の範囲において、単数形「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」は、文脈が特に明白に示さない限り、複数の指示物を含む。用語「ａ」（または「ａｎ」）、および用語「１つまたは１つより多くの」、および「少なくとも１つの」は、本明細書において互換的に使用することができる。ある特定の態様では、用語「ａ」または「ａｎ」は、「単一の」を意味する。他の態様では、用語「ａ」または「ａｎ」は、「２つまたは２つより多く」または「複数の」を含む。

【0128】

さらに、「および／または」は、本明細書において使用されている場合、他のものを含んでまたは含まないで、２つの指定した特徴または構成要素の各々を具体的に開示しているとして見なされるべきである。したがって、本明細書において「Ａおよび／またはＢ」などの言い回しにおいて使用される用語「および／または」は、「ＡおよびＢ」、「ＡまたはＢ」、「Ａ」（単独）および「Ｂ」（単独）を含むことが意図されている。同様に、「Ａ、Ｂおよび／またはＣ」などの言い回しで使用される用語「および／または」は、以下の態様の各々を包含することが意図されている。Ａ、ＢおよびＣ；Ａ、ＢまたはＣ；ＡまたはＣ；ＡまたはＢ；ＢまたはＣ；ＡおよびＣ；ＡおよびＢ；ＢおよびＣ；Ａ（単独）；Ｂ（単独）；およびＣ（単独）。

【0129】

用語「化合物１」は、単一鏡像異性体である（Ｓ）－２－（（（Ｓ）－６，８－ジフルオロ－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（１－（２－メチル－１－（ネオペンチルアミノ）プロパン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ペンタンアミドを指す。

【0130】

用語「対象」とは、以下に限定されないが、霊長類（例えば、ヒト）、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラットまたはマウスを含めた動物を指す。用語「対象」および「患者」は、例えば、ヒト対象などの、哺乳動物対象を参照して、本明細書において互換的に使用される。

【0131】

用語「処置する」、「処置すること」および「処置」は、障害、疾患もしくは状態、または障害、疾患もしくは状態に関連する症状のうちの１つまたは１つより多くを軽減するあるいは無効にすること；あるいは障害、疾患もしくは状態自体の原因を軽減するまたは根絶することを含むことが意図される。

【0132】

「治療有効量」という用語は、投与されると、処置されている障害、疾患もしくは状態の症状のうちの１つまたは１つより多くの発症を予防するか、あるいはある程度緩和させるのに十分となる、化合物の量を含むことが意図される。「治療有効量」という用語はまた、研究者、獣医師、医師または臨床医によって求められている、細胞、組織、系、動物もしくはヒトの生物学的または医療的応答を生じさせるのに十分な化合物の量を指す。

【0133】

用語「薬学的に許容される担体」、「薬学的に許容される賦形剤」、「生理学的に許容される担体」または「生理学的に許容される賦形剤」とは、液体もしくは固体の充填剤、希釈剤、賦形剤、溶媒またはカプセル封入物質などの、薬学的に許容される物質、組成物またはビヒクルを指す。一実施形態では、各構成成分は、医薬製剤の他の成分と適合性があるという意味で「薬学的に許容される」ものであり、過度の毒性、刺激、アレルギー反応、免疫原性、または他の問題もしくは合併症なく、妥当な利益／リスク比に見合う、ヒトおよび動物の組織または器官に接触して使用するのに好適である。Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st Edition, Lippincott Williams & Wilkins: Philadelphia, PA, 2005; Handbook of Pharmaceutical Excipients, 5th Edition, Rowe et al., Eds., The Pharmaceutical Press and the American Pharmaceutical Association: 2005;およびHandbook of Pharmaceutical Additives, 3rd Edition, Ash and Ash Eds., Gower Publishing Company: 2007;
Pharmaceutical Preformulation and Formulation, Gibson Ed., CRC Press LLC: Boca Raton, FL, 2004（参照により本明細書に組み込まれている）を参照されたい。

【0134】

用語「約」または「およそ」は、当業者によって決定される特定の値に対して許容される誤差であって、その値が測定または決定された方法に一部、依存する、許容される誤差を意味する。ある特定の実施形態では、用語「約」または「およそ」は、１、２、３または４標準偏差内であることを意味する。ある特定の実施形態では、用語「約」または「およそ」は、所与の値または範囲の５０％、２０％、１５％、１０％、９％、８％、７％、６％、５％、４％、３％、２％、１％、０．５％または０．０５％以内であることを意味する。

【0135】

用語「活性成分」および「活性物質」とは、状態、障害もしくは疾患の１つまたは１つより多くの症状を処置、予防あるいは改善するために、単独で、または１つもしくは１つより多くの薬学的に許容される賦形剤と組み合わせて対象に投与される化合物を指す。本明細書で使用する場合、「活性成分」および「活性物質」は、本明細書に記載されている化合物の光学活性な異性体であってもよい。

【0136】

用語「薬物」、「治療剤」および「化学治療剤」は、状態、障害もしくは疾患の１つまたは１つより多くの症状を処置、予防あるいは改善するために、対象に投与される化合物またはその医薬組成物を指す。

【0137】

用語「溶媒和物」とは、本明細書において提供される化合物またはその塩を指し、これらは、非共有結合性分子内力によって結合された、化学量論量または非化学量論量の溶媒をさらに含む。溶媒が水である場合、溶媒和物は水和物である。溶媒がエタノールを含む場合、化合物は、エタノール溶媒和物とすることができる。

【0138】

用語「多形」とは、本明細書で使用する場合、特定の結晶充填配列にある、化合物、またはその塩、水和物もしくは溶媒和物の結晶形態を指す。多形はすべて、同じ元素組成を有する。用語「結晶性」とは、本明細書で使用する場合、構成単位の規則的な配列からなる固体状態形態を指す。同じ化合物、またはその塩、水和物もしくは溶媒和物の異なる結晶形態は、固体状態の分子が異なる充填をしていることから生じ、これによって、異なる結晶対称性および／または単位格子パラメータをもたらす。異なる結晶形態は、通常、異なるＸ線回折パターン、赤外スペクトル、融点、密度、硬度、結晶形状、光学特性および電気特性、安定性、ならびに溶解度を有する。例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences, 18^th ed., Mack Publishing, Easton PA, 173 (1990); The United
States Pharmacopeia, 23^rd ed., 1843-1844 (1995)（参照により本明細書に組み込まれている）を参照されたい。

【0139】

結晶形態は、Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）によって最も一般に特徴付けられる。反射のＸＲＰＤパターン（通常、２シータの度で表されるピーク）は、特定の結晶形態の指紋領域と一般に考慮される。ＸＲＰＤピークの相対強度は、とりわけ、試料調製技法、結晶サイズ分布、フィルター、試料のマウント手順および使用される特定の機器に応じて、幅広く変わり得る。一部の例では、機器のタイプまたは設定に応じて、新規ピークが観察されることがあるか、または既存ピークが消失することがある。一部の例では、ＸＲＰＤパターンにおける任意の特定のピークは、機器のタイプまたは設定、機器の感度、測定条件および／または結晶形態の純度に応じて、シングレット、ダブレット、トリプレット、カルテットまたはマルチプレットとして現れることがある。一部の例では、ＸＲＰＤにおける任意の特定のピークは、対称形状で、または例えばショルダーを有する非対称形状で現れることがある。さらに、機器のばらつきおよび他の因子が、２シータ値に影響を及ぼし得る。これらのばらつきを理解する当業者は、ＸＲＰＤを使用して、および他の公知の物理化学的技法を使用して、特定の結晶形態の決定的な特徴または特性を区別または解明することが可能である。

【0140】

化合物に適用される用語「アモルファス」とは、物質が分子レベルにおいて長距離にわたり秩序を欠いており、温度に依存して、固体または液体の物理特性を示し得る状態を指す。通常、このような物質は、特有のＸ線回折パターンを与えることはなく、固体の特性を示すと同時に、より形式的には液体と記載される。加熱の際に、固体特性から液体特性への変化が起こり、これは、状態、通常、第２の秩序の変化（「ガラス転移」）によって特徴付けられる。

【0141】

用語「無水物」とは、化合物に適用される場合、化合物が、結晶格子内に構造上の水を含有していない、固体状態を指す。

【0142】

文脈上、他の意味の解釈を要する場合を除き、用語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」および「含んでいる（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」は、排他的よりもむしろ包括的に解釈されるべきであること、および本出願人は、それらの用語の各々が、以下の特許請求の範囲を含め、本特許を解釈する際に、そのように解釈されるべきであることを意図するという、基礎的および明確な理解に基づいて、それらの用語が使用される。
ＩＩ．固体状態形態

【0143】

本開示は、化合物１の臭化水素酸塩の固体状態形態に関する。すべての医薬品化合物および組成物と同様に、化合物１の臭化水素酸塩の化学特性および物理特性は、その商業的開発に重要である。これらの特性は、以下に限定されないが：（１）モル体積、バルク密度および吸湿性などの充填特性、（２）融解温度、蒸気圧および溶解度などの熱力学特性、（３）溶解速度および安定性（とりわけ、湿気に対する、および保管条件下での周囲条件での安定性を含む）などの動力学的特性、（４）表面積、湿潤性、界面張力および形状などの表面特性、（５）硬度、引張強度、圧縮性、取り扱い、流動性およびブレンド性などの機械特性；ならびに（６）ろ過特性を含む。これらの特性は、例えば、化合物、および化合物を含む医薬組成物の加工および保管に影響を及ぼし得る。

【0144】

本化合物の他の固体状態形態に比べて、これらの特性の１つまたは１つより多くを改善する、化合物１の臭化水素酸塩の固体状態形態が望ましい。商業的規模で製造および製剤化することができる、本化合物の薬学的に許容される固体状態形態の単離が難題である。

【0145】

一態様では、本開示は、式（Ｉ）

【化20】

の（Ｓ）－２－（（（Ｓ）－６，８－ジフルオロ－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（１－（２－メチル－１－（ネオペンチルアミノ）プロパン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ペンタンアミドの臭化水素酸塩の結晶形態であって、
ａ）８．８±０．２、９．８±０．２および２３．３±０．２度の２シータにピークを有するＸＲＰＤパターンを特徴とする、結晶形態Ａ；
ｂ）図４に実質的に示されるＸＲＰＤパターンを特徴とする、結晶形態Ｂ；
ｃ）図１１に実質的に示されるＸＲＰＤパターンを特徴とする、結晶形態Ｄ；
ｄ）図１４に実質的に示されるＸＲＰＤパターンを特徴とする、結晶形態Ｅ；
ｅ）図１７に実質的に示されるＸＲＰＤパターンを特徴とする、結晶形態Ｆ；
ｆ）図１８に実質的に示されるＸＲＰＤパターンを特徴とする、結晶形態Ｆ’；
ｇ）図２１に実質的に示されるＸＲＰＤパターンを特徴とする、結晶形態Ｇ；
ｈ）図２２に実質的に示されるＸＲＰＤパターンを特徴とする、結晶形態Ｈ；
ｉ）図２３に実質的に示されるＸＲＰＤパターンを特徴とする、結晶形態Ｈ’；
ｊ）図２４に実質的に示されるＸＲＰＤパターンを特徴とする、結晶形態Ｊ；
ｋ）図２５に実質的に示されるＸＲＰＤパターンを特徴とする、結晶形態Ｋ；
ｌ）図２６に実質的に示されるＸＲＰＤパターンを特徴とする、結晶形態Ｌ；
ｍ）図２９に実質的に示されるＸＲＰＤパターンを特徴とする、結晶形態Ｍ；および
ｎ）図３０に実質的に示されるＸＲＰＤパターンを特徴とする、結晶形態Ｎ
からなる群から選択される、結晶形態に関する。

【0146】

以下の項目は、そのような固体状態形態の特性が特定および選択された固体状態形態を議論する。
Ａ．結晶形態Ａ

【0147】

一態様では、本開示は、式（Ｉ）を有する（Ｓ）－２－（（（Ｓ）－６，８－ジフルオロ－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（１－（２－メチル－１－（ネオペンチルアミノ）プロパン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ペンタンアミドの臭化水素酸塩

【化21】

の結晶形態Ａに関する。

【0148】

一実施形態では、結晶形態Ａは無水物である。

【0149】

別の実施形態では、結晶形態Ａの融点は、約２５４℃である。

【0150】

別の実施形態では、形態Ａは、ＣｕＫα照射によって測定すると、８．８±０．２、９．８±０．２および２３．３±０．２度の２シータにピークを有するＸＲＰＤパターンを特徴とする。別の実施形態では、形態Ａは、ＣｕＫα照射によって測定すると、８．８±０．２、９．８±０．２、２３．３±０．２、２５．４±０．２、２８．０±０．２および２９．３±０．２度の２シータにピークを有するＸＲＰＤパターンを特徴とする。別の実施形態では、形態Ａは、ＣｕＫα照射によって測定すると、８．８±０．２、９．８±０．２、２０．０±０．２、２３．３±０．２、２５．４±０．２、２８．０±０．２、２９．３±０．２および３２．５±０．２度の２シータにピークを有するＸＲＰＤパターンを特徴とする。

【0151】

【0152】

別の実施形態では、形態Ａは、単純単斜晶系として指数付けされる単位格子を有する。

【0153】

【0154】

形態Ａの単位格子パラメータは、以下の通りである：

【表1A】

【0155】

別の実施形態では、形態Ａは、他の多形形態を実質的に含まない。別の実施形態では、形態Ａは、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％または少なくとも９９％の多形純度を有する。Ｂ．結晶形態Ｂ

【0156】

【化22】

の結晶形態Ｂに関する。

【0157】

一実施形態では、形態Ｂは、図４に実質的に示されるＸＲＰＤパターンを特徴とする。

【0158】

別の実施形態では、形態Ｂは、他の多形形態を実質的に含まない。別の実施形態では、形態Ｂは、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％または少なくとも９９％の多形純度を有する。Ｃ．結晶形態Ｃ

【0159】

一態様では、本開示は、式（ＩＩ）を有する（Ｓ）－２－（（（Ｓ）－６，８－ジフルオロ－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（１－（２－メチル－１－（ネオペンチルアミノ）プロパン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ペンタンアミドの臭化水素酸塩

【化23】

（式中、ｎは、約１～３である）
の結晶形態Ｃに関する。

【0160】

【0161】

別の実施形態では、形態Ｃは、単純斜方晶系として指数付けされる単位格子を有する。

【0162】

【0163】

形態Ｃの単位格子パラメータは、以下の通りである：

【表1B】

【0164】

【0165】

別の実施形態では、形態Ｃは、他の多形形態を実質的に含まない。別の実施形態では、形態Ｃは、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％または少なくとも９９％の多形純度を有する。Ｄ．結晶形態Ｄ

【0166】

【化24】

の結晶形態Ｄに関する。

【0167】

【0168】

【0169】

形態Ｄの単位格子パラメータは、以下の通りである：

【表1C】

【0170】

別の実施形態では、ＴＧＡは、形態Ｄが、約２４℃～約１０９℃の間で約１．２～約２．５重量％の重量減少することを示す。

【0171】

別の実施形態では、形態Ｄは、約６５℃で吸熱事象を有するＤＳＣサーモグラムを示す。

【0172】

別の実施形態では、形態Ｄは、他の多形形態を実質的に含まない。別の実施形態では、形態Ｄは、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％または少なくとも９９％の多形純度を有する。Ｅ．結晶形態Ｅ

【0173】

【化25】

の結晶形態Ｅに関する。

【0174】

【0175】

別の実施形態では、ＴＧＡは、形態Ｅが、約２８℃～約１２０℃の間で約８重量％の重量減少することを示す。

【0176】

別の実施形態では、形態Ｅは、約８０℃で吸熱事象を有するＤＳＣサーモグラムを示す。

【0177】

別の実施形態では、形態Ｅは、他の多形形態を実質的に含まない。別の実施形態では、形態Ｅは、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％または少なくとも９９％の多形純度を有する。Ｆ．結晶形態Ｆ

【0178】

一態様では、本開示は、式（Ｉ）

【化26】

【0179】

別の実施形態では、形態Ｆは、図１７に実質的に示されるＸＲＰＤパターンを特徴とする。

【0180】

【0181】

一態様では、本開示は、式（Ｉ）

【化27】

【0182】

一実施形態では、形態Ｆ’は、ａ）～ｃ）：
ａ）図１８に実質的に示されるＸＲＰＤパターン；
ｂ）図１９に実質的に示されるＴＧＡプロファイル；および
ｃ）図２０に実質的に示されるＤＳＣプロファイル
からなる群から選択される、１つまたは１つより多くの特徴を有する。

【0183】

【0184】

【0185】

一態様では、本開示は、式（Ｉ）

【化28】

【0186】

一実施形態では、形態Ｇは、図２１に実質的に示されるＸＲＰＤパターンを特徴とする。

【0187】

別の実施形態では、形態Ｇは、他の多形形態を実質的に含まない。別の実施形態では、形態Ｇは、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％または少なくとも９９％の多形純度を有する。Ｉ．結晶形態Ｈ

【0188】

一態様では、本開示は、式（Ｉ）

【化29】

【0189】

一実施形態では、形態Ｈは、図２２に実質的に示されるＸＲＰＤパターンを特徴とする。

【0190】

別の実施形態では、形態Ｈは、他の多形形態を実質的に含まない。別の実施形態では、形態Ｈは、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％または少なくとも９９％の多形純度を有する。Ｊ．結晶形態Ｈ’

【0191】

一態様では、本開示は、式（Ｉ）

【化30】

【0192】

一実施形態では、形態Ｈ’は、図２３に実質的に示されるＸＲＰＤパターンを特徴とする。

【0193】

別の実施形態では、形態Ｈ’は、他の多形形態を実質的に含まない。別の実施形態では、形態Ｈ’は、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％または少なくとも９９％の多形純度を有する。
Ｋ．結晶形態Ｊ

【0194】

一態様では、本開示は、式（Ｉ）

【化31】

【0195】

一実施形態では、形態Ｊは、図２４に実質的に示されるＸＲＰＤパターンを特徴とする。

【0196】

別の実施形態では、形態Ｊは、他の多形形態を実質的に含まない。別の実施形態では、形態Ｊは、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％または少なくとも９９％の多形純度を有する。Ｌ．結晶形態Ｋ

【0197】

一態様では、本開示は、式（Ｉ）

【化32】

【0198】

一実施形態では、形態Ｋは、図２５に実質的に示されるＸＲＰＤパターンを特徴とする。

【0199】

別の実施形態では、形態Ｋは、他の多形形態を実質的に含まない。別の実施形態では、形態Ｋは、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％または少なくとも９９％の多形純度を有する。Ｍ．結晶形態Ｌ

【0200】

一態様では、本開示は、式（Ｉ）

【化33】

【0201】

【0202】

別の実施形態では、形態Ｌは、約１５７℃で吸熱事象を有するＤＳＣサーモグラムを示す。

【0203】

別の実施形態では、形態Ｌは、他の多形形態を実質的に含まない。別の実施形態では、形態Ｌは、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％または少なくとも９９％の多形純度を有する。Ｎ．結晶形態Ｍ

【0204】

一態様では、本開示は、式（Ｉ）

【化34】

（Ｓ）－２－（（（Ｓ）－６，８－ジフルオロ－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（１－（２－メチル－１－（ネオペンチルアミノ）プロパン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ペンタンアミドの臭化水素酸塩の結晶形態Ｍに関する。

【0205】

一実施形態では、形態Ｍは、図２９に実質的に示されるＸＲＰＤパターンを特徴とする。

【0206】

別の実施形態では、形態Ｍは、他の多形形態を実質的に含まない。別の実施形態では、形態Ｍは、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％または少なくとも９９％の多形純度を有する。Ｏ．結晶形態Ｎ

【0207】

一態様では、本開示は、式（Ｉ）

【化35】

【0208】

一実施形態では、形態Ｎは、図３０に実質的に示されるＸＲＰＤパターンを特徴とする。

【0209】

別の実施形態では、形態Ｎは、他の多形形態を実質的に含まない。別の実施形態では、形態Ｎは、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％または少なくとも９９％の多形純度を有する。Ｐ．アモルファス

【0210】

一態様では、本開示は、式（Ｉ）

【化36】

（Ｓ）－２－（（（Ｓ）－６，８－ジフルオロ－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（１－（２－メチル－１－（ネオペンチルアミノ）プロパン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ペンタンアミドの臭化水素酸塩のアモルファス形態に関する。

【0211】

一実施形態では、式（Ｉ）のアモルファス化合物１は、図３１に実質的に示されるＸＲＰＤパターンを特徴とする。

【0212】

別の実施形態では、式（Ｉ）のアモルファス化合物１は、多形形態を実質的に含まない。別の実施形態では、式（Ｉ）のアモルファス化合物１は、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％または少なくとも９９％の多形純度を有する。
ＩＩＩ．粒子サイズ

【0213】

別の態様では、本開示は、約０．５μｍ～約１５μｍの間のＤ［Ｖ，０．１０］粒子サイズ、約２μｍ～約３０μｍの間のＤ［Ｖ，０．５０］粒子サイズ、約８μｍ～約６００μｍの間のＤ［Ｖ，０．９０］粒子サイズ、または約５μｍ～約２００μｍのＤ［４，３］粒子サイズのうちの１つまたは１つより多くを有する、上で議論した結晶形態およびアモルファス形態に関する。

【0214】

一実施形態では、上で議論した結晶形態およびアモルファス形態は、約０．５μｍ～約１５μｍの間のＤ［Ｖ，０．１０］粒子サイズを有する。一実施形態では、上で議論した結晶形態およびアモルファス形態は、約０．５μｍ～約１０μｍの間のＤ［Ｖ，０．１０］粒子サイズを有する。一実施形態では、上で議論した結晶形態およびアモルファス形態は、約０．５μｍ～約５μｍの間のＤ［Ｖ，０．１０］粒子サイズを有する。

【0215】

一実施形態では、上で議論した結晶形態およびアモルファス形態は、約２μｍ～約３０μｍの間のＤ［Ｖ，０．５０］粒子サイズを有する。一実施形態では、上で議論した結晶形態およびアモルファス形態は、約２μｍ～約２５μｍの間のＤ［Ｖ，０．５０］粒子サイズを有する。一実施形態では、上で議論した結晶形態およびアモルファス形態は、約２μｍ～約２０μｍの間のＤ［Ｖ，０．５０］粒子サイズを有する。一実施形態では、上で議論した結晶形態およびアモルファス形態は、約２μｍ～約１５μｍの間のＤ［Ｖ，０．５０］粒子サイズを有する。

【0216】

一実施形態では、上で議論した結晶形態およびアモルファス形態は、約８μｍ～約６００μｍの間のＤ［Ｖ，０．９０］粒子サイズを有する。一実施形態では、上で議論した結晶形態およびアモルファス形態は、約８μｍ～約５００μｍの間のＤ［Ｖ，０．９０］粒子サイズを有する。一実施形態では、上で議論した結晶形態およびアモルファス形態は、約８μｍ～約４００μｍの間のＤ［Ｖ，０．９０］粒子サイズを有する。一実施形態では、上で議論した結晶形態およびアモルファス形態は、約８μｍ～約３００μｍの間のＤ［Ｖ，０．９０］粒子サイズを有する。一実施形態では、上で議論した結晶形態およびアモルファス形態は、約８μｍ～約２００μｍの間のＤ［Ｖ，０．９０］粒子サイズを有する。一実施形態では、上で議論した結晶形態およびアモルファス形態は、約８μｍ～約１００μｍの間のＤ［Ｖ，０．９０］粒子サイズを有する。一実施形態では、上で議論した結晶形態およびアモルファス形態は、約８μｍ～約７５μｍの間のＤ［Ｖ，０．９０］粒子サイズを有する。

【0217】

一実施形態では、上で議論した結晶形態およびアモルファス形態は、約５μｍ～約２００μｍの間のＤ［４，３］粒子サイズを有する。一実施形態では、上で議論した結晶形態およびアモルファス形態は、約５μｍ～約１５０μｍの間のＤ［４，３］粒子サイズを有する。一実施形態では、上で議論した結晶形態およびアモルファス形態は、約５μｍ～約１００μｍの間のＤ［４，３］粒子サイズを有する。一実施形態では、上で議論した結晶形態およびアモルファス形態は、約５μｍ～約７５μｍの間のＤ［４，３］粒子サイズを有する。一実施形態では、上で議論した結晶形態およびアモルファス形態は、約５μｍ～約５０μｍの間のＤ［４，３］粒子サイズを有する。一実施形態では、上で議論した結晶形態およびアモルファス形態は、約５μｍ～約２５μｍの間のＤ［４，３］粒子サイズを有する。一実施形態では、上で議論した結晶形態およびアモルファス形態は、約１０μｍ～約５０μｍの間のＤ［４，３］粒子サイズを有する。一実施形態では、上で議論した結晶形態およびアモルファス形態は、約１０μｍ～約３０μｍの間のＤ［４，３］粒子サイズを有する。

【0218】

一実施形態では、形態Ａは、約０．５μｍ～約１５μｍの間のＤ［Ｖ，０．１０］粒子サイズ、約２μｍ～約３０μｍの間のＤ［Ｖ，０．５０］粒子サイズ、約８μｍ～約６００μｍの間のＤ［Ｖ，０．９０］粒子サイズ、または約５μｍ～約２００μｍのＤ［４，３］粒子サイズのうちの１つまたは１つより多くを有する。

【0219】

一実施形態では、形態Ａは、約０．５μｍ～約１５μｍの間のＤ［Ｖ，０．１０］粒子サイズを有する。一実施形態では、形態Ａは、約０．５μｍ～約１０μｍの間のＤ［Ｖ，０．１０］粒子サイズを有する。一実施形態では、形態Ａは、約０．５μｍ～約５μｍの間のＤ［Ｖ，０．１０］粒子サイズを有する。

【0220】

一実施形態では、形態Ａは、約２μｍ～約３０μｍの間のＤ［Ｖ，０．５０］粒子サイズを有する。一実施形態では、形態Ａは、約２μｍ～約２５μｍの間のＤ［Ｖ，０．５０］粒子サイズを有する。一実施形態では、形態Ａは、約２μｍ～約２０μｍの間のＤ［Ｖ，０．５０］粒子サイズを有する。一実施形態では、形態Ａは、約２μｍ～約１５μｍの間のＤ［Ｖ，０．５０］粒子サイズを有する。

【0221】

一実施形態では、形態Ａは、約８μｍ～約６００μｍの間のＤ［Ｖ，０．９０］粒子サイズを有する。一実施形態では、形態Ａは、約８μｍ～約５００μｍの間のＤ［Ｖ，０．９０］粒子サイズを有する。一実施形態では、形態Ａは、約８μｍ～約４００μｍの間のＤ［Ｖ，０．９０］粒子サイズを有する。一実施形態では、形態Ａは、約８μｍ～約３００μｍの間のＤ［Ｖ，０．９０］粒子サイズを有する。一実施形態では、形態Ａは、約８μｍ～約２００μｍの間のＤ［Ｖ，０．９０］粒子サイズを有する。一実施形態では、形態Ａは、約８μｍ～約１００μｍの間のＤ［Ｖ，０．９０］粒子サイズを有する。一実施形態では、形態Ａは、約８μｍ～約７５μｍの間のＤ［Ｖ，０．９０］粒子サイズを有する。

【0222】

一実施形態では、形態Ａは、約５μｍ～約２００μｍの間のＤ［４，３］粒子サイズを有する。一実施形態では、形態Ａは、約５μｍ～約１５０μｍの間のＤ［４，３］粒子サイズを有する。一実施形態では、形態Ａは、約５μｍ～約１００μｍの間のＤ［４，３］粒子サイズを有する。一実施形態では、形態Ａは、約５μｍ～約７５μｍの間のＤ［４，３］粒子サイズを有する。一実施形態では、形態Ａは、約５μｍ～約５０μｍの間のＤ［４，３］粒子サイズを有する。一実施形態では、形態Ａは、約５μｍ～約２５μｍの間のＤ［４，３］粒子サイズを有する。一実施形態では、形態Ａは、約１０μｍ～約５０μｍの間のＤ［４，３］粒子サイズを有する。一実施形態では、形態Ａは、約１０μｍ～約３０μｍの間のＤ［４，３］粒子サイズを有する。

【0223】

一実施形態では、形態Ｂは、約０．５μｍ～約１５μｍの間のＤ［Ｖ，０．１０］粒子サイズ、約２μｍ～約３０μｍの間のＤ［Ｖ，０．５０］粒子サイズ、約８μｍ～約６００μｍの間のＤ［Ｖ，０．９０］粒子サイズ、または約５μｍ～約２００μｍのＤ［４，３］粒子サイズのうちの１つまたは１つより多くを有する。

【0224】

一実施形態では、形態Ｂは、約０．５μｍ～約１５μｍの間のＤ［Ｖ，０．１０］粒子サイズを有する。一実施形態では、形態Ｂは、約０．５μｍ～約１０μｍの間のＤ［Ｖ，０．１０］粒子サイズを有する。一実施形態では、形態Ｂは、約０．５μｍ～約５μｍの間のＤ［Ｖ，０．１０］粒子サイズを有する。

【0225】

一実施形態では、形態Ｂは、約２μｍ～約３０μｍの間のＤ［Ｖ，０．５０］粒子サイズを有する。一実施形態では、形態Ｂは、約２μｍ～約２５μｍの間のＤ［Ｖ，０．５０］粒子サイズを有する。一実施形態では、形態Ｂは、約２μｍ～約２０μｍの間のＤ［Ｖ，０．５０］粒子サイズを有する。一実施形態では、形態Ｂは、約２μｍ～約１５μｍの間のＤ［Ｖ，０．５０］粒子サイズを有する。

【0226】

一実施形態では、形態Ｂは、約８μｍ～約６００μｍの間のＤ［Ｖ，０．９０］粒子サイズを有する。一実施形態では、形態Ｂは、約８μｍ～約５００μｍの間のＤ［Ｖ，０．９０］粒子サイズを有する。一実施形態では、形態Ｂは、約８μｍ～約４００μｍの間のＤ［Ｖ，０．９０］粒子サイズを有する。一実施形態では、形態Ｂは、約８μｍ～約３００μｍの間のＤ［Ｖ，０．９０］粒子サイズを有する。一実施形態では、形態Ｂは、約８μｍ～約２００μｍの間のＤ［Ｖ，０．９０］粒子サイズを有する。一実施形態では、形態Ｂは、約８μｍ～約１００μｍの間のＤ［Ｖ，０．９０］粒子サイズを有する。一実施形態では、形態Ｂは、約８μｍ～約７５μｍの間のＤ［Ｖ，０．９０］粒子サイズを有する。

【0227】

一実施形態では、形態Ｂは、約５μｍ～約２００μｍの間のＤ［４，３］粒子サイズを有する。一実施形態では、形態Ｂは、約５μｍ～約１５０μｍの間のＤ［４，３］粒子サイズを有する。一実施形態では、形態Ｂは、約５μｍ～約１００μｍの間のＤ［４，３］粒子サイズを有する。一実施形態では、形態Ｂは、約５μｍ～約７５μｍの間のＤ［４，３］粒子サイズを有する。一実施形態では、形態Ｂは、約５μｍ～約５０μｍの間のＤ［４，３］粒子サイズを有する。一実施形態では、形態Ｂは、約５μｍ～約２５μｍの間のＤ［４，３］粒子サイズを有する。一実施形態では、形態Ｂは、約１０μｍ～約５０μｍの間のＤ［４，３］粒子サイズを有する。一実施形態では、形態Ｂは、約１０μｍ～約３０μｍの間のＤ［４，３］粒子サイズを有する。

【0228】

一実施形態では、形態Ｃは、約０．５μｍ～約１５μｍの間のＤ［Ｖ，０．１０］粒子サイズ、約２μｍ～約３０μｍの間のＤ［Ｖ，０．５０］粒子サイズ、約８μｍ～約６００μｍの間のＤ［Ｖ，０．９０］粒子サイズ、または約５μｍ～約２００μｍのＤ［４，３］粒子サイズのうちの１つまたは１つより多くを有する。

【0229】

一実施形態では、形態Ｃは、約０．５μｍ～約１５μｍの間のＤ［Ｖ，０．１０］粒子サイズを有する。一実施形態では、形態Ｃは、約０．５μｍ～約１０μｍの間のＤ［Ｖ，０．１０］粒子サイズを有する。一実施形態では、形態Ｃは、約０．５μｍ～約５μｍの間のＤ［Ｖ，０．１０］粒子サイズを有する。

【0230】

一実施形態では、形態Ｃは、約２μｍ～約３０μｍの間のＤ［Ｖ，０．５０］粒子サイズを有する。一実施形態では、形態Ｃは、約２μｍ～約２５μｍの間のＤ［Ｖ，０．５０］粒子サイズを有する。一実施形態では、形態Ｃは、約２μｍ～約２０μｍの間のＤ［Ｖ，０．５０］粒子サイズを有する。一実施形態では、形態Ｃは、約２μｍ～約１５μｍの間のＤ［Ｖ，０．５０］粒子サイズを有する。

【0231】

一実施形態では、形態Ｃは、約８μｍ～約６００μｍの間のＤ［Ｖ，０．９０］粒子サイズを有する。一実施形態では、形態Ｃは、約８μｍ～約５００μｍの間のＤ［Ｖ，０．９０］粒子サイズを有する。一実施形態では、形態Ｃは、約８μｍ～約４００μｍの間のＤ［Ｖ，０．９０］粒子サイズを有する。一実施形態では、形態Ｃは、約８μｍ～約３００μｍの間のＤ［Ｖ，０．９０］粒子サイズを有する。一実施形態では、形態Ｃは、約８μｍ～約２００μｍの間のＤ［Ｖ，０．９０］粒子サイズを有する。一実施形態では、形態Ｃは、約８μｍ～約１００μｍの間のＤ［Ｖ，０．９０］粒子サイズを有する。一実施形態では、形態Ｃは、約８μｍ～約７５μｍの間のＤ［Ｖ，０．９０］粒子サイズを有する。

【0232】

一実施形態では、形態Ｃは、約５μｍ～約２００μｍの間のＤ［４，３］粒子サイズを有する。一実施形態では、形態Ｃは、約５μｍ～約１５０μｍの間のＤ［４，３］粒子サイズを有する。一実施形態では、形態Ｃは、約５μｍ～約１００μｍの間のＤ［４，３］粒子サイズを有する。一実施形態では、形態Ｃは、約５μｍ～約７５μｍの間のＤ［４，３］粒子サイズを有する。一実施形態では、形態Ｃは、約５μｍ～約５０μｍの間のＤ［４，３］粒子サイズを有する。一実施形態では、形態Ｃは、約５μｍ～約２５μｍの間のＤ［４，３］粒子サイズを有する。一実施形態では、形態Ｃは、約１０μｍ～約５０μｍの間のＤ［４，３］粒子サイズを有する。一実施形態では、形態Ｃは、約１０μｍ～約３０μｍの間のＤ［４，３］粒子サイズを有する。

【0233】

一実施形態では、形態Ｄは、約０．５μｍ～約１５μｍの間のＤ［Ｖ，０．１０］粒子サイズ、約２μｍ～約３０μｍの間のＤ［Ｖ，０．５０］粒子サイズ、約８μｍ～約６００μｍの間のＤ［Ｖ，０．９０］粒子サイズ、または約５μｍ～約２００μｍのＤ［４，３］粒子サイズのうちの１つまたは１つより多くを有する。

【0234】

一実施形態では、形態Ｄは、約０．５μｍ～約１５μｍの間のＤ［Ｖ，０．１０］粒子サイズを有する。一実施形態では、形態Ｄは、約０．５μｍ～約１０μｍの間のＤ［Ｖ，０．１０］粒子サイズを有する。一実施形態では、形態Ｄは、約０．５μｍ～約５μｍの間のＤ［Ｖ，０．１０］粒子サイズを有する。

【0235】

一実施形態では、形態Ｄは、約２μｍ～約３０μｍの間のＤ［Ｖ，０．５０］粒子サイズを有する。一実施形態では、形態Ｄは、約２μｍ～約２５μｍの間のＤ［Ｖ，０．５０］粒子サイズを有する。一実施形態では、形態Ｄは、約２μｍ～約２０μｍの間のＤ［Ｖ，０．５０］粒子サイズを有する。一実施形態では、形態Ｄは、約２μｍ～約１５μｍの間のＤ［Ｖ，０．５０］粒子サイズを有する。

【0236】

一実施形態では、形態Ｄは、約８μｍ～約６００μｍの間のＤ［Ｖ，０．９０］粒子サイズを有する。一実施形態では、形態Ｄは、約８μｍ～約５００μｍの間のＤ［Ｖ，０．９０］粒子サイズを有する。一実施形態では、形態Ｄは、約８μｍ～約４００μｍの間のＤ［Ｖ，０．９０］粒子サイズを有する。一実施形態では、形態Ｄは、約８μｍ～約３００μｍの間のＤ［Ｖ，０．９０］粒子サイズを有する。一実施形態では、形態Ｄは、約８μｍ～約２００μｍの間のＤ［Ｖ，０．９０］粒子サイズを有する。一実施形態では、形態Ｄは、約８μｍ～約１００μｍの間のＤ［Ｖ，０．９０］粒子サイズを有する。一実施形態では、形態Ｄは、約８μｍ～約７５μｍの間のＤ［Ｖ，０．９０］粒子サイズを有する。

【0237】

一実施形態では、形態Ｄは、約５μｍ～約２００μｍの間のＤ［４，３］粒子サイズを有する。一実施形態では、形態Ｄは、約５μｍ～約１５０μｍの間のＤ［４，３］粒子サイズを有する。一実施形態では、形態Ｄは、約５μｍ～約１００μｍの間のＤ［４，３］粒子サイズを有する。一実施形態では、形態Ｄは、約５μｍ～約７５μｍの間のＤ［４，３］粒子サイズを有する。一実施形態では、形態Ｄは、約５μｍ～約５０μｍの間のＤ［４，３］粒子サイズを有する。一実施形態では、形態Ｄは、約５μｍ～約２５μｍの間のＤ［４，３］粒子サイズを有する。一実施形態では、形態Ｄは、約１０μｍ～約５０μｍの間のＤ［４，３］粒子サイズを有する。一実施形態では、形態Ｄは、約１０μｍ～約３０μｍの間のＤ［４，３］粒子サイズを有する。

【0238】

一実施形態では、形態Ｅは、約０．５μｍ～約１５μｍの間のＤ［Ｖ，０．１０］粒子サイズ、約２μｍ～約３０μｍの間のＤ［Ｖ，０．５０］粒子サイズ、約８μｍ～約６００μｍの間のＤ［Ｖ，０．９０］粒子サイズ、または約５μｍ～約２００μｍのＤ［４，３］粒子サイズのうちの１つまたは１つより多くを有する。

【0239】

一実施形態では、形態Ｅは、約０．５μｍ～約１５μｍの間のＤ［Ｖ，０．１０］粒子サイズを有する。一実施形態では、形態Ｅは、約０．５μｍ～約１０μｍの間のＤ［Ｖ，０．１０］粒子サイズを有する。一実施形態では、形態Ｅは、約０．５μｍ～約５μｍの間のＤ［Ｖ，０．１０］粒子サイズを有する。

【0240】

一実施形態では、形態Ｅは、約２μｍ～約３０μｍの間のＤ［Ｖ，０．５０］粒子サイズを有する。一実施形態では、形態Ｅは、約２μｍ～約２５μｍの間のＤ［Ｖ，０．５０］粒子サイズを有する。一実施形態では、形態Ｅは、約２μｍ～約２０μｍの間のＤ［Ｖ，０．５０］粒子サイズを有する。一実施形態では、形態Ｅは、約２μｍ～約１５μｍの間のＤ［Ｖ，０．５０］粒子サイズを有する。

【0241】

一実施形態では、形態Ｅは、約８μｍ～約６００μｍの間のＤ［Ｖ，０．９０］粒子サイズを有する。一実施形態では、形態Ｅは、約８μｍ～約５００μｍの間のＤ［Ｖ，０．９０］粒子サイズを有する。一実施形態では、形態Ｅは、約８μｍ～約４００μｍの間のＤ［Ｖ，０．９０］粒子サイズを有する。一実施形態では、形態Ｅは、約８μｍ～約３００μｍの間のＤ［Ｖ，０．９０］粒子サイズを有する。一実施形態では、形態Ｅは、約８μｍ～約２００μｍの間のＤ［Ｖ，０．９０］粒子サイズを有する。一実施形態では、形態Ｅは、約８μｍ～約１００μｍの間のＤ［Ｖ，０．９０］粒子サイズを有する。一実施形態では、形態Ｅは、約８μｍ～約７５μｍの間のＤ［Ｖ，０．９０］粒子サイズを有する。

【0242】

一実施形態では、形態Ｅは、約５μｍ～約２００μｍの間のＤ［４，３］粒子サイズを有する。一実施形態では、形態Ｅは、約５μｍ～約１５０μｍの間のＤ［４，３］粒子サイズを有する。一実施形態では、形態Ｅは、約５μｍ～約１００μｍの間のＤ［４，３］粒子サイズを有する。一実施形態では、形態Ｅは、約５μｍ～約７５μｍの間のＤ［４，３］粒子サイズを有する。一実施形態では、形態Ｅは、約５μｍ～約５０μｍの間のＤ［４，３］粒子サイズを有する。一実施形態では、形態Ｅは、約５μｍ～約２５μｍの間のＤ［４，３］粒子サイズを有する。一実施形態では、形態Ｅは、約１０μｍ～約５０μｍの間のＤ［４，３］粒子サイズを有する。一実施形態では、形態Ｅは、約１０μｍ～約３０μｍの間のＤ［４，３］粒子サイズを有する。

【0243】

一実施形態では、形態Ｆは、約０．５μｍ～約１５μｍの間のＤ［Ｖ，０．１０］粒子サイズ、約２μｍ～約３０μｍの間のＤ［Ｖ，０．５０］粒子サイズ、約８μｍ～約６００μｍの間のＤ［Ｖ，０．９０］粒子サイズ、または約５μｍ～約２００μｍのＤ［４，３］粒子サイズのうちの１つまたは１つより多くを有する。

【0244】

一実施形態では、形態Ｆは、約０．５μｍ～約１５μｍの間のＤ［Ｖ，０．１０］粒子サイズを有する。一実施形態では、形態Ｆは、約０．５μｍ～約１０μｍの間のＤ［Ｖ，０．１０］粒子サイズを有する。一実施形態では、形態Ｆは、約０．５μｍ～約５μｍの間のＤ［Ｖ，０．１０］粒子サイズを有する。

【0245】

一実施形態では、形態Ｆは、約２μｍ～約３０μｍの間のＤ［Ｖ，０．５０］粒子サイズを有する。一実施形態では、形態Ｆは、約２μｍ～約２５μｍの間のＤ［Ｖ，０．５０］粒子サイズを有する。一実施形態では、形態Ｆは、約２μｍ～約２０μｍの間のＤ［Ｖ，０．５０］粒子サイズを有する。一実施形態では、形態Ｆは、約２μｍ～約１５μｍの間のＤ［Ｖ，０．５０］粒子サイズを有する。

【0246】

一実施形態では、形態Ｆは、約８μｍ～約６００μｍの間のＤ［Ｖ，０．９０］粒子サイズを有する。一実施形態では、形態Ｆは、約８μｍ～約５００μｍの間のＤ［Ｖ，０．９０］粒子サイズを有する。一実施形態では、形態Ｆは、約８μｍ～約４００μｍの間のＤ［Ｖ，０．９０］粒子サイズを有する。一実施形態では、形態Ｆは、約８μｍ～約３００μｍの間のＤ［Ｖ，０．９０］粒子サイズを有する。一実施形態では、形態Ｆは、約８μｍ～約２００μｍの間のＤ［Ｖ，０．９０］粒子サイズを有する。一実施形態では、形態Ｆは、約８μｍ～約１００μｍの間のＤ［Ｖ，０．９０］粒子サイズを有する。一実施形態では、形態Ｆは、約８μｍ～約７５μｍの間のＤ［Ｖ，０．９０］粒子サイズを有する。

【0247】

一実施形態では、形態Ｆは、約５μｍ～約２００μｍの間のＤ［４，３］粒子サイズを有する。一実施形態では、形態Ｆは、約５μｍ～約１５０μｍの間のＤ［４，３］粒子サイズを有する。一実施形態では、形態Ｆは、約５μｍ～約１００μｍの間のＤ［４，３］粒子サイズを有する。一実施形態では、形態Ｆは、約５μｍ～約７５μｍの間のＤ［４，３］粒子サイズを有する。一実施形態では、形態Ｆは、約５μｍ～約５０μｍの間のＤ［４，３］粒子サイズを有する。一実施形態では、形態Ｆは、約５μｍ～約２５μｍの間のＤ［４，３］粒子サイズを有する。一実施形態では、形態Ｆは、約１０μｍ～約５０μｍの間のＤ［４，３］粒子サイズを有する。一実施形態では、形態Ｆは、約１０μｍ～約３０μｍの間のＤ［４，３］粒子サイズを有する。

【0248】

一実施形態では、形態Ｆ’は、約０．５μｍ～約１５μｍの間のＤ［Ｖ，０．１０］粒子サイズ、約２μｍ～約３０μｍの間のＤ［Ｖ，０．５０］粒子サイズ、約８μｍ～約６００μｍの間のＤ［Ｖ，０．９０］粒子サイズ、または約５μｍ～約２００μｍのＤ［４，３］粒子サイズのうちの１つまたは１つより多くを有する。

【0249】

一実施形態では、形態Ｆ’は、約０．５μｍ～約１５μｍの間のＤ［Ｖ，０．１０］粒子サイズを有する。一実施形態では、形態Ｆ’は、約０．５μｍ～約１０μｍの間のＤ［Ｖ，０．１０］粒子サイズを有する。一実施形態では、形態Ｆ’は、約０．５μｍ～約５μｍの間のＤ［Ｖ，０．１０］粒子サイズを有する。

【0250】

一実施形態では、形態Ｆ’は、約２μｍ～約３０μｍの間のＤ［Ｖ，０．５０］粒子サイズを有する。一実施形態では、形態Ｆ’は、約２μｍ～約２５μｍの間のＤ［Ｖ，０．５０］粒子サイズを有する。一実施形態では、形態Ｆ’は、約２μｍ～約２０μｍの間のＤ［Ｖ，０．５０］粒子サイズを有する。一実施形態では、形態Ｆ’は、約２μｍ～約１５μｍの間のＤ［Ｖ，０．５０］粒子サイズを有する。

【0251】

一実施形態では、形態Ｆ’は、約８μｍ～約６００μｍの間のＤ［Ｖ，０．９０］粒子サイズを有する。一実施形態では、形態Ｆ’は、約８μｍ～約５００μｍの間のＤ［Ｖ，０．９０］粒子サイズを有する。一実施形態では、形態Ｆ’は、約８μｍ～約４００μｍの間のＤ［Ｖ，０．９０］粒子サイズを有する。一実施形態では、形態Ｆ’は、約８μｍ～約３００μｍの間のＤ［Ｖ，０．９０］粒子サイズを有する。一実施形態では、形態Ｆ’は、約８μｍ～約２００μｍの間のＤ［Ｖ，０．９０］粒子サイズを有する。一実施形態では、形態Ｆ’は、約８μｍ～約１００μｍの間のＤ［Ｖ，０．９０］粒子サイズを有する。一実施形態では、形態Ｆ’は、約８μｍ～約７５μｍの間のＤ［Ｖ，０．９０］粒子サイズを有する。

【0252】

一実施形態では、形態Ｆ’は、約５μｍ～約２００μｍの間のＤ［４，３］粒子サイズを有する。一実施形態では、形態Ｆ’は、約５μｍ～約１５０μｍの間のＤ［４，３］粒子サイズを有する。一実施形態では、形態Ｆ’は、約５μｍ～約１００μｍの間のＤ［４，３］粒子サイズを有する。一実施形態では、形態Ｆ’は、約５μｍ～約７５μｍの間のＤ［４，３］粒子サイズを有する。一実施形態では、形態Ｆ’は、約５μｍ～約５０μｍの間のＤ［４，３］粒子サイズを有する。一実施形態では、形態Ｆ’は、約５μｍ～約２５μｍの間のＤ［４，３］粒子サイズを有する。一実施形態では、形態Ｆ’は、約１０μｍ～約５０μｍの間のＤ［４，３］粒子サイズを有する。一実施形態では、形態Ｆ’は、約１０μｍ～約３０μｍの間のＤ［４，３］粒子サイズを有する。

【0253】

一実施形態では、形態Ｇは、約０．５μｍ～約１５μｍの間のＤ［Ｖ，０．１０］粒子サイズ、約２μｍ～約３０μｍの間のＤ［Ｖ，０．５０］粒子サイズ、約８μｍ～約６００μｍの間のＤ［Ｖ，０．９０］粒子サイズ、または約５μｍ～約２００μｍのＤ［４，３］粒子サイズのうちの１つまたは１つより多くを有する。

【0254】

一実施形態では、形態Ｇは、約０．５μｍ～約１５μｍの間のＤ［Ｖ，０．１０］粒子サイズを有する。一実施形態では、形態Ｇは、約０．５μｍ～約１０μｍの間のＤ［Ｖ，０．１０］粒子サイズを有する。一実施形態では、形態Ｇは、約０．５μｍ～約５μｍの間のＤ［Ｖ，０．１０］粒子サイズを有する。

【0255】

一実施形態では、形態Ｇは、約２μｍ～約３０μｍの間のＤ［Ｖ，０．５０］粒子サイズを有する。一実施形態では、形態Ｇは、約２μｍ～約２５μｍの間のＤ［Ｖ，０．５０］粒子サイズを有する。一実施形態では、形態Ｇは、約２μｍ～約２０μｍの間のＤ［Ｖ，０．５０］粒子サイズを有する。一実施形態では、形態Ｇは、約２μｍ～約１５μｍの間のＤ［Ｖ，０．５０］粒子サイズを有する。

【0256】

一実施形態では、形態Ｇは、約８μｍ～約６００μｍの間のＤ［Ｖ，０．９０］粒子サイズを有する。一実施形態では、形態Ｇは、約８μｍ～約５００μｍの間のＤ［Ｖ，０．９０］粒子サイズを有する。一実施形態では、形態Ｇは、約８μｍ～約４００μｍの間のＤ［Ｖ，０．９０］粒子サイズを有する。一実施形態では、形態Ｇは、約８μｍ～約３００μｍの間のＤ［Ｖ，０．９０］粒子サイズを有する。一実施形態では、形態Ｇは、約８μｍ～約２００μｍの間のＤ［Ｖ，０．９０］粒子サイズを有する。一実施形態では、形態Ｇは、約８μｍ～約１００μｍの間のＤ［Ｖ，０．９０］粒子サイズを有する。一実施形態では、形態Ｇは、約８μｍ～約７５μｍの間のＤ［Ｖ，０．９０］粒子サイズを有する。

【0257】

一実施形態では、形態Ｇは、約５μｍ～約２００μｍの間のＤ［４，３］粒子サイズを有する。一実施形態では、形態Ｇは、約５μｍ～約１５０μｍの間のＤ［４，３］粒子サイズを有する。一実施形態では、形態Ｇは、約５μｍ～約１００μｍの間のＤ［４，３］粒子サイズを有する。一実施形態では、形態Ｇは、約５μｍ～約７５μｍの間のＤ［４，３］粒子サイズを有する。一実施形態では、形態Ｇは、約５μｍ～約５０μｍの間のＤ［４，３］粒子サイズを有する。一実施形態では、形態Ｇは、約５μｍ～約２５μｍの間のＤ［４，３］粒子サイズを有する。一実施形態では、形態Ｇは、約１０μｍ～約５０μｍの間のＤ［４，３］粒子サイズを有する。一実施形態では、形態Ｇは、約１０μｍ～約３０μｍの間のＤ［４，３］粒子サイズを有する。

【0258】

一実施形態では、形態Ｈは、約０．５μｍ～約１５μｍの間のＤ［Ｖ，０．１０］粒子サイズ、約２μｍ～約３０μｍの間のＤ［Ｖ，０．５０］粒子サイズ、約８μｍ～約６００μｍの間のＤ［Ｖ，０．９０］粒子サイズ、または約５μｍ～約２００μｍのＤ［４，３］粒子サイズのうちの１つまたは１つより多くを有する。

【0259】

一実施形態では、形態Ｈは、約０．５μｍ～約１５μｍの間のＤ［Ｖ，０．１０］粒子サイズを有する。一実施形態では、形態Ｈは、約０．５μｍ～約１０μｍの間のＤ［Ｖ，０．１０］粒子サイズを有する。一実施形態では、形態Ｈは、約０．５μｍ～約５μｍの間のＤ［Ｖ，０．１０］粒子サイズを有する。

【0260】

一実施形態では、形態Ｈは、約２μｍ～約３０μｍの間のＤ［Ｖ，０．５０］粒子サイズを有する。一実施形態では、形態Ｈは、約２μｍ～約２５μｍの間のＤ［Ｖ，０．５０］粒子サイズを有する。一実施形態では、形態Ｈは、約２μｍ～約２０μｍの間のＤ［Ｖ，０．５０］粒子サイズを有する。一実施形態では、形態Ｈは、約２μｍ～約１５μｍの間のＤ［Ｖ，０．５０］粒子サイズを有する。

【0261】

一実施形態では、形態Ｈは、約８μｍ～約６００μｍの間のＤ［Ｖ，０．９０］粒子サイズを有する。一実施形態では、形態Ｈは、約８μｍ～約５００μｍの間のＤ［Ｖ，０．９０］粒子サイズを有する。一実施形態では、形態Ｈは、約８μｍ～約４００μｍの間のＤ［Ｖ，０．９０］粒子サイズを有する。一実施形態では、形態Ｈは、約８μｍ～約３００μｍの間のＤ［Ｖ，０．９０］粒子サイズを有する。一実施形態では、形態Ｈは、約８μｍ～約２００μｍの間のＤ［Ｖ，０．９０］粒子サイズを有する。一実施形態では、形態Ｈは、約８μｍ～約１００μｍの間のＤ［Ｖ，０．９０］粒子サイズを有する。一実施形態では、形態Ｈは、約８μｍ～約７５μｍの間のＤ［Ｖ，０．９０］粒子サイズを有する。

【0262】

一実施形態では、形態Ｈは、約５μｍ～約２００μｍの間のＤ［４，３］粒子サイズを有する。一実施形態では、形態Ｈは、約５μｍ～約１５０μｍの間のＤ［４，３］粒子サイズを有する。一実施形態では、形態Ｈは、約５μｍ～約１００μｍの間のＤ［４，３］粒子サイズを有する。一実施形態では、形態Ｈは、約５μｍ～約７５μｍの間のＤ［４，３］粒子サイズを有する。一実施形態では、形態Ｈは、約５μｍ～約５０μｍの間のＤ［４，３］粒子サイズを有する。一実施形態では、形態Ｈは、約５μｍ～約２５μｍの間のＤ［４，３］粒子サイズを有する。一実施形態では、形態Ｈは、約１０μｍ～約５０μｍの間のＤ［４，３］粒子サイズを有する。一実施形態では、形態Ｈは、約１０μｍ～約３０μｍの間のＤ［４，３］粒子サイズを有する。

【0263】

一実施形態では、形態Ｈ’は、約０．５μｍ～約１５μｍの間のＤ［Ｖ，０．１０］粒子サイズ、約２μｍ～約３０μｍの間のＤ［Ｖ，０．５０］粒子サイズ、約８μｍ～約６００μｍの間のＤ［Ｖ，０．９０］粒子サイズ、または約５μｍ～約２００μｍのＤ［４，３］粒子サイズのうちの１つまたは１つより多くを有する。

【0264】

一実施形態では、形態Ｈ’は、約０．５μｍ～約１５μｍの間のＤ［Ｖ，０．１０］粒子サイズを有する。一実施形態では、形態Ｈ’は、約０．５μｍ～約１０μｍの間のＤ［Ｖ，０．１０］粒子サイズを有する。一実施形態では、形態Ｈ’は、約０．５μｍ～約５μｍの間のＤ［Ｖ，０．１０］粒子サイズを有する。

【0265】

一実施形態では、形態Ｈ’は、約２μｍ～約３０μｍの間のＤ［Ｖ，０．５０］粒子サイズを有する。一実施形態では、形態Ｈ’は、約２μｍ～約２５μｍの間のＤ［Ｖ，０．５０］粒子サイズを有する。一実施形態では、形態Ｈ’は、約２μｍ～約２０μｍの間のＤ［Ｖ，０．５０］粒子サイズを有する。一実施形態では、形態Ｈ’は、約２μｍ～約１５μｍの間のＤ［Ｖ，０．５０］粒子サイズを有する。

【0266】

一実施形態では、形態Ｈ’は、約８μｍ～約６００μｍの間のＤ［Ｖ，０．９０］粒子サイズを有する。一実施形態では、形態Ｈ’は、約８μｍ～約５００μｍの間のＤ［Ｖ，０．９０］粒子サイズを有する。一実施形態では、形態Ｈ’は、約８μｍ～約４００μｍの間のＤ［Ｖ，０．９０］粒子サイズを有する。一実施形態では、形態Ｈ’は、約８μｍ～約３００μｍの間のＤ［Ｖ，０．９０］粒子サイズを有する。一実施形態では、形態Ｈ’は、約８μｍ～約２００μｍの間のＤ［Ｖ，０．９０］粒子サイズを有する。一実施形態では、形態Ｈ’は、約８μｍ～約１００μｍの間のＤ［Ｖ，０．９０］粒子サイズを有する。一実施形態では、形態Ｈ’は、約８μｍ～約７５μｍの間のＤ［Ｖ，０．９０］粒子サイズを有する。

【0267】

一実施形態では、形態Ｈ’は、約５μｍ～約２００μｍの間のＤ［４，３］粒子サイズを有する。一実施形態では、形態Ｈ’は、約５μｍ～約１５０μｍの間のＤ［４，３］粒子サイズを有する。一実施形態では、形態Ｈ’は、約５μｍ～約１００μｍの間のＤ［４，３］粒子サイズを有する。一実施形態では、形態Ｈ’は、約５μｍ～約７５μｍの間のＤ［４，３］粒子サイズを有する。一実施形態では、形態Ｈ’は、約５μｍ～約５０μｍの間のＤ［４，３］粒子サイズを有する。一実施形態では、形態Ｈ’は、約５μｍ～約２５μｍの間のＤ［４，３］粒子サイズを有する。一実施形態では、形態Ｈ’は、約１０μｍ～約５０μｍの間のＤ［４，３］粒子サイズを有する。一実施形態では、形態Ｈ’は、約１０μｍ～約３０μｍの間のＤ［４，３］粒子サイズを有する。

【0268】

一実施形態では、形態Ｊは、約０．５μｍ～約１５μｍの間のＤ［Ｖ，０．１０］粒子サイズ、約２μｍ～約３０μｍの間のＤ［Ｖ，０．５０］粒子サイズ、約８μｍ～約６００μｍの間のＤ［Ｖ，０．９０］粒子サイズ、または約５μｍ～約２００μｍのＤ［４，３］粒子サイズのうちの１つまたは１つより多くを有する。

【0269】

一実施形態では、形態Ｊは、約０．５μｍ～約１５μｍの間のＤ［Ｖ，０．１０］粒子サイズを有する。一実施形態では、形態Ｈは、約０．５μｍ～約１０μｍの間のＤ［Ｖ，０．１０］粒子サイズを有する。一実施形態では、形態Ｈは、約０．５μｍ～約５μｍの間のＤ［Ｖ，０．１０］粒子サイズを有する。

【0270】

一実施形態では、形態Ｊは、約２μｍ～約３０μｍの間のＤ［Ｖ，０．５０］粒子サイズを有する。一実施形態では、形態Ｊは、約２μｍ～約２５μｍの間のＤ［Ｖ，０．５０］粒子サイズを有する。一実施形態では、形態Ｊは、約２μｍ～約２０μｍの間のＤ［Ｖ，０．５０］粒子サイズを有する。一実施形態では、形態Ｊは、約２μｍ～約１５μｍの間のＤ［Ｖ，０．５０］粒子サイズを有する。

【0271】

一実施形態では、形態Ｊは、約８μｍ～約６００μｍの間のＤ［Ｖ，０．９０］粒子サイズを有する。一実施形態では、形態Ｊは、約８μｍ～約５００μｍの間のＤ［Ｖ，０．９０］粒子サイズを有する。一実施形態では、形態Ｊは、約８μｍ～約４００μｍの間のＤ［Ｖ，０．９０］粒子サイズを有する。一実施形態では、形態Ｊは、約８μｍ～約３００μｍの間のＤ［Ｖ，０．９０］粒子サイズを有する。一実施形態では、形態Ｊは、約８μｍ～約２００μｍの間のＤ［Ｖ，０．９０］粒子サイズを有する。一実施形態では、形態Ｊは、約８μｍ～約１００μｍの間のＤ［Ｖ，０．９０］粒子サイズを有する。一実施形態では、形態Ｊは、約８μｍ～約７５μｍの間のＤ［Ｖ，０．９０］粒子サイズを有する。

【0272】

一実施形態では、形態Ｊは、約５μｍ～約２００μｍの間のＤ［４，３］粒子サイズを有する。一実施形態では、形態Ｊは、約５μｍ～約１５０μｍの間のＤ［４，３］粒子サイズを有する。一実施形態では、形態Ｊは、約５μｍ～約１００μｍの間のＤ［４，３］粒子サイズを有する。一実施形態では、形態Ｊは、約５μｍ～約７５μｍの間のＤ［４，３］粒子サイズを有する。一実施形態では、形態Ｊは、約５μｍ～約５０μｍの間のＤ［４，３］粒子サイズを有する。一実施形態では、形態Ｊは、約５μｍ～約２５μｍの間のＤ［４，３］粒子サイズを有する。一実施形態では、形態Ｊは、約１０μｍ～約５０μｍの間のＤ［４，３］粒子サイズを有する。一実施形態では、形態Ｊは、約１０μｍ～約３０μｍの間のＤ［４，３］粒子サイズを有する。

【0273】

一実施形態では、形態Ｋは、約０．５μｍ～約１５μｍの間のＤ［Ｖ，０．１０］粒子サイズ、約２μｍ～約３０μｍの間のＤ［Ｖ，０．５０］粒子サイズ、約８μｍ～約６００μｍの間のＤ［Ｖ，０．９０］粒子サイズ、または約５μｍ～約２００μｍのＤ［４，３］粒子サイズのうちの１つまたは１つより多くを有する。

【0274】

一実施形態では、形態Ｋは、約０．５μｍ～約１５μｍの間のＤ［Ｖ，０．１０］粒子サイズを有する。一実施形態では、形態Ｋは、約０．５μｍ～約１０μｍの間のＤ［Ｖ，０．１０］粒子サイズを有する。一実施形態では、形態Ｋは、約０．５μｍ～約５μｍの間のＤ［Ｖ，０．１０］粒子サイズを有する。

【0275】

一実施形態では、形態Ｋは、約２μｍ～約３０μｍの間のＤ［Ｖ，０．５０］粒子サイズを有する。一実施形態では、形態Ｋは、約２μｍ～約２５μｍの間のＤ［Ｖ，０．５０］粒子サイズを有する。一実施形態では、形態Ｋは、約２μｍ～約２０μｍの間のＤ［Ｖ，０．５０］粒子サイズを有する。一実施形態では、形態Ｋは、約２μｍ～約１５μｍの間のＤ［Ｖ，０．５０］粒子サイズを有する。

【0276】

一実施形態では、形態Ｋは、約８μｍ～約６００μｍの間のＤ［Ｖ，０．９０］粒子サイズを有する。一実施形態では、形態Ｋは、約８μｍ～約５００μｍの間のＤ［Ｖ，０．９０］粒子サイズを有する。一実施形態では、形態Ｋは、約８μｍ～約４００μｍの間のＤ［Ｖ，０．９０］粒子サイズを有する。一実施形態では、形態Ｋは、約８μｍ～約３００μｍの間のＤ［Ｖ，０．９０］粒子サイズを有する。一実施形態では、形態Ｋは、約８μｍ～約２００μｍの間のＤ［Ｖ，０．９０］粒子サイズを有する。一実施形態では、形態Ｋは、約８μｍ～約１００μｍの間のＤ［Ｖ，０．９０］粒子サイズを有する。一実施形態では、形態Ｋは、約８μｍ～約７５μｍの間のＤ［Ｖ，０．９０］粒子サイズを有する。

【0277】

一実施形態では、形態Ｋは、約５μｍ～約２００μｍの間のＤ［４，３］粒子サイズを有する。一実施形態では、形態Ｋは、約５μｍ～約１５０μｍの間のＤ［４，３］粒子サイズを有する。一実施形態では、形態Ｋは、約５μｍ～約１００μｍの間のＤ［４，３］粒子サイズを有する。一実施形態では、形態Ｋは、約５μｍ～約７５μｍの間のＤ［４，３］粒子サイズを有する。一実施形態では、形態Ｋは、約５μｍ～約５０μｍの間のＤ［４，３］粒子サイズを有する。一実施形態では、形態Ｋは、約５μｍ～約２５μｍの間のＤ［４，３］粒子サイズを有する。一実施形態では、形態Ｋは、約１０μｍ～約５０μｍの間のＤ［４，３］粒子サイズを有する。一実施形態では、形態Ｋは、約１０μｍ～約３０μｍの間のＤ［４，３］粒子サイズを有する。

【0278】

一実施形態では、形態Ｌは、約０．５μｍ～約１５μｍの間のＤ［Ｖ，０．１０］粒子サイズ、約２μｍ～約３０μｍの間のＤ［Ｖ，０．５０］粒子サイズ、約８μｍ～約６００μｍの間のＤ［Ｖ，０．９０］粒子サイズ、または約５μｍ～約２００μｍのＤ［４，３］粒子サイズのうちの１つまたは１つより多くを有する。

【0279】

一実施形態では、形態Ｌは、約０．５μｍ～約１５μｍの間のＤ［Ｖ，０．１０］粒子サイズを有する。一実施形態では、形態Ｌは、約０．５μｍ～約１０μｍの間のＤ［Ｖ，０．１０］粒子サイズを有する。一実施形態では、形態Ｌは、約０．５μｍ～約５μｍの間のＤ［Ｖ，０．１０］粒子サイズを有する。

【0280】

一実施形態では、形態Ｌは、約２μｍ～約３０μｍの間のＤ［Ｖ，０．５０］粒子サイズを有する。一実施形態では、形態Ｌは、約２μｍ～約２５μｍの間のＤ［Ｖ，０．５０］粒子サイズを有する。一実施形態では、形態Ｌは、約２μｍ～約２０μｍの間のＤ［Ｖ，０．５０］粒子サイズを有する。一実施形態では、形態Ｌは、約２μｍ～約１５μｍの間のＤ［Ｖ，０．５０］粒子サイズを有する。

【0281】

一実施形態では、形態Ｌは、約８μｍ～約６００μｍの間のＤ［Ｖ，０．９０］粒子サイズを有する。一実施形態では、形態Ｌは、約８μｍ～約５００μｍの間のＤ［Ｖ，０．９０］粒子サイズを有する。一実施形態では、形態Ｌは、約８μｍ～約４００μｍの間のＤ［Ｖ，０．９０］粒子サイズを有する。一実施形態では、形態Ｌは、約８μｍ～約３００μｍの間のＤ［Ｖ，０．９０］粒子サイズを有する。一実施形態では、形態Ｌは、約８μｍ～約２００μｍの間のＤ［Ｖ，０．９０］粒子サイズを有する。一実施形態では、形態Ｌは、約８μｍ～約１００μｍの間のＤ［Ｖ，０．９０］粒子サイズを有する。一実施形態では、形態Ｌは、約８μｍ～約７５μｍの間のＤ［Ｖ，０．９０］粒子サイズを有する。

【0282】

一実施形態では、形態Ｌは、約５μｍ～約２００μｍの間のＤ［４，３］粒子サイズを有する。一実施形態では、形態Ｌは、約５μｍ～約１５０μｍの間のＤ［４，３］粒子サイズを有する。一実施形態では、形態Ｌは、約５μｍ～約１００μｍの間のＤ［４，３］粒子サイズを有する。一実施形態では、形態Ｌは、約５μｍ～約７５μｍの間のＤ［４，３］粒子サイズを有する。一実施形態では、形態Ｌは、約５μｍ～約５０μｍの間のＤ［４，３］粒子サイズを有する。一実施形態では、形態Ｌは、約５μｍ～約２５μｍの間のＤ［４，３］粒子サイズを有する。一実施形態では、形態Ｌは、約１０μｍ～約５０μｍの間のＤ［４，３］粒子サイズを有する。一実施形態では、形態Ｌは、約１０μｍ～約３０μｍの間のＤ［４，３］粒子サイズを有する。

【0283】

一実施形態では、形態Ｍは、約０．５μｍ～約１５μｍの間のＤ［Ｖ，０．１０］粒子サイズ、約２μｍ～約３０μｍの間のＤ［Ｖ，０．５０］粒子サイズ、約８μｍ～約６００μｍの間のＤ［Ｖ，０．９０］粒子サイズ、または約５μｍ～約２００μｍのＤ［４，３］粒子サイズのうちの１つまたは１つより多くを有する。

【0284】

一実施形態では、形態Ｍは、約０．５μｍ～約１５μｍの間のＤ［Ｖ，０．１０］粒子サイズを有する。一実施形態では、形態Ｍは、約０．５μｍ～約１０μｍの間のＤ［Ｖ，０．１０］粒子サイズを有する。一実施形態では、形態Ｍは、約０．５μｍ～約５μｍの間のＤ［Ｖ，０．１０］粒子サイズを有する。

【0285】

一実施形態では、形態Ｍは、約２μｍ～約３０μｍの間のＤ［Ｖ，０．５０］粒子サイズを有する。一実施形態では、形態Ｍは、約２μｍ～約２５μｍの間のＤ［Ｖ，０．５０］粒子サイズを有する。一実施形態では、形態Ｍは、約２μｍ～約２０μｍの間のＤ［Ｖ，０．５０］粒子サイズを有する。一実施形態では、形態Ｍは、約２μｍ～約１５μｍの間のＤ［Ｖ，０．５０］粒子サイズを有する。

【0286】

一実施形態では、形態Ｍは、約８μｍ～約６００μｍの間のＤ［Ｖ，０．９０］粒子サイズを有する。一実施形態では、形態Ｍは、約８μｍ～約５００μｍの間のＤ［Ｖ，０．９０］粒子サイズを有する。一実施形態では、形態Ｍは、約８μｍ～約４００μｍの間のＤ［Ｖ，０．９０］粒子サイズを有する。一実施形態では、形態Ｍは、約８μｍ～約３００μｍの間のＤ［Ｖ，０．９０］粒子サイズを有する。一実施形態では、形態Ｍは、約８μｍ～約２００μｍの間のＤ［Ｖ，０．９０］粒子サイズを有する。一実施形態では、形態Ｍは、約８μｍ～約１００μｍの間のＤ［Ｖ，０．９０］粒子サイズを有する。一実施形態では、形態Ｍは、約８μｍ～約７５μｍの間のＤ［Ｖ，０．９０］粒子サイズを有する。

【0287】

一実施形態では、形態Ｍは、約５μｍ～約２００μｍの間のＤ［４，３］粒子サイズを有する。一実施形態では、形態Ｍは、約５μｍ～約１５０μｍの間のＤ［４，３］粒子サイズを有する。一実施形態では、形態Ｍは、約５μｍ～約１００μｍの間のＤ［４，３］粒子サイズを有する。一実施形態では、形態Ｍは、約５μｍ～約７５μｍの間のＤ［４，３］粒子サイズを有する。一実施形態では、形態Ｍは、約５μｍ～約５０μｍの間のＤ［４，３］粒子サイズを有する。一実施形態では、形態Ｍは、約５μｍ～約２５μｍの間のＤ［４，３］粒子サイズを有する。一実施形態では、形態Ｍは、約１０μｍ～約５０μｍの間のＤ［４，３］粒子サイズを有する。一実施形態では、形態Ｍは、約１０μｍ～約３０μｍμｍの間のＤ［４，３］粒子サイズを有する。

【0288】

一実施形態では、形態Ｎは、約０．５μｍ～約１５μｍの間のＤ［Ｖ，０．１０］粒子サイズ、約２μｍ～約３０μｍの間のＤ［Ｖ，０．５０］粒子サイズ、約８μｍ～約６００μｍの間のＤ［Ｖ，０．９０］粒子サイズ、または約５μｍ～約２００μｍのＤ［４，３］粒子サイズのうちの１つまたは１つより多くを有する。

【0289】

一実施形態では、形態Ｎは、約０．５μｍ～約１５μｍの間のＤ［Ｖ，０．１０］粒子サイズを有する。一実施形態では、形態Ｎは、約０．５μｍ～約１０μｍの間のＤ［Ｖ，０．１０］粒子サイズを有する。一実施形態では、形態Ｎは、約０．５μｍ～約５μｍの間のＤ［Ｖ，０．１０］粒子サイズを有する。

【0290】

一実施形態では、形態Ｎは、約２μｍ～約３０μｍの間のＤ［Ｖ，０．５０］粒子サイズを有する。一実施形態では、形態Ｎは、約２μｍ～約２５μｍの間のＤ［Ｖ，０．５０］粒子サイズを有する。一実施形態では、形態Ｎは、約２μｍ～約２０μｍの間のＤ［Ｖ，０．５０］粒子サイズを有する。一実施形態では、形態Ｎは、約２μｍ～約１５μｍの間のＤ［Ｖ，０．５０］粒子サイズを有する。

【0291】

一実施形態では、形態Ｎは、約８μｍ～約６００μｍの間のＤ［Ｖ，０．９０］粒子サイズを有する。一実施形態では、形態Ｎは、約８μｍ～約５００μｍの間のＤ［Ｖ，０．９０］粒子サイズを有する。一実施形態では、形態Ｎは、約８μｍ～約４００μｍの間のＤ［Ｖ，０．９０］粒子サイズを有する。一実施形態では、形態Ｎは、約８μｍ～約３００μｍの間のＤ［Ｖ，０．９０］粒子サイズを有する。一実施形態では、形態Ｎは、約８μｍ～約２００μｍの間のＤ［Ｖ，０．９０］粒子サイズを有する。一実施形態では、形態Ｎは、約８μｍ～約１００μｍの間のＤ［Ｖ，０．９０］粒子サイズを有する。一実施形態では、形態Ｎは、約８μｍ～約７５μｍの間のＤ［Ｖ，０．９０］粒子サイズを有する。

【0292】

一実施形態では、形態Ｎは、約５μｍ～約２００μｍの間のＤ［４，３］粒子サイズを有する。一実施形態では、形態Ｎは、約５μｍ～約１５０μｍの間のＤ［４，３］粒子サイズを有する。一実施形態では、形態Ｎは、約５μｍ～約１００μｍの間のＤ［４，３］粒子サイズを有する。一実施形態では、形態Ｎは、約５μｍ～約７５μｍの間のＤ［４，３］粒子サイズを有する。一実施形態では、形態Ｎは、約５μｍ～約５０μｍの間のＤ［４，３］粒子サイズを有する。一実施形態では、形態Ｎは、約５μｍ～約２５μｍの間のＤ［４，３］粒子サイズを有する。一実施形態では、形態Ｎは、約１０μｍ～約５０μｍの間のＤ［４，３］粒子サイズを有する。一実施形態では、形態Ｎは、約１０μｍ～約３０μｍの間のＤ［４，３］粒子サイズを有する。

【0293】

一実施形態では、アモルファス形態は、約０．５μｍ～約１５μｍの間のＤ［Ｖ，０．１０］粒子サイズ、約２μｍ～約３０μｍの間のＤ［Ｖ，０．５０］粒子サイズ、約８μｍ～約６００μｍの間のＤ［Ｖ，０．９０］粒子サイズ、または約５μｍ～約２００μｍのＤ［４，３］粒子サイズのうちの１つまたは１つより多くを有する。

【0294】

一実施形態では、アモルファス形態は、約０．５μｍ～約１５μｍの間のＤ［Ｖ，０．１０］粒子サイズを有する。一実施形態では、アモルファス形態は、約０．５μｍ～約１０μｍの間のＤ［Ｖ，０．１０］粒子サイズを有する。一実施形態では、アモルファス形態は、約０．５μｍ～約５μｍの間のＤ［Ｖ，０．１０］粒子サイズを有する。

【0295】

一実施形態では、アモルファス形態は、約２μｍ～約３０μｍの間のＤ［Ｖ，０．５０］粒子サイズを有する。一実施形態では、アモルファス形態は、約２μｍ～約２５μｍの間のＤ［Ｖ，０．５０］粒子サイズを有する。一実施形態では、アモルファス形態は、約２μｍ～約２０μｍの間のＤ［Ｖ，０．５０］粒子サイズを有する。一実施形態では、アモルファス形態は、約２μｍ～約１５μｍの間のＤ［Ｖ，０．５０］粒子サイズを有する。

【0296】

一実施形態では、アモルファス形態は、約８μｍ～約６００μｍの間のＤ［Ｖ，０．９０］粒子サイズを有する。一実施形態では、アモルファス形態は、約８μｍ～約５００μｍの間のＤ［Ｖ，０．９０］粒子サイズを有する。一実施形態では、アモルファス形態は、約８μｍ～約４００μｍの間のＤ［Ｖ，０．９０］粒子サイズを有する。一実施形態では、アモルファス形態は、約８μｍ～約３００μｍの間のＤ［Ｖ，０．９０］粒子サイズを有する。一実施形態では、アモルファス形態は、約８μｍ～約２００μｍの間のＤ［Ｖ，０．９０］粒子サイズを有する。一実施形態では、アモルファス形態は、約８μｍ～約１００μｍの間のＤ［Ｖ，０．９０］粒子サイズを有する。一実施形態では、アモルファス形態は、約８μｍ～約７５μｍの間のＤ［Ｖ，０．９０］粒子サイズを有する。

【0297】

一実施形態では、アモルファス形態は、約５μｍ～約２００μｍの間のＤ［４，３］粒子サイズを有する。一実施形態では、アモルファス形態は、約５μｍ～約１５０μｍの間のＤ［４，３］粒子サイズを有する。一実施形態では、アモルファス形態は、約５μｍ～約１００μｍの間のＤ［４，３］粒子サイズを有する。一実施形態では、アモルファス形態は、約５μｍ～約７５μｍの間のＤ［４，３］粒子サイズを有する。一実施形態では、アモルファス形態は、約５μｍ～約５０μｍの間のＤ［４，３］粒子サイズを有する。一実施形態では、アモルファス形態は、約５μｍ～約２５μｍの間のＤ［４，３］粒子サイズを有する。一実施形態では、アモルファス形態は、約１０μｍ～約５０μｍの間のＤ［４，３］粒子サイズを有する。一実施形態では、アモルファス形態は、約１０μｍ～約３０μｍの間のＤ［４，３］粒子サイズを有する。

【0298】

【0299】

一実施形態では、本組成物は、約０．５μｍ～約１５μｍの間のＤ［Ｖ，０．１０］粒子サイズを有する、（Ｓ）－２－（（（Ｓ）－６，８－ジフルオロ－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（１－（２－メチル－１－（ネオペンチルアミノ）プロパン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ペンタンアミドの臭化水素酸塩の結晶形態またはアモルファス形態を含む。一実施形態では、本組成物は、約０．５μｍ～約１０μｍの間のＤ［Ｖ，０．１０］粒子サイズを有する、（Ｓ）－２－（（（Ｓ）－６，８－ジフルオロ－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（１－（２－メチル－１－（ネオペンチルアミノ）プロパン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ペンタンアミドの臭化水素酸塩の結晶形態またはアモルファス形態を含む。一実施形態では、本組成物は、約０．５μｍ～約５μｍの間のＤ［Ｖ，０．１０］粒子サイズを有する、（Ｓ）－２－（（（Ｓ）－６，８－ジフルオロ－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（１－（２－メチル－１－（ネオペンチルアミノ）プロパン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ペンタンアミドの臭化水素酸塩の結晶形態またはアモルファス形態を含む。

【0300】

一実施形態では、本組成物は、約２μｍ～約３０μｍの間のＤ［Ｖ，０．５０］粒子サイズを有する、（Ｓ）－２－（（（Ｓ）－６，８－ジフルオロ－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（１－（２－メチル－１－（ネオペンチルアミノ）プロパン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ペンタンアミドの臭化水素酸塩の結晶形態またはアモルファス形態を含む。一実施形態では、本組成物は、約２μｍ～約２５μｍの間のＤ［Ｖ，０．５０］粒子サイズを有する、（Ｓ）－２－（（（Ｓ）－６，８－ジフルオロ－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（１－（２－メチル－１－（ネオペンチルアミノ）プロパン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ペンタンアミドの臭化水素酸塩の結晶形態またはアモルファス形態を含む。一実施形態では、本組成物は、約２μｍ～約２０μｍの間のＤ［Ｖ，０．５０］粒子サイズを有する、（Ｓ）－２－（（（Ｓ）－６，８－ジフルオロ－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（１－（２－メチル－１－（ネオペンチルアミノ）プロパン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ペンタンアミドの臭化水素酸塩の結晶形態またはアモルファス形態を含む。一実施形態では、本組成物は、約２μｍ～約１５μｍの間のＤ［Ｖ，０．５０］粒子サイズを有する、（Ｓ）－２－（（（Ｓ）－６，８－ジフルオロ－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（１－（２－メチル－１－（ネオペンチルアミノ）プロパン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ペンタンアミドの臭化水素酸塩の結晶形態またはアモルファス形態を含む。

【0301】

一実施形態では、本組成物は、約８μｍ～約６００μｍの間のＤ［Ｖ，０．９０］粒子サイズを有する、（Ｓ）－２－（（（Ｓ）－６，８－ジフルオロ－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（１－（２－メチル－１－（ネオペンチルアミノ）プロパン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ペンタンアミドの臭化水素酸塩の結晶形態またはアモルファス形態を含む。一実施形態では、本組成物は、約８μｍ～約５００μｍの間のＤ［Ｖ，０．９０］粒子サイズを有する、（Ｓ）－２－（（（Ｓ）－６，８－ジフルオロ－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（１－（２－メチル－１－（ネオペンチルアミノ）プロパン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ペンタンアミドの臭化水素酸塩の結晶形態またはアモルファス形態を含む。一実施形態では、本組成物は、約８μｍ～約４００μｍの間のＤ［Ｖ，０．９０］粒子サイズを有する、（Ｓ）－２－（（（Ｓ）－６，８－ジフルオロ－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（１－（２－メチル－１－（ネオペンチルアミノ）プロパン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ペンタンアミドの臭化水素酸塩の結晶形態またはアモルファス形態を含む。一実施形態では、本組成物は、約８μｍ～約３００μｍの間のＤ［Ｖ，０．９０］粒子サイズを有する、（Ｓ）－２－（（（Ｓ）－６，８－ジフルオロ－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（１－（２－メチル－１－（ネオペンチルアミノ）プロパン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ペンタンアミドの臭化水素酸塩の結晶形態またはアモルファス形態を含む。一実施形態では、本組成物は、約８μｍ～約２００μｍの間のＤ［Ｖ，０．９０］粒子サイズを有する、（Ｓ）－２－（（（Ｓ）－６，８－ジフルオロ－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（１－（２－メチル－１－（ネオペンチルアミノ）プロパン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ペンタンアミドの臭化水素酸塩の結晶形態またはアモルファス形態を含む。一実施形態では、本組成物は、約８μｍ～約１００μｍの間のＤ［Ｖ，０．９０］粒子サイズを有する、（Ｓ）－２－（（（Ｓ）－６，８－ジフルオロ－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（１－（２－メチル－１－（ネオペンチルアミノ）プロパン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ペンタンアミドの臭化水素酸塩の結晶形態またはアモルファス形態を含む。一実施形態では、本組成物は、約８μｍ～約７５μｍの間のＤ［Ｖ，０．９０］粒子サイズを有する、（Ｓ）－２－（（（Ｓ）－６，８－ジフルオロ－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（１－（２－メチル－１－（ネオペンチルアミノ）プロパン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ペンタンアミドの臭化水素酸塩の結晶形態またはアモルファス形態を含む。

【0302】

一実施形態では、本組成物は、約５μｍ～約２００μｍの間のＤ［４，３］粒子サイズを有する、（Ｓ）－２－（（（Ｓ）－６，８－ジフルオロ－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（１－（２－メチル－１－（ネオペンチルアミノ）プロパン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ペンタンアミドの臭化水素酸塩の結晶形態またはアモルファス形態を含む。一実施形態では、本組成物は、約５μｍ～約１５０μｍの間のＤ［４，３］粒子サイズを有する、（Ｓ）－２－（（（Ｓ）－６，８－ジフルオロ－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（１－（２－メチル－１－（ネオペンチルアミノ）プロパン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ペンタンアミドの臭化水素酸塩の結晶形態またはアモルファス形態を含む。一実施形態では、本組成物は、約５μｍ～約１００μｍの間のＤ［４，３］粒子サイズを有する、（Ｓ）－２－（（（Ｓ）－６，８－ジフルオロ－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（１－（２－メチル－１－（ネオペンチルアミノ）プロパン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ペンタンアミドの臭化水素酸塩の結晶形態またはアモルファス形態を含む。一実施形態では、本組成物は、約５μｍ～約７５μｍの間のＤ［４，３］粒子サイズを有する、（Ｓ）－２－（（（Ｓ）－６，８－ジフルオロ－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（１－（２－メチル－１－（ネオペンチルアミノ）プロパン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ペンタンアミドの臭化水素酸塩の結晶形態またはアモルファス形態を含む。一実施形態では、本組成物は、約５μｍ～約５０μｍの間のＤ［４，３］粒子サイズを有する、（Ｓ）－２－（（（Ｓ）－６，８－ジフルオロ－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（１－（２－メチル－１－（ネオペンチルアミノ）プロパン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ペンタンアミドの臭化水素酸塩の結晶形態またはアモルファス形態を含む。一実施形態では、本組成物は、約１０μｍ～約５０μｍの間のＤ［４，３］粒子サイズを有する、（Ｓ）－２－（（（Ｓ）－６，８－ジフルオロ－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（１－（２－メチル－１－（ネオペンチルアミノ）プロパン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ペンタンアミドの臭化水素酸塩の結晶形態またはアモルファス形態を含む。一実施形態では、本組成物は、約１０μｍ～約４０μｍの間のＤ［４，３］粒子サイズを有する、（Ｓ）－２－（（（Ｓ）－６，８－ジフルオロ－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（１－（２－メチル－１－（ネオペンチルアミノ）プロパン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ペンタンアミドの臭化水素酸塩の結晶形態またはアモルファス形態を含む。一実施形態では、本組成物は、約１０μｍ～約３０μｍの間のＤ［４，３］粒子サイズを有する、（Ｓ）－２－（（（Ｓ）－６，８－ジフルオロ－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（１－（２－メチル－１－（ネオペンチルアミノ）プロパン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ペンタンアミドの臭化水素酸塩の結晶形態またはアモルファス形態を含む。

【0303】

一実施形態では、約０．５μｍ～約１５μｍの間のＤ［Ｖ，０．１０］粒子サイズ、約２μｍ～約３０μｍの間のＤ［Ｖ，０．５０］粒子サイズ、約８μｍ～約６００μｍの間のＤ［Ｖ，０．９０］粒子サイズ、または約５μｍ～約２００μｍのＤ［４，３］粒子サイズのうちの１つまたは１つより多くを有する、（Ｓ）－２－（（（Ｓ）－６，８－ジフルオロ－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（１－（２－メチル－１－（ネオペンチルアミノ）プロパン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ペンタンアミドの臭化水素酸塩は、アモルファス形態である。一実施形態では、約０．５μｍ～約１５μｍの間のＤ［Ｖ，０．１０］粒子サイズ、約２μｍ～約３０μｍの間のＤ［Ｖ，０．５０］粒子サイズ、約８μｍ～約６００μｍの間のＤ［Ｖ，０．９０］粒子サイズ、または約５μｍ～約２００μｍのＤ［４，３］粒子サイズのうちの１つまたは１つより多くを有する、（Ｓ）－２－（（（Ｓ）－６，８－ジフルオロ－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（１－（２－メチル－１－（ネオペンチルアミノ）プロパン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ペンタンアミドの臭化水素酸塩は、結晶形態である。一実施形態では、約０．５μｍ～約１５μｍの間のＤ［Ｖ，０．１０］粒子サイズ、約２μｍ～約３０μｍの間のＤ［Ｖ，０．５０］粒子サイズ、約８μｍ～約６００μｍの間のＤ［Ｖ，０．９０］粒子サイズ、または約５μｍ～約２００μｍのＤ［４，３］粒子サイズのうちの１つまたは１つより多くを有する、（Ｓ）－２－（（（Ｓ）－６，８－ジフルオロ－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（１－（２－メチル－１－（ネオペンチルアミノ）プロパン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ペンタンアミドのアモルファスまたは結晶性の臭化水素酸塩は、式（Ｉ）の化合物

【化37】

である。

【0304】

【化38】

である。

【0305】

一実施形態では、結晶形態は、形態Ａ、形態Ｂ、形態Ｃ、形態Ｄ、形態Ｅ、形態Ｆ、形態Ｆ’、形態Ｇ、形態Ｈ、形態Ｈ’、形態Ｊ、形態Ｋ、形態Ｌ、形態Ｍおよび形態Ｎからなる群から選択される。一実施形態では、結晶形態は、形態Ａである。

【0306】

一部の実施形態では、結晶形態は、Ｄ［Ｖ，０．１０］、Ｄ［Ｖ，０．５０］、Ｄ［Ｖ，０．９０］およびＤ［４，３］からなる群から選択される、１つまたは１つより多くの粒子パラメータを有する形態Ａである。他の実施形態では、結晶形態は、Ｄ［Ｖ，０．１０］、Ｄ［Ｖ，０．５０］、Ｄ［Ｖ，０．９０］およびＤ［４，３］からなる群から選択される、２つまたは２つより多くの粒子パラメータを有する形態Ａである。

【0307】

本明細書に記載されている実施形態はそれぞれ、組み合わされた実施形態と矛盾しない、本明細書に記載されている任意の他の実施形態と組み合わせることができる。

【0308】

他の実施形態では、結晶形態は、約０．５μｍ～約１５μｍ；約０．５μｍ～約１０μｍ；約０．５μｍ～約５μｍ；約１μｍ～約１５μｍ；約１μｍ～約１０μｍ；約１μｍ～約７．５μｍ；約１μｍ～約５μｍ；約２μｍ～約１０μｍ；約２μｍ～約７．５μｍ；約２μｍ～約５μｍ；約３μｍ～約１０μｍ；約３μｍ～約７．５μｍ；または約３μｍ～約５μｍのＤ［Ｖ，０．１０］を有する形態Ａである。他の実施形態では、結晶形態は、１５μｍ未満；１２．５μｍ未満；１０μｍ未満；９μｍ未満；８μｍ未満；７μｍ未満；６μｍ未満；５μｍ未満；４μｍ未満；または３μｍ未満のＤ［Ｖ，０．１０］を有する形態Ａである。

【0309】

他の実施形態では、結晶形態は、約２μｍ～約３０μｍ；２μｍ～約２０μｍ；約２μｍ～約１５μｍ；約２μｍ～約１０μｍ；約５μｍ～約３０μｍ；約５μｍ～約２５μｍ；約５μｍ～約２０μｍ；約５μｍ～約１５μｍ；約５μｍ～約１０μｍ；約７．５μｍ～約３０μｍ；約７．５μｍ～約２５μｍ；約７．５μｍ～約２０μｍ；約７．５μｍ～約１５μｍ；約７．５μｍ～約１０μｍ；約１０μｍ～約３０μｍ；約１０μｍ～約２５μｍ；約１０μｍ～約２０μｍ；約１０μｍ～約１５μｍ；約１２μｍ～約１５μｍ；約１５μｍ～約３０μｍ；約１５μｍ～約２５μｍ；約１５μｍ～約２０μｍ；約２０μｍ～約３０μｍのＤ［Ｖ，０．５０］を有する形態Ａである。他の実施形態では、結晶形態は、３０μｍ未満；２５μｍ未満；２０μｍ未満；１５μｍ未満；１２．５μｍ未満；または１０μｍ未満のＤ［Ｖ，０．５０］を有する形態Ａである。

【0310】

他の実施形態では、結晶形態は、約８μｍ～約６００μｍ；約８μｍ～約５７５μｍ；約８μｍ～約５５０μｍ；約８μｍ～約５２５μｍ；約８μｍ～約５００μｍ；約８μｍ～約４７５μｍ；約８μｍ～約４５０μｍ；約８μｍ～約４２５μｍ；約８μｍ～約４００μｍ；約８μｍ～約３７５μｍ；約８μｍ～約３５０μｍ；約８μｍ～約３２５μｍ；約８μｍ～約３００μｍ；約８μｍ～約２７５μｍ；約８μｍ～約２５０μｍ；約８μｍ～約２２５μｍ；約８μｍ～約２００μｍ；約８μｍ～約１７５μｍ；約８μｍ～約１５０μｍ；約８μｍ～約１７５μｍ；約８μｍ～約１５０μｍ；約８μｍ～約１２５μｍ；約８μｍ～約１００μｍ；約８μｍ～約７５μｍ；約８μｍ～約５０μｍ；約８μｍ～約４０μｍ；約８μｍ～約３０μｍ；約１０μｍ～約６００μｍ；約１０μｍ～約５７５μｍ；約１０μｍ～約５５０μｍ；約１０μｍ～約５２５μｍ；約１０μｍ～約５００μｍ；約１０μｍ～約４７５μｍ；約１０μｍ～約４５０μｍ；約１０μｍ～約４２５μｍ；約１０μｍ～約４００μｍ；約１０μｍ～約３７５μｍ；約１０μｍ～約３５０μｍ；約１０μｍ～約３２５μｍ；約１０μｍ～約３００μｍ；約１０μｍ～約２７５μｍ；約１０μｍ～約２５０μｍ；約１０μｍ～約２２５μｍ；約１０μｍ～約２００μｍ；約１０μｍ～約１７５μｍ；約１０μｍ～約１５０μｍ；約１０μｍ～約１２５μｍ；約１０μｍ～約１００μｍ；約１０μｍ～約７５μｍ；約１０μｍ～約６０μｍ；約１０μｍ～約５０μｍ；約２５μｍ～約６００μｍ；約２５μｍ～約５７５μｍ；約２５μｍ～約５５０μｍ；約２５μｍ～約５２５μｍ；約２５μｍ～約５００μｍ；約２５μｍ～約４７５μｍ；約２５μｍ～約４５０μｍ；約２５μｍ～約４２５μｍ；約２５μｍ～約４００μｍ；約２５μｍ～約３７５μｍ；約２５μｍ～約３５０μｍ；約２５μｍ～約３２５μｍ；約２５μｍ～約３００μｍ；約２５μｍ～約２７５μｍ；約２５μｍ～約２５０μｍ；約２５μｍ～約２２５μｍ；約２５μｍ～約２００μｍ；約２５μｍ～約１７５μｍ；約２５μｍ～約１５０μｍ；約２５μｍ～約１２５μｍ；約２５μｍ～約１００μｍ；約２５μｍ～約７５μｍ；約２５μｍ～約５０μｍ；約４０μｍ～約６００μｍ；約４０μｍ～約５７５μｍ；約４０μｍ～約５５０μｍ；約４０μｍ～約５２５μｍ；約４０μｍ～約５００μｍ；約４０μｍ～約４７５μｍ；約４０μｍ～約４５０μｍ；約４０μｍ～約４２５μｍ；約４０μｍ～約４００μｍ；約４０μｍ～約３７５μｍ；約４０μｍ～約３５０μｍ；約４０μｍ～約３２５μｍ；約４０μｍ～約３００μｍ；約４０μｍ～約２７５μｍ；約４０μｍ～約２５０μｍ；約４０μｍ～約２２５μｍ；約４０μｍ～約２００μｍ；約４０μｍ～約１７５μｍ；約４０μｍ～約１５０μｍ；約４０μｍ～約１２５μｍ；約４０μｍ～約１００μｍ；約４０μｍ～約７５μｍ；約４０μｍ～約５０μｍ；約５０μｍ～約６００μｍ；約５０μｍ～約５７５μｍ；約５０μｍ～約５５０μｍ；約５０μｍ～約５２５μｍ；約５０μｍ～約５００μｍ；約５０μｍ～約４７５μｍ；約５０μｍ～約４５０μｍ；約５０μｍ～約４２５μｍ；約５０μｍ～約４００μｍ；約５０μｍ～約３７５μｍ；約５０μｍ～約３５０μｍ；約５０μｍ～約３２５μｍ；約５０μｍ～約３００μｍ；約５０μｍ～約２７５μｍ；約５０μｍ～約２５０μｍ；約５０μｍ～約２２５μｍ；約５０μｍ～約２００μｍ；約５０μｍ～約１７５μｍ；約５０μｍ～約１５０μｍ；約５０μｍ～約１２５μｍ；約５０μｍ～約１００μｍ；約５０μｍ～約７５μｍ；約７５μｍ～約６００μｍ；約７５μｍ～約５７５μｍ；約７５μｍ～約５５０μｍ；約７５μｍ～約５２５μｍ；約７５μｍ～約５００μｍ；約７５μｍ～約４７５μｍ；約７５μｍ～約４５０μｍ；約７５μｍ～約４２５μｍ；約７５μｍ～約４００μｍ；約７５μｍ～約３７５μｍ；約７５μｍ～約３５０μｍ；約７５μｍ～約３２５μｍ；約７５μｍ～約３００μｍ；約７５μｍ～約２７５μｍ；約７５μｍ～約２５０μｍ；約７５μｍ～約２２５μｍ；約７５μｍ～約２００μｍ；約７５μｍ～約１７５μｍ；約７５μｍ～約１５０μｍ；約７５μｍ～約１２５μｍ；約７５μｍ～約１００μｍ；約１００μｍ～約６００μｍ；約１００μｍ～約５７５μｍ；約１００μｍ～約５５０μｍ；約１００μｍ～約５２５μｍ；約１００μｍ～約５００μｍ；約１００μｍ～約４７５μｍ；約１００μｍ～約４５０μｍ；約１００μｍ～約４２５μｍ；約１００μｍ～約４００μｍ；約１００μｍ～約３７５μｍ；約１００μｍ～約３５０μｍ；約１００μｍ～約３２５μｍ；約１００μｍ～約３００μｍ；約１００μｍ～約２７５μｍ；約１００μｍ～約２５０μｍ；約１００μｍ～約２２５μｍ；約１００μｍ～約２００μｍ；約１００μｍ～約１７５μｍ；約１００μｍ～約１５０μｍ；約１００μｍ～約１２５μｍ；約１２５μｍ～約６００μｍ；約１２５μｍ～約５７５μｍ；約１２５μｍ～約５５０μｍ；約１２５μｍ～約５２５μｍ；約１２５μｍ～約５００μｍ；約１２５μｍ～約４７５μｍ；約１２５μｍ～約４５０μｍ；約１２５μｍ～約４２５μｍ；約１２５μｍ～約４００μｍ；約１２５μｍ～約３７５μｍ；約１２５μｍ～約３５０μｍ；約１２５μｍ～約３２５μｍ；約１２５μｍ～約３００μｍ；約１２５μｍ～約２７５μｍ；約１２５μｍ～約２５０μｍ；約１２５μｍ～約２２５μｍ；約１２５μｍ～約２００μｍ；約１２５μｍ～約１７５μｍ；約１２５μｍ～約１５０μｍ；約１２５μｍ～約６００μｍ；約１５０μｍ～約５７５μｍ；約１５０μｍ～約５５０μｍ；約１５０μｍ～約５２５μｍ；約１５０μｍ～約５００μｍ；約１５０μｍ～約４７５μｍ；約１５０μｍ～約４５０μｍ；約１５０μｍ～約４２５μｍ；約１５０μｍ～約４００μｍ；約１５０μｍ～約３７５μｍ；約１５０μｍ～約３５０μｍ；約１５０μｍ～約３２５μｍ；約１５０μｍ～約３００μｍ；約１５０μｍ～約２７５μｍ；約１５０μｍ～約２５０μｍ；約１５０μｍ～約２２５μｍ；約１５０μｍ～約２００μｍ；約１５０μｍ～約１７５μｍ；約１７５μｍ～約６００μｍ；約１７５μｍ～約５７５μｍ；約１７５μｍ～約５５０μｍ；約１７５μｍ～約５２５μｍ；約１７５μｍ～約５００μｍ；約１７５μｍ～約４７５μｍ；約１７５μｍ～約４５０μｍ；約１７５μｍ～約４２５μｍ；約１７５μｍ～約４００μｍ；約１７５μｍ～約３７５μｍ；約１７５μｍ～約３５０μｍ；約１７５μｍ～約３２５μｍ；約１７５μｍ～約３００μｍ；約１７５μｍ～約２７５μｍ；約１７５μｍ～約２５０μｍ；約１７５μｍ～約２２５μｍ；約１７５μｍ～約２００μｍ；約２００μｍ～約６００μｍ；約２００μｍ～約５７５μｍ；約２００μｍ～約５５０μｍ；約２００μｍ～約５２５μｍ；約２００μｍ～約５００μｍ；約２００μｍ～約４７５μｍ；約２００μｍ～約４５０μｍ；約２００μｍ～約４２５μｍ；約２００μｍ～約４００μｍ；約２００μｍ～約３７５μｍ；約２００μｍ～約３５０μｍ；約２００μｍ～約３２５μｍ；約２００μｍ～約３００μｍ；約２００μｍ～約２７５μｍ；約２００μｍ～約２５０μｍ；約２００μｍ～約２２５μｍ；約２２５μｍ～約６００μｍ；約２２５μｍ～約５７５μｍ；約２２５μｍ～約５５０μｍ；約２２５μｍ～約５２５μｍ；約２２５μｍ～約５００μｍ；約２２５μｍ～約４７５μｍ；約２２５μｍ～約４５０μｍ；約２２５μｍ～約４２５μｍ；約２２５μｍ～約４００μｍ；約２２５μｍ～約３７５μｍ；約２２５μｍ～約３５０μｍ；約２２５μｍ～約３２５μｍ；約２２５μｍ～約３００μｍ；約２２５μｍ～約２７５μｍ；約２２５μｍ～約２５０μｍ；約２５０μｍ～約６００μｍ；約２５０μｍ～約５７５μｍ；約２５０μｍ～約５５０μｍ；約２５０μｍ～約５２５μｍ；約２５０μｍ～約５００μｍ；約２５０μｍ～約４７５μｍ；約２５０μｍ～約４５０μｍ；約２５０μｍ～約４２５μｍ；約２５０μｍ～約４００μｍ；約２５０μｍ～約３７５μｍ；約２５０μｍ～約３５０μｍ；約２５０μｍ～約３２５μｍ；約２５０μｍ～約３００μｍ；約２５０μｍ～約２７５μｍ；約２７５μｍ～約６００μｍ；約２７５μｍ～約５７５μｍ；約２７５μｍ～約５５０μｍ；約２７５μｍ～約５２５μｍ；約２７５μｍ～約５００μｍ；約２７５μｍ～約４７５μｍ；約２７５μｍ～約４５０μｍ；約２７５μｍ～約４２５μｍ；約２７５μｍ～約４００μｍ；約２７５μｍ～約３７５μｍ；約２７５μｍ～約３５０μｍ；約２７５μｍ～約３２５μｍ；約２７５μｍ～約３００μｍ；約３００μｍ～約６００μｍ；約３００μｍ～約５７５μｍ；約３００μｍ～約５５０μｍ；約３００μｍ～約５２５μｍ；約３００μｍ～約５００μｍ；約３００μｍ～約４７５μｍ；約３００μｍ～約４５０μｍ；約３００μｍ～約４２５μｍ；約３００μｍ～約４００μｍ；約３００μｍ～約３７５μｍ；約３００μｍ～約３５０μｍ；約３００μｍ～約３２５μｍ；約３２５μｍ～約６００μｍ；約３２５μｍ～約５７５μｍ；約３２５μｍ～約５５０μｍ；約３２５μｍ～約５２５μｍ；約３２５μｍ～約５００μｍ；約３２５μｍ～約４７５μｍ；約３２５μｍ～約４５０μｍ；約３２５μｍ～約４２５μｍ；約３２５μｍ～約４００μｍ；約３２５μｍ～約３７５μｍ；約３２５μｍ～約３５０μｍ；約３５０μｍ～約６００μｍ；約３５０μｍ～約５７５μｍ；約３５０μｍ～約５５０μｍ；約３５０μｍ～約５２５μｍ；約３５０μｍ～約５００μｍ；約３５０μｍ～約４７５μｍ；約３５０μｍ～約４５０μｍ；約３５０μｍ～約４２５μｍ；約３５０μｍ～約４００μｍ；約３５０μｍ～約３７５μｍ；約３７５μｍ～約６００μｍ；約３７５μｍ～約５７５μｍ；約３７５μｍ～約５５０μｍ；約３７５μｍ～約５２５μｍ；約３７５μｍ～約５００μｍ；約３７５μｍ～約４７５μｍ；約３７５μｍ～約４５０μｍ；約３７５μｍ～約４２５μｍ；約３７５μｍ～約４００μｍ；約４００μｍ～約６００μｍ；約４００μｍ～約５７５μｍ；約４００μｍ～約５５０μｍ；約４００μｍ～約５２５μｍ；約４００μｍ～約５００μｍ；約４００μｍ～約４７５μｍ；約４００μｍ～約４５０μｍ；約４００μｍ～約４２５μｍ；約４２５μｍ～約６００μｍ；約４２５μｍ～約５７５μｍ；約４２５μｍ～約５５０μｍ；約４２５μｍ～約５２５μｍ；約４２５μｍ～約５００μｍ；約４２５μｍ～約４７５μｍ；約４２５μｍ～約４５０μｍ；約４５０μｍ～約６００μｍ；約４５０μｍ～約５７５μｍ；約４５０μｍ～約５５０μｍ；約４５０μｍ～約５２５μｍ；約４５０μｍ～約５００μｍ；約４５０μｍ～約４７５μｍ；約４７５μｍ～約６００μｍ；約４７５μｍ～約５７５μｍ；約４７５μｍ～約５５０μｍ；約４７５μｍ～約５２５μｍ；約４５０μｍ～約５００μｍ；約４５０μｍ～約４７５μｍ；約５００μｍ～約６００μｍ；約５００μｍ～約５７５μｍ；約５００μｍ～約５５０μｍ；約５００μｍ～約５２５μｍ；約５５０μｍ～約６００μｍ；約５５０μｍ～約５７５μｍ；または約５７５μｍ～約６００μｍのＤ［Ｖ，０．９０］を有する形態Ａである。他の実施形態では、結晶形態は、６００μｍ未満、５７５μｍ未満、５５０μｍ未満、５２５μｍ未満、５００μｍ未満、４７５μｍ未満、４５０μｍ未満、４２５μｍ未満、４００μｍ未満、３７５μｍ未満、３５０μｍ未満、３２５μｍ未満、３００μｍ未満、２７５μｍ未満、２５０μｍ未満、２２５μｍ未満、２００μｍ未満、１７５μｍ未満；１５０μｍ未満；１２５μｍ未満；１００μｍ未満；７５μｍ未満；または５０μｍ未満のＤ［Ｖ，０．９０］を有する形態Ａである。

【0311】

他の実施形態では、結晶形態は、約５μｍ～約２００μｍ；約５μｍ～約１７５μｍ；約５μｍ～約１５０μｍ；約５μｍ～約１２５μｍ；約５μｍ～約１００μｍ；約５μｍ～約７５μｍ；約５μｍ～約５０μｍ；約５μｍ～約４０μｍ；約５μｍ～約２５μｍ；約１０μｍ～約２００μｍ；約１０μｍ～約１７５μｍ；約１０μｍ～約１５０μｍ；約１０μｍ～約１２５μｍ；約１０μｍ～約１００μｍ；約１０μｍ～約７５μｍ；約１０μｍ～約５０μｍ；約１０μｍ～約４０μｍ；約１０μｍ～約２５μｍ；約１５μｍ～約２００μｍ；約１５μｍ～約１７５μｍ；約１５μｍ～約１５０μｍ；約１５μｍ～約１２５μｍ；約１５μｍ～約１００μｍ；約１５μｍ～約７５μｍ；約１５μｍ～約５０μｍ；約１５μｍ～約４０μｍ；約１５μｍ～約２５μｍ；約２０μｍ～約２００μｍ；約２０μｍ～約１７５μｍ；約２０μｍ～約１５０μｍ；約２０μｍ～約１２５μｍ；約２０μｍ～約１００μｍ；約２０μｍ～約７５μｍ；約２０μｍ～約５０μｍ；約２５μｍ～約２００μｍ；約２５μｍ～約１７５μｍ；約２５μｍ～約１５０μｍ；約２５μｍ～約１２５μｍ；約２５μｍ～約１００μｍ；約２５μｍ～約７５μｍ；約２５μｍ～約５０μｍ；約２５μｍ～約４０μｍ；約５０μｍ～約２００μｍ；約５０μｍ～約１７５μｍ；約５０μｍ～約１５０μｍ；約５０μｍ～約１２５μｍ；約５０μｍ～約１００μｍ；約５０μｍ～約７５μｍ；約７５μｍ～約２００μｍ；約７５μｍ～約１７５μｍ；約７５μｍ～約１５０μｍ；約７５μｍ～約１２５μｍ；約７５μｍ～約１００μｍ；約１００μｍ～約２００μｍ；約１００μｍ～約１７５μｍ；約１００μｍ～約１５０μｍ；約１００μｍ～約１２５μｍ；約１２５μｍ～約２００μｍ；約１２５μｍ～約１７５μｍ；約１２５μｍ～約１５０μｍ；約１５０μｍ～約２００μｍ；約１５０μｍ～約１７５μｍ；または約１７５μｍ～約２００μｍのＤ［４，３］を有する形態Ａである。他の実施形態では、結晶形態は、２００μｍ未満；１７５μｍ未満；１５０μｍ未満；１２５μｍ未満；１００μｍ未満；７５μｍ未満；５０μｍ；４０μｍ未満；３０μｍ未満；または２５μｍ未満のＤ［４，３］を有する形態Ａである。

【0312】

化合物１の臭化水素酸塩形態は、その全体が参照により本明細書に組み込まれている、米国特許第７，７９５，４４７号に説明されている合成スキームに基づいて調製することができる。一部の実施形態では、所望の粒子サイズを有する、（Ｓ）－２－（（（Ｓ）－６，８－ジフルオロ－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（１－（２－メチル－１－（ネオペンチルアミノ）プロパン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ペンタンアミドの臭化水素酸塩の特定の結晶形態またはアモルファス形態が、合成の生成物である。他の実施形態では、所望の粒子サイズを有する、特定の結晶性またはアモルファス性の臭化水素酸塩となる（Ｓ）－２－（（（Ｓ）－６，８－ジフルオロ－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（１－（２－メチル－１－（ネオペンチルアミノ）プロパン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ペンタンアミドは、合成後さらなる処理工程を使用して調製される。このような処理工程の例には、以下に限定されないが、再結晶、およびジェットミル粉砕などのミル粉砕が含まれる。

【0313】

一部の実施形態では、粒子サイズは、３．０ｂａｒの分散圧でのレーザー回折（例えば、ＳｙｍｐａｔｅｃＨｅｌｏｓおよびＱｉｃＰｉｃ）によって求められる。

【0314】

結晶性物質の粒子サイズは、レーザー回折法を使用して評価することができる。レーザー回折は、ＩＳＯおよびＡＳＴＭを含む、標準法および指導機関によって認定されており、粒子サイズ分布を求めるために幅広く使用されている。評価を行う際に、ある範囲の角度で散乱するレーザー光をもたらすレーザービームに試料を通す。固定角度に配置した検出器が、その位置において散乱する光の強度を測定する。次に、数学モデル（ＭｉｅまたはＦｒａｕｎｈｏｆｆｅｒ理論）を適用して、粒子サイズ分布を生成する。

【0315】

粒子サイズは、圧縮空気を用いて乾燥試料粉末を分散させることによるレーザー回折（または、小角光散乱法）技法を使用して分析した。具体的には、粒子サイズ分布は、Ｖｉｂｒｉ乾燥粉末フィーダーを装備したＳｙｍｐａｔｅｃＨＥＬＯＳＲＯＤＯＳシステムを使用して分析した。粉末試料を０．５ｂａｒの分散圧で分散させた。一部の例では、Ａｓｐｉｒｏｓマイクロ投与デバイスを使用し、粉末試料を０．２ｂａｒの分散圧で分散させた。各試料の粒子サイズ範囲を覆うために好適なレンズを選択した。

【0316】

粒子サイズ決定では、メジアン値は、集団の半分がこの点より上に存在し、半分がこの点より下に存在する値として定義される。粒子サイズ分布に関すると、メジアンは、Ｄ５０と呼ばれる。Ｄ５０は、この直径より上半分および下半分で分布を分割するミクロンのサイズである。Ｄｖ５０またはＤ［ｖ，０．５］という表現は、時として、体積分布のメジアンに使用される。

【0317】

モードは、頻度分布のピークである。例えば、粒子が、一次粒子および凝集物として存在する場合、粒子分布は、１つより多いモードを含んでもよい。

【0318】

間隔は、時として、分布幅の測定値として使用され、（Ｄ［ｖ，０．９］－Ｄ［ｖ，０．１］）／Ｄ［ｖ，０．５］または（Ｄ９０－Ｄ１０）／Ｄ５０の比として定義される。

【0319】

分布幅はまた、１つ、２つまたは好ましくは３つの値、通常、Ｄ１０、Ｄ５０およびＤ９０のある組合せを引用することによって、特徴付けることができる。メジアンであるＤ５０は、直径として上で定義されており、この場合、集団の半分がこの値未満にある。同様に、分布の９０パーセントが、Ｄ９０未満にあり、集団の１０パーセントが、Ｄ１０未満にある。

【0320】

用語Ｄ［４，３］とは、平均体積、または平均質量モーメントを指す。レーザー回折結果は、体積基準で報告されており、平均体積は、分布の中央点を定義するために使用することができる。Ｄ［４，３］値は、分布中の大きな粒子の存在に影響を受けやすい。
ＩＶ．医薬組成物

【0321】

式（Ｉ）または（ＩＩ）である（Ｓ）－２－（（（Ｓ）－６，８－ジフルオロ－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（１－（２－メチル－１－（ネオペンチルアミノ）プロパン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ペンタンアミドの臭化水素酸塩の形態Ａ～Ｎおよびアモルファス形態は、対象に、経口、非経口（皮下、静脈内、筋肉内、胸骨内および注入技法など）、直腸、鼻内、局所または経皮（例えば、パッチ剤の使用による）経路により投与されてもよい。一実施形態では、式（Ｉ）の化合物の結晶形態Ａは、対象に、経口、非経口（皮下、静脈内、筋肉内、胸骨内および注入技法など）、直腸、鼻内、局所または経皮（例えば、パッチ剤の使用による）経路により投与されてもよい。

【0322】

一実施形態では、本医薬組成物は、式（Ｉ）の（Ｓ）－２－（（（Ｓ）－６，８－ジフルオロ－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（１－（２－メチル－１－（ネオペンチルアミノ）プロパン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ペンタンアミドの臭化水素酸塩の結晶形態Ａを含む。一実施形態では、本医薬組成物は、式（Ｉ）または（ＩＩ）である（Ｓ）－２－（（（Ｓ）－６，８－ジフルオロ－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（１－（２－メチル－１－（ネオペンチルアミノ）プロパン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ペンタンアミドの臭化水素酸塩の形態Ａ～Ｎおよびアモルファス形態のうちの１つまたは１つより多く、ならびに薬学的に許容される担体を含む経口錠剤である。一実施形態では、錠剤は、式（Ｉ）または（ＩＩ）である（Ｓ）－２－（（（Ｓ）－６，８－ジフルオロ－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（１－（２－メチル－１－（ネオペンチルアミノ）プロパン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ペンタンアミドの臭化水素酸塩の形態Ａ～Ｎおよびアモルファス形態のうちの１つまたは１つより多くを約２５ｍｇ～約４００ｍｇ含む。一実施形態では、錠剤は、（Ｓ）－２－（（（Ｓ）－６，８－ジフルオロ－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（１－（２－メチル－１－（ネオペンチルアミノ）プロパン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ペンタンアミドの臭化水素酸塩を、形態Ａ～Ｎまたはアモルファスの１つまたは１つより多くとして、約２５ｍｇ、約３０ｍｇ、約３５ｍｇ、約４０ｍｇ、約４５ｍｇ、約５０ｍｇ、約５５ｍｇ、約６０ｍｇ、約６５ｍｇ、約７０ｍｇ、約７５ｍｇ、約８０ｍｇ、約８５ｍｇ、約９０ｍｇ、約９５ｍｇ、約１００ｍｇ、約１０５ｍｇ、約１１０ｍｇ、約１１５ｍｇ、約１２０ｍｇ、約１２５ｍｇ、約１３０ｍｇ、約１３５ｍｇ、約１４０ｍｇ、約１４５ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１５５ｍｇ、約１６０ｍｇ、約１６５ｍｇ、約１７０ｍｇ、約１７５ｍｇ、約１８０ｍｇ、約１８５ｍｇ、約１９０ｍｇ、約１９５ｍｇ、約２００ｍｇ、約２２５ｍｇ、約２５０ｍｇ、約２７５ｍｇ、約３００ｍｇ、約３２５ｍｇ、約３５０ｍｇ、約３７５ｍｇまたは約４００ｍｇ含む。一実施形態では、錠剤は、式（Ｉ）または（ＩＩ）である（Ｓ）－２－（（（Ｓ）－６，８－ジフルオロ－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（１－（２－メチル－１－（ネオペンチルアミノ）プロパン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ペンタンアミドの臭化水素酸塩の形態Ａ～Ｎおよびアモルファス形態のうちの１つまたは１つより多くである、（Ｓ）－２－（（（Ｓ）－６，８－ジフルオロ－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（１－（２－メチル－１－（ネオペンチルアミノ）プロパン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ペンタンアミドの臭化水素酸塩を約５０ｍｇ含む。一実施形態では、錠剤は、式（Ｉ）または（ＩＩ）である（Ｓ）－２－（（（Ｓ）－６，８－ジフルオロ－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（１－（２－メチル－１－（ネオペンチルアミノ）プロパン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ペンタンアミドの臭化水素酸塩の形態Ａ～Ｎおよびアモルファス形態のうちの１つまたは１つより多くである、（Ｓ）－２－（（（Ｓ）－６，８－ジフルオロ－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（１－（２－メチル－１－（ネオペンチルアミノ）プロパン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ペンタンアミドの臭化水素酸塩を約１００ｍｇ含む。一実施形態では、錠剤は、式（Ｉ）または（ＩＩ）である（Ｓ）－２－（（（Ｓ）－６，８－ジフルオロ－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（１－（２－メチル－１－（ネオペンチルアミノ）プロパン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ペンタンアミドの臭化水素酸塩の形態Ａ～Ｎおよびアモルファス形態のうちの１つまたは１つより多くを約１５０ｍｇ含む。

【0323】

経口投与に関すると、公知の担体を本医薬組成物に含むことができる。例えば、マイクロクリスタリンセルロース、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、リン酸二カルシウムおよびグリシンが、デンプン（好ましくはトウモロコシ、ジャガイモまたはタピオカデンプン）、メチルセルロース、アルギン酸などの様々な崩壊剤と共に使用されてもよく、ポリビニルピロリドン、スクロース、ゼラチンおよびアカシアなどの造粒結合剤と一緒にしたある特定のシリケート複合体が、錠剤に含まれ得る。さらに、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウムおよびタルクなどの滑沢剤が、多くの場合、錠剤化目的で有用である。同様のタイプの固体組成物もまた、ゼラチンカプセル中の充填剤として使用されてもよい。これに関連して好ましい物質は、ラクトースまたは乳糖、および高分子量ポリエチレングリコールを含む。水性懸濁剤および／またはエリキシル剤が経口投与に望ましい場合、活性成分は、水、エタノール、プロピレングリコール、グリセリンおよびそれらの様々な類似の組合せ物などの希釈剤と共に、様々な甘味剤または着香剤、着色物質または染料、ならびにそうすることが望ましい場合、乳化剤および／または懸濁化剤と一緒にされてもよい。

【0324】

非経口投与の場合、化合物１を含有する溶液は、ゴマ油またはピーナッツ油のどちらか一方、水性プロピレングリコール中、または滅菌水もしくは生理食塩水中で調製することができる。水溶液剤は、必要な場合、好適に緩衝化されているべきであり（好ましくは、８より大きいｐＨ）、液体希釈剤を、最初に、十分な生理食塩水またはグルコースと等張性にさせる。これらの水溶液剤は、静脈内注射目的に好適である。油性溶液剤は、関節内、筋肉内および皮下注射目的に好適である。これらすべての溶液剤の調製は、滅菌条件下で、当業者に周知の標準医薬品技法によって容易に行われる。
Ｖ．処置の方法

【0325】

式（Ｉ）または（ＩＩ）である（Ｓ）－２－（（（Ｓ）－６，８－ジフルオロ－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（１－（２－メチル－１－（ネオペンチルアミノ）プロパン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ペンタンアミドの臭化水素酸塩の形態Ａ～Ｎおよびアモルファス形態は、ヒトを含めた生物におけるＮｏｔｃｈシグナル伝達経路をモジュレートまたは阻害するために使用することができる。Ｎｏｔｃｈシグナル伝達は、様々なヒト腫瘍（以下に限定されないが、乳房、前立腺、膵臓およびＴ細胞急性リンパ芽球性白血病を含む）において向上することが多い。

【0326】

したがって、式（Ｉ）または（ＩＩ）である（Ｓ）－２－（（（Ｓ）－６，８－ジフルオロ－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（１－（２－メチル－１－（ネオペンチルアミノ）プロパン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ペンタンアミドの臭化水素酸塩の形態Ａ～Ｎおよびアモルファス形態は、以下に限定されないが、類腱腫瘍、多発性骨髄腫、腺様嚢胞癌およびＴ細胞急性リンパ芽球性白血病を含めた、腫瘍またはがんを有する対象を処置するために投与することができる。一実施形態では、式（Ｉ）の化合物の結晶形態Ａは、以下に限定されないが、類腱腫瘍、多発性骨髄腫、腺様嚢胞癌およびＴ細胞急性リンパ芽球性白血病を含めた、腫瘍またはがんを有する対象を処置するために投与することができる。一実施形態では、式（Ｉ）の化合物の結晶形態Ａおよび薬学的に許容される担体は、以下に限定されないが、類腱腫瘍、多発性骨髄腫、腺様嚢胞癌およびＴ細胞急性リンパ芽球性白血病を含めた、腫瘍またはがんを有する対象を処置するために投与することができる。一実施形態では、式（Ｉ）または（ＩＩ）である（Ｓ）－２－（（（Ｓ）－６，８－ジフルオロ－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（１－（２－メチル－１－（ネオペンチルアミノ）プロパン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ペンタンアミドの臭化水素酸塩の形態Ａ～Ｎおよびアモルファス形態は、類腱腫瘍を含めた腫瘍を処置するために投与することができる。一実施形態では、式（Ｉ）または（ＩＩ）である（Ｓ）－２－（（（Ｓ）－６，８－ジフルオロ－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（１－（２－メチル－１－（ネオペンチルアミノ）プロパン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ペンタンアミドの臭化水素酸塩の形態Ａ～Ｎおよびアモルファス形態は、Ｎｏｔｃｈ経路遺伝子に変異を有するがんを処置するために投与することができる。一実施形態では、式（Ｉ）または（ＩＩ）である（Ｓ）－２－（（（Ｓ）－６，８－ジフルオロ－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（１－（２－メチル－１－（ネオペンチルアミノ）プロパン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ペンタンアミドの臭化水素酸塩の形態Ａ～Ｎおよびアモルファス形態は、多発性骨髄腫を処置するために投与することができる。式（Ｉ）または（ＩＩ）である（Ｓ）－２－（（（Ｓ）－６，８－ジフルオロ－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（１－（２－メチル－１－（ネオペンチルアミノ）プロパン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ペンタンアミドの臭化水素酸塩の形態Ａ～Ｎおよびアモルファス形態は、腺様嚢胞癌を処置するために投与することができる。式（Ｉ）または（ＩＩ）である（Ｓ）－２－（（（Ｓ）－６，８－ジフルオロ－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（１－（２－メチル－１－（ネオペンチルアミノ）プロパン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ペンタンアミドの臭化水素酸塩の形態Ａ～Ｎおよびアモルファス形態は、Ｔ細胞急性リンパ芽球性白血病を処置するために投与することができる。

【0327】

一実施形態では、式（Ｉ）または（ＩＩ）である（Ｓ）－２－（（（Ｓ）－６，８－ジフルオロ－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（１－（２－メチル－１－（ネオペンチルアミノ）プロパン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ペンタンアミドの臭化水素酸塩の形態Ａ～Ｎおよびアモルファス形態のうちの１つまたは１つより多くが、１日あたり、約０．１ｍｇ～約１０００ｍｇの範囲の用量で投与される。一実施形態では、対象は、式（Ｉ）または（ＩＩ）である（Ｓ）－２－（（（Ｓ）－６，８－ジフルオロ－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（１－（２－メチル－１－（ネオペンチルアミノ）プロパン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ペンタンアミドの臭化水素酸塩の形態Ａ～Ｎおよびアモルファス形態のうちの１つまたは１つより多くを１日あたり、約５０ｍｇ～約５００ｍｇ投与される。別の実施形態では、対象は、式（Ｉ）または（ＩＩ）である（Ｓ）－２－（（（Ｓ）－６，８－ジフルオロ－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（１－（２－メチル－１－（ネオペンチルアミノ）プロパン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ペンタンアミドの臭化水素酸塩の形態Ａ～Ｎおよびアモルファス形態のうちの１つまたは１つより多くを、１日あたり、約１００ｍｇ～約４００ｍｇ投与される。別の実施形態では、対象は、式（Ｉ）または（ＩＩ）である（Ｓ）－２－（（（Ｓ）－６，８－ジフルオロ－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（１－（２－メチル－１－（ネオペンチルアミノ）プロパン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ペンタンアミドの臭化水素酸塩の形態Ａ～Ｎおよびアモルファス形態のうちの１つまたは１つより多くを、１日あたり、約１００ｍｇ、約１２５ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１７５ｍｇ、約２００ｍｇ、約２２５ｍｇ、約２５０ｍｇ、約２７５ｍｇ、約３００ｍｇ、約３２５ｍｇ、約３５０ｍｇ、約３７５ｍｇまたは約４００ｍｇ投与される。合計の１日分用量は、単回用量として、または分割用量（すなわち、１日あたり、１回、２回、３回または４回分の用量）として提供され得る。一実施形態では、合計の１日分用量は、２回分の用量として供給される。例えば、３００ｍｇまたは２００ｍｇとなる合計の１日分用量を、それぞれ、１５０ｍｇまたは１００ｍｇとなる２つの個別の用量として対象に投与することができる。一実施形態では、式（Ｉ）または（ＩＩ）である（Ｓ）－２－（（（Ｓ）－６，８－ジフルオロ－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（１－（２－メチル－１－（ネオペンチルアミノ）プロパン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ペンタンアミドの臭化水素酸塩の形態Ａ～Ｎおよびアモルファス形態のうちの１つまたは１つより多くを５０ｍｇ含む錠剤を３錠、１日２回、または１日あたり２００ｍｇの用量を、式（Ｉ）または（ＩＩ）の形態Ａ～Ｎおよびアモルファス化合物１のうちの１つまたは１つより多くを５０ｍｇ含む錠剤を２錠として、１日２回対象に投与することができる。

【0328】

一態様では、本開示は、腫瘍またはがんを処置するための、上で議論した式（Ｉ）または式（ＩＩ）である（Ｓ）－２－（（（Ｓ）－６，８－ジフルオロ－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（１－（２－メチル－１－（ネオペンチルアミノ）プロパン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ペンタンアミドの臭化水素酸塩の形態Ａ～Ｎまたはアモルファス形態のうちの１つまたは１つより多くの使用に関する。一実施形態では、本開示は、腫瘍またはがんを処置するための、式（Ｉ）の（Ｓ）－２－（（（Ｓ）－６，８－ジフルオロ－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（１－（２－メチル－１－（ネオペンチルアミノ）プロパン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ペンタンアミドの臭化水素酸塩の結晶形態Ａの使用に関する。一実施形態では、本開示は、腫瘍またはがんを処置するための、上で議論した医薬組成物に関する。一実施形態では、使用は、類腱腫瘍を処置するためである。一実施形態では、使用は、多発性骨髄腫、Ｎｏｔｃｈ経路遺伝子に変異を有するがん、腺様嚢胞癌およびＴ細胞急性リンパ芽球性白血病からなる群から選択されるがんを処置するためである。

【0329】

一態様では、本開示は、腫瘍またはがんを処置する方法に使用するための、上で議論した式（Ｉ）または（ＩＩ）である（Ｓ）－２－（（（Ｓ）－６，８－ジフルオロ－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（１－（２－メチル－１－（ネオペンチルアミノ）プロパン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ペンタンアミドの臭化水素酸塩の形態Ａ～Ｎまたはアモルファス形態のうちの１つまたは１つより多くに関する。一実施形態では、本開示は、腫瘍またはがんを処置する方法に使用するための、式（Ｉ）の（Ｓ）－２－（（（Ｓ）－６，８－ジフルオロ－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（１－（２－メチル－１－（ネオペンチルアミノ）プロパン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ペンタンアミドの臭化水素酸塩の結晶形態Ａに関する。一実施形態では、本開示は、腫瘍またはがんを処置する方法において使用するための、上で議論した医薬組成物に関する。一実施形態では、使用は、類腱腫瘍を処置するためである。一実施形態では、使用は、多発性骨髄腫、Ｎｏｔｃｈ経路遺伝子に変異を有するがん、腺様嚢胞癌およびＴ細胞急性リンパ芽球性白血病からなる群から選択されるがんを処置するためである。

【実施例0330】

Ａ．略称および頭字語

【表1D】

【0331】

Ｂ．実験方法
（実施例１）
近似的な動力学的溶解度

【0332】

秤量した物質の試料を、周囲温度で一定分量の指定溶媒で処理した。試料は、通常、添加間に音波処理し、溶解を促進させた。完全な溶解は、目視検査により観察した。溶解度は、完全溶解を達成するために添加した溶媒の総量に基づいて計算し、溶媒添加の漸増および溶解の固有の動力学のために、報告されている値よりも大きくなることがある。溶解が観察されなかった場合、値は、「未満」と報告する。溶解が、溶媒の最初の添加時に観察された場合、値は、「より高い」と報告する。表１は、（ｓ）－２－（（（ｓ）－６，８－ジフルオロ－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－イル）アミノ）－ｎ－（１－（２－メチル－１－（ネオペンチルアミノ）プロパン－２－イル）－１ｈ－イミダゾール－４－イル）ペンタンアミドの二臭化水素酸塩の動力学的溶解度を示す。

【表1-1】

【表1-2】

（実施例２）
安定な形態および水和物のスクリーニング

【0333】

方法ａ：粉砕実験

【0334】

（ｓ）－２－（（（ｓ）－６，８－ジフルオロ－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－イル）アミノ）－ｎ－（１－（２－メチル－１－（ネオペンチルアミノ）プロパン－２－イル）－１ｈ－イミダゾール－４－イル）ペンタンアミドの二臭化水素酸塩の試料を、指定溶媒系中で、周囲温度または設定温度において粉砕した。およそ２４時間後、０．４５μｍのナイロンフィルターを装備したｅｐｐｅｎｄｏｒｆ遠心管を使用する遠心分離によって固体を単離した。次に、合計で約１週間、および３週間、新しい溶媒中で撹拌を継続し、この後、固体を上記の通り単離し、偏光下で観察し、ＸＲＰＤによって分析した。

【0335】

方法ｂ：平衡溶解度試験

【0336】

単離した固体の平衡溶解度は、以下の通り、重量により求めた。３週間スラリーにしたものからの母液の測定した一定分量を、予め秤量したアルミニウム製ＴＧＡパンに入れた。続いて、溶媒を周囲条件下、または真空を使用して蒸発させた。残留固体を秤量した。

【0337】

表２は、安定形態および水和物のスクリーニングの結果を示す。

【表2-1】

【表2-2】

（実施例３）
多形スクリーニング

【0338】

特に明記しない限り、（ｓ）－２－（（（ｓ）－６，８－ジフルオロ－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－イル）アミノ）－ｎ－（１－（２－メチル－１－（ネオペンチルアミノ）プロパン－２－イル）－１ｈ－イミダゾール－４－イル）ペンタンアミドの二臭化水素酸塩を出発物質として使用した。この検討で生成した物質を選択した実験に利用した。

【0339】

出発物質に結晶化技法を施し、これを以下に要約する。固体は、通常、吸引ろ過によって単離し、偏光下で観察し、ＸＲＰＤによって分析した。

【0340】

方法ａ：摩砕実験：

【0341】

固体を少量の溶媒と一緒にし、めのう製ミル粉砕容器に移した。めのう製ボールを加え、レッチェミルに容器を取り付けた。試料を通常、３０Ｈｚで２０分間のサイクルを１回、または再充填のどちらかでミル粉砕し、このサイクルをさらに２０分間、繰り返した。

【0342】

方法ｂ：スラリー実験

【0343】

固体は、指定溶媒中で懸濁させた。次に、懸濁液を周囲温度または設定温度で撹拌した。所与の量の時間の後に固体を単離した。

【0344】

方法ｃ：溶媒／抗溶媒沈殿

【0345】

出発物質の溶液を周囲温度または高温で調製し、０．２μｍのナイロンフィルターを使用してろ過した。次に、それらを高温で適切な抗溶媒と混合した。固体が観察されなかった場合、試料を周囲温度もしくは周囲温度未満まで冷却するか、または他の結晶化技法を適用するかのどちらか一方とした。

【0346】

方法ｄ：粉砕沈殿

【0347】

出発物質の溶液を指定溶媒中、高温で調製し、０．２μｍのナイロンフィルターにより温時ろ過し、ドライアイス／アセトン浴または水／氷浴上で予め冷却した適切な抗溶媒に入れた。固体が沈殿した場合、それらの固体をまだ冷たい間に、吸引ろ過によって直ちに単離した。溶液が濁りのない状態にある場合、この試料を周囲温度未満で維持するか、またはさらなる結晶化技法を適用したかのどちらかとした。

【0348】

方法ｅ：冷却実験

【0349】

加熱用ホットプレートを使用して、出発物質の溶液を指定溶媒中、高温で調製した。これらの溶液を、通常、０．２μｍのナイロンフィルターにより温時ろ過し、温かい受けバイアルに入れた。このバイアルを、衝突冷却（ＣＣ）のため、周囲温度未満浴（通常、ドライアイス／アセトン）に迅速に移送するか、急冷（ＦＣ）のため温かい場所から取り出すか、または徐冷（ＳＣ）を可能にするよう加熱の電源をオフにするかのいずれかとした。固体が沈殿した場合、それらの固体を吸引ろ過によって冷却単離した。溶液が濁りのない状態にある場合、この試料を周囲温度未満で維持するか、またはさらなる結晶化技法を適用したかのどちらか一方とした。

【0350】

方法ｆ：溶媒蒸発実験

【0351】

出発物質の溶液は、急速溶媒蒸発（ＦＥ）のため開口バイアルから、または遅い溶媒蒸発（ＳＥ）のため、ピンホールを有するアルミニウムホイルで覆われたバイアルから、周囲温度または高温で部分的に溶媒蒸発させるか、または乾固するまで溶媒蒸発させた。溶媒蒸発の前に、０．２μｍのナイロンフィルターを使用して、溶液を周囲温度または高温でろ過した。

【0352】

方法ｇ：液－気拡散実験

【0353】

出発物質の溶液を周囲温度で調製し、０．２μｍのナイロンフィルターに通してろ過し、受けバイアルに入れた。次に、開口バイアルを適切な抗溶媒を有する二次容器に入れた。容器を密閉し、周囲条件で静置した。

【0354】

方法ｈ：蒸気応力実験

【0355】

出発物質の固体をバイアルに移し、このバイアルを適切な抗溶媒を有する二次容器に蓋をしないで置いた。二次容器を密封し、周囲条件または準周囲条件で静置した。

【0356】

方法ｉ：低い相対湿度応力実験

【0357】

出発物質の固体をバイアルに移し、このバイアルを、蓋をしないで、Ｐ_２Ｏ_５を含有するＲＨジャーに入れた。それを指定期間、周囲温度に維持した。

【0358】

方法ｊ：乾燥実験

【0359】

出発物質の固体を、指定期間、周囲温度において、または減圧下で、設定温度において乾燥した。

【0360】

表３は、（ｓ）－２－（（（ｓ）－６，８－ジフルオロ－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－イル）アミノ）－ｎ－（１－（２－メチル－１－（ネオペンチルアミノ）プロパン－２－イル）－１ｈ－イミダゾール－４－イル）ペンタンアミドの二臭化水素酸塩の多形スクリーニング結果をまとめている。

【表3-1】

【表3-2】

【0361】

表４は、Ｘ線アモルファス物質から開始した、（ｓ）－２－（（（ｓ）－６，８－ジフルオロ－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－イル）アミノ）－ｎ－（１－（２－メチル－１－（ネオペンチルアミノ）プロパン－２－イル）－１ｈ－イミダゾール－４－イル）ペンタンアミドの二臭化水素酸塩の多形スクリーニング結果をまとめている。

【表4】

（実施例４）
Ｘ線アモルファス物質の調製

【0362】

出発物質の溶液を周囲温度においてジオキサン／水（５０／５０）中で調製し、ろ過して丸底フラスコに入れた。このフラスコをドライアイス／アセトン浴に浸けて、溶液を凍結した。一旦、凍結すると、フラスコを２日間、およそ－５０℃で凍結乾燥器に取り付けた。
（実施例５）
選択した物質の調製

【0363】

表５は、選択した物質に関する調製条件をまとめている。

【表5-1】

【表5-2】

【0364】

表６は、選択した物質の乾燥条件をまとめている。

【表6】

（実施例６）
相互変換実験

【0365】

出発物質は、形態Ａを除いて、およそ１日間、４５℃の真空オーブンの中で乾燥した。指定溶媒系中の形態Ａの飽和溶液を調製し、乾燥物質の種晶および形態Ａの種晶を加えた。試料をおよそ１週間、周囲温度で密封したバイアル中で撹拌した。

【0366】

表７は、相互変換実験の結果をまとめている。

【表7】

（実施例７）
単結晶の成長実験

【0367】

以下の結晶化技法を使用して形態Ａの試料を処理した。結晶化を誘発する試みでは、形態Ａの種晶を選択した実験に加えた。

【0368】

方法ａ：溶媒蒸発／体積低下実験

【0369】

出発物質の溶液を、急速溶媒蒸発（ＦＥ）のため開口バイアルから、または遅い溶媒蒸発（ＳＥ）のため、緩く蓋をしたバイアルまたはピンホールを有するアルミニウムホイルで覆ったバイアルから、周囲温度または高温で部分的に溶媒蒸発させるか、または乾固するまで溶媒蒸発させた。溶媒蒸発の前に、０．２μｍのナイロンフィルターを使用して、溶液を周囲温度または高温でろ過した。

【0370】

方法ｂ：液－気および液－液拡散実験

【0371】

出発物質の溶液を指定溶媒中、周囲温度で調製し、通常、０．２μｍのナイロンフィルターを使用してろ過した。液気拡散（ＬＶＤ）に関しては、ろ過済み溶液を含むバイアルを適切な抗溶媒を有する二次容器に入れて、周囲温度または周囲温度未満で静置した。液－液拡散（ＬＬＤ）に関しては、試験物質の溶液を指定溶媒に慎重に接触させて、周囲温度または周囲温度未満で静置した。

【0372】

方法ｃ：冷却実験

【0373】

加熱用ホットプレートを使用して、出発物質の溶液を高温で調製した。次に、この溶液を０．２μｍのナイロンフィルターを使用して温時ろ過し、加熱源上に放置して、設定温度（ＳＣ）までゆっくりと冷却した。指定期間の後、この溶液を周囲温度未満までさらに冷却した。

【0374】

表８は、形態Ａに関する、単結晶成長結果をまとめている。

【表8】

（実施例８）
Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）

【0375】

方法ａ：透過幾何学

【0376】

ＸＲＰＤパターンは、Ｏｐｔｉｘ長ファインフォーカスソースを使用して発生させたＣｕ照射の入射ビームを使用する、ＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌＸ’ＰｅｒｔＰＲＯＭＰＤ回折計を用いて収集した。楕円傾斜型多層ミラーを使用して、ＣｕＫαＸ線を試験体に通過させて、検出器表面に焦点化した。分析前に、ケイ素試験体（ＮＩＳＴＳＲＭ６４０ｄまたは６４０ｅ）を分析し、Ｓｉ１１１のピークの観察位置が、ＮＩＳＴによる認証位置と一致していることを確認した。試料の試験体を、３μｍの厚みのフィルムの間に挟んで、透過幾何学で分析した。ビーム停止、短い散乱防止エクステンション（ａｎｔｉｓｃａｔｔｅｒｅｘｔｅｎｓｉｏｎ）および散乱防止ナイフエッジを使用して、空気により発生するバックグラウンドを最小限にした。入射ビームおよび回折したビームにソラースリットを使用して、軸発散に起因する広がりを最小限にした。回折パターンは、試験体から２４０ｍｍに位置する走査型位置高感度検出器（Ｘ’Ｃｅｌｅｒａｔｏｒ）およびＤａｔａＣｏｌｌｅｃｔｏｒソフトウェアｖ．２．２ｂを使用して収集した。

【0377】

方法ｂ．反射幾何学

【0378】

ＸＲＰＤパターンは、長ファインフォーカスソースおよびニッケルフィルターを使用して発生させたＣｕＫα照射の入射ビームを使用する、ＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌＸ’ＰｅｒｔＰＲＯＭＰＤ回折計を用いて収集した。回折計は、対称Ｂｒａｇｇ－Ｂｒｅｎｔａｎｏ幾何学を使用して構成した。分析前に、ケイ素試験体（ＮＩＳＴＳＲＭ６４０ｄまたは６４０ｅ）を分析し、Ｓｉ１１１ピークの観察位置が、ＮＩＳＴによる認証位置と一致していることを確認した。試料の試験体は、ケイ素のゼロバックグラウンド基材表面を中心にした薄い円形層として調製した。散乱防止スリット（ＳＳ）を使用して、空気によって発生するバックグラウンドを最小化した。入射ビームおよび回折したビームにソラースリットを使用して、軸発散に起因する広がりを最小限にした。回折パターンは、試料から２４０ｍｍに位置する走査型位置高感度検出器（Ｘ’Ｃｅｌｅｒａｔｏｒ）およびＤａｔａＣｏｌｌｅｃｔｏｒソフトウェアｖ．２．２ｂを使用して収集した。
（実施例９）
熱重量分析（ＴＧＡ）

【0379】

ＴＧＡ分析は、ＴＡＩｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ２０５０またはＤｉｓｃｏｖｅｒｙ熱重量分析器を使用して行った。温度較正は、ニッケルおよびＡｌｕｍｅｌ（商標）を使用して行った。各試料をアルミニウム製または白金製パンに置き、ＴＧ炉に挿入した。炉を窒素パージ下で加熱した。サーモグラム上の方法コードは、開始温度および終了温度、ならびに加熱速度の略称である。例えば、２５－３５０－１０は、「２５℃から１０℃／分で３５０℃まで」を意味する。
（実施例１０）
示差走査熱量測定（ＤＳＣ）

【0380】

ＤＳＣは、ＴＡＩｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓＱ２０００示差走査熱量測定器を使用して行った。温度較正は、ＮＩＳＴにより追跡可能なインジウム金属を使用して行った。試料をアルミニウム製ＤＳＣパン（Ｔ０Ｃ）に入れて、蓋で覆い、その重量を正確に記録した。試料用パンとして構成されている秤量済みアルミニウム製パンをセルの参照側に置いた。サーモグラム上の方法コードは、開始温度および終了温度、ならびに加熱速度の略称である。例えば、－３０－２５０－１０は、「－３０℃から１０℃／分で２５０℃まで」を意味する。
（実施例１１）
熱重量－赤外分光法（ＴＧ－ＩＲ）

【0381】

熱重量赤外（ＴＧ－ＩＲ）分析は、Ｅｖｅｒ－Ｇｌｏ中／遠ＩＲ源、臭化カリウム（ＫＢｒ）ビームスプリッタおよびテルル化カドミウム水銀（ＭＣＴ－Ａ）検出器を装備した、Ｍａｇｎａ－ＩＲ５６０（登録商標）フーリエ変換赤外（ＦＴ－ＩＲ）分光光度計（ＴｈｅｒｍｏＮｉｃｏｌｅｔ）にインターフェースしたＴＡＩｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ熱重量（ＴＧ）分析器のモデル２０５０で行った。ＦＴ－ＩＲ波長の検証は、ポリスチレンを使用して行い、ＴＧ較正標準品は、ニッケルおよびＡｌｕｍｅｌ（商標）とした。試料を白金製試料用パンに入れ、このパンをＴＧ炉に挿入した。ＴＧ機器を最初に始動し、次いで、直ちに、ＦＴ－ＩＲ機器を始動した。ＴＧ機器は、それぞれ、パージおよびバランスのため、９０ｃｃ／分および１０ｃｃ／分のヘリウム流下で操作した。炉を２０℃／分の速度で最終温度２５０℃までヘリウム下で加熱した。ＩＲスペクトルは、およそ１３分間、およそ３２秒毎に収集した。ＩＲスペクトルはそれぞれ、４ｃｍ^－１のスペクトル分解能で収集した１６回の同時走査を表す。揮発物は、高分解能Ｎｉｃｏｌｅｔ蒸気相スペクトルライブラリを検索して特定した。このライブラリからの検索は、非ｃＧＭＰと考えられる。
（実施例１２）
偏光光学顕微鏡検査（ＰＬＭ）

【0382】

光学顕微鏡検査は、ＳＰＯＴＩｎｓｉｇｈｔ（商標）カラーデジタルカメラを装備したＬｅｉｃａＤＭＬＰ顕微鏡を使用して行った。通常、各試料をスライドガラスに置き、カバーガラスを試料の上に置き、キャピラリーによって１滴の鉱物油を試料に加えて覆った。各試料は、交差偏光器および一次赤色補償板を備える０．８～１０．０倍対物レンズを使用して観察した。
（実施例１４）
計算方法（指数付け）

【0383】

ＸＲＰＤパターンの指数付けの成功は、その試料が、主に単結晶相からなることを示している。許容されるピーク位置と観察されたピークとの間の一致は、矛盾のない単位格子決定であることを示す。指数付けは、Ｘ’ＰｅｒｔＨｉｇｈＳｃｏｒｅＰｌｕｓ２．２ａ（２．２．１）およびＴＲＩＡＤＳ（商標）を使用して行った。この作業の範囲内での、暫定的な指数付けソリューションを確認するための分子充填の試みは行わなかった。
本発明は、例えば、以下の項目を提供する。
(項目１)
ａ）８．８±０．２、９．８±０．２および２３．３±０．２度の２シータにピークを有するＸＲＰＤパターンを特徴とする、結晶形態Ａ；
ｂ）図４に実質的に示されるＸＲＰＤパターンを特徴とする、結晶形態Ｂ；
ｃ）図１１に実質的に示されるＸＲＰＤパターンを特徴とする、結晶形態Ｄ；
ｄ）図１４に実質的に示されるＸＲＰＤパターンを特徴とする、結晶形態Ｅ；
ｅ）図１７に実質的に示されるＸＲＰＤパターンを特徴とする、結晶形態Ｆ；
ｆ）図１８に実質的に示されるＸＲＰＤパターンを特徴とする、結晶形態Ｆ’；
ｇ）図２１に実質的に示されるＸＲＰＤパターンを特徴とする、結晶形態Ｇ；
ｈ）図２２に実質的に示されるＸＲＰＤパターンを特徴とする、結晶形態Ｈ；
ｉ）図２３に実質的に示されるＸＲＰＤパターンを特徴とする、結晶形態Ｈ’；
ｊ）図２４に実質的に示されるＸＲＰＤパターンを特徴とする、結晶形態Ｊ；
ｋ）図２５に実質的に示されるＸＲＰＤパターンを特徴とする、結晶形態Ｋ；
ｌ）図２６に実質的に示されるＸＲＰＤパターンを特徴とする、結晶形態Ｌ；
ｍ）図２９に実質的に示されるＸＲＰＤパターンを特徴とする、結晶形態Ｍ；および
ｎ）図３０に実質的に示されるＸＲＰＤパターンを特徴とする、結晶形態Ｎ
からなる群から選択される、式（Ｉ）

【化39】

の（Ｓ）－２－（（（Ｓ）－６，８－ジフルオロ－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（１－（２－メチル－１－（ネオペンチルアミノ）プロパン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ペンタンアミドの臭化水素酸塩の結晶形態。
(項目２)
前記結晶形態が、８．８±０．２、９．８±０．２および２３．３±０．２度の２シータにピークを有するＸＲＰＤパターンを特徴とする形態Ａである、項目１に記載の結晶形態。
(項目３)
前記結晶形態Ａが無水物である、項目２に記載の結晶形態。
(項目４)
結晶形態Ａの融点が、約２５４℃である、項目２または３に記載の結晶形態。
(項目５)
形態Ａが、８．８±０．２、９．８±０．２、２３．３±０．２、２５．４±０．２、２８．０±０．２および２９．３±０．２度の２シータにピークを有するＸＲＰＤパターンを特徴とする、項目２～４のいずれか一項に記載の結晶形態。
(項目６)
形態Ａが、８．８±０．２、９．８±０．２、２０．０±０．２、２３．３±０．２、２５．４±０．２、２８．０±０．２、２９．３±０．２および３２．５±０．２度の２シータにピークを有するＸＲＰＤパターンを特徴とする、項目２～５のいずれか一項に記載の結晶形態。
(項目７)
形態Ａが、図１に実質的に示されるＸＲＰＤパターンを特徴とする、項目２～６のいずれか一項に記載の結晶形態。
(項目８)
形態Ａが、図２に実質的に示されるＴＧＡプロファイルを特徴とする、項目２～７のいずれか一項に記載の結晶形態。
(項目９)
形態Ａが、図３に実質的に示されるＤＳＣプロファイルを特徴とする、項目２～８のいずれか一項に記載の結晶形態。
(項目１０)
形態Ａが、単純単斜晶系として指数付けされる単位格子を有する、項目２～９のいずれか一項に記載の結晶形態。
(項目１１)
形態Ａが、ａ値が約１０．０３５Å、ｂ値が約７．５３２Å、およびｃ値が約２０．０９２Åの単位格子を有する、項目２～１０のいずれか一項に記載の結晶形態。
(項目１２)
形態Ａが、約１５１８．１Å^３の体積を有する単位格子を有する、項目２～１１のいずれか一項に記載の結晶形態。
(項目１３)
前記形態Ａが、他の多形形態を実質的に含まない、項目２～１２のいずれか一項に記載の結晶形態。
(項目１４)
前記形態Ａが、少なくとも９０％の多形純度を有する、項目２～１２のいずれか一項に記載の結晶形態。
(項目１５)
前記形態Ａが、少なくとも９９％の多形純度を有する、項目２～１２のいずれか一項に記載の結晶形態。
(項目１６)
前記形態Ａが、約０．５μｍ～約１５μｍの間のＤ［Ｖ，０．１０］粒子サイズ、約２μｍ～約３０μｍの間のＤ［Ｖ，０．５０］粒子サイズ、約８μｍ～約６００μｍの間のＤ［Ｖ，０．９０］粒子サイズ、または約５μｍ～約２００μｍのＤ［４，３］粒子サイズのうちの１つまたは１つより多くを有する、項目２～１５のいずれか一項に記載の結晶形態。
(項目１７)
前記結晶形態が、図４に実質的に示されるＸＲＰＤパターンを特徴とする結晶形態Ｂである、項目１に記載の結晶形態。
(項目１８)
前記形態Ｂが、他の多形形態を実質的に含まない、項目１７に記載の結晶形態。
(項目１９)
前記形態Ｂが、少なくとも９０％の多形純度を有する、項目１７に記載の結晶形態。
(項目２０)
前記形態Ｂが、少なくとも９９％の多形純度を有する、項目１７に記載の結晶形態。
(項目２１)
前記形態Ｂが、約０．５μｍ～約１５μｍの間のＤ［Ｖ，０．１０］粒子サイズ、約２μｍ～約３０μｍの間のＤ［Ｖ，０．５０］粒子サイズ、約８μｍ～約６００μｍの間のＤ［Ｖ，０．９０］粒子サイズ、または約５μｍ～約２００μｍのＤ［４，３］粒子サイズのうちの１つまたは１つより多くを有する、項目７～２０のいずれか一項に記載の結晶形態。
(項目２２)
前記結晶形態が、図１１に実質的に示されるＸＲＰＤパターンを特徴とする結晶形態Ｄである、項目１に記載の結晶形態。
(項目２３)
形態Ｄが、ａ）～ｂ）：
ａ）図１２Ａまたは図１２Ｂに実質的に示されるＴＧＡプロファイル；および
ｂ）図１３の線Ａまたは線Ｂに実質的に示されるＤＳＣプロファイル
のうちの１つまたは１つより多くを特徴とする。項目２２に記載の結晶形態。
(項目２４)
形態Ｄが、単純単斜晶系として指数付けされる単位格子を有する、項目２２または２３に記載の結晶形態。
(項目２５)
形態Ｄが、ａ値が約１８．４６５Å、ｂ値が約７．４４１Å、およびｃ値が約２３．８８５Åの単位格子を有する、項目２２～２４のいずれか一項に記載の結晶形態。
(項目２６)
形態Ｄが、約３２５０．４Å^３の体積を有する単位格子を有する、項目２２～２５のいずれか一項に記載の結晶形態。
(項目２７)
前記ＴＧＡが、形態Ｄが約２４℃～約１０９℃の間で約１．２～約２．５重量％の重量減少することを示す、項目２２～２６のいずれか一項に記載の結晶形態。
(項目２８)
形態Ｄが、約６５℃で吸熱事象を有するＤＳＣサーモグラムを示す、項目２２～２７のいずれか一項に記載の結晶形態。
(項目２９)
前記形態Ｄが、他の多形形態を実質的に含まない、項目２２～２８のいずれか一項に記載の結晶形態。
(項目３０)
前記形態Ｄが、少なくとも９０％の多形純度を有する、項目２２～２８のいずれか一項に記載の結晶形態。
(項目３１)
前記形態Ｄが、少なくとも９９％の多形純度を有する、項目２２～２８のいずれか一項に記載の結晶形態。
(項目３２)
前記形態Ｄが、約０．５μｍ～約１５μｍの間のＤ［Ｖ，０．１０］粒子サイズ、約２μｍ～約３０μｍの間のＤ［Ｖ，０．５０］粒子サイズ、約８μｍ～約６００μｍの間のＤ［Ｖ，０．９０］粒子サイズ、または約５μｍ～約２００μｍのＤ［４，３］粒子サイズのうちの１つまたは１つより多くを有する、項目２２～３１のいずれか一項に記載の結晶形態。
(項目３３)
前記結晶形態が、図１４に実質的に示されるＸＲＰＤパターンを特徴とする形態Ｅである、項目１に記載の結晶形態。
(項目３４)
形態Ｅが、ａ）～ｂ）：
ａ）図１５に実質的に示されるＴＧＡプロファイル；および
ｂ）図１６に実質的に示されるＤＳＣプロファイル
のうちの１つまたは１つより多くを特徴とする。項目３３に記載の結晶形態。
(項目３５)
前記ＴＧＡが、形態Ｅが約２８℃～約１２０℃の間に約８重量％の重量減少することを示す、項目３３または３４に記載の結晶形態。
(項目３６)
形態Ｅが、約８０℃で吸熱事象を有するＤＳＣサーモグラムを示す、項目３３～３５のいずれか一項に記載の結晶形態。
(項目３７)
前記形態Ｅが、他の多形形態を実質的に含まない、項目３３～３６のいずれか一項に記載の結晶形態。
(項目３８)
前記形態Ｅが、少なくとも９０％の多形純度を有する、項目３３～３６のいずれか一項に記載の結晶形態。
(項目３９)
前記形態Ｅが、少なくとも９９％の多形純度を有する、項目３３～３６のいずれか一項に記載の結晶形態。
(項目４０)
前記形態Ｅが、約０．５μｍ～約１５μｍの間のＤ［Ｖ，０．１０］粒子サイズ、約２μｍ～約３０μｍの間のＤ［Ｖ，０．５０］粒子サイズ、約８μｍ～約６００μｍの間のＤ［Ｖ，０．９０］粒子サイズ、または約５μｍ～約２００μｍのＤ［４，３］粒子サイズのうちの１つまたは１つより多くを有する、項目３３～３９のいずれか一項に記載の結晶形態。
(項目４１)
前記結晶形態が、図１７に実質的に示されるＸＲＰＤパターンを特徴とする形態Ｆである、項目１に記載の結晶形態。
(項目４２)
前記形態Ｆが、他の多形形態を実質的に含まない、項目４１に記載の結晶形態。
(項目４３)
前記形態Ｆが、少なくとも９０％の多形純度を有する、項目４１に記載の結晶形態。
(項目４４)
前記形態Ｆが、少なくとも９９％の多形純度を有する、項目４１に記載の結晶形態。
(項目４５)
前記形態Ｆが、約０．５μｍ～約１５μｍの間のＤ［Ｖ，０．１０］粒子サイズ、約２μｍ～約３０μｍの間のＤ［Ｖ，０．５０］粒子サイズ、約８μｍ～約６００μｍの間のＤ［Ｖ，０．９０］粒子サイズ、または約５μｍ～約２００μｍのＤ［４，３］粒子サイズのうちの１つまたは１つより多くを有する、項目４１～４４のいずれか一項に記載の結晶形態。
(項目４６)
前記結晶形態が、図１８に実質的に示されるＸＲＰＤパターンを特徴とする形態Ｆ’である、項目１に記載の結晶形態。
(項目４７)
形態Ｆ’が、ａ）～ｂ）：
ａ）図１９に実質的に示されるＴＧＡ；および
ｂ）図２０に実質的に示されるＤＳＣ
のうちの１つまたは１つより多くを特徴とする。項目４６に記載の結晶形態。
(項目４８)
前記ＴＧＡが、形態Ｆ’が約２４℃～約９０℃の間で約１２．６重量％の重量減少すること、および約９７℃～約１９８℃の間に約１５．６重量％の重量減少することを示す、項目４６または４７に記載の結晶形態。
(項目４９)
前記形態Ｆ’が、他の多形形態を実質的に含まない、項目４６～４８のいずれか一項に記載の結晶形態。
(項目５０)
前記形態Ｆ’が、少なくとも９０％の多形純度を有する、項目４６～４９のいずれか一項に記載の結晶形態。
(項目５１)
前記形態Ｆ’が、少なくとも９９％の多形純度を有する、項目４６～４９のいずれか一項に記載の結晶形態。
(項目５２)
前記形態Ｆ’が、約０．５μｍ～約１５μｍの間のＤ［Ｖ，０．１０］粒子サイズ、約２μｍ～約３０μｍの間のＤ［Ｖ，０．５０］粒子サイズ、約８μｍ～約６００μｍの間のＤ［Ｖ，０．９０］粒子サイズ、または約５μｍ～約２００μｍのＤ［４，３］粒子サイズのうちの１つまたは１つより多くを有する、項目４６～５１のいずれか一項に記載の結晶形態。
(項目５３)
前記結晶形態が、図２１に実質的に示されるＸＲＰＤパターンを特徴とする形態Ｇである、項目１に記載の結晶形態。
(項目５４)
前記形態Ｇが、他の多形形態を実質的に含まない、項目５３に記載の結晶形態。
(項目５５)
前記形態Ｇが、少なくとも９０％の多形純度を有する、項目５３に記載の結晶形態。
(項目５６)
前記形態Ｇが、少なくとも９９％の多形純度を有する、項目５３に記載の結晶形態。
(項目５７)
前記形態Ｇが、約０．５μｍ～約１５μｍの間のＤ［Ｖ，０．１０］粒子サイズ、約２μｍ～約３０μｍの間のＤ［Ｖ，０．５０］粒子サイズ、約８μｍ～約６００μｍの間のＤ［Ｖ，０．９０］粒子サイズ、または約５μｍ～約２００μｍのＤ［４，３］粒子サイズのうちの１つまたは１つより多くを有する、項目５３～５６のいずれか一項に記載の結晶形態。
(項目５８)
前記結晶形態が、図２２に実質的に示されるＸＲＰＤパターンを特徴とする形態Ｈである、項目１に記載の結晶形態。
(項目５９)
前記形態Ｈが、他の多形形態を実質的に含まない、項目５８に記載の結晶形態。
(項目６０)
前記形態Ｈが、少なくとも９０％の多形純度を有する、項目５８に記載の結晶形態。
(項目６１)
前記形態Ｈが、少なくとも９９％の多形純度を有する、項目５８に記載の結晶形態。
(項目６２)
前記形態Ｈが、約０．５μｍ～約１５μｍの間のＤ［Ｖ，０．１０］粒子サイズ、約２μｍ～約３０μｍの間のＤ［Ｖ，０．５０］粒子サイズ、約８μｍ～約６００μｍの間のＤ［Ｖ，０．９０］粒子サイズ、または約５μｍ～約２００μｍのＤ［４，３］粒子サイズのうちの１つまたは１つより多くを有する、項目５８～６１のいずれか一項に記載の結晶形態。
(項目６３)
前記結晶形態が、図２３に実質的に示されるＸＲＰＤパターンを特徴とする形態Ｈ’である、項目１に記載の結晶形態。
(項目６４)
前記形態Ｈ’が、他の多形形態を実質的に含まない、項目６３に記載の結晶形態。
(項目６５)
前記形態Ｈ’が、少なくとも９０％の多形純度を有する、項目６３に記載の結晶形態。
(項目６６)
前記形態Ｈ’が、少なくとも９９％の多形純度を有する、項目６３に記載の結晶形態。
(項目６７)
前記形態Ｈ’が、約０．５μｍ～約１５μｍの間のＤ［Ｖ，０．１０］粒子サイズ、約２μｍ～約３０μｍの間のＤ［Ｖ，０．５０］粒子サイズ、約８μｍ～約６００μｍの間のＤ［Ｖ，０．９０］粒子サイズ、または約５μｍ～約２００μｍのＤ［４，３］粒子サイズのうちの１つまたは１つより多くを有する、項目６３～６６のいずれか一項に記載の結晶形態。
(項目６８)
前記結晶形態が、図２４に実質的に示されるＸＲＰＤパターンを特徴とする形態Ｊである、項目１に記載の結晶形態。
(項目６９)
前記形態Ｊが、他の多形形態を実質的に含まない、項目６８に記載の結晶形態。
(項目７０)
前記形態Ｊが、少なくとも９０％の多形純度を有する、項目６８に記載の結晶形態。
(項目７１)
前記形態Ｊが、少なくとも９９％の多形純度を有する、項目６８に記載の結晶形態。
(項目７２)
前記形態Ｊが、約０．５μｍ～約１５μｍの間のＤ［Ｖ，０．１０］粒子サイズ、約２μｍ～約３０μｍの間のＤ［Ｖ，０．５０］粒子サイズ、約８μｍ～約６００μｍの間のＤ［Ｖ，０．９０］粒子サイズ、または約５μｍ～約２００μｍのＤ［４，３］粒子サイズのうちの１つまたは１つより多くを有する、項目６８～７１のいずれか一項に記載の結晶形態。
(項目７３)
前記結晶形態が、図２５に実質的に示されるＸＲＰＤパターンを特徴とする形態Ｋである、項目１に記載の結晶形態。
(項目７４)
前記形態Ｋが、他の多形形態を実質的に含まない、項目７３に記載の結晶形態。
(項目７５)
前記形態Ｋが、少なくとも９０％の多形純度を有する、項目７３に記載の結晶形態。
(項目７６)
前記形態Ｋが、少なくとも９９％の多形純度を有する、項目７３に記載の結晶形態。
(項目７７)
前記形態Ｋが、約０．５μｍ～約１５μｍの間のＤ［Ｖ，０．１０］粒子サイズ、約２μｍ～約３０μｍの間のＤ［Ｖ，０．５０］粒子サイズ、約８μｍ～約６００μｍの間のＤ［Ｖ，０．９０］粒子サイズ、または約５μｍ～約２００μｍのＤ［４，３］粒子サイズのうちの１つまたは１つより多くを有する、項目７３～７６のいずれか一項に記載の結晶形態。
(項目７８)
前記結晶形態が、図２６に実質的に示されるＸＲＰＤパターンを特徴とする形態Ｌである、項目１に記載の結晶形態。
(項目７９)
形態Ｌが、ａ）～ｂ）：
ａ）図２７に実質的に示されるＴＧＡプロファイル；および
ｂ）図２８に実質的に示されるＤＳＣプロファイル
のうちの１つまたは１つより多くを特徴とする。項目７８に記載の結晶形態。
(項目８０)
形態Ｌが、約１５７℃で吸熱事象を有するＤＳＣサーモグラムを示す、項目７８または７９に記載の結晶形態。
(項目８１)
前記形態Ｌが、他の多形形態を実質的に含まない、項目７８～８０のいずれか一項に記載の結晶形態。
(項目８２)
前記形態Ｌが、少なくとも９０％の多形純度を有する、項目７８～８０のいずれか一項に記載の結晶形態。
(項目８３)
前記形態Ｌが、少なくとも９９％の多形純度を有する、項目７８～８０のいずれか一項に記載の結晶形態。
(項目８４)
前記形態Ｌが、約０．５μｍ～約１５μｍの間のＤ［Ｖ，０．１０］粒子サイズ、約２μｍ～約３０μｍの間のＤ［Ｖ，０．５０］粒子サイズ、約８μｍ～約６００μｍの間のＤ［Ｖ，０．９０］粒子サイズ、または約５μｍ～約２００μｍのＤ［４，３］粒子サイズのうちの１つまたは１つより多くを有する、項目７８～８３のいずれか一項に記載の結晶形態。
(項目８５)
前記結晶形態が、図２９に実質的に示されるＸＲＰＤパターンを特徴とする形態Ｍである、項目１に記載の結晶形態。
(項目８６)
前記形態Ｍが、他の多形形態を実質的に含まない、項目８５に記載の結晶形態。
(項目８７)
前記形態Ｍが、少なくとも９０％の多形純度を有する、項目８５に記載の結晶形態。
(項目８８)
前記形態Ｍが、少なくとも９９％の多形純度を有する、項目８５に記載の結晶形態。
(項目８９)
前記形態Ｍが、約０．５μｍ～約１５μｍの間のＤ［Ｖ，０．１０］粒子サイズ、約２μｍ～約３０μｍの間のＤ［Ｖ，０．５０］粒子サイズ、約８μｍ～約６００μｍの間のＤ［Ｖ，０．９０］粒子サイズ、または約５μｍ～約２００μｍのＤ［４，３］粒子サイズのうちの１つまたは１つより多くを有する、項目８５～８８のいずれか一項に記載の結晶形態。
(項目９０)
前記結晶形態が、図３０に実質的に示されるＸＲＰＤパターンを特徴とする形態Ｎである、項目１に記載の結晶形態。
(項目９１)
前記形態Ｎが、他の多形形態を実質的に含まない、項目９０に記載の結晶形態。
(項目９２)
前記形態Ｎが、少なくとも９０％の多形純度を有する、項目９０に記載の結晶形態。
(項目９３)
前記形態Ｎが、少なくとも９９％の多形純度を有する、項目９０に記載の結晶形態。
(項目９４)
前記形態Ｎが、約０．５μｍ～約１５μｍの間のＤ［Ｖ，０．１０］粒子サイズ、約２μｍ～約３０μｍの間のＤ［Ｖ，０．５０］粒子サイズ、約８μｍ～約６００μｍの間のＤ［Ｖ，０．９０］粒子サイズ、または約５μｍ～約２００μｍのＤ［４，３］粒子サイズのうちの１つまたは１つより多くを有する、項目９０～９３のいずれか一項に記載の結晶形態。
(項目９５)
式（ＩＩ）

【化40】

（式中、ｎは、約１～３であり、形態Ｃは、図５に実質的に示されるＸＲＰＤパターンを特徴とする）
の（Ｓ）－２－（（（Ｓ）－６，８－ジフルオロ－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（１－（２－メチル－１－（ネオペンチルアミノ）プロパン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ペンタンアミドの臭化水素酸塩の結晶形態Ｃ。
(項目９６)
形態Ｃが、ａ）～ｃ）：
ａ）図６に実質的に示されるＴＧＡプロファイル；
ｂ）図７に実質的に示されるＤＳＣプロファイル；および
ｃ）図８～１０からなる群から選択される図中に実質的に示されるＴＧ－ＩＲ連携スペクトル
からなる群から選択される、１つまたは１つより多くの特徴を有する、項目９５に記載の結晶形態。
(項目９７)
形態Ｃが、単純斜方晶系として指数付けされる単位格子を有する、項目９５または９６に記載の結晶形態。
(項目９８)
形態Ｃが、ａ値が約７．４９１Å、ｂ値が約１０．３５３Å、およびｃ値が約４８．７９０Åの単位格子を有する、項目９５～９７のいずれか一項に記載の結晶形態。
(項目９９)
形態Ｃが、約３７８３．９Å^３の体積を有する単位格子を有する、項目９５～９８のいずれか一項に記載の結晶形態。
(項目１００)
前記ＴＧＡが、形態Ｃが約６０℃～約１９０℃の間に少なくとも８重量％の重量減少することを示す、項目９５～９９のいずれか一項に記載の結晶形態。
(項目１０１)
形態Ｃが、約３９℃において第１の吸熱事象、および約１５２℃において第２の吸熱事象を有するＤＳＣサーモグラムを示す、項目９５～１００のいずれか一項に記載の結晶形態。
(項目１０２)
前記形態Ｃが、他の多形形態を実質的に含まない、項目９５～１０１のいずれか一項に記載の結晶形態。
(項目１０３)
前記形態Ｃが、少なくとも９０％の多形純度を有する、項目９５～１０１のいずれか一項に記載の結晶形態。
(項目１０４)
前記形態Ｃが、少なくとも９９％の多形純度を有する、項目９５～１０１のいずれか一項に記載の結晶形態。
(項目１０５)
前記形態Ｃが、約０．５μｍ～約１５μｍの間のＤ［Ｖ，０．１０］粒子サイズ、約２μｍ～約３０μｍの間のＤ［Ｖ，０．５０］粒子サイズ、約８μｍ～約６００μｍの間のＤ［Ｖ，０．９０］粒子サイズ、または約５μｍ～約２００μｍのＤ［４，３］粒子サイズのうちの１つまたは１つより多くを有する、項目９５～１０４のいずれか一項に記載の結晶形態。
(項目１０６)
式（Ｉ）

【化41】

の（Ｓ）－２－（（（Ｓ）－６，８－ジフルオロ－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（１－（２－メチル－１－（ネオペンチルアミノ）プロパン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ペンタンアミドの臭化水素酸塩のアモルファス形態。
(項目１０７)
前記結晶形態が、図３１に実質的に示されるＸＲＰＤパターンを特徴とする、項目１０６に記載のアモルファス形態。
(項目１０８)
前記アモルファス形態が、他の多形形態を実質的に含まない、項目１０６または１０７に記載のアモルファス形態。
(項目１０９)
前記アモルファス形態が、少なくとも９０％の多形純度を有する、項目１０６または１０７に記載のアモルファス形態。
(項目１１０)
前記アモルファス形態が、少なくとも９９％の多形純度を有する、項目１０６または１０７に記載のアモルファス形態。
(項目１１１)
前記アモルファス形態が、約０．５μｍ～約１５μｍの間のＤ［Ｖ，０．１０］粒子サイズ、約２μｍ～約３０μｍの間のＤ［Ｖ，０．５０］粒子サイズ、約８μｍ～約６００μｍの間のＤ［Ｖ，０．９０］粒子サイズ、または約５μｍ～約２００μｍのＤ［４，３］粒子サイズのうちの１つまたは１つより多くを有する、項目１０６または１０７のいずれか一項に記載の結晶形態。
(項目１１２)
約０．５μｍ～約１５μｍの間のＤ［Ｖ，０．１０］粒子サイズ、約２μｍ～約３０μｍの間のＤ［Ｖ，０．５０］粒子サイズ、約８μｍ～約６００μｍの間のＤ［Ｖ，０．９０］粒子サイズ、または約５μｍ～約２００μｍのＤ［４，３］粒子サイズのうちの１つまたは１つより多くを有する、（Ｓ）－２－（（（Ｓ）－６，８－ジフルオロ－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（１－（２－メチル－１－（ネオペンチルアミノ）プロパン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ペンタンアミドの臭化水素酸塩の結晶形態またはアモルファス形態を含む組成物。
(項目１１３)
（Ｓ）－２－（（（Ｓ）－６，８－ジフルオロ－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（１－（２－メチル－１－（ネオペンチルアミノ）プロパン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ペンタンアミドの前記臭化水素酸塩が、アモルファス形態である、項目１１２に記載の組成物。
(項目１１４)
（Ｓ）－２－（（（Ｓ）－６，８－ジフルオロ－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（１－（２－メチル－１－（ネオペンチルアミノ）プロパン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ペンタンアミドの前記臭化水素酸塩が、結晶形態である、項目１１２に記載の組成物。
(項目１１５)
（Ｓ）－２－（（（Ｓ）－６，８－ジフルオロ－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（１－（２－メチル－１－（ネオペンチルアミノ）プロパン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ペンタンアミドの前記臭化水素酸塩が、式（Ｉ）の化合物

【化42】

である、項目１１４に記載の組成物。
(項目１１６)
（Ｓ）－２－（（（Ｓ）－６，８－ジフルオロ－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（１－（２－メチル－１－（ネオペンチルアミノ）プロパン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ペンタンアミドの前記臭化水素酸塩が、式（ＩＩ）の化合物

【化43】

である、項目１１４に記載の組成物。
(項目１１７)
前記結晶形態が、形態Ａ、形態Ｂ、形態Ｃ、形態Ｄ、形態Ｅ、形態Ｆ、形態Ｆ’、形態Ｇ、形態Ｈ、形態Ｈ’、形態Ｊ、形態Ｋ、形態Ｌ、形態Ｍおよび形態Ｎからなる群から選択される、項目１１５または１１６に記載の組成物。
(項目１１８)
前記結晶形態が形態Ａである、項目１１７に記載の組成物。
(項目１１９)
項目１～１１６のいずれか一項に記載の形態または組成物、および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
(項目１２０)
前記医薬組成物が、錠剤である、項目１１９に記載の医薬組成物。
(項目１２１)
前記医薬組成物が、約２５ｍｇ～約４００ｍｇの（Ｓ）－２－（（（Ｓ）－６，８－ジフルオロ－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（１－（２－メチル－１－（ネオペンチルアミノ）プロパン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ペンタンアミドの前記臭化水素酸塩を含む、項目１１９に記載の医薬組成物。
(項目１２２)
前記医薬組成物が、約５０ｍｇの（Ｓ）－２－（（（Ｓ）－６，８－ジフルオロ－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（１－（２－メチル－１－（ネオペンチルアミノ）プロパン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ペンタンアミドの前記臭化水素酸塩を含む、項目１１９に記載の医薬組成物。
(項目１２３)
前記医薬組成物が、約１００ｍｇの（Ｓ）－２－（（（Ｓ）－６，８－ジフルオロ－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（１－（２－メチル－１－（ネオペンチルアミノ）プロパン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ペンタンアミドの前記臭化水素酸塩を含む、項目１１９に記載の医薬組成物。
(項目１２４)
前記医薬組成物が、約１５０ｍｇの（Ｓ）－２－（（（Ｓ）－６，８－ジフルオロ－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（１－（２－メチル－１－（ネオペンチルアミノ）プロパン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ペンタンアミドの前記臭化水素酸塩を含む、項目１１９に記載の医薬組成物。
(項目１２５)
このような処置を必要とする対象に、項目１１９～１２４のいずれか一項に記載の医薬組成物を投与するステップを含む、腫瘍またはがんを処置する方法。
(項目１２６)
前記腫瘍が類腱腫瘍である、項目１２５に記載の方法。
(項目１２７)
前記がんが、多発性骨髄腫、Ｎｏｔｃｈ経路遺伝子に変異を有するがん、腺様嚢胞癌およびＴ細胞急性リンパ芽球性白血病からなる群から選択される、項目１２５に記載の方法。
(項目１２８)
前記がんが多発性骨髄腫である、項目１２７に記載の方法。
(項目１２９)
前記がんが、Ｎｏｔｃｈ経路遺伝子に変異を有するがんである、項目１２７に記載の方法。
(項目１３０)
前記がんが腺様嚢胞癌である、項目１２７に記載の方法。
(項目１３１)
前記がんがＴ細胞急性リンパ芽球性白血病である、項目１２７に記載の方法。
(項目１３２)
前記対象に、約５０ｍｇ～約５００ｍｇの（Ｓ）－２－（（（Ｓ）－６，８－ジフルオロ－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（１－（２－メチル－１－（ネオペンチルアミノ）プロパン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ペンタンアミドの前記臭化水素酸塩が毎日、投与される、項目１２５～１３１のいずれか一項に記載の方法。
(項目１３３)
前記対象に、約１００ｍｇ～約４００ｍｇの（Ｓ）－２－（（（Ｓ）－６，８－ジフルオロ－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（１－（２－メチル－１－（ネオペンチルアミノ）プロパン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ペンタンアミドの前記臭化水素酸塩が毎日、投与される、項目１２５～１３１のいずれか一項に記載の方法。
(項目１３４)
前記対象に、約３００ｍｇの（Ｓ）－２－（（（Ｓ）－６，８－ジフルオロ－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（１－（２－メチル－１－（ネオペンチルアミノ）プロパン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ペンタンアミドの前記臭化水素酸塩が毎日、投与される、項目１２５～１３１のいずれか一項に記載の方法。
(項目１３５)
前記対象に、約２００ｍｇの（Ｓ）－２－（（（Ｓ）－６，８－ジフルオロ－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（１－（２－メチル－１－（ネオペンチルアミノ）プロパン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ペンタンアミドの前記臭化水素酸塩が毎日、投与される、項目１２３～１３１のいずれか一項に記載の方法。
(項目１３６)
合計の１日分用量が、２回の個別の用量として供給される、項目１２５～１３５のいずれか一項に記載の方法。
(項目１３７)
合計の１日分用量が、２回の個別の１５０ｍｇの用量として供給される、項目１３６に記載の方法。
(項目１３８)
合計の１日分用量が、２回の個別の１００ｍｇの用量として供給される、項目１３６に記載の方法。
(項目１３９)
腫瘍またはがんを処置するための医薬の製造のための、項目１１９～１２４のいずれか一項に記載の医薬組成物の使用。
(項目１４０)
前記腫瘍が類腱腫瘍である、項目１３９に記載の使用。
(項目１４１)
前記がんが、多発性骨髄腫、Ｎｏｔｃｈ経路遺伝子に変異を有するがん、腺様嚢胞癌およびＴ細胞急性リンパ芽球性白血病からなる群から選択される、項目１３９に記載の使用。
(項目１４２)
腫瘍またはがんを処置する方法に使用するための、項目１１９～１２４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
(項目１４３)
前記腫瘍が類腱腫瘍である、項目１４２に記載の使用。
(項目１４４)
前記がんが、多発性骨髄腫、Ｎｏｔｃｈ経路遺伝子に変異を有するがん、腺様嚢胞癌およびＴ細胞急性リンパ芽球性白血病からなる群から選択される、項目１４２に記載の使用。

【図1】