(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公開特許公報(A)
(11)【公開番号】P2024150382
(43)【公開日】2024-10-23
(54)【発明の名称】柑橘系炭酸飲料水
(51)【国際特許分類】
A23L 2/52 20060101AFI20241016BHJP
A23L 2/00 20060101ALI20241016BHJP
A23L 33/10 20160101ALI20241016BHJP
A61K 31/19 20060101ALN20241016BHJP
A61P 3/00 20060101ALN20241016BHJP
【FI】
A23L2/00 F
A23L2/00 T
A23L33/10
A61K31/19
A61P3/00
【審査請求】未請求
【請求項の数】13
【出願形態】書面
(21)【出願番号】P 2023072756
(22)【出願日】2023-04-10
(71)【出願人】
【識別番号】317001286
【氏名又は名称】佐藤 拓己
(72)【発明者】
【氏名】佐藤 拓己
【テーマコード(参考)】
4B018
4B117
4C206
【Fターム(参考)】
4B018LB08
4B018LE05
4B018MD01
4B018MD09
4B018ME10
4B117LC04
4B117LC14
4B117LE10
4B117LG02
4B117LK01
4B117LK08
4C206AA01
4C206DA07
4C206MA01
4C206MA04
4C206MA72
4C206NA14
4C206ZC21
(57)【要約】 (修正有)
【課題】健康機能を有するβ-ヒドロキシ酪酸を含む炭酸飲料水を提供する。
【解決手段】炭酸塩または重炭酸塩とβ-ヒドロキシ酪酸を有効成分とする柑橘系炭酸飲料水。好ましくは、重炭酸塩は炭酸水素ナトリウム(重曹)、炭酸水素カリウムまたは炭酸水素アンモニウムであり、炭酸塩は炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウムまたは炭酸アンモニウムである。血中のケトン体を有意に増加させることができる。
【選択図】
図5
【特許請求の範囲】
【請求項1】
炭酸塩または重炭酸塩とβ-ヒドロキシ酪酸を有効成分とする柑橘系炭酸飲料水。
【請求項2】
上記の重炭酸塩は炭酸水素ナトリウム(重曹)である。
【請求項3】
上記の重炭酸塩は炭酸水素カリウムまたは炭酸水素アンモニウムであってもよい。
【請求項4】
上記の炭酸塩は炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウムまたは炭酸アンモニウムであってもよい。
【請求項5】
上記β-ヒドロキシ酪酸はDL-β-ヒドロキシ酪酸(ラセミ体)である。
【請求項6】
上記β-ヒドロキシ酪酸はD-β-ヒドロキシ酪酸(D体)である。
【請求項7】
上記β-ヒドロキシ酪酸はL-β-ヒドロキシ酪酸(L体)である。
【請求項8】
炭酸水素ナトリウムとDL-β-ヒドロキシ酪酸(ラセミ体)を有効成分とする柑橘系炭酸飲料水。
【請求項9】
炭酸水素ナトリウムとD-β-ヒドロキシ酪酸(D体)を有効成分とする柑橘系炭酸飲料水。
【請求項10】
炭酸水素ナトリウムとL-β-ヒドロキシ酪酸(L体)を有効成分とする柑橘系炭酸飲料水。
【請求項11】
血中のケトン体を有意に増加させることができる、炭酸水素ナトリウムとDL-β-ヒドロキシ酪酸(ラセミ体)を有効成分とする柑橘系炭酸飲料水。
【請求項12】
血中のケトン体を有意に増加させることができる、炭酸水素ナトリウムとD-β-ヒドロキシ酪酸(D体)を有効成分とする柑橘系炭酸飲料水。
【請求項13】
血中のケトン体を有意に増加させることができる、炭酸水素ナトリウムとL-β-ヒドロキシ酪酸(L体)を有効成分とする柑橘系炭酸飲料水。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
本発明は、β-ヒドロキシ酪酸と炭酸または重炭酸塩を有効成分とする柑橘系炭酸飲料水に関する。
【背景技術】
【0001】
生活習慣病の拡大とともに、アンチエイジング効果のある分子への関心が高まっている。β-ヒドロキシ酪酸(β-hydroxybutyrate:以下、BHBという)はアンチエイジング効果のある生体内の分子として認知されつつある(特許文献1-2)。
【0002】
BHBはエネルギー基質として作用する。さらに種々の受容体(HCAR2やGPR43など)を活性化して健康効果を誘導するから、BHBを含むサプリメントとしての実用化が待たれる(非特許文献1-4)。
【0003】
本発明は、BHBと炭酸塩または重炭酸塩を有効成分とする柑橘系炭酸飲料水を発明し、日本で初めてBHBのサプリメントを実用化する。
【参考文献】
【0004】
【特許文献1】特許番号 特許第7223193号(P7223193)
【特許文献2】公開番号 特開2018-80175(P2018-80175A)
【0005】
【非特許文献1】Wang L,Chen P,Xiao W.β-hydroxybutyrate as an Anti-Aging Metabolite.Nutrients.2021 Sep 28;13(10):3420.
【非特許文献2】Dmitrieva-Posocco O,et al.β-Hydroxybutyrate suppresses colorectal cancer.Nature.2022 May;605(7908):160-165.
【非特許文献3】Chen Y,et al.β-Hydroxybutyrate protects from alcohol-induced liver injury via a Hcar2-cAMP dependent pathway.J Hepatol.2018 Sep;69(3):687-696.
【非特許文献4】Sharma R,Ramanathan A.The Aging Metabolome-Biomarkers to Hub Metabolites.Proteomics.2020 Mar;20(5-6):e1800407.
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0006】
BHBをサプリメントとするためには二つの方法がある。BHBのフリーの酸を用いる方法と、BHBのナトリウム塩を用いる方法である。日本ではBHBのナトリウム塩は食品添加物に指定されていないため、サプリメントには使えない(特許文献1-2)。
【0007】
本発明では、食品添加物に指定されているBHBのフリーの酸を用いる。課題はBHBの酸っぱ過ぎる風味にある。本発明はBHBに炭酸水素ナトリウムを添加して、BHBの酸っぱさを和らげ、柑橘系炭酸飲料水とする。
【課題を解決するための手段】
【0008】
(1)炭酸塩または重炭酸塩とβ-ヒドロキシ酪酸を有効成分とする柑橘系炭酸飲料水。
(2)上記の重炭酸塩は炭酸水素ナトリウム(重曹)である。
(3)上記の重炭酸塩は炭酸水素カリウムまたは炭酸水素アンモニウムであってもよい。
(4)上記の炭酸塩は炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウムまたは炭酸アンモニウムであってもよい。
(5)上記β-ヒドロキシ酪酸はDL-β-ヒドロキシ酪酸(ラセミ体)である。
(6)上記β-ヒドロキシ酪酸はD-β-ヒドロキシ酪酸(D体)である。
(7) 上記β-ヒドロキシ酪酸はL-β-ヒドロキシ酪酸(L体)である。
(8)炭酸水素ナトリウムとDL-β-ヒドロキシ酪酸(ラセミ体)を有効成分とする柑橘系炭酸飲料水。
(9)炭酸水素ナトリウムとD-β-ヒドロキシ酪酸(D体)を有効成分とする柑橘系炭酸飲料水。
(10)炭酸水素ナトリウムとL-β-ヒドロキシ酪酸(L体)を有効成分とする柑橘系炭酸飲料水。
(11)血中のケトン体を有意に増加させることができる、炭酸水素ナトリウムとDL-β-ヒドロキシ酪酸(ラセミ体)を有効成分とする柑橘系炭酸飲料水。
(12)血中のケトン体を有意に増加させることができる、炭酸水素ナトリウムとD-β-ヒドロキシ酪酸(D体)を有効成分とする柑橘系炭酸飲料水。
(13)血中のケトン体を有意に増加させることができる、炭酸水素ナトリウムとL-β-ヒドロキシ酪酸(L体)を有効成分とする柑橘系炭酸飲料水。
【発明の効果】
【0009】
柑橘系炭酸飲料水を摂取することによってBHBを摂取することができる。これによりBHBの健康効果を得ることができる。
【図面の簡単な説明】
【0010】
【
図1】BHBはエネルギー基質及び受容体リガンドとしての作用があることを示す。
【
図2】BHBのHCAR2活性化の濃度依存性について示す。
【
図4】BHBにはD体(DBHB)とL体(LBHB)があることを示す。
【
図6】柑橘系炭酸飲料水に含まれるDBHB(D体)によって血中のケトン体濃度増加することを示す(実施例1)。
【
図7】柑橘系炭酸飲料水に含まれるBHB(ラセミ体)によって血中のケトン体濃度増加することを示す(実施例2)。
【
図8】DBHB(D体)の酸っぱさはNaHCO
3の添加で和らぐことを示す(実施例3)。
【
図9】DBHB(ラセミ体)の酸っぱさはNaHCO
3の添加で和らぐことを示す(実施例4)。
【発明を実施するための形態】
【0011】
ケトン体(BHB)はアンチエイジング効果がある(
図1):BHBは絶食時に数十倍に濃度が増加するため、非常用のエネルギー基質とされてきた(Cahill GF Jr.Fuel metabolism in starvation.Annu Rev Nutr.2006;26:1-22.)。最近BHBが線虫などの動物モデルでは寿命を延長するため、アンチエイジング効果のある分子として認知される(Veech RL,Bradshaw PC,Clarke K,Curtis W,Pawlosky R,King MT.Ketone bodies mimic the life span extending properties of caloric restriction.IUBMB Life.2017 May;69(5):305-314.)。またBHB濃度を増加させるケトジェニックダイエットがガン、COVID19やアルツハイマー型認知症などに抑制効果が報告されているので、BHBの健康効果が期待されている(Dowis K,Banga S.The Potential Health Benefits of the Ketogenic Diet: A Narrative Review. Nutrients. 2021 May 13;13(5):1654.)。
【0012】
ケトン体(BHB)はエネルギー基質として作用する(
図1):炭水化物由来のブドウ糖は細胞質内の解糖系で代謝される。これに対して脂肪由来のBHBは、直接ミトコンドリアにおいて代謝される(Swiatek KR,Dombrowski GJ Jr,Chao KL.The metabolism of D- and L-3-hydroxybutyrate in developing rat brain.Biochem Med.1984 Jun;31(3):332-46.)。またBHBのほうブドウ糖よりもエネルギー効率が高い。ヒトが飢餓状態に陥ったとき、ブドウ糖からBHBにエネルギー基質の変換が起こるのはこのためだ(Cahill GF Jr.Fuel metabolism in starvation.Annu Rev Nutr.2006;26:1-22.)。
【0013】
ケトン体(BHB)は受容体のリガンドとして作用する(
図1):BHBが多様な生理作用を有するのは特異的な受容体が存在するからだ(Newman JC,Verdin E.Ketone bodies as signaling metabolites.Trends Endocrinol Metab.2014 Jan;25(1):42-52.)。HCAR2、GPR43、HDACといった受容体と結合する。このため多様な生理作用を誘導できる(非特許文献1-4)。
【0014】
ケトン体(BHB)は0.2-0.5mMの濃度で有意な作用がある(
図2):BHBがエネルギー基質として作用するとき、1mMを超えないと生理作用は現れにくい。例えばBHBは癲癇を抑制できるが少なくとも1mM以上の濃度が必要である。一方BHBは受容体リガンドとして作用するとき、BHB濃度が0.2-0.5mM程度で有意な作用をすることがある。例えばBHBは受容体HCAR2を0.2-0.5mMの濃度で有意に活性化する(Graff EC,Fang H,Wanders D,Judd RL.Anti-inflammatory effects of the hydroxycarboxylic acid receptor 2. Metabolism. 2016 Feb;65(2):102-13.)。BHBの健康効果の発現には0.2-0.5mM程度の増加で十分である可能性が高い。これを「small ketogenic」と呼ぶ(Takumi Satoh.Ketobiotics by Poly-3-Hydroxybutyrate:A Novel Prebiotic Activation of Butyrate-Producing Bacteria through 3-Hydroxybutyrate Donation to the Microbiota.Journal of Biotechnology and Biomedicine 5(2022):158-162.)。
【0015】
ケトン体(BHB)は通常ラセミ体である(
図3):BHBにはβ位に不斉炭素をもつため鏡像異性体(D体とL体)が存在する。試薬として販売されているBHBは通常D体とL体を半分づつ含むラセミ体である。
【0016】
BHBにはDBHBとLBHBがある(
図4):D体(DBHB)とL体(LBHB)は互いに化学的実体が異なる。またDBHBとLBHBはラセミ体のBHBとも化学的な実体が異なる。すなわちBHB、DBHB及びLBHBは互いに化学的実体が異なる(特許文献1-2)。本発明ではバクテリアを用いて合成したケトン体(BHB)を合成した。このケトン体(BHB)は全てD体(DBHB)である。これに加えて、試薬のBHB(ラセミ体、DL-β-ヒドロキシ酪酸、sigma-aldrich166-898)を用いた。
【0017】
ケトン体(BHB)のサプリメントの問題点:BHBをサプリメントとして実用化するための選択肢として、フリーの酸を用いる場合とナトリウム塩を用いる場合がある。BHBのナトリウム塩は食品添加物に指定されていないので、本発明では、食品添加物に指定されているBHBのフリーの酸を用いた。ただBHBは酸っぱすぎるという課題が残る。
【0018】
柑橘系炭酸飲料水の基本メカニズム(
図5):本発明ではBHBの酸っぱさ(酸性)を利用して炭酸飲料水を創製する。重曹は食品添加物に指定され、強い酸を加えると炭酸を遊離するので、この性質を利用して新たな炭酸飲料水として実用化する。炭酸水素ナトリウムにBHBを添加すると
図5のような化学反応によって炭酸ガスが気化して炭酸飲料水を作ることができる。同時にBHBの酸っぱさが和らぎ、柑橘系の風味を呈する。
【0019】
柑橘系炭酸飲料水の形態:BHBの有効量として、ヒトでは1日あたり0.01gから100gの範囲である。好ましくは2gから20gのBHBを摂取できる柑橘系炭酸飲料水を開発する。BHBの質量の約2倍の炭酸水素ナトリウムを反応させると柑橘系炭酸飲料水を得ることができる。これを200mL程度の容量でペットボトルに詰め、このペットボトルを1日1回または2回のめばBHBを2gから20g摂取できる。
【0020】
ラセミ体とDBHB:本発明はラセミ体のBHB及びD体のBHB(DBHB)を用いた。ラセミ体は市販のBHB(Sigma166898)を用いた。
【0021】
DBHBの製造:DBHBはハロモナス属というバクテリアを用いて合成した。ハロモナス属はBHBの重合体であるポリヒドロキシ酪酸の顆粒を細胞内に大量に蓄積するが、一部は加水分解してBHBを培養液に放出する。これを培養液から抽出することによってDBHBのフリーの酸を精製した(Yao A,Li Z,Lyu J,Yu L,Wei S,Xue L,Wang H,Chen GQ.On the nutritional and therapeutic effects of ketone body D-β-hydroxybutyrate.Appl Microbiol Biotechnol.2021 Aug;105(16-17):6229-6243.)。最終製品では50%のDBHB溶液である。例えば100mLのDBHB液では50gのDBHBを含むことになる。
【試験例1】
【0022】
DBHB(D体)の試験例1(
図6):10gの炭酸水素ナトリウムに水を添加し100mLとし、20mLのDBHB液(10gのDBHBを含む)をゆるやかに添加した。このとき炭酸ガスが遊離した。さらに水を添加し200mLとした。炭酸ガスの遊離がある程度収まった後にこれを摂取し、血中のケトン体濃度を測定した。最大0.5mM程度までケトン体濃度が増加し、少なくとも7時間程度0.2mM程度の増加を維持した。すなわち10g程度のDBHBを摂取すると6時間から7時間は「small ketogenic(ケトン体濃度0.2-0.5mM)」を維持できることがわかった。
【試験例2】
【0023】
BHB(ラセミ体)の試験例1(
図7):10gの炭酸水素ナトリウムに水を添加し100mLとし、20mLのBHB液(10gのBHBを含む)をゆるやかに添加した。このとき炭酸ガスが遊離した。さらに水を添加し200mLとした。炭酸ガスの遊離がある程度収まった後にこれを摂取し、血中のケトン体濃度を測定した。最大0.5mM程度までケトン体濃度が増加し、少なくとも7時間程度0.2mM程度の増加を維持した。すなわち10g程度のBHBを摂取すると6時間から7時間は「small ketogenic(ケトン体濃度0.2-0.5mM)」を維持できることがわかった。
【試験例3】
【0024】
DBHB(D体)の試験例2(
図8):DBHB10g及び5gに対して0-30gのNaHCO
3を添加し、炭酸ガスの気化が落ち着いたところで摂取し、酸っぱさを官能評価した。NaHCO
3の量が増えるほど酸っぱさは減少した。特にDBHB5gに対してNaHCO
3を10g添加したとき、酸っぱさは最小限になり、柑橘系の風味がある炭酸飲料水になることがわかった。
【試験例4】
【0025】
BHB(ラセミ体)の試験例2(
図9):BHB10g及び5gに対して0-30gのNaHCO
3を添加し、炭酸ガスの気化が落ち着いたところで摂取し、酸っぱさを官能評価した。NaHCO
3の量が増えるほど酸っぱさは減少した。特にBHB5gに対してNaHCO
3を10g添加したとき、酸っぱさは最小限になり、柑橘系の風味がある炭酸飲料水になることがわかった。
【考察】
【0026】
ラセミ体とD体:BHB(ラセミ体)とDBHB(D体)は同様に血中ケトン体濃度を増加させた。また重曹の添加によって同様に酸っぱさが低減した。BHBとDBHBは互いに化学的実体が異なるにもかかわらず、同じ生物活性を持つことを証明した。
【0026】
D体とL体:ラセミ体とD体が殆ど同じ生物活性を持つことから、L体とD体が殆ど同じ生物活性を持つことを示している。従って
1.ラセミ体
2.D体
3.L体
をどれを用いてもケトン体生成能力のある柑橘系炭酸飲料水を創製できる。
【産業応用の可能性】
【0028】
ケトン体(BHB)の健康効果を有するサプリメントの創製:日本ではBHBを手軽に摂取できるサプリメントは存在しない。日本ではBHBのナトリウム塩が食品添加物として認可されていないためだ。本発明は食品添加物に指定されているBHBのフリーの酸を使って、独創的な方法で柑橘系炭酸飲料水を創製した。この発明によって、国内でも手軽にBHBを柑橘系炭酸飲料水として摂取できるのである。BHBはブレインフォグを解消することができ、高齢者の生活の質を大きく改善することが可能だ。またBHBをアンチエイジングのサプリメントとして日常生活に用いることができるようになる。