特開 2024-150445 クローディン６抗体及びがんを治療するための方法

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公開特許公報(A)

(11)【公開番号】P2024150445

(43)【公開日】2024-10-23

(54)【発明の名称】クローディン６抗体及びがんを治療するための方法

(51)【国際特許分類】

   C07K 16/28 20060101AFI20241016BHJP

【ＦＩ】

C07K16/28 ZNA

C07K16/28

【審査請求】有

【請求項の数】1

【出願形態】ＯＬ

【外国語出願】

(21)【出願番号】P 2024099523

(22)【出願日】2024-06-20

(62)【分割の表示】P 2020515692の分割

【原出願日】2018-09-18

(31)【優先権主張番号】62/560,143

(32)【優先日】2017-09-18

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(71)【出願人】

【識別番号】506115514

【氏名又は名称】ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ カリフォルニア

【氏名又は名称原語表記】Ｔｈｅ Ｒｅｇｅｎｔｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ

(74)【代理人】

【識別番号】110002572

【氏名又は名称】弁理士法人平木国際特許事務所

(72)【発明者】

【氏名】コンクリン，ディラン

(72)【発明者】

【氏名】スレイモン，デニス

(72)【発明者】

【氏名】オブライエン，ニール

(72)【発明者】

【氏名】パラッツォロ，マイク

(72)【発明者】

【氏名】ボン エウウ，エリカ

(57)【要約】      （修正有）

【課題】クローディン６（ＣＬＤＮ６）に結合する抗原結合タンパク質を提供する。
【解決手段】クローディン６（ＣＬＤＮ６）に結合する抗原結合タンパク質は、ＣＬＤＮ６の細胞外ドメインの細胞外ループ２（ＥＬ２）に結合する。更に、関連するポリペプチド、核酸、ベクター、宿主細胞、及びコンジュゲートを提供する。このような構成要素を含むキット及び医薬組成物を更に提供する。抗原結合タンパク質を製造するための方法及びがんを有する対象を治療するための方法についても提供する。
【選択図】図１

【特許請求の範囲】

【請求項1】

ヒトクローディン６（ＣＬＤＮ６）タンパク質（配列番号：２００）に結合する抗原結合タンパク質であって、
ａ．前記抗原結合タンパク質は、ＣＬＤＮ６の細胞外ドメイン（ＥＣＤ）の細胞外ループ２（ＥＬ２）に結合し、ＣＬＤＮ６の前記ＥＣＤの細胞外ループ１（ＥＬ１）に結合しない、
ｂ．クローディン３（ＣＬＤＮ３）、クローディン４（ＣＬＤＮ４）及びクローディン９（ＣＬＤＮ９）のいずれにも結合せず、ＯＶＣＡ４２９細胞が内在的に発現するＣＬＤＮ６に参照抗体が約１２００ｎＭ未満で結合するのを阻害する、または、
ｃ．これらの組み合わせである、
前記抗原結合タンパク質。

【請求項2】

ＷＴＡＨＡＩＩＲＤＦＹＮＰＬＶＡＥＡＱＫＲＥＬ（配列番号：２）のアミノ酸配列内のエピトープに結合する、請求項１に記載の抗原結合タンパク質。

【請求項3】

ＣＬＤＮ６のＴＡＨＡＩＩＲＤＦＹＮＰＬ（配列番号：３）またはＬＶＡＥＡＱＫＲＥＬ（配列番号：４）のアミノ酸配列に結合する、請求項２に記載の抗原結合タンパク質。

【請求項4】

クローディン３（ＣＬＤＮ３）、クローディン４（ＣＬＤＮ４）及びクローディン９（ＣＬＤＮ９）のうちのいずれか１つまたは複数に結合しない、請求項１から請求項３のいずれか１項に記載の抗原結合タンパク質。

【請求項5】

ＣＬＤＮ３に結合しない、請求項４に記載の抗原結合タンパク質。

【請求項6】

ＣＬＤＮ６、ＣＬＤＮ４及びＣＬＤＮ９に結合する、請求項５に記載の抗原結合タンパク質。

【請求項7】

ＣＬＤＮ９に結合しない、請求項５に記載の抗原結合タンパク質。

【請求項8】

ＣＬＤＮ６及びＣＬＤＮ４に結合する、請求項７に記載の抗原結合タンパク質。

【請求項9】

ＣＬＤＮ４に結合しない、請求項５に記載の抗原結合タンパク質。

【請求項10】

ＣＬＤＮ６及びＣＬＤＮ９に結合する、請求項９に記載の抗原結合タンパク質。

【請求項11】

前記参照抗体は、配列番号：１８１の軽鎖可変配列及び配列番号：１８２の重鎖可変配列、または、配列番号：１８５の軽鎖可変配列及び配列番号：１８６の重鎖可変配列、を含む、先行請求項のいずれか１項に記載の抗原結合タンパク質。

【請求項12】

ａ．表Ａに記載の重鎖ＣＤＲ１アミノ酸配列、すなわち、配列番号：１１、１７、２３、２９、３５、４１、４７、５３、５９、６５、７１、７７、８３、８９、９５、１０１、１０７、１１３、１１９、１２５、及び、１３１からなる群から選択される配列、あるいは、わずか１つもしくは２つのアミノ酸が異なるまたは少なくとも７０％もしくは約７０％の配列同一性を有するその変異配列、
ｂ．表Ａに記載の重鎖ＣＤＲ２アミノ酸配列、すなわち、配列番号：１２、１８、２４、３０、３６、４２、４８、５４、６０、６６、７２、７８、８４、９０、８６、１０２、１０８、１１４、１２０、１２６、及び、１３２からなる群から選択される配列、あるいは、わずか１つもしくは２つのアミノ酸が異なるまたは少なくとも７０％もしくは約７０％の配列同一性を有するその変異配列、
ｃ．表Ａに記載の重鎖ＣＤＲ３アミノ酸配列、すなわち、配列番号：１３、１９、２５、３１、３７、４３、４９、５５、６１、６７、７３、７９、８５、９１、９７、１０３、１０９、１１５、１２１、１２７、及び、１３３からなる群から選択される配列、あるいは、わずか１つもしくは２つのアミノ酸が異なるまたは少なくとも７０％もしくは約７０％の配列同一性を有するその変異配列、
ｄ．表Ａに記載の軽鎖ＣＤＲ１アミノ酸配列、すなわち、配列番号：８、１４、２０、３２、３８、４４、５０、５６、６２、６８、７４、８０、８６、９２、９８、１０４、１１０、１１６、１２２、及び、１２８からなる群から選択される配列、あるいは、わずか１つもしくは２つのアミノ酸が異なるまたは少なくとも７０％もしくは約７０％の配列同一性を有するその変異配列、
ｅ．表Ａに記載の軽鎖ＣＤＲ２アミノ酸配列、すなわち、配列番号：９、１５、２１、２７、３３、３９、４５、５１、５７、６３、６９、７５、８１、８７、９３、９９、１０５、１１１、１１７、１２３、及び、１２９からなる群から選択される配列、あるいは、わずか１つもしくは２つのアミノ酸が異なるまたは少なくとも７０％もしくは約７０％の配列同一性を有するその変異配列、
ｆ．表Ａに記載の軽鎖ＣＤＲ３アミノ酸配列、すなわち、配列番号：１０、１６、２２、２８、３４、４０、４６、５２、５８、６４、７０、７６、８２、８８、９４、１００、１０６、１１２、１１８、１２４、及び、１３０からなる群から選択される配列、あるいは、わずか１つもしくは２つのアミノ酸が異なるまたは少なくとも７０％もしくは約７０％の配列同一性を有するその変異配列、
ｇ．（ａ）～（ｆ）のいずれか２つ以上の組み合わせ、
を含む、先行請求項のいずれか１項に記載の抗原結合タンパク質。

【請求項13】

前記変異配列は少なくとも約８０％または少なくとも８５％もしくは約８５％の配列同一性を有する、請求項１２に記載の抗原結合タンパク質。

【請求項14】

前記変異配列は少なくとも約９０％の配列同一性または少なくとも９５％もしくは約９５％の配列同一性を有する、請求項１３に記載の抗原結合タンパク質。

【請求項15】

表Ａに記載の軽鎖ＣＤＲ１アミノ酸配列、軽鎖ＣＤＲ２アミノ酸配列、及び、軽鎖ＣＤＲ３アミノ酸配列、ならびに、表Ａに記載の重鎖ＣＤＲアミノ酸配列のうちの１つまたは２つ、を含む、請求項１２に記載の抗原結合タンパク質。

【請求項16】

表Ａに記載の重鎖ＣＤＲ１アミノ酸配列、重鎖ＣＤＲ２アミノ酸配列、及び、重鎖ＣＤＲ３アミノ酸配列、ならびに、表Ａに記載の軽鎖ＣＤＲアミノ酸配列のうちの１つまたは２つ、を含む、請求項１２に記載の抗原結合タンパク質。

【請求項17】

ａ．配列番号：７４～７９、
ｂ．配列番号：５０～５５、
ｃ．配列番号：１２２～１２７、
ｄ．配列番号：２６～３１、
ｅ．配列番号：１２８～１３３、
ｆ．配列番号：３８～４３、
ｇ．配列番号：６２～６７、
ｈ．配列番号：８０～８５、
ｉ．配列番号：４４～４９、
ｊ．配列番号：８６～９１、
ｋ．配列番号：１０４～１０９、
ｌ．配列番号：５６～６１、
ｍ．配列番号：３２～３７、
ｎ．配列番号：１１０～１１５、
ｏ．配列番号：９８～１０３、
ｐ．配列番号：９２～９７、
ｑ．配列番号：１１６～１２１、
ｒ．配列番号：８～１３、
ｓ．配列番号：６８～７３、
ｔ．配列番号：１４～１９、及び、
ｕ．配列番号：２０～２５、
からなる群から選択される６つのＣＤＲアミノ酸配列を含む、請求項１２から請求項１６のいずれか１項に記載の抗原結合タンパク質。

【請求項18】

ａ．表Ｂに記載の重鎖可変領域アミノ酸配列、すなわち、配列番号：１３５、１３７、１３９、１４１、１４３、１４５、１４７、１４９、１５１、１５３、１５５、１５７、１５９、１６１、１６３、１６５、１６７、１６９、１７１、１７３、及び、１７５からなる群から選択される配列、あるいは、わずか１つもしくは２つのアミノ酸が異なるまたは少なくとも７０％もしくは約７０％の配列同一性を有するその変異配列、
ｂ．表Ｂに記載の軽鎖可変領域アミノ酸配列、すなわち、配列番号：１３４、１３６、１３８、１４０、１４２、１４４、１４６、１４８、１５０、１５２、１５４、１５６、１５８、１６０、１６２、１６４、１６６、１６８、１７０、１７２、１７４、及び、１７６からなる群から選択される配列、あるいは、わずか１つもしくは２つのアミノ酸が異なるまたは少なくとも７０％もしくは約７０％の配列同一性を有するその変異配列、あるいは、
ｃ．（ａ）と（ｂ）の両方、
を含む、請求項１２から請求項１９のいずれか１項に記載の抗原結合タンパク質。

【請求項19】

前記変異配列は少なくとも約８０％または少なくとも約８５％の配列同一性を有する、請求項１８に記載の抗原結合タンパク質。

【請求項20】

前記変異配列は少なくとも約９０％または少なくとも約９５％の配列同一性を有する、請求項１９に記載の抗原結合タンパク質。

【請求項21】

ａ．配列番号：１５６及び１５７、
ｂ．配列番号：１４８及び１４９、
ｃ．配列番号：１７２及び１７３、
ｄ．配列番号：１４０及び１４１、
ｅ．配列番号：１７４及び１７５、
ｆ．配列番号：１４４及び１４５、
ｇ．配列番号：１５２及び１５３、
ｈ．配列番号：１５８及び１５９、
ｉ．配列番号：１４６及び１４７、
ｊ．配列番号：１６０及び１６１、
ｋ．配列番号：１６６及び１６７、
ｌ．配列番号：１５０及び１５１、
ｍ．配列番号：１４２及び１４３、
ｎ．配列番号：１６８及び１６９、
ｏ．配列番号：１６４及び１６５、
ｐ．配列番号：１６２及び１６３、
ｑ．配列番号：１７０及び１７１、
ｒ．配列番号：１３４及び１３５、
ｓ．配列番号：１５４及び１５５、
ｔ．配列番号：１３６及び１３７、ならびに、
ｕ．配列番号：１３８及び１３９、
からなる群から選択される一対のアミノ酸配列を含む、請求項１８に記載の抗原結合タンパク質。

【請求項22】

抗体である、先行請求項のいずれか１項に記載の抗原結合タンパク質。

【請求項23】

モノクローナル抗体である、請求項２２に記載の抗原結合タンパク質。

【請求項24】

ＩｇＧである、請求項２２または請求項２３に記載の抗原結合タンパク質。

【請求項25】

軟寒天３Ｄ増殖アッセイ内におけるコロニー増殖を少なくとも約５０％阻害する、先行請求項のいずれか１項に記載の抗原結合タンパク質。

【請求項26】

ヒトがん細胞を注入した異種移植マウス内における腫瘍増殖を阻害する、先行請求項のいずれか１項に記載の抗原結合タンパク質。

【請求項27】

卵巣癌細胞、黒色腫癌細胞、膀胱癌細胞、または、子宮内膜癌細胞を注入した異種移植マウス内における腫瘍増殖を阻害する、請求項２６に記載の抗原結合タンパク質。

【請求項28】

卵巣癌細胞、膀胱癌細胞、または、子宮内膜癌細胞を注入した異種移植マウス内における腫瘍増殖を少なくとも５０％阻害する、請求項２７に記載の抗原結合タンパク質。

【請求項29】

（ａ）表ＡまたはＡ１に記載のＨＣ ＣＤＲ１アミノ酸配列、すなわち、配列番号：１１、１７、２３、２９、３５、４１、４７、５３、５９、６５、７１、７７、８３、８９、９５、１０１、１０７、１１３、１１９、１２５、１３１、４５２、４５５、４６１、４６５、及び、４７２からなる群から選択される配列、あるいは、わずか１つもしくは２つのアミノ酸が異なるまたは少なくとも７０％もしくは約７０％の配列同一性を有するその変異配列、（ｂ）表ＡまたはＡ１に記載のＨＣ ＣＤＲ２アミノ酸配列、すなわち、配列番号：１２、１８、２４、３０、３６、４２、４８、５４、６０、６６、７２、７８、８４、９０、８６、１０２、１０８、１１４、１２０、１２６、１３２、４７５、４５６、４６２、４６６、４６８、及び、４７３からなる群から選択される配列、あるいは、わずか１つもしくは２つのアミノ酸が異なるまたは少なくとも７０％もしくは約７０％の配列同一性を有するその変異配列、（ｃ）表ＡまたはＡ１に記載のＨＣ ＣＤＲ３アミノ酸配列、すなわち、配列番号：１３、１９、２５、３１、３７、４３、４９、５５、６１、６７、７３、７９、８５、９１、９７、１０３、１０９、１１５、１２１、１２７、１３３、４５３、４５７、４６３、４６７、４６９、及び、４７４からなる群から選択される配列、あるいは、わずか１つもしくは２つのアミノ酸が異なるまたは少なくとも７０％もしくは約７０％の配列同一性を有するその変異配列、（ｄ）表ＡまたはＡ１に記載のＬＣ ＣＤＲ１アミノ酸配列、すなわち、配列番号：８、１４、２０、３２、３８、４４、５０、５６、６２、６８、７４、８０、８６、９２、９８、１０４、１１０、１１６、１２２、１２８、４４９、４７６、４５８、４６４、及び、４７０からなる群から選択される配列、あるいは、わずか１つもしくは２つのアミノ酸が異なるまたは少なくとも７０％もしくは約７０％の配列同一性を有するその変異配列、（ｅ）表ＡまたはＡ１に記載のＬＣ ＣＤＲ２アミノ酸配列、すなわち、配列番号：９、１５、２１、２７、３３、３９、４５、５１、５７、６３、６９、７５、８１、８７、９３、９９、１０５、１１１、１１７、１２３、１２９、４５０、４７７、４５９、及び、４７１からなる群から選択される配列、あるいは、わずか１つもしくは２つのアミノ酸が異なるまたは少なくとも７０％もしくは約７０％の配列同一性を有するその変異配列、（ｆ）表ＡまたはＡ１に記載のＬＣ ＣＤＲ３アミノ酸配列、すなわち、配列番号：１０、１６、２２、２８、３４、４０、４６、５２、５８、６４、７０、７６、８２、８８、９４、１００、１０６、１１２、１１８、１２４、１３０、４５１、４５４、及び、４６０からなる群から選択される配列、あるいは、わずか１つもしくは２つのアミノ酸が異なるまたは少なくとも７０％もしくは約７０％の配列同一性を有するその変異配列、あるいは、（ｇ）（ａ）～（ｆ）のいずれか２つ以上の組み合わせ、を含む、抗原結合タンパク質。

【請求項30】

ａ．配列番号：７４～７９、
ｂ．配列番号：５０～５５、
ｃ．配列番号：１２２～１２７、
ｄ．配列番号：２６～３１、
ｅ．配列番号：１２８～１３３、
ｆ．配列番号：３８～４３、
ｇ．配列番号：６２～６７、
ｈ．配列番号：８０～８５、
ｉ．配列番号：４４～４９、
ｊ．配列番号：８６～９１、
ｋ．配列番号：１０４～１０９、
ｌ．配列番号：５６～６１、
ｍ．配列番号：３２～３７、
ｎ．配列番号：１１０～１１５、
ｏ．配列番号：９８～１０３、
ｐ．配列番号：９２～９７、
ｑ．配列番号：１１６～１２１、
ｒ．配列番号：８～１３、
ｓ．配列番号：６８～７３、
ｔ．配列番号：１４～１９、
ｕ．配列番号：２０～２５、
ｖ．配列番号：４４９～４５３及び４７５、
ｗ．配列番号：４７６～４７７、４５４～４５７、
ｘ．配列番号：４５８～４６３、
ｙ．配列番号：５７、５８、４６４～４６７、
ｚ．配列番号：６８～７１及び４６８～４６９、ならびに、
ａａ．配列番号：１１２及び４７０～４７４、
からなる群から選択される６つのＣＤＲアミノ酸配列を含む、抗原結合タンパク質。

【請求項31】

ａ．表Ｂに記載の重鎖可変領域アミノ酸配列、すなわち、配列番号：１３５、１３７、１３９、１４１、１４３、１４５、１４７、１４９、１５１、１５３、１５５、１５７、１５９、１６１、１６３、１６５、１６７、１６９、１７１、１７３、及び、１７５からなる群から選択される配列、あるいは、わずか１つもしくは２つのアミノ酸が異なるまたは少なくとも７０％もしくは約７０％の配列同一性を有するその変異配列、
ｂ．表Ｂに記載の軽鎖可変領域アミノ酸配列、すなわち、配列番号：１３４、１３６、１３８、１４０、１４２、１４４、１４６、１４８、１５０、１５２、１５４、１５６、１５８、１６０、１６２、１６４、１６６、１６８、１７０、１７２、１７４、及び、１７６からなる群から選択される配列、あるいは、わずか１つもしくは２つのアミノ酸が異なるまたは少なくとも７０％もしくは約７０％の配列同一性を有するその変異配列、あるいは、
ｃ．（ａ）と（ｂ）の両方、
を含む、抗原結合タンパク質。

【請求項32】

前記変異配列は少なくとも約８５％の配列同一性または約９０％もしくは約９５％の配列同一性を有する、請求項３１に記載の抗原結合タンパク質。

【請求項33】

ａ．配列番号：１５６及び１５７、
ｂ．配列番号：１４８及び１４９、
ｃ．配列番号：１７２及び１７３、
ｄ．配列番号：１４０及び１４１、
ｅ．配列番号：１７４及び１７５、
ｆ．配列番号：１４４及び１４５、
ｇ．配列番号：１５２及び１５３、
ｈ．配列番号：１５８及び１５９、
ｉ．配列番号：１４６及び１４７、
ｊ．配列番号：１６０及び１６１、
ｋ．配列番号：１６６及び１６７、
ｌ．配列番号：１５０及び１５１、
ｍ．配列番号：１４２及び１４３、
ｎ．配列番号：１６８及び１６９、
ｏ．配列番号：１６４及び１６５、
ｐ．配列番号：１６２及び１６３、
ｑ．配列番号：１７０及び１７１、
ｒ．配列番号：１３４及び１３５、
ｓ．配列番号：１５４及び１５５、
ｔ．配列番号：１３６及び１３７、ならびに、
ｕ．配列番号：１３８及び１３９、
からなる群から選択される一対のアミノ酸配列を含む、抗原結合タンパク質。

【請求項34】

ａ．表Ｃに記載の重鎖可変領域アミノ酸配列、すなわち、配列番号：３７６～３７９、３８４～３８７、３９１～３９６、４０３～４０８、４１２～４１３、４１６～４１９、及び、４２２～４２７からなる群から選択される配列、あるいは、わずか１つもしくは２つのアミノ酸が異なるまたは少なくとも７０％もしくは約７０％の配列同一性を有するその変異配列、
ｂ．表Ｃに記載の軽鎖可変領域アミノ酸配列、すなわち、配列番号：３８０～３８３、３８８～３９０、３９７～４０２、４０９～４１１、４１４～４１５、及び、４２０～４２１からなる群から選択される配列、あるいは、わずか１つもしくは２つのアミノ酸が異なるまたは少なくとも７０％もしくは約７０％の配列同一性を有するその変異配列、あるいは、
ｃ．（ａ）と（ｂ）の両方、
を含む、抗原結合タンパク質。

【請求項35】

前記変異配列は少なくとも約８５％の配列同一性を有する、請求項６に記載の抗原結合タンパク質。

【請求項36】

前記変異配列は少なくとも約９０％または約９５％の配列同一性を有する、請求項７に記載の抗原結合タンパク質。

【請求項37】

ａ．配列番号：３７６及び３８０、
ｂ．配列番号：３７７及び３８０、
ｃ．配列番号：３７７及び３８１、
ｄ．配列番号：３７７及び３８２、
ｅ．配列番号：３７７及び３８３、
ｆ．配列番号：３７８及び３８１、
ｇ．配列番号：３７８及び３８２、
ｈ．配列番号：３７８及び３８３、
ｉ．配列番号：３７９及び３８１、
ｊ．配列番号：３７９及び３８２、
ｋ．配列番号：３７９及び３８３、
ｌ．配列番号：３８４及び３８８、
ｍ．配列番号：３８５及び３８８、
ｎ．配列番号：３８５及び３８９、
ｏ．配列番号：３８６及び３８８、
ｐ．配列番号：３８６及び３８９、
ｑ．配列番号：３８７及び３８９、
ｒ．配列番号：４２２及び３８９、
ｓ．配列番号：３９１及び３９７、
ｔ．配列番号：３９２及び３９７、
ｕ．配列番号：３９３及び３９８、
ｖ．配列番号：３９４及び３９８、
ｗ．配列番号：３９５及び３９８、
ｘ．配列番号：３９６及び３９８、
ｙ．配列番号：４２３及び３９８、
ｚ．配列番号：４２４及び３９８、
ａａ．配列番号：４２５及び３９８、
ｂｂ．配列番号：４２６及び３９８、
ｃｃ．配列番号：４２７及び３９８、
ｄｄ．配列番号：４０３及び４０９、
ｅｅ．配列番号：４０４及び４０９、
ｆｆ．配列番号：４０５及び４１０、
ｇｇ．配列番号：４０５及び４１１、
ｈｈ．配列番号：４０６及び４１０、
ｉｉ．配列番号：４０６及び４１１、
ｊｊ．配列番号：４０７及び４１０、
ｋｋ．配列番号：４０７及び４１１、
ｌｌ．配列番号：４０８及び４１０、
ｍｍ．配列番号：４０８及び４１１、
ｎｎ．配列番号：４１２及び４１４、
ｏｏ．配列番号：４１３及び４１４、
ｐｐ．配列番号：４１６及び４２０、
ｑｑ．配列番号：４１７及び４２０、
ｒｒ．配列番号：４１７及び４２１、
ｓｓ．配列番号：４１８及び４２０、
ｔｔ．配列番号：４１８及び４２１、
ｕｕ．配列番号：４１９及び４２０、ならびに、
ｖｖ．配列番号：４１９及び４２１、
からなる群から選択される一対のアミノ酸配列を含む、抗原結合タンパク質。

【請求項38】

（Ａ）任意選択的に、ＹＴＦＴＴＹＴ（配列番号：１１）のアミノ酸配列を含む、ＹＴＦＴＸＹＴ（式中、Ｘは、Ｔ、Ｖ、Ｄ、または、Ｓである）（配列番号：４５２）のアミノ酸配列を含む、ＨＣ ＣＤＲ１、
（Ｂ）任意選択的に、ＩＮＰＳＳＧＹＴ（配列番号：１２）のアミノ酸配列を含む、ＩＸＰＳＳＧＹＴ（式中、Ｘは、Ｑ、Ｓ、Ａ、または、Ｎである）（配列番号：４７５）のアミノ酸配列を含む、ＨＣ ＣＤＲ２、
（Ｃ）任意選択的に、ＡＮＧＤＹＹＶＡＹ（配列番号：１３）のアミノ酸配列を含む、ＡＸＧＤＹＹＶＡＹ（式中、Ｘは、Ｎ、Ｑ、Ｈ、または、Ｄである）（配列番号：４５３）のアミノ酸配列を含む、ＨＣ ＣＤＲ３、
（Ｄ）任意選択的に、ＳＳＶＳＳＴＹ（配列番号：８）のアミノ酸配列を含む、ＳＳＶＳＳＸＹ（式中、Ｘは、Ｔ、Ｖ、Ｆ、または、Ｄである）（配列番号：４４９）のアミノ酸配列を含む、ＬＣ ＣＤＲ１、
（Ｅ）任意選択的に、ＳＴＳ（配列番号：９）のアミノ酸配列を含む、ＸＴＸ（式中、１位のＸは、Ｓ、Ｔ、Ｑ、または、Ａであり、３位のＸは、Ｓ、Ｔ、Ｄ、または、Ｑである）（配列番号：４５０）のアミノ酸配列を含む、ＬＣ ＣＤＲ２、及び、
（Ｆ）任意選択的に、ＨＱＹＨＲＳＰＬＴ（配列番号：１０）のアミノ酸配列を含む、ＨＸＹＸＲＳＰＬＴ（式中、２位のＸは、Ｑ、Ｈ、または、Ｓであり、４位のＸは、Ｈ、Ｙ、Ｑ、または、Ｓである）（配列番号：４５１）のアミノ酸配列を含む、ＬＣ ＣＤＲ３、
を含む、抗原結合タンパク質。

【請求項39】

（Ａ）任意選択的に、ＦＴＦＳＮＹＷ（配列番号：２３）のアミノ酸配列を含む、ＦＴＦＳＸＹＸ（式中、５位のＸは、Ｎ、Ｓ、Ｒ、Ｑ、または、Ａであり、７位のＸは、Ｗ、Ｈ、Ｙ、または、Ｆである）（配列番号：４５５）のアミノ酸配列を含む、ＨＣ ＣＤＲ１、
（Ｂ）任意選択的に、ＩＲＬＫＳＤＮＹＡＴ（配列番号：２４）のアミノ酸配列を含む、ＩＲＬＫＸＤＸＹＡＴ（式中、５位のＸは、Ｓ、Ｎ、Ａ、または、Ｔであり、７位のＸは、Ｑ、Ｓ、Ａ、または、Ｎである）（配列番号：４５６）のアミノ酸配列を含む、ＨＣ ＣＤＲ２、
（Ｃ）任意選択的に、ＮＤＧＰＰＳＧＣ（配列番号：２５）のアミノ酸配列を含む、ＸＤＧＰＰＳＧＸ（式中、１位のＸは、Ｎ、Ｄ、または、Ｔであり、８位のＸは、Ｓ、Ｔ、Ａ、Ｃ、または、Ｙである）（配列番号：４５７）のアミノ酸配列を含む、ＨＣ ＣＤＲ３、
（Ｄ）任意選択的に、ＥＮＩＹＳＹ（配列番号：２０）のアミノ酸配列を含む、ＥＸＩＹＳＹ（式中、Ｘは、Ｑ、Ｓ、Ａ、Ｄ、または、Ｎである）（配列番号：４７６）のアミノ酸配列を含む、ＬＣ ＣＤＲ１、
（Ｅ）任意選択的に、ＮＡＫ（配列番号：２１）のアミノ酸配列を含む、ＸＡＫ（式中、１位のＸは、Ｑ、Ｓ、Ａ、Ｄ、または、Ｎである）（配列番号：４７７）のアミノ酸配列を含む、ＬＣ ＣＤＲ２、及び、
（Ｆ）任意選択的に、ＱＨＨＹＴＶＰＷＴ（配列番号：２２）のアミノ酸配列を含む、ＱＸＨＹＸＶＰＷＴ（式中、２位のＸは、Ｈ、Ｑ、Ｓ、または、Ｔであり、５位のＸは、Ｔ、Ｓ、Ｎ、または、Ｇである）（配列番号：４５４）のアミノ酸配列を含む、ＬＣ ＣＤＲ３、
を含む、抗原結合タンパク質。

【請求項40】

（Ａ）任意選択的に、ＹＴＦＴＳＹＴ（配列番号：２９）のアミノ酸配列を含む、ＹＴＸＴＸＹＴ（式中、３位のＸは、Ｆ、Ｙ、Ｓ、または、Ｔであり、５位のＸは、Ｓ、Ｔ、Ｙ、または、Ｄである）（配列番号：４６１）のアミノ酸配列を含む、ＨＣ ＣＤＲ１、 （Ｂ）任意選択的に、ＩＮＰＳＳＴＹＴ（配列番号：３０）のアミノ酸配列を含む、ＩＸＰＳＳＸＹＴ（式中、２位のＸは、Ｑ、Ｓ、Ａ、または、Ｎであり、６位のＸは、Ｔ、Ｓ、Ｖ、Ｄ、または、Ｇである）（配列番号：４６２）のアミノ酸配列を含む、ＨＣ ＣＤＲ２、
（Ｃ）任意選択的に、ＳＲＧＥＬＧＧＦＡＹ（配列番号：３１）のアミノ酸配列を含む、ＸＲＧＥＸＧＧＦＡＹ（式中、１位のＸは、Ｓ、Ａ、Ｔ、または、Ｖであり、５位のＸは、Ｌ、Ｖ、または、Ｆである）（配列番号：４６３）のアミノ酸配列を含む、ＨＣ ＣＤＲ３、
（Ｄ）任意選択的に、ＱＳＬＶＨＳＤＧＮＴＹ（配列番号：２６）のアミノ酸配列を含む、ＱＳＬＶＨＳＸＧＸＴＹ（式中、７位のＸは、Ｄ、Ｎ、Ｅ、Ｑ、Ｓ、または、Ａであり、９位のＸは、Ｑ、Ｓ、Ａ、Ｄ、または、Ｎである）（配列番号：４５８）のアミノ酸配列を含む、ＬＣ ＣＤＲ１、
（Ｅ）任意選択的に、ＫＶＳ（配列番号：２７）のアミノ酸配列を含む、ＸＶＸ（式中、１位のＸは、Ｋ、Ｑ、または、Ｒであり、３位のＸは、Ｓ、Ｔ、または、Ｖである）（配列番号：４５９）のアミノ酸配列を含む、ＬＣ ＣＤＲ２、及び、
（Ｆ）任意選択的に、ＳＱＳＴＨＶＰＹＴ（配列番号：２８）のアミノ酸配列を含む、ＳＸＸＴＨＶＰＹＴ（式中、２位のＸは、Ｑ、Ｈ、または、Ｔであり、３位のＸは、Ｓ、Ｇ、Ｔ、または、Ｄである）（配列番号：４６０）のアミノ酸配列を含む、ＬＣ ＣＤＲ３、
を含む、抗原結合タンパク質。

【請求項41】

先行請求項のいずれか１項に記載の抗原結合タンパク質を含むコンジュゲート。

【請求項42】

先行請求項のいずれか１項に記載の抗原結合タンパク質を含む融合タンパク質。

【請求項43】

先行請求項のいずれか１項に記載の抗原結合タンパク質、請求項４１に記載のコンジュゲート、または、請求項４２に記載の融合タンパク質、をコードするヌクレオチド配列を含む、核酸。

【請求項44】

請求項４３に記載の核酸を含むベクター。

【請求項45】

請求項４３に記載の核酸または請求項４４に記載のベクターを含む宿主細胞。

【請求項46】

クローディン６（ＣＬＤＮ６）タンパク質に結合する抗原結合タンパク質を製造するための方法であって、（ｉ）請求項４５に記載の宿主細胞を細胞培養培地内で培養することであって、前記宿主細胞は、先行請求項のいずれか１項に記載の抗原結合タンパク質をコードするヌクレオチド配列を含む核酸を含む、前記培養することと、（ｉｉ）前記細胞培養培地から前記抗原結合タンパク質を回収することと、を含む、前記方法。

【請求項47】

クローディン６（ＣＬＤＮ６）タンパク質に結合する抗原結合タンパク質を含む融合タンパク質を製造するための方法であって、（ｉ）請求項４５に記載の宿主細胞を細胞培養培地内で培養することであって、前記宿主細胞は、請求項３０に記載の融合タンパク質をコードするヌクレオチド配列を含む核酸を含む、前記培養することと、（ｉｉ）前記細胞培養培地から前記融合タンパク質を回収することと、を含む、前記方法。

【請求項48】

請求項１から請求項４０のいずれか１項に記載の抗原結合タンパク質、請求項４１に記載のコンジュゲート、請求項４２に記載の融合タンパク質、請求項４３に記載の核酸、請求項４４に記載のベクター、請求項４５に記載の宿主細胞、または、これらの組み合わせを、薬学的に許容される担体、希釈剤または添加剤と混合することを含む、医薬組成物を製造するための方法。

【請求項49】

請求項１から請求項４０のいずれか１項に記載の抗原結合タンパク質、請求項４１に記載のコンジュゲート、請求項４２に記載の融合タンパク質、請求項４３に記載の核酸、請求項４４に記載のベクター、請求項４５に記載の宿主細胞、または、これらの組み合わせと、薬学的に許容される担体、希釈剤または添加剤と、を含む、医薬組成物。

【請求項50】

ＣＬＤＮ６発現がんを有する対象を治療するための方法であって、前記がんを治療するのに有効な量で請求項４９に記載の医薬組成物を前記対象に投与することを含む、前記方法。

【請求項51】

対象内における腫瘍増殖を阻害するための方法であって、腫瘍増殖を阻害するのに有効な量で請求項４９に記載の医薬組成物を前記対象に投与することを含む、前記方法。

【請求項52】

対象内における腫瘍のサイズを縮小させるための方法であって、腫瘍のサイズを縮小させるのに有効な量で請求項４９に記載の医薬組成物を前記対象に投与することを含む、前記方法。

【請求項53】

対象内におけるがんの再発を予防するための方法であって、がんの再発を予防するのに有効な量で請求項４９に記載の医薬組成物を前記対象に投与することを含む、前記方法。

【請求項54】

ＣＬＤＮ６の低過剰発現と診断された対象内におけるがんを治療するための方法であって、がんの再発を予防するのに有効な量で請求項４９に記載の医薬組成物を前記対象に投与することを含む、前記方法。

【請求項55】

前記投与することは腫瘍細胞におけるアポトーシスを誘導する、請求項５０から請求項５４のいずれか１項に記載の方法。

【請求項56】

前記投与することはＣＬＤＮ６を発現する細胞におけるアポトーシスを誘導する、請求項５０から請求項５５のいずれか１項に記載の方法。

【請求項57】

試料中のクローディン６（ＣＬＤＮ６）を検出するための方法であって、前記試料を、請求項１から請求項４０のいずれか１項に記載の抗原結合タンパク質、請求項４１に記載のコンジュゲート、または、請求項４２に記載の融合タンパク質と接触させることと、ＣＬＤＮ６に結合した前記抗原結合タンパク質、コンジュゲート、または、融合タンパク質、を含む免疫複合体をアッセイすることと、を含む、前記方法。

【請求項58】

対象内におけるクローディン６（ＣＬＤＮ６）陽性がんを診断するための方法であって、前記対象から採取した細胞または組織を含む生体試料を、請求項１から請求項４０のいずれか１項に記載の抗原結合タンパク質、請求項４１に記載のコンジュゲート、または、請求項４２に記載の融合タンパク質と接触させることと、ＣＬＤＮ６に結合した前記抗原結合タンパク質、コンジュゲート、または、融合タンパク質、を含む免疫複合体をアッセイすることと、を含む、前記方法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

電子的に提出された物質の参照による組み込み
本明細書と同時に提出され、以下、「５１８３６＿ＳｅｑＬｉｓｔｉｎｇ．ｔｘｔ」という名称の３１５，７７６バイトのＡＳＣＩＩ（テキスト）ファイル（２０１８年９月１８日に作成）で識別される、コンピュータで読み取り可能なヌクレオチド／アミノ酸配列表は、その全体が参照により組み込まれる。
本開示はクローディン６（ＣＬＤＮ６）に結合する抗原結合タンパク質を提供する。

【背景技術】

【0002】

抗体は、細胞、細菌、ウイルスまたは毒素上の異なる抗原を特異的に標的とする抗体自体の機能による限定的な副作用を特徴とする強力な治療因子を構成している。１９８６年、最初の治療用モノクローナル抗体であるＯｒｔｈｏｃｌｏｎｅ ＯＫＴ３が市場に導入された。その頃から、この部類のバイオ医薬品が著しく増加している。２０１４年末には、がん及び炎症性疾患、心血管疾患、呼吸器疾患、ならびに、感染症を含む様々な疾患の治療用に、米国または欧州において４７のモノクローナル抗体製品が承認を受けていた。

【0003】

現時点で、がんを治療するための１２超のモノクローナル抗体がＵ．Ｓ．Ｆｏｏｄ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎにより承認されている。これらの薬剤の中には、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）用に指定されているアレムツズマブ（キャンパス（登録商標））、及び、乳癌の治療に使用されているトラスツズマブ（ハーセプチン（登録商標））がある。一部の抗体は化学療法剤に分類されており、例えば、ブレンツキシマブベドチン（アドセトリス（登録商標））及びアドトラスツズマブエムタンシン（カドサイラ（登録商標））が挙げられる。ブリナツモマブ（ビーリンサイト）などのその他の抗体製品は、２つの異なる抗原を認識してそれらに結合するように設計されている。このような抗体製品が商業的に利用可能であるにもかかわらず、現在のがんの発症率及びがんによる死亡は依然として高いままである。がんの年間発症率が１００，０００人の男性及び女性あたり４５０人超であり、がんによる年間死亡率が１００，０００人の男性及び女性あたり実に１７０人超ということが報告されている。

【発明の概要】

【0004】

本明細書では、クローディン６（ＣＬＤＮ６）に結合する抗原結合タンパク質を提供する。様々な態様では、本開示の抗原結合タンパク質は、ヒトＣＬＤＮ６に結合し、任意選択的に、マウスＣＬＤＮ６に結合する。様々な態様では、抗原結合タンパク質はＣＬＤＮ６の細胞外ドメイン（ＥＣＤ）に結合する。様々な例では、抗原結合タンパク質は、ＣＬＤＮ６のＥＣＤの細胞外ループ２（ＥＬ２）に結合する。様々な態様では、抗原結合タンパク質は、ＥＬ２に結合し、ＣＬＤＮ６のＥＣＤの細胞外ループ１（ＥＬ１）に結合しない。様々な例では、抗原結合タンパク質は、例えば、クローディン３（ＣＬＤＮ３）、クローディン４（ＣＬＤＮ４）、及び、クローディン９（ＣＬＤＮ９）を含む、ヒトクローディンファミリーの別のメンバーに結合する。様々な例では、抗原結合タンパク質は、ＣＬＤＮ６、及び、ＣＬＤＮ４及びＣＬＤＮ９のうちの少なくとも１つに結合する。様々な例では、抗原結合タンパク質は、ＣＬＤＮ６に結合し、クローディンファミリーのその他のメンバーのいずれにも結合しない。様々な態様では、抗原結合タンパク質は、ヒト卵巣癌細胞（例えば、ＯＶＣＡ４２９細胞）が内在的に発現するＣＬＤＮ６に結合し、ＯＶＣＡ４２９細胞を用いたＦＡＣＳ親和性アッセイにおいて約１２００ｎＭ未満のＩＣ５０を示す。様々な例では、本開示の抗原結合タンパク質は、抗原結合タンパク質にその他の部分を何ら結合させることなく、対象（例えば、ヒト）内における腫瘍増殖を阻害する。様々な例では、非相同部分にコンジュゲートしていない（例えば、任意の化学療法剤、薬物または毒性部分にコンジュゲートしていない）抗原結合タンパク質は、対象（例えば、ヒト）内における腫瘍増殖を阻害する。

【0005】

様々な態様では、抗原結合タンパク質は、ヒトがん細胞が発現するＣＬＤＮ６に結合する。様々な態様では、抗原結合タンパク質は、ヒトＣＬＤＮ６と参照抗ＣＬＤＮ６抗体の間の結合相互作用を阻害する。特定の理論に束縛されるものではないが、本明細書で提供する抗原結合タンパク質の阻害作用により、腫瘍増殖を抑制するための方法及び腫瘍またはがんを有する対象を治療するための方法においてこのような部分が有用となる。本明細書で更に論述しているが、様々な態様では、抗原結合タンパク質は、抗体、その抗原結合抗体フラグメント、または、抗体タンパク質産物である。

【0006】

本開示はまた、特定グループのアミノ酸配列のうちの少なくとも３、４、５、または全てのアミノ酸配列を含む抗原結合タンパク質を提供する。様々な態様では、抗原結合タンパク質は、本明細書で開示するＣＬＤＮ６抗体の少なくとも３、４、５、または６つの相補性決定領域（ＣＤＲ）アミノ酸配列を含む。

【0007】

本開示は更に、本明細書で詳述するアミノ酸配列を含む抗原結合タンパク質を提供する。様々な態様では、抗原結合タンパク質は、本明細書で更に説明する、表Ａ、Ａ１、Ｂ、Ｂ１、Ｃ、もしくは、Ｄ、または、これらの組み合わせに記載の配列番号：のアミノ酸配列を含む。

【0008】

本明細書では更に、関連するポリペプチド、核酸、ベクター、宿主細胞、及び、コンジュゲートを提供する。このような構成要素を含むキット及び医薬組成物を更に検討する。

【0009】

抗原結合タンパク質を製造するための方法についても提供する。様々な実施形態では、本方法は、本明細書に記載の抗原結合タンパク質またはポリペプチドを発現するように、抗原結合タンパク質またはポリペプチドをコードする核酸を含む宿主細胞を培養することを含む。

【0010】

本明細書では更に、がんを有する対象を治療するための方法を提供する。様々な実施形態では、本方法は、対象内におけるがんを治療するのに有効な量で本開示の医薬組成物を対象に投与することを含む。

【0011】

本明細書に記載の医薬組成物を対象に投与することを含む、ＣＬＤＮ６発現がんを有する対象を治療するための方法についても提供する。本明細書に記載の医薬組成物を対象に投与することを含む、対象内における腫瘍増殖を阻害するための方法についても更に検討する。

【0012】

対象内における腫瘍のサイズを縮小させるまたは対象内におけるがんの再発を予防するための方法は、本明細書に記載の医薬組成物を対象に投与することを含む。

【0013】

本明細書では、本明細書に記載の医薬組成物を対象に投与することを含む、ＣＬＤＮ６の低過剰発現と診断された対象内におけるがんを治療するための方法についても提供する。

【0014】

様々な実施形態では、投与することは、腫瘍細胞における、例えば、ＣＬＤＮ６を発現する細胞におけるアポトーシスを誘導する。様々な実施形態では、投与することは、抗体依存性細胞媒介性細胞傷害（ＡＤＣＣ）または補体依存性細胞傷害（ＣＤＣ）、腫瘍壊死及び細胞の死滅もしくは消耗、及び／または、腫瘍細胞接着の阻害を誘導し、そのそれぞれは結果として、腫瘍退縮、もしくは、腫瘍増殖の緩徐化をもたらす。

【図面の簡単な説明】

【0015】

【図1】正常（非がん）組織内におけるＣＬＤＮ６発現のグラフを示す図である。

【図2】Ａｇｉｌｅｎｔ４４Ｋ法により測定したがん細胞株内におけるＣＬＤＮ６発現のグラフを示す図である。

【図3】ＲＮＡＳｅｑにより測定したがん細胞株内におけるＣＬＤＮ６発現のグラフを示す図である。

【図4】異なる細胞モデルにおけるＣＬＤＮ６－ＧＦＰの局在化を示す蛍光画像のセットを示す図である。

【図5】ヒトＣＬＤＮ６、ヒトＣＬＤＮ３、ヒトＣＬＤＮ４、ヒトＣＬＤＮ９、及び、マウスＣＬＤＮ６の配列アライメントを示す図である。ＥＬ１及びＥＬ２の配列を示している。

【図6】図６Ａは、子宮内膜腫瘍を有するマウス内における、対照ＩｇＧ２抗体、ＡＢ３、参照Ａｂ１、参照Ａｂ２、参照Ａｂ３、ＡＢ２、及び、ＡＢ３を用いた治療後の時間（日）に応じた腫瘍の腫瘍容積（ｍｍ^３）のグラフを示す図である。図６Ｂは、対照ＩｇＧ２抗体、ＡＢ３、参照Ａｂ１、参照Ａｂ２、参照Ａｂ３、ＡＢ２、または、ＡＢ３を用いて治療した子宮内膜腫瘍を有するマウス内における１４日目の腫瘍の腫瘍容積（ｍｍ^３）の平均変化量のグラフを示す図である。

【図7】図７Ａは、膀胱腫瘍を有するマウス内における、対照ＩｇＧ２抗体、ＡＢ３、参照Ａｂ１、参照Ａｂ２、及び、ＡＢ３を用いた治療後の時間（日）に応じた腫瘍の腫瘍容積（ｍｍ^３）のグラフを示す図である。図７Ｂは、対照ＩｇＧ２抗体、ＡＢ３、参照Ａｂ１、参照Ａｂ２、または、ＡＢ３を用いて治療した膀胱腫瘍を有するマウス内における３５日目の腫瘍の腫瘍容積（ｍｍ^３）の平均変化量のグラフを示す図である。

【図8】図８Ａは、卵巣腫瘍を有するマウス内における、対照ＩｇＧ２抗体、ＡＢ３、参照Ａｂ１、ＡＢ２、及び、ＡＢ３を用いた治療後の時間（日）に応じた腫瘍の腫瘍容積（ｍｍ^３）のグラフを示す図である。図８Ｂは、対照ＩｇＧ２抗体、ＡＢ３、参照Ａｂ１、ＡＢ２、または、ＡＢ３を用いて治療した卵巣腫瘍を有するマウス内における２０日目の腫瘍の腫瘍容積（ｍｍ^３）の平均変化量のグラフを示す図である。

【図9】図９Ａは黒色腫腫瘍を有するマウス内における、対照ＩｇＧ２抗体、ＡＢ３、参照Ａｂ１、参照Ａｂ２、参照Ａｂ３、及び、ＡＢ３を用いた治療後の時間（日）に応じた腫瘍の腫瘍容積（ｍｍ^３）のグラフを示す図である。図９Ｂは、対照ＩｇＧ２抗体、ＡＢ３、参照Ａｂ１、参照Ａｂ２、参照Ａｂ３、または、ＡＢ３を用いて治療した黒色腫腫瘍を有するマウス内における２１日目の腫瘍の腫瘍容積（ｍｍ^３）の平均変化量のグラフを示す図である。

【図10】図１０Ａは、対照抗体を用いて治療したマウスと比較した、ＡＢ３を用いて治療した腫瘍を有するマウス内において達成された腫瘍増殖阻害率のグラフを示す図である。図１０Ｂは、子宮内膜癌細胞株（ＡＲＫ２）、膀胱癌細胞株（ＵＭＵＣ４）、卵巣癌細胞株（ＯＶ９０）、及び、黒色腫細胞株（Ｍ２０２）、ならびに、対照細胞内における、異なるレベルのＣＬＤＮ６を示す、ウェスタンブロットの画像を示す図である。α－チューブリンのレベルほぼ同一であり、同等のタンパク質量であることを示した。

【図11】溶媒対照、対照抗体、参照Ａｂ１、参照Ａｂ２、参照Ａｂ３、及び、ＡＢ３を用いて治療した、腫瘍を有するマウスの時間（日）に応じた体重変化率のグラフを示す図である。

【図12A】卵巣腫瘍を有するマウス内における、溶媒対照、対照ＩｇＧ２抗体、ＡＢ３、参照Ａｂ１、または、示した抗ＣＬＤＮ６抗体のうちの１つを用いた治療後の時間（日）に応じた腫瘍の腫瘍容積（ｍｍ^３）のグラフを示す図である。

【図12B】溶媒対照、対照ＩｇＧ２抗体、ＡＢ３、参照Ａｂ１、または、示した抗ＣＬＤＮ６抗体のうちの１つを用いて治療した卵巣腫瘍を有するマウス内における２８日目の腫瘍の腫瘍容積（ｍｍ^３）の平均変化量のグラフを示す図である。

【図13】溶媒対照、対照抗体、参照Ａｂ１、及び、示した抗ＣＬＤＮ６抗体を用いて治療した、腫瘍を有するマウスの時間（日）に応じた体重変化率のグラフを示す図である。

【図14】本発明の数種類の抗ＣＬＤＮ６抗体、ならびに、参照Ａｂ１及び参照２の、一連の用量反応曲線を示す図である。マウスＩｇＧを対照として使用した。

【図15】図１５Ａは、溶媒対照、対照ＩｇＧ抗体、ＡＢ３のマウス型、ＡＢ３の第１のヒト化型、及び、ＡＢ３の第２のヒト化型を用いて治療した膀胱腫瘍を有するマウス内における３５日目の腫瘍の腫瘍容積（ｍｍ^３）の平均変化量のグラフを示す図である。図１５Ｂは、図１５Ａの群のそれぞれにおける腫瘍容積（ｍｍ^３）の変化のグラフを示す図である。

【図16】図１６Ａは、溶媒対照、対照ＩｇＧ抗体、ＡＢ３のマウス型、ＡＢ３の第１のヒト化型、及び、ＡＢ３の第２のヒト化型を用いて治療した膀胱腫瘍を有するマウス内における３５日目の腫瘍の腫瘍容積（ｍｍ^３）の平均変化量のグラフを示す図である。２つの対照抗体（１つはマウスであり、１つはキメラである）についてもこの実験で試験した。図１６Ｂは、図１６Ａの群のそれぞれにおける腫瘍容積（ｍｍ^３）の変化のグラフを示す図である。

【図17】図１７Ａは、溶媒対照、対照ＩｇＧ抗体、ＡＢ１のマウス型、及び、ＡＢ１のヒト化型を用いて治療した膀胱腫瘍を有するマウス内における３５日目の腫瘍の腫瘍容積（ｍｍ^３）の平均変化量のグラフを示す図である。図１７Ｂは、図１７Ａの群のそれぞれにおける腫瘍容積（ｍｍ^３）の変化のグラフを示す図である。

【図18】図１８Ａは、溶媒対照、対照ＩｇＧ抗体、ＡＢ４のマウス型、及び、ＡＢ４のヒト化型を用いて治療した膀胱腫瘍を有するマウス内における３５日目の腫瘍の腫瘍容積（ｍｍ^３）の平均変化量のグラフを示す図である。図１８Ｂは、図１８Ａの群のそれぞれにおける腫瘍容積（ｍｍ^３）の変化のグラフを示す図である。

【図19】図１９Ａは、溶媒対照、対照ＩｇＧ抗体、ＡＢ３のマウス型、ＡＢ３のキメラ型、ＡＢ３の第１のヒト化型、ＡＢ３の第２のヒト化型、Ａｂ１のマウス型、ＡＢ１のヒト化型、ＡＢ４のマウス型、ＡＢ４のヒト化型を用いて治療した膀胱腫瘍を有するマウス内における３５日目の腫瘍の腫瘍容積（ｍｍ^３）の平均変化量のグラフを示す図である。４つの対照抗体（１つの抗体はマウス型またはキメラ型のいずれかを有し、１つの抗体はマウス型またはヒト型を有する）についてもこの実験で試験した。図１９Ｂは、図１９Ａの群のそれぞれにおける腫瘍容積（ｍｍ^３）の変化のグラフを示す図である。

【図20】図１９Ａに記載のとおりに治療した膀胱腫瘍を有するマウス内における５５日目の腫瘍の腫瘍容積（ｍｍ^３）の平均変化量のグラフを示す図である。

【図21】図１９Ａに記載のとおりに治療した腫瘍を有するマウスの３２日目の体重変化率のグラフを示す図である。

【発明を実施するための形態】

【0016】

クローディンファミリー
閉鎖結合または閉鎖帯としても周知の密着結合は、上皮細胞シート及び内皮細胞シートにおける傍細胞透過性を調節して細胞極性を維持する、２つの隣接細胞間に位置し整然と組織された構造体である。クローディン（ＣＬＤＮ）ファミリーの遺伝子は、密着結合の重要な構成要素である膜タンパク質をコードしている。ＣＬＤＮタンパク質は、４つの膜貫通（ＴＭ）ヘリックス（ＴＭ１、ＴＭ２、ＴＭ３、及び、ＴＭ４）及び２つの細胞外ループ（ＥＬ１及びＥＬ２）を含む。隣接細胞のＣＬＤＮタンパク質の細胞外ループ同士は互いに相互作用して細胞シートを密着させ、内腔の空間と基底外側の空間の間の傍細胞輸送を調節している。

【0017】

ＣＬＤＮタンパク質は様々なヒトの疾患及び病態に関与している。例えば、ＣＬＤＮ１遺伝子内の変異が胆管の閉塞と共に進行性の皮膚の鱗屑をもたらすことが判明している。ＣＬＤＮ１６遺伝子の変異はマグネシウム消耗疾患の原因となっている。ＣＬＤＮ１９変異が黄斑欠損症及び近視などの眼球症状を引き起こす一方で、ＣＬＤＮ１４変異は非症候群性劣性難聴を引き起こす場合がある。ＣＬＤＮ３及びＣＬＤＮ４は、消化管内におけるＣｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｐｅｒｆｒｉｎｇｅｎｓのエンテロトキシン用の表面受容体であることが知られており、ＣＬＤＮ１、ＣＬＤＮ６及びＣＬＤＮ９は、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）侵入用の共受容体である。がんにおいて数種類のＣＬＤＮタンパク質が異常発現していることが示されている。例えば、ＣＬＤＮ１が乳癌及び結腸癌において下方制御されている一方で、ＣＬＤＮ３及びＣＬＤＮ４は複数のがんにおいて強く上方制御されている。

【0018】

クローディン６（ＣＬＤＮ６）はＣＬＤＮファミリーのメンバーである。ヒトＣＬＤＮ６タンパク質をコードする遺伝子は、ヒト１６番染色体のｐ腕上の１６ｐ１３．３に位置しており、チンパンジー、アカゲザル、イヌ、ウシ、マウス、ラット、ゼブラフィッシュ及びカエルに保存されている。ＣＬＤＮ６は通常、ヒトにおいて２２０アミノ酸前駆体タンパク質として発現しており、その最初の２１アミノ酸はシグナルペプチドを構成している。ＣＬＤＮ６前駆体タンパク質のアミノ酸配列は、Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｅｎｔｅｒ ｆｏｒ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ（ＮＣＢＩ）ウェブサイトにおいてＮＣＢＩ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ Ｓｅｑｕｅｎｃｅ ＮＰ＿０６７０１８．２として一般に利用可能であり、本明細書では配列番号：１として提供されている。配列番号：１の１４３位のアミノ酸はＩｌｅである。一部の例では、ＣＬＤＮ６をコードするＤＮＡ配列内における一塩基多型（ＳＮＰ）により、１４３位のアミノ酸はＶａｌである。本明細書では、１４３位にＶａｌを有するヒトＣＬＤＮ６のアミノ酸配列を配列番号：１７８として提供している。

【0019】

抗原結合タンパク質
本明細書では、クローディン６（ＣＬＤＮ６）に結合する抗原結合タンパク質を提供する。本開示の抗原結合タンパク質は、当該技術分野において周知の抗原結合タンパク質の多くの形態のうちのいずれか１つを取り得る。様々な実施形態では、本開示の抗原結合タンパク質は、抗体もしくは抗原結合抗体フラグメント、または、抗体タンパク質産物の形態を取る。

【0020】

本開示の様々な実施形態では、抗原結合タンパク質は、抗体を含むか、それから本質的になるか、または、それからなる。本明細書で使用する場合、用語「抗体」とは、重鎖及び軽鎖を含み、可変領域及び定常領域を含む、通常の免疫グロブリンフォーマットを有するタンパク質のことを意味する。例えば、抗体は、１つの「軽」鎖（通常は、約２５ｋＤａの分子量を有する）と１つの「重」鎖（通常は、約５０～７０ｋＤａの分子量を有する）をそれぞれのペアが有する、「Ｙ形状」構造の２組の同一ポリペプチド鎖ペアであるＩｇＧであってもよい。抗体は可変領域及び定常領域を有している。ＩｇＧフォーマットにおいては、可変領域は通常、約１００～１１０またはそれ以上のアミノ酸であり、主に抗原認識を担う３つの相補性決定領域（ＣＤＲ）を含んでおり、異なる抗原に結合するその他の抗体においては実質的に異なっている。定常領域は、抗体が免疫系の細胞及び分子をリクルートすることを可能とする。可変領域が軽鎖及び重鎖のそれぞれのＮ末端領域で構成されている一方で、定常領域は重鎖及び軽鎖のそれぞれのＣ末端部分で構成されている。（Ｊａｎｅｗａｙ ｅｔ ａｌ．，“Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ ｏｆ ｔｈｅ Ａｎｔｉｂｏｄｙ Ｍｏｌｅｃｕｌｅ ａｎｄ ｔｈｅ Ｉｍｍｕｎｏｇｌｏｂｕｌｉｎ Ｇｅｎｅｓ”，Ｉｍｍｕｎｏｂｉｏｌｏｇｙ：Ｔｈｅ Ｉｍｍｕｎｅ Ｓｙｓｔｅｍ ｉｎ Ｈｅａｌｔｈ ａｎｄ Ｄｉｓｅａｓｅ，４ｔｈ ｅｄ．Ｅｌｓｅｖｉｅｒ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｌｔｄ．／Ｇａｒｌａｎｄ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ，（１９９９））。

【0021】

抗体のＣＤＲの一般的な構造及び特性については当該技術分野において説明がなされている。簡潔に説明すると、抗体スキャフォールドにおいて、ＣＤＲは、それらＣＤＲが主に抗原結合及び抗原認識を担う領域を構成する、重鎖及び軽鎖可変領域のフレームワーク内に組み込まれている。可変領域は通常、フレームワーク領域（Ｋａｂａｔ ｅｔ ａｌ．，１９９１により、フレームワーク領域１～４、ＦＲ１、ＦＲ２、ＦＲ３及びＦＲ４と呼ばれており、Ｃｈｏｔｈｉａ ａｎｄ Ｌｅｓｋ，１９８７，（上記のとおり）も参照のこと）内において、少なくとも３つの重鎖ＣＤＲまたは軽鎖ＣＤＲ（Ｋａｂａｔ ｅｔ ａｌ．，１９９１，Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ，Ｐｕｂｌｉｃ Ｈｅａｌｔｈ Ｓｅｒｖｉｃｅ Ｎ．Ｉ．Ｈ．，Ｂｅｔｈｅｓｄａ，Ｍｄ．；Ｃｈｏｔｈｉａ ａｎｄ Ｌｅｓｋ，１９８７，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．１９６：９０１－９１７；Ｃｈｏｔｈｉａ ｅｔ ａｌ．，１９８９，Ｎａｔｕｒｅ ３４２：８７７－８８３も参照のこと）を含んでいる。

【0022】

抗体は、当該技術分野において周知の任意の定常領域を含んでいてもよい。ヒト軽鎖はκ軽鎖及びλ軽鎖に分類される。重鎖は、μ、δ、γ、α、または、εに分類され、抗体のアイソタイプをそれぞれ、ＩｇＭ、ＩｇＤ、ＩｇＧ、ＩｇＡ、及び、ＩｇＥと規定している。ＩｇＧは、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、及び、ＩｇＧ４を含むがこれらに限定されない、数種類のサブクラスを有している。ＩｇＭは、ＩｇＭ１及びＩｇＭ２を含むがこれらに限定されないサブクラスを有している。本開示の実施形態は、全てのこのようなクラスまたはアイソタイプの抗体を含む。軽鎖定常領域は、例えば、κまたはλ型の軽鎖定常領域、例えば、ヒトκまたはλ型の軽鎖定常領域であってもよい。重鎖定常領域は、例えば、α、δ、ε、γまたはμ型の重鎖定常領域、例えば、ヒトα、δ、ε、γまたはμ型の重鎖定常領域であってもよい。それゆえ、様々な実施形態では、抗体は、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、または、ＩｇＧ４のうちのいずれか１つを含む、アイソタイプＩｇＡ、ＩｇＤ、ＩｇＥ、ＩｇＧ、または、ＩｇＭの抗体である。様々な態様では、抗体は、半減期／安定性を向上させるまたは抗体を発現／製造により好適とするために、天然の同等物と比較して１つまたは複数のアミノ酸修飾を含む定常領域を含む。様々な例では、抗体は、天然の同等物には存在するＣ末端のＬｙｓ残基が除去または切断されている定常領域を含む。

【0023】

抗体はモノクローナル抗体であってもよい。一部の実施形態では、抗体は、哺乳動物、例えば、マウス、ウサギ、ヤギ、ウマ、ニワトリ、ハムスター、ヒトなどが産生する天然抗体とほぼ同等である配列を含む。これに関連して、抗体を、哺乳動物抗体、例えば、マウス抗体、ウサギ抗体、ヤギ抗体、ウマ抗体、ニワトリ抗体、ハムスター抗体、ヒト抗体などとみなすことができる。特定の態様では、抗原結合タンパク質は、抗体、例えば、ヒト抗体などである。特定の態様では、抗原結合タンパク質はキメラ抗体またはヒト化抗体である。用語「キメラ抗体」とは、２種以上の異なる抗体に由来するドメインを含有する抗体のことを意味する。キメラ抗体は、例えば、１つの種に由来する定常ドメイン及び第２の種に由来する可変ドメインを含有し得、または、より一般的には、少なくとも２つの種に由来するアミノ酸配列のストレッチを含有し得る。キメラ抗体はまた、同一種内の２つ以上の異なる抗体のドメインを含有し得る。抗体と関連させて使用する場合の用語「ヒト化」とは、元の供給源の抗体と比較して純粋なヒト抗体により類似している構造及び免疫学的機能を有するように遺伝子操作された、非ヒト供給源に由来するＣＤＲ領域を少なくとも有する抗体のことを意味する。例えば、ヒト化は、マウス抗体などの非ヒト抗体に由来するＣＤＲをヒト抗体に移植することを含み得る。ヒト化はまた、アミノ酸置換を選択してヒト配列により類似した非ヒト配列を作製することを含み得る。ヒト抗体の重鎖及び軽鎖定常領域の配列情報を含む情報は、Ｕｎｉｐｒｏｔデータベースに加え、抗体工学及び抗体製造の分野の当業者に周知のその他のデータベースを介して一般に利用可能である。例えば、ＩｇＧ２定常領域はＵｎｉｐｒｏｔデータベースからＵｎｉｐｒｏｔ番号Ｐ０１８５９として入手可能であり、参照により本明細書に組み込まれる。

【0024】

酵素、例えば、パパイン及びペプシンなどを用いて、抗体をフラグメントに開裂させてもよい。パパインは、抗体を開裂して、２つのＦａｂフラグメント及び単一のＦｃフラグメントを生成する。ペプシンは、抗体を開裂して、Ｆ（ａｂ’）_２フラグメント及びｐＦｃ’フラグメントを生成する。本開示の様々な態様では、本開示の抗原結合タンパク質は、抗体の抗原結合フラグメント（別名、抗原結合抗体フラグメント、抗原結合フラグメント、抗原結合部位）である。様々な例では、抗原結合抗体フラグメントはＦａｂフラグメントまたはＦ（ａｂ’）_２フラグメントである。

【0025】

抗体の構造を利用して、少なくとも約１２～１５０ｋＤａの分子量範囲にわたり、単量体（ｎ＝１）から、二量体（ｎ＝２）、三量体（ｎ＝３）、四量体（ｎ＝４）、及び場合によってより多量体までの範囲の価数（ｎ）を有するますます広い範囲の代替抗体フォーマットが作製されてきたが、本明細書では、このような代替抗体フォーマットを「抗体タンパク質産物」と呼ぶ。抗体タンパク質産物としては、完全な抗体構造をベースにした抗体タンパク質産物、及び、完全な抗原結合能を保持する抗体フラグメント、例えば、ｓｃＦｖ、Ｆａｂ、及び、ＶＨＨ／ＶＨ（以下で論じる）などを模倣した抗体タンパク質産物が挙げられる。その完全な抗原結合部位を保持する最も小さな抗原結合フラグメントは、専ら可変（Ｖ）領域からなるＦｖフラグメントである。分子を安定化させるために可溶性でフレキシブルなアミノ酸ペプチドリンカーを使用してＶ領域をｓｃＦｖ（一本鎖可変フラグメント）フラグメントに連結させる、または、定常（Ｃ）ドメインをＶ領域に付加してＦａｂフラグメント［フラグメント、抗原結合］を作製する。ｓｃＦｖフラグメントとＦａｂフラグメントの両方は、宿主細胞、例えば、原核生物宿主細胞内において容易に産生させることができる。その他の抗体タンパク質産物としては、ジスルフィド結合で安定化させたｓｃＦｖ（ｄｓ－ｓｃＦｖ）、一本鎖Ｆａｂ（ｓｃＦａｂ）に加え、オリゴマー化ドメインに連結したｓｃＦｖからなる異なるフォーマットを含むディアボディ、トリアボディ、テトラボディ、または、ミニボディ（ｍｉｎｉＡｂ）のような、二量体及び多量体の抗体フォーマットが挙げられる。最も小さなフラグメントは、ラクダ科重鎖Ａｂならびに単一ドメインＡｂ（ｓｄＡｂ）の、ＶＨＨ／ＶＨである。新規の抗体フォーマットを作製するのに最も頻繁に使用されている構成単位は、約１５アミノ酸残基のペプチドリンカーによって連結された重鎖と軽鎖（ＶＨドメインとＶＬドメイン）からなるＶドメインを含む一本鎖可変（Ｖ）ドメイン抗体フラグメント（ｓｃＦｖ）である。ペプチボディ、すなわち、ペプチド－Ｆｃ融合体は、更に別の抗体タンパク質産物である。ペプチボディの構造は、Ｆｃドメイン上に移植された生物学的に活性なペプチドからなっている。ペプチボディについては当該技術分野において十分に説明がなされている。例えば、Ｓｈｉｍａｍｏｔｏ ｅｔ ａｌ．，ｍＡｂｓ ４（５）：５８６－５９１（２０１２）を参照されたい。

【0026】

その他の抗体タンパク質産物としては、一本鎖抗体（ＳＣＡ）、ディアボディ、トリアボディ、テトラボディ、二重特異性抗体または三重特異性抗体などが挙げられる。二重特異性抗体は、５つの主要なクラス、ＢｓＩｇＧ、付加ＩｇＧ、二重特異性抗体（ＢｓＡｂ）フラグメント、二重特異性融合タンパク質、及び、ＢｓＡｂコンジュゲートに分類することができる。例えば、Ｓｐｉｅｓｓ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ ６７（２）Ｐａｒｔ Ａ：９７－１０６（２０１５）を参照されたい。

【0027】

様々な態様では、本開示の抗原結合タンパク質は、これら抗体タンパク質産物のうちのいずれか１つを含むか、それから本質的になるか、または、それからなる。様々な態様では、本開示の抗原結合タンパク質は、ｓｃＦｖ、Ｆａｂ ＶＨＨ／ＶＨ、Ｆｖフラグメント、ｄｓ－ｓｃＦｖ、ｓｃＦａｂ、二量体抗体、多量体抗体（例えば、ディアボディ、トリアボディ、テトラボディ）、ｍｉｎｉＡｂ、ラクダ科重鎖抗体、ｓｄＡｂ、ディアボディのペプチボディＶＨＨ／ＶＨ、トリアボディ、テトラボディ、二重特異性抗体または三重特異性抗体、ＢｓＩｇＧ、付加ＩｇＧ、ＢｓＡｂフラグメント、二重特異性融合タンパク質、及び、ＢｓＡｂコンジュゲート、のうちのいずれか１つを含むか、それから本質的になるか、または、それからなる。

【0028】

様々な例では、本開示の抗原結合タンパク質は、単量体形態、または、ポリマー、オリゴマーもしくは多量体形態の、抗体タンパク質産物である。抗体が２つ以上の異なる抗原結合領域フラグメントを含む特定の実施形態では、抗体は、抗体が認識及び結合する異なるエピトープの数に応じて、二重特異性、三重特異性、もしくは、多重特異性、または、二価、三価、もしくは、多価であるとみなされる。

【0029】

様々な実施形態では、抗ＣＬＤＮ６抗体またはその抗体変異体は、ヒト抗体、ヒト化抗体、キメラ抗体、モノクローナル抗体、組換え抗体、抗原結合抗体フラグメント、一本鎖抗体、単量体抗体、ディアボディ、トリアボディ、テトラボディ、Ｆａｂフラグメント、ＩｇＧ１抗体、ＩｇＧ２抗体、ＩｇＧ３抗体、及び、ＩｇＧ４抗体、からなる群から選択される。

【0030】

様々な態様では、本開示の抗原結合タンパク質は治療薬に連結している。以下に記載するとおり、治療薬は、化学療法剤、サイトカイン及び増殖因子、細胞傷害薬などを含むがこれらに限定されない、当該技術分野において周知のいずれかであってもよい。以下の「コンジュゲート」を参照されたい。

【0031】

ＣＬＤＮ６及びエピトープ
本開示の抗原結合タンパク質はＣＬＤＮ６に結合する。様々な態様では、ＣＬＤＮ６は、

（式中、ＸはＩｌｅまたはＶａｌである）（配列番号：２０２）のアミノ酸配列を有するヒトＣＬＤＮ６である。

【0032】

様々な態様では、ヒトＣＬＤＮ６は、配列番号：１、１７８、及び、２００～２０２のうちのいずれか１つのアミノ酸配列を含む。

【0033】

様々な態様では、本開示の抗原結合タンパク質は、ＣＬＤＮ６のアミノ酸配列内のエピトープに結合する。様々な態様では、ＣＬＤＮ６はヒトＣＬＤＮ６であり、本開示の抗原結合タンパク質は、ヒトＣＬＤＮ６、例えば、配列番号：１、１７８、及び、２００～２０２のアミノ酸配列内のエピトープに結合する。「エピトープ」とは、抗原結合タンパク質が結合するＣＬＤＮ６の領域またはＣＬＤＮ６内の領域のことを意味する。一部の実施形態では、エピトープは直鎖状エピトープである。「直鎖状エピトープ」とは、抗原結合タンパク質が結合するＣＬＤＮ６の領域またはＣＬＤＮ６内の領域であり、ＣＬＤＮ６のアミノ酸配列の連続アミノ酸で構成される領域のことを意味する。直鎖状エピトープのアミノ酸は、ＣＬＤＮ６の一次構造において互いに隣接している。それゆえ、直鎖状エピトープは、抗原、すなわち、ＣＬＤＮ６のフラグメントまたはアミノ酸配列の一部である。その他の様々な実施形態では、エピトープは立体構造エピトープまたは構造エピトープである。「立体構造エピトープ」または「構造エピトープ」とは、ＣＬＤＮ６がその適切に折り畳まれた状態にあるときにのみ互いに近接して配置されるアミノ酸で構成されるエピトープのことを意味する。直鎖状エピトープとは異なり、立体構造エピトープまたは構造エピトープのアミノ酸は、ＣＬＤＮ６の一次構造（すなわち、アミノ酸配列）において互いに隣接していない。立体構造エピトープまたは構造エピトープは、抗原（ＣＬＤＮ６）のアミノ酸配列の連続アミノ酸では構成されていない。

【0034】

様々な態様では、エピトープは、ＣＬＤＮ６、例えば、ヒトＣＬＤＮ６の細胞外ドメイン（ＥＣＤ）内に位置している。様々な態様では、抗原結合タンパク質は、ＷＴＡＨＡＩＩＲＤＦＹＮＰＬＶＡＥＡＱＫＲＥＬ（配列番号：２）のアミノ酸配列を有するＣＬＤＮ６のＥＣＤの細胞外ループ２（ＥＬ２）に結合する。様々な態様では、抗原結合タンパク質が結合するエピトープは、配列番号：２の内部にある。様々な態様では、本開示の抗原結合タンパク質は、配列番号：２のＮ末端部分、例えば、ＴＡＨＡＩＩＲＤＦＹＮＰＬ（配列番号：３）に結合する。様々な態様では、本開示の抗原結合タンパク質は、配列番号：２のＣ末端部分、例えば、ＬＶＡＥＡＱＫＲＥＬ（配列番号：４）に結合する。様々な例では、本開示の抗原結合タンパク質は、ＥＬ２には結合するが、ＣＬＤＮ６の細胞外ループ１（ＥＬ１）には結合しない。様々な態様では、本開示の抗原結合タンパク質が結合するエピトープ（複数可）は、配列番号：１８５の配列を含む軽鎖可変領域と配列番号：１８６の配列を含む重鎖可変領域を含む抗ＣＬＤＮ６抗体が結合するエピトープとは異なる。様々な態様では、本開示の抗原結合タンパク質が結合するエピトープ（複数可）は、配列番号：１８１の配列を含む軽鎖可変領域と配列番号：１８２の配列を含む重鎖可変領域を含む抗ＣＬＤＮ６抗体が結合するエピトープとは異なる。

【0035】

様々な態様では、抗原結合タンパク質はヒトＣＬＤＮ６及び非ヒトＣＬＤＮ６に結合する。様々な例では、非ヒトＣＬＤＮ６は、チンパンジー、アカゲザル、イヌ、ウシ、マウス、ラット、ゼブラフィッシュ、または、カエルのＣＬＤＮ６である。様々な例では、抗原結合タンパク質はヒトＣＬＤＮ６及びマウスＣＬＤＮ６に結合する。

【0036】

親和性及び結合力
本明細書で提供する抗原結合タンパク質は、非共有及び可逆的な様式でＣＬＤＮ６に結合する。様々な実施形態では、抗原結合タンパク質のＣＬＤＮ６への結合力は、抗原結合タンパク質の結合部位とエピトープの間の相互作用力の指標であるその親和性を基準として記載され得る。様々な態様では、本明細書で提供する抗原結合タンパク質は、ＣＬＤＮ６に対する高い親和性を有していることから、低親和性の抗原結合タンパク質と比較してより短い期間でより多くの量のＣＬＤＮ６に結合する。様々な態様では、抗原結合タンパク質は、少なくとも１０^５ｍｏｌ^－１、少なくとも１０^６ｍｏｌ^－１、少なくとも１０^７ｍｏｌ^－１、少なくとも１０^８ｍｏｌ^－１、少なくとも１０^９ｍｏｌ^－１、または、少なくとも１０^１０ｍｏｌ^－１である平衡結合定数Ｋ_Ａを有している。当業者が理解するとおり、Ｋ_Ａは、ｐＨ、温度及び緩衝液の組成を含む因子の影響を受ける場合がある。

【0037】

様々な実施形態では、抗原結合タンパク質のＣＬＤＮ６への結合力は、その感度を基準として記載され得る。Ｋ_Ｄとは、抗原結合タンパク質とＣＬＤＮ６の間における平衡解離定数、ｋ_ｏｆｆ／ｋ_ｏｎの比率のことである。Ｋ_ＤとＫ_Ａは逆相関している。Ｋ_Ｄ値が抗原結合タンパク質の濃度（特定の実験に求められる抗原結合タンパク質の量）に関連していることから、Ｋ_Ｄ値が低いほど（濃度が低いほど）抗原結合タンパク質の親和性は高くなる。様々な態様では、抗原結合タンパク質のＣＬＤＮ６への結合力は、Ｋ_Ｄを基準として記載され得る。様々な態様では、本明細書で提供する抗原結合タンパク質のＫ_Ｄは、約１０^－１、約１０^－２、約１０^－３、約１０^－４、約１０^－５、約１０^－６、または、それ未満である。様々な態様では、本明細書で提供する抗原結合タンパク質のＫ_Ｄは、マイクロモル、ナノモル、ピコモルまたはフェムトモルである。様々な態様では、本明細書で提供する抗原結合タンパク質のＫ_Ｄは、約１０^－４～１０^－６、１０^－７～１０^－９、１０^－１０～１０^－１２、または、１０^－１３～１０^－１５の範囲内である。様々な態様では、本明細書で提供する抗原結合タンパク質のＫ_Ｄは、約１．０×１０^－１２Ｍ～約１．０×１０^－８Ｍの範囲内である。様々な態様では、抗原結合タンパク質のＫ_Ｄは、約１．０×１０^－１１Ｍ～約１．０×１０^－９Ｍの範囲内である。

【0038】

様々な態様では、抗原結合タンパク質の親和性は、フローサイトメトリーまたは蛍光活性化細胞分離（ＦＡＣＳ）をベースとするアッセイを使用して測定またはランク付けされる。フローサイトメトリーベースの結合アッセイは当該技術分野において周知である。例えば、Ｃｅｄｅｎｏ－Ａｒｉａｓ ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉ Ｐｈａｒｍ ７９（３）：５６９－５８１（２０１１）；Ｒａｔｈａｎａｓｗａｍｉ ｅｔ ａｌ．，Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ Ｂｉｏｃｈｅｍ ３７３：５２－６０（２００８）；及びＧｅｕｉｊｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ Ｍｅｔｈｏｄｓ ３０２（１－２）：６８－７７（２００５）を参照されたい。様々な態様では、抗原結合タンパク質の親和性は、Ｔｒｉｋｈａ ｅｔ ａｌ．，Ｉｎｔ Ｊ Ｃａｎｃｅｒ １１０：３２６－３３５（２００４）及びＴａｍ ｅｔ ａｌ．，Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ ９８（１１）：１０８５－１０９１（１９９８）に加えて以下に記載の競合アッセイを使用して測定またはランク付けされる。「競合アッセイ」と題された以下のセクションを参照されたい。Ｔｒｉｋｈ ｅｔ ａｌ．においては、抗原を発現する細胞をラジオアッセイに使用した。懸濁液中の細胞を用いて、^１２５Ｉ標識抗原結合タンパク質（例えば、抗体）の細胞表面抗原への結合性を測定する。様々な態様では、蛍光体にコンジュゲートした異なる濃度のＣＬＤＮ６抗体をＣＬＤＮ６を発現する細胞とインキュベートして放射された蛍光（抗体－抗原結合の直接的な指標である）を測定するＦＡＣＳベースアッセイにより、ＣＬＤＮ６抗体の相対親和性を測定する。それぞれの用量または濃度に対して蛍光をプロットした曲線を作成する。最大値は、結合飽和が生じるときである、蛍光がプラトーに達するまたは最高に達する最低濃度である。最大値の半分はＥＣ５０またはＩＣ５０とみなされ、最低ＥＣ５０／ＩＣ５０を有する抗体は、同一方法で試験したその他の抗体と比較して最も高い親和性を有するとみなされる。このようなアッセイは本明細書の実施例５に記載されている。

【0039】

様々な態様では、競合的結合阻害アッセイで測定されたＩＣ_５０値は、抗原結合タンパク質のＫ_Ｄに近似している。以下に記載する様々な例では、競合アッセイは、参照抗体、蛍光体コンジュゲート二次抗体、及び、ＣＬＤＮ６を発現する細胞を用いて実施されるＦＡＣＳベースアッセイである。様々な態様では、細胞はＣＬＤＮ６を過剰発現するように遺伝子組換えされている。一部の態様では、細胞は、ウイルスベクターを用いてＣＬＤＮ６を発現するように形質導入されたＨＥＫ２９３Ｔ細胞である。代替態様では、細胞はＣＬＤＮ６を内在的に発現する。一部の態様では、ＦＡＣＳベースアッセイを実施する前に、ＣＬＤＮ６を内在的に発現する細胞を、ＣＬＤＮ６低発現細胞またはＣＬＤＮ６高発現細胞と予め定める。一部の態様では、細胞はがん細胞または腫瘍細胞である。様々な態様では、細胞は、細胞株、例えば、卵巣細胞株、子宮内膜細胞株、膀胱細胞株、肺細胞株、消化管（ＧＩ）細胞株、肝細胞株、肺細胞株などに由来する細胞である。様々な態様では、ＣＬＤＮ６を内在的に発現する細胞は、ＯＶＣＡ４２９卵巣細胞、ＡＲＫ２子宮内膜細胞、ＯＡＷ２８卵巣細胞、ＵＭＵＣ－４膀胱細胞、ＰＥＯ１４卵巣細胞、ＯＶ１７７卵巣細胞、Ｈ１６９３肺細胞、ＭＫＮ７上部ＧＩ細胞、ＯＶ－９０卵巣細胞、ＨＵＨ－７肝細胞、ＪＨＯＳ－４卵巣細胞、Ｈ１４３５肺細胞、及び、ＮＵＧＣ３上部ＧＩ細胞からなる群から選択される。様々な態様では、抗原結合タンパク質は、細胞が発現するヒトＣＬＤＮ６と参照抗体の間の結合相互作用を阻害するが、参照抗体は、ＣＬＤＮ６には結合するが本開示の抗原結合タンパク質には結合しないことが知られている。様々な例では、本開示の抗原結合タンパク質は、ヒトＣＬＤＮ６への結合において参照抗体と競合することにより、インビトロ競合結合アッセイで測定する際に、参照抗体に結合するヒトＣＬＤＮ６の量を減少させる。様々な態様では、本開示の抗原結合タンパク質は、ヒトＣＬＤＮ６と参照抗体の間の結合相互作用を阻害するが、その阻害はＩＣ_５０で表される。様々な態様では、抗原結合タンパク質は、ヒトＣＬＤＮ６と参照抗体の間の結合相互作用を阻害する上で、約２５００ｎＭ未満のＩＣ_５０を示す。様々な態様では、抗原結合タンパク質は、約２０００ｎＭ未満、約１５００ｎＭ未満、約１０００ｎＭ未満、約９００ｎｍ未満、約８００ｎｍ未満、約７００ｎｍ未満、約６００ｎｍ未満、約５００ｎｍ未満、約４００ｎｍ未満、約３００ｎｍ未満、約２００ｎｍ未満、または、約１００ｎｍ未満のＩＣ_５０を示す。様々な態様では、抗原結合タンパク質は、約９０ｎＭ未満、約８０ｎＭ未満、約７０ｎＭ未満、約６０ｎＭ未満、約５０ｎＭ未満、約４０ｎＭ未満、約３０ｎＭ未満、約２０ｎＭ未満、または、約１０ｎＭ未満のＩＣ_５０を示す。様々な例では、本開示の抗原結合タンパク質は、ＣＬＤＮ６への結合において、ＣＬＤＮ６に結合することが知られている参照抗体（参照抗体は本開示の抗原結合タンパク質のいずれかとは異なる）と競合する。以下の競合アッセイに関する更なる記述を参照されたい。

【0040】

結合力は、抗体－抗原複合体の総合的な力の指標を与える。結合力は、３つの主要なパラメータ、抗原結合タンパク質のエピトープへの親和性、抗原結合タンパク質とＣＬＤＮ６の両方の価数、及び、相互作用する部分の構造的配置、に依存している。抗原結合タンパク質の価数（抗原結合部位の数）が多いほど、抗原結合タンパク質が結合可能な抗原（ＣＬＤＮ６）の量はより増加する。様々な態様では、抗原結合タンパク質はＣＬＤＮ６への強い結合力を有している。様々な態様では、抗原結合タンパク質は多価である。様々な態様では、抗原結合タンパク質は二価である。様々な例では、抗原結合タンパク質は一価である。

【0041】

交差反応性
様々な実施形態では、本開示の抗原結合タンパク質は、ＣＬＤＮ６に結合し、ＣＬＤＮファミリーの任意のその他のメンバーに結合せず、例えば、ＣＬＤＮファミリーの任意のその他のメンバーと交差反応しない。様々な例では、本開示の抗原結合タンパク質はＣＬＤＮ-６特異的である。様々な実施形態では、本開示の抗原結合タンパク質は、ＣＬＤＮ３、ＣＬＤＮ４、ＣＬＤＮ９、またはこれらの組み合わせへの抗原結合タンパク質の選択性と比較して、少なくとも１０倍、５倍、４倍、３倍、２倍高いＣＬＤＮ６への選択性を有している。様々な実施形態では、本開示の抗原結合タンパク質は、ＣＬＤＮ３、ＣＬＤＮ４及びＣＬＤＮ９のそれぞれへの抗原結合タンパク質の選択性と比較して、少なくとも１０倍、５倍、４倍、３倍、２倍高いＣＬＤＮ６への選択性を有している。選択性は、ＣＬＤＮ６またはＣＬＤＮファミリーメンバーへと抗原結合タンパク質が示すＫ_Ｄを基準とし得、Ｋ_Ｄは、当該技術分野において周知の技術、例えば、表面プラズモン共鳴アッセイ、ＦＡＣＳベース親和性アッセイにより測定され得る。

【0042】

様々な態様では、本開示の抗原結合タンパク質は、ＣＬＤＮ６に結合し、クローディン３（ＣＬＤＮ３）、クローディン４（ＣＬＤＮ４）、及びクローディン９（ＣＬＤＮ９）のいずれにも結合しない。様々な態様では、抗原結合タンパク質は、ＣＬＤＮ３、ＣＬＤＮ４、及びＣＬＤＮ９のいずれにも結合せず、ＣＬＤＮ６を内在的に発現するＯＶＣＡ４２９細胞を用いたＦＡＣＳベースアッセイにおいて、約１２００ｎＭ未満（例えば、約１０００ｎＭ未満、約７５０ｎＭ未満、約５００ｎＭ未満、約２５０ｎＭ未満）のＩＣ_５０を示す。様々な態様では、抗原結合タンパク質は、ＣＬＤＮ３、ＣＬＤＮ４、及びＣＬＤＮ９のいずれにも結合せず、ＣＬＤＮ６を内在的に発現するＯＶＣＡ４２９細胞において５０％の結合飽和が達成される濃度は、約１２００ｎＭ未満（例えば、約１０００ｎＭ未満、約７５０ｎＭ未満、約５００ｎＭ未満、約２５０ｎＭ未満）である。様々な態様では、抗原結合タンパク質は、ＣＬＤＮ３、ＣＬＤＮ４及びＣＬＤＮ９への選択性と比較して少なくとも５倍高いＣＬＤＮ６への選択性を示し、ＣＬＤＮ６を内在的に発現するＯＶＣＡ４２９細胞において５０％の結合飽和が達成される濃度は、約１２００ｎＭ未満（例えば、約１０００ｎＭ未満、約７５０ｎＭ未満、約５００ｎＭ未満、約２５０ｎＭ未満）である。様々な態様では、抗原結合タンパク質は、ＣＬＤＮ６人工及び内在モデルへの約１２００ｎＭ未満（例えば、約１０００ｎＭ未満、約７５０ｎＭ未満、約５００ｎＭ未満、約２５０ｎＭ未満）のＩＣ５０を示し、ＣＬＤＮ３、ＣＬＤＮ４及び／またはＣＬＤＮ９とは約５倍超離れたＣＬＤＮ６ ＩＣ５０の比率を示す。様々な例では、抗原結合タンパク質は、ＣＬＤＮ６への約１２００ｎＭ未満（例えば、約１０００ｎＭ未満、約７５０ｎＭ未満、約５００ｎＭ未満、約２５０ｎＭ未満）のＩＣ５０を示し、そのＩＣ５０と比較して少なくとも５倍高いＣＬＤＮ３、ＣＬＤＮ４及びＣＬＤＮ９のうちのいずれか１つへのＩＣ５０を示す。

【0043】

様々な実施形態では、本開示の抗原結合タンパク質は、ＣＬＤＮ６に結合し、ＣＬＤＮファミリーの少なくとも１つのその他のメンバーと交差反応する（例えば、結合する）。様々な態様では、本開示の抗原結合タンパク質は、ＣＬＤＮ６と、ＣＬＤＮ３、ＣＬＤＮ４及びＣＬＤＮ９のうちの１つまたは複数に結合する。様々な態様では、本開示の抗原結合タンパク質は、ＣＬＤＮ６及びＣＬＤＮ４またはＣＬＤＮ９には結合するが、ＣＬＤＮ３には結合しない。様々な例では、本開示の抗原結合タンパク質は、ＣＬＤＮ６及びＣＬＤＮ４には結合するが、ＣＬＤＮ３にもＣＬＤＮ９にも結合しない。様々な例では、本開示の抗原結合タンパク質は、ＣＬＤＮ６及びＣＬＤＮ９には結合するが、ＣＬＤＮ３またはＣＬＤＮ４のいずれにも結合しない。

【0044】

競合アッセイ
様々な実施形態では、抗原結合タンパク質は、ヒトＣＬＤＮ６と参照抗体の間の結合相互作用を阻害するが、参照抗体は、ＣＬＤＮ６には結合するが本開示の抗原結合タンパク質には結合しないことが知られている。様々な例では、本開示の抗原結合タンパク質は、ヒトＣＬＤＮ６への結合において参照抗体と競合することにより、インビトロ競合結合アッセイで測定する際に、参照抗体に結合するヒトＣＬＤＮ６の量を減少させる。様々な実施形態では、参照抗体は、ヒトＣＬＤＮ６の細胞外ドメインの、アミノ酸配列内のエピトープ、任意選択的に、ＥＬ２またはＥＬ１内のエピトープに結合する。様々な態様では、参照抗体は、配列番号：１７９がコードする軽鎖可変配列及び配列番号：１８０がコードする重鎖可変配列を含む。様々な態様では、参照抗体は、配列番号：１８１の軽鎖可変配列及び配列番号：１８２の重鎖可変配列を含む。様々な態様では、本開示の抗原結合タンパク質は、ヒトＣＬＤＮ６と参照抗体の間の結合相互作用を阻害するが、その阻害はＩＣ_５０で表される。様々な態様では、抗原結合タンパク質は、ヒトＣＬＤＮ６と参照抗体の間の結合相互作用を阻害する上で、約２５００ｎＭ未満のＩＣ_５０を示す。様々な態様では、抗原結合タンパク質は、約２０００ｎＭ未満、約１５００ｎＭ未満、約１０００ｎＭ未満、約９００ｎｍ未満、約８００ｎｍ未満、約７００ｎｍ未満、約６００ｎｍ未満、約５００ｎｍ未満、約４００ｎｍ未満、約３００ｎｍ未満、約２００ｎｍ未満、または、約１００ｎｍ未満のＩＣ_５０を示す。様々な態様では、抗原結合タンパク質は、約９０ｎＭ未満、約８０ｎＭ未満、約７０ｎＭ未満、約６０ｎＭ未満、約５０ｎＭ未満、約４０ｎＭ未満、約３０ｎＭ未満、約２０ｎＭ未満、または、約１０ｎＭ未満のＩＣ_５０を示す。

【0045】

様々な例では、本開示の抗原結合タンパク質は、ヒトＣＬＤＮ６への結合において参照抗体と競合することにより、インビトロ競合結合アッセイで測定する際に、参照抗体に結合するヒトＣＬＤＮ６の量を減少させる。様々な態様では、インビトロ競合結合アッセイは、特定量の本開示の抗原結合タンパク質の存在下または不存在下において、参照抗体のＦｃに結合した蛍光体コンジュゲート二次抗体の蛍光を測定するＦＡＣＳベースアッセイである。このようなＦＡＣＳベースアッセイは本明細書の実施例に記載されている。様々な態様では、ＦＡＣＳベースアッセイは、参照抗体、蛍光体コンジュゲート二次抗体、及び、ＣＬＤＮ６を発現する細胞を用いて実施される。様々な態様では、細胞はＣＬＤＮ６を過剰発現するように遺伝子組換えされている。一部の態様では、細胞は、ウイルスベクターを用いてＣＬＤＮ６を発現するように形質導入されたＨＥＫ２９３Ｔ細胞である。代替態様では、細胞はＣＬＤＮ６を内在的に発現する。一部の態様では、ＦＡＣＳベースアッセイを実施する前に、ＣＬＤＮ６を内在的に発現する細胞を、ＣＬＤＮ６低発現細胞またはＣＬＤＮ６高発現細胞と予め定める。一部の態様では、細胞はがん細胞または腫瘍細胞である。様々な態様では、細胞は、細胞株、例えば、卵巣細胞株、子宮内膜細胞株、膀胱細胞株、肺細胞株、消化管（ＧＩ）細胞株、肝細胞株、肺細胞株などに由来する細胞である。様々な態様では、ＣＬＤＮ６を内在的に発現する細胞は、ＯＶＣＡ４２９卵巣細胞、ＡＲＫ２子宮内膜細胞、ＯＡＷ２８卵巣細胞、ＵＭＵＣ－４膀胱細胞、ＰＥＯ１４卵巣細胞、ＯＶ１７７卵巣細胞、Ｈ１６９３肺細胞、ＭＫＮ７上部ＧＩ細胞、ＯＶ－９０卵巣細胞、ＨＵＨ－７肝細胞、ＪＨＯＳ－４卵巣細胞、Ｈ１４３５肺細胞、及び、ＮＵＧＣ３上部ＧＩ細胞からなる群から選択される。様々な例では、本開示の抗原結合タンパク質は、ＡＲＫ２細胞、ＯＶＣＡ４２９細胞、ＬＳ５１３細胞、または、ＭＣＦ７細胞のうちの１つまたは複数が内在的に発現するＣＬＤＮ６に高い親和性で結合する。様々な態様では、抗原結合タンパク質は、ＡＲＫ２細胞、ＯＶＣＡ４２９細胞、ＬＳ５１３細胞、または、ＭＣＦ７細胞のうちの１つまたは複数を使用したＦＡＣＳベース競合的結合阻害アッセイで測定する際に、約３０００ｎＭ未満のＩＣ_５０を示す。様々な態様では、抗原結合タンパク質は、ＡＲＫ２細胞、ＯＶＣＡ４２９細胞、ＬＳ５１３細胞、または、ＭＣＦ７細胞のうちの１つまたは複数を使用したＦＡＣＳベース競合的結合阻害アッセイで測定する際に、約２５００ｎＭ未満、約２０００ｎＭ未満、約１７５０ｎＭ未満、約１５００ｎＭ未満、約１２５０ｎＭ未満、約１０００ｎＭ未満、約７５０ｎＭ未満、または、約５００ｎＭ未満のＩＣ_５０を示す。様々な態様では、抗原結合タンパク質は、ＡＲＫ２細胞、ＯＶＣＡ４２９細胞、ＬＳ５１３細胞、または、ＭＣＦ７細胞のうちの１つまたは複数を使用したＦＡＣＳベース競合的結合阻害アッセイで測定する際に、約４００ｎＭ未満、約３００ｎＭ未満、約２００ｎＭ未満、約１００ｎＭ未満、約７５ｎＭ未満、約５０ｎＭ未満、約２５ｎＭ未満、または、約１０ｎＭ未満のＩＣ_５０を示す。

【0046】

その他の結合アッセイ、例えば、抗体が抗原またはそのエピトープへの結合において第２の抗体と競合する能力を試験する、競合結合アッセイ、すなわち、競合アッセイは、当該技術分野において周知である。例えば、Ｔｒｉｋｈａ ｅｔ ａｌ．，Ｉｎｔ Ｊ Ｃａｎｃｅｒ １１０：３２６－３３５（２００４）；Ｔａｍ ｅｔ ａｌ．，Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ ９８（１１）：１０８５－１０９１（１９９８）．米国特許出願公開第ＵＳ２０１４０１７８９０５号，Ｃｈａｎｄ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌｓ ４６：１６８－１７１（２０１７）；Ｌｉｕ ｅｔ ａｌ．，Ａｎａｌ Ｂｉｏｃｈｅｍ ５２５：８９－９１（２０１７）；及びＧｏｏｌｉａ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｖｅｔ Ｄｉａｇｎ Ｉｎｖｅｓｔ ２９（２）：２５０－２５３（２０１７）を参照されたい。２つの抗体を比較するためのその他の方法も当該技術分野において周知であり、例えば、表面プラズモン共鳴（ＳＰＲ）が挙げられる。ＳＰＲを使用して、抗体及び第２の抗体の結合定数を測定することができ、２つの結合定数を比較することができる。

【0047】

抗体を製造するための方法及び関連方法
抗原結合タンパク質（例えば、抗体、抗原結合抗体フラグメント、及び、抗体タンパク質産物）を製造するための好適な方法は当該技術分野において周知である。例えば、抗体を製造するための標準的なハイブリドーマ法については、例えば、Ｈａｒｌｏｗ ａｎｄ Ｌａｎｅ（ｅｄｓ．），Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ：Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ，ＣＳＨ Ｐｒｅｓｓ（１９８８），及びＣＡ．Ｊａｎｅｗａｙ ｅｔ ａｌ．（ｅｄｓ．），Ｉｍｍｕｎｏｂｉｏｌｏｇｙ，５ｔｈ Ｅｄ．，Ｇａｒｌａｎｄ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，ＮＹ（２００１）に記載されている。ＣＬＤＮ６モノクローナル抗体を調製するための様々な方法または本開示は、本明細書の実施例に記載されている。

【0048】

宿主種に応じて様々なアジュバントを使用し、免疫応答を亢進させて、宿主によるより多い抗体産生をもたらすことができる。このようなアジュバントとしては、フロイントアジュバント、鉱物ゲル、例えば、水酸化アルミニウムなど、ならびに、界面活性物質、例えば、リゾレシチン、プルロニック（登録商標）ポリオール、ポリアニオン、ペプチド、オイルエマルション、キーホールリンペットヘモシアニン、及び、ジニトロフェノールなど、が挙げられるがこれらに限定されない。ＢＣＧ（ｂａｃｉｌｌｉ Ｃａｌｍｅｔｔｅ－Ｇｕｅｒｉｎ）及びＣｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｐａｒｖｕｍは潜在的に有用なヒトアジュバントである。

【0049】

抗体を製造するためのその他の方法については表１にまとめている。

【0050】

【表1】

【0051】

どのように抗体が製造されるかに関係なく抗体がＣＬＤＮ６のエピトープに結合する能力を試験するための方法は、当該技術分野において周知であり、任意の抗体－抗原結合アッセイ、例えば、ラジオイムノアッセイ（ＲＩＡ）、ＥＬＩＳＡ、ウェスタンブロット、免疫沈降、ＳＰＲ、及び、競合的阻害アッセイなどが挙げられる（例えば、Ｊａｎｅｗａｙ ｅｔ ａｌ．，ｉｎｆｒａ，及び米国特許出願公開第２００２／０１９７２６６号、ならびに、競合アッセイに関する上記セクションを参照のこと）。

【0052】

配列／構造
本明細書では、（ａ）表Ａに記載の重鎖（ＨＣ）相補性決定領域（ＣＤＲ）１アミノ酸配列、すなわち、配列番号：１１、１７、２３、２９、３５、４１、４７、５３、５９、６５、７１、７７、８３、８９、９５、１０１、１０７、１１３、１１９、１２５、及び、１３１からなる群から選択される配列、あるいは、わずか１つもしくは２つのアミノ酸が異なるまたは少なくとも７０％もしくは約７０％（例えば、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％）の配列同一性を有するその変異配列、（ｂ）表Ａに記載のＨＣ ＣＤＲ２アミノ酸配列、すなわち、配列番号：１２、１８、２４、３０、３６、４２、４８、５４、６０、６６、７２、７８、８４、９０、８６、１０２、１０８、１１４、１２０、１２６、及び、１３２からなる群から選択される配列、あるいは、わずか１つもしくは２つのアミノ酸が異なるまたは少なくとも７０％もしくは約７０％（例えば、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％）の配列同一性を有するその変異配列、（ｃ）表Ａに記載のＨＣ ＣＤＲ３アミノ酸配列、すなわち、配列番号：１３、１９、２５、３１、３７、４３、４９、５５、６１、６７、７３、７９、８５、９１、９７、１０３、１０９、１１５、１２１、１２７、及び、１３３からなる群から選択される配列、あるいは、わずか１つもしくは２つのアミノ酸が異なるまたは少なくとも７０％もしくは約７０％（例えば、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％）の配列同一性を有するその変異配列、（ｄ）表Ａに記載の軽鎖（ＬＣ）ＣＤＲ１アミノ酸配列、すなわち、配列番号：８、１４、２０、３２、３８、４４、５０、５６、６２、６８、７４、８０、８６、９２、９８、１０４、１１０、１１６、１２２、及び、１２８からなる群から選択される配列、あるいは、わずか１つもしくは２つのアミノ酸が異なるまたは少なくとも７０％もしくは約７０％（例えば、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％）の配列同一性を有するその変異配列、（ｅ）表Ａに記載のＬＣ ＣＤＲ２アミノ酸配列、すなわち、配列番号：９、１５、２１、２７、３３、３９、４５、５１、５７、６３、６９、７５、８１、８７、９３、９９、１０５、１１１、１１７、１２３、及び、１２９からなる群から選択される配列、あるいは、わずか１つもしくは２つのアミノ酸が異なるまたは少なくとも７０％もしくは約７０％（例えば、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％）の配列同一性を有するその変異配列、（ｆ）表Ａに記載のＬＣ ＣＤＲ３アミノ酸配列、すなわち、配列番号：１０、１６、２２、２８、３４、４０、４６、５２、５８、６４、７０、７６、８２、８８、９４、１００、１０６、１１２、１１８、１２４、及び、１３０からなる群から選択される配列、あるいは、わずか１つもしくは２つのアミノ酸が異なるまたは少なくとも７０％もしくは約７０％（例えば、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％）の配列同一性を有するその変異配列、あるいは、（ｇ）（ａ）～（ｆ）のいずれか２つ以上の組み合わせ、を含む、抗原結合タンパク質を提供する。

【0053】

【表2】

【0054】

様々な態様では、抗原結合タンパク質は、表Ａに記載のＬＣ ＣＤＲ１アミノ酸配列、ＬＣ ＣＤＲ２アミノ酸配列、及び、ＬＣ ＣＤＲ３アミノ酸配列、ならびに、表Ａに記載のＨＣ ＣＤＲアミノ酸配列のうちの少なくとも１つまたは２つ、を含む。様々な態様では、抗原結合タンパク質は、表Ａに記載のＨＣ ＣＤＲ１アミノ酸配列、ＨＣ ＣＤＲ２アミノ酸配列、及び、ＨＣ ＣＤＲ３アミノ酸配列、ならびに、表Ａに記載のＬＣ ＣＤＲアミノ酸配列のうちの少なくとも１つまたは２つ、を含む。

【0055】

様々な実施形態では、抗原結合タンパク質は、表Ａの単一行の配列番号：が示すアミノ酸配列のうちの少なくとも３つ、４つ、または５つを含む。様々な実施形態では、抗原結合タンパク質は、表Ａの単一行の配列番号：が示すＬＣ ＣＤＲアミノ酸配列のそれぞれ、及び、表Ａの単一行の配列番号：が示すＨＣ ＣＤＲアミノ酸配列のうちの少なくとも１つまたは２つ、を含む。様々な実施形態では、抗原結合タンパク質は、表Ａの単一行の配列番号：が示すＨＣ ＣＤＲアミノ酸配列のそれぞれ、及び、表Ａの単一行の配列番号：が示すＬＣ ＣＤＲアミノ酸配列のうちの少なくとも１つまたは２つ、を含む。様々な実施形態では、抗原結合タンパク質は、表Ａの単一行の配列番号：が示す６つ全てのＣＤＲアミノ酸配列を含む。様々な実施形態では、抗原結合タンパク質は、（ａ）配列番号：７４～７９、（ｂ）配列番号：５０～５５、（ｃ）配列番号：１２２～１２７、（ｄ）配列番号：２６～３１、（ｅ）配列番号：１２８～１３３、（ｆ）配列番号：３８～４３、（ｇ）配列番号：６２～６７、（ｈ）配列番号：８０～８５、（ｉ）配列番号：４４～４９、（ｊ）配列番号：８６～９１、（ｋ）配列番号：１０４～１０９、（ｌ）配列番号：５６～６１、（ｍ）配列番号：３２～３７、（ｎ）配列番号：１１０～１１５、（ｏ）配列番号：９８～１０３、（ｐ）配列番号：９２～９７、（ｑ）配列番号：１１６～１２１、（ｒ）配列番号：８～１３、（ｓ）配列番号：６８～７３、（ｔ）配列番号：１４～１９、及び、（ｕ）配列番号：２０～２５、からなる群から選択される６つのＣＤＲアミノ酸配列を含む。

【0056】

様々な例では、表Ａのアミノ酸配列は、少なくとも１つまたは複数（例えば、少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９、１０、またはそれ以上）の介在アミノ酸（複数可）によって分離されている。様々な例では、ＬＣ ＣＤＲ１の配列とＬＣ ＣＤＲ２の配列の間には約１０～約２０のアミノ酸があり、ＬＣ ＣＤＲ２の配列とＬＣ ＣＤＲ３の配列の間には約２５～約４０のアミノ酸がある。様々な例では、ＬＣ ＣＤＲ１の配列とＬＣ ＣＤＲ２の配列の間には約１４～約１６のアミノ酸があり、ＬＣ ＣＤＲ２の配列とＬＣ ＣＤＲ３の配列の間には約３０～約３５のアミノ酸がある。様々な例では、ＨＣ ＣＤＲ１の配列とＨＣ ＣＤＲ２の配列の間には約１０～約２０のアミノ酸があり、ＨＣ ＣＤＲ２の配列とＨＣ ＣＤＲ３の配列の間には約２５～約４０のアミノ酸がある。様々な例では、ＨＣ ＣＤＲ１の配列とＨＣ ＣＤＲ２の配列の間には約１４～約１６のアミノ酸があり、ＨＣ ＣＤＲ２の配列とＨＣ ＣＤＲ３の配列の間には約３０～約３５のアミノ酸がある。

【0057】

様々な実施形態では、抗原結合タンパク質は、（ａ）表Ｂに記載の重鎖可変領域アミノ酸配列、すなわち、配列番号：１３５、１３７、１３９、１４１、１４３、１４５、１４７、１４９、１５１、１５３、１５５、１５７、１５９、１６１、１６３、１６５、１６７、１６９、１７１、１７３、及び、１７５からなる群から選択される配列、あるいは、わずか１つもしくは２つのアミノ酸が異なるまたは少なくとも７０％もしくは約７０％（例えば、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％）の配列同一性を有するその変異配列、（ｂ）表Ｂに記載の軽鎖可変領域アミノ酸配列、すなわち、配列番号：１３４、１３６、１３８、１４０、１４２、１４４、１４６、１４８、１５０、１５２、１５４、１５６、１５８、１６０、１６２、１６４、１６６、１６８、１７０、１７２、１７４、及び、１７６からなる群から選択される配列、あるいは、わずか１つもしくは２つのアミノ酸が異なるまたは少なくとも７０％もしくは約７０％（例えば、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％）の配列同一性を有するその変異配列、あるいは、（ｃ）（ａ）と（ｂ）の両方、を含む。

【0058】

【表3】

【0059】

様々な実施形態では、抗原結合タンパク質は、（ａ）配列番号：１５６及び１５７、（ｂ）配列番号：１４８及び１４９、（ｃ）配列番号：１７２及び１７３、（ｄ）配列番号：１４０及び１４１、（ｅ）配列番号：１７４及び１７５、（ｆ）配列番号：１４４及び１４５、（ｇ）配列番号：１５２及び１５３、（ｈ）配列番号：１５８及び１５９、（ｉ）配列番号：１４６及び１４７、（ｊ）配列番号：１６０及び１６１、（ｋ）配列番号：１６６及び１６７、（ｌ）配列番号：１５０及び１５１、（ｍ）配列番号：１４２及び１４３、（ｎ）配列番号：１６８及び１６９、（ｏ）配列番号：１６４及び１６５、（ｐ）配列番号：１６２及び１６３、（ｑ）配列番号：１７０及び１７１、（ｒ）配列番号：１３４及び１３５、（ｓ）配列番号：１５４及び１５５、（ｔ）配列番号：１３６及び１３７、ならびに、（ｕ）配列番号：１３８及び１３９、からなる群から選択される一対のアミノ酸配列を含む。

【0060】

様々な態様では、抗原結合タンパク質は、配列番号：１７９及び１８０の配列がコードする一対のアミノ酸配列を含まない。様々な態様では、抗原結合タンパク質は、配列番号：１８１及び１８２の一対のアミノ酸配列を含まない。様々な態様では、抗原結合タンパク質は、配列番号：１８３及び１８４の配列がコードする一対のアミノ酸配列を含まない。様々な態様では、抗原結合タンパク質は、配列番号：１８５及び１８６の一対のアミノ酸配列を含まない。

【0061】

様々な態様では、抗原結合タンパク質は、上で言及したアミノ酸配列に類似したアミノ酸配列を含み、更に、抗原結合タンパク質は、その生物学的機能、例えば、ヒトＣＬＤＮ６に結合し腫瘍増殖を抑制してがんを治療するその能力を実質的に保持している。

【0062】

様々な態様では、抗原結合タンパク質は、上で言及したアミノ酸配列（複数可）と比較してわずか１、２、３、４、５、６、またはそれ以上のアミノ酸が異なるアミノ酸配列を含む。様々な態様では、抗原結合タンパク質は、言及した配列の変異配列を含み、変異配列は、言及した配列と比較してわずか１つまたは２つのアミノ酸が異なる。様々な態様では、抗原結合タンパク質は、ＣＤＲの外側で生じる１つまたは複数のアミノ酸置換、例えば、重鎖または軽鎖のフレームワーク領域（複数可）の内側で生じる１つまたは複数のアミノ酸置換、を含む。様々な態様では、抗原結合タンパク質は１つまたは複数のアミノ酸置換を含み、更に、抗原結合タンパク質は６つのＣＤＲのアミノ酸配列を保持している。様々な態様では、抗原結合タンパク質は、上で言及したアミノ酸配列（複数可）と比較してわずか１、２、３、４、５、６、またはそれ以上の保存的アミノ酸置換を有するアミノ酸配列を含む。本明細書で使用する場合、用語「保存的アミノ酸置換」とは、あるアミノ酸を、類似特性、例えば、サイズ、電荷、疎水性、親水性及び／または芳香族性を有する別のアミノ酸で置換することを意味し、以下の５つの基、
Ｉ． 小さな脂肪族の非極性またはわずかに極性の残基：
Ａｌａ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｐｒｏ、Ｇｌｙ；
ＩＩ． 極性で負に荷電した残基、ならびに、そのアミド及びエステル：
Ａｓｐ、Ａｓｎ、Ｇｌｕ、Ｇｌｎ、システイン酸、及びホモシステイン酸； ＩＩＩ． 極性で正に荷電した残基：
Ｈｉｓ、Ａｒｇ、Ｌｙｓ、オルニチン（Ｏｒｎ）；
ＩＶ． 大きな脂肪族の非極性残基：
Ｍｅｔ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｖａｌ、Ｃｙｓ、ノルロイシン（Ｎｌｅ）、ホモシステイン；
Ｖ． 大きな芳香族残基：
Ｐｈｅ、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、アセチルフェニルアラニン；
のうちの１つの内部における交換が挙げられる。

【0063】

様々な態様では、保存的アミノ酸置換は、以下のアミノ酸の基のうちの１つの内部における交換である。

【0064】

様々な態様では、抗原結合タンパク質は、上で言及したアミノ酸配列に対して３０％超または約３０％、５０％超または約５０％、または、７０％超または約７０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。様々な態様では、抗原結合タンパク質は、上で言及したアミノ酸配列に対して、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％の配列同一性を有する、または、９０％超の配列同一性を有する、アミノ酸配列を含む。様々な態様では、抗原結合タンパク質は、上で言及したアミノ酸配列の全長に対して、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％の配列同一性を有する、または、９０％超の配列同一性を有する、アミノ酸配列を含む。様々な態様では、抗原結合タンパク質は、上で言及したアミノ酸配列の全長に対して少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％または９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。

【0065】

様々な態様では、抗原結合タンパク質は言及した配列の変異配列を含み、変異配列は、上で言及した配列に対して少なくとも７０％または約７０％の配列同一性を有している。様々な態様では、抗原結合タンパク質は言及した配列の変異配列を含み、変異配列は、上で言及した配列に対して少なくとも８０％または約８０％の配列同一性を有している。様々な態様では、抗原結合タンパク質は言及した配列の変異配列を含み、変異配列は、上で言及した配列に対して少なくとも９０％または約９０％の配列同一性を有している。様々な態様では、抗原結合タンパク質は言及した配列の変異配列を含み、変異配列は、上で言及した配列に対して少なくとも９５％または約９５％の配列同一性を有している。

【0066】

様々な実施形態では、抗原結合タンパク質は、表Ａの単一行の配列番号：のうちの１つ、２つ、３つ、４つ、または、５つの配列、及び、配列番号：８～１３３のいずれかに対して少なくとも７０％または約７０％（例えば、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％）の配列同一性を有する少なくとも１つの変異配列、を含む。様々な実施形態では、抗原結合タンパク質は、（ａ）配列番号：７４～７９、（ｂ）配列番号：５０～５５、（ｃ）配列番号：１２２～１２７、（ｄ）配列番号：２６～３１、（ｅ）配列番号：１２８～１３３、（ｆ）配列番号：３８～４３、（ｇ）配列番号：６２～６７、（ｈ）配列番号：８０～８５、（ｉ）配列番号：４４～４９、（ｊ）配列番号：８６～９１、（ｋ）配列番号：１０４～１０９、（ｌ）配列番号：５６～６１、（ｍ）配列番号：３２～３７、（ｎ）配列番号：１１０～１１５、（ｏ）配列番号：９８～１０３、（ｐ）配列番号：９２～９７、（ｑ）配列番号：１１６～１２１、（ｒ）配列番号：８～１３、（ｓ）配列番号：６８～７３、（ｔ）配列番号：１４～１９、及び、（ｕ）配列番号：２０～２５、から選択されるセットの配列のうちの１つ、２つ、３つ、４つ、または、５つの配列を含み、抗原結合タンパク質は、セットの配列のうちの少なくとも１つに対して少なくとも７０％または約７０％（例えば、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％）の配列同一性を有する少なくとも１つの変異配列を更に含む。例えば、様々な態様では、抗原結合タンパク質は、配列番号：７４～７９のうちの４つの配列、すなわち、配列番号：７４～７７を含み、抗原結合タンパク質は、２つの変異配列、配列番号：７８に対して少なくとも７０％または約７０％（例えば、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％）の配列同一性を有する１つの変異配列、及び、配列番号：７９に対して少なくとも７０％または約７０％（例えば、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％）の配列同一性を有する別の変異配列、を含む。

【0067】

様々な実施形態では、抗原結合タンパク質は、配列番号：１３４～１７５のいずれかに対して少なくとも７０％または約７０％（例えば、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％）の配列同一性を有する一対の変異配列を含む。様々な例では、抗原結合タンパク質は、（ａ）配列番号：１５６及び１５７、（ｂ）配列番号：１４８及び１４９、（ｃ）配列番号：１７２及び１７３、（ｄ）配列番号：１４０及び１４１、（ｅ）配列番号：１７４及び１７５、（ｆ）配列番号：１４４及び１４５、（ｇ）配列番号：１５２及び１５３、（ｈ）配列番号：１５８及び１５９、（ｉ）配列番号：１４６及び１４７、（ｊ）配列番号：１６０及び１６１、（ｋ）配列番号：１６６及び１６７、（ｌ）配列番号：１５０及び１５１、（ｍ）配列番号：１４２及び１４３、（ｎ）配列番号：１６８及び１６９、（ｏ）配列番号：１６４及び１６５、（ｐ）配列番号：１６２及び１６３、（ｑ）配列番号：１７０及び１７１、（ｒ）配列番号：１３４及び１３５、（ｓ）配列番号：１５４及び１５５、（ｔ）配列番号：１３６及び１３７、ならびに、（ｕ）配列番号：１３８及び１３９、に対して少なくとも７０％または約７０％（例えば、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％）の配列同一性を有する一対の変異配列を含む。様々な実施形態では、抗原結合タンパク質は、一対の配列、表Ｂの１つの配列、及び、配列番号：１３４～１７５のいずれかに対して少なくとも７０％または約７０％（例えば、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％）の配列同一性を有する変異配列である別の配列を含む。様々な実施形態では、抗原結合タンパク質は、一対の配列、（ａ）配列番号：１５６及び１５７、（ｂ）配列番号：１４８及び１４９、（ｃ）配列番号：１７２及び１７３、（ｄ）配列番号：１４０及び１４１、（ｅ）配列番号：１７４及び１７５、（ｆ）配列番号：１４４及び１４５、（ｇ）配列番号：１５２及び１５３、（ｈ）配列番号：１５８及び１５９、（ｉ）配列番号：１４６及び１４７、（ｊ）配列番号：１６０及び１６１、（ｋ）配列番号：１６６及び１６７、（ｌ）配列番号：１５０及び１５１、（ｍ）配列番号：１４２及び１４３、（ｎ）配列番号：１６８及び１６９、（ｏ）配列番号：１６４及び１６５、（ｐ）配列番号：１６２及び１６３、（ｑ）配列番号：１７０及び１７１、（ｒ）配列番号：１３４及び１３５、（ｓ）配列番号：１５４及び１５５、（ｔ）配列番号：１３６及び１３７、ならびに、（ｕ）配列番号：１３８及び１３９、から選択される１つの配列、ならびに、（ａ）～（ｕ）の配列に対して少なくとも７０％または約７０％（例えば、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％）の配列同一性を有する変異配列である別の配列、を含む。例えば、様々な態様では、抗原結合タンパク質は配列番号：１３４の配列を含み、抗原結合タンパク質は、配列番号：１３５に対して少なくとも７０％または約７０％（例えば、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％）の配列同一性を有する変異配列を更に含む。

【0068】

様々な例では、抗原結合タンパク質は、反応性アミノ酸を減少させるまたは除去して望ましくない側鎖反応を低下させるまたは防止するための１つまたは複数のアミノ酸置換を有する、上で言及したアミノ酸配列のアミノ酸配列を含む。例えば、抗原結合タンパク質は、１つまたは複数の、（ｉ）Ｈｉｓ、ＴｙｒもしくはＰｈｅで置換されたＴｒｐ残基、（ｉｉ）Ｇｌｎ、Ｓｅｒ、ＡｌａもしくはＡｓｐで置換されたＡｓｎ残基、（ｉｉｉ）Ａｌａ、ＳｅｒもしくはＧｌｕで置換されたＰｒｏ残基の直前に存在するＡｓｐ残基、（ｉｖ）Ｇｌｎ、ＳｅｒもしくはＡｌａで置換されたＡｓｎ残基、及び／または、（ｖ）Ｔｙｒ、ＳｅｒもしくはＡｌａで置換されたＣｙｓ残基、を有する、上で言及したアミノ酸配列のアミノ酸配列を含む。様々な態様では、抗原結合タンパク質は、ＳＨＭイベントに基づいて、または、多数のその他の類似抗体配列の統計解析に基づいて、より高い結合親和性、より高い安定性、または、その他の好ましい特性を有することが予測されるアミノ酸置換を有する、上で言及したアミノ酸配列のアミノ酸配列を含む。一部の態様では、抗原結合タンパク質は、（ａ）表Ａ１に記載のＨＣ ＣＤＲ１アミノ酸配列、すなわち、配列番号：４５２、４５５、４６１、４６５、７１、及び、４７２からなる群から選択される配列、あるいは、わずか１つもしくは２つのアミノ酸が異なるまたは少なくとも７０％もしくは約７０％（例えば、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％）の配列同一性を有するその変異配列、（ｂ）表Ａ１に記載のＨＣ ＣＤＲ２アミノ酸配列、すなわち、配列番号：４７５、４５６、４６２、４６６、４６８、及び、４７３からなる群から選択される配列、あるいは、わずか１つもしくは２つのアミノ酸が異なるまたは少なくとも７０％もしくは約７０％（例えば、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％）の配列同一性を有するその変異配列、（ｃ）表Ａ１に記載のＨＣ ＣＤＲ３アミノ酸配列、すなわち、配列番号：４５３、４５７、４６３、４６７、４６９、及び、４７４からなる群から選択される配列、あるいは、わずか１つもしくは２つのアミノ酸が異なるまたは少なくとも７０％もしくは約７０％（例えば、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％）の配列同一性を有するその変異配列、（ｄ）表Ａ１に記載のＬＣ ＣＤＲ１アミノ酸配列、すなわち、配列番号：４４９、４７６、４５８、４６４、６８、及び、４７０からなる群から選択される配列、あるいは、わずか１つもしくは２つのアミノ酸が異なるまたは少なくとも７０％もしくは約７０％（例えば、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％）の配列同一性を有するその変異配列、（ｅ）表Ａ１に記載のＬＣ ＣＤＲ２アミノ酸配列、すなわち、配列番号：４５０、４７７、４５９、５７、６９、及び、４７１からなる群から選択される配列、あるいは、わずか１つもしくは２つのアミノ酸が異なるまたは少なくとも７０％もしくは約７０％（例えば、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％）の配列同一性を有するその変異配列、（ｆ）表Ａ１に記載のＬＣ ＣＤＲ３アミノ酸配列、すなわち、配列番号：４５１、４５４、４６０、５８、７０、及び、１１２からなる群から選択される配列、あるいは、わずか１つもしくは２つのアミノ酸が異なるまたは少なくとも７０％もしくは約７０％（例えば、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％）の配列同一性を有するその変異配列、あるいは、（ｇ）（ａ）～（ｆ）のいずれか２つ以上の組み合わせ、を含む。

【0069】

【表4】

【0070】

一部の態様では、ＨＣ ＣＤＲ１は配列番号：４５２のＮ末端に隣接したＧｌｙを含み、任意選択的に、一部の態様では、ＨＣ ＣＤＲ１は配列番号：４５２のＣ末端に隣接したＭＸを含み、式中、Ｘは、Ｈ、Ｎ、または、Ｓである。様々な態様では、ＨＣ ＣＤＲ３は配列番号：４５３のＮ末端に隣接したＡｌａを含む。様々な態様では、ＬＣ ＣＤＲ１は、配列番号：４４９のＮ末端に隣接したＴＡＳ、及び任意選択的に、配列番号：４４９のＣ末端に隣接したＸＨを更に含み、式中、Ｘは、Ｈ、Ｓ、Ｙ、または、Ｑである。一部の態様では、以下に記載するとおり、配列番号：４４９の最初のアミノ酸はＳまたはＱである。一部の態様では、以下に記載するとおり、配列番号：４５１の最初のアミノ酸はＳまたはＱである。

【0071】

様々な態様では、ＨＣ ＣＤＲ１は配列番号：４５５のＮ末端に隣接するＧｌｙを含み、任意選択的に、様々な態様では、ＨＣ ＣＤＲ１は配列番号：４５５のＣ末端に隣接したＭＸを含み、式中、Ｘは、Ｎ、Ｓ、または、Ｈである。一部の態様では、ＨＣ ＣＤＲ２は、配列番号：４５６のＮ末端に隣接したＧｌｎ、及び任意選択的に、配列番号：４５６のＣ末端に隣接したＨを含む。様々な態様では、ＬＣ ＣＤＲ１は、配列番号：４７６のＮ末端に隣接したＲＩＳを含み、任意選択的に、配列番号：４７６のＣ末端に隣接したＬＡを含む。様々な態様では、ＬＣ ＣＤＲ２は配列番号：４７７のＣ末端に隣接したＸＬＶＥを含み、式中、ＸはＩまたはＳである。

【0072】

様々な態様では、ＨＣ ＣＤＲ１は配列番号：４６１のＣ末端に隣接したＭＨを含む。様々な態様では、ＨＣ ＣＤＲ２は、配列番号：４６２のＮ末端に隣接したＴｙｒ、及び任意選択的に、配列番号：４６２のＣ末端に隣接したＴＨを含む。例示的な態様では、ＨＣ ＣＤＲ３は、配列番号：４６３の最初の２つのアミノ酸を含まない。様々な態様では、ＬＣ ＣＤＲ１は、配列番号：４５８のＮ末端に隣接したＲＳＳ、及び任意選択的に、配列番号：４５８のＣ末端に隣接したＬＮを含む。様々な態様では、ＬＣ ＣＤＲ２は配列番号：４５９のＣ末端に隣接したＸＲＦＳを含み、式中、Ｘは、Ｑ、Ｓ、Ａ、または、Ｄである。

【0073】

様々な態様では、ＨＣ ＣＤＲ１は配列番号：４６５のＣ末端に隣接したＭＨを含む。様々な態様では、ＨＣ ＣＤＲ２は、配列番号：４６６のＮ末端に隣接したＹＩ、及び任意選択的に、配列番号：４６６のＣ末端に隣接したＸａａを含み、式中、Ｘａａは、Ｎ、Ｓ、Ｑ、または、Ａである。様々な態様では、ＬＣ ＣＤＲ１は、配列番号：４６４のＮ末端に隣接したＬＡＳ、及び任意選択的に、配列番号：４６４のＣ末端に隣接したＬＡを含む。様々な態様では、ＬＣ ＣＤＲ２は配列番号：５７のＣ末端に隣接したＳＬＡＤを含む。

【0074】

様々な態様では、ＨＣ ＣＤＲ１は配列番号：７１のＣ末端に隣接したＭＨを含む。様々な態様では、ＨＣ ＣＤＲ２は、配列番号：４６８のＮ末端に隣接したＴｙｒ、及び任意選択的に、配列番号：４６８のＣ末端に隣接したＩＹを含む。様々な態様では、ＬＣ ＣＤＲ１は、配列番号：６８のＮ末端に隣接したＲＡＳ、及び任意選択的に、配列番号：６８のＣ末端に隣接したＳＹＩＨを含む。様々な態様では、ＬＣ ＣＤＲ２は配列番号：６９のＣ末端に隣接したＸＬＥＳを含み、式中、Ｘは、Ｎ、Ｑ、Ｓ、Ａ、または、Ｄである。

【0075】

様々な態様では、ＬＣ ＣＤＲ１は、配列番号：４７０のＮ末端に隣接したＫＳＳ、及び任意選択的に、配列番号：４７０のＣ末端に隣接したＹＬＡを含む。様々な態様では、ＬＣ ＣＤＲ２は配列番号：４７１のＣ末端に隣接したＴＲＥＳを含む。様々な態様では、ＨＣ ＣＤＲ１は配列番号：４７２のＣ末端に隣接したＭＮを含む。様々な態様では、ＨＣ ＣＤＲ２は、配列番号：４７３のＮ末端に隣接したＸａａ（式中、Ｘａａは、Ｎ、Ｑ、Ｓ、または、Ａである）、及び任意選択的に、配列番号：４７３のＣ末端に隣接したＴｈｒを含む。

【0076】

様々な態様では、抗原結合タンパク質は、表Ａ１に記載のＬＣ ＣＤＲ１アミノ酸配列、ＬＣ ＣＤＲ２アミノ酸配列、及び、ＬＣ ＣＤＲ３アミノ酸配列、ならびに、表Ａ１に記載のＨＣ ＣＤＲアミノ酸配列のうちの少なくとも１つまたは２つ、を含む。様々な態様では、抗原結合タンパク質は、表Ａ１に記載のＨＣ ＣＤＲ１アミノ酸配列、ＨＣ ＣＤＲ２アミノ酸配列、及び、ＨＣ ＣＤＲ３アミノ酸配列、ならびに、表Ａ１に記載のＬＣ ＣＤＲアミノ酸配列のうちの少なくとも１つまたは２つ、を含む。

【0077】

様々な実施形態では、抗原結合タンパク質は、表Ａ１の単一行の配列番号：が示すアミノ酸配列のうちの少なくとも３つ、４つ、または５つを含む。様々な実施形態では、抗原結合タンパク質は、表Ａ１の単一行の配列番号：が示すＬＣ ＣＤＲアミノ酸配列のそれぞれ、及び、表Ａ１の単一行の配列番号：が示すＨＣ ＣＤＲアミノ酸配列のうちの少なくとも１つまたは２つ、を含む。様々な実施形態では、抗原結合タンパク質は、表Ａ１の単一行の配列番号：が示すＨＣ ＣＤＲアミノ酸配列のそれぞれ、及び、表Ａ１の単一行の配列番号：が示すＬＣ ＣＤＲアミノ酸配列のうちの少なくとも１つまたは２つ、を含む。様々な実施形態では、抗原結合タンパク質は、表Ａ１の単一行の配列番号：が示す６つ全てのＣＤＲアミノ酸配列を含む。様々な実施形態では、抗原結合タンパク質は、（ａ）配列番号：４４９～４５３及び４７５、（ｂ）配列番号：４７６～４７７、４５４～４５７、（ｃ）配列番号：４５８～４６３、（ｄ）配列番号：５７、５８、４６４～４６７、（ｅ）配列番号：６８～７１及び４６８～４６９、ならびに、（ｆ）配列番号：１１２及び４７０～４７４、からなる群から選択される６つのＣＤＲアミノ酸配列を含む。

【0078】

様々な例では、表Ａ１のアミノ酸配列は、少なくとも１つまたは複数（例えば、少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９、１０、またはそれ以上）の介在アミノ酸（複数可）によって分離されている。様々な例では、ＬＣ ＣＤＲ１の配列とＬＣ ＣＤＲ２の配列の間には約１０～約２０のアミノ酸があり、ＬＣ ＣＤＲ２の配列とＬＣ ＣＤＲ３の配列の間には約２５～約４０のアミノ酸がある。様々な例では、ＬＣ ＣＤＲ１の配列とＬＣ ＣＤＲ２の配列の間には約１４～約１６のアミノ酸があり、ＬＣ ＣＤＲ２の配列とＬＣ ＣＤＲ３の配列の間には約３０～約３５のアミノ酸がある。様々な例では、ＨＣ ＣＤＲ１の配列とＨＣ ＣＤＲ２の配列の間には約１０～約２０のアミノ酸があり、ＨＣ ＣＤＲ２の配列とＨＣ ＣＤＲ３の配列の間には約２５～約４０のアミノ酸がある。様々な例では、ＨＣ ＣＤＲ１の配列とＨＣ ＣＤＲ２の配列の間には約１４～約１６のアミノ酸があり、ＨＣ ＣＤＲ２の配列とＨＣ ＣＤＲ３の配列の間には約３０～約３５のアミノ酸がある。

【0079】

様々な実施形態では、抗原結合タンパク質は、（ａ）表Ｂ１に記載の重鎖可変領域アミノ酸配列、すなわち、配列番号：４７８、４８０、４８２、４８４、４８６、及び、４８８からなる群から選択される配列、あるいは、わずか１つもしくは２つのアミノ酸が異なるまたは少なくとも７０％もしくは約７０％（例えば、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％）の配列同一性を有するその変異配列、（ｂ）表Ｂ１に記載の軽鎖可変領域アミノ酸配列、すなわち、配列番号：４７９、４８１、４８３、４８５、４８７、及び、４８９からなる群から選択される配列、あるいは、わずか１つもしくは２つのアミノ酸が異なるまたは少なくとも７０％もしくは約７０％（例えば、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％）の配列同一性を有するその変異配列、あるいは、（ｃ）（ａ）と（ｂ）の両方、を含む。

【0080】

【表5】

【0081】

様々な実施形態では、抗原結合タンパク質は、（ａ）配列番号：４７８及び４７９、（ｂ）配列番号：４８０及び４８１、（ｃ）配列番号：４８２及び４８３、（ｄ）配列番号：４８４及び４８５、（ｅ）配列番号：４８６及び４８７、ならびに、（ｆ）配列番号：４８８及び４８９、からなる群から選択される一対のアミノ酸配列を含む。様々な態様では、抗原結合タンパク質は、わずか１つもしくは２つのアミノ酸が異なるまたは少なくとも７０％もしくは約７０％（例えば、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％）の配列同一性を有する、表Ｂ１に記載の配列番号：を有する配列の変異配列を含み、異なるアミノ酸（複数可）は、「ヒト化抗体」内の以下に記載する位置に存在している。

【0082】

ヒト化抗体
様々な態様では、抗原結合タンパク質は、表Ａ、表Ａ１、表Ｂまたは表Ｂ１に記載の抗原結合タンパク質のヒト化型である。

【0083】

ヒト化ＡＢ１
様々な態様では、抗原結合タンパク質は、重鎖可変領域内の以下の位置、５、８、１１、１２、１３、２０、３１、３３、３５、３８、４０、４８、５０、５５、５７、５９、６１、６５、６６、６７、６８、７０、７２、７４、７６、７９、８０、８２、８７、９０、９１、９８、１０１、及び、１１６のうちの１つまたは複数に、１つまたは複数（例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、または、３５）のアミノ酸置換を有する、表ＢまたはＢ１に記載のＡＢ１のヒト化型である。様々な例では、抗原結合タンパク質は配列番号：４２８のアミノ酸配列を含む。様々な態様では、抗原結合タンパク質は、重鎖可変領域内の以下の位置、２０、３１、３５、４８、５０、５９、６７、７０、７４、７９、９８、１０１のうちの１つまたは複数（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、または、１２）に、１つまたは複数のアミノ酸置換を有する、表ＢまたはＢ１に記載のＡＢ１のヒト化型である。様々な例では、抗原結合タンパク質は配列番号：４２９のアミノ酸配列を含む。様々な態様では、上で列挙した位置のアミノ酸は、以下の表に記載のアミノ酸から選択される。

【0084】

【表6】

【0085】

様々な態様では、抗原結合タンパク質は、軽鎖可変領域内の以下の位置、１、３、４、９、１０、１１、１５、１７、２１、２４、２７、２９、３２、３４、３５、４３、４４、４８、５１、５２、５３、５４、５５、５６、６１、６７、７１、７２、７３、７９、８０、８１、８４、９０、９２、９３、９４、９５、９６、１０１、１０７のうちの１つまたは複数（例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、または、４１）に、１つまたは複数のアミノ酸置換を有する、表ＢまたはＢ１に記載のＡＢ１のヒト化型である。様々な例では、抗原結合タンパク質は配列番号：４３０のアミノ酸配列を含む。様々な態様では、抗原結合タンパク質は、軽鎖可変領域内の以下の位置、４、２１、３２、３４、４８、５１、５３、６１、６７、７９、８４、９１、及び、９３のうちの１つまたは複数（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、または、１３）に、１つまたは複数のアミノ酸置換を有する、表ＢまたはＢ１に記載のＡＢ１のヒト化型である。様々な例では、抗原結合タンパク質は配列番号：４３１のアミノ酸配列を含む。様々な態様では、上で列挙した位置のアミノ酸は、以下の表に記載のアミノ酸から選択される。

【0086】

【表7】

【0087】

ヒト化ＡＢ３
様々な態様では、抗原結合タンパク質は、重鎖可変領域内の以下の位置、３、５、１８、１９、２３、３１、３３、３５、４０、４２、４９、５０、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６１、６４、７６、７９、８０、８１、８７、９４、９５、９９、１０６、１１２、１１４のうちの１つまたは複数（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、または、３３）に、１つまたは複数のアミノ酸置換を有する、表ＢまたはＢ１に記載のＡＢ３のヒト化型である。様々な例では、抗原結合タンパク質は配列番号：４３２のアミノ酸配列を含む。様々な態様では、抗原結合タンパク質は、重鎖可変領域内の以下の位置、３１、３５、５０、５５、７９、９９、１０６のうちの１つまたは複数（例えば、１、２、３、４、５、６、または、７）に、１つまたは複数のアミノ酸置換を有する、表ＢまたはＢ１に記載のＡＢ３のヒト化型である。様々な例では、抗原結合タンパク質は配列番号：４３３のアミノ酸配列を含む。様々な態様では、上で列挙した位置のアミノ酸は、以下の表に記載のアミノ酸から選択される。

【0088】

【表8】

【0089】

様々な態様では、抗原結合タンパク質は、軽鎖可変領域内の以下の位置、９、１７、１８、２５、２７、２８、３０、３４、４０、４３、４５、４８、５０、５２、５３、５５、５６、７０、７２、７４、７６、８４、８５、９０、９１、９３、９４、９７、及び、１００のうちの１つまたは複数（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、または、２９）に、１つまたは複数のアミノ酸置換を有する、表ＢまたはＢ１に記載のＡＢ３のヒト化型である。様々な例では、抗原結合タンパク質は配列番号：４３４のアミノ酸配列を含む。様々な態様では、抗原結合タンパク質は、軽鎖可変領域内の以下の位置、２５、３４、４８、５３、５５、８４、８５、９０、及び、９３のうちの１つまたは複数（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、または、９）に、１つまたは複数のアミノ酸置換を有する、表ＢまたはＢ１に記載のＡＢ３のヒト化型である。様々な例では、抗原結合タンパク質は配列番号：４３５のアミノ酸配列を含む。様々な態様では、上で列挙した位置のアミノ酸は、以下の表に記載のアミノ酸から選択される。

【0090】

【表9】

【0091】

ヒト化ＡＢ４
様々な態様では、抗原結合タンパク質は、重鎖可変領域内の以下の位置、５、１１、１２、１３、２０、２９、３１、３３、３７、３８、４０、４５、４８、５０、５５、５６、５７、５９、６１、６２、６５、６６、６７、６８、７０、７２、７４、７６、７９、８２、８４、８７、９１、９７、１０１、１１７のうちの１つまたは複数（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、または、３６）に、１つまたは複数のアミノ酸置換を有する、表ＢまたはＢ１に記載のＡＢ４のヒト化型である。様々な例では、抗原結合タンパク質は配列番号：４３６のアミノ酸配列を含む。様々な態様では、抗原結合タンパク質は、重鎖可変領域内の以下の位置、２０、２９、３１、３７、４５、４８、５６、５９、６１、６２、６５、６６、６８、７０、７４、７９、８４、９７、及び、１０１のうちの１つまたは複数（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、または、１９）に、１つまたは複数のアミノ酸置換を有する、表ＢまたはＢ１に記載のＡＢ４のヒト化型である。様々な例では、抗原結合タンパク質は配列番号：４３７のアミノ酸配列を含む。様々な態様では、上で列挙した位置のアミノ酸は、以下の表に記載のアミノ酸から選択される。

【0092】

【表10】

【0093】

様々な態様では、抗原結合タンパク質は、軽鎖可変領域内の以下の位置、７、１４、１７、１８、３１、３３、３９、４１、４２、４４、５０、５１、５５、５７、６０、８１、８８、９２、９４、９５、９６、９９、１００、１０５のうちの１つまたは複数（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、または、２４）に、１つまたは複数のアミノ酸置換を有する、表ＢまたはＢ１に記載のＡＢ４のヒト化型である。様々な例では、抗原結合タンパク質は配列番号：４３８のアミノ酸配列を含む。様々な態様では、抗原結合タンパク質は、軽鎖可変領域内の以下の位置、３３、３９、５５、５７、８１、９５、及び、９６のうちの１つまたは複数（例えば、１、２、３、４、５、６、または、７）に、１つまたは複数のアミノ酸置換を有する、表ＢまたはＢ１に記載のＡＢ４のヒト化型である。様々な例では、抗原結合タンパク質は配列番号：４３９のアミノ酸配列を含む。様々な態様では、上で列挙した位置のアミノ酸は、以下の表に記載のアミノ酸から選択される。

【0094】

【表11】

【0095】

ヒト化ＡＢ１８
様々な態様では、抗原結合タンパク質は、重鎖可変領域内の以下の位置、５、９、１１、１２、２０、３８、４０、４１、４３、４４、４８、６１、６５、６７、６８、７０、７２、７４、７６、７９、８２、８４、８７、９１、及び、１１６のうちの１つまたは複数（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、または、２５）に、任意選択的に、以下の位置、２０、４８、６８、７０、７９のうちの１つまたは複数（例えば、１、２、３、４、または、５）に、１つまたは複数のアミノ酸置換を有する、表ＢまたはＢ１に記載のＡＢ１８のヒト化型である。様々な例では、抗原結合タンパク質は配列番号：４４０または４４１のアミノ酸配列を含む。様々な態様では、上で列挙した位置のアミノ酸は、以下の表に記載のアミノ酸から選択される。

【0096】

【表12】

【0097】

様々な態様では、抗原結合タンパク質は、軽鎖可変領域内の以下の位置、１、３、９、１５、１８、１９、２１、２２、４９、５１、６９、９３、８４、７８、１０５、及び、１１１のうちの１つまたは複数（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、または、１６）に、任意選択的に、以下の位置、１９、２１、または、８４のうちの１つまたは複数（例えば、１、２、または、３）に、１つまたは複数のアミノ酸置換を有する、表ＢまたはＢ１に記載のＡＢ１８のヒト化型である。様々な例では、抗原結合タンパク質は配列番号：４４２または４４３のアミノ酸配列を含む。様々な態様では、上で列挙した位置のアミノ酸は、以下の表に記載のアミノ酸から選択される。

【0098】

【表13】

【0099】

ヒト化ＡＢ９
様々な態様では、抗原結合タンパク質は、重鎖可変領域内の以下の位置、１、５、９、１１、１２、２０、３８、４０、４１、４３、４４、４８、６１、６３、６５、６７、６９、７０、７２、７３、７４、７６、７９、８４、８７、９１、９３、１１２、及び、１１３のうちの１つまたは複数（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、または、２９）に、１つまたは複数のアミノ酸置換を有する、表ＢまたはＢ１に記載のＡＢ９のヒト化型である。様々な例では、抗原結合タンパク質は配列番号：４４４のアミノ酸配列を含む。様々な態様では、上で列挙した位置のアミノ酸は、以下の表に記載のアミノ酸から選択される。

【0100】

【表14】

【0101】

様々な態様では、抗原結合タンパク質は、軽鎖可変領域内の以下の位置、９、１１、１５、１７、１８、４３、４５、７０、７２、７３、７４、８０、８４、８５、及び、１００のうちの１つまたは複数（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、または、１５）に、１つまたは複数のアミノ酸置換を有する、表ＢまたはＢ１に記載のＡＢ９のヒト化型である。様々な例では、抗原結合タンパク質は配列番号：４４５のアミノ酸配列を含む。様々な態様では、上で列挙した位置のアミノ酸は、以下の表に記載のアミノ酸から選択される。

【0102】

【表15】

【0103】

ヒト化ＡＢ１１
様々な態様では、抗原結合タンパク質は、重鎖可変領域内の以下の位置、１、１５、１８、１９、４２、４９、６３、７５、７６、７８、８０、８４、８８、及び、９３のうちの１つまたは複数（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、または、１５）に、１つまたは複数のアミノ酸置換を有する、表ＢまたはＢ１に記載のＡＢ１１のヒト化型である。様々な例では、抗原結合タンパク質は配列番号：４４６のアミノ酸配列を含む。様々な態様では、上で列挙した位置のアミノ酸は、以下の表に記載のアミノ酸から選択される。

【0104】

【表16】

【0105】

様々な態様では、抗原結合タンパク質は、軽鎖可変領域内の以下の位置、４、９、１７、２２、６４、７８、８０、８１、８２、８３、８４、８７、８９、１０４、及び、１１０のうちの１つまたは複数（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、または、１５）に、任意選択的に、以下の位置、４、８２、１１０のうちの１つまたは複数に、１つまたは複数のアミノ酸置換を有する、表ＢまたはＢ１に記載のＡＢ１１のヒト化型である。様々な例では、抗原結合タンパク質は配列番号：４４７または４４８のアミノ酸配列を含む。様々な態様では、上で列挙した位置のアミノ酸は、以下の表に記載のアミノ酸から選択される。

【0106】

【表17】

【0107】

様々な実施形態では、抗原結合タンパク質は、（ａ）表Ｃに記載の重鎖可変領域アミノ酸配列、すなわち、配列番号：３７６～３７９、３８４～３８７、３９１～３９６、４０３～４０８、４１２、４１３、４１６～４１９、及び、４２２～４２７からなる群から選択される配列、あるいは、わずか１つもしくは２つのアミノ酸が異なる、または、少なくとも７０％もしくは約７０％、約８０％、約８５％、約９０％、もしくは、約９５％の配列同一性を有するその変異配列、（ｂ）表Ｃに記載の軽鎖可変領域アミノ酸配列、すなわち、配列番号：３８０～３８３、３８８～３９０、３９７～４０２、４０９～４１１、４１４、４１５、４２０、及び、４２１からなる群から選択される配列、あるいは、わずか１つもしくは２つのアミノ酸が異なる、または、少なくとも７０％もしくは約７０％、約８０％、約８５％、約９０％、もしくは、約９５％の配列同一性を有するその変異配列、あるいは、（ｃ）（ａ）と（ｂ）の両方、を含む。

【0108】

【表18】

【0109】

様々な実施形態では、ヒト化抗原結合タンパク質は、表Ｄに示す一対のアミノ酸配列を含む。

【0110】

【表19】

【0111】

様々な実施形態では、抗原結合タンパク質は、表Ｃに記載の配列番号：に対して少なくとも７０％または約７０％（例えば、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％）の配列同一性をそれぞれが有する一対の変異配列を含む。様々な実施形態では、抗原結合タンパク質は、一対の配列、表Ｃに記載の配列番号：から選択される１つの配列、及び、表Ｄに記載の配列番号：を有する配列、表Ｃに記載の配列番号：を有する配列に対して少なくとも７０％または約７０％（例えば、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％）の配列同一性を有する変異配列である別の配列、を含む。

【0112】

様々な実施形態では、抗原結合タンパク質は、一対の配列、表Ｄに記載の配列番号：から選択される１つの配列、及び、表Ｄに記載の配列番号：を有する配列に対して少なくとも７０％または約７０％（例えば、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％）の配列同一性を有する変異配列である別の配列、を含む。例えば、様々な態様では、抗原結合タンパク質は配列番号：４１９の配列を含み、抗原結合タンパク質は、配列番号：４２１に対して少なくとも７０％または約７０％（例えば、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％）の配列同一性を有する変異配列を更に含む。

【0113】

核酸
本開示は更に、本開示の抗原結合タンパク質をコードするヌクレオチド配列を含む核酸を提供する。本明細書で使用する場合、「核酸」は、「ポリヌクレオチド」、「オリゴヌクレオチド」及び「核酸分子」を含み、一般的に、一本鎖または二本鎖であり得、天然資源から合成または取得（例えば、単離及び／または精製される）され得るＤＮＡもしくはＲＮＡのポリマーまたはその修飾形態、天然、非天然または改変されたヌクレオチドを含有し得るＤＮＡもしくはＲＮＡのポリマーまたはその修飾形態、及び、未修飾オリゴヌクレオチドのヌクレオチド間に存在するホスホジエステルの代わりに、天然、非天然または改変されたヌクレオチド間連結部、例えば、ホスホロアミデート連結部またはホスホロチオエート連結部などを含有し得るＤＮＡもしくはＲＮＡのポリマーまたはその修飾形態、のことを意味する。核酸は、本開示の抗原結合タンパク質のいずれかをコードする任意のヌクレオチド配列を含み得る。様々な態様では、核酸は、（ａ）表ＡまたはＡ１に記載の重鎖（ＨＣ）相補性決定領域（ＣＤＲ）１アミノ酸配列、すなわち、配列番号：１１、１７、２３、２９、３５、４１、４７、５３、５９、６５、７１、７７、８３、８９、９５、１０１、１０７、１１３、１１９、１２５、１３１、４５２、４５５、４６１、４６５、及び、４７２からなる群から選択される配列、あるいは、わずか１つもしくは２つのアミノ酸が異なるまたは少なくとも７０％もしくは約７０％（例えば、少なくとも８０％または約８０％、少なくとも８５％または約８５％、少なくとも９０％または約９０％、少なくとも９５％または約９５％）の配列同一性を有するその変異配列、（ｂ）表ＡまたはＡ１に記載のＨＣ ＣＤＲ２アミノ酸配列、すなわち、配列番号：１２、１８、２４、３０、３６、４２、４８、５４、６０、６６、７２、７８、８４、９０、８６、１０２、１０８、１１４、１２０、１２６、１３２、４７５、４５６、４６２、４６６、４６８、及び、４７３からなる群から選択される配列、あるいは、わずか１つもしくは２つのアミノ酸が異なるまたは少なくとも７０％もしくは約７０％（例えば、少なくとも８０％または約８０％、少なくとも８５％または約８５％、少なくとも９０％または約９０％、少なくとも９５％または約９５％）の配列同一性を有するその変異配列、（ｃ）表ＡまたはＡ１に記載のＨＣ ＣＤＲ３アミノ酸配列、すなわち、配列番号：１３、１９、２５、３１、３７、４３、４９、５５、６１、６７、７３、７９、８５、９１、９７、１０３、１０９、１１５、１２１、１２７、１３３、４５３、４５７、４６３、４６７、４６９、及び、４７４からなる群から選択される配列、あるいは、わずか１つもしくは２つのアミノ酸が異なるまたは少なくとも７０％もしくは約７０％（例えば、少なくとも８０％または約８０％、少なくとも８５％または約８５％、少なくとも９０％または約９０％、少なくとも９５％または約９５％）の配列同一性を有するその変異配列、（ｄ）表ＡまたはＡ１に記載の軽鎖（ＬＣ）ＣＤＲ１アミノ酸配列、すなわち、配列番号：８、１４、２０、３２、３８、４４、５０、５６、６２、６８、７４、８０、８６、９２、９８、１０４、１１０、１１６、１２２、１２８、４４９、４７６、４５８、４６４、及び、４７０からなる群から選択される配列、あるいは、わずか１つもしくは２つのアミノ酸が異なるまたは少なくとも７０％もしくは約７０％（例えば、少なくとも８０％または約８０％、少なくとも８５％または約８５％、少なくとも９０％または約９０％、少なくとも９５％または約９５％）の配列同一性を有するその変異配列、（ｅ）表ＡまたはＡ１に記載のＬＣ ＣＤＲ２アミノ酸配列、すなわち、配列番号：９、１５、２１、２７、３３、３９、４５、５１、５７、６３、６９、７５、８１、８７、９３、９９、１０５、１１１、１１７、１２３、１２９、４５０、４７７、４５９、及び、４７１からなる群から選択される配列、あるいは、わずか１つもしくは２つのアミノ酸が異なるまたは少なくとも７０％もしくは約７０％（例えば、少なくとも８０％または約８０％、少なくとも８５％または約８５％、少なくとも９０％または約９０％、少なくとも９５％または約９５％）の配列同一性を有するその変異配列、（ｆ）表ＡまたはＡ１に記載のＬＣ ＣＤＲ３アミノ酸配列、すなわち、配列番号：１０、１６、２２、２８、３４、４０、４６、５２、５８、６４、７０、７６、８２、８８、９４、１００、１０６、１１２、１１８、１２４、１３０、４５１、４５４、及び、４６０からなる群から選択される配列、あるいは、わずか１つもしくは２つのアミノ酸が異なるまたは少なくとも７０％もしくは約７０％（例えば、少なくとも８０％または約８０％、少なくとも８５％または約８５％、少なくとも９０％または約９０％、少なくとも９５％または約９５％）の配列同一性を有するその変異配列、あるいは、（ｇ）（ａ）～（ｆ）のいずれか２つ以上の組み合わせ、を含む、抗原結合タンパク質をコードするヌクレオチド配列を含む。様々な態様では、核酸は、表ＡまたはＡ１に記載のＬＣ ＣＤＲ１アミノ酸配列、ＬＣ ＣＤＲ２アミノ酸配列、及び、ＬＣ ＣＤＲ３アミノ酸配列、ならびに、表ＡまたはＡ１に記載のＨＣ ＣＤＲアミノ酸配列のうちの少なくとも１つまたは２つ、を含む、抗原結合タンパク質をコードするヌクレオチド配列を含む。様々な態様では、核酸は、表ＡまたはＡ１に記載のＨＣ ＣＤＲ１アミノ酸配列、ＨＣ ＣＤＲ２アミノ酸配列、及び、ＨＣ ＣＤＲ３アミノ酸配列、ならびに、表ＡまたはＡ１に記載のＬＣ ＣＤＲアミノ酸配列のうちの少なくとも１つまたは２つ、を含む、抗原結合タンパク質をコードするヌクレオチド配列を含む。様々な実施形態では、核酸は、（ａ）表ＡまたはＡ１の単一行の配列番号：が示すアミノ酸配列のうちの少なくとも３つ、４つ、または５つ、（ｂ）表ＡまたはＡ１の単一行の配列番号：が示すＬＣ ＣＤＲアミノ酸配列のそれぞれ、及び、表ＡまたはＡ１の単一行の配列番号：が示すＨＣ ＣＤＲアミノ酸配列のうちの少なくとも１つまたは２つ、（ｃ）表ＡまたはＡ１の単一行の配列番号：が示すＨＣ ＣＤＲアミノ酸配列のそれぞれ、及び、表ＡまたはＡ１の単一行の配列番号：が示すＬＣ ＣＤＲアミノ酸配列のうちの少なくとも１つまたは２つ、（ｄ）表Ａの単一行の配列番号：が示す６つ全てのＣＤＲアミノ酸配列、及び／または、（ｅ）（ａ）配列番号：７４～７９、（ｂ）配列番号：５０～５５、（ｃ）配列番号：１２２～１２７、（ｄ）配列番号：２６～３１、（ｅ）配列番号：１２８～１３３、（ｆ）配列番号：３８～４３、（ｇ）配列番号：６２～６７、（ｈ）配列番号：８０～８５、（ｉ）配列番号：４４～４９、（ｊ）配列番号：８６～９１、（ｋ）配列番号：１０４～１０９、（ｌ）配列番号：５６～６１、（ｍ）配列番号：３２～３７、（ｎ）配列番号：１１０～１１５、（ｏ）配列番号：９８～１０３、（ｐ）配列番号：９２～９７、（ｑ）配列番号：１１６～１２１、（ｒ）配列番号：８～１３、（ｓ）配列番号：６８～７３、（ｔ）配列番号：１４～１９、（ｕ）配列番号：２０～２５、（ｖ）配列番号：４４９～４５３及び４７５、（ｗ）配列番号：４７６～４７７、４５４～４５７、（ｘ）配列番号：４５８～４６３、（ｙ）配列番号：５７、５８、４６４～４６７、（ｚ）配列番号：６８～７１及び４６８～４６９、ならびに、（ａａ）配列番号：１１２、及び４７０～４７４、からなる群から選択される６つのＣＤＲアミノ酸配列、を含む、抗原結合タンパク質をコードするヌクレオチド配列を含む。様々な実施形態では、核酸は、（ａ）表ＢまたはＢ１に記載の重鎖可変領域アミノ酸配列、すなわち、配列番号：１３５、１３７、１３９、１４１、１４３、１４５、１４７、１４９、１５１、１５３、１５５、１５７、１５９、１６１、１６３、１６５、１６７、１６９、１７１、１７３、１７５、４７８、４８０、４８２、４８４、４８６、及び、４８８からなる群から選択される配列、あるいは、わずか１つもしくは２つのアミノ酸が異なるまたは少なくとも７０％もしくは約７０％（例えば、少なくとも８０％または約８０％、少なくとも８５％または約８５％、少なくとも９０％または約９０％、少なくとも９５％または約９５％）の配列同一性を有するその変異配列、（ｂ）表ＢまたはＢ１に記載の軽鎖可変領域アミノ酸配列、すなわち、配列番号：１３４、１３６、１３８、１４０、１４２、１４４、１４６、１４８、１５０、１５２、１５４、１５６、１５８、１６０、１６２、１６４、１６６、１６８、１７０、１７２、１７４、１７６、４７９、４８１、４８３、４８５、４８７、及び、４８９からなる群から選択される配列、あるいは、わずか１つもしくは２つのアミノ酸が異なるまたは少なくとも７０％もしくは約７０％（例えば、少なくとも８０％または約８０％、少なくとも８５％または約８５％、少なくとも９０％または約９０％、少なくとも９５％または約９５％）の配列同一性を有するその変異配列、あるいは、（ｃ）（ａ）と（ｂ）の両方、を含む、抗原結合タンパク質をコードするヌクレオチド配列を含む。様々な実施形態では、核酸は、（ａ）配列番号：１５６及び１５７、（ｂ）配列番号：１４８及び１４９、（ｃ）配列番号：１７２及び１７３、（ｄ）配列番号：１４０及び１４１、（ｅ）配列番号：１７４及び１７５、（ｆ）配列番号：１４４及び１４５、（ｇ）配列番号：１５２及び１５３、（ｈ）配列番号：１５８及び１５９、（ｉ）配列番号：１４６及び１４７、（ｊ）配列番号：１６０及び１６１、（ｋ）配列番号：１６６及び１６７、（ｌ）配列番号：１５０及び１５１、（ｍ）配列番号：１４２及び１４３、（ｎ）配列番号：１６８及び１６９、（ｏ）配列番号：１６４及び１６５、（ｐ）配列番号：１６２及び１６３、（ｑ）配列番号：１７０及び１７１、（ｒ）配列番号：１３４及び１３５、（ｓ）配列番号：１５４及び１５５、（ｔ）配列番号：１３６及び１３７、ならびに、（ｕ）配列番号：１３８及び１３９、からなる群から選択される一対のアミノ酸配列を含む抗原結合タンパク質をコードするヌクレオチド配列を含む。様々な実施形態では、核酸は、表Ｄに記載のペアからなる群から選択される一対のアミノ酸配列を含む抗原結合タンパク質をコードするヌクレオチド配列を含む。様々な態様では、核酸は、配列番号：２０８～３７５のうちのいずれか１つまたは複数の配列を含むヌクレオチド配列を含む。一部の実施形態では、核酸は、挿入、欠失、逆位、及び／または、置換を何ら含まない。その他の実施形態では、核酸は、１つまたは複数の、挿入、欠失、逆位、及び／または、置換を含む。

【0114】

一部の態様では、本開示の核酸は組換えである。本明細書で使用する場合、用語「組換え」とは、（ｉ）天然もしくは合成核酸セグメントを生細胞内で複製可能な核酸分子に結合させることにより生細胞外で構築された分子、または、（ｉｉ）上記（ｉ）に記載の分子の複製から得られた分子、のことを意味する。本明細書の目的において、複製はインビトロ複製またはインビボ複製であり得る。

【0115】

一部の態様では、核酸は、当技術分野において周知の方法を使用した化学合成及び／または酵素ライゲーション反応に基づいて構築される。例えば、Ｓａｍｂｒｏｏｋ ｅｔ ａｌ．，（上記のとおり）；及びＡｕｓｕｂｅｌ ｅｔ ａｌ．，（上記のとおり）を参照されたい。例えば、天然ヌクレオチド、または、分子の生物学的安定性が向上するもしくはハイブリダイゼーションにより形成された二本鎖（例えば、ホスホロチオエート誘導体及びアクリジン置換ヌクレオチド）の物理的安定性が向上するように設計された様々に修飾されたヌクレオチドを使用して、核酸を化学合成してもよい。核酸を作製するために使用可能な修飾ヌクレオチドの例としては、５－フルオロウラシル、５－ブロモウラシル、５－クロロウラシル、５－ヨードウラシル、ヒポキサンチン、キサンチン、４－アセチルシトシン、５－（カルボキシヒドロキシメチル）ウラシル、５－カルボキシメチルアミノメチル－２－チオウリジン、５－カルボキシメチルアミノメチルウラシル、ジヒドロウラシル、β－Ｄ－ガラクトシルクエオシン、イノシン、Ｎ^６－イソペンテニルアデニン、１－メチルグアニン、１－メチルイノシン、２，２－ジメチルグアニン、２－メチルアデニン、２－メチルグアニン、３－メチルシトシン、５－メチルシトシン、Ｎ置換アデニン、７－メチルグアニン、５－メチルアミノメチルウラシル、５－メトキシアミノメチル－２－チオウラシル、β－Ｄ－マンノシルクエオシン、５’－メトキシカルボキシメチルウラシル、５－メトキシウラシル、２－メチルチオ－Ｎ^６－イソペンテニルアデニン、ウラシル－５－オキシ酢酸（ｖ）、ウィブトキソシン、プソイドウラシル、クエオシン、２－チオシトシン、５－メチル－２－チオウラシル、２－チオウラシル、４－チオウラシル、５－メチルウラシル、ウラシル－５－オキシ酢酸メチルエステル、３－（３－アミノ－３－Ｎ－２－カルボキシプロピル）ウラシル、及び、２，６－ジアミノプリンが挙げられるがこれらに限定されない。あるいは、Ｍａｃｒｏｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｒｅｓｏｕｒｃｅｓ（Ｆｏｒｔ Ｃｏｌｌｉｎｓ，ＣＯ）及びＳｙｎｔｈｅｇｅｎ（Ｈｏｕｓｔｏｎ，ＴＸ）などの会社から、本開示の核酸のうちの１つまたは複数を購入してもよい。

【0116】

ベクター
一部の態様では、本開示の核酸はベクター内に組み込まれている。これに関連して、本開示は、本明細書で開示する核酸のいずれかを含むベクターを提供する。様々な態様では、ベクターは組換え発現ベクターである。本明細書の目的において、用語「組換え発現ベクター」とは、遺伝子組換えオリゴヌクレオチドまたはポリヌクレオチド構築物がｍＲＮＡ、タンパク質、ポリペプチドまたはペプチドをコードするヌクレオチド配列を含み、細胞内においてｍＲＮＡ、タンパク質、ポリペプチドまたはペプチドを発現させるのに十分な条件下でベクターが細胞と接触する場合に、宿主細胞によるｍＲＮＡ、タンパク質、ポリペプチドまたはペプチドの発現を可能とする遺伝子組換えオリゴヌクレオチドまたはポリヌクレオチド構築物のことを意味する。本開示のベクターは全体として天然ではない。しかしながら、ベクターの一部は天然であってもよい。本明細書で開示するベクターは、一本鎖または二本鎖であり得、天然資源から部分的に合成または取得され得るＤＮＡ及びＲＮＡ、ならびに、天然、非天然または改変されたヌクレオチドを含有し得るＤＮＡ及びＲＮＡ、を含むがこれらに限定されない、任意のタイプのヌクレオチドを含んでいてもよい。ベクターは、天然もしくは非天然のヌクレオチド間連結部、または、両方のタイプの連結部を含んでいてもよい。一部の態様では、改変されたヌクレオチド、または、非天然のヌクレオチド間連結部は、ベクターの転写または複製を妨げない。

【0117】

本開示のベクターは、任意の好適なベクターであってもよく、任意の好適な宿主を、形質導入、形質転換またはトランスフェクションするのに使用されてもよい。好適なベクターとしては、伝播及び増殖を目的としたベクター、発現を目的としたベクター、またはその両方、例えば、プラスミド及びウイルスなどが挙げられる。ベクターはプラスミドベースの発現ベクターであってもよい。様々な態様では、ベクターは、ｐＵＣシリーズ（Ｆｅｒｍｅｎｔａｓ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ｐＢｌｕｅｓｃｒｉｐｔシリーズ（Ｓｔｒａｔａｇｅｎｅ，ＬａＪｏＩＩａ，ＣＡ）、ｐＥＴシリーズ（Ｎｏｖａｇｅｎ，Ｍａｄｉｓｏｎ，ＷＩ）、ｐＧＥＸシリーズ（Ｐｈａｒｍａｃｉａ Ｂｉｏｔｅｃｈ，Ｕｐｐｓａｌａ，Ｓｗｅｄｅｎ）、及び、ｐＥＸシリーズ（Ｃｌｏｎｔｅｃｈ，Ｐａｌｏ Ａｌｔｏ，ＣＡ）、からなる群から選択される。λＧＴ１０、λＧＴ１１、λＺａｐＩＩ（Ｓｔｒａｔａｇｅｎｅ）、λＥＭＢＬ４、及び、λＮＭＩ１４９などのバクテリオファージベクターも使用してもよい。植物発現ベクターの例としては、ｐＢＩ１０１、ｐＢＩ１０１．２、ｐＢＩ１０１．３、ｐＢＩ１２１、及び、ｐＢＩＮ１９（Ｃｌｏｎｔｅｃｈ）が挙げられる。動物発現ベクターの例としては、ｐＥＵＫ－Ｃ１、ｐＭＡＭ、及び、ｐＭＡＭｎｅｏ（Ｃｌｏｎｔｅｃｈ）が挙げられる。一部の態様では、ベクターは、ウイルスベクター、例えば、レトロウイルスベクターである。様々な態様では、ベクターは、アデノウイルスベクター、アデノ随伴ウイルス（ＡＡＶ）ベクター、単純ヘルペスウイルス（ＨＳＶ）ベクター、水疱性口内炎ウイルス（ＶＳＶ）ベクター、ワクシニアウイルスベクター、または、レンチウイルスベクター、である。例えば、Ｈｏｗａｒｔｈ ｅｔ ａｌ．，Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ．Ｔｏｘｉｃｏｌ．２６（１）：１－２０（２０１０）を参照されたい。様々な態様では、ベクターは、節足動物、例えば、昆虫が感染するバキュロウイルスベクターである。様々な態様では、バキュロウイルスベクターは、オートグラファカリフォルニア多核ウイルス（ＡｃＭＮＰＶ）またはカイコ核多角体病（ＢｍＮＰＶ）である。例えば、Ｋｈａｎ，Ａｄｖ Ｐｈａｒｍ Ｂｕｌｌ ３（２）：２５７－２６３（２０１３）；Ｍｉｌｌｅｒ，Ｂｉｏｅｓｓａｙｓ １１（４）：９１－９６（１９８９）；Ａｔｋｉｎｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｐｅｓｔｉｃ Ｓｃｉ ２８：２１５－２２４（１９９０）を参照されたい。

【0118】

本開示のベクターは、例えば、Ｓａｍｂｒｏｏｋ ｅｔ ａｌ．，（上記のとおり）及びＡｕｓｕｂｅｌ ｅｔ ａｌ．，（上記のとおり）に記載されている標準的な組換えＤＮＡ技術を使用して調製することができる。原核生物または真核生物の宿主細胞内において機能する複製系を含有するように、環状または直鎖状である発現ベクターの構築物を調製することができる。複製系は、例えば、ＣｏＩＥｌ、２μプラスミド、λ、ＳＶ４０、ウシパピローマウイルスなどに由来していてもよい。

【0119】

一部の態様では、ベクターは、必要に応じて、ベクターがＤＮＡベースであるかまたはＲＮＡベースであるかを考慮して、ベクターを導入する宿主（例えば、細菌、真菌、植物、または、動物）のタイプに特異的な、転写及び翻訳の開始コドン及び終止コドンなどの調節配列を含む。

【0120】

ベクターは、形質転換された宿主またはトランスフェクションされた宿主の選択を可能とする１つまたは複数のマーカー遺伝子を含んでいてもよい。マーカー遺伝子としては、殺生物剤耐性、例えば、抗生物質、重金属などへの耐性、原栄養をもたらす栄養要求性宿主内における相補性、などが挙げられる。本明細書で開示する発現ベクター用の好適なマーカー遺伝子としては、例えば、ネオマイシン／Ｇ４１８耐性遺伝子、ヒグロマイシン耐性遺伝子、ヒスチジノール耐性遺伝子、テトラサイクリン耐性遺伝子、及び、アンピシリン耐性遺伝子、が挙げられる。

【0121】

ベクターは、ポリペプチド（その機能部位または機能変異体を含む）をコードするヌクレオチド配列、または、ポリペプチドをコードするヌクレオチド配列に対して相補的なヌクレオチド配列、もしくは、ポリペプチドをコードするヌクレオチド配列にハイブリダイズするヌクレオチド配列、に機能的に連結する天然または非天然のプロモーターを含んでいてもよい。プロモーター（例えば、強い、弱い、誘導性の、組織特異的及び発達特異的な）の選択は、当業者の知るところである。同様に、ヌクレオチド配列をプロモーターと組み合わせることについても、当業者の知るところである。プロモーターは、非ウイルスプロモーターまたはウイルスプロモーター、例えば、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）プロモーター、ＳＶ４０プロモーター、ＲＳＶプロモーター、及び、マウス幹細胞ウイルスの長末端反復配列内に存在するプロモーターであってもよい。

【0122】

宿主細胞
本明細書では、本開示の核酸またはベクターを含む宿主細胞を提供する。本明細書で使用する場合、用語「宿主細胞」とは、本明細書で開示するベクターを含有することができ、核酸がコードする発現産物（例えば、ｍＲＮＡ、タンパク質）を産生することができる、任意のタイプの細胞のことを意味する。一部の態様では、宿主細胞は、接着細胞または懸濁細胞、すなわち、懸濁液中で増殖する細胞である。様々な態様では、宿主細胞は、培養細胞、または、初代細胞、すなわち、生物、例えば、ヒトから直接単離されたものである。宿主細胞は、任意の細胞タイプであってもよく、任意のタイプの組織を起源としていてもよく、任意の発達段階であってもよい。

【0123】

様々な態様では、抗原結合タンパク質はグリコシル化タンパク質であり、宿主細胞はグリコシル化コンピテント細胞である。様々な態様では、グリコシル化コンピテント細胞は、イースト細胞、糸状菌細胞、原生動物細胞、藻細胞、昆虫細胞、または、哺乳動物細胞、を含むがこれらに限定されない真核細胞である。このような宿主細胞については当該技術分野において説明がなされている。例えば、Ｆｒｅｎｚｅｌ，ｅｔ ａｌ．，Ｆｒｏｎｔ Ｉｍｍｕｎｏｌ ４：２１７（２０１３）を参照されたい。様々な態様では、真核細胞は哺乳動物細胞である。様々な態様では、哺乳動物細胞は非ヒト哺乳動物細胞である。一部の態様では、細胞は、チャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞及びその誘導体（例えば、ＣＨＯ－Ｋ１、ＣＨＯ ｐｒｏ－３）、マウス骨髄腫細胞（例えば、ＮＳ０、ＧＳ－ＮＳ０、Ｓｐ２／０）、ジヒドロ葉酸還元酵素（ＤＨＦＲ）活性を欠損するように遺伝子操作された細胞（例えば、ＤＵＫＸ－Ｘ１１、ＤＧ４４）、ヒト胎児腎臓２９３（ＨＥＫ２９３）細胞もしくはその誘導体（例えば、ＨＥＫ２９３Ｔ、ＨＥＫ２９３－ＥＢＮＡ）、アフリカミドリザル腎臓細胞（例えば、ＣＯＳ細胞、ＶＥＲＯ細胞）、ヒト子宮頸癌細胞（例えば、ＨｅＬａ）、ヒト骨骨肉腫上皮細胞Ｕ２－ＯＳ、腺癌性ヒト肺胞基底上皮細胞Ａ５４９、ヒト線維肉腫細胞ＨＴ１０８０、マウス脳腫瘍細胞ＣＡＤ、胚性がん細胞Ｐ１９、マウス胚線維芽細胞ＮＩＨ ３Ｔ３、マウス線維芽細胞Ｌ９２９、マウス神経芽細胞腫細胞Ｎ２ａ、ヒト乳癌細胞ＭＣＦ－７、網膜芽細胞腫細胞Ｙ７９、ヒト網膜芽細胞腫細胞ＳＯ－Ｒｂ５０、ヒト肝臓癌細胞Ｈｅｐ Ｇ２、マウスＢ骨髄腫細胞Ｊ５５８Ｌ、または、仔ハムスター腎（ＢＨＫ）細胞（Ｇａｉｌｌｅｔ ｅｔ ａｌ．２００７；Ｋｈａｎ，Ａｄｖ Ｐｈａｒｍ Ｂｕｌｌ ３（２）：２５７－２６３（２０１３））である。

【0124】

一部の態様では、ベクターを増幅または複製するための宿主細胞は、原核細胞、例えば、細菌細胞である。

【0125】

本開示で更に提供するのは、本明細書に記載の少なくとも１種の宿主細胞を含む細胞の集団である。一部の態様では、細胞の集団は、記載のベクターを含む宿主細胞に加えて、ベクターのいずれも含まない少なくとも１種のその他の細胞を含む、不均一な集団である。代替的に、一部の態様では、細胞の集団は、集団がベクターを含む宿主細胞を主に含む（例えば、ベクターを含む宿主細胞から本質的になる）、実質的に均一な集団である。一部の態様では、集団は、集団の全細胞がベクターを含む単一宿主細胞のクローンであり、その結果、集団の全細胞がベクターを含む、細胞のクローン集団である。本開示の様々な実施形態では、細胞の集団は、本明細書に記載のベクターを含む宿主細胞を含むクローン集団である。

【0126】

製造方法
本明細書では、ＣＬＤＮ６に結合する抗原結合タンパク質を製造するための方法についても提供する。様々な実施形態では、本方法は、本明細書に記載の抗原結合タンパク質をコードするヌクレオチド配列を含む核酸を含む宿主細胞を細胞培養培地内で培養すること、及び、細胞培養培地から抗原結合タンパク質を回収すること、を含む。宿主細胞は、本明細書に記載の宿主細胞のいずれかであってもよい。様々な態様では、宿主細胞は、ＣＨＯ細胞、ＮＳ０細胞、ＣＯＳ細胞、ＶＥＲＯ細胞、及び、ＢＨＫ細胞からなる群から選択される。様々な態様では、宿主細胞を培養する工程は、増殖培地内で宿主細胞を培養して宿主細胞の成長及び増殖を持続させることを含む。様々な態様では、増殖培地は、細胞密度、培養物の生存能力、及び、生産性を適時な方法で向上させる。様々な態様では、増殖培地は、アミノ酸、ビタミン、無機塩、グルコース、及び、血清を、増殖因子、ホルモン、及び、付着因子の供給源として含む。様々な態様では、増殖培地は、アミノ酸、ビタミン、微量元素、無機塩、脂質、及び、インスリンまたはインスリン様増殖因子からなる完全合成培地である。栄養素に加え、増殖培地はまた、ｐＨ及び浸透圧の維持に役立つ。数種類の増殖培地が市販されており、当該技術分野において説明がなされている。例えば、Ａｒｏｒａ，“Ｃｅｌｌ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｍｅｄｉａ：Ａ Ｒｅｖｉｅｗ”ＭＡＴＥＲ ＭＥＴＨＯＤＳ ３：１７５（２０１３）を参照されたい。

【0127】

様々な態様では、本方法は、フィード培地内で宿主細胞を培養することを含む。様々な態様では、本方法は、フィード培地内において流加培養法で培養することを含む。組換えタンパク質を製造するための方法は当該技術分野において周知である。例えば、Ｌｉ ｅｔ ａｌ．，“Ｃｅｌｌ ｃｕｌｔｕｒｅ ｐｒｏｃｅｓｓｅｓ ｆｏｒ ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ ａｎｔｉｂｏｄｙ ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ”ＭＡｂｓ ２（５）：４６６－４７７（２０１０）を参照されたい。

【0128】

抗原結合タンパク質を製造するための方法は、細胞培養液またはその上清からタンパク質を精製し、好ましくは、精製タンパク質を回収するための、１つまたは複数の工程を含んでいてもよい。様々な態様では、本方法は、１つまたは複数のクロマトグラフィー工程、例えば、アフィニティークロマトグラフィー（例えば、プロテインＡアフィニティークロマトグラフィー）、イオン交換クロマトグラフィー、疎水性相互作用クロマトグラフィー、を含む。様々な態様では、本方法は、プロテインＡアフィニティークロマトグラフィー樹脂を使用してタンパク質を精製することを含む。

【0129】

様々な実施形態では、本方法は、精製タンパク質などを配合することにより、精製タンパク質を含む配合物を得るための工程を更に含む。このような工程については、Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｐｒｏｃｅｓｓ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ Ｓｔｒａｔｅｇｉｅｓ ｆｏｒ Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｉｎｇ， ｅｄｓ．Ｊａｍｅｅｌ ａｎｄ Ｈｅｒｓｈｅｎｓｏｎ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．（Ｈｏｂｏｋｅｎ，ＮＪ），２０１０に記載されている。

【0130】

様々な態様では、抗原結合タンパク質はポリペプチドに連結し、抗原結合タンパク質は融合タンパク質の一部である。それゆえ、本開示は、ＣＬＤＮ６に結合する抗原結合タンパク質を含む融合タンパク質を製造するための方法を更に提供する。様々な実施形態では、本方法は、本明細書に記載の融合タンパク質をコードするヌクレオチド配列を含む核酸を含む宿主細胞を細胞培養培地内で培養すること、及び、細胞培養培地から融合タンパク質を回収すること、を含む。

【0131】

コンジュゲート
本開示はまた、第２の部分（例えば、非相同部分、コンジュゲート部分）に結合、連結またはコンジュゲートした抗原結合タンパク質を提供する。それゆえ、本開示は、抗原結合タンパク質と非相同部分を含むコンジュゲートを提供する。本明細書で使用する場合、用語「非相同部分」は、「コンジュゲート部分」と同義であり、本開示の抗原結合タンパク質とは異なる任意の分子（化学的または生化学的な、天然または非コードの）のことを意味する。様々な非相同部分としては、ポリマー、炭水化物、脂質、核酸、オリゴヌクレオチド、ＤＮＡもしくはＲＮＡ、アミノ酸、ペプチド、ポリペプチド、タンパク質、治療薬（例えば、細胞傷害薬、サイトカイン）、または、診断薬、が挙げられるがこれらに限定されない。

【0132】

一部の実施形態では、非相同部分はポリマーである。ポリマーは分枝鎖または非分枝鎖であってもよい。ポリマーは任意の分子量であってもよい。一部の実施形態では、ポリマーは約２ｋＤａ～約１００ｋＤａの平均分子量を有する（用語「約」は、水溶性ポリマーの製剤中において、記載した分子量と比較して、一部の分子の重量がより重く、一部がより軽いということを示している）。一部の態様では、ポリマーの平均分子量は、約５ｋＤａ～約５０ｋＤａ、約１２ｋＤａ～約４０ｋＤａ、または、約２０ｋＤａ～約３５ｋＤａである。

【0133】

一部の実施形態では、ポリマーは単一の反応性基（例えば、アシル化用の活性エステルまたはアルキル化用のアルデヒドなど）を有するように修飾されており、その結果、重合の度合いを制御することができている。一部の実施形態では、ポリマーは水溶性であり、その結果、ポリマーが結合するタンパク質は、生理学的環境などの水中環境において沈殿しない。一部の実施形態では、例えば、組成物を治療用途に使用する場合、ポリマーは薬学的に許容される。加えて、一部の態様では、ポリマーは、ポリマーの混合物、例えば、コポリマー、ブロックコポリマーである。

【0134】

一部の実施形態では、ポリマーは、ポリアミド、ポリカーボネート、ポリアルキレン及びその誘導体（ポリアルキレングリコール、ポリアルキレンオキシド、ポリアルキレンテレフタレートを含む）、アクリル酸エステルのポリマー及びメタクリル酸エステルのポリマー（ポリ（メチルメタクリレート）、ポリ（エチルメタクリレート）、ポリ（ブチルメタクリレート）、ポリ（イソブチルメタクリレート）、ポリ（ヘキシメタクリレート）、ポリ（イソデシルメタクリレート）、ポリ（ラウリルメタクリレート）、ポリ（フェニルメタクリレート）、ポリ（メチルアクリレート）、ポリ（イソプロピルアクリレート）、ポリ（イソブチルアクリレート）、及び、ポリ（オクタデシルアクリレート）を含む）、ポリビニルポリマー（ポリビニルアルコール、ポリビニルエーテル、ポリビニルエステル、ポリビニルハライド、ポリ（ビニルアセテート）、及び、ポリビニルピロリドンを含む）、ポリグリコリド、ポリシロキサン、ポリウレタン及びそのコポリマー、セルロース（アルキルセルロース、ヒドロキシアルキルセルロース、セルロースエーテル、セルロースエステル、ニトロセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシブチルメチルセルロース、酢酸セルロース、プロピオン酸セルロース、酢酸酪酸セルロース、酢酸フタル酸セルロース、カルボキシルエチルセルロース、三酢酸セルロース、及び、硫酸セルロースナトリウム塩を含む）、ポリプロピレン、ポリエチレン（ポリ（エチレン）グリコール、ポリ（エチレンオキシド）、及び、ポリ（エチレンテレフタレート）を含む）、ならびに、ポリスチレン、からなる群から選択される。

【0135】

本明細書で使用するのに特に好ましい水溶性ポリマーはポリエチレングリコール（ＰＥＧ）である。本明細書で使用する場合、ポリエチレングリコールは、その他のタンパク質を誘導体化するために使用され得るＰＥＧの形態のいずれか、例えば、モノ－（Ｃ１～Ｃ１０）アルコキシ－またはアリールオキシ－ポリエチレングリコールなどを包含することを意味する。ＰＥＧは、直鎖または分岐鎖の中性ポリエーテルであり、広範囲の分子量で利用可能であり、水及びほとんどの有機溶媒中において可溶性である。

【0136】

一部の実施形態では、非相同部分は炭水化物である。一部の実施形態では、炭水化物は、単糖（例えば、グルコース、ガラクトース、フルクトース）、二糖（例えば、スクロース、ラクトース、マルトース）、オリゴ糖（例えば、ラフィノース、スタキオース）、多糖（デンプン、アミラーゼ、アミロペクチン、セルロース、キチン、カロース、ラミナリン、キシラン、マンナン、フコイダン、ガラクトマンナン）、である。

【0137】

一部の実施形態では、非相同部分は脂質である。一部の実施形態では、脂質は、脂肪酸（エイコサノイド、プロスタグランジン、ロイコトリエン、トロンボキサン、Ｎ－アシルエタノールアミン）、グリセロ脂質（例えば、モノ－、ジ－、トリ－置換グリセロール）、グリセロリン脂質（例えば、ホスファチジルコリン、ホスファチジルイノシトール、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルセリン）、スフィンゴ脂質（例えば、スフィンゴシン、セラミド）、ステロール脂質（例えば、ステロイド、コレステロール）、プレノール脂質、糖脂質、または、ポリケチド、油、ワックス、コレステロール、ステロール、脂溶性ビタミン、モノグリセリド、ジグリセリド、トリグリセリド、リン脂質、である。

【0138】

一部の実施形態では、非相同部分は治療薬である。治療薬は、当該技術分野において周知の治療薬のいずれかであってもよい。本明細書において検討される治療薬の例としては、天然酵素、天然資源に由来するタンパク質、組換えタンパク質、天然ペプチド、合成ペプチド、環状ペプチド、抗体、受容体作動薬、細胞傷害薬、免疫グロブリン、βアドレナリン遮断薬、カルシウムチャネル遮断薬、冠血管拡張薬、強心配糖体、抗不整脈薬、心臓交感神経作用薬、アンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害薬、利尿薬、変力物質、コレステロール低下薬及び中性脂肪低下薬、胆汁酸隔離剤、フィブラート、３－ヒドロキシ－３－メチルグルタリル（ＨＭＧ）－ＣｏＡ還元酵素阻害薬、ナイアシン誘導体、抗アドレナリン作動薬、αアドレナリン遮断薬、中枢作用性抗アドレナリン作動薬、血管拡張薬、カリウム保持剤、サイアザイド及び関連薬剤、アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬、末梢血管拡張薬、抗アンドロゲン剤、エストロゲン剤、抗生物質、レチノイド、インスリン及び類似体、α－グルコシダーゼ阻害薬、ビグアニド、メグリチニド、スルホニル尿素、チアゾリジンジオン、アンドロゲン剤、プロゲストゲン、骨代謝調節因子、下垂体前葉ホルモン、視床下部ホルモン、下垂体後葉ホルモン、ゴナドトロピン、ゴナドトロピン放出ホルモン拮抗薬、排卵誘発剤、選択的エストロゲン受容体調節因子、抗甲状腺薬、甲状腺ホルモン、バルク形成剤、緩下薬、蠕動抑制薬、細菌叢調節因子、腸内吸着剤、腸内抗感染薬、抗拒食症薬、抗悪液質薬、抗過食薬、食欲抑制剤、抗肥満薬、制酸薬、上部消化管薬、抗コリン薬、アミノサリチル酸誘導体、生物学的応答調節物質、コルチコステロイド、鎮痙剤、５－ＨＴ_４部分作動薬、抗ヒスタミン剤、カンナビノイド、ドーパミン拮抗薬、セロトニン拮抗薬、細胞保護薬、ヒスタミンＨ２受容体拮抗薬、粘膜保護剤、プロトンポンプ阻害剤、Ｈ．ｐｙｌｏｒｉ除菌治療薬、赤血球産生刺激剤、造血剤、貧血薬、ヘパリン、抗線維素溶解剤、止血薬、血液凝固因子、アデノシン二リン酸阻害剤、糖タンパク質受容体阻害剤、フィブリノゲン－血小板結合阻害剤、トロンボキサン－Ａ_２阻害薬、プラスミノーゲン活性化因子、抗血栓薬、グルココルチコイド、鉱質コルチコイド、コルチコステロイド、選択的免疫抑制剤、抗真菌薬、予防治療、ＡＩＤＳ関連感染症、サイトメガロウイルスに関する薬剤、非ヌクレオシド逆転写酵素阻害薬、ヌクレオシド類似体逆転写酵素阻害薬、プロテアーゼ阻害薬、貧血、カポジ肉腫、アミノ配糖体、カルバペネム、セファロスポリン、糖ペプチド、リンコサミド、マクロライド、オキサゾリジノン、ペニシリン、ストレプトグラミン、スルホンアミド、トリメトプリム及び誘導体、テトラサイクリン、駆虫薬、抗アメーバ薬、ビグアニド、キナ皮アルカロイド、葉酸拮抗薬、キノリン誘導体、Ｐｎｅｕｍｏｃｙｓｔｉｓ ｃａｒｉｎｉｉ治療薬、ヒドラジド、イミダゾール、トリアゾール、ニトロイミダゾール、環状アミン、ノイラミニダーゼ阻害剤、ヌクレオシド、リン吸着剤、コリンエステラーゼ阻害薬、補助療法薬、バルビツール酸及び誘導体、ベンゾジアゼピン、γアミノ酪酸誘導体、ヒダントイン誘導体、イミノスチルベン誘導体、スクシンイミド誘導体、抗痙攣薬、麦角アルカロイド、抗片頭痛製剤、生物学的応答調節物質、カルバミン酸エステル、三環式誘導体、脱分極薬、非脱分極薬、神経筋麻痺薬、ＣＮＳ興奮薬、ドーパミン作動性試薬、モノアミン酸化酵素阻害薬、ＣＯＭＴ阻害剤、アルキルスルホネート、エチレンイミン、イミダゾテトラジン、ナイトロジェンマスタード類似体、ニトロソウレア、白金含有化合物、代謝拮抗薬、プリン類似体、ピリミジン類似体、尿素誘導体、アントラサイクリン、アクチノマイシン、カンプトテシン誘導体、エピポドフィロトキシン、タキサン、ビンカアルカロイド及び類似体、抗アンドロゲン剤、抗エストロゲン剤、非ステロイド性アロマターゼ阻害薬、プロテインキナーゼ阻害性抗腫瘍剤、アザスピロデカンジオン誘導体、抗不安薬、興奮薬、モノアミン再取り込み阻害薬、選択的セロトニン再取り込み阻害薬、抗うつ薬、ベンズイソオキサゾール誘導体、ブチロフェノン誘導体、ジベンゾジアゼピン誘導体、ジベンゾチアゼピン誘導体、ジフェニルブチルピペリジン誘導体、フェノチアジン、チエノベンゾジアゼピン誘導体、チオキサンテン誘導体、アレルゲンエキス、非ステロイド剤、ロイコトリエン受容体拮抗薬、キサンチン、エンドセリン受容体拮抗薬、プロスタグランジン、肺界面活性剤、粘液溶解剤、抗有糸分裂薬、尿酸排泄薬、キサンチンオキシダーゼ阻害薬、ホスホジエステラーゼ阻害薬、メテナミン塩、ニトロフラン誘導体、キノロン、平滑筋弛緩薬、副交感神経作用薬、ハロゲン化炭化水素、アミノ安息香酸のエステル、アミド（例えば、リドカイン、アルチカイン塩酸塩、ブピバカイン塩酸塩）、解熱剤、催眠剤及び鎮静薬、シクロピロロン、ピラゾロピリミジン、非ステロイド性抗炎症薬、オピオイド、パラアミノフェノール誘導体、アルコールデヒドロゲナーゼ阻害剤、ヘパリン拮抗薬、吸着剤、吐剤、オピオイド拮抗薬、コリンエステラーゼ再賦活薬、ニコチン代替療法薬、ビタミンＡ類似体及び拮抗薬、ビタミンＢ類似体及び拮抗薬、ビタミンＣ類似体及び拮抗薬、ビタミンＤ類似体及び拮抗薬、ビタミンＥ類似体及び拮抗薬、ビタミンＫ類似体及び拮抗薬、が挙げられるがこれらに限定されない。

【0139】

腫瘍転移を阻害するのに有効な１つまたは複数のサイトカイン及び増殖因子に本開示の抗原結合タンパク質をコンジュゲートしてもよく、サイトカインまたは増殖因子は、少なくとも１つの細胞集団に対する増殖抑制効果を有していることが判明している。このようなサイトカイン、リンフォカイン、増殖因子、または、その他の造血因子としては、Ｍ－ＣＳＦ、ＧＭ－ＣＳＦ、ＴＮＦ、ＩＬ－１、ＩＬ－２、ＩＬ－３、ＩＬ－４、ＩＬ－５、ＩＬ－６、ＩＬ－７、ＩＬ－８、ＩＬ－９、ＩＬ－１０、ＩＬ－１１、ＩＬ－１２、ＩＬ－１３、ＩＬ－１４、ＩＬ－１５、ＩＬ－１６、ＩＬ－１７、ＩＬ－１８、ＩＦＮ、ＴＮＦα、ＴＮＦ１、ＴＮＦ２、Ｇ－ＣＳＦ、Ｍｅｇ－ＣＳＦ、ＧＭ－ＣＳＦ、トロンボポエチン、幹細胞因子、及び、エリスロポエチンが挙げられるがこれらに限定されない。本明細書で使用するための追加の増殖因子としては、アンジオジェニン、骨形成タンパク質－１、骨形成タンパク質－２、骨形成タンパク質－３、骨形成タンパク質－４、骨形成タンパク質－５、骨形成タンパク質－６、骨形成タンパク質－７、骨形成タンパク質－８、骨形成タンパク質－９、骨形成タンパク質－１０、骨形成タンパク質－１１、骨形成タンパク質－１２、骨形成タンパク質－１３、骨形成タンパク質－１４、骨形成タンパク質－１５、骨形成タンパク質受容体ＩＡ、骨形成タンパク質受容体ＩＢ、脳由来神経栄養因子、毛様体神経栄養因子、毛様体神経栄養因子受容体α、サイトカイン誘導性好中球遊走因子１、サイトカイン誘導性好中球遊走因子２α、サイトカイン誘導性好中球遊走因子２β、β内皮細胞増殖因子、エンドセリン１、上皮由来好中球誘引物質、グリア細胞株由来神経栄養因子受容体α１、グリア細胞株由来神経栄養因子受容体α２、増殖関連タンパク質、増殖関連タンパク質α、増殖関連タンパク質β、増殖関連タンパク質γ、ヘパリン結合上皮増殖因子、肝細胞増殖因子、肝細胞増殖因子受容体、インスリン様増殖因子Ｉ、インスリン様増殖因子受容体、インスリン様増殖因子ＩＩ、インスリン様増殖因子結合タンパク質、ケラチノサイト増殖因子、白血病抑制因子、白血病抑制因子受容体α、神経成長因子、神経成長因子受容体、ニューロトロフィン－３、ニューロトロフィン－４、プレＢ細胞増殖刺激因子、幹細胞因子、幹細胞因子受容体、トランスフォーミング増殖因子α、トランスフォーミング増殖因子β、トランスフォーミング増殖因子β１、トランスフォーミング増殖因子β１．２、トランスフォーミング増殖因子β２、トランスフォーミング増殖因子β３、トランスフォーミング増殖因子β５、潜在型トランスフォーミング増殖因子β１、トランスフォーミング増殖因子β結合タンパク質Ｉ、トランスフォーミング増殖因子β結合タンパク質ＩＩ、トランスフォーミング増殖因子β結合タンパク質ＩＩＩ、Ｉ型腫瘍壊死因子受容体、ＩＩ型腫瘍壊死因子受容体、ウロキナーゼ型プラスミノーゲン活性化因子受容体、ならびに、キメラタンパク質及びその生物学的または免疫学的に活性なフラグメント、が挙げられる。

【0140】

一部の実施形態では、コンジュゲートは本明細書に記載の抗原結合タンパク質及び細胞傷害薬を含む。細胞傷害薬は、細胞に対して毒性である任意の分子（化学的または生化学的）である。一部の態様では、細胞傷害薬を本開示の抗原結合タンパク質にコンジュゲートさせると、得られる結果は相乗的となる。言い換えると、抗原結合タンパク質と細胞傷害薬の組み合わせ治療薬の効果は相乗的であり、それはすなわち、効果は、それぞれ個々の相加効果から予測される効果よりも高いということである。それゆえ、細胞傷害薬の用量を減らすことができ、その結果、毒性問題及びその他副作用のリスクが同時に低下する。一部の実施形態では、細胞傷害薬は化学療法剤である。化学療法剤は当該技術分野において周知であり、米国特許第６，６３０，１２４号に記載の白金配位化合物、トポイソメラーゼ阻害剤、抗生物質、抗有糸分裂性アルカロイド、及び、ジフルオロヌクレオシド、が挙げられるがこれらに限定されない。

【0141】

一部の実施形態では、化学療法剤は白金配位化合物である。用語「白金配位化合物」とは、イオン形態の白金をもたらす任意の腫瘍細胞増殖阻害白金配位化合物のことを意味する。一部の実施形態では、シスプラチンは、本開示の組成物及び方法に採用される白金配位化合物である。一部の実施形態では、化学療法剤はトポイソメラーゼ阻害剤である。一部の態様では、トポイソメラーゼ阻害剤はカンプトテシンまたはカンプトテシン類似体である。本開示のなおも更なるその他の実施形態では、化学療法剤は抗生物質化合物である。好適な抗生物質としては、ドキソルビシン、マイトマイシン、ブレオマイシン、ダウノルビシン、及び、ストレプトゾシン、が挙げられるがこれらに限定されない。一部の実施形態では、化学療法剤は抗有糸分裂性アルカロイドである。一般的に、抗有糸分裂性アルカロイドはニチニチソウから抽出可能であり、抗がん化学療法剤として有効であることが示されている。本開示のその他の実施形態では、化学療法剤はジフルオロヌクレオシドである。２’－デオキシ－２’，２’－ジフルオロヌクレオシドが抗ウイルス活性を有することは当該技術分野において周知である。このような化合物は、米国特許第４，５２６，９８８号及び４，８０８６１４号において開示及び教示されている。欧州特許出願公開１８４，３６５は、これら同一のジフルオロヌクレオシドが腫瘍崩壊活性を有していることを開示している。

【0142】

本開示はまた、コンジュゲートが融合タンパク質となるように、ポリペプチドに連結した本開示の抗原結合タンパク質を含むコンジュゲートを提供する。それゆえ、本開示は、ポリペプチドに連結した本開示の抗原結合タンパク質を含む融合タンパク質を提供する。様々な実施形態では、ポリペプチドは、診断用標識、例えば、緑色蛍光タンパク質などの蛍光タンパク質、または、その他のタグ、例えば、Ｍｙｃタグである。様々な態様では、ポリペプチドは、上記のサイトカイン、リンフォカイン、増殖因子、または、その他の造血因子のうちの１つである。

【0143】

リンカー
一部の実施形態では、コンジュゲートは非相同部分に直接連結している。代替実施形態では、コンジュゲートは、本開示の化合物を非相同部分に結合させるリンカーを含む。一部の態様では、リンカーは、１～約６０原子、１～３０原子、もしくはそれ以上の長さ、２～５原子、２～１０原子、５～１０原子、または、１０～２０原子の長さの分子鎖を含む。一部の実施形態では、分子鎖の原子は全て炭素原子である。一部の実施形態では、リンカーの主鎖における分子鎖の原子は、Ｃ、Ｏ、Ｎ、及び、Ｓからなる群から選択される。分子鎖の原子及びリンカーは、より可溶性のコンジュゲートをもたらすために、それらの予測される溶解性（親水性）に従い選択してもよい。一部の実施形態では、リンカーは、標的組織もしくは標的器官または標的細胞内に存在する酵素もしくはその他の触媒または加水分解条件による開裂を受けやすい官能基を提供する。一部の実施形態では、リンカーの長さは、立体障害の可能性を低下させるのに十分長い。一部の実施形態では、リンカーはアミノ酸リンカーまたはペプチジルリンカーである。このようなペプチジルリンカーは任意の長さであってもよい。様々なリンカーは、約１～５０アミノ酸長、５～５０、３～５、５～１０、５～１５、または、１０～３０アミノ酸長である。

【0144】

組成物、医薬組成物及び製剤
本明細書では、本明細書で開示する抗原結合タンパク質、核酸、ベクター、宿主細胞、または、コンジュゲート、を含む組成物を提供する。一部の態様では、組成物は、単離及び／または精製形態の抗原結合タンパク質を含む。一部の態様では、組成物は、単一のタイプ（例えば、構造）の本開示の抗原結合タンパク質を含む、または、２つ以上の本開示の抗原結合タンパク質の組み合わせを含み、組み合わせは、異なるタイプ（例えば、構造）の２つ以上の抗原結合タンパク質を含む。

【0145】

一部の態様では、組成物は、例えば、特定の温度、例えば、室温において抗原結合タンパク質を安定化させること、有効期間を延長すること、分解、例えば、酸化タンパク質分解酵素介在性分解を抑制すること、抗原結合タンパク質の半減期を延長することなどにより、抗原結合タンパク質の化学－物理特性を向上させる薬剤を含む。一部の態様では、組成物は、任意選択的に、本開示の抗原結合タンパク質との混合物で、または、抗原結合タンパク質にコンジュゲートした状態で、本明細書で開示する薬剤のいずれかを非相同部分またはコンジュゲート部分として含む。

【0146】

本開示の様々な態様では、組成物は、薬学的に許容される担体、希釈剤または添加剤を追加で含む。一部の実施形態では、本明細書で開示する抗原結合タンパク質、核酸、ベクター、宿主細胞、または、コンジュゲート（以下「活性剤」と呼ぶ）は、薬学的に許容される担体、希釈剤または添加剤と共に活性剤を含む医薬組成物へと製剤化される。これに関連して、本開示は、対象、例えば、哺乳動物への投与を目的とした活性剤を含む医薬組成物を更に提供する。

【0147】

一部の実施形態では、活性剤は、患者への投与に好適な純度レベルで医薬組成物中に含まれている。一部の実施形態では、活性剤は、少なくとも約９０％、約９１％、約９２％、約９３％、約９４％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、または、約９９％の純度レベル、及び、薬学的に許容される希釈剤、担体または添加剤を有する。一部の実施形態では、組成物は、約０．００１～約３０．０ｍｇ／ｍｌの濃度で活性剤を含有している。

【0148】

様々な態様では、医薬組成物は薬学的に許容される担体を含む。本明細書で使用する場合、用語「薬学的に許容される担体」としては、標準的な医薬品担体、例えば、リン酸緩衝生理食塩水、水、油／水エマルションまたは水／油エマルションなどのエマルション、及び、様々なタイプの湿潤剤などのいずれかが挙げられる。この用語はまた、米国連邦政府の監督機関により承認された薬剤、または、ヒトを含む動物における使用用に米国薬局方に記載された薬剤のいずれかを包含する。

【0149】

医薬組成物は、例えば、酸性化剤、添加剤、吸着剤、エアゾール噴射剤、排気剤、アルカリ化剤、固化防止剤、抗凝固剤、抗菌防腐剤、酸化防止剤、防腐剤、基剤、結合剤、緩衝剤、キレート化剤、コーティング剤、着色剤、乾燥剤、洗剤、希釈剤、殺菌剤、崩壊剤、分散剤、溶解促進剤、染料、皮膚軟化剤、乳化剤、乳化安定剤、充填剤、フィルム形成剤、風味増強剤、風味剤、流動促進剤、ゲル化剤、造粒剤、湿潤剤（ｈｕｍｅｃｔａｎｔｓ）、滑沢剤、粘膜付着剤、軟膏基剤、軟膏剤、油性媒体、有機塩基、パステル剤基剤、顔料、可塑剤、艶出剤、防腐剤、金属イオン封鎖剤、皮膚浸透剤、可溶化剤、溶媒、安定化剤、坐剤基剤、表面活性剤、界面活性剤、懸濁化剤、甘味剤、治療剤、増粘剤（ｔｈｉｃｋｅｎｉｎｇ ａｇｅｎｔｓ）、張性剤、毒性剤、増粘剤（ｖｉｓｃｏｓｉｔｙ－ｉｎｃｒｅａｓｉｎｇ ａｇｅｎｔｓ）、吸水剤、水混和性共溶媒、硬水軟化剤、または、湿潤剤（ｗｅｔｔｉｎｇ ａｇｅｎｔｓ）、を含む、任意の薬学的に許容される成分を含んでいてもよい。例えば、ｔｈｅ Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ，Ｔｈｉｒｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ａ．Ｈ．Ｋｉｂｂｅ（Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｅｓｓ，Ｌｏｎｄｏｎ，ＵＫ，２０００）（その全体は参照により組み込まれる）を参照されたい。Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｓｉｘｔｅｅｎｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｅ．Ｗ．Ｍａｒｔｉｎ（Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．，１９８０）（その全体は参照により組み込まれる）。

【0150】

様々な態様では、医薬組成物は、採用する用量及び濃度においてレシピエントに無毒な配合物質を含む。特定の実施形態では、医薬組成物は、活性剤、及び、１種または複数種の、薬学的に許容される塩、ポリオール、界面活性剤、浸透圧バランス調整剤、張性剤、酸化防止剤、抗生物質、抗真菌剤、増量剤、凍結乾燥保護剤、消泡剤、キレート化剤、防腐剤、着色剤、鎮痛剤、または、更なる医薬品、を含む。様々な態様では、医薬組成物は、任意選択的に、薬学的に許容される塩、浸透圧バランス調整剤（張性剤）、酸化防止剤、抗生物質、抗真菌剤、増量剤、凍結乾燥保護剤、消泡剤、キレート化剤、防腐剤、着色剤、及び、鎮痛剤を含むがこれらに限定されない１種または複数種の添加剤に加えて、１種または複数種のポリオール及び／または１種または複数種の界面活性剤を含む。

【0151】

特定の実施形態では、医薬組成物は、例えば、組成物のｐＨ、容積モル浸透圧濃度、粘度、透明度、色、等張性、芳香、滅菌状態、安定性、溶解速度もしくは放出速度、吸着、または、浸透を、調節、維持または保持するための、配合物質を含有していてもよい。このような実施形態における好適な配合物質としては、アミノ酸（例えば、グリシン、グルタミン、アスパラギン、アルギニンまたはリジンなど）、抗菌剤、酸化防止剤（例えば、アスコルビン酸、亜硫酸ナトリウムまたは亜硫酸水素ナトリウムなど）、緩衝剤（例えば、ホウ酸塩、重炭酸塩、トリス－ＨＣｌ、クエン酸塩、リン酸塩またはその他の有機酸など）、増量剤（例えば、マンニトールまたはグリシンなど）、キレート化剤（例えば、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）など）、錯化剤（例えば、カフェイン、ポリビニルピロリドン、β－シクロデキストリンまたはヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリンなど）、充填剤、単糖、二糖、及び、その他の炭水化物（例えば、グルコース、マンノースまたはデキストリンなど）、タンパク質（例えば、血清アルブミン、ゼラチンまたは免疫グロブリンなど）、着色剤、風味剤及び希釈剤、乳化剤、親水性ポリマー（例えば、ポリビニルピロリドンなど）、低分子量ポリペプチド、塩形成対イオン（例えば、ナトリウムなど）、防腐剤（例えば、塩化ベンザルコニウム、安息香酸、サリチル酸、チメロサール、フェネチルアルコール、メチルパラベン、プロピルパラベン、クロルヘキシジン、ソルビン酸または過酸化水素など）、溶媒（例えば、グリセリン、プロピレングリコールまたはポリエチレングリコールなど）、糖アルコール（例えば、マンニトールまたはソルビトールなど）、懸濁化剤、界面活性剤または湿潤剤（例えば、プルロニック（登録商標）、ＰＥＧ、ソルビタンエステル、ポリソルベート２０、ｐｏｌｙｓｏｒｂａｔｃなどのポリソルベート、トリトン、トロメタミン、レシチン、コレステロール、チロキサポールなど）、安定促進剤（例えば、スクロースまたはソルビトールなど）、張度増強剤（例えば、アルカリ金属ハロゲン化物、好ましくは、塩化ナトリウムまたは塩化カリウム、マンニトール、ソルビトールなど）、送達媒体、希釈剤、添加剤及び／または医薬補助剤、が挙げられるがこれらに限定されない。ＲＥＭＩＮＧＴＯＮ’Ｓ ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬ ＳＣＩＥＮＣＥＳ，１８″Ｅｄｉｔｉｏｎ，（Ａ．Ｒ．Ｇｅｎｒｍｏ，ｅｄ．），１９９０，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙを参照されたい。

【0152】

医薬組成物は、生理学的に適合性のあるｐＨを達成するように製剤化されてもよい。一部の実施形態では、医薬組成物のｐＨは、例えば、約４または約５～約８．０、約４．５～約７．５、または、約５．０～約７．５であってもよい。様々な実施形態では、医薬組成物のｐＨは５．５～７．５である。

【0153】

本開示は、医薬組成物を製造するための方法を提供する。様々な態様では、本方法は、抗原結合タンパク質、コンジュゲート、融合タンパク質、核酸、ベクター、宿主細胞、またはこれらの組み合わせを、薬学的に許容される担体、希釈剤または添加剤と混合することを含む。

【0154】

投与経路
本開示において、活性剤、または、活性剤を含む医薬組成物は、任意の好適な投与経路を介して対象に投与されてもよい。例えば、活性剤は、非経口、経鼻、経口、肺、局所、または、直腸投与を介して対象に投与されてもよい。単に様々な実施形態を説明するために投与経路に関する以下の記述を提供するが、いかなる様式においても範囲を限定するものと解釈すべきではない。

【0155】

非経口投与に好適な製剤としては、酸化防止剤、緩衝剤、静菌剤、及び、製剤を目的のレシピエントの血液と等張とする溶質を含有し得る水性及び非水性の等張性滅菌注射用液剤、ならびに、懸濁化剤、可溶化剤、増粘剤、安定化剤及び防腐剤を含み得る水性及び非水性の滅菌懸濁剤、が挙げられる。用語「非経口」とは、消化管を介さずに、皮下、筋肉内、脊髄内、または、静脈内などの一部のその他の経路を介することを意味する。本開示の活性剤は、医薬品担体、例えば、滅菌液、または、水、生理食塩水、ブドウ糖水溶液、及び、関連糖溶液を含む液体の混合液など、アルコール、例えば、エタノールまたはヘキサデシルアルコールなど、グリコール、例えば、プロピレングリコールまたはポリエチレングリコールなど、ジメチルスルホキシド、グリセロール、ケタール、例えば、２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－メタノールなど、エーテル、ポリ（エチレングリコール）４００、石鹸または洗剤などの薬学的に許容される界面活性剤を添加したまたは添加していない、油、脂肪酸、脂肪酸エステルもしくはグリセリド、または、アセチル化脂肪酸グリセリド、懸濁化剤、例えば、ペクチン、カルボマー、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースまたはカルボキシメチルセルロースなど、または、乳化剤、及び、その他の医薬補助剤、を含む生理学的に許容される希釈剤と共に投与されてもよい。

【0156】

非経口製剤に使用可能な油としては、石油、動物油、植物油、または、合成油が挙げられる。油の具体例としては、ピーナッツ、ダイズ、ゴマ、綿実、コーン、オリーブ、ワセリン、及び、鉱物が挙げられる。非経口製剤に使用するための好適な脂肪酸としては、オレイン酸、ステアリン酸、及び、イソステアリン酸が挙げられる。オレイン酸エチル及びミリスチン酸イソプロピルは好適な脂肪酸エステルの例である。

【0157】

非経口製剤に使用するための好適な石鹸としては、脂肪酸のアルカリ金属塩、アンモニウム塩、及び、トリエタノールアミン塩が挙げられ、好適な界面活性剤としては、（ａ）カチオン性界面活性剤、例えば、ハロゲン化ジメチルジアルキルアンモニウム及びハロゲン化アルキルピリジニウムなど、（ｂ）アニオン性界面活性剤、例えば、アルキルスルホネート、アリールスルホネート、及び、オレフィンスルホネート、アルキルサルフェート、オレフィンサルフェート、エーテルサルフェート、及び、モノグリセリドサルフェート、ならびに、アルキルスルホサクシネート、オレフィンスルホサクシネート、エーテルスルホサクシネート、及び、モノグリセリドスルホサクシネートなど、（ｃ）非イオン性界面活性剤、例えば、脂肪族アミンオキシド、脂肪酸アルカノールアミド、及び、ポリオキシエチレンポリプロピレンコポリマーなど、（ｄ）両性界面活性剤、例えば、アルキル－β－アミノプロピオネート、及び、２－アルキル－イミダゾリン四級アンモニウム塩など、ならびに、（ｅ）これらの混合物、が挙げられる。

【0158】

一部の実施形態では、非経口製剤は、液剤中に約０．５重量％～約２５重量％の本開示の活性剤を含有している。防腐剤及び緩衝剤を使用してもよい。注射部位における炎症を最小化または除去するために、このような組成物は、約１２～約１７の親水性－親油性バランス（ＨＬＢ）を有する１種または複数種の非イオン性界面活性剤を含有していてもよい。このような製剤中における界面活性剤の量は通常、約５重量％～約１５重量％の範囲である。好適な界面活性剤としては、ソルビタンモノオレエートなどのポリエチレングリコールソルビタン脂肪酸エステル、及び、プロピレンオキシドをプロピレングリコールで濃縮することにより形成された、疎水性塩基を含むエチレンオキシドの高分子量付加化合物、が挙げられる。一部の態様では、非経口製剤は、単回用量または複数回用量の密閉容器、例えば、アンプル及びバイアルなどで提供され、使用の直前において、注射用の滅菌液体賦形剤（例えば、水）の添加のみを必要とするフリーズドライ（凍結乾燥）状態で保存されてもよい。一部の態様では、即時注射用液剤及び即時注射用懸濁剤は、上記の部類の滅菌した散剤、顆粒剤及び錠剤から調製される。

【0159】

注射用製剤については本開示に従う。注射用組成物の有効な医薬品担体の必要条件については当業者に周知である（例えば、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ ａｎｄ Ｐｈａｒｍａｃｙ Ｐｒａｃｔｉｃｅ，Ｊ．Ｂ．Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，ＰＡ，Ｂａｎｋｅｒ ａｎｄ Ｃｈａｌｍｅｒｓ，ｅｄｓ．，ｐａｇｅｓ ２３８－２５０（１９８２），及びＡＳＨＰ Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｎ Ｉｎｊｅｃｔａｂｌｅ Ｄｒｕｇｓ，Ｔｏｉｓｓｅｌ，４ｔｈ ｅｄ．，ｐａｇｅｓ ６２２－６３０（１９８６）を参照のこと）。

【0160】

用量
本開示の活性剤は、腫瘍増殖を阻害するための方法に加えて、がんを治療または予防するための方法を含む本明細書において更に記載するその他の方法、に有用であると考えられている。本開示の目的のために、投与する活性剤の量または用量は、例えば、対象すなわち動物における治療効果または予防効果を適切な期間にわたり達成するのに十分である必要がある。例えば、本開示の活性剤の用量は、投与時点から、約１～４分間、１～４時間もしくは１～４週間、またはそれ以上の期間、例えば、５～２０もしくはそれ以上の週間の期間において、本明細書に記載のがんを治療するのに十分である必要がある。特定の実施形態では、期間は更により長くてもよい。用量は、特定の活性剤の効果、ならびに、治療する動物（例えば、ヒト）の症状、及び、動物（例えば、ヒト）の体重によって決定される。

【0161】

投与用量を決定するための多くのアッセイは当該技術分野において周知である。本明細書の目的のために、それぞれのセットが異なる用量の活性剤を投与される哺乳動物セット間における、所定用量の本開示の活性剤の哺乳動物への投与によるがんの治療度合いを比較することを含むアッセイを使用して、哺乳動物に投与する開始用量を決定することができる。所定用量の投与によるがんの治療度合いは、例えば、マウス異種移植モデルにおいて活性剤で達成される腫瘍退縮度合いによって表すことが可能である。腫瘍退縮を評価するための方法は当該技術分野において周知であり、本明細書の実施例に記載されている。

【0162】

本開示の活性剤の用量はまた、特定の本開示の活性剤の投与に付随し得る任意の副作用の存在、内容及び程度によって決定される。一般的には、年齢、体重、全身健康、栄養、性別、投与する本開示の活性剤、投与経路、及び、治療する症状の重症度などの様々な因子を考慮して、それぞれ個々の患者を治療するための本開示の活性剤の用量を主治医が決定する。例としてであり本開示を限定する意図はないが、本開示の活性剤の用量は、約０．０００１～約１ｇ／ｋｇ（治療する対象の体重）／日、約０．０００１～約０．００１ｇ／ｋｇ（体重）／日、または、約０．０１ｍｇ～約１ｇ／ｋｇ（体重）／日であってもよい。

【0163】

制御放出製剤
一部の実施形態では、本開示の活性剤を投与する体内に放出される本開示の活性剤が、時間及び体内における位置に応じて制御されることになるように、本明細書に記載の活性剤をデポー剤形態に改質してもよい（例えば、米国特許第４，４５０，１５０号を参照のこと）。本開示の活性剤のデポー剤形態は、例えば、活性剤と、ポリマーなど多孔性物質または非多孔性物質を含む、埋め込み型の組成物であってもよく、活性剤は、多孔性物質に内包されているまたは多孔性物質中に拡散している、及び／または、非多孔性物質の分解により拡散する。そのため、対象の体内における所望の位置へとデポー剤を埋め込むと、活性剤が所定の速度でインプラントから放出される。

【0164】

特定の態様では、活性剤を含む医薬組成物は、任意のタイプのインビボ放出特性を有するように改質されている。一部の態様では、医薬組成物は、即時放出製剤、制御放出製剤、持続放出製剤、徐放製剤、遅延放出製剤、または、二相放出製剤である。制御放出用のペプチドを製剤化するための方法は当該技術分野において周知である。例えば、Ｑｉａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｐｈａｒｍ ３７４：４６－５２（２００９）、ならびに、国際特許出願公開第ＷＯ２００８／１３０１５８号、ＷＯ２００４／０３３０３６号、ＷＯ２０００／０３２２１８号及びＷＯ１９９９／０４０９４２号を参照されたい。

【0165】

本組成物は、例えば、ミセルもしくはリポソームまたは一部のその他の封入形態を更に含んでいてもよく、あるいは、長期貯蔵及び／または送達効果をもたらす徐放形態で投与されてもよい。

【0166】

使用
本開示の抗原結合タンパク質は腫瘍増殖を阻害するのに有用である。特定の理論に束縛されるものではないが、本明細書で提供する抗原結合タンパク質の阻害作用により、がんを治療するための方法においてこのような部分が有用となる。

【0167】

それゆえ、本明細書では、対象内における腫瘍増殖を阻害するための方法、及び、対象内における腫瘍のサイズを縮小させるための方法を提供する。様々な実施形態では、本方法は、対象内における腫瘍増殖を阻害するまたは腫瘍のサイズを縮小させるのに有効な量で本開示の医薬組成物を対象に投与することを含む。様々な態様では、卵巣腫瘍、黒色腫腫瘍、膀胱腫瘍、または、子宮内膜腫瘍の増殖を阻害する。様々な態様では、卵巣腫瘍、黒色腫腫瘍、膀胱腫瘍、または、子宮内膜腫瘍のサイズを縮小させる。

【0168】

本明細書で使用する場合、用語「阻害する」または「縮小させる」及びそれらから派生する単語は、１００％すなわち完全な阻害または縮小でなくてもよい。むしろ、当業者が潜在的な利点または治療効果を有すると認識する阻害または縮小の度合いは様々である。この点において、本開示の抗原結合タンパク質は、任意の量またはレベルに、腫瘍増殖を阻害または腫瘍のサイズを縮小させ得る。様々な実施形態では、本開示の方法によりもたらされる阻害は、少なくとも１０％または約１０％の阻害（例えば、少なくとも２０％または約２０％の阻害、少なくとも３０％または約３０％の阻害、少なくとも４０％または約４０％の阻害、少なくとも５０％または約５０％の阻害、少なくとも６０％または約６０％の阻害、少なくとも７０％または約７０％の阻害、少なくとも８０％または約８０％の阻害、少なくとも９０％または約９０％の阻害、少なくとも９５％または約９５％の阻害、少なくとも９８％または約９８％の阻害）である。様々な実施形態では、本開示の方法によりもたらされる縮小は、少なくとも１０％または約１０％の縮小（例えば、少なくとも２０％または約２０％の縮小、少なくとも３０％または約３０％の縮小、少なくとも４０％または約４０％の縮小、少なくとも５０％または約５０％の縮小、少なくとも６０％または約６０％の縮小、少なくとも７０％または約７０％の縮小、少なくとも８０％または約８０％の縮小、少なくとも９０％または約９０％の縮小、少なくとも９５％または約９５％の縮小、少なくとも９８％または約９８％の縮小）である。

【0169】

本明細書では更に、がん、例えば、ＣＬＤＮ６発現がんを有する対象を治療するための方法を提供する。様々な実施形態では、本方法は、対象内におけるがんを治療するのに有効な量で本開示の医薬組成物を対象に投与することを含む。

【0170】

本明細書の目的において、本明細書で開示する方法のがんは、任意のがん、例えば、リンパ系または血流を介して身体の別の部位に転移し得る、異常で無秩序な細胞分裂により生じた任意の悪性増殖または悪性腫瘍であってもよい。一部の態様では、がんは、急性リンパ性がん、急性骨髄性白血病、肺胞横紋筋肉腫、骨癌、脳癌、乳癌、肛門、肛門管または直腸肛門のがん、眼球のがん、肝内胆管のがん、関節のがん、首、胆嚢または胸膜のがん、鼻、鼻腔または中耳のがん、口腔のがん、外陰部のがん、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性がん、結腸癌、食道癌、子宮頸癌、胃腸カルチノイド腫瘍、ホジキンリンパ腫、下咽頭癌、腎臓癌（ｋｉｄｎｅｙ ｃａｎｃｅｒ）、喉頭癌、肝臓癌、肺癌、悪性中皮腫、黒色腫、多発性骨髄腫、上咽頭癌、非ホジキンリンパ腫、卵巣癌、膵臓癌、腹膜、大網及び腸間膜のがん、咽頭癌、前立腺癌、直腸癌、腎臓癌（ｒｅｎａｌ ｃａｎｃｅｒ）（例えば、腎細胞癌（ＲＣＣ））、小腸癌、軟組織癌、胃癌、精巣癌、甲状腺癌、尿管癌、及び、膀胱癌、からなる群から選択されるがんである。特定の態様では、がんは、頭頸部癌、卵巣癌、子宮頸部癌、膀胱癌及び食道癌、膵臓癌、胃腸癌、胃癌、乳癌、子宮内膜癌及び結腸直腸癌、肝細胞癌、膠芽腫、膀胱癌、肺癌、例えば、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、細気管支肺胞上皮癌、からなる群から選択される。様々な態様では、がんは、卵巣癌、黒色腫、膀胱癌、肺癌、肝臓癌、子宮内膜癌である。様々な態様では、がんは、ＣＬＤＮ６の中程度発現から高発現を特徴とする任意のがんである。例えば、図１～図３を参照されたい。様々な態様では、がんは、急性骨髄性白血病、大型Ｂ細胞リンパ腫、胃癌、前立腺癌、黒色腫、結腸癌、直腸癌、膀胱癌、子宮頸癌、肝臓癌、乳癌、腎明細胞癌、頭頸部癌、肉腫、腎臓非染色性がん、低グレード神経膠腫、副腎皮質癌、膠芽腫、腎乳頭細胞癌、肺扁平上皮癌、甲状腺癌、肺腺癌、膵臓癌、子宮内膜癌、子宮肉腫、または、卵巣癌である。様々な態様では、がんは、卵巣癌、子宮内膜癌、子宮癌、肺癌、胃癌、乳癌、頭頸部扁平上皮癌（ＨＮＳＣＣ）、子宮頸癌、及び、膀胱癌、から選択される。

【0171】

本明細書で使用する場合、用語「治療する」及びそれに関連する単語は、必ずしも１００％すなわち完全な治療を意味するものではない。むしろ、当業者が潜在的な利点または治療効果を有すると認識する治療の度合いは様々である。この点において、本開示のがんを治療するための方法は、任意の量または任意のレベルの治療を提供することができる。更に、本開示の方法により提供される治療は、治療するがんの１つまたは複数の症状もしくは症候または徴候の治療を含んでいてもよい。また、本開示の方法により提供される治療は、がんの進行を遅らせることを包含していてもよい。例えば、本方法は、がんに対するＴ細胞活性または免疫応答を向上させること、腫瘍またはがんの増殖を抑制すること、腫瘍細胞の転移を抑制すること、腫瘍細胞またはがん細胞の細胞死を促進させることなどにより、がんを治療することができる。様々な態様では、本方法は、少なくとも１日間、２日間、４日間、６日間、８日間、１０日間、１５日間、３０日間、２ヶ月間、３ヶ月間、４ヶ月間、６ヶ月間、１年間、２年間、３年間、４年間、または、それ以上の期間、がんの発症または再発を遅延させる目的で治療する。様々な態様では、本方法は、対象の生存期間を延長させる目的で治療する。

【0172】

本開示の抗原結合タンパク質をまた使用して、試料中におけるＣＬＤＮ６を検出してもよく、または、ＣＬＤＮ６陽性がんを診断してもよい。それゆえ、本開示は、試料中におけるクローディン６（ＣＬＤＮ６）を検出するための方法を提供する。様々な実施形態では、本方法は、試料を、本明細書に記載の抗原結合タンパク質、コンジュゲート、または、融合タンパク質と接触させること、及び、ＣＬＤＮ６に結合した抗原結合タンパク質、コンジュゲート、または、融合タンパク質を含む免疫複合体をアッセイすること、を含む。本開示はまた、対象内におけるクローディン６（ＣＬＤＮ６）陽性がんを診断するための方法を提供する。様々な実施形態では、本方法は、対象から採取した細胞または組織を含む生体試料を、本明細書に記載の抗原結合タンパク質、コンジュゲート、または、融合タンパク質と接触させること、及び、ＣＬＤＮ６に結合した抗原結合タンパク質、コンジュゲート、または、融合タンパク質を含む免疫複合体をアッセイすること、を含む。

【0173】

対象
本開示の一部の実施形態では、対象は、マウス及びハムスターなどのげっ歯目の哺乳動物、ウサギなどのウサギ目の哺乳動物、ネコ科（ネコ）及びイヌ科（イヌ）を含む食肉目の哺乳動物、ウシ科（ウシ）及びブタ（Ｓｗｉｎｅｓ）（ブタ（ｐｉｇｓ））を含む偶蹄目の哺乳動物、または、ウマ科（ウマ）を含む奇蹄目の哺乳動物、を含むがこれらに限定されない哺乳動物である。一部の態様では、哺乳動物は、霊長目、Ｃｅｂｏｉｄ目、または、Ｓｉｍｏｉｄ目（サル）の哺乳動物、または、類人猿目（ヒト及びエイプ）の哺乳動物である。一部の態様では、哺乳動物はヒトである。

【0174】

キット
一部の実施形態では、本開示の抗原結合タンパク質はキットで提供される。様々な態様では、キットは、単位用量として抗原結合タンパク質（複数可）を含む。本明細書の目的において、「単位用量」とは、好適な担体中に分散した個々の量のことを意味する。様々な態様では、単位用量は、対象に、所望の効果、例えば、腫瘍増殖の阻害、腫瘍のサイズの縮小、がんの治療をもたらすのに十分な量のことである。それゆえ、本明細書では、任意選択的に単位用量で提供される、本開示の抗原結合タンパク質を含むキットを提供する。様々な態様では、キットは、いくつかの単位用量、例えば、１週間分または１ヶ月分の単位用量を含み、任意選択的に、そのそれぞれは、個別にパッケージ化されている、または別の方法で、その他の単位用量から分離されている。一部の実施形態では、キットの構成要素／単位用量は、患者に投与するための取扱説明書と共にパッケージ化されている。一部の実施形態では、キットは、患者に投与するための１つまたは複数の器具、例えば、針及び注射器などを含む。一部の態様では、本開示の抗原結合タンパク質、その薬学的に許容される塩、抗原結合タンパク質を含むコンジュゲート、または、抗原結合タンパク質を含む多量体もしくは二量体は、レディートゥーユース形態、例えば、注射器、点滴静注バッグなどにプレパッケージされる。一部の態様では、キットは、その他の治療薬もしくは診断薬または薬学的に許容される担体（例えば、溶媒、緩衝剤、希釈剤など）を更に含み、それらとしては、本明細書に記載するもののいずれかが挙げられる。特定の態様では、キットは、薬剤、例えば、化学療法または放射線療法に使用する治療薬と共に、本開示の抗原結合タンパク質を含む。

【0175】

様々な実施形態
本開示の様々な実施形態では、抗原結合タンパク質はヒトクローディン６（ＣＬＤＮ６）タンパク質（配列番号：２００）に結合し、（ａ）抗原結合タンパク質は、ＣＬＤＮ６の細胞外ドメイン（ＥＣＤ）の細胞外ループ２（ＥＬ２）に結合し、ＣＬＤＮ６のＥＣＤの細胞外ループ１（ＥＬ１）に結合しない、（ｂ）クローディン３（ＣＬＤＮ３）、クローディン４（ＣＬＤＮ４）及びクローディン９（ＣＬＤＮ９）のいずれにも結合せず、ＯＶＣＡ４２９細胞が内在的に発現するＣＬＤＮ６に参照抗体が約１２００ｎＭ未満で結合するのを阻害する、または、（ｃ）これらの組み合わせである。様々な例では、抗原結合タンパク質は、ＷＴＡＨＡＩＩＲＤＦＹＮＰＬＶＡＥＡＱＫＲＥＬ（配列番号：２）のアミノ酸配列内のエピトープに結合する、または、ＣＬＤＮ６のＴＡＨＡＩＩＲＤＦＹＮＰＬ（配列番号：３）もしくはＬＶＡＥＡＱＫＲＥＬ（配列番号：４）のアミノ酸配列に結合する。様々な態様では、抗原結合タンパク質は、クローディン３（ＣＬＤＮ３）、クローディン４（ＣＬＤＮ４）及びクローディン９（ＣＬＤＮ９）のうちのいずれか１つまたは複数に結合しない。様々な例では、抗原結合タンパク質はＣＬＤＮ３に結合しない。様々な例では、抗原結合タンパク質は、ＣＬＤＮ６、ＣＬＤＮ４及びＣＬＤＮ９には結合するが、ＣＬＤＮ３には結合しない。様々な例では、抗原結合タンパク質は、ＣＬＤＮ６及びＣＬＤＮ４には結合するが、ＣＬＤＮ３またはＣＬＤＮ９には結合しない。様々な態様では、抗原結合タンパク質は、ＣＬＤＮ６及びＣＬＤＮ９には結合するが、ＣＬＤＮ３またはＣＬＤＮ４には結合しない。

【0176】

様々な例では、本開示の抗原結合タンパク質は、ＯＶＣＡ４２９細胞が内在的に発現するＣＬＤＮ６に参照抗体が約１２００ｎＭ未満で結合するのを阻害し、参照抗体は、配列番号：１８１の軽鎖可変配列及び配列番号：１８２の重鎖可変配列、または、配列番号：１８５の軽鎖可変配列及び配列番号：１８６の重鎖可変配列、を含む。様々な態様では、本開示の抗原結合タンパク質は、ＯＶＣＡ４２９細胞が内在的に発現するＣＬＤＮ６に参照抗体が約１０００ｎＭ未満または７５０ｎＭ未満（例えば、約５００ｎＭ未満、約２５０ｎＭ未満、約１００ｎＭ未満）で結合するのを阻害し、参照抗体は、配列番号：１８１の軽鎖可変配列及び配列番号：１８２の重鎖可変配列、または、配列番号：１８５の軽鎖可変配列及び配列番号：１８６の重鎖可変配列、を含む。

【0177】

様々な実施形態では、抗原結合タンパク質は、（ａ）表ＡまたはＡ１に記載の重鎖ＣＤＲ１アミノ酸配列、すなわち、配列番号：１１、１７、２３、２９、３５、４１、４７、５３、５９、６５、７１、７７、８３、８９、９５、１０１、１０７、１１３、１１９、１２５、１３１、４５２、４５５、４６１、４６５、及び、４７２からなる群から選択される配列、あるいは、わずか１つもしくは２つのアミノ酸が異なるまたは少なくとも７０％もしくは約７０％（例えば、少なくとも８５％または約８５％、少なくとも９０％または約９０％）の配列同一性を有するその変異配列、（ｂ）表ＡまたはＡ１に記載の重鎖ＣＤＲ２アミノ酸配列、すなわち、配列番号：１２、１８、２４、３０、３６、４２、４８、５４、６０、６６、７２、７８、８４、９０、８６、１０２、１０８、１１４、１２０、１２６、１３２、４７５、４５６、４６２、４６６、４６８、及び、４７３からなる群から選択される配列、あるいは、わずか１つもしくは２つのアミノ酸が異なるまたは少なくとも７０％もしくは約７０％（例えば、少なくとも８５％または約８５％、少なくとも９０％または約９０％）の配列同一性を有するその変異配列、（ｃ）表ＡまたはＡ１に記載の重鎖ＣＤＲ３アミノ酸配列、すなわち、配列番号：１３、１９、２５、３１、３７、４３、４９、５５、６１、６７、７３、７９、８５、９１、９７、１０３、１０９、１１５、１２１、１２７、１３３、４５３、４５７、４６３、４６７、４６９、及び、４７４からなる群から選択される配列、あるいは、わずか１つもしくは２つのアミノ酸が異なるまたは少なくとも７０％もしくは約７０％（例えば、少なくとも８５％または約８５％、少なくとも９０％または約９０％）の配列同一性を有するその変異配列、（ｄ）表ＡまたはＡ１に記載の軽鎖ＣＤＲ１アミノ酸配列、すなわち、配列番号：８、１４、２０、３２、３８、４４、５０、５６、６２、６８、７４、８０、８６、９２、９８、１０４、１１０、１１６、１２２、１２８、４４９、４７６、４５８、４６４、及び、４７０からなる群から選択される配列、あるいは、わずか１つもしくは２つのアミノ酸が異なるまたは少なくとも７０％もしくは約７０％（例えば、少なくとも８５％または約８５％、少なくとも９０％または約９０％）の配列同一性を有するその変異配列、（ｅ）表ＡまたはＡ１に記載の軽鎖ＣＤＲ２アミノ酸配列、すなわち、配列番号：９、１５、２１、２７、３３、３９、４５、５１、５７、６３、６９、７５、８１、８７、９３、９９、１０５、１１１、１１７、１２３、１２９、４５０、４７７、４５９、及び、４７１からなる群から選択される配列、あるいは、わずか１つもしくは２つのアミノ酸が異なるまたは少なくとも７０％もしくは約７０％（例えば、少なくとも８５％または約８５％、少なくとも９０％または約９０％）の配列同一性を有するその変異配列、（ｆ）表ＡまたはＡ１に記載の軽鎖ＣＤＲ３アミノ酸配列、すなわち、配列番号：１０、１６、２２、２８、３４、４０、４６、５２、５８、６４、７０、７６、８２、８８、９４、１００、１０６、１１２、１１８、１２４、１３０、４５１、４５４、及び、４６０からなる群から選択される配列、あるいは、わずか１つもしくは２つのアミノ酸が異なるまたは少なくとも７０％もしくは約７０％（例えば、少なくとも８５％または約８５％、少なくとも９０％または約９０％）の配列同一性を有するその変異配列、（ｇ）（ａ）～（ｆ）のいずれか２つ以上の組み合わせ、を含む。

【0178】

様々な態様では、抗原結合タンパク質は、表ＡまたはＡ１に記載の軽鎖ＣＤＲ１アミノ酸配列、軽鎖ＣＤＲ２アミノ酸配列、及び、軽鎖ＣＤＲ３アミノ酸配列、ならびに、表ＡまたはＡ１に記載の重鎖ＣＤＲアミノ酸配列のうちの１つまたは２つ、を含む。一部の例では、抗原結合タンパク質は、表ＡまたはＡ１に記載の重鎖ＣＤＲ１アミノ酸配列、重鎖ＣＤＲ２アミノ酸配列、及び、重鎖ＣＤＲ３アミノ酸配列、ならびに、表ＡまたはＡ１に記載の軽鎖ＣＤＲアミノ酸配列のうちの１つまたは２つ、を含む。様々な態様では、抗原結合タンパク質は、（ａ）配列番号：７４～７９、（ｂ）配列番号：５０～５５、（ｃ）配列番号：１２２～１２７、（ｄ）配列番号：２６～３１、（ｅ）配列番号：１２８～１３３、（ｆ）配列番号：３８～４３、（ｇ）配列番号：６２～６７、（ｈ）配列番号：８０～８５、（ｉ）配列番号：４４～４９、（ｊ）配列番号：８６～９１、（ｋ）配列番号：１０４～１０９、（ｌ）配列番号：５６～６１、（ｍ）配列番号：３２～３７、（ｎ）配列番号：１１０～１１５、（ｏ）配列番号：９８～１０３、（ｐ）配列番号：９２～９７、（ｑ）配列番号：１１６～１２１、（ｒ）配列番号：８～１３、（ｓ）配列番号：６８～７３、（ｔ）配列番号：１４～１９、（ｕ）配列番号：２０～２５、（ｖ）配列番号：４４９～４５３及び４７５、（ｗ）配列番号：４７６～４７７、４５４～４５７、（ｘ）配列番号：４５８～４６３、（ｙ）配列番号：５７、５８、４６４～４６７、（ｚ）配列番号：６８～７１及び４６８～４６９、ならびに、（ａａ）配列番号：１１２、及び４７０～４７４、からなる群から選択される６つのＣＤＲアミノ酸配列、を含む。様々な態様では、抗原結合タンパク質は、（ａ）表Ｂに記載の重鎖可変領域アミノ酸配列、すなわち、配列番号：１３５、１３７、１３９、１４１、１４３、１４５、１４７、１４９、１５１、１５３、１５５、１５７、１５９、１６１、１６３、１６５、１６７、１６９、１７１、１７３、及び、１７５からなる群から選択される配列、あるいは、わずか１つもしくは２つのアミノ酸が異なるまたは少なくとも７０％もしくは約７０％（例えば、少なくとも８５％または約８５％、少なくとも９０％または約９０％）の配列同一性を有するその変異配列、（ｂ）表Ｂに記載の軽鎖可変領域アミノ酸配列、すなわち、配列番号：１３４、１３６、１３８、１４０、１４２、１４４、１４６、１４８、１５０、１５２、１５４、１５６、１５８、１６０、１６２、１６４、１６６、１６８、１７０、１７２、１７４、及び、１７６からなる群から選択される配列、あるいは、わずか１つもしくは２つのアミノ酸が異なるまたは少なくとも７０％もしくは約７０％（例えば、少なくとも８５％または約８５％、少なくとも９０％または約９０％）の配列同一性を有するその変異配列、あるいは、（ａ）と（ｂ）の両方、を含む。様々な態様では、抗原結合タンパク質は、（ａ）配列番号：１５６及び１５７、（ｂ）配列番号：１４８及び１４９、（ｃ）配列番号：１７２及び１７３、（ｄ）配列番号：１４０及び１４１、（ｅ）配列番号：１７４及び１７５、（ｆ）配列番号：１４４及び１４５、（ｇ）配列番号：１５２及び１５３、（ｈ）配列番号：１５８及び１５９、（ｉ）配列番号：１４６及び１４７、（ｊ）配列番号：１６０及び１６１、（ｋ）配列番号：１６６及び１６７、（ｌ）配列番号：１５０及び１５１、（ｍ）配列番号：１４２及び１４３、（ｎ）配列番号：１６８及び１６９、（ｏ）配列番号：１６４及び１６５、（ｐ）配列番号：１６２及び１６３、（ｑ）配列番号：１７０及び１７１、（ｒ）配列番号：１３４及び１３５、（ｓ）配列番号：１５４及び１５５、（ｔ）配列番号：１３６及び１３７、ならびに、（ｕ）配列番号：１３８及び１３９、からなる群から選択される一対のアミノ酸配列を含む。

【0179】

様々な実施形態では、抗原結合タンパク質は、（ａ）表Ｂ１またはＣに記載の重鎖可変領域アミノ酸配列、すなわち、配列番号：３７６～３７９、３８４～３８７、３９１～３９６、４０３～４０８、４１２、４１３、４１６～４１９、４２２～４２７、４７８、４８０、４８２、４８４、４８６、及び、４８８からなる群から選択される配列、あるいは、わずか１つもしくは２つのアミノ酸が異なる、または、少なくとも７０％もしくは約７０％、約８０％、約９０％、もしくは、約９５％の配列同一性を有するその変異配列、（ｂ）表Ｂ１またはＣに記載の軽鎖可変領域アミノ酸配列、すなわち、配列番号：３８０～３８３、３８８～３９０、３９７～４０２、４０９～４１１、４１４、４１５、４２０、４２１、４７９、４８１、４８３、４８５、４８７、及び、４８９からなる群から選択される配列、あるいは、わずか１つもしくは２つのアミノ酸が異なる、または、少なくとも７０％もしくは約７０％、約８０％、約９０％、もしくは、約９５％の配列同一性を有するその変異配列、あるいは、（ｃ）（ａ）と（ｂ）の両方、を含む。様々な態様では、抗原結合タンパク質は、表Ｄに記載の一対のアミノ酸配列を含む。

【0180】

本開示は、（Ａ）任意選択的に、ＹＴＦＴＴＹＴ（配列番号：１１）のアミノ酸配列を含む、ＹＴＦＴＸＹＴ（式中、Ｘは、Ｔ、Ｖ、Ｄ、または、Ｓである）（配列番号：４５２）のアミノ酸配列を含む、ＨＣ ＣＤＲ１、（Ｂ）任意選択的に、ＩＮＰＳＳＧＹＴ（配列番号：１２）のアミノ酸配列を含む、ＩＸＰＳＳＧＹＴ（式中、Ｘは、Ｑ、Ｓ、Ａ、または、Ｎである）（配列番号：４７５）のアミノ酸配列を含む、ＨＣ ＣＤＲ２、（Ｃ）任意選択的に、ＡＮＧＤＹＹＶＡＹ（配列番号：１３）のアミノ酸配列を含む、ＡＸＧＤＹＹＶＡＹ（式中、Ｘは、Ｎ、Ｑ、Ｈ、または、Ｄである）（配列番号：４５３）のアミノ酸配列を含む、ＨＣ ＣＤＲ３、（Ｄ）任意選択的に、ＳＳＶＳＳＴＹ（配列番号：８）のアミノ酸配列を含む、ＳＳＶＳＳＸＹ（式中、Ｘは、Ｔ、Ｖ、Ｆ、または、Ｄである）（配列番号：４４９）のアミノ酸配列を含む、ＬＣ ＣＤＲ１、（Ｅ）任意選択的に、ＳＴＳ（配列番号：９）のアミノ酸配列を含む、ＸＴＸ（式中、１位のＸは、Ｓ、Ｔ、Ｑ、または、Ａであり、３位のＸは、Ｓ、Ｔ、Ｄ、または、Ｑである）（配列番号：４５０）のアミノ酸配列を含む、ＬＣ ＣＤＲ２、及び、（Ｆ）任意選択的に、ＨＱＹＨＲＳＰＬＴ（配列番号：１０）のアミノ酸配列を含む、ＨＸＹＸＲＳＰＬＴ（式中、２位のＸは、Ｑ、Ｈ、または、Ｓであり、４位のＸは、Ｈ、Ｙ、Ｑ、または、Ｓである）（配列番号：４５１）のアミノ酸配列を含む、ＬＣ ＣＤＲ３、を含む、抗原結合タンパク質を提供する。

【0181】

抗原結合タンパク質は、（Ａ）任意選択的に、ＦＴＦＳＮＹＷ（配列番号：２３）のアミノ酸配列を含む、ＦＴＦＳＸＹＸ（式中、５位のＸは、Ｎ、Ｓ、Ｒ、Ｑ、または、Ａであり、７位のＸは、Ｗ、Ｈ、Ｙ、または、Ｆである）（配列番号：４５５）のアミノ酸配列を含む、ＨＣ ＣＤＲ１、（Ｂ）任意選択的に、ＩＲＬＫＳＤＮＹＡＴ（配列番号：２４）のアミノ酸配列を含む、ＩＲＬＫＸＤＸＹＡＴ（式中、５位のＸは、Ｓ、Ｎ、Ａ、または、Ｔであり、７位のＸは、Ｑ、Ｓ、Ａ、または、Ｎである）（配列番号：４５６）のアミノ酸配列を含む、ＨＣ ＣＤＲ２、（Ｃ）任意選択的に、ＮＤＧＰＰＳＧＣ（配列番号：２５）のアミノ酸配列を含む、ＸＤＧＰＰＳＧＸ（式中、１位のＸは、Ｎ、Ｄ、または、Ｔであり、８位のＸは、Ｓ、Ｔ、Ａ、Ｃ、または、Ｙである）（配列番号：４５７）のアミノ酸配列を含む、ＨＣ ＣＤＲ３、（Ｄ）任意選択的に、ＥＮＩＹＳＹ（配列番号：２０）のアミノ酸配列を含む、ＥＸＩＹＳＹ（式中、Ｘは、Ｑ、Ｓ、Ａ、Ｄ、または、Ｎである）（配列番号：４７６）のアミノ酸配列を含む、ＬＣ ＣＤＲ１、（Ｅ）任意選択的に、ＮＡＫ（配列番号：２１）のアミノ酸配列を含む、ＸＡＫ（式中、１位のＸは、Ｑ、Ｓ、Ａ、Ｄ、または、Ｎである）（配列番号：４７７）のアミノ酸配列を含む、ＬＣ ＣＤＲ２、及び、（Ｆ）任意選択的に、ＱＨＨＹＴＶＰＷＴ（配列番号：２２）のアミノ酸配列を含む、ＱＸＨＹＸＶＰＷＴ（式中、２位のＸは、Ｈ、Ｑ、Ｓ、または、Ｔであり、５位のＸは、Ｔ、Ｓ、Ｎ、または、Ｇである）（配列番号：４５４）のアミノ酸配列を含む、ＬＣ ＣＤＲ３、を含む。

【0182】

抗原結合タンパク質は、（Ａ）任意選択的に、ＹＴＦＴＳＹＴ（配列番号：２９）のアミノ酸配列を含む、ＹＴＸＴＸＹＴ（式中、３位のＸは、Ｆ、Ｙ、Ｓ、または、Ｔであり、５位のＸは、Ｓ、Ｔ、Ｙ、または、Ｄである）（配列番号：４６１）のアミノ酸配列を含む、ＨＣ ＣＤＲ１、（Ｂ）任意選択的に、ＩＮＰＳＳＴＹＴ（配列番号：３０）のアミノ酸配列を含む、ＩＸＰＳＳＸＹＴ（式中、２位のＸは、Ｑ、Ｓ、Ａ、または、Ｎであり、６位のＸは、Ｔ、Ｓ、Ｖ、Ｄ、または、Ｇである）（配列番号：４６２）のアミノ酸配列を含む、ＨＣ ＣＤＲ２、（Ｃ）任意選択的に、ＳＲＧＥＬＧＧＦＡＹ（配列番号：３１）のアミノ酸配列を含む、ＸＲＧＥＸＧＧＦＡＹ（式中、１位のＸは、Ｓ、Ａ、Ｔ、または、Ｖであり、５位のＸは、Ｌ、Ｖ、または、Ｆである）（配列番号：４６３）のアミノ酸配列を含む、ＨＣ ＣＤＲ３、（Ｄ）任意選択的に、ＱＳＬＶＨＳＤＧＮＴＹ（配列番号：２６）のアミノ酸配列を含む、ＱＳＬＶＨＳＸＧＸＴＹ（式中、７位のＸは、Ｄ、Ｎ、Ｅ、Ｑ、Ｓ、または、Ａであり、９位のＸは、Ｑ、Ｓ、Ａ、Ｄ、または、Ｎである）（配列番号：４５８）のアミノ酸配列を含む、ＬＣ ＣＤＲ１、（Ｅ）任意選択的に、ＫＶＳ（配列番号：２７）のアミノ酸配列を含む、ＸＶＸ（式中、１位のＸは、Ｋ、Ｑ、または、Ｒであり、３位のＸは、Ｓ、Ｔ、または、Ｖである）（配列番号：４５９）のアミノ酸配列を含む、ＬＣ ＣＤＲ２、及び、（Ｆ）任意選択的に、ＳＱＳＴＨＶＰＹＴ（配列番号：２８）のアミノ酸配列を含む、ＳＸＸＴＨＶＰＹＴ（式中、２位のＸは、Ｑ、Ｈ、または、Ｔであり、３位のＸは、Ｓ、Ｇ、Ｔ、または、Ｄである）（配列番号：４６０）のアミノ酸配列を含む、ＬＣ ＣＤＲ３、を含む。

【0183】

様々な態様では、本開示の抗原結合タンパク質は、抗体、例えば、モノクローナル抗体である。様々な例では、抗原結合タンパク質はＩｇＧである。様々な態様では、抗原結合タンパク質は、軟寒天３Ｄ増殖アッセイ内におけるコロニー増殖を少なくとも約５０％阻害する、または、ヒトがん細胞を注入した異種移植マウス内における腫瘍増殖を阻害する。様々な態様では、抗原結合タンパク質は、卵巣癌細胞、黒色腫癌細胞、膀胱癌細胞、または、子宮内膜癌細胞を注入した異種移植マウス内における腫瘍増殖を阻害する。様々な例では、抗原結合タンパク質は、卵巣癌細胞、膀胱癌細胞、または、子宮内膜癌細胞を注入した異種移植マウス内における腫瘍増殖を少なくとも５０％阻害する。

【0184】

本開示は、本明細書に記載の抗原結合タンパク質と非相同部分を含むコンジュゲートを提供する。本開示はまた、本明細書に記載の抗原結合タンパク質を含む融合タンパク質を提供する。本開示は、本開示の抗原結合タンパク質、コンジュゲート、または、融合タンパク質、をコードするヌクレオチド配列を含む核酸を更に提供する。本開示は、本開示の抗原結合タンパク質、コンジュゲート、または、融合タンパク質、をコードするヌクレオチド配列を含む核酸を含むベクターを提供する。本開示では更に、本開示の核酸またはベクターを含む宿主細胞を提供する。

【0185】

本開示は、（ｉ）本開示の宿主細胞を細胞培養培地内で培養すること（宿主細胞は、先行請求項のいずれか１項に記載の抗原結合タンパク質をコードするヌクレオチド配列を含む核酸を含む）、及び、（ｉｉ）細胞培養培地から抗原結合タンパク質を回収すること、を含む、クローディン６（ＣＬＤＮ６）タンパク質に結合する抗原結合タンパク質を製造するための方法を提供する。（ｉ）本開示の宿主細胞を細胞培養培地内で培養すること（宿主細胞は、本開示の融合タンパク質をコードするヌクレオチド配列を含む核酸を含む）、及び、（ｉｉ）細胞培養培地から融合タンパク質を回収すること、を含む、クローディン６（ＣＬＤＮ６）タンパク質に結合する抗原結合タンパク質を含む融合タンパク質を製造するための方法も提供する。

【0186】

本開示は更に、本開示の抗原結合タンパク質、コンジュゲート、融合タンパク質、核酸、ベクター、宿主細胞、または、これらの組み合わせを、薬学的に許容される担体、希釈剤または添加剤と混合することを含む、医薬組成物を製造するための方法を提供する。本開示の抗原結合タンパク質、コンジュゲート、融合タンパク質、核酸、ベクター、宿主細胞、または、これらの組み合わせと、薬学的に許容される担体、希釈剤または添加剤、を含む、医薬組成物も提供する。

【0187】

本明細書では、がんを治療するのに有効な量で本明細書に記載の医薬組成物を対象に投与することを含む、ＣＬＤＮ６発現がんを有する対象を治療するための方法を提供する。腫瘍増殖を阻害するのに有効な量で本明細書に記載の医薬組成物を対象に投与することを含む、対象内における腫瘍増殖を阻害するための方法も提供する。本開示は、腫瘍のサイズを縮小させるのに有効な量で本明細書に記載の医薬組成物を対象に投与することを含む、対象内における腫瘍のサイズを縮小させるための方法を提供する。がんの再発を予防するのに有効な量で本明細書に記載の医薬組成物を対象に投与することを含む、対象内におけるがんの再発を予防するための方法を更に提供する。

【0188】

本開示は、試料を、本開示の抗原結合タンパク質、コンジュゲート、または、融合タンパク質と接触させること、及び、ＣＬＤＮ６に結合した抗原結合タンパク質、コンジュゲート、または、融合タンパク質、を含む免疫複合体をアッセイすること、を含む、試料中のクローディン６（ＣＬＤＮ６）を検出するための方法を提供する。本明細書では、対象から採取した細胞または組織を含む生体試料を、本開示の抗原結合タンパク質、コンジュゲート、または、融合タンパク質と接触させること、及び、ＣＬＤＮ６に結合した抗原結合タンパク質、コンジュゲート、または、融合タンパク質、を含む免疫複合体をアッセイすること、を含む、対象内におけるクローディン６（ＣＬＤＮ６）陽性がんを診断するための方法についても提供する。

【0189】

本開示はまた、ＣＬＤＮ６の低過剰発現と診断された対象内におけるがんを治療するための方法を提供する。様々な実施形態では、本方法は、がんの再発を予防するのに有効な量で本明細書で開示する医薬組成物を対象に投与することを含む。一部の態様では、投与することは、腫瘍細胞におけるアポトーシスを誘導し、任意選択的に、投与することは、ＣＬＤＮ６を発現する細胞におけるアポトーシスを誘導する。様々な態様では、対象は腫瘍を有し、腫瘍は、４つのグループ、高発現、中発現、低発現、及び、非発現のうちの１つへと半定量的に分類される。様々な例では、高発現は、１２対数Ｆｒａｇｍｅｎｔｓ Ｐｅｒ Ｋｉｌｏｂａｓｅ Ｍｉｌｌｉｏｎ（ＦＰＫＭ）超のＣＬＤＮ６ ＲＮＡと定義され、ＣＬＤＮ６ ＲＮＡはＲＮＡＳｅｑにより測定される、または、免疫組織化学（ＩＨＣ）で測定したＣＬＤＮ６タンパク質レベルは３＋超である。様々な例では、中発現は、１０対数ＦＰＫＭ超のＣＬＤＮ６ ＲＮＡと定義され、ＣＬＤＮ６ ＲＮＡはＲＮＡＳｅｑにより測定される、または、ＩＨＣで測定したＣＬＤＮ６タンパク質レベルは２＋超である。様々な例では、低発現は、６対数ＦＰＫＭ超のＣＬＤＮ６ ＲＮＡと定義され、ＣＬＤＮ６ ＲＮＡはＲＮＡＳｅｑにより測定される、または、ＩＨＣで測定したＣＬＤＮ６タンパク質レベルは１＋超である。様々な例では、非発現は、６対数ＦＰＫＭ未満のＣＬＤＮ６ ＲＮＡと定義され、ＣＬＤＮ６ ＲＮＡはＲＮＡＳｅｑにより測定される、または、ＣＬＤＮ６タンパク質レベルはＩＨＣの検出限界未満である。様々な態様では、上記腫瘍を有する対象も同様に、ＣＬＤＮ６の高発現、中発現、低発現、または、非発現と記載される。

【0190】

本開示を単に例示するために以下の実施例を提供するが、いかなる様式においてもその範囲を限定するものではない。

【実施例0191】

［実施例１］
本実施例では、細胞と組織の異なる供給源におけるＣＬＤＮ６ ＲＮＡレベルの解析についての説明を行う。

【0192】

異なる供給源物質におけるＣＬＤＮ６発現のベースラインを設定するために、患者試料、正常組織、及び、Ｔｒａｎｓｌａｔｉｏｎａｌ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ（ＴＯＲＬ）が作製した細胞株におけるＣＬＤＮ６発現の発現レベルを評価した。

【0193】

Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ（ＮＣＩ）が管理しているＴｈｅ Ｃａｎｃｅｒ Ｇｅｎｏｍｅ Ａｔｌａｓ（ＴＣＧＡ）データベース内に含まれる情報を利用して、患者試料中におけるＣＬＤＮ６ ＲＮＡのレベルを測定した。Ｃｏｍｍｏｎ Ｆｕｎｄが管理しているＧｅｎｏｔｙｐｅ－Ｔｉｓｓｕｅ Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ（ＧＴＥＸ）データベース内の情報を利用して、正常組織内におけるＣＬＤＮ６レベルを測定した。ＧＴＥＸデータベースに由来する組織の解析により、その他の組織の中でもとりわけ、脳、下垂体、膵臓、腎臓、肺、甲状腺、子宮頸部を含む様々な部位において、ＣＬＤＮ６が検出可能であることが判明した（図１）。

【0194】

Ａｇｉｌｅｎｔ ４４Ｋマイクロアレイ（４×４４Ｋアレイチップ、Ａｇｉｌｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｓａｎｔａ Ｃｌａｒａ，ＣＡ）及びＲＮＡシークエンシング（ＲＮＡ-Ｓｅｑ）アッセイを使用して、ＴＯＲＬがん細胞株内におけるＣＬＤＮ６発現レベルを測定した。ＢＧＩ Ａｍｅｒｉｃａｓ（Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ，ＭＡ）において、ＢＧＩ Ａｍｅｒｉｃａｓの「定量用ＲＮＡＳｅｑ」サービスを使用してＲＮＡＳｅｑを実施した。図２及び図３に示すとおり、乳癌細胞、腎臓癌細胞、結腸癌細胞、肉腫細胞、及び、肝臓癌細胞内においてＣＬＤＮ６発現レベルが検出可能であったが、卵巣癌細胞、頭頸部癌細胞、肺癌細胞、及び、膀胱癌細胞が最も高いレベルのＣＬＤＮ６を発現していた。

【0195】

［実施例２］
本実施例では、ＣＬＤＮ６を過剰発現するように遺伝子操作された細胞の作製についての説明を行う。

【0196】

ＣＬＤＮ６を過剰発現するように遺伝子操作されたモデルを作製した。これらのモデルを使用して、実施例５に記載のＣＬＤＮ６抗体の有効性を確認した。簡潔に説明すると、ＣＭＶプロモーターと脳心筋炎ウイルス（ＥＭＣＶ）の弱毒された配列内リボソーム進入部位（ＩＲＥＳ）を有するバイシストロン性ベクター内に、ＣＬＤＮ６をコードするヌクレオチド配列を導入した。目的遺伝子（ＧＯＩ）ｃＤＮＡ（ＣＬＤＮ６）とピューロマイシンｃＤＮＡの間にＩＲＥＳを配置した。ウッドチャック転写後調節因子（ＷＰＲＥ）をピューロマイシンｃＤＮＡの下流に配置した。ベクターはまた、ＧＦＰマーカー配列またはＭｙｃＤＤＫタグの一方を発現していた。ＧＦＰを含有する発現ベクターの配列は、本明細書において配列番号：１８９として提供されている。

【0197】

ＨＥＫ２９３Ｔ細胞（スクリーニング用途用）及びＮＩＨ３Ｔ３細胞（免疫化用）の中に発現ベクターをウイルス形質導入した。ピューロマイシンを含有する培地（１μｇ／ｍｌ）内における生存に基づいて、明確に形質導入された細胞を選択した。明確な細胞をサブクローニングして、安定して均一な、ＣＬＤＮ６過剰発現細胞のクローン集団を得た。

【0198】

ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ Ａｃｃｕｒｉ^（商標）フローサイトメーター（Ｓａｎ Ｊｏｓｅ，ＣＡ）上の参照ＣＬＤＮ６モノクローナル抗体（ｍＡｂ）を使用したフローサイトメトリーにより、サブクローンＣＬＤＮ６発現を確認した。二次抗体及びコンジュゲート：Ａｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ（登録商標）６４７ヤギ抗マウスＩｇＧ（ｍｉｎｉｍａｌ ｘ－ｒｅａｃｔｉｖｉｔｙ）抗体（Ｂｉｏｌｅｇｅｎｄ，Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ；カタログ番号４０５３２２）を使用して、参照ＣＬＤＮ６ ｍＡｂとサブクローンが発現するＣＬＤＮ６の間の結合活性を検出した。

【0199】

ＣＬＤＮ６－緑色蛍光タンパク質（ＧＦＰ）融合タンパク質を発現する細胞を用いたＣｅｌｌａｖｉｓｔａ（登録商標）イメージングシステム（Ｓｙｎｅｎｔｅｃ，Ｍｏｕｎｔａｉｎ Ｖｉｅｗ，ＣＡ）を使用した蛍光顕微鏡により、ＣＬＤＮ６の細胞局在を確認した。図４に示すとおり、細胞膜内にＧＦＰの蛍光が検出され、ＣＬＤＮ６が細胞膜に局在していることが立証された。

【0200】

［実施例３］
本実施例では、参照抗体及び対照抗体の作製についての説明を行う。

【0201】

抗体の重鎖及び軽鎖可変領域をＥｘｐｉＣＨＯ^（商標）Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ Ｓｙｓｔｅｍ（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ，Ｗａｌｔｈａｍ，ＭＡ）内にクローニングして組換えマウスＩｇＧ２Ａキメラ抗体を作製することにより、ベンチマーク（参照）ＣＬＤＮ６特異的抗体及び対照抗体を作製した。実施例５に記載の新たに作製したＣＬＤＮ６特異的抗体と共に、これらの抗体の試験を行った。

【0202】

簡潔に説明すると、製造業者のプロトコルに従いＥｘｐｉＣＨＯ^（商標）Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ Ｓｙｓｔｅｍ（カタログ番号：Ａ２９１３３，ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ，ＵＳＡ）を使用して、対照抗体配列とベンチマーク抗体配列を含有するプラスミドをトランスフェクションした。キットに備えられた培地内で、１日目に３７℃、８％ＣＯ_２下で、それから、トランスフェクション後、３２℃、５％ＣＯ_２下で、細胞を培養した。１，０００ｇで１０分間に続き５，０００ｇで３０分間の遠心分離でＥｘｐｉＣＨＯ^（商標）培養培地を透明にすることにより、抗体を精製した。次に、０．４５μｍフィルターに続き０．２２μｍフィルターを使用して上清を濾過した。それに続き、製造業者のプロトコルに従いプロテインＡ／Ｇ樹脂（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｃａｒｌｓｂａｄ，ＣＡ；カタログ番号２０４２４）を使用して、上清に対してアフィニティ精製を実施した。ＥＬＩＳＡ精製に先立ち、培養培地内における抗体力価を大まかに測定して、注入した培地の量が樹脂の結合能の８０％未満を占めることを確実なものとした。インキュベーション後、ＰＢＳで樹脂を洗浄し溶出緩衝液（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，カタログ番号２１００４）で溶出した。トリス緩衝液（ｐＨ８．０）を加えることにより、溶出画分を直ちに生理学的ｐＨに調整した。それに続き、ＰＢＳ緩衝液で、Ａｍｉｃｏｎ Ｕｌｔｒａ－１５ Ｃｅｎｔｒｉｆｕｇａｌ Ｆｉｌｔｅｒ Ｕｎｉｔ（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，カタログ番号ＵＦＣ９００３２４）を使用して、精製抗体に対して緩衝液交換及びタンパク質濃縮を実施した。ＢＣＡタンパク質アッセイで抗体濃度を測定した。ＳＤＳ－ＰＡＧＥ及びクマシー染色を実施して抗体の純度を検査した。精製タンパク質をアリコートして、長期保存用に－８０℃で保管、または、即時使用用に４℃で保管した。

【0203】

非還元条件下対還元条件下におけるＳＤＳ－ＰＡＧＥに続くクマシー染色により抗体の統合性を確認すると、非還元条件下で１５０ｋＤａあたりに１本の主要なバンドが認められ、その一方で、還元条件下で５０ｋＤａ及び２５ｋＤａに２本のバンドが認められた。

【0204】

プラスミド内に含まれる抗体配列がＣＬＤＮ３、ＣＬＤＮ４またはＣＬＤＮ９に特異的な抗体配列である以外は基本的に同一の方法で、配列類似性を有するその他のＣＬＤＮファミリーメンバー（図５）、すなわち、ＣＬＤＮ３、ＣＬＤＮ４及びＣＬＤＮ９に特異的な抗体を作製した。

【0205】

［実施例４］
本実施例では、内在性のＣＬＤＮ６を高発現する細胞株の特性解析についての説明を行う。

【0206】

ＦＡＣＳ及びウェスタンブロットにより、がん細胞株のパネルについて、それら細胞株におけるＣＬＤＮ６の内在性発現の解析を行った。簡潔に説明すると、ＣＬＤＮ６を過剰発現している細胞（例えば、実施例２に記載の、ＣＬＤＮ６を過剰発現しているＨＥＫ２９３Ｔ細胞）、及び、実施例１で測定したところＣＬＤＮ６を高レベルまたは低レベルで内在的に発現している細胞株、を使用したＦＡＣＳにより、標的への抗体の結合を確認した。参照抗体または対照抗体（実施例３に記載）と共にＣＬＤＮ６発現細胞を氷上で３０分間インキュベートし、洗浄後、Ａｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ（登録商標）６４７コンジュゲートヤギ抗マウスＩｇＧ（ｍｉｎｉｍａｌ ｘ－ｒｅａｃｔｉｖｉｔｙ）抗体（Ｂｉｏｌｅｇｅｎｄ カタログ番号４０５３２２）と共に氷上で３０分間インキュベートした。ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ Ａｃｃｕｒｉ^（商標）フローサイトメーター（Ｓａｎ Ｊｏｓｅ，ＣＡ）で蛍光を読んだ。

【0207】

参照抗体及び対照抗体を用いて、ニトロセルロース上でウェスタンブロットを実施した。簡潔に説明すると、細胞溶解物に由来する試料を煮沸してタンパク質成分を変性させた。ＳＤＳ－ＰＡＧＥ（ＳＤＳポリアクリルアミドゲル電気泳動）を使用して、ポリペプチドの長さ毎に変性タンパク質を分離した。次に、分離タンパク質をアクリルアミドゲルからニトロセルロース膜に転写した。２％ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）溶液を使用して膜をブロックし、非特異的な抗体結合を最小化した。参照抗体または対照抗体と共に膜をインキュベートした。参照抗体または対照抗体を認識する西洋わさびペルオキシダーゼ（ＨＲＰ）コンジュゲート二次抗体で膜を染色して、化学発光により二次抗体を検出した。

【0208】

過剰発現株を使用して対照抗体及び参照抗体を確認し、確認が済むと、対照抗体及び参照抗体を使用して内在性の細胞株を特性決定した。ＣＬＤＮ６を過剰発現している細胞を陽性対照としてこれらのアッセイに含ませた。

【0209】

子宮内膜癌細胞株、膀胱癌細胞株、肺癌細胞株、及び、上部ＧＩ癌細胞株に加えて、４種の卵巣癌細胞株が、表面上に高レベルでＣＬＤＮ６を発現することがＦＡＣＳアッセイで判明した。高レベルのＣＬＤＮ６発現はまた、ウェスタンブロットにより検出された。ウェスタンブロットによる検出で、別の２種の卵巣癌細胞株、別の肝臓癌細胞株、別の肺癌細胞株、及び、別の上部ＧＩ癌細胞株が、表面上に中レベルでＣＬＤＮ６を発現することが判明した。子宮内膜腫瘍細胞及び膀胱腫瘍細胞もまたインビボの異種移植片として高レベルのＣＬＤＮ６を発現した。試験したがん細胞株によるＣＬＤＮ６の内在性発現レベルについては表２にまとめている。

【0210】

【表20】

【0211】

［実施例５］
本実施例では、ＣＬＤＮ６特異的抗体を作製するためのマウスの免疫化についての説明を行う。

【0212】

Ｆｒｅｄ Ｈｕｔｃｈｉｎｓｏｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｃｅｎｔｅｒの技術に従い３種の異なるペプチド免疫原の混合物でＢａｌｂ／ｃマウス及びＣＤ１マウスを免疫化することにより、ＣＬＤＮ６特異的抗体を作製した。３種のペプチドは、ＣＬＤＮ６細胞外ドメイン内の第２のループ（すなわち、ＥＬ２）にまたがっていた。ペプチドとしては、全長のＥＬ２、ＥＬ２の第１（Ｎ末端）の半分にまたがるペプチド、及び、ＥＬ２の第２（Ｃ末端）の半分にまたがるペプチドが挙げられる。３種のペプチドの配列を表３に記載する。

【0213】

【表21】

【0214】

また、ヒトＣＬＤＮ６－ｍｙｃ－ＤＤＫ発現ベクターを含むプラスミドを使用して、全長ＣＬＤＮ６を過剰発現している３Ｔ３細胞でマウスを免疫化した。

【0215】

免疫化マウスから脾細胞を採取し、ＢＴＸ Ｅｌｅｃｔｒｏｆｕｓｉｏｎ（ＢＴＸ，Ｈｏｌｌｉｓｔｏｎ，ＭＡ）を用いて骨髄腫株と融合して、ハイブリドーマを作製した。７６８０の初代ハイブリドーマ培養物を作製し、３８４ウェルプレート内で培養した。３種の異なるペプチド標的を発現するビーズを使用したビーズアレイにより、抗体がペプチドに結合する能力を評価した。１９２０の潜在的な陽性抗体を９６ウェルプレートに再アレイし、フローサイトメトリーを用いて、内在細胞株モデル及び人工細胞株モデルに対するスクリーニングを更に行った。

【0216】

次に、陽性ハイブリドーマ上清について、フローサイトメトリーを用いて、標的領域（例えば、その他のＣＬＤＮタンパク質）に対する配列類似性を有する内在モデル及び人工モデルのタンパク質に対するカウンタースクリーニングを行った。第２のスクリーニング及びカウンタースクリーニングから、更なる試験用に約２０のＣＬＤＮ６特異的抗体を選択した。これらの抗体をサブクローニングして、可変重鎖配列及び可変軽鎖配列を同定した。表Ｂ及び配列表を参照されたい。

【0217】

ＥｘｐｉＣＨＯ^（商標）Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎを使用してＣＬＤＮ６抗体を全長ＩｇＧ抗体としてフォーマットした。抗体の重鎖及び軽鎖可変領域を、ｐｃＤＮＡ^（商標）３．４－ＴＯＰＯ^{（登録商標）}ベクター（カタログ番号：Ａ１４６９７，ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ，ＵＳＡ）をベースとして研究室で遺伝子操作した抗体発現ベクターにクローニングし、キット（ＥｘｐｉＣＨＯ^（商標）Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ Ｓｙｓｔｅｍ，カタログ番号：Ａ２９１３３，ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ，ＵＳＡ）内において提供されるプロトコルに従いＣＨＯ細胞にトランスフェクションした。抗体を精製してから、抗体のＣＬＤＮ６への細胞表面結合及び抗体ＩＣ５０を、製造業者のプロトコルに従いＡｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ（登録商標）６４７ ＮＨＳエステル（スクシンイミジルエステル）（カタログ番号Ａ２０１０６，ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）をＣＬＤＮ６抗体に直接コンジュゲートしたＦＡＣＳで測定した。１５０，０００の細胞を含む５０μｌ容積のシステムを用いて、０．３２ｎＭ～１０００ｎＭ（系列希釈１：５、６点）までで、ＣＬＤＮ６抗体を試験した。

【0218】

ＦＡＣＳアッセイにおいて、ＣＬＤＮ６発現細胞を使用して、細胞表面上のＣＬＤＮ６に結合してその他のＣＬＤＮファミリーメンバーと交差反応するＣＬＤＮ６抗体の能力を測定した。ＧＦＰに融合したヒトＣＬＤＮ６、ＧＦＰ、ＣＬＤＮ９－ＧＦＰ、ＣＬＤＮ４－ＧＦＰ、もしくは、ＣＬＤＮ３－ＧＦＰに融合したマウスＣＬＤＮ６、または、ＧＦＰ単独（ＣＬＤＮ６を伴わない）、を発現するように遺伝子操作したＨＥＫ２９３Ｔ細胞を、ＣＬＤＮ６発現の人工モデルとして使用した。ＡＲＫ２細胞、ＯＶＣＡ４２９細胞、ＬＳ５１３細胞、及び、ＭＣＦ７細胞を、ＣＬＤＮ６発現の内在モデル、及び、ＣＬＤＮ３／４発現用のモデルとして使用した。

【0219】

試験したそれぞれのタイプの細胞及びそれぞれのｍＡｂ用に、細胞表面タンパク質を保護するためにＥＤＴＡ（トリプシンの代わりに）を用いて培養フラスコの表面から細胞を剥離させた。次に、Ａｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ（登録商標）標識ＣＬＤＮ６ｍＡｂと共に剥離細胞を、所定濃度、暗黒下、氷上で３０分間インキュベートした。ＣＬＤＮ６ ｍＡｂをＡｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ（登録商標）６４７ＮＨＳエステル（スクシンイミジルエステル）で直接標識した。洗浄後、ＦＬ４Ｈチャネルで抗体－抗原タンパク質結合を検出するＢＤ Ａｃｃｕｒｉ（商標）Ｆｌｏｗ Ｃｙｔｏｍｅｔｅｒ Ｃ６を用いて細胞を読んだ。それぞれの抗体を様々な濃度で試験して用量－蛍光曲線を作成した。生物学的用量反応データをプロットしてＥＣ５０／ＩＣ５０を得るための曲線タイプにフィッティングすることができるオンラインで利用可能な極めて簡便なＩＣ５０ツールキットを使用して、ＦＬ４Ｈ（生シングレット細胞にゲートをかけた）の値に基づき、抗体のＥＣ５０／ＩＣ５０（最大値の半分における抗体の濃度）を計算した。最大値は、蛍光が最大限となる、抗体の最低濃度であった。抗体がその他のＣＬＤＮタンパク質、例えば、ＣＬＤＮ９、ＣＬＤＮ３及びＣＬＤＮ４などと交差反応する能力についても抗体をスクリーニングした。これらの値を使用して、試験した抗体セットにおけるそれぞれの抗体の相対親和性を測定した。類似した方法を使用して（しかし、ＣＬＤＮ６、ＣＬＤＮ３、ＣＬＤＮ４及びＣＬＤＮ９の異なる発現プロファイルを有する細胞を用いて）、交差反応性データを得た。

【0220】

この方法で測定された相対親和性データ及び交差反応性データについては、表４及び５に列挙している。

【0221】

【表22】

【0222】

【表23】

【0223】

［実施例６］
本実施例では、キメラマウスＩｇＧ ｍＡｂの特性解析についての説明を行う。

【0224】

軟寒天３Ｄ増殖アッセイ及び異種移植片結合アッセイを実施して、実施例５に記載のｍＡｂを更に特性決定した。簡潔に説明すると、４８ウェルプレートのそれぞれのウェルについて、１×ＲＰＭＩ培地内の０．６％ＳｅａＰｌａｑｕｅアガロース中の１０，０００の細胞を含有する２５０μＬの最上層混合液を、１×ＲＰＭＩ培地内の固化した２５０ｕＬの０．６％ＳｅａＰｌａｑｕｅアガロースの下部層の上部に播種した。１×ＲＰＭＩ培地を含有する２５０ｕＬの液体フィーダー層を固化した最上層上に入れた。トラスツズマブ、ＣＬＤＮ６ ｍＡｂ、または、マウスＩｇＧ２ａ対照を含有させるまたは含有させずに、１５０ｎｇ／ｍＬ（１ｕＭ）で開始して１．５ｎｇ／ｍＬで終了する１：１０に希釈して、軟寒天アッセイの全３層を調製した。それぞれの試験条件を複製を用いて実施した。細胞を３週間コロニー形成させてから、０．０５％ニュートラルレッドで染色を行い、ＥＶＯＳ ＸＬ倒立光学顕微鏡で観察した。処理対対照においてコロニー数が≧２０％減少した細胞株を感受性とみなした。

【0225】

表６に示すとおり、示した抗体で処理すると、細胞株の多くがコロニー数の減少を示した。

【0226】

【表24】

【0227】

ヒトがん細胞株を注入した異種移植マウスを用いてインビボ結合試験を実施した。簡潔に説明すると、６週齢のＣＤ－１無胸腺ヌードマウス（Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）を用いてヒトがん細胞株の異種移植モデルを作製した。それぞれの細胞株の皮下注入においては、以下の条件、ＡＲＫ２では０．７５×１０^７の細胞、ＵＭＵＣ４では１．０×１０^７の細胞、ＯＶ９０では１．０×１０^７の細胞、及び、Ｍ２０２では０．５×１０^７の細胞（全て、５０％マトリゲル（ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）を含む）、に従った。十分な数のマウスに注入を行い、治療群あたり８匹のマウスを得た。腫瘍が１５０～３００ｍｍ^３の平均サイズに到達すると、マウスを治療群に無作為化した。治療用に、それぞれの治療抗体（ＡＢ３、ＡＢ２、参照Ａｂ１、参照Ａｂ２、参照Ａｂ３（トラスツズマブ）、及び、非標的化ＩｇＧ２対照）を、尾静脈（ＩＶ）注入用の１ｍｇ／ｍｌの作用濃度となるように滅菌生理食塩水中に希釈した。Ｍ２０２試験用に、トラメチニブ（ＤＭＳＯ溶媒和物、ＭｅｄＣｈｅｍ Ｅｘｐｒｅｓｓ）を、５日間の投与、２日間の休薬による最初の週間サイクルのスケジュールで、１．０ｍｇ／ｋｇ（１０％Ｃｒｅｍａｐｈｏｒ，１０％ＰＥＧ４００）でＰＯ投与してから、残りの２週間の投与では０．５ｍｇ／ｋｇに減量して投与した。週に３回キャリパーで腫瘍異種移植片を測定し、高さ×幅×長さと掛けることにより腫瘍容積（ｍｍ^３）を求めた。２～７週間マウスを治療した。試験終了時、動物を安楽死させてから腫瘍組織を切除及び分割して、バイオマーカー解析用の急速冷凍組織またはホルマリン固定パラフィン包埋（ＦＦＰＥ）組織として保存した。全ての動物実験は、ＩＡＣＵＣ、及び、Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ ＣａｌｉｆｏｒｎｉａのＬｏｓ Ａｎｇｅｌｅｓ Ａｎｉｍａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅにより承認されたプロトコル下で実施した。ＳｔｕｄｙＤｉｒｅｃｔｏｒ（Ｓａｎ Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ，ＣＡ）のＳｔｕｄｙＬｏｇソフトウェアを使用してデータを解析した。結果はそれぞれの群の平均容積で示している。エラーバーは平均値の標準誤差（ＳＥ）を示している。

【0228】

異種移植アッセイの結果については図６～図１０に示している。図６Ａ及び図６Ｂに示すとおり、ＡＢ２及びＡＢ３のそれぞれは、子宮内膜腫瘍を有するマウス内における１４日目の腫瘍容積において、対照ＩｇＧ２抗体と比較して、大幅な平均変化量をもたらした。図７Ａ及び図７Ｂに示すとおり、ＡＢ３は、膀胱腫瘍を有するマウス内における３５日目の腫瘍容積において、対照ＩｇＧ２抗体と比較して、大幅な平均変化量をもたらした。図８Ａ及び図８Ｂは、ＡＢ２及びＡＢ３のそれぞれが、卵巣腫瘍を有するマウス内における２０日目の腫瘍容積において、対照ＩｇＧ２抗体と比較して、大幅な平均変化量をもたらしたことを示している。図９Ａ及び図９Ｂは、図９Ａ及び図９Ｂに使用したモデルがＣＬＤＮ６、ＣＬＤＮ３、ＣＬＤＮ４及びＣＬＤＮ９のいずれも発現せず、その結果、陰性対照として使用されたことから、ＡＢ３がＣＬＤＮ特異的な様式で作用したことを示している。図９Ａ及び図９Ｂのデータはまた、ＡＢ３が、参照Ａｂ１及び参照Ａｂ２と比較してより少ないオフターゲット活性を有していることを示唆している。図１０Ａは図６～図９の結果をまとめたものである。図１０Ａに示すとおり、ＡＢ３は、そのそれぞれがＣＬＤＮ６を発現する子宮内膜腫瘍、膀胱腫瘍、及び、卵巣腫瘍を有するマウス内における腫瘍増殖を有意に抑制したが、ＣＬＤＮ６を発現しない黒色腫腫瘍（図１０Ｂ）を有するマウス内における腫瘍増殖を抑制しなかった。図１１に示すとおり、治療中のマウスの体重の平均変化は有意に変化せず、治療の安全性を示唆していた。

【0229】

ヒト卵巣癌細胞株であるＯＶ９０の異種移植モデルを用いて、第２のセットの実験を実施した。実施例５に記載の１０種のｍＡｂのうちの１つ、対照抗体（マウスＩｇＧ２ａ抗体、参照ＣＬＤＮ６ Ａｂ）、または、ＰＢＳ溶媒対照をマウスに注入した。群あたり８匹のマウスがおり、それぞれの動物に４日毎に１０ｍｇ／ｋｇの抗体を静脈内注入した。図１２Ａ及び図１２Ｂに示すとおり、実施例５に記載の数種類の抗体は、卵巣腫瘍を有するマウス内における腫瘍容積を減少させた。溶媒対照と比較して試験を行った全ての抗体が腫瘍容積を減少させたが、その中でも、ＡＢ３、ＡＢ４、ＡＢ７及びＡＢ１０が最も良い性能を示した。図１３に示すとおり、ＡＢ３、ＡＢ４、ＡＢ７またはＡＢ１０を用いて治療した動物の体重は有意に変化せず、それらの安全性を示唆していた。

【0230】

［実施例７］
本実施例では、キメラマウスＩｇＧ ｍＡｂの更なる特性解析についての説明を行う。

【0231】

内部移行の定量アッセイを実施した。簡潔に説明すると、陽性対照（抗体結合後に内部移行する周知の細胞表面受容体である、遍在的に発現するトランスフェリン受容体（ＴｆＲ））を用いて、参照Ａｂ１、ＡＢ３またはＡＢ４の結合が誘発するＣＬＤＮ６タンパク質の内部移行に関する試験を実施した。

【0232】

ＴｆＲ及びＣＬＤＮ６抗体を、Ｔｅｘａｓ Ｒｅｄ^（商標）－Ｘ、スクシンイミジルエステル、混合異性体、カタログ番号Ｔ６１３４（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）で標識した。細胞を付着及び増殖させるための抗体処理の１日前に、μ－Ｓｌｉｄｅ ８ Ｗｅｌｌチャンバー（カタログ番号８０８２６，ｉｂｉｄｉ Ｃｅｌｌｓ Ｉｎ Ｆｏｃｕｓ Ｉｎｃ．）内に細胞を播種した。標識抗体と共に細胞を、暗黒下、氷上で３０分間インキュベートした。次に、ＣＬＤＮ６またはＴｆＲ標識細胞を含有するチャンバーをＥｃｈｏラボ蛍光顕微鏡で読み、内部移行前の画像を収集した。次に、チャンバーを３７℃で４０分間インキュベートして内部移行を進めてから、Ｅｃｈｏラボ蛍光顕微鏡で再度画像を収集した。ＡＢ３及びＡＢ４は、参照Ａｂ１がもたらしたＣＬＤＮ６の内部移行度合いと比較して、ＣＬＤＮ６のより大きな内部移行度合いをもたらした（データは省略）。

【0233】

［実施例８］
本実施例では、キメラマウスＩｇＧ ｍＡｂの更なる特性解析についての説明を行う。

【0234】

実施例５に記載した選択抗体を用いて、以下のとおりに２次元（２Ｄ）増殖アッセイを実施した。細胞を複製して、ウェルあたり５，０００～２０，０００の細胞で２４ウェルプレート内に播種した。翌日、ｍＡｂの６点の１～５希釈（トラスツズマブ、ＣＬＤＮ６ ｍＡｂ、または、マウスＩｇＧ２ａ対照のいずれかの１００ｎＭで開始した）及び１ｎｇ／μＬ固定濃度のモノメチルアウリスタチンＥ（ＭＭＡＥ）コンジュゲート抗マウス二次（Ｍｏｒａｄｅｃ，ＬＬＣ）で細胞を処理して、用量反応曲線を作成した。抗体処理の日である１日目に未処理ウェルの細胞を定量し、後ほど６日目に細胞増殖の範囲を測定した。ｍＡｂで処理したウェルを６日目に定量し、それぞれの処理条件における増殖を、未処理細胞の増殖に対する正規化パーセント比率として求めた。Ｚ１パーティクルカウンター（Ｂｅｃｋｍａｎ Ｃｏｕｌｔｅｒ，Ｉｎｃ）上で定量を実施した。

【0235】

結果を図１４に示す。ＡＢ２、ＡＢ３、ＡＢ４、及び、ＡＢ５は、最も高い増殖阻害効果を示した。これら抗体のそれぞれにおけるＩＣ５０は０．１ｎＭ～１ｎＭであった。ＡＢ７、ＡＢ１０、ＡＢ１１及びＡＢ１５のそれぞれはまた、本アッセイにおいて、ＡＢ２、ＡＢ３、ＡＢ４及びＡＢ５よりも比較的度合いは低いが、増殖阻害能を示した。

【0236】

［実施例９］
本実施例では、本開示の抗体のヒト化についての説明を行う。

【0237】

表Ａに記載の抗体のサブセットをヒト化解析用に選択した。ＡＢ１、ＡＢ３、ＡＢ４、ＡＢ９、ＡＢ１１、及び、ＡＢ１８抗体の重鎖可変（ＶＨ）配列及び軽鎖可変（ＶＬ）配列を、ヒトＶＨ遺伝子及びヒトＶＬκ遺伝子に由来する既知のヒト生殖細胞系配列（ＩＭＧＴ（登録商標）ｔｈｅ ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ ＩｍＭｕｎｏＧｅｎｅＴｉｃｓ ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ ｓｙｓｔｅｍ（登録商標）www.imgt.org；創設者及び管理者：Ｍａｒｉｅ－Ｐａｕｌｅ Ｌｅｆｒａｎｃ，Ｍｏｎｔｐｅｌｌｉｅｒ，Ｆｒａｎｃｅ）のライブラリと比較したが、使用したデータベースは、ＩＭＧＴヒトＶＨ遺伝子（Ｆ＋ＯＲＦ、２７３の生殖細胞系配列）及びＩＭＧＴヒトＶＬκ遺伝子（Ｆ＋ＯＲＦ、７４の生殖細胞系配列）であった。受容体ヒト生殖細胞系は、親抗体の配列に最も近い受容体ヒト生殖細胞系から選択した。

【0238】

表７は、それぞれの抗体のそれぞれのＶＨ及びＶＬにおける、受容体配列として選択されたヒト生殖細胞系配列及び選択されたヒト重鎖結合領域（Ｊ遺伝子）に関する情報について記載している。ＩＭＧＴ（登録商標）ｔｈｅ ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ ＩｍＭｕｎｏＧｅｎｅＴｉｃｓ ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ ｓｙｓｔｅｍ（登録商標）www.imgt.org（創設者及び管理者：Ｍａｒｉｅ－Ｐａｕｌｅ Ｌｅｆｒａｎｃ，Ｍｏｎｔｐｅｌｌｉｅｒ，Ｆｒａｎｃｅ）に蓄積されているヒト結合領域配列から結合領域（Ｊ遺伝子）を選択した。

【0239】

【表25】

【0240】

ＣＤＲはＡｂＭ定義に従い定義した（ＣＤＲ定義を比較するテーブルについては、Ｄｒ．Ａｎｄｒｅｗ Ｃ．Ｒ．Ｍａｒｔｉｎのウェブサイトwww.bioinf.org.uk/abs/を参照のこと）。

【0241】

ヒト生殖細胞系フレームワーク（すなわち、ＶＨ及びＶＬ内の非ＣＤＲ残基）部位の対応する親マウス配列への改変は、ヒト化抗体の結合を最適化するために必要となり得る。ヒト化抗体の型用の配列は配列番号：３７６～４２１として提供されている。

【0242】

ＡＢ１用に、ＨＣのＣＤＲ２のＡｓｎ５２（連番）及びＬＣのＣＤＲ２のＡｓｎ５４のそれぞれについて、配列及び立体構造に基づいてアミド分解の低い可能性を有するように決定した。

【0243】

ＡＢ３用に、ＨＣのＣＤＲ１のＡｓｎ３１（連番）、ＨＣのＣＤＲ２のＡｓｎ５７、ＬＣのＣＤＲ１のＡｓｎ２８、及び、ＬＣのＣＤＲ２のＡｓｎ５０のそれぞれについて、配列及び立体構造に基づいてアミド分解の低い可能性を有するように決定した。ＨＣのＣＤＲ１のＴｒｐ３３について、とりわけストレス条件下において、溶媒に曝露される可能性があり酸化の可能性を有するように決定した。ＨＣのＣＤＲ３について、溶媒に曝露される可能性があることから抗体の製造時に問題となり得る遊離Ｃｙｓ１０６がＣＤＲ内にあるように決定した。Ｔｙｒ、ＳｅｒまたはＡｌａへの改変にはこのＣｙｓ残基が推奨された。これら改変抗体の結合の維持について試験を行った。ＬＣのＣＤＲ２のＩｌｅ５３について、溶媒に曝露され非特異的結合をもたらすことができるように決定した。このＩｌｅ残基がＳｅｒへと改変されることが示唆された。この改変抗体の結合の維持について試験を行った。

【0244】

ＡＢ４用に、ＨＣのＣＤＲ２のＡｓｎ５２（連番）及びＬＣのＣＤＲ２のＡｓｎ５８のそれぞれについて、配列及び立体構造に基づいてアミド分解の低い可能性を有するように決定した。ＬＣのＣＤＲ１内の配列ＤＧＮＴは、イソアスパルテート形成（配列ＤＧにおける）の高い可能性を有することに加えてアミド分解（配列ＮＴにおける）の可能性を有するように決定されることと同じくらい問題となるように決定された。この配列が改変用に推奨された。

【0245】

ＡＢ９用に、ＨＣのＣＤＲ１内のＡｓｎ３３（連番）、ならびに、ＨＣのＣＤＲ２内のＡｓｎ５２及びＡｓｎ５９について、配列及び立体構造に基づいてアミド分解の低い可能性を有するように決定した。Ａｓｎ５４について、配列及び立体構造に基づいてアミド分解の中程度の可能性を有するように決定した。ＨＣのＣＤＲ２内のＮＧＧ配列について、アミド分解に続いてイソアスパルテート形成の高／中程度の可能性を有するように決定した。それゆえ、このアミノ酸配列を改変することが推奨された。ＨＣのＣＤＲ３内の遊離Ｃｙｓ１０６は、溶媒に曝露される可能性があるように決定されることから抗体の製造時に問題となり得る。このＣｙｓ残基がＴｙｒ、ＳｅｒまたはＡｌａへと改変されることが示唆される。これら改変抗体の結合の維持について試験を行った。ＨＣのＣＤＲ１内のＡｒｇ２８はヒト抗体内には頻繁に存在していない。この残基をＴｈｒへと改変し、結合の維持について試験を行った。ＡＢ９用に、ＬＣのＣＤＲ１内のＴｒｐ３２（連番）について、とりわけストレス条件下において、溶媒に曝露される可能性を有し酸化を受け得るように決定した。同一ＣＤＲのＬｅｕ２４はヒト抗体内には頻繁に存在していない。この残基をＡｒｇへと改変し、結合の維持について試験を行った。

【0246】

ＡＢ１１用に、ＨＣのＣＤＲ２内のＡｓｐ５４－Ｓｅｒ５５（連番）について、イソアスパルテート形成の低い可能性を有するように決定した。ＬＣのＣＤＲ２内のＡｓｎ５７について、配列及び立体構造に基づいてアミド分解の低い可能性を有するように決定した。

【0247】

ＡＢ１８用に、ＨＣのＣＤＲ１内のＡｓｎ３３及びＣＤＲ－Ｈ２ Ａｓｎ５０（連番）について、配列及び立体構造に基づいてアミド分解の低い可能性を有するように決定した。ＨＣのＣＤＲ２内のＡｓｐ－Ｐｒｏ（ＤＰ）配列について、酸性条件下で断片化を受ける可能性を有するように決定した。ＶＬドメイン内において、ＬＣのＣＤＲ１内のＡｓｎ３４及びＡｓｎ３７について、配列及び立体構造に基づいてアミド分解の低い可能性を有するように決定した。ＬＣのＣＤＲ３内のＴｒｐ５６について、とりわけストレス条件下において、溶媒に曝露される可能性を有し酸化を受け得るように決定した。

【0248】

表８は、ヒト化ＶＨとヒト化ＶＬを組み合わせるためのスキームを示している。ヒト化型がない場合、キメラｍＡｂと同等である。好ましいペアを下線を付した太字テキストで示している。

【0249】

【表26】

【0250】

表８に記載のヒト化抗体を構築して、基本的に実施例５に記載のとおりに発現させた。基本的に実施例５に記載のとおりにＦＡＣＳアッセイを実施し、ヒト化抗体の相対的な抗原結合力を測定した。２つの用量（１．５μｇまたは０．３μｇ）のヒト化抗体のヒトＣＬＤＮ６またはマウスＣＬＤＮ６（遺伝子操作された２９３Ｔクローンが発現するタンパク質）のいずれかへの結合について試験を行った。アッセイの結果を表９に記載する。

【0251】

【表27】

【0252】

同様に、ＦＡＣＳアッセイを実施し、示したがん細胞株が発現するＣＬＤＮ６への結合における、ヒト化抗体（１．５μｇまたは０．３μｇのいずれか）の相対的な抗原結合力を測定した。アッセイの結果を表１０に記載する。２ｎｄ Ａｂ ｏｎｌｙを陰性対照として使用した。６４Ａ－ｃｈｉｍ、ｈ６４Ａ、及び、ＳＣ２７－１０８－ｃｈｉｍを参照抗体として使用した。対応する親抗体（ヒト化前の抗体）を対照として使用し、「ｃｈｉｍ」と名付けた。

【0253】

【表28】

【0254】

インビトロ抗原結合データに基づいて、３種のヒト化抗体を更なる試験及び開発用に選択した。それら抗体をＡＢ１、ＡＢ３及びＡＢ４から誘導した。

【0255】

基本的に実施例６に記載のとおりに膀胱癌細胞株ＵＭＵＣ４を注入した異種移植マウスを用いて、ＡＢ１、ＡＢ３及びＡＢ４のヒト化型のインビボ結合試験を実施した。簡潔に説明すると、６週齢のＣＤ－１無胸腺ヌードマウス（Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）を用いてＵＭＵＣ４の異種移植モデルを作製した。腫瘍が１５０～３００ｍｍ^３の平均サイズに到達した後、マウスを治療群に無作為化した。ヒト化抗体を、尾静脈（ＩＶ）注入用の１ｍｇ／ｍｌの作用濃度となるように滅菌生理食塩水中に希釈した。週に３回キャリパーで腫瘍異種移植片を測定し、高さ×幅×長さと掛けることにより腫瘍容積（ｍｍ^３）を求めた。２～７週間マウスを治療した。試験終了時、動物を安楽死させてから腫瘍組織を切除及び分割して、バイオマーカー解析用の急速冷凍組織またはホルマリン固定パラフィン包埋（ＦＦＰＥ）組織として保存した。

【0256】

異種移植アッセイの結果については図１５～図２１に示している。図１５は、２型のヒト化ＡＢ３（ＡＢ３－２及びＡＢ３－４）の異種移植アッセイ結果を示しており、治療はＱ４Ｄで投与される１０ｍｇ／ｋｇを含んでいた。対照は、溶媒対照（ＰＢＳ）、ヒトＩｇＧ（１０ｍｇ／ｋｇ Ｑ４Ｄ）、及び、ＡＢ３のマウス型（１０ｍｇ／ｋｇ Ｑ４Ｄ）を含んでいた。この図に示すとおり、ヒト化ＡＢ３－４は、３５日間の治療期間にわたる腫瘍容積の減少を示した。図１６は、２種の追加の対照（６４Ａ ＭＳＥ及びそのキメラ型（６４Ａ－ＣＨＩＭ））を実施した以外は図１５に示す実験と同一の治療の異種移植アッセイ結果を示している。図１５と同様に、図１６は、ヒト化ＡＢ３－４を用いた治療後における腫瘍容積の著しい減少を示している。

【0257】

図１７は、ヒト化ＡＢ１－５の異種移植アッセイ結果を示している。対照は、溶媒対照（ＰＢＳ）、ヒトＩｇＧ（１０ｍｇ／ｋｇ Ｑ４Ｄ）、及び、ＡＢ１のマウス型（１０ｍｇ／ｋｇ Ｑ４Ｄ）を含んでいた。図１７に示すとおり、ヒト化ＡＢ１－５を用いて治療したマウスは腫瘍容積の著しい減少を示した。

【0258】

図１８は、ヒト化ＡＢ４－３の異種移植アッセイ結果を示している。対照は、溶媒対照（ＰＢＳ）、ヒトＩｇＧ（１０ｍｇ／ｋｇ Ｑ４Ｄ）、及び、ＡＢ４のマウス型（１０ｍｇ／ｋｇ Ｑ４Ｄ）を含んでいた。ヒト化ＡＢ４－３を用いて治療したマウスは腫瘍容積の著しい減少を示さなかった。

【0259】

図１９～図２１は、図１５～図１８の全４種のヒト化抗体を試験した異種移植アッセイの結果を示している。参照ＣＬＤＮ６抗体のマウス型及びキメラ型を対照として使用した。図１９に示すとおり、ヒト化ＡＢ３－４及びＡＢ１－５を用いて治療したマウスは腫瘍容積の減少を示した。図２０は、５５日目までの期間にわたる腫瘍容積を示している。アッセイにおけるマウスの体重については図２１に示している。

【0260】

［実施例１０］
ＡＢ１、ＡＢ３及びＡＢ４の異なる配列を用いてインシリコ解析を実施した。詳細には、それぞれの抗体における、（ａ）元の親クローン、（ｂ）最も近いマウス生殖細胞系配列、（ｃ）最も近いヒト生殖細胞系配列、及び、（ｄ）ヒト化配列、の配列をアラインした。親和性成熟を経たと考えられているアミノ酸をアスタリスクでマークする一方で、抗体データベース情報によるその位置のアミノ酸とは異なるアミノ酸についてはハッシュタグでマークする。それぞれの配列のＣＤＲについては囲み線を付した。この解析に基づいて、表１０に記載の配列を有する数種類のヒト化抗体を作製する。

【0261】

【表29】

【0262】

基本的に実施例５に記載のとおりにこれらのコンセンサス配列で定義される配列を有する複数の抗体を作製し、抗原結合についてＦＡＣＳによりインビトロで試験を行い（基本的に実施例５に記載のとおりに）、マウス内における腫瘍容積を減少させる能力についてインビボで試験を行う（基本的に実施例６に記載のとおりに）。

【0263】

刊行物、特許出願及び特許を含む本明細書で引用した全ての参照文献は、それぞれの参照文献が個別及び明示的に参照により組み込まれることが示されその全体が本明細書に記載されるかのように、同程度に参照により本明細書に組み込まれる。

【0264】

本開示を記述する文脈において（特に、以下の特許請求の範囲の文脈において）、用語「ａ」、「ａｎ」、「ｔｈｅ」及び同様の指示対象の使用は、本明細書で特に明記しない限りまたは文脈上特に明確に矛盾しない限り、単数形と複数形の両方を対象として含むと解釈されるべきである。用語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「有する」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」及び「含有する」は、特に明記しない限り、オープンエンド用語（すなわち、「含むがこれらに限定されない」を意味する）と解釈されるべきである。

【0265】

本明細書における値の範囲の列挙は単に、本明細書で特に明記しない限り、範囲に含まれるそれぞれの独立した値及びそれぞれの終点を個別に意味するための略記法として機能することを目的としており、それぞれの独立した値及び終点は、それらが本明細書において個別に引用されるかのように本明細書に組み込まれる。

【0266】

本明細書に記載の全ての方法は、本明細書で特に明記しない限りまたは文脈上特に明確に矛盾しない限り、任意の好適な順番で実施することができる。本明細書で提供する全ての実施例または様々な用語（例えば、「など」）の使用は単に、本開示をより適切に明らかにすることを目的としており、特に請求しない限り、本開示の範囲に限定をもたらすものではない。本開示の実施に不可欠な任意の非請求要素を示すものとして、本明細書の用語を解釈するべきではない。

【0267】

本開示の好ましい実施形態は本明細書に記載されており、本発明者らが知る本開示を実施するためのベストモードを含む。これら好ましい実施形態の変形形態は、上記の記述を読解することにより当業者に明らかとなり得る。本発明者らは当業者がこのような変形形態を必要に応じて採用することを見込んでおり、本発明者らは、本明細書が明示的に記載した以外の別の方法で本開示が実施されることを意図している。それゆえ、本開示は、本明細書に添付の特許請求の範囲に列挙する主題の全ての変更及び等価物を含む。更に、全ての可能な変形形態を含む上記の要素の任意の組み合わせは、本明細書で特に明記しない限りまたは文脈上特に明確に矛盾しない限り、本開示に包含される。

【0268】

SEQUENCE LISTING

<110> THE REGENTS OF THE UNIVERSITY OF CALIFORNIA

<120> CLAUDIN6 ANTIBODIES AND METHODS OF TREATING CANCER

<130> PA24-320

<150> US 62/560,143
<151> 2017-09-18

<160> 489

<170> PatentIn version 3.5

<210> 1
<211> 220
<212> PRT
<213> Homo sapiens

<300>
<308> NCBI / NP_067018.2
<309> 2017-06-04
<313> (1)..(220)

<400> 1

Met Ala Ser Ala Gly Met Gln Ile Leu Gly Val Val Leu Thr Leu Leu
1 5 10 15


Gly Trp Val Asn Gly Leu Val Ser Cys Ala Leu Pro Met Trp Lys Val
20 25 30


Thr Ala Phe Ile Gly Asn Ser Ile Val Val Ala Gln Val Val Trp Glu
35 40 45


Gly Leu Trp Met Ser Cys Val Val Gln Ser Thr Gly Gln Met Gln Cys
50 55 60


Lys Val Tyr Asp Ser Leu Leu Ala Leu Pro Gln Asp Leu Gln Ala Ala
65 70 75 80


Arg Ala Leu Cys Val Ile Ala Leu Leu Val Ala Leu Phe Gly Leu Leu
85 90 95


Val Tyr Leu Ala Gly Ala Lys Cys Thr Thr Cys Val Glu Glu Lys Asp
100 105 110


Ser Lys Ala Arg Leu Val Leu Thr Ser Gly Ile Val Phe Val Ile Ser
115 120 125


Gly Val Leu Thr Leu Ile Pro Val Cys Trp Thr Ala His Ala Ile Ile
130 135 140


Arg Asp Phe Tyr Asn Pro Leu Val Ala Glu Ala Gln Lys Arg Glu Leu
145 150 155 160


Gly Ala Ser Leu Tyr Leu Gly Trp Ala Ala Ser Gly Leu Leu Leu Leu
165 170 175


Gly Gly Gly Leu Leu Cys Cys Thr Cys Pro Ser Gly Gly Ser Gln Gly
180 185 190


Pro Ser His Tyr Met Ala Arg Tyr Ser Thr Ser Ala Pro Ala Ile Ser
195 200 205


Arg Gly Pro Ser Glu Tyr Pro Thr Lys Asn Tyr Val
210 215 220


<210> 2
<211> 23
<212> PRT
<213> Homo sapiens

<400> 2

Trp Thr Ala His Ala Ile Ile Arg Asp Phe Tyr Asn Pro Leu Val Ala
1 5 10 15


Glu Ala Gln Lys Arg Glu Leu
20


<210> 3
<211> 13
<212> PRT
<213> Homo sapiens

<400> 3

Thr Ala His Ala Ile Ile Arg Asp Phe Tyr Asn Pro Leu
1 5 10


<210> 4
<211> 10
<212> PRT
<213> Homo sapiens

<400> 4

Leu Val Ala Glu Ala Gln Lys Arg Glu Leu
1 5 10


<210> 5
<211> 220
<212> PRT
<213> Homo sapiens

<300>
<308> NCBI / NP_001297.1
<309> 2017-07-10
<313> (1)..(220)

<400> 5

Met Ser Met Gly Leu Glu Ile Thr Gly Thr Ala Leu Ala Val Leu Gly
1 5 10 15


Trp Leu Gly Thr Ile Val Cys Cys Ala Leu Pro Met Trp Arg Val Ser
20 25 30


Ala Phe Ile Gly Ser Asn Ile Ile Thr Ser Gln Asn Ile Trp Glu Gly
35 40 45


Leu Trp Met Asn Cys Val Val Gln Ser Thr Gly Gln Met Gln Cys Lys
50 55 60


Val Tyr Asp Ser Leu Leu Ala Leu Pro Gln Asp Leu Gln Ala Ala Arg
65 70 75 80


Ala Leu Ile Val Val Ala Ile Leu Leu Ala Ala Phe Gly Leu Leu Val
85 90 95


Ala Leu Val Gly Ala Gln Cys Thr Asn Cys Val Gln Asp Asp Thr Ala
100 105 110


Lys Ala Lys Ile Thr Ile Val Ala Gly Val Leu Phe Leu Leu Ala Ala
115 120 125


Leu Leu Thr Leu Val Pro Val Ser Trp Ser Ala Asn Thr Ile Ile Arg
130 135 140


Asp Phe Tyr Asn Pro Val Val Pro Glu Ala Gln Lys Arg Glu Met Gly
145 150 155 160


Ala Gly Leu Tyr Val Gly Trp Ala Ala Ala Ala Leu Gln Leu Leu Gly
165 170 175


Gly Ala Leu Leu Cys Cys Ser Cys Pro Pro Arg Glu Lys Lys Tyr Thr
180 185 190


Ala Thr Lys Val Val Tyr Ser Ala Pro Arg Ser Thr Gly Pro Gly Ala
195 200 205


Ser Leu Gly Thr Gly Tyr Asp Arg Lys Asp Tyr Val
210 215 220


<210> 6
<211> 209
<212> PRT
<213> Homo sapiens

<300>
<308> NCBI / NP_001296.1
<309> 2017-07-10
<313> (1)..(209)

<400> 6

Met Ala Ser Met Gly Leu Gln Val Met Gly Ile Ala Leu Ala Val Leu
1 5 10 15


Gly Trp Leu Ala Val Met Leu Cys Cys Ala Leu Pro Met Trp Arg Val
20 25 30


Thr Ala Phe Ile Gly Ser Asn Ile Val Thr Ser Gln Thr Ile Trp Glu
35 40 45


Gly Leu Trp Met Asn Cys Val Val Gln Ser Thr Gly Gln Met Gln Cys
50 55 60


Lys Val Tyr Asp Ser Leu Leu Ala Leu Pro Gln Asp Leu Gln Ala Ala
65 70 75 80


Arg Ala Leu Val Ile Ile Ser Ile Ile Val Ala Ala Leu Gly Val Leu
85 90 95


Leu Ser Val Val Gly Gly Lys Cys Thr Asn Cys Leu Glu Asp Glu Ser
100 105 110


Ala Lys Ala Lys Thr Met Ile Val Ala Gly Val Val Phe Leu Leu Ala
115 120 125


Gly Leu Met Val Ile Val Pro Val Ser Trp Thr Ala His Asn Ile Ile
130 135 140


Gln Asp Phe Tyr Asn Pro Leu Val Ala Ser Gly Gln Lys Arg Glu Met
145 150 155 160


Gly Ala Ser Leu Tyr Val Gly Trp Ala Ala Ser Gly Leu Leu Leu Leu
165 170 175


Gly Gly Gly Leu Leu Cys Cys Asn Cys Pro Pro Arg Thr Asp Lys Pro
180 185 190


Tyr Ser Ala Lys Tyr Ser Ala Ala Arg Ser Ala Ala Ala Ser Asn Tyr
195 200 205


Val



<210> 7
<211> 217
<212> PRT
<213> Homo sapiens

<300>
<308> NCBI / NP_066192.1
<309> 2017-04-15
<313> (1)..(217)

<400> 7

Met Ala Ser Thr Gly Leu Glu Leu Leu Gly Met Thr Leu Ala Val Leu
1 5 10 15


Gly Trp Leu Gly Thr Leu Val Ser Cys Ala Leu Pro Leu Trp Lys Val
20 25 30


Thr Ala Phe Ile Gly Asn Ser Ile Val Val Ala Gln Val Val Trp Glu
35 40 45


Gly Leu Trp Met Ser Cys Val Val Gln Ser Thr Gly Gln Met Gln Cys
50 55 60


Lys Val Tyr Asp Ser Leu Leu Ala Leu Pro Gln Asp Leu Gln Ala Ala
65 70 75 80


Arg Ala Leu Cys Val Ile Ala Leu Leu Leu Ala Leu Leu Gly Leu Leu
85 90 95


Val Ala Ile Thr Gly Ala Gln Cys Thr Thr Cys Val Glu Asp Glu Gly
100 105 110


Ala Lys Ala Arg Ile Val Leu Thr Ala Gly Val Ile Leu Leu Leu Ala
115 120 125


Gly Ile Leu Val Leu Ile Pro Val Cys Trp Thr Ala His Ala Ile Ile
130 135 140


Gln Asp Phe Tyr Asn Pro Leu Val Ala Glu Ala Leu Lys Arg Glu Leu
145 150 155 160


Gly Ala Ser Leu Tyr Leu Gly Trp Ala Ala Ala Ala Leu Leu Met Leu
165 170 175


Gly Gly Gly Leu Leu Cys Cys Thr Cys Pro Pro Pro Gln Val Glu Arg
180 185 190


Pro Arg Gly Pro Arg Leu Gly Tyr Ser Ile Pro Ser Arg Ser Gly Ala
195 200 205


Ser Gly Leu Asp Lys Arg Asp Tyr Val
210 215


<210> 8
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic peptide

<400> 8

Ser Ser Val Ser Ser Thr Tyr
1 5


<210> 9
<211> 3
<212> PRT
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic peptide

<400> 9

Ser Thr Ser
1


<210> 10
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic peptide

<400> 10

His Gln Tyr His Arg Ser Pro Leu Thr
1 5


<210> 11
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic peptide

<400> 11

Gly Tyr Thr Phe Thr Thr Tyr Thr
1 5


<210> 12
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic peptide

<400> 12

Ile Asn Pro Ser Ser Gly Tyr Thr
1 5


<210> 13
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic peptide

<400> 13

Ala Asn Gly Asp Tyr Tyr Val Ala Tyr
1 5


<210> 14
<211> 6
<212> PRT
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic peptide

<400> 14

Glu Asn Ile Tyr Ser Tyr
1 5


<210> 15
<211> 3
<212> PRT
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic peptide

<400> 15

Asn Ala Lys
1


<210> 16
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic peptide

<400> 16

Gln His His Tyr Thr Val Pro Trp Thr
1 5


<210> 17
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic peptide

<400> 17

Gly Phe Thr Phe Ser Asp Tyr Trp
1 5


<210> 18
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic peptide

<400> 18

Ile Arg Leu Lys Ser Asp Asn Tyr Ala Thr
1 5 10


<210> 19
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic peptide

<400> 19

Asn Asp Gly Pro Pro Ser Gly Cys
1 5


<210> 20
<211> 6
<212> PRT
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic peptide

<400> 20

Glu Asn Ile Tyr Ser Tyr
1 5


<210> 21
<211> 3
<212> PRT
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic peptide

<400> 21

Asn Ala Lys
1


<210> 22
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic peptide

<400> 22

Gln His His Tyr Thr Val Pro Trp Thr
1 5


<210> 23
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic peptide

<400> 23

Gly Phe Thr Phe Ser Asn Tyr Trp
1 5


<210> 24
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic peptide

<400> 24

Ile Arg Leu Lys Ser Asp Asn Tyr Ala Thr
1 5 10


<210> 25
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic peptide

<400> 25

Asn Asp Gly Pro Pro Ser Gly Cys
1 5


<210> 26
<211> 11
<212> PRT
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic peptide

<400> 26

Gln Ser Leu Val His Ser Asp Gly Asn Thr Tyr
1 5 10


<210> 27
<211> 3
<212> PRT
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic peptide

<400> 27

Lys Val Ser
1


<210> 28
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic peptide

<400> 28

Ser Gln Ser Thr His Val Pro Tyr Thr
1 5


<210> 29
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic peptide

<400> 29

Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr Thr
1 5


<210> 30
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic peptide

<400> 30

Ile Asn Pro Ser Ser Thr Tyr Thr
1 5


<210> 31
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic peptide

<400> 31

Ser Arg Gly Glu Leu Gly Gly Phe Ala Tyr
1 5 10


<210> 32
<211> 11
<212> PRT
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic peptide

<400> 32

Gln Ser Ile Val His Ser Asn Gly Asn Thr Tyr
1 5 10


<210> 33
<211> 3
<212> PRT
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic peptide

<400> 33

Lys Val Ser
1


<210> 34
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic peptide

<400> 34

Phe Gln Gly Ser His Val Pro Phe Thr
1 5


<210> 35
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic peptide

<400> 35

Gly Tyr Ile Phe Thr His Tyr Ile
1 5


<210> 36
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic peptide

<400> 36

Ile Asn Pro Tyr Asn Asp Gly Thr
1 5


<210> 37
<211> 13
<212> PRT
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic peptide

<400> 37

Ala Arg Tyr Tyr Gly Tyr Pro Tyr Tyr Ser Met Asp Tyr
1 5 10


<210> 38
<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic peptide

<400> 38

Gln Ser Leu Leu Asn Ser Arg Thr Arg Lys Asn Tyr
1 5 10


<210> 39
<211> 3
<212> PRT
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic peptide

<400> 39

Trp Ala Ser
1


<210> 40
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic peptide

<400> 40

Lys Gln Ser Tyr Tyr Leu Tyr Thr
1 5


<210> 41
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic peptide

<400> 41

Gly Tyr Ser Ile Thr Ser Gly Tyr Tyr
1 5


<210> 42
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic peptide

<400> 42

Ile Ser Tyr Asp Gly Gly Ile
1 5


<210> 43
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic peptide

<400> 43

Ala Arg Phe Gly Lys Gly Ala Met Asp Tyr
1 5 10


<210> 44
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic peptide

<400> 44

Ser Ser Val Ser Ser Ser Tyr
1 5


<210> 45
<211> 3
<212> PRT
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic peptide

<400> 45

Ser Thr Ser
1


<210> 46
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic peptide

<400> 46

His Gln Tyr His Arg Ser Pro Pro Thr
1 5


<210> 47
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic peptide

<400> 47

Gly Tyr Ser Phe Thr Gly Tyr Thr
1 5


<210> 48
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic peptide

<400> 48

Ile Asn Pro Tyr Asn Gly Gly Thr
1 5


<210> 49
<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic peptide

<400> 49

Ala Arg Gly Val Tyr Asp Tyr Asp Gly Phe Thr Tyr
1 5 10


<210> 50
<211> 11
<212> PRT
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic peptide

<400> 50

Gln Ser Leu Val His Ser Asp Gly Asn Thr Tyr
1 5 10


<210> 51
<211> 3
<212> PRT
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic peptide

<400> 51

Lys Val Ser
1


<210> 52
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic peptide

<400> 52

Ser Gln Ser Thr His Val Pro Tyr Thr
1 5


<210> 53
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic peptide

<400> 53

Gly Tyr Thr Phe Thr Thr Tyr Thr
1 5


<210> 54
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic peptide

<400> 54

Ile Asn Pro Arg Ser Gly Tyr Ser
1 5


<210> 55
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic peptide

<400> 55

Ser Arg Gly Glu Leu Gly Gly Phe Ala Tyr
1 5 10


<210> 56
<211> 6
<212> PRT
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic peptide

<400> 56

Gln Thr Ile Gly Thr Trp
1 5


<210> 57
<211> 3
<212> PRT
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic peptide

<400> 57

Ala Ala Ala
1


<210> 58
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic peptide

<400> 58

Gln Gln Leu Tyr Ser Ile Pro Arg Thr
1 5


<210> 59
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic peptide

<400> 59

Gly Tyr Arg Phe Thr Asp Tyr Asn
1 5


<210> 60
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic peptide

<400> 60

Ile Asn Pro Asn Asn Gly Gly Thr
1 5


<210> 61
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic peptide

<400> 61

Ala Arg Asp Tyr Leu Tyr Phe Phe Asp Cys
1 5 10


<210> 62
<211> 11
<212> PRT
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic peptide

<400> 62

Gln Ser Leu Val His Ser Asn Gly Asn Thr Tyr
1 5 10


<210> 63
<211> 3
<212> PRT
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic peptide

<400> 63

Lys Val Ser
1


<210> 64
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic peptide

<400> 64

Ser Gln Ile Thr His Val Pro Tyr Thr
1 5


<210> 65
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic peptide

<400> 65

Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Tyr Ser
1 5


<210> 66
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic peptide

<400> 66

Ile Ser Thr Glu Thr Gly Glu Pro
1 5


<210> 67
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic peptide

<400> 67

Thr Arg Gly Leu Trp Ser Ser Phe Ala Tyr
1 5 10


<210> 68
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic peptide

<400> 68

Lys Ser Val Ser Thr Ser Gly Tyr Ser Tyr
1 5 10


<210> 69
<211> 3
<212> PRT
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic peptide

<400> 69

Leu Ala Ser
1


<210> 70
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic peptide

<400> 70

Gln His Ser Arg Glu Leu Pro Leu Thr
1 5


<210> 71
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic peptide

<400> 71

Gly Phe Thr Phe Ser Ser Phe Gly
1 5


<210> 72
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic peptide

<400> 72

Ile Ser Ser Asp Ser Arg Thr Ile
1 5


<210> 73
<211> 11
<212> PRT
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic peptide

<400> 73

Ala Arg Asp Tyr Gly Arg Thr Tyr Glu Ala Tyr
1 5 10


<210> 74
<211> 6
<212> PRT
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic peptide

<400> 74

Gln Asp Ile Gly Gly Asn
1 5


<210> 75
<211> 3
<212> PRT
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic peptide

<400> 75

Ser Thr Ser
1


<210> 76
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic peptide

<400> 76

Leu Gln Arg Asn Ala Tyr Pro Leu Thr
1 5


<210> 77
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic peptide

<400> 77

Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr Ala
1 5


<210> 78
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic peptide

<400> 78

Ile Arg Ser Gly Gly Thr Thr
1 5


<210> 79
<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic peptide

<400> 79

Ala Lys Val Gly Gly Asn Pro Tyr Pro Met Asp Tyr
1 5 10


<210> 80
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic peptide

<400> 80

Ser Ser Ile Ser Ser Asn Tyr
1 5


<210> 81
<211> 3
<212> PRT
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic peptide

<400> 81

Arg Thr Ser
1


<210> 82
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic peptide

<400> 82

Gln Gln Gly Ser Ser Ile Pro Leu Thr
1 5


<210> 83
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic peptide

<400> 83

Gly Tyr Ala Phe Ser Asn Tyr Leu
1 5


<210> 84
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic peptide

<400> 84

Ile Asn Pro Gly Ser Gly Gly Thr
1 5


<210> 85
<211> 15
<212> PRT
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic peptide

<400> 85

Ala Arg Ser Tyr Phe Gly Arg Ser Tyr Pro Tyr Thr Met Asp Tyr
1 5 10 15


<210> 86
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic peptide

<400> 86

Gln Ser Val Asp Tyr Asp Gly Asp Asn Tyr
1 5 10


<210> 87
<211> 3
<212> PRT
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic peptide

<400> 87

Ala Ala Ser
1


<210> 88
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic peptide

<400> 88

Gln Gln Ser Asn Glu Asp Pro Phe Thr
1 5


<210> 89
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic peptide

<400> 89

Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Tyr Ala
1 5


<210> 90
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic peptide

<400> 90

Ile Ser Thr Tyr Ser Gly Asn Thr
1 5


<210> 91
<211> 13
<212> PRT
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic peptide

<400> 91

Ala Arg Arg Gly Asp Tyr Ser Leu Tyr Ala Met Asp Tyr
1 5 10


<210> 92
<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic peptide

<400> 92

Gln Ser Val Leu Phe Ser Ser Asn Gln Lys Asn Tyr
1 5 10


<210> 93
<211> 3
<212> PRT
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic peptide

<400> 93

Trp Ala Ser
1


<210> 94
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic peptide

<400> 94

His Gln Tyr Leu Ser Ser Arg Thr
1 5


<210> 95
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic peptide

<400> 95

Gly Phe Thr Phe Ser Ser Phe Gly
1 5


<210> 96
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic peptide

<400> 96

Ile Ser Ser Asp Ser Arg Thr Ile
1 5


<210> 97
<211> 11
<212> PRT
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic peptide

<400> 97

Ala Arg Asp Tyr Gly Arg Thr Tyr Glu Ala Tyr
1 5 10


<210> 98
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic peptide

<400> 98

Glu Ser Val Asp Asn Tyr Gly Ile Ser Phe
1 5 10


<210> 99
<211> 3
<212> PRT
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic peptide

<400> 99

Ala Ala Ser
1


<210> 100
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic peptide

<400> 100

Gln Gln Ser Lys Glu Val Pro Leu Thr
1 5


<210> 101
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic peptide

<400> 101

Gly Phe Pro Phe Ser Ser Ser Ala
1 5


<210> 102
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic peptide

<400> 102

Ile Asn Ser Asp Gly Asn Thr
1 5


<210> 103
<211> 13
<212> PRT
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic peptide

<400> 103

Thr Arg Asn Gly Asp Tyr Arg Tyr Asp Glu Phe Ala Tyr
1 5 10


<210> 104
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic peptide

<400> 104

Ser Ser Val Ser Ser Ser Tyr
1 5


<210> 105
<211> 3
<212> PRT
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic peptide

<400> 105

Ser Thr Ser
1


<210> 106
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic peptide

<400> 106

His Gln Tyr His Arg Ser Pro Pro Thr
1 5


<210> 107
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic peptide

<400> 107

Gly Tyr Thr Phe Thr Gly Tyr Trp
1 5


<210> 108
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic peptide

<400> 108

Ile Asn Pro Ser Thr Gly Tyr Thr
1 5


<210> 109
<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic peptide

<400> 109

Ala Arg Glu Gly Ile Thr Thr Val Leu Val Asp Tyr
1 5 10


<210> 110
<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic peptide

<400> 110

Gln Ser Val Leu Phe Ser Ser Asn Gln Lys Asn Tyr
1 5 10


<210> 111
<211> 3
<212> PRT
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic peptide

<400> 111

Trp Ala Ser
1


<210> 112
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic peptide

<400> 112

His Gln Tyr Leu Ser Ser Arg Thr
1 5


<210> 113
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic peptide

<400> 113

Gly Tyr Ser Phe Thr Gly Tyr Asn
1 5


<210> 114
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic peptide

<400> 114

Ile Asp Pro Tyr Tyr Gly Gly Ser
1 5


<210> 115
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic peptide

<400> 115

Ala Arg Glu Arg Ser Gly Tyr Val Phe Ser Ala Met Asp Tyr
1 5 10


<210> 116
<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic peptide

<400> 116

Gln Ser Val Leu Phe Ser Ser Asn Gln Lys Asn Tyr
1 5 10


<210> 117
<211> 3
<212> PRT
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic peptide

<400> 117

Trp Ala Ser
1


<210> 118
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic peptide

<400> 118

His Gln Tyr Leu Ser Ser Arg Thr
1 5


<210> 119
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic peptide

<400> 119

Gly Tyr Ser Phe Thr Gly Tyr Thr
1 5


<210> 120
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic peptide

<400> 120

Ile Asn Pro Tyr Asn Gly Val Thr
1 5


<210> 121
<211> 16
<212> PRT
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic peptide

<400> 121

Thr Arg Asp Pro Leu Tyr Tyr Gly Tyr Arg Asp Ser Thr Met Asp Tyr
1 5 10 15


<210> 122
<211> 11
<212> PRT
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic peptide

<400> 122

Gln Ser Leu Val His Ser Asp Gly Asn Thr Tyr
1 5 10


<210> 123
<211> 3
<212> PRT
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic peptide

<400> 123

Lys Val Ser
1


<210> 124
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic peptide

<400> 124

Ser Gln Ser Thr His Val Pro Tyr Thr
1 5


<210> 125
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic peptide

<400> 125

Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr Thr
1 5


<210> 126
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic peptide

<400> 126

Ile Asn Pro Ser Ser Thr Tyr Thr
1 5


<210> 127
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic peptide

<400> 127

Ser Arg Gly Glu Leu Gly Gly Phe Ala Tyr
1 5 10


<210> 128
<211> 6
<212> PRT
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic peptide

<400> 128

Gln Gly Ile Arg Gly Asn
1 5


<210> 129
<211> 3
<212> PRT
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic peptide

<400> 129

Ser Thr Ser
1


<210> 130
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic peptide

<400> 130

Leu Gln Arg Asn Ala Tyr Pro Leu Thr
1 5


<210> 131
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic peptide

<400> 131

Gly Phe Thr Phe Ser Ser Phe Ala
1 5


<210> 132
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic peptide

<400> 132

Ile Arg Ser Gly Gly Ile Thr
1 5


<210> 133
<211> 13
<212> PRT
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic peptide

<400> 133

Ala Arg Val Ser Thr Ala Thr Tyr Tyr Gly Met Asp Tyr
1 5 10


<210> 134
<211> 108
<212> PRT
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic peptide

<400> 134

Gln Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Ile Met Ser Ala Ser Leu Gly
1 5 10 15


Glu Arg Val Thr Met Thr Cys Thr Ala Ser Ser Ser Val Ser Ser Thr
20 25 30


Tyr Phe His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Ser Ser Pro Lys Leu Trp
35 40 45


Ile Tyr Ser Thr Ser Asn Leu Ala Ser Gly Val Pro Arg Arg Phe Ser
50 55 60


Gly Ser Ala Ser Gly Thr Ser Tyr Ser Leu Thr Ile Ser Ser Met Glu
65 70 75 80


Ala Glu Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys His Gln Tyr His Arg Ser Pro
85 90 95


Leu Thr Phe Gly Ala Gly Thr Lys Leu Glu Leu Lys
100 105


<210> 135
<211> 116
<212> PRT
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic peptide

<400> 135

Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Ala Ala Glu Leu Ala Arg Pro Gly Ala
1 5 10 15


Ser Val Lys Met Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Thr Tyr
20 25 30


Thr Met His Trp Val Lys Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45


Gly Phe Ile Asn Pro Ser Ser Gly Tyr Thr Asp Tyr Asn Gln Lys Phe
50 55 60


Lys Asp Arg Thr Thr Leu Thr Ala Asp Lys Ser Ser Ser Thr Val Tyr
65 70 75 80


Met Gln Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95


Ala Asn Gly Asp Tyr Tyr Val Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val
100 105 110


Thr Val Ser Ala
115


<210> 136
<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic peptide

<400> 136

Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ala Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15


Glu Thr Val Thr Ile Thr Cys Arg Ile Ser Glu Asn Ile Tyr Ser Tyr
20 25 30


Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Gln Gly Lys Ser Pro Gln Leu Leu Val
35 40 45


Tyr Asn Ala Lys Ile Leu Val Glu Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60


Ser Gly Ser Gly Thr Gln Phe Ser Leu Lys Ile Asn Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80


Glu Asp Phe Gly Asn Tyr Tyr Cys Gln His His Tyr Thr Val Pro Trp
85 90 95


Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105


<210> 137
<211> 117
<212> PRT
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic peptide

<400> 137

Glu Val Lys Leu Glu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15


Ser Met Lys Leu Ser Cys Val Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asp Tyr
20 25 30


Trp Met Asn Trp Val Arg Gln Ser Pro Glu Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45


Ala Gln Ile Arg Leu Lys Ser Asp Asn Tyr Ala Thr His Tyr Ala Glu
50 55 60


Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Arg Ser
65 70 75 80


Val Tyr Leu Gln Met Asn Asn Leu Arg Ala Glu Asp Thr Gly Thr Tyr
85 90 95


Tyr Cys Asn Asp Gly Pro Pro Ser Gly Cys Trp Gly Gln Gly Thr Thr
100 105 110


Leu Ile Val Ser Ser
115


<210> 138
<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic peptide

<400> 138

Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ala Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15


Glu Thr Val Thr Ile Thr Cys Arg Ile Ser Glu Asn Ile Tyr Ser Tyr
20 25 30


Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Gln Gly Lys Ser Pro Gln Leu Leu Val
35 40 45


Tyr Asn Ala Lys Ile Leu Val Glu Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60


Ser Gly Ser Gly Thr Gln Phe Ser Leu Lys Ile Asn Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80


Glu Asp Phe Gly Asn Tyr Tyr Cys Gln His His Tyr Thr Val Pro Trp
85 90 95


Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105


<210> 139
<211> 117
<212> PRT
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic peptide

<400> 139

Glu Val Lys Leu Glu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15


Ser Met Lys Leu Ser Cys Val Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asn Tyr
20 25 30


Trp Met Asn Trp Val Arg Gln Ser Pro Glu Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45


Ala Gln Ile Arg Leu Lys Ser Asp Asn Tyr Ala Thr His Tyr Ala Glu
50 55 60


Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Arg Ser
65 70 75 80


Val Tyr Leu Gln Met Asn Asn Leu Arg Ala Glu Asp Thr Gly Thr Tyr
85 90 95


Tyr Cys Asn Asp Gly Pro Pro Ser Gly Cys Trp Gly Gln Gly Thr Thr
100 105 110


Leu Ile Val Ser Ser
115


<210> 140
<211> 112
<212> PRT
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic peptide

<400> 140

Asp Val Val Met Thr Gln Thr Pro Leu Ser Leu Pro Val Ser Leu Gly
1 5 10 15


Asp Gln Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Val His Ser
20 25 30


Asp Gly Asn Thr Tyr Leu Asn Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser
35 40 45


Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Lys Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly Val Pro
50 55 60


Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile
65 70 75 80


Arg Arg Val Glu Ala Glu Asp Leu Gly Val Tyr Phe Cys Ser Gln Ser
85 90 95


Thr His Val Pro Tyr Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105 110


<210> 141
<211> 117
<212> PRT
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic peptide

<400> 141

Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Ala Glu Leu Ala Arg Pro Gly Ala
1 5 10 15


Ser Val Lys Met Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
20 25 30


Thr Met His Trp Ile Lys Gln Arg Pro Gly Gln Gly Gln Glu Trp Ile
35 40 45


Gly Tyr Ile Asn Pro Ser Ser Thr Tyr Thr His Tyr Ile Lys Lys Phe
50 55 60


Lys Asp Lys Ala Thr Leu Thr Ala Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80


Met Gln Leu Arg Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95


Ser Arg Gly Glu Leu Gly Gly Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu
100 105 110


Val Thr Val Ser Ala
115


<210> 142
<211> 112
<212> PRT
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic peptide

<400> 142

Asp Val Leu Met Thr Gln Thr Pro Leu Ser Leu Pro Val Ser Leu Gly
1 5 10 15


Asp Gln Pro Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Ile Val His Ser
20 25 30


Asn Gly Asn Thr Tyr Leu Asp Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser
35 40 45


Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Lys Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly Val Pro
50 55 60


Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile
65 70 75 80


Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Leu Gly Val Tyr Tyr Cys Phe Gln Gly
85 90 95


Ser His Val Pro Phe Thr Phe Gly Ser Gly Thr Arg Leu Glu Ile Lys
100 105 110


<210> 143
<211> 120
<212> PRT
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic peptide

<400> 143

Glu Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Glu Leu Val Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15


Ser Val Lys Met Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ile Phe Thr His Tyr
20 25 30


Ile Met His Trp Val Lys Gln Lys Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45


Gly Cys Ile Asn Pro Tyr Asn Asp Gly Thr Lys Tyr Asn Glu Lys Phe
50 55 60


Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Ser Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80


Met Glu Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95


Ala Arg Tyr Tyr Gly Tyr Pro Tyr Tyr Ser Met Asp Tyr Trp Gly Gln
100 105 110


Gly Thr Ser Val Thr Val Ser Ser
115 120


<210> 144
<211> 112
<212> PRT
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic peptide

<400> 144

Ala Ile Val Met Phe Gln Ser Pro Ser Ser Leu Val Val Ser Ala Gly
1 5 10 15


Glu Lys Val Thr Met Ser Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asn Ser
20 25 30


Arg Thr Arg Lys Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln
35 40 45


Ser Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val
50 55 60


Pro Asp Arg Phe Thr Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr
65 70 75 80


Ile Ser Ser Val Gln Ala Glu Asp Leu Ala Val Tyr Tyr Cys Lys Gln
85 90 95


Ser Tyr Tyr Leu Tyr Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105 110


<210> 145
<211> 117
<212> PRT
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic peptide

<400> 145

Asp Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Ser Ser Gln
1 5 10 15


Ser Leu Ser Leu Thr Cys Ser Val Thr Gly Tyr Ser Ile Thr Ser Gly
20 25 30


Tyr Tyr Trp Lys Trp Ile Arg Gln Phe Pro Gly Asn Lys Leu Glu Trp
35 40 45


Met Gly Tyr Ile Ser Tyr Asp Gly Gly Ile Asn Tyr Asn Pro Ser Leu
50 55 60


Lys Asn Arg Ile Ser Ile Thr Arg Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Phe
65 70 75 80


Leu Lys Leu Asn Ser Val Thr Thr Glu Asp Thr Ala Lys Tyr Tyr Cys
85 90 95


Ala Arg Phe Gly Lys Gly Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Ser
100 105 110


Val Thr Val Ser Ser
115


<210> 146
<211> 108
<212> PRT
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic peptide

<400> 146

Gln Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Ile Met Ser Ala Ser Leu Gly
1 5 10 15


Asp Arg Val Thr Met Thr Cys Thr Ala Ser Ser Ser Val Ser Ser Ser
20 25 30


Tyr Leu His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Ser Ser Pro Lys Leu Trp
35 40 45


Ile Tyr Ser Thr Ser Asn Leu Ala Ser Gly Val Pro Ala Arg Phe Ser
50 55 60


Gly Ser Gly Ser Gly Thr Ser Tyr Ser Leu Thr Ile Ser Ser Met Glu
65 70 75 80


Ala Glu Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys His Gln Tyr His Arg Ser Pro
85 90 95


Pro Thr Phe Gly Ser Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105


<210> 147
<211> 119
<212> PRT
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic peptide

<400> 147

Glu Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Glu Leu Val Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15


Ser Met Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ser Phe Thr Gly Tyr
20 25 30


Thr Met Asn Trp Val Lys Gln Ser His Gly Lys Asn Leu Glu Trp Ile
35 40 45


Gly Leu Ile Asn Pro Tyr Asn Gly Gly Thr Asn Tyr Asn Gln Lys Phe
50 55 60


Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Val Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80


Met Glu Leu Leu Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95


Ala Arg Gly Val Tyr Asp Tyr Asp Gly Phe Thr Tyr Trp Gly Gln Gly
100 105 110


Thr Leu Val Thr Val Ser Ala
115


<210> 148
<211> 112
<212> PRT
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic peptide

<400> 148

Asp Val Val Met Thr Gln Thr Pro Leu Ser Leu Pro Val Ser Leu Gly
1 5 10 15


Asp Gln Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Val His Ser
20 25 30


Asp Gly Asn Thr Tyr Leu Tyr Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser
35 40 45


Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Lys Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly Val Pro
50 55 60


Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile
65 70 75 80


Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Leu Gly Val Tyr Phe Cys Ser Gln Ser
85 90 95


Thr His Val Pro Tyr Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105 110


<210> 149
<211> 117
<212> PRT
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic peptide

<400> 149

Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Ala Glu Leu Ala Arg Pro Gly Ala
1 5 10 15


Ser Val Lys Met Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Thr Tyr
20 25 30


Thr Met His Trp Leu Lys Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45


Gly Tyr Ile Asn Pro Arg Ser Gly Tyr Ser Asn Tyr Asn Gln Lys Phe
50 55 60


Lys Asp Lys Ala Thr Leu Thr Ala Asp Lys Ser Ser Asn Thr Ala Tyr
65 70 75 80


Met Gln Leu Asn Thr Leu Thr Ser Glu Asp Ser Lys Val Tyr Tyr Cys
85 90 95


Ser Arg Gly Glu Leu Gly Gly Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu
100 105 110


Val Thr Val Ser Ala
115


<210> 150
<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic peptide

<400> 150

Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ala Ser Gln Ser Ala Ser Leu Gly
1 5 10 15


Glu Ser Val Thr Ile Thr Cys Leu Ala Ser Gln Thr Ile Gly Thr Trp
20 25 30


Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ser Pro Gln Leu Leu Ile
35 40 45


Tyr Ala Ala Ala Ser Leu Ala Asp Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60


Ser Gly Ser Gly Thr Arg Phe Ser Phe Lys Ile Ser Ser Leu Gln Ala
65 70 75 80


Glu Asp Phe Val Ser Tyr Tyr Cys Gln Gln Leu Tyr Ser Ile Pro Arg
85 90 95


Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105


<210> 151
<211> 117
<212> PRT
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic peptide

<400> 151

Glu Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Glu Leu Val Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15


Ser Val Lys Met Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Arg Phe Thr Asp Tyr
20 25 30


Asn Met His Trp Val Lys Gln Ser His Gly Lys Ser Leu Glu Trp Ile
35 40 45


Gly Tyr Ile Asn Pro Asn Asn Gly Gly Thr Asn Tyr Asn Gln Asn Phe
50 55 60


Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Val Asn Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80


Met Glu Leu Arg Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Ala Tyr Tyr Cys
85 90 95


Ala Arg Asp Tyr Leu Tyr Phe Phe Asp Cys Trp Gly Gln Gly Thr Thr
100 105 110


Leu Thr Val Ser Ser
115


<210> 152
<211> 112
<212> PRT
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic peptide

<400> 152

Asp Val Val Met Thr Gln Thr Pro Leu Ser Leu Pro Val Ser Leu Gly
1 5 10 15


Asp Gln Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Leu Val His Ser
20 25 30


Asn Gly Asn Thr Tyr Leu His Trp Phe Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser
35 40 45


Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Lys Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly Val Pro
50 55 60


Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Arg Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile
65 70 75 80


Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Leu Gly Val Tyr Phe Cys Ser Gln Ile
85 90 95


Thr His Val Pro Tyr Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105 110


<210> 153
<211> 117
<212> PRT
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic peptide

<400> 153

Gln Ile Gln Leu Val Gln Ser Gly Pro Ala Leu Lys Lys Pro Gly Glu
1 5 10 15


Thr Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Tyr
20 25 30


Ser Met His Trp Ile Lys Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Lys Trp Met
35 40 45


Gly Trp Ile Ser Thr Glu Thr Gly Glu Pro Thr Tyr Ala Asp Gly Phe
50 55 60


Lys Gly Arg Phe Asp Phe Ser Leu Glu Thr Ser Ala Asp Thr Ala Tyr
65 70 75 80


Leu Ser Ile Asn Asn Leu Thr Asn Glu Asp Thr Ala Thr Tyr Phe Cys
85 90 95


Thr Arg Gly Leu Trp Ser Ser Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu
100 105 110


Val Thr Val Ser Ala
115


<210> 154
<211> 111
<212> PRT
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic peptide

<400> 154

Asp Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly
1 5 10 15


Gln Arg Ala Thr Ile Ser Cys Arg Ala Ser Lys Ser Val Ser Thr Ser
20 25 30


Gly Tyr Ser Tyr Ile His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro
35 40 45


Lys Leu Leu Ile Tyr Leu Ala Ser Asn Leu Glu Ser Gly Val Pro Ala
50 55 60


Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Asn Ile His
65 70 75 80


Pro Val Glu Glu Glu Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln His Ser Arg
85 90 95


Glu Leu Pro Leu Thr Phe Gly Ala Gly Thr Lys Leu Glu Leu Lys
100 105 110


<210> 155
<211> 118
<212> PRT
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic peptide

<400> 155

Asp Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Arg Gly
1 5 10 15


Ser Arg Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Phe
20 25 30


Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Glu Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45


Ala Tyr Ile Ser Ser Asp Ser Arg Thr Ile Tyr Tyr Ala Asp Thr Val
50 55 60


Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Pro Thr Asn Thr Leu Phe
65 70 75 80


Leu Gln Met Thr Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys
85 90 95


Ala Arg Asp Tyr Gly Arg Thr Tyr Glu Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110


Leu Val Thr Val Ser Ala
115


<210> 156
<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic peptide

<400> 156

Asp Ile Gln Met Ile Gln Ser Pro Ser Ser Met Phe Ala Ser Leu Gly
1 5 10 15


Asp Arg Val Ser Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Asp Ile Gly Gly Asn
20 25 30


Leu Asp Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gly Thr Ile Lys Leu Leu Ile
35 40 45


Tyr Ser Thr Ser Asn Leu Asn Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60


Ser Gly Ser Gly Ser Asp Tyr Ser Leu Thr Ile Thr Ser Leu Glu Ser
65 70 75 80


Glu Asp Phe Ala Asp Tyr Tyr Cys Leu Gln Arg Asn Ala Tyr Pro Leu
85 90 95


Thr Phe Gly Ala Gly Thr Lys Leu Glu Leu Lys
100 105


<210> 157
<211> 118
<212> PRT
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic peptide

<400> 157

Glu Val Lys Leu Met Glu Ser Gly Gly Asp Leu Val Lys Pro Gly Gly
1 5 10 15


Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30


Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Thr Pro Glu Lys Arg Leu Glu Trp Val
35 40 45


Ala Ser Ile Arg Ser Gly Gly Thr Thr Tyr Tyr Pro Asp Ser Val Lys
50 55 60


Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Arg Asn Ile Leu Tyr Leu
65 70 75 80


Arg Met Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Ile Tyr Tyr Cys Ala
85 90 95


Lys Val Gly Gly Asn Pro Tyr Pro Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110


Ser Val Thr Val Ser Ser
115


<210> 158
<211> 108
<212> PRT
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic peptide

<400> 158

Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Thr Thr Met Ala Ala Ser Pro Gly
1 5 10 15


Glu Lys Ile Thr Ile Thr Cys Ser Ala Ser Ser Ser Ile Ser Ser Asn
20 25 30


Tyr Leu His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Phe Ser Pro Lys Leu Leu
35 40 45


Ile Tyr Arg Thr Ser Asn Leu Ala Ser Gly Val Pro Ala Arg Phe Ser
50 55 60


Gly Ser Gly Ser Gly Thr Ser Tyr Ser Leu Thr Ile Gly Thr Met Glu
65 70 75 80


Ala Glu Asp Val Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Gly Ser Ser Ile Pro
85 90 95


Leu Thr Phe Gly Ala Gly Thr Lys Leu Glu Leu Lys
100 105


<210> 159
<211> 122
<212> PRT
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic peptide

<400> 159

Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Ala Glu Leu Val Arg Pro Gly Thr
1 5 10 15


Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ala Phe Ser Asn Tyr
20 25 30


Leu Ile Glu Trp Val Lys Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45


Gly Val Ile Asn Pro Gly Ser Gly Gly Thr Asn Tyr Asn Glu Lys Phe
50 55 60


Lys Gly Lys Ala Thr Met Thr Ala Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80


Met His Leu Ser Asn Leu Thr Ser Glu Asp Ser Val Val Tyr Phe Cys
85 90 95


Ala Arg Ser Tyr Phe Gly Arg Ser Tyr Pro Tyr Thr Met Asp Tyr Trp
100 105 110


Gly Gln Gly Thr Ser Val Thr Val Ser Ser
115 120


<210> 160
<211> 111
<212> PRT
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic peptide

<400> 160

Asp Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly
1 5 10 15


Gln Arg Ala Thr Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gln Ser Val Asp Tyr Asp
20 25 30


Gly Asp Asn Tyr Val Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Val Gly Gln Pro Pro
35 40 45


Lys Leu Leu Ile Ser Ala Ala Ser Asn Leu Glu Ser Gly Ile Pro Ala
50 55 60


Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Asn Ile His
65 70 75 80


Pro Val Glu Glu Glu Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Asn
85 90 95


Glu Asp Pro Phe Thr Phe Gly Ser Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105 110


<210> 161
<211> 120
<212> PRT
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic peptide

<400> 161

Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Glu Leu Val Arg Pro Gly Val
1 5 10 15


Ser Val Lys Ile Ser Cys Lys Gly Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Tyr
20 25 30


Ala Met His Trp Val Lys Gln Ser His Ala Lys Ser Leu Glu Trp Ile
35 40 45


Gly Val Ile Ser Thr Tyr Ser Gly Asn Thr Asn Tyr Asn Gln Lys Phe
50 55 60


Gln Asp Lys Ala Thr Met Thr Val Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80


Met Ala Leu Ala Arg Leu Thr Ser Asp Asp Ser Ala Ile Tyr Tyr Cys
85 90 95


Ala Arg Arg Gly Asp Tyr Ser Leu Tyr Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln
100 105 110


Gly Thr Ser Val Thr Val Ser Ser
115 120


<210> 162
<211> 112
<212> PRT
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic peptide

<400> 162

Asn Ile Met Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ala Val Ser Ala Gly
1 5 10 15


Glu Lys Val Thr Met Ser Cys Lys Ser Ser Gln Ser Val Leu Phe Ser
20 25 30


Ser Asn Gln Lys Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln
35 40 45


Ser Pro Arg Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val
50 55 60


Pro Asp Arg Phe Thr Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr
65 70 75 80


Ile Ser Asn Val Gln Ala Glu Asp Leu Ala Val Tyr Tyr Cys His Gln
85 90 95


Tyr Leu Ser Ser Arg Thr Phe Gly Ala Gly Thr Lys Leu Glu Leu Lys
100 105 110


<210> 163
<211> 118
<212> PRT
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic peptide

<400> 163

Asp Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Arg Gly
1 5 10 15


Ser Arg Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Phe
20 25 30


Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Glu Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45


Ala Tyr Ile Ser Ser Asp Ser Arg Thr Ile Tyr Tyr Ala Asp Thr Val
50 55 60


Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Pro Thr Asn Thr Leu Phe
65 70 75 80


Leu Gln Met Thr Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys
85 90 95


Ala Arg Asp Tyr Gly Arg Thr Tyr Glu Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110


Leu Val Thr Val Ser Ala
115


<210> 164
<211> 111
<212> PRT
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic peptide

<400> 164

Asp Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Ser Leu Ala Leu Ser Leu Gly
1 5 10 15


Gln Arg Ala Thr Ile Ser Cys Arg Ala Ser Glu Ser Val Asp Asn Tyr
20 25 30


Gly Ile Ser Phe Met Asn Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro
35 40 45


Lys Leu Leu Ile Tyr Ala Ala Ser Asn Gln Gly Ser Gly Val Pro Ala
50 55 60


Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Ser Leu Asn Ile His
65 70 75 80


Pro Met Glu Glu Asp Asp Thr Ala Met Tyr Phe Cys Gln Gln Ser Lys
85 90 95


Glu Val Pro Leu Thr Phe Gly Ala Gly Thr Lys Leu Glu Leu Lys
100 105 110


<210> 165
<211> 119
<212> PRT
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic peptide

<400> 165

Glu Val Arg Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Met Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15


Ser Leu Lys Leu Pro Cys Ala Ala Ser Gly Phe Pro Phe Ser Ser Ser
20 25 30


Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Thr Pro Glu Lys Arg Leu Glu Trp Val
35 40 45


Ala Ser Ile Asn Ser Asp Gly Asn Thr Tyr Tyr Pro Asp Ser Val Lys
50 55 60


Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Ser Ala Arg Asn Ile Leu Tyr Leu
65 70 75 80


Gln Met Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys Thr
85 90 95


Arg Asn Gly Asp Tyr Arg Tyr Asp Glu Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly
100 105 110


Thr Leu Val Thr Val Ser Ala
115


<210> 166
<211> 108
<212> PRT
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic peptide

<400> 166

Gln Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Ile Met Ser Ala Ser Leu Gly
1 5 10 15


Glu Arg Val Thr Met Thr Cys Thr Ala Ser Ser Ser Val Ser Ser Ser
20 25 30


Tyr Leu His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Ser Ser Pro Lys Leu Trp
35 40 45


Ile Tyr Ser Thr Ser Asn Leu Ala Ser Gly Val Pro Ala Arg Phe Ser
50 55 60


Gly Ser Gly Ser Gly Thr Ser Tyr Ser Leu Thr Ile Ser Ser Met Glu
65 70 75 80


Ala Glu Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys His Gln Tyr His Arg Ser Pro
85 90 95


Pro Thr Phe Gly Ala Gly Thr Lys Leu Glu Leu Lys
100 105


<210> 167
<211> 119
<212> PRT
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic peptide

<400> 167

Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Ala Glu Leu Ala Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15


Ser Val Lys Met Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Gly Tyr
20 25 30


Trp Met His Trp Val Lys Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Leu
35 40 45


Gly Tyr Ile Asn Pro Ser Thr Gly Tyr Thr Glu Ser Asn Gln Lys Phe
50 55 60


Lys Asp Lys Ala Thr Leu Thr Ala Asp Lys Ser Ser Thr Thr Ala Tyr
65 70 75 80


Met Gln Leu Arg Ser Leu Thr Pro Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95


Ala Arg Glu Gly Ile Thr Thr Val Leu Val Asp Tyr Trp Gly Gln Gly
100 105 110


Thr Thr Leu Thr Val Ser Ser
115


<210> 168
<211> 112
<212> PRT
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic peptide

<400> 168

Asn Ile Met Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ala Val Ser Ala Gly
1 5 10 15


Glu Lys Val Thr Met Ser Cys Lys Ser Ser Gln Ser Val Leu Phe Ser
20 25 30


Ser Asn Gln Lys Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln
35 40 45


Ser Pro Arg Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val
50 55 60


Pro Asp Arg Phe Thr Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr
65 70 75 80


Ile Ser Asn Val Gln Ala Glu Asp Leu Ala Val Tyr Tyr Cys His Gln
85 90 95


Tyr Leu Ser Ser Arg Thr Phe Gly Ala Gly Thr Lys Leu Glu Leu Lys
100 105 110


<210> 169
<211> 121
<212> PRT
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic peptide

<400> 169

Gln Val Gln Leu Lys Gln Ser Gly Pro Glu Leu Glu Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15


Ser Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ser Phe Thr Gly Tyr
20 25 30


Asn Met Asn Trp Val Lys Gln Ser Asn Gly Lys Ser Leu Glu Trp Ile
35 40 45


Gly Asn Ile Asp Pro Tyr Tyr Gly Gly Ser Thr Tyr Asn Gln Lys Phe
50 55 60


Thr Gly Lys Ala Thr Leu Thr Val Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80


Met Gln Leu Lys Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95


Ala Arg Glu Arg Ser Gly Tyr Val Phe Ser Ala Met Asp Tyr Trp Gly
100 105 110


Gln Gly Thr Ser Val Thr Val Ser Ser
115 120


<210> 170
<211> 112
<212> PRT
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic peptide

<400> 170

Asn Ile Met Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ala Val Ser Ala Gly
1 5 10 15


Glu Lys Val Thr Met Ser Cys Lys Ser Ser Gln Ser Val Leu Phe Ser
20 25 30


Ser Asn Gln Lys Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln
35 40 45


Ser Pro Arg Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val
50 55 60


Pro Asp Arg Phe Thr Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr
65 70 75 80


Ile Ser Asn Val Gln Ala Glu Asp Leu Ala Val Tyr Tyr Cys His Gln
85 90 95


Tyr Leu Ser Ser Arg Thr Phe Gly Ala Gly Thr Lys Leu Glu Leu Lys
100 105 110


<210> 171
<211> 123
<212> PRT
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic peptide

<400> 171

Glu Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Glu Leu Val Lys Pro Gly Gly
1 5 10 15


Ser Met Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ser Phe Thr Gly Tyr
20 25 30


Thr Met Asn Trp Val Lys Arg Ser His Gly Lys Asn Leu Glu Trp Ile
35 40 45


Gly Leu Ile Asn Pro Tyr Asn Gly Val Thr Thr Tyr Asn Gln Asn Phe
50 55 60


Lys Gly Lys Ala Thr Leu Ala Val Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80


Met Glu Leu Leu Gly Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95


Thr Arg Asp Pro Leu Tyr Tyr Gly Tyr Arg Asp Ser Thr Met Asp Tyr
100 105 110


Trp Gly Gln Gly Thr Ser Val Thr Val Ser Ser
115 120


<210> 172
<211> 112
<212> PRT
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic peptide

<400> 172

Asp Val Val Met Thr Gln Thr Pro Leu Ser Leu Pro Val Ser Leu Gly
1 5 10 15


Asp Gln Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Val His Ser
20 25 30


Asp Gly Asn Thr Tyr Leu Asn Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser
35 40 45


Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Lys Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly Val Pro
50 55 60


Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile
65 70 75 80


Arg Arg Val Glu Ala Glu Asp Leu Gly Val Tyr Phe Cys Ser Gln Ser
85 90 95


Thr His Val Pro Tyr Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105 110


<210> 173
<211> 117
<212> PRT
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic peptide

<400> 173

Glu Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Ala Glu Leu Ala Arg Pro Gly Ala
1 5 10 15


Ser Val Lys Met Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
20 25 30


Thr Met His Trp Ile Lys Gln Arg Pro Gly Gln Gly Gln Glu Trp Ile
35 40 45


Gly Tyr Ile Asn Pro Ser Ser Thr Tyr Thr His Tyr Ile Lys Lys Phe
50 55 60


Lys Asp Lys Ala Thr Leu Thr Ala Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80


Met Gln Leu Arg Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95


Ser Arg Gly Glu Leu Gly Gly Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu
100 105 110


Val Thr Val Ser Ala
115


<210> 174
<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic peptide

<400> 174

Asp Ile Gln Met Ile Gln Ser Pro Ser Ser Met Phe Ala Ser Leu Gly
1 5 10 15


Asp Arg Val Ser Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Arg Gly Asn
20 25 30


Leu Asp Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gly Thr Ile Lys Leu Leu Ile
35 40 45


Tyr Ser Thr Ser Ile Leu Asn Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60


Ser Gly Ser Gly Ser Asp Tyr Ser Leu Thr Ile Thr Ser Leu Glu Ser
65 70 75 80


Glu Asp Phe Ala Asp Tyr Tyr Cys Leu Gln Arg Asn Ala Tyr Pro Leu
85 90 95


Thr Phe Gly Ser Gly Thr Lys Leu Glu Leu Lys
100 105


<210> 175
<211> 119
<212> PRT
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic peptide

<400> 175

Glu Val Lys Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Met Lys Pro Gly Gly
1 5 10 15


Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Phe
20 25 30


Ala Leu Ser Trp Val Arg Gln Thr Pro Glu Lys Arg Leu Glu Trp Val
35 40 45


Ala Ser Ile Arg Ser Gly Gly Ile Thr Tyr His Ala Asp Ser Val Lys
50 55 60


Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Gly Asn Ile Leu Tyr Leu
65 70 75 80


Gln Met Asn Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Met Tyr Phe Cys Ala
85 90 95


Arg Val Ser Thr Ala Thr Tyr Tyr Gly Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly
100 105 110


Thr Ser Val Thr Val Ser Ser
115


<210> 176
<211> 219
<212> PRT
<213> Mus musculus

<300>
<308> NCBI / NP_061247.1
<309> 2017-08-07
<313> (1)..(219)

<400> 176

Met Ala Ser Thr Gly Leu Gln Ile Leu Gly Ile Val Leu Thr Leu Leu
1 5 10 15


Gly Trp Val Asn Ala Leu Val Ser Cys Ala Leu Pro Met Trp Lys Val
20 25 30


Thr Ala Phe Ile Gly Asn Ser Ile Val Val Ala Gln Met Val Trp Glu
35 40 45


Gly Leu Trp Met Ser Cys Val Val Gln Ser Thr Gly Gln Met Gln Cys
50 55 60


Lys Val Tyr Asp Ser Leu Leu Ala Leu Pro Gln Asp Leu Gln Ala Ala
65 70 75 80


Arg Ala Leu Cys Val Val Thr Leu Leu Ile Val Leu Leu Gly Leu Leu
85 90 95


Val Tyr Leu Ala Gly Ala Lys Cys Thr Thr Cys Val Glu Asp Arg Asn
100 105 110


Ser Lys Ser Arg Leu Val Leu Ile Ser Gly Ile Ile Phe Val Ile Ser
115 120 125


Gly Val Leu Thr Leu Ile Pro Val Cys Trp Thr Ala His Ser Ile Ile
130 135 140


Gln Asp Phe Tyr Asn Pro Leu Val Ala Asp Ala Gln Lys Arg Glu Leu
145 150 155 160


Gly Ala Ser Leu Tyr Leu Gly Trp Ala Ala Ser Gly Leu Leu Leu Leu
165 170 175


Gly Gly Gly Leu Leu Cys Cys Ala Cys Ser Ser Gly Gly Thr Gln Gly
180 185 190


Pro Arg His Tyr Met Ala Cys Tyr Ser Thr Ser Val Pro His Ser Arg
195 200 205


Gly Pro Ser Glu Tyr Pro Thr Lys Asn Tyr Val
210 215


<210> 177
<211> 80
<212> PRT
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic peptide

<400> 177

Met Ala Ser Ala Gly Met Gln Ile Leu Gly Val Val Leu Thr Leu Leu
1 5 10 15


Gly Trp Val Asn Gly Leu Val Ser Cys Ala Leu Pro Met Trp Lys Val
20 25 30


Thr Ala Phe Ile Gly Asn Ser Ile Val Val Ala Gln Val Val Trp Glu
35 40 45


Gly Leu Trp Met Ser Cys Val Val Gln Ser Thr Gly Gln Met Gln Cys
50 55 60


Lys Val Tyr Asp Ser Leu Leu Ala Leu Pro Gln Asp Leu Gln Ala Ala
65 70 75 80


<210> 178
<211> 220
<212> PRT
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic peptide

<400> 178

Met Ala Ser Ala Gly Met Gln Ile Leu Gly Val Val Leu Thr Leu Leu
1 5 10 15


Gly Trp Val Asn Gly Leu Val Ser Cys Ala Leu Pro Met Trp Lys Val
20 25 30


Thr Ala Phe Ile Gly Asn Ser Ile Val Val Ala Gln Val Val Trp Glu
35 40 45


Gly Leu Trp Met Ser Cys Val Val Gln Ser Thr Gly Gln Met Gln Cys
50 55 60


Lys Val Tyr Asp Ser Leu Leu Ala Leu Pro Gln Asp Leu Gln Ala Ala
65 70 75 80


Arg Ala Leu Cys Val Ile Ala Leu Leu Val Ala Leu Phe Gly Leu Leu
85 90 95


Val Tyr Leu Ala Gly Ala Lys Cys Thr Thr Cys Val Glu Glu Lys Asp
100 105 110


Ser Lys Ala Arg Leu Val Leu Thr Ser Gly Ile Val Phe Val Ile Ser
115 120 125


Gly Val Leu Thr Leu Ile Pro Val Cys Trp Thr Ala His Ala Val Ile
130 135 140


Arg Asp Phe Tyr Asn Pro Leu Val Ala Glu Ala Gln Lys Arg Glu Leu
145 150 155 160


Gly Ala Ser Leu Tyr Leu Gly Trp Ala Ala Ser Gly Leu Leu Leu Leu
165 170 175


Gly Gly Gly Leu Leu Cys Cys Thr Cys Pro Ser Gly Gly Ser Gln Gly
180 185 190


Pro Ser His Tyr Met Ala Arg Tyr Ser Thr Ser Ala Pro Ala Ile Ser
195 200 205


Arg Gly Pro Ser Glu Tyr Pro Thr Lys Asn Tyr Val
210 215 220


<210> 179
<211> 322
<212> PRT
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic peptide

<400> 179

Cys Ala Gly Ala Thr Cys Gly Thr Gly Cys Thr Gly Ala Cys Thr Cys
1 5 10 15


Ala Gly Ala Gly Thr Cys Cys Thr Thr Cys Ala Ala Thr Thr Ala Thr
20 25 30


Gly Thr Cys Cys Gly Thr Gly Ala Gly Cys Cys Cys Ala Gly Gly Cys
35 40 45


Gly Ala Gly Ala Ala Gly Gly Thr Cys Ala Cys Cys Ala Thr Cys Ala
50 55 60


Cys Ala Thr Gly Cys Ala Gly Thr Gly Cys Cys Thr Cys Cys Ala Gly
65 70 75 80


Cys Thr Cys Thr Gly Thr Cys Thr Cys Ala Thr Ala Cys Ala Thr Gly
85 90 95


Cys Ala Cys Thr Gly Gly Thr Thr Cys Cys Ala Gly Cys Ala Gly Ala
100 105 110


Ala Gly Cys Cys Ala Gly Gly Gly Ala Cys Cys Ala Gly Thr Cys Cys
115 120 125


Cys Ala Ala Gly Cys Thr Gly Thr Gly Cys Ala Thr Cys Thr Ala Cys
130 135 140


Thr Cys Thr Ala Cys Ala Thr Cys Gly Ala Ala Cys Cys Thr Gly Gly
145 150 155 160


Cys Cys Thr Cys Cys Gly Gly Ala Gly Thr Gly Cys Cys Cys Gly Cys
165 170 175


Ala Ala Gly Gly Thr Thr Thr Ala Gly Cys Gly Gly Thr Cys Gly Gly
180 185 190


Gly Gly Cys Thr Cys Thr Gly Gly Ala Ala Cys Thr Thr Cys Ala Thr
195 200 205


Ala Cys Thr Cys Cys Cys Thr Gly Ala Cys Cys Ala Thr Cys Thr Cys
210 215 220


Gly Cys Gly Gly Gly Thr Gly Gly Cys Cys Gly Cys Thr Gly Ala Gly
225 230 235 240


Gly Ala Thr Gly Cys Ala Gly Cys Ala Ala Cys Ala Thr Ala Cys Thr
245 250 255


Ala Thr Thr Gly Cys Cys Ala Gly Cys Ala Gly Ala Gly Gly Thr Cys
260 265 270


Cys Ala Ala Thr Thr Ala Thr Cys Cys Cys Cys Cys Thr Thr Gly Gly
275 280 285


Ala Cys Ala Thr Thr Cys Gly Gly Cys Gly Gly Ala Gly Gly Thr Ala
290 295 300


Cys Cys Ala Ala Ala Cys Thr Cys Gly Ala Gly Ala Thr Thr Ala Ala
305 310 315 320


Gly Cys



<210> 180
<211> 351
<212> PRT
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic peptide

<400> 180

Gly Ala Ala Gly Thr Cys Cys Ala Gly Cys Thr Gly Cys Ala Gly Cys
1 5 10 15


Ala Gly Thr Cys Thr Gly Gly Cys Cys Cys Thr Gly Ala Ala Cys Thr
20 25 30


Gly Gly Thr Gly Ala Ala Gly Cys Cys Thr Gly Gly Cys Gly Cys Cys
35 40 45


Ala Gly Cys Ala Thr Gly Ala Ala Gly Ala Thr Cys Thr Cys Cys Thr
50 55 60


Gly Cys Ala Ala Gly Gly Cys Cys Ala Gly Cys Gly Gly Cys Thr Ala
65 70 75 80


Cys Thr Cys Cys Thr Thr Cys Ala Cys Cys Gly Gly Cys Thr Ala Thr
85 90 95


Ala Cys Ala Ala Thr Gly Ala Ala Cys Thr Gly Gly Gly Thr Gly Ala
100 105 110


Ala Gly Cys Ala Gly Thr Cys Cys Cys Ala Cys Gly Gly Cys Ala Ala
115 120 125


Gly Ala Ala Thr Cys Thr Gly Gly Ala Gly Thr Gly Gly Ala Thr Cys
130 135 140


Gly Gly Cys Cys Thr Gly Ala Thr Cys Ala Ala Cys Cys Cys Ala Thr
145 150 155 160


Ala Cys Ala Ala Thr Gly Gly Cys Gly Gly Cys Ala Cys Cys Ala Thr
165 170 175


Cys Thr Ala Cys Ala Ala Cys Cys Ala Gly Ala Ala Gly Thr Thr Thr
180 185 190


Ala Ala Gly Gly Gly Cys Ala Ala Gly Gly Cys Cys Ala Cys Cys Cys
195 200 205


Thr Gly Ala Cys Ala Gly Thr Gly Gly Ala Cys Ala Ala Gly Ala Gly
210 215 220


Cys Thr Cys Cys Thr Cys Thr Ala Cys Cys Gly Cys Cys Thr Ala Cys
225 230 235 240


Ala Thr Gly Gly Ala Gly Cys Thr Gly Cys Thr Gly Thr Cys Thr Cys
245 250 255


Thr Gly Ala Cys Ala Ala Gly Cys Gly Ala Gly Gly Ala Cys Thr Cys
260 265 270


Cys Gly Cys Cys Gly Thr Gly Thr Ala Cys Thr Ala Thr Thr Gly Cys
275 280 285


Gly Cys Cys Cys Gly Gly Gly Ala Cys Thr Ala Cys Gly Gly Cys Thr
290 295 300


Thr Cys Gly Thr Gly Cys Thr Gly Gly Ala Cys Thr Ala Thr Thr Gly
305 310 315 320


Gly Gly Gly Cys Cys Ala Gly Gly Gly Cys Ala Cys Cys Ala Cys Ala
325 330 335


Cys Thr Gly Ala Cys Ala Gly Thr Gly Ala Gly Cys Thr Cys Cys
340 345 350


<210> 181
<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic peptide

<400> 181

Gln Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ile Met Ser Val Ser Pro Gly
1 5 10 15


Glu Lys Val Thr Ile Thr Cys Ser Ala Ser Ser Ser Val Ser Tyr Met
20 25 30


His Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly Thr Ser Pro Lys Leu Cys Ile Tyr
35 40 45


Ser Thr Ser Asn Leu Ala Ser Gly Val Pro Ala Arg Phe Ser Gly Arg
50 55 60


Gly Ser Gly Thr Ser Tyr Ser Leu Thr Ile Ser Arg Val Ala Ala Glu
65 70 75 80


Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Arg Ser Asn Tyr Pro Pro Trp
85 90 95


Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105


<210> 182
<211> 117
<212> PRT
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic peptide

<400> 182

Glu Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Glu Leu Val Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15


Ser Met Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ser Phe Thr Gly Tyr
20 25 30


Thr Met Asn Trp Val Lys Gln Ser His Gly Lys Asn Leu Glu Trp Ile
35 40 45


Gly Leu Ile Asn Pro Tyr Asn Gly Gly Thr Ile Tyr Asn Gln Lys Phe
50 55 60


Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Val Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80


Met Glu Leu Leu Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95


Ala Arg Asp Tyr Gly Phe Val Leu Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr
100 105 110


Leu Thr Val Ser Ser
115


<210> 183
<211> 324
<212> DNA
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic polynucleotide

<400> 183
gaaattgtgc tcacccagtc tccagcactc atggctgcat ctccagggga gaaggtcacc 60

atcacctgca gtgtcagctc aagtataagt tccagcaact tgcactggta ccagcagaag 120

tcaggaacct cccccaaact ctggatttat ggcacatcca acctggcttc tggagtccct 180

gttcgcttca gtggcagtgg atctgggacc tcttattctc tcacaatcag caacatggag 240

gctgaagatg ctgccactta ttactgtcaa cagtggagta gttacccaca cacgttcgga 300

ggggggacca agctggaaat aaaa 324


<210> 184
<211> 378
<212> DNA
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic polynucleotide

<400> 184
caggtccaaa tgcagcagtc tggagctgag ctggtaaggc ctgggacttc agtgaaggtg 60

tcctgcaagg cttctggata cgccttcact aattacttga tagagtgggt aaagcagagg 120

cctggacagg gccttgagtg gattggactg attaatcctg gaagtggtgg tactaattac 180

aatgagaagt tcaagggcaa ggcaacactg actgcagaca aatcctccac cactgcctac 240

atgcagctca gcagcctgac atctgatgac tctgcggttt atttctgtgc aagacggtcc 300

cctctaggga gttggatcta ctatgcttac gacggtgttg cttactgggg ccaagggact 360

ctggtcactg tctctgca 378


<210> 185
<211> 108
<212> PRT
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic peptide

<400> 185

Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Leu Met Ala Ala Ser Pro Gly
1 5 10 15


Glu Lys Val Thr Ile Thr Cys Ser Val Ser Ser Ser Ile Ser Ser Ser
20 25 30


Asn Leu His Trp Tyr Gln Gln Lys Ser Gly Thr Ser Pro Lys Leu Trp
35 40 45


Ile Tyr Gly Thr Ser Asn Leu Ala Ser Gly Val Pro Val Arg Phe Ser
50 55 60


Gly Ser Gly Ser Gly Thr Ser Tyr Ser Leu Thr Ile Ser Asn Met Glu
65 70 75 80


Ala Glu Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Trp Ser Ser Tyr Pro
85 90 95


His Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105


<210> 186
<211> 126
<212> PRT
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic peptide

<400> 186

Gln Val Gln Met Gln Gln Ser Gly Ala Glu Leu Val Arg Pro Gly Thr
1 5 10 15


Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ala Phe Thr Asn Tyr
20 25 30


Leu Ile Glu Trp Val Lys Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45


Gly Leu Ile Asn Pro Gly Ser Gly Gly Thr Asn Tyr Asn Glu Lys Phe
50 55 60


Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Ala Asp Lys Ser Ser Thr Thr Ala Tyr
65 70 75 80


Met Gln Leu Ser Ser Leu Thr Ser Asp Asp Ser Ala Val Tyr Phe Cys
85 90 95


Ala Arg Arg Ser Pro Leu Gly Ser Trp Ile Tyr Tyr Ala Tyr Asp Gly
100 105 110


Val Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ala
115 120 125


<210> 187
<211> 645
<212> DNA
<213> Mus musculus

<400> 187
gatattgtgc taactcagtc tccagccacc ctgtctgtga ctccaggaaa tagcgtcagt 60

ctttcctgca gggccagcca aagtattggc ggtaacctac actggtatca acaaaaatca 120

catgagtctc caaggcttct catcaagtat gcttcccagt ccatctctgg gatcccctcc 180

aggttcagtg gcagtggatc agggacagat ttcactctca gtatcaacag tgtggagact 240

gaagattttg gaatgtattt ctgtcaacag agtaacagct ggccttacac gttcggaggg 300

gggaccaagc tggaaataaa acgggcagat gctgcaccaa ctgtatccat cttcccacca 360

tccagtgagc agttaacatc tggaggtgcc tcagtcgtgt gcttcttgaa caacttctac 420

cccaaagaca tcaatgtcaa gtggaagatt gatggcagtg aacgacaaaa tggcgtcctg 480

aacagttgga ctgatcagga cagcaaagac agcacctaca gcatgagcag caccctcacg 540

ttgaccaagg acgagtatga acgacataac agctatacct gtgaggccac tcacaagaca 600

tcaacttcac ccattgtcaa gagcttcaac aggaatgagt gttag 645


<210> 188
<211> 1335
<212> DNA
<213> Mus musculus

<400> 188
gacgtgcagc ttcaggagtc aggacctagc ctcgtgaaac cttctcagac tctgtccctc 60

acctgttctg tcactggcga ctccatcacc agtgattact ggagctggat ccggaaattc 120

ccagggaata gacttgagta catggggtac gtaagctaca gtggtagcac ttactacaat 180

ccatctctca aaagtcgaat ctccatcacc cgagacacat ccaagaacca gtactacctg 240

gatttgaatt ctgtgactac tgaggacaca gccacatatt actgtgcaaa ctgggacggt 300

gattactggg gccaagggac tctggtcact gtctcttcag cagctaaaac aacagcccca 360

tcggtctatc cactggcccc tgtgtgtgga gatacaactg gctcctcggt gactctagga 420

tgcctggtca agggttattt ccctgagcca gtgaccttga cctggaactc tggatccctg 480

tccagtggtg tgcacacctt cccagctgtc ctgcagtctg acctctacac cctcagcagc 540

tcagtgactg taacctcgag cacctggccc agccagtcca tcacctgcaa tgtggcccac 600

ccggcaagca gcaccaaggt ggacaagaaa attgagccca gagggcccac aatcaagccc 660

tgtcctccat gcaaatgccc agcacctaac ctcttgggtg gaccatccgt cttcatcttc 720

cctccaaaga tcaaggatgt actcatgatc tccctgagcc ccatagtcac atgtgtggtg 780

gtggatgtga gcgaggatga cccagatgtc cagatcagct ggtttgtgaa caacgtggaa 840

gtacacacag ctcagacaca aacccataga gaggattaca acagtactct ccgggtggtc 900

agtgccctcc ccatccagca ccaggactgg atgagtggca aggagttcaa atgcaaggtc 960

aacaacaaag acctcccagc gcccatcgag agaaccatct caaaacccaa agggtcagta 1020

agagctccac aggtatatgt cttgcctcca ccagaagaag agatgactaa gaaacaggtc 1080

actctgacct gcatggtcac agacttcatg cctgaagaca tttacgtgga gtggaccaac 1140

aacgggaaaa cagagctaaa ctacaagaac actgaaccag tcctggactc tgatggttct 1200

tacttcatgt acagcaagct gagagtggaa aagaagaact gggtggaaag aaatagctac 1260

tcctgttcag tggtccacga gggtctgcac aatcaccaca cgactaagag cttctcccgg 1320

actccgggta aatga 1335


<210> 189
<211> 8806
<212> DNA
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic peptide

<400> 189
aatgtagtct tatgcaatac tcttgtagtc ttgcaacatg gtaacgatga gttagcaaca 60

tgccttacaa ggagagaaaa agcaccgtgc atgccgattg gtggaagtaa ggtggtacga 120

tcgtgcctta ttaggaaggc aacagacggg tctgacatgg attggacgaa ccactgaatt 180

gccgcattgc agagatattg tatttaagtg cctagctcga tacataaacg ggtctctctg 240

gttagaccag atctgagcct gggagctctc tggctaacta gggaacccac tgcttaagcc 300

tcaataaagc ttgccttgag tgcttcaagt agtgtgtgcc cgtctgttgt gtgactctgg 360

taactagaga tccctcagac ccttttagtc agtgtggaaa atctctagca gtggcgcccg 420

aacagggact tgaaagcgaa agggaaacca gaggagctct ctcgacgcag gactcggctt 480

gctgaagcgc gcacggcaag aggcgagggg cggcgactgg tgagtacgcc aaaaattttg 540

actagcggag gctagaagga gagagatggg tgcgagagcg tcagtattaa gcgggggaga 600

attagatcgc gatgggaaaa aattcggtta aggccagggg gaaagaaaaa atataaatta 660

aaacatatag tatgggcaag cagggagcta gaacgattcg cagttaatcc tggcctgtta 720

gaaacatcag aaggctgtag acaaatactg ggacagctac aaccatccct tcagacagga 780

tcagaagaac ttagatcatt atataataca gtagcaaccc tctattgtgt gcatcaaagg 840

atagagataa aagacaccaa ggaagcttta gacaagatag aggaagagca aaacaaaagt 900

aagaccaccg cacagcaagc ggccgctgat cttcagacct ggaggaggag atatgaggga 960

caattggaga agtgaattat ataaatataa agtagtaaaa attgaaccat taggagtagc 1020

acccaccaag gcaaagagaa gagtggtgca gagagaaaaa agagcagtgg gaataggagc 1080

tttgttcctt gggttcttgg gagcagcagg aagcactatg ggcgcagcgt caatgacgct 1140

gacggtacag gccagacaat tattgtctgg tatagtgcag cagcagaaca atttgctgag 1200

ggctattgag gcgcaacagc atctgttgca actcacagtc tggggcatca agcagctcca 1260

ggcaagaatc ctggctgtgg aaagatacct aaaggatcaa cagctcctgg ggatttgggg 1320

ttgctctgga aaactcattt gcaccactgc tgtgccttgg aatgctagtt ggagtaataa 1380

atctctggaa cagatttgga atcacacgac ctggatggag tgggacagag aaattaacaa 1440

ttacacaagc ttaatacact ccttaattga agaatcgcaa aaccagcaag aaaagaatga 1500

acaagaatta ttggaattag ataaatgggc aagtttgtgg aattggttta acataacaaa 1560

ttggctgtgg tatataaaat tattcataat gatagtagga ggcttggtag gtttaagaat 1620

agtttttgct gtactttcta tagtgaatag agttaggcag ggatattcac cattatcgtt 1680

tcagacccac ctcccaaccc cgaggggacc cgacaggccc gaaggaatag aagaagaagg 1740

tggagagaga gacagagaca gatccattcg attagtgaac ggatctcgac ggtatcggtt 1800

aacttttaaa agaaaagggg ggattggggg gtacagtgca ggggaaagaa tagtagacat 1860

aatagcaaca gacatacaaa ctaaagaatt acaaaaacaa attacaaaaa ttcaaaattt 1920

tccgataagc ttgggagttc cgcgttacat aacttacggt aaatggcccg cctggctgac 1980

cgcccaacga cccccgccca ttgacgtcaa taatgacgta tgttcccata gtaacgccaa 2040

tagggacttt ccattgacgt caatgggtgg agtatttacg gtaaactgcc cacttggcag 2100

tacatcaagt gtatcatatg ccaagtacgc cccctattga cgtcaatgac ggtaaatggc 2160

ccgcctggca ttatgcccag tacatgacct tatgggactt tcctacttgg cagtacatct 2220

acgtattagt catcgctatt accatggtga tgcggttttg gcagtacatc aatgggcgtg 2280

gatagcggtt tgactcacgg ggatttccaa gtctccaccc cattgacgtc aatgggagtt 2340

tgttttggca ccaaaatcaa cgggactttc caaaatgtcg taacaactcc gccccattga 2400

cgcaaatggg cggtaggcgt gtacggtggg aggtctatat aagcagagct cgtttagtga 2460

accgtcagat cgcctggaga cgccatccac gctgttttga cctccataga agacaccgac 2520

tctagaacta gtggatcccc cgggctgcag gaattcgtcg actggatccg gtaccgagga 2580

gatctgccgc cgcgatcgcc ggcgcgccag atctcaagct taactagtta gcggaccgac 2640

gcgtacgcgg ccgctcgaga tgagcggggg cgaggagctg ttcgccggca tcgtgcccgt 2700

gctgatcgag ctggacggcg acgtgcacgg ccacaagttc agcgtgcgcg gcgagggcga 2760

gggcgacgcc gactacggca agctggagat caagttcatc tgcaccaccg gcaagctgcc 2820

cgtgccctgg cccaccctgg tgaccaccct ctgctacggc atccagtgct tcgcccgcta 2880

ccccgagcac atgaagatga acgacttctt caagagcgcc atgcccgagg gctacatcca 2940

ggagcgcacc atccagttcc aggacgacgg caagtacaag acccgcggcg aggtgaagtt 3000

cgagggcgac accctggtga accgcatcga gctgaagggc aaggacttca aggaggacgg 3060

caacatcctg ggccacaagc tggagtacag cttcaacagc cacaacgtgt acatccgccc 3120

cgacaaggcc aacaacggcc tggaggctaa cttcaagacc cgccacaaca tcgagggcgg 3180

cggcgtgcag ctggccgacc actaccagac caacgtgccc ctgggcgacg gccccgtgct 3240

gatccccatc aaccactacc tgagcactca gaccaagatc agcaaggacc gcaacgaggc 3300

ccgcgaccac atggtgctcc tggagtcctt cagcgcctgc tgccacaccc acggcatgga 3360

cgagctgtac aggtccggac tcagataagt ttaaacccga tatcatcatc tagggcggcc 3420

aattccgccc ctctcccccc ccctaacgtt actggccgaa gccgcttgga ataaggccgg 3480

tgtgcgtttg tctatatgtt attttccacc atattgccgt cttttggcaa tgtgagggcc 3540

cggaaacctg gccctgtctt cttgacgagc attcctaggg gtctttcccc tctcgccaaa 3600

ggaatgcaag gtctgttgaa tgtcgtgaag gaagcagttc ctctggaagc ttcttgaaga 3660

caaacaacgt ctgtagcgac cctttgcagg cagcggaacc ccccacctgg cgacaggtgc 3720

ctctgcggcc aaaagccacg tgtataagat acacctgcaa aggcggcaca accccagtgc 3780

cacgttgtga gttggatagt tgtggaaaga gtcaaatggc tctcctcaag cgtattcaac 3840

aaggggctga aggatgccca gaaggtaccc cattgtatgg gatctgatct ggggcctcgg 3900

tgcacatgct ttacatgtgt ttagtcgagg ttaaaaaaac gtctaggccc cccgaaccac 3960

ggggacgtgg ttttcctttg aaaaacacga tgataagctt gccacaaccc acaaggagac 4020

gaccttccat gaccgagtac aagcccacgg tgcgcctcgc cacccgcgac gacgtccccc 4080

gggccgtacg caccctcgcc gccgcgttcg ccgactaccc cgccacgcgc cacaccgtcg 4140

acccggaccg ccacatcgag cgggtcaccg agctgcaaga actcttcctc acgcgcgtcg 4200

ggctcgacat cggcaaggtg tgggtcgcgg acgacggcgc cgcggtggcg gtctggacca 4260

cgccggagag cgtcgaagcg ggggcggtgt tcgccgagat cggcccgcgc atggccgagt 4320

tgagcggttc ccggctggcc gcgcagcaac agatggaagg cctcctggcg ccgcaccggc 4380

ccaaggagcc cgcgtggttc ctggccaccg tcggcgtctc gcccgaccac cagggcaagg 4440

gtctgggcag cgccgtcgtg ctccccggag tggaggcggc cgagcgcgcc ggggtgcccg 4500

ccttcctgga gacctccgcg ccccgcaacc tccccttcta cgagcggctc ggcttcaccg 4560

tcaccgccga cgtcgaggtg cccgaaggac cgcgcacctg gtgcatgacc cgcaagcccg 4620

gtgcctgaaa ttagatcgat accgtcgaca atcaacctct ggattacaaa atttgtgaaa 4680

gattgactgg tattcttaac tatgttgctc cttttacgct atgtggatac gctgctttaa 4740

tgcctttgta tcatgctatt gcttcccgta tggctttcat tttctcctcc ttgtataaat 4800

cctggttgct gtctctttat gaggagttgt ggcccgttgt caggcaacgt ggcgtggtgt 4860

gcactgtgtt tgctgacgca acccccactg gttggggcat tgccaccacc tgtcagctcc 4920

tttccgggac tttcgctttc cccctcccta ttgccacggc ggaactcatc gccgcctgcc 4980

ttgcccgctg ctggacaggg gctcggctgt tgggcactga caattccgtg gtgttgtcgg 5040

ggaagctgac gtcctttcca tggctgctcg cctgtgttgc cacctggatt ctgcgcggga 5100

cgtccttctg ctacgtccct tcggccctca atccagcgga ccttccttcc cgcggcctgc 5160

tgccggctct gcggcctctt ccgcgtcttc gccttcgccc tcagacgagt cggatctccc 5220

tttgggccgc ctccccgcct gaatacgagc tcggtacctt taagaccaat gacttacaag 5280

gcagctgtag atcttagcca ctttttaaaa gaaaaggggg gactggaagg gctaattcac 5340

tcccaacgaa gacaagatct gctttttgct tgtactgggt ctctctggtt agaccagatc 5400

tgagcctggg agctctctgg ctaactaggg aacccactgc ttaagcctca ataaagcttg 5460

ccttgagtgc ttcaagtagt gtgtgcccgt ctgttgtgtg actctggtaa ctagagatcc 5520

ctcagaccct tttagtcagt gtggaaaatc tctagcagta gtagttcatg tcatcttatt 5580

attcagtatt tataacttgc aaagaaatga atatcagaga gtgagaggaa cttgtttatt 5640

gcagcttata atggttacaa ataaagcaat agcatcacaa atttcacaaa taaagcattt 5700

ttttcactgc attctagttg tggtttgtcc aaactcatca atgtatctta tcatgtctgg 5760

ctctagctat cccgccccta actccgccca tcccgcccct aactccgccc agttccgccc 5820

attctccgcc ccatggctga ctaatttttt ttatttatgc agaggccgag gccgcctcgg 5880

cctctgagct attccagaag tagtgaggag gcttttttgg aggcctaggg acgtacccaa 5940

ttcgccctat agtgagtcgt attacgcgcg ctcactggcc gtcgttttac aacgtcgtga 6000

ctgggaaaac cctggcgtta cccaacttaa tcgccttgca gcacatcccc ctttcgccag 6060

ctggcgtaat agcgaagagg cccgcaccga tcgcccttcc caacagttgc gcagcctgaa 6120

tggcgaatgg gacgcgccct gtagcggcgc attaagcgcg gcgggtgtgg tggttacgcg 6180

cagcgtgacc gctacacttg ccagcgccct agcgcccgct cctttcgctt tcttcccttc 6240

ctttctcgcc acgttcgccg gctttccccg tcaagctcta aatcgggggc tccctttagg 6300

gttccgattt agtgctttac ggcacctcga ccccaaaaaa cttgattagg gtgatggttc 6360

acgtagtggg ccatcgccct gatagacggt ttttcgccct ttgacgttgg agtccacgtt 6420

ctttaatagt ggactcttgt tccaaactgg aacaacactc aaccctatct cggtctattc 6480

ttttgattta taagggattt tgccgatttc ggcctattgg ttaaaaaatg agctgattta 6540

acaaaaattt aacgcgaatt ttaacaaaat attaacgttt acaatttccc aggtggcact 6600

tttcggggaa atgtgcgcgg aacccctatt tgtttatttt tctaaataca ttcaaatatg 6660

tatccgctca tgagacaata accctgataa atgcttcaat aatattgaaa aaggaagagt 6720

atgagtattc aacatttccg tgtcgccctt attccctttt ttgcggcatt ttgccttcct 6780

gtttttgctc acccagaaac gctggtgaaa gtaaaagatg ctgaagatca gttgggtgca 6840

cgagtgggtt acatcgaact ggatctcaac agcggtaaga tccttgagag ttttcgcccc 6900

gaagaacgtt ttccaatgat gagcactttt aaagttctgc tatgtggcgc ggtattatcc 6960

cgtattgacg ccgggcaaga gcaactcggt cgccgcatac actattctca gaatgacttg 7020

gttgagtact caccagtcac agaaaagcat cttacggatg gcatgacagt aagagaatta 7080

tgcagtgctg ccataaccat gagtgataac actgcggcca acttacttct gacaacgatc 7140

ggaggaccga aggagctaac cgcttttttg cacaacatgg gggatcatgt aactcgcctt 7200

gatcgttggg aaccggagct gaatgaagcc ataccaaacg acgagcgtga caccacgatg 7260

cctgtagcaa tggcaacaac gttgcgcaaa ctattaactg gcgaactact tactctagct 7320

tcccggcaac aattaataga ctggatggag gcggataaag ttgcaggacc acttctgcgc 7380

tcggcccttc cggctggctg gtttattgct gataaatctg gagccggtga gcgtgggtct 7440

cgcggtatca ttgcagcact ggggccagat ggtaagccct cccgtatcgt agttatctac 7500

acgacgggga gtcaggcaac tatggatgaa cgaaatagac agatcgctga gataggtgcc 7560

tcactgatta agcattggta actgtcagac caagtttact catatatact ttagattgat 7620

ttaaaacttc atttttaatt taaaaggatc taggtgaaga tcctttttga taatctcatg 7680

accaaaatcc cttaacgtga gttttcgttc cactgagcgt cagaccccgt agaaaagatc 7740

aaaggatctt cttgagatcc tttttttctg cgcgtaatct gctgcttgca aacaaaaaaa 7800

ccaccgctac cagcggtggt ttgtttgccg gatcaagagc taccaactct ttttccgaag 7860

gtaactggct tcagcagagc gcagatacca aatactgtcc ttctagtgta gccgtagtta 7920

ggccaccact tcaagaactc tgtagcaccg cctacatacc tcgctctgct aatcctgtta 7980

ccagtggctg ctgccagtgg cgataagtcg tgtcttaccg ggttggactc aagacgatag 8040

ttaccggata aggcgcagcg gtcgggctga acggggggtt cgtgcacaca gcccagcttg 8100

gagcgaacga cctacaccga actgagatac ctacagcgtg agctatgaga aagcgccacg 8160

cttcccgaag ggagaaaggc ggacaggtat ccggtaagcg gcagggtcgg aacaggagag 8220

cgcacgaggg agcttccagg gggaaacgcc tggtatcttt atagtcctgt cgggtttcgc 8280

cacctctgac ttgagcgtcg atttttgtga tgctcgtcag gggggcggag cctatggaaa 8340

aacgccagca acgcggcctt tttacggttc ctggcctttt gctggccttt tgctcacatg 8400

ttctttcctg cgttatcccc tgattctgtg gataaccgta ttaccgcctt tgagtgagct 8460

gataccgctc gccgcagccg aacgaccgag cgcagcgagt cagtgagcga ggaagcggaa 8520

gagcgcccaa tacgcaaacc gcctctcccc gcgcgttggc cgattcatta atgcagctgg 8580

cacgacaggt ttcccgactg gaaagcgggc agtgagcgca acgcaattaa tgtgagttag 8640

ctcactcatt aggcacccca ggctttacac tttatgcttc cggctcgtat gttgtgtgga 8700

attgtgagcg gataacaatt tcacacagga aacagctatg accatgatta cgccaagcgc 8760

gcaattaacc ctcactaaag ggaacaaaag ctggagctgc aagctt 8806


<210> 190
<211> 220
<212> PRT
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic peptide


<220>
<221> misc_feature
<222> (143)..(143)
<223> Xaa can be any naturally occurring amino acid

<400> 190

Met Ala Ser Ala Gly Met Gln Ile Leu Gly Val Val Leu Thr Leu Leu
1 5 10 15


Gly Trp Val Asn Gly Leu Val Ser Cys Ala Leu Pro Met Trp Lys Val
20 25 30


Thr Ala Phe Ile Gly Asn Ser Ile Val Val Ala Gln Val Val Trp Glu
35 40 45


Gly Leu Trp Met Ser Cys Val Val Gln Ser Thr Gly Gln Met Gln Cys
50 55 60


Lys Val Tyr Asp Ser Leu Leu Ala Leu Pro Gln Asp Leu Gln Ala Ala
65 70 75 80


Arg Ala Leu Cys Val Ile Ala Leu Leu Val Ala Leu Phe Gly Leu Leu
85 90 95


Val Tyr Leu Ala Gly Ala Lys Cys Thr Thr Cys Val Glu Glu Lys Asp
100 105 110


Ser Lys Ala Arg Leu Val Leu Thr Ser Gly Ile Val Phe Val Ile Ser
115 120 125


Gly Val Leu Thr Leu Ile Pro Val Cys Trp Thr Ala His Ala Xaa Ile
130 135 140


Arg Asp Phe Tyr Asn Pro Leu Val Ala Glu Ala Gln Lys Arg Glu Leu
145 150 155 160


Gly Ala Ser Leu Tyr Leu Gly Trp Ala Ala Ser Gly Leu Leu Leu Leu
165 170 175


Gly Gly Gly Leu Leu Cys Cys Thr Cys Pro Ser Gly Gly Ser Gln Gly
180 185 190


Pro Ser His Tyr Met Ala Arg Tyr Ser Thr Ser Ala Pro Ala Ile Ser
195 200 205


Arg Gly Pro Ser Glu Tyr Pro Thr Lys Asn Tyr Val
210 215 220


<210> 191
<211> 68
<212> DNA
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic polynucleotide

<400> 191
cagaaactca tctcagaaga ggatctggca gcaaatgata tcctggatta caaggatgac 60

gacgataa 68


<210> 192
<211> 683
<212> DNA
<213> Homo sapiens

<300>
<308> NCBI / NM_021195.4
<309> 2017-06-04
<313> (1)..(683)

<400> 192
ccgcgatcgc catggcctct gccggaatgc agatcctggg agtcgtcctg acactgctgg 60

gctgggtgaa tggcctggtc tcctgtgccc tgcccatgtg gaaggtgacc gctttcatcg 120

gcaacagcat cgtggtggcc caggtggtgt gggagggcct gtggatgtcc tgcgtggtgc 180

agagcaccgg ccagatgcag tgcaaggtgt acgactcact gctggcgctg ccacaggacc 240

tgcaggctgc acgtgccctc tgtgtcatcg ccctccttgt ggccctgttc ggcttgctgg 300

tctaccttgc tggggccaag tgtaccacct gtgtggagga gaaggattcc aaggcccgcc 360

tggtgctcac ctctgggatt gtctttgtca tctcaggggt cctgacgcta atccccgtgt 420

gctggacggc gcatgccgtc atccgggact tctataaccc cctggtggct gaggcccaaa 480

agcgggagct gggggcctcc ctctacttgg gctgggcggc ctcaggcctt ttgttgctgg 540

gtggggggtt gctgtgctgc acttgcccct cgggggggtc ccagggcccc agccattaca 600

tggcccgcta ctcaacatct gcccctgcca tctctcgggg gccctctgag taccctacca 660

agaattacgt cacgcgtacg cgg 683


<210> 193
<211> 677
<212> DNA
<213> Mus musculas

<300>
<308> NCBI / NM_018777.4
<309> 2017-08-07
<313> (1)..(677)

<400> 193
gccgcgatcg ccatggcctc tactggtctg caaatcttgg ggatcgtcct gaccctgctt 60

ggctgggtca acgccctggt gtcctgtgcc ctgcccatgt ggaaggtgac cgccttcatc 120

ggcaacagca tcgtcgtggc ccagatggtg tgggaggggc tgtggatgtc ctgtgtggtt 180

cagagcactg gccagatgca gtgcaaggtg tatgactcac tgttggcgct gccccaggac 240

ctgcaggctg ccagagccct ctgtgttgtc accctcctca ttgtcctgct tggcctgctc 300

gtgtacctgg ctggagccaa gtgcactacc tgtgtggaag ataggaactc caagtctcgt 360

ctggtgctca tctctggcat catctttgtc atttctgggg tcctgacgct cattcctgtc 420

tgctggactg cccactctat catccaggac ttctacaacc ccttggtggc tgatgctcaa 480

aagcgggagc tgggggcctc cctctacctg ggctgggcag cctcaggcct tttgctgctg 540

ggtggagggc tactatgctg cgcctgctct tctggaggga cccagggacc cagacattac 600

atggcctgct attctacatc tgtcccacat tctcggggac cctccgaata tcccaccaag 660

aattatgtga cgcgtac 677


<210> 194
<211> 683
<212> DNA
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic polynucleotide

<400> 194
cgcgatcgcc atggcctctg ccggaatgca gatcctggga gtcgtcctga cactgctggg 60

ctgggtgaat ggcctggtct cctgtgccct gcccatgtgg aaggtgaccg ctttcatcgg 120

caacagcatc gtggtggccc aggtggtgtg ggagggcctg tggatgtcct gcgtggtgca 180

gagcaccggc cagatgcagt gcaaggtgta cgactcactg ctggcgctgc cacaggacct 240

gcaggctgca cgtgccctct gtgtcatcgc cctccttgtg gccctgttcg gcttgctggt 300

ctaccttgct ggggccaagt gtaccacctg tgtggaggag aaggattcca aggcccgcct 360

ggtgctcacc tctgggattg tctttgtcat ctcaggggtc ctgacgctaa tccccgtgtg 420

ctggacggcg catgccatca tccgggactt ctataacccc ctggtggctg aggcccaaaa 480

gcgggagctg ggggcctccc tctacttggg ctgggcggcc tcaggccttt tgttgctggg 540

tggggggttg ctgtgctgca cttgcccctc gggggggtcc cagggcccca gccattacat 600

ggcccgctac tcaacatctg cccctgccat ctctcggggg ccctctgagt accctaccaa 660

gaattacgtc acgcgtacgc ggc 683


<210> 195
<211> 672
<212> DNA
<213> Homo sapiens

<300>
<308> NCBI / NM_020982.3
<309> 2017-04-15
<313> (1)..(672)

<400> 195
gccgcgatcg ccatggcttc gaccggctta gaactgctgg gcatgaccct ggctgtgctg 60

ggctggctgg ggaccctggt gtcctgcgcc ctgcccctgt ggaaggtgac cgccttcatc 120

ggcaacagca tcgtggtggc ccaggtggtg tgggagggcc tgtggatgtc ctgcgtggtg 180

cagagcacgg gccagatgca gtgcaaggtg tacgactcac tgctggctct gccgcaggac 240

ctgcaggccg cacgtgccct ctgtgtcatt gccctcctgc tggccctgct tggcctcctg 300

gtggccatca caggtgccca gtgtaccacg tgtgtggagg acgaaggtgc caaggcccgt 360

atcgtgctca ccgcgggggt catcctcctc ctcgccggca tcctggtgct catccctgtg 420

tgctggacgg cgcacgccat catccaggac ttctacaacc ccctggtggc tgaggccctc 480

aagcgggagc tgggggcctc cctctacctg ggctgggcgg cggctgcact gcttatgctg 540

ggcggggggc tcctctgctg cacgtgcccc ccgccccagg tcgagcggcc ccgcggacct 600

cggctgggct actccatccc ctcccgctcg ggtgcatctg gactggacaa gagggactac 660

gtgacgcgta cg 672


<210> 196
<211> 651
<212> DNA
<213> Homo sapiens

<300>
<308> NCBI / NM_001305.4
<309> 2017-07-10
<313> (1)..(651)

<400> 196
ccgcgatcgc catggcctcc atggggctac aggtaatggg catcgcgctg gccgtcctgg 60

gctggctggc cgtcatgctg tgctgcgcgc tgcccatgtg gcgcgtgacg gccttcatcg 120

gcagcaacat tgtcacctcg cagaccatct gggagggcct atggatgaac tgcgtggtgc 180

agagcaccgg ccagatgcag tgcaaggtgt acgactcgct gctggcactg ccgcaggacc 240

tgcaggcggc ccgcgccctc gtcatcatca gcatcatcgt ggctgctctg ggcgtgctgc 300

tgtccgtggt ggggggcaag tgtaccaact gcctggagga tgaaagcgcc aaggccaaga 360

ccatgatcgt ggcgggcgtg gtgttcctgt tggccggcct tatggtgata gtgccggtgt 420

cctggacggc ccacaacatc atccaagact tctacaatcc gctggtggcc tccgggcaga 480

agcgggagat gggtgcctcg ctctacgtcg gctgggccgc ctccggcctg ctgctccttg 540

gcggggggct gctttgctgc aactgtccac cccgcacaga caagccttac tccgccaagt 600

attctgctgc ccgctctgct gctgccagca actacgtgac gcgtacgcgg c 651


<210> 197
<211> 680
<212> DNA
<213> Homo sapiens

<300>
<308> NCBI / NM_001306.3
<309> 2017-07-10
<313> (1)..(680)

<400> 197
gccgcgatcg ccatgtccat gggcctggag atcacgggca ccgcgctggc cgtgctgggc 60

tggctgggca ccatcgtgtg ctgcgcgttg cccatgtggc gcgtgtcggc cttcatcggc 120

agcaacatca tcacgtcgca gaacatctgg gagggcctgt ggatgaactg cgtggtgcag 180

agcaccggcc agatgcagtg caaggtgtac gactcgctgc tggcactgcc acaggacctt 240

caggcggccc gcgccctcat cgtggtggcc atcctgctgg ccgccttcgg gctgctagtg 300

gcgctggtgg gcgcccagtg caccaactgc gtgcaggacg acacggccaa ggccaagatc 360

accatcgtgg caggcgtgct gttccttctc gccgccctgc tcaccctcgt gccggtgtcc 420

tggtcggcca acaccattat ccgggacttc tacaaccccg tggtgcccga ggcgcagaag 480

cgcgagatgg gcgcgggcct gtacgtgggc tgggcggccg cggcgctgca gctgctgggg 540

ggcgcgctgc tctgctgctc gtgtccccca cgcgagaaga agtacacggc caccaaggtc 600

gtctactccg cgccgcgctc caccggcccg ggagccagcc tgggcacagg ctacgaccgc 660

aaggactacg tcacgcgtac 680


<210> 198
<211> 214
<212> PRT
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic peptide

<400> 198

Asp Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Val Thr Pro Gly
1 5 10 15


Asn Ser Val Ser Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Gly Gly Asn
20 25 30


Leu His Trp Tyr Gln Gln Lys Ser His Glu Ser Pro Arg Leu Leu Ile
35 40 45


Lys Tyr Ala Ser Gln Ser Ile Ser Gly Ile Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60


Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Ser Ile Asn Ser Val Glu Thr
65 70 75 80


Glu Asp Phe Gly Met Tyr Phe Cys Gln Gln Ser Asn Ser Trp Pro Tyr
85 90 95


Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Ala Asp Ala Ala
100 105 110


Pro Thr Val Ser Ile Phe Pro Pro Ser Ser Glu Gln Leu Thr Ser Gly
115 120 125


Gly Ala Ser Val Val Cys Phe Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Lys Asp Ile
130 135 140


Asn Val Lys Trp Lys Ile Asp Gly Ser Glu Arg Gln Asn Gly Val Leu
145 150 155 160


Asn Ser Trp Thr Asp Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Met Ser
165 170 175


Ser Thr Leu Thr Leu Thr Lys Asp Glu Tyr Glu Arg His Asn Ser Tyr
180 185 190


Thr Cys Glu Ala Thr His Lys Thr Ser Thr Ser Pro Ile Val Lys Ser
195 200 205


Phe Asn Arg Asn Glu Cys
210


<210> 199
<211> 444
<212> PRT
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic peptide

<400> 199

Asp Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Ser Leu Val Lys Pro Ser Gln
1 5 10 15


Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ser Val Thr Gly Asp Ser Ile Thr Ser Asp
20 25 30


Tyr Trp Ser Trp Ile Arg Lys Phe Pro Gly Asn Arg Leu Glu Tyr Met
35 40 45


Gly Tyr Val Ser Tyr Ser Gly Ser Thr Tyr Tyr Asn Pro Ser Leu Lys
50 55 60


Ser Arg Ile Ser Ile Thr Arg Asp Thr Ser Lys Asn Gln Tyr Tyr Leu
65 70 75 80


Asp Leu Asn Ser Val Thr Thr Glu Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr Cys Ala
85 90 95


Asn Trp Asp Gly Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser
100 105 110


Ser Ala Ala Lys Thr Thr Ala Pro Ser Val Tyr Pro Leu Ala Pro Val
115 120 125


Cys Gly Asp Thr Thr Gly Ser Ser Val Thr Leu Gly Cys Leu Val Lys
130 135 140


Gly Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Leu Thr Trp Asn Ser Gly Ser Leu
145 150 155 160


Ser Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Asp Leu Tyr
165 170 175


Thr Leu Ser Ser Ser Val Thr Val Thr Ser Ser Thr Trp Pro Ser Gln
180 185 190


Ser Ile Thr Cys Asn Val Ala His Pro Ala Ser Ser Thr Lys Val Asp
195 200 205


Lys Lys Ile Glu Pro Arg Gly Pro Thr Ile Lys Pro Cys Pro Pro Cys
210 215 220


Lys Cys Pro Ala Pro Asn Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Ile Phe
225 230 235 240


Pro Pro Lys Ile Lys Asp Val Leu Met Ile Ser Leu Ser Pro Ile Val
245 250 255


Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Glu Asp Asp Pro Asp Val Gln Ile
260 265 270


Ser Trp Phe Val Asn Asn Val Glu Val His Thr Ala Gln Thr Gln Thr
275 280 285


His Arg Glu Asp Tyr Asn Ser Thr Leu Arg Val Val Ser Ala Leu Pro
290 295 300


Ile Gln His Gln Asp Trp Met Ser Gly Lys Glu Phe Lys Cys Lys Val
305 310 315 320


Asn Asn Lys Asp Leu Pro Ala Pro Ile Glu Arg Thr Ile Ser Lys Pro
325 330 335


Lys Gly Ser Val Arg Ala Pro Gln Val Tyr Val Leu Pro Pro Pro Glu
340 345 350


Glu Glu Met Thr Lys Lys Gln Val Thr Leu Thr Cys Met Val Thr Asp
355 360 365


Phe Met Pro Glu Asp Ile Tyr Val Glu Trp Thr Asn Asn Gly Lys Thr
370 375 380


Glu Leu Asn Tyr Lys Asn Thr Glu Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser
385 390 395 400


Tyr Phe Met Tyr Ser Lys Leu Arg Val Glu Lys Lys Asn Trp Val Glu
405 410 415


Arg Asn Ser Tyr Ser Cys Ser Val Val His Glu Gly Leu His Asn His
420 425 430


His Thr Thr Lys Ser Phe Ser Arg Thr Pro Gly Lys
435 440


<210> 200
<211> 220
<212> PRT
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic peptide


<220>
<221> misc_feature
<222> (143)..(143)
<223> Xaa can be any naturally occurring amino acid

<400> 200

Met Ala Ser Ala Gly Met Gln Ile Leu Gly Val Val Leu Thr Leu Leu
1 5 10 15


Gly Trp Val Asn Gly Leu Val Ser Cys Ala Leu Pro Met Trp Lys Val
20 25 30


Thr Ala Phe Ile Gly Asn Ser Ile Val Val Ala Gln Val Val Trp Glu
35 40 45


Gly Leu Trp Met Ser Cys Val Val Gln Ser Thr Gly Gln Met Gln Cys
50 55 60


Lys Val Tyr Asp Ser Leu Leu Ala Leu Pro Gln Asp Leu Gln Ala Ala
65 70 75 80


Arg Ala Leu Cys Val Ile Ala Leu Leu Val Ala Leu Phe Gly Leu Leu
85 90 95


Val Tyr Leu Ala Gly Ala Lys Cys Thr Thr Cys Val Glu Glu Lys Asp
100 105 110


Ser Lys Ala Arg Leu Val Leu Thr Ser Gly Ile Val Phe Val Ile Ser
115 120 125


Gly Val Leu Thr Leu Ile Pro Val Cys Trp Thr Ala His Ala Xaa Ile
130 135 140


Arg Asp Phe Tyr Asn Pro Leu Val Ala Glu Ala Gln Lys Arg Glu Leu
145 150 155 160


Gly Ala Ser Leu Tyr Leu Gly Trp Ala Ala Ser Gly Leu Leu Leu Leu
165 170 175


Gly Gly Gly Leu Leu Cys Cys Thr Cys Pro Ser Gly Gly Ser Gln Gly
180 185 190


Pro Ser His Tyr Met Ala Arg Tyr Ser Thr Ser Ala Pro Ala Ile Ser
195 200 205


Arg Gly Pro Ser Glu Tyr Pro Thr Lys Asn Tyr Val
210 215 220


<210> 201
<211> 220
<212> PRT
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic peptide


<220>
<221> misc_feature
<222> (143)..(143)
<223> Xaa can be any naturally occurring amino acid

<400> 201

Met Ala Ser Ala Gly Met Gln Ile Leu Gly Val Val Leu Thr Leu Leu
1 5 10 15


Gly Trp Val Asn Gly Leu Val Ser Cys Ala Leu Pro Met Trp Lys Val
20 25 30


Thr Ala Phe Ile Gly Asn Ser Ile Val Val Ala Gln Val Val Trp Glu
35 40 45


Gly Leu Trp Met Ser Cys Val Val Gln Ser Thr Gly Gln Met Gln Cys
50 55 60


Lys Val Tyr Asp Ser Leu Leu Ala Leu Pro Gln Asp Leu Gln Ala Ala
65 70 75 80


Arg Ala Leu Cys Val Ile Ala Leu Leu Val Ala Leu Phe Gly Leu Leu
85 90 95


Val Tyr Leu Ala Gly Ala Lys Cys Thr Thr Cys Val Glu Glu Lys Asp
100 105 110


Ser Lys Ala Arg Leu Val Leu Thr Ser Gly Ile Val Phe Val Ile Ser
115 120 125


Gly Val Leu Thr Leu Ile Pro Val Cys Trp Thr Ala His Ala Xaa Ile
130 135 140


Arg Asp Phe Tyr Asn Pro Leu Val Ala Glu Ala Gln Lys Arg Glu Leu
145 150 155 160


Gly Ala Ser Leu Tyr Leu Gly Trp Ala Ala Ser Gly Leu Leu Leu Leu
165 170 175


Gly Gly Gly Leu Leu Cys Cys Thr Cys Pro Ser Gly Gly Ser Gln Gly
180 185 190


Pro Ser His Tyr Met Ala Arg Tyr Ser Thr Ser Ala Pro Ala Ile Ser
195 200 205


Arg Gly Pro Ser Glu Tyr Pro Thr Lys Asn Tyr Val
210 215 220


<210> 202

<400> 202
000

<210> 203

<400> 203
000

<210> 204

<400> 204
000

<210> 205

<400> 205
000

<210> 206

<400> 206
000

<210> 207

<400> 207
000

<210> 208
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic polynucleotide

<400> 208
tccagtgtaa gttccactta c 21


<210> 209
<211> 9
<212> DNA
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic polynucleotide

<400> 209
agcacatcc 9


<210> 210
<211> 27
<212> DNA
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic polynucleotide

<400> 210
caccagtatc atcgttcccc gctcacg 27


<210> 211
<211> 24
<212> DNA
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic polynucleotide

<400> 211
ggctacacct ttactaccta cacg 24


<210> 212
<211> 24
<212> DNA
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic polynucleotide

<400> 212
attaatccta gcagtggata tact 24


<210> 213
<211> 27
<212> DNA
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic polynucleotide

<400> 213
gcaaacgggg attactacgt cgcttac 27


<210> 214
<211> 18
<212> DNA
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic polynucleotide

<400> 214
gagaatattt acagttat 18


<210> 215
<211> 9
<212> DNA
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic polynucleotide

<400> 215
aatgcaaaa 9


<210> 216
<211> 27
<212> DNA
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic polynucleotide

<400> 216
caacatcatt atactgttcc gtggacg 27


<210> 217
<211> 24
<212> DNA
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic polynucleotide

<400> 217
ggtttcactt tcagtgatta ctgg 24


<210> 218
<211> 30
<212> DNA
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic polynucleotide

<400> 218
attagattga aatctgataa ttatgcaaca 30


<210> 219
<211> 24
<212> DNA
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic polynucleotide

<400> 219
aatgatggcc ccccctcggg gtgt 24


<210> 220
<211> 18
<212> DNA
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic polynucleotide

<400> 220
gagaatattt acagttat 18


<210> 221
<211> 9
<212> DNA
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic polynucleotide

<400> 221
aatgcaaaa 9


<210> 222
<211> 27
<212> DNA
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic polynucleotide

<400> 222
caacatcatt atactgttcc gtggacg 27


<210> 223
<211> 24
<212> DNA
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic polynucleotide

<400> 223
ggattcactt tcagtaatta ctgg 24


<210> 224
<211> 30
<212> DNA
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic polynucleotide

<400> 224
attagattga aatctgataa ttatgcaaca 30


<210> 225
<211> 24
<212> DNA
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic polynucleotide

<400> 225
aatgatggcc ccccctcggg gtgt 24


<210> 226
<211> 33
<212> DNA
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic polynucleotide

<400> 226
cagagccttg tacacagtga tggaaacacc tat 33


<210> 227
<211> 9
<212> DNA
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic polynucleotide

<400> 227
aaagtttcc 9


<210> 228
<211> 27
<212> DNA
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic polynucleotide

<400> 228
tctcaaagta cacatgttcc ttacacg 27


<210> 229
<211> 24
<212> DNA
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic polynucleotide

<400> 229
ggctacacct ttactagcta cacg 24


<210> 230
<211> 24
<212> DNA
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic polynucleotide

<400> 230
attaatccta gcagtactta tact 24


<210> 231
<211> 30
<212> DNA
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic polynucleotide

<400> 231
tcaagagggg aactgggagg gtttgcttac 30


<210> 232
<211> 33
<212> DNA
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic polynucleotide

<400> 232
cagagcattg tacatagtaa tggaaacacc tat 33


<210> 233
<211> 9
<212> DNA
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic polynucleotide

<400> 233
aaagtttcc 9


<210> 234
<211> 27
<212> DNA
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic polynucleotide

<400> 234
tttcaaggtt cacatgttcc attcacg 27


<210> 235
<211> 24
<212> DNA
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic polynucleotide

<400> 235
ggatacatat tcactcacta tatt 24


<210> 236
<211> 24
<212> DNA
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic polynucleotide

<400> 236
attaatcctt acaatgatgg tact 24


<210> 237
<211> 39
<212> DNA
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic polynucleotide

<400> 237
gcaagatact acggctaccc ttactattct atggactac 39


<210> 238
<211> 36
<212> DNA
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic polynucleotide

<400> 238
cagagtctgc tcaacagtag aacccgaaag aactac 36


<210> 239
<211> 9
<212> DNA
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic polynucleotide

<400> 239
tgggcatcc 9


<210> 240
<211> 24
<212> DNA
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic polynucleotide

<400> 240
aagcaatctt attatctgta cacg 24


<210> 241
<211> 27
<212> DNA
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic polynucleotide

<400> 241
ggctactcca tcaccagtgg ttattac 27


<210> 242
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic polynucleotide

<400> 242
atcagctacg atggtggcat t 21


<210> 243
<211> 30
<212> DNA
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic polynucleotide

<400> 243
gcaagatttg gtaagggggc tatggactac 30


<210> 244
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic polynucleotide

<400> 244
tcaagtgtaa gttccagtta c 21


<210> 245
<211> 9
<212> DNA
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic polynucleotide

<400> 245
agcacatcc 9


<210> 246
<211> 27
<212> DNA
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic polynucleotide

<400> 246
caccagtatc atcgttcccc acccacg 27


<210> 247
<211> 24
<212> DNA
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic polynucleotide

<400> 247
ggttactcat tcactggcta cacc 24


<210> 248
<211> 24
<212> DNA
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic polynucleotide

<400> 248
attaatcctt acaatggtgg tact 24


<210> 249
<211> 36
<212> DNA
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic polynucleotide

<400> 249
gcaagagggg tctatgatta cgacggattt acttac 36


<210> 250
<211> 33
<212> DNA
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic polynucleotide

<400> 250
cagagccttg tacacagtga tggaaacacc tat 33


<210> 251
<211> 9
<212> DNA
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic polynucleotide

<400> 251
aaagtttcc 9


<210> 252
<211> 27
<212> DNA
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic polynucleotide

<400> 252
tctcaaagta cacatgttcc ttacacg 27


<210> 253
<211> 24
<212> DNA
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic polynucleotide

<400> 253
ggctacacct ttactaccta cacg 24


<210> 254
<211> 24
<212> DNA
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic polynucleotide

<400> 254
attaatcctc gcagtggtta tagt 24


<210> 255
<211> 30
<212> DNA
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic polynucleotide

<400> 255
tcaagagggg aactgggagg gtttgcttac 30


<210> 256
<211> 18
<212> DNA
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic polynucleotide

<400> 256
cagaccattg gtacatgg 18


<210> 257
<211> 9
<212> DNA
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic polynucleotide

<400> 257
gctgcagcc 9


<210> 258
<211> 27
<212> DNA
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic polynucleotide

<400> 258
caacaacttt acagtattcc tcggacg 27


<210> 259
<211> 24
<212> DNA
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic polynucleotide

<400> 259
ggatacagat tcactgacta caac 24


<210> 260
<211> 24
<212> DNA
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic polynucleotide

<400> 260
attaacccta acaatggtgg tact 24


<210> 261
<211> 30
<212> DNA
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic polynucleotide

<400> 261
gcaagagatt acttgtactt ctttgactgc 30


<210> 262
<211> 33
<212> DNA
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic polynucleotide

<400> 262
cagagccttg tacacagtaa tggaaacacc tat 33


<210> 263
<211> 9
<212> DNA
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic polynucleotide

<400> 263
aaagtttcc 9


<210> 264
<211> 27
<212> DNA
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic polynucleotide

<400> 264
tctcaaatta cacatgttcc gtacacg 27


<210> 265
<211> 24
<212> DNA
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic polynucleotide

<400> 265
ggttatacct tcacagacta ttca 24


<210> 266
<211> 24
<212> DNA
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic polynucleotide

<400> 266
ataagcactg agactggtga gcca 24


<210> 267
<211> 30
<212> DNA
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic polynucleotide

<400> 267
actagaggtc tatggtcctc gtttgcttac 30


<210> 268
<211> 30
<212> DNA
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic polynucleotide

<400> 268
aaaagtgtca gtacatctgg ctatagttat 30


<210> 269
<211> 9
<212> DNA
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic polynucleotide

<400> 269
cttgcatcc 9


<210> 270
<211> 27
<212> DNA
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic polynucleotide

<400> 270
cagcacagta gggagcttcc gctcacg 27


<210> 271
<211> 24
<212> DNA
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic polynucleotide

<400> 271
ggattcactt tcagtagctt tgga 24


<210> 272
<211> 24
<212> DNA
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic polynucleotide

<400> 272
attagtagtg acagtaggac catc 24


<210> 273
<211> 33
<212> DNA
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic polynucleotide

<400> 273
gcaagagact acggtagaac ctacgaggct tac 33


<210> 274
<211> 18
<212> DNA
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic polynucleotide

<400> 274
caggacattg gaggaaat 18


<210> 275
<211> 9
<212> DNA
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic polynucleotide

<400> 275
tccacatcc 9


<210> 276
<211> 27
<212> DNA
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic polynucleotide

<400> 276
ctacagcgta atgcgtatcc gctcact 27


<210> 277
<211> 24
<212> DNA
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic polynucleotide

<400> 277
ggattcactt tcagtagtta tgcc 24


<210> 278
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic polynucleotide

<400> 278
attagaagtg gtggtaccac c 21


<210> 279
<211> 36
<212> DNA
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic polynucleotide

<400> 279
gcaaaagtgg gcggtaaccc ctatcctatg gactac 36


<210> 280
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic polynucleotide

<400> 280
tcaagtataa gttccaatta c 21


<210> 281
<211> 9
<212> DNA
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic polynucleotide

<400> 281
aggacatcc 9


<210> 282
<211> 27
<212> DNA
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic polynucleotide

<400> 282
cagcagggta gtagtatacc gctcacg 27


<210> 283
<211> 24
<212> DNA
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic polynucleotide

<400> 283
ggatacgcct tcagtaatta cttg 24


<210> 284
<211> 24
<212> DNA
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic polynucleotide

<400> 284
attaatcctg gaagtggtgg tact 24


<210> 285
<211> 45
<212> DNA
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic polynucleotide

<400> 285
gcaagatcat acttcggtag aagctacccc tatactatgg actac 45


<210> 286
<211> 30
<212> DNA
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic polynucleotide

<400> 286
caaagtgttg attatgatgg tgataattat 30


<210> 287
<211> 9
<212> DNA
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic polynucleotide

<400> 287
gctgcatcc 9


<210> 288
<211> 27
<212> DNA
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic polynucleotide

<400> 288
cagcaaagta atgaggatcc attcacg 27


<210> 289
<211> 24
<212> DNA
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic polynucleotide

<400> 289
ggctacacat tcactgatta tgct 24


<210> 290
<211> 24
<212> DNA
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic polynucleotide

<400> 290
attagtacat actctggtaa taca 24


<210> 291
<211> 39
<212> DNA
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic polynucleotide

<400> 291
gcaagaaggg gcgattacag cctctatgct atggactac 39


<210> 292
<211> 36
<212> DNA
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic polynucleotide

<400> 292
caaagtgttt tattcagttc aaatcagaaa aactac 36


<210> 293
<211> 9
<212> DNA
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic polynucleotide

<400> 293
tgggcatcc 9


<210> 294
<211> 24
<212> DNA
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic polynucleotide

<400> 294
catcaatacc tctcctcgcg cacg 24


<210> 295
<211> 24
<212> DNA
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic polynucleotide

<400> 295
ggattcactt tcagtagctt tgga 24


<210> 296
<211> 24
<212> DNA
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic polynucleotide

<400> 296
attagtagtg acagtaggac catc 24


<210> 297
<211> 33
<212> DNA
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic polynucleotide

<400> 297
gcaagagact acggtagaac ctacgaggct tac 33


<210> 298
<211> 30
<212> DNA
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic polynucleotide

<400> 298
gaaagtgttg ataattatgg cattagtttt 30


<210> 299
<211> 9
<212> DNA
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic polynucleotide

<400> 299
gctgcatcc 9


<210> 300
<211> 27
<212> DNA
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic polynucleotide

<400> 300
cagcaaagta aggaggttcc gctcacg 27


<210> 301
<211> 24
<212> DNA
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic polynucleotide

<400> 301
ggattccctt tcagtagctc tgcc 24


<210> 302
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic polynucleotide

<400> 302
attaatagtg atggtaacac c 21


<210> 303
<211> 39
<212> DNA
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic polynucleotide

<400> 303
acaagaaacg gggactatag gtacgacgag tttgcttac 39


<210> 304
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic polynucleotide

<400> 304
tcaagtgtaa gttccagtta c 21


<210> 305
<211> 9
<212> DNA
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic polynucleotide

<400> 305
agcacatcc 9


<210> 306
<211> 27
<212> DNA
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic polynucleotide

<400> 306
caccagtatc atcgttcccc acccacg 27


<210> 307
<211> 24
<212> DNA
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic polynucleotide

<400> 307
ggctacacct ttactggcta ctgg 24


<210> 308
<211> 24
<212> DNA
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic polynucleotide

<400> 308
attaatccta gcactggtta tact 24


<210> 309
<211> 36
<212> DNA
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic polynucleotide

<400> 309
gcaagagagg ggattactac tgtgctggtt gactac 36


<210> 310
<211> 36
<212> DNA
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic polynucleotide

<400> 310
caaagtgttt tattcagttc aaatcagaaa aactac 36


<210> 311
<211> 9
<212> DNA
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic polynucleotide

<400> 311
tgggcatcc 9


<210> 312
<211> 24
<212> DNA
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic polynucleotide

<400> 312
catcaatacc tctcctcgcg cacg 24


<210> 313
<211> 24
<212> DNA
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic polynucleotide

<400> 313
ggttactctt tcactggcta caat 24


<210> 314
<211> 24
<212> DNA
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic polynucleotide

<400> 314
attgatcctt actatggtgg ttct 24


<210> 315
<211> 42
<212> DNA
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic polynucleotide

<400> 315
gcaagagaga ggtcgggcta cgttttctct gctatggact ac 42


<210> 316
<211> 36
<212> DNA
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic polynucleotide

<400> 316
caaagtgttt tattcagttc aaatcagaaa aactac 36


<210> 317
<211> 9
<212> DNA
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic polynucleotide

<400> 317
tgggcatcc 9


<210> 318
<211> 24
<212> DNA
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic polynucleotide

<400> 318
catcaatacc tctcctcgcg cacg 24


<210> 319
<211> 24
<212> DNA
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic polynucleotide

<400> 319
ggttactcat tcactggcta cacc 24


<210> 320
<211> 24
<212> DNA
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic polynucleotide

<400> 320
attaatcctt acaatggtgt tact 24


<210> 321
<211> 48
<212> DNA
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic polynucleotide

<400> 321
acaagagatc ccctttacta cggctacagg gactctacta tggactac 48


<210> 322
<211> 33
<212> DNA
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic polynucleotide

<400> 322
cagagccttg tacacagtga tggaaacacc tat 33


<210> 323
<211> 9
<212> DNA
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic polynucleotide

<400> 323
aaagtttcc 9


<210> 324
<211> 27
<212> DNA
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic polynucleotide

<400> 324
tctcaaagta cacatgttcc ttacacg 27


<210> 325
<211> 24
<212> DNA
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic polynucleotide

<400> 325
ggctacacct ttactagcta cacg 24


<210> 326
<211> 24
<212> DNA
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic polynucleotide

<400> 326
attaatccta gcagtacgta tact 24


<210> 327
<211> 30
<212> DNA
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic polynucleotide

<400> 327
tcaagagggg aactgggagg gtttgcttac 30


<210> 328
<211> 18
<212> DNA
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic polynucleotide

<400> 328
cagggcatta gaggtaat 18


<210> 329
<211> 9
<212> DNA
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic polynucleotide

<400> 329
tccacatcc 9


<210> 330
<211> 27
<212> DNA
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic polynucleotide

<400> 330
ctacagcgta atgcgtatcc tctcacg 27


<210> 331
<211> 24
<212> DNA
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic polynucleotide

<400> 331
ggattcactt tcagtagttt tgcc 24


<210> 332
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic polynucleotide

<400> 332
attagaagtg gtggtattac c 21


<210> 333
<211> 39
<212> DNA
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic polynucleotide

<400> 333
gcaagagtta gtacggctac gtactatggt atggactac 39


<210> 334
<211> 325
<212> DNA
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic polynucleotide

<400> 334
caaattgttc tcacccagtc tccagcaatc atgtctgcat ctctagggga acgggtcacc 60

atgacctgca ctgccagctc cagtgtaagt tccacttact ttcactggta ccaacagaag 120

ccaggatcct cccccaaact ctggatttat agcacatcca acctggcttc tggagtccca 180

cgtcgcttca gtggcagtgc gtctgggacc tcttactctc tcacaatcag cagcatggag 240

gctgaagatg ctgccactta ttattgccac cagtatcatc gttccccgct cacgttcggt 300

gctgggacca agctggagct gaaac 325


<210> 335
<211> 349
<212> DNA
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic polynucleotide

<400> 335
caggtccagc tgcagcagtc tgcagctgaa ctggcaagac ctggggcctc agtgaagatg 60

tcctgcaagg cttctggcta cacctttact acctacacga tgcactgggt aaaacagagg 120

cctggacagg gtctggaatg gattggattc attaatccta gcagtggata tactgactac 180

aatcagaagt tcaaggacag gaccacattg actgcagaca aatcctccag cacagtctac 240

atgcaactga gtagcctgac atctgaggac tctgcggtct attactgtgc aaacggggat 300

tactacgtcg cttactgggg ccaagggact ctggtcactg tctctgcag 349


<210> 336
<211> 322
<212> DNA
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic polynucleotide

<400> 336
gacatccaga tgactcagtc tccagcctcc ctatctgcat ctgtgggaga aactgtcacc 60

atcacatgtc gaataagcga gaatatttac agttatttag catggtatca gcagaaacag 120

ggaaaatctc ctcagctcct ggtctataat gcaaaaatct tagtagaagg tgtgccatca 180

aggttcagtg gcagtggatc aggcacacag ttttctctga agatcaacag cctgcagcct 240

gaagattttg ggaattatta ctgtcaacat cattatactg ttccgtggac gttcggtgga 300

ggcaccaaac tggaaatcaa ac 322


<210> 337
<211> 352
<212> DNA
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic polynucleotide

<400> 337
gaagtgaagc ttgaggagtc tggaggaggc ttggtgcaac ctggaggatc catgaaactc 60

tcctgtgttg cctctggttt cactttcagt gattactgga tgaactgggt ccgccagtct 120

ccagagaagg ggcttgaatg ggttgctcaa attagattga aatctgataa ttatgcaaca 180

cattatgcgg agtctgtgaa agggaggttc accatctcaa gagatgattc caaaagaagt 240

gtctacctgc aaatgaacaa cttaagggct gaagacactg gaacttatta ctgcaatgat 300

ggccccccct cggggtgttg gggccaaggc accactctca tagtctcctc ag 352


<210> 338
<211> 322
<212> DNA
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic polynucleotide

<400> 338
gacatccaga tgactcagtc tccagcctcc ctatctgcat ctgtgggaga aactgtcacc 60

atcacatgtc gaataagtga gaatatttac agttatttag catggtatca gcagaaacag 120

ggaaaatctc ctcagctcct ggtctataat gcaaaaatct tagtagaagg tgtgccatca 180

aggttcagtg gcagtggatc aggcacacag ttttctctga agatcaacag cctgcagcct 240

gaagattttg ggaattatta ctgtcaacat cattatactg ttccgtggac gttcggtgga 300

ggcaccaaac tggaaatcaa ac 322


<210> 339
<211> 352
<212> DNA
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic polynucleotide

<400> 339
gaagtgaagc ttgaggagtc tggaggaggc ttggtgcaac ctggaggatc catgaaactc 60

tcctgtgttg cctctggatt cactttcagt aattactgga tgaactgggt ccgccagtct 120

ccagagaagg ggcttgaatg ggttgctcaa attagattga aatctgataa ttatgcaaca 180

cattatgcgg agtctgtgaa agggaggttc accatctcaa gagatgattc caaaagaagt 240

gtctacctgc aaatgaacaa cttaagggct gaagacactg gaacttatta ctgcaatgat 300

ggccccccct cggggtgttg gggccaaggc accactctca tagtctcctc ag 352


<210> 340
<211> 337
<212> DNA
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic polynucleotide

<400> 340
gatgttgtga tgacccaaac tccactctcc ctgcctgtca gtcttggaga tcaagcctcc 60

atctcttgca gatctagtca gagccttgta cacagtgatg gaaacaccta tttaaattgg 120

tacctgcaga agccaggcca gtctccaaag ctcctgatct acaaagtttc caaccgtttt 180

tctggggtcc cagacaggtt cagtggcagt ggatcaggga cagatttcac actcaagatc 240

aggagagtgg aggctgagga tctgggagtt tatttctgct ctcaaagtac acatgttcct 300

tacacgttcg gaggggggac caagctggaa ataaaac 337


<210> 341
<211> 352
<212> DNA
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic polynucleotide

<400> 341
caggtccagt tgcagcagtc tggggctgaa ctggcaagac ctggggcctc agtgaagatg 60

tcctgcaagg cttctggcta cacctttact agctacacga tgcactggat aaaacagaga 120

cctggacagg gtcaggaatg gattggatac attaatccta gcagtactta tactcattac 180

attaagaaat tcaaggacaa ggccacattg actgcagaca aatcctccag cacagcctac 240

atgcaactgc gcagcctgac atctgaggac tctgcagtct attactgttc aagaggggaa 300

ctgggagggt ttgcttactg gggccaaggg actctggtca ctgtctctgc ag 352


<210> 342
<211> 337
<212> DNA
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic polynucleotide

<400> 342
gatgttttga tgacccaaac tccactctcc ctgcctgtca gtcttggaga tcaaccctcc 60

atctcttgca gatctagtca gagcattgta catagtaatg gaaacaccta tttagattgg 120

tacctgcaga aaccaggcca gtctccaaag ctcctgatct acaaagtttc caaccgattt 180

tctggggtcc cagacaggtt cagtggcagt ggatcaggga cagatttcac actcaagatc 240

agcagagtgg aggctgagga tctgggagtt tattactgct ttcaaggttc acatgttcca 300

ttcacgttcg gctcggggac aaggttggaa ataaaac 337


<210> 343
<211> 361
<212> DNA
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic polynucleotide

<400> 343
gaagtccagc tgcagcagtc tggacctgag ctggtaaagc ctggggcttc agtgaagatg 60

tcctgcaagg cttctggata catattcact cactatatta tgcactgggt gaagcagaag 120

cctgggcagg gccttgagtg gattggatgt attaatcctt acaatgatgg tactaagtac 180

aatgagaagt tcaaaggcaa ggccacactg acttcagaca aatcctccag cacagcctac 240

atggagctca gcagcctgac ctctgaggac tctgcggtct attactgtgc aagatactac 300

ggctaccctt actattctat ggactactgg ggtcaaggaa cctcagtcac cgtctcctca 360

g 361


<210> 344
<211> 337
<212> DNA
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic polynucleotide

<400> 344
gccattgtga tgttccagtc tccatcctcc ctggttgtgt cagcaggaga gaaggtcact 60

atgagctgca aatccagtca gagtctgctc aacagtagaa cccgaaagaa ctacttggct 120

tggtaccagc agaaaccagg gcagtctcct aaactgctga tctactgggc atccactagg 180

gaatctgggg tccctgatcg cttcacaggc agtggatctg ggacagattt cactctcacc 240

atcagcagtg tgcaggctga agacctggca gtttattact gcaagcaatc ttattatctg 300

tacacgttcg gaggggggac caagctggaa ataaaac 337


<210> 345
<211> 352
<212> DNA
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic polynucleotide

<400> 345
gatgtgcagc ttcaggagtc aggacctggc ctcgtgaaat cttctcagtc tctgtctctc 60

acctgctctg tcactggcta ctccatcacc agtggttatt actggaaatg gatccggcag 120

tttccaggaa acaaactgga atggatgggc tacatcagct acgatggtgg cattaactac 180

aacccatctc tcaaaaatcg aatctccatc actcgtgaca catctaagaa ccagtttttc 240

ctgaagttga attctgtgac tactgaggac acagccaaat attactgtgc aagatttggt 300

aagggggcta tggactactg gggtcaagga acctcagtca ccgtctcctc ag 352


<210> 346
<211> 325
<212> DNA
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic polynucleotide

<400> 346
caaattgttc tcacccagtc tccagcaatc atgtctgcat ctctggggga ccgggtcacc 60

atgacctgca ctgccagctc aagtgtaagt tccagttact tgcactggta ccagcagaag 120

ccaggatcct cccccaaact ctggatttat agcacatcca acctggcttc tggagtccca 180

gctcgcttca gtggcagtgg gtctgggacc tcttactctc tcacaatcag cagcatggag 240

gctgaagatg ctgccactta ttactgccac cagtatcatc gttccccacc cacgttcggc 300

tcggggacaa agttggaaat aaaac 325


<210> 347
<211> 358
<212> DNA
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic polynucleotide

<400> 347
gaggtccagc tgcaacagtc tggacctgag ctggtgaagc ctggagcttc aatgaagata 60

tcctgcaagg cttctggtta ctcattcact ggctacacca tgaactgggt gaagcagagc 120

catggaaaga accttgagtg gattggactt attaatcctt acaatggtgg tactaactac 180

aaccagaagt tcaagggcaa ggccacatta actgtagaca agtcatccag cacagcctac 240

atggagctcc tcagtctgac atctgaggac tctgcagtct attactgtgc aagaggggtc 300

tatgattacg acggatttac ttactggggc caagggactc tggtcactgt ctctgcag 358


<210> 348
<211> 337
<212> DNA
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic polynucleotide

<400> 348
gatgttgtga tgacccaaac tccactctcc ctgcctgtca gtcttggaga tcaagcctcc 60

atctcttgca gatctagtca gagccttgta cacagtgatg gaaacaccta tttatattgg 120

tacctgcaga agccaggcca gtctccaaag ctcctgatct acaaagtttc caaccgattt 180

tctggggtcc cagacaggtt cagtggcagt ggatcaggga cagatttcac actcaagatc 240

agcagagtgg aggctgagga tctgggagtt tatttctgct ctcaaagtac acatgttcct 300

tacacgttcg gaggggggac caagctggaa ataaaac 337


<210> 349
<211> 352
<212> DNA
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic polynucleotide

<400> 349
caggtccagc tgcagcagtc tggggctgaa ctggcaagac ctggggcctc agtgaagatg 60

tcctgcaagg cttctggcta cacctttact acctacacga tgcactggtt aaaacagagg 120

cctggacagg gtctggaatg gattggatac attaatcctc gcagtggtta tagtaattac 180

aatcagaagt tcaaggacaa ggccacattg actgcagaca agtcctccaa cacagcctac 240

atgcaactga acaccctgac atctgaggac tctaaagtct attactgttc aagaggggaa 300

ctgggagggt ttgcttactg gggccaaggg actctggtca ctgtctctgc ag 352


<210> 350
<211> 322
<212> DNA
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic polynucleotide

<400> 350
gacattcaga tgacccagtc tcctgcctcc cagtctgcat ctctgggaga aagtgtcacc 60

atcacatgcc tggcaagtca gaccattggt acatggttag catggtatca gcagaaacca 120

gggaaatctc ctcagctcct gatttatgct gcagccagct tggcagatgg ggtcccatca 180

aggttcagtg gtagtggatc tggcacaaga ttttctttca agatcagcag cctacaggct 240

gaagattttg taagttatta ctgtcaacaa ctttacagta ttcctcggac gttcggtgga 300

ggcaccaagc tggaaatcaa ac 322


<210> 351
<211> 352
<212> DNA
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic polynucleotide

<400> 351
gaggtccagc tgcaacagtc tggacctgag ctggtgaagc ctggggcttc agtgaagatg 60

tcctgcaagg cttctggata cagattcact gactacaaca tgcactgggt gaagcagagc 120

catggaaaga gccttgagtg gattggatat attaacccta acaatggtgg tactaactac 180

aaccaaaact tcaagggcaa ggccacattg actgtgaaca agtcctccag cacagcctac 240

atggagctcc gcagcctgac atcggaggat tctgcagcct attactgtgc aagagattac 300

ttgtacttct ttgactgctg gggccaaggc accactctca cagtctcctc ag 352


<210> 352
<211> 337
<212> DNA
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic polynucleotide

<400> 352
gatgttgtga tgacccaaac tccactctcc ctgcctgtca gtcttggaga tcaagcctcc 60

atctcttgca gagctagtca gagccttgta cacagtaatg gaaacaccta tttacattgg 120

ttcctgcaga agccaggcca gtctccaaag ctcctgatct acaaagtttc caaccgattt 180

tctggggtcc cagacaggtt cagtggcagt ggatcacgga cagatttcac actcaagatc 240

agcagagtgg aggctgagga tctgggagtt tatttctgct ctcaaattac acatgttccg 300

tacacgttcg gaggggggac caagctggaa ataaaac 337


<210> 353
<211> 352
<212> DNA
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic polynucleotide

<400> 353
caaatccagt tggtgcagtc tggacctgcg ctgaagaagc ctggagagac agtcaagatc 60

tcctgcaagg cttctggtta taccttcaca gactattcaa tgcactggat aaagcaggct 120

ccaggaaagg gtttaaagtg gatgggctgg ataagcactg agactggtga gccaacatat 180

gcagatggct tcaagggacg gtttgacttc tctttggaaa cctctgccga cactgcctat 240

ttgtccatca acaacctcac aaatgaggac acggctacat atttctgtac tagaggtcta 300

tggtcctcgt ttgcttactg gggccaaggg actctggtca ctgtctctgc ag 352


<210> 354
<211> 334
<212> DNA
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic polynucleotide

<400> 354
gacattgtgc tgacacagtc tcctgcttcc ttagctgtat ctctggggca gagggccacc 60

atctcatgca gggccagcaa aagtgtcagt acatctggct atagttatat acactggtac 120

caacagaaac caggacagcc acccaaactc ctcatctatc ttgcatccaa cctagaatct 180

ggggtccctg ccaggttcag tggcagtggg tctgggacag acttcaccct caacatccat 240

cctgtggagg aggaggatgc tgcaacctat tactgtcagc acagtaggga gcttccgctc 300

acgttcggtg ctgggaccaa gctggagctg aaac 334


<210> 355
<211> 355
<212> DNA
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic polynucleotide

<400> 355
gatgtgcagc tggtggagtc tgggggaggc ttggtgcagc ctagagggtc ccggaaactc 60

tcctgtgcag cctctggatt cactttcagt agctttggaa tgcactgggt tcgtcaggct 120

ccagagaagg ggctggagtg ggtcgcatac attagtagtg acagtaggac catctattat 180

gcagacacag tgaagggccg attcaccatc tccagagaca atcccacgaa caccctgttc 240

ctgcaaatga ccagtctcag gtctgaggac acggccatgt attactgtgc aagagactac 300

ggtagaacct acgaggctta ctggggccaa gggactctgg tcactgtctc tgcag 355


<210> 356
<211> 322
<212> DNA
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic polynucleotide

<400> 356
gacatccaga tgattcagtc tccatcgtcc atgtttgcct ctctgggaga cagagtcagt 60

ctctcttgtc gggctagtca ggacattgga ggaaatttag actggtatca gcagaaacca 120

ggtggaacta ttaaactcct gatctactcc acatccaatt taaattctgg tgtcccatca 180

aggttcagtg gcagtgggtc tgggtcagat tattctctca ccatcaccag cctggagtct 240

gaagattttg cagactatta ctgtctacag cgtaatgcgt atccgctcac tttcggtgct 300

gggaccaagc tggagctgaa ac 322


<210> 357
<211> 355
<212> DNA
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic polynucleotide

<400> 357
gaagtgaaac tgatggagtc tgggggagac ttagtgaagc ctggagggtc cctgaaactc 60

tcctgtgcag cctctggatt cactttcagt agttatgcca tgtcttgggt tcgccagact 120

ccagagaaga ggctggagtg ggtcgcgtcc attagaagtg gtggtaccac ctactatcca 180

gacagtgtga agggccgatt caccatctcc agagataatg ccaggaacat cctgtacctg 240

cgaatgagta gtctgaggtc tgaggacacg gccatatatt actgtgcaaa agtgggcggt 300

aacccctatc ctatggacta ctggggtcaa ggaacctcag tcaccgtctc ctcag 355


<210> 358
<211> 325
<212> DNA
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic polynucleotide

<400> 358
gaaattgtgc tcacccagtc tccaaccacc atggctgcat ctcccgggga gaagatcact 60

atcacctgca gtgccagctc aagtataagt tccaattact tgcattggta tcagcagaag 120

ccaggattct cccctaaact cttgatttat aggacatcca atctggcttc tggagtccca 180

gctcgcttca gtggcagtgg gtctgggacc tcttactctc tcacaattgg caccatggag 240

gctgaagatg ttgccactta ctactgccag cagggtagta gtataccgct cacgttcggt 300

gctgggacca agctggagct gaaac 325


<210> 359
<211> 367
<212> DNA
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic polynucleotide

<400> 359
caggtccagc tgcagcagtc tggagctgag ctggtaaggc ctgggacttc agtgaaggtg 60

tcctgcaagg cttctggata cgccttcagt aattacttga tagagtgggt taagcagagg 120

cctggacagg gccttgagtg gattggagtg attaatcctg gaagtggtgg tactaactac 180

aatgagaagt tcaagggcaa ggcaacaatg actgcagaca aatcctccag cactgcctac 240

atgcacctca gcaacctgac atctgaggac tctgtggtct atttctgtgc aagatcatac 300

ttcggtagaa gctaccccta tactatggac tactggggtc aaggaacctc agtcaccgtc 360

tcctcag 367


<210> 360
<211> 334
<212> DNA
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic polynucleotide

<400> 360
gatattgtgc tgacccaatc tccagcttct ttggctgtgt ctctagggca gagggccacc 60

atctcctgca aggccagcca aagtgttgat tatgatggtg ataattatgt gaactggtac 120

caacagaaag taggacagcc acccaaactc ctcatctctg ctgcatccaa tctagaatct 180

gggatcccag ccaggtttag tggcagtggg tctgggacag acttcaccct caacatccat 240

cctgtggagg aggaggatgc tgcaacctat tactgtcagc aaagtaatga ggatccattc 300

acgttcggct cggggacaaa gttggaaata aaac 334


<210> 361
<211> 361
<212> DNA
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic polynucleotide

<400> 361
caggtccagc tgcagcagtc tgggcctgag ctggtgaggc ctggggtctc agtgaagatt 60

tcctgcaagg gttccggcta cacattcact gattatgcta tgcactgggt gaagcagagt 120

catgcaaaga gtctagagtg gattggagtt attagtacat actctggtaa tacaaactac 180

aaccagaagt ttcaggacaa ggccaccatg actgtagaca aatcctccag cacagcctat 240

atggcacttg ccagattgac atctgacgat tctgccatct attactgtgc aagaaggggc 300

gattacagcc tctatgctat ggactactgg ggtcaaggaa cctcagtcac cgtctcctca 360

g 361


<210> 362
<211> 337
<212> DNA
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic polynucleotide

<400> 362
aacattatga tgacacagtc gccatcatct ctggctgtgt ctgcaggaga aaaggtcact 60

atgagctgta agtccagtca aagtgtttta ttcagttcaa atcagaaaaa ctacttggcc 120

tggtaccagc agaaaccagg gcagtctcct agactgctga tctactgggc atccactagg 180

gaatctggtg tccctgatcg cttcacaggc agtggatctg ggacagattt tactcttacc 240

atcagcaatg ttcaagctga agacctggca gtttattact gtcatcaata cctctcctcg 300

cgcacgttcg gtgctgggac caagctggag ctgaaac 337


<210> 363
<211> 355
<212> DNA
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic polynucleotide

<400> 363
gatgtgcagc tggtggagtc tgggggaggc ttggtgcagc ctagagggtc ccggaaactc 60

tcctgtgcag cctctggatt cactttcagt agctttggaa tgcactgggt tcgtcaggct 120

ccagagaagg ggctggagtg ggtcgcatac attagtagtg acagtaggac catctattat 180

gcagacacag tgaagggccg attcaccatc tccagagaca atcccacgaa caccctgttc 240

ctgcaaatga ccagtctcag gtctgaggac acggccatgt attactgtgc aagagactac 300

ggtagaacct acgaggctta ctggggccaa gggactctgg tcactgtctc tgcag 355


<210> 364
<211> 334
<212> DNA
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic polynucleotide

<400> 364
gacattgtgc tgacccaatc tccagcttct ttggctctgt ctctagggca gagggccacc 60

atctcctgca gagccagcga aagtgttgat aattatggca ttagttttat gaactggttc 120

caacagaaac ccggacagcc acccaaactc ctcatctatg ctgcatccaa ccaaggatcc 180

ggggtccctg ccaggtttag tggcagtggg tctgggacag acttcagcct caacatccat 240

cctatggagg aggatgatac tgcaatgtat ttctgtcagc aaagtaagga ggttccgctc 300

acgttcggtg ctgggaccaa gctggagctg aaac 334


<210> 365
<211> 358
<212> DNA
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic polynucleotide

<400> 365
gaagtgaggc tggtggagtc tgggggaggc ttgatgcagc ctggagggtc cctgaaactc 60

ccctgtgcag cctctggatt ccctttcagt agctctgcca tgtcttgggt tcgccagact 120

ccagagaaga ggctggagtg ggtcgcatcc attaatagtg atggtaacac ctactatccc 180

gacagtgtga agggccgatt caccatctcc agagatagtg ccaggaacat cctgtacctc 240

caaatgagca gtctgaggtc tgaggacacg gccatgtatt actgtacaag aaacggggac 300

tataggtacg acgagtttgc ttactggggc caagggactc tggtcactgt ctctgcag 358


<210> 366
<211> 325
<212> DNA
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic polynucleotide

<400> 366
caaattgttc tcacccagtc tccagcaatc atgtctgcat ctctagggga acgggtcacc 60

atgacctgca ctgccagctc aagtgtaagt tccagttact tgcactggta ccagcagaag 120

ccaggatcct cccccaaact ctggatttat agcacatcca acctggcttc tggagtccca 180

gctcgcttca gtggcagtgg gtctgggacc tcttactctc tcacaatcag cagcatggag 240

gctgaagatg ctgccactta ttactgccac cagtatcatc gttccccacc cacgttcgga 300

gctgggacca agctggagct gaaac 325


<210> 367
<211> 358
<212> DNA
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic polynucleotide

<400> 367
caggtccagc ttcagcagtc tggggctgaa ctggcaaaac ctggggcctc agtgaagatg 60

tcctgcaagg cttctggcta cacctttact ggctactgga tgcactgggt aaaacagagg 120

cctggacagg gtctggaatg gcttggatac attaatccta gcactggtta tactgagtcc 180

aatcagaagt tcaaggacaa ggccacattg actgcagaca aatcctccac cacagcctac 240

atgcaactga gaagcctgac acctgaggac tctgcagtct attactgtgc aagagagggg 300

attactactg tgctggttga ctactggggc caaggcacca ctctcacagt ctcctcag 358


<210> 368
<211> 337
<212> DNA
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic polynucleotide

<400> 368
aacattatga tgacacagtc gccatcatct ctggctgtgt ctgcaggaga aaaggtcact 60

atgagctgta agtccagtca aagtgtttta ttcagttcaa atcagaaaaa ctacttggcc 120

tggtaccagc agaaaccagg gcagtctcct agactgctga tctactgggc atccactagg 180

gaatctggtg tccctgatcg cttcacaggc agtggatctg ggacagattt tactcttacc 240

atcagcaatg ttcaagctga agacctggca gtttattact gtcatcaata cctctcctcg 300

cgcacgttcg gtgctgggac caagctggag ctgaaac 337


<210> 369
<211> 364
<212> DNA
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic polynucleotide

<400> 369
caggtgcagc tgaagcagtc tggacctgag ctggagaagc ctggcgcttc agtgaagata 60

tcctgcaagg cttctggtta ctctttcact ggctacaata tgaactgggt gaagcagagc 120

aatggaaaga gccttgagtg gattggaaat attgatcctt actatggtgg ttctacctac 180

aaccagaagt tcacgggcaa ggccacattg actgtagaca aatcctccag cacagcctac 240

atgcagctca agagcctgac atctgaggac tctgcagtgt attactgtgc aagagagagg 300

tcgggctacg ttttctctgc tatggactac tggggtcaag gaacctcagt caccgtctcc 360

tcag 364


<210> 370
<211> 337
<212> DNA
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic polynucleotide

<400> 370
aacattatga tgacacagtc gccatcatct ctggctgtgt ctgcaggaga aaaggtcact 60

atgagctgta agtccagtca aagtgtttta ttcagttcaa atcagaaaaa ctacttggcc 120

tggtaccagc agaaaccagg gcagtctcct agactgctga tctactgggc atccactagg 180

gaatctggtg tccctgatcg cttcacaggc agtggatctg ggacagattt tactcttacc 240

atcagcaatg ttcaagctga agacctggca gtttattact gtcatcaata cctctcctcg 300

cgcacgttcg gtgctgggac caagctggag ctgaaac 337


<210> 371
<211> 370
<212> DNA
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic polynucleotide

<400> 371
gaggtccagc tgcaacagtc tggacctgag ctggtgaagc ctggaggttc aatgaagata 60

tcctgcaagg cttctggtta ctcattcact ggctacacca tgaactgggt gaagcggagc 120

catggaaaga accttgagtg gattggactt attaatcctt acaatggtgt tactacctac 180

aaccagaact tcaagggcaa ggccacatta gctgtagaca agtcatccag cacagcctac 240

atggagctcc tcggtctgac atctgaggac tctgcagtct attactgtac aagagatccc 300

ctttactacg gctacaggga ctctactatg gactactggg gtcaaggaac ctcagtcacc 360

gtctcctcag 370


<210> 372
<211> 337
<212> DNA
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic polynucleotide

<400> 372
gatgttgtga tgacccaaac tccactctcc ctgcctgtca gtcttggaga tcaagcctcc 60

atctcttgca gatctagtca gagccttgta cacagtgatg gaaacaccta tttaaattgg 120

tacctgcaga agccaggcca gtctccaaag ctcctgatct acaaagtttc caaccgtttt 180

tctggggtcc cagacaggtt cagtggcagt ggatcaggga cagatttcac actcaagatc 240

aggagagtgg aggctgagga tctgggagtt tatttctgct ctcaaagtac acatgttcct 300

tacacgttcg gaggggggac caagctggaa ataaaac 337


<210> 373
<211> 352
<212> DNA
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic polynucleotide

<400> 373
gaggtccagc tgcagcagtc tggggctgaa ctggcaagac ctggggcctc agtgaagatg 60

tcctgcaagg cttctggcta cacctttact agctacacga tgcactggat aaaacagaga 120

cctggacagg gtcaggaatg gattggatac attaatccta gcagtacgta tactcattac 180

attaagaagt tcaaggacaa ggccacattg actgcagaca aatcctccag cacagcctac 240

atgcaactgc gcagcctgac atctgaggac tctgcagtct attactgttc aagaggggaa 300

ctgggagggt ttgcttactg gggccaaggg actctggtca ctgtctctgc ag 352


<210> 374
<211> 322
<212> DNA
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic polynucleotide

<400> 374
gacatccaga tgattcagtc tccatcgtcc atgtttgcct ctctgggaga cagagtcagt 60

ctctcttgtc gggctagtca gggcattaga ggtaatttag actggtatca gcagaaacca 120

ggtggaacta ttaaactcct gatctactcc acatccattt taaattctgg tgtcccatca 180

aggttcagtg gcagtgggtc tgggtcagat tattctctca ccatcaccag cctagagtct 240

gaagattttg cagactatta ctgtctacag cgtaatgcgt atcctctcac gttcggttct 300

gggaccaagc tggagctgaa ac 322


<210> 375
<211> 358
<212> DNA
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic polynucleotide

<400> 375
gaagtgaagt tggtggagtc tgggggaggc ttaatgaagc ctggagggtc cctgaaactc 60

tcctgtgcgg cctctggatt cactttcagt agttttgcct tgtcttgggt tcgccagact 120

ccagagaaga ggctggagtg ggtcgcatcc attagaagtg gtggtattac ctaccatgca 180

gacagtgtga agggccgatt caccatctcc agagataatg ccgggaacat cctgtacctg 240

caaatgaaca gtctgaggtc tgaggacacg gccatgtatt tctgtgcaag agttagtacg 300

gctacgtact atggtatgga ctactggggt caaggaacct cagtcaccgt ctcctcag 358


<210> 376
<211> 116
<212> PRT
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic peptide

<400> 376

Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15


Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Thr Tyr
20 25 30


Thr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45


Gly Phe Ile Asn Pro Ser Ser Gly Tyr Thr Asp Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60


Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr
65 70 75 80


Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95


Ala Arg Gly Asp Tyr Tyr Val Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val
100 105 110


Thr Val Ser Ser
115


<210> 377
<211> 116
<212> PRT
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic peptide

<400> 377

Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15


Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Thr Tyr
20 25 30


Thr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45


Gly Phe Ile Asn Pro Ser Ser Gly Tyr Thr Asp Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60


Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Ala Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr
65 70 75 80


Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95


Ala Asn Gly Asp Tyr Tyr Val Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val
100 105 110


Thr Val Ser Ser
115


<210> 378
<211> 116
<212> PRT
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic peptide

<400> 378

Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15


Ser Val Lys Met Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Thr Tyr
20 25 30


Thr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45


Gly Phe Ile Asn Pro Ser Ser Gly Tyr Thr Asp Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60


Gln Gly Arg Val Thr Leu Thr Ala Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr
65 70 75 80


Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95


Ala Asn Gly Asp Tyr Tyr Val Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val
100 105 110


Thr Val Ser Ser
115


<210> 379
<211> 116
<212> PRT
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic peptide

<400> 379

Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15


Ser Val Lys Met Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Thr Tyr
20 25 30


Thr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45


Gly Phe Ile Asn Pro Ser Ser Gly Tyr Thr Asp Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60


Gln Gly Arg Val Thr Leu Thr Ala Asp Lys Ser Thr Ser Thr Val Tyr
65 70 75 80


Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95


Ala Asn Gly Asp Tyr Tyr Val Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val
100 105 110


Thr Val Ser Ser
115


<210> 380
<211> 108
<212> PRT
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic peptide

<400> 380

Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15


Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Thr Ala Ser Ser Ser Val Ser Ser Thr
20 25 30


Tyr Phe His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu
35 40 45


Ile Tyr Ser Thr Ser Asn Leu Ala Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser
50 55 60


Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln
65 70 75 80


Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys His Gln Tyr His Arg Ser Pro
85 90 95


Leu Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105


<210> 381
<211> 108
<212> PRT
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic peptide

<400> 381

Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15


Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Thr Ala Ser Ser Ser Val Ser Ser Thr
20 25 30


Tyr Phe His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu
35 40 45


Ile Tyr Ser Thr Ser Asn Leu Ala Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser
50 55 60


Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln
65 70 75 80


Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys His Gln Tyr His Arg Ser Pro
85 90 95


Leu Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105


<210> 382
<211> 108
<212> PRT
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic peptide

<400> 382

Asp Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15


Asp Arg Val Thr Met Thr Cys Thr Ala Ser Ser Ser Val Ser Ser Thr
20 25 30


Tyr Phe His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu
35 40 45


Ile Tyr Ser Thr Ser Asn Leu Ala Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser
50 55 60


Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Thr Leu Thr Ile Ser Ser Met Gln
65 70 75 80


Pro Glu Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys His Gln Tyr His Arg Ser Pro
85 90 95


Leu Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105


<210> 383
<211> 108
<212> PRT
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic peptide

<400> 383

Asp Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15


Asp Arg Val Thr Met Thr Cys Thr Ala Ser Ser Ser Val Ser Ser Thr
20 25 30


Tyr Phe His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Trp
35 40 45


Ile Tyr Ser Thr Ser Asn Leu Ala Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser
50 55 60


Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Thr Leu Thr Ile Ser Ser Met Gln
65 70 75 80


Pro Glu Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys His Gln Tyr His Arg Ser Pro
85 90 95


Leu Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105


<210> 384
<211> 117
<212> PRT
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic peptide

<400> 384

Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15


Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asn Tyr
20 25 30


Trp Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45


Ser Gln Ile Arg Leu Lys Ser Asp Asn Tyr Ala Thr His Tyr Ala Asp
50 55 60


Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr
65 70 75 80


Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr
85 90 95


Tyr Cys Ala Lys Gly Pro Pro Ser Gly Cys Trp Gly Gln Gly Thr Leu
100 105 110


Val Thr Val Ser Ser
115


<210> 385
<211> 117
<212> PRT
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic peptide

<400> 385

Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15


Ser Met Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asn Tyr
20 25 30


Trp Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45


Ala Gln Ile Arg Leu Lys Ser Asp Asn Tyr Ala Thr His Tyr Ala Asp
50 55 60


Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr
65 70 75 80


Val Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Gly Val Tyr
85 90 95


Tyr Cys Asn Asp Gly Pro Pro Ser Gly Cys Trp Gly Gln Gly Thr Leu
100 105 110


Leu Thr Val Ser Ser
115


<210> 386
<211> 117
<212> PRT
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic peptide

<400> 386

Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15


Ser Met Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asn Tyr
20 25 30


Trp Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45


Ala Gln Ile Arg Leu Lys Ser Asp Asn Tyr Ala Thr His Tyr Ala Asp
50 55 60


Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr
65 70 75 80


Val Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Gly Val Tyr
85 90 95


Tyr Cys Asn Asp Gly Pro Pro Ser Gly Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu
100 105 110


Leu Thr Val Ser Ser
115


<210> 387
<211> 117
<212> PRT
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic peptide

<400> 387

Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15


Ser Met Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asn Tyr
20 25 30


Trp Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45


Ala Gln Ile Arg Leu Lys Ser Asp Asn Tyr Ala Thr His Tyr Ala Asp
50 55 60


Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr
65 70 75 80


Val Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Gly Val Tyr
85 90 95


Tyr Cys Asn Asp Gly Pro Pro Ser Gly Ser Trp Gly Gln Gly Thr Leu
100 105 110


Leu Thr Val Ser Ser
115


<210> 388
<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic peptide

<400> 388

Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15


Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ile Ser Glu Asn Ile Tyr Ser Tyr
20 25 30


Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45


Tyr Asn Ala Lys Ile Leu Val Glu Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60


Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80


Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln His His Tyr Thr Val Pro Trp
85 90 95


Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105


<210> 389
<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic peptide

<400> 389

Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15


Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ile Ser Glu Asn Ile Tyr Ser Tyr
20 25 30


Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Val
35 40 45


Tyr Asn Ala Lys Ile Leu Val Glu Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60


Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80


Glu Asp Phe Gly Thr Tyr Tyr Cys Gln His His Tyr Thr Val Pro Trp
85 90 95


Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105


<210> 390
<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic peptide

<400> 390

Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15


Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ile Ser Glu Asn Ile Tyr Ser Tyr
20 25 30


Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Val
35 40 45


Tyr Asn Ala Lys Ser Leu Val Glu Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60


Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80


Glu Asp Phe Gly Thr Tyr Tyr Cys Gln His His Tyr Thr Val Pro Trp
85 90 95


Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105


<210> 391
<211> 117
<212> PRT
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic peptide

<400> 391

Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15


Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
20 25 30


Thr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45


Gly Tyr Ile Asn Pro Ser Ser Thr Tyr Thr His Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60


Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr
65 70 75 80


Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95


Ala Arg Gly Glu Leu Gly Gly Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu
100 105 110


Val Thr Val Ser Ser
115


<210> 392
<211> 117
<212> PRT
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic peptide

<400> 392

Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15


Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
20 25 30


Thr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45


Gly Tyr Ile Asn Pro Ser Ser Thr Tyr Thr His Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60


Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Ala Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr
65 70 75 80


Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95


Ser Arg Gly Glu Leu Gly Gly Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu
100 105 110


Val Thr Val Ser Ser
115


<210> 393
<211> 117
<212> PRT
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic peptide

<400> 393

Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15


Ser Val Lys Met Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
20 25 30


Thr Met His Trp Ile Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45


Gly Tyr Ile Asn Pro Ser Ser Thr Tyr Thr His Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60


Gln Gly Arg Ala Thr Leu Thr Ala Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80


Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95


Ser Arg Gly Glu Leu Gly Gly Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu
100 105 110


Val Thr Val Ser Ser
115


<210> 394
<211> 117
<212> PRT
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic peptide

<400> 394

Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15


Ser Val Lys Met Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
20 25 30


Thr Met His Trp Ile Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Gln Glu Trp Ile
35 40 45


Gly Tyr Ile Asn Pro Ser Ser Thr Tyr Thr His Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60


Gln Gly Arg Ala Thr Leu Thr Ala Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80


Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95


Ser Arg Gly Glu Leu Gly Gly Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu
100 105 110


Val Thr Val Ser Ser
115


<210> 395
<211> 117
<212> PRT
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic peptide

<400> 395

Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15


Ser Val Lys Met Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
20 25 30


Thr Met His Trp Ile Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45


Gly Tyr Ile Asn Pro Ser Ser Thr Tyr Thr His Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60


Gln Gly Arg Ala Thr Leu Thr Ala Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80


Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95


Ser Arg Gly Glu Leu Gly Gly Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu
100 105 110


Val Thr Val Ser Ser
115


<210> 396
<211> 117
<212> PRT
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic peptide

<400> 396

Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15


Ser Val Lys Met Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
20 25 30


Thr Met His Trp Ile Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Gln Glu Trp Ile
35 40 45


Gly Tyr Ile Asn Pro Ser Ser Thr Tyr Thr His Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60


Gln Gly Arg Ala Thr Leu Thr Ala Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80


Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95


Ser Arg Gly Glu Leu Gly Gly Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu
100 105 110


Val Thr Val Ser Ser
115


<210> 397
<211> 112
<212> PRT
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic peptide

<400> 397

Asp Val Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Leu Gly
1 5 10 15


Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Val His Ser
20 25 30


Asp Gly Asn Thr Tyr Leu Asn Trp Phe Gln Gln Arg Pro Gly Gln Ser
35 40 45


Pro Arg Arg Leu Ile Tyr Lys Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly Val Pro
50 55 60


Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile
65 70 75 80


Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Ser Gln Ser
85 90 95


Thr His Val Pro Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105 110


<210> 398
<211> 112
<212> PRT
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic peptide

<400> 398

Asp Val Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Leu Gly
1 5 10 15


Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Val His Ser
20 25 30


Asp Gly Asn Thr Tyr Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Arg Pro Gly Gln Ser
35 40 45


Pro Arg Leu Leu Ile Tyr Lys Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly Val Pro
50 55 60


Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile
65 70 75 80


Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Ser Gln Ser
85 90 95


Thr His Val Pro Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105 110


<210> 399
<211> 112
<212> PRT
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic peptide

<400> 399

Asp Val Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Leu Gly
1 5 10 15


Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Val His Ser
20 25 30


Glu Gly Asn Thr Tyr Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Arg Pro Gly Gln Ser
35 40 45


Pro Arg Leu Leu Ile Tyr Lys Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly Val Pro
50 55 60


Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile
65 70 75 80


Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Ser Gln Ser
85 90 95


Thr His Val Pro Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105 110


<210> 400
<211> 112
<212> PRT
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic peptide

<400> 400

Asp Val Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Leu Gly
1 5 10 15


Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Val His Ser
20 25 30


Ser Gly Asn Thr Tyr Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Arg Pro Gly Gln Ser
35 40 45


Pro Arg Leu Leu Ile Tyr Lys Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly Val Pro
50 55 60


Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile
65 70 75 80


Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Ser Gln Ser
85 90 95


Thr His Val Pro Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105 110


<210> 401
<211> 112
<212> PRT
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic peptide

<400> 401

Asp Val Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Leu Gly
1 5 10 15


Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Val His Ser
20 25 30


Glu Gly Ser Thr Tyr Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Arg Pro Gly Gln Ser
35 40 45


Pro Arg Leu Leu Ile Tyr Lys Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly Val Pro
50 55 60


Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile
65 70 75 80


Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Ser Gln Ser
85 90 95


Thr His Val Pro Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105 110


<210> 402
<211> 112
<212> PRT
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic peptide

<400> 402

Asp Val Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Leu Gly
1 5 10 15


Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Val His Ser
20 25 30


Ser Gly Ser Thr Tyr Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Arg Pro Gly Gln Ser
35 40 45


Pro Arg Leu Leu Ile Tyr Lys Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly Val Pro
50 55 60


Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile
65 70 75 80


Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Ser Gln Ser
85 90 95


Thr His Val Pro Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105 110


<210> 403
<211> 117
<212> PRT
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic peptide

<400> 403

Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15


Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Arg Phe Thr Asp Tyr
20 25 30


Asn Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45


Gly Tyr Ile Asn Pro Asn Asn Gly Gly Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60


Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr
65 70 75 80


Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95


Ala Arg Asp Tyr Leu Tyr Phe Phe Asp Cys Trp Gly Gln Gly Thr Leu
100 105 110


Val Thr Val Ser Ser
115


<210> 404
<211> 117
<212> PRT
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic peptide

<400> 404

Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15


Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Arg Phe Thr Asp Tyr
20 25 30


Asn Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45


Gly Tyr Ile Asn Pro Asn Asn Gly Gly Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60


Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Val Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr
65 70 75 80


Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95


Ala Arg Asp Tyr Leu Tyr Phe Phe Asp Cys Trp Gly Gln Gly Thr Leu
100 105 110


Val Thr Val Ser Ser
115


<210> 405
<211> 117
<212> PRT
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic peptide

<400> 405

Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15


Ser Val Lys Met Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Arg Phe Thr Asp Tyr
20 25 30


Asn Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45


Gly Tyr Ile Asn Pro Asn Asn Gly Gly Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60


Gln Gly Arg Ala Thr Leu Thr Val Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80


Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95


Ala Arg Asp Tyr Leu Tyr Phe Phe Asp Cys Trp Gly Gln Gly Thr Leu
100 105 110


Leu Thr Val Ser Ser
115


<210> 406
<211> 117
<212> PRT
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic peptide

<400> 406

Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15


Ser Val Lys Met Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Arg Phe Thr Asp Tyr
20 25 30


Asn Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45


Gly Tyr Ile Asn Pro Asn Asn Gly Gly Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60


Gln Gly Arg Ala Thr Leu Thr Val Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80


Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95


Ala Arg Asp Tyr Leu Tyr Phe Phe Asp Cys Trp Gly Gln Gly Thr Leu
100 105 110


Leu Thr Val Ser Ser
115


<210> 407
<211> 117
<212> PRT
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic peptide

<400> 407

Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15


Ser Val Lys Met Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Arg Phe Thr Asp Tyr
20 25 30


Asn Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45


Gly Tyr Ile Asn Pro Asn Asn Gly Gly Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60


Gln Gly Arg Ala Thr Leu Thr Val Asn Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80


Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95


Ala Arg Asp Tyr Leu Tyr Phe Phe Asp Cys Trp Gly Gln Gly Thr Leu
100 105 110


Leu Thr Val Ser Ser
115


<210> 408
<211> 117
<212> PRT
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic peptide

<400> 408

Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15


Ser Val Lys Met Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Arg Phe Thr Asp Tyr
20 25 30


Asn Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45


Gly Tyr Ile Asn Pro Asn Asn Gly Gly Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60


Gln Gly Arg Ala Thr Leu Thr Val Asn Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80


Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95


Ala Arg Asp Tyr Leu Tyr Phe Phe Asp Cys Trp Gly Gln Gly Thr Leu
100 105 110


Leu Thr Val Ser Ser
115


<210> 409
<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic peptide

<400> 409

Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15


Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Leu Ala Ser Gln Thr Ile Gly Thr Trp
20 25 30


Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45


Tyr Ala Ala Ala Ser Leu Ala Asp Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60


Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80


Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Leu Tyr Ser Ile Pro Arg
85 90 95


Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105


<210> 410
<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic peptide

<400> 410

Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15


Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Leu Ala Ser Gln Thr Ile Gly Thr Trp
20 25 30


Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45


Tyr Ala Ala Ala Ser Leu Ala Asp Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60


Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Phe Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80


Glu Asp Phe Val Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Leu Tyr Ser Ile Pro Arg
85 90 95


Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105


<210> 411
<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic peptide

<400> 411

Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15


Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Thr Ile Gly Thr Trp
20 25 30


Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45


Tyr Ala Ala Ala Ser Leu Ala Asp Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60


Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Phe Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80


Glu Asp Phe Val Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Leu Tyr Ser Ile Pro Arg
85 90 95


Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105


<210> 412
<211> 118
<212> PRT
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic peptide

<400> 412

Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15


Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Phe
20 25 30


Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45


Ser Tyr Ile Ser Ser Asp Ser Arg Thr Ile Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60


Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr
65 70 75 80


Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95


Ala Arg Asp Tyr Gly Arg Thr Tyr Glu Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110


Leu Val Thr Val Ser Ser
115


<210> 413
<211> 118
<212> PRT
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic peptide

<400> 413

Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15


Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Phe
20 25 30


Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45


Ala Tyr Ile Ser Ser Asp Ser Arg Thr Ile Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60


Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr
65 70 75 80


Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95


Ala Arg Asp Tyr Gly Arg Thr Tyr Glu Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110


Leu Val Thr Val Ser Ser
115


<210> 414
<211> 111
<212> PRT
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic peptide

<400> 414

Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly
1 5 10 15


Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Arg Ala Ser Lys Ser Val Ser Thr Ser
20 25 30


Gly Tyr Ser Tyr Ile His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro
35 40 45


Lys Leu Leu Ile Tyr Leu Ala Ser Asn Leu Glu Ser Gly Val Pro Asp
50 55 60


Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser
65 70 75 80


Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Gln His Ser Arg
85 90 95


Glu Leu Pro Leu Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105 110


<210> 415
<211> 111
<212> PRT
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic peptide

<400> 415

Asp Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly
1 5 10 15


Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Arg Ala Ser Lys Ser Val Ser Thr Ser
20 25 30


Gly Tyr Ser Tyr Ile His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro
35 40 45


Lys Leu Leu Ile Tyr Leu Ala Ser Asn Leu Glu Ser Gly Val Pro Asp
50 55 60


Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser
65 70 75 80


Ser Val Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Gln His Ser Arg
85 90 95


Glu Leu Pro Leu Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Leu Lys
100 105 110


<210> 416
<211> 121
<212> PRT
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic peptide

<400> 416

Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15


Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ser Phe Thr Gly Tyr
20 25 30


Asn Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45


Gly Asn Ile Asp Pro Tyr Tyr Gly Gly Ser Thr Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60


Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr
65 70 75 80


Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95


Ala Arg Glu Arg Ser Gly Tyr Val Phe Ser Ala Met Asp Tyr Trp Gly
100 105 110


Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120


<210> 417
<211> 121
<212> PRT
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic peptide

<400> 417

Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15


Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ser Phe Thr Gly Tyr
20 25 30


Asn Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45


Gly Asn Ile Asp Pro Tyr Tyr Gly Gly Ser Thr Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60


Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Val Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr
65 70 75 80


Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95


Ala Arg Glu Arg Ser Gly Tyr Val Phe Ser Ala Met Asp Tyr Trp Gly
100 105 110


Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120


<210> 418
<211> 121
<212> PRT
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic peptide

<400> 418

Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15


Ser Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ser Phe Thr Gly Tyr
20 25 30


Asn Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45


Gly Asn Ile Asp Pro Tyr Tyr Gly Gly Ser Thr Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60


Gln Gly Arg Ala Thr Leu Thr Val Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80


Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95


Ala Arg Glu Arg Ser Gly Tyr Val Phe Ser Ala Met Asp Tyr Trp Gly
100 105 110


Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120


<210> 419
<211> 121
<212> PRT
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic peptide

<400> 419

Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15


Ser Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ser Phe Thr Gly Tyr
20 25 30


Asn Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45


Gly Asn Ile Asp Pro Tyr Tyr Gly Gly Ser Thr Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60


Gln Gly Arg Ala Thr Leu Thr Val Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80


Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95


Ala Arg Glu Arg Ser Gly Tyr Val Phe Ser Ala Met Asp Tyr Trp Gly
100 105 110


Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120


<210> 420
<211> 112
<212> PRT
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic peptide

<400> 420

Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly
1 5 10 15


Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Lys Ser Ser Gln Ser Val Leu Phe Ser
20 25 30


Ser Asn Gln Lys Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln
35 40 45


Pro Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val
50 55 60


Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr
65 70 75 80


Ile Ser Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys His Gln
85 90 95


Tyr Leu Ser Ser Arg Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105 110


<210> 421
<211> 112
<212> PRT
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic peptide

<400> 421

Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly
1 5 10 15


Glu Arg Val Thr Met Asn Cys Lys Ser Ser Gln Ser Val Leu Phe Ser
20 25 30


Ser Asn Gln Lys Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln
35 40 45


Pro Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val
50 55 60


Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr
65 70 75 80


Ile Ser Ser Val Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys His Gln
85 90 95


Tyr Leu Ser Ser Arg Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105 110


<210> 422
<211> 117
<212> PRT
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic peptide

<400> 422

Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15


Ser Met Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asn Tyr
20 25 30


Trp Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45


Ala Gln Ile Arg Leu Lys Ser Asp Asn Tyr Ala Thr His Tyr Ala Asp
50 55 60


Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr
65 70 75 80


Val Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Gly Val Tyr
85 90 95


Tyr Cys Asn Asp Gly Pro Pro Ser Gly Ala Trp Gly Gln Gly Thr Leu
100 105 110


Leu Thr Val Ser Ser
115


<210> 423
<211> 117
<212> PRT
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic peptide

<400> 423

Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15


Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
20 25 30


Thr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45


Gly Tyr Ile Asn Pro Ser Ser Thr Tyr Thr His Tyr Ile Lys Lys Phe
50 55 60


Lys Asp Arg Val Thr Met Thr Ala Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr
65 70 75 80


Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95


Ser Arg Gly Glu Leu Gly Gly Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu
100 105 110


Val Thr Val Ser Ser
115


<210> 424
<211> 117
<212> PRT
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic peptide

<400> 424

Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15


Ser Val Lys Met Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
20 25 30


Thr Met His Trp Ile Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45


Gly Tyr Ile Asn Pro Ser Ser Thr Tyr Thr His Tyr Ile Lys Lys Phe
50 55 60


Lys Asp Arg Ala Thr Leu Thr Ala Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80


Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95


Ser Arg Gly Glu Leu Gly Gly Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu
100 105 110


Val Thr Val Ser Ser
115


<210> 425
<211> 117
<212> PRT
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic peptide

<400> 425

Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15


Ser Val Lys Met Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
20 25 30


Thr Met His Trp Ile Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Gln Glu Trp Ile
35 40 45


Gly Tyr Ile Asn Pro Ser Ser Thr Tyr Thr His Tyr Ile Lys Lys Phe
50 55 60


Lys Asp Arg Ala Thr Leu Thr Ala Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80


Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95


Ser Arg Gly Glu Leu Gly Gly Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu
100 105 110


Val Thr Val Ser Ser
115


<210> 426
<211> 117
<212> PRT
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic peptide

<400> 426

Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15


Ser Val Lys Met Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
20 25 30


Thr Met His Trp Ile Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45


Gly Tyr Ile Asn Pro Ser Ser Thr Tyr Thr His Tyr Ile Lys Lys Phe
50 55 60


Lys Asp Arg Ala Thr Leu Thr Ala Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80


Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95


Ser Arg Gly Glu Leu Gly Gly Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu
100 105 110


Val Thr Val Ser Ser
115


<210> 427
<211> 117
<212> PRT
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic peptide

<400> 427

Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15


Ser Val Lys Met Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
20 25 30


Thr Met His Trp Ile Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Gln Glu Trp Ile
35 40 45


Gly Tyr Ile Asn Pro Ser Ser Thr Tyr Thr His Tyr Ile Lys Lys Phe
50 55 60


Lys Asp Arg Ala Thr Leu Thr Ala Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80


Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95


Ser Arg Gly Glu Leu Gly Gly Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu
100 105 110


Val Thr Val Ser Ser
115


<210> 428
<211> 116
<212> PRT
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic peptide


<220>
<221> misc_feature
<222> (5)..(5)
<223> Xaa can be any naturally occurring amino acid

<220>
<221> misc_feature
<222> (8)..(8)
<223> Xaa can be any naturally occurring amino acid

<220>
<221> misc_feature
<222> (11)..(13)
<223> Xaa can be any naturally occurring amino acid

<220>
<221> misc_feature
<222> (20)..(20)
<223> Xaa can be any naturally occurring amino acid

<220>
<221> misc_feature
<222> (31)..(31)
<223> Xaa can be any naturally occurring amino acid

<220>
<221> misc_feature
<222> (33)..(33)
<223> Xaa can be any naturally occurring amino acid

<220>
<221> misc_feature
<222> (35)..(35)
<223> Xaa can be any naturally occurring amino acid

<220>
<221> misc_feature
<222> (38)..(38)
<223> Xaa can be any naturally occurring amino acid

<220>
<221> misc_feature
<222> (40)..(40)
<223> Xaa can be any naturally occurring amino acid

<220>
<221> misc_feature
<222> (48)..(48)
<223> Xaa can be any naturally occurring amino acid

<220>
<221> misc_feature
<222> (50)..(50)
<223> Xaa can be any naturally occurring amino acid

<220>
<221> misc_feature
<222> (55)..(55)
<223> Xaa can be any naturally occurring amino acid

<220>
<221> misc_feature
<222> (57)..(57)
<223> Xaa can be any naturally occurring amino acid

<220>
<221> misc_feature
<222> (59)..(59)
<223> Xaa can be any naturally occurring amino acid

<220>
<221> misc_feature
<222> (61)..(61)
<223> Xaa can be any naturally occurring amino acid

<220>
<221> misc_feature
<222> (65)..(68)
<223> Xaa can be any naturally occurring amino acid

<220>
<221> misc_feature
<222> (70)..(70)
<223> Xaa can be any naturally occurring amino acid

<220>
<221> misc_feature
<222> (72)..(72)
<223> Xaa can be any naturally occurring amino acid

<220>
<221> misc_feature
<222> (74)..(76)
<223> Xaa can be any naturally occurring amino acid

<220>
<221> misc_feature
<222> (79)..(80)
<223> Xaa can be any naturally occurring amino acid

<220>
<221> misc_feature
<222> (82)..(82)
<223> Xaa can be any naturally occurring amino acid

<220>
<221> misc_feature
<222> (87)..(87)
<223> Xaa can be any naturally occurring amino acid

<220>
<221> misc_feature
<222> (90)..(91)
<223> Xaa can be any naturally occurring amino acid

<220>
<221> misc_feature
<222> (98)..(98)
<223> Xaa can be any naturally occurring amino acid

<220>
<221> misc_feature
<222> (101)..(101)
<223> Xaa can be any naturally occurring amino acid

<220>
<221> misc_feature
<222> (116)..(116)
<223> Xaa can be any naturally occurring amino acid

<400> 428

Gln Val Gln Leu Xaa Gln Ser Xaa Ala Glu Xaa Xaa Xaa Pro Gly Ala
1 5 10 15


Ser Val Lys Xaa Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Xaa Tyr
20 25 30


Xaa Met Xaa Trp Val Xaa Gln Xaa Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Xaa
35 40 45


Gly Xaa Ile Asn Pro Ser Xaa Gly Xaa Thr Xaa Tyr Xaa Gln Lys Phe
50 55 60


Xaa Xaa Xaa Xaa Thr Xaa Thr Xaa Asp Xaa Ser Xaa Ser Thr Xaa Xaa
65 70 75 80


Met Xaa Leu Ser Ser Leu Xaa Ser Glu Xaa Xaa Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95


Ala Xaa Gly Asp Xaa Tyr Val Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val
100 105 110


Thr Val Ser Xaa
115


<210> 429
<211> 116
<212> PRT
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic peptide


<220>
<221> misc_feature
<222> (20)..(20)
<223> Xaa can be any naturally occurring amino acid

<220>
<221> misc_feature
<222> (31)..(31)
<223> Xaa can be any naturally occurring amino acid

<220>
<221> misc_feature
<222> (35)..(35)
<223> Xaa can be any naturally occurring amino acid

<220>
<221> misc_feature
<222> (48)..(48)
<223> Xaa can be any naturally occurring amino acid

<220>
<221> misc_feature
<222> (50)..(50)
<223> Xaa can be any naturally occurring amino acid

<220>
<221> misc_feature
<222> (59)..(59)
<223> Xaa can be any naturally occurring amino acid

<220>
<221> misc_feature
<222> (67)..(67)
<223> Xaa can be any naturally occurring amino acid

<220>
<221> misc_feature
<222> (70)..(70)
<223> Xaa can be any naturally occurring amino acid

<220>
<221> misc_feature
<222> (74)..(74)
<223> Xaa can be any naturally occurring amino acid

<220>
<221> misc_feature
<222> (79)..(79)
<223> Xaa can be any naturally occurring amino acid

<220>
<221> misc_feature
<222> (98)..(98)
<223> Xaa can be any naturally occurring amino acid

<220>
<221> misc_feature
<222> (101)..(101)
<223> Xaa can be any naturally occurring amino acid

<400> 429

Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15


Ser Val Lys Xaa Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Xaa Tyr
20 25 30


Thr Met Xaa Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Xaa
35 40 45


Gly Xaa Ile Asn Pro Ser Ser Gly Tyr Thr Xaa Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60


Gln Gly Xaa Val Thr Xaa Thr Ala Asp Xaa Ser Thr Ser Thr Xaa Tyr
65 70 75 80


Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95


Ala Xaa Gly Asp Xaa Tyr Val Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val
100 105 110


Thr Val Ser Ser
115


<210> 430
<211> 108
<212> PRT
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic peptide


<220>
<221> misc_feature
<222> (1)..(1)
<223> Xaa can be any naturally occurring amino acid

<220>
<221> misc_feature
<222> (3)..(4)
<223> Xaa can be any naturally occurring amino acid

<220>
<221> misc_feature
<222> (9)..(11)
<223> Xaa can be any naturally occurring amino acid

<220>
<221> misc_feature
<222> (15)..(15)
<223> Xaa can be any naturally occurring amino acid

<220>
<221> misc_feature
<222> (17)..(17)
<223> Xaa can be any naturally occurring amino acid

<220>
<221> misc_feature
<222> (21)..(21)
<223> Xaa can be any naturally occurring amino acid

<220>
<221> misc_feature
<222> (24)..(24)
<223> Xaa can be any naturally occurring amino acid

<220>
<221> misc_feature
<222> (27)..(27)
<223> Xaa can be any naturally occurring amino acid

<220>
<221> misc_feature
<222> (29)..(29)
<223> Xaa can be any naturally occurring amino acid

<220>
<221> misc_feature
<222> (32)..(32)
<223> Xaa can be any naturally occurring amino acid

<220>
<221> misc_feature
<222> (34)..(35)
<223> Xaa can be any naturally occurring amino acid

<220>
<221> misc_feature
<222> (43)..(44)
<223> Xaa can be any naturally occurring amino acid

<220>
<221> misc_feature
<222> (48)..(48)
<223> Xaa can be any naturally occurring amino acid

<220>
<221> misc_feature
<222> (51)..(56)
<223> Xaa can be any naturally occurring amino acid

<220>
<221> misc_feature
<222> (61)..(61)
<223> Xaa can be any naturally occurring amino acid

<220>
<221> misc_feature
<222> (67)..(67)
<223> Xaa can be any naturally occurring amino acid

<220>
<221> misc_feature
<222> (71)..(73)
<223> Xaa can be any naturally occurring amino acid

<220>
<221> misc_feature
<222> (79)..(81)
<223> Xaa can be any naturally occurring amino acid

<220>
<221> misc_feature
<222> (84)..(84)
<223> Xaa can be any naturally occurring amino acid

<220>
<221> misc_feature
<222> (90)..(91)
<223> Xaa can be any naturally occurring amino acid

<220>
<221> misc_feature
<222> (93)..(96)
<223> Xaa can be any naturally occurring amino acid

<220>
<221> misc_feature
<222> (101)..(101)
<223> Xaa can be any naturally occurring amino acid

<220>
<221> misc_feature
<222> (107)..(107)
<223> Xaa can be any naturally occurring amino acid

<400> 430

Xaa Ile Xaa Xaa Thr Gln Ser Pro Xaa Xaa Xaa Ser Ala Ser Xaa Gly
1 5 10 15


Xaa Arg Val Thr Xaa Thr Cys Xaa Ala Ser Xaa Ser Xaa Ser Ser Xaa
20 25 30


Tyr Xaa Xaa Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Xaa Xaa Pro Lys Leu Xaa
35 40 45


Ile Tyr Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Ser Gly Val Pro Xaa Arg Phe Ser
50 55 60


Gly Ser Xaa Ser Gly Thr Xaa Xaa Xaa Leu Thr Ile Ser Ser Xaa Xaa
65 70 75 80


Xaa Glu Asp Xaa Ala Thr Tyr Tyr Cys Xaa Xaa Tyr Xaa Xaa Xaa Xaa
85 90 95


Leu Thr Phe Gly Xaa Gly Thr Lys Leu Glu Xaa Lys
100 105


<210> 431
<211> 108
<212> PRT
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic peptide


<220>
<221> misc_feature
<222> (4)..(4)
<223> Xaa can be any naturally occurring amino acid

<220>
<221> misc_feature
<222> (21)..(21)
<223> Xaa can be any naturally occurring amino acid

<220>
<221> misc_feature
<222> (32)..(32)
<223> Xaa can be any naturally occurring amino acid

<220>
<221> misc_feature
<222> (34)..(34)
<223> Xaa can be any naturally occurring amino acid

<220>
<221> misc_feature
<222> (48)..(48)
<223> Xaa can be any naturally occurring amino acid

<220>
<221> misc_feature
<222> (51)..(51)
<223> Xaa can be any naturally occurring amino acid

<220>
<221> misc_feature
<222> (53)..(53)
<223> Xaa can be any naturally occurring amino acid

<220>
<221> misc_feature
<222> (61)..(61)
<223> Xaa can be any naturally occurring amino acid

<220>
<221> misc_feature
<222> (67)..(67)
<223> Xaa can be any naturally occurring amino acid

<220>
<221> misc_feature
<222> (79)..(79)
<223> Xaa can be any naturally occurring amino acid

<220>
<221> misc_feature
<222> (84)..(84)
<223> Xaa can be any naturally occurring amino acid

<220>
<221> misc_feature
<222> (91)..(91)
<223> Xaa can be any naturally occurring amino acid

<220>
<221> misc_feature
<222> (93)..(93)
<223> Xaa can be any naturally occurring amino acid

<400> 431

Asp Ile Gln Xaa Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15


Asp Arg Val Thr Xaa Thr Cys Thr Ala Ser Ser Ser Val Ser Ser Xaa
20 25 30


Tyr Xaa His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Xaa
35 40 45


Ile Tyr Xaa Thr Xaa Asn Leu Ala Ser Gly Val Pro Xaa Arg Phe Ser
50 55 60


Gly Ser Xaa Ser Gly Thr Asp Tyr Thr Leu Thr Ile Ser Ser Xaa Gln
65 70 75 80


Pro Glu Asp Xaa Ala Thr Tyr Tyr Cys His Xaa Tyr Xaa Arg Ser Pro
85 90 95


Leu Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105


<210> 432
<211> 117
<212> PRT
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic peptide


<220>
<221> misc_feature
<222> (3)..(3)
<223> Xaa can be any naturally occurring amino acid

<220>
<221> misc_feature
<222> (5)..(5)
<223> Xaa can be any naturally occurring amino acid

<220>
<221> misc_feature
<222> (18)..(19)
<223> Xaa can be any naturally occurring amino acid

<220>
<221> misc_feature
<222> (23)..(23)
<223> Xaa can be any naturally occurring amino acid

<220>
<221> misc_feature
<222> (31)..(31)
<223> Xaa can be any naturally occurring amino acid

<220>
<221> misc_feature
<222> (33)..(33)
<223> Xaa can be any naturally occurring amino acid

<220>
<221> misc_feature
<222> (35)..(35)
<223> Xaa can be any naturally occurring amino acid

<220>
<221> misc_feature
<222> (40)..(40)
<223> Xaa can be any naturally occurring amino acid

<220>
<221> misc_feature
<222> (42)..(42)
<223> Xaa can be any naturally occurring amino acid

<220>
<221> misc_feature
<222> (49)..(50)
<223> Xaa can be any naturally occurring amino acid

<220>
<221> misc_feature
<222> (52)..(59)
<223> Xaa can be any naturally occurring amino acid

<220>
<221> misc_feature
<222> (61)..(61)
<223> Xaa can be any naturally occurring amino acid

<220>
<221> misc_feature
<222> (64)..(64)
<223> Xaa can be any naturally occurring amino acid

<220>
<221> misc_feature
<222> (76)..(76)
<223> Xaa can be any naturally occurring amino acid

<220>
<221> misc_feature
<222> (79)..(81)
<223> Xaa can be any naturally occurring amino acid

<220>
<221> misc_feature
<222> (87)..(87)
<223> Xaa can be any naturally occurring amino acid

<220>
<221> misc_feature
<222> (94)..(95)
<223> Xaa can be any naturally occurring amino acid

<220>
<221> misc_feature
<222> (99)..(99)
<223> Xaa can be any naturally occurring amino acid

<220>
<221> misc_feature
<222> (106)..(106)
<223> Xaa can be any naturally occurring amino acid

<220>
<221> misc_feature
<222> (112)..(112)
<223> Xaa can be any naturally occurring amino acid

<220>
<221> misc_feature
<222> (114)..(114)
<223> Xaa can be any naturally occurring amino acid

<400> 432

Glu Val Xaa Leu Xaa Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15


Ser Xaa Xaa Leu Ser Cys Xaa Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Xaa Tyr
20 25 30


Xaa Met Xaa Trp Val Arg Gln Xaa Pro Xaa Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45


Xaa Xaa Ile Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Thr Xaa Tyr Ala Xaa
50 55 60


Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Xaa Ser Lys Xaa Xaa
65 70 75 80


Xaa Tyr Leu Gln Met Asn Xaa Leu Arg Ala Glu Asp Thr Xaa Xaa Tyr
85 90 95


Tyr Cys Xaa Asp Gly Pro Pro Ser Gly Xaa Trp Gly Gln Gly Thr Xaa
100 105 110


Leu Xaa Val Ser Ser
115


<210> 433
<211> 117
<212> PRT
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic peptide


<220>
<221> misc_feature
<222> (31)..(31)
<223> Xaa can be any naturally occurring amino acid

<220>
<221> misc_feature
<222> (35)..(35)
<223> Xaa can be any naturally occurring amino acid

<220>
<221> misc_feature
<222> (50)..(50)
<223> Xaa can be any naturally occurring amino acid

<220>
<221> misc_feature
<222> (55)..(55)
<223> Xaa can be any naturally occurring amino acid

<220>
<221> misc_feature
<222> (79)..(79)
<223> Xaa can be any naturally occurring amino acid

<220>
<221> misc_feature
<222> (99)..(99)
<223> Xaa can be any naturally occurring amino acid

<220>
<221> misc_feature
<222> (106)..(106)
<223> Xaa can be any naturally occurring amino acid

<400> 433

Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15


Ser Met Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Xaa Tyr
20 25 30


Trp Met Xaa Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45


Ala Xaa Ile Arg Leu Lys Xaa Asp Asn Tyr Ala Thr His Tyr Ala Asp
50 55 60


Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Xaa Thr
65 70 75 80


Val Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Gly Val Tyr
85 90 95


Tyr Cys Xaa Asp Gly Pro Pro Ser Gly Xaa Trp Gly Gln Gly Thr Leu
100 105 110


Leu Thr Val Ser Ser
115


<210> 434
<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic peptide


<220>
<221> misc_feature
<222> (9)..(9)
<223> Xaa can be any naturally occurring amino acid

<220>
<221> misc_feature
<222> (17)..(18)
<223> Xaa can be any naturally occurring amino acid

<220>
<221> misc_feature
<222> (25)..(25)
<223> Xaa can be any naturally occurring amino acid

<220>
<221> misc_feature
<222> (27)..(28)
<223> Xaa can be any naturally occurring amino acid

<220>
<221> misc_feature
<222> (30)..(30)
<223> Xaa can be any naturally occurring amino acid

<220>
<221> misc_feature
<222> (34)..(34)
<223> Xaa can be any naturally occurring amino acid

<220>
<221> misc_feature
<222> (40)..(40)
<223> Xaa can be any naturally occurring amino acid

<220>
<221> misc_feature
<222> (43)..(43)
<223> Xaa can be any naturally occurring amino acid

<220>
<221> misc_feature
<222> (45)..(45)
<223> Xaa can be any naturally occurring amino acid

<220>
<221> misc_feature
<222> (48)..(48)
<223> Xaa can be any naturally occurring amino acid

<220>
<221> misc_feature
<222> (50)..(50)
<223> Xaa can be any naturally occurring amino acid

<220>
<221> misc_feature
<222> (52)..(53)
<223> Xaa can be any naturally occurring amino acid

<220>
<221> misc_feature
<222> (55)..(56)
<223> Xaa can be any naturally occurring amino acid

<220>
<221> misc_feature
<222> (70)..(70)
<223> Xaa can be any naturally occurring amino acid

<220>
<221> misc_feature
<222> (72)..(72)
<223> Xaa can be any naturally occurring amino acid

<220>
<221> misc_feature
<222> (74)..(74)
<223> Xaa can be any naturally occurring amino acid

<220>
<221> misc_feature
<222> (76)..(76)
<223> Xaa can be any naturally occurring amino acid

<220>
<221> misc_feature
<222> (84)..(85)
<223> Xaa can be any naturally occurring amino acid

<220>
<221> misc_feature
<222> (90)..(91)
<223> Xaa can be any naturally occurring amino acid

<220>
<221> misc_feature
<222> (93)..(94)
<223> Xaa can be any naturally occurring amino acid

<220>
<221> misc_feature
<222> (97)..(97)
<223> Xaa can be any naturally occurring amino acid

<220>
<221> misc_feature
<222> (100)..(100)
<223> Xaa can be any naturally occurring amino acid

<400> 434

Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Xaa Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15


Xaa Xaa Val Thr Ile Thr Cys Arg Xaa Ser Xaa Xaa Ile Xaa Ser Tyr
20 25 30


Leu Xaa Trp Tyr Gln Gln Lys Xaa Gly Lys Xaa Pro Xaa Leu Leu Xaa
35 40 45


Tyr Xaa Ala Xaa Xaa Leu Xaa Xaa Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60


Ser Gly Ser Gly Thr Xaa Phe Xaa Leu Xaa Ile Xaa Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80


Glu Asp Phe Xaa Xaa Tyr Tyr Cys Gln Xaa Xaa Tyr Xaa Xaa Pro Trp
85 90 95


Xaa Phe Gly Xaa Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105


<210> 435
<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic peptide


<220>
<221> misc_feature
<222> (25)..(25)
<223> Xaa can be any naturally occurring amino acid

<220>
<221> misc_feature
<222> (34)..(34)
<223> Xaa can be any naturally occurring amino acid

<220>
<221> misc_feature
<222> (48)..(48)
<223> Xaa can be any naturally occurring amino acid

<220>
<221> misc_feature
<222> (53)..(53)
<223> Xaa can be any naturally occurring amino acid

<220>
<221> misc_feature
<222> (55)..(55)
<223> Xaa can be any naturally occurring amino acid

<220>
<221> misc_feature
<222> (84)..(85)
<223> Xaa can be any naturally occurring amino acid

<220>
<221> misc_feature
<222> (90)..(90)
<223> Xaa can be any naturally occurring amino acid

<220>
<221> misc_feature
<222> (93)..(93)
<223> Xaa can be any naturally occurring amino acid

<400> 435

Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15


Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Xaa Ser Glu Asn Ile Tyr Ser Tyr
20 25 30


Leu Xaa Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Xaa
35 40 45


Tyr Asn Ala Lys Xaa Leu Xaa Glu Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60


Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80


Glu Asp Phe Xaa Xaa Tyr Tyr Cys Gln Xaa His Tyr Xaa Val Pro Trp
85 90 95


Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105


<210> 436
<211> 117
<212> PRT
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic peptide


<220>
<221> misc_feature
<222> (5)..(5)
<223> Xaa can be any naturally occurring amino acid

<220>
<221> misc_feature
<222> (11)..(13)
<223> Xaa can be any naturally occurring amino acid

<220>
<221> misc_feature
<222> (20)..(20)
<223> Xaa can be any naturally occurring amino acid

<220>
<221> misc_feature
<222> (29)..(29)
<223> Xaa can be any naturally occurring amino acid

<220>
<221> misc_feature
<222> (31)..(31)
<223> Xaa can be any naturally occurring amino acid

<220>
<221> misc_feature
<222> (33)..(33)
<223> Xaa can be any naturally occurring amino acid

<220>
<221> misc_feature
<222> (37)..(38)
<223> Xaa can be any naturally occurring amino acid

<220>
<221> misc_feature
<222> (40)..(40)
<223> Xaa can be any naturally occurring amino acid

<220>
<221> misc_feature
<222> (45)..(45)
<223> Xaa can be any naturally occurring amino acid

<220>
<221> misc_feature
<222> (48)..(48)
<223> Xaa can be any naturally occurring amino acid

<220>
<221> misc_feature
<222> (50)..(50)
<223> Xaa can be any naturally occurring amino acid

<220>
<221> misc_feature
<222> (55)..(57)
<223> Xaa can be any naturally occurring amino acid

<220>
<221> misc_feature
<222> (59)..(59)
<223> Xaa can be any naturally occurring amino acid

<220>
<221> misc_feature
<222> (61)..(62)
<223> Xaa can be any naturally occurring amino acid

<220>
<221> misc_feature
<222> (65)..(68)
<223> Xaa can be any naturally occurring amino acid

<220>
<221> misc_feature
<222> (70)..(70)
<223> Xaa can be any naturally occurring amino acid

<220>
<221> misc_feature
<222> (72)..(72)
<223> Xaa can be any naturally occurring amino acid

<220>
<221> misc_feature
<222> (74)..(74)
<223> Xaa can be any naturally occurring amino acid

<220>
<221> misc_feature
<222> (76)..(76)
<223> Xaa can be any naturally occurring amino acid

<220>
<221> misc_feature
<222> (79)..(79)
<223> Xaa can be any naturally occurring amino acid

<220>
<221> misc_feature
<222> (82)..(82)
<223> Xaa can be any naturally occurring amino acid

<220>
<221> misc_feature
<222> (84)..(84)
<223> Xaa can be any naturally occurring amino acid

<220>
<221> misc_feature
<222> (87)..(87)
<223> Xaa can be any naturally occurring amino acid

<220>
<221> misc_feature
<222> (91)..(91)
<223> Xaa can be any naturally occurring amino acid

<220>
<221> misc_feature
<222> (97)..(97)
<223> Xaa can be any naturally occurring amino acid

<220>
<221> misc_feature
<222> (101)..(101)
<223> Xaa can be any naturally occurring amino acid

<220>
<221> misc_feature
<222> (117)..(117)
<223> Xaa can be any naturally occurring amino acid

<400> 436

Gln Val Gln Leu Xaa Gln Ser Gly Ala Glu Xaa Xaa Xaa Pro Gly Ala
1 5 10 15


Ser Val Lys Xaa Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Xaa Thr Xaa Tyr
20 25 30


Xaa Met His Trp Xaa Xaa Gln Xaa Pro Gly Gln Gly Xaa Glu Trp Xaa
35 40 45


Gly Xaa Ile Asn Pro Ser Xaa Xaa Xaa Thr Xaa Tyr Xaa Xaa Lys Phe
50 55 60


Xaa Xaa Xaa Xaa Thr Xaa Thr Xaa Asp Xaa Ser Xaa Ser Thr Xaa Tyr
65 70 75 80


Met Xaa Leu Xaa Ser Leu Xaa Ser Glu Asp Xaa Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95


Xaa Arg Gly Glu Xaa Gly Gly Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu
100 105 110


Val Thr Val Ser Xaa
115


<210> 437
<211> 117
<212> PRT
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic peptide


<220>
<221> misc_feature
<222> (20)..(20)
<223> Xaa can be any naturally occurring amino acid

<220>
<221> misc_feature
<222> (29)..(29)
<223> Xaa can be any naturally occurring amino acid

<220>
<221> misc_feature
<222> (31)..(31)
<223> Xaa can be any naturally occurring amino acid

<220>
<221> misc_feature
<222> (37)..(37)
<223> Xaa can be any naturally occurring amino acid

<220>
<221> misc_feature
<222> (45)..(45)
<223> Xaa can be any naturally occurring amino acid

<220>
<221> misc_feature
<222> (48)..(48)
<223> Xaa can be any naturally occurring amino acid

<220>
<221> misc_feature
<222> (56)..(56)
<223> Xaa can be any naturally occurring amino acid

<220>
<221> misc_feature
<222> (59)..(59)
<223> Xaa can be any naturally occurring amino acid

<220>
<221> misc_feature
<222> (61)..(62)
<223> Xaa can be any naturally occurring amino acid

<220>
<221> misc_feature
<222> (65)..(66)
<223> Xaa can be any naturally occurring amino acid

<220>
<221> misc_feature
<222> (68)..(68)
<223> Xaa can be any naturally occurring amino acid

<220>
<221> misc_feature
<222> (70)..(70)
<223> Xaa can be any naturally occurring amino acid

<220>
<221> misc_feature
<222> (74)..(74)
<223> Xaa can be any naturally occurring amino acid

<220>
<221> misc_feature
<222> (79)..(79)
<223> Xaa can be any naturally occurring amino acid

<220>
<221> misc_feature
<222> (84)..(84)
<223> Xaa can be any naturally occurring amino acid

<220>
<221> misc_feature
<222> (97)..(97)
<223> Xaa can be any naturally occurring amino acid

<220>
<221> misc_feature
<222> (101)..(101)
<223> Xaa can be any naturally occurring amino acid

<400> 437

Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15


Ser Val Lys Xaa Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Xaa Thr Xaa Tyr
20 25 30


Thr Met His Trp Xaa Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Xaa Glu Trp Xaa
35 40 45


Gly Tyr Ile Asn Pro Ser Ser Xaa Tyr Thr Xaa Tyr Xaa Xaa Lys Phe
50 55 60


Xaa Xaa Arg Xaa Thr Xaa Thr Ala Asp Xaa Ser Thr Ser Thr Xaa Tyr
65 70 75 80


Met Glu Leu Xaa Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95


Xaa Arg Gly Glu Xaa Gly Gly Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu
100 105 110


Val Thr Val Ser Ser
115


<210> 438
<211> 112
<212> PRT
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic peptide


<220>
<221> misc_feature
<222> (7)..(7)
<223> Xaa can be any naturally occurring amino acid

<220>
<221> misc_feature
<222> (14)..(14)
<223> Xaa can be any naturally occurring amino acid

<220>
<221> misc_feature
<222> (17)..(18)
<223> Xaa can be any naturally occurring amino acid

<220>
<221> misc_feature
<222> (31)..(31)
<223> Xaa can be any naturally occurring amino acid

<220>
<221> misc_feature
<222> (33)..(33)
<223> Xaa can be any naturally occurring amino acid

<220>
<221> misc_feature
<222> (39)..(39)
<223> Xaa can be any naturally occurring amino acid

<220>
<221> misc_feature
<222> (41)..(42)
<223> Xaa can be any naturally occurring amino acid

<220>
<221> misc_feature
<222> (44)..(44)
<223> Xaa can be any naturally occurring amino acid

<220>
<221> misc_feature
<222> (50)..(51)
<223> Xaa can be any naturally occurring amino acid

<220>
<221> misc_feature
<222> (55)..(55)
<223> Xaa can be any naturally occurring amino acid

<220>
<221> misc_feature
<222> (57)..(57)
<223> Xaa can be any naturally occurring amino acid

<220>
<221> misc_feature
<222> (81)..(81)
<223> Xaa can be any naturally occurring amino acid

<220>
<221> misc_feature
<222> (88)..(88)
<223> Xaa can be any naturally occurring amino acid

<220>
<221> misc_feature
<222> (92)..(92)
<223> Xaa can be any naturally occurring amino acid

<220>
<221> misc_feature
<222> (94)..(96)
<223> Xaa can be any naturally occurring amino acid

<220>
<221> misc_feature
<222> (99)..(100)
<223> Xaa can be any naturally occurring amino acid

<220>
<221> misc_feature
<222> (105)..(105)
<223> Xaa can be any naturally occurring amino acid

<400> 438

Asp Val Val Met Thr Gln Xaa Pro Leu Ser Leu Pro Val Xaa Leu Gly
1 5 10 15


Xaa Xaa Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Val Xaa Ser
20 25 30


Xaa Gly Asn Thr Tyr Leu Xaa Trp Xaa Xaa Gln Xaa Pro Gly Gln Ser
35 40 45


Pro Xaa Xaa Asn Pro Ser Xaa Thr Xaa Thr His Tyr Ser Gly Val Pro
50 55 60


Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile
65 70 75 80


Xaa Arg Val Glu Ala Glu Asp Xaa Gly Val Tyr Xaa Cys Xaa Xaa Xaa
85 90 95


Thr His Xaa Xaa Tyr Thr Phe Gly Xaa Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105 110


<210> 439
<211> 112
<212> PRT
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic peptide


<220>
<221> misc_feature
<222> (33)..(33)
<223> Xaa can be any naturally occurring amino acid

<220>
<221> misc_feature
<222> (39)..(39)
<223> Xaa can be any naturally occurring amino acid

<220>
<221> misc_feature
<222> (55)..(55)
<223> Xaa can be any naturally occurring amino acid

<220>
<221> misc_feature
<222> (57)..(57)
<223> Xaa can be any naturally occurring amino acid

<220>
<221> misc_feature
<222> (81)..(81)
<223> Xaa can be any naturally occurring amino acid

<220>
<221> misc_feature
<222> (95)..(96)
<223> Xaa can be any naturally occurring amino acid

<400> 439

Asp Val Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Leu Gly
1 5 10 15


Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Val His Ser
20 25 30


Xaa Gly Asn Thr Tyr Leu Xaa Trp Tyr Gln Gln Arg Pro Gly Gln Ser
35 40 45


Pro Arg Leu Leu Ile Tyr Xaa Val Xaa Asn Arg Phe Ser Gly Val Pro
50 55 60


Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile
65 70 75 80


Xaa Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Ser Xaa Xaa
85 90 95


Thr His Val Pro Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105 110


<210> 440
<211> 120
<212> PRT
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic peptide


<220>
<221> misc_feature
<222> (5)..(5)
<223> Xaa can be any naturally occurring amino acid

<220>
<221> misc_feature
<222> (9)..(9)
<223> Xaa can be any naturally occurring amino acid

<220>
<221> misc_feature
<222> (11)..(12)
<223> Xaa can be any naturally occurring amino acid

<220>
<221> misc_feature
<222> (20)..(20)
<223> Xaa can be any naturally occurring amino acid

<220>
<221> misc_feature
<222> (38)..(38)
<223> Xaa can be any naturally occurring amino acid

<220>
<221> misc_feature
<222> (40)..(41)
<223> Xaa can be any naturally occurring amino acid

<220>
<221> misc_feature
<222> (43)..(44)
<223> Xaa can be any naturally occurring amino acid

<220>
<221> misc_feature
<222> (48)..(48)
<223> Xaa can be any naturally occurring amino acid

<220>
<221> misc_feature
<222> (61)..(61)
<223> Xaa can be any naturally occurring amino acid

<220>
<221> misc_feature
<222> (65)..(65)
<223> Xaa can be any naturally occurring amino acid

<220>
<221> misc_feature
<222> (67)..(68)
<223> Xaa can be any naturally occurring amino acid

<220>
<221> misc_feature
<222> (70)..(70)
<223> Xaa can be any naturally occurring amino acid

<220>
<221> misc_feature
<222> (72)..(72)
<223> Xaa can be any naturally occurring amino acid

<220>
<221> misc_feature
<222> (74)..(74)
<223> Xaa can be any naturally occurring amino acid

<220>
<221> misc_feature
<222> (76)..(76)
<223> Xaa can be any naturally occurring amino acid

<220>
<221> misc_feature
<222> (79)..(79)
<223> Xaa can be any naturally occurring amino acid

<220>
<221> misc_feature
<222> (82)..(82)
<223> Xaa can be any naturally occurring amino acid

<220>
<221> misc_feature
<222> (84)..(84)
<223> Xaa can be any naturally occurring amino acid

<220>
<221> misc_feature
<222> (87)..(87)
<223> Xaa can be any naturally occurring amino acid

<220>
<221> misc_feature
<222> (91)..(91)
<223> Xaa can be any naturally occurring amino acid

<220>
<221> misc_feature
<222> (116)..(116)
<223> Xaa can be any naturally occurring amino acid

<400> 440

Gln Val Gln Leu Xaa Gln Ser Gly Xaa Glu Xaa Xaa Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15


Ser Val Lys Xaa Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ser Phe Thr Gly Tyr
20 25 30


Asn Met Asn Trp Val Xaa Gln Xaa Xaa Gly Xaa Xaa Leu Glu Trp Xaa
35 40 45


Gly Asn Ile Asp Pro Tyr Tyr Gly Gly Ser Thr Tyr Xaa Gln Lys Phe
50 55 60


Xaa Gly Xaa Xaa Thr Xaa Thr Xaa Asp Xaa Ser Xaa Ser Thr Xaa Tyr
65 70 75 80


Met Xaa Leu Xaa Ser Leu Xaa Ser Glu Asp Xaa Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95


Ala Arg Glu Arg Ser Gly Tyr Val Phe Ser Ala Met Asp Tyr Trp Gly
100 105 110


Gln Gly Thr Xaa Val Thr Val Ser
115 120


<210> 441
<211> 120
<212> PRT
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic peptide


<220>
<221> misc_feature
<222> (20)..(20)
<223> Xaa can be any naturally occurring amino acid

<220>
<221> misc_feature
<222> (48)..(48)
<223> Xaa can be any naturally occurring amino acid

<220>
<221> misc_feature
<222> (68)..(68)
<223> Xaa can be any naturally occurring amino acid

<220>
<221> misc_feature
<222> (70)..(70)
<223> Xaa can be any naturally occurring amino acid

<220>
<221> misc_feature
<222> (79)..(79)
<223> Xaa can be any naturally occurring amino acid

<400> 441

Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15


Ser Val Lys Xaa Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ser Phe Thr Gly Tyr
20 25 30


Asn Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Xaa
35 40 45


Gly Asn Ile Asp Pro Tyr Tyr Gly Gly Ser Thr Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60


Gln Gly Arg Xaa Thr Xaa Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Xaa Tyr
65 70 75 80


Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95


Ala Arg Glu Arg Ser Gly Tyr Val Phe Ser Ala Met Asp Tyr Trp Gly
100 105 110


Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser
115 120


<210> 442
<211> 112
<212> PRT
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic peptide


<220>
<221> misc_feature
<222> (1)..(1)
<223> Xaa can be any naturally occurring amino acid

<220>
<221> misc_feature
<222> (3)..(3)
<223> Xaa can be any naturally occurring amino acid

<220>
<221> misc_feature
<222> (9)..(9)
<223> Xaa can be any naturally occurring amino acid

<220>
<221> misc_feature
<222> (15)..(15)
<223> Xaa can be any naturally occurring amino acid

<220>
<221> misc_feature
<222> (18)..(19)
<223> Xaa can be any naturally occurring amino acid

<220>
<221> misc_feature
<222> (21)..(22)
<223> Xaa can be any naturally occurring amino acid

<220>
<221> misc_feature
<222> (49)..(49)
<223> Xaa can be any naturally occurring amino acid

<220>
<221> misc_feature
<222> (51)..(51)
<223> Xaa can be any naturally occurring amino acid

<220>
<221> misc_feature
<222> (69)..(69)
<223> Xaa can be any naturally occurring amino acid

<220>
<221> misc_feature
<222> (78)..(78)
<223> Xaa can be any naturally occurring amino acid

<220>
<221> misc_feature
<222> (84)..(84)
<223> Xaa can be any naturally occurring amino acid

<220>
<221> misc_feature
<222> (93)..(93)
<223> Xaa can be any naturally occurring amino acid

<220>
<221> misc_feature
<222> (105)..(105)
<223> Xaa can be any naturally occurring amino acid

<220>
<221> misc_feature
<222> (111)..(111)
<223> Xaa can be any naturally occurring amino acid

<400> 442

Xaa Ile Xaa Met Thr Gln Ser Pro Xaa Ser Leu Ala Val Ser Xaa Gly
1 5 10 15


Glu Xaa Xaa Thr Xaa Xaa Cys Lys Ser Ser Gln Ser Val Leu Phe Ser
20 25 30


Ser Asn Gln Lys Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln
35 40 45


Xaa Pro Xaa Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val
50 55 60


Pro Asp Arg Phe Xaa Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Xaa Leu Thr
65 70 75 80


Ile Ser Ser Xaa Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Xaa Cys His Gln
85 90 95


Tyr Leu Ser Ser Arg Thr Phe Gly Xaa Gly Thr Lys Leu Glu Xaa Lys
100 105 110


<210> 443
<211> 112
<212> PRT
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic peptide


<220>
<221> misc_feature
<222> (19)..(19)
<223> Xaa can be any naturally occurring amino acid

<220>
<221> misc_feature
<222> (21)..(21)
<223> Xaa can be any naturally occurring amino acid

<220>
<221> misc_feature
<222> (84)..(84)
<223> Xaa can be any naturally occurring amino acid

<400> 443

Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly
1 5 10 15


Glu Arg Xaa Thr Xaa Asn Cys Lys Ser Ser Gln Ser Val Leu Phe Ser
20 25 30


Ser Asn Gln Lys Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln
35 40 45


Pro Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val
50 55 60


Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr
65 70 75 80


Ile Ser Ser Xaa Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys His Gln
85 90 95


Tyr Leu Ser Ser Arg Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105 110


<210> 444
<211> 117
<212> PRT
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic peptide


<220>
<221> misc_feature
<222> (1)..(1)
<223> Xaa can be any naturally occurring amino acid

<220>
<221> misc_feature
<222> (5)..(5)
<223> Xaa can be any naturally occurring amino acid

<220>
<221> misc_feature
<222> (9)..(9)
<223> Xaa can be any naturally occurring amino acid

<220>
<221> misc_feature
<222> (11)..(12)
<223> Xaa can be any naturally occurring amino acid

<220>
<221> misc_feature
<222> (20)..(20)
<223> Xaa can be any naturally occurring amino acid

<220>
<221> misc_feature
<222> (38)..(38)
<223> Xaa can be any naturally occurring amino acid

<220>
<221> misc_feature
<222> (40)..(41)
<223> Xaa can be any naturally occurring amino acid

<220>
<221> misc_feature
<222> (43)..(44)
<223> Xaa can be any naturally occurring amino acid

<220>
<221> misc_feature
<222> (48)..(48)
<223> Xaa can be any naturally occurring amino acid

<220>
<221> misc_feature
<222> (61)..(61)
<223> Xaa can be any naturally occurring amino acid

<220>
<221> misc_feature
<222> (63)..(63)
<223> Xaa can be any naturally occurring amino acid

<220>
<221> misc_feature
<222> (65)..(65)
<223> Xaa can be any naturally occurring amino acid

<220>
<221> misc_feature
<222> (67)..(67)
<223> Xaa can be any naturally occurring amino acid

<220>
<221> misc_feature
<222> (69)..(70)
<223> Xaa can be any naturally occurring amino acid

<220>
<221> misc_feature
<222> (72)..(74)
<223> Xaa can be any naturally occurring amino acid

<220>
<221> misc_feature
<222> (76)..(76)
<223> Xaa can be any naturally occurring amino acid

<220>
<221> misc_feature
<222> (79)..(79)
<223> Xaa can be any naturally occurring amino acid

<220>
<221> misc_feature
<222> (84)..(84)
<223> Xaa can be any naturally occurring amino acid

<220>
<221> misc_feature
<222> (87)..(87)
<223> Xaa can be any naturally occurring amino acid

<220>
<221> misc_feature
<222> (91)..(91)
<223> Xaa can be any naturally occurring amino acid

<220>
<221> misc_feature
<222> (93)..(93)
<223> Xaa can be any naturally occurring amino acid

<220>
<221> misc_feature
<222> (112)..(113)
<223> Xaa can be any naturally occurring amino acid

<400> 444

Xaa Val Gln Leu Xaa Gln Ser Gly Xaa Glu Xaa Xaa Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15


Ser Val Lys Xaa Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Arg Phe Thr Asp Tyr
20 25 30


Asn Met His Trp Val Xaa Gln Xaa Xaa Gly Xaa Xaa Leu Glu Trp Xaa
35 40 45


Gly Tyr Ile Asn Pro Asn Asn Gly Gly Thr Asn Tyr Xaa Gln Xaa Phe
50 55 60


Xaa Gly Xaa Val Xaa Xaa Thr Xaa Xaa Xaa Ser Xaa Ser Thr Xaa Tyr
65 70 75 80


Met Glu Leu Xaa Ser Leu Xaa Ser Glu Asp Xaa Ala Xaa Tyr Tyr Cys
85 90 95


Ala Arg Asp Tyr Leu Tyr Phe Phe Asp Cys Trp Gly Gln Gly Thr Xaa
100 105 110


Xaa Thr Val Ser Ser
115


<210> 445
<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic peptide


<220>
<221> misc_feature
<222> (9)..(9)
<223> Xaa can be any naturally occurring amino acid

<220>
<221> misc_feature
<222> (11)..(11)
<223> Xaa can be any naturally occurring amino acid

<220>
<221> misc_feature
<222> (15)..(15)
<223> Xaa can be any naturally occurring amino acid

<220>
<221> misc_feature
<222> (17)..(18)
<223> Xaa can be any naturally occurring amino acid

<220>
<221> misc_feature
<222> (43)..(43)
<223> Xaa can be any naturally occurring amino acid

<220>
<221> misc_feature
<222> (45)..(45)
<223> Xaa can be any naturally occurring amino acid

<220>
<221> misc_feature
<222> (70)..(70)
<223> Xaa can be any naturally occurring amino acid

<220>
<221> misc_feature
<222> (72)..(74)
<223> Xaa can be any naturally occurring amino acid

<220>
<221> misc_feature
<222> (80)..(80)
<223> Xaa can be any naturally occurring amino acid

<220>
<221> misc_feature
<222> (84)..(85)
<223> Xaa can be any naturally occurring amino acid

<220>
<221> misc_feature
<222> (100)..(100)
<223> Xaa can be any naturally occurring amino acid

<400> 445

Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Xaa Ser Xaa Ser Ala Ser Xaa Gly
1 5 10 15


Xaa Xaa Val Thr Ile Thr Cys Leu Ala Ser Gln Thr Ile Gly Thr Trp
20 25 30


Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Xaa Pro Xaa Leu Leu Ile
35 40 45


Tyr Ala Ala Ala Ser Leu Ala Asp Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60


Ser Gly Ser Gly Thr Xaa Phe Xaa Xaa Xaa Ile Ser Ser Leu Gln Xaa
65 70 75 80


Glu Asp Phe Xaa Xaa Tyr Tyr Cys Gln Gln Leu Tyr Ser Ile Pro Arg
85 90 95


Thr Phe Gly Xaa Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105


<210> 446
<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic peptide


<220>
<221> misc_feature
<222> (1)..(1)
<223> Xaa can be any naturally occurring amino acid

<220>
<221> misc_feature
<222> (15)..(15)
<223> Xaa can be any naturally occurring amino acid

<220>
<221> misc_feature
<222> (18)..(19)
<223> Xaa can be any naturally occurring amino acid

<220>
<221> misc_feature
<222> (42)..(42)
<223> Xaa can be any naturally occurring amino acid

<220>
<221> misc_feature
<222> (49)..(49)
<223> Xaa can be any naturally occurring amino acid

<220>
<221> misc_feature
<222> (63)..(63)
<223> Xaa can be any naturally occurring amino acid

<220>
<221> misc_feature
<222> (75)..(76)
<223> Xaa can be any naturally occurring amino acid

<220>
<221> misc_feature
<222> (78)..(78)
<223> Xaa can be any naturally occurring amino acid

<220>
<221> misc_feature
<222> (80)..(80)
<223> Xaa can be any naturally occurring amino acid

<220>
<221> misc_feature
<222> (84)..(84)
<223> Xaa can be any naturally occurring amino acid

<220>
<221> misc_feature
<222> (88)..(88)
<223> Xaa can be any naturally occurring amino acid

<220>
<221> misc_feature
<222> (93)..(93)
<223> Xaa can be any naturally occurring amino acid

<400> 446

Xaa Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Xaa Gly
1 5 10 15


Ser Xaa Xaa Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Phe
20 25 30


Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Xaa Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45


Xaa Tyr Ile Ser Ser Asp Ser Arg Thr Ile Tyr Tyr Ala Asp Xaa Val
50 55 60


Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Xaa Xaa Asn Xaa Leu Xaa
65 70 75 80


Leu Gln Met Xaa Ser Leu Arg Xaa Glu Asp Thr Ala Xaa Tyr Tyr Cys
85 90 95


Ala Arg Asp Tyr Gly Arg Thr Tyr Glu Ala Tyr
100 105


<210> 447
<211> 111
<212> PRT
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic peptide


<220>
<221> misc_feature
<222> (4)..(4)
<223> Xaa can be any naturally occurring amino acid

<220>
<221> misc_feature
<222> (9)..(9)
<223> Xaa can be any naturally occurring amino acid

<220>
<221> misc_feature
<222> (17)..(17)
<223> Xaa can be any naturally occurring amino acid

<220>
<221> misc_feature
<222> (22)..(22)
<223> Xaa can be any naturally occurring amino acid

<220>
<221> misc_feature
<222> (64)..(64)
<223> Xaa can be any naturally occurring amino acid

<220>
<221> misc_feature
<222> (78)..(78)
<223> Xaa can be any naturally occurring amino acid

<220>
<221> misc_feature
<222> (80)..(84)
<223> Xaa can be any naturally occurring amino acid

<220>
<221> misc_feature
<222> (87)..(87)
<223> Xaa can be any naturally occurring amino acid

<220>
<221> misc_feature
<222> (89)..(89)
<223> Xaa can be any naturally occurring amino acid

<220>
<221> misc_feature
<222> (104)..(104)
<223> Xaa can be any naturally occurring amino acid

<220>
<221> misc_feature
<222> (110)..(110)
<223> Xaa can be any naturally occurring amino acid

<400> 447

Asp Ile Val Xaa Thr Gln Ser Pro Xaa Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly
1 5 10 15


Xaa Arg Ala Thr Ile Xaa Cys Arg Ala Ser Lys Ser Val Ser Thr Ser
20 25 30


Gly Tyr Ser Tyr Ile His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro
35 40 45


Lys Leu Leu Ile Tyr Leu Ala Ser Asn Leu Glu Ser Gly Val Pro Xaa
50 55 60


Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Xaa Ile Xaa
65 70 75 80


Xaa Xaa Xaa Xaa Glu Asp Xaa Ala Xaa Tyr Tyr Cys Gln His Ser Arg
85 90 95


Glu Leu Pro Leu Thr Phe Gly Xaa Gly Thr Lys Leu Glu Xaa Lys
100 105 110


<210> 448
<211> 111
<212> PRT
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic peptide


<220>
<221> misc_feature
<222> (4)..(4)
<223> Xaa can be any naturally occurring amino acid

<220>
<221> misc_feature
<222> (82)..(82)
<223> Xaa can be any naturally occurring amino acid

<220>
<221> misc_feature
<222> (110)..(110)
<223> Xaa can be any naturally occurring amino acid

<400> 448

Asp Ile Val Xaa Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly
1 5 10 15


Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Arg Ala Ser Lys Ser Val Ser Thr Ser
20 25 30


Gly Tyr Ser Tyr Ile His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro
35 40 45


Lys Leu Leu Ile Tyr Leu Ala Ser Asn Leu Glu Ser Gly Val Pro Asp
50 55 60


Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser
65 70 75 80


Ser Xaa Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Gln His Ser Arg
85 90 95


Glu Leu Pro Leu Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Xaa Lys
100 105 110


<210> 449
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic peptide


<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (6)..(6)
<223> Xaa is T, V, F, or D

<400> 449

Ser Ser Val Ser Ser Xaa Tyr
1 5


<210> 450
<211> 3
<212> PRT
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic peptide


<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(1)
<223> Xaa is S, T, Q, or A

<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (3)..(3)
<223> Xaa is S, T, D, or Q

<400> 450

Xaa Thr Xaa
1


<210> 451
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic peptide


<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> Xaa is Q, H or S

<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (4)..(4)
<223> Xaa is H, Y, Q, or S

<400> 451

His Xaa Tyr Xaa Arg Ser Pro Leu Thr
1 5


<210> 452
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic peptide


<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (5)..(5)
<223> Xaa is T, V, D, or S

<400> 452

Tyr Thr Phe Thr Xaa Tyr Thr
1 5


<210> 453
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic peptide


<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> Xaa is N, Q, H, D, S, R, or A

<400> 453

Ala Xaa Gly Asp Tyr Tyr Val Ala Tyr
1 5


<210> 454
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic peptide


<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> Xaa is H, Q, S, or T

<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (5)..(5)
<223> Xaa is T, S, N, or G

<400> 454

Gln Xaa His Tyr Xaa Val Pro Trp Thr
1 5


<210> 455
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic peptide


<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (5)..(5)
<223> Xaa is N, S, R, q, s, or a

<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (7)..(7)
<223> Xaa is w, h, y, or f

<400> 455

Phe Thr Phe Ser Xaa Tyr Xaa
1 5


<210> 456
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic peptide


<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (5)..(5)
<223> Xaa is S, N, A, or T

<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (7)..(7)
<223> Xaa is Q, S,A, or N

<400> 456

Ile Arg Leu Lys Xaa Asp Xaa Tyr Ala Thr
1 5 10


<210> 457
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic peptide


<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(1)
<223> Xaa is N, D, A, or T

<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (8)..(8)
<223> Xaa is S, T, A, C, Y

<400> 457

Xaa Asp Gly Pro Pro Ser Gly Xaa
1 5


<210> 458
<211> 11
<212> PRT
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic peptide


<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (7)..(7)
<223> Xaa is D, N, E, Q, S, or A

<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (9)..(9)
<223> Xaa is Q, S, A, D, or N

<400> 458

Gln Ser Leu Val His Ser Xaa Gly Xaa Thr Tyr
1 5 10


<210> 459
<211> 3
<212> PRT
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic peptide


<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(1)
<223> Xaa is K, Q, or R

<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (3)..(3)
<223> Xaa is S, T, or V

<400> 459

Xaa Val Xaa
1


<210> 460
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic peptide


<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> Xaa is Q, H, or T

<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (3)..(3)
<223> Xaa is S, G, T, or D

<400> 460

Ser Xaa Xaa Thr His Val Pro Tyr Thr
1 5


<210> 461
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic peptide


<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (3)..(3)
<223> Xaa is F, Y, S, or T

<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (5)..(5)
<223> Xaa is S, T, Y , or D

<400> 461

Tyr Thr Xaa Thr Xaa Tyr Thr Met His
1 5


<210> 462
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic peptide


<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> Xaa is Q, S, A, or N

<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (6)..(6)
<223> Xaa is T, S, V, D, or G

<400> 462

Ile Xaa Pro Ser Ser Xaa Tyr Thr
1 5


<210> 463
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic peptide


<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(1)
<223> Xaa is S, A, T, or V

<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (5)..(5)
<223> Xaa is L, V, or F

<400> 463

Xaa Arg Gly Glu Xaa Gly Gly Phe Ala Tyr
1 5 10


<210> 464
<211> 6
<212> PRT
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic peptide


<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (6)..(6)
<223> Xaa is W, H, Y, or F

<400> 464

Gln Thr Ile Gly Tyr Xaa
1 5


<210> 465
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic peptide


<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (3)..(3)
<223> Xaa is R or T

<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (8)..(8)
<223> Xaa is N, Q, S, or A

<400> 465

Gly Tyr Xaa Phe Thr Asp Tyr Xaa
1 5


<210> 466
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic peptide


<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> Xaa is N, Q, S, or A

<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (4)..(4)
<223> Xaa is N, Q, S, or A

<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (5)..(5)
<223> Xaa is N, Q, S, or A

<400> 466

Ile Xaa Pro Xaa Xaa Gly Gly Thr
1 5


<210> 467
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic peptide


<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (8)..(8)
<223> Xaa is C, Y, S, or A

<400> 467

Asp Tyr Leu Tyr Phe Phe Asp Xaa
1 5


<210> 468
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic peptide


<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (4)..(4)
<223> Xaa is D, E, S, or A

<400> 468

Ile Ser Ser Xaa Ser Arg Thr Ile
1 5


<210> 469
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic peptide

<400> 469

Asp Tyr Gly Arg Thr Tyr Glu Ala Tyr
1 5


<210> 470
<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic peptide


<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (8)..(8)
<223> Xaa is Q, S, A, D, or N

<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (11)..(11)
<223> Xaa is Q, S, A, D, or N

<400> 470

Gln Ser Val Leu Phe Ser Ser Xaa Gln Lys Xaa Tyr
1 5 10


<210> 471
<211> 3
<212> PRT
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic peptide


<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(1)
<223> Xaa is H, Y, F, or W

<400> 471

Xaa Ala Ser
1


<210> 472
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic peptide


<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (8)..(8)
<223> Xaa is N, Q, S, or A

<400> 472

Gly Tyr Ser Phe Thr Phe Tyr Xaa
1 5


<210> 473
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic peptide


<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> Xaa is A, S, E, or D

<400> 473

Ile Xaa Pro Tyr Tyr Gly Gly Ser
1 5


<210> 474
<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic peptide

<400> 474

Glu Arg Ser Gly Tyr Val Phe Ser Ala Met Asp Tyr
1 5 10


<210> 475
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic peptide


<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> Xaa is Q, S, A, or N

<400> 475

Ile Xaa Pro Ser Ser Gly Tyr Thr
1 5


<210> 476
<211> 6
<212> PRT
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic peptide


<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> Xaa is Q, S, A, D, or N

<400> 476

Glu Xaa Ile Tyr Ser Tyr
1 5


<210> 477
<211> 3
<212> PRT
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic peptide


<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(1)
<223> Xaa is Q, S, A, D, or N

<400> 477

Xaa Ala Lys
1


<210> 478
<211> 116
<212> PRT
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic peptide


<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (20)..(20)
<223> Xaa is M or V

<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (31)..(31)
<223> Xaa is T, V, D, or S

<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (48)..(48)
<223> Xaa is I or M

<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (52)..(52)
<223> Xaa is Q, S, A, or N

<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (70)..(70)
<223> Xaa is L or M

<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (74)..(74)
<223> Xaa is T or K

<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (98)..(98)
<223> Xaa is N, Q, H, D, S, R,or A

<400> 478

Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15


Ser Val Lys Xaa Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Xaa Tyr
20 25 30


Thr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Xaa
35 40 45


Gly Phe Ile Xaa Pro Ser Ser Gly Tyr Thr Asp Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60


Gln Gly Arg Val Thr Xaa Thr Ala Asp Xaa Ser Thr Ser Thr Val Tyr
65 70 75 80


Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95


Ala Xaa Gly Asp Tyr Tyr Val Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val
100 105 110


Thr Val Ser Ser
115


<210> 479
<211> 108
<212> PRT
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic peptide


<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (4)..(4)
<223> Xaa is L or M

<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (21)..(21)
<223> Xaa is M or I

<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (32)..(32)
<223> Xaa is T, V, F, or D

<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (48)..(48)
<223> Xaa is W or L

<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (51)..(51)
<223> Xaa is S, t, Q or A

<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (53)..(53)
<223> Xaa is S,T, D or Q

<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (79)..(79)
<223> Xaa is M or L

<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (84)..(84)
<223> Xaa is A or F

<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (91)..(91)
<223> Xaa is Q, H or S

<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (93)..(93)
<223> Xaa is H, Y, Q, or S

<400> 479

Asp Ile Gln Xaa Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15


Asp Arg Val Thr Xaa Thr Cys Thr Ala Ser Ser Ser Val Ser Ser Xaa
20 25 30


Tyr Phe His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Xaa
35 40 45


Ile Tyr Xaa Thr Xaa Asn Leu Ala Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser
50 55 60


Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Thr Leu Thr Ile Ser Ser Xaa Gln
65 70 75 80


Pro Glu Asp Xaa Ala Thr Tyr Tyr Cys His Xaa Tyr Xaa Arg Ser Pro
85 90 95


Leu Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105


<210> 480
<211> 117
<212> PRT
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic peptide


<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (31)..(31)
<223> Xaa is N, S, R, Q or A

<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (33)..(33)
<223> Xaa is W, H, Y or F

<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (55)..(55)
<223> Xaa is S, N, A, or T

<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (57)..(57)
<223> Xaa is Q, S, A, or N

<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (99)..(99)
<223> Xaa is N, D, or T

<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (106)..(106)
<223> Xaa is S, T, A, C, or Y

<400> 480

Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15


Ser Met Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Xaa Tyr
20 25 30


Xaa Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45


Ala Gln Ile Arg Leu Lys Xaa Asp Xaa Tyr Ala Thr His Tyr Ala Asp
50 55 60


Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr
65 70 75 80


Val Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Gly Val Tyr
85 90 95


Tyr Cys Xaa Asp Gly Pro Pro Ser Gly Xaa Trp Gly Gln Gly Thr Leu
100 105 110


Leu Thr Val Ser Ser
115


<210> 481
<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic peptide


<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (28)..(28)
<223> Xaa is Q, S, A, D, or N

<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (48)..(48)
<223> Xaa is V or I

<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (50)..(50)
<223> Xaa is S, T, Q or A

<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (84)..(84)
<223> Xaa is G or A

<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (90)..(90)
<223> Xaa is H, Q, S or T

<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (93)..(93)
<223> Xaa is T, S, N, or G

<400> 481

Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15


Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ile Ser Glu Xaa Ile Tyr Ser Tyr
20 25 30


Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Xaa
35 40 45


Tyr Xaa Ala Lys Ile Leu Val Glu Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60


Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80


Glu Asp Phe Xaa Thr Tyr Tyr Cys Gln Xaa His Tyr Xaa Val Pro Trp
85 90 95


Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105


<210> 482
<211> 117
<212> PRT
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic peptide


<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (20)..(20)
<223> Xaa is M or V

<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (29)..(29)
<223> Xaa is F, Y, S or T

<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (31)..(31)
<223> Xaa is S, T, Y, or D

<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (37)..(37)
<223> Xaa is I or V

<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (45)..(45)
<223> Xaa is Q or L

<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (48)..(48)
<223> Xaa is I or M

<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (52)..(52)
<223> Xaa is Q, S, A, or N

<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (56)..(56)
<223> Xaa is T, S, V, D or G

<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (61)..(61)
<223> Xaa is I or A

<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (62)..(62)
<223> Xaa is K or Q

<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (65)..(65)
<223> Xaa is K or Q

<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (66)..(66)
<223> Xaa is D or G

<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (68)..(68)
<223> Xaa is A or V

<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (70)..(70)
<223> Xaa is L or M

<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (74)..(74)
<223> Xaa is T or K

<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (79)..(79)
<223> Xaa is A or V

<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (97)..(97)
<223> Xaa is S, A, T, or V

<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (101)..(97)
<223> Xaa is L, V, or F

<220>
<221> misc_feature
<222> (101)..(101)
<223> Xaa can be any naturally occurring amino acid

<400> 482

Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15


Ser Val Lys Xaa Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Xaa Thr Xaa Tyr
20 25 30


Thr Met His Trp Xaa Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Xaa Glu Trp Xaa
35 40 45


Gly Tyr Ile Xaa Pro Ser Ser Xaa Tyr Thr His Tyr Xaa Xaa Lys Phe
50 55 60


Xaa Xaa Arg Xaa Thr Xaa Thr Ala Asp Xaa Ser Thr Ser Thr Xaa Tyr
65 70 75 80


Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95


Xaa Arg Gly Glu Xaa Gly Gly Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu
100 105 110


Val Thr Val Ser Ser
115


<210> 483
<211> 112
<212> PRT
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic peptide


<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (33)..(33)
<223> Xaa is D, N, E, Q, S, or A

<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (35)..(35)
<223> Xaa is Q, S, A, D, or N

<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (55)..(55)
<223> Xaa is K, Q, or R

<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (57)..(57)
<223> Xaa is S, T, or V

<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (95)..(95)
<223> Xaa is Q, H, or T

<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (96)..(96)
<223> Xaa is S, G, T, or D

<400> 483

Asp Val Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Leu Gly
1 5 10 15


Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Val His Ser
20 25 30


Asp Gly Xaa Thr Tyr Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Arg Pro Gly Gln Ser
35 40 45


Pro Arg Leu Leu Ile Tyr Xaa Val Xaa Asn Arg Phe Ser Gly Val Pro
50 55 60


Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile
65 70 75 80


Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Ser Xaa Xaa
85 90 95


Thr His Val Pro Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105 110


<210> 484
<211> 121
<212> PRT
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic peptide


<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (20)..(20)
<223> Xaa is I or V

<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (33)..(33)
<223> Xaa is N, Q, S, or A

<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (48)..(48)
<223> Xaa is I or M

<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (52)..(52)
<223> Xaa is A, S, E or D

<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (68)..(68)
<223> Xaa is A or V

<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (70)..(70)
<223> Xaa is L or M

<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (79)..(79)
<223> Xaa is A or V

<400> 484

Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15


Ser Val Lys Xaa Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ser Phe Thr Gly Tyr
20 25 30


Xaa Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Xaa
35 40 45


Gly Asn Ile Xaa Pro Tyr Tyr Gly Gly Ser Thr Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60


Gln Gly Arg Xaa Thr Xaa Thr Val Asp Thr Ser Thr Ser Thr Xaa Tyr
65 70 75 80


Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95


Ala Arg Glu Arg Ser Gly Tyr Val Phe Ser Ala Met Asp Tyr Trp Gly
100 105 110


Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120


<210> 485
<211> 112
<212> PRT
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic peptide


<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (19)..(19)
<223> Xaa is V or A

<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (21)..(21)
<223> Xaa is M or I

<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (34)..(34)
<223> Xaa is Q, S, A, D, or N

<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (37)..(37)
<223> Xaa is Q, S, A, D, or N

<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (56)..(56)
<223> Xaa is H, Y, F, or W

<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (84)..(84)
<223> Xaa is V or L

<400> 485

Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly
1 5 10 15


Glu Arg Xaa Thr Xaa Asn Cys Lys Ser Ser Gln Ser Val Leu Phe Ser
20 25 30


Ser Xaa Gln Lys Xaa Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln
35 40 45


Pro Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Xaa Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val
50 55 60


Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr
65 70 75 80


Ile Ser Ser Xaa Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys His Gln
85 90 95


Tyr Leu Ser Ser Arg Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105 110


<210> 486
<211> 118
<212> PRT
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic peptide


<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (54)..(54)
<223> Xaa is D, E, S, or A

<400> 486

Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15


Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Phe
20 25 30


Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45


Ala Tyr Ile Ser Ser Xaa Ser Arg Thr Ile Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60


Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr
65 70 75 80


Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95


Ala Arg Asp Tyr Gly Arg Thr Tyr Glu Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110


Leu Val Thr Val Ser Ser
115


<210> 487
<211> 111
<212> PRT
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic peptide


<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (4)..(4)
<223> Xaa is M or L

<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (82)..(82)
<223> Xaa is V or L

<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (110)..(110)
<223> Xaa is I or L

<400> 487

Asp Ile Val Xaa Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly
1 5 10 15


Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Arg Ala Ser Lys Ser Val Ser Thr Ser
20 25 30


Gly Tyr Ser Tyr Ile His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro
35 40 45


Lys Leu Leu Ile Tyr Leu Ala Ser Asn Leu Glu Ser Gly Val Pro Asp
50 55 60


Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser
65 70 75 80


Ser Xaa Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Gln His Ser Arg
85 90 95


Glu Leu Pro Leu Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105 110


<210> 488
<211> 117
<212> PRT
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic peptide


<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (28)..(28)
<223> Xaa is R or T

<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (33)..(33)
<223> Xaa is N, Q, S or A

<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (52)..(52)
<223> Xaa is N, Q, S or A

<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (54)..(54)
<223> Xaa is N, Q, S or A

<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (55)..(55)
<223> Xaa is N, Q, S, or A

<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (106)..(106)
<223> Xaa is C, Y, S, or A

<400> 488

Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15


Ser Val Lys Met Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Xaa Phe Thr Asp Tyr
20 25 30


Xaa Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45


Gly Tyr Ile Xaa Pro Xaa Xaa Gly Gly Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60


Gln Gly Arg Ala Thr Leu Thr Val Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80


Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95


Ala Arg Asp Tyr Leu Tyr Phe Phe Asp Xaa Trp Gly Gln Gly Thr Leu
100 105 110


Leu Thr Val Ser Ser
115


<210> 489
<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic peptide


<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (24)..(24)
<223> Xaa is L or R

<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (32)..(32)
<223> Xaa is W, H, Y, or F

<400> 489

Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15


Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Leu Ala Ser Gln Thr Ile Gly Thr Xaa
20 25 30


Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45


Tyr Ala Ala Ala Ser Leu Ala Asp Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60


Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Phe Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80


Glu Asp Phe Val Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Leu Tyr Ser Ile Pro Arg
85 90 95


Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105

【図1】

【図2】

【図3】

【図4】

【図5】

【図6】

【図7】

【図8】

【図9】

【図10】

【図11】

【図12A】

【図12B】

【図13】

【図14】

【図15】

【図16】

【図17】

【図18】

【図19】

【図20】

【図21】

【手続補正書】

【提出日】2024-07-22

【手続補正1】

【補正対象書類名】特許請求の範囲

【補正対象項目名】全文

【補正方法】変更

【補正の内容】

【請求項1】

ヒトクローディン６（ＣＬＤＮ６）タンパク質（配列番号：２００）に結合する抗原結合タンパク質であって、
（ｉ）ＧＦＴＦＳＮＹＷ（配列番号：２３）を含むＨＣ ＣＤＲ１、
（ｉｉ）ＩＲＬＫＳＤＮＹＡＴ（配列番号：２４）を含むＨＣ ＣＤＲ２、
（ｉｉｉ）ＸＤＧＰＰＳＧＸ（配列番号：４５７）を含み、１位のＸがＮであり、８位のＸがＳ、Ｔ、Ａ、Ｃ、または、ＹであるＨＣ ＣＤＲ３、
（ｉｖ）ＥＮＩＹＳＹ（配列番号：２０）を含むＬＣ ＣＤＲ１、
（ｖ）ＮＡＫ（配列番号：２１）を含むＬＣ ＣＤＲ２、及び、
（ｖｉ）ＱＨＨＹＴＶＰＷＴ（配列番号：２２）を含むＬＣ ＣＤＲ３、
を含む、抗原結合タンパク質。

【手続補正2】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】００３９

【補正方法】変更

【補正の内容】

【0039】

様々な態様では、競合的結合阻害アッセイで測定されたＩＣ_５０値は、抗原結合タンパク質のＫ_Ｄに近似している。以下に記載する様々な例では、競合アッセイは、参照抗体、蛍光体コンジュゲート二次抗体、及び、ＣＬＤＮ６を発現する細胞を用いて実施されるＦＡＣＳベースアッセイである。様々な態様では、細胞はＣＬＤＮ６を過剰発現するように遺伝子組換えされている。一部の態様では、細胞は、ウイルスベクターを用いてＣＬＤＮ６を発現するように形質導入されたＨＥＫ２９３Ｔ細胞である。代替態様では、細胞はＣＬＤＮ６を内在的に発現する。一部の態様では、ＦＡＣＳベースアッセイを実施する前に、ＣＬＤＮ６を内在的に発現する細胞を、ＣＬＤＮ６低発現細胞またはＣＬＤＮ６高発現細胞と予め定める。一部の態様では、細胞はがん細胞または腫瘍細胞である。様々な態様では、細胞は、細胞株、例えば、卵巣細胞株、子宮内膜細胞株、膀胱細胞株、肺細胞株、消化管（ＧＩ）細胞株、肝細胞株、肺細胞株などに由来する細胞である。様々な態様では、ＣＬＤＮ６を内在的に発現する細胞は、ＯＶＣＡ４２９卵巣細胞、ＡＲＫ２子宮内膜細胞、ＯＡＷ２８卵巣細胞、ＵＭＵＣ－４膀胱細胞、ＰＥＯ１４卵巣細胞、ＯＶ１７７卵巣細胞、Ｈ１６９３肺細胞、ＭＫＮ７上部ＧＩ細胞、ＯＶ－９０卵巣細胞、ＨＵＨ－７肝細胞、ＪＨＯＳ－４卵巣細胞、Ｈ１４３５肺細胞、及び、ＮＵＧＣ３上部ＧＩ細胞からなる群から選択される。様々な態様では、抗原結合タンパク質は、細胞が発現するヒトＣＬＤＮ６と参照抗体の間の結合相互作用を阻害するが、参照抗体は、ＣＬＤＮ６には結合するが本開示の抗原結合タンパク質には結合しないことが知られている。様々な例では、本開示の抗原結合タンパク質は、ヒトＣＬＤＮ６への結合において参照抗体と競合することにより、インビトロ競合結合アッセイで測定する際に、参照抗体に結合するヒトＣＬＤＮ６の量を減少させる。様々な態様では、本開示の抗原結合タンパク質は、ヒトＣＬＤＮ６と参照抗体の間の結合相互作用を阻害するが、その阻害はＩＣ_５０で表される。様々な態様では、抗原結合タンパク質は、ヒトＣＬＤＮ６と参照抗体の間の結合相互作用を阻害する上で、約２５００ｎＭ未満のＩＣ_５０を示す。様々な態様では、抗原結合タンパク質は、約２０００ｎＭ未満、約１５００ｎＭ未満、約１０００ｎＭ未満、約９００ｎＭ未満、約８００ｎＭ未満、約７００ｎＭ未満、約６００ｎＭ未満、約５００ｎＭ未満、約４００ｎＭ未満、約３００ｎＭ未満、約２００ｎＭ未満、または、約１００ｎＭ未満のＩＣ_５０を示す。様々な態様では、抗原結合タンパク質は、約９０ｎＭ未満、約８０ｎＭ未満、約７０ｎＭ未満、約６０ｎＭ未満、約５０ｎＭ未満、約４０ｎＭ未満、約３０ｎＭ未満、約２０ｎＭ未満、または、約１０ｎＭ未満のＩＣ_５０を示す。様々な例では、本開示の抗原結合タンパク質は、ＣＬＤＮ６への結合において、ＣＬＤＮ６に結合することが知られている参照抗体（参照抗体は本開示の抗原結合タンパク質のいずれかとは異なる）と競合する。以下の競合アッセイに関する更なる記述を参照されたい。

【手続補正3】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】００４４

【補正方法】変更

【補正の内容】

【0044】

競合アッセイ
様々な実施形態では、抗原結合タンパク質は、ヒトＣＬＤＮ６と参照抗体の間の結合相互作用を阻害するが、参照抗体は、ＣＬＤＮ６には結合するが本開示の抗原結合タンパク質には結合しないことが知られている。様々な例では、本開示の抗原結合タンパク質は、ヒトＣＬＤＮ６への結合において参照抗体と競合することにより、インビトロ競合結合アッセイで測定する際に、参照抗体に結合するヒトＣＬＤＮ６の量を減少させる。様々な実施形態では、参照抗体は、ヒトＣＬＤＮ６の細胞外ドメインの、アミノ酸配列内のエピトープ、任意選択的に、ＥＬ２またはＥＬ１内のエピトープに結合する。様々な態様では、参照抗体は、配列番号：１７９がコードする軽鎖可変配列及び配列番号：１８０がコードする重鎖可変配列を含む。様々な態様では、参照抗体は、配列番号：１８１の軽鎖可変配列及び配列番号：１８２の重鎖可変配列を含む。様々な態様では、本開示の抗原結合タンパク質は、ヒトＣＬＤＮ６と参照抗体の間の結合相互作用を阻害するが、その阻害はＩＣ_５０で表される。様々な態様では、抗原結合タンパク質は、ヒトＣＬＤＮ６と参照抗体の間の結合相互作用を阻害する上で、約２５００ｎＭ未満のＩＣ_５０を示す。様々な態様では、抗原結合タンパク質は、約２０００ｎＭ未満、約１５００ｎＭ未満、約１０００ｎＭ未満、約９００ｎＭ未満、約８００ｎＭ未満、約７００ｎＭ未満、約６００ｎＭ未満、約５００ｎＭ未満、約４００ｎＭ未満、約３００ｎＭ未満、約２００ｎＭ未満、または、約１００ｎＭ未満のＩＣ_５０を示す。様々な態様では、抗原結合タンパク質は、約９０ｎＭ未満、約８０ｎＭ未満、約７０ｎＭ未満、約６０ｎＭ未満、約５０ｎＭ未満、約４０ｎＭ未満、約３０ｎＭ未満、約２０ｎＭ未満、または、約１０ｎＭ未満のＩＣ_５０を示す。

【手続補正4】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】００４７

【補正方法】変更

【補正の内容】

【0047】

抗体を製造するための方法及び関連方法
抗原結合タンパク質（例えば、抗体、抗原結合抗体フラグメント、及び、抗体タンパク質産物）を製造するための好適な方法は当該技術分野において周知である。例えば、抗体を製造するための標準的なハイブリドーマ法については、例えば、Ｈａｒｌｏｗ ａｎｄ Ｌａｎｅ（ｅｄｓ．），Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ：Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ，ＣＳＨ Ｐｒｅｓｓ（１９８８），及びＣＡ．Ｊａｎｅｗａｙ ｅｔ ａｌ．（ｅｄｓ．），Ｉｍｍｕｎｏｂｉｏｌｏｇｙ，５ｔｈ Ｅｄ．，Ｇａｒｌａｎｄ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，ＮＹ（２００１）に記載されている。本開示のＣＬＤＮ６モノクローナル抗体を調製するための様々な方法は、本明細書の実施例に記載されている。

【手続補正5】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】０１１１

【補正方法】変更

【補正の内容】

【0111】

様々な実施形態では、抗原結合タンパク質は、表Ｃに記載の配列番号：に対して少なくとも７０％または約７０％（例えば、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％）の配列同一性をそれぞれが有する一対の変異配列を含む。様々な実施形態では、抗原結合タンパク質は、一対の配列、表Ｃに記載の配列番号：から選択される１つの配列、及び、表Ｄに記載の配列番号：を有する配列あるいは表Ｃに記載の配列番号：を有する配列に対して少なくとも７０％または約７０％（例えば、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％）の配列同一性を有する変異配列である別の配列、を含む。

【手続補正6】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】０２６７

【補正方法】変更

【補正の内容】

【0267】

本開示の好ましい実施形態は本明細書に記載されており、本発明者らが知る本開示を実施するためのベストモードを含む。これら好ましい実施形態の変形形態は、上記の記述を読解することにより当業者に明らかとなり得る。本発明者らは当業者がこのような変形形態を必要に応じて採用することを見込んでおり、本発明者らは、本明細書が明示的に記載した以外の別の方法で本開示が実施されることを意図している。それゆえ、本開示は、本明細書に添付の特許請求の範囲に列挙する主題の全ての変更及び等価物を含む。更に、全ての可能な変形形態を含む上記の要素の任意の組み合わせは、本明細書で特に明記しない限りまたは文脈上特に明確に矛盾しない限り、本開示に包含される。
本発明は以下を提供する。
１． ヒトクローディン６（ＣＬＤＮ６）タンパク質（配列番号：２００）に結合する抗原結合タンパク質であって、
ａ．前記抗原結合タンパク質は、ＣＬＤＮ６の細胞外ドメイン（ＥＣＤ）の細胞外ループ２（ＥＬ２）に結合し、ＣＬＤＮ６の前記ＥＣＤの細胞外ループ１（ＥＬ１）に結合しない、
ｂ．クローディン３（ＣＬＤＮ３）、クローディン４（ＣＬＤＮ４）及びクローディン９（ＣＬＤＮ９）のいずれにも結合せず、ＯＶＣＡ４２９細胞が内在的に発現するＣＬＤＮ６に参照抗体が約１２００ｎＭ未満で結合するのを阻害する、または、
ｃ．これらの組み合わせである、
前記抗原結合タンパク質。
２． ＷＴＡＨＡＩＩＲＤＦＹＮＰＬＶＡＥＡＱＫＲＥＬ（配列番号：２）のアミノ酸配列内のエピトープに結合する、上記１に記載の抗原結合タンパク質。
３． ＣＬＤＮ６のＴＡＨＡＩＩＲＤＦＹＮＰＬ（配列番号：３）またはＬＶＡＥＡＱＫＲＥＬ（配列番号：４）のアミノ酸配列に結合する、上記２に記載の抗原結合タンパク質。
４． クローディン３（ＣＬＤＮ３）、クローディン４（ＣＬＤＮ４）及びクローディン９（ＣＬＤＮ９）のうちのいずれか１つまたは複数に結合しない、上記１から上記３のいずれかに記載の抗原結合タンパク質。
５． ＣＬＤＮ３に結合しない、上記４に記載の抗原結合タンパク質。
６． ＣＬＤＮ６、ＣＬＤＮ４及びＣＬＤＮ９に結合する、上記５に記載の抗原結合タンパク質。
７． ＣＬＤＮ９に結合しない、上記５に記載の抗原結合タンパク質。
８． ＣＬＤＮ６及びＣＬＤＮ４に結合する、上記７に記載の抗原結合タンパク質。
９． ＣＬＤＮ４に結合しない、上記５に記載の抗原結合タンパク質。
１０． ＣＬＤＮ６及びＣＬＤＮ９に結合する、上記９に記載の抗原結合タンパク質。
１１． 前記参照抗体は、配列番号：１８１の軽鎖可変配列及び配列番号：１８２の重鎖可変配列、または、配列番号：１８５の軽鎖可変配列及び配列番号：１８６の重鎖可変配列、を含む、上記のいずれかに記載の抗原結合タンパク質。
１２． ａ．表Ａに記載の重鎖ＣＤＲ１アミノ酸配列、すなわち、配列番号：１１、１７、２３、２９、３５、４１、４７、５３、５９、６５、７１、７７、８３、８９、９５、１０１、１０７、１１３、１１９、１２５、及び、１３１からなる群から選択される配列、あるいは、わずか１つもしくは２つのアミノ酸が異なるまたは少なくとも７０％もしくは約７０％の配列同一性を有するその変異配列、
ｂ．表Ａに記載の重鎖ＣＤＲ２アミノ酸配列、すなわち、配列番号：１２、１８、２４、３０、３６、４２、４８、５４、６０、６６、７２、７８、８４、９０、８６、１０２、１０８、１１４、１２０、１２６、及び、１３２からなる群から選択される配列、あるいは、わずか１つもしくは２つのアミノ酸が異なるまたは少なくとも７０％もしくは約７０％の配列同一性を有するその変異配列、
ｃ．表Ａに記載の重鎖ＣＤＲ３アミノ酸配列、すなわち、配列番号：１３、１９、２５、３１、３７、４３、４９、５５、６１、６７、７３、７９、８５、９１、９７、１０３、１０９、１１５、１２１、１２７、及び、１３３からなる群から選択される配列、あるいは、わずか１つもしくは２つのアミノ酸が異なるまたは少なくとも７０％もしくは約７０％の配列同一性を有するその変異配列、
ｄ．表Ａに記載の軽鎖ＣＤＲ１アミノ酸配列、すなわち、配列番号：８、１４、２０、３２、３８、４４、５０、５６、６２、６８、７４、８０、８６、９２、９８、１０４、１１０、１１６、１２２、及び、１２８からなる群から選択される配列、あるいは、わずか１つもしくは２つのアミノ酸が異なるまたは少なくとも７０％もしくは約７０％の配列同一性を有するその変異配列、
ｅ．表Ａに記載の軽鎖ＣＤＲ２アミノ酸配列、すなわち、配列番号：９、１５、２１、２７、３３、３９、４５、５１、５７、６３、６９、７５、８１、８７、９３、９９、１０５、１１１、１１７、１２３、及び、１２９からなる群から選択される配列、あるいは、わずか１つもしくは２つのアミノ酸が異なるまたは少なくとも７０％もしくは約７０％の配列同一性を有するその変異配列、
ｆ．表Ａに記載の軽鎖ＣＤＲ３アミノ酸配列、すなわち、配列番号：１０、１６、２２、２８、３４、４０、４６、５２、５８、６４、７０、７６、８２、８８、９４、１００、１０６、１１２、１１８、１２４、及び、１３０からなる群から選択される配列、あるいは、わずか１つもしくは２つのアミノ酸が異なるまたは少なくとも７０％もしくは約７０％の配列同一性を有するその変異配列、
ｇ．（ａ）～（ｆ）のいずれか２つ以上の組み合わせ、
を含む、上記のいずれかに記載の抗原結合タンパク質。
１３． 前記変異配列は少なくとも約８０％または少なくとも８５％もしくは約８５％の配列同一性を有する、上記１２に記載の抗原結合タンパク質。
１４． 前記変異配列は少なくとも約９０％の配列同一性または少なくとも９５％もしくは約９５％の配列同一性を有する、上記１３に記載の抗原結合タンパク質。
１５． 表Ａに記載の軽鎖ＣＤＲ１アミノ酸配列、軽鎖ＣＤＲ２アミノ酸配列、及び、軽鎖ＣＤＲ３アミノ酸配列、ならびに、表Ａに記載の重鎖ＣＤＲアミノ酸配列のうちの１つまたは２つ、を含む、上記１２に記載の抗原結合タンパク質。
１６． 表Ａに記載の重鎖ＣＤＲ１アミノ酸配列、重鎖ＣＤＲ２アミノ酸配列、及び、重鎖ＣＤＲ３アミノ酸配列、ならびに、表Ａに記載の軽鎖ＣＤＲアミノ酸配列のうちの１つまたは２つ、を含む、上記１２に記載の抗原結合タンパク質。
１７． ａ．配列番号：７４～７９、
ｂ．配列番号：５０～５５、
ｃ．配列番号：１２２～１２７、
ｄ．配列番号：２６～３１、
ｅ．配列番号：１２８～１３３、
ｆ．配列番号：３８～４３、
ｇ．配列番号：６２～６７、
ｈ．配列番号：８０～８５、
ｉ．配列番号：４４～４９、
ｊ．配列番号：８６～９１、
ｋ．配列番号：１０４～１０９、
ｌ．配列番号：５６～６１、
ｍ．配列番号：３２～３７、
ｎ．配列番号：１１０～１１５、
ｏ．配列番号：９８～１０３、
ｐ．配列番号：９２～９７、
ｑ．配列番号：１１６～１２１、
ｒ．配列番号：８～１３、
ｓ．配列番号：６８～７３、
ｔ．配列番号：１４～１９、及び、
ｕ．配列番号：２０～２５、
からなる群から選択される６つのＣＤＲアミノ酸配列を含む、上記１２から上記１６のいずれかに記載の抗原結合タンパク質。
１８． ａ．表Ｂに記載の重鎖可変領域アミノ酸配列、すなわち、配列番号：１３５、１３７、１３９、１４１、１４３、１４５、１４７、１４９、１５１、１５３、１５５、１５７、１５９、１６１、１６３、１６５、１６７、１６９、１７１、１７３、及び、１７５からなる群から選択される配列、あるいは、わずか１つもしくは２つのアミノ酸が異なるまたは少なくとも７０％もしくは約７０％の配列同一性を有するその変異配列、
ｂ．表Ｂに記載の軽鎖可変領域アミノ酸配列、すなわち、配列番号：１３４、１３６、１３８、１４０、１４２、１４４、１４６、１４８、１５０、１５２、１５４、１５６、１５８、１６０、１６２、１６４、１６６、１６８、１７０、１７２、１７４、及び、１７６からなる群から選択される配列、あるいは、わずか１つもしくは２つのアミノ酸が異なるまたは少なくとも７０％もしくは約７０％の配列同一性を有するその変異配列、あるいは、
ｃ．（ａ）と（ｂ）の両方、
を含む、上記１２から上記１９のいずれかに記載の抗原結合タンパク質。
１９． 前記変異配列は少なくとも約８０％または少なくとも約８５％の配列同一性を有する、上記１８に記載の抗原結合タンパク質。
２０． 前記変異配列は少なくとも約９０％または少なくとも約９５％の配列同一性を有する、上記１９に記載の抗原結合タンパク質。
２１． ａ．配列番号：１５６及び１５７、
ｂ．配列番号：１４８及び１４９、
ｃ．配列番号：１７２及び１７３、
ｄ．配列番号：１４０及び１４１、
ｅ．配列番号：１７４及び１７５、
ｆ．配列番号：１４４及び１４５、
ｇ．配列番号：１５２及び１５３、
ｈ．配列番号：１５８及び１５９、
ｉ．配列番号：１４６及び１４７、
ｊ．配列番号：１６０及び１６１、
ｋ．配列番号：１６６及び１６７、
ｌ．配列番号：１５０及び１５１、
ｍ．配列番号：１４２及び１４３、
ｎ．配列番号：１６８及び１６９、
ｏ．配列番号：１６４及び１６５、
ｐ．配列番号：１６２及び１６３、
ｑ．配列番号：１７０及び１７１、
ｒ．配列番号：１３４及び１３５、
ｓ．配列番号：１５４及び１５５、
ｔ．配列番号：１３６及び１３７、ならびに、
ｕ．配列番号：１３８及び１３９、
からなる群から選択される一対のアミノ酸配列を含む、上記１８に記載の抗原結合タンパク質。
２２． 抗体である、上記のいずれかに記載の抗原結合タンパク質。
２３． モノクローナル抗体である、上記２２に記載の抗原結合タンパク質。
２４． ＩｇＧである、上記２２または上記２３に記載の抗原結合タンパク質。
２５． 軟寒天３Ｄ増殖アッセイ内におけるコロニー増殖を少なくとも約５０％阻害する、上記のいずれかに記載の抗原結合タンパク質。
２６． ヒトがん細胞を注入した異種移植マウス内における腫瘍増殖を阻害する、上記のいずれかに記載の抗原結合タンパク質。
２７． 卵巣癌細胞、黒色腫癌細胞、膀胱癌細胞、または、子宮内膜癌細胞を注入した異種移植マウス内における腫瘍増殖を阻害する、上記２６に記載の抗原結合タンパク質。
２８． 卵巣癌細胞、膀胱癌細胞、または、子宮内膜癌細胞を注入した異種移植マウス内における腫瘍増殖を少なくとも５０％阻害する、上記２７に記載の抗原結合タンパク質。
２９． （ａ）表ＡまたはＡ１に記載のＨＣ ＣＤＲ１アミノ酸配列、すなわち、配列番号：１１、１７、２３、２９、３５、４１、４７、５３、５９、６５、７１、７７、８３、８９、９５、１０１、１０７、１１３、１１９、１２５、１３１、４５２、４５５、４６１、４６５、及び、４７２からなる群から選択される配列、あるいは、わずか１つもしくは２つのアミノ酸が異なるまたは少なくとも７０％もしくは約７０％の配列同一性を有するその変異配列、（ｂ）表ＡまたはＡ１に記載のＨＣ ＣＤＲ２アミノ酸配列、すなわち、配列番号：１２、１８、２４、３０、３６、４２、４８、５４、６０、６６、７２、７８、８４、９０、８６、１０２、１０８、１１４、１２０、１２６、１３２、４７５、４５６、４６２、４６６、４６８、及び、４７３からなる群から選択される配列、あるいは、わずか１つもしくは２つのアミノ酸が異なるまたは少なくとも７０％もしくは約７０％の配列同一性を有するその変異配列、（ｃ）表ＡまたはＡ１に記載のＨＣ ＣＤＲ３アミノ酸配列、すなわち、配列番号：１３、１９、２５、３１、３７、４３、４９、５５、６１、６７、７３、７９、８５、９１、９７、１０３、１０９、１１５、１２１、１２７、１３３、４５３、４５７、４６３、４６７、４６９、及び、４７４からなる群から選択される配列、あるいは、わずか１つもしくは２つのアミノ酸が異なるまたは少なくとも７０％もしくは約７０％の配列同一性を有するその変異配列、（ｄ）表ＡまたはＡ１に記載のＬＣ ＣＤＲ１アミノ酸配列、すなわち、配列番号：８、１４、２０、３２、３８、４４、５０、５６、６２、６８、７４、８０、８６、９２、９８、１０４、１１０、１１６、１２２、１２８、４４９、４７６、４５８、４６４、及び、４７０からなる群から選択される配列、あるいは、わずか１つもしくは２つのアミノ酸が異なるまたは少なくとも７０％もしくは約７０％の配列同一性を有するその変異配列、（ｅ）表ＡまたはＡ１に記載のＬＣ ＣＤＲ２アミノ酸配列、すなわち、配列番号：９、１５、２１、２７、３３、３９、４５、５１、５７、６３、６９、７５、８１、８７、９３、９９、１０５、１１１、１１７、１２３、１２９、４５０、４７７、４５９、及び、４７１からなる群から選択される配列、あるいは、わずか１つもしくは２つのアミノ酸が異なるまたは少なくとも７０％もしくは約７０％の配列同一性を有するその変異配列、（ｆ）表ＡまたはＡ１に記載のＬＣ ＣＤＲ３アミノ酸配列、すなわち、配列番号：１０、１６、２２、２８、３４、４０、４６、５２、５８、６４、７０、７６、８２、８８、９４、１００、１０６、１１２、１１８、１２４、１３０、４５１、４５４、及び、４６０からなる群から選択される配列、あるいは、わずか１つもしくは２つのアミノ酸が異なるまたは少なくとも７０％もしくは約７０％の配列同一性を有するその変異配列、あるいは、（ｇ）（ａ）～（ｆ）のいずれか２つ以上の組み合わせ、を含む、抗原結合タンパク質。
３０． ａ．配列番号：７４～７９、
ｂ．配列番号：５０～５５、
ｃ．配列番号：１２２～１２７、
ｄ．配列番号：２６～３１、
ｅ．配列番号：１２８～１３３、
ｆ．配列番号：３８～４３、
ｇ．配列番号：６２～６７、
ｈ．配列番号：８０～８５、
ｉ．配列番号：４４～４９、
ｊ．配列番号：８６～９１、
ｋ．配列番号：１０４～１０９、
ｌ．配列番号：５６～６１、
ｍ．配列番号：３２～３７、
ｎ．配列番号：１１０～１１５、
ｏ．配列番号：９８～１０３、
ｐ．配列番号：９２～９７、
ｑ．配列番号：１１６～１２１、
ｒ．配列番号：８～１３、
ｓ．配列番号：６８～７３、
ｔ．配列番号：１４～１９、
ｕ．配列番号：２０～２５、
ｖ．配列番号：４４９～４５３及び４７５、
ｗ．配列番号：４７６～４７７、４５４～４５７、
ｘ．配列番号：４５８～４６３、
ｙ．配列番号：５７、５８、４６４～４６７、
ｚ．配列番号：６８～７１及び４６８～４６９、ならびに、
ａａ．配列番号：１１２及び４７０～４７４、
からなる群から選択される６つのＣＤＲアミノ酸配列を含む、抗原結合タンパク質。
３１． ａ．表Ｂに記載の重鎖可変領域アミノ酸配列、すなわち、配列番号：１３５、１３７、１３９、１４１、１４３、１４５、１４７、１４９、１５１、１５３、１５５、１５７、１５９、１６１、１６３、１６５、１６７、１６９、１７１、１７３、及び、１７５からなる群から選択される配列、あるいは、わずか１つもしくは２つのアミノ酸が異なるまたは少なくとも７０％もしくは約７０％の配列同一性を有するその変異配列、
ｂ．表Ｂに記載の軽鎖可変領域アミノ酸配列、すなわち、配列番号：１３４、１３６、１３８、１４０、１４２、１４４、１４６、１４８、１５０、１５２、１５４、１５６、１５８、１６０、１６２、１６４、１６６、１６８、１７０、１７２、１７４、及び、１７６からなる群から選択される配列、あるいは、わずか１つもしくは２つのアミノ酸が異なるまたは少なくとも７０％もしくは約７０％の配列同一性を有するその変異配列、あるいは、
ｃ．（ａ）と（ｂ）の両方、
を含む、抗原結合タンパク質。
３２． 前記変異配列は少なくとも約８５％の配列同一性または約９０％もしくは約９５％の配列同一性を有する、上記３１に記載の抗原結合タンパク質。
３３． ａ．配列番号：１５６及び１５７、
ｂ．配列番号：１４８及び１４９、
ｃ．配列番号：１７２及び１７３、
ｄ．配列番号：１４０及び１４１、
ｅ．配列番号：１７４及び１７５、
ｆ．配列番号：１４４及び１４５、
ｇ．配列番号：１５２及び１５３、
ｈ．配列番号：１５８及び１５９、
ｉ．配列番号：１４６及び１４７、
ｊ．配列番号：１６０及び１６１、
ｋ．配列番号：１６６及び１６７、
ｌ．配列番号：１５０及び１５１、
ｍ．配列番号：１４２及び１４３、
ｎ．配列番号：１６８及び１６９、
ｏ．配列番号：１６４及び１６５、
ｐ．配列番号：１６２及び１６３、
ｑ．配列番号：１７０及び１７１、
ｒ．配列番号：１３４及び１３５、
ｓ．配列番号：１５４及び１５５、
ｔ．配列番号：１３６及び１３７、ならびに、
ｕ．配列番号：１３８及び１３９、
からなる群から選択される一対のアミノ酸配列を含む、抗原結合タンパク質。
３４． ａ．表Ｃに記載の重鎖可変領域アミノ酸配列、すなわち、配列番号：３７６～３７９、３８４～３８７、３９１～３９６、４０３～４０８、４１２～４１３、４１６～４１９、及び、４２２～４２７からなる群から選択される配列、あるいは、わずか１つもしくは２つのアミノ酸が異なるまたは少なくとも７０％もしくは約７０％の配列同一性を有するその変異配列、
ｂ．表Ｃに記載の軽鎖可変領域アミノ酸配列、すなわち、配列番号：３８０～３８３、３８８～３９０、３９７～４０２、４０９～４１１、４１４～４１５、及び、４２０～４２１からなる群から選択される配列、あるいは、わずか１つもしくは２つのアミノ酸が異なるまたは少なくとも７０％もしくは約７０％の配列同一性を有するその変異配列、あるいは、
ｃ．（ａ）と（ｂ）の両方、
を含む、抗原結合タンパク質。
３５． 前記変異配列は少なくとも約８５％の配列同一性を有する、上記６に記載の抗原結合タンパク質。
３６． 前記変異配列は少なくとも約９０％または約９５％の配列同一性を有する、上記７に記載の抗原結合タンパク質。
３７． ａ．配列番号：３７６及び３８０、
ｂ．配列番号：３７７及び３８０、
ｃ．配列番号：３７７及び３８１、
ｄ．配列番号：３７７及び３８２、
ｅ．配列番号：３７７及び３８３、
ｆ．配列番号：３７８及び３８１、
ｇ．配列番号：３７８及び３８２、
ｈ．配列番号：３７８及び３８３、
ｉ．配列番号：３７９及び３８１、
ｊ．配列番号：３７９及び３８２、
ｋ．配列番号：３７９及び３８３、
ｌ．配列番号：３８４及び３８８、
ｍ．配列番号：３８５及び３８８、
ｎ．配列番号：３８５及び３８９、
ｏ．配列番号：３８６及び３８８、
ｐ．配列番号：３８６及び３８９、
ｑ．配列番号：３８７及び３８９、
ｒ．配列番号：４２２及び３８９、
ｓ．配列番号：３９１及び３９７、
ｔ．配列番号：３９２及び３９７、
ｕ．配列番号：３９３及び３９８、
ｖ．配列番号：３９４及び３９８、
ｗ．配列番号：３９５及び３９８、
ｘ．配列番号：３９６及び３９８、
ｙ．配列番号：４２３及び３９８、
ｚ．配列番号：４２４及び３９８、
ａａ．配列番号：４２５及び３９８、
ｂｂ．配列番号：４２６及び３９８、
ｃｃ．配列番号：４２７及び３９８、
ｄｄ．配列番号：４０３及び４０９、
ｅｅ．配列番号：４０４及び４０９、
ｆｆ．配列番号：４０５及び４１０、
ｇｇ．配列番号：４０５及び４１１、
ｈｈ．配列番号：４０６及び４１０、
ｉｉ．配列番号：４０６及び４１１、
ｊｊ．配列番号：４０７及び４１０、
ｋｋ．配列番号：４０７及び４１１、
ｌｌ．配列番号：４０８及び４１０、
ｍｍ．配列番号：４０８及び４１１、
ｎｎ．配列番号：４１２及び４１４、
ｏｏ．配列番号：４１３及び４１４、
ｐｐ．配列番号：４１６及び４２０、
ｑｑ．配列番号：４１７及び４２０、
ｒｒ．配列番号：４１７及び４２１、
ｓｓ．配列番号：４１８及び４２０、
ｔｔ．配列番号：４１８及び４２１、
ｕｕ．配列番号：４１９及び４２０、ならびに、
ｖｖ．配列番号：４１９及び４２１、
からなる群から選択される一対のアミノ酸配列を含む、抗原結合タンパク質。
３８． （Ａ）任意選択的に、ＹＴＦＴＴＹＴ（配列番号：１１）のアミノ酸配列を含む、ＹＴＦＴＸＹＴ（式中、Ｘは、Ｔ、Ｖ、Ｄ、または、Ｓである）（配列番号：４５２）のアミノ酸配列を含む、ＨＣ ＣＤＲ１、
（Ｂ）任意選択的に、ＩＮＰＳＳＧＹＴ（配列番号：１２）のアミノ酸配列を含む、ＩＸＰＳＳＧＹＴ（式中、Ｘは、Ｑ、Ｓ、Ａ、または、Ｎである）（配列番号：４７５）のアミノ酸配列を含む、ＨＣ ＣＤＲ２、
（Ｃ）任意選択的に、ＡＮＧＤＹＹＶＡＹ（配列番号：１３）のアミノ酸配列を含む、ＡＸＧＤＹＹＶＡＹ（式中、Ｘは、Ｎ、Ｑ、Ｈ、または、Ｄである）（配列番号：４５３）のアミノ酸配列を含む、ＨＣ ＣＤＲ３、
（Ｄ）任意選択的に、ＳＳＶＳＳＴＹ（配列番号：８）のアミノ酸配列を含む、ＳＳＶＳＳＸＹ（式中、Ｘは、Ｔ、Ｖ、Ｆ、または、Ｄである）（配列番号：４４９）のアミノ酸配列を含む、ＬＣ ＣＤＲ１、
（Ｅ）任意選択的に、ＳＴＳ（配列番号：９）のアミノ酸配列を含む、ＸＴＸ（式中、１位のＸは、Ｓ、Ｔ、Ｑ、または、Ａであり、３位のＸは、Ｓ、Ｔ、Ｄ、または、Ｑである）（配列番号：４５０）のアミノ酸配列を含む、ＬＣ ＣＤＲ２、及び、
（Ｆ）任意選択的に、ＨＱＹＨＲＳＰＬＴ（配列番号：１０）のアミノ酸配列を含む、ＨＸＹＸＲＳＰＬＴ（式中、２位のＸは、Ｑ、Ｈ、または、Ｓであり、４位のＸは、Ｈ、Ｙ、Ｑ、または、Ｓである）（配列番号：４５１）のアミノ酸配列を含む、ＬＣ ＣＤＲ３、
を含む、抗原結合タンパク質。
３９． （Ａ）任意選択的に、ＦＴＦＳＮＹＷ（配列番号：２３）のアミノ酸配列を含む、ＦＴＦＳＸＹＸ（式中、５位のＸは、Ｎ、Ｓ、Ｒ、Ｑ、または、Ａであり、７位のＸは、Ｗ、Ｈ、Ｙ、または、Ｆである）（配列番号：４５５）のアミノ酸配列を含む、ＨＣ ＣＤＲ１、
（Ｂ）任意選択的に、ＩＲＬＫＳＤＮＹＡＴ（配列番号：２４）のアミノ酸配列を含む、ＩＲＬＫＸＤＸＹＡＴ（式中、５位のＸは、Ｓ、Ｎ、Ａ、または、Ｔであり、７位のＸは、Ｑ、Ｓ、Ａ、または、Ｎである）（配列番号：４５６）のアミノ酸配列を含む、ＨＣ ＣＤＲ２、
（Ｃ）任意選択的に、ＮＤＧＰＰＳＧＣ（配列番号：２５）のアミノ酸配列を含む、ＸＤＧＰＰＳＧＸ（式中、１位のＸは、Ｎ、Ｄ、または、Ｔであり、８位のＸは、Ｓ、Ｔ、Ａ、Ｃ、または、Ｙである）（配列番号：４５７）のアミノ酸配列を含む、ＨＣ ＣＤＲ３、
（Ｄ）任意選択的に、ＥＮＩＹＳＹ（配列番号：２０）のアミノ酸配列を含む、ＥＸＩＹＳＹ（式中、Ｘは、Ｑ、Ｓ、Ａ、Ｄ、または、Ｎである）（配列番号：４７６）のアミノ酸配列を含む、ＬＣ ＣＤＲ１、
（Ｅ）任意選択的に、ＮＡＫ（配列番号：２１）のアミノ酸配列を含む、ＸＡＫ（式中、１位のＸは、Ｑ、Ｓ、Ａ、Ｄ、または、Ｎである）（配列番号：４７７）のアミノ酸配列を含む、ＬＣ ＣＤＲ２、及び、
（Ｆ）任意選択的に、ＱＨＨＹＴＶＰＷＴ（配列番号：２２）のアミノ酸配列を含む、ＱＸＨＹＸＶＰＷＴ（式中、２位のＸは、Ｈ、Ｑ、Ｓ、または、Ｔであり、５位のＸは、Ｔ、Ｓ、Ｎ、または、Ｇである）（配列番号：４５４）のアミノ酸配列を含む、ＬＣ ＣＤＲ３、
を含む、抗原結合タンパク質。
４０． （Ａ）任意選択的に、ＹＴＦＴＳＹＴ（配列番号：２９）のアミノ酸配列を含む、ＹＴＸＴＸＹＴ（式中、３位のＸは、Ｆ、Ｙ、Ｓ、または、Ｔであり、５位のＸは、Ｓ、Ｔ、Ｙ、または、Ｄである）（配列番号：４６１）のアミノ酸配列を含む、ＨＣ ＣＤＲ１、 （Ｂ）任意選択的に、ＩＮＰＳＳＴＹＴ（配列番号：３０）のアミノ酸配列を含む、ＩＸＰＳＳＸＹＴ（式中、２位のＸは、Ｑ、Ｓ、Ａ、または、Ｎであり、６位のＸは、Ｔ、Ｓ、Ｖ、Ｄ、または、Ｇである）（配列番号：４６２）のアミノ酸配列を含む、ＨＣ ＣＤＲ２、
（Ｃ）任意選択的に、ＳＲＧＥＬＧＧＦＡＹ（配列番号：３１）のアミノ酸配列を含む、ＸＲＧＥＸＧＧＦＡＹ（式中、１位のＸは、Ｓ、Ａ、Ｔ、または、Ｖであり、５位のＸは、Ｌ、Ｖ、または、Ｆである）（配列番号：４６３）のアミノ酸配列を含む、ＨＣ ＣＤＲ３、
（Ｄ）任意選択的に、ＱＳＬＶＨＳＤＧＮＴＹ（配列番号：２６）のアミノ酸配列を含む、ＱＳＬＶＨＳＸＧＸＴＹ（式中、７位のＸは、Ｄ、Ｎ、Ｅ、Ｑ、Ｓ、または、Ａであり、９位のＸは、Ｑ、Ｓ、Ａ、Ｄ、または、Ｎである）（配列番号：４５８）のアミノ酸配列を含む、ＬＣ ＣＤＲ１、
（Ｅ）任意選択的に、ＫＶＳ（配列番号：２７）のアミノ酸配列を含む、ＸＶＸ（式中、１位のＸは、Ｋ、Ｑ、または、Ｒであり、３位のＸは、Ｓ、Ｔ、または、Ｖである）（配列番号：４５９）のアミノ酸配列を含む、ＬＣ ＣＤＲ２、及び、
（Ｆ）任意選択的に、ＳＱＳＴＨＶＰＹＴ（配列番号：２８）のアミノ酸配列を含む、ＳＸＸＴＨＶＰＹＴ（式中、２位のＸは、Ｑ、Ｈ、または、Ｔであり、３位のＸは、Ｓ、Ｇ、Ｔ、または、Ｄである）（配列番号：４６０）のアミノ酸配列を含む、ＬＣ ＣＤＲ３、
を含む、抗原結合タンパク質。
４１． 上記のいずれかに記載の抗原結合タンパク質を含むコンジュゲート。
４２． 上記のいずれかに記載の抗原結合タンパク質を含む融合タンパク質。
４３． 上記のいずれかに記載の抗原結合タンパク質、上記４１に記載のコンジュゲート、または、上記４２に記載の融合タンパク質、をコードするヌクレオチド配列を含む、核酸。
４４． 上記４３に記載の核酸を含むベクター。
４５． 上記４３に記載の核酸または上記４４に記載のベクターを含む宿主細胞。
４６． クローディン６（ＣＬＤＮ６）タンパク質に結合する抗原結合タンパク質を製造するための方法であって、（ｉ）上記４５に記載の宿主細胞を細胞培養培地内で培養することであって、前記宿主細胞は、上記のいずれかに記載の抗原結合タンパク質をコードするヌクレオチド配列を含む核酸を含む、前記培養することと、（ｉｉ）前記細胞培養培地から前記抗原結合タンパク質を回収することと、を含む、前記方法。
４７． クローディン６（ＣＬＤＮ６）タンパク質に結合する抗原結合タンパク質を含む融合タンパク質を製造するための方法であって、（ｉ）上記４５に記載の宿主細胞を細胞培養培地内で培養することであって、前記宿主細胞は、上記３０に記載の融合タンパク質をコードするヌクレオチド配列を含む核酸を含む、前記培養することと、（ｉｉ）前記細胞培養培地から前記融合タンパク質を回収することと、を含む、前記方法。
４８． 上記１から上記４０のいずれかに記載の抗原結合タンパク質、上記４１に記載のコンジュゲート、上記４２に記載の融合タンパク質、上記４３に記載の核酸、上記４４に記載のベクター、上記４５に記載の宿主細胞、または、これらの組み合わせを、薬学的に許容される担体、希釈剤または添加剤と混合することを含む、医薬組成物を製造するための方法。
４９． 上記１から上記４０のいずれかに記載の抗原結合タンパク質、上記４１に記載のコンジュゲート、上記４２に記載の融合タンパク質、上記４３に記載の核酸、上記４４に記載のベクター、上記４５に記載の宿主細胞、または、これらの組み合わせと、薬学的に許容される担体、希釈剤または添加剤と、を含む、医薬組成物。
５０． ＣＬＤＮ６発現がんを有する対象を治療するための方法であって、前記がんを治療するのに有効な量で上記４９に記載の医薬組成物を前記対象に投与することを含む、前記方法。
５１． 対象内における腫瘍増殖を阻害するための方法であって、腫瘍増殖を阻害するのに有効な量で上記４９に記載の医薬組成物を前記対象に投与することを含む、前記方法。
５２． 対象内における腫瘍のサイズを縮小させるための方法であって、腫瘍のサイズを縮小させるのに有効な量で上記４９に記載の医薬組成物を前記対象に投与することを含む、前記方法。
５３． 対象内におけるがんの再発を予防するための方法であって、がんの再発を予防するのに有効な量で上記４９に記載の医薬組成物を前記対象に投与することを含む、前記方法。
５４． ＣＬＤＮ６の低過剰発現と診断された対象内におけるがんを治療するための方法であって、がんの再発を予防するのに有効な量で上記４９に記載の医薬組成物を前記対象に投与することを含む、前記方法。
５５． 前記投与することは腫瘍細胞におけるアポトーシスを誘導する、上記５０から上記５４のいずれかに記載の方法。
５６． 前記投与することはＣＬＤＮ６を発現する細胞におけるアポトーシスを誘導する、上記５０から上記５５のいずれかに記載の方法。
５７． 試料中のクローディン６（ＣＬＤＮ６）を検出するための方法であって、前記試料を、上記１から上記４０のいずれかに記載の抗原結合タンパク質、上記４１に記載のコンジュゲート、または、上記４２に記載の融合タンパク質と接触させることと、ＣＬＤＮ６に結合した前記抗原結合タンパク質、コンジュゲート、または、融合タンパク質、を含む免疫複合体をアッセイすることと、を含む、前記方法。
５８． 対象内におけるクローディン６（ＣＬＤＮ６）陽性がんを診断するための方法であって、前記対象から採取した細胞または組織を含む生体試料を、上記１から上記４０のいずれかに記載の抗原結合タンパク質、上記４１に記載のコンジュゲート、または、上記４２に記載の融合タンパク質と接触させることと、ＣＬＤＮ６に結合した前記抗原結合タンパク質、コンジュゲート、または、融合タンパク質、を含む免疫複合体をアッセイすることと、を含む、前記方法。

【手続補正書】

【提出日】2024-09-17

【手続補正1】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】配列表

【補正方法】追加

【補正の内容】

【配列表】

2024150445000001.xml

【外国語明細書】