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▶ デナリ セラピューティクス インコーポレイテッドの特許一覧
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公開特許公報(A)
(11)【公開番号】P2024150674
(43)【公開日】2024-10-23
(54)【発明の名称】抗ＨＥＲ２ポリペプチド及びそれらの使用の方法
(51)【国際特許分類】
C07K 16/46 20060101AFI20241016BHJP
A61P 35/00 20060101ALI20241016BHJP
A61P 35/04 20060101ALI20241016BHJP
A61P 15/14 20060101ALI20241016BHJP
A61P 1/04 20060101ALI20241016BHJP
A61K 39/395 20060101ALI20241016BHJP
C12N 15/09 20060101ALN20241016BHJP
C12N 15/13 20060101ALN20241016BHJP
C12N 15/62 20060101ALN20241016BHJP
C12N 15/63 20060101ALN20241016BHJP
【ＦＩ】
C07K16/46 ZNA
A61P35/00
A61P35/04
A61P15/14
A61P1/04
A61K39/395 D
A61K39/395 N
A61K39/395 E
A61K39/395 T
C07K16/46
C12N15/09 Z
C12N15/13
C12N15/62
C12N15/63 Z
【審査請求】有
【請求項の数】1
【出願形態】ＯＬ
(21)【出願番号】P 2024119250
(22)【出願日】2024-07-25
(62)【分割の表示】P 2021510094の分割
【原出願日】2019-08-22
(31)【優先権主張番号】62/721,505
(32)【優先日】2018-08-22
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(71)【出願人】
【識別番号】518086619
【氏名又は名称】デナリ セラピューティクス インコーポレイテッド
【氏名又は名称原語表記】Ｄｅｎａｌｉ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ Ｉｎｃ．
(74)【代理人】
【識別番号】100102978
【弁理士】
【氏名又は名称】清水 初志
(74)【代理人】
【識別番号】100205707
【弁理士】
【氏名又は名称】小寺 秀紀
(74)【代理人】
【識別番号】100160923
【弁理士】
【氏名又は名称】山口 裕孝
(74)【代理人】
【識別番号】100119507
【弁理士】
【氏名又は名称】刑部 俊
(74)【代理人】
【識別番号】100142929
【弁理士】
【氏名又は名称】井上 隆一
(74)【代理人】
【識別番号】100148699
【弁理士】
【氏名又は名称】佐藤 利光
(74)【代理人】
【識別番号】100128048
【弁理士】
【氏名又は名称】新見 浩一
(74)【代理人】
【識別番号】100129506
【弁理士】
【氏名又は名称】小林 智彦
(74)【代理人】
【識別番号】100114340
【弁理士】
【氏名又は名称】大関 雅人
(74)【代理人】
【識別番号】100121072
【弁理士】
【氏名又は名称】川本 和弥
(72)【発明者】
【氏名】デニス マーク エス．
(72)【発明者】
【氏名】クワン ワンダ
(72)【発明者】
【氏名】ルーコック ジョセフ ダブリュ．
(72)【発明者】
【氏名】ソッコロスキー ジョナサン
(72)【発明者】
【氏名】ズチェロ ジョイ ユー
(57)【要約】 （修正有）
【課題】ＢＢＢを越え、脳実質においてＨＥＲ２を標的とすることができる新しい治療薬を提供する。
【解決手段】いくつかの実施形態では、抗ＨＥＲ２構築物（例えば、Ｆｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質）は、ＨＥＲ２への結合時にエフェクター機能を保持するが、インビボで網状赤血球を実質的に減少させない。本開示は、ＢＢＢを横切って抗ＨＥＲ２抗体可変領域をトランスサイトーシスしてＨＥＲ２陽性癌及びそれらの転移性病変を治療するための方法にも関する。
【選択図】なし
【解決手段】いくつかの実施形態では、抗ＨＥＲ２構築物（例えば、Ｆｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質）は、ＨＥＲ２への結合時にエフェクター機能を保持するが、インビボで網状赤血球を実質的に減少させない。本開示は、ＢＢＢを横切って抗ＨＥＲ２抗体可変領域をトランスサイトーシスしてＨＥＲ２陽性癌及びそれらの転移性病変を治療するための方法にも関する。
【選択図】なし
【特許請求の範囲】
【請求項1】
（ａ）ヒト上皮成長因子受容体２（ＨＥＲ２）に結合することができる抗体可変領域、またはその抗原結合断片と、
（ｂ）ＴｆＲ結合部位を作製する改変を含む第１のＦｃポリペプチドを含む、改変されたＦｃポリペプチド二量体と
を含む、Ｆｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質。
（ｂ）ＴｆＲ結合部位を作製する改変を含む第１のＦｃポリペプチドを含む、改変されたＦｃポリペプチド二量体と
を含む、Ｆｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質。
【請求項2】
前記抗体可変領域が、Ｆａｂドメインの一部を形成する、請求項１に記載のＦｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質。
【請求項3】
前記抗体可変領域が、ヒトＨＥＲ２のサブドメインＩＶ、ＩＩ、またはＩに結合する、請求項１または２に記載のＦｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質。
【請求項4】
前記抗体可変領域が、ヒトＨＥＲ２のサブドメインＩＶに結合する、請求項３に記載のＦｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質。
【請求項5】
前記抗体可変領域が、
（ａ）配列番号６９のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％の配列同一性を有するか、または配列番号６９のアミノ酸配列に対して最大２つのアミノ酸置換を有する、重鎖ＣＤＲ１、
（ｂ）配列番号７０のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％の配列同一性を有するか、または配列番号７０のアミノ酸配列に対して最大２つのアミノ酸置換を有する、重鎖ＣＤＲ２、
（ｃ）配列番号７１のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％の配列同一性を有するか、または配列番号７１のアミノ酸配列に対して最大２つのアミノ酸置換を有する、重鎖ＣＤＲ３、
（ｄ）配列番号７２のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％の配列同一性を有するか、または配列番号７２のアミノ酸配列に対して最大２つのアミノ酸置換を有する、軽鎖ＣＤＲ１、
（ｅ）配列番号７３のアミノ酸配列に対して最大２つのアミノ酸置換を有する、軽鎖ＣＤＲ２、及び
（ｆ）配列番号７４のアミノ酸配列に対して最大２つのアミノ酸置換を有する、軽鎖ＣＤＲ３
からなる群から選択される１つ以上の相補性決定領域（ＣＤＲ）を含む、請求項４に記載のＦｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質。
（ａ）配列番号６９のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％の配列同一性を有するか、または配列番号６９のアミノ酸配列に対して最大２つのアミノ酸置換を有する、重鎖ＣＤＲ１、
（ｂ）配列番号７０のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％の配列同一性を有するか、または配列番号７０のアミノ酸配列に対して最大２つのアミノ酸置換を有する、重鎖ＣＤＲ２、
（ｃ）配列番号７１のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％の配列同一性を有するか、または配列番号７１のアミノ酸配列に対して最大２つのアミノ酸置換を有する、重鎖ＣＤＲ３、
（ｄ）配列番号７２のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％の配列同一性を有するか、または配列番号７２のアミノ酸配列に対して最大２つのアミノ酸置換を有する、軽鎖ＣＤＲ１、
（ｅ）配列番号７３のアミノ酸配列に対して最大２つのアミノ酸置換を有する、軽鎖ＣＤＲ２、及び
（ｆ）配列番号７４のアミノ酸配列に対して最大２つのアミノ酸置換を有する、軽鎖ＣＤＲ３
からなる群から選択される１つ以上の相補性決定領域（ＣＤＲ）を含む、請求項４に記載のＦｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質。
【請求項6】
前記抗体可変領域が、
（ａ）配列番号６９に記載のアミノ酸配列を含む、重鎖ＣＤＲ１、
（ｂ）配列番号７０に記載のアミノ酸配列を含む、重鎖ＣＤＲ２、
（ｃ）配列番号７１に記載のアミノ酸配列を含む、重鎖ＣＤＲ３、
（ｄ）配列番号７２に記載のアミノ酸配列を含む、軽鎖ＣＤＲ１、
（ｅ）配列番号７３に記載のアミノ酸配列を含む、軽鎖ＣＤＲ２、及び
（ｆ）配列番号７４に記載のアミノ酸配列を含む、軽鎖ＣＤＲ３
からなる群から選択される１つ以上のＣＤＲを含む、請求項５に記載のＦｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質。
（ａ）配列番号６９に記載のアミノ酸配列を含む、重鎖ＣＤＲ１、
（ｂ）配列番号７０に記載のアミノ酸配列を含む、重鎖ＣＤＲ２、
（ｃ）配列番号７１に記載のアミノ酸配列を含む、重鎖ＣＤＲ３、
（ｄ）配列番号７２に記載のアミノ酸配列を含む、軽鎖ＣＤＲ１、
（ｅ）配列番号７３に記載のアミノ酸配列を含む、軽鎖ＣＤＲ２、及び
（ｆ）配列番号７４に記載のアミノ酸配列を含む、軽鎖ＣＤＲ３
からなる群から選択される１つ以上のＣＤＲを含む、請求項５に記載のＦｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質。
【請求項7】
前記抗体可変領域が、配列番号５９のアミノ酸配列を含む２つの抗体重鎖可変領域と、配列番号６０のアミノ酸配列を含む２つの軽鎖可変領域と、を含む、請求項４～６のいずれか１項に記載のＦｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質。
【請求項8】
前記抗体可変領域が、ヒトＨＥＲ２のサブドメインＩＩに結合する、請求項３に記載のＦｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質。
【請求項9】
前記抗体可変領域が、
（ａ）配列番号７５のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％の配列同一性を有するか、または配列番号７５のアミノ酸配列に対して最大２つのアミノ酸置換を有する、重鎖ＣＤＲ１、
（ｂ）配列番号７６のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％の配列同一性を有するか、または配列番号７６のアミノ酸配列に対して最大２つのアミノ酸置換を有する、重鎖ＣＤＲ２、
（ｃ）配列番号７７のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％の配列同一性を有するか、または配列番号７７のアミノ酸配列に対して最大２つのアミノ酸置換を有する、重鎖ＣＤＲ３、
（ｄ）配列番号７８のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％の配列同一性を有するか、または配列番号７８のアミノ酸配列に対して最大２つのアミノ酸置換を有する、軽鎖ＣＤＲ１、
（ｅ）配列番号７９のアミノ酸配列に対して最大２つのアミノ酸置換を有する、軽鎖ＣＤＲ２、及び
（ｆ）配列番号８０のアミノ酸配列に対して最大２つのアミノ酸置換を有する、軽鎖ＣＤＲ３
からなる群から選択される１つ以上のＣＤＲを含む、請求項８に記載のＦｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質。
（ａ）配列番号７５のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％の配列同一性を有するか、または配列番号７５のアミノ酸配列に対して最大２つのアミノ酸置換を有する、重鎖ＣＤＲ１、
（ｂ）配列番号７６のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％の配列同一性を有するか、または配列番号７６のアミノ酸配列に対して最大２つのアミノ酸置換を有する、重鎖ＣＤＲ２、
（ｃ）配列番号７７のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％の配列同一性を有するか、または配列番号７７のアミノ酸配列に対して最大２つのアミノ酸置換を有する、重鎖ＣＤＲ３、
（ｄ）配列番号７８のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％の配列同一性を有するか、または配列番号７８のアミノ酸配列に対して最大２つのアミノ酸置換を有する、軽鎖ＣＤＲ１、
（ｅ）配列番号７９のアミノ酸配列に対して最大２つのアミノ酸置換を有する、軽鎖ＣＤＲ２、及び
（ｆ）配列番号８０のアミノ酸配列に対して最大２つのアミノ酸置換を有する、軽鎖ＣＤＲ３
からなる群から選択される１つ以上のＣＤＲを含む、請求項８に記載のＦｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質。
【請求項10】
前記抗体可変領域が、
（ａ）配列番号７５に記載のアミノ酸配列を含む、重鎖ＣＤＲ１、
（ｂ）配列番号７６に記載のアミノ酸配列を含む、重鎖ＣＤＲ２、
（ｃ）配列番号７７に記載のアミノ酸配列を含む、重鎖ＣＤＲ３、
（ｄ）配列番号７８に記載のアミノ酸配列を含む、軽鎖ＣＤＲ１、
（ｅ）配列番号７９に記載のアミノ酸配列を含む、軽鎖ＣＤＲ２、及び
（ｆ）配列番号８０に記載のアミノ酸配列を含む、軽鎖ＣＤＲ３
からなる群から選択される１つ以上のＣＤＲを含む、請求項９に記載のＦｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質。
（ａ）配列番号７５に記載のアミノ酸配列を含む、重鎖ＣＤＲ１、
（ｂ）配列番号７６に記載のアミノ酸配列を含む、重鎖ＣＤＲ２、
（ｃ）配列番号７７に記載のアミノ酸配列を含む、重鎖ＣＤＲ３、
（ｄ）配列番号７８に記載のアミノ酸配列を含む、軽鎖ＣＤＲ１、
（ｅ）配列番号７９に記載のアミノ酸配列を含む、軽鎖ＣＤＲ２、及び
（ｆ）配列番号８０に記載のアミノ酸配列を含む、軽鎖ＣＤＲ３
からなる群から選択される１つ以上のＣＤＲを含む、請求項９に記載のＦｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質。
【請求項11】
前記抗体可変領域が、配列番号６１のアミノ酸配列を含む２つの抗体重鎖可変領域と、配列番号６２のアミノ酸配列を含む２つの軽鎖可変領域と、を含む、請求項８～１０のいずれか１項に記載のＦｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質。
【請求項12】
前記抗体可変領域が、ヒトＨＥＲ２のサブドメインＩに結合する、請求項３に記載のＦｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質。
【請求項13】
前記抗体可変領域が、
（ａ）配列番号２５０のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％の配列同一性を有するか、または配列番号２５０のアミノ酸配列に対して最大２つのアミノ酸置換を有する、重鎖ＣＤＲ１、
（ｂ）配列番号２５１のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％の配列同一性を有するか、または配列番号２５１のアミノ酸配列に対して最大２つのアミノ酸置換を有する、重鎖ＣＤＲ２、
（ｃ）配列番号２５２のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％の配列同一性を有するか、または配列番号２５２のアミノ酸配列に対して最大２つのアミノ酸置換を有する、重鎖ＣＤＲ３、
（ｄ）配列番号２５３のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％の配列同一性を有するか、または配列番号２５３のアミノ酸配列に対して最大２つのアミノ酸置換を有する、軽鎖ＣＤＲ１、
（ｅ）配列番号２５４のアミノ酸配列に対して最大２つのアミノ酸置換を有する、軽鎖ＣＤＲ２、及び
（ｆ）配列番号２５５のアミノ酸配列に対して最大２つのアミノ酸置換を有する、軽鎖ＣＤＲ３
からなる群から選択される１つ以上のＣＤＲを含む、請求項１２に記載のＦｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質。
（ａ）配列番号２５０のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％の配列同一性を有するか、または配列番号２５０のアミノ酸配列に対して最大２つのアミノ酸置換を有する、重鎖ＣＤＲ１、
（ｂ）配列番号２５１のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％の配列同一性を有するか、または配列番号２５１のアミノ酸配列に対して最大２つのアミノ酸置換を有する、重鎖ＣＤＲ２、
（ｃ）配列番号２５２のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％の配列同一性を有するか、または配列番号２５２のアミノ酸配列に対して最大２つのアミノ酸置換を有する、重鎖ＣＤＲ３、
（ｄ）配列番号２５３のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％の配列同一性を有するか、または配列番号２５３のアミノ酸配列に対して最大２つのアミノ酸置換を有する、軽鎖ＣＤＲ１、
（ｅ）配列番号２５４のアミノ酸配列に対して最大２つのアミノ酸置換を有する、軽鎖ＣＤＲ２、及び
（ｆ）配列番号２５５のアミノ酸配列に対して最大２つのアミノ酸置換を有する、軽鎖ＣＤＲ３
からなる群から選択される１つ以上のＣＤＲを含む、請求項１２に記載のＦｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質。
【請求項14】
前記抗体可変領域が、
（ａ）配列番号２５０に記載のアミノ酸配列を含む、重鎖ＣＤＲ１、
（ｂ）配列番号２５１に記載のアミノ酸配列を含む、重鎖ＣＤＲ２、
（ｃ）配列番号２５２に記載のアミノ酸配列を含む、重鎖ＣＤＲ３、
（ｄ）配列番号２５３に記載のアミノ酸配列を含む、軽鎖ＣＤＲ１、
（ｅ）配列番号２５４に記載のアミノ酸配列を含む、軽鎖ＣＤＲ２、及び
（ｆ）配列番号２５５に記載のアミノ酸配列を含む、軽鎖ＣＤＲ３
からなる群から選択される１つ以上のＣＤＲを含む、請求項１３に記載のＦｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質。
（ａ）配列番号２５０に記載のアミノ酸配列を含む、重鎖ＣＤＲ１、
（ｂ）配列番号２５１に記載のアミノ酸配列を含む、重鎖ＣＤＲ２、
（ｃ）配列番号２５２に記載のアミノ酸配列を含む、重鎖ＣＤＲ３、
（ｄ）配列番号２５３に記載のアミノ酸配列を含む、軽鎖ＣＤＲ１、
（ｅ）配列番号２５４に記載のアミノ酸配列を含む、軽鎖ＣＤＲ２、及び
（ｆ）配列番号２５５に記載のアミノ酸配列を含む、軽鎖ＣＤＲ３
からなる群から選択される１つ以上のＣＤＲを含む、請求項１３に記載のＦｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質。
【請求項15】
前記抗体可変領域が、配列番号２５６のアミノ酸配列を含む２つの抗体重鎖可変領域と、配列番号２５７のアミノ酸配列を含む２つの軽鎖可変領域と、を含む、請求項１２～１４のいずれか１項に記載のＦｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質。
【請求項16】
前記ＴｆＲ結合部位が、ＣＨ３ドメイン内にある、請求項１～１５のいずれか１項に記載のＦｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質。
【請求項17】
前記改変されたＣＨ３ドメインが、ヒトＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、またはＩｇＧ４ ＣＨ３ドメインに由来する、請求項１６に記載のＦｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質。
【請求項18】
前記改変されたＣＨ３ドメインが、ＥＵ番号付けに従って、３８０、３８４、３８６、３８７、３８８、３８９、３９０、４１３、４１５、４１６、及び４２１を含むアミノ酸位置のセットにおいて、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、または１１の置換を含む、請求項１６または１７に記載のＦｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質。
【請求項19】
前記改変されたＣＨ３ドメインが、ＥＵ番号付けに従って、位置３８０にＧｌｕ、Ｌｅｕ、Ｓｅｒ、Ｖａｌ、Ｔｒｐ、Ｔｙｒ、もしくはＧｌｎを、位置３８４にＬｅｕ、Ｔｙｒ、Ｐｈｅ、Ｔｒｐ、Ｍｅｔ、Ｐｒｏ、もしくはＶａｌを、位置３８６にＬｅｕ、Ｔｈｒ、Ｈｉｓ、Ｐｒｏ、Ａｓｎ、Ｖａｌ、もしくはＰｈｅを、位置３８７にＶａｌ、Ｐｒｏ、Ｉｌｅ、もしくは酸性アミノ酸を、位置３８８にＴｒｐを、位置３８９に脂肪族アミノ酸、Ｇｌｙ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、もしくはＡｓｎを、位置３９０にＧｌｙ、Ｈｉｓ、Ｇｌｎ、Ｌｅｕ、Ｌｙｓ、Ｖａｌ、Ｐｈｅ、Ｓｅｒ、Ａｌａ、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、Ａｓｎ、Ａｒｇ、もしくはＴｈｒを、位置４１３に酸性アミノ酸、Ａｌａ、Ｓｅｒ、Ｌｅｕ、Ｔｈｒ、Ｐｒｏ、Ｉｌｅ、もしくはＨｉｓを、位置４１５にＧｌｕ、Ｓｅｒ、Ａｓｐ、Ｇｌｙ、Ｔｈｒ、Ｐｒｏ、Ｇｌｎ、もしくはＡｒｇを、位置４１６にＴｈｒ、Ａｒｇ、Ａｓｎ、もしくは酸性アミノ酸を、及び／または位置４２１に芳香族アミノ酸、Ｈｉｓ、もしくはＬｙｓを含む、請求項１６～１８のいずれか１項に記載のＦｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質。
【請求項20】
前記Ｆｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質が、ＴｆＲのアピカルドメインに結合する、請求項１～１９のいずれか１項に記載のＦｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質。
【請求項21】
前記第１のＦｃポリペプチドが、ＴｆＲに結合した際にＦｃγＲ結合を低減するアミノ酸改変を含む、請求項１～２０のいずれか１項に記載のＦｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質。
【請求項22】
前記アミノ酸改変が、ＥＵ番号付けに従って、位置２３４に及び位置２３５にＡｌａを含む、請求項２１に記載のＦｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質。
【請求項23】
前記Ｆｃポリペプチド二量体に存在する前記第１のＦｃポリペプチド及び／または第２のＦｃポリペプチドが、血清半減期を増加させるアミノ酸改変を含む、請求項１～２２のいずれか１項に記載のＦｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質。
【請求項24】
血清半減期を増加させる前記アミノ酸改変が、ＥＵ番号付けに従って、（ｉ）位置４２８にＬｅｕかつ位置４３４にＳｅｒを、または（ｉｉ）位置４３４にＳｅｒもしくはＡｌａを含む、請求項２３に記載のＦｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質。
【請求項25】
ＥＵ番号付けに従って、前記第１のＦｃポリペプチドが、ノブ変異Ｔ３６６Ｗをさらに含み、前記Ｆｃポリペプチド二量体に存在する第２のＦｃポリペプチドが、ホール変異Ｔ３６６Ｓ、Ｌ３６８Ａ、及びＹ４０７Ｖを含む、請求項１～２４のいずれか１項に記載のＦｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質。
【請求項26】
前記第１のＦｃポリペプチドが、配列番号６３のアミノ酸配列を含む、請求項２５に記載のＦｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質。
【請求項27】
前記第２のＦｃポリペプチドが、配列番号６７及び６８のうちのいずれか１つのアミノ酸配列を含む、請求項２５または２６に記載のＦｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質。
【請求項28】
（ａ）ヒトＨＥＲ２に結合することができる抗体可変領域、またはその抗原結合断片と、
（ｂ）ＥＵ番号付けに従って、ＴｆＲ結合部位を作製する改変及びノブ変異Ｔ３６６Ｗを含む、第１のＦｃポリペプチドと、
（ｃ）ＥＵ番号付けに従って、ホール変異Ｔ３６６Ｓ、Ｌ３６８Ａ、及びＹ４０７Ｖを含み、ＴｆＲ結合部位を含まない、第２のＦｃポリペプチドと
を含む、Ｆｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質。
（ｂ）ＥＵ番号付けに従って、ＴｆＲ結合部位を作製する改変及びノブ変異Ｔ３６６Ｗを含む、第１のＦｃポリペプチドと、
（ｃ）ＥＵ番号付けに従って、ホール変異Ｔ３６６Ｓ、Ｌ３６８Ａ、及びＹ４０７Ｖを含み、ＴｆＲ結合部位を含まない、第２のＦｃポリペプチドと
を含む、Ｆｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質。
【請求項29】
前記抗体可変領域が、配列番号５９のアミノ酸配列を含む２つの抗体重鎖可変領域と、配列番号６０のアミノ酸配列を含む２つの軽鎖可変領域と、を含む、請求項２８に記載のＦｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質。
【請求項30】
前記抗体可変領域が、配列番号６１のアミノ酸配列を含む２つの抗体重鎖可変領域と、配列番号６２のアミノ酸配列を含む２つの軽鎖可変領域と、を含む、請求項２８に記載のＦｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質。
【請求項31】
前記抗体可変領域が、配列番号２５６のアミノ酸配列を含む２つの抗体重鎖可変領域と、配列番号２５７のアミノ酸配列を含む２つの軽鎖可変領域と、を含む、請求項２８に記載のＦｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質。
【請求項32】
前記Ｆｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質が、配列番号１、９、１７、及び８１のうちのいずれか１つのアミノ酸配列を含む第１の重鎖を含む、請求項２８または２９に記載のＦｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質。
【請求項33】
前記第１のＦｃポリペプチドが、ＥＵ番号付けに従って、アミノ酸改変Ｌ２３４Ａ及びＬ２３５Ａをさらに含む、請求項２８または２９に記載のＦｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質。
【請求項34】
前記Ｆｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質が、配列番号２、１０、１８、及び８２のうちのいずれか１つのアミノ酸配列を含む第１の重鎖を含む、請求項３３に記載のＦｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質。
【請求項35】
前記Ｆｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質が、配列番号２７のアミノ酸配列を含む第２の重鎖を含む、請求項２８、２９、または３２～３４のいずれか１項に記載のＦｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質。
【請求項36】
前記Ｆｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質が、配列番号５７のアミノ酸配列を含む２つの軽鎖を含む、請求項２８、２９、または３２～３５のいずれか１項に記載のＦｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質。
【請求項37】
前記Ｆｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質が、配列番号２９、３７、４５、及び８９のうちのいずれか１つのアミノ酸配列を含む第１の重鎖を含む、請求項２８または３０に記載のＦｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質。
【請求項38】
前記第１のＦｃポリペプチドが、アミノ酸改変Ｌ２３４Ａ及びＬ２３５Ａをさらに含む、請求項２８または３０に記載のＦｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質。
【請求項39】
前記Ｆｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質が、配列番号３０、３８、４６、及び９０のうちのいずれか１つのアミノ酸配列を含む第１の重鎖を含む、請求項３８に記載のＦｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質。
【請求項40】
前記Ｆｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質が、配列番号５５のアミノ酸配列を含む第２の重鎖を含む、請求項２８、３０、または３７～３９のいずれか１項に記載のＦｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質。
【請求項41】
前記Ｆｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質が、配列番号５８のアミノ酸配列を含む２つの軽鎖を含む、請求項２８、３０、または３７～４０のいずれか１項に記載のＦｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質。
【請求項42】
前記Ｆｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質が、配列番号２５８、２６６、２７４、及び２８２のうちのいずれか１つのアミノ酸配列を含む第１の重鎖を含む、請求項２８または３１に記載のＦｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質。
【請求項43】
前記第１のＦｃポリペプチドが、アミノ酸改変Ｌ２３４Ａ及びＬ２３５Ａをさらに含む、請求項２８または３１に記載のＦｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質。
【請求項44】
前記Ｆｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質が、配列番号２５９、２６７、２７５、及び２８３のうちのいずれか１つのアミノ酸配列を含む第１の重鎖を含む、請求項４３に記載のＦｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質。
【請求項45】
前記Ｆｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質が、配列番号２９１のアミノ酸配列を含む第２の重鎖を含む、請求項２８、３１、及び４２～４４のいずれか１項に記載のＦｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質。
【請求項46】
前記Ｆｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質が、配列番号２９３のアミノ酸配列を含む２つの軽鎖を含む、請求項２８、３１、及び４２～４５のいずれか１項に記載のＦｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質。
【請求項47】
（ａ）ヒトＨＥＲ２に結合することができる抗体可変領域、またはその抗原結合断片と、
（ｂ）ＥＵ番号付けに従って、ＴｆＲ結合部位を作製する改変、ノブ変異Ｔ３６６Ｗ、及びＭ４２８Ｌを伴うまたは伴わないアミノ酸改変Ｎ４３４Ｓを含む、第１のＦｃポリペプチドと、
（ｃ）ＥＵ番号付けに従って、ホール変異Ｔ３６６Ｓ、Ｌ３６８Ａ、及びＹ４０７Ｖを含み、ＴｆＲ結合部位を含まない、第２のＦｃポリペプチドと
を含む、Ｆｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質。
（ｂ）ＥＵ番号付けに従って、ＴｆＲ結合部位を作製する改変、ノブ変異Ｔ３６６Ｗ、及びＭ４２８Ｌを伴うまたは伴わないアミノ酸改変Ｎ４３４Ｓを含む、第１のＦｃポリペプチドと、
（ｃ）ＥＵ番号付けに従って、ホール変異Ｔ３６６Ｓ、Ｌ３６８Ａ、及びＹ４０７Ｖを含み、ＴｆＲ結合部位を含まない、第２のＦｃポリペプチドと
を含む、Ｆｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質。
【請求項48】
前記抗体可変領域が、配列番号５９のアミノ酸配列を含む２つの抗体重鎖可変領域と、配列番号６０のアミノ酸配列を含む２つの軽鎖可変領域と、を含む、請求項４７に記載のＦｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質。
【請求項49】
前記抗体可変領域が、配列番号６１のアミノ酸配列を含む２つの抗体重鎖可変領域と、配列番号６２のアミノ酸配列を含む２つの軽鎖可変領域と、を含む、請求項４７に記載のＦｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質。
【請求項50】
前記抗体可変領域が、配列番号２５６のアミノ酸配列を含む２つの抗体重鎖可変領域と、配列番号２５７のアミノ酸配列を含む２つの軽鎖可変領域と、を含む、請求項４７に記載のＦｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質。
【請求項51】
前記Ｆｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質が、配列番号３、１１、１９、及び８３のうちのいずれか１つのアミノ酸配列を含む第１の重鎖を含む、請求項４７または４８に記載のＦｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質。
【請求項52】
前記第１のＦｃポリペプチドが、ＥＵ番号付けに従って、アミノ酸改変Ｌ２３４Ａ及びＬ２３５Ａをさらに含む、請求項４７または４８に記載のＦｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質。
【請求項53】
前記Ｆｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質が、配列番号４、１２、２０、及び８４のうちのいずれか１つのアミノ酸配列を含む第１の重鎖を含む、請求項５２に記載のＦｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質。
【請求項54】
前記Ｆｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質が、配列番号２７のアミノ酸配列を含む第２の重鎖を含む、請求項４７、４８、及び５１～５３のいずれか１項に記載のＦｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質。
【請求項55】
前記Ｆｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質が、配列番号５７のアミノ酸配列を含む２つの軽鎖を含む、請求項４７、４８、及び５１～５４のいずれか１項に記載のＦｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質。
【請求項56】
前記Ｆｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質が、配列番号３１、３９、４７、及び９１のうちのいずれか１つのアミノ酸配列を含む第１の重鎖を含む、請求項４７または４９に記載のＦｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質。
【請求項57】
前記第１のＦｃポリペプチドが、ＥＵ番号付けに従って、アミノ酸改変Ｌ２３４Ａ及びＬ２３５Ａをさらに含む、請求項４７または４９に記載のＦｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質。
【請求項58】
前記Ｆｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質が、配列番号３２、４０、４８、及び９２のうちのいずれか１つのアミノ酸配列を含む第１の重鎖を含む、請求項５７に記載のＦｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質。
【請求項59】
前記Ｆｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質が、配列番号５５のアミノ酸配列を含む第２の重鎖を含む、請求項４７、４９、または５６～５８のいずれか１項に記載のＦｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質。
【請求項60】
前記Ｆｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質が、配列番号５８のアミノ酸配列を含む２つの軽鎖を含む、請求項４７、４９、または５６～５９に記載のＦｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質。
【請求項61】
前記Ｆｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質が、配列番号２６０、２６８、２７６、及び２８４のうちのいずれか１つのアミノ酸配列を含む第１の重鎖を含む、請求項４７または５０に記載のＦｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質。
【請求項62】
前記第１のＦｃポリペプチドが、ＥＵ番号付けに従って、アミノ酸改変Ｌ２３４Ａ及びＬ２３５Ａをさらに含む、請求項４７または５０に記載のＦｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質。
【請求項63】
前記Ｆｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質が、配列番号２６１、２６９、２７７、及び２８５のうちのいずれか１つのアミノ酸配列を含む第１の重鎖を含む、請求項６２に記載のＦｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質。
【請求項64】
前記Ｆｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質が、配列番号２９０のアミノ酸配列を含む第２の重鎖を含む、請求項４７、５０、または６１～６３のいずれか１項に記載のＦｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質。
【請求項65】
前記Ｆｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質が、配列番号２９３のアミノ酸配列を含む２つの軽鎖を含む、請求項４７、５０、または６１～６４に記載のＦｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質。
【請求項66】
（ａ）ヒトＨＥＲ２に結合することができる抗体可変領域、またはその抗原結合断片と、
（ｂ）ＥＵ番号付けに従って、ＴｆＲ結合部位を作製する改変及びノブ変異Ｔ３６６Ｗを含む、第１のＦｃポリペプチドと、
（ｃ）ＥＵ番号付けに従って、ホール変異Ｔ３６６Ｓ、Ｌ３６８Ａ、及びＹ４０７Ｖ、ならびにＭ４２８Ｌを伴うまたは伴わないアミノ酸改変Ｎ４３４Ｓを含み、ＴｆＲ結合部位を含まない、第２のＦｃポリペプチドと
を含む、Ｆｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質。
（ｂ）ＥＵ番号付けに従って、ＴｆＲ結合部位を作製する改変及びノブ変異Ｔ３６６Ｗを含む、第１のＦｃポリペプチドと、
（ｃ）ＥＵ番号付けに従って、ホール変異Ｔ３６６Ｓ、Ｌ３６８Ａ、及びＹ４０７Ｖ、ならびにＭ４２８Ｌを伴うまたは伴わないアミノ酸改変Ｎ４３４Ｓを含み、ＴｆＲ結合部位を含まない、第２のＦｃポリペプチドと
を含む、Ｆｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質。
【請求項67】
前記抗体可変領域が、配列番号５９のアミノ酸配列を含む２つの抗体重鎖可変領域と、配列番号６０のアミノ酸配列を含む２つの軽鎖可変領域と、を含む、請求項６６に記載のＦｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質。
【請求項68】
前記抗体可変領域が、配列番号６１のアミノ酸配列を含む２つの抗体重鎖可変領域と、配列番号６２のアミノ酸配列を含む２つの軽鎖可変領域と、を含む、請求項６６に記載のＦｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質。
【請求項69】
前記抗体可変領域が、配列番号２５６のアミノ酸配列を含む２つの抗体重鎖可変領域と、配列番号２５７のアミノ酸配列を含む２つの軽鎖可変領域と、を含む、請求項６６に記載のＦｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質。
【請求項70】
前記Ｆｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質が、配列番号１、９、１７、及び８１のうちのいずれか１つのアミノ酸配列を含む第１の重鎖を含む、請求項６６または６７に記載のＦｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質。
【請求項71】
前記第１のＦｃポリペプチドが、ＥＵ番号付けに従って、アミノ酸改変Ｌ２３４Ａ及びＬ２３５Ａをさらに含む、請求項６６または６７に記載のＦｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質。
【請求項72】
前記Ｆｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質が、配列番号２、１０、１８、及び８２のうちのいずれか１つのアミノ酸配列を含む第１の重鎖を含む、請求項７１に記載のＦｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質。
【請求項73】
前記Ｆｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質が、配列番号２８のアミノ酸配列を含む第２の重鎖を含む、請求項６６、６７、または７０～７２のいずれか１項に記載のＦｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質。
【請求項74】
前記Ｆｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質が、配列番号５７のアミノ酸配列を含む２つの軽鎖を含む、請求項６６、６７、または７０～７３のいずれか１項に記載のＦｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質。
【請求項75】
前記Ｆｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質が、配列番号２９、３７、４５、及び８９のうちのいずれか１つのアミノ酸配列を含む第１の重鎖を含む、請求項６６または６８に記載のＦｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質。
【請求項76】
前記第１のＦｃポリペプチドが、ＥＵ番号付けに従って、アミノ酸改変Ｌ２３４Ａ及びＬ２３５Ａをさらに含む、請求項６６または６８に記載のＦｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質。
【請求項77】
前記Ｆｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質が、配列番号３０、３８、４６、及び９０のうちのいずれか１つのアミノ酸配列を含む第１の重鎖を含む、請求項７６に記載のＦｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質。
【請求項78】
前記Ｆｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質が、配列番号５６のアミノ酸配列を含む第２の重鎖を含む、請求項６６、６８、または７５～７７のいずれか１項に記載のＦｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質。
【請求項79】
前記Ｆｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質が、配列番号５８のアミノ酸配列を含む２つの軽鎖を含む、請求項６６、６８、または７５～７８のいずれか１項に記載のＦｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質。
【請求項80】
前記Ｆｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質が、配列番号２５８、２６６、２７４、及び２８２のうちのいずれか１つのアミノ酸配列を含む第１の重鎖を含む、請求項６６または６９に記載のＦｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質。
【請求項81】
前記第１のＦｃポリペプチドが、ＥＵ番号付けに従って、アミノ酸改変Ｌ２３４Ａ及びＬ２３５Ａをさらに含む、請求項６６または６９に記載のＦｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質。
【請求項82】
前記Ｆｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質が、配列番号２５９、２６７、２７５、及び２８３のうちのいずれか１つのアミノ酸配列を含む第１の重鎖を含む、請求項８０に記載のＦｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質。
【請求項83】
前記Ｆｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質が、配列番号２９１のアミノ酸配列を含む第２の重鎖を含む、請求項６６、６９、または８０～８２のいずれか１項に記載のＦｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質。
【請求項84】
前記Ｆｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質が、配列番号２９３のアミノ酸配列を含む２つの軽鎖を含む、請求項６６、６９、または８０～８３のいずれか１項に記載のＦｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質。
【請求項85】
（ａ）ヒトＨＥＲ２に結合することができる抗体可変領域、またはその抗原結合断片と、
（ｂ）ＥＵ番号付けに従って、ＴｆＲ結合部位を作製する改変、ノブ変異Ｔ３６６Ｗ、及びＭ４２８Ｌを伴うまたは伴わないアミノ酸改変Ｎ４３４Ｓを含む、第１のＦｃポリペプチドと、
（ｃ）ＥＵ番号付けに従って、ホール変異Ｔ３６６Ｓ、Ｌ３６８Ａ、及びＹ４０７Ｖ、ならびにＭ４２８Ｌを伴うまたは伴わないアミノ酸改変Ｎ４３４Ｓを含み、ＴｆＲ結合部位を含まない、第２のＦｃポリペプチドと
を含む、Ｆｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質。
（ｂ）ＥＵ番号付けに従って、ＴｆＲ結合部位を作製する改変、ノブ変異Ｔ３６６Ｗ、及びＭ４２８Ｌを伴うまたは伴わないアミノ酸改変Ｎ４３４Ｓを含む、第１のＦｃポリペプチドと、
（ｃ）ＥＵ番号付けに従って、ホール変異Ｔ３６６Ｓ、Ｌ３６８Ａ、及びＹ４０７Ｖ、ならびにＭ４２８Ｌを伴うまたは伴わないアミノ酸改変Ｎ４３４Ｓを含み、ＴｆＲ結合部位を含まない、第２のＦｃポリペプチドと
を含む、Ｆｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質。
【請求項86】
前記抗体可変領域が、配列番号５９のアミノ酸配列を含む２つの抗体重鎖可変領域と、配列番号６０のアミノ酸配列を含む２つの軽鎖可変領域と、を含む、請求項８５に記載のＦｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質。
【請求項87】
前記抗体可変領域が、配列番号６１のアミノ酸配列を含む２つの抗体重鎖可変領域と、配列番号６２のアミノ酸配列を含む２つの軽鎖可変領域と、を含む、請求項８５に記載のＦｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質。
【請求項88】
前記抗体可変領域が、配列番号２５６のアミノ酸配列を含む２つの抗体重鎖可変領域と、配列番号２５７のアミノ酸配列を含む２つの軽鎖可変領域と、を含む、請求項８５に記載のＦｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質。
【請求項89】
前記Ｆｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質が、配列番号３、１１、１９、及び８３のうちのいずれか１つのアミノ酸配列を含む第１の重鎖を含む、請求項８５または８６に記載のＦｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質。
【請求項90】
前記第１のＦｃポリペプチドが、ＥＵ番号付けに従って、アミノ酸改変Ｌ２３４Ａ及びＬ２３５Ａをさらに含む、請求項８５または８６に記載のＦｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質。
【請求項91】
前記Ｆｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質が、配列番号４、１２、２０、及び８４のうちのいずれか１つのアミノ酸配列を含む第１の重鎖を含む、請求項９０に記載のＦｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質。
【請求項92】
前記Ｆｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質が、配列番号２８のアミノ酸配列を含む第２の重鎖を含む、請求項８５、８６、または８９～９１のいずれか１項に記載のＦｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質。
【請求項93】
前記Ｆｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質が、配列番号５７のアミノ酸配列を含む２つの軽鎖を含む、請求項８５、８６、または８９～９２のいずれか１項に記載のＦｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質。
【請求項94】
前記Ｆｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質が、配列番号３１、３９、４７、及び９１のうちのいずれか１つのアミノ酸配列を含む第１の重鎖を含む、請求項８５または８７に記載のＦｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質。
【請求項95】
前記第１のＦｃポリペプチドが、ＥＵ番号付けに従って、アミノ酸改変Ｌ２３４Ａ及びＬ２３５Ａをさらに含む、請求項８５または８７に記載のＦｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質。
【請求項96】
前記Ｆｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質が、配列番号３２、４０、４８、及び９２のうちのいずれか１つのアミノ酸配列を含む第１の重鎖を含む、請求項９５に記載のＦｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質。
【請求項97】
前記Ｆｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質が、配列番号５６のアミノ酸配列を含む第２の重鎖を含む、請求項８５、８７、または９４～９６のいずれか１項に記載のＦｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質。
【請求項98】
前記Ｆｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質が、配列番号５８のアミノ酸配列を含む２つの軽鎖を含む、請求項８５、８７、または９４～９７のいずれか１項に記載のＦｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質。
【請求項99】
前記Ｆｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質が、配列番号２６０、２６８、２７６、及び２８４のうちのいずれか１つのアミノ酸配列を含む第１の重鎖を含む、請求項８５または８８に記載のＦｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質。
【請求項100】
前記第１のＦｃポリペプチドが、ＥＵ番号付けに従って、アミノ酸改変Ｌ２３４Ａ及びＬ２３５Ａをさらに含む、請求項８５または８８に記載のＦｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質。
【請求項101】
前記Ｆｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質が、配列番号２６１、２６９、２７７、及び２８５のうちのいずれか１つのアミノ酸配列を含む第１の重鎖を含む、請求項１００に記載のＦｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質。
【請求項102】
前記Ｆｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質が、配列番号２９１のアミノ酸配列を含む第２の重鎖を含む、請求項８５、８８、及び９９～１０１のいずれか１項に記載のＦｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質。
【請求項103】
前記Ｆｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質が、配列番号２９３のアミノ酸配列を含む２つの軽鎖を含む、請求項８５、８８、及び９９～１０１のいずれか１項に記載のＦｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質。
【請求項104】
前記改変されたＦｃポリペプチド二量体が、網状赤血球を実質的に減少させない、請求項１～１０３のいずれか１項に記載のＦｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質。
【請求項105】
前記Ｆｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質投与後に減少した網状赤血球の量が、対照投与後に減少した網状赤血球の量より少ない、請求項１０４に記載のＦｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質。
【請求項106】
前記対照が、完全なエフェクター機能を有し、かつ／またはＦｃγＲ結合を低減する変異を含まない対応するＴｆＲ結合ポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質である、請求項１０５に記載のＦｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質。
【請求項107】
（ａ）抗ヒトＨＥＲ２抗体重鎖可変領域、またはその断片と、
（ｂ）ＴｆＲ結合部位を作製する改変を含む、改変されたＦｃポリペプチドと
を含む、抗体重鎖。
（ｂ）ＴｆＲ結合部位を作製する改変を含む、改変されたＦｃポリペプチドと
を含む、抗体重鎖。
【請求項108】
前記改変されたＦｃポリペプチドが、ＴｆＲに結合した際にＦｃγＲ結合を低減する１つ以上のアミノ酸改変を含む、請求項１０７に記載の抗体重鎖。
【請求項109】
前記抗体重鎖可変領域が、
（ａ）配列番号６９のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％の配列同一性を有するか、または配列番号６９のアミノ酸配列に対して最大２つのアミノ酸置換を有する、重鎖ＣＤＲ１、
（ｂ）配列番号７０のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％の配列同一性を有するか、または配列番号７０のアミノ酸配列に対して最大２つのアミノ酸置換を有する、重鎖ＣＤＲ２、及び
（ｃ）配列番号７１のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％の配列同一性を有するか、または配列番号７１のアミノ酸配列に対して最大２つのアミノ酸置換を有する、重鎖ＣＤＲ３
からなる群から選択される１つ以上のＣＤＲを含む、請求項１０７または１０８に記載の抗体重鎖。
（ａ）配列番号６９のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％の配列同一性を有するか、または配列番号６９のアミノ酸配列に対して最大２つのアミノ酸置換を有する、重鎖ＣＤＲ１、
（ｂ）配列番号７０のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％の配列同一性を有するか、または配列番号７０のアミノ酸配列に対して最大２つのアミノ酸置換を有する、重鎖ＣＤＲ２、及び
（ｃ）配列番号７１のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％の配列同一性を有するか、または配列番号７１のアミノ酸配列に対して最大２つのアミノ酸置換を有する、重鎖ＣＤＲ３
からなる群から選択される１つ以上のＣＤＲを含む、請求項１０７または１０８に記載の抗体重鎖。
【請求項110】
前記抗体重鎖可変領域が、
（ａ）配列番号６９に記載のアミノ酸配列を含む、重鎖ＣＤＲ１、
（ｂ）配列番号７０に記載のアミノ酸配列を含む、重鎖ＣＤＲ２、及び
（ｃ）配列番号７１に記載のアミノ酸配列を含む、重鎖ＣＤＲ３
からなる群から選択される１つ以上のＣＤＲを含む、請求項１０７または１０８に記載の抗体重鎖。
（ａ）配列番号６９に記載のアミノ酸配列を含む、重鎖ＣＤＲ１、
（ｂ）配列番号７０に記載のアミノ酸配列を含む、重鎖ＣＤＲ２、及び
（ｃ）配列番号７１に記載のアミノ酸配列を含む、重鎖ＣＤＲ３
からなる群から選択される１つ以上のＣＤＲを含む、請求項１０７または１０８に記載の抗体重鎖。
【請求項111】
前記抗体重鎖可変領域が、配列番号５９のアミノ酸配列を含む、請求項１０７～１１０のいずれか１項に記載の抗体重鎖。
【請求項112】
前記抗体可変領域が、
（ａ）配列番号７５のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％の配列同一性を有するか、または配列番号７５のアミノ酸配列に対して最大２つのアミノ酸置換を有する、重鎖ＣＤＲ１、
（ｂ）配列番号７６のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％の配列同一性を有するか、または配列番号７６のアミノ酸配列に対して最大２つのアミノ酸置換を有する、重鎖ＣＤＲ２、及び
（ｃ）配列番号７７のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％の配列同一性を有するか、または配列番号７７のアミノ酸配列に対して最大２つのアミノ酸置換を有する、重鎖ＣＤＲ３
からなる群から選択される１つ以上のＣＤＲを含む、請求項１０７または１０８に記載の抗体重鎖。
（ａ）配列番号７５のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％の配列同一性を有するか、または配列番号７５のアミノ酸配列に対して最大２つのアミノ酸置換を有する、重鎖ＣＤＲ１、
（ｂ）配列番号７６のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％の配列同一性を有するか、または配列番号７６のアミノ酸配列に対して最大２つのアミノ酸置換を有する、重鎖ＣＤＲ２、及び
（ｃ）配列番号７７のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％の配列同一性を有するか、または配列番号７７のアミノ酸配列に対して最大２つのアミノ酸置換を有する、重鎖ＣＤＲ３
からなる群から選択される１つ以上のＣＤＲを含む、請求項１０７または１０８に記載の抗体重鎖。
【請求項113】
前記抗体可変領域が、
（ａ）配列番号７５に記載のアミノ酸配列を含む、重鎖ＣＤＲ１、
（ｂ）配列番号７６に記載のアミノ酸配列を含む、重鎖ＣＤＲ２、及び
（ｃ）配列番号７７に記載のアミノ酸配列を含む、重鎖ＣＤＲ３
からなる群から選択される１つ以上のＣＤＲを含む、請求項１０７または１０８に記載の抗体重鎖。
（ａ）配列番号７５に記載のアミノ酸配列を含む、重鎖ＣＤＲ１、
（ｂ）配列番号７６に記載のアミノ酸配列を含む、重鎖ＣＤＲ２、及び
（ｃ）配列番号７７に記載のアミノ酸配列を含む、重鎖ＣＤＲ３
からなる群から選択される１つ以上のＣＤＲを含む、請求項１０７または１０８に記載の抗体重鎖。
【請求項114】
前記抗体重鎖可変領域が、配列番号６１のアミノ酸配列を含む、請求項１０７、１０８、１１２、または１１３に記載の抗体重鎖。
【請求項115】
前記抗体可変領域が、
（ａ）配列番号２５０のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％の配列同一性を有するか、または配列番号２５０のアミノ酸配列に対して最大２つのアミノ酸置換を有する、重鎖ＣＤＲ１、
（ｂ）配列番号２５１のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％の配列同一性を有するか、または配列番号２５１のアミノ酸配列に対して最大２つのアミノ酸置換を有する、重鎖ＣＤＲ２、及び
（ｃ）配列番号２５２のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％の配列同一性を有するか、または配列番号２５２のアミノ酸配列に対して最大２つのアミノ酸置換を有する、重鎖ＣＤＲ３
からなる群から選択される１つ以上のＣＤＲを含む、請求項１０７または１０８に記載の抗体重鎖。
（ａ）配列番号２５０のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％の配列同一性を有するか、または配列番号２５０のアミノ酸配列に対して最大２つのアミノ酸置換を有する、重鎖ＣＤＲ１、
（ｂ）配列番号２５１のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％の配列同一性を有するか、または配列番号２５１のアミノ酸配列に対して最大２つのアミノ酸置換を有する、重鎖ＣＤＲ２、及び
（ｃ）配列番号２５２のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％の配列同一性を有するか、または配列番号２５２のアミノ酸配列に対して最大２つのアミノ酸置換を有する、重鎖ＣＤＲ３
からなる群から選択される１つ以上のＣＤＲを含む、請求項１０７または１０８に記載の抗体重鎖。
【請求項116】
前記抗体可変領域が、
（ａ）配列番号２５０に記載のアミノ酸配列を含む、重鎖ＣＤＲ１、
（ｂ）配列番号２５１に記載のアミノ酸配列を含む、重鎖ＣＤＲ２、及び
（ｃ）配列番号２５２に記載のアミノ酸配列を含む、重鎖ＣＤＲ３
からなる群から選択される１つ以上のＣＤＲを含む、請求項１０７または１０８に記載の抗体重鎖。
（ａ）配列番号２５０に記載のアミノ酸配列を含む、重鎖ＣＤＲ１、
（ｂ）配列番号２５１に記載のアミノ酸配列を含む、重鎖ＣＤＲ２、及び
（ｃ）配列番号２５２に記載のアミノ酸配列を含む、重鎖ＣＤＲ３
からなる群から選択される１つ以上のＣＤＲを含む、請求項１０７または１０８に記載の抗体重鎖。
【請求項117】
前記抗体重鎖可変領域が、配列番号２５６のアミノ酸配列を含む、請求項１０７、１０８、１１５、または１１６に記載の抗体重鎖。
【請求項118】
前記ＴｆＲ結合部位が、改変されたＣＨ３ドメインを含む、請求項１０７～１１７のいずれか１項に記載の抗体重鎖。
【請求項119】
前記改変されたＣＨ３ドメインが、ヒトＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、またはＩｇＧ４ ＣＨ３ドメインに由来する、請求項１１８に記載の抗体重鎖。
【請求項120】
前記改変されたＣＨ３ドメインが、ＥＵ番号付けに従って、３８０、３８４、３８６、３８７、３８８、３８９、３９０、４１３、４１５、４１６、及び４２１を含むアミノ酸位置のセットにおいて、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、または１１の置換を含む、請求項１１８または１１９に記載の抗体重鎖。
【請求項121】
前記改変されたＣＨ３ドメインが、ＥＵ番号付けに従って、位置３８０にＧｌｕ、Ｌｅｕ、Ｓｅｒ、Ｖａｌ、Ｔｒｐ、Ｔｙｒ、もしくはＧｌｎを、位置３８４にＬｅｕ、Ｔｙｒ、Ｐｈｅ、Ｔｒｐ、Ｍｅｔ、Ｐｒｏ、もしくはＶａｌを、位置３８６にＬｅｕ、Ｔｈｒ、Ｈｉｓ、Ｐｒｏ、Ａｓｎ、Ｖａｌ、もしくはＰｈｅを、位置３８７にＶａｌ、Ｐｒｏ、Ｉｌｅ、もしくは酸性アミノ酸を、位置３８８にＴｒｐを、位置３８９に脂肪族アミノ酸、Ｇｌｙ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、もしくはＡｓｎを、位置３９０にＧｌｙ、Ｈｉｓ、Ｇｌｎ、Ｌｅｕ、Ｌｙｓ、Ｖａｌ、Ｐｈｅ、Ｓｅｒ、Ａｌａ、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、Ａｓｎ、Ａｒｇ、もしくはＴｈｒを、位置４１３に酸性アミノ酸、Ａｌａ、Ｓｅｒ、Ｌｅｕ、Ｔｈｒ、Ｐｒｏ、Ｉｌｅ、もしくはＨｉｓを、位置４１５にＧｌｕ、Ｓｅｒ、Ａｓｐ、Ｇｌｙ、Ｔｈｒ、Ｐｒｏ、Ｇｌｎ、もしくはＡｒｇを、位置４１６にＴｈｒ、Ａｒｇ、Ａｓｎ、もしくは酸性アミノ酸を、及び／または位置４２１に芳香族アミノ酸、Ｈｉｓ、もしくはＬｙｓを含む、請求項１１８～１２０のいずれか１項に記載の抗体重鎖。
【請求項122】
ＴｆＲに結合した際にＦｃγＲ結合を低減する前記アミノ酸改変が、ＥＵ番号付けに従って、位置２３４に及び位置２３５にＡｌａを含む、請求項１０８～１２１のいずれか１項に記載の抗体重鎖。
【請求項123】
前記改変されたＦｃポリペプチドが、血清半減期を増加させるアミノ酸改変をさらに含む、請求項１０７～１２２のいずれか１項に記載の抗体重鎖。
【請求項124】
血清半減期を増加させる前記アミノ酸改変が、ＥＵ番号付けに従って、（ｉ）位置４２８にＬｅｕかつ位置４３４にＳｅｒを、または（ｉｉ）位置４３４にＳｅｒもしくはＡｌａを含む、請求項１２３に記載の抗体重鎖。
【請求項125】
前記改変されたＦｃポリペプチドが、ＥＵ番号付けに従って、ノブ変異Ｔ３６６Ｗをさらに含む、請求項１０７～１２４のいずれか１項に記載の抗体重鎖。
【請求項126】
前記改変されたＦｃポリペプチドが、配列番号６３のアミノ酸配列を含む、請求項１２５に記載の抗体重鎖。
【請求項127】
（ａ）抗ヒトＨＥＲ２抗体重鎖可変領域、またはその断片と、
（ｂ）ＥＵ番号付けに従って、ＴｆＲ結合部位を作製する改変及びノブ変異Ｔ３６６Ｗを含む、改変されたＦｃポリペプチドと
を含む、抗体重鎖。
（ｂ）ＥＵ番号付けに従って、ＴｆＲ結合部位を作製する改変及びノブ変異Ｔ３６６Ｗを含む、改変されたＦｃポリペプチドと
を含む、抗体重鎖。
【請求項128】
前記抗体重鎖可変領域が、配列番号５９のアミノ酸配列を含む、請求項１２７に記載の抗体重鎖。
【請求項129】
前記抗体重鎖可変領域が、配列番号６１のアミノ酸配列を含む、請求項１２７に記載の抗体重鎖。
【請求項130】
前記抗体重鎖可変領域が、配列番号２５６のアミノ酸配列を含む、請求項１２７に記載の抗体重鎖。
【請求項131】
前記抗体重鎖が、配列番号１、９、１７、及び８１のうちのいずれか１つのアミノ酸配列を含む、請求項１２８に記載の抗体重鎖。
【請求項132】
前記抗体重鎖が、配列番号２９、３７、４５、及び８９のうちのいずれか１つのアミノ酸配列を含む、請求項１２９に記載の抗体重鎖。
【請求項133】
前記抗体重鎖が、配列番号２５８、２６６、２７４、及び２８２のうちのいずれか１つのアミノ酸配列を含む、請求項１３０に記載の抗体重鎖。
【請求項134】
前記改変されたＦｃポリペプチドが、ＥＵ番号付けに従って、アミノ酸改変Ｌ２３４Ａ及びＬ２３５Ａをさらに含む、請求項１２７～１３３のいずれか１項に記載の抗体重鎖。
【請求項135】
前記抗体重鎖が、配列番号２、１０、１８、及び８２のうちのいずれか１つのアミノ酸配列を含む、請求項１３４に記載の抗体重鎖。
【請求項136】
前記抗体重鎖が、配列番号３０、３８、４６、及び９０のうちのいずれか１つのアミノ酸配列を含む、請求項１３４に記載の抗体重鎖。
【請求項137】
前記抗体重鎖が、配列番号２５９、２６７、２７５、及び２８３のうちのいずれか１つのアミノ酸配列を含む、請求項１３４に記載の抗体重鎖。
【請求項138】
（ａ）抗ヒトＨＥＲ２抗体重鎖可変領域、またはその断片と、
（ｂ）ＥＵ番号付けに従って、ＴｆＲ結合部位を作製する改変、ノブ変異Ｔ３６６Ｗ、及びＭ４２８Ｌを伴うまたは伴わないアミノ酸改変Ｎ４３４Ｓを含む、改変されたＦｃポリペプチドと
を含む、抗体重鎖。
（ｂ）ＥＵ番号付けに従って、ＴｆＲ結合部位を作製する改変、ノブ変異Ｔ３６６Ｗ、及びＭ４２８Ｌを伴うまたは伴わないアミノ酸改変Ｎ４３４Ｓを含む、改変されたＦｃポリペプチドと
を含む、抗体重鎖。
【請求項139】
前記抗体重鎖可変領域が、配列番号５９のアミノ酸配列を含む、請求項１３８に記載の抗体重鎖。
【請求項140】
前記抗体重鎖可変領域が、配列番号６１のアミノ酸配列を含む、請求項１３８に記載の抗体重鎖。
【請求項141】
前記抗体重鎖可変領域が、配列番号２５６のアミノ酸配列を含む、請求項１３８に記載の抗体重鎖。
【請求項142】
前記抗体重鎖が、配列番号３、１１、１９、及び８３のうちのいずれか１つのアミノ酸配列を含む、請求項１３９に記載の抗体重鎖。
【請求項143】
前記抗体重鎖が、配列番号３１、３９、４７、及び９１のうちのいずれか１つのアミノ酸配列を含む、請求項１４０に記載の抗体重鎖。
【請求項144】
前記抗体重鎖が、配列番号２６０、２６８、２７６、及び２８４のうちのいずれか１つのアミノ酸配列を含む、請求項１４０に記載の抗体重鎖。
【請求項145】
前記改変されたＦｃポリペプチドが、ＥＵ番号付けに従って、アミノ酸改変Ｌ２３４Ａ及びＬ２３５Ａをさらに含む、請求項１３８～１４４のいずれか１項に記載の抗体重鎖。
【請求項146】
前記抗体重鎖が、配列番号４、１２、２０、及び８４のうちのいずれか１つのアミノ酸配列を含む、請求項１４５に記載の抗体重鎖。
【請求項147】
前記抗体重鎖が、配列番号３２、４０、４８、及び９２のうちのいずれか１つのアミノ酸配列を含む、請求項１４５に記載の抗体重鎖。
【請求項148】
前記抗体重鎖が、配列番号２６１、２６９、２７７、及び２８５のうちのいずれか１つのアミノ酸配列を含む、請求項１４５に記載の抗体重鎖。
【請求項149】
請求項１～１０６のいずれか１項に記載のＦｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質と、薬学的に許容可能な担体と、を含む、薬学的組成物。
【請求項150】
ヒトＨＥＲ２に結合することができる抗体可変領域、またはその抗原結合断片の、内皮を横切るトランスサイトーシスの方法であって、請求項１～１０６のいずれか１項に記載のＦｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質を含む組成物と前記内皮を接触させることを含む、前記方法。
【請求項151】
前記内皮が、ＢＢＢである、請求項１５０に記載の方法。
【請求項152】
対象におけるがんを治療するための方法であって、請求項１～１０６のいずれか１項に記載のＦｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質を含む治療上有効な量の組成物を前記対象に投与することを含む、前記方法。
【請求項153】
前記がんが、ＨＥＲ２陽性癌である、請求項１５２に記載の方法。
【請求項154】
前記ＨＥＲ２陽性癌が、ＨＥＲ２陽性乳癌である、請求項１５３に記載の方法。
【請求項155】
前記ＨＥＲ２陽性癌が、ＨＥＲ２陽性胃腺癌及び／またはＨＥＲ２陽性食道胃接合部腺癌である、請求項１５３に記載の方法。
【請求項156】
前記ＨＥＲ２陽性癌が、転移性癌である、請求項１５３～１５５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項157】
対象におけるＨＥＲ２陽性癌の脳転移を治療するための方法であって、請求項１～１０６のいずれか１項に記載のＦｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質を含む治療上有効な量の組成物を前記対象に投与することを含む、前記方法。
【請求項158】
前記ＨＥＲ２陽性癌が、ＨＥＲ２陽性乳癌である、請求項１５７に記載の方法。
【請求項159】
前記ＨＥＲ２陽性癌が、ＨＥＲ２陽性胃腺癌及び／またはＨＥＲ２陽性食道胃接合部腺癌である、請求項１５７に記載の方法。
【請求項160】
前記Ｆｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質を含む前記組成物が、ＨＥＲ２活性をアンタゴナイズする、請求項１５２～１５９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項161】
第１のＦｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質及び第２のＦｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質が、前記対象に投与され、
前記第１のＦｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質の前記抗体可変領域が、配列番号５９のアミノ酸配列を含む２つの抗体重鎖可変領域と、配列番号６０のアミノ酸配列を含む２つの軽鎖可変領域と、を含み、
前記第２のＦｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質の前記抗体可変領域が、配列番号６１のアミノ酸配列を含む２つの抗体重鎖可変領域と、配列番号６２のアミノ酸配列を含む２つの軽鎖可変領域と、を含む、
請求項１５２～１６０のいずれか１項に記載の方法。
前記第１のＦｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質の前記抗体可変領域が、配列番号５９のアミノ酸配列を含む２つの抗体重鎖可変領域と、配列番号６０のアミノ酸配列を含む２つの軽鎖可変領域と、を含み、
前記第２のＦｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質の前記抗体可変領域が、配列番号６１のアミノ酸配列を含む２つの抗体重鎖可変領域と、配列番号６２のアミノ酸配列を含む２つの軽鎖可変領域と、を含む、
請求項１５２～１６０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項162】
第１のＦｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質及び第２のＦｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質が、前記対象に投与され、
前記第１のＦｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質の前記抗体可変領域が、配列番号５９のアミノ酸配列を含む２つの抗体重鎖可変領域と、配列番号６０のアミノ酸配列を含む２つの軽鎖可変領域と、を含み、
前記第２のＦｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質の前記抗体可変領域が、配列番号２５６のアミノ酸配列を含む２つの抗体重鎖可変領域と、配列番号２５７のアミノ酸配列を含む２つの軽鎖可変領域と、を含む、
請求項１５２～１６０のいずれか１項に記載の方法。
前記第１のＦｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質の前記抗体可変領域が、配列番号５９のアミノ酸配列を含む２つの抗体重鎖可変領域と、配列番号６０のアミノ酸配列を含む２つの軽鎖可変領域と、を含み、
前記第２のＦｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質の前記抗体可変領域が、配列番号２５６のアミノ酸配列を含む２つの抗体重鎖可変領域と、配列番号２５７のアミノ酸配列を含む２つの軽鎖可変領域と、を含む、
請求項１５２～１６０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項163】
第１のＦｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質及び第２のＦｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質が、前記対象に投与され、
前記第１のＦｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質の前記抗体可変領域が、配列番号６１のアミノ酸配列を含む２つの抗体重鎖可変領域と、配列番号６２のアミノ酸配列を含む２つの軽鎖可変領域と、を含み、
前記第２のＦｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質の前記抗体可変領域が、配列番号２５６のアミノ酸配列を含む２つの抗体重鎖可変領域と、配列番号２５７のアミノ酸配列を含む２つの軽鎖可変領域と、を含む、
請求項１５２～１６０のいずれか１項に記載の方法。
前記第１のＦｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質の前記抗体可変領域が、配列番号６１のアミノ酸配列を含む２つの抗体重鎖可変領域と、配列番号６２のアミノ酸配列を含む２つの軽鎖可変領域と、を含み、
前記第２のＦｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質の前記抗体可変領域が、配列番号２５６のアミノ酸配列を含む２つの抗体重鎖可変領域と、配列番号２５７のアミノ酸配列を含む２つの軽鎖可変領域と、を含む、
請求項１５２～１６０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項164】
前記対象が、転移性疾患のための抗ＨＥＲ２療法及び／または化学療法で以前に治療されたことがない、請求項１５２～１６３のいずれか１項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【0001】
背景
乳癌などのがんの脳転移の治療は、現在、圧倒的な臨床的課題を提起する。乳癌患者の間では、脳転移の発生率は、５０％ほどである。臨床データは、ＨＥＲ２陽性乳癌は脳に転移する傾向があることを示す。特に、抗ＨＥＲ２療法は、頭蓋外腫瘍の制御に有用であることが証明されているが、頭蓋内病変についてはそうでない。ＨＥＲ２陽性乳癌の脳転移などの転移性病変を制御するこれらの療法の失敗は、主に、治療薬が血液脳関門（ＢＢＢ）を越えて脳実質にアクセスできないことに起因する。したがって、ＢＢＢを越え、脳実質においてＨＥＲ２を標的とすることができる新しい治療薬に対する必要性がある。
乳癌などのがんの脳転移の治療は、現在、圧倒的な臨床的課題を提起する。乳癌患者の間では、脳転移の発生率は、５０％ほどである。臨床データは、ＨＥＲ２陽性乳癌は脳に転移する傾向があることを示す。特に、抗ＨＥＲ２療法は、頭蓋外腫瘍の制御に有用であることが証明されているが、頭蓋内病変についてはそうでない。ＨＥＲ２陽性乳癌の脳転移などの転移性病変を制御するこれらの療法の失敗は、主に、治療薬が血液脳関門（ＢＢＢ）を越えて脳実質にアクセスできないことに起因する。したがって、ＢＢＢを越え、脳実質においてＨＥＲ２を標的とすることができる新しい治療薬に対する必要性がある。
【発明の概要】
【0002】
概要
いくつかの態様では、本明細書に提供されるのは、（ａ）ヒト上皮成長因子受容体２（ＨＥＲ２）に結合することができる抗体可変領域、またはその抗原結合断片と、（ｂ）ＴｆＲ結合部位を作製するアミノ酸改変（複数可）を含む第１のＦｃポリペプチドを含む、改変されたＦｃポリペプチド二量体と、を含む、Ｆｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質である。抗体可変領域は、重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含み得る。
いくつかの態様では、本明細書に提供されるのは、（ａ）ヒト上皮成長因子受容体２（ＨＥＲ２）に結合することができる抗体可変領域、またはその抗原結合断片と、（ｂ）ＴｆＲ結合部位を作製するアミノ酸改変（複数可）を含む第１のＦｃポリペプチドを含む、改変されたＦｃポリペプチド二量体と、を含む、Ｆｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質である。抗体可変領域は、重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含み得る。
【0003】
いくつかの実施形態では、タンパク質は、（ｉ）抗体軽鎖の２つのコピーと、（ｉｉ）第１のＦｃポリペプチドに融合する第１の重鎖可変領域と、（ｉｉｉ）第２のＦｃポリペプチドに融合する第２の重鎖可変領域と、を含む。各軽鎖は、重鎖可変領域のうちの１つと対であり得、第１及び第２のＦｃポリペプチドは、Ｆｃ二量体を一緒に形成する場合がある。第１の重鎖可変領域は、（Ｎ末端からＣ末端まで）ＣＨ１ドメインに融合でき、次に、ヒンジ領域に融合し、次に、第１のＦｃポリペプチドに融合し、及び／または第２の重鎖可変領域は、（Ｎ末端からＣ末端まで）ＣＨ１ドメインに融合でき、次に、ヒンジ領域に融合し、次に、第２のＦｃポリペプチドに融合する。
【0004】
いくつかの実施形態では、抗体可変領域は、（ａ）配列番号６９のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％の配列同一性を有するか、または配列番号６９のアミノ酸配列に対して最大２つのアミノ酸置換を有する、重鎖ＣＤＲ１、（ｂ）配列番号７０のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％の配列同一性を有するか、または配列番号７０のアミノ酸配列に対して最大２つのアミノ酸置換を有する、重鎖ＣＤＲ２、（ｃ）配列番号７１のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％の配列同一性を有するか、または配列番号７１のアミノ酸配列に対して最大２つのアミノ酸置換を有する、重鎖ＣＤＲ３、（ｄ）配列番号７２のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％の配列同一性を有するか、または配列番号７２のアミノ酸配列に対して最大２つのアミノ酸置換を有する、軽鎖ＣＤＲ１、（ｅ）配列番号７３のアミノ酸配列に対して最大２つのアミノ酸置換を有する、軽鎖ＣＤＲ２、及び（ｆ）配列番号７４のアミノ酸配列に対して最大２つのアミノ酸置換を有する、軽鎖ＣＤＲ３からなる群から選択される１つ以上（例えば、６つすべて）の相補性決定領域（ＣＤＲ）を含む。
【0005】
いくつかの実施形態では、抗体可変領域は、（ａ）配列番号６９のアミノ酸配列を含む、重鎖ＣＤＲ１、（ｂ）配列番号７０のアミノ酸配列を含む、重鎖ＣＤＲ２、（ｃ）配列番号７１のアミノ酸配列を含む、重鎖ＣＤＲ３、（ｄ）配列番号７２のアミノ酸配列を含む、軽鎖ＣＤＲ１、（ｅ）配列番号７３のアミノ酸配列を含む、軽鎖ＣＤＲ２、及び（ｆ）配列番号７４のアミノ酸配列を含む、軽鎖ＣＤＲ３からなる群から選択される１つ以上（例えば、６つすべて）のＣＤＲを含む。
【0006】
いくつかの実施形態では、抗体可変領域は、配列番号５９のアミノ酸配列を含む２つの抗体重鎖可変領域、及び配列番号６０のアミノ酸配列を含む２つの軽鎖可変領域を含む。
【0007】
いくつかの実施形態では、抗体可変領域は、（ａ）配列番号７５のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％の配列同一性を有するか、または配列番号７５のアミノ酸配列に対して最大２つのアミノ酸置換を有する、重鎖ＣＤＲ１、（ｂ）配列番号７６のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％の配列同一性を有するか、または配列番号７６のアミノ酸配列に対して最大２つのアミノ酸置換を有する、重鎖ＣＤＲ２、（ｃ）配列番号７７のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％の配列同一性を有するか、または配列番号７７のアミノ酸配列に対して最大２つのアミノ酸置換を有する、重鎖ＣＤＲ３、（ｄ）配列番号７８のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％の配列同一性を有するか、または配列番号７８のアミノ酸配列に対して最大２つのアミノ酸置換を有する、軽鎖ＣＤＲ１、（ｅ）配列番号７９のアミノ酸配列に対して最大２つのアミノ酸置換を有する、軽鎖ＣＤＲ２、及び（ｆ）配列番号８０のアミノ酸配列に対して最大２つのアミノ酸置換を有する、軽鎖ＣＤＲ３からなる群から選択される１つ以上（例えば、６つすべて）のＣＤＲを含む。
【0008】
いくつかの実施形態では、抗体可変領域は、（ａ）配列番号７５のアミノ酸配列を含む、重鎖ＣＤＲ１、（ｂ）配列番号７６のアミノ酸配列を含む、重鎖ＣＤＲ２、（ｃ）配列番号７７のアミノ酸配列を含む、重鎖ＣＤＲ３、（ｄ）配列番号７８のアミノ酸配列を含む、軽鎖ＣＤＲ１、（ｅ）配列番号７９のアミノ酸配列を含む、軽鎖ＣＤＲ２、及び（ｆ）配列番号８０のアミノ酸配列を含む、軽鎖ＣＤＲ３からなる群から選択される１つ以上（例えば、６つすべて）のＣＤＲを含む。
【0009】
いくつかの実施形態では、抗体可変領域は、配列番号６１のアミノ酸配列を含む２つの抗体重鎖可変領域、及び配列番号６２のアミノ酸配列を含む２つの軽鎖可変領域を含む。
【0010】
いくつかの実施形態では、抗体可変領域は、（ａ）配列番号２５０のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％の配列同一性を有するか、または配列番号２５０のアミノ酸配列に対して最大２つのアミノ酸置換を有する、重鎖ＣＤＲ１、（ｂ）配列番号２５１のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％の配列同一性を有するか、または配列番号２５１のアミノ酸配列に対して最大２つのアミノ酸置換を有する、重鎖ＣＤＲ２、（ｃ）配列番号２５２のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％の配列同一性を有するか、または配列番号２５２のアミノ酸配列に対して最大２つのアミノ酸置換を有する、重鎖ＣＤＲ３、（ｄ）配列番号２５３のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％の配列同一性を有するか、または配列番号２５３のアミノ酸配列に対して最大２つのアミノ酸置換を有する、軽鎖ＣＤＲ１、（ｅ）配列番号２５４のアミノ酸配列に対して最大２つのアミノ酸置換を有する、軽鎖ＣＤＲ２、及び（ｆ）配列番号２５５のアミノ酸配列に対して最大２つのアミノ酸置換を有する、軽鎖ＣＤＲ３からなる群から選択される１つ以上（例えば、６つすべて）の相補性決定領域（ＣＤＲ）を含む。
【0011】
いくつかの実施形態では、抗体可変領域は、（ａ）配列番号２５０のアミノ酸配列を含む、重鎖ＣＤＲ１、（ｂ）配列番号２５１のアミノ酸配列を含む、重鎖ＣＤＲ２、（ｃ）配列番号２５２のアミノ酸配列を含む、重鎖ＣＤＲ３、（ｄ）配列番号２５３のアミノ酸配列を含む、軽鎖ＣＤＲ１、（ｅ）配列番号２５４のアミノ酸配列を含む、軽鎖ＣＤＲ２、及び（ｆ）配列番号２５５のアミノ酸配列を含む、軽鎖ＣＤＲ３からなる群から選択される１つ以上（例えば、６つすべて）のＣＤＲを含む。
【0012】
いくつかの実施形態では、抗体可変領域は、配列番号２５６のアミノ酸配列を含む２つの抗体重鎖可変領域、及び配列番号２５７のアミノ酸配列を含む２つの軽鎖可変領域を含む。
【0013】
いくつかの実施形態では、ＴｆＲ結合部位は、改変されたＣＨ３ドメイン内にある。いくつかの実施形態では、改変されたＣＨ３ドメインは、ヒトＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、またはＩｇＧ４ ＣＨ３ドメインに由来する。いくつかの実施形態では、改変されたＣＨ３ドメインは、ＥＵ番号付けに従って、３８０、３８４、３８６、３８７、３８８、３８９、３９０、４１３、４１５、４１６、及び４２１を含むアミノ酸位置のセットにおいて、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、または１１の置換を含む。いくつかの実施形態では、改変されたＣＨ３ドメインは、ＥＵ番号付けに従って、位置３８０にＧｌｕ、Ｌｅｕ、Ｓｅｒ、Ｖａｌ、Ｔｒｐ、Ｔｙｒ、もしくはＧｌｎを、位置３８４にＬｅｕ、Ｔｙｒ、Ｐｈｅ、Ｔｒｐ、Ｍｅｔ、Ｐｒｏ、もしくはＶａｌを、位置３８６にＬｅｕ、Ｔｈｒ、Ｈｉｓ、Ｐｒｏ、Ａｓｎ、Ｖａｌ、もしくはＰｈｅを、位置３８７にＶａｌ、Ｐｒｏ、Ｉｌｅ、もしくは酸性アミノ酸を、位置３８８にＴｒｐを、位置３８９に脂肪族アミノ酸、Ｇｌｙ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、もしくはＡｓｎを、位置３９０にＧｌｙ、Ｈｉｓ、Ｇｌｎ、Ｌｅｕ、Ｌｙｓ、Ｖａｌ、Ｐｈｅ、Ｓｅｒ、Ａｌａ、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、Ａｓｎ、Ａｒｇ、もしくはＴｈｒを、位置４１３に酸性アミノ酸、Ａｌａ、Ｓｅｒ、Ｌｅｕ、Ｔｈｒ、Ｐｒｏ、Ｉｌｅ、もしくはＨｉｓを、位置４１５にＧｌｕ、Ｓｅｒ、Ａｓｐ、Ｇｌｙ、Ｔｈｒ、Ｐｒｏ、Ｇｌｎ、もしくはＡｒｇを、位置４１６にＴｈｒ、Ａｒｇ、Ａｓｎ、もしくは酸性アミノ酸を、及び／または位置４２１に芳香族アミノ酸、Ｈｉｓ、もしくはＬｙｓを含む。
【0014】
いくつかの実施形態では、Ｆｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質は、ＴｆＲのアピカルドメインに結合する。いくつかの実施形態では、Ｆｃポリペプチドのうちの１つは、Ｆｃポリペプチド二量体がＴｆＲに結合する際にＦｃγＲ結合を低減するアミノ酸改変を含む（例えば、しかし、ＴｆＲに結合しない際に、限定された結合の低減を有するか、または結合の低減を有しない）。これらの改変は、ＥＵ番号付けに従って、第１のＦｃポリペプチド上の位置２３４に及び位置２３５にＡｌａを含み得る。いくつかの実施形態では、Ｆｃポリペプチドの両方は、ＦｃγＲ結合を低減するアミノ酸改変を含む（例えば、両方のポリペプチドは、位置２３４に及び位置２３５にＡｌａを含む）。
【0015】
いくつかの実施形態では、Ｆｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合は、フコース欠損またはアフコシル化されている（例えば、本明細書に記載されるように）。
【0016】
いくつかの実施形態では、第１のＦｃポリペプチド及び／または第２のＦｃポリペプチドは、血清半減期を増加させるアミノ酸改変を含む。いくつかの実施形態では、血清半減期を増加させるアミノ酸改変は、ＥＵ番号付けに従って、（ｉ）位置４２８にＬｅｕかつ位置４３４にＳｅｒを、または（ｉｉ）位置４３４にＳｅｒもしくはＡｌａを含む。
【0017】
いくつかの実施形態では、ＥＵ番号付けに従って、第１のＦｃポリペプチドは、ノブ変異Ｔ３６６Ｗをさらに含み、第２のＦｃポリペプチドは、ホール変異Ｔ３６６Ｓ、Ｌ３６８Ａ、及びＹ４０７Ｖを含む。いくつかの実施形態では、第１のＦｃポリペプチドは、配列番号６３のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、第２のＦｃポリペプチドは、配列番号６７及び６８のうちのいずれか１つのアミノ酸配列を含む。
【0018】
他の態様では、本明細書に提供されるのは、（ａ）ヒトＨＥＲ２に結合することができる抗体可変領域、またはその抗原結合断片と、（ｂ）ＥＵ番号付けに従って、ＴｆＲ結合部位を作製する改変及びノブ変異Ｔ３６６Ｗを含む、第１のＦｃポリペプチドと、（ｃ）ＥＵ番号付けに従って、ホール変異Ｔ３６６Ｓ、Ｌ３６８Ａ、及びＹ４０７Ｖを含み、ＴｆＲ結合部位を含まない、第２のＦｃポリペプチドと、を含む、Ｆｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質である。
【0019】
いくつかの実施形態では、抗体可変領域は、（ａ）配列番号６９のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％の配列同一性を有するか、または配列番号６９のアミノ酸配列に対して最大２つのアミノ酸置換を有する、重鎖ＣＤＲ１、（ｂ）配列番号７０のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％の配列同一性を有するか、または配列番号７０のアミノ酸配列に対して最大２つのアミノ酸置換を有する、重鎖ＣＤＲ２、（ｃ）配列番号７１のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％の配列同一性を有するか、または配列番号７１のアミノ酸配列に対して最大２つのアミノ酸置換を有する、重鎖ＣＤＲ３、（ｄ）配列番号７２のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％の配列同一性を有するか、または配列番号７２のアミノ酸配列に対して最大２つのアミノ酸置換を有する、軽鎖ＣＤＲ１、（ｅ）配列番号７３のアミノ酸配列に対して最大２つのアミノ酸置換を有する、軽鎖ＣＤＲ２、及び（ｆ）配列番号７４のアミノ酸配列に対して最大２つのアミノ酸置換を有する、軽鎖ＣＤＲ３からなる群から選択される１つ以上（例えば、６つすべて）の相補性決定領域（ＣＤＲ）を含む。
【0020】
いくつかの実施形態では、抗体可変領域は、（ａ）配列番号６９のアミノ酸配列を含む、重鎖ＣＤＲ１、（ｂ）配列番号７０のアミノ酸配列を含む、重鎖ＣＤＲ２、（ｃ）配列番号７１のアミノ酸配列を含む、重鎖ＣＤＲ３、（ｄ）配列番号７２のアミノ酸配列を含む、軽鎖ＣＤＲ１、（ｅ）配列番号７３のアミノ酸配列を含む、軽鎖ＣＤＲ２、及び（ｆ）配列番号７４のアミノ酸配列を含む、軽鎖ＣＤＲ３からなる群から選択される１つ以上（例えば、６つすべて）のＣＤＲを含む。
【0021】
いくつかの実施形態では、抗体可変領域は、配列番号５９のアミノ酸配列を含む２つの抗体重鎖可変領域、及び配列番号６０のアミノ酸配列を含む２つの軽鎖可変領域を含む。
【0022】
いくつかの実施形態では、抗体可変領域は、（ａ）配列番号７５のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％の配列同一性を有するか、または配列番号７５のアミノ酸配列に対して最大２つのアミノ酸置換を有する、重鎖ＣＤＲ１、（ｂ）配列番号７６のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％の配列同一性を有するか、または配列番号７６のアミノ酸配列に対して最大２つのアミノ酸置換を有する、重鎖ＣＤＲ２、（ｃ）配列番号７７のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％の配列同一性を有するか、または配列番号７７のアミノ酸配列に対して最大２つのアミノ酸置換を有する、重鎖ＣＤＲ３、（ｄ）配列番号７８のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％の配列同一性を有するか、または配列番号７８のアミノ酸配列に対して最大２つのアミノ酸置換を有する、軽鎖ＣＤＲ１、（ｅ）配列番号７９のアミノ酸配列に対して最大２つのアミノ酸置換を有する、軽鎖ＣＤＲ２、及び（ｆ）配列番号８０のアミノ酸配列に対して最大２つのアミノ酸置換を有する、軽鎖ＣＤＲ３からなる群から選択される１つ以上（例えば、６つすべて）のＣＤＲを含む。
【0023】
いくつかの実施形態では、抗体可変領域は、（ａ）配列番号７５のアミノ酸配列を含む、重鎖ＣＤＲ１、（ｂ）配列番号７６のアミノ酸配列を含む、重鎖ＣＤＲ２、（ｃ）配列番号７７のアミノ酸配列を含む、重鎖ＣＤＲ３、（ｄ）配列番号７８のアミノ酸配列を含む、軽鎖ＣＤＲ１、（ｅ）配列番号７９のアミノ酸配列を含む、軽鎖ＣＤＲ２、及び（ｆ）配列番号８０のアミノ酸配列を含む、軽鎖ＣＤＲ３からなる群から選択される１つ以上（例えば、６つすべて）のＣＤＲを含む。
【0024】
いくつかの実施形態では、抗体可変領域は、配列番号６１のアミノ酸配列を含む２つの抗体重鎖可変領域、及び配列番号６２のアミノ酸配列を含む２つの軽鎖可変領域を含む。
【0025】
いくつかの実施形態では、抗体可変領域は、（ａ）配列番号２５０のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％の配列同一性を有するか、または配列番号２５０のアミノ酸配列に対して最大２つのアミノ酸置換を有する、重鎖ＣＤＲ１、（ｂ）配列番号２５１のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％の配列同一性を有するか、または配列番号２５１のアミノ酸配列に対して最大２つのアミノ酸置換を有する、重鎖ＣＤＲ２、（ｃ）配列番号２５２のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％の配列同一性を有するか、または配列番号２５２のアミノ酸配列に対して最大２つのアミノ酸置換を有する、重鎖ＣＤＲ３、（ｄ）配列番号２５３のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％の配列同一性を有するか、または配列番号２５３のアミノ酸配列に対して最大２つのアミノ酸置換を有する、軽鎖ＣＤＲ１、（ｅ）配列番号２５４のアミノ酸配列に対して最大２つのアミノ酸置換を有する、軽鎖ＣＤＲ２、及び（ｆ）配列番号２５５のアミノ酸配列に対して最大２つのアミノ酸置換を有する、軽鎖ＣＤＲ３からなる群から選択される１つ以上（例えば、６つすべて）の相補性決定領域（ＣＤＲ）を含む。
【0026】
いくつかの実施形態では、抗体可変領域は、（ａ）配列番号２５０のアミノ酸配列を含む、重鎖ＣＤＲ１、（ｂ）配列番号２５１のアミノ酸配列を含む、重鎖ＣＤＲ２、（ｃ）配列番号２５２のアミノ酸配列を含む、重鎖ＣＤＲ３、（ｄ）配列番号２５３のアミノ酸配列を含む、軽鎖ＣＤＲ１、（ｅ）配列番号２５４のアミノ酸配列を含む、軽鎖ＣＤＲ２、及び（ｆ）配列番号２５５のアミノ酸配列を含む、軽鎖ＣＤＲ３からなる群から選択される１つ以上（例えば、６つすべて）のＣＤＲを含む。
【0027】
いくつかの実施形態では、抗体可変領域は、配列番号２５６のアミノ酸配列を含む２つの抗体重鎖可変領域、及び配列番号２５７のアミノ酸配列を含む２つの軽鎖可変領域を含む。
【0028】
いくつかの実施形態では、Ｆｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質は、配列番号１、９、１７、及び８１のうちのいずれか１つのアミノ酸配列を含む第１の重鎖を含む。いくつかの実施形態では、第１のＦｃポリペプチドは、アミノ酸改変Ｌ２３４Ａ及びＬ２３５Ａをさらに含む。いくつかの実施形態では、Ｆｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質は、配列番号２、１０、１８、及び８２のうちのいずれか１つのアミノ酸配列を含む第１の重鎖を含む。いくつかの実施形態では、Ｆｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質は、配列番号２７のアミノ酸配列を含む第２の重鎖を含む。いくつかの実施形態では、Ｆｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質は、配列番号５７のアミノ酸配列を含む２つの軽鎖を含む。
【0029】
いくつかの実施形態では、Ｆｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質は、配列番号２９、３７、４５、及び８９のうちのいずれか１つのアミノ酸配列を含む第１の重鎖を含む。いくつかの実施形態では、第１のＦｃポリペプチドは、アミノ酸改変Ｌ２３４Ａ及びＬ２３５Ａをさらに含む。いくつかの実施形態では、Ｆｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質は、配列番号３０、３８、４６、及び９０のうちのいずれか１つのアミノ酸配列を含む第１の重鎖を含む。いくつかの実施形態では、Ｆｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質は、配列番号５５のアミノ酸配列を含む第２の重鎖を含む。いくつかの実施形態では、Ｆｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質は、配列番号５８のアミノ酸配列を含む２つの軽鎖を含む。
【0030】
いくつかの実施形態では、Ｆｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質は、配列番号２５８、２６６、２７４、及び２８２のうちのいずれか１つのアミノ酸配列を含む第１の重鎖を含む。いくつかの実施形態では、第１のＦｃポリペプチドは、アミノ酸改変Ｌ２３４Ａ及びＬ２３５Ａをさらに含む。いくつかの実施形態では、Ｆｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質は、配列番号２５９、２６７、２７５、及び２８３のうちのいずれか１つのアミノ酸配列を含む第１の重鎖を含む。いくつかの実施形態では、Ｆｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質は、配列番号２９０のアミノ酸配列を含む第２の重鎖を含む。いくつかの実施形態では、Ｆｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質は、配列番号２９３のアミノ酸配列を含む２つの軽鎖を含む。
【0031】
他の態様では、本明細書に提供されるのは、（ａ）ヒトＨＥＲ２に結合することができる抗体可変領域、またはその抗原結合断片と、（ｂ）ＥＵ番号付けに従って、ＴｆＲ結合部位を作製する改変、ノブ変異Ｔ３６６Ｗ、及びＭ４２８Ｌを伴うまたは伴わないアミノ酸改変Ｎ４３４Ｓを含む、第１のＦｃポリペプチドと、（ｃ）ＥＵ番号付けに従って、ホール変異Ｔ３６６Ｓ、Ｌ３６８Ａ、及びＹ４０７Ｖを含み、ＴｆＲ結合部位を含まない、第２のＦｃポリペプチドと、を含む、Ｆｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質である。
【0032】
いくつかの実施形態では、抗体可変領域は、（ａ）配列番号６９のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％の配列同一性を有するか、または配列番号６９のアミノ酸配列に対して最大２つのアミノ酸置換を有する、重鎖ＣＤＲ１、（ｂ）配列番号７０のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％の配列同一性を有するか、または配列番号７０のアミノ酸配列に対して最大２つのアミノ酸置換を有する、重鎖ＣＤＲ２、（ｃ）配列番号７１のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％の配列同一性を有するか、または配列番号７１のアミノ酸配列に対して最大２つのアミノ酸置換を有する、重鎖ＣＤＲ３、（ｄ）配列番号７２のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％の配列同一性を有するか、または配列番号７２のアミノ酸配列に対して最大２つのアミノ酸置換を有する、軽鎖ＣＤＲ１、（ｅ）配列番号７３のアミノ酸配列に対して最大２つのアミノ酸置換を有する、軽鎖ＣＤＲ２、及び（ｆ）配列番号７４のアミノ酸配列に対して最大２つのアミノ酸置換を有する、軽鎖ＣＤＲ３からなる群から選択される１つ以上（例えば、６つすべて）の相補性決定領域（ＣＤＲ）を含む。
【0033】
いくつかの実施形態では、抗体可変領域は、（ａ）配列番号６９のアミノ酸配列を含む、重鎖ＣＤＲ１、（ｂ）配列番号７０のアミノ酸配列を含む、重鎖ＣＤＲ２、（ｃ）配列番号７１のアミノ酸配列を含む、重鎖ＣＤＲ３、（ｄ）配列番号７２のアミノ酸配列を含む、軽鎖ＣＤＲ１、（ｅ）配列番号７３のアミノ酸配列を含む、軽鎖ＣＤＲ２、及び（ｆ）配列番号７４のアミノ酸配列を含む、軽鎖ＣＤＲ３からなる群から選択される１つ以上（例えば、６つすべて）のＣＤＲを含む。
【0034】
いくつかの実施形態では、抗体可変領域は、配列番号５９のアミノ酸配列を含む２つの抗体重鎖可変領域、及び配列番号６０のアミノ酸配列を含む２つの軽鎖可変領域を含む。
【0035】
いくつかの実施形態では、抗体可変領域は、（ａ）配列番号７５のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％の配列同一性を有するか、または配列番号７５のアミノ酸配列に対して最大２つのアミノ酸置換を有する、重鎖ＣＤＲ１、（ｂ）配列番号７６のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％の配列同一性を有するか、または配列番号７６のアミノ酸配列に対して最大２つのアミノ酸置換を有する、重鎖ＣＤＲ２、（ｃ）配列番号７７のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％の配列同一性を有するか、または配列番号７７のアミノ酸配列に対して最大２つのアミノ酸置換を有する、重鎖ＣＤＲ３、（ｄ）配列番号７８のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％の配列同一性を有するか、または配列番号７８のアミノ酸配列に対して最大２つのアミノ酸置換を有する、軽鎖ＣＤＲ１、（ｅ）配列番号７９のアミノ酸配列に対して最大２つのアミノ酸置換を有する、軽鎖ＣＤＲ２、及び（ｆ）配列番号８０のアミノ酸配列に対して最大２つのアミノ酸置換を有する、軽鎖ＣＤＲ３からなる群から選択される１つ以上（例えば、６つすべて）のＣＤＲを含む。
【0036】
いくつかの実施形態では、抗体可変領域は、（ａ）配列番号７５のアミノ酸配列を含む、重鎖ＣＤＲ１、（ｂ）配列番号７６のアミノ酸配列を含む、重鎖ＣＤＲ２、（ｃ）配列番号７７のアミノ酸配列を含む、重鎖ＣＤＲ３、（ｄ）配列番号７８のアミノ酸配列を含む、軽鎖ＣＤＲ１、（ｅ）配列番号７９のアミノ酸配列を含む、軽鎖ＣＤＲ２、及び（ｆ）配列番号８０のアミノ酸配列を含む、軽鎖ＣＤＲ３からなる群から選択される１つ以上（例えば、６つすべて）のＣＤＲを含む。
【0037】
いくつかの実施形態では、抗体可変領域は、配列番号６１のアミノ酸配列を含む２つの抗体重鎖可変領域、及び配列番号６２のアミノ酸配列を含む２つの軽鎖可変領域を含む。
【0038】
いくつかの実施形態では、抗体可変領域は、（ａ）配列番号２５０のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％の配列同一性を有するか、または配列番号２５０のアミノ酸配列に対して最大２つのアミノ酸置換を有する、重鎖ＣＤＲ１、（ｂ）配列番号２５１のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％の配列同一性を有するか、または配列番号２５１のアミノ酸配列に対して最大２つのアミノ酸置換を有する、重鎖ＣＤＲ２、（ｃ）配列番号２５２のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％の配列同一性を有するか、または配列番号２５２のアミノ酸配列に対して最大２つのアミノ酸置換を有する、重鎖ＣＤＲ３、（ｄ）配列番号２５３のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％の配列同一性を有するか、または配列番号２５３のアミノ酸配列に対して最大２つのアミノ酸置換を有する、軽鎖ＣＤＲ１、（ｅ）配列番号２５４のアミノ酸配列に対して最大２つのアミノ酸置換を有する、軽鎖ＣＤＲ２、及び（ｆ）配列番号２５５のアミノ酸配列に対して最大２つのアミノ酸置換を有する、軽鎖ＣＤＲ３からなる群から選択される１つ以上（例えば、６つすべて）の相補性決定領域（ＣＤＲ）を含む。
【0039】
いくつかの実施形態では、抗体可変領域は、（ａ）配列番号２５０のアミノ酸配列を含む、重鎖ＣＤＲ１、（ｂ）配列番号２５１のアミノ酸配列を含む、重鎖ＣＤＲ２、（ｃ）配列番号２５２のアミノ酸配列を含む、重鎖ＣＤＲ３、（ｄ）配列番号２５３のアミノ酸配列を含む、軽鎖ＣＤＲ１、（ｅ）配列番号２５４のアミノ酸配列を含む、軽鎖ＣＤＲ２、及び（ｆ）配列番号２５５のアミノ酸配列を含む、軽鎖ＣＤＲ３からなる群から選択される１つ以上（例えば、６つすべて）のＣＤＲを含む。
【0040】
いくつかの実施形態では、抗体可変領域は、配列番号２５６のアミノ酸配列を含む２つの抗体重鎖可変領域、及び配列番号２５７のアミノ酸配列を含む２つの軽鎖可変領域を含む。
【0041】
いくつかの実施形態では、Ｆｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質は、配列番号３、１１、１９、及び８３のうちのいずれか１つのアミノ酸配列を含む第１の重鎖を含む。いくつかの実施形態では、第１のＦｃポリペプチドは、アミノ酸改変Ｌ２３４Ａ及びＬ２３５Ａをさらに含む。いくつかの実施形態では、Ｆｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質は、配列番号４、１２、２０、及び８４のうちのいずれか１つのアミノ酸配列を含む第１の重鎖を含む。いくつかの実施形態では、Ｆｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質は、配列番号２７のアミノ酸配列を含む第２の重鎖を含む。いくつかの実施形態では、Ｆｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質は、配列番号５７のアミノ酸配列を含む２つの軽鎖を含む。
【0042】
いくつかの実施形態では、Ｆｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質は、配列番号３１、３９、４７、及び９１のうちのいずれか１つのアミノ酸配列を含む第１の重鎖を含む。いくつかの実施形態では、第１のＦｃポリペプチドは、アミノ酸改変Ｌ２３４Ａ及びＬ２３５Ａをさらに含む。いくつかの実施形態では、Ｆｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質は、配列番号３２、４０、４８、及び９２のうちのいずれか１つのアミノ酸配列を含む第１の重鎖を含む。いくつかの実施形態では、Ｆｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質は、配列番号５５のアミノ酸配列を含む第２の重鎖を含む。いくつかの実施形態では、Ｆｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質は、配列番号５８のアミノ酸配列を含む２つの軽鎖を含む。
【0043】
いくつかの実施形態では、Ｆｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質は、配列番号２６０、２６８、２７６、及び２８４のうちのいずれか１つのアミノ酸配列を含む第１の重鎖を含む。いくつかの実施形態では、第１のＦｃポリペプチドは、アミノ酸改変Ｌ２３４Ａ及びＬ２３５Ａをさらに含む。いくつかの実施形態では、Ｆｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質は、配列番号２６１、２６９、２７７、及び２８５のうちのいずれか１つのアミノ酸配列を含む第１の重鎖を含む。いくつかの実施形態では、Ｆｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質は、配列番号２９０のアミノ酸配列を含む第２の重鎖を含む。いくつかの実施形態では、Ｆｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質は、配列番号２９３のアミノ酸配列を含む２つの軽鎖を含む。
【0044】
他の態様では、本明細書に提供されるのは、（ａ）ヒトＨＥＲ２に結合することができる抗体可変領域、またはその抗原結合断片と、（ｂ）ＥＵ番号付けに従って、ＴｆＲ結合部位を作製する改変及びノブ変異Ｔ３６６Ｗを含む、第１のＦｃポリペプチドと、（ｃ）ＥＵ番号付けに従って、ホール変異Ｔ３６６Ｓ、Ｌ３６８Ａ、及びＹ４０７Ｖ、ならびにＭ４２８Ｌを伴うまたは伴わないアミノ酸改変Ｎ４３４Ｓを含み、ＴｆＲ結合部位を含まない、第２のＦｃポリペプチドと、を含む、Ｆｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質である。
【0045】
いくつかの実施形態では、抗体可変領域は、（ａ）配列番号６９のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％の配列同一性を有するか、または配列番号６９のアミノ酸配列に対して最大２つのアミノ酸置換を有する、重鎖ＣＤＲ１、（ｂ）配列番号７０のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％の配列同一性を有するか、または配列番号７０のアミノ酸配列に対して最大２つのアミノ酸置換を有する、重鎖ＣＤＲ２、（ｃ）配列番号７１のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％の配列同一性を有するか、または配列番号７１のアミノ酸配列に対して最大２つのアミノ酸置換を有する、重鎖ＣＤＲ３、（ｄ）配列番号７２のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％の配列同一性を有するか、または配列番号７２のアミノ酸配列に対して最大２つのアミノ酸置換を有する、軽鎖ＣＤＲ１、（ｅ）配列番号７３のアミノ酸配列に対して最大２つのアミノ酸置換を有する、軽鎖ＣＤＲ２、及び（ｆ）配列番号７４のアミノ酸配列に対して最大２つのアミノ酸置換を有する、軽鎖ＣＤＲ３からなる群から選択される１つ以上（例えば、６つすべて）の相補性決定領域（ＣＤＲ）を含む。
【0046】
いくつかの実施形態では、抗体可変領域は、（ａ）配列番号６９のアミノ酸配列を含む、重鎖ＣＤＲ１、（ｂ）配列番号７０のアミノ酸配列を含む、重鎖ＣＤＲ２、（ｃ）配列番号７１のアミノ酸配列を含む、重鎖ＣＤＲ３、（ｄ）配列番号７２のアミノ酸配列を含む、軽鎖ＣＤＲ１、（ｅ）配列番号７３のアミノ酸配列を含む、軽鎖ＣＤＲ２、及び（ｆ）配列番号７４のアミノ酸配列を含む、軽鎖ＣＤＲ３からなる群から選択される１つ以上（例えば、６つすべて）のＣＤＲを含む。
【0047】
いくつかの実施形態では、抗体可変領域は、配列番号５９のアミノ酸配列を含む２つの抗体重鎖可変領域、及び配列番号６０のアミノ酸配列を含む２つの軽鎖可変領域を含む。
【0048】
いくつかの実施形態では、抗体可変領域は、（ａ）配列番号７５のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％の配列同一性を有するか、または配列番号７５のアミノ酸配列に対して最大２つのアミノ酸置換を有する、重鎖ＣＤＲ１、（ｂ）配列番号７６のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％の配列同一性を有するか、または配列番号７６のアミノ酸配列に対して最大２つのアミノ酸置換を有する、重鎖ＣＤＲ２、（ｃ）配列番号７７のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％の配列同一性を有するか、または配列番号７７のアミノ酸配列に対して最大２つのアミノ酸置換を有する、重鎖ＣＤＲ３、（ｄ）配列番号７８のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％の配列同一性を有するか、または配列番号７８のアミノ酸配列に対して最大２つのアミノ酸置換を有する、軽鎖ＣＤＲ１、（ｅ）配列番号７９のアミノ酸配列に対して最大２つのアミノ酸置換を有する、軽鎖ＣＤＲ２、及び（ｆ）配列番号８０のアミノ酸配列に対して最大２つのアミノ酸置換を有する、軽鎖ＣＤＲ３からなる群から選択される１つ以上（例えば、６つすべて）のＣＤＲを含む。
【0049】
いくつかの実施形態では、抗体可変領域は、（ａ）配列番号７５のアミノ酸配列を含む、重鎖ＣＤＲ１、（ｂ）配列番号７６のアミノ酸配列を含む、重鎖ＣＤＲ２、（ｃ）配列番号７７のアミノ酸配列を含む、重鎖ＣＤＲ３、（ｄ）配列番号７８のアミノ酸配列を含む、軽鎖ＣＤＲ１、（ｅ）配列番号７９のアミノ酸配列を含む、軽鎖ＣＤＲ２、及び（ｆ）配列番号８０のアミノ酸配列を含む、軽鎖ＣＤＲ３からなる群から選択される１つ以上（例えば、６つすべて）のＣＤＲを含む。
【0050】
いくつかの実施形態では、抗体可変領域は、配列番号６１のアミノ酸配列を含む２つの抗体重鎖可変領域、及び配列番号６２のアミノ酸配列を含む２つの軽鎖可変領域を含む。
【0051】
いくつかの実施形態では、抗体可変領域は、（ａ）配列番号２５０のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％の配列同一性を有するか、または配列番号２５０のアミノ酸配列に対して最大２つのアミノ酸置換を有する、重鎖ＣＤＲ１、（ｂ）配列番号２５１のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％の配列同一性を有するか、または配列番号２５１のアミノ酸配列に対して最大２つのアミノ酸置換を有する、重鎖ＣＤＲ２、（ｃ）配列番号２５２のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％の配列同一性を有するか、または配列番号２５２のアミノ酸配列に対して最大２つのアミノ酸置換を有する、重鎖ＣＤＲ３、（ｄ）配列番号２５３のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％の配列同一性を有するか、または配列番号２５３のアミノ酸配列に対して最大２つのアミノ酸置換を有する、軽鎖ＣＤＲ１、（ｅ）配列番号２５４のアミノ酸配列に対して最大２つのアミノ酸置換を有する、軽鎖ＣＤＲ２、及び（ｆ）配列番号２５５のアミノ酸配列に対して最大２つのアミノ酸置換を有する、軽鎖ＣＤＲ３からなる群から選択される１つ以上（例えば、６つすべて）の相補性決定領域（ＣＤＲ）を含む。
【0052】
いくつかの実施形態では、抗体可変領域は、（ａ）配列番号２５０のアミノ酸配列を含む、重鎖ＣＤＲ１、（ｂ）配列番号２５１のアミノ酸配列を含む、重鎖ＣＤＲ２、（ｃ）配列番号２５２のアミノ酸配列を含む、重鎖ＣＤＲ３、（ｄ）配列番号２５３のアミノ酸配列を含む、軽鎖ＣＤＲ１、（ｅ）配列番号２５４のアミノ酸配列を含む、軽鎖ＣＤＲ２、及び（ｆ）配列番号２５５のアミノ酸配列を含む、軽鎖ＣＤＲ３からなる群から選択される１つ以上（例えば、６つすべて）のＣＤＲを含む。
【0053】
いくつかの実施形態では、抗体可変領域は、配列番号２５６のアミノ酸配列を含む２つの抗体重鎖可変領域、及び配列番号２５７のアミノ酸配列を含む２つの軽鎖可変領域を含む。
【0054】
いくつかの実施形態では、Ｆｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質は、配列番号１、９、１７、及び８１のうちのいずれか１つのアミノ酸配列を含む第１の重鎖を含む。いくつかの実施形態では、第１のＦｃポリペプチドは、アミノ酸改変Ｌ２３４Ａ及びＬ２３５Ａをさらに含む。いくつかの実施形態では、Ｆｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質は、配列番号２、１０、１８、及び８２のうちのいずれか１つのアミノ酸配列を含む第１の重鎖を含む。いくつかの実施形態では、Ｆｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質は、配列番号２８のアミノ酸配列を含む第２の重鎖を含む。いくつかの実施形態では、Ｆｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質は、配列番号５７のアミノ酸配列を含む２つの軽鎖を含む。
【0055】
いくつかの実施形態では、Ｆｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質は、配列番号２９、３７、４５、及び８９のうちのいずれか１つのアミノ酸配列を含む第１の重鎖を含む。いくつかの実施形態では、第１のＦｃポリペプチドは、アミノ酸改変Ｌ２３４Ａ及びＬ２３５Ａをさらに含む。いくつかの実施形態では、Ｆｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質は、配列番号３０、３８、４６、及び９０のうちのいずれか１つのアミノ酸配列を含む第１の重鎖を含む。いくつかの実施形態では、Ｆｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質は、配列番号５６のアミノ酸配列を含む第２の重鎖を含む。いくつかの実施形態では、Ｆｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質は、配列番号５８のアミノ酸配列を含む２つの軽鎖を含む。
【0056】
いくつかの実施形態では、Ｆｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質は、配列番号２５８、２６６、２７４、及び２８２のうちのいずれか１つのアミノ酸配列を含む第１の重鎖を含む。いくつかの実施形態では、第１のＦｃポリペプチドは、アミノ酸改変Ｌ２３４Ａ及びＬ２３５Ａをさらに含む。いくつかの実施形態では、Ｆｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質は、配列番号２５９、２６７、２７５、及び２８３のうちのいずれか１つのアミノ酸配列を含む第１の重鎖を含む。いくつかの実施形態では、Ｆｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質は、配列番号２９１のアミノ酸配列を含む第２の重鎖を含む。いくつかの実施形態では、Ｆｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質は、配列番号２９３のアミノ酸配列を含む２つの軽鎖を含む。
【0057】
他の態様では、本明細書に提供されるのは、（ａ）ヒトＨＥＲ２に結合することができる抗体可変領域、またはその抗原結合断片と、（ｂ）ＥＵ番号付けに従って、ＴｆＲ結合部位を作製する改変、ノブ変異Ｔ３６６Ｗ、及びＭ４２８Ｌを伴うまたは伴わないアミノ酸改変Ｎ４３４Ｓを含む、第１のＦｃポリペプチドと、（ｃ）ＥＵ番号付けに従って、ホール変異Ｔ３６６Ｓ、Ｌ３６８Ａ、及びＹ４０７Ｖ、ならびにＭ４２８Ｌを伴うまたは伴わないアミノ酸改変Ｎ４３４Ｓを含み、ＴｆＲ結合部位を含まない、第２のＦｃポリペプチドと、を含む、Ｆｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質である。
【0058】
いくつかの実施形態では、抗体可変領域は、（ａ）配列番号６９のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％の配列同一性を有するか、または配列番号６９のアミノ酸配列に対して最大２つのアミノ酸置換を有する、重鎖ＣＤＲ１、（ｂ）配列番号７０のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％の配列同一性を有するか、または配列番号７０のアミノ酸配列に対して最大２つのアミノ酸置換を有する、重鎖ＣＤＲ２、（ｃ）配列番号７１のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％の配列同一性を有するか、または配列番号７１のアミノ酸配列に対して最大２つのアミノ酸置換を有する、重鎖ＣＤＲ３、（ｄ）配列番号７２のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％の配列同一性を有するか、または配列番号７２のアミノ酸配列に対して最大２つのアミノ酸置換を有する、軽鎖ＣＤＲ１、（ｅ）配列番号７３のアミノ酸配列に対して最大２つのアミノ酸置換を有する、軽鎖ＣＤＲ２、及び（ｆ）配列番号７４のアミノ酸配列に対して最大２つのアミノ酸置換を有する、軽鎖ＣＤＲ３からなる群から選択される１つ以上（例えば、６つすべて）の相補性決定領域（ＣＤＲ）を含む。
【0059】
いくつかの実施形態では、抗体可変領域は、（ａ）配列番号６９のアミノ酸配列を含む、重鎖ＣＤＲ１、（ｂ）配列番号７０のアミノ酸配列を含む、重鎖ＣＤＲ２、（ｃ）配列番号７１のアミノ酸配列を含む、重鎖ＣＤＲ３、（ｄ）配列番号７２のアミノ酸配列を含む、軽鎖ＣＤＲ１、（ｅ）配列番号７３のアミノ酸配列を含む、軽鎖ＣＤＲ２、及び（ｆ）配列番号７４のアミノ酸配列を含む、軽鎖ＣＤＲ３からなる群から選択される１つ以上（例えば、６つすべて）のＣＤＲを含む。
【0060】
いくつかの実施形態では、抗体可変領域は、配列番号５９のアミノ酸配列を含む２つの抗体重鎖可変領域、及び配列番号６０のアミノ酸配列を含む２つの軽鎖可変領域を含む。
【0061】
いくつかの実施形態では、抗体可変領域は、（ａ）配列番号７５のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％の配列同一性を有するか、または配列番号７５のアミノ酸配列に対して最大２つのアミノ酸置換を有する、重鎖ＣＤＲ１、（ｂ）配列番号７６のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％の配列同一性を有するか、または配列番号７６のアミノ酸配列に対して最大２つのアミノ酸置換を有する、重鎖ＣＤＲ２、（ｃ）配列番号７７のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％の配列同一性を有するか、または配列番号７７のアミノ酸配列に対して最大２つのアミノ酸置換を有する、重鎖ＣＤＲ３、（ｄ）配列番号７８のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％の配列同一性を有するか、または配列番号７８のアミノ酸配列に対して最大２つのアミノ酸置換を有する、軽鎖ＣＤＲ１、（ｅ）配列番号７９のアミノ酸配列に対して最大２つのアミノ酸置換を有する、軽鎖ＣＤＲ２、及び（ｆ）配列番号８０のアミノ酸配列に対して最大２つのアミノ酸置換を有する、軽鎖ＣＤＲ３からなる群から選択される１つ以上（例えば、６つすべて）のＣＤＲを含む。
【0062】
いくつかの実施形態では、抗体可変領域は、（ａ）配列番号７５のアミノ酸配列を含む、重鎖ＣＤＲ１、（ｂ）配列番号７６のアミノ酸配列を含む、重鎖ＣＤＲ２、（ｃ）配列番号７７のアミノ酸配列を含む、重鎖ＣＤＲ３、（ｄ）配列番号７８のアミノ酸配列を含む、軽鎖ＣＤＲ１、（ｅ）配列番号７９のアミノ酸配列を含む、軽鎖ＣＤＲ２、及び（ｆ）配列番号８０のアミノ酸配列を含む、軽鎖ＣＤＲ３からなる群から選択される１つ以上（例えば、６つすべて）のＣＤＲを含む。
【0063】
いくつかの実施形態では、抗体可変領域は、配列番号６１のアミノ酸配列を含む２つの抗体重鎖可変領域、及び配列番号６２のアミノ酸配列を含む２つの軽鎖可変領域を含む。
【0064】
いくつかの実施形態では、抗体可変領域は、（ａ）配列番号２５０のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％の配列同一性を有するか、または配列番号２５０のアミノ酸配列に対して最大２つのアミノ酸置換を有する、重鎖ＣＤＲ１、（ｂ）配列番号２５１のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％の配列同一性を有するか、または配列番号２５１のアミノ酸配列に対して最大２つのアミノ酸置換を有する、重鎖ＣＤＲ２、（ｃ）配列番号２５２のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％の配列同一性を有するか、または配列番号２５２のアミノ酸配列に対して最大２つのアミノ酸置換を有する、重鎖ＣＤＲ３、（ｄ）配列番号２５３のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％の配列同一性を有するか、または配列番号２５３のアミノ酸配列に対して最大２つのアミノ酸置換を有する、軽鎖ＣＤＲ１、（ｅ）配列番号２５４のアミノ酸配列に対して最大２つのアミノ酸置換を有する、軽鎖ＣＤＲ２、及び（ｆ）配列番号２５５のアミノ酸配列に対して最大２つのアミノ酸置換を有する、軽鎖ＣＤＲ３からなる群から選択される１つ以上（例えば、６つすべて）の相補性決定領域（ＣＤＲ）を含む。
【0065】
いくつかの実施形態では、抗体可変領域は、（ａ）配列番号２５０のアミノ酸配列を含む、重鎖ＣＤＲ１、（ｂ）配列番号２５１のアミノ酸配列を含む、重鎖ＣＤＲ２、（ｃ）配列番号２５２のアミノ酸配列を含む、重鎖ＣＤＲ３、（ｄ）配列番号２５３のアミノ酸配列を含む、軽鎖ＣＤＲ１、（ｅ）配列番号２５４のアミノ酸配列を含む、軽鎖ＣＤＲ２、及び（ｆ）配列番号２５５のアミノ酸配列を含む、軽鎖ＣＤＲ３からなる群から選択される１つ以上（例えば、６つすべて）のＣＤＲを含む。
【0066】
いくつかの実施形態では、抗体可変領域は、配列番号２５６のアミノ酸配列を含む２つの抗体重鎖可変領域、及び配列番号２５７のアミノ酸配列を含む２つの軽鎖可変領域を含む。
【0067】
いくつかの実施形態では、Ｆｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質は、配列番号３、１１、１９、及び８３のうちのいずれか１つのアミノ酸配列を含む第１の重鎖を含む。いくつかの実施形態では、第１のＦｃポリペプチドは、アミノ酸改変Ｌ２３４Ａ及びＬ２３５Ａをさらに含む。いくつかの実施形態では、Ｆｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質は、配列番号４、１２、２０、及び８４のうちのいずれか１つのアミノ酸配列を含む第１の重鎖を含む。いくつかの実施形態では、Ｆｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質は、配列番号２８のアミノ酸配列を含む第２の重鎖を含む。いくつかの実施形態では、Ｆｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質は、配列番号５７のアミノ酸配列を含む２つの軽鎖を含む。
【0068】
いくつかの実施形態では、Ｆｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質は、配列番号３１、３９、４７、及び９１のうちのいずれか１つのアミノ酸配列を含む第１の重鎖を含む。いくつかの実施形態では、第１のＦｃポリペプチドは、アミノ酸改変Ｌ２３４Ａ及びＬ２３５Ａをさらに含む。いくつかの実施形態では、Ｆｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質は、配列番号３２、４０、４８、及び９２のうちのいずれか１つのアミノ酸配列を含む第１の重鎖を含む。いくつかの実施形態では、Ｆｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質は、配列番号５６のアミノ酸配列を含む第２の重鎖を含む。いくつかの実施形態では、Ｆｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質は、配列番号５８のアミノ酸配列を含む２つの軽鎖を含む。
【0069】
いくつかの実施形態では、Ｆｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質は、配列番号２６０、２６８、２７６、及び２８４のうちのいずれか１つのアミノ酸配列を含む第１の重鎖を含む。いくつかの実施形態では、第１のＦｃポリペプチドは、アミノ酸改変Ｌ２３４Ａ及びＬ２３５Ａをさらに含む。いくつかの実施形態では、Ｆｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質は、配列番号２６１、２６９、２７７、及び２８５のうちのいずれか１つのアミノ酸配列を含む第１の重鎖を含む。いくつかの実施形態では、Ｆｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質は、配列番号２９１のアミノ酸配列を含む第２の重鎖を含む。いくつかの実施形態では、Ｆｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質は、配列番号２９３のアミノ酸配列を含む２つの軽鎖を含む。
【0070】
いくつかの実施形態では、改変されたＦｃポリペプチド二量体は、網状赤血球を実質的に減少させない。いくつかの実施形態では、Ｆｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質投与後に減少した網状赤血球の量は、対照投与後に減少した網状赤血球の量より少ない。いくつかの実施形態では、対照は、完全なエフェクター機能を有し、かつ／またはＦｃγＲ結合を低減する変異を含まない対応するＴｆＲ結合ポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質である。
【0071】
他の態様では、本明細書に提供されるのは、（ａ）抗ヒトＨＥＲ２抗体重鎖可変領域、またはその断片と、（ｂ）ＴｆＲ結合部位を作製する改変を含む、改変されたＦｃポリペプチドと、を含む、抗体重鎖である。いくつかの実施形態では、改変されたＦｃポリペプチドは、ＴｆＲに結合した際にＦｃγＲ結合を低減する１つ以上のアミノ酸改変を含む。
【0072】
いくつかの実施形態では、抗体重鎖可変領域は、（ａ）配列番号６９のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％の配列同一性を有するか、または配列番号６９のアミノ酸配列に対して最大２つのアミノ酸置換を有する、重鎖ＣＤＲ１、（ｂ）配列番号７０のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％の配列同一性を有するか、または配列番号７０のアミノ酸配列に対して最大２つのアミノ酸置換を有する、重鎖ＣＤＲ２、及び（ｃ）配列番号７１のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％の配列同一性を有するか、または配列番号７１のアミノ酸配列に対して最大２つのアミノ酸置換を有する、重鎖ＣＤＲ３からなる群から選択される１つ以上のＣＤＲを含む。いくつかの実施形態では、抗体重鎖可変領域は、（ａ）配列番号６９のアミノ酸配列を含む、重鎖ＣＤＲ１、（ｂ）配列番号７０のアミノ酸配列を含む、重鎖ＣＤＲ２、及び（ｃ）配列番号７１のアミノ酸配列を含む、重鎖ＣＤＲ３からなる群から選択される１つ以上のＣＤＲを含む。いくつかの実施形態では、抗体重鎖可変領域は、配列番号５９のアミノ酸配列を含む。
【0073】
いくつかの実施形態では、抗体可変領域は、（ａ）配列番号７５のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％の配列同一性を有するか、または配列番号７５のアミノ酸配列に対して最大２つのアミノ酸置換を有する、重鎖ＣＤＲ１、（ｂ）配列番号７６のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％の配列同一性を有するか、または配列番号７６のアミノ酸配列に対して最大２つのアミノ酸置換を有する、重鎖ＣＤＲ２、及び（ｃ）配列番号７７のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％の配列同一性を有するか、または配列番号７７のアミノ酸配列に対して最大２つのアミノ酸置換を有する、重鎖ＣＤＲ３からなる群から選択される１つ以上のＣＤＲを含む。いくつかの実施形態では、抗体可変領域は、（ａ）配列番号７５のアミノ酸配列を含む、重鎖ＣＤＲ１、（ｂ）配列番号７６のアミノ酸配列を含む、重鎖ＣＤＲ２、及び（ｃ）配列番号７７のアミノ酸配列を含む、重鎖ＣＤＲ３からなる群から選択される１つ以上のＣＤＲを含む。いくつかの実施形態では、抗体重鎖可変領域は、配列番号６１のアミノ酸配列を含む。
【0074】
いくつかの実施形態では、抗体可変領域は、（ａ）配列番号２５０のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％の配列同一性を有するか、または配列番号２５０のアミノ酸配列に対して最大２つのアミノ酸置換を有する、重鎖ＣＤＲ１、（ｂ）配列番号２５１のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％の配列同一性を有するか、または配列番号２５１のアミノ酸配列に対して最大２つのアミノ酸置換を有する、重鎖ＣＤＲ２、及び（ｃ）配列番号２５２のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％の配列同一性を有するか、または配列番号２５２のアミノ酸配列に対して最大２つのアミノ酸置換を有する、重鎖ＣＤＲ３からなる群から選択される１つ以上のＣＤＲを含む。いくつかの実施形態では、抗体可変領域は、（ａ）配列番号２５０のアミノ酸配列を含む、重鎖ＣＤＲ１、（ｂ）配列番号２５１のアミノ酸配列を含む、重鎖ＣＤＲ２、及び（ｃ）配列番号２５２のアミノ酸配列を含む、重鎖ＣＤＲ３からなる群から選択される１つ以上のＣＤＲを含む。いくつかの実施形態では、抗体重鎖可変領域は、配列番号２５６のアミノ酸配列を含む。
【0075】
いくつかの実施形態では、ＴｆＲ結合部位は、改変されたＣＨ３ドメイン内にある。いくつかの実施形態では、改変されたＣＨ３ドメインは、ヒトＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、またはＩｇＧ４ ＣＨ３ドメインに由来する。いくつかの実施形態では、改変されたＣＨ３ドメインは、ＥＵ番号付けに従って、３８０、３８４、３８６、３８７、３８８、３８９、３９０、４１３、４１５、４１６、及び４２１を含むアミノ酸位置のセットにおいて、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、または１１の置換を含む。いくつかの実施形態では、改変されたＣＨ３ドメインは、ＥＵ番号付けに従って、位置３８０にＧｌｕ、Ｌｅｕ、Ｓｅｒ、Ｖａｌ、Ｔｒｐ、Ｔｙｒ、もしくはＧｌｎを、位置３８４にＬｅｕ、Ｔｙｒ、Ｐｈｅ、Ｔｒｐ、Ｍｅｔ、Ｐｒｏ、もしくはＶａｌを、位置３８６にＬｅｕ、Ｔｈｒ、Ｈｉｓ、Ｐｒｏ、Ａｓｎ、Ｖａｌ、もしくはＰｈｅを、位置３８７にＶａｌ、Ｐｒｏ、Ｉｌｅ、もしくは酸性アミノ酸を、位置３８８にＴｒｐを、位置３８９に脂肪族アミノ酸、Ｇｌｙ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、もしくはＡｓｎを、位置３９０にＧｌｙ、Ｈｉｓ、Ｇｌｎ、Ｌｅｕ、Ｌｙｓ、Ｖａｌ、Ｐｈｅ、Ｓｅｒ、Ａｌａ、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、Ａｓｎ、Ａｒｇ、もしくはＴｈｒを、位置４１３に酸性アミノ酸、Ａｌａ、Ｓｅｒ、Ｌｅｕ、Ｔｈｒ、Ｐｒｏ、Ｉｌｅ、もしくはＨｉｓを、位置４１５にＧｌｕ、Ｓｅｒ、Ａｓｐ、Ｇｌｙ、Ｔｈｒ、Ｐｒｏ、Ｇｌｎ、もしくはＡｒｇを、位置４１６にＴｈｒ、Ａｒｇ、Ａｓｎ、もしくは酸性アミノ酸を、及び／または位置４２１に芳香族アミノ酸、Ｈｉｓ、もしくはＬｙｓを含む。
【0076】
いくつかの実施形態では、ＴｆＲに結合した際にＦｃγＲ結合を低減するアミノ酸改変は、ＥＵ番号付けに従って、位置２３４に及び位置２３５にＡｌａを含む。いくつかの実施形態では、改変されたＦｃポリペプチドは、血清半減期を増加させるアミノ酸改変をさらに含む。いくつかの実施形態では、血清半減期を増加させるアミノ酸改変は、ＥＵ番号付けに従って、（ｉ）位置４２８にＬｅｕかつ位置４３４にＳｅｒを、または（ｉｉ）位置４３４にＳｅｒもしくはＡｌａを含む。いくつかの実施形態では、改変されたＦｃポリペプチドは、ＥＵ番号付けに従って、ノブ変異Ｔ３６６Ｗをさらに含む。いくつかの実施形態では、改変されたＦｃポリペプチドは、配列番号６３のアミノ酸配列を含む。
【0077】
他の態様では、本明細書に提供されるのは、（ａ）抗ヒトＨＥＲ２抗体重鎖可変領域、またはその断片と、（ｂ）ＥＵ番号付けに従って、ＴｆＲ結合部位を作製する改変及びノブ変異Ｔ３６６Ｗを含む、改変されたＦｃポリペプチドと、を含む、抗体重鎖である。
【0078】
いくつかの実施形態では、抗体重鎖可変領域は、（ａ）配列番号６９のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％の配列同一性を有するか、または配列番号６９のアミノ酸配列に対して最大２つのアミノ酸置換を有する、重鎖ＣＤＲ１、（ｂ）配列番号７０のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％の配列同一性を有するか、または配列番号７０のアミノ酸配列に対して最大２つのアミノ酸置換を有する、重鎖ＣＤＲ２、及び（ｃ）配列番号７１のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％の配列同一性を有するか、または配列番号７１のアミノ酸配列に対して最大２つのアミノ酸置換を有する、重鎖ＣＤＲ３からなる群から選択される１つ以上のＣＤＲを含む。いくつかの実施形態では、抗体重鎖可変領域は、（ａ）配列番号６９のアミノ酸配列を含む、重鎖ＣＤＲ１、（ｂ）配列番号７０のアミノ酸配列を含む、重鎖ＣＤＲ２、及び（ｃ）配列番号７１のアミノ酸配列を含む、重鎖ＣＤＲ３からなる群から選択される１つ以上のＣＤＲを含む。いくつかの実施形態では、抗体重鎖可変領域は、配列番号５９のアミノ酸配列を含む。
【0079】
いくつかの実施形態では、抗体可変領域は、（ａ）配列番号７５のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％の配列同一性を有するか、または配列番号７５のアミノ酸配列に対して最大２つのアミノ酸置換を有する、重鎖ＣＤＲ１、（ｂ）配列番号７６のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％の配列同一性を有するか、または配列番号７６のアミノ酸配列に対して最大２つのアミノ酸置換を有する、重鎖ＣＤＲ２、及び（ｃ）配列番号７７のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％の配列同一性を有するか、または配列番号７７のアミノ酸配列に対して最大２つのアミノ酸置換を有する、重鎖ＣＤＲ３からなる群から選択される１つ以上のＣＤＲを含む。いくつかの実施形態では、抗体可変領域は、（ａ）配列番号７５のアミノ酸配列を含む、重鎖ＣＤＲ１、（ｂ）配列番号７６のアミノ酸配列を含む、重鎖ＣＤＲ２、及び（ｃ）配列番号７７のアミノ酸配列を含む、重鎖ＣＤＲ３からなる群から選択される１つ以上のＣＤＲを含む。いくつかの実施形態では、抗体重鎖可変領域は、配列番号６１のアミノ酸配列を含む。
【0080】
いくつかの実施形態では、抗体可変領域は、（ａ）配列番号２５０のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％の配列同一性を有するか、または配列番号２５０のアミノ酸配列に対して最大２つのアミノ酸置換を有する、重鎖ＣＤＲ１、（ｂ）配列番号２５１のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％の配列同一性を有するか、または配列番号２５１のアミノ酸配列に対して最大２つのアミノ酸置換を有する、重鎖ＣＤＲ２、及び（ｃ）配列番号２５２のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％の配列同一性を有するか、または配列番号２５２のアミノ酸配列に対して最大２つのアミノ酸置換を有する、重鎖ＣＤＲ３からなる群から選択される１つ以上のＣＤＲを含む。いくつかの実施形態では、抗体可変領域は、（ａ）配列番号２５０のアミノ酸配列を含む、重鎖ＣＤＲ１、（ｂ）配列番号２５１のアミノ酸配列を含む、重鎖ＣＤＲ２、及び（ｃ）配列番号２５２のアミノ酸配列を含む、重鎖ＣＤＲ３からなる群から選択される１つ以上のＣＤＲを含む。いくつかの実施形態では、抗体重鎖可変領域は、配列番号２５６のアミノ酸配列を含む。
【0081】
いくつかの実施形態では、抗体重鎖は、配列番号１、９、１７、及び８１のうちのいずれか１つのアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、抗体重鎖は、配列番号２９、３７、４５、及び８９のうちのいずれか１つのアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、抗体重鎖は、配列番号２５８、２６６、２７４、及び２８２のうちのいずれか１つのアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、改変されたＦｃポリペプチドは、アミノ酸改変Ｌ２３４Ａ及びＬ２３５Ａをさらに含む。いくつかの実施形態では、抗体重鎖は、配列番号２、１０、１８、及び８２のうちのいずれか１つのアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、抗体重鎖は、配列番号３０、３８、４６、及び９０のうちのいずれか１つのアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、抗体重鎖は、配列番号２５９、２６７、２７５、及び２８３のうちのいずれか１つのアミノ酸配列を含む。
【0082】
他の態様では、本明細書に提供されるのは、（ａ）抗ヒトＨＥＲ２抗体重鎖可変領域、またはその断片と、（ｂ）ＥＵ番号付けに従って、ＴｆＲ結合部位を作製する改変、ノブ変異Ｔ３６６Ｗ、及びＭ４２８Ｌを伴うまたは伴わないアミノ酸改変Ｎ４３４Ｓを含む、改変されたＦｃポリペプチドと、を含む、抗体重鎖である。
【0083】
いくつかの実施形態では、抗体重鎖可変領域は、（ａ）配列番号６９のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％の配列同一性を有するか、または配列番号６９のアミノ酸配列に対して最大２つのアミノ酸置換を有する、重鎖ＣＤＲ１、（ｂ）配列番号７０のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％の配列同一性を有するか、または配列番号７０のアミノ酸配列に対して最大２つのアミノ酸置換を有する、重鎖ＣＤＲ２、及び（ｃ）配列番号７１のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％の配列同一性を有するか、または配列番号７１のアミノ酸配列に対して最大２つのアミノ酸置換を有する、重鎖ＣＤＲ３からなる群から選択される１つ以上のＣＤＲを含む。いくつかの実施形態では、抗体重鎖可変領域は、（ａ）配列番号６９のアミノ酸配列を含む、重鎖ＣＤＲ１、（ｂ）配列番号７０のアミノ酸配列を含む、重鎖ＣＤＲ２、及び（ｃ）配列番号７１のアミノ酸配列を含む、重鎖ＣＤＲ３からなる群から選択される１つ以上のＣＤＲを含む。いくつかの実施形態では、抗体重鎖可変領域は、配列番号５９のアミノ酸配列を含む。
【0084】
いくつかの実施形態では、抗体可変領域は、（ａ）配列番号７５のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％の配列同一性を有するか、または配列番号７５のアミノ酸配列に対して最大２つのアミノ酸置換を有する、重鎖ＣＤＲ１、（ｂ）配列番号７６のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％の配列同一性を有するか、または配列番号７６のアミノ酸配列に対して最大２つのアミノ酸置換を有する、重鎖ＣＤＲ２、及び（ｃ）配列番号７７のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％の配列同一性を有するか、または配列番号７７のアミノ酸配列に対して最大２つのアミノ酸置換を有する、重鎖ＣＤＲ３からなる群から選択される１つ以上のＣＤＲを含む。いくつかの実施形態では、抗体可変領域は、（ａ）配列番号７５のアミノ酸配列を含む、重鎖ＣＤＲ１、（ｂ）配列番号７６のアミノ酸配列を含む、重鎖ＣＤＲ２、及び（ｃ）配列番号７７のアミノ酸配列を含む、重鎖ＣＤＲ３からなる群から選択される１つ以上のＣＤＲを含む。いくつかの実施形態では、抗体重鎖可変領域は、配列番号６１のアミノ酸配列を含む。
【0085】
いくつかの実施形態では、抗体可変領域は、（ａ）配列番号２５０のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％の配列同一性を有するか、または配列番号２５０のアミノ酸配列に対して最大２つのアミノ酸置換を有する、重鎖ＣＤＲ１、（ｂ）配列番号２５１のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％の配列同一性を有するか、または配列番号２５１のアミノ酸配列に対して最大２つのアミノ酸置換を有する、重鎖ＣＤＲ２、及び（ｃ）配列番号２５２のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％の配列同一性を有するか、または配列番号２５２のアミノ酸配列に対して最大２つのアミノ酸置換を有する、重鎖ＣＤＲ３からなる群から選択される１つ以上のＣＤＲを含む。いくつかの実施形態では、抗体可変領域は、（ａ）配列番号２５０のアミノ酸配列を含む、重鎖ＣＤＲ１、（ｂ）配列番号２５１のアミノ酸配列を含む、重鎖ＣＤＲ２、及び（ｃ）配列番号２５２のアミノ酸配列を含む、重鎖ＣＤＲ３からなる群から選択される１つ以上のＣＤＲを含む。いくつかの実施形態では、抗体重鎖可変領域は、配列番号２５６のアミノ酸配列を含む。
【0086】
いくつかの実施形態では、抗体重鎖は、配列番号３、１１、１９、及び８３のうちのいずれか１つのアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、抗体重鎖は、配列番号３１、３９、４７、及び９１のうちのいずれか１つのアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、抗体重鎖は、配列番号２６０、２６８、２７６、及び２８４のうちのいずれか１つのアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、改変されたＦｃポリペプチドは、アミノ酸改変Ｌ２３４Ａ及びＬ２３５Ａをさらに含む。いくつかの実施形態では、抗体重鎖は、配列番号４、１２、２０、及び８４のうちのいずれか１つのアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、抗体重鎖は、配列番号３２、４０、４８、及び９２のうちのいずれか１つのアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、抗体重鎖は、配列番号２６１、２６９、２７７、及び２８５のうちのいずれか１つのアミノ酸配列を含む。
【0087】
他の態様では、本明細書に提供されるのは、本明細書に記載されるＦｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質と、薬学的に許容可能な担体と、を含む、薬学的組成物である。
【0088】
他の態様では、本明細書に提供されるのは、ヒトＨＥＲ２に結合することができる抗体可変領域、またはその抗原結合断片の、内皮を横切るトランスサイトーシスの方法であり、方法は、本明細書に記載されるＦｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質を含む組成物と内皮を接触させることを含む。いくつかの実施形態では、内皮は、ＢＢＢである。
【0089】
他の態様では、本明細書に提供されるのは、対象におけるがんを治療するための方法であり、方法は、本明細書に記載されるＦｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質を含む治療上有効な量の組成物を対象に投与することを含む。いくつかの実施形態では、がんは、ＨＥＲ２陽性癌である。いくつかの実施形態では、ＨＥＲ２陽性癌は、ＨＥＲ２陽性乳癌である。いくつかの実施形態では、ＨＥＲ２陽性癌は、ＨＥＲ２陽性胃腺癌及び／またはＨＥＲ２陽性食道胃接合部腺癌である。ＨＥＲ２陽性癌は、転移性癌である。
【0090】
他の態様では、本明細書に提供されるのは、対象におけるＨＥＲ２陽性癌の脳転移を治療するための方法であり、方法は、本明細書に記載されるＦｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質を含む治療上有効な量の組成物を対象に投与することを含む。いくつかの実施形態では、ＨＥＲ２陽性癌は、ＨＥＲ２陽性乳癌である。いくつかの実施形態では、ＨＥＲ２陽性癌は、ＨＥＲ２陽性胃腺癌及び／またはＨＥＲ２陽性食道胃接合部腺癌である。
【0091】
いくつかの実施形態では、異なるＦｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質の組み合わせ（例えば、ＨＥＲ２のサブドメインＩＶ及びＩＩに結合するＦｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質の組み合わせ）が、投与される。いくつかの実施形態では、第１のＦｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質及び第２のＦｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質は、対象に投与され、第１のＦｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質の抗体可変領域は、配列番号５９のアミノ酸配列を含む２つの抗体重鎖可変領域と、配列番号６０のアミノ酸配列を含む２つの軽鎖可変領域と、を含み（すなわち、抗ＨＥＲ２サブドメインＩＶ Ｆｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質）、第２のＦｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質の抗体可変領域は、配列番号６１のアミノ酸配列を含む２つの抗体重鎖可変領域と、配列番号６２のアミノ酸配列を含む２つの軽鎖可変領域と、を含む（すなわち、抗ＨＥＲ２サブドメインＩＩ Ｆｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質）。いくつかの実施形態では、抗ＨＥＲ２サブドメインＩＶ Ｆｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質は、単独で、または抗ＨＥＲ２サブドメインＩＩ Ｆｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質と組み合わせて投与され得る。いくつかの実施形態では、抗ＨＥＲ２サブドメインＩＩ Ｆｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質は、単独で、または抗ＨＥＲサブドメインＩＶ Ｆｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質と組み合わせて投与され得る。ある特定の実施形態では、抗ＨＥＲ２サブドメインＩＶ Ｆｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質は、単独で投与され得る。ある特定の実施形態では、抗ＨＥＲ２サブドメインＩＩ Ｆｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質は、単独で投与され得る。
【0092】
いくつかの実施形態では、異なるＦｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質の組み合わせ（例えば、ＨＥＲ２のサブドメインＩＩ及びＩに結合するＦｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質の組み合わせ）が、投与される。いくつかの実施形態では、第１のＦｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質及び第２のＦｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質は、対象に投与され、第１のＦｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質の抗体可変領域は、配列番号６１のアミノ酸配列を含む２つの抗体重鎖可変領域と、配列番号６２のアミノ酸配列を含む２つの軽鎖可変領域と、を含み（すなわち、抗ＨＥＲ２サブドメインＩＩ Ｆｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質）、第２のＦｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質の抗体可変領域は、配列番号２５６のアミノ酸配列を含む２つの抗体重鎖可変領域と、配列番号２５７のアミノ酸配列を含む２つの軽鎖可変領域と、を含む（すなわち、抗ＨＥＲ２サブドメインＩ Ｆｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質）。いくつかの実施形態では、抗ＨＥＲ２サブドメインＩＩ Ｆｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質は、単独で、または抗ＨＥＲ２サブドメインＩ Ｆｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質と組み合わせて投与され得る。いくつかの実施形態では、抗ＨＥＲ２サブドメインＩ Ｆｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質は、単独で、または抗ＨＥＲサブドメインＩＩ Ｆｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質と組み合わせて投与され得る。ある特定の実施形態では、抗ＨＥＲ２サブドメインＩＩ Ｆｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質は、単独で投与され得る。ある特定の実施形態では、抗ＨＥＲ２サブドメインＩ Ｆｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質は、単独で投与され得る。
【0093】
いくつかの実施形態では、異なるＦｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質の組み合わせ（例えば、ＨＥＲ２のサブドメインＩＶ及びＩに結合するＦｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質の組み合わせ）が、投与される。いくつかの実施形態では、第１のＦｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質及び第２のＦｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質は、対象に投与され、第１のＦｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質の抗体可変領域は、配列番号５９のアミノ酸配列を含む２つの抗体重鎖可変領域と、配列番号６０のアミノ酸配列を含む２つの軽鎖可変領域と、を含み（すなわち、抗ＨＥＲ２サブドメインＩＶ Ｆｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質）、第２のＦｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質の抗体可変領域は、配列番号２５６のアミノ酸配列を含む２つの抗体重鎖可変領域と、配列番号２５７のアミノ酸配列を含む２つの軽鎖可変領域と、を含む（すなわち、抗ＨＥＲ２サブドメインＩ Ｆｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質）。いくつかの実施形態では、抗ＨＥＲ２サブドメインＩＶ Ｆｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質は、単独で、または抗ＨＥＲ２サブドメインＩ Ｆｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質と組み合わせて投与され得る。いくつかの実施形態では、抗ＨＥＲ２サブドメインＩ Ｆｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質は、単独で、または抗ＨＥＲサブドメインＩＶ Ｆｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質と組み合わせて投与され得る。ある特定の実施形態では、抗ＨＥＲ２サブドメインＩＶ Ｆｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質は、単独で投与され得る。ある特定の実施形態では、抗ＨＥＲ２サブドメインＩ Ｆｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質は、単独で投与され得る。
【0094】
いくつかの実施形態では、Ｆｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質を含む組成物は、ＨＥＲ２活性をアンタゴナイズする。いくつかの実施形態では、対象は、転移性疾患のための抗ＨＥＲ２療法及び／または化学療法で以前に治療されたことがない。
【0095】
さらに別の態様では、本開示は、対象においてがんを治療するか、またはがんの脳転移を治療するための方法を特徴とし、方法は、（ａ）ヒトＨＥＲ２のサブドメインＩまたはＩＩ、及び（ｂ）トランスフェリン受容体（ＴｆＲ）に結合する治療上有効な量の抗ＨＥＲ２構築物を対象に投与することを含み、抗ＨＥＲ２構築物は、単独で、がんを治療するのに治療上有効である。
【0096】
この態様のいくつかの実施形態では、抗ＨＥＲ２構築物は、ヒトＨＥＲ２のサブドメインＩまたはＩＩに結合する抗体可変領域を含む。抗ＨＥＲ２構築物は、ＴｆＲ結合部位を作製する改変を含む第１のＦｃポリペプチドを含む改変されたＦｃポリペプチド二量体を含むことができる。例えば、抗ＨＥＲ２構築物は、Ｆｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質である。
【0097】
この態様の他の実施形態では、抗ＨＥＲ２構築物は、ＴｆＲに結合する抗体可変領域を含む。例えば、抗ＨＥＲ２構築物は、ヒトＨＥＲ２のサブドメインＩまたはＩＩに結合する抗体可変領域と、ＴｆＲに結合する抗体可変領域と、を含む、二重特異性構築物であり得る。
【0098】
いくつかの実施形態では、抗ＨＥＲ２構築物は、単剤療法として対象に投与される。いくつかの実施形態では、抗ＨＥＲ２構築物は、化学療法または放射線療法と組み合わせて投与される。
【0099】
いくつかの実施形態では、抗ＨＥＲ２構築物は、特異的に、同じ細胞上のＨＥＲ２及びＴｆＲに結合する。
【0100】
別の態様では、本開示は、対象においてがんを治療するか、またはがんの脳転移を治療するための方法を特徴とし、方法は、治療上有効な量の、
（ａ）ヒトＨＥＲ２のサブドメインＩＩに結合する、第１の抗ＨＥＲ２構築物、及び
（ｂ）ヒトＨＥＲ２のサブドメインＩＶに結合する、第２の抗ＨＥＲ２構築物、
または
（ａ）ヒトＨＥＲ２のサブドメインＩに結合する、第１の抗ＨＥＲ２構築物、及び
（ｂ）ヒトＨＥＲ２のサブドメインＩＶに結合する、第２の抗ＨＥＲ２構築物、
または
（ａ）ヒトＨＥＲ２のサブドメインＩに結合する、第１の抗ＨＥＲ２構築物、及び
（ｂ）ヒトＨＥＲ２のサブドメインＩＩに結合する、第２の抗ＨＥＲ２構築物
を対象に投与することを含み、
第１及び／または第２の抗ＨＥＲ２構築物も、ＴｆＲに結合する。
（ａ）ヒトＨＥＲ２のサブドメインＩＩに結合する、第１の抗ＨＥＲ２構築物、及び
（ｂ）ヒトＨＥＲ２のサブドメインＩＶに結合する、第２の抗ＨＥＲ２構築物、
または
（ａ）ヒトＨＥＲ２のサブドメインＩに結合する、第１の抗ＨＥＲ２構築物、及び
（ｂ）ヒトＨＥＲ２のサブドメインＩＶに結合する、第２の抗ＨＥＲ２構築物、
または
（ａ）ヒトＨＥＲ２のサブドメインＩに結合する、第１の抗ＨＥＲ２構築物、及び
（ｂ）ヒトＨＥＲ２のサブドメインＩＩに結合する、第２の抗ＨＥＲ２構築物
を対象に投与することを含み、
第１及び／または第２の抗ＨＥＲ２構築物も、ＴｆＲに結合する。
【0101】
この態様のいくつかの実施形態では、第２の抗ＨＥＲ２構築物でなく、第１の抗ＨＥＲ２構築物は、ＴｆＲに結合する。第１の抗ＨＥＲ２構築物は、特異的に、同じ細胞上のＴｆＲ及びＨＥＲ２に結合できる。
【0102】
いくつかの実施形態では、第１の抗ＨＥＲ２構築物でなく、第２の抗ＨＥＲ２構築物は、ＴｆＲに結合する。第２の抗ＨＥＲ２構築物は、特異的に、同じ細胞上のＴｆＲ及びＨＥＲ２に結合できる。
【0103】
この態様のいくつかの実施形態では、第１及び／または第２の抗ＨＥＲ２構築物は、ヒトＨＥＲ２のサブドメインＩ、ＩＩ、またはＩＶに結合する抗体可変領域と、ＴｆＲ結合部位を作製する改変を含む第１のＦｃポリペプチドを含む改変されたＦｃポリペプチド二量体と、を含む。ある特定の実施形態では、第１の抗ＨＥＲ２構築物は、Ｆｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質である。ある特定の実施形態では、第２の抗ＨＥＲ２構築物は、Ｆｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質である。ある特定の実施形態では、第１及び第２の抗ＨＥＲ２構築物は、Ｆｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質である。
【0104】
いくつかの実施形態では、Ｆｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質は、ＨＥＲ２のサブドメインＩＩに結合する２つの重鎖可変領域及び２つの軽鎖可変領域を含み、２つの重鎖可変領域の各々は、重鎖ＣＤＲ１（ＣＤＲ－Ｈ１）、ＣＤＲ Ｈ２、及びＣＤＲ Ｈ３を含み、２つの軽鎖可変領域の各々は、軽鎖ＣＤＲ１（ＣＤＲ－Ｌ１）、ＣＤＲ Ｌ２、及びＣＤＲ Ｌ３を含み、
（１）ＣＤＲ－Ｈ１は、配列番号７５のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％の配列同一性を有するか、または配列番号７５のアミノ酸配列に対して最大２つのアミノ酸置換を有する配列を含み、
（２）ＣＤＲ－Ｈ２は、配列番号７６のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％の配列同一性を有するか、または配列番号７６のアミノ酸配列に対して最大２つのアミノ酸置換を有する配列を含み、
（３）ＣＤＲ－Ｈ３は、配列番号７７のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％の配列同一性を有するか、または配列番号７７のアミノ酸配列に対して最大２つのアミノ酸置換を有する配列を含み、
（４）ＣＤＲ－Ｌ１は、配列番号７８のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％の配列同一性を有するか、または配列番号７８のアミノ酸配列に対して最大２つのアミノ酸置換を有する配列を含み、
（５）ＣＤＲ－Ｌ２は、配列番号７９のアミノ酸配列に対して最大２つのアミノ酸置換を有する配列を含み、
（６）ＣＤＲ－Ｌ３は、配列番号８０のアミノ酸配列に対して最大２つのアミノ酸置換を有する配列を含む。
（１）ＣＤＲ－Ｈ１は、配列番号７５のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％の配列同一性を有するか、または配列番号７５のアミノ酸配列に対して最大２つのアミノ酸置換を有する配列を含み、
（２）ＣＤＲ－Ｈ２は、配列番号７６のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％の配列同一性を有するか、または配列番号７６のアミノ酸配列に対して最大２つのアミノ酸置換を有する配列を含み、
（３）ＣＤＲ－Ｈ３は、配列番号７７のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％の配列同一性を有するか、または配列番号７７のアミノ酸配列に対して最大２つのアミノ酸置換を有する配列を含み、
（４）ＣＤＲ－Ｌ１は、配列番号７８のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％の配列同一性を有するか、または配列番号７８のアミノ酸配列に対して最大２つのアミノ酸置換を有する配列を含み、
（５）ＣＤＲ－Ｌ２は、配列番号７９のアミノ酸配列に対して最大２つのアミノ酸置換を有する配列を含み、
（６）ＣＤＲ－Ｌ３は、配列番号８０のアミノ酸配列に対して最大２つのアミノ酸置換を有する配列を含む。
【0105】
ＨＥＲ２のサブドメインＩＩに結合するＦｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質のいくつかの実施形態では、２つの重鎖可変領域の各々は、配列番号６１のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％配列同一性を有する配列を含み、２つの軽鎖可変領域の各々は、配列番号６２のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％配列同一性を有する配列を含む。
【0106】
いくつかの実施形態では、Ｆｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質は、ＨＥＲ２のサブドメインＩに結合する２つの重鎖可変領域及び２つの軽鎖可変領域を含み、２つの重鎖可変領域の各々は、重鎖ＣＤＲ１（ＣＤＲ－Ｈ１）、ＣＤＲ Ｈ２、及びＣＤＲ Ｈ３を含み、２つの軽鎖可変領域の各々は、軽鎖ＣＤＲ１（ＣＤＲ－Ｌ１）、ＣＤＲ Ｌ２、及びＣＤＲ Ｌ３を含み、
（１）ＣＤＲ－Ｈ１は、配列番号２５０のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％の配列同一性を有するか、または配列番号２５０のアミノ酸配列に対して最大２つのアミノ酸置換を有する配列を含み、
（２）ＣＤＲ－Ｈ２は、配列番号２５１のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％の配列同一性を有するか、または配列番号２５１のアミノ酸配列に対して最大２つのアミノ酸置換を有する配列を含み、
（３）ＣＤＲ－Ｈ３は、配列番号２５２のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％の配列同一性を有するか、または配列番号２５２のアミノ酸配列に対して最大２つのアミノ酸置換を有する配列を含み、
（４）ＣＤＲ－Ｌ１は、配列番号２５３のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％の配列同一性を有するか、または配列番号２５３のアミノ酸配列に対して最大２つのアミノ酸置換を有する配列を含み、
（５）ＣＤＲ－Ｌ２は、配列番号２５４のアミノ酸配列に対して最大２つのアミノ酸置換を有する配列を含み、
（６）ＣＤＲ－Ｌ３は、配列番号２５５のアミノ酸配列に対して最大２つのアミノ酸置換を有する配列を含む。
（１）ＣＤＲ－Ｈ１は、配列番号２５０のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％の配列同一性を有するか、または配列番号２５０のアミノ酸配列に対して最大２つのアミノ酸置換を有する配列を含み、
（２）ＣＤＲ－Ｈ２は、配列番号２５１のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％の配列同一性を有するか、または配列番号２５１のアミノ酸配列に対して最大２つのアミノ酸置換を有する配列を含み、
（３）ＣＤＲ－Ｈ３は、配列番号２５２のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％の配列同一性を有するか、または配列番号２５２のアミノ酸配列に対して最大２つのアミノ酸置換を有する配列を含み、
（４）ＣＤＲ－Ｌ１は、配列番号２５３のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％の配列同一性を有するか、または配列番号２５３のアミノ酸配列に対して最大２つのアミノ酸置換を有する配列を含み、
（５）ＣＤＲ－Ｌ２は、配列番号２５４のアミノ酸配列に対して最大２つのアミノ酸置換を有する配列を含み、
（６）ＣＤＲ－Ｌ３は、配列番号２５５のアミノ酸配列に対して最大２つのアミノ酸置換を有する配列を含む。
【0107】
ＨＥＲ２のサブドメインＩに結合するＦｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質のいくつかの実施形態では、２つの重鎖可変領域の各々は、配列番号２５６のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％配列同一性を有する配列を含み、２つの軽鎖可変領域の各々は、配列番号２５７のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％配列同一性を有する配列を含む。
【0108】
いくつかの実施形態では、Ｆｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質は、ＨＥＲ２のサブドメインＩＶに結合する２つの重鎖可変領域及び２つの軽鎖可変領域を含み、
２つの重鎖可変領域の各々は、重鎖ＣＤＲ１（ＣＤＲ－Ｈ１）、ＣＤＲ Ｈ２、及びＣＤＲ Ｈ３を含み、２つの軽鎖可変領域の各々は、軽鎖ＣＤＲ１（ＣＤＲ－Ｌ１）、ＣＤＲ Ｌ２、及びＣＤＲ Ｌ３を含み、
（１）ＣＤＲ－Ｈ１は、配列番号６９のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％の配列同一性を有するか、または配列番号６９のアミノ酸配列に対して最大２つのアミノ酸置換を有する配列を含み、
（２）ＣＤＲ－Ｈ２は、配列番号７０のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％の配列同一性を有するか、または配列番号７０のアミノ酸配列に対して最大２つのアミノ酸置換を有する配列を含み、
（３）ＣＤＲ－Ｈ３は、配列番号７１のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％の配列同一性を有するか、または配列番号７１のアミノ酸配列に対して最大２つのアミノ酸置換を有する配列を含み、
（４）ＣＤＲ－Ｌ１は、配列番号７２のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％の配列同一性を有するか、または配列番号７２のアミノ酸配列に対して最大２つのアミノ酸置換を有する配列を含み、
（５）ＣＤＲ－Ｌ２は、配列番号７３のアミノ酸配列に対して最大２つのアミノ酸置換を有する配列を含み、
（６）ＣＤＲ－Ｌ３は、配列番号７４のアミノ酸配列に対して最大２つのアミノ酸置換を有する配列を含む。
２つの重鎖可変領域の各々は、重鎖ＣＤＲ１（ＣＤＲ－Ｈ１）、ＣＤＲ Ｈ２、及びＣＤＲ Ｈ３を含み、２つの軽鎖可変領域の各々は、軽鎖ＣＤＲ１（ＣＤＲ－Ｌ１）、ＣＤＲ Ｌ２、及びＣＤＲ Ｌ３を含み、
（１）ＣＤＲ－Ｈ１は、配列番号６９のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％の配列同一性を有するか、または配列番号６９のアミノ酸配列に対して最大２つのアミノ酸置換を有する配列を含み、
（２）ＣＤＲ－Ｈ２は、配列番号７０のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％の配列同一性を有するか、または配列番号７０のアミノ酸配列に対して最大２つのアミノ酸置換を有する配列を含み、
（３）ＣＤＲ－Ｈ３は、配列番号７１のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％の配列同一性を有するか、または配列番号７１のアミノ酸配列に対して最大２つのアミノ酸置換を有する配列を含み、
（４）ＣＤＲ－Ｌ１は、配列番号７２のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％の配列同一性を有するか、または配列番号７２のアミノ酸配列に対して最大２つのアミノ酸置換を有する配列を含み、
（５）ＣＤＲ－Ｌ２は、配列番号７３のアミノ酸配列に対して最大２つのアミノ酸置換を有する配列を含み、
（６）ＣＤＲ－Ｌ３は、配列番号７４のアミノ酸配列に対して最大２つのアミノ酸置換を有する配列を含む。
【0109】
ＨＥＲ２のサブドメインＩＶに結合するＦｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質のいくつかの実施形態では、２つの重鎖可変領域の各々は、配列番号５９のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％配列同一性を有する配列を含み、２つの軽鎖可変領域の各々は、配列番号６０のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％配列同一性を有する配列を含む。
【0110】
この態様のいくつかの実施形態では、Ｆｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質のＦｃポリペプチドにおけるＴｆＲ結合部位は、改変されたＣＨ３ドメインを含む。改変されたＣＨ３ドメインは、ヒトＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、またはＩｇＧ４ ＣＨ３ドメインに由来し得る。改変されたＣＨ３ドメインは、ＥＵ番号付けに従って、３８０、３８４、３８６、３８７、３８８、３８９、３９０、４１３、４１５、４１６、及び４２１を含むアミノ酸位置のセットにおいて、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、または１１の置換を含むことができる。
【0111】
いくつかの実施形態では、改変されたＣＨ３ドメインは、ＥＵ番号付けに従って、位置３８０にＧｌｕ、Ｌｅｕ、Ｓｅｒ、Ｖａｌ、Ｔｒｐ、Ｔｙｒ、もしくはＧｌｎを、位置３８４にＬｅｕ、Ｔｙｒ、Ｐｈｅ、Ｔｒｐ、Ｍｅｔ、Ｐｒｏ、もしくはＶａｌを、位置３８６にＬｅｕ、Ｔｈｒ、Ｈｉｓ、Ｐｒｏ、Ａｓｎ、Ｖａｌ、もしくはＰｈｅを、位置３８７にＶａｌ、Ｐｒｏ、Ｉｌｅ、もしくは酸性アミノ酸を、位置３８８にＴｒｐを、位置３８９に脂肪族アミノ酸、Ｇｌｙ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、もしくはＡｓｎを、位置３９０にＧｌｙ、Ｈｉｓ、Ｇｌｎ、Ｌｅｕ、Ｌｙｓ、Ｖａｌ、Ｐｈｅ、Ｓｅｒ、Ａｌａ、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、Ａｓｎ、Ａｒｇ、もしくはＴｈｒを、位置４１３に酸性アミノ酸、Ａｌａ、Ｓｅｒ、Ｌｅｕ、Ｔｈｒ、Ｐｒｏ、Ｉｌｅ、もしくはＨｉｓを、位置４１５にＧｌｕ、Ｓｅｒ、Ａｓｐ、Ｇｌｙ、Ｔｈｒ、Ｐｒｏ、Ｇｌｎ、もしくはＡｒｇを、位置４１６にＴｈｒ、Ａｒｇ、Ａｓｎ、もしくは酸性アミノ酸を、及び／または位置４２１に芳香族アミノ酸、Ｈｉｓ、もしくはＬｙｓを含む。
【0112】
本開示のこの態様のいくつかの実施形態では、抗ＨＥＲ２構築物は、ＴｆＲのアピカルドメインに結合する。いくつかの実施形態では、改変されたＦｃポリペプチド二量体は、ＴｆＲに結合した際にＦｃγＲ結合を低減するアミノ酸改変を含む、第１のＦｃポリペプチドを含む。ある特定の実施形態では、アミノ酸改変は、ＥＵ番号付けに従って、位置２３４に及び位置２３５にＡｌａを含む。いくつかの実施形態では、Ｆｃポリペプチド二量体に存在する一方または両方のＦｃポリペプチドは、血清半減期を増加させるアミノ酸改変を含む。ある特定の実施形態では、血清半減期を増加させるアミノ酸改変は、ＥＵ番号付けに従って、（ｉ）位置４２８にＬｅｕかつ位置４３４にＳｅｒを、または（ｉｉ）位置４３４にＳｅｒもしくはＡｌａを含む。
【0113】
本開示のこの態様のいくつかの実施形態では、ＥＵ番号付けに従って、第１のＦｃポリペプチドは、ノブ変異Ｔ３６６Ｗをさらに含み、Ｆｃポリペプチド二量体における第２のＦｃポリペプチドは、ホール変異Ｔ３６６Ｓ、Ｌ３６８Ａ、及びＹ４０７Ｖを含む。例えば、いくつかの実施形態では、第１のＦｃポリペプチドは、配列番号６３のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、第２のＦｃポリペプチドは、配列番号６７及び６８のうちのいずれか１つのアミノ酸配列を含む。
【0114】
いくつかの実施形態では、ヒトＨＥＲ２のサブドメインＩＩに結合するＦｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質は、
（ａ）配列番号３８の配列を有する第１の重鎖、配列番号５５の配列を有する第２の重鎖、
または
（ｂ）配列番号４６の配列を有する第１の重鎖、配列番号５５の配列を有する第２の重鎖、
または
（ｃ）配列番号３０の配列を有する第１の重鎖、配列番号５５の配列を有する第２の重鎖
を含む。
（ａ）配列番号３８の配列を有する第１の重鎖、配列番号５５の配列を有する第２の重鎖、
または
（ｂ）配列番号４６の配列を有する第１の重鎖、配列番号５５の配列を有する第２の重鎖、
または
（ｃ）配列番号３０の配列を有する第１の重鎖、配列番号５５の配列を有する第２の重鎖
を含む。
【0115】
いくつかの実施形態では、ヒトＨＥＲ２のサブドメインＩに結合するＦｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質は、
（ａ）配列番号２６７の配列を有する第１の重鎖、配列番号２９０の配列を有する第２の重鎖、
または
（ｂ）配列番号２７５の配列を有する第１の重鎖、配列番号２９０の配列を有する第２の重鎖、
または
（ｃ）配列番号２５９の配列を有する第１の重鎖、配列番号２９０の配列を有する第２の重鎖
を含む。
（ａ）配列番号２６７の配列を有する第１の重鎖、配列番号２９０の配列を有する第２の重鎖、
または
（ｂ）配列番号２７５の配列を有する第１の重鎖、配列番号２９０の配列を有する第２の重鎖、
または
（ｃ）配列番号２５９の配列を有する第１の重鎖、配列番号２９０の配列を有する第２の重鎖
を含む。
【0116】
いくつかの実施形態では、ヒトＨＥＲ２のサブドメインＩＶに結合するＦｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質は、
（ａ）配列番号１０の配列を有する第１の重鎖、配列番号２７の配列を有する第２の重鎖、
または
（ｂ）配列番号１８の配列を有する第１の重鎖、配列番号２７の配列を有する第２の重鎖、
または
（ｃ）配列番号２の配列を有する第１の重鎖、配列番号２７の配列を有する第２の重鎖
を含む。
（ａ）配列番号１０の配列を有する第１の重鎖、配列番号２７の配列を有する第２の重鎖、
または
（ｂ）配列番号１８の配列を有する第１の重鎖、配列番号２７の配列を有する第２の重鎖、
または
（ｃ）配列番号２の配列を有する第１の重鎖、配列番号２７の配列を有する第２の重鎖
を含む。
【0117】
この態様の他の実施形態では、第１及び／または第２の抗ＨＥＲ２構築物は、ＴｆＲに結合する抗体可変領域を含む。例えば、第１の抗ＨＥＲ２構築物は、ヒトＨＥＲ２に結合する抗体可変領域と、ＴｆＲに結合する抗体可変領域と、を含む、二重特異性構築物であり得る。第２の抗ＨＥＲ２構築物は、ヒトＨＥＲ２に結合する抗体可変領域と、ＴｆＲに結合する抗体可変領域と、を含む、二重特異性構築物であり得る。第１及び第２の抗ＨＥＲ２構築物の両方は、ヒトＨＥＲ２に結合する抗体可変領域と、ＴｆＲに結合する抗体可変領域と、を含む、二重特異性構築物であり得る。
【0118】
本開示のこの態様のいくつかの実施形態では、がんは、ＨＥＲ２陽性乳癌である。ＨＥＲ２陽性癌は、ＨＥＲ２陽性胃腺癌及び／またはＨＥＲ２陽性食道胃接合部腺癌であり得る。
【0119】
別の態様では、本開示は、（ａ）ヒトＨＥＲ２のサブドメインＩ、ＩＩ、またはＩＶ、及び（ｂ）トランスフェリン受容体（ＴｆＲ）に結合する抗ＨＥＲ２構築物と細胞を接触させることによって、細胞の表面上のＴｆＲ発現レベルを低減する方法を特徴とし、抗ＨＥＲ２構築物は、単独で、細胞の細胞表面上のＴｆＲ発現レベルを低減するのに有効であり、抗ＨＥＲ２構築物は、同じ細胞上のＴｆＲ及びＨＥＲ２の両方に結合する。この態様では、抗ＨＥＲ２構築物は、Ｆｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質（ＴｆＲ結合部位を作製する改変を含む第１のＦｃポリペプチドを含むヒトＨＥＲ２及び改変されたＦｃポリペプチド二量体に結合することができる抗体可変領域を含む）または抗ＨＥＲ２二重特異性構築物（ヒトＨＥＲ２に結合することができる抗体可変領域及びＴｆＲに結合する抗体可変領域を含む）などの、本明細書に記載される構築物のうちのいずれかであり得る。
【0120】
さらに別の態様では、本開示は、（ａ）ヒトＨＥＲ２のサブドメインＩ、ＩＩ、またはＩＶ、及び（ｂ）トランスフェリン受容体（ＴｆＲ）に結合する抗ＨＥＲ２構築物と細胞を接触させることを含む、細胞上に発現するＴｆＲ及びヒトＨＥＲ２（例えば、同じ細胞上に発現したＴｆＲ及びヒトＨＥＲ２）に構築物を結合させる方法を特徴とし、抗ＨＥＲ２構築物は、細胞が抗ＨＥＲ２構築物と接触している際に、細胞の細胞表面上のＴｆＲ発現レベルを低減する。この態様では、ＴｆＲ及びヒトＨＥＲ２に結合する構築物は、Ｆｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質（ＴｆＲ結合部位を作製する改変を含む第１のＦｃポリペプチドを含むヒトＨＥＲ２及び改変されたＦｃポリペプチド二量体に結合することができる抗体可変領域を含む）または抗ＨＥＲ２二重特異性構築物（ヒトＨＥＲ２に結合することができる抗体可変領域及びＴｆＲに結合する抗体可変領域を含む）などの、本明細書に記載される構築物のうちのいずれかであり得る。
【0121】
いくつかの実施形態では、抗ＨＥＲ２構築物は、細胞が融合タンパク質と接触している際に、細胞の細胞表面上のＴｆＲ発現レベルを、少なくとも１０％（例えば、少なくとも１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、または５０％）低減する。
【0122】
いくつかの実施形態では、抗ＨＥＲ２構築物は、ヒトＨＥＲ２のサブドメインＩ、ＩＩ、またはＩＶに結合する抗体可変領域を含む。ある特定の実施形態では、抗ＨＥＲ２構築物は、ヒトＨＥＲ２のサブドメインＩ、ＩＩ、またはＩＶに結合する抗体可変領域と、ＴｆＲ結合部位を作製する改変を含む第１のＦｃポリペプチドを含む改変されたＦｃポリペプチド二量体と、を含むことができる。例えば、抗ＨＥＲ２構築物は、Ｆｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質であり得る。さらに他の実施形態では、抗ＨＥＲ２構築物は、ヒトＨＥＲ２に結合する抗体可変領域と、ＴｆＲに結合する抗体可変領域と、を含む、二重特異性構築物であり得る。
【0123】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の態様のいずれかにおいて、細胞は、がん細胞（例えば、転移性癌細胞）である。ある特定の実施形態では、がん細胞は、ＨＥＲ２及びＴｆＲの両方を発現する。いくつかの実施形態では、細胞は、乳癌細胞（例えば、ＨＥＲ２陽性癌細胞）であり得る。本明細書に記載の態様のいずれかのいくつかの実施形態では、細胞は、ヒト細胞（例えば、ヒトがん細胞）などの、哺乳動物細胞である。
【0124】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の態様のいずれかにおいて、細胞は、ヒトなどの哺乳動物にある。いくつかの実施形態では、ヒトは、ＨＥＲ２陽性癌を有するか、またはＨＥＲ２陽性癌と診断されている。ある特定の実施形態では、ＨＥＲ２陽性癌は、転移性癌である。特定の実施形態では、ＨＥＲ２陽性の転移性癌は、脳に転移している。
[本発明1001]
（ａ）ヒト上皮成長因子受容体2（ＨＥＲ2）に結合することができる抗体可変領域、またはその抗原結合断片と、
（ｂ）ＴｆＲ結合部位を作製する改変を含む第1のＦｃポリペプチドを含む、改変されたＦｃポリペプチド二量体と
を含む、Ｆｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質。
[本発明1002]
前記抗体可変領域が、Ｆａｂドメインの一部を形成する、本発明1001のＦｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質。
[本発明1003]
前記抗体可変領域が、ヒトＨＥＲ2のサブドメインＩＶ、ＩＩ、またはＩに結合する、本発明1001または1002のＦｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質。
[本発明1004]
前記抗体可変領域が、ヒトＨＥＲ2のサブドメインＩＶに結合する、本発明1003のＦｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質。
[本発明1005]
前記抗体可変領域が、
（ａ）配列番号69のアミノ酸配列に対して少なくとも90％の配列同一性を有するか、または配列番号69のアミノ酸配列に対して最大2つのアミノ酸置換を有する、重鎖ＣＤＲ1、
（ｂ）配列番号70のアミノ酸配列に対して少なくとも90％の配列同一性を有するか、または配列番号70のアミノ酸配列に対して最大2つのアミノ酸置換を有する、重鎖ＣＤＲ2、
（ｃ）配列番号71のアミノ酸配列に対して少なくとも90％の配列同一性を有するか、または配列番号71のアミノ酸配列に対して最大2つのアミノ酸置換を有する、重鎖ＣＤＲ3、
（ｄ）配列番号72のアミノ酸配列に対して少なくとも90％の配列同一性を有するか、または配列番号72のアミノ酸配列に対して最大2つのアミノ酸置換を有する、軽鎖ＣＤＲ1、
（ｅ）配列番号73のアミノ酸配列に対して最大2つのアミノ酸置換を有する、軽鎖ＣＤＲ2、及び
（ｆ）配列番号74のアミノ酸配列に対して最大2つのアミノ酸置換を有する、軽鎖ＣＤＲ3
からなる群から選択される1つ以上の相補性決定領域（ＣＤＲ）を含む、本発明1004のＦｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質。
[本発明1006]
前記抗体可変領域が、
（ａ）配列番号69に記載のアミノ酸配列を含む、重鎖ＣＤＲ1、
（ｂ）配列番号70に記載のアミノ酸配列を含む、重鎖ＣＤＲ2、
（ｃ）配列番号71に記載のアミノ酸配列を含む、重鎖ＣＤＲ3、
（ｄ）配列番号72に記載のアミノ酸配列を含む、軽鎖ＣＤＲ1、
（ｅ）配列番号73に記載のアミノ酸配列を含む、軽鎖ＣＤＲ2、及び
（ｆ）配列番号74に記載のアミノ酸配列を含む、軽鎖ＣＤＲ3
からなる群から選択される1つ以上のＣＤＲを含む、本発明1005のＦｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質。
[本発明1007]
前記抗体可変領域が、配列番号59のアミノ酸配列を含む2つの抗体重鎖可変領域と、配列番号60のアミノ酸配列を含む2つの軽鎖可変領域と、を含む、本発明1004～1006のいずれかのＦｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質。
[本発明1008]
前記抗体可変領域が、ヒトＨＥＲ2のサブドメインＩＩに結合する、本発明1003のＦｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質。
[本発明1009]
前記抗体可変領域が、
（ａ）配列番号75のアミノ酸配列に対して少なくとも90％の配列同一性を有するか、または配列番号75のアミノ酸配列に対して最大2つのアミノ酸置換を有する、重鎖ＣＤＲ1、
（ｂ）配列番号76のアミノ酸配列に対して少なくとも90％の配列同一性を有するか、または配列番号76のアミノ酸配列に対して最大2つのアミノ酸置換を有する、重鎖ＣＤＲ2、
（ｃ）配列番号77のアミノ酸配列に対して少なくとも90％の配列同一性を有するか、または配列番号77のアミノ酸配列に対して最大2つのアミノ酸置換を有する、重鎖ＣＤＲ3、
（ｄ）配列番号78のアミノ酸配列に対して少なくとも90％の配列同一性を有するか、または配列番号78のアミノ酸配列に対して最大2つのアミノ酸置換を有する、軽鎖ＣＤＲ1、
（ｅ）配列番号79のアミノ酸配列に対して最大2つのアミノ酸置換を有する、軽鎖ＣＤＲ2、及び
（ｆ）配列番号80のアミノ酸配列に対して最大2つのアミノ酸置換を有する、軽鎖ＣＤＲ3
からなる群から選択される1つ以上のＣＤＲを含む、本発明1008のＦｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質。
[本発明1010]
前記抗体可変領域が、
（ａ）配列番号75に記載のアミノ酸配列を含む、重鎖ＣＤＲ1、
（ｂ）配列番号76に記載のアミノ酸配列を含む、重鎖ＣＤＲ2、
（ｃ）配列番号77に記載のアミノ酸配列を含む、重鎖ＣＤＲ3、
（ｄ）配列番号78に記載のアミノ酸配列を含む、軽鎖ＣＤＲ1、
（ｅ）配列番号79に記載のアミノ酸配列を含む、軽鎖ＣＤＲ2、及び
（ｆ）配列番号80に記載のアミノ酸配列を含む、軽鎖ＣＤＲ3
からなる群から選択される1つ以上のＣＤＲを含む、本発明1009のＦｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質。
[本発明1011]
前記抗体可変領域が、配列番号61のアミノ酸配列を含む2つの抗体重鎖可変領域と、配列番号62のアミノ酸配列を含む2つの軽鎖可変領域と、を含む、本発明1008～1010のいずれかのＦｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質。
[本発明1012]
前記抗体可変領域が、ヒトＨＥＲ2のサブドメインＩに結合する、本発明1003のＦｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質。
[本発明1013]
前記抗体可変領域が、
（ａ）配列番号250のアミノ酸配列に対して少なくとも90％の配列同一性を有するか、または配列番号250のアミノ酸配列に対して最大2つのアミノ酸置換を有する、重鎖ＣＤＲ1、
（ｂ）配列番号251のアミノ酸配列に対して少なくとも90％の配列同一性を有するか、または配列番号251のアミノ酸配列に対して最大2つのアミノ酸置換を有する、重鎖ＣＤＲ2、
（ｃ）配列番号252のアミノ酸配列に対して少なくとも90％の配列同一性を有するか、または配列番号252のアミノ酸配列に対して最大2つのアミノ酸置換を有する、重鎖ＣＤＲ3、
（ｄ）配列番号253のアミノ酸配列に対して少なくとも90％の配列同一性を有するか、または配列番号253のアミノ酸配列に対して最大2つのアミノ酸置換を有する、軽鎖ＣＤＲ1、
（ｅ）配列番号254のアミノ酸配列に対して最大2つのアミノ酸置換を有する、軽鎖ＣＤＲ2、及び
（ｆ）配列番号255のアミノ酸配列に対して最大2つのアミノ酸置換を有する、軽鎖ＣＤＲ3
からなる群から選択される1つ以上のＣＤＲを含む、本発明1012のＦｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質。
[本発明1014]
前記抗体可変領域が、
（ａ）配列番号250に記載のアミノ酸配列を含む、重鎖ＣＤＲ1、
（ｂ）配列番号251に記載のアミノ酸配列を含む、重鎖ＣＤＲ2、
（ｃ）配列番号252に記載のアミノ酸配列を含む、重鎖ＣＤＲ3、
（ｄ）配列番号253に記載のアミノ酸配列を含む、軽鎖ＣＤＲ1、
（ｅ）配列番号254に記載のアミノ酸配列を含む、軽鎖ＣＤＲ2、及び
（ｆ）配列番号255に記載のアミノ酸配列を含む、軽鎖ＣＤＲ3
からなる群から選択される1つ以上のＣＤＲを含む、本発明1013のＦｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質。
[本発明1015]
前記抗体可変領域が、配列番号256のアミノ酸配列を含む2つの抗体重鎖可変領域と、配列番号257のアミノ酸配列を含む2つの軽鎖可変領域と、を含む、本発明1012～1014のいずれかのＦｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質。
[本発明1016]
前記ＴｆＲ結合部位が、ＣＨ3ドメイン内にある、本発明1001～1015のいずれかのＦｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質。
[本発明1017]
前記改変されたＣＨ3ドメインが、ヒトＩｇＧ1、ＩｇＧ2、ＩｇＧ3、またはＩｇＧ4 ＣＨ3ドメインに由来する、本発明1016のＦｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質。
[本発明1018]
前記改変されたＣＨ3ドメインが、ＥＵ番号付けに従って、380、384、386、387、388、389、390、413、415、416、及び421を含むアミノ酸位置のセットにおいて、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、または11の置換を含む、本発明1016または1017のＦｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質。
[本発明1019]
前記改変されたＣＨ3ドメインが、ＥＵ番号付けに従って、位置380にＧｌｕ、Ｌｅｕ、Ｓｅｒ、Ｖａｌ、Ｔｒｐ、Ｔｙｒ、もしくはＧｌｎを、位置384にＬｅｕ、Ｔｙｒ、Ｐｈｅ、Ｔｒｐ、Ｍｅｔ、Ｐｒｏ、もしくはＶａｌを、位置386にＬｅｕ、Ｔｈｒ、Ｈｉｓ、Ｐｒｏ、Ａｓｎ、Ｖａｌ、もしくはＰｈｅを、位置387にＶａｌ、Ｐｒｏ、Ｉｌｅ、もしくは酸性アミノ酸を、位置388にＴｒｐを、位置389に脂肪族アミノ酸、Ｇｌｙ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、もしくはＡｓｎを、位置390にＧｌｙ、Ｈｉｓ、Ｇｌｎ、Ｌｅｕ、Ｌｙｓ、Ｖａｌ、Ｐｈｅ、Ｓｅｒ、Ａｌａ、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、Ａｓｎ、Ａｒｇ、もしくはＴｈｒを、位置413に酸性アミノ酸、Ａｌａ、Ｓｅｒ、Ｌｅｕ、Ｔｈｒ、Ｐｒｏ、Ｉｌｅ、もしくはＨｉｓを、位置415にＧｌｕ、Ｓｅｒ、Ａｓｐ、Ｇｌｙ、Ｔｈｒ、Ｐｒｏ、Ｇｌｎ、もしくはＡｒｇを、位置416にＴｈｒ、Ａｒｇ、Ａｓｎ、もしくは酸性アミノ酸を、及び／または位置421に芳香族アミノ酸、Ｈｉｓ、もしくはＬｙｓを含む、本発明1016～1018のいずれかのＦｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質。
[本発明1020]
前記Ｆｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質が、ＴｆＲのアピカルドメインに結合する、本発明1001～1019のいずれかのＦｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質。
[本発明1021]
前記第1のＦｃポリペプチドが、ＴｆＲに結合した際にＦｃγＲ結合を低減するアミノ酸改変を含む、本発明1001～1020のいずれかのＦｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質。
[本発明1022]
前記アミノ酸改変が、ＥＵ番号付けに従って、位置234に及び位置235にＡｌａを含む、本発明1021のＦｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質。
[本発明1023]
前記Ｆｃポリペプチド二量体に存在する前記第1のＦｃポリペプチド及び／または第2のＦｃポリペプチドが、血清半減期を増加させるアミノ酸改変を含む、本発明1001～1022のいずれかのＦｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質。
[本発明1024]
血清半減期を増加させる前記アミノ酸改変が、ＥＵ番号付けに従って、（ｉ）位置428にＬｅｕかつ位置434にＳｅｒを、または（ｉｉ）位置434にＳｅｒもしくはＡｌａを含む、本発明1023のＦｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質。
[本発明1025]
ＥＵ番号付けに従って、前記第1のＦｃポリペプチドが、ノブ変異Ｔ366Ｗをさらに含み、前記Ｆｃポリペプチド二量体に存在する第2のＦｃポリペプチドが、ホール変異Ｔ366Ｓ、Ｌ368Ａ、及びＹ407Ｖを含む、本発明1001～1024のいずれかのＦｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質。
[本発明1026]
前記第1のＦｃポリペプチドが、配列番号63のアミノ酸配列を含む、本発明1025のＦｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質。
[本発明1027]
前記第2のＦｃポリペプチドが、配列番号67及び68のうちのいずれか1つのアミノ酸配列を含む、本発明1025または1026のＦｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質。
[本発明1028]
（ａ）ヒトＨＥＲ2に結合することができる抗体可変領域、またはその抗原結合断片と、
（ｂ）ＥＵ番号付けに従って、ＴｆＲ結合部位を作製する改変及びノブ変異Ｔ366Ｗを含む、第1のＦｃポリペプチドと、
（ｃ）ＥＵ番号付けに従って、ホール変異Ｔ366Ｓ、Ｌ368Ａ、及びＹ407Ｖを含み、ＴｆＲ結合部位を含まない、第2のＦｃポリペプチドと
を含む、Ｆｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質。
[本発明1029]
前記抗体可変領域が、配列番号59のアミノ酸配列を含む2つの抗体重鎖可変領域と、配列番号60のアミノ酸配列を含む2つの軽鎖可変領域と、を含む、本発明1028のＦｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質。
[本発明1030]
前記抗体可変領域が、配列番号61のアミノ酸配列を含む2つの抗体重鎖可変領域と、配列番号62のアミノ酸配列を含む2つの軽鎖可変領域と、を含む、本発明1028のＦｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質。
[本発明1031]
前記抗体可変領域が、配列番号256のアミノ酸配列を含む2つの抗体重鎖可変領域と、配列番号257のアミノ酸配列を含む2つの軽鎖可変領域と、を含む、本発明1028のＦｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質。
[本発明1032]
前記Ｆｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質が、配列番号1、9、17、及び81のうちのいずれか1つのアミノ酸配列を含む第1の重鎖を含む、本発明1028または1029のＦｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質。
[本発明1033]
前記第1のＦｃポリペプチドが、ＥＵ番号付けに従って、アミノ酸改変Ｌ234Ａ及びＬ235Ａをさらに含む、本発明1028または1029のＦｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質。
[本発明1034]
前記Ｆｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質が、配列番号2、10、18、及び82のうちのいずれか1つのアミノ酸配列を含む第1の重鎖を含む、本発明1033のＦｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質。
[本発明1035]
前記Ｆｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質が、配列番号27のアミノ酸配列を含む第2の重鎖を含む、本発明1028、1029、または1032～1034のいずれかのＦｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質。
[本発明1036]
前記Ｆｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質が、配列番号57のアミノ酸配列を含む2つの軽鎖を含む、本発明1028、1029、または1032～1035のいずれかのＦｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質。
[本発明1037]
前記Ｆｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質が、配列番号29、37、45、及び89のうちのいずれか1つのアミノ酸配列を含む第1の重鎖を含む、本発明1028または1030のＦｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質。
[本発明1038]
前記第1のＦｃポリペプチドが、アミノ酸改変Ｌ234Ａ及びＬ235Ａをさらに含む、本発明1028または1030のＦｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質。
[本発明1039]
前記Ｆｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質が、配列番号30、38、46、及び90のうちのいずれか1つのアミノ酸配列を含む第1の重鎖を含む、本発明1038のＦｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質。
[本発明1040]
前記Ｆｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質が、配列番号55のアミノ酸配列を含む第2の重鎖を含む、本発明1028、1030、または1037～1039のいずれかのＦｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質。
[本発明1041]
前記Ｆｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質が、配列番号58のアミノ酸配列を含む2つの軽鎖を含む、本発明1028、1030、または1037～1040のいずれかのＦｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質。
[本発明1042]
前記Ｆｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質が、配列番号258、266、274、及び282のうちのいずれか1つのアミノ酸配列を含む第1の重鎖を含む、本発明1028または1031のＦｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質。
[本発明1043]
前記第1のＦｃポリペプチドが、アミノ酸改変Ｌ234Ａ及びＬ235Ａをさらに含む、本発明1028または1031のＦｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質。
[本発明1044]
前記Ｆｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質が、配列番号259、267、275、及び283のうちのいずれか1つのアミノ酸配列を含む第1の重鎖を含む、本発明1043のＦｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質。
[本発明1045]
前記Ｆｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質が、配列番号291のアミノ酸配列を含む第2の重鎖を含む、本発明1028、1031、及び1042～1044のいずれかのＦｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質。
[本発明1046]
前記Ｆｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質が、配列番号293のアミノ酸配列を含む2つの軽鎖を含む、本発明1028、1031、及び1042～1045のいずれかのＦｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質。
[本発明1047]
（ａ）ヒトＨＥＲ2に結合することができる抗体可変領域、またはその抗原結合断片と、
（ｂ）ＥＵ番号付けに従って、ＴｆＲ結合部位を作製する改変、ノブ変異Ｔ366Ｗ、及びＭ428Ｌを伴うまたは伴わないアミノ酸改変Ｎ434Ｓを含む、第1のＦｃポリペプチドと、
（ｃ）ＥＵ番号付けに従って、ホール変異Ｔ366Ｓ、Ｌ368Ａ、及びＹ407Ｖを含み、ＴｆＲ結合部位を含まない、第2のＦｃポリペプチドと
を含む、Ｆｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質。
[本発明1048]
前記抗体可変領域が、配列番号59のアミノ酸配列を含む2つの抗体重鎖可変領域と、配列番号60のアミノ酸配列を含む2つの軽鎖可変領域と、を含む、本発明1047のＦｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質。
[本発明1049]
前記抗体可変領域が、配列番号61のアミノ酸配列を含む2つの抗体重鎖可変領域と、配列番号62のアミノ酸配列を含む2つの軽鎖可変領域と、を含む、本発明1047のＦｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質。
[本発明1050]
前記抗体可変領域が、配列番号256のアミノ酸配列を含む2つの抗体重鎖可変領域と、配列番号257のアミノ酸配列を含む2つの軽鎖可変領域と、を含む、本発明1047のＦｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質。
[本発明1051]
前記Ｆｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質が、配列番号3、11、19、及び83のうちのいずれか1つのアミノ酸配列を含む第1の重鎖を含む、本発明1047または1048のＦｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質。
[本発明1052]
前記第1のＦｃポリペプチドが、ＥＵ番号付けに従って、アミノ酸改変Ｌ234Ａ及びＬ235Ａをさらに含む、本発明1047または1048のＦｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質。
[本発明1053]
前記Ｆｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質が、配列番号4、12、20、及び84のうちのいずれか1つのアミノ酸配列を含む第1の重鎖を含む、本発明1052のＦｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質。
[本発明1054]
前記Ｆｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質が、配列番号27のアミノ酸配列を含む第2の重鎖を含む、本発明1047、1048、及び1051～1053のいずれかのＦｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質。
[本発明1055]
前記Ｆｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質が、配列番号57のアミノ酸配列を含む2つの軽鎖を含む、本発明1047、1048、及び1051～1054のいずれかのＦｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質。
[本発明1056]
前記Ｆｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質が、配列番号31、39、47、及び91のうちのいずれか1つのアミノ酸配列を含む第1の重鎖を含む、本発明1047または1049のＦｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質。
[本発明1057]
前記第1のＦｃポリペプチドが、ＥＵ番号付けに従って、アミノ酸改変Ｌ234Ａ及びＬ235Ａをさらに含む、本発明1047または1049のＦｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質。
[本発明1058]
前記Ｆｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質が、配列番号32、40、48、及び92のうちのいずれか1つのアミノ酸配列を含む第1の重鎖を含む、本発明1057のＦｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質。
[本発明1059]
前記Ｆｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質が、配列番号55のアミノ酸配列を含む第2の重鎖を含む、本発明1047、1049、または1056～1058のいずれかのＦｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質。
[本発明1060]
前記Ｆｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質が、配列番号58のアミノ酸配列を含む2つの軽鎖を含む、本発明1047、1049、または1056～1059のＦｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質。
[本発明1061]
前記Ｆｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質が、配列番号260、268、276、及び284のうちのいずれか1つのアミノ酸配列を含む第1の重鎖を含む、本発明1047または1050のＦｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質。
[本発明1062]
前記第1のＦｃポリペプチドが、ＥＵ番号付けに従って、アミノ酸改変Ｌ234Ａ及びＬ235Ａをさらに含む、本発明1047または1050のＦｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質。
[本発明1063]
前記Ｆｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質が、配列番号261、269、277、及び285のうちのいずれか1つのアミノ酸配列を含む第1の重鎖を含む、本発明1062のＦｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質。
[本発明1064]
前記Ｆｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質が、配列番号290のアミノ酸配列を含む第2の重鎖を含む、本発明1047、1050、または1061～1063のいずれかのＦｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質。
[本発明1065]
前記Ｆｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質が、配列番号293のアミノ酸配列を含む2つの軽鎖を含む、本発明1047、1050、または1061～1064のＦｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質。
[本発明1066]
（ａ）ヒトＨＥＲ2に結合することができる抗体可変領域、またはその抗原結合断片と、
（ｂ）ＥＵ番号付けに従って、ＴｆＲ結合部位を作製する改変及びノブ変異Ｔ366Ｗを含む、第1のＦｃポリペプチドと、
（ｃ）ＥＵ番号付けに従って、ホール変異Ｔ366Ｓ、Ｌ368Ａ、及びＹ407Ｖ、ならびにＭ428Ｌを伴うまたは伴わないアミノ酸改変Ｎ434Ｓを含み、ＴｆＲ結合部位を含まない、第2のＦｃポリペプチドと
を含む、Ｆｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質。
[本発明1067]
前記抗体可変領域が、配列番号59のアミノ酸配列を含む2つの抗体重鎖可変領域と、配列番号60のアミノ酸配列を含む2つの軽鎖可変領域と、を含む、本発明1066のＦｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質。
[本発明1068]
前記抗体可変領域が、配列番号61のアミノ酸配列を含む2つの抗体重鎖可変領域と、配列番号62のアミノ酸配列を含む2つの軽鎖可変領域と、を含む、本発明1066のＦｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質。
[本発明1069]
前記抗体可変領域が、配列番号256のアミノ酸配列を含む2つの抗体重鎖可変領域と、配列番号257のアミノ酸配列を含む2つの軽鎖可変領域と、を含む、本発明1066のＦｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質。
[本発明1070]
前記Ｆｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質が、配列番号1、9、17、及び81のうちのいずれか1つのアミノ酸配列を含む第1の重鎖を含む、本発明1066または1067のＦｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質。
[本発明1071]
前記第1のＦｃポリペプチドが、ＥＵ番号付けに従って、アミノ酸改変Ｌ234Ａ及びＬ235Ａをさらに含む、本発明1066または1067のＦｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質。
[本発明1072]
前記Ｆｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質が、配列番号2、10、18、及び82のうちのいずれか1つのアミノ酸配列を含む第1の重鎖を含む、本発明1071のＦｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質。
[本発明1073]
前記Ｆｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質が、配列番号28のアミノ酸配列を含む第2の重鎖を含む、本発明1066、1067、または1070～1072のいずれかのＦｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質。
[本発明1074]
前記Ｆｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質が、配列番号57のアミノ酸配列を含む2つの軽鎖を含む、本発明1066、1067、または1070～1073のいずれかのＦｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質。
[本発明1075]
前記Ｆｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質が、配列番号29、37、45、及び89のうちのいずれか1つのアミノ酸配列を含む第1の重鎖を含む、本発明1066または1068のＦｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質。
[本発明1076]
前記第1のＦｃポリペプチドが、ＥＵ番号付けに従って、アミノ酸改変Ｌ234Ａ及びＬ235Ａをさらに含む、本発明1066または1068のＦｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質。
[本発明1077]
前記Ｆｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質が、配列番号30、38、46、及び90のうちのいずれか1つのアミノ酸配列を含む第1の重鎖を含む、本発明1076のＦｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質。
[本発明1078]
前記Ｆｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質が、配列番号56のアミノ酸配列を含む第2の重鎖を含む、本発明1066、1068、または1075～1077のいずれかのＦｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質。
[本発明1079]
前記Ｆｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質が、配列番号58のアミノ酸配列を含む2つの軽鎖を含む、本発明1066、1068、または1075～1078のいずれかのＦｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質。
[本発明1080]
前記Ｆｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質が、配列番号258、266、274、及び282のうちのいずれか1つのアミノ酸配列を含む第1の重鎖を含む、本発明1066または1069のＦｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質。
[本発明1081]
前記第1のＦｃポリペプチドが、ＥＵ番号付けに従って、アミノ酸改変Ｌ234Ａ及びＬ235Ａをさらに含む、本発明1066または1069のＦｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質。
[本発明1082]
前記Ｆｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質が、配列番号259、267、275、及び283のうちのいずれか1つのアミノ酸配列を含む第1の重鎖を含む、本発明1080のＦｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質。
[本発明1083]
前記Ｆｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質が、配列番号291のアミノ酸配列を含む第2の重鎖を含む、本発明1066、1069、または1080～1082のいずれかのＦｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質。
[本発明1084]
前記Ｆｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質が、配列番号293のアミノ酸配列を含む2つの軽鎖を含む、本発明1066、1069、または1080～1083のいずれかのＦｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質。
[本発明1085]
（ａ）ヒトＨＥＲ2に結合することができる抗体可変領域、またはその抗原結合断片と、
（ｂ）ＥＵ番号付けに従って、ＴｆＲ結合部位を作製する改変、ノブ変異Ｔ366Ｗ、及びＭ428Ｌを伴うまたは伴わないアミノ酸改変Ｎ434Ｓを含む、第1のＦｃポリペプチドと、
（ｃ）ＥＵ番号付けに従って、ホール変異Ｔ366Ｓ、Ｌ368Ａ、及びＹ407Ｖ、ならびにＭ428Ｌを伴うまたは伴わないアミノ酸改変Ｎ434Ｓを含み、ＴｆＲ結合部位を含まない、第2のＦｃポリペプチドと
を含む、Ｆｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質。
[本発明1086]
前記抗体可変領域が、配列番号59のアミノ酸配列を含む2つの抗体重鎖可変領域と、配列番号60のアミノ酸配列を含む2つの軽鎖可変領域と、を含む、本発明1085のＦｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質。
[本発明1087]
前記抗体可変領域が、配列番号61のアミノ酸配列を含む2つの抗体重鎖可変領域と、配列番号62のアミノ酸配列を含む2つの軽鎖可変領域と、を含む、本発明1085のＦｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質。
[本発明1088]
前記抗体可変領域が、配列番号256のアミノ酸配列を含む2つの抗体重鎖可変領域と、配列番号257のアミノ酸配列を含む2つの軽鎖可変領域と、を含む、本発明1085のＦｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質。
[本発明1089]
前記Ｆｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質が、配列番号3、11、19、及び83のうちのいずれか1つのアミノ酸配列を含む第1の重鎖を含む、本発明1085または1086のＦｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質。
[本発明1090]
前記第1のＦｃポリペプチドが、ＥＵ番号付けに従って、アミノ酸改変Ｌ234Ａ及びＬ235Ａをさらに含む、本発明1085または1086のＦｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質。
[本発明1091]
前記Ｆｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質が、配列番号4、12、20、及び84のうちのいずれか1つのアミノ酸配列を含む第1の重鎖を含む、本発明1090のＦｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質。
[本発明1092]
前記Ｆｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質が、配列番号28のアミノ酸配列を含む第2の重鎖を含む、本発明1085、1086、または1089～1091のいずれかのＦｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質。
[本発明1093]
前記Ｆｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質が、配列番号57のアミノ酸配列を含む2つの軽鎖を含む、本発明1085、1086、または1089～1092のいずれかのＦｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質。
[本発明1094]
前記Ｆｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質が、配列番号31、39、47、及び91のうちのいずれか1つのアミノ酸配列を含む第1の重鎖を含む、本発明1085または1087のＦｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質。
[本発明1095]
前記第1のＦｃポリペプチドが、ＥＵ番号付けに従って、アミノ酸改変Ｌ234Ａ及びＬ235Ａをさらに含む、本発明1085または1087のＦｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質。
[本発明1096]
前記Ｆｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質が、配列番号32、40、48、及び92のうちのいずれか1つのアミノ酸配列を含む第1の重鎖を含む、本発明1095のＦｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質。
[本発明1097]
前記Ｆｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質が、配列番号56のアミノ酸配列を含む第2の重鎖を含む、本発明1085、1087、または1094～1096のいずれかのＦｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質。
[本発明1098]
前記Ｆｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質が、配列番号58のアミノ酸配列を含む2つの軽鎖を含む、本発明1085、1087、または1094～1097のいずれかのＦｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質。
[本発明1099]
前記Ｆｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質が、配列番号260、268、276、及び284のうちのいずれか1つのアミノ酸配列を含む第1の重鎖を含む、本発明1085または1088のＦｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質。
[本発明1100]
前記第1のＦｃポリペプチドが、ＥＵ番号付けに従って、アミノ酸改変Ｌ234Ａ及びＬ235Ａをさらに含む、本発明1085または1088のＦｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質。
[本発明1101]
前記Ｆｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質が、配列番号261、269、277、及び285のうちのいずれか1つのアミノ酸配列を含む第1の重鎖を含む、本発明1100のＦｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質。
[本発明1102]
前記Ｆｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質が、配列番号291のアミノ酸配列を含む第2の重鎖を含む、本発明1085、1088、及び1099～1101のいずれかのＦｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質。
[本発明1103]
前記Ｆｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質が、配列番号293のアミノ酸配列を含む2つの軽鎖を含む、本発明1085、1088、及び1099～1101のいずれかのＦｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質。
[本発明1104]
前記改変されたＦｃポリペプチド二量体が、網状赤血球を実質的に減少させない、本発明1001～1103のいずれかのＦｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質。
[本発明1105]
前記Ｆｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質投与後に減少した網状赤血球の量が、対照投与後に減少した網状赤血球の量より少ない、本発明1104のＦｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質。
[本発明1106]
前記対照が、完全なエフェクター機能を有し、かつ／またはＦｃγＲ結合を低減する変異を含まない対応するＴｆＲ結合ポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質である、本発明1105のＦｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質。
[本発明1107]
（ａ）抗ヒトＨＥＲ2抗体重鎖可変領域、またはその断片と、
（ｂ）ＴｆＲ結合部位を作製する改変を含む、改変されたＦｃポリペプチドと
を含む、抗体重鎖。
[本発明1108]
前記改変されたＦｃポリペプチドが、ＴｆＲに結合した際にＦｃγＲ結合を低減する1つ以上のアミノ酸改変を含む、本発明1107の抗体重鎖。
[本発明1109]
前記抗体重鎖可変領域が、
（ａ）配列番号69のアミノ酸配列に対して少なくとも90％の配列同一性を有するか、または配列番号69のアミノ酸配列に対して最大2つのアミノ酸置換を有する、重鎖ＣＤＲ1、
（ｂ）配列番号70のアミノ酸配列に対して少なくとも90％の配列同一性を有するか、または配列番号70のアミノ酸配列に対して最大2つのアミノ酸置換を有する、重鎖ＣＤＲ2、及び
（ｃ）配列番号71のアミノ酸配列に対して少なくとも90％の配列同一性を有するか、または配列番号71のアミノ酸配列に対して最大2つのアミノ酸置換を有する、重鎖ＣＤＲ3
からなる群から選択される1つ以上のＣＤＲを含む、本発明1107または1108の抗体重鎖。
[本発明1110]
前記抗体重鎖可変領域が、
（ａ）配列番号69に記載のアミノ酸配列を含む、重鎖ＣＤＲ1、
（ｂ）配列番号70に記載のアミノ酸配列を含む、重鎖ＣＤＲ2、及び
（ｃ）配列番号71に記載のアミノ酸配列を含む、重鎖ＣＤＲ3
からなる群から選択される1つ以上のＣＤＲを含む、本発明1107または1108の抗体重鎖。
[本発明1111]
前記抗体重鎖可変領域が、配列番号59のアミノ酸配列を含む、本発明1107～1110のいずれかの抗体重鎖。
[本発明1112]
前記抗体可変領域が、
（ａ）配列番号75のアミノ酸配列に対して少なくとも90％の配列同一性を有するか、または配列番号75のアミノ酸配列に対して最大2つのアミノ酸置換を有する、重鎖ＣＤＲ1、
（ｂ）配列番号76のアミノ酸配列に対して少なくとも90％の配列同一性を有するか、または配列番号76のアミノ酸配列に対して最大2つのアミノ酸置換を有する、重鎖ＣＤＲ2、及び
（ｃ）配列番号77のアミノ酸配列に対して少なくとも90％の配列同一性を有するか、または配列番号77のアミノ酸配列に対して最大2つのアミノ酸置換を有する、重鎖ＣＤＲ3
からなる群から選択される1つ以上のＣＤＲを含む、本発明1107または1108の抗体重鎖。
[本発明1113]
前記抗体可変領域が、
（ａ）配列番号75に記載のアミノ酸配列を含む、重鎖ＣＤＲ1、
（ｂ）配列番号76に記載のアミノ酸配列を含む、重鎖ＣＤＲ2、及び
（ｃ）配列番号77に記載のアミノ酸配列を含む、重鎖ＣＤＲ3
からなる群から選択される1つ以上のＣＤＲを含む、本発明1107または1108の抗体重鎖。
[本発明1114]
前記抗体重鎖可変領域が、配列番号61のアミノ酸配列を含む、本発明1107、1108、1112、または1113の抗体重鎖。
[本発明1115]
前記抗体可変領域が、
（ａ）配列番号250のアミノ酸配列に対して少なくとも90％の配列同一性を有するか、または配列番号250のアミノ酸配列に対して最大2つのアミノ酸置換を有する、重鎖ＣＤＲ1、
（ｂ）配列番号251のアミノ酸配列に対して少なくとも90％の配列同一性を有するか、または配列番号251のアミノ酸配列に対して最大2つのアミノ酸置換を有する、重鎖ＣＤＲ2、及び
（ｃ）配列番号252のアミノ酸配列に対して少なくとも90％の配列同一性を有するか、または配列番号252のアミノ酸配列に対して最大2つのアミノ酸置換を有する、重鎖ＣＤＲ3
からなる群から選択される1つ以上のＣＤＲを含む、本発明1107または1108の抗体重鎖。
[本発明1116]
前記抗体可変領域が、
（ａ）配列番号250に記載のアミノ酸配列を含む、重鎖ＣＤＲ1、
（ｂ）配列番号251に記載のアミノ酸配列を含む、重鎖ＣＤＲ2、及び
（ｃ）配列番号252に記載のアミノ酸配列を含む、重鎖ＣＤＲ3
からなる群から選択される1つ以上のＣＤＲを含む、本発明1107または1108の抗体重鎖。
[本発明1117]
前記抗体重鎖可変領域が、配列番号256のアミノ酸配列を含む、本発明1107、1108、1115、または1116の抗体重鎖。
[本発明1118]
前記ＴｆＲ結合部位が、改変されたＣＨ3ドメインを含む、本発明1107～1117のいずれかの抗体重鎖。
[本発明1119]
前記改変されたＣＨ3ドメインが、ヒトＩｇＧ1、ＩｇＧ2、ＩｇＧ3、またはＩｇＧ4 ＣＨ3ドメインに由来する、本発明1118の抗体重鎖。
[本発明1120]
前記改変されたＣＨ3ドメインが、ＥＵ番号付けに従って、380、384、386、387、388、389、390、413、415、416、及び421を含むアミノ酸位置のセットにおいて、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、または11の置換を含む、本発明1118または1119の抗体重鎖。
[本発明1121]
前記改変されたＣＨ3ドメインが、ＥＵ番号付けに従って、位置380にＧｌｕ、Ｌｅｕ、Ｓｅｒ、Ｖａｌ、Ｔｒｐ、Ｔｙｒ、もしくはＧｌｎを、位置384にＬｅｕ、Ｔｙｒ、Ｐｈｅ、Ｔｒｐ、Ｍｅｔ、Ｐｒｏ、もしくはＶａｌを、位置386にＬｅｕ、Ｔｈｒ、Ｈｉｓ、Ｐｒｏ、Ａｓｎ、Ｖａｌ、もしくはＰｈｅを、位置387にＶａｌ、Ｐｒｏ、Ｉｌｅ、もしくは酸性アミノ酸を、位置388にＴｒｐを、位置389に脂肪族アミノ酸、Ｇｌｙ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、もしくはＡｓｎを、位置390にＧｌｙ、Ｈｉｓ、Ｇｌｎ、Ｌｅｕ、Ｌｙｓ、Ｖａｌ、Ｐｈｅ、Ｓｅｒ、Ａｌａ、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、Ａｓｎ、Ａｒｇ、もしくはＴｈｒを、位置413に酸性アミノ酸、Ａｌａ、Ｓｅｒ、Ｌｅｕ、Ｔｈｒ、Ｐｒｏ、Ｉｌｅ、もしくはＨｉｓを、位置415にＧｌｕ、Ｓｅｒ、Ａｓｐ、Ｇｌｙ、Ｔｈｒ、Ｐｒｏ、Ｇｌｎ、もしくはＡｒｇを、位置416にＴｈｒ、Ａｒｇ、Ａｓｎ、もしくは酸性アミノ酸を、及び／または位置421に芳香族アミノ酸、Ｈｉｓ、もしくはＬｙｓを含む、本発明1118～1120のいずれかの抗体重鎖。
[本発明1122]
ＴｆＲに結合した際にＦｃγＲ結合を低減する前記アミノ酸改変が、ＥＵ番号付けに従って、位置234に及び位置235にＡｌａを含む、本発明1108～1121のいずれかの抗体重鎖。
[本発明1123]
前記改変されたＦｃポリペプチドが、血清半減期を増加させるアミノ酸改変をさらに含む、本発明1107～1122のいずれかの抗体重鎖。
[本発明1124]
血清半減期を増加させる前記アミノ酸改変が、ＥＵ番号付けに従って、（ｉ）位置428にＬｅｕかつ位置434にＳｅｒを、または（ｉｉ）位置434にＳｅｒもしくはＡｌａを含む、本発明1123の抗体重鎖。
[本発明1125]
前記改変されたＦｃポリペプチドが、ＥＵ番号付けに従って、ノブ変異Ｔ366Ｗをさらに含む、本発明1107～1124のいずれかの抗体重鎖。
[本発明1126]
前記改変されたＦｃポリペプチドが、配列番号63のアミノ酸配列を含む、本発明1125の抗体重鎖。
[本発明1127]
（ａ）抗ヒトＨＥＲ2抗体重鎖可変領域、またはその断片と、
（ｂ）ＥＵ番号付けに従って、ＴｆＲ結合部位を作製する改変及びノブ変異Ｔ366Ｗを含む、改変されたＦｃポリペプチドと
を含む、抗体重鎖。
[本発明1128]
前記抗体重鎖可変領域が、配列番号59のアミノ酸配列を含む、本発明1127の抗体重鎖。
[本発明1129]
前記抗体重鎖可変領域が、配列番号61のアミノ酸配列を含む、本発明1127の抗体重鎖。
[本発明1130]
前記抗体重鎖可変領域が、配列番号256のアミノ酸配列を含む、本発明1127の抗体重鎖。
[本発明1131]
前記抗体重鎖が、配列番号1、9、17、及び81のうちのいずれか1つのアミノ酸配列を含む、本発明1128の抗体重鎖。
[本発明1132]
前記抗体重鎖が、配列番号29、37、45、及び89のうちのいずれか1つのアミノ酸配列を含む、本発明1129の抗体重鎖。
[本発明1133]
前記抗体重鎖が、配列番号258、266、274、及び282のうちのいずれか1つのアミノ酸配列を含む、本発明1130の抗体重鎖。
[本発明1134]
前記改変されたＦｃポリペプチドが、ＥＵ番号付けに従って、アミノ酸改変Ｌ234Ａ及びＬ235Ａをさらに含む、本発明1127～1133のいずれかの抗体重鎖。
[本発明1135]
前記抗体重鎖が、配列番号2、10、18、及び82のうちのいずれか1つのアミノ酸配列を含む、本発明1134の抗体重鎖。
[本発明1136]
前記抗体重鎖が、配列番号30、38、46、及び90のうちのいずれか1つのアミノ酸配列を含む、本発明1134の抗体重鎖。
[本発明1137]
前記抗体重鎖が、配列番号259、267、275、及び283のうちのいずれか1つのアミノ酸配列を含む、本発明1134の抗体重鎖。
[本発明1138]
（ａ）抗ヒトＨＥＲ2抗体重鎖可変領域、またはその断片と、
（ｂ）ＥＵ番号付けに従って、ＴｆＲ結合部位を作製する改変、ノブ変異Ｔ366Ｗ、及びＭ428Ｌを伴うまたは伴わないアミノ酸改変Ｎ434Ｓを含む、改変されたＦｃポリペプチドと
を含む、抗体重鎖。
[本発明1139]
前記抗体重鎖可変領域が、配列番号59のアミノ酸配列を含む、本発明1138の抗体重鎖。
[本発明1140]
前記抗体重鎖可変領域が、配列番号61のアミノ酸配列を含む、本発明1138の抗体重鎖。
[本発明1141]
前記抗体重鎖可変領域が、配列番号256のアミノ酸配列を含む、本発明1138の抗体重鎖。
[本発明1142]
前記抗体重鎖が、配列番号3、11、19、及び83のうちのいずれか1つのアミノ酸配列を含む、本発明1139の抗体重鎖。
[本発明1143]
前記抗体重鎖が、配列番号31、39、47、及び91のうちのいずれか1つのアミノ酸配列を含む、本発明1140の抗体重鎖。
[本発明1144]
前記抗体重鎖が、配列番号260、268、276、及び284のうちのいずれか1つのアミノ酸配列を含む、本発明1140の抗体重鎖。
[本発明1145]
前記改変されたＦｃポリペプチドが、ＥＵ番号付けに従って、アミノ酸改変Ｌ234Ａ及びＬ235Ａをさらに含む、本発明1138～1144のいずれかの抗体重鎖。
[本発明1146]
前記抗体重鎖が、配列番号4、12、20、及び84のうちのいずれか1つのアミノ酸配列を含む、本発明1145の抗体重鎖。
[本発明1147]
前記抗体重鎖が、配列番号32、40、48、及び92のうちのいずれか1つのアミノ酸配列を含む、本発明1145の抗体重鎖。
[本発明1148]
前記抗体重鎖が、配列番号261、269、277、及び285のうちのいずれか1つのアミノ酸配列を含む、本発明1145の抗体重鎖。
[本発明1149]
本発明1001～1106のいずれかのＦｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質と、薬学的に許容可能な担体と、を含む、薬学的組成物。
[本発明1150]
ヒトＨＥＲ2に結合することができる抗体可変領域、またはその抗原結合断片の、内皮を横切るトランスサイトーシスの方法であって、本発明1001～1106のいずれかのＦｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質を含む組成物と前記内皮を接触させることを含む、前記方法。
[本発明1151]
前記内皮が、ＢＢＢである、本発明1150の方法。
[本発明1152]
対象におけるがんを治療するための方法であって、本発明1001～1106のいずれかのＦｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質を含む治療上有効な量の組成物を前記対象に投与することを含む、前記方法。
[本発明1153]
前記がんが、ＨＥＲ2陽性癌である、本発明1152の方法。
[本発明1154]
前記ＨＥＲ2陽性癌が、ＨＥＲ2陽性乳癌である、本発明1153の方法。
[本発明1155]
前記ＨＥＲ2陽性癌が、ＨＥＲ2陽性胃腺癌及び／またはＨＥＲ2陽性食道胃接合部腺癌である、本発明1153の方法。
[本発明1156]
前記ＨＥＲ2陽性癌が、転移性癌である、本発明1153～1155のいずれかの方法。
[本発明1157]
対象におけるＨＥＲ2陽性癌の脳転移を治療するための方法であって、本発明1001～1106のいずれかのＦｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質を含む治療上有効な量の組成物を前記対象に投与することを含む、前記方法。
[本発明1158]
前記ＨＥＲ2陽性癌が、ＨＥＲ2陽性乳癌である、本発明1157の方法。
[本発明1159]
前記ＨＥＲ2陽性癌が、ＨＥＲ2陽性胃腺癌及び／またはＨＥＲ2陽性食道胃接合部腺癌である、本発明1157の方法。
[本発明1160]
前記Ｆｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質を含む前記組成物が、ＨＥＲ2活性をアンタゴナイズする、本発明1152～1159のいずれかの方法。
[本発明1161]
第1のＦｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質及び第2のＦｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質が、前記対象に投与され、
前記第1のＦｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質の前記抗体可変領域が、配列番号59のアミノ酸配列を含む2つの抗体重鎖可変領域と、配列番号60のアミノ酸配列を含む2つの軽鎖可変領域と、を含み、
前記第2のＦｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質の前記抗体可変領域が、配列番号61のアミノ酸配列を含む2つの抗体重鎖可変領域と、配列番号62のアミノ酸配列を含む2つの軽鎖可変領域と、を含む、
本発明1152～1160のいずれかの方法。
[本発明1162]
第1のＦｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質及び第2のＦｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質が、前記対象に投与され、
前記第1のＦｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質の前記抗体可変領域が、配列番号59のアミノ酸配列を含む2つの抗体重鎖可変領域と、配列番号60のアミノ酸配列を含む2つの軽鎖可変領域と、を含み、
前記第2のＦｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質の前記抗体可変領域が、配列番号256のアミノ酸配列を含む2つの抗体重鎖可変領域と、配列番号257のアミノ酸配列を含む2つの軽鎖可変領域と、を含む、
本発明1152～1160のいずれかの方法。
[本発明1163]
第1のＦｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質及び第2のＦｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質が、前記対象に投与され、
前記第1のＦｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質の前記抗体可変領域が、配列番号61のアミノ酸配列を含む2つの抗体重鎖可変領域と、配列番号62のアミノ酸配列を含む2つの軽鎖可変領域と、を含み、
前記第2のＦｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質の前記抗体可変領域が、配列番号256のアミノ酸配列を含む2つの抗体重鎖可変領域と、配列番号257のアミノ酸配列を含む2つの軽鎖可変領域と、を含む、
本発明1152～1160のいずれかの方法。
[本発明1164]
前記対象が、転移性疾患のための抗ＨＥＲ2療法及び／または化学療法で以前に治療されたことがない、本発明1152～1163のいずれかの方法。
[本発明1001]
（ａ）ヒト上皮成長因子受容体2（ＨＥＲ2）に結合することができる抗体可変領域、またはその抗原結合断片と、
（ｂ）ＴｆＲ結合部位を作製する改変を含む第1のＦｃポリペプチドを含む、改変されたＦｃポリペプチド二量体と
を含む、Ｆｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質。
[本発明1002]
前記抗体可変領域が、Ｆａｂドメインの一部を形成する、本発明1001のＦｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質。
[本発明1003]
前記抗体可変領域が、ヒトＨＥＲ2のサブドメインＩＶ、ＩＩ、またはＩに結合する、本発明1001または1002のＦｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質。
[本発明1004]
前記抗体可変領域が、ヒトＨＥＲ2のサブドメインＩＶに結合する、本発明1003のＦｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質。
[本発明1005]
前記抗体可変領域が、
（ａ）配列番号69のアミノ酸配列に対して少なくとも90％の配列同一性を有するか、または配列番号69のアミノ酸配列に対して最大2つのアミノ酸置換を有する、重鎖ＣＤＲ1、
（ｂ）配列番号70のアミノ酸配列に対して少なくとも90％の配列同一性を有するか、または配列番号70のアミノ酸配列に対して最大2つのアミノ酸置換を有する、重鎖ＣＤＲ2、
（ｃ）配列番号71のアミノ酸配列に対して少なくとも90％の配列同一性を有するか、または配列番号71のアミノ酸配列に対して最大2つのアミノ酸置換を有する、重鎖ＣＤＲ3、
（ｄ）配列番号72のアミノ酸配列に対して少なくとも90％の配列同一性を有するか、または配列番号72のアミノ酸配列に対して最大2つのアミノ酸置換を有する、軽鎖ＣＤＲ1、
（ｅ）配列番号73のアミノ酸配列に対して最大2つのアミノ酸置換を有する、軽鎖ＣＤＲ2、及び
（ｆ）配列番号74のアミノ酸配列に対して最大2つのアミノ酸置換を有する、軽鎖ＣＤＲ3
からなる群から選択される1つ以上の相補性決定領域（ＣＤＲ）を含む、本発明1004のＦｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質。
[本発明1006]
前記抗体可変領域が、
（ａ）配列番号69に記載のアミノ酸配列を含む、重鎖ＣＤＲ1、
（ｂ）配列番号70に記載のアミノ酸配列を含む、重鎖ＣＤＲ2、
（ｃ）配列番号71に記載のアミノ酸配列を含む、重鎖ＣＤＲ3、
（ｄ）配列番号72に記載のアミノ酸配列を含む、軽鎖ＣＤＲ1、
（ｅ）配列番号73に記載のアミノ酸配列を含む、軽鎖ＣＤＲ2、及び
（ｆ）配列番号74に記載のアミノ酸配列を含む、軽鎖ＣＤＲ3
からなる群から選択される1つ以上のＣＤＲを含む、本発明1005のＦｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質。
[本発明1007]
前記抗体可変領域が、配列番号59のアミノ酸配列を含む2つの抗体重鎖可変領域と、配列番号60のアミノ酸配列を含む2つの軽鎖可変領域と、を含む、本発明1004～1006のいずれかのＦｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質。
[本発明1008]
前記抗体可変領域が、ヒトＨＥＲ2のサブドメインＩＩに結合する、本発明1003のＦｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質。
[本発明1009]
前記抗体可変領域が、
（ａ）配列番号75のアミノ酸配列に対して少なくとも90％の配列同一性を有するか、または配列番号75のアミノ酸配列に対して最大2つのアミノ酸置換を有する、重鎖ＣＤＲ1、
（ｂ）配列番号76のアミノ酸配列に対して少なくとも90％の配列同一性を有するか、または配列番号76のアミノ酸配列に対して最大2つのアミノ酸置換を有する、重鎖ＣＤＲ2、
（ｃ）配列番号77のアミノ酸配列に対して少なくとも90％の配列同一性を有するか、または配列番号77のアミノ酸配列に対して最大2つのアミノ酸置換を有する、重鎖ＣＤＲ3、
（ｄ）配列番号78のアミノ酸配列に対して少なくとも90％の配列同一性を有するか、または配列番号78のアミノ酸配列に対して最大2つのアミノ酸置換を有する、軽鎖ＣＤＲ1、
（ｅ）配列番号79のアミノ酸配列に対して最大2つのアミノ酸置換を有する、軽鎖ＣＤＲ2、及び
（ｆ）配列番号80のアミノ酸配列に対して最大2つのアミノ酸置換を有する、軽鎖ＣＤＲ3
からなる群から選択される1つ以上のＣＤＲを含む、本発明1008のＦｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質。
[本発明1010]
前記抗体可変領域が、
（ａ）配列番号75に記載のアミノ酸配列を含む、重鎖ＣＤＲ1、
（ｂ）配列番号76に記載のアミノ酸配列を含む、重鎖ＣＤＲ2、
（ｃ）配列番号77に記載のアミノ酸配列を含む、重鎖ＣＤＲ3、
（ｄ）配列番号78に記載のアミノ酸配列を含む、軽鎖ＣＤＲ1、
（ｅ）配列番号79に記載のアミノ酸配列を含む、軽鎖ＣＤＲ2、及び
（ｆ）配列番号80に記載のアミノ酸配列を含む、軽鎖ＣＤＲ3
からなる群から選択される1つ以上のＣＤＲを含む、本発明1009のＦｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質。
[本発明1011]
前記抗体可変領域が、配列番号61のアミノ酸配列を含む2つの抗体重鎖可変領域と、配列番号62のアミノ酸配列を含む2つの軽鎖可変領域と、を含む、本発明1008～1010のいずれかのＦｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質。
[本発明1012]
前記抗体可変領域が、ヒトＨＥＲ2のサブドメインＩに結合する、本発明1003のＦｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質。
[本発明1013]
前記抗体可変領域が、
（ａ）配列番号250のアミノ酸配列に対して少なくとも90％の配列同一性を有するか、または配列番号250のアミノ酸配列に対して最大2つのアミノ酸置換を有する、重鎖ＣＤＲ1、
（ｂ）配列番号251のアミノ酸配列に対して少なくとも90％の配列同一性を有するか、または配列番号251のアミノ酸配列に対して最大2つのアミノ酸置換を有する、重鎖ＣＤＲ2、
（ｃ）配列番号252のアミノ酸配列に対して少なくとも90％の配列同一性を有するか、または配列番号252のアミノ酸配列に対して最大2つのアミノ酸置換を有する、重鎖ＣＤＲ3、
（ｄ）配列番号253のアミノ酸配列に対して少なくとも90％の配列同一性を有するか、または配列番号253のアミノ酸配列に対して最大2つのアミノ酸置換を有する、軽鎖ＣＤＲ1、
（ｅ）配列番号254のアミノ酸配列に対して最大2つのアミノ酸置換を有する、軽鎖ＣＤＲ2、及び
（ｆ）配列番号255のアミノ酸配列に対して最大2つのアミノ酸置換を有する、軽鎖ＣＤＲ3
からなる群から選択される1つ以上のＣＤＲを含む、本発明1012のＦｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質。
[本発明1014]
前記抗体可変領域が、
（ａ）配列番号250に記載のアミノ酸配列を含む、重鎖ＣＤＲ1、
（ｂ）配列番号251に記載のアミノ酸配列を含む、重鎖ＣＤＲ2、
（ｃ）配列番号252に記載のアミノ酸配列を含む、重鎖ＣＤＲ3、
（ｄ）配列番号253に記載のアミノ酸配列を含む、軽鎖ＣＤＲ1、
（ｅ）配列番号254に記載のアミノ酸配列を含む、軽鎖ＣＤＲ2、及び
（ｆ）配列番号255に記載のアミノ酸配列を含む、軽鎖ＣＤＲ3
からなる群から選択される1つ以上のＣＤＲを含む、本発明1013のＦｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質。
[本発明1015]
前記抗体可変領域が、配列番号256のアミノ酸配列を含む2つの抗体重鎖可変領域と、配列番号257のアミノ酸配列を含む2つの軽鎖可変領域と、を含む、本発明1012～1014のいずれかのＦｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質。
[本発明1016]
前記ＴｆＲ結合部位が、ＣＨ3ドメイン内にある、本発明1001～1015のいずれかのＦｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質。
[本発明1017]
前記改変されたＣＨ3ドメインが、ヒトＩｇＧ1、ＩｇＧ2、ＩｇＧ3、またはＩｇＧ4 ＣＨ3ドメインに由来する、本発明1016のＦｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質。
[本発明1018]
前記改変されたＣＨ3ドメインが、ＥＵ番号付けに従って、380、384、386、387、388、389、390、413、415、416、及び421を含むアミノ酸位置のセットにおいて、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、または11の置換を含む、本発明1016または1017のＦｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質。
[本発明1019]
前記改変されたＣＨ3ドメインが、ＥＵ番号付けに従って、位置380にＧｌｕ、Ｌｅｕ、Ｓｅｒ、Ｖａｌ、Ｔｒｐ、Ｔｙｒ、もしくはＧｌｎを、位置384にＬｅｕ、Ｔｙｒ、Ｐｈｅ、Ｔｒｐ、Ｍｅｔ、Ｐｒｏ、もしくはＶａｌを、位置386にＬｅｕ、Ｔｈｒ、Ｈｉｓ、Ｐｒｏ、Ａｓｎ、Ｖａｌ、もしくはＰｈｅを、位置387にＶａｌ、Ｐｒｏ、Ｉｌｅ、もしくは酸性アミノ酸を、位置388にＴｒｐを、位置389に脂肪族アミノ酸、Ｇｌｙ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、もしくはＡｓｎを、位置390にＧｌｙ、Ｈｉｓ、Ｇｌｎ、Ｌｅｕ、Ｌｙｓ、Ｖａｌ、Ｐｈｅ、Ｓｅｒ、Ａｌａ、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、Ａｓｎ、Ａｒｇ、もしくはＴｈｒを、位置413に酸性アミノ酸、Ａｌａ、Ｓｅｒ、Ｌｅｕ、Ｔｈｒ、Ｐｒｏ、Ｉｌｅ、もしくはＨｉｓを、位置415にＧｌｕ、Ｓｅｒ、Ａｓｐ、Ｇｌｙ、Ｔｈｒ、Ｐｒｏ、Ｇｌｎ、もしくはＡｒｇを、位置416にＴｈｒ、Ａｒｇ、Ａｓｎ、もしくは酸性アミノ酸を、及び／または位置421に芳香族アミノ酸、Ｈｉｓ、もしくはＬｙｓを含む、本発明1016～1018のいずれかのＦｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質。
[本発明1020]
前記Ｆｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質が、ＴｆＲのアピカルドメインに結合する、本発明1001～1019のいずれかのＦｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質。
[本発明1021]
前記第1のＦｃポリペプチドが、ＴｆＲに結合した際にＦｃγＲ結合を低減するアミノ酸改変を含む、本発明1001～1020のいずれかのＦｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質。
[本発明1022]
前記アミノ酸改変が、ＥＵ番号付けに従って、位置234に及び位置235にＡｌａを含む、本発明1021のＦｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質。
[本発明1023]
前記Ｆｃポリペプチド二量体に存在する前記第1のＦｃポリペプチド及び／または第2のＦｃポリペプチドが、血清半減期を増加させるアミノ酸改変を含む、本発明1001～1022のいずれかのＦｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質。
[本発明1024]
血清半減期を増加させる前記アミノ酸改変が、ＥＵ番号付けに従って、（ｉ）位置428にＬｅｕかつ位置434にＳｅｒを、または（ｉｉ）位置434にＳｅｒもしくはＡｌａを含む、本発明1023のＦｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質。
[本発明1025]
ＥＵ番号付けに従って、前記第1のＦｃポリペプチドが、ノブ変異Ｔ366Ｗをさらに含み、前記Ｆｃポリペプチド二量体に存在する第2のＦｃポリペプチドが、ホール変異Ｔ366Ｓ、Ｌ368Ａ、及びＹ407Ｖを含む、本発明1001～1024のいずれかのＦｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質。
[本発明1026]
前記第1のＦｃポリペプチドが、配列番号63のアミノ酸配列を含む、本発明1025のＦｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質。
[本発明1027]
前記第2のＦｃポリペプチドが、配列番号67及び68のうちのいずれか1つのアミノ酸配列を含む、本発明1025または1026のＦｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質。
[本発明1028]
（ａ）ヒトＨＥＲ2に結合することができる抗体可変領域、またはその抗原結合断片と、
（ｂ）ＥＵ番号付けに従って、ＴｆＲ結合部位を作製する改変及びノブ変異Ｔ366Ｗを含む、第1のＦｃポリペプチドと、
（ｃ）ＥＵ番号付けに従って、ホール変異Ｔ366Ｓ、Ｌ368Ａ、及びＹ407Ｖを含み、ＴｆＲ結合部位を含まない、第2のＦｃポリペプチドと
を含む、Ｆｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質。
[本発明1029]
前記抗体可変領域が、配列番号59のアミノ酸配列を含む2つの抗体重鎖可変領域と、配列番号60のアミノ酸配列を含む2つの軽鎖可変領域と、を含む、本発明1028のＦｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質。
[本発明1030]
前記抗体可変領域が、配列番号61のアミノ酸配列を含む2つの抗体重鎖可変領域と、配列番号62のアミノ酸配列を含む2つの軽鎖可変領域と、を含む、本発明1028のＦｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質。
[本発明1031]
前記抗体可変領域が、配列番号256のアミノ酸配列を含む2つの抗体重鎖可変領域と、配列番号257のアミノ酸配列を含む2つの軽鎖可変領域と、を含む、本発明1028のＦｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質。
[本発明1032]
前記Ｆｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質が、配列番号1、9、17、及び81のうちのいずれか1つのアミノ酸配列を含む第1の重鎖を含む、本発明1028または1029のＦｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質。
[本発明1033]
前記第1のＦｃポリペプチドが、ＥＵ番号付けに従って、アミノ酸改変Ｌ234Ａ及びＬ235Ａをさらに含む、本発明1028または1029のＦｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質。
[本発明1034]
前記Ｆｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質が、配列番号2、10、18、及び82のうちのいずれか1つのアミノ酸配列を含む第1の重鎖を含む、本発明1033のＦｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質。
[本発明1035]
前記Ｆｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質が、配列番号27のアミノ酸配列を含む第2の重鎖を含む、本発明1028、1029、または1032～1034のいずれかのＦｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質。
[本発明1036]
前記Ｆｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質が、配列番号57のアミノ酸配列を含む2つの軽鎖を含む、本発明1028、1029、または1032～1035のいずれかのＦｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質。
[本発明1037]
前記Ｆｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質が、配列番号29、37、45、及び89のうちのいずれか1つのアミノ酸配列を含む第1の重鎖を含む、本発明1028または1030のＦｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質。
[本発明1038]
前記第1のＦｃポリペプチドが、アミノ酸改変Ｌ234Ａ及びＬ235Ａをさらに含む、本発明1028または1030のＦｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質。
[本発明1039]
前記Ｆｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質が、配列番号30、38、46、及び90のうちのいずれか1つのアミノ酸配列を含む第1の重鎖を含む、本発明1038のＦｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質。
[本発明1040]
前記Ｆｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質が、配列番号55のアミノ酸配列を含む第2の重鎖を含む、本発明1028、1030、または1037～1039のいずれかのＦｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質。
[本発明1041]
前記Ｆｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質が、配列番号58のアミノ酸配列を含む2つの軽鎖を含む、本発明1028、1030、または1037～1040のいずれかのＦｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質。
[本発明1042]
前記Ｆｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質が、配列番号258、266、274、及び282のうちのいずれか1つのアミノ酸配列を含む第1の重鎖を含む、本発明1028または1031のＦｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質。
[本発明1043]
前記第1のＦｃポリペプチドが、アミノ酸改変Ｌ234Ａ及びＬ235Ａをさらに含む、本発明1028または1031のＦｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質。
[本発明1044]
前記Ｆｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質が、配列番号259、267、275、及び283のうちのいずれか1つのアミノ酸配列を含む第1の重鎖を含む、本発明1043のＦｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質。
[本発明1045]
前記Ｆｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質が、配列番号291のアミノ酸配列を含む第2の重鎖を含む、本発明1028、1031、及び1042～1044のいずれかのＦｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質。
[本発明1046]
前記Ｆｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質が、配列番号293のアミノ酸配列を含む2つの軽鎖を含む、本発明1028、1031、及び1042～1045のいずれかのＦｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質。
[本発明1047]
（ａ）ヒトＨＥＲ2に結合することができる抗体可変領域、またはその抗原結合断片と、
（ｂ）ＥＵ番号付けに従って、ＴｆＲ結合部位を作製する改変、ノブ変異Ｔ366Ｗ、及びＭ428Ｌを伴うまたは伴わないアミノ酸改変Ｎ434Ｓを含む、第1のＦｃポリペプチドと、
（ｃ）ＥＵ番号付けに従って、ホール変異Ｔ366Ｓ、Ｌ368Ａ、及びＹ407Ｖを含み、ＴｆＲ結合部位を含まない、第2のＦｃポリペプチドと
を含む、Ｆｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質。
[本発明1048]
前記抗体可変領域が、配列番号59のアミノ酸配列を含む2つの抗体重鎖可変領域と、配列番号60のアミノ酸配列を含む2つの軽鎖可変領域と、を含む、本発明1047のＦｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質。
[本発明1049]
前記抗体可変領域が、配列番号61のアミノ酸配列を含む2つの抗体重鎖可変領域と、配列番号62のアミノ酸配列を含む2つの軽鎖可変領域と、を含む、本発明1047のＦｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質。
[本発明1050]
前記抗体可変領域が、配列番号256のアミノ酸配列を含む2つの抗体重鎖可変領域と、配列番号257のアミノ酸配列を含む2つの軽鎖可変領域と、を含む、本発明1047のＦｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質。
[本発明1051]
前記Ｆｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質が、配列番号3、11、19、及び83のうちのいずれか1つのアミノ酸配列を含む第1の重鎖を含む、本発明1047または1048のＦｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質。
[本発明1052]
前記第1のＦｃポリペプチドが、ＥＵ番号付けに従って、アミノ酸改変Ｌ234Ａ及びＬ235Ａをさらに含む、本発明1047または1048のＦｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質。
[本発明1053]
前記Ｆｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質が、配列番号4、12、20、及び84のうちのいずれか1つのアミノ酸配列を含む第1の重鎖を含む、本発明1052のＦｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質。
[本発明1054]
前記Ｆｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質が、配列番号27のアミノ酸配列を含む第2の重鎖を含む、本発明1047、1048、及び1051～1053のいずれかのＦｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質。
[本発明1055]
前記Ｆｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質が、配列番号57のアミノ酸配列を含む2つの軽鎖を含む、本発明1047、1048、及び1051～1054のいずれかのＦｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質。
[本発明1056]
前記Ｆｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質が、配列番号31、39、47、及び91のうちのいずれか1つのアミノ酸配列を含む第1の重鎖を含む、本発明1047または1049のＦｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質。
[本発明1057]
前記第1のＦｃポリペプチドが、ＥＵ番号付けに従って、アミノ酸改変Ｌ234Ａ及びＬ235Ａをさらに含む、本発明1047または1049のＦｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質。
[本発明1058]
前記Ｆｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質が、配列番号32、40、48、及び92のうちのいずれか1つのアミノ酸配列を含む第1の重鎖を含む、本発明1057のＦｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質。
[本発明1059]
前記Ｆｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質が、配列番号55のアミノ酸配列を含む第2の重鎖を含む、本発明1047、1049、または1056～1058のいずれかのＦｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質。
[本発明1060]
前記Ｆｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質が、配列番号58のアミノ酸配列を含む2つの軽鎖を含む、本発明1047、1049、または1056～1059のＦｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質。
[本発明1061]
前記Ｆｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質が、配列番号260、268、276、及び284のうちのいずれか1つのアミノ酸配列を含む第1の重鎖を含む、本発明1047または1050のＦｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質。
[本発明1062]
前記第1のＦｃポリペプチドが、ＥＵ番号付けに従って、アミノ酸改変Ｌ234Ａ及びＬ235Ａをさらに含む、本発明1047または1050のＦｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質。
[本発明1063]
前記Ｆｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質が、配列番号261、269、277、及び285のうちのいずれか1つのアミノ酸配列を含む第1の重鎖を含む、本発明1062のＦｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質。
[本発明1064]
前記Ｆｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質が、配列番号290のアミノ酸配列を含む第2の重鎖を含む、本発明1047、1050、または1061～1063のいずれかのＦｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質。
[本発明1065]
前記Ｆｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質が、配列番号293のアミノ酸配列を含む2つの軽鎖を含む、本発明1047、1050、または1061～1064のＦｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質。
[本発明1066]
（ａ）ヒトＨＥＲ2に結合することができる抗体可変領域、またはその抗原結合断片と、
（ｂ）ＥＵ番号付けに従って、ＴｆＲ結合部位を作製する改変及びノブ変異Ｔ366Ｗを含む、第1のＦｃポリペプチドと、
（ｃ）ＥＵ番号付けに従って、ホール変異Ｔ366Ｓ、Ｌ368Ａ、及びＹ407Ｖ、ならびにＭ428Ｌを伴うまたは伴わないアミノ酸改変Ｎ434Ｓを含み、ＴｆＲ結合部位を含まない、第2のＦｃポリペプチドと
を含む、Ｆｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質。
[本発明1067]
前記抗体可変領域が、配列番号59のアミノ酸配列を含む2つの抗体重鎖可変領域と、配列番号60のアミノ酸配列を含む2つの軽鎖可変領域と、を含む、本発明1066のＦｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質。
[本発明1068]
前記抗体可変領域が、配列番号61のアミノ酸配列を含む2つの抗体重鎖可変領域と、配列番号62のアミノ酸配列を含む2つの軽鎖可変領域と、を含む、本発明1066のＦｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質。
[本発明1069]
前記抗体可変領域が、配列番号256のアミノ酸配列を含む2つの抗体重鎖可変領域と、配列番号257のアミノ酸配列を含む2つの軽鎖可変領域と、を含む、本発明1066のＦｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質。
[本発明1070]
前記Ｆｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質が、配列番号1、9、17、及び81のうちのいずれか1つのアミノ酸配列を含む第1の重鎖を含む、本発明1066または1067のＦｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質。
[本発明1071]
前記第1のＦｃポリペプチドが、ＥＵ番号付けに従って、アミノ酸改変Ｌ234Ａ及びＬ235Ａをさらに含む、本発明1066または1067のＦｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質。
[本発明1072]
前記Ｆｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質が、配列番号2、10、18、及び82のうちのいずれか1つのアミノ酸配列を含む第1の重鎖を含む、本発明1071のＦｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質。
[本発明1073]
前記Ｆｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質が、配列番号28のアミノ酸配列を含む第2の重鎖を含む、本発明1066、1067、または1070～1072のいずれかのＦｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質。
[本発明1074]
前記Ｆｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質が、配列番号57のアミノ酸配列を含む2つの軽鎖を含む、本発明1066、1067、または1070～1073のいずれかのＦｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質。
[本発明1075]
前記Ｆｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質が、配列番号29、37、45、及び89のうちのいずれか1つのアミノ酸配列を含む第1の重鎖を含む、本発明1066または1068のＦｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質。
[本発明1076]
前記第1のＦｃポリペプチドが、ＥＵ番号付けに従って、アミノ酸改変Ｌ234Ａ及びＬ235Ａをさらに含む、本発明1066または1068のＦｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質。
[本発明1077]
前記Ｆｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質が、配列番号30、38、46、及び90のうちのいずれか1つのアミノ酸配列を含む第1の重鎖を含む、本発明1076のＦｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質。
[本発明1078]
前記Ｆｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質が、配列番号56のアミノ酸配列を含む第2の重鎖を含む、本発明1066、1068、または1075～1077のいずれかのＦｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質。
[本発明1079]
前記Ｆｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質が、配列番号58のアミノ酸配列を含む2つの軽鎖を含む、本発明1066、1068、または1075～1078のいずれかのＦｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質。
[本発明1080]
前記Ｆｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質が、配列番号258、266、274、及び282のうちのいずれか1つのアミノ酸配列を含む第1の重鎖を含む、本発明1066または1069のＦｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質。
[本発明1081]
前記第1のＦｃポリペプチドが、ＥＵ番号付けに従って、アミノ酸改変Ｌ234Ａ及びＬ235Ａをさらに含む、本発明1066または1069のＦｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質。
[本発明1082]
前記Ｆｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質が、配列番号259、267、275、及び283のうちのいずれか1つのアミノ酸配列を含む第1の重鎖を含む、本発明1080のＦｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質。
[本発明1083]
前記Ｆｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質が、配列番号291のアミノ酸配列を含む第2の重鎖を含む、本発明1066、1069、または1080～1082のいずれかのＦｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質。
[本発明1084]
前記Ｆｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質が、配列番号293のアミノ酸配列を含む2つの軽鎖を含む、本発明1066、1069、または1080～1083のいずれかのＦｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質。
[本発明1085]
（ａ）ヒトＨＥＲ2に結合することができる抗体可変領域、またはその抗原結合断片と、
（ｂ）ＥＵ番号付けに従って、ＴｆＲ結合部位を作製する改変、ノブ変異Ｔ366Ｗ、及びＭ428Ｌを伴うまたは伴わないアミノ酸改変Ｎ434Ｓを含む、第1のＦｃポリペプチドと、
（ｃ）ＥＵ番号付けに従って、ホール変異Ｔ366Ｓ、Ｌ368Ａ、及びＹ407Ｖ、ならびにＭ428Ｌを伴うまたは伴わないアミノ酸改変Ｎ434Ｓを含み、ＴｆＲ結合部位を含まない、第2のＦｃポリペプチドと
を含む、Ｆｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質。
[本発明1086]
前記抗体可変領域が、配列番号59のアミノ酸配列を含む2つの抗体重鎖可変領域と、配列番号60のアミノ酸配列を含む2つの軽鎖可変領域と、を含む、本発明1085のＦｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質。
[本発明1087]
前記抗体可変領域が、配列番号61のアミノ酸配列を含む2つの抗体重鎖可変領域と、配列番号62のアミノ酸配列を含む2つの軽鎖可変領域と、を含む、本発明1085のＦｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質。
[本発明1088]
前記抗体可変領域が、配列番号256のアミノ酸配列を含む2つの抗体重鎖可変領域と、配列番号257のアミノ酸配列を含む2つの軽鎖可変領域と、を含む、本発明1085のＦｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質。
[本発明1089]
前記Ｆｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質が、配列番号3、11、19、及び83のうちのいずれか1つのアミノ酸配列を含む第1の重鎖を含む、本発明1085または1086のＦｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質。
[本発明1090]
前記第1のＦｃポリペプチドが、ＥＵ番号付けに従って、アミノ酸改変Ｌ234Ａ及びＬ235Ａをさらに含む、本発明1085または1086のＦｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質。
[本発明1091]
前記Ｆｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質が、配列番号4、12、20、及び84のうちのいずれか1つのアミノ酸配列を含む第1の重鎖を含む、本発明1090のＦｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質。
[本発明1092]
前記Ｆｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質が、配列番号28のアミノ酸配列を含む第2の重鎖を含む、本発明1085、1086、または1089～1091のいずれかのＦｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質。
[本発明1093]
前記Ｆｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質が、配列番号57のアミノ酸配列を含む2つの軽鎖を含む、本発明1085、1086、または1089～1092のいずれかのＦｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質。
[本発明1094]
前記Ｆｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質が、配列番号31、39、47、及び91のうちのいずれか1つのアミノ酸配列を含む第1の重鎖を含む、本発明1085または1087のＦｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質。
[本発明1095]
前記第1のＦｃポリペプチドが、ＥＵ番号付けに従って、アミノ酸改変Ｌ234Ａ及びＬ235Ａをさらに含む、本発明1085または1087のＦｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質。
[本発明1096]
前記Ｆｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質が、配列番号32、40、48、及び92のうちのいずれか1つのアミノ酸配列を含む第1の重鎖を含む、本発明1095のＦｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質。
[本発明1097]
前記Ｆｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質が、配列番号56のアミノ酸配列を含む第2の重鎖を含む、本発明1085、1087、または1094～1096のいずれかのＦｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質。
[本発明1098]
前記Ｆｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質が、配列番号58のアミノ酸配列を含む2つの軽鎖を含む、本発明1085、1087、または1094～1097のいずれかのＦｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質。
[本発明1099]
前記Ｆｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質が、配列番号260、268、276、及び284のうちのいずれか1つのアミノ酸配列を含む第1の重鎖を含む、本発明1085または1088のＦｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質。
[本発明1100]
前記第1のＦｃポリペプチドが、ＥＵ番号付けに従って、アミノ酸改変Ｌ234Ａ及びＬ235Ａをさらに含む、本発明1085または1088のＦｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質。
[本発明1101]
前記Ｆｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質が、配列番号261、269、277、及び285のうちのいずれか1つのアミノ酸配列を含む第1の重鎖を含む、本発明1100のＦｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質。
[本発明1102]
前記Ｆｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質が、配列番号291のアミノ酸配列を含む第2の重鎖を含む、本発明1085、1088、及び1099～1101のいずれかのＦｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質。
[本発明1103]
前記Ｆｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質が、配列番号293のアミノ酸配列を含む2つの軽鎖を含む、本発明1085、1088、及び1099～1101のいずれかのＦｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質。
[本発明1104]
前記改変されたＦｃポリペプチド二量体が、網状赤血球を実質的に減少させない、本発明1001～1103のいずれかのＦｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質。
[本発明1105]
前記Ｆｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質投与後に減少した網状赤血球の量が、対照投与後に減少した網状赤血球の量より少ない、本発明1104のＦｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質。
[本発明1106]
前記対照が、完全なエフェクター機能を有し、かつ／またはＦｃγＲ結合を低減する変異を含まない対応するＴｆＲ結合ポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質である、本発明1105のＦｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質。
[本発明1107]
（ａ）抗ヒトＨＥＲ2抗体重鎖可変領域、またはその断片と、
（ｂ）ＴｆＲ結合部位を作製する改変を含む、改変されたＦｃポリペプチドと
を含む、抗体重鎖。
[本発明1108]
前記改変されたＦｃポリペプチドが、ＴｆＲに結合した際にＦｃγＲ結合を低減する1つ以上のアミノ酸改変を含む、本発明1107の抗体重鎖。
[本発明1109]
前記抗体重鎖可変領域が、
（ａ）配列番号69のアミノ酸配列に対して少なくとも90％の配列同一性を有するか、または配列番号69のアミノ酸配列に対して最大2つのアミノ酸置換を有する、重鎖ＣＤＲ1、
（ｂ）配列番号70のアミノ酸配列に対して少なくとも90％の配列同一性を有するか、または配列番号70のアミノ酸配列に対して最大2つのアミノ酸置換を有する、重鎖ＣＤＲ2、及び
（ｃ）配列番号71のアミノ酸配列に対して少なくとも90％の配列同一性を有するか、または配列番号71のアミノ酸配列に対して最大2つのアミノ酸置換を有する、重鎖ＣＤＲ3
からなる群から選択される1つ以上のＣＤＲを含む、本発明1107または1108の抗体重鎖。
[本発明1110]
前記抗体重鎖可変領域が、
（ａ）配列番号69に記載のアミノ酸配列を含む、重鎖ＣＤＲ1、
（ｂ）配列番号70に記載のアミノ酸配列を含む、重鎖ＣＤＲ2、及び
（ｃ）配列番号71に記載のアミノ酸配列を含む、重鎖ＣＤＲ3
からなる群から選択される1つ以上のＣＤＲを含む、本発明1107または1108の抗体重鎖。
[本発明1111]
前記抗体重鎖可変領域が、配列番号59のアミノ酸配列を含む、本発明1107～1110のいずれかの抗体重鎖。
[本発明1112]
前記抗体可変領域が、
（ａ）配列番号75のアミノ酸配列に対して少なくとも90％の配列同一性を有するか、または配列番号75のアミノ酸配列に対して最大2つのアミノ酸置換を有する、重鎖ＣＤＲ1、
（ｂ）配列番号76のアミノ酸配列に対して少なくとも90％の配列同一性を有するか、または配列番号76のアミノ酸配列に対して最大2つのアミノ酸置換を有する、重鎖ＣＤＲ2、及び
（ｃ）配列番号77のアミノ酸配列に対して少なくとも90％の配列同一性を有するか、または配列番号77のアミノ酸配列に対して最大2つのアミノ酸置換を有する、重鎖ＣＤＲ3
からなる群から選択される1つ以上のＣＤＲを含む、本発明1107または1108の抗体重鎖。
[本発明1113]
前記抗体可変領域が、
（ａ）配列番号75に記載のアミノ酸配列を含む、重鎖ＣＤＲ1、
（ｂ）配列番号76に記載のアミノ酸配列を含む、重鎖ＣＤＲ2、及び
（ｃ）配列番号77に記載のアミノ酸配列を含む、重鎖ＣＤＲ3
からなる群から選択される1つ以上のＣＤＲを含む、本発明1107または1108の抗体重鎖。
[本発明1114]
前記抗体重鎖可変領域が、配列番号61のアミノ酸配列を含む、本発明1107、1108、1112、または1113の抗体重鎖。
[本発明1115]
前記抗体可変領域が、
（ａ）配列番号250のアミノ酸配列に対して少なくとも90％の配列同一性を有するか、または配列番号250のアミノ酸配列に対して最大2つのアミノ酸置換を有する、重鎖ＣＤＲ1、
（ｂ）配列番号251のアミノ酸配列に対して少なくとも90％の配列同一性を有するか、または配列番号251のアミノ酸配列に対して最大2つのアミノ酸置換を有する、重鎖ＣＤＲ2、及び
（ｃ）配列番号252のアミノ酸配列に対して少なくとも90％の配列同一性を有するか、または配列番号252のアミノ酸配列に対して最大2つのアミノ酸置換を有する、重鎖ＣＤＲ3
からなる群から選択される1つ以上のＣＤＲを含む、本発明1107または1108の抗体重鎖。
[本発明1116]
前記抗体可変領域が、
（ａ）配列番号250に記載のアミノ酸配列を含む、重鎖ＣＤＲ1、
（ｂ）配列番号251に記載のアミノ酸配列を含む、重鎖ＣＤＲ2、及び
（ｃ）配列番号252に記載のアミノ酸配列を含む、重鎖ＣＤＲ3
からなる群から選択される1つ以上のＣＤＲを含む、本発明1107または1108の抗体重鎖。
[本発明1117]
前記抗体重鎖可変領域が、配列番号256のアミノ酸配列を含む、本発明1107、1108、1115、または1116の抗体重鎖。
[本発明1118]
前記ＴｆＲ結合部位が、改変されたＣＨ3ドメインを含む、本発明1107～1117のいずれかの抗体重鎖。
[本発明1119]
前記改変されたＣＨ3ドメインが、ヒトＩｇＧ1、ＩｇＧ2、ＩｇＧ3、またはＩｇＧ4 ＣＨ3ドメインに由来する、本発明1118の抗体重鎖。
[本発明1120]
前記改変されたＣＨ3ドメインが、ＥＵ番号付けに従って、380、384、386、387、388、389、390、413、415、416、及び421を含むアミノ酸位置のセットにおいて、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、または11の置換を含む、本発明1118または1119の抗体重鎖。
[本発明1121]
前記改変されたＣＨ3ドメインが、ＥＵ番号付けに従って、位置380にＧｌｕ、Ｌｅｕ、Ｓｅｒ、Ｖａｌ、Ｔｒｐ、Ｔｙｒ、もしくはＧｌｎを、位置384にＬｅｕ、Ｔｙｒ、Ｐｈｅ、Ｔｒｐ、Ｍｅｔ、Ｐｒｏ、もしくはＶａｌを、位置386にＬｅｕ、Ｔｈｒ、Ｈｉｓ、Ｐｒｏ、Ａｓｎ、Ｖａｌ、もしくはＰｈｅを、位置387にＶａｌ、Ｐｒｏ、Ｉｌｅ、もしくは酸性アミノ酸を、位置388にＴｒｐを、位置389に脂肪族アミノ酸、Ｇｌｙ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、もしくはＡｓｎを、位置390にＧｌｙ、Ｈｉｓ、Ｇｌｎ、Ｌｅｕ、Ｌｙｓ、Ｖａｌ、Ｐｈｅ、Ｓｅｒ、Ａｌａ、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、Ａｓｎ、Ａｒｇ、もしくはＴｈｒを、位置413に酸性アミノ酸、Ａｌａ、Ｓｅｒ、Ｌｅｕ、Ｔｈｒ、Ｐｒｏ、Ｉｌｅ、もしくはＨｉｓを、位置415にＧｌｕ、Ｓｅｒ、Ａｓｐ、Ｇｌｙ、Ｔｈｒ、Ｐｒｏ、Ｇｌｎ、もしくはＡｒｇを、位置416にＴｈｒ、Ａｒｇ、Ａｓｎ、もしくは酸性アミノ酸を、及び／または位置421に芳香族アミノ酸、Ｈｉｓ、もしくはＬｙｓを含む、本発明1118～1120のいずれかの抗体重鎖。
[本発明1122]
ＴｆＲに結合した際にＦｃγＲ結合を低減する前記アミノ酸改変が、ＥＵ番号付けに従って、位置234に及び位置235にＡｌａを含む、本発明1108～1121のいずれかの抗体重鎖。
[本発明1123]
前記改変されたＦｃポリペプチドが、血清半減期を増加させるアミノ酸改変をさらに含む、本発明1107～1122のいずれかの抗体重鎖。
[本発明1124]
血清半減期を増加させる前記アミノ酸改変が、ＥＵ番号付けに従って、（ｉ）位置428にＬｅｕかつ位置434にＳｅｒを、または（ｉｉ）位置434にＳｅｒもしくはＡｌａを含む、本発明1123の抗体重鎖。
[本発明1125]
前記改変されたＦｃポリペプチドが、ＥＵ番号付けに従って、ノブ変異Ｔ366Ｗをさらに含む、本発明1107～1124のいずれかの抗体重鎖。
[本発明1126]
前記改変されたＦｃポリペプチドが、配列番号63のアミノ酸配列を含む、本発明1125の抗体重鎖。
[本発明1127]
（ａ）抗ヒトＨＥＲ2抗体重鎖可変領域、またはその断片と、
（ｂ）ＥＵ番号付けに従って、ＴｆＲ結合部位を作製する改変及びノブ変異Ｔ366Ｗを含む、改変されたＦｃポリペプチドと
を含む、抗体重鎖。
[本発明1128]
前記抗体重鎖可変領域が、配列番号59のアミノ酸配列を含む、本発明1127の抗体重鎖。
[本発明1129]
前記抗体重鎖可変領域が、配列番号61のアミノ酸配列を含む、本発明1127の抗体重鎖。
[本発明1130]
前記抗体重鎖可変領域が、配列番号256のアミノ酸配列を含む、本発明1127の抗体重鎖。
[本発明1131]
前記抗体重鎖が、配列番号1、9、17、及び81のうちのいずれか1つのアミノ酸配列を含む、本発明1128の抗体重鎖。
[本発明1132]
前記抗体重鎖が、配列番号29、37、45、及び89のうちのいずれか1つのアミノ酸配列を含む、本発明1129の抗体重鎖。
[本発明1133]
前記抗体重鎖が、配列番号258、266、274、及び282のうちのいずれか1つのアミノ酸配列を含む、本発明1130の抗体重鎖。
[本発明1134]
前記改変されたＦｃポリペプチドが、ＥＵ番号付けに従って、アミノ酸改変Ｌ234Ａ及びＬ235Ａをさらに含む、本発明1127～1133のいずれかの抗体重鎖。
[本発明1135]
前記抗体重鎖が、配列番号2、10、18、及び82のうちのいずれか1つのアミノ酸配列を含む、本発明1134の抗体重鎖。
[本発明1136]
前記抗体重鎖が、配列番号30、38、46、及び90のうちのいずれか1つのアミノ酸配列を含む、本発明1134の抗体重鎖。
[本発明1137]
前記抗体重鎖が、配列番号259、267、275、及び283のうちのいずれか1つのアミノ酸配列を含む、本発明1134の抗体重鎖。
[本発明1138]
（ａ）抗ヒトＨＥＲ2抗体重鎖可変領域、またはその断片と、
（ｂ）ＥＵ番号付けに従って、ＴｆＲ結合部位を作製する改変、ノブ変異Ｔ366Ｗ、及びＭ428Ｌを伴うまたは伴わないアミノ酸改変Ｎ434Ｓを含む、改変されたＦｃポリペプチドと
を含む、抗体重鎖。
[本発明1139]
前記抗体重鎖可変領域が、配列番号59のアミノ酸配列を含む、本発明1138の抗体重鎖。
[本発明1140]
前記抗体重鎖可変領域が、配列番号61のアミノ酸配列を含む、本発明1138の抗体重鎖。
[本発明1141]
前記抗体重鎖可変領域が、配列番号256のアミノ酸配列を含む、本発明1138の抗体重鎖。
[本発明1142]
前記抗体重鎖が、配列番号3、11、19、及び83のうちのいずれか1つのアミノ酸配列を含む、本発明1139の抗体重鎖。
[本発明1143]
前記抗体重鎖が、配列番号31、39、47、及び91のうちのいずれか1つのアミノ酸配列を含む、本発明1140の抗体重鎖。
[本発明1144]
前記抗体重鎖が、配列番号260、268、276、及び284のうちのいずれか1つのアミノ酸配列を含む、本発明1140の抗体重鎖。
[本発明1145]
前記改変されたＦｃポリペプチドが、ＥＵ番号付けに従って、アミノ酸改変Ｌ234Ａ及びＬ235Ａをさらに含む、本発明1138～1144のいずれかの抗体重鎖。
[本発明1146]
前記抗体重鎖が、配列番号4、12、20、及び84のうちのいずれか1つのアミノ酸配列を含む、本発明1145の抗体重鎖。
[本発明1147]
前記抗体重鎖が、配列番号32、40、48、及び92のうちのいずれか1つのアミノ酸配列を含む、本発明1145の抗体重鎖。
[本発明1148]
前記抗体重鎖が、配列番号261、269、277、及び285のうちのいずれか1つのアミノ酸配列を含む、本発明1145の抗体重鎖。
[本発明1149]
本発明1001～1106のいずれかのＦｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質と、薬学的に許容可能な担体と、を含む、薬学的組成物。
[本発明1150]
ヒトＨＥＲ2に結合することができる抗体可変領域、またはその抗原結合断片の、内皮を横切るトランスサイトーシスの方法であって、本発明1001～1106のいずれかのＦｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質を含む組成物と前記内皮を接触させることを含む、前記方法。
[本発明1151]
前記内皮が、ＢＢＢである、本発明1150の方法。
[本発明1152]
対象におけるがんを治療するための方法であって、本発明1001～1106のいずれかのＦｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質を含む治療上有効な量の組成物を前記対象に投与することを含む、前記方法。
[本発明1153]
前記がんが、ＨＥＲ2陽性癌である、本発明1152の方法。
[本発明1154]
前記ＨＥＲ2陽性癌が、ＨＥＲ2陽性乳癌である、本発明1153の方法。
[本発明1155]
前記ＨＥＲ2陽性癌が、ＨＥＲ2陽性胃腺癌及び／またはＨＥＲ2陽性食道胃接合部腺癌である、本発明1153の方法。
[本発明1156]
前記ＨＥＲ2陽性癌が、転移性癌である、本発明1153～1155のいずれかの方法。
[本発明1157]
対象におけるＨＥＲ2陽性癌の脳転移を治療するための方法であって、本発明1001～1106のいずれかのＦｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質を含む治療上有効な量の組成物を前記対象に投与することを含む、前記方法。
[本発明1158]
前記ＨＥＲ2陽性癌が、ＨＥＲ2陽性乳癌である、本発明1157の方法。
[本発明1159]
前記ＨＥＲ2陽性癌が、ＨＥＲ2陽性胃腺癌及び／またはＨＥＲ2陽性食道胃接合部腺癌である、本発明1157の方法。
[本発明1160]
前記Ｆｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質を含む前記組成物が、ＨＥＲ2活性をアンタゴナイズする、本発明1152～1159のいずれかの方法。
[本発明1161]
第1のＦｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質及び第2のＦｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質が、前記対象に投与され、
前記第1のＦｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質の前記抗体可変領域が、配列番号59のアミノ酸配列を含む2つの抗体重鎖可変領域と、配列番号60のアミノ酸配列を含む2つの軽鎖可変領域と、を含み、
前記第2のＦｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質の前記抗体可変領域が、配列番号61のアミノ酸配列を含む2つの抗体重鎖可変領域と、配列番号62のアミノ酸配列を含む2つの軽鎖可変領域と、を含む、
本発明1152～1160のいずれかの方法。
[本発明1162]
第1のＦｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質及び第2のＦｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質が、前記対象に投与され、
前記第1のＦｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質の前記抗体可変領域が、配列番号59のアミノ酸配列を含む2つの抗体重鎖可変領域と、配列番号60のアミノ酸配列を含む2つの軽鎖可変領域と、を含み、
前記第2のＦｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質の前記抗体可変領域が、配列番号256のアミノ酸配列を含む2つの抗体重鎖可変領域と、配列番号257のアミノ酸配列を含む2つの軽鎖可変領域と、を含む、
本発明1152～1160のいずれかの方法。
[本発明1163]
第1のＦｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質及び第2のＦｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質が、前記対象に投与され、
前記第1のＦｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質の前記抗体可変領域が、配列番号61のアミノ酸配列を含む2つの抗体重鎖可変領域と、配列番号62のアミノ酸配列を含む2つの軽鎖可変領域と、を含み、
前記第2のＦｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質の前記抗体可変領域が、配列番号256のアミノ酸配列を含む2つの抗体重鎖可変領域と、配列番号257のアミノ酸配列を含む2つの軽鎖可変領域と、を含む、
本発明1152～1160のいずれかの方法。
[本発明1164]
前記対象が、転移性疾患のための抗ＨＥＲ2療法及び／または化学療法で以前に治療されたことがない、本発明1152～1163のいずれかの方法。
【図面の簡単な説明】
【0125】
【図1A】Ｂｉａｃｏｒｅ（商標）データを示す。抗ＨＥＲ２＿ＤＩＶ、ＨＥＲ２＿ＤＩＶ－３５．２３．１．１ｃｉｓＬＡＬＡ、抗ＨＥＲ２＿ＤＩＩ、及びＨＥＲ２＿ＤＩＩ－３５．２３．１．１ｃｉｓＬＡＬＡを使用するＨＥＲ２細胞外ドメインへの結合親和性を示す。
【図1B】Ｂｉａｃｏｒｅ（商標）データを示す。ＨＥＲ２＿ＤＩＶ－３５．２３．１．１ｃｉｓＬＡＬＡ及びＨＥＲ２＿ＤＩＩ－３５．２３．１．１ｃｉｓＬＡＬＡを使用するヒトアピカルｈＴｆＲへの結合親和性を示す。
【図2】抗ＨＥＲ２＿ＤＩＶ、ＨＥＲ２＿ＤＩＶ－３５．２３．１．１ｃｉｓＬＡＬＡ、抗ＨＥＲ２＿ＤＩＶ及び抗ＨＥＲ２＿ＤＩＩの組み合わせ、ならびにＨＥＲ２＿ＤＩＶ－３５．２３．１．１ｃｉｓＬＡＬＡ及びＨＥＲ２＿ＤＩＩ－３５．２３．１．１ｃｉｓＬＡＬＡの組み合わせによる６日目のがん細胞増殖の阻害を示す、ＷＳＴ１試薬を使用するＢＴ４７４細胞の成長阻害アッセイを示す。
【図3】抗ＨＥＲ２＿ＤＩＶ及びＨＥＲ２＿ＤＩＶ－３５．２３．１．１ｃｉｓＬＡＬＡで治療されたＢＴ４７４細胞におけるリン酸化ＡＫＴ（ｐ－ＡＫＴ）の減少を実証するウエスタンブロットデータを示す。
【図4】ニューレグリン－１の存在下で抗ＨＥＲ２＿ＤＩＶ、ＨＥＲ２＿ＤＩＶ－３５．２３．１．１ｃｉｓＬＡＬＡ、抗ＨＥＲ２＿ＤＩＶ及び抗ＨＥＲ２＿ＤＩＩの組み合わせ、ならびにＨＥＲ２＿ＤＩＶ－３５．２３．１．１ｃｉｓＬＡＬＡ及びＨＥＲ２＿ＤＩＩ－３５．２３．１．１ｃｉｓＬＡＬＡの組み合わせによる６日目のがん細胞増殖の応答を示す、ＷＳＴ１試薬を使用したＢＴ４７４細胞の成長阻害アッセイを示す。
【図5】ニューレグリン－１の存在下で抗ＨＥＲ２＿ＤＩＶ及びＨＥＲ２＿ＤＩＶ－３５．２３．１．１ｃｉｓＬＡＬＡ、抗ＨＥＲ２＿ＤＩＶ及び抗ＨＥＲ２＿ＤＩＩの組み合わせ、ならびにＨＥＲ２＿ＤＩＶ－３５．２３．１．１ｃｉｓＬＡＬＡ及びＨＥＲ２＿ＤＩＩ－３５．２３．１．１ｃｉｓＬＡＬＡの組み合わせで治療されたＢＴ４７４細胞におけるリン酸化ＡＫＴ（ｐ－ＡＫＴ）のタンパク質レベルのウエスタンブロットデータを示す。
【図6】ＨＥＲ２＿ＤＩＶ－３５．２３．１．１ｃｉｓＬＡＬＡを使用するＳＫ－ＢＲ－３細胞におけるＡＤＣＣ活性を示す。
【図7A】ＳＣＩＤマウスにおけるＢＴ４７４異種移植腫瘍モデルにおけるＡＴＶ：ＨＥＲ２－ＤＩＶ及びＡＴＶ：ＨＥＲ２－ＤＩＩのインビボ抗腫瘍有効性を示す。抗ＨＥＲ２－ＤＩＶ＋抗ＨＥＲ２－ＤＩＩと比較して、ＡＴＶ：ＨＥＲ２－ＤＩＶ＋ＡＴＶ：ＨＥＲ２－ＤＩＩで治療された動物における顕著により高い腫瘍成長阻害を示す。
【図7B】ＳＣＩＤマウスにおけるＢＴ４７４異種移植腫瘍モデルにおけるＡＴＶ：ＨＥＲ２－ＤＩＶ及びＡＴＶ：ＨＥＲ２－ＤＩＩのインビボ抗腫瘍有効性を示す。ＡＴＶ：ＨＥＲ２－ＤＩＶ＋ＡＴＶ：ＨＥＲ２－ＤＩＩが抗ＨＥＲ２－ＤＩＶ＋抗ＨＥＲ２－ＤＩＩよりも強力であることを示す、各試験品の用量３、１０、及び２０ｍｇ／ｋｇを使用した用量応答関係を示す。
【図7C】ＳＣＩＤマウスにおけるＢＴ４７４異種移植腫瘍モデルにおけるＡＴＶ：ＨＥＲ２－ＤＩＶ及びＡＴＶ：ＨＥＲ２－ＤＩＩのインビボ抗腫瘍有効性を示す。抗ＨＥＲ２－ＤＩＶ＋抗ＨＥＲ２－ＤＩＩ及びＡＴＶ：ＨＥＲ２－ＤＩＶ＋ＡＴＶ：ＨＥＲ２－ＤＩＩの両方の治療が、顕著にｐＡＫＴレベルを低減したことを示し、ＨＥＲ２に対する標的化が、ＨＥＲ２＋腫瘍において活性化するＰＩ３Ｋ／Ａｋｔシグナル伝達経路を抑制し得るメカニズムと一致している。「ＡＴＶ」は、ＴｆＲ結合Ｆｃポリペプチドを指す。
【図8A】ＡＴＶ：ＨＥＲ２－ＤＩＶ及びＡＴＶ：ＨＥＲ２－ＤＩＩで治療されたＴｆＲｍｕ／ｈｕ ＫＩマウスの血漿曝露、脳取り込み、及び脳対血漿比を示す。
【図8B】ＡＴＶ：ＨＥＲ２－ＤＩＶ及びＡＴＶ：ＨＥＲ２－ＤＩＩで治療されたＴｆＲｍｕ／ｈｕ ＫＩマウスの血漿曝露、脳取り込み、及び脳対血漿比を示す。
【図8C】ＡＴＶ：ＨＥＲ２－ＤＩＶ及びＡＴＶ：ＨＥＲ２－ＤＩＩで治療されたＴｆＲｍｕ／ｈｕ ＫＩマウスの血漿曝露、脳取り込み、及び脳対血漿比を示す。
【図9A】ＡＴＶ：ＨＥＲ２－ＤＩＶを使用するＢＴ４７４細胞及びＯＥ１９細胞の成長阻害アッセイを示し、ＡＴＶ：ＨＥＲ２－ＤＩＶが抗ＨＥＲ２＿ＤＩＶ抵抗性ＨＥＲ２＋癌細胞株において抗ＨＥＲ２＿ＤＩＶと比較して、抗増殖効果を増加したことを示す。
【図9B】ＡＴＶ：ＨＥＲ２－ＤＩＶを使用するＢＴ４７４細胞及びＯＥ１９細胞の成長阻害アッセイを示し、ＡＴＶ：ＨＥＲ２－ＤＩＶが抗ＨＥＲ２＿ＤＩＶ抵抗性ＨＥＲ２＋癌細胞株において抗ＨＥＲ２＿ＤＩＶと比較して、抗増殖効果を増加したことを示す。
【図10A】ＡＴＶ：ＨＥＲ２－ＤＩＩを使用するＢＴ４７４細胞及びＯＥ１９細胞の成長阻害アッセイを示し、ＡＴＶ：ＨＥＲ２－ＤＩＩが抗ＨＥＲ２－ＤＩＩよりも優れた成長阻害を有する一方で、抗ＨＥＲ２－ＤＩＩ群を有するか、または有しないＡＴＶ：ｃｔｒｌ及び抗ＴｆＲがＨＥＲ２＋癌細胞株において最小の効果を有することを示す。
【図10B】ＡＴＶ：ＨＥＲ２－ＤＩＩを使用するＢＴ４７４細胞及びＯＥ１９細胞の成長阻害アッセイを示し、ＡＴＶ：ＨＥＲ２－ＤＩＩが抗ＨＥＲ２－ＤＩＩよりも優れた成長阻害を有する一方で、抗ＨＥＲ２－ＤＩＩ群を有するか、または有しないＡＴＶ：ｃｔｒｌ及び抗ＴｆＲがＨＥＲ２＋癌細胞株において最小の効果を有することを示す。
【図11】ＡＴＶ：ＨＥＲ２－ＤＩを使用するＯＥ１９細胞の成長阻害アッセイを示し、ＡＴＶ：ＨＥＲ２－ＤＩがＨＥＲ２＋癌細胞株において抗ＨＥＲ２－ＤＩよりも優れた成長阻害を有することを示す。
【図12】ＡＴＶ：ＨＥＲ２－ＤＩＶ＋ＡＴＶ：ＨＥＲ２－ＤＩＩを使用するＮＲＧ１を有しないＢＴ４７４細胞の成長阻害アッセイを示し、ＡＴＶ：ＨＥＲ２－ＤＩＶ＋ＡＴＶ：ＨＥＲ２－ＤＩＩの組み合わせが、ＮＲＧ１を有するか、または有しない抗ＨＥＲ２－ＤＩＶ＋抗ＨＥＲ２－ＤＩＩの組み合わせよりも成長阻害においてより強力であることを示す。
【図13A】ＡＴＶ：ＨＥＲ２－ＤＩＶ、ＡＴＶ：ＨＥＲ２－ＤＩＩ、ならびにＡＴＶ：ＨＥＲ２－ＤＩＶ及びＡＴＶ：ＨＥＲ２－ＤＩＩの組み合わせで治療されたＢＴ４７４細胞における細胞表面ＴｆＲ発現を示す。ＡＴＶ：ＨＥＲ２－ＤＩＶ及びＡＴＶ：ＨＥＲ２－ＤＩＩの治療は、内部移行条件（３０分間３７℃）時の細胞表面ＴｆＲ発現の下方制御を増強した。
【図13B】ＡＴＶ：ＨＥＲ２－ＤＩＶ、ＡＴＶ：ＨＥＲ２－ＤＩＩ、ならびにＡＴＶ：ＨＥＲ２－ＤＩＶ及びＡＴＶ：ＨＥＲ２－ＤＩＩの組み合わせで治療されたＢＴ４７４細胞における細胞表面ＴｆＲ発現を示す。ＡＴＶ：ＨＥＲ２－ＤＩＶ及びＡＴＶ：ＨＥＲ２－ＤＩＩの治療は、内部移行条件（３０分間３７℃）時の細胞表面ＴｆＲ発現の下方制御を増強した。
【図13C】ＡＴＶ：ＨＥＲ２－ＤＩＶ、ＡＴＶ：ＨＥＲ２－ＤＩＩ、ならびにＡＴＶ：ＨＥＲ２－ＤＩＶ及びＡＴＶ：ＨＥＲ２－ＤＩＩの組み合わせで治療されたＢＴ４７４細胞における細胞表面ＴｆＲ発現を示す。ＡＴＶ：ＨＥＲ２－ＤＩＶ及びＡＴＶ：ＨＥＲ２－ＤＩＩの治療は、内部移行条件（３０分間３７℃）時の細胞表面ＴｆＲ発現の下方制御を増強した。
【発明を実施するための形態】
【0126】
詳細な説明
Ｉ．序論
ＢＢＢを越えることができる抗ＨＥＲ２構築物を開発した。一般に、これらの抗ＨＥＲ２構築物は、ヒトＨＥＲ２に結合することができる抗体可変領域（例えば、ヒトＨＥＲ２のサブドメインＩ、ＩＩ、またはＩＶ）を含む。いくつかの実施形態では、抗ＨＥＲ２構築物は、非天然ＴｆＲ結合部位を含むように操作されている改変されたＦｃポリペプチドに融合したＨＥＲ２に結合することができる抗体可変領域を含み、本明細書で「Ｆｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質」とも称される。例えば、Ｆｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質は、ＴｆＲ結合部位を含む改変されたＦｃポリペプチド二量体に融合した抗ＨＥＲ２ Ｆａｂを含むことができる。
Ｉ．序論
ＢＢＢを越えることができる抗ＨＥＲ２構築物を開発した。一般に、これらの抗ＨＥＲ２構築物は、ヒトＨＥＲ２に結合することができる抗体可変領域（例えば、ヒトＨＥＲ２のサブドメインＩ、ＩＩ、またはＩＶ）を含む。いくつかの実施形態では、抗ＨＥＲ２構築物は、非天然ＴｆＲ結合部位を含むように操作されている改変されたＦｃポリペプチドに融合したＨＥＲ２に結合することができる抗体可変領域を含み、本明細書で「Ｆｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質」とも称される。例えば、Ｆｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質は、ＴｆＲ結合部位を含む改変されたＦｃポリペプチド二量体に融合した抗ＨＥＲ２ Ｆａｂを含むことができる。
【0127】
他の実施形態では、抗ＨＥＲ２構築物は、ＨＥＲ２に結合することができる抗体可変領域（例えば、ヒトＨＥＲ２のサブドメインＩ、ＩＩ、またはＩＶ）及びＴｆＲに結合することができる抗体可変領域を含む。
【0128】
したがって、本開示は、部分的に、ＨＥＲ２のサブドメインＩＶ、サブドメインＩＩ、またはサブドメインＩに結合し、ＴｆＲに結合し、ＴｆＲに結合した際に低減したエフェクター機能（例えば、ＡＤＣＣまたはＣＤＣ）を有するが、それでも、Ｆｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質がＨＥＲ２に結合した際にエフェクター機能（例えば、ＡＤＣＣまたはＣＤＣ）のレベルを保持し呈するように操作されている、Ｆｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質、及びそれらの断片に関する。本開示は、部分的に、ＢＢＢを横切って抗ＨＥＲ２治療構築物を送達し、ＨＥＲ２陽性癌、同様にＨＥＲ２陽性癌の転移を治療するための方法にも関する。驚くべきことに、本明細書に記載されるように、ＨＥＲ２サブドメインＩＶ及びＩＩを標的とするＦｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質の組み合わせを使用することは、抗ＨＥＲ２サブドメインＩＶ及び抗ＨＥＲ２サブドメインＩＩ抗体の組み合わせを使用するよりも乳癌細胞成長を阻害するのに有効であることが見いだされた。さらに、いくつかの実施形態では、ＨＥＲ２サブドメインＩＶ及びＩを標的とするＦｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質の組み合わせを使用することは、抗ＨＥＲ２サブドメインＩＶ及び抗ＨＥＲ２サブドメインＩ抗体の組み合わせを使用するよりも乳癌細胞成長を阻害するのに有効である。さらに、いくつかの実施形態では、ＨＥＲ２サブドメインＩＩ及びＩを標的とするＦｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質の組み合わせを使用することは、抗ＨＥＲ２サブドメインＩＩ及び抗ＨＥＲ２サブドメインＩ抗体の組み合わせを使用するよりも乳癌細胞成長を阻害するのに有効である。
【0129】
さらに、ＨＥＲ２サブドメインＩＶ、サブドメインＩＩ、またはサブドメインＩ単独を標的とするＦｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質を使用することは、それぞれ、抗ＨＥＲ２サブドメインＩＶ抗体、抗ＨＥＲ２サブドメインＩＩ抗体、または抗ＨＥＲ２サブドメインＩ抗体を使用するよりも乳癌細胞成長を阻害するのに有効である。さらに、ＨＥＲ２サブドメインＩＶ、サブドメインＩＩ、またはサブドメインＩ単独を標的とするＦｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質を使用することは、それぞれ、抗ＨＥＲ２サブドメインＩＶ抗体及び抗ＴｆＲ抗体の組み合わせ、抗ＨＥＲ２サブドメインＩＩ抗体及び抗ＴｆＲ抗体の組み合わせ、または抗ＨＥＲ２サブドメインＩ抗体及び抗ＴｆＲ抗体の組み合わせを使用するよりも乳癌細胞成長を阻害するのに有効である。
【0130】
他の実施形態では、本開示は、部分的に、乳癌細胞成長を阻害するためにＨＥＲ２に結合することができる抗体可変領域（例えば、ヒトＨＥＲ２のサブドメインＩ、ＩＩ、またはＩＶ）及びＴｆＲに結合することができる抗体可変領域を含む抗ＨＥＲ２構築物を使用することにも関する。ＨＥＲ２（例えば、ヒトＨＥＲ２のサブドメインＩ、ＩＩ、またはＩＶ）及びＴｆＲに対する二重特異性を有するかかる抗ＨＥＲ２構築物を使用することは、抗ＨＥＲ２抗体（例えば、抗ＨＥＲ２サブドメインＩ抗体、抗ＨＥＲ２サブドメインＩＩ抗体、または抗ＨＥＲ２サブドメインＩＶ抗体）単独を使用するよりも乳癌細胞成長を阻害するのに有効である。
【0131】
ＩＩ．定義
本明細書で使用される場合、内容が明らかに別段指示しない限り、「ａ」、「ａｎ」、及び「ｔｈｅ」という単数形は、複数の指示対象を含む。したがって、例えば、「ポリペプチド」への参照は、２つ以上のかかる分子などを含み得る。
本明細書で使用される場合、内容が明らかに別段指示しない限り、「ａ」、「ａｎ」、及び「ｔｈｅ」という単数形は、複数の指示対象を含む。したがって、例えば、「ポリペプチド」への参照は、２つ以上のかかる分子などを含み得る。
【0132】
本明細書で使用される場合、「約」及び「およそ」という用語は、数値または範囲で指定された量を変更するために使用される場合、数値、同様に当業者に既知の値からの合理的な偏差、例えば、±２０％、±１０％、または±５％が、列挙された値の意図された意味の内にあることを示す。
【0133】
「ヒト上皮成長因子受容体２」、「ＨＥＲ２」、「ＨＥＲ２／ｎｅｕ」、及び「ＥＲＢＢ２」（ＣＤ３４０、受容体チロシン－タンパク質キナーゼｅｒｂＢ－２、がん原遺伝子及びＮｅｕとしても知られる）は、ヒト上皮成長因子受容体（ＨＥＲ／ＥＧＦＲ／ＥＲＢＢ）ファミリーのメンバーであるヒトにおけるＥＲＢＢ２遺伝子によってコードされたチロシン受容体キナーゼタンパク質を指す。ＨＥＲ２の増幅または過剰発現は、乳癌を含むある特定の攻撃的な型のがんの発症及び進行において顕著な役割を果たす。ヒトＨＥＲ２ヌクレオチド配列の非限定的な例は、ＧｅｎＢａｎｋ参照番号ＮＰ＿００１００５８６２、ＮＰ＿００１２８９９３６、ＮＰ＿００１２８９９３７、ＮＰ＿００１２８９９３８、及びＮＰ＿００４４４８に定められる。ヒトＨＥＲ２ペプチド配列の非限定的な例は、ＧｅｎＢａｎｋ参照番号ＮＰ＿００１００５８６２、ＮＰ＿００１２７６８６５、ＮＰ＿００１２７６８６６、ＮＰ＿００１２７６８６７、及びＮＰ＿００４４３９に定められる。
【0134】
およそ６００のアミノ酸を含むＨＥＲ２の細胞外ドメインは、４つのサブドメイン（サブドメインＩ、ＩＩ、ＩＩＩ、及びＩＶ）を含む。サブドメインＩ及びＩＩＩは、リガンド結合部位を形成する。システインに富むサブドメインＩＩ及びＩＶは、受容体のホモ二量体化及びヘテロ二量体化に関わる。抗ＨＥＲ２治療構築物は、特定のサブドメイン（例えば、サブドメインＩＩまたはサブドメインＩＶ）に結合できる。
【0135】
ＨＥＲ２が細胞中で増幅または過剰発現する場合、細胞は、「ＨＥＲ２陽性」または「ＨＥＲ２＋」であると称される。ＨＥＲ２陽性細胞におけるＨＥＲ２増幅または過剰発現のレベルは、一般的に、０～３の範囲となるスコアとして表され（すなわち、ＨＥＲ２ ０、ＨＥＲ２ １＋、ＨＥＲ２ ２＋、またはＨＥＲ２ ３＋）、より高いスコアはより大きい発現の程度に対応する。
【0136】
ＨＥＲ２試験方法は、ＲＴ－ＰＣＲ及びマイクロアレイ分析などの、免疫組織化学（ＩＨＣ）、蛍光インサイツハイブリダイゼーション（ＦＩＳＨ）、ＥＬＩＳＡ、及びＲＮＡ定量化（例えば、ＨＥＲ２発現の）の方法を含む。ＨＥＲ２試験は、抗ＨＥＲ２療法について検討されている対象（例えば、患者）に対して実行され得る。
【0137】
本明細書で使用される場合、「抗ＨＥＲ２構築物」という用語は、（ａ）ヒトＨＥＲ２のサブドメインＩ、ＩＩ、またはＩＶ、及び（ｂ）トランスフェリン受容体（ＴｆＲ）に結合する分子（例えば、タンパク質）構築物を指す。抗ＨＥＲ２構築物は、ヒトＨＥＲ２に結合することができる抗体可変領域を含むことができる。いくつかの実施形態では、抗ＨＥＲ２構築物は、Ｆｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質であり、ヒトＨＥＲ２に結合することができる抗体可変領域と、ＴｆＲ結合部位を作製する改変を含む第１のＦｃポリペプチドを含む改変されたＦｃポリペプチド二量体と、を含む。他の実施形態では、抗ＨＥＲ２構築物は、ヒトＨＥＲ２に結合することができる抗体可変領域と、ＴｆＲに結合する抗体可変領域と、を含む、二重特異性構築物である。本明細書に記載される抗ＨＥＲ２構築物は、ヒトＨＥＲ２のサブドメインＩ、ＩＩ、またはＩＶに結合できる。
【0138】
本明細書で使用される場合、「抗ＨＥＲ２－ＤＩ」、「抗ＨＥＲ２－ＤＩＩ」、または「抗ＨＥＲ２－ＤＩＶ」という用語は、それぞれ、ヒトＨＥＲ２のサブドメインＩ、ＩＩ、またはＩＶに結合する抗体を指す。
【0139】
本明細書で使用される場合、「Ｆｃポリペプチド」という用語は、構造ドメインとしてのＩｇフォールドによって特徴付けられる、天然に生じる免疫グロブリン重鎖ポリペプチドのＣ末端領域を指す。Ｆｃポリペプチドは、少なくともＣＨ２ドメイン及び／またはＣＨ３ドメインを含む定常領域配列を含み、少なくともヒンジ領域の一部を含み得る。一般に、Ｆｃポリペプチドは、可変領域を含まない。
【0140】
「改変されたＦｃポリペプチド」は、野生型免疫グロブリン重鎖Ｆｃポリペプチド配列と比較して、少なくとも１つの変異、例えば、置換、欠失、または挿入を有するが、天然Ｆｃポリペプチドの全体的なＩｇフォールドまたは構造を保持するＦｃポリペプチドを指す。
【0141】
本明細書で使用される場合、「Ｆｃポリペプチド二量体」という用語は、２つのＦｃポリペプチドの二量体を指す。いくつかの実施形態では、Ｆｃポリペプチド二量体は、Ｆｃ受容体（例えば、ＦｃγＲ）に結合することができる。Ｆｃポリペプチド二量体では、２つのＦｃポリペプチドは、２つのＣＨ３抗体定常ドメイン間の相互作用によって二量体化する。いくつかの実施形態では、２つのＦｃポリペプチドはまた、２つの二量体化Ｆｃドメイン単量体のヒンジドメイン間で形成する１つ以上のジスルフィド結合を介して二量体化する場合がある。Ｆｃポリペプチド二量体は、野生型Ｆｃポリペプチド二量体または改変されたＦｃポリペプチド二量体であり得る。野生型Ｆｃポリペプチド二量体は２つの野生型Ｆｃポリペプチドの二量体化によって形成される。Ｆｃポリペプチド二量体は、ヘテロ二量体またはホモ二量体であり得る。
【0142】
本明細書で使用される場合、「改変されたＦｃポリペプチド二量体」という用語は、少なくとも１つの改変されたＦｃポリペプチドを含むＦｃポリペプチド二量体を指す。いくつかの実施形態では、改変されたＦｃポリペプチド二量体は、２つの改変されたＦｃポリペプチドを含む。改変されたＦｃポリペプチド二量体は、ホモ二量体（すなわち、２つの同一の改変されたＦｃポリペプチドを含む）またはヘテロ二量体（すなわち、２つのＦｃポリペプチドのうちの少なくとも１つが改変されたＦｃポリペプチドである、２つの異なるＦｃポリペプチドを含む）であり得る。
【0143】
本明細書で使用される「トランスフェリン受容体」または「ＴｆＲ」は、トランスフェリン受容体タンパク質１を指す。ヒトトランスフェリン受容体１ポリペプチド配列は、配列番号１０２に定められる。他の種に由来するトランスフェリン受容体タンパク質１配列もまた、既知である（例えば、チンパンジー、アクセッション番号ＸＰ＿００３３１０２３８．１；アカゲザル、ＮＰ＿００１２４４２３２．１；イヌ、ＮＰ＿００１００３１１１．１；ウシ、ＮＰ＿００１１９３５０６．１；マウス、ＮＰ＿０３５７６８．１；ラット、ＮＰ＿０７３２０３．１；及びニワトリ、ＮＰ＿９９０５８７．１）。「トランスフェリン受容体」という用語は、例示的な参照配列、例えば、トランスフェリン受容体タンパク質１染色体座における遺伝子によってコードされるヒト配列の対立遺伝子バリアントも包含する。完全長ＴｆＲタンパク質は、短いＮ末端細胞内領域、膜貫通領域、及び大きな細胞外ドメインを含む。細胞外ドメインは、プロテアーゼ様ドメイン、ヘリカルドメイン、及びアピカルドメインの３つのドメインによって特徴付けられる。ヒトトランスフェリン受容体１のアピカルドメイン配列は、配列番号１０３に定められる。
【0144】
本明細書で使用される場合、「Ｆｃγ受容体」または「ＦｃγＲ」という用語は、それらが認識する抗体の型に基づいて分類される、１つの型のＦｃ受容体を指す。ＦｃγＲは、ＦｃγＲＩ（ＣＤ６４）、ＦｃγＲＩＩＡ（ＣＤ３２）、ＦｃγＲＩＩＢ（ＣＤ３２）、ＦｃγＲＩＩＩＡ（ＣＤ１６ａ）、及びＦｃγＲＩＩＩＢ（ＣＤ１６ｂ）のいくつかのメンバーを含み、異なる分子構造によりそれらの抗体親和性が異なる。ＦｃγＲｓは、ＩｇＧクラスの抗体のＦｃ部分に結合し、オプソニン化された微生物の貪食を誘導するために重要である。ＦｃγＲｓは、免疫系の細胞の細胞表面上に見いだされる。ＦｃγＲｓは、免疫系のエフェクター機能を誘発することに関与し、受容体への抗体のＦｃ部分の結合時に活性化される。ＦｃγＲｓは免疫機能を媒介し、例えば、感染した細胞または侵入する病原体に付着する抗体に結合し、抗体媒介性食作用またはＡＤＣＣによって微生物または感染した細胞を破壊するように食作用細胞または細胞傷害性細胞を刺激する。
【0145】
本明細書で使用される場合、「ＦｃγＲ結合を低減する」という用語は、改変されたＦｃポリペプチドのＣＨ３ドメインに変異を含む、改変されたＦｃポリペプチドまたは改変されたＦｃポリペプチド二量体を指し、変異は、ＦｃγＲ結合を低減する変異を含まないＦｃポリペプチド（例えば、野生型Ｆｃポリペプチド二量体）の親和性と比較して、ＦｃγＲに対する改変されたＦｃポリペプチドの親和性を、０．０１％～９０％（例えば、０．１％、０．５％、１％、５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、または９０％）低下させる。ＦｃγＲ結合は、例えば、表面プラズモン共鳴（ＳＰＲ）方法（例えば、Ｂｉａｃｏｒｅ（商標）システム）を使用して測定され得る。代替的には、ＦｃγＲ結合は、機能的アッセイ、例えば、本明細書に記載されるものなどのＡＤＣＣアッセイ（例えば、細胞死滅のインビボまたはインビトロアッセイ）を使用して測定され得る。ＦｃγＲ結合の低減は、改変されたＦｃポリペプチド二量体がＴｆＲに結合する際に測定され得る。いくつかの実施形態では、改変されたＦｃポリペプチドまたはＦｃポリペプチド二量体は、ＴｆＲに結合した際に低減したＦｃγＲ結合を有するが、ＴｆＲに結合しない際に限定された低減を有し得るか（例えば、２５％、２０％、１５％、１０％、８％、５％、３％、２％、または１％未満の低減）、または低減を有しない。
【0146】
本明細書にさらに記載される場合、改変されたＦｃポリペプチド二量体は、ＴｆＲ結合部位とＴｆＲに結合した際にＦｃγＲ結合を低減する変異との両方を有する第１のＦｃポリペプチド、及びＴｆＲ結合部位もＦｃγＲ結合を低減する変異のいずれも有しない第２のＦｃポリペプチドを含み得る。したがって、ＴｆＲ会合時に、第１及び第２のＦｃポリペプチドを有する生じた非対称のＦｃポリペプチド二量体は、ＦｃγＲに対する全体的な低減した親和性を有し得る。その一方で、ＴｆＲに結合しない際に、ＦｃγＲ結合において限定された低減があり得る（例えば、上記のような）か、またはない場合がある。
【0147】
「ＦｃＲｎ」という用語は、胎児性Ｆｃ受容体を指す。ＦｃポリペプチドのＦｃＲｎへの結合は、Ｆｃポリペプチドのクリアランスを低減し、血清半減期を増加させる。ヒトＦｃＲｎタンパク質は、主要組織適合性（ＭＨＣ）クラスＩタンパク質と類似している約５０ｋＤａのサイズのタンパク質、ならびに約１５ｋＤａのサイズのβ２－ミクログロブリンからなるヘテロ二量体である。
【0148】
本明細書で使用される場合、「ＦｃＲｎ結合部位」は、ＦｃＲｎに結合するＦｃポリペプチドの領域を指す。ヒトＩｇＧでは、ＥＵ番号付けスキームを使用して番号付けされる場合、ＦｃＲｎ結合部位は、Ｌ２５１、Ｍ２５２、Ｉ２５３、Ｓ２５４、Ｒ２５５、Ｔ２５６、Ｍ４２８、Ｈ４３３、Ｎ４３４、Ｈ４３５、及びＹ４３６を含む。これらの位置は、配列番号９９の位置２１～２６、１９８、及び２０３～２０６に対応する。
【0149】
本明細書で使用される場合、「天然ＦｃＲｎ結合部位」は、ＦｃＲｎに結合し、かつＦｃＲｎに結合する天然に生じるＦｃポリペプチドの領域と同じアミノ酸配列を有する、Ｆｃポリペプチドの領域を指す。
【0150】
本明細書で使用される場合、「網状赤血球を実質的に減少させない」または「インビボで網状赤血球を実質的に減少させない」という用語は、本明細書に記載されるエフェクター機能陽性のＴｆＲ結合Ｆｃポリペプチド二量体、またはエフェクター機能陽性のＴｆＲ結合Ｆｃポリペプチド二量体を含む本明細書に記載されるＦｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質によって引き起こされる網状赤血球の低減（例えば、骨髄網状赤血球または循環網状赤血球の低減）が、対照、例えば、完全なエフェクター機能を有し、かつ／もしくはＦｃγＲ結合を低減する変異を含まない対応するＴｆＲ結合Ｆｃ二量体もしくはＦｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質、または、完全なエフェクター機能を有し、かつ／もしくはＦｃγＲ結合を低減する変異を含まない対応するＴｆＲ結合Ｆｃ二量体を含む抗体によって引き起こされる網状赤血球の低減（例えば、骨髄網状赤血球または循環網状赤血球の低減）未満である（例えば、その８０％、７５％、７０％、６５％、６０％、５５％、５０％、４５％、４０％、３５％、３０％、２５％、２０％、１５％、１０％、８％、５％、３％、２％、または１％未満）ことを意味する。
【0151】
「網状赤血球を実質的に減少させない」または「インビボで網状赤血球を実質的に減少させない」という用語は、本明細書に記載されるエフェクター機能陽性のＴｆＲ結合Ｆｃポリペプチド二量体、またはエフェクター機能陽性のＴｆＲ結合Ｆｃポリペプチド二量体を含む本明細書に記載されるＦｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質投与後の残りの網状赤血球の量または百分率（例えば、骨髄中または循環中の残りの網状赤血球）が、対照（例えば、完全なエフェクター機能を有し、かつ／もしくはＦｃγＲ結合を低減する変異を含まない対応するＴｆＲ結合Ｆｃ二量体もしくはＦｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質、または、完全なエフェクター機能を有し、かつ／もしくはＦｃγＲ結合を低減する変異を含まない対応するＴｆＲ結合Ｆｃ二量体を含む抗体）投与後の残りの網状赤血球（例えば、骨髄中または循環中の残りの網状赤血球）の量または百分率を超える（例えば、少なくともその１％、５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、または５０％を超える）ことも意味できる。
【0152】
網状赤血球減少（例えば、骨髄もしくは循環中の網状赤血球減少）の量もしくは百分率、または残りの網状赤血球（例えば、骨髄もしくは循環中の残りの網状赤血球）の量もしくは百分率は、マウスＴｆＲをヒトアピカルドメイン／マウスキメラＴｆＲタンパク質に置き換えるよう操作されているヒトＴｆＲノックイン（ＴｆＲｍｓ／ｈｕ ＫＩ）マウス（例えば、ヒトＴｆＲアピカルドメインノックインマウス（「ｈＴｆＲアピカルノックインマウス」））において、またはカニクイザルなどの非ヒト霊長類において測定され得る。測定は、改変されたＦｃ二量体または対照、例えば、２５～５０ｍｇ／ｋｇを静脈内投与することによって行われることができ（例えば、ＴｆＲｍｓ／ｈｕ ＫＩマウスに）、循環網状赤血球は、本明細書に記載されるように、Ａｄｖｉａ １２０血液学システムを使用する細胞化学反応によって投与後２４時間の時点で測定され得る。骨髄網状赤血球は、本明細書に記載されるように、Ｔｅｒ１１９＋、ｈＣＤ７１ｈｉ、及びＦＳＣｌｏｗ集団の集団を決定するためにＦＡＣＳソーティングを使用して測定され得る。
【0153】
本明細書で使用される場合、「ＣＨ３ドメイン」及び「ＣＨ２ドメイン」という用語は、免疫グロブリン定常領域ドメインポリペプチドを指す。ＩｇＧ抗体の文脈では、ＣＨ３ドメインポリペプチドは、ＥＵ番号付けスキームに従って番号付けされた約位置３４１～約位置４４７のアミノ酸のセグメントを指し、ＣＨ２ドメインポリペプチドは、ＥＵ番号付けスキームに従って番号付けされた約位置２３１～約位置３４０のアミノ酸のセグメントを指す。ＣＨ２及びＣＨ３ドメインポリペプチドは、ＩＭＧＴ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃチャート番号付け（ＩＭＧＴウェブサイト）に従って、ＣＨ２ドメインの番号付けが１～１１０であり、ＣＨ３ドメインの番号付けが１～１０７である、ＩＭＧＴ（ＩｍＭｕｎｏＧｅｎｅＴｉｃｓ）番号付けスキームによっても番号付けされる場合がある。ＣＨ２及びＣＨ３ドメインは、免疫グロブリンのＦｃ領域の一部である。ＩｇＧ抗体の文脈では、Ｆｃ領域は、ＥＵ番号付けスキームに従って番号付けされた約位置２３１～約位置４４７のアミノ酸のセグメントを指す。本明細書で使用される場合、「Ｆｃ領域」という用語は、抗体のヒンジ領域の少なくとも一部も含み得る。例示的なヒンジ領域配列は、配列番号１０４に定められる。
【0154】
「可変領域」という用語は、生殖系列可変（Ｖ）遺伝子、多様性（Ｄ）遺伝子、または結合（Ｊ）遺伝子に由来し（定常（Ｃμ及びＣδ）遺伝子セグメントに由来せず）、かつ抗原への結合に対するその特異性を抗体に与える抗体重鎖または軽鎖におけるドメインを指す。典型的には、抗体可変領域は、３つの超可変「相補性決定領域」が点在する４つの保存された「フレームワーク」領域を含む。
【0155】
ＣＨ３またはＣＨ２ドメインに関する「野生型」、「天然」及び「天然に生じる」という用語は、天然において生じる配列を有するドメインを指すために本明細書で使用される。
【0156】
本明細書で使用される場合、変異体ポリペプチドまたは変異体ポリヌクレオチドに関する「変異体」という用語は、「バリアント」と互換的に使用される。所与の野生型ＣＨ３またはＣＨ２ドメイン参照配列に関する変異体は、天然に生じる対立遺伝子バリアントを含むことができる。「非天然に」生じるＣＨ３またはＣＨ２ドメインは、天然における細胞に存在せず、かつ遺伝的改変によって、例えば、天然のＣＨ３ドメインまたはＣＨ２ドメインポリヌクレオチドまたはポリペプチドの遺伝的操作技術または変異誘発技法を使用して産生される、バリアントまたは変異体ドメインを指す。「バリアント」は、野生型に関して少なくとも１つのアミノ酸変異を含む、任意のドメインを含む。変異は、置換、挿入、及び欠失を含み得る。
【0157】
「アミノ酸」という用語は、天然に生じるアミノ酸及び合成アミノ酸、同様に天然に生じるアミノ酸と類似した方式で機能するアミノ酸類似体及びアミノ酸模倣物を指す。
【0158】
天然に生じるアミノ酸は、遺伝的コードによってコードされるもの、同様に、後で改変されたそれらのアミノ酸、例えば、ヒドロキシプロリン、γ－カルボキシグルタメート、及びＯ－ホスホセリンである。「アミノ酸類似体」は、天然に生じるアミノ酸と同じ基本的化学構造、すなわち、水素、カルボキシル基、アミノ基、及びＲ基に結合しているα炭素を有する化合物、例えば、ホモセリン、ノルロイシン、メチオニンスルホキシド、メチオニンメチルスルホニウムを指す。かかる類似体は、改変されたＲ基（例えば、ノルロイシン）または改変されたペプチド骨格を有するが、天然に生じるアミノ酸と同じ基本的化学構造を保持する。「アミノ酸模倣物」は、アミノ酸の一般的な化学構造とは異なる構造を有するが、天然に生じるアミノ酸と類似した方式で機能する化学化合物を指す。
【0159】
天然に生じるα－アミノ酸は、限定なく、アラニン（Ａｌａ）、システイン（Ｃｙｓ）、アスパラギン酸（Ａｓｐ）、グルタミン酸（Ｇｌｕ）、フェニルアラニン（Ｐｈｅ）、グリシン（Ｇｌｙ）、ヒスチジン（Ｈｉｓ）、イソロイシン（Ｉｌｅ）、アルギニン（Ａｒｇ）、リシン（Ｌｙｓ）、ロイシン（Ｌｅｕ）、メチオニン（Ｍｅｔ）、アスパラギン（Ａｓｎ）、プロリン（Ｐｒｏ）、グルタミン（Ｇｌｎ）、セリン（Ｓｅｒ）、トレオニン（Ｔｈｒ）、バリン（Ｖａｌ）、トリプトファン（Ｔｒｐ）、チロシン（Ｔｙｒ）、及びそれらの組み合わせを含む。天然に生じるα－アミノ酸の立体異性体は、限定なく、Ｄ－アラニン（Ｄ－Ａｌａ）、Ｄ－システイン（Ｄ－Ｃｙｓ）、Ｄ－アスパラギン酸（Ｄ－Ａｓｐ）、Ｄ－グルタミン酸（Ｄ－Ｇｌｕ）、Ｄ－フェニルアラニン（Ｄ－Ｐｈｅ）、Ｄ－ヒスチジン（Ｄ－Ｈｉｓ）、Ｄ－イソロイシン（Ｄ－Ｉｌｅ）、Ｄ－アルギニン（Ｄ－Ａｒｇ）、Ｄ－リシン（Ｄ－Ｌｙｓ）、Ｄ－ロイシン（Ｄ－Ｌｅｕ）、Ｄ－メチオニン（Ｄ－Ｍｅｔ）、Ｄ－アスパラギン（Ｄ－Ａｓｎ）、Ｄ－プロリン（Ｄ－Ｐｒｏ）、Ｄ－グルタミン（Ｄ－Ｇｌｎ）、Ｄ－セリン（Ｄ－Ｓｅｒ）、Ｄ－トレオニン（Ｄ－Ｔｈｒ）、Ｄ－バリン（Ｄ－Ｖａｌ）、Ｄ－トリプトファン（Ｄ－Ｔｒｐ）、Ｄ－チロシン（Ｄ－Ｔｙｒ）、及びそれらの組み合わせを含む。
【0160】
アミノ酸は、それらの一般的に既知の３文字の記号、またはＩＵＰＡＣ－ＩＵＢ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ Ｎｏｍｅｎｃｌａｔｕｒｅ Ｃｏｍｍｉｓｓｉｏｎによって推奨される１文字の記号のいずれかによって、本明細書で参照され得る。
【0161】
「ポリペプチド」及び「ペプチド」という用語は、単一鎖におけるアミノ酸残基のポリマーを指すために本明細書で互換的に使用される。この用語は、１つ以上のアミノ酸残基が、対応する天然に生じるアミノ酸の人工化学模倣物であるアミノ酸ポリマー、同様に天然に生じるアミノ酸ポリマー及び非天然に生じるアミノ酸ポリマーに適用する。アミノ酸ポリマーは、全体的にＬ－アミノ酸、全体的にＤ－アミノ酸、またはＬ及びＤアミノ酸の混合物を含み得る。
【0162】
本明細書で使用される「タンパク質」という用語は、単一鎖ポリペプチドのポリペプチドまたは二量体（すなわち、２つ）または多量体（すなわち、３つ以上）のいずれかを指す。タンパク質の単一鎖ポリペプチドは、共有結合性結合、例えば、ジスルフィド結合、または非共有結合性相互作用によって結合され得る。
【0163】
「保存的置換」、「保存的変異」、または「保存的に改変されたバリアント」という用語は、類似の特徴を有すると分類され得る別のアミノ酸でのアミノ酸の置換を生じる変化を指す。この方式で定義された保存的アミノ酸グループの分類の例は、Ｇｌｕ（グルタミン酸またはＥ）、Ａｓｐ（アスパラギン酸またはＤ）、Ａｓｎ（アスパラギンまたはＮ）、Ｇｌｎ（グルタミンまたはＱ）、Ｌｙｓ（リシンまたはＫ）、Ａｒｇ（アルギニンまたはＲ）、及びＨｉｓ（ヒスチジンまたはＨ）を含む「荷電／極性グループ」；Ｐｈｅ（フェニルアラニンまたはＦ）、Ｔｙｒ（チロシンまたはＹ）、Ｔｒｐ（トリプトファンまたはＷ）、及び（ヒスチジンまたはＨ）を含む「芳香族グループ」；ならびにＧｌｙ（グリシンまたはＧ）、Ａｌａ（アラニンまたはＡ）、Ｖａｌ（バリンまたはＶ）、Ｌｅｕ（ロイシンまたはＬ）、Ｉｌｅ（イソロイシンまたはＩ）、Ｍｅｔ（メチオニンまたはＭ）、Ｓｅｒ（セリンまたはＳ）、Ｔｈｒ（トレオニンまたはＴ）、及びＣｙｓ（システインまたはＣ）を含む「脂肪族グループ」を含むことができる。各グループ内で、サブグループも、特定され得る。例えば、荷電または極性アミノ酸のグループは、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、及びＨｉｓを含む「正に荷電したサブグループ」、Ｇｌｕ及びＡｓｐを含む「負に荷電したサブグループ」、ならびにＡｓｎ及びＧｌｎを含む「極性サブグループ」を含むサブグループに下位分割され得る。別の例では、芳香族または環状のグループは、Ｐｒｏ、Ｈｉｓ、及びＴｒｐを含む「窒素環サブグループ」、ならびにＰｈｅ及びＴｙｒを含む「フェニルサブグループ」を含むサブグループに下位分割され得る。別のさらなる例では、脂肪族グループは、サブグループ、例えば、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｇｌｙ、及びＡｌａを含む「脂肪族非極性サブグループ」、ならびにＭｅｔ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、及びＣｙｓを含む「脂肪族微極性サブグループ」に下位分割され得る。保存的変異の分類の例は、限定されないが、正電荷が維持され得るような、Ａｒｇに対してＬｙｓまたはその逆；負電荷が維持され得るような、Ａｓｐに対してＧｌｕまたはその逆；遊離－ＯＨが維持され得るような、Ｔｈｒに対してＳｅｒまたはその逆；かつ遊離－ＮＨ２が維持され得るような、Ａｓｎに対してＧｌｎまたはその逆などの、上のサブグループ内のアミノ酸のアミノ酸置換を含む。いくつかの実施形態では、疎水性アミノ酸は、疎水性を保存するために、例えば、活性部位において天然に生じる疎水性アミノ酸に対して置換される。
【0164】
２つ以上のポリペプチド配列の文脈における「同一の」または「同一性」パーセントという用語は、配列比較アルゴリズムを使用して、または手動アラインメント及び目視検査により測定された場合に、比較ウィンドウまたは指定された領域にわたって最大限の一致のために比較及び整列される際、特定の領域にわたって同一である、同じであるか、または指定された百分率のアミノ酸残基、例えば、少なくとも６０％の同一性、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、または少なくとも９５％以上を有する、２つ以上の配列またはサブ配列を指す。
【0165】
ポリペプチドの配列比較については、典型的には、１つのアミノ酸配列は、候補配列が比較される参照配列として機能する。アラインメントは、当業者が利用可能な様々な方法、例えば、視覚的アラインメントを使用して、または最大アラインメントを達成するための既知のアルゴリズムを使用する公共利用可能なソフトウェアを使用して実行され得る。かかるプログラムは、ＢＬＡＳＴプログラム、ＡＬＩＧＮ、ＡＬＩＧＮ－２（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ，Ｓｏｕｔｈ Ｓａｎ Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ，Ｃａｌｉｆ．）またはＭｅｇａｌｉｇｎ（ＤＮＡＳＴＡＲ）を含む。最大アラインメントを達成するためのアラインメントのために用いられるパラメータは、当業者によって決定され得る。本出願の目的のためのポリペプチド配列の配列比較については、デフォルトパラメータを用いる２つのタンパク質配列を整列させるための、ＢＬＡＳＴＰアルゴリズム標準タンパク質ＢＬＡＳＴが、使用される。
【0166】
ポリペプチド配列における所与のアミノ酸残基の特定の文脈で使用される際の「に対応する」「を参照して決定された」、または「を参照して番号付けされた」という用語は、所与のアミノ酸配列が最大限参照配列に対してアラインメント及び比較された際の指定された参照配列の残基の位置を指す。したがって、例えば、配列番号９９と最適にアラインメントする際、残基が配列番号９９のアミノ酸に整列する際に、ポリペプチドにおけるアミノ酸残基は、配列番号９９の領域においてアミノ酸「に対応する」。参照配列にアラインメントされるポリペプチドは、参照配列と同じ長さである必要はない。
【0167】
本明細書で使用される場合、標的、例えば、ＴｆＲまたはＦｃγＲに「特異的に結合する」または「選択的に結合する」という用語は、本明細書に記載される改変されたＣＨ３ドメインを含むポリペプチドを指す際に、ポリペプチドが、構造的に異なる標的に結合するよりもより大きな親和性、より大きなアビディティ、及び／またはより長い持続時間で標的に結合する、結合反応を指す。典型的な実施形態では、ポリペプチドは、同じ親和性アッセイ条件下でアッセイされる際に、無関係な標的と比較して、特定の標的、例えば、ＴｆＲまたはＦｃγＲに対して、少なくとも５倍、６倍、７倍、８倍、９倍、１０倍、２０倍、２５倍、５０倍、１００倍、１，０００倍、１０，０００倍、またはそれ以上大きい親和性を有する。本明細書で使用される場合、特定の標的（例えば、例えば、ＴｆＲまたはＦｃγＲ）「への特異的結合」、「に特異的に結合する」または「に対して特異的である」という用語は、例えば、結合する標的に対して、例えば、１０－４Ｍ以下（例えば、１０－５Ｍ、１０－６Ｍ、１０－７Ｍ、１０－８Ｍ、１０－９Ｍ、１０－１０Ｍ、１０－１１Ｍ、または１０－１２Ｍ）の平衡解離定数ＫＤを有する分子によって呈され得る。いくつかの実施形態では、改変されたＣＨ３ドメインポリペプチドは、特異的に、種間で保存された（例えば、種間で構造的に保存された）、例えば、非ヒト霊長類及びヒト種の間で保存された（例えば、非ヒト霊長類及びヒト種の間で構造的に保存された）ＴｆＲ上のエピトープに結合する。いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、ヒトＴｆＲに排他的に結合し得る。
【0168】
本明細書で使用される「結合親和性」という用語は、２つの分子間、例えば、ポリペプチド上の単一の結合部位と、それが結合する標的、例えばＴｆＲとの間の非共有結合性相互作用の強さを指す。したがって、例えば、別段示されない限り、または文脈から明らかでない限り、この用語はポリペプチドとその標的との間の１：１の相互作用を指す場合がある。結合親和性は、平衡解離定数（ＫＤ）を測定することによって定量化され得、結合速度定数（ｋａ、時間－１Ｍ－１）で除された解離速度定数（ｋｄ、時間－１）を指す。ＫＤは、複合体形成及び解離の動態の測定、例えば、表面プラズモン共鳴（ＳＰＲ）方法、例えばＢｉａｃｏｒｅ（商標）システム；ＫｉｎＥｘＡ（登録商標）などの結合平衡除外法（ｋｉｎｅｔｉｃ ｅｘｃｌｕｓｉｏｎ）アッセイ；及びＢｉｏＬａｙｅｒ干渉法（例えば、ＦｏｒｔｅＢｉｏ（登録商標）Ｏｃｔｅｔ（登録商標）プラットフォームを使用する）を使用することによって決定され得る。本明細書で使用される場合、「結合親和性」は、ポリペプチドとその標的との間の１：１の相互作用を反映するものなどの公式の結合親和性のみならず、強力な結合を反映し得るＫＤが算出される見かけの親和性も含む。
【0169】
「抗原結合部分」及び「抗原結合断片」という用語は、本明細書で交換可能に使用され、抗原（例えば、ＨＥＲ２）に特異的に結合する能力を保持する抗体可変領域の１つ以上の断片を指す。抗原結合断片の例は、各々が可変領域を介して抗原に結合する、Ｆａｂ断片（ＶＬ、ＶＨ、ＣＬ、及びＣＨ１ドメインからなる一価の断片）、Ｆ（ａｂ’）２断片（ヒンジ領域でジスルフィド架橋によって連結された２つのＦａｂ断片を含む二価の断片）、一本鎖Ｆｖ（ｓｃＦｖ）、ジスルフィド連結Ｆｖ（ｄｓＦｖ）、相補性決定領域（ＣＤＲ）、ＶＬ（軽鎖可変領域）、ＶＨ（重鎖可変領域）、ナノボディ、ダイアボディ、及び参照により本明細書に組み込まれるＳｐｉｅｓｓ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌ．Ｉｍｍｕｎ．６７（２０１５）９５－１０６に記載される他の形式を含むが、これらに限定されない。
【0170】
「相補性決定領域」または「ＣＤＲ」という用語は、軽鎖及び重鎖可変領域によって確立された４つのフレームワーク領域を中断する各鎖における３つの超可変領域を指す。ＣＤＲは、主に抗原のエピトープへの抗体結合に関与する。各鎖のＣＤＲは、典型的には、ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３と称され、Ｎ末端から開始して順次番号付けされ、典型的には、特定のＣＤＲが位置する鎖によっても特定される。したがって、ＶＨ ＣＤＲ３またはＣＤＲ－Ｈ３は、それが見いだされる抗体の重鎖の可変領域に位置するが、ＶＬ ＣＤＲ１またはＣＤＲ－Ｌ１は、それが見いだされる抗体の軽鎖の可変領域からのＣＤＲ１である。
【0171】
異なる軽鎖または重鎖の「フレームワーク領域」または「ＦＲ」は、種内で比較的保存されている。抗体のフレームワーク領域、つまり構成要素である軽鎖と重鎖の組み合わされたフレームワーク領域は、ＣＤＲを三次元空間に配置し整列させるよう働く。フレームワーク配列は、生殖系列抗体遺伝子配列を含む公共ＤＮＡデータベースまたは公開された参考文献から取得され得る。例えば、ヒトの重鎖及び軽鎖可変領域遺伝子の生殖系列ＤＮＡ配列は、ヒト及びマウス配列の「ＶＢＡＳＥ２」生殖系列可変遺伝子配列データベースにおいて見いだされ得る。
【0172】
ＣＤＲ及びフレームワーク領域のアミノ酸配列は、様々な当技術分野で周知の定義、例えば、Ｋａｂａｔ、Ｃｈｏｔｈｉａ、国際的ＩｍＭｕｎｏＧｅｎｅＴｉｃｓデータベース（ＩＭＧＴ）、ＡｂＭ、及び観察された抗原接触（「Ｃｏｎｔａｃｔ」）を使用して決定され得る。いくつかの実施形態では、ＣＤＲは、Ｃｏｎｔａｃｔ定義に従って決定される。ＭａｃＣａｌｌｕｍ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．，２６２：７３２－７４５（１９９６）を参照されたい。いくつかの実施形態では、ＣＤＲは、Ｋａｂａｔ、Ｃｈｏｔｈｉａ、及びＣｏｎｔａｃｔ ＣＤＲ定義の組み合わせによって決定される。
【0173】
本明細書で互換的に使用される場合、「対象」、「個体」及び「患者」という用語は、限定されないが、ヒト、非ヒト霊長類、げっ歯類（例えば、ラット、マウス、及びモルモット）、ウサギ、雌ウシ、ブタ、ウマ、及び他の哺乳動物種を含む哺乳動物を指す。一実施形態では、患者は、ヒトである。
【0174】
「治療」、「治療する」などの用語は、一般に、所望の薬理学的及び／または生理学的効果を得ることを意味するために本明細書で使用される。「治療すること」または「治療」は、軽減、寛解、患者生存の改善、生存時間もしくは率の増加、症状の減衰または疾患を患者にとってより耐えられるようにすること、変性もしくは衰退の率における減速、または患者の肉体的もしくは精神的健康を改善することなどの、任意の客観的または主観的パラメータを含む、がん（例えば、ＨＥＲ２陽性及び／または転移性癌）の治療または改善の成功の任意の兆候を指す場合がある。症状の治療または改善は、客観的または主観的パラメータに基づくことができる。治療の効果は、治療を受けていない個体もしくは個体のプール、または治療前もしくは治療中の異なる時点での同じ患者と比較され得る。
【0175】
「薬学的に許容可能な賦形剤」という用語は、限定されないが、緩衝液、担体、または保存剤などの、ヒトまたは動物における使用に生物学的または薬理学的に適合する非活性薬学的成分を指す。
【0176】
本明細書で使用される場合、構築物（例えば、本明細書に記載される抗体）の「治療量」または「治療上有効な量」は、対象における疾患の症状の重症度を治療、緩和、軽減、または低減する構築物の量である。構築物（例えば、Ｆｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質または抗体重鎖）の「治療量」または「治療上有効な量」は、患者生存を改善し、生存時間もしくは率を増加させ、症状を減衰させ、傷害、疾患、もしくは状態（例えば、ＨＥＲ２陽性及び／または転移性癌などのがん）をより耐えられるようにし、変性もしくは衰退の率を減速するか、または患者の身体的もしくは精神的健康を改善する場合がある。
【0177】
「投与する」という用語は、生物学的作用の所望の部位に構築物、化合物、または組成物を送達する方法を指す。これらの方法は、局所送達、非経口送達、静脈内送達、皮内送達、筋肉内送達、髄腔内送達、結腸送達、直腸送達、または腹腔内送達を含むが、これらに限定されない。一実施形態では、本明細書に記載される抗体は、静脈内投与される。
【0178】
ＩＩＩ．ＦＣポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質
いくつかの態様では、本開示は、ヒト上皮成長因子２（ＨＥＲ２）に結合することができ、トランスフェリン受容体（ＴｆＲ）に結合するように改変される、Ｆｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質を提供し、したがって、Ｆｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質が、血液脳関門（ＢＢＢ）を越えることを可能にする。いくつかの実施形態では、本明細書に提供されるＦｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質は、ＨＥＲ２への結合時にエフェクター機能を保持するが、ＴｆＲ結合時に低減したエフェクター機能を有する。この方式では、Ｆｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質は、網状赤血球（細胞表面上にＴｆＲも含む）の実質的減少を伴わずにＢＢＢを横切って抗ＨＥＲ２抗体可変領域（例えば、Ｆａｂドメインの一部を形成する）を輸送することができ、それでも、がん細胞（例えば、ＨＥＲ２陽性癌細胞またはそれらの転移）を標的とすることができるエフェクター機能を示す。
いくつかの態様では、本開示は、ヒト上皮成長因子２（ＨＥＲ２）に結合することができ、トランスフェリン受容体（ＴｆＲ）に結合するように改変される、Ｆｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質を提供し、したがって、Ｆｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質が、血液脳関門（ＢＢＢ）を越えることを可能にする。いくつかの実施形態では、本明細書に提供されるＦｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質は、ＨＥＲ２への結合時にエフェクター機能を保持するが、ＴｆＲ結合時に低減したエフェクター機能を有する。この方式では、Ｆｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質は、網状赤血球（細胞表面上にＴｆＲも含む）の実質的減少を伴わずにＢＢＢを横切って抗ＨＥＲ２抗体可変領域（例えば、Ｆａｂドメインの一部を形成する）を輸送することができ、それでも、がん細胞（例えば、ＨＥＲ２陽性癌細胞またはそれらの転移）を標的とすることができるエフェクター機能を示す。
【0179】
いくつかの実施形態では、本明細書に提供されるのは、エフェクター機能陽性の、シス配置を有するＦｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質であり、Ｆｃポリペプチド二量体におけるＦｃポリペプチドの一方（両方ではない）のみが、ＴｆＲ結合部位と、ＴｆＲに結合した際にＦｃγＲ結合を低減する改変と、を有するように改変されることを意味する。これらの実施形態では、Ｆｃポリペプチド二量体における他方のＦｃポリペプチドは、ＴｆＲ結合部位、またはＦｃγＲ結合を実質的に低減する改変のいずれも含まない。改変されたＦｃポリペプチド二量体のトランス配置は、２つのＦｃポリペプチドのうちの１つがＴｆＲ結合部位を含む一方で、他方のＦｃポリペプチドが、例えば、ＴｆＲに結合した際に、例えば、エフェクター機能を低減する改変を含む、Ｆｃポリペプチド二量体を指す。トランス配置でなくシス配置を有する改変されたＦｃポリペプチド二量体は、血液及び骨髄における網状赤血球減少を低減することができる。
【0180】
いくつかの実施形態では、本明細書に提供されるＦｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質は、網状赤血球を（例えば、骨髄及び／または循環中で）実質的に減少させない。いくつかの実施形態では、Ｆｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質は、インビボで網状赤血球を実質的に減少させない。いくつかの実施形態では、Ｆｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質投与後に減少した網状赤血球の量は、対照投与後に減少した網状赤血球の量より少ない。いくつかの実施形態では、対照は、完全なエフェクター機能を有し、かつ／またはＦｃγＲ結合を低減する変異を含まない対応するＴｆＲ結合ポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質である。いくつかの事例では、対照は、第１のＦｃポリペプチドが、配列番号１、３、５、７、９、１１、１３、１５、１７、１９、２１、２３、２９、３１、３３、３５、３７、３９、４１、４３、４５、４７、４９、５１、８１、８３、８５、８７、８９、９１、９３、９５、２５８、２６０、２６２、２６４、２６６、２６８、２７０、２７２、２７４、２７６、２７８、または２８０に定められるアミノ酸配列（すなわち、ＴｆＲ結合部位を含むＴｆＲに特異的に結合するがＦｃγＲ結合を低減するＬＡＬＡ置換または他の改変を含まない第１のＦｃポリペプチド）を含み、第２のＦｃポリペプチドが、ＴｆＲ結合部位またはＦｃγＲ結合を低減するいずれの改変も含まない、Ｆｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質である。
【0181】
いくつかの実施形態では、Ｆｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質は、（ａ）ＨＥＲ２に結合することができる抗体可変領域（例えば、ＨＥＲ２のサブドメインＩＩまたはＩＶ）、またはその抗原結合断片と、（ｂ）ＴｆＲ結合部位を作製する改変を含む第１のＦｃポリペプチドを含む改変されたＦｃポリペプチド二量体と、を含む。いくつかの実施形態では、改変されたＦｃポリペプチド二量体は、ＴｆＲ結合部位を含まない第２のＦｃポリペプチドを含む。いくつかの実施形態では、第１のＦｃポリペプチドは、ＴｆＲに結合した際にＦｃγＲ結合を低減するアミノ酸改変を含む。いくつかの実施形態では、第２のＦｃポリペプチドは、ＴｆＲに結合した際にＦｃγＲ結合を低減するアミノ酸改変を含む。いくつかの実施形態では、第１及び第２のＦｃポリペプチドは、ＴｆＲに結合した際にＦｃγＲ結合を低減するアミノ酸改変を含む。いくつかの実施形態では、第１及び／または第２のＦｃポリペプチドは、ＴｆＲに結合した際にＦｃγＲ結合を低減するアミノ酸改変を含む。いくつかの実施形態では、ＴｆＲに結合した際にＦｃγＲ結合を低減するアミノ酸改変は、ＥＵ番号付けに従って、位置２３４に及び位置２３５にＡｌａを含む。
【0182】
いくつかの実施形態では、第１及び／または第２のＦｃポリペプチドは、血清半減期を増加させるアミノ酸改変を含む。いくつかの実施形態では、第１のＦｃポリペプチドは、血清半減期を増加させるアミノ酸改変を含む。いくつかの実施形態では、第２のＦｃポリペプチドは、血清半減期を増加させるアミノ酸改変を含む。いくつかの実施形態では、第１及び第２のＦｃポリペプチドは、血清半減期を増加させるアミノ酸改変を含む。いくつかの実施形態では、血清半減期を増加させるアミノ酸改変は、ＥＵ番号付けに従って、（ｉ）位置４２８にＬｅｕかつ位置４３４にＳｅｒを、または（ｉｉ）位置４３４にＳｅｒもしくはＡｌａを含む。
【0183】
いくつかの実施形態では、抗体可変領域は、Ｆａｂドメインの一部を形成する。
【0184】
抗ＨＥＲ２可変領域
抗ＨＥＲ２＿ＤＩＶ
いくつかの実施形態では、抗体可変領域は、（ａ）配列番号６９のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％の配列同一性を有するか、または配列番号６９のアミノ酸配列に対して最大２つのアミノ酸置換を有する、重鎖ＣＤＲ１、（ｂ）配列番号７０のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％の配列同一性を有するか、または配列番号７０のアミノ酸配列に対して最大２つのアミノ酸置換を有する、重鎖ＣＤＲ２、（ｃ）配列番号７１のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％の配列同一性を有するか、または配列番号７１のアミノ酸配列に対して最大２つのアミノ酸置換を有する、重鎖ＣＤＲ３、（ｄ）配列番号７２のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％の配列同一性を有するか、または配列番号７２のアミノ酸配列に対して最大２つのアミノ酸置換を有する、軽鎖ＣＤＲ１、（ｅ）配列番号７３のアミノ酸配列に対して最大２つのアミノ酸置換を有する、軽鎖ＣＤＲ２、及び（ｆ）配列番号７４のアミノ酸配列に対して最大２つのアミノ酸置換を有する、軽鎖ＣＤＲ３からなる群から選択される１つ以上の相補性決定領域（ＣＤＲ）を含む。
抗ＨＥＲ２＿ＤＩＶ
いくつかの実施形態では、抗体可変領域は、（ａ）配列番号６９のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％の配列同一性を有するか、または配列番号６９のアミノ酸配列に対して最大２つのアミノ酸置換を有する、重鎖ＣＤＲ１、（ｂ）配列番号７０のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％の配列同一性を有するか、または配列番号７０のアミノ酸配列に対して最大２つのアミノ酸置換を有する、重鎖ＣＤＲ２、（ｃ）配列番号７１のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％の配列同一性を有するか、または配列番号７１のアミノ酸配列に対して最大２つのアミノ酸置換を有する、重鎖ＣＤＲ３、（ｄ）配列番号７２のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％の配列同一性を有するか、または配列番号７２のアミノ酸配列に対して最大２つのアミノ酸置換を有する、軽鎖ＣＤＲ１、（ｅ）配列番号７３のアミノ酸配列に対して最大２つのアミノ酸置換を有する、軽鎖ＣＤＲ２、及び（ｆ）配列番号７４のアミノ酸配列に対して最大２つのアミノ酸置換を有する、軽鎖ＣＤＲ３からなる群から選択される１つ以上の相補性決定領域（ＣＤＲ）を含む。
【0185】
いくつかの実施形態では、抗体可変領域は、（ａ）～（ｆ）のうちの２、３、４、５、または６つすべてを含む。いくつかの実施形態では、抗体可変領域は、（ａ）の重鎖ＣＤＲ１、（ｂ）の重鎖ＣＤＲ２、及び（ｃ）の重鎖ＣＤＲ３を含む。いくつかの実施形態では、抗体可変領域は、（ｄ）の軽鎖ＣＤＲ１、（ｅ）の軽鎖ＣＤＲ２、及び（ｆ）の軽鎖ＣＤＲ３を含む。いくつかの実施形態では、最大２つのアミノ酸置換を有するＣＤＲは、参照配列に対し１つのアミノ酸置換を有する。いくつかの実施形態では、最大２つのアミノ酸置換を有するＣＤＲは、参照配列に対し２つのアミノ酸置換を有する。いくつかの実施形態では、最大２つのアミノ酸置換は、保存的置換である。
【0186】
いくつかの実施形態では、抗体可変領域は、（ａ）配列番号６９のアミノ酸配列を含む、重鎖ＣＤＲ１、（ｂ）配列番号７０のアミノ酸配列を含む、重鎖ＣＤＲ２、（ｃ）配列番号７１のアミノ酸配列を含む、重鎖ＣＤＲ３、（ｄ）配列番号７２のアミノ酸配列を含む、軽鎖ＣＤＲ１、（ｅ）配列番号７３のアミノ酸配列を含む、軽鎖ＣＤＲ２、及び（ｆ）配列番号７４のアミノ酸配列を含む、軽鎖ＣＤＲ３からなる群から選択される１つ以上のＣＤＲを含む。
【0187】
いくつかの実施形態では、抗体可変領域は、（ａ）～（ｆ）のうちの２、３、４、５、または６つすべてを含む。いくつかの実施形態では、抗体可変領域は、（ａ）の重鎖ＣＤＲ１、（ｂ）の重鎖ＣＤＲ２、及び（ｃ）の重鎖ＣＤＲ３を含む。いくつかの実施形態では、抗体可変領域は、（ｄ）の軽鎖ＣＤＲ１、（ｅ）の軽鎖ＣＤＲ２、及び（ｆ）の軽鎖ＣＤＲ３を含む。
【0188】
いくつかの実施形態では、抗体可変領域は、（ａ）（ｉ）配列番号５９に対する少なくとも７５％の配列同一性（例えば、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、もしくは少なくとも９９％の配列同一性）と、（ｉｉ）それぞれ、配列番号６９、７０、及び、７１に対して同一である、ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、及びＣＤＲ－Ｈ３を含む重鎖可変領域、及び／または（ｂ）（ｉ）配列番号６０に対する少なくとも７５％の配列同一性（例えば、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、もしくは少なくとも９９％の配列同一性）と、（ｉｉ）それぞれ、配列番号７２、７３、及び、７４に対して同一である、ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、及びＣＤＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変領域を含む。
【0189】
いくつかの実施形態では、抗体可変領域は、配列番号５９に対する少なくとも９０％の配列同一性（例えば、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％の配列同一性）を有するアミノ酸配列を含む、重鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、抗体可変領域は、配列番号５９のアミノ酸配列を含む、重鎖可変領域を含む。
【0190】
いくつかの実施形態では、抗体可変領域は、配列番号６０に対する少なくとも９０％の配列同一性（例えば、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％の配列同一性）を有するアミノ酸配列を含む、軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、抗体可変領域は、配列番号６０のアミノ酸配列を含む、軽鎖可変領域を含む。
【0191】
いくつかの実施形態では、抗体可変領域は、配列番号５９のアミノ酸配列を含む２つの抗体重鎖可変領域、及び配列番号６０のアミノ酸配列を含む２つの軽鎖可変領域を含む。
【0192】
抗ＨＥＲ２＿ＤＩＩ
いくつかの実施形態では、抗体可変領域は、（ａ）配列番号７５のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％の配列同一性を有するか、または配列番号７５のアミノ酸配列に対して最大２つのアミノ酸置換を有する、重鎖ＣＤＲ１、（ｂ）配列番号７６のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％の配列同一性を有するか、または配列番号７６のアミノ酸配列に対して最大２つのアミノ酸置換を有する、重鎖ＣＤＲ２、（ｃ）配列番号７７のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％の配列同一性を有するか、または配列番号７７のアミノ酸配列に対して最大２つのアミノ酸置換を有する、重鎖ＣＤＲ３、（ｄ）配列番号７８のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％の配列同一性を有するか、または配列番号７８のアミノ酸配列に対して最大２つのアミノ酸置換を有する、軽鎖ＣＤＲ１、（ｅ）配列番号７９のアミノ酸配列に対して最大２つのアミノ酸置換を有する、軽鎖ＣＤＲ２、及び（ｆ）配列番号８０のアミノ酸配列に対して最大２つのアミノ酸置換を有する、軽鎖ＣＤＲ３からなる群から選択される１つ以上の相補性決定領域（ＣＤＲ）を含む。
いくつかの実施形態では、抗体可変領域は、（ａ）配列番号７５のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％の配列同一性を有するか、または配列番号７５のアミノ酸配列に対して最大２つのアミノ酸置換を有する、重鎖ＣＤＲ１、（ｂ）配列番号７６のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％の配列同一性を有するか、または配列番号７６のアミノ酸配列に対して最大２つのアミノ酸置換を有する、重鎖ＣＤＲ２、（ｃ）配列番号７７のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％の配列同一性を有するか、または配列番号７７のアミノ酸配列に対して最大２つのアミノ酸置換を有する、重鎖ＣＤＲ３、（ｄ）配列番号７８のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％の配列同一性を有するか、または配列番号７８のアミノ酸配列に対して最大２つのアミノ酸置換を有する、軽鎖ＣＤＲ１、（ｅ）配列番号７９のアミノ酸配列に対して最大２つのアミノ酸置換を有する、軽鎖ＣＤＲ２、及び（ｆ）配列番号８０のアミノ酸配列に対して最大２つのアミノ酸置換を有する、軽鎖ＣＤＲ３からなる群から選択される１つ以上の相補性決定領域（ＣＤＲ）を含む。
【0193】
いくつかの実施形態では、抗体可変領域は、（ａ）～（ｆ）のうちの２、３、４、５、または６つすべてを含む。いくつかの実施形態では、抗体可変領域は、（ａ）の重鎖ＣＤＲ１、（ｂ）の重鎖ＣＤＲ２、及び（ｃ）の重鎖ＣＤＲ３を含む。いくつかの実施形態では、抗体可変領域は、（ｄ）の軽鎖ＣＤＲ１、（ｅ）の軽鎖ＣＤＲ２、及び（ｆ）の軽鎖ＣＤＲ３を含む。いくつかの実施形態では、最大２つのアミノ酸置換を有するＣＤＲは、参照配列に対し１つのアミノ酸置換を有する。いくつかの実施形態では、最大２つのアミノ酸置換を有するＣＤＲは、参照配列に対し２つのアミノ酸置換を有する。いくつかの実施形態では、最大２つのアミノ酸置換は、保存的置換である。
【0194】
いくつかの実施形態では、抗体可変領域は、（ａ）配列番号７５のアミノ酸配列を含む、重鎖ＣＤＲ１、（ｂ）配列番号７６のアミノ酸配列を含む、重鎖ＣＤＲ２、（ｃ）配列番号７７のアミノ酸配列を含む、重鎖ＣＤＲ３、（ｄ）配列番号７８のアミノ酸配列を含む、軽鎖ＣＤＲ１、（ｅ）配列番号７９のアミノ酸配列を含む、軽鎖ＣＤＲ２、及び（ｆ）配列番号８０のアミノ酸配列を含む、軽鎖ＣＤＲ３からなる群から選択される１つ以上のＣＤＲを含む。
【0195】
いくつかの実施形態では、抗体可変領域は、（ａ）～（ｆ）のうちの２、３、４、５、または６つすべてを含む。いくつかの実施形態では、抗体可変領域は、（ａ）の重鎖ＣＤＲ１、（ｂ）の重鎖ＣＤＲ２、及び（ｃ）の重鎖ＣＤＲ３を含む。いくつかの実施形態では、抗体可変領域は、（ｄ）の軽鎖ＣＤＲ１、（ｅ）の軽鎖ＣＤＲ２、及び（ｆ）の軽鎖ＣＤＲ３を含む。
【0196】
いくつかの実施形態では、抗体可変領域は、（ａ）（ｉ）配列番号６１に対する少なくとも７５％の配列同一性（例えば、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、もしくは少なくとも９９％の配列同一性）と、（ｉｉ）それぞれ、配列番号７５、７６、及び、７７に対して同一である、ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、及びＣＤＲ－Ｈ３を含む重鎖可変領域、及び／または（ｂ）（ｉ）配列番号６２に対する少なくとも７５％の配列同一性（例えば、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、もしくは少なくとも９９％の配列同一性）と、（ｉｉ）それぞれ、配列番号７８、７９、及び、８０に対して同一である、ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、及びＣＤＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変領域を含む。
【0197】
いくつかの実施形態では、抗体可変領域は、配列番号６１に対する少なくとも９０％の配列同一性（例えば、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％の配列同一性）を有するアミノ酸配列を含む、重鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、抗体可変領域は、配列番号６１のアミノ酸配列を含む、重鎖可変領域を含む。
【0198】
いくつかの実施形態では、抗体可変領域は、配列番号６２に対する少なくとも９０％の配列同一性（例えば、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％の配列同一性）を有するアミノ酸配列を含む、軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、抗体可変領域は、配列番号６２のアミノ酸配列を含む、軽鎖可変領域を含む。
【0199】
いくつかの実施形態では、抗体可変領域は、配列番号６１のアミノ酸配列を含む２つの抗体重鎖可変領域、及び配列番号６２のアミノ酸配列を含む２つの軽鎖可変領域を含む。
【0200】
抗ＨＥＲ２＿ＤＩ
いくつかの実施形態では、抗体可変領域は、（ａ）配列番号２５０のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％の配列同一性を有するか、または配列番号２５０のアミノ酸配列に対して最大２つのアミノ酸置換を有する、重鎖ＣＤＲ１、（ｂ）配列番号２５１のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％の配列同一性を有するか、または配列番号２５１のアミノ酸配列に対して最大２つのアミノ酸置換を有する、重鎖ＣＤＲ２、（ｃ）配列番号２５２のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％の配列同一性を有するか、または配列番号２５２のアミノ酸配列に対して最大２つのアミノ酸置換を有する、重鎖ＣＤＲ３、（ｄ）配列番号２５３のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％の配列同一性を有するか、または配列番号２５３のアミノ酸配列に対して最大２つのアミノ酸置換を有する、軽鎖ＣＤＲ１、（ｅ）配列番号２５４のアミノ酸配列に対して最大２つのアミノ酸置換を有する、軽鎖ＣＤＲ２、及び（ｆ）配列番号２５５のアミノ酸配列に対して最大２つのアミノ酸置換を有する、軽鎖ＣＤＲ３からなる群から選択される１つ以上の相補性決定領域（ＣＤＲ）を含む。
いくつかの実施形態では、抗体可変領域は、（ａ）配列番号２５０のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％の配列同一性を有するか、または配列番号２５０のアミノ酸配列に対して最大２つのアミノ酸置換を有する、重鎖ＣＤＲ１、（ｂ）配列番号２５１のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％の配列同一性を有するか、または配列番号２５１のアミノ酸配列に対して最大２つのアミノ酸置換を有する、重鎖ＣＤＲ２、（ｃ）配列番号２５２のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％の配列同一性を有するか、または配列番号２５２のアミノ酸配列に対して最大２つのアミノ酸置換を有する、重鎖ＣＤＲ３、（ｄ）配列番号２５３のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％の配列同一性を有するか、または配列番号２５３のアミノ酸配列に対して最大２つのアミノ酸置換を有する、軽鎖ＣＤＲ１、（ｅ）配列番号２５４のアミノ酸配列に対して最大２つのアミノ酸置換を有する、軽鎖ＣＤＲ２、及び（ｆ）配列番号２５５のアミノ酸配列に対して最大２つのアミノ酸置換を有する、軽鎖ＣＤＲ３からなる群から選択される１つ以上の相補性決定領域（ＣＤＲ）を含む。
【0201】
いくつかの実施形態では、抗体可変領域は、（ａ）～（ｆ）のうちの２、３、４、５、または６つすべてを含む。いくつかの実施形態では、抗体可変領域は、（ａ）の重鎖ＣＤＲ１、（ｂ）の重鎖ＣＤＲ２、及び（ｃ）の重鎖ＣＤＲ３を含む。いくつかの実施形態では、抗体可変領域は、（ｄ）の軽鎖ＣＤＲ１、（ｅ）の軽鎖ＣＤＲ２、及び（ｆ）の軽鎖ＣＤＲ３を含む。いくつかの実施形態では、最大２つのアミノ酸置換を有するＣＤＲは、参照配列に対し１つのアミノ酸置換を有する。いくつかの実施形態では、最大２つのアミノ酸置換を有するＣＤＲは、参照配列に対し２つのアミノ酸置換を有する。いくつかの実施形態では、最大２つのアミノ酸置換は、保存的置換である。
【0202】
いくつかの実施形態では、抗体可変領域は、（ａ）配列番号２５０のアミノ酸配列を含む、重鎖ＣＤＲ１、（ｂ）配列番号２５１のアミノ酸配列を含む、重鎖ＣＤＲ２、（ｃ）配列番号２５２のアミノ酸配列を含む、重鎖ＣＤＲ３、（ｄ）配列番号２５３のアミノ酸配列を含む、軽鎖ＣＤＲ１、（ｅ）配列番号２５４のアミノ酸配列を含む、軽鎖ＣＤＲ２、及び（ｆ）配列番号２５５のアミノ酸配列を含む、軽鎖ＣＤＲ３からなる群から選択される１つ以上のＣＤＲを含む。
【0203】
いくつかの実施形態では、抗体可変領域は、（ａ）～（ｆ）のうちの２、３、４、５、または６つすべてを含む。いくつかの実施形態では、抗体可変領域は、（ａ）の重鎖ＣＤＲ１、（ｂ）の重鎖ＣＤＲ２、及び（ｃ）の重鎖ＣＤＲ３を含む。いくつかの実施形態では、抗体可変領域は、（ｄ）の軽鎖ＣＤＲ１、（ｅ）の軽鎖ＣＤＲ２、及び（ｆ）の軽鎖ＣＤＲ３を含む。
【0204】
いくつかの実施形態では、抗体可変領域は、（ａ）（ｉ）配列番号２５６に対する少なくとも７５％の配列同一性（例えば、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、もしくは少なくとも９９％の配列同一性）と、（ｉｉ）それぞれ、配列番号２５０、２５１、及び、２５２に対して同一である、ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、及びＣＤＲ－Ｈ３を含む重鎖可変領域、及び／または（ｂ）（ｉ）配列番号２５７に対する少なくとも７５％の配列同一性（例えば、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、もしくは少なくとも９９％の配列同一性）と、（ｉｉ）それぞれ、配列番号２５３、２５４、及び、２５５に対して同一である、ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、及びＣＤＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変領域を含む。
【0205】
いくつかの実施形態では、抗体可変領域は、配列番号２５６に対する少なくとも９０％の配列同一性（例えば、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％の配列同一性）を有するアミノ酸配列を含む、重鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、抗体可変領域は、配列番号２５６のアミノ酸配列を含む、重鎖可変領域を含む。
【0206】
いくつかの実施形態では、抗体可変領域は、配列番号２５７に対する少なくとも９０％の配列同一性（例えば、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％の配列同一性）を有するアミノ酸配列を含む、軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、抗体可変領域は、配列番号２５７のアミノ酸配列を含む、軽鎖可変領域を含む。
【0207】
いくつかの実施形態では、抗体可変領域は、配列番号２５６のアミノ酸配列を含む２つの抗体重鎖可変領域、及び配列番号２５７のアミノ酸配列を含む２つの軽鎖可変領域を含む。
【0208】
例示的なＦｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質
本明細書に記載されるＦｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質は、上記の抗ＨＥＲ２可変領域の任意の組み合わせを含むことができる。いくつかの実施形態では、第１のＦｃポリペプチドは、改変されたＣＨ３ドメインを含むＴｆＲ結合部位を含む。組成物及び方法で使用され得る改変されたＣＨ３ドメインの非限定的な例は、本明細書の「ＴｆＲ結合Ｆｃポリペプチド」というタイトルのセクションに記載されている。いくつかの実施形態では、ＥＵ番号付けに従って、第１のＦｃポリペプチドは、ノブ変異Ｔ３６６Ｗをさらに含み、第２のＦｃポリペプチドは、ホール変異Ｔ３６６Ｓ、Ｌ３６８Ａ、及びＹ４０７Ｖを含む。いくつかの実施形態では、第１のＦｃポリペプチドは、配列番号６３に対する少なくとも約８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの事例では、第１のＦｃポリペプチドは、配列番号６３のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、第２のＦｃポリペプチドは、配列番号６７または６８に対する少なくとも約８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの事例では、第２のＦｃポリペプチドは、配列番号６７及び６８のうちのいずれか１つのアミノ酸配列を含む。
本明細書に記載されるＦｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質は、上記の抗ＨＥＲ２可変領域の任意の組み合わせを含むことができる。いくつかの実施形態では、第１のＦｃポリペプチドは、改変されたＣＨ３ドメインを含むＴｆＲ結合部位を含む。組成物及び方法で使用され得る改変されたＣＨ３ドメインの非限定的な例は、本明細書の「ＴｆＲ結合Ｆｃポリペプチド」というタイトルのセクションに記載されている。いくつかの実施形態では、ＥＵ番号付けに従って、第１のＦｃポリペプチドは、ノブ変異Ｔ３６６Ｗをさらに含み、第２のＦｃポリペプチドは、ホール変異Ｔ３６６Ｓ、Ｌ３６８Ａ、及びＹ４０７Ｖを含む。いくつかの実施形態では、第１のＦｃポリペプチドは、配列番号６３に対する少なくとも約８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの事例では、第１のＦｃポリペプチドは、配列番号６３のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、第２のＦｃポリペプチドは、配列番号６７または６８に対する少なくとも約８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの事例では、第２のＦｃポリペプチドは、配列番号６７及び６８のうちのいずれか１つのアミノ酸配列を含む。
【0209】
いくつかの実施形態では、ＥＵ番号付けに従って、第１のＦｃポリペプチドは、さらに、ホール変異Ｔ３６６Ｓ、Ｌ３６８Ａ、及びＹ４０７Ｖを含み、第２のＦｃポリペプチドは、ノブ変異Ｔ３６６Ｗを含む。いくつかの実施形態では、第１のＦｃポリペプチドは、配列番号６４に対する少なくとも約８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの事例では、第１のＦｃポリペプチドは、配列番号６４のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、第２のＦｃポリペプチドは、配列番号６５または６６に対する少なくとも約８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの事例では、第２のＦｃポリペプチドは、配列番号６５及び６６のうちのいずれか１つのアミノ酸配列を含む。
【0210】
いくつかの実施形態では、Ｆｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質は、（ａ）ＨＥＲ２（例えば、ヒトＨＥＲ２）に結合することができる抗体可変領域、またはその抗原結合断片と、（ｂ）ＥＵ番号付けに従って、ＴｆＲ結合部位を作製する改変、アミノ酸改変Ｌ２３４Ａ及びＬ２３５Ａ、ならびにノブ変異Ｔ３６６Ｗを含む、第１のＦｃポリペプチドと、（ｃ）ＥＵ番号付けに従って、ホール変異Ｔ３６６Ｓ、Ｌ３６８Ａ、及びＹ４０７Ｖを含み、ＴｆＲ結合部位またはＦｃγＲ結合を低減するいずれの改変も含まない、第２のＦｃポリペプチドと、を含む。
【0211】
いくつかの実施形態では、Ｆｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質は、配列番号２、１０、１８、及び８２のうちのいずれか１つのアミノ酸配列を含む第１の重鎖を含む。いくつかの実施形態では、Ｆｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質は、配列番号２７のアミノ酸配列を含む第２の重鎖を含む。いくつかの実施形態では、Ｆｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質は、配列番号５７のアミノ酸配列を含む２つの軽鎖を含む。
【0212】
いくつかの実施形態では、Ｆｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質は、配列番号３０、３８、４６、及び９０のうちのいずれか１つのアミノ酸配列を含む第１の重鎖を含む。いくつかの実施形態では、Ｆｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質は、配列番号５５のアミノ酸配列を含む第２の重鎖を含む。いくつかの実施形態では、Ｆｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質は、配列番号５８のアミノ酸配列を含む２つの軽鎖を含む。
【0213】
いくつかの実施形態では、Ｆｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質は、配列番号２５９、２６７、２７５、及び２８３のうちのいずれか１つのアミノ酸配列を含む第１の重鎖を含む。いくつかの実施形態では、Ｆｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質は、配列番号２９０のアミノ酸配列を含む第２の重鎖を含む。いくつかの実施形態では、Ｆｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質は、配列番号２９３のアミノ酸配列を含む２つの軽鎖を含む。
【0214】
いくつかの実施形態では、Ｆｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質は、（ａ）ＨＥＲ２（例えば、ヒトＨＥＲ２）に結合することができる抗体可変領域、またはその抗原結合断片と、（ｂ）ＥＵ番号付けに従って、ＴｆＲ結合部位を作製する改変、アミノ酸改変Ｌ２３４Ａ及びＬ２３５Ａ、ノブ変異Ｔ３６６Ｗ、ならびにＭ４２８Ｌを伴うまたは伴わないアミノ酸改変Ｎ４３４Ｓを含む、第１のＦｃポリペプチドと、（ｃ）ＥＵ番号付けに従って、ホール変異Ｔ３６６Ｓ、Ｌ３６８Ａ、及びＹ４０７Ｖを含み、ＴｆＲ結合部位を含まない、第２のＦｃポリペプチドと、を含む。
【0215】
いくつかの実施形態では、Ｆｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質は、配列番号４、１２、２０、及び８４のうちのいずれか１つのアミノ酸配列を含む第１の重鎖を含む。いくつかの実施形態では、Ｆｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質は、配列番号２７のアミノ酸配列を含む第２の重鎖を含む。いくつかの実施形態では、Ｆｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質は、配列番号５７のアミノ酸配列を含む２つの軽鎖を含む。
【0216】
いくつかの実施形態では、Ｆｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質は、配列番号３２、４０、４８、及び９２のうちのいずれか１つのアミノ酸配列を含む第１の重鎖を含む。いくつかの実施形態では、Ｆｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質は、配列番号５５のアミノ酸配列を含む第２の重鎖を含む。いくつかの実施形態では、Ｆｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質は、配列番号５８のアミノ酸配列を含む２つの軽鎖を含む。
【0217】
いくつかの実施形態では、Ｆｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質は、配列番号２６１、２６９、２７７、及び２８５のうちのいずれか１つのアミノ酸配列を含む第１の重鎖を含む。いくつかの実施形態では、Ｆｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質は、配列番号２９０のアミノ酸配列を含む第２の重鎖を含む。いくつかの実施形態では、Ｆｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質は、配列番号２９３のアミノ酸配列を含む２つの軽鎖を含む。
【0218】
いくつかの実施形態では、Ｆｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質は、（ａ）ＨＥＲ２（例えば、ヒトＨＥＲ２）に結合することができる抗体可変領域、またはその抗原結合断片と、（ｂ）ＥＵ番号付けに従って、ＴｆＲ結合部位を作製する改変、アミノ酸改変Ｌ２３４Ａ及びＬ２３５Ａ、ならびにノブ変異Ｔ３６６Ｗを含む、第１のＦｃポリペプチドと、（ｃ）ＥＵ番号付けに従って、ホール変異Ｔ３６６Ｓ、Ｌ３６８Ａ、及びＹ４０７Ｖ、ならびにＭ４２８Ｌを伴うまたは伴わないアミノ酸改変Ｎ４３４Ｓを含み、ＴｆＲ結合部位を含まない、第２のＦｃポリペプチドと、を含む。
【0219】
いくつかの実施形態では、Ｆｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質は、配列番号２、１０、１８、及び８２のうちのいずれか１つのアミノ酸配列を含む第１の重鎖を含む。いくつかの実施形態では、Ｆｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質は、配列番号２８のアミノ酸配列を含む第２の重鎖を含む。いくつかの実施形態では、Ｆｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質は、配列番号５７のアミノ酸配列を含む２つの軽鎖を含む。
【0220】
いくつかの実施形態では、Ｆｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質は、配列番号３０、３８、４６、及び９０のうちのいずれか１つのアミノ酸配列を含む第１の重鎖を含む。いくつかの実施形態では、Ｆｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質は、配列番号５６のアミノ酸配列を含む第２の重鎖を含む。いくつかの実施形態では、Ｆｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質は、配列番号５８のアミノ酸配列を含む２つの軽鎖を含む。
【0221】
いくつかの実施形態では、Ｆｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質は、配列番号２５９、２６７、２７５、及び２８３のうちのいずれか１つのアミノ酸配列を含む第１の重鎖を含む。いくつかの実施形態では、Ｆｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質は、配列番号２９１のアミノ酸配列を含む第２の重鎖を含む。いくつかの実施形態では、Ｆｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質は、配列番号２９３のアミノ酸配列を含む２つの軽鎖を含む。
【0222】
いくつかの実施形態では、Ｆｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質は、（ａ）ＨＥＲ２（例えば、ヒトＨＥＲ２）に結合することができる抗体可変領域、またはその抗原結合断片と、（ｂ）ＥＵ番号付けに従って、ＴｆＲ結合部位を作製する改変、アミノ酸改変Ｌ２３４Ａ及びＬ２３５Ａ、ノブ変異Ｔ３６６Ｗ、ならびにＭ４２８Ｌを伴うまたは伴わないアミノ酸改変Ｎ４３４Ｓを含む、第１のＦｃポリペプチドと、（ｃ）ＥＵ番号付けに従って、ホール変異Ｔ３６６Ｓ、Ｌ３６８Ａ、及びＹ４０７Ｖ、ならびにＭ４２８Ｌを伴うまたは伴わないアミノ酸改変Ｎ４３４Ｓを含み、ＴｆＲ結合部位を含まない、第２のＦｃポリペプチドと、を含む。
【0223】
いくつかの実施形態では、Ｆｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質は、配列番号４、１２、２０、及び８４のうちのいずれか１つのアミノ酸配列を含む第１の重鎖を含む。いくつかの実施形態では、Ｆｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質は、配列番号２８のアミノ酸配列を含む第２の重鎖を含む。いくつかの実施形態では、Ｆｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質は、配列番号５７のアミノ酸配列を含む２つの軽鎖を含む。
【0224】
いくつかの実施形態では、Ｆｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質は、配列番号３２、４０、４８、及び９２のうちのいずれか１つのアミノ酸配列を含む第１の重鎖を含む。いくつかの実施形態では、Ｆｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質は、配列番号５６のアミノ酸配列を含む第２の重鎖を含む。いくつかの実施形態では、Ｆｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質は、配列番号５８のアミノ酸配列を含む２つの軽鎖を含む。
【0225】
いくつかの実施形態では、Ｆｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質は、配列番号２６１、２６９、２７７、及び２８５のうちのいずれか１つのアミノ酸配列を含む第１の重鎖を含む。いくつかの実施形態では、Ｆｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質は、配列番号２９１のアミノ酸配列を含む第２の重鎖を含む。いくつかの実施形態では、Ｆｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質は、配列番号２９３のアミノ酸配列を含む２つの軽鎖を含む。
【0226】
いくつかの実施形態では、Ｆｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質は、（ａ）ＨＥＲ２（例えば、ヒトＨＥＲ２）に結合することができる抗体可変領域、またはその抗原結合断片と、（ｂ）ＥＵ番号付けに従って、ＴｆＲ結合部位を作製する改変、アミノ酸改変Ｌ２３４Ａ及びＬ２３５Ａ、ならびにホール変異Ｔ３６６Ｓ、Ｌ３６８Ａ、及びＹ４０７Ｖを含む、第１のＦｃポリペプチドと、（ｃ）ＥＵ番号付けに従って、ノブ変異Ｔ３６６Ｗを含み、ＴｆＲ結合部位を含まない、第２のＦｃポリペプチドと、を含む。
【0227】
いくつかの実施形態では、Ｆｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質は、配列番号６、１４、２２、及び８６のうちのいずれか１つのアミノ酸配列を含む第１の重鎖を含む。いくつかの実施形態では、Ｆｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質は、配列番号２５のアミノ酸配列を含む第２の重鎖を含む。いくつかの実施形態では、Ｆｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質は、配列番号５７のアミノ酸配列を含む２つの軽鎖を含む。
【0228】
いくつかの実施形態では、Ｆｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質は、配列番号３４、４２、５０、及び９４のうちのいずれか１つのアミノ酸配列を含む第１の重鎖を含む。いくつかの実施形態では、Ｆｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質は、配列番号５３のアミノ酸配列を含む第２の重鎖を含む。いくつかの実施形態では、Ｆｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質は、配列番号５８のアミノ酸配列を含む２つの軽鎖を含む。
【0229】
いくつかの実施形態では、Ｆｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質は、配列番号２６３、２７１、２７９、及び２８７のうちのいずれか１つのアミノ酸配列を含む第１の重鎖を含む。いくつかの実施形態では、Ｆｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質は、配列番号２９４のアミノ酸配列を含む第２の重鎖を含む。いくつかの実施形態では、Ｆｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質は、配列番号２９３のアミノ酸配列を含む２つの軽鎖を含む。
【0230】
いくつかの実施形態では、Ｆｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質は、（ａ）ＨＥＲ２（例えば、ヒトＨＥＲ２）に結合することができる抗体可変領域、またはその抗原結合断片と、（ｂ）ＥＵ番号付けに従って、ＴｆＲ結合部位を作製する改変、アミノ酸改変Ｌ２３４Ａ及びＬ２３５Ａ、ホール変異Ｔ３６６Ｓ、Ｌ３６８Ａ、及びＹ４０７Ｖ、ならびにＭ４２８Ｌを伴うまたは伴わないアミノ酸改変Ｎ４３４Ｓを含む、第１のＦｃポリペプチドと、（ｃ）ＥＵ番号付けに従って、ノブ変異Ｔ３６６Ｗを含み、ＴｆＲ結合部位を含まない、第２のＦｃポリペプチドと、を含む。
【0231】
いくつかの実施形態では、Ｆｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質は、配列番号８、１６、２４、及び８８のうちのいずれか１つのアミノ酸配列を含む第１の重鎖を含む。いくつかの実施形態では、Ｆｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質は、配列番号２５のアミノ酸配列を含む第２の重鎖を含む。いくつかの実施形態では、Ｆｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質は、配列番号５７のアミノ酸配列を含む２つの軽鎖を含む。
【0232】
いくつかの実施形態では、Ｆｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質は、配列番号３６、４４、５２、及び９６のうちのいずれか１つのアミノ酸配列を含む第１の重鎖を含む。いくつかの実施形態では、Ｆｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質は、配列番号５３のアミノ酸配列を含む第２の重鎖を含む。いくつかの実施形態では、Ｆｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質は、配列番号５８のアミノ酸配列を含む２つの軽鎖を含む。
【0233】
いくつかの実施形態では、Ｆｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質は、配列番号２６５、２７３、２８１、及び２８９のうちのいずれか１つのアミノ酸配列を含む第１の重鎖を含む。いくつかの実施形態では、Ｆｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質は、配列番号２９４のアミノ酸配列を含む第２の重鎖を含む。いくつかの実施形態では、Ｆｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質は、配列番号２９３のアミノ酸配列を含む２つの軽鎖を含む。
【0234】
いくつかの実施形態では、Ｆｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質は、（ａ）ＨＥＲ２（例えば、ヒトＨＥＲ２）に結合することができる抗体可変領域、またはその抗原結合断片と、（ｂ）ＥＵ番号付けに従って、ＴｆＲ結合部位を作製する改変、アミノ酸改変Ｌ２３４Ａ及びＬ２３５Ａ、ならびにホール変異Ｔ３６６Ｓ、Ｌ３６８Ａ、及びＹ４０７Ｖを含む、第１のＦｃポリペプチドと、（ｃ）ＥＵ番号付けに従って、ノブ変異Ｔ３６６Ｗ、ならびにＭ４２８Ｌを伴うまたは伴わないアミノ酸改変Ｎ４３４Ｓを含み、ＴｆＲ結合部位を含まない、第２のＦｃポリペプチドと、を含む。
【0235】
いくつかの実施形態では、Ｆｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質は、配列番号６、１４、２２、及び８６のうちのいずれか１つのアミノ酸配列を含む第１の重鎖を含む。いくつかの実施形態では、Ｆｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質は、配列番号２６のアミノ酸配列を含む第２の重鎖を含む。いくつかの実施形態では、Ｆｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質は、配列番号５７のアミノ酸配列を含む２つの軽鎖を含む。
【0236】
いくつかの実施形態では、Ｆｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質は、配列番号３４、４２、５０、及び９４のうちのいずれか１つのアミノ酸配列を含む第１の重鎖を含む。いくつかの実施形態では、Ｆｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質は、配列番号５４のアミノ酸配列を含む第２の重鎖を含む。いくつかの実施形態では、Ｆｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質は、配列番号５８のアミノ酸配列を含む２つの軽鎖を含む。
【0237】
いくつかの実施形態では、Ｆｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質は、配列番号２６３、２７１、２７９、及び２８７のうちのいずれか１つのアミノ酸配列を含む第１の重鎖を含む。いくつかの実施形態では、Ｆｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質は、配列番号２９５のアミノ酸配列を含む第２の重鎖を含む。いくつかの実施形態では、Ｆｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質は、配列番号２９３のアミノ酸配列を含む２つの軽鎖を含む。
【0238】
いくつかの実施形態では、Ｆｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質は、（ａ）ＨＥＲ２（例えば、ヒトＨＥＲ２）に結合することができる抗体可変領域、またはその抗原結合断片と、（ｂ）ＥＵ番号付けに従って、ＴｆＲ結合部位を作製する改変、アミノ酸改変Ｌ２３４Ａ及びＬ２３５Ａ、ホール変異Ｔ３６６Ｓ、Ｌ３６８Ａ、及びＹ４０７Ｖ、ならびにＭ４２８Ｌを伴うまたは伴わないアミノ酸改変Ｎ４３４Ｓを含む、第１のＦｃポリペプチドと、（ｃ）ＥＵ番号付けに従って、ノブ変異Ｔ３６６Ｗ、ならびにＭ４２８Ｌを伴うまたは伴わないアミノ酸改変Ｎ４３４Ｓを含み、ＴｆＲ結合部位を含まない、第２のＦｃポリペプチドと、を含む。
【0239】
いくつかの実施形態では、Ｆｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質は、配列番号８、１６、２４、及び８８のうちのいずれか１つのアミノ酸配列を含む第１の重鎖を含む。いくつかの実施形態では、Ｆｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質は、配列番号２６のアミノ酸配列を含む第２の重鎖を含む。いくつかの実施形態では、Ｆｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質は、配列番号５７のアミノ酸配列を含む２つの軽鎖を含む。
【0240】
いくつかの実施形態では、Ｆｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質は、配列番号３６、４４、５２、及び９６のうちのいずれか１つのアミノ酸配列を含む第１の重鎖を含む。いくつかの実施形態では、Ｆｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質は、配列番号５４のアミノ酸配列を含む第２の重鎖を含む。いくつかの実施形態では、Ｆｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質は、配列番号５８のアミノ酸配列を含む２つの軽鎖を含む。
【0241】
いくつかの実施形態では、Ｆｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質は、配列番号２６５、２７３、２８１、及び２８９のうちのいずれか１つのアミノ酸配列を含む第１の重鎖を含む。いくつかの実施形態では、Ｆｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質は、配列番号２９５のアミノ酸配列を含む第２の重鎖を含む。いくつかの実施形態では、Ｆｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質は、配列番号２９３のアミノ酸配列を含む２つの軽鎖を含む。
【0242】
いくつかの実施形態では、Ｆｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質は、（ａ）ＨＥＲ２（例えば、ヒトＨＥＲ２）に結合することができる抗体可変領域、またはその抗原結合断片と、（ｂ）ＥＵ番号付けに従って、ＴｆＲ結合部位を作製する改変及びノブ変異Ｔ３６６Ｗを含む、第１のＦｃポリペプチドと、（ｃ）ＥＵ番号付けに従って、ホール変異Ｔ３６６Ｓ、Ｌ３６８Ａ、及びＹ４０７Ｖを含み、ＴｆＲ結合部位を含まない、第２のＦｃポリペプチドと、を含む。
【0243】
いくつかの実施形態では、Ｆｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質は、配列番号１、９、１７、及び８１のうちのいずれか１つのアミノ酸配列を含む第１の重鎖を含む。いくつかの実施形態では、Ｆｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質は、配列番号２７のアミノ酸配列を含む第２の重鎖を含む。いくつかの実施形態では、Ｆｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質は、配列番号５７のアミノ酸配列を含む２つの軽鎖を含む。
【0244】
いくつかの実施形態では、Ｆｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質は、配列番号２９、３７、４５、及び８９のうちのいずれか１つのアミノ酸配列を含む第１の重鎖を含む。いくつかの実施形態では、Ｆｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質は、配列番号５５のアミノ酸配列を含む第２の重鎖を含む。いくつかの実施形態では、Ｆｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質は、配列番号５８のアミノ酸配列を含む２つの軽鎖を含む。
【0245】
いくつかの実施形態では、Ｆｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質は、配列番号２５８、２６６、２７４、及び２８２のうちのいずれか１つのアミノ酸配列を含む第１の重鎖を含む。いくつかの実施形態では、Ｆｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質は、配列番号２９０のアミノ酸配列を含む第２の重鎖を含む。いくつかの実施形態では、Ｆｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質は、配列番号２９３のアミノ酸配列を含む２つの軽鎖を含む。
【0246】
いくつかの実施形態では、Ｆｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質は、（ａ）ＨＥＲ２（例えば、ヒトＨＥＲ２）に結合することができる抗体可変領域、またはその抗原結合断片と、（ｂ）ＥＵ番号付けに従って、ＴｆＲ結合部位を作製する改変、ノブ変異Ｔ３６６Ｗ、及びＭ４２８Ｌを伴うまたは伴わないアミノ酸改変Ｎ４３４Ｓを含む、第１のＦｃポリペプチドと、（ｃ）ＥＵ番号付けに従って、ホール変異Ｔ３６６Ｓ、Ｌ３６８Ａ、及びＹ４０７Ｖを含み、ＴｆＲ結合部位を含まない、第２のＦｃポリペプチドと、を含む。
【0247】
いくつかの実施形態では、Ｆｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質は、配列番号３、１１、１９、及び８３のうちのいずれか１つのアミノ酸配列を含む第１の重鎖を含む。いくつかの実施形態では、Ｆｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質は、配列番号２７のアミノ酸配列を含む第２の重鎖を含む。いくつかの実施形態では、Ｆｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質は、配列番号５７のアミノ酸配列を含む２つの軽鎖を含む。
【0248】
いくつかの実施形態では、Ｆｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質は、配列番号３１、３９、４７、及び９１のうちのいずれか１つのアミノ酸配列を含む第１の重鎖を含む。いくつかの実施形態では、Ｆｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質は、配列番号５５のアミノ酸配列を含む第２の重鎖を含む。いくつかの実施形態では、Ｆｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質は、配列番号５８のアミノ酸配列を含む２つの軽鎖を含む。
【0249】
いくつかの実施形態では、Ｆｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質は、配列番号２６０、２６８、２７６、及び２８４のうちのいずれか１つのアミノ酸配列を含む第１の重鎖を含む。いくつかの実施形態では、Ｆｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質は、配列番号２９０のアミノ酸配列を含む第２の重鎖を含む。いくつかの実施形態では、Ｆｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質は、配列番号２９３のアミノ酸配列を含む２つの軽鎖を含む。
【0250】
いくつかの実施形態では、Ｆｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質は、（ａ）ＨＥＲ２（例えば、ヒトＨＥＲ２）に結合することができる抗体可変領域、またはその抗原結合断片と、（ｂ）ＥＵ番号付けに従って、ＴｆＲ結合部位を作製する改変及びノブ変異Ｔ３６６Ｗを含む、第１のＦｃポリペプチドと、（ｃ）ＥＵ番号付けに従って、ホール変異Ｔ３６６Ｓ、Ｌ３６８Ａ、及びＹ４０７Ｖ、ならびにＭ４２８Ｌを伴うまたは伴わないアミノ酸改変Ｎ４３４Ｓを含み、ＴｆＲ結合部位を含まない、第２のＦｃポリペプチドと、を含む。
【0251】
いくつかの実施形態では、Ｆｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質は、配列番号１、９、１７、及び８１のうちのいずれか１つのアミノ酸配列を含む第１の重鎖を含む。いくつかの実施形態では、Ｆｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質は、配列番号２８のアミノ酸配列を含む第２の重鎖を含む。いくつかの実施形態では、Ｆｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質は、配列番号５７のアミノ酸配列を含む２つの軽鎖を含む。
【0252】
いくつかの実施形態では、Ｆｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質は、配列番号２９、３７、４５、及び８９のうちのいずれか１つのアミノ酸配列を含む第１の重鎖を含む。いくつかの実施形態では、Ｆｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質は、配列番号５６のアミノ酸配列を含む第２の重鎖を含む。いくつかの実施形態では、Ｆｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質は、配列番号５８のアミノ酸配列を含む２つの軽鎖を含む。
【0253】
いくつかの実施形態では、Ｆｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質は、配列番号２５８、２６６、２７４、及び２８２のうちのいずれか１つのアミノ酸配列を含む第１の重鎖を含む。いくつかの実施形態では、Ｆｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質は、配列番号２９１のアミノ酸配列を含む第２の重鎖を含む。いくつかの実施形態では、Ｆｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質は、配列番号２９３のアミノ酸配列を含む２つの軽鎖を含む。
【0254】
いくつかの実施形態では、Ｆｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質は、（ａ）ＨＥＲ２（例えば、ヒトＨＥＲ２）に結合することができる抗体可変領域、またはその抗原結合断片と、（ｂ）ＥＵ番号付けに従って、ＴｆＲ結合部位を作製する改変、ノブ変異Ｔ３６６Ｗ、及びＭ４２８Ｌを伴うまたは伴わないアミノ酸改変Ｎ４３４Ｓを含む、第１のＦｃポリペプチドと、（ｃ）ＥＵ番号付けに従って、ホール変異Ｔ３６６Ｓ、Ｌ３６８Ａ、及びＹ４０７Ｖ、ならびにＭ４２８Ｌを伴うまたは伴わないアミノ酸改変Ｎ４３４Ｓを含み、ＴｆＲ結合部位を含まない、第２のＦｃポリペプチドと、を含む。
【0255】
いくつかの実施形態では、Ｆｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質は、配列番号３、１１、１９、及び８３のうちのいずれか１つのアミノ酸配列を含む第１の重鎖を含む。いくつかの実施形態では、Ｆｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質は、配列番号２８のアミノ酸配列を含む第２の重鎖を含む。いくつかの実施形態では、Ｆｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質は、配列番号５７のアミノ酸配列を含む２つの軽鎖を含む。
【0256】
いくつかの実施形態では、Ｆｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質は、配列番号３１、３９、４７、及び９１のうちのいずれか１つのアミノ酸配列を含む第１の重鎖を含む。いくつかの実施形態では、Ｆｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質は、配列番号５６のアミノ酸配列を含む第２の重鎖を含む。いくつかの実施形態では、Ｆｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質は、配列番号５８のアミノ酸配列を含む２つの軽鎖を含む。
【0257】
いくつかの実施形態では、Ｆｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質は、配列番号２６０、２６８、２７６、及び２８４のうちのいずれか１つのアミノ酸配列を含む第１の重鎖を含む。いくつかの実施形態では、Ｆｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質は、配列番号２９１のアミノ酸配列を含む第２の重鎖を含む。いくつかの実施形態では、Ｆｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質は、配列番号２９３のアミノ酸配列を含む２つの軽鎖を含む。
【0258】
いくつかの実施形態では、Ｆｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質は、（ａ）ＨＥＲ２（例えば、ヒトＨＥＲ２）に結合することができる抗体可変領域、またはその抗原結合断片と、（ｂ）ＥＵ番号付けに従って、ＴｆＲ結合部位を作製する改変、ならびにホール変異Ｔ３６６Ｓ、Ｌ３６８Ａ、及びＹ４０７Ｖを含む、第１のＦｃポリペプチドと、（ｃ）ＥＵ番号付けに従って、ノブ変異Ｔ３６６Ｗを含み、ＴｆＲ結合部位を含まない、第２のＦｃポリペプチドと、を含む。
【0259】
いくつかの実施形態では、Ｆｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質は、配列番号５、１３、２１、及び８５のうちのいずれか１つのアミノ酸配列を含む第１の重鎖を含む。いくつかの実施形態では、Ｆｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質は、配列番号２５のアミノ酸配列を含む第２の重鎖を含む。いくつかの実施形態では、Ｆｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質は、配列番号５７のアミノ酸配列を含む２つの軽鎖を含む。
【0260】
いくつかの実施形態では、Ｆｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質は、配列番号３３、４１、４９、及び９３のうちのいずれか１つのアミノ酸配列を含む第１の重鎖を含む。いくつかの実施形態では、Ｆｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質は、配列番号５３のアミノ酸配列を含む第２の重鎖を含む。いくつかの実施形態では、Ｆｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質は、配列番号５８のアミノ酸配列を含む２つの軽鎖を含む。
【0261】
いくつかの実施形態では、Ｆｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質は、配列番号２６２、２７０、２７８、及び２８６のうちのいずれか１つのアミノ酸配列を含む第１の重鎖を含む。いくつかの実施形態では、Ｆｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質は、配列番号２９４のアミノ酸配列を含む第２の重鎖を含む。いくつかの実施形態では、Ｆｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質は、配列番号２９３のアミノ酸配列を含む２つの軽鎖を含む。
【0262】
いくつかの実施形態では、Ｆｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質は、（ａ）ＨＥＲ２（例えば、ヒトＨＥＲ２）に結合することができる抗体可変領域、またはその抗原結合断片と、（ｂ）ＥＵ番号付けに従って、ＴｆＲ結合部位を作製する改変、ホール変異Ｔ３６６Ｓ、Ｌ３６８Ａ、及びＹ４０７Ｖ、ならびにＭ４２８Ｌを伴うまたは伴わないアミノ酸改変Ｎ４３４Ｓを含む、第１のＦｃポリペプチドと、（ｃ）ＥＵ番号付けに従って、ノブ変異Ｔ３６６Ｗを含み、ＴｆＲ結合部位を含まない、第２のＦｃポリペプチドと、を含む。
【0263】
いくつかの実施形態では、Ｆｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質は、配列番号７、１５、２３、及び８７のうちのいずれか１つのアミノ酸配列を含む第１の重鎖を含む。いくつかの実施形態では、Ｆｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質は、配列番号２５のアミノ酸配列を含む第２の重鎖を含む。いくつかの実施形態では、Ｆｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質は、配列番号５７のアミノ酸配列を含む２つの軽鎖を含む。
【0264】
いくつかの実施形態では、Ｆｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質は、配列番号３５、４３、５１、及び９５のうちのいずれか１つのアミノ酸配列を含む第１の重鎖を含む。いくつかの実施形態では、Ｆｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質は、配列番号５３のアミノ酸配列を含む第２の重鎖を含む。いくつかの実施形態では、Ｆｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質は、配列番号５８のアミノ酸配列を含む２つの軽鎖を含む。
【0265】
いくつかの実施形態では、Ｆｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質は、配列番号２６４、２７２、２８０、及び２８８のうちのいずれか１つのアミノ酸配列を含む第１の重鎖を含む。いくつかの実施形態では、Ｆｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質は、配列番号２９４のアミノ酸配列を含む第２の重鎖を含む。いくつかの実施形態では、Ｆｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質は、配列番号２９３のアミノ酸配列を含む２つの軽鎖を含む。
【0266】
いくつかの実施形態では、Ｆｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質は、（ａ）ＨＥＲ２（例えば、ヒトＨＥＲ２）に結合することができる抗体可変領域、またはその抗原結合断片と、（ｂ）ＥＵ番号付けに従って、ＴｆＲ結合部位を作製する改変、ならびにホール変異Ｔ３６６Ｓ、Ｌ３６８Ａ、及びＹ４０７Ｖを含む、第１のＦｃポリペプチドと、（ｃ）ＥＵ番号付けに従って、ノブ変異Ｔ３６６Ｗ、ならびにＭ４２８Ｌを伴うまたは伴わないアミノ酸改変Ｎ４３４Ｓを含み、ＴｆＲ結合部位を含まない、第２のＦｃポリペプチドと、を含む。
【0267】
いくつかの実施形態では、Ｆｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質は、配列番号５、１３、２１、及び８５のうちのいずれか１つのアミノ酸配列を含む第１の重鎖を含む。いくつかの実施形態では、Ｆｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質は、配列番号２６のアミノ酸配列を含む第２の重鎖を含む。いくつかの実施形態では、Ｆｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質は、配列番号５７のアミノ酸配列を含む２つの軽鎖を含む。
【0268】
いくつかの実施形態では、Ｆｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質は、配列番号３３、４１、４９、及び９３のうちのいずれか１つのアミノ酸配列を含む第１の重鎖を含む。いくつかの実施形態では、Ｆｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質は、配列番号５４のアミノ酸配列を含む第２の重鎖を含む。いくつかの実施形態では、Ｆｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質は、配列番号５８のアミノ酸配列を含む２つの軽鎖を含む。
【0269】
いくつかの実施形態では、Ｆｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質は、配列番号２６２、２７０、２７８、及び２８６のうちのいずれか１つのアミノ酸配列を含む第１の重鎖を含む。いくつかの実施形態では、Ｆｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質は、配列番号２９５のアミノ酸配列を含む第２の重鎖を含む。いくつかの実施形態では、Ｆｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質は、配列番号２９３のアミノ酸配列を含む２つの軽鎖を含む。
【0270】
いくつかの実施形態では、Ｆｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質は、（ａ）ＨＥＲ２（例えば、ヒトＨＥＲ２）に結合することができる抗体可変領域、またはその抗原結合断片と、（ｂ）ＥＵ番号付けに従って、ＴｆＲ結合部位を作製する改変、ホール変異Ｔ３６６Ｓ、Ｌ３６８Ａ、及びＹ４０７Ｖ、ならびにＭ４２８Ｌを伴うまたは伴わないアミノ酸改変Ｎ４３４Ｓを含む、第１のＦｃポリペプチドと、（ｃ）ＥＵ番号付けに従って、ノブ変異Ｔ３６６Ｗ、ならびにＭ４２８Ｌを伴うまたは伴わないアミノ酸改変Ｎ４３４Ｓを含み、ＴｆＲ結合部位を含まない、第２のＦｃポリペプチドと、を含む。
【0271】
いくつかの実施形態では、Ｆｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質は、配列番号７、１５、２３、及び８７のうちのいずれか１つのアミノ酸配列を含む第１の重鎖を含む。いくつかの実施形態では、Ｆｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質は、配列番号２６のアミノ酸配列を含む第２の重鎖を含む。いくつかの実施形態では、Ｆｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質は、配列番号５７のアミノ酸配列を含む２つの軽鎖を含む。
【0272】
いくつかの実施形態では、Ｆｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質は、配列番号３５、４３、５１、及び９５のうちのいずれか１つのアミノ酸配列を含む第１の重鎖を含む。いくつかの実施形態では、Ｆｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質は、配列番号５４のアミノ酸配列を含む第２の重鎖を含む。いくつかの実施形態では、Ｆｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質は、配列番号５８のアミノ酸配列を含む２つの軽鎖を含む。
【0273】
いくつかの実施形態では、Ｆｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質は、配列番号２６４、２７２、２８０、及び２８８のうちのいずれか１つのアミノ酸配列を含む第１の重鎖を含む。いくつかの実施形態では、Ｆｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質は、配列番号２９５のアミノ酸配列を含む第２の重鎖を含む。いくつかの実施形態では、Ｆｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質は、配列番号２９３のアミノ酸配列を含む２つの軽鎖を含む。
【0274】
抗体重鎖
他の態様では、本明細書に提供されるのは、抗体重鎖である。いくつかの実施形態では、抗体重鎖は、（ａ）抗ＨＥＲ２（例えば、ヒトＨＥＲ２）抗体重鎖可変領域、またはその断片と、（ｂ）ＴｆＲ結合部位を作製する改変を含む、改変されたＦｃポリペプチドと、を含む。抗体重鎖は、上記の「抗ＨＥＲ２可変領域」というタイトルのセクションにおける抗ＨＥＲ２可変重鎖ＣＤＲのうちのいずれか及び／または重鎖可変領域配列を含むことができる。改変されたＦｃポリペプチドは、本明細書に記載されるＴｆＲ結合部位（例えば、改変されたＣＨ３ドメイン）のうちのいずれか及び／または本明細書に記載される、血清半減期を増加させるか、またはＦｃγＲ結合を低減する（例えば、ＴｆＲに結合した際の）改変のうちのいずれかを含むことができる。
他の態様では、本明細書に提供されるのは、抗体重鎖である。いくつかの実施形態では、抗体重鎖は、（ａ）抗ＨＥＲ２（例えば、ヒトＨＥＲ２）抗体重鎖可変領域、またはその断片と、（ｂ）ＴｆＲ結合部位を作製する改変を含む、改変されたＦｃポリペプチドと、を含む。抗体重鎖は、上記の「抗ＨＥＲ２可変領域」というタイトルのセクションにおける抗ＨＥＲ２可変重鎖ＣＤＲのうちのいずれか及び／または重鎖可変領域配列を含むことができる。改変されたＦｃポリペプチドは、本明細書に記載されるＴｆＲ結合部位（例えば、改変されたＣＨ３ドメイン）のうちのいずれか及び／または本明細書に記載される、血清半減期を増加させるか、またはＦｃγＲ結合を低減する（例えば、ＴｆＲに結合した際の）改変のうちのいずれかを含むことができる。
【0275】
いくつかの実施形態では、改変されたＦｃポリペプチドは、ＥＵ番号付けに従って、ノブ変異Ｔ３６６Ｗをさらに含む。いくつかの実施形態では、改変されたポリペプチドは、配列番号６３に対する少なくとも約８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの事例では、改変されたＦｃポリペプチドは、配列番号６３のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、改変されたＦｃポリペプチドは、ＥＵ番号付けに従って、ホール変異Ｔ３６６Ｓ、Ｌ３６８Ａ、及びＹ４０７Ｖをさらに含む。いくつかの実施形態では、改変されたポリペプチドは、配列番号６４に対する少なくとも約８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの事例では、改変されたＦｃポリペプチドは、配列番号６４のアミノ酸配列を含む。
【0276】
いくつかの実施形態では、抗体重鎖は、（ａ）抗ＨＥＲ２（例えば、ヒトＨＥＲ２）抗体重鎖可変領域、またはその断片と、（ｂ）ＥＵ番号付けに従って、ＴｆＲ結合部位を作製する改変、アミノ酸改変Ｌ２３４Ａ及びＬ２３５Ａ、ならびにノブ変異Ｔ３６６Ｗを含む、改変されたＦｃポリペプチドと、を含む。いくつかの実施形態では、抗体重鎖は、配列番号２、１０、１８、及び８２のうちのいずれか１つのアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、抗体重鎖は、配列番号３０、３８、４６、及び９０のうちのいずれか１つのアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、抗体重鎖は、配列番号２５９、２６７、２７５、及び２８３のうちのいずれか１つのアミノ酸配列を含む。
【0277】
いくつかの実施形態では、抗体重鎖は、（ａ）抗ＨＥＲ２（例えば、ヒトＨＥＲ２）抗体重鎖可変領域、またはその断片と、（ｂ）ＥＵ番号付けに従って、ＴｆＲ結合部位を作製する改変、アミノ酸改変Ｌ２３４Ａ及びＬ２３５Ａ、ノブ変異Ｔ３６６Ｗ、ならびにＭ４２８Ｌを伴うまたは伴わないアミノ酸改変Ｎ４３４Ｓを含む、改変されたＦｃポリペプチドと、を含む。いくつかの実施形態では、抗体重鎖は、配列番号４、１２、２０、及び８４のうちのいずれか１つのアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、抗体重鎖は、配列番号３２、４０、４８、及び９２のうちのいずれか１つのアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、抗体重鎖は、配列番号２６１、２６９、２７７、及び２８５のうちのいずれか１つのアミノ酸配列を含む。
【0278】
いくつかの実施形態では、抗体重鎖は、（ａ）抗ＨＥＲ２（例えば、ヒトＨＥＲ２）抗体重鎖可変領域、またはその断片と、（ｂ）ＥＵ番号付けに従って、ＴｆＲ結合部位を作製する改変、アミノ酸改変Ｌ２３４Ａ及びＬ２３５Ａ、ならびにホール変異Ｔ３６６Ｓ、Ｌ３６８Ａ、及びＹ４０７Ｖを含む、改変されたＦｃポリペプチドと、を含む。いくつかの実施形態では、抗体重鎖は、配列番号６、１４、２２、及び８６のうちのいずれか１つのアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、抗体重鎖は、配列番号３４、４２、５０、及び９４のうちのいずれか１つのアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、抗体重鎖は、配列番号２６３、２７１、２７９、及び２８７のうちのいずれか１つのアミノ酸配列を含む。
【0279】
いくつかの実施形態では、抗体重鎖は、（ａ）抗ＨＥＲ２（例えば、ヒトＨＥＲ２）抗体重鎖可変領域、またはその断片と、（ｂ）ＥＵ番号付けに従って、ＴｆＲ結合部位を作製する改変、アミノ酸改変Ｌ２３４Ａ及びＬ２３５Ａ、ホール変異Ｔ３６６Ｓ、Ｌ３６８Ａ、及びＹ４０７Ｖ、ならびにＭ４２８Ｌを伴うまたは伴わないアミノ酸改変Ｎ４３４Ｓを含む、改変されたＦｃポリペプチドと、を含む。いくつかの実施形態では、抗体重鎖は、配列番号８、１６、２４、及び８８のうちのいずれか１つのアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、抗体重鎖は、配列番号３６、４４、５２、及び９６のうちのいずれか１つのアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、抗体重鎖は、配列番号２６５、２７３、２８１、及び２８９のうちのいずれか１つのアミノ酸配列を含む。
【0280】
いくつかの実施形態では、抗体重鎖は、（ａ）抗ＨＥＲ２（例えば、ヒトＨＥＲ２）抗体重鎖可変領域、またはその断片と、（ｂ）ＥＵ番号付けに従って、ＴｆＲ結合部位を作製する改変及びノブ変異Ｔ３６６Ｗを含む、改変されたＦｃポリペプチドと、を含む。いくつかの実施形態では、抗体重鎖は、配列番号１、９、１７、及び８１のうちのいずれか１つのアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、抗体重鎖は、配列番号２９、３７、４５、及び８９のうちのいずれか１つのアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、抗体重鎖は、配列番号２５８、２６６、２７４、及び２８２のうちのいずれか１つのアミノ酸配列を含む。
【0281】
いくつかの実施形態では、抗体重鎖は、（ａ）抗ＨＥＲ２（例えば、ヒトＨＥＲ２）抗体重鎖可変領域、またはその断片と、（ｂ）ＥＵ番号付けに従って、ＴｆＲ結合部位を作製する改変、ノブ変異Ｔ３６６Ｗ、及びＭ４２８Ｌを伴うまたは伴わないアミノ酸改変Ｎ４３４Ｓを含む、改変されたＦｃポリペプチドと、を含む。いくつかの実施形態では、抗体重鎖は、配列番号３、１１、１９、及び８３のうちのいずれか１つのアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、抗体重鎖は、配列番号３１、３９、４７、及び９１のうちのいずれか１つのアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、抗体重鎖は、配列番号２６０、２６８、２７６、及び２８４のうちのいずれか１つのアミノ酸配列を含む。
【0282】
いくつかの実施形態では、抗体重鎖は、（ａ）抗ＨＥＲ２（例えば、ヒトＨＥＲ２）抗体重鎖可変領域、またはその断片と、（ｂ）ＥＵ番号付けに従って、ＴｆＲ結合部位を作製する改変、ならびにホール変異Ｔ３６６Ｓ、Ｌ３６８Ａ、及びＹ４０７Ｖを含む、改変されたＦｃポリペプチドと、を含む。いくつかの実施形態では、抗体重鎖は、配列番号５、１３、２１、及び８５のうちのいずれか１つのアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、抗体重鎖は、配列番号３３、４１、４９、及び９３のうちのいずれか１つのアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、抗体重鎖は、配列番号２６２、２７０、２７８、及び２８６のうちのいずれか１つのアミノ酸配列を含む。
【0283】
いくつかの実施形態では、抗体重鎖は、（ａ）抗ＨＥＲ２（例えば、ヒトＨＥＲ２）抗体重鎖可変領域、またはその断片と、（ｂ）ＥＵ番号付けに従って、ＴｆＲ結合部位を作製する改変、ホール変異Ｔ３６６Ｓ、Ｌ３６８Ａ、及びＹ４０７Ｖ、ならびにＭ４２８Ｌを伴うまたは伴わないアミノ酸改変Ｎ４３４Ｓを含む、改変されたＦｃポリペプチドと、を含む。いくつかの実施形態では、抗体重鎖は、配列番号７、１５、２３、及び８７のうちのいずれか１つのアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、抗体重鎖は、配列番号３５、４３、５１、及び９５のうちのいずれか１つのアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、抗体重鎖は、配列番号２６４、２７２、２８０、及び２８８のうちのいずれか１つのアミノ酸配列を含む。
【0284】
ＩＶ．ＴＦＲ結合ＦＣポリペプチド
本セクションでは、ＴｆＲに結合し、血液脳関門（ＢＢＢ）を横切って輸送されることができる、改変されたＦｃポリペプチドを記載する。
本セクションでは、ＴｆＲに結合し、血液脳関門（ＢＢＢ）を横切って輸送されることができる、改変されたＦｃポリペプチドを記載する。
【0285】
ＣＨ３ ＴｆＲ結合ポリペプチド
いくつかの実施形態では、改変されたＦｃポリペプチドは、ＩｇＧ ＣＨ３ドメインなどの、改変されたヒトＩｇ ＣＨ３ドメインを含む。ＣＨ３ドメインは、任意のＩｇＧサブタイプ、すなわちＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、またはＩｇＧ４からのものであり得る。ＩｇＧ抗体の文脈では、ＣＨ３ドメインは、ＥＵ番号付けスキームに従って番号付けされた約位置３４１～約位置４４７のアミノ酸のセグメントを指す。ＴｆＲ結合に対するアミノ酸位置の対応するセットを特定する目的のためのＣＨ３ドメインにおける位置は、別段指定されない限り、ＥＵ番号付けスキーム、配列番号１０１、または配列番号９９のアミノ酸１１１～２１７を参照して決定される。置換は、ＥＵ番号付けスキームまたは配列番号９９も参照して決定され、すなわち、アミノ酸は、ＥＵ番号付けスキームまたは配列番号９９における対応する位置でアミノ酸に対する置換であると見なされる。
いくつかの実施形態では、改変されたＦｃポリペプチドは、ＩｇＧ ＣＨ３ドメインなどの、改変されたヒトＩｇ ＣＨ３ドメインを含む。ＣＨ３ドメインは、任意のＩｇＧサブタイプ、すなわちＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、またはＩｇＧ４からのものであり得る。ＩｇＧ抗体の文脈では、ＣＨ３ドメインは、ＥＵ番号付けスキームに従って番号付けされた約位置３４１～約位置４４７のアミノ酸のセグメントを指す。ＴｆＲ結合に対するアミノ酸位置の対応するセットを特定する目的のためのＣＨ３ドメインにおける位置は、別段指定されない限り、ＥＵ番号付けスキーム、配列番号１０１、または配列番号９９のアミノ酸１１１～２１７を参照して決定される。置換は、ＥＵ番号付けスキームまたは配列番号９９も参照して決定され、すなわち、アミノ酸は、ＥＵ番号付けスキームまたは配列番号９９における対応する位置でアミノ酸に対する置換であると見なされる。
【0286】
上記のように、改変され得るＣＨ３ドメインの残基のセットは、ＥＵ番号付けスキームまたは配列番号９９を参照して本明細書で番号付けされる。任意のＣＨ３ドメイン、例えば、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、またはＩｇＧ４ ＣＨ３ドメインは、ＥＵ番号付けスキームまたは配列番号９９における認められた位置での残基に対応する残基の１つ以上のセットにおいて、改変、例えば、アミノ酸置換を有し得る。ＥＵ番号付けスキームまたは配列番号９９の任意の所与の位置に対応するＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、及びＩｇＧ４配列の各々の位置は、簡単に決定され得る。
【0287】
当業者は、他の免疫グロブリンアイソタイプ、例えば、ＩｇＭ、ＩｇＡ、ＩｇＥ、ＩｇＤなどのＣＨ３ドメインが、本明細書に記載されるアミノ酸位置に対応するそれらのドメインにおけるアミノ酸を特定することによって同様に改変され得ることを、理解する。改変は、他の種、例えば、非ヒト霊長類、サル、マウス、ラット、ウサギ、イヌ、ブタ、ニワトリなどからの免疫グロブリンからの対応するドメインにも行われ得る。
【0288】
一実施形態では、ＴｆＲに特異的に結合する改変されたＣＨ３ドメインポリペプチドは、配列番号１０３に定められたヒトＴｆＲアピカルドメイン配列の位置１１に対応する、全長ヒトＴｆＲ配列（配列番号１０２）の位置２０８を含むエピトープでＴｆＲのアピカルドメインに結合する。配列番号１０３は、ヒトＴｆＲ－１単一タンパク質配列Ｐ０２７８６（配列番号１０２）のアミノ酸１９８～３７８に対応する。いくつかの実施形態では、改変されたＣＨ３ドメインポリペプチドは、完全長ヒトＴｆＲ配列（配列番号１０２）の位置１５８、１８８、１９９、２０７、２０８、２０９、２１０、２１１、２１２、２１３、２１４、２１５、及び／または２９４を含むエピトープでＴｆＲのアピカルドメインに結合する。改変されたＣＨ３ドメインポリペプチドは、トランスフェリンの受容体への結合をブロッキングまたは他の方法で阻害することなく、ＴｆＲに結合し得る。いくつかの実施形態では、ＴｆＲへのトランスフェリンの結合は、実質的に阻害されない。いくつかの実施形態では、ＴｆＲへのトランスフェリンの結合は、約５０％未満（例えば、約４５％未満、約４０％未満、約３５％未満、約３０％未満、約２５％未満、約２０％未満、約１５％未満、約１０％未満、または約５％未満）阻害される。いくつかの実施形態では、ＴｆＲへのトランスフェリンの結合は、約２０％未満（例えば、約１９％未満、約１８％未満、約１７％未満、約１６％未満、約１５％未満、約１４％未満、約１３％未満、約１２％未満、約１１％未満、約１０％未満、約９％未満、約８％未満、約７％未満、約６％未満、約５％未満、約４％未満、約３％未満、約２％未満、または約１％未満）阻害される。この結合特異性を呈する例示的なＣＨ３ドメインポリペプチドは、ＥＵ番号付けスキームに従って、位置３８０、３８４、３８６、３８７、３８８、３８９、３９０、４１３、４１５、４１６、及び４２１でアミノ酸置換を有するポリペプチドを含む。
【0289】
ＣＨ３ ＴｆＲ結合セット：３８０、３８４、３８６、３８７、３８８、３８９、３９０、４１３、４１５、４１６、及び４２１
いくつかの実施形態では、改変されたＣＨ３ドメインポリペプチドは、ＥＵ番号付けスキーム（セットＣＨ３Ｃ）に従って、３８０、３８４、３８６、３８７、３８８、３８９、３９０、４１３、４１５、４１６、及び４２１を含むアミノ酸位置のセットにおいて、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、または１１の置換を含む。これらの位置で導入され得る例示的な置換が、表５に示される。追加の置換が、表６に示される。いくつかの実施形態では、位置３８８及び／または４２１でのアミノ酸は、芳香族アミノ酸、例えば、Ｔｒｐ、Ｐｈｅ、またはＴｙｒである。いくつかの実施形態では、位置３８８でのアミノ酸は、Ｔｒｐである。いくつかの実施形態では、位置３８８でのアミノ酸は、Ｇｌｙである。いくつかの実施形態では、位置４２１での芳香族アミノ酸は、ＴｒｐまたはＰｈｅである。
いくつかの実施形態では、改変されたＣＨ３ドメインポリペプチドは、ＥＵ番号付けスキーム（セットＣＨ３Ｃ）に従って、３８０、３８４、３８６、３８７、３８８、３８９、３９０、４１３、４１５、４１６、及び４２１を含むアミノ酸位置のセットにおいて、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、または１１の置換を含む。これらの位置で導入され得る例示的な置換が、表５に示される。追加の置換が、表６に示される。いくつかの実施形態では、位置３８８及び／または４２１でのアミノ酸は、芳香族アミノ酸、例えば、Ｔｒｐ、Ｐｈｅ、またはＴｙｒである。いくつかの実施形態では、位置３８８でのアミノ酸は、Ｔｒｐである。いくつかの実施形態では、位置３８８でのアミノ酸は、Ｇｌｙである。いくつかの実施形態では、位置４２１での芳香族アミノ酸は、ＴｒｐまたはＰｈｅである。
【0290】
ある特定の実施形態では、改変されたＣＨ３ドメインポリペプチドは、以下：
位置３８０でのＧｌｕ、Ｌｅｕ、Ｓｅｒ、Ｖａｌ、Ｔｒｐ、Ｔｙｒ、もしくはＧｌｎを、位置３８４でのＬｅｕ、Ｔｙｒ、Ｐｈｅ、Ｔｒｐ、Ｍｅｔ、Ｐｒｏ、もしくはＶａｌを、位置３８６でのＬｅｕ、Ｔｈｒ、Ｈｉｓ、Ｐｒｏ、Ａｓｎ、Ｖａｌ、もしくはＰｈｅを、位置３８７でのＶａｌ、Ｐｒｏ、Ｉｌｅ、もしくは酸性アミノ酸を、位置３８８でのＴｒｐを、位置３８９での脂肪族アミノ酸、Ｇｌｙ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、もしくはＡｓｎを、位置３９０でのＧｌｙ、Ｈｉｓ、Ｇｌｎ、Ｌｅｕ、Ｌｙｓ、Ｖａｌ、Ｐｈｅ、Ｓｅｒ、Ａｌａ、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、Ａｓｎ、Ａｒｇ、もしくはＴｈｒを、位置４１３での酸性アミノ酸、Ａｌａ、Ｓｅｒ、Ｌｅｕ、Ｔｈｒ、Ｐｒｏ、Ｉｌｅ、もしくはＨｉｓを、位置４１５でのＧｌｕ、Ｓｅｒ、Ａｓｐ、Ｇｌｙ、Ｔｈｒ、Ｐｒｏ、Ｇｌｎ、もしくはＡｒｇを、位置４１６でのＴｈｒ、Ａｒｇ、Ａｓｎ、もしくは酸性アミノ酸を、及び／または位置４２１での芳香族アミノ酸、Ｈｉｓ、もしくはＬｙｓ
から選択される、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、または１１の位置を含む。
位置３８０でのＧｌｕ、Ｌｅｕ、Ｓｅｒ、Ｖａｌ、Ｔｒｐ、Ｔｙｒ、もしくはＧｌｎを、位置３８４でのＬｅｕ、Ｔｙｒ、Ｐｈｅ、Ｔｒｐ、Ｍｅｔ、Ｐｒｏ、もしくはＶａｌを、位置３８６でのＬｅｕ、Ｔｈｒ、Ｈｉｓ、Ｐｒｏ、Ａｓｎ、Ｖａｌ、もしくはＰｈｅを、位置３８７でのＶａｌ、Ｐｒｏ、Ｉｌｅ、もしくは酸性アミノ酸を、位置３８８でのＴｒｐを、位置３８９での脂肪族アミノ酸、Ｇｌｙ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、もしくはＡｓｎを、位置３９０でのＧｌｙ、Ｈｉｓ、Ｇｌｎ、Ｌｅｕ、Ｌｙｓ、Ｖａｌ、Ｐｈｅ、Ｓｅｒ、Ａｌａ、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、Ａｓｎ、Ａｒｇ、もしくはＴｈｒを、位置４１３での酸性アミノ酸、Ａｌａ、Ｓｅｒ、Ｌｅｕ、Ｔｈｒ、Ｐｒｏ、Ｉｌｅ、もしくはＨｉｓを、位置４１５でのＧｌｕ、Ｓｅｒ、Ａｓｐ、Ｇｌｙ、Ｔｈｒ、Ｐｒｏ、Ｇｌｎ、もしくはＡｒｇを、位置４１６でのＴｈｒ、Ａｒｇ、Ａｓｎ、もしくは酸性アミノ酸を、及び／または位置４２１での芳香族アミノ酸、Ｈｉｓ、もしくはＬｙｓ
から選択される、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、または１１の位置を含む。
【0291】
いくつかの実施形態では、ＴｆＲに特異的に結合する改変されたＣＨ３ドメインポリペプチドは、配列番号１７７～１８０のうちのいずれか１つのアミノ酸１１１～２１７に対する少なくとも７０％の同一性、少なくとも７５％の同一性、少なくとも８０％の同一性、少なくとも８５％の同一性、少なくとも９０％の同一性、または少なくとも９５％の同一性を有する。いくつかの実施形態では、かかる改変されたＣＨ３ドメインポリペプチドは、配列番号１７７～１８０のうちのいずれか１つのアミノ酸１５４～１６０及び／または１８３～１９１を含む。いくつかの実施形態では、かかる改変されたＣＨ３ドメインポリペプチドは、配列番号１７７～１８０のうちのいずれか１つのアミノ酸１５０～１６０及び／または１８３～１９１を含む。いくつかの実施形態では、改変されたＣＨ３ドメインポリペプチドは、配列番号１７７～１８０のうちのいずれか１つのアミノ酸１５０～１６０及び／または１８３～１９６を含む。
【0292】
いくつかの実施形態では、改変されたＣＨ３ドメインポリペプチドは、配列番号９９のアミノ酸１１１～２１７に対する少なくとも７０％の同一性、少なくとも７５％の同一性、少なくとも８０％の同一性、少なくとも８５％の同一性、少なくとも９０％の同一性、または少なくとも９５％の同一性を有するが、同一性パーセントは、配列番号９９の位置１５４、１５６、１５７、１５８、１５９、１６０、１８３、１８６、及び１９１（ＥＵ番号付けスキームに従って、位置３８４、３８６、３８７、３８８、３８９、３９０、４１３、４１６、及び４２１）のセットを含まないことを条件とする。いくつかの実施形態では、改変されたＣＨ３ドメインポリペプチドは、配列番号１７７～１８０のうちのいずれか１つに定められたアミノ酸１５４～１６０及び／またはアミノ酸１８３～１９１を含む。
【0293】
いくつかの実施形態では、改変されたＣＨ３ドメインポリペプチドは、配列番号１７７～１８０のうちのいずれか１つに対する少なくとも７０％の同一性、少なくとも７５％の同一性、少なくとも８０％の同一性、少なくとも８５％の同一性、少なくとも９０％の同一性、または少なくとも９５％の同一性を有するが、配列番号１７７～１８０のうちのいずれか１つの位置１５０、１５４、１５６、１５７、１５８、１５９、１６０、１６１、１６２、１８３、１８４、１８５、１８６、１９１、１９４、及び１９６（ＥＵ番号付けスキームに従って、位置３８０、３８４、３８６、３８４、３８８、３８９、３９０、３９１、３９２、４１３、４１４、４１５、４１６、４２１、４２４、及び４２６）に対応する少なくとも５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、または１６の位置は、欠失または置換されないことを条件とする。
【0294】
いくつかの実施形態では、改変されたＣＨ３ドメインポリペプチドは、配列番号１７７～１８０のうちのいずれか１つに対する少なくとも７５％の同一性、少なくとも８０％の同一性、少なくとも８５％の同一性、少なくとも９０％の同一性、または少なくとも９５％の同一性を有し、また、以下：
位置３８０でのＴｒｐ、Ｔｙｒ、Ｌｅｕ、Ｇｌｎ、またはＧｌｕ、位置３８４でのＬｅｕ、Ｔｙｒ、Ｍｅｔ、またはＶａｌ、位置３８６でのＬｅｕ、Ｔｈｒ、Ｈｉｓ、またはＰｒｏ、位置３８７でのＶａｌ、Ｐｒｏ、または酸性アミノ酸、位置３８８での芳香族アミノ酸、例えば、Ｔｒｐ、位置３８９でのＶａｌ、Ｓｅｒ、またはＡｌａ、位置３９０でのＳｅｒまたはＡｓｎ、位置３９１でのＳｅｒ、Ｔｈｒ、Ｇｌｎ、またはＰｈｅ、位置３９２でのＧｌｎ、Ｐｈｅ、またはＨｉｓ、位置４１３での酸性アミノ酸、Ａｌａ、Ｓｅｒ、Ｌｅｕ、Ｔｈｒ、またはＰｒｏ、位置４１４でのＬｙｓ、Ａｒｇ、Ｇｌｙ、またはＰｒｏ、位置４１５でのＧｌｕまたはＳｅｒ、位置４１６でのＴｈｒまたは酸性アミノ酸、位置４２１でのＴｒｐ、Ｔｙｒ、Ｈｉｓ、またはＰｈｅ、位置４２４でのＳｅｒ、Ｔｈｒ、Ｇｌｕ、またはＬｙｓ、位置４２６でのＳｅｒ、Ｔｒｐ、またはＧｌｙ
の少なくとも５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、または１６の位置を含む。
位置３８０でのＴｒｐ、Ｔｙｒ、Ｌｅｕ、Ｇｌｎ、またはＧｌｕ、位置３８４でのＬｅｕ、Ｔｙｒ、Ｍｅｔ、またはＶａｌ、位置３８６でのＬｅｕ、Ｔｈｒ、Ｈｉｓ、またはＰｒｏ、位置３８７でのＶａｌ、Ｐｒｏ、または酸性アミノ酸、位置３８８での芳香族アミノ酸、例えば、Ｔｒｐ、位置３８９でのＶａｌ、Ｓｅｒ、またはＡｌａ、位置３９０でのＳｅｒまたはＡｓｎ、位置３９１でのＳｅｒ、Ｔｈｒ、Ｇｌｎ、またはＰｈｅ、位置３９２でのＧｌｎ、Ｐｈｅ、またはＨｉｓ、位置４１３での酸性アミノ酸、Ａｌａ、Ｓｅｒ、Ｌｅｕ、Ｔｈｒ、またはＰｒｏ、位置４１４でのＬｙｓ、Ａｒｇ、Ｇｌｙ、またはＰｒｏ、位置４１５でのＧｌｕまたはＳｅｒ、位置４１６でのＴｈｒまたは酸性アミノ酸、位置４２１でのＴｒｐ、Ｔｙｒ、Ｈｉｓ、またはＰｈｅ、位置４２４でのＳｅｒ、Ｔｈｒ、Ｇｌｕ、またはＬｙｓ、位置４２６でのＳｅｒ、Ｔｒｐ、またはＧｌｙ
の少なくとも５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、または１６の位置を含む。
【0295】
追加の実施形態では、ＴｆＲ結合ポリペプチドは、配列番号１７７～１８０のうちのいずれか１つのアミノ酸１５７～１９４、アミノ酸１５３～１９４、またはアミノ酸１５３～１９９を含む。さらなる実施形態では、ポリペプチドは、配列番号１７７～１８０のうちのいずれか１つのアミノ酸１５７～１９４、または配列番号１７７～１８０のうちのいずれか１つのアミノ酸１５３～１９４、もしくはアミノ酸１５３～１９９に対する少なくとも７５％の同一性、少なくとも８０％の同一性、少なくとも８５％の同一性、少なくとも９０％の同一性、または少なくとも９５％の同一性を有するアミノ酸配列を含む。
【0296】
いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、配列番号１７７～１８０のうちのいずれか１つを含む。さらなる実施形態では、ポリペプチドは、配列番号１７７～１８０のうちのいずれか１つに対する少なくとも７５％の同一性、少なくとも８０％の同一性、少なくとも８５％の同一性、少なくとも９０％の同一性、または少なくとも９５％の同一性を有し得る。
【0297】
ＦｃＲｎ結合部位
ＢＢＢを横切って輸送され得る、本明細書に記載されるポリペプチドは、追加的に、ＦｃＲｎ結合部位を含み得る。いくつかの実施形態では、ＦｃＲｎ結合部位は、改変されたＦｃポリペプチドまたはその断片内にある。
ＢＢＢを横切って輸送され得る、本明細書に記載されるポリペプチドは、追加的に、ＦｃＲｎ結合部位を含み得る。いくつかの実施形態では、ＦｃＲｎ結合部位は、改変されたＦｃポリペプチドまたはその断片内にある。
【0298】
いくつかの実施形態では、ＦｃＲｎ結合部位は、天然ＦｃＲｎ結合部位を含む。いくつかの実施形態では、ＦｃＲｎ結合部位は、天然ＦｃＲｎ結合部位のアミノ酸配列に対するアミノ酸変化を含まない。いくつかの実施形態では、天然ＦｃＲｎ結合部位は、ＩｇＧ結合部位、例えば、ヒトＩｇＧ結合部位である。いくつかの実施形態では、ＦｃＲｎ結合部位は、ＦｃＲｎ結合を変化させる改変を含む。
【0299】
いくつかの実施形態では、ＦｃＲｎ結合部位は、変異した、例えば、置換された、１つ以上のアミノ酸残基を有し、変異（複数可）は、血清半減期を増加させるか、または血清半減期を実質的に低減しない（すなわち、変異した位置で野生型残基を有する同等物のタンパク質と比較して、同一条件下でアッセイされる際に、血清半減期を２５％以下低減する）。いくつかの実施形態では、ＦｃＲｎ結合部位は、位置２１～２６、１９８、及び２０３～２０６で置換される１つ以上のアミノ酸残基を有し、位置は、配列番号９９を参照して決定される。
【0300】
いくつかの実施形態では、ＦｃＲｎ結合部位は、改変されたポリペプチドの血清半減期を延長する、天然ヒトＩｇＧ配列に対する１つ以上の変異を含む。いくつかの実施形態では、変異、例えば、置換は、配列番号９９を参照して決定される、位置１４～２７、４９～５４、７７～８７、１５３～１６０、及び１９８～２０５のうちの１つ以上で導入される（位置は、ＥＵ番号付けを使用して、位置２４４～２５７、２７９～２８４、３０７～３１７、３８３～３９０、及び４２８～４３５に対応する）。いくつかの実施形態では、１つ以上の変異は、配列番号９９を参照して決定される、位置２１、２２、２４、２５、２６、７７、７８、７９、８１、８２、８４、１５５、１５６、１５７、１５９、１９８、２０３、２０４、または２０６で導入される（位置は、ＥＵ番号付けを使用して、位置２５１、２５２、２５４、２５５、２５６、３０７、３０８、３０９、３１１、３１２、３１４、３８５、３８６、３８７、３８９、４２８、４３３、４３４、または４３６に対応する）。いくつかの実施形態では、変異は、配列番号９９を参照して決定される、位置２２、２４、及び２５（ＥＵ番号付けを使用して、位置２５２、２５４、及び２５６に対応する）のうちの１、２、または３つに導入される。いくつかの実施形態では、変異は、配列番号９９を参照して番号付けされる、Ｍ２２Ｙ、Ｓ２４Ｔ、及びＴ２６Ｅである。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される改変されたＦｃポリペプチドは、さらに、変異Ｍ２２Ｙ、Ｓ２４Ｔ、及びＴ２６Ｅを含む。いくつかの実施形態では、変異は、配列番号９９を参照して決定される、位置１９８及び２０４（ＥＵ番号付けを使用して、位置４２８及び４３４に対応する）のうちの１または２つに導入される。いくつかの実施形態では、変異は、配列番号９９を参照して番号付けされる、Ｍ１９８Ｌ及びＮ２０４Ｓである。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される改変されたＦｃポリペプチドは、さらに、Ｍ１９８Ｌを有するか、または有しない変異Ｎ２０４Ｓを含む。いくつかの実施形態では、改変されたＦｃポリペプチドは、ＥＵ番号付けに従って、位置Ｔ３０７、Ｅ３８０、及びＮ４３４（配列番号９９を参照して番号付けされる、Ｔ７７、Ｅ１５０、及びＮ２０４に対応する）のうちの１、２、または３つすべてで置換を含む。いくつかの実施形態では、変異は、Ｔ３０７Ｑ及びＮ４３４Ａ（配列番号９９、Ｔ７７Ｑ及びＮ２０４Ａ）である。いくつかの実施形態では、改変されたＦｃポリペプチドは、変異Ｔ３０７Ａ、Ｅ３８０Ａ、及びＮ４３４Ａ（配列番号９９、Ｔ７７Ａ、Ｅ１５０Ａ、及びＮ２０４Ａ）を含む。いくつかの実施形態では、改変されたＦｃポリペプチドは、位置Ｔ２５０及びＭ４２８（配列番号９９を参照して番号付けされる、Ｔ２０及びＭ１９８に対応する）での置換を含む。いくつかの実施形態では、Ｆｃポリペプチドは、変異Ｔ２５０Ｑ及び／またはＭ４２８Ｌ（配列番号９９、Ｔ２０Ｑ及びＭ１９８Ｌ）を含む。いくつかの実施形態では、改変されたＦｃポリペプチドは、位置Ｍ４２８及びＮ４３４（配列番号９９を参照して番号付けされる、Ｍ１９８及びＮ２０４に対応する）での置換を含む。いくつかの実施形態では、改変されたＦｃポリペプチドは、置換Ｍ４２８Ｌ及びＮ４３４Ｓ（配列番号９９を参照して番号付けされる、Ｍ１９８Ｌ及びＮ２０４Ｓに対応する）を含む。いくつかの実施形態では、改変されたＦｃポリペプチドは、Ｎ４３４ＳまたはＮ４３４Ａ置換（配列番号９９を参照して番号付けされる、Ｎ２０４ＳまたはＮ２０４Ａに対応する）を含む。
【0301】
Ｖ．エフェクター機能またはＦＣΓＲ結合を低減する変異
本明細書に提供されるＦｃポリペプチド（例えば、ＴｆＲに結合し、ＢＢＢを横切る輸送を開始するように改変される）は、エフェクター機能を低減するための追加の変異も含み得る。本明細書に記載されるように、Ｆｃポリペプチド二量体の同じＦｃポリペプチドへのＴｆＲ媒介性ＦｃγＲ結合を低減するＴｆＲ結合部位及び変異の両方を導入することによって、ＴｆＲ結合時にエフェクター機能を低減し、網状赤血球の実質的な減少を伴わずにＴｆＲ結合をもたらすことが可能であったが、それでも、Ｆｃポリペプチド二量体が治療用Ｆａｂに融合し、Ｆａｂの標的抗原に結合する際に、エフェクター機能（例えば、ＡＤＣＣまたはＣＤＣ）のレベルを維持し呈する。
本明細書に提供されるＦｃポリペプチド（例えば、ＴｆＲに結合し、ＢＢＢを横切る輸送を開始するように改変される）は、エフェクター機能を低減するための追加の変異も含み得る。本明細書に記載されるように、Ｆｃポリペプチド二量体の同じＦｃポリペプチドへのＴｆＲ媒介性ＦｃγＲ結合を低減するＴｆＲ結合部位及び変異の両方を導入することによって、ＴｆＲ結合時にエフェクター機能を低減し、網状赤血球の実質的な減少を伴わずにＴｆＲ結合をもたらすことが可能であったが、それでも、Ｆｃポリペプチド二量体が治療用Ｆａｂに融合し、Ｆａｂの標的抗原に結合する際に、エフェクター機能（例えば、ＡＤＣＣまたはＣＤＣ）のレベルを維持し呈する。
【0302】
いくつかの実施形態では、改変されたＣＨ３ドメインを含むＦｃポリペプチドは、エフェクター機能、すなわち、エフェクター機能を媒介するエフェクター細胞上に発現したＦｃ受容体への結合時にある特定の生物学的機能を誘導する能力を有する。エフェクター細胞は、単球、マクロファージ、好中球、樹状細胞、好酸球、肥満細胞、血小板、Ｂ細胞、大きな顆粒リンパ球、ランゲルハンス細胞、ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞、及び細胞傷害性Ｔ細胞を含むが、これらに限定されない。
【0303】
エフェクター機能の例は、Ｃ１ｑ結合及びＣＤＣ、Ｆｃ受容体結合、ＡＤＣＣ、抗体依存性細胞媒介性貪食（ＡＤＣＰ）、細胞表面受容体（例えば、Ｂ細胞受容体）の下方制御、ならびにＢ細胞活性化を含むが、これらに限定されない。エフェクター機能は、抗体クラスによって変化し得る。例えば、天然ヒトＩｇＧ１及びＩｇＧ３抗体は、免疫系細胞上に存在する適切なＦｃ受容体への結合時にＡＤＣＣ及びＣＤＣ活性を誘発でき、天然ヒトＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、及びＩｇＧ４は、免疫細胞上に存在する適切なＦｃ受容体への結合時にＡＤＣＰ機能を誘発できる。
【0304】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載されるＴｆＲ結合部位を有するＦｃポリペプチドは、エフェクター機能を低減する、すなわち、ＴｆＲ結合時にエフェクター機能を低減する追加の改変を含み得る。Ｆｃポリペプチド二量体のＴｆＲ結合時に低減したエフェクター機能を有することは、網状赤血球が細胞表面上にもＴｆＲを有するために低減した網状赤血球減少につながるため、望ましい。本明細書に詳細に記載されるように、シス配置を有するＦｃポリペプチド二量体、すなわち、Ｆｃポリペプチド二量体の同じＦｃポリペプチド上のエフェクター機能を低減するＴｆＲ結合部位及び変異の両方を有するＦｃポリペプチド二量体は、網状赤血球の実質的な減少を伴わずにＴｆＲ結合を呈するが、それでも、Ｆｃポリペプチド二量体が治療用Ｆａｂに融合し、Ｆａｂの標的抗原に結合する際に、エフェクター機能（例えば、ＡＤＣＣ）のレベルを維持する。Ｆｃポリペプチド二量体がＦａｂの標的抗原に結合する治療用Ｆａｂに融合する際にエフェクター機能を有することは、例えば、がん療法（例えば、脳癌療法）において望ましい。
【0305】
エフェクター機能を調節する例示的なＦｃポリペプチド変異は、ＣＨ２ドメインにおける、例えば、配列番号９９の位置４及び５に対応する位置（ＥＵ番号付けスキームに従う位置２３４及び２３５）での置換を含むが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、改変されたＣＨ２ドメインにおける置換は、配列番号９９の位置４及び５でＡｌａを含む。いくつかの実施形態では、改変されたＣＨ２ドメインにおける置換は、配列番号９９の位置４及び５でＡｌａ、かつ配列番号９９の位置９９でＧｌｙを含む。
【0306】
エフェクター機能を調節する追加のＦｃポリペプチド変異は、位置２３８、２６５、２６９、２７０、２９７、３２７、及び３２９（配列番号９９を参照して番号付けされる、位置８、３５、３９、４０、６７、９７、及び９９に対応する、ＥＵ番号付けスキーム）での１つ以上の置換を含むが、これらに限定されない。例示的な置換は（ＥＵ番号付けスキームで番号付けされるように）、以下、３２９位が、プロリンが、Ｆｃのプロリン３２９ならびにＦｃγＲＩＩＩのトリプトファン残基Ｔｒｐ ８７及びＴｒｐ １１０の間に形成されたＦｃ／Ｆｃγ受容体界面を破壊するのに十分な大きさの、グリシンまたはアルギニンまたはアミノ酸残基で置換されている変異を有し得ることを含む。追加の例示的な置換は、Ｓ２２８Ｐ、Ｅ２３３Ｐ、Ｌ２３５Ｅ、Ｎ２９７Ａ、Ｎ２９７Ｄ、及びＰ３３１Ｓを含む。多重置換、例えば、ヒトＩｇＧ１ Ｆｃ領域のＬ２３４Ａ及びＬ２３５Ａ；ヒトＩｇＧ１ Ｆｃ領域のＬ２３４Ａ、Ｌ２３５Ａ、及びＰ３２９Ｇ；ヒトＩｇＧ４ Ｆｃ領域のＳ２２８Ｐ及びＬ２３５Ｅ；ヒトＩｇＧ１ Ｆｃ領域のＬ２３４Ａ及びＧ２３７Ａ；ヒトＩｇＧ１ Ｆｃ領域のＬ２３４Ａ、Ｌ２３５Ａ、及びＧ２３７Ａ；ヒトＩｇＧ２ Ｆｃ領域のＶ２３４Ａ及びＧ２３７Ａ；ヒトＩｇＧ４ Ｆｃ領域のＬ２３５Ａ、Ｇ２３７Ａ、及びＥ３１８Ａ；ならびにヒトＩｇＧ４ Ｆｃ領域のＳ２２８Ｐ及びＬ２３６Ｅも、存在する場合がある。いくつかの実施形態では、Ｆｃポリペプチドは、ＡＤＣＣを調節する１つ以上のアミノ酸置換、例えば、ＥＵ番号付けスキームに従って、Ｆｃ領域の位置２９８、３３３、及び／または３３４での置換を有し得る。
【0307】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載されるポリペプチドは、ＡＤＣＣを増加または低下させる１つ以上のアミノ酸置換を有し得るか、あるいはＣ１ｑ結合及び／またはＣＤＣを変化させる変異を有し得る。
【0308】
特定の実施形態では、ＴｆＲ結合部位を有するＦｃポリペプチドは、エフェクター機能を低減する、すなわち、ＦｃγＲ結合を低減するために改変され得る。いくつかの実施形態では、ＴｆＲ結合部位を有するＦｃポリペプチドは、変異Ｌ２３４Ａ及びＬ２３５Ａ（配列番号９９を参照して番号付けされる位置４及び５に対応する、ＥＵ番号付けスキーム）を含み得る。他の実施形態では、ＴｆＲ結合部位を有するＦｃポリペプチドは、変異Ｌ２３４Ａ、Ｌ２３５Ａ、及びＰ３２９Ｇ（配列番号９９を参照して番号付けされる位置４、５、及び９９に対応する、ＥＵ番号付けスキーム）を含み得る。
【0309】
ＶＩ．エフェクター機能またはＦｃγＲ結合を測定する
ＦｃポリペプチドまたはＦｃポリペプチド二量体とＦｃγＲとの間の結合親和性、結合動態、及び交差反応性を分析するための方法は、当技術分野において既知である。これらの方法は、固相結合アッセイ（例えば、ＥＬＩＳＡアッセイ）、免疫沈降法、表面プラズモン共鳴（例えば、Ｂｉａｃｏｒｅ（商標）（ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ，Ｐｉｓｃａｔａｗａｙ，ＮＪ））、結合平衡除外法（例えば、ＫｉｎＥｘＡ（登録商標））、フローサイトメトリー、蛍光活性化細胞選別（ＦＡＣＳ）、ＢｉｏＬａｙｅｒ干渉法（例えば、Ｏｃｔｅｔ（登録商標）（ＦｏｒｔｅＢｉｏ，Ｉｎｃ．，Ｍｅｎｌｏ Ｐａｒｋ，ＣＡ））、及びウエスタンブロット分析を含むが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、ＥＬＩＳＡは、結合親和性及び／または交差反応性を決定するために使用される。ＥＬＩＳＡアッセイを実行するための方法は、当技術分野で既知である。いくつかの実施形態では、表面プラズモン共鳴（ＳＰＲ）は、結合親和性、結合動態、及び／または交差反応性を決定するために使用される。いくつかの実施形態では、結合平衡除外法は、結合親和性、結合動態、及び／または交差反応性を決定するために使用される。いくつかの実施形態では、ＢｉｏＬａｙｅｒ干渉法アッセイは、結合親和性、結合動態、及び／または交差反応性を決定するために使用される。
ＦｃポリペプチドまたはＦｃポリペプチド二量体とＦｃγＲとの間の結合親和性、結合動態、及び交差反応性を分析するための方法は、当技術分野において既知である。これらの方法は、固相結合アッセイ（例えば、ＥＬＩＳＡアッセイ）、免疫沈降法、表面プラズモン共鳴（例えば、Ｂｉａｃｏｒｅ（商標）（ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ，Ｐｉｓｃａｔａｗａｙ，ＮＪ））、結合平衡除外法（例えば、ＫｉｎＥｘＡ（登録商標））、フローサイトメトリー、蛍光活性化細胞選別（ＦＡＣＳ）、ＢｉｏＬａｙｅｒ干渉法（例えば、Ｏｃｔｅｔ（登録商標）（ＦｏｒｔｅＢｉｏ，Ｉｎｃ．，Ｍｅｎｌｏ Ｐａｒｋ，ＣＡ））、及びウエスタンブロット分析を含むが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、ＥＬＩＳＡは、結合親和性及び／または交差反応性を決定するために使用される。ＥＬＩＳＡアッセイを実行するための方法は、当技術分野で既知である。いくつかの実施形態では、表面プラズモン共鳴（ＳＰＲ）は、結合親和性、結合動態、及び／または交差反応性を決定するために使用される。いくつかの実施形態では、結合平衡除外法は、結合親和性、結合動態、及び／または交差反応性を決定するために使用される。いくつかの実施形態では、ＢｉｏＬａｙｅｒ干渉法アッセイは、結合親和性、結合動態、及び／または交差反応性を決定するために使用される。
【0310】
ＡＤＣＣは、抗体が、病原性または腫瘍形成性標的細胞の表面上の抗原に結合し、エフェクター細胞、例えば、末梢血単核細胞（例えば、ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞、Ｔ細胞、及びＢ細胞）による破壊のために抗体を特定する免疫応答の型である。ＦｃγＲを持つエフェクター細胞は、標的細胞に結合した抗体のＦｃ領域を認識し、それに結合する。したがって、抗体は、標的細胞の死滅に特異性を付与する。ＣＤＣは、古典的補体経路の開始成分であるＣ１ｑが標的結合抗体のＦｃ領域に結合する際に開始される。ＡＤＣＣ及びＣＤＣ活性は、細胞死滅の標準的なインビボまたはインビトロアッセイにおいて決定され得る。ＡＤＣＣ及びＣＤＣ活性を決定するための方法は、当技術分野で利用可能である。いくつかの実施形態では、方法は、５１Ｃｒなどの放射性物質、またはカルセインＡＭなどの蛍光色素で標的細胞を標識することに関わる場合がある。標識された細胞は、抗体及びエフェクター細胞と共にインキュベートされ得、ＡＤＣＣまたはＣＤＣによる標的細胞の死滅は、放射能または蛍光の放出によって検出され得る。
【0311】
ＡＤＣＣ及びＣＤＣ活性を測定するための他のアッセイは、例えば、乳酸デヒドロゲナーゼ（ＬＤＨ）放出アッセイを含む。細胞膜が何らかの形で損われるか、または損傷する際に、細胞質中の可溶性でありながら安定した酵素であるＬＤＨは、周囲の細胞外空間に放出される。培養培地におけるこの酵素の存在は、細胞死マーカーとして使用され得る。次いで、培地内の生存及び死細胞の相対量は、比色定量または蛍光定量ＬＤＨ細胞傷害性アッセイを使用して放出されたＬＤＨの量を測定することによって定量され得る。
【0312】
ＶＩＩ．改変されたＣＨ３ドメインポリペプチドを含むＦＣ領域における追加の変異
本明細書に提供されるＦｃポリペプチド（例えば、ＴｆＲに結合し、ＢＢＢを横切る輸送を開始するように改変される）は、例えば、血清安定性または血清半減期を増加させ、エフェクター機能を調節し、グリコシル化に影響を与え、ヒトの免疫原性を低減し、及び／またはＦｃポリペプチドのノブ及びホールヘテロ二量体化を提供する、追加の変異も含み得る。
本明細書に提供されるＦｃポリペプチド（例えば、ＴｆＲに結合し、ＢＢＢを横切る輸送を開始するように改変される）は、例えば、血清安定性または血清半減期を増加させ、エフェクター機能を調節し、グリコシル化に影響を与え、ヒトの免疫原性を低減し、及び／またはＦｃポリペプチドのノブ及びホールヘテロ二量体化を提供する、追加の変異も含み得る。
【0313】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される改変されたＦｃポリペプチドは、対応する野生型Ｆｃポリペプチド（例えば、ヒトＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、またはＩｇＧ４ Ｆｃポリペプチド）に対する少なくとも約７５％、７６％、７７％、７８％、７９％、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％のアミノ酸配列同一性を有する。
【0314】
本明細書に記載される改変されたＦｃポリペプチドは、例えば、グリコシル化に影響を与えるか、血清半減期を増加させるか、または、ＣＨ３ドメインについて、改変されたＣＨ３ドメインを含むポリペプチドのノブ及びホールヘテロ二量体化を提供するために、アミノ酸の特定のセットの外側に導入された他の変異も有し得る。一般に、方法は、突起が、ヘテロ二量体形成を促進しホモ二量体形成を妨げるようくぼみに配置され得るように、第１のポリペプチドの界面で突起（「ノブ」）を、第２のポリペプチドの界面に対応するくぼみ（「ホール」）を導入することに関わる。突起は、第１のポリペプチドの界面からの小さなアミノ酸側鎖を、より大きな側鎖（例えば、チロシンまたはトリプトファン）で置き換えることによって構築される。突起に対し同一または類似のサイズの補完的なくぼみは、大きなアミノ酸側鎖をより小さなもの（例えば、アラニンまたはトレオニン）で置き換えることによって、第２のポリペプチドの界面に作成される。かかる追加の変異は、ＴｆＲへの改変されたＣＨ３ドメインの結合に対する悪影響を有しないポリペプチドにおける位置にある。
【0315】
二量体化のためのノブ及びホールアプローチの１つの例示的な実施形態では、二量体化される第１のＦｃポリペプチドサブユニットの配列番号９９の位置１３６に対応する位置は、天然トレオニンの代わりにトリプトファンを有し、二量体の第２のＦｃポリペプチドサブユニットは、配列番号９９の位置１７７に対応する位置で天然チロシンの代わりにバリンを有する。Ｆｃポリペプチドの第２のサブユニットは、配列番号９９の位置１３６に対応する位置での天然トレオニンがセリンで置換され、配列番号９９の位置１３８に対応する位置での天然ロイシンがアラニンで置換されている置換をさらに含み得る。
【0316】
本明細書に記載される改変されたＦｃポリペプチドは、ヘテロ二量体化のための他の改変、例えば、自然に帯電しているＣＨ３－ＣＨ３界面内の接触残基の静電的な操作、または疎水性パッチ改変を含むようにも操作され得る。
【0317】
いくつかの実施形態では、血清半減期を増強するための改変が、導入され得る。例えば、いくつかの実施形態では、本明細書に記載される改変されたＦｃポリペプチドは、配列番号９９の位置２２に対応する位置にＴｙｒを、配列番号９９の２４に対応する位置にＴｈｒを、かつ配列番号９９の位置２６に対応する位置にＧｌｕを含むＣＨ２ドメインを含む。代替的には、本明細書に記載される改変されたＦｃポリペプチドは、配列番号９９を参照して番号付けされたＭ１９８Ｌ及びＮ２０４Ｓ置換を含み得る。代替的には、本明細書に記載される改変されたＦｃポリペプチドは、配列番号９９を参照して番号付けされたＮ２０４ＳまたはＮ２０４Ａ置換を含み得る。
【0318】
追加の変異を含む例示的なＦｃポリペプチド
本明細書に記載される改変されたＦｃポリペプチド（例えば、クローンＣＨ３Ｃ．３５．２３．３、ＣＨ３Ｃ．３５．２３．４、ＣＨ３Ｃ．３５．２３、及びＣＨ３Ｃ．３５．２３．１．１のうちのいずれか１つ）は、ノブ変異（例えば、配列番号９９を参照して番号付けされたＴ１３６Ｗ）、ホール変異（例えば、配列番号９９を参照して番号付けされたＴ１３６Ｓ、Ｌ１３８Ａ、及びＹ１７７Ｖ）、エフェクター機能を調節する変異（例えば、配列番号９９を参照して番号付けされたＬ４Ａ、Ｌ５Ａ、及び／またはＰ９９Ｇ（例えば、Ｌ４Ａ及びＬ５Ａ））、及び／または血清安定性もしくは血清半減期を増加させる変異（例えば、（ｉ）配列番号９９を参照して番号付けされたＭ２２Ｙ、Ｓ２４Ｔ、及びＴ２６Ｅ、または（ｉｉ）配列番号９９を参照して番号付けされたＭ１９８Ｌを有するか、もしくは有しないＮ２０４Ｓ）を含む、追加の変異を含み得る。
本明細書に記載される改変されたＦｃポリペプチド（例えば、クローンＣＨ３Ｃ．３５．２３．３、ＣＨ３Ｃ．３５．２３．４、ＣＨ３Ｃ．３５．２３、及びＣＨ３Ｃ．３５．２３．１．１のうちのいずれか１つ）は、ノブ変異（例えば、配列番号９９を参照して番号付けされたＴ１３６Ｗ）、ホール変異（例えば、配列番号９９を参照して番号付けされたＴ１３６Ｓ、Ｌ１３８Ａ、及びＹ１７７Ｖ）、エフェクター機能を調節する変異（例えば、配列番号９９を参照して番号付けされたＬ４Ａ、Ｌ５Ａ、及び／またはＰ９９Ｇ（例えば、Ｌ４Ａ及びＬ５Ａ））、及び／または血清安定性もしくは血清半減期を増加させる変異（例えば、（ｉ）配列番号９９を参照して番号付けされたＭ２２Ｙ、Ｓ２４Ｔ、及びＴ２６Ｅ、または（ｉｉ）配列番号９９を参照して番号付けされたＭ１９８Ｌを有するか、もしくは有しないＮ２０４Ｓ）を含む、追加の変異を含み得る。
【0319】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される改変されたＦｃポリペプチド（例えば、クローンＣＨ３Ｃ．３５．２３．３、ＣＨ３Ｃ．３５．２３．４、ＣＨ３Ｃ．３５．２３、及びＣＨ３Ｃ．３５．２３．１．１のうちのいずれか１つ）は、ノブ変異（例えば、配列番号９９を参照して番号付けされたＴ１３６Ｗ）、及び配列番号１７７～１８０のうちのいずれか１つの配列に対する少なくとも８５％の同一性、少なくとも９０％の同一性、または少なくとも９５％の同一性を有し得る。いくつかの実施形態では、配列番号１７７～１８０のうちのいずれか１つの配列を有する改変されたＦｃポリペプチドは、ノブ変異を有するように改変され得る。
【0320】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される改変されたＦｃポリペプチド（例えば、クローンＣＨ３Ｃ．３５．２３．３、ＣＨ３Ｃ．３５．２３．４、ＣＨ３Ｃ．３５．２３、及びＣＨ３Ｃ．３５．２３．１．１のうちのいずれか１つ）は、ノブ変異（例えば、配列番号９９を参照して番号付けされたＴ１３６Ｗ）、エフェクター機能を調節する変異（例えば、配列番号９９を参照して番号付けされたＬ４Ａ、Ｌ５Ａ、及び／またはＰ９９Ｇ（例えば、Ｌ４Ａ及びＬ５Ａ））、及び配列番号１７７～１８０のうちのいずれか１つの配列に対する少なくとも８５％の同一性、少なくとも９０％の同一性、または少なくとも９５％の同一性を有し得る。いくつかの実施形態では、配列番号１７７～１８０のうちのいずれか１つの配列を有する改変されたＦｃポリペプチドは、ノブ変異、及びエフェクター機能を調節する変異を有するように改変され得る。
【0321】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される改変されたＦｃポリペプチド（例えば、クローンＣＨ３Ｃ．３５．２３．３、ＣＨ３Ｃ．３５．２３．４、ＣＨ３Ｃ．３５．２３、及びＣＨ３Ｃ．３５．２３．１．１のうちのいずれか１つ）は、ノブ変異（例えば、配列番号９９を参照して番号付けされたＴ１３６Ｗ）、血清安定性または血清半減期を増加させる変異（例えば、（ｉ）配列番号９９を参照して番号付けされたＭ２２Ｙ、Ｓ２４Ｔ、及びＴ２６Ｅ、または（ｉｉ）配列番号９９を参照して番号付けされたＭ１９８Ｌを有するか、もしくは有しないＮ２０４Ｓ）、及び配列番号１７７～１８０のうちのいずれか１つの配列に対する少なくとも８５％の同一性、少なくとも９０％の同一性、または少なくとも９５％の同一性を有し得る。いくつかの実施形態では、配列番号１７７～１８０のうちのいずれか１つの配列を有する改変されたＦｃポリペプチドは、ノブ変異、及び血清安定性または血清半減期を増加させる変異を有するように改変され得る。
【0322】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される改変されたＦｃポリペプチド（例えば、クローンＣＨ３Ｃ．３５．２３．３、ＣＨ３Ｃ．３５．２３．４、ＣＨ３Ｃ．３５．２３、及びＣＨ３Ｃ．３５．２３．１．１のうちのいずれか１つ）は、ノブ変異（例えば、配列番号９９を参照して番号付けされたＴ１３６Ｗ）、エフェクター機能を調節する変異（例えば、配列番号９９を参照して番号付けされたＬ４Ａ、Ｌ５Ａ、及び／またはＰ９９Ｇ（例えば、Ｌ４Ａ及びＬ５Ａ））、血清安定性または血清半減期を増加させる変異（例えば、（ｉ）配列番号９９を参照して番号付けされたＭ２２Ｙ、Ｓ２４Ｔ、及びＴ２６Ｅ、または（ｉｉ）配列番号９９を参照して番号付けされたＭ１９８Ｌを有するか、もしくは有しないＮ２０４Ｓ）、及び配列番号１７７～１８０のうちのいずれか１つの配列に対する少なくとも８５％の同一性、少なくとも９０％の同一性、または少なくとも９５％の同一性を有し得る。いくつかの実施形態では、配列番号１７７～１８０のうちのいずれか１つの配列を有する改変されたＦｃポリペプチドは、ノブ変異、エフェクター機能を調節する変異、及び血清安定性または血清半減期を増加させる変異を有するように改変され得る。
【0323】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される改変されたＦｃポリペプチド（例えば、クローンＣＨ３Ｃ．３５．２３．３、ＣＨ３Ｃ．３５．２３．４、ＣＨ３Ｃ．３５．２３、及びＣＨ３Ｃ．３５．２３．１．１のうちのいずれか１つ）は、ホール変異（例えば、配列番号９９を参照して番号付けされたＴ１３６Ｓ、Ｌ１３８Ａ、及びＹ１７７Ｖ）、及び配列番号１７７～１８０のうちのいずれか１つの配列に対する少なくとも８５％の同一性、少なくとも９０％の同一性、または少なくとも９５％の同一性を有し得る。いくつかの実施形態では、配列番号１７７～１８０のうちのいずれか１つの配列を有する改変されたＦｃポリペプチドは、ホール変異を有するように改変され得る。
【0324】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される改変されたＦｃポリペプチド（例えば、クローンＣＨ３Ｃ．３５．２３．３、ＣＨ３Ｃ．３５．２３．４、ＣＨ３Ｃ．３５．２３、及びＣＨ３Ｃ．３５．２３．１．１のうちのいずれか１つ）は、ホール変異（例えば、配列番号９９を参照して番号付けされたＴ１３６Ｓ、Ｌ１３８Ａ、及びＹ１７７Ｖ）、エフェクター機能を調節する変異（例えば、配列番号９９を参照して番号付けされたＬ４Ａ、Ｌ５Ａ、及び／またはＰ９９Ｇ（例えば、Ｌ４Ａ及びＬ５Ａ））、及び配列番号１７７～１８０のうちのいずれか１つの配列に対する少なくとも８５％の同一性、少なくとも９０％の同一性、または少なくとも９５％の同一性を有し得る。いくつかの実施形態では、配列番号１７７～１８０のうちのいずれか１つの配列を有する改変されたＦｃポリペプチドは、ホール変異、及びエフェクター機能を調節する変異を有するように改変され得る。
【0325】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される改変されたＦｃポリペプチド（例えば、クローンＣＨ３Ｃ．３５．２３．３、ＣＨ３Ｃ．３５．２３．４、ＣＨ３Ｃ．３５．２３、及びＣＨ３Ｃ．３５．２３．１．１のうちのいずれか１つ）は、ホール変異（例えば、配列番号９９を参照して番号付けされたＴ１３６Ｓ、Ｌ１３８Ａ、及びＹ１７７Ｖ）、血清安定性または血清半減期を増加させる変異（例えば、（ｉ）配列番号９９を参照して番号付けされたＭ２２Ｙ、Ｓ２４Ｔ、及びＴ２６Ｅ、または（ｉｉ）配列番号９９を参照して番号付けされたＭ１９８Ｌを有するか、もしくは有しないＮ２０４Ｓ）、及び配列番号１７７～１８０のうちのいずれか１つの配列に対する少なくとも８５％の同一性、少なくとも９０％の同一性、または少なくとも９５％の同一性を有し得る。いくつかの実施形態では、配列番号１７７～１８０のうちのいずれか１つの配列を有する改変されたＦｃポリペプチドは、ホール変異、及び血清安定性または血清半減期を増加させる変異を有するように改変され得る。
【0326】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される改変されたＦｃポリペプチド（例えば、クローンＣＨ３Ｃ．３５．２３．３、ＣＨ３Ｃ．３５．２３．４、ＣＨ３Ｃ．３５．２３、及びＣＨ３Ｃ．３５．２３．１．１のうちのいずれか１つ）は、ホール変異（例えば、配列番号９９を参照して番号付けされたＴ１３６Ｓ、Ｌ１３８Ａ、及びＹ１７７Ｖ）、エフェクター機能を調節する変異（例えば、配列番号９９を参照して番号付けされたＬ４Ａ、Ｌ５Ａ、及び／またはＰ９９Ｇ（例えば、Ｌ４Ａ及びＬ５Ａ））、血清安定性または血清半減期を増加させる変異（例えば、（ｉ）配列番号９９を参照して番号付けされたＭ２２Ｙ、Ｓ２４Ｔ、及びＴ２６Ｅ、または（ｉｉ）配列番号９９を参照して番号付けされたＭ１９８Ｌを有するか、もしくは有しないＮ２０４Ｓ）、及び配列番号１７７～１８０のうちのいずれか１つの配列に対する少なくとも８５％の同一性、少なくとも９０％の同一性、または少なくとも９５％の同一性を有し得る。いくつかの実施形態では、配列番号１７７～１８０のうちのいずれか１つの配列を有する改変されたＦｃポリペプチドは、ホール変異、エフェクター機能を調節する変異、及び血清安定性または血清半減期を増加させる変異を有するように改変され得る。
【0327】
クローンＣＨ３Ｃ．３５．２３．３
いくつかの実施形態では、クローンＣＨ３Ｃ．３５．２３．３は、ノブ変異（例えば、配列番号９９を参照して番号付けされたＴ１３６Ｗ）、及び配列番号１０５の配列に対する少なくとも８５％の同一性、少なくとも９０％の同一性、または少なくとも９５％の同一性を有し得る。いくつかの実施形態では、ノブ変異を有するクローンＣＨ３Ｃ．３５．２３．３は、配列番号１０５の配列を有する。
いくつかの実施形態では、クローンＣＨ３Ｃ．３５．２３．３は、ノブ変異（例えば、配列番号９９を参照して番号付けされたＴ１３６Ｗ）、及び配列番号１０５の配列に対する少なくとも８５％の同一性、少なくとも９０％の同一性、または少なくとも９５％の同一性を有し得る。いくつかの実施形態では、ノブ変異を有するクローンＣＨ３Ｃ．３５．２３．３は、配列番号１０５の配列を有する。
【0328】
いくつかの実施形態では、クローンＣＨ３Ｃ．３５．２３．３は、ノブ変異（例えば、配列番号９９を参照して番号付けされたＴ１３６Ｗ）、エフェクター機能を調節する変異（例えば、配列番号９９を参照して番号付けされたＬ４Ａ、Ｌ５Ａ、及び／またはＰ９９Ｇ（例えば、Ｌ４Ａ及びＬ５Ａ））、及び配列番号１０６または１０７の配列に対する少なくとも８５％の同一性、少なくとも９０％の同一性、または少なくとも９５％の同一性を有し得る。いくつかの実施形態では、ノブ変異及びエフェクター機能を調節する変異を有するクローンＣＨ３Ｃ．３５．２３．３は、配列番号１０６または１０７の配列を有する。
【0329】
いくつかの実施形態では、クローンＣＨ３Ｃ．３５．２３．３は、ノブ変異（例えば、配列番号９９を参照して番号付けされたＴ１３６Ｗ）、血清安定性または血清半減期を増加させる変異（例えば、配列番号９９を参照して番号付けされたＭ２２Ｙ、Ｓ２４Ｔ、及びＴ２６Ｅ）、配列番号１０８の配列に対する少なくとも８５％の同一性、少なくとも９０％の同一性、または少なくとも９５％の同一性を有し得る。いくつかの実施形態では、ノブ変異及び血清安定性または血清半減期を増加させる変異を有するクローンＣＨ３Ｃ．３５．２３．３は、配列番号１０８の配列を有する。
【0330】
いくつかの実施形態では、クローンＣＨ３Ｃ．３５．２３．３は、ノブ変異（例えば、配列番号９９を参照して番号付けされたＴ１３６Ｗ）、血清安定性または血清半減期を増加させる変異（例えば、配列番号９９を参照して番号付けされたＭ１９８Ｌを有するか、または有しないＮ２０４Ｓ）、及び配列番号１０９の配列に対する少なくとも８５％の同一性、少なくとも９０％の同一性、または少なくとも９５％の同一性を有し得る。いくつかの実施形態では、ノブ変異及び血清安定性または血清半減期を増加させる変異を有するクローンＣＨ３Ｃ．３５．２３．３は、配列番号１０９の配列を有する。
【0331】
いくつかの実施形態では、クローンＣＨ３Ｃ．３５．２３．３は、ノブ変異（例えば、配列番号９９を参照して番号付けされたＴ１３６Ｗ）、エフェクター機能を調節する変異（例えば、配列番号９９を参照して番号付けされたＬ４Ａ、Ｌ５Ａ、及び／またはＰ９９Ｇ（例えば、Ｌ４Ａ及びＬ５Ａ））、血清安定性または血清半減期を増加させる変異（例えば、配列番号９９を参照して番号付けされたＭ２２Ｙ、Ｓ２４Ｔ、及びＴ２６Ｅ）、及び配列番号１１０または１１１の配列に対する少なくとも８５％の同一性、少なくとも９０％の同一性、または少なくとも９５％の同一性を有し得る。いくつかの実施形態では、ノブ変異、エフェクター機能を調節する変異、及び血清安定性または血清半減期を増加させる変異を有するクローンＣＨ３Ｃ．３５．２３．３は、配列番号１１０または１１１の配列を有する。
【0332】
いくつかの実施形態では、クローンＣＨ３Ｃ．３５．２３．３は、ノブ変異（例えば、配列番号９９を参照して番号付けされたＴ１３６Ｗ）、エフェクター機能を調節する変異（例えば、配列番号９９を参照して番号付けされたＬ４Ａ、Ｌ５Ａ、及び／またはＰ９９Ｇ（例えば、Ｌ４Ａ及びＬ５Ａ））、血清安定性または血清半減期を増加させる変異（例えば、配列番号９９を参照して番号付けされたＭ１９８Ｌを有するか、または有しないＮ２０４Ｓ）、及び配列番号１１２または１１３の配列に対する少なくとも８５％の同一性、少なくとも９０％の同一性、または少なくとも９５％の同一性を有し得る。いくつかの実施形態では、ノブ変異、エフェクター機能を調節する変異、及び血清安定性または血清半減期を増加させる変異を有するクローンＣＨ３Ｃ．３５．２３．３は、配列番号１１２または１１３の配列を有する。
【0333】
いくつかの実施形態では、クローンＣＨ３Ｃ．３５．２３．３は、ホール変異（例えば、配列番号９９を参照して番号付けされたＴ１３６Ｓ、Ｌ１３８Ａ、及びＹ１７７Ｖ）、及び配列番号１１４の配列に対する少なくとも８５％の同一性、少なくとも９０％の同一性、または少なくとも９５％の同一性を有し得る。いくつかの実施形態では、ホール変異及び配列番号１１４の配列を有するクローンＣＨ３Ｃ．３５．２３．３。
【0334】
いくつかの実施形態では、クローンＣＨ３Ｃ．３５．２３．３は、ホール変異（例えば、配列番号９９を参照して番号付けされたＴ１３６Ｓ、Ｌ１３８Ａ、及びＹ１７７Ｖ）、エフェクター機能を調節する変異（例えば、配列番号９９を参照して番号付けされたＬ４Ａ、Ｌ５Ａ、及び／またはＰ９９Ｇ（例えば、Ｌ４Ａ及びＬ５Ａ））、及び配列番号１１５または１１６の配列に対する少なくとも８５％の同一性、少なくとも９０％の同一性、または少なくとも９５％の同一性を有し得る。いくつかの実施形態では、ホール変異及びエフェクター機能を調節する変異を有するクローンＣＨ３Ｃ．３５．２３．３は、配列番号１１５または１１６の配列を有する。
【0335】
いくつかの実施形態では、クローンＣＨ３Ｃ．３５．２３．３は、ホール変異（例えば、配列番号９９を参照して番号付けされたＴ１３６Ｓ、Ｌ１３８Ａ、及びＹ１７７Ｖ）、血清安定性または血清半減期を増加させる変異（例えば、配列番号９９を参照して番号付けされたＭ２２Ｙ、Ｓ２４Ｔ、及びＴ２６Ｅ）、及び配列番号１１７の配列に対する少なくとも８５％の同一性、少なくとも９０％の同一性、または少なくとも９５％の同一性を有し得る。いくつかの実施形態では、ホール変異及び血清安定性または血清半減期を増加させる変異を有するクローンＣＨ３Ｃ．３５．２３．３は、配列番号１１７の配列を有する。
【0336】
いくつかの実施形態では、クローンＣＨ３Ｃ．３５．２３．３は、ホール変異（例えば、配列番号９９を参照して番号付けされたＴ１３６Ｓ、Ｌ１３８Ａ、及びＹ１７７Ｖ）、血清安定性または血清半減期を増加させる変異（例えば、配列番号９９を参照して番号付けされたＭ１９８Ｌを有するか、または有しないＮ２０４Ｓ）、及び配列番号１１８の配列に対する少なくとも８５％の同一性、少なくとも９０％の同一性、または少なくとも９５％の同一性を有し得る。いくつかの実施形態では、ホール変異及び血清安定性または血清半減期を増加させる変異を有するクローンＣＨ３Ｃ．３５．２３．３は、配列番号１１８の配列を有する。
【0337】
いくつかの実施形態では、クローンＣＨ３Ｃ．３５．２３．３は、ホール変異（例えば、配列番号９９を参照して番号付けされたＴ１３６Ｓ、Ｌ１３８Ａ、及びＹ１７７Ｖ）、エフェクター機能を調節する変異（例えば、配列番号９９を参照して番号付けされたＬ４Ａ、Ｌ５Ａ、及び／またはＰ９９Ｇ（例えば、Ｌ４Ａ及びＬ５Ａ））、血清安定性または血清半減期を増加させる変異（例えば、配列番号９９を参照して番号付けされたＭ２２Ｙ、Ｓ２４Ｔ、及びＴ２６Ｅ）、及び配列番号１１９または１２０の配列に対する少なくとも８５％の同一性、少なくとも９０％の同一性、または少なくとも９５％の同一性を有し得る。いくつかの実施形態では、ホール変異、エフェクター機能を調節する変異、及び血清安定性または血清半減期を増加させる変異を有するクローンＣＨ３Ｃ．３５．２３．３は、配列番号１１９または１２０の配列を有する。
【0338】
いくつかの実施形態では、クローンＣＨ３Ｃ．３５．２３．３は、ホール変異（例えば、配列番号９９を参照して番号付けされたＴ１３６Ｓ、Ｌ１３８Ａ、及びＹ１７７Ｖ）、エフェクター機能を調節する変異（例えば、配列番号９９を参照して番号付けされたＬ４Ａ、Ｌ５Ａ、及び／またはＰ９９Ｇ（例えば、Ｌ４Ａ及びＬ５Ａ））、血清安定性または血清半減期を増加させる変異（例えば、配列番号９９を参照して番号付けされたＭ１９８Ｌを有するか、もしくは有しないＮ２０４Ｓ）、及び配列番号１２１または１２２の配列に対する少なくとも８５％の同一性、少なくとも９０％の同一性、または少なくとも９５％の同一性を有し得る。いくつかの実施形態では、ホール変異、エフェクター機能を調節する変異、及び血清安定性または血清半減期を増加させる変異を有するクローンＣＨ３Ｃ．３５．２３．３は、配列番号１２１または１２２の配列を有する。
【0339】
クローンＣＨ３Ｃ．３５．２３．４
いくつかの実施形態では、クローンＣＨ３Ｃ．３５．２３．４は、ノブ変異（例えば、配列番号９９を参照して番号付けされたＴ１３６Ｗ）、及び配列番号１２３の配列に対する少なくとも８５％の同一性、少なくとも９０％の同一性、または少なくとも９５％の同一性を有し得る。いくつかの実施形態では、ノブ変異を有するクローンＣＨ３Ｃ．３５．２３．４は、配列番号１２３の配列を有する。
いくつかの実施形態では、クローンＣＨ３Ｃ．３５．２３．４は、ノブ変異（例えば、配列番号９９を参照して番号付けされたＴ１３６Ｗ）、及び配列番号１２３の配列に対する少なくとも８５％の同一性、少なくとも９０％の同一性、または少なくとも９５％の同一性を有し得る。いくつかの実施形態では、ノブ変異を有するクローンＣＨ３Ｃ．３５．２３．４は、配列番号１２３の配列を有する。
【0340】
いくつかの実施形態では、クローンＣＨ３Ｃ．３５．２３．４は、ノブ変異（例えば、配列番号９９を参照して番号付けされたＴ１３６Ｗ）、エフェクター機能を調節する変異（例えば、配列番号９９を参照して番号付けされたＬ４Ａ、Ｌ５Ａ、及び／またはＰ９９Ｇ（例えば、Ｌ４Ａ及びＬ５Ａ））、及び配列番号１２４または１２５の配列に対する少なくとも８５％の同一性、少なくとも９０％の同一性、または少なくとも９５％の同一性を有し得る。いくつかの実施形態では、ノブ変異及びエフェクター機能を調節する変異を有するクローンＣＨ３Ｃ．３５．２３．４は、配列番号１２４または１２５の配列を有する。
【0341】
いくつかの実施形態では、クローンＣＨ３Ｃ．３５．２３．４は、ノブ変異（例えば、配列番号９９を参照して番号付けされたＴ１３６Ｗ）、血清安定性または血清半減期を増加させる変異（例えば、配列番号９９を参照して番号付けされたＭ２２Ｙ、Ｓ２４Ｔ、及びＴ２６Ｅ）、配列番号１２６の配列に対する少なくとも８５％の同一性、少なくとも９０％の同一性、または少なくとも９５％の同一性を有し得る。いくつかの実施形態では、ノブ変異及び血清安定性または血清半減期を増加させる変異を有するクローンＣＨ３Ｃ．３５．２３．４は、配列番号１２６の配列を有する。
【0342】
いくつかの実施形態では、クローンＣＨ３Ｃ．３５．２３．４は、ノブ変異（例えば、配列番号９９を参照して番号付けされたＴ１３６Ｗ）、血清安定性または血清半減期を増加させる変異（例えば、配列番号９９を参照して番号付けされたＭ１９８Ｌを有するか、または有しないＮ２０４Ｓ）、及び配列番号１２７の配列に対する少なくとも８５％の同一性、少なくとも９０％の同一性、または少なくとも９５％の同一性を有し得る。いくつかの実施形態では、ノブ変異及び血清安定性または血清半減期を増加させる変異を有するクローンＣＨ３Ｃ．３５．２３．４は、配列番号１２７の配列を有する。
【0343】
いくつかの実施形態では、クローンＣＨ３Ｃ．３５．２３．４は、ノブ変異（例えば、配列番号９９を参照して番号付けされたＴ１３６Ｗ）、エフェクター機能を調節する変異（例えば、配列番号９９を参照して番号付けされたＬ４Ａ、Ｌ５Ａ、及び／またはＰ９９Ｇ（例えば、Ｌ４Ａ及びＬ５Ａ））、血清安定性または血清半減期を増加させる変異（例えば、配列番号９９を参照して番号付けされたＭ２２Ｙ、Ｓ２４Ｔ、及びＴ２６Ｅ）、及び配列番号１２８または１２９の配列に対する少なくとも８５％の同一性、少なくとも９０％の同一性、または少なくとも９５％の同一性を有し得る。いくつかの実施形態では、ノブ変異、エフェクター機能を調節する変異、及び血清安定性または血清半減期を増加させる変異を有するクローンＣＨ３Ｃ．３５．２３．４は、配列番号１２８または１２９の配列を有する。
【0344】
いくつかの実施形態では、クローンＣＨ３Ｃ．３５．２３．４は、ノブ変異（例えば、配列番号９９を参照して番号付けされたＴ１３６Ｗ）、エフェクター機能を調節する変異（例えば、配列番号９９を参照して番号付けされたＬ４Ａ、Ｌ５Ａ、及び／またはＰ９９Ｇ（例えば、Ｌ４Ａ及びＬ５Ａ））、血清安定性または血清半減期を増加させる変異（例えば、配列番号９９を参照して番号付けされたＭ１９８Ｌを有するか、または有しないＮ２０４Ｓ）、及び配列番号１３０または１３１の配列に対する少なくとも８５％の同一性、少なくとも９０％の同一性、または少なくとも９５％の同一性を有し得る。いくつかの実施形態では、ノブ変異、エフェクター機能を調節する変異、及び血清安定性または血清半減期を増加させる変異を有するクローンＣＨ３Ｃ．３５．２３．４は、配列番号１３０または１３１の配列を有する。
【0345】
いくつかの実施形態では、クローンＣＨ３Ｃ．３５．２３．４は、ホール変異（例えば、配列番号９９を参照して番号付けされたＴ１３６Ｓ、Ｌ１３８Ａ、及びＹ１７７Ｖ）、及び配列番号１３２の配列に対する少なくとも８５％の同一性、少なくとも９０％の同一性、または少なくとも９５％の同一性を有し得る。いくつかの実施形態では、ホール変異を有するクローンＣＨ３Ｃ．３５．２３．４は、配列番号１３２の配列を有する。
【0346】
いくつかの実施形態では、クローンＣＨ３Ｃ．３５．２３．４は、ホール変異（例えば、配列番号９９を参照して番号付けされたＴ１３６Ｓ、Ｌ１３８Ａ、及びＹ１７７Ｖ）、エフェクター機能を調節する変異（例えば、配列番号９９を参照して番号付けされたＬ４Ａ、Ｌ５Ａ、及び／またはＰ９９Ｇ（例えば、Ｌ４Ａ及びＬ５Ａ））、及び配列番号１３３または１３４の配列に対する少なくとも８５％の同一性、少なくとも９０％の同一性、または少なくとも９５％の同一性を有し得る。いくつかの実施形態では、ホール変異及びエフェクター機能を調節する変異を有するクローンＣＨ３Ｃ．３５．２３．４は、配列番号１３３または１３４の配列を有する。
【0347】
いくつかの実施形態では、クローンＣＨ３Ｃ．３５．２３．４は、ホール変異（例えば、配列番号９９を参照して番号付けされたＴ１３６Ｓ、Ｌ１３８Ａ、及びＹ１７７Ｖ）、血清安定性または血清半減期を増加させる変異（例えば、配列番号９９を参照して番号付けされたＭ２２Ｙ、Ｓ２４Ｔ、及びＴ２６Ｅ）、及び配列番号１３５の配列に対する少なくとも８５％の同一性、少なくとも９０％の同一性、または少なくとも９５％の同一性を有し得る。いくつかの実施形態では、ホール変異及び血清安定性または血清半減期を増加させる変異を有するクローンＣＨ３Ｃ．３５．２３．４は、配列番号１３５の配列を有する。
【0348】
いくつかの実施形態では、クローンＣＨ３Ｃ．３５．２３．４は、ホール変異（例えば、配列番号９９を参照して番号付けされたＴ１３６Ｓ、Ｌ１３８Ａ、及びＹ１７７Ｖ）、血清安定性または血清半減期を増加させる変異（例えば、配列番号９９を参照して番号付けされたＭ１９８Ｌを有するか、もしくは有しないＮ２０４Ｓ）、及び配列番号１３６の配列に対する少なくとも８５％の同一性、少なくとも９０％の同一性、または少なくとも９５％の同一性を有し得る。いくつかの実施形態では、ホール変異及び血清安定性または血清半減期を増加させる変異を有するクローンＣＨ３Ｃ．３５．２３．４は、配列番号１３６の配列を有する。
【0349】
いくつかの実施形態では、クローンＣＨ３Ｃ．３５．２３．４は、ホール変異（例えば、配列番号９９を参照して番号付けされたＴ１３６Ｓ、Ｌ１３８Ａ、及びＹ１７７Ｖ）、エフェクター機能を調節する変異（例えば、配列番号９９を参照して番号付けされたＬ４Ａ、Ｌ５Ａ、及び／またはＰ９９Ｇ（例えば、Ｌ４Ａ及びＬ５Ａ））、血清安定性または血清半減期を増加させる変異（例えば、配列番号９９を参照して番号付けされたＭ２２Ｙ、Ｓ２４Ｔ、及びＴ２６Ｅ）、及び配列番号１３７または１３８の配列に対する少なくとも８５％の同一性、少なくとも９０％の同一性、または少なくとも９５％の同一性を有し得る。いくつかの実施形態では、ホール変異、エフェクター機能を調節する変異、及び血清安定性または血清半減期を増加させる変異を有するクローンＣＨ３Ｃ．３５．２３．４は、配列番号１３７または１３８の配列を有する。
【0350】
いくつかの実施形態では、クローンＣＨ３Ｃ．３５．２３．４は、ホール変異（例えば、配列番号９９を参照して番号付けされたＴ１３６Ｓ、Ｌ１３８Ａ、及びＹ１７７Ｖ）、エフェクター機能を調節する変異（例えば、配列番号９９を参照して番号付けされたＬ４Ａ、Ｌ５Ａ、及び／またはＰ９９Ｇ（例えば、Ｌ４Ａ及びＬ５Ａ））、血清安定性または血清半減期を増加させる変異（例えば、配列番号９９を参照して番号付けされたＭ１９８Ｌを有するか、または有しないＮ２０４Ｓ）、及び配列番号１３９または１４０の配列に対する少なくとも８５％の同一性、少なくとも９０％の同一性、または少なくとも９５％の同一性を有し得る。いくつかの実施形態では、ホール変異、エフェクター機能を調節する変異、及び血清安定性または血清半減期を増加させる変異を有するクローンＣＨ３Ｃ．３５．２３．４は、配列番号１３９または１４０の配列を有する。
【0351】
クローンＣＨ３Ｃ．３５．２３
いくつかの実施形態では、クローンＣＨ３Ｃ．３５．２３は、ノブ変異（例えば、配列番号９９を参照して番号付けされたＴ１３６Ｗ）、及び配列番号１４１の配列に対する少なくとも８５％の同一性、少なくとも９０％の同一性、または少なくとも９５％の同一性を有し得る。いくつかの実施形態では、ノブ変異を有するクローンＣＨ３Ｃ．３５．２３は、配列番号１４１の配列を有する。
いくつかの実施形態では、クローンＣＨ３Ｃ．３５．２３は、ノブ変異（例えば、配列番号９９を参照して番号付けされたＴ１３６Ｗ）、及び配列番号１４１の配列に対する少なくとも８５％の同一性、少なくとも９０％の同一性、または少なくとも９５％の同一性を有し得る。いくつかの実施形態では、ノブ変異を有するクローンＣＨ３Ｃ．３５．２３は、配列番号１４１の配列を有する。
【0352】
いくつかの実施形態では、クローンＣＨ３Ｃ．３５．２３は、ノブ変異（例えば、配列番号９９を参照して番号付けされたＴ１３６Ｗ）、エフェクター機能を調節する変異（例えば、配列番号９９を参照して番号付けされたＬ４Ａ、Ｌ５Ａ、及び／またはＰ９９Ｇ（例えば、Ｌ４Ａ及びＬ５Ａ））、及び配列番号１４２または１４３の配列に対する少なくとも８５％の同一性、少なくとも９０％の同一性、または少なくとも９５％の同一性を有し得る。いくつかの実施形態では、ノブ変異及びエフェクター機能を調節する変異を有するクローンＣＨ３Ｃ．３５．２３は、配列番号１４２または１４３の配列を有する。
【0353】
いくつかの実施形態では、クローンＣＨ３Ｃ．３５．２３は、ノブ変異（例えば、配列番号９９を参照して番号付けされたＴ１３６Ｗ）、血清安定性または血清半減期を増加させる変異（例えば、配列番号９９を参照して番号付けされたＭ２２Ｙ、Ｓ２４Ｔ、及びＴ２６Ｅ）、及び配列番号１４４の配列に対する少なくとも８５％の同一性、少なくとも９０％の同一性、または少なくとも９５％の同一性を有し得る。いくつかの実施形態では、ノブ変異及び血清安定性または血清半減期を増加させる変異を有するクローンＣＨ３Ｃ．３５．２３は、配列番号１４４の配列を有する。
【0354】
いくつかの実施形態では、クローンＣＨ３Ｃ．３５．２３は、ノブ変異（例えば、配列番号９９を参照して番号付けされたＴ１３６Ｗ）、血清安定性または血清半減期を増加させる変異（例えば、配列番号９９を参照して番号付けされたＭ１９８Ｌを有するか、または有しないＮ２０４Ｓ）、及び配列番号１４５の配列に対する少なくとも８５％の同一性、少なくとも９０％の同一性、または少なくとも９５％の同一性を有し得る。いくつかの実施形態では、ノブ変異及び血清安定性または血清半減期を増加させる変異を有するクローンＣＨ３Ｃ．３５．２３は、配列番号１４５の配列を有する。
【0355】
いくつかの実施形態では、クローンＣＨ３Ｃ．３５．２３は、ノブ変異（例えば、配列番号９９を参照して番号付けされたＴ１３６Ｗ）、エフェクター機能を調節する変異（例えば、配列番号９９を参照して番号付けされたＬ４Ａ、Ｌ５Ａ、及び／またはＰ９９Ｇ（例えば、Ｌ４Ａ及びＬ５Ａ））、血清安定性または血清半減期を増加させる変異（例えば、配列番号９９を参照して番号付けされたＭ２２Ｙ、Ｓ２４Ｔ、及びＴ２６Ｅ）、及び配列番号１４６または１４７の配列に対する少なくとも８５％の同一性、少なくとも９０％の同一性、または少なくとも９５％の同一性を有し得る。いくつかの実施形態では、ノブ変異、エフェクター機能を調節する変異、及び血清安定性または血清半減期を増加させる変異を有するクローンＣＨ３Ｃ．３５．２３は、配列番号１４６または１４７の配列を有する。
【0356】
いくつかの実施形態では、クローンＣＨ３Ｃ．３５．２３は、ノブ変異（例えば、配列番号９９を参照して番号付けされたＴ１３６Ｗ）、エフェクター機能を調節する変異（例えば、配列番号９９を参照して番号付けされたＬ４Ａ、Ｌ５Ａ、及び／またはＰ９９Ｇ（例えば、Ｌ４Ａ及びＬ５Ａ））、血清安定性または血清半減期を増加させる変異（例えば、配列番号９９を参照して番号付けされたＭ１９８Ｌを有するか、または有しないＮ２０４Ｓ）、及び配列番号１４８または１４９の配列に対する少なくとも８５％の同一性、少なくとも９０％の同一性、または少なくとも９５％の同一性を有し得る。いくつかの実施形態では、ノブ変異、エフェクター機能を調節する変異、及び血清安定性または血清半減期を増加させる変異を有するクローンＣＨ３Ｃ．３５．２３は、配列番号１４８または１４９の配列を有する。
【0357】
いくつかの実施形態では、クローンＣＨ３Ｃ．３５．２３は、ホール変異（例えば、配列番号９９を参照して番号付けされたＴ１３６Ｓ、Ｌ１３８Ａ、及びＹ１７７Ｖ）、及び配列番号１５０の配列に対する少なくとも８５％の同一性、少なくとも９０％の同一性、または少なくとも９５％の同一性を有し得る。いくつかの実施形態では、ホール変異を有するクローンＣＨ３Ｃ．３５．２３は、配列番号１５０の配列を有する。
【0358】
いくつかの実施形態では、クローンＣＨ３Ｃ．３５．２３は、ホール変異（例えば、配列番号９９を参照して番号付けされたＴ１３６Ｓ、Ｌ１３８Ａ、及びＹ１７７Ｖ）、エフェクター機能を調節する変異（例えば、配列番号９９を参照して番号付けされたＬ４Ａ、Ｌ５Ａ、及び／またはＰ９９Ｇ（例えば、Ｌ４Ａ及びＬ５Ａ））、及び配列番号１５１または１５２の配列に対する少なくとも８５％の同一性、少なくとも９０％の同一性、または少なくとも９５％の同一性を有し得る。いくつかの実施形態では、ホール変異及びエフェクター機能を調節する変異を有するクローンＣＨ３Ｃ．３５．２３は、配列番号１５１または１５２の配列を有する。
【0359】
いくつかの実施形態では、クローンＣＨ３Ｃ．３５．２３は、ホール変異（例えば、配列番号９９を参照して番号付けされたＴ１３６Ｓ、Ｌ１３８Ａ、及びＹ１７７Ｖ）、血清安定性または血清半減期を増加させる変異（例えば、配列番号９９を参照して番号付けされたＭ２２Ｙ、Ｓ２４Ｔ、及びＴ２６Ｅ）、及び配列番号１５３の配列に対する少なくとも８５％の同一性、少なくとも９０％の同一性、または少なくとも９５％の同一性を有し得る。いくつかの実施形態では、ホール変異及び血清安定性または血清半減期を増加させる変異を有するクローンＣＨ３Ｃ．３５．２３は、配列番号１５３の配列を有する。
【0360】
いくつかの実施形態では、クローンＣＨ３Ｃ．３５．２３は、ホール変異（例えば、配列番号９９を参照して番号付けされたＴ１３６Ｓ、Ｌ１３８Ａ、及びＹ１７７Ｖ）、血清安定性または血清半減期を増加させる変異（例えば、配列番号９９を参照して番号付けされたＭ１９８Ｌを有するか、または有しないＮ２０４Ｓ）、及び配列番号１５４の配列に対する少なくとも８５％の同一性、少なくとも９０％の同一性、または少なくとも９５％の同一性を有し得る。いくつかの実施形態では、ホール変異及び血清安定性または血清半減期を増加させる変異を有するクローンＣＨ３Ｃ．３５．２３は、配列番号１５４の配列を有する。
【0361】
いくつかの実施形態では、クローンＣＨ３Ｃ．３５．２３は、ホール変異（例えば、配列番号９９を参照して番号付けされたＴ１３６Ｓ、Ｌ１３８Ａ、及びＹ１７７Ｖ）、エフェクター機能を調節する変異（例えば、配列番号９９を参照して番号付けされたＬ４Ａ、Ｌ５Ａ、及び／またはＰ９９Ｇ（例えば、Ｌ４Ａ及びＬ５Ａ））、血清安定性または血清半減期を増加させる変異（例えば、配列番号９９を参照して番号付けされたＭ２２Ｙ、Ｓ２４Ｔ、及びＴ２６Ｅ）、及び配列番号１５５または１５６の配列に対する少なくとも８５％の同一性、少なくとも９０％の同一性、または少なくとも９５％の同一性を有し得る。いくつかの実施形態では、ホール変異、エフェクター機能を調節する変異、及び血清安定性または血清半減期を増加させる変異を有するクローンＣＨ３Ｃ．３５．２３は、配列番号１５５または１５６の配列を有する。
【0362】
いくつかの実施形態では、クローンＣＨ３Ｃ．３５．２３は、ホール変異（例えば、配列番号９９を参照して番号付けされたＴ１３６Ｓ、Ｌ１３８Ａ、及びＹ１７７Ｖ）、エフェクター機能を調節する変異（例えば、配列番号９９を参照して番号付けされたＬ４Ａ、Ｌ５Ａ、及び／またはＰ９９Ｇ（例えば、Ｌ４Ａ及びＬ５Ａ））、血清安定性または血清半減期を増加させる変異（例えば、配列番号９９を参照して番号付けされたＭ１９８Ｌを有するか、または有しないＮ２０４Ｓ）、及び配列番号１５７または１５８の配列に対する少なくとも８５％の同一性、少なくとも９０％の同一性、または少なくとも９５％の同一性を有し得る。いくつかの実施形態では、ホール変異、エフェクター機能を調節する変異、及び血清安定性または血清半減期を増加させる変異を有するクローンＣＨ３Ｃ．３５．２３は、配列番号１５７または１５８の配列を有する。
【0363】
クローンＣＨ３Ｃ．３５．２３．１．１
いくつかの実施形態では、クローンＣＨ３Ｃ．３５．２３．１．１は、ノブ変異（例えば、配列番号１を参照して番号付けされたＴ１３６Ｗ）、及び配列番号１５９の配列に対する少なくとも８５％の同一性、少なくとも９０％の同一性、または少なくとも９５％の同一性を有し得る。いくつかの実施形態では、ノブ変異を有するクローンＣＨ３Ｃ．３５．２３．１．１は、配列番号１５９の配列を有する。
いくつかの実施形態では、クローンＣＨ３Ｃ．３５．２３．１．１は、ノブ変異（例えば、配列番号１を参照して番号付けされたＴ１３６Ｗ）、及び配列番号１５９の配列に対する少なくとも８５％の同一性、少なくとも９０％の同一性、または少なくとも９５％の同一性を有し得る。いくつかの実施形態では、ノブ変異を有するクローンＣＨ３Ｃ．３５．２３．１．１は、配列番号１５９の配列を有する。
【0364】
いくつかの実施形態では、クローンＣＨ３Ｃ．３５．２３．１．１は、ノブ変異（例えば、配列番号１を参照して番号付けされたＴ１３６Ｗ）、エフェクター機能を調節する変異（例えば、配列番号１を参照して番号付けされたＬ４Ａ、Ｌ５Ａ、及び／またはＰ９９Ｇ（例えば、Ｌ４Ａ及びＬ５Ａ））、及び配列番号１６０または１６１の配列に対する少なくとも８５％の同一性、少なくとも９０％の同一性、または少なくとも９５％の同一性を有し得る。いくつかの実施形態では、ノブ変異及びエフェクター機能を調節する変異を有するクローンＣＨ３Ｃ．３５．２３．１．１は、配列番号１６０または１６１の配列を有する。
【0365】
いくつかの実施形態では、クローンＣＨ３Ｃ．３５．２３．１．１は、ノブ変異（例えば、配列番号１を参照して番号付けされたＴ１３６Ｗ）、血清安定性または血清半減期を増加させる変異（例えば、配列番号１を参照して番号付けされたＭ２２Ｙ、Ｓ２４Ｔ、及びＴ２６Ｅ）、及び配列番号１６２の配列に対する少なくとも８５％の同一性、少なくとも９０％の同一性、または少なくとも９５％の同一性を有し得る。いくつかの実施形態では、ノブ変異及び血清安定性または血清半減期を増加させる変異を有するクローンＣＨ３Ｃ．３５．２３．１．１は、配列番号１６２の配列を有する。
【0366】
いくつかの実施形態では、クローンＣＨ３Ｃ．３５．２３．１．１は、ノブ変異（例えば、配列番号１を参照して番号付けされたＴ１３６Ｗ）、血清安定性または血清半減期を増加させる変異（例えば、配列番号１を参照して番号付けされたＭ１９８Ｌを有するか、または有しないＮ２０４Ｓ）、及び配列番号１６３の配列に対する少なくとも８５％の同一性、少なくとも９０％の同一性、または少なくとも９５％の同一性を有し得る。いくつかの実施形態では、ノブ変異及び血清安定性または血清半減期を増加させる変異を有するクローンＣＨ３Ｃ．３５．２３．１．１は、配列番号１６３の配列を有する。
【0367】
いくつかの実施形態では、クローンＣＨ３Ｃ．３５．２３．１．１は、ノブ変異（例えば、配列番号１を参照して番号付けされたＴ１３６Ｗ）、エフェクター機能を調節する変異（例えば、配列番号１を参照して番号付けされたＬ４Ａ、Ｌ５Ａ、及び／またはＰ９９Ｇ（例えば、Ｌ４Ａ及びＬ５Ａ））、血清安定性または血清半減期を増加させる変異（例えば、配列番号１を参照して番号付けされたＭ２２Ｙ、Ｓ２４Ｔ、及びＴ２６Ｅ）、及び配列番号１６４または１６５の配列に対する少なくとも８５％の同一性、少なくとも９０％の同一性、または少なくとも９５％の同一性を有し得る。いくつかの実施形態では、ノブ変異、エフェクター機能を調節する変異、及び血清安定性または血清半減期を増加させる変異を有するクローンＣＨ３Ｃ．３５．２３．１．１は、配列番号１６４または１６５の配列を有する。
【0368】
いくつかの実施形態では、クローンＣＨ３Ｃ．３５．２３．１．１は、ノブ変異（例えば、配列番号１を参照して番号付けされたＴ１３６Ｗ）、エフェクター機能を調節する変異（例えば、配列番号１を参照して番号付けされたＬ４Ａ、Ｌ５Ａ、及び／またはＰ９９Ｇ（例えば、Ｌ４Ａ及びＬ５Ａ））、血清安定性または血清半減期を増加させる変異（例えば、配列番号１を参照して番号付けされたＭ１９８Ｌを有するか、または有しないＮ２０４Ｓ）、及び配列番号１６６または１６７の配列に対する少なくとも８５％の同一性、少なくとも９０％の同一性、または少なくとも９５％の同一性を有し得る。いくつかの実施形態では、ノブ変異、エフェクター機能を調節する変異、及び血清安定性または血清半減期を増加させる変異を有するクローンＣＨ３Ｃ．３５．２３．１．１は、配列番号１６６または１６７の配列を有する。
【0369】
いくつかの実施形態では、クローンＣＨ３Ｃ．３５．２３．１．１は、ホール変異（例えば、配列番号１を参照して番号付けされたＴ１３６Ｓ、Ｌ１３８Ａ、及びＹ１７７Ｖ）、及び配列番号１６８の配列に対する少なくとも８５％の同一性、少なくとも９０％の同一性、または少なくとも９５％の同一性を有し得る。いくつかの実施形態では、ホール変異を有するクローンＣＨ３Ｃ．３５．２３．１．１は、配列番号１６８の配列を有する。
【0370】
いくつかの実施形態では、クローンＣＨ３Ｃ．３５．２３．１．１は、ホール変異（例えば、配列番号１を参照して番号付けされたＴ１３６Ｓ、Ｌ１３８Ａ、及びＹ１７７Ｖ）、エフェクター機能を調節する変異（例えば、配列番号１を参照して番号付けされたＬ４Ａ、Ｌ５Ａ、及び／またはＰ９９Ｇ（例えば、Ｌ４Ａ及びＬ５Ａ））、及び配列番号１６９または１７０の配列に対する少なくとも８５％の同一性、少なくとも９０％の同一性、または少なくとも９５％の同一性を有し得る。いくつかの実施形態では、ホール変異及びエフェクター機能を調節する変異を有するクローンＣＨ３Ｃ．３５．２３．１．１は、配列番号１６９または１７０の配列を有する。
【0371】
いくつかの実施形態では、クローンＣＨ３Ｃ．３５．２３．１．１は、ホール変異（例えば、配列番号１を参照して番号付けされたＴ１３６Ｓ、Ｌ１３８Ａ、及びＹ１７７Ｖ）、血清安定性または血清半減期を増加させる変異（例えば、配列番号１を参照して番号付けされたＭ２２Ｙ、Ｓ２４Ｔ、及びＴ２６Ｅ）、配列番号１７１の配列に対する少なくとも８５％の同一性、少なくとも９０％の同一性、または少なくとも９５％の同一性を有し得る。いくつかの実施形態では、ホール変異及び血清安定性または血清半減期を増加させる変異を有するクローンＣＨ３Ｃ．３５．２３．１．１は、配列番号１７１の配列を有する。
【0372】
いくつかの実施形態では、クローンＣＨ３Ｃ．３５．２３．１．１は、ホール変異（例えば、配列番号１を参照して番号付けされたＴ１３６Ｓ、Ｌ１３８Ａ、及びＹ１７７Ｖ）、血清安定性または血清半減期を増加させる変異（例えば、配列番号１を参照して番号付けされたＭ１９８Ｌを有するか、または有しないＮ２０４Ｓ）、及び配列番号１７２の配列に対する少なくとも８５％の同一性、少なくとも９０％の同一性、または少なくとも９５％の同一性を有し得る。いくつかの実施形態では、ホール変異及び血清安定性または血清半減期を増加させる変異を有するクローンＣＨ３Ｃ．３５．２３．１．１は、配列番号１７２の配列を有する。
【0373】
いくつかの実施形態では、クローンＣＨ３Ｃ．３５．２３．１．１は、ホール変異（例えば、配列番号１を参照して番号付けされたＴ１３６Ｓ、Ｌ１３８Ａ、及びＹ１７７Ｖ）、エフェクター機能を調節する変異（例えば、配列番号１を参照して番号付けされたＬ４Ａ、Ｌ５Ａ、及び／またはＰ９９Ｇ（例えば、Ｌ４Ａ及びＬ５Ａ））、血清安定性または血清半減期を増加させる変異（例えば、配列番号１を参照して番号付けされたＭ２２Ｙ、Ｓ２４Ｔ、及びＴ２６Ｅ）、及び配列番号１７３または１７４の配列に対する少なくとも８５％の同一性、少なくとも９０％の同一性、または少なくとも９５％の同一性を有し得る。いくつかの実施形態では、ホール変異、エフェクター機能を調節する変異、及び血清安定性または血清半減期を増加させる変異を有するクローンＣＨ３Ｃ．３５．２３．１．１は、配列番号１７３または１７４の配列を有する。
【0374】
いくつかの実施形態では、クローンＣＨ３Ｃ．３５．２３．１．１は、ホール変異（例えば、配列番号１を参照して番号付けされたＴ１３６Ｓ、Ｌ１３８Ａ、及びＹ１７７Ｖ）、エフェクター機能を調節する変異（例えば、配列番号１を参照して番号付けされたＬ４Ａ、Ｌ５Ａ、及び／またはＰ９９Ｇ（例えば、Ｌ４Ａ及びＬ５Ａ））、血清安定性または血清半減期を増加させる変異（例えば、配列番号１を参照して番号付けされたＭ１９８Ｌを有するか、または有しないＮ２０４Ｓ）、及び配列番号１７５または１７６の配列に対する少なくとも８５％の同一性、少なくとも９０％の同一性、または少なくとも９５％の同一性を有し得る。いくつかの実施形態では、ホール変異、エフェクター機能を調節する変異、及び血清安定性または血清半減期を増加させる変異を有するクローンＣＨ３Ｃ．３５．２３．１．１は、配列番号１７５または１７６の配列を有する。
【0375】
ＶＩＩＩ．ＴＦＲ結合タンパク質に対する形式
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される改変されたＴｆＲ結合ポリペプチドは、タンパク質二量体のサブユニットである。いくつかの実施形態では、二量体は、ヘテロ二量体である。いくつかの実施形態では、二量体は、ホモ二量体である。いくつかの実施形態では、二量体は、ＴｆＲ受容体に結合する単一のＦｃポリペプチドを含み、すなわち、ＴｆＲ受容体結合に対して一価である。いくつかの実施形態では、二量体は、ＴｆＲ受容体に結合する第２のポリペプチドを含む。第２のポリペプチドは、二価のホモ二量体タンパク質を提供するために同じ改変されたＦｃポリペプチドを含み得るか、または本明細書に記載される第２の改変されたＦｃポリペプチドは、第２のＴｆＲ受容体結合部位を提供し得る。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される改変されたＴｆＲ結合ポリペプチドは、タンパク質二量体のサブユニットである。いくつかの実施形態では、二量体は、ヘテロ二量体である。いくつかの実施形態では、二量体は、ホモ二量体である。いくつかの実施形態では、二量体は、ＴｆＲ受容体に結合する単一のＦｃポリペプチドを含み、すなわち、ＴｆＲ受容体結合に対して一価である。いくつかの実施形態では、二量体は、ＴｆＲ受容体に結合する第２のポリペプチドを含む。第２のポリペプチドは、二価のホモ二量体タンパク質を提供するために同じ改変されたＦｃポリペプチドを含み得るか、または本明細書に記載される第２の改変されたＦｃポリペプチドは、第２のＴｆＲ受容体結合部位を提供し得る。
【0376】
本明細書に記載されるＴｆＲ結合ポリペプチド、及びポリペプチドを含む二量体または多量体タンパク質は、例えば、ポリペプチドの形式に基づいて、広範囲の結合親和性を有し得る。例えば、いくつかの実施形態では、本明細書に記載される改変されたＦｃポリペプチドを含むポリペプチドは、１ｐＭ～１０μＭのいずれかの範囲となるＴｆＲに対する親和性を有する。いくつかの実施形態では、親和性は、一価の形式で測定され得る。他の実施形態では、親和性は、二価の形式で、例えば、改変されたＦｃポリペプチドを含むタンパク質二量体として、測定され得る。
【0377】
ＴｆＲへの結合を分析するための結合親和性、結合動態、及び交差反応性を分析するための方法は、当技術分野において既知である。これらの方法は、固相結合アッセイ（例えば、ＥＬＩＳＡアッセイ）、免疫沈降法、表面プラズモン共鳴（例えば、Ｂｉａｃｏｒｅ（商標）（ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ，Ｐｉｓｃａｔａｗａｙ，ＮＪ））、結合平衡除外法（例えば、ＫｉｎＥｘＡ（登録商標））、フローサイトメトリー、蛍光活性化細胞選別（ＦＡＣＳ）、ＢｉｏＬａｙｅｒ干渉法（例えば、Ｏｃｔｅｔ（登録商標）（ＦｏｒｔｅＢｉｏ，Ｉｎｃ．，Ｍｅｎｌｏ Ｐａｒｋ，ＣＡ））及びウエスタンブロット分析を含むが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、ＥＬＩＳＡは、結合親和性及び／または交差反応性を決定するために使用される。ＥＬＩＳＡアッセイを実行するための方法は、当技術分野において既知であり、以下の実施例セクションにも記載されている。いくつかの実施形態では、表面プラズモン共鳴（ＳＰＲ）は、結合親和性、結合動態、及び／または交差反応性を決定するために使用される。いくつかの実施形態では、結合平衡除外法は、結合親和性、結合動態、及び／または交差反応性を決定するために使用される。いくつかの実施形態では、ＢｉｏＬａｙｅｒ干渉法アッセイは、結合親和性、結合動態、及び／または交差反応性を決定するために使用される。ＴｆＲ結合ポリペプチドのＦｃＲｎ結合は、これらの型のアッセイを使用しても評価され得る。ＦｃＲｎ結合は、典型的には、酸性条件下、例えば、約５～約６のｐＨでアッセイされる。
【0378】
ＩＸ．ＴＦＲ結合タンパク質コンジュゲート
いくつかの実施形態では、ＴｆＲに結合し、ＢＢＢを横切る輸送を開始する抗ＨＥＲ２構築物、例えば、Ｆｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質、または本明細書に記載される改変されたＦｃポリペプチドを含む抗体重鎖は、さらに、部分的または完全なヒンジ領域を含むことができる。ヒンジ領域は、任意の免疫グロブリンサブクラスまたはアイソタイプからのものであり得る。例示的な免疫グロブリンヒンジは、ＩｇＧ１ヒンジ領域などのＩｇＧヒンジ領域、例えば、ヒトＩｇＧ１ヒンジのアミノ酸配列ＥＰＫＳＣＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰ（配列番号１０４）である。
いくつかの実施形態では、ＴｆＲに結合し、ＢＢＢを横切る輸送を開始する抗ＨＥＲ２構築物、例えば、Ｆｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質、または本明細書に記載される改変されたＦｃポリペプチドを含む抗体重鎖は、さらに、部分的または完全なヒンジ領域を含むことができる。ヒンジ領域は、任意の免疫グロブリンサブクラスまたはアイソタイプからのものであり得る。例示的な免疫グロブリンヒンジは、ＩｇＧ１ヒンジ領域などのＩｇＧヒンジ領域、例えば、ヒトＩｇＧ１ヒンジのアミノ酸配列ＥＰＫＳＣＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰ（配列番号１０４）である。
【0379】
さらに他の実施形態では、本明細書に記載される抗ＨＥＲ２構築物（例えば、Ｆｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質）は、タンパク質精製に有用なペプチドまたはタンパク質、例えば、ポリヒスチジン、エピトープタグ、例えば、ＦＬＡＧ、ｃ－Ｍｙｃ、血球凝集素タグなど、グルタチオンＳトランスフェラーゼ（ＧＳＴ）、チオレドキシン、プロテインＡ、プロテインＧ、またはマルトース結合タンパク質（ＭＢＰ）に融合され得る。いくつかの実施形態では、精製タグは、抗体重鎖に融合され得る。いくつかの場合によっては、抗ＨＥＲ２構築物が融合されるペプチドまたはタンパク質は、第Ｘａ因子またはトロンビンに対する切断部位などのプロテアーゼ切断部位を含み得る。ある特定の実施形態では、結合は、中枢神経系に存在する酵素によって切断可能である。
【0380】
非ポリペプチド薬剤は、抗ＨＥＲ２構築物（例えば、Ｆｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質）にも付着し得る。かかる薬剤は、細胞傷害性剤、造影剤、ＤＮＡもしくはＲＮＡ分子、または化学化合物を含む。いくつかの実施形態では、薬剤は、治療用または撮像用の化学化合物であり得る。いくつかの実施形態では、薬剤は、例えば、１０００Ｄａ未満、７５０Ｄａ未満、または５００Ｄａ未満の小分子である。
【0381】
ポリペプチドまたは非ポリペプチドのいずれかである薬剤は、薬剤がＴｆＲ結合ポリペプチドのＴｆＲへの結合に干渉しない限り、Ｆｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質もしくは抗体重鎖のＮ末端もしくはＣ末端領域に付着し得るか、またはＦｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質もしくは抗体重鎖の任意の領域に付着し得る。
【0382】
様々な実施形態では、コンジュゲートは、周知の化学的架橋剤及びプロトコルを使用して生成され得る。例えば、当業者に既知であり、抗ＨＥＲ２構築物を目的の薬剤で架橋するのに有用である、多数の化学的架橋剤がある。例えば、架橋剤は、段階的な方式で分子を連結させるために使用され得るヘテロ二官能性架橋剤である。ヘテロ二官能性架橋剤は、タンパク質をコンジュゲートさせるためのより特異的なカップリング方法を設計する能力を提供し、これにより、ホモタンパク質ポリマーなどの不要な副反応の発生を低減する。
【0383】
目的の薬剤は、細胞傷害性剤などを含む治療薬、または化学部分であり得る。いくつかの実施形態では、薬剤は、ペプチドまたは小分子治療薬または造影剤である。
【0384】
Ｘ．ＴＦＲ及びＨＥＲ２の同時標的化
ＢＢＢを横切る送達を可能にする手段としてのＴｆＲ結合の使用に加えて、ＴｆＲは、ある特定のＨＥＲ２＋乳癌を含む様々な癌においても高度に発現する。がん細胞が増加したＴｆＲ発現を獲得するメカニズムは、腫瘍細胞増殖と、鉄の取り込みなどの増加した代謝要求に関連する可能性がある。本明細書に記載される脳貫通ＴｆＲ結合抗ＨＥＲ２構築物（例えば、Ｆｃポリペプチド二量体－抗ＨＥＲ２抗体可変領域融合タンパク質）は、ＢＢＢを横切る輸送を可能にするためのＴｆＲ結合部分（例えば、ＴｆＲ結合Ｆｃポリペプチド）を含むため、ＴｆＲも発現するＨＥＲ２＋腫瘍細胞への結合時に追加の抗腫瘍利益があり得る。具体的には、これらの抗ＨＥＲ２構築物は、ＴｆＲ及びＨＥＲ２の両方に同時に結合できる（例えば、同じ細胞上で発現するＴｆＲ及びＨＥＲ２の両方に結合する）ため、このことは、それらの効力及び／または有効性を増強できる。
ＢＢＢを横切る送達を可能にする手段としてのＴｆＲ結合の使用に加えて、ＴｆＲは、ある特定のＨＥＲ２＋乳癌を含む様々な癌においても高度に発現する。がん細胞が増加したＴｆＲ発現を獲得するメカニズムは、腫瘍細胞増殖と、鉄の取り込みなどの増加した代謝要求に関連する可能性がある。本明細書に記載される脳貫通ＴｆＲ結合抗ＨＥＲ２構築物（例えば、Ｆｃポリペプチド二量体－抗ＨＥＲ２抗体可変領域融合タンパク質）は、ＢＢＢを横切る輸送を可能にするためのＴｆＲ結合部分（例えば、ＴｆＲ結合Ｆｃポリペプチド）を含むため、ＴｆＲも発現するＨＥＲ２＋腫瘍細胞への結合時に追加の抗腫瘍利益があり得る。具体的には、これらの抗ＨＥＲ２構築物は、ＴｆＲ及びＨＥＲ２の両方に同時に結合できる（例えば、同じ細胞上で発現するＴｆＲ及びＨＥＲ２の両方に結合する）ため、このことは、それらの効力及び／または有効性を増強できる。
【0385】
実施例に実証されるように、ＴｆＲ結合Ｆｃポリペプチド二量体－抗ＨＥＲ２抗体可変領域融合タンパク質を開発し、これらの融合タンパク質がＢＢＢを越え、さらにＢＢＢを横切って治療薬を輸送することができることを示した。さらに、これらの融合タンパク質によってＴｆＲ及びＨＥＲ２（例えば、ＨＥＲ２のサブドメインＩ、ＩＩ、及び／またはＩＶ）を同時標的化することは、細胞成長阻害及び細胞死滅を増強することを、実証した。特に、実施例１１～１４に示されるように、対照的に、ＨＥＲ２単独を標的とする場合、または別個の抗ＴｆＲ及び抗ＨＥＲ２分子が組み合わせて使用される場合に、効果がない際、融合タンパク質は細胞成長阻害を増強するのに有効であり、同じ分子を用いてＴｆＲ及びＨＥＲ２の両方に結合することは、この文脈において細胞死滅を達成するのに有益であることを示唆している。したがって、実験結果は、単一分子によるＴｆＲ及びＨＥＲ２の同時結合及び架橋が、ＨＥＲ２＋癌細胞株の成長阻害を増強できることを支持する。
【0386】
したがって、本明細書に開示されるのは、（ａ）ヒトＨＥＲ２のサブドメインＩ、ＩＩ、もしくはＩＶ（例えば、ヒトＨＥＲ２のサブドメインＩまたはＩＩ）、及び（ｂ）トランスフェリン受容体（ＴｆＲ）に結合する治療上有効な量の抗ＨＥＲ２構築物を対象に投与することを含む、対象においてがんを治療するか、またはがんの脳転移を治療するための方法であり、抗ＨＥＲ２構築物は、単独で、がんを治療するのに治療上有効である。抗ＨＥＲ２構築物は、単剤療法として対象に投与され得る。いくつかの実施形態では、抗ＨＥＲ２構築物は、化学療法または放射線療法と組み合わせて投与される。抗ＨＥＲ２構築物は、同じ細胞上のＨＥＲ２及びＴｆＲに結合できる。
【0387】
また、本明細書に開示されるのは、治療上有効な量の
（ａ）ヒトＨＥＲ２のサブドメインＩＩに結合する、第１の抗ＨＥＲ２構築物、及び
（ｂ）ヒトＨＥＲ２のサブドメインＩＶに結合する、第２の抗ＨＥＲ２構築物、
もしくは
（ａ）ヒトＨＥＲ２のサブドメインＩに結合する、第１の抗ＨＥＲ２構築物、及び
（ｂ）ヒトＨＥＲ２のサブドメインＩＶに結合する、第２の抗ＨＥＲ２構築物、
もしくは
（ａ）ヒトＨＥＲ２のサブドメインＩに結合する、第１の抗ＨＥＲ２構築物、及び
（ｂ）ヒトＨＥＲ２のサブドメインＩＩに結合する、第２の抗ＨＥＲ２構築物
を対象に投与することを含む、対象においてがんを治療するか、またはがんの脳転移を治療するための方法であり、
第１及び／または第２の抗ＨＥＲ２構築物も、ＴｆＲに結合する。この方法のいくつかの実施形態では、第１及び第２の抗ＨＥＲ２構築物のうちの１つのみは、ＨＥＲ２及びＴｆＲの両方に結合する。
（ａ）ヒトＨＥＲ２のサブドメインＩＩに結合する、第１の抗ＨＥＲ２構築物、及び
（ｂ）ヒトＨＥＲ２のサブドメインＩＶに結合する、第２の抗ＨＥＲ２構築物、
もしくは
（ａ）ヒトＨＥＲ２のサブドメインＩに結合する、第１の抗ＨＥＲ２構築物、及び
（ｂ）ヒトＨＥＲ２のサブドメインＩＶに結合する、第２の抗ＨＥＲ２構築物、
もしくは
（ａ）ヒトＨＥＲ２のサブドメインＩに結合する、第１の抗ＨＥＲ２構築物、及び
（ｂ）ヒトＨＥＲ２のサブドメインＩＩに結合する、第２の抗ＨＥＲ２構築物
を対象に投与することを含む、対象においてがんを治療するか、またはがんの脳転移を治療するための方法であり、
第１及び／または第２の抗ＨＥＲ２構築物も、ＴｆＲに結合する。この方法のいくつかの実施形態では、第１及び第２の抗ＨＥＲ２構築物のうちの１つのみは、ＨＥＲ２及びＴｆＲの両方に結合する。
【0388】
いくつかの実施形態では、ＨＥＲ２及びＴｆＲの両方に結合する抗ＨＥＲ２構築物は、ヒトＨＥＲ２のサブドメインＩ、ＩＩ、またはＩＶに結合する抗体可変領域と、ＴｆＲ結合部位を作製する改変を含む第１のＦｃポリペプチドを含む改変されたＦｃポリペプチド二量体と、を含む、Ｆｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質であり得る。
【0389】
例えば、いくつかの実施形態では、ヒトＨＥＲ２のサブドメインＩＩに結合するＦｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質は、
（ａ）配列番号３８の配列を有する第１の重鎖、配列番号５５の配列を有する第２の重鎖、
または
（ｂ）配列番号４６の配列を有する第１の重鎖、配列番号５５の配列を有する第２の重鎖、
または
（ｃ）配列番号３０の配列を有する第１の重鎖、配列番号５５の配列を有する第２の重鎖
を含む。
（ａ）配列番号３８の配列を有する第１の重鎖、配列番号５５の配列を有する第２の重鎖、
または
（ｂ）配列番号４６の配列を有する第１の重鎖、配列番号５５の配列を有する第２の重鎖、
または
（ｃ）配列番号３０の配列を有する第１の重鎖、配列番号５５の配列を有する第２の重鎖
を含む。
【0390】
例えば、いくつかの実施形態では、ヒトＨＥＲ２のサブドメインＩに結合するＦｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質は、
（ａ）配列番号２６７の配列を有する第１の重鎖、配列番号２９０の配列を有する第２の重鎖、
または
（ｂ）配列番号２７５の配列を有する第１の重鎖、配列番号２９０の配列を有する第２の重鎖、
または
（ｃ）配列番号２５９の配列を有する第１の重鎖、配列番号２９０の配列を有する第２の重鎖
を含む。
（ａ）配列番号２６７の配列を有する第１の重鎖、配列番号２９０の配列を有する第２の重鎖、
または
（ｂ）配列番号２７５の配列を有する第１の重鎖、配列番号２９０の配列を有する第２の重鎖、
または
（ｃ）配列番号２５９の配列を有する第１の重鎖、配列番号２９０の配列を有する第２の重鎖
を含む。
【0391】
例えば、いくつかの実施形態では、ヒトＨＥＲ２のサブドメインＩＶに結合するＦｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質は、
（ａ）配列番号１０の配列を有する第１の重鎖、配列番号２７の配列を有する第２の重鎖、
または
（ｂ）配列番号１８の配列を有する第１の重鎖、配列番号２７の配列を有する第２の重鎖、
または
（ｃ）配列番号２の配列を有する第１の重鎖、配列番号２７の配列を有する第２の重鎖
を含む。
（ａ）配列番号１０の配列を有する第１の重鎖、配列番号２７の配列を有する第２の重鎖、
または
（ｂ）配列番号１８の配列を有する第１の重鎖、配列番号２７の配列を有する第２の重鎖、
または
（ｃ）配列番号２の配列を有する第１の重鎖、配列番号２７の配列を有する第２の重鎖
を含む。
【0392】
他の実施形態では、ＨＥＲ２及びＴｆＲの両方に結合する抗ＨＥＲ２構築物は、ヒトＨＥＲ２に結合する抗体可変領域（例えば、ヒトＨＥＲ２のサブドメインＩ、ＩＩ、またはＩＶ）と、ＴｆＲに結合する抗体可変領域と、を含む、二重特異性構築物であり得る。
【0393】
ＸＩ．エフェクター機能を増加させる方法
いくつかの用途では、抗ＨＥＲ２構築物（例えば、Ｆｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質）、及びエフェクター機能（例えば、ＡＤＣＣ）を増加させる本明細書に記載される抗体重鎖に改変を導入することが望ましい。エフェクター機能を増加させるための１つの方法は、抗ＨＥＲ２構築物及び／またはアフコシル化もしくはフコース欠損である抗体重鎖を産生することに関わる。
いくつかの用途では、抗ＨＥＲ２構築物（例えば、Ｆｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質）、及びエフェクター機能（例えば、ＡＤＣＣ）を増加させる本明細書に記載される抗体重鎖に改変を導入することが望ましい。エフェクター機能を増加させるための１つの方法は、抗ＨＥＲ２構築物及び／またはアフコシル化もしくはフコース欠損である抗体重鎖を産生することに関わる。
【0394】
フコース欠損抗ＨＥＲ２構築物（例えば、Ｆｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質）及び抗体重鎖を生成するための１つのアプローチは、２－フルオロフコース（２－ＦＦ）などのフコース類似体を使用することである。フコース類似体は、フコースをタンパク質に組み込むためにフコシルトランスフェラーゼに必要とされる基質であるＧＤＰ－フコースの利用可能性を枯渇または低下させることができる。
【0395】
商業生産のために一般的に使用される、フコース欠損抗ＨＥＲ２構築物（例えば、Ｆｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質）及び抗体重鎖を生成するための代替アプローチは、抗ＨＥＲ２構築物（例えば、Ｆｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質）または抗体重鎖の発現のためのアルファ－１，６フコシルトランスフェラーゼ（ＦＵＴ８）ノックアウト細胞株を用いることである。好適なＦＵＴ８ノックアウト細胞株の非限定的な例は、Ｌｏｎｚａ Ｂｉｏｌｏｇｉｃｓから入手可能なチャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）ＦＵＴ８ノックアウト細胞株である。さらに、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる、Ｍｏｒｉ ｅｔ ａｌ．（Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．Ｂｉｏｅｎｇ．（２００４）８８：９０１－９０８に記載されるように、ＦＵＴ８低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）は、フコース欠損タンパク質の産生のためにＣＨＯ細胞株を変換する（例えば、ＦＵＴ８ｓｉＲＮＡの構成的発現によって）ために使用され得る。
【0396】
ＸＩＩ．核酸、ベクター、及び宿主細胞
本明細書に記載される抗ＨＥＲ２構築物（例えば、Ｆｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質）及び抗体重鎖は、典型的には、組換え方法を使用して調製される。したがって、本明細書に記載される抗ＨＥＲ２構築物または抗体重鎖のうちのいずれかをコードする核酸配列を含む単離された核酸と、ポリペプチドコード核酸を複製するため、及び／または抗ＨＥＲ２構築物もしくは抗体重鎖を発現するために使用される核酸が導入された宿主細胞と、が、提供される。いくつかの実施形態では、宿主細胞は、真核生物、例えば、ヒト細胞である。
本明細書に記載される抗ＨＥＲ２構築物（例えば、Ｆｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質）及び抗体重鎖は、典型的には、組換え方法を使用して調製される。したがって、本明細書に記載される抗ＨＥＲ２構築物または抗体重鎖のうちのいずれかをコードする核酸配列を含む単離された核酸と、ポリペプチドコード核酸を複製するため、及び／または抗ＨＥＲ２構築物もしくは抗体重鎖を発現するために使用される核酸が導入された宿主細胞と、が、提供される。いくつかの実施形態では、宿主細胞は、真核生物、例えば、ヒト細胞である。
【0397】
別の態様では、本明細書に記載される抗ＨＥＲ２構築物（例えば、Ｆｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質）または抗体重鎖をコードするヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチドが、提供される。ポリヌクレオチドは、一本鎖または二本鎖であり得る。いくつかの実施形態では、ポリヌクレオチドは、ＤＮＡである。特定の実施形態では、ポリヌクレオチドは、ｃＤＮＡである。いくつかの実施形態では、ポリヌクレオチドは、ＲＮＡである。
【0398】
いくつかの実施形態では、ポリヌクレオチドは、核酸構築物内に含まれる。いくつかの実施形態では、構築物は、複製可能なベクターである。いくつかの実施形態では、ベクターは、プラスミド、ウイルスベクター、ファージミド、酵母染色体ベクター、及び非エピソーム哺乳動物ベクターから選択される。
【0399】
いくつかの実施形態では、ポリヌクレオチドは、発現構築物中の１つ以上の制御性ヌクレオチド配列に作動可能に連結される。ある一連の実施形態では、核酸発現構築物は、表面発現ライブラリーとしての使用に適合する。いくつかの実施形態では、ライブラリーは、酵母における表面発現に適合する。いくつかの実施形態では、ライブラリーは、ファージにおける表面発現に適合する。別の一連の実施形態では、核酸発現構築物は、ミリグラム量またはグラム量でのポリペプチドの単離を可能にする系における抗ＨＥＲ２構築物（例えば、Ｆｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質）または抗体重鎖の発現に適合する。いくつかの実施形態では、系は、哺乳動物細胞発現系である。いくつかの実施形態では、系は、酵母細胞発現系である。
【0400】
組換え抗ＨＥＲ２構築物（例えば、Ｆｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質）または抗体重鎖の産生のための発現ビヒクルは、プラスミド及び他のベクターを含む。例えば、好適なベクターは、以下の型のプラスミド、Ｅ．ｃｏｌｉなどの原核細胞における発現のためのｐＢＲ３２２由来プラスミド、ｐＥＭＢＬ由来プラスミド、ｐＥＸ由来プラスミド、ｐＢＴａｃ由来プラスミド、及びｐＵＣ由来プラスミドを含む。ｐｃＤＮＡＩ／ａｍｐ、ｐｃＤＮＡＩ／ｎｅｏ、ｐＲｃ／ＣＭＶ、ｐＳＶ２ｇｐｔ、ｐＳＶ２ｎｅｏ、ｐＳＶ２－ｄｈｆｒ、ｐＴｋ２、ｐＲＳＶｎｅｏ、ｐＭＳＧ、ｐＳＶＴ７、ｐｋｏ－ｎｅｏ、及びｐＨｙｇ由来のベクターは、真核細胞のトランスフェクションに好適な哺乳動物発現ベクターの例である。代替的には、ウシパピローマウイルス（ＢＰＶ－１）またはエプスタイン・バールウイルス（ｐＨＥＢｏ、ｐＲＥＰ由来及びｐ２０５）などのウイルスの誘導体は、真核細胞におけるポリペプチドの一過性発現のために使用され得る。いくつかの実施形態では、バキュロウイルス発現系の使用によって組換え抗ＨＥＲ２構築物または抗体重鎖を発現させることが望ましい場合がある。かかるバキュロウイルス発現系の例は、ｐＶＬ由来ベクター（ｐＶＬ１３９２、ｐＶＬ１３９３、及びｐＶＬ９４１などの）、ｐＡｃＵＷ由来ベクター（ｐＡｃＵＷ１などの）、及びｐＢｌｕｅＢａｃ由来ベクターを含む。追加の発現系は、アデノウイルス、アデノ随伴ウイルス、及び他のウイルスの発現系を含む。
【0401】
ベクターは、任意の好適な宿主細胞に形質転換され得る。いくつかの実施形態では、宿主細胞、例えば、細菌または酵母細胞は、表面発現ライブラリーとしての使用に適合し得る。いくつかの細胞では、ベクターは、比較的大量の抗ＨＥＲ２構築物（例えば、Ｆｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質）または抗体重鎖を発現するために、宿主細胞において発現する。かかる宿主細胞は、哺乳動物細胞、酵母細胞、昆虫細胞、及び原核細胞を含む。いくつかの実施形態では、細胞は、チャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞、ベビーハムスター腎臓（ＢＨＫ）細胞、ＮＳ０細胞、Ｙ０細胞、ＨＥＫ２９３細胞、ＣＯＳ細胞、Ｖｅｒｏ細胞、またはＨｅＬａ細胞などの哺乳動物細胞である。
【0402】
抗ＨＥＲ２構築物（例えば、Ｆｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質）または抗体重鎖をコードする発現ベクターでトランスフェクトされた宿主細胞は、抗ＨＥＲ２構築物または抗体重鎖の発現が生じるのを可能にするための適切な条件下で培養され得る。抗ＨＥＲ２構築物（例えば、Ｆｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質）または抗体重鎖は、抗ＨＥＲ２構築物または抗体重鎖を含む細胞及び培地の混合物から分泌及び単離され得る。代替的には、抗ＨＥＲ２構築物（例えば、Ｆｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質）または抗体重鎖は、細胞質または膜画分に保持され得、細胞は、収集され、溶解され、抗ＨＥＲ２構築物または抗体重鎖は、所望の方法を使用して単離される。
【0403】
ＸＩＩＩ．治療方法
いくつかの態様では、本明細書に提供されるのは、ＨＥＲ２（例えば、ヒトＨＥＲ２）またはその抗原結合断片に結合することができる抗体可変領域の、内皮を横切るトランスサイトーシスの方法である。いくつかの実施形態では、方法は、本明細書に記載される抗ＨＥＲ２構築物（例えば、Ｆｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質）を含む組成物と内皮を接触させることを含む。いくつかの実施形態では、内皮は、血液脳関門（ＢＢＢ）である。
いくつかの態様では、本明細書に提供されるのは、ＨＥＲ２（例えば、ヒトＨＥＲ２）またはその抗原結合断片に結合することができる抗体可変領域の、内皮を横切るトランスサイトーシスの方法である。いくつかの実施形態では、方法は、本明細書に記載される抗ＨＥＲ２構築物（例えば、Ｆｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質）を含む組成物と内皮を接触させることを含む。いくつかの実施形態では、内皮は、血液脳関門（ＢＢＢ）である。
【0404】
他の態様では、本明細書に提供されるのは、対象におけるがん（例えば、ＨＥＲ２陽性癌）を治療するための方法である。いくつかの実施形態では、方法は、本明細書に記載される治療上有効な量の抗ＨＥＲ２構築物（例えば、Ｆｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質）を対象に投与することを含む。任意の数のＨＥＲ２陽性癌は、本明細書に提供される方法に従って治療され得る。非限定的な例は、ＨＥＲ２陽性乳癌、卵巣癌、膀胱癌、唾液腺癌、子宮内膜癌、膵臓癌、及び非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、同様にＨＥＲ２陽性胃腺癌及び／またはＨＥＲ２陽性食道胃接合部腺癌を含む。いくつかの実施形態では、ＨＥＲ２陽性癌は、ＨＥＲ２陽性乳癌である。いくつかの実施形態では、ＨＥＲ２陽性癌は、ＨＥＲ２陽性胃腺癌及び／またはＨＥＲ２陽性食道胃接合部腺癌である。いくつかの実施形態では、ＨＥＲ２陽性癌は、転移性癌である。
【0405】
さらに他の態様では、本明細書に提供されるのは、がん（例えば、ＨＥＲ２陽性癌）の転移を治療するための方法である。いくつかの実施形態では、方法は、本明細書に記載される治療上有効な量の抗ＨＥＲ２構築物（例えば、Ｆｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質）を対象に投与することを含む。いくつかの実施形態では、転移は、上記のＨＥＲ２陽性癌の脳転移である。いくつかの実施形態では、転移は、ＨＥＲ２陽性乳癌の脳転移である。いくつかの実施形態では、転移は、ＨＥＲ２陽性胃腺癌及び／またはＨＥＲ２陽性食道胃接合部腺癌の脳転移である。
【0406】
いくつかの実施形態では、抗ＨＥＲ２構築物（例えば、Ｆｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質）は、抗ＨＥＲ２サブドメインＩＶ抗体可変領域を含む。いくつかの実施形態では、抗ＨＥＲ２構築物（例えば、Ｆｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質）は、抗ＨＥＲ２サブドメインＩＩ抗体可変領域を含む。いくつかの実施形態では、抗ＨＥＲ２構築物（例えば、Ｆｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質）は、抗ＨＥＲ２サブドメインＩ抗体可変領域を含む。いくつかの実施形態では、抗ＨＥＲ２サブドメインＩＶ抗体可変領域を含む抗ＨＥＲ２構築物（例えば、Ｆｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質）、及び抗ＨＥＲ２サブドメインＩＩ抗体可変領域を含む抗ＨＥＲ２構築物（例えば、Ｆｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質）の両方は、対象に投与される。いくつかの実施形態では、抗ＨＥＲ２サブドメインＩＶ抗体可変領域を含む抗ＨＥＲ２構築物（例えば、Ｆｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質）、及び抗ＨＥＲ２サブドメインＩ抗体可変領域を含む抗ＨＥＲ２構築物（例えば、Ｆｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質）の両方は、対象に投与される。いくつかの実施形態では、抗ＨＥＲ２サブドメインＩ抗体可変領域を含む抗ＨＥＲ２構築物（例えば、Ｆｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質）、及び抗ＨＥＲ２サブドメインＩＩ抗体可変領域を含む抗ＨＥＲ２構築物（例えば、Ｆｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質）の両方は、対象に投与される。
【0407】
いくつかの実施形態では、第１のＦｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質及び第２のＦｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質は、対象に投与される。いくつかの事例では、第１のＦｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質の抗体可変領域は、配列番号５９のアミノ酸配列を含む２つの抗体重鎖可変領域と、配列番号６０のアミノ酸配列を含む２つの軽鎖可変領域と、を含む。いくつかの事例では、第２のＦｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質の抗体可変領域は、配列番号６１のアミノ酸配列を含む２つの抗体重鎖可変領域と、配列番号６２のアミノ酸配列を含む２つの軽鎖可変領域と、を含む。いくつかの事例では、第１のＦｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質の抗体可変領域は、配列番号２５６のアミノ酸配列を含む２つの抗体重鎖可変領域と、配列番号２５７のアミノ酸配列を含む２つの軽鎖可変領域と、を含む。
【0408】
いくつかの実施形態では、ＨＥＲ２のサブドメインＩＶ及びサブドメインＩＩの両方を標的とするＦｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質の組み合わせを投与することは、サブドメインＩＶまたはサブドメインＩＩを標的とするＦｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質のみが投与される際よりも大きな治療上の利益をもたらす。いくつかの実施形態では、ＨＥＲ２のサブドメインＩＶ及びサブドメインＩの両方を標的とするＦｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質の組み合わせを投与することは、サブドメインＩＶまたはサブドメインＩを標的とするＦｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質のみが投与される際よりも大きな治療上の利益をもたらす。いくつかの実施形態では、ＨＥＲ２のサブドメインＩＩ及びサブドメインＩの両方を標的とするＦｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質の組み合わせを投与することは、サブドメインＩＩまたはサブドメインＩを標的とするＦｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質のみが投与される際よりも大きな治療上の利益をもたらす。
【0409】
いくつかの実施形態では、ＨＥＲ２サブドメインＩＶ単独を標的とするＦｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質を投与することは、抗ＨＥＲ２サブドメインＩＶ抗体単独を使用するよりも乳癌細胞成長を阻害するのに有効である。いくつかの実施形態では、ＨＥＲ２サブドメインＩＩ単独を標的とするＦｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質を投与することは、抗ＨＥＲ２サブドメインＩＩ抗体単独を使用するよりも乳癌細胞成長を阻害するのに有効である。いくつかの実施形態では、ＨＥＲ２サブドメインＩ単独を標的とするＦｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質を投与することは、抗ＨＥＲ２サブドメインＩ抗体単独を使用するよりも乳癌細胞成長を阻害するのに有効である。
【0410】
さらに、いくつかの実施形態では、ＨＥＲ２サブドメインＩＶ単独を標的とするＦｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質を投与することは、抗ＨＥＲ２サブドメインＩＶ抗体及び抗ＴｆＲ抗体の組み合わせを使用するよりも乳癌細胞成長を阻害するのに有効である。いくつかの実施形態では、ＨＥＲ２サブドメインＩＩ単独を標的とするＦｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質を投与することは、抗ＨＥＲ２サブドメインＩＩ抗体及び抗ＴｆＲ抗体の組み合わせを使用するよりも乳癌細胞成長を阻害するのに有効であった。いくつかの実施形態では、ＨＥＲ２サブドメインＩ単独を標的とするＦｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質を投与することは、抗ＨＥＲ２サブドメインＩ抗体及び抗ＴｆＲ抗体の組み合わせを使用するよりも乳癌細胞成長を阻害するのに有効であった。
【0411】
他の実施形態では、ＨＥＲ２に結合することができる抗体可変領域（例えば、ヒトＨＥＲ２のサブドメインＩ、ＩＩ、またはＩＶ）及びＴｆＲに結合することができる抗体可変領域を含む抗ＨＥＲ２構築物を使用することは、組み合わせで抗ＨＥＲ２抗体単独（例えば、抗ＨＥＲ２サブドメインＩ抗体、抗ＨＥＲ２サブドメインＩＩ抗体、または抗ＨＥＲ２サブドメインＩＶ抗体）を使用するか、または別個の抗ＴｆＲ及び抗ＨＥＲ２（例えば、抗ＨＥＲ２サブドメインＩ、抗ＨＥＲ２サブドメインＩＩ、または抗ＨＥＲ２サブドメインＩＶ）抗体を使用するよりも、乳癌細胞成長を阻害するのに有効である。
【0412】
いくつかの実施形態では、治療上の利益は、腫瘍成長の低下もしくは減速、腫瘍サイズ（例えば、体積）の低下、腫瘍細胞生存率の低下、転移性病変の数の低下、がん（例えば、ＨＥＲ２陽性癌）の１つ以上の徴候もしくは症状の改善、及び／または患者生存率の増加を含むことができる。いくつかの実施形態では、腫瘍細胞生存率、腫瘍成長、腫瘍サイズ、及び／または転移性病変の数は、少なくとも約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、さらにそれ以上低下する。
【0413】
いくつかの実施形態では、抗ＨＥＲ２構築物（例えば、Ｆｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質）は、ＨＥＲ２活性をアンタゴナイズする。いくつかの実施形態では、ＨＥＲ２活性は、阻害される（例えば、少なくとも約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、それ以上）。
【0414】
いくつかの実施形態では、対象は、抗ＨＥＲ２療法で以前に治療されたことがない。いくつかの実施形態では、対象は、転移性疾患のための化学療法で以前に治療されたことがない。いくつかの実施形態では、対象は、転移性疾患のための抗ＨＥＲ２療法及び／または化学療法で以前に治療されたことがない。
【0415】
いくつかの実施形態では、方法は、さらに、１つ以上の他の治療薬または治療を対象に投与することを含む。追加の治療薬または治療は、例えば、化学療法、免疫療法、放射線療法、ホルモン療法、分化薬剤、小分子薬、またはそれらの組み合わせを含むことができる。
【0416】
いくつかの実施形態では、抗ＨＥＲ２構築物（例えば、Ｆｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質）は、治療上有効な量または用量で対象に投与される。約０．０１ｍｇ／ｋｇ～約５００ｍｇ／ｋｇ、または約０．１ｍｇ／ｋｇ～約２００ｍｇ／ｋｇ、または約１ｍｇ／ｋｇ～約１００ｍｇ／ｋｇ、または約１０ｍｇ／ｋｇ～約５０ｍｇ／ｋｇの１日用量範囲が、使用され得る。しかしながら、投与量は、選択された投与経路、組成物の製剤、患者の応答、状態の重症度、対象の体重、及び処方医の判断を含む、いくつかの因子に従って変化し得る。投与量は、個別の患者に必要とされる場合、経時的に増やすまたは減らすことができる。ある特定の事例では、患者は、最初に低用量を与えられ、次いで、患者が耐えられる有効な投与量まで増加する。有効な量の決定は、十分に当業者の能力の範囲内にある。
【0417】
本明細書に記載される抗ＨＥＲ２構築物（例えば、Ｆｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質）の投与経路は、経口、腹腔内、経皮、皮下、静脈内、筋肉内、髄腔内、吸入、局所、病巣内、直腸、気管支内、鼻、経粘膜、腸、眼もしくは耳の送達、または当技術分野で既知の任意の他の方法であり得る。いくつかの実施形態では、抗ＨＥＲ２構築物（例えば、Ｆｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質）は、経口、静脈内、または腹腔内投与される。
【0418】
複数の抗ＨＥＲ２構築物（例えば、複数のＦｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質）または抗ＨＥＲ２構築物（例えば、Ｆｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質）、及び追加の治療薬の同時投与は、一緒にまたは別々に、同時にまたは異なる時間に実行され得る。投与される際、治療薬は、独立して、必要に応じて、１日１回、２回、３回、４回、または多かれ少なかれ頻繁に投与され得る。いくつかの実施形態では、投与される治療薬は、１日１回投与される。いくつかの実施形態では、投与される治療薬は、例えば、混合物として同じ時間（複数可）に投与される。いくつかの実施形態では、１つ以上の治療薬は、徐放性製剤において投与される。
【0419】
いくつかの実施形態では、複数の抗ＨＥＲ２構築物（例えば、複数のＦｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質）の組み合わせ、または抗ＨＥＲ２構築物（例えば、Ｆｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質）及び別の治療薬の組み合わせは、同時に投与される。いくつかの実施形態では、薬剤は、順次投与される。例えば、第１の薬剤（例えば、第１のＦｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質）は、第２のＦｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質または別の薬剤を投与する前に、約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００日間以上投与され得、またはその逆も同様である。
【0420】
いくつかの実施形態では、抗ＨＥＲ２構築物（例えば、Ｆｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質）（及び任意選択で別の治療薬）は、長期間にわたって、例えば、少なくとも３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１５０、２００、２５０、３００、３５０日間以上、対象に投与される。
【0421】
ＸＩＶ．薬学的組成物及びキット
別の態様では、本明細書に記載の抗ＨＥＲ２構築物（例えば、Ｆｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質）及び／または抗体重鎖を含む薬学的組成物及びキットが、提供される。いくつかの実施形態では、薬学的組成物及びキットは、対象において内皮（例えば、ＢＢＢ）を横切ってＨＥＲ２に結合することができる抗体可変領域をトランスサイトーシスすることにおける使用のためのものである。いくつかの実施形態では、薬学的組成物及びキットは、ＨＥＲ２陽性癌またはその転移性病変を治療することにおける使用のためのものである（例えば、対象において）。
別の態様では、本明細書に記載の抗ＨＥＲ２構築物（例えば、Ｆｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質）及び／または抗体重鎖を含む薬学的組成物及びキットが、提供される。いくつかの実施形態では、薬学的組成物及びキットは、対象において内皮（例えば、ＢＢＢ）を横切ってＨＥＲ２に結合することができる抗体可変領域をトランスサイトーシスすることにおける使用のためのものである。いくつかの実施形態では、薬学的組成物及びキットは、ＨＥＲ２陽性癌またはその転移性病変を治療することにおける使用のためのものである（例えば、対象において）。
【0422】
薬学的組成物
いくつかの実施形態では、抗ＨＥＲ２構築物（例えば、Ｆｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質）または抗体重鎖を含む薬学的組成物が、提供される。いくつかの実施形態では、薬学的組成物は、抗ＨＥＲ２サブドメインＩＶ抗体可変領域を含むＦｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質または抗体重鎖を含む。いくつかの実施形態では、薬学的組成物は、抗ＨＥＲ２サブドメインＩＩ抗体可変領域を含むＦｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質または抗体重鎖を含む。いくつかの実施形態では、薬学的組成物は、抗ＨＥＲ２サブドメインＩ抗体可変領域を含むＦｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質または抗体重鎖を含む。いくつかの実施形態では、薬学的組成物は、抗ＨＥＲ２サブドメインＩＶ抗体可変領域を含むＦｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質または抗体重鎖と、抗ＨＥＲ２サブドメインＩＩ抗体可変領域を含むＦｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質または抗体重鎖と、を含む。いくつかの実施形態では、薬学的組成物は、抗ＨＥＲ２サブドメインＩＶ抗体可変領域を含むＦｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質または抗体重鎖と、抗ＨＥＲ２サブドメインＩ抗体可変領域を含むＦｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質または抗体重鎖と、を含む。いくつかの実施形態では、薬学的組成物は、抗ＨＥＲ２サブドメインＩ抗体可変領域を含むＦｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質または抗体重鎖と、抗ＨＥＲ２サブドメインＩＩ抗体可変領域を含むＦｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質または抗体重鎖と、を含む。
いくつかの実施形態では、抗ＨＥＲ２構築物（例えば、Ｆｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質）または抗体重鎖を含む薬学的組成物が、提供される。いくつかの実施形態では、薬学的組成物は、抗ＨＥＲ２サブドメインＩＶ抗体可変領域を含むＦｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質または抗体重鎖を含む。いくつかの実施形態では、薬学的組成物は、抗ＨＥＲ２サブドメインＩＩ抗体可変領域を含むＦｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質または抗体重鎖を含む。いくつかの実施形態では、薬学的組成物は、抗ＨＥＲ２サブドメインＩ抗体可変領域を含むＦｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質または抗体重鎖を含む。いくつかの実施形態では、薬学的組成物は、抗ＨＥＲ２サブドメインＩＶ抗体可変領域を含むＦｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質または抗体重鎖と、抗ＨＥＲ２サブドメインＩＩ抗体可変領域を含むＦｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質または抗体重鎖と、を含む。いくつかの実施形態では、薬学的組成物は、抗ＨＥＲ２サブドメインＩＶ抗体可変領域を含むＦｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質または抗体重鎖と、抗ＨＥＲ２サブドメインＩ抗体可変領域を含むＦｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質または抗体重鎖と、を含む。いくつかの実施形態では、薬学的組成物は、抗ＨＥＲ２サブドメインＩ抗体可変領域を含むＦｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質または抗体重鎖と、抗ＨＥＲ２サブドメインＩＩ抗体可変領域を含むＦｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質または抗体重鎖と、を含む。
【0423】
いくつかの実施形態では、薬学的組成物は、本明細書に記載される抗ＨＥＲ２構築物（例えば、Ｆｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質）または抗体重鎖を含み、さらに、１つ以上の薬学的に許容可能な担体及び／または賦形剤を含む。薬学的に許容可能な担体は、生理学的に適合性があり、かつ好ましくは活性物質の活性に干渉しないか、またはさもなければ阻害しない、任意の溶媒、分散媒、またはコーティング剤を含む。様々な薬学的に許容可能な賦形剤が、当技術分野で周知である。
【0424】
いくつかの実施形態では、担体は、静脈内、筋肉内、経口、腹腔内、髄腔内、経皮、局所、または皮下投与に好適である。薬学的に許容可能な担体は、例えば、組成物を安定化させるように、または活性物質（複数可）の吸収を増加もしくは低下させるように作用する、１つ以上の生理学的に許容可能な化合物（複数可）を含有できる。生理学的に許容可能な化合物は、例えば、グルコース、スクロース、もしくはデキストランなどの炭水化物、アスコルビン酸もしくはグルタチオンなどの抗酸化剤、キレート剤、低分子量タンパク質、活性物質のクリアランスもしくは加水分解を低減する組成物、または賦形剤もしくは他の安定剤及び／または緩衝液を含むことができる。他の薬学的に許容可能な担体及びそれらの製剤が、当技術分野で周知である。
【0425】
本明細書に記載される薬学的組成物は、例えば、従来の混合、溶解、造粒、糖衣錠製造、乳化、カプセル化、封入、または凍結乾燥プロセスの手段によって、当業者に既知である方式で製造され得る。以下の方法及び賦形剤は、単に例示的なものであり、決して限定しない。
【0426】
経口投与については、抗ＨＥＲ２構築物（例えば、Ｆｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質）または抗体重鎖は、当技術分野で周知である薬学的に許容可能な担体と組み合わせることによって製剤化され得る。かかる担体は、治療される患者による経口摂取のために、錠剤、丸剤、糖衣錠、カプセル、エマルション、親油性懸濁液及び親水性懸濁液、液体、ゲル、シロップ剤、スラリー、懸濁液などとして化合物が製剤化されることを可能にする。経口使用のための薬学的調製物は、必要に応じて錠剤または糖衣錠芯を得るために好適な助剤を添加する後に、化合物を固体賦形剤と混合し、任意選択で生じた混合物を粉砕し、顆粒の混合物を加工することによって取得され得る。好適な賦形剤は、例えば、ラクトース、スクロース、マンニトール、もしくはソルビトールを含む糖類などの充填剤；例えば、トウモロコシデンプン、コムギデンプン、コメデンプン、ジャガイモデンプン、ゼラチン、トラガカントゴム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムなどのセルロース調製物、及び／またはポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）を含む。必要に応じて、架橋ポリビニルピロリドン、寒天、またはアルギン酸ナトリウムなどのアルギン酸もしくはその塩などの崩壊剤が、添加され得る。
【0427】
抗ＨＥＲ２構築物（例えば、Ｆｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質）または抗体重鎖は、注射、例えば、ボーラス注射または持続注入による非経口投与のために製剤化され得る。注射については、化合物（複数可）は、植物性または他の類似の油、合成脂肪酸グリセリド、高級脂肪酸のエステル、またはプロピレングリコールなどの水性または非水性溶媒に、必要に応じて、可溶化剤、等張剤、懸濁剤、乳化剤、安定剤、及び保存剤などの従来の添加剤と共に、溶解、懸濁、または乳化させることによって、調製物へと製剤化され得る。いくつかの実施形態では、化合物は、水溶液、好ましくは、ハンクス液、リンゲル液、及び生理学的生理食塩水緩衝液などの生理学的に適合性のある緩衝液中に製剤化され得る。注射用製剤は、保存剤が添加された単位剤形、例えば、アンプルまたは複数回用量容器において提示され得る。組成物は、油性または水性ビヒクル中の懸濁液、溶液、またはエマルションなどの形態をとることができ、懸濁剤、安定化剤、及び／または分散剤などの製剤化剤を含有できる。
【0428】
典型的には、インビボ投与における使用のための薬学的組成物は、滅菌である。滅菌法は、当技術分野において既知の方法、例えば、加熱滅菌、蒸気滅菌、滅菌濾過、または照射に従って達成され得る。
【0429】
本開示の薬学的組成物の投与量及び所望の薬物濃度は、想定される特定の使用に応じて変化し得る。適切な投与量または投与経路の決定は、十分に当業者の技術の範囲内にある。好適な投与量はまた、本明細書に記載される。
【0430】
キット
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される抗ＨＥＲ２構築物（例えば、Ｆｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質）もしくは抗体重鎖（例えば、上記のような）または本明細書に記載される薬学的組成物を含むキットが提供される。いくつかの実施形態では、キットは、抗ＨＥＲ２サブドメインＩＶ抗体可変領域を含むＦｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質または抗体重鎖を含む。いくつかの実施形態では、キットは、抗ＨＥＲ２サブドメインＩＩ抗体可変領域を含むＦｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質または抗体重鎖を含む。いくつかの実施形態では、キットは、抗ＨＥＲ２サブドメインＩ抗体可変領域を含むＦｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質または抗体重鎖を含む。いくつかの実施形態では、キットは、抗ＨＥＲ２サブドメインＩＶ抗体可変領域を含むＦｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質または抗体重鎖と、抗ＨＥＲ２サブドメインＩＩ抗体可変領域を含むＦｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質または抗体重鎖と、を含む。いくつかの実施形態では、キットは、抗ＨＥＲ２サブドメインＩＶ抗体可変領域を含むＦｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質または抗体重鎖と、抗ＨＥＲ２サブドメインＩ抗体可変領域を含むＦｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質または抗体重鎖と、を含む。いくつかの実施形態では、キットは、抗ＨＥＲ２サブドメインＩ抗体可変領域を含むＦｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質または抗体重鎖と、抗ＨＥＲ２サブドメインＩＩ抗体可変領域を含むＦｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質または抗体重鎖と、を含む。いくつかの実施形態では、キットは、対象において内皮（例えば、ＢＢＢ）を横切ってＨＥＲ２に結合することができる抗体可変領域をトランスサイトーシスすることにおける使用のためのものである。いくつかの実施形態では、キットは、ＨＥＲ２陽性癌またはその転移性病変を治療することにおける使用のためのものである（例えば、対象において）。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される抗ＨＥＲ２構築物（例えば、Ｆｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質）もしくは抗体重鎖（例えば、上記のような）または本明細書に記載される薬学的組成物を含むキットが提供される。いくつかの実施形態では、キットは、抗ＨＥＲ２サブドメインＩＶ抗体可変領域を含むＦｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質または抗体重鎖を含む。いくつかの実施形態では、キットは、抗ＨＥＲ２サブドメインＩＩ抗体可変領域を含むＦｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質または抗体重鎖を含む。いくつかの実施形態では、キットは、抗ＨＥＲ２サブドメインＩ抗体可変領域を含むＦｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質または抗体重鎖を含む。いくつかの実施形態では、キットは、抗ＨＥＲ２サブドメインＩＶ抗体可変領域を含むＦｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質または抗体重鎖と、抗ＨＥＲ２サブドメインＩＩ抗体可変領域を含むＦｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質または抗体重鎖と、を含む。いくつかの実施形態では、キットは、抗ＨＥＲ２サブドメインＩＶ抗体可変領域を含むＦｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質または抗体重鎖と、抗ＨＥＲ２サブドメインＩ抗体可変領域を含むＦｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質または抗体重鎖と、を含む。いくつかの実施形態では、キットは、抗ＨＥＲ２サブドメインＩ抗体可変領域を含むＦｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質または抗体重鎖と、抗ＨＥＲ２サブドメインＩＩ抗体可変領域を含むＦｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質または抗体重鎖と、を含む。いくつかの実施形態では、キットは、対象において内皮（例えば、ＢＢＢ）を横切ってＨＥＲ２に結合することができる抗体可変領域をトランスサイトーシスすることにおける使用のためのものである。いくつかの実施形態では、キットは、ＨＥＲ２陽性癌またはその転移性病変を治療することにおける使用のためのものである（例えば、対象において）。
【0431】
いくつかの実施形態では、キットは、さらに、本明細書に記載される方法の実施のための指示（すなわち、プロトコル）を含む教材（例えば、ＨＥＲ２陽性癌などの癌またはその転移性病変を治療するためのキット内容物を使用するための指示）を含む。教材は、典型的には、書面または印刷物を含むが、そのようなものに限定されない。かかる指示を記憶することができ、それらをエンドユーザーに伝達することができる任意の媒体が、企図される。かかる媒体は、電子記憶媒体（例えば、磁気ディスク、テープ、カートリッジ、チップ）、光学媒体（例えば、ＣＤ－ＲＯＭ）などを含むが、これらに限定されない。かかる媒体は、かかる教材を提供するインターネットサイトへのアドレスを含み得る。
【実施例0432】
ＸＶ．実施例
以下の実施例は、本開示の具体的な実施形態を実証するために含まれる。以下に続く実施例において開示された技法は、本開示の実施において良好に機能するための技法を表し、したがって、その実施の具体的な様式を構成すると見なされ得ることが、当業者によって理解されるべきである。しかしながら、当業者は、本開示を考慮して、本開示の趣旨及び範囲から逸脱することなく、多くの変更が開示される具体的な実施形態においてなされるが、それでも同様なまたは類似の結果を取得できることを理解するべきである。
以下の実施例は、本開示の具体的な実施形態を実証するために含まれる。以下に続く実施例において開示された技法は、本開示の実施において良好に機能するための技法を表し、したがって、その実施の具体的な様式を構成すると見なされ得ることが、当業者によって理解されるべきである。しかしながら、当業者は、本開示を考慮して、本開示の趣旨及び範囲から逸脱することなく、多くの変更が開示される具体的な実施形態においてなされるが、それでも同様なまたは類似の結果を取得できることを理解するべきである。
【0433】
実施例１．サブドメインＩＩ及びＩＶに対してＨＥＲ２結合部位を有するシスＬＡＬＡ配置を有するＦｃポリペプチド二量体－Ｆａｂ融合タンパク質の生成
Ｆｃポリペプチド二量体がシス配置の１つのＦｃポリペプチドにＬＡＬＡ変異を含む、ＴｆＲ結合ポリペプチドを設計した。このＴｆＲ結合ポリペプチドは、マウスにおける血液及び骨髄網状赤血球減少を弱めることができ、このことはＷＴ ＩｇＧを有するＴｆＲ結合ポリペプチドにおいて以前に見られた。重要なことに、Ｆａｂ標的への結合時に、シスＬＡＬＡ配置を有するＴｆＲ結合ポリペプチドは、目的の標的に対するインビボエフェクター機能免疫応答を誘発するのと同様に、インビトロＦａｂ標的媒介性ＡＤＣＣ及びＣＤＣを誘発することができた。これらの結果に基づいて、この分子が特定のＦａｂアームと対になり、網状赤血球の安全性を維持し、目的の治療標的に対するエフェクター機能を誘発することが両方できる脳浸透性治療薬となることができることを、合理的に説明する。
Ｆｃポリペプチド二量体がシス配置の１つのＦｃポリペプチドにＬＡＬＡ変異を含む、ＴｆＲ結合ポリペプチドを設計した。このＴｆＲ結合ポリペプチドは、マウスにおける血液及び骨髄網状赤血球減少を弱めることができ、このことはＷＴ ＩｇＧを有するＴｆＲ結合ポリペプチドにおいて以前に見られた。重要なことに、Ｆａｂ標的への結合時に、シスＬＡＬＡ配置を有するＴｆＲ結合ポリペプチドは、目的の標的に対するインビボエフェクター機能免疫応答を誘発するのと同様に、インビトロＦａｂ標的媒介性ＡＤＣＣ及びＣＤＣを誘発することができた。これらの結果に基づいて、この分子が特定のＦａｂアームと対になり、網状赤血球の安全性を維持し、目的の治療標的に対するエフェクター機能を誘発することが両方できる脳浸透性治療薬となることができることを、合理的に説明する。
【0434】
以下の実施例２～５と同様に、この実施例では、ＨＥＲ２結合部位がＴｆＲ結合ポリペプチドのＦａｂアームへと操作された、Ｆｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質を作製した。ＨＥＲ２陽性乳癌の治療は、抗ＨＥＲ２＿ＤＩＶ（配列番号９７及び５７に定められたアミノ酸配列を有する重鎖及び軽鎖を含む）と、抗ＨＥＲ２＿ＤＩＩ（それぞれ、配列番号９８及び５８に定められたアミノ酸配列を有する重鎖及び軽鎖を含む）と、を使用する療法で非常に成功している。
【0435】
この実施例及び以下の実施例２～５において使用されるＦｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質を、ＴｆＲ結合ポリペプチドである第１のＦｃポリペプチド（ＣＨ３Ｃ．３５．２３．１．１、ＬＡＬＡ変異を有する）と、ＴｆＲ結合部位またはＦｃγＲ結合を低減するいずれの改変も有しない第２のＦｃポリペプチドと、を有する改変されたＦｃポリペプチド二量体に融合されたＨＥＲ２ Ｆａｂ結合部位を用いて生成した。これらの抗ＨＥＲ２構築物は、ＨＥＲ２－３５．２３．１ｃｉｓＬＡＬＡと称されている。具体的には、ＨＥＲ２＿ＤＩＶ－３５．２３．１．１ｃｉｓＬＡＬＡである抗ＨＥＲ２サブドメインＩＶ構築物は、配列番号２を含む第１の重鎖、配列番号２７を含む第２の重鎖、及び配列番号５７を含む２つの軽鎖を有するＦｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質であり、ＨＥＲ２＿ＤＩＩ－３５．２３．１．１ｃｉｓＬＡＬＡである抗ＨＥＲ２サブドメインＩＩ構築物は、配列番号３０を含む第１の重鎖、配列番号５５を含む第２の重鎖、及び配列番号５８を含む２つの軽鎖を有するＦｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質であった。
【0436】
ＦｃにおけるＴｆＲ結合部位の存在がＨＥＲ２に対する結合親和性を変化させないことを確認するために、Ｂｉａｃｏｒｅ（商標）を使用してＨＥＲ２細胞外ドメインタンパク質への結合係数（ＫＤ）を決定した。予想通り、細胞外ドメインタンパク質を使用したＨＥＲ２に対する結合親和性は、ＦａｂアームにおけるＨＥＲ２サブドメインＩＶまたはＩＩに対するＨＥＲ２結合配列のいずれかを有するＴ Ｆｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質において変化しなかった（図１Ａ及び表１）。これらの結果を、抗ＨＥＲ２＿ＤＩＶ及び抗ＨＥＲ２＿ＤＩＩの結合親和性と比較した。
【0437】
（表１）ＨＥＲ２細胞外ドメインに対する結合親和性
【0438】
ＨＥＲ２結合部位の追加が、ＦｃポリペプチドにおけるＴｆＲ結合ドメインでＴｆＲに対する結合親和性を変化させないことを確認するために、様々なＦｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質のＴｆＲ結合親和性も比較した。ＴｆＲに対する親和性は、ＨＥＲ２＿ＤＩＶ－３５．２３．１．１ｃｉｓＬＡＬＡ及びＨＥＲ２＿ＤＩＩ－３５．２３．１．１ｃｉｓＬＡＬＡ（それぞれ、６０１ｎＭ及び６２０ｎＭ）の間で異ならなかった（図１Ｂ及び表２）。
【0439】
（表２）アピカルｈＴｆＲに対する結合親和性
【0440】
実施例２．ＨＥＲ２ Ｆａｂ結合部位を有するＦｃポリペプチド二量体－Ｆａｂ融合タンパク質によるＢＴ４７４阻害
がん細胞増殖を阻害するＨＥＲ２＿ＤＩＶ－３５．２３．１．１ｃｉｓＬＡＬＡの能力を、ＨＥＲ２陽性乳癌細胞株において評価した。ＢＴ４７４細胞を、９６ウェルプレート中１０，０００細胞／ウェルで一晩プレーティングし、２５，０００ｎｇ／ｍＬで始まる目的の分子の６０μＬの１：３段階希釈液で処理した。培地及び薬剤を、３日目に補充した。６日目に、細胞成長を、５０μＬの増殖培地において５μＬのＷＳＴ－１試薬を使用して決定した。プレートをＷＳＴ－１試薬の存在下で４時間インキュベートし、吸光度を４４０ｎｍで決定した。成長阻害／増殖のパーセントを、未処理の対照に対して正規化した。
がん細胞増殖を阻害するＨＥＲ２＿ＤＩＶ－３５．２３．１．１ｃｉｓＬＡＬＡの能力を、ＨＥＲ２陽性乳癌細胞株において評価した。ＢＴ４７４細胞を、９６ウェルプレート中１０，０００細胞／ウェルで一晩プレーティングし、２５，０００ｎｇ／ｍＬで始まる目的の分子の６０μＬの１：３段階希釈液で処理した。培地及び薬剤を、３日目に補充した。６日目に、細胞成長を、５０μＬの増殖培地において５μＬのＷＳＴ－１試薬を使用して決定した。プレートをＷＳＴ－１試薬の存在下で４時間インキュベートし、吸光度を４４０ｎｍで決定した。成長阻害／増殖のパーセントを、未処理の対照に対して正規化した。
【0441】
ＨＥＲ２＿ＤＩＶ－３５．２３．１．１ｃｉｓＬＡＬＡは、抗ＨＥＲ２＿ＤＩＶと類似した方式でＢＴ４７４細胞の成長を阻害する能力を有した。ＦｃでのＴｆＲ結合部位の追加は、成長阻害の程度に干渉しなかった（図２及び表３）。
【0442】
（表３）ＢＴ４７４成長阻害アッセイに対するＩＣ５０値
【0443】
実施例３．ＨＥＲ２陽性乳癌細胞株ＢＴ４７４における低下したｐＡＫＴタンパク質レベル
ＨＥＲ２増幅は、下流のＰＩ３Ｋ／Ａｋｔシグナル伝達経路を制御不全にすることが知られている。ＨＥＲ２を標的とする小分子阻害剤または抗体は、リン酸化ＡＫＴ（ｐＡＫＴ）を減らし、ＨＥＲ２陽性乳癌細胞におけるＥＧＦＲの活性化及び下流のシグナル伝達メカニズムを妨げる。ｐＡＫＴタンパク質レベルの低減は、標的会合を決定するための有用な読み出しとして働く。重要なことに、抗ＨＥＲ２＿ＤＩＶは、頑健に、ＢＴ４７４を含む様々な乳癌細胞株におけるｐＡｋｔタンパク質レベルを低下させる。逆に、ｐＡｋｔレベルが増加した腫瘍では、抗ＨＥＲ２＿ＤＩＶ処理に対する増加した抵抗性も観察されている。
ＨＥＲ２増幅は、下流のＰＩ３Ｋ／Ａｋｔシグナル伝達経路を制御不全にすることが知られている。ＨＥＲ２を標的とする小分子阻害剤または抗体は、リン酸化ＡＫＴ（ｐＡＫＴ）を減らし、ＨＥＲ２陽性乳癌細胞におけるＥＧＦＲの活性化及び下流のシグナル伝達メカニズムを妨げる。ｐＡＫＴタンパク質レベルの低減は、標的会合を決定するための有用な読み出しとして働く。重要なことに、抗ＨＥＲ２＿ＤＩＶは、頑健に、ＢＴ４７４を含む様々な乳癌細胞株におけるｐＡｋｔタンパク質レベルを低下させる。逆に、ｐＡｋｔレベルが増加した腫瘍では、抗ＨＥＲ２＿ＤＩＶ処理に対する増加した抵抗性も観察されている。
【0444】
イムノブロッティングを、ＨＥＲ２＿ＤＩＶ－３５．２３．１１ｃｉｓＬＡＬＡでの処理時のＢＴ４７４におけるｐＡＫＴのタンパク質発現レベルを評価するために使用した。ＢＴ４７４細胞を、２４ウェルプレート中１００，０００～２００，０００細胞／ウェルで一晩プレーティングした。細胞を、５０μｇ／ｍＬで２時間処理し、ＰＢＳで２回洗浄し、溶解物を、完全プロテアーゼ阻害剤と共にＲＩＰＡ緩衝液を使用して収集した。８μｌのタンパク質溶解物を各ウェルに添加し、タンパク質を、ブロットし、抗ｐＡＫＴ、抗ＡＫＴ、及び抗ｂ－アクチンを１：１，０００で使用して分析した。バンドを、Ｌｉ－ＣＯＲＥ撮像システムを使用して視覚化及び分析した。
【0445】
ＢＴ４７４細胞における成長阻害特性と一致して、ＨＥＲ２＿ＤＩＶ－３５．２３．１．１ｃｉｓＬＡＬＡは、顕著に、未処理の対照と比較してｐＡＫＴタンパク質レベルを低下させた（図３）。このデータは、ＨＥＲ２＿ＤＩＶ－３５．２３．１．１ｃｉｓＬＡＬＡが、下流のＰＩ３Ｋ／Ａｋｔシグナル伝達経路を阻害することによって、抗ＨＥＲ２＿ＤＩＶと類似の方式でＨＥＲ２陽性乳癌細胞に会合したことを実証する。
【0446】
実施例４．ＢＴ４７４細胞の阻害に対する併用治療。
抗ＨＥＲ２＿ＤＩＶ及び抗ＨＥＲ２＿ＤＩＩの組み合わせは、転移性癌において優れた臨床活性を実証しており、現在、ＨＥＲ２陽性乳癌患者に対する標準治療である。抗ＨＥＲ２＿ＤＩＩは、ＨＥＲ２のサブドメインＩＩに結合し、ＨＥＲ３及びＥＧＦＲとのヘテロ二量体化を妨げる。興味深いことに、抗ＨＥＲ２＿ＤＩＩ単独は、抗ＨＥＲ２＿ＤＩＶ単独ほど有効ではない。それが抗ＨＥＲ２＿ＤＩＶと組み合わされる際に、それは、抗ＨＥＲ２＿ＤＩＶ単剤療法よりも良い、ＨＥＲ２陽性乳癌におけるより強力な抗腫瘍活性を有する。重要なことに、併用療法は、抗ＨＥＲ２＿ＤＩＶに抵抗性である腫瘍においてより有効であることも実証した。
抗ＨＥＲ２＿ＤＩＶ及び抗ＨＥＲ２＿ＤＩＩの組み合わせは、転移性癌において優れた臨床活性を実証しており、現在、ＨＥＲ２陽性乳癌患者に対する標準治療である。抗ＨＥＲ２＿ＤＩＩは、ＨＥＲ２のサブドメインＩＩに結合し、ＨＥＲ３及びＥＧＦＲとのヘテロ二量体化を妨げる。興味深いことに、抗ＨＥＲ２＿ＤＩＩ単独は、抗ＨＥＲ２＿ＤＩＶ単独ほど有効ではない。それが抗ＨＥＲ２＿ＤＩＶと組み合わされる際に、それは、抗ＨＥＲ２＿ＤＩＶ単剤療法よりも良い、ＨＥＲ２陽性乳癌におけるより強力な抗腫瘍活性を有する。重要なことに、併用療法は、抗ＨＥＲ２＿ＤＩＶに抵抗性である腫瘍においてより有効であることも実証した。
【0447】
上で言及されるように、ＨＥＲ２＿ＤＩＶ－３５．２３．１．１ｃｉｓＬＡＬＡに加えて、ＨＥＲ２サブドメインＩＩ（ＨＥＲ２＿ＤＩＩ－３５．２３．１．１ｃｉｓＬＡＬＡ）に対する結合部位を有するＦｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質も、生成した。ＢＴ４７４細胞を、両方のＦｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質の組み合わせで処理した。成長阻害を、上記のようなＷＳＴ１生存率アッセイによって評価した。注目すべきことに、ＨＥＲ２＿ＤＩＶ－３５．２３．１．１ｃｉｓＬＡＬＡ及びＨＥＲ２＿ＤＩＩ－３５．２３．１．１ｃｉｓＬＡＬＡの組み合わせは、抗ＨＥＲ２＿ＤＩＶ及び抗ＨＥＲ２＿ＤＩＩの組み合わせよりも強力な成長阻害をもたらした（図２）。
【0448】
抗ＨＥＲ２＿ＤＩＶ及び抗ＨＥＲ２＿ＤＩＩの併用療法が腫瘍抵抗性を克服することも知られているため、次に、ニューレグリン１誘導抵抗性モデルにおける腫瘍抵抗性を克服する、ＨＥＲ２＿ＤＩＶ－３５．２３．１．１ｃｉｓＬＡＬＡ及びＨＥＲ２＿ＤＩＩ－３５．２３．１．１ｃｉｓＬＡＬＡの組み合わせの能力を試験した。ニューレグリン１（ＮＲＧ－１）は、ＨＥＲ３に対するリガンドであり、脳の微小環境において富み、ＨＥＲ２増幅乳癌細胞株におけるＰＩ３Ｋ阻害剤に対する抵抗性の強力な誘導物質であることが示されている。具体的には、ＮＲＧ－１は、ＨＥＲ３シグナル伝達経路を活性化し、ＨＥＲ２－ＨＥＲ３二量体化を開始する。このことは、次に、ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ経路の活性化をもたらし、腫瘍細胞を抗ＨＥＲ２＿ＤＩＶ処理に対してより抵抗性であるようにする。ＮＲＧ１（５０ｎｇ／ｍＬ）の存在下で、ＢＴ４７４乳癌細胞は、抗ＨＥＲ２＿ＤＩＶまたはＨＥＲ２＿ＤＩＶ－３５．２３．１．１ｃｉｓＬＡＬＡに対して、確かに抵抗性であった（図４）。それにもかかわらず、抗ＨＥＲ２＿ＤＩＶ及び抗ＨＥＲ２＿ＤＩＩの併用治療を通じてサブドメインＩＶ及びＩＩでＨＥＲ２に結合することは、公開されたデータと一致して、この抵抗性を克服した（図４）。さらに、ＮＲＧ１の存在下では、ＨＥＲ２＿ＤＩＶ－３５．２３．１．１ｃｉｓＬＡＬＡ及びＨＥＲ２＿ＤＩＩ－３５．２３．１．１ｃｉｓＬＡＬＡの組み合わせは、ＢＴ４７４細胞におけるＷＳＴ１成長阻害アッセイによって決定されるように、抗ＨＥＲ２＿ＤＩＶ及び抗ＨＥＲ２＿ＤＩＩの組み合わせよりも強力であった（図４及び表４）。これらの結果は、ＨＥＲ２＿ＤＩＶ－３５．２３．１．１ｃｉｓＬＡＬＡ及びＨＥＲ２＿ＤＩＩ－３５．２３．１．１ｃｉｓＬＡＬＡの組み合わせは、インビトロで乳癌細胞の増殖を低下させるだけでなく、驚くべきことに、抗ＨＥＲ２＿ＤＩＶ及び抗ＨＥＲ２＿ＤＩＩの組み合わせより強力でもあった。
【0449】
増加する前臨床及び臨床データは、ＨＥＲ２陽性乳癌脳転移（ＢＣＢＭ）が末梢腫瘍よりも抗ＨＥＲ２＿ＤＩＶに対して抵抗性であることと、ＨＥＲ２－ＨＥＲ３二量体化を標的とすることがこの抵抗性を克服するための戦略であることと、を示唆するため、ＨＥＲ２＿ＤＩＶ－３５．２３．１．１ｃｉｓＬＡＬＡ及びＨＥＲ２＿ＤＩＩ－３５．２３．１．１ｃｉｓＬＡＬＡの組み合わせは、１）ＨＥＲ２陽性ＢＣＢＭにアクセスするため血液脳関門を越えた治療薬の送達を可能にし、２）脳の微小環境の結果として抗ＨＥＲ２＿ＤＩＶに抵抗性となったがん細胞増殖を阻害することができる。
【0450】
（表４）ＢＴ４７４成長阻害アッセイのＩＣ５０値
【0451】
抗ＨＥＲ２＿ＤＩＶと同様に、抗ＨＥＲ２＿ＤＩＶ及び抗ＨＥＲ２＿ＤＩＩの組み合わせは、頑健に、ｐＡＫＴタンパク質レベルを低下させた。ＨＥＲ２＿ＤＩＶ－３５．２３．１．１ｃｉｓＬＡＬＡ及びＨＥＲ２＿ＤＩＩ－３５．２３．１．１ｃｉｓＬＡＬＡの組み合わせは、頑健に、ｐＡＫＴタンパク質レベルも低下させた（図５）。増加したｐＡＫＴタンパク質レベルによって実証される増加した腫瘍細胞抵抗性をもたらすＮＲＧ１（５０ｎｇ／ｍＬ）の存在下では、ＨＥＲ２＿ＤＩＶ－３５．２３．１．１ｃｉｓＬＡＬＡ及びＨＥＲ２＿ＤＩＩ－３５．２３．１．１ｃｉｓＬＡＬＡの組み合わせ（各々５０μｇ／ｍＬ、２時間）は、頑健に、ｐＡＫＴタンパク質レベルも低下させた（図５）。この結果は、ＢＴ４７４細胞におけるＮＲＧ１誘導抵抗性で観察された成長阻害と一致していた（図４）。
【0452】
実施例５．Ｆｃポリペプチド二量体－Ｆａｂ融合タンパク質は、ＨＥＲ２陽性乳癌細胞においてＦａｂ媒介性ＡＤＣＣを誘発する
増加する文献は、ＡＤＣＣなどのエフェクター機能が抗ＨＥＲ２＿ＤＩＶの抗腫瘍メカニズムの重要な構成要素であることを示す。加えて、ＦｃγＲノックアウトマウスを用いた研究は、抗ＨＥＲ２＿ＤＩＶの抗腫瘍効果が大幅に鈍化することを示している。ＢＢＢアクセスのためにＴｆＲを標的とするポリペプチド療法に関連する１つの課題は、網状赤血球の安全性である。この理由のため、ＬＡＬＡ変異はＴｆＲ発現ポリペプチドにおいてＦｃγＲ結合を解放するために導入される。一方、エフェクター機能が必要とされる用途については、ＬＡＬＡ変異は、血液脳関門アクセス及びエフェクター機能応答を必要とする療法において治療上の限定を課す。
増加する文献は、ＡＤＣＣなどのエフェクター機能が抗ＨＥＲ２＿ＤＩＶの抗腫瘍メカニズムの重要な構成要素であることを示す。加えて、ＦｃγＲノックアウトマウスを用いた研究は、抗ＨＥＲ２＿ＤＩＶの抗腫瘍効果が大幅に鈍化することを示している。ＢＢＢアクセスのためにＴｆＲを標的とするポリペプチド療法に関連する１つの課題は、網状赤血球の安全性である。この理由のため、ＬＡＬＡ変異はＴｆＲ発現ポリペプチドにおいてＦｃγＲ結合を解放するために導入される。一方、エフェクター機能が必要とされる用途については、ＬＡＬＡ変異は、血液脳関門アクセス及びエフェクター機能応答を必要とする療法において治療上の限定を課す。
【0453】
Ｆａｂ媒介性ＡＤＣＣを誘発するＦｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質の能力を、ＨＥＲ２陽性乳癌細胞株において評価した。高いＨＥＲ２レベルを発現する標的細胞（ＳＫ－ＢＲ－３）を、ＨＥＲ２媒介性ＡＤＣＣを評価してエフェクター機能が保持されることを確認するために使用した。標的細胞をプレーティングし、標的細胞を、１０，０００細胞／ウェルでプレーティングし、オプソニン化し、ＮＫ細胞と共に２５：１のエフェクター：標的細胞比でインキュベートし、ＬＤＨ発現による細胞傷害性について評価した。標的細胞を、（１）対照ＩｇＧ、（２）抗ＨＥＲ２＿ＤＩＶ、（３）ＴｆＲ結合部位及びＨＥＲ２ Ｆａｂ結合部位を有するｈＩｇＧ１（ＨＥＲ２＿ＤＩＶ－３５．２３．１．１ＷＴ＿ＩｇＧ）、ならびに（４）ＨＥＲ２＿ＤＩＶ－３５．２３．１．１ｃｉｓＬＡＬＡでオプソニン化した。シス配置を有するＴｆＲ結合ポリペプチドを用いて以前に観察されたＦａｂ媒介性ＡＤＣＣと一致して、ＡＤＣＣを、エフェクター機能が保持されたことを実証するＨＥＲ２＿ＤＩＶ－３５．２３．１．１ｃｉｓＬＡＬＡを有するＨＥＲ２陽性乳癌細胞株ＳＫ－ＢＲ－３で観察した（図６）。
【0454】
実施例６．Ｆｃポリペプチド二量体－Ｆａｂ融合タンパク質は、ＢＴ４７４細胞株を用いたＨＥＲ２＋異種移植モデルにおいて優れた抗腫瘍効力を有する
次に、抗ＨＥＲ２－ＤＩＶと抗ＨＥＲ２－ＤＩＩの組み合わせと比較してＨＥＲ２＿ＤＩＶ－３５．２３．４ｃｉｓＬＡＬＡ及びＨＥＲ２＿ＤＩＩ－３５．２３．４ｃｉｓＬＡＬＡの組み合わせのインビボ抗腫瘍効力を調べるために、ＳＣＩＤマウスにおけるＢＴ４７４異種移植腫瘍モデルを利用した。具体的には、ＨＥＲ２＿ＤＩＶ－３５．２３．４ｃｉｓＬＡＬＡは、配列番号１８を含む第１の重鎖、配列番号２７を含む第２の重鎖、及び配列番号５７を含む２つの軽鎖を有する。ＨＥＲ２＿ＤＩＩ－３５．２３．４ｃｉｓＬＡＬＡは、配列番号４６を含む第１の重鎖、配列番号５５を含む第２の重鎖、及び配列番号５８を含む２つの軽鎖を有する。抗ＨＥＲ２＿ＤＩＶは、配列番号９７を含む２つの重鎖、及び配列番号５７を含む２つの軽鎖を有する。抗ＨＥＲ２＿ＤＩＩは、配列番号９８を含む２つの重鎖、及び配列番号５８を含む２つの軽鎖を有する。
次に、抗ＨＥＲ２－ＤＩＶと抗ＨＥＲ２－ＤＩＩの組み合わせと比較してＨＥＲ２＿ＤＩＶ－３５．２３．４ｃｉｓＬＡＬＡ及びＨＥＲ２＿ＤＩＩ－３５．２３．４ｃｉｓＬＡＬＡの組み合わせのインビボ抗腫瘍効力を調べるために、ＳＣＩＤマウスにおけるＢＴ４７４異種移植腫瘍モデルを利用した。具体的には、ＨＥＲ２＿ＤＩＶ－３５．２３．４ｃｉｓＬＡＬＡは、配列番号１８を含む第１の重鎖、配列番号２７を含む第２の重鎖、及び配列番号５７を含む２つの軽鎖を有する。ＨＥＲ２＿ＤＩＩ－３５．２３．４ｃｉｓＬＡＬＡは、配列番号４６を含む第１の重鎖、配列番号５５を含む第２の重鎖、及び配列番号５８を含む２つの軽鎖を有する。抗ＨＥＲ２＿ＤＩＶは、配列番号９７を含む２つの重鎖、及び配列番号５７を含む２つの軽鎖を有する。抗ＨＥＲ２＿ＤＩＩは、配列番号９８を含む２つの重鎖、及び配列番号５８を含む２つの軽鎖を有する。
【0455】
ＢＴ４７４細胞に由来する腫瘍断片を、ＳＣＩＤマウスの脇腹に皮下移植した。腫瘍サイズが１００ｍｍ３の平均値に達した際に、動物を、３、１０、または２０ｍｇ／ｋｇの各試験品、及び対照としての４０ｍｇ／ｋｇの対照ＩｇＧで週に２回、４週間治療した。腫瘍体積を、週に２回測定した。動物を、１０００ｍｍ３の実験エンドポイントに達した際、または研究の６０日までに犠死させた。図７Ａに示されるように、中用量１０ｍｇ／ｋｇでは、抗ＨＥＲ２－ＤＩＶ＋抗ＨＥＲ２－ＤＩＩと比較して、ＡＴＶ：ＨＥＲ２－ＤＩＶ＋ＡＴＶ：ＨＥＲ２－ＤＩＩ（ＨＥＲ２＿ＤＩＶ－３５．２３．４ｃｉｓＬＡＬＡ及びＨＥＲ２＿ＤＩＩ－３５．２３．４ｃｉｓＬＡＬＡ）で治療された動物において顕著により高い腫瘍成長阻害がある。用量３、１０、及び２０ｍｇ／ｋｇの各試験品を使用する用量応答関係は、ＡＴＶ：ＨＥＲ２－ＤＩＶ＋ＡＴＶ：ＨＥＲ２－ＤＩＩが抗ＨＥＲ２－ＤＩＶ＋抗ＨＥＲ２－ＤＩＩよりも強力であることを示す（図７Ｂ）。動物のコホートを、４回目の投与の２４時間後に犠死させた。腫瘍を収集し、溶解物を、製造業者のプロトコルに従ってＭＳＤホスホＡＫＴ（Ｓｅｒ４７３）／総ＡＫＴアッセイ全細胞溶解物キットを使用してｐＡＫＴ及び総ＡＫＴタンパク質発現レベルを決定するために使用した。簡潔に述べると、アッセイプレートを、製造業者のブロッキング溶液で１時間ブロッキングした。溶解物上清試料及びアッセイ対照を、プレート上で１時間インキュベートした。続いて、検出抗体を添加し、プレートを、ＭＳＤプレートリーダーを使用して読み取った。予想通り、抗ＨＥＲ２－ＤＩＶ＋抗ＨＥＲ２－ＤＩＩ及びＡＴＶ：ＨＥＲ２－ＤＩＶ＋ＡＴＶ：ＨＥＲ２－ＤＩＩの両方の治療が、顕著にｐＡＫＴレベルを低減し、ＨＥＲ２に対する標的化が、ＨＥＲ２＋腫瘍において活性化するＰＩ３Ｋ／Ａｋｔシグナル伝達経路を抑制し得るメカニズムと一致している（図７Ｃ）。
【0456】
実施例７．Ｆｃポリペプチド二量体－Ｆａｂ融合タンパク質は、標準のｈＩｇＧと比較して脳濃度及び脳：血漿比を増加させた
ＡＴＶ：ＨＥＲ２－ＤＩＶ（ＨＥＲ２＿ＤＩＶ－３５．２３．４ｃｉｓＬＡＬＡ）及びＡＴＶ：ＨＥＲ２－ＤＩＩ（ＨＥＲ２＿ＤＩＩ－３５．２３．４ｃｉｓＬＡＬＡ）分子の血漿曝露及び脳の取り込みを評価するために、ＴｆＲｍｕ／ｈｕ ＫＩマウスを、０日目に５０ｍｇ／ｋｇでの抗ＨＥＲ２－ＤＩＶ、抗ＨＥＲ２－ＤＩＩ、ＡＴＶ：ＨＥＲ２－ＤＩＶ、及びＡＴＶ：ＨＥＲ２－ＤＩＩで治療した。血漿試料を、１、２、４、及び７日目に回収し、一方で脳を１及び７日目に収集した。マウス血漿及び脳試料中のｈＩｇＧ測定による抗体濃度を、サンドイッチＥＬＩＳＡを使用して定量化した（図８Ａ及び８Ｂ）。簡潔に述べると、３８４ウェルのＭａｘｉＳｏｒｐプレートを、Ｆｃ断片に対して特異的なポリクローナルロバ抗ヒトＩｇＧ捕捉抗体で一晩コートした。それぞれの投与溶液を、抗体定量化に対する標準として使用した。脳試料を、１％のＮＰ４０溶解緩衝液中で均質化した。標準液、希釈血漿、及び脳溶解物を、ブロックしたプレートに室温で２時間添加し、その後、Ｆｃ断片に対して特異的なＨＲＰコンジュゲートポリクローナルヤギ抗ヒトＩｇＧである検出抗体を用いた１時間のインキュベートが続いた。ｈＩｇＧ濃度を、標準曲線を使用して決定した。
ＡＴＶ：ＨＥＲ２－ＤＩＶ（ＨＥＲ２＿ＤＩＶ－３５．２３．４ｃｉｓＬＡＬＡ）及びＡＴＶ：ＨＥＲ２－ＤＩＩ（ＨＥＲ２＿ＤＩＩ－３５．２３．４ｃｉｓＬＡＬＡ）分子の血漿曝露及び脳の取り込みを評価するために、ＴｆＲｍｕ／ｈｕ ＫＩマウスを、０日目に５０ｍｇ／ｋｇでの抗ＨＥＲ２－ＤＩＶ、抗ＨＥＲ２－ＤＩＩ、ＡＴＶ：ＨＥＲ２－ＤＩＶ、及びＡＴＶ：ＨＥＲ２－ＤＩＩで治療した。血漿試料を、１、２、４、及び７日目に回収し、一方で脳を１及び７日目に収集した。マウス血漿及び脳試料中のｈＩｇＧ測定による抗体濃度を、サンドイッチＥＬＩＳＡを使用して定量化した（図８Ａ及び８Ｂ）。簡潔に述べると、３８４ウェルのＭａｘｉＳｏｒｐプレートを、Ｆｃ断片に対して特異的なポリクローナルロバ抗ヒトＩｇＧ捕捉抗体で一晩コートした。それぞれの投与溶液を、抗体定量化に対する標準として使用した。脳試料を、１％のＮＰ４０溶解緩衝液中で均質化した。標準液、希釈血漿、及び脳溶解物を、ブロックしたプレートに室温で２時間添加し、その後、Ｆｃ断片に対して特異的なＨＲＰコンジュゲートポリクローナルヤギ抗ヒトＩｇＧである検出抗体を用いた１時間のインキュベートが続いた。ｈＩｇＧ濃度を、標準曲線を使用して決定した。
【0457】
ＴｆＲが末梢組織において遍在的に発現しているため、標的媒介性薬物動態が、ＴｆＲ結合分子と共に期待される。確かに、ＴｆＲに結合するＡＴＶ：ＨＥＲ２－ＤＩＶ及びＡＴＶ：ＨＥＲ２－ＤＩＩの能力は、これらの分子が血液脳関門を越えて輸送されることを可能にする。５０ｍｇ／ｋｇでの投与の２４時間後、脳濃度は、ＨＥＲ２－ＡＴＶについて３３～４２ｎＭ、かつ抗ＨＥＲ２分子について約４．５ｎＭであった（図８Ｂ）が、一方で、脳対血漿比は、ＨＥＲ２－ＡＴＶ抗ＨＥＲ２抗体について約１０倍高かった（図８Ｃ）。まとめると、これらのデータは、これらのポリペプチド二量体－Ｆａｂ融合タンパク質が、抗ＨＥＲ２抗体の効果を有し得るがさらなるＢＢＢ浸透性特徴を有することを支持する。
【0458】
実施例８．追加のＦｃポリペプチド二量体－Ｆａｂ融合タンパク質の特徴付け
追加のＦｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質を、第１のＦｃポリペプチドにおけるＣＨ３Ｃ．３５．２３．４を使用して構築した。ＨＥＲ２のヒトＴｆＲアピカルドメイン及び細胞外ドメインに対するこれらの抗ＨＥＲ２構築物の結合親和性を、試験し、第１のＦｃポリペプチドがＣＨ３Ｃ．３５．２３．１．１を含むＦｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質と比較した。
追加のＦｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質を、第１のＦｃポリペプチドにおけるＣＨ３Ｃ．３５．２３．４を使用して構築した。ＨＥＲ２のヒトＴｆＲアピカルドメイン及び細胞外ドメインに対するこれらの抗ＨＥＲ２構築物の結合親和性を、試験し、第１のＦｃポリペプチドがＣＨ３Ｃ．３５．２３．１．１を含むＦｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質と比較した。
【0459】
ヒトＴｆＲアピカルドメイン及びＨＥＲ２ ＥＣＤに対するＦｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質の親和性を、Ｂｉａｃｏｒｅ（商標）８Ｋを使用する表面プラズモン共鳴によって決定した。Ｆｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質を、ヒトＴｆＲアピカルドメイン結合の測定のためのＢｉａｃｏｒｅ（商標）シリーズＳ ＣＭ５センサーチップ（ＧＥ、＃２９１４９６０４）に対するヒトＦａｂ捕捉キット（ＧＥ、＃２８－９５８３－２５）を使用して、またはヒトＨＥＲ２－ＥＣＤ結合（ＡＣＲＯＢｉｏｓｙｓｔｅｍｓ、ＨＥ２－Ｈ５２２５）の測定のためのヒトＦｃ捕捉キット（ＧＥ、＃２９２３４６００）を使用して捕捉した。各抗原の段階３倍希釈液を、３０μＬ／分の流速で注入した。捕捉されたＦｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質への抗原の結合を、３０～３００秒間監視し、次いで、それらの解離を、ＨＢＳ－ＥＰ＋泳動用緩衝液中で３０～４，２００秒間監視した。結合応答を、空のフローセルからＲＵを除くことによって補正した。ｋｏｎ及びｋｏｆｆの同時フィッティングの１：１ Ｌａｎｇｕｉｒモデルを、動態分析に使用した。
【0460】
以下の表７に示されるように、３５．２３．４抗ＨＥＲ２構築物及び３５．２３．１．１抗ＨＥＲ２構築物は、すべてＴｆＲに結合した（「ＷＴ＿ＩｇＧ」は、どちらのＦｃポリペプチドもＬＡＬＡ改変を含まないことを示す。「ｃｉｓＬＡＬＡ」は、ＬＡＬＡ変異がＴｆＲ結合部位を作製する変異を含むＦｃポリペプチドに存在するが、他方のＦｃポリペプチドには存在しないことを示す）。ＨＥＲ２＿ＤＩＩ－３５．２３．１．１ｃｉｓＬＡＬＡについての曲線における上方への傾向は、この抗ＨＥＲ２構築物についてのＫＤ値の人為的増加を引き起こした可能性がある。さらに、ＴｆＲ親和性における差異は、このアッセイ形式（すなわち、Ｆｃポリペプチドが抗ヒトＦａｂを介して捕捉された場合）におけるＦａｂドメインの結果として、観察されなかった。
【0461】
（表７）アピカルｈＴｆＲの結合親和性
【0462】
以下の表８に示されるように、抗ＨＥＲ２サブドメインＩＶ及びサブドメインＩＩ抗体可変領域を含むＦｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質は、抗ＨＥＲ２＿ＤＩＶ（参照標準として使用される）に類似した親和性（及び動態）でＨＥＲ２－ＥＣＤに結合する。
【0463】
（表８）ＨＥＲ２ ＥＣＤに対する結合親和性
【0464】
実施例９．ＴｆＲを標的とする改変されたＦｃポリペプチドに融合したＨＥＲ２標的化Ｆａｂ
ＨＥＲ２ドメインＩ、ＩＩ、及びＩＶに結合するヒトＩｇＧ１抗ＨＥＲ２抗体を生成し、それぞれ、抗ＨＥＲ２－ＤＩ、抗ＨＥＲ２－ＤＩＩ、及び抗ＨＥＲ２－ＤＩＶと呼ばれる。これらのｍＡｂに由来する重鎖Ｆｄ領域（ＶＨ＋ＣＨ１）を、ヒトＴｆＲ（ＣＨ３Ｃ．３５．２３．４）に結合するように操作されたＦｃポリペプチドをコードする配列を含む発現ベクターにクローン化した。Ｆｃポリペプチドをコードする配列は、ホモ二量体化を妨げ、「ホール」（Ｔ３６６Ｓ／Ｌ３６８Ａ／Ｙ４０７Ｖ）変異を含むＦｃポリペプチドとのヘテロ二量体化を促進する「ノブ」（Ｔ３６６Ｗ）変異も含んだ。追加的に、改変されたＦｃポリペプチド配列は、ＦｃγＲ結合を減衰させる変異Ｌ２３４Ａ及びＬ２３５Ａを含んだ。Ｆｄ領域を、ホール変異を有するが、ＴｆＲ結合変異ならびにＬ２３４Ａ及びＬ２３５Ａ変異の両方を欠いているＦｃポリペプチドをコードする配列を含む対応する「ホール」ベクターにもクローン化した。
ＨＥＲ２ドメインＩ、ＩＩ、及びＩＶに結合するヒトＩｇＧ１抗ＨＥＲ２抗体を生成し、それぞれ、抗ＨＥＲ２－ＤＩ、抗ＨＥＲ２－ＤＩＩ、及び抗ＨＥＲ２－ＤＩＶと呼ばれる。これらのｍＡｂに由来する重鎖Ｆｄ領域（ＶＨ＋ＣＨ１）を、ヒトＴｆＲ（ＣＨ３Ｃ．３５．２３．４）に結合するように操作されたＦｃポリペプチドをコードする配列を含む発現ベクターにクローン化した。Ｆｃポリペプチドをコードする配列は、ホモ二量体化を妨げ、「ホール」（Ｔ３６６Ｓ／Ｌ３６８Ａ／Ｙ４０７Ｖ）変異を含むＦｃポリペプチドとのヘテロ二量体化を促進する「ノブ」（Ｔ３６６Ｗ）変異も含んだ。追加的に、改変されたＦｃポリペプチド配列は、ＦｃγＲ結合を減衰させる変異Ｌ２３４Ａ及びＬ２３５Ａを含んだ。Ｆｄ領域を、ホール変異を有するが、ＴｆＲ結合変異ならびにＬ２３４Ａ及びＬ２３５Ａ変異の両方を欠いているＦｃポリペプチドをコードする配列を含む対応する「ホール」ベクターにもクローン化した。
【0465】
対応する前述のノブ及びホールベクターを、１：１：２のノブ：ホール：軽鎖の比で対応する軽鎖ベクターと共にＥｘｐｉＣＨＯまたはＥｘｐｉ２９３細胞にコトランスフェクトした。発現したタンパク質を、プロテインＡクロマトグラフィー、その後、分取サイズ排除クロマトグラフィー（ＳＥＣ）により精製して、ＡＴＶ：－ＨＥＲ２－ＤＩ（ＨＥＲ２＿ＤＩ－３５．２３．４ｃｉｓＬＡＬＡ）、ＡＴＶ：－ＨＥＲ２－ＤＩＩ（ＨＥＲ２＿ＤＩＩ－３５．２３．４ｃｉｓＬＡＬＡ）、及びＡＴＶ：－ＨＥＲ２－ＤＩＶ（ＨＥＲ２＿ＤＩＶ－３５．２３．４ｃｉｓＬＡＬＡ）と称される、精製されたタンパク質を単離した。後続の研究において、ＨＥＲ２＿ＤＩ／ＤＩＩ／ＤＩＶ－３５．２３．４ｃｉｓＬＡＬＡと同じ改変されたＦｃポリペプチドを含むが、目的の細胞上で発現しない無関係な抗原（Ａｂｅｔａ）に結合するＦａｂを有する、ＡＴＶ：ｃｔｒｌも作製した。
【0466】
具体的には、ＨＥＲ２＿ＤＩ－３５．２３．４ｃｉｓＬＡＬＡは、配列番号２７５を含む第１の重鎖、配列番号２９０を含む第２の重鎖、及び配列番号２９３を含む２つの軽鎖を有する。ＨＥＲ２＿ＤＩＩ－３５．２３．４ｃｉｓＬＡＬＡは、配列番号４６を含む第１の重鎖、配列番号５５を含む第２の重鎖、及び配列番号５８を含む２つの軽鎖を有する。ＨＥＲ２＿ＤＩＶ－３５．２３．４ｃｉｓＬＡＬＡは、配列番号１８を含む第１の重鎖、配列番号２７を含む第２の重鎖、及び配列番号５７を含む２つの軽鎖を有する。
【0467】
さらに、未改変のヒトＩｇＧ１定常領域を含む抗ＨＥＲ２－ＤＩ、抗ＨＥＲ２－ＤＩＩ、抗ＨＥＲ２－ＤＩＶ、及び抗ＴｆＲ ｍＡｂも類似的に生成した。
【0468】
実施例１０．ＨＥＲ２及びＴｆＲ結合分子の親和性を測定する
ｍＡｂ及びＴｆＲ結合Ｆｃポリペプチドの親和性を、Ｂｉａｃｏｒｅ Ｔ２００またはＢｉａｃｏｒｅ ８Ｋを使用するＳＰＲによって測定した。Ｂｉａｃｏｒｅ（商標）シリーズＳ ＣＭ５センサーチップを、ＨＥＲ２親和性測定のためのモノクローナルマウス抗ヒトＩｇＧ（Ｆｃ）抗体、またはＴｆＲ親和性測定のためのマウス抗ヒトＦａｂで固定化した（ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅからのヒト抗体またはＦａｂ捕捉キット）。分析物の段階３倍希釈液（組換えＨＥＲ２細胞外ドメインまたは組換えＴｆＲアピカルドメイン）を、３０μＬ／分の流速で注射した。各試料を、３分間の結合及び１０分間の解離を使用して分析した。各注射後、チップを、３ＭのＭｇＣｌ２を使用して再生成した。結合応答を、類似の密度で無関連のＩｇＧを捕捉するフローセルからＲＵを除くことによって補正した。ｋｏｎ及びｋｏｆｆの同時フィッティングの１：１ Ｌａｎｇｕｉｒモデルを、動態分析に使用した。
ｍＡｂ及びＴｆＲ結合Ｆｃポリペプチドの親和性を、Ｂｉａｃｏｒｅ Ｔ２００またはＢｉａｃｏｒｅ ８Ｋを使用するＳＰＲによって測定した。Ｂｉａｃｏｒｅ（商標）シリーズＳ ＣＭ５センサーチップを、ＨＥＲ２親和性測定のためのモノクローナルマウス抗ヒトＩｇＧ（Ｆｃ）抗体、またはＴｆＲ親和性測定のためのマウス抗ヒトＦａｂで固定化した（ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅからのヒト抗体またはＦａｂ捕捉キット）。分析物の段階３倍希釈液（組換えＨＥＲ２細胞外ドメインまたは組換えＴｆＲアピカルドメイン）を、３０μＬ／分の流速で注射した。各試料を、３分間の結合及び１０分間の解離を使用して分析した。各注射後、チップを、３ＭのＭｇＣｌ２を使用して再生成した。結合応答を、類似の密度で無関連のＩｇＧを捕捉するフローセルからＲＵを除くことによって補正した。ｋｏｎ及びｋｏｆｆの同時フィッティングの１：１ Ｌａｎｇｕｉｒモデルを、動態分析に使用した。
【0469】
（表１０）ＳＰＲデータ
ＮＢ＝結合なし
【0470】
実施例１１．ＴｆＲ及びＨＥＲ２－ＤＩＶの同時標的化
ＢＴ４７４及びＯＥ１９などの多くの腫瘍細胞及び腫瘍細胞株は、ＨＥＲ２及びＴｆＲの両方を発現する。ＨＥＲ２－ＤＩＶを標的とする抗体が、いくつかのＨＥＲ２＋細胞株において腫瘍細胞成長を阻害し腫瘍細胞生存率を低減することができることは、十分に確立されている一方で、ＨＥＲ２－ＤＩＶ及びＴｆＲを同時標的化することが増強された細胞死滅をもたらすかどうかを理解しようとした。
ＢＴ４７４及びＯＥ１９などの多くの腫瘍細胞及び腫瘍細胞株は、ＨＥＲ２及びＴｆＲの両方を発現する。ＨＥＲ２－ＤＩＶを標的とする抗体が、いくつかのＨＥＲ２＋細胞株において腫瘍細胞成長を阻害し腫瘍細胞生存率を低減することができることは、十分に確立されている一方で、ＨＥＲ２－ＤＩＶ及びＴｆＲを同時標的化することが増強された細胞死滅をもたらすかどうかを理解しようとした。
【0471】
最初に、抗ＨＥＲ２療法に感受性のあるＨＥＲ２＋腫瘍細胞株ＢＴ４７４を用いた成長阻害アッセイにおいて抗ＨＥＲ２－ＤＩＶ及びＡＴＶ：ｃｔｒｌとＨＥＲ２＿ＤＩＶ－３５．２３．４ｃｉｓＬＡＬＡを比較した。ＢＴ４７４細胞を、９６ウェルプレート中１０，０００細胞／ウェルで一晩プレーティングし、１６６ｎＭ（２５，０００ｎｇ／ｍＬ）で始まる目的の分子の６０μＬの１：３段階希釈液で処理した。培養培地（ＲＰＭＩ）及び薬剤を、３日目に補充した。６日目に、細胞成長を、５０μＬの増殖培地において５μＬのＷＳＴ－１試薬（Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ）を使用して決定した。プレートをＷＳＴ－１試薬の存在下で４時間インキュベートし、吸光度を４４０ｎｍで決定した。成長阻害／増殖のパーセントを、Ａ４４０ｎＭに基づいて算出し、未処理の対照に対して正規化した。抗ＨＥＲ２－ＤＩＶは、対照に対してＢＴ４７４細胞生存率を低減し、ＩＣ５０は１．１ｎＭであり、最大阻害は６４％であった。逆に、いずれの細胞抗原に結合しないＡＴＶ：ｃｔｒｌは細胞生存率に対するいずれの効果も有しなかったが、一方で、ＨＥＲ２＿ＤＩＶ－３５．２３．４ｃｉｓＬＡＬＡ（ＡＴＶ：ＨＥＲ２－ＤＩＶ）は、抗ＨＥＲ２－ＤＩＶと比較して類似の成長阻害を示した（図９Ａ）。
【0472】
次に、抗ＨＥＲ２療法に抵抗性である別のＨＥＲ２＋癌細胞株ＯＥ１９を用いて抗ＨＥＲ２－ＤＩＶ及びＡＴＶ：ｃｔｒｌとＨＥＲ２＿ＤＩＶ－３５．２３．４ｃｉｓＬＡＬＡを比較した。ＨＥＲ２＿ＤＩＶ－３５．２３．４ｃｉｓＬＡＬＡ及び抗ＨＥＲ２－ＤＩＶの効果の間に差異がなかったＢＴ４７４とは異なり、ＯＥ１９細胞株は、ＨＥＲ２＿ＤＩＶ－３５．２３．４ｃｉｓＬＡＬＡ処理時に７５％の最大阻害を有したが、一方で抗ＨＥＲ２－ＤＩＶには応答しなかった（図９Ｂ）。これらの結果は、ＨＥＲ２－ＤＩＶ及びＴｆＲの同時標的化が、ＨＥＲ２－ＤＩＶ単独を標的とすることと比較して、抗ＨＥＲ２抵抗性細胞株における増強された細胞成長阻害を生じることを示唆する。
【0473】
実施例１２．ＴｆＲ及びＨＥＲ２－ＤＩＩの同時標的化
次に、ＴｆＲ結合Ｆｃポリペプチドに融合した抗ＨＥＲ２－ＤＩＩ Ｆａｂ（ＡＴＶ：ＨＥＲ２－ＤＩＩ；ＨＥＲ２＿ＤＩＩ－３５．２３．４ｃｉｓＬＡＬＡ）を使用してＨＥＲ２－ＤＩＩ及びＴｆＲを同時標的化することが、ＢＴ４７４及びＯＥ１９腫瘍細胞に対する細胞成長阻害を増強できるかどうかを決定した。以前に記載された同じ成長阻害アッセイを使用して、抗ＨＥＲ２－ＤＩＶ処理とは対照的に、抗ＨＥＲ２－ＤＩＩ処理が、ＢＴ４７４及びＯＥ１９細胞の生存率に対する影響を有しないことを決定した（図１０Ａ及び１０Ｂ）。同様に、ＡＴＶ：ｃｔｒｌもしくは抗ＴｆＲ単独で治療された細胞は、または抗ＨＥＲ２－ＤＩＩと組み合わされた際に、ＢＴ４７４細胞成長を阻害しなかった。対照的に、ＨＥＲ２＿ＤＩＩ－３５．２３．４ｃｉｓＬＡＬＡでのＢＴ４７４及びＯＥ１９細胞の処理は、低減した細胞生存率をもたらし、それぞれ、１．１７ｎＭ及び０．７２５ｎＭのＩＣ５０、ならびに５１．２％及び７７．５％の最大阻害を伴った（図１０Ａ及び１０Ｂ）。抗ＴｆＲ単独、または抗ＴｆＲ及び抗ＨＥＲ２－ＤＩＩの組み合わせのいずれもＢＴ４７４細胞生存率に対するいかなる影響も有しなかった（図１０Ａ）ため、同じ分子（ＨＥＲ２＿ＤＩＩ－３５．２３．４ｃｉｓＬＡＬＡ）を用いてＴｆＲ及びＨＥＲ２－ＤＩＩの両方に結合することが、この文脈において細胞死滅を達成するために必要とされることを結論付けた。これらの結果は、単一分子によるＴｆＲ及びＨＥＲ２－ＤＩＩの同時結合、及びおそらく架橋が、ＨＥＲ２＋癌細胞株の成長阻害を増強できることを支持する。
次に、ＴｆＲ結合Ｆｃポリペプチドに融合した抗ＨＥＲ２－ＤＩＩ Ｆａｂ（ＡＴＶ：ＨＥＲ２－ＤＩＩ；ＨＥＲ２＿ＤＩＩ－３５．２３．４ｃｉｓＬＡＬＡ）を使用してＨＥＲ２－ＤＩＩ及びＴｆＲを同時標的化することが、ＢＴ４７４及びＯＥ１９腫瘍細胞に対する細胞成長阻害を増強できるかどうかを決定した。以前に記載された同じ成長阻害アッセイを使用して、抗ＨＥＲ２－ＤＩＶ処理とは対照的に、抗ＨＥＲ２－ＤＩＩ処理が、ＢＴ４７４及びＯＥ１９細胞の生存率に対する影響を有しないことを決定した（図１０Ａ及び１０Ｂ）。同様に、ＡＴＶ：ｃｔｒｌもしくは抗ＴｆＲ単独で治療された細胞は、または抗ＨＥＲ２－ＤＩＩと組み合わされた際に、ＢＴ４７４細胞成長を阻害しなかった。対照的に、ＨＥＲ２＿ＤＩＩ－３５．２３．４ｃｉｓＬＡＬＡでのＢＴ４７４及びＯＥ１９細胞の処理は、低減した細胞生存率をもたらし、それぞれ、１．１７ｎＭ及び０．７２５ｎＭのＩＣ５０、ならびに５１．２％及び７７．５％の最大阻害を伴った（図１０Ａ及び１０Ｂ）。抗ＴｆＲ単独、または抗ＴｆＲ及び抗ＨＥＲ２－ＤＩＩの組み合わせのいずれもＢＴ４７４細胞生存率に対するいかなる影響も有しなかった（図１０Ａ）ため、同じ分子（ＨＥＲ２＿ＤＩＩ－３５．２３．４ｃｉｓＬＡＬＡ）を用いてＴｆＲ及びＨＥＲ２－ＤＩＩの両方に結合することが、この文脈において細胞死滅を達成するために必要とされることを結論付けた。これらの結果は、単一分子によるＴｆＲ及びＨＥＲ２－ＤＩＩの同時結合、及びおそらく架橋が、ＨＥＲ２＋癌細胞株の成長阻害を増強できることを支持する。
【0474】
実施例１３．ＴｆＲ及びＨＥＲ２－ＤＩの同時標的化
ＴｆＲ及びＨＥＲ２タンパク質の同時標的化がＨＥＲ２の他のドメインにより広く適用するかどうかをさらに決定するために、ＯＥ１９細胞株を用いた成長阻害アッセイにおいて抗ＨＥＲ２－ＤＩ及びＨＥＲ２＿ＤＩ－３５．２３．４ｃｉｓＬＡＬＡ（ＡＴＶ：ＨＥＲ２－ＤＩ）を使用して、ＨＥＲ２－ＤＩも標的とした。ＨＥＲ２－ＤＩＩと類似して、ＯＥ１９細胞は、抗ＨＥＲ２－ＤＩに応答しなかったが、ＨＥＲ２＿ＤＩ－３５．２３．４ｃｉｓＬＡＬＡ処理時に８４％の最大阻害を有した（図１１）。このデータは、単一分子によるＴｆＲ及びＨＥＲ２－ＤＩの同時結合、及びおそらく架橋が、ＨＥＲ２＋癌細胞の成長阻害を増強できるという仮説と一致している。まとめると、腫瘍成長阻害は、ドメインが単独で標的化される際に通常は反応しない際でも、同時ＴｆＲ会合時にＨＥＲ２サブドメイン標的において増強され得る。
ＴｆＲ及びＨＥＲ２タンパク質の同時標的化がＨＥＲ２の他のドメインにより広く適用するかどうかをさらに決定するために、ＯＥ１９細胞株を用いた成長阻害アッセイにおいて抗ＨＥＲ２－ＤＩ及びＨＥＲ２＿ＤＩ－３５．２３．４ｃｉｓＬＡＬＡ（ＡＴＶ：ＨＥＲ２－ＤＩ）を使用して、ＨＥＲ２－ＤＩも標的とした。ＨＥＲ２－ＤＩＩと類似して、ＯＥ１９細胞は、抗ＨＥＲ２－ＤＩに応答しなかったが、ＨＥＲ２＿ＤＩ－３５．２３．４ｃｉｓＬＡＬＡ処理時に８４％の最大阻害を有した（図１１）。このデータは、単一分子によるＴｆＲ及びＨＥＲ２－ＤＩの同時結合、及びおそらく架橋が、ＨＥＲ２＋癌細胞の成長阻害を増強できるという仮説と一致している。まとめると、腫瘍成長阻害は、ドメインが単独で標的化される際に通常は反応しない際でも、同時ＴｆＲ会合時にＨＥＲ２サブドメイン標的において増強され得る。
【0475】
実施例１４．ＡＴＶ：ＨＥＲ２－ＤＩＶ及びＡＴＶ：ＨＥＲ２－ＤＩＩの組み合わせ
次に、以前に記載された成長阻害アッセイを使用して、ＢＴ４７４細胞におけるＡＴＶ：ＨＥＲ２－ＤＩＶ（ＨＥＲ２＿ＤＩＶ－３５．２３．４ｃｉｓＬＡＬＡ）及びＡＴＶ：ＨＥＲ２－ＤＩＩ（ＨＥＲ２＿ＤＩＩ－３５．２３．４ｃｉｓＬＡＬＡ）の組み合わせ対抗ＨＥＲ２－ＤＩＶ及び抗ＨＥＲ２－ＤＩＩの組み合わせの効果を評価した。確かに、抗ＨＥＲ２＿ＤＩＶ及び抗ＨＥＲ２＿ＤＩＩの組み合わせと比較して、ＡＴＶ：ＨＥＲ２－ＤＩＶ及びＡＴＶ：ＨＥＲ２－ＤＩＩの組み合わせの処理時に、成長阻害効力のおよそ２．５倍の増加を観察した（図１２）。
次に、以前に記載された成長阻害アッセイを使用して、ＢＴ４７４細胞におけるＡＴＶ：ＨＥＲ２－ＤＩＶ（ＨＥＲ２＿ＤＩＶ－３５．２３．４ｃｉｓＬＡＬＡ）及びＡＴＶ：ＨＥＲ２－ＤＩＩ（ＨＥＲ２＿ＤＩＩ－３５．２３．４ｃｉｓＬＡＬＡ）の組み合わせ対抗ＨＥＲ２－ＤＩＶ及び抗ＨＥＲ２－ＤＩＩの組み合わせの効果を評価した。確かに、抗ＨＥＲ２＿ＤＩＶ及び抗ＨＥＲ２＿ＤＩＩの組み合わせと比較して、ＡＴＶ：ＨＥＲ２－ＤＩＶ及びＡＴＶ：ＨＥＲ２－ＤＩＩの組み合わせの処理時に、成長阻害効力のおよそ２．５倍の増加を観察した（図１２）。
【0476】
ＡＴＶ：ＨＥＲ２－ＤＩＶ（ＨＥＲ２＿ＤＩＶ－３５．２３．１．１ｃｉｓＬＡＬＡ）及びＡＴＶ：ＨＥＲ２－ＤＩＩ（ＨＥＲ２＿ＤＩＩ－３５．２３．１．１ｃｉｓＬＡＬＡ）の組み合わせが、ニューレグリン１誘導抵抗性モデルにおいて腫瘍抵抗性を克服できるかどうかも試験した。本明細書で使用されるヒトＴｆＲに結合するように操作されたＦｃポリペプチドは、ＣＨ３Ｃ．３５．２３．１．１である。具体的には、ＨＥＲ２＿ＤＩＶ－３５．２３．１．１ｃｉｓＬＡＬＡは、配列番号２を含む第１の重鎖、配列番号２７を含む第２の重鎖、及び配列番号５７を含む２つの軽鎖を有する。ＨＥＲ２＿ＤＩＩ－３５．２３．１．１ｃｉｓＬＡＬＡは、配列番号３０を含む第１の重鎖、配列番号５５を含む第２の重鎖、及び配列番号５８を含む２つの軽鎖を有する。
【0477】
ニューレグリン１（ＮＲＧ－１）は、ＨＥＲ３シグナル伝達経路を活性化し、ＨＥＲ２－ＨＥＲ３二量体化を開始する脳微小環境において富むＨＥＲ３に対するリガンドである。このことは、次に、ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ経路の活性化をもたらし、腫瘍細胞を抗ＨＥＲ２－ＤＩＶ処理に対して抵抗性であるようにする。ＮＲＧ１（５０ｎｇ／ｍＬ）の存在下では、ＢＴ４７４乳癌細胞は、確かに、抗ＨＥＲ２－ＤＩＶに対して抵抗性であり、約１５％だけの細胞成長阻害を示した（図４）。ＨＥＲ２－ＤＩＶ及びＴｆＲをＨＥＲ２＿ＤＩＶ－３５．２３．１．１ｃｉｓＬＡＬＡ（ＡＴＶ：ＨＥＲ２－ＤＩＶ）で架橋することは、最大約４０％の増強された成長阻害をもたらした（図４）が、これは、それでも、ＮＲＧ－１で処理されていない細胞に対して減衰した（最大約７０％の阻害、図９Ａ及び９Ｂ）。それにもかかわらず、これらの結果は、ＨＥＲ２及びＴｆＲの架橋による腫瘍細胞死滅の増強が、以前に実証されたようにＨＥＲ２－ＤＩＩを標的とするものに加えて、ＨＥＲ２－ＤＩＶを標的とする分子を使用して達成され得ることを実証する。
【0478】
ＨＥＲ２－ＤＩＶ及びＨＥＲ２－ＤＩＩの両方を標的とする分子の組み合わせでのＮＲＧ１処理ＢＴ４７４細胞の同時処理は、８０％超の細胞死滅をもたらした。予想通り、効果は、抗ＨＥＲ２－ＤＩＶ＋抗ＨＥＲ２－ＤＩＩに対してＨＥＲ２＿ＤＩＶ－３５．２３．１．１ｃｉｓＬＡＬＡ＋ＨＥＲ２＿ＤＩＩ－３５．２３．１．１ｃｉｓＬＡＬＡで増強され（図４）、このこともまたおそらくＨＥＲ２及びＴｆＲの架橋によるものである。
【0479】
実施例１５．抗ＨＥＲ２／ＴｆＲ処理後の細胞表面ＴｆＲ発現
ＡＴＶ：ＨＥＲ２－ＤＩＩ（ＨＥＲ２＿ＤＩＩ－３５．２３．４ｃｉｓＬＡＬＡ）及び／またはＡＴＶ：ＨＥＲ２－ＤＩＶ（ＨＥＲ２＿ＤＩＶ－３５．２３．４ｃｉｓＬＡＬＡ）の治療が、フローサイトメトリーによる表面ＴｆＲタンパク質発現の測定を介して増加したＴｆＲ内部移行をもたらすことができるかどうかを試験した。ＢＴ４７４細胞を、ＰＢＳ、ＡＴＶ：ｃｔｒｌ、抗ＨＥＲ２－ＤＩＶ及び／または抗ＨＥＲ２－ＤＩＩ、ＡＴＶ：ｃｔｒｌ及び抗ＨＥＲ２－ＤＩＶまたは抗ＨＥＲ２－ＤＩＩの組み合わせ、ならびにＡＴＶ：ＨＥＲ２－ＤＩＶ及び／またはＡＴＶ：ＨＥＲ２－ＤＩＩを含む、図１３Ａ～１３Ｃに示される試験品または対照と共に３７℃で３０分間インキュベートした。インキュベーション後、細胞を、冷ＰＢＳで２回洗浄し、ＡＰＣ（Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）とコンジュゲートした抗ＴｆＲ（ＣＤ７１）抗体を用いて氷上で２０分間染色し、ＢＤ Ｃａｎｔｏ ＩＩを使用するフローサイトメトリーによって中央蛍光強度（ＭＦＩ）を評価した。結果を、ＦｌｏｗＪｏソフトウェアによって分析した。
ＡＴＶ：ＨＥＲ２－ＤＩＩ（ＨＥＲ２＿ＤＩＩ－３５．２３．４ｃｉｓＬＡＬＡ）及び／またはＡＴＶ：ＨＥＲ２－ＤＩＶ（ＨＥＲ２＿ＤＩＶ－３５．２３．４ｃｉｓＬＡＬＡ）の治療が、フローサイトメトリーによる表面ＴｆＲタンパク質発現の測定を介して増加したＴｆＲ内部移行をもたらすことができるかどうかを試験した。ＢＴ４７４細胞を、ＰＢＳ、ＡＴＶ：ｃｔｒｌ、抗ＨＥＲ２－ＤＩＶ及び／または抗ＨＥＲ２－ＤＩＩ、ＡＴＶ：ｃｔｒｌ及び抗ＨＥＲ２－ＤＩＶまたは抗ＨＥＲ２－ＤＩＩの組み合わせ、ならびにＡＴＶ：ＨＥＲ２－ＤＩＶ及び／またはＡＴＶ：ＨＥＲ２－ＤＩＩを含む、図１３Ａ～１３Ｃに示される試験品または対照と共に３７℃で３０分間インキュベートした。インキュベーション後、細胞を、冷ＰＢＳで２回洗浄し、ＡＰＣ（Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）とコンジュゲートした抗ＴｆＲ（ＣＤ７１）抗体を用いて氷上で２０分間染色し、ＢＤ Ｃａｎｔｏ ＩＩを使用するフローサイトメトリーによって中央蛍光強度（ＭＦＩ）を評価した。結果を、ＦｌｏｗＪｏソフトウェアによって分析した。
【0480】
約１００ｐＭ超のＡＴＶ：ＨＥＲ２－ＤＩＶ及び／またはＡＴＶ：ＨＥＲ２－ＤＩＩで処理されたＢＴ４７４細胞は、３７℃での３０分のインキュベーション後に顕著に低減した表面ＴｆＲ発現を有した（図１３Ａ～１３Ｃ）が、抗ＨＥＲ２－ＤＩＩまたは抗ＨＥＲ２－ＤＩＶ処理は、ＴｆＲ発現に対する影響を有しなかった。また、注目すべきことに、ＨＥＲ２ではなくＴｆＲに結合するＡＴＶ：ｃｔｒｌは、ＴｆＲの発現に対する影響を有せず、ＨＥＲ２－ＴｆＲ架橋が受容体枯渇に寄与することを示唆している。このメカニズムは、ＴｆＲ－ＨＥＲ２架橋分子について観察される増強された細胞死滅に寄与し得る（以前の実施例を参照されたい）。
【0481】
実施例１６．ＴｆＲに結合する改変されたＦｃポリペプチド
この実施例は、ＴｆＲ結合及びＢＢＢを横切る輸送を付与するためのＦｃポリペプチドに対する改変を記載する。
この実施例は、ＴｆＲ結合及びＢＢＢを横切る輸送を付与するためのＦｃポリペプチドに対する改変を記載する。
【0482】
別段示されない限り、本セクションにおけるアミノ酸残基の位置は、ヒトＩｇＧ１野生型Ｆｃ領域についてのＥＵインデックス番号付けに基づいて番号付けされる。
【0483】
位置３８４、３８６、３８７、３８８、３８９、３９０、４１３、４１６、及び４２１に改変を含むＦｃポリペプチド（ＣＨ３Ｃクローン）の生成及び特徴付け
アミノ酸位置３８４、３８６、３８７、３８８、３８９、３９０、４１３、４１６、及び４２１を含む位置に導入された改変を有するＦｃ領域を含む酵母ライブラリーを、以下に記載されるように生成した。ＴｆＲに結合する例示的なクローンが、表５及び６に示される。
アミノ酸位置３８４、３８６、３８７、３８８、３８９、３９０、４１３、４１６、及び４２１を含む位置に導入された改変を有するＦｃ領域を含む酵母ライブラリーを、以下に記載されるように生成した。ＴｆＲに結合する例示的なクローンが、表５及び６に示される。
【0484】
追加の２ラウンドの選別後、単一クローンを配列決定し、４つのユニークな配列を特定した。これらの配列は位置３８８に保存されたＴｒｐを有し、すべてが位置４２１に芳香族残基（すなわち、Ｔｒｐ、Ｔｙｒ、またはＨｉｓ）を有した。他の位置で多くの多様性が存在した。
【0485】
ライブラリーから選択した４つのクローンを、Ｆａｂ断片へのＦｃ融合体としてＣＨＯ細胞または２９３細胞中で発現させ、プロテインＡ及びサイズ排除クロマトグラフィーによって精製し、次いで、ＥＬＩＳＡによってホロＴｆの存在下または不在下でヒトＴｆＲへの結合についてスクリーニングした。クローンはすべてヒトＴｆＲに結合し、結合は過剰な（５μＭ）ホロＴｆの添加による影響を受けなかった。クローンを、内在的にヒトＴｆＲを発現する２９３Ｆ細胞への結合についても試験した。全体的な結合は高親和性の陽性対照よりも実質的に弱かったものの、クローンは２９３Ｆ細胞に結合した。
【0486】
次に、クローンＣＨ３Ｃ．３を試験クローンとして使用して、クローンがＴｆＲ発現細胞に内部移行できるかどうかを試験した。接着性のＨＥＫ２９３細胞を９６ウェルプレート中で約８０％コンフルエンスに成長させ、培地を除去し、試料を１μＭの濃度で添加した：クローンＣＨ３Ｃ．３、抗ＴｆＲベンチマーク陽性対照抗体（Ａｂ２０４）、抗ＢＡＣＥ１ベンチマーク陰性対照抗体（Ａｂ１０７）、及びヒトＩｇＧアイソタイプ対照（Ｊａｃｋｓｏｎ Ｉｍｍｕｎｏｒｅｓｅａｒｃｈから取得）。細胞を、３７℃及び８％のＣＯ２濃度で３０分間インキュベートし、次いで、洗浄し、０．１％のＴｒｉｔｏｎ（商標）Ｘ－１００で透過処理し、抗ヒトＩｇＧ－Ａｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ（登録商標）４８８二次抗体を用いて染色した。さらに洗浄後、細胞をハイコンテント蛍光顕微鏡（すなわち、Ｏｐｅｒａ Ｐｈｅｎｉｘ（商標）システム）下で撮像し、細胞ごとの斑点（ｐｕｎｃｔａ）の数を定量化した。１μＭでは、クローンＣＨ３Ｃ．３は陽性抗ＴｆＲ対照への内部移行についての類似の傾向を示したが、一方で、陰性対照は内部移行を示さなかった。
【0487】
クローンのさらなる操作
追加のライブラリーを、生成して、穏やかなランダム化アプローチを使用してヒトＴｆＲに対する初期ヒットの親和性を改善し、ＤＮＡオリゴを生成して最初の４つのヒットの各々に基づく穏やかな変異誘発を導入した。ＴｆＲに結合する追加のクローンを、特定し、選択した。選択したクローンを、２つの一般的な配列グループに分類した。グループ１のクローン（すなわち、クローンＣＨ３Ｃ．１８、ＣＨ３Ｃ．２１、ＣＨ３Ｃ．２５、及びＣＨ３Ｃ．３４）は、位置３８４に半保存されたＬｅｕ、位置３８６にＬｅｕまたはＨｉｓ、位置３８７及び３８９にそれぞれ保存及び半保存されたＶａｌ、ならびに位置４１３、４１６、及び４２１にそれぞれ半保存されたＰ－Ｔ－Ｗモチーフを有した。グループ２のクローンは、位置３８４に保存されたＴｙｒ、位置３８６～３９０にモチーフＴＸＷＳＸ、ならびに位置４１３、４１６、及び４２１にそれぞれ保存されたモチーフＳ／Ｔ－Ｅ－Ｆを有した。クローンＣＨ３Ｃ．１８及びＣＨ３Ｃ．３５を、各配列グループを表すメンバーとして、追加の研究において使用した。
追加のライブラリーを、生成して、穏やかなランダム化アプローチを使用してヒトＴｆＲに対する初期ヒットの親和性を改善し、ＤＮＡオリゴを生成して最初の４つのヒットの各々に基づく穏やかな変異誘発を導入した。ＴｆＲに結合する追加のクローンを、特定し、選択した。選択したクローンを、２つの一般的な配列グループに分類した。グループ１のクローン（すなわち、クローンＣＨ３Ｃ．１８、ＣＨ３Ｃ．２１、ＣＨ３Ｃ．２５、及びＣＨ３Ｃ．３４）は、位置３８４に半保存されたＬｅｕ、位置３８６にＬｅｕまたはＨｉｓ、位置３８７及び３８９にそれぞれ保存及び半保存されたＶａｌ、ならびに位置４１３、４１６、及び４２１にそれぞれ半保存されたＰ－Ｔ－Ｗモチーフを有した。グループ２のクローンは、位置３８４に保存されたＴｙｒ、位置３８６～３９０にモチーフＴＸＷＳＸ、ならびに位置４１３、４１６、及び４２１にそれぞれ保存されたモチーフＳ／Ｔ－Ｅ－Ｆを有した。クローンＣＨ３Ｃ．１８及びＣＨ３Ｃ．３５を、各配列グループを表すメンバーとして、追加の研究において使用した。
【0488】
エピトープマッピング
操作したＦｃ領域が、ＴｆＲのアピカルドメインに結合するかどうかを決定するために、ＴｆＲアピカルドメインを、ファージの表面上に発現した。アピカルドメインを適切にフォールディング及び提示するために、ループのうちの１つはトランケートされなければならず、配列は環状に並べ替えられる必要があった。クローンＣＨ３Ｃ．１８及びＣＨ３Ｃ．３５をＥＬＩＳＡプレート上にコートし、ファージＥＬＩＳＡプロトコルが続いた。簡潔に述べると、１％のＰＢＳＡでの洗浄及びブロッキング後、提示しているファージの希釈液を、添加し、室温で１時間インキュベートした。続いて、プレートを洗浄し、抗Ｍ１３－ＨＲＰを添加し、追加の洗浄後、プレートを、ＴＭＢ基質で発色させ、２Ｎ Ｈ２ＳＯ４でクエンチした。クローンＣＨ３Ｃ．１８及びＣＨ３Ｃ．３５の両方が、このアッセイにおいてアピカルドメインに結合した。
操作したＦｃ領域が、ＴｆＲのアピカルドメインに結合するかどうかを決定するために、ＴｆＲアピカルドメインを、ファージの表面上に発現した。アピカルドメインを適切にフォールディング及び提示するために、ループのうちの１つはトランケートされなければならず、配列は環状に並べ替えられる必要があった。クローンＣＨ３Ｃ．１８及びＣＨ３Ｃ．３５をＥＬＩＳＡプレート上にコートし、ファージＥＬＩＳＡプロトコルが続いた。簡潔に述べると、１％のＰＢＳＡでの洗浄及びブロッキング後、提示しているファージの希釈液を、添加し、室温で１時間インキュベートした。続いて、プレートを洗浄し、抗Ｍ１３－ＨＲＰを添加し、追加の洗浄後、プレートを、ＴＭＢ基質で発色させ、２Ｎ Ｈ２ＳＯ４でクエンチした。クローンＣＨ３Ｃ．１８及びＣＨ３Ｃ．３５の両方が、このアッセイにおいてアピカルドメインに結合した。
【0489】
パラトープマッピング
Ｆｃドメインにおいてどの残基がＴｆＲ結合のために最も重要であるかを理解するために、各変異体が野生型へ復帰変異したＴｆＲ結合レジスタにおいて単一の位置を有した、一連の変異体クローンＣＨ３Ｃ．１８及びクローンＣＨ３Ｃ．３５ Ｆｃ領域を、作製した。生じたバリアントをＦａｂ－Ｆｃ融合体として組換えにより発現させ、ヒトまたはカニクイザルＴｆＲへの結合について試験した。クローンＣＨ３Ｃ．３５については、位置３８８及び４２１が結合のために重要であり、これらのいずれかの野生型への復帰変異は、ヒトＴｆＲへの結合を完全に除去した。
Ｆｃドメインにおいてどの残基がＴｆＲ結合のために最も重要であるかを理解するために、各変異体が野生型へ復帰変異したＴｆＲ結合レジスタにおいて単一の位置を有した、一連の変異体クローンＣＨ３Ｃ．１８及びクローンＣＨ３Ｃ．３５ Ｆｃ領域を、作製した。生じたバリアントをＦａｂ－Ｆｃ融合体として組換えにより発現させ、ヒトまたはカニクイザルＴｆＲへの結合について試験した。クローンＣＨ３Ｃ．３５については、位置３８８及び４２１が結合のために重要であり、これらのいずれかの野生型への復帰変異は、ヒトＴｆＲへの結合を完全に除去した。
【0490】
成熟クローンの結合特徴付け
結合ＥＬＩＳＡを、上記のようにプレート上でヒトまたはカニクイザルＴｆＲがコートされた、精製されたＦａｂ－Ｆｃ融合バリアントを用いて実施した。クローンＣＨ３Ｃ．１８成熟ライブラリー、クローンＣＨ３Ｃ．３．２－１、クローンＣＨ３Ｃ．３．２－５、及びクローンＣＨ３Ｃ．３．２－１９からのバリアントは、ヒト及びカニクイザルＴｆＲにおよそ等価のＥＣ５０値で結合したが、親クローンＣＨ３Ｃ．１８及びＣＨ３Ｃ．３５は、カニクイザルＴｆＲに対して１０倍超良好なヒトＴｆＲの結合を有した。
結合ＥＬＩＳＡを、上記のようにプレート上でヒトまたはカニクイザルＴｆＲがコートされた、精製されたＦａｂ－Ｆｃ融合バリアントを用いて実施した。クローンＣＨ３Ｃ．１８成熟ライブラリー、クローンＣＨ３Ｃ．３．２－１、クローンＣＨ３Ｃ．３．２－５、及びクローンＣＨ３Ｃ．３．２－１９からのバリアントは、ヒト及びカニクイザルＴｆＲにおよそ等価のＥＣ５０値で結合したが、親クローンＣＨ３Ｃ．１８及びＣＨ３Ｃ．３５は、カニクイザルＴｆＲに対して１０倍超良好なヒトＴｆＲの結合を有した。
【0491】
次に、改変されたＦｃポリペプチドがヒト細胞及びサル細胞に内部移行するかどうかを試験した。上記のプロトコルを使用して、ヒトＨＥＫ ２９３細胞及びアカゲザルＬＬＣ－ＭＫ２細胞における内部移行を、試験した。クローンＣＨ３Ｃ．３．２－５及びＣＨ３Ｃ．３．２－１９である、ヒト及びカニクイザルＴｆＲに同様に結合したバリアントは、クローンＣＨ３Ｃ．３５と比較すると、ＬＬＣ－ＭＫ２細胞における顕著に改善した内部移行を有した。
【0492】
クローンの追加の操作
さらなる親和性成熟クローンＣＨ３Ｃ．１８及びＣＨ３Ｃ．３５に対する追加の操作は、直接相互作用、第２殻（ｓｅｃｏｎｄ－ｓｈｅｌｌ）相互作用、または構造安定化を通じて結合を増強した位置に追加の変異を加えることに関わった。このことを、「ＮＮＫウォーク（ｗａｌｋ）」または「ＮＮＫパッチ」ライブラリーからの生成及び選択を介して達成した。ＮＮＫウォークライブラリーは、パラトープ近傍である残基のＮＮＫ変異を個々に作製することに関わった。ＦｃγＲＩ（ＰＤＢ番号：４Ｗ４Ｏ）に結合したＦｃの構造を見ることによって、最初の改変位置近傍の４４の残基を照合のための候補として特定した。具体的には、以下の残基を、ＮＮＫ変異誘発のために標的とした：Ｋ２４８、Ｒ２５５、Ｑ３４２、Ｒ３４４、Ｅ３４５、Ｑ３４７、Ｔ３５９、Ｋ３６０、Ｎ３６１、Ｑ３６２、Ｓ３６４、Ｋ３７０、Ｅ３８０、Ｅ３８２、Ｓ３８３、Ｇ３８５、Ｙ３９１、Ｋ３９２、Ｔ３９３、Ｄ３９９、Ｓ４００、Ｄ４０１、Ｓ４０３、Ｋ４０９、Ｌ４１０、Ｔ４１１、Ｖ４１２、Ｋ４１４、Ｓ４１５、Ｑ４１８、Ｑ４１９、Ｇ４２０、Ｖ４２２、Ｆ４２３、Ｓ４２４、Ｓ４２６、Ｑ４３８、Ｓ４４０、Ｓ４４２、Ｌ４４３、Ｓ４４４、Ｐ４４５８、Ｇ４４６及びＫ４４７。４４の単一点ＮＮＫライブラリーを、Ｋｕｎｋｅｌ変異誘発を使用して生成し、産物を、プールし、他の酵母ライブラリーについて上記のように、エレクトロポレーションを介して酵母に導入した。
さらなる親和性成熟クローンＣＨ３Ｃ．１８及びＣＨ３Ｃ．３５に対する追加の操作は、直接相互作用、第２殻（ｓｅｃｏｎｄ－ｓｈｅｌｌ）相互作用、または構造安定化を通じて結合を増強した位置に追加の変異を加えることに関わった。このことを、「ＮＮＫウォーク（ｗａｌｋ）」または「ＮＮＫパッチ」ライブラリーからの生成及び選択を介して達成した。ＮＮＫウォークライブラリーは、パラトープ近傍である残基のＮＮＫ変異を個々に作製することに関わった。ＦｃγＲＩ（ＰＤＢ番号：４Ｗ４Ｏ）に結合したＦｃの構造を見ることによって、最初の改変位置近傍の４４の残基を照合のための候補として特定した。具体的には、以下の残基を、ＮＮＫ変異誘発のために標的とした：Ｋ２４８、Ｒ２５５、Ｑ３４２、Ｒ３４４、Ｅ３４５、Ｑ３４７、Ｔ３５９、Ｋ３６０、Ｎ３６１、Ｑ３６２、Ｓ３６４、Ｋ３７０、Ｅ３８０、Ｅ３８２、Ｓ３８３、Ｇ３８５、Ｙ３９１、Ｋ３９２、Ｔ３９３、Ｄ３９９、Ｓ４００、Ｄ４０１、Ｓ４０３、Ｋ４０９、Ｌ４１０、Ｔ４１１、Ｖ４１２、Ｋ４１４、Ｓ４１５、Ｑ４１８、Ｑ４１９、Ｇ４２０、Ｖ４２２、Ｆ４２３、Ｓ４２４、Ｓ４２６、Ｑ４３８、Ｓ４４０、Ｓ４４２、Ｌ４４３、Ｓ４４４、Ｐ４４５８、Ｇ４４６及びＫ４４７。４４の単一点ＮＮＫライブラリーを、Ｋｕｎｋｅｌ変異誘発を使用して生成し、産物を、プールし、他の酵母ライブラリーについて上記のように、エレクトロポレーションを介して酵母に導入した。
【0493】
これらのミニライブラリー（その各々が変異した位置を１つ有しており、２０のバリアントを生じる）の組み合わせは、高親和性結合をもたらす任意の位置に対する酵母表面提示を使用して選択された小ライブラリーを生成した。選択を、ＴｆＲアピカルドメインタンパク質を使用して上記のように実行した。３ラウンドの選別後、濃縮された酵母ライブラリーからのクローンを配列決定し、ある特定の点変異が顕著にアピカルドメインタンパク質への結合を改善する、いくつかの「ホットスポット」位置を特定した。クローンＣＨ３Ｃ．３５については、これらの変異は、Ｅ３８０（Ｔｒｐ、Ｔｙｒ、Ｌｅｕ、またはＧｌｎへ変異した）及びＳ４１５（Ｇｌｕへ変異した）を含んだ。クローンＣＨ３Ｃ．３５単一及び組み合わせ変異体の配列は、配列番号１７７及び１８５～１９５に定められる。クローンＣＨ３Ｃ．１８については、これらの変異は、Ｅ３８０（Ｔｒｐ、Ｔｙｒ、またはＬｅｕへ変異した）及びＫ３９２（Ｇｌｎ、Ｐｈｅ、またはＨｉｓへ変異した）を含んだ。クローンＣＨ３Ｃ．１８単一変異体の配列は、配列番号１８１～１８６に定められる。
【0494】
クローンＣＨ３Ｃ．３５親和性を改善するための追加の成熟ライブラリー
ＮＮＫウォークライブラリーからの変異の組み合わせを特定するための追加のライブラリーを、これらの周辺にいくつかの追加の位置を加えながら、以前の酵母ライブラリーについて記載されるように生成した。このライブラリーでは、ＹｘＴＥＷＳＳ（配列番号１９６）及びＴｘｘＥｘｘｘｘＦ（配列番号１９７）モチーフを定常に保ち、Ｅ３８０、Ｋ３９２、Ｋ４１４、Ｓ４１５、Ｓ４２４、及びＳ４２６の６つの位置を完全にランダム化した。位置Ｅ３８０及びＳ４１５を、それらがＮＮＫウォークライブラリーにおける「ホットスポット」であるため、含めた。位置Ｋ３９２、Ｓ４２４、及びＳ４２６を、それらが結合領域を位置づけ得るコアの一部を構成するため、含めたが、一方で、Ｋ４１４を、４１５位に隣接していることにより選択した。
ＮＮＫウォークライブラリーからの変異の組み合わせを特定するための追加のライブラリーを、これらの周辺にいくつかの追加の位置を加えながら、以前の酵母ライブラリーについて記載されるように生成した。このライブラリーでは、ＹｘＴＥＷＳＳ（配列番号１９６）及びＴｘｘＥｘｘｘｘＦ（配列番号１９７）モチーフを定常に保ち、Ｅ３８０、Ｋ３９２、Ｋ４１４、Ｓ４１５、Ｓ４２４、及びＳ４２６の６つの位置を完全にランダム化した。位置Ｅ３８０及びＳ４１５を、それらがＮＮＫウォークライブラリーにおける「ホットスポット」であるため、含めた。位置Ｋ３９２、Ｓ４２４、及びＳ４２６を、それらが結合領域を位置づけ得るコアの一部を構成するため、含めたが、一方で、Ｋ４１４を、４１５位に隣接していることにより選択した。
【0495】
このライブラリーを、以前に記載されたように、カニクイザルＴｆＲアピカルドメインのみを用いて選別した。濃縮したプールを５ラウンド後に配列決定し、特定されたユニークなクローンの改変された領域の配列は配列番号１９８～２１５に定められる。
【0496】
次のライブラリーを、主要な結合パラトープにおける許容可能な多様性をさらに探索するために設計した。２つのホットスポット（３８０及び４１５）に加え最初の位置（３８４、３８６、３８７、３８８、３８９、３９０、４１３、４１６、及び４２１）の各々を、ＮＮＫコドンで個別にランダム化して、酵母上で一連の単一位置飽和変異誘発ライブラリーを生成した。加えて、各位置を個別に野生型残基へ復帰させ、これらの個別のクローンを酵母上に提示した。位置３８０、３８９、３９０、及び４１５は、野生型残基への復帰変異時にＴｆＲへの実質的な結合を保持した唯一の位置であることが認められた（いくらかは残存するが大幅に減衰した結合を、４１３の野生型への復帰変異について観察した）。
【0497】
単一位置ＮＮＫライブラリーを、ヒトＴｆＲアピカルドメインに対して３ラウンドで選別して、バインダーの上位約５％を回収し、次いで、少なくとも１６のクローンを、各ライブラリーから配列決定した。結果は、各位置でのアミノ酸が、クローンＣＨ３Ｃ．３５の文脈においてヒトＴｆＲへの結合を顕著に低減することなく許容され得るものを示す。要約は、以下の通りである：
位置３８０：Ｔｒｐ、Ｌｅｕ、またはＧｌｕ；
位置３８４：ＴｙｒまたはＰｈｅ；
位置３８６：Ｔｈｒのみ；
位置３８７：Ｇｌｕのみ；
位置３８８：Ｔｒｐのみ；
位置３８９：Ｓｅｒ、Ａｌａ、またはＶａｌ（野生型Ａｓｎ残基はいくらかの結合を保持するように思われるが、ライブラリー選別後に出現しなかった）；
位置３９０：ＳｅｒまたはＡｓｎ；
位置４１３：ＴｈｒまたはＳｅｒ；
位置４１５：ＧｌｕまたはＳｅｒ；
位置４１６：Ｇｌｕのみ；及び
位置４２１：Ｐｈｅのみ。
位置３８０：Ｔｒｐ、Ｌｅｕ、またはＧｌｕ；
位置３８４：ＴｙｒまたはＰｈｅ；
位置３８６：Ｔｈｒのみ；
位置３８７：Ｇｌｕのみ；
位置３８８：Ｔｒｐのみ；
位置３８９：Ｓｅｒ、Ａｌａ、またはＶａｌ（野生型Ａｓｎ残基はいくらかの結合を保持するように思われるが、ライブラリー選別後に出現しなかった）；
位置３９０：ＳｅｒまたはＡｓｎ；
位置４１３：ＴｈｒまたはＳｅｒ；
位置４１５：ＧｌｕまたはＳｅｒ；
位置４１６：Ｇｌｕのみ；及び
位置４２１：Ｐｈｅのみ。
【0498】
上の残基は、クローンＣＨ３Ｃ．３５中に単一の変化としてまたは組み合わせて置換される際に、ＴｆＲアピカルドメインへの結合を保持するパラトープ多様性を表す。これらの位置に変異を有するクローンは表６に示すものを含み、これらのクローンのＣＨ３ドメインの配列が、配列番号１７７～１８０、１９２～１９５、２１４及び２１６～２４９に定められる。
【0499】
実施例１７．方法
ファージ提示ライブラリーの生成
野生型ヒトＦｃ配列のためのＤＮＡ鋳型コードを、合成し、ファージミドベクターに組み込んだ。ファージミドベクターは、ｏｍｐＡまたはｐｅｌＢリーダー配列、ｃ－Ｍｙｃ及び６ｘＨｉｓエピトープタグに融合したＦｃインサート、ならびにその後Ｍ１３コートタンパク質ｐＩＩＩが続くアンバー終止コドンを含んだ。
ファージ提示ライブラリーの生成
野生型ヒトＦｃ配列のためのＤＮＡ鋳型コードを、合成し、ファージミドベクターに組み込んだ。ファージミドベクターは、ｏｍｐＡまたはｐｅｌＢリーダー配列、ｃ－Ｍｙｃ及び６ｘＨｉｓエピトープタグに融合したＦｃインサート、ならびにその後Ｍ１３コートタンパク質ｐＩＩＩが続くアンバー終止コドンを含んだ。
【0500】
改変のための所望の位置に「ＮＮＫ」トリコドンを含むプライマーを生成し、ここで、Ｎは任意のＤＮＡ塩基（すなわち、Ａ、Ｃ、Ｇ、またはＴ）であり、ＫはＧまたはＴのいずれかである。代替的には、「穏やかな」ランダム化のためのプライマーを使用し、ここで、７０％の野生型塩基及び他の３つの塩基の各々の１０％に対応する塩基の混合物を、各ランダム化位置に対して使用した。ライブラリーを、ランダム化の領域に対応するＦｃ領域の断片のＰＣＲ増幅を実行することによって生成し、次いで、ＳｆｉＩ制限部位を含むエンドプライマーを使用してアセンブルし、次いでＳｆｉＩで消化し、ファージミドベクターにライゲートした。代替的には、プライマーを使用して、Ｋｕｎｋｅｌ変異誘発を実施した。ライゲートした産物またはＫｕｎｋｅｌ産物を、株ＴＧ１のエレクトロコンピテントなＥ．ｃｏｌｉ細胞（Ｌｕｃｉｇｅｎ（登録商標）から取得）に形質転換した。Ｅ．ｃｏｌｉ細胞を、回復後にＭ１３Ｋ０７ヘルパーファージに感染させ、一晩成長させ、その後、ライブラリーファージを、５％のＰＥＧ／ＮａＣｌで沈降させ、ＰＢＳ中１５％のグリセロールに再懸濁させ、使用まで凍結した。典型的なライブラリーサイズは、約１０９～約１０１１形質転換細胞の範囲となった。Ｆｃ二量体を、ｐＩＩＩ融合したＦｃとｐＩＩＩに付着しない可溶性Ｆｃ（後者は、ｐＩＩＩ前のアンバー終止コドンにより生成されている）との間で対合させることを介してファージ上に提示した。
【0501】
酵母提示ライブラリーの生成
野生型ヒトＦｃ配列のためのＤＮＡ鋳型コードを、合成し、酵母提示ベクターに組み込んだ。ＣＨ２及びＣＨ３ライブラリーについては、Ｆｃポリペプチドを、Ａｇａ２ｐ細胞壁タンパク質上に提示した。両方のベクターは、Ｋｅｘ２切断配列を有するプレプロリーダーペプチド、及びＦｃの末端に融合したｃ－Ｍｙｃエピトープタグを含んだ。
野生型ヒトＦｃ配列のためのＤＮＡ鋳型コードを、合成し、酵母提示ベクターに組み込んだ。ＣＨ２及びＣＨ３ライブラリーについては、Ｆｃポリペプチドを、Ａｇａ２ｐ細胞壁タンパク質上に提示した。両方のベクターは、Ｋｅｘ２切断配列を有するプレプロリーダーペプチド、及びＦｃの末端に融合したｃ－Ｍｙｃエピトープタグを含んだ。
【0502】
酵母提示ライブラリーを、断片の増幅をベクターに対して相同な末端を含むプライマーを用いて実施したこと以外は、ファージライブラリーについて記載されるものと類似した方法を使用してアセンブルした。新たに調製されたたエレクトロコンピテントな酵母（すなわち、株ＥＢＹ１００）を、線状化ベクター及びアセンブルされたライブラリーインサートでエレクトロポレーションした。エレクトロポレーション方法は、当業者に既知であろう。選択的ＳＤ－ＣＡＡ培地における回復後、酵母を、コンフルエンスまで成長させ、２回分割し、次いで、ＳＧ－ＣＡＡ培地に移すことによってタンパク質発現のために誘導した。典型的なライブラリーサイズは、約１０７～約１０９形質転換細胞の範囲となった。Ｆｃ二量体を、隣接して提示されたＦｃ単量体を対合させることによって形成した。
【0503】
ファージ選択のための一般的方法
ファージ方法を、Ｐｈａｇｅ Ｄｉｓｐｌａｙ： Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ（Ｂａｒｂａｓ，２００１）から適用した。追加のプロトコルの詳細は、この参考文献から取得され得る。
ファージ方法を、Ｐｈａｇｅ Ｄｉｓｐｌａｙ： Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ（Ｂａｒｂａｓ，２００１）から適用した。追加のプロトコルの詳細は、この参考文献から取得され得る。
【0504】
プレート選別方法
ヒトＴｆＲ標的を、４℃で一晩ＭａｘｉＳｏｒｐ（登録商標）マイクロタイタープレート（典型的には、１～１０μｇ／ｍＬのＰＢＳ中で２００μＬ）上にコートした。すべての結合を、別段指定されない限り室温で行った。ファージライブラリーを、各ウェルに添加し、結合のために一晩インキュベートした。マイクロタイターウェルを、０．０５％のＴｗｅｅｎ（登録商標）２０（ＰＢＳＴ）を含有するＰＢＳで十分に洗浄し、結合したファージを、酸（典型的には、５００ｍＭのＫＣｌまたは１００ｍＭのグリシンを有する５０ｍＭのＨＣｌ、ｐＨ２．７）でウェルを３０分間インキュベートすることによって溶出させた。溶出したファージを、１ＭのＴｒｉｓ（ｐＨ８）で中和し、ＴＧ１細胞及びＭ１３／ＫＯ７ヘルパーファージを使用して増幅し、５０μｇ／ｍＬのカルベニシリン（ｃａｒｂｅｎａｃｉｌｌｉｎ）及び５０ｕｇ／ｍＬのカナマイシンを含有する２ＹＴ培地において３７℃で一晩成長させた。標的含有ウェルから溶出したファージの力価を、非標的含有ウェルから回復させたファージの力価と比較して、濃縮を評価した。選択のストリンジェンシーを、続いて結合中のインキュベーション時間を減らし、洗浄時間及び洗浄回数を増やすことによって増加させた。
ヒトＴｆＲ標的を、４℃で一晩ＭａｘｉＳｏｒｐ（登録商標）マイクロタイタープレート（典型的には、１～１０μｇ／ｍＬのＰＢＳ中で２００μＬ）上にコートした。すべての結合を、別段指定されない限り室温で行った。ファージライブラリーを、各ウェルに添加し、結合のために一晩インキュベートした。マイクロタイターウェルを、０．０５％のＴｗｅｅｎ（登録商標）２０（ＰＢＳＴ）を含有するＰＢＳで十分に洗浄し、結合したファージを、酸（典型的には、５００ｍＭのＫＣｌまたは１００ｍＭのグリシンを有する５０ｍＭのＨＣｌ、ｐＨ２．７）でウェルを３０分間インキュベートすることによって溶出させた。溶出したファージを、１ＭのＴｒｉｓ（ｐＨ８）で中和し、ＴＧ１細胞及びＭ１３／ＫＯ７ヘルパーファージを使用して増幅し、５０μｇ／ｍＬのカルベニシリン（ｃａｒｂｅｎａｃｉｌｌｉｎ）及び５０ｕｇ／ｍＬのカナマイシンを含有する２ＹＴ培地において３７℃で一晩成長させた。標的含有ウェルから溶出したファージの力価を、非標的含有ウェルから回復させたファージの力価と比較して、濃縮を評価した。選択のストリンジェンシーを、続いて結合中のインキュベーション時間を減らし、洗浄時間及び洗浄回数を増やすことによって増加させた。
【0505】
ビーズ選別方法
抗原を、ＮＨＳ－ＰＥＧ４－ビオチン（Ｐｉｅｒｃｅ（商標）から取得）を使用して、遊離アミンを通じてビオチン化した。ビオチン化反応については、３～５倍モル過剰のビオチン試薬を、ＰＢＳ中で使用した。反応を、Ｔｒｉｓでクエンチし、その後、ＰＢＳ中での十分な透析が続いた。ビオチン化抗原を、ストレプトアビジンコートした磁気ビーズ（すなわち、Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒから取得されたＭ２８０－ストレプトアビジンビーズ）上に固定化した。ファージ提示ライブラリーを、室温で１時間、抗原コートしたビーズと共にインキュベートした。次いで、未結合のファージを除去し、ビーズをＰＢＳＴで洗浄した。結合したファージを、５００ｍＭのＫＣｌ（または０．１Ｍのグリシン、ｐＨ２．７）を含有する５０ｍＭのＨＣｌと共に３０分間インキュベートすることによって溶出させ、次いで、プレート選別について上記のように中和し増殖させた。
抗原を、ＮＨＳ－ＰＥＧ４－ビオチン（Ｐｉｅｒｃｅ（商標）から取得）を使用して、遊離アミンを通じてビオチン化した。ビオチン化反応については、３～５倍モル過剰のビオチン試薬を、ＰＢＳ中で使用した。反応を、Ｔｒｉｓでクエンチし、その後、ＰＢＳ中での十分な透析が続いた。ビオチン化抗原を、ストレプトアビジンコートした磁気ビーズ（すなわち、Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒから取得されたＭ２８０－ストレプトアビジンビーズ）上に固定化した。ファージ提示ライブラリーを、室温で１時間、抗原コートしたビーズと共にインキュベートした。次いで、未結合のファージを除去し、ビーズをＰＢＳＴで洗浄した。結合したファージを、５００ｍＭのＫＣｌ（または０．１Ｍのグリシン、ｐＨ２．７）を含有する５０ｍＭのＨＣｌと共に３０分間インキュベートすることによって溶出させ、次いで、プレート選別について上記のように中和し増殖させた。
【0506】
３～５ラウンドのパニング後、単一クローンを、Ｆｃをファージ上で発現させるか、またはＥ．ｃｏｌｉペリプラズム中で可溶的に発現させるかのいずれかによってスクリーニングした。かかる発現方法は、当業者に既知であろう。個別のファージ上清またはペリプラズム抽出物を、抗原または陰性対照がコートされた、ブロッキングされたＥＬＩＳＡプレートに曝露し、続いて、ペリプラズム抽出物に対するＨＲＰコンジュゲートヤギ抗Ｆｃ（Ｊａｃｋｓｏｎ Ｉｍｍｕｎｏｒｅｓｅａｒｃｈから取得）またはファージに対する抗Ｍ１３（ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）を使用して検出し、次いで、ＴＭＢ試薬（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒから取得）で発色させた。バックグラウンドのおよそ５倍超にわたるＯＤ４５０値を有するウェルを、陽性クローンと見なし、配列決定し、その後、いくつかのクローンを、可溶性Ｆｃ断片として、またはＦａｂ断片へ融合するかのいずれかで発現させた。
【0507】
酵母選択の一般的方法
ビーズ選別（磁気補助細胞選別（ＭＡＣＳ））方法
ＭＡＣＳ及びＦＡＣＳ選択を、Ａｃｋｅｒｍａｎ，ｅｔ ａｌ．２００９ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．Ｐｒｏｇ．２５（３），７７４に記載されるものと同様に実行した。ストレプトアビジン磁気ビーズ（例えば、Ｔｈｅｒｍｏ ＦｉｓｈｅｒからのＭ－２８０ストレプトアビジンビーズ）を、ビオチン化抗原で標識し、酵母（典型的には、５～１０倍のライブラリー多様性）と共にインキュベートした。未結合の酵母を除去し、ビーズを洗浄し、結合した酵母を、選択的培地において成長させ、選択の後続のラウンドのために誘導した。
ビーズ選別（磁気補助細胞選別（ＭＡＣＳ））方法
ＭＡＣＳ及びＦＡＣＳ選択を、Ａｃｋｅｒｍａｎ，ｅｔ ａｌ．２００９ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．Ｐｒｏｇ．２５（３），７７４に記載されるものと同様に実行した。ストレプトアビジン磁気ビーズ（例えば、Ｔｈｅｒｍｏ ＦｉｓｈｅｒからのＭ－２８０ストレプトアビジンビーズ）を、ビオチン化抗原で標識し、酵母（典型的には、５～１０倍のライブラリー多様性）と共にインキュベートした。未結合の酵母を除去し、ビーズを洗浄し、結合した酵母を、選択的培地において成長させ、選択の後続のラウンドのために誘導した。
【0508】
蛍光活性化細胞選別（ＦＡＣＳ）方法
酵母を、抗ｃ－Ｍｙｃ抗体で標識して、発現及びビオチン化抗原を監視した（濃度は選別ラウンドに応じて変化した）。いくつかの実験では、抗原を、相互作用のアビディティを増強するため、ストレプトアビジン－Ａｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ（登録商標）６４７と予め混合した。他の実験では、ビオチン化抗原を、ストレプトアビジン－Ａｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ（登録商標）６４７を用いて結合及び洗浄後に検出した。結合を有する一重項の酵母を、ＦＡＣＳ Ａｒｉａ ＩＩＩ細胞選別機を使用して選別した。選別した酵母を選択的培地において成長させ、次いで、後続の選択ラウンドのために誘導した。
酵母を、抗ｃ－Ｍｙｃ抗体で標識して、発現及びビオチン化抗原を監視した（濃度は選別ラウンドに応じて変化した）。いくつかの実験では、抗原を、相互作用のアビディティを増強するため、ストレプトアビジン－Ａｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ（登録商標）６４７と予め混合した。他の実験では、ビオチン化抗原を、ストレプトアビジン－Ａｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ（登録商標）６４７を用いて結合及び洗浄後に検出した。結合を有する一重項の酵母を、ＦＡＣＳ Ａｒｉａ ＩＩＩ細胞選別機を使用して選別した。選別した酵母を選択的培地において成長させ、次いで、後続の選択ラウンドのために誘導した。
【0509】
濃縮した酵母集団が達成された後、酵母をＳＤ－ＣＡＡ寒天プレート上にプレーティングし、単一コロニーを、成長させ、発現のために誘導し、次いで、上記のように標識して、標的に結合するそれらの傾向を決定した。続いて、陽性の単一クローンを、結合抗原について配列決定し、その後、いくつかのクローンを、可溶性Ｆｃ断片として、またはＦａｂ断片へ融合するかのいずれかで発現させた。
【0510】
スクリーニングのための一般的方法
ＥＬＩＳＡによるスクリーニング
クローンを、パニング出力から選択し、９６ウェルディープウェルプレートの個別のウェルにおいて成長させた。クローンを、自己誘導培地（ＥＭＤ Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅから取得）を使用してペリプラズム発現のために誘導するか、またはファージ上の個別のＦｃバリアントのファージ提示のためにヘルパーファージに感染させるかのいずれかとした。培養物を、一晩成長させ、遠沈してＥ．ｃｏｌｉをペレット化した。ファージＥＬＩＳＡについては、ファージ含有上清を、直接使用した。ペリプラズム発現については、ペレットを２０％のスクロースに再懸濁させ、その後、水との４：１での希釈、及び４℃で１時間の振とうが続いた。プレートを遠沈して固体をペレット化し、上清をＥＬＩＳＡにおいて使用した。
ＥＬＩＳＡによるスクリーニング
クローンを、パニング出力から選択し、９６ウェルディープウェルプレートの個別のウェルにおいて成長させた。クローンを、自己誘導培地（ＥＭＤ Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅから取得）を使用してペリプラズム発現のために誘導するか、またはファージ上の個別のＦｃバリアントのファージ提示のためにヘルパーファージに感染させるかのいずれかとした。培養物を、一晩成長させ、遠沈してＥ．ｃｏｌｉをペレット化した。ファージＥＬＩＳＡについては、ファージ含有上清を、直接使用した。ペリプラズム発現については、ペレットを２０％のスクロースに再懸濁させ、その後、水との４：１での希釈、及び４℃で１時間の振とうが続いた。プレートを遠沈して固体をペレット化し、上清をＥＬＩＳＡにおいて使用した。
【0511】
ＥＬＩＳＡプレートを、典型的には０．５ｍｇ／ｍＬで一晩、抗原でコートし、次いで、ファージまたはペリプラズム抽出物の添加前に１％のＢＳＡでブロッキングした。１時間のインキュベーション、及び未結合タンパク質を洗い流した後、ＨＲＰコンジュゲート二次抗体を添加し（すなわち、それぞれ、可溶性Ｆｃまたはファージ提示Ｆｃに対する抗Ｆｃまたは抗Ｍ１３）、３０分間インキュベートした。プレートを再度洗浄し、次いで、ＴＭＢ試薬で発色させ、２Ｎ硫酸でクエンチした。４５０ｎｍでの吸光度を、プレートリーダー（ＢｉｏＴｅｋ（登録商標））を使用して定量化し、結合曲線を、必要に応じてＰｒｉｓｍソフトウェアを使用してプロットした。試験されたクローンについての吸光度シグナルを、陰性対照（ファージまたはＦｃを欠く副形質抽出物）と比較した。いくつかのアッセイでは、可溶性トランスフェリンまたは他の競合剤を、典型的には顕著なモル過剰（１０倍超の過剰）で、結合ステップ中に添加した。
【0512】
フローサイトメトリーによるスクリーニング
Ｆｃバリアントポリペプチド（ファージ上、ペリプラズム抽出物中、または可溶的にＦａｂ断片への融合体としてのいずれかで発現した）を、９６ウェルＶ底プレートにおいて細胞に添加し（ＰＢＳ＋１％ＢＳＡ（ＰＢＳＡ）中にウェルあたり約１００，０００細胞）、４℃で１時間インキュベートした。続いて、プレートを遠沈し、培地を除去し、次いで、細胞をＰＢＳＡで１回洗浄した。細胞を、二次抗体（典型的には、ヤギ抗ヒトＩｇＧ－Ａｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ（登録商標）６４７（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒから取得））を含有するＰＢＳＡに再懸濁させた。３０分後、プレートを遠沈し、培地を除去し、細胞をＰＢＳＡで１～２回洗浄し、次いで、プレートをフローサイトメーター（すなわち、ＦＡＣＳＣａｎｔｏ（商標）ＩＩフローサイトメーター）上で読み取った。中央蛍光値を、ＦｌｏｗＪｏソフトウェアを使用して各条件について算出し、結合曲線を、Ｐｒｉｓｍソフトウェアを用いてプロットした。
Ｆｃバリアントポリペプチド（ファージ上、ペリプラズム抽出物中、または可溶的にＦａｂ断片への融合体としてのいずれかで発現した）を、９６ウェルＶ底プレートにおいて細胞に添加し（ＰＢＳ＋１％ＢＳＡ（ＰＢＳＡ）中にウェルあたり約１００，０００細胞）、４℃で１時間インキュベートした。続いて、プレートを遠沈し、培地を除去し、次いで、細胞をＰＢＳＡで１回洗浄した。細胞を、二次抗体（典型的には、ヤギ抗ヒトＩｇＧ－Ａｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ（登録商標）６４７（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒから取得））を含有するＰＢＳＡに再懸濁させた。３０分後、プレートを遠沈し、培地を除去し、細胞をＰＢＳＡで１～２回洗浄し、次いで、プレートをフローサイトメーター（すなわち、ＦＡＣＳＣａｎｔｏ（商標）ＩＩフローサイトメーター）上で読み取った。中央蛍光値を、ＦｌｏｗＪｏソフトウェアを使用して各条件について算出し、結合曲線を、Ｐｒｉｓｍソフトウェアを用いてプロットした。
【0513】
実施例１８．ＣＨ３Ｃ．１８バリアントの構築
この実施例は、ＣＨ３Ｃ．１８バリアントのライブラリーの構築を記載する。
この実施例は、ＣＨ３Ｃ．１８バリアントのライブラリーの構築を記載する。
【0514】
単一クローンを単離し、０．２％のグルコースが補充されたＳＧ－ＣＡＡ培地において一晩成長させて、ＣＨ３Ｃ．１８バリアントの表面発現を誘導した。各クローンについては、２００万の細胞を、ｐＨ７．４でのＰＢＳ＋０．５％のＢＳＡにおいて３回洗浄した。細胞を、ビオチン化標的、２５０ｎＭのヒトＴｆＲ、２５０ｎＭのカニクイザルＴｆＲ、または２５０ｎＭの無関係なビオチン化タンパク質を用いて４℃で１時間振とうすることで染色し、次いで、同じ緩衝液で２回洗浄した。細胞を、ヌエトラビジン－Ａｌｅｘａｆｌｕｏｒ６４７（ＡＦ６４７）を用いて４℃で３０分間染色し、次いで、再度２回洗浄した。発現を、抗ｃ－ｍｙｃ抗体を抗ニワトリ－Ａｌｅｘｆｌｕｏｒ４８８（ＡＦ４８８）二次抗体と共に使用して測定した。細胞を再懸濁させ、ＡＦ６４７及びＡＦ４８８の中央蛍光強度（ＭＦＩ）をＢＤ ＦＡＣＳ ＣａｎｔｏＩＩ上で測定した。ＭＦＩを、各集団に対するＴｆＲ結合集団について算出し、ヒトＴｆＲ、カニクイザルＴｆＲ、または対照結合を用いてプロットした。
【0515】
表９は、ＣＨ３Ｃ．１８バリアントのライブラリーを示す。各行は各位置で示されたアミノ酸置換を含むバリアントを表し、残りの位置でのアミノ酸はＣＨ３Ｃ．１８におけるものと同じである。表９に示される位置は、ＥＵ番号付けスキームに従って番号付けされる。
【0516】
（表９）ＣＨ３Ｃ．１８バリアント
【0517】
本明細書に記載される実施例及び実施形態は例示目的のためのみであり、それらを考慮した様々な修正または変更は、当業者に提案されることになり、本出願の趣旨及び範囲ならびに添付の請求項の範囲内に含まれるべきであることが、理解される。本明細書に引用される配列アクセッション番号の配列は、参照により本明細書に組み込まれる。
【0518】
別段定義されない限り、本明細書で使用されるすべての技術用語及び科学用語は、本開示が属する技術分野の当業者によって一般的に理解されるものと同じ意味を有する。
【0519】
本明細書に例示的に記載される開示は、本明細書に具体的に開示されない任意の要素（複数可）、限定（複数可）の不在下で、好適に実践され得る。したがって、例えば、「ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ（含む）」、「ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ（含む）」、「ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ（含む）」などの用語は、拡張的にかつ限定なく読まれるべきである。追加的に、本明細書で用いられる用語及び表現は、限定のものでなく説明のための用語として使用されてきており、示され記載される特徴またはそれらの部分のいかなる等価物を排除することに関するかかる用語及び表現の使用における意図は存在しないが、様々な修正は特許請求される開示の範囲内で可能であることが、認識される。
【0520】
表（例えば、表６）に記載される各クローンに対するアミノ酸置換は、不一致の場合、配列表に定められる配列に見いだされるアミノ酸にわたって、そのクローンのレジスタ位置でアミノ酸置換を指示する。
【0521】
本明細書で言及されるすべての刊行物、特許出願、特許、及び他の参考文献は、各々が個別に参照により組み込まれるように、それらの全体が参照により明示的に組み込まれる。矛盾する場合には、定義を含む本明細書が優先することになる。
【0522】
（表５）ＣＨ３Ｃレジスタ位置及び変異
【0523】
（表６）追加のＣＨ３Ｃレジスタ位置及び変異
【0524】
非公式の配列表
【0525】
配列情報
SEQUENCE LISTING
<110> DENALI THERAPEUTICS INC.
<120> ANTI-HER2 POLYPEPTIDES AND METHODS OF USE THEREOF
<150> US 62/721,505
<151> 2018-08-22
<160> 314
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 450
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 1
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Asn Ile Lys Asp Thr
20 25 30
Tyr Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
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Ala Arg Ile Tyr Pro Thr Asn Gly Tyr Thr Arg Tyr Ala Asp Ser Val
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Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val
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225 230 235 240
Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile
245 250 255
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260 265 270
Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His
275 280 285
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Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys
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Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu
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340 345 350
Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 2
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Tyr Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 23
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Glu Ala Leu His Ser His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro
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Gly Lys
450
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<211> 450
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 24
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450
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<211> 450
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 25
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<211> 450
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 26
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 27
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
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Gly Lys
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<211> 450
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 28
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
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Glu Ala Leu His Ser His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro
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450
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<211> 449
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 29
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Lys
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<211> 449
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 30
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
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Lys
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<211> 449
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 31
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Ser Phe Gly Thr Glu Trp Ser Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asp Val Asn Thr Ala
20 25 30
Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ser Ala Ser Phe Leu Tyr Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Arg Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln His Tyr Thr Thr Pro Pro
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala
100 105 110
Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly
115 120 125
Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala
130 135 140
Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln
145 150 155 160
Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser
165 170 175
Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr
180 185 190
Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser
195 200 205
Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210
<210> 58
<211> 214
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 58
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln Asp Val Ser Ile Gly
20 25 30
Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ser Ala Ser Tyr Arg Tyr Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Tyr Ile Tyr Pro Tyr
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala
100 105 110
Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly
115 120 125
Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala
130 135 140
Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln
145 150 155 160
Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser
165 170 175
Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr
180 185 190
Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser
195 200 205
Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210
<210> 59
<211> 120
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 59
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Asn Ile Lys Asp Thr
20 25 30
Tyr Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Arg Ile Tyr Pro Thr Asn Gly Tyr Thr Arg Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Ala Asp Thr Ser Lys Asn Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ser Arg Trp Gly Gly Asp Gly Phe Tyr Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 60
<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 60
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asp Val Asn Thr Ala
20 25 30
Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ser Ala Ser Phe Leu Tyr Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Arg Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln His Tyr Thr Thr Pro Pro
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 61
<211> 119
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 61
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Thr Asp Tyr
20 25 30
Thr Met Asp Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Asp Val Asn Pro Asn Ser Gly Gly Ser Ile Tyr Asn Gln Arg Phe
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Leu Ser Val Asp Arg Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Asn Leu Gly Pro Ser Phe Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 62
<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 62
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln Asp Val Ser Ile Gly
20 25 30
Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ser Ala Ser Tyr Arg Tyr Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Tyr Ile Tyr Pro Tyr
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 63
<211> 217
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<220>
<221> MOD_RES
<222> (4)..(5)
<223> Leu or Ala
<220>
<221> MOD_RES
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<220>
<221> MOD_RES
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<223> Ser or Val
<220>
<221> MOD_RES
<222> (183)..(183)
<223> Ser or Thr
<220>
<221> MOD_RES
<222> (198)..(198)
<223> Met or Leu
<220>
<221> MOD_RES
<222> (204)..(204)
<223> Asn or Ser
<400> 63
Ala Pro Glu Xaa Xaa Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys
1 5 10 15
Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val
20 25 30
Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr
35 40 45
Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu
50 55 60
Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His
65 70 75 80
Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys
85 90 95
Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln
100 105 110
Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu
115 120 125
Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Trp Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro
130 135 140
Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Xaa Gly Thr Glu Trp Xaa Asn
145 150 155 160
Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu
165 170 175
Tyr Ser Lys Leu Thr Val Xaa Lys Glu Glu Trp Gln Gln Gly Phe Val
180 185 190
Phe Ser Cys Ser Val Xaa His Glu Ala Leu His Xaa His Tyr Thr Gln
195 200 205
Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
210 215
<210> 64
<211> 217
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<220>
<221> MOD_RES
<222> (4)..(5)
<223> Leu or Ala
<220>
<221> MOD_RES
<222> (154)..(154)
<223> Phe or Tyr
<220>
<221> MOD_RES
<222> (159)..(159)
<223> Ser or Val
<220>
<221> MOD_RES
<222> (183)..(183)
<223> Ser or Thr
<220>
<221> MOD_RES
<222> (198)..(198)
<223> Met or Leu
<220>
<221> MOD_RES
<222> (204)..(204)
<223> Asn or Ser
<400> 64
Ala Pro Glu Xaa Xaa Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys
1 5 10 15
Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val
20 25 30
Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr
35 40 45
Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu
50 55 60
Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His
65 70 75 80
Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys
85 90 95
Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln
100 105 110
Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu
115 120 125
Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Ser Cys Ala Val Lys Gly Phe Tyr Pro
130 135 140
Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Xaa Gly Thr Glu Trp Xaa Asn
145 150 155 160
Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu
165 170 175
Val Ser Lys Leu Thr Val Xaa Lys Glu Glu Trp Gln Gln Gly Phe Val
180 185 190
Phe Ser Cys Ser Val Xaa His Glu Ala Leu His Xaa His Tyr Thr Gln
195 200 205
Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
210 215
<210> 65
<211> 217
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 65
Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys
1 5 10 15
Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val
20 25 30
Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr
35 40 45
Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu
50 55 60
Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His
65 70 75 80
Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys
85 90 95
Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln
100 105 110
Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu
115 120 125
Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Trp Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro
130 135 140
Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn
145 150 155 160
Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu
165 170 175
Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val
180 185 190
Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln
195 200 205
Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
210 215
<210> 66
<211> 217
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 66
Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys
1 5 10 15
Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val
20 25 30
Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr
35 40 45
Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu
50 55 60
Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His
65 70 75 80
Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys
85 90 95
Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln
100 105 110
Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu
115 120 125
Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Trp Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro
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Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn
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Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu
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Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val
180 185 190
Phe Ser Cys Ser Val Leu His Glu Ala Leu His Ser His Tyr Thr Gln
195 200 205
Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
210 215
<210> 67
<211> 217
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 67
Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys
1 5 10 15
Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val
20 25 30
Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr
35 40 45
Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu
50 55 60
Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His
65 70 75 80
Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys
85 90 95
Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln
100 105 110
Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu
115 120 125
Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Ser Cys Ala Val Lys Gly Phe Tyr Pro
130 135 140
Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn
145 150 155 160
Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu
165 170 175
Val Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val
180 185 190
Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln
195 200 205
Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
210 215
<210> 68
<211> 217
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 68
Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys
1 5 10 15
Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val
20 25 30
Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr
35 40 45
Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu
50 55 60
Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His
65 70 75 80
Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys
85 90 95
Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln
100 105 110
Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu
115 120 125
Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Ser Cys Ala Val Lys Gly Phe Tyr Pro
130 135 140
Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn
145 150 155 160
Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu
165 170 175
Val Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val
180 185 190
Phe Ser Cys Ser Val Leu His Glu Ala Leu His Ser His Tyr Thr Gln
195 200 205
Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
210 215
<210> 69
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 69
Gly Phe Asn Ile Lys Asp Thr Tyr Ile His
1 5 10
<210> 70
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 70
Arg Ile Tyr Pro Thr Asn Gly Tyr Thr Arg Tyr Ala Asp Ser Val Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 71
<211> 13
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 71
Ser Arg Trp Gly Gly Asp Gly Phe Tyr Ala Met Asp Tyr
1 5 10
<210> 72
<211> 11
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 72
Arg Ala Ser Gln Asp Val Asn Thr Ala Val Ala
1 5 10
<210> 73
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 73
Ser Ala Ser Phe Leu Tyr Ser
1 5
<210> 74
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 74
Gln Gln His Tyr Thr Thr Pro Pro Thr
1 5
<210> 75
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 75
Gly Phe Thr Phe Thr Asp Tyr Thr Met Asp
1 5 10
<210> 76
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 76
Asp Val Asn Pro Asn Ser Gly Gly Ser Ile Tyr Asn Gln Arg Phe Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 77
<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 77
Ala Arg Asn Leu Gly Pro Ser Phe Tyr Phe Asp Tyr
1 5 10
<210> 78
<211> 11
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 78
Lys Ala Ser Gln Asp Val Ser Ile Gly Val Ala
1 5 10
<210> 79
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 79
Ser Ala Ser Tyr Arg Tyr Thr
1 5
<210> 80
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 80
Gln Gln Tyr Tyr Ile Tyr Pro Tyr Thr
1 5
<210> 81
<211> 450
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 81
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Asn Ile Lys Asp Thr
20 25 30
Tyr Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Arg Ile Tyr Pro Thr Asn Gly Tyr Thr Arg Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Ala Asp Thr Ser Lys Asn Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ser Arg Trp Gly Gly Asp Gly Phe Tyr Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val
115 120 125
Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala
130 135 140
Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser
145 150 155 160
Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val
165 170 175
Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro
180 185 190
Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys
195 200 205
Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp
210 215 220
Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly
225 230 235 240
Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile
245 250 255
Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu
260 265 270
Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His
275 280 285
Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg
290 295 300
Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys
305 310 315 320
Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu
325 330 335
Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr
340 345 350
Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu
355 360 365
Trp Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp
370 375 380
Glu Ser Tyr Gly Thr Glu Trp Ser Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val
385 390 395 400
Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Thr
405 410 415
Lys Glu Glu Trp Gln Gln Gly Phe Val Phe Ser Cys Ser Val Met His
420 425 430
Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro
435 440 445
Gly Lys
450
<210> 82
<211> 450
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 82
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Asn Ile Lys Asp Thr
20 25 30
Tyr Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Arg Ile Tyr Pro Thr Asn Gly Tyr Thr Arg Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Ala Asp Thr Ser Lys Asn Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ser Arg Trp Gly Gly Asp Gly Phe Tyr Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val
115 120 125
Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala
130 135 140
Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser
145 150 155 160
Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val
165 170 175
Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro
180 185 190
Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys
195 200 205
Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp
210 215 220
Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly
225 230 235 240
Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile
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<213> Artificial Sequence
<220>
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 86
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 89
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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Lys
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<213> Homo sapiens
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Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro
130 135 140
Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn
145 150 155 160
Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu
165 170 175
Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val
180 185 190
Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln
195 200 205
Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
210 215
<210> 100
<211> 110
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 100
Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys
1 5 10 15
Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val
20 25 30
Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr
35 40 45
Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu
50 55 60
Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His
65 70 75 80
Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys
85 90 95
Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys
100 105 110
<210> 101
<211> 107
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 101
Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp
1 5 10 15
Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe
20 25 30
Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu
35 40 45
Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe
50 55 60
Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly
65 70 75 80
Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr
85 90 95
Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
100 105
<210> 102
<211> 760
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 102
Met Met Asp Gln Ala Arg Ser Ala Phe Ser Asn Leu Phe Gly Gly Glu
1 5 10 15
Pro Leu Ser Tyr Thr Arg Phe Ser Leu Ala Arg Gln Val Asp Gly Asp
20 25 30
Asn Ser His Val Glu Met Lys Leu Ala Val Asp Glu Glu Glu Asn Ala
35 40 45
Asp Asn Asn Thr Lys Ala Asn Val Thr Lys Pro Lys Arg Cys Ser Gly
50 55 60
Ser Ile Cys Tyr Gly Thr Ile Ala Val Ile Val Phe Phe Leu Ile Gly
65 70 75 80
Phe Met Ile Gly Tyr Leu Gly Tyr Cys Lys Gly Val Glu Pro Lys Thr
85 90 95
Glu Cys Glu Arg Leu Ala Gly Thr Glu Ser Pro Val Arg Glu Glu Pro
100 105 110
Gly Glu Asp Phe Pro Ala Ala Arg Arg Leu Tyr Trp Asp Asp Leu Lys
115 120 125
Arg Lys Leu Ser Glu Lys Leu Asp Ser Thr Asp Phe Thr Gly Thr Ile
130 135 140
Lys Leu Leu Asn Glu Asn Ser Tyr Val Pro Arg Glu Ala Gly Ser Gln
145 150 155 160
Lys Asp Glu Asn Leu Ala Leu Tyr Val Glu Asn Gln Phe Arg Glu Phe
165 170 175
Lys Leu Ser Lys Val Trp Arg Asp Gln His Phe Val Lys Ile Gln Val
180 185 190
Lys Asp Ser Ala Gln Asn Ser Val Ile Ile Val Asp Lys Asn Gly Arg
195 200 205
Leu Val Tyr Leu Val Glu Asn Pro Gly Gly Tyr Val Ala Tyr Ser Lys
210 215 220
Ala Ala Thr Val Thr Gly Lys Leu Val His Ala Asn Phe Gly Thr Lys
225 230 235 240
Lys Asp Phe Glu Asp Leu Tyr Thr Pro Val Asn Gly Ser Ile Val Ile
245 250 255
Val Arg Ala Gly Lys Ile Thr Phe Ala Glu Lys Val Ala Asn Ala Glu
260 265 270
Ser Leu Asn Ala Ile Gly Val Leu Ile Tyr Met Asp Gln Thr Lys Phe
275 280 285
Pro Ile Val Asn Ala Glu Leu Ser Phe Phe Gly His Ala His Leu Gly
290 295 300
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305 310 315 320
Phe Pro Pro Ser Arg Ser Ser Gly Leu Pro Asn Ile Pro Val Gln Thr
325 330 335
Ile Ser Arg Ala Ala Ala Glu Lys Leu Phe Gly Asn Met Glu Gly Asp
340 345 350
Cys Pro Ser Asp Trp Lys Thr Asp Ser Thr Cys Arg Met Val Thr Ser
355 360 365
Glu Ser Lys Asn Val Lys Leu Thr Val Ser Asn Val Leu Lys Glu Ile
370 375 380
Lys Ile Leu Asn Ile Phe Gly Val Ile Lys Gly Phe Val Glu Pro Asp
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His Tyr Val Val Val Gly Ala Gln Arg Asp Ala Trp Gly Pro Gly Ala
405 410 415
Ala Lys Ser Gly Val Gly Thr Ala Leu Leu Leu Lys Leu Ala Gln Met
420 425 430
Phe Ser Asp Met Val Leu Lys Asp Gly Phe Gln Pro Ser Arg Ser Ile
435 440 445
Ile Phe Ala Ser Trp Ser Ala Gly Asp Phe Gly Ser Val Gly Ala Thr
450 455 460
Glu Trp Leu Glu Gly Tyr Leu Ser Ser Leu His Leu Lys Ala Phe Thr
465 470 475 480
Tyr Ile Asn Leu Asp Lys Ala Val Leu Gly Thr Ser Asn Phe Lys Val
485 490 495
Ser Ala Ser Pro Leu Leu Tyr Thr Leu Ile Glu Lys Thr Met Gln Asn
500 505 510
Val Lys His Pro Val Thr Gly Gln Phe Leu Tyr Gln Asp Ser Asn Trp
515 520 525
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530 535 540
Leu Ala Tyr Ser Gly Ile Pro Ala Val Ser Phe Cys Phe Cys Glu Asp
545 550 555 560
Thr Asp Tyr Pro Tyr Leu Gly Thr Thr Met Asp Thr Tyr Lys Glu Leu
565 570 575
Ile Glu Arg Ile Pro Glu Leu Asn Lys Val Ala Arg Ala Ala Ala Glu
580 585 590
Val Ala Gly Gln Phe Val Ile Lys Leu Thr His Asp Val Glu Leu Asn
595 600 605
Leu Asp Tyr Glu Arg Tyr Asn Ser Gln Leu Leu Ser Phe Val Arg Asp
610 615 620
Leu Asn Gln Tyr Arg Ala Asp Ile Lys Glu Met Gly Leu Ser Leu Gln
625 630 635 640
Trp Leu Tyr Ser Ala Arg Gly Asp Phe Phe Arg Ala Thr Ser Arg Leu
645 650 655
Thr Thr Asp Phe Gly Asn Ala Glu Lys Thr Asp Arg Phe Val Met Lys
660 665 670
Lys Leu Asn Asp Arg Val Met Arg Val Glu Tyr His Phe Leu Ser Pro
675 680 685
Tyr Val Ser Pro Lys Glu Ser Pro Phe Arg His Val Phe Trp Gly Ser
690 695 700
Gly Ser His Thr Leu Pro Ala Leu Leu Glu Asn Leu Lys Leu Arg Lys
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Gln Asn Asn Gly Ala Phe Asn Glu Thr Leu Phe Arg Asn Gln Leu Ala
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Leu Ala Thr Trp Thr Ile Gln Gly Ala Ala Asn Ala Leu Ser Gly Asp
740 745 750
Val Trp Asp Ile Asp Asn Glu Phe
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<210> 103
<211> 181
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 103
Asn Ser Val Ile Ile Val Asp Lys Asn Gly Arg Leu Val Tyr Leu Val
1 5 10 15
Glu Asn Pro Gly Gly Tyr Val Ala Tyr Ser Lys Ala Ala Thr Val Thr
20 25 30
Gly Lys Leu Val His Ala Asn Phe Gly Thr Lys Lys Asp Phe Glu Asp
35 40 45
Leu Tyr Thr Pro Val Asn Gly Ser Ile Val Ile Val Arg Ala Gly Lys
50 55 60
Ile Thr Phe Ala Glu Lys Val Ala Asn Ala Glu Ser Leu Asn Ala Ile
65 70 75 80
Gly Val Leu Ile Tyr Met Asp Gln Thr Lys Phe Pro Ile Val Asn Ala
85 90 95
Glu Leu Ser Phe Phe Gly His Ala His Leu Gly Thr Gly Asp Pro Tyr
100 105 110
Thr Pro Gly Phe Pro Ser Phe Asn His Thr Gln Phe Pro Pro Ser Arg
115 120 125
Ser Ser Gly Leu Pro Asn Ile Pro Val Gln Thr Ile Ser Arg Ala Ala
130 135 140
Ala Glu Lys Leu Phe Gly Asn Met Glu Gly Asp Cys Pro Ser Asp Trp
145 150 155 160
Lys Thr Asp Ser Thr Cys Arg Met Val Thr Ser Glu Ser Lys Asn Val
165 170 175
Lys Leu Thr Val Ser
180
<210> 104
<211> 15
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 104
Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro
1 5 10 15
<210> 105
<211> 217
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 105
Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys
1 5 10 15
Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val
20 25 30
Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr
35 40 45
Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu
50 55 60
Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His
65 70 75 80
Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys
85 90 95
Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln
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Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu
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Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Trp Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro
130 135 140
Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Tyr Gly Thr Glu Trp Val Asn
145 150 155 160
Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu
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Tyr Ser Lys Leu Thr Val Thr Lys Glu Glu Trp Gln Gln Gly Phe Val
180 185 190
Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln
195 200 205
Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
210 215
<210> 106
<211> 217
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 106
Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys
1 5 10 15
Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val
20 25 30
Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr
35 40 45
Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu
50 55 60
Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His
65 70 75 80
Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys
85 90 95
Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln
100 105 110
Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu
115 120 125
Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Trp Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro
130 135 140
Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Tyr Gly Thr Glu Trp Val Asn
145 150 155 160
Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu
165 170 175
Tyr Ser Lys Leu Thr Val Thr Lys Glu Glu Trp Gln Gln Gly Phe Val
180 185 190
Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln
195 200 205
Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
210 215
<210> 107
<211> 217
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 107
Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys
1 5 10 15
Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val
20 25 30
Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr
35 40 45
Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu
50 55 60
Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His
65 70 75 80
Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys
85 90 95
Ala Leu Gly Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln
100 105 110
Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu
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Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Trp Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro
130 135 140
Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Tyr Gly Thr Glu Trp Val Asn
145 150 155 160
Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu
165 170 175
Tyr Ser Lys Leu Thr Val Thr Lys Glu Glu Trp Gln Gln Gly Phe Val
180 185 190
Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln
195 200 205
Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
210 215
<210> 108
<211> 217
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 108
Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys
1 5 10 15
Pro Lys Asp Thr Leu Tyr Ile Thr Arg Glu Pro Glu Val Thr Cys Val
20 25 30
Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr
35 40 45
Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu
50 55 60
Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His
65 70 75 80
Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys
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Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln
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Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu
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Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Trp Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro
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Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Tyr Gly Thr Glu Trp Val Asn
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Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu
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Tyr Ser Lys Leu Thr Val Thr Lys Glu Glu Trp Gln Gln Gly Phe Val
180 185 190
Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln
195 200 205
Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
210 215
<210> 109
<211> 217
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 109
Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys
1 5 10 15
Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val
20 25 30
Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr
35 40 45
Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu
50 55 60
Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His
65 70 75 80
Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys
85 90 95
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100 105 110
Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu
115 120 125
Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Trp Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro
130 135 140
Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Tyr Gly Thr Glu Trp Val Asn
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Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu
165 170 175
Tyr Ser Lys Leu Thr Val Thr Lys Glu Glu Trp Gln Gln Gly Phe Val
180 185 190
Phe Ser Cys Ser Val Leu His Glu Ala Leu His Ser His Tyr Thr Gln
195 200 205
Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
210 215
<210> 110
<211> 217
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 110
Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys
1 5 10 15
Pro Lys Asp Thr Leu Tyr Ile Thr Arg Glu Pro Glu Val Thr Cys Val
20 25 30
Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr
35 40 45
Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu
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Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His
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Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys
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Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu
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Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Trp Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro
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Tyr Ser Lys Leu Thr Val Thr Lys Glu Glu Trp Gln Gln Gly Phe Val
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Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln
195 200 205
Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
210 215
<210> 111
<211> 217
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 111
Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys
1 5 10 15
Pro Lys Asp Thr Leu Tyr Ile Thr Arg Glu Pro Glu Val Thr Cys Val
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Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu
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Tyr Ser Lys Leu Thr Val Thr Lys Glu Glu Trp Gln Gln Gly Phe Val
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Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln
195 200 205
Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
210 215
<210> 112
<211> 217
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 112
Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys
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Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val
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Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr
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Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
210 215
<210> 113
<211> 217
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 113
Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys
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165 170 175
Tyr Ser Lys Leu Thr Val Thr Lys Glu Glu Trp Gln Gln Gly Phe Val
180 185 190
Phe Ser Cys Ser Val Leu His Glu Ala Leu His Ser His Tyr Thr Gln
195 200 205
Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
210 215
<210> 114
<211> 217
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 114
Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys
1 5 10 15
Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val
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Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr
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165 170 175
Val Ser Lys Leu Thr Val Thr Lys Glu Glu Trp Gln Gln Gly Phe Val
180 185 190
Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln
195 200 205
Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
210 215
<210> 115
<211> 217
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 115
Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys
1 5 10 15
Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val
20 25 30
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130 135 140
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 132
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<220>
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 143
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<213> Artificial Sequence
<220>
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<400> 144
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 145
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<213> Artificial Sequence
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<400> 146
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<211> 217
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<213> Artificial Sequence
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<400> 147
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<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 148
Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<210> 181
<211> 217
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 185
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<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 186
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Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 187
Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 188
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 189
Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys
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Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
210 215
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 190
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 191
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 192
Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 193
Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 194
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 195
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<212> PRT
<213> Unknown
<220>
<223> Description of Unknown:
Motif sequence
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Any amino acid
<400> 196
Tyr Xaa Thr Glu Trp Ser Ser
1 5
<210> 197
<211> 9
<212> PRT
<213> Unknown
<220>
<223> Description of Unknown:
Motif sequence
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(3)
<223> Any amino acid
<220>
<221> MOD_RES
<222> (5)..(8)
<223> Any amino acid
<400> 197
Thr Xaa Xaa Glu Xaa Xaa Xaa Xaa Phe
1 5
<210> 198
<211> 217
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 198
Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys
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Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln
100 105 110
Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu
115 120 125
Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro
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<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<213> Artificial Sequence
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 227
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 229
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<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 230
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<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 231
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 247
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Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Tyr Gly Thr Glu Trp Ser Ser
145 150 155 160
Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu
165 170 175
Tyr Ser Lys Leu Thr Val Ser Lys Ser Glu Trp Gln Gln Gly Phe Val
180 185 190
Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln
195 200 205
Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
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<210> 248
<211> 217
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 248
Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys
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Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val
20 25 30
Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr
35 40 45
Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu
50 55 60
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65 70 75 80
Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys
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Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro
130 135 140
Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Tyr Gly Thr Glu Trp Val Asn
145 150 155 160
Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu
165 170 175
Tyr Ser Lys Leu Thr Val Ser Lys Glu Glu Trp Gln Gln Gly Phe Val
180 185 190
Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln
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Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
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<211> 217
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 249
Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys
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Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val
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Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr
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Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu
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Tyr Ser Lys Leu Thr Val Ser Lys Glu Glu Trp Gln Gln Gly Phe Val
180 185 190
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
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Gly Tyr Ser Phe Thr Gly Tyr Trp Met Asn
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
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Met Ile His Pro Ser Asp Ser Glu Ile Arg Ala Asn Gln Lys Phe Arg
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Asp
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
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Ala Arg Gly Thr Tyr Asp Gly Gly Phe Glu Tyr
1 5 10
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<213> Artificial Sequence
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peptide
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Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Gly Ser Arg Phe Thr Tyr Met His
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peptide
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Tyr Ala Ser Ile Leu Glu Ser
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peptide
<400> 255
Gln His Ser Trp Glu Ile Pro Pro
1 5
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<212> PRT
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<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 256
Gln Val Gln Leu Gln Gln Pro Gly Ala Glu Leu Val Arg Pro Gly Ala
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Asp Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Ser Leu Val Val Ser Leu Gly
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Gln Arg Ala Thr Ile Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Gly Ser
20 25 30
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50 55 60
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65 70 75 80
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100 105 110
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 258
Gln Val Gln Leu Gln Gln Pro Gly Ala Glu Leu Val Arg Pro Gly Ala
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Gly Met Ile His Pro Ser Asp Ser Glu Ile Arg Ala Asn Gln Lys Phe
50 55 60
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65 70 75 80
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Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln
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Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg
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Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro
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Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala
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Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr
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Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr
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Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Trp Cys
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 259
Gln Val Gln Leu Gln Gln Pro Gly Ala Glu Leu Val Arg Pro Gly Ala
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Ser Val Lys Leu Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ser Phe Thr Gly Tyr
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Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln
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195 200 205
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Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg
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Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala
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Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr
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Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr
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Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Trp Cys
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Glu Trp Gln Gln Gly Phe Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala
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Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
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<211> 448
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 260
Gln Val Gln Leu Gln Gln Pro Gly Ala Glu Leu Val Arg Pro Gly Ala
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Ser Val Lys Leu Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ser Phe Thr Gly Tyr
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Trp Met Asn Trp Leu Lys Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
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Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala
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Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr
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Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr
325 330 335
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370 375 380
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Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Ser Lys Glu
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Glu Trp Gln Gln Gly Phe Val Phe Ser Cys Ser Val Leu His Glu Ala
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Leu His Ser His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
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<211> 448
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 261
Gln Val Gln Leu Gln Gln Pro Gly Ala Glu Leu Val Arg Pro Gly Ala
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Ser Val Lys Leu Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ser Phe Thr Gly Tyr
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Gly Met Ile His Pro Ser Asp Ser Glu Ile Arg Ala Asn Gln Lys Phe
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Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr
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Leu His Ser His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
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<211> 448
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 262
Gln Val Gln Leu Gln Gln Pro Gly Ala Glu Leu Val Arg Pro Gly Ala
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<211> 448
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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275 280 285
Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val
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<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 267
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<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 268
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<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 269
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<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 270
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<211> 448
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 271
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<211> 448
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<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 272
Gln Val Gln Leu Gln Gln Pro Gly Ala Glu Leu Val Arg Pro Gly Ala
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<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 296
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<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 297
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Gly Met Ile His Pro Ser Asp Ser Glu Ile Arg Ala Asn Gln Lys Phe
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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Gly Lys
450
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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Lys
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 302
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 303
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Lys
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<211> 448
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 304
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 305
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<400> 306
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Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro
195 200 205
Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys
210 215 220
Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly Pro
225 230 235 240
Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser
245 250 255
Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp
260 265 270
Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn
275 280 285
Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val
290 295 300
Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu
305 310 315 320
Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys
325 330 335
Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr
340 345 350
Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Ser
355 360 365
Cys Ala Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu
370 375 380
Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu
385 390 395 400
Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Val Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys
405 410 415
Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Leu His Glu
420 425 430
Ala Leu His Ser His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly
435 440 445
Lys
<210> 307
<211> 448
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 307
Gln Val Gln Leu Gln Gln Pro Gly Ala Glu Leu Val Arg Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Leu Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ser Phe Thr Gly Tyr
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Trp Met Asn Trp Leu Lys Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
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Gly Met Ile His Pro Ser Asp Ser Glu Ile Arg Ala Asn Gln Lys Phe
50 55 60
Arg Asp Lys Ala Thr Leu Thr Val Asp Lys Ser Ser Thr Thr Ala Tyr
65 70 75 80
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195 200 205
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Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg
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Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala
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325 330 335
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340 345 350
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355 360 365
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370 375 380
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Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser
405 410 415
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420 425 430
Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
435 440 445
<210> 308
<211> 228
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 308
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Asn Ile Lys Asp Thr
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35 40 45
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Lys Thr His Thr
225
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 309
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
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Thr His Thr
225
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 310
Gln Val Gln Leu Gln Gln Pro Gly Ala Glu Leu Val Arg Pro Gly Ala
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His Thr
225
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 311
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ala Phe Ser Ser Tyr
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Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu
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Ser Leu Ser Pro Gly Lys
450
<210> 312
<211> 454
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 312
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ala Phe Ser Ser Tyr
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Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
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Ala Val Ile Trp Phe Asp Gly Thr Lys Lys Tyr Tyr Thr Asp Ser Val
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420 425 430
Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu
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Ser Leu Ser Pro Gly Lys
450
<210> 313
<211> 214
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 313
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Tyr
20 25 30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
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115 120 125
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195 200 205
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210
<210> 314
<211> 6
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
6xHis tag
<400> 314
His His His His His His
1 5
SEQUENCE LISTING
<110> DENALI THERAPEUTICS INC.
<120> ANTI-HER2 POLYPEPTIDES AND METHODS OF USE THEREOF
<150> US 62/721,505
<151> 2018-08-22
<160> 314
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 450
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 1
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
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<210> 2
<211> 450
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 2
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
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405 410 415
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420 425 430
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435 440 445
Gly Lys
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<210> 3
<211> 450
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 3
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1 5 10 15
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20 25 30
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35 40 45
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<220>
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 26
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 27
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 28
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Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn
275 280 285
Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val
290 295 300
Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu
305 310 315 320
Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys
325 330 335
Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr
340 345 350
Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Trp
355 360 365
Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu
370 375 380
Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu
385 390 395 400
Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys
405 410 415
Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu
420 425 430
Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly
435 440 445
Lys
<210> 54
<211> 449
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 54
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Thr Asp Tyr
20 25 30
Thr Met Asp Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Asp Val Asn Pro Asn Ser Gly Gly Ser Ile Tyr Asn Gln Arg Phe
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Leu Ser Val Asp Arg Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Asn Leu Gly Pro Ser Phe Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe
115 120 125
Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu
130 135 140
Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp
145 150 155 160
Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu
165 170 175
Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser
180 185 190
Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro
195 200 205
Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys
210 215 220
Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro
225 230 235 240
Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser
245 250 255
Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp
260 265 270
Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn
275 280 285
Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val
290 295 300
Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu
305 310 315 320
Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys
325 330 335
Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr
340 345 350
Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Trp
355 360 365
Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu
370 375 380
Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu
385 390 395 400
Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys
405 410 415
Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Leu His Glu
420 425 430
Ala Leu His Ser His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly
435 440 445
Lys
<210> 55
<211> 449
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 55
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Thr Asp Tyr
20 25 30
Thr Met Asp Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Asp Val Asn Pro Asn Ser Gly Gly Ser Ile Tyr Asn Gln Arg Phe
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Leu Ser Val Asp Arg Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Asn Leu Gly Pro Ser Phe Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe
115 120 125
Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu
130 135 140
Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp
145 150 155 160
Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu
165 170 175
Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser
180 185 190
Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro
195 200 205
Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys
210 215 220
Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro
225 230 235 240
Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser
245 250 255
Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp
260 265 270
Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn
275 280 285
Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val
290 295 300
Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu
305 310 315 320
Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys
325 330 335
Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr
340 345 350
Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Ser
355 360 365
Cys Ala Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu
370 375 380
Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu
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Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Val Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys
405 410 415
Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu
420 425 430
Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly
435 440 445
Lys
<210> 56
<211> 449
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 56
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Thr Asp Tyr
20 25 30
Thr Met Asp Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Asp Val Asn Pro Asn Ser Gly Gly Ser Ile Tyr Asn Gln Arg Phe
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Leu Ser Val Asp Arg Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
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Ala Arg Asn Leu Gly Pro Ser Phe Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe
115 120 125
Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu
130 135 140
Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp
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Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu
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Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser
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Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys
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Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro
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Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser
245 250 255
Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp
260 265 270
Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn
275 280 285
Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val
290 295 300
Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu
305 310 315 320
Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys
325 330 335
Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr
340 345 350
Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Ser
355 360 365
Cys Ala Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu
370 375 380
Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu
385 390 395 400
Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Val Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys
405 410 415
Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Leu His Glu
420 425 430
Ala Leu His Ser His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly
435 440 445
Lys
<210> 57
<211> 214
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 57
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asp Val Asn Thr Ala
20 25 30
Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ser Ala Ser Phe Leu Tyr Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Arg Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln His Tyr Thr Thr Pro Pro
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Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala
100 105 110
Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly
115 120 125
Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala
130 135 140
Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln
145 150 155 160
Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser
165 170 175
Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr
180 185 190
Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser
195 200 205
Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210
<210> 58
<211> 214
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 58
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln Asp Val Ser Ile Gly
20 25 30
Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ser Ala Ser Tyr Arg Tyr Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Tyr Ile Tyr Pro Tyr
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala
100 105 110
Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly
115 120 125
Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala
130 135 140
Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln
145 150 155 160
Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser
165 170 175
Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr
180 185 190
Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser
195 200 205
Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210
<210> 59
<211> 120
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 59
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Asn Ile Lys Asp Thr
20 25 30
Tyr Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Arg Ile Tyr Pro Thr Asn Gly Tyr Thr Arg Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Ala Asp Thr Ser Lys Asn Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ser Arg Trp Gly Gly Asp Gly Phe Tyr Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 60
<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 60
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asp Val Asn Thr Ala
20 25 30
Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ser Ala Ser Phe Leu Tyr Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Arg Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln His Tyr Thr Thr Pro Pro
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 61
<211> 119
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 61
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Thr Asp Tyr
20 25 30
Thr Met Asp Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Asp Val Asn Pro Asn Ser Gly Gly Ser Ile Tyr Asn Gln Arg Phe
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Leu Ser Val Asp Arg Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Asn Leu Gly Pro Ser Phe Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 62
<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 62
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln Asp Val Ser Ile Gly
20 25 30
Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ser Ala Ser Tyr Arg Tyr Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Tyr Ile Tyr Pro Tyr
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Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 63
<211> 217
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<220>
<221> MOD_RES
<222> (4)..(5)
<223> Leu or Ala
<220>
<221> MOD_RES
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<220>
<221> MOD_RES
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<220>
<221> MOD_RES
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<220>
<221> MOD_RES
<222> (198)..(198)
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<220>
<221> MOD_RES
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<223> Asn or Ser
<400> 63
Ala Pro Glu Xaa Xaa Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys
1 5 10 15
Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val
20 25 30
Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr
35 40 45
Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu
50 55 60
Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His
65 70 75 80
Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys
85 90 95
Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln
100 105 110
Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu
115 120 125
Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Trp Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro
130 135 140
Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Xaa Gly Thr Glu Trp Xaa Asn
145 150 155 160
Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu
165 170 175
Tyr Ser Lys Leu Thr Val Xaa Lys Glu Glu Trp Gln Gln Gly Phe Val
180 185 190
Phe Ser Cys Ser Val Xaa His Glu Ala Leu His Xaa His Tyr Thr Gln
195 200 205
Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
210 215
<210> 64
<211> 217
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<220>
<221> MOD_RES
<222> (4)..(5)
<223> Leu or Ala
<220>
<221> MOD_RES
<222> (154)..(154)
<223> Phe or Tyr
<220>
<221> MOD_RES
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<223> Ser or Val
<220>
<221> MOD_RES
<222> (183)..(183)
<223> Ser or Thr
<220>
<221> MOD_RES
<222> (198)..(198)
<223> Met or Leu
<220>
<221> MOD_RES
<222> (204)..(204)
<223> Asn or Ser
<400> 64
Ala Pro Glu Xaa Xaa Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys
1 5 10 15
Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val
20 25 30
Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr
35 40 45
Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu
50 55 60
Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His
65 70 75 80
Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys
85 90 95
Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln
100 105 110
Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu
115 120 125
Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Ser Cys Ala Val Lys Gly Phe Tyr Pro
130 135 140
Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Xaa Gly Thr Glu Trp Xaa Asn
145 150 155 160
Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu
165 170 175
Val Ser Lys Leu Thr Val Xaa Lys Glu Glu Trp Gln Gln Gly Phe Val
180 185 190
Phe Ser Cys Ser Val Xaa His Glu Ala Leu His Xaa His Tyr Thr Gln
195 200 205
Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
210 215
<210> 65
<211> 217
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 65
Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys
1 5 10 15
Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val
20 25 30
Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr
35 40 45
Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu
50 55 60
Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His
65 70 75 80
Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys
85 90 95
Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln
100 105 110
Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu
115 120 125
Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Trp Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro
130 135 140
Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn
145 150 155 160
Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu
165 170 175
Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val
180 185 190
Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln
195 200 205
Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
210 215
<210> 66
<211> 217
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 66
Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys
1 5 10 15
Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val
20 25 30
Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr
35 40 45
Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu
50 55 60
Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His
65 70 75 80
Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys
85 90 95
Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln
100 105 110
Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu
115 120 125
Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Trp Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro
130 135 140
Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn
145 150 155 160
Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu
165 170 175
Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val
180 185 190
Phe Ser Cys Ser Val Leu His Glu Ala Leu His Ser His Tyr Thr Gln
195 200 205
Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
210 215
<210> 67
<211> 217
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 67
Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys
1 5 10 15
Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val
20 25 30
Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr
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Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu
50 55 60
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65 70 75 80
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Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln
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Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Ser Cys Ala Val Lys Gly Phe Tyr Pro
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Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn
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Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu
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Val Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
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Gly
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Gly
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<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 82
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450
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<211> 450
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 83
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
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Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Asn Ile Lys Asp Thr
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Glu Ala Leu His Ser His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro
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Gly Lys
450
<210> 84
<211> 450
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 84
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
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Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Asn Ile Lys Asp Thr
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 85
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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260 265 270
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275 280 285
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 87
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340 345 350
Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Ser
355 360 365
Cys Ala Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu
370 375 380
Ser Tyr Gly Thr Glu Trp Ser Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu
385 390 395 400
Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Val Ser Lys Leu Thr Val Thr Lys
405 410 415
Glu Glu Trp Gln Gln Gly Phe Val Phe Ser Cys Ser Val Leu His Glu
420 425 430
Ala Leu His Ser His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly
435 440 445
Lys
<210> 96
<211> 449
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 96
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Thr Asp Tyr
20 25 30
Thr Met Asp Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Asp Val Asn Pro Asn Ser Gly Gly Ser Ile Tyr Asn Gln Arg Phe
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Leu Ser Val Asp Arg Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
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100 105 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe
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Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu
130 135 140
Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp
145 150 155 160
Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu
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Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly Pro
225 230 235 240
Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser
245 250 255
Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp
260 265 270
Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn
275 280 285
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290 295 300
Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu
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Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys
325 330 335
Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr
340 345 350
Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Ser
355 360 365
Cys Ala Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu
370 375 380
Ser Tyr Gly Thr Glu Trp Ser Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu
385 390 395 400
Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Val Ser Lys Leu Thr Val Thr Lys
405 410 415
Glu Glu Trp Gln Gln Gly Phe Val Phe Ser Cys Ser Val Leu His Glu
420 425 430
Ala Leu His Ser His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly
435 440 445
Lys
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 97
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Asn Ile Lys Asp Thr
20 25 30
Tyr Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Arg Ile Tyr Pro Thr Asn Gly Tyr Thr Arg Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
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65 70 75 80
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85 90 95
Ser Arg Trp Gly Gly Asp Gly Phe Tyr Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val
115 120 125
Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala
130 135 140
Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser
145 150 155 160
Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val
165 170 175
Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro
180 185 190
Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys
195 200 205
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210 215 220
Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly
225 230 235 240
Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile
245 250 255
Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu
260 265 270
Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His
275 280 285
Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg
290 295 300
Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys
305 310 315 320
Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu
325 330 335
Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr
340 345 350
Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu
355 360 365
Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp
370 375 380
Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val
385 390 395 400
Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp
405 410 415
Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His
420 425 430
Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro
435 440 445
Gly Lys
450
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<211> 449
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 98
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Thr Asp Tyr
20 25 30
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Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser
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Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys
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Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr
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Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu
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Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys
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Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu
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Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly
435 440 445
Lys
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 99
Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys
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Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val
20 25 30
Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr
35 40 45
Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu
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Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
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<211> 110
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 100
Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys
1 5 10 15
Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val
20 25 30
Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr
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Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu
50 55 60
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Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys
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<210> 101
<211> 107
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 101
Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp
1 5 10 15
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20 25 30
Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu
35 40 45
Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe
50 55 60
Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly
65 70 75 80
Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr
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Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
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<211> 760
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 102
Met Met Asp Gln Ala Arg Ser Ala Phe Ser Asn Leu Phe Gly Gly Glu
1 5 10 15
Pro Leu Ser Tyr Thr Arg Phe Ser Leu Ala Arg Gln Val Asp Gly Asp
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Asn Ser His Val Glu Met Lys Leu Ala Val Asp Glu Glu Glu Asn Ala
35 40 45
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Ser Ile Cys Tyr Gly Thr Ile Ala Val Ile Val Phe Phe Leu Ile Gly
65 70 75 80
Phe Met Ile Gly Tyr Leu Gly Tyr Cys Lys Gly Val Glu Pro Lys Thr
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Glu Cys Glu Arg Leu Ala Gly Thr Glu Ser Pro Val Arg Glu Glu Pro
100 105 110
Gly Glu Asp Phe Pro Ala Ala Arg Arg Leu Tyr Trp Asp Asp Leu Lys
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Arg Lys Leu Ser Glu Lys Leu Asp Ser Thr Asp Phe Thr Gly Thr Ile
130 135 140
Lys Leu Leu Asn Glu Asn Ser Tyr Val Pro Arg Glu Ala Gly Ser Gln
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Lys Asp Glu Asn Leu Ala Leu Tyr Val Glu Asn Gln Phe Arg Glu Phe
165 170 175
Lys Leu Ser Lys Val Trp Arg Asp Gln His Phe Val Lys Ile Gln Val
180 185 190
Lys Asp Ser Ala Gln Asn Ser Val Ile Ile Val Asp Lys Asn Gly Arg
195 200 205
Leu Val Tyr Leu Val Glu Asn Pro Gly Gly Tyr Val Ala Tyr Ser Lys
210 215 220
Ala Ala Thr Val Thr Gly Lys Leu Val His Ala Asn Phe Gly Thr Lys
225 230 235 240
Lys Asp Phe Glu Asp Leu Tyr Thr Pro Val Asn Gly Ser Ile Val Ile
245 250 255
Val Arg Ala Gly Lys Ile Thr Phe Ala Glu Lys Val Ala Asn Ala Glu
260 265 270
Ser Leu Asn Ala Ile Gly Val Leu Ile Tyr Met Asp Gln Thr Lys Phe
275 280 285
Pro Ile Val Asn Ala Glu Leu Ser Phe Phe Gly His Ala His Leu Gly
290 295 300
Thr Gly Asp Pro Tyr Thr Pro Gly Phe Pro Ser Phe Asn His Thr Gln
305 310 315 320
Phe Pro Pro Ser Arg Ser Ser Gly Leu Pro Asn Ile Pro Val Gln Thr
325 330 335
Ile Ser Arg Ala Ala Ala Glu Lys Leu Phe Gly Asn Met Glu Gly Asp
340 345 350
Cys Pro Ser Asp Trp Lys Thr Asp Ser Thr Cys Arg Met Val Thr Ser
355 360 365
Glu Ser Lys Asn Val Lys Leu Thr Val Ser Asn Val Leu Lys Glu Ile
370 375 380
Lys Ile Leu Asn Ile Phe Gly Val Ile Lys Gly Phe Val Glu Pro Asp
385 390 395 400
His Tyr Val Val Val Gly Ala Gln Arg Asp Ala Trp Gly Pro Gly Ala
405 410 415
Ala Lys Ser Gly Val Gly Thr Ala Leu Leu Leu Lys Leu Ala Gln Met
420 425 430
Phe Ser Asp Met Val Leu Lys Asp Gly Phe Gln Pro Ser Arg Ser Ile
435 440 445
Ile Phe Ala Ser Trp Ser Ala Gly Asp Phe Gly Ser Val Gly Ala Thr
450 455 460
Glu Trp Leu Glu Gly Tyr Leu Ser Ser Leu His Leu Lys Ala Phe Thr
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Tyr Ile Asn Leu Asp Lys Ala Val Leu Gly Thr Ser Asn Phe Lys Val
485 490 495
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Leu Ala Tyr Ser Gly Ile Pro Ala Val Ser Phe Cys Phe Cys Glu Asp
545 550 555 560
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565 570 575
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580 585 590
Val Ala Gly Gln Phe Val Ile Lys Leu Thr His Asp Val Glu Leu Asn
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Leu Asp Tyr Glu Arg Tyr Asn Ser Gln Leu Leu Ser Phe Val Arg Asp
610 615 620
Leu Asn Gln Tyr Arg Ala Asp Ile Lys Glu Met Gly Leu Ser Leu Gln
625 630 635 640
Trp Leu Tyr Ser Ala Arg Gly Asp Phe Phe Arg Ala Thr Ser Arg Leu
645 650 655
Thr Thr Asp Phe Gly Asn Ala Glu Lys Thr Asp Arg Phe Val Met Lys
660 665 670
Lys Leu Asn Asp Arg Val Met Arg Val Glu Tyr His Phe Leu Ser Pro
675 680 685
Tyr Val Ser Pro Lys Glu Ser Pro Phe Arg His Val Phe Trp Gly Ser
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Gly Ser His Thr Leu Pro Ala Leu Leu Glu Asn Leu Lys Leu Arg Lys
705 710 715 720
Gln Asn Asn Gly Ala Phe Asn Glu Thr Leu Phe Arg Asn Gln Leu Ala
725 730 735
Leu Ala Thr Trp Thr Ile Gln Gly Ala Ala Asn Ala Leu Ser Gly Asp
740 745 750
Val Trp Asp Ile Asp Asn Glu Phe
755 760
<210> 103
<211> 181
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 103
Asn Ser Val Ile Ile Val Asp Lys Asn Gly Arg Leu Val Tyr Leu Val
1 5 10 15
Glu Asn Pro Gly Gly Tyr Val Ala Tyr Ser Lys Ala Ala Thr Val Thr
20 25 30
Gly Lys Leu Val His Ala Asn Phe Gly Thr Lys Lys Asp Phe Glu Asp
35 40 45
Leu Tyr Thr Pro Val Asn Gly Ser Ile Val Ile Val Arg Ala Gly Lys
50 55 60
Ile Thr Phe Ala Glu Lys Val Ala Asn Ala Glu Ser Leu Asn Ala Ile
65 70 75 80
Gly Val Leu Ile Tyr Met Asp Gln Thr Lys Phe Pro Ile Val Asn Ala
85 90 95
Glu Leu Ser Phe Phe Gly His Ala His Leu Gly Thr Gly Asp Pro Tyr
100 105 110
Thr Pro Gly Phe Pro Ser Phe Asn His Thr Gln Phe Pro Pro Ser Arg
115 120 125
Ser Ser Gly Leu Pro Asn Ile Pro Val Gln Thr Ile Ser Arg Ala Ala
130 135 140
Ala Glu Lys Leu Phe Gly Asn Met Glu Gly Asp Cys Pro Ser Asp Trp
145 150 155 160
Lys Thr Asp Ser Thr Cys Arg Met Val Thr Ser Glu Ser Lys Asn Val
165 170 175
Lys Leu Thr Val Ser
180
<210> 104
<211> 15
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 104
Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro
1 5 10 15
<210> 105
<211> 217
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 105
Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys
1 5 10 15
Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val
20 25 30
Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr
35 40 45
Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu
50 55 60
Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His
65 70 75 80
Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys
85 90 95
Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln
100 105 110
Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu
115 120 125
Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Trp Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro
130 135 140
Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Tyr Gly Thr Glu Trp Val Asn
145 150 155 160
Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu
165 170 175
Tyr Ser Lys Leu Thr Val Thr Lys Glu Glu Trp Gln Gln Gly Phe Val
180 185 190
Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln
195 200 205
Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
210 215
<210> 106
<211> 217
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 106
Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys
1 5 10 15
Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val
20 25 30
Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr
35 40 45
Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu
50 55 60
Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His
65 70 75 80
Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys
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Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln
100 105 110
Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu
115 120 125
Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Trp Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro
130 135 140
Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Tyr Gly Thr Glu Trp Val Asn
145 150 155 160
Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu
165 170 175
Tyr Ser Lys Leu Thr Val Thr Lys Glu Glu Trp Gln Gln Gly Phe Val
180 185 190
Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln
195 200 205
Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
210 215
<210> 107
<211> 217
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 107
Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys
1 5 10 15
Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val
20 25 30
Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr
35 40 45
Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu
50 55 60
Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His
65 70 75 80
Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys
85 90 95
Ala Leu Gly Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln
100 105 110
Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu
115 120 125
Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Trp Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro
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Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Tyr Gly Thr Glu Trp Val Asn
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Tyr Ser Lys Leu Thr Val Thr Lys Glu Glu Trp Gln Gln Gly Phe Val
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Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln
195 200 205
Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
210 215
<210> 108
<211> 217
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 108
Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys
1 5 10 15
Pro Lys Asp Thr Leu Tyr Ile Thr Arg Glu Pro Glu Val Thr Cys Val
20 25 30
Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr
35 40 45
Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu
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Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His
65 70 75 80
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Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln
100 105 110
Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu
115 120 125
Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Trp Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro
130 135 140
Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Tyr Gly Thr Glu Trp Val Asn
145 150 155 160
Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu
165 170 175
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 174
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 175
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<213> Artificial Sequence
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<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<213> Artificial Sequence
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 183
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<213> Artificial Sequence
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<400> 188
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65 70 75 80
Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys
85 90 95
Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln
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Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu
115 120 125
Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro
130 135 140
Ser Asp Ile Ala Val Trp Trp Glu Ser Leu Gly His Val Trp Val Asn
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Gln Gln Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu
165 170 175
Tyr Ser Lys Leu Thr Val Pro Lys Ser Thr Trp Gln Gln Gly Trp Val
180 185 190
Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln
195 200 205
Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
210 215
<210> 191
<211> 217
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 191
Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys
1 5 10 15
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Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu
50 55 60
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65 70 75 80
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85 90 95
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Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
210 215
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<211> 217
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 192
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<211> 217
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
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<211> 217
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
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Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
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<213> Unknown
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<223> Description of Unknown:
Motif sequence
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<212> PRT
<213> Unknown
<220>
<223> Description of Unknown:
Motif sequence
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(3)
<223> Any amino acid
<220>
<221> MOD_RES
<222> (5)..(8)
<223> Any amino acid
<400> 197
Thr Xaa Xaa Glu Xaa Xaa Xaa Xaa Phe
1 5
<210> 198
<211> 217
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 198
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Tyr Ser Lys Leu Thr Val Thr Lys Ser Glu Trp Gln Gln Gly Phe Val
180 185 190
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195 200 205
Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
210 215
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<211> 217
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 199
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Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 200
Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys
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Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
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<211> 217
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 201
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210 215
<210> 202
<211> 217
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 202
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Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His
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Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys
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Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln
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Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu
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Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro
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Ser Asp Ile Ala Val Leu Trp Glu Ser Tyr Gly Thr Glu Trp Ser Ser
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Tyr Arg Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu
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Tyr Ser Lys Leu Thr Val Thr Arg Glu Glu Trp Gln Gln Gly Phe Val
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Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
210 215
<210> 203
<211> 217
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 203
Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys
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Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro
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Ser Asp Ile Ala Val Leu Trp Glu Ser Tyr Gly Thr Glu Trp Ser Ser
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Tyr Arg Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu
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Tyr Ser Lys Leu Thr Val Thr Lys Glu Glu Trp Gln Gln Gly Phe Val
180 185 190
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Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
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<210> 204
<211> 217
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 204
Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys
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<211> 217
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 205
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Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
210 215
<210> 206
<211> 217
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 206
Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys
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195 200 205
Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
210 215
<210> 207
<211> 217
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 207
Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys
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195 200 205
Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
210 215
<210> 208
<211> 217
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<213> Artificial Sequence
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<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 221
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<213> Artificial Sequence
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<400> 222
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<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 224
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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Ser Asp Ile Ala Val Leu Trp Glu Ser Tyr Gly Thr Glu Trp Val Ser
145 150 155 160
Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu
165 170 175
Tyr Ser Lys Leu Thr Val Thr Lys Glu Glu Trp Gln Gln Gly Phe Val
180 185 190
Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln
195 200 205
Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
210 215
<210> 241
<211> 217
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 241
Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys
1 5 10 15
Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val
20 25 30
Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr
35 40 45
Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu
50 55 60
Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His
65 70 75 80
Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys
85 90 95
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100 105 110
Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu
115 120 125
Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro
130 135 140
Ser Asp Ile Ala Val Leu Trp Glu Ser Tyr Gly Thr Glu Trp Ser Ser
145 150 155 160
Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu
165 170 175
Tyr Ser Lys Leu Thr Val Ser Lys Glu Glu Trp Gln Gln Gly Phe Val
180 185 190
Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln
195 200 205
Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
210 215
<210> 242
<211> 217
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 242
Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys
1 5 10 15
Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val
20 25 30
Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr
35 40 45
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50 55 60
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65 70 75 80
Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys
85 90 95
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Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu
115 120 125
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130 135 140
Ser Asp Ile Ala Val Leu Trp Glu Ser Phe Gly Thr Glu Trp Ala Ser
145 150 155 160
Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu
165 170 175
Tyr Ser Lys Leu Thr Val Thr Lys Glu Glu Trp Gln Gln Gly Phe Val
180 185 190
Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln
195 200 205
Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
210 215
<210> 243
<211> 217
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 243
Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys
1 5 10 15
Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val
20 25 30
Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr
35 40 45
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50 55 60
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65 70 75 80
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180 185 190
Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln
195 200 205
Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
210 215
<210> 244
<211> 217
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 244
Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys
1 5 10 15
Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val
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130 135 140
Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Tyr Gly Thr Glu Trp Ser Asn
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Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu
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Tyr Ser Lys Leu Thr Val Thr Lys Ser Glu Trp Gln Gln Gly Phe Val
180 185 190
Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln
195 200 205
Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
210 215
<210> 245
<211> 217
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 245
Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys
1 5 10 15
Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val
20 25 30
Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr
35 40 45
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50 55 60
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Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys
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Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro
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Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Phe Gly Thr Glu Trp Ser Ser
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Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu
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Tyr Ser Lys Leu Thr Val Ser Lys Glu Glu Trp Gln Gln Gly Phe Val
180 185 190
Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln
195 200 205
Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
210 215
<210> 246
<211> 217
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 246
Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys
1 5 10 15
Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val
20 25 30
Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr
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Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu
50 55 60
Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His
65 70 75 80
Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys
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Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln
100 105 110
Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu
115 120 125
Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro
130 135 140
Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Tyr Gly Thr Glu Trp Ala Asn
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Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu
165 170 175
Tyr Ser Lys Leu Thr Val Ser Lys Ser Glu Trp Gln Gln Gly Phe Val
180 185 190
Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln
195 200 205
Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
210 215
<210> 247
<211> 217
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 247
Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys
1 5 10 15
Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val
20 25 30
Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr
35 40 45
Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu
50 55 60
Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His
65 70 75 80
Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys
85 90 95
Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln
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Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu
115 120 125
Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro
130 135 140
Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Tyr Gly Thr Glu Trp Ser Ser
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Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu
165 170 175
Tyr Ser Lys Leu Thr Val Ser Lys Ser Glu Trp Gln Gln Gly Phe Val
180 185 190
Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln
195 200 205
Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
210 215
<210> 248
<211> 217
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 248
Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys
1 5 10 15
Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val
20 25 30
Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr
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Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu
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Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His
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Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys
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Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln
100 105 110
Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu
115 120 125
Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro
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Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Tyr Gly Thr Glu Trp Val Asn
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Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu
165 170 175
Tyr Ser Lys Leu Thr Val Ser Lys Glu Glu Trp Gln Gln Gly Phe Val
180 185 190
Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln
195 200 205
Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
210 215
<210> 249
<211> 217
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 249
Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys
1 5 10 15
Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val
20 25 30
Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr
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Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu
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Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His
65 70 75 80
Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys
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Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln
100 105 110
Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu
115 120 125
Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro
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Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Phe Gly Thr Glu Trp Val Asn
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Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu
165 170 175
Tyr Ser Lys Leu Thr Val Ser Lys Glu Glu Trp Gln Gln Gly Phe Val
180 185 190
Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln
195 200 205
Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
210 215
<210> 250
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 250
Gly Tyr Ser Phe Thr Gly Tyr Trp Met Asn
1 5 10
<210> 251
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 251
Met Ile His Pro Ser Asp Ser Glu Ile Arg Ala Asn Gln Lys Phe Arg
1 5 10 15
Asp
<210> 252
<211> 11
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 252
Ala Arg Gly Thr Tyr Asp Gly Gly Phe Glu Tyr
1 5 10
<210> 253
<211> 15
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 253
Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Gly Ser Arg Phe Thr Tyr Met His
1 5 10 15
<210> 254
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 254
Tyr Ala Ser Ile Leu Glu Ser
1 5
<210> 255
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 255
Gln His Ser Trp Glu Ile Pro Pro
1 5
<210> 256
<211> 118
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 256
Gln Val Gln Leu Gln Gln Pro Gly Ala Glu Leu Val Arg Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Leu Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ser Phe Thr Gly Tyr
20 25 30
Trp Met Asn Trp Leu Lys Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Met Ile His Pro Ser Asp Ser Glu Ile Arg Ala Asn Gln Lys Phe
50 55 60
Arg Asp Lys Ala Thr Leu Thr Val Asp Lys Ser Ser Thr Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Gln Leu Ser Ser Pro Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Gly Thr Tyr Asp Gly Gly Phe Glu Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Thr Leu Thr Val Ser Ser
115
<210> 257
<211> 112
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 257
Asp Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Ser Leu Val Val Ser Leu Gly
1 5 10 15
Gln Arg Ala Thr Ile Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Gly Ser
20 25 30
Arg Phe Thr Tyr Met His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro
35 40 45
Lys Leu Leu Ile Lys Tyr Ala Ser Ile Leu Glu Ser Gly Val Pro Ala
50 55 60
Arg Phe Ser Gly Gly Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Asn Ile His
65 70 75 80
Pro Val Glu Glu Asp Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln His Ser Trp
85 90 95
Glu Ile Pro Pro Trp Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105 110
<210> 258
<211> 448
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 258
Gln Val Gln Leu Gln Gln Pro Gly Ala Glu Leu Val Arg Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Leu Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ser Phe Thr Gly Tyr
20 25 30
Trp Met Asn Trp Leu Lys Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Met Ile His Pro Ser Asp Ser Glu Ile Arg Ala Asn Gln Lys Phe
50 55 60
Arg Asp Lys Ala Thr Leu Thr Val Asp Lys Ser Ser Thr Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Gln Leu Ser Ser Pro Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys
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Ala Arg Gly Thr Tyr Asp Gly Gly Phe Glu Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Thr Leu Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro
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Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly
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Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn
145 150 155 160
Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln
165 170 175
Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser
180 185 190
Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser
195 200 205
Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr
210 215 220
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225 230 235 240
Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg
245 250 255
Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro
260 265 270
Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala
275 280 285
Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val
290 295 300
Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr
305 310 315 320
Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr
325 330 335
Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu
340 345 350
Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Trp Cys
355 360 365
Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser
370 375 380
Phe Gly Thr Glu Trp Ser Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp
385 390 395 400
Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Ser Lys Glu
405 410 415
Glu Trp Gln Gln Gly Phe Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala
420 425 430
Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
435 440 445
<210> 259
<211> 448
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 259
Gln Val Gln Leu Gln Gln Pro Gly Ala Glu Leu Val Arg Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Leu Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ser Phe Thr Gly Tyr
20 25 30
Trp Met Asn Trp Leu Lys Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Met Ile His Pro Ser Asp Ser Glu Ile Arg Ala Asn Gln Lys Phe
50 55 60
Arg Asp Lys Ala Thr Leu Thr Val Asp Lys Ser Ser Thr Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Gln Leu Ser Ser Pro Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys
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Ala Arg Gly Thr Tyr Asp Gly Gly Phe Glu Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Thr Leu Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro
115 120 125
Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly
130 135 140
Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn
145 150 155 160
Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln
165 170 175
Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser
180 185 190
Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser
195 200 205
Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr
210 215 220
His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly Pro Ser
225 230 235 240
Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg
245 250 255
Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro
260 265 270
Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala
275 280 285
Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val
290 295 300
Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr
305 310 315 320
Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr
325 330 335
Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu
340 345 350
Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Trp Cys
355 360 365
Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser
370 375 380
Phe Gly Thr Glu Trp Ser Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp
385 390 395 400
Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Ser Lys Glu
405 410 415
Glu Trp Gln Gln Gly Phe Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala
420 425 430
Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
435 440 445
<210> 260
<211> 448
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 260
Gln Val Gln Leu Gln Gln Pro Gly Ala Glu Leu Val Arg Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Leu Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ser Phe Thr Gly Tyr
20 25 30
Trp Met Asn Trp Leu Lys Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
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Gly Met Ile His Pro Ser Asp Ser Glu Ile Arg Ala Asn Gln Lys Phe
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Thr Leu Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro
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Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly
130 135 140
Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn
145 150 155 160
Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln
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<211> 448
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
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Gly Lys
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 298
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 300
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Lys
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<211> 448
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 301
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<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 302
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385 390 395 400
Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Val Ser Lys Leu Thr Val Asp
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Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His
420 425 430
Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro
435 440 445
Gly Lys
450
<210> 303
<211> 449
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 303
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435 440 445
Lys
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 304
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 305
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Asn Ile Lys Asp Thr
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Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Leu His
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Glu Ala Leu His Ser His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro
435 440 445
Gly Lys
450
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<211> 449
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 306
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Thr Asp Tyr
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Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Leu His Glu
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435 440 445
Lys
<210> 307
<211> 448
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 307
Gln Val Gln Leu Gln Gln Pro Gly Ala Glu Leu Val Arg Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Leu Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ser Phe Thr Gly Tyr
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Trp Met Asn Trp Leu Lys Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
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Gly Met Ile His Pro Ser Asp Ser Glu Ile Arg Ala Asn Gln Lys Phe
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Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser
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Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala
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Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
435 440 445
<210> 308
<211> 228
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 308
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
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Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Asn Ile Lys Asp Thr
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35 40 45
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 309
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225
<210> 310
<211> 226
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 310
Gln Val Gln Leu Gln Gln Pro Gly Ala Glu Leu Val Arg Pro Gly Ala
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 311
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
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Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp
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Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro
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<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 312
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
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Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp
260 265 270
Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly
275 280 285
Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn
290 295 300
Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp
305 310 315 320
Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro
325 330 335
Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu
340 345 350
Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn
355 360 365
Gln Val Ser Leu Ser Cys Ala Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile
370 375 380
Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr
385 390 395 400
Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Val Ser Lys
405 410 415
Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys
420 425 430
Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu
435 440 445
Ser Leu Ser Pro Gly Lys
450
<210> 313
<211> 214
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 313
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Tyr
20 25 30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Tyr Ser Thr Pro Leu
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala
100 105 110
Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly
115 120 125
Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala
130 135 140
Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln
145 150 155 160
Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser
165 170 175
Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr
180 185 190
Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser
195 200 205
Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210
<210> 314
<211> 6
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
6xHis tag
<400> 314
His His His His His His
1 5
【図1A】
【図1B】
【図2】
【図3】
【図4】
【図5】
【図6】
【図7A】
【図7B】
【図7C】
【図8A】
【図8B】
【図8C】
【図9A】
【図9B】
【図10A】
【図10B】
【図11】
【図12】
【図13A】
【図13B】
【図13C】
【配列表】
【手続補正書】
【提出日】2024-08-23
【手続補正1】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項1】
（ａ）ヒト上皮成長因子受容体２（ＨＥＲ２）に結合することができる抗体可変領域、またはその抗原結合断片と、
（ｂ）ＴｆＲ結合部位を作製する改変を含む第１のＦｃポリペプチドを含む、改変されたＦｃポリペプチド二量体と
を含む、Ｆｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質。
（ｂ）ＴｆＲ結合部位を作製する改変を含む第１のＦｃポリペプチドを含む、改変されたＦｃポリペプチド二量体と
を含む、Ｆｃポリペプチド二量体－抗体可変領域融合タンパク質。
【手続補正2】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】配列表
【補正方法】変更
【補正の内容】
【配列表】