特開 2024-15120 プリナブリンおよびＧ－ＣＳＦ製剤の投与による化学療法誘発性好中球減少症を軽減するための組成物および方法

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公開特許公報(A)

(11)【公開番号】P2024015120

(43)【公開日】2024-02-01

(54)【発明の名称】プリナブリンおよびＧ－ＣＳＦ製剤の投与による化学療法誘発性好中球減少症を軽減するための組成物および方法

(51)【国際特許分類】

   A61K 31/496 20060101AFI20240125BHJP

   A61K 38/19 20060101ALI20240125BHJP

   A61K 47/60 20170101ALI20240125BHJP

   A61P 7/00 20060101ALI20240125BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20240125BHJP

【ＦＩ】

A61K31/496

A61K38/19

A61K47/60

A61P7/00

A61P43/00 121

【審査請求】有

【請求項の数】1

【出願形態】ＯＬ

(21)【出願番号】P 2023202765

(22)【出願日】2023-11-30

(62)【分割の表示】P 2020541924の分割

【原出願日】2019-01-30

(31)【優先権主張番号】62/625,290

(32)【優先日】2018-02-01

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(31)【優先権主張番号】62/713,486

(32)【優先日】2018-08-01

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(31)【優先権主張番号】62/749,060

(32)【優先日】2018-10-22

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(31)【優先権主張番号】62/757,648

(32)【優先日】2018-11-08

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(71)【出願人】

【識別番号】517282078

【氏名又は名称】ビヨンドスプリング ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド

(74)【代理人】

【識別番号】110002860

【氏名又は名称】弁理士法人秀和特許事務所

(72)【発明者】

【氏名】モハンラル，ラモーン

(72)【発明者】

【氏名】ファン，ラン

(72)【発明者】

【氏名】ロイド，ジョージ，ケネス

(57)【要約】

【課題】化学療法誘発性好中球減少症の治療、好中球生存の刺激、Ｇ－ＣＳＦ製剤によって誘発された骨痛およびＧ－ＣＳＦ製剤によって誘発された免疫抑制効果の軽減のための、プリナブリンおよび１つ以上のＧ－ＣＳＦ製剤を提供することを課題とする。
【解決手段】化学療法誘発性好中球減少症の治療、好中球生存の刺激、Ｇ－ＣＳＦ製剤によって誘発された骨痛およびＧ－ＣＳＦ製剤によって誘発された免疫抑制効果の軽減のための、プリナブリンおよび１つ以上のＧ－ＣＳＦ製剤を提供することができ、また、ドセタキセル誘発性好中球減少症を、プリナブリンおよび１つ以上のＧ－ＣＳＦ化合物の同時投与によって軽減することができることを見出した。
【選択図】図１

【特許請求の範囲】

【請求項1】

プリナブリンおよび１つ以上のＧ－ＣＳＦ製剤を同時投与することを含む、化学療法誘発性好中球減少症の治療方法。

【請求項2】

プリナブリンおよび１つ以上のＧ－ＣＳＦ製剤を同時投与することを含む、好中球生存の刺激方法。

【請求項3】

前記Ｇ－ＣＳＦ製剤は、ペグフィルグラスチムである、請求項１または２に記載の方法。

【請求項4】

前記Ｇ－ＣＳＦ製剤は、Ｎｅｕｐｏｇｅｎ（登録商標）、Ｔｅｖａｇｒａｓｔｉｍ（登録商標）、Ｂｉｏｇｒａｓｔｉｍ（登録商標）、Ｒａｔｉｏｇｒａｓｔｉｍ（登録商標）、Ｚａｒｘｉｏ（登録商標）、Ｆｉｌｇｒａｓｔｉｍ Ｈｅｘａｌ（登録商標）、Ｎｅｕｌａｓｔａ（登録商標）、Ｇｒａｎｏｃｙｔｅ（登録商標）、Ｎｅｕｔｒｏｇｉｎ（登録商標）、Ｎｅｕ－ｕｐ（登録商標）、Ｒｏｌｏｎｔｉｓ（登録商標）、Ａｉｄｕｏ（メカペグフィルグラスチム、ハンルイ）、およびＦｕｌｐｈｉｌａ（登録商標）から選択される、請求項１または２に記載の方法。

【請求項5】

２１日サイクルで使用される前記Ｇ－ＣＳＦ製剤の総投与量は、約０．１ｍｇ～約２０ｍｇの範囲である、請求項１～４のいずれか一項に記載の方法。

【請求項6】

２１日サイクルで使用される前記Ｇ－ＣＳＦ製剤の総投与量は、約６ｍｇ未満である、請求項５に記載の方法。

【請求項7】

２１日サイクルで使用される前記Ｇ－ＣＳＦ製剤の総投与量は、約１．５ｍｇである、請求項５に記載の方法。

【請求項8】

２１日サイクルにおける前記Ｇ－ＣＳＦ製剤の総投与量は、約３ｍｇである、請求項５に記載の方法。

【請求項9】

２１日サイクルにおける前記Ｇ－ＣＳＦ製剤の総投与量は、約６ｍｇである、請求項５に記載の方法。

【請求項10】

前記Ｇ－ＣＳＦ製剤を、２１日サイクルにおいて単回投与する、請求項１～９のいずれか一項に記載の方法。

【請求項11】

前記Ｇ－ＣＳＦ製剤を、２１日サイクルにおいて２回以上投与する、請求項１～９のいずれか一項に記載の方法。

【請求項12】

前記Ｇ－ＣＳＦ製剤を、オンボディ型インジェクターを使用して投与する、請求項１～１１のいずれか一項に記載の方法。

【請求項13】

前記Ｇ－ＣＳＦ製剤を、皮下投与する、請求項１～１２のいずれか一項に記載の方法。

【請求項14】

前記化学療法薬投与後少なくとも２４時間において前記Ｇ－ＣＳＦ製剤を投与することを含む、請求項１～１３のいずれか一項に記載の方法。

【請求項15】

前記化学療法薬投与後２４時間以内に前記Ｇ－ＣＳＦ製剤を投与することを含む、請求項１～１３のいずれか一項に記載の方法。

【請求項16】

前記患者が約１．５×１０^９／Ｌより低い好中球絶対数を有する場合に前記Ｇ－ＣＳＦ製剤を投与することを含む、請求項１～１３のいずれか一項に記載の方法。

【請求項17】

前記Ｇ－ＣＳＦ製剤を２回以上投与することを含み、前記化学療法薬投与後約２４時間～４８時間に前記Ｇ－ＣＳＦ製剤の第一用量を投与する、請求項１～１３のいずれか一項に記載の方法。

【請求項18】

前記化学療法薬投与後２４時間以内にプリナブリンを投与することを含む、請求項１～１７のいずれか一項に記載の方法。

【請求項19】

前記化学療法薬投与後２時間以内にプリナブリンを投与することを含む、請求項１～１８のいずれか一項に記載の方法。

【請求項20】

前記化学療法薬投与後１時間以内にプリナブリンを投与することを含む、請求項１～１９のいずれか一項に記載の方法。

【請求項21】

２１日治療サイクルにおいてプリナブリンを単回投与することを含む、請求項１～２０のいずれか一項に記載の方法。

【請求項22】

２１日サイクルにおいて約１ｍｇ／ｍ^２～約５０ｍｇ／ｍ^２の範囲の総投与量でプリナブリンを投与することを含む、請求項１～２１のいずれか一項に記載の方法。

【請求項23】

２１日サイクルにおいて４０ｍｇ／ｍ^２以下の総投与量でプリナブリンを投与することを含む、請求項１～２２のいずれか一項に記載の方法。

【請求項24】

２１日サイクルにおいて約１０ｍｇ／ｍ^２の総投与量でプリナブリンを投与することを含む、請求項１～２３のいずれか一項に記載の方法。

【請求項25】

２１日サイクルにおいて約２０ｍｇ／ｍ^２の総投与量でプリナブリンを投与することを含む、請求項１～２３のいずれか一項に記載の方法。

【請求項26】

２１日サイクルにおいて約３０ｍｇ／ｍ^２の総投与量でプリナブリンを投与することを含む、請求項１～２３のいずれか一項に記載の方法。

【請求項27】

２１日サイクルにおいて約１０ｍｇ～約６０ｍｇの範囲の総量でプリナブリンを投与することを含む、請求項１～２３のいずれか一項に記載の方法。

【請求項28】

２１日サイクルにおいて約４０ｍｇの総量でプリナブリンを投与することを含む、請求項１～２３のいずれか一項に記載の方法。

【請求項29】

前記化学療法は、ドセタキセルの投与を含み、他の化学療法薬を含まない、請求項１～２７のいずれか一項に記載の方法。

【請求項30】

前記化学療法は、ドセタキセル、ドキソルビシンおよびシクロホスファミド（ＴＡＣ）；ドセタキセルおよびシクロホスファミド（ＴＣ）；ドキソルビシンおよびシクロホスファミド（ＡＣ）；ドセタキセルおよびドキソルビシン（ＴＡ）；ドセタキセル；ドキソルビシン；またはシクロホスファミドを投与することを含む、請求項１～２７のいずれか一項に記載の方法。

【請求項31】

前記化学療法は、ドセタキセルを含まない、請求項１～２７のいずれか一項に記載の方法。

【請求項32】

前記患者は、進行性または転移性乳がん、早期乳がん、非小細胞肺がん、抵抗性転移性前立腺がんに罹患している、請求項１～３１のいずれか一項に記載の方法。

【請求項33】

前記患者は、頭頸部がん、肺がん、胃がん、結腸がん、膵がん、前立腺がん、乳がん、腎がん、膀胱がん、卵巣がん、子宮頸がん、メラノーマ、神経膠芽腫、骨髄性白血病、骨髄腫、リンパ腫、または白血病に罹患している、請求項１～３１のいずれか一項に記載の方法。

【請求項34】

前記化学療法薬投与後１時間未満に前記プリナブリンを投与する、請求項１～３３のいずれか一項に記載の方法。

【請求項35】

前記化学療法薬投与後約３０分で前記プリナブリンを投与する、請求項１～３４のいずれか一項に記載の方法。

【請求項36】

前記好中球減少症は、グレード３または４の好中球減少症である、請求項１～３５のいずれか一項に記載の方法。

【請求項37】

前記好中球減少症は、グレード４の好中球減少症である、請求項１～３６のいずれか一項に記載の方法。

【請求項38】

グレード３または４の好中球減少症の罹患率を、少なくとも５％低減することを含む、請求項１～３７のいずれか一項に記載の方法。

【請求項39】

グレード３または４の好中球減少症の持続期間を、少なくとも約２倍短縮することを含む、請求項１～３８のいずれか一項に記載の方法。

【請求項40】

化学療法薬、約１ｍｇ～約８０ｍｇのプリナブリン、および約０．１ｍｇ～約２０ｍｇのＧ－ＣＳＦを含むキットであって、化学療法薬、Ｇ－ＣＳＦ、およびプリナブリンを個別の滅菌容器で提供する、キット。

【請求項41】

前記プリナブリンの量は、５０ｍｇ未満である、請求項４０に記載のキット。

【請求項42】

前記プリナブリンの量は、約１０ｍｇである、請求項４０に記載のキット。

【請求項43】

前記プリナブリンの量は、約２０ｍｇである、請求項４０に記載のキット。

【請求項44】

前記プリナブリンの量は、約３０ｍｇである、請求項４０に記載のキット。

【請求項45】

前記プリナブリンの量は、約４０ｍｇである、請求項４０に記載のキット。

【請求項46】

前記Ｇ－ＣＳＦの量は、１０ｍｇ未満である、請求項４０～４５のいずれか一項に記載のキット容器。

【請求項47】

前記Ｇ－ＣＳＦの量は、約６ｍｇである、請求項４０～４６のいずれか一項に記載のキット。

【請求項48】

前記Ｇ－ＣＳＦの量は、約３ｍｇである、請求項４０～４６のいずれか一項に記載のキ
ット。

【請求項49】

前記Ｇ－ＣＳＦの量は、約１．５ｍｇである、請求項４０～４６のいずれか一項に記載のキット。

【請求項50】

プリナブリンの効果量を投与することを含む、Ｇ－ＣＳＦ製剤によって誘発された骨痛の軽減方法。

【請求項51】

プリナブリンの効果量を投与することを含む、Ｇ－ＣＳＦ製剤によって誘発された免疫抑制効果の軽減方法。

【請求項52】

１サイクル以上の化学療法レジメンを含む、化学療法誘発性好中球減少症の治療方法または好中球生存の刺激方法であって、前記化学療法レジメンの各サイクルは：
１日目に１つ以上の化学療法薬を投与すること；
１日目にプリナブリンを投与すること；および
２日目に１つ以上のＧ－ＣＳＦ製剤を投与すること、
を独立して含み、
前記１つ以上の化学療法薬の投与後１２時間以内、４時間以内、２時間以内、または１時間以内にプリナブリンを投与する、
方法。

【請求項53】

前記１つ以上のＧ－ＣＳＦ製剤を、前記プリナブリンの投与後２４時間以内に投与する、請求項５２に記載の方法。

【請求項54】

２～４サイクルの前記化学療法レジメンを含む、請求項５２に記載の方法。

【請求項55】

前記化学療法レジメンの各サイクルは、３０日まで独立して継続する、請求項５２に記載の方法。

【請求項56】

前記化学療法レジメンの各サイクルは、２１日継続する、請求項５５に記載の方法。

【請求項57】

前記化学療法レジメンの各サイクルにおいて、独立して、前記１つ以上の化学療法薬は、ドセタキセル、ドキソルビシン、およびシクロホスファミドから成る群から選択される、請求項５２に記載の方法。

【請求項58】

前記化学療法レジメンの各サイクルにおいて、独立して、前記１つ以上の化学療法薬の投与後約１０～５０分、または約２０～４０分に、約４０ｍｇ／ｍ^２以下で前記プリナブリンを単回投与または反復投与する、請求項５６に記載の方法。

【請求項59】

前記化学療法レジメンの各サイクルにおいて、独立して、前記１つ以上の化学療法薬の投与後約２５～３５分、または約２８～３２分、または約３０分に、約５ｍｇ／ｍ^２、約１０ｍｇ／ｍ^２、または約２０ｍｇ／ｍ^２で前記プリナブリンを単回投与する、請求項５６に記載の方法。

【請求項60】

前記化学療法レジメンの各サイクルにおいて、独立して、前記１つ以上のＧ－ＣＳＦ製剤は、Ｎｅｕｐｏｇｅｎ（登録商標）、Ｔｅｖａｇｒａｓｔｉｍ（登録商標）、Ｂｉｏｇｒａｓｔｉｍ（登録商標）、Ｒａｔｉｏｇｒａｓｔｉｍ（登録商標）、Ｚａｒｘｉｏ（登録商標）、Ｆｉｌｇｒａｓｔｉｍ Ｈｅｘａｌ（登録商標）、Ｎｅｕｌａｓｔａ（登録商標）、Ｇｒａｎｏｃｙｔｅ（登録商標）、Ｎｅｕｔｒｏｇｉｎ（登録商標）、Ｎｅｕ－ｕｐ（登録商標）、Ｒｏｌｏｎｔｉｓ（登録商標）、Ａｉｄｕｏ（メカペグフィルグラスチ
ム、ハンルイ）、およびＦｕｌｐｈｉｌａ（登録商標）から成る群から選択される、請求項５２に記載の方法。

【請求項61】

前記１つ以上のＧ－ＣＳＦ製剤は、ペグフィルグラスチムである、請求項５２に記載の方法。

【請求項62】

前記化学療法レジメンの各サイクルにおいて、独立して、前記１つ以上の化学療法薬の投与後少なくとも約２４時間に、約６ｍｇ以下で前記１つ以上のＧ－ＣＳＦ製剤を単回投与または反復投与する、請求項５２に記載の方法。

【請求項63】

前記化学療法レジメンの各サイクルにおいて、独立して、前記プリナブリンの投与後約２０～約５０時間に、約６ｍｇ以下で前記１つ以上のＧ－ＣＳＦ製剤を単回投与または反復投与する、請求項５２に記載の方法。

【請求項64】

前記化学療法レジメンの各サイクルにおいて、独立して、前記プリナブリンの投与後約２０～約３０時間に、約１．５ｍｇ、約３．０ｍｇ、または約６ｍｇで前記１つ以上のＧ－ＣＳＦ製剤を単回投与する、請求項５２に記載の方法。

【請求項65】

化学療法誘発性好中球減少症の治療のための１つ以上のＧ－ＣＳＦ製剤と組み合わせて使用するためのプリナブリン。

【請求項66】

好中球生存の刺激のための１つ以上のＧ－ＣＳＦ製剤と組み合わせて使用するためのプリナブリン。

【請求項67】

Ｇ－ＣＳＦ製剤によって誘発された骨痛の軽減において使用するためのプリナブリン。

【請求項68】

Ｇ－ＣＳＦ製剤によって誘発された免疫抑制効果の軽減において使用するためのプリナブリン。

【請求項69】

１サイクル以上の化学療法レジメンにおける化学療法誘発性好中球減少症の治療または好中球生存の刺激のために１つ以上のＧ－ＣＳＦ製剤と組み合わせて使用するためのプリナブリンであって、前記化学療法レジメンの各サイクルは：
１日目に１つ以上の化学療法薬を投与すること；
１日目にプリナブリンを投与すること；および
２日目に１つ以上のＧ－ＣＳＦ製剤を投与すること、
を独立して含み、
前記１つ以上の化学療法薬の投与後１２時間以内、４時間以内、２時間以内、または１時間以内にプリナブリンを投与する、
プリナブリン。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、化学および医薬分野に関する。より詳細には、本発明は、プリナブリンを使用する好中球減少症の軽減または寛解方法に関する。

【背景技術】

【0002】

骨髄抑制は、しばしば適用が限定される多くの化学療法レジメンの一次毒性である。グレード４の好中球減少症の期間および好中球最下点の深さの両方は、重症かつ致死的な感染症と関連付けられる。結果として、好中球減少症予防は、安全性および費用効果の両方ならびに生活の質のための腫瘍学開業医にとって主要な目的である。

【0003】

好中球減少症は、細胞傷害性骨髄抑制化学療法の高頻度かつ致死的である可能性がある合併症である。好中球減少症に罹る患者は抗生物質での治療をしばしば必要とし、重度の場合には入院を必要とする感染により罹りやすいことが研究で示されている。さらに、重度好中球減少症は、化学療法レジメンの修正をしばしば必要とし、それにより、抗がん治療プランの終局の成功を損なう。

【発明の概要】

【0004】

いくつかの実施形態は、プリナブリンおよび１つ以上のＧ－ＣＳＦ化合物を同時投与することを含む、化学療法誘発性好中球減少症の治療方法に関する。

【0005】

いくつかの実施形態は、プリナブリンの効果量を投与することを含む、骨痛の軽減方法に関する。いくつかの実施形態では、骨痛は、Ｇ－ＣＳＦ製剤により誘発される。いくつかの実施形態では、骨痛は、ペグフィルグラスチムにより誘発される。

【0006】

いくつかの実施形態は、プリナブリンおよび１つ以上のＧ－ＣＳＦ化合物を同時投与することを含む、好中球生存の刺激方法に関する。

【0007】

いくつかの実施形態は、好中球減少症を引き起こすのに充分な量のドセタキセルを投与されている患者の治療方法であって、方法はプリナブリンおよび１つ以上のＧ－ＣＳＦ化合物を同時投与して患者における好中球減少を軽減または予防することを含む方法に関する。

【0008】

いくつかの実施形態は、プリナブリンおよび１つ以上のＧ－ＣＳＦ化合物を同時投与することを含む、対象におけるドセタキセル誘発性好中球減少症の治療方法であって、プリナブリンを約１ｍｇ／ｍ^２～約５０ｍｇ／ｍ^２の範囲の投与量で投与する方法に関する。

【0009】

いくつかの実施形態は、患者が進行性または転移性乳がんであると特定すること；ならびにプリナブリンおよび１つ以上のＧ－ＣＳＦ化合物を同時投与することを含む、進行性乳がん（例えば、早期または転移性乳がん）に罹患している対象におけるドセタキセル誘発性好中球減少症の治療方法であって、プリナブリンを約１ｍｇ／ｍ^２～約５０ｍｇ／ｍ^２の範囲の投与量で投与する方法に関する。

【0010】

いくつかの実施形態は、患者が非小細胞肺がんであると特定すること；ならびにプリナブリンおよび１つ以上のＧ－ＣＳＦ化合物を同時投与することを含む、非小細胞肺がんに罹患している対象におけるドセタキセル誘発性好中球減少症の治療方法であって、プリナブリンを約１ｍｇ／ｍ^２～約５０ｍｇ／ｍ^２の範囲の投与量で投与する方法に関する。

【0011】

いくつかの実施形態は、患者がホルモン抵抗性転移性前立腺がんであると特定すること；ならびにプリナブリンおよび１つ以上のＧ－ＣＳＦ化合物を同時投与することを含む、ホルモン抵抗性転移性前立腺がんに罹患している対象におけるドセタキセル誘発性好中球減少症の治療方法であって、プリナブリンを約１ｍｇ／ｍ^２～約５０ｍｇ／ｍ^２の範囲の投与量で投与する方法に関する。

【0012】

いくつかの実施形態は、プリナブリンおよび１つ以上のＧ－ＣＳＦ化合物を同時投与することを含む、好中球生存の刺激方法であって、プリナブリンを約１ｍｇ／ｍ^２～約５０ｍｇ／ｍ^２の範囲の投与量で投与する方法に関する。

【0013】

いくつかの実施形態は、約１ｍｇ～約１５０ｍｇ、１ｍｇ～約１００ｍｇまたは約１ｍｇ～約４０ｍｇのプリナブリンを含む医薬組成物に関する。

【0014】

いくつかの実施形態は、ドセタキセル、および約１ｍｇ～約１５０ｍｇ、１ｍｇ～約１００ｍｇまたは約１ｍｇ～約４０ｍｇのプリナブリンを含む医薬組成物であって、ドセタキセルおよびプリナブリンを２つの個別の滅菌容器において提供する、医薬組成物に関する。

【図面の簡単な説明】

【0015】

【図1】プリナブリン対ペグフィルグラスチムの治療を用いた時間に対する好中球数変化を示すグラフである。

【図2】プリナブリンとＧ－ＣＳＦとの組合せまたはＧ－ＣＳＦ製剤のみを受ける患者に対する、サイクル１化学療法治療の最初の１０日間における平均好中球数（ＡＮＣ）メジアンの変化を測定するグラフである。

【図3】プリナブリンとＧ－ＣＳＦとの組合せまたはＧ－ＣＳＦのみを受けた乳がん患者に対するＴＡＣ治療のサイクル１におけるグレード３／４好中球減少症の罹患率を示す棒グラフである。

【図4】プリナブリンとＧ－ＣＳＦとの組合せまたはＧ－ＣＳＦ製剤のみを受けた乳がん患者に対するＴＡＣ治療のサイクル１における骨痛の罹患率を示す棒グラフである。

【図5】プリナブリンとＧ－ＣＳＦとの組合せまたはＧ－ＣＳＦのみを受けた乳がん患者に対するＴＡＣ治療のサイクル１における骨痛の持続期間を示すグラフである。

【図6】様々な治療群において５より大きいリンパ球に対する好中球の比（ＮＬＲ）の値を有する患者のパーセンテージを示すグラフである。

【図7】図７Ａは、プリナブリン（２０ｍｇ／ｍ^２）単独、プリナブリン（２０ｍｇ／ｍ^２）＋Ｎｅｕｌａｓｔａ ６ｍｇ、およびＮｅｕｌａｓｔａ（６ｍｇ）において５より大きいＮＬＲを有する患者のパーセンテージを示す。図７Ｂは、プリナブリン（２０ｍｇ／ｍ^２）単独、プリナブリン（２０ｍｇ／ｍ^２）＋Ｎｅｕｌａｓｔａ ６ｍｇ、およびＮｅｕｌａｓｔａ（６ｍｇ）において３．２未満の単球に対するリンパ球の比（ＬＭＲ）を有する患者のパーセンテージを示す。

【発明を実施するための形態】

【0016】

プリナブリン、（３Ｚ，６Ｚ）－３－ベンジリデン－６－｛［５－（２－メチル－２－プロパニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル］メチレン｝－２，５－ピペラジンジオン、は、天然化合物フェニルアヒスチンの合成類似体である。プリナブリンは、米国特許第７，０６４，２０１号および同第７，９１９，４９７号（その全文を参照することによって本明細書に組み入れられる）に詳述された方法および手順に従って容易に製造することができる。いくつかの実施形態では、プリナブリンは、抗原取り込みおよびリンパ節への樹状細胞の遊走を効果的に促進することができ、樹状細胞によって腫瘍特異的抗原が一次免疫エフェクター細胞へ提示される。樹状細胞のプリナブリンへの暴露は、樹状細胞の成熟を誘発し、一次Ｔ細胞に対するその能力を著しく増大することができる。いくつかの実施形態では、プリナブリンは、腫瘍内微小環境の免疫調節により腫瘍量減少を媒介し、抗腫瘍免疫増強効果を促進することができる。いくつかの実施形態では、プリナブリンをＧ－ＣＳＦと組み合わせる場合に、実質的治療相乗作用を得ることができる。

【0017】

プリナブリンは、腫瘍阻害および免疫増強効果を有する小分子である。プリナブリンは、樹状細胞の成熟、サイトカインインターロイキン－１β（ＩＬ－１β）、ＩＬ－６、およびＩＬ－１２産生を誘発し、これらの全ては好中球生存において重要である。プリナブリンは、ＭＨＣＩＩ、ＣＤ４０、ＣＤ８０およびＣＤ８６の産生ならびに関連抗原特異性Ｔ細胞活性化も誘発する。プリナブリンは樹状細胞の成熟を誘発し得、単球／樹状細胞からのサイトカインインターロイキン（ＩＬ）－１β、ＩＬ－６およびＩＬ－１２の放出をもたらし、サイトカインは好中球をアポトーシスから守る。特に、ＩＬ－６は、好中球アポトーシスの阻止において介在され、ＩＬ－１βは好中球数増加で介在され得る。プリナブリンは、Ｇ－ＣＳＦ類似体と異なる作用機序により、ドセタキセル誘発またはシクロホスファミド誘発好中球減少症を予防することができる。固形腫瘍の治療のために使用される場合、プリナブリンは、好中球減少症に対する防護作用を示した。フェーズ２（Ｐｈ２）治験では、測定可能な病変を有するＮＳＣＬＣ患者（ｐｔｓ）におけるドセタキセルへのプリナブリンの添加（Ｐｌｉｎ＋Ｄｏｃ；ｎ＝３８）は、Ｄｏｃ単独に対して４．６ヶ月ｍＯＳを改善した。ＤＯＲ（免疫効果のマーカー）はドセタキセル単独に対してプリナブリン＋ドセタキセルでは約１年長かった（Ｐ＜０．０５）。Ｐｌｉｎは、免疫関連有害事象（ＩＲ－ＡＥ）の増加なく、免疫増強効果（ＤＯＲ）を発揮した。

【0018】

顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ－ＣＳＦ）は、ヒト対象を含む動物における顆粒球の増殖、分化、拘束および終末細胞機能的活性化を刺激する化合物または因子を表す。用語Ｇ－ＣＳＦまたはＧ－ＣＳＦ変異体としてはＧ－ＣＳＦの全ての天然変異体（リーダー配列あり又は無し）、Ｇ－ＣＳＦバイオシミラー、ならびに組換えＤＮＡ技術によって改変されたこれから誘導されたＧ－ＣＳＦタンパク質、特にＧ－ＣＳＦ部分は別として更なるポリペプチド配列を含む融合タンパク質が挙げられる。例えば、（１）例えば、Ｇ－ＣＳＦ分子に対して作用するプロテアーゼ能力の低減または１つ異常のポリエチレングリコール分子または血清もしくは他の半減期を増加または抗原性を増大するなど、上記Ｇ－ＣＳＦ分子のいくつかの特徴を変更するように作用する経口用製剤のための腸溶コーティングなどのＧ－ＣＳＦ分子へ化学的修飾を添加することによって、Ｇ－ＣＳＦ分子の半減期（または、例えば、経口用剤形を製剤する）を増長してよく；（２）Ｇ－ＣＳＦを、Ｇ－ＣＳＦ－Ｇ－ＣＳＦ受容体輸送機構による細胞を通した侵入によるシグナル伝達を行う別のサイトカインもしくは別のタンパク質などの別のタンパク質の一部もしくは全てと結合することなどハイブリッド分子を製造してよく；または（３）例えば、好中球を選択的に刺激する（非修飾Ｇ－ＣＳＦ分子と比較して）能力のように生物活性を増大してよい。Ｇ－ＣＳＦとしては、米国特許第５，３９９，３４５号；同第５，４１６，１９５号；同第５，９８１，５５１号；同第６，１６６，１８３号および同第６，２６１，５５０号（これらの内容はその全文を参照することにより組み入れられる）に記載されているその誘導体、ミメティック、変異体および化学的修飾化合物またはハイブリッドが挙げられる。Ｇ－ＣＳＦ化合物としては、フィルグラスチムおよびペグフィルグラスチムが挙げられるが、これらに限定されない。Ｇ－ＣＳＦの例としては、Ｎｅｕｐｏｇｅｎ（登録商標）（Ａｍｇｅｎ）、Ｔｅｖａｇｒａｓｔｉｍ（登録商標）（Ｔｅｖａ）、Ｂｉｏｇｒａｓｔｉｍ（登録商標）（ＣＴ Ａｒｚｎｅｉｍｉｔｔｅｌ）、Ｒａｔｉｏｇｒａｓｔｉｍ（登録商標）（Ｒａｔｉｏｐｈａｒｍ ＧｍｂＨ））、Ｚａｒｘｉｏ（登録商標）（Ｓａｎｄｏｚ ＧｍｂＨ）、Ｆｉｌｇｒａｓｔｉｍ Ｈｅｘａｌ（登録商標）（Ｈｅｘａｌ ＡＧ）、Ｎｅｕｌａｓｔａ（登録商標）（Ａｍｇｅｎ）、Ｇｒａｎｏｃｙｔｅ（登録商標）およびＮｅｕｔｒｏｇｉｎ（登録商標）（Ｃｈｕｇａｉ）、およびＮｅｕ－ｕｐ（登録商標）（Ｋｙｏｗａ Ｈａｋｋｏ）、Ｒｏｌｏｎｔｉｓ（登録商標）（Ｓｐｅｃｔｒｕｍ、ｅｆｌａｐｅｇｒａｓｔｉｍ）、Ａｉｄｕｏ（ｍｅｃａｐｅｇｆｉｌｇｒａｓｔｉｍ、Ｈｅｎｇｒｕｉ）、Ｆｕｌｐｈｉｌａ（商標）（ｐｅｇｆｉｌｇｒａｓｔｉｍ－ｊｍｄｂ、Ｍｙｌａｎ）が挙げられるが、これらに限定されない。Ｇ－ＣＳＦは、化学療法誘発性重度好中球減少症を治療するために与えられることが多い。ペグフィルグラスチムなどのＧ－ＣＳＦは、特定の細胞表面受容体と結合して、それにより、増殖、分化、拘束、および終末細胞機能的活性化を刺激することによって造血細胞に作用するコロニー刺激因子である。

【0019】

発熱性好中球減少症（ＦＮ）は、発熱（≧３８．３℃）およびドセタキセル誘発性好中球減少症（好中球絶対数［ＡＮＣ］＜０．５×１０^９／Ｌ）を特徴とする致命的になる可能性ある病態である。ＦＮを含む重度好中球減少症のリスクは、ドセタキセル投与量の低減または薬剤の投与間隔の延長によって緩和する。しかしながら、薬剤投与強度の相対的低減が理由でこれらの測定はより低い長期生存率と直接的に相関することが研究により示された。したがって、フィルグラスチム（Ｎｅｕｐｏｇｅｎ（登録商標））またはペグフィルグラスチム（Ｎｅｕｌａｓｔａ（登録商標））のような顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ－ＣＳＦ）を与えて化学療法誘発性重度好中球減少症を治療することができ、化学療法をより効果的に行うことを可能とする。これらのガイドラインに従って、Ｇ－ＣＳＦの予防的使用は、化学療法レジメンおよび患者の特定のリスク因子に基づいて、ＦＮの著しいリスク患者に対して推奨される。しかしながら、Ｇ－ＣＳＦの予防的使用は、安全性、費用および使用の便宜に関していくつかの著しい限定を有する。化学療法開始１４日以内に治療を行うべきである。さらに、各治療サイクルの化学療法の最後の投与後２４時間までＧ－ＣＳＦ治療を開始することができず、概して、化学療法サイクル毎に１回投与する（治療中ベースライン全血球数［ＣＢＣ］および血小板数を要する）。化学療法の日にＧ－ＣＳＦを投与することに対する懸念は、骨髄系細胞の増殖の増加が細胞傷害性化学療法薬に対する感受性を増大し得ることである。細胞傷害性化学療法は急速に増殖する細胞に対する最大のダメージを引き起こすので、化学療法を行いながら、骨髄系細胞をより速く増殖させる薬剤を与えることは、より毒性の原因となり得る。Ｇ－ＣＳＦ治療の期間は化学療法誘発性好中球減少症を減弱するためであり、使用される化学療法レジメンの骨髄抑制の可能性に依存する。患者は、薬剤を自己投与するか、またはしばしば患者にとって困難かつ費用がかかる治療および評価のために施設に戻るかいずれかの必要がある。

【0020】

ペグフィルグラスチムに対する警告および注意としては、脾臓破裂、急性呼吸促迫症候群、アナフィラキシーを含むアレルギー反応、致命的な鎌状赤血球急性発症、糸球体腎炎、毛細管漏出症候群、および白血球増多症が挙げられる。最大の共通の副作用は、骨痛および四肢の疼痛であって、それぞれ、患者の３１％および９％に起こる。更なる注目すべき有害事象としては、急性熱性好中球性皮膚症、皮膚血管炎および注射部位反応が挙げられる。

【0021】

プリナブリンは、ドセタキセル関連重度好中球減少症（ＦＮを含む）の寛解において効果的であり得、より良好な安全プロファイル（ずっと少ない骨痛）を有し、必要な患者の来院回数を減らし、医療制度への負担も減らす可能性があることによって患者にとってより都合がよい。最も重要なことだが、サイクル（ペグフィルグラスチム、Ｇ－ＣＳＦおよびそのバイオシミラーにより処方）完了後２４時間とは対照的に、ドセタキセルサイクル（例えば、３０分または１時間）後、プリナブリンを与えることができる。

【0022】

プリナブリン単独療法治療（化学療法が行われていない場合）を受けた固形腫瘍患者は、血液学または化学実験室パラメーターにおける臨床的に有意な悪化を経験しなかったが；しかしながら、ドセタキセル単独療法治療群と比較して、プリナブリン＋ドセタキセルを受けている患者における好中球減少症は有意に低い罹患率であった。

【0023】

好中球減少症の臨床的合併症（発熱性好中球減少症、感染、敗血症、および死亡率）は
、グレード２または３の好中球減少症と比較して、グレード４の好中球減少症と共に併発する。規制認可のため、ＦＤＡおよび保健当局は、グレード４好中球減少症データに着目している。グレード４好中球減少症／重度好中球減少症は、＜０．５×１０^９／Ｌの好中球絶対数である。動物モデル試験では、プリナブリンは、異なる機序を有する化学療法によって引き起こされた好中球減少症を予防することが分かった：ドセタキセル、シスプラチン、アドリアマイシン、シクロホスファミド、トポテカン、およびゲムシタビン。表１は、好中球減少症の治療または減弱のため、プリナブリンは、Ｇ－ＣＳＦ製剤に勝る多くの利点を有することを示す。

【表1】

【0024】

ドセタキセル治療単独と比較して、ドセタキセルへのプリナブリンの添加は、サイクル１において、３３．３％～４．６％のグレード４好中球減少症患者の比率を有意に（ｐ＜０．０００３）低減した。データは、好中球数の最大減少に対応するドセタキセル投与後近くの日、８日目にグレード４好中球減少症（好中球絶対数［ＡＮＣ］＜０．５×１０^９／Ｌ）患者の比率低下を示している。プリナブリンは、ドセタキセル誘発性好中球減少症に関連する臨床的続発症（敗血症、感染、入院、ドセタキセル用量低減の必要性、およびＧ－ＣＳＦの使用）も低減した。骨痛は、プリナブリンを受けている患者の４％で報告された。プリナブリンは、好ましい安全プロファイルを有する；それぞれ、３０ｍｇ／ｍ^２および２０ｍｇ／ｍ^２プリナブリンを受けている患者の２０％および５％でグレード３一過性高血圧症が最も顕著に見られた。

【0025】

ドセタキセル誘発性好中球減少症の緩和のために、プリナブリンは効果的であり得る。ドセタキセル投与の同日（投与後おおよそ３０分または１時間）に点滴静注により投与して、プリナブリンを、サイクル毎に決定される単回用量で与えることができる。プリナブリンは、効果的、安全（ずっと少ない骨痛）、対費用効果が高く、ドセタキセル誘発性好中球減少症予防のためのＧ－ＣＳＦの便利な代替手段である可能性を有する。

【0026】

プリナブリンおよびＧ－ＣＳＦ（例えば、ペグフィルグラスチムまたはフィルグラスチム）は、化学療法中に発症する好中球減少症を治療または予防するために相乗的に作用することができる。化学療法は、化学療法薬または放射線療法を使用する治療を含むことができる。プリナブリンおよびＧ－ＣＳＦ（例えば、ペグフィルグラスチムまたはフィルグラスチム）の組合せは、化学療法誘発性重度好中球減少症の治療、治療中の患者の好中球数の維持、およびより効果的に行われる化学療法を可能とする助けとなり得る。加えて、プリナブリンおよびＧ－ＣＳＦ製剤の投与は、重度好中球減少症期間の短縮および好中球絶対数を正常範囲内に維持する助けとなり得る。

【0027】

定義
別段に定義されない限り、本明細書で使用される全ての技術的および科学的用語は、本
開示が属する技術分野の当業者によって通常に理解されるのと同じ意味を有する。全ての特許、出願、出願公開、および他の出版物は、その全文を参照することにより組み入れられる。本明細書中の用語に対して複数の定義がある場合、別段に指定されない限り、本セクション中のものが優先する。

【0028】

本明細書で使用されるとき、「対象」は、ヒトまたは非ヒト哺乳類、例えば、イヌ、ネコ、マウス、ラット、雌ウシ、ヒツジ、ブタ、ヤギ、非ヒト霊長類またはトリ、例えば、ニワトリ、ならびに他の脊椎動物または無脊椎動物を意味する。

【0029】

用語「哺乳類」は、その通常の生物学的意味で使用される。したがって、詳細には、サル（チンパンジー、類人猿、サル）およびヒトを含む霊長類、ウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、ブタ、ウサギ、イヌ、ネコ、げっ歯類、ラット、マウス、モルモットなどが挙げられるが、これらに限定されない。

【0030】

本明細書で使用されるとき、「効果量」または「治療効果量」は、疾病もしくは病態の徴候の１つ以上の発症の可能性をある程度軽減、または低減するのに効果的であり、疾病もしくは病態を治癒することを含む治療薬の量を表す。

【0031】

本明細書で使用されるとき、「治療する」、「治療」、または「治療すること」は、予防および／または治療目的のために、対象に化合物または医薬組成物を投与することを表す。用語「予防的治療」は、疾病もしくは病態の徴候を未だ示していないが、特定の疾病もしくは病態にかかり易い、さもなければその危険にさらされている対象を治療して、それによって、治療は、患者が該疾病もしくは病態を発症する可能性を低減することを表す。用語「治療処置」は、疾病または病態を既に罹患している、発症している、または発症しそうである対象に対して治療を行うことを表す。

【0032】

用語「薬剤的に許容可能な塩」は、化合物の生物学的効果および特性を保持し、医薬品における使用に生物学的または他の点で望ましくなくない塩を表す。多くの場合、本明細書に開示されている化合物は、アミノ基および／もしくはカルボン酸基またはこれに類似の基の存在のおかげで酸塩および／または塩基塩を形成することができる。薬剤的に許容可能な酸付加塩を、無機酸および有機酸を用いて形成することができる。塩を誘導することができる無機酸としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などが挙げられる。塩を誘導することができる有機酸としては、例えば、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、サリチル酸などが挙げられる。薬剤的に許容可能な塩を、無機塩基および有機塩基を使用して形成することもできる。塩を誘導することができる無機塩基としては、例えば、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、アルミニウムなどを含む塩基が挙げられ、特に好ましくは、アンモニウム、カリウム、ナトリウム、カルシウムおよびマグネシウム塩である。いくつかの実施形態では、本明細書に開示されている化合物と無機塩基との処理は、化合物から反応活性水素の損失をもたらし、Ｌｉ^＋、Ｎａ^＋、Ｋ^＋、Ｍｇ^２＋およびＣａ^２＋などの無機カチオンを含む塩形態を得る。塩を誘導することができる有機塩基としては、例えば、第一級、第二級、および第三級アミン、天然置換アミンを含む置換アミン、環状アミン、塩基性イオン交換樹脂などが挙げられ、特に、例えば、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、およびエタノールアミンである。多くのかかる塩は、国際公開第８７／０５２９７号、Ｊｏｈｎｓｔｏｎ ｅｔ ａｌ．，ｐｕｂｌｉｓｈｅｄ Ｓｅｐｔｅｍｂｅｒ １１，１９８７（その全文を参照することにより本明細書に組み入れられる）に記載されているように、当技術分野において公知である。

【0033】

治療方法
プリナブリンは、化学療法関連（例えば、ドセタキセル、ＴＡＣ、またはＴＣ関連）重度好中球減少症（ＦＮを含む）の寛解または治療に効果的であり得、より良好な安全プロファイルを有する。プリナブリン治療を受けている患者は、他の治療方法（例えば、Ｇ－ＣＳＦ）と比較した場合、サイクル１において、より少ない骨痛、より低い入院頻度、およびグレード４好中球減少症のより低い頻度を示した。加えて、プリナブリン治療は、他の治療方法（例えば、Ｇ－ＣＳＦ）と比較した場合、最小またはより少ない発熱性好中球減少症をもたらした。患者は、プリナブリンの優れた特性のおかげでより良好な生活の質を有することができる。

【0034】

いくつかの実施形態のため、本明細書に記載されている化学療法誘発性好中球減少症の治療において、Ｇ－ＣＳＦをプリナブリンと共に投与することができる。

【0035】

いくつかの実施形態では、化学療法は、ドセタキセルのみを含み、他の追加の化学療法薬を含まない。いくつかの実施形態では、化学療法は、ドセタキセルを含まない。

【0036】

いくつかの実施形態では、プリナブリンをＧ－ＣＳＦと同時投与し、化学療法または放射線療法により誘発された好中球減少症を軽減、寛解、または予防することができる。いくつかの実施形態では、プリナブリンをＧ－ＣＳＦと同時投与し、好中球産生または増殖を刺激することができる。いくつかの実施形態では、プリナブリンをＧ－ＣＳＦと同時投与し、ドセタキセルを原因とする好中球減少症を軽減、寛解、または予防することができる。好中球減少症予防の効果と合わせて、プリナブリンを受けている患者は、Ｇ－ＣＳＦ治療をあまり必要としない可能性がある。プリナブリンおよびＧ－ＣＳＦの同時投与は、患者の好中球数を継続的に維持し、重度副作用が原因の化学療法を停止するリスクを低減するように相乗的に作用することができる。

【0037】

いくつかの実施形態は、本明細書に記載されている組成物、および／または医薬組成物と、追加の薬物との同時投与を含む。例えば、上記のように、いくつかの実施形態は、プリナブリンおよび１つ以上のＧ－ＣＳＦ製剤の同時投与を含む。「同時投与」は、何時または如何に実際に投与されたかに関わらず、１つ以上の薬剤の投与が、１つ以上の他の薬剤と同時に幅広い効果を有するような方法で、２つ以上の薬剤を投与することを意味する。１つの実施形態では、薬剤を同時に投与する。１つのかかる実施形態では、併用投与を、単回剤形で薬剤を組み合わせることによって行う。別の実施形態では、薬剤を、逐次投与する。１つの実施形態では、薬剤を、経口または静脈内など、同じ経路により投与する。別の実施形態では、薬剤を、経口投与されるものおよび静脈内投与されるもう１つのものなど、異なる経路により投与する。いくつかの実施形態では、１つ以上の薬剤の投与と同時投与される１つ以上の薬剤の投与との間の時間は、約５分、１０分、２０分、３０分、４０分、４５分、５０分、５５分、１時間、６５分、７０分、７５分、９０分、２時間、３時間、５時間、８時間、１０時間、１２時間、１５時間、１８時間、２０時間、２４時間、３６時間、４８時間、３日、４日、５日、６日、７日、１０日、１４日、２１日、２８日、または３０日であり得る。いくつかの実施形態では、１つ以上の薬剤の投与と同時投与される１つ以上の薬剤の投与との間の時間は、約１分～５分、１分～１０分、１分～２０分、１分～３０分、１分～４０分、１分～５０分、１分～１時間、１分～２時間、１分～４時間、１分～６時間、１分～８時間、１分～１０時間、１分～１２時間、１分～２４時間、１分～３６時間、１分～４８時間、１分～６０時間、１分～７２時間、５分～１０分、５分～２０分、５分～３０分、５分～４０分、５分～５０分、５分～１時間、５分～７５分、５分～２時間、５分～４時間、５分～６時間、５分～８時間、５分～１０時間、５分～１２時間、５分～２４時間、５分～３６時間、５分～４８時間、５分～６０時間、５分～７２時間、１０分～２０分、１０分～３０分、１０分～４０分、１０分～５０分、１０分～１時間、１０分～７５分、１０分～２時間、１０分～４時間、１０分～６時間、１０分～８時間、１０分～１０時間、１０分～１２時間、１０分～２４時間、１０分～３６時間、１０分～４８時間、１０分～６０時間、１０分～７２時間、３０分～４０分、３０分～５０分、３０分～１時間、３０分～７５分、３０分～２時間、３０分～４時間、３０分～６時間、３０分～８時間、３０分～１０時間、３０分～１２時間、３０分～２４時間、３０分～３６時間、３０分～４８時間、３０分～６０時間、３０分～７２時間、１時間～２時間、１時間～４時間、１時間～６時間、１時間～８時間、１時間～１０時間、１時間～１２時間、１時間～２４時間、１時間～３６時間、１時間～４８時間、１時間～６０時間、１時間～７２時間、６時間～８時間、６時間～１０時間、６時間～１２時間、６時間～２４時間、６時間～３６時間、６時間～４８時間、６時間～６０時間、６時間～７２時間、１２時間～２４時間、１２時間～３６時間、１２時間～４８時間、１２時間～６０時間、または１２時間～７２時間の範囲であり得る。

【0038】

プリナブリンとＧ－ＣＳＦとの組合せ治療を受けている患者は、化学療法（例えば、ドセタキセル、ＴＡＣ、またはＴＣ）用量低減を、必要とする可能性が低い。プリナブリンの安全プロファイルは、ドセタキセル誘発性好中球減少症を治療または寛解するために使用する他の薬剤（例えば、Ｇ－ＣＳＦ治療）より良好である。

【0039】

プリナブリンとＧ－ＣＳＦとの組合せ治療を受けている患者は、次の状態の少なくとも１つを示すことができる：１）グレード４好中球減少症（好中球絶対数［ＡＮＣ］＜０．５×１０^９／Ｌ）のより低い罹患率；２）発熱性好中球減少症（ＦＮ）（ＡＮＣ＜０．５×１０^９／Ｌおよび体温≧３８．３℃）のより低い罹患率；３）治療サイクル中のより高い好中球数；４）サイクル１～４における確認された感染のより低い罹患率；５）治療サイクル中のＦＮが原因のより低い罹患率およびより短い入院期間、ならびにより低い死亡率；６）より良好な健康に関連した生活の質；７）より短い重度好中球減少症期間；７）正常範囲内の好中球数の維持および好中球数の上記正常範囲のオーバーシュート予防。Ｇ－ＣＳＦ治療（例えば、ペグフィルグラスチムまたはフィルグラスチム）と比較した場合、プリナブリン治療は、より低い抗生物質使用頻度、より低いドセタキセル投与遅延頻度、用量低減、および／または投与中断、有害事象（ＡＥ）／重篤有害事象（ＳＡＥ）のより低い罹患率、発症、および重症度、骨痛のより低い罹患率、発症、および重症度、より良好な全身寛容（身体検査および安全臨床検査）を示した。

【0040】

いくつかの実施形態では、好中球減少症の治療は、好中球減少症の可能性または罹患率の低減、好中球減少症期間の低減、および／または対象の平均好中球数を化学療法治療に許容可能な範囲内に維持することを含む。

【0041】

いくつかの実施形態では、プリナブリンを使用して、骨痛発症の罹患率を低減することができる。いくつかの実施形態では、プリナブリンを使用して、骨痛の期間を短縮することができる。いくつかの実施形態では、骨痛は、Ｇ－ＣＳＦ製剤により誘発される。

【0042】

いくつかの実施形態では、プリナブリンを使用して、Ｇ－ＣＳＦの免疫抑制作用を軽減することができる。いくつかの実施形態では、免疫抑制作用は、Ｇ－ＣＳＦ製剤を原因とする。いくつかの実施形態では、プリナブリンを使用して、化学療法または放射線療法中、Ｇ－ＣＳＦ製剤誘発性免疫抑制作用を軽減することができる。

【0043】

いくつかの実施形態では、プリナブリンを使用して、化学療法を受けている患者におけるＮＬＲ値（好中球絶対数とリンパ球絶対数との比）を低減することができる。いくつかの実施形態では、プリナブリンを使用して、化学療法中にＧ－ＣＳＦ製剤を受けている患者のＮＬＲ値を低減することができる。いくつかの実施形態では、患者のＮＬＲ値は、５より小さい。いくつかの実施形態では、本明細書に記載されている方法は、５超のＮＬＲ
値を有する患者の罹患率を低下することができる。５超のＮＬＲは、低い生存期間に関する負の予測因子である。いくつかの実施形態では、本明細書に記載されている方法は、５超のＮＬＲ値を有する患者の罹患率を低下することができ、罹患率は少なくとも１０％低下する。いくつかの実施形態では、本明細書に記載されている方法は、５超のＮＬＲ値を有する患者の罹患率を低下することができ、罹患率は少なくとも１０％、２０％、３０％、４０％、または５０％低下する。

【0044】

いくつかの実施形態では、プリナブリンを使用して、化学療法を受けている患者におけるＬＭＲ値（リンパ球絶対数と単球絶対数との比）を低減することができる。いくつかの実施形態では、患者にＧ－ＣＳＦ製剤も投与する。３．６未満のＬＭＲは、低い生存期間に関する負の予測因子である。

【0045】

いくつかの実施形態では、本明細書に記載されている方法は、Ｇ－ＣＳＦ治療を受けた後に骨痛を発症するまたは発症する危険がある患者を特定することを含む。

【0046】

いくつかの実施形態では、化学療法は、メトトレキサート、ビンブラスチン、ドキソルビシン、シスプラチン、ＭＶＡＣ（メトトレキサート、ビンブラスチン、ドキソルビシンおよびシスプラチン）、ドセタキセル、トラスツズマブ、シクロホスファミド、パクリタキセル、ドーズデンス（ｄｏｓｅ－ｄｅｎｓｅ）ＡＣ次いでＴ（すなわち、ドキソルビシン、シクロホスファミド、パクリタキセル）、ＴＡＣ（ドセタキセル、ドキソルビシン、シクロホスファミド）、フルオロウラシル、ブレオマイシン、エトポシド、ビンクリスチン、プロカルバジン、プレドニゾン、ＢＥＡＣＯＰＰ（ブレオマイシン、エトポシド、ドキソルビシン、シクロホスファミド、ビンクリスチン、プロカルバジン、プレドニゾン）、ゲムシタビン、イホスファミド、カルボプラチン、ＩＣＥ（イホスファミド、カルボプラチン、エトポシド）、リツキシマブ、ＲＩＣＥ（リツキシマブ、イホスファミド、カルボプラチン、エトポシド）、ＣＨＯＰ－１４（シクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチン、プレドニゾン）、メスナ、ノバントロン、ＭＩＮＥ（メスナ、イホスファミド、ノバントロン、エトポシド）、デキサメタゾン、シタラビン、ＤＨＡＰ（デキサメタゾン、シスプラチン、シタラビン）、メチルプレドニゾロン、ＥＳＨＡＰ（エトポシド、メチルプレドニゾロン、シスプラチン、シタラビン）、ＨｙｐｅｒＣＶＡＤおよびリツキシマブ（シクロホスファミド、ビンクリスチン、ドキソルビシン、デキサメタゾン、リツキシマブ）、ダカルバジン、ビンブラスチン、ダカルバジン系合剤（ダカルバジン、シスプラチン、ビンブラスチン）、ＩＬ－２およびインターフェロンαを含むダカルバジン系合剤（ダカルバジン、シスプラチン、ビンブラスチン、ＩＬ－２、インターフェロンα）、トポテカン、ＭＡＩＤ（メスナ、ドキソルビシン、イホスファミン、ダカルバジン）、ＶｅＩＰ（ビンブラスチン、イホスファミド、シスプラチン）、ＶＩＰ（エトポシド、イホスファミド、シスプラチン）、ＴＩＰ（パクリタキセル、イホスファミド、シスプラチン）、ゲムシタビン、ＣＭＦクラシック（シクロホスファミド、メトトレキサート、フルオロウラシル）、ＡＣ（ドキソルビシン、シクロホスファミド）、ＦＥＣ（フルオロウラシル、エピルビシン、シクロホスファミド）、ＴＣ（ドセタキセル、シクロホスファミド）、シスプラチン／トポテカン、パクリタキセル／シスプラチン、イリノテカン、ＦＯＬＦＯＸ（フルオロウラシル、ロイコボリン、オキサリプラチン）、イリノテカン／シスプラチン、エピルビシン／シスプラチン／５－フルオロウラシル、エピルビシン／シスプラチン／カペシタビン、ＤＴ－ＰＡＣＥ（デキサメタゾン／サリドマイド／シスプラチン／ドキソルビシン／シクロホスファミド／エトポシド）、ＥＴ－ＰＡＣＥおよびボルテゾミブ、ＥＰＯＣＨ（エトポシド、プレドニゾン、ビンクリスチン、シクロホスファミド、ドキソルビシン）、ＧＤＰ（ゲムシタビン、デキサメタゾン、シスプラチン）、ＧＤＰおよびリツキシマブ、ＦＭＲ（フルダラビン、ミトキサントロン、リツキシマブ、ＣＨＯＰおよびリツキシマブ（シクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチン、プレドニゾン、リツキシマブ）、シスプラチン／パクリタキセル、シスプラチン／ビノレルビン、シスプラチン／ドセタキセル、シスプラチン／エトポシド、カルボプラチン／パクリタキセル、カルボプラチン／ドセタキセル、ＦＯＬＦＩＲＩＮＯＸ（５－ＦＵ／ロイコボリン、イリノテカンおよびオキサリプラチン）、カバジタキセル、エトポシド／カルボプラチン、エトポシド／シスプラチンから成る群から選択される１つ以上の薬剤を独立して含むことができる。いくつかの実施形態では、化学療法は、メトトレキサート、ビンブラスチン、ドキソルビシン、シスプラチン、ドセタキセル、トラスツズマブ、シクロホスファミド、パクリタキセル、フルオロウラシル、ブレオマイシン、エトポシド、ビンクリスチン、プロカルバジン、プレドニゾン、ゲムシタビン、イホスファミド、カルボプラチン、メスナ、ノバントロン、シタラビン、メチルプレドニゾロン、リツキシマブ、ダカルバジン、ビンブラスチン、トポテカン、ゲムシタビン、イリノテカン、エピルビシン、５－フルオロウラシル、カペシタビン、ボルテゾミブ、およびカバジタキセルから成る群から選択される１つ以上の薬剤を独立して含むことができる。いくつかの実施形態では、化学療法は、タキサンを含まない。いくつかの実施形態では、化学療法は、ドセタキセル単独を含まない。いくつかの実施形態では、化学療法が１つより多い化学療法薬を投与することを含む場合、化学療法薬の少なくとも１つはタキサンではない。いくつかの実施形態では、化学療法が１つより多い化学療法薬を投与することを含む場合、化学療法薬の少なくとも１つはドセタキセルではない。いくつかの実施形態では、化学療法が１つのみの化学療法薬を含む場合、化学療法はタキサンではない。いくつかの実施形態では、化学療法が１つのみの化学療法薬を含む場合、化学療法はドセタキセルではない。いくつかの実施形態では、化学療法は、ドセタキセル、ドキソルビシンおよびシクロホスファミド（ＴＡＣ）；ドセタキセルおよびシクロホスファミド（ＴＣ）；ドキソルビシンおよびシクロホスファミド（ＡＣ）；ドセタキセルおよびドキソルビシン（ＴＡ）；ドセタキセル；ドキソルビシン；またはシクロホスファミドを投与することを含む。いくつかの実施形態では、化学療法は、ドセタキセル、ドキソルビシンおよびシクロホスファミド（ＴＡＣ）を投与することを含む。

【0047】

いくつかの実施形態では、化学療法は、メトトレキサート、ビンブラスチン、ドキソルビシン、シスプラチン、ＭＶＡＣ（メトトレキサート、ビンブラスチン、ドキソルビシンおよびシスプラチン）、トラスツズマブ、シクロホスファミド、ドーズデンス（ｄｏｓｅ－ｄｅｎｓｅ）ＡＣ次いでＴ（すなわち、ドキソルビシン、シクロホスファミド、パクリタキセル）、フルオロウラシル、ブレオマイシン、エトポシド、ビンクリスチン、プロカルバジン、プレドニゾン、ＢＥＡＣＯＰＰ（ブレオマイシン、エトポシド、ドキソルビシン、シクロホスファミド、ビンクリスチン、プロカルバジン、プレドニゾン）、ゲムシタビン、イホスファミド、カルボプラチン、ＩＣＥ（イホスファミド、カルボプラチン、エトポシド）、リツキシマブ、ＲＩＣＥ（リツキシマブ、イホスファミド、カルボプラチン、エトポシド）、ＣＨＯＰ－１４（シクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチン、プレドニゾン）、メスナ、ノバントロン、ＭＩＮＥ（メスナ、イホスファミド、ノバントロン、エトポシド）、デキサメタゾン、シタラビン、ＤＨＡＰ（デキサメタゾン、シスプラチン、シタラビン）、メチルプレドニゾロン、ＥＳＨＡＰ（エトポシド、メチルプレドニゾロン、シスプラチン、シタラビン）、ＨｙｐｅｒＣＶＡＤおよびリツキシマブ（シクロホスファミド、ビンクリスチン、ドキソルビシン、デキサメタゾン、リツキシマブ）、ダカルバジン、ビンブラスチン、ダカルバジン系合剤（ダカルバジン、シスプラチン、ビンブラスチン）、ＩＬ－２およびインターフェロンαを含むダカルバジン系合剤（ダカルバジン、シスプラチン、ビンブラスチン、ＩＬ－２、インターフェロンα）、トポテカン、ＭＡＩＤ（メスナ、ドキソルビシン、イホスファミン、ダカルバジン）、ＶｅＩＰ（ビンブラスチン、イホスファミド、シスプラチン）、ＶＩＰ（エトポシド、イホスファミド、シスプラチン）、ＴＩＰ（パクリタキセル、イホスファミド、シスプラチン）から成る群から選択される１つ以上の薬剤を含むことができる。いくつかの実施形態では、ゲムシタビン、ＣＭＦクラシック（シクロホスファミド、メトトレキサート、フルオロウラシル）、ＡＣ（ドキソルビシン、シクロホスファミド）、ＦＥＣ（フルオロウラシル、エピルビシン、シクロホスファミド）、シスプラチン／トポテカン、パクリタキセル／シスプラチン、イリノテカン、ＦＯＬＦＯＸ（フルオロウラシル、ロイコボリン、オキサリプラチン）、イリノテカン／シスプラチン、エピルビシン／シスプラチン／５－フルオロウラシル、エピルビシン／シスプラチン／カペシタビン、ＤＴ－ＰＡＣＥ（デキサメタゾン／サリドマイド／シスプラチン／ドキソルビシン／シクロホスファミド／エトポシド）、ＥＴ－ＰＡＣＥおよびボルテゾミブ、ＥＰＯＣＨ（エトポシド、プレドニゾン、ビンクリスチン、シクロホスファミド、ドキソルビシン）、ＧＤＰ（ゲムシタビン、デキサメタゾン、シスプラチン）、ＧＤＰおよびリツキシマブ、ＦＭＲ（フルダラビン、ミトキサントロン、リツキシマブ、ＣＨＯＰおよびリツキシマブ（シクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチン、プレドニゾン、リツキシマブ）、シスプラチン／パクリタキセル、シスプラチン／ビノレルビン、シスプラチン／エトポシド、カルボプラチン／パクリタキセル、ＦＯＬＦＩＲＩＮＯＸ（５－ＦＵ／ロイコボリン、イリノテカンおよびオキサリプラチン）、カバジタキセル、エトポシド／カルボプラチン、エトポシド／シスプラチン。いくつかの実施形態では、化学療法は、メトトレキサート、ビンブラスチン、ドキソルビシン、シスプラチン、トラスツズマブ、シクロホスファミド、フルオロウラシル、ブレオマイシン、エトポシド、ビンクリスチン、プロカルバジン、プレドニゾン、ゲムシタビン、イホスファミド、カルボプラチン、メスナ、ノバントロン、シタラビン、メチルプレドニゾロン、リツキシマブ、ダカルバジン、ビンブラスチン、トポテカン、ゲムシタビン、イリノテカン、エピルビシン、５－フルオロウラシル、カペシタビン、およびボルテゾミブから成る群から選択される１つ以上の薬剤を含むことができる。

【0048】

いくつかの実施形態は、化学療法により誘発される好中球減少症の軽減方法または予防方法であって、方法は、化学療法治療を経験する患者へプリナブリンおよび１つ以上のＧ－ＣＳＦ化合物を同時投与することを含む方法に関する。いくつかの実施形態は、ドセタキセルにより誘発される好中球減少症の軽減方法または予防方法であって、方法は、ドセタキセル治療を経験する患者へプリナブリンおよび１つ以上のＧ－ＣＳＦ化合物を同時投与することを含む方法に関する。

【0049】

タキソテール、アドリアマイシンおよびシクロホスファミド（ＴＡＣ）、ならびにタキソテールおよびシクロホスファミド（ＴＣ）などの化学療法も、重度好中球減少症を引き起こし得る。ＴＡＣは、ＦＮを引き起こす高いリスク（＞２０％）を有する。いくつかの実施形態では、ＴＡＣ化学療法中、ドキソルビシン成分を除き、ＴＡ化学療法薬を投与する。例えば、ＴＡＣ化学療法中、サイクル２～４において、研究者の裁量でドキソルビシン成分を除いてもよく、すなわち、ＴＡＣの代わりにＴＣを投与してよい。いくつかの実施形態は、ＴＡＣまたはＴＣにより誘発される好中球減少症の軽減方法または予防方法であって、方法は、ドセタキセル治療を経験する患者へプリナブリンを投与することを含む方法に関する。いくつかの実施形態では、化学療法は、ＴＡＣのみを含み、他の追加の化学療法薬を含まない。いくつかの実施形態では、化学療法は、ＴＣのみを含み、他の追加の化学療法薬を含まない。いくつかの実施形態では、ＴＡＣの投与スケジュールは、１日目：ドキソルビシン５０ｍｇ／ｍ^２静脈内、次いでシクロホスファミド５００ｍｇ／ｍ^２静脈内、次いで１時間の間隔後ドセタキセル７５ｍｇ／ｍ^２静脈内を含む。いくつかの実施形態では、ＴＣの投与スケジュールは、１日目：ドセタキセル７５ｍｇ／ｍ^２静脈内、次いでシクロホスファミド６００ｍｇ／ｍ^２静脈内を含む。

【0050】

プリナブリンは、化学療法（例えば、ドセタキセル、ＴＡＣ、またはＴＣ）から生じる好中球減少の予防、治療、または寛解に有用である。

【0051】

いくつかの実施形態は、好中球減少症を引き起こすのに充分な量のドセタキセルを投与されている患者の治療方法であって、方法はプリナブリンおよび１つ以上のＧ－ＣＳＦ化合物を同時投与して患者における好中球減少を軽減または予防することを含む方法に関す
る。

【0052】

いくつかの実施形態は、好中球減少症を引き起こすのに充分な量の化学療法薬を投与されている患者の治療方法であって、方法はプリナブリンおよびＧ－ＣＳＦを同時投与して患者における好中球減少を軽減または予防することを含む方法に関する。

【0053】

いくつかの実施形態は、プリナブリンおよびＧ－ＣＳＦを同時投与して、好中球減少症の程度を軽減し、好中球減少症の重度の期間を短縮することに関する。

【0054】

いくつかの実施形態では、患者は、進行性または転移性乳がん、早期乳がん、非小細胞肺がん、抵抗性転移性前立腺がんに罹患している。いくつかの実施形態では、患者は、頭頸部がん、肺がん、胃がん、結腸がん、膵がん、前立腺がん、乳がん、腎がん、膀胱がん、卵巣がん、子宮頸がん、メラノーマ、神経膠芽腫、骨髄性白血病、骨髄腫、リンパ腫、または白血病に罹患している。いくつかの実施形態では、患者は、腎細胞がん、悪性メラノーマ、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）、卵巣がん、ホジキンリンパ腫または有棘細胞がんに罹患している。いくつかの実施形態では、患者は、乳がん、結腸がん、直腸がん、肺がん、前立腺がん、メラノーマ、白血病、卵巣がん、胃がん、腎細胞がん、肝臓がん、膵がん、リンパ腫および骨髄腫に罹患する。いくつかの実施形態では、患者は、固形腫瘍または血液がんに罹患している。いくつかの実施形態では、患者は、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、副腎がん、基底および扁平細胞皮膚がん、胆管がん、膀胱がん、骨がん、脳および脊髄腫瘍、乳がん、子宮頸がん、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）、大腸がん、子宮内膜がん、食道がん、眼がん（眼メラノーマおよびリンパ腫）、胆嚢がん、消化管カルチノイド腫瘍、胃腸間質性腫瘍（ＧＩＳＴ）、妊娠性絨毛性疾患、ホジキンリンパ腫、カポジ肉腫、腎がん、喉頭および下咽頭がん、白血病、肝がん、肺がん、肺カルチノイド腫瘍、リンパ腫、悪性中皮腫、メラノーマ皮膚がん、メルケル細胞皮膚がん、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群、鼻腔および副鼻腔がん、上咽頭がん、神経芽細胞腫、非ホジキンリンパ腫、非小細胞肺がん、口腔および中咽頭がん、骨肉腫、卵巣がん、膵がん、前立腺がん、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、唾液腺がん、皮膚がん、小細胞肺がん、小腸がん、軟部肉腫、胃がん、精巣がん、胸腺がん、甲状腺がん、子宮肉腫、腟がん、外陰がん、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、またはウィルムス腫瘍に罹患している。

【0055】

いくつかの実施形態は、進行性または転移性乳がん患者を特定すること；およびプリナブリンの薬剤的効果量およびＧ－ＣＳＦ化合物の薬剤的効果量を同時投与することを含む、進行性または転移性乳がんを罹患している対象における化学療法（例えば、ドセタキセル、ＴＡＣ、またはＴＣ）誘発性好中球減少症を治療することに関する。

【0056】

いくつかの実施形態は、非小細胞肺がん患者を特定すること；およびプリナブリンの薬剤的効果量およびＧ－ＣＳＦ化合物の薬剤的効果量を同時投与することを含む、非小細胞肺がんを罹患している対象における化学療法（例えば、ドセタキセル、ＴＡＣ、またはＴＣ）誘発性好中球減少症の治療方法に関する。

【0057】

いくつかの実施形態は、ホルモン抵抗性転移性前立腺がん患者を特定すること；およびプリナブリンの薬剤的効果量およびＧ－ＣＳＦ化合物の薬剤的効果量を同時投与することを含む、ホルモン抵抗性転移性前立腺がんを罹患している対象における化学療法（例えば、ドセタキセル、ＴＡＣ、またはＴＣ）誘発性好中球減少症の治療方法に関する。

【0058】

いくつかの実施形態では、好中球減少症は、発熱性好中球減少症である。いくつかの実施形態では、好中球減少症は、薬剤誘発性好中球減少症である。いくつかの実施形態では、好中球減少症は、タキサン誘発性好中球減少症である。

【0059】

いくつかの実施形態は、プリナブリンおよびＧ－ＣＳＦを同時投与することを含む、好中球生存の刺激方法であって、プリナブリンを約１ｍｇ／ｍ^２～約５０ｍｇ／ｍ^２の範囲の投与量で投与する方法に関する。いくつかの実施形態は、プリナブリンおよび１つ以上のＧ－ＣＳＦ化合物を同時投与することを含む、好中球生存の刺激方法に関する。

【0060】

いくつかの実施形態では、Ｇ－ＣＳＦ製剤を、オンボディ型インジェクター（例えば、Ｏｎｐｒｏ（登録商標）オンボディ型インジェクター）を使用して投与する。いくつかの実施形態では、Ｇ－ＣＳＦ製剤を皮下投与する。

【0061】

いくつかの実施形態では、本明細書に記載されている方法は、患者の好中球絶対数をモニターすることを更に含む。いくつかの実施形態では、本明細書に記載されている方法は、患者が約１．５×１０^９／Ｌ、約１．０×１０^９／Ｌ、または約０．５×１０^９／Ｌ未満である好中球絶対数を有する場合、患者の好中球絶対数をモニターすることと、Ｇ－ＣＳＦ製剤を投与することとを更に含む。

【0062】

いくつかの実施形態では、プリナブリンを、好中球減少症を治療するためにＧ－ＣＳＦと同時投与する場合、患者は、５００未満の好中球／ｍｃｌの好中球絶対数（ＡＮＣ）または１０００未満の好中球／ｍｃｌのＡＮＣを有し、次の４８時間にわたって５００以下の好中球／ｍｃｌの減少が予測される。いくつかの実施形態では、プリナブリンを、１００未満の好中球／ｍｃｌのＡＮＣを有する患者において好中球減少症を治療するためにＧ－ＣＳＦと同時投与する。いくつかの実施形態では、プリナブリンを、５００未満の好中球／ｍｃｌのＡＮＣを有する患者において好中球減少症を治療するためにＧ－ＣＳＦと同時投与する。いくつかの実施形態では、プリナブリンを、１０００、９００、８００、７００、６００、５００、４００、３００、２００、１００または５０未満の好中球／ｍｃｌのＡＮＣを有する患者において好中球減少症を治療するためにＧ－ＣＳＦと同時投与する。いくつかの実施形態では、プリナブリンをＧ－ＣＳＦと同時投与して、約１０００～１００、９００～１００、８００～１００、７００～１００、６００～１００、５００～１００、４００～１００、３００～１００、２００～１００、１０００～２００、９００～２００、８００～２００、７００～２００、６００～２００、５００～２００、４００～２００、３００～２００、１０００～３００、９００～３００、８００～３００、７００～３００、６００～３００、５００～３００、４００～３００、１０００～４００、９００～４００、８００～４００、７００～４００、６００～４００、５００～４００、１０００～５００、９００～５００、８００～５００、７００～５００、または６００～５００好中球／ｍｃｌの範囲のＡＮＣを有する患者における好中球減少症を治療する。

【0063】

いくつかの実施形態では、体表面積に対して約１～５０ｍｇ／ｍ^２の範囲の用量でプリナブリンを投与する。いくつかの実施形態では、体表面積に対して約２０ｍｇ／ｍ^２未満の用量でプリナブリンを投与する。いくつかの実施形態では、体表面積に対して約１０～３０または約１５～２５ｍｇ／ｍ^２の範囲の用量でプリナブリンを投与する。いくつかの実施形態では、プリナブリンを、約１～２、１～３、１～４、１～５、１～６、１～７、１～８、１～９、１～１０、１～１１、１～１２、１～１３、１～１３．７５、１～１４、１～１５、１～１６、１～１７、１～１８、１～１９、１～２０、１～２２．５、１～２５、１～２７．５、１～３０、１．５～２、１．５～３、１．５～４、１．５～５、１．５～６、１．５～７、１．５～８、１．５～９、１．５～１０、１．５～１１、１．５～１２、１．５～１３、１．５～１３．７５、１．５～１４、１．５～１５、１．５～１６、１．５～１７、１．５～１８、１．５～１９、１．５～２０、１．５～２２．５、１．５～２５、１．５～２７．５、１．５～３０、２．５～２、２．５～３、２．５～４、２．５～５、２．５～６、２．５～７、２．５～８、２．５～９、２．５～１０、２．５～１１、２．５～１２、２．５～１３、２．５～１３．７５、２．５～１４、２．５～１５、２．５～１６、２．５～１７、２．５～１８、２．５～１９、２．５～２０、２．５～２２．５、２．５～２５、２．５～２７．５、２．５～３０、２．５～７．５、３～４、３～５、３～６、３～７、３～８、３～９、３～１０、３～１１、３～１２、３～１３、３～１３．７５、３～１４、３～１５、３～１６、３～１７、３～１８、３～１９、３～２０、３～２２．５、３～２５、３～２７．５、３～３０、３．５～６．５、３．５～１３．７５、３．５～１５、２．５～１７．５、４～５、４～６、４～７、４～８、４～９、４～１０、４～１１、４～１２、４～１３、４～１３．７５、４～１４、４～１５、４～１６、４～１７、４～１８、４～１９、４～２０、４～２２．５、４～２５、４～２７．５、４～３０、５～６、５～７、５～８、５～９、５～１０、５～１１、５～１２、５～１３、５～１３．７５、５～１４、５～１５、５～１６、５～１７、５～１８、５～１９、５～２０、５～２２．５、５～２５、５～２７．５、５～３０、６～７、６～８、６～９、６～１０、６～１１、６～１２、６～１３、６～１３．７５、６～１４、６～１５、６～１６、６～１７、６～１８、６～１９、６～２０、６～２２．５、６～２５、６～２７．５、６～３０、７～８、７～９、７～１０、７～１１、７～１２、７～１３、７～１３．７５、７～１４、７～１５、７～１６、７～１７、７～１８、７～１９、７～２０、７～２２．５、７～２５、７～２７．５、７～３０、７．５～１２．５、７．５～１３．５、７．５～１５、８～９、８～１０、８～１１、８～１２、８～１３、８～１３．７５、８～１４、８～１５、８～１６、８～１７、８～１８、８～１９、８～２０、８～２２．５、８～２５、８～２７．５、８～３０、９～１０、９～１１、９～１２、９～１３、９～１３．７５、９～１４、９～１５、９～１６、９～１７、９～１８、９～１９、９～２０、９～２２．５、９～２５、９～２７．５、９～３０、１０～１１、１０～１２、１０～１３、１０～１３．７５、１０～１４、１０～１５、１０～１６、１０～１７、１０～１８、１０～１９、１０～２０、１０～２２．５、１０～２５、１０～２７．５、１０～３０、１１．５～１５．５、１２．５～１４．５、７．５～２２．５、８．５～３２．５、９．５～１５．５、１５．５～２４．５、５～３５、１７．５～２２．５、２２．５～３２．５、２５～３５、２５．５～２４．５、２７．５～３２．５、２～２０、ｔ２．５～２２．５、または９．５～２１．５ｍｇ／体表面積ｍ^２の範囲の用量で投与する。いくつかの実施形態では、プリナブリンを、約０．５、１、１．５、２、２．５、３、３．５、４、４．５、５、５．５、６、６．５、７、７．５、８、８．５、９、９．５、１０、１０．５、１１、１１．５、１２、１２．５、１３、１３．５、１４、１４．５、１５、１５．５、１６、１６．５、１７、１７．５、１８、１８．５、１９、１９．５、２０、２０．５、２１、２１．５、２２、２２．５、２３、２３．５、２４、２４．５、２５、２５．５、２６、２６．５、２７、２７．５、２８、２８．５、２９、２９．５、３０、３０．５、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０ｍｇ／体表面積ｍ^２の用量で投与する。いくつかの実施形態では、プリナブリンを、約０．５、１、１．５、２、２．５、３、３．５、４、４．５、５、５．５、６、６．５、７、７．５、８、８．５、９、９．５、１０、１０．５、１１、１１．５、１２、１２．５、１３、１３．５、１４、１４．５、１５、１５．５、１６、１６．５、１７、１７．５、１８、１８．５、１９、１９．５、２０、２０．５、２１、２１．５、２２、２２．５、２３、２３．５、２４、２４．５、２５、２５．５、２６、２６．５、２７、２７．５、２８、２８．５、２９、２９．５、３０、３０．５、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０ｍｇ／体表面積ｍ^２未満の用量で投与する。いくつかの実施形態では、プリナブリンを、約０．５、１、１．５、２、２．５、３、３．５、４、４．５、５、５．５、６、６．５、７、７．５、８、８．５、９、９．５、１０、１０．５、１１、１１．５、１２、１２．５、１３、１３．５、１４、１４．５、１５、１５．５、１６、１６．５、１７、１７．５、１８、１８．５、１９、１９．５、２０、２０．５、２１、２１．５、２２、２２．５、２３、２３．５、２４、２４．５、２５、２５．５、２６、２６．５、２７、２７．５、２８、２８．５、２９、２９．５、３０、３０．５、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０ｍｇ／体表面積ｍ^２超の用量で投与する。

【0064】

いくつかの実施形態では、プリナブリンを、治療サイクル毎に単回投与する。いくつかの実施形態では、プリナブリンを、治療サイクル毎に２回以上投与する。いくつかの実施形態では、治療サイクルは、２１日治療サイクルである。

【0065】

いくつかの実施形態では、２１日治療サイクルにおいて投与されるプリナブリンの総投与量は、約１～５０ｍｇ／体表面積ｍ^２の範囲である。いくつかの実施形態では、２１日治療サイクルにおいて投与されるプリナブリンの総投与量は、約２０ｍｇ／体表面積ｍ^２未満である。いくつかの実施形態では、２１日治療サイクルにおいて投与されるプリナブリンの総投与量は、約１０～３０または約１５～２５ｍｇ／体表面積ｍ^２の範囲である。いくつかの実施形態では、２１日治療サイクルにおいて投与されるプリナブリンの総投与量は、約１～２、１～３、１～４、１～５、１～６、１～７、１～８、１～９、１～１０、１～１１、１～１２、１～１３、１～１３．７５、１～１４、１～１５、１～１６、１～１７、１～１８、１～１９、１～２０、１～２２．５、１～２５、１～２７．５、１～３０、１．５～２、１．５～３、１．５～４、１．５～５、１．５～６、１．５～７、１．５～８、１．５～９、１．５～１０、１．５～１１、１．５～１２、１．５～１３、１．５～１３．７５、１．５～１４、１．５～１５、１．５～１６、１．５～１７、１．５～１８、１．５～１９、１．５～２０、１．５～２２．５、１．５～２５、１．５～２７．５、１．５～３０、２．５～２、２．５～３、２．５～４、２．５～５、２．５～６、２．５～７、２．５～８、２．５～９、２．５～１０、２．５～１１、２．５～１２、２．５～１３、２．５～１３．７５、２．５～１４、２．５～１５、２．５～１６、２．５～１７、２．５～１８、２．５～１９、２．５～２０、２．５～２２．５、２．５～２５、２．５～２７．５、２．５～３０、２．５～７．５、３～４、３～５、３～６、３～７、３～８、３～９、３～１０、３～１１、３～１２、３～１３、３～１３．７５、３～１４、３～１５、３～１６、３～１７、３～１８、３～１９、３～２０、３～２２．５、３～２５、３～２７．５、３～３０、３．５～６．５、３．５～１３．７５、３．５～１５、２．５～１７．５、４～５、４～６、４～７、４～８、４～９、４～１０、４～１１、４～１２、４～１３、４～１３．７５、４～１４、４～１５、４～１６、４～１７、４～１８、４～１９、４～２０、４～２２．５、４～２５、４～２７．５、４～３０、５～６、５～７、５～８、５～９、５～１０、５～１１、５～１２、５～１３、５～１３．７５、５～１４、５～１５、５～１６、５～１７、５～１８、５～１９、５～２０、５～２２．５、５～２５、５～２７．５、５～３０、６～７、６～８、６～９、６～１０、６～１１、６～１２、６～１３、６～１３．７５、６～１４、６～１５、６～１６、６～１７、６～１８、６～１９、６～２０、６～２２．５、６～２５、６～２７．５、６～３０、７～８、７～９、７～１０、７～１１、７～１２、７～１３、７～１３．７５、７～１４、７～１５、７～１６、７～１７、７～１８、７～１９、７～２０、７～２２．５、７～２５、７～２７．５、７～３０、７．５～１２．５、７．５～１３．５、７．５～１５、８～９、８～１０、８～１１、８～１２、８～１３、８～１３．７５、８～１４、８～１５、８～１６、８～１７、８～１８、８～１９、８～２０、８～２２．５、８～２５、８～２７．５、８～３０、９～１０、９～１１、９～１２、９～１３、９～１３．７５、９～１４、９～１５、９～１６、９～１７、９～１８、９～１９、９～２０、９～２２．５、９～２５、９～２７．５、９～３０、１０～１１、１０～１２、１０～１３、１０～１３．７５、１０～１４、１０～１５、１０～１６、１０～１７、１０～１８、１０～１９、１０～２０、１０～２２．５、１０～２５、１０～２７．５、１０～３０、１１．５～１５．５、１２．５～１４．５、７．５～２２．５、８．５～３２．５、９．５～１５．５、１５．５～２４．５、５～３５、１７．５～２２．５、２２．５～３２．５、２５～３５、２５．５～２４．５、２７．５～３２．５、２～２０、ｔ２．５～２２．５、または９．５～２１．５ｍｇ／体表面積ｍ^２の範囲である。いくつかの実施形態では、２１日サイクルにおいて投与されるプリナブリンの総投与量は、約０．５、１、１．５、２、２．５、３、３．５、４、４．５、５、５．５、６、６．５、７、７．５、８、８．５、９、９．５、１０、１０．５、１１、１１．５、１２、１２．５、１３、１３．５、１４、１４．５、１５、１５．５、１６、１６．５、１７、１７．５、１８、１８．５、１９、１９．５、２０、２０．５、２１、２１．５、２２、２２．５、２３、２３．５、２４、２４．５、２５、２５．５、２６、２６．５、２７、２７．５、２８、２８．５、２９、２９．５、３０、３０．５、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０ｍｇ／体表面積ｍ^２である。いくつかの実施形態では、２１日サイクルにおいて投与されるプリナブリンの総投与量は、約０．５、１、１．５、２、２．５、３、３．５、４、４．５、５、５．５、６、６．５、７、７．５、８、８．５、９、９．５、１０、１０．５、１１、１１．５、１２、１２．５、１３、１３．５、１４、１４．５、１５、１５．５、１６、１６．５、１７、１７．５、１８、１８．５、１９、１９．５、２０、２０．５、２１、２１．５、２２、２２．５、２３、２３．５、２４、２４．５、２５、２５．５、２６、２６．５、２７、２７．５、２８、２８．５、２９、２９．５、３０、３０．５、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０ｍｇ／体表面積ｍ^２未満である。いくつかの実施形態では、２１日サイクルにおいて投与されるプリナブリンの総投与量は、約０．５、１、１．５、２、２．５、３、３．５、４、４．５、５、５．５、６、６．５、７、７．５、８、８．５、９、９．５、１０、１０．５、１１、１１．５、１２、１２．５、１３、１３．５、１４、１４．５、１５、１５．５、１６、１６．５、１７、１７．５、１８、１８．５、１９、１９．５、２０、２０．５、２１、２１．５、２２、２２．５、２３、２３．５、２４、２４．５、２５、２５．５、２６、２６．５、２７、２７．５、２８、２８．５、２９、２９．５、３０、３０．５、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０ｍｇ／体表面積ｍ^２超である。

【0066】

いくつかの実施形態では、化学療法（例えば、ドセタキセル、ＴＡＣ、またはＴＣ）治療サイクル（例えば、２１日）毎に１回、プリナブリンの単回用量を投与する場合、化学療法の治療サイクル毎に投与されるプリナブリンの総量は、約１～２、１～３、１～４、１～５、１～６、１～７、１～８、１～９、１～１０、１～１１、１～１２、１～１３、１～１３．７５、１～１４、１～１５、１～１６、１～１７、１～１８、１～１９、１～２０、１～２２．５、１～２５、１～２７．５、１～３０、１．５～２、１．５～３、１．５～４、１．５～５、１．５～６、１．５～７、１．５～８、１．５～９、１．５～１０、１．５～１１、１．５～１２、１．５～１３、１．５～１３．７５、１．５～１４、１．５～１５、１．５～１６、１．５～１７、１．５～１８、１．５～１９、１．５～２０、１．５～２２．５、１．５～２５、１．５～２７．５、１．５～３０、２．５～２、２．５～３、２．５～４、２．５～５、２．５～６、２．５～７、２．５～８、２．５～９、２．５～１０、２．５～１１、２．５～１２、２．５～１３、２．５～１３．７５、２．５～１４、２．５～１５、２．５～１６、２．５～１７、２．５～１８、２．５～１９、２．５～２０、２．５～２２．５、２．５～２５、２．５～２７．５、２．５～３０、２．５～７．５、３～４、３～５、３～６、３～７、３～８、３～９、３～１０、３～１１、３～１２、３～１３、３～１３．７５、３～１４、３～１５、３～１６、３～１７、３～１８、３～１９、３～２０、３～２２．５、３～２５、３～２７．５、３～３０、３．５～６．５、３．５～１３．７５、３．５～１５、２．５～１７．５、４～５、４～６、４～７、４～８、４～９、４～１０、４～１１、４～１２、４～１３、４～１３．７５、４～１４、４～１５、４～１６、４～１７、４～１８、４～１９、４～２０、４～２２．５、４～２５、４～２７．５、４～３０、５～６、５～７、５～８、５～９、５～１０、５～１１、５～１２、５～１３、５～１３．７５、５～１４、５～１５、５～１６、５～１７、５～１８、５～１９、５～２０、５～２２．５、５～２５、５～２７．５、５～３０、６～７、６～８、６～９、６～１０、６～１１、６～１２、６～１３、６～１３．７５、６～１４、６～１５、６～１６、６～１７、６～１８、６～１９、６～２０、６～２２．５、６～２５、６～２７．５、６～３０、７～８、７～９、７～１０、７～１１、７～１２、７～１３、７～１３．７５、７～１４、７～１５、７～１６、７～１７、７
～１８、７～１９、７～２０、７～２２．５、７～２５、７～２７．５、７～３０、７．５～１２．５、７．５～１３．５、７．５～１５、８～９、８～１０、８～１１、８～１２、８～１３、８～１３．７５、８～１４、８～１５、８～１６、８～１７、８～１８、８～１９、８～２０、８～２２．５、８～２５、８～２７．５、８～３０、９～１０、９～１１、９～１２、９～１３、９～１３．７５、９～１４、９～１５、９～１６、９～１７、９～１８、９～１９、９～２０、９～２２．５、９～２５、９～２７．５、９～３０、１０～１１、１０～１２、１０～１３、１０～１３．７５、１０～１４、１０～１５、１０～１６、１０～１７、１０～１８、１０～１９、１０～２０、１０～２２．５、１０～２５、１０～２７．５、１０～３０、１１．５～１５．５、１２．５～１４．５、７．５～２２．５、８．５～３２．５、９．５～１５．５、１５．５～２４．５、５～３５、１７．５～２２．５、２２．５～３２．５、２５～３５、２５．５～２４．５、２７．５～３２．５、２～２０、２．５～２２．５、または９．５～２１．５ｍｇ／体表面積ｍ^２の範囲である。いくつかの実施形態では、化学療法の治療サイクル毎に投与されるプリナブリンの総量は、約０．５、１、１．５、２、２．５、３、３．５、４、４．５、５、５．５、６、６．５、７、７．５、８、８．５、９、９．５、１０、１０．５、１１、１１．５、１２、１２．５、１３、１３．５、１４、１４．５、１５、１５．５、１６、１６．５、１７、１７．５、１８、１８．５、１９、１９．５、２０、２０．５、２１、２１．５、２２、２２．５、２３、２３．５、２４、２４．５、２５、２５．５、２６、２６．５、２７、２７．５、２８、２８．５、２９、２９．５、３０、３０．５、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０ｍｇ／体表面積ｍ^２である。いくつかの実施形態では、化学療法の治療サイクル毎に投与されるプリナブリンの総量は、約０．５、１、１．５、２、２．５、３、３．５、４、４．５、５、５．５、６、６．５、７、７．５、８、８．５、９、９．５、１０、１０．５、１１、１１．５、１２、１２．５、１３、１３．５、１４、１４．５、１５、１５．５、１６、１６．５、１７、１７．５、１８、１８．５、１９、１９．５、２０、２０．５、２１、２１．５、２２、２２．５、２３、２３．５、２４、２４．５、２５、２５．５、２６、２６．５、２７、２７．５、２８、２８．５、２９、２９．５、３０、３０．５、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０ｍｇ／体表面積ｍ^２未満である。いくつかの実施形態では、化学療法の治療サイクル毎に投与されるプリナブリンの総量は、約０．５、１、１．５、２、２．５、３、３．５、４、４．５、５、５．５、６、６．５、７、７．５、８、８．５、９、９．５、１０、１０．５、１１、１１．５、１２、１２．５、１３、１３．５、１４、１４．５、１５、１５．５、１６、１６．５、１７、１７．５、１８、１８．５、１９、１９．５、２０、２０．５、２１、２１．５、２２、２２．５、２３、２３．５、２４、２４．５、２５、２５．５、２６、２６．５、２７、２７．５、２８、２８．５、２９、２９．５、３０、３０．５、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０ｍｇ／体表面積ｍ^２超である。いくつかの実施形態では、化学療法の治療サイクル毎に投与されるプリナブリンの総量は、約２０ｍｇ／体表面積ｍ^２である。

【0067】

いくつかの実施形態では、プリナブリンの用量は、約５ｍｇ～３００ｍｇ、５ｍｇ～２００ｍｇ、７．５ｍｇ～２００ｍｇ、１０ｍｇ～１００ｍｇ、１５ｍｇ～１００ｍｇ、２０ｍｇ～１００ｍｇ、３０ｍｇ～１００ｍｇ、４０ｍｇ～１００ｍｇ、１０ｍｇ～８０ｍｇ、１５ｍｇ～８０ｍｇ、２０ｍｇ～８０ｍｇ、３０ｍｇ～８０ｍｇ、４０ｍｇ～８０ｍｇ、１０ｍｇ～６０ｍｇ、１５ｍｇ～６０ｍｇ、２０ｍｇ～６０ｍｇ、３０ｍｇ～６０ｍｇ、約４０ｍｇ～６０ｍｇ、１ｍｇ～４０ｍｇ、１ｍｇ～３５ｍｇ、１ｍｇ～３０ｍｇ、１０ｍｇ～４０ｍｇ、１０ｍｇ～３５ｍｇ、または２０ｍｇ～３５ｍｇである。いくつかの実施形態では、投与されるプリナブリンは、約２０ｍｇ～６０ｍｇ、２７ｍｇ～６０ｍｇ、２０ｍｇ～４５ｍｇ、または２７ｍｇ～４５ｍｇである。いくつかの実施形態では、投与されるプリナブリンは、約５ｍｇ～７．５ｍｇ、５ｍｇ～９ｍｇ、５ｍｇ～１０ｍｇ、５ｍｇ～１２ｍｇ、５ｍｇ～１４ｍｇ、５ｍｇ～１５ｍｇ、５ｍｇ～１６ｍｇ、５ｍｇ～１８ｍｇ、５ｍｇ～２０ｍｇ、５ｍｇ～２２ｍｇ、５ｍｇ～２４ｍｇ、５ｍｇ～２６ｍｇ、５ｍｇ～２８ｍｇ、５ｍｇ～３０ｍｇ、５ｍｇ～３２ｍｇ、５ｍｇ～３４ｍｇ、５ｍｇ～３６ｍｇ、５ｍｇ～３８ｍｇ、５ｍｇ～４０ｍｇ、５ｍｇ～４２ｍｇ、５ｍｇ～４４ｍｇ、５ｍｇ～４６ｍｇ、５ｍｇ～４８ｍｇ、５ｍｇ～５０ｍｇ、５ｍｇ～５２ｍｇ、５ｍｇ～５４ｍｇ、５ｍｇ～５６ｍｇ、５ｍｇ～５８ｍｇ、５ｍｇ～６０ｍｇ、７ｍｇ～７．７ｍｇ、７ｍｇ～９ｍｇ、７ｍｇ～１０ｍｇ、７ｍｇ～１２ｍｇ、７ｍｇ～１４ｍｇ、７ｍｇ～１５ｍｇ、７ｍｇ～１６ｍｇ、７ｍｇ～１８ｍｇ、７ｍｇ～２０ｍｇ、７ｍｇ～２２ｍｇ、７ｍｇ～２４ｍｇ、７ｍｇ～２６ｍｇ、７ｍｇ～２８ｍｇ、７ｍｇ～３０ｍｇ、７ｍｇ～３２ｍｇ、７ｍｇ～３４ｍｇ、７ｍｇ～３６ｍｇ、７ｍｇ～３８ｍｇ、７ｍｇ～４０ｍｇ、７ｍｇ～４２ｍｇ、７ｍｇ～４４ｍｇ、７ｍｇ～４６ｍｇ、７ｍｇ～４８ｍｇ、７ｍｇ～５０ｍｇ、７ｍｇ～５２ｍｇ、７ｍｇ～５４ｍｇ、７ｍｇ～５６ｍｇ、７ｍｇ～５８ｍｇ、７ｍｇ～６０ｍｇ、９ｍｇ～１０ｍｇ、９ｍｇ～１２ｍｇ、９ｍｇ～１４ｍｇ、９ｍｇ～１５ｍｇ、９ｍｇ～１６ｍｇ、９ｍｇ～１８ｍｇ、９ｍｇ～２０ｍｇ、９ｍｇ～２２ｍｇ、９ｍｇ～２４ｍｇ、９ｍｇ～２６ｍｇ、９ｍｇ～２８ｍｇ、９ｍｇ～３０ｍｇ、９ｍｇ～３２ｍｇ、９ｍｇ～３４ｍｇ、９ｍｇ～３６ｍｇ、９ｍｇ～３８ｍｇ、９ｍｇ～４０ｍｇ、９ｍｇ～４２ｍｇ、９ｍｇ～４４ｍｇ、９ｍｇ～４６ｍｇ、９ｍｇ～４８ｍｇ、９ｍｇ～５０ｍｇ、９ｍｇ～５２ｍｇ、９ｍｇ～５４ｍｇ、９ｍｇ～５６ｍｇ、９ｍｇ～５８ｍｇ、９ｍｇ～６０ｍｇ、１０ｍｇ～１２ｍｇ、１０ｍｇ～１４ｍｇ、１０ｍｇ～１５ｍｇ、１０ｍｇ～１６ｍｇ、１０ｍｇ～１８ｍｇ、１０ｍｇ～２０ｍｇ、１０ｍｇ～２２ｍｇ、１０ｍｇ～２４ｍｇ、１０ｍｇ～２６ｍｇ、１０ｍｇ～２８ｍｇ、１０ｍｇ～３０ｍｇ、１０ｍｇ～３２ｍｇ、１０ｍｇ～３４ｍｇ、１０ｍｇ～３６ｍｇ、１０ｍｇ～３８ｍｇ、１０ｍｇ～４０ｍｇ、１０ｍｇ～４２ｍｇ、１０ｍｇ～４４ｍｇ、１０ｍｇ～４６ｍｇ、１０ｍｇ～４８ｍｇ、１０ｍｇ～５０ｍｇ、１０ｍｇ～５２ｍｇ、１０ｍｇ～５４ｍｇ、１０ｍｇ～５６ｍｇ、１０ｍｇ～５８ｍｇ、１０ｍｇ～６０ｍｇ、１２ｍｇ～１４ｍｇ、１２ｍｇ～１５ｍｇ、１２ｍｇ～１６ｍｇ、１２ｍｇ～１８ｍｇ、１２ｍｇ～２０ｍｇ、１２ｍｇ～２２ｍｇ、１２ｍｇ～２４ｍｇ、１２ｍｇ～２６ｍｇ、１２ｍｇ～２８ｍｇ、１２ｍｇ～３０ｍｇ、１２ｍｇ～３２ｍｇ、１２ｍｇ～３４ｍｇ、１２ｍｇ～３６ｍｇ、１２ｍｇ～３８ｍｇ、１２ｍｇ～４０ｍｇ、１２ｍｇ～４２ｍｇ、１２ｍｇ～４４ｍｇ、１２ｍｇ～４６ｍｇ、１２ｍｇ～４８ｍｇ、１２ｍｇ～５０ｍｇ、１２ｍｇ～５２ｍｇ、１２ｍｇ～５４ｍｇ、１２ｍｇ～５６ｍｇ、１２ｍｇ～５８ｍｇ、１２ｍｇ～６０ｍｇ、１５ｍｇ～１６ｍｇ、１５ｍｇ～１８ｍｇ、１５ｍｇ～２０ｍｇ、１５ｍｇ～２２ｍｇ、１５ｍｇ～２４ｍｇ、１５ｍｇ～２６ｍｇ、１５ｍｇ～２８ｍｇ、１５ｍｇ～３０ｍｇ、１５ｍｇ～３２ｍｇ、１５ｍｇ～３４ｍｇ、１５ｍｇ～３６ｍｇ、１５ｍｇ～３８ｍｇ、１５ｍｇ～４０ｍｇ、１５ｍｇ～４２ｍｇ、１５ｍｇ～４４ｍｇ、１５ｍｇ～４６ｍｇ、１５ｍｇ～４８ｍｇ、１５ｍｇ～５０ｍｇ、１５ｍｇ～５２ｍｇ、１５ｍｇ～５４ｍｇ、１５ｍｇ～５６ｍｇ、１５ｍｇ～５８ｍｇ、１５ｍｇ～６０ｍｇ、１７ｍｇ～１８ｍｇ、１７ｍｇ～２０ｍｇ、１７ｍｇ～２２ｍｇ、１７ｍｇ～２４ｍｇ、１７ｍｇ～２６ｍｇ、１７ｍｇ～２８ｍｇ、１７ｍｇ～３０ｍｇ、１７ｍｇ～３２ｍｇ、１７ｍｇ～３４ｍｇ、１７ｍｇ～３６ｍｇ、１７ｍｇ～３８ｍｇ、１７ｍｇ～４０ｍｇ、１７ｍｇ～４２ｍｇ、１７ｍｇ～４４ｍｇ、１７ｍｇ～４６ｍｇ、１７ｍｇ～４８ｍｇ、１７ｍｇ～５０ｍｇ、１７ｍｇ～５２ｍｇ、１７ｍｇ～５４ｍｇ、１７ｍｇ～５６ｍｇ、１７ｍｇ～５８ｍｇ、１７ｍｇ～６０ｍｇ、２０ｍｇ～２２ｍｇ、２０ｍｇ～２４ｍｇ、２０ｍｇ～２６ｍｇ、２０ｍｇ～２８ｍｇ、２０ｍｇ～３０ｍｇ、２０ｍｇ～３２ｍｇ、２０ｍｇ～３４ｍｇ、２０ｍｇ～３６ｍｇ、２０ｍｇ～３８ｍｇ、２０ｍｇ～４０ｍｇ、２０ｍｇ～４２ｍｇ、２０ｍｇ～４４ｍｇ、２０ｍｇ～４６ｍｇ、２０ｍｇ～４８ｍｇ、２０ｍｇ～５０ｍｇ、２０ｍｇ～５２ｍｇ、２０ｍｇ～５４ｍｇ、２０ｍｇ～５６ｍｇ、２０ｍｇ～５８ｍｇ、２０ｍｇ～６０ｍｇ、２２ｍｇ～２４ｍｇ、２２ｍｇ～２６ｍｇ、２２ｍｇ～２８ｍｇ、２２ｍｇ～３０ｍｇ、２２ｍｇ～３２ｍｇ、２２ｍｇ～３４ｍｇ、２２ｍｇ～３６ｍｇ、２２ｍｇ～３８ｍｇ、２２ｍｇ～４０ｍｇ、２２ｍｇ～４２ｍｇ、２２ｍｇ～４４ｍｇ、２２ｍｇ～４６ｍｇ、２２ｍｇ～４８ｍｇ、２２ｍｇ～５０ｍｇ、２２ｍｇ～５２ｍｇ、２２ｍｇ～５４ｍｇ、２２ｍｇ～５６ｍｇ、２２ｍｇ～５８ｍｇ、２２ｍｇ～６０ｍｇ、２５ｍｇ～２６ｍｇ、２５ｍｇ～２８ｍｇ、２５ｍｇ～３０ｍｇ、２５ｍｇ～３２ｍｇ、２５ｍｇ～３４ｍｇ、２５ｍｇ～３６ｍｇ、２５ｍｇ～３８ｍｇ、２５ｍｇ～４０ｍｇ、２５ｍｇ～４２ｍｇ、２５ｍｇ～４４ｍｇ、２５ｍｇ～４６ｍｇ、２５ｍｇ～４８ｍｇ、２５ｍｇ～５０ｍｇ、２５ｍｇ～５２ｍｇ、２５ｍｇ～５４ｍｇ、２５ｍｇ～５６ｍｇ、２５ｍｇ～５８ｍｇ、２５ｍｇ～６０ｍｇ、２７ｍｇ～２８ｍｇ、２７ｍｇ～３０ｍｇ、２７ｍｇ～３２ｍｇ、２７ｍｇ～３４ｍｇ、２７ｍｇ～３６ｍｇ、２７ｍｇ～３８ｍｇ、２７ｍｇ～４０ｍｇ、２７ｍｇ～４２ｍｇ、２７ｍｇ～４４ｍｇ、２７ｍｇ～４６ｍｇ、２７ｍｇ～４８ｍｇ、２７ｍｇ～５０ｍｇ、２７ｍｇ～５２ｍｇ、２７ｍｇ～５４ｍｇ、２７ｍｇ～５６ｍｇ、２７ｍｇ～５８ｍｇ、２７ｍｇ～６０ｍｇ、３０ｍｇ～３２ｍｇ、３０ｍｇ～３４ｍｇ、３０ｍｇ～３６ｍｇ、３０ｍｇ～３８ｍｇ、３０ｍｇ～４０ｍｇ、３０ｍｇ～４２ｍｇ、３０ｍｇ～４４ｍｇ、３０ｍｇ～４６ｍｇ、３０ｍｇ～４８ｍｇ、３０ｍｇ～５０ｍｇ、３０ｍｇ～５２ｍｇ、３０ｍｇ～５４ｍｇ、３０ｍｇ～５６ｍｇ、３０ｍｇ～５８ｍｇ、３０ｍｇ～６０ｍｇ、３３ｍｇ～３４ｍｇ、３３ｍｇ～３６ｍｇ、３３ｍｇ～３８ｍｇ、３３ｍｇ～４０ｍｇ、３３ｍｇ～４２ｍｇ、３３ｍｇ～４４ｍｇ、３３ｍｇ～４６ｍｇ、３３ｍｇ～４８ｍｇ、３３ｍｇ～５０ｍｇ、３３ｍｇ～５２ｍｇ、３３ｍｇ～５４ｍｇ、３３ｍｇ～５６ｍｇ、３３ｍｇ～５８ｍｇ、３３ｍｇ～６０ｍｇ、３６ｍｇ～３８ｍｇ、３６ｍｇ～４０ｍｇ、３６ｍｇ～４２ｍｇ、３６ｍｇ～４４ｍｇ、３６ｍｇ～４６ｍｇ、３６ｍｇ～４８ｍｇ、３６ｍｇ～５０ｍｇ、３６ｍｇ～５２ｍｇ、３６ｍｇ～５４ｍｇ、３６ｍｇ～５６ｍｇ、３６ｍｇ～５８ｍｇ、３６ｍｇ～６０ｍｇ、４０ｍｇ～４２ｍｇ、４０ｍｇ～４４ｍｇ、４０ｍｇ～４６ｍｇ、４０ｍｇ～４８ｍｇ、４０ｍｇ～５０ｍｇ、４０ｍｇ～５２ｍｇ、４０ｍｇ～５４ｍｇ、４０ｍｇ～５６ｍｇ、４０ｍｇ～５８ｍｇ、４０ｍｇ～６０ｍｇ、４３ｍｇ～４６ｍｇ、４３ｍｇ～４８ｍｇ、４３ｍｇ～５０ｍｇ、４３ｍｇ～５２ｍｇ、４３ｍｇ～５４ｍｇ、４３ｍｇ～５６ｍｇ、４３ｍｇ～５８ｍｇ、４２ｍｇ～６０ｍｇ、４５ｍｇ～４８ｍｇ、４５ｍｇ～５０ｍｇ、４５ｍｇ～５２ｍｇ、４５ｍｇ～５４ｍｇ、４５ｍｇ～５６ｍｇ、４５ｍｇ～５８ｍｇ、４５ｍｇ～６０ｍｇ、４８ｍｇ～５０ｍｇ、４８ｍｇ～５２ｍｇ、４８ｍｇ～５４ｍｇ、４８ｍｇ～５６ｍｇ、４８ｍｇ～５８ｍｇ、４８ｍｇ～６０ｍｇ、５０ｍｇ～５２ｍｇ、５０ｍｇ～５４ｍｇ、５０ｍｇ～５６ｍｇ、５０ｍｇ～５８ｍｇ、５０ｍｇ～６０ｍｇ、５２ｍｇ～５４ｍｇ、５２ｍｇ～５６ｍｇ、５２ｍｇ～５８ｍｇ、または５２ｍｇ～６０ｍｇである。いくつかの実施形態では、プリナブリンの用量は、約５ｍｇ、約１０ｍｇ、約１２．５ｍｇ、約１３．５ｍｇ、約１５ｍｇ、約１７．５ｍｇ、約２０ｍｇ、約２２．５ｍｇ、約２５ｍｇ、約２７ｍｇ、約３０ｍｇ、約３５ｍｇ、約４０ｍｇ、約５０ｍｇ、約６０ｍｇ、約７０ｍｇ、約８０ｍｇ、約９０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１２５ｍｇ、約１５０ｍｇ、または約２００ｍｇ超である。いくつかの実施形態では、プリナブリンの用量は、約５ｍｇ、約１０ｍｇ、約１２．５ｍｇ、約１３．５ｍｇ、約１５ｍｇ、約１７．５ｍｇ、約２０ｍｇ、約２２．５ｍｇ、約２５ｍｇ、約２７ｍｇ、約３０ｍｇ、約３５ｍｇ、約４０ｍｇ、約５０ｍｇ、約６０ｍｇ、約７０ｍｇ、約８０ｍｇ、約９０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１２５ｍｇ、約１５０ｍｇ、または約２００ｍｇ未満である。

【0068】

いくつかの実施形態では、好中球減少症は、化学療法によって誘発される。腫瘍が抑制下のままであり、レジメンが臨床的に許容される限り、投与期間は複数週治療サイクルであり得る。いくつかの実施形態では、化学療法薬およびプリナブリンを３週間毎に１回投与することができる。いくつかの実施形態では、化学療法薬およびプリナブリンを、毎週１回、２週間毎に１回、３週間毎に１回、４週間毎に１回、５週間毎に１回、または６週間毎に１回投与することができる。いくつかの実施形態では、化学療法薬およびプリナブリンを、週１回、好ましくは３週間（２１日）治療サイクルの１日目および８日目の各々に１回投与することができる。いくつかの実施形態では、化学療法薬およびプリナブリンを、週１回、週２回、週３回、週４回、週５回、週６回、または１週間、２週間、３週間
、４週間、もしくは５週間治療サイクル中毎日投与することができる。投与は、治療サイクルにおいて各週の同日または異なる日に行うことができる。いくつかの実施形態では、化学療法薬投与前にプリナブリンを投与する。いくつかの実施形態では、化学療法薬投与と同時にプリナブリンを投与する。いくつかの実施形態では、化学療法薬投与後にプリナブリンを投与する。

【0069】

本明細書に記載されているＧ－ＣＳＦ製剤としては、短時間作用性または長時間作用性Ｇ－ＣＳＦ製剤の両方が挙げられる。いくつかの実施形態では、長時間作用性Ｇ－ＣＳＦとしては、徐放効果を得るようにペグ化リンカーまたは他のリンカーを有する薬剤の両方を挙げることができる。いくつかの実施形態では、Ｇ－ＣＳＦ製剤は２週間まで、または化学療法を経験している患者に許容可能なレベルにＡＮＣが達するまで、毎日の投与を必要とする短時間作用性薬剤である。いくつかの実施形態では、Ｇ－ＣＳＦ製剤は、毎日の投与を必要としない長時間作用性薬剤である。いくつかの実施形態では、Ｇ－ＣＳＦ製剤は、治療サイクル毎に１回の投与を必要とする長時間作用性薬剤である。いくつかの実施形態では、長時間作用性Ｇ－ＣＳＦ製剤は、ペグフィルグラスチム、エフラペグラスチム、マカフィルグラスチムであり得る。いくつかの実施形態では、短時間作用性Ｇ－ＣＳＦは、フィルグラスチムであり得る。いくつかの実施形態では、Ｇ－ＣＳＦ製剤は、Ｎｅｕｐｏｇｅｎ（登録商標）（Ａｍｇｅｎ）、Ｔｅｖａｇｒａｓｔｉｍ（登録商標）（Ｔｅｖａ）、Ｂｉｏｇｒａｓｔｉｍ（登録商標）（ＣＴ Ａｒｚｎｅｉｍｉｔｔｅｌ）、Ｒａｔｉｏｇｒａｓｔｉｍ（登録商標）（Ｒａｔｉｏｐｈａｒｍ ＧｍｂＨ））、Ｚａｒｘｉｏ（登録商標）（Ｓａｎｄｏｚ ＧｍｂＨ）、Ｆｉｌｇｒａｓｔｉｍ Ｈｅｘａｌ（登録商標）（Ｈｅｘａｌ ＡＧ）、Ｎｅｕｌａｓｔａ（登録商標）（Ａｍｇｅｎ）、Ｇｒａｎｏｃｙｔｅ（登録商標）およびＮｅｕｔｒｏｇｉｎ（登録商標）（Ｃｈｕｇａｉ）、およびＮｅｕ－ｕｐ（登録商標）（Ｋｙｏｗａ Ｈａｋｋｏ）、Ｒｏｌｏｎｔｉｓ（登録商標）（Ｓｐｅｃｔｒｕｍ、ｅｆｌａｐｅｇｒａｓｔｉｍ）、Ａｉｄｕｏ（ｍｅｃａｐｅｇｆｉｌｇｒａｓｔｉｍ、Ｈｅｎｇｒｕｉ）、Ｆｕｌｐｈｉｌａ（商標）（ｐｅｇｆｉｌｇｒａｓｔｉｍ－ｊｍｄｂ、Ｍｙｌａｎ）から選択することができる。

【0070】

いくつかの実施形態では、化学療法治療サイクルの間、化学療法薬を、治療サイクル開始時に１回のみ投与し、次いで、プリナブリンおよびＧ－ＣＳＦを、治療サイクル中に１回、２回、３回、４回、５回、または６回同時投与する。いくつかの実施形態では、化学療法治療サイクルの間、化学療法薬を、治療サイクル開始時に１回のみ投与し、次いで、プリナブリンおよびＧ－ＣＳＦを、毎週１回、２週間毎に１回、３週間毎に１回、４週間毎に１回、５週間毎に１回、または６週間毎に１回同時投与する。いくつかの実施形態では、化学療法治療サイクルの間、化学療法薬を、治療サイクル開始時に１回のみ投与し、次いで、プリナブリンおよびＧ－ＣＳＦを、週１回、週２回、週３回、週４回、週５回、週５回、週６回、または１週間、２週間、３週間、４週間、もしくは５週間治療サイクルの間毎日同時投与する。いくつかの実施形態では、化学療法治療サイクルの間、化学療法薬を、治療サイクル開始時に１回のみ投与し、次いで、治療サイクル毎に１回プリナブリンを投与してから、Ｇ－ＣＳＦを投与し、Ｇ－ＣＳＦ製剤は、長時間作用性Ｇ－ＣＳＦを使用する場合に治療サイクル毎に１回投与するか、あるいは短時間作用性Ｇ－ＣＳＦを使用する場合に治療サイクル毎に複数回投与することができる。Ｇ－ＣＳＦ製剤の投与を、化学療法薬投与後≧２４時間に行う。いくつかの実施形態では、化学療法治療サイクルの間、化学療法薬を、治療サイクル毎の１日目に１回プリナブリンを投与し、次いで、治療サイクル毎に１回プリナブリンを投与してから、治療サイクル毎の２日目にＧ－ＣＳＦを投与する。いくつかの実施形態では、化学療法治療が１つより多い化学療法薬を含み、治療サイクルの１日目および２日目に化学療法薬を投与し、第一化学療法薬を投与した後１日目にプリナブリンを投与してから、治療サイクル毎の３日目にＧ－ＣＳＦを投与する。いくつかの実施形態では、化学療法治療が１つより多い化学療法薬を含み、治療サイクルの１日目、２日目および３日目に化学療法薬を投与し、第一化学療法薬を投与した後１日
目にプリナブリンを投与してから、治療サイクル毎の４日目にＧ－ＣＳＦを投与する。いくつかの実施形態では、Ｇ－ＣＳＦ製剤を、長時間作用性Ｇ－ＣＳＦを使用する場合に治療サイクル毎に１回投与するか、あるいは短時間作用性Ｇ－ＣＳＦを使用する場合に治療サイクル毎に複数回投与することができる。Ｇ－ＣＳＦ製剤の投与を、化学療法薬投与後≧２４時間に行う。

【0071】

いくつかの実施形態では、好中球減少症は、ドセタキセルによって誘発される。腫瘍が抑制下のままであり、レジメンが臨床的に許容される限り、投与期間は複数週治療サイクルであり得る。いくつかの実施形態では、ドセタキセルおよびプリナブリンを３週間毎に１回投与することができる。いくつかの実施形態では、ドセタキセルおよびプリナブリンを、毎週１回、２週間毎に１回、３週間毎に１回、４週間毎に１回、５週間毎に１回、または６週間毎に１回投与することができる。いくつかの実施形態では、ドセタキセルおよびプリナブリンを、週１回、好ましくは３週間（２１日）治療サイクルの１日目および８日目の各々に１回投与することができる。いくつかの実施形態では、ドセタキセルおよびプリナブリンを、週１回、週２回、週３回、週４回、週５回、週６回、または１週間、２週間、３週間、４週間、もしくは５週間治療サイクル中毎日投与することができる。投与は、治療サイクルにおいて各週の同日または異なる日に行うことができる。いくつかの実施形態では、ドセタキセル投与前にプリナブリンを投与する。いくつかの実施形態では、ドセタキセル投与と同時にプリナブリンを投与する。いくつかの実施形態では、ドセタキセル投与後にプリナブリンを投与する。

【0072】

いくつかの実施形態では、プリナブリンおよびＧ－ＣＳＦを、化学療法薬投与後に同時投与することができる。プリナブリンおよび／またはＧ－ＣＳＦを化学療法薬投与後に投与する場合、化学療法の最後の化学療法薬を患者に完全に投与した後にプリナブリンおよび／またはＧ－ＣＳＦを投与することを表す。例えば、ＴＡＣ化学療法の実施後約３０分にプリナブリンを投与することは、最後の化学療法薬（例えば、ドセタキセル）の投与後約３０分にプリナブリンの投与を始めることを表す。いくつかの実施形態では、化学療法薬投与後約１分、５分、１０分、１５分、２０分、２５分、３０分、４５分、５０分、１時間、７５分、１．５時間、２時間、２．５時間、３時間、４時間、５時間、６時間、７時間、８時間、９時間、１０時間、１１時間、または１２時間にプリナブリンを投与する。いくつかの実施形態では、化学療法薬投与後約１分、５分、１０分、１５分、２０分、２５分、３０分、４５分、５０分、１時間、７５分、１．５時間、２時間、２．５時間、３時間、４時間、５時間、６時間、７時間、８時間、９時間、１０時間、１１時間、１２時間、１３時間、１４時間、１５時間、１６時間、１７時間、１８時間、１９時間、２０時間、２１時間、２２時間、２３時間、または２４時間未満にプリナブリンを投与する。いくつかの実施形態では、化学療法薬投与後約１分、５分、１０分、１５分、２０分、２５分、３０分、４５分、５０分、１時間、７５分、１．５時間、２時間、２．５時間、３時間、４時間、５時間、６時間、７時間、８時間、９時間、１０時間、１１時間、１２時間、１３時間、１４時間、１５時間、１６時間、１７時間、１８時間、１９時間、２０時間、２１時間、２２時間、２３時間、または２４時間超にプリナブリンを投与する。いくつかの実施形態では、化学療法薬投与後約１分～５分、１分～１０分、１分～１５分、１分～２０分、１分～２５分、１分～３０分、１分～４５分、１分～１時間、１分～７５分、１分～９０分、１分～１２０分、０．２５時間～０．５時間、０．２５～０．７５時間、１５分～４５分、１５分～７５分、１５分～９０分、１５分～１２０分、０．２５～１時間、３０分～４５分、３０分～７５分、３０分～９０分、０．５時間～１時間、０．５時間～２時間、０．５時間～２．５時間、１時間～２時間、１時間～３時間、１時間～５時間にプリナブリンを投与する。いくつかの実施形態では、化学療法薬投与後３０分にプリナブリンを投与する。いくつかの実施形態では、化学療法薬投与後約１時間未満にプリナブリンを投与する。

【0073】

いくつかの実施形態では、プリナブリンおよびＧ－ＣＳＦを、化学療法薬投与後に投与することができる。プリナブリンおよび／またはＧ－ＣＳＦを化学療法薬投与後に投与する場合、化学療法の最後の化学療法薬を患者に完全に投与した後にプリナブリンおよび／またはＧ－ＣＳＦを投与することを表す。例えば、ＴＡＣ化学療法の投与後約３０分にプリナブリンを投与することは、最後の化学療法薬（例えば、ドセタキセル）の投与後約３０分にプリナブリンの投与を始めることを表す。いくつかの実施形態では、化学療法薬投与後約１分、５分、１０分、１５分、２０分、２５分、３０分、４５分、５０分、１時間、７５分、１．５時間、２時間、２．５時間、３時間、４時間、５時間、６時間、７時間、８時間、９時間、１０時間、１１時間、または１２時間にプリナブリンを投与する。いくつかの実施形態では、化学療法薬投与後約１分、５分、１０分、１５分、２０分、２５分、３０分、４５分、５０分、１時間、７５分、１．５時間、２時間、２．５時間、３時間、４時間、５時間、６時間、７時間、８時間、９時間、１０時間、１１時間、１２時間、１３時間、１４時間、１５時間、１６時間、１７時間、１８時間、１９時間、２０時間、２１時間、２２時間、２３時間、または２４時間未満にプリナブリンを投与する。いくつかの実施形態では、化学療法薬投与後約１分、５分、１０分、１５分、２０分、２５分、３０分、４５分、５０分、１時間、７５分、１．５時間、２時間、２．５時間、３時間、４時間、５時間、６時間、７時間、８時間、９時間、１０時間、１１時間、１２時間、１３時間、１４時間、１５時間、１６時間、１７時間、１８時間、１９時間、２０時間、２１時間、２２時間、２３時間、または２４時間超にプリナブリンを投与する。いくつかの実施形態では、化学療法薬投与後約１分～５分、１分～１０分、１分～１５分、１分～２０分、１分～２５分、１分～３０分、１分～４５分、１分～１時間、１分～７５分、１分～９０分、１分～１２０分、０．２５時間～０．５時間、０．２５～０．７５時間、１５分～４５分、１０分～２０分、１０～３０分、１０～４０分、１０～５０分、１５分～７５分、１５分～９０分、１５分～１２０分、２０分～３０分、２０分～４０分、２０分～５０分、２５分～３５分、２８分～３２分、０．２５～１時間、３０分～４５分、３０分～７５分、３０分～９０分、０．５時間～１時間、０．５時間～２時間、０．５時間～２．５時間、１時間～２時間、１時間～３時間、１時間～５時間にプリナブリンを投与する。いくつかの実施形態では、化学療法薬投与後約３０分にプリナブリンを投与する。いくつかの実施形態では、化学療法薬投与後約１時間未満にプリナブリンを投与する。

【0074】

いくつかの実施形態では、Ｇ－ＣＳＦを、化学療法薬投与後に投与する。いくつかの実施形態では、Ｇ－ＣＳＦ（短時間作用性Ｇ－ＣＳＦを使用する場合、Ｇ－ＣＳＦの第一投与）を、化学療法薬投与後約５時間、１０時間、１２時間、１５時間、２０時間、２４時間、３０時間、３６時間、４１時間、４８時間、または５４時間に投与する。いくつかの実施形態では、Ｇ－ＣＳＦ（短時間作用性Ｇ－ＣＳＦを使用する場合、Ｇ－ＣＳＦの第一投与）を、化学療法薬投与後約２４時間、３０時間、３６時間、４２時間、４８時間、５４時間、または６０時間未満に投与する。いくつかの実施形態では、Ｇ－ＣＳＦ（短時間作用性Ｇ－ＣＳＦを使用する場合、Ｇ－ＣＳＦの第一投与）を、化学療法薬投与後約１０時間、１２時間、１５時間、２０時間、２４時間、３０時間、３６時間、４１時間、４８時間、または５４時間超に投与する。いくつかの実施形態では、Ｇ－ＣＳＦ（短時間作用性Ｇ－ＣＳＦを使用する場合、Ｇ－ＣＳＦの第一投与）を、化学療法薬投与後約１０時間～３６時間、１０時間～４８時間、１０時間～５４時間、２４時間～３６時間、２４時間～４８時間、２４時間～５４時間、または２４時間～６０時間に投与する。いくつかの実施形態では、Ｇ－ＣＳＦ（短時間作用性Ｇ－ＣＳＦを使用する場合、Ｇ－ＣＳＦの第一投与）を、化学療法薬投与後少なくとも２４時間に投与する。

【0075】

いくつかの実施形態では、プリナブリンおよびＧ－ＣＳＦを、ドセタキセル投与後に投与する。いくつかの実施形態では、ドセタキセル投与後約１分、５分、１０分、１５分、２０分、２５分、３０分、４５分、５０分、１時間、７５分、１．５時間、２時間、２．５時間、３時間、４時間、５時間、６時間、７時間、８時間、９時間、１０時間、１１時間、または１２時間にプリナブリンを投与する。いくつかの実施形態では、ドセタキセル投与後約１分、５分、１０分、１５分、２０分、２５分、３０分、４５分、５０分、１時間、７５分、１．５時間、２時間、２．５時間、３時間、４時間、５時間、６時間、７時間、８時間、９時間、１０時間、１１時間、１２時間、１３時間、１４時間、１５時間、１６時間、１７時間、１８時間、１９時間、２０時間、２１時間、２２時間、２３時間、または２４時間未満にプリナブリンを投与する。いくつかの実施形態では、ドセタキセル投与後約１分、５分、１０分、１５分、２０分、２５分、３０分、４５分、５０分、１時間、７５分、 １．５時間、２時間、２．５時間、３時間、４時間、５時間、６時間、７時間、８時間、９時間、１０時間、１１時間、１２時間、１３時間、１４時間、１５時間、１６時間、１７時間、１８時間、１９時間、２０時間、２１時間、２２時間、２３時間、または２４時間超にプリナブリンを投与する。いくつかの実施形態では、ドセタキセル投与後約１分～５分、１分～１０分、１分～１５分、１分～２０分、１分～２５分、１分～３０分、１分～４５分、１分～１時間、１分～７５分、１分～９０分、１分～１２０分、０．２５時間～０．５時間、０．２５～０．７５時間、１５分～４５分、１５分～７５分、１５分～９０分、１５分～１２０分、０．２５～１時間、３０分～４５分、３０分～７５分、３０分～９０分、０．５時間～１時間、０．５時間～２時間、０．５時間～２．５時間、１時間～２時間、１時間～３時間、１時間～５時間にプリナブリンを投与する。いくつかの実施形態では、プリナブリンを、ドセタキセル投与後３０分に投与する。いくつかの実施形態では、プリナブリンを、ドセタキセル投与後１時間未満に投与する。

【0076】

いくつかの実施形態では、プリナブリンおよびＧ－ＣＳＦを化学療法薬投与前に同時投与する場合、化学療法薬投与前約１分～５分、１分～１０分、１分～１５分、１分～２０分、１分～２５分、１分～３０分、０．２５時間～０．５時間、０．２５～０．７５時間、０．２５～１時間，０．５時間～１時間、０．５時間～２時間、０．５時間～２．５時間、１時間～２時間、１時間～３時間、１時間～５時間にプリナブリンを投与する。いくつかの実施形態では、化学療法薬投与前約１分、５分、１０分、１５分、２０分、２５分、３０分、１時間、１．５時間、２時間、２．５時間、３時間、４時間、５時間、６時間、７時間、８時間、９時間、１０時間、１１時間、または１２時間にプリナブリンを投与する。いくつかの実施形態では、化学療法薬投与前約１分、５分、１０分、１５分、２０分、２５分、３０分、１時間、１．５時間、２時間、２．５時間、３時間、４時間、５時間、６時間、７時間、８時間、９時間、１０時間、１１時間、１２時間、１３時間、１４時間、１５時間、１６時間、１７時間、１８時間、１９時間、２０時間、２１時間、２２時間、２３時間、または２４時間未満にプリナブリンを投与する。いくつかの実施形態では、化学療法薬投与前約１分、５分、１０分、１５分、２０分、２５分、３０分、１時間、１．５時間、２時間、２．５時間、３時間、４時間、５時間、６時間、７時間、８時間、９時間、１０時間、１１時間、１２時間、１３時間、１４時間、１５時間、１６時間、１７時間、１８時間、１９時間、２０時間、２１時間、２２時間、２３時間、または２４時間超にプリナブリンを投与する。

【0077】

いくつかの実施形態では、プリナブリンおよびＧ－ＣＳＦをドセタキセル投与前に同時投与する場合、ドセタキセル投与前約１分～５分、１分～１０分、１分～１５分、１分～２０分、１分～２５分、１分～３０分、０．２５時間～０．５時間、０．２５～０．７５時間、０．２５～１時間，０．５時間～１時間、０．５時間～２時間、０．５時間～２．５時間、１時間～２時間、１時間～３時間、１時間～５時間にプリナブリンを投与する。いくつかの実施形態では、ドセタキセル投与前約１分、５分、１０分、１５分、２０分、２５分、３０分、１時間、１．５時間、２時間、２．５時間、３時間、４時間、５時間、６時間、７時間、８時間、９時間、１０時間、１１時間、または１２時間にプリナブリンを投与する。いくつかの実施形態では、ドセタキセル投与前約１分、５分、１０分、１５分、２０分、２５分、３０分、１時間、１．５時間、２時間、２．５時間、３時間、４時間、５時間、６時間、７時間、８時間、９時間、１０時間、１１時間、１２時間、１３時間、１４時間、１５時間、１６時間、１７時間、１８時間、１９時間、２０時間、２１時間、２２時間、２３時間、または２４時間未満にプリナブリンを投与する。いくつかの実施形態では、ドセタキセル投与前約１分、５分、１０分、１５分、２０分、２５分、３０分、１時間、１．５時間、２時間、２．５時間、３時間、４時間、５時間、６時間、７時間、８時間、９時間、１０時間、１１時間、１２時間、１３時間、１４時間、１５時間、１６時間、１７時間、１８時間、１９時間、２０時間、２１時間、２２時間、２３時間、または２４時間超にプリナブリンを投与する。

【0078】

いくつかの実施形態では、プリナブリンの注入時間は、約１分、５分、１０分、１５分、２０分、２５分、３０分、４５分、５０分、１時間、７５分、１．５時間、２時間、２．５時間、３時間、４時間、５時間、６時間、７時間、８時間、９時間、１０時間、１１時間、または１２時間である。いくつかの実施形態では、プリナブリンの注入時間は、約１分、５分、１０分、１５分、２０分、２５分、３０分、４５分、５０分、１時間、７５分、１．５時間、２時間、２．５時間、３時間、４時間、５時間、６時間、７時間、８時間、９時間、１０時間、１１時間、１２時間、１３時間、１４時間、１５時間、１６時間、１７時間、１８時間、１９時間、２０時間、２１時間、２２時間、２３時間、または２４時間未満である。いくつかの実施形態では、プリナブリンの注入時間は、約１分、５分、１０分、１５分、２０分、２５分、３０分、４５分、５０分、１時間、７５分、１．５時間、２時間、２．５時間、３時間、４時間、５時間、６時間、７時間、８時間、９時間、１０時間、１１時間、１２時間、１３時間、１４時間、１５時間、１６時間、１７時間、１８時間、１９時間、２０時間、２１時間、２２時間、２３時間、または２４時間超である。いくつかの実施形態では、プリナブリンの注入時間は、約１分～５分、１分～１０分、１分～１５分、１分～２０分、１分～２５分、１分～３０分、１分～４５分、１分～１時間、１分～７５分、１分～９０分、１分～１２０分、０．２５時間～０．５時間、０．２５～０．７５時間、１５分～４５分、１５分～７５分、１５分～９０分、１５分～１２０分、０．２５～１時間、３０分～４５分、３０分～７５分、３０分～９０分、０．５時間～１時間、０．５時間～２時間、０．５時間～２．５時間、１時間～２時間、１時間～３時間、１時間～５時間である。いくつかの実施形態では、プリナブリンの注入時間は、単回投与（例えば、５、１０、２０、または３０ｍｇ／ｍ^２未満）において３０分である。いくつかの実施形態では、プリナブリンの注入時間は、約１時間である（例えば、２０、３０、または３０ｍｇ／ｍ^２超）。

【0079】

いくつかの実施形態では、プリナブリンをＧ－ＣＳＦと同時投与する場合、治療スケジュールは、化学療法薬投与、次いで、３週間毎に１回のプリナブリンの投与を含む。いくつかの実施形態では、治療スケジュールは、化学療法薬を投与、次いで、化学療法薬投与後約３０分にプリナブリンを投与することを含み、プリナブリンは治療サイクルにおいて３週間毎に１回投与する。いくつかの実施形態では、治療スケジュールは、化学療法薬を投与、次いで、毎週、２週間毎、３週間毎、４週間毎、５週間毎、６週間毎、７週間毎、または８週間毎に１回プリナブリンを投与することを含む。いくつかの実施形態では、治療スケジュールは、化学療法薬を投与、次いで、１週間毎、２週間毎、３週間毎、４週間毎、５週間毎、６週間毎、７週間毎、または８週間毎に２回プリナブリンを投与することを含む。いくつかの実施形態では、治療スケジュールは、化学療法薬を投与、次いで、１週間、２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、７週間、または８週間の治療サイクルにおいて毎週１回プリナブリンを投与することを含む。いくつかの実施形態では、治療スケジュールは、化学療法薬を投与、次いで、１週間、２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、７週間、または８週間の治療サイクルにおいて毎週２回プリナブリンを投与することを含む。いくつかの実施形態では、治療スケジュールは、化学療法薬を投与、次いで、２１日治療サイクルの１日目、８日目、および１５日目にプリナブリンを投与することを含む。いくつかの実施形態では、治療スケジュールは、化学療法薬投与の全ての投与後にプリナブリンを投与することを含む。いくつかの実施形態では、治療スケジュールは、化学療法薬投与の最初の投与／サイクル後のプリナブリンの投与、次いで、化学療法薬投与の２回投与、３回投与、４回投与、５回投与、または６回投与毎に続いてプリナブリンを投与することを含む。いくつかの実施形態では、治療スケジュールは、化学療法薬投与１回おきの投与後にプリナブリンを投与することを含む。いくつかの実施形態では、化学療法薬投与の２回投与毎、３回投与毎、４回投与毎、５回投与毎、または６回投与毎の後に、プリナブリンを投与する。

【0080】

いくつかの実施形態では、プリナブリンまたはＧ－ＣＳＦの第一投与を、好中球減少症発症が疑われて直ぐにまたは確定されて直ぐに投与する。

【0081】

いくつかの実施形態では、プリナブリンをＧ－ＣＳＦと同時投与する場合、治療スケジュールは、化学療法薬（例えば、ドセタキセル、ＴＡＣ、またはＴＣ）の投与、次いで、３週間毎に１回のプリナブリンの投与を含む。いくつかの実施形態では、治療スケジュールは、化学療法薬（例えば、ドセタキセル、ＴＡＣ、またはＴＣ）を投与、次いで、化学療法薬投与後約３０分にプリナブリンを投与することを含み、プリナブリンは治療サイクルにおいて３週間毎に１回投与する。いくつかの実施形態では、治療スケジュールは、化学療法薬（例えば、ドセタキセル、ＴＡＣ、またはＴＣ）を投与、次いで、１週間毎、２週間毎、３週間毎、４週間毎、５週間毎、６週間毎、７週間毎、または８週間毎に１回プリナブリンを投与することを含む。いくつかの実施形態では、治療スケジュールは、化学療法薬（例えば、ドセタキセル、ＴＡＣ、またはＴＣ）を投与、次いで、１週間毎、２週間毎、３週間毎、４週間毎、５週間毎、６週間毎、７週間毎、または８週間毎に２回プリナブリンを投与することを含む。いくつかの実施形態では、治療スケジュールは、化学療法薬（例えば、ドセタキセル、ＴＡＣ、またはＴＣ）を投与、次いで、１週間、２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、７週間、または８週間の治療サイクルにおいて１週間毎に１回プリナブリンを投与することを含む。いくつかの実施形態では、治療スケジュールは、化学療法薬（例えば、ドセタキセル、ＴＡＣ、またはＴＣ）を投与、次いで、１週間、２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、７週間、または８週間の治療サイクルにおいて１週間毎に２回プリナブリンを投与することを含む。いくつかの実施形態では、治療スケジュールは、化学療法薬（例えば、ドセタキセル、ＴＡＣ、またはＴＣ）を投与、次いで、２１日治療サイクルの１日目、８日目、および１５日目にプリナブリンを投与することを含む。いくつかの実施形態では、治療スケジュールは、化学療法薬（例えば、ドセタキセル、ＴＡＣ、またはＴＣ）の全ての投与後にプリナブリンおよびＧ－ＣＳＦを同時投与することを含む。いくつかの実施形態では、治療スケジュールは、化学療法薬（例えば、ドセタキセル、ＴＡＣ、またはＴＣ）投与の最初の投与後のプリナブリンおよびＧ－ＣＳＦの同時投与、次いで、化学療法薬投与の２回投与、３回投与、４回投与、５回投与、または６回投与毎に続いてプリナブリンおよびＧ－ＣＳＦを同時投与することを含む。いくつかの実施形態では、治療スケジュールは、化学療法薬（例えば、ドセタキセル、ＴＡＣ、またはＴＣ）の１回おきの投与後にプリナブリンおよびＧ－ＣＳＦを同時投与することを含む。いくつかの実施形態では、化学療法薬（例えば、ドセタキセル、ＴＡＣ、またはＴＣ）投与の２回投与毎、３回投与毎、４回投与毎、５回投与毎、または６回投与毎の後に、プリナブリンおよび／またはＧ－ＣＳＦを投与する。

【0082】

いくつかの実施形態では、治療スケジュールは、化学療法薬（例えば、ドセタキセル、ＴＡＣ、またはＴＣ）の投与、次いで、３週間毎に１回のプリナブリンおよびＧ－ＣＳＦの同時投与を含む。いくつかの実施形態では、治療スケジュールは、化学療法薬（例えば、ドセタキセル、ＴＡＣ、またはＴＣ）を投与、次いで、プリナブリンおよびＧ－ＣＳＦを同時投与することを含み、プリナブリンは治療サイクルにおいて３週間毎に１回投与する。いくつかの実施形態では、治療スケジュールは、化学療法薬（例えば、ドセタキセル、ＴＡＣ、またはＴＣ）を投与、次いで、１週間毎、２週間毎、３週間毎、４週間毎、５週間毎、６週間毎、７週間毎、または８週間毎に１回プリナブリンおよびＧ－ＣＳＦを同時投与することを含む。いくつかの実施形態では、治療スケジュールは、化学療法薬（例えば、ドセタキセル、ＴＡＣ、またはＴＣ）を投与、次いで、１週間毎、２週間毎、３週間毎、４週間毎、５週間毎、６週間毎、７週間毎、または８週間毎に２回プリナブリンおよびＧ－ＣＳＦを同時投与することを含む。いくつかの実施形態では、治療スケジュールは、化学療法薬（例えば、ドセタキセル、ＴＡＣ、またはＴＣ）を投与、次いで、１週間、２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、７週間、または８週間の治療サイクルにおいて１週間毎に１回プリナブリンおよびＧ－ＣＳＦを同時投与することを含む。いくつかの実施形態では、治療スケジュールは、化学療法薬（例えば、ドセタキセル、ＴＡＣ、またはＴＣ）を投与、次いで、１週間、２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、７週間、または８週間の治療サイクルにおいて１週間毎に２回プリナブリンおよびＧ－ＣＳＦを同時投与することを含む。いくつかの実施形態では、治療スケジュールは、化学療法薬（例えば、ドセタキセル、ＴＡＣ、またはＴＣ）を投与、次いで、２１日治療サイクルの１日目、８日目、および１５日目にプリナブリンおよびＧ－ＣＳＦを同時投与することを含む。いくつかの実施形態では、治療スケジュールは、化学療法薬（例えば、ドセタキセル、ＴＡＣ、またはＴＣ）の全ての投与後にプリナブリンおよびＧ－ＣＳＦを同時投与することを含む。いくつかの実施形態では、治療スケジュールは、化学療法薬（例えば、ドセタキセル、ＴＡＣ、またはＴＣ）投与の最初の投与後のプリナブリンおよびＧ－ＣＳＦの同時投与、次いで、化学療法薬投与の２回投与、３回投与、４回投与、５回投与、または６回投与毎に続いてプリナブリンを投与することを含む。いくつかの実施形態では、治療スケジュールは、化学療法薬（例えば、ドセタキセル、ＴＡＣ、またはＴＣ）の１回おきの投与後にプリナブリンおよびＧ－ＣＳＦを同時投与することを含む。いくつかの実施形態では、化学療法薬（例えば、ドセタキセル、ＴＡＣ、またはＴＣ）投与の２回投与毎、３回投与毎、４回投与毎、５回投与毎、または６回投与毎の後に、プリナブリンおよびＧ－ＣＳＦを投与する。

【0083】

いくつかの実施形態では、プリナブリンおよびＧ－ＣＳＦの同時投与は、プリナブリンの最初の用量を投与した後に１つの用量のＧ－ＣＳＦのみを投与し、化学療法治療サイクル毎にプリナブリンの第二投与後にＧ－ＣＳＦを投与しないことを含む。いくつかの実施形態では、プリナブリンおよびＧ－ＣＳＦの同時投与は、各用量のプリナブリンを投与した後に１つの用量のＧ－ＣＳＦを投与することを含む。いくつかの実施形態では、プリナブリンおよびＧ－ＣＳＦの同時投与は、プリナブリンを１回投与してから、１週間、２週間、もしくは３週間まで毎日、または患者のＡＮＣが化学療法を許容可能なレベルに戻るまでＧ－ＣＳＦを投与することを含む。

【0084】

いくつかの実施形態では、治療スケジュールは、化学療法薬（例えば、ドセタキセル、ＴＡＣ、またはＴＣ）の全てのサイクル後にプリナブリンおよびＧ－ＣＳＦを同時投与することを含む。いくつかの実施形態では、治療スケジュールは、化学療法薬（例えば、ドセタキセル、ＴＡＣ、またはＴＣ）投与の最初のサイクル後のプリナブリンの投与、次いで、化学療法薬投与の２回サイクル、３回サイクル、４回サイクル、５回サイクル、または６回サイクル毎に続いてプリナブリンを投与することを含む。いくつかの実施形態では、治療スケジュールは、化学療法薬（例えば、ドセタキセル、ＴＡＣ、またはＴＣ）の１回おきのサイクル後にプリナブリンを投与することを含む。いくつかの実施形態では、化学療法薬（例えば、ドセタキセル、ＴＡＣ、またはＴＣ）投与の２回サイクル毎、３回サイクル毎、４回サイクル毎、５回サイクル毎、または６回サイクル毎の後に、プリナブリンを投与する。

【0085】

レジメンが臨床的に許容される限り、治療サイクルを反復することができる。いくつかの実施形態では、ドセタキセルまたは他の化学療法のための治療サイクルを、ｎ回反復し、ｎは２～３０の範囲の整数である。いくつかの実施形態では、ｎは、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０である。いくつかの実施形態では、前の治療サイクル完了直後に新しい治療サイクルを行うことができる。いくつかの実施形態では、前の治療サイクル完了後ある時間後に新しい治療サイクルを行うことができる。

【0086】

いくつかの実施形態では、プリナブリンおよびＧ－ＣＳＦの同時投与は、グレード３および／または４の好中球減少症の罹患率を、少なくとも約１％、２％、３％、４％、５％、１０％、１２．５％、１５％、１７．５％、２０％、２２．５％、２５％、２７．５％、３０％、３２．５％、３５％、３７．５％、４０％、４２．５％、４５％、４７．５％、５０％、５２．５％、５５％、５７．５％、６０％、６２．５％、６５％、６７．５％、７０％、７２．５％、７５％、７７．５％、８０％、８２．５％、８５％、８７．５％、９０％、９５％、または１００％低減することができる。いくつかの実施形態では、プリナブリンおよびＧ－ＣＳＦの同時投与は、グレード３および／または４の好中球減少症の罹患率を、少なくとも約５％、１０％、１２．５％、１５％、１７．５％、２０％、２２．５％、２５％、２７．５％、３０％、３２．５％、３５％、３７．５％、４０％、４２．５％、４５％、４７．５％、５０％、５２．５％、５５％、５７．５％、６０％、６２．５％、６５％、６７．５％、７０％、７２．５％、７５％、７７．５％、８０％、８２．５％、８５％、８７．５％、９０％、９５％、または１００％低減することができる。いくつかの実施形態では、プリナブリンおよびＧ－ＣＳＦの同時投与は、グレード３および／または４の好中球減少症の罹患率を、約５％、１０％、１２．５％、１５％、１７．５％、２０％、２２．５％、２５％、２７．５％、３０％、３２．５％、３５％、３７．５％、４０％、４２．５％、４５％、４７．５％、５０％、５２．５％、５５％、５７．５％、６０％、６２．５％、６５％、６７．５％、７０％、７２．５％、７５％、７７．５％、８０％、８２．５％、８５％、８７．５％、９０％、９５％、または１００％未満低減することができる。いくつかの実施形態では、プリナブリンおよびＧ－ＣＳＦの同時投与は、グレード３および／または４の好中球減少症の罹患率を、約１％～５％、１％～１０％、１％～１５％、１％～２０％、１％～３０％、１％～４０％、１％～５０％、２．５％～１０％、２．５％～１５％、２．５％～２０％、２．５％～３０％、５％～１０％、５％～１５％、５％～２０％、５％～３０％、５％～４０％、１０％～４０％、１２．５％～４０％、５％～５０％、１０％～５０％、１２．５％～５０％、１５％～５０％、１７．５％～５０％、２０％～５０％、２５％～５０％、２７．５％～５０％、３０％～５０％、５％～６０％、１０％～６０％、１２．５％～６０％、１５％～６０％、１７．５％～６０％、２０％～６０％、２５％～６０％、２７．５％～６０％、３０％～６０％、３５％～６０％、３７．５％～６０％、４０％～６０％、４５％～７０％、または５０％～８０％の範囲で低減することができる。

【0087】

いくつかの実施形態では、プリナブリンおよびＧ－ＣＳＦの同時投与は、グレード３および／または４の好中球減少症の罹患率の低減において、Ｇ－ＣＳＦ（例えば、ペグフィルグラスチム）の使用より約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、１００％、１１０％、１２０％、１３０％、１４０％、１５０％、１６０％、１７０％、１８０％、１９０％、２００％、２２５％、２５０％、２７５％、３００％、３５０％、４００％、４５０％、または５００％効果的であり得る。いくつかの実施形態では、プリナブリンおよびＧ－ＣＳＦの同時投与は、グレード３および／または４の好中球減少症の罹患率の低減において、Ｇ－ＣＳＦ（例えば、ペグフィルグラスチム）の使用より約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、１００％、１１０％、１２０％、１３０％、１４０％、１５０％、１６０％、１７０％、１８０％、１９０％、２００％、２２５％、２５０％、２７５％、３００％、３５０％、４００％、４５０％、または５００％超効果的であり得る。いくつかの実施形態では、プリナブリンおよびＧ－ＣＳＦの同時投与は、グレード３および／または４の好中球減少症の罹患率の低減において、Ｇ－ＣＳＦ（例えば、ペグフィルグラスチム）の使用より約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、１００％、１１０％、１２０％、１３０％、１４０％、１５０％、１６０％、１７０％、１８
０％、１９０％、２００％、２２５％、２５０％、２７５％、３００％、３５０％、４００％、４５０％、または５００％未満効果的であり得る。いくつかの実施形態では、プリナブリンおよびＧ－ＣＳＦの同時投与は、グレード３および／または４の好中球減少症の罹患率の低減において、Ｇ－ＣＳＦ（例えば、ペグフィルグラスチム）の使用より約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、１００％、１１０％、１２０％、１３０％、１４０％、１５０％、１６０％、１７０％、１８０％、１９０％、２００％、２２５％、２５０％、２７５％、３００％、３５０％、４００％、４５０％、または５００％超効果的であり得る。

【0088】

いくつかの実施形態では、プリナブリンおよびＧ－ＣＳＦの同時投与は、重度好中球減少症の持続期間を、約１％、２％、３％、４％、５％、１０％、１２．５％、１５％、１７．５％、２０％、２２．５％、２５％、２７．５％、３０％、３２．５％、３５％、３７．５％、４０％、４２．５％、４５％、４７．５％、５０％、５２．５％、５５％、５７．５％、６０％、６２．５％、６５％、６７．５％、７０％、７２．５％、７５％、７７．５％、８０％、８２．５％、８５％、８７．５％、９０％、９５％、１００％、１１０％、１２０％、１３０％、１４０％、１５０％、１６０％、１７０％、１８０％、１９０％、２００％、２２５％、２５０％、２７５％、３００％、３５０％、４００％、４５０％、５００％、６００％、７００％、８００％、９００％、１０倍、１１倍、１２倍、１３倍、１４倍、１５倍、または１６倍短縮することができる。いくつかの実施形態では、プリナブリンおよびＧ－ＣＳＦの同時投与は、重度好中球減少症の持続期間を、約１％、２％、３％、４％、５％、１０％、１２．５％、１５％、１７．５％、２０％、２２．５％、２５％、２７．５％、３０％、３２．５％、３５％、３７．５％、４０％、４２．５％、４５％、４７．５％、５０％、５２．５％、５５％、５７．５％、６０％、６２．５％、６５％、６７．５％、７０％、７２．５％、７５％、７７．５％、８０％、８２．５％、８５％、８７．５％、９０％、９５％、１００％、１１０％、１２０％、１３０％、１４０％、１５０％、１６０％、１７０％、１８０％、１９０％、２００％、２２５％、２５０％、２７５％、３００％、３５０％、４００％、４５０％、５００％、６００％、７００％、８００％、９００％、１０倍、１１倍、１２倍、１３倍、１４倍、１５倍、または１６倍超短縮することができる。いくつかの実施形態では、プリナブリンおよびＧ－ＣＳＦの同時投与は、重度好中球減少症の持続期間を、約５％、１０％、１２．５％、１５％、１７．５％、２０％、２２．５％、２５％、２７．５％、３０％、３２．５％、３５％、３７．５％、４０％、４２．５％、４５％、４７．５％、５０％、５２．５％、５５％、５７．５％、６０％、６２．５％、６５％、６７．５％、７０％、７２．５％、７５％、７７．５％、８０％、８２．５％、８５％、８７．５％、９０％、９５％、１００％、１１０％、１２０％、１３０％、１４０％、１５０％、１６０％、１７０％、１８０％、１９０％、２００％、２２５％、２５０％、２７５％、３００％、３５０％、４００％、４５０％、５００％、６００％、７００％、８００％、９００％、１０倍、１１倍、１２倍、１３倍、１４倍、１５倍、または１６倍未満短縮することができる。いくつかの実施形態では、プリナブリンおよびＧ－ＣＳＦの同時投与は、重度好中球減少症の持続期間を、約５％～１０％、５％～２０％、５％～３０％、５％～４０％、５％～５０％，５％～６０％、５％～７０％、５％～８０％、５％～１００％、５％～２倍、５％～５倍、５％～１５倍、２０％～１０倍、または５０％～５００％の範囲で短縮することができる。

【0089】

いくつかの実施形態では、プリナブリンおよびＧ－ＣＳＦの同時投与は、重度好中球減少症の持続期間の短縮において、Ｇ－ＣＳＦ（例えば、ペグフィルグラスチム）より、約５％、１０％、１２．５％、１５％、１７．５％、２０％、２２．５％、２５％、２７．５％、３０％、３２．５％、３５％、３７．５％、４０％、４２．５％、４５％、４７．５％、５０％、５２．５％、５５％、５７．５％、６０％、６２．５％、６５％、６７．５％、７０％、７２．５％、７５％、７７．５％、８０％、８２．５％、８５％、８７．５％、９０％、９５％、１００％、１１０％、１２０％、１３０％、１４０％、１５０％、１６０％、１７０％、１８０％、１９０％、２００％、２２５％、２５０％、２７５％、３００％、３５０％、４００％、４５０％、５００％、６００％、７００％、８００％、９００％、１０倍、１１倍、１２倍、１３倍、１４倍、１５倍、または１６倍効果的であり得る。いくつかの実施形態では、プリナブリンおよびＧ－ＣＳＦの同時投与は、重度好中球減少症の持続期間の短縮において、Ｇ－ＣＳＦ（例えば、ペグフィルグラスチム）より、約５％、１０％、１２．５％、１５％、１７．５％、２０％、２２．５％、２５％、２７．５％、３０％、３２．５％、３５％、３７．５％、４０％、４２．５％、４５％、４７．５％、５０％、５２．５％、５５％、５７．５％、６０％、６２．５％、６５％、６７．５％、７０％、７２．５％、７５％、７７．５％、８０％、８２．５％、８５％、８７．５％、９０％、９５％、１００％、１１０％、１２０％、１３０％、１４０％、１５０％、１６０％、１７０％、１８０％、１９０％、２００％、２２５％、２５０％、２７５％、３００％、３５０％、４００％、４５０％、５００％、６００％、７００％、８００％、９００％、１０倍、１１倍、１２倍、１３倍、１４倍、１５倍、または１６倍超効果的であり得る。いくつかの実施形態では、プリナブリンおよびＧ－ＣＳＦの同時投与は、重度好中球減少症の持続期間の短縮において、Ｇ－ＣＳＦ（例えば、ペグフィルグラスチム）より、約５％、１０％、１２．５％、１５％、１７．５％、２０％、２２．５％、２５％、２７．５％、３０％、３２．５％、３５％、３７．５％、４０％、４２．５％、４５％、４７．５％、５０％、５２．５％、５５％、５７．５％、６０％、６２．５％、６５％、６７．５％、７０％、７２．５％、７５％、７７．５％、８０％、８２．５％、８５％、８７．５％、９０％、９５％、１００％、１１０％、１２０％、１３０％、１４０％、１５０％、１６０％、１７０％、１８０％、１９０％、２００％、２２５％、２５０％、２７５％、３００％、３５０％、４００％、４５０％、５００％、６００％、７００％、８００％、９００％、１０倍、１１倍、１２倍、１３倍、１４倍、１５倍、または１６倍未満効果的であり得る。いくつかの実施形態では、プリナブリンおよびＧ－ＣＳＦの同時投与は、重度好中球減少症の持続期間の短縮において、Ｇ－ＣＳＦ（例えば、ペグフィルグラスチム）より、約５％～１５倍、２０％～１０倍、または５０％～５００％の範囲で効果的であり得る。

【0090】

化学療法後に、プリナブリンおよびＧ－ＣＳＦを同時投与して、好中球減少症を治療または寛解することができる。いくつかの実施形態では、Ｇ－ＣＳＦ（例えば、ペグフィルグラスチムもしくはエフラペグラスチム、または他の長時間作用性Ｇ－ＣＳＦ）の単回用量は、約１０ｍｇ、約０．３ｍｇ～約６ｍｇ、約０．１ｍｇ～約６ｍｇ、０．１ｍｇ～約７ｍｇ、０．５ｍｇ～約１０ｍｇ、約０．５ｍｇ～約８ｍｇ、約０．５ｍｇ～約７ｍｇ、約０．５ｍｇ～約６ｍｇ、約０．５ｍｇ～約５ｍｇ、約０．５ｍｇ～約４ｍｇ、約０．５ｍｇ～約３ｍｇ、１ｍｇ～約１００ｍｇ、約１ｍｇ～約５０ｍｇ、約１ｍｇ～約２５ｍｇ、約１ｍｇ～約１５ｍｇ、約１ｍｇ～約１０ｍｇ、約１ｍｇ～約８ｍｇ、約１ｍｇ～約７ｍｇ、約１ｍｇ～約６ｍｇ、約１ｍｇ～約５ｍｇ、約１ｍｇ～約４ｍｇ、約１ｍｇ～約３ｍｇ、約２ｍｇ～約５０ｍｇ、約２ｍｇ～約２５ｍｇ、約２ｍｇ～約１５ｍｇ、約２ｍｇ～約１０ｍｇ、約２ｍｇ～約１０ｍｇ、約２ｍｇ～約８ｍｇ、約２ｍｇ～約７ｍｇ、約２ｍｇ～約６ｍｇ、約２ｍｇ～約５ｍｇ、約２ｍｇ～約４ｍｇ、約２ｍｇ～約３ｍｇ、約３ｍｇ～約５０ｍｇ、約３ｍｇ～約２５ｍｇ、約３ｍｇ～約１５ｍｇ、約３ｍｇ～約１０ｍｇ、約３ｍｇ～約１０ｍｇ、約３ｍｇ～約８ｍｇ、約３ｍｇ～約７ｍｇ、約３ｍｇ～約６ｍｇ、約３ｍｇ～約５ｍｇ、約３ｍｇ～約４ｍｇ、約４ｍｇ～約５０ｍｇ、約４ｍｇ～約２５ｍｇ、約４ｍｇ～約１５ｍｇ、約４ｍｇ～約１０ｍｇ、約４ｍｇ～約６ｍｇ、約４ｍｇ～約５ｍｇ、約５ｍｇ～約２５ｍｇ、約５ｍｇ～約１５ｍｇ、約５ｍｇ～約１０ｍｇ、または約５ｍｇ～約８ｍｇの範囲であり得る。いくつかの実施形態では、Ｇ－ＣＳＦ（例えば、ペグフィルグラスチムもしくはエフラペグラスチム、または他の長時間作用性Ｇ－ＣＳＦ）の単回用量は、０．５ｍｇ～約１０ｍｇ、約０．５ｍｇ～約８ｍｇ、約０．５ｍｇ～約７ｍｇ、約０．５ｍｇ～約６ｍｇ、約０．５ｍｇ～約５ｍｇ、約０．５ｍｇ～約４ｍｇ、約０．５ｍｇ～約３ｍｇ、１ｍｇ～約１００ｍｇ、約１ｍｇ～約５０ｍｇ、約１ｍｇ～約２５ｍｇ、約１ｍｇ～約１５ｍｇ、約１ｍｇ～約１０ｍｇ、約１ｍｇ～約８ｍｇ、約１ｍｇ～約７ｍｇ、約１ｍｇ～約６ｍｇ、約１ｍｇ～約５ｍｇ、約１ｍｇ～約４ｍｇ、約１ｍｇ～約３ｍｇ、約２ｍｇ～約５０ｍｇ、約２ｍｇ～約２５ｍｇ、約２ｍｇ～約１５ｍｇ、約２ｍｇ～約１０ｍｇ、約２ｍｇ～約１０ｍｇ、約２ｍｇ～約８ｍｇ、約２ｍｇ～約７ｍｇ、約２ｍｇ～約６ｍｇ、約２ｍｇ～約５ｍｇ、約２ｍｇ～約４ｍｇ、約２ｍｇ～約３ｍｇ、約３ｍｇ～約５０ｍｇ、約３ｍｇ～約２５ｍｇ、約３ｍｇ～約１５ｍｇ、約３ｍｇ～約１０ｍｇ、約３ｍｇ～約１０ｍｇ、約３ｍｇ～約８ｍｇ、約３ｍｇ～約７ｍｇ、約３ｍｇ～約６ｍｇ、約３ｍｇ～約５ｍｇ、約３ｍｇ～約４ｍｇ、約４ｍｇ～約５０ｍｇ、約４ｍｇ～約２５ｍｇ、約４ｍｇ～約１５ｍｇ、約４ｍｇ～約１０ｍｇ、約４ｍｇ～約６ｍｇ、約４ｍｇ～約５ｍｇ、約５ｍｇ～約２５ｍｇ、約５ｍｇ～約１５ｍｇ、約５ｍｇ～約１０ｍｇ、または約５ｍｇ～約８ｍｇの範囲でフィルグラスチムと同じ量であり得る。いくつかの実施形態では、Ｇ－ＣＳＦ（例えば、ペグフィルグラスチムもしくはエフラペグラスチム、または他の長時間作用性Ｇ－ＣＳＦ）の単回用量は、約３ｍｇ～約１０ｍｇ、もしくは約４ｍｇ～約８ｍｇ、または本明細書に記載されている範囲でフィルグラスチムの量と同じであってよい。いくつかの実施形態では、Ｇ－ＣＳＦ（例えば、ペグフィルグラスチムもしくはエフラペグラスチム、または他の長時間作用性Ｇ－ＣＳＦ）の単回用量は、約０．１ｍｇ、約０．２ｍｇ、約０．３ｍｇ、約０．５ｍｇ、約１ｍｇ、約１．５ｍｇ、約２ｍｇ、約２．５ｍｇ、約３ｍｇ、約３．５ｍｇ、約４ｍｇ、約４．５ｍｇ、約５ｍｇ、約５．５ｍｇ、約６ｍｇ、約７ｍｇ、約８ｍｇ、約９ｍｇ、または約１０ｍｇ超であってよい。いくつかの実施形態では、Ｇ－ＣＳＦ（例えば、ペグフィルグラスチムもしくはエフラペグラスチム、または他の長時間作用性Ｇ－ＣＳＦ）の単回用量は、約１ｍｇ、約１．５ｍｇ、約２ｍｇ、約２．５ｍｇ、約３ｍｇ、約３．５ｍｇ、約４ｍｇ、約４．５ｍｇ、約５ｍｇ、約５．５ｍｇ、約６ｍｇ、約７ｍｇ、約８ｍｇ、約９ｍｇ、約１０ｍｇ、約１２．５ｍｇ、または約１５ｍｇ未満であってよい。いくつかの実施形態では、Ｇ－ＣＳＦ（例えば、ペグフィルグラスチムもしくはエフラペグラスチム、または他の長時間作用性Ｇ－ＣＳＦ）の単回用量は、約０．５ｍｇ、約１ｍｇ、約１．５ｍｇ、約２ｍｇ、約２．５ｍｇ、約３ｍｇ、約３．５ｍｇ、約４ｍｇ、約４．５ｍｇ、約５ｍｇ、約５．５ｍｇ、約６ｍｇ、約７ｍｇ、約８ｍｇ、約９ｍｇ、または約１０ｍｇであってよい。いくつかの実施形態では、Ｇ－ＣＳＦ（例えば、ペグフィルグラスチムもしくはエフラペグラスチム、または他の長時間作用性Ｇ－ＣＳＦ）の単回用量は、約６ｍｇであってよい。

【0091】

いくつかの実施形態では、２１日治療サイクルにおいて投与されるＧ－ＣＳＦ（例えば、ペグフィルグラスチムもしくはエフラペグラスチム、または他の長時間作用性Ｇ－ＣＳＦ）の総投与量は、０．１ｍｇ～約１０ｍｇ、約０．３ｍｇ～約６ｍｇ、約０．１ｍｇ～約６ｍｇ、０．１ｍｇ～約７ｍｇ、０．５ｍｇ～約１０ｍｇ、約０．５ｍｇ～約８ｍｇ、約０．５ｍｇ～約７ｍｇ、約０．５ｍｇ～約６ｍｇ、約０．５ｍｇ～約５ｍｇ、約０．５ｍｇ～約４ｍｇ、約０．５ｍｇ～約３ｍｇ、１ｍｇ～約１００ｍｇ、約１ｍｇ～約５０ｍｇ、約１ｍｇ～約２５ｍｇ、約１ｍｇ～約１５ｍｇ、約１ｍｇ～約１０ｍｇ、約１ｍｇ～約８ｍｇ、約１ｍｇ～約７ｍｇ、約１ｍｇ～約６ｍｇ、約１ｍｇ～約５ｍｇ、約１ｍｇ～約４ｍｇ、約１ｍｇ～約３ｍｇ、約２ｍｇ～約５０ｍｇ、約２ｍｇ～約２５ｍｇ、約２ｍｇ～約１５ｍｇ、約２ｍｇ～約１０ｍｇ、約２ｍｇ～約１０ｍｇ、約２ｍｇ～約８ｍｇ、約２ｍｇ～約７ｍｇ、約２ｍｇ～約６ｍｇ、約２ｍｇ～約５ｍｇ、約２ｍｇ～約４ｍｇ、約２ｍｇ～約３ｍｇ、約３ｍｇ～約５０ｍｇ、約３ｍｇ～約２５ｍｇ、約３ｍｇ～約１５ｍｇ、約３ｍｇ～約１０ｍｇ、約３ｍｇ～約１０ｍｇ、約３ｍｇ～約８ｍｇ、約３ｍｇ～約７ｍｇ、約３ｍｇ～約６ｍｇ、約３ｍｇ～約５ｍｇ、約３ｍｇ～約４ｍｇ、約４ｍｇ～約５０ｍｇ、約４ｍｇ～約２５ｍｇ、約４ｍｇ～約１５ｍｇ、約４ｍｇ～約１０ｍｇ、約４ｍｇ～約６ｍｇ、約４ｍｇ～約５ｍｇ、約５ｍｇ～約２５ｍｇ、約５ｍｇ～約１５ｍｇ、約５ｍｇ～約１０ｍｇ、または約５ｍｇ～約８ｍｇの範囲であり得る。いくつかの実施形態では、２１日サイクル毎のＧ－ＣＳＦ（例えば、ペグフィルグラスチムもしくはエフラペグラスチム、または他の長時間作用性Ｇ－ＣＳＦ）の総投与量は、０．５ｍｇ～約１０ｍｇ、約０．５ｍｇ～約８ｍｇ、約０．５ｍｇ～約７ｍｇ、約０．５ｍｇ～約６ｍｇ、約０．５ｍｇ～約５ｍｇ、約０．５ｍｇ～約４ｍｇ、約０．５ｍｇ～約３ｍｇ、１ｍｇ～約１００ｍｇ、約１ｍｇ～約５０ｍｇ、約１ｍｇ～約２５ｍｇ、約１ｍｇ～約１５ｍｇ、約１ｍｇ～約１０ｍｇ、約１ｍｇ～約８ｍｇ、約１ｍｇ～約７ｍｇ、約１ｍｇ～約６ｍｇ、約１ｍｇ～約５ｍｇ、約１ｍｇ～約４ｍｇ、約１ｍｇ～約３ｍｇ、約２ｍｇ～約５０ｍｇ、約２ｍｇ～約２５ｍｇ、約２ｍｇ～約１５ｍｇ、約２ｍｇ～約１０ｍｇ、約２ｍｇ～約１０ｍｇ、約２ｍｇ～約８ｍｇ、約２ｍｇ～約７ｍｇ、約２ｍｇ～約６ｍｇ、約２ｍｇ～約５ｍｇ、約２ｍｇ～約４ｍｇ、約２ｍｇ～約３ｍｇ、約３ｍｇ～約５０ｍｇ、約３ｍｇ～約２５ｍｇ、約３ｍｇ～約１５ｍｇ、約３ｍｇ～約１０ｍｇ、約３ｍｇ～約１０ｍｇ、約３ｍｇ～約８ｍｇ、約３ｍｇ～約７ｍｇ、約３ｍｇ～約６ｍｇ、約３ｍｇ～約５ｍｇ、約３ｍｇ～約４ｍｇ、約４ｍｇ～約５０ｍｇ、約４ｍｇ～約２５ｍｇ、約４ｍｇ～約１５ｍｇ、約４ｍｇ～約１０ｍｇ、約４ｍｇ～約６ｍｇ、約４ｍｇ～約５ｍｇ、約５ｍｇ～約２５ｍｇ、約５ｍｇ～約１５ｍｇ、約５ｍｇ～約１０ｍｇ、または約５ｍｇ～約８ｍｇの範囲でフィルグラスチムと同じ量であり得る。いくつかの実施形態では、２１日サイクル毎のＧ－ＣＳＦ（例えば、ペグフィルグラスチム、エフラペグラスチム、または他の長時間作用性Ｇ－ＣＳＦ）の総投与量は、約３ｍｇ～約１０ｍｇ、もしくは約４ｍｇ～約８ｍｇ、または本明細書に記載されている範囲でフィルグラスチムの量と同じであってよい。いくつかの実施形態では、２１日サイクル毎のＧ－ＣＳＦ（例えば、ペグフィルグラスチム、エフラペグラスチム、または他の長時間作用性Ｇ－ＣＳＦ）の総投与量は、約０．１ｍｇ、約０．２ｍｇ、約０．３ｍｇ、約０．５ｍｇ、約１ｍｇ、約１．５ｍｇ、約２ｍｇ、約２．５ｍｇ、約３ｍｇ、約３．５ｍｇ、約４ｍｇ、約４．５ｍｇ、約５ｍｇ、約５．５ｍｇ、約６ｍｇ、約７ｍｇ、約８ｍｇ、約９ｍｇ、または約１０ｍｇ超であってよい。いくつかの実施形態では、２１日サイクル毎のＧ－ＣＳＦ（例えば、ペグフィルグラスチム、エフラペグラスチム、または他の長時間作用性Ｇ－ＣＳＦ）の総投与量は、約１ｍｇ、約１．５ｍｇ、約２ｍｇ、約２．５ｍｇ、約３ｍｇ、約３．５ｍｇ、約４ｍｇ、約４．５ｍｇ、約５ｍｇ、約５．５ｍｇ、約６ｍｇ、約７ｍｇ、約８ｍｇ、約９ｍｇ、約１０ｍｇ、約１２．５ｍｇ、または約１５ｍｇ未満であってよい。いくつかの実施形態では、２１日サイクル毎のＧ－ＣＳＦ（例えば、ペグフィルグラスチム、エフラペグラスチム、または他の長時間作用性Ｇ－ＣＳＦ）の総投与量は、約０．５ｍｇ、約１ｍｇ、約１．５ｍｇ、約２ｍｇ、約２．５ｍｇ、約３ｍｇ、約３．５ｍｇ、約４ｍｇ、約４．５ｍｇ、約５ｍｇ、約５．５ｍｇ、約６ｍｇ、約７ｍｇ、約８ｍｇ、約９ｍｇ、または約１０ｍｇであってよい。いくつかの実施形態では、２１日サイクル毎のＧ－ＣＳＦ（例えば、ペグフィルグラスチム、エフラペグラスチム、または他の長時間作用性Ｇ－ＣＳＦ）の総投与量は、約６ｍｇであってよい。

【0092】

いくつかの実施形態では、Ｇ－ＣＳＦ（例えば、フィルグラスチムまたは他の短時間作用性Ｇ－ＣＳＦ）を、約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０μｇ／ｋｇ／日の量で投与することができる。いくつかの実施形態では、Ｇ－ＣＳＦ（例えば、フィルグラスチムまたは他の短時間作用性Ｇ－ＣＳＦ）を、約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０μｇ／ｋｇ／日超の量で投与することができる。いくつかの実施形態では、Ｇ－ＣＳＦ（例えば、フィルグラスチムまたは他の短時間作用性Ｇ－ＣＳＦ）を、約５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、３０、４０、または５０μｇ／ｋｇ／日未満の量で投与することができる。いくつかの実施形態では、Ｇ－ＣＳＦ（例えば、フィルグラスチムまたは他の短時間作用性Ｇ－ＣＳＦ）を、約１～５、１～１０、１～１５、１～２０、１～３０、２．５～５、２．５～７．５、２．５～１０、２．５～１５、２．５～２０、５～１０、５～１５、５～２０、５～２５、または５～３０μｇ／ｋｇ／日の量で投与することができる。いくつかの実施形態では、Ｇ－ＣＳＦを、投与毎に約０．０５、０．７５、０．１、０．２、０．３、０．４、０．４８、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１．０、１．２、１．５、１．７５、または２ｍｇの量で投与する。いくつかの実施形態では、Ｇ－ＣＳＦを、投与毎に約０．０５～０．５ｍｇ、０．０５～１．０ｍｇ、０．１～１．０ｍｇ、または０．０５～２．０ｍｇの範囲で投与する。

【0093】

プリナブリンおよびＧ－ＣＳＦの投与は、化学療法治療によって誘発された重度好中球減少症を予防または治療する助けとなり得る。いくつかの実施形態では、Ｇ－ＣＳＦ（例えば、ペグフィルグラスチムまたはフィルグラスチム）を、化学療法サイクル毎に１回投与する。いくつかの実施形態では、Ｇ－ＣＳＦ（例えば、ペグフィルグラスチムまたはフィルグラスチム）を、細胞傷害性化学療法薬投与後１４時間～２４時間投与しない。いくつかの実施形態では、Ｇ－ＣＳＦ（例えば、ペグフィルグラスチムまたはフィルグラスチム）を、細胞傷害性化学療法薬投与後２４時間前に投与しない。いくつかの実施形態では、Ｇ－ＣＳＦ（例えば、ペグフィルグラスチムまたはフィルグラスチム）の２回の投与を、１週間離して投与する。いくつかの実施形態では、Ｇ－ＣＳＦ（例えば、ペグフィルグラスチムまたはフィルグラスチム）を、１週間または２週間に、週１回、週２回、週３回、週４回、週５回、週６回、週７回投与する。いくつかの実施形態では、Ｇ－ＣＳＦ（例えば、ペグフィルグラスチムまたはフィルグラスチム）を、１週間毎、２週間毎、３週間毎、４週間毎、５週間毎、または６週間毎に１回投与する。いくつかの実施形態では、Ｇ－ＣＳＦ（例えば、ペグフィルグラスチムまたはフィルグラスチム）の１回目の投与を、骨髄抑制化学療法または骨髄抑制照射線量に対する曝露が疑われるかまたは確定して直ぐに投与する。いくつかの実施形態では、Ｇ－ＣＳＦ（例えば、ペグフィルグラスチムまたはフィルグラスチム）を皮下投与する。

【0094】

いくつかの実施形態では、化学療法治療サイクルの間、化学療法薬を、治療サイクル開始時に１回のみ投与し、次いで、プリナブリンおよびＧ－ＣＳＦを、治療サイクル中に１回、２回、３回、４回、５回、または６回同時投与する。いくつかの実施形態では、化学療法治療サイクルの間、化学療法薬を、治療サイクル開始時に１回のみ投与し、次いで、プリナブリンおよびＧ－ＣＳＦを、毎週１回、２週間毎に１回、３週間毎に１回、４週間毎に１回、５週間毎に１回、または６週間毎に１回同時投与する。いくつかの実施形態では、化学療法治療サイクルの間、化学療法薬を、治療サイクル開始時に１回のみ投与し、次いで、プリナブリンおよびＧ－ＣＳＦを、週１回、週２回、週３回、週４回、週５回、週５回、週６回、または１週間、２週間、３週間、４週間、もしくは５週間治療サイクルの間毎日同時投与する。

【0095】

いくつかの実施形態では、Ｇ－ＣＳＦおよびプリナブリンを、３週間毎に１回同時投与または別々に投与することができる。いくつかの実施形態では、Ｇ－ＣＳＦおよびプリナブリンを、毎週１回、２週間毎に１回、３週間毎に１回、４週間毎に１回、５週間毎に１回、または６週間毎に１回同時投与または別々に投与することができる。いくつかの実施形態では、Ｇ－ＣＳＦおよびプリナブリンを、週１回同時投与または別々に投与することができる。いくつかの実施形態では、Ｇ－ＣＳＦおよびプリナブリンを、週１回、週２回、週３回、週４回、週５回、週５回、週６回、または１週間、２週間、３週間、４週間、もしくは５週間治療サイクルの間毎日同時投与または別々に投与することができる。投与は、治療サイクルにおいて各週の同日または異なる日に行うことができる。いくつかの実施形態では、Ｇ－ＣＳＦ投与前にプリナブリンを投与する。いくつかの実施形態では、Ｇ－ＣＳＦ投与と同時にプリナブリンを投与する。いくつかの実施形態では、Ｇ－ＣＳＦ投与後にプリナブリンを投与する。

【0096】

いくつかの実施形態では、プリナブリン投与前にＧ－ＣＳＦを投与する。いくつかの実施形態では、プリナブリン投与と同時にＧ－ＣＳＦを投与する。いくつかの実施形態では
、プリナブリン投与後に、Ｇ－ＣＳＦを投与する。いくつかの実施形態では、プリナブリン投与後約１０時間～約７２時間、約２０時間～約７２時間、約２０時間～約７０時間、約２０時間～約６０時間、約２０時間～約５０時間、約２０～約４８時間、約２０時間～約４０時間、約２０時間～約３６時間、約２０時間～約３０時間、または約２０時間～約２４時間にＧ－ＣＳＦを投与する。いくつかのなお更なる実施形態では、プリナブリン投与後４８時間以内、２４時間以内、または１２時間以内にＧ－ＣＳＦを投与する。

【0097】

いくつかの実施形態では、Ｇ－ＣＳＦ（短時間作用性Ｇ－ＣＳＦを使用する場合、Ｇ－ＣＳＦの１回目の投与）を、化学療法薬投与後約６時間、１２時間、１８時間、２４時間、３６時間、４８時間、または７２時間に投与する。いくつかの実施形態では、Ｇ－ＣＳＦ（短時間作用性Ｇ－ＣＳＦを使用する場合、Ｇ－ＣＳＦの１回目の投与）を、化学療法薬投与後約１２時間、１８時間、２４時間、３６時間、４８時間、６０時間、７２時間、８４時間、９６時間、５日、６日、または７日未満に投与する。いくつかの実施形態では、Ｇ－ＣＳＦ（短時間作用性Ｇ－ＣＳＦを使用する場合、Ｇ－ＣＳＦの１回目の投与）を、化学療法薬投与後約１時間～２４時間、１２時間～３６時間、１０時間～４０時間、２４時間～３６時間、１日～２日、１日～５日、１日～１週間に投与する。いくつかの実施形態では、Ｇ－ＣＳＦ（短時間作用性Ｇ－ＣＳＦを使用する場合、Ｇ－ＣＳＦの１回目の投与）を、化学療法薬投与後少なくとも約２４時間に投与する。いくつかの実施形態では、Ｇ－ＣＳＦ（短時間作用性Ｇ－ＣＳＦを使用する場合、Ｇ－ＣＳＦの１回目の投与）を、化学療法薬投与後少なくとも約４８時間に投与する。いくつかの実施形態では、Ｇ－ＣＳＦ（短時間作用性Ｇ－ＣＳＦを使用する場合、Ｇ－ＣＳＦの１回目の投与）を、化学療法薬投与後約２４時間に投与する。いくつかの実施形態では、Ｇ－ＣＳＦ（短時間作用性Ｇ－ＣＳＦを使用する場合、Ｇ－ＣＳＦの１回目の投与）を、化学療法薬投与後約４８時間に投与する。

【0098】

いくつかの実施形態は、化学療法レジメンの１サイクル、２サイクル、３サイクル、４サイクル、５サイクル、６サイクル、またはそれ以上のサイクルの投与を含み、化学療法レジメンの各サイクルは、１日目、２日目、３日目、４日目、５日目、またはその組合せに１つ以上の化学療法薬を投与すること、１日目、２日目、３日目、４日目、５日目、６日目、７日目またはその組合せにプリナブリンを投与すること、および２日目、３日目、４日目、５日目、６日目、７日目、８日目、９日目、１０日目、１１日目、１２日目、１３日目、１４日目、またはその組合せに１つ以上のＧ－ＣＳＦ製剤を投与することを独立して含む。いくつかの実施形態では、前述の説明による、または本明細書の他の場所のいずれかの説明の化学療法の各サイクルにおいて、独立して、１つ以上の化学療法薬を投与してよい。いくつかの実施形態では、前述の説明による、または本明細書の他の場所のいずれかの説明の化学療法の各サイクルにおいて、独立して、プリナブリンを投与してよい。いくつかの実施形態では、前述の説明による、または本明細書の他の場所のいずれかの説明の化学療法の各サイクルにおいて、独立して、１つ以上のＧ－ＣＳＦ製剤を投与してよい。いくつかの実施形態では、化学療法レジメンの各サイクルは、３０日まで継続、２１日まで継続、１４日まで継続、または７日まで継続する。いくつかの実施形態では、化学療法レジメンの各サイクルは、３０日継続、２１日継続、１４日継続、または７日継続する。

【0099】

本明細書に記載されている医薬組成物の投与は、これに限定されないが、経口、舌下、口腔内、皮下、静脈内、鼻腔内、局所、経皮、皮内、腹腔内、筋肉内、肺内、腟内、直腸内、または眼内を含む同様な有用性の役割をする薬剤のための許容可能な投与方法のいずれかを経ることができる。好ましい実施形態の対象である適応症の治療において、経口および非経口投与は通例である。

【0100】

医薬組成物
いくつかの実施形態は、プリナブリンを含む医薬組成物に関する。いくつかの実施形態は、約１ｍｇ～約１００ｍｇのプリナブリンを含む医薬組成物に関する。

【0101】

いくつかの実施形態では、本明細書に記載されている組成物を、ドセタキセル治療と組み合わせて投与または使用することができる。

【0102】

他の実施形態は、別々の組成物または同じ組成物でプリナブリン、Ｇ－ＣＳＦ、およびドセタキセルを同時投与することを含む。したがって、いくつかの実施形態は、（ａ）ドセタキセルまたはその薬剤的に許容可能な塩の安全かつ治療有効量および（ｂ）薬剤的に許容可能な担体、希釈剤、賦形剤またはその組合せを含む第一医薬組成物と；（ａ）プリナブリンの安全かつ治療有効量および（ｂ）薬剤的に許容可能な担体、希釈剤、賦形剤またはその組合せを含む第二医薬組成物と；ならびに（ａ）Ｇ－ＣＳＦの安全かつ治療有効量および（ｂ）薬剤的に許容可能な担体、希釈剤、賦形剤またはその組合せを含む第三医薬組成物と、を含む。いくつかの実施形態は、（ａ）ドセタキセルまたはその薬剤的に許容可能な塩の安全かつ治療有効量と；（ｂ）プリナブリンの安全かつ治療有効量と；（ｃ）Ｇ－ＣＳＦの安全かつ治療有効量と；ならびに（ｄ）薬剤的に許容可能な担体、希釈剤、賦形剤またはその組合せと、を含む医薬組成物を含む。

【0103】

いくつかの実施形態では、本明細書に記載されている医薬組成物は、１つ以上の薬剤的に許容可能な希釈剤を更に含むことができる。いくつかの実施形態では、薬剤的に許容可能な希釈剤は、Ｋｏｌｌｉｐｈｏｒ（登録商標）（ポリエチレングリコール（１５）－ヒドロキシステアレート）を含むことができる。いくつかの実施形態では、薬剤的に許容可能な希釈剤は、プロピレングリコールを含むことができる。いくつかの実施形態では、薬剤的に許容可能な希釈剤は、Ｋｏｌｌｉｐｈｏｒ（Ｋｏｌｌｉｐｈｏｒ ＨＳ１５）およびプロピレングリコールを含むことができる。いくつかの実施形態では、薬剤的に許容可能な希釈剤は、Ｋｏｌｌｉｐｈｏｒおよびプロピレングリコールを含むことができ、希釈剤の総重量に対してＫｏｌｌｉｐｈｏｒは約４０重量％であり、プロピレングリコールは約６０重量％である。いくつかの実施形態では、組成物は、１つ以上の他の薬剤的に許容可能な賦形剤を更に含むことができる。

【0104】

Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ
Ｐｈａｒｍａｃｙ，２１ｓｔ Ｅｄ．，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆
Ｗｉｌｋｉｎｓ（２００５）（その全文を参照することにより本明細書に組み入れられる）に開示されているものなど、本明細書に記載されている医薬組成物を製造するために標準的医薬製剤技術を使用することができる。したがって、いくつかの実施形態は、（ａ）プリナブリンまたはその薬剤的に許容可能な塩の安全かつ治療有効量と；および（ｂ）薬剤的に許容可能な担体、希釈剤、賦形剤またはその組合せと、を含む医薬組成物を含む。

【0105】

用語「薬剤的に許容可能な担体」または「薬剤的に許容可能な賦形剤」は、いずれかおよび全ての溶媒、分散媒体、コーティング、抗菌剤および抗真菌剤、等張剤および吸収遅延剤などを含む。かかる媒体および薬剤的に活性な物質のための薬剤の使用は、当技術分野において周知である。いずれかの従来媒体が有効成分と不親和性である場合を除いて、治療用組成物におけるその使用は期待される。加えて、当技術分野で通常使用されるような様々なアジュバントを含有してよい。医薬組成物中の様々な成分の含有についての考察は、例えば、Ｇｉｌｍａｎ ｅｔ ａｌ．（Ｅｄｓ．）（１９９０）；Ｇｏｏｄｍａｎ ａｎｄ Ｇｉｌｍａｎ’ｓ： Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｂａｓｉｓ ｏｆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，８ｔｈ Ｅｄ．，Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ（その全文を参照することにより本明細書に組み入れられる）に記載されている。

【0106】

薬剤的に許容可能な担体またはその成分の役割をする物質のいくつかの例は、ラクトース、グルコースおよびショ糖などの糖類；トウモロコシデンプンおよびジャガイモデンプンなどのデンプン類；カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、およびメチルセルロースなどのセルロースおよびその誘導体；トラガント末；麦芽；ゼラチン；タルク；ステアリン酸およびステアリン酸マグネシウムなどの固体潤滑剤；硫酸カルシウム；ピーナッツ油、綿実油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油およびカカオ脂などの植物油；プロピレングリコール、グリセリン、ソルビトール、マンニトール、およびポリエチレングリコールなどのポリオール類；アルギン酸；ツイーン（ＴＷＥＥＮＳ）などの乳化剤；ラウリル硫酸ナトリウムなどの湿潤剤；着色料；香料；錠剤化剤、安定化剤；抗酸化剤；防腐剤；発熱性物質除去水；等張食塩水；ならびにリン酸緩衝液である。

【0107】

本明細書に記載されている組成物を、好ましくは、単位剤形で提供する。本明細書で使用されるとき、「単位剤形」は、適正な医療行為に従って単回投与で動物、好ましくは哺乳類対象への投与に適している化合物または組成物のある量を含む組成物である。しかしながら、単回または単位剤形の製剤は、１日１回または治療過程毎に１回投与することを意味しない。かかる剤形は、１日１回、１日２回、１日３回以上投与すると考えられ、ある時間にわたって（例えば、約３０分から約２～６時間まで）点滴で投与してもよく、持続点滴投与してもよく、単回投与は特に排除されないが、治療過程中に１回より多く与えてもよい。製剤は治療の全過程を特に考慮していないことを当業者は認識しているだろうし、かかる製剤よりむしろ治療の当業者はこのような決定を行う。

【0108】

上記のように有用な組成物は、例えば、経口、舌下、口腔内、鼻腔内、直腸内、局所（経皮および皮内を含む）、眼球、脳内、頭蓋内、くも膜下腔内、動脈内、静脈内、筋肉内用投与のための様々な経路、または他の非経口投与経路のための様々な適切な形態のいずれかであってよい。経口および鼻腔用組成物は、吸入により投与され、利用可能な方法を使用して製造される組成物を含むことを当業者は認識するだろう。所望の特定の投与経路に応じて、当技術分野において周知の様々な薬剤的に許容可能な担体を使用してよい。薬剤的に許容可能な担体としては、例えば、固体または液体フィラー、希釈剤、ヒドロトロピー、界面活性剤、およびカプセル化物質が挙げられる。化合物または組成物の活性と実質的に干渉しない薬剤的に活性な物質を必要に応じて含んでよい。化合物または組成物と共に使用される担体量は、化合物の単位投与当たりの投与のための実用量の物質を提供するのに充分である。本明細書に記載されている方法に有用な剤形を製造するための技術および組成物は、次の参考文献（全ては参照により本明細書に組み入れられる）に記載されている：Ｍｏｄｅｒｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ，４ｔｈ Ｅｄ．，Ｃｈａｐｔｅｒｓ ９ ａｎｄ １０（Ｂａｎｋｅｒ ＆ Ｒｈｏｄｅｓ，ｅｄｉｔｏｒｓ，２００２）；Ｌｉｅｂｅｒｍａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ：Ｔａｂｌｅｔｓ（１９８９）；およびＡｎｓｅｌ，Ｉｎｔｒｏｄｕｃｔｉｏｎ ｔｏ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ ８ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ（２００４）。

【0109】

錠剤、カプセル剤（例えば、液体ゲルカプセルおよび固体ゲルカプセル）、顆粒剤および混合散剤のような固体形態を含む、様々な経口用剤形を使用することができる。錠剤は圧縮錠剤、湿製錠剤、腸溶錠、糖衣錠、フィルムコーティング錠、または適切な結合剤、潤滑剤、希釈剤、崩壊剤、着色料、香料、流動剤、および溶融剤を含む多層錠剤であり得る。液体経口用剤形としては、水性溶液、乳剤、懸濁剤、適切な溶媒、防腐剤、乳化剤、懸濁化剤、希釈剤、甘味料、溶融剤、着色料および香料を含む発泡性顆粒剤から投与前に調製された溶液および／または懸濁剤が挙げられる。

【0110】

経口用投与のための単位剤形の製剤に適した薬剤的に許容可能な担体は、当技術分野において周知である。錠剤は、通常、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、マンニトール、ラ
クトースおよびセルロースなどの不活性希釈剤として従来の薬剤的に適合したアジュバント；デンプン、ゼラチンおよびショ糖などの結合剤；デンプン、アルギニン酸およびクロスカルメロースなどの崩壊剤；ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸およびタルクなどの潤滑剤を含む。二酸化ケイ素などの流動促進剤を使用して粉末混合物の流動特性を改善することができる。ＦＤ＆Ｃ染料などの着色料を外観のために添加することができる。アスパルテーム、サッカリン、メントール、ペパーミント、ショ糖、および果実フレーバーなどの甘味料および香料は、咀嚼錠にとって有用なアジュバントである。カプセル剤は、通常、上記開示されている１つ以上の固体希釈剤を含む。担体成分の選択は、あまり重要でない味、費用、保存性などの二次的考察に依存し、当業者により容易に製造することができる。

【0111】

経口用組成物としては、液剤、乳剤、懸濁剤なども挙げられる。かかる組成物の製剤に適した薬剤的に許容可能な担体は、当技術分野において周知である。シロップ剤、エリキシル剤、乳剤および懸濁剤のための担体の通常成分としては、エタノール、グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、液糖、ソルビトールおよび水が挙げられる。懸濁剤のため、典型的な懸濁化剤としては、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ＡＶＩＣＥＬ ＲＣ－５９１、トラガントおよびアルギン酸ナトリウムが挙げられ；典型的な湿潤剤としては、レシチンおよびポリソルベート８０が挙げられ；典型的防腐剤としてはメチルパラベンおよび安息香酸ナトリウムが挙げられる。経口用液体組成物は、上記開示されている甘味料、香料および着色料などの１つ以上の成分を含んでもよい。

【0112】

対象の組成物を所望の局所適用の近くの胃腸管内に放出されるように、または様々な時間に所望の作用を延長するように、かかる組成物を、従来方法により典型的にｐＨ依存性または時間依存性コーティングで被覆してもよい。かかる剤形は、典型的には、これに限定されないが、酢酸フタル酸セルロース、ポリビニルアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、エチルセルロース、オイドラギットコーティング、ワックスおよびシェラックの１つ以上を含む。

【0113】

本明細書に記載されている組成物は、必要に応じて、他の活性薬剤を含んでよい。

【0114】

対象の化合物の全身送達を達成するために有用な他の組成物としては、舌下、口腔および経鼻用剤形が挙げられる。かかる組成物は、典型的には、ショ糖、ソルビトールおよびマンニトールなどの可溶性充填物質；ならびにアカシア、微結晶セルロース、カルボキシメチルセルロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースなどの結合剤の１つ以上を含む。上記開示されている流動促進剤、潤滑剤、甘味料、着色料、抗酸化剤および香料を含んでもよい。

【0115】

局所的眼科使用のために製剤された液体組成物を、局所的に眼に投与することができるように製剤する。製剤検討（例えば、薬剤安定性）は、決して最適な快適さを必要としないこともあるが、快適さを可能な限り最大限にしてよい。快適さを最大にすることができない場合、局所的眼科使用のために液体を患者に対して許容することができるように、液剤を製剤してよい。加えて、眼科的に許容可能な液剤を単回使用用にパッケージするか、あるいは複数回の使用にわたって不純物を防止するために防腐剤を含んでよい。

【0116】

眼科用途のため、溶液または薬物を、主媒体として生理食塩水を使用して製剤することが多い。眼科用溶液を、好ましくは、適切な緩衝系を用いて快適なｐＨに維持してよい。製剤は、従来の薬剤的に許容可能な防腐剤、安定剤および界面活性剤を含んでもよい。

【0117】

本明細書に開示されている医薬組成物において使用してよい防腐剤としては、塩化ベン
ザルコニウム、ＰＨＭＢ、クロロブタノール、チメロサール、酢酸フェニル水銀および硝酸フェニル水銀が挙げられるが、これらに限定されない。有用な界面活性剤は、例えば、ツイーン８０である。同様に、様々な有用な媒体を、本明細書に開示されている眼科用製剤において使用してよい。これらの媒体としては、ポリビニルアルコール、ポビドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポロキサマー、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロースおよび精製水が挙げられるが、これらに限定されない。

【0118】

等張化剤を、必要に応じて、または便宜的に添加してよい。等張化剤としては、塩、特に塩化ナトリウム、塩化カリウム、マンニトールおよびゼラチン、またはいずれかの他の適切な眼科的に許容可能な等張化剤が挙げられるが、これらに限定されない。

【0119】

得られた製剤が眼科的に許容可能である限り、ｐＨを調節するための様々な緩衝剤および手段を使用してよい。多くの組成物において、ｐＨは４～９であろう。したがって、緩衝剤としては、酢酸緩衝剤、クエン酸緩衝剤、リン酸緩衝剤およびホウ酸緩衝剤が挙げられる。酸または塩基を使用して、必要に応じて、これらの製剤のｐＨを調節してよい。

【0120】

眼科的に許容可能な酸化防止剤としては、メタ重亜硫酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、アセチルシステイン、ブチル化ヒドロキシアニソールおよびブチル化ヒドロキシトルエンが挙げられるが、これらに限定されない。

【0121】

眼科用製剤中に含んでよい他の賦形剤成分は、キレート剤である。他のキレート剤を代わりに使用してもよく、これと組み合わせて使用してもよいが、有用なキレート剤は、エデト酸二ナトリウム（ＥＤＴＡ）である。

【0122】

局所使用のため、本明細書に開示されている組成物を含むクリーム剤、軟膏剤、ゲル剤、溶液または懸濁剤、その他を使用する。局所用製剤は、概して、医薬用担体、共溶媒、乳化剤、浸透促進剤、防腐系、および皮膚軟化薬から成り得る。

【0123】

静脈内投与のため、本明細書に記載されている組成物を、生理食塩水またはデキストロース溶液など薬剤的に許容可能な希釈剤中に溶解または分散してよい。適切な賦形剤を、所望のｐＨを得るために含んでよく、ＮａＯＨ、炭酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、ＨＣｌ、およびクエン酸が挙げられるが、これらに限定されない。様々な実施形態では、最終組成物のｐＨは、２～８、好ましくは４～７の範囲である。酸化防止剤賦形剤としては、重亜硫酸ナトリウム、アセトン－重亜硫酸ナトリウム、ホルムアルデヒドナトリウム、スルホキシル酸塩、チオ尿素、およびＥＤＴＡを挙げることができる。最終静脈内組成物中に見られる適切な賦形剤の他の非限定的例としては、リン酸ナトリウムまたはカリウム、クエン酸、酒石酸、ゼラチン、およびデキストロース、マンニトール、およびデキストランなどの炭水化物を挙げることができる。更なる許容可能な賦形剤は、Ｐｏｗｅｌｌ，ｅｔ ａｌ．，Ｃｏｍｐｅｎｄｉｕｍ ｏｆ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｐａｒｅｎｔｅｒａｌ Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ，ＰＤＡ Ｊ Ｐｈａｒｍ Ｓｃｉ ａｎｄ Ｔｅｃｈ １９９８， ５２ ２３８－３１１およびＮｅｍａ ｅｔ ａｌ．，Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ ａｎｄ Ｔｈｅｉｒ Ｒｏｌｅ ｉｎ Ａｐｐｒｏｖｅｄ Ｉｎｊｅｃｔａｂｌｅ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ： Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｕｓａｇｅ ａｎｄ Ｆｕｔｕｒｅ Ｄｉｒｅｃｔｉｏｎｓ，ＰＤＡ Ｊ Ｐｈａｒｍ Ｓｃｉ ａｎｄ Ｔｅｃｈ ２０１１，６５ ２８７－３３２（この両方はこれらの全文を参照することにより本明細書に組み入れられる）に記載されている。抗菌剤を静菌性または静真菌性溶液を得るために使用してよく、硝酸フェニル水銀、チメロサール、塩化ベンゼトニウム、塩化ベンザルコニウム、フェノール、クレゾール、およびクロロブタノールが挙げられるが、これらに限定されない。

【0124】

静脈内投与用組成物を、投与直前に、滅菌水、生理食塩水または水中のデキストロースなどの適切な希釈剤で調製する１つ以上の固体の形態で介護者へ提供してよい。他の実施形態では、組成物を、すぐに非経口投与できる溶液で提供する。さらに他の実施形態では、組成物を、投与前に更に希釈する溶液で提供する。本明細書に記載されている化合物および別の薬剤の組合せを投与することを含む実施形態では、組合せを、混合物として介護者へ提供してもよく、介護者が投与前に２つの薬剤を混合してもよく、２つの薬剤を別々に投与してもよい。

【0125】

本明細書に記載されているプリナブリンの実際の用量は、使用される化学療法薬；および治療しようとする病態に依存し；適切な用量の選択は当業者の知識の充分な範囲内である。いくつかの実施形態では、プリナブリンの単回用量は、体表面積当たり約５ｍｇ／ｍ^２～約１５０ｍｇ／ｍ^２、体表面積当たり約５ｍｇ／ｍ^２～約１００ｍｇ／ｍ^２、体表面積当たり約１０ｍｇ／ｍ^２～約１００ｍｇ／ｍ^２、体表面積当たり約１０ｍｇ／ｍ^２～約８０ｍｇ／ｍ^２、体表面積当たり約１０ｍｇ／ｍ^２～約５０ｍｇ／ｍ^２、体表面積当たり約１０ｍｇ／ｍ^２～約４０ｍｇ／ｍ^２、体表面積当たり約１０ｍｇ／ｍ^２～約３０ｍｇ／ｍ^２、体表面積当たり約１３．５ｍｇ／ｍ^２～約１００ｍｇ／ｍ^２、体表面積当たり約１３．５ｍｇ／ｍ^２～約８０ｍｇ／ｍ^２、体表面積当たり約１３．５ｍｇ／ｍ^２～約５０ｍｇ／ｍ^２、体表面積当たり約１３．５ｍｇ／ｍ^２～約４０ｍｇ／ｍ^２、体表面積当たり約１３．５ｍｇ／ｍ^２～約３０ｍｇ／ｍ^２、体表面積当たり約１５ｍｇ／ｍ^２～約８０ｍｇ／ｍ^２、体表面積当たり約１５ｍｇ／ｍ^２～約５０ｍｇ／ｍ^２、または体表面積当たり約１５ｍｇ／ｍ^２～約３０ｍｇ／ｍ^２であってよい。いくつかの実施形態では、プリナブリンの単回用量は、体表面積当たり約１３．５ｍｇ／ｍ^２～約３０ｍｇ／ｍ^２であってよい。いくつかの実施形態では、プリナブリンの単回用量は、体表面積当たり約５ｍｇ／ｍ^２、約１０ｍｇ／ｍ^２、約１２．５ｍｇ／ｍ^２、約１３．５ｍｇ／ｍ^２、約１５ｍｇ／ｍ^２、約１７．５ｍｇ／ｍ^２、約２０ｍｇ／ｍ^２、約２２．５ｍｇ／ｍ^２、約２５ｍｇ／ｍ^２、約２７．５ｍｇ／ｍ^２、約３０ｍｇ／ｍ^２、約４０ｍｇ／ｍ^２、約５０ｍｇ／ｍ^２、約６０ｍｇ／ｍ^２、約７０ｍｇ／ｍ^２、約８０ｍｇ／ｍ^２、約９０ｍｇ／ｍ^２、または約１００ｍｇ／ｍ^２超であってよい。いくつかの実施形態では、プリナブリンの単回用量は、体表面積当たり約５ｍｇ／ｍ^２、約１０ｍｇ／ｍ^２、約１２．５ｍｇ／ｍ^２、約１３．５ｍｇ／ｍ^２、約１５ｍｇ／ｍ^２、約１７．５ｍｇ／ｍ^２、約２０ｍｇ／ｍ^２、約２２．５ｍｇ／ｍ^２、約２５ｍｇ／ｍ^２、約２７．５ｍｇ／ｍ^２、約３０ｍｇ／ｍ^２、約４０ｍｇ／ｍ^２、約５０ｍｇ／ｍ^２、約６０ｍｇ／ｍ^２、約７０ｍｇ／ｍ^２、約８０ｍｇ／ｍ^２、約９０ｍｇ／ｍ^２、または約１００ｍｇ／ｍ^２未満であってよい。いくつかの実施形態では、プリナブリンの単回用量は、体表面積当たり約５ｍｇ／ｍ^２、約１０ｍｇ／ｍ^２、約１２．５ｍｇ／ｍ^２、約１３．５ｍｇ／ｍ^２、約１５ｍｇ／ｍ^２、約１７．５ｍｇ／ｍ^２、約２０ｍｇ／ｍ^２、約２２．５ｍｇ／ｍ^２、約２５ｍｇ／ｍ^２、約２７．５ｍｇ／ｍ^２、約３０ｍｇ／ｍ^２、約４０ｍｇ／ｍ^２、約５０ｍｇ／ｍ^２、約６０ｍｇ／ｍ^２、約７０ｍｇ／ｍ^２、約８０ｍｇ／ｍ^２、約９０ｍｇ／ｍ^２、または約１００ｍｇ／ｍ^２であってよい。

【0126】

いくつかの実施形態は、約１ｍｇ～１００ｍｇのプリナブリンを含む組成物に関する。いくつかの実施形態では、組成物は、約５ｍｇ～約３００ｍｇ、約５ｍｇ～約２００ｍｇ、約７．５ｍｇ～約２００ｍｇ、約１０ｍｇ～約１００ｍｇ、約１５ｍｇ～約１００ｍｇ、約２０ｍｇ～約１００ｍｇ、約３０ｍｇ～約１００ｍｇ、約４０ｍｇ～約１００ｍｇ、約１０ｍｇ～約８０ｍｇ、約１５ｍｇ～約８０ｍｇ、約２０ｍｇ～約８０ｍｇ、約３０ｍｇ～約８０ｍｇ、約４０ｍｇ～約８０ｍｇ、約１０ｍｇ～約６０ｍｇ、約１５ｍｇ～約６０ｍｇ、約２０ｍｇ～約６０ｍｇ、約３０ｍｇ～約６０ｍｇ、または約４０ｍｇ～約６０ｍｇのプリナブリンを含む。いくつかの実施形態では、プリナブリンまたは他の治療薬の単回用量は、約２０ｍｇ～約６０ｍｇ、約２７ｍｇ～約６０ｍｇ、約２０ｍｇ～約４５ｍｇ、または約２７ｍｇ～約４５ｍｇであってよい。いくつかの実施形態では、プリナブリンまたは他の治療薬の単回用量は、約５ｍｇ、約１０ｍｇ、約１２．５ｍｇ、約１３．５ｍｇ、約１５ｍｇ、約１７．５ｍｇ、約２０ｍｇ、約２２．５ｍｇ、約２５ｍｇ、約２７ｍｇ、約３０ｍｇ、約４０ｍｇ、約５０ｍｇ、約６０ｍｇ、約７０ｍｇ、約８０ｍｇ、約９０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１２５ｍｇ、約１５０ｍｇ、または約２００ｍｇ超であってよい。いくつかの実施形態では、プリナブリンまたは他の治療薬の単回用量は、約５ｍｇ、約１０ｍｇ、約１２．５ｍｇ、約１３．５ｍｇ、約１５ｍｇ、約１７．５ｍｇ、約２０ｍｇ、約２２．５ｍｇ、約２５ｍｇ、約２７ｍｇ、約３０ｍｇ、約４０ｍｇ、約５０ｍｇ、約６０ｍｇ、約７０ｍｇ、約８０ｍｇ、約９０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１２５ｍｇ、約１５０ｍｇ、または約２００ｍｇ未満であってよい。

【0127】

いくつかの実施形態は、プリナブリンおよび１つ以上のＧ－ＣＳＦ製剤を含む医薬組成物に関する。

【0128】

いくつかの実施形態は、本明細書に記載されているプリナブリンの医薬組成物を含む滅菌容器に関する。いくつかの実施形態は、化学療法薬、約１ｍｇ～約８０ｍｇのプリナブリン、および約０．１ｍｇ～約２０ｍｇのＧ－ＣＳＦを含むキットであって、化学療法薬、Ｇ－ＣＳＦ、およびプリナブリンを個別の滅菌容器で提供する、キットに関する。

【0129】

いくつかの実施形態では、キット中のプリナブリン量は、５０ｍｇ未満である。いくつかの実施形態では、滅菌容器中のプリナブリン量は、約１０ｍｇである。いくつかの実施形態では、滅菌容器中のプリナブリン量は、約２０ｍｇである。いくつかの実施形態では、滅菌容器中のプリナブリン量は、約３０ｍｇである。いくつかの実施形態では、滅菌容器中のプリナブリン量は、約４０ｍｇである。いくつかの実施形態では、滅菌容器中のＧ－ＣＳＦ量は、１０ｍｇ未満である。いくつかの実施形態では、滅菌容器中のＧ－ＣＳＦ量は、約６ｍｇである。いくつかの実施形態では、滅菌容器中のＧ－ＣＳＦ量は、約３ｍｇである。いくつかの実施形態では、滅菌容器中のＧ－ＣＳＦ量は、約１．５ｍｇである。

【0130】

いくつかの実施形態は、プリナブリン、Ｇ－ＣＳＦ、およびドセタキセルを含むキットを含む。１つの実施形態では、プリナブリン、Ｇ－ＣＳＦ、およびドセタキセルを個別の滅菌容器で提供する。投与直前に調製するための固形物の場合、薬剤を容器に同時に添加してもよく、別のステップにおいて容器中に充填された乾燥粉末であってもよい。いくつかの実施形態では、固形物は滅菌結晶製品である。他の実施形態では、固形物は凍結乾燥物である。

【実施例0131】

実施例１
ドセタキセル骨髄抑制化学療法を受けている固形腫瘍患者におけるプリナブリン対ペグフィルグラスチムを用いた重度好中球減少症を評価するための無作為化二重盲検試験を行った。患者を無作為に次の群に割り当てた（それぞれのサンプルの大きさで）：群１：ドセタキセル（７５ｍｇ／ｍ^２）＋ペグフィルグラスチム（６ｍｇ）（ｎ＝１４）；群２：ドセタキセル（７５ｍｇ／ｍ^２）＋プリナブリン（２０ｍｇ／ｍ^２）（ｎ＝１４）；群３：ドセタキセル（７５ｍｇ／ｍ^２）＋プリナブリン（１０ｍｇ／ｍ^２）（ｎ＝１４）；および群４：ドセタキセル（７５ｍｇ／ｍ^２）＋プリナブリン（５ｍｇ／ｍ^２）（ｎ＝１３）。試験結果を図１に示す。

【0132】

図１に示されているように、ペグフィルグラスチム群における好中球数は１０日後に下降し始めるが、プリナブリン群における好中球数は１０日後に再び上昇し始めた。結果は、プリナブリンが化学療法薬によって誘発された好中球減少症の治療において効果的であることを示した。プリナブリンおよびペグフィルグラスチムは好中球減少症の軽減の異なるプロファイルを有し、最下点はペグフィルグラスチムに対してプリナブリンについては異なり、２つの薬剤を組み合わせて好中球数レベルを継続的に維持することができることを示唆している。プリナブリンは、軽減中にＡＮＣのオーバーシュートを防止した。結果は、好中球減少症治療に必要なＧ－ＣＳＦ製剤またはプリナブリンの量は組合せの付加的効果のおかげで減少し得ることも示唆した。

【0133】

実施例２
Ｇ－ＣＳＦおよびプリナブリンに関する多施設無作為化試験を行った。フェーズ２部分は無作為化し、非盲検であった。非盲検として試験のフェーズ２部分を完了する決定は、試験実施の複雑さを減らし、Ｇ－ＣＳＦの翌日投与に対する同日のプリナブリン投与（すなわち、化学療法薬投与の日）のＱｏＬによる評価を可能とするように行った。第一選択の乳がん患者を試験に登録した。

【0134】

患者は、３週間毎（２１日）に、ドセタキセル／ドキソルビシン／シクロホスファミドベースの化学療法レジメンの４サイクルまでを受けた。サイクル１の１日目、全患者は、ドセタキセル（７５ｍｇ／ｍ^２）、ドキソルビシン（５０ｍｇ／ｍ^２）、およびシクロホスファミド（５００ｍｇ／ｍ^２）－タキソテール、アドリアマイシンおよびシクロホスファミド（ＴＡＣ）を受ける。

【0135】

サイクル２～４の間、研究者の裁量においてドキソルビシン成分を除いてもよく、すなわち、ＴＡＣの代わりにＴＣを投与することができる。

【0136】

２８日スクリーニング期間の間に、全患者の適格性を決定した。

【0137】

プリナブリンがヒトのドセタキセル誘発性好中球減少症に対する有効性を実証し、ＴＡＣレジメンの２つの他の成分を用いた非臨床試験においてプリナブリンの有益な効果を実証したので、プリナブリンはＴＡＣによって誘発された好中球減少症を寛解する助けとなった。

【0138】

フェーズ２（非盲検）：フェーズ２では、表２に示されているように群割り当ておよび計画的介入を用いて、患者を群の１つに無作為に割り当てた。

【表2】

【0139】

患者は無作為化され、群１、２、３、および４の各々においてＴＡＣ（またはサイクル２～４についてはＴＣ）＋ペグフィルグラスチムまたはプリナブリンとペグフィルグラスチムとの組合せを受けた。

【0140】

フェーズ２（非盲検）では、サイクル１～４は、２１日毎の１日目に静脈内投与されるＴＡＣ（またはサイクル２～４についてはＴＣ）から成った。群２および３の患者は、１日目にＴＡＣ（またはサイクル２～４についてはＴＣ）終了後３０分に、３０分（±５分）間にわたってプリナブリンの単回投与を受けた。各サイクルの２日目（化学療法完了後≧２４時間）、群１の患者は、非盲検治療においてペグフィルグラスチム（６．０ｍｇ）の単回投与（皮下注射）を受けた。

【0141】

ドセタキセル：ドセタキセルを、７５ｍｇ／ｍ^２の用量で投与した。この臨床試験プロトコールにより記載されている用量（７５ｍｇ／ｍ^２）で施設プロトコールに従って１時間点滴静注で投与を行った。デキサメタゾン（８ｍｇを毎日２回として１日１６ｍｇを投与または施設基準に従って）を、ドセタキセル点滴前の日、点滴の日（１日目）、および点滴後の日（２日目）に与えた。

【0142】

ドキソルビシン：ドキソルビシンを、５０ｍｇ／ｍ^２の用量で投与した。ドキソルビシンは、心臓毒性の可能性がある。ドキソルビシンの心臓毒性リスクは、ドキソルビシンの生涯累積投与量と共に増加する。本試験におけるドキソルビシン用量およびスケジュールにおいて、患者は、症候性心機能不全に対する閾値未満の体表面積当たり２４０ｍｇ／ｍ^２の累積ドキソルビシン投与量を受けた。施設基準に従って、ドキソルビシン心臓毒性について、患者をモニターした。

【0143】

サイクル２～４の間、研究者の裁量においてドキソルビシン成分を除いてもよく、すなわち、ＴＡＣの代わりにＴＣを投与することができる。

【0144】

シクロホスファミド：シクロホスファミドを、５００ｍｇ／ｍ^２の用量で投与した。

【0145】

ＴＡＣレジメン：全ての患者は、ＴＡＣ化学療法の３週サイクルを受けた。各サイクルでは、１５分点滴静注として与えられたドキソルビシン（５０ｍｇ／ｍ^２）を最初に投与し、次いで直ぐに３０分点滴静注として与えられたシクロホスファミド（５００ｍｇ／ｍ^２）を投与してから、１時間点滴静注（言及された点滴時間はおおよそである）としてドセタキセル（７５ｍｇ／ｍ^２）を投与した。早期乳がんのためのアジュバント治療としてＴＡＣ化学療法を受けている患者は、ＴＡＣ化学療法の４サイクル、研究者の裁量でＴＡＣ化学療法の６サイクルまでを受けた（すなわち、プロトコールに基づいた４サイクル完了後、これらの患者はＴＡＣ化学療法を受け続けるが、非盲検ペグフィルグラスチムを用いて好中球減少症を予防する）。

【0146】

ＴＡＣは、ＦＮを引き起こす高いリスク（＞２０％）を有する。ＮＣＣＮガイドラインは、ＴＡＣなどの高リスクレジメンを用いた治療患者において骨髄増殖因子のサポートを用いたルーチン的な一次予防を推奨している。サイクル２～４の間、研究者の裁量においてドキソルビシン成分を除いてもよく、すなわち、ＴＡＣの代わりにＴＣを投与してよい。

【0147】

プリナブリンとＧ－ＣＳＦ（例えば、ペグフィルグラスチム）との組合せは、好中球減少症の軽減において、驚くべきことに効果的であった。図２は、ペグフィルグラスチム群ならびにプリナブリン（２０ｍｇ／ｍ^２）およびペグフィルグラスチム（６ｍｇ）群におけるＡＮＣメジアンを示す。図２では、プリナブリン（２０ｍｇ／ｍ^２）とペグフィルグラスチム（６ｍｇ）との組合せは正常範囲内のＡＮＣ最下点を保持するが、ペグフィルグラスチム群はＡＮＣ最下点がグレード３／４好中球減少症範囲内であることを示した。

【0148】

試験結果は、プリナブリンとペグフィルグラスチムとの組合せは、重度好中球減少症の罹患率を有意に低減することも示した。図３では、乳がんに対するＴＡＣ治療後サイクル１において、ペグフィルグラスチム（６ｍｇ）群はグレード３／４好中球減少症発症の８１％罹患率を示したが、乳がんに対するＴＡＣ治療後サイクル１において、プリナブリン（２０ｍｇ／ｍ^２）とペグフィルグラスチム（６ｍｇ）との群はグレード３／４好中球減少症発症の５０％罹患率を示し、プリナブリン（２０ｍｇ／ｍ^２）とペグフィルグラスチム（３ｍｇ）との群はグレード３／４好中球減少症発症の５７％罹患率を示した。

【0149】

加えて、プリナブリンとペグフィルグラスチムとの組合せは、骨痛発症の罹患率を有意に低減し、骨痛の持続期間も短縮した。図４では、乳がんに対するＴＡＣ治療後サイクル１において、ペグフィルグラスチム（６ｍｇ）群は骨痛の９５％罹患率を示したが、乳がんに対するＴＡＣ治療後サイクル１において、プリナブリン（２０ｍｇ／ｍ^２）とペグフィルグラスチム（６ｍｇ）との群は骨痛の罹患率が６％を示し、プリナブリン（２０ｍｇ／ｍ^２）とペグフィルグラスチム（３ｍｇ）との群は骨痛の罹患率が３３％を示し、プリナブリン（２０ｍｇ／ｍ^２）とペグフィルグラスチム（１．５ｍｇ）との群は骨痛の罹患率が３６％を示した。図５では、乳がんに対するＴＡＣ治療後サイクル１において、ペグフィルグラスチム（６ｍｇ）群は、少なくとも１日の骨痛を有する患者は９０％超を示し、少なくとも２日の骨痛を有する患者８０％超を示し、少なくとも３日の骨痛を有する患者ほとんど４０％を示した。比較すると、プリナブリン（２０ｍｇ／ｍ^２）とペグフィルグラスチム（６ｍｇ）との群は、少なくとも１日の骨痛を有する患者は１０％未満を示し、少なくとも３日の骨痛を有すると報告された患者はなかった。乳がんに対するＴＡＣ治療後サイクル１において、プリナブリン（２０ｍｇ／ｍ^２）とペグフィルグラスチム（３ｍｇ）との群は少なくとも１日の骨痛を有する患者は４０％未満を示し、プリナブリン（２０ｍｇ／ｍ^２）とペグフィルグラスチム（１．５ｍｇ）との群は骨痛を有する患者は４０％未満を示した。

【0150】

試験結果は、リンパ球に対する好中球の比（ＮＬＲ）およびＬＭＲ（単球に対するリンパ球の比）を使用して測定したとき、プリナブリンはペグフィルグラスチムの免疫抑制効果を軽減する効果があった。図６は、様々な治療群において、５超のＮＬＲ値を有する患者のパーセンテージを示す。ＮＬＲ値上昇は、免疫抑制およびがん治療における予後不良に関連することが多い。図６では、乳がんに対するＴＡＣ治療後サイクル１において、ペグフィルグラスチム（６ｍｇ）群は５超のＮＲＬを有する患者は７６％を示したが、プリナブリン（２０ｍｇ／ｍ^２）とペグフィルグラスチム（６ｍｇ）との群は５超のＮＲＬを有する患者は５０％を示し、プリナブリン（２０ｍｇ／ｍ^２）とペグフィルグラスチム（３ｍｇ）との群は５超のＮＲＬを有する患者は３５％を示し、プリナブリン（２０ｍｇ／ｍ^２）とペグフィルグラスチム（１．５ｍｇ）との群は５超のＮＲＬを有する患者は７％を示した。

【0151】

図７Ａは、プリナブリン（２０ｍｇ／ｍ^２）単独、プリナブリン（２０ｍｇ／ｍ^２）＋Ｎｅｕｌａｓｔａ ６ｍｇ、およびＮｅｕｌａｓｔａ（６ｍｇ）において５より大きいＮＬＲを有する患者のパーセンテージを示す。図７Ｂは、プリナブリン（２０ｍｇ／ｍ^２）単独、プリナブリン（２０ｍｇ／ｍ^２）＋Ｎｅｕｌａｓｔａ ６ｍｇ、およびＮｅｕｌａｓｔａ（６ｍｇ）において３．２未満のＬＭＲを有する患者のパーセンテージを示す。

【表3】

【表4】

【0152】

表４は、ペグフィルグラスチム治療に対する、プリナブリンとペグフィルグラスチムとの組合せの優れたプロファイルを示す。

【0153】

実施例３
フェーズ３の多施設無作為化試験を行う。フェーズ３部分は二重盲検である。１８０名の乳がん患者の見込み総数を本試験のフェーズ３部に登録することができる。患者は地域（中国および日本対世界のその他の地域）によって層別化する。

【0154】

患者は、３週間毎（２１日）に、ドセタキセル／ドキソルビシン／シクロホスファミドベースの化学療法レジメンの４サイクルまでを受ける。サイクル１の１日目、全患者は、ドセタキセル（７５ｍｇ／ｍ^２）、ドキソルビシン（５０ｍｇ／ｍ^２）、およびシクロホ
スファミド（５００ｍｇ／ｍ^２）－タキソテール、アドリアマイシンおよびシクロホスファミド（ＴＡＣ）を受ける。

【0155】

フェーズ３（二重盲検治療）では、サイクル１～４は、２１日毎の１日目に静脈内投与されるＴＡＣ（またはサイクル２～４についてはＴＣ）から成る。患者は、ＴＡＣ（またはサイクル２～４についてはＴＣ）点滴の終了後３０分に、二重盲検法で３０分（±５分）間にわたってプリナブリンまたはプラセボを静脈内への単回投与を受ける。各サイクルの２日目（化学療法完了後≧２４時間）、患者は、二重盲検法でペグフィルグラスチム（６．０ｍｇ）またはプラセボの単回投与（皮下注射）を受ける。プリナブリンおよびマッチングプラセボを、同体積で投与する。ペグフィルグラスチムを、単回用量注射器として６ｍｇの用量で投与する。マッチングプラセボを、同体積で投与する。

【0156】

実施例４
Ｇ－ＣＳＦ（例えば、ペグフィルグラスチムまたはフィルグラスチム）およびプリナブリンの組合せを、化学療法または放射線療法によって誘発された好中球減少症の軽減におけるその効果に関して試験する。骨髄抑制化学療法または放射線療法を受けているがん患者を、次の群に割り当てる：群（１）約１ｍｇ～２５ｍｇ（例えば、０．１ｍｇ～６ｍｇ、１ｍｇ～５．５ｍｇ、２ｍｇ～５．５ｍｇ、２ｍｇ～４ｍｇ、３ｍｇ～６ｍｇ、３ｍｇ～５．５ｍｇ、４ｍｇ～５．５ｍｇ、または６ｍｇ未満）の範囲のＧ－ＣＳＦ（例えば、ペグフィルグラスチムまたはフィルグラスチム）と約１ｍｇ／ｍ^２～５０ｍｇ／ｍ^２（例えば、１～２０、１～３０、５～１０、５～３０、５、１０、２０、３０ｍｇ／ｍ^２）の範囲のプリナブリンとの組合せの投与；群（２）Ｇ－ＣＳＦ（例えば、ペグフィルグラスチムまたはフィルグラスチム）単独の投与；群（３）プリナブリン単独の投与；ならびに群（４）プラセボの投与。

【0157】

プリナブリンまたはマッチングプラセボ：プリナブリンを選択された用量（例えば、１～２０、１～３０、５～１０、５～３０、５、１０、２０、３０ｍｇ／ｍ^２）で投与する。１つのコントロール群では、マッチングプラセボを、同体積で投与する。ペグフィルグラスチムまたはマッチングプラセボ：ペグフィルグラスチムを単回用量注射器として選択された用量（例えば、０．１ｍｇ～６ｍｇ、１ｍｇ～５．５ｍｇ、２ｍｇ～５．５ｍｇ、２ｍｇ～４ｍｇ、３ｍｇ～６ｍｇ、３ｍｇ～５．５ｍｇ、４ｍｇ～５．５ｍｇ、または６ｍｇ未満）で皮下投与する。別のコントロール群では、マッチングプラセボを、同体積で投与する。

【0158】

母集団薬物動態法を使用して、化学療法または放射線療法後のプリナブリンおよびペグフィルグラスチムの薬物動態の特性決定をすることができる。薬物動態評価は、試験の様々なサイクルにおける血圧およびＤＳＮを含む。

【0159】

Ｇ－ＣＳＦ（例えば、ペグフィルグラスチムまたはフィルグラスチム）とプリナブリンとの組合せは好中球減少症、特に重症度グレード３／４好中球減少症の罹患率を低減する効果があり、この組合せは患者の好中球数を維持して化学療法治療の継続を可能とすることができることが期待される。

【図1】

【図2】

【図3】

【図4】

【図5】

【図6】

【図7】

【手続補正書】

【提出日】2023-12-27

【手続補正1】

【補正対象書類名】特許請求の範囲

【補正対象項目名】全文

【補正方法】変更

【補正の内容】

【請求項1】

プリナブリンおよび１つ以上のＧ－ＣＳＦ製剤を同時投与することを含む、化学療法誘発性好中球減少症の治療方法。