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特開2024-152700複合アブレーションモダリティのためのシステム及び方法
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公開特許公報(A)
(11)【公開番号】P2024152700
(43)【公開日】2024-10-25
(54)【発明の名称】複合アブレーションモダリティのためのシステム及び方法
(51)【国際特許分類】
A61B 18/12 20060101AFI20241018BHJP
A61N 1/32 20060101ALI20241018BHJP
【ＦＩ】
A61B18/12
A61N1/32
【審査請求】未請求
【請求項の数】5
【出願形態】ＯＬ
【外国語出願】
(21)【出願番号】P 2024064532
(22)【出願日】2024-04-12
(31)【優先権主張番号】63/496,218
(32)【優先日】2023-04-14
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(31)【優先権主張番号】18/597,410
(32)【優先日】2024-03-06
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
【公序良俗違反の表示】
（特許庁注：以下のものは登録商標）
１．ＭＡＴＬＡＢ
(71)【出願人】
【識別番号】511099630
【氏名又は名称】バイオセンス・ウエブスター・（イスラエル）・リミテッド
【氏名又は名称原語表記】Ｂｉｏｓｅｎｓｅ Ｗｅｂｓｔｅｒ （Ｉｓｒａｅｌ）， Ｌｔｄ．
(74)【代理人】
【識別番号】100088605
【弁理士】
【氏名又は名称】加藤 公延
(74)【代理人】
【識別番号】100130384
【弁理士】
【氏名又は名称】大島 孝文
(72)【発明者】
【氏名】トゥーシャー・シャルマ
(72)【発明者】
【氏名】アサフ・ゴバリ
(72)【発明者】
【氏名】アンドレス・クラウディオ・アルトマン
(72)【発明者】
【氏名】クリストファー・トーマス・ビークラー
【テーマコード（参考）】
4C053
4C160
【Ｆターム（参考）】
4C053JJ01
4C053JJ23
4C160KK03
4C160KK13
4C160KK22
4C160MM38
(57)【要約】
【課題】心臓内又は心臓付近でパルスフィールドアブレーションを実行するデバイス及び方法を提供すること。
【解決手段】開示された技術は、予め決定された包含基準及び除外基準を満たす予め決定された患者群における心房細動を治療する方法であって、予め決定された患者群の各患者の肺静脈内にカテーテルを送達することと、カテーテルを使用して肺静脈の標的組織の１つ以上の位置をアブレーションすることと、パルス電界アブレーションからの１つ以上の位置のうちの各位置に対する測定された接触力及びパルス電界印加の回数の関数としてアブレーション指標を決定することと、有効性評価期間内に患者群における肺静脈隔離の予め決定された有効性率を達成することと、を含む、方法を含む。カテーテルは、パルス電界又は高周波信号のいずれかを心臓組織に放出し、パルス電界アブレーション中に先端電極が心臓組織に接して受ける接触力を測定するように構成された先端電極を含むことができる。
【選択図】図１
【解決手段】開示された技術は、予め決定された包含基準及び除外基準を満たす予め決定された患者群における心房細動を治療する方法であって、予め決定された患者群の各患者の肺静脈内にカテーテルを送達することと、カテーテルを使用して肺静脈の標的組織の１つ以上の位置をアブレーションすることと、パルス電界アブレーションからの１つ以上の位置のうちの各位置に対する測定された接触力及びパルス電界印加の回数の関数としてアブレーション指標を決定することと、有効性評価期間内に患者群における肺静脈隔離の予め決定された有効性率を達成することと、を含む、方法を含む。カテーテルは、パルス電界又は高周波信号のいずれかを心臓組織に放出し、パルス電界アブレーション中に先端電極が心臓組織に接して受ける接触力を測定するように構成された先端電極を含むことができる。
【選択図】図１
【特許請求の範囲】
【請求項1】
患者群の心房細動を治療するためにパルスフィールドアブレーションを適用するためのシステムであって、
パルス電界又は高周波信号のいずれかを心臓組織に放出し、前記肺静脈の心臓組織の１つ以上の位置をアブレーションするように構成された先端電極を備えるカテーテル、及び、
プロセッサ、を備え、前記プロセッサが、
パルス電界アブレーション中に心臓組織に接して前記先端電極が受ける接触力を測定し、
前記１つ以上の位置のうちの各位置について、前記測定された接触力及びパルス電界印加の回数の関数として、パルスフィールドアブレーション指標を決定するように構成され、
前記システムが、有効性評価期間内に前記患者群における肺静脈隔離の予め決定された有効性率を達成するように構成されている、システム。
パルス電界又は高周波信号のいずれかを心臓組織に放出し、前記肺静脈の心臓組織の１つ以上の位置をアブレーションするように構成された先端電極を備えるカテーテル、及び、
プロセッサ、を備え、前記プロセッサが、
パルス電界アブレーション中に心臓組織に接して前記先端電極が受ける接触力を測定し、
前記１つ以上の位置のうちの各位置について、前記測定された接触力及びパルス電界印加の回数の関数として、パルスフィールドアブレーション指標を決定するように構成され、
前記システムが、有効性評価期間内に前記患者群における肺静脈隔離の予め決定された有効性率を達成するように構成されている、システム。
【請求項2】
前記プロセッサが、前記計算されたパルスフィールドアブレーション指標が予め指定された目標アブレーション指標値に達することに応答して、前記パルスフィールドアブレーション適用の適用を停止するように更に構成されている、請求項１に記載のシステム。
【請求項3】
前記システムは、
高出力で高周波信号を提供するように構成された交流（ＡＣ）信号発生器と、
高電圧パルスを提供するように構成された直流（ＤＣ）信号発生器と、を更に備える、請求項１に記載のシステム。
高出力で高周波信号を提供するように構成された交流（ＡＣ）信号発生器と、
高電圧パルスを提供するように構成された直流（ＤＣ）信号発生器と、を更に備える、請求項１に記載のシステム。
【請求項4】
前記高周波信号及び前記高電圧パルスが、順次又は同時のいずれかで前記器官組織に印加される、請求項３に記載のシステム。
【請求項5】
前記高周波信号が、およそ５グラム以上の接触力で印加される、請求項４に記載のシステム。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
（関連出願の相互参照）
本出願は、２０２３年４月１４日に出願された先に出願された米国仮特許出願第６３／４９６，２１８号（代理人整理番号：ＢＩＯ６８４５ＵＳＰＳＰ １－２５３７５７．０００３９２）に対する米国特許法第１１９条の下での優先権の利益を主張し、その全内容は、本明細書に完全に記載されているかのように参照により本明細書に組み込まれる。
本出願は、２０２３年４月１４日に出願された先に出願された米国仮特許出願第６３／４９６，２１８号（代理人整理番号：ＢＩＯ６８４５ＵＳＰＳＰ １－２５３７５７．０００３９２）に対する米国特許法第１１９条の下での優先権の利益を主張し、その全内容は、本明細書に完全に記載されているかのように参照により本明細書に組み込まれる。
【0002】
（発明の分野）
本開示は、心臓内又は心臓付近でパルスフィールドアブレーションを実行するデバイス及び方法に関する。デバイス及び方法は、高周波電気信号を使用するマッピング及び／又は熱アブレーションにも有用であり得る。
本開示は、心臓内又は心臓付近でパルスフィールドアブレーションを実行するデバイス及び方法に関する。デバイス及び方法は、高周波電気信号を使用するマッピング及び／又は熱アブレーションにも有用であり得る。
【背景技術】
【0003】
心房細動（ＡＦ）などの心不整脈は、心臓組織の諸領域が、隣り合う組織に電気信号を異常に伝導することによって正常な心周期を妨害し、非同期的な律動を引き起こす場合に発生する。望ましくない信号源は、典型的には、心房及び心室の組織に位置する。発信源にかかわらず、望ましくない信号は、心臓組織を通って他の位置に伝わり、不整脈を引き起こすか、又は不整脈を継続させる場合がある。
【0004】
心不整脈の治療は、心臓のある部分から別の部分への望ましくない電気信号の伝播を停止又は修正するために、整脈を引き起こす電気信号の電動経路を遮断することができる。このような処置は典型的に、（１）マッピング、及び（２）アブレーションの２段階プロセスを含む。マッピング中、好ましくは高密度の電極を備えたエンドエフェクタを有するカテーテルが標的組織を横切って移動し、電気信号が各電極から取得され、取得された信号に基づいてマップが生成される。アブレーション中、非導電性の損傷がマップに基づいて選択された領域に形成され、これらの領域を介して電気信号を破壊する。現在、最も一般的なアブレーション技術は、電極を介して無線周波数（radio frequency、ＲＦ）電気信号を組織に印加して熱を発生させることを含む。組織全体に短時間の高電圧パルスを印加して細胞死を引き起こすことを含む不可逆的エレクトロポレーション（ＩＲＥ）アブレーションは、より最近開発された技術であり、パルスフィールドアブレーション（ＰＦＡ）と呼ばれることもある。典型的には、ＲＦ及びＰＦＡは、別個の異なる技術として適用される。ＰＦＡアブレーションによって形成される損傷は、パルスのパラメータ、ＰＦＡ印加の回数、並びにアブレーション電極が組織壁に押し付けられる接触力に関連する。典型的には、パルスのパラメータ、例えば、振幅、持続時間、列内のパルス数などが事前設定され、ＰＦＡ印加の回数並びに接触力は、ユーザによって操作されることができ、しかしながら、ユーザは、所望の損傷深さを得るために、どの程度の接触力及び／又は印加回数が必要とされるかを確信しない場合がある。
【0005】
以前の解決方法は、２つ以上の別個のカテーテル（例えば、１つは電極電位及び温度測定用であり、別のカテーテルはアブレーション用である）を使用しており、所望の損傷深さの指標はない。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0006】
本明細書に開示される実施形態は、２つの測定を容易にし、単一のカテーテルを使用して高周波電磁エネルギーを使用するアブレーションを可能にし、加えて、アブレーションが開始される前にＰＦＡアブレーション指標を予測する。
【課題を解決するための手段】
【0007】
概して、本明細書に提示される例は、心房細動を治療する方法を含むことができる。この方法は、予め決定された包含基準及び除外基準を満たす予め決定された患者群における心房細動を治療する方法であって、予め決定された患者群の各患者の肺静脈内にカテーテルを送達することと、カテーテルを使用して肺静脈の標的組織の１つ以上の位置をアブレーションすることと、パルス電界アブレーションから１つ以上の位置のうちの各位置について測定された接触力及びパルス電界印加の回数の関数としてアブレーション指標を決定することと、有効性評価期間内に患者群における肺静脈隔離の予め決定された有効性率を達成することと、を含む、方法を含むことができる。カテーテルは、パルス電界又は高周波信号のいずれかを心臓組織に放出し、パルス電界アブレーション中に先端電極が心臓組織に接して受ける接触力を測定するように構成された先端電極を含むことができる。
【0008】
本開示の例示的な実施形態は、患者群における心房細動を治療するためにパルスフィールドアブレーションを適用するシステムを含む。システムは、カテーテル及びプロセッサを含むことができる。カテーテルは、パルス電界又は高周波信号のいずれかを心臓組織に放出し、肺静脈の心臓組織の１つ以上の位置をアブレーションするように構成された先端電極を含むことができる。プロセッサは、パルス電界アブレーション中に先端電極が心臓組織に接して受ける接触力を測定し、損傷が十分に耐久性があるか否かを決定することができるように、１つ以上の位置のうちの各位置について、測定された接触力及びパルス電界印加の回数の関数としてパルスフィールドアブレーション指標を決定するように構成することができる。システムは、有効性評価期間内に患者群において肺静脈隔離の予め決定された有効性率を達成するように構成することができる。
【0009】
本開示の例示的な実施形態は、焦点アブレーションカテーテルを含む。焦点アブレーションカテーテルは、ハンドルと、接触力センサと、管状部材の遠位端にある先端電極との間で長手方向軸に沿って延在する管状部材を含むことができる。先端電極は、心臓組織をアブレーションするために、プロセッサの制御下で、心臓組織の１つ以上の位置で先端電極を介して心臓組織にパルス電界又は高周波信号のいずれかを放出するように構成されたエネルギー発生器に電気的に接続することができる。接触力センサは、先端電極に物理的に接続され、プロセッサに電気的に接続されて、パルス電界アブレーション中に心臓組織に接して先端電極が受ける接触力の指標を提供することができ、それにより、アブレーション指標が、心臓内の１つ以上の位置のうちの各位置について、測定された先端電極の接触力と、パルス電界印加の回数との関数として決定される。
【0010】
上記の目的及び関連する目的の実現のために、特定の例示的な態様について、以下の説明及び添付の図面に関連して本明細書に説明する。しかし、これらの態様は、特許請求の範囲の主題の原理を用いることができる様々な方法のいくつかだけを示しており、特許請求の範囲の主題は、全てのそのような態様及びその均等物を包含することを意図したものである。他の利点及び新規な特徴は、図面に関連して考慮したとき、以下の詳細な説明から明らかになり得る。
【図面の簡単な説明】
【0011】
本発明の上記及び更なる態様は、添付の図面と併せて以下の説明を参照して更に考察され、様々な図面において、同様の数字は、同様の構造要素及び特徴を示す。図面は、必ずしも縮尺どおりではなく、代わりに、本発明の原理を例示することに主眼が置かれている。図は、限定としてではなく単なる例解として、本発明のデバイスの１つ以上の実装形態を描写している。
【図1】開示された技術による、使用することができる例示的な医療用プローブを含む医療システムの概略描画図である。
【図3A】接触力センサ、三軸位置センサ、及びカテーテルシャフトに結合された先端電極を有するカテーテル遠位端の拡大斜視図である。
【図5】開示された技術による、必要な試験デバイス及び機能を要約する表である。
【図6A】開示された技術による、試験のための包含基準を要約するフローチャートである。
【図6B】開示された技術による、試験のための除外基準を要約するフローチャートである。
【図6C】開示された技術による、試験のための除外基準を要約するフローチャートである。
【図7】開示された技術による、分類に従って評価された各ＡＥの強度又は重症度を要約した表を示す。
【図8】開示された技術による、カテーテルのための推奨動作フロー設定を要約する表である。
【図9】開示された技術、本試験のための被験者治療及び経過観察スケジュールを要約する表である。
【図10】開示された技術による、本試験のためのＰＶ耐久性、内視鏡検査、及び神経学的サブセットについての被験者治療及び経過観察スケジュールを要約する表である。
【図11】開示された技術による、試験の処置中に左心房をセグメント化するためのＶＩＳＩＴＡＧ（商標）設定の概略図を提供する。
【図12】開示された技術による、ＲＦエネルギー及びＰＦＡエネルギーを使用して患者群の心房細動を治療する方法のフローチャートを示す。
【発明を実施するための形態】
【0012】
参照により本明細書に組み込まれる文書は本出願の一体部と見なされるべきであり、いかなる用語も、それらの組み込まれた文書内で、本明細書で明示的又は暗示的に行われる定義と相反するように定義される場合を除き、本明細書における定義のみが考慮されるべきである。
【0013】
開示された技術の例示的な実施形態が本明細書に詳述されるが、他の実施形態が企図されることを理解すべきである。したがって、以下の説明に記載される又は図面に示される構成要素の構造及び配置の詳細に開示された技術の範囲が限定されることを意図するものではない。開示した技術は、他の実施形態が可能であり、様々な方式で実施又は実行されることが可能である。優先権出願米国特許第６３／４９６，２１８号の付録に開示されたものを含む本明細書に開示される実施形態の特徴は、本明細書の教示に従って、関連技術の当業者によって理解されるように組み合わせることができる。
【0014】
本明細書で使用される場合、任意の数値又は範囲に対する「約」又は「およそ」という用語は、構成要素の一部又は集合が本明細書に説明される意図された目的のために機能することを可能にする好適な寸法公差を示す。より具体的には、「約」又は「およそ」は、列挙された値の±２０％の値の範囲を指すことができ、例えば「約９０％」は、７１％～９９％の値の範囲を指すことができる。
【0015】
本明細書で述べる「被験者」又は「患者」の血管系は、ヒト又は任意の動物の血管系であってよい。動物は、哺乳類、獣医学的動物、家畜動物、又はペット類の動物などを含むが、これらに限定されない、様々な任意の適用可能なタイプのものであり得ることを理解するべきである。一例として、動物は、ヒトに類似したある特定の性質を有するように特に選択された実験動物（例えば、ラット、イヌ、ブタ、サルなど）であり得る。対象は、例えば、任意の適用可能なヒト患者であり得ることを理解するべきである。
【0016】
本明細書で述べる「操作者」は、薬剤抵抗性心房細動の治療のための多電極ＲＦバルーンカテーテルの被験者への送達に関連する、医師、内科医、外科医、又は任意の他の個人若しくは送達器具を含み得る。
【0017】
本明細書で考察されるように、「ＮＩＨＳＳスコア」は、米国国立衛生研究所の脳卒中スケール、又はＮＩＨ脳卒中スケール（ＮＩＨＳＳ）を意味し、脳卒中によって引き起こされる障害を客観的に定量化するために医療提供者が使用するツールである。ＮＩＨＳＳは１１項目で構成され、各項目は０から４までの特定の能力を表す。各項目について、スコア０は、典型的には、その特定の能力の正常な機能を示し、一方、より高いスコアは、ある程度の障害があることを示す。各項目の個々のスコアを合計して、患者の合計ＮＩＨＳＳスコアを計算する。最大可能スコアは４２であり、最小スコアは０である。
【0018】
本明細書で考察されるように、「ｍＲＳ」は、脳卒中又は他の神経障害の原因を患っている患者の日常活動における障害又は依存の程度を測定するために一般に使用されるスケールである修正ランキンスケール（ｍＲＳ）を意味する。ｍＲＳスケールは、症状のない完全な健康から死までの０～６になる。ｍＲＳスコア０は、観察されている症状はないと理解される。ｍＲＳスコア１は、重大な障害が観察されないと理解され、また患者は、いくつかの症状にもかかわらず、全ての通常の活動を行うことができる。ｍＲＳスコア２は、わずかな障害であると理解され、また患者は、支援を伴わずに自身の世話をすることができるが、以前の全ての活動を実行することはできない。ｍＲＳスコア３は、中等度の障害があると理解され、患者はそのために何らかの介助を必要とする場合があるが、支援なしで歩行することができる。ｍＲＳスコア４は、中等度から重度の障害があると理解され、患者は、支援なく自身の身体的な要求に対処すること又は支援なく歩行することができない。ｍＲＳスコア５は、重度の障害があると理解され、患者は、一定の介護及び世話を必要とし、寝たきりで失禁状態にある。ｍＲＳスコア６は、患者が死亡したと理解される。
【0019】
本明細書で心臓組織のアブレーションに使用されるデバイス、関連する送達システム、又は治療の方法に関して述べる用語「安全性」は、有害な出血事象、注入又は過敏反応を含む、有害事象の比較的低い重症度を指す。有害な出血事象が一次安全性エンドポイントであってもよく、例えば、大出血、軽度の出血、及び任意の出血事象の複合エンドポイントの個々の要素を含む。
【0020】
本明細書で考察されるように、特に断りがない限り、「臨床的に有効な」（独立して、又は「有効」という用語を修正するために使用される）という用語は、臨床試験によって証明されており、臨床試験が、米国食品医薬品局、ＥＭＥＡ、又は対応する国家規制機関の承認基準を満たしていることを意味し得る。例えば、臨床試験は、本開示の心臓アブレーション装置及び関連システムの効果を臨床的に証明するために使用される、適切なサイズのランダム化された二重盲検対照試験であってもよい。最も好ましくは、例えば、患者の臨床的に有効な結果を達成するため、及び／又はこれらの罹患した静脈における肺静脈隔離を達成するために、全ての標的肺静脈に対する装置の効果を臨床的に証明することが最も好ましい。
【0021】
本明細書で論じられるように、「アブレーションする」又は「アブレーション」という用語は、本開示のデバイス及び対応するシステムに関するものであり、不規則な心臓信号の発生を低減又は防止するように構成されている構成要素及び構造的特徴を指す。非熱的アブレーションには、本開示全体を通して、パルス電界（pulsed electric field、ＰＥＦ）及びパルスフィールドアブレーション（pulsed field ablation、ＰＦＡ）と交換可能に称される細胞死を引き起こすための不可逆的エレクトロポレーション（irreversible electroporation、ＩＲＥ）の使用が含まれる。熱アブレーションには、細胞死を引き起こすための極端な温度の使用が含まれ、ＲＦアブレーションが含まれる。本開示のデバイス及び対応するシステムに関するアブレーションすること又はアブレーションは、不整脈、心房粗動アブレーション、肺静脈隔離、上室頻脈アブレーション、及び心室性頻脈アブレーションを含むがこれらに限定されない特定の状態の心臓組織のアブレーションを参照して、本開示全体を通して使用される。「アブレーションする」又は「アブレーション」という用語は、概して、既知の方法、デバイス、及びシステムに関するものであり、当業者によって理解されるように、様々な形態の身体組織アブレーションを含む。
【0022】
本明細書で考察されるように、「双極」及び「単極」という用語は、アブレーションスキームを指すために使用される場合、電流経路及び電界分布に関して異なるアブレーションスキームを説明する。「双極」とは、両方とも治療部位に位置付けされた２つの電極間の電流経路を利用するアブレーションスキームを指す。電流密度及び電束密度は、典型的には、２つの電極の各々でほぼ等しい。「単極」とは、２つの電極間の電流経路を利用するアブレーションスキームを指し、ここで、高電流密度及び高電束密度を有する１つの電極が治療部位に位置付けられ、比較的低い電流密度及びより低い電束密度を有する第２の電極が、治療部位から遠隔に位置付けられる。
【0023】
本明細書で考察されるように、「二相性パルス」及び「単相性パルス」という用語は、それぞれの電気信号を指す。「二相性パルス」とは、正電圧相パルス（本明細書では「正相」と称される）及び負電圧相パルス（本明細書では「負相」と称される）を有する電気信号を指す。「単相性パルス」は、正相のみ又は負相のみを有する電気信号を指す。好ましくは、二相性パルスを提供するシステムは、直流電圧（direct current voltage、ＤＣ）の患者への印加を防止するように構成されている。例えば、二相性パルスの平均電圧は、地面又は他の共通基準電圧に対してゼロボルトであり得る。追加的又は代替的に、システムは、コンデンサ又は他の保護構成要素を含むことができる。二相性パルス及び／又は単相性パルスの電圧振幅が本明細書に説明されている場合、発現された電圧振幅は、正電圧相及び／又は負電圧相の各々の近似ピーク振幅の絶対値であることが理解される。二相性パルス及び単相性パルスの各相は、好ましくは、相持続時間の大部分中に本質的に一定の電圧振幅を有する正方形形状を有する。二相性パルスの相は、相間遅延によって時間的に分離される。相間遅延持続時間は、好ましくは、二相性パルスの相の持続時間未満であるか、又はその持続時間にほぼ等しい。相間遅延持続時間は、より好ましくは、二相性パルスの相の持続時間の約２５％である。
【0024】
本明細書で考察されるように、「管状」及び「管」という用語は、広義に解釈されるものとし、直円柱構造、若しくは断面が厳密に円形である構造、又はその長さ全体にわたって均一な断面である構造に限定されるものではない。例えば、管状構造は、概して、実質的な直円柱構造として例解される。しかしながら、管状構造は、本開示の範囲から逸脱することなく、先細状又は湾曲した外面を有し得る。
【0025】
従来の解決方法は、（例えば、電極電位及び温度測定に１つ、アブレーションに別の１つなどの）２つ以上の別個の指示を使用してきたが、本明細書に開示される実施形態により、それらの２つの測定が容易になり、更に、高周波電磁エネルギーを使用し、単一のバルーンカテーテルを使用するアブレーションが可能になる。カテーテルは、ルーメンを有し、バルーンは、カテーテルのルーメンを通って配備される（バルーンは、ルーメンを通って、折り畳まれた、非膨張の形態に移行し、バルーンはルーメンを出ると膨張する）。バルーンは、外壁又は膜を有し、ルーメンが延在する長手方向軸を画定する遠位端及び近位端を有する。
【0026】
例示的なカテーテルベースの電気生理学マッピング及びアブレーションシステム１０を示す図１を参照する。アブレーションを実行するために、操作者２４は、送達シースカテーテル１４を、患者の血管系を通して心臓１２の心腔又は血管構造内に挿入する。典型的には、送達シースカテーテル１４は、心臓１２の所望の位置付近の左心房又は右心房内に挿入される。その後、複数のカテーテルを送達シースカテーテルに挿入して、所望の位置に到達させることができる。複数のカテーテルは、心内電位図（Intracardiac Electrogram、ＩＥＧＭ）信号の感知専用のカテーテル、アブレーション専用のカテーテル、及び／又は感知、ＩＲＥ、及びアブレーション専用のカテーテルを含み得る。操作者２４は、心臓１２における標的部位を感知するために、カテーテル１４の遠位先端部２８を心臓壁と接触させて位置付けることができる。アブレーション／ＩＲＥのために、操作者２４は、同様に、カテーテルの遠位端を標的部位に運ぶ。アブレーション／ＩＲＥカテーテル１４は、心房の肺静脈の心臓電気生理学的アブレーションのための多電極高周波バルーンカテーテルであってもよく、以下により詳細に記載するように、多チャネル発生器と組み合わせて使用される場合に、薬剤抵抗性再発性症候性ＰＡＦの治療用であり得る。このようなカテーテル２４は、大腿動脈、手首動脈（橈骨アクセス）を通して、又は頸動脈を通して直接に導入可能であることに留意されたい。橈骨経由及び頸動脈経由の両方のアクセスは大動脈弓を回避するが、他の欠点がある。しかしながら、３つの手法は全て、当業者には既知であると考えられる。
【0027】
カテーテル１４は、遠位先端部２８に複数のスパイン（図５Ａ及び図５Ｃに示すように）にわたって任意選択的に分布し、ＩＥＧＭ信号を感知するように構成された、１つ、好ましくは複数の電極２６を含む例示的なカテーテルである。カテーテル１４は、遠位先端部２８の位置及び配向を追跡するために、遠位先端部２８内又はその近くに埋め込まれた位置センサ２９を更に含むことができる。任意選択的にかつ好ましくは、位置センサ２９は、三次元（three-dimensional、３Ｄ）位置及び配向を感知するための３つの磁気コイルを含む磁気ベースの位置センサである。
【0028】
磁気ベースの位置センサ２９は、所定の作業体積内に磁場を生成するように構成された複数の外部磁気コイル３２を含む位置パッド２５とともに動作し得る。カテーテル１４の遠位先端部２８のリアルタイム位置は、位置パッド２５によって生成され、磁気ベースの位置センサ２９によって感知される磁場に基づいて追跡され得る。磁気ベースの位置感知技術の詳細は、米国特許第５，３９１，１９９号、同第５，４４３，４８９号、同第５，５５８，０９１号、同第６，１７２，４９９号、同第６，２３９，７２４号、同第６，３３２，０８９号、同第６，４８４，１１８号、同第６，６１８，６１２号、同第６，６９０，９６３号、同第６，７８８，９６７号、及び、同第６，８９２，０９１号に記載されている。
【0029】
システム１０は、位置パッド２５の位置基準及び電極２６のインピーダンスベースの追跡を確立するために、患者２３上の皮膚接触のために配置された１つ以上の電極パッチ３８を含む。インピーダンスベースの追跡のために、電流が電極２６に方向付けられ、電極皮膚パッチ３８において感知され、それにより、各電極の位置を、電極パッチ３８を介して三角測量することができる。インピーダンスベースの位置追跡技術の詳細は、米国特許第７，５３６，２１８号、同第７，７５６，５７６号、同第７，８４８，７８７号、同第７，８６９，８６５号、及び同第８，４５６，１８２号に記載されている。
【0030】
レコーダ１１は、体表面ＥＣＧ電極１８で捕捉された電位図２１と、カテーテル１４の電極２６で捕捉された心内電位図（ＩＥＧＭ）と、を表示する。レコーダ１１は、心臓の律動をペーシングするためのペーシング能力を含み得、及び／又は独立型ペーサに電気的に接続され得る。
【0031】
システム１０は、アブレーションするように構成されたカテーテルの遠位先端部にある１つ以上の電極にアブレーションエネルギーを伝達するように適合されたアブレーションエネルギー発生器５０を含み得る。アブレーションエネルギー発生器５０によって生成されるエネルギーは、不可逆エレクトロポレーション（ＩＲＥ）をもたらすために使用され得るような単極性若しくは双極性高電圧直流パルスを含む、高周波（ＲＦ）エネルギー若しくはパルス場アブレーション（ＰＦＡ）エネルギー、又はそれらの組み合わせを含み得るが、それらに限定されない。発生器５０は、ワークステーション５５内に設けられたプロセッサを介して制御され、予め決定された持続時間（６０秒未満）にわたって事前設定電力レベル（ワット単位）でＲＦエネルギー（例えば、正弦波）を放出する。同様に、発生器５０は、ワークステーション５５内のプロセッサによって制御され、様々なパルスにおいて超短持続時間でパルスフィールドエネルギー（例えば、方形波）を放出することができる。
【0032】
発生器５０は、カテーテル１４を通して高周波（ＲＦ）又はパルスフィールド（ＰＦ）エネルギーを送達するための専用デバイスを含むことができる。ＲＦエネルギーは、試験カテーテルを介して心臓内の部位に、選択された電力設定で電力制御アブレーションモードで送達される。ＰＦエネルギーは、試験カテーテル１４を介して心臓内の部位に印加される一連の短い持続時間、高電圧、高周波、単極、二相性パルス（又はパルスの「列」）からなる。発生器５０は、心臓組織を標的とし、耐久性のある損傷を生成するために前臨床試験において最適化された所定の電圧、パルス長、及びパルス数でＰＦエネルギーを送達する。発生器５０は、Ｂｉｏｓｅｎｓｅ Ｗｅｂｓｔｅｒ ＣＡＲＴＯ（商標）３システム、ｎＧＥＮ（商標）ポンプ、及び標準的な電気生理学（ＥＰ）実験室用機器と互換性がある。発生器５０は、心臓アブレーション処置中にＲＦ又はＰＦエネルギーを送達するための適合性心臓アブレーションカテーテルと併せて使用するために示されている。
【0033】
患者インターフェースユニット（patient interface unit、ＰＩＵ）３０は、カテーテルと、電気生理学的機器と、電源と、システム１０の動作を制御するワークステーション５５との間の電気通信を確立するように構成されたインターフェースである。システム１０の電気生理学的機器は、例えば、複数のカテーテル、位置パッド２５、体表面ＥＣＧ電極１８、電極パッチ３８、アブレーションエネルギー発生器５０、及びレコーダ１１を含み得る。任意選択的に、かつ好ましくは、ＰＩＵ３０は、カテーテルの位置のリアルタイム計算を実装し、ＥＣＧ計算を実行するための処理能力を追加的に含む。
【0034】
ワークステーション５５は、メモリと、適切なオペレーティングソフトウェアがロードされたメモリ又は記憶装置を有するプロセッサユニットと、ユーザインターフェース機能と、を含む。ワークステーション５５は、任意選択的に、（１）心内膜解剖学的構造を三次元（３Ｄ）でモデルリングし、モデル又は解剖学的マップ２０をディスプレイデバイス２７上に表示するためにレンダリングすることと、（２）記録された電位図２１からコンパイルされた活性化シーケンス（又は他のデータ）を、レンダリングされた解剖学的マップ２０上に重ね合わされた代表的な視覚的指標又は画像でディスプレイデバイス２７上に表示することと、（３）心腔内の複数のカテーテルのリアルタイム位置及び配向を表示することと、（５）アブレーションエネルギーが印加された位置などの関心部位をディスプレイデバイス２７上に表示することと、を含む、複数の機能を提供し得る。システム１０の各要素を具現化する１つの市販製品は、Ｂｉｏｓｅｎｓｅ Ｗｅｂｓｔｅｒ，Ｉｎｃ．３１Ａ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｄｒｉｖｅ，Ｉｒｖｉｎｅ，ＣＡ，９２６１８、から市販されている、ＣＡＲＴＯ（登録商標）３システムとして入手可能である。
【0035】
図２Ａに示されるように、カテーテル１４は、細長いカテーテル本体１７と、偏向可能な中間部分１９と、その遠位先端部２８に少なくとも先端電極１５を担持する遠位部分１３と、制御ハンドル１６とを含むことができる。カテーテル１４は、心臓１２の電気生理学的マッピングを容易にするように、またアブレーション目的のために先端電極１５に高周波（ＲＦ）及びパルスフィールド（ＰＦ）電流を送信するように設計された偏向可能な先端を有する、操縦可能な多電極管腔カテーテルとすることができる。心臓専門医などの操作者２４は、カテーテルの遠位部分１３が患者の心臓１２の心腔に入るように、患者２３の血管系を通してカテーテル１４を挿入することができる。操作者２４は、カテーテルの遠位先端部２８が所望の位置又は複数位置で心内膜組織と係合するようにカテーテルを前進させる。カテーテル１４は、その近位端の好適なコネクタによって、コンソール５５に接続される。コンソール５５は、遠位部分１３によって係合される位置において、心臓１２内の組織をアブレーションするためにカテーテル１４を介して高周波電気エネルギーを供給するアブレーションエネルギー発生器５０を含んでもよい。アブレーションのために、カテーテル１４は、分散パッド（例えば、不関電極）と併せて使用され得る。この点において、カテーテル１４は、８Ｆのリング電極を用いて７．５Ｆを測定するシャフトを含むことができる。カテーテル１４はまた、カテーテル先端部と心臓１２壁との間の接触力のリアルタイム測定を提供する力感知システムを有し得る。
【0036】
図２Ｂに示されるように、遠位先端部１３は、電極アセンブリと、標的組織との直接的な接触に適合された非外傷性遠位端を有する少なくとも１つの微小要素とを含むことができる。カテーテル本体１７は、長手方向軸と、カテーテル本体１２から軸外に一方向又は二方向に偏向可能となり得る、カテーテル本体１７の遠位側の中間部分１９と、を有することができる。中間部分１９の遠位側には、少なくとも１つの微小要素を担持する電極アセンブリがある。カテーテル本体の近位側には、中間部分１４の偏向を含む、操作者によるカテーテルの操作を可能とする制御ハンドル１６がある。
【0037】
長尺のカテーテル本体は、遠位先端部１３が偏向可能な中間部分１９に取り付けられ、電極のアレイを有する電極アセンブリ１５を含む、比較的高トルク可能なシャフトとすることができる。例えば、遠位先端部１３は、３つの微小電極を有する３．５ｍｍの先端ドームを含むことができる。これらの電極の全てが、記録及び刺激の目的で使用され得る。遠位先端部１３を偏向させるために、ロッカーレバー３４を使用することができる。高トルクシャフトはまた、湾曲した先端部の平面を回転させて、所望の部位へのカテーテル先端の正確な位置決めを容易にする。「Ｄ」、「Ｆ」、及び「Ｊ」と指定される３つの曲線型構成が利用可能である。電極アセンブリ１５は、アブレーション発生器５０から所望のアブレーション部位にアブレーションエネルギーを送達する役割を果たす。電極アセンブリ１５及びリング電極は、貴金属から作製することができる。いくつかの例では、カテーテル１４はまた、３．５ｍｍの先端電極に埋め込まれた６つの熱電対温度センサを含み得る。
【0038】
図３Ａは、磁気位置センサ２９、接触力センサＣＦ、及び先端電極１５に結合されたカテーテルシャフト１９を有するカテーテル１４の例示的なエンドエフェクタを示す。先端電極１５は、先端電極１５上の力が先端部２８を通してＣＦセンサのばね２８Ｂを圧縮する可撓性結合２８Ａに送達されるように、先端部２８のための可撓性結合２８Ａを介してＣＦセンサに結合される。すなわち、先端電極１５を介して接触力センサＣＦに力が印加されると、ＣＦ内に配置された磁場センサは、ＣＦセンサ内に設けられた別個の磁場発生器コイルによって生成された磁場の力の大きさの変化を検出することができる。ばね２８Ｂのばね定数Ｋを予め決定することができ、磁場発生器と磁場センサとの間の距離を検出することができるので、先端電極１５に印加される力を（例えば、フックの法則、又は式Ｆ＝ｄ＊Ｋを使用することによって）決定することができる。ＣＦセンサに関する詳細は、参照により本明細書に組み込まれる米国特許第８，３５７，１５２号及び第１０，６８８，２７８号、並びに優先権出願である米国特許出願第６３／４９６，２１８号に含まれる付録に含まれるコピーに示され、説明されている。
【0039】
図３Ｂは、心臓１２の心腔の概略断面図であり、心臓１２内のカテーテル１４の可撓性の偏向可能な中間部分１９を示す。カテーテル１４は、典型的には、大静脈又は大動脈などの血管を通って経皮的に心臓に挿入される。カテーテルの遠位先端部２８の電極１５は、心内膜組織３１と係合する。心内膜に接触している遠位先端により加えられる圧力が心内膜組織を局所的に変形させ、その結果、電極１５は、比較的大きな面積にわたって組織と接触する。図示された例では、電極１５は、正面ではなく、ある角度で心内膜と係合する。したがって、遠位先端部２８は、カテーテルの偏向可能な中間部分１９に対して弾性接続部３３で屈曲する。この屈曲は、電極と心内膜組織との間の最適な接触を促進する。
【0040】
接続部３３の弾力的な性質のため、接続部の屈曲の角度は、典型的には、組織３０によって遠位先端部２８に対して加えられる圧力（又は遠位先端部によって組織に対して加えられる圧力と同等である）に比例する。このように、屈曲角度の測定は、この圧力の指標となる。接触力センサＣＦを介した圧力の指標は、確実に、所望の治療的又は診断的結果を得るのに十分な程度堅固であるが、望ましくない組織損傷を引き起こすほどは強くなく、遠位先端部が心内膜を押圧することを保証するために、カテーテル１４の操作者によって使用され得る。米国特許第８，３５７，１５２号、同第９，４９２，６３９号及び同第１０，６８８，２７８号（これらの開示内容は、優先権出願である米国特許出願第６３／４９６，２１８号に含まれる付録のコピーとともに参照により本明細書に組み込まれる）は、このように圧力感知カテーテルを使用するシステムを記載している。カテーテル１４は、このようなシステムにおいて使用されてもよい。
【0041】
アブレーションエネルギー発生器５０は、高出力ＲＦ発生器を開示する米国特許第５，９０６，６１４号及び同第１０，８６９，７１３号に開示されるような既知のＲＦ発生器に従って、高周波（ＲＦ）電流を発生させることができ、両開示は、優先権出願米国特許６３／４９６，２１８の付録に提供されるコピーとともに、参照することによって本明細書に組み込まれる。ＲＦ電流は、熱プロセスによってアブレーション損傷を形成する。ＲＦアブレーションは、組織温度を上昇させ、加熱を通じて細胞を破壊する。更に、アブレーションエネルギー発生器５０はまた、不可逆的エレクトロポレーション（ＩＲＥ）を使用して損傷を形成するために、パルスフィールド（ＰＦ）電流も発生させることができる。ＩＲＥは、細胞膜を破壊することによって細胞を破壊する、主に非熱的なプロセスである。ＲＦ及びＰＦ信号の両方を生成することが可能なデュアルモードアブレーションエネルギー発生器５０の議論は、米国特許第１１，５４０，８７７号に見出すことができ、ＰＦ及びＲＦアブレーションを組み合わせて使用することを更に議論し、優先権出願米国特許第６３／４９６，２１８号の付録に提供されるコピーとともに、参照することによって本明細書に組み込まれる。
【0042】
システム構成要素、セットアップ、及び接続性
本開示の電気生理学的処置を行うために、カテーテル１４は、ＴＨＥＲＭＯＣＯＯＬ ＳＭＡＲＴＴＯＵＣＨ（商標）ＳＦ Ｂｉ－Ｄｉｒｅｃｔｉｏｎａｌ Ｎａｖｉｇａｔｉｏｎ Ｃａｔｈｅｔｅｒ（Ｂｉｏｓｅｎｓｅ Ｗｅｂｓｔｅｒ，Ｉｎｃ．（Ｉｒｖｉｎｅ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ）から入手可能）を含むことができ、発生器５０は、ＴＲＵＰＵＬＳＥ（商標）発生器（Ｂｉｏｓｅｎｓｅ Ｗｅｂｓｔｅｒ，Ｉｎｃ．（Ｉｒｖｉｎｅ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ）から入手可能）を、Ｂｉｏｓｅｎｓｅ Ｗｅｂｓｔｅｒ，Ｉｎｃ．（Ｉｒｖｉｎｅ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ）から入手可能な以下のＣＥマーク付きデバイスのうちの１つ以上と組み合わせて含むことができる。
－ｎＧＥＮ（商標）ポンプ（Ｄ１３９７０１）
－ＳｍａｒｔＡｂｌａｔｅ灌注チューブセット（ＳＡＴ００１）
－ＣＡＲＴＯ（商標）３システムの患者インターフェースユニット（ＰＩＵ）
－ＣＡＲＴＯ（商標）３システム及びＣＡＲＴＯ（商標）Ｖ７．９ワークステーション
－滅菌カテーテル接続ケーブル（ＣＲ３４３４ＣＴ）
－多電極マッピングカテーテル
－≧８．５Ｆｒ適合性シース
本開示の電気生理学的処置を行うために、カテーテル１４は、ＴＨＥＲＭＯＣＯＯＬ ＳＭＡＲＴＴＯＵＣＨ（商標）ＳＦ Ｂｉ－Ｄｉｒｅｃｔｉｏｎａｌ Ｎａｖｉｇａｔｉｏｎ Ｃａｔｈｅｔｅｒ（Ｂｉｏｓｅｎｓｅ Ｗｅｂｓｔｅｒ，Ｉｎｃ．（Ｉｒｖｉｎｅ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ）から入手可能）を含むことができ、発生器５０は、ＴＲＵＰＵＬＳＥ（商標）発生器（Ｂｉｏｓｅｎｓｅ Ｗｅｂｓｔｅｒ，Ｉｎｃ．（Ｉｒｖｉｎｅ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ）から入手可能）を、Ｂｉｏｓｅｎｓｅ Ｗｅｂｓｔｅｒ，Ｉｎｃ．（Ｉｒｖｉｎｅ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ）から入手可能な以下のＣＥマーク付きデバイスのうちの１つ以上と組み合わせて含むことができる。
－ｎＧＥＮ（商標）ポンプ（Ｄ１３９７０１）
－ＳｍａｒｔＡｂｌａｔｅ灌注チューブセット（ＳＡＴ００１）
－ＣＡＲＴＯ（商標）３システムの患者インターフェースユニット（ＰＩＵ）
－ＣＡＲＴＯ（商標）３システム及びＣＡＲＴＯ（商標）Ｖ７．９ワークステーション
－滅菌カテーテル接続ケーブル（ＣＲ３４３４ＣＴ）
－多電極マッピングカテーテル
－≧８．５Ｆｒ適合性シース
【0043】
他の会社によってＣＥマークされた以下のデバイスも、この処置のために必要である。
－≧８．５Ｆｒ適合性シース
－電気生理学（ＥＰ）記録システム
－刺激装置
－体表面心電図（ＥＣＧ）パッチ及びリード
－不関電極パッチ
－蛍光透視／Ｘ線システム
－心臓除細動器
－心臓内超音波（治験責任医師の好み、必須ではない）
－≧８．５Ｆｒ適合性シース
－電気生理学（ＥＰ）記録システム
－刺激装置
－体表面心電図（ＥＣＧ）パッチ及びリード
－不関電極パッチ
－蛍光透視／Ｘ線システム
－心臓除細動器
－心臓内超音波（治験責任医師の好み、必須ではない）
【0044】
試験のために、各部位は、試験参加に必要なデバイスを指定する臨床治験計画を有する。更に、デバイスのセットアップは、使用説明書及びユーザマニュアルに従って完了されなければならない。図４Ａ及び図４Ｂは、システム４００のシステムセットアップ及び接続性についての正面図（図４Ａ）及び背面図（図４Ｂ）からの接続図を示す。正面図に示されるように、システム４００Ａは、モニタ４１と、カテーテル１４と、コンソール相互通信ユニット（ＣＩＵ）４５と、インターフェースボックス４６と、ＣＡＲＴＯ（商標）リレーボックス４７と、コンソール４８と、不関電極４９と、ＣＡＲＴＯ（商標）コネクタ用安全プラグ５１と、ＥＣＧコネクタ用安全プラグ５２とを含む。背面図では、システム４００Ｂは、モニタ４１、ＣＩＵ ４５、インターフェースボックス４６、ＣＡＲＴＯ（商標）リレーボックス４７、コンソール４８、不関電極４９、ＣＡＲＴＯ（商標）システムＰＩＵ ５４、ＣＡＲＴＯ（商標）３ワークステーション５５、ｎＧＥＮ（商標）ポンプ６０、及びペダル６１を含む。ＣＡＲＴＯ（商標）システムＰＩＵは、患者へのケーブル接続がなされる位置である。発生器５０システムは、コンソール、モニタ、ペダル、接続インターフェースユニット（ＣＩＵ）及びケーブルを備える。コンソールは、エネルギーの送達を制御するハードウェアを含む。モニタは、タッチ画面ユーザインターフェースを含む。それはまた、発生器及び外部デバイスと通信するソフトウェアを含む。モニタは、ユーザが、発生器のパラメータを設定し、エネルギーが送達されるときを制御することを可能にする。モニタはコンソールに直接接続されている。ペダルは、アブレーションを開始及び停止するための代替方法である。ＣＩＵは、カテーテルと不関電極とを接続し、ＣＡＲＴＯ（商標）システムへのインターフェースを可能にする。発生器の構成要素を互いに接続し、他のデバイスに接続するケーブルも存在する。必要なデバイス及び機能の概要を図５に示す。
【0045】
典型的なＲＦアブレーションは、約３ｍｍから約５ｍｍの深さ／サイズを有する損傷を形成する。ＲＦアブレーション損傷を形成するために使用されるパラメータの一例は、ＲＦ信号の出力を約１ワットから約４００ワットに設定することである。更に、ＲＦ信号は、約１秒から約６０秒にわたって維持される。ＲＦアブレーションが組織を損傷するために熱を使用すると考えると、ＲＦ信号は典型的に、約２０℃から約７０℃の温度変化を組織内に生じる。この温度変化は、典型的な体温を超える温度上昇である。
【0046】
典型的なＰＦＡは、少なくともＰＦ信号が数度の温度変化しか生じないという点で、ＲＦアブレーションとは異なっている。ＰＦＡは、典型的に、約４ｍｍから約６ｍｍのサイズの損傷を患者の組織内に形成する。損傷を形成するために、ＰＦ信号の電圧は、約９００ボルトから約３０００ボルトに設定される。更に、ＰＦ信号は、典型的に、特定の波形を使用して生成される。
【0047】
典型的には、ＰＦ信号送達中、ＥＣＧラインは、切断されたラインからのノイズのみが示されるように、ＣＡＲＴＯ（商標）システムＰＩＵから一時的に切断される。このノイズは、ＥＣＧウィンドウを覆い、内科医の注意をそらし、切断前に収集されたＥＣＧが見られるのを防止する可能性がある。ＣＡＲＴＯ（商標）システムは、ＰＦ信号送達がいつ行われるかを通知され、同様に、ＥＣＧライン切断がいつ行われるかを通知されるので、ＣＡＲＴＯ（商標）システムは、操作者が注意をそらされないように、切断期間中にＥＣＧを暗くすることができる。ＥＣＧが再接続されると、ＣＡＲＴＯ（商標）システムは、ＥＣＧ信号をその最大輝度に戻すことができる。代替として、又はそれに加えて、ＥＣＧ信号は、０Ｖとして示される、又は背景ディスプレイに送信されることができる。
【0048】
試験の概要
本開示は、発作性心房細動（ＰＡＦ）などの治療に関してより詳細に後述する対応する試験でより明確に理解される。この試験の目的は、ＰＦ／ＲＦエネルギーを使用した薬剤抵抗性、症候性、発作性心房細動の被験者の治療における心房肺静脈の隔離のための、発生器５０と併せたカテーテル１４の全体的な安全性及び有効性を確立することであった。
本開示は、発作性心房細動（ＰＡＦ）などの治療に関してより詳細に後述する対応する試験でより明確に理解される。この試験の目的は、ＰＦ／ＲＦエネルギーを使用した薬剤抵抗性、症候性、発作性心房細動の被験者の治療における心房肺静脈の隔離のための、発生器５０と併せたカテーテル１４の全体的な安全性及び有効性を確立することであった。
【0049】
臨床治験の主な目的は、発作性心房細動（ＰＡＦ）を有する被験者の治療において肺静脈隔離（ＰＶＩ）のための発生器５０と併せて使用されるときのＳＴＳＦカテーテルの安全性及び有効性を実証することである。特に、第１の目的は、（１）早期発症一次有害事象（ＰＡＥ）（アブレーション処置後７日以内）に基づいて安全性を実証すること、及び（２）有効性評価期間（９１日目～３６５日目）の間の心電図データ（不整脈監視デバイス上で≧３０秒）に基づいて、確認された（症候性及び無症候性）心房性不整脈（心房細動（ＡＦ）、心房頻拍（ＡＴ）、又は心房粗動（ＡＦＬ））エピソードの不在に基づいて、１２ヶ月有効性を実証することである。
【0050】
安全性及び急性有効性は、仮定された一次エンドポイントを通して評価され、長期（１２ヶ月又は「１２Ｍ」）有効性は、仮定された二次エンドポイントを通して評価される。この試験の結果は、これらのデバイスのＣＥマーク登録を支持する証拠を提供する。急性有効性は、指標アブレーション処置の終わりにアデノシン／イソプロテレノールチャレンジ後の臨床的に関連する標的ＰＶの電気的隔離（入口ブロックによって確認される）として定義される、急性処置成功を有する被験者のパーセンテージを意味する。ＰＶＩを達成するための非試験デバイスの使用は、急性処置失敗と見なされる。加えて、カテーテル１４が挿入されているが、試験デバイス（カテーテル１４及び発生器５０）に関連する理由によりアブレーションを受けていない被験者は、急性有効性失敗と見なされ、非試験デバイス関連理由（例えば、ポンプ、カテーテル１４及び発生器５０又は市販のデバイスによる治療を排除する他の機器又は解剖学的構造）のために中断される被験者は、急性有効性失敗と見なされないであろう。
【0051】
一次安全性エンドポイントは、一次有害事象（ＰＡＥ）の発生率である（カテーテル１４及び発生器５０が臨床治験計画毎に使用される指標アブレーション処置の７日以内）。ＰＡＥは、心房食道瘻、横隔神経麻痺（永久）、心タンポナーデ／穿孔、肺静脈狭窄、デバイス又は処置に関連する死、脳卒中／脳血管障害（ＣＶＡ）、主要血管アクセス合併症／出血、血栓塞栓症、心筋梗塞、一過性脳虚血発作（ＴＩＡ）、心膜炎、房室ブロック、肺水腫（呼吸不全）、及び迷走神経損傷／胃不全麻痺を含む。処置後１週間（７日）を超え、９０日以下に起こるデバイス又は処置に関連する死亡、肺静脈狭窄、及び心房食道瘻は、ＰＡＥと見なされ、分析される。
【0052】
この試験の更なる目的は、処置データ、生活の質、並びに１２ヶ月までの処置中及び処置後の（処置及び／又はデバイスに関連する）重篤な有害事象の発生率を評価することである。
【0053】
本試験は、発生器５０と併せてカテーテル１４を使用して、介入的、前向き、多施設、単一アーム安全性及び有効性評価として行われるであろう。
【0054】
本試験は、カテーテルアブレーションの候補である、薬剤抵抗性症候性ＰＡＦを有する被験者を登録する。インフォームドコンセント用紙（ＩＣＦ）に署名し、全ての適格基準を満たす被験者を登録し、ＳＴＳＦカテーテル及びＴＲＵＰＵＬＳＥ（商標）発生器で治療する。１３５人の評価可能な被験者の最大サンプルサイズが試験において計画される。試験結果の一般化可能性を確実にするために、試験への全登録の２５％以下が、単一部位で許可される。全ての試験被験者は、試験処置後１２ヶ月間経過観察される。
【0055】
安全性の特徴付けの目的のために、及び治験アブレーションシステムの損傷耐久性の評価を提供するために、４つのサブセットが試験に埋め込まれる。神経学的評価（ＮＡ）、心臓コンピュータ断層撮影（ＣＴ）又は磁気共鳴血管造影図（ＭＲＡ）撮像（ＣＴ／ＭＲＡ）、食道内視鏡検査評価（ＥＥ）、及びＰＶＩ耐久性サブセットを予測的に含む、方法。各サブセットは、３０人の被験者からなり、これらの被験者は、指標アブレーション処置並びに追加の神経学的、ＰＶ、食道及びＰＶＩ耐久性評価を受ける。同じ被験者が４つ全てのサブセットに参加する。
【0056】
全ての被験者を、処置前、退院前、及び処置の７日（７～９日）後、１ヶ月（２３～３７日）後、３ヶ月（７６～１０４日）後、６ヶ月（１６６～１９４日）後、及び１２ヶ月（３３５～３７９日）後に評価してもよい。
【0057】
この臨床治験計画のエンドポイント及び分析集団の計画された統計分析は、（１）一次安全性エンドポイント、（２）一次有効性エンドポイント、及び（３）二次有効性エンドポイントを含む。主要有害事象率は、５％の仮定された真のＰＡＥ複合率とともに、１２％の予め指定された閾値と比較される。
Ｈ０：ＰＳ≧０．１２対ＨＡ：ＰＳ＜０．１２、
ここで、ＰＳは一次有害事象の比率を示す。
Ｈ０：ＰＳ≧０．１２対ＨＡ：ＰＳ＜０．１２、
ここで、ＰＳは一次有害事象の比率を示す。
【0058】
ＰＡＥ率を１２％の性能目標に対して比較する正確な二項検定を、修正された包括解析（ｍＩＴＴ）分析セットにおいて行う。
【0059】
指標アブレーション処置の終了時における全ての標的ＰＶの入口ブロックの確認の一次有効性率は、９７％の仮定された真の急性有効性率を伴う９０％の予め指定された閾値と比較されるであろう。
Ｈ０：ＰＥ≦０．９０対ＨＡ：ＰＥ＞０．９０
ここで、ＰＥは急性有効性成功率を示す。
Ｈ０：ＰＥ≦０．９０対ＨＡ：ＰＥ＞０．９０
ここで、ＰＥは急性有効性成功率を示す。
【0060】
９０％の性能目標に対して急性有効性成功を比較するための正確な二項検定を、プロトコル毎（ＰＰ）の分析セットにおいて行う。
【0061】
１２ヶ月での有効性成功率は、６５％の仮定された真の有効性率を有する５０％の予め指定された閾値と比較される。
Ｈ０：Ｐ１≦０．５０対ＨＡ：Ｐ１＞０．５０
ここで、Ｐ１は二次有効性成功率を示す。
Ｈ０：Ｐ１≦０．５０対ＨＡ：Ｐ１＞０．５０
ここで、Ｐ１は二次有効性成功率を示す。
【0062】
５０％の性能目標に対して１２ヶ月の有効性成功を比較する正確な二項検定を、ＰＰ分析セットにおいて行う。
【0063】
試験の成功が両方の一次エンドポイントについて満たされる場合、次いで、１２ヶ月有効性成功率を５０％の性能目標（６５％の予測無再発率を有する）と比較するための二次仮説が試験される。
【0064】
一次エンドポイント分析は、全ての被験者が３ヶ月の経過観察を完了したときに行われる。この一次エンドポイント分析レポートは、ＣＥマーク適用書類の一部となる。
【0065】
データ監視委員会（ＤＭＣ）は、定期的な間隔で臨床安全性データを評価し、臨床安全性データを評価し、試験適応に関する推奨を行うために設立され、一方、臨床事象委員会（Clinical Events Committee）（ＣＥＣ）は、一次安全性エンドポイント事象を判断する。
【0066】
独立したコア研究所は、心房性不整脈の存在について遠隔不整脈監視及びＥＣＧトレーシングの客観的評価を行い、安全性の評価のために収集画像（脳ＭＲＩ、内視鏡検査、ＣＴ／ＭＲＡ）の独立した分析を行う。
【0067】
試験期間は、およそ１７～１９ヶ月である：登録段階については５～７ヶ月、一次エンドポイント評価については３ヶ月、及び有効性評価については更に１２ヶ月。データは、例示の目的で本明細書に提示されるものとして理解されるべきであり、開示された技術の範囲を任意の方法で限定するものとして、又は任意の代替的若しくは追加的な実施形態を除外するものとして解釈されるべきではない。
【0068】
被験者は、アブレーション処置のために電気生理学（ＥＰ）検査室に到着し、病院の標準プロトコル（治験責任医師の裁量）に従って処置のための準備を受ける。ＡＦアブレーション処置は、（１）左心房（ＬＡ）の解剖学的マッピング、（２）カテーテル１４及び発生器５０を使用したＰＦ／ＲＦエネルギーによる肺静脈（ＰＶ）隔離、（３）アデノシン／イソプロテレノールチャレンジによるＰＶ隔離（入口ブロック）の確認、（４）必要に応じて、ＰＦ／ＲＦエネルギーの追加印加による急性再接続の治療、及び（５）処置の終了時の全ての標的ＰＶの入口ブロックの確認を含む。
【0069】
この臨床治験計画では、ＰＦモダリティは、ＰＶＩを達成するための主要モードとして使用される。電力制御された灌注式ＲＦは、臨床判断及び治験責任医師の裁量により、前壁及び隆線に使用することができる。全ての被験者は、ＰＶＩが達成され、入口ブロックによって隔離が確認されるまで、治験デバイスを用いてＰＶアブレーションを受ける。治験デバイスでＰＶＩを達成することができない場合、本試験で使用されるＲＦシステムを含む市販の（ＲＦ）システムを使用して処置を完了することができる。
【0070】
右心房噴門三尖弁峡部（ＣＴＩ）線形アブレーションは、指標アブレーション処置の前又は間のいずれかに、確認された典型的心房粗動（ＡＦＬ）を伴う場合にのみ許容される。ＣＴＩラインは治験デバイスでは達成できず、市販の（ＲＦ）システムを使用して処置を完了することができる。
【0071】
発生器５０を有するカテーテル１４の安全性及び急性有効性は、一次エンドポイントを通して評価され、１２ヶ月有効性は、二次エンドポイントを通して評価されるであろう。本試験の一次エンドポイントは、（１）指標アブレーション処置の７日以内に安全性を実証すること、及び（２）指標アブレーション処置の終了時にアデノシン／イソプロテレノールチャレンジ後に臨床的に関連する標的ＰＶの電気的隔離（入口ブロックによって確認される）として定義される急性有効性（処置成功）を実証することを含む。二次エンドポイントは、処置後９１～３６５日目の間の心電図データ（不整脈監視デバイスで３０秒以上）に基づいて、確認された（症候的及び無症候的）心房性不整脈エピソード（心房細動（ＡＦ）、心房頻拍（ＡＴ）、又は心房粗動（ＡＦＬ）を含む）の不在によって定義される１２ヶ月有効性を実証することを含む。急性処置失敗（すなわち、臨床的に関連する標的ＰＶのいずれかにおいてカテーテル１４及び発生器５０を用いて入口ブロックを達成することの失敗）は、１２ヶ月有効性失敗と見なされる。
【0072】
更なる有効性エンドポイントとしては、ＰＶＩ耐久率、１回の処置の成功、確認された症候性心房性不整脈がないこと、確認された症候性及び無症候性心房性不整脈の不在、非試験デバイスの使用、急性再接続、反復アブレーション処置、生活の質（ＱｏＬ）、及び心血管事象のための入院が挙げられる。
【0073】
ＰＶＩ耐久率に関して、本試験は、（１）指標アブレーション処置後７５日（＋／－１５日）の電気解剖学的マッピングによって確認されるように、耐久的に隔離されている指標アブレーション処置における標的ＰＶのパーセンテージ、及び（２）指標アブレーション処置後７５日（＋／－１５日）の電気解剖学的マッピングによって確認されるように、耐久的に隔離された標的ＰＶを有する被験者のパーセンテージを評価する。
【0074】
単一処置の成功については、本試験は、単一指標アブレーション処置に続く有効性評価期間（９１日目～３６５日目）日目）の間の心電図データ（不整脈監視デバイスで≧３０秒）に基づいて、確認された症候性心房性不整脈（ＡＦ、ＡＴ又はＡＦＬの原因不明＊）エピソードの不在として成功を定義する。
【0075】
確認された症候性心房性不整脈（原因不明のＡＦ、ＡＴ又はＡＦＬ＊）の不在について、本試験は、有効性評価期間（９１日目～３６５日目）中の心電図データ（不整脈監視デバイスで≧３０秒）に基づいてエピソードを評価する。急性処置の失敗もまた、１２ヶ月の症候性再発のないエンドポイントの失敗と考えられる。
【0076】
確認された（症候性及び無症候性）心房性不整脈（原因不明のＡＦ、ＡＴ又はＡＦＬ）エピソードの不在については、有効性評価期間（９１日目～３６５日目）中の心電図データ（不整脈監視デバイスで≧３０秒）に基づいて、追加の失敗モードで評価される。以下の基準のいずれかを満たす被験者もまた、有効性失敗と見なされる。
－急性の処置成功を達成できないこと。
－有効性評価期間（３ヶ月来院日－３６５日目）の間に、心房性頻脈性不整脈（ＡＦ、ＡＴ、若しくは原因不明のＡＦＬ＊）のために新しい抗不整脈薬（ＡＡＤ）（クラスＩ／クラスＩＩＩ）を服用すること、又は以前に失敗したクラスＩ／ＩＩＩ ＡＡＤを、ＡＦ／ＡＦＬ／ＡＴのための最高無効履歴用量よりも多い用量で服用すること。
－ブランク期間における原因不明のＡＦ／ＡＴ若しくはＡＦＬについての１回より多い反復アブレーション、又は有効性評価期間中の原因不明のＡＦ／ＡＴ若しくはＡＦＬについての任意の反復アブレーション＊。
－急性の処置成功を達成できないこと。
－有効性評価期間（３ヶ月来院日－３６５日目）の間に、心房性頻脈性不整脈（ＡＦ、ＡＴ、若しくは原因不明のＡＦＬ＊）のために新しい抗不整脈薬（ＡＡＤ）（クラスＩ／クラスＩＩＩ）を服用すること、又は以前に失敗したクラスＩ／ＩＩＩ ＡＡＤを、ＡＦ／ＡＦＬ／ＡＴのための最高無効履歴用量よりも多い用量で服用すること。
－ブランク期間における原因不明のＡＦ／ＡＴ若しくはＡＦＬについての１回より多い反復アブレーション、又は有効性評価期間中の原因不明のＡＦ／ＡＴ若しくはＡＦＬについての任意の反復アブレーション＊。
【0077】
この試験はまた、（１）全ての臨床的に関連する標的ＰＶの間の、及び被験者によるＰＶＩ（すなわち、タッチアップ）、又は（２）指標アブレーション処置中の左心房非ＰＶ ＡＦ標的（すなわち、後壁）アブレーション、又はブランク期間中の反復処置の目的のための非試験デバイスの使用を評価する。「指標アブレーション処置」という用語は、本明細書では、アブレーション中にアブレーション指標（ＡＩ）が得られるアブレーション処置の略語として使用される。アブレーションは、以下でより詳細に説明するように、パルス列の反復印加によって実行される。手短に言えば、アブレーション処置は、各反復印加の間におよそ１秒を有し得る。各印加は、ＡＩを計算して表示することができる。いくつかの実施形態では、ＡＩは、計算されたΔＡＩに従って、各印加後に徐々に増加することができる。
【0078】
急性再接続は、全ての臨床的に関連する標的ＰＶの間のアデノシン／イソプロテレノールチャレンジによって、及び被験者によって同定される。
【0079】
本試験は、１２ヶ月のＦＵ期間内の左心房不整脈（原因不明のＡＦ、ＡＴ又はＡＦＬ＊）のための反復アブレーション処置を評価して、（１）ブランク期間（指標アブレーション処置後≦９０日）中に反復アブレーションを有する被験者のパーセンテージ、（２）ブランク期間（指標アブレーション処置後９１～３６５日目）後の反復アブレーションを有する被験者のパーセンテージ、（３）指標アブレーション処置で治療された標的ＰＶによる、及び被験者による、反復アブレーション処置の間に観察されたＰＶ再接続率、並びに（４）非ＰＶ標的による反復アブレーションを伴う被験者の率を決定する。
【0080】
生活の質（ＱｏＬ）評価は、アブレーション処置の前と、アブレーション処置の３ヶ月後、６ヶ月後及び１２ヶ月後の、生活の質（Quality-of-Life）（ＡＦＥＱＴ（商標））スコアに対する心房細動効果を比較する。１２ヶ月の経過観察を通じた心血管事象のための入院は、ベースラインの１２ヶ月前と比較される。
【0081】
安全性に関する試験の一次エンドポイントには、早期発症一次有害事象（ＰＡＥ）の発生率（１つ以上の治験デバイスを使用したアブレーション処置の７日以内）が含まれる。本開示全体を通して、有害事象（ＡＥ）は、治験中の医療デバイスに関連しているか否かにかかわらず、被験者における任意の有害な医学的発生であることが理解される。図７は、分類に従って評価された各ＡＥの強度又は重症度を要約した表を示す。本開示の目的のために、ＡＥは、デバイス又は処置に関連しているか否かにかかわらず、試験中に被験者に生じるいかなる望ましくない経験（徴候、症状、病気、異常な検査値、又は他の医療的事象）であり得る。経過観察で観察された身体的所見（バイタルサインを含む）、又はベースラインと比較して悪化した既存の身体的所見は、治験責任医師が臨床的に重要であると判断した場合には有害事象である。試験に関しては、被験者がスクリーニングされた時点で存在する医学的状態はベースラインと見なされ、ＡＥとして報告されない。このような条件は、以前に報告されていない場合には、背景の病歴に追加する必要がある。しかしながら、試験中に被験者の状態が悪化した場合は、そのような状態はＡＥとして記録することができる。
【0082】
同様に、事象が心血管性である場合、事象が重篤な有害事象である場合、原因作用が治験デバイスに関連する、アブレーション処置に関連する、又は不明である場合のいずれかに該当する場合には、有害事象と見なすことができる。対照的に、以下の臨床事象は、この試験では有害事象とは見なされなかった：心膜摩擦音及びＥＣＧ変化の有無にかかわらず、胸膜の不快感として定義されるアブレーション処置に起因する軽微な心膜炎、指標アブレーション処置のための入院中又は試験期間全体を通して、薬理学的又は同期電気心臓除細動を必要とするＡＦ／ＡＦＬ／ＡＴの再発。しかしながら、アブレーション後に生じる左心房粗動の新たな発症はＡＥであり、ＡＦ又は既存のＡＦＬ／ＡＴ自体のための再アブレーションはＡＥではないが、処置合併症はＡＥと見なされ、対応可能な時間帯内で報告されなければならない。
【0083】
本開示における重篤な有害事象（ＳＡＥ）は、以下の基準のうちの１つ以上を満たす事象である：死につながる事象、生命を脅かす病気又は負傷、身体構造若しくは身体機能の恒久的な障害、患者内入院又は既存の入院の延長、生命を脅かす病気又は負傷或いは身体構造若しくは身体機能の恒久的な障害を防止するための医学的介入をもたらす被験者の健康の重篤な悪化につながる事象、胎児仮死、胎児死、又は先天性異常若しくは先天性欠損症をもたらす事象。試験への被験者の登録前から存在する状態のための計画された入院は、ＳＡＥの定義を満たすことができないことが理解される。ＡＥは、事象が医療施設への（例えば一泊などの）滞在を必要とする場合に「入院」の基準を満たす。病院への滞在に至らない緊急治療室への訪問は、他の重篤な結果のうちの１つとして評価した。更なる参照のために、図１５に各ＡＥの強度又は重症度の分類を要約したものを示す。
【0084】
試験の追加の安全性エンドポイントは、深刻な有害デバイス効果（ＳＡＤＥｓ）の発生率、予期しない（深刻な）有害デバイス効果（ＵＡＤＥ及びＵＳＡＤＥ）の発生率、指標アブレーション処置の７日以内（早期発症）、８～３０日以内（周術期）及び＞３０日以内（遅発性）の深刻な有害事象（ＳＡＥ）の発生率、並びに非深刻な有害事象（非ＳＡＥ）の発生率を含む。
【0085】
神経学的評価（ＮＡ）のために、被験者のサブセットは、神経学的評価（ＮＡ）サブグループを表す。被験者は、神経学的症状の不在（無症候性）又は存在（症候性）のいずれかを有するアブレーション後脳塞栓の発生率について評価される。特に、無症候性脳塞栓症は、急性臨床症状を全くもたらさない塞栓による脳内の血管閉塞として定義される。神経学的症状の存在（症候性）又は不在（無症候性）は、参加病院の現場神経内科医によって決定される。脳ＭＲＩデータは、独立したコア研究所によって分析される。
【0086】
合計３０人の被験者が、アクセス可能なＭＲＩ能力を有し、試験に参加するために利用可能な認定された神経内科医を有する施設において、このサブセットに予め含まれる。ＮＡサブセットに登録された全ての被験者は、ＮＡサブセットに特異的な追加の除外基準を含む、全ての包含基準及び除外基準を満たす。
【0087】
ＮＡサブセット被験者は、一般的な経過観察スケジュールに加えて、脳ＭＲＩ、国立衛生研究所脳卒中スケール（ＮＩＨＳＳ）、修正ランキンスケール（ｍＲＳ）、ミニメンタルステート検査（ＭＭＳＥ）及び神経学的発生の評価のための一般的な神経学的評価を含む追加の評価を受けるであろう。
【0088】
神経学的評価サブセットのための更なる安全性エンドポイントとしては、磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）評価によって決定される、アブレーション後に観察される新たなアブレーション後無症候性及び症候性脳塞栓の発生、解剖学的位置及びサイズ、ベースラインと比較した、アブレーション後及び経過観察時の新たな又は悪化する神経学的欠損の発生率、並びにベースライン、アブレーション後及び経過観察時（損傷が以前の評価において同定された場合）のミニメンタルステート検査（ＭＭＳＥ）、国立衛生研究所脳卒中スケール（ＮＩＨＳＳ）及び修正ランキンスケール（ｍＲＳ）の概要が挙げられる。
【0089】
食道内視鏡検査（ＥＥ）のために、試験被験者のサブセットは、食道とＬＡとの間の接触領域の領域における内視鏡的に検出された熱的食道損傷（ＥＤＥＬ）の存在を評価するために、一般的な経過観察スケジュールに加えて、アブレーション処置後１～３日以内に食道内視鏡検査を受ける。アブレーション後のＥＤＥＬの有無は、コア研究所の独立した胃腸科医によって決定される。
【0090】
これらの３０人の被験者は、アクセス可能な内視鏡検査能力を有する施設及び試験に参加するために利用可能な認定された消化器内科医によって、将来的に含まれる。ＥＥサブセットに登録される全ての被験者は、ＥＥサブセットに特異的な追加の除外基準を含む、全ての包含基準及び除外基準を満たす。
【0091】
食道内視鏡検査サブセットについての更なる安全性エンドポイントは、処置後内視鏡検査によって決定される食道と左心房（ＬＡ）との間の接触領域の領域における内視鏡的に検出された食道熱損傷の発生を実証する。
【0092】
試験被験者の更なるサブセットを心臓ＣＴ／ＭＲＡサブセットに登録し、ベースラインＣＴ／ＭＲＡに加えて３ヶ月のＣＴ／ＭＲＡを行い（全ての被験者はベースラインＣＴ／ＭＲＡを有する）、アブレーション後ＰＶ狭窄の発生率を評価する。合計３０人の被験者が、ＣＴ／ＭＲＡ画像化のための適切な機器を有する位置でＣＴ／ＭＲＡサブセットに含まれる。
【0093】
このサブセットに加えて、ＰＶ狭窄の徴候又は症状を有する任意の被験者は、アブレーション後ＣＴ／ＭＲＡを受ける。これらの被験者は、ＣＴ／ＭＲＡサブセット分析に含まれない。重度のＰＶ狭窄が存在する場合、それは有害事象として報告される。ＣＴ／ＭＲＡデータは、独立したコア研究所によってＰＶ狭窄について分析される。
【0094】
このサブセットの更なる安全性エンドポイントは、コンピュータ断層撮影（ＣＴ）／磁気共鳴血管造影（ＭＲＡ）評価によって決定されるように、アブレーション後３ヶ月までのＰＶ狭窄の発生を実証する。
【0095】
３０人の試験被験者のサブセットが、ＰＶＩ耐久性サブセットに登録され、指標アブレーション処置及び一般的経過観察スケジュールに加えて、指標アブレーション処置後７５日（＋／－１５日）に電気解剖学的再マッピング処置を受ける。再マッピングは、指標アブレーション処置において生成された肺静脈隔離の耐久性を評価することを目的とする。損傷耐久性の評価は、参加部位でアブレーション内科医によって行われる。
【0096】
追加の処置エンドポイントは、総処置時間、ＰＶＩ時間、ＰＦ／ＲＦ適用時間及びマッピング時間、左及び右ＰＶによる、並びに被験者によるＰＦ／ＲＦ適用の回数、総蛍光透視時間、全試験カテーテル左心房滞留時間、使用されるアブレーション設定；及び麻痺の使用及び麻酔のタイプを含むがこれらに限定されないデータを評価する。
【0097】
患者選択
本試験で指定された患者選択、方法、人員、施設、及び訓練に関する基準は、この処置を受けている被験者に対するリスクを最小限に抑えることを目的とした。
本試験で指定された患者選択、方法、人員、施設、及び訓練に関する基準は、この処置を受けている被験者に対するリスクを最小限に抑えることを目的とした。
【0098】
図６Ａ～図６Ｃに示すように、試験への登録前に患者を慎重に事前スクリーニングして、包含基準及び除外基準の遵守を確実にした。合計１３５人の被験者が試験に参加した。４つのサブセット（ＮＡ、ＣＴ／ＭＲＡ、ＥＥ及びＰＶＩ耐久性）の各々は、３０人の被験者からなり、主試験内に統合される。
【0099】
包含基準には、（１）自発的に又は発症の７日以内に介入して終了するＡＦとして定義される症候性発作性ＡＦと診断された患者、（２）ＰＶＩによってＡＦアブレーション処置のために選択された患者、（３）再発性症候性ＡＦによって証明されるように、少なくとも１つのＡＡＤ（クラスＩ～ＩＶ）に失敗したか、又はＡＡＤに対して耐えられない若しくは禁忌であった患者、（４）１８～７５歳の患者、（５）同意を提供する意思があり、かつ提供することが可能である患者、並びに（６）全ての事前、事後、及び経過観察検査及び要件に従うことが可能であり、かつ従う意思がある患者が含まれた。除外基準は以下を含む。
１．電解質平衡異常、甲状腺疾患、又は可逆性若しくは非心臓性の原因（例えば、確認された閉塞型睡眠無呼吸、急性アルコール中毒、病的肥満（肥満度指数＞４０ｋｇ／ｍ２）、腎機能不全（推定クレアチニンクリアランス＜３０ｍＬ／分／１．７３ｍ２））に続発する既知のＡＦ。
２．以前のＬＡアブレーション又は手術
３．ＰＶ領域外のアブレーションを必要とすることが知られている患者（例えば、房室リエントリー性頻脈、房室結節リエントリー性頻脈、心房頻拍、心室性頻脈、及びウォルフ－パーキンソン－ホワイト）。
４．以前に持続性ＡＦと診断された（持続時間＞７日）
５．ＬＡの重度の拡張（経胸腔心エコー検査（ＴＴＥ）の場合、ＬＡＤ＞５０ ｍｍ前後径）。
６．ＬＡ血栓の存在。
７．重度に損なわれた左心室駆出率（ＬＶＥＦ＜４０％）
８．制御不能な心不全又はニューヨーク心臓協会（ＮＹＨＡ）機能クラスＩＩＩ若しくはＩＶ
９．血液凝固、出血異常又は抗凝固（ヘパリン、ワルファリン、又はダビガトラン）に対する禁忌の病歴
１０．過去６ヶ月以内の確認された血栓塞栓性事象（ＴＩＡを含む）の病歴
１１．過去２ヶ月以内の以前の経皮冠動脈インターベンション（ＰＣＩ）／心筋梗塞（ＭＩ）
１２．弁手術、心臓手術（例えば、脳室切開、心房切開術）又は心臓弁（外科的又は経皮的）処置と組み合わせた以前の冠状動脈バイパス移植（ＣＡＢＧ）
１３．過去６ヶ月以内の不安定狭心症
１４．今後１２ヶ月以内に予測される心臓移植、心臓手術、又は他の大手術。
１５．慢性症状を引き起こす重度の肺疾患（例えば、拘束性肺疾患、収縮性又は慢性閉塞性肺疾患など）又はその他の肺若しくは呼吸器系の疾患若しくは機能不全
１６．治験責任医師の意見では、この試験への登録を妨げるであろう既知の有意なＰＶ異常。
１７．肺静脈狭窄の事前診断
１８．既存の半横隔膜麻痺
１９．急性疾患又は活動性の全身感染若しくは敗血症
２０．心臓内血栓症、粘液腫、腫瘍、心房間バッフル若しくはパッチ、又はカテーテルの導入若しくは操作を妨げる他の異常の存在
２１．重度の僧帽弁逆流
２２．パルス電界エネルギーに干渉する可能性がある埋め込み型ペースメーカー又は埋め込み型除細動器（ＩＣＤ）又は他の埋め込み型金属心臓デバイスの存在
２３．血管アクセスを妨げる状態（下大静脈（ＩＶＣ）フィルタなど）の存在
２４．重度の先天性異常又は治験責任医師の意見においてこの試験への登録を妨げる医学的問題
２５．脆弱な集団として分類され、幸福の保護に関して特別な治療を必要とする
２６．別のデバイス、又は薬剤を評価する治験試験への現在の登録
２７．妊娠中（閉経前の場合は妊娠検査で証明される）、授乳中の女性、又は出産可能年齢であり、臨床治験の過程で妊娠を計画している女性
２８．１２ヶ月未満の可能性が高い平均余命
２９．それぞれの使用説明書（ＩＦＵ）に示されるように、試験で使用されたデバイスの禁忌を提示する
１．電解質平衡異常、甲状腺疾患、又は可逆性若しくは非心臓性の原因（例えば、確認された閉塞型睡眠無呼吸、急性アルコール中毒、病的肥満（肥満度指数＞４０ｋｇ／ｍ２）、腎機能不全（推定クレアチニンクリアランス＜３０ｍＬ／分／１．７３ｍ２））に続発する既知のＡＦ。
２．以前のＬＡアブレーション又は手術
３．ＰＶ領域外のアブレーションを必要とすることが知られている患者（例えば、房室リエントリー性頻脈、房室結節リエントリー性頻脈、心房頻拍、心室性頻脈、及びウォルフ－パーキンソン－ホワイト）。
４．以前に持続性ＡＦと診断された（持続時間＞７日）
５．ＬＡの重度の拡張（経胸腔心エコー検査（ＴＴＥ）の場合、ＬＡＤ＞５０ ｍｍ前後径）。
６．ＬＡ血栓の存在。
７．重度に損なわれた左心室駆出率（ＬＶＥＦ＜４０％）
８．制御不能な心不全又はニューヨーク心臓協会（ＮＹＨＡ）機能クラスＩＩＩ若しくはＩＶ
９．血液凝固、出血異常又は抗凝固（ヘパリン、ワルファリン、又はダビガトラン）に対する禁忌の病歴
１０．過去６ヶ月以内の確認された血栓塞栓性事象（ＴＩＡを含む）の病歴
１１．過去２ヶ月以内の以前の経皮冠動脈インターベンション（ＰＣＩ）／心筋梗塞（ＭＩ）
１２．弁手術、心臓手術（例えば、脳室切開、心房切開術）又は心臓弁（外科的又は経皮的）処置と組み合わせた以前の冠状動脈バイパス移植（ＣＡＢＧ）
１３．過去６ヶ月以内の不安定狭心症
１４．今後１２ヶ月以内に予測される心臓移植、心臓手術、又は他の大手術。
１５．慢性症状を引き起こす重度の肺疾患（例えば、拘束性肺疾患、収縮性又は慢性閉塞性肺疾患など）又はその他の肺若しくは呼吸器系の疾患若しくは機能不全
１６．治験責任医師の意見では、この試験への登録を妨げるであろう既知の有意なＰＶ異常。
１７．肺静脈狭窄の事前診断
１８．既存の半横隔膜麻痺
１９．急性疾患又は活動性の全身感染若しくは敗血症
２０．心臓内血栓症、粘液腫、腫瘍、心房間バッフル若しくはパッチ、又はカテーテルの導入若しくは操作を妨げる他の異常の存在
２１．重度の僧帽弁逆流
２２．パルス電界エネルギーに干渉する可能性がある埋め込み型ペースメーカー又は埋め込み型除細動器（ＩＣＤ）又は他の埋め込み型金属心臓デバイスの存在
２３．血管アクセスを妨げる状態（下大静脈（ＩＶＣ）フィルタなど）の存在
２４．重度の先天性異常又は治験責任医師の意見においてこの試験への登録を妨げる医学的問題
２５．脆弱な集団として分類され、幸福の保護に関して特別な治療を必要とする
２６．別のデバイス、又は薬剤を評価する治験試験への現在の登録
２７．妊娠中（閉経前の場合は妊娠検査で証明される）、授乳中の女性、又は出産可能年齢であり、臨床治験の過程で妊娠を計画している女性
２８．１２ヶ月未満の可能性が高い平均余命
２９．それぞれの使用説明書（ＩＦＵ）に示されるように、試験で使用されたデバイスの禁忌を提示する
【0100】
神経学的評価（ＮＡ）被験者についての追加の除外基準は、（１）進行した腎臓疾患、閉所恐怖症などに起因する造影剤の使用などのＭＲＩ検査についての禁忌（ＰＩ裁量で）を有する患者、（２）体内の鉄含有金属断片の存在を有する患者、及び（３）未解決の既存の神経学的欠損を有する患者を含んだ。食道内視鏡検査（ＥＥ）被験者の更なる除外基準には、制御されていない重度の胃食道逆流疾患（ＧＥＲＤ）を有する患者が含まれた。
【0101】
登録前の注意深いスクリーニングに加えて、被験者は、血栓塞栓性合併症の可能性を減少させることを意図したＬＡ血栓の存在についてスクリーニングするために、前処置の経食道心エコー図（ＴＥＥ）又は他の撮像技術を有しなければならない。２０２０ ＥＳＣ ＡＦ Ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓに従って、全ての被験者は、処置後少なくとも２ヶ月間、全身性経口抗凝固療法を維持することが推奨される。処置から２ヶ月後に、全身抗凝固剤の継続に関する決定は、患者の血栓塞栓症リスクに基づくであろう。全身性経口抗凝固は、ＣＨＡ２ＤＳ２－ＶＡＳｃスコア≧２を有する患者において、アブレーション後２ヶ月を超えて継続されることが推奨される。
【0102】
加えて、処置の前に、抗凝固療法は、処置の前に中断又は停止されるべきではなく（これは、用量が見逃されるべきではないことを意味する）、毎日のレジメンが継続されるべきである。１回の投与は、標準治療に従って、処置の前日の夕方に省略することができる。ＡＡＤ療法及びプロトンポンプ阻害剤（ＰＰＩ）の投与は、施設の標準治療に従って管理されるべきである。
【0103】
処置後、抗凝固療法は、アブレーション後少なくとも２ヶ月間強く推奨される。アブレーション後２ヶ月を超える全身性抗凝固の継続に関する決定は、被験者の脳卒中リスクプロファイルに基づくべきである。ガイダンスによれば、全身抗凝固は、≧２のＣＨＡ２ＤＳ２－ＶＡＳｃスコアを有する被験者において処置後２ヶ月を超えて継続されることが推奨される（臨床的考慮に基づいて禁忌と見なされない限り）。内視鏡検査が処置後に行われる場合、処置後少なくとも６週間のＰＰＩ投与が必須である。試験中のＡＡＤ管理は、治験責任医師の裁量による。臨床徴候を治療するために必要とされる更なる投薬は、治験責任医師の裁量による。
【0104】
試験アブレーション処置ガイドライン
発生器５０は、カテーテル１４へのＲＦ及びＰＦエネルギーの送達を制御することが可能である。発生器５０は、ユーザがエネルギータイプを選択し、アブレーションを印加することを可能にするタッチ画面を含む。エネルギー送達の前に、アブレーション画面上でＲＦ又はＰＦが選択されているか否かを検証する必要がある。開始ボタンはドラッグ機能を含む。開始ボタンがドラッグされるか又はペダルが押された後、アブレーションが開始するまでカウントダウンが行われる。停止ボタンが押されるか、又はペダルが解放されると、エネルギーの送達が終了する。ＲＦアブレーションを実行するために、ユーザは、アブレーション画面から標的電力及び時間を選択する。ユーザは、セットアップ画面からカットオフ温度及び警告温度を設定し得る。
発生器５０は、カテーテル１４へのＲＦ及びＰＦエネルギーの送達を制御することが可能である。発生器５０は、ユーザがエネルギータイプを選択し、アブレーションを印加することを可能にするタッチ画面を含む。エネルギー送達の前に、アブレーション画面上でＲＦ又はＰＦが選択されているか否かを検証する必要がある。開始ボタンはドラッグ機能を含む。開始ボタンがドラッグされるか又はペダルが押された後、アブレーションが開始するまでカウントダウンが行われる。停止ボタンが押されるか、又はペダルが解放されると、エネルギーの送達が終了する。ＲＦアブレーションを実行するために、ユーザは、アブレーション画面から標的電力及び時間を選択する。ユーザは、セットアップ画面からカットオフ温度及び警告温度を設定し得る。
【0105】
カテーテル１４とともに使用されるとき、蠕動灌注ポンプ（例えば、ｎＧＥＮ（商標）ポンプ６０）は、カテーテル１４が体内にあるとき、室温のヘパリン化生理食塩水（１ｕヘパリン／１ｍＬ生理食塩水）の２ｍＬ／分の連続注入を送達する。カテーテル１４の推奨動作フロー設定を図８に示す。
【0106】
図９及び１０は、ＰＶ耐久性、内視鏡検査、及び神経学的サブセットを含む、試験のための被験者治療及び経過観察スケジュールを要約する。患者のインフォームドコンセントを収集するための処置は、同意の６０日以内に行われなければならない。病歴は、前処置に収集及び確認されなければならず、不整脈、ＡＡＤ療法の失敗、心疾患（ＮＹＨＡ）、バイタルサイン、ＣＨＡ２ＤＳ２－ＶＡＳｃスコア及び血栓塞栓性事象を含まなければならないが、これらに限定されない。妊娠検査は、妊娠可能年齢及び可能性のある全ての女性に対して行われなければならず、アブレーション処置の前７２時間以内に完了されなければならない。左心房（ＬＡ）及び左心室駆出率（ＬＶＥＦ）評価のために、イメージングは、ＬＡ及びＬＶＥＦを評価するために処置前の６ヶ月以内に行われなければならず、イメージング評価が６ヶ月より古い場合、ＬＡ／ＬＶＥＦ寸法は、試験カテーテルの挿入前の指標アブレーション処置中に再測定されるものとする。左心房血栓検出は、以下のモダリティＴＥＥ、ＩＣＥ、ＣＴ検査、ＭＲＩ検査のうちの１つを使用して心房血栓の存在を除外するために、処置の前日又はアブレーション処置の日に行われなければならない。１２誘導ＥＣＧ記録からのデータを収集する（前処置のために、ＩＣＦシグネチャーの前に実施することができる）。遠隔監視による不整脈監視は、１ヶ月の経過観察来院から５ヶ月の経過観察の終わりまで週１回、６ヶ月の経過観察来院から月１回、被験者が症状を感じたときはいつでも行われる。２４Ｈホルターを介した不整脈監視を、被験者に接触する部位に対して行い、誘導ホルター心電図中に何らかの症状を経験したかどうかを検証する。指標アブレーション処置後の任意の反復アブレーションに関する情報が収集される。併用薬は、心臓（すなわち、抗不整脈薬、抗凝固療法）及び指標アブレーション処置関連（すなわち、アデノシン、抗凝固（すなわち、ヘパリン、鎮痛剤））を含んでもよい。有害事象は、被験者がインフォームドコンセントに署名した時点から先に収集しなければならない。患者の質問票は、検証された言語を有する国においてのみ使用される。全ての被験者について：ＣＴ／ＭＲＡは、指標アブレーション処置の前の６ヶ月以内に完了される。処置後：ＣＴ／ＭＲＡサブセットについては、３ヶ月の経過観察で反復され、全ての被験者については、被験者がＰＶ狭窄症状を示す場合に処置後にＣＴ／ＭＲＡが反復される。ＰＶ耐久性サブセットについて：電気解剖学的マップ、活性化及び電圧再マッピングは、処置の前及び後に行われ、処置の７５日後（＋／－１５日）に反復される。内視鏡検査サブセットについて：内視鏡検査は、好ましくは処置後１日～３日（７２時間）である。金曜日の処置については、最大９６時間のウィンドウが正当化される。処置後ＭＲＩで観察が記録された場合、被験者は、観察が解決されるまで、次の経過観察来院時に経過観察ＭＲＩを受けなければならない。認定された／資格のある医師の専門家は、マイクロ塞栓／神経学的欠損の以前の所見を待って、アブレーションの前及び後に、並びに場合によっては他の経過観察来院時に神経学的検査を実施しなければならない。神経学的サブセット被験者については、脳ＭＲＩ、神経学的検査、ＮＩＨ脳卒中スケール、ｍＲＳ、及びＭＭＳＥは、処置前７２時間以内に完了しなければならない。月曜日の処置については、最大９６時間のウィンドウが正当化される。脳ＭＲＩ、神経学的検査、及びＮＩＨ脳卒中スケール前退院は、処置後７２時間以内に完了しなければならない。金曜日の処置については、最大９６時間のウィンドウが正当化される。神経学的症状及び／又は脳虚血損傷が以前の評価において、具体的には１ヶ月目、３ヶ月目、６ヶ月目、及び１２ヶ月目に同定された場合、完全な神経学的経過観察が行われる。被験者が、治験責任医師の裁量により必要とされると見なされるＣＩＰ定義の来院スケジュール外の潜在的な試験関連心血管又は神経学的来院に戻る場合。評価は、ＣＩＰで規定された時間制限内に標準治療毎に既に行われている場合、試験のために反復されるべきではない。
【0107】
アブレーション治療を予測及び制御するために、損傷サイズに対応する普遍的かつ線形のＰＦＡスケールを有することが望ましいと思われる。ＲＦアブレーションについて、可能なスケールは、カテーテルによって組織に印加される力Ｆと、アブレーション処置中に散逸する電力Ｐと、処置の時間Ｔとの積に比例すると仮定される損傷サイズＳに対応し得る。ＲＦアブレーション指標は、米国特許第７，３０６，５９３号、同第１０，５１７，６７０号、及び同第１１，０９６，７４１号に記載され、示されており、優先権出願米国特許６３／４９６，２１８に含まれる付録に提供されているコピーとともに組み込まれる。このＲＦアブレーション指標を利用するソフトウェア製品は、Ｂｉｏｓｅｎｓｅ Ｗｅｂｓｔｅｒカテーテル及びシステムとともに使用するためのＶｉｓｉｔａｇ ＳｕｒｐｏｉｎｔソフトウェアモジュールとしてＢｉｏｓｅｎｓｅ Ｗｅｂｓｔｅｒによって提供されている。ＰＦＡを介したアブレーション指標は、米国特許出願公開第２０２１／０１８６６０４号に記載され、示されており、優先権出願米国特許出願公開第６３／４９６，２１８の付録に提供されるコピーとともに参照により組み込まれる。
【0108】
ＲＦアブレーションの可能なスケールは、電力Ｐを伴うが、電力は、デバイス毎のプロトコル毎に固定される。ＰＦＡの損傷サイズとの関係は、主に、以下の式：Ｐ＝ＨＩ２におけるパルス発生器ＲＭＳ出力電流Ｉを介したパルス及びパルス列の反復の数に基づいており、式中、Ｈは定数である。この式は、以下のＰＦＡアブレーション指標に関する議論の全てに適用される。
【0109】
したがって、この仮定による損傷サイズＳを推定するためのスケールは、式１のＳを使用して得ることができる。
Ｓ＝Ｋ・Ｆ・Ｐ・Ｔ （式１）
式中、Ｋは、比例定数であり、Ｐ＝Ｈ・Ｖｐ ２であり、式中、Ｖｐは、ＰＦＡパルス発生器のピーク出力電圧であり、組織内のピーク電界Ｅｐは、Ｖｐに比例する。比例定数は、電極間の間隔を含むカテーテルのタイプに依存する。
Ｓ＝Ｋ・Ｆ・Ｐ・Ｔ （式１）
式中、Ｋは、比例定数であり、Ｐ＝Ｈ・Ｖｐ ２であり、式中、Ｖｐは、ＰＦＡパルス発生器のピーク出力電圧であり、組織内のピーク電界Ｅｐは、Ｖｐに比例する。比例定数は、電極間の間隔を含むカテーテルのタイプに依存する。
【0110】
式１から明らかなように、式によって得られる損傷サイズの推定値がＦ、Ｐ、及びＴに線形比例するのは、式中でこれらの変数の各々が１でべき乗されているためである。すなわち、式１サイズＳは、Ｆ、Ｐ、及びＴの線形関数である。実際には、損傷サイズの推定値は、ＰＦＡの各印加ｉ後に、各組織位置におけるＰＦＡ印加の「ｉ」回としてカウントされる印加（好ましくは、ｉ＝２４ ＰＦＡ印加）の最大数まで増分される。
【0111】
実際には、損傷サイズと、Ｆ、Ｐ、及びＴとの関係は、非線形であることが証明されており、したがって、ＰＦＡスケールも非線形になるであろう。この観察に続いて、開示された発明の例示的な実施形態は、Ｆ、Ｐ、及びＴの値から損傷サイズのより正確な推定を提供し、損傷サイズのより正確な推定は、Ｆ、Ｐ、及びＴの非線形関数を含む式の時間に対する積分を求めることによって得られる。この推定は、組織内に生成される損傷の体積、損傷の深さ、及び／又は損傷の直径を推定することとは別に、所望のサイズに達したときにＰＦＡを停止するように、組織のＰＦＡ中に印加され得る。
【0112】
本発明の例示的な実施形態では、ユニバーサルＰＦＡ線形スケール（以下、「アブレーション指標」、ＡＩＰＦＡ又は「ＰＦＡ ＡＩ」と称する）は、接触力と反復の数との積の期間にわたる合計を計算することによって導出される。
【0113】
いくつかの例示的な実施形態では、印加された力とＰＦＡパルスの印加回数との合計であるＰＦＡ ＡＩが提供される。ＰＦＡ ＡＩの値（損傷の異なるサイズ／体積に対する）は実験的に決定され、較正される。所与のタイプの心構造、及び所与の組織特性について、アブレーション指標の値は、損傷サイズの反復可能な予測因子であると予想される。更に、ＰＦＡ ＡＩの所与の値の損傷サイズは、異なる構造及び組織特性によって異なり得る。
【0114】
ＰＦＡにおける電力は一定である。いくつかの実施形態では、アブレーションのための電力の１つの設定があり、ユーザは電力パラメータを調整しなくてもよい。パルスフィールドアブレーションは、非常に短いパルス列（例えば、＜０．５秒）で出力を送達しており、米国特許出願におけるように、優先権出願米国特許６３／４９６，２１８の付録に提供されるコピーとともに参照により本明細書に組み込まれる米国特許出願公開第２０２１／０１８６６０４号時間の関数として定義される力率に部分的に指標を基づかせるのではなく、印加の回数ｎに基づく個別のアブレーション指標が提供されている。したがって、パルスフィールドアブレーション指標（ＡＩＰＦＡ）は、式２の式によって定義され：
【0115】
【数1】
ＡＩｎ＝Ａ＊（Ｂｎ ＊ｌｎ（力ｎ）＋Ｃｎ） （式３）
式中、Ａは９０～１３０の範囲の数、好ましくは１１０に等しい数であり、Ｂｎは次式によって決定されるパラメータであり：
Ｂｎ＝Ｂ０ ＊ｌｎ（ｎ）＋Ｂ１ （式４）
式中、Ｂ０は、およそ０．２６５３に等しく、Ｂ１は、およそ０．１６２３に等しく、Ｃｎは式によって決定されるパラメータであり：
Ｃｎ＝Ｃ０ ＊ｅｘｐ（Ｃ１ ＊ｎ） （式５）
式中、Ｃ０は、およそ０．６８６２に等しく、Ｃ１は、およそ０．０８６７に等しい。
【0116】
いくつかの実施形態では、Ｂｎ及び／又はＣｎは、各々独立して、ＰＦＡパルスの全ての印加に対して一定値に設定され得る。
【0117】
式２からのアブレーション指標は、損傷の推定体積、損傷の推定深さ、又は損傷の推定直径のうちの１つに対応する。好ましい実施形態では、アブレーション指標は、理想的なアブレーション及び理想的な損傷未満であるアブレーションを表す最小値と最大値との間の無次元数又は無次元数の範囲としてユーザに提供される。いくつかの例では、アブレーション指標は、０～１０００の無次元スケールである。いくつかの例では、アブレーション指標は、２５０～８５０の無次元スケールである。
【0118】
アブレーション指標は、ＲＦからのアブレーション指標がＰＦＡから得られるアブレーション指標と実質的に同等であり、逆もまた同様であるように、ＲＦアブレーション指標計算又はＰＦＡアブレーション指標計算を介して得られるか否かにかかわらず、同じ参照スケールを有することが意図される。ＰＦＡのためにカテーテル１４を使用するとき、アブレーション指標は、アブレーション損傷深さを推定し、予測されたアブレーション指標数を出力するために、接触力及び（パルスフィールドエネルギー又はＰＦＡ印加の）反復の数を重み付けされた式に組み込む。ＰＦＡ又はＲＦによる実際のアブレーション中に得られた実際のアブレーション指標（ＲＦアブレーション指標計算を介して、又はＰＦＡアブレーション指標計算を介して決定される）を使用して、予測されたアブレーション指標（ＲＦ又はＰＦＡについて）と比較することができる。予測されたアブレーション指標、及び実際のアブレーション指標との相関がどれだけ近いかに基づいて、内科医は、特定の位置でのアブレーションを行うか否か、又はアブレーションを反復するかを決定し得る。加えて、予測されたアブレーション指標に基づいて、内科医は、アブレーション中により多くの又はより少ない接触力が所望されるか否かを決定することができる。ＲＦエネルギー又はＰＦＡパルス、パルス列、若しくはＰＦＡ印加を制御するためのエネルギー発生器及び関連付けられたコントローラは、米国特許出願公開第２０２１／０１８６６０４号に示され、説明されており、優先権出願米国特許第６３／４９６，２１８号の付録に提供されるコピーとともに、参照することによって本明細書に組み込まれる。
【0119】
各組織位置におけるＰＦＡのアブレーション指標（ＡＩ）の決定は、図１３に示されるフローチャートを介して得ることができる。図１３は、ＡＩを決定するための高レベルブロック図である。ＰＦＡのアブレーション指標（以下、「ＡＩ」）は、発生器モニタからのアブレーション開始コマンド１３００で始まる。クエリ１３０２からアブレーションが実行されていない場合、システムは１５００で待機状態に移動する。一方、ステップ１３０２においてアブレーションが実行中であると決定された場合、プロセッサは、モニタからＰＦＡ印加の現在のカウント又はｉ回などの必要な入力データを受信する。ステップ１３０２において、プロセッサは、ＰＦＡによるアブレーションが先端電極１５を介して組織位置に現在印加されているか否かを決定する。はいの場合、プロセッサは、１３０４で、この特定の組織位置において先端電極１５を介して印加されているＰＦＡ印加の現在のカウント（カウンタ「ｉ」を有する）に関してクエリする。ステップ１３０７において、プロセッサは、ｉ回のＰＦＡ印加がこの位置において４以上であるか否かをクエリする。カウントｉ回のＰＦＡ印加がこの位置で４以上である場合、ステップ１３０８において、このカウントｉのアブレーションに対するアブレーション指標ＡＩｉ回が計算される。ステップ１３１０において、現在のＡＩを前のＡＩと比較するためにクエリが行われる。クエリ１３１０において、現在のＡＩが以前よりも大きい場合、プロセッサは、ステップ１３１２において、ＰＦＡ印加の現在のカウントｉからのＡＩとしてユーザに提示されるようにＡＩを設定する。すなわち、ＰＦＡ印加毎に、アルゴリズムは、クエリ１３１０において、ＡＩの現在の結果を前のＰＦＡ印加のＡＩと比較し、より高い値を選択する（一実施形態では、それに係数１１０を乗算する）。次いで、アブレーション指標（ＡＩ）は、ユーザに提示され、ＡＩｉとしてシステム内に記憶される。ＡＩｉが前のＡＩ以下であるという１３１０におけるクエリの場合、１つ前の（ｉ－１）アブレーションＡＩｉ－１において計算されたＡＩが、ステップ１３１４において設定され、ステップ１４００において、現在のＡＩｉとしてユーザに提示される。ＡＩ出力は文書ファイルに記憶され、システムは１５００で待機状態に戻る。
【0120】
図１３のクエリ１３０４に戻ると、各組織位置におけるアブレーション中のＰＦＡ印加の現在のカウントｉが４未満である場合、ステップ１３０７において、プロセッサは、ＡＩを、現在のｉ回のＰＦＡ印加から計算されたＡＩｉと同じであるとして設定し、ステップ１４００に進んで、現在のＡＩを、現在のｉ回のＰＦＡ印加からのＡＩとして表示する。ＰＦＡ印加の現在のｉ回が各位置で４未満である場合、そのようなＰＦＡ印加の現在のカウントｉ回のＡＩｉは、一実施形態では、指定された低アブレーション指標数又はゼロにさえ設定されることに留意されたい。また、ＭａｔＬａｂ実装で使用される変数ＡＩｉは、上記の式３で説明した変数ＡＩｎと同じであることに留意されたい。
【0121】
図１１は、アブレーション指標処置中に観察さされた伝導ギャップのセグメントの図を提供する。第１の包囲アブレーションライン１１００は、太い実線及び太い破線の両方によって表される。実線は、アブレーション指標目標値≧５５０を有するアブレーション損傷を表し、破線は、アブレーション指標目標値≧４００であるがアブレーション指標目標値＜５５０を表す。伝導ギャップは、それらのタイミング及び特性に基づいて、「残留ギャップ」及び「再接続ギャップ」に分割することができる。最初の解剖学的熱傷の後に残る肺静脈電気伝導は、「残留ギャップ」と呼ばれる。処置の残りの間に検出された急性再接続（残留ギャップ又は他の位置に位置するか否かにかかわらず）は、「再接続ギャップ」と呼ばれる。追加のＲＦエネルギーがタッチアップのために印加される場合、「成功タグ」は、局所ＰＶ電位が消失することが確認された最後のタグに割り当てられる。成功タグに関連付けられた２つの隣り合うタグは、「ギャップ関連タグ」と呼ばれる。第１の包囲１１００からの残りのタグは、「非ギャップタグ」と呼ばれる。各ＰＶは、その後の分析のために６つのセグメント（すなわち、ルーフ、上前部、下前部、上後部、下後部、及び下部）に分割される。食道付近の２つの追加領域及び他の未分類領域を含めて、以下、合計１６個のセグメントがＣＡＲＴＯ（商標）操作者によって割り当てられた。
・ＬＲＦ、左ルーフ１１０１
・ＬＳＰＳＴ、左上後部１１０２
・ＬＩＰＳＴ、左下後部１１０３
・ＬＩＮＦ、左下部１１０４
・ＬＩＡＮＴ、左前部１１０５
・ＬＳＡＮＴ、左上前部１１０６
・ＬＳＰＶ、左上肺静脈１１０７
・ＬＩＰＶ、左下肺静脈１１０８
・ＲＲＦ、右ルーフ１１１１
・ＲＳＰＳＴ、右上後部１１１２
・ＲＩＰＳＴ、右下後部１１１３
・ＲＩＮＦ、右下部１１１４
・ＲＩＡＮＴ、右前部１１１５
・ＲＳＡＮＴ、右上前部１１１６
・ＲＳＰＶ、右上肺静脈１１１７
・ＲＩＰＶ、右下肺静脈１１１８
・ＬＲＦ、左ルーフ１１０１
・ＬＳＰＳＴ、左上後部１１０２
・ＬＩＰＳＴ、左下後部１１０３
・ＬＩＮＦ、左下部１１０４
・ＬＩＡＮＴ、左前部１１０５
・ＬＳＡＮＴ、左上前部１１０６
・ＬＳＰＶ、左上肺静脈１１０７
・ＬＩＰＶ、左下肺静脈１１０８
・ＲＲＦ、右ルーフ１１１１
・ＲＳＰＳＴ、右上後部１１１２
・ＲＩＰＳＴ、右下後部１１１３
・ＲＩＮＦ、右下部１１１４
・ＲＩＡＮＴ、右前部１１１５
・ＲＳＡＮＴ、右上前部１１１６
・ＲＳＰＶ、右上肺静脈１１１７
・ＲＩＰＶ、右下肺静脈１１１８
【0122】
被験者は、アブレーション処置のために電気生理学（ＥＰ）検査室に到着し、以下を含む病院の標準プロトコル（治験責任医師の裁量）に従って処置の準備を行う。
・麻酔又は鎮静は、標準的なＥＰ実験室処置に従って送達されるべきである。処置中に麻酔医の存在を確実にすることが強く推奨される。
・マッピング前の患者への２つの不関電極の配置。
・ＣＡＲＴＯＳＯＵＮＤ（登録商標）及び／又はＩＣＥ、バリウム嚥下又は温度プローブを用いた食道監視／位置特定（治験責任医師の裁量）。
・ＣＡＲＴＯ（商標）呼吸ゲーティングが推奨された（Ｊｅｔ Ｖｅｎｔｉｌａｔｉｏｎを使用しない限り）。
・心内エコー（ＩＣＥ）プローブを導入して、ＬＡの解剖学的構造及びＰＶを（治験責任医師の裁量で）レビューする。
・診断カテーテルの配置は、（１）ペーシング目的のためのＣＳ内の冠状静脈洞カテーテルが推奨されるか、又は（２）他のカテーテルが治験責任医師の裁量で配置されてもよい。
・経中隔穿刺前又は直後のヘパリンボーラスの投与。
・二重又は単一の経中隔穿刺は、標準的なＥＰ研究室に従って実施されるべきである治験責任医師の裁量で）。
・被験者がＡＦである場合の心臓除細動（治験責任医師の裁量））。
・麻酔又は鎮静は、標準的なＥＰ実験室処置に従って送達されるべきである。処置中に麻酔医の存在を確実にすることが強く推奨される。
・マッピング前の患者への２つの不関電極の配置。
・ＣＡＲＴＯＳＯＵＮＤ（登録商標）及び／又はＩＣＥ、バリウム嚥下又は温度プローブを用いた食道監視／位置特定（治験責任医師の裁量）。
・ＣＡＲＴＯ（商標）呼吸ゲーティングが推奨された（Ｊｅｔ Ｖｅｎｔｉｌａｔｉｏｎを使用しない限り）。
・心内エコー（ＩＣＥ）プローブを導入して、ＬＡの解剖学的構造及びＰＶを（治験責任医師の裁量で）レビューする。
・診断カテーテルの配置は、（１）ペーシング目的のためのＣＳ内の冠状静脈洞カテーテルが推奨されるか、又は（２）他のカテーテルが治験責任医師の裁量で配置されてもよい。
・経中隔穿刺前又は直後のヘパリンボーラスの投与。
・二重又は単一の経中隔穿刺は、標準的なＥＰ研究室に従って実施されるべきである治験責任医師の裁量で）。
・被験者がＡＦである場合の心臓除細動（治験責任医師の裁量））。
【0123】
調製後、被験者は、アブレーション処置の前にマッピングを受ける。マッピングは以下のものを含む。
・多電極マッピングカテーテルを利用した、アブレーション前のＰＶ生体構造を含む左心房解剖学的マップの作成。
・３Ｄ回転血管造影法（治験責任医師の裁量で）又はＣＴ統合などの追加の撮像技術を使用して、マップを補足することができる。
・アブレーション前のペーシング後活性化及び双極電圧マップは、内科医の裁量で、及びＳＯＣの場合に形成され得る。
・ＰＶＩ耐久性サブセットに参加している被験者については、多電極マッピングカテーテルを利用して、ペーシングされた活性化マップ及び双極電圧マップを作成する。
・近接性を評価するために、右側ＰＶの領域におけるアブレーションの前に横隔神経をペーシングする。注：深い鎮静の場合、横隔膜の蛍光透視評価が使用され得る。
・多電極マッピングカテーテルを利用した、アブレーション前のＰＶ生体構造を含む左心房解剖学的マップの作成。
・３Ｄ回転血管造影法（治験責任医師の裁量で）又はＣＴ統合などの追加の撮像技術を使用して、マップを補足することができる。
・アブレーション前のペーシング後活性化及び双極電圧マップは、内科医の裁量で、及びＳＯＣの場合に形成され得る。
・ＰＶＩ耐久性サブセットに参加している被験者については、多電極マッピングカテーテルを利用して、ペーシングされた活性化マップ及び双極電圧マップを作成する。
・近接性を評価するために、右側ＰＶの領域におけるアブレーションの前に横隔神経をペーシングする。注：深い鎮静の場合、横隔膜の蛍光透視評価が使用され得る。
【0124】
アブレーション処置は、以下のステップを含む。
・治験カテーテルでアブレーションを開始する前のＡＣＴ≧３００秒の確認及びヘパリンでの系統的抗凝固が投与されるべきである。ＡＣＴは、アブレーション全体を通して≧３００秒維持されることを目標としなければならない。ＡＣＴレベルは、治験デバイスが左心房にある間、定期的にチェックされなければならない。ＡＣＴが３００秒未満である場合、ヘパリンによる系統的抗凝固は、アブレーション処置を休止することなく３００秒のＡＣＴ標的を確実にするように投与されるべきである。
・マッピングに使用されない場合、互換性のある８．５Ｆｒ以上のシースを導入する。シースを患者に挿入する前に、ヘパリン化生理食塩水でシースを洗い流して、気泡を除去する。
・使用説明書（ＩＦＵ）に従ってカテーテル１４を導入する。
・位置が満足のいくものである場合、推奨されるワークフローに従って治験カテーテルを用いてエネルギー送達を開始する。
・治験カテーテルでアブレーションを開始する前のＡＣＴ≧３００秒の確認及びヘパリンでの系統的抗凝固が投与されるべきである。ＡＣＴは、アブレーション全体を通して≧３００秒維持されることを目標としなければならない。ＡＣＴレベルは、治験デバイスが左心房にある間、定期的にチェックされなければならない。ＡＣＴが３００秒未満である場合、ヘパリンによる系統的抗凝固は、アブレーション処置を休止することなく３００秒のＡＣＴ標的を確実にするように投与されるべきである。
・マッピングに使用されない場合、互換性のある８．５Ｆｒ以上のシースを導入する。シースを患者に挿入する前に、ヘパリン化生理食塩水でシースを洗い流して、気泡を除去する。
・使用説明書（ＩＦＵ）に従ってカテーテル１４を導入する。
・位置が満足のいくものである場合、推奨されるワークフローに従って治験カテーテルを用いてエネルギー送達を開始する。
【0125】
肺静脈隔離を受けている被験者については、処置は更に以下を必要とし得る。
・は、同側性ＰＶ隔離のための連続した損傷セットを得るためにポイントバイポイントアブレーションを使用する。
・図１１の画像に従って処置中に左心房をセグメント化するためにＶＩＳＩＴＡＧ（商標）設定を形成する。
・ＩＦＵによって推奨され、内科医の訓練に従って、アブレーションパラメータ及びＶＩＳＩＴＡＧ（商標）標的を使用する。
・は、ＶＩＳＩＴＡＧ（商標）モジュール距離ツールを使用してタグ間距離（ＩＴＤ）を評価する。６ｍｍ以下のＩＴＤが推奨される。
・冠状動脈付近をアブレーションする場合、冠状動脈痙攣を制限／低減するために、静脈内又は冠状動脈内投与のいずれかのために１～２ｍｇのニトログリセリンを調製する。
・全ての被験者は、ＰＶＩが以下を含む全ての標的ＰＶにおいて達成されるまで、治験デバイスを用いてＰＶアブレーションを受ける。
・ＰＦは、ＰＶＩを達成するための一次アブレーションモダリティとして使用されることが推奨される。
・電力制御された灌注式ＲＦは、臨床判断及び治験責任医師の裁量により、前壁及び隆線に使用することができる。
・治験責任医師が治験デバイスでＰＶＩを達成することができないと判断した後にのみ、商用（ＲＦ）システムを使用して処置（ＰＶＩのみ）を完了することができる。
・全ての臨床的に関連する標的ＰＶの入口ブロック（出口ブロックは任意選択である）（ＰＶＩ）の確認
・入口ブロックを検証するために、冠状静脈洞及び／又は心房ペーシング律動における電位図を分析して、ＰＶ電位が存在しないことを確認する。
・は、同側性ＰＶ隔離のための連続した損傷セットを得るためにポイントバイポイントアブレーションを使用する。
・図１１の画像に従って処置中に左心房をセグメント化するためにＶＩＳＩＴＡＧ（商標）設定を形成する。
・ＩＦＵによって推奨され、内科医の訓練に従って、アブレーションパラメータ及びＶＩＳＩＴＡＧ（商標）標的を使用する。
・は、ＶＩＳＩＴＡＧ（商標）モジュール距離ツールを使用してタグ間距離（ＩＴＤ）を評価する。６ｍｍ以下のＩＴＤが推奨される。
・冠状動脈付近をアブレーションする場合、冠状動脈痙攣を制限／低減するために、静脈内又は冠状動脈内投与のいずれかのために１～２ｍｇのニトログリセリンを調製する。
・全ての被験者は、ＰＶＩが以下を含む全ての標的ＰＶにおいて達成されるまで、治験デバイスを用いてＰＶアブレーションを受ける。
・ＰＦは、ＰＶＩを達成するための一次アブレーションモダリティとして使用されることが推奨される。
・電力制御された灌注式ＲＦは、臨床判断及び治験責任医師の裁量により、前壁及び隆線に使用することができる。
・治験責任医師が治験デバイスでＰＶＩを達成することができないと判断した後にのみ、商用（ＲＦ）システムを使用して処置（ＰＶＩのみ）を完了することができる。
・全ての臨床的に関連する標的ＰＶの入口ブロック（出口ブロックは任意選択である）（ＰＶＩ）の確認
・入口ブロックを検証するために、冠状静脈洞及び／又は心房ペーシング律動における電位図を分析して、ＰＶ電位が存在しないことを確認する。
【0126】
肺静脈隔離後、処置は以下のステップを含むことができる。
・休止状態の伝導を除外するために、臨床的に関連する標的ＰＶ毎にアデノシン／イソプロテレノールを投与する。
・もしあれば、再接続位置上の残りの信号を検討することによって再接続されたＰＶ領域を治療し、対応する位置にエネルギーを送達する。上記の推奨によれば、ＰＦは一次モダリティであるが、ＲＦは臨床判断に基づいて使用することができる。
・全ての臨床的に関連する標的ＰＶの最終入口ブロック（出口ブロックは任意選択である）（ＰＶＩ）の確認及び文書
・入口ブロックを検証するために、冠状静脈洞及び／又は心房ペーシング律動における電位図を分析して、ＰＶ電位が存在しないことを確認する。
・治験責任医師の選択毎に確認のために多電極マッピングカテーテルを使用する。
・アブレーション処置は、全ての臨床的に関連する標的ＰＶにおける入口ブロックの確認が確認されたときに完了したと考えられる。
・右側ＰＶでの最後の印加又は最終入口ブロック（出口ブロックは任意選択である）の確認後、横隔神経をペーシングしながら横隔膜捕捉を評価する。注：深い鎮静の場合、横隔膜の蛍光透視評価が使用され得る。
・ペーシング後活性化及び双極電圧マップは、内科医の裁量で、及びＳＯＣの場合に形成され得る。
・ＰＶＩ耐久性サブセットに参加している被験者について：
・前処置と同じ多電極マッピングカテーテルを利用して、ペーシングされた活性化マップ及び双極電圧マップを形成する。
・休止状態の伝導を除外するために、臨床的に関連する標的ＰＶ毎にアデノシン／イソプロテレノールを投与する。
・もしあれば、再接続位置上の残りの信号を検討することによって再接続されたＰＶ領域を治療し、対応する位置にエネルギーを送達する。上記の推奨によれば、ＰＦは一次モダリティであるが、ＲＦは臨床判断に基づいて使用することができる。
・全ての臨床的に関連する標的ＰＶの最終入口ブロック（出口ブロックは任意選択である）（ＰＶＩ）の確認及び文書
・入口ブロックを検証するために、冠状静脈洞及び／又は心房ペーシング律動における電位図を分析して、ＰＶ電位が存在しないことを確認する。
・治験責任医師の選択毎に確認のために多電極マッピングカテーテルを使用する。
・アブレーション処置は、全ての臨床的に関連する標的ＰＶにおける入口ブロックの確認が確認されたときに完了したと考えられる。
・右側ＰＶでの最後の印加又は最終入口ブロック（出口ブロックは任意選択である）の確認後、横隔神経をペーシングしながら横隔膜捕捉を評価する。注：深い鎮静の場合、横隔膜の蛍光透視評価が使用され得る。
・ペーシング後活性化及び双極電圧マップは、内科医の裁量で、及びＳＯＣの場合に形成され得る。
・ＰＶＩ耐久性サブセットに参加している被験者について：
・前処置と同じ多電極マッピングカテーテルを利用して、ペーシングされた活性化マップ及び双極電圧マップを形成する。
【0127】
ＰＶ領域外のアブレーションの場合、右心房ＣＴＩ線形アブレーションは、処置前又は処置中のいずれかに識別された典型的な心房粗動が記録されている場合にのみ許可される。治験システム、ＲＦ及び／又はＰＦモードの発生器５０を有するカテーテル１４は、治験責任医師の決定に基づいて使用されるべきである。ＣＴＩラインの遮断が治験システムで達成できない場合、互換性のある市販のＲＦ発生器を有する市販の承認されたＲＦカテーテルを使用し得る。ＰＶ領域（例えば、ＳＶＣ、ＰＷ、ルーフライン）の外側の予防的アブレーションは、本試験では許容されない。
【0128】
不整脈がＰＶ線又はＣＴＩラインの外側でアブレーションを必要とする場合、操作者は以下を完了しなければならない。
・カテーテル１４の挿入の前に（除外基準と一致する）、治験責任医師は、市販のＲＦ発生器とともに使用される市販のカテーテルを使用して、市販の設定に切り替えることを要求される。被験者は、スクリーニング失敗（＜ＩＣＦシグネチャー）と見なされるか、又は試験から除外される（＞ＩＣＦシグネチャー）。
・カテーテル１４の挿入後、被験者は、試験セットアップを伴うＰＶＩ及び／又はＣＴＩラインを受け、続いて、処置を完了するために商用ＲＦ療法を受けるＰＶ領域外の不整脈の治療）。被験者は、急性成功について評価可能であるが、１２ヶ月有効性コホートから除外され、処置後３ヶ月まで追跡される。３ヶ月目の進行中のＡＥ（複数可）は、消散（続発症を伴う又は伴わない）まで経過観察されるものとする。
・カテーテル１４の挿入の前に（除外基準と一致する）、治験責任医師は、市販のＲＦ発生器とともに使用される市販のカテーテルを使用して、市販の設定に切り替えることを要求される。被験者は、スクリーニング失敗（＜ＩＣＦシグネチャー）と見なされるか、又は試験から除外される（＞ＩＣＦシグネチャー）。
・カテーテル１４の挿入後、被験者は、試験セットアップを伴うＰＶＩ及び／又はＣＴＩラインを受け、続いて、処置を完了するために商用ＲＦ療法を受けるＰＶ領域外の不整脈の治療）。被験者は、急性成功について評価可能であるが、１２ヶ月有効性コホートから除外され、処置後３ヶ月まで追跡される。３ヶ月目の進行中のＡＥ（複数可）は、消散（続発症を伴う又は伴わない）まで経過観察されるものとする。
【0129】
試験結果
試験の間、治験責任医師らは、ＰＦ／ＲＦ適用の回数、送達されたエネルギー、ＰＦ／ＲＦ適用時間、使用されたアブレーション設定、接触力値、実際のアブレーション指標、予測されたアブレーション指標、損傷サイズ、損傷体積、予測された損傷と各患者（及び患者群）の肺静脈隔離の有効性率との間の相関、並びにＰＶＩのための非試験カテーテルの使用、左及び右ＰＶ毎の左及び右ＰＶ毎のＰＦ／ＲＦ適用の回数、標的ＰＶ毎及び被験者毎のＰＦ／ＲＦ適用の回数、非試験カテーテルで必要とされるＰＦ／ＲＦ適用の回数、多電極マッピングカテーテルで確認されたＰＶＩ、ＰＶ急性再接続（早期又は休止）、処置時間（最初の大腿部穿刺から最後のカテーテルアウトまで）、マッピング時間（開始マッピング－終了マッピング）、総蛍光透視時間、全試験カテーテルＬＡ滞留時間（最初の試験カテーテルのＬＡへの挿入から試験カテーテルのＬＡからの除去まで）、ＥＣＧデータ、試験カテーテルを介して送達された全流体、静脈ラインを介して送達された全流体（捕捉された場合）、流体出力（捕捉された場合）、デバイス欠陥情報（該当する場合）、処置薬（麻痺薬）、麻痺薬の使用及び麻酔のタイプなどを含むがこれらに限定されないデータを収集した。
試験の間、治験責任医師らは、ＰＦ／ＲＦ適用の回数、送達されたエネルギー、ＰＦ／ＲＦ適用時間、使用されたアブレーション設定、接触力値、実際のアブレーション指標、予測されたアブレーション指標、損傷サイズ、損傷体積、予測された損傷と各患者（及び患者群）の肺静脈隔離の有効性率との間の相関、並びにＰＶＩのための非試験カテーテルの使用、左及び右ＰＶ毎の左及び右ＰＶ毎のＰＦ／ＲＦ適用の回数、標的ＰＶ毎及び被験者毎のＰＦ／ＲＦ適用の回数、非試験カテーテルで必要とされるＰＦ／ＲＦ適用の回数、多電極マッピングカテーテルで確認されたＰＶＩ、ＰＶ急性再接続（早期又は休止）、処置時間（最初の大腿部穿刺から最後のカテーテルアウトまで）、マッピング時間（開始マッピング－終了マッピング）、総蛍光透視時間、全試験カテーテルＬＡ滞留時間（最初の試験カテーテルのＬＡへの挿入から試験カテーテルのＬＡからの除去まで）、ＥＣＧデータ、試験カテーテルを介して送達された全流体、静脈ラインを介して送達された全流体（捕捉された場合）、流体出力（捕捉された場合）、デバイス欠陥情報（該当する場合）、処置薬（麻痺薬）、麻痺薬の使用及び麻酔のタイプなどを含むがこれらに限定されないデータを収集した。
【0130】
図１２は、予め決定された包含基準及び除外基準を満たす予め決定された患者群において心房細動を治療する方法１２００の一例を示す。方法１２００は、カテーテル１４を予め決定された患者群の各患者の肺静脈内に送達することを含むことができ、カテーテル１４は、パルス電界又は高周波信号を心臓組織に放出し、パルス電界アブレーション中に心臓組織に接して先端電極が受ける接触力を測定するように構成された先端電極を有する（ステップ１２０２）。いったん接触すると、方法１２００は、カテーテル１４を使用して、肺静脈の標的組織の１つ以上の位置をアブレーションすることを含むことができる（ステップ１２０４）。標的組織をアブレーションした後、方法１２００は、パルス電界アブレーションのための１つ以上の位置のうちの各位置について、測定された接触力及びパルス電界印加の回数の関数として、アブレーションからのアブレーション指標ＡＩ（図１３から）を決定することを含むことができる（ステップ１２０６）。標的組織をアブレーションした後、方法１２００は、有効性評価期間内に患者群における肺静脈隔離の予め決定された有効性率を達成することを更に含むことができる（ステップ１２０８）。
【0131】
いくつかの例では、方法１２００は、標的組織の温度の第１の温度変化がほとんど又は全くない第１のサイズを含む第１の損傷を形成することを含む第１のアブレーション信号を標的組織に印加することを更に含むことができる。一例では、第１のアブレーション信号は、ＲＦアブレーション信号とすることができる。しかしながら、別の例では、ＰＦアブレーション信号を第１のアブレーション信号とすることもできる。第１のアブレーション信号は、第１のサイズを含む第１の損傷を形成し、組織内に第１の温度変化を生成することができる。第２のアブレーション信号は、組織内に第２の損傷を形成するために、電極を用いて組織に印加することができる。この例では、第２のアブレーション信号は、第１のアブレーション信号とは異なり得る。第２の損傷は、第２のサイズで形成することができる。第２のアブレーション信号は、第１の温度変化と少なくとも１０℃異なる組織内の第２の温度変化を生じることができる。このように、ＲＦ信号が第１の信号であれば、ＰＦＡ信号を第２の信号とすることができる。ＲＦアブレーションが２０℃を超える組織の温度変化を引き起こす場合、ＰＦＡは、わずか数度の温度変化を引き起こす。
【0132】
或いは、第１の損傷は、組織の温度において第１の温度変化をほとんど又は全く伴わずに形成することができ、第２の損傷は、第１の温度変化と少なくとも１０℃異なる組織内の第２の温度変化を生じることによって形成することができる。
【0133】
図示されていないが、方法１２００は、第１のアブレーション信号及び第２のアブレーション信号を印加することから生じ得る複合損傷を形成することを含むことができる。複合サイズを有する第１の損傷及び第２の損傷の組み合わせから、より深い／大きい複合損傷を形成することができる。複合サイズは、第１のサイズ及び第２のサイズのいずれかよりも約２０％から約４０％大きくすることができる。アブレーション信号は順次印加することができる。これは、最初にＲＦ信号を印加し、次いでＰＦ信号を印加すること、又はその逆を含むことができる。しかしながら、交流（ＡＣ）を使用してＲＦ信号を生成することができ、直流（ＤＣ）の非常に短いパルスを使用してＰＦ信号を生成することができると考えると、別の例は、両方の信号が同時に生成されるか、又は少なくともＲＦ信号及びＰＦ信号の印加のいくらかの重複を有する、両方の信号を有することができる。加えて、組織と電極との間の接触力は、損傷を形成する有効性の要因であることが知られている。一例では、接触力は、約５グラムから約４０グラムの間とすることができる。
【0134】
電気生理学用途のためのアブレーションシステムは、高出力で高周波信号を提供するように構成される交流（ＡＣ）信号発生器と、高電圧パルスを用いて非常に短い持続時間を提供するように構成される直流（ＤＣ）信号発生器とを有することができる。システムは、ＡＣ信号発生器及びＤＣ信号発生器に電気的に結合されたエンドエフェクタを有するカテーテルも含むことができる。エンドエフェクタは、電極が、少なくとも１つの電極から患者の体内の器官組織に、そして患者の体外に結合された第１のリターン電極及び第２のリターン電極に高電圧パルスを送達し、少なくとも１つの電極と第１のリターン電極及び第２のリターン電極の一方との間でＲＦ信号を送達するように、エンドエフェクタ上に設けられた少なくとも１つの電極を有することができる。ＲＦ信号及び高電圧パルスは、順次又は同時のいずれかで器官組織に印加することができる。
【0135】
一例では、エンドエフェクタは、遠位先端電極と、遠位先端電極に近接して灌注流体を提供するために円筒形部材上に設けられた灌注ポートとを有する円筒形部材を有することができる。
【0136】
別の例は、力センサに結合された遠位先端電極を有することができる。更に、高周波信号は、およそ５グラム以上の接触力で印加することができる。また、少なくとも２５ワットの出力を有する高周波信号を提供することができる。高周波信号はまた、３５０ｋＨｚから約５００ｋＨｚの周波数を含むことができ、高周波信号は、少なくとも１秒の持続時間にわたって提供することができる。
【0137】
他の例では、高電圧パルスは、少なくとも８００Ｖの振幅を含むことができる。加えて、高電圧パルスの各々の持続時間は、２０マイクロ秒未満であり得、およそ１００マイクロ秒のパルス列を提供し得る。隣り合うパルス列の間には、０．３から１０００ミリ秒から選択された任意の値の時間差を設けることができる。これらのパルス列は、ＰＦＡバーストを提供することができる。ＰＦＡバーストは、ゼロから５００ミリ秒から選択された任意の値を含むＰＦＡバーストの持続時間を有する２から１００の任意の値のパルス列を含むことができる。更に、高電圧パルスは、およそ６０ジュール以下を提供することができる。
【0138】
理解されるように、本明細書に記載される方法１２００は、本明細書に記載される様々な要素及び例に従って変更することができる。すなわち、開示された技術による方法は、上述の工程の全部若しくは一部を含むことができ、及び／又は上記で明示的に開示されていない追加の工程を含むことができる。更に、開示された技術による方法は、上述の特定の工程の全てではなく一部を含むことができる。更にまた、本明細書に記載される様々な方法は、完全に又は部分的に組み合わせることができる。
【0139】
本開示は、様々な図に示され、上記で論じられたように、複数の例示的な態様に関連して記載されてきたが、他の態様を私用することができること、又は本開示から逸脱することなく本開示と同じ機能を実行するように、記載された態様に対して修正又は追加が行われ得ることとが理解される。例えば、本開示の様々な態様では、方法及び構成は、現在開示されている主題の態様に従って記載された。しかし、これらの記載された態様と同等の他の方法又は構成もまた、本明細書の教示によって企図される。したがって、本開示は、いずれの単一の態様にも限定されるべきではなく、むしろ添付の特許請求の範囲による広がり及び範囲内で解釈されるべきである。
【0140】
本明細書に説明される本開示の技術は、以下の条項に従って更に理解することができる。
【0141】
条項１：予め決定された包含基準及び除外基準を満たす予め決定された患者群における心房細動を治療する方法であって、カテーテルを予め決定された患者群の各患者の肺静脈内に送達することであって、カテーテルが先端電極を有し、先端電極は、パルス電界又は高周波信号のいずれかを心臓組織に放出し、パルス電界アブレーション中に先端電極が心臓組織に接して受ける接触力を測定するように構成されている、ことと、カテーテルを使用して、肺静脈の標的組織の１つ以上の位置をアブレーションすることと、パルス電界アブレーションからの１つ以上の位置のうちの各位置について、測定された接触力及びパルス電界印加の回数の関数として、アブレーション指標を決定することと、有効性評価期間内に患者群における肺静脈隔離の予め決定された有効性率を達成することと、を含む、方法。
【0142】
条項２：パルスフィールドアブレーションのためのアブレーション指標を決定することが、
【0143】
【数2】
【0144】
条項３：Ｂ０は、およそ０．２６５３に等しく、Ｂ１は、およそ０．１６２３に等しく、Ｃ０は、およそ０．６８６２に等しく、Ｃ１は、およそ０．０８６７に等しい、条項２に記載の方法。
【0145】
条項４：アブレーション指標が、損傷の推定体積に対応する、条項１から３のいずれか一項に記載の方法。
【0146】
条項５：アブレーション指標が、損傷の推定深さに対応する、条項１から４のいずれか一項に記載の方法。
【0147】
条項６：アブレーション指標が損傷の推定直径に対応する、条項１から５のいずれか一項に記載の方法。
【0148】
条項７：予め決定された有効性率は、有効性評価期間を通した心電図データに基づく、確認された心房細動、心房頻拍、又は非定型心房粗動エピソードの不在によって定義される、条項１から６のいずれか一項に記載の方法。
【0149】
条項８：予め決定された有効性率は、患者当たりのパルス電界（ＰＦ）印加の平均数及び全ての肺静脈を隔離するのに必要な接触力によって定義される、条項１から７のいずれか一項に記載の方法。
【0150】
条項９：予め決定された有効性率は、１０％以下の合併症率を含み、退院時の磁気共鳴撮像（ＭＲＩ）における無症候性脳塞栓病変の存在又は不在によって定義される、条項１から８のいずれか一項に記載の方法。
【0151】
条項１０：予め決定された有効性率は、８％以下の合併症率を含み、退院時の磁気共鳴撮像（ＭＲＩ）における無症候性脳塞栓病変の存在又は不在によって定義される、条項１から８のいずれか一項に記載の方法。
【0152】
条項１１：予め決定された有効性率は、６％以下の合併症率を含み、退院時の磁気共鳴撮像（ＭＲＩ）における無症候性脳塞栓病変の存在又は不在によって定義される、条項１から８のいずれか一項に記載の方法。
【0153】
条項１２：予め決定された有効性率は、５％以下の合併症率を含み、退院時の磁気共鳴撮像（ＭＲＩ）における無症候性脳塞栓病変の存在又は不在によって定義される、条項１から８のいずれか一項に記載の方法。
【0154】
条項１３：予め決定された有効性率は、約１０％～約１％の範囲の合併症率を含み、退院時の磁気共鳴撮像（ＭＲＩ）における無症候性脳塞栓病変の存在又は不在によって定義される、条項１から８のいずれか一項に記載の方法。
【0155】
条項１４：予め決定された有効性率は、およそ０％の合併症率を含み、食道損傷性紅斑の存在又は不在によって定義される、条項１から１３のいずれか一項に記載の方法。
【0156】
条項１５：予め決定された有効性率がおよそ１００％であり、焦点アブレーションカテーテルを使用せずに全ての標的肺静脈を電気的に隔離することによって定義される、条項１から１４のいずれか一項に記載の方法。
【0157】
条項１６：予め決定された有効性率がおよそ９８％であり、焦点アブレーションカテーテルを使用せずに全ての標的肺静脈を電気的に隔離することによって定義される、条項１から１４のいずれか一項に記載の方法。
【0158】
条項１７：予め決定された有効性率はおよそ９６％であり、焦点アブレーションカテーテルを使用せずに全ての標的肺静脈を電気的に隔離することによって定義される、条項１から１４のいずれか一項に記載の方法。
【0159】
条項１８：予め決定された有効性率はおよそ９４％であり、焦点アブレーションカテーテルを使用せずに全ての標的肺静脈を電気的に隔離することによって定義される、条項１から１４のいずれか一項に記載の方法。
【0160】
条項１９：予め決定された有効性率はおよそ９２％であり、焦点アブレーションカテーテルを使用せずに全ての標的肺静脈を電気的に隔離することによって定義される、条項１から１４のいずれか一項に記載の方法。
【0161】
条項２０：予め決定された有効性率は、全ての標的肺静脈間での焦点カテーテルによる肺静脈隔離タッチアップによって定義される、条項１から１９のいずれか一項に記載の方法。
【0162】
条項２１：予め決定された有効性率は、肺静脈隔離中に非ＰＶトリガのための焦点カテーテルアブレーションを使用することによって定義される、条項１から２０のいずれか一項に記載の方法。
【0163】
条項２２：予め決定された有効性率が長期有効性率を含む、条項１から２１のいずれか一項に記載の方法。
【0164】
条項２３：予め決定された有効性率は、静脈当たりの高周波（ＲＦ）適用の平均数及び全ての肺静脈を隔離するのに必要なＲＦ時間によって定義される、条項１から２２のいずれか一項に記載の方法。
【0165】
条項２４：予め決定された有効性率は、静脈当たりのＲＦ適用の平均数及び一般的な肺静脈を隔離するのに必要なＲＦ時間によって定義される、条項１から２３のいずれか一項に記載の方法。
【0166】
条項２５：予め決定された有効性率は、患者当たりのＲＦ適用の平均数及び一般的な肺静脈を隔離するのに必要なＲＦ時間によって定義される、条項１から２４のいずれか一項に記載の方法。
【0167】
条項２６：予め決定された有効性率は、合併症率の発生率が、アブレーション前と比較して、アブレーション後の症候性及び無症候性脳塞栓の１０％以下であると決定することによって定義される、条項１から２５のいずれか一項に記載の方法。
【0168】
条項２７：予め決定された有効性率は、合併症率の発生率が、アブレーション前と比較して、アブレーション後の症候性及び無症候性脳塞栓の８％以下であると決定することによって定義される、条項１から２５のいずれか一項に記載の方法。
【0169】
条項２８：予め決定された有効性率は、合併症率の発生率が、アブレーション前と比較して、アブレーション後の症候性及び無症候性脳塞栓の５％以下であると決定することによって定義される、条項１から２５のいずれか一項に記載の方法。
【0170】
条項２９：予め決定された有効性率は、アブレーション前と比較して、アブレーション後の症候性及び無症候性脳塞栓の約８％～約１％の範囲の合併症率の発生率を決定することによって定義される、条項１から２５のいずれか一項に記載の方法。
【0171】
条項３０：有効性評価期間がおよそ７日である、条項１から２９のいずれか一項に記載の方法。
【0172】
条項３１：有効性評価期間がおよそ３ヶ月である、条項１から２９のいずれか一項に記載の方法。
【0173】
条項３２：有効性評価期間がおよそ１２ヶ月である、条項１から２９のいずれか一項に記載の方法。
【0174】
条項３３：カテーテルによって、肺静脈隔離が成功してから７日以内に、患者群の被験者のおよそ９７％において肺静脈隔離の有効性率を達成することを更に含む、条項１に記載の方法。
【0175】
条項３４：カテーテルによって、肺静脈隔離が成功してから７日以内に、患者群の被験者のおよそ９６％において肺静脈隔離の有効性率を達成することを更に含む、条項１に記載の方法。
【0176】
条項３５：カテーテルによって、肺静脈隔離が成功してから７日以内に、患者群の被験者のおよそ９５％において肺静脈隔離の有効性率を達成することを更に含む、条項１に記載の方法。
【0177】
条項３６：カテーテルによって、肺静脈隔離が成功してから７日以内に、患者群の被験者のおよそ９４％において肺静脈隔離の有効性率を達成することを更に含む、条項１に記載の方法。
【0178】
条項３７：カテーテルによって、心房細動後１２ヶ月以内に、患者群の被験者のおよそ６５％において肺静脈隔離の有効性率を達成することを更に含む、条項１に記載の方法。
【0179】
条項３８：カテーテルによって、肺静脈隔離が成功してから７日以内に、肺静脈隔離及び少なくとも９７％の安全性エンドポイントを達成することを更に含む、条項１に記載の方法。
【0180】
条項３９：カテーテルによって、肺静脈隔離が成功してから７日以内に、肺静脈隔離及び少なくとも９６％の安全性エンドポイントを達成することを更に含む、条項１に記載の方法。
【0181】
条項４０：カテーテルによって、肺静脈隔離が成功してから７日以内に、肺静脈隔離及び少なくとも９５％の安全性エンドポイントを達成することを更に含む、条項１に記載の方法。
【0182】
条項４１：カテーテルによって、肺静脈隔離が成功してから７日以内に、肺静脈隔離及び少なくとも９４％の安全性エンドポイントを達成することを更に含む、条項１に記載の方法。
【0183】
条項４２：送達するステップが、１つ以上の標的組織とカテーテルとの間に約５グラムから約４０グラムの接触力を印加することを含む、条項１から４１のいずれか一項に記載の方法。
【0184】
条項４３：ＲＦ信号の出力を約１ワットから約４００ワットに設定することと、ＲＦ信号を約１秒から約６０秒維持することと、標的組織の１つ以上の位置で、約２０℃から約７０℃の温度変化を生じることと、を更に含む、条項１から４２のいずれか一項に記載の方法。
【0185】
条項４４：ＰＦ信号の電圧を約９００ボルトから約３０００ボルトに設定することを更に含む、条項１～４３のいずれか一項に記載の方法。
【0186】
条項４５：ＲＦ信号が、約３ｍｍから約５ｍｍのサイズを含む損傷を形成する、条項１から４４のいずれか一項に記載の方法。
【0187】
条項４６：ＰＦ信号が、約４ｍｍから約６ｍｍのサイズを含む損傷を形成する、条項１から４５のいずれか一項に記載の方法。
【0188】
条項４７：パルス電界アブレーション中に、患者群のそれぞれの身体から放出される組織信号の視覚表現の輝度レベルを第１の輝度レベルから第２の輝度レベルに一時的に減光することと、パルス電界アブレーションの後に、患者群のそれぞれの身体から放出される信号の視覚表現を第１の輝度レベルに戻すことと、を更に含む、条項１から４６のいずれか一項に記載の方法。
【0189】
条項４８：パルス電界アブレーション中に、患者群のそれぞれの身体から放出された信号を、パルス電界アブレーション中の０Ｖを表す指標として一時的に表示することを更に含む、条項１から４６のいずれか一項に記載の方法。
【0190】
条項４９：患者群の心房細動を治療するためにパルスフィールドアブレーションを適用するためのシステムであって、パルス電界又は高周波信号のいずれかを心臓組織に放出し、肺静脈の心臓組織の１つ以上の位置をアブレーションするように構成された先端電極を備えるカテーテル、及び、パルス電界アブレーション中に心臓組織に接して先端電極が受ける接触力を測定し、１つ以上の位置のうちの各位置について、測定された接触力及びパルス電界印加の回数の関数としてパルスフィールドアブレーション指標を決定し、それにより、損傷が十分に耐久性があるか否かを決定することができるように構成されたプロセッサを備え、システムが、有効性評価期間内に患者群における肺静脈隔離の予め決定された有効性率を達成するように構成されている、システム。
【0191】
条項５０：プロセッサが、式
【0192】
【数3】
【0193】
条項５１：Ｂ０は、およそ０．２６５３に等しく、Ｂ１は、およそ０．１６２３に等しく、Ｃ０は、およそ０．６８６２に等しく、Ｃ１は、およそ０．０８６７に等しい、条項５０に記載のシステム。
【0194】
条項５２：プロセッサは、計算されたパルスフィールドアブレーション指標が予め指定された目標アブレーション指標値に達することに応答して、パルスフィールドアブレーション適用の適用を停止するように更に構成されている、条項４９から５１のいずれか一項に記載のシステム。
【0195】
条項５３：プロセッサは、パルスフィールドアブレーション指標及び予め指定された目標アブレーション指標値をユーザに提示するように更に構成されている、条項５２に記載のシステム。
【0196】
条項５４：アブレーション指標は、損傷の推定体積に対応する、条項４９から５３のいずれか一項に記載のシステム。
【0197】
条項５５：アブレーション指標が、損傷の推定深さに対応する、条項４９から５４のいずれか一項に記載のシステム。
【0198】
条項５６：アブレーション指標が、損傷の推定直径に対応する、条項４９から５５のいずれか一項に記載のシステム。
【0199】
条項５７：高出力で高周波信号を提供するように構成された交流（ＡＣ）信号発生器と、高電圧パルスを提供するように構成された直流（ＤＣ）信号発生器とを更に備える、条項４９から５６のいずれか一項に記載のシステム。
【0200】
条項５８：高周波信号及び高電圧パルスが、順次又は同時のいずれかで器官組織に印加される、条項５７に記載のシステム。
【0201】
条項５９：高周波信号が、およそ５グラム以上の接触力で印加される、条項５７又は５８に記載のシステム。
【0202】
条項６０：高周波信号が、少なくとも２５ワットの出力を供給される、条項５７から５９のいずれか一項に記載のシステム。
【0203】
条項６１：高周波信号が、３５０ｋＨｚから約５００ｋＨｚの周波数を含み、高周波信号が、少なくとも１秒の持続時間にわたって提供される、条項５７から６０のいずれか一項に記載のシステム。
【0204】
条項６２：高電圧パルスが少なくとも８００Ｖの振幅を含む、条項５７から６１のいずれか一項に記載のシステム。
【0205】
条項６３：高電圧パルスの各々の持続時間が２０マイクロ秒未満である、条項５７から６２のいずれか一項に記載のシステム。
【0206】
条項６４：複数の高電圧パルスがおよそ１００マイクロ秒のパルス列を提供する、条項５７から６３のいずれか一項に記載のシステム。
【0207】
条項６５：隣り合うパルス列の間に、０．３から１０００ミリ秒から選択された任意の値の時間差が提供される、条項５７から６４のいずれか一項に記載のシステム。
【0208】
条項６６：複数のパルス列がＰＦＡバーストを提供する、条項５７から６５のいずれか一項に記載のシステム。
【0209】
条項６７：ＰＦＡバーストが、ゼロから５００ミリ秒から選択された任意の値を含むＰＦＡバーストの持続時間を有する２から１００の任意の値のパルス列を含む、条項５７から６５のいずれか一項に記載のシステム。
【0210】
条項６８：高電圧パルスがおよそ６０ジュール以下を提供する、条項５７から６６のいずれか一項に記載のシステム。
【0211】
条項６９：予め決定された有効性率は、１０％以下の合併症率を含み、退院時の磁気共鳴撮像（ＭＲＩ）における無症候性脳塞栓病変の存在又は不在によって定義される、条項４９から６８のいずれか一項に記載のシステム。
【0212】
条項７０：予め決定された有効性率は、８％以下の合併症率を含み、退院時の磁気共鳴撮像（ＭＲＩ）における無症候性脳塞栓病変の存在又は不在によって定義される、条項４９から６８のいずれか一項に記載のシステム。
【0213】
条項７１：予め決定された有効性率は、６％以下の合併症率を含み、退院時の磁気共鳴撮像（ＭＲＩ）における無症候性脳塞栓病変の存在又は不在によって定義される、条項４９から６８のいずれか一項に記載のシステム。
【0214】
条項７２：予め決定された有効性率は、５％以下の合併症率を含み、退院時の磁気共鳴撮像（ＭＲＩ）における無症候性脳塞栓病変の存在又は不在によって定義される、条項４９から６８のいずれか一項に記載のシステム。
【0215】
条項７３：予め決定された有効性率は、約１０％～約１％の範囲の合併症率を含み、退院時の磁気共鳴撮像（ＭＲＩ）における無症候性脳塞栓病変の存在又は不在によって定義される、条項４９から６８のいずれか一項に記載のシステム。
【0216】
条項７４：予め決定された有効性率は、およそ０％の合併症率を含み、食道損傷性紅斑の存在又は不在によって定義される、条項４９から７３のいずれか一項に記載のシステム。
【0217】
条項７５：予め決定された有効性率はおよそ１００％であり、焦点アブレーションカテーテルを使用せずに全ての標的肺静脈を電気的に隔離することによって定義される、条項４９から７４のいずれか一項に記載のシステム。
【0218】
条項７６：予め決定された有効性率はおよそ９８％であり、焦点アブレーションカテーテルを使用せずに全ての標的肺静脈を電気的に隔離することによって定義される、条項４９から７４のいずれか一項に記載のシステム。
【0219】
条項７７：予め決定された有効性率はおよそ９６％であり、焦点アブレーションカテーテルを使用せずに全ての標的肺静脈を電気的に隔離することによって定義される、条項４９から７４のいずれか一項に記載のシステム。
【0220】
条項７８：予め決定された有効性率はおよそ９４％であり、焦点アブレーションカテーテルを使用せずに全ての標的肺静脈を電気的に隔離することによって定義される、条項４９から７４のいずれか一項に記載のシステム。
【0221】
条項７９：予め決定された有効性率がおよそ９２％であり、焦点アブレーションカテーテルを使用せずに全ての標的肺静脈を電気的に隔離することによって定義される、条項４９から７４のいずれか一項に記載のシステム。
【0222】
条項８０：予め決定された有効性率は、全ての標的肺静脈間での焦点カテーテルによる肺静脈隔離タッチアップによって定義される、条項４９から７９のいずれか一項に記載のシステム。
【0223】
条項８１：予め決定された有効性率は、肺静脈隔離中に非ＰＶトリガについて焦点カテーテルアブレーションを使用することによって定義される、条項４９から８０のいずれか一項に記載のシステム。
【0224】
条項８２：予め決定された有効性率が長期有効性率を含む、条項４９から８１のいずれか一項に記載のシステム。
【0225】
条項８３：予め決定された有効性率は、静脈当たりの高周波（ＲＦ）適用の平均数及び全ての肺静脈を隔離するのに必要なＲＦ時間によって定義される、条項４９から８２のいずれか一項に記載のシステム。
【0226】
条項８４：予め決定された有効性率は、静脈当たりのＲＦ適用の平均数及び一般的な肺静脈を隔離するのに必要なＲＦ時間によって定義される、条項４９から８３のいずれか一項に記載のシステム。
【0227】
条項８５：予め決定された有効性率は、患者当たりのＲＦ適用の平均数及び一般的な肺静脈を隔離するのに必要なＲＦ時間によって定義される、条項４９から８４のいずれか一項に記載のシステム。
【0228】
条項８６：予め決定された有効性率は、合併症率の発生率が、アブレーション前と比較して、アブレーション後の症候性及び無症候性脳塞栓の１０％以下であると決定することによって定義される、条項４９から８５のいずれか一項に記載のシステム。
【0229】
条項８７：予め決定された有効性率は、合併症率の発生率が、アブレーション前と比較して、アブレーション後の症候性及び無症候性脳塞栓の８％以下であると決定することによって定義される、条項４９から８５のいずれか一項に記載のシステム。
【0230】
条項８８：予め決定された有効性率は、合併症率の発生率が、アブレーション前と比較して、アブレーション後の症候性及び無症候性脳塞栓の５％以下であると決定することによって定義される、条項４９から８５のいずれか一項に記載のシステム。
【0231】
条項８９：予め決定された有効性率は、アブレーション前と比較して、アブレーション後の症候性及び無症候性脳塞栓の約８％～約１％の範囲の合併症率の発生率を決定することによって定義される、条項４９から８５のいずれか一項に記載のシステム。
【0232】
条項９０：有効性評価期間がおよそ７日である、条項４９から８９のいずれか一項に記載のシステム。
【0233】
条項９１：有効性評価期間がおよそ３ヶ月である、条項４９から８９のいずれか一項に記載のシステム。
【0234】
条項９２：有効性評価期間がおよそ１２ヶ月である、条項４９から８９のいずれか一項に記載のシステム。
【0235】
条項９３：肺静脈隔離が成功してから７日以内に、患者群の被験者のおよそ９７％において肺静脈隔離の有効性率を達成することを更に含む、条項４９に記載のシステム。
【0236】
条項９４：肺静脈隔離が成功してから７日以内に、患者群の被験者のおよそ９６％において肺静脈隔離の有効性率を達成することを更に含む、条項４９に記載のシステム。
【0237】
条項９５：肺静脈隔離が成功してから７日以内に、患者群の被験者のおよそ９５％において肺静脈隔離の有効性率を達成することを更に含む、条項４９に記載のシステム。
【0238】
条項９６：肺静脈隔離が成功してから７日以内に、患者群の被験者のおよそ９４％において肺静脈隔離の有効性率を達成することを更に含む、条項４９に記載のシステム。
【0239】
条項９７：心房細動後１２ヶ月以内に、患者群の被験者のおよそ６５％において肺静脈隔離の有効性率を達成することを更に含む、条項４９に記載のシステム。
【0240】
条項９８：肺静脈隔離が成功してから７日以内に、肺静脈隔離及び少なくとも９７％の安全性エンドポイントを達成することを更に含む、条項４９に記載のシステム。
【0241】
条項９９：肺静脈隔離が成功してから７日以内に、肺静脈隔離及び少なくとも９６％の安全性エンドポイントを達成することを更に含む、条項４９に記載のシステム。
【0242】
条項１００：肺静脈隔離が成功してから７日以内に、肺静脈隔離及び少なくとも９５％の安全性エンドポイントを達成することを更に含む、条項４９に記載のシステム。
【0243】
条項１０１：肺静脈隔離が成功してから７日以内に、肺静脈隔離及び少なくとも９４％の安全性エンドポイントを達成することを更に含む、条項４９に記載のシステム。
【0244】
条項１０２：プロセッサは、損傷の計画深さを推定するために、パルスフィールドアブレーションによって生成された電界をシミュレートするように更に構成されている、条項４９から１０１のいずれか一項に記載のシステム。
【0245】
条項１０３：焦点アブレーションカテーテルであって、管状部材を備え、管状部材は、ハンドルと、接触力センサと、管状部材の遠位端にある先端電極との間で長手方向軸に沿って延在し、先端電極は、エネルギー発生器に電気的に接続され、エネルギー発生器は、プロセッサの制御下で、心臓組織の１つ以上の位置において、先端電極を介して心臓組織にパルス電界又は高周波信号のいずれかを放出して、心臓組織をアブレーションするように制御されるように構成され、接触力センサは、先端電極に物理的に結合され、プロセッサに電気的に接続されて、パルス電界アブレーション中に心臓組織に接して先端電極が受ける接触力の指標を提供して、アブレーション指標が、心臓内の１つ以上の位置のうちの各位置について、測定された先端電極の接触力とパルス電界印加回数との関数として決定される、焦点アブレーションカテーテル。
【0246】
条項１０４：パルスフィールドアブレーション指標は、式
【0247】
【数4】
【0248】
条項１０５：Ｂ０は、およそ０．２６５３に等しく、Ｂ１は、およそ０．１６２３に等しく、Ｃ０は、およそ０．６８６２に等しく、Ｃ１は、およそ０．０８６７に等しい、条項１０４に記載のカテーテル。
【0249】
条項１０６：患者群における心房細動を治療するためにパルスフィールドアブレーションを適用するためのシステムであって、パルス電界又は高周波信号のいずれかを心臓組織に放出し、肺静脈の心臓組織の１つ以上の位置をアブレーションするように構成された先端電極を備えるカテーテル、及び、パルス電界アブレーション中に心臓組織に接して先端電極が受ける接触力を測定し、１つ以上の位置のうちの各位置について、測定された接触力及びパルス電界印加の回数の関数としてパルスフィールドアブレーション指標を決定し、それにより、損傷が十分に耐久性があるか否かを決定することができるように構成されたプロセッサを備える、システム。
【0250】
条項１０７：プロセッサが、式
【0251】
【数5】
【0252】
条項１０８：Ｂ０がおよそ０．２６５３に等しく、Ｂ１がおよそ０．１６２３に等しく、Ｃ０がおよそ０．６８６２に等しく、Ｃ１がおよそ０．０８６７に等しい、条項１０７に記載のシステム。
【0253】
条項１０９：プロセッサは、計算されたパルスフィールドアブレーション指標が予め指定された目標アブレーション指標値に達することに応答して、パルスフィールドアブレーション適用の適用を停止するように更に構成されている、条項１０７に記載のシステム。
【0254】
条項１１０：プロセッサは、パルスフィールドアブレーション指標及び予め指定された目標アブレーション指標値をユーザに提示するように更に構成されている、条項１０７に記載のシステム。
【0255】
条項１１１：アブレーション指標は、損傷の推定体積に対応する、条項１０７に記載のシステム。
【0256】
条項１１２：アブレーション指標は、損傷の推定深さに対応する、条項１０７に記載のシステム。
【0257】
条項１１３：上記アブレーション指標は、上記損傷の推定直径に対応する、条項１０７に記載のシステム。
【0258】
条項１１４：高出力で高周波信号を提供するように構成された交流（ＡＣ）信号発生器と、高電圧パルスを提供するように構成された直流（ＤＣ）信号発生器とを更に備える、条項１０７に記載のシステム。
【0259】
条項１１５：高周波信号及び高電圧パルスが、順次又は同時のいずれかで器官組織に印加される、条項１０７に記載のシステム。
【0260】
条項１１６：高周波信号が、およそ５グラム以上の接触力で印加される、条項１１５に記載のシステム。
【0261】
条項１１７：高周波信号が、少なくとも２５ワットの出力を供給される、条項１１５に記載のシステム。
【0262】
条項１１８：高周波信号が、３５０ｋＨｚから約５００ｋＨｚの周波数を含み、高周波信号が、少なくとも１秒の持続時間にわたって提供される、条項１１５に記載のシステム。
【0263】
条項１１９：高電圧パルスが少なくとも８００Ｖの振幅を含む、条項１１５に記載のシステム。
【0264】
条項１２０：高電圧パルスの各々の持続時間が２０マイクロ秒未満である、条項１１５に記載のシステム。
【0265】
条項１２１：複数の高電圧パルスがおよそ１００マイクロ秒のパルス列を提供する、条項１１５に記載のシステム。
【0266】
条項１２２：隣り合うパルス列の間に、０．３から１０００ミリ秒から選択された任意の値の時間差が提供される、条項１１５に記載のシステム。
【0267】
条項１２３：複数のパルス列がＰＦＡバーストを提供する、条項１１５に記載のシステム。
【0268】
条項１２４：ＰＦＡバーストが、ゼロから５００ミリ秒から選択された任意の値を含むＰＦＡバーストの持続時間を有する２から１００の任意の値のパルス列を含む、条項１１５に記載のシステム。
【0269】
条項１２５：高電圧パルスがおよそ６０ジュール以下を提供する、条項１１５に記載のシステム。
【0270】
上に記載される実施形態は、例として引用したものであり、本発明は、本明細書にこれまで具体的に図示及び記載されるものに限られるものではない。むしろ、本発明の範囲は、上記に説明及び例解される様々な特徴の組み合わせ及び副次的組み合わせの両方、並びに前述の説明を読むと当業者に想起されるであろう、先行技術で開示されていないそれらの変形例及び修正を含む。
【0271】
〔実施の態様〕
（１） 患者群の心房細動を治療するためにパルスフィールドアブレーションを適用するためのシステムであって、
パルス電界又は高周波信号のいずれかを心臓組織に放出し、前記肺静脈の心臓組織の１つ以上の位置をアブレーションするように構成された先端電極を備えるカテーテル、及び、
プロセッサ、を備え、前記プロセッサが、
パルス電界アブレーション中に心臓組織に接して前記先端電極が受ける接触力を測定し、
前記１つ以上の位置のうちの各位置について、前記測定された接触力及びパルス電界印加の回数の関数として、パルスフィールドアブレーション指標を決定するように構成され、
前記システムが、有効性評価期間内に前記患者群における肺静脈隔離の予め決定された有効性率を達成するように構成されている、システム。
（２） 前記プロセッサが、前記計算されたパルスフィールドアブレーション指標が予め指定された目標アブレーション指標値に達することに応答して、前記パルスフィールドアブレーション適用の適用を停止するように更に構成されている、実施態様１に記載のシステム。
（３） 前記システムは、
高出力で高周波信号を提供するように構成された交流（ＡＣ）信号発生器と、
高電圧パルスを提供するように構成された直流（ＤＣ）信号発生器と、を更に備える、実施態様１に記載のシステム。
（４） 前記高周波信号及び前記高電圧パルスが、順次又は同時のいずれかで前記器官組織に印加される、実施態様３に記載のシステム。
（５） 前記高周波信号が、およそ５グラム以上の接触力で印加される、実施態様４に記載のシステム。
（１） 患者群の心房細動を治療するためにパルスフィールドアブレーションを適用するためのシステムであって、
パルス電界又は高周波信号のいずれかを心臓組織に放出し、前記肺静脈の心臓組織の１つ以上の位置をアブレーションするように構成された先端電極を備えるカテーテル、及び、
プロセッサ、を備え、前記プロセッサが、
パルス電界アブレーション中に心臓組織に接して前記先端電極が受ける接触力を測定し、
前記１つ以上の位置のうちの各位置について、前記測定された接触力及びパルス電界印加の回数の関数として、パルスフィールドアブレーション指標を決定するように構成され、
前記システムが、有効性評価期間内に前記患者群における肺静脈隔離の予め決定された有効性率を達成するように構成されている、システム。
（２） 前記プロセッサが、前記計算されたパルスフィールドアブレーション指標が予め指定された目標アブレーション指標値に達することに応答して、前記パルスフィールドアブレーション適用の適用を停止するように更に構成されている、実施態様１に記載のシステム。
（３） 前記システムは、
高出力で高周波信号を提供するように構成された交流（ＡＣ）信号発生器と、
高電圧パルスを提供するように構成された直流（ＤＣ）信号発生器と、を更に備える、実施態様１に記載のシステム。
（４） 前記高周波信号及び前記高電圧パルスが、順次又は同時のいずれかで前記器官組織に印加される、実施態様３に記載のシステム。
（５） 前記高周波信号が、およそ５グラム以上の接触力で印加される、実施態様４に記載のシステム。
【図1】
【図2A】
【図2B】
【図3A】
【図3B】
【図4A】
【図4B】
【図5】
【図6A】
【図6B】
【図6C】
【図7】
【図8】
【図9】
【図10】
【図11】
【図12】
【図13】
【外国語明細書】