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特開2024-152860３，５－二置換ベンゼンアルキニル化合物とペムブロリズマブとを用いた癌治療法
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公開特許公報(A)
(11)【公開番号】P2024152860
(43)【公開日】2024-10-25
(54)【発明の名称】３，５－二置換ベンゼンアルキニル化合物とペムブロリズマブとを用いた癌治療法
(51)【国際特許分類】
A61K 31/519 20060101AFI20241018BHJP
A61K 39/395 20060101ALI20241018BHJP
A61P 35/00 20060101ALI20241018BHJP
A61P 43/00 20060101ALI20241018BHJP
【ＦＩ】
A61K31/519
A61K39/395 U
A61P35/00
A61P43/00 121
【審査請求】有
【請求項の数】16
【出願形態】ＯＬ
(21)【出願番号】P 2024134396
(22)【出願日】2024-08-09
(62)【分割の表示】P 2023083174の分割
【原出願日】2020-02-28
(31)【優先権主張番号】P 2019035603
(32)【優先日】2019-02-28
(33)【優先権主張国・地域又は機関】JP
(31)【優先権主張番号】P 2019112619
(32)【優先日】2019-06-18
(33)【優先権主張国・地域又は機関】JP
(71)【出願人】
【識別番号】000207827
【氏名又は名称】大鵬薬品工業株式会社
(74)【代理人】
【識別番号】110000796
【氏名又は名称】弁理士法人三枝国際特許事務所
(72)【発明者】
【氏名】米倉 和比古
(72)【発明者】
【氏名】平井 洋
(72)【発明者】
【氏名】松岡 和明
(57)【要約】
【課題】本開示が解決すべき課題は、（Ｓ）－１－（３－（４－アミノ－３－（（３，５－ジメトキシフェニル）エチニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）ピロリジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン又はその塩を用い、免疫チェックポイント阻害薬に対する耐性を有する癌患者に対して優れた抗腫瘍効果を示す新たな併用療法を提供することである。
【解決手段】本開示は、（Ｓ）－１－（３－（４－アミノ－３－（（３，５－ジメトキシフェニル）エチニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）ピロリジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン又はその塩を有効成分として含む、免疫チェックポイント阻害薬に対する耐性を有する癌患者に対して、ペムブロリズマブと併用投与される抗腫瘍剤を提供する。
【選択図】なし
【解決手段】本開示は、（Ｓ）－１－（３－（４－アミノ－３－（（３，５－ジメトキシフェニル）エチニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）ピロリジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン又はその塩を有効成分として含む、免疫チェックポイント阻害薬に対する耐性を有する癌患者に対して、ペムブロリズマブと併用投与される抗腫瘍剤を提供する。
【選択図】なし
【特許請求の範囲】
【請求項1】
（Ｓ）－１－（３－（４－アミノ－３－（（３，５－ジメトキシフェニル）エチニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）ピロリジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン又はその塩を有効成分として含む、免疫チェックポイント阻害薬に対する耐性を有する癌患者に対して、ペムブロリズマブと併用投与される抗腫瘍剤。
【請求項2】
腫瘍が、ＦＧＦＲ経路における異常を有する、請求項１に記載の抗腫瘍剤。
【請求項3】
ＦＧＦＲ経路における異常が、ＦＧＦＲの過剰発現、ＦＧＦＲの遺伝子の異常及びＦＧＦＲシグナルの異常状態からなる群から選択される少なくとも１種である、請求項２に記載の抗腫瘍剤。
【請求項4】
当該抗腫瘍剤による治療が、治療中止後、個体において持続性応答をもたらす、請求項１～３のいずれか１項に記載の抗腫瘍剤。
【請求項5】
（Ｓ）－１－（３－（４－アミノ－３－（（３，５－ジメトキシフェニル）エチニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）ピロリジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン又はその塩が、ペムブロリズマブの前に使用、ペムブロリズマブと同時に使用、又はペムブロリズマブの後に使用される、請求項１～４のいずれか１項に記載の抗腫瘍剤。
【請求項6】
（Ｓ）－１－（３－（４－アミノ－３－（（３，５－ジメトキシフェニル）エチニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）ピロリジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン又はその塩が、連続的に使用又は間欠的に使用される、請求項１～５のいずれか１項に記載の抗腫瘍剤。
【請求項7】
（Ｓ）－１－（３－（４－アミノ－３－（（３，５－ジメトキシフェニル）エチニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）ピロリジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン又はその塩及びペムブロリズマブが同一治療レジメンでの処置において投与される、請求項１～６のいずれか１項に記載の抗腫瘍剤。
【請求項8】
免疫チェックポイント阻害薬に対する耐性を有する腫瘍を対象に、
（Ｓ）－１－（３－（４－アミノ－３－（（３，５－ジメトキシフェニル）エチニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）ピロリジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン又はその塩を４ｍｇ、８ｍｇ、１２ｍｇ及び１６ｍｇ、２０ｍｇからなる群から選択される用量で１日１回投与し、及びペムブロリズマブを１ｍｇ／ｋｇ ３週間隔、２ｍｇ／ｋｇ ３週間隔及び２００ｍｇ ３週間隔からなる群から選択される用量で投与する、
請求項１～７のいずれか１項に記載の抗腫瘍剤。
（Ｓ）－１－（３－（４－アミノ－３－（（３，５－ジメトキシフェニル）エチニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）ピロリジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン又はその塩を４ｍｇ、８ｍｇ、１２ｍｇ及び１６ｍｇ、２０ｍｇからなる群から選択される用量で１日１回投与し、及びペムブロリズマブを１ｍｇ／ｋｇ ３週間隔、２ｍｇ／ｋｇ ３週間隔及び２００ｍｇ ３週間隔からなる群から選択される用量で投与する、
請求項１～７のいずれか１項に記載の抗腫瘍剤。
【請求項9】
免疫チェックポイント阻害薬に対する耐性を有する腫瘍を対象に、
（Ｓ）－１－（３－（４－アミノ－３－（（３，５－ジメトキシフェニル）エチニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）ピロリジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン又はその塩を８ｍｇ、１２ｍｇ、１６ｍｇ及び２０ｍｇからなる群から選択される用量で１日１回投与し、及びペムブロリズマブを２００ｍｇ ３週間隔からなる用量で投与する、
請求項１～８のいずれか１項に記載の抗腫瘍剤。
（Ｓ）－１－（３－（４－アミノ－３－（（３，５－ジメトキシフェニル）エチニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）ピロリジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン又はその塩を８ｍｇ、１２ｍｇ、１６ｍｇ及び２０ｍｇからなる群から選択される用量で１日１回投与し、及びペムブロリズマブを２００ｍｇ ３週間隔からなる用量で投与する、
請求項１～８のいずれか１項に記載の抗腫瘍剤。
【請求項10】
免疫チェックポイント阻害薬に対する耐性を有する腫瘍が食道癌、非小細胞肺癌又は尿
路上皮癌である、請求項９に記載の抗腫瘍剤。
路上皮癌である、請求項９に記載の抗腫瘍剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
［関連出願の相互参照］
本出願は、２０１９年２月２８日に出願された、日本国特許出願第２０１９－０３５６０３号明細書及び２０１９年６月１８日に出願された、日本国特許出願第２０１９－１１２６１９号明細書（これらの開示全体が参照により本明細書中に援用される）に基づく優先権を主張する。
本開示は、抗腫瘍剤、抗腫瘍効果増強剤及びキット製剤に関する。
本出願は、２０１９年２月２８日に出願された、日本国特許出願第２０１９－０３５６０３号明細書及び２０１９年６月１８日に出願された、日本国特許出願第２０１９－１１２６１９号明細書（これらの開示全体が参照により本明細書中に援用される）に基づく優先権を主張する。
本開示は、抗腫瘍剤、抗腫瘍効果増強剤及びキット製剤に関する。
【背景技術】
【0002】
線維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ；ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ）は幅広い組織で発現が見られ、細胞の増殖分化を司る増殖因子の一つである。ＦＧＦの生理学的活性は、特異的な細胞表面受容体である線維芽細胞増殖因子受容体（ＦＧＦＲ；ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ ｒｅｃｅｐｔｏｒ）によって媒介される。ＦＧＦＲは、受容体型のタンパク質チロシンキナーゼファミリーに属し、細胞外リガンド結合ドメイン、１回膜貫通ドメイン及び細胞内チロシンキナーゼドメインから構成されており、これまでに４種類のＦＧＦＲが同定されている（ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２、ＦＧＦＲ３及びＦＧＦＲ４）。ＦＧＦＲは、ＦＧＦの結合によって二量体を形成し、リン酸化により活性化される。受容体の活性化は、下流の特定のシグナル伝達分子の動員及び活性化を誘導し、生理機能を発現する。ＦＧＦ／ＦＧＦＲシグナル伝達の異常は、ヒトの各種腫瘍との関連性について報告がある。ヒトの腫瘍におけるＦＧＦ／ＦＧＦＲシグナルの異常な活性化は、ＦＧＦＲの過剰発現及び／又は遺伝子増幅、遺伝子変異、染色体転座・挿入・逆位、遺伝子融合又はリガンドであるＦＧＦの過剰産生によるオートクリン又はパラクリン機構に起因するとされている（非特許文献１、２、３及び４）。
【0003】
一方、新しい癌治療法の一つとして、癌免疫療法の開発が進められている。
【0004】
適応的免疫反応の活性化は、抗原ペプチド－ＭＨＣ ｃｏｍｐｌｅｘとＴ細胞受容体（ＴＣＲ）の結合により始まる。この結合はさらに共刺激分子であるＢ７ ｆａｍｉｌｙとそのレセプターであるＣＤ２８ ｆａｍｉｌｙ間の結合によるｃｏｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ或いはｃｏｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎによって規定される。すなわち、Ｔ細胞が抗原特異的に活性化するためには、２つの特徴的なシグナル伝達イベントを必要とし、Ｂ７ ｆａｍｉｌｙからの共刺激を受けずに抗原刺激のみを受けたＴ細胞は不応答状態（ａｎｅｒｇｙ）となり、免疫寛容が誘導される。
【0005】
癌細胞はこのしくみを利用し、抗原特異的なＴ細胞の活性化を抑制することで、免疫監視機構から逃避し、増殖し続ける。そのため、Ｃｏｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎの強化やＣｏｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎのブロックにより癌患者の生体内における抗腫瘍免疫応答を誘導させ、腫瘍の免疫逃避を制御することは癌治療に有効であると考えられ、Ｃｏｓｔｉｍｕｌａｔｏｒｙ分子（刺激性の共刺激分子）或いはＣｏｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙ分子（抑制性の共刺激分子）を標的とした癌免疫療法が種々提案されている（非特許文献５）。例えば、ＰＤ－１とそのリガンド（ＰＤ－Ｌ１及びＰＤ－Ｌ２）の結合を阻害することによりＴ細胞を活性化する免疫チェックポイント阻害薬としてニボルマブ（ヒトＰＤ－１に対するヒト型ＩｇＧ４モノクローナル抗体）が悪性黒色腫等の治療に用いられている（特許文献１、非特許文献６）。また、ニボルマブとは抗体の種類が異なる免疫チェックポイント阻害薬としてペムブロリズマブがあり、悪性黒色腫や非小細胞肺癌等の治療に用いられている（非特許文献６）。
【0006】
３，５－二置換ベンゼンアルキニル化合物である（Ｓ）－１－（３－（４－アミノ－３－（（３，５－ジメトキシフェニル）エチニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）ピロリジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン又はその塩はＦＧＦＲ阻害剤として知られており、これまでにＦＧＦＲ阻害剤と他の抗腫瘍剤との組み合わせが報告されている（特許文献２、３）。ＦＧＦＲ阻害剤と免疫チェックポイント阻害薬を併用投与することについては、例えば、特許文献４ではＦＧＦＲ阻害剤と抗ＰＤ－１抗体又は抗ＰＤ－Ｌ１抗体を併用する方法についての記載がある。
【0007】
免疫チェックポイント阻害薬について多くの症例が報告されており、投与を継続することにより薬剤に対する耐性が生じることが明らかとなり、また、そのメカニズムが研究されている（非特許文献９、１０、１１）。免疫チェックポイント阻害薬とＦＧＦＲ阻害剤の使用例としては、例えば、Ｅｒｄａｆｉｔｉｎｉｂ（ＪＮＪ－４２７５６４９３）の尿路上皮癌を対象とした第ＩＩ相試験（ＮＣＴ０２３６５５９７）ではＰＤ－１又はＰＤ－Ｌ１の前治療のある対象にＦＧＦＲ阻害剤を投与した試験が報告されている。また、抗ＦＧＦＲ３抗体であるＶｏｆａｔａｍａｂとペムブロリズマブとの併用試験が進行中である（ＮＣＴ０３１２３０５５）。連続した投与としては、ＦＧＦＲ阻害作用を持つマルチキナーゼ阻害剤であるパゾパニブとエベロリムスの併用、Ｖｏｆａｔａｍａｂとドセタキセルとの併用、アテゾリズマブとを連続的に投与した報告がある（非特許文献１２）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【0008】
【特許文献1】国際公開２００４／００４７７１号
【特許文献2】国際公開２０１３／１０８８０９号
【特許文献3】国際公開２０１７／１５０７２５号
【特許文献4】国際公開２０１６／１６１２３９号
【非特許文献】
【0009】
【非特許文献1】Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｃａｎｃｅｒ １０：１１６－１２９（２０１０）
【非特許文献2】Ｊ． Ｃｌｉｎ． Ｏｎｃｏｌ． ２４， ３６６４－３６７１ （２００６）
【非特許文献3】Ｍｏｌ． Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ． ３， ６５５－６６７ （２００５）
【非特許文献4】Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．７０， ２０８５－２０９４ （２０１０）
【非特許文献5】Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｃａｎｃｅｒ，１２：２５２－２６４（２０１２）
【非特許文献6】Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．，３６６：２４４３－２４５４（２０１２）
【非特許文献7】Ｔｈｅ Ｂｒｅａｓｔ．３７，１２６－１３３（２０１８）
【非特許文献8】Ｏｎｃｏｔａｒｇｅｔ． ８：１６０５２－１６０７４（２０１７）
【非特許文献9】Ｃｅｌｌ． １６８：７０７－７２３（２０１７）
【非特許文献10】Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．，３７５：８１９－８２９（２０１６）
【非特許文献11】Ｓｃｉ．Ｔｒａｎｓｌ．Ｍｅｄ．９，ｅａａｌ３６０４（２０１７）
【非特許文献12】ＪＣＯ Ｐｒｅｃｉｓｉｏｎ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ（ＤＯＩ： １０．１２００／Ｐ０．１８．００１１７）Ｊｕｌｙ ２４，２０１８
【非特許文献13】Ｃｅｌｌｕｌａｒ Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，３３，ｐ．６３３－６４５（２０１４）
【非特許文献14】ｆｒｏｎｔｉｒｓ ｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，９，２０１８，Ａｒｔｉｃｌｅ１３１０．ｄｏｉ：１０．３３８９／ｆｉｍｍｕ．２０１８．０１３１０
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0010】
本開示は、（Ｓ）－１－（３－（４－アミノ－３－（（３，５－ジメトキシフェニル）エチニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）ピロリジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン又はその塩を用い、免疫チェックポイント阻害薬に対する耐性を有する癌患者に対して、優れた抗腫瘍効果を示す新たな併用療法を提供することを課題とする。
【課題を解決するための手段】
【0011】
本発明者らは、このような現状に鑑み、ＦＧＦＲ阻害活性を有する化合物である（Ｓ）－１－（３－（４－アミノ－３－（（３，５－ジメトキシフェニル）エチニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）ピロリジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン（以下、「化合物１」ともいう。）又はその塩を、免疫チェックポイント阻害薬と併用することにより上記課題を解決し得ることを見出した。
【0012】
したがって、本開示は、次の項１～５５を提供するものである。
【0013】
項１．（Ｓ）－１－（３－（４－アミノ－３－（（３，５－ジメトキシフェニル）エチニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）ピロリジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン又はその塩を有効成分として含む、免疫チェックポイント阻害薬に対する耐性を有する癌患者に対して、ペムブロリズマブと併用投与される抗腫瘍剤。
【0014】
項２．腫瘍が、ＦＧＦＲ経路における異常を有する、項１に記載の抗腫瘍剤。
【0015】
項３．ＦＧＦＲ経路における異常が、ＦＧＦＲの過剰発現、ＦＧＦＲの遺伝子の異常及びＦＧＦＲシグナルの異常状態からなる群から選択される少なくとも１種である、項２に記載の抗腫瘍剤。
【0016】
項４．当該抗腫瘍剤による治療が、治療中止後、個体において持続性応答をもたらす、項１～３のいずれか１項に記載の抗腫瘍剤。
【0017】
項５．（Ｓ）－１－（３－（４－アミノ－３－（（３，５－ジメトキシフェニル）エチニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）ピロリジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン又はその塩が、ペムブロリズマブの前に使用、ペムブロリズマブと同時に使用、又は免疫ペムブロリズマブの後に使用される、項１～４のいずれか１項に記載の抗腫瘍剤。
【0018】
項６．（Ｓ）－１－（３－（４－アミノ－３－（（３，５－ジメトキシフェニル）エチニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）ピロリジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン又はその塩が、連続的に使用又は間欠的に使用される、項１～５のいずれか１項に記載の抗腫瘍剤。
【0019】
項７．（Ｓ）－１－（３－（４－アミノ－３－（（３，５－ジメトキシフェニル）エチ
ニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）ピロリジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン又はその塩及びペムブロリズマブが同一治療レジメンでの処置において投与される、項１～６のいずれか１項に記載の抗腫瘍剤。
ニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）ピロリジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン又はその塩及びペムブロリズマブが同一治療レジメンでの処置において投与される、項１～６のいずれか１項に記載の抗腫瘍剤。
【0020】
項８．免疫チェックポイント阻害薬に対する耐性を有する腫瘍を対象に、
（Ｓ）－１－（３－（４－アミノ－３－（（３，５－ジメトキシフェニル）エチニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）ピロリジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン又はその塩を、４ｍｇ、８ｍｇ、１２ｍｇ、１６ｍｇ及び２０ｍｇからなる群から選択される用量で１日１回投与し、及びニボルマブを１ｍｇ／ｋｇ ３週間隔、２ｍｇ／ｋｇ ３週間隔、３ｍｇ／ｋｇ ３週間隔、８０ｍｇ ３週間隔、２４０ｍｇ ３週間隔、１ｍｇ／ｋｇ ２週間隔、２ｍｇ／ｋｇ ２週間隔、３ｍｇ／ｋｇ ２週間隔、８０ｍｇ、２週間隔、及び２４０ｍｇ ２週間隔からなる群から選択される用量で投与するために用いられる、
項１～７のいずれか１項に記載の抗腫瘍剤。
（Ｓ）－１－（３－（４－アミノ－３－（（３，５－ジメトキシフェニル）エチニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）ピロリジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン又はその塩を、４ｍｇ、８ｍｇ、１２ｍｇ、１６ｍｇ及び２０ｍｇからなる群から選択される用量で１日１回投与し、及びニボルマブを１ｍｇ／ｋｇ ３週間隔、２ｍｇ／ｋｇ ３週間隔、３ｍｇ／ｋｇ ３週間隔、８０ｍｇ ３週間隔、２４０ｍｇ ３週間隔、１ｍｇ／ｋｇ ２週間隔、２ｍｇ／ｋｇ ２週間隔、３ｍｇ／ｋｇ ２週間隔、８０ｍｇ、２週間隔、及び２４０ｍｇ ２週間隔からなる群から選択される用量で投与するために用いられる、
項１～７のいずれか１項に記載の抗腫瘍剤。
【0021】
項９．免疫チェックポイント阻害薬に対する耐性を有する腫瘍を対象に、
（Ｓ）－１－（３－（４－アミノ－３－（（３，５－ジメトキシフェニル）エチニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）ピロリジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン又はその塩を８ｍｇ、１２ｍｇ、１６ｍｇ及び２０ｍｇからなる群から選択される用量で１日１回投与し、及びペムブロリズマブを２００ｍｇ ３週間隔からなる用量で投与する、
項１～８のいずれか１項に記載の抗腫瘍剤。
（Ｓ）－１－（３－（４－アミノ－３－（（３，５－ジメトキシフェニル）エチニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）ピロリジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン又はその塩を８ｍｇ、１２ｍｇ、１６ｍｇ及び２０ｍｇからなる群から選択される用量で１日１回投与し、及びペムブロリズマブを２００ｍｇ ３週間隔からなる用量で投与する、
項１～８のいずれか１項に記載の抗腫瘍剤。
【0022】
項１０．免疫チェックポイント阻害薬に対する耐性を有する腫瘍が食道癌又は非小細胞肺癌である、項１～９に記載の抗腫瘍剤。
【0023】
項１１．ペムブロリズマブ及び（Ｓ）－１－（３－（４－アミノ－３－（（３，５－ジメトキシフェニル）エチニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）ピロリジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン又はその塩を有効成分として含む医薬組成物。
【0024】
項１２．免疫チェックポイント阻害薬に対する耐性を有する癌を治療するための項１１に記載の医薬組成物。
【0025】
項１３．免疫チェックポイント阻害薬に対する耐性を有する癌を治療するための抗腫瘍剤を製造するための、ペムブロリズマブ及び（Ｓ）－１－（３－（４－アミノ－３－（（３，５－ジメトキシフェニル）エチニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）ピロリジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン又はその塩の使用。
【0026】
項１４．免疫チェックポイント阻害薬に対する耐性を有する患者に対し、ペムブロリズマブと併用投与される抗腫瘍剤を製造するための、（Ｓ）－１－（３－（４－アミノ－３－（（３，５－ジメトキシフェニル）エチニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）ピロリジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン又はその塩の使用。
【0027】
項１５．免疫チェックポイント阻害薬に対する耐性を有する患者に対し、（Ｓ）－１－（３－（４－アミノ－３－（（３，５－ジメトキシフェニル）エチニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）ピロリジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン又はその塩と併用投与される抗腫瘍剤を製造するための、ペムブロリズマブの使用。
【0028】
項１６．免疫チェックポイント阻害薬に対する耐性を有する癌の治療における使用のためのペムブロリズマブと（Ｓ）－１－（３－（４－アミノ－３－（（３，５－ジメトキシフェニル）エチニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）ピロリジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン又はその塩との組合せ。
【0029】
項１７．免疫チェックポイント阻害薬に対する耐性を有する癌の治療におけるペムブロリズマブとの併用療法による使用のための（Ｓ）－１－（３－（４－アミノ－３－（（３，５－ジメトキシフェニル）エチニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）ピロリジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン又はその塩。
【0030】
項１８．免疫チェックポイント阻害薬に対する耐性を有する癌の治療における（Ｓ）－１－（３－（４－アミノ－３－（（３，５－ジメトキシフェニル）エチニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）ピロリジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン又はその塩との併用療法による使用のためのペムブロリズマブ。
【0031】
項１９．免疫チェックポイント阻害薬に対する耐性を有する癌を治療するためのペムブロリズマブ及び（Ｓ）－１－（３－（４－アミノ－３－（（３，５－ジメトキシフェニル）エチニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）ピロリジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン又はその塩の使用。
【0032】
項２０．免疫チェックポイント阻害薬に対する耐性を有する癌をペムブロリズマブとの併用療法により治療するための（Ｓ）－１－（３－（４－アミノ－３－（（３，５－ジメトキシフェニル）エチニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）ピロリジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン又はその塩の使用。
【0033】
項２１．免疫チェックポイント阻害薬に対する耐性を有する癌を（Ｓ）－１－（３－（４－アミノ－３－（（３，５－ジメトキシフェニル）エチニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）ピロリジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン又はその塩との併用療法により治療するためのペムブロリズマブの使用。
【0034】
項２２．免疫チェックポイント阻害薬に対する耐性を有する癌を治療する方法であって、治療有効量の（Ｓ）－１－（３－（４－アミノ－３－（（３，５－ジメトキシフェニル）エチニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）ピロリジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン又はその塩と、治療有効量のペムブロリズマブとを、それを必要とするヒトに対して投与することを含む、方法。
【0035】
項２３．（Ｓ）－１－（３－（４－アミノ－３－（（３，５－ジメトキシフェニル）エチニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）ピロリジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン又はその塩を有効成分として含む、免疫チェックポイント阻害剤を投与したことがない癌患者に対して、ペムブロリズマブと併用投与される抗腫瘍剤。
【0036】
項２４．ペムブロリズマブ及び（Ｓ）－１－（３－（４－アミノ－３－（（３，５－ジメトキシフェニル）エチニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）ピロリジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン又はその塩を有効成分として含む免疫チェックポイント阻害剤を投与したことがない癌患者における癌を治療するための医薬組成物。
【0037】
項２５．免疫チェックポイント阻害薬に対する耐性を有する癌を治療するための項２４
に記載の医薬組成物。
に記載の医薬組成物。
【0038】
項２６．免疫チェックポイント阻害剤を投与したことがない癌患者における癌を治療するための抗腫瘍剤を製造するための、ペムブロリズマブ及び（Ｓ）－１－（３－（４－アミノ－３－（（３，５－ジメトキシフェニル）エチニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）ピロリジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン又はその塩の使用。
【0039】
項２７．免疫チェックポイント阻害剤を投与したことがない癌患者に対し、ペムブロリズマブと併用投与される抗腫瘍剤を製造するための、（Ｓ）－１－（３－（４－アミノ－３－（（３，５－ジメトキシフェニル）エチニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）ピロリジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン又はその塩の使用。
【0040】
項２８．免疫チェックポイント阻害剤を投与したことがない癌患者に対し、（Ｓ）－１－（３－（４－アミノ－３－（（３，５－ジメトキシフェニル）エチニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）ピロリジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン又はその塩と併用投与される抗腫瘍剤を製造するための、ペムブロリズマブの使用。
【0041】
項２９．免疫チェックポイント阻害剤を投与したことがない癌患者における癌の治療における使用のためのペムブロリズマブと（Ｓ）－１－（３－（４－アミノ－３－（（３，５－ジメトキシフェニル）エチニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）ピロリジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン又はその塩との組合せ。
【0042】
項３０．免疫チェックポイント阻害剤を投与したことがない癌患者における癌の治療におけるペムブロリズマブとの併用療法による使用のための（Ｓ）－１－（３－（４－アミノ－３－（（３，５－ジメトキシフェニル）エチニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）ピロリジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン又はその塩。
【0043】
項３１．免疫チェックポイント阻害剤を投与したことがない癌患者における癌の治療における（Ｓ）－１－（３－（４－アミノ－３－（（３，５－ジメトキシフェニル）エチニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）ピロリジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン又はその塩との併用療法による使用のためのペムブロリズマブ。
【0044】
項３２．免疫チェックポイント阻害剤を投与したことがない癌患者における癌を治療するためのペムブロリズマブ及び（Ｓ）－１－（３－（４－アミノ－３－（（３，５－ジメトキシフェニル）エチニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）ピロリジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン又はその塩の使用。
【0045】
項３３．免疫チェックポイント阻害剤を投与したことがない癌患者における癌をペムブロリズマブとの併用療法により治療するための（Ｓ）－１－（３－（４－アミノ－３－（（３，５－ジメトキシフェニル）エチニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）ピロリジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン又はその塩の使用。
【0046】
項３４．免疫チェックポイント阻害剤を投与したことがない癌患者における癌を（Ｓ）－１－（３－（４－アミノ－３－（（３，５－ジメトキシフェニル）エチニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）ピロリジン－１－イル）プロパ－２－エ
ン－１－オン又はその塩との併用療法により治療するためのペムブロリズマブの使用。
ン－１－オン又はその塩との併用療法により治療するためのペムブロリズマブの使用。
【0047】
項３５．免疫チェックポイント阻害剤を投与したことがない癌患者における癌を治療する方法であって、治療有効量の（Ｓ）－１－（３－（４－アミノ－３－（（３，５－ジメトキシフェニル）エチニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）ピロリジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン又はその塩と、治療有効量のペムブロリズマブとを、それを必要とするヒトに対して投与することを含む、方法。
【0048】
項３６．腫瘍が、ＦＧＦＲ経路における異常を有する、項１１～２２のいずれか１項に記載の組成物、使用、組合せ、（Ｓ）－１－（３－（４－アミノ－３－（（３，５－ジメトキシフェニル）エチニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）ピロリジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン若しくはその塩、ペムブロリズマブ、又は方法。
【0049】
項３７．ＦＧＦＲ経路における異常が、ＦＧＦＲの過剰発現、ＦＧＦＲの遺伝子の異常及びＦＧＦＲシグナルの異常状態からなる群から選択される少なくとも１種である、項３６に記載の組成物、使用、組合せ、（Ｓ）－１－（３－（４－アミノ－３－（（３，５－ジメトキシフェニル）エチニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）ピロリジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン若しくはその塩、ペムブロリズマブ、又は方法。
【0050】
項３８．（Ｓ）－１－（３－（４－アミノ－３－（（３，５－ジメトキシフェニル）エチニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）ピロリジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン又はその塩を有効成分として含む、免疫チェックポイント阻害薬に対する耐性を有し、ＦＧＦＲ経路に異常を有しない癌患者に対して、ペムブロリズマブと併用投与される抗腫瘍剤。
【0051】
項３９．ペムブロリズマブ及び（Ｓ）－１－（３－（４－アミノ－３－（（３，５－ジメトキシフェニル）エチニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）ピロリジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン又はその塩を有効成分として含むＦＧＦＲ経路に異常を有しない癌を治療するための医薬組成物。
【0052】
項４０．免疫チェックポイント阻害薬に対する耐性を有する癌を治療するための項２４に記載の医薬組成物。
【0053】
項４１．ＦＧＦＲ経路に異常を有しない癌を治療するための抗腫瘍剤を製造するための、ペムブロリズマブ及び（Ｓ）－１－（３－（４－アミノ－３－（（３，５－ジメトキシフェニル）エチニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）ピロリジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン又はその塩の使用。
【0054】
項４２．ＦＧＦＲ経路に異常を有しない癌患者に対し、ペムブロリズマブと併用投与される抗腫瘍剤を製造するための、（Ｓ）－１－（３－（４－アミノ－３－（（３，５－ジメトキシフェニル）エチニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）ピロリジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン又はその塩の使用。
【0055】
項４３．ＦＧＦＲ経路に異常を有しない癌患者に対し、（Ｓ）－１－（３－（４－アミノ－３－（（３，５－ジメトキシフェニル）エチニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）ピロリジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン又はその塩と併用投与される抗腫瘍剤を製造するための、ペムブロリズマブの使用。
【0056】
項４４．ＦＧＦＲ経路に異常を有しない癌の治療における使用のためのペムブロリズマブと（Ｓ）－１－（３－（４－アミノ－３－（（３，５－ジメトキシフェニル）エチニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）ピロリジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン又はその塩との組合せ。
【0057】
項４５．ＦＧＦＲ経路に異常を有しない癌の治療におけるペムブロリズマブとの併用療法による使用のための（Ｓ）－１－（３－（４－アミノ－３－（（３，５－ジメトキシフェニル）エチニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）ピロリジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン又はその塩。
【0058】
項４６．ＦＧＦＲ経路に異常を有しない癌の治療における（Ｓ）－１－（３－（４－アミノ－３－（（３，５－ジメトキシフェニル）エチニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）ピロリジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン又はその塩との併用療法による使用のためのペムブロリズマブ。
【0059】
項４７．ＦＧＦＲ経路に異常を有しない癌を治療するためのペムブロリズマブ及び（Ｓ）－１－（３－（４－アミノ－３－（（３，５－ジメトキシフェニル）エチニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）ピロリジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン又はその塩の使用。
【0060】
項４８．ＦＧＦＲ経路に異常を有しない癌をペムブロリズマブとの併用療法により治療するための（Ｓ）－１－（３－（４－アミノ－３－（（３，５－ジメトキシフェニル）エチニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）ピロリジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン又はその塩の使用。
【0061】
項４９．ＦＧＦＲ経路に異常を有しない癌を（Ｓ）－１－（３－（４－アミノ－３－（（３，５－ジメトキシフェニル）エチニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）ピロリジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン又はその塩との併用療法により治療するためのペムブロリズマブの使用。
【0062】
項５０．ＦＧＦＲ経路に異常を有しない癌を治療する方法であって、治療有効量の（Ｓ）－１－（３－（４－アミノ－３－（（３，５－ジメトキシフェニル）エチニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）ピロリジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン又はその塩と、治療有効量のペムブロリズマブとを、それを必要とするヒトに対して投与することを含む、方法。
【0063】
項５１．化合物１又はその塩及びペムブロリズマブによる治療が、治療中止後、個体において持続性応答をもたらす、項１１～５０のいずれか１項に記載の組成物、使用、組合せ、（Ｓ）－１－（３－（４－アミノ－３－（（３，５－ジメトキシフェニル）エチニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）ピロリジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン若しくはその塩、ペムブロリズマブ、又は方法。
【0064】
項５２．化合物１又はその塩が、ペムブロリズマブの前に使用、ペムブロリズマブと同時に使用、又はペムブロリズマブの後に使用される、項１１～５１のいずれか１項に記載の組成物、使用、組合せ、（Ｓ）－１－（３－（４－アミノ－３－（（３，５－ジメトキシフェニル）エチニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）ピロリジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン若しくはその塩、ペムブロリズマブ、又は方法。
【0065】
項５３．化合物１又はその塩が、連続的に使用又は間欠的に使用される、項１１～５２
のいずれか１項に記載の組成物、使用、組合せ、（Ｓ）－１－（３－（４－アミノ－３－（（３，５－ジメトキシフェニル）エチニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）ピロリジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン若しくはその塩、ペムブロリズマブ、又は方法。
のいずれか１項に記載の組成物、使用、組合せ、（Ｓ）－１－（３－（４－アミノ－３－（（３，５－ジメトキシフェニル）エチニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）ピロリジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン若しくはその塩、ペムブロリズマブ、又は方法。
【0066】
項５４．（Ｓ）－１－（３－（４－アミノ－３－（（３，５－ジメトキシフェニル）エチニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）ピロリジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン又はその塩及びペムブロリズマブが同一治療レジメンでの処置において投与される、項１１～５３のいずれか１項に記載の組成物、使用、組合せ、（Ｓ）－１－（３－（４－アミノ－３－（（３，５－ジメトキシフェニル）エチニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）ピロリジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン若しくはその塩、ペムブロリズマブ又は方法。
【0067】
項５５．（Ｓ）－１－（３－（４－アミノ－３－（（３，５－ジメトキシフェニル）エチニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）ピロリジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン又はその塩及びペムブロリズマブが、下記方法により用いられる、項１１～５４のいずれか１項に記載の組成物、使用、組合せ、（Ｓ）－１－（３－（４－アミノ－３－（（３，５－ジメトキシフェニル）エチニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）ピロリジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン若しくはその塩又はペムブロリズマブ又は方法：
（ａ）免疫チェックポイント阻害薬に対する耐性を有する癌患者に（Ｓ）－１－（３－（４－アミノ－３－（（３，５－ジメトキシフェニル）エチニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）ピロリジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン又はその塩を４ｍｇ、８ｍｇ、１２ｍｇ、１６ｍｇ、２０ｍｇからなる群から選択される用量で１日１回投与し、及びペムブロリズマブを１ｍｇ／ｋｇ ３週間隔、２ｍｇ／ｋｇ ３週間隔及び２００ｍｇ ３週間隔からなる群から選択される用量で投与する
（ａ）免疫チェックポイント阻害薬に対する耐性を有する癌患者に（Ｓ）－１－（３－（４－アミノ－３－（（３，５－ジメトキシフェニル）エチニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）ピロリジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン又はその塩を４ｍｇ、８ｍｇ、１２ｍｇ、１６ｍｇ、２０ｍｇからなる群から選択される用量で１日１回投与し、及びペムブロリズマブを１ｍｇ／ｋｇ ３週間隔、２ｍｇ／ｋｇ ３週間隔及び２００ｍｇ ３週間隔からなる群から選択される用量で投与する
【発明の効果】
【0068】
本開示によれば、（Ｓ）－１－（３－（４－アミノ－３－（（３，５－ジメトキシフェニル）エチニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）ピロリジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン又はその塩を用い、免疫チェックポイント阻害薬に対する耐性を有する癌患者に対して優れた抗腫瘍効果を示す新たな併用療法を提供することが可能である。
【図面の簡単な説明】
【0069】
【図1】実施例２の結果（骨髄由来免疫抑制細胞（ＭＤＳＣ）に対する化合物１の影響）を示す。
【発明を実施するための形態】
【0070】
本開示は、ＦＧＦＲ阻害活性を有する化合物と免疫チェックポイント阻害薬の併用、すなわち、ＦＧＦＲ阻害活性を有する化合物を含む、免疫チェックポイント阻害薬と併用投与される抗腫瘍剤、ＦＧＦＲ阻害活性を有する化合物を含む抗腫瘍効果増強剤、ＦＧＦＲ阻害活性を有する化合物と免疫チェックポイント阻害薬との組み合わせ、免疫チェックポイント阻害薬と併用して行われる腫瘍の治療のための医薬の製造におけるＦＧＦＲ阻害活性を有する化合物の使用等の提供に関する。
【0071】
本開示において、免疫チェックポイント阻害薬との併用により優れた抗腫瘍効果をもたらす（Ｓ）－１－（３－（４－アミノ－３－（（３，５－ジメトキシフェニル）エチニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）ピロリジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オンは、下記の構造を有する二置換ベンゼンアルキニル化合物である
。本明細書において、上記化合物を簡便のために「化合物１」と記載する。化合物１は、上記特許文献２において実施例化合物２として記載されている。化合物１又はその塩は、優れたＦＧＦＲ阻害作用を有し、ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ３、ＦＧＦＲ４のそれぞれの受容体タンパク質チロシンキナーゼの基質ペプチド配列中チロシンへのリン酸化能を阻害することが報告されている（特許文献２）。
。本明細書において、上記化合物を簡便のために「化合物１」と記載する。化合物１は、上記特許文献２において実施例化合物２として記載されている。化合物１又はその塩は、優れたＦＧＦＲ阻害作用を有し、ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ３、ＦＧＦＲ４のそれぞれの受容体タンパク質チロシンキナーゼの基質ペプチド配列中チロシンへのリン酸化能を阻害することが報告されている（特許文献２）。
【0072】
【化1】
【0073】
上記の本開示における化合物１又はその薬学的に許容される塩は、特に限定するものではないが、例えば特許文献２に記載の製造方法に基づき合成することができる。
【0074】
本開示において、化合物１はそのまま、又は薬学的に許容される塩の形態で使用することができる。化合物１の薬学的に許容される塩としては、特に限定するものではないが、例えば塩酸、硫酸等の無機酸、酢酸、クエン酸、酒石酸、マレイン酸等の有機酸との付加塩、カリウム、ナトリウム等のアルカリ金属との塩、カルシウム、マグネシウム等のアルカリ土類金属との塩、アンモニウム塩、エチルアミン塩、アルギニン塩等の有機塩基との塩等が挙げられる。
【0075】
本開示における免疫チェックポイント阻害薬は、免疫チェックポイント分子に作用し、対象の生体内における抗腫瘍免疫応答を誘導させ、腫瘍の免疫逃避を制御する作用を有するものである。
【0076】
このようなものとしては、例えば、ｃｏｓｔｉｍｕｌａｔｏｒｙ分子（刺激性の共刺激分子）の機能を促進する物質、或いはｃｏｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙ分子（抑制性の共刺激分子）の機能を抑制する物質が挙げられる。免疫チェックポイント分子としては、例えば、Ｂ７ ｆａｍｉｌｙ（Ｂ７－１、Ｂ７－２、ＰＤ－Ｌ１、ＰＤ－Ｌ２等）、ＣＤ２８ ｆａｍｉｌｙ（ＣＴＬＡ－４、ＰＤ－１等）、ＴＮＦ ｓｕｐｅｒｆａｍｉｌｙ（４－１Ｂ
ＢＬ、ＯＸ４０Ｌ）、ＴＮＦ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｓｕｐｅｒｆａｍｉｌｙ（４－１ＢＢ
、ＯＸ４０）分子が挙げられ、免疫チェックポイント阻害薬は免疫チェックポイント分子を標的にした物質を用いることができる。例えば、ＰＤ－１経路アンタゴニスト、ＩＣＯ
Ｓ経路アゴニスト、ＣＴＬＡ－４経路アンタゴニスト、ＣＤ２８経路アゴニスト、ＢＴＬＡ経路アンタゴニスト、４－１ＢＢ経路アゴニスト等が挙げられる。
ＢＬ、ＯＸ４０Ｌ）、ＴＮＦ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｓｕｐｅｒｆａｍｉｌｙ（４－１ＢＢ
、ＯＸ４０）分子が挙げられ、免疫チェックポイント阻害薬は免疫チェックポイント分子を標的にした物質を用いることができる。例えば、ＰＤ－１経路アンタゴニスト、ＩＣＯ
Ｓ経路アゴニスト、ＣＴＬＡ－４経路アンタゴニスト、ＣＤ２８経路アゴニスト、ＢＴＬＡ経路アンタゴニスト、４－１ＢＢ経路アゴニスト等が挙げられる。
【0077】
ＰＤ－１経路アンタゴニストは、Ｔ細胞上に発現するＰＤ－１や、そのリガンドであるＰＤ－Ｌ１又はＰＤ－Ｌ２による免疫抑制シグナルを阻害するものであり、例えば、抗ＰＤ－１抗体、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、抗ＰＤ－Ｌ２抗体、ＰＤ－１細胞外ドメイン、ＰＤ－Ｌ１細胞外ドメイン、ＰＤ－Ｌ２細胞外ドメイン、ＰＤ－１－Ｉｇ（ＰＤ－１細胞外ドメインとＩｇのＦＣ領域との融合タンパク質）、ＰＤ－Ｌ１－Ｉｇ、ＰＤ－Ｌ２－Ｉｇ、ＰＤ－１ ｓｉＲＮＡ、ＰＤ－Ｌ１ ｓｉＲＮＡ、ＰＤ－Ｌ２ ｓｉＲＮＡ等が挙げられる。
【0078】
これらの抗体には、免疫グロブリン（ＩｇＡ、ＩｇＤ、ＩｇＥ、ＩｇＧ、ＩｇＭ、ＩｇＹ等）、Ｆａｂフラグメント、Ｆ（ａｂ'）2フラグメント、一本鎖抗体フラグメント（ｓｃＦｖ）、シングルドメイン抗体、Ｄｉａｂｏｄｙ等（Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，６：３４３－３５７，２００６）が挙げられ、これらはヒト抗体、ヒト化抗体、キメラ抗体、マウス抗体、ラマ抗体、ニワトリ抗体等のモノクローナル抗体又はポリクローナル抗体が挙げられる。
好ましくは、ヒト化ＩｇＧモノクローナル抗体又はヒトＩｇＧモノクローナル抗体である。
好ましくは、ヒト化ＩｇＧモノクローナル抗体又はヒトＩｇＧモノクローナル抗体である。
【0079】
これらのアゴニストないしアンタゴニストは、通常公知の作製方法により製造できる。
【0080】
また、抗ＰＤ－１抗体は、ペムブロリズマブとして既に販売されており、これを用いることもできる。
【0081】
本開示においては、免疫チェックポイント阻害薬は、１種単独で用いても、２種以上を組合せて用いてもよい。
【0082】
本開示において、２種以上の免疫チェックポイント阻害薬を用いる場合、例えば、抗ＰＤ－１抗体や抗ＣＴＬＡ－４抗体等の免疫チェックポイント阻害薬を組み合わせて用いることもできるし、異なる免疫チェックポイント分子に結合可能な二重特異性抗体を用いることもできる。二重特異性抗体としては、ＰＤ－１及びＣＴＬＡ－４の両方に結合可能なものとして、例えば、ＸｍＡｂ２０７１７（ＰＤ－１×ＣＴＬＡ－４）が挙げられる。
【0083】
本開示における治療とは、疾患の治癒もしくは寛解を目的として、又は病勢の進行もしくは再燃の抑制もしくは症状の緩和を目的として行う処置を含む。治療には、外科的処置の前又は後に行う薬剤の投与、又は放射線治療の間又は前後に行う薬剤の投与が含まれる。
【0084】
治療有効量の免疫チェックポイント分子との間の相互作用を遮断する抗体及び化合物１又はその塩は、限定することなく、癌のステージ及び重症度、同様に、患者の健康に関係のある他の要因を含むいくつかの要因に依存する。当業者であれば、治療有効量を決定する方法を知っている。
【0085】
本開示は、ある態様においては、ＦＧＦＲ経路における異常を有する腫瘍に対して用いられる。ある態様では、ＦＧＦＲは、ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２、ＦＧＦＲ３及びＦＧＦＲ４からなる群から選択される。
【0086】
本開示が適用される腫瘍においては、ある態様においては、ＦＧＦＲ経路における異常を有する腫瘍が好ましい。ＦＧＦＲ経路における異常には、ＦＧＦＲの過剰発現、ＦＧＦ
Ｒ遺伝子の異常、ＦＧＦＲシグナルの異常状態が含まれる。
Ｒ遺伝子の異常、ＦＧＦＲシグナルの異常状態が含まれる。
【0087】
本開示は、ある態様においては、ＦＧＦ／ＦＧＦＲの異常の有無を問わないが、好ましくはＦＧＦＲ経路における異常を有する対象に投与されるものである。ＦＧＦＲ遺伝子異常がないような癌腫であっても、化合物１は免疫チェックポイント阻害剤の抗腫瘍効果を促進することが出来る。癌の免疫チェックポイント阻害剤に対する感受性は、癌の微小環境によっても影響されることが知られている。微小環境には、それに限らないが、ｃａｎｃｅｒ ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔ（ＣＡＦ）などＦＧＦ／ＦＧＦＲパスウエイ活性化によって制御される細胞群があり、これらの細胞群が癌の免疫チェックポイント阻害剤に対する感受性を減弱することが知られている。化合物１投与により、ＣＡＦに不活化を含めた微小環境の変化を引き起こすことにより、癌の免疫チェックポイント阻害剤の効果を促進することが考えられる。
【0088】
ＦＧＦＲの過剰発現には、例えば、遺伝子発現及び遺伝子産物タンパク質の高発現等が含まれる。ＦＧＦＲの発現の有無は、当業者にとって既知の手法により検出されうる。遺伝子発現及び遺伝子産物タンパク質の高発現の検出は、既知の手法、例えば抗体を用いた手法（免疫組織染色、酵素免疫測定法（ＥＬＩＳＡ）、フローサイトメトリー、イムノブロッティング等）、核酸を用いた手法（ｉｎ ｓｉｔｕ ｈｙｂｒｉｄｉｚａｔｉｏｎ、ＰＣＲ、ノーザンブロッティング等）、及びこれらに共通の原理の基礎を置く手法によって行いうる。検出デバイスは、既知のデバイス（Ｇｅｎｅｃｈｉｐ、マイクロアレイ等）によって行いうる。
【0089】
本開示は、ある態様においては、ＦＧＦＲ遺伝子の異常を有している腫瘍に対して用いられる。ＦＧＦＲ経路における遺伝子の異常には、遺伝子増幅、遺伝子変異、染色体転座・挿入・逆位、遺伝子融合、遺伝子の再構成等が含まれる。腫瘍におけるＦＧＦＲ遺伝子の異常は、既にいくつかが当業者にとって利用可能な文献に報告されている（非特許文献７、８）。ＦＧＦＲ遺伝子の異常は、当業者にとって既知の方法、例えばパイロシークエンス、ＮＧＳ（次世代シーケンシング）を含むＤＮＡシーケンシング、アレル特異的ＰＣＲ連鎖反応を含むＰＣＲに基づく方法、マイクロアレイベースの比較ゲノムハイブリダイゼーション（ａＣＧＨ）、蛍光ｉｎ ｓｉｔｕ ｈｙｂｒｉｄｉｚａｔｉｏｎ法(ＦＩＳ
Ｈ)や発色ｉｎ ｓｉｔｕ ｈｙｂｒｉｄｉｚａｔｉｏｎ法 （ＣＩＳＨ）等によって検出しうる。
Ｈ)や発色ｉｎ ｓｉｔｕ ｈｙｂｒｉｄｉｚａｔｉｏｎ法 （ＣＩＳＨ）等によって検出しうる。
【0090】
また本開示は、ある態様においては、ＦＧＦＲシグナルが活性化している腫瘍に対して用いられる。ＦＧＦＲは、ＦＧＦの結合によって二量体を形成し、リン酸化により活性化され、これにより下流の特定のシグナル伝達分子の動員及び活性化を誘導し、生理機能を発現する。
【0091】
ＦＧＦＲシグナルの活性化は、当業者にとって既知の手法により検出されうる。シグナル活性化の検出は、例えばＦＧＦＲの基質であるＦＧＦの検出、リン酸化酵素であるＦＧＦＲの直接的なリン酸化状態又は酵素活性を含む生物学的活性、ＦＧＦＲシグナルカスケード下流に存在する細胞内基質及び細胞内タンパク質のリン酸化状態、酵素活性を含む生物学的活性の検出、もしくは遺伝子産物又は遺伝子転写産物の検出によって行いうる。
【0092】
本開示が適用される腫瘍としては、別の態様においては、ＦＧＦＲ経路に異常を有しない腫瘍も挙げられる。
【0093】
本開示において、化合物１又はその塩の投与日における１日あたりの好ましい投与量としては、例えば、４ｍｇ～１６０ｍｇ、４ｍｇ～２４ｍｇ、１２～２４ｍｇ、１６～２４ｍｇ、２０ｍｇ等が挙げられる。より具体的には、投与日における１日あたりの投与回数
、投与量としては、１日１回、４ｍｇ、８ｍｇ、１２ｍｇ、１６ｍｇ、２０ｍｇ等が挙げられる。別の態様において投与日における１日あたりの好ましい投与回数、投与量としては、８ｍｇ、１２ｍｇ、１６ｍｇ、２０ｍｇ等が挙げられる。別の態様において投与日における１日あたりの好ましい投与回数、投与量としては、１２ｍｇ、１６ｍｇ、２０ｍｇ等が挙げられる。別の態様において投与日における１日あたりの好ましい投与回数、投与量としては、２０ｍｇ等が挙げられる。
、投与量としては、１日１回、４ｍｇ、８ｍｇ、１２ｍｇ、１６ｍｇ、２０ｍｇ等が挙げられる。別の態様において投与日における１日あたりの好ましい投与回数、投与量としては、８ｍｇ、１２ｍｇ、１６ｍｇ、２０ｍｇ等が挙げられる。別の態様において投与日における１日あたりの好ましい投与回数、投与量としては、１２ｍｇ、１６ｍｇ、２０ｍｇ等が挙げられる。別の態様において投与日における１日あたりの好ましい投与回数、投与量としては、２０ｍｇ等が挙げられる。
【0094】
本開示は、ある態様においては、より強い効果の望まれる癌種（例えば脳腫瘍）の場合には化合物１又はその塩の投与量は１日１回２０ｍｇより多い投与量となることを含む。
【0095】
化合物１又はその塩の１日あたりの投与量を間歇投与する場合、その投与量は、例えば、１日あたり化合物１又はその塩として約２～１０００ｍｇであり、好ましくは１日あたり１０～５００ｍｇであり、より好ましくは１日あたり２０～２００ｍｇであり、さらに好ましくは１日あたり５０～１６０ｍｇである。
【0096】
また、化合物１又はその塩の投与スケジュールは、連日投与、又は間歇投与が挙げられる。
【0097】
本開示において、「連日投与」とは、例えば、２１日間連続して投与するスケジュールを１サイクルとした投与スケジュールが挙げられ、１サイクルが終了する毎に休薬期間を設けてもよい。
【0098】
本開示において「間歇投与」とは、１週間に２回以上かつ投与間隔（ある投与日と次の投与日との間隔の日数）を１日以上空ける条件を満たす限り、特に限定されない。
【0099】
例えば、１週間で１サイクルの投与スケジュールであって、化合物１又はその塩が、１サイクル当り１～３日おき（ある投与日と次の投与日との間隔が１～３日）に２回以上投与され、当該サイクルが１回又は２回以上繰り返して実施される、投与スケジュール；
１４日間で１サイクルの投与スケジュールであって、化合物１又はその塩が、１サイクル当り１～３日おき（ある投与日と次の投与日との間隔が１～３日）に４～７回投与され、当該サイクルが１回又は２回以上繰り返して実施される、投与スケジュール；
１４日間で１サイクルの投与スケジュールであって、１サイクルに含まれる１４日間のうち、化合物１又はその塩が、第１日目、第４日目、第８日目及び第１１日目に投与される、投与スケジュール；
１４日間で１サイクルの投与スケジュールであって、１サイクルに含まれる１４日間のうち、化合物１又はその塩が、第１日目、第３日目、第５日目、第７日目、第９日目、第１１日目及び第１３日目に投与される、投与スケジュール；
１４日間で１サイクルの投与スケジュールであって、１サイクルに含まれる１４日間のうち、化合物１又はその塩が、第１日目、第３日目、第５日目、第８日目、第１０日目及び第１２日目に投与される、投与スケジュール等が挙げられる。
１４日間で１サイクルの投与スケジュールであって、化合物１又はその塩が、１サイクル当り１～３日おき（ある投与日と次の投与日との間隔が１～３日）に４～７回投与され、当該サイクルが１回又は２回以上繰り返して実施される、投与スケジュール；
１４日間で１サイクルの投与スケジュールであって、１サイクルに含まれる１４日間のうち、化合物１又はその塩が、第１日目、第４日目、第８日目及び第１１日目に投与される、投与スケジュール；
１４日間で１サイクルの投与スケジュールであって、１サイクルに含まれる１４日間のうち、化合物１又はその塩が、第１日目、第３日目、第５日目、第７日目、第９日目、第１１日目及び第１３日目に投与される、投与スケジュール；
１４日間で１サイクルの投与スケジュールであって、１サイクルに含まれる１４日間のうち、化合物１又はその塩が、第１日目、第３日目、第５日目、第８日目、第１０日目及び第１２日目に投与される、投与スケジュール等が挙げられる。
【0100】
本開示の一実施形態において、化合物１又はその塩の１日１回１６０ｍｇを第１日目、第３日目、第５日目、第８日目、第１０日目及び第１２日目に投与される、投与スケジュールが挙げられる。化合物１又はその塩は１２０ｍｇ、８０ｍｇ、５６ｍｇ、３６ｍｇ、２４ｍｇ、１６ｍｇ、８ｍｇまで、減量することができる。
【0101】
本開示において、ペムブロリズマブの投与日における１日あたりの投与量としては、化合物１又はその塩によるペムブロリズマブの抗腫瘍効果の増強作用の観点から、ペムブロリズマブを単独で投与する場合における推奨用量の３０～１００％が好ましく、より好ましくは５０～１００％であり、より好ましくは７０～１００％であり、より好ましくは８
０～１００％であり、より好ましくは９０～１００％であり、さらに好ましくは１００％である。
０～１００％であり、より好ましくは９０～１００％であり、さらに好ましくは１００％である。
【0102】
ペムブロリズマブを単独で投与する場合の好ましい用量としては、１回１００～２００ｍｇ、１回２００、又は４００ｍｇ等が挙げられる。また、別の実施形態において、ペムブロリズマブを単独で投与する場合の好ましい用量としては、１回１．０～２．０ｍｇ／ｋｇ（体重）、１回２．０ｍｇ／ｋｇ（体重）等が挙げられる。
【0103】
本開示におけるペムブロリズマブの投与日における１日あたりの好ましい投与量としては、１回１００～４００ｍｇ、１回２００、又は４００ｍｇ等が挙げられる。また、別の実施形態において、本開示におけるペムブロリズマブの投与日における１日あたりの好ましい投与量としては、１回１．０～２．０ｍｇ/ｋｇ（体重）、１回２．０ｍｇ/ｋｇ（体重）等が挙げられる。また、ペムブロリズマブの投与間隔は３～４週間隔が好ましく、さらに好ましくは３週間隔である。
【0104】
本開示における化合物１又はその塩の投与日における１日あたりの投与量、ならびにペムブロリズマブの１日あたりの用量、又は用法及び用量の好ましい組合せとしては、以下のものが挙げられる：
本開示における化合物１又はその塩を４ｍｇ～１６０ｍｇ及びペムブロリズマブを１回１００～４００ｍｇ。
本開示における化合物１又はその塩を４ｍｇ～１６０ｍｇ及びペムブロリズマブを１回１００～２００ｍｇ。
本開示における化合物１又はその塩を４ｍｇ～１６０ｍｇ及びペムブロリズマブを１回２００ｍｇ。
本開示における化合物１又はその塩を４ｍｇ～１６０ｍｇ及びペムブロリズマブを１回４００ｍｇ。
本開示における化合物１又はその塩を４ｍｇ～１６０ｍｇ及びペムブロリズマブを１回１．０～２．０ｍｇ／ｋｇ（体重）。
本開示における化合物１又はその塩を４ｍｇ～１６０ｍｇ及びペムブロリズマブを１回２．０ｍｇ／ｋｇ（体重）。
本開示における化合物１又はその塩を４ｍｇ～１６０ｍｇ及びペムブロリズマブを２００ｍｇ ３週間隔。
本開示における化合物１又はその塩を４ｍｇ～１６０ｍｇ及びペムブロリズマブを４００ｍｇ ３週間隔。
本開示における化合物１又はその塩を４ｍｇ～２４ｍｇ及びペムブロリズマブを１回１００～４００ｍｇ。
本開示における化合物１又はその塩を４ｍｇ～２４ｍｇ及びペムブロリズマブを１回１００～２００ｍｇ。
本開示における化合物１又はその塩を４ｍｇ～２４ｍｇ及びペムブロリズマブを１回２００ｍｇ。
本開示における化合物１又はその塩を４ｍｇ～２４ｍｇ及びペムブロリズマブを１回４００ｍｇ。
本開示における化合物１又はその塩を４ｍｇ～２４ｍｇ及びペムブロリズマブを１回１．０～２．０ｍｇ／ｋｇ（体重）。
本開示における化合物１又はその塩を４ｍｇ～２４ｍｇ及びペムブロリズマブを１回２．０ｍｇ／ｋｇ（体重）。
本開示における化合物１又はその塩を４ｍｇ～２４ｍｇ及びペムブロリズマブを２００ｍｇ ３週間隔。
本開示における化合物１又はその塩を４ｍｇ～２４ｍｇ及びペムブロリズマブを４００ｍｇ ３週間隔。
本開示における化合物１又はその塩を１２～２４ｍｇ及びペムブロリズマブを１回１００～４００ｍｇ。
本開示における化合物１又はその塩を１２～２４ｍｇ及びペムブロリズマブを１回１００～２００ｍｇ。
本開示における化合物１又はその塩を１２～２４ｍｇ及びペムブロリズマブを１回２００ｍｇ。
本開示における化合物１又はその塩を１２～２４ｍｇ及びペムブロリズマブを１回４００ｍｇ。
本開示における化合物１又はその塩を１２～２４ｍｇ及びペムブロリズマブを１回１．０～２．０ｍｇ／ｋｇ（体重）。
本開示における化合物１又はその塩を１２～２４ｍｇ及びペムブロリズマブを１回２．０ｍｇ／ｋｇ（体重）。
本開示における化合物１又はその塩を１２～２４ｍｇ及びペムブロリズマブを２００ｍｇ
３週間隔。
本開示における化合物１又はその塩を１２～２４ｍｇ及びペムブロリズマブを４００ｍｇ
３週間隔。
本開示における化合物１又はその塩を１６～２４ｍｇ及びペムブロリズマブを１回１００～４００ｍｇ。
本開示における化合物１又はその塩を１６～２４ｍｇ及びペムブロリズマブを１回１００～２００ｍｇ。
本開示における化合物１又はその塩を１６～２４ｍｇ及びペムブロリズマブを１回２００ｍｇ。
本開示における化合物１又はその塩を１６～２４ｍｇ及びペムブロリズマブを１回４００ｍｇ。
本開示における化合物１又はその塩を１６～２４ｍｇ及びペムブロリズマブを１回１．０～２．０ｍｇ／ｋｇ（体重）。
本開示における化合物１又はその塩を１６～２４ｍｇ及びペムブロリズマブを１回２．０ｍｇ／ｋｇ（体重）。
本開示における化合物１又はその塩を１６～２４ｍｇ及びペムブロリズマブを２００ｍｇ
３週間隔。
本開示における化合物１又はその塩を１６～２４ｍｇ及びペムブロリズマブを４００ｍｇ
３週間隔。
本開示における化合物１又はその塩を４ｍｇ～１６０ｍｇ及びペムブロリズマブを１回１００～４００ｍｇ。
本開示における化合物１又はその塩を４ｍｇ～１６０ｍｇ及びペムブロリズマブを１回１００～２００ｍｇ。
本開示における化合物１又はその塩を４ｍｇ～１６０ｍｇ及びペムブロリズマブを１回２００ｍｇ。
本開示における化合物１又はその塩を４ｍｇ～１６０ｍｇ及びペムブロリズマブを１回４００ｍｇ。
本開示における化合物１又はその塩を４ｍｇ～１６０ｍｇ及びペムブロリズマブを１回１．０～２．０ｍｇ／ｋｇ（体重）。
本開示における化合物１又はその塩を４ｍｇ～１６０ｍｇ及びペムブロリズマブを１回２．０ｍｇ／ｋｇ（体重）。
本開示における化合物１又はその塩を４ｍｇ～１６０ｍｇ及びペムブロリズマブを２００ｍｇ ３週間隔。
本開示における化合物１又はその塩を４ｍｇ～１６０ｍｇ及びペムブロリズマブを４００ｍｇ ３週間隔。
本開示における化合物１又はその塩を４ｍｇ～２４ｍｇ及びペムブロリズマブを１回１００～４００ｍｇ。
本開示における化合物１又はその塩を４ｍｇ～２４ｍｇ及びペムブロリズマブを１回１００～２００ｍｇ。
本開示における化合物１又はその塩を４ｍｇ～２４ｍｇ及びペムブロリズマブを１回２００ｍｇ。
本開示における化合物１又はその塩を４ｍｇ～２４ｍｇ及びペムブロリズマブを１回４００ｍｇ。
本開示における化合物１又はその塩を４ｍｇ～２４ｍｇ及びペムブロリズマブを１回１．０～２．０ｍｇ／ｋｇ（体重）。
本開示における化合物１又はその塩を４ｍｇ～２４ｍｇ及びペムブロリズマブを１回２．０ｍｇ／ｋｇ（体重）。
本開示における化合物１又はその塩を４ｍｇ～２４ｍｇ及びペムブロリズマブを２００ｍｇ ３週間隔。
本開示における化合物１又はその塩を４ｍｇ～２４ｍｇ及びペムブロリズマブを４００ｍｇ ３週間隔。
本開示における化合物１又はその塩を１２～２４ｍｇ及びペムブロリズマブを１回１００～４００ｍｇ。
本開示における化合物１又はその塩を１２～２４ｍｇ及びペムブロリズマブを１回１００～２００ｍｇ。
本開示における化合物１又はその塩を１２～２４ｍｇ及びペムブロリズマブを１回２００ｍｇ。
本開示における化合物１又はその塩を１２～２４ｍｇ及びペムブロリズマブを１回４００ｍｇ。
本開示における化合物１又はその塩を１２～２４ｍｇ及びペムブロリズマブを１回１．０～２．０ｍｇ／ｋｇ（体重）。
本開示における化合物１又はその塩を１２～２４ｍｇ及びペムブロリズマブを１回２．０ｍｇ／ｋｇ（体重）。
本開示における化合物１又はその塩を１２～２４ｍｇ及びペムブロリズマブを２００ｍｇ
３週間隔。
本開示における化合物１又はその塩を１２～２４ｍｇ及びペムブロリズマブを４００ｍｇ
３週間隔。
本開示における化合物１又はその塩を１６～２４ｍｇ及びペムブロリズマブを１回１００～４００ｍｇ。
本開示における化合物１又はその塩を１６～２４ｍｇ及びペムブロリズマブを１回１００～２００ｍｇ。
本開示における化合物１又はその塩を１６～２４ｍｇ及びペムブロリズマブを１回２００ｍｇ。
本開示における化合物１又はその塩を１６～２４ｍｇ及びペムブロリズマブを１回４００ｍｇ。
本開示における化合物１又はその塩を１６～２４ｍｇ及びペムブロリズマブを１回１．０～２．０ｍｇ／ｋｇ（体重）。
本開示における化合物１又はその塩を１６～２４ｍｇ及びペムブロリズマブを１回２．０ｍｇ／ｋｇ（体重）。
本開示における化合物１又はその塩を１６～２４ｍｇ及びペムブロリズマブを２００ｍｇ
３週間隔。
本開示における化合物１又はその塩を１６～２４ｍｇ及びペムブロリズマブを４００ｍｇ
３週間隔。
【0105】
本開示における化合物１又はその塩の投与日における１日あたりの投与回数、投与量及びペムブロリズマブの１日あたりの用量、又は用法及び用量の組合せとしては、以下のものが挙げられる：
本開示における化合物１又はその塩を１日１回で４ｍｇ及びペムブロリズマブを１回１００～４００ｍｇ。
本開示における化合物１又はその塩を１日１回で４ｍｇ及びペムブロリズマブを１回１００～２００ｍｇ。
本開示における化合物１又はその塩を１日１回で４ｍｇ及びペムブロリズマブを１回２００ｍｇ。
本開示における化合物１又はその塩を１日１回で４ｍｇ及びペムブロリズマブを１回４００ｍｇ。
本開示における化合物１又はその塩を１日１回で４ｍｇ及びペムブロリズマブを１回１．０～２．０ｍｇ／ｋｇ（体重）。
本開示における化合物１又はその塩を１日１回で４ｍｇ及びペムブロリズマブを１回２．０ｍｇ／ｋｇ（体重）。
本開示における化合物１又はその塩を１日１回で４ｍｇ及びペムブロリズマブを２００ｍｇ ３週間隔。
本開示における化合物１又はその塩を１日１回で４ｍｇ及びペムブロリズマブを４００ｍｇ ３週間隔。
本開示における化合物１又はその塩を１日１回で８ｍｇ及びペムブロリズマブを１回１００～４００ｍｇ。
本開示における化合物１又はその塩を１日１回で８ｍｇ及びペムブロリズマブを１回１００～２００ｍｇ。
本開示における化合物１又はその塩を１日１回で８ｍｇ及びペムブロリズマブを１回２００ｍｇ。
本開示における化合物１又はその塩を１日１回で８ｍｇ及びペムブロリズマブを１回４００ｍｇ。
本開示における化合物１又はその塩を１日１回で８ｍｇ及びペムブロリズマブを１回１．０～２．０ｍｇ／ｋｇ（体重）。
本開示における化合物１又はその塩を１日１回で８ｍｇ及びペムブロリズマブを１回２．０ｍｇ／ｋｇ（体重）。
本開示における化合物１又はその塩を１日１回で８ｍｇ及びペムブロリズマブを２００ｍｇ ３週間隔。
本開示における化合物１又はその塩を１日１回で８ｍｇ及びペムブロリズマブを４００ｍｇ ３週間隔。
本開示における化合物１又はその塩を１日１回で１２ｍｇ及びペムブロリズマブを１回１００～４００ｍｇ。
本開示における化合物１又はその塩を１日１回で１２ｍｇ及びペムブロリズマブを１回１００～２００ｍｇ。
本開示における化合物１又はその塩を１日１回で１２ｍｇ及びペムブロリズマブを１回２００ｍｇ。
本開示における化合物１又はその塩を１日１回で１２ｍｇ及びペムブロリズマブを１回４００ｍｇ。
本開示における化合物１又はその塩を１日１回で１２ｍｇ及びペムブロリズマブを１回１．０～２．０ｍｇ／ｋｇ（体重）。
本開示における化合物１又はその塩を１日１回で１２ｍｇ及びペムブロリズマブを１回２．０ｍｇ／ｋｇ（体重）。
本開示における化合物１又はその塩を１日１回で１２ｍｇ及びペムブロリズマブを２００ｍｇ ３週間隔。
本開示における化合物１又はその塩を１日１回で１２ｍｇ及びペムブロリズマブを４００ｍｇ ３週間隔。
本開示における化合物１又はその塩を１日１回で１６ｍｇ及びペムブロリズマブを１回１００～４００ｍｇ。
本開示における化合物１又はその塩を１日１回で１６ｍｇ及びペムブロリズマブを１回１００～２００ｍｇ。
本開示における化合物１又はその塩を１日１回で１６ｍｇ及びペムブロリズマブを１回２００ｍｇ。
本開示における化合物１又はその塩を１日１回で１６ｍｇ及びペムブロリズマブを１回４００ｍｇ。
本開示における化合物１又はその塩を１日１回で１６ｍｇ及びペムブロリズマブを１回１．０～２．０ｍｇ／ｋｇ（体重）。
本開示における化合物１又はその塩を１日１回で１６ｍｇ及びペムブロリズマブを１回２．０ｍｇ／ｋｇ（体重）。
本開示における化合物１又はその塩を１日１回で１６ｍｇ及びペムブロリズマブを２００ｍｇ ３週間隔。
本開示における化合物１又はその塩を１日１回で１６ｍｇ及びペムブロリズマブを４００ｍｇ ３週間隔。
本開示における化合物１又はその塩を１日１回で２０ｍｇ及びペムブロリズマブを１回１００～４００ｍｇ。
本開示における化合物１又はその塩を１日１回で２０ｍｇ及びペムブロリズマブを１回１００～２００ｍｇ。
本開示における化合物１又はその塩を１日１回で２０ｍｇ及びペムブロリズマブを１回２００ｍｇ。
本開示における化合物１又はその塩を１日１回で２０ｍｇ及びペムブロリズマブを１回４００ｍｇ。
本開示における化合物１又はその塩を１日１回で２０ｍｇ及びペムブロリズマブを１回１．０～２．０ｍｇ／ｋｇ（体重）。
本開示における化合物１又はその塩を１日１回で２０ｍｇ及びペムブロリズマブを１回２．０ｍｇ／ｋｇ（体重）。
本開示における化合物１又はその塩を１日１回で２０ｍｇ及びペムブロリズマブを２００ｍｇ ３週間隔。
本開示における化合物１又はその塩を１日１回で２０ｍｇ及びペムブロリズマブを４００ｍｇ ３週間隔。
本開示における化合物１又はその塩を１日１回で４ｍｇ及びペムブロリズマブを１回１００～４００ｍｇ。
本開示における化合物１又はその塩を１日１回で４ｍｇ及びペムブロリズマブを１回１００～２００ｍｇ。
本開示における化合物１又はその塩を１日１回で４ｍｇ及びペムブロリズマブを１回２００ｍｇ。
本開示における化合物１又はその塩を１日１回で４ｍｇ及びペムブロリズマブを１回４００ｍｇ。
本開示における化合物１又はその塩を１日１回で４ｍｇ及びペムブロリズマブを１回１．０～２．０ｍｇ／ｋｇ（体重）。
本開示における化合物１又はその塩を１日１回で４ｍｇ及びペムブロリズマブを１回２．０ｍｇ／ｋｇ（体重）。
本開示における化合物１又はその塩を１日１回で４ｍｇ及びペムブロリズマブを２００ｍｇ ３週間隔。
本開示における化合物１又はその塩を１日１回で４ｍｇ及びペムブロリズマブを４００ｍｇ ３週間隔。
本開示における化合物１又はその塩を１日１回で８ｍｇ及びペムブロリズマブを１回１００～４００ｍｇ。
本開示における化合物１又はその塩を１日１回で８ｍｇ及びペムブロリズマブを１回１００～２００ｍｇ。
本開示における化合物１又はその塩を１日１回で８ｍｇ及びペムブロリズマブを１回２００ｍｇ。
本開示における化合物１又はその塩を１日１回で８ｍｇ及びペムブロリズマブを１回４００ｍｇ。
本開示における化合物１又はその塩を１日１回で８ｍｇ及びペムブロリズマブを１回１．０～２．０ｍｇ／ｋｇ（体重）。
本開示における化合物１又はその塩を１日１回で８ｍｇ及びペムブロリズマブを１回２．０ｍｇ／ｋｇ（体重）。
本開示における化合物１又はその塩を１日１回で８ｍｇ及びペムブロリズマブを２００ｍｇ ３週間隔。
本開示における化合物１又はその塩を１日１回で８ｍｇ及びペムブロリズマブを４００ｍｇ ３週間隔。
本開示における化合物１又はその塩を１日１回で１２ｍｇ及びペムブロリズマブを１回１００～４００ｍｇ。
本開示における化合物１又はその塩を１日１回で１２ｍｇ及びペムブロリズマブを１回１００～２００ｍｇ。
本開示における化合物１又はその塩を１日１回で１２ｍｇ及びペムブロリズマブを１回２００ｍｇ。
本開示における化合物１又はその塩を１日１回で１２ｍｇ及びペムブロリズマブを１回４００ｍｇ。
本開示における化合物１又はその塩を１日１回で１２ｍｇ及びペムブロリズマブを１回１．０～２．０ｍｇ／ｋｇ（体重）。
本開示における化合物１又はその塩を１日１回で１２ｍｇ及びペムブロリズマブを１回２．０ｍｇ／ｋｇ（体重）。
本開示における化合物１又はその塩を１日１回で１２ｍｇ及びペムブロリズマブを２００ｍｇ ３週間隔。
本開示における化合物１又はその塩を１日１回で１２ｍｇ及びペムブロリズマブを４００ｍｇ ３週間隔。
本開示における化合物１又はその塩を１日１回で１６ｍｇ及びペムブロリズマブを１回１００～４００ｍｇ。
本開示における化合物１又はその塩を１日１回で１６ｍｇ及びペムブロリズマブを１回１００～２００ｍｇ。
本開示における化合物１又はその塩を１日１回で１６ｍｇ及びペムブロリズマブを１回２００ｍｇ。
本開示における化合物１又はその塩を１日１回で１６ｍｇ及びペムブロリズマブを１回４００ｍｇ。
本開示における化合物１又はその塩を１日１回で１６ｍｇ及びペムブロリズマブを１回１．０～２．０ｍｇ／ｋｇ（体重）。
本開示における化合物１又はその塩を１日１回で１６ｍｇ及びペムブロリズマブを１回２．０ｍｇ／ｋｇ（体重）。
本開示における化合物１又はその塩を１日１回で１６ｍｇ及びペムブロリズマブを２００ｍｇ ３週間隔。
本開示における化合物１又はその塩を１日１回で１６ｍｇ及びペムブロリズマブを４００ｍｇ ３週間隔。
本開示における化合物１又はその塩を１日１回で２０ｍｇ及びペムブロリズマブを１回１００～４００ｍｇ。
本開示における化合物１又はその塩を１日１回で２０ｍｇ及びペムブロリズマブを１回１００～２００ｍｇ。
本開示における化合物１又はその塩を１日１回で２０ｍｇ及びペムブロリズマブを１回２００ｍｇ。
本開示における化合物１又はその塩を１日１回で２０ｍｇ及びペムブロリズマブを１回４００ｍｇ。
本開示における化合物１又はその塩を１日１回で２０ｍｇ及びペムブロリズマブを１回１．０～２．０ｍｇ／ｋｇ（体重）。
本開示における化合物１又はその塩を１日１回で２０ｍｇ及びペムブロリズマブを１回２．０ｍｇ／ｋｇ（体重）。
本開示における化合物１又はその塩を１日１回で２０ｍｇ及びペムブロリズマブを２００ｍｇ ３週間隔。
本開示における化合物１又はその塩を１日１回で２０ｍｇ及びペムブロリズマブを４００ｍｇ ３週間隔。
【0106】
本開示における化合物１又はその塩とペムブロリズマブとの使用割合は特に限定されないが、好ましくは、１００質量部の化合物１又はその塩に対し、ペムブロリズマブを１０～１００００質量部、より好ましくは１００～１０００質量部の範囲で設定できる。
【0107】
本開示において、化合物１又はその塩を含む剤形中の当該化合物１又はその塩の配合割合は特に限定されないが、例えば、１００～１０００００質量％、好ましくは１０００～１００００質量％の範囲で適宜設定することができる。本開示において、免疫チェックポイント阻害薬を含む剤形中の当該免疫チェックポイント阻害薬の配合割合は特に限定されないが、例えば、１００～１０００００質量％、好ましくは１０００～１００００質量％の範囲で適宜設定することができる。ここで、抗腫瘍剤を複数の剤形に分けて製剤化した実施形態において、上記好ましい配合割合は、有効成分を含む剤形と有効成分を含まない剤形との合計量に対する有効成分の配合割合ではなく、有効成分を含む剤形の質量に対する有効成分の配合割合を意味する。例えば、化合物１又はその塩の配合割合の場合、化合物１又はその塩を含む剤形のみの質量に対する化合物１又はその塩の質量％を意味する。
【0108】
本開示の一実施形態において、本発明の併用療法は、それ以前にホルモン療法、免疫療法（癌ペプチドワクチン療法等）、外科的手術、放射線治療、化学療法剤で治療を受けていない患者、すなわち、治療未経験患者に投与される。他の実施形態において、併用療法は、化学療法剤を用いた、それ以前の治療の後に、持続性の応答を達成するのに失敗した患者に投与される。
【0109】
本開示の一実施形態において、本発明の併用療法は、それ以前の免疫チェックポイント阻害剤の治療経験のない患者に投与される。また、他の実施形態において、併用療法は、ＦＧＦＲ阻害剤による治療経験のある患者に投与される。
【0110】
本開示の一実施形態において、持続性応答とは免疫チェックポイント阻害薬等の免疫療法を対象に行うことにより、癌に対する免疫応答が拡大して維持されることである。持続性応答については例えば、Ｔリンパ球の免疫チェックポイント阻害剤の結合の測定により行いうる。
【0111】
なお、本開示において「推奨用量」とは、臨床試験等により決定された、重篤な副作用を発症せずに安全に使用できる範囲で、最大の治療効果をもたらす投与量であり、具体的には、日本独立行政法人医薬品医療機器総合機構（ＰＭＤＡ；Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃ
ａｌｓ ａｎｄ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｄｅｖｉｃｅｓ Ａｇｅｎｃｙ）、米国食品医薬品局（ＦＤＡ；Ｆｏｏｄ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）、欧州医薬品庁（ＥＭＡ；Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｍｅｄｉｃｉｎｅｓ Ａｇｅｎｃｙ）等の公的機関や団体により承認・推奨・勧告され、添付文書・インタビューフォーム・治療ガイドライン等に記載された投与量が挙げられ、ＰＭＤＡ、ＦＤＡ又はＥＭＡのいずれかの公的機関により承認された投与量が好ましい。
ａｌｓ ａｎｄ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｄｅｖｉｃｅｓ Ａｇｅｎｃｙ）、米国食品医薬品局（ＦＤＡ；Ｆｏｏｄ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）、欧州医薬品庁（ＥＭＡ；Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｍｅｄｉｃｉｎｅｓ Ａｇｅｎｃｙ）等の公的機関や団体により承認・推奨・勧告され、添付文書・インタビューフォーム・治療ガイドライン等に記載された投与量が挙げられ、ＰＭＤＡ、ＦＤＡ又はＥＭＡのいずれかの公的機関により承認された投与量が好ましい。
【0112】
本開示の抗腫瘍剤の投与スケジュールは、癌種や病期等に応じて適宜選択しうる。
【0113】
化合物１又はその塩の場合は、1日目～２１日間［例えば、３週間（２１日間）］連日
投与スケジュールが好ましいが、その後休薬期間があってもよく、より好ましくは３週間（２１日間）連日投与である。免疫チェックポイント阻害薬の投与スケジュールは、例えば、２週間～４週間間隔が好ましい。ペムブロリズマブの場合は、２週間、３週間、４週間間隔で投与する投与スケジュールが好ましく、より好ましくは３週間間隔である。本開示において、薬剤ＡのＸ日間隔での投与とは、薬剤Ａを投与した日を ｄａｙ１とし、そ
の翌日をｄａｙ２、さらにその翌日をｄａｙ３・・・とした場合に、次に薬剤Ａを投与するのがｄａｙ Ｘ＋１となることを意味する。また、投与スケジュールを計算する際、「１週間」、「２週間」、「３週間」、「４週間」とは、それぞれ、「７日」、「１４日」、「２１日」、「２８日」を意味する。従って、本開示において、薬剤Ａの３週間間隔での投与とは、薬剤Ａを投与した日をｄａｙ１とした場合に、次に薬剤Ａを投与するのがｄａｙ２２となることを意味する。
投与スケジュールが好ましいが、その後休薬期間があってもよく、より好ましくは３週間（２１日間）連日投与である。免疫チェックポイント阻害薬の投与スケジュールは、例えば、２週間～４週間間隔が好ましい。ペムブロリズマブの場合は、２週間、３週間、４週間間隔で投与する投与スケジュールが好ましく、より好ましくは３週間間隔である。本開示において、薬剤ＡのＸ日間隔での投与とは、薬剤Ａを投与した日を ｄａｙ１とし、そ
の翌日をｄａｙ２、さらにその翌日をｄａｙ３・・・とした場合に、次に薬剤Ａを投与するのがｄａｙ Ｘ＋１となることを意味する。また、投与スケジュールを計算する際、「１週間」、「２週間」、「３週間」、「４週間」とは、それぞれ、「７日」、「１４日」、「２１日」、「２８日」を意味する。従って、本開示において、薬剤Ａの３週間間隔での投与とは、薬剤Ａを投与した日をｄａｙ１とした場合に、次に薬剤Ａを投与するのがｄａｙ２２となることを意味する。
【0114】
本開示の抗腫瘍剤の１日の投与回数は、癌種や病期等に応じて適宜選択しうる。ペムブロリズマブと併用して投与される場合は、１日１回が好ましい。
【0115】
化合物１又はその塩及びペムブロリズマブの投与順序は、癌種や病期等に応じて適宜選択しうるが、一治療レジメンにおいて、どちらを先に投与しても、同時に投与しても構わない。
【0116】
本開示の一実施形態において、化合物１又はその塩は、ペムブロリズマブの効果を増強する。また、他の実施形態においては、ペムブロリズマブは化合物１又はその塩の作用を増強する。
【0117】
本開示の一実施形態では、ＰＤ－Ｌ１の発現の有無を問わないが、好ましくはＰＤ－Ｌ１を１％以上発現している対象に投与されるものであり、さらに好ましくは５０％以上発現している対象に投与されるものである。
【0118】
本開示の一実施形態では、ＰＤ－Ｌ１発現について陽性の検査結果が出ている腫瘍を有する対象に実施される。ＰＤ－Ｌ１発現は、患者から採取された腫瘍試料のＦＦＰＥ又は凍結組織切片上でのＩＨＣアッセイにおいて診断用の抗ヒトＰＤ－Ｌ１抗体、又はその抗原結合断片を使用して検出することが可能である。通常、医師は、免疫チェックポイント阻害薬及びＦＧＦＲ阻害剤の併用投与開始前に対象から採取された腫瘍組織試料を用いてＰＤ－Ｌ１発現を判定するための診断検査を指示すると考えられるが、医師は、例えば、治療サイクルの終了時など、治療開始後に、治療開始前の又は治療開始後の診断検査を指示することができると想定されている。
【0119】
本開示において、「癌」ないし「腫瘍」とは、無秩序な細胞増殖を特徴とする哺乳動物の生理状態を表す。「癌」及び「腫瘍」は本明細書において同意味であり、互換的に使用される。癌には、固形癌及び血液癌が含まれる。例として、癌腫、リンパ腫、白血病、芽腫、肉腫、境界悪性腫瘍（カルチノイド）が含まれるが、これらに限定されない。
【0120】
本開示の併用方法の対象となる癌には、例えば、頭頚部癌、消化器癌（食道癌、胃癌、十二指腸癌、肝臓癌、胆道癌（胆嚢・胆管癌等）、膵臓癌、尿路上皮癌、小腸癌、大腸癌（結腸直腸癌、結腸癌、直腸癌等））、肺癌（非小細胞肺癌、小細胞肺癌、中皮腫（悪性胸膜中皮腫、腹膜中皮腫、心膜中皮腫等））、乳癌、生殖器癌（卵巣癌、子宮癌（子宮頚癌、子宮体癌、子宮内膜癌等）等）、腎癌、膀胱癌、前立腺癌、精巣腫瘍、皮膚癌（悪性黒色腫、表皮癌等）、血液癌（多発性骨髄腫、急性骨髄性白血病等）、骨・軟部腫瘍、横紋筋肉腫、脳腫瘍、悪性神経鞘腫、神経内分泌腫瘍、甲状腺癌等が挙げられる。
ある実施形態においては、膀胱癌、尿路上皮癌、消化器癌（食道癌、胃癌、十二指腸癌、肝臓癌、胆道癌（胆嚢・胆管癌等）、膵臓癌、小腸癌、大腸癌（結腸直腸癌、結腸癌、直腸癌等）、卵巣癌、頭頚部癌、子宮癌（子宮頚癌、子宮体癌等）が対象となる。好ましくは、尿路上皮癌、食道癌、非小細胞肺癌であり、さらに好ましくは食道癌、非小細胞肺癌である。なお、ここで癌には、原発巣のみならず、他の臓器（肝臓等）に転移した癌をも含む。また、本開示の抗腫瘍剤は、腫瘍を外科的に摘出した後に再発防止のために行われる術後補助化学療法に用いるものであっても、腫瘍を外科的に摘出するために事前行われる術前補助化学療法に用いるものであってもよい。
ある実施形態においては、膀胱癌、尿路上皮癌、消化器癌（食道癌、胃癌、十二指腸癌、肝臓癌、胆道癌（胆嚢・胆管癌等）、膵臓癌、小腸癌、大腸癌（結腸直腸癌、結腸癌、直腸癌等）、卵巣癌、頭頚部癌、子宮癌（子宮頚癌、子宮体癌等）が対象となる。好ましくは、尿路上皮癌、食道癌、非小細胞肺癌であり、さらに好ましくは食道癌、非小細胞肺癌である。なお、ここで癌には、原発巣のみならず、他の臓器（肝臓等）に転移した癌をも含む。また、本開示の抗腫瘍剤は、腫瘍を外科的に摘出した後に再発防止のために行われる術後補助化学療法に用いるものであっても、腫瘍を外科的に摘出するために事前行われる術前補助化学療法に用いるものであってもよい。
【0121】
本開示の一実施形態では、併用方法の対象となる癌には、悪性黒色腫、非小細胞肺癌、ホジキシリンパ腫、尿路上皮癌、高頻度マイクロサテライト不安定性（ＭＳＩ－Ｈｉｇｈ）を有する固形癌、腎細胞癌、頭頸部癌、食道癌、胃癌である。
【0122】
本明細書で使用される場合、「併用（療法）」という用語は、２つ以上の化合物／薬剤（上記で定義した）の組み合わせの使用を含む療法を定義することを意図している。 従
って、本出願における「併用（療法）」、「組み合わせ」及び「組み合わせて」の化合物/薬剤の使用は、同じ全体的な治療レジメンの一部として投与される化合物／薬剤を意味
し得る。２つ以上の化合物／薬剤のそれぞれの薬量は異なり得る：それぞれは、同時に、又は異なる時間に投与され得る。 したがって、組み合わせの化合物／薬剤は、同一の医
薬製剤（すなわち一緒に）又は異なる医薬製剤（すなわち別々に）のいずれかにおいて、連続して（例えば、前又は後に）又は同時に投与され得ることが理解される。 同じ製剤
では同時に、単一の製剤としてであるが、同時に異なる医薬製剤では非一体的である。
って、本出願における「併用（療法）」、「組み合わせ」及び「組み合わせて」の化合物/薬剤の使用は、同じ全体的な治療レジメンの一部として投与される化合物／薬剤を意味
し得る。２つ以上の化合物／薬剤のそれぞれの薬量は異なり得る：それぞれは、同時に、又は異なる時間に投与され得る。 したがって、組み合わせの化合物／薬剤は、同一の医
薬製剤（すなわち一緒に）又は異なる医薬製剤（すなわち別々に）のいずれかにおいて、連続して（例えば、前又は後に）又は同時に投与され得ることが理解される。 同じ製剤
では同時に、単一の製剤としてであるが、同時に異なる医薬製剤では非一体的である。
【0123】
本明細書において「レジメン」、「治療レジメン」とは、薬物治療における薬剤の種類や量、期間、手順などを時系列で示した計画のことであり、各薬剤の投与量や投与方法、投与順、投与日を示すものである。一治療レジメンでの処置としては、例えば、１サイクルの初日に併用する薬剤を同時又は実質的に同時期に投与開始する方法が挙げられる。また、例えば、３週間を１サイクルとして、薬剤Ａを先に投与を開始し、一週間後に薬剤Ｂの投与を開始するが、１サイクルとして実質的に同時に投与する形態も一治療レジメンでの処置に包含される。
【0124】
本開示の化合物１又はその塩とペムブロリズマブの治療レジメンにおいては、化合物１又はその塩とペムブロリズマブだけでなく、さらに他の薬剤を含むことも可能である。
【0125】
本開示の抗腫瘍剤の投与形態としては特に制限は無く、治療目的に応じて適宜選択でき、具体的には経口剤（錠剤、被覆錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、液剤等）、注射剤、坐剤、貼付剤、軟膏剤等が例示できる。化合物１又はその塩の場合は経口剤が好ましい。ペムブロリズマブの場合は、上記の投与形態が挙げられ、注射剤が好ましい。
【0126】
本開示の抗腫瘍剤は、有効成分であるペムブロリズマブ及び化合物１又はその塩そのものを抗腫瘍剤として用いてもよいし、その投与形態に応じて、薬学的に許容される担体を用いて、通常公知の方法により調製した医薬組成物としてもよい。斯かる担体としては、
通常の薬剤に汎用される各種のもの、例えば賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、希釈剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、ｐＨ調整剤、緩衝剤、安定化剤、着色剤、矯味剤、矯臭剤等を例示できる。
通常の薬剤に汎用される各種のもの、例えば賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、希釈剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、ｐＨ調整剤、緩衝剤、安定化剤、着色剤、矯味剤、矯臭剤等を例示できる。
【0127】
本開示の抗腫瘍剤は、各有効成分の投与形態や投与スケジュールに基づき、各有効成分を複数の剤形に分けて製剤化してもよく、一つの剤形にまとめて製剤化してもよい。また、各製剤を併用投与に適した１個のパッケージにまとめて製造販売してもよく、また各製剤を別個のパッケージに分けて製造販売してもよい。医薬組成物の実施形態においても同様である。従って、「ペムブロリズマブ及び化合物１又はその塩を有効成分として含む医薬組成物」には、各有効成分を複数の剤形に分けて製剤化したものも、一つの剤形にまとめて製剤化したものも含まれる。各有効成分を複数の剤形に分けて製剤化した当該医薬組成物には、各製剤を併用投与に適した１個のパッケージにまとめたものも、各製剤を別個のパッケージに分けたものも包含される。
【0128】
本開示は化合物１又はその塩を含む抗腫瘍剤と、癌患者に対して化合物１又はその塩とペムブロリズマブが併用投与されることを記載した使用説明書を含むキット製剤に関する。ここで「使用説明書」とは、上記投与量が記載されたものであればよく、法的拘束力の有無を問わないが、上記投与量が推奨されているものが好ましい。具体的には、添付文書、パンフレット等が例示される。また、使用説明書を含むキット製剤とは、キット製剤のパッケージに使用説明書が印刷・添付されているものであっても、キット製剤のパッケージに抗腫瘍剤とともに使用説明書が同封されているものであってもよい。
【0129】
ＦＧＦＲ阻害剤による作用メカニズム、及び免疫チェックポイント阻害薬に対する耐性の発現を検出する方法として、腫瘍免疫微小環境の調節を調べる方法（非特許文献１３）が挙げられるが、方法は限定されない。
【0130】
免疫チェックポイント阻害薬の薬効にはがん周囲の微小環境が重要であり、その中の１つにＣＡＦ （Ｃａｎｃｅｒ Ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔ）が重要な役割を果たすことが知られている。ＦＧＦはＦｉｂｒｏｂｌａｓｔ細胞の増殖を制御する因子であり、そのレセプターであるＦＧＦＲはＦＧＦによるシグナルを細胞で受け取り細胞増殖を推進する分子である。骨髄由来陽性細胞（ＭＤＳＣ（Ｍｙｅｏｌｏｉｄ－ｄｅｒｉｖｅｄ ｓｕｐｐｒｅｓｓｏｒ ｃｅｌｌｓ））は、病的な条件で腫瘍組織、リンパ節、末梢血に増加する未熟な骨髄細胞であり、強力な免疫抑制活性を有することが知られている。
【0131】
ＭＤＳＣは免疫チェックポイント阻害薬の効果予測マーカーとなり得る指標、免疫チェックポイント阻害薬に対する患者の耐性に寄与し得ることが報告されている（非特許文献１４）。
【0132】
本明細書において免疫チェックポイント阻害薬に対する耐性（抵抗性、難治性ともいう）とは、免疫チェックポイント阻害薬を投与された後に、治療効果が見込まれなくなり、少なくとも一つの臨床評価において病勢の進行が確認された対象の状態、免疫チェックポイント阻害剤に対する不耐応、免疫チェックポイント阻害剤の投与後の再発、又は免疫チェックポイント阻害薬の治療経験はないが、免疫チェックポイント阻害薬による治療効果が見込めまれない対象の状態も含む。ある実施形態においては、薬理試験における免疫チェックポイント阻害薬に対して有効な効果を示さないこと、例えば、有効性を示さないと考えられる細胞株の反応も含むものである。耐性には治療の初めから抗癌剤が有効性を示さない自然耐性と、治療を続けていくうちに最初は有効であった抗癌剤が効かなくなり癌の増悪につながる獲得耐性がある。本明細書において、耐性は自然耐性と獲得耐性の両方の意味を包含する。
【0133】
本明細書において免疫チェックポイント阻害薬に対する不応とは、免疫チェックポイント阻害剤を投与された後に、免疫チェックポイント阻害剤が効果を示さなくなり、効果を発揮しないことを示す。不応を示す原因の一つとして、耐性が原因と考えられる。
【0134】
本開示の抗腫瘍剤は、癌の治療に用いることができる。本明細書に記載される併用療法等の治療レジメンによる治療を受ける癌患者に言及する場合の「抗腫瘍効果」は、例えば、ＰＦＳ（無増悪生存期間）、ＤＣＲ（病勢コントロール率）、ＤＯＲ（奏効期間）、ＯＳ（全生存期間）、ＯＲＲ（客観的奏効率）、ＤＣＲ（病勢コントロール率）、ＴＴＲ（初回奏効に至るまでの期間）、ＰＲＯｓ（Ｐａｔｉｅｎｔ－Ｒｅｐｏｒｔｅｄ Ｏｕｔｃｏｍｅｓ）等の、少なくとも１つの評価を意味する。一実施形態において、固形癌を対象とした場合には本明細書に記載される併用療法に対する腫瘍評価が、ＲＥＣＩＳＴ１．１基準（固形癌効果判定基準）で評価され、抗腫瘍効果はＳＤ（安定）、ＰＲ（部分奏効）、ＣＲ（完全奏効）、ＰＤ（進行）で示される。脳腫瘍の腫瘍評価の場合にはＧｄ－ＭＲＩ（ガドリウム（Ｇｄ）キレート造影剤を用いた増強前及び増強後を含む標準的な脳腫瘍ＭＲＩにより実施することもできる。
【実施例0135】
次に実施例及び参考例を挙げて本開示をさらに詳細に説明するが、本開示はこれらの実施例により何ら限定されるものではなく、多くの変形が本開示の技術的思想内で当分野において通常の知識を有する者により可能である。
【0136】
（実施例１）（Ｓ）－１－（３－（４－アミノ－３－（（３，５－ジメトキシフェニル）エチニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）ピロリジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン又はその塩とペムブロリズマブの併用による、癌免疫療法耐性癌（例えば、非小細胞肺癌、食道癌、尿路上皮癌）患者の臨床試験
本研究は、日本医薬情報センターにＪａｐｉｃＣＴＩ‐１９５０６３として登録されている臨床試験に基づき、ＦＧＦＲ過剰発現癌患者（例えば、非小細胞肺癌、食道癌、、尿路上皮癌）において、化合物１又はその塩及びペムブロリズマブの併用の有効性及び安全性を評価する。具体的には、患者を所定の期間（例えば、２４週間）、化合物１又はその塩を経口により様々な用量（例えば、２０ｍｇ）を２１日間投与し、ペムブロリズマブ（例えば、１回２００ｍｇ）を点滴静注により３週毎（２１日毎）に投与する。１サイクルを２１日間として、これを繰り返す。場合によってはプラセボを対照に実施してもよく、付加的にさらなる患者に対し化合物１若しくはその塩及び／又はペムブロリズマブを投与してもよい。また、ペムブロリズマブの治療経験がある患者に化合物１又はその塩と併用投与してもよい。
本研究は、日本医薬情報センターにＪａｐｉｃＣＴＩ‐１９５０６３として登録されている臨床試験に基づき、ＦＧＦＲ過剰発現癌患者（例えば、非小細胞肺癌、食道癌、、尿路上皮癌）において、化合物１又はその塩及びペムブロリズマブの併用の有効性及び安全性を評価する。具体的には、患者を所定の期間（例えば、２４週間）、化合物１又はその塩を経口により様々な用量（例えば、２０ｍｇ）を２１日間投与し、ペムブロリズマブ（例えば、１回２００ｍｇ）を点滴静注により３週毎（２１日毎）に投与する。１サイクルを２１日間として、これを繰り返す。場合によってはプラセボを対照に実施してもよく、付加的にさらなる患者に対し化合物１若しくはその塩及び／又はペムブロリズマブを投与してもよい。また、ペムブロリズマブの治療経験がある患者に化合物１又はその塩と併用投与してもよい。
【0137】
化合物１又はその塩とペムブロリズマブとの併用は、これらの単独療法から予想し得ない治療効果をもたらし得る。例えば、本開示のある実施形態においては、当該併用は、どちらか単独による治療の測定結果のうち少なくとも１つと比べ、効果が高いことが見いだされ得る。また、例えば、本開示のある実施形態においては、化合物１又はその塩とペムブロリズマブとを併用することにより、相乗効果が得られ得る。
【0138】
以下の測定結果のうちの少なくとも１つに従えば、化合物１又はその塩及びペムブロリズマブの併用が、いずれかの一方のみよりも効果的であり得る：癌細胞数の減少、腫瘍サイズの引下げ、末梢臓器中への癌細胞浸潤の速度の低下、腫瘍転移又は腫瘍増殖の速度の低下、全奏効率、又は無増悪生存もしくは生存全体の延長。
【0139】
（実施例２）マウス乳癌細胞４Ｔ１皮下移植腫モデルにおける腫瘍免疫に対する影響
マウス乳癌株４Ｔ１を６週齢の雄性ＢＡＬＢ／ｃＡＪｃｌマウス皮下に移植した。細胞
移植日をＤａｙ０とし翌日（Ｄａｙ１）より化合物1を１５ｍｇ／ｋｇ／日の用量にて１
４日間連日経口投与を行った。最終投与翌日（Ｄａｙ１５）に、腫瘍、脾臓及び末梢血からリンパ球細胞画分を単離し、セルソーターを用いて骨髄由来免疫抑制細胞（ＭＤＳＣ）（ＣＤ１１ｂ+／Ｇｒ－１+細胞）、ＣＤ４陽性Ｔ細胞及びＣＤ８陽性T細胞を測定した。
また、化合物1の用量を３０ｍｇ／ｋｇ／日とする以外、上記と同様にしてマウス乳癌細
胞４Ｔ１皮下移植腫モデルの作製、薬物投与及び各細胞の測定を行った。Ｃｏｎｔｒｏｌとして、化合物１を投与しない以外、上記と同様の操作を行った。結果を図１に示す。
マウス乳癌株４Ｔ１を６週齢の雄性ＢＡＬＢ／ｃＡＪｃｌマウス皮下に移植した。細胞
移植日をＤａｙ０とし翌日（Ｄａｙ１）より化合物1を１５ｍｇ／ｋｇ／日の用量にて１
４日間連日経口投与を行った。最終投与翌日（Ｄａｙ１５）に、腫瘍、脾臓及び末梢血からリンパ球細胞画分を単離し、セルソーターを用いて骨髄由来免疫抑制細胞（ＭＤＳＣ）（ＣＤ１１ｂ+／Ｇｒ－１+細胞）、ＣＤ４陽性Ｔ細胞及びＣＤ８陽性T細胞を測定した。
また、化合物1の用量を３０ｍｇ／ｋｇ／日とする以外、上記と同様にしてマウス乳癌細
胞４Ｔ１皮下移植腫モデルの作製、薬物投与及び各細胞の測定を行った。Ｃｏｎｔｒｏｌとして、化合物１を投与しない以外、上記と同様の操作を行った。結果を図１に示す。
【0140】
化合物1の投与は、いずれの用量においても薬剤無投与Ｃｏｎｔｒｏｌに比して有意（
Ｓｔｕｄｅｎｔ ｔ－ｔｅｓｔ， Ｐ＜０．０１）に脾臓リンパ球細胞画分中のＭＤＳＣを減少させた。末梢血リンパ球細胞画分中のＭＤＳＣについては、Ｃｏｎｔｒｏｌに比して用量依存的な減少傾向を示した。末梢血リンパ球細胞画分中のＣＤ４陽性T細胞、脾臓
リンパ球細胞画分及び末梢血リンパ球細胞画分中のＣＤ８陽性Ｔ細胞について、Ｃｏｎｔｒｏｌに比して用量依存的な増加傾向を示した。
Ｓｔｕｄｅｎｔ ｔ－ｔｅｓｔ， Ｐ＜０．０１）に脾臓リンパ球細胞画分中のＭＤＳＣを減少させた。末梢血リンパ球細胞画分中のＭＤＳＣについては、Ｃｏｎｔｒｏｌに比して用量依存的な減少傾向を示した。末梢血リンパ球細胞画分中のＣＤ４陽性T細胞、脾臓
リンパ球細胞画分及び末梢血リンパ球細胞画分中のＣＤ８陽性Ｔ細胞について、Ｃｏｎｔｒｏｌに比して用量依存的な増加傾向を示した。
【0141】
これらの結果よりｉｎ ｖｉｖｏモデルにおいて化合物1のＭＤＳＣに対する抑制効果
が確認されたことから、化合物１が免疫抑制メカニズムを介した抗腫瘍効果を示す可能性が示された。さらに化合物１投与によりＣＤ４陽性Ｔ細胞、ＣＤ８陽性Ｔ細胞の増加が認められたことから化合物１により担がんマウスにおける免疫活性の活性化が確認された。以上から、化合物１又はその塩と免疫チェックポイント阻害薬を併用することで、抗腫瘍効果を増強することが示唆された。
が確認されたことから、化合物１が免疫抑制メカニズムを介した抗腫瘍効果を示す可能性が示された。さらに化合物１投与によりＣＤ４陽性Ｔ細胞、ＣＤ８陽性Ｔ細胞の増加が認められたことから化合物１により担がんマウスにおける免疫活性の活性化が確認された。以上から、化合物１又はその塩と免疫チェックポイント阻害薬を併用することで、抗腫瘍効果を増強することが示唆された。
【0142】
実施例２で用いたマウス乳癌株４Ｔ１はＦＧＦＲ遺伝子異常を有しない乳癌細胞であるが、化合物１投与によりＭＤＳＣに対する抑制効果が確認され、ＣＤ４陽性Ｔ細胞、ＣＤ８陽性Ｔ細胞の増加が認められ、化合物１が免疫抑制メカニズムを介した抗腫瘍効果を示すことが示された。また尿路上皮癌患者に抗ＦＧＦＲ３抗体Ｖｏｆａｔａｍａｂを投与することにより、癌が免疫チェックポイント阻害剤に対して低感受性の”コールド”から高感受性の“ホット”状態に変わることにより、ＦＧＦＲ遺伝子異常が無い患者でもペムブロリズマブ併用によるレスポンスが見られている（Ｗ． Ｃｈｏｉら、Ｐｒｅｓｅｎｔｅｄ ａｔ ＡＡＣＲ Ｂｌａｄｄｅｒ ｃａｎｃｅｒ： Ｔｒａｎｓｆｏｒｍｉｎｇ ｔｈｅ Ｆｉｅｌｄ Ｓｐｅｃｉａｌ Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ， Ｍａｙ １８ －２１，
２０１９， Ｄｅｎｖｅｒ， ＵＳＡ）。
２０１９， Ｄｅｎｖｅｒ， ＵＳＡ）。
【図1】
【手続補正書】
【提出日】2024-08-09
【手続補正1】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項1】
（Ｓ）－１－（３－（４－アミノ－３－（（３，５－ジメトキシフェニル）エチニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）ピロリジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン又はその塩を有効成分として含む、癌患者に対して、ペムブロリズマブと併用投与される抗腫瘍剤。
【請求項2】
当該抗腫瘍剤による治療が、治療中止後、個体において持続性応答をもたらす、請求項１に記載の抗腫瘍剤。
【請求項3】
（Ｓ）－１－（３－（４－アミノ－３－（（３，５－ジメトキシフェニル）エチニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）ピロリジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン又はその塩が、ペムブロリズマブの前に使用、ペムブロリズマブと同時に使用、又はペムブロリズマブの後に使用される、請求項１に記載の抗腫瘍剤。
【請求項4】
（Ｓ）－１－（３－（４－アミノ－３－（（３，５－ジメトキシフェニル）エチニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）ピロリジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン又はその塩が、連続的に使用又は間欠的に使用される、請求項１に記載の抗腫瘍剤。
【請求項5】
（Ｓ）－１－（３－（４－アミノ－３－（（３，５－ジメトキシフェニル）エチニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）ピロリジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン又はその塩及びペムブロリズマブが同一治療レジメンでの処置において投与される、請求項１に記載の抗腫瘍剤。
【請求項6】
（Ｓ）－１－（３－（４－アミノ－３－（（３，５－ジメトキシフェニル）エチニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）ピロリジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン又はその塩を４ｍｇ、８ｍｇ、１２ｍｇ及び１６ｍｇ、２０ｍｇからなる群から選択される用量で１日１回投与し、及びペムブロリズマブを１ｍｇ／ｋｇ ３週間隔、２ｍｇ／ｋｇ ３週間隔及び２００ｍｇ ３週間隔からなる群から選択される用量で癌患者に投与する、請求項１に記載の抗腫瘍剤。
【請求項7】
（Ｓ）－１－（３－（４－アミノ－３－（（３，５－ジメトキシフェニル）エチニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）ピロリジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン又はその塩を８ｍｇ、１２ｍｇ、１６ｍｇ及び２０ｍｇからなる群から選択される用量で１日１回投与し、及びペムブロリズマブを２００ｍｇ ３週間隔の用量で癌患者に投与する、請求項１に記載の抗腫瘍剤。
【請求項8】
（Ｓ）－１－（３－（４－アミノ－３－（（３，５－ジメトキシフェニル）エチニル）－ １Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）ピロリジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン又はその塩を２０ｍｇの用量で１日１回投与し、及びペムブロリズマブを２００ｍｇ ３週間隔の用量で癌患者に投与する、請求項１に記載の抗腫瘍剤。
【請求項9】
腫瘍が食道癌、非小細胞肺癌又は尿路上皮癌である、請求項１～８のいずれか１項に記載の抗腫瘍剤。
【請求項10】
腫瘍が食道癌である、請求項９に記載の抗腫瘍剤。
【請求項11】
癌患者が、免疫チェックポイント阻害剤を投与したことがない癌患者である、請求項１～８のいずれか１項に記載の抗腫瘍剤。
【請求項12】
癌患者が、免疫チェックポイント阻害剤に対する耐性を有する癌患者である、請求項１～８のいずれか１項に記載の抗腫瘍剤。
【請求項13】
腫瘍が食道癌、非小細胞肺癌又は尿路上皮癌である、請求項１１に記載の抗腫瘍剤。
【請求項14】
腫瘍が食道癌である、請求項１１に記載の抗腫瘍剤。
【請求項15】
腫瘍が食道癌、非小細胞肺癌又は尿路上皮癌である、請求項１２に記載の抗腫瘍剤。
【請求項16】
腫瘍が食道癌である、請求項１２に記載の抗腫瘍剤。