特開 2024-153665 Ｐ２Ｘ３調節剤としての置換イミダゾピリジン化合物の結晶形態およびそれらの使用

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公開特許公報(A)

(11)【公開番号】P2024153665

(43)【公開日】2024-10-29

(54)【発明の名称】Ｐ２Ｘ３調節剤としての置換イミダゾピリジン化合物の結晶形態およびそれらの使用

(51)【国際特許分類】

   C07D 471/04 20060101AFI20241022BHJP

   A61K 31/5377 20060101ALI20241022BHJP

   A61P 29/00 20060101ALN20241022BHJP

   A61P 13/02 20060101ALN20241022BHJP

【ＦＩ】

C07D471/04 107Z

C07D471/04 CSP

A61K31/5377

A61P29/00

A61P13/02

【審査請求】有

【請求項の数】1

【出願形態】ＯＬ

【外国語出願】

(21)【出願番号】P 2024109053

(22)【出願日】2024-07-05

(62)【分割の表示】P 2021525726の分割

【原出願日】2019-11-12

(31)【優先権主張番号】62/760,307

(32)【優先日】2018-11-13

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(71)【出願人】

【識別番号】524010217

【氏名又は名称】グラクソスミスクライン、インテレクチュアル、プロパティー、（ナンバー３）、リミテッド

【氏名又は名称原語表記】ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ Ｉｎｔｅｌｌｅｃｔｕａｌ Ｐｒｏｐｅｒｔｙ （Ｎｏ．３） Ｌｉｍｉｔｅｄ

(74)【代理人】

【識別番号】110002572

【氏名又は名称】弁理士法人平木国際特許事務所

(72)【発明者】

【氏名】デニス・ガルソー

(72)【発明者】

【氏名】ロバート・エム・ウェンスロー

(72)【発明者】

【氏名】ケマル・ペイザ

(72)【発明者】

【氏名】ナタリー・ショーレ

(57)【要約】      （修正有）

【課題】Ｐ２Ｘ３調節剤である化合物の結晶形を提供する。
【解決手段】メチル（Ｓ）－２－（（２－（２，６－ジフルオロ－４－（メチルカルバモイル）フェニル）－７－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－イル）メチル）モルホリン－４－カルボキシレートの結晶形態、またはその溶媒和物が提供される。
【選択図】図１

【特許請求の範囲】

【請求項1】

メチル（Ｓ）－２－（（２－（２，６－ジフルオロ－４－（メチルカルバモイル）フェニル）－７－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－イル）メチル）モルホリン－４－カルボキシレートの結晶形態、またはその溶媒和物。

【請求項2】

メチル（Ｓ）－２－（（２－（２，６－ジフルオロ－４－（メチルカルバモイル）フェニル）－７－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－イル）メチル）モルホリン－４－カルボキシレートの結晶形態は、タイプＡ０、タイプＡ、タイプＡ１、タイプＡ２、およびタイプＡ３からなる群から選択されるタイプＡ＊ファミリーの結晶形態を含み、以下の特性：
（ａ）図１に示したものと実質的に同じＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターン；
（ｂ）約６．９° ２シータ、１１．３° ２シータ、１１．５° ２シータ、１２．８° ２シータ、１７．８° ２シータ、２０．７° ２シータ、２１．６° ２シータ、および２２．６° ２シータに特徴的なピークを含むＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターン；
（ｃ）図２に記載したものと実質的に同様の熱重量分析（ＴＧＡ）；
（ｄ）図２に記載したものと実質的に同様のＤＳＣサーモグラム；
（ｅ）約１６７℃で吸熱が開始するＤＳＣサーモグラム；または
（ｆ）それらの組合せ
のうちの少なくとも１つを有する、請求項１に記載の結晶形態。

【請求項3】

図１に示したものと実質的に同じＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する、請求項１または請求項２に記載の結晶形態。

【請求項4】

約６．９° ２シータ、１１．３° ２シータ、１１．５° ２シータ、１２．８° ２シータ、１７．８° ２シータ、２０．７° ２シータ、２１．６° ２シータ、および２２．６° ２シータに特徴的なピークを含むＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する、請求項１または請求項２に記載の結晶形態。

【請求項5】

図２に記載したものと実質的に同様の熱重量分析（ＴＧＡ）を有する、請求項１または請求項２に記載の結晶形態。

【請求項6】

図２に記載したものと実質的に同様のＤＳＣサーモグラムを有する、請求項１または請求項２に記載の結晶形態。

【請求項7】

約１６７℃で吸熱が開始するＤＳＣサーモグラムを有する、請求項１または請求項２に記載の結晶形態。

【請求項8】

特性（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）、および（ｅ）を有することを特徴とする、請求項２に記載の結晶形態。

【請求項9】

メチル（Ｓ）－２－（（２－（２，６－ジフルオロ－４－（メチルカルバモイル）フェニル）－７－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－イル）メチル）モルホリン－４－カルボキシレートの結晶形態は、タイプＡ０、タイプＡ、およびタイプＡ１からなる群から選択されるタイプＡ＊ファミリーの結晶形態を含む、請求項１～８のいずれか１項に記載の結晶形態。

【請求項10】

メチル（Ｓ）－２－（（２－（２，６－ジフルオロ－４－（メチルカルバモイル）フェニル）－７－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－イル）メチル）モルホリン－
４－カルボキシレートの結晶形態は、タイプＡ０である、請求項１～９のいずれか１項に記載の結晶形態。

【請求項11】

メチル（Ｓ）－２－（（２－（２，６－ジフルオロ－４－（メチルカルバモイル）フェニル）－７－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－イル）メチル）モルホリン－４－カルボキシレートの結晶形態は、タイプＡである、請求項１～９のいずれか１項に記載の結晶形態。

【請求項12】

メチル（Ｓ）－２－（（２－（２，６－ジフルオロ－４－（メチルカルバモイル）フェニル）－７－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－イル）メチル）モルホリン－４－カルボキシレートの結晶形態は、タイプＡ１である、請求項１～９のいずれか１項に記載の結晶形態。

【請求項13】

メチル（Ｓ）－２－（（２－（２，６－ジフルオロ－４－（メチルカルバモイル）フェニル）－７－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－イル）メチル）モルホリン－４－カルボキシレートの結晶形態は、タイプＡ２である、請求項１～８のいずれか１項に記載の結晶形態。

【請求項14】

メチル（Ｓ）－２－（（２－（２，６－ジフルオロ－４－（メチルカルバモイル）フェニル）－７－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－イル）メチル）モルホリン－４－カルボキシレートの結晶形態は、タイプＡ３である、請求項１～８のいずれか１項に記載の結晶形態。

【請求項15】

アセトニトリル、アセトン、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル、水、メタノール、エタノール、イソプロパノール、プロパノール、ブタノール、ジエチレングリコール、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、テトラヒドロフラン、２－メチルテトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、酢酸ブチル、ヘキサン、ヘプタン、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２－ジクロロエタン、ジメトキシエタン、トルエン、アニソール、またはそれらの組合せから得られる、請求項１～１４のいずれか１項に記載の結晶形態。

【請求項16】

水和物である、請求項１～１５のいずれか１項に記載の結晶形態。

【請求項17】

チャネル水和物である、請求項１～１５のいずれか１項に記載の結晶形態。

【請求項18】

医療における使用のための、請求項１～１７のいずれか１項に記載の結晶形態。

【請求項19】

請求項１～１７のいずれか１項に記載の結晶形態、ならびに薬学的に許容される担体、希釈剤、および賦形剤から選択される少なくとも１つの不活性成分を含む、医薬組成物。

【請求項20】

静脈内投与、皮下投与、経口投与、吸入、経鼻投与、局所投与、または点眼投与による哺乳動物への投与用に製剤化される、請求項１９に記載の医薬組成物。

【請求項21】

錠剤、丸薬、カプセル、液体、懸濁液、ゲル、分散液、溶液、エマルション、軟膏、またはローションの形態である、請求項１９に記載の医薬組成物。

【請求項22】

Ｐ２Ｘ３活性に関連する障害、疼痛、または尿路障害の処置を必要とする哺乳動物における、Ｐ２Ｘ３活性に関連する障害を処置するための、疼痛を処置するための、または尿路障害を処置するための方法であって、それを必要とする該哺乳動物に、治療有効量の、請求項１～１７のいずれか１項に記載の結晶形態を投与することを含む、前記方法。

【請求項23】

哺乳動物における疼痛を処置するための、請求項２２に記載の方法。

【請求項24】

哺乳動物における尿路障害を処置するための、請求項２２に記載の方法。

【請求項25】

尿路障害は、過活動膀胱を含む、請求項２４に記載の方法。

【請求項26】

尿路障害は、神経因性過活動膀胱、非神経因性過活動膀胱、間質性膀胱炎、前立腺炎、前立腺痛、および前立腺肥大症を含む、請求項２４に記載の方法。

【請求項27】

尿失禁の低減または予防を必要とする哺乳動物における、尿失禁を低減または予防するための方法であって、それを必要とする該哺乳動物に、治療有効量の、請求項１～１７のいずれか１項に記載の結晶形態を投与することを含む、前記方法。

【請求項28】

尿失禁は、切迫性失禁、咳嗽による失禁、腹圧性失禁、溢流性失禁、機能性失禁、神経因性失禁、前立腺切除後失禁、尿意切迫感、夜間頻尿、および遺尿に関連している、請求項２７に記載の方法。

【請求項29】

咳嗽の処置を必要とする哺乳動物における、咳嗽を処置するための方法であって、該哺乳動物に、治療有効量の、請求項１～１７のいずれか１項に記載の結晶形態を投与することを含む、前記方法。

【請求項30】

咳嗽は急性咳嗽または慢性咳嗽である、請求項２９に記載の方法。

【請求項31】

咳嗽は、慢性閉塞性肺疾患、喘息、結核、気管支炎、気管支拡張症、化膿性肺疾患、呼吸器悪性腫瘍、アレルギー、嚢胞性線維症、肺線維症、気道炎症、肺気腫、肺炎、肺がん、肺新生物、喉の痛み、風邪、インフルエンザ、気道感染症、気管支収縮、サルコイドーシス、上気道のウイルスまたは細菌感染症、アンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤療法、喫煙者の咳嗽、慢性乾性咳嗽、新生物性の咳嗽、胃食道逆流症による咳嗽、および刺激物、煙、スモッグ、ほこり、または大気汚染の吸入から選択される疾患、障害、または状態に関連している、請求項２９または３０に記載の方法。

【請求項32】

掻痒症の処置を必要とする哺乳動物における、掻痒症を処置するための方法であって、該哺乳動物に、治療有効量の、請求項１～１７のいずれか１項に記載の結晶形態を投与することを含む、前記方法。

【請求項33】

掻痒症は、炎症性皮膚疾患、感染性皮膚疾患、自己免疫性皮膚疾患、または妊娠関連皮膚疾患に関連している、請求項３２に記載の方法。

【請求項34】

掻痒症は、アトピー性皮膚炎、アレルギー性、刺激性接触皮膚炎、乾燥性皮膚炎、貨幣状皮膚炎および汗疱状皮膚炎、扁平苔癬、硬化性萎縮性苔癬、多形性日光疹、乾癬、グローバー病、ムチン沈着症、肥満細胞症、ならびに蕁麻疹からなる群から選択される炎症性皮膚疾患に関連している、請求項３３に記載の方法。

【請求項35】

掻痒症は、真菌症、細菌およびウイルス感染症、疥癬、しらみ寄生症、虫刺され、ならびに毛嚢炎からなる群から選択される感染性皮膚疾患に関連している、請求項３３に記載の方法。

【請求項36】

掻痒症は、疱疹状皮膚炎（デューリング病）、水疱性類天疱瘡；遺伝子皮膚症、ダリエ病、およびヘイリー－ヘイリー病からなる群から選択される自己免疫性皮膚疾患に関連し
ている、請求項３３に記載の方法。

【請求項37】

掻痒症は、多形妊娠疹（ＰＥＰ）、アトピー性妊娠疹、妊娠性類天疱瘡、新生物形成、および皮膚Ｔ細胞性リンパ腫からなる群から選択される妊娠関連皮膚疾患に関連している、請求項３３に記載の方法。

【請求項38】

掻痒症は、結節性痒疹に関連している、請求項３２に記載の方法。

【請求項39】

掻痒症は、腎臓病または腎臓病を処置するための治療手順に関連している、請求項３２に記載の方法。

【請求項40】

掻痒症は、慢性腎臓病に関連している、請求項３９に記載の方法。

【請求項41】

掻痒症は、腎臓病を処置するための治療手順に関連しており、該腎臓病を処置するための該治療手順は、血液透析および腹膜透析からなる群から選択される、請求項３９に記載の方法。

【請求項42】

掻痒症は、医療手順または処置に関連している、請求項３２に記載の方法。

【請求項43】

掻痒症は、オピオイド、抗マラリア薬、抗がん療法、および上皮増殖因子受容体阻害剤からなる群から選択される薬物による医療処置に関連している、請求項４２に記載の方法。

【請求項44】

子宮内膜症、子宮内膜症関連疼痛、および子宮内膜症関連症状の処置を必要とする哺乳動物における、子宮内膜症、子宮内膜症関連疼痛、および子宮内膜症関連症状を処置するための方法であって、該哺乳動物に、治療有効量の、請求項１～３７のいずれか１項に記載の化合物を投与することを含む、前記方法。

【請求項45】

子宮内膜症の処置を必要とする哺乳動物における、子宮内膜症を処置するための、請求項４４に記載の方法。

【請求項46】

子宮内膜症関連疼痛の処置を必要とする哺乳動物における、子宮内膜症関連疼痛を処置するための、請求項４４に記載の方法。

【請求項47】

子宮内膜症関連症状の処置を必要とする哺乳動物における、子宮内膜症関連症状を処置するための、請求項４４に記載の方法。

【請求項48】

子宮内膜症関連症状は、月経困難症、性交疼痛症、排尿障害、および排便障害から選択される、請求項４７に記載の方法。

【請求項49】

哺乳動物はヒトである、請求項２２～４８のいずれか１項に記載の方法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

相互参照
本出願は、２０１８年１１月１３日出願の米国仮出願第６２／７６０，３０７号の利益を主張し、この出願は、参照によってその全体が本明細書に組み入れられている。

【背景技術】

【0002】

Ｐ２Ｘプリン受容体は、細胞外アデノシン三リン酸（ＡＴＰ）によって活性化されるイオンチャネルのファミリーである。プリン受容体は、多種多様な生体機能、特に疼痛感受性に関するものに関連付けられてきた。Ｐ２Ｘ３受容体サブユニットは、このファミリーのメンバーである。

【0003】

Ｐ２Ｘ３は、侵害受容性の小径感覚ニューロン（すなわち、疼痛または損傷によって刺激されるニューロン）上で選択的に発現し、これは疼痛感受性における役割と一致する。Ｐ２Ｘ３受容体をブロックすることは、慢性的な炎症性および神経因性疼痛の動物モデルにおいて鎮痛性であることが報告されている。非特許文献１。したがって、Ｐ２Ｘ３レベルまたは活性を低下させることは、Ｐ２Ｘ３活性に関連する疼痛および他の障害に罹患している対象における疼痛感覚を調節するのに有用であると考えられている。

【先行技術文献】

【非特許文献】

【0004】

【非特許文献1】Ｊａｒｖｉｓら、ＰＮＡＳ、９９、１７１７９～１７１８４頁（２００２）

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0005】

本明細書に記載されているのは、Ｐ２Ｘ３調節剤、メチル（Ｓ）－２－（（２－（２，６－ジフルオロ－４－（メチルカルバモイル）フェニル）－７－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－イル）メチル）モルホリン－４－カルボキシレートであって、薬学的に許容される溶媒和物（水和物を含む）、多形、および非晶相を含むもの、ならびにそれらの使用方法である。いくつかの実施形態では、メチル（Ｓ）－２－（（２－（２，６－ジフルオロ－４－（メチルカルバモイル）フェニル）－７－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－イル）メチル）モルホリン－４－カルボキシレートは、Ｐ２Ｘ３活性に関連する疾患または状態の処置のための医薬の製造に使用される。

【0006】

メチル（Ｓ）－２－（（２－（２，６－ジフルオロ－４－（メチルカルバモイル）フェニル）－７－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－イル）メチル）モルホリン－４－カルボキシレートの結晶形態を製造するための方法も本明細書に記載されている。メチル（Ｓ）－２－（（２－（２，６－ジフルオロ－４－（メチルカルバモイル）フェニル）－７－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－イル）メチル）モルホリン－４－カルボキシレートの結晶形態を含む医薬組成物および疾患または状態の処置における化合物の使用方法がさらに記載されている。

【課題を解決するための手段】

【0007】

一態様では、本明細書に記載されているのは、メチル（Ｓ）－２－（（２－（２，６－ジフルオロ－４－（メチルカルバモイル）フェニル）－７－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－イル）メチル）モルホリン－４－カルボキシレートの結晶形態、または
その溶媒和物である。

【0008】

いくつかの実施形態では、メチル（Ｓ）－２－（（２－（２，６－ジフルオロ－４－（メチルカルバモイル）フェニル）－７－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－イル）メチル）モルホリン－４－カルボキシレートの結晶形態は、タイプＡ０、タイプＡ、タイプＡ１、タイプＡ２、およびタイプＡ３からなる群から選択されるタイプＡ＊ファミリーの結晶形態を含み、以下の特性：
（ａ）図１に示したものと実質的に同じＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターン；
（ｂ）約６．９° ２シータ、１１．３° ２シータ、１１．５° ２シータ、１２．８° ２シータ、１７．８° ２シータ、２０．７° ２シータ、２１．６° ２シータ、および２２．６° ２シータに特徴的なピークを含むＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターン；
（ｃ）図２に記載したものと実質的に同様の熱重量分析（ＴＧＡ）；
（ｄ）図２に記載したものと実質的に同様のＤＳＣサーモグラム；
（ｅ）約１６７℃で吸熱が開始するＤＳＣサーモグラム；または
（ｆ）それらの組合せ
のうちの少なくとも１つを有する。

【0009】

いくつかの実施形態では、図１に示したものと実質的に同じＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する、メチル（Ｓ）－２－（（２－（２，６－ジフルオロ－４－（メチルカルバモイル）フェニル）－７－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－イル）メチル）モルホリン－４－カルボキシレートの結晶形態である。

【0010】

いくつかの実施形態では、約６．９° ２シータ、１１．３° ２シータ、１１．５°
２シータ、１２．８° ２シータ、１７．８° ２シータ、２０．７° ２シータ、２１．６° ２シータ、および２２．６° ２シータに特徴的なピークを含むＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する、メチル（Ｓ）－２－（（２－（２，６－ジフルオロ－４－（メチルカルバモイル）フェニル）－７－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－イル）メチル）モルホリン－４－カルボキシレートの結晶形態である。

【0011】

いくつかの実施形態では、図２に記載したものと実質的に同様の熱重量分析（ＴＧＡ）を有する、メチル（Ｓ）－２－（（２－（２，６－ジフルオロ－４－（メチルカルバモイル）フェニル）－７－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－イル）メチル）モルホリン－４－カルボキシレートの結晶形態である。

【0012】

いくつかの実施形態では、図２に記載したものと実質的に同様のＤＳＣサーモグラムを有する、メチル（Ｓ）－２－（（２－（２，６－ジフルオロ－４－（メチルカルバモイル）フェニル）－７－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－イル）メチル）モルホリン－４－カルボキシレートの結晶形態である。

【0013】

いくつかの実施形態では、約１６７℃で吸熱が開始するＤＳＣサーモグラムを有する、メチル（Ｓ）－２－（（２－（２，６－ジフルオロ－４－（メチルカルバモイル）フェニル）－７－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－イル）メチル）モルホリン－４－カルボキシレートの結晶形態である。

【0014】

いくつかの実施形態では、特性：（ａ）図１に示したものと実質的に同じＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターン；（ｂ）約６．９° ２シータ、１１．３° ２シータ、１１．５° ２シータ、１２．８° ２シータ、１７．８° ２シータ、２０．７° ２シータ、２１．６° ２シータ、および２２．６° ２シータに特徴的なピークを含む粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターン；（ｃ）図２に記載したものと実質的に同様の熱重量分析（ＴＧ
Ａ）；（ｄ）図２に記載したものと実質的に同様のＤＳＣサーモグラム；および（ｅ）約１６７℃で吸熱が開始するＤＳＣサーモグラムを有することを特徴とする、メチル（Ｓ）－２－（（２－（２，６－ジフルオロ－４－（メチルカルバモイル）フェニル）－７－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－イル）メチル）モルホリン－４－カルボキシレートの結晶形態である。

【0015】

いくつかの実施形態では、アセトニトリル、アセトン、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル、水、メタノール、エタノール、イソプロパノール、プロパノール、ブタノール、ジエチレングリコール、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、テトラヒドロフラン、２－メチルテトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、酢酸ブチル、ヘキサン、ヘプタン、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２－ジクロロエタン、ジメトキシエタン、トルエン、アニソール、またはそれらの組合せから得られる、メチル（Ｓ）－２－（（２－（２，６－ジフルオロ－４－（メチルカルバモイル）フェニル）－７－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－イル）メチル）モルホリン－４－カルボキシレートの結晶形態である。

【0016】

いくつかの実施形態では、タイプＡ０、タイプＡ、およびタイプＡ１からなる群から選択されるタイプＡ＊ファミリーの結晶形態を含む、メチル（Ｓ）－２－（（２－（２，６－ジフルオロ－４－（メチルカルバモイル）フェニル）－７－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－イル）メチル）モルホリン－４－カルボキシレートの結晶形態である。

【0017】

いくつかの実施形態では、タイプＡ０の結晶形態である、メチル（Ｓ）－２－（（２－（２，６－ジフルオロ－４－（メチルカルバモイル）フェニル）－７－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－イル）メチル）モルホリン－４－カルボキシレートの結晶形態である。

【0018】

いくつかの実施形態では、タイプＡの結晶形態である、メチル（Ｓ）－２－（（２－（２，６－ジフルオロ－４－（メチルカルバモイル）フェニル）－７－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－イル）メチル）モルホリン－４－カルボキシレートの結晶形態である。

【0019】

いくつかの実施形態では、タイプＡ１の結晶形態である、メチル（Ｓ）－２－（（２－（２，６－ジフルオロ－４－（メチルカルバモイル）フェニル）－７－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－イル）メチル）モルホリン－４－カルボキシレートの結晶形態である。

【0020】

いくつかの実施形態では、タイプＡ２の結晶形態である、メチル（Ｓ）－２－（（２－（２，６－ジフルオロ－４－（メチルカルバモイル）フェニル）－７－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－イル）メチル）モルホリン－４－カルボキシレートの結晶形態である。

【0021】

いくつかの実施形態では、タイプＡ３の結晶形態である、メチル（Ｓ）－２－（（２－（２，６－ジフルオロ－４－（メチルカルバモイル）フェニル）－７－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－イル）メチル）モルホリン－４－カルボキシレートの結晶形態である。

【0022】

いくつかの実施形態では、医療における使用のための、メチル（Ｓ）－２－（（２－（２，６－ジフルオロ－４－（メチルカルバモイル）フェニル）－７－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－イル）メチル）モルホリン－４－カルボキシレートの結晶形態
である。

【0023】

いくつかの実施形態では、水和物である、メチル（Ｓ）－２－（（２－（２，６－ジフルオロ－４－（メチルカルバモイル）フェニル）－７－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－イル）メチル）モルホリン－４－カルボキシレートの結晶形態である。いくつかの実施形態では、チャネル水和物である、メチル（Ｓ）－２－（（２－（２，６－ジフルオロ－４－（メチルカルバモイル）フェニル）－７－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－イル）メチル）モルホリン－４－カルボキシレートの結晶形態である。

【0024】

別の態様では、本明細書に記載されているのは、メチル（Ｓ）－２－（（２－（２，６－ジフルオロ－４－（メチルカルバモイル）フェニル）－７－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－イル）メチル）モルホリン－４－カルボキシレートの結晶形態、ならびに薬学的に許容される担体、希釈剤、および賦形剤から選択される少なくとも１つの不活性成分を含む医薬組成物である。いくつかの実施形態では、メチル（Ｓ）－２－（（２－（２，６－ジフルオロ－４－（メチルカルバモイル）フェニル）－７－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－イル）メチル）モルホリン－４－カルボキシレート医薬組成物は、静脈内投与、皮下投与、経口投与、吸入、経鼻投与、局所投与、または点眼投与による哺乳動物への投与用に製剤化される。いくつかの実施形態では、メチル（Ｓ）－２－（（２－（２，６－ジフルオロ－４－（メチルカルバモイル）フェニル）－７－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－イル）メチル）モルホリン－４－カルボキシレート医薬組成物は、錠剤、丸薬、カプセル、液体、懸濁液、ゲル、分散液、溶液、エマルション、軟膏、またはローションの形態である。

【0025】

別の態様では、本明細書に記載されているのは、Ｐ２Ｘ３活性に関連する障害、疼痛、または尿路障害の処置を必要とする哺乳動物における、Ｐ２Ｘ３活性に関連する障害を処置するための、疼痛を処置するための、または尿路障害を処置するための方法であって、それを必要とする哺乳動物に、治療有効量の、本明細書に記載のメチル（Ｓ）－２－（（２－（２，６－ジフルオロ－４－（メチルカルバモイル）フェニル）－７－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－イル）メチル）モルホリン－４－カルボキシレートの結晶形態を投与することを含む、方法である。いくつかの実施形態では、疼痛の処置を必要とする哺乳動物における、疼痛を処置するための方法であって、それを必要とする哺乳動物に、治療有効量の、本明細書に記載のメチル（Ｓ）－２－（（２－（２，６－ジフルオロ－４－（メチルカルバモイル）フェニル）－７－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－イル）メチル）モルホリン－４－カルボキシレートの結晶形態を投与することを含む、方法である。いくつかの実施形態では、尿路障害の処置を必要とする哺乳動物における、尿路障害を処置するための方法であって、それを必要とする哺乳動物に、治療有効量の、本明細書に記載のメチル（Ｓ）－２－（（２－（２，６－ジフルオロ－４－（メチルカルバモイル）フェニル）－７－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－イル）メチル）モルホリン－４－カルボキシレートの結晶形態を投与することを含む、方法である。いくつかの実施形態では、尿路障害の処置を必要とする哺乳動物における、尿路障害を処置するための方法であって、それを必要とする哺乳動物に、治療有効量の、本明細書に記載のメチル（Ｓ）－２－（（２－（２，６－ジフルオロ－４－（メチルカルバモイル）フェニル）－７－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－イル）メチル）モルホリン－４－カルボキシレートの結晶形態を投与することを含み、尿路障害は、過活動膀胱を含む、方法である。いくつかの実施形態では、尿路障害の処置を必要とする哺乳動物における、尿路障害を処置するための方法であって、それを必要とする哺乳動物に、治療有効量の、本明細書に記載のメチル（Ｓ）－２－（（２－（２，６－ジフルオロ－４－（メチルカルバモイル）フェニル）－７－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－イル）メチル）モルホリン－４－カルボキシレートの結晶形態を投与することを含み、尿路障害は、神経因性過活動膀胱、非神経因性過活動膀胱、間質性膀胱炎、前立腺炎、前立腺痛
、および前立腺肥大症を含む、方法である。

【0026】

別の態様では、本明細書に記載されているのは、尿失禁の低減または予防を必要とする哺乳動物における、尿失禁を低減または予防するための方法であって、それを必要とする哺乳動物に、治療有効量の、本明細書に記載のメチル（Ｓ）－２－（（２－（２，６－ジフルオロ－４－（メチルカルバモイル）フェニル）－７－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－イル）メチル）モルホリン－４－カルボキシレートの結晶形態を投与することを含む、方法である。いくつかの実施形態では、尿失禁の低減または予防を必要とする哺乳動物における、尿失禁を低減または予防するための方法であって、それを必要とする哺乳動物に、治療有効量の、本明細書に記載のメチル（Ｓ）－２－（（２－（２，６－ジフルオロ－４－（メチルカルバモイル）フェニル）－７－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－イル）メチル）モルホリン－４－カルボキシレートの結晶形態を投与することを含み、尿失禁は、切迫性失禁、咳嗽による失禁、腹圧性失禁、溢流性失禁、機能性失禁、神経因性失禁、前立腺切除後失禁、尿意切迫感、夜間頻尿、および遺尿に関連している、方法である。

【0027】

別の態様では、本明細書に記載されているのは、咳嗽の処置を必要とする哺乳動物における、咳嗽を処置するための方法であって、それを必要とする哺乳動物に、治療有効量の、本明細書に記載のメチル（Ｓ）－２－（（２－（２，６－ジフルオロ－４－（メチルカルバモイル）フェニル）－７－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－イル）メチル）モルホリン－４－カルボキシレートの結晶形態を投与することを含む、方法である。いくつかの実施形態では、咳嗽の処置を必要とする哺乳動物における、咳嗽を処置するための方法であって、それを必要とする哺乳動物に、治療有効量の、本明細書に記載のメチル（Ｓ）－２－（（２－（２，６－ジフルオロ－４－（メチルカルバモイル）フェニル）－７－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－イル）メチル）モルホリン－４－カルボキシレートの結晶形態を投与することを含み、咳嗽は慢性咳嗽である、方法である。いくつかの実施形態では、咳嗽の処置を必要とする哺乳動物における、咳嗽を処置するための方法であって、それを必要とする哺乳動物に、治療有効量の、本明細書に記載のメチル（Ｓ）－２－（（２－（２，６－ジフルオロ－４－（メチルカルバモイル）フェニル）－７－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－イル）メチル）モルホリン－４－カルボキシレートの結晶形態を投与することを含み、咳嗽は、慢性閉塞性肺疾患、喘息、結核、気管支炎、気管支拡張症、化膿性肺疾患、呼吸器悪性腫瘍、アレルギー、嚢胞性線維症、肺線維症、気道炎症、肺気腫、肺炎、肺がん、肺新生物、喉の痛み、風邪、インフルエンザ、気道感染症、気管支収縮、サルコイドーシス、上気道のウイルスまたは細菌感染症、アンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤療法、喫煙者の咳嗽、慢性乾性咳嗽、新生物性の咳嗽、胃食道逆流症による咳嗽、および刺激物、煙、スモッグ、ほこり、または大気汚染の吸入から選択される疾患、障害、または状態に関連している、方法である。

【0028】

別の態様では、本明細書に記載されているのは、掻痒症の処置を必要とする哺乳動物における、掻痒症を処置するための方法であって、それを必要とする哺乳動物に、治療有効量の、本明細書に記載のメチル（Ｓ）－２－（（２－（２，６－ジフルオロ－４－（メチルカルバモイル）フェニル）－７－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－イル）メチル）モルホリン－４－カルボキシレートの結晶形態を投与することを含む、方法である。いくつかの実施形態では、掻痒症の処置を必要とする哺乳動物における、掻痒症を処置するための方法であって、それを必要とする哺乳動物に、治療有効量の、本明細書に記載のメチル（Ｓ）－２－（（２－（２，６－ジフルオロ－４－（メチルカルバモイル）フェニル）－７－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－イル）メチル）モルホリン－４－カルボキシレートの結晶形態を投与することを含み、掻痒症は、炎症性皮膚疾患、感染性皮膚疾患、自己免疫性皮膚疾患、または妊娠関連皮膚疾患に関連している、方法である。いくつかの実施形態では、掻痒症の処置を必要とする哺乳動物における、掻痒症を
処置するための方法であって、それを必要とする哺乳動物に、治療有効量の、本明細書に記載のメチル（Ｓ）－２－（（２－（２，６－ジフルオロ－４－（メチルカルバモイル）フェニル）－７－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－イル）メチル）モルホリン－４－カルボキシレートの結晶形態を投与することを含み、掻痒症は、アトピー性皮膚炎、アレルギー性、刺激性接触皮膚炎、乾燥性皮膚炎、貨幣状皮膚炎および汗疱状皮膚炎、扁平苔癬、硬化性萎縮性苔癬、多形性日光疹、乾癬、グローバー病、ムチン沈着症、肥満細胞症、ならびに蕁麻疹からなる群から選択される炎症性皮膚疾患に関連している、方法である。いくつかの実施形態では、掻痒症の処置を必要とする哺乳動物における、掻痒症を処置するための方法であって、それを必要とする哺乳動物に、治療有効量の、本明細書に記載のメチル（Ｓ）－２－（（２－（２，６－ジフルオロ－４－（メチルカルバモイル）フェニル）－７－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－イル）メチル）モルホリン－４－カルボキシレートの結晶形態を投与することを含み、掻痒症は、真菌症、細菌およびウイルス感染症、疥癬、しらみ寄生症、虫刺され、ならびに毛嚢炎からなる群から選択される感染性皮膚疾患に関連している、方法である。いくつかの実施形態では、掻痒症の処置を必要とする哺乳動物における、掻痒症を処置するための方法であって、それを必要とする哺乳動物に、治療有効量の、本明細書に記載のメチル（Ｓ）－２－（（２－（２，６－ジフルオロ－４－（メチルカルバモイル）フェニル）－７－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－イル）メチル）モルホリン－４－カルボキシレートの結晶形態を投与することを含み、掻痒症は、疱疹状皮膚炎（デューリング病）、水疱性類天疱瘡；遺伝子皮膚症、ダリエ病、およびヘイリー－ヘイリー病からなる群から選択される自己免疫性皮膚疾患に関連している、方法である。いくつかの実施形態では、掻痒症の処置を必要とする哺乳動物における、掻痒症を処置するための方法であって、それを必要とする哺乳動物に、治療有効量の、本明細書に記載のメチル（Ｓ）－２－（（２－（２，６－ジフルオロ－４－（メチルカルバモイル）フェニル）－７－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－イル）メチル）モルホリン－４－カルボキシレートの結晶形態を投与することを含み、掻痒症は、多形妊娠疹（ＰＥＰ）、アトピー性妊娠疹、妊娠性類天疱瘡、新生物形成、および皮膚Ｔ細胞性リンパ腫からなる群から選択される妊娠関連皮膚疾患に関連している、方法である。いくつかの実施形態では、掻痒症の処置を必要とする哺乳動物における、掻痒症を処置するための方法であって、それを必要とする哺乳動物に、治療有効量の、本明細書に記載のメチル（Ｓ）－２－（（２－（２，６－ジフルオロ－４－（メチルカルバモイル）フェニル）－７－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－イル）メチル）モルホリン－４－カルボキシレートの結晶形態を投与することを含み、掻痒症は、結節性痒疹に関連している、方法である。いくつかの実施形態では、掻痒症の処置を必要とする哺乳動物における、掻痒症を処置するための方法であって、それを必要とする哺乳動物に、治療有効量の、本明細書に記載のメチル（Ｓ）－２－（（２－（２，６－ジフルオロ－４－（メチルカルバモイル）フェニル）－７－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－イル）メチル）モルホリン－４－カルボキシレートの結晶形態を投与することを含み、掻痒症は、腎臓病または腎臓病を処置するための治療手順に関連している、方法である。いくつかの実施形態では、掻痒症の処置を必要とする哺乳動物における、掻痒症を処置するための方法であって、それを必要とする哺乳動物に、治療有効量の、本明細書に記載のメチル（Ｓ）－２－（（２－（２，６－ジフルオロ－４－（メチルカルバモイル）フェニル）－７－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－イル）メチル）モルホリン－４－カルボキシレートの結晶形態を投与することを含み、掻痒症は、慢性腎臓病に関連している、方法である。いくつかの実施形態では、掻痒症の処置を必要とする哺乳動物における、掻痒症を処置するための方法であって、それを必要とする哺乳動物に、治療有効量の、本明細書に記載のメチル（Ｓ）－２－（（２－（２，６－ジフルオロ－４－（メチルカルバモイル）フェニル）－７－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－イル）メチル）モルホリン－４－カルボキシレートの結晶形態を投与することを含み、掻痒症は、腎臓病を処置するための治療手順に関連しており、腎臓病を処置するための治療手順は、血液透析および腹膜透析からなる群から選択される、方法である。いくつかの
実施形態では、掻痒症の処置を必要とする哺乳動物における、掻痒症を処置するための方法であって、それを必要とする哺乳動物に、治療有効量の、本明細書に記載のメチル（Ｓ）－２－（（２－（２，６－ジフルオロ－４－（メチルカルバモイル）フェニル）－７－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－イル）メチル）モルホリン－４－カルボキシレートの結晶形態を投与することを含み、掻痒症は、医療手順または処置に関連している、方法である。いくつかの実施形態では、掻痒症の処置を必要とする哺乳動物における、掻痒症を処置するための方法であって、それを必要とする哺乳動物に、治療有効量の、本明細書に記載のメチル（Ｓ）－２－（（２－（２，６－ジフルオロ－４－（メチルカルバモイル）フェニル）－７－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－イル）メチル）モルホリン－４－カルボキシレートの結晶形態を投与することを含み、掻痒症は、オピオイド、抗マラリア薬、抗がん療法、および上皮増殖因子受容体阻害剤からなる群から選択される薬物による医療処置に関連している、方法である。

【0029】

別の態様では、本明細書に記載されているのは、子宮内膜症、子宮内膜症関連疼痛、および子宮内膜症関連症状の処置を必要とする哺乳動物における、子宮内膜症、子宮内膜症関連疼痛、および子宮内膜症関連症状を処置するための方法であって、それを必要とする哺乳動物に、治療有効量の、本明細書に記載のメチル（Ｓ）－２－（（２－（２，６－ジフルオロ－４－（メチルカルバモイル）フェニル）－７－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－イル）メチル）モルホリン－４－カルボキシレートの結晶形態を投与することを含む、方法である。いくつかの実施形態では、子宮内膜症の処置を必要とする哺乳動物における、子宮内膜症を処置するための方法であって、それを必要とする哺乳動物に、治療有効量の、本明細書に記載のメチル（Ｓ）－２－（（２－（２，６－ジフルオロ－４－（メチルカルバモイル）フェニル）－７－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－イル）メチル）モルホリン－４－カルボキシレートの結晶形態を投与することを含む、方法である。いくつかの実施形態では、子宮内膜症関連疼痛の処置を必要とする哺乳動物における、子宮内膜症関連疼痛を処置するための方法であって、それを必要とする哺乳動物に、治療有効量の、本明細書に記載のメチル（Ｓ）－２－（（２－（２，６－ジフルオロ－４－（メチルカルバモイル）フェニル）－７－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－イル）メチル）モルホリン－４－カルボキシレートの結晶形態を投与することを含む、方法である。いくつかの実施形態では、子宮内膜症関連症状の処置を必要とする哺乳動物における、子宮内膜症関連症状を処置するための方法であって、それを必要とする哺乳動物に、治療有効量の、本明細書に記載のメチル（Ｓ）－２－（（２－（２，６－ジフルオロ－４－（メチルカルバモイル）フェニル）－７－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－イル）メチル）モルホリン－４－カルボキシレートの結晶形態を投与することを含む、方法である。いくつかの実施形態では、子宮内膜症関連症状の処置を必要とする哺乳動物における、子宮内膜症関連症状を処置するための方法であって、それを必要とする哺乳動物に、治療有効量の、本明細書に記載のメチル（Ｓ）－２－（（２－（２，６－ジフルオロ－４－（メチルカルバモイル）フェニル）－７－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－イル）メチル）モルホリン－４－カルボキシレートの結晶形態を投与することを含み、子宮内膜症関連症状は、月経困難症、性交疼痛症、排尿障害、および排便障害から選択される、方法である。

【0030】

本明細書に記載の方法のいくつかの実施形態では、哺乳動物はヒトである。

【0031】

本明細書に記載の方法および組成物の他の目的、特徴、および利点は、以下の詳細な説明から明らかになるであろう。しかし、本明細書の開示の精神および範囲内の種々の変更および修正は、この詳細な説明から当業者に明らかになるので、詳細な説明および特定の例は、特定の実施形態を示すが、例示のみとして与えられることが理解されるべきである。本明細書で使用されているセクションの見出しは、組織的な目的のためのみであり、説明されている主題を限定するものと解釈するべきではない。

【0032】

参照による組み入れ
本明細書において言及されたすべての刊行物、特許および特許出願は、各個々の刊行物、特許または特許出願が、参照により組み入れられると具体的かつ個別に示されている場合に適用されかつ関連する限度で、およびその場合と同様に、参照によって本明細書に組み入れられる。

【図面の簡単な説明】

【0033】

【図1】結晶性メチル（Ｓ）－２－（（２－（２，６－ジフルオロ－４－（メチルカルバモイル）フェニル）－７－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－イル）メチル）モルホリン－４－カルボキシレート（化合物１）、タイプＡ＊ファミリー（タイプＡ、タイプＡ０、タイプＡ１、タイプＡ０２、およびタイプＡ３）のＸＲＰＤスペクトルを示す。

【図2】結晶性メチル（Ｓ）－２－（（２－（２，６－ジフルオロ－４－（メチルカルバモイル）フェニル）－７－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－イル）メチル）モルホリン－４－カルボキシレート（化合物１）、タイプＡ＊ファミリーの結晶形態（タイプＡ０）のＴＧＡおよびＤＳＣサーモグラムを示す。

【図3】結晶性メチル（Ｓ）－２－（（２－（２，６－ジフルオロ－４－（メチルカルバモイル）フェニル）－７－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－イル）メチル）モルホリン－４－カルボキシレート（化合物１）、タイプＡ＊ファミリーの変換関係を示す。

【図4】結晶性メチル（Ｓ）－２－（（２－（２，６－ジフルオロ－４－（メチルカルバモイル）フェニル）－７－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－イル）メチル）モルホリン－４－カルボキシレート（化合物１）、タイプＡ＊ファミリーの、２５℃（周囲ＲＨ～９５％ＲＨ～０％ＲＨ～３０％ＲＨ）での動的蒸気収着（ＤＶＳ）プロットを示す。

【図5】結晶性メチル（Ｓ）－２－（（２－（２，６－ジフルオロ－４－（メチルカルバモイル）フェニル）－７－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－イル）メチル）モルホリン－４－カルボキシレート（化合物１）、タイプＡ＊ファミリーの、２５℃でのＤＶＳ分析（周囲ＲＨ～９５％ＲＨ～０％ＲＨ～３０％ＲＨ）前後のＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを示す（上のパターン＝ＤＶＳ前、下のパターン＝ＤＶＳ後）。

【図6】結晶性メチル（Ｓ）－２－（（２－（２，６－ジフルオロ－４－（メチルカルバモイル）フェニル）－７－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－イル）メチル）モルホリン－４－カルボキシレート（化合物１）、タイプＡ＊ファミリーの、２５℃（周囲ＲＨ～９５％ＲＨ～０％ＲＨ～９５％ＲＨ）での動的蒸気収着（ＤＶＳ）プロットを示す。

【図7】結晶性メチル（Ｓ）－２－（（２－（２，６－ジフルオロ－４－（メチルカルバモイル）フェニル）－７－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－イル）メチル）モルホリン－４－カルボキシレート（化合物１）、タイプＡ＊ファミリーの、２５℃でのＤＶＳ分析（周囲ＲＨ～９５％ＲＨ～０％ＲＨ～９５％ＲＨ）前後のＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを示す（上のパターン＝ＤＶＳ前、下のパターン＝ＤＶＳ後）。

【図8】結晶性メチル（Ｓ）－２－（（２－（２，６－ジフルオロ－４－（メチルカルバモイル）フェニル）－７－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－イル）メチル）モルホリン－４－カルボキシレート（化合物１）、タイプＡ＊ファミリーの、４０℃（周囲ＲＨ～９５％ＲＨ～０％ＲＨ～９５％ＲＨ）での動的蒸気収着（ＤＶＳ）プロットを示す。

【図9】結晶性メチル（Ｓ）－２－（（２－（２，６－ジフルオロ－４－（メチルカルバモイル）フェニル）－７－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－イル）メチル）モルホリン－４－カルボキシレート（化合物１）、タイプＡ＊ファミリーの、４０℃でのＤＶＳ分析（周囲ＲＨ～９５％ＲＨ～０％ＲＨ～９５％ＲＨ）前後のＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを示す（上のパターン＝ＤＶＳ前、下のパターン＝ＤＶＳ後）。

【図10】結晶性メチル（Ｓ）－２－（（２－（２，６－ジフルオロ－４－（メチルカルバモイル）フェニル）－７－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－イル）メチル）モルホリン－４－カルボキシレート（化合物１）、タイプＡ＊ファミリーの、単結晶構造の非対称単位を示す。

【図11】結晶性メチル（Ｓ）－２－（（２－（２，６－ジフルオロ－４－（メチルカルバモイル）フェニル）－７－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－イル）メチル）モルホリン－４－カルボキシレート（化合物１）、タイプＡ＊ファミリーの、単結晶構造の単位胞を示す。

【図12】結晶性メチル（Ｓ）－２－（（２－（２，６－ジフルオロ－４－（メチルカルバモイル）フェニル）－７－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－イル）メチル）モルホリン－４－カルボキシレート（化合物１）、タイプＫのＸＲＰＤスペクトルを示す。

【図13】結晶性メチル（Ｓ）－２－（（２－（２，６－ジフルオロ－４－（メチルカルバモイル）フェニル）－７－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－イル）メチル）モルホリン－４－カルボキシレート（化合物１）、タイプＫのＴＧＡおよびＤＳＣサーモグラムを示す。

【図14】結晶性メチル（Ｓ）－２－（（２－（２，６－ジフルオロ－４－（メチルカルバモイル）フェニル）－７－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－イル）メチル）モルホリン－４－カルボキシレート（化合物１）、タイプＮのＸＲＰＤスペクトルを示す。

【図15】結晶性メチル（Ｓ）－２－（（２－（２，６－ジフルオロ－４－（メチルカルバモイル）フェニル）－７－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－イル）メチル）モルホリン－４－カルボキシレート（化合物１）、タイプＮのＴＧＡおよびＤＳＣサーモグラムを示す。

【図16】結晶性メチル（Ｓ）－２－（（２－（２，６－ジフルオロ－４－（メチルカルバモイル）フェニル）－７－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－イル）メチル）モルホリン－４－カルボキシレート（化合物１）、タイプＯのＸＲＰＤスペクトルを示す。

【図17】結晶性メチル（Ｓ）－２－（（２－（２，６－ジフルオロ－４－（メチルカルバモイル）フェニル）－７－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－イル）メチル）モルホリン－４－カルボキシレート（化合物１）、タイプＯのＴＧＡおよびＤＳＣサーモグラムを示す。

【図18】結晶性メチル（Ｓ）－２－（（２－（２，６－ジフルオロ－４－（メチルカルバモイル）フェニル）－７－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－イル）メチル）モルホリン－４－カルボキシレート（化合物１）、タイプＢのＸＲＰＤスペクトルを示す。

【図19】結晶性メチル（Ｓ）－２－（（２－（２，６－ジフルオロ－４－（メチルカルバモイル）フェニル）－７－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－イル）メチル）モルホリン－４－カルボキシレート（化合物１）、タイプＢのＴＧＡサーモグラムを示す。

【図20】結晶性メチル（Ｓ）－２－（（２－（２，６－ジフルオロ－４－（メチルカルバモイル）フェニル）－７－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－イル）メチル）モルホリン－４－カルボキシレート（化合物１）、タイプＢのＤＳＣサーモグラムを示す。

【発明を実施するための形態】

【0034】

本明細書に記載されているのは、Ｐ２Ｘ３調節剤 メチル（Ｓ）－２－（（２－（２，６－ジフルオロ－４－（メチルカルバモイル）フェニル）－７－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－イル）メチル）モルホリン－４－カルボキシレートの結晶形態であ
る。メチル（Ｓ）－２－（（２－（２，６－ジフルオロ－４－（メチルカルバモイル）フェニル）－７－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－イル）メチル）モルホリン－４－カルボキシレートの結晶形態を含む医薬組成物および疾患または状態の処置における化合物の使用方法もまた本明細書に記載されている。

【0035】

化合物１
本明細書に記載されているように、化合物１は、メチル（Ｓ）－２－（（２－（２，６－ジフルオロ－４－（メチルカルバモイル）フェニル）－７－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－イル）メチル）モルホリン－４－カルボキシレートである。「化合物１」または「メチル（Ｓ）－２－（（２－（２，６－ジフルオロ－４－（メチルカルバモイル）フェニル）－７－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－イル）メチル）モルホリン－４－カルボキシレート」は、以下の構造：

【化1】

を有する化合物を指す。

【0036】

いくつかの実施形態では、化合物１は、溶媒付加形態（溶媒和物）を含む。溶媒和物は、化学量論的または非化学量論的量の溶媒を含み、薬学的に許容される溶媒、例として、水、エタノール、メタノール、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル（ＭＴＢＥ）、ジイソプロピルエーテル（ＤＩＰＥ）、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、イソプロピルアルコール、メチルイソブチルケトン（ＭＩＢＫ）、メチルエチルケトン（ＭＥＫ）、アセトン、ニトロメタン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、ジオキサン、ヘプタン、トルエン、アニソール、アセトニトリルなどを用いた生成物の形成または単離のプロセス中に形成される。いくつかの実施形態では、溶媒和物は、これに限定されるものではないが、クラス３溶媒を使用して形成される。いくつかの実施形態では、溶媒和物は、これに限定されるものではないが、クラス２溶媒を使用して形成される。溶媒のカテゴリーは、例えば、日米ＥＵ医薬品規制調和国際会議（ＩＣＨ）、「Ｉｍｐｕｒｉｔｉｅｓ： Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ ｆｏｒ Ｒｅｓｉｄｕａｌ Ｓｏｌｖｅｎｔｓ Ｑ３Ｃ（Ｒ６）」（２０１６年１０月）で定義されている。溶媒が水である場合に水和物が形成され、または溶媒がアルコールである場合にアルコレートが形成される。

【0037】

他の実施形態では、化合物１は、非晶相、結晶形態、粉砕形態、およびナノ粒子形態を含むがこれらに限定されない種々の形態で製造される。

【0038】

特定の理論に拘束されることを意図するものではないが、ある特定の固体形態は、医薬および治療用剤形に適切な物理的特性、例えば、安定性、溶解性、および溶解速度を特徴とする。さらに、特定の理論に拘束されることを望まないが、ある特定の固体形態は、ある特定の固体形態を固体剤形の製造に好適なものにする特定のプロセス（例えば、収率、濾過、洗浄、乾燥、粉砕、混合、錠剤化、流動性、溶解、製剤化、および凍結乾燥）に影響を及ぼす物理的特性（例えば、密度、圧縮性、硬度、形態、劈開、粘着性、溶解性、吸
水率、電気的特性、熱的挙動、固相反応性、物理的安定性、および化学的安定性）を特徴とする。そのような特性は、本明細書に記載されるように、固相分析技術（例えば、Ｘ線回折、顕微鏡学、分光法および熱分析）を含む特定の分析化学技術を使用して決定することができる。

【0039】

結晶形態
固体形態の変化が様々な物理的および化学的特性に影響を及ぼす場合があり、とりわけ薬学的特性の中でも、それが処理、製剤化、安定性、生物学的利用能、保管、および取り扱い（例えば、出荷）において利点または欠点を与え得ることを考えると、医薬化合物の固体形態の同定ならびに選択は複雑である。有用な医薬固体には、製品およびその投与様式に応じて、結晶性固体および非晶質固体が含まれる。非晶質固体は長距離構造秩序の欠如を特徴とするが、結晶性固体は構造周期性を特徴とする。所望のクラスの医薬固体は、特定の用途によって異なる；非晶質固体は、例えば、増強された溶解プロファイルに基づいて選択されることがあるが、結晶性固体は、例えば、物理的または化学的安定性などの特性のために望ましい場合がある。

【0040】

結晶性であっても非晶質であっても、医薬化合物の固体形態は、単一成分および複数成分の固体を含む。単一成分の固体は、他の化合物が存在しない場合の医薬化合物または活性成分から本質的になる。単一成分の結晶性材料間の多様性は、特定の医薬化合物に対して複数の三次元配置が存在する多形の現象から生じる場合がある。

【0041】

特に、ある化合物の結晶形態さえも存在するかどうかを事前に予測することは不可能であり、それらの製造を成功させる方法を予測することは言うまでもなく不可能である（例えば、Ｂｒａｇａ ａｎｄ Ｇｒｅｐｉｏｎｉ、 ２００５年、「Ｍａｋｉｎｇ ｃｒｙｓｔａｌｓ ｆｒｏｍ ｃｒｙｓｔａｌｓ： ａ ｇｒｅｅｎ ｒｏｕｔｅ ｔｏ ｃｒｙｓｔａｌ ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ ａｎｄ ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍ」、Ｃｈｅｍ． Ｃｏｍｍｕｎ．：３６３５～３６４５頁（結晶工学に関して、指示があまり正確でない場合、および／または他の外部要因がプロセスに影響を与える場合、結果は予測できない可能性がある）；Ｊｏｎｅｓ ｅｔ ａｌ．、２００６年、「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｃｏｃｒｙｓｔａｌｓ： Ａｎ Ｅｍｅｒｇｉｎｇ Ａｐｐｒｏａｃｈ ｔｏ Ｐｈｙｓｉｃａｌ Ｐｒｏｐｅｒｔｙ Ｅｎｈａｎｃｅｍｅｎｔ」、ＭＲＳ Ｂｕｌｌｅｔｉｎ ３１：８７５～８７９頁（現在、最も単純な分子でさえ、観察可能な多形の数を計算で予測することは一般的に可能ではない）；Ｐｒｉｃｅ、２００４年、「Ｔｈｅ ｃｏｍｐｕｔａｔｉｏｎａｌ ｐｒｅｄｉｃｔｉｏｎ ｏｆ ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ｃｒｙｓｔａｌ ｓｔｒｕｃｔｕｒｅｓ ａｎｄ ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍ」、 Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｒｅｖｉｅｗｓ ５６：３０１～３１９頁（「Ｐｒｉｃｅ」）；およびＢｅｒｎｓｔｅｉｎ、２００４年、「Ｃｒｙｓｔａｌ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ Ｐｒｅｄｉｃｔｉｏｎ ａｎｄ Ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍ」、ＡＣＡ Ｔｒａｎｓａｃｔｉｏｎｓ ３９：１４～２３頁（結晶構造、まして多形形態を予測する能力をある程度の信頼性を伴って述べることが可能になるには、まだ多くのことを学び、実行する必要がある））。

【0042】

可能な固体形態の多様性によって、所与の医薬化合物の物理的および化学的特性に潜在的な多様性が生じる。固体形態の発見および選択は、効果的で安定な、かつ市場性のある医薬製品の開発において非常に重要である。

【0043】

結晶性化合物１、タイプＡ＊ファミリー（タイプＡ、タイプＡ０、タイプＡ１、タイプＡ２、およびタイプＡ３）
同様の回折パターンを示す一連の化合物１の結晶形態（タイプＡ、タイプＡ０、タイプＡ１、タイプＡ２、およびタイプＡ３）が見出された（図１）。これらの結晶形態は、様々
な湿度条件下で相互に変換される（表１および図３）。

【0044】

【表1】

【0045】

したがって、５つの結晶形態（タイプＡ、タイプＡ０、タイプＡ１、タイプＡ２、およびタイプＡ３）は、同じ結晶ファミリー（タイプＡ＊ファミリー）に起因する。タイプＡ＊ファミリーの結晶形態間の相互変換は、結晶格子に存在する水の量が異なるために発生し、ＸＲＰＤパターンにわずかなピークシフトが生じる。

【0046】

いくつかの実施形態では、化合物１は、結晶性である。いくつかの実施形態では、化合物１は結晶性であり、水和物である。いくつかの実施形態では、化合物１は結晶性であり、チャネル水和物である。いくつかの実施形態では、結晶性化合物１は、タイプＡ０、タイプＡ、タイプＡ１、タイプＡ２、およびタイプＡ３からなる群から選択されるタイプＡ＊ファミリーの結晶形態を含む。いくつかの実施形態では、結晶性化合物１は、タイプＡ０、タイプＡ、タイプＡ１、タイプＡ２、およびタイプＡ３からなる群から選択されるタイプＡ＊ファミリーの結晶形態を含み、以下の特性：
（ａ）図１に示したものと実質的に同じＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターン；
（ｂ）約６．９° ２シータ、１１．３° ２シータ、１１．５° ２シータ、１２．８° ２シータ、１７．８° ２シータ、２０．７° ２シータ、２１．６° ２シータ、および２２．６° ２シータに特徴的なピークを含むＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターン；
（ｃ）図２に記載したものと実質的に同様の熱重量分析（ＴＧＡ）；
（ｄ）図２に記載したものと実質的に同様のＤＳＣサーモグラム；
（ｅ）約１６７℃で吸熱が開始するＤＳＣサーモグラム；または
（ｆ）それらの組合せ
のうちの少なくとも１つを有することを特徴とする。

【0047】

いくつかの実施形態では、結晶性化合物１、タイプＡ＊ファミリーは、（ａ）～（ｅ）から選択される特性のうちの少なくとも２つを有することを特徴とする。いくつかの実施形態では、結晶性化合物１、タイプＡ＊ファミリーは、（ａ）～（ｅ）から選択される特性のうちの少なくとも３つを有することを特徴とする。いくつかの実施形態では、結晶性化合物１、タイプＡ＊ファミリーは、（ａ）～（ｅ）から選択される特性のうちの少なくとも４つを有することを特徴とする。いくつかの実施形態では、結晶性化合物１、タイプＡ＊ファミリーは、（ａ）～（ｅ）の特性を有することを特徴とする。

【0048】

いくつかの実施形態では、結晶性化合物１、タイプＡ＊ファミリーは、図１に示したものと実質的に同じＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する。いくつかの実施形態では、結晶性化合物１、タイプＡ＊ファミリーは、約６．９° ２シータ、１１．３° ２シータ、１１．５° ２シータ、１２．８° ２シータ、１７．８° ２シータ、２０．７° ２シータ、２１．６° ２シータ、および２２．６° ２シータに特徴的なピークを含むＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する。いくつかの実施形態では、結晶性化合物１、タイプＡ＊ファミリーは、図２に記載したものと実質的に同様の熱重量分析（ＴＧＡ）サーモグラムを有する。いくつかの実施形態では、結晶性化合物１、タイプＡ＊ファミリーは、図２に記載したものと実質的に同様のＤＳＣサーモグラムを有する。いくつかの実施形態では、結晶性化合物１、タイプＡ＊ファミリーは、約１６７℃で吸熱が開始するＤＳＣサーモグラムを有する。

【0049】

いくつかの実施形態では、結晶性化合物１は、タイプＡ０、タイプＡ、およびタイプＡ１からなる群から選択されるタイプＡ＊ファミリーの結晶形態を含む。いくつかの実施形態では、化合物１の結晶形態は、タイプＡ０である。いくつかの実施形態では、化合物１の結晶形態は、タイプＡである。いくつかの実施形態では、化合物１の結晶形態は、タイプＡ１である。いくつかの実施形態では、化合物１の結晶形態は、タイプＡ２である。いくつかの実施形態では、化合物１の結晶形態は、タイプＡ３である。

【0050】

結晶性化合物１、タイプＫ
いくつかの実施形態では、化合物１の結晶形態は、結晶性タイプＫである。化合物１の結晶性タイプＫは、以下の特性：
（ａ）図１２に示したものと実質的に同じＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターン；
（ｂ）約１１．４° ２シータ、１１．８° ２シータ、１２．３° ２シータ、２０．０° ２シータ、および２０．７° ２シータに特徴的なピークを含むＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターン；
（ｃ）図１３に記載したものと実質的に同様の熱重量分析（ＴＧＡ）；
（ｄ）図１３に記載したものと実質的に同様のＤＳＣサーモグラム；
（ｅ）約１３１℃、１５２℃、１６８℃、および１７２℃での複数の吸熱を伴うＤＳＣサーモグラム；または
（ｆ）それらの組合せ
のうちの少なくとも１つを有することを特徴とする。

【0051】

いくつかの実施形態では、結晶性化合物１、タイプＫは、（ａ）～（ｅ）から選択される特性のうちの少なくとも２つを有することを特徴とする。いくつかの実施形態では、結晶性化合物１、タイプＫは、（ａ）～（ｅ）から選択される特性のうちの少なくとも３つを有することを特徴とする。いくつかの実施形態では、結晶性化合物１、タイプＫは、（ａ）～（ｅ）から選択される特性のうちの少なくとも４つを有することを特徴とする。いくつかの実施形態では、結晶性化合物１、タイプＫは、（ａ）～（ｅ）の特性を有することを特徴とする。

【0052】

いくつかの実施形態では、結晶性化合物１、タイプＫは、図１２に示したものと実質的に同じＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する。いくつかの実施形態では、結晶性化合物１、タイプＫは、約１１．４° ２シータ、１１．８° ２シータ、１２．３° ２シータ、２０．０° ２シータ、および２０．７° ２シータに特徴的なピークを含むＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する。いくつかの実施形態では、結晶性化合物１、タイプＫは、図１３に記載したものと実質的に同様の熱重量分析（ＴＧＡ）サーモグラムを有する。いくつかの実施形態では、結晶性化合物１、タイプＫは、図１３に記載したものと実質的に同様のＤＳＣサーモグラムを有する。いくつかの実施形態では、結晶性化合
物１、タイプＫは、約１３１℃、１５２℃、１６８℃、および１７２℃での複数の吸熱を伴うＤＳＣサーモグラムを有する。いくつかの実施形態では、結晶性化合物１、タイプＫは、水和物である。いくつかの実施形態では、結晶性化合物１、タイプＫは、溶媒和物である。いくつかの実施形態では、結晶性化合物１、タイプＫは、酢酸イソプロピルと溶媒和する。いくつかの実施形態では、結晶性化合物１、タイプＫは、溶媒和していない。いくつかの実施形態では、結晶性化合物１、タイプＫは、無水である。

【0053】

結晶性化合物１、タイプＮ
いくつかの実施形態では、化合物１の結晶形態は、結晶性タイプＮである。化合物１の結晶性タイプＮは、以下の特性：
（ａ）図１４に示したものと実質的に同じＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターン；
（ｂ）約６．４° ２シータ、１９．０° ２シータ、および１９．６° ２シータに特徴的なピークを含むＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターン；
（ｃ）図１５に記載したものと実質的に同様の熱重量分析（ＴＧＡ）；
（ｄ）図１５に記載したものと実質的に同様のＤＳＣサーモグラム；
（ｅ）約１４４℃および１７０℃での２つの吸熱を伴うＤＳＣサーモグラム；または
（ｆ）それらの組合せ
のうちの少なくとも１つを有することを特徴とする。

【0054】

いくつかの実施形態では、結晶性化合物１、タイプＮは、（ａ）～（ｅ）から選択される特性のうちの少なくとも２つを有することを特徴とする。いくつかの実施形態では、結晶性化合物１、タイプＮは、（ａ）～（ｅ）から選択される特性のうちの少なくとも３つを有することを特徴とする。いくつかの実施形態では、結晶性化合物１、タイプＮは、（ａ）～（ｅ）から選択される特性のうちの少なくとも４つを有することを特徴とする。いくつかの実施形態では、結晶性化合物１、タイプＮは、（ａ）～（ｅ）の特性を有することを特徴とする。

【0055】

いくつかの実施形態では、結晶性化合物１、タイプＮは、図１４に示したものと実質的に同じＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する。いくつかの実施形態では、結晶性化合物１、タイプＮは、約６．４° ２シータ、１９．０° ２シータ、および１９．６°
２シータに特徴的なピークを含むＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する。いくつかの実施形態では、結晶性化合物１、タイプＮは、図１５に記載したものと実質的に同様の熱重量分析（ＴＧＡ）サーモグラムを有する。いくつかの実施形態では、結晶性化合物１、タイプＮは、図１５に記載したものと実質的に同様のＤＳＣサーモグラムを有する。いくつかの実施形態では、結晶性化合物１、タイプＮは、約１４４℃および１７０℃での２つの吸熱を伴うＤＳＣサーモグラムを有する。いくつかの実施形態では、結晶性化合物１、タイプＮは、水和物である。いくつかの実施形態では、結晶性化合物１、タイプＮは、溶媒和物である。いくつかの実施形態では、結晶性化合物１、タイプＮは、酢酸ブチルと溶媒和する。いくつかの実施形態では、結晶性化合物１、タイプＮは、溶媒和していない。いくつかの実施形態では、結晶性化合物１、タイプＮは、無水である。

【0056】

結晶性化合物１、タイプＯ
いくつかの実施形態では、化合物１の結晶形態は、結晶性タイプＯである。化合物１の結晶性タイプＯは、以下の特性：
（ａ）図１６に示したものと実質的に同じＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターン；
（ｂ）約６．６° ２シータ、１２．９° ２シータ、１９．３° ２シータ、２１．４° ２シータ、および２３．５° ２シータに特徴的なピークを含むＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターン；
（ｃ）図１７に記載したものと実質的に同様の熱重量分析（ＴＧＡ）；
（ｄ）図１７に記載したものと実質的に同様のＤＳＣサーモグラム；
（ｅ）約１４１℃および１６３℃での２つの吸熱を伴うＤＳＣサーモグラム；または
（ｆ）それらの組合せ
のうちの少なくとも１つを有することを特徴とする。

【0057】

いくつかの実施形態では、結晶性化合物１、タイプＯは、（ａ）～（ｅ）から選択される特性のうちの少なくとも２つを有することを特徴とする。いくつかの実施形態では、結晶性化合物１、タイプＯは、（ａ）～（ｅ）から選択される特性のうちの少なくとも３つを有することを特徴とする。いくつかの実施形態では、結晶性化合物１、タイプＯは、（ａ）～（ｅ）から選択される特性のうちの少なくとも４つを有することを特徴とする。いくつかの実施形態では、結晶性化合物１、タイプＯは、（ａ）～（ｅ）の特性を有することを特徴とする。

【0058】

いくつかの実施形態では、結晶性化合物１、タイプＯは、図１６に示したものと実質的に同じＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する。いくつかの実施形態では、結晶性化合物１、タイプＯは、約６．６° ２シータ、１２．９° ２シータ、１９．３° ２シータ、２１．４° ２シータ、および２３．５° ２シータに特徴的なピークを含むＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する。いくつかの実施形態では、結晶性化合物１、タイプＯは、図１７に記載したものと実質的に同様の熱重量分析（ＴＧＡ）サーモグラムを有する。いくつかの実施形態では、結晶性化合物１、タイプＯは、図１７に記載したものと実質的に同様のＤＳＣサーモグラムを有する。いくつかの実施形態では、結晶性化合物１、タイプＯは、約１４１℃および１６３℃での２つの吸熱を伴うＤＳＣサーモグラムを有する。いくつかの実施形態では、結晶性化合物１、タイプＯは、水和物である。いくつかの実施形態では、結晶性化合物１、タイプＯは、溶媒和物である。いくつかの実施形態では、結晶性化合物１、タイプＯは、ジメチルスルホキシドと溶媒和する。いくつかの実施形態では、結晶性化合物１、タイプＯは、溶媒和していない。いくつかの実施形態では、結晶性化合物１、タイプＯは、無水である。

【0059】

結晶性化合物１、タイプＢ
いくつかの実施形態では、化合物１の結晶形態は、結晶性タイプＢである。いくつかの実施形態では、化合物１の結晶性タイプＢは、以下の特性：
（ａ）図１８に示したものと実質的に同じＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターン；
（ｂ）約６．４° ２シータ、１２．７° ２シータ、１８．１° ２シータ、１９．１° ２シータ、２１．２° ２シータ、および２３．７° ２シータに特徴的なピークを含むＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターン；
（ｃ）図１９に記載したものと実質的に同様の熱重量分析（ＴＧＡ）；
（ｄ）図２０に記載したものと実質的に同様のＤＳＣサーモグラム；
（ｅ）約１４２℃および１７０℃での２つの吸熱を伴うＤＳＣサーモグラム；または
（ｆ）それらの組合せ
のうちの少なくとも１つを有することを特徴とする酢酸エチル溶媒和物である。

【0060】

いくつかの実施形態では、結晶性化合物１、タイプＢは、（ａ）～（ｅ）から選択される特性のうちの少なくとも２つを有することを特徴とする。いくつかの実施形態では、結晶性化合物１、タイプＢは、（ａ）～（ｅ）から選択される特性のうちの少なくとも３つを有することを特徴とする。いくつかの実施形態では、結晶性化合物１、タイプＢは、（ａ）～（ｅ）から選択される特性のうちの少なくとも４つを有することを特徴とする。いくつかの実施形態では、結晶性化合物１、タイプＢは、（ａ）～（ｅ）の特性を有することを特徴とする。

【0061】

いくつかの実施形態では、結晶性化合物１、タイプＢは、図１８に示したものと実質的に同じＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する。いくつかの実施形態では、結晶性化
合物１、タイプＢは、約６．６° ２シータ、１２．９° ２シータ、１９．３° ２シータ、２１．４° ２シータ、および２３．５° ２シータに特徴的なピークを含むＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する。いくつかの実施形態では、結晶性化合物１、タイプＢは、図１９に記載したものと実質的に同様の熱重量分析（ＴＧＡ）サーモグラムを有する。いくつかの実施形態では、結晶性化合物１、タイプＢは、図２０に記載したものと実質的に同様のＤＳＣサーモグラムを有する。いくつかの実施形態では、結晶性化合物１、タイプＢは、約１４２℃および１７０℃での２つの吸熱を伴うＤＳＣサーモグラムを有する。

【0062】

いくつかの実施形態では、化合物１の結晶形態は、結晶性タイプＢである。いくつかの実施形態では、化合物１の結晶形態は、結晶性タイプＣである。いくつかの実施形態では、化合物１の結晶形態は、結晶性タイプＤである。いくつかの実施形態では、化合物１の結晶形態は、結晶性タイプＥである。いくつかの実施形態では、化合物１の結晶形態は、結晶性タイプＦである。いくつかの実施形態では、化合物１の結晶形態は、結晶性タイプＧである。いくつかの実施形態では、化合物１の結晶形態は、結晶性タイプＩである。いくつかの実施形態では、化合物１の結晶形態は、結晶性タイプＪである。いくつかの実施形態では、化合物１の結晶形態は、結晶性タイプＬである。いくつかの実施形態では、化合物１の結晶形態は、結晶性タイプＭである。

【0063】

好適な溶媒
ヒトなどの哺乳動物に投与可能な治療剤は、規制ガイドラインに従うことによって製造されなければならない。このような政府規制ガイドラインは、適正製造基準（ＧＭＰ）と呼ばれる。ＧＭＰガイドラインは、例えば、最終製品における残留溶媒の量など、活性治療剤の許容される汚染レベルの概要を示す。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される溶媒は、ＧＭＰ施設における使用に好適であり、産業安全上の懸念と整合的である。溶媒のカテゴリーは、例えば、日米ＥＵ医薬品規制調和国際会議（ＩＣＨ）、「Ｉｍｐｕｒｉｔｉｅｓ： Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ ｆｏｒ Ｒｅｓｉｄｕａｌ Ｓｏｌｖｅｎｔｓ
Ｑ３Ｃ（Ｒ６）」（２０１６年１０月）で定義されている。

【0064】

溶媒は３つのクラスに分類される。クラス１溶媒は有毒性であり、避ける必要がある。クラス２溶媒は、治療剤の製造中に使用が制限される溶媒である。クラス３溶媒は、毒性の潜在性が低く、ヒトの健康へのリスクがより低い溶媒である。クラス３溶媒のデータは、急性または短期の研究では毒性が低く、遺伝子毒性の研究では陰性であることを示している。

【0065】

避けるべきクラス１溶媒としては、ベンゼン；四塩化炭素；１，２－ジクロロエタン；１，１－ジクロロエテン；および１，１，１－トリクロロエタンが挙げられる。

【0066】

クラス２溶媒の例は：アセトニトリル、クロロベンゼン、クロロホルム、クメン、シクロヘキサン、１，２－ジクロロエテン、ジクロロメタン、１，２－ジメトキシエタン、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、１，４－ジオキサン、２－エトキシエタノール、エチレングリコール、ホルムアミド、ヘキサン、メタノール、２－メトキシエタノール、メチルブチルケトン、メチルシクロヘキサン、メチルイソブチルケトン、Ｎ－メチルピロリドン、ニトロメタン、ピリジン、スルホラン、テトラヒドロフラン、テトラリン、トルエン、１，１，２－トリクロロエテン、およびキシレン、である。

【0067】

毒性が低いクラス３溶媒としては：酢酸、アセトン、アニソール、１－ブタノール、２－ブタノール、酢酸ブチル、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル（ＭＴＢＥ）、ジメチルスルホキシド、エタノール、酢酸エチル、エチルエーテル、ギ酸エチル、ギ酸、ヘプタン、
酢酸イソブチル、酢酸イソプロピル、酢酸メチル、３－メチル－１－ブタノール、メチルエチルケトン、２－メチル－１－プロパノール、ペンタン、１－ペンタノール、１－プロパノール、２－プロパノール、酢酸プロピル、およびトリエチルアミン、が挙げられる。

【0068】

活性医薬成分（ＡＰＩ）中の残留溶媒は、ＡＰＩの製造に由来する。場合によっては、実際の製造技術では溶媒が完全には除去されない。ＡＰＩを合成するための溶媒を適切に選択すると、収率が向上するか、または結晶形態、純度、溶解性などの特性が決定されたりする場合がある。したがって、溶媒は合成プロセスにおける重要なパラメータである。

【0069】

いくつかの実施形態では、化合物１を含む組成物は、有機溶媒を含む。いくつかの実施形態では、化合物１を含む組成物は、残留量の有機溶媒を含む。いくつかの実施形態では、化合物１を含む組成物は、残留量のクラス３溶媒を含む。いくつかの実施形態では、有機溶媒は、クラス３溶媒である。いくつかの実施形態では、クラス３溶媒は、酢酸、アセトン、アニソール、１－ブタノール、２－ブタノール、酢酸ブチル、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル（ＭＴＢＥ）、ジメチルスルホキシド、エタノール、酢酸エチル、エチルエーテル、ギ酸エチル、ギ酸、ヘプタン、酢酸イソブチル、酢酸イソプロピル、酢酸メチル、３－メチル－１－ブタノール、メチルエチルケトン、２－メチル－１－プロパノール、ペンタン、１－ペンタノール、１－プロパノール、２－プロパノール、酢酸プロピル、およびトリエチルアミンからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、クラス３溶媒は、アセトン、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル、ヘプタン、イソプロパノール、およびエタノールからなる群から選択される。

【0070】

いくつかの実施形態では、化合物１を含む組成物は、残留量のクラス２溶媒を含む。いくつかの実施形態では、有機溶媒は、クラス２溶媒である。いくつかの実施形態では、クラス２溶媒は、アセトニトリル、クロロベンゼン、クロロホルム、クメン、シクロヘキサン、１，２－ジクロロエテン、ジクロロメタン、１，２－ジメトキシエタン、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、１，４－ジオキサン、２－エトキシエタノール、エチレングリコール、ホルムアミド、ヘキサン、メタノール、２－メトキシエタノール、メチルブチルケトン、メチルシクロヘキサン、メチルイソブチルケトン、Ｎ－メチルピロリドン、ニトロメタン、ピリジン、スルホラン、テトラヒドロフラン、テトラリン、トルエン、１，１，２－トリクロロエテン、およびキシレンからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、クラス２溶媒はアセトニトリル、テトラヒドロフラン、およびトルエンからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、クラス２溶媒はアセトニトリルである。

【0071】

いくつかの実施形態では、化合物１を含む組成物は、適切な毒物学的データが見出されなかった残留量の溶媒を含む。いくつかの実施形態では、有機溶媒は、適切な毒物学的データが見出されなかった溶媒である。いくつかの実施形態では、溶媒は、２－ブタノンおよび２－メチルテトラヒドロフランからなる群から選択される。

【0072】

ある特定の用語
他に定義されない限り、本明細書で使用されるすべての技術用語および科学用語は、特許請求される主題が属する技術分野における通常の知識を有する者によって一般的に理解されるのと同じ意味を有する。前述の一般的な説明および以下の詳細な説明は、例示的かつ説明的なものにすぎず、請求される主題を限定するものではないことを理解すべきである。本出願において、特に他に記載がない限り、単数形の使用は複数形を含む。本明細書および添付の特許請求の範囲で使用する場合、単数形「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」は、文脈上別段の明確な指示がない限り、複数の指示対象を含むことに留意しなければならない。本出願において、「または」の使用は、他に記載がない限り、「および／または」を意味する。さらに、「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」という用語、ならびに「含む（
ｉｎｃｌｕｄｅ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｅｓ）」、および「含まれる（ｉｎｃｌｕｄｅｄ）」などの他の形式の使用は限定的ではない。「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」という用語（および「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」もしくは「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」もしくは「有する（ｈａｖｉｎｇ）」もしくは「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」などの関連用語）は、他のある特定の実施形態において、例えば、本明細書に記載の任意の物質の組成物、組成物、方法、またはプロセスなどの実施形態において、それが、記載された特徴「からなる（ｃｏｎｓｉｓｔ ｏｆ）」または「から本質的になる（ｃｏｎｓｉｓｔ
ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ ｏｆ）」ことがあり得ることを排除することを意図するものではない。「約」という用語は、それが、数値または数値範囲に言及する場合、言及される数値または数値範囲が実験の変動内（もしくは実験の統計的誤差内）の近似値であり、したがって、数値または数値範囲は、記載されている数値または数値範囲の１％～１５％の間で変動し得ることを意味する。

【0073】

本明細書で使用されているセクションの見出しは、組織的な目的のためのみであり、説明されている主題を限定するものと解釈するべきではない。特許、特許出願、記事、書籍、マニュアル、および論文を含むがこれらに限定されない、本出願において引用されたすべての文書または文書の一部は、参照によってそれらの全体が明示的に本明細書に組み入れられる。

【0074】

本明細書で使用される製剤、組成物または成分に関して、「許容される」または「薬学的に許容される」という用語は、処置される対象の健康全般に持続的な有害な影響を及ぼさないか、または生物活性もしくは化合物の特性を無効にしないことを意味し、比較的無毒であることを意味する。

【0075】

本明細書で使用される場合、特定の化合物または医薬組成物の投与による特定の疾患、障害、または状態の症状の「改善」は、永続的であるか一時的であるかどうか、持続的であるか一過性であるかどうかにかかわらず、化合物または組成物の投与に起因または関連する可能性がある、重症度の軽減、発症の遅延、進行の緩徐、または期間の短縮を指す。

【0076】

「生物学的利用能」は、研究されている動物またはヒトの全身循環に送達される、投与された化合物１のパーセンテージを指す。静脈内投与された場合の薬物の総曝露量（ＡＵＣ_{（０－∞）}）は、通常、１００％生物学的に利用可能である（Ｆ％）として定義される。「経口生物学的利用能」とは、静脈内注射と比較して、医薬組成物を経口摂取したときに化合物１が全身循環に吸収される程度を指す。

【0077】

「血漿濃度」は、対象の血液の血漿成分中の化合物１の濃度を指す。化合物１の血漿濃度は、代謝に関する変動性および／または他の治療剤との可能な相互作用のために、対象間で著しく異なる場合があると理解されている。本明細書に開示される一実施形態によれば、化合物１の血漿濃度は、対象ごとに異なる場合がある。同様に、最大血漿濃度（Ｃ_ｍａｘ）または最大血漿濃度に達するまでの時間（Ｔ_ｍａｘ）、または血漿濃度時間曲線下総面積（ＡＵＣ_{（０－∞）}）などの値は、対象ごとに異なる場合がある。この変動性のために、化合物１の「治療有効量」を構成するために必要な量は、対象間で異なる場合がある。

【0078】

本明細書で使用される「同時投与」などの用語は、単一の患者への選択された治療剤の投与を包含することを意味し、薬剤を同じかもしくは異なる投与経路によって、または同時にもしくは異なる時間に投与する処置レジメンを含むことを意図している。

【0079】

本明細書で使用される「有効量」または「治療有効量」という用語は、処置される疾患または状態の１つもしくはそれ以上の症状をある程度緩和する、投与されている十分な量
の薬剤または化合物を指す。結果は、疾患の兆候、症状、もしくは原因の低減および／もしくは緩和、または生物学的システムの他の望ましい変化であり得る。例えば、治療用途の「有効量」は、過度の有害な副作用なしに疾患症状の臨床的に有意な低減を提供するために必要とされる、本明細書に開示される化合物を含む組成物の量である。個々の症例における適切な「有効量」は、用量漸増試験などの技術を使用して決定することができる。「治療有効量」という用語には、例えば、予防有効量が含まれる。本明細書に開示される化合物の「有効量」は、過度の有害な副作用なしに、所望の薬理学的効果または治療的改善を達成するのに有効な量である。「有効量」または「治療有効量」は、化合物１の代謝の変動、対象の年齢、体重、全身状態、処置されている状態、処置されている状態の重症度、および処方する医師の判断により、対象間で異なる可能性があると理解されている。ほんの一例として、治療有効量は、用量漸増臨床試験によって決定される場合がある。

【0080】

「増強する」または「増強すること」という用語は、効力または持続時間のいずれかにおいて、所望の効果を増加または延長することを意味する。例として、治療剤の効果を「増強する」とは、疾患、障害、または状態の治療中の治療剤の効果を、効力または持続時間のいずれかにおいて増加または延長する能力を指す。本明細書で使用される「増強有効量」とは、疾患、障害、または状態の処置における治療剤の効果を増強するのに適切な量を指す。患者に使用する場合、この使用に有効な量は、疾患、障害、または状態の重症度および経過、以前の治療、患者の健康状態および薬物への反応、ならびに処置を行う医師の判断によって異なる。

【0081】

本明細書で使用される「予防有効量」という用語は、処置されている疾患、状態または障害の１つまたはそれ以上の症状をある程度緩和する、患者に適用される組成物の量を指す。そのような予防的用途では、そのような量は、患者の健康状態、体重などに依存し得る。一例として、用量漸増臨床試験によってそのような予防有効量を決定することができる。

【0082】

本明細書で使用される「対象」という用語は、処置、観察または実験の目的である動物を指す。ほんの一例として、対象は、ヒトを含むがこれに限定されない哺乳動物であり得るが、これに限定されない。

【0083】

本明細書で使用される場合、「標的活性」という用語は、選択的調節剤によって調節することができる生物活性を指す。ある特定の例示的な標的活性としては、結合親和性、シグナル伝達、酵素活性、腫瘍増殖、炎症または炎症関連プロセス、および疾患または状態に関連する１つもしくはそれ以上の症状の改善が挙げられるが、これらに限定されない。

【0084】

本明細書で使用される「処置する」、「処置すること」または「処置」という用語は、疾患もしくは状態症状を緩和すること、軽減すること、または改善すること、追加の症状を予防すること、症状の根本的な代謝原因を改善することもしくは予防すること、疾患もしくは状態を阻害すること、例えば、疾患もしくは状態の発症を阻止すること、疾患もしくは状態を緩和すること、疾患もしくは状態の退縮を引き起こすこと、疾患もしくは状態によって引き起こされる状態を緩和すること、または疾患もしくは状態の症状を止めることを含む。「処置する」、「処置すること」または「処置」という用語は、予防的および／または治療的処置を含むが、これらに限定されない。

【0085】

本明細書で使用される場合、ＥＣ_５０は、特定の試験化合物によって誘導、誘発、または増強される特定の応答の最大発現の５０％での用量依存性応答を誘発する特定の試験化合物の用量、濃度または量を指す。

【0086】

医薬組成物／製剤
本明細書に記載のいくつかの実施形態では、化合物１の結晶形態、ならびに薬学的に許容される担体、希釈剤、および賦形剤から選択される少なくとも１つの不活性成分を含む医薬組成物である。本明細書に記載のいくつかの実施形態では、化合物１の結晶形態、ならびに薬学的に許容される担体、希釈剤、および賦形剤から選択される少なくとも１つの不活性成分を含む医薬組成物であって、化合物１の結晶形態は、タイプＡ０、タイプＡ、タイプＡ１、タイプＡ２、およびタイプＡ３からなる群から選択されるタイプＡ＊ファミリーの結晶形態を含む、医薬組成物である。本明細書に記載のいくつかの実施形態では、化合物１の結晶形態、ならびに薬学的に許容される担体、希釈剤、および賦形剤から選択される少なくとも１つの不活性成分を含む医薬組成物であって、化合物１の結晶形態は、タイプＡ０、タイプＡ、およびタイプＡ１からなる群から選択されるタイプＡ＊ファミリーの結晶形態を含む、医薬組成物である。本明細書に記載のいくつかの実施形態では、化合物１の結晶形態、ならびに薬学的に許容される担体、希釈剤、および賦形剤から選択される少なくとも１つの不活性成分を含む医薬組成物であって、化合物１の結晶形態は、タイプＡ０、タイプＡ、タイプＡ１、タイプＡ２、およびタイプＡ３である、医薬組成物である。本明細書に記載のいくつかの実施形態では、化合物１の結晶形態、ならびに薬学的に許容される担体、希釈剤、および賦形剤から選択される少なくとも１つの不活性成分を含む医薬組成物であって、化合物１の結晶形態は、タイプＡ０である、医薬組成物である。本明細書に記載のいくつかの実施形態では、化合物１の結晶形態、ならびに薬学的に許容される担体、希釈剤、および賦形剤から選択される少なくとも１つの不活性成分を含む医薬組成物であって、化合物１の結晶形態は、タイプＡである、医薬組成物である。本明細書に記載のいくつかの実施形態では、化合物１の結晶形態、ならびに薬学的に許容される担体、希釈剤、および賦形剤から選択される少なくとも１つの不活性成分を含む医薬組成物であって、化合物１の結晶形態は、タイプＡ１である、医薬組成物である。本明細書に記載のいくつかの実施形態では、化合物１の結晶形態、ならびに薬学的に許容される担体、希釈剤、および賦形剤から選択される少なくとも１つの不活性成分を含む医薬組成物であって、化合物１の結晶形態は、タイプＡ２である、医薬組成物である。本明細書に記載のいくつかの実施形態では、化合物１の結晶形態、ならびに薬学的に許容される担体、希釈剤、および賦形剤から選択される少なくとも１つの不活性成分を含む医薬組成物であって、化合物１の結晶形態は、タイプＡ３である、医薬組成物である。本明細書に記載のいくつかの実施形態では、化合物１の結晶形態、ならびに薬学的に許容される担体、希釈剤、および賦形剤から選択される少なくとも１つの不活性成分を含む医薬組成物であって、化合物１の結晶形態は、タイプＫである、医薬組成物である。本明細書に記載のいくつかの実施形態では、化合物１の結晶形態、ならびに薬学的に許容される担体、希釈剤、および賦形剤から選択される少なくとも１つの不活性成分を含む医薬組成物であって、化合物１の結晶形態は、タイプＮである、医薬組成物である。本明細書に記載のいくつかの実施形態では、化合物１の結晶形態、ならびに薬学的に許容される担体、希釈剤、および賦形剤から選択される少なくとも１つの不活性成分を含む医薬組成物であって、化合物１の結晶形態は、タイプＯである、医薬組成物である。本明細書に記載のいくつかの実施形態では、化合物１の結晶形態、ならびに薬学的に許容される担体、希釈剤、および賦形剤から選択される少なくとも１つの不活性成分を含む医薬組成物であって、化合物１の結晶形態は、タイプＢである、医薬組成物である。本明細書に記載のいくつかの実施形態では、化合物１の結晶形態、ならびに薬学的に許容される担体、希釈剤、および賦形剤から選択される少なくとも１つの不活性成分を含む医薬組成物であって、化合物１の結晶形態は、タイプＣである、医薬組成物である。本明細書に記載のいくつかの実施形態では、化合物１の結晶形態、ならびに薬学的に許容される担体、希釈剤、および賦形剤から選択される少なくとも１つの不活性成分を含む医薬組成物であって、化合物１の結晶形態は、タイプＤである、医薬組成物である。本明細書に記載のいくつかの実施形態では、化合物１の結晶形態、ならびに薬学的に許容される担体、希釈剤、および賦形剤から選択される少なくとも１つの不活性成分を含む医薬組成物であって、化合物１の結晶形態は、タイプＥである、医薬組成物である。本明細書に記載のいくつかの実施形態では、化合物１の結晶形態
、ならびに薬学的に許容される担体、希釈剤、および賦形剤から選択される少なくとも１つの不活性成分を含む医薬組成物であって、化合物１の結晶形態は、タイプＦである、医薬組成物である。本明細書に記載のいくつかの実施形態では、化合物１の結晶形態、ならびに薬学的に許容される担体、希釈剤、および賦形剤から選択される少なくとも１つの不活性成分を含む医薬組成物であって、化合物１の結晶形態は、タイプＧである、医薬組成物である。本明細書に記載のいくつかの実施形態では、化合物１の結晶形態、ならびに薬学的に許容される担体、希釈剤、および賦形剤から選択される少なくとも１つの不活性成分を含む医薬組成物であって、化合物１の結晶形態は、タイプＩである、医薬組成物である。本明細書に記載のいくつかの実施形態では、化合物１の結晶形態、ならびに薬学的に許容される担体、希釈剤、および賦形剤から選択される少なくとも１つの不活性成分を含む医薬組成物であって、化合物１の結晶形態は、タイプＪである、医薬組成物である。本明細書に記載のいくつかの実施形態では、化合物１の結晶形態、ならびに薬学的に許容される担体、希釈剤、および賦形剤から選択される少なくとも１つの不活性成分を含む医薬組成物であって、化合物１の結晶形態は、タイプＬである、医薬組成物である。本明細書に記載のいくつかの実施形態では、化合物１の結晶形態、ならびに薬学的に許容される担体、希釈剤、および賦形剤から選択される少なくとも１つの不活性成分を含む医薬組成物であって、化合物１の結晶形態は、タイプＭである、医薬組成物である。

【0087】

医薬組成物は、活性化合物を処理して薬学的に使用することができる製剤にするのを容易にする賦形剤および助剤を含む１つまたはそれ以上の生理学的に許容される担体を使用して、従来の方法で製剤化することができる。適切な製剤は、選択された投与経路によって異なる。本明細書に記載の医薬組成物の要約は、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ： Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ、Ｎｉｎｅｔｅｅｎｔｈ Ｅｄ（Ｅａｓｔｏｎ， Ｐａ．： Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ、１９９５年）；Ｈｏｏｖｅｒ， Ｊｏｈｎ Ｅ．、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ
Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ
Ｃｏ．、Ｅａｓｔｏｎ， Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ １９７５年；Ｌｉｂｅｒｍａｎ， Ｈ．Ａ．およびＬａｃｈｍａｎ、Ｌ．， Ｅｄｓ．、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ
Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ、Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｃｋｅｒ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， Ｎ．Ｙ．、１９８０年；およびＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ、Ｓｅｖｅｎｔｈ Ｅｄ．（Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ１９９９年）、に見出すことができ、参照によってそれらの全体が本明細書に組み入れられる。

【0088】

本明細書で使用される医薬組成物は、化合物１と、担体、安定剤、希釈剤、分散剤、懸濁化剤、増粘剤、および／または賦形剤などの他の化学成分との混合物を指す。医薬組成物によって、哺乳動物への化合物の投与が容易になる。本明細書で提供される処置または使用の方法を実施する際に、治療有効量の化合物１を、処置されるべき疾患、障害、または状態を有する哺乳動物に医薬組成物で投与する。好ましくは、哺乳動物はヒトである。治療有効量は、疾患の重症度、対象の年齢および相対的健康、使用される化合物の効力、ならびに他の要因に応じて大きく異なり得る。これらの化合物は、単独で、または１つもしくはそれ以上の治療剤と組み合わせて、混合物の成分として使用することができる。

【0089】

本明細書で使用される「組合せ医薬」という用語は、複数の活性成分の混合または組合せから生じる製品を意味し、活性成分の固定された組合せおよび固定されていない組合せの両方を含む。「固定された組合せ」という用語は、活性成分、例えば化合物１、および助剤を両方とも、単一の実体または投与量の形態で同時に患者に投与することを意味する。「固定されていない組合せ」という用語は、活性成分、例えば化合物１、および助剤を、特定の介在する時間制限なしに、同時に、併せて、または連続して、別々の実体として患者に投与し、そのような投与は、患者の体内に有効レベルの２つの化合物を提供するこ
とを意味する。後者はカクテル療法、例えば、３つまたはそれ以上の活性成分の投与にも適用される。

【0090】

いくつかの実施形態では、結晶性化合物１を医薬組成物に組み入れて、経口固体剤形を提供する。他の実施形態では、結晶性化合物１を使用して、経口固形剤形以外の医薬組成物を製造する。本明細書に記載の医薬製剤は、経口、非経口（例えば、静脈内、皮下、筋肉内）、経鼻、口腔、局所、直腸、または経皮投与経路を含むがこれらに限定されない複数の投与経路によって対象に投与することができる。本明細書に記載の医薬製剤としては、水性液体分散液、自己乳化分散液、固体溶液、リポソーム分散液、エアロゾル、固体剤形、粉末、即時放出製剤、制御放出製剤、速溶性製剤、錠剤、カプセル、丸薬、遅延放出製剤、徐放性製剤、拍動性放出製剤、多粒子製剤、および混合即時制御放出製剤が挙げられるが、これらに限定されない。

【0091】

本明細書に記載の化合物を含む医薬組成物は、従来の方式で、例としてのみ、従来の混合、例えば、溶解、造粒、糖衣錠製造、湿式篩、乳化、カプセル化、封入、または圧縮プロセスなどによって製造してもよい。

【0092】

剤形
本明細書に記載の医薬組成物を製剤化して、経口、非経口（例えば、静脈内、皮下、もしくは筋肉内）、口腔、経鼻、局所、直腸、または経皮投与経路を含むがこれらに限定されない任意の従来の手段を介して哺乳動物に投与することができる。本明細書で使用される場合、「対象」という用語は、動物、好ましくは、ヒトまたは非ヒトを含む哺乳動物を意味するために使用される。患者および対象という用語は、互換的に使用され得る。

【0093】

さらに、化合物１を含む本明細書に記載の医薬組成物は、固体経口剤形、制御放出製剤、速溶性製剤、発泡性製剤、錠剤、粉末、丸薬、カプセル、遅延放出製剤、徐放性製剤、拍動性放出製剤、多粒子製剤、および混合即時放出および制御放出製剤を含むがこれらに限定されない任意の好適な剤形に製剤化することができる。

【0094】

経口使用のための医薬調製物は、１つまたはそれ以上の固体賦形剤を本明細書に記載の１つまたはそれ以上の化合物と混合し、場合により得られた混合物を粉砕し、必要に応じて好適な助剤を加えた後、顆粒の混合物を処理して錠剤または糖衣錠コアを得ることによって、得ることができる。好適な賦形剤としては、例えば、充填剤、例としてラクトース、スクロース、マンニトール、またはソルビトールを含む糖；セルロース調製物、例えば、トウモロコシデンプン、小麦デンプン、米デンプン、ジャガイモデンプン、ゼラチン、トラガカントガム、メチルセルロース、微結晶性セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムなど；またはその他：例としてポリビニルピロリドン（ＰＶＰもしくはポビドン）もしくはリン酸カルシウムが挙げられる。必要に応じて、崩壊剤、例として、架橋クロスカルメロースナトリウム、ポリビニルピロリドン、寒天、またはアルギン酸、またはアルギン酸ナトリウムなどのそれらの塩を加えてもよい。

【0095】

いくつかの実施形態では、本明細書に開示される固体剤形は、錠剤（懸濁液錠剤、速溶性錠剤、咀嚼崩壊（ｂｉｔｅ－ｄｉｓｉｎｔｅｇｒａｔｉｏｎ）錠剤、急速崩壊錠剤、発泡性錠剤、もしくはカプレットを含む）、丸薬、粉末（滅菌包装粉末を含む、調剤可能粉末、もしくは発泡性粉末）、カプセル（軟質カプセルもしくは硬質カプセルの両方、例えば、動物由来のゼラチンもしくは植物由来のＨＰＭＣから製造されたカプセル、または「スプリンクルカプセル」を含む）、固体分散体、固溶体、生体侵食性剤形、制御放出製剤、拍動性放出剤形、多粒子剤形、ペレット、顆粒、またはエアロゾルの形態であり得る。他の実施形態では、医薬製剤は粉末の形態である。さらに他の実施形態では、医薬製剤は
、速溶性錠剤を含むがこれに限定されない錠剤の形態である。さらに、本明細書に記載の医薬製剤を、単一カプセルとして、または多数のカプセル剤形で投与してもよい。いくつかの実施形態では、医薬製剤を、２つ、もしくは３つ、もしくは４つのカプセルまたは錠剤で投与する。

【0096】

本明細書に記載の医薬固体剤形は、化合物１、および１つまたはそれ以上の薬学的に許容される添加剤、例として、適合性担体、結合剤、充填剤、懸濁化剤、香味剤、甘味剤、崩壊剤、分散剤、界面活性剤、潤滑剤、着色剤、希釈剤、可溶化剤、給湿剤、可塑剤、安定剤、浸透促進剤、湿潤剤、消泡剤、抗酸化剤、防腐剤、またはそれらの１つもしくはそれ以上の組合せを含むことができる。さらに他の態様では、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、２０ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ （２０００）に記載されているような標準的コーティング手順を使用して、化合物１の製剤の周りにフィルムコーティングを施す。一実施形態では、化合物１の粒子のうちの若干またはすべてをコーティングしている。別の実施形態では、化合物１の粒子のうちの若干またはすべてをマイクロカプセル化している。さらに別の実施形態では、化合物１の粒子は、マイクロカプセル化されておらず、コーティングされていない。

【0097】

本明細書に記載の固体剤形で使用するのに好適な担体としては、アカシア、ゼラチン、コロイド状二酸化ケイ素、グリセロリン酸カルシウム、乳酸カルシウム、マルトデキストリン、グリセリン、ケイ酸マグネシウム、カゼインナトリウム、大豆レシチン、塩化ナトリウム、リン酸三カルシウム、リン酸二カリウム、ステアロイル乳酸ナトリウム、カラギーナン、モノグリセリド、ジグリセリド、アルファ化デンプン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートステアレート、スクロース、微結晶性セルロース、ラクトース、マンニトールなど、が挙げられるが、これに限定されない。

【0098】

本明細書に記載の固体剤形で使用するのに好適な充填剤としては、ラクトース、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、二塩基性リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、微結晶性セルロース、セルロース粉末、デキストロース、デキストレート、デキストラン、デンプン、アルファ化デンプン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートステアレート（ＨＰＭＣＡＳ）、スクロース、キシリトール、ラクチトール、マンニトール、ソルビトール、塩化ナトリウム、ポリエチレングリコールなどが挙げられるが、これらに限定されない。

【0099】

化合物１を固体剤形マトリックスから可能な限り効率的に放出するために、特に剤形が結合剤により圧縮される場合、製剤に崩壊剤を、多くの場合使用する。崩壊剤は、水分が剤形に吸収されたときに膨潤または毛細管現象によって剤形マトリックスを破裂させるのを助ける。本明細書に記載の固体剤形で使用するのに好適な崩壊剤としては、トウモロコシデンプンもしくはジャガイモデンプンなどの天然デンプン、Ｎａｔｉｏｎａｌ１５５１もしくはＡｍｉｊｅｌ（登録商標）などのアルファ化デンプン、またはＰｒｏｍｏｇｅｌ（登録商標）もしくはＥｘｐｌｏｔａｂ（登録商標）などのデンプングリコール酸ナトリウム、木製品などのセルロース、メチル結晶セルロース、例えば、Ａｖｉｃｅｌ（登録商標）、Ａｖｉｃｅｌ（登録商標）ＰＨ１０１、Ａｖｉｃｅｌ（登録商標）ＰＨ１０２、Ａｖｉｃｅｌ（登録商標）ＰＨ１０５、Ｅｌｃｅｍａ（登録商標）Ｐ１００、Ｅｍｃｏｃｅｌ（登録商標）、Ｖｉｖａｃｅｌ（登録商標）、Ｍｉｎｇ Ｔｉａ（登録商標）、およびＳｏｌｋａ－Ｆｌｏｃ（登録商標）、メチルセルロース、クロスカルメロース、または架橋セルロース、例として、架橋ナトリウムカルボキシメチルセルロース（Ａｃ－Ｄｉ－Ｓｏｌ（登録商標））、架橋カルボキシメチルセルロース、もしくは架橋クロスカルメロース、デンプングリコール酸ナトリウムなどの架橋デンプン、クロスポビドンなどの架橋ポ
リマー、架橋ポリビニルピロリドン、アルギネート、例としてアルギン酸もしくはアルギン酸ナトリウムなどのアルギン酸の塩、Ｖｅｅｇｕｍ（登録商標）ＨＶ（ケイ酸アルミニウムマグネシウム）などの粘土、ガム、例として寒天、グアー、ローカストビーン、カラヤ、ペクチン、またはトラガカント、デンプングリコール酸ナトリウム、ベントナイト、天然スポンジ、界面活性剤、樹脂、例としてカチオン交換樹脂、シトラスパルプ、ラウリル硫酸ナトリウム、デンプンと組み合わせたラウリル硫酸ナトリウムなどが挙げられるが、これに限定されない。本明細書で提供されるいくつかの実施形態では、崩壊剤は、天然デンプン、アルファ化デンプン、ナトリウムデンプン、メチル結晶性セルロース、メチルセルロース、クロスカルメロース、クロスカルメロースナトリウム、架橋ナトリウムカルボキシメチルセルロース、架橋カルボキシメチルセルロース、架橋クロスカルメロース、デンプングリコール酸ナトリウムなどの架橋デンプン、クロスポビドンなどの架橋ポリマー、架橋ポリビニルピロリドン、アルギン酸ナトリウム、粘土、またはガムからなる群から選択される。本明細書で提供されるいくつかの実施形態では、崩壊剤は、クロスカルメロースナトリウムである。

【0100】

結合剤は、経口固体剤形製剤に凝集性を付与し：粉末充填カプセル製剤の場合、結合剤は、軟質または硬質シェルカプセルに充填することができ、プラグ成形に役立ち、錠剤製剤の場合、結合剤は、圧縮後に錠剤が無傷のままであることを保証し、圧縮または充填工程の前にブレンドの均一性を保証するのに役立つ。本明細書に記載の固体剤形における結合剤としての使用に好適な材料としては、カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース（例えば、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ（登録商標））、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（例えば、ヒプロメロースＵＳＰ Ｐｈａｒｍａｃｏａｔ－６０３、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートステアレート（Ａｑｏａｔｅ ＨＳ－ＬＦおよびＨＳ））、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース（例えば、Ｋｌｕｃｅｌ（登録商標））、エチルセルロース（例えば、Ｅｔｈｏｃｅｌ（登録商標））、ならびに微結晶性セルロース（例えば、Ａｖｉｃｅｌ（登録商標））、微結晶デキストロース、アミロース、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、酸性多糖、ベントナイト、ゼラチン、ポリビニルピロリドン／酢酸ビニルコポリマー、クロスポビドン、ポビドン、デンプン、アルファ化デンプン、トラガカント、デキストリン、糖、例としてスクロース（例えば、Ｄｉｐａｃ（登録商標））、グルコース、デキストロース、糖蜜、マンニトール、ソルビトール、キシリトール（例えば、Ｘｙｌｉｔａｂ（登録商標））、ラクトース、天然または合成ガム、例として、アカシア、トラガカント、ガティガム、イサポール（ｉｓａｐｏｌ）外皮の粘液、デンプン、ポリビニルピロリドン（例えば、Ｐｏｖｉｄｏｎｅ（登録商標）ＣＬ、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）ＣＬ、Ｐｏｌｙｐｌａｓｄｏｎｅ（登録商標）ＸＬ－１０、およびＰｏｖｉｄｏｎｅ（登録商標）Ｋ－１２）、カラマツアラボガラクタン（ｌａｒｃｈ ａｒａｂｏｇａｌａｃｔａｎ）、Ｖｅｅｇｕｍ（登録商標）、ポリエチレングリコール、ワックス、アルギン酸ナトリウムなど、が挙げられるが、これらに限定されない。

【0101】

一般に、２０～７０％の結合剤レベルが、粉末充填ゼラチンカプセル製剤において使用される。錠剤製剤における結合剤の使用レベルは、直接圧縮、湿式造粒、ローラー圧縮、またはそれ自体が中程度の結合剤として機能することができる充填剤などの他の賦形剤の使用のいずれであるかによって異なる。技術分野における通常の知識を有する調剤者は、製剤の結合剤レベルを決定することができるが、錠剤製剤中における最大７０％の結合剤使用レベルが一般的である。

【0102】

本明細書に記載の固体剤形で使用するのに好適な潤滑剤または流動促進剤としては、ステアリン酸、水酸化カルシウム、タルク、トウモロコシデンプン、フマル酸ステアリルナトリウム、アルカリ金属およびアルカリ土類金属塩、例としてカルシウム、マグネシウム、ステアリン酸、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸亜
鉛、ワックス、Ｓｔｅａｒｏｗｅｔ（登録商標）、ホウ酸、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム、ロイシン、ポリエチレングリコールもしくはメトキシポリエチレングリコール、例として、Ｃａｒｂｏｗａｘ（商標）、ＰＥＧ４０００、ＰＥＧ５０００、ＰＥＧ６０００、プロピレングリコール、オレイン酸ナトリウム、ベヘン酸グリセリル、パルミトステアリン酸グリセリル、安息香酸グリセリル、ラウリル硫酸マグネシウムまたはラウリル硫酸ナトリウムなど、が挙げられるが、これらに限定されない。本明細書で提供されるいくつかの実施形態では、潤滑剤は、ステアリン酸、水酸化カルシウム、タルク、トウモロコシデンプン、フマル酸ステアリルナトリウム、ステアリン酸、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸亜鉛、およびワックスからなる群から選択される。本明細書で提供されるいくつかの実施形態では、潤滑剤は、ステアリン酸マグネシウムである。

【0103】

本明細書に記載の固体剤形で使用するのに好適な希釈剤としては、糖（ラクトース、スクロース、およびデキストロースを含む）、多糖（デキストレートおよびマルトデキストリンを含む）、ポリオール（マンニトール、キシリトール、およびソルビトールを含む）、シクロデキストリンなど、が挙げられるが、これに限定されない。本明細書で提供されるいくつかの実施形態では、希釈剤は、ラクトース、スクロース、デキストロース、デキストレート、マルトデキストリン、マンニトール、キシリトール、ソルビトール、シクロデキストリン、リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、デンプン、加工デンプン、微結晶セルロース、マイクロセルロース、およびタルクからなる群から選択される。本明細書で提供されるいくつかの実施形態では、希釈剤は、微結晶セルロースである。

【0104】

「非水溶性希釈剤」という用語は、医薬品の製剤に典型的に使用される化合物を、例として、リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、デンプン、加工デンプン、微結晶セルロース、マイクロセルロース（例えば、約０．４５ｇ／ｃｍ^３の密度を有する、例えば、Ａｖｉｃｅｌ、粉末セルロース）、およびタルクを表す。

【0105】

本明細書に記載の固体剤形で使用するのに好適な湿潤剤としては、例えば、オレイン酸、モノステアリン酸グリセリル、モノオレイン酸ソルビタン、モノラウリン酸ソルビタン、オレイン酸トリエタノールアミン、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート、第四級アンモニウム化合物（例えば、Ｐｏｌｙｑｕａｔ１０（登録商標））、オレイン酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、ドクサートナトリウム、トリアセチン、ビタミンＥ ＴＰＧＳなど、が挙げられる。

【0106】

本明細書に記載の固体剤形で使用するのに好適な界面活性剤としては、例えば、ラウリル硫酸ナトリウム、モノオレイン酸ソルビタン、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン、ポリソルベート、ポロキサマー、胆汁塩、モノステアリン酸グリセリル、エチレンオキシドとプロピレンオキシドのコポリマー、例えば、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）（ＢＡＳＦ）など、が挙げられる。本明細書で提供されるいくつかの実施形態では、界面活性剤は、ラウリル硫酸ナトリウム、モノオレイン酸ソルビタン、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン、ポリソルベート、ポロキサマー、胆汁塩、モノステアリン酸グリセリル、エチレンオキシドとプロピレンオキシドのコポリマーからなる群から選択される。本明細書で提供されるいくつかの実施形態では、界面活性剤は、ラウリル硫酸ナトリウムである。

【0107】

本明細書に記載の固体剤形で使用するのに好適な懸濁化剤としては、ポリビニルピロリドン、例えば、ポリビニルピロリドンＫ１２、ポリビニルピロリドンＫ１７、ポリビニルピロリドンＫ２５、またはポリビニルピロリドンＫ３０、ポリエチレングリコール、例えば、約３００～約６０００、または約３３５０～約４０００、または約５４００～約７０
００の分子量を有することができるポリエチレングリコール、ビニルピロリドン／酢酸ビニルコポリマー（Ｓ６３０）、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシ－プロピルメチルセルロース、ポリソルベート－８０、ヒドロキシエチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ガム、例として、トラガカントガムおよびアカシアガム、グアーガム、キサンタンガムを含む、キサンタンなど、糖、セルロース系誘導体、例として、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ポリソルベート－８０、アルギン酸ナトリウム、ポリエトキシル化ソルビタンモノラウレート、ポリエトキシル化ソルビタンモノラウレート、ポビドンなど、が挙げられるが、これらに限定されない。

【0108】

本明細書に記載の固体剤形で使用するのに好適な抗酸化剤としては、例えば、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、アスコルビン酸ナトリウム、およびトコフェロールが挙げられる。

【0109】

本明細書に記載の固体剤形で使用される添加剤間にはかなりの重複があることが理解されるべきである。したがって、上記の列挙された添加剤は、本明細書に記載の固体剤形に含めることができる添加剤のタイプの単なる例示であり、限定ではないと解釈されるべきである。そのような添加剤の量は、所望の特定の特性に従って、当業者が容易に決定することができる。

【0110】

他の実施形態では、医薬製剤の１つまたはそれ以上の層が可塑化される。実例として、可塑剤は、一般に高沸点の固体または液体である。好適な可塑剤は、コーティング組成物の約０．０１重量％から約５０重量％（ｗ／ｗ）まで加えることができる。可塑剤としては、フタル酸ジエチル、クエン酸エステル、ポリエチレングリコール、グリセリン、アセチル化グリセリド、トリアセチン、ポリプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、クエン酸トリエチル、セバシン酸ジブチル、ステアリン酸、ステアロイル、ステアレート、およびヒマシ油が挙げられるが、これらに限定されない。

【0111】

カプセルは、例えば、化合物１の製剤のバルクブレンドをカプセル内に配置することによって製造することができる。いくつかの実施形態では、製剤（非水性懸濁液および溶液）を、軟質ゼラチンカプセル内に配置する。いくつかの実施形態では、製剤（非水性懸濁液および溶液）を、硬質シェルゼラチンカプセル内に配置する。他の実施形態では、製剤を、標準的ゼラチンカプセルまたはＨＰＭＣを含むカプセルなどの非ゼラチンカプセル内に配置する。他の実施形態では、製剤を、スプリンクルカプセル内に配置し、カプセルは、カプセル全体を飲み込んでもよく、またはカプセルを開けて、食べる前に内容物を食物に振りかけてもよい。いくつかの実施形態では、治療用量を、複数の（例えば、２つ、３つ、または４つの）カプセルに分割する。いくつかの実施形態では、製剤の全用量を、カプセル形態で送達する。

【0112】

種々の実施形態では、化合物１および１つまたはそれ以上の賦形剤の粒子を、ドライブレンドし、圧縮して、経口投与後、約３０分未満、約３５分未満、約４０分未満、約４５分未満、約５０分未満、約５５分未満、または約６０分未満以内に実質的に崩壊してそれにより製剤を胃腸液に放出する医薬組成物を提供するのに十分な硬度を有する錠剤などの塊にする。

【0113】

さらに他の実施形態では、可塑剤、例としてポリエチレングリコール、例えば、ＰＥＧ３００、ＰＥＧ４００、ＰＥＧ６００、ＰＥＧ１４５０、ＰＥＧ３３５０、およびＰＥＧ８００、ステアリン酸、プロピレングリコール、オレイン酸、ならびにトリアセチンを、マイクロカプセル化材料に組み入れる。他の実施形態では、医薬組成物の放出を遅らせる
のに有用なマイクロカプセル化材料は、ＵＳＰまたは国民医薬品集（ＮＦ）からのものである。さらに他の実施形態では、マイクロカプセル化材料はＫｌｕｃｅｌである。さらに他の実施形態では、マイクロカプセル化材料はＭｅｔｈｏｃｅｌである。

【0114】

他の実施形態では、化合物１を含む製剤を含む粉末は、１つまたはそれ以上の医薬賦形剤および香味を含むように製剤化することができる。そのような粉末は、例えば、製剤と任意選択の医薬賦形剤とを混合してバルクブレンド組成物を形成することによって製造することができる。追加の実施形態はまた、懸濁化剤および／または湿潤剤を含む。このバルクブレンドを、均一に細分して、単位投与パッケージまたは複数回投与パッケージにする。

【0115】

さらに他の実施形態では、発泡性粉末もまた、本開示に従って製造する。発泡性塩は、経口投与のために薬を水中に分散させるために使用されてきた。発泡性塩は、乾燥混合物中に薬剤を含有する顆粒または粗い粉末であり、通常、重炭酸ナトリウム、クエン酸、および／または酒石酸で構成されている。本明細書に記載の組成物の塩を水に加えると、酸と塩基が反応して二酸化炭素ガスを遊離し、それによって「発泡」を引き起こす。発泡性塩の例としては、例えば、以下の成分：重炭酸ナトリウムまたは重炭酸ナトリウムと炭酸ナトリウムとの混合物、クエン酸および／または酒石酸が挙げられる。成分が医薬使用に好適であり、ｐＨが約６．０以上である限り、重炭酸ナトリウムとクエン酸および酒石酸の組合せの代わりに、二酸化炭素の遊離をもたらす任意の酸－塩基の組合せを使用することができる。

【0116】

いくつかの実施形態では、本明細書に記載の固体剤形は、腸溶コーティング遅延放出経口剤形として、すなわち、腸溶コーティングを利用して、胃腸管の小腸内での放出に影響を与える本明細書に記載の医薬組成物の経口剤形として製剤化することができる。腸溶コーティング剤形は、それ自体がコーティングされているかもしくはコーティングされていない活性成分および／または他の組成物成分の顆粒、粉末、ペレット、ビーズもしくは粒子を含む圧縮または成形または押出錠剤／型（コーティングもしくは非コーティング）であり得る。腸溶コーティング経口剤形はまた、それ自体がコーティングされているかもしくはコーティングされていない、固体担体もしくは組成物のペレット、ビーズまたは顆粒を含有するカプセル（コーティングもしくは非コーティング）であり得る。

【0117】

いくつかの実施形態では、対象への経口投与用の、化合物１の粒子および少なくとも１つの分散剤または懸濁化剤を含む医薬製剤が提供される。製剤は、懸濁液用の粉末および／または顆粒であり得、水と混合すると、実質的に均一な懸濁液が得られる。

【0118】

所与の添加剤は、その分野の様々な医師によって多くの場合様々に分類されるか、またはいくつかの異なる機能のいずれかに一般的に使用されるので、本明細書に記載の医薬製剤において使用される上記の列挙された添加物間には重複があることを理解すべきである。したがって、上記の列挙された添加剤は、本明細書に記載の製剤に含めることができる添加剤のタイプの単なる例示であり、限定ではないと解釈されるべきである。そのような添加剤の量は、所望の特定の特性に従って、当業者が容易に決定することができる。

【0119】

方法
いくつかの実施形態では、本明細書に記載されているのは、Ｐ２Ｘ３活性に関連する障害の処置を必要とする哺乳動物における、Ｐ２Ｘ３活性に関連する障害を処置するための方法であって、それを必要とする哺乳動物に、治療有効量の、本明細書に記載の化合物１の結晶形態を投与することを含む、方法である。いくつかの実施形態では、本明細書に記載されているのは、疼痛の処置を必要とする哺乳動物における、疼痛を処置するための方法であって、それを必要とする哺乳動物に、治療有効量の、本明細書に記載の化合物１の
結晶形態を投与することを含む、方法である。いくつかの実施形態では、本明細書に記載されているのは、尿路障害の処置を必要とする哺乳動物における、尿路障害を処置するための方法であって、それを必要とする哺乳動物に、治療有効量の、本明細書に記載の化合物１の結晶形態を投与することを含む、方法である。いくつかの実施形態では、尿路障害の処置を必要とする哺乳動物における、尿路障害を処置するための方法であって、それを必要とする哺乳動物に、治療有効量の、本明細書に記載の化合物１の結晶形態を投与することを含む、方法である。いくつかの実施形態では、尿路障害の処置を必要とする哺乳動物における、尿路障害を処置するための方法であって、それを必要とする哺乳動物に、治療有効量の、本明細書に記載の化合物１の結晶形態を投与することを含み、尿路障害は、過活動膀胱を含む、方法である。いくつかの実施形態では、尿路障害の処置を必要とする哺乳動物における、尿路障害を処置するための方法であって、それを必要とする哺乳動物に、治療有効量の、本明細書に記載の化合物１の結晶形態を投与することを含み、尿路障害は、神経因性過活動膀胱、非神経因性過活動膀胱、間質性膀胱炎、前立腺炎、前立腺痛、および前立腺肥大症を含む、方法である。

【0120】

別の態様では、本明細書に記載されているのは、尿失禁の低減または予防を必要とする哺乳動物における、尿失禁を低減または予防するための方法であって、それを必要とする哺乳動物に、治療有効量の、本明細書に記載の化合物１の結晶形態を投与することを含む、方法である。いくつかの実施形態では、尿失禁の低減または予防を必要とする哺乳動物における、尿失禁を低減または予防するための方法であって、それを必要とする哺乳動物に、治療有効量の、本明細書に記載の化合物１の結晶形態を投与することを含み、尿失禁は、切迫性失禁、咳嗽による失禁、腹圧性失禁、溢流性失禁、機能性失禁、神経因性失禁、前立腺切除後失禁、尿意切迫感、夜間頻尿、および遺尿に関連している、方法である。

【0121】

いくつかの実施形態では、本明細書に記載されているのは、咳嗽の処置を必要とする哺乳動物における、咳嗽を処置するための方法であって、それを必要とする哺乳動物に、治療有効量の、本明細書に記載の化合物１の結晶形態を投与することを含む。いくつかの実施形態では、咳嗽の処置を必要とする哺乳動物における、咳嗽を処置するための方法であって、それを必要とする哺乳動物に、治療有効量の、本明細書に記載の化合物１の結晶形態を投与することを含み、咳嗽は慢性咳嗽である、方法である。いくつかの実施形態では、咳嗽の処置を必要とする哺乳動物における、咳嗽を処置するための方法であって、それを必要とする哺乳動物に、治療有効量の、本明細書に記載の化合物１の結晶形態を投与することを含み、咳嗽は急性咳嗽である、方法である。いくつかの実施形態では、咳嗽の処置を必要とする哺乳動物における、咳嗽を処置するための方法であって、それを必要とする哺乳動物に、治療有効量の、本明細書に記載の化合物１の結晶形態を投与することを含み、咳嗽は、慢性閉塞性肺疾患、喘息、結核、気管支炎、気管支拡張症、化膿性肺疾患、呼吸器悪性腫瘍、アレルギー、嚢胞性線維症、肺線維症、気道炎症、肺気腫、肺炎、肺がん、肺新生物、喉の痛み、風邪、インフルエンザ、気道感染症、気管支収縮、サルコイドーシス、上気道のウイルスまたは細菌感染症、アンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤療法、喫煙者の咳嗽、慢性乾性咳嗽、新生物性の咳嗽、胃食道逆流症による咳、および刺激物、煙、スモッグ、ほこり、または大気汚染の吸入から選択される疾患、障害、または状態に関連している、方法である。

【0122】

別の態様では、本明細書に記載されているのは、掻痒症の処置を必要とする哺乳動物における、掻痒症を処置するための方法であって、それを必要とする哺乳動物に、治療有効量の、本明細書に記載の化合物１の結晶形態を投与することを含む、方法である。いくつかの実施形態では、掻痒症の処置を必要とする哺乳動物における、掻痒症を処置するための方法であって、それを必要とする哺乳動物に、治療有効量の、本明細書に記載の化合物１の結晶形態を投与することを含み、掻痒症は、炎症性皮膚疾患、感染性皮膚疾患、自己免疫性皮膚疾患、または妊娠関連皮膚疾患に関連している、方法である。いくつかの実施
形態では、掻痒症の処置を必要とする哺乳動物における、掻痒症を処置するための方法であって、それを必要とする哺乳動物に、治療有効量の、本明細書に記載の化合物１の結晶形態を投与することを含み、掻痒症は、炎症性皮膚疾患に関連している、方法である。いくつかの実施形態では、掻痒症の処置を必要とする哺乳動物における、掻痒症を処置するための方法であって、それを必要とする哺乳動物に、治療有効量の、本明細書に記載の化合物１の結晶形態を投与することを含み、掻痒症は、アトピー性皮膚炎、アレルギー性、刺激性接触皮膚炎、乾燥性皮膚炎、貨幣状皮膚炎および汗疱状皮膚炎、扁平苔癬、硬化性萎縮性苔癬、多形性日光疹、乾癬、グローバー病、ムチン沈着症、肥満細胞症、ならびに蕁麻疹からなる群から選択される炎症性皮膚疾患に関連している、方法である。いくつかの実施形態では、掻痒症の処置を必要とする哺乳動物における、掻痒症を処置するための方法であって、それを必要とする哺乳動物に、治療有効量の、本明細書に記載の化合物１の結晶形態を投与することを含み、掻痒症は、感染性皮膚疾患に関連している、方法である。いくつかの実施形態では、掻痒症の処置を必要とする哺乳動物における、掻痒症を処置するための方法であって、それを必要とする哺乳動物に、治療有効量の、本明細書に記載の化合物１の結晶形態を投与することを含み、掻痒症は、真菌症、細菌およびウイルス感染症、疥癬、しらみ寄生症、虫刺され、ならびに毛嚢炎からなる群から選択される感染性皮膚疾患に関連している、方法である。いくつかの実施形態では、掻痒症の処置を必要とする哺乳動物における、掻痒症を処置するための方法であって、それを必要とする哺乳動物に、治療有効量の、本明細書に記載の化合物１の結晶形態を投与することを含み、掻痒症は、自己免疫性皮膚疾患に関連している、方法である。いくつかの実施形態では、掻痒症の処置を必要とする哺乳動物における、掻痒症を処置するための方法であって、それを必要とする哺乳動物に、治療有効量の、本明細書に記載の化合物１の結晶形態を投与することを含み、掻痒症は、疱疹状皮膚炎（デューリング病）、水疱性類天疱瘡；遺伝子皮膚症、ダリエ病、およびヘイリー－ヘイリー病からなる群から選択される自己免疫性皮膚疾患に関連している、方法である。いくつかの実施形態では、掻痒症の処置を必要とする哺乳動物における、掻痒症を処置するための方法であって、それを必要とする哺乳動物に、治療有効量の、本明細書に記載の化合物１の結晶形態を投与することを含み、掻痒症は、妊娠関連皮膚疾患に関連している、方法である。いくつかの実施形態では、掻痒症の処置を必要とする哺乳動物における、掻痒症を処置するための方法であって、それを必要とする哺乳動物に、治療有効量の、本明細書に記載の化合物１の結晶形態を投与することを含み、掻痒症は、多形妊娠疹（ＰＥＰ）、アトピー性妊娠疹、妊娠性類天疱瘡、新生物形成、および皮膚Ｔ細胞性リンパ腫からなる群から選択される妊娠関連皮膚疾患に関連している、方法である。いくつかの実施形態では、掻痒症の処置を必要とする哺乳動物における、掻痒症を処置するための方法であって、それを必要とする哺乳動物に、治療有効量の、本明細書に記載の化合物１の結晶形態を投与することを含み、掻痒症は、結節性痒疹に関連している、方法である。いくつかの実施形態では、掻痒症の処置を必要とする哺乳動物における、掻痒症を処置するための方法であって、それを必要とする哺乳動物に、治療有効量の、本明細書に記載の化合物１の結晶形態を投与することを含み、掻痒症は、腎臓病または腎臓病を処置するための治療手順に関連している、方法である。いくつかの実施形態では、掻痒症の処置を必要とする哺乳動物における、掻痒症を処置するための方法であって、それを必要とする哺乳動物に、治療有効量の、本明細書に記載の化合物１の結晶形態を投与することを含み、掻痒症は、慢性腎臓病に関連している、方法である。いくつかの実施形態では、掻痒症の処置を必要とする哺乳動物における、掻痒症を処置するための方法であって、それを必要とする哺乳動物に、治療有効量の、本明細書に記載の化合物１の結晶形態を投与することを含み、掻痒症は、腎臓病を処置するための治療手順に関連しており、腎臓病を処置するための治療手順は、血液透析および腹膜透析からなる群から選択される、方法である。いくつかの実施形態では、掻痒症の処置を必要とする哺乳動物における、掻痒症を処置するための方法であって、それを必要とする哺乳動物に、治療有効量の、本明細書に記載の化合物１の結晶形態を投与することを含み、掻痒症は、医療手順または処置に関連している、方法である。いくつかの実施形態では、掻痒症の処置を必
要とする哺乳動物における、掻痒症を処置するための方法であって、それを必要とする哺乳動物に、治療有効量の、本明細書に記載の化合物１の結晶形態を投与することを含み、掻痒症は、オピオイド、抗マラリア薬、抗がん療法、および上皮増殖因子受容体阻害剤からなる群から選択される薬物による医療処置に関連している、方法である。

【0123】

別の態様では、本明細書に記載されているのは、子宮内膜症、子宮内膜症関連疼痛、および子宮内膜症関連症状の処置を必要とする哺乳動物における、子宮内膜症、子宮内膜症関連疼痛、および子宮内膜症関連症状を処置するための方法であって、それを必要とする哺乳動物に、治療有効量の、本明細書に記載の化合物１の結晶形態を投与することを含む、方法である。いくつかの実施形態では、子宮内膜症の処置を必要とする哺乳動物における、子宮内膜症を処置するための方法であって、それを必要とする哺乳動物に、治療有効量の、本明細書に記載の化合物１の結晶形態を投与することを含む、方法である。いくつかの実施形態では、子宮内膜症関連疼痛の処置を必要とする哺乳動物における、子宮内膜症関連疼痛を処置するための方法であって、それを必要とする哺乳動物に、治療有効量の、本明細書に記載の化合物１の結晶形態を投与することを含む、方法である。いくつかの実施形態では、子宮内膜症関連症状の処置を必要とする哺乳動物における、子宮内膜症関連症状を処置するための方法であって、それを必要とする哺乳動物に、治療有効量の、本明細書に記載の化合物１の結晶形態を投与することを含む、方法である。いくつかの実施形態では、子宮内膜症関連症状の処置を必要とする哺乳動物における、子宮内膜症関連症状を処置するための方法であって、それを必要とする哺乳動物に、治療有効量の、本明細書に記載の化合物１の結晶形態を投与することを含み、子宮内膜症関連症状は、月経困難症、性交疼痛症、排尿障害、および排便障害から選択される、方法である。

【0124】

投薬方法および処置レジメン
本明細書に記載の組成物は、予防的および／または治療的処置のために投与することができる。治療的用途において、組成物を、疾患または状態の症状を治癒させるか、または少なくとも部分的に阻止するのに十分な量で、すでに疾患または状態に罹患している患者に投与する。この使用に有効な量は、疾患または状態の重症度および経過、以前の治療、患者の健康状態、体重、および薬物への反応、ならびに処置を行う医師の判断によって異なる。

【0125】

予防的用途において、本明細書に記載の化合物を含有する組成物を、特定の疾患、障害、または状態に感受性があるか、そうでなければそのリスクがある患者に投与する。そのような量は、「予防有効量または用量」と定義される。この使用において、正確な量はまた、患者の健康状態、体重などによって異なる。患者に使用する場合、この使用に有効な量は、疾患、障害、または状態の重症度および経過、以前の治療、患者の健康状態および薬物への反応、ならびに処置を行う医師の判断によって異なる。

【0126】

患者の状態が改善しない場合、患者の疾患または状態の症状を改善またはそうでなければ制御もしくは制限するために、医師の裁量により、化合物の投与を長期にわたって、すなわち、患者の生涯を通じてを含む長期間にわたって投与することができる。

【0127】

患者の状態の改善が生じたら、必要に応じて、維持用量を投与する。その後、投与量もしくは投与頻度、またはその両方を、症状の関数として、疾患、障害、または状態の改善が保持されるレベルまで減らすことができる。しかし、患者は、症状が再発した場合、長期的に断続的な処置を必要とする可能性がある。

【0128】

そのような量に対応する所与の薬剤の量は、特定の化合物、疾患または状態およびその重症度、処置を必要とする対象または宿主のアイデンティティ（例えば、体重）などの要因に応じて変化するが、しかし、それにもかかわらず、例えば、投与される特定の薬剤、
投与経路、処置される状態、および処置される対象または宿主を含む、症例を取り巻く特定の状況に従って、当分野で認識される方法で決定することができる。しかし、一般に、成人のヒトの処置に使用される用量は、典型的には、１日当たり約０．０２～約５０００ｍｇ、いくつかの実施形態では、１日当たり約１～約１５００ｍｇの範囲である。所望の用量は、好都合には、単回用量で、または同時に（もしくは短期間にわたって）または適切な間隔で、例えば１日当たり２、３、４またはそれ以上の部分用量として投与される分割用量として提示され得る。

【0129】

本明細書に記載の医薬組成物は、正確な投与量の単回投与に好適な単位剤形であり得る。単位剤形では、製剤は、適切な量の１つまたはそれ以上の化合物を含有する単位用量に分割される。単位投与量は、個別の量の製剤を含有するパッケージの形態であり得る。非限定的な例は、パッケージ化された錠剤またはカプセル、およびバイアルもしくはアンプル中の粉末である。水性懸濁液組成物は、単回投与の再密封不可能な容器にパッケージ化することができる。あるいは、複数回投与の再密封可能な容器を使用することができ、その場合、組成物に防腐剤を含めるのが典型的である。ほんの一例として、非経口注射用の製剤は、アンプルを含むがこれらに限定されない単位剤形で、または防腐剤が添加された複数回投与容器で提示され得る。

【0130】

本明細書に記載の化合物に適切な１日投与量は、約０．０１ｍｇ／ｋｇ～約２０ｍｇ／ｋｇである。一実施形態では、１日投与量は、約０．１ｍｇ／ｋｇ～約１０ｍｇ／ｋｇである。ヒトを含むがこれに限定されない大型哺乳動物において指示された１日投与量は、約０．５ｍｇ～約１０００ｍｇの範囲であり、単回投与、または１日４回までを含むがこれに限定されない分割用量で、または徐放形態で、好都合に投与される。経口投与に好適な単位剤形は、約１～約５００ｍｇの活性成分を含む。一実施形態では、単位投与量は、約１ｍｇ、約５ｍｇ、約１０ｍｇ、約２０ｍｇ、約５０ｍｇ、約１００ｍｇ、約２００ｍｇ、約２５０ｍｇ、約４００ｍｇ、または約５００ｍｇである。個々の処置レジメンに関する変数の数が大きく、これらの推奨値からのかなりの逸脱が珍しくないため、前述の範囲は単に示唆的なものである。そのような投与量を、使用される化合物の活性、処置される疾患または状態、投与様式、個々の対象の要件、処置されている疾患または状態の重症度、および医師の判断に限定されない、複数の変数に応じて変更してもよい。

【0131】

このような治療レジメンの毒性および治療効能は、ＬＤ_５０（母集団の５０％に対する致死用量）およびＥＤ_５０（母集団の５０％における治療有効用量）の測定を含むが、これらに限定されない、細胞培養または実験動物における標準的薬学的手順によって決定することができる。毒性効果と治療効果の間の用量比は治療指数であり、ＬＤ_５０とＥＤ_５０の間の比として表すことができる。細胞培養アッセイおよび動物研究から得られたデータは、ヒトにおいて使用するための一連の投与量を配合する際に使用することができる。そのような化合物の投与量は、好ましくは、毒性が最小のＥＤ_５０を含む循環濃度の範囲内にある。投与量は、使用される剤形および利用される投与経路に応じて、この範囲内で変動し得る。

【0132】

併用処置
本明細書に記載の化合物１の結晶形態、およびその組成物はまた、処置される状態に対するそれらの治療的価値のために選択される他の治療剤と組み合わせて使用してもよい。一般に、本明細書に記載の組成物、および併用療法が使用される実施形態では、他の薬剤を同じ医薬組成物で投与する必要はなく、異なる物理的および化学的特性のために、異なる経路で投与しなければならない場合がある。可能であれば、同じ医薬組成物での投与様式および投与の妥当性の決定は、十分に臨床医の知識の範囲内である。初期投与は、当分野で認められている確立されたプロトコルに従って行うことができ、その後、観察された効果に基づいて、投与量、投与様式、および投与時間を、臨床医が変更することができる
。

【0133】

いくつかの実施形態では、１つまたはそれ以上の追加の医薬品は、ヒスタミンＨ１受容体において作用を阻害する抗ヒスタミン薬（例えば、アクリバスチン、アンタゾリン、アゼラスチン、ビラスチン、ブロムフェニラミン、ブクリジン、ブロモジフェンヒドラミン、カルビノキサミン、セチリジン、クロルプロマジン、シクリジン、クロルフェニラミン、クロロジフェンヒドラミン、クレマスチン、シプロヘプタジン、デスロラタジン、デクスブロムフェニラミン、デクスクロルフェニラミン、ジメンヒドリナート、ジメチンデン、ジフェンヒドラミン、ドキセピン、ドキシラミン、エバスチン、エンブラミン、フェキソフェナジン、ヒドロキシジン、レボセチリジン、ロラタジン、メクロジン、メピラミン、ミルタザピン、オロパタジン、オルフェナドリン、フェニンダミン、フェニラミン、フェニルトロキサミン、プロメタジン、ピリラミン、クエチアピン、ルパタジン、トリペレナミンおよびトリプロリジン）、ならびにヒスタミンＨ４受容体において作用を阻害する抗ヒスタミン薬（例えば、チオペラミド、ＪＮＪ ７７７７１２０およびＶＵＦ－６００２）、ならびにそのアナログおよび誘導体を含む抗ヒスタミン薬；５－ＨＴ_２アンタゴニスト（例えば、クロザピン、シプロヘプタジン、ケタンセリン、ピゾチフェンおよびクエチアピン）ならびに５－ＨＴ_３アンタゴニスト（例えば、アロセトロン、シランセトロン、ドラセトロン、グラニセトロン、オンダンセトロン、パロノセトロンおよびトロピセトロン）、ならびにそのアナログおよび誘導体を含むがこれらに限定されない、セロトニン受容体アンタゴニスト；セルロピタント、アプレピタント、カソピタント（ＧＷ６７９７６９）、ダピタント、エズロピタント、ホスアプレピタント、ラネピタント（ＬＹ－３０３８７０）、マロピタント、ネツピタント、ノルピタント（ｎｏｌｐｉｔａｎｔ）、オルベピタント、ロラピタント、ベスチピタント、ボホピタント、ＡＶ－８１８、ＢＩＩＦ １１４９ＣＬ、ＣＰ１２２，７２１、ＤＮＫ－３３３、ＧＳＫ－４２４８８７、Ｌ－７３３０６０、Ｌ－７５９２７４、ＬＹ－６８６０１７、Ｍ５１６１０２ならびにＴＡ－５５３８、ならびにそのアナログおよび誘導体を含むがこれらに限定されない、ニューロキニン－１（ＮＫ－１）受容体アンタゴニスト；ブトルファノール、シプロジム、レバロルファン（ロルファンもしくはナロキシファン（ｎａｌｏｘｉｐｈａｎ））、ナルブフィン、ナロルフィン（レチドロンもしくはナリン）、ナロキソン、ナロキソール、ナルメフェン、ナルトレキソン（例えば、ナルトレキソン１％クリーム）およびナルトレキソール、ならびにそのアナログおよび誘導体を含むがこれらに限定されない、オピオイド受容体アンタゴニスト；選択的カッパオピオイド受容体アゴニスト（例えば、アシマドリン、ブレマゾシン、ダイノルフィン、エナドリン、ケタゾシン、ナルフラフィン、サルビノリンＡ、２－メトキシメチルサルビノリンＢ、２－エトキシメチルサルビノリンＢ、２－フルオロエトキシメチルサルビノリンＢ、スピラドリン、チフルアドム、ＢＲＬ－５２５３７、ＦＥ ２００６６５、ＧＲ－８９６９６、ＨＺ－２、ＩＣＩ－１９９，４４１、ＩＣＩ－２０４，４４８、ＬＰＫ－２６、Ｕ－５０４８８およびＵ－６９，５９３）、ならびにそのアナログおよび誘導体を含むがこれらに限定されない、オピオイド受容体アゴニスト；ＪＡＫ１阻害剤（例えば、ＧＬＰＧ０６３４およびＧＳＫ２５８６１８４）、ＪＡＫ２阻害剤（例えば、レスタウルチニブ、パクリチニブ、ＣＹＴ３８７およびＴＧ１０１３４８）、ＪＡＫ１／ＪＡＫ２阻害剤（例えば、バリシチニブおよびルキソリチニブ）、ならびにＪＡＫ３阻害剤（例えば、トファシチニブ）、ならびにそのアナログおよび誘導体を含むがこれらに限定されない、ヤヌスキナーゼ（ＪＡＫ）阻害剤；サリドマイド、代謝拮抗剤（例えば、メトトレキサートなどの葉酸代謝拮抗剤）、ならびにカルシニューリン阻害剤（例えば、シクロスポリン［サイクロスポリン］、ピメクロリムスおよびタクロリムス）、ならびにそのアナログおよび誘導体を含むがこれらに限定されない、免疫調節剤および免疫抑制剤；三環系抗うつ薬（例えば、アミトリプチリン、アミトリプチリンオキシド、アモキサピン、ドスレピン［ドチエピン］、ドキセピンおよびメリトラセン）、四環系抗うつ薬（例えば、アモキサピン、マプロチリン、マジンドール、ミアンセリン、ミルタザピンおよびセチプチリン）、選択的セロトニン再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩ、例えば、シ
タロプラム、ダポキセチン、エシタロプラム、フルオキセチン、フルボキサミン、パロキセチンおよびセルトラリン）、およびセロトニン－ノルエピネフリン再取り込み阻害剤（ＳＮＲＩ、例えば、ビシファジン、デュロキセチン、ミルナシプラン、レボミルナシプラン、シブトラミン、ベンラファキシン、デスベンラファキシンおよびＳＥＰ－２２７１６２）、ならびにそのアナログおよび誘導体を含むがこれらに限定されない、抗うつ薬；カルバマゼピン、ガバペンチン、プレガバリン、ならびにバルプロ酸およびその塩（例えば、バルプロ酸ナトリウム）、ならびにそれらのアナログおよび誘導体を含むがこれらに限定されない、抗けいれん薬；ヒドロコルチゾン型（例えば、コルチゾンおよびその誘導体［例えば、酢酸コルチゾン］、ヒドロコルチゾンおよびその誘導体［例えば、酢酸ヒドロコルチゾン、ヒドロコルチゾン－１７－アセポネート、ヒドロコルチゾン－１７－ブテプレート、ヒドロコルチゾン－１７－ブチレートおよびヒドロコルチゾン－１７－バレレート］、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロンおよびその誘導体［例えば、アセポン酸メチルプレドニゾロン］、プレドニゾン、ならびにチキソコルトールおよびその誘導体［例えば、チクソコルトールピバル酸エステル］）、ベタメタゾン型（例えば、ベタメタゾンおよびその誘導体［例えば、ジプロピオン酸ベタメタゾン、リン酸ベタメタゾンナトリウムおよび吉草酸ベタメタゾン］、デキサメサゾンおよびその誘導体［例えば、リン酸デキサメサゾンナトリウム］、ならびにフルオコルトロンおよびその誘導体［例えば、カプロン酸フルオコルトロンおよびピバリン酸フルオコルトロン］）、ハロゲン化ステロイド（例えば、アルクロメタゾンおよびその誘導体［例えば、ジプロピオン酸アルクロメタゾン］、ベクロメタゾンおよびその誘導体［例えば、ジプロピオン酸ベクロメタゾン］、クロベタゾールおよびその誘導体［例えば、クロベタゾール－１７－プロピオネート］、クロベタゾンおよびその誘導体［例えば、クロベタゾン－１７－ブチレート］、デスオキシメタゾンおよびその誘導体［例えば、酢酸デスオキシメタゾン］、ジフロラゾンおよびその誘導体［例えば、二酢酸ジフロラゾン］、ジフルコルトロンおよびその誘導体［例えば、吉草酸ジフルコルトロン］、フルプレドニデンおよびその誘導体［例えば、酢酸フルプレドニデン］、フルチカゾンおよびその誘導体［例えば、プロピオン酸フルチカゾン］、ハロベタソール［ウロベタゾール］およびその誘導体［例えば、プロピオン酸ハロベタソール］、ハロメタゾンおよびその誘導体［例えば、酢酸ハロメタゾン］、ならびにモメタゾンおよびその誘導体［例えば、フロ酸モメタゾン］）、アセトニドおよび関連物質（例えば、アムシノニド、ブデソニド、シクレソニド、デソニド、フルオシノニド、フルオシノロンアセトニド、フルランドレノリド［フルランドレノロンまたはフルドロキシコルチド］、ハルシノニド、トリアムシノロンアセトニドおよびトリアムシノロンアルコール）、ならびにカーボネート（例えば、プレドニカルベート）、ならびにそのアナログおよび誘導体を含むがこれらに限定されない、コルチコステロイド；アミド（例えば、アルチカイン、ブピバカイン、シンコカイン［ジブカイン］、エチドカイン、レボブピバカイン、リドカイン［例えば、リドカイン２．５～５％クリーム］、プリロカイン［例えば、プリロカイン２．５％クリーム］、ＥＭＬＡ［リドカイン２．５％／プリロカイン２．５％クリーム］、メピバカイン、ロピバカインおよびトリメカイン）、エステル（例えば、ベンゾカイン、クロロプロカイン、コカイン、シクロメチカイン、ジメトカイン［ラロカイン］、ピペロカイン、プロカイン［ノボカイン］、プロパラカイン、プロポキシカイン、ストバインおよびテトラカイン［アメソカイン］）、エーテル（例えば、ポリドカノール［例えば、ポリドカノール３％フォーム］およびプラモカイン［プラモキシン］［例えば、プラモキシン１％クリーム］）、ならびに天然由来局所麻酔薬（例えば、コカイン、オイゲノール、メントール、サキシトキシン、ネオサキシトキシンおよびテトロドトキシン）、ならびにそのアナログおよび誘導体を含むが、これらに限定されない、局所麻酔薬；カプサイシン、カンファー、ハッカ油、メントール（例えば、メントール１～３％クリーム）、およびフェノール（例えば、カラミンローション中の）、ならびにそのアナログおよび誘導体を含むが、これらに限定されない、反対刺劇薬および冷却剤；水性加湿剤、酸（例えば、乳酸）を含有する低ｐＨ加湿剤、ならびに水を引きつけ、保持する保水剤（例えば、グリセリン、ソルビトール、乳酸、尿素、およびヒアルロン酸ならびにその塩）、蒸発
を防ぐ閉塞剤｛例えば、油（例えば、鉱油およびシリコーン油［例えば、ジメチコン］）およびワセリン（ペトロラタム）｝、および／または部分的水和および閉塞を提供する皮膚軟化剤（例えば、油、ワックス［例えば、ラノリンおよびパラフィン］、脂質［例えば、リン脂質、セラミド、トリグリセリド、ステアリン酸グリコール、ステアリン酸グリセリル、脂肪酸およびスクアレン］、ならびにステロール［例えば、コレステロールおよび植物ステロール］）を含む加湿剤、ならびにそのアナログおよび誘導体を含むがこれらに限定されない、加湿剤；ならびにＳ－アデノシルメチオニン、ボツリヌス毒素（例えば、ボツリヌス毒素Ａ型およびＢ型）、ビタミンＤならびにそのアナログおよび誘導体（例えば、カルシトリオールおよびカルシポトリオール［カルシポトリエン］）、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ、例えば、アスピリン）、カンナビノイド受容体アゴニスト（例えば、パルミトイルエタノールアミドなどのＣＢ_２アゴニスト）、サイトカインの阻害剤（例えば、ＩＬ－３１などのインターロイキンに対する抗体）、プロスタグランジンＤ_２受容体（ＤＰ_１）および／またはＴＨ_２細胞に発現する化学誘引物質受容体相同分子（ＣＲＴＨ２）のアンタゴニスト（例えば、ＴＳ－０２２）、ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）阻害剤（例えば、アプレミラストなどのＰＤＥ４阻害剤）、プロテアーゼ活性化受容体２（ＰＡＲ２）アンタゴニスト（例えば、ＧＢ８３）、一過性受容体電位バニロイド（ＴＲＰＶ）アンタゴニスト（例えば、カプサゼピンおよびＳＢ－７０５４９８などのＴＲＰＶ１アンタゴニスト）、神経栄養チロシンキナーゼ受容体の阻害剤（例えば、ＣＴ３２７などのＴｒｋＡ阻害剤）、抗菌剤（クロタミトンおよびリファンピン［リファンピシン］などの、抗生物質、抗真菌剤、抗ウイルス剤および抗寄生虫剤を含む）、胆汁酸吸収低減または胆汁酸封鎖剤（例えば、ウルソデオキシコール酸［ウルソジオール］）、紫外線照射（例えば、紫外線ＡおよびＢ）、ならびに掻痒症関連状態の根元的原因を処置する治療剤、ならびにそのアナログおよび誘導体を含むがこれらに限定されない、他の種類の鎮痒剤からなる群から選択される。

【0134】

いくつかの実施形態では、１つまたはそれ以上の追加の医薬品は、ＮＫ－１アンタゴニストであり、ＮＫ－１アンタゴニストは、これらに限定されないが、セルロピタント、アプレピタント、カソピタント、ダピタント、エズロピタント、ホスアプレピタント、ラネピタント、マロピタント、ネツピタント、ノルピタント（ｎｏｌｐｉｔａｎｔ）、オルベピタント、ロラピタント、ベスチピタント、ボホピタント、ＡＶ－８１８、ＢＩＩＦ １１４９ＣＬ、ＣＰ１２２，７２１、ＤＮＫ－３３３、ＧＳＫ－４２４８８７、Ｌ－７３３０６０、Ｌ－７５９２７４、ＬＹ－６８６０１７、Ｍ５１６１０２およびＴＡ－５５３８、ならびにそのアナログおよび誘導体からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、ＮＫ－１アンタゴニストは、セルロピタント、オルベピタント、ロラピタント、アプレピタント、およびホスアプレピタント、またはそれらの薬学的に許容される塩からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、ＮＫ－１アンタゴニストは、セルロピタント、またはその薬学的に許容される塩である。いくつかの実施形態では、ＮＫ－１アンタゴニストは、オルベピタント、またはその薬学的に許容される塩である。いくつかの実施形態では、ＮＫ－１アンタゴニストは、ロラピタント、またはその薬学的に許容される塩である。いくつかの実施形態では、ＮＫ－１アンタゴニストは、アプレピタント、またはその薬学的に許容される塩である。いくつかの実施形態では、ＮＫ－１アンタゴニストは、ホスアプレピタント、またはその薬学的に許容される塩である。

【0135】

併用療法はまた、他の生物活性成分および非薬物療法とさらに組み合わせて、上記のような治療剤の投与を包含する。併用療法が非薬物処置をさらに含む場合、非薬物処置を、治療剤と非薬物処置との組合せの共作用からの有益な効果が達成される限り、任意の好適な時間に実行する。例えば、適切な場合において、非薬物処置が治療剤の投与から一時的に、おそらく数日あるいは数週間だけ除去された場合でも、有益な効果が達成される。

【0136】

組合せの成分を、同時にまたは連続して患者に投与する。成分は、同じ薬学的に許容さ
れる担体中に存在し、したがって、同時に投与されることが理解されよう。あるいは、活性成分は、従来の経口剤形などの別々の医薬担体に存在して、同時にまたは連続して投与される。

【実施例0137】

略語のリスト
本発明の説明全体で使用される場合、以下の略語は、別段の指示がない限り、以下の意味を有すると理解されるものとする。
ＡＣＮまたはＭｅＣＮ アセトニトリル
Ｂｎ ベンジル
ＢＯＣまたはＢｏｃ ｔｅｒｔ－ブチルカルバメート
ｔ－Ｂｕ ｔｅｒｔ－ブチル
Ｃｙ シクロヘキシル
ＤＣＥ ジクロロエタン（ＣｌＣＨ_２ＣＨ_２Ｃｌ）
ＤＣＭ ジクロロメタン（ＣＨ_２Ｃｌ_２）
ＤＩＰＥＡまたはＤＩＥＡ ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡＰ ４－（Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノ）ピリジン
ＤＭＦ ジメチルホルムアミド
ＤＭＡ Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド
ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド
ｅｑまたはｅｑｕｉｖ 当量
Ｅｔ エチル
Ｅｔ_２Ｏ ジエチルエーテル
ＥｔＯＨ エタノール
ＥｔＯＡｃ 酢酸エチル
ＧＣ ガスクロマトグラフィー
ｈ 時間
ＨＰＬＣ 高速液体クロマトグラフィー
ＩＰＡ イソプロピルアルコール
ＩＰＡ 酢酸イソプロピル
ＫＦ カールフィッシャー
Ｍｅ メチル
ＭｅＯＨ メタノール
ＭＳ 質量分析
ＭＥＫ メチルエチルケトン
ＭＩＢＫ メチルイソブチルケトン
ＭＴＢＥ メチルｔ－ブチルエーテル
ｍｉｎ 分
ＭｓＯＨ メタンスルホン酸
ＮＭＲ 核磁気共鳴
ＲＰ－ＨＰＬＣ 逆相－高速液体クロマトグラフィー
ＲＴ 室温
ＴＦＡ トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
ＴＬＣ 薄層クロマトグラフィー

【実施例0138】

化合物１の製造
化合物１の製造は、米国特許第９，５９８，４０９号に開示されており、その内容は、参照によってその全体が組み入れられる。