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特開2024-153685アルツハイマー病および関連状態を処置するためのペプチド治療薬
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公開特許公報(A)
(11)【公開番号】P2024153685
(43)【公開日】2024-10-29
(54)【発明の名称】アルツハイマー病および関連状態を処置するためのペプチド治療薬
(51)【国際特許分類】
C12N 9/50 20060101AFI20241022BHJP
C12N 9/66 20060101ALI20241022BHJP
【ＦＩ】
C12N9/50
C12N9/66 ZNA
C12N9/66
C12N9/50 ZNA
【審査請求】有
【請求項の数】1
【出願形態】ＯＬ
【外国語出願】
(21)【出願番号】P 2024112140
(22)【出願日】2024-07-12
(62)【分割の表示】P 2020568321の分割
【原出願日】2019-06-10
(31)【優先権主張番号】62/682,455
(32)【優先日】2018-06-08
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
【公序良俗違反の表示】
（特許庁注：以下のものは登録商標）
１．ＴＲＩＴＯＮ
(71)【出願人】
【識別番号】512213332
【氏名又は名称】ザ ボード オブ リージェンツ オブ ザ ユニヴァーシティ オブ オクラホマ
(74)【代理人】
【識別番号】100092783
【弁理士】
【氏名又は名称】小林 浩
(74)【代理人】
【識別番号】100120134
【弁理士】
【氏名又は名称】大森 規雄
(74)【代理人】
【識別番号】100145791
【弁理士】
【氏名又は名称】加藤 志麻子
(74)【代理人】
【識別番号】100141195
【弁理士】
【氏名又は名称】西澤 恵美子
(72)【発明者】
【氏名】ケイサス－ヤコブ，アン
(72)【発明者】
【氏名】ペレイラ，エロイーズ，アン
(72)【発明者】
【氏名】ストック，アマンダ，ジェイ．
(57)【要約】 （修正有）
【課題】アルツハイマー病、神経炎症、および脳アミロイド血管症を処置するためのペプチド化合物を提供する。
【解決手段】カテプシンＧ（ＣＧ）、好中球エラスターゼ、および３７ｋＤａのカチオン性抗微生物タンパク質（ＣＡＰ３７）に由来するペプチド化合物、ならびにアミロイドβペプチドのオリゴマーおよび／もしくは原線維への重合を阻害するおよび／もしくは逆転させること、および／もしくはアミロイドβ斑を脱凝集させることにおけるそれらの使用の方法、ならびに、例えば、アルツハイマー病、神経炎症、および脳アミロイド血管症の処置におけるペプチド化合物の使用の方法が提供される。
【選択図】なし
【解決手段】カテプシンＧ（ＣＧ）、好中球エラスターゼ、および３７ｋＤａのカチオン性抗微生物タンパク質（ＣＡＰ３７）に由来するペプチド化合物、ならびにアミロイドβペプチドのオリゴマーおよび／もしくは原線維への重合を阻害するおよび／もしくは逆転させること、および／もしくはアミロイドβ斑を脱凝集させることにおけるそれらの使用の方法、ならびに、例えば、アルツハイマー病、神経炎症、および脳アミロイド血管症の処置におけるペプチド化合物の使用の方法が提供される。
【選択図】なし
【特許請求の範囲】
【請求項1】
カテプシンＧ、好中球エラスターゼ、または３７ｋＤａのカチオン性抗微生物タンパク
質（ＣＡＰ３７）のペプチドの誘導体であるアミノ酸配列を有するペプチドを含むペプチ
ド化合物であって、ただし、前記アミノ酸配列が、配列番号１、配列番号２、配列番号３
、配列番号４、配列番号５、および配列番号６から選択される野生型配列とは異なる少な
くとも１個のアミノ酸を含むことを条件とする、ペプチド化合物。
質（ＣＡＰ３７）のペプチドの誘導体であるアミノ酸配列を有するペプチドを含むペプチ
ド化合物であって、ただし、前記アミノ酸配列が、配列番号１、配列番号２、配列番号３
、配列番号４、配列番号５、および配列番号６から選択される野生型配列とは異なる少な
くとも１個のアミノ酸を含むことを条件とする、ペプチド化合物。
【請求項2】
前記ペプチドの前記アミノ酸配列が、Ｘ１Ｘ２Ｘ３Ｘ４Ｘ５Ｘ６Ｘ７Ｘ８Ｘ９Ｘ１０Ｘ
１１Ｘ１２Ｘ１３Ｘ１４Ｘ１５Ｘ１６Ｘ１７Ｘ１８Ｘ１９Ｘ２０Ｘ２１Ｘ２２Ｘ２３Ｘ２
４Ｘ２５Ｘ２６（配列番号７）であり、
配列中、
Ｘ１は、Ｇであり、
Ｘ２は、Ａ、Ｆ、Ｇ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｐ、Ｓ、Ｔ、Ｗ、およびＶから選択され、
Ｘ３は、Ａ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｐ、Ｑ、Ｒ、Ｖ、およびＷから選択され
、
Ｘ４は、Ａ、Ｃ、Ｓ、Ｔ、およびＶから選択され、
Ｘ５は、Ａ、Ｆ、Ｇ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｐ、Ｓ、Ｔ、Ｗ、およびＶから選択され、
Ｘ６は、Ａ、Ｆ、Ｇ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｐ、Ｗ、およびＶから選択され、
Ｘ７は、Ａ、Ｆ、Ｇ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｐ、Ｗ、およびＶから選択され、
Ｘ８は、Ｇであり、
Ｘ９は、Ａ、Ｆ、Ｇ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｐ、Ｗ、およびＶから選択され、
Ｘ１０は、Ｇであり、
Ｘ１１は、Ａ、Ｃ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｐ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、Ｖ、Ｗ、お
よびＹから選択され、
Ｘ１２は、Ａ、Ｆ、Ｇ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｐ、Ｗ、およびＶから選択され、
Ｘ１３は、Ａ、Ｃ、Ｆ、Ｇ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｐ、Ｑ、Ｓ、Ｔ、Ｖ、Ｗ、およびＹから選
択され、
Ｘ１４は、Ａ、Ｆ、Ｇ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｐ、Ｗ、およびＶから選択され、
Ｘ１５は、Ｈ、Ｋ、およびＲから選択され、
Ｘ１６は、Ｃ、Ｈ、Ｋ、Ｎ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、およびＹから選択され、
Ｘ１７は、Ｇであり、
Ｘ１８は、Ｃ、Ｎ、Ｑ、Ｓ、Ｔ、およびＹから選択され、
Ｘ１９は、ＤおよびＥから選択され、
Ｘ２０は、Ａ、Ｃ、Ｆ、Ｇ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｐ、Ｑ、Ｓ、Ｔ、Ｖ、Ｗ、およびＹから選
択され、
Ｘ２１は、Ａ、Ｃ、Ｆ、Ｇ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｐ、Ｑ、Ｓ、Ｔ、Ｖ、Ｗ、およびＹから選
択され、
Ｘ２２は、Ａ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｐ、Ｒ、Ｗ、およびＶから選択され、
Ｘ２３は、Ｌ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｋ、Ａ、Ｍ、Ｎ、Ｐ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、Ｖ
、Ｗ、およびＹから選択され、
Ｘ２４は、Ａ、Ｆ、Ｇ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｐ、Ｗ、およびＶから選択され、
Ｘ２５は、Ｃ、Ｎ、Ｑ、Ｓ、Ｔ、およびＹから選択され、ならびに
Ｘ２６は、Ａ、Ｆ、Ｇ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｐ、Ｗ、およびＶから選択される、
請求項１に記載のペプチド化合物。
１１Ｘ１２Ｘ１３Ｘ１４Ｘ１５Ｘ１６Ｘ１７Ｘ１８Ｘ１９Ｘ２０Ｘ２１Ｘ２２Ｘ２３Ｘ２
４Ｘ２５Ｘ２６（配列番号７）であり、
配列中、
Ｘ１は、Ｇであり、
Ｘ２は、Ａ、Ｆ、Ｇ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｐ、Ｓ、Ｔ、Ｗ、およびＶから選択され、
Ｘ３は、Ａ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｐ、Ｑ、Ｒ、Ｖ、およびＷから選択され
、
Ｘ４は、Ａ、Ｃ、Ｓ、Ｔ、およびＶから選択され、
Ｘ５は、Ａ、Ｆ、Ｇ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｐ、Ｓ、Ｔ、Ｗ、およびＶから選択され、
Ｘ６は、Ａ、Ｆ、Ｇ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｐ、Ｗ、およびＶから選択され、
Ｘ７は、Ａ、Ｆ、Ｇ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｐ、Ｗ、およびＶから選択され、
Ｘ８は、Ｇであり、
Ｘ９は、Ａ、Ｆ、Ｇ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｐ、Ｗ、およびＶから選択され、
Ｘ１０は、Ｇであり、
Ｘ１１は、Ａ、Ｃ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｐ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、Ｖ、Ｗ、お
よびＹから選択され、
Ｘ１２は、Ａ、Ｆ、Ｇ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｐ、Ｗ、およびＶから選択され、
Ｘ１３は、Ａ、Ｃ、Ｆ、Ｇ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｐ、Ｑ、Ｓ、Ｔ、Ｖ、Ｗ、およびＹから選
択され、
Ｘ１４は、Ａ、Ｆ、Ｇ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｐ、Ｗ、およびＶから選択され、
Ｘ１５は、Ｈ、Ｋ、およびＲから選択され、
Ｘ１６は、Ｃ、Ｈ、Ｋ、Ｎ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、およびＹから選択され、
Ｘ１７は、Ｇであり、
Ｘ１８は、Ｃ、Ｎ、Ｑ、Ｓ、Ｔ、およびＹから選択され、
Ｘ１９は、ＤおよびＥから選択され、
Ｘ２０は、Ａ、Ｃ、Ｆ、Ｇ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｐ、Ｑ、Ｓ、Ｔ、Ｖ、Ｗ、およびＹから選
択され、
Ｘ２１は、Ａ、Ｃ、Ｆ、Ｇ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｐ、Ｑ、Ｓ、Ｔ、Ｖ、Ｗ、およびＹから選
択され、
Ｘ２２は、Ａ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｐ、Ｒ、Ｗ、およびＶから選択され、
Ｘ２３は、Ｌ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｋ、Ａ、Ｍ、Ｎ、Ｐ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、Ｖ
、Ｗ、およびＹから選択され、
Ｘ２４は、Ａ、Ｆ、Ｇ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｐ、Ｗ、およびＶから選択され、
Ｘ２５は、Ｃ、Ｎ、Ｑ、Ｓ、Ｔ、およびＹから選択され、ならびに
Ｘ２６は、Ａ、Ｆ、Ｇ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｐ、Ｗ、およびＶから選択される、
請求項１に記載のペプチド化合物。
【請求項3】
前記ペプチドの前記アミノ酸配列が、Ｘ１Ｘ２Ｘ３Ｘ４Ｘ５Ｘ６Ｘ７Ｘ８Ｘ９Ｘ１０Ｘ
１１Ｘ１２Ｘ１３Ｘ１４Ｘ１５Ｘ１６Ｘ１７Ｘ１８Ｘ１９Ｘ２０Ｘ２１Ｘ２２Ｘ２３Ｘ２
４Ｘ２５Ｘ２６Ｘ２７（配列番号８）であり、
配列中、
Ｘ１は、Ｇであり、
Ｘ２は、Ａ、Ｆ、Ｇ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｐ、Ｓ、Ｔ、Ｗ、およびＶから選択され、
Ｘ３は、Ａ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｐ、Ｑ、Ｒ、Ｖ、およびＷから選択され
、
Ｘ４は、Ａ、Ｃ、Ｓ、Ｔ、およびＶから選択され、
Ｘ５は、Ａ、Ｆ、Ｇ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｐ、Ｓ、Ｔ、Ｗ、およびＶから選択され、
Ｘ６は、Ａ、Ｆ、Ｇ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｐ、Ｗ、およびＶから選択され、
Ｘ７は、Ａ、Ｆ、Ｇ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｐ、Ｗ、およびＶから選択され、
Ｘ８は、Ｇであり、
Ｘ９は、Ａ、Ｆ、Ｇ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｐ、Ｗ、およびＶから選択され、
Ｘ１０は、Ｇであり、
Ｘ１１は、Ａ、Ｆ、Ｇ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｐ、Ｗ、およびＶから選択され、
Ｘ１２は、Ａ、Ｃ、Ｆ、Ｇ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｐ、Ｑ、Ｓ、Ｔ、Ｖ、Ｗ、およびＹから選
択され、
Ｘ１３は、Ａ、Ｆ、Ｇ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｐ、Ｗ、およびＶから選択され、
Ｘ１４は、Ｈ、Ｋ、およびＲから選択され、
Ｘ１５は、Ｃ、Ｈ、Ｋ、Ｎ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、およびＹから選択され、
Ｘ１６は、Ａ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｐ、Ｒ、Ｗ、およびＶから選択され、
Ｘ１７は、Ｇであり、
Ｘ１８は、Ｄ、Ａ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｐ、Ｗ、およびＶから選択され、
Ｘ１９は、Ａ、Ｃ、Ｆ、Ｇ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｐ、Ｑ、Ｓ、Ｔ、Ｖ、Ｗ、およびＹから選
択され、
Ｘ２０は、Ａ、Ｃ、Ｆ、Ｇ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｐ、Ｑ、Ｓ、Ｔ、Ｖ、Ｗ、およびＹから選
択され、
Ｘ２１は、Ａ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｐ、Ｒ、Ｗ、およびＶから選択され、
Ｘ２２は、Ａ、Ｃ、Ｆ、Ｇ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｐ、Ｑ、Ｓ、Ｔ、Ｖ、Ｗ、およびＹから選
択され、
Ｘ２３は、Ｃ、Ｎ、Ｑ、Ｓ、Ｔ、およびＹから選択され、ならびに
Ｘ２４は、Ａ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｐ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、Ｖ
、Ｗ、およびＹから選択され、
Ｘ２５は、Ａ、Ｆ、Ｇ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｐ、Ｗ、およびＶから選択され、
Ｘ２６は、Ｃ、Ｎ、Ｑ、Ｓ、Ｔ、およびＹから選択され、ならびに
Ｘ２７は、Ａ、Ｆ、Ｇ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｐ、Ｗ、およびＶから選択される、
請求項１に記載のペプチド化合物。
１１Ｘ１２Ｘ１３Ｘ１４Ｘ１５Ｘ１６Ｘ１７Ｘ１８Ｘ１９Ｘ２０Ｘ２１Ｘ２２Ｘ２３Ｘ２
４Ｘ２５Ｘ２６Ｘ２７（配列番号８）であり、
配列中、
Ｘ１は、Ｇであり、
Ｘ２は、Ａ、Ｆ、Ｇ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｐ、Ｓ、Ｔ、Ｗ、およびＶから選択され、
Ｘ３は、Ａ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｐ、Ｑ、Ｒ、Ｖ、およびＷから選択され
、
Ｘ４は、Ａ、Ｃ、Ｓ、Ｔ、およびＶから選択され、
Ｘ５は、Ａ、Ｆ、Ｇ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｐ、Ｓ、Ｔ、Ｗ、およびＶから選択され、
Ｘ６は、Ａ、Ｆ、Ｇ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｐ、Ｗ、およびＶから選択され、
Ｘ７は、Ａ、Ｆ、Ｇ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｐ、Ｗ、およびＶから選択され、
Ｘ８は、Ｇであり、
Ｘ９は、Ａ、Ｆ、Ｇ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｐ、Ｗ、およびＶから選択され、
Ｘ１０は、Ｇであり、
Ｘ１１は、Ａ、Ｆ、Ｇ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｐ、Ｗ、およびＶから選択され、
Ｘ１２は、Ａ、Ｃ、Ｆ、Ｇ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｐ、Ｑ、Ｓ、Ｔ、Ｖ、Ｗ、およびＹから選
択され、
Ｘ１３は、Ａ、Ｆ、Ｇ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｐ、Ｗ、およびＶから選択され、
Ｘ１４は、Ｈ、Ｋ、およびＲから選択され、
Ｘ１５は、Ｃ、Ｈ、Ｋ、Ｎ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、およびＹから選択され、
Ｘ１６は、Ａ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｐ、Ｒ、Ｗ、およびＶから選択され、
Ｘ１７は、Ｇであり、
Ｘ１８は、Ｄ、Ａ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｐ、Ｗ、およびＶから選択され、
Ｘ１９は、Ａ、Ｃ、Ｆ、Ｇ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｐ、Ｑ、Ｓ、Ｔ、Ｖ、Ｗ、およびＹから選
択され、
Ｘ２０は、Ａ、Ｃ、Ｆ、Ｇ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｐ、Ｑ、Ｓ、Ｔ、Ｖ、Ｗ、およびＹから選
択され、
Ｘ２１は、Ａ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｐ、Ｒ、Ｗ、およびＶから選択され、
Ｘ２２は、Ａ、Ｃ、Ｆ、Ｇ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｐ、Ｑ、Ｓ、Ｔ、Ｖ、Ｗ、およびＹから選
択され、
Ｘ２３は、Ｃ、Ｎ、Ｑ、Ｓ、Ｔ、およびＹから選択され、ならびに
Ｘ２４は、Ａ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｐ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、Ｖ
、Ｗ、およびＹから選択され、
Ｘ２５は、Ａ、Ｆ、Ｇ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｐ、Ｗ、およびＶから選択され、
Ｘ２６は、Ｃ、Ｎ、Ｑ、Ｓ、Ｔ、およびＹから選択され、ならびに
Ｘ２７は、Ａ、Ｆ、Ｇ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｐ、Ｗ、およびＶから選択される、
請求項１に記載のペプチド化合物。
【請求項4】
前記ペプチドの前記アミノ酸配列が、Ｘ１Ｘ２Ｘ３Ｘ４Ｘ５Ｘ６Ｘ７Ｘ８Ｘ９Ｘ１０Ｘ
１１Ｘ１２Ｘ１３Ｘ１４Ｘ１５Ｘ１６Ｘ１７Ｘ１８Ｘ１９Ｘ２０Ｘ２１Ｘ２２Ｘ２３Ｘ２
４Ｘ２５Ｘ２６Ｘ２７（配列番号９）であり、
配列中、
Ｘ１は、Ｇであり、
Ｘ２は、Ａ、Ｆ、Ｇ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｐ、Ｓ、Ｔ、Ｗ、およびＶから選択され、
Ｘ３は、Ａ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｐ、Ｑ、Ｒ、Ｖ、およびＷから選択され
、
Ｘ４は、Ａ、Ｃ、Ｓ、Ｔ、およびＶから選択され、
Ｘ５は、Ａ、Ｆ、Ｇ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｐ、Ｑ、Ｓ、Ｔ、Ｗ、およびＶから選択され、
Ｘ６は、Ａ、Ｆ、Ｇ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｐ、Ｗ、およびＶから選択され、
Ｘ７は、Ａ、Ｆ、Ｇ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｐ、Ｗ、およびＶから選択され、
Ｘ８は、Ｇであり、
Ｘ９は、Ａ、Ｆ、Ｇ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｐ、Ｗ、およびＶから選択され、
Ｘ１０は、Ｇであり、
Ｘ１１は、Ａ、Ｃ、Ｆ、Ｇ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｐ、Ｑ、Ｓ、Ｔ、Ｖ、Ｗ、およびＹから選
択され、
Ｘ１２は、Ｗ、Ａ、Ｃ、Ｆ、Ｇ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｐ、Ｑ、Ｓ、Ｔ、Ｖ、およびＹから選
択され、
Ｘ１３は、Ｃ、Ｈ、Ｋ、Ｎ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、およびＹから選択され、
Ｘ１４は、Ｃ、Ｈ、Ｋ、Ｎ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、およびＹから選択され、
Ｘ１５は、Ｇであり、
Ｘ１６は、Ａ、Ｆ、Ｇ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｐ、Ｓ、Ｔ、Ｗ、およびＶから選択され、
Ｘ１７は、Ｄ、Ａ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｐ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、Ｖ、Ｗ、およびＹか
ら選択され、
Ｘ１８は、Ａ、Ｃ、Ｆ、Ｇ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｐ、Ｑ、Ｓ、Ｔ、Ｖ、Ｗ、およびＹから選
択され、
Ｘ１９は、Ａ、Ｃ、Ｆ、Ｇ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｐ、Ｑ、Ｓ、Ｔ、Ｖ、Ｗ、およびＹから選
択され、
Ｘ２０は、Ａ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｐ、Ｒ、Ｗ、およびＶから選択され、
Ｘ２１は、Ａ、Ｆ、Ｇ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｐ、Ｖ、Ｗ、およびＹから選択され、
Ｘ２２は、Ａ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｐ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、Ｖ
、Ｗ、およびＹから選択され、
Ｘ２３は、Ａ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｐ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、Ｖ
、Ｗ、およびＹから選択され、
Ｘ２４は、Ａ、Ｆ、Ｇ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｐ、Ｗ、およびＶから選択され、
Ｘ２５は、Ａ、Ｆ、Ｇ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｐ、Ｗ、およびＶから選択され、
Ｘ２６は、Ｃ、Ｎ、Ｑ、Ｓ、Ｔ、およびＹから選択され、ならびに
Ｘ２７は、Ａ、Ｆ、Ｇ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｐ、Ｗ、およびＶから選択される、
請求項１に記載のペプチド化合物。
１１Ｘ１２Ｘ１３Ｘ１４Ｘ１５Ｘ１６Ｘ１７Ｘ１８Ｘ１９Ｘ２０Ｘ２１Ｘ２２Ｘ２３Ｘ２
４Ｘ２５Ｘ２６Ｘ２７（配列番号９）であり、
配列中、
Ｘ１は、Ｇであり、
Ｘ２は、Ａ、Ｆ、Ｇ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｐ、Ｓ、Ｔ、Ｗ、およびＶから選択され、
Ｘ３は、Ａ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｐ、Ｑ、Ｒ、Ｖ、およびＷから選択され
、
Ｘ４は、Ａ、Ｃ、Ｓ、Ｔ、およびＶから選択され、
Ｘ５は、Ａ、Ｆ、Ｇ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｐ、Ｑ、Ｓ、Ｔ、Ｗ、およびＶから選択され、
Ｘ６は、Ａ、Ｆ、Ｇ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｐ、Ｗ、およびＶから選択され、
Ｘ７は、Ａ、Ｆ、Ｇ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｐ、Ｗ、およびＶから選択され、
Ｘ８は、Ｇであり、
Ｘ９は、Ａ、Ｆ、Ｇ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｐ、Ｗ、およびＶから選択され、
Ｘ１０は、Ｇであり、
Ｘ１１は、Ａ、Ｃ、Ｆ、Ｇ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｐ、Ｑ、Ｓ、Ｔ、Ｖ、Ｗ、およびＹから選
択され、
Ｘ１２は、Ｗ、Ａ、Ｃ、Ｆ、Ｇ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｐ、Ｑ、Ｓ、Ｔ、Ｖ、およびＹから選
択され、
Ｘ１３は、Ｃ、Ｈ、Ｋ、Ｎ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、およびＹから選択され、
Ｘ１４は、Ｃ、Ｈ、Ｋ、Ｎ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、およびＹから選択され、
Ｘ１５は、Ｇであり、
Ｘ１６は、Ａ、Ｆ、Ｇ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｐ、Ｓ、Ｔ、Ｗ、およびＶから選択され、
Ｘ１７は、Ｄ、Ａ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｐ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、Ｖ、Ｗ、およびＹか
ら選択され、
Ｘ１８は、Ａ、Ｃ、Ｆ、Ｇ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｐ、Ｑ、Ｓ、Ｔ、Ｖ、Ｗ、およびＹから選
択され、
Ｘ１９は、Ａ、Ｃ、Ｆ、Ｇ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｐ、Ｑ、Ｓ、Ｔ、Ｖ、Ｗ、およびＹから選
択され、
Ｘ２０は、Ａ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｐ、Ｒ、Ｗ、およびＶから選択され、
Ｘ２１は、Ａ、Ｆ、Ｇ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｐ、Ｖ、Ｗ、およびＹから選択され、
Ｘ２２は、Ａ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｐ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、Ｖ
、Ｗ、およびＹから選択され、
Ｘ２３は、Ａ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｐ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、Ｖ
、Ｗ、およびＹから選択され、
Ｘ２４は、Ａ、Ｆ、Ｇ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｐ、Ｗ、およびＶから選択され、
Ｘ２５は、Ａ、Ｆ、Ｇ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｐ、Ｗ、およびＶから選択され、
Ｘ２６は、Ｃ、Ｎ、Ｑ、Ｓ、Ｔ、およびＹから選択され、ならびに
Ｘ２７は、Ａ、Ｆ、Ｇ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｐ、Ｗ、およびＶから選択される、
請求項１に記載のペプチド化合物。
【請求項5】
前記ペプチドの前記アミノ酸配列が、Ｘ１Ｘ２Ｘ３Ｘ４Ｘ５Ｘ６Ｘ７Ｘ８Ｘ９Ｘ１０Ｘ
１１Ｘ１２Ｘ１３Ｘ１４Ｘ１５Ｘ１６Ｘ１７Ｘ１８Ｘ１９Ｘ２０Ｘ２１Ｘ２２Ｘ２３Ｘ２
４Ｘ２５Ｘ２６Ｘ２７Ｘ２８（配列番号１０）であり、
配列中、
Ｘ１は、Ｆ、Ｙ、Ｗ、Ａ、Ｖ、Ｉ、Ｌ、およびＭから選択され、
Ｘ２は、Ｎ、Ｓ、Ｔ、およびＱから選択され、
Ｘ３は、Ｎ、Ｓ、Ｔ、およびＱから選択され、
Ｘ４は、Ｐ、Ｆ、Ｙ、Ｗ、Ａ、Ｖ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、およびＧから選択され、
Ｘ５は、Ｆ、Ｙ、Ｗ、Ａ、Ｖ、Ｉ、Ｌ、およびＭから選択され、
Ｘ６は、Ｇ、Ａ、およびＶから選択され、
Ｘ７は、Ｎ、Ｓ、Ｔ、およびＱから選択され、
Ｘ８は、Ｎ、Ｓ、Ｔ、およびＱから選択され、
Ｘ９は、Ｒ、Ｈ、およびＫから選択され、
Ｘ１０は、Ｃ、Ｓ、およびＴから選択され、
Ｘ１１は、Ｇ、Ａ、およびＶから選択され、
Ｘ１２は、Ｇ、Ａ、およびＶから選択され、
Ｘ１３は、Ｆ、Ｙ、Ｗ、Ａ、Ｖ、Ｉ、Ｌ、およびＭから選択され、
Ｘ１４は、Ｆ、Ｙ、Ｗ、Ａ、Ｖ、Ｉ、Ｌ、およびＭから選択され、
Ｘ１５は、Ｆ、Ｙ、Ｗ、Ａ、Ｖ、Ｉ、Ｌ、およびＭから選択され、
Ｘ１６は、Ｒ、Ｈ、およびＫから選択され、
Ｘ１７は、Ｅ、およびＤから選択され、
Ｘ１８は、Ｅ、およびＤから選択され、
Ｘ１９は、Ｆ、Ｙ、Ｗ、Ａ、Ｖ、Ｉ、Ｌ、およびＭから選択され、
Ｘ２０は、Ｆ、Ｙ、Ｗ、Ａ、Ｖ、Ｉ、Ｌ、およびＭから選択され、
Ｘ２１は、Ｆ、Ｙ、Ｗ、Ａ、Ｖ、Ｉ、Ｌ、およびＭから選択され、
Ｘ２２は、Ｎ、Ｓ、Ｔ、およびＱから選択され、
Ｘ２３は、Ｆ、Ｙ、Ｗ、Ａ、Ｖ、Ｉ、Ｌ、およびＭから選択され、
Ｘ２４は、Ｆ、Ｙ、Ｗ、Ａ、Ｖ、Ｉ、Ｌ、およびＭから選択され、
Ｘ２５は、Ｒ、Ｈ、およびＫから選択され、
Ｘ２６は、Ｃ、Ｓ、およびＴから選択され、
Ｘ２７は、Ｆ、Ｙ、Ｗ、Ａ、Ｖ、Ｉ、Ｌ、およびＭから選択され、ならびに
Ｘ２８は、Ｇ、Ａ、およびＶから選択される、
請求項１に記載のペプチド化合物。
１１Ｘ１２Ｘ１３Ｘ１４Ｘ１５Ｘ１６Ｘ１７Ｘ１８Ｘ１９Ｘ２０Ｘ２１Ｘ２２Ｘ２３Ｘ２
４Ｘ２５Ｘ２６Ｘ２７Ｘ２８（配列番号１０）であり、
配列中、
Ｘ１は、Ｆ、Ｙ、Ｗ、Ａ、Ｖ、Ｉ、Ｌ、およびＭから選択され、
Ｘ２は、Ｎ、Ｓ、Ｔ、およびＱから選択され、
Ｘ３は、Ｎ、Ｓ、Ｔ、およびＱから選択され、
Ｘ４は、Ｐ、Ｆ、Ｙ、Ｗ、Ａ、Ｖ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、およびＧから選択され、
Ｘ５は、Ｆ、Ｙ、Ｗ、Ａ、Ｖ、Ｉ、Ｌ、およびＭから選択され、
Ｘ６は、Ｇ、Ａ、およびＶから選択され、
Ｘ７は、Ｎ、Ｓ、Ｔ、およびＱから選択され、
Ｘ８は、Ｎ、Ｓ、Ｔ、およびＱから選択され、
Ｘ９は、Ｒ、Ｈ、およびＫから選択され、
Ｘ１０は、Ｃ、Ｓ、およびＴから選択され、
Ｘ１１は、Ｇ、Ａ、およびＶから選択され、
Ｘ１２は、Ｇ、Ａ、およびＶから選択され、
Ｘ１３は、Ｆ、Ｙ、Ｗ、Ａ、Ｖ、Ｉ、Ｌ、およびＭから選択され、
Ｘ１４は、Ｆ、Ｙ、Ｗ、Ａ、Ｖ、Ｉ、Ｌ、およびＭから選択され、
Ｘ１５は、Ｆ、Ｙ、Ｗ、Ａ、Ｖ、Ｉ、Ｌ、およびＭから選択され、
Ｘ１６は、Ｒ、Ｈ、およびＫから選択され、
Ｘ１７は、Ｅ、およびＤから選択され、
Ｘ１８は、Ｅ、およびＤから選択され、
Ｘ１９は、Ｆ、Ｙ、Ｗ、Ａ、Ｖ、Ｉ、Ｌ、およびＭから選択され、
Ｘ２０は、Ｆ、Ｙ、Ｗ、Ａ、Ｖ、Ｉ、Ｌ、およびＭから選択され、
Ｘ２１は、Ｆ、Ｙ、Ｗ、Ａ、Ｖ、Ｉ、Ｌ、およびＭから選択され、
Ｘ２２は、Ｎ、Ｓ、Ｔ、およびＱから選択され、
Ｘ２３は、Ｆ、Ｙ、Ｗ、Ａ、Ｖ、Ｉ、Ｌ、およびＭから選択され、
Ｘ２４は、Ｆ、Ｙ、Ｗ、Ａ、Ｖ、Ｉ、Ｌ、およびＭから選択され、
Ｘ２５は、Ｒ、Ｈ、およびＫから選択され、
Ｘ２６は、Ｃ、Ｓ、およびＴから選択され、
Ｘ２７は、Ｆ、Ｙ、Ｗ、Ａ、Ｖ、Ｉ、Ｌ、およびＭから選択され、ならびに
Ｘ２８は、Ｇ、Ａ、およびＶから選択される、
請求項１に記載のペプチド化合物。
【請求項6】
前記ペプチドの前記アミノ酸配列が、Ｘ１Ｘ２Ｘ３Ｘ４Ｘ５Ｘ６Ｘ７Ｘ８Ｘ９Ｘ１０Ｘ
１１Ｘ１２Ｘ１３Ｘ１４Ｘ１５Ｘ１６Ｘ１７Ｘ１８Ｘ１９Ｘ２０Ｘ２１Ｘ２２Ｘ２３Ｘ２
４Ｘ２５（配列番号１１）であり、
配列中、
Ｘ１は、Ｆ、Ｙ、Ｗ、Ａ、Ｖ、Ｉ、Ｌ、およびＭから選択され、
Ｘ２は、Ｒ、Ｈ、およびＫから選択され、
Ｘ３は、Ｇ、Ａ、およびＶから選択され、
Ｘ４は、Ｇ、Ａ、およびＶから選択され、
Ｘ５は、Ｒ、Ｈ、およびＫから選択され、
Ｘ６は、Ｆ、Ｙ、Ｗ、Ａ、Ｖ、Ｉ、Ｌ、およびＭから選択され、
Ｘ７は、Ｃ、Ｓ、およびＴから選択され、
Ｘ８は、Ｇ、Ａ、およびＶから選択され、
Ｘ９は、Ｆ、Ｙ、Ｗ、Ａ、Ｖ、Ｉ、Ｌ、およびＭから選択され、
Ｘ１０は、Ｎ、Ｓ、Ｔ、およびＱから選択され、
Ｘ１１は、Ｆ、Ｙ、Ｗ、Ａ、Ｖ、Ｉ、Ｌ、およびＭから選択され、
Ｘ１２は、Ｆ、Ｙ、Ｗ、Ａ、Ｖ、Ｉ、Ｌ、およびＭから選択され、
Ｘ１３は、Ｆ、Ｙ、Ｗ、Ａ、Ｖ、Ｉ、Ｌ、およびＭから選択され、
Ｘ１４は、Ｐ、Ｆ、Ｙ、Ｗ、Ａ、Ｖ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、およびＧから選択され、
Ｘ１５は、Ｎ、Ｓ、Ｔ、およびＱから選択され、
Ｘ１６は、Ｆ、Ｙ、Ｗ、Ａ、Ｖ、Ｉ、Ｌ、およびＭから選択され、
Ｘ１７は、Ｆ、Ｙ、Ｗ、Ａ、Ｖ、Ｉ、Ｌ、およびＭから選択され、
Ｘ１８は、Ｆ、Ｙ、Ｗ、Ａ、Ｖ、Ｉ、Ｌ、およびＭから選択され、
Ｘ１９は、Ｎ、Ｓ、Ｔ、およびＱから選択され、
Ｘ２０は、Ｆ、Ｙ、Ｗ、Ａ、Ｖ、Ｉ、Ｌ、およびＭから選択され、
Ｘ２１は、Ｆ、Ｙ、Ｗ、Ａ、Ｖ、Ｉ、Ｌ、およびＭから選択され、
Ｘ２２は、Ｒ、Ｈ、およびＫから選択され、
Ｘ２３は、Ｃ、Ｓ、およびＴから選択され、
Ｘ２４は、Ｆ、Ｙ、Ｗ、Ａ、Ｖ、Ｉ、Ｌ、およびＭから選択され、ならびに
Ｘ２５は、Ｆ、Ｙ、Ｗ、Ａ、Ｖ、Ｉ、Ｌ、およびＭから選択される、
請求項１に記載のペプチド化合物。
１１Ｘ１２Ｘ１３Ｘ１４Ｘ１５Ｘ１６Ｘ１７Ｘ１８Ｘ１９Ｘ２０Ｘ２１Ｘ２２Ｘ２３Ｘ２
４Ｘ２５（配列番号１１）であり、
配列中、
Ｘ１は、Ｆ、Ｙ、Ｗ、Ａ、Ｖ、Ｉ、Ｌ、およびＭから選択され、
Ｘ２は、Ｒ、Ｈ、およびＫから選択され、
Ｘ３は、Ｇ、Ａ、およびＶから選択され、
Ｘ４は、Ｇ、Ａ、およびＶから選択され、
Ｘ５は、Ｒ、Ｈ、およびＫから選択され、
Ｘ６は、Ｆ、Ｙ、Ｗ、Ａ、Ｖ、Ｉ、Ｌ、およびＭから選択され、
Ｘ７は、Ｃ、Ｓ、およびＴから選択され、
Ｘ８は、Ｇ、Ａ、およびＶから選択され、
Ｘ９は、Ｆ、Ｙ、Ｗ、Ａ、Ｖ、Ｉ、Ｌ、およびＭから選択され、
Ｘ１０は、Ｎ、Ｓ、Ｔ、およびＱから選択され、
Ｘ１１は、Ｆ、Ｙ、Ｗ、Ａ、Ｖ、Ｉ、Ｌ、およびＭから選択され、
Ｘ１２は、Ｆ、Ｙ、Ｗ、Ａ、Ｖ、Ｉ、Ｌ、およびＭから選択され、
Ｘ１３は、Ｆ、Ｙ、Ｗ、Ａ、Ｖ、Ｉ、Ｌ、およびＭから選択され、
Ｘ１４は、Ｐ、Ｆ、Ｙ、Ｗ、Ａ、Ｖ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、およびＧから選択され、
Ｘ１５は、Ｎ、Ｓ、Ｔ、およびＱから選択され、
Ｘ１６は、Ｆ、Ｙ、Ｗ、Ａ、Ｖ、Ｉ、Ｌ、およびＭから選択され、
Ｘ１７は、Ｆ、Ｙ、Ｗ、Ａ、Ｖ、Ｉ、Ｌ、およびＭから選択され、
Ｘ１８は、Ｆ、Ｙ、Ｗ、Ａ、Ｖ、Ｉ、Ｌ、およびＭから選択され、
Ｘ１９は、Ｎ、Ｓ、Ｔ、およびＱから選択され、
Ｘ２０は、Ｆ、Ｙ、Ｗ、Ａ、Ｖ、Ｉ、Ｌ、およびＭから選択され、
Ｘ２１は、Ｆ、Ｙ、Ｗ、Ａ、Ｖ、Ｉ、Ｌ、およびＭから選択され、
Ｘ２２は、Ｒ、Ｈ、およびＫから選択され、
Ｘ２３は、Ｃ、Ｓ、およびＴから選択され、
Ｘ２４は、Ｆ、Ｙ、Ｗ、Ａ、Ｖ、Ｉ、Ｌ、およびＭから選択され、ならびに
Ｘ２５は、Ｆ、Ｙ、Ｗ、Ａ、Ｖ、Ｉ、Ｌ、およびＭから選択される、
請求項１に記載のペプチド化合物。
【請求項7】
前記ペプチドの前記アミノ酸配列が、Ｘ１Ｘ２Ｘ３Ｘ４Ｘ５Ｘ６Ｘ７Ｘ８Ｘ９Ｘ１０Ｘ
１１Ｘ１２Ｘ１３Ｘ１４Ｘ１５Ｘ１６Ｘ１７Ｘ１８Ｘ１９Ｘ２０Ｘ２１Ｘ２２Ｘ２３Ｘ２
４Ｘ２５（配列番号１２）であり、
配列中、
Ｘ１は、Ｎ、Ｓ、Ｔ、およびＱから選択され、
Ｘ２は、Ｎ、Ｓ、Ｔ、およびＱから選択され、
Ｘ３は、Ｇ、Ａ、およびＶから選択され、
Ｘ４は、Ｒ、Ｈ、およびＫから選択され、
Ｘ５は、Ｒ、Ｈ、およびＫから選択され、
Ｘ６は、Ｆ、Ｙ、Ｗ、Ａ、Ｖ、Ｉ、Ｌ、およびＭから選択され、
Ｘ７は、Ｃ、Ｓ、およびＴから選択され、
Ｘ８は、Ｇ、Ａ、およびＶから選択され、
Ｘ９は、Ｇ、Ａ、およびＶから選択され、
Ｘ１０は、Ｆ、Ｙ、Ｗ、Ａ、Ｖ、Ｉ、Ｌ、およびＭから選択され、
Ｘ１１は、Ｆ、Ｙ、Ｗ、Ａ、Ｖ、Ｉ、Ｌ、およびＭから選択され、
Ｘ１２は、Ｆ、Ｙ、Ｗ、Ａ、Ｖ、Ｉ、Ｌ、およびＭから選択され、
Ｘ１３は、Ｒ、Ｈ、およびＫから選択され、
Ｘ１４は、Ｆ、Ｙ、Ｗ、Ａ、Ｖ、Ｉ、Ｌ、およびＭから選択され、
Ｘ１５は、Ｒ、Ｈ、およびＫから選択され、
Ｘ１６は、Ｆ、Ｙ、Ｗ、Ａ、Ｖ、Ｉ、Ｌ、およびＭから選択され、
Ｘ１７は、Ｆ、Ｙ、Ｗ、Ａ、Ｖ、Ｉ、Ｌ、およびＭから選択され、
Ｘ１８は、Ｆ、Ｙ、Ｗ、Ａ、Ｖ、Ｉ、Ｌ、およびＭから選択され、
Ｘ１９は、Ｎ、Ｓ、Ｔ、およびＱから選択され、
Ｘ２０は、Ｆ、Ｙ、Ｗ、Ａ、Ｖ、Ｉ、Ｌ、およびＭから選択され、
Ｘ２１は、Ｆ、Ｙ、Ｗ、Ａ、Ｖ、Ｉ、Ｌ、およびＭから選択され、
Ｘ２２は、Ｎ、Ｓ、Ｔ、およびＱから選択され、
Ｘ２３は、Ｃ、Ｓ、およびＴから選択され、
Ｘ２４は、Ｆ、Ｙ、Ｗ、Ａ、Ｖ、Ｉ、Ｌ、およびＭから選択され、ならびに
Ｘ２５は、Ｎ、Ｓ、Ｔ、およびＱから選択される、
請求項１に記載のペプチド化合物。
１１Ｘ１２Ｘ１３Ｘ１４Ｘ１５Ｘ１６Ｘ１７Ｘ１８Ｘ１９Ｘ２０Ｘ２１Ｘ２２Ｘ２３Ｘ２
４Ｘ２５（配列番号１２）であり、
配列中、
Ｘ１は、Ｎ、Ｓ、Ｔ、およびＱから選択され、
Ｘ２は、Ｎ、Ｓ、Ｔ、およびＱから選択され、
Ｘ３は、Ｇ、Ａ、およびＶから選択され、
Ｘ４は、Ｒ、Ｈ、およびＫから選択され、
Ｘ５は、Ｒ、Ｈ、およびＫから選択され、
Ｘ６は、Ｆ、Ｙ、Ｗ、Ａ、Ｖ、Ｉ、Ｌ、およびＭから選択され、
Ｘ７は、Ｃ、Ｓ、およびＴから選択され、
Ｘ８は、Ｇ、Ａ、およびＶから選択され、
Ｘ９は、Ｇ、Ａ、およびＶから選択され、
Ｘ１０は、Ｆ、Ｙ、Ｗ、Ａ、Ｖ、Ｉ、Ｌ、およびＭから選択され、
Ｘ１１は、Ｆ、Ｙ、Ｗ、Ａ、Ｖ、Ｉ、Ｌ、およびＭから選択され、
Ｘ１２は、Ｆ、Ｙ、Ｗ、Ａ、Ｖ、Ｉ、Ｌ、およびＭから選択され、
Ｘ１３は、Ｒ、Ｈ、およびＫから選択され、
Ｘ１４は、Ｆ、Ｙ、Ｗ、Ａ、Ｖ、Ｉ、Ｌ、およびＭから選択され、
Ｘ１５は、Ｒ、Ｈ、およびＫから選択され、
Ｘ１６は、Ｆ、Ｙ、Ｗ、Ａ、Ｖ、Ｉ、Ｌ、およびＭから選択され、
Ｘ１７は、Ｆ、Ｙ、Ｗ、Ａ、Ｖ、Ｉ、Ｌ、およびＭから選択され、
Ｘ１８は、Ｆ、Ｙ、Ｗ、Ａ、Ｖ、Ｉ、Ｌ、およびＭから選択され、
Ｘ１９は、Ｎ、Ｓ、Ｔ、およびＱから選択され、
Ｘ２０は、Ｆ、Ｙ、Ｗ、Ａ、Ｖ、Ｉ、Ｌ、およびＭから選択され、
Ｘ２１は、Ｆ、Ｙ、Ｗ、Ａ、Ｖ、Ｉ、Ｌ、およびＭから選択され、
Ｘ２２は、Ｎ、Ｓ、Ｔ、およびＱから選択され、
Ｘ２３は、Ｃ、Ｓ、およびＴから選択され、
Ｘ２４は、Ｆ、Ｙ、Ｗ、Ａ、Ｖ、Ｉ、Ｌ、およびＭから選択され、ならびに
Ｘ２５は、Ｎ、Ｓ、Ｔ、およびＱから選択される、
請求項１に記載のペプチド化合物。
【請求項8】
アミロイドβ（Ａβ）ペプチドのＡβオリゴマーおよび／もしくはＡβ原線維への重合
を阻害するおよび／もしくは逆転させる、ならびに／またはＡβ斑の脱凝集を引き起こす
のに有効である、請求項１に記載のペプチド化合物。
を阻害するおよび／もしくは逆転させる、ならびに／またはＡβ斑の脱凝集を引き起こす
のに有効である、請求項１に記載のペプチド化合物。
【請求項9】
前記Ａβペプチドが、Ａβ１－４０およびＡβ１－４２の少なくとも１つである、請求
項８に記載のペプチド化合物。
項８に記載のペプチド化合物。
【請求項10】
そのような治療を必要とする対象においてアミロイドβ（Ａβ）オリゴマーおよび／ま
たはＡβ原線維の生成を阻害する方法であって、アミロイドβ（Ａβ）ペプチドのＡβオ
リゴマーおよび／もしくはＡβ原線維への重合を阻害するおよび／もしくは逆転させるの
に有効であり、ならびに／またはＡβ斑の脱凝集を引き起こすのに有効である量のペプチ
ド化合物を前記対象に投与することを含む、方法。
たはＡβ原線維の生成を阻害する方法であって、アミロイドβ（Ａβ）ペプチドのＡβオ
リゴマーおよび／もしくはＡβ原線維への重合を阻害するおよび／もしくは逆転させるの
に有効であり、ならびに／またはＡβ斑の脱凝集を引き起こすのに有効である量のペプチ
ド化合物を前記対象に投与することを含む、方法。
【請求項11】
前記ペプチド化合物が、配列番号７、配列番号８、配列番号９、配列番号１０、配列番
号１１、および配列番号１２からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するペプチドを
含む、請求項１０に記載の方法。
号１１、および配列番号１２からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するペプチドを
含む、請求項１０に記載の方法。
【請求項12】
そのような治療を必要とする対象においてアミロイドβ（Ａβ）ペプチドに関連した疾
患または状態を処置する方法であって、Ａβペプチドの重合を阻害するおよび／または逆
転させるのに有効な量のペプチド化合物を前記対象に投与することを含む、方法。
患または状態を処置する方法であって、Ａβペプチドの重合を阻害するおよび／または逆
転させるのに有効な量のペプチド化合物を前記対象に投与することを含む、方法。
【請求項13】
前記ペプチド化合物が、配列番号７および配列番号１０から選択されるカテプシンＧ（
ＣＧ）の誘導体であるペプチドを含む、請求項１２に記載の方法。
ＣＧ）の誘導体であるペプチドを含む、請求項１２に記載の方法。
【請求項14】
前記ペプチド化合物が、配列番号８および配列番号１１から選択される好中球エラスタ
ーゼ（ＮＥ）の誘導体であるペプチドを含む、請求項１２に記載の方法。
ーゼ（ＮＥ）の誘導体であるペプチドを含む、請求項１２に記載の方法。
【請求項15】
前記ペプチド化合物が、配列番号９および配列番号１２から選択される３７ｋＤａのカ
チオン性抗微生物タンパク質（ＣＡＰ３７）の誘導体であるペプチドを含む、請求項１２
に記載の方法。
チオン性抗微生物タンパク質（ＣＡＰ３７）の誘導体であるペプチドを含む、請求項１２
に記載の方法。
【請求項16】
Ａβペプチドの重合を阻害することが、Ａβオリゴマーの形成を阻害することを含む、
請求項１２に記載の方法。
請求項１２に記載の方法。
【請求項17】
Ａβペプチドの重合を阻害することが、Ａβ原線維の形成を阻害することを含む、請求
項１２に記載の方法。
項１２に記載の方法。
【請求項18】
Ａβペプチドの重合を逆転させることが、Ａβオリゴマー、Ａβ原線維、またはＡβ斑
の脱凝集を引き起こすことを含む、請求項１２に記載の方法。
の脱凝集を引き起こすことを含む、請求項１２に記載の方法。
【請求項19】
前記Ａβペプチドが、Ａβ１－４０およびＡβ１－４２の少なくとも１つである、請求
項１２に記載の方法。
項１２に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
関連出願の相互参照
この出願は、全体として参照により本明細書に明確に組み込まれている、２０１８年６
月６日に出願された米国仮特許出願第６２／６８２、４５５号の優先権を主張する。
この出願は、全体として参照により本明細書に明確に組み込まれている、２０１８年６
月６日に出願された米国仮特許出願第６２／６８２、４５５号の優先権を主張する。
【0002】
政府支援
この発明は、米国国立衛生研究所により授与された認可番号Ｒ２１ＥＹ０２６２２９お
よびＰ２０ＧＭ１０３６４０－０６による政府支援でなされた。政府は本発明において一
定の権利を有する。
この発明は、米国国立衛生研究所により授与された認可番号Ｒ２１ＥＹ０２６２２９お
よびＰ２０ＧＭ１０３６４０－０６による政府支援でなされた。政府は本発明において一
定の権利を有する。
【背景技術】
【0003】
アルツハイマー病（ＡＤ）は、６５歳以上の人々の中で認知症の最も多く見られる原因
であり、米国において６番目に多い死亡原因である。それは、現在、約５百万人が発症し
ており、その数は、次の２０年間の間に二倍になると予想されている。現在、ＡＤは、治
癒させることも、防止することも、遅らせることもできず、そのため、効率的な治療アプ
ローチの開発の重要な必要性が存在している。
であり、米国において６番目に多い死亡原因である。それは、現在、約５百万人が発症し
ており、その数は、次の２０年間の間に二倍になると予想されている。現在、ＡＤは、治
癒させることも、防止することも、遅らせることもできず、そのため、効率的な治療アプ
ローチの開発の重要な必要性が存在している。
【0004】
３７ｋＤａのカチオン性抗微生物タンパク質（cationic antimicrobial protein of 37
kDa）（ＣＡＰ３７）が、年齢適合対照と比較して、ＡＤを有する患者においてニューロ
ンおよび海馬脈管構造で大幅に上方制御されていることが以前、示された。ＣＡＰ３７タ
ンパク質が、アミロイドベータ（アミロイドβ、またはＡβ）（ＡＤを有する患者の脳に
見出されるアミロイド斑の主要成分）を結合し、切断すること、およびＣＡＰ３７タンパ
ク質が、終末糖化産物（ＲＡＧＥ）の炎症促進性受容体と相互作用することもまた、示さ
れた。Ａβは、ＡＤの進行中の初期に脳に蓄積し、ＡＤ病態の鍵となる顕著な特徴である
。その濃度が増加するにつれて、Ａβは重合し、最初、可溶性オリゴマーおよび原線維を
形成し、それらは、その後、沈殿して、不溶性アミロイド斑を形成する。脳におけるＡβ
蓄積は、（１）アミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰ）の切断からの生成の増加、（２）
血液からの流入の増加、および／または（３）クリアランスの減少の結果であり得る。
kDa）（ＣＡＰ３７）が、年齢適合対照と比較して、ＡＤを有する患者においてニューロ
ンおよび海馬脈管構造で大幅に上方制御されていることが以前、示された。ＣＡＰ３７タ
ンパク質が、アミロイドベータ（アミロイドβ、またはＡβ）（ＡＤを有する患者の脳に
見出されるアミロイド斑の主要成分）を結合し、切断すること、およびＣＡＰ３７タンパ
ク質が、終末糖化産物（ＲＡＧＥ）の炎症促進性受容体と相互作用することもまた、示さ
れた。Ａβは、ＡＤの進行中の初期に脳に蓄積し、ＡＤ病態の鍵となる顕著な特徴である
。その濃度が増加するにつれて、Ａβは重合し、最初、可溶性オリゴマーおよび原線維を
形成し、それらは、その後、沈殿して、不溶性アミロイド斑を形成する。脳におけるＡβ
蓄積は、（１）アミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰ）の切断からの生成の増加、（２）
血液からの流入の増加、および／または（３）クリアランスの減少の結果であり得る。
【0005】
ＲＡＧＥは、膜貫通受容体の免疫グロブリンスーパーファミリーに属し、炎症促進性シ
グナルを媒介する。（モノマー、オリゴマー、および原線維の形の）Ａβは、ＲＡＧＥの
公知のリガンドである。ＲＡＧＥの他の公知のリガンドには、終末糖化産物（ＡＧＥ）、
Ｓ１００／カルグラニュリン、および高移動度グループボックス１（ＨＭＧＢ１）タンパ
ク質が挙げられる。ＲＡＧＥは、成人組織において低レベルで発現しており、ＲＡＧＥリ
ガンドの濃度が増加すると、ポジティブフィードバックループにより上方制御される。Ｒ
ＡＧＥ発現は、ＡＤを有する患者の脳において上方制御されている。ＡＤ発症において、
ＲＡＧＥは、ニューロンおよびミクログリア細胞においてＡβオリゴマーおよび原線維の
毒性効果を媒介することに役割を果たすと考えられている。ニューロンにおいて、ＲＡＧ
Ｅは、酸化ストレスの誘導およびタウの過剰リン酸化を媒介することができる。ＲＡＧＥ
はまた、ミクログリア細胞の活性化を媒介し、ＡＤに関連した慢性の根底にある神経炎症
を永続化させる。血液脳関門において、ＲＡＧＥ活性化は、関門機能の崩壊、ＡＤに関連
した別の病理学的特徴に関与すると考えられている。最後に、ＲＡＧＥは、経細胞輸送機
構を通しての循環から脳へのＡβの流入を媒介する。
グナルを媒介する。（モノマー、オリゴマー、および原線維の形の）Ａβは、ＲＡＧＥの
公知のリガンドである。ＲＡＧＥの他の公知のリガンドには、終末糖化産物（ＡＧＥ）、
Ｓ１００／カルグラニュリン、および高移動度グループボックス１（ＨＭＧＢ１）タンパ
ク質が挙げられる。ＲＡＧＥは、成人組織において低レベルで発現しており、ＲＡＧＥリ
ガンドの濃度が増加すると、ポジティブフィードバックループにより上方制御される。Ｒ
ＡＧＥ発現は、ＡＤを有する患者の脳において上方制御されている。ＡＤ発症において、
ＲＡＧＥは、ニューロンおよびミクログリア細胞においてＡβオリゴマーおよび原線維の
毒性効果を媒介することに役割を果たすと考えられている。ニューロンにおいて、ＲＡＧ
Ｅは、酸化ストレスの誘導およびタウの過剰リン酸化を媒介することができる。ＲＡＧＥ
はまた、ミクログリア細胞の活性化を媒介し、ＡＤに関連した慢性の根底にある神経炎症
を永続化させる。血液脳関門において、ＲＡＧＥ活性化は、関門機能の崩壊、ＡＤに関連
した別の病理学的特徴に関与すると考えられている。最後に、ＲＡＧＥは、経細胞輸送機
構を通しての循環から脳へのＡβの流入を媒介する。
【0006】
以前の所見は以下のことを確立している：（１）ＣＡＰ３７の発現は、同じ年齢である
が、ＡＤと診断されていない患者よりももっと、アルツハイマー病（ＡＤ）を有する患者
のニューロンにおいて増加していること。これは、脳におけるＣＡＰ３７の量と疾患との
間の正の相関を確立した。これは、２つの密接に関係したタンパク質、好中球エラスター
ゼ（ＮＥ）とカテプシンＧ（ＣＧ）には当てはまらなかった。（２）ＣＡＰ３７、ＮＥ、
およびＣＧ発現の制御が、終末糖化産物（ＲＡＧＥ）の炎症促進性受容体についてのリガ
ンドとして役割を果たすタンパク質の制御と一般的に相関していること、（３）ＣＡＰ３
７は、ＲＡＧＥのすでに知られたリガンドであるＡβペプチドと同様に、ＲＡＧＥに結合
し、ＮＥおよびＣＧもまたＲＡＧＥに結合すること、（４）ＣＡＰ３７－ＲＡＧＥおよび
ＮＥ－ＲＡＧＥ相互作用が、特定のＲＡＧＥ阻害剤によって阻害されること、（５）ＣＡ
Ｐ３７、ＮＥ、およびＣＧがＡβに結合すること、ならびに（６）ＣＡＰ３７、ＮＥ、お
よびＣＧが、Ａβに対してプロテアーゼ活性を発揮し、それを、いくつかの同定された切
断部位で切断すること。
が、ＡＤと診断されていない患者よりももっと、アルツハイマー病（ＡＤ）を有する患者
のニューロンにおいて増加していること。これは、脳におけるＣＡＰ３７の量と疾患との
間の正の相関を確立した。これは、２つの密接に関係したタンパク質、好中球エラスター
ゼ（ＮＥ）とカテプシンＧ（ＣＧ）には当てはまらなかった。（２）ＣＡＰ３７、ＮＥ、
およびＣＧ発現の制御が、終末糖化産物（ＲＡＧＥ）の炎症促進性受容体についてのリガ
ンドとして役割を果たすタンパク質の制御と一般的に相関していること、（３）ＣＡＰ３
７は、ＲＡＧＥのすでに知られたリガンドであるＡβペプチドと同様に、ＲＡＧＥに結合
し、ＮＥおよびＣＧもまたＲＡＧＥに結合すること、（４）ＣＡＰ３７－ＲＡＧＥおよび
ＮＥ－ＲＡＧＥ相互作用が、特定のＲＡＧＥ阻害剤によって阻害されること、（５）ＣＡ
Ｐ３７、ＮＥ、およびＣＧがＡβに結合すること、ならびに（６）ＣＡＰ３７、ＮＥ、お
よびＣＧが、Ａβに対してプロテアーゼ活性を発揮し、それを、いくつかの同定された切
断部位で切断すること。
【0007】
このように、ＡβとＲＡＧＥは共に、ＡＤ発症における重要な薬理学的標的として同定
されており、本開示が対象とするのは、ＡβおよびＲＡＧＥをターゲティングし、したが
って、ＡＤおよび／または神経炎症を有する患者を処置するために用いることができる、
薬物の同定である。
されており、本開示が対象とするのは、ＡβおよびＲＡＧＥをターゲティングし、したが
って、ＡＤおよび／または神経炎症を有する患者を処置するために用いることができる、
薬物の同定である。
【図面の簡単な説明】
【0008】
【図1】アミロイドβ１－４２（Ａβ１－４２）の完全長ＣＡＰ３７、ＮＥ、およびＣＧタンパク質への結合を示す図である。結合は、ＣＡＰ３７およびＣＧに関してより強く、抗プロテアーゼ（フッ化フェニルメチルスルホニル（ＰＭＳＦ）またはキモスタチン）の添加によって大幅には変化しない。Ａβ１－４２のＮＥへの結合はほとんど検出不可能であるが、ＮＥによるＡβ１－４２の切断を阻害するＰＭＳＦの存在下で、大幅に増加する。
【図2】野生型ＣＡＰ３７由来ペプチド２０－４４（２０－４４ ＣＣ、９５－１２２、および１２０－１４６ ＱＲ）および変異体ＣＡＰ３７由来ペプチド（２０－４４ ＣＳ、２０－４４ ＳＣ、１２０－１４６ ＷＲ、１２０－１４６ ＱＨ、および１２０－１４６ ＷＨ）へのＡβ１－４２の結合のレベルを示す図である。Ａβ１－４２は、ペプチド９５－１２２に結合しなかった。
【図3】図２の「５ＲＭＰ」修飾型ＣＡＰ３７由来ペプチド（ペプチドのＮ末端に連結された２個のＡＥＥＡミニＰＥＧ分子および４個の連続したアルギニン、ならびにペプチドのＣ末端に連結された１個のアルギニン）へのＡβ１－４２結合のレベルを示す図である。
【図4】示された濃度の完全長ＣＡＰ３７、ＮＥ、またはＣＧの存在下でのＡβ１－
４２の線維化（fibrillation）（凝集（aggregation））のレベルを示すグラフである。（タンパク質が添加されない場合の）Ａβ１－４２の完全な線維化の時間は、垂直点線によって示されている。
【図5】タンパク質の様々な濃度における完全長ＣＡＰ３７、ＮＥ、またはＣＧの存在下でのＡβ１－４２の線維化（凝集）のレベルを示すグラフである。ＮＥは、Ａβ１－
４２線維化に対して最も高い、続いてＣＧ、次いでＣＡＰ３７である阻害効果を有する。
【図6】プロテアーゼ阻害剤ＰＭＳＦが、ＣＡＰ３７のＡβ１－４２線維化に対する阻害効果を損なうことを示す図である。ＣＡＰ３７のＩＣ５０は、ＰＭＳＦの存在下で３．５倍、増加している。これは、ＣＡＰ３７の線維化に対する阻害効果が、少なくとも部分的に、Ａβ１－４２の切断によることを示している。
【図7】プロテアーゼ阻害剤ＰＭＳＦが、ＮＥのＡβ１－４２線維化に対する阻害効果を損なうことを示す図である。ＮＥのＩＣ５０は、ＰＭＳＦの存在下で３６倍、増加している。これは、ＮＥの線維化に対する阻害効果が、少なくとも部分的に、Ａβ１－４２の切断によることを示している。
【図8】ＮＥによるＡβ１－４２の切断と線維化の阻害の間の直接的相関を示す図である。この相関は、線維化のＮＥの阻害が主に、Ａβの切断によって媒介されるという考えを裏付ける。この実験は、ＰＭＳＦの非存在下で実施された。
【図9】ＮＥによるＡβ１－４２の切断と線維化の阻害の間の直接的相関を示す図である。この実験は、ＰＭＳＦの存在下で実施された。
【図10】プロテアーゼ阻害剤キモスタチンが、ＣＧのＡβ１－４２線維化に対する阻害効果を損なうことを示す図である。ＣＧのＩＣ５０は、キモスタチンの存在下で１７倍、増加している。これは、ＣＧの線維化に対する阻害効果が、少なくとも部分的に、Ａβ１－４２の切断によることを示している。
【図11】ＣＧによるＡβ１－４２の切断と線維化の阻害の間の直接的相関を示す図である。この相関は、線維化のＣＧの阻害が主に、Ａβの切断によって媒介されるという考えを裏付ける。この実験は、キモスタチンの非存在下で実施された。
【図12】ＣＧによるＡβ１－４２の切断と線維化の阻害の間の直接的相関を示す図である。この実験は、キモスタチンの存在下で実施された。
【図13】ＣＡＰ３７由来ペプチド１２０－１４６ ＷＲおよび１２０－１４６ ＷＲ ５ＲＭＰが阻害することを示す図である。ペプチド９５－１２２ ５ＲＭＰは、線維化を阻害しない。
【図14】Ａβ１－４２オリゴマーが、ニューロンに対する毒性が原線維よりも高いことを示す図である。Ａβ１－４２のモノマー型の毒性が最も低い。
【図15】原線維形成に有利に働く条件下でインキュベートされた場合、ＮＥおよびＣＧがＡβ１－４２の毒性を阻害するが、ＣＡＰ３７は阻害しないことを示す図である。
【図16】様々な濃度のＮＥの存在下でのＡβ１－４２オリゴマーのニューロン細胞に対する効果を示す図である。ＮＥは、用量依存性様式で、Ａβ１－４２オリゴマー毒性を大幅に阻害した。
【図17】様々な濃度のＣＧの存在下でのＡβ１－４２オリゴマーのニューロン細胞に対する効果を示す図である。ＣＧは、用量依存性様式で、Ａβ１－４２オリゴマー毒性を大幅に阻害した。
【図18】様々な濃度のＣＡＰ３７タンパク質の存在下でのＡβ１－４２オリゴマーのニューロン細胞に対する効果を示す図である。完全長ＣＡＰ３７は、Ａβ１－４２オリゴマー毒性を阻害しない。
【図19】様々な濃度のＣＡＰ３７由来ペプチド１２０－１４６ ＷＲの存在下でのＡβ１－４２オリゴマーのニューロン細胞に対する効果を示す図である。修飾型ＣＡＰ３７ペプチドは、用量依存性様式で、Ａβ１－４２オリゴマー毒性を大幅に阻害した。
【図20】様々な濃度のＣＡＰ３７由来ペプチド１２０－１４６ ＷＲ－５ＲＭＰの存在下でのＡβ１－４２オリゴマーのニューロン細胞に対する効果を示す図である。５ＲＭＰ修飾型ＣＡＰ３７ペプチドバリアントは、用量依存性様式で、Ａβ１－４２オリゴマー毒性を大幅に阻害した。
【発明を実施するための形態】
【0009】
詳細な説明
少なくともある特定の実施形態において、本開示は、３つの好中球顆粒タンパク質、カ
テプシンＧ（ＣＧ）、好中球エラスターゼ（ＮＥ）、および３７ｋＤａのカチオン性抗微
生物タンパク質（ＣＡＰ３７）から得られる、またはそれらに由来するペプチド配列を含
有するペプチド化合物、アミロイドベータ（Ａβ）の原線維（fibril）形成（formation
）およびオリゴマー化を阻害することにおけるそれらの使用の方法、ならびに、例えば、
ＡＤ、脳アミロイド血管症、認知症、および／または神経炎症、および／またはそれらの
症状を含む、Ａβに関連した疾患および状態を処置、緩和、および／または阻害するため
の治療薬としてのそれらの使用の方法を対象とする。ＣＡＰ３７、ＮＥ、およびＣＧは、
Ａβ１－４２（Ａβの４２アミノ酸の形）を異なる部位で、および異なる速度式で切断し
得ることが発見された。ＣＡＰ３７が、アルツハイマー病（ＡＤ）を有する患者の脳にお
いて上方制御されているが、ＮＥもＣＧも上方制御されていないこともまた観察された。
ＣＡＰ３７が、ＲＡＧＥのすでに知られたリガンドであるＡβペプチドへの結合と同様に
、ＲＡＧＥに結合することが見出されている。ＮＥおよびＣＧもまたＲＡＧＥに結合する
。ＣＡＰ３７－ＲＡＧＥ相互作用およびＮＥ－ＲＡＧＥ相互作用は、特定のＲＡＧＥ阻害
剤によって阻害される。Ａβ１－４２の結合および切断が、毒性オリゴマーおよび原線維
を形成するその能力を阻害するだろうことが仮定され、したがって、本開示は、ＣＡＰ３
７、ＮＥ、およびＣＧ、ならびにそれらのペプチド誘導体がＡβ凝集（原線維形成）を阻
害することができるかどうかに関する結果を記載する。Ａβのオリゴマー型および重合型
が、モノマー型よりも毒性が高いと考えられている。したがって、そのような阻害が、Ａ
βの毒性を減少させ、ＡＤの進行を遅らせるだろう。
少なくともある特定の実施形態において、本開示は、３つの好中球顆粒タンパク質、カ
テプシンＧ（ＣＧ）、好中球エラスターゼ（ＮＥ）、および３７ｋＤａのカチオン性抗微
生物タンパク質（ＣＡＰ３７）から得られる、またはそれらに由来するペプチド配列を含
有するペプチド化合物、アミロイドベータ（Ａβ）の原線維（fibril）形成（formation
）およびオリゴマー化を阻害することにおけるそれらの使用の方法、ならびに、例えば、
ＡＤ、脳アミロイド血管症、認知症、および／または神経炎症、および／またはそれらの
症状を含む、Ａβに関連した疾患および状態を処置、緩和、および／または阻害するため
の治療薬としてのそれらの使用の方法を対象とする。ＣＡＰ３７、ＮＥ、およびＣＧは、
Ａβ１－４２（Ａβの４２アミノ酸の形）を異なる部位で、および異なる速度式で切断し
得ることが発見された。ＣＡＰ３７が、アルツハイマー病（ＡＤ）を有する患者の脳にお
いて上方制御されているが、ＮＥもＣＧも上方制御されていないこともまた観察された。
ＣＡＰ３７が、ＲＡＧＥのすでに知られたリガンドであるＡβペプチドへの結合と同様に
、ＲＡＧＥに結合することが見出されている。ＮＥおよびＣＧもまたＲＡＧＥに結合する
。ＣＡＰ３７－ＲＡＧＥ相互作用およびＮＥ－ＲＡＧＥ相互作用は、特定のＲＡＧＥ阻害
剤によって阻害される。Ａβ１－４２の結合および切断が、毒性オリゴマーおよび原線維
を形成するその能力を阻害するだろうことが仮定され、したがって、本開示は、ＣＡＰ３
７、ＮＥ、およびＣＧ、ならびにそれらのペプチド誘導体がＡβ凝集（原線維形成）を阻
害することができるかどうかに関する結果を記載する。Ａβのオリゴマー型および重合型
が、モノマー型よりも毒性が高いと考えられている。したがって、そのような阻害が、Ａ
βの毒性を減少させ、ＡＤの進行を遅らせるだろう。
【0010】
理論に縛られるつもりはないが、本開示のペプチド化合物は、血液脳関門においてＲＡ
ＧＥに結合することができ、それにより、全身性に産生されたＡβの結合を阻害し、した
がって、その脳への輸送を阻害すると考えられる。その後、Ａβではなく、ペプチドが、
ＲＡＧＥ媒介性経細胞輸送により、血液脳関門を通って、脳へ輸送されるだろう。いった
ん脳内へ入ると、ペプチドは、Ａβのオリゴマー化および／または重合を阻害し、凝集し
たＡβの脱凝集を引き起こし（Ａβオリゴマーおよび原線維を脱重合し）、それにより、
Ａβの毒性効果およびアミロイド斑（amyloid plaque）における沈着を減少させる。さら
に、そのペプチドは、凝集したＡβおよび他のアゴニストにより媒介される、ニューロン
およびミクログリア細胞上のＲＡＧＥおよびＴＬＲ４を結合し、それらの炎症促進性効果
をアンタゴナイズし、それにより、神経炎症を低下させる。
ＧＥに結合することができ、それにより、全身性に産生されたＡβの結合を阻害し、した
がって、その脳への輸送を阻害すると考えられる。その後、Ａβではなく、ペプチドが、
ＲＡＧＥ媒介性経細胞輸送により、血液脳関門を通って、脳へ輸送されるだろう。いった
ん脳内へ入ると、ペプチドは、Ａβのオリゴマー化および／または重合を阻害し、凝集し
たＡβの脱凝集を引き起こし（Ａβオリゴマーおよび原線維を脱重合し）、それにより、
Ａβの毒性効果およびアミロイド斑（amyloid plaque）における沈着を減少させる。さら
に、そのペプチドは、凝集したＡβおよび他のアゴニストにより媒介される、ニューロン
およびミクログリア細胞上のＲＡＧＥおよびＴＬＲ４を結合し、それらの炎症促進性効果
をアンタゴナイズし、それにより、神経炎症を低下させる。
【0011】
本開示の組成物およびそれらの使用の方法の様々な実施形態のさらなる詳細な説明の前
に、本開示が、以下の説明に示されているような方法および組成物の詳細への適用におい
て限定されないことは理解されるべきである。本明細書に提供された説明は、例証のみを
目的として意図され、限定する意味で解釈されることを意図するものではない。本開示は
、他の実施形態が可能であり、または様々な方法で実施されもしくは行われることができ
る。そのようなものとして、本明細書で用いられる言語は、最も広い可能な範囲および意
味を与えられることを意図され、実施形態は、例示であって、包括的ではないことを意図
される。また、本明細書で用いられる表現および専門用語は、説明を目的とし、他に指示
がない限り、そのようなものと限定するとみなされるべきではないことは理解されるべき
である。さらに、以下の詳細な説明において、多数の特定の詳細は、本開示のより完全な
理解を提供するために示されている。しかしながら、本開示の様々な実施形態が、これら
の特定の詳細なしに実施され得ることは当業者に明らかであろう。他の例では、当業者に
周知の特徴が、説明を不必要に複雑にすることを避けるために、詳細には記載されていな
い。当業者に明らかな全ての代替物、置換物、改変物、および等価物は、本明細書に定義
された本開示の範囲内に含まれることが意図される。したがって、特定の実施形態を含む
、下記の例は、本開示の実施を例証する役割を果たし、示された明細が、例として、かつ
特定の実施形態のみの例証的考察を目的とするものであり、手順、ならびに発明概念の原
理および概念的側面の有用な、かつ容易に理解される説明であると考えられるものを提供
するために提示されていることは理解されている。したがって、本開示の組成物および方
法は、特定の実施形態に関して記載されているが、本明細書に開示された発明概念の概念
、精神、および範囲から逸脱することなく、本明細書に記載された組成物および／または
方法に、ならびにその方法のステップまたは一連のステップにおいて、変型が適用され得
ることは当業者に明らかであろう。
に、本開示が、以下の説明に示されているような方法および組成物の詳細への適用におい
て限定されないことは理解されるべきである。本明細書に提供された説明は、例証のみを
目的として意図され、限定する意味で解釈されることを意図するものではない。本開示は
、他の実施形態が可能であり、または様々な方法で実施されもしくは行われることができ
る。そのようなものとして、本明細書で用いられる言語は、最も広い可能な範囲および意
味を与えられることを意図され、実施形態は、例示であって、包括的ではないことを意図
される。また、本明細書で用いられる表現および専門用語は、説明を目的とし、他に指示
がない限り、そのようなものと限定するとみなされるべきではないことは理解されるべき
である。さらに、以下の詳細な説明において、多数の特定の詳細は、本開示のより完全な
理解を提供するために示されている。しかしながら、本開示の様々な実施形態が、これら
の特定の詳細なしに実施され得ることは当業者に明らかであろう。他の例では、当業者に
周知の特徴が、説明を不必要に複雑にすることを避けるために、詳細には記載されていな
い。当業者に明らかな全ての代替物、置換物、改変物、および等価物は、本明細書に定義
された本開示の範囲内に含まれることが意図される。したがって、特定の実施形態を含む
、下記の例は、本開示の実施を例証する役割を果たし、示された明細が、例として、かつ
特定の実施形態のみの例証的考察を目的とするものであり、手順、ならびに発明概念の原
理および概念的側面の有用な、かつ容易に理解される説明であると考えられるものを提供
するために提示されていることは理解されている。したがって、本開示の組成物および方
法は、特定の実施形態に関して記載されているが、本明細書に開示された発明概念の概念
、精神、および範囲から逸脱することなく、本明細書に記載された組成物および／または
方法に、ならびにその方法のステップまたは一連のステップにおいて、変型が適用され得
ることは当業者に明らかであろう。
【0012】
本明細書に言及された全ての特許、公開された特許出願、および非特許刊行物は、本開
示が関係する当業者の技術レベルを示している。この出願の任意の箇所において参照され
た各特許、公開された特許出願、および非特許刊行物は、あたかも個々の特許、または公
開された特許出願、または非特許刊行物が、具体的にかつ個々に示されて、参照により組
み込まれているかのように同じ程度で全体として参照により本明細書に明確に組み込まれ
ている。特に、国際特許公開第２０１４／０８９０８８号パンフレットおよび第２０１４
／１７２７４７号パンフレット、ならびに米国特許第９０９６６７９号明細書、第９６０
３８９６号明細書、第９６２４２８３号明細書、および第９８６２７４８号明細書は、全
体として参照により本明細書に明確に組み込まれている。
示が関係する当業者の技術レベルを示している。この出願の任意の箇所において参照され
た各特許、公開された特許出願、および非特許刊行物は、あたかも個々の特許、または公
開された特許出願、または非特許刊行物が、具体的にかつ個々に示されて、参照により組
み込まれているかのように同じ程度で全体として参照により本明細書に明確に組み込まれ
ている。特に、国際特許公開第２０１４／０８９０８８号パンフレットおよび第２０１４
／１７２７４７号パンフレット、ならびに米国特許第９０９６６７９号明細書、第９６０
３８９６号明細書、第９６２４２８３号明細書、および第９８６２７４８号明細書は、全
体として参照により本明細書に明確に組み込まれている。
【0013】
本明細書で他に定義されていない限り、本開示に関連して用いられる科学的および技術
的用語は、当業者により一般的に理解されている意味を有するものとする。さらに、文脈
により別段求められない限り、単数形の用語は、複数形を含み、複数形の用語は、単数形
を含むものとする。
的用語は、当業者により一般的に理解されている意味を有するものとする。さらに、文脈
により別段求められない限り、単数形の用語は、複数形を含み、複数形の用語は、単数形
を含むものとする。
【0014】
本開示の方法および組成物に従って利用される場合、以下の用語は、他に指示がない限
り、以下の意味を有すると理解されるものとする：
り、以下の意味を有すると理解されるものとする：
【0015】
特許請求の範囲および／または明細書における用語「含むこと（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ
）」と共に用いられる場合の語「１つの（ａ）」または「１つの（ａｎ）」は、「１つ（
ｏｎｅ）」を意味し得るが、それはまた、「１つまたは複数」、「少なくとも１つ」、お
よび「１つまたは１つよりも多い」の意味とも一致する。特許請求の範囲における用語「
または」の使用は、代替物のみを指すように明白には示されていない限り、または代替物
がお互いに排他的でない限り、たとえ本開示が代替物および「および／または」のみを指
す定義を支持しているとしても、「および／または」を意味するように用いられる。用語
「少なくとも１つ」の使用は、１つ、ならびに２、３、４、５、６、７、８、９、１０、
１５、２０、３０、４０、５０、１００、またはそれらの中に含まれる任意の整数を含む
がそれらに限定されない、１つよりも多い任意の量を含むと理解される。用語「少なくと
も１つ」は、それが付着している用語に依存して、最大１００または１０００もしくはそ
れよりも多く拡大し得る；加えて、１００／１０００の量は、より高い限界もまた満足の
いく結果を生じる場合があるため、制限的にみなされるべきではない。加えて、用語「Ｘ
、Ｙ、およびＺの少なくとも１つ」の使用は、Ｘ単独、Ｙ単独、およびＺ単独、ならびに
Ｘ、Ｙ、およびＺの任意の組合せを含むと理解される。
）」と共に用いられる場合の語「１つの（ａ）」または「１つの（ａｎ）」は、「１つ（
ｏｎｅ）」を意味し得るが、それはまた、「１つまたは複数」、「少なくとも１つ」、お
よび「１つまたは１つよりも多い」の意味とも一致する。特許請求の範囲における用語「
または」の使用は、代替物のみを指すように明白には示されていない限り、または代替物
がお互いに排他的でない限り、たとえ本開示が代替物および「および／または」のみを指
す定義を支持しているとしても、「および／または」を意味するように用いられる。用語
「少なくとも１つ」の使用は、１つ、ならびに２、３、４、５、６、７、８、９、１０、
１５、２０、３０、４０、５０、１００、またはそれらの中に含まれる任意の整数を含む
がそれらに限定されない、１つよりも多い任意の量を含むと理解される。用語「少なくと
も１つ」は、それが付着している用語に依存して、最大１００または１０００もしくはそ
れよりも多く拡大し得る；加えて、１００／１０００の量は、より高い限界もまた満足の
いく結果を生じる場合があるため、制限的にみなされるべきではない。加えて、用語「Ｘ
、Ｙ、およびＺの少なくとも１つ」の使用は、Ｘ単独、Ｙ単独、およびＺ単独、ならびに
Ｘ、Ｙ、およびＺの任意の組合せを含むと理解される。
【0016】
この明細書および特許請求の範囲で用いられる場合、語「含むこと（ｃｏｍｐｒｉｓｉ
ｎｇ）」（および「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」および「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」
などの含むこと（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）の任意の形）、「有すること（ｈａｖｉｎｇ）
」（および「有する（ｈａｖｅ）」および「有する（ｈａｓ）」などの有すること（ｈａ
ｖｉｎｇ）の任意の形）、「含むこと（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」（「含む（ｉｎｃｌｕｄ
ｅｓ）」および「含む（ｉｎｃｌｕｄｅ）」などの含むこと（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）の任
意の形）、または「含有すること（ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ）」（および「含有する（ｃｏ
ｎｔａｉｎｓ）」および「含有する（ｃｏｎｔａｉｎ）」などの含有すること（ｃｏｎｔ
ａｉｎｉｎｇ）の任意の形）は、包括的またはオープンエンドであり、追加の、列挙され
ていない要素または方法ステップを排除しない。
ｎｇ）」（および「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」および「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」
などの含むこと（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）の任意の形）、「有すること（ｈａｖｉｎｇ）
」（および「有する（ｈａｖｅ）」および「有する（ｈａｓ）」などの有すること（ｈａ
ｖｉｎｇ）の任意の形）、「含むこと（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」（「含む（ｉｎｃｌｕｄ
ｅｓ）」および「含む（ｉｎｃｌｕｄｅ）」などの含むこと（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）の任
意の形）、または「含有すること（ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ）」（および「含有する（ｃｏ
ｎｔａｉｎｓ）」および「含有する（ｃｏｎｔａｉｎ）」などの含有すること（ｃｏｎｔ
ａｉｎｉｎｇ）の任意の形）は、包括的またはオープンエンドであり、追加の、列挙され
ていない要素または方法ステップを排除しない。
【0017】
本明細書で用いられる場合、用語「またはそれらの組合せ」は、用語に先行する列挙さ
れた項目の全ての順列および組合せを指す。例えば、「Ａ、Ｂ、Ｃ、またはそれらの組合
せ」は、以下の少なくとも１つを含むことを意図される：Ａ、Ｂ、Ｃ、ＡＢ、ＡＣ、ＢＣ
、またはＡＢＣ、およびまた、特定の文脈において順序が重要である場合、ＢＡ、ＣＡ、
ＣＢ、ＣＢＡ、ＢＣＡ、ＡＣＢ、ＢＡＣ、またはＣＡＢ。この例を続けると、ＢＢ、ＡＡ
Ａ、ＡＡＢ、ＢＢＣ、ＡＡＡＢＣＣＣＣ、ＣＢＢＡＡＡ、ＣＡＢＡＢＢなどの、１つまた
は複数の項目または用語の繰り返しを含有する組合せが明確に含まれる。典型的には、文
脈から別段明らかではない限り、任意の組合せにおける項目または用語の数に制限はない
ことを、当業者は理解しているだろう。
れた項目の全ての順列および組合せを指す。例えば、「Ａ、Ｂ、Ｃ、またはそれらの組合
せ」は、以下の少なくとも１つを含むことを意図される：Ａ、Ｂ、Ｃ、ＡＢ、ＡＣ、ＢＣ
、またはＡＢＣ、およびまた、特定の文脈において順序が重要である場合、ＢＡ、ＣＡ、
ＣＢ、ＣＢＡ、ＢＣＡ、ＡＣＢ、ＢＡＣ、またはＣＡＢ。この例を続けると、ＢＢ、ＡＡ
Ａ、ＡＡＢ、ＢＢＣ、ＡＡＡＢＣＣＣＣ、ＣＢＢＡＡＡ、ＣＡＢＡＢＢなどの、１つまた
は複数の項目または用語の繰り返しを含有する組合せが明確に含まれる。典型的には、文
脈から別段明らかではない限り、任意の組合せにおける項目または用語の数に制限はない
ことを、当業者は理解しているだろう。
【0018】
この出願を通して、用語「約」または「およそ」は、値が、組成物、組成物を投与する
ために用いられる方法についての誤差の固有変動、または研究対象の間に存在する変動を
含むことを示すために用いられる。本明細書で用いられる場合、修飾語句「約」または「
およそ」は、正確な値、量、程度、配向、または他の認定された特性もしくは値を含むこ
とを意図されるだけでなく、例えば、計測誤差、製造上の公差、観測者誤差、およびそれ
らの組合せによるいくつかのわずかな変動を含むことも意図される。量、時間的持続期間
などの測定可能な値に言及する場合に本明細書で用いられる場合の用語「約」または「お
よそ」は、そのような変動が、開示された方法を実施するのに妥当であるように、かつ当
業者により理解されているように、例えば、特定された値から±２０％または±１０％ま
たは±５％または±１％または±０．１％の変動を包含することを意図される。本明細書
で用いられる場合、用語「実質的に」は、その後に記載された事象もしくは状況が、完全
に生じていること、またはその後に記載された事象もしくは状況が、大きな範囲もしくは
程度で生じていることを意味する。例えば、用語「実質的に」は、その後に記載された事
象または状況が、少なくとも８０％の割合で、少なくとも９０％の割合で、少なくとも９
１％の割合で、少なくとも９２％の割合で、少なくとも９３％の割合で、少なくとも９４
％の割合で、少なくとも９５％の割合で、少なくとも９６％の割合で、少なくとも９７％
の割合で、少なくとも９８％の割合で、または少なくとも９９％の割合で、生じているこ
とを意味する。
ために用いられる方法についての誤差の固有変動、または研究対象の間に存在する変動を
含むことを示すために用いられる。本明細書で用いられる場合、修飾語句「約」または「
およそ」は、正確な値、量、程度、配向、または他の認定された特性もしくは値を含むこ
とを意図されるだけでなく、例えば、計測誤差、製造上の公差、観測者誤差、およびそれ
らの組合せによるいくつかのわずかな変動を含むことも意図される。量、時間的持続期間
などの測定可能な値に言及する場合に本明細書で用いられる場合の用語「約」または「お
よそ」は、そのような変動が、開示された方法を実施するのに妥当であるように、かつ当
業者により理解されているように、例えば、特定された値から±２０％または±１０％ま
たは±５％または±１％または±０．１％の変動を包含することを意図される。本明細書
で用いられる場合、用語「実質的に」は、その後に記載された事象もしくは状況が、完全
に生じていること、またはその後に記載された事象もしくは状況が、大きな範囲もしくは
程度で生じていることを意味する。例えば、用語「実質的に」は、その後に記載された事
象または状況が、少なくとも８０％の割合で、少なくとも９０％の割合で、少なくとも９
１％の割合で、少なくとも９２％の割合で、少なくとも９３％の割合で、少なくとも９４
％の割合で、少なくとも９５％の割合で、少なくとも９６％の割合で、少なくとも９７％
の割合で、少なくとも９８％の割合で、または少なくとも９９％の割合で、生じているこ
とを意味する。
【0019】
本明細書で用いられる場合、「１つの実施形態（ｏｎｅ ｅｍｂｏｄｉｍｅｎｔ）」ま
たは「ある実施形態（ａｎ ｅｍｂｏｄｉｍｅｎｔ）」への任意の言及は、実施形態に関
連して記載された特定の要素、特徴、組成物、構造、または特性が、少なくとも１つの実
施形態に含まれることを意味する。本明細書における様々な箇所での句「１つの実施形態
において」の出現は、必ずしも全て、同じ実施形態を指すわけではない。
たは「ある実施形態（ａｎ ｅｍｂｏｄｉｍｅｎｔ）」への任意の言及は、実施形態に関
連して記載された特定の要素、特徴、組成物、構造、または特性が、少なくとも１つの実
施形態に含まれることを意味する。本明細書における様々な箇所での句「１つの実施形態
において」の出現は、必ずしも全て、同じ実施形態を指すわけではない。
【0020】
本明細書で用いられる場合、用語「ＡＥＥＡ」、「ＡＥＥＥＡ」、「ＡＥＥＰ」、およ
び「ＡＥＥＥＰ」は、ある特定の実施形態において、本明細書に開示された化合物の一部
分を構成し、以下の特定の意味を有する、短いポリエチレングリコール分子（「ミニＰＥ
Ｇ」）を指す。
び「ＡＥＥＥＰ」は、ある特定の実施形態において、本明細書に開示された化合物の一部
分を構成し、以下の特定の意味を有する、短いポリエチレングリコール分子（「ミニＰＥ
Ｇ」）を指す。
【0021】
ＡＥＥＡという用語は、［２－（２－アミノ－エトキシ）－エトキシ］－酢酸（８－ア
ミノ－３、６－ジオキサオクタン酸としても公知）に由来するＮまたはＣ末端基である、
－ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）２ＣＨ２ＣＯ－またはＮＨ２（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）２ＣＨ２ＣＯ
－を表す。
ミノ－３、６－ジオキサオクタン酸としても公知）に由来するＮまたはＣ末端基である、
－ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）２ＣＨ２ＣＯ－またはＮＨ２（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）２ＣＨ２ＣＯ
－を表す。
【0022】
ＡＥＥＥＡという用語は、｛２－［２－（２－アミノ－エトキシ）－エトキシ］－エト
キシ｝－酢酸（１１－アミノ－３、６、９－トリオキサウンデカン酸としても公知）に由
来するＮまたはＣ末端基である、－ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）３ＣＨ２ＣＯ－またはＮＨ２
（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）３ＣＨ２ＣＯ－を表す。
キシ｝－酢酸（１１－アミノ－３、６、９－トリオキサウンデカン酸としても公知）に由
来するＮまたはＣ末端基である、－ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）３ＣＨ２ＣＯ－またはＮＨ２
（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）３ＣＨ２ＣＯ－を表す。
【0023】
ＡＥＥＰという用語は、［３－（２－アミノ－エトキシ）－エトキシ］－プロパン酸（
９－アミノ－４、７－ジオキサノナン酸としても公知）に由来するＮまたはＣ末端基であ
る、－ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ－またはＮＨ２（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）２
ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ－を表す。
９－アミノ－４、７－ジオキサノナン酸としても公知）に由来するＮまたはＣ末端基であ
る、－ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ－またはＮＨ２（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）２
ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ－を表す。
【0024】
ＡＥＥＥＰという用語は、［３－［２－（２－アミノ－エトキシ）－エトキシ］－エト
キシ］－プロパン酸（１２－アミノ－４、７、１０－トリオキサドデカン酸としても公知
）に由来するＮまたはＣ末端基である、－ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）３ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ－
またはＮＨ２（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）３ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ－を表す。
キシ］－プロパン酸（１２－アミノ－４、７、１０－トリオキサドデカン酸としても公知
）に由来するＮまたはＣ末端基である、－ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）３ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ－
またはＮＨ２（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）３ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ－を表す。
【0025】
以下は、本明細書で用いられる他の略語、ならびにそれらにより表される全体の単語ま
たは句のリストである：
ＡＧＥ：終末糖化産物
Ａβ：アミノロイドベータまたはアミロイドβ
ＡＮＯＶＡ：分散分析
ＡＰＰ：アミロイド前駆体タンパク質
ＣＡＰ３７：分子量３７ＫＤａのカチオン性抗微生物タンパク質
ＣＧ：カテプシンＧ
ＢＣＡ：ビシンコニン酸
ＢＳＡ：ウシ血清アルブミン
ＤＡＢ：ジアミノベンジジン四塩酸塩
ＢＰＩ：殺菌性透過性増強
ＤＡＧ：ジアシルグリセロール
ＥＤＴＡ：エチレンジアミン四酢酸
ＥＧＦ：上皮増殖因子
ＥＧＦＲ：上皮増殖因子受容体
ＥＲＫ：細胞外シグナル制御キナーゼ
ＦＢＳ：ウシ胎仔血清
５ＲＭＰ：５アルギニン－ミニＰＥＧ
ＧＣＳＦ：顆粒球コロニー刺激因子
ＧＭ－ＣＳＦ：顆粒球マクロファージコロニー刺激因子
ＧＰＣＲ：Ｇタンパク質共役型受容体
ＨＢ－ＥＧＦ：ヘパリン結合性上皮増殖因子
ＨＢＳＳ：ハンクス平衡塩溶液
ＨＣＥＣ：ヒト角膜上皮細胞
Ｈ＆Ｅ：ヘマトキシリンおよびエオシン
ＨＧＦ：肝細胞増殖因子
ＨＢＤ－１：ヒトベータ－デフェンシン－１
ＨＭＧＢ１：高移動度グループボックス１
ＩＬ－６：インターロイキン－６
ＩＬ－８：インターロイキン－８
ＩＰ－１０：インターフェロン誘導タンパク質－１０
ＫＣ：ケラチノサイト由来ケモカイン
ＫＳＦＭ：ケラチノサイト無血清培地
ＬＰＳ：リポ多糖
ＭＣＰ－１：単球走化性タンパク質－１
ＮＡＤＰ：ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸
ＮＥ：好中球エラスターゼ
ＰＢＳ：リン酸緩衝食塩水
ＰＤＧＦ－ＢＢ：血小板由来増殖因子－ＢＢ
ＰＫＣ：プロテインキナーゼＣ
ＰＭＡ：ホルボール１２－ミリステート１３－アセテート
ＰＭＳＦ：フッ化フェニルメチルスルホニル
ＲＡＧＥ：終末糖化産物受容体
ＲＩＰＡ：放射性免疫沈降法
ＲＯＳ：活性酸素種
ＳＤＳ－ＰＡＧＥ：ドデシル硫酸ナトリウムポリアクリルアミドゲル電気泳動
ＳＦＭ：無血清培地
ＴＢＳ：Ｔｒｉｓ緩衝食塩水
ＴＢＳＴ：Ｔｒｉｓ緩衝食塩水ＴＷＥＥＮ（登録商標）２０（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅ
ｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、Ｐｉｔｔｓｂｕｒｇ、ＰＡ）
ＴＧＦ－β：トランスフォーミング増殖因子ベータ
ＴＮＦ－α：腫瘍壊死因子アルファ
ＣＧ１１９－１４４：カテプシンＧタンパク質のアミノ酸１１９～１４４
ＮＥ１１９－１４５：好中球エラスターゼのアミノ酸１１９～１４５
ＣＡＰ３７１２０－１４６：ＣＡＰ３７タンパク質のアミノ酸１２０～１４６
ＣＧ２０－４７：カテプシンＧタンパク質のアミノ酸２０～４７
ＮＥ２０－４４：好中球エラスターゼのアミノ酸２０～４４
ＣＡＰ３７２０－４４：ＣＡＰ３７タンパク質のアミノ酸２０～４４
たは句のリストである：
ＡＧＥ：終末糖化産物
Ａβ：アミノロイドベータまたはアミロイドβ
ＡＮＯＶＡ：分散分析
ＡＰＰ：アミロイド前駆体タンパク質
ＣＡＰ３７：分子量３７ＫＤａのカチオン性抗微生物タンパク質
ＣＧ：カテプシンＧ
ＢＣＡ：ビシンコニン酸
ＢＳＡ：ウシ血清アルブミン
ＤＡＢ：ジアミノベンジジン四塩酸塩
ＢＰＩ：殺菌性透過性増強
ＤＡＧ：ジアシルグリセロール
ＥＤＴＡ：エチレンジアミン四酢酸
ＥＧＦ：上皮増殖因子
ＥＧＦＲ：上皮増殖因子受容体
ＥＲＫ：細胞外シグナル制御キナーゼ
ＦＢＳ：ウシ胎仔血清
５ＲＭＰ：５アルギニン－ミニＰＥＧ
ＧＣＳＦ：顆粒球コロニー刺激因子
ＧＭ－ＣＳＦ：顆粒球マクロファージコロニー刺激因子
ＧＰＣＲ：Ｇタンパク質共役型受容体
ＨＢ－ＥＧＦ：ヘパリン結合性上皮増殖因子
ＨＢＳＳ：ハンクス平衡塩溶液
ＨＣＥＣ：ヒト角膜上皮細胞
Ｈ＆Ｅ：ヘマトキシリンおよびエオシン
ＨＧＦ：肝細胞増殖因子
ＨＢＤ－１：ヒトベータ－デフェンシン－１
ＨＭＧＢ１：高移動度グループボックス１
ＩＬ－６：インターロイキン－６
ＩＬ－８：インターロイキン－８
ＩＰ－１０：インターフェロン誘導タンパク質－１０
ＫＣ：ケラチノサイト由来ケモカイン
ＫＳＦＭ：ケラチノサイト無血清培地
ＬＰＳ：リポ多糖
ＭＣＰ－１：単球走化性タンパク質－１
ＮＡＤＰ：ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸
ＮＥ：好中球エラスターゼ
ＰＢＳ：リン酸緩衝食塩水
ＰＤＧＦ－ＢＢ：血小板由来増殖因子－ＢＢ
ＰＫＣ：プロテインキナーゼＣ
ＰＭＡ：ホルボール１２－ミリステート１３－アセテート
ＰＭＳＦ：フッ化フェニルメチルスルホニル
ＲＡＧＥ：終末糖化産物受容体
ＲＩＰＡ：放射性免疫沈降法
ＲＯＳ：活性酸素種
ＳＤＳ－ＰＡＧＥ：ドデシル硫酸ナトリウムポリアクリルアミドゲル電気泳動
ＳＦＭ：無血清培地
ＴＢＳ：Ｔｒｉｓ緩衝食塩水
ＴＢＳＴ：Ｔｒｉｓ緩衝食塩水ＴＷＥＥＮ（登録商標）２０（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅ
ｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、Ｐｉｔｔｓｂｕｒｇ、ＰＡ）
ＴＧＦ－β：トランスフォーミング増殖因子ベータ
ＴＮＦ－α：腫瘍壊死因子アルファ
ＣＧ１１９－１４４：カテプシンＧタンパク質のアミノ酸１１９～１４４
ＮＥ１１９－１４５：好中球エラスターゼのアミノ酸１１９～１４５
ＣＡＰ３７１２０－１４６：ＣＡＰ３７タンパク質のアミノ酸１２０～１４６
ＣＧ２０－４７：カテプシンＧタンパク質のアミノ酸２０～４７
ＮＥ２０－４４：好中球エラスターゼのアミノ酸２０～４４
ＣＡＰ３７２０－４４：ＣＡＰ３７タンパク質のアミノ酸２０～４４
【0026】
以下の標準的なアミノ酸略語が本明細書で用いられる：
アラニン：ａｌａ：Ａ、システイン：ｃｙｓ：Ｃ、アスパラギン酸：ａｓｐ：Ｄ、グルタ
ミン酸：ｇｌｕ：Ｅ、フェニルアラニン：ｐｈｅ：Ｆ、グリシン：ｇｌｙ：Ｇ、ヒスチジ
ン：ｈｉｓ：Ｈ、イソロイシン：ｉｌｅ：Ｉ、リジン：ｌｙｓ：Ｋ、ロイシン：ｌｅｕ：
Ｌ、メチオニン：ｍｅｔ：Ｍ、アスパラギン：ａｓｎ：Ｎ、グルタミン：ｇｌｎ：Ｑ、プ
ロリン：ｐｒｏ：Ｐ、アルギニン：ａｒｇ：Ｒ、セリン：ｓｅｒ：Ｓ、スレオニン：ｔｈ
ｒ：Ｔ、バリン：ｖａｌ：Ｖ、トリプトファン：ｔｒｐ：Ｗ、およびチロシン：ｔｙｒ：
Ｔ。
アラニン：ａｌａ：Ａ、システイン：ｃｙｓ：Ｃ、アスパラギン酸：ａｓｐ：Ｄ、グルタ
ミン酸：ｇｌｕ：Ｅ、フェニルアラニン：ｐｈｅ：Ｆ、グリシン：ｇｌｙ：Ｇ、ヒスチジ
ン：ｈｉｓ：Ｈ、イソロイシン：ｉｌｅ：Ｉ、リジン：ｌｙｓ：Ｋ、ロイシン：ｌｅｕ：
Ｌ、メチオニン：ｍｅｔ：Ｍ、アスパラギン：ａｓｎ：Ｎ、グルタミン：ｇｌｎ：Ｑ、プ
ロリン：ｐｒｏ：Ｐ、アルギニン：ａｒｇ：Ｒ、セリン：ｓｅｒ：Ｓ、スレオニン：ｔｈ
ｒ：Ｔ、バリン：ｖａｌ：Ｖ、トリプトファン：ｔｒｐ：Ｗ、およびチロシン：ｔｙｒ：
Ｔ。
【0027】
用語「変異体」または「バリアント」は、タンパク質、ペプチド、核酸、または生物体
の野生型バージョンとは異なる少なくとも１個のアミノ酸またはヌクレオチドを有するタ
ンパク質、ペプチド、核酸、または生物体を指すことを意図され、点置換、複数の連続し
たもしくは連続していない置換、挿入、キメラ、または融合タンパク質、およびそれらを
コードする核酸が挙げられるが、それらに限定されない。保存的アミノ酸置換の例には、
塩基性アミノ酸（例えば、アルギニン、リジン、ヒスチジン）、酸性アミノ酸（例えば、
グルタミン酸およびアスパラギン酸）、極性アミノ酸（例えば、グルタミンおよびアスパ
ラギン）、疎水性アミノ酸（例えば、ロイシン、イソロイシン、およびバリン）、芳香族
アミノ酸（例えば、フェニルアラニン、トリプトファン、チロシン）、および小型アミノ
酸（例えば、グリシン、アラニン、セリン、スレオニン、メチオニン）の群内などの同じ
群内で生じた置換が挙げられるが、それらに限定されない。可能な置換の他の例は下に記
載されている。
の野生型バージョンとは異なる少なくとも１個のアミノ酸またはヌクレオチドを有するタ
ンパク質、ペプチド、核酸、または生物体を指すことを意図され、点置換、複数の連続し
たもしくは連続していない置換、挿入、キメラ、または融合タンパク質、およびそれらを
コードする核酸が挙げられるが、それらに限定されない。保存的アミノ酸置換の例には、
塩基性アミノ酸（例えば、アルギニン、リジン、ヒスチジン）、酸性アミノ酸（例えば、
グルタミン酸およびアスパラギン酸）、極性アミノ酸（例えば、グルタミンおよびアスパ
ラギン）、疎水性アミノ酸（例えば、ロイシン、イソロイシン、およびバリン）、芳香族
アミノ酸（例えば、フェニルアラニン、トリプトファン、チロシン）、および小型アミノ
酸（例えば、グリシン、アラニン、セリン、スレオニン、メチオニン）の群内などの同じ
群内で生じた置換が挙げられるが、それらに限定されない。可能な置換の他の例は下に記
載されている。
【0028】
本明細書で用いられる場合、用語「ペプチド」、「ペプチド類似体」、「ペプチド誘導
体」、または「ペプチド化合物」は、アミノ酸だけを含む分子を指す場合もあるし、また
はアミノ酸および１個もしくは複数の非アミノ酸構造（例えば、ＰＥＧユニット）を含む
分子を指す場合もある。用語「ペプチド」、「ペプチド類似体」、「ペプチド誘導体」、
または「ペプチド化合物」は、「野生型」ペプチドのバリアント（「変異体」）、または
アミノ酸および１個もしくは複数の非アミノ酸構造（例えば、ＰＥＧユニット）を含む分
子を指し得る。
体」、または「ペプチド化合物」は、アミノ酸だけを含む分子を指す場合もあるし、また
はアミノ酸および１個もしくは複数の非アミノ酸構造（例えば、ＰＥＧユニット）を含む
分子を指す場合もある。用語「ペプチド」、「ペプチド類似体」、「ペプチド誘導体」、
または「ペプチド化合物」は、「野生型」ペプチドのバリアント（「変異体」）、または
アミノ酸および１個もしくは複数の非アミノ酸構造（例えば、ＰＥＧユニット）を含む分
子を指し得る。
【0029】
用語「アミロイドベータ」（Ａβ）は、他に特定的に指定されない限り、１～４０個も
しくは１～４２個のいずれかのアミノ酸を含むＡβペプチド、または他の形を指す。
しくは１～４２個のいずれかのアミノ酸を含むＡβペプチド、または他の形を指す。
【0030】
用語「薬学的に許容される」は、合理的な便益／リスク比に見合った、毒性、刺激作用
、および／またはアレルギー応答などの過度の有害な副作用なしの、ヒトおよび／または
動物への投与に適している、化合物および組成物を指す。
、および／またはアレルギー応答などの過度の有害な副作用なしの、ヒトおよび／または
動物への投与に適している、化合物および組成物を指す。
【0031】
「生物活性がある」とは、活性薬剤（active agent）がどのようにその生理的効果を生
じるかに関係なく、生物体の生理系を改変する能力を意味する。
じるかに関係なく、生物体の生理系を改変する能力を意味する。
【0032】
本明細書で用いられる場合、「純粋な」または「実質的に純粋な」は、目的種が、存在
する支配的な種であり（すなわち、モル基準において、それが、その組成物においていか
なる他の目的種よりも豊富である）、特に、実質的に精製された画分が、存在する全高分
子種の少なくとも約５０パーセント（モル基準において）を目的種が構成する組成物であ
ることを意味する。一般的に、実質的に純粋な組成物は、組成物中に存在する全高分子種
の約８０％よりも多く、より特に、約８５％よりも多く、約９０％よりも多く、約９５％
よりも多く、または約９９％よりも多くを構成する。用語「純粋な」または「実質的に純
粋な」はまた、目的種（例えば、ペプチド化合物）が少なくとも６０％（ｗ／ｗ）純粋、
または少なくとも７０％（ｗ／ｗ）純粋、または少なくとも７５％（ｗ／ｗ）純粋、また
は少なくとも８０％（ｗ／ｗ）純粋、または少なくとも８５％（ｗ／ｗ）純粋、または少
なくとも９０％（ｗ／ｗ）純粋、または少なくとも９２％（ｗ／ｗ）純粋、または少なく
とも９５％（ｗ／ｗ）純粋、または少なくとも９６％（ｗ／ｗ）純粋、または少なくとも
９７％（ｗ／ｗ）純粋、または少なくとも９８％（ｗ／ｗ）純粋、または少なくとも９９
％（ｗ／ｗ）純粋、または１００％（ｗ／ｗ）純粋である調製物を指す。
する支配的な種であり（すなわち、モル基準において、それが、その組成物においていか
なる他の目的種よりも豊富である）、特に、実質的に精製された画分が、存在する全高分
子種の少なくとも約５０パーセント（モル基準において）を目的種が構成する組成物であ
ることを意味する。一般的に、実質的に純粋な組成物は、組成物中に存在する全高分子種
の約８０％よりも多く、より特に、約８５％よりも多く、約９０％よりも多く、約９５％
よりも多く、または約９９％よりも多くを構成する。用語「純粋な」または「実質的に純
粋な」はまた、目的種（例えば、ペプチド化合物）が少なくとも６０％（ｗ／ｗ）純粋、
または少なくとも７０％（ｗ／ｗ）純粋、または少なくとも７５％（ｗ／ｗ）純粋、また
は少なくとも８０％（ｗ／ｗ）純粋、または少なくとも８５％（ｗ／ｗ）純粋、または少
なくとも９０％（ｗ／ｗ）純粋、または少なくとも９２％（ｗ／ｗ）純粋、または少なく
とも９５％（ｗ／ｗ）純粋、または少なくとも９６％（ｗ／ｗ）純粋、または少なくとも
９７％（ｗ／ｗ）純粋、または少なくとも９８％（ｗ／ｗ）純粋、または少なくとも９９
％（ｗ／ｗ）純粋、または１００％（ｗ／ｗ）純粋である調製物を指す。
【0033】
用語「対象」および「患者」は、本明細書で交換可能に用いられ、温血動物、特に哺乳
動物を指すと理解される。この用語の範囲および意味内の動物の非限定的例には、イヌ、
ネコ、ウサギ、ラット、マウス、モルモット、チンチラ、ハムスター、フェレット、ウマ
、ブタ、ヤギ、ウシ、ヒツジ、動物園の動物、ラクダ、ラマ；旧世界および新世界サルな
らびに非ヒト霊長類（例えば、カニクイザル、チンパンジー、アカゲザル、オランウータ
ン、およびヒヒ）を含む非ヒト霊長類；ならびにヒトが挙げられる。
動物を指すと理解される。この用語の範囲および意味内の動物の非限定的例には、イヌ、
ネコ、ウサギ、ラット、マウス、モルモット、チンチラ、ハムスター、フェレット、ウマ
、ブタ、ヤギ、ウシ、ヒツジ、動物園の動物、ラクダ、ラマ；旧世界および新世界サルな
らびに非ヒト霊長類（例えば、カニクイザル、チンパンジー、アカゲザル、オランウータ
ン、およびヒヒ）を含む非ヒト霊長類；ならびにヒトが挙げられる。
【0034】
本明細書で用いられる場合、用語「活性薬剤」は、本明細書に記載されているような生
物活性を有する化合物または組成物を指す。
物活性を有する化合物または組成物を指す。
【0035】
「処置」は、治療的処置を指す。「防止」は、予防的または防止的処置手段を指す。用
語「処置すること」は、治療を目的として患者へ組成物を投与することを指す。
語「処置すること」は、治療を目的として患者へ組成物を投与することを指す。
【0036】
用語「治療用組成物」および「医薬組成物」は、当技術分野で公知の任意の方法により
または本明細書で企図された別の方法で対象に投与され得る活性薬剤含有組成物を指し、
組成物の投与が、本明細書における他の箇所に記載されているような治療効果を引き起こ
す。加えて、本開示の組成物は、当技術分野で周知の製剤技術を用いて、遅延性、制御性
、延長性、および／または持続性放出をもたらすように設計され得る。
または本明細書で企図された別の方法で対象に投与され得る活性薬剤含有組成物を指し、
組成物の投与が、本明細書における他の箇所に記載されているような治療効果を引き起こ
す。加えて、本開示の組成物は、当技術分野で周知の製剤技術を用いて、遅延性、制御性
、延長性、および／または持続性放出をもたらすように設計され得る。
【0037】
用語「有効量」は、発明概念の様式で用いられる場合、合理的な便益／リスク比と見合
った、過剰な有害副作用（例えば、毒性、刺激作用、およびアレルギー応答）なしの、検
出可能な治療効果を示すのに十分である、活性薬剤の量を指す。患者についての有効量は
、患者のタイプ、患者のサイズおよび健康、処置されるべき状態の性質および重症度、投
与方法、処置の持続期間、（もしあれば）併用療法の性質、用いられる特定の製剤などに
依存する。したがって、前もって正確な有効量を特定化することは可能ではない。しかし
ながら、所与の状況についての有効量は、本明細書に提供された情報に基づいた日常的実
験を用いて、当業者により決定され得る。
った、過剰な有害副作用（例えば、毒性、刺激作用、およびアレルギー応答）なしの、検
出可能な治療効果を示すのに十分である、活性薬剤の量を指す。患者についての有効量は
、患者のタイプ、患者のサイズおよび健康、処置されるべき状態の性質および重症度、投
与方法、処置の持続期間、（もしあれば）併用療法の性質、用いられる特定の製剤などに
依存する。したがって、前もって正確な有効量を特定化することは可能ではない。しかし
ながら、所与の状況についての有効量は、本明細書に提供された情報に基づいた日常的実
験を用いて、当業者により決定され得る。
【0038】
用語「寛解させる」は、対象の状態、疾患、またはその症状における検出可能または測
定可能な改善を意味する。検出可能または測定可能な改善には、状態もしくは疾患の発生
率、頻度、重症度、進行、もしくは持続期間の主観的もしくは客観的な減少、低下、阻害
、抑制、制限、もしくは制御、または疾患の症状もしくは根底にある原因もしくは結果の
改善、または疾患の好転が挙げられる。成功した処置結果は、疾患もしくは状態、または
対象における疾患もしくは状態の予後の、発生率、頻度、重症度、進行、または持続期間
を寛解させる、減少させる、低下させる、阻害する、抑制する、制限する、制御する、ま
たは防止するという「治療効果」または「便益」をもたらし得る。
定可能な改善を意味する。検出可能または測定可能な改善には、状態もしくは疾患の発生
率、頻度、重症度、進行、もしくは持続期間の主観的もしくは客観的な減少、低下、阻害
、抑制、制限、もしくは制御、または疾患の症状もしくは根底にある原因もしくは結果の
改善、または疾患の好転が挙げられる。成功した処置結果は、疾患もしくは状態、または
対象における疾患もしくは状態の予後の、発生率、頻度、重症度、進行、または持続期間
を寛解させる、減少させる、低下させる、阻害する、抑制する、制限する、制御する、ま
たは防止するという「治療効果」または「便益」をもたらし得る。
【0039】
状態または疾患を安定化させるなどの悪化の減少または低下もまた、成功した処置結果
である。したがって、治療便益は、疾患もしくは状態、または疾患もしくは状態に関連し
た任意の１つの、大部分の、もしくは全部の有害な症状、合併症、予後、もしくは根底に
ある原因の完全な消失または好転を必要とするわけではない。したがって、満足なエンド
ポイントは、状態もしくは疾患の発生率、頻度、重症度、進行、もしくは持続期間におけ
る部分的な減少、低下、阻害、抑制、制限、制御、もしくは防止、または状態もしくは疾
患の短いもしくは長い持続期間（時間、日、週、月など）にわたる阻害もしくは好転（例
えば、安定化）などの漸進的な改善がある場合、達成され得る。状態または疾患の潜在的
な治療便益または改善をもたらす処置などの方法または使用の有効性は、様々な方法およ
び試験アッセイにより確かめることができる。
である。したがって、治療便益は、疾患もしくは状態、または疾患もしくは状態に関連し
た任意の１つの、大部分の、もしくは全部の有害な症状、合併症、予後、もしくは根底に
ある原因の完全な消失または好転を必要とするわけではない。したがって、満足なエンド
ポイントは、状態もしくは疾患の発生率、頻度、重症度、進行、もしくは持続期間におけ
る部分的な減少、低下、阻害、抑制、制限、制御、もしくは防止、または状態もしくは疾
患の短いもしくは長い持続期間（時間、日、週、月など）にわたる阻害もしくは好転（例
えば、安定化）などの漸進的な改善がある場合、達成され得る。状態または疾患の潜在的
な治療便益または改善をもたらす処置などの方法または使用の有効性は、様々な方法およ
び試験アッセイにより確かめることができる。
【0040】
用語「ペプチド」または「ペプチド配列」は、典型的にはアミノ酸配列を形成する隣接
したアミノ酸のアルファ－アミノ基とカルボニル基との間のペプチド結合によって、一方
から他方へ接続された一連のアミノ酸残基を呼ぶために本明細書で用いられる。ある特定
の実施形態において、ペプチドは、長さが、５個から１５個まで、２５個まで、４０個ま
で、６０個まで、７５個までまたはそれよりも多いアミノ酸、例えば、５個、６個、７個
、８個、９個、１０個、１１個、１２個、１３個、１４個、１５個、１６個、１７個、１
８個、１９個、２０個、２１個、２２個、２３個、２３個、２４個、２５個、２６個、２
７個、２８個、２９個、３０個、３１個、３２個、３３個、３４個、３５個、３６個、３
７個、３８個、３９個、４０個、４１個、４２個、４３個、４４個、４５個、４６個、４
７個、４８個、４９個、５０個、５１個、５２個、５３個、５４個、５５個、５６個、５
７個、５８個、５９個、もしくは６０～７５個またはそれよりも多いアミノ酸の範囲であ
り得る。用語「ポリペプチド」または「タンパク質」は、長さが単一ペプチドより長い、
典型的には隣接したアミノ酸のアルファ－アミノ基とカルボニル基との間のペプチド結合
によって、一方から他方へ接続された一連のアミノ酸残基を呼ぶために本明細書で用いら
れる。「融合タンパク質」または「融合ポリペプチド」は、ペプチドを連続的な立体配置
で組み合わせるように、組換えまたは合成方法により作製されているタンパク質またはポ
リペプチドを指す（および交換可能に用いられ得る）。ある特定の実施形態において、本
明細書の他の箇所に記載されたＣＡＰ３７、ＮＥ、およびＣＧペプチド誘導体は、生じた
バリアントペプチドが、Ａβのオリゴマー化および／もしくは重合の阻害ならびに／また
はＡβの脱凝集に関連した本明細書に記載された生物活性を保持する限り、例えば、一端
または両端において１個、２個、３個、４個、または５個のアミノ酸、短縮され得る。他
の実施形態において、バリアントペプチドは、１個、２個、または３個のアミノ酸の挿入
を含み得る。
したアミノ酸のアルファ－アミノ基とカルボニル基との間のペプチド結合によって、一方
から他方へ接続された一連のアミノ酸残基を呼ぶために本明細書で用いられる。ある特定
の実施形態において、ペプチドは、長さが、５個から１５個まで、２５個まで、４０個ま
で、６０個まで、７５個までまたはそれよりも多いアミノ酸、例えば、５個、６個、７個
、８個、９個、１０個、１１個、１２個、１３個、１４個、１５個、１６個、１７個、１
８個、１９個、２０個、２１個、２２個、２３個、２３個、２４個、２５個、２６個、２
７個、２８個、２９個、３０個、３１個、３２個、３３個、３４個、３５個、３６個、３
７個、３８個、３９個、４０個、４１個、４２個、４３個、４４個、４５個、４６個、４
７個、４８個、４９個、５０個、５１個、５２個、５３個、５４個、５５個、５６個、５
７個、５８個、５９個、もしくは６０～７５個またはそれよりも多いアミノ酸の範囲であ
り得る。用語「ポリペプチド」または「タンパク質」は、長さが単一ペプチドより長い、
典型的には隣接したアミノ酸のアルファ－アミノ基とカルボニル基との間のペプチド結合
によって、一方から他方へ接続された一連のアミノ酸残基を呼ぶために本明細書で用いら
れる。「融合タンパク質」または「融合ポリペプチド」は、ペプチドを連続的な立体配置
で組み合わせるように、組換えまたは合成方法により作製されているタンパク質またはポ
リペプチドを指す（および交換可能に用いられ得る）。ある特定の実施形態において、本
明細書の他の箇所に記載されたＣＡＰ３７、ＮＥ、およびＣＧペプチド誘導体は、生じた
バリアントペプチドが、Ａβのオリゴマー化および／もしくは重合の阻害ならびに／また
はＡβの脱凝集に関連した本明細書に記載された生物活性を保持する限り、例えば、一端
または両端において１個、２個、３個、４個、または５個のアミノ酸、短縮され得る。他
の実施形態において、バリアントペプチドは、１個、２個、または３個のアミノ酸の挿入
を含み得る。
【0041】
本開示のペプチド、およびそれらをコードする核酸には、天然のアミノ酸または塩基の
置換（保存的または非保存的）を含むペプチドおよび核酸のバリアントが挙げられる。例
えば、ペプチドバリアントには、本明細書に開示された配列とは正確には同じではないが
、本明細書に列挙された様々な配列について明確に記載された置換に加えて、本明細書に
記載されたバリアントの活性または性質を実質的に損なわない、アミノ酸残基（保存的ま
たは非保存的）の追加の置換を有するバリアントが挙げられるが、それらに限定されない
。そのような保存的アミノ酸置換の例には、ａｌａからｇｌｙ、ｓｅｒ、またはｔｈｒへ
；ａｒｇからｇｌｎ、ｈｉｓ、またはｌｙｓへ；ａｓｎからａｓｐ、ｇｌｎ、ｈｉｓ、ｌ
ｙｓ、ｓｅｒ、またはｔｈｒへ；ａｓｐからａｓｎまたはｇｌｕへ；ｃｙｓからｓｅｒへ
；ｇｌｎからａｒｇ、ａｓｎ、ｇｌｕ、ｈｉｓ、ｌｙｓ、またはｍｅｔへ；ｇｌｕからａ
ｓｐ、ｇｌｎ、またはｌｙｓへ；ｇｌｙからｐｒｏまたはａｌａへ；ｈｉｓからａｒｇ、
ａｓｎ、ｇｌｎ、またはｔｙｒへ；ｉｌｅからｌｅｕ、ｍｅｔ、またはｖａｌへ；ｌｅｕ
からｉｌｅ、ｍｅｔ、ｐｈｅ、またはｖａｌへ；ｌｙｓからａｒｇ、ａｓｎ、ｇｌｎ、ま
たはｇｌｕへ；ｍｅｔからｇｌｎ、ｉｌｅ、ｌｅｕ、またはｖａｌへ；ｐｈｅからｌｅｕ
、ｍｅｔ、ｔｒｐ、またはｔｙｒへ；ｓｅｒからａｌａ、ａｓｎ、ｍｅｔ、またはｔｈｒ
へ；ｔｈｒからａｌａ、ａｓｎ、ｓｅｒ、またはｍｅｔへ；ｔｒｐからｐｈｅまたはｔｙ
ｒへ；ｔｙｒからｈｉｓ、ｐｈｅまたはｔｒｐへ；およびｖａｌからｉｌｅ、ｌｅｕ、ま
たはｍｅｔへ、が挙げられ得るが、それらに限定されない。
置換（保存的または非保存的）を含むペプチドおよび核酸のバリアントが挙げられる。例
えば、ペプチドバリアントには、本明細書に開示された配列とは正確には同じではないが
、本明細書に列挙された様々な配列について明確に記載された置換に加えて、本明細書に
記載されたバリアントの活性または性質を実質的に損なわない、アミノ酸残基（保存的ま
たは非保存的）の追加の置換を有するバリアントが挙げられるが、それらに限定されない
。そのような保存的アミノ酸置換の例には、ａｌａからｇｌｙ、ｓｅｒ、またはｔｈｒへ
；ａｒｇからｇｌｎ、ｈｉｓ、またはｌｙｓへ；ａｓｎからａｓｐ、ｇｌｎ、ｈｉｓ、ｌ
ｙｓ、ｓｅｒ、またはｔｈｒへ；ａｓｐからａｓｎまたはｇｌｕへ；ｃｙｓからｓｅｒへ
；ｇｌｎからａｒｇ、ａｓｎ、ｇｌｕ、ｈｉｓ、ｌｙｓ、またはｍｅｔへ；ｇｌｕからａ
ｓｐ、ｇｌｎ、またはｌｙｓへ；ｇｌｙからｐｒｏまたはａｌａへ；ｈｉｓからａｒｇ、
ａｓｎ、ｇｌｎ、またはｔｙｒへ；ｉｌｅからｌｅｕ、ｍｅｔ、またはｖａｌへ；ｌｅｕ
からｉｌｅ、ｍｅｔ、ｐｈｅ、またはｖａｌへ；ｌｙｓからａｒｇ、ａｓｎ、ｇｌｎ、ま
たはｇｌｕへ；ｍｅｔからｇｌｎ、ｉｌｅ、ｌｅｕ、またはｖａｌへ；ｐｈｅからｌｅｕ
、ｍｅｔ、ｔｒｐ、またはｔｙｒへ；ｓｅｒからａｌａ、ａｓｎ、ｍｅｔ、またはｔｈｒ
へ；ｔｈｒからａｌａ、ａｓｎ、ｓｅｒ、またはｍｅｔへ；ｔｒｐからｐｈｅまたはｔｙ
ｒへ；ｔｙｒからｈｉｓ、ｐｈｅまたはｔｒｐへ；およびｖａｌからｉｌｅ、ｌｅｕ、ま
たはｍｅｔへ、が挙げられ得るが、それらに限定されない。
【0042】
当業者は、そのようなバリアントを作製する、同定する、選択する、または非バリアン
トペプチドによってターゲティングされる同じ受容体に対する結合活性について試験する
方法を容易に知るだろう。保存的アミノ酸置換の特定の例には、ｇｌｙ：ａｌａ置換；ｖ
ａｌ：ｉｌｅ：ｌｅｕ置換；ａｓｎ：ｇｌｕ：ｈｉｓ置換；ａｓｐ：ｇｌｕ置換；ｓｅｒ
：ｔｈｒ：ｍｅｔ置換；ｌｙｓ：ａｒｇ：ｈｉｓ置換；およびｐｈｅ：ｔｙｒ：ｔｒｐ置
換が挙げられるが、それらに限定されない。機能性バリアントペプチドを生じる他の型の
置換、変型、付加、欠失、および誘導体もまた、本開示によって包含され、当業者は、そ
のようなバリアントまたは誘導体を作製、同定、または選択する方法、およびそれらのバ
リアントの受容体結合活性について試験する方法を容易に知るだろう。
トペプチドによってターゲティングされる同じ受容体に対する結合活性について試験する
方法を容易に知るだろう。保存的アミノ酸置換の特定の例には、ｇｌｙ：ａｌａ置換；ｖ
ａｌ：ｉｌｅ：ｌｅｕ置換；ａｓｎ：ｇｌｕ：ｈｉｓ置換；ａｓｐ：ｇｌｕ置換；ｓｅｒ
：ｔｈｒ：ｍｅｔ置換；ｌｙｓ：ａｒｇ：ｈｉｓ置換；およびｐｈｅ：ｔｙｒ：ｔｒｐ置
換が挙げられるが、それらに限定されない。機能性バリアントペプチドを生じる他の型の
置換、変型、付加、欠失、および誘導体もまた、本開示によって包含され、当業者は、そ
のようなバリアントまたは誘導体を作製、同定、または選択する方法、およびそれらのバ
リアントの受容体結合活性について試験する方法を容易に知るだろう。
【0043】
ある特定の実施形態において、本開示は、以下のアミノ酸配列の１つまたは複数で全体
的にまたは部分的に作り上げられているペプチド化合物を対象とする：
ＣＧ１１９－１４４：ＧＴＬＣＴＶＡＧＷＧＲＶＳＭＲＲＧＴＤＴＬＲＥＶＱＬ（配列番
号１）、
ＮＥ１１９－１４５：ＧＶＱＣＬＡＭＧＷＧＬＬＧＲＮＲＧＩＡＳＶＬＱＥＬＮＶ（配列
番号２）、
ＣＡＰ３７１２０－４６：ＧＴＲＣＱＶＡＧＷＧＳＱＲＳＧＧＲＬＳＲＦＰＲＦＶＮＶ（
配列番号３）、
ＣＧ２０－４７：ＩＱＳＰＡＧＱＳＲＣＧＧＦＬＶＲＥＤＦＶＬＴＡＡＨＣＷＧ（配列番
号４）、
ＮＥ２０－４４：ＬＲＧＧＨＦＣＧＡＴＬＩＡＰＮＦＶＭＳＡＡＨＣＶＡ（配列番号５）
、および
ＣＡＰ３７２０－４４：ＮＱＧＲＨＦＣＧＧＡＬＩＨＡＲＦＶＭＴＡＡＳＣＦＱ（配列番
号６）。
的にまたは部分的に作り上げられているペプチド化合物を対象とする：
ＣＧ１１９－１４４：ＧＴＬＣＴＶＡＧＷＧＲＶＳＭＲＲＧＴＤＴＬＲＥＶＱＬ（配列番
号１）、
ＮＥ１１９－１４５：ＧＶＱＣＬＡＭＧＷＧＬＬＧＲＮＲＧＩＡＳＶＬＱＥＬＮＶ（配列
番号２）、
ＣＡＰ３７１２０－４６：ＧＴＲＣＱＶＡＧＷＧＳＱＲＳＧＧＲＬＳＲＦＰＲＦＶＮＶ（
配列番号３）、
ＣＧ２０－４７：ＩＱＳＰＡＧＱＳＲＣＧＧＦＬＶＲＥＤＦＶＬＴＡＡＨＣＷＧ（配列番
号４）、
ＮＥ２０－４４：ＬＲＧＧＨＦＣＧＡＴＬＩＡＰＮＦＶＭＳＡＡＨＣＶＡ（配列番号５）
、および
ＣＡＰ３７２０－４４：ＮＱＧＲＨＦＣＧＧＡＬＩＨＡＲＦＶＭＴＡＡＳＣＦＱ（配列番
号６）。
【0044】
より特に、本開示には、下記のような特定の置換を含むペプチドバリアントが挙げられ
るが、それらに限定されない。
るが、それらに限定されない。
【0045】
ある特定の非限定的実施形態において、以下の置換を含むＣＧ１１９－１４４（配列番
号１）のバリアントは、本明細書で用いられるペプチド化合物を形成するために用いるこ
とができる：４個の塩基性アルギニン残基（１１、１５、１６、２２位）の１個または複
数は、リジンまたはヒスチジンへ変更することができる。１９位における酸性残基アスパ
ラギン酸は、グルタミン酸へ変更することができ、および／または２３位におけるグルタ
ミン酸は、アスパラギン酸へ変更することができる。２、５、１８、および２０位におけ
るスレオニン残基の１個または複数は、別の親水性残基（アスパラギン、グルタミン、セ
リン、チロシン）へ、または別の小型残基（セリン、アラニン、グリシン、バリン、プロ
リン）へ変更することができる。２個の他の親水性残基、１３位におけるセリンおよび２
５位におけるグルタミンの１個または複数は、同様に、別の親水性残基（アスパラギン、
グルタミン、セリン、スレオニン、またはチロシン）へ変更することができる。（疎水性
である）この配列における他の残基の１個または複数は、別の疎水性残基（アラニン、グ
リシン、システイン、バリン、プロリン、ロイシン、イソロイシン、メチオニン、フェニ
ルアラニン、トリプトファン）へ置換することできる。
号１）のバリアントは、本明細書で用いられるペプチド化合物を形成するために用いるこ
とができる：４個の塩基性アルギニン残基（１１、１５、１６、２２位）の１個または複
数は、リジンまたはヒスチジンへ変更することができる。１９位における酸性残基アスパ
ラギン酸は、グルタミン酸へ変更することができ、および／または２３位におけるグルタ
ミン酸は、アスパラギン酸へ変更することができる。２、５、１８、および２０位におけ
るスレオニン残基の１個または複数は、別の親水性残基（アスパラギン、グルタミン、セ
リン、チロシン）へ、または別の小型残基（セリン、アラニン、グリシン、バリン、プロ
リン）へ変更することができる。２個の他の親水性残基、１３位におけるセリンおよび２
５位におけるグルタミンの１個または複数は、同様に、別の親水性残基（アスパラギン、
グルタミン、セリン、スレオニン、またはチロシン）へ変更することができる。（疎水性
である）この配列における他の残基の１個または複数は、別の疎水性残基（アラニン、グ
リシン、システイン、バリン、プロリン、ロイシン、イソロイシン、メチオニン、フェニ
ルアラニン、トリプトファン）へ置換することできる。
【0046】
他の非限定的実施形態において、以下の置換を含むＮＥ１１９－１４５（配列番号２）
のバリアントは、本明細書に用いられるペプチド化合物を形成するために用いることがで
きる：９位における芳香族トリプトファン残基は、別の芳香族残基（チロシンまたはフェ
ニルアラニン）へ変更することができる。２４位における酸性残基グルタミン酸は、アス
パラギン酸へ変更することができる。１４および１６位における２個の塩基性アルギニン
残基の１個または複数は、別の塩基性アミノ酸（リジンまたはヒスチジン）へ変更するこ
とができる。極性残基グルタミン（３および２３位）、アスパラギン（１５位）、および
セリン（２０位）の１個または複数は、任意の他の極性残基（アスパラギン、グルタミン
、セリン、スレオニン、またはチロシン）へ変更することができる。２０位におけるセリ
ンはまた、別の小型残基（スレオニン、アラニン、グリシン、バリン、プロリン）へ変更
することができる。（疎水性である）この配列における他の残基の１個または複数は、別
の疎水性残基（アラニン、グリシン、システイン、バリン、プロリン、ロイシン、イソロ
イシン、メチオニン、フェニルアラニン、トリプトファン）へ置換することができる。
のバリアントは、本明細書に用いられるペプチド化合物を形成するために用いることがで
きる：９位における芳香族トリプトファン残基は、別の芳香族残基（チロシンまたはフェ
ニルアラニン）へ変更することができる。２４位における酸性残基グルタミン酸は、アス
パラギン酸へ変更することができる。１４および１６位における２個の塩基性アルギニン
残基の１個または複数は、別の塩基性アミノ酸（リジンまたはヒスチジン）へ変更するこ
とができる。極性残基グルタミン（３および２３位）、アスパラギン（１５位）、および
セリン（２０位）の１個または複数は、任意の他の極性残基（アスパラギン、グルタミン
、セリン、スレオニン、またはチロシン）へ変更することができる。２０位におけるセリ
ンはまた、別の小型残基（スレオニン、アラニン、グリシン、バリン、プロリン）へ変更
することができる。（疎水性である）この配列における他の残基の１個または複数は、別
の疎水性残基（アラニン、グリシン、システイン、バリン、プロリン、ロイシン、イソロ
イシン、メチオニン、フェニルアラニン、トリプトファン）へ置換することができる。
【0047】
他の非限定的実施形態において、以下の置換を含むＣＡＰ３７１２０－１４６（配列番
号３）のバリアントは、本明細書に用いられるペプチド化合物を形成するために用いるこ
とができる：このペプチドの１、８、１０、１５、１６位における小型の疎水性グリシン
残基の１個または複数は、別の疎水性アミノ酸（アラニン、システイン、バリン、プロリ
ン、ロイシン、イソロイシン、メチオニン、フェニルアラニン、またはトリプトファン）
、または別の小型アミノ酸（アラニン、セリン、スレオニン、バリン、またはプロリン）
へ変更することができる。同様に、３、１３、１７、２０、２３位における正荷電アルギ
ニン残基の１個、２個、３個、４個、または全部は、別の塩基性アミノ酸（リジンまたは
ヒスチジン）へ変更することができる。この配列についての他の例は、親水性アミノ酸、
２位におけるスレオニン、５および１２位におけるグルタミン、ならびに１４および１９
位におけるセリンの１個または複数を異なる親水性残基へ変更することであり、例えば、
スレオニンは、アスパラギン、グルタミン、セリン、またはチロシンへ変更することでき
る；グルタミンは、アスパラギン、セリン、スレオニン、またはチロシンへ変更すること
できる；およびセリンは、アスパラギン、グルタミン、スレオニン、またはチロシンへ変
更することできる。（疎水性である）この配列における他の残基の１個または複数は、別
の疎水性残基（アラニン、グリシン、システイン、バリン、プロリン、ロイシン、イソロ
イシン、メチオニン、フェニルアラニン、トリプトファン）へ置換することができる。
号３）のバリアントは、本明細書に用いられるペプチド化合物を形成するために用いるこ
とができる：このペプチドの１、８、１０、１５、１６位における小型の疎水性グリシン
残基の１個または複数は、別の疎水性アミノ酸（アラニン、システイン、バリン、プロリ
ン、ロイシン、イソロイシン、メチオニン、フェニルアラニン、またはトリプトファン）
、または別の小型アミノ酸（アラニン、セリン、スレオニン、バリン、またはプロリン）
へ変更することができる。同様に、３、１３、１７、２０、２３位における正荷電アルギ
ニン残基の１個、２個、３個、４個、または全部は、別の塩基性アミノ酸（リジンまたは
ヒスチジン）へ変更することができる。この配列についての他の例は、親水性アミノ酸、
２位におけるスレオニン、５および１２位におけるグルタミン、ならびに１４および１９
位におけるセリンの１個または複数を異なる親水性残基へ変更することであり、例えば、
スレオニンは、アスパラギン、グルタミン、セリン、またはチロシンへ変更することでき
る；グルタミンは、アスパラギン、セリン、スレオニン、またはチロシンへ変更すること
できる；およびセリンは、アスパラギン、グルタミン、スレオニン、またはチロシンへ変
更することできる。（疎水性である）この配列における他の残基の１個または複数は、別
の疎水性残基（アラニン、グリシン、システイン、バリン、プロリン、ロイシン、イソロ
イシン、メチオニン、フェニルアラニン、トリプトファン）へ置換することができる。
【0048】
他の非限定的実施形態において、以下の置換を含むＣＧ２０－４７（配列番号４）の代
替バリアント（alternative variant）は、本明細書に用いられるペプチド化合物を形成
するために用いることができる：この配列において、２個の負荷電残基、グルタミン酸お
よびアスパラギン酸（それぞれ、１７および１８位）は、２個のグルタミン酸もしくは２
個のアスパラギン酸へ変更することができるか、またはそれぞれ、アスパラギン酸および
グルタミン酸へと逆にすることができる。このペプチドの９および１６位における２個の
正荷電アルギニン残基の１個または複数は、リジンまたはヒスチジンへ保存的に変更する
ことができ、２５位におけるヒスチジン残基は、アルギニンまたはリジンへ変更すること
ができる。２および７位における極性グルタミン残基の１個または複数は、アスパラギン
、セリン、スレオニン、またはチロシンへ変更することできる；ならびに３および８位に
おける極性セリン残基の１個または複数は、アスパラギン、グルタミン、スレオニン、ま
たはチロシンへ変更することできる。（疎水性である）この配列における他の残基の１個
または複数は、別の疎水性残基（アラニン、グリシン、システイン、バリン、プロリン、
ロイシン、イソロイシン、メチオニン、フェニルアラニン、トリプトファン）へ置換する
ことができる。芳香族残基フェニルアラニン１３および１９、ならびにトリプトファン２
７の１個または複数は、別の芳香族残基（フェニルアラニン、トリプトファン、またはチ
ロシン）へ変更することができる。
替バリアント（alternative variant）は、本明細書に用いられるペプチド化合物を形成
するために用いることができる：この配列において、２個の負荷電残基、グルタミン酸お
よびアスパラギン酸（それぞれ、１７および１８位）は、２個のグルタミン酸もしくは２
個のアスパラギン酸へ変更することができるか、またはそれぞれ、アスパラギン酸および
グルタミン酸へと逆にすることができる。このペプチドの９および１６位における２個の
正荷電アルギニン残基の１個または複数は、リジンまたはヒスチジンへ保存的に変更する
ことができ、２５位におけるヒスチジン残基は、アルギニンまたはリジンへ変更すること
ができる。２および７位における極性グルタミン残基の１個または複数は、アスパラギン
、セリン、スレオニン、またはチロシンへ変更することできる；ならびに３および８位に
おける極性セリン残基の１個または複数は、アスパラギン、グルタミン、スレオニン、ま
たはチロシンへ変更することできる。（疎水性である）この配列における他の残基の１個
または複数は、別の疎水性残基（アラニン、グリシン、システイン、バリン、プロリン、
ロイシン、イソロイシン、メチオニン、フェニルアラニン、トリプトファン）へ置換する
ことができる。芳香族残基フェニルアラニン１３および１９、ならびにトリプトファン２
７の１個または複数は、別の芳香族残基（フェニルアラニン、トリプトファン、またはチ
ロシン）へ変更することができる。
【0049】
他の非限定的実施形態において、以下の置換を含むＮＥ２０－４４（配列番号５）の代
替バリアントは、本明細書に用いられるペプチド化合物を形成するために用いることがで
きる：このペプチドの２位における正荷電アルギニン残基は、リジンまたはヒスチジンへ
保存的に変更することができ、５および２２位における２個のヒスチジン残基の１個また
は複数は、アルギニンまたはリジンへ変更することができる。２個の極性残基アスパラギ
ン１５およびセリン１９の１個または複数は、任意の他の極性残基（アスパラギン、グル
タミン、セリン、スレオニン、またはチロシン）へ変更することができる。（疎水性であ
る）この配列における他の残基の１個または複数は、別の疎水性残基（アラニン、グリシ
ン、システイン、バリン、プロリン、ロイシン、イソロイシン、メチオニン、フェニルア
ラニン、トリプトファン）へ置換することができる。６および１６位におけるフェニルア
ラニンの１個または複数は、別の芳香族残基、トリプトファンかチロシンのいずれかへ変
更することができる。
替バリアントは、本明細書に用いられるペプチド化合物を形成するために用いることがで
きる：このペプチドの２位における正荷電アルギニン残基は、リジンまたはヒスチジンへ
保存的に変更することができ、５および２２位における２個のヒスチジン残基の１個また
は複数は、アルギニンまたはリジンへ変更することができる。２個の極性残基アスパラギ
ン１５およびセリン１９の１個または複数は、任意の他の極性残基（アスパラギン、グル
タミン、セリン、スレオニン、またはチロシン）へ変更することができる。（疎水性であ
る）この配列における他の残基の１個または複数は、別の疎水性残基（アラニン、グリシ
ン、システイン、バリン、プロリン、ロイシン、イソロイシン、メチオニン、フェニルア
ラニン、トリプトファン）へ置換することができる。６および１６位におけるフェニルア
ラニンの１個または複数は、別の芳香族残基、トリプトファンかチロシンのいずれかへ変
更することができる。
【0050】
他の非限定的実施形態において、以下の置換を含むＣＡＰ３７２０－４４（配列番号６
）の代替バリアントは、本明細書に用いられるペプチド化合物を形成するために用いるこ
とができる：このペプチドの４および１５位における２個の正荷電アルギニン残基の１個
または複数は、リジンまたはヒスチジンへ保存的に変更することができ、５および１３位
における２個のヒスチジン残基の１個または複数は、アルギニンまたはリジンへ変更する
ことができる。６、１６、２４位における３個の芳香族フェニルアラニン残基の１個また
は複数は、他の芳香族残基トリプトファンまたはチロシンへ変更することができる。極性
残基アスパラギン１、グルタミン２および２５、スレオニン１９、ならびにセリン２２の
１個または複数は、任意の他の極性残基（アスパラギン、グルタミン、セリン、スレオニ
ン、またはチロシン）へ変更することができる。（疎水性である）この配列における他の
残基の１個または複数は、別の疎水性残基（アラニン、グリシン、システイン、バリン、
プロリン、ロイシン、イソロイシン、メチオニン、フェニルアラニン、トリプトファン）
へ置換することができる。
）の代替バリアントは、本明細書に用いられるペプチド化合物を形成するために用いるこ
とができる：このペプチドの４および１５位における２個の正荷電アルギニン残基の１個
または複数は、リジンまたはヒスチジンへ保存的に変更することができ、５および１３位
における２個のヒスチジン残基の１個または複数は、アルギニンまたはリジンへ変更する
ことができる。６、１６、２４位における３個の芳香族フェニルアラニン残基の１個また
は複数は、他の芳香族残基トリプトファンまたはチロシンへ変更することができる。極性
残基アスパラギン１、グルタミン２および２５、スレオニン１９、ならびにセリン２２の
１個または複数は、任意の他の極性残基（アスパラギン、グルタミン、セリン、スレオニ
ン、またはチロシン）へ変更することができる。（疎水性である）この配列における他の
残基の１個または複数は、別の疎水性残基（アラニン、グリシン、システイン、バリン、
プロリン、ロイシン、イソロイシン、メチオニン、フェニルアラニン、トリプトファン）
へ置換することができる。
【0051】
さらに、ペプチド化合物は、下記の配列（ボールド体での残基は、野生型配列のアミノ
酸を示す）に示されているようなＣＧ１１９－１４４ペプチド、ＮＥ１１９－１４５、Ｃ
ＡＰ３７１２０－１４６、ＣＧ２０－４７、ＮＥ２０－４４、またはＣＡＰ３７２０－４
４に由来するアミノ酸配列を有するペプチドを含み得る。
酸を示す）に示されているようなＣＧ１１９－１４４ペプチド、ＮＥ１１９－１４５、Ｃ
ＡＰ３７１２０－１４６、ＣＧ２０－４７、ＮＥ２０－４４、またはＣＡＰ３７２０－４
４に由来するアミノ酸配列を有するペプチドを含み得る。
【0052】
少なくとも１つの実施形態において、ペプチド化合物は、以下のアミノ酸配列（配列番
号７）を有する、ペプチドＣＧ１１９－１４４の誘導体を含む：
Ｘ１Ｘ２Ｘ３Ｘ４Ｘ５Ｘ６Ｘ７Ｘ８Ｘ９Ｘ１０Ｘ１１Ｘ１２Ｘ１３Ｘ１４Ｘ１５Ｘ１６Ｘ
１７Ｘ１８Ｘ１９Ｘ２０Ｘ２１Ｘ２２Ｘ２３Ｘ２４Ｘ２５Ｘ２６
配列中、
号７）を有する、ペプチドＣＧ１１９－１４４の誘導体を含む：
Ｘ１Ｘ２Ｘ３Ｘ４Ｘ５Ｘ６Ｘ７Ｘ８Ｘ９Ｘ１０Ｘ１１Ｘ１２Ｘ１３Ｘ１４Ｘ１５Ｘ１６Ｘ
１７Ｘ１８Ｘ１９Ｘ２０Ｘ２１Ｘ２２Ｘ２３Ｘ２４Ｘ２５Ｘ２６
配列中、
【化1】
【0053】
代替の実施形態において、配列番号７のＸ１７および／またはＸ１８位は、下記の表１
に示されているような欠失、挿入、または置換によって変化し得る。
に示されているような欠失、挿入、または置換によって変化し得る。
【0054】
【表1】
【0055】
少なくとも１つの実施形態において、ペプチド化合物は、以下のアミノ酸配列（配列番
号８）を有する、ペプチドＮＥ１１９－１４５の誘導体を含む：
Ｘ１Ｘ２Ｘ３Ｘ４Ｘ５Ｘ６Ｘ７Ｘ８Ｘ９Ｘ１０Ｘ１１Ｘ１２Ｘ１３Ｘ１４Ｘ１５Ｘ１６Ｘ
１７Ｘ１８Ｘ１９Ｘ２０Ｘ２１Ｘ２２Ｘ２３Ｘ２４Ｘ２５Ｘ２６Ｘ２７
配列中、
号８）を有する、ペプチドＮＥ１１９－１４５の誘導体を含む：
Ｘ１Ｘ２Ｘ３Ｘ４Ｘ５Ｘ６Ｘ７Ｘ８Ｘ９Ｘ１０Ｘ１１Ｘ１２Ｘ１３Ｘ１４Ｘ１５Ｘ１６Ｘ
１７Ｘ１８Ｘ１９Ｘ２０Ｘ２１Ｘ２２Ｘ２３Ｘ２４Ｘ２５Ｘ２６Ｘ２７
配列中、
【化2】
【0056】
代替の実施形態において、配列番号８のＸ１６および／またはＸ１７位は、下記の表２
に示されているような欠失、挿入、または置換によって変化し得る。
に示されているような欠失、挿入、または置換によって変化し得る。
【0057】
【表2】
【0058】
少なくとも１つの実施形態において、ペプチド化合物は、以下のアミノ酸配列（配列番
号９）を有する、ペプチドＣＡＰ３７１２０－１４６の誘導体を含む：
Ｘ１Ｘ２Ｘ３Ｘ４Ｘ５Ｘ６Ｘ７Ｘ８Ｘ９Ｘ１０Ｘ１１Ｘ１２Ｘ１３Ｘ１４Ｘ１５Ｘ１６Ｘ
１７Ｘ１８Ｘ１９Ｘ２０Ｘ２１Ｘ２２Ｘ２３Ｘ２４Ｘ２５Ｘ２６Ｘ２７
配列中、
号９）を有する、ペプチドＣＡＰ３７１２０－１４６の誘導体を含む：
Ｘ１Ｘ２Ｘ３Ｘ４Ｘ５Ｘ６Ｘ７Ｘ８Ｘ９Ｘ１０Ｘ１１Ｘ１２Ｘ１３Ｘ１４Ｘ１５Ｘ１６Ｘ
１７Ｘ１８Ｘ１９Ｘ２０Ｘ２１Ｘ２２Ｘ２３Ｘ２４Ｘ２５Ｘ２６Ｘ２７
配列中、
【化3】
【0059】
代替の実施形態において、配列番号９のＸ１５および／またはＸ１６位は、下記の表３
に示されているような欠失、挿入、または置換によって変化し得る。
に示されているような欠失、挿入、または置換によって変化し得る。
【0060】
【表3】
【0061】
少なくとも１つの実施形態において、ペプチド化合物は、以下のアミノ酸配列（配列番
号１０）を有する、ペプチドＣＧ２０－４７の誘導体を含む：
Ｘ１Ｘ２Ｘ３Ｘ４Ｘ５Ｘ６Ｘ７Ｘ８Ｘ９Ｘ１０Ｘ１１Ｘ１２Ｘ１３Ｘ１４Ｘ１５Ｘ１６Ｘ
１７Ｘ１８Ｘ１９Ｘ２０Ｘ２１Ｘ２２Ｘ２３Ｘ２４Ｘ２５Ｘ２６Ｘ２７Ｘ２８
配列中、
号１０）を有する、ペプチドＣＧ２０－４７の誘導体を含む：
Ｘ１Ｘ２Ｘ３Ｘ４Ｘ５Ｘ６Ｘ７Ｘ８Ｘ９Ｘ１０Ｘ１１Ｘ１２Ｘ１３Ｘ１４Ｘ１５Ｘ１６Ｘ
１７Ｘ１８Ｘ１９Ｘ２０Ｘ２１Ｘ２２Ｘ２３Ｘ２４Ｘ２５Ｘ２６Ｘ２７Ｘ２８
配列中、
【化4】
【0062】
少なくとも１つの実施形態において、ペプチド化合物は、以下のアミノ酸配列（配列番
号１１）を有する、ペプチドＮＥ２０－４４の誘導体を含む：
Ｘ１Ｘ２Ｘ３Ｘ４Ｘ５Ｘ６Ｘ７Ｘ８Ｘ９Ｘ１０Ｘ１１Ｘ１２Ｘ１３Ｘ１４Ｘ１５Ｘ１６Ｘ
１７Ｘ１８Ｘ１９Ｘ２０Ｘ２１Ｘ２２Ｘ２３Ｘ２４Ｘ２５
配列中、
号１１）を有する、ペプチドＮＥ２０－４４の誘導体を含む：
Ｘ１Ｘ２Ｘ３Ｘ４Ｘ５Ｘ６Ｘ７Ｘ８Ｘ９Ｘ１０Ｘ１１Ｘ１２Ｘ１３Ｘ１４Ｘ１５Ｘ１６Ｘ
１７Ｘ１８Ｘ１９Ｘ２０Ｘ２１Ｘ２２Ｘ２３Ｘ２４Ｘ２５
配列中、
【化5】
【0063】
少なくとも１つの実施形態において、ペプチド化合物は、以下のアミノ酸配列（配列番
号１２）を有する、ペプチドＣＡＰ３７２０－４４の誘導体を含む：
Ｘ１Ｘ２Ｘ３Ｘ４Ｘ５Ｘ６Ｘ７Ｘ８Ｘ９Ｘ１０Ｘ１１Ｘ１２Ｘ１３Ｘ１４Ｘ１５Ｘ１６Ｘ
１７Ｘ１８Ｘ１９Ｘ２０Ｘ２１Ｘ２２Ｘ２３Ｘ２４Ｘ２５
配列中、
号１２）を有する、ペプチドＣＡＰ３７２０－４４の誘導体を含む：
Ｘ１Ｘ２Ｘ３Ｘ４Ｘ５Ｘ６Ｘ７Ｘ８Ｘ９Ｘ１０Ｘ１１Ｘ１２Ｘ１３Ｘ１４Ｘ１５Ｘ１６Ｘ
１７Ｘ１８Ｘ１９Ｘ２０Ｘ２１Ｘ２２Ｘ２３Ｘ２４Ｘ２５
配列中、
【化6】
【0064】
ある特定の非限定的実施形態において、本開示のペプチド化合物の有効量または治療投
薬量は、約０．００１μｇ／ｋｇ～約１００ｍｇ／ｋｇ（活性薬剤の重量／対象の体重）
を送達するのに十分な活性薬剤を含有する。例えば、組成物は、約０．０１μｇ／ｋｇ～
約５０ｍｇ／ｋｇ、より特に、約０．１μｇ／ｋｇ～約１０ｍｇ／ｋｇ、より特に、約１
μｇ／ｋｇ～約１ｍｇ／ｋｇを送達する。本開示の方法の実践は、活性薬剤の治療投薬量
を送達するのに有効な量で、任意の適切な全身性および／または局所性製剤におけるペプ
チド化合物の有効量を対象に投与することを含み得る。ある特定の実施形態において、有
効投薬量は、活性薬剤の約１μｇ／ｋｇ～約１ｍｇ／ｋｇの範囲であり得る。
薬量は、約０．００１μｇ／ｋｇ～約１００ｍｇ／ｋｇ（活性薬剤の重量／対象の体重）
を送達するのに十分な活性薬剤を含有する。例えば、組成物は、約０．０１μｇ／ｋｇ～
約５０ｍｇ／ｋｇ、より特に、約０．１μｇ／ｋｇ～約１０ｍｇ／ｋｇ、より特に、約１
μｇ／ｋｇ～約１ｍｇ／ｋｇを送達する。本開示の方法の実践は、活性薬剤の治療投薬量
を送達するのに有効な量で、任意の適切な全身性および／または局所性製剤におけるペプ
チド化合物の有効量を対象に投与することを含み得る。ある特定の実施形態において、有
効投薬量は、活性薬剤の約１μｇ／ｋｇ～約１ｍｇ／ｋｇの範囲であり得る。
【0065】
本開示の方法の実践は、上記で列挙された投薬量を送達するのに有効な量で、任意の適
切な全身性および／または局所性製剤におけるペプチド化合物の治療有効量を対象に投与
することを含み得る。投薬量は、限定するつもりはないが、例えば、所望の治療効果に依
存して、１回限りで、投与されるか、または複数回（限定するつもりはないが、例えば、
１日あたり１～５回、または週に１回もしくは２回）、もしくは点滴静注によって連続的
に、投与され得る。本開示の治療方法の１つの非限定的例において、バリアントペプチド
化合物は、１日１回、約０．０１ｍｇ／ｋｇ体重～約１０ｍｇ／ｋｇ体重の範囲でＩＶ注
入において供給される。
切な全身性および／または局所性製剤におけるペプチド化合物の治療有効量を対象に投与
することを含み得る。投薬量は、限定するつもりはないが、例えば、所望の治療効果に依
存して、１回限りで、投与されるか、または複数回（限定するつもりはないが、例えば、
１日あたり１～５回、または週に１回もしくは２回）、もしくは点滴静注によって連続的
に、投与され得る。本開示の治療方法の１つの非限定的例において、バリアントペプチド
化合物は、１日１回、約０．０１ｍｇ／ｋｇ体重～約１０ｍｇ／ｋｇ体重の範囲でＩＶ注
入において供給される。
【0066】
医薬組成物に用いられる、または本開示の方法を実践するための、ペプチド化合物の投
与は、これらに限定されないが、経口で、吸入による、直腸に、局所的に、経鼻的に、ま
たは皮膚、皮下、腹腔内、腟、もしくは静脈内の注射によるなど、様々な従来の方法で行
うことができる。経口製剤は、ペプチド化合物が、放出される前に消化器系部分を通過す
るように、例えば、それが、小腸または結腸に達するまで放出され得ないように、製剤化
され得る。
与は、これらに限定されないが、経口で、吸入による、直腸に、局所的に、経鼻的に、ま
たは皮膚、皮下、腹腔内、腟、もしくは静脈内の注射によるなど、様々な従来の方法で行
うことができる。経口製剤は、ペプチド化合物が、放出される前に消化器系部分を通過す
るように、例えば、それが、小腸または結腸に達するまで放出され得ないように、製剤化
され得る。
【0067】
有効量のペプチド化合物が経口で投与される場合、それは、カプセル剤、丸剤、錠剤、
ロゼンジ剤、メルト剤（melt）、散剤、懸濁液剤、溶液剤、エリキシル剤、または乳剤な
どの固体または液体調製物の形であり得る。固体の単位剤形は、例えば界面活性剤、滑沢
剤、ならびにラクトース、スクロース、およびトウモロコシデンプンなどの不活性な充填
剤を含有する通常のゼラチン型のカプセル剤であり得、または剤形は、持続性放出調製物
であり得る。医薬組成物は、ゼラチンまたはアジュバントなどの固体担体を含有し得る。
錠剤、カプセル剤、および散剤は、乾燥重量で、活性物質化合物の約０．０５％～約９５
％を含有し得る。液体の形で投与される場合、水、石油、ピーナッツ油、鉱油、ダイズ油
、もしくはゴマ油などの動物もしくは植物起源の油、または合成油などの液体担体が添加
され得る。液体の形の医薬組成物は、生理的食塩水、デキストロースもしくは他の糖類溶
液、またはエチレングリコール、プロピレングリコール、もしくはポリエチレングリコー
ルなどのグリコールをさらに含有し得る。液体の形で投与される場合、医薬組成物は、特
に、活性物質の重量で、約０．００５％～約９５％を含有する。例えば、１日１回または
２回の約１０ｍｇ～約１０００ｍｇの用量が経口で投与され得る。
ロゼンジ剤、メルト剤（melt）、散剤、懸濁液剤、溶液剤、エリキシル剤、または乳剤な
どの固体または液体調製物の形であり得る。固体の単位剤形は、例えば界面活性剤、滑沢
剤、ならびにラクトース、スクロース、およびトウモロコシデンプンなどの不活性な充填
剤を含有する通常のゼラチン型のカプセル剤であり得、または剤形は、持続性放出調製物
であり得る。医薬組成物は、ゼラチンまたはアジュバントなどの固体担体を含有し得る。
錠剤、カプセル剤、および散剤は、乾燥重量で、活性物質化合物の約０．０５％～約９５
％を含有し得る。液体の形で投与される場合、水、石油、ピーナッツ油、鉱油、ダイズ油
、もしくはゴマ油などの動物もしくは植物起源の油、または合成油などの液体担体が添加
され得る。液体の形の医薬組成物は、生理的食塩水、デキストロースもしくは他の糖類溶
液、またはエチレングリコール、プロピレングリコール、もしくはポリエチレングリコー
ルなどのグリコールをさらに含有し得る。液体の形で投与される場合、医薬組成物は、特
に、活性物質の重量で、約０．００５％～約９５％を含有する。例えば、１日１回または
２回の約１０ｍｇ～約１０００ｍｇの用量が経口で投与され得る。
【0068】
別の実施形態において、本開示のペプチド化合物は、アカシアゴム、トウモロコシデン
プン、またはゼラチンなどの結合剤、ジャガイモデンプンまたはアルギン酸などの崩壊剤
、およびステアリン酸またはステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤と組み合わせた、ラ
クトース、スクロース、およびトウモロコシデンプンなどの従来の錠剤ベースで錠剤化す
ることができる。液体調製物は、当技術分野で公知のように、懸濁化剤、甘味剤、香味剤
、および保存剤も含有し得る水性または非水性の薬学的に許容される溶媒中にペプチド化
合物を溶解することにより調製される。
プン、またはゼラチンなどの結合剤、ジャガイモデンプンまたはアルギン酸などの崩壊剤
、およびステアリン酸またはステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤と組み合わせた、ラ
クトース、スクロース、およびトウモロコシデンプンなどの従来の錠剤ベースで錠剤化す
ることができる。液体調製物は、当技術分野で公知のように、懸濁化剤、甘味剤、香味剤
、および保存剤も含有し得る水性または非水性の薬学的に許容される溶媒中にペプチド化
合物を溶解することにより調製される。
【0069】
非経口投与について、例えば、ペプチド化合物は、生理的に許容される薬学的担体中に
溶解され、溶液剤かまたは懸濁液剤かのいずれかとして投与され得る。適切な薬学的担体
の実例としては、水、食塩水、デキストロース溶液、フルクトース溶液、エタノール、ま
たは動物、植物、もしくは合成起源の油である。薬学的担体はまた、当技術分野で公知の
ように、保存剤およびバッファーを含有し得る。
溶解され、溶液剤かまたは懸濁液剤かのいずれかとして投与され得る。適切な薬学的担体
の実例としては、水、食塩水、デキストロース溶液、フルクトース溶液、エタノール、ま
たは動物、植物、もしくは合成起源の油である。薬学的担体はまた、当技術分野で公知の
ように、保存剤およびバッファーを含有し得る。
【0070】
有効量のペプチド化合物が、静脈内、皮膚、または皮下注射により投与される場合、化
合物は、特に、発熱物質を含まない、非経口的に許容される水性の溶液剤または懸濁液剤
の形である。ｐＨ、等張性、安定性などを考慮した、そのような非経口的に許容される溶
液剤の調製は、十分、当業者の技能範囲内である。静脈内、皮膚、または皮下注射のため
の特定の医薬組成物は、ペプチド化合物に加えて、塩化ナトリウム注射液、リンゲル注射
液、デキストロース注射液、デキストロースと塩化ナトリウムの注射液、乳酸加リンゲル
注射液、または当技術分野で公知のような他のビヒクルなどの等張性ビヒクルを含有し得
る。本開示の医薬組成物はまた、安定剤、保存剤、バッファー、抗酸化剤、または当業者
に公知の他の添加剤も含有し得る。
合物は、特に、発熱物質を含まない、非経口的に許容される水性の溶液剤または懸濁液剤
の形である。ｐＨ、等張性、安定性などを考慮した、そのような非経口的に許容される溶
液剤の調製は、十分、当業者の技能範囲内である。静脈内、皮膚、または皮下注射のため
の特定の医薬組成物は、ペプチド化合物に加えて、塩化ナトリウム注射液、リンゲル注射
液、デキストロース注射液、デキストロースと塩化ナトリウムの注射液、乳酸加リンゲル
注射液、または当技術分野で公知のような他のビヒクルなどの等張性ビヒクルを含有し得
る。本開示の医薬組成物はまた、安定剤、保存剤、バッファー、抗酸化剤、または当業者
に公知の他の添加剤も含有し得る。
【0071】
述べたように、投与の特定の量および様式は、当業者によって決定され得る。製剤を調
製する当業者は、例えば、Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 22nd ed
.に記載された、当技術分野で公知の製剤テクノロジーを用いて、選択されたペプチド化
合物の特定の特性、処置されるべき状態、状態のステージ、および他の関連した状況に依
存して、投与の適切な形および様式を容易に選択することができる。
製する当業者は、例えば、Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 22nd ed
.に記載された、当技術分野で公知の製剤テクノロジーを用いて、選択されたペプチド化
合物の特定の特性、処置されるべき状態、状態のステージ、および他の関連した状況に依
存して、投与の適切な形および様式を容易に選択することができる。
【0072】
ペプチド化合物の作用の持続時間を制御するために、追加の薬学的方法が用いられ得る
。半減期の増加および／または徐放性調製物は、本明細書で以前に論じられているように
、ペプチド化合物をコンジュゲートし、それと複合体化し、および／またはそれを吸収す
るタンパク質またはポリマーの使用を通して達成され得る。送達制御および／または半減
期の増加は、放出を制御するための、適切な高分子（限定するわけではないが、例えば、
多糖、ポリエステル、ポリアミノ酸、ホモポリマー、ポリビニルピロリドン、エチレン酢
酸ビニル、メチルセルロースまたはカルボキシメチルセルロース、およびＮ－（２－ヒド
ロキシプロピル）メタクリルアミドなどのアクリルアミド）、および高分子の適切な濃度
、ならびに組込みの方法を選択することにより達成され得る。
。半減期の増加および／または徐放性調製物は、本明細書で以前に論じられているように
、ペプチド化合物をコンジュゲートし、それと複合体化し、および／またはそれを吸収す
るタンパク質またはポリマーの使用を通して達成され得る。送達制御および／または半減
期の増加は、放出を制御するための、適切な高分子（限定するわけではないが、例えば、
多糖、ポリエステル、ポリアミノ酸、ホモポリマー、ポリビニルピロリドン、エチレン酢
酸ビニル、メチルセルロースまたはカルボキシメチルセルロース、およびＮ－（２－ヒド
ロキシプロピル）メタクリルアミドなどのアクリルアミド）、および高分子の適切な濃度
、ならびに組込みの方法を選択することにより達成され得る。
【0073】
徐放性調製物および半減期によりペプチド化合物の作用の持続時間を制御することにお
いて有用な別の可能な方法は、ポリエステル、ポリアミド、ポリアミノ酸、ハイドロゲル
、ポリ（乳酸）、エチレン酢酸ビニルコポリマー、例えば、ポリエチレングリコール（Ｐ
ＥＧ）とポリ（ｌ－アスパルトアミド）のコポリマーミセルなどのポリマー材料の粒子へ
のペプチド化合物またはその機能性誘導体の組込みである。
いて有用な別の可能な方法は、ポリエステル、ポリアミド、ポリアミノ酸、ハイドロゲル
、ポリ（乳酸）、エチレン酢酸ビニルコポリマー、例えば、ポリエチレングリコール（Ｐ
ＥＧ）とポリ（ｌ－アスパルトアミド）のコポリマーミセルなどのポリマー材料の粒子へ
のペプチド化合物またはその機能性誘導体の組込みである。
【0074】
例えばコアセルベーション技術によりもしくは界面重合により調製された、マイクロカ
プセル（例えば、それぞれ、ヒドロキシメチルセルロースまたはゼラチンマイクロカプセ
ル、およびポリ（メチルメタクリレート）マイクロカプセル）内に、コロイド薬物送達系
（例えば、リポソーム、アルブミンミクロスフェア、マイクロエマルション、ナノ粒子、
およびナノカプセル）内に、またはマクロエマルション内に、ペプチド化合物を捕捉する
こともまた可能である。そのような技術は、当業者に周知である。
プセル（例えば、それぞれ、ヒドロキシメチルセルロースまたはゼラチンマイクロカプセ
ル、およびポリ（メチルメタクリレート）マイクロカプセル）内に、コロイド薬物送達系
（例えば、リポソーム、アルブミンミクロスフェア、マイクロエマルション、ナノ粒子、
およびナノカプセル）内に、またはマクロエマルション内に、ペプチド化合物を捕捉する
こともまた可能である。そのような技術は、当業者に周知である。
【0075】
ペプチド化合物が注射用材料として用いられることになっている場合、それは、従来の
注射用担体中へ製剤化され得る。適切な担体には、特に等張性である、生体適合性で薬学
的に許容されるリン酸緩衝食塩水が挙げられる。
注射用担体中へ製剤化され得る。適切な担体には、特に等張性である、生体適合性で薬学
的に許容されるリン酸緩衝食塩水が挙げられる。
【0076】
本開示による凍結乾燥製造物の再構成について、生理的条件に近づけることが一般的に
認識された、および／または政府規制により求められる通りの材料を含有し得る、無菌希
釈剤を用い得る。この関連において、無菌希釈剤は、塩化ナトリウム、食塩水、リン酸緩
衝食塩水、ならびに／または生理的に許容される、および／もしくは使用について安全で
ある他の物質などの、生理的に許容されるｐＨを得られるように緩衝剤を含有し得る。一
般的に、ヒトにおける静脈内注射のための材料は、当業者に入手可能である、米国食品医
薬品局により確立された規制に従うべきである。医薬組成物はまた、凍結乾燥製造物の再
構成について上で記載されているのと同じ物質の多くを含有する水溶液の形であり得る。
認識された、および／または政府規制により求められる通りの材料を含有し得る、無菌希
釈剤を用い得る。この関連において、無菌希釈剤は、塩化ナトリウム、食塩水、リン酸緩
衝食塩水、ならびに／または生理的に許容される、および／もしくは使用について安全で
ある他の物質などの、生理的に許容されるｐＨを得られるように緩衝剤を含有し得る。一
般的に、ヒトにおける静脈内注射のための材料は、当業者に入手可能である、米国食品医
薬品局により確立された規制に従うべきである。医薬組成物はまた、凍結乾燥製造物の再
構成について上で記載されているのと同じ物質の多くを含有する水溶液の形であり得る。
【0077】
ペプチド化合物はまた、塩酸、臭化水素酸、過塩素酸、硝酸、チオシアン酸、硫酸、お
よびリン酸などの無機酸、ならびにギ酸、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、乳酸、ピ
ルビン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、およびフマル酸などの有機酸と
の反応により、または水酸化ナトリウム、水酸化アンモニウム、水酸化カリウムなどの無
機塩基、ならびにモノ－、ジ－、トリ－アルキルおよびアリルアミン、および置換エタノ
ールアミンなどの有機塩基との反応により形成された、薬学的に許容される酸または塩基
付加塩としても投与することができる。
よびリン酸などの無機酸、ならびにギ酸、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、乳酸、ピ
ルビン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、およびフマル酸などの有機酸と
の反応により、または水酸化ナトリウム、水酸化アンモニウム、水酸化カリウムなどの無
機塩基、ならびにモノ－、ジ－、トリ－アルキルおよびアリルアミン、および置換エタノ
ールアミンなどの有機塩基との反応により形成された、薬学的に許容される酸または塩基
付加塩としても投与することができる。
【0078】
ある特定の実施形態において、本開示は：担体分子と直接的にまたは間接的にカップリ
ングされた少なくとも１つのペプチド化合物であって、ペプチド化合物の少なくとも１つ
のペプチドが、２０～５０アミノ酸長である、ペプチド化合物を含むペプチド化合物組成
物を含む。
ングされた少なくとも１つのペプチド化合物であって、ペプチド化合物の少なくとも１つ
のペプチドが、２０～５０アミノ酸長である、ペプチド化合物を含むペプチド化合物組成
物を含む。
【0079】
少なくともある特定の実施形態において、本開示は、アルツハイマー病、脳アミロイド
血管症、およびＡβと関連した他の神経炎症状態におけるＡβの炎症促進性および神経毒
性効果の阻害のための、単独での、組合せでの、または非ペプチド部分（例えば、ＰＥＧ
分子）を含むペプチド化合物のペプチド成分としての、完全長ＣＡＰ３７、ＮＥ、および
ＣＧタンパク質および／もしくはそのペプチド断片、ならびに／またはそのようなペプチ
ドの誘導体の使用を対象とする。非限定的例において、本開示のペプチド化合物には、上
で開示されたアミノ酸配列、配列番号１～１２を有するペプチドが挙げられる。
血管症、およびＡβと関連した他の神経炎症状態におけるＡβの炎症促進性および神経毒
性効果の阻害のための、単独での、組合せでの、または非ペプチド部分（例えば、ＰＥＧ
分子）を含むペプチド化合物のペプチド成分としての、完全長ＣＡＰ３７、ＮＥ、および
ＣＧタンパク質および／もしくはそのペプチド断片、ならびに／またはそのようなペプチ
ドの誘導体の使用を対象とする。非限定的例において、本開示のペプチド化合物には、上
で開示されたアミノ酸配列、配列番号１～１２を有するペプチドが挙げられる。
【0080】
本明細書の他の箇所に記載されたアミノ酸配列は、Ｒ、Ｋ、および／またはＨ部分の付
加（例えば、ペプチドのＮおよび／またはＣ末端部分に連結された１～１０個のアミノ酸
）ならびにタグ付きまたはタグなしのペプチド配列のＮおよび／またはＣ末端部分に連結
された「ミニＰＥＧ」（ＡＥＥＡ、ＡＥＥＥＡ、ＡＥＥＰ、およびＡＥＥＥＰ）部分によ
り修飾され得る。そのようなミニＰＥＧ部分の例は、例えば、国際公開第２０１４／０８
９０８８号パンフレットおよび第２０１４／１７２７４７号パンフレット、ならびに米国
特許第９６２４２８３号明細書および第９８６２７４８号明細書に示されている。
加（例えば、ペプチドのＮおよび／またはＣ末端部分に連結された１～１０個のアミノ酸
）ならびにタグ付きまたはタグなしのペプチド配列のＮおよび／またはＣ末端部分に連結
された「ミニＰＥＧ」（ＡＥＥＡ、ＡＥＥＥＡ、ＡＥＥＰ、およびＡＥＥＥＰ）部分によ
り修飾され得る。そのようなミニＰＥＧ部分の例は、例えば、国際公開第２０１４／０８
９０８８号パンフレットおよび第２０１４／１７２７４７号パンフレット、ならびに米国
特許第９６２４２８３号明細書および第９８６２７４８号明細書に示されている。
【0081】
本開示のペプチド化合物の様々実施形態に用いることができる、ＣＧベース、ＮＥベー
ス、およびＣＡＰ３７ベースのバリアントペプチドの例には、表４に示されたものが挙げ
られるが、それらに限定されない。
ス、およびＣＡＰ３７ベースのバリアントペプチドの例には、表４に示されたものが挙げ
られるが、それらに限定されない。
【0082】
【表4-1】
【0083】
【表4-2】
【0084】
ある特定の実施形態において、本開示のペプチド化合物は、式（Ｉ）によって表される
：
Ｓ－ＸＲ－Ｐｅｐ－ＹＲ （Ｉ）
式中、Ｐｅｐは、本明細書で開示または記載されたアミノ酸配列であり；ＸＲおよびＹＲ
は、それぞれ、独立して、０個、１個、２個、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９
個、または１０個のＲ、Ｋ、またはＨ残基であり、例えば、ＸＲ＋ＹＲ＝最大１０個であ
る；ならびにＳは、１個、２個、３個、４個、５個、６個、７、８個、９個、または１０
個（すなわち、１～１０個）の短いＰＥＧサブユニット、例えば、本明細書の他の箇所で
定義されているような、ＡＥＥＡ、ＡＥＥＰ、ＡＥＥＥＡ、およびＡＥＥＥＰから、任意
の組合せで作り上げられた可溶化部分である。
：
Ｓ－ＸＲ－Ｐｅｐ－ＹＲ （Ｉ）
式中、Ｐｅｐは、本明細書で開示または記載されたアミノ酸配列であり；ＸＲおよびＹＲ
は、それぞれ、独立して、０個、１個、２個、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９
個、または１０個のＲ、Ｋ、またはＨ残基であり、例えば、ＸＲ＋ＹＲ＝最大１０個であ
る；ならびにＳは、１個、２個、３個、４個、５個、６個、７、８個、９個、または１０
個（すなわち、１～１０個）の短いＰＥＧサブユニット、例えば、本明細書の他の箇所で
定義されているような、ＡＥＥＡ、ＡＥＥＰ、ＡＥＥＥＡ、およびＡＥＥＥＰから、任意
の組合せで作り上げられた可溶化部分である。
【0085】
ペプチド（ＸＲ－Ｐｅｐ－ＹＲ）に付着しているＰＥＧサブユニット（Ｓ）の－Ｏ（Ｃ
Ｈ２）ｑＣＯ－部分（「頭部基」）は、頭部基の（ＣＨ２）ｑ部分のいくつかの代替実施
形態を含むようにさらに修飾され得る。これらの代替実施形態、ならびに上で記載された
ものは、式（ＩＩ）によって特徴付けられ得る：
－Ｏ（ＣＲ１Ｒ２）ｑＣＯ－ （ＩＩ）
式中、式ＩＩのＲ１およびＲ２は、Ｃ上の側鎖基であり（すなわち、「Ｒ１－Ｃ－Ｒ２」
）、ｑ＝０～４であり、Ｒ１およびＲ２は、Ｈ、ＣＨ３、およびＣＨ２ＣＨ３から選択さ
れる。ｑ＝１の場合、Ｒ１およびＲ２の一方または両方は、Ｈ、ＣＨ３、およびＣＨ２Ｃ
Ｈ３．から選択され得る。ｑ＝２の場合、２つのＲ１基の一方および２つのＲ２基の一方
は、Ｈ、ＣＨ３、およびＣＨ２ＣＨ３から選択され得る。ｑ＝３の場合、３つのＲ１基の
いずれかおよび３つのＲ２基のいずれかは、Ｈ、ＣＨ３、およびＣＨ２ＣＨ３から選択さ
れ得る。ｑ＝４の場合、４つのＲ１基のいずれかおよび４つのＲ２基のいずれかは、Ｈ、
ＣＨ３、およびＣＨ２ＣＨ３から選択され得る。したがって、これらの非限定的実施形態
において、頭部基は、Ｃ＝１～４の場合、炭素主鎖の炭素上のＨに対して１つまたは複数
の置換を含み得る。
Ｈ２）ｑＣＯ－部分（「頭部基」）は、頭部基の（ＣＨ２）ｑ部分のいくつかの代替実施
形態を含むようにさらに修飾され得る。これらの代替実施形態、ならびに上で記載された
ものは、式（ＩＩ）によって特徴付けられ得る：
－Ｏ（ＣＲ１Ｒ２）ｑＣＯ－ （ＩＩ）
式中、式ＩＩのＲ１およびＲ２は、Ｃ上の側鎖基であり（すなわち、「Ｒ１－Ｃ－Ｒ２」
）、ｑ＝０～４であり、Ｒ１およびＲ２は、Ｈ、ＣＨ３、およびＣＨ２ＣＨ３から選択さ
れる。ｑ＝１の場合、Ｒ１およびＲ２の一方または両方は、Ｈ、ＣＨ３、およびＣＨ２Ｃ
Ｈ３．から選択され得る。ｑ＝２の場合、２つのＲ１基の一方および２つのＲ２基の一方
は、Ｈ、ＣＨ３、およびＣＨ２ＣＨ３から選択され得る。ｑ＝３の場合、３つのＲ１基の
いずれかおよび３つのＲ２基のいずれかは、Ｈ、ＣＨ３、およびＣＨ２ＣＨ３から選択さ
れ得る。ｑ＝４の場合、４つのＲ１基のいずれかおよび４つのＲ２基のいずれかは、Ｈ、
ＣＨ３、およびＣＨ２ＣＨ３から選択され得る。したがって、これらの非限定的実施形態
において、頭部基は、Ｃ＝１～４の場合、炭素主鎖の炭素上のＨに対して１つまたは複数
の置換を含み得る。
【0086】
式ＩＩを有する頭部基の実施形態の例には、以下が挙げられるが、それらに限定されな
い：
１．－ＯＣＨ２ ＣＨ２ＣＯ－（例えば、ＡＥＥＰにおいてのように）
２．－ＯＣＨ２ＣＯ－（例えば、ＡＥＥＡにおいてのように）
３．－ＯＣＨ２ ＣＨ２ ＣＨ２ＣＯ－（ｑ＝３）
４．－ＯＣＨ２ ＣＨ２ ＣＨ２ ＣＨ２ＣＯ－（ｑ＝４、すなわち、ペンタン頭部基）
５．－ＯＣ（ＣＨ３）２ＣＯ－（Ｒ１およびＲ２＝ＣＨ３、かつｑ＝１）
６．－ＯＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＣＯ－（１番目の炭素上のＲ１およびＲ２＝Ｈ、かつ２番
目の炭素上のＲ１およびＲ２＝ＣＨ３、かつｑ＝２）
７．－ＯＣＨ２ ＣＨ２ ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＯ－（１つの炭素上のＲ１＝Ｈおよび
Ｒ２＝ＣＨ３、かつ他のあらゆる炭素上のＲ１およびＲ２＝Ｈ、かつｑ＝４）
８．－ＯＣＨ２ ＣＨ２ ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＣＯ－（１つの炭素上のＲ１およびＲ２
＝ＣＨ３、かつ他の全ての炭素上のＲ１およびＲ２＝Ｈ）
９．－ＯＣＨ２ ＣＨ２ ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＯ－（１つの炭素上のＲ１＝Ｈ
およびＲ２＝ＣＨ２ＣＨ３、かつ他の全ての炭素上のＲ１およびＲ２＝Ｈ）
１０．－ＯＣＨ（ＣＨ３） ＣＨ２ ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＯ－（１つの炭素上
のＲ１＝ＨおよびＲ２＝ＣＨ３、１つの炭素上のＲ１＝ＨおよびＲ２＝ＣＨ２ＣＨ３、か
つ他の全ての炭素上のＲ１およびＲ２＝Ｈ）
い：
１．－ＯＣＨ２ ＣＨ２ＣＯ－（例えば、ＡＥＥＰにおいてのように）
２．－ＯＣＨ２ＣＯ－（例えば、ＡＥＥＡにおいてのように）
３．－ＯＣＨ２ ＣＨ２ ＣＨ２ＣＯ－（ｑ＝３）
４．－ＯＣＨ２ ＣＨ２ ＣＨ２ ＣＨ２ＣＯ－（ｑ＝４、すなわち、ペンタン頭部基）
５．－ＯＣ（ＣＨ３）２ＣＯ－（Ｒ１およびＲ２＝ＣＨ３、かつｑ＝１）
６．－ＯＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＣＯ－（１番目の炭素上のＲ１およびＲ２＝Ｈ、かつ２番
目の炭素上のＲ１およびＲ２＝ＣＨ３、かつｑ＝２）
７．－ＯＣＨ２ ＣＨ２ ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＯ－（１つの炭素上のＲ１＝Ｈおよび
Ｒ２＝ＣＨ３、かつ他のあらゆる炭素上のＲ１およびＲ２＝Ｈ、かつｑ＝４）
８．－ＯＣＨ２ ＣＨ２ ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＣＯ－（１つの炭素上のＲ１およびＲ２
＝ＣＨ３、かつ他の全ての炭素上のＲ１およびＲ２＝Ｈ）
９．－ＯＣＨ２ ＣＨ２ ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＯ－（１つの炭素上のＲ１＝Ｈ
およびＲ２＝ＣＨ２ＣＨ３、かつ他の全ての炭素上のＲ１およびＲ２＝Ｈ）
１０．－ＯＣＨ（ＣＨ３） ＣＨ２ ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＯ－（１つの炭素上
のＲ１＝ＨおよびＲ２＝ＣＨ３、１つの炭素上のＲ１＝ＨおよびＲ２＝ＣＨ２ＣＨ３、か
つ他の全ての炭素上のＲ１およびＲ２＝Ｈ）
【0087】
式ＩＩについて記載された可溶化ユニットに基づいて形成されたペプチド化合物の全て
の立体異性体は、本開示に含まれることを意図される。
の立体異性体は、本開示に含まれることを意図される。
【実施例0088】
方法
結合アッセイ
酵素結合免疫吸着アッセイ（ＥＬＩＳＡ）を用いて、ＡβのＣＡＰ３７、ＣＡＰ３７由
来ペプチド、ＮＥ、ＣＧ、およびＢＳＡ（陰性対照として用いた）への結合を定量化した
。ＣＡＰ３７、ＮＥ、およびＣＧはヒト好中球から精製され、Ａｔｈｅｎｓ Ｒｅｓｅａ
ｒｃｈ ａｎｄ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙから購入した。ＢＳＡはＳｉｇｍａ Ａｌｄｒｉ
ｃｈ製であった。ＣＡＰ３７由来ペプチドは、ＣＳ Ｂｉｏ Ｃｏにより、純度≧９５％
で合成した。Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈから購入した１ｍＭ ＰＭＳＦ（ＣＡＰ３７、
ＮＥ、およびＢＳＡに関する実験について）を含むもしくは含まない、またはＳａｎｔａ
Ｃｒｕｚから購入した±１２５μＭキモスタチン（ＣＧおよびＢＳＡに関する実験につ
いて）のＰＢＳ中に５μｇ／ｍｌで希釈した１００μｌ好中球タンパク質、ペプチド、ま
たはＢＳＡで、Ｎｕｎｃ製のＭａｘｉｓｏｒｐプレートをコーティングした。プレートコ
ーティングを、振盪させながら室温で２時間、次いで、４℃で一晩行った。プレートをＰ
ＢＳＴ（ＰＢＳ＋０．０５％ｔｗｅｅｎ）中、３回洗浄し、次いで、ＰＢＳＴ中３％ＢＳ
Ａで、振盪させながら室温で１時間ブロッキングした。プレートをＰＢＳＴ中３回洗浄し
、１５０ｎＭ Ａβ１－４２（Ｂａｃｈｅｍから購入し、１ｍＭ ＮａＯＨ中に再構成し
た）を、ＰＢＳＴ中０．１％ＢＳＡに添加し、３７℃で７０分間インキュベートした。次
いで、プレートをＰＢＳＴで４回洗浄し、Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ Ｔｅｃｈｎｏ
ｌｏｇｙから購入したモノクローナルマウス抗アミロイド前駆体タンパク質／アミロイド
ベータ抗体を、ＰＢＳＴ中１％ＢＳＡに１：５００希釈率で添加し、振盪させながら室温
で１時間インキュベートした。プレートを、ＰＢＳＴ中、４回洗浄し、Ｊａｃｋｓｏｎ
ＩｍｍｕｎｏＲｅｓｅａｒｃｈ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ製のロバ抗マウスＨＲＰコン
ジュゲート型二次抗体を、ＰＢＳＴ中１：１０，０００で添加し、振盪させながら室温で
１時間インキュベートし、次いで、ＰＢＳＴ中で４回洗浄した。基質バッファー（４９ｍ
Ｍクエン酸、１０２ｍＭリン酸ナトリウム、ＨＣｌで５．０に調整したｐＨ、Ｋｏｄａｋ
製の７．５ｍＭ基質ｏ－フェニレンジアミンおよび０．０２４％最終Ｈ２Ｏ２を新たに添
加した）をプレートに添加し、暗所中、３０分間インキュベートした。硫酸（５Ｎ）を各
ウェルに添加して、反応を停止させ、４９２ｎｍにおける吸光度を、Ｂｉｏｔｅｋ Ｓｙ
ｎｅｒｇｙ ＩＩプレートリーダーで読み取った。
結合アッセイ
酵素結合免疫吸着アッセイ（ＥＬＩＳＡ）を用いて、ＡβのＣＡＰ３７、ＣＡＰ３７由
来ペプチド、ＮＥ、ＣＧ、およびＢＳＡ（陰性対照として用いた）への結合を定量化した
。ＣＡＰ３７、ＮＥ、およびＣＧはヒト好中球から精製され、Ａｔｈｅｎｓ Ｒｅｓｅａ
ｒｃｈ ａｎｄ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙから購入した。ＢＳＡはＳｉｇｍａ Ａｌｄｒｉ
ｃｈ製であった。ＣＡＰ３７由来ペプチドは、ＣＳ Ｂｉｏ Ｃｏにより、純度≧９５％
で合成した。Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈから購入した１ｍＭ ＰＭＳＦ（ＣＡＰ３７、
ＮＥ、およびＢＳＡに関する実験について）を含むもしくは含まない、またはＳａｎｔａ
Ｃｒｕｚから購入した±１２５μＭキモスタチン（ＣＧおよびＢＳＡに関する実験につ
いて）のＰＢＳ中に５μｇ／ｍｌで希釈した１００μｌ好中球タンパク質、ペプチド、ま
たはＢＳＡで、Ｎｕｎｃ製のＭａｘｉｓｏｒｐプレートをコーティングした。プレートコ
ーティングを、振盪させながら室温で２時間、次いで、４℃で一晩行った。プレートをＰ
ＢＳＴ（ＰＢＳ＋０．０５％ｔｗｅｅｎ）中、３回洗浄し、次いで、ＰＢＳＴ中３％ＢＳ
Ａで、振盪させながら室温で１時間ブロッキングした。プレートをＰＢＳＴ中３回洗浄し
、１５０ｎＭ Ａβ１－４２（Ｂａｃｈｅｍから購入し、１ｍＭ ＮａＯＨ中に再構成し
た）を、ＰＢＳＴ中０．１％ＢＳＡに添加し、３７℃で７０分間インキュベートした。次
いで、プレートをＰＢＳＴで４回洗浄し、Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ Ｔｅｃｈｎｏ
ｌｏｇｙから購入したモノクローナルマウス抗アミロイド前駆体タンパク質／アミロイド
ベータ抗体を、ＰＢＳＴ中１％ＢＳＡに１：５００希釈率で添加し、振盪させながら室温
で１時間インキュベートした。プレートを、ＰＢＳＴ中、４回洗浄し、Ｊａｃｋｓｏｎ
ＩｍｍｕｎｏＲｅｓｅａｒｃｈ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ製のロバ抗マウスＨＲＰコン
ジュゲート型二次抗体を、ＰＢＳＴ中１：１０，０００で添加し、振盪させながら室温で
１時間インキュベートし、次いで、ＰＢＳＴ中で４回洗浄した。基質バッファー（４９ｍ
Ｍクエン酸、１０２ｍＭリン酸ナトリウム、ＨＣｌで５．０に調整したｐＨ、Ｋｏｄａｋ
製の７．５ｍＭ基質ｏ－フェニレンジアミンおよび０．０２４％最終Ｈ２Ｏ２を新たに添
加した）をプレートに添加し、暗所中、３０分間インキュベートした。硫酸（５Ｎ）を各
ウェルに添加して、反応を停止させ、４９２ｎｍにおける吸光度を、Ｂｉｏｔｅｋ Ｓｙ
ｎｅｒｇｙ ＩＩプレートリーダーで読み取った。
【0089】
アミロイドベータ（Ａβ）線維化アッセイ
アミロイドベータ（１－４２）チオフラビンＴ凝集キットをＡｎａｓｐｅｃから購入し
、それを用いて、いくつかの改変を加えた製造会社の使用説明書に従って、Ａβ１－４２
ペプチド原線維の形成をモニターした。チオフラビンＴ色素を、線維化バッファーＡ中２
５０μＭに希釈し、使用まで、暗所で維持した。Ａβ１－４２ペプチドを、バッファーＡ
中２５０μｇ／ｍｌ（または５５μＭ）で懸濁し、氷上で５分間インキュベートし、複数
回のチューブの反転により混合し、４℃でウォーターバスソニケーターにおいて５分間超
音波処理し、再び混合し、１０，０００ｘ ｇで５分間遠心分離した。上清を新しいチュ
ーブに移し、使用まで４℃で保存した。凝集の阻害剤、ＣＡＰ３７、ＣＡＰ３７由来ペプ
チド、ＮＥ、ＣＧ、およびＢＳＡ（陰性対照として用いた）を、水中２０×所望の最終濃
度へ希釈した。微光において、１０μｌチオフラビンＴ色素を、Ｃｏｒｎｉｎｇ製の低タ
ンパク質結合性黒色プレートに添加し、バッファーＡ中に調製された８５μｌ Ａβ１－
４２、および５μｌの水または試験する凝集阻害剤も添加した。好中球タンパク質を、プ
ロテアーゼ阻害剤の非存在および存在下で試験した。ＰＭＳＦを１００％エタノール中に
溶解し、ＣＡＰ３７およびＮＥに関する反応において１ｍＭ最終濃度で用いた。キモスタ
チンを、ＤＭＳＯ中に溶解し、ＣＧに関する反応において１２５μＭ最終濃度で用いた。
混合を確実にするために、反応物を、ウェルにおいてマルチチャンネルピペットを用いて
ピペッティングで、２回、アップダウンさせ、蛍光（λＥｘ＝４４０ｎｍ、λＥｍ＝４８
５ｎｍ）を、ＢｉｏＴｅｋ Ｓｙｎｅｒｇｙ ２プレートリーダーにおいて、Ｇｅｎ ５
ソフトウェアを用いて、６５に設定された感度で、５分間ごとに３時間読み取った。
アミロイドベータ（１－４２）チオフラビンＴ凝集キットをＡｎａｓｐｅｃから購入し
、それを用いて、いくつかの改変を加えた製造会社の使用説明書に従って、Ａβ１－４２
ペプチド原線維の形成をモニターした。チオフラビンＴ色素を、線維化バッファーＡ中２
５０μＭに希釈し、使用まで、暗所で維持した。Ａβ１－４２ペプチドを、バッファーＡ
中２５０μｇ／ｍｌ（または５５μＭ）で懸濁し、氷上で５分間インキュベートし、複数
回のチューブの反転により混合し、４℃でウォーターバスソニケーターにおいて５分間超
音波処理し、再び混合し、１０，０００ｘ ｇで５分間遠心分離した。上清を新しいチュ
ーブに移し、使用まで４℃で保存した。凝集の阻害剤、ＣＡＰ３７、ＣＡＰ３７由来ペプ
チド、ＮＥ、ＣＧ、およびＢＳＡ（陰性対照として用いた）を、水中２０×所望の最終濃
度へ希釈した。微光において、１０μｌチオフラビンＴ色素を、Ｃｏｒｎｉｎｇ製の低タ
ンパク質結合性黒色プレートに添加し、バッファーＡ中に調製された８５μｌ Ａβ１－
４２、および５μｌの水または試験する凝集阻害剤も添加した。好中球タンパク質を、プ
ロテアーゼ阻害剤の非存在および存在下で試験した。ＰＭＳＦを１００％エタノール中に
溶解し、ＣＡＰ３７およびＮＥに関する反応において１ｍＭ最終濃度で用いた。キモスタ
チンを、ＤＭＳＯ中に溶解し、ＣＧに関する反応において１２５μＭ最終濃度で用いた。
混合を確実にするために、反応物を、ウェルにおいてマルチチャンネルピペットを用いて
ピペッティングで、２回、アップダウンさせ、蛍光（λＥｘ＝４４０ｎｍ、λＥｍ＝４８
５ｎｍ）を、ＢｉｏＴｅｋ Ｓｙｎｅｒｇｙ ２プレートリーダーにおいて、Ｇｅｎ ５
ソフトウェアを用いて、６５に設定された感度で、５分間ごとに３時間読み取った。
【0090】
酵素活性アッセイ
ヘキサフルオロイソプロパノールで処理されたＡβ１－４２を、Ｂａｃｈｅｍから購入
し、無水ＤＭＳＯ中、５ｍＭで再構成した。反応を、酵素（ＣＡＰ３７、ＮＥ、またはＣ
Ｇ）の増加性濃度、およびＰＢＳ中１０μＭ Ａβ１－４２基質で設定し、３７℃で１時
間インキュベートした。アセトニトリルおよびトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）の、それぞれ
、最終濃度が７．５％および０．５％になるような添加により、反応を停止させた。１０
％酢酸中に溶解した内部標準（Ｂａｃｈｅｍ製のＡβ４０－１）を、最終濃度が８μｇ／
ｍｌになるように添加した。この混合物の１０μｌアリコートを、Ａｇｉｌｅｎｔ Ｔｅ
ｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ製のＣ１８ ＯＭＩＸチップで脱塩した。まず、Ｃ１８樹脂を、１
０μｌの５０％メタノールで２回、次いで、１０μｌの平衡バッファー（５％アセトニト
リル ０．５％ＴＦＡ）で２回すすぎ、次いで、試料を、樹脂を通して１０回ピペッティ
ングすることにより樹脂へアプライし、次いでこれを平衡バッファーで２回洗浄し、７５
％アセトニトリル ０．１％ＴＦＡで溶出した。
ヘキサフルオロイソプロパノールで処理されたＡβ１－４２を、Ｂａｃｈｅｍから購入
し、無水ＤＭＳＯ中、５ｍＭで再構成した。反応を、酵素（ＣＡＰ３７、ＮＥ、またはＣ
Ｇ）の増加性濃度、およびＰＢＳ中１０μＭ Ａβ１－４２基質で設定し、３７℃で１時
間インキュベートした。アセトニトリルおよびトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）の、それぞれ
、最終濃度が７．５％および０．５％になるような添加により、反応を停止させた。１０
％酢酸中に溶解した内部標準（Ｂａｃｈｅｍ製のＡβ４０－１）を、最終濃度が８μｇ／
ｍｌになるように添加した。この混合物の１０μｌアリコートを、Ａｇｉｌｅｎｔ Ｔｅ
ｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ製のＣ１８ ＯＭＩＸチップで脱塩した。まず、Ｃ１８樹脂を、１
０μｌの５０％メタノールで２回、次いで、１０μｌの平衡バッファー（５％アセトニト
リル ０．５％ＴＦＡ）で２回すすぎ、次いで、試料を、樹脂を通して１０回ピペッティ
ングすることにより樹脂へアプライし、次いでこれを平衡バッファーで２回洗浄し、７５
％アセトニトリル ０．１％ＴＦＡで溶出した。
【0091】
脱塩した試料を、Ｂｒｕｋｅｒ Ｕｌｔｒａｆｌｅｘ ＩＩ装置およびＦｌｅｘ Ｃｏ
ｎｔｒｏｌ Ｓｏｆｔｗａｒｅを用いて、マトリックス支援レーザー脱離イオン化飛行時
間型質量分析（ＭＡＲＬＤＩ－ＴＯＦ）により分析した。３０％アセトニトリル ０．１
％ＴＦＡ中の１μｌのα－シアノ－４－ヒドロキシケイ皮酸マトリックスと共に、試料を
スチールプレート上にスポットした。各試料を３連でスポットした。プレートを、真空デ
シケーターにおいて乾燥させた。各クロマトグラフは、リニアポジティブモードにおける
２８％レーザーパワーでの５×２００ショットの平均値であった。クロマトグラフをＦｌ
ｅｘ分析ソフトウェアで分析した。クロマトグラフは、Ａβ４０－１内部標準に対応する
４，３３０ｍ／ｚ前後におけるピーク、およびＡβ１－４２基質に対応する４，５１５ｍ
／ｚ前後におけるピークを有した。内部標準ピーク強度で割ったＡβ１－４２ピーク強度
の比を、各スポットについて計算し、３連のスポットを平均して、各酵素反応における切
断されなかったＡβの量を決定した。
ｎｔｒｏｌ Ｓｏｆｔｗａｒｅを用いて、マトリックス支援レーザー脱離イオン化飛行時
間型質量分析（ＭＡＲＬＤＩ－ＴＯＦ）により分析した。３０％アセトニトリル ０．１
％ＴＦＡ中の１μｌのα－シアノ－４－ヒドロキシケイ皮酸マトリックスと共に、試料を
スチールプレート上にスポットした。各試料を３連でスポットした。プレートを、真空デ
シケーターにおいて乾燥させた。各クロマトグラフは、リニアポジティブモードにおける
２８％レーザーパワーでの５×２００ショットの平均値であった。クロマトグラフをＦｌ
ｅｘ分析ソフトウェアで分析した。クロマトグラフは、Ａβ４０－１内部標準に対応する
４，３３０ｍ／ｚ前後におけるピーク、およびＡβ１－４２基質に対応する４，５１５ｍ
／ｚ前後におけるピークを有した。内部標準ピーク強度で割ったＡβ１－４２ピーク強度
の比を、各スポットについて計算し、３連のスポットを平均して、各酵素反応における切
断されなかったＡβの量を決定した。
【0092】
細胞培養および神経毒性アッセイ
ＡＴＣＣからのマウス神経芽細胞腫細胞株Ｎｅｕｒｏ－２ａを、これらの実験に用いた
。細胞を増殖させ、完全培地（Ｇｉｂｃｏ製の１０％熱失活したウシ胎仔血清およびＬｏ
ｎｚａ製のペニシリン／ストレプトマイシンを加えた、Ｇｉｂｃｏ製の、ＭＥＭα、ヌク
レオシド、フェノールレッドなし）中、ウェルあたり２０，０００個の細胞で９６ウェル
プレートに播種した。播種後２４時間において、細胞を、加温したＭＥＭαで洗浄し、次
いで、９０μｌ ＭＥＭα＋Ｎ２サプリメント＋２０μｌ試験試料（下記のように調製さ
れたＡβ１－４２）中でインキュベートした。細胞を、３７℃でさらに２４時間インキュ
ベートし、次いで、ピペッティングで勢いよくアップダウンさせることにより、取り除い
た。１０μｌの細胞を、ＢｉｏＲａｄ製の１０μｌトリパンブルー色素（０．４％溶液）
に添加し、混合し、ＢｉｏＲａｄ ＴＣ２０細胞カウンターでカウントした。生細胞およ
び死細胞のパーセントを、各ウェルについて記録した。水およびＴｒｉｔｏｎ Ｘ１００
対照の場合、試験試料の代わりに、２０μｌ ＭＥＭα＋Ｎ２サプリメントを添加し、細
胞をカウントする直前に、２０μｌの培地を除去し、２０μｌ 水または０．１％の最終
濃度でのＴｒｉｔｏｎ Ｘ１００に取り換えた。
ＡＴＣＣからのマウス神経芽細胞腫細胞株Ｎｅｕｒｏ－２ａを、これらの実験に用いた
。細胞を増殖させ、完全培地（Ｇｉｂｃｏ製の１０％熱失活したウシ胎仔血清およびＬｏ
ｎｚａ製のペニシリン／ストレプトマイシンを加えた、Ｇｉｂｃｏ製の、ＭＥＭα、ヌク
レオシド、フェノールレッドなし）中、ウェルあたり２０，０００個の細胞で９６ウェル
プレートに播種した。播種後２４時間において、細胞を、加温したＭＥＭαで洗浄し、次
いで、９０μｌ ＭＥＭα＋Ｎ２サプリメント＋２０μｌ試験試料（下記のように調製さ
れたＡβ１－４２）中でインキュベートした。細胞を、３７℃でさらに２４時間インキュ
ベートし、次いで、ピペッティングで勢いよくアップダウンさせることにより、取り除い
た。１０μｌの細胞を、ＢｉｏＲａｄ製の１０μｌトリパンブルー色素（０．４％溶液）
に添加し、混合し、ＢｉｏＲａｄ ＴＣ２０細胞カウンターでカウントした。生細胞およ
び死細胞のパーセントを、各ウェルについて記録した。水およびＴｒｉｔｏｎ Ｘ１００
対照の場合、試験試料の代わりに、２０μｌ ＭＥＭα＋Ｎ２サプリメントを添加し、細
胞をカウントする直前に、２０μｌの培地を除去し、２０μｌ 水または０．１％の最終
濃度でのＴｒｉｔｏｎ Ｘ１００に取り換えた。
【0093】
Ａβ、モノマー、原線維、およびオリゴマーの試験試料の調製
Ｂａｃｈｅｍ製のモノマーＡβ１－４２（ヘキサフルオロイソプロパノール処理された
Ａβ１－４２）を、無水ＤＭＳＯ中５ｍＭで再構成した。ＣＳ Ｂｉｏ製の未処理のＡβ
１－４２もまた、これらの実験に用いた。それを、まず、Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ製
の１ｍＭのヘキサフルオロイソプロパノールで処理し、室温で３０分間インキュベートし
、ドラフトにおいて一晩、オープンのままにして、乾燥させた。その後、それを、室温で
１時間真空乾燥させた。Ａβ１－４２の乾燥フィルムを、それをモノマーの形で保持する
ために、使用まで－２０℃で保存した。ＣＳ Ｂｉｏ製のＡβ１－４２もまた、使用前に
、無水ＤＭＳＯ中５ｍＭで再構成した。
Ｂａｃｈｅｍ製のモノマーＡβ１－４２（ヘキサフルオロイソプロパノール処理された
Ａβ１－４２）を、無水ＤＭＳＯ中５ｍＭで再構成した。ＣＳ Ｂｉｏ製の未処理のＡβ
１－４２もまた、これらの実験に用いた。それを、まず、Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ製
の１ｍＭのヘキサフルオロイソプロパノールで処理し、室温で３０分間インキュベートし
、ドラフトにおいて一晩、オープンのままにして、乾燥させた。その後、それを、室温で
１時間真空乾燥させた。Ａβ１－４２の乾燥フィルムを、それをモノマーの形で保持する
ために、使用まで－２０℃で保存した。ＣＳ Ｂｉｏ製のＡβ１－４２もまた、使用前に
、無水ＤＭＳＯ中５ｍＭで再構成した。
【0094】
Ａβ１－４２モノマーの毒性を、新たに調製したＡβ１－４２（ＤＭＳＯ中５ｍＭ）を
ＭＥＭα＋Ｎ２サプリメント中に１８μＭの最終濃度で希釈することにより試験した。こ
の混合物を用いて、播種後２４時間の細胞において、完全増殖培地を取り換え、Ａβ１－
４２モノマーの毒性を、２４時間のインキュベーション後、測定した。
ＭＥＭα＋Ｎ２サプリメント中に１８μＭの最終濃度で希釈することにより試験した。こ
の混合物を用いて、播種後２４時間の細胞において、完全増殖培地を取り換え、Ａβ１－
４２モノマーの毒性を、２４時間のインキュベーション後、測定した。
【0095】
原線維およびオリゴマーの試験試料を調製するために、モノマーＡβ１－４２を、原線
維またはオリゴマーのいずれかの形成に有利に働く条件下に置いた。原線維を形成するた
めに、１００μＭ Ａβ１－４２を、Ａｎａｓｐｅｃ線維化バッファーＡ±好中球タンパ
ク質に添加し、３７℃で２４時間インキュベートした後、細胞へ１８μＭの最終濃度で添
加した。好中球タンパク質を、線維化アッセイにおいて各タンパク質について以前に決定
された線維化の５０％阻害（ＩＣ５０）をもたらすＡβ／タンパク質比で用いた。オリゴ
マーを形成するために、線維化バッファーＡ±増加性濃度の好中球タンパク質またはＣＡ
Ｐ３７由来ペプチドの代わりにＭＥＭα＋Ｎ２サプリメントを用いた。次いで、各混合物
を、ＤＭＳＯ中１００μＭの最終濃度での新たに調製したＡβ１－４２を含有するチュー
ブへ添加し、室温で１５分間インキュベートした。次いで、これらの試験試料を、１８μ
Ｍの最終濃度において、細胞上で試験した。
維またはオリゴマーのいずれかの形成に有利に働く条件下に置いた。原線維を形成するた
めに、１００μＭ Ａβ１－４２を、Ａｎａｓｐｅｃ線維化バッファーＡ±好中球タンパ
ク質に添加し、３７℃で２４時間インキュベートした後、細胞へ１８μＭの最終濃度で添
加した。好中球タンパク質を、線維化アッセイにおいて各タンパク質について以前に決定
された線維化の５０％阻害（ＩＣ５０）をもたらすＡβ／タンパク質比で用いた。オリゴ
マーを形成するために、線維化バッファーＡ±増加性濃度の好中球タンパク質またはＣＡ
Ｐ３７由来ペプチドの代わりにＭＥＭα＋Ｎ２サプリメントを用いた。次いで、各混合物
を、ＤＭＳＯ中１００μＭの最終濃度での新たに調製したＡβ１－４２を含有するチュー
ブへ添加し、室温で１５分間インキュベートした。次いで、これらの試験試料を、１８μ
Ｍの最終濃度において、細胞上で試験した。
【0096】
結果
図１は、Ａβ１－４２の完全長ＣＡＰ３７、ＮＥ、およびＣＧタンパク質への結合を示
す。結合は、ＣＡＰ３７およびＣＧに関してより強く、抗プロテアーゼ（フッ化フェニル
メチルスルホニル（ＰＭＳＦ）またはキモスタチン）の添加によって大幅に変化されない
。Ａβ１－４２のＮＥへの結合は、ほとんど検出不可能であるが、ＮＥによるＡβ１－４
２の切断を阻害するＰＭＳＦの存在下で、大幅に増加する。これらの結果は、ＣＡＰ３７
およびＣＧへのより強いＡβ１－４２の結合、ならびにＮＥへのより弱い結合を示してい
る。図２は、野生型ＣＡＰ３７由来ペプチド２０－４４（２０－４４ ＣＣ、９５－１２
２、および１２０－１４６ ＱＲ）および変異体ＣＡＰ３７由来ペプチド（２０－４４
ＣＳ、２０－４４ ＳＣ、１２０－１４６ ＷＲ、１２０－１４６ ＱＨ、および１２０
－１４６ ＷＨ）へのＡβ１－４２の結合のレベルを示す。Ａβ１－４２は、ペプチド９
５－１２２に結合しなかった。図３は、図２の「５ＲＭＰ」修飾型ＣＡＰ３７由来ペプチ
ド（ペプチドのＮ末端に連結された２個のＡＥＥＡミニＰＥＧ分子および４個の連続した
アルギニン残基、ならびにペプチドのＣ末端に連結された１個のアルギニン）へのＡβ１
－４２結合のレベルを示す。これらの結果は、Ａβ１－４２が、「５ＲＭＰ」修飾の有無
に関わらず、野生型ならびに変異体ＣＡＰ３７由来ペプチド２０－４４および１２０－１
４６に結合するが、「５ＲＭＰ」修飾の有無に関わらず、ペプチド９５－１２２に結合し
ないことを示している。
図１は、Ａβ１－４２の完全長ＣＡＰ３７、ＮＥ、およびＣＧタンパク質への結合を示
す。結合は、ＣＡＰ３７およびＣＧに関してより強く、抗プロテアーゼ（フッ化フェニル
メチルスルホニル（ＰＭＳＦ）またはキモスタチン）の添加によって大幅に変化されない
。Ａβ１－４２のＮＥへの結合は、ほとんど検出不可能であるが、ＮＥによるＡβ１－４
２の切断を阻害するＰＭＳＦの存在下で、大幅に増加する。これらの結果は、ＣＡＰ３７
およびＣＧへのより強いＡβ１－４２の結合、ならびにＮＥへのより弱い結合を示してい
る。図２は、野生型ＣＡＰ３７由来ペプチド２０－４４（２０－４４ ＣＣ、９５－１２
２、および１２０－１４６ ＱＲ）および変異体ＣＡＰ３７由来ペプチド（２０－４４
ＣＳ、２０－４４ ＳＣ、１２０－１４６ ＷＲ、１２０－１４６ ＱＨ、および１２０
－１４６ ＷＨ）へのＡβ１－４２の結合のレベルを示す。Ａβ１－４２は、ペプチド９
５－１２２に結合しなかった。図３は、図２の「５ＲＭＰ」修飾型ＣＡＰ３７由来ペプチ
ド（ペプチドのＮ末端に連結された２個のＡＥＥＡミニＰＥＧ分子および４個の連続した
アルギニン残基、ならびにペプチドのＣ末端に連結された１個のアルギニン）へのＡβ１
－４２結合のレベルを示す。これらの結果は、Ａβ１－４２が、「５ＲＭＰ」修飾の有無
に関わらず、野生型ならびに変異体ＣＡＰ３７由来ペプチド２０－４４および１２０－１
４６に結合するが、「５ＲＭＰ」修飾の有無に関わらず、ペプチド９５－１２２に結合し
ないことを示している。
【0097】
図４～７、１０、および１３は、増加性濃度の３つの好中球顆粒タンパク質ならびに特
定の野生型および変異体ＣＡＰ３７由来ペプチドの非存在および存在下での、相対蛍光単
位（Ｒｆｕ）として記録されたＡβ１－４２の線維化を示す。図４は、示された濃度の完
全長ＣＡＰ３７、ＮＥ、またはＣＧの存在下でのＡβ１－４２の線維化（凝集）のレベル
を示す。（タンパク質が添加されない場合の）Ａβ１－４２の完全な線維化の時間は、垂
直点線によって示されている。線維化は、これらのタンパク質の存在下で部分的かまたは
完全にかのいずれかで阻害されている。図５は、タンパク質の様々な濃度における完全長
ＣＡＰ３７、ＮＥ、またはＣＧの存在下でのＡβ１－４２の線維化（凝集）のレベルを示
す。ＮＥは、Ａβ１－４２線維化に対して最も高い、続いてＣＧ、次いでＣＡＰ３７であ
る阻害効果を有する。図５は、各完全長タンパク質で実施した用量応答を示す。図５に示
されたパーセント線維化は、図４において点線により示されているようなＡβ１－４２対
照の完全な線維化に対応する時点において計算した。これらの用量応答実験は、ＮＥが、
Ａβ１－４２線維化へ最も高い（１／４，１６７のＮＥ／Ａβ１－４２についてのモル比
に対応する２．４ｎＭのＩＣ５０を有する）、続いてＣＧ（３．８ｎＭのＩＣ５０；１／
２，６３２のモル比）およびＣＡＰ３７（８７６ｎＭのＩＣ５０；１／１１のモル比）で
ある阻害効果を有することを示している。
定の野生型および変異体ＣＡＰ３７由来ペプチドの非存在および存在下での、相対蛍光単
位（Ｒｆｕ）として記録されたＡβ１－４２の線維化を示す。図４は、示された濃度の完
全長ＣＡＰ３７、ＮＥ、またはＣＧの存在下でのＡβ１－４２の線維化（凝集）のレベル
を示す。（タンパク質が添加されない場合の）Ａβ１－４２の完全な線維化の時間は、垂
直点線によって示されている。線維化は、これらのタンパク質の存在下で部分的かまたは
完全にかのいずれかで阻害されている。図５は、タンパク質の様々な濃度における完全長
ＣＡＰ３７、ＮＥ、またはＣＧの存在下でのＡβ１－４２の線維化（凝集）のレベルを示
す。ＮＥは、Ａβ１－４２線維化に対して最も高い、続いてＣＧ、次いでＣＡＰ３７であ
る阻害効果を有する。図５は、各完全長タンパク質で実施した用量応答を示す。図５に示
されたパーセント線維化は、図４において点線により示されているようなＡβ１－４２対
照の完全な線維化に対応する時点において計算した。これらの用量応答実験は、ＮＥが、
Ａβ１－４２線維化へ最も高い（１／４，１６７のＮＥ／Ａβ１－４２についてのモル比
に対応する２．４ｎＭのＩＣ５０を有する）、続いてＣＧ（３．８ｎＭのＩＣ５０；１／
２，６３２のモル比）およびＣＡＰ３７（８７６ｎＭのＩＣ５０；１／１１のモル比）で
ある阻害効果を有することを示している。
【0098】
図６は、プロテアーゼ阻害剤ＰＭＳＦが、ＣＡＰ３７のＡβ１－４２線維化に対する阻
害効果を損なうことを示す。ＣＡＰ３７のＩＣ５０は、ＰＭＳＦの存在下で３．５倍、増
加している。これは、ＣＡＰ３７の線維化に対する阻害効果が、少なくとも部分的に、Ａ
β１－４２の切断によることを示している。図７は、プロテアーゼ阻害剤ＰＭＳＦが、Ｎ
ＥのＡβ１－４２線維化に対する阻害効果を損なうことを示す。ＮＥのＩＣ５０は、ＰＭ
ＳＦの存在下で３６倍、増加している。これは、ＮＥの線維化に対する阻害効果が、少な
くとも部分的に、Ａβ１－４２の切断によることを示している。３つの好中球顆粒タンパ
ク質は、Ａβ１－４２を切断することが以前に見出されており、それで、図６、７、およ
び１０において、Ａβ１－４２の切断が線維化の阻害に必要であるかどうかを決定するた
めに、ＣＡＰ３７、ＮＥ、およびＣＧを、十分なプロテアーゼ阻害剤（ＣＡＰ３７および
ＮＥについてＰＭＳＦ、ならびにＣＧについてキモスタチン）の非存在および存在下で試
験した。全ての３つの実験において、Ａβ１－４２の酵素切断の阻害がまた、これらのタ
ンパク質の線維化に対する阻害効果を損なった。これは、線維化に対する阻害効果が、少
なくとも部分的に、Ａβ１－４２の切断によることを示唆している。図１３は、増加性濃
度のＣＡＰ３７由来ペプチド９５－１２２ ５ＲＭＰ、１２０－１４６ ＷＲ ５ＲＭＰ
、および１２０－１４６ ＷＲで実施した用量応答を示す。ペプチド９５－１２２ ５Ｒ
ＭＰは、Ａβ１－４２と相互作用せず（図３）、線維化を阻害しなかった。ペプチド１２
０－１４６ ＷＲ ５ＲＭＰおよび１２０－１４６ ＷＲはどちらも、Ａβ１－４２と相
互作用し（図２および３）、線維化を阻害することができた。これらのＣＡＰ３７由来ペ
プチドの阻害効果は、ペプチドがＡβ１－４２に対する酵素活性を有さないにも関わらず
、完全長ＣＡＰ３７のそれと類似していた（約１０００ｎＭのＩＣ５０；約１／１０のモ
ル比）。理論に縛られるつもりはないが、これは、Ａβ１－４２の切断が、Ａβ１－４２
線維化の阻害についての唯一の機構というわけではないことを示唆している。Ａβ１－４
２への直接的結合もまた、線維化の阻害において役割を果たしているように思われる。
害効果を損なうことを示す。ＣＡＰ３７のＩＣ５０は、ＰＭＳＦの存在下で３．５倍、増
加している。これは、ＣＡＰ３７の線維化に対する阻害効果が、少なくとも部分的に、Ａ
β１－４２の切断によることを示している。図７は、プロテアーゼ阻害剤ＰＭＳＦが、Ｎ
ＥのＡβ１－４２線維化に対する阻害効果を損なうことを示す。ＮＥのＩＣ５０は、ＰＭ
ＳＦの存在下で３６倍、増加している。これは、ＮＥの線維化に対する阻害効果が、少な
くとも部分的に、Ａβ１－４２の切断によることを示している。３つの好中球顆粒タンパ
ク質は、Ａβ１－４２を切断することが以前に見出されており、それで、図６、７、およ
び１０において、Ａβ１－４２の切断が線維化の阻害に必要であるかどうかを決定するた
めに、ＣＡＰ３７、ＮＥ、およびＣＧを、十分なプロテアーゼ阻害剤（ＣＡＰ３７および
ＮＥについてＰＭＳＦ、ならびにＣＧについてキモスタチン）の非存在および存在下で試
験した。全ての３つの実験において、Ａβ１－４２の酵素切断の阻害がまた、これらのタ
ンパク質の線維化に対する阻害効果を損なった。これは、線維化に対する阻害効果が、少
なくとも部分的に、Ａβ１－４２の切断によることを示唆している。図１３は、増加性濃
度のＣＡＰ３７由来ペプチド９５－１２２ ５ＲＭＰ、１２０－１４６ ＷＲ ５ＲＭＰ
、および１２０－１４６ ＷＲで実施した用量応答を示す。ペプチド９５－１２２ ５Ｒ
ＭＰは、Ａβ１－４２と相互作用せず（図３）、線維化を阻害しなかった。ペプチド１２
０－１４６ ＷＲ ５ＲＭＰおよび１２０－１４６ ＷＲはどちらも、Ａβ１－４２と相
互作用し（図２および３）、線維化を阻害することができた。これらのＣＡＰ３７由来ペ
プチドの阻害効果は、ペプチドがＡβ１－４２に対する酵素活性を有さないにも関わらず
、完全長ＣＡＰ３７のそれと類似していた（約１０００ｎＭのＩＣ５０；約１／１０のモ
ル比）。理論に縛られるつもりはないが、これは、Ａβ１－４２の切断が、Ａβ１－４２
線維化の阻害についての唯一の機構というわけではないことを示唆している。Ａβ１－４
２への直接的結合もまた、線維化の阻害において役割を果たしているように思われる。
【0099】
図８、９、１１、および１２は、プロテアーゼ阻害剤の非存在および存在下で増加性濃
度の完全長好中球顆粒タンパク質で実施した実験における、パーセント線維化、および右
ｙ軸上での対応するＡβ１－４２のパーセント切断を示す。図８は、ＮＥによるＡβ１－
４２の切断と線維化の阻害の間の直接的相関を示す。この相関は、線維化のＮＥの阻害が
主に、Ａβの切断によって媒介されるという考えを裏付ける。この実験は、ＰＭＳＦの非
存在下で実施した。図９は、ＮＥによるＡβ１－４２の切断と線維化の阻害の間の直接的
相関を示す。この実験は、ＰＭＳＦの存在下で実施した。図１１は、ＣＧによるＡβ１－
４２の切断と線維化の阻害の間の直接的相関を示す。この相関は、線維化のＣＧの阻害が
主に、Ａβの切断によって媒介されるという考えを裏付ける。この実験は、キモスタチン
の非存在下で実施した。図１２は、ＣＧによるＡβ１－４２の切断と線維化の阻害の間の
直接的相関を示す。この実験は、キモスタチンの存在下で実施した。これらの結果は、切
断と線維化の阻害の間の直接的相関を確立し、Ａβ１－４２の切断が、完全長タンパク質
により媒介される線維化の阻害を説明する主要な機構であるという考えを裏付けている。
度の完全長好中球顆粒タンパク質で実施した実験における、パーセント線維化、および右
ｙ軸上での対応するＡβ１－４２のパーセント切断を示す。図８は、ＮＥによるＡβ１－
４２の切断と線維化の阻害の間の直接的相関を示す。この相関は、線維化のＮＥの阻害が
主に、Ａβの切断によって媒介されるという考えを裏付ける。この実験は、ＰＭＳＦの非
存在下で実施した。図９は、ＮＥによるＡβ１－４２の切断と線維化の阻害の間の直接的
相関を示す。この実験は、ＰＭＳＦの存在下で実施した。図１１は、ＣＧによるＡβ１－
４２の切断と線維化の阻害の間の直接的相関を示す。この相関は、線維化のＣＧの阻害が
主に、Ａβの切断によって媒介されるという考えを裏付ける。この実験は、キモスタチン
の非存在下で実施した。図１２は、ＣＧによるＡβ１－４２の切断と線維化の阻害の間の
直接的相関を示す。この実験は、キモスタチンの存在下で実施した。これらの結果は、切
断と線維化の阻害の間の直接的相関を確立し、Ａβ１－４２の切断が、完全長タンパク質
により媒介される線維化の阻害を説明する主要な機構であるという考えを裏付けている。
【0100】
図１４は、ニューロンにおける様々な高次構造のＡβ１－４２の毒性を示す。Ａβ１－
４２のモノマー、オリゴマー、または原線維の高次構造に有利に働く条件を用いた。図１
４は、Ａβ１－４２オリゴマーが、ニューロンに対する毒性が原線維よりも高いことを示
している。Ａβ１－４２のモノマー型が、最も毒性が低い。これらの結果は、他のグルー
プにより以前発表された結果を確証しており、オリゴマーについて毒性が最も高く、続い
て、原線維、次いで、モノマーであることを示している。
４２のモノマー、オリゴマー、または原線維の高次構造に有利に働く条件を用いた。図１
４は、Ａβ１－４２オリゴマーが、ニューロンに対する毒性が原線維よりも高いことを示
している。Ａβ１－４２のモノマー型が、最も毒性が低い。これらの結果は、他のグルー
プにより以前発表された結果を確証しており、オリゴマーについて毒性が最も高く、続い
て、原線維、次いで、モノマーであることを示している。
【0101】
図１５は、原線維形成に有利に働く条件下でインキュベートされた場合、ＮＥおよびＣ
ＧはＡβ１－４２の毒性を阻害するが、ＣＡＰ３７は阻害しないことを示している。図１
５は、図５において各タンパク質について以前に決定された、線維化のおよそ５０％を阻
害する濃度（ＩＣ５０）で用いられた好中球顆粒タンパク質の非存在または存在下で形成
されたＡβ１－４２原線維の毒性を示す。この実験は、ＮＥおよびＣＧによる原線維毒性
の大幅な阻害を示している。ＣＡＰ３７は、これらの条件下でＡβ１－４２の毒性に対す
る効果を有さないように思われる。原線維に関する実験において、全ての３つの好中球顆
粒タンパク質は、細胞への添加前に２４時間、Ａβ１－４２とプレインキュベートされる
。この２４時間の線維化ステップ中のＡβ１－４２のパーセント切断は、５０％よりも高
い可能性が高い。ＮＥおよびＣＧの場合、切断は、原線維毒性の阻害にとって重要である
。対照的に、ＣＡＰ３７によるＡβ１－４２の切断は、図６に決定されているように、線
維化の阻害に関与しているが、線維化条件下でプレインキュベートされた場合、Ａβ１－
４２の毒性を阻害することができない。これは、ＮＥおよびＣＧが、Ａβ１－４２上に、
ＣＡＰ３７よりも多い切断部位を有し、より小さい生成物を生じるという事実によって説
明することができる。したがって、ＣＡＰ３７切断により生じたより大きい生成物が依然
として、線維化条件下で毒性凝集物を形成することができる可能性がある。
ＧはＡβ１－４２の毒性を阻害するが、ＣＡＰ３７は阻害しないことを示している。図１
５は、図５において各タンパク質について以前に決定された、線維化のおよそ５０％を阻
害する濃度（ＩＣ５０）で用いられた好中球顆粒タンパク質の非存在または存在下で形成
されたＡβ１－４２原線維の毒性を示す。この実験は、ＮＥおよびＣＧによる原線維毒性
の大幅な阻害を示している。ＣＡＰ３７は、これらの条件下でＡβ１－４２の毒性に対す
る効果を有さないように思われる。原線維に関する実験において、全ての３つの好中球顆
粒タンパク質は、細胞への添加前に２４時間、Ａβ１－４２とプレインキュベートされる
。この２４時間の線維化ステップ中のＡβ１－４２のパーセント切断は、５０％よりも高
い可能性が高い。ＮＥおよびＣＧの場合、切断は、原線維毒性の阻害にとって重要である
。対照的に、ＣＡＰ３７によるＡβ１－４２の切断は、図６に決定されているように、線
維化の阻害に関与しているが、線維化条件下でプレインキュベートされた場合、Ａβ１－
４２の毒性を阻害することができない。これは、ＮＥおよびＣＧが、Ａβ１－４２上に、
ＣＡＰ３７よりも多い切断部位を有し、より小さい生成物を生じるという事実によって説
明することができる。したがって、ＣＡＰ３７切断により生じたより大きい生成物が依然
として、線維化条件下で毒性凝集物を形成することができる可能性がある。
【0102】
図１６～２０は、増加性濃度の、３つの好中球顆粒タンパク質、および図１３において
線維化を阻害することが見出された２つのＣＡＰ３７由来ペプチドの非存在または存在下
で形成された、Ａβ１－４２オリゴマーの毒性を示す。図１６は、様々な濃度のＮＥの存
在下でのＡβ１－４２オリゴマーのニューロン細胞に対する効果を示す。ＮＥは、用量依
存性様式で、Ａβ１－４２オリゴマー毒性を大幅に阻害した。ＮＥを、図５で決定された
ＩＣ５０の０．５倍、１倍、２倍、および４倍で用いた。結果は、２×ＩＣ５０から始ま
る、ＮＥによるオリゴマー毒性の大幅な阻害を示す。
線維化を阻害することが見出された２つのＣＡＰ３７由来ペプチドの非存在または存在下
で形成された、Ａβ１－４２オリゴマーの毒性を示す。図１６は、様々な濃度のＮＥの存
在下でのＡβ１－４２オリゴマーのニューロン細胞に対する効果を示す。ＮＥは、用量依
存性様式で、Ａβ１－４２オリゴマー毒性を大幅に阻害した。ＮＥを、図５で決定された
ＩＣ５０の０．５倍、１倍、２倍、および４倍で用いた。結果は、２×ＩＣ５０から始ま
る、ＮＥによるオリゴマー毒性の大幅な阻害を示す。
【0103】
図１７は、様々な濃度のＣＧの存在下でのＡβ１－４２オリゴマーのニューロン細胞に
対する効果を示す。ＣＧは、用量依存性様式で、Ａβ１－４２オリゴマー毒性を大幅に阻
害した。図１６と同様の条件が、ＣＧに関して図１７において用いられ、０．５×ＩＣ５
０から始まる、ＣＧによるオリゴマー毒性のより強い阻害を示している。
対する効果を示す。ＣＧは、用量依存性様式で、Ａβ１－４２オリゴマー毒性を大幅に阻
害した。図１６と同様の条件が、ＣＧに関して図１７において用いられ、０．５×ＩＣ５
０から始まる、ＣＧによるオリゴマー毒性のより強い阻害を示している。
【0104】
図１８は、様々な濃度のＣＡＰ３７タンパク質の存在下でのＡβ１－４２オリゴマーの
ニューロン細胞に対する効果を示す。用いられた条件下で、完全長ＣＡＰ３７は、Ａβ１
－４２オリゴマー毒性を阻害しない。注目すべきことには、オリゴマーに関するこれらの
実験において、全ての３つの好中球顆粒タンパク質は、細胞への添加前の１５分間だけ、
Ａβ１－４２とプレインキュベートされている。１５分間のオリゴマー化ステップ中のＡ
β１－４２のパーセント切断は未知である。したがって、オリゴマー形成および毒性の阻
害のための切断の重要性は未知である。上で論じられているように、ＣＡＰ３７切断によ
り生じたより大きい生成物が依然として、オリゴマー化条件下で毒性凝集物を形成するこ
とができる可能性もある。
ニューロン細胞に対する効果を示す。用いられた条件下で、完全長ＣＡＰ３７は、Ａβ１
－４２オリゴマー毒性を阻害しない。注目すべきことには、オリゴマーに関するこれらの
実験において、全ての３つの好中球顆粒タンパク質は、細胞への添加前の１５分間だけ、
Ａβ１－４２とプレインキュベートされている。１５分間のオリゴマー化ステップ中のＡ
β１－４２のパーセント切断は未知である。したがって、オリゴマー形成および毒性の阻
害のための切断の重要性は未知である。上で論じられているように、ＣＡＰ３７切断によ
り生じたより大きい生成物が依然として、オリゴマー化条件下で毒性凝集物を形成するこ
とができる可能性もある。
【0105】
図１９は、様々な濃度のＣＡＰ３７由来ペプチド１２０－１４６ ＷＲの存在下でのＡ
β１－４２オリゴマーのニューロン細胞に対する効果を示す。修飾型ＣＡＰ３７ペプチド
は、用量依存性様式で、Ａβ１－４２オリゴマー毒性を有意に阻害した。図２０は、様々
な濃度のＣＡＰ３７由来ペプチド１２０－１４６ ＷＲ－５ＲＭＰの存在下でのＡβ１－
４２オリゴマーのニューロン細胞に対する効果を示す。５ＲＭＰ修飾型ＣＡＰ３７ペプチ
ドバリアントは、用量依存性様式で、Ａβ１－４２オリゴマー毒性を大幅に阻害した。図
１９および２０において、両方ともＡβ１－４２と相互作用し（図２および３）、線維化
を阻害する（図１３）、ペプチド１２０－１４６ ＷＲおよび１２０－１４６ ＷＲ ５
ＲＭＰはまた、オリゴマーの毒性を大幅に減少させることができた。ペプチドは、Ａβ１
－４２に対する酵素活性を有さず、そのことは、Ａβ１－４２の切断が、Ａβ１－４２オ
リゴマー化および毒性の阻害についての唯一の機構というわけではないことを示唆してい
る。Ａβ１－４２への直接的結合は、オリゴマー化を阻害する可能性がある。
β１－４２オリゴマーのニューロン細胞に対する効果を示す。修飾型ＣＡＰ３７ペプチド
は、用量依存性様式で、Ａβ１－４２オリゴマー毒性を有意に阻害した。図２０は、様々
な濃度のＣＡＰ３７由来ペプチド１２０－１４６ ＷＲ－５ＲＭＰの存在下でのＡβ１－
４２オリゴマーのニューロン細胞に対する効果を示す。５ＲＭＰ修飾型ＣＡＰ３７ペプチ
ドバリアントは、用量依存性様式で、Ａβ１－４２オリゴマー毒性を大幅に阻害した。図
１９および２０において、両方ともＡβ１－４２と相互作用し（図２および３）、線維化
を阻害する（図１３）、ペプチド１２０－１４６ ＷＲおよび１２０－１４６ ＷＲ ５
ＲＭＰはまた、オリゴマーの毒性を大幅に減少させることができた。ペプチドは、Ａβ１
－４２に対する酵素活性を有さず、そのことは、Ａβ１－４２の切断が、Ａβ１－４２オ
リゴマー化および毒性の阻害についての唯一の機構というわけではないことを示唆してい
る。Ａβ１－４２への直接的結合は、オリゴマー化を阻害する可能性がある。
【0106】
本開示は、ある特定の実施形態に関連して、その態様がより完全に理解され、認識され
得るように記載されているが、本開示がこれらの特定の実施形態に限定されることは意図
されない。それどころか、全ての代替物、改変物、および等価物が、本開示の範囲内に含
まれることが意図される。したがって、特定の実施形態を含む上記の実施例は、本開示の
実践を例証する役割を果たし、示された詳細が、例として、かつ特定の実施形態のみの例
証的考察を目的とするものであり、手順、ならびに本開示の方法および組成物の原理およ
び概念的側面の最も有用で容易に理解される説明であると考えられるものを提供するため
に提示されていることは、理解されている。本明細書に記載された様々な組成物の製剤に
おいて、本明細書に記載された方法において、または本明細書に記載された方法のステッ
プもしくは一連のステップにおいて、本開示の精神および範囲から逸脱することなく、変
更を行うことができる。
得るように記載されているが、本開示がこれらの特定の実施形態に限定されることは意図
されない。それどころか、全ての代替物、改変物、および等価物が、本開示の範囲内に含
まれることが意図される。したがって、特定の実施形態を含む上記の実施例は、本開示の
実践を例証する役割を果たし、示された詳細が、例として、かつ特定の実施形態のみの例
証的考察を目的とするものであり、手順、ならびに本開示の方法および組成物の原理およ
び概念的側面の最も有用で容易に理解される説明であると考えられるものを提供するため
に提示されていることは、理解されている。本明細書に記載された様々な組成物の製剤に
おいて、本明細書に記載された方法において、または本明細書に記載された方法のステッ
プもしくは一連のステップにおいて、本開示の精神および範囲から逸脱することなく、変
更を行うことができる。
【図1】
【図2】
【図3】
【図4】
【図5】
【図6】
【図7】
【図8】
【図9】
【図10】
【図11】
【図12】
【図13】
【図14】
【図15】
【図16】
【図17】
【図18】
【図19】
【図20】
【配列表】
【手続補正書】
【提出日】2024-07-26
【手続補正1】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項1】
カテプシンＧ、好中球エラスターゼ、または３７ｋＤａのカチオン性抗微生物タンパク質（ＣＡＰ３７）のペプチドの誘導体であるアミノ酸配列を有するペプチドを含むペプチド化合物であって、ただし、前記アミノ酸配列が、配列番号１、配列番号２、配列番号３、配列番号４、配列番号５、および配列番号６から選択される野生型配列とは異なる少なくとも１個のアミノ酸を含むことを条件とする、ペプチド化合物。
【外国語明細書】