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(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公開特許公報(A)
(11)【公開番号】P2024153717
(43)【公開日】2024-10-29
(54)【発明の名称】ＣＤ４０Ｌアンタゴニスト及びその使用
(51)【国際特許分類】
A61K 38/16 20060101AFI20241022BHJP
A61P 29/00 20060101ALI20241022BHJP
A61P 37/06 20060101ALI20241022BHJP
A61P 19/02 20060101ALI20241022BHJP
A61K 45/00 20060101ALI20241022BHJP
A61K 38/37 20060101ALI20241022BHJP
A61K 38/36 20060101ALI20241022BHJP
A61K 38/43 20060101ALI20241022BHJP
A61K 38/47 20060101ALI20241022BHJP
A61K 48/00 20060101ALI20241022BHJP
A61K 35/76 20150101ALI20241022BHJP
C07K 14/765 20060101ALI20241022BHJP
C07K 19/00 20060101ALI20241022BHJP
C12N 15/86 20060101ALI20241022BHJP
C12N 15/864 20060101ALI20241022BHJP
C12N 15/12 20060101ALI20241022BHJP
C12N 15/56 20060101ALI20241022BHJP
C07K 14/78 20060101ALN20241022BHJP
C07K 14/755 20060101ALN20241022BHJP
C12N 9/26 20060101ALN20241022BHJP
【ＦＩ】
A61K38/16
A61P29/00 101
A61P37/06 ZNA
A61P19/02
A61P29/00
A61K45/00
A61K38/37
A61K38/36
A61K38/43
A61K38/47
A61K48/00
A61K35/76
C07K14/765
C07K19/00
C12N15/86 Z
C12N15/864 100Z
C12N15/12
C12N15/56
A61P37/06
A61K38/16 ZNA
C07K14/78
C07K14/755
C12N9/26
【審査請求】有
【請求項の数】1
【出願形態】ＯＬ
【外国語出願】
(21)【出願番号】P 2024116945
(22)【出願日】2024-07-22
(62)【分割の表示】P 2021516965の分割
【原出願日】2019-09-25
(31)【優先権主張番号】62/736,851
(32)【優先日】2018-09-26
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(31)【優先権主張番号】62/853,575
(32)【優先日】2019-05-28
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(31)【優先権主張番号】62/758,060
(32)【優先日】2018-11-09
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(31)【優先権主張番号】62/747,552
(32)【優先日】2018-10-18
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
【公序良俗違反の表示】
（特許庁注：以下のものは登録商標）
１．ＴＷＥＥＮ
(71)【出願人】
【識別番号】520304402
【氏名又は名称】ビエラ バイオ インコーポレイテッド
(74)【代理人】
【識別番号】100078282
【弁理士】
【氏名又は名称】山本 秀策
(74)【代理人】
【識別番号】100113413
【弁理士】
【氏名又は名称】森下 夏樹
(74)【代理人】
【識別番号】100181674
【弁理士】
【氏名又は名称】飯田 貴敏
(74)【代理人】
【識別番号】100181641
【弁理士】
【氏名又は名称】石川 大輔
(74)【代理人】
【識別番号】230113332
【弁護士】
【氏名又は名称】山本 健策
(72)【発明者】
【氏名】ドラッパ ヨルン
(72)【発明者】
【氏名】アルブレスク マリウス
(72)【発明者】
【氏名】リー ジン
(72)【発明者】
【氏名】グラント イーサン
(72)【発明者】
【氏名】シュトライヒャー ケイティ
(72)【発明者】
【氏名】イレイ ガボール
(72)【発明者】
【氏名】ワン リャンウェイ
(72)【発明者】
【氏名】リーズ ウィリアム
(57)【要約】
【課題】ＣＤ４０Ｌアンタゴニスト及びその使用の提供。
【解決手段】ヒトＣＤ４０Ｌ特異的Ｔｎ３分子及びその治療的使用。本明細書は、ＲＡ治療中の患者において、ＲＡ疾患活動性の指標を低下させるための方法を更に提供する。方法は、ＶＩＢ４９２０を患者に投与し、患者のＲＡ疾患活動性の指標を減少させる工程を含む。減少したＲＡ疾患活動性の指標としては、ＤＡＳ２８－ＣＲＰ、臨床疾患活動性指標（ＣＤＡＩ）、圧痛関節数、腫脹関節数、患者による全般評価、又は医師による全般評価のうちの１つ以上を挙げることができる。ＶＩＢ４９２０は、約５００ｍｇ～３０００ｍｇの用量で投与され得る。
【選択図】なし
【解決手段】ヒトＣＤ４０Ｌ特異的Ｔｎ３分子及びその治療的使用。本明細書は、ＲＡ治療中の患者において、ＲＡ疾患活動性の指標を低下させるための方法を更に提供する。方法は、ＶＩＢ４９２０を患者に投与し、患者のＲＡ疾患活動性の指標を減少させる工程を含む。減少したＲＡ疾患活動性の指標としては、ＤＡＳ２８－ＣＲＰ、臨床疾患活動性指標（ＣＤＡＩ）、圧痛関節数、腫脹関節数、患者による全般評価、又は医師による全般評価のうちの１つ以上を挙げることができる。ＶＩＢ４９２０は、約５００ｍｇ～３０００ｍｇの用量で投与され得る。
【選択図】なし
【特許請求の範囲】
【請求項1】
明細書に記載の発明。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【0001】
ＣＤ４０／ＣＤ４０Ｌ経路は、体液性免疫応答を引き起こす際に重要な役割を果たし、
いくつかの自己免疫疾患の病因に関与する。ＣＤ４０は、樹状細胞（ＤＣ）、マクロファ
ージ及びＢ細胞を含む、様々な抗原提示細胞上に恒常的に発現し（１）、非造血細胞上に
発現することもある。
いくつかの自己免疫疾患の病因に関与する。ＣＤ４０は、樹状細胞（ＤＣ）、マクロファ
ージ及びＢ細胞を含む、様々な抗原提示細胞上に恒常的に発現し（１）、非造血細胞上に
発現することもある。
【0002】
ＣＤ４０リガンドであるＣＤ４０Ｌ（ＣＤ１５４としても知られている）の発現は高度
に調節されており、大部分が活性化ＣＤ４＋Ｔ細胞上で見られる（２）。Ｂ細胞と活性化
Ｔ細胞との間のＣＤ４０／ＣＤ４０Ｌ相互作用は、Ｔ細胞依存性抗原に対して有効な体液
性応答を開始するのに不可欠である（３～５）。ＣＤ４０／ＣＤ４０Ｌ系は、インビトロ
でＢ細胞の増殖、分化、及びアイソタイプスイッチを引き起こす（６～９）。インビボで
は、胚中心（ＧＣ）の形成、体細胞高頻度突然変異、及び記憶Ｂ細胞並びに長期生存形質
細胞の産生のためにＣＤ４０のシグナル伝達が必要となる（１０～１３）。ヒトにおける
ＣＤ４０又はＣＤ４０Ｌの欠損は、アイソタイプクラススイッチの障害を特徴とする疾患
であるＸ連鎖高免疫グロブリン症候群をもたらすが、これは、検出可能性が低い乃至全く
ないＩｇＧ、ＩｇＡ又はＩｇＥを伴い、感染症に対する感受性が増大した高レベルの血清
ＩｇＭとして現れる（１４～１６）。
に調節されており、大部分が活性化ＣＤ４＋Ｔ細胞上で見られる（２）。Ｂ細胞と活性化
Ｔ細胞との間のＣＤ４０／ＣＤ４０Ｌ相互作用は、Ｔ細胞依存性抗原に対して有効な体液
性応答を開始するのに不可欠である（３～５）。ＣＤ４０／ＣＤ４０Ｌ系は、インビトロ
でＢ細胞の増殖、分化、及びアイソタイプスイッチを引き起こす（６～９）。インビボで
は、胚中心（ＧＣ）の形成、体細胞高頻度突然変異、及び記憶Ｂ細胞並びに長期生存形質
細胞の産生のためにＣＤ４０のシグナル伝達が必要となる（１０～１３）。ヒトにおける
ＣＤ４０又はＣＤ４０Ｌの欠損は、アイソタイプクラススイッチの障害を特徴とする疾患
であるＸ連鎖高免疫グロブリン症候群をもたらすが、これは、検出可能性が低い乃至全く
ないＩｇＧ、ＩｇＡ又はＩｇＥを伴い、感染症に対する感受性が増大した高レベルの血清
ＩｇＭとして現れる（１４～１６）。
【0003】
ＣＤ４０Ｌに対して指向された化合物による臨床試験では、自己免疫疾患においてＣＤ
４０経路を標的化する潜在的な効果が証明されている。第２相試験において、ヒト化５ｃ
８抗ＣＤ４０Ｌ抗体であるＢＧ９５８８は、増殖性ループス腎炎患者のタンパク尿及び抗
ｄｓＤＮＡ抗体価を有意に減少させた（１７）。抗ＣＤ４０Ｌによる治療により、活動性
ＳＬＥ患者に存在する循環ＣＤ３８ｈｉＩｇ分泌細胞、並びに末梢のＧＣ Ｂ細胞が減少
するということが、更なる研究により明らかとなった（１８、１９）。また、抗ＣＤ４０
Ｌモノクローナル抗体（ｍＡｂ）による治療により、免疫性血小板減少症（ＩＴＰ）患者
のサブセットにおいて顕著な反応が誘導されることが示された（２０）。
４０経路を標的化する潜在的な効果が証明されている。第２相試験において、ヒト化５ｃ
８抗ＣＤ４０Ｌ抗体であるＢＧ９５８８は、増殖性ループス腎炎患者のタンパク尿及び抗
ｄｓＤＮＡ抗体価を有意に減少させた（１７）。抗ＣＤ４０Ｌによる治療により、活動性
ＳＬＥ患者に存在する循環ＣＤ３８ｈｉＩｇ分泌細胞、並びに末梢のＧＣ Ｂ細胞が減少
するということが、更なる研究により明らかとなった（１８、１９）。また、抗ＣＤ４０
Ｌモノクローナル抗体（ｍＡｂ）による治療により、免疫性血小板減少症（ＩＴＰ）患者
のサブセットにおいて顕著な反応が誘導されることが示された（２０）。
【0004】
臨床試験において抗ＣＤ４０Ｌ ｍＡｂによる治療に可能性があることが示されている
にもかかわらず、有害な血栓塞栓性事象のためにそれらのプログラムは中止されている。
正確に定義されてはいないが、これらの予期しない安全性の問題に関する１つの考えられ
る説明としては、ヒトに発現しているがマウスには発現していない、血小板上のＦｃγＲ
ＩＩａ（又はＣＤ３２ａ）の発現である（２１）。ＣＤ４０Ｌは、活性化した血小板上に
も高度に発現しており（２２）、隣接する細胞上のＣＤ４０ＬとＦｃγＲＩＩａとの両方
に同時に抗体媒介性結合をすることで、血小板凝集を引き起こす可能性がある。マウスモ
デルによって、抗ＣＤ４０Ｌの誘導する血小板減少症におけるＦｃγＲＩＩａの役割が裏
付けられる。ヒトＦｃγＲＩＩａを導入したトランスジェニックマウスでは、抗ＣＤ４０
ＬｍＡｂによってショック及び血小板減少症が引き起こされた（２３）。この効果は、Ｆ
ｃγＲに会合することが不可能な野生型マウス、又は抗体をアグリコシル化したバージョ
ンが注射されたトランスジェニックマウスのいずれにも観察されなかった。
にもかかわらず、有害な血栓塞栓性事象のためにそれらのプログラムは中止されている。
正確に定義されてはいないが、これらの予期しない安全性の問題に関する１つの考えられ
る説明としては、ヒトに発現しているがマウスには発現していない、血小板上のＦｃγＲ
ＩＩａ（又はＣＤ３２ａ）の発現である（２１）。ＣＤ４０Ｌは、活性化した血小板上に
も高度に発現しており（２２）、隣接する細胞上のＣＤ４０ＬとＦｃγＲＩＩａとの両方
に同時に抗体媒介性結合をすることで、血小板凝集を引き起こす可能性がある。マウスモ
デルによって、抗ＣＤ４０Ｌの誘導する血小板減少症におけるＦｃγＲＩＩａの役割が裏
付けられる。ヒトＦｃγＲＩＩａを導入したトランスジェニックマウスでは、抗ＣＤ４０
ＬｍＡｂによってショック及び血小板減少症が引き起こされた（２３）。この効果は、Ｆ
ｃγＲに会合することが不可能な野生型マウス、又は抗体をアグリコシル化したバージョ
ンが注射されたトランスジェニックマウスのいずれにも観察されなかった。
【0005】
ＣＤ４０Ｌを標的とするものの、ｍＡｂと関連する潜在的な合併症を伴わないようにす
るために、ＣＤ４０Ｌ特異的Ｔｎ３足場タンパク質（２４、２５）が生成された。Ｔｎ３
タンパク質は、ヒトテネイシン－Ｃの第３フィブロネクチンＩＩＩ型ドメインに由来する
ものであり、標的特異的結合特性を付与するように改変することができる（２６、２７）
。二価ＣＤ４０Ｌ特異的Ｔｎ３タンパク質をヒト血清アルブミン（ＨＳＡ）に融合させる
と、ヒトＣＤ４０Ｌと結合してＣＤ４０受容体との相互作用を阻止することができる分子
、すなわちＶＩＢ４９２０が得られた。このＣＤ４０Ｌ／ＣＤ４０相互作用の阻害と一致
して、ＶＩＢ４９２０は、ＣＤ４０シグナル伝達イベントを遮断することにより、インビ
トロでヒトＢ細胞の活性化と分化とを強力に阻害することができた。
るために、ＣＤ４０Ｌ特異的Ｔｎ３足場タンパク質（２４、２５）が生成された。Ｔｎ３
タンパク質は、ヒトテネイシン－Ｃの第３フィブロネクチンＩＩＩ型ドメインに由来する
ものであり、標的特異的結合特性を付与するように改変することができる（２６、２７）
。二価ＣＤ４０Ｌ特異的Ｔｎ３タンパク質をヒト血清アルブミン（ＨＳＡ）に融合させる
と、ヒトＣＤ４０Ｌと結合してＣＤ４０受容体との相互作用を阻止することができる分子
、すなわちＶＩＢ４９２０が得られた。このＣＤ４０Ｌ／ＣＤ４０相互作用の阻害と一致
して、ＶＩＢ４９２０は、ＣＤ４０シグナル伝達イベントを遮断することにより、インビ
トロでヒトＢ細胞の活性化と分化とを強力に阻害することができた。
【0006】
体液性免疫応答に大きな影響を与え、自己免疫及び／又は炎症状態を治療するための新
しい治療法が、当該技術分野において求められている。また、当該技術分野において、免
疫寛容を、それを必要とする患者の補充療法に誘導することも求められている。
しい治療法が、当該技術分野において求められている。また、当該技術分野において、免
疫寛容を、それを必要とする患者の補充療法に誘導することも求められている。
【0007】
現在、ＶＩＢ４９２０は、自己免疫／炎症性疾患又は障害に罹患した患者に投与すると
、臨床症状及び他の疾患マーカーを減少させるということが分かってきている。特に、関
節リウマチ（ＲＡ）の被験者に特定の用量でＶＩＢ４９２０を投与すると、リウマトイド
因子（ＲＦ）自己抗体の力価、Ｖｅｃｔｒａ ＤＡバイオマーカースコア、ＤＡＳ２８－
ＣＲＰによって測定される疾患活動性が、プラセボと比較すると統計的に有意に減少する
結果となる。
、臨床症状及び他の疾患マーカーを減少させるということが分かってきている。特に、関
節リウマチ（ＲＡ）の被験者に特定の用量でＶＩＢ４９２０を投与すると、リウマトイド
因子（ＲＦ）自己抗体の力価、Ｖｅｃｔｒａ ＤＡバイオマーカースコア、ＤＡＳ２８－
ＣＲＰによって測定される疾患活動性が、プラセボと比較すると統計的に有意に減少する
結果となる。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【0008】
本明細書は、被験者におけるＢ細胞及びＴ細胞媒介免疫応答を抑制するための方法を提
供する。方法は、５００ｍｇ～３０００ｍｇのＶＩＢ４９２０の用量を、それを必要とす
る被験者に投与し、Ｂ細胞及びＴ細胞性免疫応答を抑制する工程を含む。
供する。方法は、５００ｍｇ～３０００ｍｇのＶＩＢ４９２０の用量を、それを必要とす
る被験者に投与し、Ｂ細胞及びＴ細胞性免疫応答を抑制する工程を含む。
【0009】
本明細書はまた、自己免疫疾患又は障害を治療するための方法を提供する。方法は、５
００ｍｇ～３０００ｍｇのＶＩＢ４９２０の用量を、それを必要とする被験者に投与し、
それによって自己免疫疾患又は障害を治療する工程を含む。
００ｍｇ～３０００ｍｇのＶＩＢ４９２０の用量を、それを必要とする被験者に投与し、
それによって自己免疫疾患又は障害を治療する工程を含む。
【0010】
本明細書は、ＲＡ治療中の患者において、ＲＡ疾患活動性の指標を低下させるための方
法を更に提供する。方法は、ＶＩＢ４９２０を患者に投与し、患者のＲＡ疾患活動性の指
標を減少させる工程を含む。減少したＲＡ疾患活動性の指標としては、ＤＡＳ２８－ＣＲ
Ｐ、臨床疾患活動性指標（ＣＤＡＩ）、圧痛関節数、腫脹関節数、患者による全般評価、
又は医師による全般評価のうちの１つ以上を挙げることができる。ＶＩＢ４９２０は、約
５００ｍｇ～３０００ｍｇの用量で投与され得る。
法を更に提供する。方法は、ＶＩＢ４９２０を患者に投与し、患者のＲＡ疾患活動性の指
標を減少させる工程を含む。減少したＲＡ疾患活動性の指標としては、ＤＡＳ２８－ＣＲ
Ｐ、臨床疾患活動性指標（ＣＤＡＩ）、圧痛関節数、腫脹関節数、患者による全般評価、
又は医師による全般評価のうちの１つ以上を挙げることができる。ＶＩＢ４９２０は、約
５００ｍｇ～３０００ｍｇの用量で投与され得る。
【0011】
本明細書はまた、ＲＡ治療中の患者において、ＲＦ自己抗体を減少させるための方法を
提供する。方法は、約５００ｍｇ～３０００ｍｇの用量で患者にＶＩＢ４９２０を投与し
、患者のＲＦ自己抗体を減少させる工程を含む。
提供する。方法は、約５００ｍｇ～３０００ｍｇの用量で患者にＶＩＢ４９２０を投与し
、患者のＲＦ自己抗体を減少させる工程を含む。
【0012】
本明細書は、加えてＲＡ治療中の患者におけるバイオマーカースコアを減少させるため
の方法を提供する。方法は、約５００ｍｇ～３０００ｍｇのＶＩＢ４９２０を患者に投与
し、患者におけるバイオマーカースコアを減少させる工程を含む。そのような方法におい
て、バイオマーカースコアとは、形質細胞（ＰＣ）遺伝子シグネチャー、Ｖｅｃｔｒａ－
ＤＡスコア、又は血清Ｃ反応性タンパク質（ＣＲＰ）レベルのうちの１つ以上であってよ
い。
の方法を提供する。方法は、約５００ｍｇ～３０００ｍｇのＶＩＢ４９２０を患者に投与
し、患者におけるバイオマーカースコアを減少させる工程を含む。そのような方法におい
て、バイオマーカースコアとは、形質細胞（ＰＣ）遺伝子シグネチャー、Ｖｅｃｔｒａ－
ＤＡスコア、又は血清Ｃ反応性タンパク質（ＣＲＰ）レベルのうちの１つ以上であってよ
い。
【0013】
本明細書はまた、それを必要とする患者のＰＣ遺伝子シグネチャースコアを減少させ
るための方法を提供する。方法は、ＶＩＢ４９２０を、それを必要とする患者に投与し、
患者のＰＣ遺伝子シグネチャースコアを減少させる工程を含む。それを必要とする患者と
は、全身性エリテマトーデス、関節リウマチ、筋炎、抗リン脂質抗体症候群、自己免疫性
肝炎、シェーグレン病、又は他の自己免疫性又は炎症状態、並びに移植手術及び移植片対
宿主病を治療中の患者であってよい。それを必要とする患者に投与されるＶＩＢ４９２０
は、約５００ｍｇ～３０００ｍｇの用量であり得る。
るための方法を提供する。方法は、ＶＩＢ４９２０を、それを必要とする患者に投与し、
患者のＰＣ遺伝子シグネチャースコアを減少させる工程を含む。それを必要とする患者と
は、全身性エリテマトーデス、関節リウマチ、筋炎、抗リン脂質抗体症候群、自己免疫性
肝炎、シェーグレン病、又は他の自己免疫性又は炎症状態、並びに移植手術及び移植片対
宿主病を治療中の患者であってよい。それを必要とする患者に投与されるＶＩＢ４９２０
は、約５００ｍｇ～３０００ｍｇの用量であり得る。
【0014】
本明細書は、自己免疫性障害を治療中の患者の自己抗体、又は移植の場合にはアロ抗体
を減少させるための方法を更に提供する。方法は、ＶＩＢ４９２０を、それを必要とする
患者に投与し、患者の自己抗体、又はアロ抗体を減少させる工程を含む。そのような方法
において、患者とは、自己抗体が存在することを特徴とする自己免疫疾患を治療中の患者
であり、又は、患者とは、移植拒絶反応を防止するために治療を受けている患者である。
患者は、約５００ｍｇ～３０００ｍｇの用量でＶＩＢ４９２０を投与される。
を減少させるための方法を更に提供する。方法は、ＶＩＢ４９２０を、それを必要とする
患者に投与し、患者の自己抗体、又はアロ抗体を減少させる工程を含む。そのような方法
において、患者とは、自己抗体が存在することを特徴とする自己免疫疾患を治療中の患者
であり、又は、患者とは、移植拒絶反応を防止するために治療を受けている患者である。
患者は、約５００ｍｇ～３０００ｍｇの用量でＶＩＢ４９２０を投与される。
【0015】
本明細書はまた、患者の炎症を減少させるための方法を提供する。方法は、ＶＩＢ４９
２０を、それを必要とする患者に投与し、患者の炎症を減少させる工程を含む。患者とは
、炎症性疾患又は障害を治療中の患者であってよいか、又は、器官若しくは組織移植に反
応した予測される炎症に対して、予防的に治療を受けている患者であってよい。ＶＩＢ４
９２０は、約５００ｍｇ～３０００ｍｇの用量で投与され得る。
２０を、それを必要とする患者に投与し、患者の炎症を減少させる工程を含む。患者とは
、炎症性疾患又は障害を治療中の患者であってよいか、又は、器官若しくは組織移植に反
応した予測される炎症に対して、予防的に治療を受けている患者であってよい。ＶＩＢ４
９２０は、約５００ｍｇ～３０００ｍｇの用量で投与され得る。
【0016】
本明細書は、患者において補充療法に対する免疫寛容を誘導する方法を更に提供する。
方法は、補充療法を必要とする患者にＶＩＢ４９２０を投与し、患者における補充療法に
対する免疫寛容を減少させる工程を含む。ＶＩＢ４９２０は、約１０００ｍｇ～３０００
ｍｇの用量で投与され得る。
方法は、補充療法を必要とする患者にＶＩＢ４９２０を投与し、患者における補充療法に
対する免疫寛容を減少させる工程を含む。ＶＩＢ４９２０は、約１０００ｍｇ～３０００
ｍｇの用量で投与され得る。
【図面の簡単な説明】
【0017】
【図1A-1G】ＨＳＡに融合した二価３４２クローンであるＶＩＢ４９２０の生物化学的性質を含む、ヒトＣＤ４０Ｌ特異的Ｔｎ３クローンの生物化学的性質を提供するものである。図１Ａは、Ｐｒｏｔｅｏｎによって測定された、一連のヒトＣＤ４０Ｌ特異的Ｔｎ３クローンのＣＤ４０－ＣＤ４０Ｌ相互作用を阻害する能力を示す。Ｔｎ３濃度の範囲にわたって阻害率が示される。デュプリケイトウェルの平均を示す。図１Ｂは、抗ＣＤ４０Ｌ Ｔｎ３タンパク質のＮＦｋＢを介したＣＤ４０Ｌ媒介シグナル伝達を阻害する能力を示す。ＣＤ４０Ｒ及びＮＦｋＢ－ルシフェラーゼレポーターを発現しているＨＥＫ２９３細胞を、抗ＣＤ４０Ｌ Ｔｎ３タンパク質の存在下で一晩、組換えＣＤ４０Ｌで刺激した。ルシフェラーゼ活性の阻害率を示す。データは、デュプリケイトウェルの平均を表している。図１Ｃは、様々な濃度における、Ｔｎ３構築物によるＣＤ８６の発現上昇の阻害を示す。ヒトＰＢＭＣを組換えＣＤ４０Ｌで刺激し、ＣＤ４０Ｌ Ｔｎ３タンパク質とプレインキュベートした後、フローサイトメトリーによってＣＤ８６の発現を評価した。デュプリケイトウェルの平均を示す。図１Ｄは、Ｔｎ３分子のＣＤ４０－ＣＤ４０Ｌ相互作用を阻害する能力について、示されたＴｎ３分子をＥＬＩＳＡアッセイで調査した。データは、デュプリケイトウェルの平均を表している。図１Ｅは、Ｆａｓ、ＴＮＦα、ＴＮＦβ、及びＯＸ４０Ｌを含む、関連ＴＮＦファミリーメンバーのパネルへの結合についての、クローン３４２のスクリーニングからのデータを提供するものである。クローン３４２がＣＤ４０Ｌに選択的に結合することが見出された。図１Ｆは、３４２ Ｔｎ３の結晶化、及び公開されているＨＳＡの結晶構造（１）に基づいて、ＶＩＢ４９２０の構造を提唱するものである。図１Ｇは、共通のＣＤ４０Ｌ分子を介して配置された、ＣＤ４０／ＣＤ４０Ｌ及び３４２／ＣＤ４０Ｌ構造体を模式的に示したものである。ＣＤ４０Ｌは緑、Ｔｎ３はマゼンタで示され、ＣＤ４０受容体はシアンで示されている。
【図2A-2D】ヒトＣＤ４０Ｌ特異的Ｔｎ３クローン３４２の構造的特徴を提供するものである。図２Ａは、三量体３４２／ＣＤ４０Ｌ構造体を模式的に示したものである。ＣＤ４０Ｌの細胞外ドメインは緑、３４２はマゼンタで示されている。図２Ｂは、３４２とＣＤ４０Ｌとの間の界面を示す。ＣＤ４０Ｌ及び３４２のフラグメントはそれぞれ、緑及びマゼンタのチューブで示されている。水素結合に関与するアミノ酸は、棒で示される。水素結合は、関連する距離（Å）を伴った黒い破線で示されている。最大３．５Åの距離の結合が示されている。図２Ｃ及び図２Ｄは、（図２Ｃの）ＣＤ４０Ｌと（図２Ｄの）３４２ ＣＤ４０Ｌ特異的Ｔｎ３との表面の相互作用の静電表面ポテンシャルを図示する。界面を示すため、分子をおよそ９０度回転させ、水素結合に関与するアミノ酸を視覚化できるように半透明にしている。赤色は負に荷電した表面を示し、青色は正電荷を示している。
【図3A-3G】ＶＩＢ４９２０によりＣＤ４０シグナル伝達及びヒトＢ細胞の活性化が阻害されるが、エクスビボ調査では血小板凝集を誘導しない様子を示す。図３Ａは、ＣＤ４０Ｌによって一晩刺激した改変ＨＥＫ２９細胞における、ＶＩＢ４９２０によるＮＦｋＢルシフェラーゼシグナルの阻害率を示す。データは、デュプリケイトウェルの平均を表している。２つの独立した試験うちの１つが示されている。図３Ｂは、ＶＩＢ４９２０及び抗ＣＤ４０Ｌ ｍＡｂが、刺激されたヒトＰＢＭＣのＣＤ８６の発現上昇を阻害することができた様子を示す。ヒトＰＢＭＣを組換えヒトｍｅｇａＣＤ４０Ｌで２４時間刺激し、フローサイトメトリーによってＣＤ１９＋／ＣＤ８６＋細胞の割合を測定した。データは、デュプリケイトウェルの平均を表している。図３Ｃは、対照又は抗ＣＤ４０Ｌ（ｍＡｂ又はＶＩＢ４９２０ Ｔｎ３）の存在下で、ヒトＢ細胞をＩＬ－２１及びｍｅｇａＣＤ４０Ｌで刺激した。３日目にＢ細胞増殖を定量化した。点線は非刺激細胞におけるＡＴＰレベルを表す。示されるデータはトリプリケートウェルの平均及びＳＤであり、２つの独立した実験を代表するものである。図３Ｄ及び図３Ｅは、非刺激のままにした場合（無し）、又はＩＬ－２１、抗ＩｇＭ及びｍｅｇａＣＤ４０Ｌで刺激した場合のヒトＢ細胞に対する抗ＣＤ４０Ｌ（ｍＡｂ又はＶＩＢ４９２０ Ｔｎ３）の効果を示す。７日目にＰＣの数を定量化した。図３Ｄは、７日目のＩｇＤ－ＣＤ３８ｈｉ ＰＣの割合に対する７日目に示された分子の効果を具体的に示す。図３Ｅは、示された濃度での示された分子による７日目のＰＣの数に対する効果を示す。示されるデータはトリプリケートウェルの平均及びＳＤであり、２つの独立した実験を代表するものである。＊＊＊＊＝ｐ＜０．０００１、両側独立スチューデントｔ検定による。図３Ｆ及び図３Ｇは、予め形成された免疫複合体とインキュベートした洗浄ヒト血小板に対する抗ＣＤ４０Ｌ（ｍＡｂ又はＶＩＢ４９２０ Ｔｎ３）分子の効果を示すものであり、血小板凝集又はその欠如を１２～１４分間測定した。図３Ｆは、凝集率を示す。ここで示されているのは、免疫複合体を添加する前に、血小板を抗ＣＤ３２ａ抗体と５分間プレインキュベートしたものである。凝集の陽性対照として、アデノシン二リン酸（ＡＤＰ）を使用した。図３Ｇは、示された濃度における、ＶＩＢ４９２０（Ｔｎ３）又は抗ＣＤ４０Ｌ ｍＡｂ（５ｃ８）による免疫複合体と血小板をインキュベートした後の凝集率を提供するものである。データは２つの独立した実験を代表するものである。
【図4A-4B】マウス代替ＣＤ４０Ｌ特異的Ｔｎ３は免疫に応答し、インビボにおいて強力な中和活性を示す。図４Ａ及び図４Ｂの両方において、０日目にヒツジ赤血球（ＳＲＢＣ）によってマウスを免疫し、対照又は抗ＣＤ４０Ｌ Ｔｎ３（Ｍ３１－ＭＳＡ）を９～１３日目の間毎日投与した。図４Ａは、１４日目にフローサイトメトリーによって定量化された、脾臓及びリンパ節における胚中心Ｂ細胞の割合を提供するものである。点は個々の動物を示し、データは２つの独立した実験を代表するものである。＊＊＊＊＝ｐ＜０．０００１、両側独立スチューデントｔ検定による。図４Ｂは、１４日目に血清から定量化された、抗ヒツジ赤血球ＩｇＧの産生を提供するものである。データは、群当たり４匹の動物の平均及びＳＥＭを示す（ｎ＝１試験）。
【図5A-5B】健康なボランティアにおけるＶＩＢ４９２０の安全性を評価するための、第１ａ相臨床試験の試験デザインである。図５Ａは、第１ａ相試験の試験コホートを示す。図５Ｂは、第１ａ相試験の投与及び免疫方式を提供するものである。
【図6A-6B】健康なボランティアの第１ａ相試験において、ＶＩＢ４９２０は好ましいＰＫプロファイルを示した。図６Ａは、示された時点でＥＬＩＳＡによって測定された、ＶＩＢ４９２０の血中濃度を示す。点線は、アッセイの感度下限値を表す。エラーバーは平均値の標準偏差を表すが、Ｎ＝２被験者の群については算出しなかった。図６Ｂは、示された時点でのすべての用量コホートにおける、ＥＬＩＳＡによって評価された可溶性ＣＤ４０Ｌの濃度を示す。点線は、アッセイの検出下限値を表す。
【図7】ＶＩＢ４９２０により、健康なボランティアの第１ａ相試験において、高用量で抗薬物抗体（ＡＤＡ）が阻害される。ＥＬＩＳＡによってＡＤＡの存在を測定した。各コホート内のそれぞれの被験者は、個別の線で表されている。高いＡＤＡ（＞力価の中央値４８０）を有する被験者はマゼンタの線で示され、低いＡＤＡ（＜力価の中央値４８０）を有する被験者は紺青色の線によって示され、ＡＤＡが検出不可能な被験者は明るい青色で強調されている。
【図8A-8C】ＶＩＢ４９２０により、健康なヒトボランティアにおいて用量依存的にＢ細胞増殖及びＴＤＡＲが阻害される。健康なボランティアを、プラセボ又はＶＩＢ４９２０による処置の１４日前にＫＬＨで免疫し、投与後１５日目に再チャレンジした。図８Ａは、健康なボランティアにおける抗ＫＬＨ ＩｇＧ力価を、異なるＶＩＢ４９２０の用量で、複数の時点にわたって提供するものである。図８Ｂは、健康なボランティアにおける抗ＫＬＨ ＩｇＭ力価を、異なるＶＩＢ４９２０の用量で、複数の時点にわたって提供するものである。ＩｇＧ及びＩｇＭ力価は、ＥＬＩＳＡによって測定した。図８Ｃは、４３日目における抗ＫＬＨ ＩｇＧの阻害についての用量反応モデルである。
【図9A-9C】ＶＩＢ４９２０により、健康なヒト被験者において、ＴＤＡＲの減少の際にＢ細胞増殖及び形質細胞反応が阻害される。図９Ａは、ＴＤＡＲ検証試験でプラセボ又は高用量のＶＩＢ４９２０のいずれかを受けたボランティアにおいて、様々な時点でフローサイトメトリーによって定量化された、血液循環中の増殖Ｂ細胞（Ｋｉ６７＋ ＣＤ１９＋）の検出された発現頻度を提供するものである。図９Ｂは、ＴＤＡＲ検証試験でプラセボ又は高用量のＶＩＢ４９２０のいずれかを受けたボランティアにおいて、様々な時点でフローサイトメトリーによって定量化された、血液循環中のクラススイッチされた記憶Ｂ細胞（Ｋｉ６７＋ ＣＤ１９＋ ＩｇＤ－ＣＤ２７＋）の検出された発現頻度を提供するものである。図９Ｃは、Ｔａｑｍａｎ ＰＣＲによって評価された、全血中のＰＣシグネチャースコアを提供するものである。プラセボ及び高用量のＶＩＢ４９２０群の平均及び標準誤差の発現値を示す。プラセボと比較して＊＝Ｐ＜０．０５、＊＊＝Ｐ＜０．０１、マン・ホイットニーＵ検定による。
【図10】ＲＡ患者においてＶＩＢ４９２０を評価するための第１ｂ相試験デザインである。矢印はＶＩＢ４９２０又はプラセボの投与を示している。
【図11】ＶＩＢ４９２０第１ｂ相臨床試験のＲＡ患者の、コホートの人口統計学的及び臨床的特徴。
【図12】ＶＩＢ４９２０による、ＲＡ患者における容認可能な安全性プロファイルを示す。ＲＡ被験者の第１ｂ相試験において、少なくとも２例の被験者で発生した最も多く見られるＴＥＡＥを示す。
【図13A-13C】ＶＩＢ４９２０による、ＲＡ患者の第１ｂ相試験における線形ＰＫ、及びＡＤＡの用量依存的な減少を示す。図１３Ａは、示された時点でＥＬＩＳＡによって測定された、循環血液中のＶＩＢ４９２０の濃度を提供するものである。点線は、アッセイの感度下限値を表す。平均及び平均の標準誤差が示される。図１３Ｂは、試験中の任意の時点で投与された各投与量に対する、ＥＬＩＳＡによって測定された陽性ＡＤＡ力価を有する被験者の割合を提供するものである。図１３Ｃは、検出可能なＡＤＡを有する被験者における、ＥＬＩＳＡによって測定されたＡＤＡ力価を経時的に提供するものである。
【図14A-14F】ＶＩＢ４９２０により、ＲＡ患者の疾患指数スコアと自己抗体とが減少する。図１４Ａは、ＶＩＢ４９２０の特定の用量又はプラセボに対して、示された時点で評価された、ベースラインからのＤＡＳ２８－ＣＲＰの変化（平均及び標準誤差が示される）を示す。図１４Ｂは、ＶＩＢ４９２０の特定の用量又はプラセボに対して、示された時点で評価された、ベースラインからのＣＤＡＩの変化（平均及び標準誤差が示される）を示す。図１４Ｃは、ＶＩＢ４９２０の特定の用量又はプラセボに対して、示された時点で評価された、ベースラインからの患者による全般評価の変化（平均及び標準誤差が示される）を示す。図１４Ｄは、ＶＩＢ４９２０の特定の用量又はプラセボに対して、示された時点で評価された、ベースラインからの医師による全般評価の変化（平均及び標準誤差が示される）を示す。図１４Ｅは、ＶＩＢ４９２０の特定の用量又はプラセボに対して、示された時点で評価された、ベースラインからのＶｅｃｔｒａ ＤＡスコアの変化（平均及び標準誤差が示される）を示す。図１４Ｆは、それぞれ示された用量のＶＩＢ４９２０又はプラセボに対して、示された時点でＥＬＩＳＡによって測定された、ＲＦ抗体価の減少率の測定値を示す。
【図15A-15B】ＶＩＢ４９２０により、ＲＡ患者のＤＡＳ２８－ＣＲＰスコア及びＲＦ自己抗体が用量依存的に減少する。図１５Ａは、プラセボと示されたＶＩＢ４９２０の用量との間の８５日目のＤＡＳ２８－ＣＲＰスコアの差異を示す。線形用量反応が示されており、ＶＩＢ４９２０の用量と疾患活動性の減少との間の関係を評価するために最適なモデルとして同定された。図１５Ｂは、ＶＩＢ４９２０の示された用量における、プラセボと比較した８５日目のＲＦ自己抗体の減少率を示す。Ｅｍａｘモデルが示されており、ＲＦ力価に対するＶＩＢ４９２０の用量の関係を評価するために最適なものであると判断された。
【図16】ＶＩＢ４９２０により、処置を受けたＲＡ患者のＤＡＳ２８カテゴリーが向上する。８５日目におけるＤＡＳ２８カテゴリーを示す。８５日目に、それぞれ１０００ｍｇ及び１５００ｍｇ群で処置したＲＡ患者の５０％及び７５％が低疾患活動性となったか、又は寛解した。
【図17A-17C】ＲＡ被験者の第１ｂ相試験における圧痛／腫脹関節数、及びＣＲＰに対するＶＩＢ４９２０の影響。図１７Ａは、示された用量及び示された時点での、ＲＡ被験者の圧痛関節数のベースラインからの変化を示す。図１７Ｂは、示された用量及び示された時点での、ＲＡ被験者の腫脹関節数のベースラインからの変化を示す。図１７Ｃは、示された用量及び示された時点での、ＲＡ被験者のＣＲＰレベルのベースラインに対する比率の変化を示す。平均及び標準誤差をそれぞれ示す。
【図18】ＶＩＢ４９２０分子のアミノ酸配列。
【図19A-19B】クローン３４２ ＣＤ４０Ｌ特異的Ｔｎ３分子のアミノ酸配列。
【図20】二価クローン３４２ ＣＤ４０Ｌ特異的Ｔｎ３分子のアミノ酸配列。
【図21A-21B】クローン３０９ ＣＤ４０Ｌ特異的Ｔｎ３分子のアミノ酸配列。
【図22A-22B】ＶＩＢ４９２０により、１２週間のＶＩＢ４９２０の投与期間、及びＶＩＢ４９２０の用量を最後に投与した後の１２週間の観察期間の両方において、ＲＡ患者の疾患指数スコア及び自己抗体が減少する。図２２Ａは、ＶＩＢ４９２０の特定の用量又はプラセボに対して、示された時点で評価された、ベースラインからのＤＡＳ２８－ＣＲＰの変化（平均及び標準誤差が示される）を示す。図２２Ｂは、ＶＩＢ４９２０の特定の用量又はプラセボに対して、示された時点で評価された、ベースラインからのＣＤＡＩの変化（平均及び標準誤差が示される）を示す。図２２Ｃは、ＶＩＢ４９２０の特定の用量又はプラセボに対して、示された時点で評価された、ベースラインからの患者による全般評価の変化（平均及び標準誤差が示される）を示す。図２２Ｄは、ＶＩＢ４９２０の特定の用量又はプラセボに対して、示された時点で評価された、ベースラインからの医師による全般評価の変化（平均及び標準誤差が示される）を示す。図２２Ｅは、ＶＩＢ４９２０の特定の用量又はプラセボに対して、示された時点で評価された、ベースラインからのＶｅｃｔｒａ ＤＡスコアの変化（平均及び標準誤差が示される）を示す。図２２Ｆは、それぞれ示された用量のＶＩＢ４９２０又はプラセボに対して、示された時点でＥＬＩＳＡによって測定された、ＲＦ抗体価の減少率の測定値を示す。
【図22C-22D】ＶＩＢ４９２０により、１２週間のＶＩＢ４９２０の投与期間、及びＶＩＢ４９２０の用量を最後に投与した後の１２週間の観察期間の両方において、ＲＡ患者の疾患指数スコア及び自己抗体が減少する。図２２Ａは、ＶＩＢ４９２０の特定の用量又はプラセボに対して、示された時点で評価された、ベースラインからのＤＡＳ２８－ＣＲＰの変化（平均及び標準誤差が示される）を示す。図２２Ｂは、ＶＩＢ４９２０の特定の用量又はプラセボに対して、示された時点で評価された、ベースラインからのＣＤＡＩの変化（平均及び標準誤差が示される）を示す。図２２Ｃは、ＶＩＢ４９２０の特定の用量又はプラセボに対して、示された時点で評価された、ベースラインからの患者による全般評価の変化（平均及び標準誤差が示される）を示す。図２２Ｄは、ＶＩＢ４９２０の特定の用量又はプラセボに対して、示された時点で評価された、ベースラインからの医師による全般評価の変化（平均及び標準誤差が示される）を示す。図２２Ｅは、ＶＩＢ４９２０の特定の用量又はプラセボに対して、示された時点で評価された、ベースラインからのＶｅｃｔｒａ ＤＡスコアの変化（平均及び標準誤差が示される）を示す。図２２Ｆは、それぞれ示された用量のＶＩＢ４９２０又はプラセボに対して、示された時点でＥＬＩＳＡによって測定された、ＲＦ抗体価の減少率の測定値を示す。
【図22E-22F】ＶＩＢ４９２０により、１２週間のＶＩＢ４９２０の投与期間、及びＶＩＢ４９２０の用量を最後に投与した後の１２週間の観察期間の両方において、ＲＡ患者の疾患指数スコア及び自己抗体が減少する。図２２Ａは、ＶＩＢ４９２０の特定の用量又はプラセボに対して、示された時点で評価された、ベースラインからのＤＡＳ２８－ＣＲＰの変化（平均及び標準誤差が示される）を示す。図２２Ｂは、ＶＩＢ４９２０の特定の用量又はプラセボに対して、示された時点で評価された、ベースラインからのＣＤＡＩの変化（平均及び標準誤差が示される）を示す。図２２Ｃは、ＶＩＢ４９２０の特定の用量又はプラセボに対して、示された時点で評価された、ベースラインからの患者による全般評価の変化（平均及び標準誤差が示される）を示す。図２２Ｄは、ＶＩＢ４９２０の特定の用量又はプラセボに対して、示された時点で評価された、ベースラインからの医師による全般評価の変化（平均及び標準誤差が示される）を示す。図２２Ｅは、ＶＩＢ４９２０の特定の用量又はプラセボに対して、示された時点で評価された、ベースラインからのＶｅｃｔｒａ ＤＡスコアの変化（平均及び標準誤差が示される）を示す。図２２Ｆは、それぞれ示された用量のＶＩＢ４９２０又はプラセボに対して、示された時点でＥＬＩＳＡによって測定された、ＲＦ抗体価の減少率の測定値を示す。
【発明を実施するための形態】
【0018】
Ｂ細胞性免疫応答を抑制する方法、自己免疫疾患又は障害を治療するための方法、炎症
を減少させる方法、患者の自己抗体を減少させるための方法、患者のＲＡ疾患活動性の指
標を減少させる方法、患者のＲＦ自己抗体を減少させる方法、患者の形質細胞の遺伝子シ
グネチャースコアを減少させる方法、及び患者において補充療法に対する免疫寛容を誘導
する方法における、ＶＩＢ４９２０及びその有用性が本明細書に記載される。
を減少させる方法、患者の自己抗体を減少させるための方法、患者のＲＡ疾患活動性の指
標を減少させる方法、患者のＲＦ自己抗体を減少させる方法、患者の形質細胞の遺伝子シ
グネチャースコアを減少させる方法、及び患者において補充療法に対する免疫寛容を誘導
する方法における、ＶＩＢ４９２０及びその有用性が本明細書に記載される。
【0019】
ＶＩＢ４９２０が自己免疫疾患又は障害を治療するために使用される場合、ＶＩＢ４９
２０は、円形脱毛症、強直性脊椎炎、抗リン脂質抗体症候群、自己免疫性アジソン病、副
腎の自己免疫疾患、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性肝炎、自己免疫性卵巣炎及び精巣
炎、シェーグレン症候群、乾癬、アテローム性動脈硬化、糖尿病網膜症及び他の網膜症、
後水晶体線維増殖症、加齢黄斑変性、血管新生緑内障、血管腫、甲状腺過形成（グレーブ
ス病を含む）、角膜及び他の組織移植、及び慢性炎症、敗血症、関節リウマチ、腹膜炎、
クローン病、再灌流傷害、敗血症、内毒素ショック、嚢胞性線維症、心内膜炎、乾癬、関
節炎（例えば、乾癬性関節炎）、アナフィラキシーショック、臓器虚血、再灌流傷害、脊
髄損傷及び同種移植片拒絶反応、自己免疫性血小板減少症、ベーチェット病、水疱性類天
疱瘡、心筋症、セリアックスプルー皮膚炎、慢性疲労免疫性機能不全症候群（ＣＦＩＤＳ
）、慢性炎症性脱髄性多発神経炎、チャーグストラウス症候群、瘢痕性類天疱瘡、ＣＲＥ
ＳＴ症候群、寒冷凝集素症、クローン病、円板状ループス、本態性混合型クリオグロブリ
ン血症、線維筋痛－線維筋炎、糸球体腎炎、グレーブス病、ギランバレー、移植片対宿主
病、橋本甲状腺炎、特発性肺線維症、特発性血小板減少症紫斑病（ＩＴＰ）、ＩｇＡ腎症
、若年性関節炎、扁平苔癬、エリテマトーデス、メニエール病、混合性結合組織病、Ｉｇ
Ｇ４介在性疾患、多発性硬化症、１型又は免疫介在性糖尿病、重症筋無力症、尋常性天疱
瘡、悪性貧血、結節性多発動脈炎、多発性軟骨炎、多腺性症候群、リウマチ性多発性筋痛
、多発性筋炎及び皮膚筋炎、原発性無ガンマグロブリン血症、原発性胆汁性肝硬変、乾癬
性関節炎、レイノー現象、ライター症候群、関節リウマチ、サルコイドーシス、強皮症、
シェーグレン症候群、スティッフマン症候群、全身性エリテマトーデス、高安動脈炎、側
頭動脈炎／巨細胞性動脈炎、潰瘍性大腸炎、ブドウ膜炎、ＡＮＣＡ関連血管炎、疱疹状皮
膚炎血管炎などの他の血管炎、白斑、固形臓器移植の拒絶反応、移植片対宿主病、腎移植
レシピエントにおけるパネル反応性抗体の脱感作、膵島細胞移植及び同種造血幹細胞移植
、巣状分節性糸球体硬化症（ＦＳＧＳ）、糸球体腎炎を治療するために使用してもよい。
２０は、円形脱毛症、強直性脊椎炎、抗リン脂質抗体症候群、自己免疫性アジソン病、副
腎の自己免疫疾患、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性肝炎、自己免疫性卵巣炎及び精巣
炎、シェーグレン症候群、乾癬、アテローム性動脈硬化、糖尿病網膜症及び他の網膜症、
後水晶体線維増殖症、加齢黄斑変性、血管新生緑内障、血管腫、甲状腺過形成（グレーブ
ス病を含む）、角膜及び他の組織移植、及び慢性炎症、敗血症、関節リウマチ、腹膜炎、
クローン病、再灌流傷害、敗血症、内毒素ショック、嚢胞性線維症、心内膜炎、乾癬、関
節炎（例えば、乾癬性関節炎）、アナフィラキシーショック、臓器虚血、再灌流傷害、脊
髄損傷及び同種移植片拒絶反応、自己免疫性血小板減少症、ベーチェット病、水疱性類天
疱瘡、心筋症、セリアックスプルー皮膚炎、慢性疲労免疫性機能不全症候群（ＣＦＩＤＳ
）、慢性炎症性脱髄性多発神経炎、チャーグストラウス症候群、瘢痕性類天疱瘡、ＣＲＥ
ＳＴ症候群、寒冷凝集素症、クローン病、円板状ループス、本態性混合型クリオグロブリ
ン血症、線維筋痛－線維筋炎、糸球体腎炎、グレーブス病、ギランバレー、移植片対宿主
病、橋本甲状腺炎、特発性肺線維症、特発性血小板減少症紫斑病（ＩＴＰ）、ＩｇＡ腎症
、若年性関節炎、扁平苔癬、エリテマトーデス、メニエール病、混合性結合組織病、Ｉｇ
Ｇ４介在性疾患、多発性硬化症、１型又は免疫介在性糖尿病、重症筋無力症、尋常性天疱
瘡、悪性貧血、結節性多発動脈炎、多発性軟骨炎、多腺性症候群、リウマチ性多発性筋痛
、多発性筋炎及び皮膚筋炎、原発性無ガンマグロブリン血症、原発性胆汁性肝硬変、乾癬
性関節炎、レイノー現象、ライター症候群、関節リウマチ、サルコイドーシス、強皮症、
シェーグレン症候群、スティッフマン症候群、全身性エリテマトーデス、高安動脈炎、側
頭動脈炎／巨細胞性動脈炎、潰瘍性大腸炎、ブドウ膜炎、ＡＮＣＡ関連血管炎、疱疹状皮
膚炎血管炎などの他の血管炎、白斑、固形臓器移植の拒絶反応、移植片対宿主病、腎移植
レシピエントにおけるパネル反応性抗体の脱感作、膵島細胞移植及び同種造血幹細胞移植
、巣状分節性糸球体硬化症（ＦＳＧＳ）、糸球体腎炎を治療するために使用してもよい。
【0020】
ＶＩＢ４９２０は、より詳しくは、ＲＡ、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、筋炎、
抗リン脂質抗体症候群、自己免疫性肝炎、巣状分節性糸球体硬化症（ＦＳＧＳ）、ループ
ス腎炎、炎症性筋疾患、特発性血小板減少症紫斑病（ＩＴＰ）、全身性硬化症、血管炎、
皮膚ループス、自己免疫性溶血性貧血、重症筋無力症、ＩｇＧ４関連疾患、又はシェーグ
レン症候群を治療するために使用してもよい。更に、ＶＩＢ４９２０は、移植片対宿主病
を治療する、及び／又は器官若しくは組織移植の拒絶反応を減少若しくは防止するために
使用することができる。
抗リン脂質抗体症候群、自己免疫性肝炎、巣状分節性糸球体硬化症（ＦＳＧＳ）、ループ
ス腎炎、炎症性筋疾患、特発性血小板減少症紫斑病（ＩＴＰ）、全身性硬化症、血管炎、
皮膚ループス、自己免疫性溶血性貧血、重症筋無力症、ＩｇＧ４関連疾患、又はシェーグ
レン症候群を治療するために使用してもよい。更に、ＶＩＢ４９２０は、移植片対宿主病
を治療する、及び／又は器官若しくは組織移植の拒絶反応を減少若しくは防止するために
使用することができる。
【0021】
自己免疫疾患又は障害の治療とは、Ｂ細胞又はＴ細胞性免疫応答を抑制するという形態
であってもよく、これは、クラススイッチされた抗体を減少させること、循環Ｂ細胞サブ
セットを減少させること、血漿活性を減少させること、又は形質細胞及び形質細胞遺伝子
シグネチャーを減少させることであってよい。自己免疫疾患又は障害の治療とは、炎症マ
ーカーを減少させることであってもよい。炎症マーカーは、自己抗体レベル、形質細胞（
ＰＣ）又はＰＣ遺伝子シグネチャー（遺伝子ＩＧＨＡ１、ＩＧＪ、ＩＧＫＣ、ＩＧＫＶ４
－１及びＴＮＦＲＳＦ１７の発現を特徴とするシグネチャー）、循環Ｂ細胞サブセット及
びクラススイッチされた抗体のうちの１つ以上であってもよい。自己免疫疾患又は障害の
治療とは、患者又は医師による全般評価によって測定されるような臨床徴候及び症状を減
少させることであってもよい。臨床徴候及び症状としては、関節炎、疼痛、疲労、発熱、
倦怠感、発疹、脱力感、又はタンパク尿若しくは腎臓機能の喪失などの臓器不全の徴候の
うちの１つ以上を挙げることができる。
であってもよく、これは、クラススイッチされた抗体を減少させること、循環Ｂ細胞サブ
セットを減少させること、血漿活性を減少させること、又は形質細胞及び形質細胞遺伝子
シグネチャーを減少させることであってよい。自己免疫疾患又は障害の治療とは、炎症マ
ーカーを減少させることであってもよい。炎症マーカーは、自己抗体レベル、形質細胞（
ＰＣ）又はＰＣ遺伝子シグネチャー（遺伝子ＩＧＨＡ１、ＩＧＪ、ＩＧＫＣ、ＩＧＫＶ４
－１及びＴＮＦＲＳＦ１７の発現を特徴とするシグネチャー）、循環Ｂ細胞サブセット及
びクラススイッチされた抗体のうちの１つ以上であってもよい。自己免疫疾患又は障害の
治療とは、患者又は医師による全般評価によって測定されるような臨床徴候及び症状を減
少させることであってもよい。臨床徴候及び症状としては、関節炎、疼痛、疲労、発熱、
倦怠感、発疹、脱力感、又はタンパク尿若しくは腎臓機能の喪失などの臓器不全の徴候の
うちの１つ以上を挙げることができる。
【0022】
方法が、自己免疫性障害の治療中の患者の自己抗体を減少させるものである場合、自己
抗体は、例えば、ＳＬＥ、シェーグレン症候群、炎症性筋疾患、又は全身性硬化症の治療
中の患者の抗核抗体であってよい。抗核抗体は、抗ＳＳＡ／Ｒｏ自己抗体又は抗ＳＳＢ－
Ｌａ自己抗体（ＳＬＥ又はシェーグレン症候群）、抗ｄｓＤＮＡ抗体（ＳＬＥ）、抗スミ
ス抗体（ＳＬＥ）、抗トポイソメラーゼ抗体（全身性硬化症）、又は抗ヒストン抗体（Ｓ
ＬＥ）のうちの１つ以上であってもよい。方法が、自己免疫性障害を治療中の患者の自己
抗体を減少させるものである場合、自己抗体は、例えば、自己免疫性肝炎を治療中の患者
の肝腎ミクロソーム１型抗体であってよい。方法が、自己免疫性障害を治療中の患者の自
己抗体を減少させるものである場合、自己抗体は、例えば、重症筋無力症を治療中の患者
の抗ニコチン性アセチルコリン受容体抗体、又は抗筋特異的キナーゼ抗体であってよい。
方法が移植手術の治療中の患者の抗体を減少させるものである場合、抗体はアロ抗体であ
ってよい。
抗体は、例えば、ＳＬＥ、シェーグレン症候群、炎症性筋疾患、又は全身性硬化症の治療
中の患者の抗核抗体であってよい。抗核抗体は、抗ＳＳＡ／Ｒｏ自己抗体又は抗ＳＳＢ－
Ｌａ自己抗体（ＳＬＥ又はシェーグレン症候群）、抗ｄｓＤＮＡ抗体（ＳＬＥ）、抗スミ
ス抗体（ＳＬＥ）、抗トポイソメラーゼ抗体（全身性硬化症）、又は抗ヒストン抗体（Ｓ
ＬＥ）のうちの１つ以上であってもよい。方法が、自己免疫性障害を治療中の患者の自己
抗体を減少させるものである場合、自己抗体は、例えば、自己免疫性肝炎を治療中の患者
の肝腎ミクロソーム１型抗体であってよい。方法が、自己免疫性障害を治療中の患者の自
己抗体を減少させるものである場合、自己抗体は、例えば、重症筋無力症を治療中の患者
の抗ニコチン性アセチルコリン受容体抗体、又は抗筋特異的キナーゼ抗体であってよい。
方法が移植手術の治療中の患者の抗体を減少させるものである場合、抗体はアロ抗体であ
ってよい。
【0023】
自己免疫性障害を治療中の患者の自己抗体を減少させることとは、ＶＩＢ４９２０の投
与前より少なくとも２０％少ないレベルまで自己抗体の割合を減少させることであっても
よい。このことは、ＶＩＢ４９２０による治療前の自己抗体のレベルと比較して、少なく
とも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０
％、又は少なくとも８０％のレベルまで自己抗体の割合を減少させることであってよい。
自己抗体の減少は、ＶＩＢ４９２０の投与開始から１ヵ月～３ヵ月以内に達成され得る。
与前より少なくとも２０％少ないレベルまで自己抗体の割合を減少させることであっても
よい。このことは、ＶＩＢ４９２０による治療前の自己抗体のレベルと比較して、少なく
とも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０
％、又は少なくとも８０％のレベルまで自己抗体の割合を減少させることであってよい。
自己抗体の減少は、ＶＩＢ４９２０の投与開始から１ヵ月～３ヵ月以内に達成され得る。
【0024】
自己免疫疾患又は障害がＲＡである場合、関節リウマチの治療とは、ＲＦ自己抗体、抗
シトルリン化ペプチド抗体、Ｖｅｃｔｒａ ＤＡバイオマーカースコア（インターロイキ
ン－６、腫瘍壊死因子受容体Ｉ型、血管細胞接着分子１、上皮細胞成長因子、血管内皮増
殖因子Ａ、ＹＫＬ－４０、マトリックスメタロプロテアーゼ１、ＭＭＰ－３、ＣＲＰ、血
清アミロイドＡ、レプチン、及びレジスチンの発現レベルの総合スコアであるＶｅｃｔｒ
ａ ＤＡバイオマーカースコア）、形質細胞（ＰＣ）シグネチャー、血清反応性Ｃタンパ
ク質（ＣＲＰ）、ＤＡＳ２８－ＣＲＰ、若しくは臨床疾患活動性指標（ＣＤＡＩ）の１つ
以上を減少させることであってよく、又は圧痛関節数、腫脹関節の激しさ、腫脹関節数、
若しくは腫脹関節の激しさを減少させることであってもよい。自己免疫疾患又は障害がＲ
Ａである場合、治療とは、ＡＣＲ２０、ＡＣＲ５０又はＡＣＲ７０を達成することであっ
てもよい。
シトルリン化ペプチド抗体、Ｖｅｃｔｒａ ＤＡバイオマーカースコア（インターロイキ
ン－６、腫瘍壊死因子受容体Ｉ型、血管細胞接着分子１、上皮細胞成長因子、血管内皮増
殖因子Ａ、ＹＫＬ－４０、マトリックスメタロプロテアーゼ１、ＭＭＰ－３、ＣＲＰ、血
清アミロイドＡ、レプチン、及びレジスチンの発現レベルの総合スコアであるＶｅｃｔｒ
ａ ＤＡバイオマーカースコア）、形質細胞（ＰＣ）シグネチャー、血清反応性Ｃタンパ
ク質（ＣＲＰ）、ＤＡＳ２８－ＣＲＰ、若しくは臨床疾患活動性指標（ＣＤＡＩ）の１つ
以上を減少させることであってよく、又は圧痛関節数、腫脹関節の激しさ、腫脹関節数、
若しくは腫脹関節の激しさを減少させることであってもよい。自己免疫疾患又は障害がＲ
Ａである場合、治療とは、ＡＣＲ２０、ＡＣＲ５０又はＡＣＲ７０を達成することであっ
てもよい。
【0025】
自己免疫疾患又は障害の治療とは、ＶＩＢ４９２０による治療前のレベルと比較して、
疾患若しくは障害の臨床症状を少なくとも２０％減少させること、又は炎症を減少させる
こと、又は疾患若しくは障害のバイオマーカーを減少させることを特徴とするものであっ
てよい。これらの症状、又は炎症、又はバイオマーカーのいずれかの減少とは、ＶＩＢ４
９２０による治療を開始する前のレベルと比較して、少なくとも５０％の症状又は炎症又
はバイオマーカーを減少させることであってよい。減少とは、自己免疫疾患又は障害が寛
解期にあることを特徴とするようなものであってよい。
疾患若しくは障害の臨床症状を少なくとも２０％減少させること、又は炎症を減少させる
こと、又は疾患若しくは障害のバイオマーカーを減少させることを特徴とするものであっ
てよい。これらの症状、又は炎症、又はバイオマーカーのいずれかの減少とは、ＶＩＢ４
９２０による治療を開始する前のレベルと比較して、少なくとも５０％の症状又は炎症又
はバイオマーカーを減少させることであってよい。減少とは、自己免疫疾患又は障害が寛
解期にあることを特徴とするようなものであってよい。
【0026】
更に、自己免疫疾患又は障害が関節リウマチである場合、自己免疫疾患又は障害を治療
することとは、ＶＩＢ４９２０による治療前のＲＦ自己抗体レベルと比較して、患者のＲ
Ｆ自己抗体を、約少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも
４５％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７５％、又は少なくとも８０
％のレベルまで減少させることであってよい。自己免疫疾患又は障害が関節リウマチであ
る場合、自己免疫疾患又は障害を治療することとは、ＤＡＳ２８－ＣＲＰを減少させるこ
とであってよく、ＤＡＳ２８－ＣＲＰを減少させることとは、少なくとも－１．２、又は
少なくとも－１．５、又は少なくとも－２．０又は少なくとも－２．２の調整済み平均差
があるようなものであってよい。加えて、自己免疫疾患又は障害が関節リウマチである場
合、自己免疫疾患又は障害を治療することとは、Ｖｅｃｔｒａ ＤＡバイオマーカースコ
アを減少させることであってよく、この減少とは、調整済み平均差が少なくとも－１０．
３、又は少なくとも－１０．５、又は少なくとも－１０．８となることであってよい。
することとは、ＶＩＢ４９２０による治療前のＲＦ自己抗体レベルと比較して、患者のＲ
Ｆ自己抗体を、約少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも
４５％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７５％、又は少なくとも８０
％のレベルまで減少させることであってよい。自己免疫疾患又は障害が関節リウマチであ
る場合、自己免疫疾患又は障害を治療することとは、ＤＡＳ２８－ＣＲＰを減少させるこ
とであってよく、ＤＡＳ２８－ＣＲＰを減少させることとは、少なくとも－１．２、又は
少なくとも－１．５、又は少なくとも－２．０又は少なくとも－２．２の調整済み平均差
があるようなものであってよい。加えて、自己免疫疾患又は障害が関節リウマチである場
合、自己免疫疾患又は障害を治療することとは、Ｖｅｃｔｒａ ＤＡバイオマーカースコ
アを減少させることであってよく、この減少とは、調整済み平均差が少なくとも－１０．
３、又は少なくとも－１０．５、又は少なくとも－１０．８となることであってよい。
【0027】
炎症を減少させる方法においてＶＩＢ４９２０が使用される場合、炎症とは、炎症性疾
患若しくは障害の結果として生じるものであってよく、又は、器官若しくは組織移植処置
に起因するような損傷に起因するものであっても、若しくはそのような損傷を予期したも
のであってもよい。炎症性疾患又は障害の炎症を減少させる方法においてＶＩＢ４９２０
が使用される場合、炎症性疾患又は障害とは、炎症性筋疾患、又はループス腎炎、皮膚ル
ープス、ＲＡ、ＳＬＥ、ＩＴＰ、筋炎、シェーグレン症候群、血管炎、全身性硬化症、自
己免疫性溶血性貧血、重症筋無力症又は巣状分節性糸球体硬化症であってよい。炎症を減
少させる方法においてＶＩＢ４９２０が使用される場合、炎症とは、器官若しくは組織移
植処置に起因するような損傷に起因するものであっても、又はそのような損傷を予期した
ものであってもよい。
患若しくは障害の結果として生じるものであってよく、又は、器官若しくは組織移植処置
に起因するような損傷に起因するものであっても、若しくはそのような損傷を予期したも
のであってもよい。炎症性疾患又は障害の炎症を減少させる方法においてＶＩＢ４９２０
が使用される場合、炎症性疾患又は障害とは、炎症性筋疾患、又はループス腎炎、皮膚ル
ープス、ＲＡ、ＳＬＥ、ＩＴＰ、筋炎、シェーグレン症候群、血管炎、全身性硬化症、自
己免疫性溶血性貧血、重症筋無力症又は巣状分節性糸球体硬化症であってよい。炎症を減
少させる方法においてＶＩＢ４９２０が使用される場合、炎症とは、器官若しくは組織移
植処置に起因するような損傷に起因するものであっても、又はそのような損傷を予期した
ものであってもよい。
【0028】
患者において補充療法に対する免疫寛容を誘導する方法にＶＩＢ４９２０が使用される
場合、ＶＩＢ４９２０は、患者の補充療法に対する中和抗体の産生を減少させることによ
って、免疫寛容を誘導することができる。患者が補充療法に未感作である場合、又はそう
でなければ、まだ補充療法に対する中和抗体を産生していない場合、まず最初に、免疫寛
容を誘導することによって、患者が補充療法に対する中和抗体を産生することを阻止する
ことができる。しかしながら、患者が補充療法に対する中和抗体を産生する場合、ＶＩＢ
４９２０は、患者によって産生された補充療法に対する中和抗体のレベルを減少させるこ
とによって、免疫寛容を誘導することができる。補充療法に対して産生される患者の中和
抗体のレベルは、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも
６５％、少なくとも７０、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少
なくとも９０％、少なくとも９５％、又は検出不可能なレベルまで低下させることができ
る。患者の補充療法に対する中和抗体の産生レベルの減少率は、初回のＶＩＢ４９２０の
用量の投与前に補充療法に応答して産生された中和抗体の第１のレベルを、初回又は２回
目又は３回目又は４回目又は５回目のＶＩＢ４９２０の用量を投与した後の補充療法に応
答して産生された中和抗体の第２のレベルと比較したものであってよく、又はこれらを比
較することにより決定してもよい。或いは、患者の補充療法に対する中和抗体の産生レベ
ルの減少率は、初回のＶＩＢ４９２０の用量の投与前に補充療法に応答して産生されたピ
ークの中和抗体レベルを、初回又は２回目又は３回目又は４回目又は５回目のＶＩＢ４９
２０用量を投与した後の補充療法に応答して産生されたピークの中和抗体レベルと比較し
たものであってよく、又はこれらを比較することにより決定してもよい。
場合、ＶＩＢ４９２０は、患者の補充療法に対する中和抗体の産生を減少させることによ
って、免疫寛容を誘導することができる。患者が補充療法に未感作である場合、又はそう
でなければ、まだ補充療法に対する中和抗体を産生していない場合、まず最初に、免疫寛
容を誘導することによって、患者が補充療法に対する中和抗体を産生することを阻止する
ことができる。しかしながら、患者が補充療法に対する中和抗体を産生する場合、ＶＩＢ
４９２０は、患者によって産生された補充療法に対する中和抗体のレベルを減少させるこ
とによって、免疫寛容を誘導することができる。補充療法に対して産生される患者の中和
抗体のレベルは、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも
６５％、少なくとも７０、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少
なくとも９０％、少なくとも９５％、又は検出不可能なレベルまで低下させることができ
る。患者の補充療法に対する中和抗体の産生レベルの減少率は、初回のＶＩＢ４９２０の
用量の投与前に補充療法に応答して産生された中和抗体の第１のレベルを、初回又は２回
目又は３回目又は４回目又は５回目のＶＩＢ４９２０の用量を投与した後の補充療法に応
答して産生された中和抗体の第２のレベルと比較したものであってよく、又はこれらを比
較することにより決定してもよい。或いは、患者の補充療法に対する中和抗体の産生レベ
ルの減少率は、初回のＶＩＢ４９２０の用量の投与前に補充療法に応答して産生されたピ
ークの中和抗体レベルを、初回又は２回目又は３回目又は４回目又は５回目のＶＩＢ４９
２０用量を投与した後の補充療法に応答して産生されたピークの中和抗体レベルと比較し
たものであってよく、又はこれらを比較することにより決定してもよい。
【0029】
或いは、又は更に、患者において補充療法に対する免疫寛容を誘導することとは、補充
療法に対するＴ細胞応答を減少させることであってよい。患者が補充療法に未感作である
場合、又は補充療法を受けたが、まだ補充療法に対するＴ細胞性免疫応答がない場合、Ｖ
ＩＢ４９２０は、補充療法に対する初期のＴ細胞応答の形成を阻止することによって、患
者のＴ細胞応答を減少させることができる。しかしながら、患者が補充療法に対する既存
のＴ細胞応答を有する場合、ＶＩＢ４９２０は、補充療法に対する既存のＴ細胞応答を減
少させることによって、免疫寛容を誘導することができる。補充療法に対するＴ細胞応答
は、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少な
くとも７０、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０
％、少なくとも９５％、又は検出不可能なレベルまで低下させることができる。患者の補
充療法に対するＴ細胞応答の減少率は、初回のＶＩＢ４９２０の用量の投与前の補充療法
に対するＴ細胞応答の第１のレベルを、初回又は２回目又は３回目又は４回目又は５回目
のＶＩＢ４９２０の用量を投与した後の補充療法に対するＴ細胞応答の第２のレベルと比
較したものであってよく、又はこれらを比較することにより決定してもよい。或いは、患
者の補充療法に対するＴ細胞応答の減少率は、初回のＶＩＢ４９２０の用量の投与前の補
充療法に対するピークのＴ細胞応答レベルを、初回又は２回目又は３回目又は４回目又は
５回目のＶＩＢ４９２０の用量を投与した後の補充療法に対するピークのＴ細胞応答レベ
ルと比較したものであってよく、又はこれらを比較することにより決定してもよい。Ｔ細
胞応答の減少とは、補充療法によって刺激されたＣＤ４＋Ｔ細胞の増殖の減少、及び／又
は刺激の減少を特徴とするものであってよい。また、Ｔ細胞応答の減少とは、補充療法に
対するＣＤ４依存性ＣＤ８＋Ｔ細胞応答の減少を特徴とするものであってよい。
療法に対するＴ細胞応答を減少させることであってよい。患者が補充療法に未感作である
場合、又は補充療法を受けたが、まだ補充療法に対するＴ細胞性免疫応答がない場合、Ｖ
ＩＢ４９２０は、補充療法に対する初期のＴ細胞応答の形成を阻止することによって、患
者のＴ細胞応答を減少させることができる。しかしながら、患者が補充療法に対する既存
のＴ細胞応答を有する場合、ＶＩＢ４９２０は、補充療法に対する既存のＴ細胞応答を減
少させることによって、免疫寛容を誘導することができる。補充療法に対するＴ細胞応答
は、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少な
くとも７０、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０
％、少なくとも９５％、又は検出不可能なレベルまで低下させることができる。患者の補
充療法に対するＴ細胞応答の減少率は、初回のＶＩＢ４９２０の用量の投与前の補充療法
に対するＴ細胞応答の第１のレベルを、初回又は２回目又は３回目又は４回目又は５回目
のＶＩＢ４９２０の用量を投与した後の補充療法に対するＴ細胞応答の第２のレベルと比
較したものであってよく、又はこれらを比較することにより決定してもよい。或いは、患
者の補充療法に対するＴ細胞応答の減少率は、初回のＶＩＢ４９２０の用量の投与前の補
充療法に対するピークのＴ細胞応答レベルを、初回又は２回目又は３回目又は４回目又は
５回目のＶＩＢ４９２０の用量を投与した後の補充療法に対するピークのＴ細胞応答レベ
ルと比較したものであってよく、又はこれらを比較することにより決定してもよい。Ｔ細
胞応答の減少とは、補充療法によって刺激されたＣＤ４＋Ｔ細胞の増殖の減少、及び／又
は刺激の減少を特徴とするものであってよい。また、Ｔ細胞応答の減少とは、補充療法に
対するＣＤ４依存性ＣＤ８＋Ｔ細胞応答の減少を特徴とするものであってよい。
【0030】
免疫寛容が誘導される補充療法は、ペプチド又はタンパク質補充療法であってもよい。
補充療法がペプチド又はタンパク質療法である場合、第ＶＩＩＩ因子又は第ＩＸ因子療法
であってよく、血友病に罹患している患者を治療するために投与してもよい。補充療法が
ペプチド又はタンパク質療法である場合、酵素補充療法（ＥＲＴ）であってよい。補充療
法がＥＲＴである場合、補充療法とはアガルシダーゼアルファ又はアガルシダーゼベータ
であってよく、これによってα－ガラクトシダーゼＡを置換することが可能であり、ファ
ブリー病を罹患している患者を治療することができる。補充療法がＥＲＴである場合、補
充療法とはイアロニダーゼであってよく、これによってα－Ｌ－イズロニダーゼを置換す
ることが可能であり、ムコ多糖症（ＭＰＳ）１型（その重症度に応じてハーラー症候群、
ハーラー－シャイエ症候群又はシャイエ症候群として知られている）を罹患している患者
を治療することができる。補充療法がＥＲＴである場合、補充療法とはアルグルコシダー
ゼであってよく、これによってα－グルコシダーゼを置換することが可能であり、ポンぺ
病を罹患している患者を治療することができる。補充療法がＥＲＴである場合、補充療法
とはイデュルスルファーゼであってよく、これによってイズロン酸－２－スルファターゼ
を置換することが可能であり、ＭＰＳ ＩＩ型を罹患している患者を治療することができ
る。補充療法がＥＲＴである場合、補充療法とはイミグルセラーゼ又はベラグルセラーゼ
アルファ又はタリグルセラーゼアルファであってよく、これによってβ－グルコセレブロ
シダーゼを置換することが可能であり、ゴーシェ病を罹患している患者を治療することが
できる。補充療法がＥＲＴである場合、補充療法とはナグラザイム アリルスルファター
ゼＢであってよく、これによってＮ－アセチルガラクトサミン－４－スルファターゼを置
換することが可能であり、ＭＰＳ ＶＩ型を罹患している患者を治療することができる。
ペプチド又はタンパク質補充療法がペプチド又はタンパク質である場合、免疫寛容誘導に
より、このペプチド又はタンパク質に対する中和抗体の産生を減少させることができるか
、及び／又は患者によるペプチド又はタンパク質に対するＴ細胞応答を減少させることが
できる。
補充療法がペプチド又はタンパク質療法である場合、第ＶＩＩＩ因子又は第ＩＸ因子療法
であってよく、血友病に罹患している患者を治療するために投与してもよい。補充療法が
ペプチド又はタンパク質療法である場合、酵素補充療法（ＥＲＴ）であってよい。補充療
法がＥＲＴである場合、補充療法とはアガルシダーゼアルファ又はアガルシダーゼベータ
であってよく、これによってα－ガラクトシダーゼＡを置換することが可能であり、ファ
ブリー病を罹患している患者を治療することができる。補充療法がＥＲＴである場合、補
充療法とはイアロニダーゼであってよく、これによってα－Ｌ－イズロニダーゼを置換す
ることが可能であり、ムコ多糖症（ＭＰＳ）１型（その重症度に応じてハーラー症候群、
ハーラー－シャイエ症候群又はシャイエ症候群として知られている）を罹患している患者
を治療することができる。補充療法がＥＲＴである場合、補充療法とはアルグルコシダー
ゼであってよく、これによってα－グルコシダーゼを置換することが可能であり、ポンぺ
病を罹患している患者を治療することができる。補充療法がＥＲＴである場合、補充療法
とはイデュルスルファーゼであってよく、これによってイズロン酸－２－スルファターゼ
を置換することが可能であり、ＭＰＳ ＩＩ型を罹患している患者を治療することができ
る。補充療法がＥＲＴである場合、補充療法とはイミグルセラーゼ又はベラグルセラーゼ
アルファ又はタリグルセラーゼアルファであってよく、これによってβ－グルコセレブロ
シダーゼを置換することが可能であり、ゴーシェ病を罹患している患者を治療することが
できる。補充療法がＥＲＴである場合、補充療法とはナグラザイム アリルスルファター
ゼＢであってよく、これによってＮ－アセチルガラクトサミン－４－スルファターゼを置
換することが可能であり、ＭＰＳ ＶＩ型を罹患している患者を治療することができる。
ペプチド又はタンパク質補充療法がペプチド又はタンパク質である場合、免疫寛容誘導に
より、このペプチド又はタンパク質に対する中和抗体の産生を減少させることができるか
、及び／又は患者によるペプチド又はタンパク質に対するＴ細胞応答を減少させることが
できる。
【0031】
更に、免疫寛容が誘導される補充療法は、治療用ペプチド又はタンパク質をコードする
核酸を含むウイルスベクターであってよい。補充療法が治療用ペプチド又はタンパク質を
コードする核酸を含むウイルスベクターである場合、ウイルスベクターは、アデノウィル
スベクター、アデノ随伴ウイルスベクター、レトロウイルスベクター、ポックスウイルス
、アルファウイルス、単純ヘルペスウイルスベクター、又は治療用ペプチド若しくはタン
パク質をコードする核酸を患者の細胞に送達することが可能なその他のウイルスベクター
であってもよい。ウイルスベクターは、例えば、シュードタイプ化することによって、及
び／又はその野生型遺伝子を欠失させるように、及び／又は治療用ペプチド若しくはタン
パク質をコードする核酸を含むように改質してもよい。
核酸を含むウイルスベクターであってよい。補充療法が治療用ペプチド又はタンパク質を
コードする核酸を含むウイルスベクターである場合、ウイルスベクターは、アデノウィル
スベクター、アデノ随伴ウイルスベクター、レトロウイルスベクター、ポックスウイルス
、アルファウイルス、単純ヘルペスウイルスベクター、又は治療用ペプチド若しくはタン
パク質をコードする核酸を患者の細胞に送達することが可能なその他のウイルスベクター
であってもよい。ウイルスベクターは、例えば、シュードタイプ化することによって、及
び／又はその野生型遺伝子を欠失させるように、及び／又は治療用ペプチド若しくはタン
パク質をコードする核酸を含むように改質してもよい。
【0032】
ウイルスベクターの核酸によってコードされる治療用ペプチド又はタンパク質は、第Ｖ
ＩＩＩ因子若しくは第ＩＸ因子の治療用ペプチド若しくはタンパク質であってよく、又は
アガルシダーゼアルファ、アガルシダーゼベータ、イデュルスルファーゼ、イアロニダー
ゼ、アルグルコシダーゼアルファ、イミグルセラーゼ、ベラグルセラーゼアルファ、タリ
グルセラーゼアルファ、若しくはナグラザイム アリルスルファターゼＢなどのＥＲＴで
あってもよい。
ＩＩＩ因子若しくは第ＩＸ因子の治療用ペプチド若しくはタンパク質であってよく、又は
アガルシダーゼアルファ、アガルシダーゼベータ、イデュルスルファーゼ、イアロニダー
ゼ、アルグルコシダーゼアルファ、イミグルセラーゼ、ベラグルセラーゼアルファ、タリ
グルセラーゼアルファ、若しくはナグラザイム アリルスルファターゼＢなどのＥＲＴで
あってもよい。
【0033】
更に、補充療法が治療用ペプチド又はタンパク質をコードする核酸を含むウイルスベク
ターである場合、ＶＩＢ４９２０は、ウイルスベクターに対する免疫応答を減少させるこ
とによって、又はウイルスベクターによってコードされる治療用ペプチド又はタンパク質
に対する免疫応答を減少させることによって、又はその両方によって、免疫寛容を誘導す
ることができる。ＶＩＢ４９２０は、ベクター自体、又はウイルスベクターに感染した細
胞のいずれかのウイルスベクターに対する中和抗体及び／又はＴ細胞応答を減少させるこ
とによって、ウイルスベクターに対する免疫寛容を誘導することができる。加えて、又は
その代わりに、ＶＩＢ４９２０は、ウイルスベクターの核酸によってコードされる治療用
ペプチド又はタンパク質に対する中和抗体又はＴ細胞応答を減少させることによって、ウ
イルスベクターからなる補充療法に対する免疫寛容を誘導することができる。
ターである場合、ＶＩＢ４９２０は、ウイルスベクターに対する免疫応答を減少させるこ
とによって、又はウイルスベクターによってコードされる治療用ペプチド又はタンパク質
に対する免疫応答を減少させることによって、又はその両方によって、免疫寛容を誘導す
ることができる。ＶＩＢ４９２０は、ベクター自体、又はウイルスベクターに感染した細
胞のいずれかのウイルスベクターに対する中和抗体及び／又はＴ細胞応答を減少させるこ
とによって、ウイルスベクターに対する免疫寛容を誘導することができる。加えて、又は
その代わりに、ＶＩＢ４９２０は、ウイルスベクターの核酸によってコードされる治療用
ペプチド又はタンパク質に対する中和抗体又はＴ細胞応答を減少させることによって、ウ
イルスベクターからなる補充療法に対する免疫寛容を誘導することができる。
【0034】
各種方法において使用されるＶＩＢ４９２０は、図１８に示されるようなアミノ酸配列
を含み得る。ＶＩＢ４９２０は、図１８に示されるようなアミノ酸配列を有してもよいか
、又は、図１８に示されるようなアミノ酸配列に対して、１つ以上のアミノ酸残基の改変
を有してもよい。ＶＩＢ４９２０が図１８に示されるようなアミノ酸配列に対してアミノ
酸配列の改変を有する場合、改変は、リンカーのうちの１つに対するものであってもよい
。ＶＩＢ４９２０は、２つのＣＤ４０Ｌ特異的モノマーを隔てているＧｌｙ１５リンカー
と、ＨＳＡ配列からＣＤ４０Ｌ特異的モノマーを隔てているＧｌｙ１０リンカーを含んで
いる。これらのリンカーの両方又は一方を変化させてもよく、アミノ酸配列（ＧｍＸ）ｎ
［式中、Ｘはセリン（Ｓ）、アラニン（Ａ）、グリシン（Ｇ）、ロイシン（Ｌ）、イソロ
イシン（Ｉ）又はバリン（Ｖ）であり、ｍ及びｎは整数値であり、ｍは１、２、３又は４
であり、並びにｎは１、２、３、４、５、６又は７である］と置換してもよい。例えば、
一方又は両方のリンカーを、ＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳ、ＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳ、
ＧＧＧＧＧＧＧＧＧＧ又はＧＧＧＧＧＧＧＧＧＧＧＧＧＧＧのうちの１つを含むアミノ酸
配列を有するように変化させてもよい。ＶＩＢ４９２０が図１８に示されるようなアミノ
酸配列に関連するアミノ酸配列を有する場合、２つのＣＤ４０Ｌ特異的モノマーに融合し
たＨＳＡのアミノ酸配列の改変又は改変によるものであってよい。２つのＣＤ４０Ｌ特異
的モノマーに融合したＨＳＡを、少なくとも１つのアミノ酸置換を除き、全長成熟ＨＳＡ
の位置に対して番号が付けられた、４０７、４１５、４６３、５００、５０６、５０８、
５０９、５１１、５１２、５１５、５１６、５２１、５２３、５２４、５２６、５３５、
５５０、５５７、５７３、５７４、及び５８０からなる群から選択される位置で、２つの
ＣＤ４０Ｌ特異的Ｔｎ３モノマーに融合したＨＳＡに対して変化させてもよいが、ここで
、少なくとも１つのアミノ酸置換とは、５７３位におけるリジン（Ｋ）のグルタミン酸（
Ｅ）への置換を含まない。ＶＩＢ４９２０が図１８に示されるアミノ酸配列に対してアミ
ノ酸配列の改変を有する場合、改変は、インビボでのＶＩＢ４９２０の有効性に悪影響を
与えない限りにおいて、一方又は両方のＣＤ４０Ｌ特異的Ｔｎ３モノマーのアミノ酸配列
に対するものであってよく、例えば、一方又は両方のＣＤ４０Ｌ特異的Ｔｎ３モノマーが
、図１９Ａに示されるようなアミノ酸配列を有するようなアミノ酸配列の改変であってよ
い。
を含み得る。ＶＩＢ４９２０は、図１８に示されるようなアミノ酸配列を有してもよいか
、又は、図１８に示されるようなアミノ酸配列に対して、１つ以上のアミノ酸残基の改変
を有してもよい。ＶＩＢ４９２０が図１８に示されるようなアミノ酸配列に対してアミノ
酸配列の改変を有する場合、改変は、リンカーのうちの１つに対するものであってもよい
。ＶＩＢ４９２０は、２つのＣＤ４０Ｌ特異的モノマーを隔てているＧｌｙ１５リンカー
と、ＨＳＡ配列からＣＤ４０Ｌ特異的モノマーを隔てているＧｌｙ１０リンカーを含んで
いる。これらのリンカーの両方又は一方を変化させてもよく、アミノ酸配列（ＧｍＸ）ｎ
［式中、Ｘはセリン（Ｓ）、アラニン（Ａ）、グリシン（Ｇ）、ロイシン（Ｌ）、イソロ
イシン（Ｉ）又はバリン（Ｖ）であり、ｍ及びｎは整数値であり、ｍは１、２、３又は４
であり、並びにｎは１、２、３、４、５、６又は７である］と置換してもよい。例えば、
一方又は両方のリンカーを、ＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳ、ＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳ、
ＧＧＧＧＧＧＧＧＧＧ又はＧＧＧＧＧＧＧＧＧＧＧＧＧＧＧのうちの１つを含むアミノ酸
配列を有するように変化させてもよい。ＶＩＢ４９２０が図１８に示されるようなアミノ
酸配列に関連するアミノ酸配列を有する場合、２つのＣＤ４０Ｌ特異的モノマーに融合し
たＨＳＡのアミノ酸配列の改変又は改変によるものであってよい。２つのＣＤ４０Ｌ特異
的モノマーに融合したＨＳＡを、少なくとも１つのアミノ酸置換を除き、全長成熟ＨＳＡ
の位置に対して番号が付けられた、４０７、４１５、４６３、５００、５０６、５０８、
５０９、５１１、５１２、５１５、５１６、５２１、５２３、５２４、５２６、５３５、
５５０、５５７、５７３、５７４、及び５８０からなる群から選択される位置で、２つの
ＣＤ４０Ｌ特異的Ｔｎ３モノマーに融合したＨＳＡに対して変化させてもよいが、ここで
、少なくとも１つのアミノ酸置換とは、５７３位におけるリジン（Ｋ）のグルタミン酸（
Ｅ）への置換を含まない。ＶＩＢ４９２０が図１８に示されるアミノ酸配列に対してアミ
ノ酸配列の改変を有する場合、改変は、インビボでのＶＩＢ４９２０の有効性に悪影響を
与えない限りにおいて、一方又は両方のＣＤ４０Ｌ特異的Ｔｎ３モノマーのアミノ酸配列
に対するものであってよく、例えば、一方又は両方のＣＤ４０Ｌ特異的Ｔｎ３モノマーが
、図１９Ａに示されるようなアミノ酸配列を有するようなアミノ酸配列の改変であってよ
い。
【0035】
本方法において投与されるＶＩＢ４９２０の用量は、約５００ｍｇ～約３０００ｍｇの
用量であってよい。用量は、約７５０ｍｇ～約３０００ｍｇ、又は約１０００ｍｇ～約３
０００ｍｇ、又は約１５００ｍｇ～約３０００ｍｇ、又は約５００ｍｇ～約２０００ｍｇ
、又は約７５０ｍｇ～約２０００ｍｇ、又は約１０００ｍｇ～約２０００ｍｇ、又は約１
０００ｍｇ～約２５００ｍｇ、又は約１０００ｍｇ～約１５００ｍｇであってよい。用量
は、５００ｍｇ、７５０ｍｇ、９００ｍｇ、１０００ｍｇ、１２５０ｍｇ、１５００ｍｇ
、１７５０ｍｇ、２０００ｍｇ、２２５０ｍｇ、２５００ｍｇ、又は３０００ｍｇであっ
てよい。
用量であってよい。用量は、約７５０ｍｇ～約３０００ｍｇ、又は約１０００ｍｇ～約３
０００ｍｇ、又は約１５００ｍｇ～約３０００ｍｇ、又は約５００ｍｇ～約２０００ｍｇ
、又は約７５０ｍｇ～約２０００ｍｇ、又は約１０００ｍｇ～約２０００ｍｇ、又は約１
０００ｍｇ～約２５００ｍｇ、又は約１０００ｍｇ～約１５００ｍｇであってよい。用量
は、５００ｍｇ、７５０ｍｇ、９００ｍｇ、１０００ｍｇ、１２５０ｍｇ、１５００ｍｇ
、１７５０ｍｇ、２０００ｍｇ、２２５０ｍｇ、２５００ｍｇ、又は３０００ｍｇであっ
てよい。
【0036】
ＶＩＢ４９２０の用量を、およそ隔週で投与してもよく、又は１ヵ月につき２回投与
してもよい。また、ＶＩＢ４９２０の用量を、およそ毎週、又はおよそ１ヵ月に１回投与
してもよい。ＶＩＢ４９２０の用量を、７日毎、１０日毎、１４日毎、１５日毎、１６日
毎、１４～１０日毎、１４～１６日毎、又は３０日毎に投与してもよい。ＶＩＢ４９２０
の用量を、静脈注射又は皮下注射によって投与してもよい。
してもよい。また、ＶＩＢ４９２０の用量を、およそ毎週、又はおよそ１ヵ月に１回投与
してもよい。ＶＩＢ４９２０の用量を、７日毎、１０日毎、１４日毎、１５日毎、１６日
毎、１４～１０日毎、１４～１６日毎、又は３０日毎に投与してもよい。ＶＩＢ４９２０
の用量を、静脈注射又は皮下注射によって投与してもよい。
【0037】
投与されるＶＩＢ４９２０の用量が１０００ｍｇ、１５００ｍｇ、又は約１０００ｍｇ
～約１５００ｍｇのうちの１つである場合、用量を隔週で投与してもよいか、又は１ヵ月
につき２回投与してもよい。ＶＩＢ４９２０の用量が３０００ｍｇである場合、ＶＩＢ４
９２０の用量を、１ヵ月につき１回投与してもよい。ＶＩＢ４９２０の用量が５００ｍｇ
又は７５０ｍｇである場合、ＶＩＢ４９２０の用量を、隔週で１回投与してもよく、又は
代わりに１ヵ月につき２回投与してもよい。これらの用量のいずれかを静脈内投与しても
よい。
～約１５００ｍｇのうちの１つである場合、用量を隔週で投与してもよいか、又は１ヵ月
につき２回投与してもよい。ＶＩＢ４９２０の用量が３０００ｍｇである場合、ＶＩＢ４
９２０の用量を、１ヵ月につき１回投与してもよい。ＶＩＢ４９２０の用量が５００ｍｇ
又は７５０ｍｇである場合、ＶＩＢ４９２０の用量を、隔週で１回投与してもよく、又は
代わりに１ヵ月につき２回投与してもよい。これらの用量のいずれかを静脈内投与しても
よい。
【0038】
ＶＩＢ４９２０の用量及び投与計画は、任意の自己免疫性／炎症性疾患又は障害を治療
するために、ＶＩＢ４９２０を投与することにより達成される任意の治療効果、例えば、
自己抗体の減少、Ｖｅｃｔｒａ ＤＡスコアの減少、形質細胞シグネチャーの減少、ＣＲ
Ｐの減少、ＤＡＳ２８－ＣＲＰの減少、腫脹関節数の減少、圧痛関節数の減少、ＣＤＡＩ
の減少、患者による全般評価の向上、医師による全般評価の向上、ＡＣＲ２０の達成、Ａ
ＣＲ５０の達成、又はＡＣＲ７０の達成を、「長期間持続する」と見なすことができるよ
うなものであってよい。自己免疫性／炎症性疾患又は障害の治療におけるＶＩＢ４９２０
の「長期間持続する」効果とは、ＶＩＢ４９２０によって達成される治療効果が、ＶＩＢ
４９２０の１コースの用量を最後に投与した後、（ＶＩＢ４９２０がもはや投与されない
にもかかわらず）少なくとも４週、少なくとも６週、少なくとも８週、少なくとも１０週
、少なくとも１２週、少なくとも１６週、少なくとも２０週、又は少なくとも２４週にわ
たって維持されるものである。ＶＩＢ４９２０のコースは、７～３１日毎（例えば、７日
毎、１０日毎、１４日毎、１５日毎、１６日毎、１４～１０日毎、１４～１６日毎、又は
３０日毎）に１回の投与間隔で、約８週～２４週（例えば、８週、又は１０週、又は１２
週、又は１４週、又は１６週、又は１８週、又は２０週、又は２２週、又は２４週、又は
２ヵ月、又は４ヵ月、又は６ヵ月）の期間にわたって、５００ｍｇ～３０００ｍｇ（例え
ば、５００ｍｇ、７５０ｍｇ、１０００ｍｇ、１２５０ｍｇｍ、１５００ｍｇ、１７５０
ｍｇ、２０００ｍｇ、２２５０ｍｇ、２５００ｍｇ、２７５０ｍｇ、又は３０００ｍｇ）
のＶＩＢ４９２０の用量を投与することであってよい。
するために、ＶＩＢ４９２０を投与することにより達成される任意の治療効果、例えば、
自己抗体の減少、Ｖｅｃｔｒａ ＤＡスコアの減少、形質細胞シグネチャーの減少、ＣＲ
Ｐの減少、ＤＡＳ２８－ＣＲＰの減少、腫脹関節数の減少、圧痛関節数の減少、ＣＤＡＩ
の減少、患者による全般評価の向上、医師による全般評価の向上、ＡＣＲ２０の達成、Ａ
ＣＲ５０の達成、又はＡＣＲ７０の達成を、「長期間持続する」と見なすことができるよ
うなものであってよい。自己免疫性／炎症性疾患又は障害の治療におけるＶＩＢ４９２０
の「長期間持続する」効果とは、ＶＩＢ４９２０によって達成される治療効果が、ＶＩＢ
４９２０の１コースの用量を最後に投与した後、（ＶＩＢ４９２０がもはや投与されない
にもかかわらず）少なくとも４週、少なくとも６週、少なくとも８週、少なくとも１０週
、少なくとも１２週、少なくとも１６週、少なくとも２０週、又は少なくとも２４週にわ
たって維持されるものである。ＶＩＢ４９２０のコースは、７～３１日毎（例えば、７日
毎、１０日毎、１４日毎、１５日毎、１６日毎、１４～１０日毎、１４～１６日毎、又は
３０日毎）に１回の投与間隔で、約８週～２４週（例えば、８週、又は１０週、又は１２
週、又は１４週、又は１６週、又は１８週、又は２０週、又は２２週、又は２４週、又は
２ヵ月、又は４ヵ月、又は６ヵ月）の期間にわたって、５００ｍｇ～３０００ｍｇ（例え
ば、５００ｍｇ、７５０ｍｇ、１０００ｍｇ、１２５０ｍｇｍ、１５００ｍｇ、１７５０
ｍｇ、２０００ｍｇ、２２５０ｍｇ、２５００ｍｇ、２７５０ｍｇ、又は３０００ｍｇ）
のＶＩＢ４９２０の用量を投与することであってよい。
【0039】
本開示は、次の実施形態を包含する。
［項１］
被験者におけるＢ細胞性免疫応答を抑制するための方法であって、
５００ｍｇ～３０００ｍｇのＶＩＢ４９２０の用量を、それを必要とする被験者に投与
することと、
前記Ｂ細胞性免疫応答を抑制することと、を含む方法。
［項２］
前記用量が、１０００ｍｇ～１５００ｍｇのＶＩＢ４９２０である、項１に記載の方法
。
［項３］
前記用量が、１０００ｍｇのＶＩＢ４９２０である、項２に記載の方法。
［項４］
前記用量が、１５００ｍｇのＶＩＢ４９２０である、項２に記載の方法。
［項５］
前記用量が、１４日毎に投与されるか、又は１ヵ月につき２回投与される、項１～４の
いずれか一項に記載の方法。
［項６］
前記用量が、静脈内投与される、項１～５のいずれか一項に記載の方法。
［項７］
前記Ｂ細胞性免疫応答を前記抑制することが、抗体のクラススイッチを減少させること
である、項１～６のいずれか一項に記載の方法。
［項８］
前記Ｂ細胞性免疫応答を前記抑制することが、循環Ｂ細胞を減少させることである、項
１～６のいずれか一項に記載の方法。
［項９］
前記Ｂ細胞性免疫応答を前記抑制することが、形質細胞の活性を減少させることである
、項１～６のいずれか一項に記載の方法。
［項１０］
形質細胞の活性の前記減少が、形質細胞シグネチャーの減少であることを特徴とする、
項９のいずれか一項に記載の方法。
［項１１］
形質細胞シグネチャーの前記減少が、遺伝子ＩＧＨＡ１、ＩＧＪ、ＩＧＫＣ、ＩＧＫＶ
４－１、及びＴＮＦＲＳＦ１７の発現の減少であることを特徴とする、項１０に記載の方
法。
［項１２］
自己免疫疾患又は障害を治療するための方法であって、
５００ｍｇ～３０００ｍｇのＶＩＢ４９２０の用量を、それを必要とする患者に投与す
ることと、
前記自己免疫疾患又は障害を治療することと、を含む方法。
［項１３］
前記用量が、１０００ｍｇ～１５００ｍｇのＶＩＢ４９２０である、項１２に記載の方
法。
［項１４］
前記用量が、１０００ｍｇのＶＩＢ４９２０である、項１３に記載の方法。
［項１５］
前記用量が、１５００ｍｇのＶＩＢ４９２０である、項１４に記載の方法。
［項１６］
前記用量が、１４日毎に投与されるか、又は１ヵ月につき２回投与される、項１２～１
５のいずれか一項に記載の方法。
［項１７］
前記用量が、静脈内投与される、項１２～１６のいずれか一項に記載の方法。
［項１８］
前記自己免疫疾患又は傷害を前記治療することが、炎症マーカーの減少であることを特
徴とする、項１２～１７のいずれか一項に記載の方法。
［項１９］
前記炎症マーカーが、自己抗体レベル、形質細胞（ＰＣ）シグネチャー、循環Ｂ細胞、
及び抗体クラススイッチのうちの１つ以上を含む、項１８に記載の方法。
［項２０］
前記治療することが、臨床症状を減少させることである、項１８に記載の方法。
［項２１］
前記自己免疫疾患又は障害が、関節リウマチである、項１２に記載の方法。
［項２２］
前記治療することが、リウマトイド因子（ＲＦ）自己抗体、Ｖｅｃｔｒａ ＤＡバイオ
マーカースコア、形質細胞（ＰＣ）シグネチャー、血清反応性Ｃタンパク質（ＣＲＰ）、
ＤＡＳ２８－ＣＲＰ、腫脹関節数、圧痛関節数、又は臨床疾患活動性指標（ＣＤＡＩ）の
うちの１つ以上を減少させることである、項２１に記載の方法。
［項２３］
前記治療することが、リウマトイド因子自己抗体を減少させることである、項２２に記
載の方法。
［項２４］
ＲＦ自己抗体の前記減少とは、治療開始後８５日以内までに少なくとも５０％までとな
ることである、項２３に記載の方法。
［項２５］
前記治療することが、ＤＡＳ２８－ＣＲＰを減少させることである、項２２に記載の方
法。
［項２６］
ＤＡＳ２８－ＣＲＰの前記減少とは、調整済み平均差が少なくとも－１．２となること
である、項２５に記載の方法。
［項２７］
ＤＡＳ２８－ＣＲＰの前記減少が、ＶＩＢ４９２０の単回用量を投与した後に検出可能
である、項２５に記載の方法。
［項２８］
前記治療することが、Ｖｅｃｔｒａ ＤＡバイオマーカースコアを減少させることであ
る、項２２に記載の方法。
［項２９］
前記Ｖｅｃｔｒａ ＤＡバイオマーカースコアの前記減少とは、調整済み平均差が少な
くとも－１０．３となることである、項２８に記載の方法。
［項３０］
前記自己免疫疾患又は障害が、全身性硬化症、筋炎、抗リン脂質抗体症候群、自己免疫
性肝炎、ループス腎炎、特発性血小板減少症紫斑病、血管炎、皮膚ループス、自己免疫性
溶血性貧血、シェーグレン病、ＩｇＧ４関連疾患、又は全身性エリテマトーデスのうちの
１つである、項１２に記載の方法。
［項３１］
前記治療することが、前記自己免疫疾患又は障害の臨床症状を減少させることである、
項３０に記載の方法。
［項３２］
前記治療することが、ＰＣシグネチャーを減少させることである、項３０に記載の方法
。
［項３３］
ＰＣシグネチャーの前記減少が、遺伝子ＩＧＨＡ１、ＩＧＪ、ＩＧＫＣ、ＩＧＫＶ４－
１、及びＴＮＦＲＳＦ１７の発現の減少であることを特徴とする、項３２に記載の方法。
［項３４］
前記治療することが、前記自己免疫疾患又は障害の１つ以上のバイオマーカーを減少さ
せることである、項３０に記載の方法。
［項３５］
関節リウマチ（ＲＡ）を治療中の患者において、関節リウマチ疾患活動性の指標を減少
させるための方法であって、
前記患者にＶＩＢ４９２０を投与することであって、
ＲＡ疾患活動性の前記指標は、ＤＡＳ２８－ＣＲＰ、臨床疾患活動性指標（ＣＤＡＩ
）、患者による全般評価、又は医師による全般評価の１つ以上を含み、
前記ＶＩＢ４９２０が、約５００ｍｇ～３０００ｍｇの用量で投与されることと、
前記患者のＲＡ疾患活動性の前記指標を減少させることと、を含む方法。
［項３６］
前記ＶＩＢ４９２０が、約１０００ｍｇ～２０００ｍｇの用量で投与される、項３５に
記載の方法。
［項３７］
前記ＶＩＢ４９２０が、約１０００ｍｇ～１５００ｍｇの用量で投与される、項３６に
記載の方法。
［項３８］
前記ＶＩＢ４９２０が、約１０００ｍｇの用量で投与される、項３７に記載の方法。
［項３９］
前記ＶＩＢ４９２０が、約１５００ｍｇの用量で投与される、項３７に記載の方法。
［項４０］
前記ＶＩＢ４９２０が、１４日毎に投与されるか、又は１ヵ月につき２回投与される、
項３５～３９のいずれか一項に記載の方法。
［項４１］
前記ＶＩＢ４９２０が、静脈内投与される、項３５～４０のいずれか一項に記載の方法
。
［項４２］
前記指標がＤＡＳ２８－ＣＲＰであり、前記減少させることとは、調整済み平均変化が
少なくとも－１．２となることである、項３５～４１のいずれか一項に記載の方法。
［項４３］
前記減少させることとは、調整済み平均変化が少なくとも－２．２となることである、
項４２に記載の方法。
［項４４］
前記指標がＤＡＳ２８－ＣＲＰであり、前記減少がＶＩＢ４９２０の初回用量後に観察
される、項３５～４１のいずれか一項に記載の方法。
［項４５］
関節リウマチの治療中の患者において、リウマトイド因子（ＲＦ）自己抗体を減少させ
るための方法であって、
約５００ｍｇ～３０００ｍｇの用量のＶＩＢ４９２０を前記患者に投与することと、
前記患者のＲＦ自己抗体を減少させることと、を含む方法。
［項４６］
前記用量が、約１０００ｍｇ～約２０００ｍｇである、項４５に記載の方法。
［項４７］
前記用量が、約１０００ｍｇ～約１５００ｍｇである、項４６に記載の方法。
［項４８］
前記用量が、約１０００ｍｇである、項４７に記載の方法。
［項４９］
前記用量が、約１５００ｍｇである、項４８に記載の方法。
［項５０］
前記用量が、１４日毎に投与されるか、又は１ヵ月につき２回投与される、項４５～４
９のいずれか一項に記載の方法。
［項５１］
前記用量が、静脈内投与される、項４５～５０のいずれか一項に記載の方法。
［項５２］
前記ＲＦ自己抗体が、少なくとも４０％まで減少する、項４５～５１のいずれか一項に
記載の方法。
［項５３］
前記ＲＦ自己抗体が、少なくとも５０％まで減少する、項４６～５１のいずれか一項に
記載の方法。
［項５４］
前記ＲＦ自己抗体が、治療開始後８５日以内までに減少する、項４６～５３のいずれか
一項に記載の方法。
［項５５］
関節リウマチを治療中の患者におけるバイオマーカースコアを減少させるための方法で
あって、
約５００ｍｇ～３０００ｍｇのＶＩＢ４９２０を前記患者に投与することであって、
前記バイオマーカースコアは、形質細胞（ＰＣ）遺伝子シグネチャー、Ｖｅｃｔｒａ
－ＤＡスコア、又は血清Ｃ反応性タンパク質レベル（ＣＲＰ）のうちの１つ以上であるこ
とと、
前記患者における前記バイオマーカースコアを減少させることと、を含む方法。
［項５６］
前記用量が、約１０００ｍｇ～約２０００ｍｇである、項５５に記載の方法。
［項５７］
前記用量が、約１０００ｍｇ～約１５００ｍｇである、項５６に記載の方法。
［項５８］
前記用量が、約１０００ｍｇである、項５７に記載の方法。
［項５９］
前記用量が、約１５００ｍｇである、項５８に記載の方法。
［項６０］
前記用量が、１４日毎に投与されるか、又は１ヵ月につき２回投与される、項５５～５
９のいずれか一項に記載の方法。
［項６１］
前記用量が、静脈内投与される、項５５～６０のいずれか一項に記載の方法。
［項６２］
前記バイオマーカースコアがＶｅｃｔｒａ ＤＡであり、前記減少させることとは、調
整済み平均差が少なくとも－１０．３となることである、項５５～６１のいずれか一項に
記載の方法。
［項６３］
前記バイオマーカースコアが、血清ＣＲＰである、項５７～６１のいずれか一項に記載
の方法。
［項６４］
それを必要とする患者の形質細胞（ＰＣ）遺伝子シグネチャースコアを減少させるため
の方法であって、
ＶＩＢ４９２０を、それを必要とする患者に投与することであって、
前記患者は、全身性エリテマトーデス、関節リウマチ、筋炎、抗リン脂質抗体症候群
、自己免疫性肝炎、又はシェーグレン病を治療中であり、
前記ＶＩＢ４９２０が、約５００ｍｇ～３０００ｍｇの用量で投与されることと、
前記患者の前記ＰＣ遺伝子シグネチャースコアを減少させることと、を含む方法。
［項６５］
前記用量が、約１０００ｍｇ～約２０００ｍｇである、項６４に記載の方法。
［項６６］
前記用量が、約１０００ｍｇ～約１５００ｍｇである、項６５に記載の方法。
［項６７］
前記用量が、約１０００ｍｇである、項６６に記載の方法。
［項６８］
前記用量が、約１５００ｍｇである、項６７に記載の方法。
［項６９］
前記用量が、１４日毎に投与されるか、又は１ヵ月につき２回投与される、項６４～６
８のいずれか一項に記載の方法。
［項７０］
前記用量が、静脈内投与される、項６４～６９のいずれか一項に記載の方法。
［項７１］
自己免疫性障害を治療中の患者の自己抗体を減少させる方法であって、
ＶＩＢ４９２０を、それを必要とする患者に投与することであって、
前記患者は、自己抗体の存在を特徴とする自己免疫疾患を治療中であり、
前記ＶＩＢ４９２０が、約５００ｍｇ～３０００ｍｇの用量で投与されることと、
前記患者の前記自己抗体を減少させることと、を含む方法。
［項７２］
前記用量が、約１０００ｍｇ～約２０００ｍｇである、項７１に記載の方法。
［項７３］
前記用量が、約１０００ｍｇ～約１５００ｍｇである、項７２に記載の方法。
［項７４］
前記用量が、約１０００ｍｇである、項７３に記載の方法。
［項７５］
前記用量が、約１５００ｍｇである、項７３に記載の方法。
［項７６］
前記用量が、１４日毎に投与されるか、又は１ヵ月につき２回投与される、項７１～７
５のいずれか一項に記載の方法。
［項７７］
前記用量が、静脈内投与される、項７１～７６のいずれか一項に記載の方法。
［項７８］
前記自己免疫疾患が、全身性エリテマトーデス、関節リウマチ、筋炎、抗リン脂質抗体
症候群、自己免疫性肝炎、又はシェーグレン病である、項７１～７７のいずれか一項に記
載の方法。
［項７９］
患者の炎症を減少させる方法であって、
ＶＩＢ４９２０を、それを必要とする患者に投与することであって、
前記患者は、炎症性疾患又は障害を治療中であるか、又は、器官若しくは組織移植に
反応して予測される炎症に対して、予防的に治療を受けており、
前記ＶＩＢ４９２０が、約１０００ｍｇ～３０００ｍｇの用量で投与されることと、
前記患者の炎症を減少させることと、を含む方法。
［項８０］
前記用量が、約１０００ｍｇ～約２０００ｍｇである、項７９に記載の方法。
［項８１］
前記用量が、約１０００ｍｇ～約１５００ｍｇである、項８０に記載の方法。
［項８２］
前記用量が、約１０００ｍｇである、項７９に記載の方法。
［項８３］
前記用量が、約１５００ｍｇである、項７９に記載の方法。
［項８４］
前記用量が、約３０００ｍｇである、項７９に記載の方法。
［項８５］
前記用量が、１４日毎に投与されるか、又は１ヵ月につき２回投与される、項７９～８
４のいずれか一項に記載の方法。
［項８６］
前記用量が、静脈内投与される、項７９～８５のいずれか一項に記載の方法。
［項８７］
前記用量が、１ヵ月につき１回投与される、項８４に記載の方法。
［項８８］
前記患者が、器官又は組織移植の拒絶反応を防止するために、併用して治療されるか、
又は予防的に治療される、項７９～８７のいずれか一項に記載の方法。
［項８９］
前記炎症性疾患又は障害が、炎症性筋疾患、又はループス腎炎、皮膚ループス、ＲＡ、
ＳＬＥ、ＩＴＰ、筋炎、シェーグレン症候群、血管炎、全身性硬化症、自己免疫性溶血性
貧血、重症筋無力症又は巣状分節性糸球体硬化症である、項７９～８７のいずれか一項に
記載の方法。
［項９０］
前記治療することが、ＡＣＲ２０、ＡＣＲ５０、又はＡＣＲ７０を達成することである
、項２１に記載の方法。
［項９１］
前記Ｂ細胞性免疫応答の前記抑制が、長期間持続する、項１～１１のいずれか一項に記
載の方法。
［項９２］
前記自己免疫疾患又は傷害の前記治療が、長時間持続する、項１２～３４又は９０のい
ずれか一項に記載の方法。
［項９３］
前記患者のＲＡ疾患活動性の前記指標の前記減少が、長時間持続する、項３５～４４の
いずれか一項に記載の方法。
［項９４］
前記患者のＲＦ自己抗体の前記減少が、長時間持続する、項４５～５４のいずれか一項
に記載の方法。
［項９５］
前記患者の前記バイオマーカーの前記減少が、長時間持続する、項５５～６３のいずれ
か一項に記載の方法。
［項９６］
前記患者の前記ＰＣ遺伝子シグネチャースコアの前記減少が、長時間持続する、項６４
～７０のいずれか一項に記載の方法。
［項９７］
前記患者の前記自己抗体の前記減少が、長時間持続する、項７１～７８のいずれか一項
に記載の方法。
［項９８］
前記患者の炎症の前記減少が、長時間持続する、項７９～８９のいずれか一項に記載の
方法。
［項９９］
患者において補充療法に対する免疫寛容を誘導する方法であって、
ＶＩＢ４９２０を、補充療法を必要とする患者に投与することであって、
前記ＶＩＢ４９２０が、約１０００ｍｇ～３０００ｍｇの用量で投与されることと、
前記患者における前記補充療法に対する免疫寛容を減少させることと、を含む方法。
［項１００］
前記ＶＩＢ４９２０が、約１５００ｍｇ～３０００ｍｇの用量で投与される、項９９に
記載の方法。
［項１０１］
前記ＶＩＢ４９２０が、約２５００ｍｇ～３０００ｍｇの用量で投与される、項１００
に記載の方法。
［項１０２］
前記ＶＩＢ４９２０が、約３０００ｍｇの用量で投与される、項１０１に記載の方法。
［項１０３］
前記用量が、約２～４週毎に１回投与される、項９９～１０２のいずれか一項に記載の
方法。
［項１０４］
前記用量が、約４週毎に１回投与される、項１０３に記載の方法。
［項１０５］
前記用量が、１ヵ月につき１回投与される、項１０２に記載の方法。
［項１０６］
前記補充療法が、タンパク質又はペプチドである、項９９、１０２又は１０５のいずれ
か一項に記載の方法。
［項１０７］
免疫寛容を前記誘導することが、前記患者による前記タンパク質又はペプチドに対する
中和抗体の産生を減少させることを含む、項１０６に記載の方法。
［項１０８］
前記タンパク質が第ＶＩＩＩ因子であり、前記患者が血友病患者である、項１０７に記
載の方法。
［項１０９］
前記タンパク質が第ＩＸ因子であり、前記患者が血友病患者である、項１０７に記載の
方法。
［項１１０］
免疫寛容を前記誘導することが、前記患者における抗第ＶＩＩＩ因子抗体の中和を減少
させることである、項１０８に記載の方法。
［項１１１］
前記タンパク質又はペプチドが、酵素である、項１０６に記載の方法。
［項１１２］
前記酵素がアガルシダーゼアルファ又はアガルシダーゼベータであり、前記患者がファ
ブリー病患者である、項１１１に記載の方法。
［項１１３］
前記酵素がイデュルスルファーゼであり、前記患者がムコ多糖症ＩＩ型患者又はハンタ
ー症候群患者である、項１１１に記載の方法。
［項１１４］
前記酵素がイアロニダーゼであり、前記患者がムコ多糖症Ｉ型患者である、項１１１に
記載の方法。
［項１１５］
前記酵素がアルグルコシダーゼアルファであり、前記患者がポンぺ病患者である、項１
１１に記載の方法。
［項１１６］
前記補充療法が、治療用ペプチド又はタンパク質をコードする核酸を含むウイルスベク
ターである、項９９、１０２又は１０５のいずれか一項に記載の方法。
［項１１７］
前記補充療法に対する免疫寛容を前記誘導することが、前記患者の前記ウイルスベクタ
ーに対する免疫応答を減少させること、前記治療用タンパク質に対する中和抗体を減少さ
せること、又はその両方を含む、項１１６に記載の方法。
［項１１８］
前記ウイルスベクターが、アデノ随伴ウイルス（ＡＡＶ）である、項１１７に記載の方
法。
［項１１９］
免疫寛容を前記誘導することが、前記ＡＡＶに対する免疫応答を減少させることを含む
、項１１８に記載の方法。
［項１２０］
前記ＡＡＶに対する免疫応答を前記減少させることとは、前記ＡＡＶに対するＴ細胞応
答を減少させること、又は前記ＡＡＶに対する抗体を減少させることである、項１１９に
記載の方法。
［項１２１］
Ｔ細胞応答を前記減少させることとは、ＡＡＶカプシドタンパク質に対するＴ細胞応答
を減少させることである、項１２０に記載の方法。
［項１２２］
前記補充療法に対する免疫寛容を前記誘導することが、前記治療用タンパク質に対する
中和抗体を前記減少させることを含む、項１１７に記載の方法。
当業者であれば、通常の実験を行うだけで、本明細書に記載される特定の実施形態との
多数の等価物を認識し、又は確認することができよう。このような等価物は下記の特許請
求の範囲によって包含されることが意図される。
［項１］
被験者におけるＢ細胞性免疫応答を抑制するための方法であって、
５００ｍｇ～３０００ｍｇのＶＩＢ４９２０の用量を、それを必要とする被験者に投与
することと、
前記Ｂ細胞性免疫応答を抑制することと、を含む方法。
［項２］
前記用量が、１０００ｍｇ～１５００ｍｇのＶＩＢ４９２０である、項１に記載の方法
。
［項３］
前記用量が、１０００ｍｇのＶＩＢ４９２０である、項２に記載の方法。
［項４］
前記用量が、１５００ｍｇのＶＩＢ４９２０である、項２に記載の方法。
［項５］
前記用量が、１４日毎に投与されるか、又は１ヵ月につき２回投与される、項１～４の
いずれか一項に記載の方法。
［項６］
前記用量が、静脈内投与される、項１～５のいずれか一項に記載の方法。
［項７］
前記Ｂ細胞性免疫応答を前記抑制することが、抗体のクラススイッチを減少させること
である、項１～６のいずれか一項に記載の方法。
［項８］
前記Ｂ細胞性免疫応答を前記抑制することが、循環Ｂ細胞を減少させることである、項
１～６のいずれか一項に記載の方法。
［項９］
前記Ｂ細胞性免疫応答を前記抑制することが、形質細胞の活性を減少させることである
、項１～６のいずれか一項に記載の方法。
［項１０］
形質細胞の活性の前記減少が、形質細胞シグネチャーの減少であることを特徴とする、
項９のいずれか一項に記載の方法。
［項１１］
形質細胞シグネチャーの前記減少が、遺伝子ＩＧＨＡ１、ＩＧＪ、ＩＧＫＣ、ＩＧＫＶ
４－１、及びＴＮＦＲＳＦ１７の発現の減少であることを特徴とする、項１０に記載の方
法。
［項１２］
自己免疫疾患又は障害を治療するための方法であって、
５００ｍｇ～３０００ｍｇのＶＩＢ４９２０の用量を、それを必要とする患者に投与す
ることと、
前記自己免疫疾患又は障害を治療することと、を含む方法。
［項１３］
前記用量が、１０００ｍｇ～１５００ｍｇのＶＩＢ４９２０である、項１２に記載の方
法。
［項１４］
前記用量が、１０００ｍｇのＶＩＢ４９２０である、項１３に記載の方法。
［項１５］
前記用量が、１５００ｍｇのＶＩＢ４９２０である、項１４に記載の方法。
［項１６］
前記用量が、１４日毎に投与されるか、又は１ヵ月につき２回投与される、項１２～１
５のいずれか一項に記載の方法。
［項１７］
前記用量が、静脈内投与される、項１２～１６のいずれか一項に記載の方法。
［項１８］
前記自己免疫疾患又は傷害を前記治療することが、炎症マーカーの減少であることを特
徴とする、項１２～１７のいずれか一項に記載の方法。
［項１９］
前記炎症マーカーが、自己抗体レベル、形質細胞（ＰＣ）シグネチャー、循環Ｂ細胞、
及び抗体クラススイッチのうちの１つ以上を含む、項１８に記載の方法。
［項２０］
前記治療することが、臨床症状を減少させることである、項１８に記載の方法。
［項２１］
前記自己免疫疾患又は障害が、関節リウマチである、項１２に記載の方法。
［項２２］
前記治療することが、リウマトイド因子（ＲＦ）自己抗体、Ｖｅｃｔｒａ ＤＡバイオ
マーカースコア、形質細胞（ＰＣ）シグネチャー、血清反応性Ｃタンパク質（ＣＲＰ）、
ＤＡＳ２８－ＣＲＰ、腫脹関節数、圧痛関節数、又は臨床疾患活動性指標（ＣＤＡＩ）の
うちの１つ以上を減少させることである、項２１に記載の方法。
［項２３］
前記治療することが、リウマトイド因子自己抗体を減少させることである、項２２に記
載の方法。
［項２４］
ＲＦ自己抗体の前記減少とは、治療開始後８５日以内までに少なくとも５０％までとな
ることである、項２３に記載の方法。
［項２５］
前記治療することが、ＤＡＳ２８－ＣＲＰを減少させることである、項２２に記載の方
法。
［項２６］
ＤＡＳ２８－ＣＲＰの前記減少とは、調整済み平均差が少なくとも－１．２となること
である、項２５に記載の方法。
［項２７］
ＤＡＳ２８－ＣＲＰの前記減少が、ＶＩＢ４９２０の単回用量を投与した後に検出可能
である、項２５に記載の方法。
［項２８］
前記治療することが、Ｖｅｃｔｒａ ＤＡバイオマーカースコアを減少させることであ
る、項２２に記載の方法。
［項２９］
前記Ｖｅｃｔｒａ ＤＡバイオマーカースコアの前記減少とは、調整済み平均差が少な
くとも－１０．３となることである、項２８に記載の方法。
［項３０］
前記自己免疫疾患又は障害が、全身性硬化症、筋炎、抗リン脂質抗体症候群、自己免疫
性肝炎、ループス腎炎、特発性血小板減少症紫斑病、血管炎、皮膚ループス、自己免疫性
溶血性貧血、シェーグレン病、ＩｇＧ４関連疾患、又は全身性エリテマトーデスのうちの
１つである、項１２に記載の方法。
［項３１］
前記治療することが、前記自己免疫疾患又は障害の臨床症状を減少させることである、
項３０に記載の方法。
［項３２］
前記治療することが、ＰＣシグネチャーを減少させることである、項３０に記載の方法
。
［項３３］
ＰＣシグネチャーの前記減少が、遺伝子ＩＧＨＡ１、ＩＧＪ、ＩＧＫＣ、ＩＧＫＶ４－
１、及びＴＮＦＲＳＦ１７の発現の減少であることを特徴とする、項３２に記載の方法。
［項３４］
前記治療することが、前記自己免疫疾患又は障害の１つ以上のバイオマーカーを減少さ
せることである、項３０に記載の方法。
［項３５］
関節リウマチ（ＲＡ）を治療中の患者において、関節リウマチ疾患活動性の指標を減少
させるための方法であって、
前記患者にＶＩＢ４９２０を投与することであって、
ＲＡ疾患活動性の前記指標は、ＤＡＳ２８－ＣＲＰ、臨床疾患活動性指標（ＣＤＡＩ
）、患者による全般評価、又は医師による全般評価の１つ以上を含み、
前記ＶＩＢ４９２０が、約５００ｍｇ～３０００ｍｇの用量で投与されることと、
前記患者のＲＡ疾患活動性の前記指標を減少させることと、を含む方法。
［項３６］
前記ＶＩＢ４９２０が、約１０００ｍｇ～２０００ｍｇの用量で投与される、項３５に
記載の方法。
［項３７］
前記ＶＩＢ４９２０が、約１０００ｍｇ～１５００ｍｇの用量で投与される、項３６に
記載の方法。
［項３８］
前記ＶＩＢ４９２０が、約１０００ｍｇの用量で投与される、項３７に記載の方法。
［項３９］
前記ＶＩＢ４９２０が、約１５００ｍｇの用量で投与される、項３７に記載の方法。
［項４０］
前記ＶＩＢ４９２０が、１４日毎に投与されるか、又は１ヵ月につき２回投与される、
項３５～３９のいずれか一項に記載の方法。
［項４１］
前記ＶＩＢ４９２０が、静脈内投与される、項３５～４０のいずれか一項に記載の方法
。
［項４２］
前記指標がＤＡＳ２８－ＣＲＰであり、前記減少させることとは、調整済み平均変化が
少なくとも－１．２となることである、項３５～４１のいずれか一項に記載の方法。
［項４３］
前記減少させることとは、調整済み平均変化が少なくとも－２．２となることである、
項４２に記載の方法。
［項４４］
前記指標がＤＡＳ２８－ＣＲＰであり、前記減少がＶＩＢ４９２０の初回用量後に観察
される、項３５～４１のいずれか一項に記載の方法。
［項４５］
関節リウマチの治療中の患者において、リウマトイド因子（ＲＦ）自己抗体を減少させ
るための方法であって、
約５００ｍｇ～３０００ｍｇの用量のＶＩＢ４９２０を前記患者に投与することと、
前記患者のＲＦ自己抗体を減少させることと、を含む方法。
［項４６］
前記用量が、約１０００ｍｇ～約２０００ｍｇである、項４５に記載の方法。
［項４７］
前記用量が、約１０００ｍｇ～約１５００ｍｇである、項４６に記載の方法。
［項４８］
前記用量が、約１０００ｍｇである、項４７に記載の方法。
［項４９］
前記用量が、約１５００ｍｇである、項４８に記載の方法。
［項５０］
前記用量が、１４日毎に投与されるか、又は１ヵ月につき２回投与される、項４５～４
９のいずれか一項に記載の方法。
［項５１］
前記用量が、静脈内投与される、項４５～５０のいずれか一項に記載の方法。
［項５２］
前記ＲＦ自己抗体が、少なくとも４０％まで減少する、項４５～５１のいずれか一項に
記載の方法。
［項５３］
前記ＲＦ自己抗体が、少なくとも５０％まで減少する、項４６～５１のいずれか一項に
記載の方法。
［項５４］
前記ＲＦ自己抗体が、治療開始後８５日以内までに減少する、項４６～５３のいずれか
一項に記載の方法。
［項５５］
関節リウマチを治療中の患者におけるバイオマーカースコアを減少させるための方法で
あって、
約５００ｍｇ～３０００ｍｇのＶＩＢ４９２０を前記患者に投与することであって、
前記バイオマーカースコアは、形質細胞（ＰＣ）遺伝子シグネチャー、Ｖｅｃｔｒａ
－ＤＡスコア、又は血清Ｃ反応性タンパク質レベル（ＣＲＰ）のうちの１つ以上であるこ
とと、
前記患者における前記バイオマーカースコアを減少させることと、を含む方法。
［項５６］
前記用量が、約１０００ｍｇ～約２０００ｍｇである、項５５に記載の方法。
［項５７］
前記用量が、約１０００ｍｇ～約１５００ｍｇである、項５６に記載の方法。
［項５８］
前記用量が、約１０００ｍｇである、項５７に記載の方法。
［項５９］
前記用量が、約１５００ｍｇである、項５８に記載の方法。
［項６０］
前記用量が、１４日毎に投与されるか、又は１ヵ月につき２回投与される、項５５～５
９のいずれか一項に記載の方法。
［項６１］
前記用量が、静脈内投与される、項５５～６０のいずれか一項に記載の方法。
［項６２］
前記バイオマーカースコアがＶｅｃｔｒａ ＤＡであり、前記減少させることとは、調
整済み平均差が少なくとも－１０．３となることである、項５５～６１のいずれか一項に
記載の方法。
［項６３］
前記バイオマーカースコアが、血清ＣＲＰである、項５７～６１のいずれか一項に記載
の方法。
［項６４］
それを必要とする患者の形質細胞（ＰＣ）遺伝子シグネチャースコアを減少させるため
の方法であって、
ＶＩＢ４９２０を、それを必要とする患者に投与することであって、
前記患者は、全身性エリテマトーデス、関節リウマチ、筋炎、抗リン脂質抗体症候群
、自己免疫性肝炎、又はシェーグレン病を治療中であり、
前記ＶＩＢ４９２０が、約５００ｍｇ～３０００ｍｇの用量で投与されることと、
前記患者の前記ＰＣ遺伝子シグネチャースコアを減少させることと、を含む方法。
［項６５］
前記用量が、約１０００ｍｇ～約２０００ｍｇである、項６４に記載の方法。
［項６６］
前記用量が、約１０００ｍｇ～約１５００ｍｇである、項６５に記載の方法。
［項６７］
前記用量が、約１０００ｍｇである、項６６に記載の方法。
［項６８］
前記用量が、約１５００ｍｇである、項６７に記載の方法。
［項６９］
前記用量が、１４日毎に投与されるか、又は１ヵ月につき２回投与される、項６４～６
８のいずれか一項に記載の方法。
［項７０］
前記用量が、静脈内投与される、項６４～６９のいずれか一項に記載の方法。
［項７１］
自己免疫性障害を治療中の患者の自己抗体を減少させる方法であって、
ＶＩＢ４９２０を、それを必要とする患者に投与することであって、
前記患者は、自己抗体の存在を特徴とする自己免疫疾患を治療中であり、
前記ＶＩＢ４９２０が、約５００ｍｇ～３０００ｍｇの用量で投与されることと、
前記患者の前記自己抗体を減少させることと、を含む方法。
［項７２］
前記用量が、約１０００ｍｇ～約２０００ｍｇである、項７１に記載の方法。
［項７３］
前記用量が、約１０００ｍｇ～約１５００ｍｇである、項７２に記載の方法。
［項７４］
前記用量が、約１０００ｍｇである、項７３に記載の方法。
［項７５］
前記用量が、約１５００ｍｇである、項７３に記載の方法。
［項７６］
前記用量が、１４日毎に投与されるか、又は１ヵ月につき２回投与される、項７１～７
５のいずれか一項に記載の方法。
［項７７］
前記用量が、静脈内投与される、項７１～７６のいずれか一項に記載の方法。
［項７８］
前記自己免疫疾患が、全身性エリテマトーデス、関節リウマチ、筋炎、抗リン脂質抗体
症候群、自己免疫性肝炎、又はシェーグレン病である、項７１～７７のいずれか一項に記
載の方法。
［項７９］
患者の炎症を減少させる方法であって、
ＶＩＢ４９２０を、それを必要とする患者に投与することであって、
前記患者は、炎症性疾患又は障害を治療中であるか、又は、器官若しくは組織移植に
反応して予測される炎症に対して、予防的に治療を受けており、
前記ＶＩＢ４９２０が、約１０００ｍｇ～３０００ｍｇの用量で投与されることと、
前記患者の炎症を減少させることと、を含む方法。
［項８０］
前記用量が、約１０００ｍｇ～約２０００ｍｇである、項７９に記載の方法。
［項８１］
前記用量が、約１０００ｍｇ～約１５００ｍｇである、項８０に記載の方法。
［項８２］
前記用量が、約１０００ｍｇである、項７９に記載の方法。
［項８３］
前記用量が、約１５００ｍｇである、項７９に記載の方法。
［項８４］
前記用量が、約３０００ｍｇである、項７９に記載の方法。
［項８５］
前記用量が、１４日毎に投与されるか、又は１ヵ月につき２回投与される、項７９～８
４のいずれか一項に記載の方法。
［項８６］
前記用量が、静脈内投与される、項７９～８５のいずれか一項に記載の方法。
［項８７］
前記用量が、１ヵ月につき１回投与される、項８４に記載の方法。
［項８８］
前記患者が、器官又は組織移植の拒絶反応を防止するために、併用して治療されるか、
又は予防的に治療される、項７９～８７のいずれか一項に記載の方法。
［項８９］
前記炎症性疾患又は障害が、炎症性筋疾患、又はループス腎炎、皮膚ループス、ＲＡ、
ＳＬＥ、ＩＴＰ、筋炎、シェーグレン症候群、血管炎、全身性硬化症、自己免疫性溶血性
貧血、重症筋無力症又は巣状分節性糸球体硬化症である、項７９～８７のいずれか一項に
記載の方法。
［項９０］
前記治療することが、ＡＣＲ２０、ＡＣＲ５０、又はＡＣＲ７０を達成することである
、項２１に記載の方法。
［項９１］
前記Ｂ細胞性免疫応答の前記抑制が、長期間持続する、項１～１１のいずれか一項に記
載の方法。
［項９２］
前記自己免疫疾患又は傷害の前記治療が、長時間持続する、項１２～３４又は９０のい
ずれか一項に記載の方法。
［項９３］
前記患者のＲＡ疾患活動性の前記指標の前記減少が、長時間持続する、項３５～４４の
いずれか一項に記載の方法。
［項９４］
前記患者のＲＦ自己抗体の前記減少が、長時間持続する、項４５～５４のいずれか一項
に記載の方法。
［項９５］
前記患者の前記バイオマーカーの前記減少が、長時間持続する、項５５～６３のいずれ
か一項に記載の方法。
［項９６］
前記患者の前記ＰＣ遺伝子シグネチャースコアの前記減少が、長時間持続する、項６４
～７０のいずれか一項に記載の方法。
［項９７］
前記患者の前記自己抗体の前記減少が、長時間持続する、項７１～７８のいずれか一項
に記載の方法。
［項９８］
前記患者の炎症の前記減少が、長時間持続する、項７９～８９のいずれか一項に記載の
方法。
［項９９］
患者において補充療法に対する免疫寛容を誘導する方法であって、
ＶＩＢ４９２０を、補充療法を必要とする患者に投与することであって、
前記ＶＩＢ４９２０が、約１０００ｍｇ～３０００ｍｇの用量で投与されることと、
前記患者における前記補充療法に対する免疫寛容を減少させることと、を含む方法。
［項１００］
前記ＶＩＢ４９２０が、約１５００ｍｇ～３０００ｍｇの用量で投与される、項９９に
記載の方法。
［項１０１］
前記ＶＩＢ４９２０が、約２５００ｍｇ～３０００ｍｇの用量で投与される、項１００
に記載の方法。
［項１０２］
前記ＶＩＢ４９２０が、約３０００ｍｇの用量で投与される、項１０１に記載の方法。
［項１０３］
前記用量が、約２～４週毎に１回投与される、項９９～１０２のいずれか一項に記載の
方法。
［項１０４］
前記用量が、約４週毎に１回投与される、項１０３に記載の方法。
［項１０５］
前記用量が、１ヵ月につき１回投与される、項１０２に記載の方法。
［項１０６］
前記補充療法が、タンパク質又はペプチドである、項９９、１０２又は１０５のいずれ
か一項に記載の方法。
［項１０７］
免疫寛容を前記誘導することが、前記患者による前記タンパク質又はペプチドに対する
中和抗体の産生を減少させることを含む、項１０６に記載の方法。
［項１０８］
前記タンパク質が第ＶＩＩＩ因子であり、前記患者が血友病患者である、項１０７に記
載の方法。
［項１０９］
前記タンパク質が第ＩＸ因子であり、前記患者が血友病患者である、項１０７に記載の
方法。
［項１１０］
免疫寛容を前記誘導することが、前記患者における抗第ＶＩＩＩ因子抗体の中和を減少
させることである、項１０８に記載の方法。
［項１１１］
前記タンパク質又はペプチドが、酵素である、項１０６に記載の方法。
［項１１２］
前記酵素がアガルシダーゼアルファ又はアガルシダーゼベータであり、前記患者がファ
ブリー病患者である、項１１１に記載の方法。
［項１１３］
前記酵素がイデュルスルファーゼであり、前記患者がムコ多糖症ＩＩ型患者又はハンタ
ー症候群患者である、項１１１に記載の方法。
［項１１４］
前記酵素がイアロニダーゼであり、前記患者がムコ多糖症Ｉ型患者である、項１１１に
記載の方法。
［項１１５］
前記酵素がアルグルコシダーゼアルファであり、前記患者がポンぺ病患者である、項１
１１に記載の方法。
［項１１６］
前記補充療法が、治療用ペプチド又はタンパク質をコードする核酸を含むウイルスベク
ターである、項９９、１０２又は１０５のいずれか一項に記載の方法。
［項１１７］
前記補充療法に対する免疫寛容を前記誘導することが、前記患者の前記ウイルスベクタ
ーに対する免疫応答を減少させること、前記治療用タンパク質に対する中和抗体を減少さ
せること、又はその両方を含む、項１１６に記載の方法。
［項１１８］
前記ウイルスベクターが、アデノ随伴ウイルス（ＡＡＶ）である、項１１７に記載の方
法。
［項１１９］
免疫寛容を前記誘導することが、前記ＡＡＶに対する免疫応答を減少させることを含む
、項１１８に記載の方法。
［項１２０］
前記ＡＡＶに対する免疫応答を前記減少させることとは、前記ＡＡＶに対するＴ細胞応
答を減少させること、又は前記ＡＡＶに対する抗体を減少させることである、項１１９に
記載の方法。
［項１２１］
Ｔ細胞応答を前記減少させることとは、ＡＡＶカプシドタンパク質に対するＴ細胞応答
を減少させることである、項１２０に記載の方法。
［項１２２］
前記補充療法に対する免疫寛容を前記誘導することが、前記治療用タンパク質に対する
中和抗体を前記減少させることを含む、項１１７に記載の方法。
当業者であれば、通常の実験を行うだけで、本明細書に記載される特定の実施形態との
多数の等価物を認識し、又は確認することができよう。このような等価物は下記の特許請
求の範囲によって包含されることが意図される。
【0040】
本明細書に言及されるすべての出版物、特許及び特許出願が、それぞれの個々の出版物
、特許又は特許出願が具体的且つ個々に参照により本明細書に組み込まれると指示された
かのように同程度に参照により本明細書に組み込まれる。
、特許又は特許出願が具体的且つ個々に参照により本明細書に組み込まれると指示された
かのように同程度に参照により本明細書に組み込まれる。
【実施例0041】
実施例１－ＣＤ４０Ｌ特異的Ｔｎ３タンパク質の単離及び最適化
Ｔｎ３は約９０アミノ酸の長さの小さなタンパク質の足場であって、ランダム化して特
異的な結合特性を選択することができる抗体の相補性決定領域に構造的に類似したループ
を含む、免疫グロブリン様の折り畳みを備えている（２４）。
Ｔｎ３は約９０アミノ酸の長さの小さなタンパク質の足場であって、ランダム化して特
異的な結合特性を選択することができる抗体の相補性決定領域に構造的に類似したループ
を含む、免疫グロブリン様の折り畳みを備えている（２４）。
【0042】
国際公開第２０１３／０５５７４５号パンフレットにおいて詳細に記載されているよう
に、ヒトＣＤ４０Ｌ特異的Ｔｎ３クローンが単離された（２４、２７、５０も参照のこと
）。手短に言えば、ヒトＣＤ４０Ｌ特異的Ｔｎ３の選択は、組換えヒトＣＤ４０Ｌタンパ
ク質及びヒトＣＤ４０Ｌ発現ＣＨＯ細胞株の選択を交互に行う５ラウンドのパニングを含
むものであった。組換えマウスＣＤ４０Ｌタンパク質のみを使用して、マウスＣＤ４０Ｌ
特異的Ｔｎ３タンパク質を選択した。選択されたアウトプットからのＴｎ３遺伝子を発現
ベクターにプールクローニングし、個々のＨｉｓタグ付きバリアントを、抗Ｈｉｓ抗体で
コートされたＭａｘｉｓｏｒｐプレート（ＰＢＳ中２μｇ／ｍｌ）に捕捉することによっ
てＣＤ４０Ｌ結合について評価した。ビオチン化ＭｅｇａＣＤ４０Ｌ（Ｅｎｚｏ Ｂｉｏ
ｓｃｉｅｎｃｅｓ、０．５μｇ／ｍＬ）を添加し、１．５時間インキュベートした。ＰＢ
Ｓ／Ｔｗｅｅｎで一回洗浄した後に、ＳＡ－ＨＲＰ（１：１０００希釈）を使用して、捕
捉されたＴｎ３バリアントとＣＤ４０Ｌとの間の相互作用をモニターした。２０分後、プ
レートをＰＢＳ／Ｔｗｅｅｎで２回洗浄してＴＭＢ基質によって現像し、２．５ＭのＨ３
ＰＯ４によって停止させた。吸光度は４５０ｎｍにて測定した。ＣＤＲ様ループがランダ
ムに変異した、ファージディスプレイされたライブラリから、改良された候補を選択する
ことによって、ＣＤ４０Ｌ特異的Ｔｎ３タンパク質の親和性成熟を行った（２４）。この
方式により、ヒトＣＤ４０Ｌ特異的３０９（図２１Ａ）の改良されたバリアントであるク
ローン３４２（図１９）、及びマウスＣＤ４０Ｌ特異的Ｍ１３の改良されたバリアントで
あるクローンＭ３１が結果として生成された。更なるヒトＣＤ４０Ｌ－Ｔｎ３クローン、
例えば、クローン３０４、３１１、３２０、３１０、３２１及び３２２も調製した。参考
として本明細書に組み込まれる、国際公開第２０１３／０５５７４５号パンフレットを参
照されたい。
に、ヒトＣＤ４０Ｌ特異的Ｔｎ３クローンが単離された（２４、２７、５０も参照のこと
）。手短に言えば、ヒトＣＤ４０Ｌ特異的Ｔｎ３の選択は、組換えヒトＣＤ４０Ｌタンパ
ク質及びヒトＣＤ４０Ｌ発現ＣＨＯ細胞株の選択を交互に行う５ラウンドのパニングを含
むものであった。組換えマウスＣＤ４０Ｌタンパク質のみを使用して、マウスＣＤ４０Ｌ
特異的Ｔｎ３タンパク質を選択した。選択されたアウトプットからのＴｎ３遺伝子を発現
ベクターにプールクローニングし、個々のＨｉｓタグ付きバリアントを、抗Ｈｉｓ抗体で
コートされたＭａｘｉｓｏｒｐプレート（ＰＢＳ中２μｇ／ｍｌ）に捕捉することによっ
てＣＤ４０Ｌ結合について評価した。ビオチン化ＭｅｇａＣＤ４０Ｌ（Ｅｎｚｏ Ｂｉｏ
ｓｃｉｅｎｃｅｓ、０．５μｇ／ｍＬ）を添加し、１．５時間インキュベートした。ＰＢ
Ｓ／Ｔｗｅｅｎで一回洗浄した後に、ＳＡ－ＨＲＰ（１：１０００希釈）を使用して、捕
捉されたＴｎ３バリアントとＣＤ４０Ｌとの間の相互作用をモニターした。２０分後、プ
レートをＰＢＳ／Ｔｗｅｅｎで２回洗浄してＴＭＢ基質によって現像し、２．５ＭのＨ３
ＰＯ４によって停止させた。吸光度は４５０ｎｍにて測定した。ＣＤＲ様ループがランダ
ムに変異した、ファージディスプレイされたライブラリから、改良された候補を選択する
ことによって、ＣＤ４０Ｌ特異的Ｔｎ３タンパク質の親和性成熟を行った（２４）。この
方式により、ヒトＣＤ４０Ｌ特異的３０９（図２１Ａ）の改良されたバリアントであるク
ローン３４２（図１９）、及びマウスＣＤ４０Ｌ特異的Ｍ１３の改良されたバリアントで
あるクローンＭ３１が結果として生成された。更なるヒトＣＤ４０Ｌ－Ｔｎ３クローン、
例えば、クローン３０４、３１１、３２０、３１０、３２１及び３２２も調製した。参考
として本明細書に組み込まれる、国際公開第２０１３／０５５７４５号パンフレットを参
照されたい。
【0043】
このヒトＣＤ４０Ｌ特異的Ｔｎ３クローンのセットを、ＣＤ４０Ｌがその受容体（ＣＤ
４０）に結合するのを生化学的に阻害するその能力について特性決定した。このセットの
７つすべてでＣＤ４０ＬのＣＤ４０への結合が阻害され、ＩＣ５０値は１μＭ未満であっ
た（図１Ａ）。生化学的なＣＤ４０Ｌ－ＣＤ４０阻害アッセイにおける２つの最も強力な
阻害剤を、セルベースのレポーターアッセイにおいて、ＣＤ４０Ｌ媒介シグナル伝達の阻
害について更に評価した。ヒトＣＤ４０及びＮＦ－ｋＢ－ルシフェラーゼレポーター遺伝
子を発現するＨＥＫ－２９３細胞を、組換えヒトＣＤ４０Ｌタンパク質で刺激した。ヒト
ＣＤ４０Ｌ特異的Ｔｎ３タンパク質３０９及び３１１は、ＣＤ４０Ｌに誘導されたＮＦ－
ｋＢレポーター遺伝子の発現をマイクロモル濃度で用量依存的に阻害し（図１Ｂ）、これ
らのタンパク質のＣＤ４０／ＣＤ４０Ｌシグナル伝達を機能的に阻害する能力を際立たせ
た。
４０）に結合するのを生化学的に阻害するその能力について特性決定した。このセットの
７つすべてでＣＤ４０ＬのＣＤ４０への結合が阻害され、ＩＣ５０値は１μＭ未満であっ
た（図１Ａ）。生化学的なＣＤ４０Ｌ－ＣＤ４０阻害アッセイにおける２つの最も強力な
阻害剤を、セルベースのレポーターアッセイにおいて、ＣＤ４０Ｌ媒介シグナル伝達の阻
害について更に評価した。ヒトＣＤ４０及びＮＦ－ｋＢ－ルシフェラーゼレポーター遺伝
子を発現するＨＥＫ－２９３細胞を、組換えヒトＣＤ４０Ｌタンパク質で刺激した。ヒト
ＣＤ４０Ｌ特異的Ｔｎ３タンパク質３０９及び３１１は、ＣＤ４０Ｌに誘導されたＮＦ－
ｋＢレポーター遺伝子の発現をマイクロモル濃度で用量依存的に阻害し（図１Ｂ）、これ
らのタンパク質のＣＤ４０／ＣＤ４０Ｌシグナル伝達を機能的に阻害する能力を際立たせ
た。
【0044】
二価抗体の場合に生じるように、複数の標的に同時に結合することは、著しく増大され
たアビディティーをもたらし得る。ＣＤ４０Ｌ特異的Ｔｎ３タンパク質の効力に対する二
価性の影響を調査するために、同一のＴｎ３モジュール（３０９－３０９、例えば、図２
１Ｂ）の２つのコピーを、スペーサーを含むフレキシブルＧｌｙ４Ｓｅｒを介して連結し
、タンデム二価融合タンパク質を形成した。ヒト一次Ｂ細胞は、ＣＤ４０による刺激に応
答して活性化マーカーＣＤ８６の発現を上昇させる。ヒト末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）を
一価ＣＤ４０Ｌ特異的Ｔｎ３ ３０９とプレインキュベートすると、ヒトＣＤ１９＋Ｂ細
胞上のＣＤ８６の発現上昇が用量依存的な様式で阻害された（図１Ｃ）。際立ったことに
、二価構築物を使用した初代細胞アッセイでは、一価のＴｎ３と比較して、ほぼ１０００
倍の効力の向上が見られた（図１Ｃ）。加えて、クローン３４２をもたらす、クローン３
０９の（可変ＣＤＲ様ループ領域におけるランダム突然変異誘発による）親和性成熟によ
り、ＣＤ４０Ｌに対する結合親和性が著しく向上し（３０９：１９０ｎＭ、３４２：１．
４ｎＭ）、ＣＤ４０－ＣＤ４０Ｌ相互作用の阻害における効力が約３００倍向上したこと
が証明された（図１Ｄ）。また、親和性成熟したクローン３４２を、Ｆａｓ、ＴＮＦα、
ＴＮＦβ及びＯＸ４０Ｌを含む関連ＴＮＦファミリーメンバーのパネルへの結合について
スクリーニングして、ＣＤ４０Ｌが選択的に結合することを見出した。図１Ｅを参照され
たい。
たアビディティーをもたらし得る。ＣＤ４０Ｌ特異的Ｔｎ３タンパク質の効力に対する二
価性の影響を調査するために、同一のＴｎ３モジュール（３０９－３０９、例えば、図２
１Ｂ）の２つのコピーを、スペーサーを含むフレキシブルＧｌｙ４Ｓｅｒを介して連結し
、タンデム二価融合タンパク質を形成した。ヒト一次Ｂ細胞は、ＣＤ４０による刺激に応
答して活性化マーカーＣＤ８６の発現を上昇させる。ヒト末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）を
一価ＣＤ４０Ｌ特異的Ｔｎ３ ３０９とプレインキュベートすると、ヒトＣＤ１９＋Ｂ細
胞上のＣＤ８６の発現上昇が用量依存的な様式で阻害された（図１Ｃ）。際立ったことに
、二価構築物を使用した初代細胞アッセイでは、一価のＴｎ３と比較して、ほぼ１０００
倍の効力の向上が見られた（図１Ｃ）。加えて、クローン３４２をもたらす、クローン３
０９の（可変ＣＤＲ様ループ領域におけるランダム突然変異誘発による）親和性成熟によ
り、ＣＤ４０Ｌに対する結合親和性が著しく向上し（３０９：１９０ｎＭ、３４２：１．
４ｎＭ）、ＣＤ４０－ＣＤ４０Ｌ相互作用の阻害における効力が約３００倍向上したこと
が証明された（図１Ｄ）。また、親和性成熟したクローン３４２を、Ｆａｓ、ＴＮＦα、
ＴＮＦβ及びＯＸ４０Ｌを含む関連ＴＮＦファミリーメンバーのパネルへの結合について
スクリーニングして、ＣＤ４０Ｌが選択的に結合することを見出した。図１Ｅを参照され
たい。
【0045】
最終的に、他の代替的な足場技術と同様に、裸のＴｎ３分子は、それらのサイズが小さ
いため、全身投与されたときに血液循環からの非常に迅速なクリアランスを示すことが予
期される。このタンパク質の薬動動態特性を向上させるため、ＣＤ４０特異的Ｔｎ３タン
パク質を血清アルブミンに融合させた（２８、２９）。二価マウス代替ＣＤ４０Ｌ特異的
Ｔｎ３タンパク質であるＭ１３－Ｍ１３は、マウスにおいて全身送達される際に＜３０分
の半減期を有していた。マウス血清アルブミン（ＭＳＡ）をＭ１３－Ｍ１３ Ｔｎ３タン
パク質に融合させることにより、血清半減期が６５倍増加し、クリアランスが３４５倍減
少する結果となった（表１）。
いため、全身投与されたときに血液循環からの非常に迅速なクリアランスを示すことが予
期される。このタンパク質の薬動動態特性を向上させるため、ＣＤ４０特異的Ｔｎ３タン
パク質を血清アルブミンに融合させた（２８、２９）。二価マウス代替ＣＤ４０Ｌ特異的
Ｔｎ３タンパク質であるＭ１３－Ｍ１３は、マウスにおいて全身送達される際に＜３０分
の半減期を有していた。マウス血清アルブミン（ＭＳＡ）をＭ１３－Ｍ１３ Ｔｎ３タン
パク質に融合させることにより、血清半減期が６５倍増加し、クリアランスが３４５倍減
少する結果となった（表１）。
【0046】
【表1】
【0047】
５～７週齢ＣＤ－１マウスに、ＭＳＡと共に、又はそれ無しで、二価ＣＤ４０Ｌ特異的
Ｔｎ３分子を単回注射した（ｎ＝１２／群、１０ｍｇ／ｋｇ、ｉ．ｖ．）。１５分～７２
時間の様々な時点でｎ＝３マウス／群から血液を採取し、ＥＬＩＳＡによってＴｎ３タン
パク質の血中濃度を測定した。
Ｔｎ３分子を単回注射した（ｎ＝１２／群、１０ｍｇ／ｋｇ、ｉ．ｖ．）。１５分～７２
時間の様々な時点でｎ＝３マウス／群から血液を採取し、ＥＬＩＳＡによってＴｎ３タン
パク質の血中濃度を測定した。
【0048】
これらの観察結果に基づいて、二価ヒトＣＤ４０Ｌ特異的Ｔｎ３分子であるＶＩＢ４９
２０は、効力を最適化するためにタンデム３４２ ＣＤ４０Ｌ特異的Ｔｎ３タンパク質か
ら構成され、半減期を改善するためにヒト血清アルブミン（ＨＳＡ）に融合される（図１
Ｆ、図１８）。
２０は、効力を最適化するためにタンデム３４２ ＣＤ４０Ｌ特異的Ｔｎ３タンパク質か
ら構成され、半減期を改善するためにヒト血清アルブミン（ＨＳＡ）に融合される（図１
Ｆ、図１８）。
【0049】
ＣＤ４０ＬとＶＩＢ４９２０との間の相互作用における分子的性状をより良く理解する
ために、結晶学調査を行った。ＣＤ４０Ｌ特異的Ｔｎ３（３４２）及び可溶性ＣＤ４０Ｌ
タンパク質を発現させ、精製して共結晶化し、この構造体を２．８Åの解像度で測定した
。Ｔｎ３と複合体化した三量体可溶性ＣＤ４０Ｌの分子構造を図２Ａに示す。ＣＤ４０Ｌ
との界面は、分子間（３．５Åの距離内、図２Ｂ）で形成される１０個の水素結合のうち
の８個を含む、Ｔｎ３の第２の修飾されたループに由来するアミノ酸から主に構成されて
いる。分子の初期特性評価では、３４２ Ｔｎ３がＣＤ４０ＬとＣＤ４０との間の相互作
用を遮断することが可能であることを示していた。その作用の詳細を視覚化するために、
ＣＤ４０／ＣＤ４０Ｌ複合体の構造を、３４２／ＣＤ４０Ｌのそれと重ね合わせた（図１
Ｇ）。重ね合わせることにより、３４２及びＣＤ４０は、ＣＤ４０Ｌ上に共通した結合部
位を共有していることが分かる。従って、ＶＩＢ４９２０はＣＤ４０と競合して、ＣＤ４
０とＣＤ４０Ｌとの会合を阻止する。
ために、結晶学調査を行った。ＣＤ４０Ｌ特異的Ｔｎ３（３４２）及び可溶性ＣＤ４０Ｌ
タンパク質を発現させ、精製して共結晶化し、この構造体を２．８Åの解像度で測定した
。Ｔｎ３と複合体化した三量体可溶性ＣＤ４０Ｌの分子構造を図２Ａに示す。ＣＤ４０Ｌ
との界面は、分子間（３．５Åの距離内、図２Ｂ）で形成される１０個の水素結合のうち
の８個を含む、Ｔｎ３の第２の修飾されたループに由来するアミノ酸から主に構成されて
いる。分子の初期特性評価では、３４２ Ｔｎ３がＣＤ４０ＬとＣＤ４０との間の相互作
用を遮断することが可能であることを示していた。その作用の詳細を視覚化するために、
ＣＤ４０／ＣＤ４０Ｌ複合体の構造を、３４２／ＣＤ４０Ｌのそれと重ね合わせた（図１
Ｇ）。重ね合わせることにより、３４２及びＣＤ４０は、ＣＤ４０Ｌ上に共通した結合部
位を共有していることが分かる。従って、ＶＩＢ４９２０はＣＤ４０と競合して、ＣＤ４
０とＣＤ４０Ｌとの会合を阻止する。
【0050】
実施例２－ＶＩＢ４９２０はヒトＢ細胞の活性化及び分化を遮断する
ＣＤ４０シグナル伝達は、広範囲に特性決定され、様々な異なる経路及びＮＦ－ｋＢを
含む転写因子の活性化に関与しており（３０）、これによりＢ細胞の活性化、増殖及び分
化を促進することができる（３１）。従って、ヒトＣＤ４０及びＮＦ－ｋＢルシフェラー
ゼレポーター遺伝子を発現する細胞株を使用して、ＮＦ－ｋＢのＣＤ４０Ｌ媒介性活性化
を阻害するＶＩＢ４９２０の能力を調査した。この細胞株を組換えヒトＣＤ４０Ｌ又はＣ
Ｄ４０Ｌ発現細胞で刺激することによって、ＮＦ－ｋＢの活性化が誘導される。ＮＦ－ｋ
Ｂの活性化の用量依存的な阻害によって明示されるように（ＩＣ５０：０．８９９ｎＭ、
図３Ａ）、ＶＩＢ４９２０は、この細胞株を使用したＣＤ４０シグナル伝達を強力に遮断
することができた。
ＣＤ４０シグナル伝達は、広範囲に特性決定され、様々な異なる経路及びＮＦ－ｋＢを
含む転写因子の活性化に関与しており（３０）、これによりＢ細胞の活性化、増殖及び分
化を促進することができる（３１）。従って、ヒトＣＤ４０及びＮＦ－ｋＢルシフェラー
ゼレポーター遺伝子を発現する細胞株を使用して、ＮＦ－ｋＢのＣＤ４０Ｌ媒介性活性化
を阻害するＶＩＢ４９２０の能力を調査した。この細胞株を組換えヒトＣＤ４０Ｌ又はＣ
Ｄ４０Ｌ発現細胞で刺激することによって、ＮＦ－ｋＢの活性化が誘導される。ＮＦ－ｋ
Ｂの活性化の用量依存的な阻害によって明示されるように（ＩＣ５０：０．８９９ｎＭ、
図３Ａ）、ＶＩＢ４９２０は、この細胞株を使用したＣＤ４０シグナル伝達を強力に遮断
することができた。
【0051】
休止Ｂ細胞は、低レベルの共刺激分子ＣＤ８６を恒常的に発現しており、このＣＤ８６
は、ＣＤ４０による活性化を含む活性化の後に迅速に発現上昇する（３２）。初代ヒトＰ
ＢＭＣを組換えヒトＣＤ４０Ｌで刺激し、１６時間後にフローサイトメトリーによってＢ
細胞上のＣＤ８６の発現を評価した。ＶＩＢ４９２０は、一次ヒトＢ細胞によるＣＤ８６
のＣＤ４０Ｌ媒介性の発現上昇を完全に阻止した（図３Ｂ）。
は、ＣＤ４０による活性化を含む活性化の後に迅速に発現上昇する（３２）。初代ヒトＰ
ＢＭＣを組換えヒトＣＤ４０Ｌで刺激し、１６時間後にフローサイトメトリーによってＢ
細胞上のＣＤ８６の発現を評価した。ＶＩＢ４９２０は、一次ヒトＢ細胞によるＣＤ８６
のＣＤ４０Ｌ媒介性の発現上昇を完全に阻止した（図３Ｂ）。
【0052】
実施例３－ＶＩＢ４９２０はインビトロで血小板凝集を誘導しない
抗ＣＤ４０Ｌ指向ｍＡｂは、安全性上の懸念のため、主に血小板の細胞表面上でのＣＤ
４０Ｌの架橋に関連する血栓塞栓性の合併症のために臨床試験に失敗してきた。Ｆｃドメ
インが欠如したＶＩＢ４９２０では血小板凝集を誘導しないことを確認するために、本発
明者らは、洗浄ヒト血小板に対するその影響をインビトロで評価した。前述したように、
抗ＣＤ４０Ｌ ｍＡｂ（ヒトＩｇＧ１）は、ｓＣＤ４０Ｌと予め複合化したときに、血小
板凝集を誘導する著しい能力を示した（図３Ｆ）。反応は迅速であり、ｍＡｂ－ｓＣＤ４
０Ｌ免疫複合体は、血小板の８０％を８分以内に凝集するように誘導した。重要なことに
、ＦｃγＲＩＩａを遮断する抗体（ｍＡｂ ＩＶ．３）と血小板をプレインキュベートす
ることによってｍＡｂ－免疫複合体媒介性の凝集が阻止されるが、このことは、この反応
におけるＦｃ受容体の必要不可欠な役割と一致する（図３Ｆ）。対照的に、試験されたい
くつかの濃度では、ＶＩＢ４９２０はこのアッセイにおいて血小板凝集を誘導する傾向を
示さなかった（図３Ｇ）。これらのデータは、Ｔｎ３構築物にＦｃ領域がないことにより
、臨床時に治療用抗ＣＤ４０Ｌ抗体で観察された血小板凝集及び血栓塞栓性事象のリスク
を減少させることができたということを示唆している。この結果を確認して、最高３００
ｍｇ／ｋｇのＶＩＢ４９２０を投与された非ヒト霊長類における慢性（７ヵ月）試験から
のデータ（図示せず）では、血小板機能の有害な所見は確認されず、例えば、Ｄ－ダイマ
ー検査（血栓についてモニターする）、ＰＦＡ１００検査（血小板機能を評価する）、又
はＴＡＴ複合体（トロンビン・アンチトロンビン複合体）検査において有害な所見は確認
されなかった。
抗ＣＤ４０Ｌ指向ｍＡｂは、安全性上の懸念のため、主に血小板の細胞表面上でのＣＤ
４０Ｌの架橋に関連する血栓塞栓性の合併症のために臨床試験に失敗してきた。Ｆｃドメ
インが欠如したＶＩＢ４９２０では血小板凝集を誘導しないことを確認するために、本発
明者らは、洗浄ヒト血小板に対するその影響をインビトロで評価した。前述したように、
抗ＣＤ４０Ｌ ｍＡｂ（ヒトＩｇＧ１）は、ｓＣＤ４０Ｌと予め複合化したときに、血小
板凝集を誘導する著しい能力を示した（図３Ｆ）。反応は迅速であり、ｍＡｂ－ｓＣＤ４
０Ｌ免疫複合体は、血小板の８０％を８分以内に凝集するように誘導した。重要なことに
、ＦｃγＲＩＩａを遮断する抗体（ｍＡｂ ＩＶ．３）と血小板をプレインキュベートす
ることによってｍＡｂ－免疫複合体媒介性の凝集が阻止されるが、このことは、この反応
におけるＦｃ受容体の必要不可欠な役割と一致する（図３Ｆ）。対照的に、試験されたい
くつかの濃度では、ＶＩＢ４９２０はこのアッセイにおいて血小板凝集を誘導する傾向を
示さなかった（図３Ｇ）。これらのデータは、Ｔｎ３構築物にＦｃ領域がないことにより
、臨床時に治療用抗ＣＤ４０Ｌ抗体で観察された血小板凝集及び血栓塞栓性事象のリスク
を減少させることができたということを示唆している。この結果を確認して、最高３００
ｍｇ／ｋｇのＶＩＢ４９２０を投与された非ヒト霊長類における慢性（７ヵ月）試験から
のデータ（図示せず）では、血小板機能の有害な所見は確認されず、例えば、Ｄ－ダイマ
ー検査（血栓についてモニターする）、ＰＦＡ１００検査（血小板機能を評価する）、又
はＴＡＴ複合体（トロンビン・アンチトロンビン複合体）検査において有害な所見は確認
されなかった。
【0053】
実施例４－ＣＤ４０Ｌ特異的Ｔｎ３タンパク質はインビボで免疫応答を調節する
Ｔ依存性免疫応答を促進する際のＣＤ４０Ｌの中心的役割は、十分特性決定されている
（９、３５）。従って、Ｔ依存性免疫モデルを使用して、インビボにおいて体液性免疫応
答を遮断するＴｎ３－ＭＳＡ融合タンパク質の能力を評価した。ヒトＣＤ４０Ｌとマウス
ＣＤ４０Ｌとの間の配列相同性が不十分であるため、これらの調査にＣＤ４０Ｌ特異的マ
ウス代替Ｔｎ３であるＭ３１を使用した。
Ｔ依存性免疫応答を促進する際のＣＤ４０Ｌの中心的役割は、十分特性決定されている
（９、３５）。従って、Ｔ依存性免疫モデルを使用して、インビボにおいて体液性免疫応
答を遮断するＴｎ３－ＭＳＡ融合タンパク質の能力を評価した。ヒトＣＤ４０Ｌとマウス
ＣＤ４０Ｌとの間の配列相同性が不十分であるため、これらの調査にＣＤ４０Ｌ特異的マ
ウス代替Ｔｎ３であるＭ３１を使用した。
【0054】
Ｔｎ３－ＭＳＡ融合タンパクがインビボで免疫応答を遮断することができるかどうかを
検証するために、マウスにヒツジ赤血球（ＳＲＢＣ）を接種し、次いで接種後９～１３日
目に抗ＣＤ４０Ｌ Ｔｎ３タンパク質で毎日処置した。フローサイトメトリーにより脾臓
及びリンパ節の胚中心Ｂ細胞を定量化することによって、処置された動物の免疫応答を１
４日目に評価した。予想通り、対照処置マウスのＳＲＢＣによる免疫により、胚中心の発
現頻度の顕著な増殖がもたらされた（図４Ａ）。ＣＤ４０Ｌ特異的Ｔｎ３－ＭＳＡ融合タ
ンパクで処置したマウスでは、胚中心Ｂ細胞の発現頻度が用量依存的に減少することが観
察された（図４Ａ）。ＣＤ４０Ｌ特異的Ｔｎ３－ＭＳＡ融合タンパク質は、３０ｍｇ／ｋ
ｇの用量で対照の非免疫マウスと同等の、脾臓及びリンパ節の胚中心Ｂ細胞がほぼ存在し
ないことによって評価されたように、胚中心形成の完全な抑制を誘導した。薬物投与によ
って特定のＴ細胞集団を含む細胞の他の亜集団が混乱することはなく、観察される効果が
Ｔ細胞の枯渇に対して副次的なものではないということが確実になった（データは示さず
）。加えて、抗ＳＲＢＣ ＩｇＧレベルは胚Ｂ細胞反応のレベルを反映しており、ＳＲＢ
Ｃ特異的Ｉｇ力価は、より高用量の抗ＣＤ４０Ｌ Ｔｎ３で顕著に減少した（図４Ｂ）。
検証するために、マウスにヒツジ赤血球（ＳＲＢＣ）を接種し、次いで接種後９～１３日
目に抗ＣＤ４０Ｌ Ｔｎ３タンパク質で毎日処置した。フローサイトメトリーにより脾臓
及びリンパ節の胚中心Ｂ細胞を定量化することによって、処置された動物の免疫応答を１
４日目に評価した。予想通り、対照処置マウスのＳＲＢＣによる免疫により、胚中心の発
現頻度の顕著な増殖がもたらされた（図４Ａ）。ＣＤ４０Ｌ特異的Ｔｎ３－ＭＳＡ融合タ
ンパクで処置したマウスでは、胚中心Ｂ細胞の発現頻度が用量依存的に減少することが観
察された（図４Ａ）。ＣＤ４０Ｌ特異的Ｔｎ３－ＭＳＡ融合タンパク質は、３０ｍｇ／ｋ
ｇの用量で対照の非免疫マウスと同等の、脾臓及びリンパ節の胚中心Ｂ細胞がほぼ存在し
ないことによって評価されたように、胚中心形成の完全な抑制を誘導した。薬物投与によ
って特定のＴ細胞集団を含む細胞の他の亜集団が混乱することはなく、観察される効果が
Ｔ細胞の枯渇に対して副次的なものではないということが確実になった（データは示さず
）。加えて、抗ＳＲＢＣ ＩｇＧレベルは胚Ｂ細胞反応のレベルを反映しており、ＳＲＢ
Ｃ特異的Ｉｇ力価は、より高用量の抗ＣＤ４０Ｌ Ｔｎ３で顕著に減少した（図４Ｂ）。
【0055】
実施例５－ＶＩＢ４９２０は健康なボランティアにおいて忍容性が良好である
１８～４９歳の健康成人を対象として実施される第１ａ相（Ｐｈ１ａ）試験で、ＶＩＢ
４９２０の安全性特性をヒトにおいて評価した。被験者を、最高３０００ｍｇのＶＩＢ４
９２０の用量による７つの単回漸増投与コホートに組み入れ、ＶＩＢ４９２０又はプラセ
ボにランダム化した（図５Ａ及び５Ｂ）。治療下で発現した有害事象（ＴＥＡＥ）及び治
療下で発現した重篤な有害事象（ＴＥＳＡＥ）の発生頻度によって、主要評価項目、安全
性及び忍容性を測定した。すべての用量コホートにおいて、ＴＥＡＥは一般に臨床的重大
性が軽度であり、最も頻度の高い事象は鼻咽腔炎（感冒）及び頭痛を含むものであった（
表２）。
１８～４９歳の健康成人を対象として実施される第１ａ相（Ｐｈ１ａ）試験で、ＶＩＢ
４９２０の安全性特性をヒトにおいて評価した。被験者を、最高３０００ｍｇのＶＩＢ４
９２０の用量による７つの単回漸増投与コホートに組み入れ、ＶＩＢ４９２０又はプラセ
ボにランダム化した（図５Ａ及び５Ｂ）。治療下で発現した有害事象（ＴＥＡＥ）及び治
療下で発現した重篤な有害事象（ＴＥＳＡＥ）の発生頻度によって、主要評価項目、安全
性及び忍容性を測定した。すべての用量コホートにおいて、ＴＥＡＥは一般に臨床的重大
性が軽度であり、最も頻度の高い事象は鼻咽腔炎（感冒）及び頭痛を含むものであった（
表２）。
【0056】
【表2】
【0057】
健康なボランティアのＰｈ１ａ試験において少なくとも２例の被験者に起こった最も多
く見られるＴＥＡＥ
く見られるＴＥＡＥ
【0058】
重要なことに、１つ以上の治験薬に関連するＴＥＡＥがある被験者の全体的な割合は、
全体のＶＩＢ４９２０群（４０．９％）とプラセボ（３３．３％）群との間で同等であっ
た。加えて、輸注反応、重症感染又は死亡例は存在せず、プラセボ群において唯一のＴＥ
ＳＡＥである脛骨骨折のみが報告された。注目すべきことに、このＰｈ１ａ試験では、Ｖ
ＩＢ４９２０による処置後に臨床的に重大な凝固又は血小板機能異常は観察されなかった
。
全体のＶＩＢ４９２０群（４０．９％）とプラセボ（３３．３％）群との間で同等であっ
た。加えて、輸注反応、重症感染又は死亡例は存在せず、プラセボ群において唯一のＴＥ
ＳＡＥである脛骨骨折のみが報告された。注目すべきことに、このＰｈ１ａ試験では、Ｖ
ＩＢ４９２０による処置後に臨床的に重大な凝固又は血小板機能異常は観察されなかった
。
【0059】
実施例６－ＶＩＢ４９２０は健康なボランティアにおいて好ましいＰＫ／ＰＤプロファイ
ルを示す
ＶＩＢ４９２０の安全性プロファイルを評価することに加えて、Ｐｈ１ａ試験において
薬物動態（ＰＫ）及び薬力学的（ＰＤ）評価項目も評価した。３～３０００ｍｇを単回静
脈内投与した後のＶＩＢ４９２０のＰＫプロファイルは、曝露が増加すると共に用量に比
例して直線状となった（図６Ａ）。分子の平均終末相半減期は８日であり、最高用量では
半減期が最高１０．１＋／－１．８７日であった。
ルを示す
ＶＩＢ４９２０の安全性プロファイルを評価することに加えて、Ｐｈ１ａ試験において
薬物動態（ＰＫ）及び薬力学的（ＰＤ）評価項目も評価した。３～３０００ｍｇを単回静
脈内投与した後のＶＩＢ４９２０のＰＫプロファイルは、曝露が増加すると共に用量に比
例して直線状となった（図６Ａ）。分子の平均終末相半減期は８日であり、最高用量では
半減期が最高１０．１＋／－１．８７日であった。
【0060】
ＣＤ４０Ｌは膜貫通タンパク質であるが、活性化Ｔ細胞及び血小板の両方によって開裂
し、脱離する可能性がある。可溶性ＣＤ４０Ｌ（ｓＣＤ４０Ｌ）は、１８ＫＤａの三量体
であり、健康なドナーにおいて低レベルで検出され、自己免疫疾患患者の血液循環中で増
加する（３６、３７）。ＶＩＢ４９２０投与後のｓＣＤ４０Ｌレベルの測定値は、ＶＩＢ
４９２０に結合したｓＣＤ４０Ｌが血液循環中に保持されて蓄積され得るような、潜在的
な標的結合の測定値を表す。予想通り、ＶＩＢ４９２０投与後に血漿中の全ｓＣＤ４０Ｌ
において用量依存的な増加があり（図６Ｂ）、標的結合が示唆された。血漿中の全ｓＣＤ
４０Ｌが最大値に到達するまでの時間は、用量が３ｍｇから３０００ｍｇに増加するにつ
れて１１．５日から８４日に増加し、最高用量群では、標的結合がより長い持続時間で維
持されたことが示された。
し、脱離する可能性がある。可溶性ＣＤ４０Ｌ（ｓＣＤ４０Ｌ）は、１８ＫＤａの三量体
であり、健康なドナーにおいて低レベルで検出され、自己免疫疾患患者の血液循環中で増
加する（３６、３７）。ＶＩＢ４９２０投与後のｓＣＤ４０Ｌレベルの測定値は、ＶＩＢ
４９２０に結合したｓＣＤ４０Ｌが血液循環中に保持されて蓄積され得るような、潜在的
な標的結合の測定値を表す。予想通り、ＶＩＢ４９２０投与後に血漿中の全ｓＣＤ４０Ｌ
において用量依存的な増加があり（図６Ｂ）、標的結合が示唆された。血漿中の全ｓＣＤ
４０Ｌが最大値に到達するまでの時間は、用量が３ｍｇから３０００ｍｇに増加するにつ
れて１１．５日から８４日に増加し、最高用量群では、標的結合がより長い持続時間で維
持されたことが示された。
【0061】
実施例７－より高用量のＶＩＢ４９２０を受けた健康な被験者において減少したＡＤＡが
観察された
生物学的製剤は、本来、極めて特異的／選択的なものであるが、それらは免疫応答を誘
発することができる複合分子である。抗薬物抗体（ＡＤＡ）は、治療剤の免疫原性の指標
である。健康なボランティアにおいて、低用量のＶＩＢ４９２０を受けた過半数の患者で
ＡＤＡが検出された（図７）。より具体的には、３～１００ｍｇの用量範囲において、被
験者２０例のうちの１８例が検出可能なＡＤＡを有し、それらの個体のうち１０例が高い
ＡＤＡ力価を示した（力価の中央値の４８０より大きい）。対照的に、ＡＤＡの発現頻度
は、より高用量のレベルのＶＩＢ４９２０で著しく減少し（図７）、３０００ｍｇ用量群
における被験者８例のうちわずか１例で検出可能な抗薬物力価が生じた。高用量のＶＩＢ
４９２０で観察されたＡＤＡ発現頻度の減少は、分子の免疫調節性機能を裏付けるもので
ある。加えて、ＡＤＡの割合及び力価の低さは、忍溶性がより良好で、より有効な治療剤
への転換が可能である。
観察された
生物学的製剤は、本来、極めて特異的／選択的なものであるが、それらは免疫応答を誘
発することができる複合分子である。抗薬物抗体（ＡＤＡ）は、治療剤の免疫原性の指標
である。健康なボランティアにおいて、低用量のＶＩＢ４９２０を受けた過半数の患者で
ＡＤＡが検出された（図７）。より具体的には、３～１００ｍｇの用量範囲において、被
験者２０例のうちの１８例が検出可能なＡＤＡを有し、それらの個体のうち１０例が高い
ＡＤＡ力価を示した（力価の中央値の４８０より大きい）。対照的に、ＡＤＡの発現頻度
は、より高用量のレベルのＶＩＢ４９２０で著しく減少し（図７）、３０００ｍｇ用量群
における被験者８例のうちわずか１例で検出可能な抗薬物力価が生じた。高用量のＶＩＢ
４９２０で観察されたＡＤＡ発現頻度の減少は、分子の免疫調節性機能を裏付けるもので
ある。加えて、ＡＤＡの割合及び力価の低さは、忍溶性がより良好で、より有効な治療剤
への転換が可能である。
【0062】
実施例８－ＶＩＢ４９２０により健康なボランティアにおけるＴ細胞依存性抗体応答が阻
害される
健康な被験者の体液性免疫応答に影響を与えるその能力について、ＶＩＢ４９２０を更
に評価した。この評価は、キーホールリンペットヘモシアニン（ＫＬＨ）による免疫によ
って誘導されたＴ細胞依存性抗体応答（ＴＤＡＲ）に対するＶＩＢ４９２０の効果を測定
することによって行った。すべての処置群の健康な被験者は、ＫＬＨ皮下免疫を２回受け
た：（１回目）ＶＩＢ４９２０又はプラセボのいずれかを投与する１４日前、及び（２回
目）投与後１５日目（図５Ｂ）。ＫＬＨに対して産生されるＩｇＭ及びＩｇＧ抗体の両方
を、１１３日目までモニターした。
害される
健康な被験者の体液性免疫応答に影響を与えるその能力について、ＶＩＢ４９２０を更
に評価した。この評価は、キーホールリンペットヘモシアニン（ＫＬＨ）による免疫によ
って誘導されたＴ細胞依存性抗体応答（ＴＤＡＲ）に対するＶＩＢ４９２０の効果を測定
することによって行った。すべての処置群の健康な被験者は、ＫＬＨ皮下免疫を２回受け
た：（１回目）ＶＩＢ４９２０又はプラセボのいずれかを投与する１４日前、及び（２回
目）投与後１５日目（図５Ｂ）。ＫＬＨに対して産生されるＩｇＭ及びＩｇＧ抗体の両方
を、１１３日目までモニターした。
【0063】
ＴＤＡＲは、プラセボ処置被験者において予想される傾向、すなわち２２日目（２回目
の免疫の１週間後）に抗ＫＬＨ ＩｇＧ力価が激増し、２９日目にＩｇＧのピークレベル
が観察され、次いでモニター期間の終了までＫＬＨ特異的ＩｇＧ抗体が減少することを含
む傾向をたどった（図８Ａ）。更に、前述の報告と一致して、プラセボ処置群における２
回目の抗ＫＬＨ応答はＩｇＧが優勢であり、再チャレンジ後に検出されたＫＬＨ特異的Ｉ
ｇＭの上昇は、全体としてはるかに控えめなものであった（図８Ｂ）（３８～４１）。
の免疫の１週間後）に抗ＫＬＨ ＩｇＧ力価が激増し、２９日目にＩｇＧのピークレベル
が観察され、次いでモニター期間の終了までＫＬＨ特異的ＩｇＧ抗体が減少することを含
む傾向をたどった（図８Ａ）。更に、前述の報告と一致して、プラセボ処置群における２
回目の抗ＫＬＨ応答はＩｇＧが優勢であり、再チャレンジ後に検出されたＫＬＨ特異的Ｉ
ｇＭの上昇は、全体としてはるかに控えめなものであった（図８Ｂ）（３８～４１）。
【0064】
予想通り、低用量のＶＩＢ４９２０で処置した健康なボランティアは、プラセボ処置群
に近い抗ＫＬＨ力価を有していた。対照的に、より高用量のＶＩＢ４９２０で処置した健
康なボランティアは、３００ｍｇ（ｐ＝０．０３５）の用量から開始して１，０００ｍｇ
（ｐ＝０．００２）及び３，０００ｍｇ（ｐ＜０．００１）の用量に増加させた抗ＫＬＨ
ＩｇＧで４３日目に統計的に有意に減少したように、ＫＬＨに対する二次応答を有意に
減少させることを示した。注目すべきことに、１０００ｍｇ及び３０００ｍｇのコホート
では、ＫＬＨに対するＩｇＧが４３日目のプラセボと比較してそれぞれ７８％及び８６％
減少した（図８Ｃ）。最高用量群では、被験者８例のうちの７例は、抗ＫＬＨ－ＩｇＧ力
価を４３日目に検出できず、ＶＩＢ４９２０による体液性免疫応答をほぼ完全に抑制した
ことが示唆された。
に近い抗ＫＬＨ力価を有していた。対照的に、より高用量のＶＩＢ４９２０で処置した健
康なボランティアは、３００ｍｇ（ｐ＝０．０３５）の用量から開始して１，０００ｍｇ
（ｐ＝０．００２）及び３，０００ｍｇ（ｐ＜０．００１）の用量に増加させた抗ＫＬＨ
ＩｇＧで４３日目に統計的に有意に減少したように、ＫＬＨに対する二次応答を有意に
減少させることを示した。注目すべきことに、１０００ｍｇ及び３０００ｍｇのコホート
では、ＫＬＨに対するＩｇＧが４３日目のプラセボと比較してそれぞれ７８％及び８６％
減少した（図８Ｃ）。最高用量群では、被験者８例のうちの７例は、抗ＫＬＨ－ＩｇＧ力
価を４３日目に検出できず、ＶＩＢ４９２０による体液性免疫応答をほぼ完全に抑制した
ことが示唆された。
【0065】
実施例９－ＶＩＢ４９２０の免疫抑制はＢ細胞増殖及び形質細胞反応の阻害によって媒介
される
ＶＩＢ４９２０が二次免疫応答を抑制する機序は、末梢血を免疫前及び後で被験者から
採取し、フローサイトメトリーによって循環血液中のリンパ球サブセットを特性決定する
ことによって、より明確になった。プラセボの処置を受けた健康な被験者において、二次
免疫によりＢ細胞増殖が誘導されたが、このことは、来院日２２日目、すなわち再チャレ
ンジ７日後における血液循環中のＫｉ６７＋ＣＤ１９＋Ｂ細胞の発現頻度の増加を検出す
ることによって示された（図９Ａ）。
される
ＶＩＢ４９２０が二次免疫応答を抑制する機序は、末梢血を免疫前及び後で被験者から
採取し、フローサイトメトリーによって循環血液中のリンパ球サブセットを特性決定する
ことによって、より明確になった。プラセボの処置を受けた健康な被験者において、二次
免疫によりＢ細胞増殖が誘導されたが、このことは、来院日２２日目、すなわち再チャレ
ンジ７日後における血液循環中のＫｉ６７＋ＣＤ１９＋Ｂ細胞の発現頻度の増加を検出す
ることによって示された（図９Ａ）。
【0066】
再チャレンジ前の高用量のＶＩＢ４９２０を受けた被験者では、プラセボ処置群と比較
してベースラインのＢ細胞増殖の発現頻度が減少した。このことは、提唱された分子の作
用機序と一致する。更に、高用量のＶＩＢ４９２０を受けたコホートでは、免疫後のＢ細
胞増殖反応が著しく損なわれたが、このことはＫｉ６７＋Ｂ細胞が増加しないことによっ
て証明された。チャレンジ後１週間の３０００ｍｇコホートを参照されたい（図９Ａ）。
更なる表現型検査により、Ｂ細胞増殖に対するＶＩＢ４９２０の最も大きな影響が、Ｉｇ
Ｄ－ＣＤ２７＋アイソタイプスイッチした記憶集団内に認められるということが明らかと
なった（図９Ｂ）。これらのデータは、ＶＩＢ４９２０が２度目のチャレンジに応答して
ＩｇＧ産生に対する抑制効果を示すＴＤＡＲの結果と一致する。
してベースラインのＢ細胞増殖の発現頻度が減少した。このことは、提唱された分子の作
用機序と一致する。更に、高用量のＶＩＢ４９２０を受けたコホートでは、免疫後のＢ細
胞増殖反応が著しく損なわれたが、このことはＫｉ６７＋Ｂ細胞が増加しないことによっ
て証明された。チャレンジ後１週間の３０００ｍｇコホートを参照されたい（図９Ａ）。
更なる表現型検査により、Ｂ細胞増殖に対するＶＩＢ４９２０の最も大きな影響が、Ｉｇ
Ｄ－ＣＤ２７＋アイソタイプスイッチした記憶集団内に認められるということが明らかと
なった（図９Ｂ）。これらのデータは、ＶＩＢ４９２０が２度目のチャレンジに応答して
ＩｇＧ産生に対する抑制効果を示すＴＤＡＲの結果と一致する。
【0067】
ＫＬＨによる二次免疫前後における、プラセボ又はＶＩＢ４９２０で処置された被験者
の末梢血中の遺伝子発現の変化もモニターした。具体的には、循環血液中のＰＣ発現頻度
のわずかな変化であっても検出することが可能な、正確且つロバストなシグネチャーであ
る形質細胞（ＰＣ）遺伝子シグネチャー（４２）を使用して、遺伝子発現における特定の
変化を確認した。ＴＤＡＲ結果と一致して、免疫によって、再チャレンジ１週間後のプラ
セボ処置被験者の全血中のＰＣ遺伝子シグネチャースコアの劇的な増加が誘導されたが、
２週間でベースラインに戻った（図９Ｃ）。ＶＩＢ４９２０の最高用量コホート（３００
０ｍｇ）では、末梢血中のＰＣ遺伝子シグネチャースコアは、ＫＬＨによる再チャレンジ
前のプラセボ処置被験者と比較して著しく減少した（図９Ｃ）。重要なことに、高用量の
ＶＩＢ４９２０を受けたボランティアでは、再免疫後にＰＣ遺伝子シグネチャースコアが
増加しなかった。これらのデータは、ＶＩＢ４９２０の作用機序に光を当て、そのＢ細胞
及びＰＣ反応を抑制する強力な能力を証明するものである。
の末梢血中の遺伝子発現の変化もモニターした。具体的には、循環血液中のＰＣ発現頻度
のわずかな変化であっても検出することが可能な、正確且つロバストなシグネチャーであ
る形質細胞（ＰＣ）遺伝子シグネチャー（４２）を使用して、遺伝子発現における特定の
変化を確認した。ＴＤＡＲ結果と一致して、免疫によって、再チャレンジ１週間後のプラ
セボ処置被験者の全血中のＰＣ遺伝子シグネチャースコアの劇的な増加が誘導されたが、
２週間でベースラインに戻った（図９Ｃ）。ＶＩＢ４９２０の最高用量コホート（３００
０ｍｇ）では、末梢血中のＰＣ遺伝子シグネチャースコアは、ＫＬＨによる再チャレンジ
前のプラセボ処置被験者と比較して著しく減少した（図９Ｃ）。重要なことに、高用量の
ＶＩＢ４９２０を受けたボランティアでは、再免疫後にＰＣ遺伝子シグネチャースコアが
増加しなかった。これらのデータは、ＶＩＢ４９２０の作用機序に光を当て、そのＢ細胞
及びＰＣ反応を抑制する強力な能力を証明するものである。
【0068】
実施例１０－ＲＡ患者におけるＶＩＢ４９２０の反復投与は安全且つ忍容性が良好である
ＶＩＢ４９２０が容認できる安全性プロファイルを有し、健康なボランティアにおける
作用機序の検証、反復漸増投与、概念実証を示すことが立証されたため、中等度から重度
の活動性ＲＡ成人患者でＰｈ１ｂ臨床試験を実施した。ＲＡ患者をＶＩＢ４９２０（７５
ｍｇ、ｎ＝８；５００ｍｇ、ｎ＝１０；１０００ｍｇ、ｎ＝１２；若しくは１５００ｍｇ
、ｎ＝１２）、又はプラセボ（ｎ＝１５）で処置し、隔週で１２週間、静脈内（ｉ．ｖ．
）注入によって投与した（図１０）。次いで、患者を処置後更に１２週間観察した。１２
週目に測定された主要な評価項目は、安全性、忍容性、ＰＫパラメータ、ＡＤＡ、及び疾
患活動性の変化（ＤＡＳ２８－ＣＲＰ）、並びにＲＦ自己抗体、血清Ｃ反応性タンパク質
（ＣＲＰ）及びＶｅｃｔｒａ－ＤＡスコアなどの更なるバイオマーカーを含むものであっ
た。５３例の患者が１２週間の処置を完了し、２例の患者（ＶＩＢ４９２０ ７５ｍｇ群
に１例、及びＶＩＢ４９２０ １５００ｍｇ群に１例）が有害事象により治療を中断し、
プラセボ群に１例の患者がインフォームドコンセントを撤回し、ＶＩＢ４９２０ ７５ｍ
ｇ群に１例の患者が追跡調査不能であった。ベースラインの試験集団における主な人口統
計学的及び臨床的特徴を図１１に示す。
ＶＩＢ４９２０が容認できる安全性プロファイルを有し、健康なボランティアにおける
作用機序の検証、反復漸増投与、概念実証を示すことが立証されたため、中等度から重度
の活動性ＲＡ成人患者でＰｈ１ｂ臨床試験を実施した。ＲＡ患者をＶＩＢ４９２０（７５
ｍｇ、ｎ＝８；５００ｍｇ、ｎ＝１０；１０００ｍｇ、ｎ＝１２；若しくは１５００ｍｇ
、ｎ＝１２）、又はプラセボ（ｎ＝１５）で処置し、隔週で１２週間、静脈内（ｉ．ｖ．
）注入によって投与した（図１０）。次いで、患者を処置後更に１２週間観察した。１２
週目に測定された主要な評価項目は、安全性、忍容性、ＰＫパラメータ、ＡＤＡ、及び疾
患活動性の変化（ＤＡＳ２８－ＣＲＰ）、並びにＲＦ自己抗体、血清Ｃ反応性タンパク質
（ＣＲＰ）及びＶｅｃｔｒａ－ＤＡスコアなどの更なるバイオマーカーを含むものであっ
た。５３例の患者が１２週間の処置を完了し、２例の患者（ＶＩＢ４９２０ ７５ｍｇ群
に１例、及びＶＩＢ４９２０ １５００ｍｇ群に１例）が有害事象により治療を中断し、
プラセボ群に１例の患者がインフォームドコンセントを撤回し、ＶＩＢ４９２０ ７５ｍ
ｇ群に１例の患者が追跡調査不能であった。ベースラインの試験集団における主な人口統
計学的及び臨床的特徴を図１１に示す。
【0069】
全体として、ＶＩＢ４９２０は、プラセボと４つの有効な用量群との間で観察されるＴ
ＥＡＥの分布が均衡しているため、一般に安全且つ忍溶性良好であった。報告された最も
多く見られるＴＥＡＥは下痢、多汗症、上気道感染症、及び尿路感染症であり、それぞれ
は３例の患者で発生した（７．１％）。図１２を参照されたい。血栓性の有害事象、又は
臨床的に重大な凝固異常は認められなかった。重篤且つ生命を脅かすものとして、治験薬
の６用量投与後に１５００ｍｇ用量群で発生した１つの有害事象（基本語では「脳炎」）
が報告された。病原学的感染因子は特定されず、ＶＩＢ４９２０を中止して数ヶ月後に類
似の症状が再発し、その後、患者は脳の転移性黒色腫と診断された。
ＥＡＥの分布が均衡しているため、一般に安全且つ忍溶性良好であった。報告された最も
多く見られるＴＥＡＥは下痢、多汗症、上気道感染症、及び尿路感染症であり、それぞれ
は３例の患者で発生した（７．１％）。図１２を参照されたい。血栓性の有害事象、又は
臨床的に重大な凝固異常は認められなかった。重篤且つ生命を脅かすものとして、治験薬
の６用量投与後に１５００ｍｇ用量群で発生した１つの有害事象（基本語では「脳炎」）
が報告された。病原学的感染因子は特定されず、ＶＩＢ４９２０を中止して数ヶ月後に類
似の症状が再発し、その後、患者は脳の転移性黒色腫と診断された。
【0070】
実施例１１－ＶＩＢ４９２０は線形ＰＫプロファイルを示し、ＲＡ患者のＡＤＡを用量依
存的に減少させた
低用量のＶＩＢ４９２０を受けた健康なＰｈ１ａ試験ボランティアと同様に、低用量の
ＶＩＢ４９２０を受けたＲＡ患者においてＡＤＡが観察された。７５ｍｇのＶＩＢ４９２
０を受けたＲＡ患者８例のうち３例（３７．５％）、及び５００ｍｇのＶＩＢ４９２０を
受けたＲＡ患者１０例のうち３例（３０％）がＡＤＡを発現した（図１３Ｂ）。７５ｍｇ
のＶＩＢ４９２０用量群では、被験者８例のうち２例が治療段階の間に検出可能なＡＤＡ
を発現し、５００ｍｇのＶＩＢ４９２０処置群の３例の被験者全員が、治療後に検出可能
なＡＤＡを発現した（図１３Ｃ）。１０００ｍｇ用量群では治療期間の間にＡＤＡは検出
されず、被験者１例が治療段階後に検出可能なＡＤＡを有していた。１５００ｍｇ用量群
ではＡＤＡが検出されず（図１３Ｂ）、ＶＩＢ４９２０は、より高用量でＡＤＡ応答を効
果的に抑制するということが示唆された。
存的に減少させた
低用量のＶＩＢ４９２０を受けた健康なＰｈ１ａ試験ボランティアと同様に、低用量の
ＶＩＢ４９２０を受けたＲＡ患者においてＡＤＡが観察された。７５ｍｇのＶＩＢ４９２
０を受けたＲＡ患者８例のうち３例（３７．５％）、及び５００ｍｇのＶＩＢ４９２０を
受けたＲＡ患者１０例のうち３例（３０％）がＡＤＡを発現した（図１３Ｂ）。７５ｍｇ
のＶＩＢ４９２０用量群では、被験者８例のうち２例が治療段階の間に検出可能なＡＤＡ
を発現し、５００ｍｇのＶＩＢ４９２０処置群の３例の被験者全員が、治療後に検出可能
なＡＤＡを発現した（図１３Ｃ）。１０００ｍｇ用量群では治療期間の間にＡＤＡは検出
されず、被験者１例が治療段階後に検出可能なＡＤＡを有していた。１５００ｍｇ用量群
ではＡＤＡが検出されず（図１３Ｂ）、ＶＩＢ４９２０は、より高用量でＡＤＡ応答を効
果的に抑制するということが示唆された。
【0071】
実施例１２－ＶＩＢ４９２０によりＲＡ患者の疾患活動性が減少する
ＶＩＢ４９２０が第１ｂ相臨床試験のＲＡ患者の疾患活動性を減少させるかどうかを確
認するため、ＤＡＳ－２８／ＣＲＰスコアを測定した。ＤＡＳ－２８／ＣＲＰスコアは、
腫脹関節数、圧痛関節数、ＣＲＰレベル、及び患者による全般評価を考慮に入れた、ＲＡ
において使用される複合的な臨床疾患活動性スコアである。ＶＩＢ４９２０は、ＤＡＳ２
８－ＣＲＰスコアによって定量化したＲＡ患者の疾患活動性を、より高用量で著しく減少
させた（図１４Ａ及び図２２Ａ）。治療開始後１２週間目のＤＡＳ２８－ＣＲＰのベース
ラインからの調整済み平均変化（ＳＥ）は、ＶＩＢ４９２０ １５００ｍｇ群で－２．３
（０．３）、ＶＩＢ４９２０ １０００ｍｇ群で－２．２（０．３）、ＶＩＢ４９２０
５００ｍｇ群で－１．２（０．３）、ＶＩＢ４９２０ ７５ｍｇ群で０．１（０．４）、
及びプラセボ群で－１．０（０．３）であった（図１４Ａ）。驚くべきことに、この観察
されたＲＡ患者におけるＤＡＳ２８－ＣＲＰスコアの減少は、ＶＩＢ４９２０の用量を最
後に投与した後、少なくとも更に１２週間維持された（図２２Ａ、特に、来院日１１３日
目、１４１日目及び１６９日目を参照されたい）。ＤＡＳ２８－ＣＲＰに対するＶＩＢ４
９２０の効果は迅速であり、薬物の単回投与からわずか１５日までにスコアの減少が明白
となった。
ＶＩＢ４９２０が第１ｂ相臨床試験のＲＡ患者の疾患活動性を減少させるかどうかを確
認するため、ＤＡＳ－２８／ＣＲＰスコアを測定した。ＤＡＳ－２８／ＣＲＰスコアは、
腫脹関節数、圧痛関節数、ＣＲＰレベル、及び患者による全般評価を考慮に入れた、ＲＡ
において使用される複合的な臨床疾患活動性スコアである。ＶＩＢ４９２０は、ＤＡＳ２
８－ＣＲＰスコアによって定量化したＲＡ患者の疾患活動性を、より高用量で著しく減少
させた（図１４Ａ及び図２２Ａ）。治療開始後１２週間目のＤＡＳ２８－ＣＲＰのベース
ラインからの調整済み平均変化（ＳＥ）は、ＶＩＢ４９２０ １５００ｍｇ群で－２．３
（０．３）、ＶＩＢ４９２０ １０００ｍｇ群で－２．２（０．３）、ＶＩＢ４９２０
５００ｍｇ群で－１．２（０．３）、ＶＩＢ４９２０ ７５ｍｇ群で０．１（０．４）、
及びプラセボ群で－１．０（０．３）であった（図１４Ａ）。驚くべきことに、この観察
されたＲＡ患者におけるＤＡＳ２８－ＣＲＰスコアの減少は、ＶＩＢ４９２０の用量を最
後に投与した後、少なくとも更に１２週間維持された（図２２Ａ、特に、来院日１１３日
目、１４１日目及び１６９日目を参照されたい）。ＤＡＳ２８－ＣＲＰに対するＶＩＢ４
９２０の効果は迅速であり、薬物の単回投与からわずか１５日までにスコアの減少が明白
となった。
【0072】
更に、ＶＩＢ４９２０の２つの最高用量における疾患活動性の減少は、プラセボと比較
すると臨床的にも統計学的にも有意性があり、１２週目における調整済み平均差（ＳＥ）
は、ＶＩＢ４９２０ １５００ｍｇ群で－１．４（０．４）、ＶＩＢ４９２０ １０００
ｍｇ群で－１．２（０．４）であって、それぞれのｐ値は０．００２及び０．００６であ
った。線形用量反応モデルを使用すると、ＤＡＳ２８ＣＲＰに関する統計的に有意な用量
反応が示された（ｐ＜０．００１）。主に１０００ｍｇ及び１５００ｍｇの処置群によっ
て有意な結果がもたらされたが、５００ｍｇ及び７５ｍｇでは、プラセボと比較してほと
んど或いは全く効果が示されなかった（図１５Ａ）。個々の臨床反応に関して、１５００
ｍｇ群の患者の７５％、及び１０００ｍｇ用量群の患者の５０％が１２週目に３．２以下
のＤＡＳ２８－ＣＲＰスコアを達成し、主要評価項目において低い疾患活動性又は臨床的
寛解を示した。図１６を参照されたい。
すると臨床的にも統計学的にも有意性があり、１２週目における調整済み平均差（ＳＥ）
は、ＶＩＢ４９２０ １５００ｍｇ群で－１．４（０．４）、ＶＩＢ４９２０ １０００
ｍｇ群で－１．２（０．４）であって、それぞれのｐ値は０．００２及び０．００６であ
った。線形用量反応モデルを使用すると、ＤＡＳ２８ＣＲＰに関する統計的に有意な用量
反応が示された（ｐ＜０．００１）。主に１０００ｍｇ及び１５００ｍｇの処置群によっ
て有意な結果がもたらされたが、５００ｍｇ及び７５ｍｇでは、プラセボと比較してほと
んど或いは全く効果が示されなかった（図１５Ａ）。個々の臨床反応に関して、１５００
ｍｇ群の患者の７５％、及び１０００ｍｇ用量群の患者の５０％が１２週目に３．２以下
のＤＡＳ２８－ＣＲＰスコアを達成し、主要評価項目において低い疾患活動性又は臨床的
寛解を示した。図１６を参照されたい。
【0073】
実施例１３－ＶＩＢ４９２０によりＲＡ患者の免疫学的及び炎症性バイオマーカーが減少
する
Ｖｅｃｔｒａ ＤＡ血液検査を使用して、免疫学的及び炎症性バイオマーカーに対する
ＶＩＢ４９２０の効果を測定した。Ｖｅｃｔｒａ ＤＡ検査とは、疾患活動性に関する１
２個のバイオマーカー（細胞接着因子、増殖因子、サイトカイン、マトリックスメタロプ
ロテアーゼ、骨格タンパク質、ホルモン及び急性期タンパク質）を測定し、ＲＡ疾患活動
性を引き起こす主要な機序及び経路を評価するために、それらを単一のスコアに組み合わ
せた、商業的に入手可能で有効性の確認された検査である。１５００ｍｇ及び１０００ｍ
ｇ用量のＶＩＢ４９２０は、ＶＩＢ４９２０が隔週で投与された１２週間の期間（図１４
Ｅ）と、ＶＩＢ４９２０がもはや投与されなくなった１２週間の観察期間（図２２Ｅ）の
両方で、Ｖｅｃｔｒａ ＤＡマルチバイオマーカースコアを著しく減少させた。１５００
ｍｇ用量におけるＶＩＢ４９２０の調整済み平均差（１２週目）は、プラセボと比較して
－１４．４（－２１．５、－７．２）、ｐ＝０．００１であり、１０００ｍｇ用量におけ
るＶＩＢ４９２０の調整済み平均差（１２週目）は、プラセボと比較して－１０．３（－
１７．４、－３．３）、ｐ＝０．０１８であった（図１４Ｅ）。
する
Ｖｅｃｔｒａ ＤＡ血液検査を使用して、免疫学的及び炎症性バイオマーカーに対する
ＶＩＢ４９２０の効果を測定した。Ｖｅｃｔｒａ ＤＡ検査とは、疾患活動性に関する１
２個のバイオマーカー（細胞接着因子、増殖因子、サイトカイン、マトリックスメタロプ
ロテアーゼ、骨格タンパク質、ホルモン及び急性期タンパク質）を測定し、ＲＡ疾患活動
性を引き起こす主要な機序及び経路を評価するために、それらを単一のスコアに組み合わ
せた、商業的に入手可能で有効性の確認された検査である。１５００ｍｇ及び１０００ｍ
ｇ用量のＶＩＢ４９２０は、ＶＩＢ４９２０が隔週で投与された１２週間の期間（図１４
Ｅ）と、ＶＩＢ４９２０がもはや投与されなくなった１２週間の観察期間（図２２Ｅ）の
両方で、Ｖｅｃｔｒａ ＤＡマルチバイオマーカースコアを著しく減少させた。１５００
ｍｇ用量におけるＶＩＢ４９２０の調整済み平均差（１２週目）は、プラセボと比較して
－１４．４（－２１．５、－７．２）、ｐ＝０．００１であり、１０００ｍｇ用量におけ
るＶＩＢ４９２０の調整済み平均差（１２週目）は、プラセボと比較して－１０．３（－
１７．４、－３．３）、ｐ＝０．０１８であった（図１４Ｅ）。
【0074】
この有効性の結果は、本治験で評価された他の評価項目（臨床疾患活動性指標（ＣＤＡ
Ｉ）、圧痛及び腫脹関節数、患者及び医師による全般評価、並びに血清ＣＲＰレベルを含
む）の全体にわたって極めて一致したものであり、１０００ｍｇ及び１５００ｍｇが臨床
的に有効な用量であることが、本試験において裏付けられた（図１４Ｂ～１４Ｄ及び図１
７Ａ～１７Ｃ、図２２Ｂ～２２Ｄ及び図２３Ａ～２３Ｃも参照されたい）。
Ｉ）、圧痛及び腫脹関節数、患者及び医師による全般評価、並びに血清ＣＲＰレベルを含
む）の全体にわたって極めて一致したものであり、１０００ｍｇ及び１５００ｍｇが臨床
的に有効な用量であることが、本試験において裏付けられた（図１４Ｂ～１４Ｄ及び図１
７Ａ～１７Ｃ、図２２Ｂ～２２Ｄ及び図２３Ａ～２３Ｃも参照されたい）。
【0075】
実施例１４－ＶＩＢ４９２０によりＲＡ被験者のリウマトイド因子自己抗体が著しく減少
する
リウマトイド因子自己抗体（ＲＦ）は、ＩｇＧのＦｃ部分に対して産生される、自己抗
体のファミリーである。それらはＲＡにおいて増加し、予後不良に関連する。ＶＩＢ４９
２０の作用機序を考慮して、ＲＡ被験者における自己抗体価に対するその影響を評価した
。注目すべきことに、ＶＩＢ４９２０は、１２週間の隔週での治療期間の間に、５００、
１０００、及び１５００ｍｇ用量レベルにおいてＲＦ力価を著しく減少させた（図１４Ｆ
）。更に驚くべきことに、１０００ｍｇ及び１５００ｍｇ用量レベルで減少したＲＦ力価
は、ＶＩＢ４９２０の用量を最後に投与した後、１２週間の観察期間全体にわたって維持
された（図２２Ｆ）。ベースラインからのＲＦ力価の減少は、早くも２９日目にＶＩＢ４
９２０に反応して明らかとなり、高用量のＶＩＢ４９２０では、８５日目までに約５０％
のＲＦ力価を減少させた。Ｅｍａｘモデルを使用すると、ベースラインからのＲＦ力価の
減少に関して、ＶＩＢ４９２０は統計的に有意な用量反応を示している（ｐ＜０．００１
）（図１５Ｂ）。
する
リウマトイド因子自己抗体（ＲＦ）は、ＩｇＧのＦｃ部分に対して産生される、自己抗
体のファミリーである。それらはＲＡにおいて増加し、予後不良に関連する。ＶＩＢ４９
２０の作用機序を考慮して、ＲＡ被験者における自己抗体価に対するその影響を評価した
。注目すべきことに、ＶＩＢ４９２０は、１２週間の隔週での治療期間の間に、５００、
１０００、及び１５００ｍｇ用量レベルにおいてＲＦ力価を著しく減少させた（図１４Ｆ
）。更に驚くべきことに、１０００ｍｇ及び１５００ｍｇ用量レベルで減少したＲＦ力価
は、ＶＩＢ４９２０の用量を最後に投与した後、１２週間の観察期間全体にわたって維持
された（図２２Ｆ）。ベースラインからのＲＦ力価の減少は、早くも２９日目にＶＩＢ４
９２０に反応して明らかとなり、高用量のＶＩＢ４９２０では、８５日目までに約５０％
のＲＦ力価を減少させた。Ｅｍａｘモデルを使用すると、ベースラインからのＲＦ力価の
減少に関して、ＶＩＢ４９２０は統計的に有意な用量反応を示している（ｐ＜０．００１
）（図１５Ｂ）。
【0076】
実施例１５－方法
ＮＦ－ｋＢレポーターアッセイ
ＮＦ－ｋＢルシフェラーゼレポーターを発現するＨＥＫ２９３細胞（Ｐａｎｏｍｉｃｓ
）を、ヒト全長ＣＤ４０Ｒを安定的に発現するように改変した。５×１０４細胞／ウェル
の密度で９６ウェルのポリ－Ｄ－リジンをコートしたプレート（ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎ
ｃｅｓ）に細胞を播種し、対照又はＣＤ４０Ｌ特異的Ｔｎ３の存在下又は非存在下で１６
～２４時間、示された濃度で、ｍｅｇａＣＤ４０Ｌ組換えタンパク質（１．５μｇ／ｍｌ
、Ｅｎｚｏ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）又はＣＤ４０Ｌを過剰発現させたＤ１．１ Ｊｕ
ｒｋａｔサブクローン（ＡＴＣＣ）細胞によって刺激した。Ｂｒｉｇｈｔ－Ｇｌｏ Ｌｕ
ｃｉｆｅｒａｓｅ Ａｓｓａｙ Ｓｙｓｔｅｍ（Ｐｒｏｍｅｇａ）を使用して、Ｓｐｅｃ
ｔｒａＭａｘ Ｍ５プレートリーダー（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ）で発光を
検出した。
ＮＦ－ｋＢレポーターアッセイ
ＮＦ－ｋＢルシフェラーゼレポーターを発現するＨＥＫ２９３細胞（Ｐａｎｏｍｉｃｓ
）を、ヒト全長ＣＤ４０Ｒを安定的に発現するように改変した。５×１０４細胞／ウェル
の密度で９６ウェルのポリ－Ｄ－リジンをコートしたプレート（ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎ
ｃｅｓ）に細胞を播種し、対照又はＣＤ４０Ｌ特異的Ｔｎ３の存在下又は非存在下で１６
～２４時間、示された濃度で、ｍｅｇａＣＤ４０Ｌ組換えタンパク質（１．５μｇ／ｍｌ
、Ｅｎｚｏ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）又はＣＤ４０Ｌを過剰発現させたＤ１．１ Ｊｕ
ｒｋａｔサブクローン（ＡＴＣＣ）細胞によって刺激した。Ｂｒｉｇｈｔ－Ｇｌｏ Ｌｕ
ｃｉｆｅｒａｓｅ Ａｓｓａｙ Ｓｙｓｔｅｍ（Ｐｒｏｍｅｇａ）を使用して、Ｓｐｅｃ
ｔｒａＭａｘ Ｍ５プレートリーダー（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ）で発光を
検出した。
【0077】
ＣＤ８６発現上昇アッセイ
ＭｅｄＩｍｍｕｎｅの施設内審査委員会によって承認された通り、インフォームドコン
セント後に健康なドナーからヒト血液を採取した。遠心分離後、末梢血単核細胞をＣＰＴ
チューブ（ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）から単離した。指示される通り、ＣＤ４０Ｌ
特異的Ｔｎ３又はｍＡｂ（クローン５ｃ８）の存在下で１６～１８時間、９６ウェル丸底
プレートにおいて、組換えｍｅｇａＣＤ４０Ｌ（１００ｎｇ／ｍｌ、Ｅｎｚｏ Ｂｉｏｓ
ｃｉｅｎｃｅｓ）でＰＢＭＣ（２．５～５．０×１０５細胞／ウェル）を刺激した。フロ
ーサイトメトリーを使用して、ＣＤ１９＋Ｂ細胞上のＣＤ８６の発現を評価した。以下の
抗体、ＣＤ８６（クローン２３３１、ＢＤ Ｐｈａｒｍｉｎｇｅｎ）、ＣＤ１９（クロー
ンＨＩＢ１９、ＢＤ Ｐｈａｒｍｉｎｇｅｎ）を使用した。
ＭｅｄＩｍｍｕｎｅの施設内審査委員会によって承認された通り、インフォームドコン
セント後に健康なドナーからヒト血液を採取した。遠心分離後、末梢血単核細胞をＣＰＴ
チューブ（ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）から単離した。指示される通り、ＣＤ４０Ｌ
特異的Ｔｎ３又はｍＡｂ（クローン５ｃ８）の存在下で１６～１８時間、９６ウェル丸底
プレートにおいて、組換えｍｅｇａＣＤ４０Ｌ（１００ｎｇ／ｍｌ、Ｅｎｚｏ Ｂｉｏｓ
ｃｉｅｎｃｅｓ）でＰＢＭＣ（２．５～５．０×１０５細胞／ウェル）を刺激した。フロ
ーサイトメトリーを使用して、ＣＤ１９＋Ｂ細胞上のＣＤ８６の発現を評価した。以下の
抗体、ＣＤ８６（クローン２３３１、ＢＤ Ｐｈａｒｍｉｎｇｅｎ）、ＣＤ１９（クロー
ンＨＩＢ１９、ＢＤ Ｐｈａｒｍｉｎｇｅｎ）を使用した。
【0078】
ヒトＢ細胞アッセイ
ＰＢＭＣを単離した。ＭＡＣＳ細胞分離技術（Ｍｉｌｔｅｎｙｉ Ｂｉｏｔｅｃ）を使
用して全Ｂ細胞をネガティブセレクションし、これにより９５％を上回る純度を定常的に
得た。精製された末梢血Ｂ細胞を、最終容量が１５０μｌの完全培地中で、９６ウェル丸
底プレートでウェル当たりＢ細胞０．５～１．０×１０５の密度で培養した。Ｂ細胞実験
用の培地は、１０％ＦＣＳ、ペニシリン－ストレプトマイシン（１００単位／ｍｌのペニ
シリン、１００μｇ／ｍｌのストレプトマイシン）、２－メルカプトエタノール（５５μ
Ｍ）、Ｌグルタミン（２ｍＭ）、及びＨＥＰＥＳ（５ｍＭ）を補充したＲＰＭＩ １６４
０（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）であった。培養を開始する際、抗ＩｇＭ Ｆ（ａｂ’）２（
５．０μｇ／ｍｌ、Ｊａｃｋｓｏｎ ＩｍｍｕｎｏＲｅｓｅａｒｃｈ Ｌａｂｏｒａｔｏ
ｒｉｅｓ）と共に、又はそれ無しで、ＩＬ－２１（３３ｎｇ／ｍｌ、ＰｅｐｒｏＴｅｃｈ
Ｉｎｃ．）とｍｅｇａＣＤ４０Ｌ（１．５ｎＭ、Ｅｎｚｏ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）
とを組み合わせてＢ細胞を刺激した。培養の３日目又は４日目に、製造業者の指示書に従
って、Ｃｅｌｌ Ｔｉｔｅｒ－Ｇｌｏ Ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｔ Ａｓｓａｙ（Ｐｒｏｍ
ｅｇａ）を使用してＡＴＰを測定することにより、Ｂ細胞増殖を定量化した。７日目にＰ
Ｃ分化をフローサイトメトリーによって定量化した。細胞を一定時間の間に得て、ＰＣを
ＣＤ１９＋ＩｇＤ－ＣＤ３８ｈｉ細胞であると定義した。
ＰＢＭＣを単離した。ＭＡＣＳ細胞分離技術（Ｍｉｌｔｅｎｙｉ Ｂｉｏｔｅｃ）を使
用して全Ｂ細胞をネガティブセレクションし、これにより９５％を上回る純度を定常的に
得た。精製された末梢血Ｂ細胞を、最終容量が１５０μｌの完全培地中で、９６ウェル丸
底プレートでウェル当たりＢ細胞０．５～１．０×１０５の密度で培養した。Ｂ細胞実験
用の培地は、１０％ＦＣＳ、ペニシリン－ストレプトマイシン（１００単位／ｍｌのペニ
シリン、１００μｇ／ｍｌのストレプトマイシン）、２－メルカプトエタノール（５５μ
Ｍ）、Ｌグルタミン（２ｍＭ）、及びＨＥＰＥＳ（５ｍＭ）を補充したＲＰＭＩ １６４
０（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）であった。培養を開始する際、抗ＩｇＭ Ｆ（ａｂ’）２（
５．０μｇ／ｍｌ、Ｊａｃｋｓｏｎ ＩｍｍｕｎｏＲｅｓｅａｒｃｈ Ｌａｂｏｒａｔｏ
ｒｉｅｓ）と共に、又はそれ無しで、ＩＬ－２１（３３ｎｇ／ｍｌ、ＰｅｐｒｏＴｅｃｈ
Ｉｎｃ．）とｍｅｇａＣＤ４０Ｌ（１．５ｎＭ、Ｅｎｚｏ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）
とを組み合わせてＢ細胞を刺激した。培養の３日目又は４日目に、製造業者の指示書に従
って、Ｃｅｌｌ Ｔｉｔｅｒ－Ｇｌｏ Ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｔ Ａｓｓａｙ（Ｐｒｏｍ
ｅｇａ）を使用してＡＴＰを測定することにより、Ｂ細胞増殖を定量化した。７日目にＰ
Ｃ分化をフローサイトメトリーによって定量化した。細胞を一定時間の間に得て、ＰＣを
ＣＤ１９＋ＩｇＤ－ＣＤ３８ｈｉ細胞であると定義した。
【0079】
マウスＳＲＢＣ免疫モデル
ビンから直接引き出した後、腹腔内注射により、０．２ｍｌのＳＲＢＣ（Ｃｏｌｏｒａ
ｄｏ Ｓｅｒｕｍ Ｃｏｍｐａｎｙ）でＢａｌｂ／ｃマウス（Ｊａｃｋｓｏｎ Ｌａｂｏ
ｒａｔｏｒｉｅｓ）を０日目に免疫した。対照（３０ｍｇ／ｋｇ）又はＣＤ４０Ｌ特異的
Ｔｎ３（最高３０ｍｇ／ｋｇ、指示通り）を、９～１３日目に毎日投与した（静脈内）。
１４日目に、脾臓の胚中心Ｂ細胞の発現頻度をフローサイトメトリーによって定量化した
。ＧＣ Ｂ細胞を、ＣＤ１９＋Ｂ２２０＋Ｆａｓ＋ＰＮＡ＋Ｂ細胞であると定義した。
ビンから直接引き出した後、腹腔内注射により、０．２ｍｌのＳＲＢＣ（Ｃｏｌｏｒａ
ｄｏ Ｓｅｒｕｍ Ｃｏｍｐａｎｙ）でＢａｌｂ／ｃマウス（Ｊａｃｋｓｏｎ Ｌａｂｏ
ｒａｔｏｒｉｅｓ）を０日目に免疫した。対照（３０ｍｇ／ｋｇ）又はＣＤ４０Ｌ特異的
Ｔｎ３（最高３０ｍｇ／ｋｇ、指示通り）を、９～１３日目に毎日投与した（静脈内）。
１４日目に、脾臓の胚中心Ｂ細胞の発現頻度をフローサイトメトリーによって定量化した
。ＧＣ Ｂ細胞を、ＣＤ１９＋Ｂ２２０＋Ｆａｓ＋ＰＮＡ＋Ｂ細胞であると定義した。
【0080】
血小板凝集アッセイ
ヒト血液を健康なドナーから採取し、クエン酸、ブドウ糖及びナトリウムを含有するＡ
ＣＤ溶液Ｂチューブに入れた。遠心分離後、多血小板血漿の２／３をポリプロピレンチュ
ーブに移し、処理の間に血小板が活性化するのを阻止するため、アピラーゼ（２Ｕ／ｍｌ
）と１０分間インキュベートした。血小板をペレット化し、改変タイロードバッファ（１
３７ｍＭのＮａＣｌ、２．７ｍＭのＫＣｌ、１ｍＭのＭｇＣｌ２、５．６ｍＭのブドウ糖
、３．３ｍＭのＮａＨ２ＰＯ４、２０ｍＭのＨＥＰＥＳ、０．１％のＢＳＡ、及びｐＨ７
．４）中で再懸濁した。
ヒト血液を健康なドナーから採取し、クエン酸、ブドウ糖及びナトリウムを含有するＡ
ＣＤ溶液Ｂチューブに入れた。遠心分離後、多血小板血漿の２／３をポリプロピレンチュ
ーブに移し、処理の間に血小板が活性化するのを阻止するため、アピラーゼ（２Ｕ／ｍｌ
）と１０分間インキュベートした。血小板をペレット化し、改変タイロードバッファ（１
３７ｍＭのＮａＣｌ、２．７ｍＭのＫＣｌ、１ｍＭのＭｇＣｌ２、５．６ｍＭのブドウ糖
、３．３ｍＭのＮａＨ２ＰＯ４、２０ｍＭのＨＥＰＥＳ、０．１％のＢＳＡ、及びｐＨ７
．４）中で再懸濁した。
【0081】
ｍＡｂ（ｈ５ｃ８、若しくは陰性対照抗体）又は抗ＣＤ４０Ｌ Ｔｎ３を、ｈＣＤ４０
Ｌ（２９３ Ｃｅｌｌ Ｓｏｕｒｃｅ）と室温で５分間混合することにより、免疫複合体
（ＩＣ）を生成した。いくつかの実験では、ＩＣを添加する前に、血小板を抗ＣＤ３２ａ
抗体（ＩＶ．３）と５分間プレインキュベートした。４チャンネルの光学血小板アグリゴ
メーター（モデル７００、Ｃｈｒｏｎｏ－Ｌｏｇ、Ｈａｖｅｒｔｏｗｎ，ＰＡ）において
３７℃で撹拌しながら、製造業者の指示書に従って血小板凝集アッセイを実行した。洗浄
血小板をアゴニストと混合した後、光透過を１２～２０分間モニターした。
Ｌ（２９３ Ｃｅｌｌ Ｓｏｕｒｃｅ）と室温で５分間混合することにより、免疫複合体
（ＩＣ）を生成した。いくつかの実験では、ＩＣを添加する前に、血小板を抗ＣＤ３２ａ
抗体（ＩＶ．３）と５分間プレインキュベートした。４チャンネルの光学血小板アグリゴ
メーター（モデル７００、Ｃｈｒｏｎｏ－Ｌｏｇ、Ｈａｖｅｒｔｏｗｎ，ＰＡ）において
３７℃で撹拌しながら、製造業者の指示書に従って血小板凝集アッセイを実行した。洗浄
血小板をアゴニストと混合した後、光透過を１２～２０分間モニターした。
【0082】
Ｐｈ１ａ被験者及び試験デザイン
妊娠の可能性のない女性を含む１８～４９歳の健康な成人を対象に、第Ｉ相ランダム化
盲検プラセボ対照試験を実施した（ＮＣＴ０２１５１１１０）。現在の用量コホートから
の安全性及び忍容性データだけでなく、これまでの用量コホートから蓄積されたデータを
検討した治験実施計画書、及び用量漸増委員会（ＤＥＣ：Ｄｏｓｅ Ｅｓｃａｌａｔｉｏ
ｎ Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ）からの勧告に基づいて、被験者を７つの用量コホート（３、１
０、３０、１００、３００、１０００又は３０００ｍｇ）にランダム化し、順次投与した
。１ｍｇのＫＬＨを２回に分けて皮下免疫を施すことにより、被験者にＴＤＡＲを誘導し
た。ＶＩＢ４９２０又はプラセボのいずれかを投与する１４日前のスクリーニング期間に
１回目のＫＬＨの免疫を施し、ＶＩＢ４９２０又はプラセボのいずれかを投与した１５日
後に２回目のＫＬＨの免疫を施した。それぞれ、コホート５（３００ｍｇ）、コホート６
（１０００ｍｇ）及びコホート７（３０００ｍｇ）のすべての被験者が４３日目に終了し
たときに、実施計画書に従って中間解析を３回行った。
妊娠の可能性のない女性を含む１８～４９歳の健康な成人を対象に、第Ｉ相ランダム化
盲検プラセボ対照試験を実施した（ＮＣＴ０２１５１１１０）。現在の用量コホートから
の安全性及び忍容性データだけでなく、これまでの用量コホートから蓄積されたデータを
検討した治験実施計画書、及び用量漸増委員会（ＤＥＣ：Ｄｏｓｅ Ｅｓｃａｌａｔｉｏ
ｎ Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ）からの勧告に基づいて、被験者を７つの用量コホート（３、１
０、３０、１００、３００、１０００又は３０００ｍｇ）にランダム化し、順次投与した
。１ｍｇのＫＬＨを２回に分けて皮下免疫を施すことにより、被験者にＴＤＡＲを誘導し
た。ＶＩＢ４９２０又はプラセボのいずれかを投与する１４日前のスクリーニング期間に
１回目のＫＬＨの免疫を施し、ＶＩＢ４９２０又はプラセボのいずれかを投与した１５日
後に２回目のＫＬＨの免疫を施した。それぞれ、コホート５（３００ｍｇ）、コホート６
（１０００ｍｇ）及びコホート７（３０００ｍｇ）のすべての被験者が４３日目に終了し
たときに、実施計画書に従って中間解析を３回行った。
【0083】
ＶＩＢ４９２０のＰＫアッセイ
有効性の確認されたサンドイッチＥＬＳＡ法を使用して、ヒトＫ２ＥＤＴＡ血漿中のＶ
ＩＢ４９２０を測定したが、ここで、１×ＰＢＳ／０．１％Ｔｗｅｅｎ２０（ＰＢＳＴ）
による洗浄工程を各インキュベーションの後に行い、結合しなかった構成成分を除去した
。要約すると、Ｎｕｎｃマイクロタイタープレートを２～８℃で一晩、１μｇ／ｍＬの抗
ＶＩＢ４９２０マウスモノクローナル抗体（ＭｅｄＩｍｍｕｎｅ）でコートした。スタン
ダード、クオリティコントロール（ＱＣ）、及びＶＩＢ４９２０を含有する試料を、プレ
ートに添加する前に、０．５％ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）／ＰＢＳＴ中で１：５０の
最小希釈倍率（ＭＲＤ）による方法で希釈した。２時間インキュベートした後、ビオチン
標識されている抗ＶＩＢ４９２０ラット抗体（ＭｅｄＩｍｍｕｎｅ）１μｇ／ｍＬをプレ
ートに添加し、１時間インキュベートした。ストレプトアビジンに結合した西洋ワサビペ
ルオキシダーゼ（ＨＲＰ、ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）と、ＳｕｒｅＢｌｕｅ（商標）
テトラメチルベンジジン（ＴＭＢ）ペルオキシダーゼ基質（ＫＰＬ，Ｉｎｃ．）とを連続
してインキュベートすることにより、結合複合体を視覚化した。マイクロプレートリーダ
ーの４５０ｎｍにおける分析の前に、０．２Ｍの硫酸によって発色現像を停止した。量的
範囲は０．０５～１．６０μｇ／ｍＬであった；量的範囲を上回る測定値の試料は、プー
ルしたＫ２ＥＤＴＡ血漿によって希釈し、本方法の測定可能な範囲内の濃度とした。
有効性の確認されたサンドイッチＥＬＳＡ法を使用して、ヒトＫ２ＥＤＴＡ血漿中のＶ
ＩＢ４９２０を測定したが、ここで、１×ＰＢＳ／０．１％Ｔｗｅｅｎ２０（ＰＢＳＴ）
による洗浄工程を各インキュベーションの後に行い、結合しなかった構成成分を除去した
。要約すると、Ｎｕｎｃマイクロタイタープレートを２～８℃で一晩、１μｇ／ｍＬの抗
ＶＩＢ４９２０マウスモノクローナル抗体（ＭｅｄＩｍｍｕｎｅ）でコートした。スタン
ダード、クオリティコントロール（ＱＣ）、及びＶＩＢ４９２０を含有する試料を、プレ
ートに添加する前に、０．５％ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）／ＰＢＳＴ中で１：５０の
最小希釈倍率（ＭＲＤ）による方法で希釈した。２時間インキュベートした後、ビオチン
標識されている抗ＶＩＢ４９２０ラット抗体（ＭｅｄＩｍｍｕｎｅ）１μｇ／ｍＬをプレ
ートに添加し、１時間インキュベートした。ストレプトアビジンに結合した西洋ワサビペ
ルオキシダーゼ（ＨＲＰ、ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）と、ＳｕｒｅＢｌｕｅ（商標）
テトラメチルベンジジン（ＴＭＢ）ペルオキシダーゼ基質（ＫＰＬ，Ｉｎｃ．）とを連続
してインキュベートすることにより、結合複合体を視覚化した。マイクロプレートリーダ
ーの４５０ｎｍにおける分析の前に、０．２Ｍの硫酸によって発色現像を停止した。量的
範囲は０．０５～１．６０μｇ／ｍＬであった；量的範囲を上回る測定値の試料は、プー
ルしたＫ２ＥＤＴＡ血漿によって希釈し、本方法の測定可能な範囲内の濃度とした。
【0084】
ｓＣＤ４０Ｌの定量化
スクリーニング期間、並びに１日目、２日目、３日目、５日目、８日目、１５日目、２
２日目、２９日目、４３日目、５７日目、８５日目、及び１１３日目にｓＣＤ４０Ｌ濃度
を測定するために、血漿試料を採取した。プログラムのニーズに合うように改変され、精
度及び精密さを保証するのに適格なヒトｓＣＤ４０Ｌ Ｐｌａｔｉｎｕｍ ＥＬＩＳＡキ
ット（ｅＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅ）を使用して、ヒトＫ２ＥＤＴＡ血漿中の全可溶性ＣＤ４
０Ｌ（遊離ｓＣＤ４０Ｌ及びＶＩＢ４９２０と結合したｓＣＤ４０Ｌ）を測定した。要約
すると、結果を確実に比較可能で整合的なものとするために、スタンダード、ＱＣ、及び
ｓＣＤ４０Ｌを含有する試料を、０．５％ＢＳＡ／ＰＢＳＴ及びＶＩＢ４９２０含有アッ
セイ希釈液中で１：５０のＭＲＤによる方法で希釈した。ＰＢＳＴによる洗浄工程を各イ
ンキュベーションの後に行い、結合しなかった構成成分を除去した。希釈した試料を、抗
ｓＣＤ４０Ｌ抗体でプレコートしたプレートに添加し、１．５時間インキュベートした。
次いで、ＨＲＰ結合抗ヒトｓＣＤ４０Ｌを添加し、コートした抗体によって捕捉されたｓ
ＣＤ４０Ｌと結合させた。マイクロプレートリーダーの４５０ｎｍ及び５４０ｎｍにおけ
る分析の前に、ＴＭＢペルオキシダーゼ基質及び停止液（リン酸）を連続して添加するこ
とにより、結合複合体を視覚化した。量的範囲は６．２５～４００．００ｎｇ／ｍＬであ
った；量的範囲を上回る測定値の試料は、プールしたＫ２ＥＤＴＡ血漿によって希釈し、
本方法の測定可能な範囲内の濃度とした。
スクリーニング期間、並びに１日目、２日目、３日目、５日目、８日目、１５日目、２
２日目、２９日目、４３日目、５７日目、８５日目、及び１１３日目にｓＣＤ４０Ｌ濃度
を測定するために、血漿試料を採取した。プログラムのニーズに合うように改変され、精
度及び精密さを保証するのに適格なヒトｓＣＤ４０Ｌ Ｐｌａｔｉｎｕｍ ＥＬＩＳＡキ
ット（ｅＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅ）を使用して、ヒトＫ２ＥＤＴＡ血漿中の全可溶性ＣＤ４
０Ｌ（遊離ｓＣＤ４０Ｌ及びＶＩＢ４９２０と結合したｓＣＤ４０Ｌ）を測定した。要約
すると、結果を確実に比較可能で整合的なものとするために、スタンダード、ＱＣ、及び
ｓＣＤ４０Ｌを含有する試料を、０．５％ＢＳＡ／ＰＢＳＴ及びＶＩＢ４９２０含有アッ
セイ希釈液中で１：５０のＭＲＤによる方法で希釈した。ＰＢＳＴによる洗浄工程を各イ
ンキュベーションの後に行い、結合しなかった構成成分を除去した。希釈した試料を、抗
ｓＣＤ４０Ｌ抗体でプレコートしたプレートに添加し、１．５時間インキュベートした。
次いで、ＨＲＰ結合抗ヒトｓＣＤ４０Ｌを添加し、コートした抗体によって捕捉されたｓ
ＣＤ４０Ｌと結合させた。マイクロプレートリーダーの４５０ｎｍ及び５４０ｎｍにおけ
る分析の前に、ＴＭＢペルオキシダーゼ基質及び停止液（リン酸）を連続して添加するこ
とにより、結合複合体を視覚化した。量的範囲は６．２５～４００．００ｎｇ／ｍＬであ
った；量的範囲を上回る測定値の試料は、プールしたＫ２ＥＤＴＡ血漿によって希釈し、
本方法の測定可能な範囲内の濃度とした。
【0085】
ＡＤＡの測定
有効性の確認されたサンドイッチＥＬＩＳＡ法を使用して、ヒトＫ２ＥＤＴＡ血漿中の
ＶＩＢ４９２０に対するＡＤＡの存在を測定したが、ここで、ＰＢＳＴによる洗浄工程を
各インキュベーションの後に行い、結合しなかった構成成分を除去した。要約すると、Ｑ
Ｃ及び試料を、０．５％ＢＳＡ／ＰＢＳＴ含有アッセイ希釈液中で１：６０のＭＲＤによ
る方法で希釈し、洗浄したＰｉｅｒｃｅ（商標）ＰｒｏｔｅｉｎＧコート済みプレート（
ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ）に添加して２時間インキュベートした。アッセイ希釈液中で
調製した、ビオチン標識した１μｇ／ｍＬのＶＩＢ４９２０を一晩インキュベートするこ
とにより、ＶＩＢ４９２０に対するＡＤＡが特異的に検出された。ストレプトアビジンに
結合したＨＲＰ（ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）と、ＳｕｒｅＢｌｕｅ（商標）ＴＭＢペ
ルオキシダーゼ基質（ＫＰＬ，Ｉｎｃ．）とを連続してインキュベートすることにより、
結合複合体を視覚化した。マイクロプレートリーダーの４５０ｎｍにおける分析の前に、
０．２Ｍの硫酸によって発色現像を停止した。各試料を３段階のプロセスに供したが、こ
の場合、試料反応を統計学的に決定されたカットオフＯＤ値と最初に比較し、それ以上で
は試料がＡＤＡ陽性である可能性があると見なし、それを下回ると試料がＡＤＡ陰性であ
ると判断する。陽性である可能性のある試料を、良好なＶＩＢ４９２０の存在下で２回目
の競合評価に供した。つまり、統計学的に決定された確認カットポイント以上の阻害率を
有する試料を、陽性であることが確認されたと定義して、力価の評価を行った。確認カッ
トポイントを下回る試料を、ＶＩＢ４９２０に対するＡＤＡが陰性であると見なした。プ
ールしたヒトＫ２ＥＤＴＡ血漿中の力価試料を、スクリーニングカットオフを下回るまで
段階的に希釈し、力価の結果を、陰性と測定する前に試料を陽性と測定した際の最高希釈
の逆数として報告した。
有効性の確認されたサンドイッチＥＬＩＳＡ法を使用して、ヒトＫ２ＥＤＴＡ血漿中の
ＶＩＢ４９２０に対するＡＤＡの存在を測定したが、ここで、ＰＢＳＴによる洗浄工程を
各インキュベーションの後に行い、結合しなかった構成成分を除去した。要約すると、Ｑ
Ｃ及び試料を、０．５％ＢＳＡ／ＰＢＳＴ含有アッセイ希釈液中で１：６０のＭＲＤによ
る方法で希釈し、洗浄したＰｉｅｒｃｅ（商標）ＰｒｏｔｅｉｎＧコート済みプレート（
ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ）に添加して２時間インキュベートした。アッセイ希釈液中で
調製した、ビオチン標識した１μｇ／ｍＬのＶＩＢ４９２０を一晩インキュベートするこ
とにより、ＶＩＢ４９２０に対するＡＤＡが特異的に検出された。ストレプトアビジンに
結合したＨＲＰ（ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）と、ＳｕｒｅＢｌｕｅ（商標）ＴＭＢペ
ルオキシダーゼ基質（ＫＰＬ，Ｉｎｃ．）とを連続してインキュベートすることにより、
結合複合体を視覚化した。マイクロプレートリーダーの４５０ｎｍにおける分析の前に、
０．２Ｍの硫酸によって発色現像を停止した。各試料を３段階のプロセスに供したが、こ
の場合、試料反応を統計学的に決定されたカットオフＯＤ値と最初に比較し、それ以上で
は試料がＡＤＡ陽性である可能性があると見なし、それを下回ると試料がＡＤＡ陰性であ
ると判断する。陽性である可能性のある試料を、良好なＶＩＢ４９２０の存在下で２回目
の競合評価に供した。つまり、統計学的に決定された確認カットポイント以上の阻害率を
有する試料を、陽性であることが確認されたと定義して、力価の評価を行った。確認カッ
トポイントを下回る試料を、ＶＩＢ４９２０に対するＡＤＡが陰性であると見なした。プ
ールしたヒトＫ２ＥＤＴＡ血漿中の力価試料を、スクリーニングカットオフを下回るまで
段階的に希釈し、力価の結果を、陰性と測定する前に試料を陽性と測定した際の最高希釈
の逆数として報告した。
【0086】
抗ＫＬＨ抗体の評価
有効性の確認されたサンドイッチＥＬＩＳＡ法を使用して、ヒト血清中の抗キーホール
リンペットヘモシアニン（ＫＬＨ）ＩｇＧ抗体を測定したが、ここで、ＰＢＳＴによる洗
浄工程を各インキュベーションの後に行い、結合しなかった構成成分を除去した。すべて
の工程で１００μＬ容量／ウェルを使用した。要約すると、ｎｕｎｃマイクロタイタープ
レートを、２～８℃で一晩、１×ＰＢＳ（ｐＨ ７．２）中で調製した３μｇ／ｍＬのＫ
ＬＨ（Ｉｍｍｕｃｏｔｈｅｌ、ｂｉｏｓｙｎ Ａｒｚｎｅｉｍｉｔｔｅｌ ＧｍｂＨ）で
コートした。様々なアイソタイプ及び親和性を有する９つのモノクローナル抗－ＫＬＨ
ＩｇＧ抗体の混合物（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）から構成されるスタンダード及びＱＣと
、抗ＫＬＨ抗体を含有する試料とを、プレートに添加する前に、０．５％ＢＳＡ／ＰＢＳ
Ｔ中で１：２５０のＭＲＤによる方法で希釈した。２時間インキュベートした後、ＨＲＰ
結合マウス抗ヒトＩｇＧ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）をプレートに添加し、１時間インキュ
ベートして抗ＫＬＨ ＩｇＧ抗体を特異的に検出した。マイクロプレートリーダーの４５
０ｎｍにおける分析の前に、ＴＭＢペルオキシダーゼ基質及び停止液（０．２Ｍ硫酸）を
連続して添加することにより、結合複合体を視覚化した。量的範囲は１６３．３０～１０
０００．００ｎｇ／ｍＬであった。量的範囲を上回る測定値の試料は、血清によって希釈
し、本方法の測定可能な範囲内の濃度とした。
有効性の確認されたサンドイッチＥＬＩＳＡ法を使用して、ヒト血清中の抗キーホール
リンペットヘモシアニン（ＫＬＨ）ＩｇＧ抗体を測定したが、ここで、ＰＢＳＴによる洗
浄工程を各インキュベーションの後に行い、結合しなかった構成成分を除去した。すべて
の工程で１００μＬ容量／ウェルを使用した。要約すると、ｎｕｎｃマイクロタイタープ
レートを、２～８℃で一晩、１×ＰＢＳ（ｐＨ ７．２）中で調製した３μｇ／ｍＬのＫ
ＬＨ（Ｉｍｍｕｃｏｔｈｅｌ、ｂｉｏｓｙｎ Ａｒｚｎｅｉｍｉｔｔｅｌ ＧｍｂＨ）で
コートした。様々なアイソタイプ及び親和性を有する９つのモノクローナル抗－ＫＬＨ
ＩｇＧ抗体の混合物（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）から構成されるスタンダード及びＱＣと
、抗ＫＬＨ抗体を含有する試料とを、プレートに添加する前に、０．５％ＢＳＡ／ＰＢＳ
Ｔ中で１：２５０のＭＲＤによる方法で希釈した。２時間インキュベートした後、ＨＲＰ
結合マウス抗ヒトＩｇＧ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）をプレートに添加し、１時間インキュ
ベートして抗ＫＬＨ ＩｇＧ抗体を特異的に検出した。マイクロプレートリーダーの４５
０ｎｍにおける分析の前に、ＴＭＢペルオキシダーゼ基質及び停止液（０．２Ｍ硫酸）を
連続して添加することにより、結合複合体を視覚化した。量的範囲は１６３．３０～１０
０００．００ｎｇ／ｍＬであった。量的範囲を上回る測定値の試料は、血清によって希釈
し、本方法の測定可能な範囲内の濃度とした。
【0087】
Ｐｈ１ａにおけるフローサイトメトリー
Ｃｙｔｏｃｈｅｘ ＢＣＴチューブ（Ｓｔｒｅｃｋ）に血液を採取し、Ｃｏｖａｎｃｅ
Ｃｅｎｔｒａｌ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｓｅｒｖｉｃｅｓ（Ｉｎｄｉａｎａｐｏｌｉ
ｓ，ＩＮ）に発送し、有効性が確認された方法を使用して、フローサイトメトリーにより
試験した。要約すると、ＣＤ４５（クローンＨＩ３０）、ＣＤ１９（クローンＨＩＢ１９
）、ＩｇＤ（クローンＩＡ６－２）、ＣＤ２７（クローンＭ－Ｔ２７１）、及びＣＤ３８
（クローンＨＩＴ２、すべてＢＤ）に対して細胞を蛍光色素標識抗体で染色し、Ｂ細胞集
団を同定した。続いて、細胞をＦＡＣＳＰｅｒｍ２（Ｂｅｃｔｏｎ Ｄｉｃｋｅｎｓｏｎ
）で処置し、細胞内のＫｉ６７（クローンＫＩ６７、Ｂｉｏｌｅｇｅｎｄ）の発現を染色
して、増殖細胞を測定した。
Ｃｙｔｏｃｈｅｘ ＢＣＴチューブ（Ｓｔｒｅｃｋ）に血液を採取し、Ｃｏｖａｎｃｅ
Ｃｅｎｔｒａｌ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｓｅｒｖｉｃｅｓ（Ｉｎｄｉａｎａｐｏｌｉ
ｓ，ＩＮ）に発送し、有効性が確認された方法を使用して、フローサイトメトリーにより
試験した。要約すると、ＣＤ４５（クローンＨＩ３０）、ＣＤ１９（クローンＨＩＢ１９
）、ＩｇＤ（クローンＩＡ６－２）、ＣＤ２７（クローンＭ－Ｔ２７１）、及びＣＤ３８
（クローンＨＩＴ２、すべてＢＤ）に対して細胞を蛍光色素標識抗体で染色し、Ｂ細胞集
団を同定した。続いて、細胞をＦＡＣＳＰｅｒｍ２（Ｂｅｃｔｏｎ Ｄｉｃｋｅｎｓｏｎ
）で処置し、細胞内のＫｉ６７（クローンＫＩ６７、Ｂｉｏｌｅｇｅｎｄ）の発現を染色
して、増殖細胞を測定した。
【0088】
ＰＣシグネチャー
ＰＣ遺伝子シグネチャーを上述したように測定した（Ｓｔｒｅｉｃｈｅｒ ２０１４）
。要約すると、ＰＡＸｇｅｎｅ Ｂｌｏｏｄ ＲＮＡキット（Ｑｉａｇｅｎ）を使用して
、ＰＡＸｇｅｎｅ採血管からトータルＲＮＡを抽出した。ＳｕｐｅｒＳｃｒｉｐｔ ＩＩ
Ｉ Ｆｉｒｓｔ－Ｓｔｒａｎｄ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ＳｕｐｅｒＭｉｘキット（Ｌｉｆ
ｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）及びランダムプライマーを使用して、ＴａｑＭａｎ ｑ
ＰＣＲ用のｃＤＮＡを生成した。ＴａｑＭａｎ Ｐｒｅ－Ａｍｐ Ｍａｓｔｅｒ Ｍｉｘ
キットを使用して試料を調製し、ＢｉｏＭａｒｋ Ｒｅａｌ－Ｔｉｍｅ ＰＣＲ Ｓｙｓ
ｔｅｍで分析した。本発明者らは、２つの参照遺伝子（β－アクチン及びＧＡＰＤＨ）、
及び対照として各患者のベースラインの発現レベルの平均値を使用して、ΔΔＣｔ値を算
出した。２－ΔΔＣｔを算出することによって、倍数変化値を求めた。
ＰＣ遺伝子シグネチャーを上述したように測定した（Ｓｔｒｅｉｃｈｅｒ ２０１４）
。要約すると、ＰＡＸｇｅｎｅ Ｂｌｏｏｄ ＲＮＡキット（Ｑｉａｇｅｎ）を使用して
、ＰＡＸｇｅｎｅ採血管からトータルＲＮＡを抽出した。ＳｕｐｅｒＳｃｒｉｐｔ ＩＩ
Ｉ Ｆｉｒｓｔ－Ｓｔｒａｎｄ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ＳｕｐｅｒＭｉｘキット（Ｌｉｆ
ｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）及びランダムプライマーを使用して、ＴａｑＭａｎ ｑ
ＰＣＲ用のｃＤＮＡを生成した。ＴａｑＭａｎ Ｐｒｅ－Ａｍｐ Ｍａｓｔｅｒ Ｍｉｘ
キットを使用して試料を調製し、ＢｉｏＭａｒｋ Ｒｅａｌ－Ｔｉｍｅ ＰＣＲ Ｓｙｓ
ｔｅｍで分析した。本発明者らは、２つの参照遺伝子（β－アクチン及びＧＡＰＤＨ）、
及び対照として各患者のベースラインの発現レベルの平均値を使用して、ΔΔＣｔ値を算
出した。２－ΔΔＣｔを算出することによって、倍数変化値を求めた。
【0089】
Ｐｈ１ａ患者及び試験デザイン
試験に参加する前の少なくとも６ヵ月間、ＥＵＬＡＲ／ＡＣＲ基準（Ａｌｅｔａｈａ
ｅｔ ａｌ．２０１０）に従ってＲＡと診断された１８～７０歳の患者を対象とした第Ｉ
ｂ相ランダム化盲検プラセボ対照試験を実施した。被験者は、スクリーニング時点で少な
くとも３．２のＤＡＳ２８－ＣＲＰスコアと、スクリーニング及びランダム化時点で少な
くとも４つの腫脹関節、及び４つの圧痛関節とによって定義されるような、中等度から重
度の活動性を有していた。患者は、スクリーニング時点でリウマトイド因子（ＲＦ－Ｉｇ
Ｍ≧１４単位／ｍＬ）、又は抗シトルリン化ペプチド抗体（ＡＣＰＡ）のいずれかが陽性
であった。患者は、１週当たり７．５～２５ｍｇの用量でメトトレキサート（ＭＴＸ）を
受けるか、又はＭＴＸ不耐性の場合には、スクリーニングの少なくとも１２週間前、及び
安定用量で少なくとも６週間前に、異なる従来のＤＭＡＲＤを開始した。本発明者らの試
験のランダム化の前に適切なウォッシュアウトを行った場合に、ＲＡに与えられた生物学
的製剤によるこれまでの治療（リツキシマブ又は他のＢ細胞除去剤を除く）を許容した。
隔週で１２週間、静脈内注入によるプラセボ（ｎ＝１５）又はＶＩＢ４９２０（７５ｍｇ
ｎ＝８；５００ｍｇ ｎ＝１０；１０００ｍｇ ｎ＝１２；又は１５００ｍｇ ｎ＝１
２）で患者を処置し、その後、治療後の観察を１２週間行った。ＶＥＣＴＲＡ－ＤＡスコ
アの測定をＣｒｅｓｃｅｎｄｏ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ（Ｓａｎ Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ，
ＣＡ）によって実行し、ＲＦ自己抗体の測定をＣｏｖａｎｃｅ Ｃｅｎｔｒａｌ Ｌａｂ
ｏｒａｔｏｒｉｅｓ Ｓｅｒｖｉｃｅｓ（Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ，ＮＪ）によって実行した
。
試験に参加する前の少なくとも６ヵ月間、ＥＵＬＡＲ／ＡＣＲ基準（Ａｌｅｔａｈａ
ｅｔ ａｌ．２０１０）に従ってＲＡと診断された１８～７０歳の患者を対象とした第Ｉ
ｂ相ランダム化盲検プラセボ対照試験を実施した。被験者は、スクリーニング時点で少な
くとも３．２のＤＡＳ２８－ＣＲＰスコアと、スクリーニング及びランダム化時点で少な
くとも４つの腫脹関節、及び４つの圧痛関節とによって定義されるような、中等度から重
度の活動性を有していた。患者は、スクリーニング時点でリウマトイド因子（ＲＦ－Ｉｇ
Ｍ≧１４単位／ｍＬ）、又は抗シトルリン化ペプチド抗体（ＡＣＰＡ）のいずれかが陽性
であった。患者は、１週当たり７．５～２５ｍｇの用量でメトトレキサート（ＭＴＸ）を
受けるか、又はＭＴＸ不耐性の場合には、スクリーニングの少なくとも１２週間前、及び
安定用量で少なくとも６週間前に、異なる従来のＤＭＡＲＤを開始した。本発明者らの試
験のランダム化の前に適切なウォッシュアウトを行った場合に、ＲＡに与えられた生物学
的製剤によるこれまでの治療（リツキシマブ又は他のＢ細胞除去剤を除く）を許容した。
隔週で１２週間、静脈内注入によるプラセボ（ｎ＝１５）又はＶＩＢ４９２０（７５ｍｇ
ｎ＝８；５００ｍｇ ｎ＝１０；１０００ｍｇ ｎ＝１２；又は１５００ｍｇ ｎ＝１
２）で患者を処置し、その後、治療後の観察を１２週間行った。ＶＥＣＴＲＡ－ＤＡスコ
アの測定をＣｒｅｓｃｅｎｄｏ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ（Ｓａｎ Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ，
ＣＡ）によって実行し、ＲＦ自己抗体の測定をＣｏｖａｎｃｅ Ｃｅｎｔｒａｌ Ｌａｂ
ｏｒａｔｏｒｉｅｓ Ｓｅｒｖｉｃｅｓ（Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ，ＮＪ）によって実行した
。
【0090】
統計分析
両側独立スチューデントｔ検定を使用して、ＳＲＢＣモデルにおける一次ヒトＢ細胞増
殖、血漿分化、及びＧＣ Ｂ細胞反応に対する処置の影響を評価した。マン・ホイットニ
ーＵ検定を使用して、遺伝子シグネチャースコアについて複数の時点でＶＩＢ４９２０を
プラセボと比較した（図９Ｃ）。統計的検定及びプロットは、Ｇｒａｐｈｐａｄ Ｐｒｉ
ｓｍソフトウェアを使用して行った。用量反応に事前に特定した３つの候補モデル（線形
、Ｅｍａｘ、及びＨｉｌｌ－Ｅｍａｘモデル）を有し、対応するベースラインを共変量と
して含むＭＣＰ－Ｍｏｄ手法を用いて、８５日目のＤＡＳ２８－ＣＲＰ及びＲＦのベース
ラインからの変化に対する用量反応を分析した。用量反応シグナルの検定を多重性につい
て調整し、ファミリーワイズエラー率を０．１０レベルに制御した。赤池情報量規準に基
づいて、有意であると示されたモデルの中から最終的なモデルを選択した。対応するベー
スライン結果が共変量として含まれた反復測定による混合効果モデル（ＭＭＲＭ）分析を
使用して、ＤＡＳ２８－ＣＲＰ、ＲＦ、Ｖｅｃｔｒａ ＤＡ、ＣＤＡＩ、圧痛関節数、腫
脹関節数、患者及び医師による全般評価、並びに血清ＣＲＰにおけるベースラインからの
変化を分析した。
両側独立スチューデントｔ検定を使用して、ＳＲＢＣモデルにおける一次ヒトＢ細胞増
殖、血漿分化、及びＧＣ Ｂ細胞反応に対する処置の影響を評価した。マン・ホイットニ
ーＵ検定を使用して、遺伝子シグネチャースコアについて複数の時点でＶＩＢ４９２０を
プラセボと比較した（図９Ｃ）。統計的検定及びプロットは、Ｇｒａｐｈｐａｄ Ｐｒｉ
ｓｍソフトウェアを使用して行った。用量反応に事前に特定した３つの候補モデル（線形
、Ｅｍａｘ、及びＨｉｌｌ－Ｅｍａｘモデル）を有し、対応するベースラインを共変量と
して含むＭＣＰ－Ｍｏｄ手法を用いて、８５日目のＤＡＳ２８－ＣＲＰ及びＲＦのベース
ラインからの変化に対する用量反応を分析した。用量反応シグナルの検定を多重性につい
て調整し、ファミリーワイズエラー率を０．１０レベルに制御した。赤池情報量規準に基
づいて、有意であると示されたモデルの中から最終的なモデルを選択した。対応するベー
スライン結果が共変量として含まれた反復測定による混合効果モデル（ＭＭＲＭ）分析を
使用して、ＤＡＳ２８－ＣＲＰ、ＲＦ、Ｖｅｃｔｒａ ＤＡ、ＣＤＡＩ、圧痛関節数、腫
脹関節数、患者及び医師による全般評価、並びに血清ＣＲＰにおけるベースラインからの
変化を分析した。
【0091】
本開示に記載された参考文献
１．Ｓ．Ｓｕｇｉｏ，Ａ．Ｋａｓｈｉｍａ，Ｓ．Ｍｏｃｈｉｚｕｋｉ，Ｍ．Ｎｏｄａ，Ｋ
．Ｋｏｂａｙａｓｈｉ，Ｃｒｙｓｔａｌ ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ ｏｆ ｈｕｍａｎ ｓｅ
ｒｕｍ ａｌｂｕｍｉｎ ａｔ ２．５ Ａ ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎ．Ｐｒｏｔｅｉｎ
Ｅｎｇ １２，４３９－４４６（１９９９）
２．Ｓ．Ｌｅｄｅｒｍａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ａ
ｎｏｖｅｌ ｓｕｒｆａｃｅ ｐｒｏｔｅｉｎ ｏｎ ａｃｔｉｖａｔｅｄ ＣＤ４＋
Ｔ ｃｅｌｌｓ ｔｈａｔ ｉｎｄｕｃｅｓ ｃｏｎｔａｃｔ－ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ Ｂ
ｃｅｌｌ ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ（ｈｅｌｐ）．Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ
ｏｆ ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ ｍｅｄｉｃｉｎｅ １７５，１０９１－１１０１（１
９９２）．
３．Ｍ．Ｃｒｏｆｔ，Ｒ．Ｍ．Ｓｉｅｇｅｌ，Ｂｅｙｏｎｄ ＴＮＦ：ＴＮＦ ｓｕｐｅ
ｒｆａｍｉｌｙ ｃｙｔｏｋｉｎｅｓ ａｓ ｔａｒｇｅｔｓ ｆｏｒ ｔｈｅ ｔｒｅ
ａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｒｈｅｕｍａｔｉｃ ｄｉｓｅａｓｅｓ．Ｎａｔｕｒｅ ｒｅｖｉ
ｅｗｓ．Ｒｈｅｕｍａｔｏｌｏｇｙ １３，２１７－２３３（２０１７）．
４．Ｔ．Ｍ．Ｆｏｙ，Ｆ．Ｈ．Ｄｕｒｉｅ，Ｒ．Ｊ．Ｎｏｅｌｌｅ，Ｔｈｅ ｅｘｐａｎ
ｓｉｖｅ ｒｏｌｅ ｏｆ ＣＤ４０ ａｎｄ ｉｔｓ ｌｉｇａｎｄ，ｇｐ３９，ｉｎ
ｉｍｍｕｎｉｔｙ．Ｓｅｍｉｎａｒｓ ｉｎ ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ ６，２５９－２
６６（１９９４）．
５．Ｊ．Ｂ．Ｓｐｌａｗｓｋｉ，Ｐ．Ｅ．Ｌｉｐｓｋｙ，ＣＤ４０－ｍｅｄｉａｔｅｄ
ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ｈｕｍａｎ Ｂ－ｃｅｌｌ ｒｅｓｐｏｎｓｅｓ．Ｒｅｓ
ｅａｒｃｈ ｉｎ ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ １４５，２２６－２３４；ｄｉｓｃｕｓｓｉ
ｏｎ ２４４－２２９（１９９４）．
６．Ｒ．Ｊ．Ａｒｍｉｔａｇｅ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ａｎｄ ｂｉｏｌ
ｏｇｉｃａｌ ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ａ ｍｕｒｉｎｅ ｌｉｇａ
ｎｄ ｆｏｒ ＣＤ４０．Ｎａｔｕｒｅ ３５７，８０－８２（１９９２）．
７．Ｐ．Ｇａｒｓｉｄｅ ｅｔ ａｌ．，Ｖｉｓｕａｌｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ｓｐｅｃ
ｉｆｉｃ Ｂ ａｎｄ Ｔ ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｅ ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｓ ｉｎ
ｔｈｅ ｌｙｍｐｈ ｎｏｄｅ．Ｓｃｉｅｎｃｅ ２８１，９６－９９（１９９８）．
８．Ｄ．Ｈｏｌｌｅｎｂａｕｇｈ ｅｔ ａｌ．，Ｔｈｅ ｈｕｍａｎ Ｔ ｃｅｌｌ
ａｎｔｉｇｅｎ ｇｐ３９，ａ ｍｅｍｂｅｒ ｏｆ ｔｈｅ ＴＮＦ ｇｅｎｅ ｆａ
ｍｉｌｙ，ｉｓ ａ ｌｉｇａｎｄ ｆｏｒ ｔｈｅ ＣＤ４０ ｒｅｃｅｐｔｏｒ：ｅ
ｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ａ ｓｏｌｕｂｌｅ ｆｏｒｍ ｏｆ ｇｐ３９ ｗｉｔｈ
Ｂ ｃｅｌｌ ｃｏ－ｓｔｉｍｕｌａｔｏｒｙ ａｃｔｉｖｉｔｙ．Ｔｈｅ ＥＭＢＯ
ｊｏｕｒｎａｌ １１，４３１３－４３２１（１９９２）．
９．Ｒ．Ｊ．Ｎｏｅｌｌｅ ｅｔ ａｌ．，Ａ ３９－ｋＤａ ｐｒｏｔｅｉｎ ｏｎ
ａｃｔｉｖａｔｅｄ ｈｅｌｐｅｒ Ｔ ｃｅｌｌｓ ｂｉｎｄｓ ＣＤ４０ ａｎｄ
ｔｒａｎｓｄｕｃｅｓ ｔｈｅ ｓｉｇｎａｌ ｆｏｒ ｃｏｇｎａｔｅ ａｃｔｉｖａ
ｔｉｏｎ ｏｆ Ｂ ｃｅｌｌｓ．Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｎａｔｉｏ
ｎａｌ Ａｃａｄｅｍｙ ｏｆ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔ
ａｔｅｓ ｏｆ Ａｍｅｒｉｃａ ８９，６５５０－６５５４（１９９２）．
１０．Ｔ．Ｍ．Ｆｏｙ ｅｔ ａｌ．，ｇｐ３９－ＣＤ４０ ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｓ
ａｒｅ ｅｓｓｅｎｔｉａｌ ｆｏｒ ｇｅｒｍｉｎａｌ ｃｅｎｔｅｒ ｆｏｒｍａ
ｔｉｏｎ ａｎｄ ｔｈｅ ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ｏｆ Ｂ ｃｅｌｌ ｍｅｍｏｒ
ｙ．Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ ｍｅｄｉｃｉｎｅ １
８０，１５７－１６３（１９９４）．
１１．Ｔ．Ｍ．Ｆｏｙ ｅｔ ａｌ．，Ｉｎ ｖｉｖｏ ＣＤ４０－ｇｐ３９ ｉｎｔｅ
ｒａｃｔｉｏｎｓ ａｒｅ ｅｓｓｅｎｔｉａｌ ｆｏｒ ｔｈｙｍｕｓ－ｄｅｐｅｎｄ
ｅｎｔ ｈｕｍｏｒａｌ ｉｍｍｕｎｉｔｙ．ＩＩ．Ｐｒｏｌｏｎｇｅｄ ｓｕｐｐｒｅ
ｓｓｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｈｕｍｏｒａｌ ｉｍｍｕｎｅ ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｂｙ
ａｎ ａｎｔｉｂｏｄｙ ｔｏ ｔｈｅ ｌｉｇａｎｄ ｆｏｒ ＣＤ４０，ｇｐ３９．
Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ ｍｅｄｉｃｉｎｅ １７８
，１５６７－１５７５（１９９３）．
１２．Ｓ．Ｈａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｃｅｌｌｕｌａｒ ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ ｉｎ
ｇｅｒｍｉｎａｌ ｃｅｎｔｅｒｓ．Ｒｏｌｅｓ ｏｆ ＣＤ４０ ｌｉｇａｎｄ ａｎ
ｄ Ｂ７－２ ｉｎ ｅｓｔａｂｌｉｓｈｅｄ ｇｅｒｍｉｎａｌ ｃｅｎｔｅｒｓ．Ｊ
ｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ １５５，５５６－５６７（１９９５）．
１３．Ｔ．Ｋａｗａｂｅ ｅｔ ａｌ．，Ｔｈｅ ｉｍｍｕｎｅ ｒｅｓｐｏｎｓｅｓ
ｉｎ ＣＤ４０－ｄｅｆｉｃｉｅｎｔ ｍｉｃｅ：ｉｍｐａｉｒｅｄ ｉｍｍｕｎｏｇｌ
ｏｂｕｌｉｎ ｃｌａｓｓ ｓｗｉｔｃｈｉｎｇ ａｎｄ ｇｅｒｍｉｎａｌ ｃｅｎｔ
ｅｒ ｆｏｒｍａｔｉｏｎ．Ｉｍｍｕｎｉｔｙ １，１６７－１７８（１９９４）．
１４．Ｒ．Ｃ．Ａｌｌｅｎ ｅｔ ａｌ．，ＣＤ４０ ｌｉｇａｎｄ ｇｅｎｅ ｄｅｆ
ｅｃｔｓ ｒｅｓｐｏｎｓｉｂｌｅ ｆｏｒ Ｘ－ｌｉｎｋｅｄ ｈｙｐｅｒ－ＩｇＭ
ｓｙｎｄｒｏｍｅ．Ｓｃｉｅｎｃｅ ２５９，９９０－９９３（１９９３）．
１５．Ａ．Ａｒｕｆｆｏ ｅｔ ａｌ．，Ｔｈｅ ＣＤ４０ ｌｉｇａｎｄ，ｇｐ３９，
ｉｓ ｄｅｆｅｃｔｉｖｅ ｉｎ ａｃｔｉｖａｔｅｄ Ｔ ｃｅｌｌｓ ｆｒｏｍ ｐ
ａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ Ｘ－ｌｉｎｋｅｄ ｈｙｐｅｒ－ＩｇＭ ｓｙｎｄｒｏｍｅ
．Ｃｅｌｌ ７２，２９１－３００（１９９３）．
１６．Ｊ．Ｐ．ＤｉＳａｎｔｏ，Ｊ．Ｙ．Ｂｏｎｎｅｆｏｙ，Ｊ．Ｆ．Ｇａｕｃｈａｔ，
Ａ．Ｆｉｓｃｈｅｒ，Ｇ．ｄｅ Ｓａｉｎｔ Ｂａｓｉｌｅ，ＣＤ４０ ｌｉｇａｎｄ
ｍｕｔａｔｉｏｎｓ ｉｎ ｘ－ｌｉｎｋｅｄ ｉｍｍｕｎｏｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ ｗ
ｉｔｈ ｈｙｐｅｒ－ＩｇＭ．Ｎａｔｕｒｅ ３６１，５４１－５４３（１９９３）．
１７．Ｄ．Ｔ．Ｂｏｕｍｐａｓ ｅｔ ａｌ．，Ａ ｓｈｏｒｔ ｃｏｕｒｓｅ ｏｆ
ＢＧ９５８８（ａｎｔｉ－ＣＤ４０ ｌｉｇａｎｄ ａｎｔｉｂｏｄｙ）ｉｍｐｒｏｖｅ
ｓ ｓｅｒｏｌｏｇｉｃ ａｃｔｉｖｉｔｙ ａｎｄ ｄｅｃｒｅａｓｅｓ ｈｅｍａｔ
ｕｒｉａ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｖｅ ｌｕｐｕ
ｓ ｇｌｏｍｅｒｕｌｏｎｅｐｈｒｉｔｉｓ．Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ ａｎｄ ｒｈｅｕｍ
ａｔｉｓｍ ４８，７１９－７２７（２００３）．
１８．Ａ．Ｃ．Ｇｒａｍｍｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ａｂｎｏｒｍａｌ ｇｅｒｍｉｎａｌ
ｃｅｎｔｅｒ ｒｅａｃｔｉｏｎｓ ｉｎ ｓｙｓｔｅｍｉｃ ｌｕｐｕｓ ｅｒｙｔｈ
ｅｍａｔｏｓｕｓ ｄｅｍｏｎｓｔｒａｔｅｄ ｂｙ ｂｌｏｃｋａｄｅ ｏｆ ＣＤ１
５４－ＣＤ４０ ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｓ．Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｃｌｉｎ
ｉｃａｌ ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ １１２，１５０６－１５２０（２００３）．
１９．Ｗ．Ｈｕａｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｔｈｅ ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ ａｎｔｉ－ＣＤ４
０ ｌｉｇａｎｄ ａｎｔｉｂｏｄｙ ｏｎ Ｂ ｃｅｌｌｓ ｉｎ ｈｕｍａｎ ｓｙ
ｓｔｅｍｉｃ ｌｕｐｕｓ ｅｒｙｔｈｅｍａｔｏｓｕｓ．Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ ａｎｄ
ｒｈｅｕｍａｔｉｓｍ ４６，１５５４－１５６２（２００２）．
２０．Ｖ．Ｌ．Ｐａｔｅｌ，Ｊ．Ｓｃｈｗａｒｔｚ，Ｊ．Ｂ．Ｂｕｓｓｅｌ，Ｔｈｅ ｅ
ｆｆｅｃｔ ｏｆ ａｎｔｉ－ＣＤ４０ ｌｉｇａｎｄ ｉｎ ｉｍｍｕｎｅ ｔｈｒｏ
ｍｂｏｃｙｔｏｐｅｎｉｃ ｐｕｒｐｕｒａ．Ｂｒｉｔｉｓｈ ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ
ｈａｅｍａｔｏｌｏｇｙ １４１，５４５－５４８（２００８）．
２１．Ｓ．Ｅ．ＭｃＫｅｎｚｉｅ ｅｔ ａｌ．，Ｔｈｅ ｒｏｌｅ ｏｆ ｔｈｅ ｈ
ｕｍａｎ Ｆｃ ｒｅｃｅｐｔｏｒ Ｆｃ ｇａｍｍａ ＲＩＩＡ ｉｎ ｔｈｅ ｉｍ
ｍｕｎｅ ｃｌｅａｒａｎｃｅ ｏｆ ｐｌａｔｅｌｅｔｓ：ａ ｔｒａｎｓｇｅｎｉｃ
ｍｏｕｓｅ ｍｏｄｅｌ．Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ １６２，４
３１１－４３１８（１９９９）．
２２．Ｊ．Ｅ．Ｆｒｅｅｄｍａｎ，ＣＤ４０－ＣＤ４０Ｌ ａｎｄ ｐｌａｔｅｌｅｔ
ｆｕｎｃｔｉｏｎ：ｂｅｙｏｎｄ ｈｅｍｏｓｔａｓｉｓ．Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ ｒ
ｅｓｅａｒｃｈ ９２，９４４－９４６（２００３）．
２３．Ｌ．Ｒｏｂｌｅｓ－Ｃａｒｒｉｌｌｏ ｅｔ ａｌ．，Ａｎｔｉ－ＣＤ４０Ｌ ｉ
ｍｍｕｎｅ ｃｏｍｐｌｅｘｅｓ ｐｏｔｅｎｔｌｙ ａｃｔｉｖａｔｅ ｐｌａｔｅｌ
ｅｔｓ ｉｎ ｖｉｔｒｏ ａｎｄ ｃａｕｓｅ ｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ ｉｎ ＦＣＧ
Ｒ２Ａ ｔｒａｎｓｇｅｎｉｃ ｍｉｃｅ．Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｉｍｍｕｎｏｌｏｇ
ｙ １８５，１５７７－１５８３（２０１０）．
２４．Ｊ．Ｓ．Ｓｗｅｒｓ ｅｔ ａｌ．，Ｍｕｌｔｉｖａｌｅｎｔ ｓｃａｆｆｏｌｄ
ｐｒｏｔｅｉｎｓ ａｓ ｓｕｐｅｒａｇｏｎｉｓｔｓ ｏｆ ＴＲＡＩＬ ｒｅｃｅ
ｐｔｏｒ ２－ｉｎｄｕｃｅｄ ａｐｏｐｔｏｓｉｓ．Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｃａｎｃｅ
ｒ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ １２，１２３５－１２４４（２０１３）．
２５．Ｒ．Ｖａｚｑｕｅｚ－Ｌｏｍｂａｒｄｉ ｅｔ ａｌ．，Ｃｈａｌｌｅｎｇｅｓ
ａｎｄ ｏｐｐｏｒｔｕｎｉｔｉｅｓ ｆｏｒ ｎｏｎ－ａｎｔｉｂｏｄｙ ｓｃａｆｆ
ｏｌｄ ｄｒｕｇｓ．Ｄｒｕｇ ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ｔｏｄａｙ ２０，１２７１－１
２８３（２０１５）．
２６．Ｒ．Ｎ．Ｇｉｌｂｒｅｔｈ，Ｂ．Ｍ．Ｃｈａｃｋｏ，Ｌ．Ｇｒｉｎｂｅｒｇ，Ｊ．
Ｓ．Ｓｗｅｒｓ，Ｍ．Ｂａｃａ，Ｓｔａｂｉｌｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｔｈｉｒ
ｄ ｆｉｂｒｏｎｅｃｔｉｎ ｔｙｐｅ ＩＩＩ ｄｏｍａｉｎ ｏｆ ｈｕｍａｎ ｔ
ｅｎａｓｃｉｎ－Ｃ ｔｈｒｏｕｇｈ ｍｉｎｉｍａｌ ｍｕｔａｔｉｏｎ ａｎｄ ｒ
ａｔｉｏｎａｌ ｄｅｓｉｇｎ．Ｐｒｏｔｅｉｎ ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ，ｄｅｓｉｇ
ｎ ＆ ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ：ＰＥＤＳ ２７，４１１－４１８（２０１４）．
２７．Ｖ．Ｏｇａｎｅｓｙａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｆｉｂｒｏｎｅｃｔｉｎ ｔｙｐｅ Ｉ
ＩＩ ｄｏｍａｉｎｓ ｅｎｇｉｎｅｅｒｅｄ ｔｏ ｂｉｎｄ ＣＤ４０Ｌ：ｃｌｏｎ
ｉｎｇ，ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ，ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ，ｃｒｙｓｔａｌｌｉｚａｔ
ｉｏｎ ａｎｄ ｐｒｅｌｉｍｉｎａｒｙ Ｘ－ｒａｙ ｄｉｆｆｒａｃｔｉｏｎ ａｎ
ａｌｙｓｉｓ ｏｆ ｔｗｏ ｃｏｍｐｌｅｘｅｓ．Ａｃｔａ ｃｒｙｓｔａｌｌｏｇｒ
ａｐｈｉｃａ．Ｓｅｃｔｉｏｎ Ｆ，Ｓｔｒｕｃｔｕｒａｌ ｂｉｏｌｏｇｙ ａｎｄ
ｃｒｙｓｔａｌｌｉｚａｔｉｏｎ ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ ６９，１０４５－１
０４８（２０１３）．
２８．Ｄ．Ｍｕｌｌｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｉｍｐｒｏｖｅｄ ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅ
ｔｉｃｓ ｏｆ ｒｅｃｏｍｂｉｎａｎｔ ｂｉｓｐｅｃｉｆｉｃ ａｎｔｉｂｏｄｙ
ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ ｂｙ ｆｕｓｉｏｎ ｔｏ ｈｕｍａｎ ｓｅｒｕｍ ａｌｂｕｍ
ｉｎ．Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ２
８２，１２６５０－１２６６０（２００７）．
２９．Ｂ．Ｊ．Ｓｍｉｔｈ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｌｏｎｇｅｄ ｉｎ ｖｉｖｏ ｒｅ
ｓｉｄｅｎｃｅ ｔｉｍｅｓ ｏｆ ａｎｔｉｂｏｄｙ ｆｒａｇｍｅｎｔｓ ａｓｓｏ
ｃｉａｔｅｄ ｗｉｔｈ ａｌｂｕｍｉｎ．Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ ｃｈｅｍｉｓｔ
ｒｙ １２，７５０－７５６（２００１）．
３０．Ｉ．Ｂｅｒｂｅｒｉｃｈ，Ｇ．Ｌ．Ｓｈｕ，Ｅ．Ａ．Ｃｌａｒｋ，Ｃｒｏｓｓ－ｌ
ｉｎｋｉｎｇ ＣＤ４０ ｏｎ Ｂ ｃｅｌｌｓ ｒａｐｉｄｌｙ ａｃｔｉｖａｔｅｓ
ｎｕｃｌｅａｒ ｆａｃｔｏｒ－ｋａｐｐａ Ｂ．Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｉｍｍｕｎ
ｏｌｏｇｙ １５３，４３５７－４３６６（１９９４）．
３１．Ｍ．Ｋａｉｌｅｈ，Ｒ．Ｓｅｎ，ＮＦ－ｋａｐｐａＢ ｆｕｎｃｔｉｏｎ ｉｎ
Ｂ ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｅｓ．Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ ｒｅｖｉｅｗｓ ２４６，
２５４－２７１（２０１２）．
３２．Ｍ．Ｒｏｙ ｅｔ ａｌ．，Ｓｔｕｄｉｅｓ ｏｎ ｔｈｅ ｉｎｔｅｒｄｅｐｅ
ｎｄｅｎｃｅ ｏｆ ｇｐ３９ ａｎｄ Ｂ７ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ａｎｄ ｆｕｎ
ｃｔｉｏｎ ｄｕｒｉｎｇ ａｎｔｉｇｅｎ－ｓｐｅｃｉｆｉｃ ｉｍｍｕｎｅ ｒｅｓ
ｐｏｎｓｅｓ．Ｅｕｒｏｐｅａｎ ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ ２５
，５９６－６０３（１９９５）．
３３．Ｒ．Ｅｔｔｉｎｇｅｒ ｅｔ ａｌ．，ＩＬ－２１ ｉｎｄｕｃｅｓ ｄｉｆｆｅ
ｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ ｏｆ ｈｕｍａｎ ｎａｉｖｅ ａｎｄ ｍｅｍｏｒｙ Ｂ ｃ
ｅｌｌｓ ｉｎｔｏ ａｎｔｉｂｏｄｙ－ｓｅｃｒｅｔｉｎｇ ｐｌａｓｍａ ｃｅｌｌ
ｓ．Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ １７５，７８６７－７８７９（２０
０５）．
３４．Ｊ．Ｌ．Ｋａｒｎｅｌｌ ｅｔ ａｌ．，ＣＤ１９ ａｎｄ ＣＤ３２ｂ ｄｉｆ
ｆｅｒｅｎｔｉａｌｌｙ ｒｅｇｕｌａｔｅ ｈｕｍａｎ Ｂ ｃｅｌｌ ｒｅｓｐｏｎ
ｓｉｖｅｎｅｓｓ．Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ １９２，１４８０－
１４９０（２０１４）．
３５．Ｂ．Ｒ．Ｒｅｎｓｈａｗ ｅｔ ａｌ．，Ｈｕｍｏｒａｌ ｉｍｍｕｎｅ ｒｅｓ
ｐｏｎｓｅｓ ｉｎ ＣＤ４０ ｌｉｇａｎｄ－ｄｅｆｉｃｉｅｎｔ ｍｉｃｅ．Ｔｈｅ
Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ ｍｅｄｉｃｉｎｅ １８０，１８
８９－１９００（１９９４）．
３６．Ｋ．Ｋａｔｏ ｅｔ ａｌ．，Ｔｈｅ ｓｏｌｕｂｌｅ ＣＤ４０ ｌｉｇａｎｄ
ｓＣＤ１５４ ｉｎ ｓｙｓｔｅｍｉｃ ｌｕｐｕｓ ｅｒｙｔｈｅｍａｔｏｓｕｓ．
Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ １０
４，９４７－９５５（１９９９）．
３７．Ｒ．Ｋ．Ｖａｋｋａｌａｎｋａ ｅｔ ａｌ．，Ｅｌｅｖａｔｅｄ ｌｅｖｅｌｓ
ａｎｄ ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ ｃａｐａｃｉｔｙ ｏｆ ｓｏｌｕｂｌｅ ＣＤ４０
ｌｉｇａｎｄ ｉｎ ｓｙｓｔｅｍｉｃ ｌｕｐｕｓ ｅｒｙｔｈｅｍａｔｏｓｕｓ
ｓｅｒａ．Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ ａｎｄ ｒｈｅｕｍａｔｉｓｍ ４２，８７１－８８１
（１９９９）．
３８．Ｐ．Ｂｉｒｄ，Ｊ．Ｅ．Ｃａｌｖｅｒｔ，Ｐ．Ｌ．Ａｍｌｏｔ，Ｄｉｓｔｉｎｃｔ
ｉｖｅ ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ｏｆ ＩｇＧ４ ｓｕｂｃｌａｓｓ ａｎｔｉｂｏｄ
ｉｅｓ ｉｎ ｔｈｅ ｐｒｉｍａｒｙ ａｎｄ ｓｅｃｏｎｄａｒｙ ｒｅｓｐｏｎｓ
ｅｓ ｔｏ ｋｅｙｈｏｌｅ ｌｉｍｐｅｔ ｈａｅｍｏｃｙａｎｉｎ ｉｎ ｍａｎ．
Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ ６９，３５５－３６０（１９９０）．
３９．Ｍ．Ｅ．Ｄｅｖｅｙ，Ｋ．Ｍ．Ｂｌｅａｓｄａｌｅ－Ｂａｒｒ，Ｐ．Ｂｉｒｄ，Ｐ
．Ｌ．Ａｍｌｏｔ，Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ ｏｆ ｄｉｆｆｅｒｅｎｔ ｈｕｍａｎ Ｉ
ｇＧ ｓｕｂｃｌａｓｓｅｓ ｓｈｏｗ ｄｉｓｔｉｎｃｔ ｐａｔｔｅｒｎｓ ｏｆ
ａｆｆｉｎｉｔｙ ｍａｔｕｒａｔｉｏｎ ａｆｔｅｒ ｉｍｍｕｎｉｚａｔｉｏｎ ｗ
ｉｔｈ ｋｅｙｈｏｌｅ ｌｉｍｐｅｔ ｈａｅｍｏｃｙａｎｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇ
ｙ ７０，１６８－１７４（１９９０）．
４０．Ｊ．Ｆｅｒｂａｓ ｅｔ ａｌ．，Ａ ｎｏｖｅｌ ａｓｓａｙ ｔｏ ｍｅａｓ
ｕｒｅ Ｂ ｃｅｌｌ ｒｅｓｐｏｎｓｅｓ ｔｏ ｋｅｙｈｏｌｅ ｌｉｍｐｅｔ ｈ
ａｅｍｏｃｙａｎｉｎ ｖａｃｃｉｎａｔｉｏｎ ｉｎ ｈｅａｌｔｈｙ ｖｏｌｕｎｔ
ｅｅｒｓ ａｎｄ ｓｕｂｊｅｃｔｓ ｗｉｔｈ ｓｙｓｔｅｍｉｃ ｌｕｐｕｓ ｅｒ
ｙｔｈｅｍａｔｏｓｕｓ．Ｂｒｉｔｉｓｈ ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｃｌｉｎｉｃａｌ
ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ７６，１８８－２０２（２０１３）．
４１．Ｊ．Ｓ．Ｍｉｌｌｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｄｉｍｉｎｉｓｈｅｄ ｎｅｏ－ａｎｔｉ
ｇｅｎ ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｔｏ ｋｅｙｈｏｌｅ ｌｉｍｐｅｔ ｈｅｍｏｃｙａｎｉ
ｎ（ＫＬＨ）ｖａｃｃｉｎｅｓ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ａｆｔｅｒ ｔｒｅａｔｍｅ
ｎｔ ｗｉｔｈ ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ ｏｒ ｈｅｍａｔｏｐｏｉｅｔｉｃ ｃｅ
ｌｌ ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ．Ｃｌｉｎｉｃａｌ ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ １
１７，１４４－１５１（２００５）．
４２．Ｋ．Ｓｔｒｅｉｃｈｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｔｈｅ ｐｌａｓｍａ ｃｅｌｌ ｓｉ
ｇｎａｔｕｒｅ ｉｎ ａｕｔｏｉｍｍｕｎｅ ｄｉｓｅａｓｅ．Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ
＆ ｒｈｅｕｍａｔｏｌｏｇｙ ６６，１７３－１８４（２０１４）．
４３．Ｆ．Ｊ．Ｄｕｍｏｎｔ，ＩＤＥＣ－１３１．ＩＤＥＣ／Ｅｉｓａｉ．Ｃｕｒｒｅｎ
ｔ ｏｐｉｎｉｏｎ ｉｎ ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎａｌ ｄｒｕｇｓ ３，７２５
－７３４（２００２）．
４４．Ｗ．Ｓｃｈｕｌｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｅｆｆｉｃａｃｙ ａｎｄ ｓａｆｅｔｙ
ｏｆ ＡＢＩ７９３，ａ ｎｏｖｅｌ ｈｕｍａｎ ａｎｔｉ－ｈｕｍａｎ ＣＤ１５４
ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ ａｎｔｉｂｏｄｙ，ｉｎ ｃｙｎｏｍｏｌｇｕｓ ｍｏｎｋｅ
ｙ ｒｅｎａｌ ａｌｌｏｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ．Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔ
ｉｏｎ ７７，７１７－７２６（２００４）．
４５．Ｆ．Ｌａｎｇｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｔｈｅ ｒｏｌｅ ｏｆ ＣＤ４０ ｉｎ Ｃ
Ｄ４０Ｌ－ ａｎｄ ａｎｔｉｂｏｄｙ－ｍｅｄｉａｔｅｄ ｐｌａｔｅｌｅｔ ａｃｔ
ｉｖａｔｉｏｎ．Ｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ ａｎｄ ｈａｅｍｏｓｔａｓｉｓ ９３，１１
３７－１１４６（２００５）．
４６．Ｃ．Ｈｅｅｓｃｈｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｓｏｌｕｂｌｅ ＣＤ４０ ｌｉｇａｎｄ
ｉｎ ａｃｕｔｅ ｃｏｒｏｎａｒｙ ｓｙｎｄｒｏｍｅｓ．Ｔｈｅ Ｎｅｗ Ｅｎｇ
ｌａｎｄ ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｍｅｄｉｃｉｎｅ ３４８，１１０４－１１１１（２
００３）．
４７．Ｆ．Ｍａｃｈ，Ｕ．Ｓｃｈｏｎｂｅｃｋ，Ｇ．Ｋ．Ｓｕｋｈｏｖａ，Ｅ．Ａｔｋｉ
ｎｓｏｎ，Ｐ．Ｌｉｂｂｙ，Ｒｅｄｕｃｔｉｏｎ ｏｆ ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉ
ｓ ｉｎ ｍｉｃｅ ｂｙ ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｏｆ ＣＤ４０ ｓｉｇｎａｌｌｉ
ｎｇ．Ｎａｔｕｒｅ ３９４，２００－２０３（１９９８）．
４８．Ｔ．Ｏｕｒａ ｅｔ ａｌ．，Ｌｏｎｇ－ｔｅｒｍ ｈｅｐａｔｉｃ ａｌｌｏｇ
ｒａｆｔ ａｃｃｅｐｔａｎｃｅ ｂａｓｅｄ ｏｎ ＣＤ４０ ｂｌｏｃｋａｄｅ ｂ
ｙ ＡＳＫＰ１２４０ ｉｎ ｎｏｎｈｕｍａｎ ｐｒｉｍａｔｅｓ．Ａｍｅｒｉｃａｎ
ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ：ｏｆｆｉｃｉａｌ ｊｏｕ
ｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｓｏｃｉｅｔｙ ｏｆ Ｔｒａｎｓｐｌａ
ｎｔａｔｉｏｎ ａｎｄ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｓｏｃｉｅｔｙ ｏｆ Ｔｒａｎ
ｓｐｌａｎｔ Ｓｕｒｇｅｏｎｓ １２，１７４０－１７５４（２０１２）．
４９．Ｍ．Ｗａｔａｎａｂｅ ｅｔ ａｌ．，ＡＳＫＰ１２４０，ａ ｆｕｌｌｙ ｈｕ
ｍａｎ ａｎｔｉ－ＣＤ４０ ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ ａｎｔｉｂｏｄｙ，ｐｒｏｌｏｎ
ｇｓ ｐａｎｃｒｅａｔｉｃ ｉｓｌｅｔ ａｌｌｏｇｒａｆｔ ｓｕｒｖｉｖａｌ ｉ
ｎ ｎｏｎｈｕｍａｎ ｐｒｉｍａｔｅｓ．Ａｍｅｒｉｃａｎ ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ
ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ：ｏｆｆｉｃｉａｌ ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ
Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｓｏｃｉｅｔｙ ｏｆ Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ ａｎｄ
ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｓｏｃｉｅｔｙ ｏｆ Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ Ｓｕｒｇｅ
ｏｎｓ １３，１９７６－１９８８（２０１３）．
５０．Ｄ．Ｓｐｅｎｃｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｏ－ｘｙｌｏｓｙｌａｔｉｏｎ ｉｎ ａ
ｒｅｃｏｍｂｉｎａｎｔ ｐｒｏｔｅｉｎ ｉｓ ｄｉｒｅｃｔｅｄ ａｔ ａ ｃｏｍ
ｍｏｎ ｍｏｔｉｆ ｏｎ ｇｌｙｃｉｎｅ－ｓｅｒｉｎｅ ｌｉｎｋｅｒｓ．Ｊ Ｐｈ
ａｒｍ Ｓｃｉ １０２，３９２０－３９２４（２０１３）．
１．Ｓ．Ｓｕｇｉｏ，Ａ．Ｋａｓｈｉｍａ，Ｓ．Ｍｏｃｈｉｚｕｋｉ，Ｍ．Ｎｏｄａ，Ｋ
．Ｋｏｂａｙａｓｈｉ，Ｃｒｙｓｔａｌ ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ ｏｆ ｈｕｍａｎ ｓｅ
ｒｕｍ ａｌｂｕｍｉｎ ａｔ ２．５ Ａ ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎ．Ｐｒｏｔｅｉｎ
Ｅｎｇ １２，４３９－４４６（１９９９）
２．Ｓ．Ｌｅｄｅｒｍａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ａ
ｎｏｖｅｌ ｓｕｒｆａｃｅ ｐｒｏｔｅｉｎ ｏｎ ａｃｔｉｖａｔｅｄ ＣＤ４＋
Ｔ ｃｅｌｌｓ ｔｈａｔ ｉｎｄｕｃｅｓ ｃｏｎｔａｃｔ－ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ Ｂ
ｃｅｌｌ ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ（ｈｅｌｐ）．Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ
ｏｆ ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ ｍｅｄｉｃｉｎｅ １７５，１０９１－１１０１（１
９９２）．
３．Ｍ．Ｃｒｏｆｔ，Ｒ．Ｍ．Ｓｉｅｇｅｌ，Ｂｅｙｏｎｄ ＴＮＦ：ＴＮＦ ｓｕｐｅ
ｒｆａｍｉｌｙ ｃｙｔｏｋｉｎｅｓ ａｓ ｔａｒｇｅｔｓ ｆｏｒ ｔｈｅ ｔｒｅ
ａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｒｈｅｕｍａｔｉｃ ｄｉｓｅａｓｅｓ．Ｎａｔｕｒｅ ｒｅｖｉ
ｅｗｓ．Ｒｈｅｕｍａｔｏｌｏｇｙ １３，２１７－２３３（２０１７）．
４．Ｔ．Ｍ．Ｆｏｙ，Ｆ．Ｈ．Ｄｕｒｉｅ，Ｒ．Ｊ．Ｎｏｅｌｌｅ，Ｔｈｅ ｅｘｐａｎ
ｓｉｖｅ ｒｏｌｅ ｏｆ ＣＤ４０ ａｎｄ ｉｔｓ ｌｉｇａｎｄ，ｇｐ３９，ｉｎ
ｉｍｍｕｎｉｔｙ．Ｓｅｍｉｎａｒｓ ｉｎ ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ ６，２５９－２
６６（１９９４）．
５．Ｊ．Ｂ．Ｓｐｌａｗｓｋｉ，Ｐ．Ｅ．Ｌｉｐｓｋｙ，ＣＤ４０－ｍｅｄｉａｔｅｄ
ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ｈｕｍａｎ Ｂ－ｃｅｌｌ ｒｅｓｐｏｎｓｅｓ．Ｒｅｓ
ｅａｒｃｈ ｉｎ ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ １４５，２２６－２３４；ｄｉｓｃｕｓｓｉ
ｏｎ ２４４－２２９（１９９４）．
６．Ｒ．Ｊ．Ａｒｍｉｔａｇｅ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ａｎｄ ｂｉｏｌ
ｏｇｉｃａｌ ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ａ ｍｕｒｉｎｅ ｌｉｇａ
ｎｄ ｆｏｒ ＣＤ４０．Ｎａｔｕｒｅ ３５７，８０－８２（１９９２）．
７．Ｐ．Ｇａｒｓｉｄｅ ｅｔ ａｌ．，Ｖｉｓｕａｌｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ｓｐｅｃ
ｉｆｉｃ Ｂ ａｎｄ Ｔ ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｅ ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｓ ｉｎ
ｔｈｅ ｌｙｍｐｈ ｎｏｄｅ．Ｓｃｉｅｎｃｅ ２８１，９６－９９（１９９８）．
８．Ｄ．Ｈｏｌｌｅｎｂａｕｇｈ ｅｔ ａｌ．，Ｔｈｅ ｈｕｍａｎ Ｔ ｃｅｌｌ
ａｎｔｉｇｅｎ ｇｐ３９，ａ ｍｅｍｂｅｒ ｏｆ ｔｈｅ ＴＮＦ ｇｅｎｅ ｆａ
ｍｉｌｙ，ｉｓ ａ ｌｉｇａｎｄ ｆｏｒ ｔｈｅ ＣＤ４０ ｒｅｃｅｐｔｏｒ：ｅ
ｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ａ ｓｏｌｕｂｌｅ ｆｏｒｍ ｏｆ ｇｐ３９ ｗｉｔｈ
Ｂ ｃｅｌｌ ｃｏ－ｓｔｉｍｕｌａｔｏｒｙ ａｃｔｉｖｉｔｙ．Ｔｈｅ ＥＭＢＯ
ｊｏｕｒｎａｌ １１，４３１３－４３２１（１９９２）．
９．Ｒ．Ｊ．Ｎｏｅｌｌｅ ｅｔ ａｌ．，Ａ ３９－ｋＤａ ｐｒｏｔｅｉｎ ｏｎ
ａｃｔｉｖａｔｅｄ ｈｅｌｐｅｒ Ｔ ｃｅｌｌｓ ｂｉｎｄｓ ＣＤ４０ ａｎｄ
ｔｒａｎｓｄｕｃｅｓ ｔｈｅ ｓｉｇｎａｌ ｆｏｒ ｃｏｇｎａｔｅ ａｃｔｉｖａ
ｔｉｏｎ ｏｆ Ｂ ｃｅｌｌｓ．Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｎａｔｉｏ
ｎａｌ Ａｃａｄｅｍｙ ｏｆ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔ
ａｔｅｓ ｏｆ Ａｍｅｒｉｃａ ８９，６５５０－６５５４（１９９２）．
１０．Ｔ．Ｍ．Ｆｏｙ ｅｔ ａｌ．，ｇｐ３９－ＣＤ４０ ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｓ
ａｒｅ ｅｓｓｅｎｔｉａｌ ｆｏｒ ｇｅｒｍｉｎａｌ ｃｅｎｔｅｒ ｆｏｒｍａ
ｔｉｏｎ ａｎｄ ｔｈｅ ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ｏｆ Ｂ ｃｅｌｌ ｍｅｍｏｒ
ｙ．Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ ｍｅｄｉｃｉｎｅ １
８０，１５７－１６３（１９９４）．
１１．Ｔ．Ｍ．Ｆｏｙ ｅｔ ａｌ．，Ｉｎ ｖｉｖｏ ＣＤ４０－ｇｐ３９ ｉｎｔｅ
ｒａｃｔｉｏｎｓ ａｒｅ ｅｓｓｅｎｔｉａｌ ｆｏｒ ｔｈｙｍｕｓ－ｄｅｐｅｎｄ
ｅｎｔ ｈｕｍｏｒａｌ ｉｍｍｕｎｉｔｙ．ＩＩ．Ｐｒｏｌｏｎｇｅｄ ｓｕｐｐｒｅ
ｓｓｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｈｕｍｏｒａｌ ｉｍｍｕｎｅ ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｂｙ
ａｎ ａｎｔｉｂｏｄｙ ｔｏ ｔｈｅ ｌｉｇａｎｄ ｆｏｒ ＣＤ４０，ｇｐ３９．
Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ ｍｅｄｉｃｉｎｅ １７８
，１５６７－１５７５（１９９３）．
１２．Ｓ．Ｈａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｃｅｌｌｕｌａｒ ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ ｉｎ
ｇｅｒｍｉｎａｌ ｃｅｎｔｅｒｓ．Ｒｏｌｅｓ ｏｆ ＣＤ４０ ｌｉｇａｎｄ ａｎ
ｄ Ｂ７－２ ｉｎ ｅｓｔａｂｌｉｓｈｅｄ ｇｅｒｍｉｎａｌ ｃｅｎｔｅｒｓ．Ｊ
ｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ １５５，５５６－５６７（１９９５）．
１３．Ｔ．Ｋａｗａｂｅ ｅｔ ａｌ．，Ｔｈｅ ｉｍｍｕｎｅ ｒｅｓｐｏｎｓｅｓ
ｉｎ ＣＤ４０－ｄｅｆｉｃｉｅｎｔ ｍｉｃｅ：ｉｍｐａｉｒｅｄ ｉｍｍｕｎｏｇｌ
ｏｂｕｌｉｎ ｃｌａｓｓ ｓｗｉｔｃｈｉｎｇ ａｎｄ ｇｅｒｍｉｎａｌ ｃｅｎｔ
ｅｒ ｆｏｒｍａｔｉｏｎ．Ｉｍｍｕｎｉｔｙ １，１６７－１７８（１９９４）．
１４．Ｒ．Ｃ．Ａｌｌｅｎ ｅｔ ａｌ．，ＣＤ４０ ｌｉｇａｎｄ ｇｅｎｅ ｄｅｆ
ｅｃｔｓ ｒｅｓｐｏｎｓｉｂｌｅ ｆｏｒ Ｘ－ｌｉｎｋｅｄ ｈｙｐｅｒ－ＩｇＭ
ｓｙｎｄｒｏｍｅ．Ｓｃｉｅｎｃｅ ２５９，９９０－９９３（１９９３）．
１５．Ａ．Ａｒｕｆｆｏ ｅｔ ａｌ．，Ｔｈｅ ＣＤ４０ ｌｉｇａｎｄ，ｇｐ３９，
ｉｓ ｄｅｆｅｃｔｉｖｅ ｉｎ ａｃｔｉｖａｔｅｄ Ｔ ｃｅｌｌｓ ｆｒｏｍ ｐ
ａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ Ｘ－ｌｉｎｋｅｄ ｈｙｐｅｒ－ＩｇＭ ｓｙｎｄｒｏｍｅ
．Ｃｅｌｌ ７２，２９１－３００（１９９３）．
１６．Ｊ．Ｐ．ＤｉＳａｎｔｏ，Ｊ．Ｙ．Ｂｏｎｎｅｆｏｙ，Ｊ．Ｆ．Ｇａｕｃｈａｔ，
Ａ．Ｆｉｓｃｈｅｒ，Ｇ．ｄｅ Ｓａｉｎｔ Ｂａｓｉｌｅ，ＣＤ４０ ｌｉｇａｎｄ
ｍｕｔａｔｉｏｎｓ ｉｎ ｘ－ｌｉｎｋｅｄ ｉｍｍｕｎｏｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ ｗ
ｉｔｈ ｈｙｐｅｒ－ＩｇＭ．Ｎａｔｕｒｅ ３６１，５４１－５４３（１９９３）．
１７．Ｄ．Ｔ．Ｂｏｕｍｐａｓ ｅｔ ａｌ．，Ａ ｓｈｏｒｔ ｃｏｕｒｓｅ ｏｆ
ＢＧ９５８８（ａｎｔｉ－ＣＤ４０ ｌｉｇａｎｄ ａｎｔｉｂｏｄｙ）ｉｍｐｒｏｖｅ
ｓ ｓｅｒｏｌｏｇｉｃ ａｃｔｉｖｉｔｙ ａｎｄ ｄｅｃｒｅａｓｅｓ ｈｅｍａｔ
ｕｒｉａ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｖｅ ｌｕｐｕ
ｓ ｇｌｏｍｅｒｕｌｏｎｅｐｈｒｉｔｉｓ．Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ ａｎｄ ｒｈｅｕｍ
ａｔｉｓｍ ４８，７１９－７２７（２００３）．
１８．Ａ．Ｃ．Ｇｒａｍｍｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ａｂｎｏｒｍａｌ ｇｅｒｍｉｎａｌ
ｃｅｎｔｅｒ ｒｅａｃｔｉｏｎｓ ｉｎ ｓｙｓｔｅｍｉｃ ｌｕｐｕｓ ｅｒｙｔｈ
ｅｍａｔｏｓｕｓ ｄｅｍｏｎｓｔｒａｔｅｄ ｂｙ ｂｌｏｃｋａｄｅ ｏｆ ＣＤ１
５４－ＣＤ４０ ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｓ．Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｃｌｉｎ
ｉｃａｌ ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ １１２，１５０６－１５２０（２００３）．
１９．Ｗ．Ｈｕａｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｔｈｅ ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ ａｎｔｉ－ＣＤ４
０ ｌｉｇａｎｄ ａｎｔｉｂｏｄｙ ｏｎ Ｂ ｃｅｌｌｓ ｉｎ ｈｕｍａｎ ｓｙ
ｓｔｅｍｉｃ ｌｕｐｕｓ ｅｒｙｔｈｅｍａｔｏｓｕｓ．Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ ａｎｄ
ｒｈｅｕｍａｔｉｓｍ ４６，１５５４－１５６２（２００２）．
２０．Ｖ．Ｌ．Ｐａｔｅｌ，Ｊ．Ｓｃｈｗａｒｔｚ，Ｊ．Ｂ．Ｂｕｓｓｅｌ，Ｔｈｅ ｅ
ｆｆｅｃｔ ｏｆ ａｎｔｉ－ＣＤ４０ ｌｉｇａｎｄ ｉｎ ｉｍｍｕｎｅ ｔｈｒｏ
ｍｂｏｃｙｔｏｐｅｎｉｃ ｐｕｒｐｕｒａ．Ｂｒｉｔｉｓｈ ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ
ｈａｅｍａｔｏｌｏｇｙ １４１，５４５－５４８（２００８）．
２１．Ｓ．Ｅ．ＭｃＫｅｎｚｉｅ ｅｔ ａｌ．，Ｔｈｅ ｒｏｌｅ ｏｆ ｔｈｅ ｈ
ｕｍａｎ Ｆｃ ｒｅｃｅｐｔｏｒ Ｆｃ ｇａｍｍａ ＲＩＩＡ ｉｎ ｔｈｅ ｉｍ
ｍｕｎｅ ｃｌｅａｒａｎｃｅ ｏｆ ｐｌａｔｅｌｅｔｓ：ａ ｔｒａｎｓｇｅｎｉｃ
ｍｏｕｓｅ ｍｏｄｅｌ．Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ １６２，４
３１１－４３１８（１９９９）．
２２．Ｊ．Ｅ．Ｆｒｅｅｄｍａｎ，ＣＤ４０－ＣＤ４０Ｌ ａｎｄ ｐｌａｔｅｌｅｔ
ｆｕｎｃｔｉｏｎ：ｂｅｙｏｎｄ ｈｅｍｏｓｔａｓｉｓ．Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ ｒ
ｅｓｅａｒｃｈ ９２，９４４－９４６（２００３）．
２３．Ｌ．Ｒｏｂｌｅｓ－Ｃａｒｒｉｌｌｏ ｅｔ ａｌ．，Ａｎｔｉ－ＣＤ４０Ｌ ｉ
ｍｍｕｎｅ ｃｏｍｐｌｅｘｅｓ ｐｏｔｅｎｔｌｙ ａｃｔｉｖａｔｅ ｐｌａｔｅｌ
ｅｔｓ ｉｎ ｖｉｔｒｏ ａｎｄ ｃａｕｓｅ ｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ ｉｎ ＦＣＧ
Ｒ２Ａ ｔｒａｎｓｇｅｎｉｃ ｍｉｃｅ．Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｉｍｍｕｎｏｌｏｇ
ｙ １８５，１５７７－１５８３（２０１０）．
２４．Ｊ．Ｓ．Ｓｗｅｒｓ ｅｔ ａｌ．，Ｍｕｌｔｉｖａｌｅｎｔ ｓｃａｆｆｏｌｄ
ｐｒｏｔｅｉｎｓ ａｓ ｓｕｐｅｒａｇｏｎｉｓｔｓ ｏｆ ＴＲＡＩＬ ｒｅｃｅ
ｐｔｏｒ ２－ｉｎｄｕｃｅｄ ａｐｏｐｔｏｓｉｓ．Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｃａｎｃｅ
ｒ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ １２，１２３５－１２４４（２０１３）．
２５．Ｒ．Ｖａｚｑｕｅｚ－Ｌｏｍｂａｒｄｉ ｅｔ ａｌ．，Ｃｈａｌｌｅｎｇｅｓ
ａｎｄ ｏｐｐｏｒｔｕｎｉｔｉｅｓ ｆｏｒ ｎｏｎ－ａｎｔｉｂｏｄｙ ｓｃａｆｆ
ｏｌｄ ｄｒｕｇｓ．Ｄｒｕｇ ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ｔｏｄａｙ ２０，１２７１－１
２８３（２０１５）．
２６．Ｒ．Ｎ．Ｇｉｌｂｒｅｔｈ，Ｂ．Ｍ．Ｃｈａｃｋｏ，Ｌ．Ｇｒｉｎｂｅｒｇ，Ｊ．
Ｓ．Ｓｗｅｒｓ，Ｍ．Ｂａｃａ，Ｓｔａｂｉｌｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｔｈｉｒ
ｄ ｆｉｂｒｏｎｅｃｔｉｎ ｔｙｐｅ ＩＩＩ ｄｏｍａｉｎ ｏｆ ｈｕｍａｎ ｔ
ｅｎａｓｃｉｎ－Ｃ ｔｈｒｏｕｇｈ ｍｉｎｉｍａｌ ｍｕｔａｔｉｏｎ ａｎｄ ｒ
ａｔｉｏｎａｌ ｄｅｓｉｇｎ．Ｐｒｏｔｅｉｎ ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ，ｄｅｓｉｇ
ｎ ＆ ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ：ＰＥＤＳ ２７，４１１－４１８（２０１４）．
２７．Ｖ．Ｏｇａｎｅｓｙａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｆｉｂｒｏｎｅｃｔｉｎ ｔｙｐｅ Ｉ
ＩＩ ｄｏｍａｉｎｓ ｅｎｇｉｎｅｅｒｅｄ ｔｏ ｂｉｎｄ ＣＤ４０Ｌ：ｃｌｏｎ
ｉｎｇ，ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ，ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ，ｃｒｙｓｔａｌｌｉｚａｔ
ｉｏｎ ａｎｄ ｐｒｅｌｉｍｉｎａｒｙ Ｘ－ｒａｙ ｄｉｆｆｒａｃｔｉｏｎ ａｎ
ａｌｙｓｉｓ ｏｆ ｔｗｏ ｃｏｍｐｌｅｘｅｓ．Ａｃｔａ ｃｒｙｓｔａｌｌｏｇｒ
ａｐｈｉｃａ．Ｓｅｃｔｉｏｎ Ｆ，Ｓｔｒｕｃｔｕｒａｌ ｂｉｏｌｏｇｙ ａｎｄ
ｃｒｙｓｔａｌｌｉｚａｔｉｏｎ ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ ６９，１０４５－１
０４８（２０１３）．
２８．Ｄ．Ｍｕｌｌｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｉｍｐｒｏｖｅｄ ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅ
ｔｉｃｓ ｏｆ ｒｅｃｏｍｂｉｎａｎｔ ｂｉｓｐｅｃｉｆｉｃ ａｎｔｉｂｏｄｙ
ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ ｂｙ ｆｕｓｉｏｎ ｔｏ ｈｕｍａｎ ｓｅｒｕｍ ａｌｂｕｍ
ｉｎ．Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ２
８２，１２６５０－１２６６０（２００７）．
２９．Ｂ．Ｊ．Ｓｍｉｔｈ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｌｏｎｇｅｄ ｉｎ ｖｉｖｏ ｒｅ
ｓｉｄｅｎｃｅ ｔｉｍｅｓ ｏｆ ａｎｔｉｂｏｄｙ ｆｒａｇｍｅｎｔｓ ａｓｓｏ
ｃｉａｔｅｄ ｗｉｔｈ ａｌｂｕｍｉｎ．Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ ｃｈｅｍｉｓｔ
ｒｙ １２，７５０－７５６（２００１）．
３０．Ｉ．Ｂｅｒｂｅｒｉｃｈ，Ｇ．Ｌ．Ｓｈｕ，Ｅ．Ａ．Ｃｌａｒｋ，Ｃｒｏｓｓ－ｌ
ｉｎｋｉｎｇ ＣＤ４０ ｏｎ Ｂ ｃｅｌｌｓ ｒａｐｉｄｌｙ ａｃｔｉｖａｔｅｓ
ｎｕｃｌｅａｒ ｆａｃｔｏｒ－ｋａｐｐａ Ｂ．Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｉｍｍｕｎ
ｏｌｏｇｙ １５３，４３５７－４３６６（１９９４）．
３１．Ｍ．Ｋａｉｌｅｈ，Ｒ．Ｓｅｎ，ＮＦ－ｋａｐｐａＢ ｆｕｎｃｔｉｏｎ ｉｎ
Ｂ ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｅｓ．Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ ｒｅｖｉｅｗｓ ２４６，
２５４－２７１（２０１２）．
３２．Ｍ．Ｒｏｙ ｅｔ ａｌ．，Ｓｔｕｄｉｅｓ ｏｎ ｔｈｅ ｉｎｔｅｒｄｅｐｅ
ｎｄｅｎｃｅ ｏｆ ｇｐ３９ ａｎｄ Ｂ７ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ａｎｄ ｆｕｎ
ｃｔｉｏｎ ｄｕｒｉｎｇ ａｎｔｉｇｅｎ－ｓｐｅｃｉｆｉｃ ｉｍｍｕｎｅ ｒｅｓ
ｐｏｎｓｅｓ．Ｅｕｒｏｐｅａｎ ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ ２５
，５９６－６０３（１９９５）．
３３．Ｒ．Ｅｔｔｉｎｇｅｒ ｅｔ ａｌ．，ＩＬ－２１ ｉｎｄｕｃｅｓ ｄｉｆｆｅ
ｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ ｏｆ ｈｕｍａｎ ｎａｉｖｅ ａｎｄ ｍｅｍｏｒｙ Ｂ ｃ
ｅｌｌｓ ｉｎｔｏ ａｎｔｉｂｏｄｙ－ｓｅｃｒｅｔｉｎｇ ｐｌａｓｍａ ｃｅｌｌ
ｓ．Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ １７５，７８６７－７８７９（２０
０５）．
３４．Ｊ．Ｌ．Ｋａｒｎｅｌｌ ｅｔ ａｌ．，ＣＤ１９ ａｎｄ ＣＤ３２ｂ ｄｉｆ
ｆｅｒｅｎｔｉａｌｌｙ ｒｅｇｕｌａｔｅ ｈｕｍａｎ Ｂ ｃｅｌｌ ｒｅｓｐｏｎ
ｓｉｖｅｎｅｓｓ．Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ １９２，１４８０－
１４９０（２０１４）．
３５．Ｂ．Ｒ．Ｒｅｎｓｈａｗ ｅｔ ａｌ．，Ｈｕｍｏｒａｌ ｉｍｍｕｎｅ ｒｅｓ
ｐｏｎｓｅｓ ｉｎ ＣＤ４０ ｌｉｇａｎｄ－ｄｅｆｉｃｉｅｎｔ ｍｉｃｅ．Ｔｈｅ
Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ ｍｅｄｉｃｉｎｅ １８０，１８
８９－１９００（１９９４）．
３６．Ｋ．Ｋａｔｏ ｅｔ ａｌ．，Ｔｈｅ ｓｏｌｕｂｌｅ ＣＤ４０ ｌｉｇａｎｄ
ｓＣＤ１５４ ｉｎ ｓｙｓｔｅｍｉｃ ｌｕｐｕｓ ｅｒｙｔｈｅｍａｔｏｓｕｓ．
Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ １０
４，９４７－９５５（１９９９）．
３７．Ｒ．Ｋ．Ｖａｋｋａｌａｎｋａ ｅｔ ａｌ．，Ｅｌｅｖａｔｅｄ ｌｅｖｅｌｓ
ａｎｄ ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ ｃａｐａｃｉｔｙ ｏｆ ｓｏｌｕｂｌｅ ＣＤ４０
ｌｉｇａｎｄ ｉｎ ｓｙｓｔｅｍｉｃ ｌｕｐｕｓ ｅｒｙｔｈｅｍａｔｏｓｕｓ
ｓｅｒａ．Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ ａｎｄ ｒｈｅｕｍａｔｉｓｍ ４２，８７１－８８１
（１９９９）．
３８．Ｐ．Ｂｉｒｄ，Ｊ．Ｅ．Ｃａｌｖｅｒｔ，Ｐ．Ｌ．Ａｍｌｏｔ，Ｄｉｓｔｉｎｃｔ
ｉｖｅ ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ｏｆ ＩｇＧ４ ｓｕｂｃｌａｓｓ ａｎｔｉｂｏｄ
ｉｅｓ ｉｎ ｔｈｅ ｐｒｉｍａｒｙ ａｎｄ ｓｅｃｏｎｄａｒｙ ｒｅｓｐｏｎｓ
ｅｓ ｔｏ ｋｅｙｈｏｌｅ ｌｉｍｐｅｔ ｈａｅｍｏｃｙａｎｉｎ ｉｎ ｍａｎ．
Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ ６９，３５５－３６０（１９９０）．
３９．Ｍ．Ｅ．Ｄｅｖｅｙ，Ｋ．Ｍ．Ｂｌｅａｓｄａｌｅ－Ｂａｒｒ，Ｐ．Ｂｉｒｄ，Ｐ
．Ｌ．Ａｍｌｏｔ，Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ ｏｆ ｄｉｆｆｅｒｅｎｔ ｈｕｍａｎ Ｉ
ｇＧ ｓｕｂｃｌａｓｓｅｓ ｓｈｏｗ ｄｉｓｔｉｎｃｔ ｐａｔｔｅｒｎｓ ｏｆ
ａｆｆｉｎｉｔｙ ｍａｔｕｒａｔｉｏｎ ａｆｔｅｒ ｉｍｍｕｎｉｚａｔｉｏｎ ｗ
ｉｔｈ ｋｅｙｈｏｌｅ ｌｉｍｐｅｔ ｈａｅｍｏｃｙａｎｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇ
ｙ ７０，１６８－１７４（１９９０）．
４０．Ｊ．Ｆｅｒｂａｓ ｅｔ ａｌ．，Ａ ｎｏｖｅｌ ａｓｓａｙ ｔｏ ｍｅａｓ
ｕｒｅ Ｂ ｃｅｌｌ ｒｅｓｐｏｎｓｅｓ ｔｏ ｋｅｙｈｏｌｅ ｌｉｍｐｅｔ ｈ
ａｅｍｏｃｙａｎｉｎ ｖａｃｃｉｎａｔｉｏｎ ｉｎ ｈｅａｌｔｈｙ ｖｏｌｕｎｔ
ｅｅｒｓ ａｎｄ ｓｕｂｊｅｃｔｓ ｗｉｔｈ ｓｙｓｔｅｍｉｃ ｌｕｐｕｓ ｅｒ
ｙｔｈｅｍａｔｏｓｕｓ．Ｂｒｉｔｉｓｈ ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｃｌｉｎｉｃａｌ
ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ７６，１８８－２０２（２０１３）．
４１．Ｊ．Ｓ．Ｍｉｌｌｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｄｉｍｉｎｉｓｈｅｄ ｎｅｏ－ａｎｔｉ
ｇｅｎ ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｔｏ ｋｅｙｈｏｌｅ ｌｉｍｐｅｔ ｈｅｍｏｃｙａｎｉ
ｎ（ＫＬＨ）ｖａｃｃｉｎｅｓ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ａｆｔｅｒ ｔｒｅａｔｍｅ
ｎｔ ｗｉｔｈ ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ ｏｒ ｈｅｍａｔｏｐｏｉｅｔｉｃ ｃｅ
ｌｌ ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ．Ｃｌｉｎｉｃａｌ ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ １
１７，１４４－１５１（２００５）．
４２．Ｋ．Ｓｔｒｅｉｃｈｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｔｈｅ ｐｌａｓｍａ ｃｅｌｌ ｓｉ
ｇｎａｔｕｒｅ ｉｎ ａｕｔｏｉｍｍｕｎｅ ｄｉｓｅａｓｅ．Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ
＆ ｒｈｅｕｍａｔｏｌｏｇｙ ６６，１７３－１８４（２０１４）．
４３．Ｆ．Ｊ．Ｄｕｍｏｎｔ，ＩＤＥＣ－１３１．ＩＤＥＣ／Ｅｉｓａｉ．Ｃｕｒｒｅｎ
ｔ ｏｐｉｎｉｏｎ ｉｎ ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎａｌ ｄｒｕｇｓ ３，７２５
－７３４（２００２）．
４４．Ｗ．Ｓｃｈｕｌｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｅｆｆｉｃａｃｙ ａｎｄ ｓａｆｅｔｙ
ｏｆ ＡＢＩ７９３，ａ ｎｏｖｅｌ ｈｕｍａｎ ａｎｔｉ－ｈｕｍａｎ ＣＤ１５４
ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ ａｎｔｉｂｏｄｙ，ｉｎ ｃｙｎｏｍｏｌｇｕｓ ｍｏｎｋｅ
ｙ ｒｅｎａｌ ａｌｌｏｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ．Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔ
ｉｏｎ ７７，７１７－７２６（２００４）．
４５．Ｆ．Ｌａｎｇｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｔｈｅ ｒｏｌｅ ｏｆ ＣＤ４０ ｉｎ Ｃ
Ｄ４０Ｌ－ ａｎｄ ａｎｔｉｂｏｄｙ－ｍｅｄｉａｔｅｄ ｐｌａｔｅｌｅｔ ａｃｔ
ｉｖａｔｉｏｎ．Ｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ ａｎｄ ｈａｅｍｏｓｔａｓｉｓ ９３，１１
３７－１１４６（２００５）．
４６．Ｃ．Ｈｅｅｓｃｈｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｓｏｌｕｂｌｅ ＣＤ４０ ｌｉｇａｎｄ
ｉｎ ａｃｕｔｅ ｃｏｒｏｎａｒｙ ｓｙｎｄｒｏｍｅｓ．Ｔｈｅ Ｎｅｗ Ｅｎｇ
ｌａｎｄ ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｍｅｄｉｃｉｎｅ ３４８，１１０４－１１１１（２
００３）．
４７．Ｆ．Ｍａｃｈ，Ｕ．Ｓｃｈｏｎｂｅｃｋ，Ｇ．Ｋ．Ｓｕｋｈｏｖａ，Ｅ．Ａｔｋｉ
ｎｓｏｎ，Ｐ．Ｌｉｂｂｙ，Ｒｅｄｕｃｔｉｏｎ ｏｆ ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉ
ｓ ｉｎ ｍｉｃｅ ｂｙ ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｏｆ ＣＤ４０ ｓｉｇｎａｌｌｉ
ｎｇ．Ｎａｔｕｒｅ ３９４，２００－２０３（１９９８）．
４８．Ｔ．Ｏｕｒａ ｅｔ ａｌ．，Ｌｏｎｇ－ｔｅｒｍ ｈｅｐａｔｉｃ ａｌｌｏｇ
ｒａｆｔ ａｃｃｅｐｔａｎｃｅ ｂａｓｅｄ ｏｎ ＣＤ４０ ｂｌｏｃｋａｄｅ ｂ
ｙ ＡＳＫＰ１２４０ ｉｎ ｎｏｎｈｕｍａｎ ｐｒｉｍａｔｅｓ．Ａｍｅｒｉｃａｎ
ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ：ｏｆｆｉｃｉａｌ ｊｏｕ
ｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｓｏｃｉｅｔｙ ｏｆ Ｔｒａｎｓｐｌａ
ｎｔａｔｉｏｎ ａｎｄ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｓｏｃｉｅｔｙ ｏｆ Ｔｒａｎ
ｓｐｌａｎｔ Ｓｕｒｇｅｏｎｓ １２，１７４０－１７５４（２０１２）．
４９．Ｍ．Ｗａｔａｎａｂｅ ｅｔ ａｌ．，ＡＳＫＰ１２４０，ａ ｆｕｌｌｙ ｈｕ
ｍａｎ ａｎｔｉ－ＣＤ４０ ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ ａｎｔｉｂｏｄｙ，ｐｒｏｌｏｎ
ｇｓ ｐａｎｃｒｅａｔｉｃ ｉｓｌｅｔ ａｌｌｏｇｒａｆｔ ｓｕｒｖｉｖａｌ ｉ
ｎ ｎｏｎｈｕｍａｎ ｐｒｉｍａｔｅｓ．Ａｍｅｒｉｃａｎ ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ
ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ：ｏｆｆｉｃｉａｌ ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ
Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｓｏｃｉｅｔｙ ｏｆ Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ ａｎｄ
ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｓｏｃｉｅｔｙ ｏｆ Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ Ｓｕｒｇｅ
ｏｎｓ １３，１９７６－１９８８（２０１３）．
５０．Ｄ．Ｓｐｅｎｃｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｏ－ｘｙｌｏｓｙｌａｔｉｏｎ ｉｎ ａ
ｒｅｃｏｍｂｉｎａｎｔ ｐｒｏｔｅｉｎ ｉｓ ｄｉｒｅｃｔｅｄ ａｔ ａ ｃｏｍ
ｍｏｎ ｍｏｔｉｆ ｏｎ ｇｌｙｃｉｎｅ－ｓｅｒｉｎｅ ｌｉｎｋｅｒｓ．Ｊ Ｐｈ
ａｒｍ Ｓｃｉ １０２，３９２０－３９２４（２０１３）．
【図1A-1G】
【図2A-2D】
【図3A-3G】
【図4A-4B】
【図5A-5B】
【図6A-6B】
【図7】
【図8A-8C】
【図9A-9C】
【図10】
【図11】
【図12】
【図13A-13C】
【図14A-14F】
【図15A-15B】
【図16】
【図17A-17C】
【図18】
【図19A-19B】
【図20】
【図21A-21B】
【図22A-22B】
【図22C-22D】
【図22E-22F】
【図23A-23B】
【図23C】
【配列表】
【外国語明細書】