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(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公開特許公報(A)
(11)【公開番号】P2024157373
(43)【公開日】2024-11-07
(54)【発明の名称】リン酸化合物縮合体の製造方法
(51)【国際特許分類】
C08G 79/02 20160101AFI20241030BHJP
C01B 25/24 20060101ALI20241030BHJP
【ＦＩ】
C08G79/02
C01B25/24
【審査請求】未請求
【請求項の数】7
【出願形態】ＯＬ
(21)【出願番号】P 2023071700
(22)【出願日】2023-04-25
(71)【出願人】
【識別番号】000005887
【氏名又は名称】三井化学株式会社
(74)【代理人】
【識別番号】110001070
【氏名又は名称】弁理士法人エスエス国際特許事務所
(72)【発明者】
【氏名】永井 将貴
(72)【発明者】
【氏名】秋山 聰
(72)【発明者】
【氏名】齋藤 奨
【テーマコード（参考）】
4J030
【Ｆターム（参考）】
4J030CA01
4J030CB32
4J030CC01
4J030CE02
4J030CG26
4J030CG29
(57)【要約】
【課題】鎖長の長いリン酸化合物縮合体を効率よく製造できる製造方法を提供すること。好ましくは、４００ｇ以上のスケールにおいても効率よく鎖長の長いリン酸化合物縮合体を製造できる製造方法を提供すること。
【解決手段】３００℃～１８００℃の液状状態のＯＨ基を２個含むリン酸化合物に、不活性ガス類を下記（Ａ）の条件で供給する、リン酸化合物縮合体の製造方法。
（Ａ）前記リン酸化合物１ｋｇに対して、不活性ガス類を０．１～１００Ｌ／ｍｉｎの流量で供給する。
【選択図】なし
【解決手段】３００℃～１８００℃の液状状態のＯＨ基を２個含むリン酸化合物に、不活性ガス類を下記（Ａ）の条件で供給する、リン酸化合物縮合体の製造方法。
（Ａ）前記リン酸化合物１ｋｇに対して、不活性ガス類を０．１～１００Ｌ／ｍｉｎの流量で供給する。
【選択図】なし
【特許請求の範囲】
【請求項1】
３００℃～１８００℃の液状状態のＯＨ基を２個含むリン酸化合物に、不活性ガス類を下記（Ａ）の条件で供給する、リン酸化合物縮合体の製造方法。
（Ａ）前記リン酸化合物１ｋｇに対して、不活性ガス類を０．１～１００Ｌ／ｍｉｎの流量で供給する。
（Ａ）前記リン酸化合物１ｋｇに対して、不活性ガス類を０．１～１００Ｌ／ｍｉｎの流量で供給する。
【請求項2】
前記リン酸化合物が、下記式（１）で特定される化合物である請求項１に記載のリン酸化合物縮合体の製造方法。
（上記のＯは酸素原子、Ｐはリン原子、Ｈは水素原子、－は共有結合、Ｘは酸素、窒素、水素、硫黄、およびアルカリ金属から選ばれる元素を含む置換基であり、ｎは１～１０の整数である。）
【化1】
【請求項3】
上記Ｘが、ＯＡ基、ＯＨ基、およびＯＮＨ4基から選ばれる置換基である請求項２に記載のリン酸化合物縮合体の製造方法。
（但し、Ａはアルカリ金属原子である。）
（但し、Ａはアルカリ金属原子である。）
【請求項4】
上記Ｘが、オキシナトリウム基である請求項２に記載のリン酸化合物縮合体の製造方法。
【請求項5】
前記不活性ガス類が空気、窒素、および酸素から選ばれる不活性ガス類である請求項１に記載のリン酸化合物縮合体の製造方法。
【請求項6】
前記リン酸化合物の質量が４００ｇ以上である請求項１に記載のリン酸化合物縮合体の製造方法。
【請求項7】
前記リン酸化合物の温度が６００～１８００℃である請求項１に記載のリン酸化合物縮合体の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、リン酸化合物縮合体の製造方法に関する。好ましくはリン酸塩化合物縮合体の製造方法に関する。
【背景技術】
【0002】
ポリリン酸やそのナトリウム塩等（以下、ポリリン酸と総称する）のリン酸化合物縮合体は、様々な生理活性効果を持つと考えられている。例えば特許文献１には、鎖長６０程度のポリリン酸にはＦＧＦ（線維芽細胞成長因子）を安定化する作用があるため、創傷治癒やコラーゲン産生を促進する効果が期待されていることが開示されている。
【0003】
また、特許文献２では、生体内のポリリン酸の鎖長が約８００であり、これ以下の鎖長の化合物が生理活性を発現することが期待され、また、鎖長１００以上のポリリン酸は抗菌効果を有することが確認されている。
【0004】
非特許文献１には、ポリリン酸塩の一般的な製造方法として、リン酸二水素ナトリウムを加熱溶融・急冷する、比較的シンプルな方法が好適であり、製造時の温度や時間により、様々な鎖長のポリリン酸塩が得られることが開示されており、その図１１の内容からは、長鎖長の縮合体を得るには高い温度と長い時間とを要することが分かる。また、工業化スケールでのポリリン酸塩製造においては、反応装置内に、例えば硫酸塩などのｃｈａｉｎ ｂｒｅａｋｅｒとして作用する成分の混入が起こり易く、長鎖長のポリリン酸塩を得るのは比較的困難であることを示唆する開示もある。
【0005】
特許文献３には、リン酸塩ガラスを数百ｋｇ／ｈで製造できる連続式溶融炉が開示されている。特許文献３の実施例では、反応温度５８０℃～８５０℃条件で、平均鎖長３５～３８のポリリン酸塩を得ている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【0006】
【特許文献1】特開２０１１－９３８０２号公報
【特許文献2】特開２００６－１６９２１７号公報
【特許文献3】特開２００６－１４３５１０号公報
【非特許文献】
【0007】
【非特許文献1】植田四郎、「縮合リン酸塩類の製造」、電気化学、電気化学会、１９６３年、第３０巻、第１１号、ｐ．７９８－８０７
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0008】
上記の通り、長鎖長のポリリン酸は、優れた生理活性を示す可能性があり、創薬のための原料として好適であると考えられるが、鎖長が１００を超えるような長鎖長のポリリン酸を得るには比較的長い時間を要する傾向が有る。
【0009】
また、前記のような縮合方法で得られる長鎖長のポリリン酸は、比較的広い分子量分布を持つので、少量ではあるが、鎖長が１００を超えるような長鎖長のポリリン酸も含まれる。これを分別採取して鎖長が１００を超えるようなポリリン酸を得ることも可能と考えられるが、製造コスト増となることは明白であろう。
【0010】
本発明者の検討においては、白金るつぼの様な、ｃｈａｉｎ ｂｒｅａｋｅｒの様な成分が混入し難い反応装置を用いても、比較的大きなスケールの反応では、長鎖長のポリリン酸を得るのは困難な傾向がある様である。即ち、長鎖長のポリリン酸を得にくい他の要因が存在することが予想された。
【0011】
よって本発明は、長鎖長のリン酸化合物縮合体を効率的に得るための製造方法を提供することを課題としている。また、この方法を見出すことで、従来よりも高い生理活性を示す化合物や、多様な生理活性を示す化合物等を製造するための原料を好適に提供することを課題としている。
【課題を解決するための手段】
【0012】
本発明者らは、上記課題を解決するために検討した結果、加熱溶融などの方法で液状状態にしたリン酸化合物中に、例えばバブリングのような態様で不活性ガス類を供給し、特定の温度範囲で縮合反応を行うことにより、比較的短時間で長鎖長のリン酸化合物縮合体を得ることが出来る事を見出し、本発明を完成した。すなわち、本発明は、以下の要件によって特定される。
【0013】
［１］
３００℃～１８００℃の液状状態のＯＨ基を２個含むリン酸化合物に、不活性ガス類を下記（Ａ）の条件で供給する、リン酸化合物縮合体の製造方法。
（Ａ）前記リン酸化合物１ｋｇに対して、不活性ガス類を０．１～１００Ｌ／ｍｉｎの流量で供給する。
３００℃～１８００℃の液状状態のＯＨ基を２個含むリン酸化合物に、不活性ガス類を下記（Ａ）の条件で供給する、リン酸化合物縮合体の製造方法。
（Ａ）前記リン酸化合物１ｋｇに対して、不活性ガス類を０．１～１００Ｌ／ｍｉｎの流量で供給する。
【0014】
［２］
前記リン酸化合物が、下記式（１）で特定される化合物である［１］に記載のリン酸化合物縮合体の製造方法。
前記リン酸化合物が、下記式（１）で特定される化合物である［１］に記載のリン酸化合物縮合体の製造方法。
【0015】
【化1】
【0016】
［３］
上記Ｘが、ＯＡ基、ＯＨ基、およびＯＮＨ4基から選ばれる置換基である［２］に記載のリン酸化合物縮合体の製造方法。
（但し、Ａはアルカリ金属原子である。）
上記Ｘが、ＯＡ基、ＯＨ基、およびＯＮＨ4基から選ばれる置換基である［２］に記載のリン酸化合物縮合体の製造方法。
（但し、Ａはアルカリ金属原子である。）
【0017】
［４］
上記Ｘが、オキシナトリウム基である［２］または［３］に記載のリン酸化合物縮合体の製造方法。
上記Ｘが、オキシナトリウム基である［２］または［３］に記載のリン酸化合物縮合体の製造方法。
【0018】
［５］
前記不活性ガス類が空気、窒素、および酸素から選ばれる不活性ガス類である［１］～［４］のいずれかに記載のリン酸化合物縮合体の製造方法。
前記不活性ガス類が空気、窒素、および酸素から選ばれる不活性ガス類である［１］～［４］のいずれかに記載のリン酸化合物縮合体の製造方法。
【0019】
［６］
前記リン酸化合物の質量が４００ｇ以上である［１］～［５］のいずれかに記載のリン酸化合物縮合体の製造方法。
前記リン酸化合物の質量が４００ｇ以上である［１］～［５］のいずれかに記載のリン酸化合物縮合体の製造方法。
【0020】
［７］
前記リン酸化合物の温度が６００～１８００℃である［１］～［６］のいずれかに記載のリン酸化合物縮合体の製造方法。
前記リン酸化合物の温度が６００～１８００℃である［１］～［６］のいずれかに記載のリン酸化合物縮合体の製造方法。
【発明の効果】
【0021】
本発明のリン酸化合物縮合体の製造方法を用いれば、比較的簡便な方法で、さらに比較的短時間で鎖長が１００以上のポリリン酸を製造することが出来る。さらにまた、大きな製造スケールである程、その効果が高いことが期待される。
【0022】
この為、本発明が特にポリリン酸を工業化スケールで効率的に生産するのに好適と考えられるので、本発明は社会に大きく貢献することが期待される。
【図面の簡単な説明】
【0023】
【図1】本発明のリン酸化合物縮合体の製造装置の一例である。
【図2】本発明の実施例、比較例で得たリン酸化合物縮合体をＧＰＣ測定したチャートである。
【図3】本発明の実施例で得たリン酸化合物縮合体をＧＰＣ測定したチャートである。
【発明を実施するための形態】
【0024】
本発明は、３００℃～１８００℃の液状状態のＯＨ基を２個含むリン酸化合物（以下「液状状態のリン酸化合物」ともいう。）に、不活性ガス類を下記（Ａ）の条件で供給することを特徴とするリン酸化合物縮合体の製造方法である。
（Ａ）前記リン酸化合物１ｋｇに対して、不活性ガス類を０．１～１００Ｌ／ｍｉｎの流量で供給する。
（Ａ）前記リン酸化合物１ｋｇに対して、不活性ガス類を０．１～１００Ｌ／ｍｉｎの流量で供給する。
【0025】
前記リン酸化合物はＯＨ基（水酸基）を２個含む化合物であるので、この水酸基が脱水縮合することによって、即ち重縮合の成長反応が進行することで、次第に、鎖長の長いリン酸化合物へ成長し、リン酸化合物縮合体が得られる。この反応は通常、平衡反応である事が知られており、反応中、水を除去することで成長反応が効率的に進行する。この様なリン酸化合物としては、好ましくは下記式（１）のような構造の化合物を例示することが出来る。
【0026】
【化2】
【0027】
Ｘとして好ましくは、ＯＡ基、ＯＨ基、およびＯＮＨ4基から選ばれる置換基である。（但し、Ａはアルカリ金属原子である。）
【0028】
具体的なＸとしては、水酸基、メルカプト基（ＳＨ基）、アミノ基、アンモニウム基（ＯＮＨ4基）、オキシリチウム基（ＯＬｉ基）、オキシナトリウム基（ＯＮａ基）、オキシカリウム基（ＯＫ基）、チオリチウム基（ＳＬｉ基）、チオナトリウム基（ＳＮａ基）、チオカリウム基（ＳＫ基）等の塩を形成する置換基を挙げることが出来る。これらの中でも、特にオキシナトリウム基が好ましい態様である。
【0029】
これらのＸは、複数種を用いることも出来る。例えば、Ｘが水酸基の場合、前記縮合体は、直鎖状の構造以外に、（部分）架橋した構造とすることも出来ることは自明であろう。
【0030】
また、水酸基などの反応性の置換基は、例えばアルカリ金属と反応することが自明であるので、前記縮合反応中や縮合反応後にアルカリ金属やアルカリ金属の水酸化物（ＮａＯＨ、ＫＯＨなど）、炭酸塩（Ｎａ2ＣＯ3、ＮａＨＣＯ3など）もしくは塩化物（ＮａＣｌ、ＫＣｌなど）、あるいはリン酸またはアルカリ金属リン酸塩（ＮａＨ2ＰＯ4、Ｎａ2ＨＰＯ4、Ｎａ3ＰＯ4など）と接触させて、他の置換基に変換することも勿論可能である。
【0031】
このように、本発明においては、前記縮合反応以外の様々な手法を併用して、多様な構造のリン酸化合物縮合体を製造することが出来る。
【0032】
このようなリン酸化合物としてより具体的にはリン酸、リン酸二水素リチウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸二水素カリウム、リン酸二水素アンモニウム等を挙げることが出来る。これらの中でも入手の容易性や生産のし易さ、生理活性を示す用途などの観点から、最も好ましくはリン酸二水素ナトリウムである。
【0033】
前記式（１）のｎ値は１～１０の整数である。例えば、上記のリン酸二水素ナトリウムなどは、ｎ＝１の場合に該当する化合物である。通常、本発明では、この様なｎ＝１に対応するような化合物を用いることが多いが、その低縮合体であるリン酸化合物を原料とする態様も、勿論、本発明に含まれる。前記ｎ値の好ましい上限値は７、より好ましくは５、さらに好ましくは４である。
【0034】
このようなリン酸化合物は、常温では通常固体であり、縮合反応を行う際には３００～１８００℃の様な高温にして液状状態とする。前記温度の好ましい下限値は５００℃、より好ましくは６００℃、さらに好ましくは７００℃、特に好ましくは８００℃である。一方、好ましい上限値は１５００℃、より好ましくは１３００℃、さらに好ましくは１２００℃である。
【0035】
前記温度が低すぎると、縮合反応の進行が遅くなる傾向がある。一方、反応温度が高すぎると、反応物の急冷が不十分となり、リン酸化合物の環状３量体などの低鎖長体が出来易くなり、全体としての鎖長も低下することがある。
【0036】
本発明の前記温度範囲の保持時間は、本質的に縮合反応時間に相当し、好ましくは１０分以上、より好ましくは３０分以上、さらに好ましくは１時間以上、特に好ましくは１．５時間以上である。前記時間の上限値は、好ましくは２４時間、より好ましくは１６時間、さらに好ましくは１２時間、特に好ましくは８時間である。
【0037】
本発明の方法であれば、比較的短時間で長鎖長の縮合体を得易い傾向がある。
本発明のリン酸化合物縮合体の製造方法では、３００～１８００℃の液状状態の前記リン酸化合物中に不活性ガス類を供給し、好ましくはバブリング状態の様な態様として、縮合反応を行うことを特徴とする。
本発明のリン酸化合物縮合体の製造方法では、３００～１８００℃の液状状態の前記リン酸化合物中に不活性ガス類を供給し、好ましくはバブリング状態の様な態様として、縮合反応を行うことを特徴とする。
【0038】
前記の不活性ガス類として具体的には、空気、酸素の他、窒素およびアルゴンなどの周期表の１８族元素の気体（所謂希ガス）等、公知の不活性ガスを挙げることが出来る。勿論、本発明の目的に反しないレベルまで水分などの分解に寄与する成分を除いた、所謂乾燥状態のガスとすることが好ましい。
【0039】
この様な乾燥ガスを調製する方法としては、モレキュラーシーブやアルミナ等の公知の水吸着剤を充填したカラムに前記のガスを通すなどの公知の方法を挙げることが出来る。
上記の不活性ガス類として好ましくは、入手のし易さ、安全性、および価格などを考慮すると、空気または窒素である。
上記の不活性ガス類として好ましくは、入手のし易さ、安全性、および価格などを考慮すると、空気または窒素である。
【0040】
前記の不活性ガス類の液状状態のリン酸化合物中への供給量は、
（Ａ）前記リン酸化合物１ｋｇに対して、０．１～１００Ｌ／ｍｉｎの流量となるような関係とすることが肝要である。
（Ａ）前記リン酸化合物１ｋｇに対して、０．１～１００Ｌ／ｍｉｎの流量となるような関係とすることが肝要である。
【0041】
前記流量の好ましい下限値は、０．２Ｌ／ｍｉｎであり、より好ましくは０．３Ｌ／ｍｉｎである。一方、好ましい上限値は、５０Ｌ／ｍｉｎであり、より好ましくは３０Ｌ／ｍｉｎであり、さらに好ましくは２０Ｌ／ｍｉｎであり、特に好ましくは１０Ｌ／ｍｉｎである。（尚、本明細書においては、流量とは単位時間当たりの体積の次元を有する値で表す場合がある。）
【0042】
前記の数値の範囲であれば、反応中の液状リン酸化合物の液はねなどの弊害を抑制しつつ、効果的にリン酸化合物縮合体の鎖長を伸長することが出来る。
【0043】
本発明の方法で、効率的に鎖長が伸長する理由について、本発明者は以下のように推測している。
リン酸化合物の縮合反応は、通常、前記の様な３００℃を超える、場合によっては１０００℃前後の高い温度での反応となるため、縮合反応で発生する水は、一般的には自然に蒸発すると考えられるであろう。一方で、本発明者の検討によれば前記リン酸化合物縮合体の鎖長は途中から伸長し難くなる傾向がある。（白金製るつぼの様な外乱が入り難い材質においても同様である。）
リン酸化合物の縮合反応は、通常、前記の様な３００℃を超える、場合によっては１０００℃前後の高い温度での反応となるため、縮合反応で発生する水は、一般的には自然に蒸発すると考えられるであろう。一方で、本発明者の検討によれば前記リン酸化合物縮合体の鎖長は途中から伸長し難くなる傾向がある。（白金製るつぼの様な外乱が入り難い材質においても同様である。）
【0044】
また先行技術文献の結果も考慮すると、製造スケールが大きくなるほど鎖長は伸長し難い傾向がある事が分かってきた。
【0045】
本発明者は、鎖長が伸長し難い理由として、液状状態のリン酸化合物中では、数百℃の温度環境であっても、リン酸化合物やリン酸化合物縮合体と水との相互作用などで、水が気散し難く、この水の存在が縮合反応の成長を妨げている可能性を考えた。（特に液の内部でその傾向が強いであろう。）
この仮説は大スケールになる程、比表面積が小さくなり、水の気散が起こり難くなるであろうこととも合致することも考慮した。
この仮説は大スケールになる程、比表面積が小さくなり、水の気散が起こり難くなるであろうこととも合致することも考慮した。
【0046】
このような水との相互作用を有するリン酸化合物縮合体に、不活性ガス類を供給することで、前記の水がガスと共に気散して除去され、そのために効率的に縮合の成長反応が進行するのであろう。
【0047】
従って、このガス供給流量を変更することにより、鎖長の調節をすることも可能であると考えることが出来る。勿論、反応温度の変更とも組み合わせれば、さらに正確な鎖長の調整が可能であろう。
【0048】
本発明の不活性ガス類の液状状態のリン酸化合物への供給方法は、公知の方法を制限なく採用することが出来る。好ましい方法としては、ガス供給ノズルを前記液状リン酸化合物中に挿入し、不活性ガス類を供給する方法である。
【0049】
このガス供給位置は、反応装置の底部に配置することが効率的であることは自明であるが、鎖長や鎖長分布の調整などの目的によっては、ガス供給位置を変更することが出来る。
【0050】
本発明において、上記の鎖長の調整は、前記のアルカリ金属やアルカリ金属の水酸化物（ＮａＯＨ、ＫＯＨなど）、炭酸塩（Ｎａ2ＣＯ3、ＮａＨＣＯ3など）もしくは塩化物（ＮａＣｌ、ＫＣｌなど）、あるいはリン酸またはＯＨ基が１個のリン酸塩、より具体的にはアルカリ金属リン酸塩（Ｎａ2ＨＰＯ4など）等を前記のリン酸化合物と併用すること等の公知のあらゆる方法を適用することでも勿論可能である。
【0051】
本発明のリン酸化合物縮合体の製造方法は、前記の通り、製造スケールが大きな条件であるほど、その効果が顕著である。よって、本発明の製造方法に用いる原料となるリン酸化合物の量は、４００ｇ以上であることが好ましい。より好ましい下限値は８００ｇ、さらに好ましくは１ｋｇ、特に好ましくは１．２ｋｇである。換言すると、本発明の製造方法に用いる反応槽は、上記量のリン酸化合物を保持できる大きさであることが好ましい。
【0052】
反応槽の好ましい大きさとしては、内容積で０．５リットル以上、より好ましくは１リットル以上、さらに好ましくは１．５リットル以上、特に好ましくは２リットル以上、殊に好ましくは２．５リットル以上である。上限に特に制限はないが、上記の通り、白金等の高価な材料を用いた装置が好ましいこと等からも現実的な範囲の装置スケールであることが好ましい。具体的な好ましい上限値としては１０立方メートル、より好ましくは５立方メートル、さらに好ましくは１立方メートル、特に好ましくは５００リットル、殊に好ましくは３００リットルである。
【0053】
このように本発明は、工業化スケールでの長鎖長のリン酸化合物縮合体を効率よく量産できることが期待される。
本発明のリン酸化合物縮合体の製造方法は、バッチ式、セミバッチ式、連続式等の公知のプロセスを制限なく用いることが出来る。鎖長の制御等の観点では、バッチ式が好ましい傾向がある。一方、生産効率の観点では連続式が好ましい。
本発明のリン酸化合物縮合体の製造方法は、バッチ式、セミバッチ式、連続式等の公知のプロセスを制限なく用いることが出来る。鎖長の制御等の観点では、バッチ式が好ましい傾向がある。一方、生産効率の観点では連続式が好ましい。
【0054】
本発明の製造方法で得られるリン酸化合物縮合体の鎖長は、数平均鎖長として６０以上、より好ましくは８０以上、さらに好ましくは１００以上、特に好ましくは１２０以上、殊に好ましくは１５０以上である。好ましい上限値にあまり意味はないが、生理活性を示す化合物の原料となる事等を考慮すると、好ましくは１０００以下、より好ましくは８００以下、さらに好ましくは６００以下である。
【0055】
尚、前記の平均連鎖長は、ＧＰＣによる分子量の情報から算出することができる。それ以外にも３１Ｐ ＮＭＲ測定法では、ポリリン酸連鎖の末端のリンと連鎖内部のリンとの化学シフトが明確に相違することを利用し、それらの面積強度比から数平均連鎖長を求めることも出来る。
【0056】
本発明を具体化した一実施形態を図１に従って説明する。なお、本発明は本実施形態に限定されるものではない。
図１に示すように、本実施形態の溶融炉は、白金るつぼ１の側面を覆うように縦方向に延びる筒状をなしている。白金るつぼ１の底部には融液抜き出し用の穴が開いており、溶融中は白金製のプランジャー２でふさがっている。
図１に示すように、本実施形態の溶融炉は、白金るつぼ１の側面を覆うように縦方向に延びる筒状をなしている。白金るつぼ１の底部には融液抜き出し用の穴が開いており、溶融中は白金製のプランジャー２でふさがっている。
【0057】
バブリングの方法に制限はないが、例えば白金パイプ３を融液に浸漬させ、そこから乾燥空気を流通させる。白金パイプ３の設置場所は任意の場所で構わないが、融液全体に含まれる水を除去して出来るだけ鎖長の長い縮合体を得ようとする目的等の場合は、るつぼの中央かつ底面付近、即ち、最深部（の近く）となる位置が好ましい。
【0058】
反応終了後プランジャー２を少し上げることで塞がれていた穴から、水冷されている金属製の冷却ローラー４の上に融液を滴下する。滴下された融液はただちに急冷され、ローラーの回転にしたがって薄くのばされ固化し、最終的にフレーク状のリン酸化合物縮合体を得ることができる。
【0059】
本発明の製造方法で得易い長鎖長のリン酸化合物縮合体は、生理活性を有することが期待されるので、その用途としては各種の医薬などの原料などに用いられるのが好適な例である。
【0060】
特に、本発明は、従来以上の長鎖長の縮合体も得易いと考えられるので、これまでにない生理活性を有する医薬の創薬に貢献することが期待できる。その他、公知のリン酸化合物縮合体を用いる用途にも制限なく使用することが出来る。
【0061】
また、上記の様にして得られるリン酸化合物縮合体は、低鎖長体を溶媒分別などの公知の方法で除去したり、ＧＰＣ法で高鎖長体を分離する等の方法で、用途に応じた好適な鎖長のリン酸化合物縮合体を得るための原料として使用することも勿論可能である。この様な方法を用いれば、従来よりも高い歩留まりで好適な長鎖長のリン酸化合物縮合体を得ることが出来ることは自明であろう。
【実施例0062】
以上のように構成された溶融炉を用いてポリリン酸ナトリウムを製造した実施例１～５、比較例１について説明する。
各実施例１～５と比較例１は、溶融炉内温度、バブリングの有無、またはその流量が異なり、製造されるポリリン酸ナトリウムの平均鎖長および鎖長分布が異なる。
各実施例１～５と比較例１は、溶融炉内温度、バブリングの有無、またはその流量が異なり、製造されるポリリン酸ナトリウムの平均鎖長および鎖長分布が異なる。
【0063】
各実施例１～５と比較例１において製造されたポリリン酸ナトリウムの、平均鎖長は周知のＮＭＲ測定方法により、鎖長（分子量）分布は下記に示すゲル浸透クロマトグラフィー（ＧＰＣ）を使用した測定方法により測定し、上記条件の違いに応じたポリリン酸ナトリウムの鎖長分布の変化を評価した。
【0064】
（ＮＭＲ測定条件）
装置：日本電子製ＥＣＡ５００型核磁気共鳴装置
測定核：３１Ｐ（２０２ＭＨｚ）
測定モード：シングルパルスプロトンブロードバンドデカップリング
パルス幅：３０°（３．７９μ秒）
ポイント数：６４ｋ
観測範囲：４００ｐｐｍ（－２００～２００ｐｐｍ）
繰り返し時間：２６．０秒
積算回数：２５６回
測定溶媒：重水素
試料濃度：ｃａ．５０ｍｇ／０．６ｍＬ
測定温度：室温
ウインドウ関数：ｅｘｐｏｎｅｎｔｉａｌ（ＢＦ：０．５０Ｈｚ）
ケミカルシフト基準：最大ピーク －２３．８７ｐｐｍ
装置：日本電子製ＥＣＡ５００型核磁気共鳴装置
測定核：３１Ｐ（２０２ＭＨｚ）
測定モード：シングルパルスプロトンブロードバンドデカップリング
パルス幅：３０°（３．７９μ秒）
ポイント数：６４ｋ
観測範囲：４００ｐｐｍ（－２００～２００ｐｐｍ）
繰り返し時間：２６．０秒
積算回数：２５６回
測定溶媒：重水素
試料濃度：ｃａ．５０ｍｇ／０．６ｍＬ
測定温度：室温
ウインドウ関数：ｅｘｐｏｎｅｎｔｉａｌ（ＢＦ：０．５０Ｈｚ）
ケミカルシフト基準：最大ピーク －２３．８７ｐｐｍ
【0065】
〈平均鎖長の計算方法〉
平均鎖長＝２×α／β＋２
(上記記号「α」、「β」の定義)
α：ポリリン酸ナトリウム連鎖の内部のＰ（末端部構造単位以外のＰ）由来のピーク面積（化学シフト：－２３．８７ｐｐｍ）
β：ポリリン酸ナトリウム連鎖の末端部構造単位のＰ由来のピーク面積（化学シフト：－１０～１２ｐｐｍ）
平均鎖長＝２×α／β＋２
(上記記号「α」、「β」の定義)
α：ポリリン酸ナトリウム連鎖の内部のＰ（末端部構造単位以外のＰ）由来のピーク面積（化学シフト：－２３．８７ｐｐｍ）
β：ポリリン酸ナトリウム連鎖の末端部構造単位のＰ由来のピーク面積（化学シフト：－１０～１２ｐｐｍ）
【0066】
（ＧＰＣ分析条件）
（試料の前処理）
試料を３０ｍＬバイアル瓶内に秤量し、試料１０ｍｇあたり１０ｍＬのＧＰＣ測定用移動相を加えて密栓し、一昼夜室温で静置して溶解した。この溶解液を０．４５μｍの親水性ＰＴＦＥ メンブランフィルターカートリッジ（Ｍｉｌｌｅｘ－ＬＣＲ ３３ｍｍ；メルク）でろ過し、ろ液を測定に供した。
（試料の前処理）
試料を３０ｍＬバイアル瓶内に秤量し、試料１０ｍｇあたり１０ｍＬのＧＰＣ測定用移動相を加えて密栓し、一昼夜室温で静置して溶解した。この溶解液を０．４５μｍの親水性ＰＴＦＥ メンブランフィルターカートリッジ（Ｍｉｌｌｅｘ－ＬＣＲ ３３ｍｍ；メルク）でろ過し、ろ液を測定に供した。
【0067】
（測定条件）
カラム／温度：ＯＨｐａｋ ＳＢ－８０６Ｍ ＨＱ（粒子径１３μｍ、内径８．０ｍｍ、長さ３００ｍｍ、Ｓｈｏｄｅｘ製）を２本直列連結／４０℃
移動相：０．１Ｍ ＮａＣｌ水溶液
流量：１．０ｍＬ／ｍｉｎ
注入量：１００μＬ
検出方法：ＲＩ（Ｒｅｆｒａｃｔｉｖｅ Ｉｎｄｅｘ）
カラム較正：ＥａｓｉＶｉａｌ ＰＥＧ／ＰＥＯ ポリエチレングリコールオキシド（アジレント・テクノロジー）
分子量較正：相対的較正法（ＰＥＧ／ＰＥＯ換算）
装置：ＫＰ－２２－１３デュアルポンプ（フロム），７１７ｐｌｕｓ自動注入装置（日本ウォーターズ社製），ＲＩ－１０１示差屈折率検出器（Ｓｈｏｄｅｘ製）
カラム／温度：ＯＨｐａｋ ＳＢ－８０６Ｍ ＨＱ（粒子径１３μｍ、内径８．０ｍｍ、長さ３００ｍｍ、Ｓｈｏｄｅｘ製）を２本直列連結／４０℃
移動相：０．１Ｍ ＮａＣｌ水溶液
流量：１．０ｍＬ／ｍｉｎ
注入量：１００μＬ
検出方法：ＲＩ（Ｒｅｆｒａｃｔｉｖｅ Ｉｎｄｅｘ）
カラム較正：ＥａｓｉＶｉａｌ ＰＥＧ／ＰＥＯ ポリエチレングリコールオキシド（アジレント・テクノロジー）
分子量較正：相対的較正法（ＰＥＧ／ＰＥＯ換算）
装置：ＫＰ－２２－１３デュアルポンプ（フロム），７１７ｐｌｕｓ自動注入装置（日本ウォーターズ社製），ＲＩ－１０１示差屈折率検出器（Ｓｈｏｄｅｘ製）
【0068】
（実施例１）
内温測定用の温度センサーを内蔵したプランジャー、溶融炉温測定用の温度センサーおよび２Ｌの白金るつぼを備えた図１の溶融炉を９００℃に予熱しておき、そこにリン酸二水素ナトリウム（下関三井化学製）１．５ｋｇを入れて加熱溶融させた。
溶融後は白金パイプから乾燥空気を３Ｌ／ｍｉｎで融液に流通させ、２時間バブリングした。その後、るつぼ下部の金属製の双ローラー上に滴下し急冷させ、フレーク状のポリリン酸ナトリウムを得た。
内温測定用の温度センサーを内蔵したプランジャー、溶融炉温測定用の温度センサーおよび２Ｌの白金るつぼを備えた図１の溶融炉を９００℃に予熱しておき、そこにリン酸二水素ナトリウム（下関三井化学製）１．５ｋｇを入れて加熱溶融させた。
溶融後は白金パイプから乾燥空気を３Ｌ／ｍｉｎで融液に流通させ、２時間バブリングした。その後、るつぼ下部の金属製の双ローラー上に滴下し急冷させ、フレーク状のポリリン酸ナトリウムを得た。
【0069】
（実施例２）
バブリングの流量を１Ｌ／ｍｉｎにした以外は実施例１と同様にしてポリリン酸ナトリウムを得た。
バブリングの流量を１Ｌ／ｍｉｎにした以外は実施例１と同様にしてポリリン酸ナトリウムを得た。
【0070】
（実施例３）
バブリングの流量を７Ｌ／ｍｉｎにした以外は実施例１と同様にしてポリリン酸ナトリウムを得た。
バブリングの流量を７Ｌ／ｍｉｎにした以外は実施例１と同様にしてポリリン酸ナトリウムを得た。
【0071】
（実施例４）
溶融炉を１１００℃に予熱した以外は実施例１と同様にしてポリリン酸ナトリウムを得た。
溶融炉を１１００℃に予熱した以外は実施例１と同様にしてポリリン酸ナトリウムを得た。
【0072】
（実施例５）
溶融炉を１３００℃に予熱した以外は実施例１と同様にしてポリリン酸ナトリウムを得た。
溶融炉を１３００℃に予熱した以外は実施例１と同様にしてポリリン酸ナトリウムを得た。
【0073】
（比較例1）
バブリングをしなかった以外は実施例１と同様にしてポリリン酸ナトリウムを得た。
バブリングをしなかった以外は実施例１と同様にしてポリリン酸ナトリウムを得た。
【0074】
上記の製造条件、および測定結果等を表１にまとめた。また、実施例１～実施例５および比較例１で製造したポリリン酸ナトリウムについてＧＰＣを測定したチャートを図２および図３に示した。さらに、前記チャートを基に算出したＭｗ／ＭｎおよびＭｚ／Ｍｗを表１にまとめた（Ｍｗ：重量平均分子量、Ｍｎ：数平均分子量、Ｍｚ：ｚ平均分子量）。
【0075】
【表1】
【0076】
上記の結果から、本発明の方法を用いれば、２時間と言う短時間で、平均鎖長が１００以上のリン酸化合物縮合体を効率よく製造することが出来ることが分かる。また、Ｍｗ／Ｍｎ値や、Ｍｚ／Ｍｗ値からも、高分子量体成分を効率よく生成していることが示唆される。
【0077】
特に実施例１～３および比較例１を比較した場合、反応温度約７００℃条件で、バブリング流量を高めると、Ｍｗ／Ｍｎ値に比してＭｚ／Ｍｗ値が高まる傾向を示すので、高分子量体成分が効率よく出来ていると考えられる。
【0078】
また、実施例１、実施例４、および実施例５を比較した場合、反応温度９００～１０００℃では更に高分子量体が生成し易いことを示唆する結果となっている。
【符号の説明】
【0079】
１：白金るつぼ（反応容器）
２：プランジャー（内温測定用温度センサー内蔵）
３：白金パイプ（ガス導入管）
４：冷却ローラー（反応物急冷装置）
２：プランジャー（内温測定用温度センサー内蔵）
３：白金パイプ（ガス導入管）
４：冷却ローラー（反応物急冷装置）
【図1】
【図2】
【図3】
