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(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公開特許公報(A)
(11)【公開番号】P2024160219
(43)【公開日】2024-11-13
(54)【発明の名称】てんかん治療用複素環化合物
(51)【国際特許分類】
C07D 239/10 20060101AFI20241106BHJP
A61P 25/08 20060101ALI20241106BHJP
C07D 403/04 20060101ALI20241106BHJP
A61K 31/506 20060101ALI20241106BHJP
C07D 401/04 20060101ALI20241106BHJP
C07D 239/34 20060101ALI20241106BHJP
C07D 401/14 20060101ALI20241106BHJP
C07D 471/04 20060101ALI20241106BHJP
C07D 487/04 20060101ALI20241106BHJP
A61K 31/519 20060101ALI20241106BHJP
A61K 31/513 20060101ALI20241106BHJP
A61K 31/5377 20060101ALI20241106BHJP
C07D 239/32 20060101ALI20241106BHJP
C07D 413/04 20060101ALI20241106BHJP
A61K 31/553 20060101ALI20241106BHJP
C07D 405/04 20060101ALI20241106BHJP
C07D 417/04 20060101ALI20241106BHJP
C07D 239/54 20060101ALI20241106BHJP
【ＦＩ】
C07D239/10
A61P25/08
C07D403/04 CSP
A61K31/506
C07D401/04
C07D239/34
C07D401/14
C07D471/04 108Q
C07D487/04 144
A61K31/519
C07D471/04 101
C07D471/04 106C
C07D487/04 142
C07D471/04 113
A61K31/513
A61K31/5377
C07D239/32
C07D413/04
A61K31/553
C07D405/04
C07D417/04
C07D239/54
C07D239/10 CSP
C07D403/04
【審査請求】有
【請求項の数】12
【出願形態】ＯＬ
【外国語出願】
(21)【出願番号】P 2024106223
(22)【出願日】2024-07-01
(62)【分割の表示】P 2021530270の分割
【原出願日】2019-11-29
(31)【優先権主張番号】P 2018224724
(32)【優先日】2018-11-30
(33)【優先権主張国・地域又は機関】JP
(71)【出願人】
【識別番号】000206956
【氏名又は名称】大塚製薬株式会社
(74)【代理人】
【識別番号】100106518
【弁理士】
【氏名又は名称】松谷 道子
(74)【代理人】
【識別番号】100156144
【弁理士】
【氏名又は名称】落合 康
(72)【発明者】
【氏名】篠原 友一
(72)【発明者】
【氏名】岩田 伸
(72)【発明者】
【氏名】鈴木 征希
(72)【発明者】
【氏名】新井 健太
(72)【発明者】
【氏名】伊藤 展明
(72)【発明者】
【氏名】千葉 拓也
(57)【要約】 （修正有）
【課題】てんかん発作又はけいれん発作を伴う疾患において、発作等の治療、予防及び／又は診断に有効な新規化合物及びその塩の医薬用途を提供する。また、てんかん発作を完全に抑制する用量においても、興奮－抑制の平衡を保ち、既存の抗てんかん薬に比べて幅広い治療スペクトラムを有する医薬を提供する。
【解決手段】下記式Ｉで表される新規ピリミジン化合物を提供する。式中、環Bは、ピリミジン、ピリダジン、ピリジン、ピラゾール、ベンゼン又はナフタレンである。
具体的には、例えば下式の化合物が示される。
【選択図】なし
【解決手段】下記式Ｉで表される新規ピリミジン化合物を提供する。式中、環Bは、ピリミジン、ピリダジン、ピリジン、ピラゾール、ベンゼン又はナフタレンである。
具体的には、例えば下式の化合物が示される。
【選択図】なし
【特許請求の範囲】
【請求項1】
式I：
［式中、
Dは、
又はハロゲンで置換されていてもよいC1-6アルキルであり；
環Aは、ベンゼン、ピリジン、インドール又はインダゾールであり；
環Bは、ピリミジン、ピリダジン、ピリジン、ピラゾール、ベンゼン又はナフタレンであり、ここで、
(i) 環Bがピリミジンの場合、環Cは下記の不飽和環並びにそれらのオキシド、ジオキシド（ただし、ピリミジン-2,4-ジオン及びジヒドロピリミジン-2,4-ジオンを除く）及びそれらの環中の不飽和結合の一部又は全部が水素で還元された環から選択され；
(a) 環構成ヘテロ原子として１個～４個の窒素原子のみを含有する３員～８員の単環式不飽和ヘテロ環、
(b) 環構成ヘテロ原子として１個～５個の窒素原子のみを含有する７員～１５員の二環式又は三環式不飽和ヘテロ環、
(c) 環構成ヘテロ原子として１個～３個の酸素原子のみを含有する７員～１２員の二環式不飽和ヘテロ環、
(d) 環構成ヘテロ原子として１個又は２個の酸素原子と１個～３個の窒素原子とを含有する３員～８員の単環式不飽和ヘテロ環、
(e) 環構成ヘテロ原子として１個又は２個の硫黄原子と１個～３個の窒素原子とを含有する７員～１２員の二環式不飽和ヘテロ環、
及び
(f) ３員～８員の単環式不飽和炭化水素環；
(ii) 環Bがピリダジン、ピリジン、ピラゾール、ベンゼン又はナフタレンの場合、環Cはピリミジン-2,4-ジオン又はジヒドロピリミジン-2,4-ジオンであり；
R1は、ハロゲン、ハロゲンで置換されていてもよいC1-6アルキル、ハロゲンで置換されていてもよい-O-C1-6アルキル、-CN又は-SF5であり；
R2は、ハロゲン、C1-6アルキル、-O-C1-6アルキルであり；
R3は、ハロゲン、ハロゲン又は-O-C1-6アルキルで置換されていてもよいC1-6アルキル、ハロゲンで置換されていてもよい-O-C1-6アルキル、-C1-6アルキル-OH、-OH、-CN、-CONH2又は-NH2であり；
Lは、結合、C1-6アルキレン、-O-又は-S-であり；
kは、０、１又は２であり、kが２の場合、R1は各々独立して、同一又は異なった置換基を示す；
mは、０、１又は２であり、mが２の場合、R2は各々独立して、同一又は異なった置換基を示す；
nは、０、１又は２であり、nが２の場合、R3は各々独立して、同一又は異なった置換基を示す；］
で表される化合物又はその塩。
Dは、
環Aは、ベンゼン、ピリジン、インドール又はインダゾールであり；
環Bは、ピリミジン、ピリダジン、ピリジン、ピラゾール、ベンゼン又はナフタレンであり、ここで、
(i) 環Bがピリミジンの場合、環Cは下記の不飽和環並びにそれらのオキシド、ジオキシド（ただし、ピリミジン-2,4-ジオン及びジヒドロピリミジン-2,4-ジオンを除く）及びそれらの環中の不飽和結合の一部又は全部が水素で還元された環から選択され；
(a) 環構成ヘテロ原子として１個～４個の窒素原子のみを含有する３員～８員の単環式不飽和ヘテロ環、
(b) 環構成ヘテロ原子として１個～５個の窒素原子のみを含有する７員～１５員の二環式又は三環式不飽和ヘテロ環、
(c) 環構成ヘテロ原子として１個～３個の酸素原子のみを含有する７員～１２員の二環式不飽和ヘテロ環、
(d) 環構成ヘテロ原子として１個又は２個の酸素原子と１個～３個の窒素原子とを含有する３員～８員の単環式不飽和ヘテロ環、
(e) 環構成ヘテロ原子として１個又は２個の硫黄原子と１個～３個の窒素原子とを含有する７員～１２員の二環式不飽和ヘテロ環、
及び
(f) ３員～８員の単環式不飽和炭化水素環；
(ii) 環Bがピリダジン、ピリジン、ピラゾール、ベンゼン又はナフタレンの場合、環Cはピリミジン-2,4-ジオン又はジヒドロピリミジン-2,4-ジオンであり；
R1は、ハロゲン、ハロゲンで置換されていてもよいC1-6アルキル、ハロゲンで置換されていてもよい-O-C1-6アルキル、-CN又は-SF5であり；
R2は、ハロゲン、C1-6アルキル、-O-C1-6アルキルであり；
R3は、ハロゲン、ハロゲン又は-O-C1-6アルキルで置換されていてもよいC1-6アルキル、ハロゲンで置換されていてもよい-O-C1-6アルキル、-C1-6アルキル-OH、-OH、-CN、-CONH2又は-NH2であり；
Lは、結合、C1-6アルキレン、-O-又は-S-であり；
kは、０、１又は２であり、kが２の場合、R1は各々独立して、同一又は異なった置換基を示す；
mは、０、１又は２であり、mが２の場合、R2は各々独立して、同一又は異なった置換基を示す；
nは、０、１又は２であり、nが２の場合、R3は各々独立して、同一又は異なった置換基を示す；］
で表される化合物又はその塩。
【請求項2】
式I中、Dは、
であり；
環Aは、ベンゼン又はピリジンであり；
環Bは、ピリミジンであり；
環Cは、下記の不飽和環並びにそれらのオキシド、ジオキシド（ただし、ピリミジン-2,4-ジオン及びジヒドロピリミジン-2,4-ジオンを除く）及びそれらの環中の不飽和結合の一部又は全部が水素で還元された環から選択され；
ピリジン、
ピリダジン、
ピリミジン、
インドール、
ピロロピリジン、
インダゾール、
ベンゾイミダゾール、
ピラゾロピリジン、
イミダゾピリジン、
イミダゾピラジン、
イミダゾピリダジン、
トリアゾロピリジン、
ピラゾロピリミジン、
イミダゾピリミジン、
トリアゾロピリミジン、
キノリン、
イソキノリン、
ナフチリジン、
キナゾリン、
キノキサリン、
ベンゾジオキソール、
オキサジン、
オキサゼピン、
ベンゾチアゾール、
ベンゼン；
R1は、ハロゲン、ハロゲンで置換されていてもよいC1-6アルキル、ハロゲンで置換されていてもよい-O-C1-6アルキル又は-CNであり；
R2は、-O-C1-6アルキルであり；
R3は、ハロゲン、ハロゲン又は-O-C1-6アルキルで置換されていてもよいC1-6アルキル、ハロゲンで置換されていてもよい-O-C1-6アルキル、-C1-6アルキル-OH、-OH、-CN、-CONH2又は-NH2であり；
Lは、-O-であり；
kは、０、１又は２であり、kが２の場合、R1は各々独立して、同一又は異なった置換基を示す；
mは、０又は１であり；
nは、０、１又は２であり、nが２の場合、R3は各々独立して、同一又は異なった置換基を示す、請求項１に記載の化合物又はその塩。
環Aは、ベンゼン又はピリジンであり；
環Bは、ピリミジンであり；
環Cは、下記の不飽和環並びにそれらのオキシド、ジオキシド（ただし、ピリミジン-2,4-ジオン及びジヒドロピリミジン-2,4-ジオンを除く）及びそれらの環中の不飽和結合の一部又は全部が水素で還元された環から選択され；
ピリジン、
ピリダジン、
ピリミジン、
インドール、
ピロロピリジン、
インダゾール、
ベンゾイミダゾール、
ピラゾロピリジン、
イミダゾピリジン、
イミダゾピラジン、
イミダゾピリダジン、
トリアゾロピリジン、
ピラゾロピリミジン、
イミダゾピリミジン、
トリアゾロピリミジン、
キノリン、
イソキノリン、
ナフチリジン、
キナゾリン、
キノキサリン、
ベンゾジオキソール、
オキサジン、
オキサゼピン、
ベンゾチアゾール、
ベンゼン；
R1は、ハロゲン、ハロゲンで置換されていてもよいC1-6アルキル、ハロゲンで置換されていてもよい-O-C1-6アルキル又は-CNであり；
R2は、-O-C1-6アルキルであり；
R3は、ハロゲン、ハロゲン又は-O-C1-6アルキルで置換されていてもよいC1-6アルキル、ハロゲンで置換されていてもよい-O-C1-6アルキル、-C1-6アルキル-OH、-OH、-CN、-CONH2又は-NH2であり；
Lは、-O-であり；
kは、０、１又は２であり、kが２の場合、R1は各々独立して、同一又は異なった置換基を示す；
mは、０又は１であり；
nは、０、１又は２であり、nが２の場合、R3は各々独立して、同一又は異なった置換基を示す、請求項１に記載の化合物又はその塩。
【請求項3】
式I中、環Cは、下記の不飽和環並びにそれらのオキシド及びそれらの環中の不飽和結合の一部又は全部が水素で還元された環から選択され；
ピリジン、
ピリダジン、
ピロロピリジン、
インダゾール、
ピラゾロピリジン、
イミダゾピリジン、
イミダゾピラジン、
イミダゾピリダジン、
ピラゾロピリミジン、
トリアゾロピリミジン、
キノリン、
イソキノリン、
ナフチリジン、
キノキサリン、
ベンゼン；
R1は、ハロゲン又はハロゲンで置換されていてもよいC1-6アルキルであり；
R3は、ハロゲンで置換されていてもよいC1-6アルキル、ハロゲンで置換されていてもよい-O-C1-6アルキル、-OH、-CONH2又は-NH2であり；
Lは、-O-であり；
k及びnは、０又は１であり；
mは、０である、請求項２に記載の化合物又はその塩。
ピリジン、
ピリダジン、
ピロロピリジン、
インダゾール、
ピラゾロピリジン、
イミダゾピリジン、
イミダゾピラジン、
イミダゾピリダジン、
ピラゾロピリミジン、
トリアゾロピリミジン、
キノリン、
イソキノリン、
ナフチリジン、
キノキサリン、
ベンゼン；
R1は、ハロゲン又はハロゲンで置換されていてもよいC1-6アルキルであり；
R3は、ハロゲンで置換されていてもよいC1-6アルキル、ハロゲンで置換されていてもよい-O-C1-6アルキル、-OH、-CONH2又は-NH2であり；
Lは、-O-であり；
k及びnは、０又は１であり；
mは、０である、請求項２に記載の化合物又はその塩。
【請求項4】
式I中、環Cは、下記の不飽和環並びにそれらのオキシド及びそれらの環中の不飽和結合の一部又は全部が水素で還元された環から選択され；
ピリジン、
ピリダジン、
ピラゾロピリジン、
イミダゾピリジン；
R3は、-OH、又は-NH2であり；
Lは、-O-であり；
k及びmは、０であり；
nは、０又は１である、請求項３に記載の化合物又はその塩。
ピリジン、
ピリダジン、
ピラゾロピリジン、
イミダゾピリジン；
R3は、-OH、又は-NH2であり；
Lは、-O-であり；
k及びmは、０であり；
nは、０又は１である、請求項３に記載の化合物又はその塩。
【請求項5】
式I中、Dは、
又はハロゲンで置換されていてもよいC1-6アルキルであり；
環Aは、ベンゼン又はピリジンであり；
環Bは、ピリダジン、ピリジン、ピラゾール、ベンゼン又はナフタレンであり；
環Cは、ピリミジン-2,4-ジオン又はジヒドロピリミジン-2,4-ジオンであり；
R1は、ハロゲン、ハロゲンで置換されていてもよいC1-6アルキル、ハロゲンで置換されていてもよい-O-C1-6アルキル、-CN又は-SF5であり；
R2は、ハロゲン、C1-6アルキル、-O-C1-6アルキルであり；
R3は、C1-6アルキルであり；
Lは、結合、C1-6アルキレン、-O-又は-S-であり；
kは、０、１又は２であり、kが２の場合、R1は各々独立して、同一又は異なった置換基を示す；
mは、０、１又は２であり、mが２の場合、R2は各々独立して、同一又は異なった置換基を示す；
nは、０、１又は２であり、nが２の場合、R3は各々独立して、同一又は異なった置換基を示す、請求項１に記載の化合物又はその塩。
環Aは、ベンゼン又はピリジンであり；
環Bは、ピリダジン、ピリジン、ピラゾール、ベンゼン又はナフタレンであり；
環Cは、ピリミジン-2,4-ジオン又はジヒドロピリミジン-2,4-ジオンであり；
R1は、ハロゲン、ハロゲンで置換されていてもよいC1-6アルキル、ハロゲンで置換されていてもよい-O-C1-6アルキル、-CN又は-SF5であり；
R2は、ハロゲン、C1-6アルキル、-O-C1-6アルキルであり；
R3は、C1-6アルキルであり；
Lは、結合、C1-6アルキレン、-O-又は-S-であり；
kは、０、１又は２であり、kが２の場合、R1は各々独立して、同一又は異なった置換基を示す；
mは、０、１又は２であり、mが２の場合、R2は各々独立して、同一又は異なった置換基を示す；
nは、０、１又は２であり、nが２の場合、R3は各々独立して、同一又は異なった置換基を示す、請求項１に記載の化合物又はその塩。
【請求項6】
式I中、環Aは、ベンゼンであり；
環Bは、ベンゼン、ピリジン、又はピリダジンであり；
環Cは、ジヒドロピリミジン-2,4-ジオンであり；
R1は、ハロゲンであり；
Lは、-O-であり；
kは、０又は１であり；
m及びnは、０である、請求項５に記載の化合物又はその塩。
環Bは、ベンゼン、ピリジン、又はピリダジンであり；
環Cは、ジヒドロピリミジン-2,4-ジオンであり；
R1は、ハロゲンであり；
Lは、-O-であり；
kは、０又は１であり；
m及びnは、０である、請求項５に記載の化合物又はその塩。
【請求項7】
以下の化合物からなる群から選ばれた化合物又はその塩。
【請求項8】
以下の化合物からなる群から選ばれた、請求項７に記載の化合物又はその塩。
【請求項9】
有効成分としての請求項１～８のいずれかに記載の化合物又はその塩と、薬学的に許容される担体又は賦形剤を含む、医薬組成物。
【請求項10】
請求項１～８のいずれかに記載の化合物又はその塩を含む、てんかん発作又はけいれん発作（多剤耐性発作、難治性発作、急性症候性発作、熱性発作及びてんかん重積発作を含む）を伴う疾患における、発作の治療、予防及び／又は診断用剤。
【請求項11】
てんかん発作が、焦点発作（部分発作と呼ばれることもある）における運動起始発作（自動症、脱力発作、間代発作、てんかん性スパズム発作、過動発作、ミオクロニー発作及び強直性発作を含む）及び非運動起始発作（自律神経発作、行動停止発作、認知発作、情動発作及び知覚性発作を含む）、焦点発作からの両側性強直間代発作へ移行する発作（部分発作の二次性全般化）；全般発作における運動性発作（強直間代発作、間代発作、強直発作、ミオクロニー発作、ミオクロニー強直間代発作、ミオクロニー脱力発作、脱力発作及びてんかん性スパズム発作を含む）及び非運動性発作（定型欠神発作、非定型欠神発作、ミオクロニー欠神発作及び眼瞼ミオクロニー発作を含む）；起始不明発作における運動性発作（強直間代発作及びてんかん性スパズム発作を含む）及び非運動性発作（行動停止発作を含む）から選ばれる、請求項１０に記載の治療、予防及び／又は診断用剤。
【請求項12】
てんかん発作又はけいれん発作を伴う疾患が、Dravet（ドラベ）症候群、Lennox-Gastaut（レノックス－ガストー）症候群、West（ウェスト）症候群（点頭てんかん）、大田原症候群、Doose（ドゥーゼ）症候群、Landau-Kleffner（ランドウ－クレフナー）症候群、Rasmussen（ラスムッセン）症候群、Aicardi（アイカルディ）症候群、Panayiotopoulos（パナイオトポーロス）症候群、Kojewnikow症候群、Tassinari症候群、Geschwind（ゲシュヴィント）症候群、片側けいれん・片麻痺・てんかん症候群、内側側頭葉てんかん症候群、構造的又は代謝性の原因に帰するてんかん（脳卒中後てんかん、外傷性てんかん、感染性てんかん、脳血管障害に伴うてんかん、脳腫瘍に伴うてんかん、神経変性疾患に伴うてんかん、自己免疫疾患に伴うてんかんなど）、並びに先天性奇形、先天性代謝異常（例えば、フェニルケトン尿症、ミトコンドリア病、ライソゾーム病、Sturge-Weber症候群など）及び先天性遺伝子異常（レット症候群、アンジェルマン症候群、5p-症候群、4p-症候群、ダウン症候群など）などから選ばれる、請求項１０に記載の治療、予防及び／又は診断用剤。
【請求項13】
請求項１～８のいずれかに記載の化合物又はその塩を有効成分とする、てんかん発作又はけいれん発作（多剤耐性発作、難治性発作、急性症候性発作、熱性発作及びてんかん重積発作を含む）を伴う疾患における、発作の治療、予防及び／又は診断用医薬組成物。
【請求項14】
てんかん発作が、焦点発作（部分発作と呼ばれることもある）における運動起始発作（自動症、脱力発作、間代発作、てんかん性スパズム発作、過動発作、ミオクロニー発作及び強直性発作を含む）及び非運動起始発作（自律神経発作、行動停止発作、認知発作、情動発作及び知覚性発作を含む）、焦点発作からの両側性強直間代発作へ移行する発作（部分発作の二次性全般化）；全般発作における運動性発作（強直間代発作、間代発作、強直発作、ミオクロニー発作、ミオクロニー強直間代発作、ミオクロニー脱力発作、脱力発作及びてんかん性スパズム発作を含む）及び非運動性発作（定型欠神発作、非定型欠神発作、ミオクロニー欠神発作及び眼瞼ミオクロニー発作を含む）；起始不明発作における運動性発作（強直間代発作及びてんかん性スパズム発作を含む）及び非運動性発作（行動停止発作を含む）から選ばれる、請求項１３に記載の組成物。
【請求項15】
てんかん発作又はけいれん発作を伴う疾患が、Dravet（ドラベ）症候群、Lennox-Gastaut（レノックス－ガストー）症候群、West（ウェスト）症候群（点頭てんかん）、大田原症候群、Doose（ドゥーゼ）症候群、Landau-Kleffner（ランドウ－クレフナー）症候群、Rasmussen（ラスムッセン）症候群、Aicardi（アイカルディ）症候群、Panayiotopoulos（パナイオトポーロス）症候群、Kojewnikow症候群、Tassinari症候群、Geschwind（ゲシュヴィント）症候群、片側けいれん・片麻痺・てんかん症候群、内側側頭葉てんかん症候群、構造的又は代謝性の原因に帰するてんかん（脳卒中後てんかん、外傷性てんかん、感染性てんかん、脳血管障害に伴うてんかん、脳腫瘍に伴うてんかん、神経変性疾患に伴うてんかん、自己免疫疾患に伴うてんかんなど）、並びに先天性奇形、先天性代謝異常（例えば、フェニルケトン尿症、ミトコンドリア病、ライソゾーム病、Sturge-Weber症候群など）及び先天性遺伝子異常（レット症候群、アンジェルマン症候群、5p-症候群、4p-症候群、ダウン症候群など）などから選ばれる、請求項１３に記載の組成物。
【請求項16】
有効量の請求項１～８のいずれかに記載の化合物又はその塩をヒトに投与することを特徴とする、てんかん発作又はけいれん発作（多剤耐性発作、難治性発作、急性症候性発作、熱性発作及びてんかん重積発作を含む）を伴う疾患における、発作の治療、予防及び／又は診断方法。
【請求項17】
てんかん発作が、焦点発作（部分発作と呼ばれることもある）における運動起始発作（自動症、脱力発作、間代発作、てんかん性スパズム発作、過動発作、ミオクロニー発作及び強直性発作を含む）及び非運動起始発作（自律神経発作、行動停止発作、認知発作、情動発作及び知覚性発作を含む）、焦点発作からの両側性強直間代発作へ移行する発作（部分発作の二次性全般化）；全般発作における運動性発作（強直間代発作、間代発作、強直発作、ミオクロニー発作、ミオクロニー強直間代発作、ミオクロニー脱力発作、脱力発作及びてんかん性スパズム発作を含む）及び非運動性発作（定型欠神発作、非定型欠神発作、ミオクロニー欠神発作及び眼瞼ミオクロニー発作を含む）；起始不明発作における運動性発作（強直間代発作及びてんかん性スパズム発作を含む）及び非運動性発作（行動停止発作を含む）から選ばれる、請求項１６に記載の方法。
【請求項18】
てんかん発作又はけいれん発作を伴う疾患が、Dravet（ドラベ）症候群、Lennox-Gastaut（レノックス－ガストー）症候群、West（ウェスト）症候群（点頭てんかん）、大田原症候群、Doose（ドゥーゼ）症候群、Landau-Kleffner（ランドウ－クレフナー）症候群、Rasmussen（ラスムッセン）症候群、Aicardi（アイカルディ）症候群、Panayiotopoulos（パナイオトポーロス）症候群、Kojewnikow症候群、Tassinari症候群、Geschwind（ゲシュヴィント）症候群、片側けいれん・片麻痺・てんかん症候群、内側側頭葉てんかん症候群、構造的又は代謝性の原因に帰するてんかん（脳卒中後てんかん、外傷性てんかん、感染性てんかん、脳血管障害に伴うてんかん、脳腫瘍に伴うてんかん、神経変性疾患に伴うてんかん、自己免疫疾患に伴うてんかんなど）、並びに先天性奇形、先天性代謝異常（例えば、フェニルケトン尿症、ミトコンドリア病、ライソゾーム病、Sturge-Weber症候群など）及び先天性遺伝子異常（レット症候群、アンジェルマン症候群、5p-症候群、4p-症候群、ダウン症候群など）などから選ばれる、請求項１６に記載の方法。
【請求項19】
てんかん発作又はけいれん発作（多剤耐性発作、難治性発作、急性症候性発作、熱性発作及びてんかん重積発作を含む）を伴う疾患における、発作の治療、予防及び／又は診断に使用するための請求項１～８のいずれかに記載の化合物又はその塩。
【請求項20】
てんかん発作が、焦点発作（部分発作と呼ばれることもある）における運動起始発作（自動症、脱力発作、間代発作、てんかん性スパズム発作、過動発作、ミオクロニー発作及び強直性発作を含む）及び非運動起始発作（自律神経発作、行動停止発作、認知発作、情動発作及び知覚性発作を含む）、焦点発作からの両側性強直間代発作へ移行する発作（部分発作の二次性全般化）；全般発作における運動性発作（強直間代発作、間代発作、強直発作、ミオクロニー発作、ミオクロニー強直間代発作、ミオクロニー脱力発作、脱力発作及びてんかん性スパズム発作を含む）及び非運動性発作（定型欠神発作、非定型欠神発作、ミオクロニー欠神発作及び眼瞼ミオクロニー発作を含む）；起始不明発作における運動性発作（強直間代発作及びてんかん性スパズム発作を含む）及び非運動性発作（行動停止発作を含む）から選ばれる、請求項１９に記載の化合物又はその塩。
【請求項21】
てんかん発作又はけいれん発作を伴う疾患が、Dravet（ドラベ）症候群、Lennox-Gastaut（レノックス－ガストー）症候群、West（ウェスト）症候群（点頭てんかん）、大田原症候群、Doose（ドゥーゼ）症候群、Landau-Kleffner（ランドウ－クレフナー）症候群、Rasmussen（ラスムッセン）症候群、Aicardi（アイカルディ）症候群、Panayiotopoulos（パナイオトポーロス）症候群、Kojewnikow症候群、Tassinari症候群、Geschwind（ゲシュヴィント）症候群、片側けいれん・片麻痺・てんかん症候群、内側側頭葉てんかん症候群、構造的又は代謝性の原因に帰するてんかん（脳卒中後てんかん、外傷性てんかん、感染性てんかん、脳血管障害に伴うてんかん、脳腫瘍に伴うてんかん、神経変性疾患に伴うてんかん、自己免疫疾患に伴うてんかんなど）、並びに先天性奇形、先天性代謝異常（例えば、フェニルケトン尿症、ミトコンドリア病、ライソゾーム病、Sturge-Weber症候群など）及び先天性遺伝子異常（レット症候群、アンジェルマン症候群、5p-症候群、4p-症候群、ダウン症候群など）などから選ばれる、請求項１９に記載の化合物又はその塩。
【請求項22】
てんかん発作又はけいれん発作（多剤耐性発作、難治性発作、急性症候性発作、熱性発作及びてんかん重積発作を含む）を伴う疾患における、発作の治療、予防及び／又は診断するための医薬の製造における請求項１～８のいずれかに記載の化合物又はその塩の使用。
【請求項23】
てんかん発作が、焦点発作（部分発作と呼ばれることもある）における運動起始発作（自動症、脱力発作、間代発作、てんかん性スパズム発作、過動発作、ミオクロニー発作及び強直性発作を含む）及び非運動起始発作（自律神経発作、行動停止発作、認知発作、情動発作及び知覚性発作を含む）、焦点発作からの両側性強直間代発作へ移行する発作（部分発作の二次性全般化）；全般発作における運動性発作（強直間代発作、間代発作、強直発作、ミオクロニー発作、ミオクロニー強直間代発作、ミオクロニー脱力発作、脱力発作及びてんかん性スパズム発作を含む）及び非運動性発作（定型欠神発作、非定型欠神発作、ミオクロニー欠神発作及び眼瞼ミオクロニー発作を含む）；起始不明発作における運動性発作（強直間代発作及びてんかん性スパズム発作を含む）及び非運動性発作（行動停止発作を含む）から選ばれる、請求項２２に記載の使用。
【請求項24】
てんかん発作又はけいれん発作を伴う疾患が、Dravet（ドラベ）症候群、Lennox-Gastaut（レノックス－ガストー）症候群、West（ウェスト）症候群（点頭てんかん）、大田原症候群、Doose（ドゥーゼ）症候群、Landau-Kleffner（ランドウ－クレフナー）症候群、Rasmussen（ラスムッセン）症候群、Aicardi（アイカルディ）症候群、Panayiotopoulos（パナイオトポーロス）症候群、Kojewnikow症候群、Tassinari症候群、Geschwind（ゲシュヴィント）症候群、片側けいれん・片麻痺・てんかん症候群、内側側頭葉てんかん症候群、構造的又は代謝性の原因に帰するてんかん（脳卒中後てんかん、外傷性てんかん、感染性てんかん、脳血管障害に伴うてんかん、脳腫瘍に伴うてんかん、神経変性疾患に伴うてんかん、自己免疫疾患に伴うてんかんなど）、並びに先天性奇形、先天性代謝異常（例えば、フェニルケトン尿症、ミトコンドリア病、ライソゾーム病、Sturge-Weber症候群など）及び先天性遺伝子異常（レット症候群、アンジェルマン症候群、5p-症候群、4p-症候群、ダウン症候群など）などから選ばれる、請求項２２に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、複素環化合物及びその塩に関する。本発明はまた、複素環化合物又はその塩を有効成分とする、てんかん発作又はけいれん発作を伴う疾患において、発作等の治療、予防及び／又は診断に有用な医薬にも関する。
【背景技術】
【0002】
てんかん有病率は人口の約１％で、日本では約１００万人の患者が存在する一般的な神経疾患であり生涯罹患率は３～４％とされ、年間数万人がてんかんを発症していると推測される。当該患者の約７割は、既存の抗てんかん薬の服用で発作を抑制することができ、問題なく日常生活を送ることができるが、残りの３割のてんかん患者では発作を十分にコントロールすることができず、いつ起こるかわからない発作に不安を抱いている。既存の抗てんかん薬の多くは、神経細胞の過剰興奮や過剰同期を抑制することで、神経細胞の興奮－抑制の不均衡を正すことを目的としているが、至適用量以上の用量では平衡が妨害され、運動障害やてんかん発作が誘導されうる。
【0003】
特許文献１には、てんかんを含む、Kv3.1及び／又はKv3.2チャネルの調節物質が要求される疾病又は疾患の治療等に用いられる化合物として、ピリミジンを構造に含む化合物が開示されている。
特許文献２、３には、てんかんを含む神経変性病態を処置するための、キヌレニン-3-モノオキシゲナーゼインヒビターとして、ピリミジン骨格を含む化合物が開示されている。
特許文献４には、てんかんを含む、カンナビノイド-1 受容体の拮抗薬及び／又は逆作動薬として、フェノキシピリミジン、ピリジルオキシピリミジンを構造に含む化合物が開示されている。
特許文献２、３には、てんかんを含む神経変性病態を処置するための、キヌレニン-3-モノオキシゲナーゼインヒビターとして、ピリミジン骨格を含む化合物が開示されている。
特許文献４には、てんかんを含む、カンナビノイド-1 受容体の拮抗薬及び／又は逆作動薬として、フェノキシピリミジン、ピリジルオキシピリミジンを構造に含む化合物が開示されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【0004】
【特許文献1】国際公開第2011/069951号公報
【特許文献2】国際公開第2013/016488号公報
【特許文献3】国際公開第2011/091153号公報
【特許文献4】国際公開第2004/029204号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0005】
本発明の目的の一つは、てんかん発作又はけいれん発作を伴う疾患において、発作等の治療、予防及び／又は診断に有効な新規化合物及びその塩の医薬用途を提供することである。
本発明の別の目的としては、てんかん発作を完全に抑制する用量においても、興奮－抑制の平衡を保ち、既存の抗てんかん薬に比べて幅広い治療スペクトラムを有する医薬を提供することである。
本発明の別の目的としては、てんかん発作を完全に抑制する用量においても、興奮－抑制の平衡を保ち、既存の抗てんかん薬に比べて幅広い治療スペクトラムを有する医薬を提供することである。
【0006】
本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意研究を重ねた結果、既存の抗てんかん薬に比べて幅広い治療スペクトラムを有する新規ピリミジン化合物の合成に成功した。本発明は、斯かる知見に基づき完成されたものである。
【0007】
すなわち、本発明は、以下の態様を含む。
［１］ 式I：
［式中、
Dは、
又はハロゲンで置換されていてもよいC1-6アルキルであり；
環Aは、ベンゼン、ピリジン、インドール又はインダゾールであり；
環Bは、ピリミジン、ピリダジン、ピリジン、ピラゾール、ベンゼン又はナフタレンであり、ここで、
(i) 環Bがピリミジンの場合、環Cは下記の不飽和環並びにそれらのオキシド、ジオキシド（ただし、ピリミジン-2,4-ジオン及びジヒドロピリミジン-2,4-ジオンを除く）及びそれらの環中の不飽和結合の一部又は全部が水素で還元された環から選択され；
(a) 環構成ヘテロ原子として１個～４個の窒素原子のみを含有する３員～８員の単環式不飽和ヘテロ環、
(b) 環構成ヘテロ原子として１個～５個の窒素原子のみを含有する７員～１５員の二環式又は三環式不飽和ヘテロ環、
(c) 環構成ヘテロ原子として１個～３個の酸素原子のみを含有する７員～１２員の二環式不飽和ヘテロ環、
(d) 環構成ヘテロ原子として１個又は２個の酸素原子と１個～３個の窒素原子とを含有する３員～８員の単環式不飽和ヘテロ環、
(e) 環構成ヘテロ原子として１個又は２個の硫黄原子と１個～３個の窒素原子とを含有する７員～１２員の二環式不飽和ヘテロ環、
及び
(f) ３員～８員の単環式不飽和炭化水素環；
(ii) 環Bがピリダジン、ピリジン、ピラゾール、ベンゼン又はナフタレンの場合、環Cはピリミジン-2,4-ジオン又はジヒドロピリミジン-2,4-ジオンであり；
R1は、ハロゲン、ハロゲンで置換されていてもよいC1-6アルキル、ハロゲンで置換されていてもよい-O-C1-6アルキル、-CN又は-SF5であり；
R2は、ハロゲン、C1-6アルキル、-O-C1-6アルキルであり；
R3は、ハロゲン、ハロゲン又は-O-C1-6アルキルで置換されていてもよいC1-6アルキル、ハロゲンで置換されていてもよい-O-C1-6アルキル、-C1-6アルキル-OH、-OH、-CN、-CONH2又は-NH2であり；
Lは、結合、C1-6アルキレン、-O-又は-S-であり；
kは、０、１又は２であり、kが２の場合、R1は各々独立して、同一又は異なった置換基を示す；
mは、０、１又は２であり、mが２の場合、R2は各々独立して、同一又は異なった置換基を示す；
nは、０、１又は２であり、nが２の場合、R3は各々独立して、同一又は異なった置換基を示す；］
で表される化合物又はその塩。
［２］ 式I中、Dは、
であり；
環Aは、ベンゼン又はピリジンであり；
環Bは、ピリミジンであり；
環Cは、下記の不飽和環並びにそれらのオキシド、ジオキシド（ただし、ピリミジン-2,4-ジオン及びジヒドロピリミジン-2,4-ジオンを除く）及びそれらの環中の不飽和結合の一部又は全部が水素で還元された環から選択され；
ピリジン、
ピリダジン、
ピリミジン、
インドール、
ピロロピリジン、
インダゾール、
ベンゾイミダゾール、
ピラゾロピリジン、
イミダゾピリジン、
イミダゾピラジン、
イミダゾピリダジン、
トリアゾロピリジン、
ピラゾロピリミジン、
イミダゾピリミジン、
トリアゾロピリミジン、
キノリン、
イソキノリン、
ナフチリジン、
キナゾリン、
キノキサリン、
ベンゾジオキソール、
オキサジン、
オキサゼピン、
ベンゾチアゾール、
ベンゼン；
R1は、ハロゲン、ハロゲンで置換されていてもよいC1-6アルキル、ハロゲンで置換されていてもよい-O-C1-6アルキル又は-CNであり；
R2は、-O-C1-6アルキルであり；
R3は、ハロゲン、ハロゲン又は-O-C1-6アルキルで置換されていてもよいC1-6アルキル、ハロゲンで置換されていてもよい-O-C1-6アルキル、-C1-6アルキル-OH、-OH、-CN、-CONH2又は-NH2であり；
Lは、-O-であり；
kは、０、１又は２であり、kが２の場合、R1は各々独立して、同一又は異なった置換基を示す；
mは、０又は１であり；
nは、０、１又は２であり、nが２の場合、R3は各々独立して、同一又は異なった置換基を示す、［１］に記載の化合物又はその塩。
［３］ 式I中、環Cは、下記の不飽和環並びにそれらのオキシド及びそれらの環中の不飽和結合の一部又は全部が水素で還元された環から選択され；
ピリジン、
ピリダジン、
ピロロピリジン、
インダゾール、
ピラゾロピリジン、
イミダゾピリジン、
イミダゾピラジン、
イミダゾピリダジン、
ピラゾロピリミジン、
トリアゾロピリミジン、
キノリン、
イソキノリン、
ナフチリジン、
キノキサリン、
ベンゼン；
R1は、ハロゲン又はハロゲンで置換されていてもよいC1-6アルキルであり；
R3は、ハロゲンで置換されていてもよいC1-6アルキル、ハロゲンで置換されていてもよい-O-C1-6アルキル、-OH、-CONH2又は-NH2であり；
Lは、-O-であり；
k及びnは、０又は１であり；
mは、０である、［２］に記載の化合物又はその塩。
［４］ 式I中、環Cは、下記の不飽和環並びにそれらのオキシド及びそれらの環中の不飽和結合の一部又は全部が水素で還元された環から選択され；
ピリジン、
ピリダジン、
ピラゾロピリジン、
イミダゾピリジン；
R3は、-OH、又は-NH2であり；
Lは、-O-であり；
k及びmは、０であり；
nは、０又は１である、［３］に記載の化合物又はその塩。
［５］ 式I中、Dは、
又はハロゲンで置換されていてもよいC1-6アルキルであり；
環Aは、ベンゼン又はピリジンであり；
環Bは、ピリダジン、ピリジン、ピラゾール、ベンゼン又はナフタレンであり；
環Cは、ピリミジン-2,4-ジオン又はジヒドロピリミジン-2,4-ジオンであり；
R1は、ハロゲン、ハロゲンで置換されていてもよいC1-6アルキル、ハロゲンで置換されていてもよい-O-C1-6アルキル、-CN又は-SF5であり；
R2は、ハロゲン、C1-6アルキル、-O-C1-6アルキルであり；
R3は、C1-6アルキルであり；
Lは、結合、C1-6アルキレン、-O-又は-S-であり；
kは、０、１又は２であり、kが２の場合、R1は各々独立して、同一又は異なった置換基を示す；
mは、０、１又は２であり、mが２の場合、R2は各々独立して、同一又は異なった置換基を示す；
nは、０、１又は２であり、nが２の場合、R3は各々独立して、同一又は異なった置換基を示す、［１］に記載の化合物又はその塩。
［６］ 式I中、環Aは、ベンゼンであり；
環Bは、ベンゼン、ピリジン、又はピリダジンであり；
環Cは、ジヒドロピリミジン-2,4-ジオンであり；
R1は、ハロゲンであり；
Lは、-O-であり；
kは、０又は１であり；
m及びnは、０である、［５］に記載の化合物又はその塩。
［７］ 以下の化合物からなる群から選ばれた化合物又はその塩。
［８］ 以下の化合物からなる群から選ばれた［７］に記載の化合物又はその塩。
［９］ 有効成分としての［１］～［８］のいずれかに記載の化合物又はその塩と、薬学的に許容される担体又は賦形剤を含む、医薬組成物。
［10］ ［１］～［８］のいずれかに記載の化合物又はその塩を含む、てんかん発作又はけいれん発作（多剤耐性発作、難治性発作、急性症候性発作、熱性発作及びてんかん重積発作を含む）を伴う疾患における、発作の治療、予防及び／又は診断用剤。
［11］ てんかん発作が、焦点発作（部分発作と呼ばれることもある）における運動起始発作（自動症、脱力発作、間代発作、てんかん性スパズム発作、過動発作、ミオクロニー発作及び強直性発作を含む）及び非運動起始発作（自律神経発作、行動停止発作、認知発作、情動発作及び知覚性発作を含む）、焦点発作からの両側性強直間代発作へ移行する発作（部分発作の二次性全般化）；全般発作における運動性発作（強直間代発作、間代発作、強直発作、ミオクロニー発作、ミオクロニー強直間代発作、ミオクロニー脱力発作、脱力発作及びてんかん性スパズム発作を含む）及び非運動性発作（定型欠神発作、非定型欠神発作、ミオクロニー欠神発作及び眼瞼ミオクロニー発作を含む）；起始不明発作における運動性発作（強直間代発作及びてんかん性スパズム発作を含む）及び非運動性発作（行動停止発作を含む）から選ばれる［10］に記載の治療、予防及び／又は診断用剤。
［12］ てんかん発作又はけいれん発作を伴う疾患が、Dravet（ドラベ）症候群、Lennox-Gastaut（レノックス－ガストー）症候群、West（ウェスト）症候群（点頭てんかん）、大田原症候群、Doose（ドゥーゼ）症候群、Landau-Kleffner（ランドウ－クレフナー）症候群、Rasmussen（ラスムッセン）症候群、Aicardi（アイカルディ）症候群、Panayiotopoulos（パナイオトポーロス）症候群、Kojewnikow症候群、Tassinari症候群、Geschwind（ゲシュヴィント）症候群、片側けいれん・片麻痺・てんかん症候群、内側側頭葉てんかん症候群、構造的又は代謝性の原因に帰するてんかん（脳卒中後てんかん、外傷性てんかん、感染性てんかん、脳血管障害に伴うてんかん、脳腫瘍に伴うてんかん、神経変性疾患に伴うてんかん、自己免疫疾患に伴うてんかんなど）、並びに先天性奇形、先天性代謝異常（例えば、フェニルケトン尿症、ミトコンドリア病、ライソゾーム病、Sturge-Weber症候群など）及び先天性遺伝子異常（レット症候群、アンジェルマン症候群、5p-症候群、4p-症候群、ダウン症候群など）などから選ばれる[10]に記載の治療、予防及び／又は診断用剤。
［13］ ［１］～［８］のいずれかに記載の化合物又はその塩を有効成分とする、てんかん発作又はけいれん発作（多剤耐性発作、難治性発作、急性症候性発作、熱性発作及びてんかん重積発作を含む）を伴う疾患における、発作の治療、予防及び／又は診断用医薬組成物。
［14］ てんかん発作が、焦点発作（部分発作と呼ばれることもある）における運動起始発作（自動症、脱力発作、間代発作、てんかん性スパズム発作、過動発作、ミオクロニー発作及び強直性発作を含む）及び非運動起始発作（自律神経発作、行動停止発作、認知発作、情動発作及び知覚性発作を含む）、焦点発作からの両側性強直間代発作へ移行する発作（部分発作の二次性全般化）；全般発作における運動性発作（強直間代発作、間代発作、強直発作、ミオクロニー発作、ミオクロニー強直間代発作、ミオクロニー脱力発作、脱力発作及びてんかん性スパズム発作を含む）及び非運動性発作（定型欠神発作、非定型欠神発作、ミオクロニー欠神発作及び眼瞼ミオクロニー発作を含む）；起始不明発作における運動性発作（強直間代発作及びてんかん性スパズム発作を含む）及び非運動性発作（行動停止発作を含む）から選ばれる［13］に記載の組成物。
［15］ てんかん発作又はけいれん発作を伴う疾患が、Dravet（ドラベ）症候群、Lennox-Gastaut（レノックス－ガストー）症候群、West（ウェスト）症候群（点頭てんかん）、大田原症候群、Doose（ドゥーゼ）症候群、Landau-Kleffner（ランドウ－クレフナー）症候群、Rasmussen（ラスムッセン）症候群、Aicardi（アイカルディ）症候群、Panayiotopoulos（パナイオトポーロス）症候群、Kojewnikow症候群、Tassinari症候群、Geschwind（ゲシュヴィント）症候群、片側けいれん・片麻痺・てんかん症候群、内側側頭葉てんかん症候群、構造的又は代謝性の原因に帰するてんかん（脳卒中後てんかん、外傷性てんかん、感染性てんかん、脳血管障害に伴うてんかん、脳腫瘍に伴うてんかん、神経変性疾患に伴うてんかん、自己免疫疾患に伴うてんかんなど）、並びに先天性奇形、先天性代謝異常（例えば、フェニルケトン尿症、ミトコンドリア病、ライソゾーム病、Sturge-Weber症候群など）及び先天性遺伝子異常（レット症候群、アンジェルマン症候群、5p-症候群、4p-症候群、ダウン症候群など）などから選ばれる［13］に記載の組成物。
［16］ 有効量の［１］～［８］のいずれかに記載の化合物又はその塩をヒトに投与することを特徴とする、てんかん発作又はけいれん発作（多剤耐性発作、難治性発作、急性症候性発作、熱性発作及びてんかん重積発作を含む）を伴う疾患における、発作の治療、予防及び／又は診断方法。
［17］ てんかん発作が、焦点発作（部分発作と呼ばれることもある）における運動起始発作（自動症、脱力発作、間代発作、てんかん性スパズム発作、過動発作、ミオクロニー発作及び強直性発作を含む）及び非運動起始発作（自律神経発作、行動停止発作、認知発作、情動発作及び知覚性発作を含む）、焦点発作からの両側性強直間代発作へ移行する発作（部分発作の二次性全般化）；全般発作における運動性発作（強直間代発作、間代発作、強直発作、ミオクロニー発作、ミオクロニー強直間代発作、ミオクロニー脱力発作、脱力発作及びてんかん性スパズム発作を含む）及び非運動性発作（定型欠神発作、非定型欠神発作、ミオクロニー欠神発作及び眼瞼ミオクロニー発作を含む）；起始不明発作における運動性発作（強直間代発作及びてんかん性スパズム発作を含む）及び非運動性発作（行動停止発作を含む）から選ばれる［16］に記載の方法。
［18］ てんかん発作又はけいれん発作を伴う疾患が、Dravet（ドラベ）症候群、Lennox-Gastaut（レノックス－ガストー）症候群、West（ウェスト）症候群（点頭てんかん）、大田原症候群、Doose（ドゥーゼ）症候群、Landau-Kleffner（ランドウ－クレフナー）症候群、Rasmussen（ラスムッセン）症候群、Aicardi（アイカルディ）症候群、Panayiotopoulos（パナイオトポーロス）症候群、Kojewnikow症候群、Tassinari症候群、Geschwind（ゲシュヴィント）症候群、片側けいれん・片麻痺・てんかん症候群、内側側頭葉てんかん症候群、構造的又は代謝性の原因に帰するてんかん（脳卒中後てんかん、外傷性てんかん、感染性てんかん、脳血管障害に伴うてんかん、脳腫瘍に伴うてんかん、神経変性疾患に伴うてんかん、自己免疫疾患に伴うてんかんなど）、並びに先天性奇形、先天性代謝異常（例えば、フェニルケトン尿症、ミトコンドリア病、ライソゾーム病、Sturge-Weber症候群など）及び先天性遺伝子異常（レット症候群、アンジェルマン症候群、5p-症候群、4p-症候群、ダウン症候群など）などから選ばれる［16］に記載の方法。
［19］ てんかん発作又はけいれん発作（多剤耐性発作、難治性発作、急性症候性発作、熱性発作及びてんかん重積発作を含む）を伴う疾患における、発作の治療、予防及び／又は診断に使用するための［１］～［８］のいずれかに記載の化合物又はその塩。
［20］ てんかん発作が、焦点発作（部分発作と呼ばれることもある）における運動起始発作（自動症、脱力発作、間代発作、てんかん性スパズム発作、過動発作、ミオクロニー発作及び強直性発作を含む）及び非運動起始発作（自律神経発作、行動停止発作、認知発作、情動発作及び知覚性発作を含む）、焦点発作からの両側性強直間代発作へ移行する発作（部分発作の二次性全般化）；全般発作における運動性発作（強直間代発作、間代発作、強直発作、ミオクロニー発作、ミオクロニー強直間代発作、ミオクロニー脱力発作、脱力発作及びてんかん性スパズム発作を含む）及び非運動性発作（定型欠神発作、非定型欠神発作、ミオクロニー欠神発作及び眼瞼ミオクロニー発作を含む）；起始不明発作における運動性発作（強直間代発作及びてんかん性スパズム発作を含む）及び非運動性発作（行動停止発作を含む）から選ばれる［19］に記載の化合物又はその塩。
［21］ てんかん発作又はけいれん発作を伴う疾患が、Dravet（ドラベ）症候群、Lennox-Gastaut（レノックス－ガストー）症候群、West（ウェスト）症候群（点頭てんかん）、大田原症候群、Doose（ドゥーゼ）症候群、Landau-Kleffner（ランドウ－クレフナー）症候群、Rasmussen（ラスムッセン）症候群、Aicardi（アイカルディ）症候群、Panayiotopoulos（パナイオトポーロス）症候群、Kojewnikow症候群、Tassinari症候群、Geschwind（ゲシュヴィント）症候群、片側けいれん・片麻痺・てんかん症候群、内側側頭葉てんかん症候群、構造的又は代謝性の原因に帰するてんかん（脳卒中後てんかん、外傷性てんかん、感染性てんかん、脳血管障害に伴うてんかん、脳腫瘍に伴うてんかん、神経変性疾患に伴うてんかん、自己免疫疾患に伴うてんかんなど）、並びに先天性奇形、先天性代謝異常（例えば、フェニルケトン尿症、ミトコンドリア病、ライソゾーム病、Sturge-Weber症候群など）及び先天性遺伝子異常（レット症候群、アンジェルマン症候群、5p-症候群、4p-症候群、ダウン症候群など）から選ばれる［19］に記載の化合物又はその塩。
［22］ てんかん発作又はけいれん発作（多剤耐性発作、難治性発作、急性症候性発作、熱性発作及びてんかん重積発作を含む）を伴う疾患における、発作の治療、予防及び／又は診断するための医薬の製造における［１］～［８］のいずれかに記載の化合物又はその塩の使用。
［23］ てんかん発作が焦点発作（部分発作と呼ばれることもある）における運動起始発作（自動症、脱力発作、間代発作、てんかん性スパズム発作、過動発作、ミオクロニー発作及び強直性発作を含む）及び非運動起始発作（自律神経発作、行動停止発作、認知発作、情動発作及び知覚性発作を含む）、焦点発作からの両側性強直間代発作へ移行する発作（部分発作の二次性全般化）；全般発作における運動性発作（強直間代発作、間代発作、強直発作、ミオクロニー発作、ミオクロニー強直間代発作、ミオクロニー脱力発作、脱力発作及びてんかん性スパズム発作を含む）及び非運動性発作（定型欠神発作、非定型欠神発作、ミオクロニー欠神発作及び眼瞼ミオクロニー発作を含む）；起始不明発作における運動性発作（強直間代発作及びてんかん性スパズム発作を含む）及び非運動性発作（行動停止発作を含む）から選ばれる［22］に記載の使用。
［24］ てんかん発作又はけいれん発作を伴う疾患が、Dravet（ドラベ）症候群、Lennox-Gastaut（レノックス－ガストー）症候群、West（ウェスト）症候群（点頭てんかん）、大田原症候群、Doose（ドゥーゼ）症候群、Landau-Kleffner（ランドウ－クレフナー）症候群、Rasmussen（ラスムッセン）症候群、Aicardi（アイカルディ）症候群、Panayiotopoulos（パナイオトポーロス）症候群、Kojewnikow症候群、Tassinari症候群、Geschwind（ゲシュヴィント）症候群、片側けいれん・片麻痺・てんかん症候群、内側側頭葉てんかん症候群、構造的又は代謝性の原因に帰するてんかん（脳卒中後てんかん、外傷性てんかん、感染性てんかん、脳血管障害に伴うてんかん、脳腫瘍に伴うてんかん、神経変性疾患に伴うてんかん、自己免疫疾患に伴うてんかんなど）、並びに先天性奇形、先天性代謝異常（例えば、フェニルケトン尿症、ミトコンドリア病、ライソゾーム病、Sturge-Weber症候群など）及び先天性遺伝子異常（レット症候群、アンジェルマン症候群、5p-症候群、4p-症候群、ダウン症候群など）から選ばれる［22］に記載の使用。
［１］ 式I：
Dは、
環Aは、ベンゼン、ピリジン、インドール又はインダゾールであり；
環Bは、ピリミジン、ピリダジン、ピリジン、ピラゾール、ベンゼン又はナフタレンであり、ここで、
(i) 環Bがピリミジンの場合、環Cは下記の不飽和環並びにそれらのオキシド、ジオキシド（ただし、ピリミジン-2,4-ジオン及びジヒドロピリミジン-2,4-ジオンを除く）及びそれらの環中の不飽和結合の一部又は全部が水素で還元された環から選択され；
(a) 環構成ヘテロ原子として１個～４個の窒素原子のみを含有する３員～８員の単環式不飽和ヘテロ環、
(b) 環構成ヘテロ原子として１個～５個の窒素原子のみを含有する７員～１５員の二環式又は三環式不飽和ヘテロ環、
(c) 環構成ヘテロ原子として１個～３個の酸素原子のみを含有する７員～１２員の二環式不飽和ヘテロ環、
(d) 環構成ヘテロ原子として１個又は２個の酸素原子と１個～３個の窒素原子とを含有する３員～８員の単環式不飽和ヘテロ環、
(e) 環構成ヘテロ原子として１個又は２個の硫黄原子と１個～３個の窒素原子とを含有する７員～１２員の二環式不飽和ヘテロ環、
及び
(f) ３員～８員の単環式不飽和炭化水素環；
(ii) 環Bがピリダジン、ピリジン、ピラゾール、ベンゼン又はナフタレンの場合、環Cはピリミジン-2,4-ジオン又はジヒドロピリミジン-2,4-ジオンであり；
R1は、ハロゲン、ハロゲンで置換されていてもよいC1-6アルキル、ハロゲンで置換されていてもよい-O-C1-6アルキル、-CN又は-SF5であり；
R2は、ハロゲン、C1-6アルキル、-O-C1-6アルキルであり；
R3は、ハロゲン、ハロゲン又は-O-C1-6アルキルで置換されていてもよいC1-6アルキル、ハロゲンで置換されていてもよい-O-C1-6アルキル、-C1-6アルキル-OH、-OH、-CN、-CONH2又は-NH2であり；
Lは、結合、C1-6アルキレン、-O-又は-S-であり；
kは、０、１又は２であり、kが２の場合、R1は各々独立して、同一又は異なった置換基を示す；
mは、０、１又は２であり、mが２の場合、R2は各々独立して、同一又は異なった置換基を示す；
nは、０、１又は２であり、nが２の場合、R3は各々独立して、同一又は異なった置換基を示す；］
で表される化合物又はその塩。
［２］ 式I中、Dは、
環Aは、ベンゼン又はピリジンであり；
環Bは、ピリミジンであり；
環Cは、下記の不飽和環並びにそれらのオキシド、ジオキシド（ただし、ピリミジン-2,4-ジオン及びジヒドロピリミジン-2,4-ジオンを除く）及びそれらの環中の不飽和結合の一部又は全部が水素で還元された環から選択され；
ピリジン、
ピリダジン、
ピリミジン、
インドール、
ピロロピリジン、
インダゾール、
ベンゾイミダゾール、
ピラゾロピリジン、
イミダゾピリジン、
イミダゾピラジン、
イミダゾピリダジン、
トリアゾロピリジン、
ピラゾロピリミジン、
イミダゾピリミジン、
トリアゾロピリミジン、
キノリン、
イソキノリン、
ナフチリジン、
キナゾリン、
キノキサリン、
ベンゾジオキソール、
オキサジン、
オキサゼピン、
ベンゾチアゾール、
ベンゼン；
R1は、ハロゲン、ハロゲンで置換されていてもよいC1-6アルキル、ハロゲンで置換されていてもよい-O-C1-6アルキル又は-CNであり；
R2は、-O-C1-6アルキルであり；
R3は、ハロゲン、ハロゲン又は-O-C1-6アルキルで置換されていてもよいC1-6アルキル、ハロゲンで置換されていてもよい-O-C1-6アルキル、-C1-6アルキル-OH、-OH、-CN、-CONH2又は-NH2であり；
Lは、-O-であり；
kは、０、１又は２であり、kが２の場合、R1は各々独立して、同一又は異なった置換基を示す；
mは、０又は１であり；
nは、０、１又は２であり、nが２の場合、R3は各々独立して、同一又は異なった置換基を示す、［１］に記載の化合物又はその塩。
［３］ 式I中、環Cは、下記の不飽和環並びにそれらのオキシド及びそれらの環中の不飽和結合の一部又は全部が水素で還元された環から選択され；
ピリジン、
ピリダジン、
ピロロピリジン、
インダゾール、
ピラゾロピリジン、
イミダゾピリジン、
イミダゾピラジン、
イミダゾピリダジン、
ピラゾロピリミジン、
トリアゾロピリミジン、
キノリン、
イソキノリン、
ナフチリジン、
キノキサリン、
ベンゼン；
R1は、ハロゲン又はハロゲンで置換されていてもよいC1-6アルキルであり；
R3は、ハロゲンで置換されていてもよいC1-6アルキル、ハロゲンで置換されていてもよい-O-C1-6アルキル、-OH、-CONH2又は-NH2であり；
Lは、-O-であり；
k及びnは、０又は１であり；
mは、０である、［２］に記載の化合物又はその塩。
［４］ 式I中、環Cは、下記の不飽和環並びにそれらのオキシド及びそれらの環中の不飽和結合の一部又は全部が水素で還元された環から選択され；
ピリジン、
ピリダジン、
ピラゾロピリジン、
イミダゾピリジン；
R3は、-OH、又は-NH2であり；
Lは、-O-であり；
k及びmは、０であり；
nは、０又は１である、［３］に記載の化合物又はその塩。
［５］ 式I中、Dは、
環Aは、ベンゼン又はピリジンであり；
環Bは、ピリダジン、ピリジン、ピラゾール、ベンゼン又はナフタレンであり；
環Cは、ピリミジン-2,4-ジオン又はジヒドロピリミジン-2,4-ジオンであり；
R1は、ハロゲン、ハロゲンで置換されていてもよいC1-6アルキル、ハロゲンで置換されていてもよい-O-C1-6アルキル、-CN又は-SF5であり；
R2は、ハロゲン、C1-6アルキル、-O-C1-6アルキルであり；
R3は、C1-6アルキルであり；
Lは、結合、C1-6アルキレン、-O-又は-S-であり；
kは、０、１又は２であり、kが２の場合、R1は各々独立して、同一又は異なった置換基を示す；
mは、０、１又は２であり、mが２の場合、R2は各々独立して、同一又は異なった置換基を示す；
nは、０、１又は２であり、nが２の場合、R3は各々独立して、同一又は異なった置換基を示す、［１］に記載の化合物又はその塩。
［６］ 式I中、環Aは、ベンゼンであり；
環Bは、ベンゼン、ピリジン、又はピリダジンであり；
環Cは、ジヒドロピリミジン-2,4-ジオンであり；
R1は、ハロゲンであり；
Lは、-O-であり；
kは、０又は１であり；
m及びnは、０である、［５］に記載の化合物又はその塩。
［７］ 以下の化合物からなる群から選ばれた化合物又はその塩。
［10］ ［１］～［８］のいずれかに記載の化合物又はその塩を含む、てんかん発作又はけいれん発作（多剤耐性発作、難治性発作、急性症候性発作、熱性発作及びてんかん重積発作を含む）を伴う疾患における、発作の治療、予防及び／又は診断用剤。
［11］ てんかん発作が、焦点発作（部分発作と呼ばれることもある）における運動起始発作（自動症、脱力発作、間代発作、てんかん性スパズム発作、過動発作、ミオクロニー発作及び強直性発作を含む）及び非運動起始発作（自律神経発作、行動停止発作、認知発作、情動発作及び知覚性発作を含む）、焦点発作からの両側性強直間代発作へ移行する発作（部分発作の二次性全般化）；全般発作における運動性発作（強直間代発作、間代発作、強直発作、ミオクロニー発作、ミオクロニー強直間代発作、ミオクロニー脱力発作、脱力発作及びてんかん性スパズム発作を含む）及び非運動性発作（定型欠神発作、非定型欠神発作、ミオクロニー欠神発作及び眼瞼ミオクロニー発作を含む）；起始不明発作における運動性発作（強直間代発作及びてんかん性スパズム発作を含む）及び非運動性発作（行動停止発作を含む）から選ばれる［10］に記載の治療、予防及び／又は診断用剤。
［12］ てんかん発作又はけいれん発作を伴う疾患が、Dravet（ドラベ）症候群、Lennox-Gastaut（レノックス－ガストー）症候群、West（ウェスト）症候群（点頭てんかん）、大田原症候群、Doose（ドゥーゼ）症候群、Landau-Kleffner（ランドウ－クレフナー）症候群、Rasmussen（ラスムッセン）症候群、Aicardi（アイカルディ）症候群、Panayiotopoulos（パナイオトポーロス）症候群、Kojewnikow症候群、Tassinari症候群、Geschwind（ゲシュヴィント）症候群、片側けいれん・片麻痺・てんかん症候群、内側側頭葉てんかん症候群、構造的又は代謝性の原因に帰するてんかん（脳卒中後てんかん、外傷性てんかん、感染性てんかん、脳血管障害に伴うてんかん、脳腫瘍に伴うてんかん、神経変性疾患に伴うてんかん、自己免疫疾患に伴うてんかんなど）、並びに先天性奇形、先天性代謝異常（例えば、フェニルケトン尿症、ミトコンドリア病、ライソゾーム病、Sturge-Weber症候群など）及び先天性遺伝子異常（レット症候群、アンジェルマン症候群、5p-症候群、4p-症候群、ダウン症候群など）などから選ばれる[10]に記載の治療、予防及び／又は診断用剤。
［13］ ［１］～［８］のいずれかに記載の化合物又はその塩を有効成分とする、てんかん発作又はけいれん発作（多剤耐性発作、難治性発作、急性症候性発作、熱性発作及びてんかん重積発作を含む）を伴う疾患における、発作の治療、予防及び／又は診断用医薬組成物。
［14］ てんかん発作が、焦点発作（部分発作と呼ばれることもある）における運動起始発作（自動症、脱力発作、間代発作、てんかん性スパズム発作、過動発作、ミオクロニー発作及び強直性発作を含む）及び非運動起始発作（自律神経発作、行動停止発作、認知発作、情動発作及び知覚性発作を含む）、焦点発作からの両側性強直間代発作へ移行する発作（部分発作の二次性全般化）；全般発作における運動性発作（強直間代発作、間代発作、強直発作、ミオクロニー発作、ミオクロニー強直間代発作、ミオクロニー脱力発作、脱力発作及びてんかん性スパズム発作を含む）及び非運動性発作（定型欠神発作、非定型欠神発作、ミオクロニー欠神発作及び眼瞼ミオクロニー発作を含む）；起始不明発作における運動性発作（強直間代発作及びてんかん性スパズム発作を含む）及び非運動性発作（行動停止発作を含む）から選ばれる［13］に記載の組成物。
［15］ てんかん発作又はけいれん発作を伴う疾患が、Dravet（ドラベ）症候群、Lennox-Gastaut（レノックス－ガストー）症候群、West（ウェスト）症候群（点頭てんかん）、大田原症候群、Doose（ドゥーゼ）症候群、Landau-Kleffner（ランドウ－クレフナー）症候群、Rasmussen（ラスムッセン）症候群、Aicardi（アイカルディ）症候群、Panayiotopoulos（パナイオトポーロス）症候群、Kojewnikow症候群、Tassinari症候群、Geschwind（ゲシュヴィント）症候群、片側けいれん・片麻痺・てんかん症候群、内側側頭葉てんかん症候群、構造的又は代謝性の原因に帰するてんかん（脳卒中後てんかん、外傷性てんかん、感染性てんかん、脳血管障害に伴うてんかん、脳腫瘍に伴うてんかん、神経変性疾患に伴うてんかん、自己免疫疾患に伴うてんかんなど）、並びに先天性奇形、先天性代謝異常（例えば、フェニルケトン尿症、ミトコンドリア病、ライソゾーム病、Sturge-Weber症候群など）及び先天性遺伝子異常（レット症候群、アンジェルマン症候群、5p-症候群、4p-症候群、ダウン症候群など）などから選ばれる［13］に記載の組成物。
［16］ 有効量の［１］～［８］のいずれかに記載の化合物又はその塩をヒトに投与することを特徴とする、てんかん発作又はけいれん発作（多剤耐性発作、難治性発作、急性症候性発作、熱性発作及びてんかん重積発作を含む）を伴う疾患における、発作の治療、予防及び／又は診断方法。
［17］ てんかん発作が、焦点発作（部分発作と呼ばれることもある）における運動起始発作（自動症、脱力発作、間代発作、てんかん性スパズム発作、過動発作、ミオクロニー発作及び強直性発作を含む）及び非運動起始発作（自律神経発作、行動停止発作、認知発作、情動発作及び知覚性発作を含む）、焦点発作からの両側性強直間代発作へ移行する発作（部分発作の二次性全般化）；全般発作における運動性発作（強直間代発作、間代発作、強直発作、ミオクロニー発作、ミオクロニー強直間代発作、ミオクロニー脱力発作、脱力発作及びてんかん性スパズム発作を含む）及び非運動性発作（定型欠神発作、非定型欠神発作、ミオクロニー欠神発作及び眼瞼ミオクロニー発作を含む）；起始不明発作における運動性発作（強直間代発作及びてんかん性スパズム発作を含む）及び非運動性発作（行動停止発作を含む）から選ばれる［16］に記載の方法。
［18］ てんかん発作又はけいれん発作を伴う疾患が、Dravet（ドラベ）症候群、Lennox-Gastaut（レノックス－ガストー）症候群、West（ウェスト）症候群（点頭てんかん）、大田原症候群、Doose（ドゥーゼ）症候群、Landau-Kleffner（ランドウ－クレフナー）症候群、Rasmussen（ラスムッセン）症候群、Aicardi（アイカルディ）症候群、Panayiotopoulos（パナイオトポーロス）症候群、Kojewnikow症候群、Tassinari症候群、Geschwind（ゲシュヴィント）症候群、片側けいれん・片麻痺・てんかん症候群、内側側頭葉てんかん症候群、構造的又は代謝性の原因に帰するてんかん（脳卒中後てんかん、外傷性てんかん、感染性てんかん、脳血管障害に伴うてんかん、脳腫瘍に伴うてんかん、神経変性疾患に伴うてんかん、自己免疫疾患に伴うてんかんなど）、並びに先天性奇形、先天性代謝異常（例えば、フェニルケトン尿症、ミトコンドリア病、ライソゾーム病、Sturge-Weber症候群など）及び先天性遺伝子異常（レット症候群、アンジェルマン症候群、5p-症候群、4p-症候群、ダウン症候群など）などから選ばれる［16］に記載の方法。
［19］ てんかん発作又はけいれん発作（多剤耐性発作、難治性発作、急性症候性発作、熱性発作及びてんかん重積発作を含む）を伴う疾患における、発作の治療、予防及び／又は診断に使用するための［１］～［８］のいずれかに記載の化合物又はその塩。
［20］ てんかん発作が、焦点発作（部分発作と呼ばれることもある）における運動起始発作（自動症、脱力発作、間代発作、てんかん性スパズム発作、過動発作、ミオクロニー発作及び強直性発作を含む）及び非運動起始発作（自律神経発作、行動停止発作、認知発作、情動発作及び知覚性発作を含む）、焦点発作からの両側性強直間代発作へ移行する発作（部分発作の二次性全般化）；全般発作における運動性発作（強直間代発作、間代発作、強直発作、ミオクロニー発作、ミオクロニー強直間代発作、ミオクロニー脱力発作、脱力発作及びてんかん性スパズム発作を含む）及び非運動性発作（定型欠神発作、非定型欠神発作、ミオクロニー欠神発作及び眼瞼ミオクロニー発作を含む）；起始不明発作における運動性発作（強直間代発作及びてんかん性スパズム発作を含む）及び非運動性発作（行動停止発作を含む）から選ばれる［19］に記載の化合物又はその塩。
［21］ てんかん発作又はけいれん発作を伴う疾患が、Dravet（ドラベ）症候群、Lennox-Gastaut（レノックス－ガストー）症候群、West（ウェスト）症候群（点頭てんかん）、大田原症候群、Doose（ドゥーゼ）症候群、Landau-Kleffner（ランドウ－クレフナー）症候群、Rasmussen（ラスムッセン）症候群、Aicardi（アイカルディ）症候群、Panayiotopoulos（パナイオトポーロス）症候群、Kojewnikow症候群、Tassinari症候群、Geschwind（ゲシュヴィント）症候群、片側けいれん・片麻痺・てんかん症候群、内側側頭葉てんかん症候群、構造的又は代謝性の原因に帰するてんかん（脳卒中後てんかん、外傷性てんかん、感染性てんかん、脳血管障害に伴うてんかん、脳腫瘍に伴うてんかん、神経変性疾患に伴うてんかん、自己免疫疾患に伴うてんかんなど）、並びに先天性奇形、先天性代謝異常（例えば、フェニルケトン尿症、ミトコンドリア病、ライソゾーム病、Sturge-Weber症候群など）及び先天性遺伝子異常（レット症候群、アンジェルマン症候群、5p-症候群、4p-症候群、ダウン症候群など）から選ばれる［19］に記載の化合物又はその塩。
［22］ てんかん発作又はけいれん発作（多剤耐性発作、難治性発作、急性症候性発作、熱性発作及びてんかん重積発作を含む）を伴う疾患における、発作の治療、予防及び／又は診断するための医薬の製造における［１］～［８］のいずれかに記載の化合物又はその塩の使用。
［23］ てんかん発作が焦点発作（部分発作と呼ばれることもある）における運動起始発作（自動症、脱力発作、間代発作、てんかん性スパズム発作、過動発作、ミオクロニー発作及び強直性発作を含む）及び非運動起始発作（自律神経発作、行動停止発作、認知発作、情動発作及び知覚性発作を含む）、焦点発作からの両側性強直間代発作へ移行する発作（部分発作の二次性全般化）；全般発作における運動性発作（強直間代発作、間代発作、強直発作、ミオクロニー発作、ミオクロニー強直間代発作、ミオクロニー脱力発作、脱力発作及びてんかん性スパズム発作を含む）及び非運動性発作（定型欠神発作、非定型欠神発作、ミオクロニー欠神発作及び眼瞼ミオクロニー発作を含む）；起始不明発作における運動性発作（強直間代発作及びてんかん性スパズム発作を含む）及び非運動性発作（行動停止発作を含む）から選ばれる［22］に記載の使用。
［24］ てんかん発作又はけいれん発作を伴う疾患が、Dravet（ドラベ）症候群、Lennox-Gastaut（レノックス－ガストー）症候群、West（ウェスト）症候群（点頭てんかん）、大田原症候群、Doose（ドゥーゼ）症候群、Landau-Kleffner（ランドウ－クレフナー）症候群、Rasmussen（ラスムッセン）症候群、Aicardi（アイカルディ）症候群、Panayiotopoulos（パナイオトポーロス）症候群、Kojewnikow症候群、Tassinari症候群、Geschwind（ゲシュヴィント）症候群、片側けいれん・片麻痺・てんかん症候群、内側側頭葉てんかん症候群、構造的又は代謝性の原因に帰するてんかん（脳卒中後てんかん、外傷性てんかん、感染性てんかん、脳血管障害に伴うてんかん、脳腫瘍に伴うてんかん、神経変性疾患に伴うてんかん、自己免疫疾患に伴うてんかんなど）、並びに先天性奇形、先天性代謝異常（例えば、フェニルケトン尿症、ミトコンドリア病、ライソゾーム病、Sturge-Weber症候群など）及び先天性遺伝子異常（レット症候群、アンジェルマン症候群、5p-症候群、4p-症候群、ダウン症候群など）から選ばれる［22］に記載の使用。
【0008】
本発明の化合物及びその塩は、てんかん発作又はけいれん発作等を伴う疾患等の治療、予防及び／又は診断において優れた効果を有する。また、本発明の化合物及びその塩は、医薬品の有効成分として使用するのに優れた特徴を有しており、例えば、副作用が少なく、忍容性、安定性（保存安定性、代謝安定性など）などの点において優れた特徴も有している。更に、本発明の化合物及びその塩は、既存の抗てんかん薬に比べて幅広い治療スペクトラムを有する。
【発明を実施するための形態】
【0009】
本明細書中で用いる語句及び用語について、以下に詳述する。
「C1-6アルキル」は、C1-6の直鎖又は分枝鎖状アルキル基であり、その具体例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、3-メチルペンチル等が挙げられる。
また、１～３個の水素原子が重水素原子に置換されたC1-6アルキルも包含される。
「C1-6アルキル」は、C1-6の直鎖又は分枝鎖状アルキル基であり、その具体例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、3-メチルペンチル等が挙げられる。
また、１～３個の水素原子が重水素原子に置換されたC1-6アルキルも包含される。
【0010】
「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素である。好ましくはフッ素、塩素又は臭素であり、より好ましくはフッ素又は塩素である。
【0011】
「ハロゲンで置換されていてもよいC1-6アルキル」は、１～４個のハロゲンで置換されていてもよい炭素数１～６（C1-6）の直鎖又は分枝鎖状アルキル基であり、その具体例としては、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、tert-ブチル、sec-ブチル、n-ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ-ヘキシル、イソヘキシル、3-メチルペンチル、フルオロメチル、クロロメチル、ブロモメチル、ヨードメチル、ジフルオロメチル、ジクロロメチル、ジブロモメチル、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、2-フルオロエチル、2-クロロエチル、2,2,2-トリフルオロエチル、2,2,2-トリクロロエチル、1,1,2,2-テトラフルオロエチル、3-クロロプロピル、2,3-ジクロロプロピル、4,4,4-トリクロロブチル、4-フルオロブチル、5-クロロペンチル、3-クロロ-2-メチルプロピル、5-ブロモヘキシル、5,6-ジブロモヘキシル等が挙げられる。
【0012】
「C1-6アルキレン」は、炭素数１～６（C1-6）の直鎖又は分枝鎖状アルキレン基であり、その具体例としては、メチレン、エチレン、1-メチルエチレン、2-メチルエチレン、トリメチレン、2-メチルトリメチレン、2,2-ジメチルトリメチレン、1-メチルトリメチレン、メチルメチレン、エチルメチレン、ジメチルメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン等が挙げられる。
また、「C1-6アルキレン」には、１～３個の水素原子が重水素原子に置換されたC1-6アルキレンも包含される。
また、「C1-6アルキレン」には、１～３個の水素原子が重水素原子に置換されたC1-6アルキレンも包含される。
【0013】
本明細書において定義される各基は、例えば-O-、-CO-、-COO-、-S-、-SO-、-SO2-、-Si-、-O-CO-等のリンカーを介して適宜別の基に結合してもよい。
【0014】
本発明の一般式[I]で表される化合物（以下、「本発明の化合物[I]」と称する。）における種々の置換基について、以下に説明する。
【0015】
本発明の化合物[I]におけるDは、(R1)kで置換していてもよい環A又はハロゲンで置換されていてもよいC1-6アルキルである。
【0016】
本発明の化合物[I]における環Aは、ベンゼン、ピリジン、インドール又はインダゾールであり、好ましくはベンゼン又はピリジンである。
【0017】
本発明の化合物[I]における環Cは、環Bがピリミジンの場合、下記の不飽和環並びにそれらのオキシド、ジオキシド（ただし、ピリミジン-2,4-ジオン及びジヒドロピリミジン-2,4-ジオンを除く）及びそれらの環中の不飽和結合の一部又は全部が水素で還元された環から選択される：
(a) 環構成ヘテロ原子として１個～４個の窒素原子のみを含有する３員～８員の単環式不飽和ヘテロ環、
(b) 環構成ヘテロ原子として１個～５個の窒素原子のみを含有する７員～１５員の二環式又は三環式不飽和ヘテロ環、
(c) 環構成ヘテロ原子として１個～３個の酸素原子のみを含有する７員～１２員の二環式不飽和ヘテロ環、
(d) 環構成ヘテロ原子として１個又は２個の酸素原子と１個～３個の窒素原子とを含有する３員～８員の単環式不飽和ヘテロ環、
(e) 環構成ヘテロ原子として１個又は２個の硫黄原子と１個～３個の窒素原子とを含有する７員～１２員の二環式不飽和ヘテロ環、
(f) ３員～８員の単環式不飽和炭化水素環。
(a) 環構成ヘテロ原子として１個～４個の窒素原子のみを含有する３員～８員の単環式不飽和ヘテロ環、
(b) 環構成ヘテロ原子として１個～５個の窒素原子のみを含有する７員～１５員の二環式又は三環式不飽和ヘテロ環、
(c) 環構成ヘテロ原子として１個～３個の酸素原子のみを含有する７員～１２員の二環式不飽和ヘテロ環、
(d) 環構成ヘテロ原子として１個又は２個の酸素原子と１個～３個の窒素原子とを含有する３員～８員の単環式不飽和ヘテロ環、
(e) 環構成ヘテロ原子として１個又は２個の硫黄原子と１個～３個の窒素原子とを含有する７員～１２員の二環式不飽和ヘテロ環、
(f) ３員～８員の単環式不飽和炭化水素環。
【0018】
上記(a)の環構成ヘテロ原子として１個～４個の窒素原子のみを含有する３員～８員の単環式不飽和ヘテロ環並びにそれらのオキシド、ジオキシド（ただし、ピリミジン-2,4-ジオン及びジヒドロピリミジン-2,4-ジオンを除く）及びそれらの環中の不飽和結合の一部又は全部が水素で還元された環の具体例として、
ピリジン、ピペリジン、ピリジン-1-オキシド、ピリジン-2(1H)-オン、ピリミジン、テトラヒドロピリミジン、テトラヒドロピリミジン-2(1H)-オン、ピリダジン、ピリダジン-3(2H)-オン、4,5-ジヒドロピリダジン、4,5-ジヒドロピリダジン-3(2H)-オン
等を挙げることができる。
ピリジン、ピペリジン、ピリジン-1-オキシド、ピリジン-2(1H)-オン、ピリミジン、テトラヒドロピリミジン、テトラヒドロピリミジン-2(1H)-オン、ピリダジン、ピリダジン-3(2H)-オン、4,5-ジヒドロピリダジン、4,5-ジヒドロピリダジン-3(2H)-オン
等を挙げることができる。
【0019】
上記(b)の環構成ヘテロ原子として１個～５個の窒素原子のみを含有する７員～１５員の二環式又は三環式不飽和ヘテロ環並びにそれらのオキシド、ジオキシド及びそれらの環中の不飽和結合の一部又は全部が水素で還元された環の具体例として、
インドール、インドリン、インドリン-2-オン、インドリン-3-オン、インドリン-2,3-ジオン、ベンゾイミダゾール（例えば、1H-ベンゾ[d]イミダゾール）、ジヒドロベンゾイミダゾール（例えば、2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール）、インダゾール、ジヒドロインダゾール（例えば、2,3-ジヒドロ-1H-インダゾール）、キノリン、キノリン-2(1H)-オン、ジヒドロキノリン（例えば、1,2-ジヒドロキノリン、3,4-ジヒドロキノリン）、3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン、テトラヒドロキノリン（例えば、1,2,3,4-テトラヒドロキノリン）、イソキノリン、イソキノリン-1(2H)-オン、1,3-ジヒドロイソキノリン、3,4-ジヒドロイソキノリン、3,4-ジヒドロイソキノリン-1(2H)-オン、トリアゾロピリミジン（例えば、[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン）、トリアゾロピリジン（例えば、[1,2,3]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン、[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン、[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン）、イミダゾピリジン（例えば、イミダゾ[1,5-a]ピリジン）、イミダゾピラジン（例えば、イミダゾ[1,2-a]ピラジン）、イミダゾピリミジン（例えば、イミダゾ[1,2-a]ピリミジン）、イミダゾピリダジン（例えば、イミダゾ[1,2-b]ピリダジン）、ナフチリジン（例えば、1,5-ナフチリジン、1,8-ナフチリジン）、キノキサリン、ジヒドロキノキサリン（例えば、1,2-ジヒドロキノキサリン）、テトラヒドロキノキサリン（例えば、1,2,3,4-テトラヒドロキノキサリン）、キナゾリン、キナゾリン-4(3H)-オン、ジヒドロキナゾリン（例えば、2,3-ジヒドロキナゾリン）、ピラゾロピリジン（例えば、ピラゾロ[1,5-a]ピリジン、ピラゾロ[3,4-b]ピリジン）、ピロロピリジン（例えば、ピロロ[2,3-b]ピリジン）、ピロロ[2,3-b]ピリジン-2(3H)-オン、ピラゾロピリミジン（例えば、ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン）
等を挙げることができる。
インドール、インドリン、インドリン-2-オン、インドリン-3-オン、インドリン-2,3-ジオン、ベンゾイミダゾール（例えば、1H-ベンゾ[d]イミダゾール）、ジヒドロベンゾイミダゾール（例えば、2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール）、インダゾール、ジヒドロインダゾール（例えば、2,3-ジヒドロ-1H-インダゾール）、キノリン、キノリン-2(1H)-オン、ジヒドロキノリン（例えば、1,2-ジヒドロキノリン、3,4-ジヒドロキノリン）、3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン、テトラヒドロキノリン（例えば、1,2,3,4-テトラヒドロキノリン）、イソキノリン、イソキノリン-1(2H)-オン、1,3-ジヒドロイソキノリン、3,4-ジヒドロイソキノリン、3,4-ジヒドロイソキノリン-1(2H)-オン、トリアゾロピリミジン（例えば、[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン）、トリアゾロピリジン（例えば、[1,2,3]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン、[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン、[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン）、イミダゾピリジン（例えば、イミダゾ[1,5-a]ピリジン）、イミダゾピラジン（例えば、イミダゾ[1,2-a]ピラジン）、イミダゾピリミジン（例えば、イミダゾ[1,2-a]ピリミジン）、イミダゾピリダジン（例えば、イミダゾ[1,2-b]ピリダジン）、ナフチリジン（例えば、1,5-ナフチリジン、1,8-ナフチリジン）、キノキサリン、ジヒドロキノキサリン（例えば、1,2-ジヒドロキノキサリン）、テトラヒドロキノキサリン（例えば、1,2,3,4-テトラヒドロキノキサリン）、キナゾリン、キナゾリン-4(3H)-オン、ジヒドロキナゾリン（例えば、2,3-ジヒドロキナゾリン）、ピラゾロピリジン（例えば、ピラゾロ[1,5-a]ピリジン、ピラゾロ[3,4-b]ピリジン）、ピロロピリジン（例えば、ピロロ[2,3-b]ピリジン）、ピロロ[2,3-b]ピリジン-2(3H)-オン、ピラゾロピリミジン（例えば、ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン）
等を挙げることができる。
【0020】
上記(c)の環構成ヘテロ原子として１個～３個の酸素原子のみを含有する７員～１２員の二環式不飽和ヘテロ環並びにそれらのオキシド、ジオキシド及びそれらの環中の不飽和結合の一部又は全部が水素で還元された環の具体例として、
ベンゾジオキソール（例えば、ベンゾ[d][1,3]ジオキソール、ベンゾ[c][1,2]ジオキソール）
等を挙げることができる。
ベンゾジオキソール（例えば、ベンゾ[d][1,3]ジオキソール、ベンゾ[c][1,2]ジオキソール）
等を挙げることができる。
【0021】
上記(d)の環構成ヘテロ原子として１個又は２個の酸素原子と１個～３個の窒素原子とを含有する３員～８員の単環式不飽和ヘテロ環並びにそれらのオキシド、ジオキシド及びそれらの環中の不飽和結合の一部又は全部が水素で還元された環の具体例として、
オキサゼピン（例えば、1,2-オキサゼピン、1,3-オキサゼピン、1,4-オキサゼピン）、ジヒドロオキサゼピン、テトラヒドロオキサゼピン、オキサゼパン（例えば、1,2-オキサゼパン、1,3-オキサゼパン、1,4-オキサゼパン）、1,4-オキサゼパン-2-オン、オキサジン（例えば、1,4-オキサジン）、ジヒドロオキサジン（3,4-ジヒドロ2H-1,4-オキサゼピン）、モルホリン、モルホリン-3-オン
等を挙げることができる。
オキサゼピン（例えば、1,2-オキサゼピン、1,3-オキサゼピン、1,4-オキサゼピン）、ジヒドロオキサゼピン、テトラヒドロオキサゼピン、オキサゼパン（例えば、1,2-オキサゼパン、1,3-オキサゼパン、1,4-オキサゼパン）、1,4-オキサゼパン-2-オン、オキサジン（例えば、1,4-オキサジン）、ジヒドロオキサジン（3,4-ジヒドロ2H-1,4-オキサゼピン）、モルホリン、モルホリン-3-オン
等を挙げることができる。
【0022】
上記(e)の環構成ヘテロ原子として１個又は２個の硫黄原子と１個～３個の窒素原子とを含有する７員～１２員の二環式不飽和ヘテロ環並びにそれらのオキシド、ジオキシド及びそれらの環中の不飽和結合の一部又は全部が水素で還元された環の具体例として、
ベンゾチアゾール（例えば、ベンゾ[d]チアゾール）
等を挙げることができる。
ベンゾチアゾール（例えば、ベンゾ[d]チアゾール）
等を挙げることができる。
【0023】
上記(f)の３員～８員の単環式不飽和炭化水素環並びにそれらのオキシド、ジオキシド及びそれらの環中の不飽和結合の一部又は全部が水素で還元された環の具体例として、
ベンゼン、シクロヘキセン、シクロヘキサン
等を挙げることができる。
ベンゼン、シクロヘキセン、シクロヘキサン
等を挙げることができる。
【0024】
好ましくは、環Cは、環Bがピリミジンの場合、下記の不飽和環並びにそれらのオキシド、ジオキシド（ただし、ピリミジン-2,4-ジオン及びジヒドロピリミジン-2,4-ジオンを除く）及びそれらの環中の不飽和結合の一部又は全部が水素で還元された環から選択される：
ピリジン、
ピリダジン、
ピリミジン、
インドール、
ピロロピリジン、
インダゾール、
ベンゾイミダゾール、
ピラゾロピリジン、
イミダゾピリジン、
イミダゾピラジン、
イミダゾピリダジン、
トリアゾロピリジン、
ピラゾロピリミジン、
イミダゾピリミジン、
トリアゾロピリミジン、
キノリン、
イソキノリン、
ナフチリジン、
キナゾリン、
キノキサリン、
ベンゾジオキソール、
オキサジン、
オキサゼピン、
ベンゾチアゾール、
ベンゼン。
ピリジン、
ピリダジン、
ピリミジン、
インドール、
ピロロピリジン、
インダゾール、
ベンゾイミダゾール、
ピラゾロピリジン、
イミダゾピリジン、
イミダゾピラジン、
イミダゾピリダジン、
トリアゾロピリジン、
ピラゾロピリミジン、
イミダゾピリミジン、
トリアゾロピリミジン、
キノリン、
イソキノリン、
ナフチリジン、
キナゾリン、
キノキサリン、
ベンゾジオキソール、
オキサジン、
オキサゼピン、
ベンゾチアゾール、
ベンゼン。
【0025】
本発明の化合物[I]における環Cは、環Bがベンゼン、ナフタレン、ピリジン、ピラゾール又はピリダジンの場合、環Cはピリミジン-2,4-ジオン又はジヒドロピリミジン-2,4-ジオンである。好ましくは環Bはベンゼン又はピリジンである。
【0026】
R1は、ハロゲン、ハロゲンで置換されていてもよいC1-6アルキル、ハロゲンで置換されていてもよい-O-C1-6アルキル、-CN又は-SF5である。好ましくはハロゲン、ハロゲンで置換されていてもよいC1-6アルキル又はハロゲンで置換されていてもよい-O-C1-6アルキルであり、さらに好ましくはフッ素、メチル、トリフルオロメチル、-O-トリフルオロメチルである。
【0027】
R2は、ハロゲン、C1-6アルキル又は-O-C1-6アルキルである。好ましくはフッ素、メチル又は-O-メチルである。
【0028】
R3は、ハロゲン、ハロゲン又はC1-6アルキル-O-で置換されていてもよいC1-6アルキル、ハロゲンで置換されていてもよい-O-C1-6アルキル、-C1-6アルキル-OH、-OH、-CN、-CONH2又は-NH2である。好ましくはハロゲンで置換されていてもよいC1-6アルキル、-O-C1-6アルキル、-OH、-CONH2又は-NH2であり、さらに好ましくはメチル、トリフルオロメチル、-O-メチル、-OH、-CONH2又は-NH2である。
【0029】
Lは、結合、C1-6アルキレン、-O-又は-S-であり、好ましくは結合又は-O-であり、さらに好ましくは-O-である。
【0030】
kは、０、１又は２であり、kが２の場合、R1は各々独立して、同一又は異なった置換基を示す。好ましくは０又は１であり、さらに好ましくは０である。
【0031】
mは、０、１又は２であり、mが２の場合、R2は各々独立して、同一又は異なった置換基を示す。好ましくは０又は１であり、さらに好ましくは０である。
【0032】
nは、０、１又は２であり、nが２の場合、R3は各々独立して、同一又は異なった置換基を示す。好ましくは０又は１である。
【0033】
本発明の化合物[I]は、上記置換基に関する選択肢の提示及び好ましい態様は、これらが矛盾のない組合せである限り、これらの全ての組合せの態様を含む。
【0034】
本発明の化合物[I]の好ましい態様を以下に示す。
（１－１）式I中、Dは、
であり；
環Aは、ベンゼン又はピリジンであり；
環Bは、ピリミジンであり；
環Cは、下記の不飽和環並びにそれらのオキシド、ジオキシド（ただし、ピリミジン-2,4-ジオン及びジヒドロピリミジン-2,4-ジオンを除く）及びそれらの環中の不飽和結合の一部又は全部が水素で還元された環から選択され；
ピリジン、
ピリダジン、
ピリミジン、
インドール、
ピロロピリジン、
インダゾール、
ベンゾイミダゾール、
ピラゾロピリジン、
イミダゾピリジン、
イミダゾピラジン、
イミダゾピリダジン、
トリアゾロピリジン、
ピラゾロピリミジン、
イミダゾピリミジン、
トリアゾロピリミジン、
キノリン、
イソキノリン、
ナフチリジン、
キナゾリン、
キノキサリン、
ベンゾジオキソール、
オキサジン、
オキサゼピン、
ベンゾチアゾール、
ベンゼン；
R1は、ハロゲン、ハロゲンで置換されていてもよいC1-6アルキル、ハロゲンで置換されていてもよい-O-C1-6アルキル又は-CNであり；
R2は、-O-C1-6アルキルであり；
R3は、ハロゲン、ハロゲン又は-O-C1-6アルキルで置換されていてもよいC1-6アルキル、ハロゲンで置換されていてもよい-O-C1-6アルキル、-C1-6アルキル-OH、-OH、-CN、-CONH2又は-NH2であり；
Lは、-O-であり；
kは、０、１又は２であり、kが２の場合、R1は各々独立して、同一又は異なった置換基を示す；
mは、０又は１であり；
nは、０、１又は２であり、nが２の場合、R3は各々独立して、同一又は異なった置換基を示すもの。
（１－２）式I中、環Cは、下記の不飽和環並びにそれらのオキシド及びそれらの環中の不飽和結合の一部又は全部が水素で還元された環から選択され；
ピリジン、
ピリダジン、
ピロロピリジン、
インダゾール、
ピラゾロピリジン、
イミダゾピリジン、
イミダゾピラジン、
イミダゾピリダジン、
ピラゾロピリミジン、
トリアゾロピリミジン、
キノリン、
イソキノリン、
ナフチリジン、
キノキサリン、
ベンゼン；
R1は、ハロゲン又はハロゲンで置換されていてもよいC1-6アルキルであり；
R3は、ハロゲンで置換されていてもよいC1-6アルキル、ハロゲンで置換されていてもよい-O-C1-6アルキル、-OH、-CONH2又は-NH2であり；
Lは、-O-であり；
k及びnは、０又は１であり；
mは、０であるもの。
（１－３）式I中、環Cは、下記の不飽和環並びにそれらのオキシド及びそれらの環中の不飽和結合の一部又は全部が水素で還元された環から選択され；
ピリジン、
ピリダジン、
ピラゾロピリジン、
イミダゾピリジン；
R3は、-OH、又は-NH2であり；
Lは、-O-であり；
k及びmは、０であり；
nは、０又は１であるもの。
（１－４）以下の化合物からなる群から選ばれた化合物又はその塩。
（１－５）以下の化合物からなる群から選ばれた化合物又はその塩。
（１－１）式I中、Dは、
環Aは、ベンゼン又はピリジンであり；
環Bは、ピリミジンであり；
環Cは、下記の不飽和環並びにそれらのオキシド、ジオキシド（ただし、ピリミジン-2,4-ジオン及びジヒドロピリミジン-2,4-ジオンを除く）及びそれらの環中の不飽和結合の一部又は全部が水素で還元された環から選択され；
ピリジン、
ピリダジン、
ピリミジン、
インドール、
ピロロピリジン、
インダゾール、
ベンゾイミダゾール、
ピラゾロピリジン、
イミダゾピリジン、
イミダゾピラジン、
イミダゾピリダジン、
トリアゾロピリジン、
ピラゾロピリミジン、
イミダゾピリミジン、
トリアゾロピリミジン、
キノリン、
イソキノリン、
ナフチリジン、
キナゾリン、
キノキサリン、
ベンゾジオキソール、
オキサジン、
オキサゼピン、
ベンゾチアゾール、
ベンゼン；
R1は、ハロゲン、ハロゲンで置換されていてもよいC1-6アルキル、ハロゲンで置換されていてもよい-O-C1-6アルキル又は-CNであり；
R2は、-O-C1-6アルキルであり；
R3は、ハロゲン、ハロゲン又は-O-C1-6アルキルで置換されていてもよいC1-6アルキル、ハロゲンで置換されていてもよい-O-C1-6アルキル、-C1-6アルキル-OH、-OH、-CN、-CONH2又は-NH2であり；
Lは、-O-であり；
kは、０、１又は２であり、kが２の場合、R1は各々独立して、同一又は異なった置換基を示す；
mは、０又は１であり；
nは、０、１又は２であり、nが２の場合、R3は各々独立して、同一又は異なった置換基を示すもの。
（１－２）式I中、環Cは、下記の不飽和環並びにそれらのオキシド及びそれらの環中の不飽和結合の一部又は全部が水素で還元された環から選択され；
ピリジン、
ピリダジン、
ピロロピリジン、
インダゾール、
ピラゾロピリジン、
イミダゾピリジン、
イミダゾピラジン、
イミダゾピリダジン、
ピラゾロピリミジン、
トリアゾロピリミジン、
キノリン、
イソキノリン、
ナフチリジン、
キノキサリン、
ベンゼン；
R1は、ハロゲン又はハロゲンで置換されていてもよいC1-6アルキルであり；
R3は、ハロゲンで置換されていてもよいC1-6アルキル、ハロゲンで置換されていてもよい-O-C1-6アルキル、-OH、-CONH2又は-NH2であり；
Lは、-O-であり；
k及びnは、０又は１であり；
mは、０であるもの。
（１－３）式I中、環Cは、下記の不飽和環並びにそれらのオキシド及びそれらの環中の不飽和結合の一部又は全部が水素で還元された環から選択され；
ピリジン、
ピリダジン、
ピラゾロピリジン、
イミダゾピリジン；
R3は、-OH、又は-NH2であり；
Lは、-O-であり；
k及びmは、０であり；
nは、０又は１であるもの。
（１－４）以下の化合物からなる群から選ばれた化合物又はその塩。
【0035】
本発明の化合物[I]の好ましい別の態様を以下に示す。
（２－１）式I中、Dは、
又はハロゲンで置換されていてもよいC1-6アルキルであり；
環Aは、ベンゼン又はピリジンであり；
環Bは、ピリダジン、ピリジン、ピラゾール、ベンゼン又はナフタレンであり；
環Cは、ピリミジン-2,4-ジオン又はジヒドロピリミジン-2,4-ジオンであり；
R1は、ハロゲン、ハロゲンで置換されていてもよいC1-6アルキル、ハロゲンで置換されていてもよい-O-C1-6アルキル、-CN又は-SF5であり；
R2は、ハロゲン、C1-6アルキル、-O-C1-6アルキルであり；
R3は、C1-6アルキルであり；
Lは、結合、C1-6アルキレン、-O-又は-S-であり；
kは、０、１又は２であり、kが２の場合、R1は各々独立して、同一又は異なった置換基を示す；
mは、０、１又は２であり、mが２の場合、R2は各々独立して、同一又は異なった置換基を示す；
nは、０、１又は２であり、nが２の場合、R3は各々独立して、同一又は異なった置換基を示すもの。
（２－２）式I中、環Aは、ベンゼンであり；
環Bは、ベンゼン、ピリジン、又はピリダジンであり；
環Cは、ジヒドロピリミジン-2,4-ジオンであり；
R1は、ハロゲンであり；
Lは、-O-であり；
kは、０又は１であり；
m及びnは、０であるもの。
（２－３）以下の化合物からなる群から選ばれた化合物又はその塩。
（２－４）以下の化合物又はその塩。
（２－１）式I中、Dは、
環Aは、ベンゼン又はピリジンであり；
環Bは、ピリダジン、ピリジン、ピラゾール、ベンゼン又はナフタレンであり；
環Cは、ピリミジン-2,4-ジオン又はジヒドロピリミジン-2,4-ジオンであり；
R1は、ハロゲン、ハロゲンで置換されていてもよいC1-6アルキル、ハロゲンで置換されていてもよい-O-C1-6アルキル、-CN又は-SF5であり；
R2は、ハロゲン、C1-6アルキル、-O-C1-6アルキルであり；
R3は、C1-6アルキルであり；
Lは、結合、C1-6アルキレン、-O-又は-S-であり；
kは、０、１又は２であり、kが２の場合、R1は各々独立して、同一又は異なった置換基を示す；
mは、０、１又は２であり、mが２の場合、R2は各々独立して、同一又は異なった置換基を示す；
nは、０、１又は２であり、nが２の場合、R3は各々独立して、同一又は異なった置換基を示すもの。
（２－２）式I中、環Aは、ベンゼンであり；
環Bは、ベンゼン、ピリジン、又はピリダジンであり；
環Cは、ジヒドロピリミジン-2,4-ジオンであり；
R1は、ハロゲンであり；
Lは、-O-であり；
kは、０又は１であり；
m及びnは、０であるもの。
（２－３）以下の化合物からなる群から選ばれた化合物又はその塩。
【0036】
本明細書において、本発明の化合物、方法及び組成物の異なる特徴に関する好ましい態様及び選択肢の提示は、これらが組合せ可能であって矛盾のない限り、当該異なる特徴についての好ましい態様及び選択肢の組合せの提示も含む。
【0037】
以下、本発明の化合物[I]の製造法について説明する。本発明の化合物[I]は、例えば下記に示す製造方法に基づき製造することができる。下記に示す製造方法は例示であって、化合物[I]の製造方法はこれらに限定されない。
【0038】
以下の反応式において、アルキル化反応、加水分解反応、アミノ化反応、エステル化反応、アミド化反応、エーテル化反応、求核置換反応、付加反応、酸化反応、還元反応等を行う場合、これらの反応は、自体公知の方法に従って行われる。このような方法としては、例えば、実験化学講座（第５版、日本化学会編、丸善株式会社）、オーガニック・ファンクショナル・グループ・プレパレーションズ（ORGANIC FUNCTIONAL GROUP PREPARATIONS）第２版、アカデミックプレス社（ACADEMIC PRESS, INC.）1989年刊；コンプリヘンシブ・オーガニック・トランスフォーメーションズ（Comprehensive Organic Transformations）VCH Publishers Inc.，1989年刊、ウッツ（P.G.M.Wuts)及びグリーン（T.W.Greene)著、「Greene's Protective Groups in Organic Synthesis」(第4版、2006年）等に記載の方法等が挙げられる。
【0039】
反応式1-1
（式中、Y及びY’は脱離基であり、他の各記号は上記と同義である。）
【0040】
上記反応式1-１で示される反応により、本発明の化合物[I]を製造することができる。具体的には、化合物[IIa]にボロン酸の環状ピナコールエステル((BPin)2)を付加させて化合物[IIa’]とし、化合物[IIIa]をスズキクロスカップリングで結合させることによって化合物[I]を製造することができる。
【0041】
上記反応に使用する「脱離基」としては、具体的には、ハロゲン、C1-18アルカンスルホニル、C1-8アルカンスルホニルオキシ、アリールスルホニルオキシ、アラルキルスルホニルオキシ、トリハロメタンスルホニルオキシ、スルホニオ、トルエンスルホキシ等である。本反応における好ましい脱離基としては、ハロゲンが挙げられる。
【0042】
上記「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素である。
【0043】
上記「C1-18アルカンスルホニル」の例としては、C1-18直鎖又は分枝鎖状アルカンスルホニルを含み、その具体例は、メタンスルホニル、1-プロパンスルホニル、2-プロパンスルホニル、ブタンスルホニル、シクロヘキサンスルホニル、ドデカンスルホニル、オクタデカンスルホニル等を含む。
【0044】
上記「低級アルカンスルホニルオキシ」の例としては、C1-6直鎖又は分枝鎖状アルカンスルホニルオキシを含み、その具体例は、メタンスルホニルオキシ、エタンスルホニルオキシ、1-プロパンスルホニルオキシ、2-プロパンスルホニルオキシ、1-ブタンスルホニルオキシ、3-ブタンスルホニルオキシ、1-ペンタンスルホニルオキシ、1-ヘキサンスルホニルオキシ等である。
【0045】
上記「アレーンスルホニルオキシ」の例としては、ハロゲン、ニトロ、C1-6直鎖又は分枝鎖状アルコキシ基及びC1-6直鎖又は分枝鎖状アルキル基からなる群より選ばれた１～３個の置換基をフェニル環上に有することのあるベンゼンスルホニルオキシ、ナフタレンスルホニルオキシ等を含む。これらの「置換基を有することのあるベンゼンスルホニルオキシ」の具体例は、ベンゼンスルホニルオキシ、4-メチルベンゼンスルホニルオキシ、2-メチルベンゼンスルホニルオキシ、4-ニトロベンゼンスルホニルオキシ、4-メトキシベンゼンスルホニルオキシ、2-ニトロベンゼンスルホニルオキシ、3-クロロベンゼンスルホニルオキシ等を含む。上記「ナフタレンスルホニルオキシ」の具体例は、α-ナフチルスルホニルオキシ、β-ナフチルスルホニルオキシ等を含む。
【0046】
上記「アラルカンスルホニルオキシ」の例は、ハロゲン、ニトロ、C1-6直鎖又は分枝鎖状アルコキシ基及びC1-6直鎖又は分枝鎖状アルキル基からなる群より選ばれた１～３個の置換基をフェニル環上に有することのあるフェニルで置換されたC1-6直鎖又は分枝鎖状アルカンスルホニルオキシ、ナフチルで置換されたC1-6直鎖又は分枝鎖状アルカンスルホニルオキシ等を含む。これらの「フェニルで置換されたアルカンスルホニルオキシ」の具体例は、フェニルメタンスルホニルオキシ、2-フェニルエタンスルホニルオキシ、4-フェニルブタンスルホニルオキシ、4-トリルメタンスルホニルオキシ、2-トリルメタンスルホニルオキシ、(4-ニトロフェニル)メタンスルホニルオキシ、(4-メトキシフェニル)メタンスルホニルオキシ、(3-クロロフェニル)メタンスルホニルオキシ等を含む。上記「ナフチルで置換されたアルカンスルホニルオキシ」の例は、α-ナフチルメタンスルホニルオキシ、β-ナフチルメタンスルホニルオキシ等を含む。
【0047】
上記「トリハロアルカンスルホニルオキシ」の具体例は、トリフルオロメタンスルホニルオキシである。
【0048】
上記「スルホニオ」の具体例は、ジメチルスルホニオ、ジエチルスルホニオ、ジプロピルスルホニオ、ジ(2-シアノエチル)スルホニオ、ジ(2-ニトロエチル)スルホニオ、ジ-(アミノエチル)スルホニオ、ジ(2-メチルアミノエチル)スルホニオ、ジ-(2-ジメチルアミノエチル)スルホニオ、ジ-(2-ヒドロキシエチル)スルホニオ、ジ-(3-ヒドロキシプロピル)スルホニオ、ジ-(2-メトキシエチル)スルホニオ、ジ-(2-カルバモイルエチル)スルホニオ、ジ-(2-カルバモイルエチル)スルホニオ、ジ-(2-カルボキシエチル)スルホニオ、ジ-(2-メトキシカルボニルエチル)スルホニオ、ジフェニルスルホニオ等を含む。
【0049】
本反応に使用する「パラジウム化合物」としては、特に限定するものではないが、例えば、ヘキサクロロパラジウム(IV)酸ナトリウム四水和物、ヘキサクロロパラジウム(IV)酸カリウム等の４価パラジウム触媒類；[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド ジクロロメタン付加物（PdCl2(dppf)DCM）、(2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',4',6'-トリイソプロピル-1,1'-ビフェニル)[2-(2'-アミノ-1,1'-ビフェニル)]パラジウム(II) メタンスルホナート（XPhos Pd G3）、塩化パラジウム(II)、臭化パラジウム(II)、酢酸パラジウム(II)（PD(OAc)2）、パラジウムアセチルアセトナート(II)、ジクロロビス(ベンゾニトリル)パラジウム(II)、ジクロロビス(アセトニトリル)パラジウム(II)、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)、ジクロロテトラアンミンパラジウム(II)、ジクロロ(シクロオクタ-1,5-ジエン)パラジウム(II)、パラジウム(II)トリフルオロアセテート等の２価パラジウム触媒類；トリス(ジベンジリデンアセトン)二パラジウム(0)（Pd2(dba)3）、トリス(ジベンジリデンアセトン)二パラジウム(0)クロロホルム錯体、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)（Pd(PPh3)4）等の０価パラジウム触媒類等が挙げられる。これらのパラジウム化合物は、１種単独で又は２種以上混合して使用される。
【0050】
本反応において、パラジウム化合物の使用量は、特に限定するものではないが、化合物[IIa] １モルに対し、パラジウム換算で通常0.000001～20モルの範囲である。より好ましいパラジウム化合物の使用量は、化合物[IIa] １モルに対し、パラジウム換算で0.0001～5モルの範囲である。
【0051】
本反応に使用する「塩基」は、例えば、無機塩基、有機塩基等が挙げられる。「無機塩基」の例としては、アルカリ金属水酸化物（例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム）、アルカリ土類金属水酸化物（例えば、水酸化マグネシウム、水酸化カルシウム）、アルカリ金属炭酸塩（例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム）、アルカリ土類金属炭酸塩（例えば、炭酸マグネシウム、炭酸カルシウム）、アルカリ金属炭酸水素塩（例えば、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム）、アルカリ金属リン酸塩（例えば、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム）、アルカリ土類金属リン酸塩（例えば、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム）等が挙げられる。「有機塩基」の例としては、トリアルキルアミン（例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、及びジイソプロピルエチルアミン）、ジアルキルアミン（例えば、ジエチルアミン、ジイソプロピルアミン）、ピコリン、1,5-ジアザビシクロ[4.3.0]ノン-5-エン、1,4-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン及び1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン（DBU）等が挙げられる。これらの塩基は、１種単独で又は２種以上混合して使用される。
【0052】
本反応に使用する「ボロン酸」又は「ボロン酸エステル」は別途製造し、単離精製したものを用いてもよいし、例えば、前駆体のハロゲン化化合物等にビスピナコールジボランをパラジウム化合物存在下で反応させ、単離精製することなくスズキクロスカップリングに用いてもよい。
【0053】
本反応に使用する「溶媒」は、反応に不活性な溶媒であればよく、例えば、水、エーテル（例えば、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、1,2-ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル）、炭化水素（例えば、ヘキサン）、ハロ炭化水素（例えば、塩化メチレン、クロロホルム、1,2-ジクロロエタン、四塩化炭素）、芳香族炭化水素（例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン）、低級アルコール（例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール）、極性溶剤（例えば、N,N-ジメチルホルムアミド（DMF）、N-メチルピロリドン（NMP）、ジメチルスルホキシド（DMSO）、ヘキサメチルリン酸トリアミド、アセトニトリル）、ケトン（例えば、アセトン、メチルエチルケトン）、エステル（例えば、酢酸メチル、酢酸エチル）が挙げられる。これらの溶媒は、１種単独で又は２種以上混合して使用される。
【0054】
他の反応条件（反応温度、反応時間等）は、公知のスズキクロスカップリング反応に基づいて適宜決定することができる。
【0055】
反応式1-2
（式中、Yは脱離基であり、他の各記号は上記と同義である。）
【0056】
上記反応式1-2で示される反応により、本発明の化合物[I]を製造することができる。具体的には、化合物[IIIb]に化合物[IIa]をスズキクロスカップリングで結合させることによって化合物[I]を製造することができる。
【0057】
上記反応式1-2で使用することができるパラジウム化合物、塩基、溶媒等は、反応式1-1で使用することができるものと同じである。
【0058】
反応式1-3
（式中、Yは脱離基であり、他の各記号は上記と同義である。）
【0059】
上記反応式1-3で示される反応により、本発明の化合物[I]を製造することができる。具体的には、化合物[IIIc]に化合物[IIa]をスズキクロスカップリングで結合させることによって化合物[I]を製造することができる。
【0060】
上記反応式1-3で使用することができるパラジウム化合物、塩基、溶媒等は、反応式1-1で使用することができるものと同じである。
【0061】
反応式2-1
（式中、各記号は上記と同義である。）
【0062】
上記反応式2-1で示される反応により、本発明の化合物[I]に含まれる化合物［Ia］を製造することができる。具体的には、化合物［IIｂ］のアミノ基に化合物［VI］を付加し、次いで、生成物の塩素を脱離させ、環化することによって化合物［Ia］を製造することができる。
【0063】
本反応に使用する「塩基」は、例えば、無機塩基、有機塩基等が挙げられる。「無機塩基」の例としては、アルカリ金属水酸化物（例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム）、アルカリ金属炭酸塩（例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム）、アルカリ金属炭酸水素塩（例えば、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム）、水素化ナトリウム（NaH）、ナトリウムヘキサメチルジシラジド（NaHMDS）等が挙げられる。「有機塩基」の例としては、トリアルキルアミン（例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン）、ヒューニッヒ塩基（N,N-ジイソプロピルエチルアミン）、ピリジン、N-メチルモルホリン等が挙げられる。
【0064】
本反応に使用する「溶媒」は、反応に不活性な溶媒であればよく、例えば、水、エーテル（例えば、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、1,2-ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル）、炭化水素（例えば、ヘキサン）、ハロ炭化水素（例えば、塩化メチレン、クロロホルム、1,2-ジクロロエタン、四塩化炭素）、芳香族炭化水素（例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン）、低級アルコール（例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール）、極性溶剤（例えば、N,N-ジメチルホルムアミド（DMF）、N-メチルピロリドン（NMP）、ジメチルスルホキシド（DMSO）、ヘキサメチルリン酸トリアミド、アセトニトリル）、ケトン（例えば、アセトン、メチルエチルケトン）、エステル（例えば、酢酸メチル、酢酸エチル）が挙げられる。これらの溶媒は、１種単独で又は２種以上混合して使用される。
【0065】
他の反応条件（反応温度、反応時間等）は、自体公知の縮合反応に基づいて適宜決定することができるが、例えば、反応温度は室温から溶媒の加熱還流温度であり、反応時間は10分から10時間である。
【0066】
反応式2-2
（式中、各記号は上記と同義である。）
【0067】
上記反応式2-2で示される反応により、本発明の化合物[I]に含まれる化合物［Ib］を製造することができる。具体的には、化合物［IIb］のアミノ基に化合物［III］（アクリル酸）を1,4-付加し、次いで、生成物のアミノ基を、尿素を用いてウレア誘導体に変換し、環化（分子内アミド化）することによって化合物［Ib］を製造することができる。
【0068】
上記反応に使用する「溶媒」としては、反応に不活性な溶媒であればよく、例えば、水、エーテル（例えば、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、1,2-ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル）、炭化水素（例えば、ヘキサン）、ハロ炭化水素（例えば、塩化メチレン、クロロホルム、1,2-ジクロロエタン、四塩化炭素）、芳香族炭化水素（例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン）、低級アルコール（例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール）、極性溶剤（例えば、N,N-ジメチルホルムアミド（DMF）、N-メチルピロリジン（NMP）、ジメチルスルホキシド（DMSO）、ヘキサメチルリン酸トリアミド、アセトニトリル）、ケトン（例えば、アセトン、メチルエチルケトン）、エステル（例えば、酢酸メチル、酢酸エチル）が挙げられる。これらの溶媒は、１種単独で又は２種以上混合して使用される。
【0069】
上記反応に使用する「酸」としては、例えば、無機酸、有機酸等が挙げられる。「無機酸」の例としては、塩酸、硫酸、硝酸、臭化水素酸、リン酸等が挙げられる。「有機酸」の例としては、酢酸、トリフルオロ酢酸、シュウ酸、フタル酸、フマル酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、メタンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、10-カンファースルホン酸等が挙げられる。
【0070】
他の反応条件（反応温度、反応時間等）は、自体公知の1,4-付加反応、アミド化反応に基づいて適宜決定することができる。
【0071】
反応式3-1
（式中、Yは脱離基であり、L1は-O-、-S-又はC1-6アルキレンであり、他の記号は上記と同義である。）
【0072】
上記反応式3-1で示される反応により、本発明の化合物[I]に含まれる化合物［Ic］を製造することができる。具体的には、化合物［Ｖ］の脱離基Yを脱離させ、化合物［IV］と置換することによって化合物［Ic］を製造することができる。
【0073】
本反応に使用する「塩基」は、例えば、無機塩基等が挙げられる。「無機塩基」の例としては、アルカリ金属水酸化物（例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム）、アルカリ金属炭酸塩（例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム）、アルカリ金属炭酸水素塩（例えば、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム）、水素化ナトリウム（NaH）、ナトリウムヘキサメチルジシラジド（NaHMDS）等が挙げられる。「有機塩基」の例としては、トリアルキルアミン（例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン）、ヒューニッヒ塩基（N,N-ジイソプロピルエチルアミン）、ピリジン、N-メチルモルホリン等が挙げられる。
【0074】
本反応に使用する「溶媒」は、反応に不活性な溶媒であればよく、例えば、水、エーテル（例えば、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、1,2-ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル）、炭化水素（例えば、ヘキサン）、ハロ炭化水素（例えば、塩化メチレン、クロロホルム、1,2-ジクロロエタン、四塩化炭素）、芳香族炭化水素（例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン）、低級アルコール（例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール）、極性溶剤（例えば、N,N-ジメチルホルムアミド（DMF）、N-メチルピロリドン（NMP）、ジメチルスルホキシド（DMSO）、ヘキサメチルリン酸トリアミド、アセトニトリル）、ケトン（例えば、アセトン、メチルエチルケトン）、エステル（例えば、酢酸メチル、酢酸エチル）が挙げられる。これらの溶媒は、１種単独で又は２種以上混合して使用される。
【0075】
他の反応条件（反応温度、反応時間等）は、自体公知の縮合反応に基づいて適宜決定することができるが、例えば、反応温度として室温から100℃、反応時間として１時間から10時間である。
【0076】
上記反応式における各反応において、生成物は反応液のまま、又は粗生成物として次反応に用いることもできるが、常法に従って反応混合物から単離することもでき、通常の分離手段により容易に精製することもできる。通常の分離手段としては、例えば、再結晶、蒸留、クロマトグラフィーが挙げられる。
【0077】
上記各工程における出発原料化合物、中間体化合物及び目的化合物並びに本発明の化合物[I]には、幾何異性体、立体異性体、光学異性体及び互変異性体が含まれる。各種異性体は一般的な光学分割法により分離できる。また、適当な光学活性な原料化合物より製造することもできる。
【0078】
本発明の化合物[I]は、上記の各反応式にて示された合成方法又はそれに準ずる方法により製造することができる。
【0079】
本発明の化合物[I]の製造における原料化合物は具体的製法を述べない場合、市販のものを用いてもよく、自体公知の方法又はそれに準ずる方法に従って製造したものを用いてもよい。
【0080】
上記各工程における出発原料化合物及び目的化合物を適切な塩形態で使用することができる。このような塩としては、下記に本発明の化合物[I]の塩として例示されるものと同様のものが挙げられる。
【0081】
各工程で得られた化合物又は市販品が遊離化合物である場合には、自体公知の方法により、目的とする塩に変換することができる。各工程で得られた化合物又は市販品が塩である場合には、自体公知の方法により、遊離体又は目的とする他の種類の塩に変換することができる。
【0082】
また、本発明の化合物[I]には、その医薬的に許容される塩の形態が含まれ、酸付加塩又は置換基の種類によっては塩基との塩を形成する場合もある。かかる「酸」の例としては、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸等の無機酸；及びメタンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、酢酸、クエン酸、酒石酸、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、乳酸等の有機酸等が挙げられる。かかる「塩基」の例としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等の無機塩基；及びメチルアミン、ジエチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、エチレンジアミン、トリス(ヒドロキシメチル)メチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、N,N’-ジベンジルエチレンジアミン、グアニジン、ピリジン、ピコリン、コリン等の有機塩基；及びアンモニウム塩等が挙げられる。また、例えばリジン、アルギニン、アスパラギン酸、グルタミン酸等のアミノ酸と塩を形成してもよい。
【0083】
本発明は、化合物[I]及びその塩の各種の水和物や溶媒和物及び結晶多形の物質をも包含する。
【0084】
本発明の化合物[I]には、１つ又は複数の原子を１つ又は複数の同位体原子で置換された化合物が含まれる。同位体原子の例としては重水素（２Ｈ）、三重水素（３Ｈ）、１３Ｃ、１5Ｎ、１８Ｏ等が挙げられる。
【0085】
本発明の化合物[I]には、薬学的に許容されるプロドラッグも含まれる。プロドラッグを形成するために修飾される置換基としては、-OH、-COOH、アミノ等の反応性官能基が挙げられる。これらの官能基の修飾基は、本明細書における「置換基」から適宜選択してもよい。
【0086】
本発明の化合物[I]又はその塩としては、薬学的に許容され得る共結晶又は共結晶塩であってもよい。ここで、共結晶又は共結晶塩とは、各々が異なる物理的特性（例えば、構造、融点、融解熱など）を持つ、室温で２種若しくはそれ以上の独特な固体から構成される結晶性物質を意味する。共結晶及び共結晶塩は、公知の共結晶化法を適用して製造することができる。
【0087】
本発明の化合物[I]及びその塩は、てんかん発作又はけいれん発作を伴う疾患において、発作の治療、予防及び／又は診断に対して優れた効果を有する。てんかん発作は、以下に分類されるいかなる発作型に対しても適用される。焦点発作（部分発作と呼ばれることもある）における運動起始発作（自動症、脱力発作、間代発作、てんかん性スパズム発作、過動発作、ミオクロニー発作及び強直性発作を含む）及び非運動起始発作（自律神経発作、行動停止発作、認知発作、情動発作及び知覚性発作を含む）、焦点発作からの両側性強直間代発作へ移行する発作（部分発作の二次性全般化）；全般発作における運動性発作（強直間代発作、間代発作、強直発作、ミオクロニー発作、ミオクロニー強直間代発作、ミオクロニー脱力発作、脱力発作及びてんかん性スパズム発作を含む）及び非運動性発作（定型欠神発作、非定型欠神発作、ミオクロニー欠神発作及び眼瞼ミオクロニー発作を含む）；起始不明発作における運動性発作（強直間代発作及びてんかん性スパズム発作を含む）及び非運動性発作（行動停止発作を含む）。
てんかん発作又はけいれん発作を伴う疾患には、例えば、Dravet（ドラベ）症候群、Lennox-Gastaut（レノックス－ガストー）症候群、West（ウェスト）症候群（点頭てんかん）、大田原症候群、Doose（ドゥーゼ）症候群、Landau-Kleffner（ランドウ－クレフナー）症候群、Rasmussen（ラスムッセン）症候群、Aicardi（アイカルディ）症候群、Panayiotopoulos（パナイオトポーロス）症候群、Kojewnikow症候群、Tassinari症候群、Geschwind（ゲシュヴィント）症候群、片側けいれん・片麻痺・てんかん症候群、内側側頭葉てんかん症候群、構造的又は代謝性の原因に帰するてんかん（例えば、脳卒中後てんかん、外傷性てんかん、感染性てんかん、脳血管障害に伴うてんかん、脳腫瘍に伴うてんかん、神経変性疾患に伴うてんかん、自己免疫疾患に伴うてんかんなど）、並びに先天性奇形、先天性代謝異常（例えば、フェニルケトン尿症、ミトコンドリア病、ライソゾーム病、Sturge-Weber症候群など）及び先天性遺伝子異常（レット症候群、アンジェルマン症候群、5p-症候群、4p-症候群、ダウン症候群など）を挙げることができる。
また、本発明の化合物[I]及びその塩は、多剤耐性発作、難治性発作、急性症候性発作、熱性発作及びてんかん重積発作の治療、予防及び／又は診断においても効果を有する。本発明における多剤耐性発作ないし難治性発作とは、上記のてんかん発作型を問わずに、1又は2種以上の抗てんかん薬が無効又は効果不充分等によりコントロールできない発作をいう。
更に、本発明の化合物[I]及びその塩は、医薬品の有効成分として使用するのに優れた特徴を有しており、例えば、副作用が少なく、忍容性、安定性（保存安定性、代謝安定性など）などの点において優れた特徴も有している。これら本発明の一群の化合物は従来の薬物治療が奏功しない難治性てんかん発作に対する予防薬及び／又は治療薬としても効果を有する。
てんかん発作又はけいれん発作を伴う疾患には、例えば、Dravet（ドラベ）症候群、Lennox-Gastaut（レノックス－ガストー）症候群、West（ウェスト）症候群（点頭てんかん）、大田原症候群、Doose（ドゥーゼ）症候群、Landau-Kleffner（ランドウ－クレフナー）症候群、Rasmussen（ラスムッセン）症候群、Aicardi（アイカルディ）症候群、Panayiotopoulos（パナイオトポーロス）症候群、Kojewnikow症候群、Tassinari症候群、Geschwind（ゲシュヴィント）症候群、片側けいれん・片麻痺・てんかん症候群、内側側頭葉てんかん症候群、構造的又は代謝性の原因に帰するてんかん（例えば、脳卒中後てんかん、外傷性てんかん、感染性てんかん、脳血管障害に伴うてんかん、脳腫瘍に伴うてんかん、神経変性疾患に伴うてんかん、自己免疫疾患に伴うてんかんなど）、並びに先天性奇形、先天性代謝異常（例えば、フェニルケトン尿症、ミトコンドリア病、ライソゾーム病、Sturge-Weber症候群など）及び先天性遺伝子異常（レット症候群、アンジェルマン症候群、5p-症候群、4p-症候群、ダウン症候群など）を挙げることができる。
また、本発明の化合物[I]及びその塩は、多剤耐性発作、難治性発作、急性症候性発作、熱性発作及びてんかん重積発作の治療、予防及び／又は診断においても効果を有する。本発明における多剤耐性発作ないし難治性発作とは、上記のてんかん発作型を問わずに、1又は2種以上の抗てんかん薬が無効又は効果不充分等によりコントロールできない発作をいう。
更に、本発明の化合物[I]及びその塩は、医薬品の有効成分として使用するのに優れた特徴を有しており、例えば、副作用が少なく、忍容性、安定性（保存安定性、代謝安定性など）などの点において優れた特徴も有している。これら本発明の一群の化合物は従来の薬物治療が奏功しない難治性てんかん発作に対する予防薬及び／又は治療薬としても効果を有する。
【0088】
次に、本発明の化合物[I]又はその塩を有効成分として含有する医療製剤（以下、「医薬組成物」ともいう）について説明する。
【0089】
上記医療製剤は、本発明の化合物[I]又はその塩を通常の医療製剤の形態に製剤化したものであって、本発明の化合物[I]又はその塩と、薬学的に許容される担体とを用いて調製される。当該担体としては、通常使用される充填剤、増量剤、結合剤、付湿剤、崩壊剤、表面活性剤、滑沢剤等の希釈剤又は賦形剤が挙げられる。
【0090】
このような医療製剤としては、治療目的に応じて種々の形態の中から選択でき、例えば錠剤、丸剤、散剤、液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤、カプセル剤、坐剤、注射剤（液剤、懸濁剤等）等が挙げられる。
【0091】
錠剤の形態に成形する際に用いられる担体としては、公知のものを広く使用でき、例えば、乳糖等の賦形剤；ポリビニルピロリドン等の結合剤；デンプン等の崩壊剤；ラウリル硫酸ナトリウム等の吸収促進剤；グリセリン、デンプン等の保湿剤；コロイド状ケイ酸等の吸着剤；ステアリン酸マグネシウム、ポリエチレングリコール等の滑沢剤等が挙げられる。
【0092】
更に、錠剤は、必要に応じて通常の錠皮を施した錠剤、例えば、糖衣錠、ゼラチン被包錠、腸溶被錠、フィルムコーティング錠あるいは二重錠、多層錠とすることができる。
【0093】
丸剤の形態に成形する際に用いられる担体としては、公知のものを広く使用でき、例えば、ブドウ糖等の賦形剤；アラビアゴム末等の結合剤；ラミナラン等の崩壊剤等が挙げられる。
【0094】
液剤、乳剤及び懸濁剤の形態に成形する際に用いられる希釈剤としては、公知のものを広く使用することができ、例えば、水等が挙げられる。また通常の溶解補助剤、緩衝剤等を、更に必要に応じて着色剤、保存剤、香料、風味剤、甘味剤等や他の医薬品を含有させてもよい。
【0095】
坐剤の形態に成形する際に用いられる担体としては、公知のものを広く使用でき、例えば、カカオ脂等が挙げられる。
【0096】
注射剤として調製される場合は、液剤、乳剤及び懸濁剤は殺菌され、かつ血液と等張であるのが好ましい。等張性の注射剤を調整するのに十分な食塩等を注射剤に含有させてもよく、また無痛化剤等や他の医薬品を含有させてもよい。
【0097】
医療製剤中に含有される本発明の化合物[I]又はその塩の量は、特に限定されず広い範囲内から適宜選択することができるが、通常、医療製剤中に本発明の化合物[I]又はその塩を１～７０重量％含有させるのが好ましい。
【0098】
本発明に係る医療製剤の投与方法としては特に制限はなく、各種製剤形態、患者の年齢、性別、疾患の状態、その他の条件に応じた方法で投与してもよい。例えば、錠剤、丸剤、液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤及びカプセル剤の場合には経口投与してもよい。また、注射剤の場合には、単独であるいはブドウ糖、アミノ酸等の通常の補液と混合して静脈内に投与したり、更には必要に応じて単独で筋肉内、皮内、皮下もしくは腹腔内に投与したりすることができる。坐剤の場合には、直腸内に投与してもよい。
【0099】
上記医療製剤の投与量は、用法、患者の年齢、性別、疾患の程度、その他の条件に応じて適宜選択すればよく、通常、１日あたり体重1 kgに対して0.01～100 mg、好ましくは0.1～50 mgを１回～数回に分けて投与してもよい。
【0100】
上記投与量は、種々の条件で変動するので、上記範囲より少ない投与量で充分な場合もあるし、また上記範囲を超えた投与量が必要な場合もある。
【0101】
本発明の化合物[I]又はその塩は、前述の化合物[I]が有効と考えられる疾患の種々の治療又は予防剤と併用することができる。当該併用は、同時投与、或いは別個に連続してもしくは所望の時間間隔をおいて投与してもよい。同時投与製剤は、配合剤であっても別個に製剤化されていてもよい。
【0102】
本発明のある態様において、本発明の化合物[I]又はその塩及び薬学的に許容可能な担体及び／又は賦形剤を含む、医薬組成物が提供される。
【0103】
別の態様において、本発明の化合物[I]又はその塩及び薬学的に許容可能な担体及び／又は賦形剤を含む、てんかん発作又はけいれん発作（多剤耐性発作、難治性発作、急性症候性発作、熱性発作及びてんかん重積発作を含む）を伴う疾患における、発作の治療、予防及び／又は診断用剤が提供される。
【0104】
更に別の態様において、本発明の化合物[I]又はその塩及び薬学的に許容可能な担体及び／又は賦形剤を含む、てんかん発作又はけいれん発作（多剤耐性発作、難治性発作、急性症候性発作、熱性発作及びてんかん重積発作を含む）を伴う疾患における、発作の治療、予防及び／又は診断用医薬組成物が提供される。
【0105】
更に別の態様において、有効量の本発明の化合物[I]又はその塩をヒトに投与することを特徴とする、てんかん発作又はけいれん発作（多剤耐性発作、難治性発作、急性症候性発作、熱性発作及びてんかん重積発作を含む）を伴う疾患における、発作を治療、予防及び／又は診断する方法が提供される。
【0106】
更に別の態様において、てんかん発作又はけいれん発作（多剤耐性発作、難治性発作、急性症候性発作、熱性発作及びてんかん重積発作を含む）を伴う疾患における、発作を治療、予防及び／又は診断するための本発明の化合物[I]又はその塩が提供される。
【0107】
更に別の態様において、てんかん発作又はけいれん発作（多剤耐性発作、難治性発作、急性症候性発作、熱性発作及びてんかん重積発作を含む）を伴う疾患における、発作の治療薬、予防薬及び／又は診断薬の製造における本発明の化合物[I]又はその塩の使用が提供される。
【実施例0108】
本発明は、更に以下の参考例、実施例及び試験例によって詳しく説明されるが、これらは本発明を限定するものではなく、また本発明の範囲を逸脱しない範囲で変化させてもよい。
本明細書において、以下の略語を用いることがある。
本明細書において、以下の略語を用いることがある。
【0109】
【0110】
以下の実施例中の「室温」は、通常、約10℃～約35℃を示す。混合溶媒において示した比は、特に断らない限り容量比を示す。％は、特に断らない限り重量％を示す。
1HNMR（プロトン核磁気共鳴スペクトル）はフーリエ変換型NMR（Bruker AVANCE III 400（400MHz）及びBruker AVANCE III HD（500MHz）の何れか）で測定した。
シリカゲルカラムクロマ卜グラフィーにおいて、塩基性と記載した場合は、アミノプロピルシラン結合シリカゲルを用いた。
化合物の絶対配置は、公知のX線結晶構造解析法（例えば大場茂及び矢野重信著、「化学者のための基礎講座12 X線結晶構造解析」(第1版、1999年）)により決定、又は史不斉エポキシ化の経験則（Waldemar Adam, Rainer T. Fell, Chantu R. Saha-Moller and Cong-Gui Zhao: Tetrahedron: Asymmetry 1998, 9, 397-401. Yuanming Zhu, Yong Tu, Hongwu Yu, Yian Shi: Tetrahedron Lett. 1988, 29, 2437-2440）から推定した。
1HNMR（プロトン核磁気共鳴スペクトル）はフーリエ変換型NMR（Bruker AVANCE III 400（400MHz）及びBruker AVANCE III HD（500MHz）の何れか）で測定した。
シリカゲルカラムクロマ卜グラフィーにおいて、塩基性と記載した場合は、アミノプロピルシラン結合シリカゲルを用いた。
化合物の絶対配置は、公知のX線結晶構造解析法（例えば大場茂及び矢野重信著、「化学者のための基礎講座12 X線結晶構造解析」(第1版、1999年）)により決定、又は史不斉エポキシ化の経験則（Waldemar Adam, Rainer T. Fell, Chantu R. Saha-Moller and Cong-Gui Zhao: Tetrahedron: Asymmetry 1998, 9, 397-401. Yuanming Zhu, Yong Tu, Hongwu Yu, Yian Shi: Tetrahedron Lett. 1988, 29, 2437-2440）から推定した。
【0111】
［参考例］
参考例１
5-ブロモ-2-フェノキシピリミジンの合成
フェノール(13.6 mL)、K2CO3(26.8 g)、DMF(250 mL)懸濁液に5-ブロモ-2-クロロピリミジン(25.0 g)を加え室温で終夜撹拌した。反応液に水を加え、生じた結晶をろ取、水洗して目的化合物(27.7 g)を得た。
参考例１
5-ブロモ-2-フェノキシピリミジンの合成
フェノール(13.6 mL)、K2CO3(26.8 g)、DMF(250 mL)懸濁液に5-ブロモ-2-クロロピリミジン(25.0 g)を加え室温で終夜撹拌した。反応液に水を加え、生じた結晶をろ取、水洗して目的化合物(27.7 g)を得た。
【0112】
参考例２
2-フェノキシ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリミジンの合成
5-ブロモ-2-フェノキシピリミジン(1.00 g)、(BPin)2 (1.315 g)、PdCl2(dppf)DCM (0.163 g)、AcOK(0.782 g)、1,4-ジオキサン(10 mL)の混合物を窒素雰囲気下10時間加熱還流した。反応液に水、AcOEtを加えセライトろ過した。有機層を水、塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、濃縮した。残渣をIPEに懸濁し、不溶物を濾去、ろ液を濃縮して得られた固体をHexaneで洗浄して目的化合物(646 mg)を得た。
2-フェノキシ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリミジンの合成
5-ブロモ-2-フェノキシピリミジン(1.00 g)、(BPin)2 (1.315 g)、PdCl2(dppf)DCM (0.163 g)、AcOK(0.782 g)、1,4-ジオキサン(10 mL)の混合物を窒素雰囲気下10時間加熱還流した。反応液に水、AcOEtを加えセライトろ過した。有機層を水、塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、濃縮した。残渣をIPEに懸濁し、不溶物を濾去、ろ液を濃縮して得られた固体をHexaneで洗浄して目的化合物(646 mg)を得た。
【0113】
参考例１８
3-メトキシ-6-(2-(メチルチオ)ピリミジン-5-イル)ピリダジンの合成
3-クロロ-6-メトキシピリダジン(206.3 mg)、2-(メチルチオ)ピリミジニル-5-ボロン酸ピナコールエステル(425.4 mg)、K3PO4(663.4 mg)、PdCl2(dppf)DCM(48.6 mg)、1,4-ジオキサン(20 mL)、水(2 mL)の混合物を、窒素雰囲気下、1.5時間加熱還流した。反応液を濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(Hexane/AcOEt)で精製し、目的化合物(242.6 mg)を得た。
3-メトキシ-6-(2-(メチルチオ)ピリミジン-5-イル)ピリダジンの合成
3-クロロ-6-メトキシピリダジン(206.3 mg)、2-(メチルチオ)ピリミジニル-5-ボロン酸ピナコールエステル(425.4 mg)、K3PO4(663.4 mg)、PdCl2(dppf)DCM(48.6 mg)、1,4-ジオキサン(20 mL)、水(2 mL)の混合物を、窒素雰囲気下、1.5時間加熱還流した。反応液を濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(Hexane/AcOEt)で精製し、目的化合物(242.6 mg)を得た。
【0114】
参考例１９
3-メトキシ-6-(2-(メチルスルホニル)ピリミジン-5-イル)ピリダジンの合成
3-メトキシ-6-(2-(メチルチオ)ピリミジン-5-イル)ピリダジン(242.6 mg)、含水77％m-CPBA(627.9 mg)、DCM(20 mL)の混合物を0℃で、1時間撹拌し、さらに室温で一晩撹拌した。反応液を、氷、飽和NaHCO3水溶液中に注ぎ、生成物をDCMで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(Hexane/AcOEt)で精製し、目的化合物(166.7 mg)を得た。
3-メトキシ-6-(2-(メチルスルホニル)ピリミジン-5-イル)ピリダジンの合成
3-メトキシ-6-(2-(メチルチオ)ピリミジン-5-イル)ピリダジン(242.6 mg)、含水77％m-CPBA(627.9 mg)、DCM(20 mL)の混合物を0℃で、1時間撹拌し、さらに室温で一晩撹拌した。反応液を、氷、飽和NaHCO3水溶液中に注ぎ、生成物をDCMで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(Hexane/AcOEt)で精製し、目的化合物(166.7 mg)を得た。
【0115】
参考例２１
5-(2-(メチルチオ)ピリミジン-5-イル)ピリジン-2-アミンの合成
2-(メチルチオ)-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリミジン(1.96 g)と2-アミノ-5-ブロモピリジン(1.037 g)、K3PO4(3.86 g)、PdCl2(dppf)DCM(273.3 mg)、1,4-ジオキサン(30 mL)、水(3 mL)の混合物を、窒素雰囲気下、6時間加熱還流した。反応液に水を加え、生成物をAcOEtにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルクロマトグラフィー(Hexane/AcOEt)で精製し、目的化合物(1.175 g)を得た。
5-(2-(メチルチオ)ピリミジン-5-イル)ピリジン-2-アミンの合成
2-(メチルチオ)-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリミジン(1.96 g)と2-アミノ-5-ブロモピリジン(1.037 g)、K3PO4(3.86 g)、PdCl2(dppf)DCM(273.3 mg)、1,4-ジオキサン(30 mL)、水(3 mL)の混合物を、窒素雰囲気下、6時間加熱還流した。反応液に水を加え、生成物をAcOEtにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルクロマトグラフィー(Hexane/AcOEt)で精製し、目的化合物(1.175 g)を得た。
【0116】
参考例２２
5-(2-(メチルスルフィニル)ピリミジン-5-イル)ピリジン-2-アミンの合成
5-(2-(メチルチオ)ピリミジン-5-イル)ピリジン-2-アミン(1.175 g)、Oxone(登録商標)(2.43 g)、THF(30 mL)、水(10 mL)の混合物を、窒素雰囲気下、0℃で10分撹拌後、室温で2.75時間撹拌した。反応液を氷、飽和NaHCO3水溶液に注ぎ、生成物をDCMで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(AcOEt、AcOEt/MeOH)で精製し、目的化合物(462 mg)を得た。
5-(2-(メチルスルフィニル)ピリミジン-5-イル)ピリジン-2-アミンの合成
5-(2-(メチルチオ)ピリミジン-5-イル)ピリジン-2-アミン(1.175 g)、Oxone(登録商標)(2.43 g)、THF(30 mL)、水(10 mL)の混合物を、窒素雰囲気下、0℃で10分撹拌後、室温で2.75時間撹拌した。反応液を氷、飽和NaHCO3水溶液に注ぎ、生成物をDCMで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(AcOEt、AcOEt/MeOH)で精製し、目的化合物(462 mg)を得た。
【0117】
参考例２３
5-ブロモ-2-(ドデシルチオ)ピリミジンの合成
5-ブロモ-2-クロロピリミジン(2.30 g)、1-ドデカンチオール(3.2 mL)、K2CO3(2.57 g)、DMF(20 mL)の混合物を室温で一晩撹拌した。水を加え、生成物をAcOEtで抽出した。有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(Hexane/AcOEt)で精製し、目的化合物(3.56 g)を得た。
5-ブロモ-2-(ドデシルチオ)ピリミジンの合成
5-ブロモ-2-クロロピリミジン(2.30 g)、1-ドデカンチオール(3.2 mL)、K2CO3(2.57 g)、DMF(20 mL)の混合物を室温で一晩撹拌した。水を加え、生成物をAcOEtで抽出した。有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(Hexane/AcOEt)で精製し、目的化合物(3.56 g)を得た。
【0118】
参考例２４
5-(2-(ドデシルチオ)ピリミジン-5-イル)ピリジン-2-アミンの合成
5-ブロモ-2-(ドデシルチオ)ピリミジン(1.008 g)と2-アミノ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン(811.6 mg)、K3PO4(1.82 g)、PdCl2(dppf)DCM(107.7 mg)、1,4-ジオキサン(20 mL)、水(2 mL)の混合物を、窒素雰囲気下、2.25時間加熱還流した。反応液に水を加え、生成物をAcOEtにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(Hexane/AcOEt)で精製し、目的化合物(1.01 g)を得た。
5-(2-(ドデシルチオ)ピリミジン-5-イル)ピリジン-2-アミンの合成
5-ブロモ-2-(ドデシルチオ)ピリミジン(1.008 g)と2-アミノ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン(811.6 mg)、K3PO4(1.82 g)、PdCl2(dppf)DCM(107.7 mg)、1,4-ジオキサン(20 mL)、水(2 mL)の混合物を、窒素雰囲気下、2.25時間加熱還流した。反応液に水を加え、生成物をAcOEtにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(Hexane/AcOEt)で精製し、目的化合物(1.01 g)を得た。
【0119】
参考例２５
5-(2-(ドデシルスルフィニル)ピリミジン-5-イル)ピリジン-2-アミンの合成
5-(2-(ドデシルチオ)ピリミジン-5-イル)ピリジン-2-アミン(1.010 g)、Oxone(登録商標)(1.97 g)、THF(40 mL)、水(10 mL)の混合物を、0℃で25分撹拌し、その後、室温にて、一晩撹拌した。反応液を、氷、飽和NaHCO3水溶液とDCMの混合液に注ぎ、DCMにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(Hexane/AcOEt)で精製し、目的化合物(163 mg)を得た。
5-(2-(ドデシルスルフィニル)ピリミジン-5-イル)ピリジン-2-アミンの合成
5-(2-(ドデシルチオ)ピリミジン-5-イル)ピリジン-2-アミン(1.010 g)、Oxone(登録商標)(1.97 g)、THF(40 mL)、水(10 mL)の混合物を、0℃で25分撹拌し、その後、室温にて、一晩撹拌した。反応液を、氷、飽和NaHCO3水溶液とDCMの混合液に注ぎ、DCMにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(Hexane/AcOEt)で精製し、目的化合物(163 mg)を得た。
【0120】
参考例２６
3-(ベンジルオキシ)-6-(2-フェノキシピリミジン-5-イル)ピリダジンの合成
5-ブロモ-2-フェノキシピリミジン(2.96 g)、(BPin)2 (3.68 g)、PdCl2(dppf)DCM (0.370 g)、AcOK(1.78 g)、1,4-ジオキサン(20 mL)の混合物を窒素雰囲気下、3時間加熱還流した。反応液に3-(ベンジルオキシ)-6-クロロピリダジン(2.00 g)、PdCl2(dppf)DCM(0.370 g)、K3PO4(3.85 g)、水(5 mL)を加え2時間加熱還流した。反応液に水、AcOEtを加えセライトろ過した。有機層を水、塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/AcOEt)にて精製後、得られた固体をAcOEtで洗浄して目的化合物(2.54 g)を得た。
3-(ベンジルオキシ)-6-(2-フェノキシピリミジン-5-イル)ピリダジンの合成
5-ブロモ-2-フェノキシピリミジン(2.96 g)、(BPin)2 (3.68 g)、PdCl2(dppf)DCM (0.370 g)、AcOK(1.78 g)、1,4-ジオキサン(20 mL)の混合物を窒素雰囲気下、3時間加熱還流した。反応液に3-(ベンジルオキシ)-6-クロロピリダジン(2.00 g)、PdCl2(dppf)DCM(0.370 g)、K3PO4(3.85 g)、水(5 mL)を加え2時間加熱還流した。反応液に水、AcOEtを加えセライトろ過した。有機層を水、塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/AcOEt)にて精製後、得られた固体をAcOEtで洗浄して目的化合物(2.54 g)を得た。
【0121】
参考例３５
4-(2-フェノキシピリミジン-5-イル)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)ピリダジン-3(2H)-オンの合成
2-フェノキシ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリミジン(1.496 g)、4-ブロモ-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)ピリダジン-3(2H)-オン(1.00 g)、PdCl2(dppf)DCM(0.063 g)、K3PO4(1.229 g)、1,4-ジオキサン(10 mL)、水(3 mL)の混合物を100℃で終夜撹拌した。反応液に水を加え、生成物をAcOEtで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Hexane/AcOEt)にて精製後、得られた固体をEtOHで洗浄して目的化合物(1.087 g)を得た。
4-(2-フェノキシピリミジン-5-イル)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)ピリダジン-3(2H)-オンの合成
2-フェノキシ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリミジン(1.496 g)、4-ブロモ-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)ピリダジン-3(2H)-オン(1.00 g)、PdCl2(dppf)DCM(0.063 g)、K3PO4(1.229 g)、1,4-ジオキサン(10 mL)、水(3 mL)の混合物を100℃で終夜撹拌した。反応液に水を加え、生成物をAcOEtで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Hexane/AcOEt)にて精製後、得られた固体をEtOHで洗浄して目的化合物(1.087 g)を得た。
【0122】
参考例３８
5-ブロモ-1-トリイソプロピルシリル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジンの合成
5-ブロモ-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン(4.20 g)のDMF(20 mL)溶液を0℃攪拌下に60% NaH(0.933 g)を加えた。20分後、クロロトリイソプロピルシラン(4.99 mL)を加え、30分攪拌した。反応液を氷水に注ぎ、析出した固体を濾取した。その固体をAcOEtに溶解し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Hexane/AcOEt)で精製し、目的化合物(6.70 g)を得た。
5-ブロモ-1-トリイソプロピルシリル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジンの合成
5-ブロモ-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン(4.20 g)のDMF(20 mL)溶液を0℃攪拌下に60% NaH(0.933 g)を加えた。20分後、クロロトリイソプロピルシラン(4.99 mL)を加え、30分攪拌した。反応液を氷水に注ぎ、析出した固体を濾取した。その固体をAcOEtに溶解し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Hexane/AcOEt)で精製し、目的化合物(6.70 g)を得た。
【0123】
参考例３９
4-メトキシ-2-フェノキシ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリミジンの合成
5-ブロモ-4-メトキシ-2-フェノキシピリミジン(15.00 g)、(BPin)2(14.9 g)、AcOK(10.5 g)、PdCl2(dppf)DCM(2.18 g)、DMSO(60 mL)の混合液を窒素雰囲気下100℃で3時間撹拌した。反応液を氷水中に注ぎ、生成物をAcOEtで抽出した。有機層を水洗、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/AcOEt)で精製し、目的化合物(9.61 g)得た。
4-メトキシ-2-フェノキシ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリミジンの合成
5-ブロモ-4-メトキシ-2-フェノキシピリミジン(15.00 g)、(BPin)2(14.9 g)、AcOK(10.5 g)、PdCl2(dppf)DCM(2.18 g)、DMSO(60 mL)の混合液を窒素雰囲気下100℃で3時間撹拌した。反応液を氷水中に注ぎ、生成物をAcOEtで抽出した。有機層を水洗、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/AcOEt)で精製し、目的化合物(9.61 g)得た。
【0124】
参考例４０
2-(ドデシルチオ)-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリミジンの合成
5-ブロモ-2-(ドデシルチオ)ピリミジン(2.548 g)、(BPin)2(2.17 g)、AcOK(1.48 g)、PdCl2(dppf)DCM(280.1 mg)、DMSO(20 mL)の混合物を窒素雰囲気下、100℃で2時間撹拌した。反応液を氷水中に注ぎ、生成物をAcOEtで抽出した。有機層を水洗、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Hexane/AcOEt)で精製し、目的化合物(1.90 g)を得た。
2-(ドデシルチオ)-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリミジンの合成
5-ブロモ-2-(ドデシルチオ)ピリミジン(2.548 g)、(BPin)2(2.17 g)、AcOK(1.48 g)、PdCl2(dppf)DCM(280.1 mg)、DMSO(20 mL)の混合物を窒素雰囲気下、100℃で2時間撹拌した。反応液を氷水中に注ぎ、生成物をAcOEtで抽出した。有機層を水洗、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Hexane/AcOEt)で精製し、目的化合物(1.90 g)を得た。
【0125】
参考例４１
6-(2-(ドデシルチオ)ピリミジン-5-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジンの合成
2-(ドデシルチオ)-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリミジン(3.00 g)、6-ブロモイミダゾ(1,2-a)ピリジン(1.53 g)、PdCl2(dppf)DCM (0.301 g)、K3PO4(3.13 g)、1,4-ジオキサン(20 mL)、水(10 mL)の混合物を95℃で1時間撹拌した。反応液を氷水中に注ぎ、生成物をAcOEtで抽出した。有機層を水洗、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/AcOEt)で精製し、目的化合物(2.05 g)を得た。
6-(2-(ドデシルチオ)ピリミジン-5-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジンの合成
2-(ドデシルチオ)-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリミジン(3.00 g)、6-ブロモイミダゾ(1,2-a)ピリジン(1.53 g)、PdCl2(dppf)DCM (0.301 g)、K3PO4(3.13 g)、1,4-ジオキサン(20 mL)、水(10 mL)の混合物を95℃で1時間撹拌した。反応液を氷水中に注ぎ、生成物をAcOEtで抽出した。有機層を水洗、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/AcOEt)で精製し、目的化合物(2.05 g)を得た。
【0126】
参考例４２
6-(2-(ドデシルスルホニル)ピリミジン-5-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジンの合成
6-(2-(ドデシルチオ)ピリミジン-5-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン(2.00 g)、Oxone(登録商標)(7.75 g)、THF(40 mL)、水(20 mL)の混合物を室温で5時間撹拌した。反応液を氷水中に注ぎ、生成物をAcOEtで抽出した。有機層を水洗、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/AcOEt)で精製し、目的化合物(910 mg)を得た。
6-(2-(ドデシルスルホニル)ピリミジン-5-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジンの合成
6-(2-(ドデシルチオ)ピリミジン-5-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン(2.00 g)、Oxone(登録商標)(7.75 g)、THF(40 mL)、水(20 mL)の混合物を室温で5時間撹拌した。反応液を氷水中に注ぎ、生成物をAcOEtで抽出した。有機層を水洗、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/AcOEt)で精製し、目的化合物(910 mg)を得た。
【0127】
参考例４３
5-ニトロ-2-フェノキシピリミジンの合成
フェノール(6.61 mL)、炭酸カリウム(12.99 g)、2-クロロ-5-ニトロピリミジン(10 g)、DMF(80 mL)の混合物を室温で終夜撹拌した。反応液に水を加え生じた結晶をろ取、水洗して、目的化合物(6.55 g)を得た。
5-ニトロ-2-フェノキシピリミジンの合成
フェノール(6.61 mL)、炭酸カリウム(12.99 g)、2-クロロ-5-ニトロピリミジン(10 g)、DMF(80 mL)の混合物を室温で終夜撹拌した。反応液に水を加え生じた結晶をろ取、水洗して、目的化合物(6.55 g)を得た。
【0128】
参考例４４
2-フェノキシピリミジン-5-アミンの合成
5-ニトロ-2-フェノキシピリミジン(7.45 g)、含水10%Pd/C(3 g)をEtOH(100 mL)に懸濁させ水素雰囲気下、室温で4時間撹拌した。反応液をセライトろ過、ろ液を濃縮し、得られた固体をIPEで洗浄して目的化合物(4.73 g)を得た。
2-フェノキシピリミジン-5-アミンの合成
5-ニトロ-2-フェノキシピリミジン(7.45 g)、含水10%Pd/C(3 g)をEtOH(100 mL)に懸濁させ水素雰囲気下、室温で4時間撹拌した。反応液をセライトろ過、ろ液を濃縮し、得られた固体をIPEで洗浄して目的化合物(4.73 g)を得た。
【0129】
参考例４５
1-(3-クロロプロピル)-3-(2-フェノキシピリミジン-5-イル)ウレアの合成
2-フェノキシピリミジン-5-アミン(1.00 g)のTHF(10 mL)の溶液を室温攪拌下3-クロロプロピルイソシアナート(0.713 mL)を加え終夜攪拌した。析出した固体をろ取し、THFで洗浄して目的化合物(756mg)を得た。
1-(3-クロロプロピル)-3-(2-フェノキシピリミジン-5-イル)ウレアの合成
2-フェノキシピリミジン-5-アミン(1.00 g)のTHF(10 mL)の溶液を室温攪拌下3-クロロプロピルイソシアナート(0.713 mL)を加え終夜攪拌した。析出した固体をろ取し、THFで洗浄して目的化合物(756mg)を得た。
【0130】
参考例４６
2-(3-フルオロメトキシフェノキシ)-5-ニトロピリミジンの合成
m-フルオロフェノール(5.45 mL)、炭酸カリウム(10.40 g)、2-クロロ-5-ニトロピリミジン(8.00 g)、DMF(80 mL)の混合物を室温で終夜撹拌した。残渣に水を加え、生成物をAcOEtにて抽出した。有機層を水、塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、濃縮して目的化合物(8.63g)を得た。
2-(3-フルオロメトキシフェノキシ)-5-ニトロピリミジンの合成
m-フルオロフェノール(5.45 mL)、炭酸カリウム(10.40 g)、2-クロロ-5-ニトロピリミジン(8.00 g)、DMF(80 mL)の混合物を室温で終夜撹拌した。残渣に水を加え、生成物をAcOEtにて抽出した。有機層を水、塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、濃縮して目的化合物(8.63g)を得た。
【0131】
参考例４７
2-(3-フルオロフェノキシ)ピリミジン-5-アミンの合成
2-(3-フルオロメトキシフェノキシ)ニトロピリミジン(8.65 g)、50%含水10%Pd/C(3 g)をEtOH(100 mL)に懸濁させ水素雰囲気下、室温で16時間撹拌した。反応液をセライトろ過し、ろ液を濃縮した。残渣を中圧カラムクロマトグラフィー(DCM/AcOEt)にて精製後、得られた固体をHexaneで洗浄して目的化合物(3.77 g)を得た。
2-(3-フルオロフェノキシ)ピリミジン-5-アミンの合成
2-(3-フルオロメトキシフェノキシ)ニトロピリミジン(8.65 g)、50%含水10%Pd/C(3 g)をEtOH(100 mL)に懸濁させ水素雰囲気下、室温で16時間撹拌した。反応液をセライトろ過し、ろ液を濃縮した。残渣を中圧カラムクロマトグラフィー(DCM/AcOEt)にて精製後、得られた固体をHexaneで洗浄して目的化合物(3.77 g)を得た。
【0132】
参考例５０
2-フェノキシ-5-(4-(トリイソプロピルシリルオキシ)ピペリジン-1-イル)ピリミジンの合成
5-ブロモ-2-フェノキシピリミジン(400 mg)、4-(トリイソプロピルシリルオキシ)ピペリジン(451 mg)、Pd(OAc)2(17.9 mg)、tBu3P・HBF4(23.1 mg)、NaOtBu(153 mg)とトルエン(6 mL)の混合液を窒素雰囲気下100℃で3時間撹拌した。反応液をセライトろ過し、ろ液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Hexane/AcOEt)で精製し、目的化合物(250mg)を得た。
2-フェノキシ-5-(4-(トリイソプロピルシリルオキシ)ピペリジン-1-イル)ピリミジンの合成
5-ブロモ-2-フェノキシピリミジン(400 mg)、4-(トリイソプロピルシリルオキシ)ピペリジン(451 mg)、Pd(OAc)2(17.9 mg)、tBu3P・HBF4(23.1 mg)、NaOtBu(153 mg)とトルエン(6 mL)の混合液を窒素雰囲気下100℃で3時間撹拌した。反応液をセライトろ過し、ろ液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Hexane/AcOEt)で精製し、目的化合物(250mg)を得た。
【0133】
参考例５６
(R)-1-(2-フェノキシピリミジン-5-イル)-4-(トリイソプロピルシリルオキシ)ピペリジン-2-オンの合成
5-ヨード-2-フェノキシピリミジン(500 mg)、(R)-4-(トリイソプロピルシリルオキシ)ピペリジン-2-オン(501 mg)、ヨウ化銅(I)(5.68 μl)、トランス-N,N'-ジメチルシクロヘキサン-1,2-ジアミン(0.053 mL)、K3PO4(712 mg)と1,4-ジオキサン(6 mL)の混合液を窒素雰囲気下95℃で3時間撹拌した。反応液をセライトろ過し、ろ液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Hexane/AcOEt)で精製し、目的化合物(340mg)を得た。
(R)-1-(2-フェノキシピリミジン-5-イル)-4-(トリイソプロピルシリルオキシ)ピペリジン-2-オンの合成
5-ヨード-2-フェノキシピリミジン(500 mg)、(R)-4-(トリイソプロピルシリルオキシ)ピペリジン-2-オン(501 mg)、ヨウ化銅(I)(5.68 μl)、トランス-N,N'-ジメチルシクロヘキサン-1,2-ジアミン(0.053 mL)、K3PO4(712 mg)と1,4-ジオキサン(6 mL)の混合液を窒素雰囲気下95℃で3時間撹拌した。反応液をセライトろ過し、ろ液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Hexane/AcOEt)で精製し、目的化合物(340mg)を得た。
【0134】
参考例５８
1-フルオロ-3-(4-ニトロフェノキシ)ベンゼンの合成
m-フルオロフェノール(41.7 g)、4-フルオロニトロベンゼン(50.0 g)、K2CO3(63.7 g)とDMF(250 mL)の混合物を80℃で6時間撹拌した。反応液を氷水中に注ぎ、析出物をろ取し、水で洗浄して、目的化合物(80.7g)を得た。
1-フルオロ-3-(4-ニトロフェノキシ)ベンゼンの合成
m-フルオロフェノール(41.7 g)、4-フルオロニトロベンゼン(50.0 g)、K2CO3(63.7 g)とDMF(250 mL)の混合物を80℃で6時間撹拌した。反応液を氷水中に注ぎ、析出物をろ取し、水で洗浄して、目的化合物(80.7g)を得た。
【0135】
参考例５９
4-(3-フルオロフェノキシ)アニリンの合成
1-フルオロ-3-(4-ニトロフェノキシ)ベンゼン(30 g)、塩化アンモニウム(41.3g)、EtOH(225 mL)と水(75 mL)の混合物を室温にて撹拌下、亜鉛粉末(50.5 g)を加え、さらに60℃で1時間撹拌した。不溶物をセライトろ過し、ろ液を濃縮後、残渣をAcOEtで抽出した。有機層を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Hexane/AcOEt)で精製し、目的化合物(26g)を得た。
4-(3-フルオロフェノキシ)アニリンの合成
1-フルオロ-3-(4-ニトロフェノキシ)ベンゼン(30 g)、塩化アンモニウム(41.3g)、EtOH(225 mL)と水(75 mL)の混合物を室温にて撹拌下、亜鉛粉末(50.5 g)を加え、さらに60℃で1時間撹拌した。不溶物をセライトろ過し、ろ液を濃縮後、残渣をAcOEtで抽出した。有機層を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Hexane/AcOEt)で精製し、目的化合物(26g)を得た。
【0136】
参考例６０
1-(4-ブロモフェニル)ジヒドロピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオンの合成
4-ブロモアニリン(7.66 g)、アクリル酸(3.05 mL)のトルエン(50 mL)溶液を80℃で終夜撹拌した。反応液を濃縮し、尿素(5.35 g)と酢酸(20 mL)を加え3時間加熱還流した。析出した固体をろ取し、EtOHで洗浄して、目的化合物(5.44 g)を得た。
1-(4-ブロモフェニル)ジヒドロピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオンの合成
4-ブロモアニリン(7.66 g)、アクリル酸(3.05 mL)のトルエン(50 mL)溶液を80℃で終夜撹拌した。反応液を濃縮し、尿素(5.35 g)と酢酸(20 mL)を加え3時間加熱還流した。析出した固体をろ取し、EtOHで洗浄して、目的化合物(5.44 g)を得た。
【0137】
参考例６１
1-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)ジヒドロピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオンの合成
1-(4-ブロモフェニル)ジヒドロピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(2.78 g)、(BPin)2(3.15 g)、AcOK(3.04 g)、PdCl2(dppf)DCM(0.422 g)、DMSO(30 mL)の混合物をアルゴン雰囲気下、100℃で5時間撹拌した。反応液を氷水中に注ぎ、AcOEtで抽出した。有機層を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH)で精製し、目的化合物(0.82 g)を得た。
1-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)ジヒドロピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオンの合成
1-(4-ブロモフェニル)ジヒドロピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(2.78 g)、(BPin)2(3.15 g)、AcOK(3.04 g)、PdCl2(dppf)DCM(0.422 g)、DMSO(30 mL)の混合物をアルゴン雰囲気下、100℃で5時間撹拌した。反応液を氷水中に注ぎ、AcOEtで抽出した。有機層を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH)で精製し、目的化合物(0.82 g)を得た。
【0138】
参考例７６
1-[4-(3-ヒドロキシフェノキシ)フェニル]ジヒドロピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオンの合成
1-[4-(3-メトキシフェノキシ)フェニル]ジヒドロピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(3.86 g)のAcOH(25 mL)溶液に、HBr(12.5 mL)を氷冷下加え3時間撹拌した。反応液に水（100 mL）加え撹拌し、析出晶をろ取した。水で洗浄、乾燥した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH)で精製し、得られた固体をMeOHで洗浄して目的化合物(1.11 g)を得た。
1-[4-(3-ヒドロキシフェノキシ)フェニル]ジヒドロピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオンの合成
1-[4-(3-メトキシフェノキシ)フェニル]ジヒドロピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(3.86 g)のAcOH(25 mL)溶液に、HBr(12.5 mL)を氷冷下加え3時間撹拌した。反応液に水（100 mL）加え撹拌し、析出晶をろ取した。水で洗浄、乾燥した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH)で精製し、得られた固体をMeOHで洗浄して目的化合物(1.11 g)を得た。
【0139】
参考例７７
3-(3-フルオロフェノキシ)アニリンの合成
3-フルオロヨードベンゼン(0.587 mL)、3-アミノフェノール(818 mg)、K3PO4(2.12 g)、ピコリン酸(123 mg)、ヨウ化銅(I)(95 mg)、DMSO(15 mL)の混合物を窒素雰囲気下、90℃で24時間撹拌した。反応液に水を加え、生成物をAcOEtで抽出した。有機層を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Hexane/AcOEt)で精製し、目的化合物(865 mg)を得た。
3-(3-フルオロフェノキシ)アニリンの合成
3-フルオロヨードベンゼン(0.587 mL)、3-アミノフェノール(818 mg)、K3PO4(2.12 g)、ピコリン酸(123 mg)、ヨウ化銅(I)(95 mg)、DMSO(15 mL)の混合物を窒素雰囲気下、90℃で24時間撹拌した。反応液に水を加え、生成物をAcOEtで抽出した。有機層を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Hexane/AcOEt)で精製し、目的化合物(865 mg)を得た。
【0140】
参考例８３
5-ニトロ-2-フェノキシピリジンの合成
2-クロロ-5-ニトロピリジン(16.0 g)のDMF(80 mL)溶液を氷冷撹拌下、ナトリウムフェノキシド(12.3 g)を加え、室温で終夜撹拌した。反応液を氷水中に注ぎ込み、析出晶をろ取、水洗し、目的化合物(21.1 g)を得た。
5-ニトロ-2-フェノキシピリジンの合成
2-クロロ-5-ニトロピリジン(16.0 g)のDMF(80 mL)溶液を氷冷撹拌下、ナトリウムフェノキシド(12.3 g)を加え、室温で終夜撹拌した。反応液を氷水中に注ぎ込み、析出晶をろ取、水洗し、目的化合物(21.1 g)を得た。
【0141】
参考例８４
6-フェノキシピリジン-3-アミンの合成
5-ニトロ-2-フェノキシピリジン(21 g)、10%Pd/C(2 g)とEtOH(200 mL)の混合物を水素雰囲気下、室温で3時間撹拌した。反応液をセライトろ過し、ろ液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Hexane/AcOEt)で精製し、目的化合物(15 g)を得た。
6-フェノキシピリジン-3-アミンの合成
5-ニトロ-2-フェノキシピリジン(21 g)、10%Pd/C(2 g)とEtOH(200 mL)の混合物を水素雰囲気下、室温で3時間撹拌した。反応液をセライトろ過し、ろ液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Hexane/AcOEt)で精製し、目的化合物(15 g)を得た。
【0142】
参考例１１１
1-(6-クロロピリダジン-3-イル)ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオンの合成
3,6-ジクロロピリダジン(10.00 g)、ウラシル(8.28 g)、DMSO(100 mL)の混合物を70℃で終夜撹拌した。反応液に水を加え生じた固体をろ取、水、EtOHで洗浄して、目的化合物(9.51 g)を得た。
1-(6-クロロピリダジン-3-イル)ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオンの合成
3,6-ジクロロピリダジン(10.00 g)、ウラシル(8.28 g)、DMSO(100 mL)の混合物を70℃で終夜撹拌した。反応液に水を加え生じた固体をろ取、水、EtOHで洗浄して、目的化合物(9.51 g)を得た。
【0143】
上記参考例１、２、１８、１９、２１～２６、３５、３８～４７、５０、５６、５８～６１、７６、７７、８３、８４及び１１１と同様にして、参考例３～１７、２０、２７～３４、３６、３７、４８、４９、５１～５５、５７、６２～７５、７８～８２、８５～９５及び９７～１１０の化合物を、それぞれ製造した。参考例１～１１１の化合物の構造式及び物性データを表１－１～１－１１にそれぞれ示す。
【0144】
【表1-1】
【表1-2】
【表1-3】
【表1-4】
【表1-5】
【表1-6】
【表1-7】
【表1-8】
【表1-9】
【表1-10】
【表1-11】
【0145】
実施例１
3-メトキシ-6-(2-フェノキシピリミジン-5-イル)ピリダジンの合成
2-フェノキシ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリミジン(5.00 g)、3-クロロ-6-メトキシピリダジン(3.64 g)、PdCl2(dppf)DCM(0.137 g)、K3PO4(7.12 g)、1,4-ジオキサン(50 mL)、水(25 mL)の混合物を、窒素雰囲気下2時間加熱還流した。反応液を水に注ぎ、生成物をAcOEtで抽出した。有機層を水、塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/AcOEt)にて精製して、目的化合物(4.42 g)を得た。
3-メトキシ-6-(2-フェノキシピリミジン-5-イル)ピリダジンの合成
2-フェノキシ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリミジン(5.00 g)、3-クロロ-6-メトキシピリダジン(3.64 g)、PdCl2(dppf)DCM(0.137 g)、K3PO4(7.12 g)、1,4-ジオキサン(50 mL)、水(25 mL)の混合物を、窒素雰囲気下2時間加熱還流した。反応液を水に注ぎ、生成物をAcOEtで抽出した。有機層を水、塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/AcOEt)にて精製して、目的化合物(4.42 g)を得た。
【0146】
実施例４
3-(2-(3-フルオロフェノキシ)ピリミジン-5-イル)-6-メトキシピリダジンの合成
5-ブロモ-2-(3-フルオロフェノキシ)ピリミジン(2.234 g)、(BPin)2(2.63 g)、PdCl2(dppf)DCM(0.282 g)、AcOK(1.358 g)、1,4-ジオキサン(20 mL)の混合物を窒素雰囲気下2時間加熱還流した。反応液に3-クロロ-6-メトキシピリダジン(1.00 g)、PdCl2(dppf)DCM(0.282 g)、K3PO4(2.94 g)、水(5 mL)を加え、窒素雰囲気下終夜加熱還流した。反応液に水、AcOEtを加え、セライトろ過し、生成物をAcOEtにて抽出した。有機層を水、塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。析出晶をEtOHで洗浄して、目的化合物(947 mg)を得た。
3-(2-(3-フルオロフェノキシ)ピリミジン-5-イル)-6-メトキシピリダジンの合成
5-ブロモ-2-(3-フルオロフェノキシ)ピリミジン(2.234 g)、(BPin)2(2.63 g)、PdCl2(dppf)DCM(0.282 g)、AcOK(1.358 g)、1,4-ジオキサン(20 mL)の混合物を窒素雰囲気下2時間加熱還流した。反応液に3-クロロ-6-メトキシピリダジン(1.00 g)、PdCl2(dppf)DCM(0.282 g)、K3PO4(2.94 g)、水(5 mL)を加え、窒素雰囲気下終夜加熱還流した。反応液に水、AcOEtを加え、セライトろ過し、生成物をAcOEtにて抽出した。有機層を水、塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。析出晶をEtOHで洗浄して、目的化合物(947 mg)を得た。
【0147】
実施例６
5-(6-メトキシピリジン-3-イル)-2-フェノキシピリミジンの合成
5-ブロモ-2-フェノキシピリミジン(1.0 g)、2-メトキシ-5-ピリジンボロン酸(0.914 g)、PdCl2(dppf)DCM(0.163 g)、K3PO4(1.691 g)、1,4-ジオキサン(10 mL)、水(5 mL)の混合物を窒素雰囲気下2時間加熱還流した。反応液を水に注ぎ、生成物をAcOEtで抽出した。有機層を水、塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/AcOEt)にて精製し、得られた固体をEtOHで洗浄して、目的化合物(821 mg)を得た。
5-(6-メトキシピリジン-3-イル)-2-フェノキシピリミジンの合成
5-ブロモ-2-フェノキシピリミジン(1.0 g)、2-メトキシ-5-ピリジンボロン酸(0.914 g)、PdCl2(dppf)DCM(0.163 g)、K3PO4(1.691 g)、1,4-ジオキサン(10 mL)、水(5 mL)の混合物を窒素雰囲気下2時間加熱還流した。反応液を水に注ぎ、生成物をAcOEtで抽出した。有機層を水、塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/AcOEt)にて精製し、得られた固体をEtOHで洗浄して、目的化合物(821 mg)を得た。
【0148】
実施例７
2-フェノキシ-5-(ピリジン-3-イル)ピリミジンの合成
5-ブロモ-2-フェノキシピリミジン(1.0 g)、3-ピリジンボロン酸(0.734 g)、PdCl2(dppf)DCM(0.163 g)、K3PO4(1.691 g)、1,4-ジオキサン(10 mL)、水(5 mL)の混合物を窒素雰囲気下2時間加熱還流した。反応液を水に注ぎ、生成物をAcOEtで抽出した。有機層を水、塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/AcOEt)にて精製し、得られた固体をEtOHで洗浄して、目的化合物(386 mg)を得た。
2-フェノキシ-5-(ピリジン-3-イル)ピリミジンの合成
5-ブロモ-2-フェノキシピリミジン(1.0 g)、3-ピリジンボロン酸(0.734 g)、PdCl2(dppf)DCM(0.163 g)、K3PO4(1.691 g)、1,4-ジオキサン(10 mL)、水(5 mL)の混合物を窒素雰囲気下2時間加熱還流した。反応液を水に注ぎ、生成物をAcOEtで抽出した。有機層を水、塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/AcOEt)にて精製し、得られた固体をEtOHで洗浄して、目的化合物(386 mg)を得た。
【0149】
実施例１１
3-(2-フェノキシピリミジン-5-イル)ピリジン 1-オキシドの合成
2-フェノキシ-5-(ピリジン-3-イル)ピリミジン(749 mg)、含水77％m-CPBA(1616 mg)、DCM(15 mL)の混合物を室温で終夜撹拌した。反応液にジメチルスルフィド(309 μl)を加えしばらく攪拌した後、飽和NaHCO3水溶液を加え、生成物をAcOEtにて抽出した。有機層を水、塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Hexane/AcOEt)にて精製し、得られた固体をAcOEtで洗浄して目的化合物(118 mg)を得た。
3-(2-フェノキシピリミジン-5-イル)ピリジン 1-オキシドの合成
2-フェノキシ-5-(ピリジン-3-イル)ピリミジン(749 mg)、含水77％m-CPBA(1616 mg)、DCM(15 mL)の混合物を室温で終夜撹拌した。反応液にジメチルスルフィド(309 μl)を加えしばらく攪拌した後、飽和NaHCO3水溶液を加え、生成物をAcOEtにて抽出した。有機層を水、塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Hexane/AcOEt)にて精製し、得られた固体をAcOEtで洗浄して目的化合物(118 mg)を得た。
【0150】
実施例２４
6-(2-(3-フルオロフェノキシ)ピリミジン-5-イル)ピリダジン-3-アミンの合成
2-(3-フルオロフェノキシ)-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリミジン(581 mg)、3-アミノ-6-クロロピリダジン(202 mg)、K3PO4(1.11 g)、PdCl2(dppf)DCM(68 mg)、1,4-ジオキサン(20 mL)、水(2 mL)の混合物を窒素雰囲気下、２時間加熱還流した。反応液を水に注ぎ、生成物をAcOEtで抽出した。有機層を水、塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(Hexane/AcOEt、AcOEt/MeOH)にて精製し、得られた固体をIPEで洗浄して目的化合物(100 mg)を得た。
6-(2-(3-フルオロフェノキシ)ピリミジン-5-イル)ピリダジン-3-アミンの合成
2-(3-フルオロフェノキシ)-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリミジン(581 mg)、3-アミノ-6-クロロピリダジン(202 mg)、K3PO4(1.11 g)、PdCl2(dppf)DCM(68 mg)、1,4-ジオキサン(20 mL)、水(2 mL)の混合物を窒素雰囲気下、２時間加熱還流した。反応液を水に注ぎ、生成物をAcOEtで抽出した。有機層を水、塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(Hexane/AcOEt、AcOEt/MeOH)にて精製し、得られた固体をIPEで洗浄して目的化合物(100 mg)を得た。
【0151】
実施例３０
6-(2-フェノキシピリミジン-5-イル)ピリダジン-3-アミンの合成
3-アミノ-6-クロロピリダジン(205 mg)、2-フェノキシ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリミジン(526 mg)、K3PO4(1.11 g)、PdCl2(dppf)DCM(65.2 mg)、1,4-ジオキサン(10 mL)、水(2 mL)の混合物を、窒素雰囲気下５時間半加熱還流した。反応液を水に注ぎ、生成物をAcOEtで抽出した。有機層を水、塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(Hexane/AcOEt、AcOEt/MeOH)にて精製して、目的化合物(180 mg)を得た。
6-(2-フェノキシピリミジン-5-イル)ピリダジン-3-アミンの合成
3-アミノ-6-クロロピリダジン(205 mg)、2-フェノキシ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリミジン(526 mg)、K3PO4(1.11 g)、PdCl2(dppf)DCM(65.2 mg)、1,4-ジオキサン(10 mL)、水(2 mL)の混合物を、窒素雰囲気下５時間半加熱還流した。反応液を水に注ぎ、生成物をAcOEtで抽出した。有機層を水、塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(Hexane/AcOEt、AcOEt/MeOH)にて精製して、目的化合物(180 mg)を得た。
【0152】
実施例３６
5-(2-フェノキシピリミジン-5-イル)ピリジン-2-アミンの合成
2-フェノキシ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリミジン(386 mg)、2-アミノ-5-ブロモピリジン(209 mg)、K3PO4(1.0 g)、PdCl2(dppf)DCM(43.7 mg)、1,4-ジオキサン(20 mL)、水(2 mL)の混合物を、窒素雰囲気下2.75時間加熱還流した。反応液を水に注ぎ、生成物をAcOEtで抽出した。有機層を水、塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。残渣シリカゲルクロマトグラフィー(Hexane/AcOEt)にて精製し、得られた固体をIPEで洗浄して目的化合物(161mg)を得た。
5-(2-フェノキシピリミジン-5-イル)ピリジン-2-アミンの合成
2-フェノキシ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリミジン(386 mg)、2-アミノ-5-ブロモピリジン(209 mg)、K3PO4(1.0 g)、PdCl2(dppf)DCM(43.7 mg)、1,4-ジオキサン(20 mL)、水(2 mL)の混合物を、窒素雰囲気下2.75時間加熱還流した。反応液を水に注ぎ、生成物をAcOEtで抽出した。有機層を水、塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。残渣シリカゲルクロマトグラフィー(Hexane/AcOEt)にて精製し、得られた固体をIPEで洗浄して目的化合物(161mg)を得た。
【0153】
実施例３８
3-(2-フェノキシピリミジン-5-イル)-6-(トリフルオロメチル)ピリダジンの合成
3-クロロ-6-(トリフルオロメチル)ピリダジン(209 mg)、2-フェノキシ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリミジン(373 mg)、K3PO4(780 mg)、PdCl2(dppf)DCM(29.3 mg)、1,4-ジオキサン(20 mL)、水(2 mL)の混合物を、窒素雰囲気下、5時間加熱還流した。反応液を水に注ぎ、生成物をAcOEtで抽出した。有機層を水、塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(Hexane/AcOEt)にて精製し、得られた固体をAcOEtで洗浄して目的化合物(107 mg)を得た。
3-(2-フェノキシピリミジン-5-イル)-6-(トリフルオロメチル)ピリダジンの合成
3-クロロ-6-(トリフルオロメチル)ピリダジン(209 mg)、2-フェノキシ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリミジン(373 mg)、K3PO4(780 mg)、PdCl2(dppf)DCM(29.3 mg)、1,4-ジオキサン(20 mL)、水(2 mL)の混合物を、窒素雰囲気下、5時間加熱還流した。反応液を水に注ぎ、生成物をAcOEtで抽出した。有機層を水、塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(Hexane/AcOEt)にて精製し、得られた固体をAcOEtで洗浄して目的化合物(107 mg)を得た。
【0154】
実施例６０
3-(2-(2-フルオロフェノキシ)ピリミジン-5-イル)ピリジン 1-オキシドの合成
3-(2-(2-フルオロフェノキシ)ピリミジン-5-イル)ピリジン(998 mg)、含水77％m-CPBA(1255 mg)、DCM(15 mL)の混合物を室温で終夜撹拌した。反応液にジメチルスルフィド、飽和NaHCO3水溶液を加えて、生成物をAcOEtにて抽出した。有機層を水、塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(AcOEt/MeOH)にて精製し、得られた固体をEtOHで洗浄して目的化合物(383 mg)を得た。
3-(2-(2-フルオロフェノキシ)ピリミジン-5-イル)ピリジン 1-オキシドの合成
3-(2-(2-フルオロフェノキシ)ピリミジン-5-イル)ピリジン(998 mg)、含水77％m-CPBA(1255 mg)、DCM(15 mL)の混合物を室温で終夜撹拌した。反応液にジメチルスルフィド、飽和NaHCO3水溶液を加えて、生成物をAcOEtにて抽出した。有機層を水、塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(AcOEt/MeOH)にて精製し、得られた固体をEtOHで洗浄して目的化合物(383 mg)を得た。
【0155】
実施例６３
3-(2-(2,5-ジフルオロフェノキシ)ピリミジン-5-イル)-6-メトキシピリダジンの合成
2,5-ジフルオロフェノール(132 mg)、3-メトキシ-6-(2-(メチルスルホニル)ピリミジン-5-イル)ピリダジン(167 mg)、K2CO3(176 mg)、DMF(5 mL)の混合物を、室温で2時間撹拌した。反応液に水を加え、析出晶をろ取して目的化合物(187 mg)を得た。
3-(2-(2,5-ジフルオロフェノキシ)ピリミジン-5-イル)-6-メトキシピリダジンの合成
2,5-ジフルオロフェノール(132 mg)、3-メトキシ-6-(2-(メチルスルホニル)ピリミジン-5-イル)ピリダジン(167 mg)、K2CO3(176 mg)、DMF(5 mL)の混合物を、室温で2時間撹拌した。反応液に水を加え、析出晶をろ取して目的化合物(187 mg)を得た。
【0156】
実施例６９
2-(6-(2-フェノキシピリミジン-5-イル)ピリダジン-3-イル)プロパン-2-オールの合成
6-(2-フェノキシピリミジン-5-イル)ピリダジン-3-カルボン酸エチル(200 mg)をTHF(3 mL)に懸濁した後、氷冷下、0.96MメチルマグネシウムブロミドのTHF溶液(1.6 mL)を加え室温で終夜撹拌した。反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液に注ぎ、生成物をAcOEtにて抽出した。有機層を水、塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Hexane/AcOEt)にて精製し、得られた固体をIPEで洗浄して、目的化合物(45 mg)を得た。
2-(6-(2-フェノキシピリミジン-5-イル)ピリダジン-3-イル)プロパン-2-オールの合成
6-(2-フェノキシピリミジン-5-イル)ピリダジン-3-カルボン酸エチル(200 mg)をTHF(3 mL)に懸濁した後、氷冷下、0.96MメチルマグネシウムブロミドのTHF溶液(1.6 mL)を加え室温で終夜撹拌した。反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液に注ぎ、生成物をAcOEtにて抽出した。有機層を水、塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Hexane/AcOEt)にて精製し、得られた固体をIPEで洗浄して、目的化合物(45 mg)を得た。
【0157】
実施例７２
(6-(2-フェノキシピリミジン-5-イル)ピリダジン-3-イル)メタノールの合成
塩化カルシウム(551 mg)、NaBH4(117 mg)、THF(2 mL)、EtOH(2 mL)の混合物を氷冷下、6-(2-フェノキシピリミジン-5-イル)ピリダジン-3-カルボン酸エチル(400 mg)を加え30分間撹拌した。反応液にクエン酸水溶液を加え、生成物をAcOEtで抽出した。有機層を水、塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Hexane/AcOEt)にて精製し、得られた固体をIPEで洗浄して目的化合物(81 mg)を得た。
(6-(2-フェノキシピリミジン-5-イル)ピリダジン-3-イル)メタノールの合成
塩化カルシウム(551 mg)、NaBH4(117 mg)、THF(2 mL)、EtOH(2 mL)の混合物を氷冷下、6-(2-フェノキシピリミジン-5-イル)ピリダジン-3-カルボン酸エチル(400 mg)を加え30分間撹拌した。反応液にクエン酸水溶液を加え、生成物をAcOEtで抽出した。有機層を水、塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Hexane/AcOEt)にて精製し、得られた固体をIPEで洗浄して目的化合物(81 mg)を得た。
【0158】
実施例８４
5-(2-(2,5-ジフルオロフェノキシ)ピリミジン-5-イル)ピリジン-2-アミンの合成
5-(2-(メチルスルフィニル)ピリミジン-5-イル)ピリジン-2-アミン(100 mg)、2,5-ジフルオロフェノール(130 mg)、K2CO3(236 mg)、DMF(7 mL)の混合物を窒素雰囲気下80℃で3.5時間撹拌した。反応液に水を加え、生成物をAcOEtにて抽出した。有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルクロマトグラフィー(Hexane/AcOEt)にて精製し、得られた固体をHexane/IPEで洗浄して目的化合物(44 mg)を得た。
5-(2-(2,5-ジフルオロフェノキシ)ピリミジン-5-イル)ピリジン-2-アミンの合成
5-(2-(メチルスルフィニル)ピリミジン-5-イル)ピリジン-2-アミン(100 mg)、2,5-ジフルオロフェノール(130 mg)、K2CO3(236 mg)、DMF(7 mL)の混合物を窒素雰囲気下80℃で3.5時間撹拌した。反応液に水を加え、生成物をAcOEtにて抽出した。有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルクロマトグラフィー(Hexane/AcOEt)にて精製し、得られた固体をHexane/IPEで洗浄して目的化合物(44 mg)を得た。
【0159】
実施例８８
5-(2-(m-トリルオキシ)ピリミジン-5-イル)ピリジン-2-アミンの合成
5-(2-(ドデシルスルフィニル)ピリミジン-5-イル)ピリジン-2-アミン(163 mg)、m-クレゾール(0.10 mL)、K2CO3(483 mg)、DMF(10 mL)の混合物を窒素雰囲気下80℃で4時間撹拌した。反応液に水を加え、生成物をAcOEtで抽出した。有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルクロマトグラフィー(Hexane/ AcOEt）にて精製し、得られた固体をIPEで洗浄して目的化合物(50 mg)を得た。
5-(2-(m-トリルオキシ)ピリミジン-5-イル)ピリジン-2-アミンの合成
5-(2-(ドデシルスルフィニル)ピリミジン-5-イル)ピリジン-2-アミン(163 mg)、m-クレゾール(0.10 mL)、K2CO3(483 mg)、DMF(10 mL)の混合物を窒素雰囲気下80℃で4時間撹拌した。反応液に水を加え、生成物をAcOEtで抽出した。有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルクロマトグラフィー(Hexane/ AcOEt）にて精製し、得られた固体をIPEで洗浄して目的化合物(50 mg)を得た。
【0160】
実施例９１
6-(2-フェノキシピリミジン-5-イル)ピリダジン-3(2H)-オンの合成
3-(ベンジルオキシ)-6-(2-フェノキシピリミジン-5-イル)ピリダジン(2.54 g)、10% Pd/C(2g)、EtOH(25 mL), THF(75 mL)の混合物を、水素雰囲気下室温で3時間撹拌した。反応液をセライトろ過し、ろ液を濃縮した。残渣をEtOHから結晶化して目的化合物(1.38 g)を得た。
6-(2-フェノキシピリミジン-5-イル)ピリダジン-3(2H)-オンの合成
3-(ベンジルオキシ)-6-(2-フェノキシピリミジン-5-イル)ピリダジン(2.54 g)、10% Pd/C(2g)、EtOH(25 mL), THF(75 mL)の混合物を、水素雰囲気下室温で3時間撹拌した。反応液をセライトろ過し、ろ液を濃縮した。残渣をEtOHから結晶化して目的化合物(1.38 g)を得た。
【0161】
実施例９２
6-(2-フェノキシピリミジン-5-イル)-4,5-ジヒドロピリダジン-3(2H)-オンの合成
6-(2-フェノキシピリミジン-5-イル)ピリダジン-3(2H)-オン(1.08 g)、亜鉛粉末(0.53 g)、AcOH(10 mL)の混合物を1時間加熱還流した。反応液を濃縮し、残渣に水を加え生成物をAcOEtにて抽出した。有機層を水、塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム にて乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH)にて精製後、EtOHで洗浄して目的化合物(583 mg)を得た。
6-(2-フェノキシピリミジン-5-イル)-4,5-ジヒドロピリダジン-3(2H)-オンの合成
6-(2-フェノキシピリミジン-5-イル)ピリダジン-3(2H)-オン(1.08 g)、亜鉛粉末(0.53 g)、AcOH(10 mL)の混合物を1時間加熱還流した。反応液を濃縮し、残渣に水を加え生成物をAcOEtにて抽出した。有機層を水、塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム にて乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH)にて精製後、EtOHで洗浄して目的化合物(583 mg)を得た。
【0162】
実施例９４
6-(2-(3-フルオロフェノキシ)ピリミジン-5-イル)-4,5-ジヒドロピリダジン-3(2H)-オンの合成
6-(2-(3-フルオロフェノキシ)ピリミジン-5-イル)ピリダジン-3(2H)-オン(1.02 g)、亜鉛粉末(0.56 g)、AcOH(10 mL)の混合物を3時間加熱還流した。反応液を濃縮し、残渣に水を加え、生成物をAcOEtにて抽出した。有機層を水、塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/AcOEt)にて精製し、得られた固体をEtOHで洗浄して目的化合物(587 mg)を得た。
6-(2-(3-フルオロフェノキシ)ピリミジン-5-イル)-4,5-ジヒドロピリダジン-3(2H)-オンの合成
6-(2-(3-フルオロフェノキシ)ピリミジン-5-イル)ピリダジン-3(2H)-オン(1.02 g)、亜鉛粉末(0.56 g)、AcOH(10 mL)の混合物を3時間加熱還流した。反応液を濃縮し、残渣に水を加え、生成物をAcOEtにて抽出した。有機層を水、塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/AcOEt)にて精製し、得られた固体をEtOHで洗浄して目的化合物(587 mg)を得た。
【0163】
実施例１０６
5-(2-(m-トリルオキシ)ピリミジン-5-イル)ピリジン-2(1H)-オンの合成
5-(6-メトキシピリジン-3-イル)-2-(m-トリルオキシ)ピリミジン(425 mg)，ヨウ化ナトリウム(652 mg)、クロロトリメチルシラン(0.552 mL)、MeCN(5 mL)の混合物を室温で終夜攪拌した。反応液に水を加え、生成物をAcOEtで抽出した。有機層を水、塩水で洗浄して、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH)で精製後、EtOHから結晶化して目的化合物(204 mg)を得た。
5-(2-(m-トリルオキシ)ピリミジン-5-イル)ピリジン-2(1H)-オンの合成
5-(6-メトキシピリジン-3-イル)-2-(m-トリルオキシ)ピリミジン(425 mg)，ヨウ化ナトリウム(652 mg)、クロロトリメチルシラン(0.552 mL)、MeCN(5 mL)の混合物を室温で終夜攪拌した。反応液に水を加え、生成物をAcOEtで抽出した。有機層を水、塩水で洗浄して、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH)で精製後、EtOHから結晶化して目的化合物(204 mg)を得た。
【0164】
実施例１１４
4-(2-フェノキシピリミジン-5-イル)ピリダジン-3(2H)-オンの合成
4-(2-フェノキシピリミジン-5-イル)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)ピリダジン-3(2H)-オン(1.085 g)、TFA(10 mL)、DCM(10 mL)の混合物を室温で1時間撹拌した。反応液を濃縮し、残渣に飽和NaHCO3水溶液を加え中和した後、生成物をDCMにて抽出した。有機層を水、塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/AcOEt)にて精製後、得られた固体をEtOHで洗浄して目的化合物(672 mg)を得た。
4-(2-フェノキシピリミジン-5-イル)ピリダジン-3(2H)-オンの合成
4-(2-フェノキシピリミジン-5-イル)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)ピリダジン-3(2H)-オン(1.085 g)、TFA(10 mL)、DCM(10 mL)の混合物を室温で1時間撹拌した。反応液を濃縮し、残渣に飽和NaHCO3水溶液を加え中和した後、生成物をDCMにて抽出した。有機層を水、塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/AcOEt)にて精製後、得られた固体をEtOHで洗浄して目的化合物(672 mg)を得た。
【0165】
実施例１１８
4-(2-フェノキシピリミジン-5-イル)キノリンの合成
2-フェノキシ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリミジン(500 mg)、4-ブロモキノリン(419 mg)、K3PO4(712 mg)、PdCl2(dppf)DCM(13.70 mg)、1,4-ジオキサン(5 mL)、水(2.5 mL)の混合物を、窒素雰囲気下1.5時間加熱還流した。反応液に水を加え、生成物をAcOEtで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Hexane/AcOEt)で精製し、得られた固体をIPEで洗浄して目的化合物(413 mg)を得た。
4-(2-フェノキシピリミジン-5-イル)キノリンの合成
2-フェノキシ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリミジン(500 mg)、4-ブロモキノリン(419 mg)、K3PO4(712 mg)、PdCl2(dppf)DCM(13.70 mg)、1,4-ジオキサン(5 mL)、水(2.5 mL)の混合物を、窒素雰囲気下1.5時間加熱還流した。反応液に水を加え、生成物をAcOEtで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Hexane/AcOEt)で精製し、得られた固体をIPEで洗浄して目的化合物(413 mg)を得た。
【0166】
実施例１１９
6-(2-フェノキシピリミジン-5-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジンの合成
2-フェノキシ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリミジン(400 mg)、6-ブロモ-イミダゾ[1,2-a]ピリジン(291 mg)、PdCl2(dppf)DCM(110 mg)、K3PO4(570 mg)、1,4-ジオキサン(4 mL)、水(2 mL)の混合物を、窒素雰囲気下100℃で3時間撹拌した。反応液にAcOEtと水を加えセライトろ過した。有機層を水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/AcOEt)で精製し、目的化合物(318mg)を得た。
6-(2-フェノキシピリミジン-5-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジンの合成
2-フェノキシ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリミジン(400 mg)、6-ブロモ-イミダゾ[1,2-a]ピリジン(291 mg)、PdCl2(dppf)DCM(110 mg)、K3PO4(570 mg)、1,4-ジオキサン(4 mL)、水(2 mL)の混合物を、窒素雰囲気下100℃で3時間撹拌した。反応液にAcOEtと水を加えセライトろ過した。有機層を水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/AcOEt)で精製し、目的化合物(318mg)を得た。
【0167】
実施例１２３
6-(2-フェノキシピリミジン-5-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジンの合成
2-フェノキシ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリミジン(400 mg)、6-クロロ-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン(227 mg)、PdCl2(dppf)DCM(110 mg)、K3PO4(570 mg)、1,4-ジオキサン(4 mL)、水(2 mL)の混合物を窒素雰囲気下95℃で3時間撹拌した。反応液にAcOEtと水を加えセライトろ過した。有機層を水洗、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(Hexane/AcOEt)で精製し、目的化合物(329 mg)を得た。
6-(2-フェノキシピリミジン-5-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジンの合成
2-フェノキシ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリミジン(400 mg)、6-クロロ-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン(227 mg)、PdCl2(dppf)DCM(110 mg)、K3PO4(570 mg)、1,4-ジオキサン(4 mL)、水(2 mL)の混合物を窒素雰囲気下95℃で3時間撹拌した。反応液にAcOEtと水を加えセライトろ過した。有機層を水洗、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(Hexane/AcOEt)で精製し、目的化合物(329 mg)を得た。
【0168】
実施例１３７
6-(2-フェノキシピリミジン-5-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジンの合成
2-フェノキシ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリミジン(400 mg)、6-ブロモ-1-(トリイソプロピルシリル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン(522 mg)、PdCl2(dppf)DCM(110 mg)、K3PO4(570 mg)、1,4-ジオキサン(4 mL)、水 (2 mL)の混合物を窒素雰囲気下90℃で3時間撹拌した。反応液にAcOEtと水を加えセライトろ過した。有機層を水洗、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。残渣をTHF(5 mL)に溶解し、1N-TBAF(1.34 mL)加え室温で1時間撹拌後、反応液を減圧濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/AcOEt)で精製し、目的化合物(325 mg)を得た。
6-(2-フェノキシピリミジン-5-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジンの合成
2-フェノキシ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリミジン(400 mg)、6-ブロモ-1-(トリイソプロピルシリル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン(522 mg)、PdCl2(dppf)DCM(110 mg)、K3PO4(570 mg)、1,4-ジオキサン(4 mL)、水 (2 mL)の混合物を窒素雰囲気下90℃で3時間撹拌した。反応液にAcOEtと水を加えセライトろ過した。有機層を水洗、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。残渣をTHF(5 mL)に溶解し、1N-TBAF(1.34 mL)加え室温で1時間撹拌後、反応液を減圧濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/AcOEt)で精製し、目的化合物(325 mg)を得た。
【0169】
実施例１３９
4-(2-フェノキシピリミジン-5-イル)-1,8-ナフチリジンの合成
2-フェノキシ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリミジン(300 mg)、4-クロロ-[1,8]ナフチリジン(199 mg)、K3PO4(427 mg)、PdCl2(dppf)DCM(6.56 mg)、1,4-ジオキサン(4 mL)、水(2 mL)の混合物を窒素雰囲気下3時間加熱還流した。反応液に水を加え、生成物をAcOEtで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(MeOH/DCM)で精製し、得られた固体をAcOEtから再結晶して目的化合物(167 mg)を得た。
4-(2-フェノキシピリミジン-5-イル)-1,8-ナフチリジンの合成
2-フェノキシ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリミジン(300 mg)、4-クロロ-[1,8]ナフチリジン(199 mg)、K3PO4(427 mg)、PdCl2(dppf)DCM(6.56 mg)、1,4-ジオキサン(4 mL)、水(2 mL)の混合物を窒素雰囲気下3時間加熱還流した。反応液に水を加え、生成物をAcOEtで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(MeOH/DCM)で精製し、得られた固体をAcOEtから再結晶して目的化合物(167 mg)を得た。
【0170】
実施例１６３
6-(2-(3-クロロフェノキシ)ピリミジン-5-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジンの合成
6-(2-(ドデシルスルホニル)ピリミジン-5-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン(300 mg)、1-クロロ-3-ヒドロキシベンゼン(0.089 mL)、K2CO3(193 mg)、DMF(3 mL)の混合物を80℃で5時間撹拌した。反応液を氷水中に注ぎ、生成物をAcOEtで抽出した。有機層を水洗、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。残渣を塩基性カラムクロマトグラフィー精製(DCM/AcOEt)し、目的化合物(194mg)を得た。
6-(2-(3-クロロフェノキシ)ピリミジン-5-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジンの合成
6-(2-(ドデシルスルホニル)ピリミジン-5-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン(300 mg)、1-クロロ-3-ヒドロキシベンゼン(0.089 mL)、K2CO3(193 mg)、DMF(3 mL)の混合物を80℃で5時間撹拌した。反応液を氷水中に注ぎ、生成物をAcOEtで抽出した。有機層を水洗、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。残渣を塩基性カラムクロマトグラフィー精製(DCM/AcOEt)し、目的化合物(194mg)を得た。
【0171】
実施例１７２
5-(2-フェノキシピリミジン-5-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-2(3H)-オンの合成
2-フェノキシ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリミジン(560 mg)、5-ブロモ-1H,2H,3H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-2-オン(200 mg)、PdCl2(dppf)DCM(38.3 mg)、K3PO4(399 mg)、1,4-ジオキサン(4 mL)、水(2 mL)の混合物を窒素雰囲気下90℃で5時間撹拌した。反応液にAcOEtと水を加えセライトろ過した。有機層を水洗、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/AcOEt)で精製して、目的化合物(98 mg)を得た。
5-(2-フェノキシピリミジン-5-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-2(3H)-オンの合成
2-フェノキシ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリミジン(560 mg)、5-ブロモ-1H,2H,3H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-2-オン(200 mg)、PdCl2(dppf)DCM(38.3 mg)、K3PO4(399 mg)、1,4-ジオキサン(4 mL)、水(2 mL)の混合物を窒素雰囲気下90℃で5時間撹拌した。反応液にAcOEtと水を加えセライトろ過した。有機層を水洗、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/AcOEt)で精製して、目的化合物(98 mg)を得た。
【0172】
実施例１７３
6-(2-フェノキシピリミジン-5-イル)-[1,2,3]トリアゾロ[1,5-a]ピリジンの合成
2-フェノキシ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリミジン(330 mg)、6-ブロモ-[1,2,3]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(241 mg)、PdCl2(dppf)DCM(45.2 mg)、K3PO4(470 mg)、1,4-ジオキサン(4 mL)、水(2 mL)の混合物を90℃で5時間撹拌した。反応液にAcOEtと水を加えセライトろ過した。ろ液を分液し、有機層を水洗、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/AcOEt)で精製し、目的化合物(250 mg)を得た。
6-(2-フェノキシピリミジン-5-イル)-[1,2,3]トリアゾロ[1,5-a]ピリジンの合成
2-フェノキシ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリミジン(330 mg)、6-ブロモ-[1,2,3]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(241 mg)、PdCl2(dppf)DCM(45.2 mg)、K3PO4(470 mg)、1,4-ジオキサン(4 mL)、水(2 mL)の混合物を90℃で5時間撹拌した。反応液にAcOEtと水を加えセライトろ過した。ろ液を分液し、有機層を水洗、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/AcOEt)で精製し、目的化合物(250 mg)を得た。
【0173】
実施例１９８
5-メチル-6-(2-フェノキシピリミジン-5-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン ヒドロクロリドの合成
2-フェノキシ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリミジン(330 mg)、6-ブロモ-5-メチル-イミダゾ[1,2-a]ピリジン(257 mg)、PdCl2(dppf)DCM(45.2 mg)、K3PO4(470 mg)、1,4-ジオキサン(4 mL)、水(2 mL)の混合物を90℃で5時間撹拌した。反応液にAcOEtと水を加えセライトろ過した。有機層を水洗、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/AcOEt)で精製した。得られた油状物をEtOHに溶解し、3 mLの1N-HCl EtOH溶液を加え撹拌の後、反応液を濃縮した。析出晶をEtOH/AcOEtから再結晶して目的化合物(349mg)を得た。
5-メチル-6-(2-フェノキシピリミジン-5-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン ヒドロクロリドの合成
2-フェノキシ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリミジン(330 mg)、6-ブロモ-5-メチル-イミダゾ[1,2-a]ピリジン(257 mg)、PdCl2(dppf)DCM(45.2 mg)、K3PO4(470 mg)、1,4-ジオキサン(4 mL)、水(2 mL)の混合物を90℃で5時間撹拌した。反応液にAcOEtと水を加えセライトろ過した。有機層を水洗、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/AcOEt)で精製した。得られた油状物をEtOHに溶解し、3 mLの1N-HCl EtOH溶液を加え撹拌の後、反応液を濃縮した。析出晶をEtOH/AcOEtから再結晶して目的化合物(349mg)を得た。
【0174】
実施例２２０
1-(2-フェノキシピリミジン-5-イル)テトラヒドロピリミジン-2(1H)-オンの合成
1-(3-クロロプロピル)-3-(2-フェノキシピリミジン-5-イル)ウレア(1.25 g) のDMF(12 mL)溶液を氷冷攪拌下、60% NaH(0.148 g)を加え、室温で2日間攪拌した。残渣に水を加え生成物をAcOEtにて抽出した。有機層を水、塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、濃縮した。析出晶をEtOHで洗浄し、目的化合物(181 mg)を得た。
1-(2-フェノキシピリミジン-5-イル)テトラヒドロピリミジン-2(1H)-オンの合成
1-(3-クロロプロピル)-3-(2-フェノキシピリミジン-5-イル)ウレア(1.25 g) のDMF(12 mL)溶液を氷冷攪拌下、60% NaH(0.148 g)を加え、室温で2日間攪拌した。残渣に水を加え生成物をAcOEtにて抽出した。有機層を水、塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、濃縮した。析出晶をEtOHで洗浄し、目的化合物(181 mg)を得た。
【0175】
実施例２２１
1-(2-(3-フルオロフェノキシ)ピリミジン-5-イル)テトラヒドロピリミジン-2(1H)-オンの合成
2-(3-フルオロフェノキシ)ピリミジン-5-アミン(1.00 g)をTHF(10 mL)とDMF(10 mL)に溶解し、3-クロロプロピルイソシアナート(0.800 mL)を加え、50℃で3時間攪拌した。反応液に水を加え、析出晶をろ取して中間体(1.41 g)を得た。中間体を、DMF(14 mL)に溶解し、60% NaH(0.214 g)を氷冷下加え、室温で1時間撹拌した。反応液に氷水を加え、生成物をAcOEtにて抽出した。有機層を水、塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(AcOEt/MeOH)にて精製、得られた固体をEtOHで洗浄して目的化合物(460 mg)を得た。
1-(2-(3-フルオロフェノキシ)ピリミジン-5-イル)テトラヒドロピリミジン-2(1H)-オンの合成
2-(3-フルオロフェノキシ)ピリミジン-5-アミン(1.00 g)をTHF(10 mL)とDMF(10 mL)に溶解し、3-クロロプロピルイソシアナート(0.800 mL)を加え、50℃で3時間攪拌した。反応液に水を加え、析出晶をろ取して中間体(1.41 g)を得た。中間体を、DMF(14 mL)に溶解し、60% NaH(0.214 g)を氷冷下加え、室温で1時間撹拌した。反応液に氷水を加え、生成物をAcOEtにて抽出した。有機層を水、塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(AcOEt/MeOH)にて精製、得られた固体をEtOHで洗浄して目的化合物(460 mg)を得た。
【0176】
実施例２２３
2-フェノキシ-5-(ピペリジン-1-イル)ピリミジンの合成
5-ブロモ-2-フェノキシピリミジン(500 mg)、ピペリジン(0.256 mL)、Pd(OAc)2(447 mg)、tBu3P・HBF4(578 mg)、NaOtBu(191 mg)、トルエン(10 mL)の混合物を窒素雰囲気下100℃で1時間撹拌した。反応液にAcOEtと水を加えセライトろ過した。有機層を水洗、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(Hexane/AcOEt)で精製し、目的化合物(53mg)を得た。
2-フェノキシ-5-(ピペリジン-1-イル)ピリミジンの合成
5-ブロモ-2-フェノキシピリミジン(500 mg)、ピペリジン(0.256 mL)、Pd(OAc)2(447 mg)、tBu3P・HBF4(578 mg)、NaOtBu(191 mg)、トルエン(10 mL)の混合物を窒素雰囲気下100℃で1時間撹拌した。反応液にAcOEtと水を加えセライトろ過した。有機層を水洗、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(Hexane/AcOEt)で精製し、目的化合物(53mg)を得た。
【0177】
実施例２２６
1-(2-フェノキシピリミジン-5-イル)ピペリジン-4-オールの合成
2-フェノキシ-5-(4-(トリイソプロピルシリルオキシ)ピペリジン-1-イル)ピリミジン(240 mg)のTHF(6 mL)に、TBAF(0.56 mL)を加え、室温で30分撹拌した。反応液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Hexane/AcOEt)で精製し、Hexane/AcOEtから結晶化して、目的化合物(110mg)を得た。
1-(2-フェノキシピリミジン-5-イル)ピペリジン-4-オールの合成
2-フェノキシ-5-(4-(トリイソプロピルシリルオキシ)ピペリジン-1-イル)ピリミジン(240 mg)のTHF(6 mL)に、TBAF(0.56 mL)を加え、室温で30分撹拌した。反応液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Hexane/AcOEt)で精製し、Hexane/AcOEtから結晶化して、目的化合物(110mg)を得た。
【0178】
実施例２２９
4-(2-フェノキシピリミジン-5-イル)モルホリン-3-オンの合成
5-ヨード-2-フェノキシピリミジン(500 mg)、3-ケトモルホリン(254 mg)、ヨウ化銅(I)(31.9mg)、K3PO4(712 mg)、(1R,2R)-N,N-ジメチル-1,2-シクロヘキサンジアミン(0.053 mL)、1,4-ジオキサン(6 mL)の混合物を90℃で4時間撹拌した。反応液をセライトろ過し、ろ液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Hexane/AcOEt)で精製し、目的化合物(368mg)を得た。
4-(2-フェノキシピリミジン-5-イル)モルホリン-3-オンの合成
5-ヨード-2-フェノキシピリミジン(500 mg)、3-ケトモルホリン(254 mg)、ヨウ化銅(I)(31.9mg)、K3PO4(712 mg)、(1R,2R)-N,N-ジメチル-1,2-シクロヘキサンジアミン(0.053 mL)、1,4-ジオキサン(6 mL)の混合物を90℃で4時間撹拌した。反応液をセライトろ過し、ろ液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Hexane/AcOEt)で精製し、目的化合物(368mg)を得た。
【0179】
実施例２３９
4-(2-フェノキシピリミジン-5-イル)アニリンの合成
5-(4-ニトロフェニル)-2-フェノキシピリミジン(3.8 g)、10%Pd/C(0.4 g)とEtOH(80 mL)の混合物を水素雰囲気下室温で1時間撹拌した。反応液をセライトろ過し、ろ液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Hexane/AcOEt)で精製し白色個体の目的化合物(2.5g)を得た。
4-(2-フェノキシピリミジン-5-イル)アニリンの合成
5-(4-ニトロフェニル)-2-フェノキシピリミジン(3.8 g)、10%Pd/C(0.4 g)とEtOH(80 mL)の混合物を水素雰囲気下室温で1時間撹拌した。反応液をセライトろ過し、ろ液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Hexane/AcOEt)で精製し白色個体の目的化合物(2.5g)を得た。
【0180】
実施例２４０
6-(2-フェノキシピリミジン-5-イル)ベンゾ[d]チアゾール-2-アミンの合成
4-(2-フェノキシピリミジン-5-イル)アニリン(600 mg)、チオシアン酸アンモニウム(382 mg)の酢酸(6mL)溶液に氷冷撹拌下、臭素(0.140 mL)の酢酸(2mL)溶液を加えた。1時間後、反応液を氷水に注ぎ、28%アンモニア水溶液を反応系内が塩基性になるまで加えた後、生成物をAcOEtで抽出した。有機層を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/AcOEt)で精製し、目的化合物(542mg)を得た。
6-(2-フェノキシピリミジン-5-イル)ベンゾ[d]チアゾール-2-アミンの合成
4-(2-フェノキシピリミジン-5-イル)アニリン(600 mg)、チオシアン酸アンモニウム(382 mg)の酢酸(6mL)溶液に氷冷撹拌下、臭素(0.140 mL)の酢酸(2mL)溶液を加えた。1時間後、反応液を氷水に注ぎ、28%アンモニア水溶液を反応系内が塩基性になるまで加えた後、生成物をAcOEtで抽出した。有機層を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/AcOEt)で精製し、目的化合物(542mg)を得た。
【0181】
実施例２５７
5-(2-フェノキシピリミジン-5-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール オキサレートの合成
2-フェノキシ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリミジン(400 mg)、5-ブロモ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール(291 mg)、PdCl2(dppf)DCM(110 mg)、K3PO4(570 mg)、1,4-ジオキサン(4 mL)、水(2 mL)の混合物を窒素雰囲気下95℃で3時間撹拌した。反応液にAcOEtと水を加えセライトろ過した。有機層を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Hexane/AcOEt)で精製した。得られた油状物をエタノールに溶解し、シュウ酸(80 mg)のエタノール溶液(1 mL)を加えた。析出物をろ取乾燥し、目的化合物(250 mg)を得た。
5-(2-フェノキシピリミジン-5-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール オキサレートの合成
2-フェノキシ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリミジン(400 mg)、5-ブロモ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール(291 mg)、PdCl2(dppf)DCM(110 mg)、K3PO4(570 mg)、1,4-ジオキサン(4 mL)、水(2 mL)の混合物を窒素雰囲気下95℃で3時間撹拌した。反応液にAcOEtと水を加えセライトろ過した。有機層を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Hexane/AcOEt)で精製した。得られた油状物をエタノールに溶解し、シュウ酸(80 mg)のエタノール溶液(1 mL)を加えた。析出物をろ取乾燥し、目的化合物(250 mg)を得た。
【0182】
実施例２６２
5-(2-フェノキシピリミジン-5-イル)-1H-インドールの合成
2-フェノキシ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリミジン(400 mg)、5-ブロモ-1-(トリイソプロピルシリル)-1H-インドール(520 mg)、PdCl2(dppf)DCM(110 mg)、K3PO4(570 mg)と1,4-ジオキサン(4 mL)、水(2 mL)の混合物を、窒素雰囲気下80℃で3時間撹拌した。反応液にAcOEtと水を加えセライトろ過した。ろ液を分液し、有機層を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。残渣をTHF(10 mL)に溶解し、これにTBAF(1.342 mL)を加え、室温で1時間撹拌した。反応液を濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(Hexane/AcOEt)で精製し、目的化合物(319 mg)を得た。
5-(2-フェノキシピリミジン-5-イル)-1H-インドールの合成
2-フェノキシ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリミジン(400 mg)、5-ブロモ-1-(トリイソプロピルシリル)-1H-インドール(520 mg)、PdCl2(dppf)DCM(110 mg)、K3PO4(570 mg)と1,4-ジオキサン(4 mL)、水(2 mL)の混合物を、窒素雰囲気下80℃で3時間撹拌した。反応液にAcOEtと水を加えセライトろ過した。ろ液を分液し、有機層を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。残渣をTHF(10 mL)に溶解し、これにTBAF(1.342 mL)を加え、室温で1時間撹拌した。反応液を濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(Hexane/AcOEt)で精製し、目的化合物(319 mg)を得た。
【0183】
実施例３０２
1-(4-(3-フルオロフェノキシ)フェニル)ジヒドロピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオンの合成
4-(3-フルオロフェノキシ)アニリン(5.00 g)、アクリル酸(2.53 mL)とトルエン(40 mL)の混合物を80℃で終夜撹拌した。反応液を濃縮し、尿素(4.43 g)、AcOH(20 mL)を加えて3時間加熱還流した。水を加え析出物をろ取した。析出物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製(DCM/MeOH)で精製し、目的化合物(2.33 g)を得た。
1-(4-(3-フルオロフェノキシ)フェニル)ジヒドロピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオンの合成
4-(3-フルオロフェノキシ)アニリン(5.00 g)、アクリル酸(2.53 mL)とトルエン(40 mL)の混合物を80℃で終夜撹拌した。反応液を濃縮し、尿素(4.43 g)、AcOH(20 mL)を加えて3時間加熱還流した。水を加え析出物をろ取した。析出物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製(DCM/MeOH)で精製し、目的化合物(2.33 g)を得た。
【0184】
実施例３０５
1-(4-(3-フルオロベンジル)フェニル)ジヒドロピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオンの合成
m-フルオロベンジル クロリド(0.11 mL)、1-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)ジヒドロピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(0.25 g)、K3PO4(0.252 g)、PdCl2(dppf)DCM(6.46 mg)、DME(6.6 mL)、水(3.3 mL)の混合物を窒素雰囲気下、2時間加熱還流した。反応液を氷水に注ぎ、生成物をAcOEtで抽出した。有機層を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/AcOEt)で精製し、目的化合物(30 mg)を得た。
1-(4-(3-フルオロベンジル)フェニル)ジヒドロピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオンの合成
m-フルオロベンジル クロリド(0.11 mL)、1-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)ジヒドロピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(0.25 g)、K3PO4(0.252 g)、PdCl2(dppf)DCM(6.46 mg)、DME(6.6 mL)、水(3.3 mL)の混合物を窒素雰囲気下、2時間加熱還流した。反応液を氷水に注ぎ、生成物をAcOEtで抽出した。有機層を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/AcOEt)で精製し、目的化合物(30 mg)を得た。
【0185】
実施例３０８
1-(4-(3-フルオロフェノキシ)フェニル)-3-メチルジヒドロピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオンの合成
1-(4-(3-フルオロフェノキシ)フェニル)ジヒドロピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(200 mg)のDMF(5 mL)の溶液を0℃攪拌下、60% NaH(32.0 mg)を加え30分撹拌した。ヨウ化メチル(0.046 mL)を0℃で撹拌下加えた後、室温で終夜撹拌した。反応液を氷水に注ぎ、生成物をAcOEtで抽出した。有機層を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(Hexane/AcOEt)で精製し、目的化合物(50 mg)を得た。
1-(4-(3-フルオロフェノキシ)フェニル)-3-メチルジヒドロピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオンの合成
1-(4-(3-フルオロフェノキシ)フェニル)ジヒドロピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(200 mg)のDMF(5 mL)の溶液を0℃攪拌下、60% NaH(32.0 mg)を加え30分撹拌した。ヨウ化メチル(0.046 mL)を0℃で撹拌下加えた後、室温で終夜撹拌した。反応液を氷水に注ぎ、生成物をAcOEtで抽出した。有機層を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(Hexane/AcOEt)で精製し、目的化合物(50 mg)を得た。
【0186】
実施例３１４
1-{4-[3-(ジフルオロメトキシ)フェノキシ]フェニル}ジヒドロピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオンの合成
1-[4-(3-ヒドロキシ)フェニル]ジヒドロピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(337 mg)、クロロジフルオロ酢酸ナトリウム(344 mg)、K2CO3(234 mg)及びDMF(1.7 mL)の混合物を90℃で4時間撹拌した。クロロジフルオロ酢酸ナトリウム(344 mg)を追加してさらに2時間撹拌した。反応液に塩酸を加え、生成物をAcOEtで抽出した。水、NaOH水溶液、水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Hexane/AcOEt)で精製し、EtOHを加え結晶化した。EtOHで洗浄して目的化合物(79 mg)を得た。
1-{4-[3-(ジフルオロメトキシ)フェノキシ]フェニル}ジヒドロピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオンの合成
1-[4-(3-ヒドロキシ)フェニル]ジヒドロピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(337 mg)、クロロジフルオロ酢酸ナトリウム(344 mg)、K2CO3(234 mg)及びDMF(1.7 mL)の混合物を90℃で4時間撹拌した。クロロジフルオロ酢酸ナトリウム(344 mg)を追加してさらに2時間撹拌した。反応液に塩酸を加え、生成物をAcOEtで抽出した。水、NaOH水溶液、水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Hexane/AcOEt)で精製し、EtOHを加え結晶化した。EtOHで洗浄して目的化合物(79 mg)を得た。
【0187】
実施例３２１
1-[4-(6-フルオロピリジン-2-イルオキシ)フェニル]ジヒドロピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオンの合成
1-(4-ヒドロキシフェニル)ジヒドロピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(412 mg)、2,6-ジフルオロピリジン(0.218 mL)、K2CO3(553 mg)、DMSO(2 mL)の混合物を100℃で2時間撹拌した。反応液に水(10 mL)加え析出固体をろ取した。固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH)で精製し、得られた固体をEtOHで洗浄して目的化合物(244 mg)を得た。
1-[4-(6-フルオロピリジン-2-イルオキシ)フェニル]ジヒドロピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオンの合成
1-(4-ヒドロキシフェニル)ジヒドロピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(412 mg)、2,6-ジフルオロピリジン(0.218 mL)、K2CO3(553 mg)、DMSO(2 mL)の混合物を100℃で2時間撹拌した。反応液に水(10 mL)加え析出固体をろ取した。固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH)で精製し、得られた固体をEtOHで洗浄して目的化合物(244 mg)を得た。
【0188】
実施例３２２
1-(4-フェノキシフェニル)ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオンの合成
4-フェノキシフェニルボロン酸(1.27 g)、ウラシル(0.798 g)、N,N,N',N'-テトラメチルエチレンジアミン(0.896 mL)、酢酸銅(II)(0.539 g)、MeOH(40 mL)、水(10 mL)の混合物を室温で終夜撹拌した。反応液を水中に注ぎ、生成物をAcOEtで抽出した。有機層を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/AcOEt)で精製して、目的化合物(160mg)を得た。
1-(4-フェノキシフェニル)ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオンの合成
4-フェノキシフェニルボロン酸(1.27 g)、ウラシル(0.798 g)、N,N,N',N'-テトラメチルエチレンジアミン(0.896 mL)、酢酸銅(II)(0.539 g)、MeOH(40 mL)、水(10 mL)の混合物を室温で終夜撹拌した。反応液を水中に注ぎ、生成物をAcOEtで抽出した。有機層を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/AcOEt)で精製して、目的化合物(160mg)を得た。
【0189】
実施例３２７
1-((1,1'-ビフェニル)-4-イル)ジヒドロピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオンの合成
モノブロモベンゼン(0.158 mL)、1-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]ジヒドロピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(316 mg)、Pd(Ph3P)4(57.8 mg)、Na2CO3(212 mg)、DME(5 mL)、水(1 mL)の混合物を窒素雰囲気下、12時間加熱還流した。反応液にAcOEt、無水硫酸マグネシウムを加え、セライトろ過した。ろ液を濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(DCM/MeOH)で精製し、得られた固体をEtOHで洗浄して目的化合物(35 mg)を得た。
1-((1,1'-ビフェニル)-4-イル)ジヒドロピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオンの合成
モノブロモベンゼン(0.158 mL)、1-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]ジヒドロピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(316 mg)、Pd(Ph3P)4(57.8 mg)、Na2CO3(212 mg)、DME(5 mL)、水(1 mL)の混合物を窒素雰囲気下、12時間加熱還流した。反応液にAcOEt、無水硫酸マグネシウムを加え、セライトろ過した。ろ液を濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(DCM/MeOH)で精製し、得られた固体をEtOHで洗浄して目的化合物(35 mg)を得た。
【0190】
実施例３２８
6-メチル-1-(4-フェノキシフェニル)ジヒドロピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオンの合成
4-フェノキシアニリン(0.50 g)、トルエン(5 mL)、クロトン酸(0.34 mL)の混合物を13時間加熱還流した。クロトン酸(0.34 mL)を追加し、さらに6時間加熱還流した。反応液を濃縮し、酢酸(5 mL)、尿素(0.324 g)を加え、17時間加熱還流した。濃塩酸(0.23 mL)を反応液に加え、30分間加熱還流した。反応液に水を加え生成物をAcOEtで抽出した。水、飽和NaHCO3水溶液、塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。残渣にEtOH(3 mL)、IPE(3 mL)加え結晶化した。固体をろ取し、IPEで洗浄して、目的化合物(272 mg)を得た。
6-メチル-1-(4-フェノキシフェニル)ジヒドロピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオンの合成
4-フェノキシアニリン(0.50 g)、トルエン(5 mL)、クロトン酸(0.34 mL)の混合物を13時間加熱還流した。クロトン酸(0.34 mL)を追加し、さらに6時間加熱還流した。反応液を濃縮し、酢酸(5 mL)、尿素(0.324 g)を加え、17時間加熱還流した。濃塩酸(0.23 mL)を反応液に加え、30分間加熱還流した。反応液に水を加え生成物をAcOEtで抽出した。水、飽和NaHCO3水溶液、塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。残渣にEtOH(3 mL)、IPE(3 mL)加え結晶化した。固体をろ取し、IPEで洗浄して、目的化合物(272 mg)を得た。
【0191】
実施例３３７
6,6-ジメチル-1-(4-フェノキシフェニル)ジヒドロピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオンの合成
4-フェノキシアニリン(1.0 g)、3,3-ジメチルアクリル酸(2.70 g)の混合物を70～80℃で75時間撹拌した。反応液に尿素(0.648 g)、AcOH(6 mL)を加え、5時間加熱還流した。反応液に水(20 mL)を加えた後、飽和NaHCO3水溶液を加え中和した。AcOEtで抽出後、飽和NaCl水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Hexane/AcOEt)で精製し、得られた固体をEtOHで洗浄して目的化合物(103 mg)を得た。
6,6-ジメチル-1-(4-フェノキシフェニル)ジヒドロピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオンの合成
4-フェノキシアニリン(1.0 g)、3,3-ジメチルアクリル酸(2.70 g)の混合物を70～80℃で75時間撹拌した。反応液に尿素(0.648 g)、AcOH(6 mL)を加え、5時間加熱還流した。反応液に水(20 mL)を加えた後、飽和NaHCO3水溶液を加え中和した。AcOEtで抽出後、飽和NaCl水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Hexane/AcOEt)で精製し、得られた固体をEtOHで洗浄して目的化合物(103 mg)を得た。
【0192】
実施例３４３
6-エチル-1-(4-フェノキシフェニル)ジヒドロピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオンの合成
4-フェノキシアニリン(0.50 g)、トランス-2-ペンテン酸(1.37 mL)の混合物を120℃で5時間撹拌した。反応液にAcOH(5 mL)、尿素(0.324 g)を加え、3時間加熱還流した。反応液に水とAcOEtを加え分液した。有機層を、飽和NaHCO3水溶液、塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH)で精製し、EtOH(2 mL)を加え結晶化した。固体をろ取し、EtOH、IPEで洗浄して目的化合物(204 mg)を得た。
6-エチル-1-(4-フェノキシフェニル)ジヒドロピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオンの合成
4-フェノキシアニリン(0.50 g)、トランス-2-ペンテン酸(1.37 mL)の混合物を120℃で5時間撹拌した。反応液にAcOH(5 mL)、尿素(0.324 g)を加え、3時間加熱還流した。反応液に水とAcOEtを加え分液した。有機層を、飽和NaHCO3水溶液、塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH)で精製し、EtOH(2 mL)を加え結晶化した。固体をろ取し、EtOH、IPEで洗浄して目的化合物(204 mg)を得た。
【0193】
実施例３４４
1-[4-(3,5-ジフルオロメトキシ)フェニル]ジヒドロピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオンの合成
1-(4-ヒドロキシフェニル)ジヒドロピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(330 mg)、1,3,5-トリフルオロベンゼン(0.199 mL)、K2CO3(442 mg)、DMSO(2 mL)の混合物を100℃で3.5時間撹拌した。1,3,5-トリフルオロベンゼン(0.199 mL)を追加し、さらに1.5時間撹拌した。反応液に水(15 mL)を加え、析出した固体をろ取し、水、EtOHで洗浄し目的化合物(35 mg)を得た。
1-[4-(3,5-ジフルオロメトキシ)フェニル]ジヒドロピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオンの合成
1-(4-ヒドロキシフェニル)ジヒドロピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(330 mg)、1,3,5-トリフルオロベンゼン(0.199 mL)、K2CO3(442 mg)、DMSO(2 mL)の混合物を100℃で3.5時間撹拌した。1,3,5-トリフルオロベンゼン(0.199 mL)を追加し、さらに1.5時間撹拌した。反応液に水(15 mL)を加え、析出した固体をろ取し、水、EtOHで洗浄し目的化合物(35 mg)を得た。
【0194】
実施例３４６
1-(6-フェノキシピリダジン-3-イル)ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオンの合成
フェノール(1.017 mL)、1-(6-クロロピリダジン-3-イル)ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(2.00 g)、Cs2CO3(4.35 g)、DMSO(20 mL)の混合物を130℃で終夜撹拌した。反応液にクエン酸水溶液を加え、生成物をAcOEtにて抽出した。有機層を水、塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濃縮した。残渣をEtOHで洗浄して目的化合物(588 mg)を得た。
1-(6-フェノキシピリダジン-3-イル)ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオンの合成
フェノール(1.017 mL)、1-(6-クロロピリダジン-3-イル)ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(2.00 g)、Cs2CO3(4.35 g)、DMSO(20 mL)の混合物を130℃で終夜撹拌した。反応液にクエン酸水溶液を加え、生成物をAcOEtにて抽出した。有機層を水、塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濃縮した。残渣をEtOHで洗浄して目的化合物(588 mg)を得た。
【0195】
実施例３４７
1-(6-フェノキシピリダジン-3-イル)ジヒドロピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオンの合成
1-(6-フェノキシピリダジン-3-イル)ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(577 mg)をDMF(10 mL)に溶解して、50%含水10%Pd/C(500 mg)を加えて水素雰囲気下、50℃で6時間撹拌した。反応液をセライトろ過し、ろ液を濃縮した。残渣を中圧カラムクロマトグラフィー(DCM/AcOEt)にて精製し、得られた固体をEtOHで洗浄し、目的化合物(122 mg)を得た。
1-(6-フェノキシピリダジン-3-イル)ジヒドロピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオンの合成
1-(6-フェノキシピリダジン-3-イル)ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(577 mg)をDMF(10 mL)に溶解して、50%含水10%Pd/C(500 mg)を加えて水素雰囲気下、50℃で6時間撹拌した。反応液をセライトろ過し、ろ液を濃縮した。残渣を中圧カラムクロマトグラフィー(DCM/AcOEt)にて精製し、得られた固体をEtOHで洗浄し、目的化合物(122 mg)を得た。
【0196】
上記実施例１、４、６、７、１１、２４、３０、３６、３８、６０、６３、６９、７２、８４、８８、９１、９２、９４、１０６、１１４、１１８、１１９、１２３、１３７、１３９、１６３、１７２、１７３、１９８、２２０、２２１、２２３、２２６、２２９、２３９、２４０、２５７、２６２、３０２、３０５、３０８、３１４、３２１、３２２、３２７、３２８、３３７、３４３、３４４、３４６及び３４７と同様にして、実施例２、３、５、８～１０、１２～２３、２５～２９、３１～３５、３７、３９～５９、６１、６２、６４～６８、７０、７１、７３～８３、８５～８７、８９、９０、９３、９５～１０５、１０７～１１３、１１５～１１７、１２０～１２２、１２４～１３６、１３８、１４０～１６２、１６４～１７１、１７４～１９７、１９９～２１９、２２２、２２４、２２５、２２７、２２８、２３０～２３８、２４１～２５６、２５８～２６１、２６３～３０１、３０３、３０４、３０６、３０７、３０９～３１３、３１５～３２０、３２３～３２６、３２９～３３６、３３８～３４２、３４５及び３４８～３５０の化合物をそれぞれ製造した。実施例１～３４７の化合物の構造式及び物性データを表２－１～２－３７にそれぞれ示す。
【0197】
【表2-1】
【表2-2】
【表2-3】
【表2-4】
【表2-5】
【表2-6】
【表2-7】
【表2-8】
【表2-9】
【表2-10】
【表2-11】
【表2-12】
【表2-13】
【表2-14】
【表2-15】
【表2-16】
【表2-17】
【表2-18】
【表2-19】
【表2-20】
【表2-21】
【表2-22】
【表2-23】
【表2-24】
【表2-25】
【表2-26】
【表2-27】
【表2-28】
【表2-29】
【表2-30】
【表2-31】
【表2-32】
【表2-33】
【表2-34】
【表2-35】
【表2-36】
【表2-37】
【0198】
［試験例］
以下に、本発明の代表的化合物の薬理試験結果を示し、該化合物についての薬理作用を説明するが、本発明はこれらの試験例に限定されるものではない。
以下に、本発明の代表的化合物の薬理試験結果を示し、該化合物についての薬理作用を説明するが、本発明はこれらの試験例に限定されるものではない。
【0199】
［試験例１］聴原性てんかん発作モデル
この試験で用いる動物モデルは臨床予測性が高く、部分発作（二次性全般化を含む）や全般性強直間代発作の表現系である。本試験はDe Sarroらの報告(Br J Pharmacol. 1988 Feb; 93(2): 247-56. Anticonvulsant effects of some calcium entry blockers in DBA/2 mice. De Sarro GB, Meldrum BS, Nistico G.)に準じて行った。
本試験例においては、試験化合物として、以下の表３－１～３－３に示す実施例化合物を使用した。
試験化合物を5%アラビアゴム／蒸留水（w/v）に懸濁し、30 mg/kgの用量で雌雄DBA/2マウス（日本エスエルシー株式会社、3週齢、1群8例）に強制経口投与した。その1時間後にマウスを直径23 cm 高さ30 cmの透明アクリルシリンダー内に静置し、30秒の馴化後に12.6 kHz、100-110 dBの音刺激を 1分間又は強直発作が発現するまで与えた。
発作の程度を、0：発作なし、1：Wild running、2：間代性発作、3：強直性発作、4：呼吸停止とし、これらのポイントのうち最大のポイントを発作重篤度スコアとして記録した。
以下の数式により各化合物投与群の発作抑制率を算出した。
結果を表３－１～３－３に示す。
なお、発作抑制率が90％以上を「A」、70％以上90％未満を「B」、50％以上70％未満を「C」で表記した。
この試験で用いる動物モデルは臨床予測性が高く、部分発作（二次性全般化を含む）や全般性強直間代発作の表現系である。本試験はDe Sarroらの報告(Br J Pharmacol. 1988 Feb; 93(2): 247-56. Anticonvulsant effects of some calcium entry blockers in DBA/2 mice. De Sarro GB, Meldrum BS, Nistico G.)に準じて行った。
本試験例においては、試験化合物として、以下の表３－１～３－３に示す実施例化合物を使用した。
試験化合物を5%アラビアゴム／蒸留水（w/v）に懸濁し、30 mg/kgの用量で雌雄DBA/2マウス（日本エスエルシー株式会社、3週齢、1群8例）に強制経口投与した。その1時間後にマウスを直径23 cm 高さ30 cmの透明アクリルシリンダー内に静置し、30秒の馴化後に12.6 kHz、100-110 dBの音刺激を 1分間又は強直発作が発現するまで与えた。
発作の程度を、0：発作なし、1：Wild running、2：間代性発作、3：強直性発作、4：呼吸停止とし、これらのポイントのうち最大のポイントを発作重篤度スコアとして記録した。
以下の数式により各化合物投与群の発作抑制率を算出した。
【数1】
なお、発作抑制率が90％以上を「A」、70％以上90％未満を「B」、50％以上70％未満を「C」で表記した。
【表3-1】
【表3-2】
【表3-3】
【0200】
［試験例２］ロータロッド試験
本試験は、化合物の協調運動障害作用を評価する試験である。
本試験例においては、試験化合物として、以下の表４に示す実施例化合物を使用した。
雄性ICRマウス（日本エスエルシー株式会社、5-6週齢、1群8例）をロータロッド装置（室町機械株式会社）に乗せ、固定速度（15回転／分）で回転する棒から2分間落下しないで歩行できるように訓練した。試験化合物を5%アラビアゴム／蒸留水（w/v）に懸濁し、30 mg/kgの用量で訓練済みのマウスに強制経口投与した。1時間後に上記と同様のロータロッド装置に乗せ、5分間で4回転／分から40回転／分に加速する棒の回転に合わせて歩行できるかを、200秒間観察し、落下潜時を計測した。溶媒投与群の落下潜時の平均値に対する、化合物投与群の落下潜時の相対値を算出した。
結果を表４－１及び表４－２に示した。
なお、協調運動障害が25％以下を「A」、25％より大きく50％以下を「B」で表記した。
本試験は、化合物の協調運動障害作用を評価する試験である。
本試験例においては、試験化合物として、以下の表４に示す実施例化合物を使用した。
雄性ICRマウス（日本エスエルシー株式会社、5-6週齢、1群8例）をロータロッド装置（室町機械株式会社）に乗せ、固定速度（15回転／分）で回転する棒から2分間落下しないで歩行できるように訓練した。試験化合物を5%アラビアゴム／蒸留水（w/v）に懸濁し、30 mg/kgの用量で訓練済みのマウスに強制経口投与した。1時間後に上記と同様のロータロッド装置に乗せ、5分間で4回転／分から40回転／分に加速する棒の回転に合わせて歩行できるかを、200秒間観察し、落下潜時を計測した。溶媒投与群の落下潜時の平均値に対する、化合物投与群の落下潜時の相対値を算出した。
結果を表４－１及び表４－２に示した。
なお、協調運動障害が25％以下を「A」、25％より大きく50％以下を「B」で表記した。
【表4-1】
【表4-2】
【0201】
［試験例３］最大電撃けいれんモデル
本試験は、化合物の抗痙攣作用を評価する試験である。この試験で用いる動物モデルは、全般性強直間代発作や二次性全般化部分発作の表現系である。本試験はHill AJらの報告（Br J Pharmacol. 2012 Dec;167(8):1629-42. Cannabidivarin is anticonvulsant in mouse and rat. Hill AJ, et al.）に準じて行った。
試験化合物を5%アラビアゴム／蒸留水（w/v）に懸濁し、30 mg/kgの用量で雄性ICRマウス（日本エスエルシー株式会社、5-6週齢、1群8例）に強制経口投与した。その1時間後に両耳介に装着した電極より、電気刺激（100 Hz、30 mA、0.2秒間）を、小動物用電撃けいれん刺激装置（UgoBasile社製）を用いて与え、誘発される後肢の強直性伸展痙攣の発現の有無を観察する。
上記試験において、溶媒投与群では全例で後肢の強直性伸展痙攣が誘発されるのに対して、試験化合物投与群では痙攣の発現が抑制されることが確認できる。
本試験は、化合物の抗痙攣作用を評価する試験である。この試験で用いる動物モデルは、全般性強直間代発作や二次性全般化部分発作の表現系である。本試験はHill AJらの報告（Br J Pharmacol. 2012 Dec;167(8):1629-42. Cannabidivarin is anticonvulsant in mouse and rat. Hill AJ, et al.）に準じて行った。
試験化合物を5%アラビアゴム／蒸留水（w/v）に懸濁し、30 mg/kgの用量で雄性ICRマウス（日本エスエルシー株式会社、5-6週齢、1群8例）に強制経口投与した。その1時間後に両耳介に装着した電極より、電気刺激（100 Hz、30 mA、0.2秒間）を、小動物用電撃けいれん刺激装置（UgoBasile社製）を用いて与え、誘発される後肢の強直性伸展痙攣の発現の有無を観察する。
上記試験において、溶媒投与群では全例で後肢の強直性伸展痙攣が誘発されるのに対して、試験化合物投与群では痙攣の発現が抑制されることが確認できる。
【0202】
［試験例４］皮下注射ペンチレンテトラゾールモデル
本試験は、試験例３と同様に化合物の抗痙攣作用を評価する試験である。この試験で用いる動物モデルは、試験例３の表現系とは異なり、全般性の欠神発作やミオクロニー発作の表現系である。
試験化合物を5%アラビアゴム／蒸留水（w/v）に懸濁し、30 mg/kgの用量で雄性ICRマウス（日本エスエルシー株式会社、5-6週齢、1群10例）に強制経口投与した。その1時間後に、生理食塩水に溶解したペンチレンテトラゾール85 mg/kgを皮下投与し、30分間における間代性痙攣の発現の有無を観察する。
上記試験において、溶媒投与群では全例で間代性痙攣が誘発されるのに対して、試験化合物投与群では痙攣の発現が抑制されることが確認できる。
本試験は、試験例３と同様に化合物の抗痙攣作用を評価する試験である。この試験で用いる動物モデルは、試験例３の表現系とは異なり、全般性の欠神発作やミオクロニー発作の表現系である。
試験化合物を5%アラビアゴム／蒸留水（w/v）に懸濁し、30 mg/kgの用量で雄性ICRマウス（日本エスエルシー株式会社、5-6週齢、1群10例）に強制経口投与した。その1時間後に、生理食塩水に溶解したペンチレンテトラゾール85 mg/kgを皮下投与し、30分間における間代性痙攣の発現の有無を観察する。
上記試験において、溶媒投与群では全例で間代性痙攣が誘発されるのに対して、試験化合物投与群では痙攣の発現が抑制されることが確認できる。
【0203】
以上のように、本発明の化合物は抗てんかん薬の評価に用いられる複数のモデル動物において、いずれにも抗痙攣作用を示すので、広範な治療スペクトルを示す抗てんかん薬（てんかん発作又はけいれん発作（多剤耐性発作、難治性発作、急性症候性発作、熱性発作及びてんかん重積発作を含む）を伴う疾患における、発作の予防及び／又は治療用化合物）として有用である。更に、本発明の化合物は、てんかん発作又はけいれん発作（多剤耐性発作、難治性発作、急性症候性発作、熱性発作及びてんかん重積発作を含む）を伴う疾患の診断用化合物としても有用である。
【手続補正書】
【提出日】2024-07-30
【手続補正1】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項1】
式I：
［式中、
Dは、
であり；
環Aは、ベンゼンであり；
環Bは、ピリミジンであり；
環Cは、下記の不飽和環並びにそれらのオキシド、ジオキシド（ただし、ピリミジン-2,4-ジオン及びジヒドロピリミジン-2,4-ジオンを除く）及びそれらの環中の不飽和結合の一部又は全部が水素で還元された環から選択され；
ピリダジン、
ピリミジン、
インドール、
ピロロピリジン、
インダゾール、
ベンゾイミダゾール、
ピラゾロピリジン、
イミダゾピリジン、
イミダゾピラジン、
イミダゾピリダジン、
トリアゾロピリジン、
ピラゾロピリミジン、
イミダゾピリミジン、
トリアゾロピリミジン、
イソキノリン、
ナフチリジン、
キナゾリン、
キノキサリン、
ベンゾジオキソール、
オキサジン、
オキサゼピン、
ベンゾチアゾール、
トリアゾロピリダジン；
R1は、ハロゲン、ハロゲンで置換されていてもよいC1-6アルキル、ハロゲンで置換されていてもよい-O-C1-6アルキル又は-CNであり；
R2は、-O-C1-6アルキルであり；
R3は、ハロゲン、ハロゲン又は-O-C1-6アルキルで置換されていてもよいC1-6アルキル、ハロゲンで置換されていてもよい-O-C1-6アルキル、-C1-6アルキル-OH、-OH、-CN、-CONH2又は-NH2であり；
Lは、-O-であり；
kは、０、１又は２であり、kが２の場合、R1は各々独立して、同一又は異なった置換基を示す；
mは、０又は１であり；
nは、０、１又は２であり、nが２の場合、R3は各々独立して、同一又は異なった置換基を示す］
で表される化合物又はその塩。
Dは、
環Aは、ベンゼンであり；
環Bは、ピリミジンであり；
環Cは、下記の不飽和環並びにそれらのオキシド、ジオキシド（ただし、ピリミジン-2,4-ジオン及びジヒドロピリミジン-2,4-ジオンを除く）及びそれらの環中の不飽和結合の一部又は全部が水素で還元された環から選択され；
ピリダジン、
ピリミジン、
インドール、
ピロロピリジン、
インダゾール、
ベンゾイミダゾール、
ピラゾロピリジン、
イミダゾピリジン、
イミダゾピラジン、
イミダゾピリダジン、
トリアゾロピリジン、
ピラゾロピリミジン、
イミダゾピリミジン、
トリアゾロピリミジン、
イソキノリン、
ナフチリジン、
キナゾリン、
キノキサリン、
ベンゾジオキソール、
オキサジン、
オキサゼピン、
ベンゾチアゾール、
トリアゾロピリダジン；
R1は、ハロゲン、ハロゲンで置換されていてもよいC1-6アルキル、ハロゲンで置換されていてもよい-O-C1-6アルキル又は-CNであり；
R2は、-O-C1-6アルキルであり；
R3は、ハロゲン、ハロゲン又は-O-C1-6アルキルで置換されていてもよいC1-6アルキル、ハロゲンで置換されていてもよい-O-C1-6アルキル、-C1-6アルキル-OH、-OH、-CN、-CONH2又は-NH2であり；
Lは、-O-であり；
kは、０、１又は２であり、kが２の場合、R1は各々独立して、同一又は異なった置換基を示す；
mは、０又は１であり；
nは、０、１又は２であり、nが２の場合、R3は各々独立して、同一又は異なった置換基を示す］
で表される化合物又はその塩。
【請求項2】
式I中、環Cは、下記の不飽和環並びにそれらのオキシド及びそれらの環中の不飽和結合の一部又は全部が水素で還元された環から選択され；
ピリダジン、
ピロロピリジン、
インダゾール、
ピラゾロピリジン、
イミダゾピリジン、
イミダゾピラジン、
イミダゾピリダジン、
ピラゾロピリミジン、
トリアゾロピリミジン、
イソキノリン、
ナフチリジン、
キノキサリン、
トリアゾロピリジン、
トリアゾロピリダジン；
R1は、ハロゲン又はハロゲンで置換されていてもよいC1-6アルキルであり；
R3は、ハロゲンで置換されていてもよいC1-6アルキル、ハロゲンで置換されていてもよい-O-C1-6アルキル、-OH、-CONH2又は-NH2であり；
Lは、-O-であり；
k及びnは、０又は１であり；
mは、０である、請求項１に記載の化合物又はその塩。
ピリダジン、
ピロロピリジン、
インダゾール、
ピラゾロピリジン、
イミダゾピリジン、
イミダゾピラジン、
イミダゾピリダジン、
ピラゾロピリミジン、
トリアゾロピリミジン、
イソキノリン、
ナフチリジン、
キノキサリン、
トリアゾロピリジン、
トリアゾロピリダジン；
R1は、ハロゲン又はハロゲンで置換されていてもよいC1-6アルキルであり；
R3は、ハロゲンで置換されていてもよいC1-6アルキル、ハロゲンで置換されていてもよい-O-C1-6アルキル、-OH、-CONH2又は-NH2であり；
Lは、-O-であり；
k及びnは、０又は１であり；
mは、０である、請求項１に記載の化合物又はその塩。
【請求項3】
式I中、環Cは、下記の不飽和環並びにそれらのオキシド及びそれらの環中の不飽和結合の一部又は全部が水素で還元された環から選択され；
ピリダジン、
ピラゾロピリジン、
イミダゾピリジン；
R3は、-OH、又は-NH2であり；
Lは、-O-であり；
k及びmは、０であり；
nは、０又は１である、請求項２に記載の化合物又はその塩。
ピリダジン、
ピラゾロピリジン、
イミダゾピリジン；
R3は、-OH、又は-NH2であり；
Lは、-O-であり；
k及びmは、０であり；
nは、０又は１である、請求項２に記載の化合物又はその塩。
【請求項4】
以下の化合物からなる群から選ばれた化合物又はその塩。
【請求項5】
以下の化合物からなる群から選ばれた、請求項４に記載の化合物又はその塩。
【請求項6】
下式：
の化合物又はその塩。
【請求項7】
下式：
の化合物又はその塩。
【請求項8】
下式：
の化合物又はその塩。
【請求項9】
下式：
の化合物又はその塩。
【請求項10】
下式：
の化合物又はその塩。
【請求項11】
下式：
の化合物又はその塩。
【請求項12】
下式：
の化合物又はその塩。
【外国語明細書】