(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公開特許公報(A)
(11)【公開番号】P2024016111
(43)【公開日】2024-02-06
(54)【発明の名称】早期膵がん又は膵がん前駆病変の検出キット又はデバイス及び検出方法
(51)【国際特許分類】
C12Q 1/6886 20180101AFI20240130BHJP
C12M 1/34 20060101ALI20240130BHJP
C12Q 1/6844 20180101ALI20240130BHJP
G01N 33/574 20060101ALI20240130BHJP
C12Q 1/6837 20180101ALN20240130BHJP
C12N 15/09 20060101ALN20240130BHJP
【FI】
C12Q1/6886 Z ZNA
C12M1/34 Z
C12Q1/6844 Z
G01N33/574 Z
C12Q1/6837 Z
C12N15/09 200
【審査請求】有
【請求項の数】16
【出願形態】OL
(21)【出願番号】P 2023185506
(22)【出願日】2023-10-30
(62)【分割の表示】P 2022028953の分割
【原出願日】2017-03-31
(31)【優先権主張番号】P 2016073132
(32)【優先日】2016-03-31
(33)【優先権主張国・地域又は機関】JP
【公序良俗違反の表示】
(特許庁注:以下のものは登録商標)
1.TRITON
2.TWEEN
【国等の委託研究の成果に係る記載事項】(出願人による申告)平成27年度、国立研究開発法人日本医療研究開発機構、革新的がん医療実用化研究事業、膵癌、胆道癌の検出と薬物治療効果予測を可能にする血清マイクロRNA検査の臨床導入に係る委託研究、産業技術力強化法第17条の適用を受ける特許出願
(71)【出願人】
【識別番号】000003159
【氏名又は名称】東レ株式会社
(71)【出願人】
【識別番号】510097747
【氏名又は名称】国立研究開発法人国立がん研究センター
(74)【代理人】
【識別番号】110002572
【氏名又は名称】弁理士法人平木国際特許事務所
(72)【発明者】
【氏名】河内 淳平
(72)【発明者】
【氏名】須藤 裕子
(72)【発明者】
【氏名】小園 聡子
(72)【発明者】
【氏名】落合 淳志
(72)【発明者】
【氏名】小嶋 基寛
(57)【要約】
【課題】早期膵がん又は膵がん前駆病変を検出する方法を提供する。
【解決手段】被験体の検体中のmiRNAと特異的に結合可能な核酸を含む、早期膵がん又は膵がん前駆病変検出用キット又はデバイス、並びに、該miRNAの発現量をin vitroで測定することを含む早期膵がん又は膵がん前駆病変を検出する方法。
【選択図】
図4
【特許請求の範囲】
【請求項1】
早期膵がん又は膵がん前駆病変マーカーである、miR-4632-5pのポリヌクレオチドと特異的に結合可能な核酸プローブ及び/又は該ポリヌクレオチドを特異的に認識し増幅するプライマーを含む、早期膵がん又は膵がん前駆病変の検出用キット。
【請求項2】
前記核酸プローブ及び/又はプライマーが、下記の(a)~(e)のいずれかに示すポリヌクレオチド:
(a)配列番号55で表される塩基配列もしくは当該塩基配列においてuがtである塩基配列からなるポリヌクレオチド、又は19以上の連続した塩基を含むその断片、
(b)配列番号55で表される塩基配列を含むポリヌクレオチド、
(c)配列番号55で表される塩基配列もしくは当該塩基配列においてuがtである塩基配列に相補的な塩基配列からなるポリヌクレオチド、又は19以上の連続した塩基を含むその断片、
(d)配列番号55で表される塩基配列もしくは当該塩基配列においてuがtである塩基配列に相補的な塩基配列を含むポリヌクレオチド、及び
(e)前記(a)~(d)のいずれかのポリヌクレオチドとストリンジェントな条件でハイブリダイズするポリヌクレオチド、
からなる群から選択されるポリヌクレオチドである、請求項1に記載のキット。
【請求項3】
前記キットが、別の早期膵がん又は膵がん前駆病変マーカーである、miR-6784-5p、miR-1181、miR-671-5p、miR-6857-5p、miR-4276、miR-1914-3p、miR-149-3p、miR-937-5p、miR-4675、miR-6795-5p、miR-4731-5p、miR-5090、miR-3620-5p、miR-6717-5p、miR-6825-5p、miR-6738-5p、miR-6769a-5p、miR-4728-5p、miR-652-5p、miR-4257、miR-7110-5p、miR-6887-5p、miR-887-3p、miR-1228-5p、miR-5572、miR-6782-5p、miR-4298、miR-6786-5p、miR-5010-5p、miR-6087、miR-6765-5p、miR-6732-5p、miR-6787-5p、miR-6737-5p、miR-128-2-5p、miR-4270、miR-6861-5p、miR-6756-5p、miR-1229-5p、miR-6891-5p、miR-6848-5p、miR-1237-5p、miR-30c-1-3p、miR-1233-5p、miR-211-3p、miR-4758-5p、miR-614、miR-6746-5p、miR-1915-5p、miR-4688、miR-3917、miR-5787、miR-6126、miR-135a-3p、miR-8063、miR-5698、miR-6089、miR-498、miR-296-3p、miR-4419b、miR-6802-5p、miR-6829-5p、miR-6803-5p、miR-1199-5p、miR-6840-3p、miR-6752-5p、miR-6798-5p、miR-6131、miR-4667-5p、miR-6510-5p、miR-4690-5p、miR-920、miR-23b-3p、miR-4448、miR-2110、miR-4706、miR-7845-5p、miR-6808-5p、miR-4447、miR-6869-5p、miR-1908-5p、miR-6729-5p、miR-5195-3p、miR-638、miR-6125、miR-3178、miR-3196、miR-8069、miR-4723-5p、miR-4746-3p、miR-4689、miR-6816-5p、miR-6757-5p、miR-7109-5p、miR-6724-5p、miR-1225-3p、miR-6875-5p、miR-7108-5p、miR-4508、miR-6085、miR-6779-5p、miR-642a-3p、miR-4695-5p、miR-7847-3p、miR-3197、miR-6769b-5p、miR-7641、miR-187-5p、miR-3185、miR-2861、miR-3940-5p、miR-1203、miR-615-5p、miR-4787-5p、miR-1343-3p、miR-6813-5p、miR-1225-5p、miR-602、miR-4488、miR-125a-3p、miR-5100、miR-4294、miR-1231、miR-6765-3p、miR-4442、miR-718、miR-6780b-5p、miR-6090、miR-6845-5p、miR-4741、miR-4467、miR-4707-5p、miR-4271、miR-4673、miR-3184-5p、miR-1469、miR-4640-5p、miR-663a、miR-6791-5p、miR-6826-5p、miR-4433b-3p、miR-1915-3p、miR-4417、miR-4449、miR-4707-3p、miR-3180-3p、miR-5585-3p、miR-1268a、miR-8072、miR-296-5p、miR-204-3p、miR-4454、miR-6722-3p、miR-1290、miR-3622a-5p、miR-939-5p、miR-675-5p、miR-3131、miR-4648、miR-1268b、miR-6741-5p、miR-6893-5p、miR-3162-5p、miR-642b-3p、miR-4734、miR-150-3p、miR-8089、miR-6805-3p、miR-7113-3p、miR-6850-5p、miR-6799-5p、miR-6768-5p、miR-92b-5p、miR-3679-5p、miR-4792、miR-3656、miR-92a-2-5p、miR-4466、miR-4513、miR-6781-5p、miR-4649-5p、miR-6775-5p、miR-4651、miR-3195、miR-6726-5p、miR-6872-3p、miR-371a-5p、miR-6777-5p、miR-6789-5p、miR-7975、miR-6821-5p、miR-4534、miR-619-5p、miR-7107-5p、miR-1228-3p、miR-6774-5p、miR-6805-5p、miR-23a-3p、miR-4665-5p、miR-4505、miR-4638-5p、miR-24-3p、miR-3135b、miR-4745-5p、miR-128-1-5p、miR-4476、miR-4687-3p、miR-3665、miR-6806-5p、miR-3937、miR-711、miR-3141、miR-3188、miR-4281、miR-5196-5p、miR-6880-5p、miR-3960、miR-3648、miR-6721-5p、miR-4492、miR-744-5p、miR-7704、miR-4749-5p、miR-6794-5p、miR-6824-5p、miR-762、miR-6836-3p、miR-6727-5p、miR-7977、miR-4484、miR-6515-3p、miR-373-5p、miR-4258、miR-4674、miR-3180、miR-6076、miR-1238-5p、miR-4463、miR-4486、及びmiR-4730、からなる群から選択される少なくとも1つのポリヌクレオチドと特異的に結合可能な核酸プローブ及び/又は該ポリヌクレオチドを特異的に認識し増幅するプライマーをさらに含む、請求項1又は2に記載のキット。
【請求項4】
前記核酸プローブ及び/又はプライマーが、下記の(f)~(j)のいずれかに示すポリヌクレオチド:
(f)配列番号1~13、15~21、23~54、56~83、84~226、227~229、及び230~245のいずれかで表される塩基配列もしくは当該塩基配列においてuがtである塩基配列からなるポリヌクレオチド、又は19以上の連続した塩基を含むその断片、(g)配列番号1~13、15~21、23~54、56~83、84~226、227~229、及び230~245のいずれかで表される塩基配列を含むポリヌクレオチド、
(h)配列番号1~13、15~21、23~54、56~83、84~226、227~229、及び230~245のいずれかで表される塩基配列もしくは当該塩基配列においてuがtである塩基配列に相補的な塩基配列からなるポリヌクレオチド、又は19以上の連続した塩基を含むその断片、
(i)配列番号1~13、15~21、23~54、56~83、84~226、227~229、及び230~245のいずれかで表される塩基配列もしくは当該塩基配列においてuがtである塩基配列に相補的な塩基配列を含むポリヌクレオチド、及び
(j)前記(f)~(i)のいずれかのポリヌクレオチドとストリンジェントな条件でハイブリダイズするポリヌクレオチド、
からなる群から選択されるポリヌクレオチドである、請求項3に記載のキット。
【請求項5】
早期膵がん又は膵がん前駆病変マーカーである、miR-4632-5pのポリヌクレオチドと特異的に結合可能な核酸プローブ及び/又は該ポリヌクレオチドを特異的に認識し増幅するプライマーを含む、早期膵がん又は膵がん前駆病変の検出用デバイス。
【請求項6】
前記核酸プローブ及び/又はプライマーが、下記の(a)~(e)のいずれかに示すポリヌクレオチド:
(a)配列番号55で表される塩基配列もしくは当該塩基配列においてuがtである塩基配列からなるポリヌクレオチド、又は19以上の連続した塩基を含むその断片、
(b)配列番号55で表される塩基配列を含むポリヌクレオチド、
(c)配列番号55で表される塩基配列もしくは当該塩基配列においてuがtである塩基配列に相補的な塩基配列からなるポリヌクレオチド、又は19以上の連続した塩基を含むその断片、
(d)配列番号55で表される塩基配列もしくは当該塩基配列においてuがtである塩基配列に相補的な塩基配列を含むポリヌクレオチド、及び
(e)前記(a)~(d)のいずれかのポリヌクレオチドとストリンジェントな条件でハイブリダイズするポリヌクレオチド、
からなる群から選択されるポリヌクレオチドである、請求項5に記載のデバイス。
【請求項7】
前記デバイスが、別の早期膵がん又は膵がん前駆病変マーカーである、miR-6784-5p、miR-1181、miR-671-5p、miR-6857-5p、miR-4276、miR-1914-3p、miR-149-3p、miR-937-5p、miR-4675、miR-6795-5p、miR-4731-5p、miR-5090、miR-3620-5p、miR-6717-5p、miR-6825-5p、miR-6738-5p、miR-6769a-5p、miR-4728-5p、miR-652-5p、miR-4257、miR-7110-5p、miR-6887-5p、miR-887-3p、miR-1228-5p、miR-5572、miR-6782-5p、miR-4298、miR-6786-5p、miR-5010-5p、miR-6087、miR-6765-5p、miR-6732-5p、miR-6787-5p、miR-6737-5p、miR-128-2-5p、miR-4270、miR-6861-5p、miR-6756-5p、miR-1229-5p、miR-6891-5p、miR-6848-5p、miR-1237-5p、miR-30c-1-3p、miR-1233-5p、miR-211-3p、miR-4758-5p、miR-614、miR-6746-5p、miR-1915-5p、miR-4688、miR-3917、miR-5787、miR-6126、miR-135a-3p、miR-8063、miR-5698、miR-6089、miR-498、miR-296-3p、miR-4419b、miR-6802-5p、miR-6829-5p、miR-6803-5p、miR-1199-5p、miR-6840-3p、miR-6752-5p、miR-6798-5p、miR-6131、miR-4667-5p、miR-6510-5p、miR-4690-5p、miR-920、miR-23b-3p、miR-4448、miR-2110、miR-4706、miR-7845-5p、miR-6808-5p、miR-4447、miR-6869-5p、miR-1908-5p、miR-6729-5p、miR-5195-3p、miR-638、miR-6125、miR-3178、miR-3196、miR-8069、miR-4723-5p、miR-4746-3p、miR-4689、miR-6816-5p、miR-6757-5p、miR-7109-5p、miR-6724-5p、miR-1225-3p、miR-6875-5p、miR-7108-5p、miR-4508、miR-6085、miR-6779-5p、miR-642a-3p、miR-4695-5p、miR-7847-3p、miR-3197、miR-6769b-5p、miR-7641、miR-187-5p、miR-3185、miR-2861、miR-3940-5p、miR-1203、miR-615-5p、miR-4787-5p、miR-1343-3p、miR-6813-5p、miR-1225-5p、miR-602、miR-4488、miR-125a-3p、miR-5100、miR-4294、miR-1231、miR-6765-3p、miR-4442、miR-718、miR-6780b-5p、miR-6090、miR-6845-5p、miR-4741、miR-4467、miR-4707-5p、miR-4271、miR-4673、miR-3184-5p、miR-1469、miR-4640-5p、miR-663a、miR-6791-5p、miR-6826-5p、miR-4433b-3p、miR-1915-3p、miR-4417、miR-4449、miR-4707-3p、miR-3180-3p、miR-5585-3p、miR-1268a、miR-8072、miR-296-5p、miR-204-3p、miR-4454、miR-6722-3p、miR-1290、miR-3622a-5p、miR-939-5p、miR-675-5p、miR-3131、miR-4648、miR-1268b、miR-6741-5p、miR-6893-5p、miR-3162-5p、miR-642b-3p、miR-4734、miR-150-3p、miR-8089、miR-6805-3p、miR-7113-3p、miR-6850-5p、miR-6799-5p、miR-6768-5p、miR-92b-5p、miR-3679-5p、miR-4792、miR-3656、miR-92a-2-5p、miR-4466、miR-4513、miR-6781-5p、miR-4649-5p、miR-6775-5p、miR-4651、miR-3195、miR-6726-5p、miR-6872-3p、miR-371a-5p、miR-6777-5p、miR-6789-5p、miR-7975、miR-6821-5p、miR-4534、miR-619-5p、miR-7107-5p、miR-1228-3p、miR-6774-5p、miR-6805-5p、miR-23a-3p、miR-4665-5p、miR-4505、miR-4638-5p、miR-24-3p、miR-3135b、miR-4745-5p、miR-128-1-5p、miR-4476、miR-4687-3p、miR-3665、miR-6806-5p、miR-3937、miR-711、miR-3141、miR-3188、miR-4281、miR-5196-5p、miR-6880-5p、miR-3960、miR-3648、miR-6721-5p、miR-4492、miR-744-5p、miR-7704、miR-4749-5p、miR-6794-5p、miR-6824-5p、miR-762、miR-6836-3p、miR-6727-5p、miR-7977、miR-4484、miR-6515-3p、miR-373-5p、miR-4258、miR-4674、miR-3180、miR-6076、miR-1238-5p、miR-4463、miR-4486、及びmiR-4730、からなる群から選択される少なくとも1つのポリヌクレオチドと特異的に結合可能な核酸プローブ及び/又は該ポリヌクレオチドを特異的に認識し増幅するプライマーをさらに含む、請求項5又は6に記載のデバイス。
【請求項8】
前記核酸プローブ及び/又はプライマーが、下記の(f)~(j)のいずれかに示すポリヌクレオチド:
(f)配列番号1~13、15~21、23~54、56~83、84~226、227~229、及び230~245のいずれかで表される塩基配列もしくは当該塩基配列においてuがtである塩基配列からなるポリヌクレオチド、又は19以上の連続した塩基を含むその断片、(g)配列番号1~13、15~21、23~54、56~83、84~226、227~229、及び230~245のいずれかで表される塩基配列を含むポリヌクレオチド、
(h)配列番号1~13、15~21、23~54、56~83、84~226、227~229、及び230~245のいずれかで表される塩基配列もしくは当該塩基配列においてuがtである塩基配列に相補的な塩基配列からなるポリヌクレオチド、又は19以上の連続した塩基を含むその断片、
(i)配列番号1~13、15~21、23~54、56~83、84~226、227~229、及び230~245のいずれかで表される塩基配列もしくは当該塩基配列においてuがtである塩基配列に相補的な塩基配列を含むポリヌクレオチド、及び
(j)前記(f)~(i)のいずれかのポリヌクレオチドとストリンジェントな条件でハイブリダイズするポリヌクレオチド、
からなる群から選択されるポリヌクレオチドである、請求項7に記載のデバイス。
【請求項9】
前記デバイスが、ハイブリダイゼーション技術による測定のためのデバイスである、請求項5~8のいずれか1項に記載のデバイス。
【請求項10】
前記ハイブリダイゼーション技術が、核酸アレイ技術である、請求項9に記載のデバイス。
【請求項11】
請求項1~4のいずれか1項に記載のキット又は請求項5~10のいずれか1項に記載のデバイスを用いて被験体の検体におけるmiR-4632-5pの発現量を測定し、該測定された被験体の発現量と、同様に測定された健常体の対照発現量とを比較して、被験体の発現量が健常体の対照発現量よりも高いときに、その被験体が早期膵がん又は膵がん前駆病変に罹患していることをin vitroで評価する、被験体における早期膵がん又は膵がん前駆病変の検出を補助する方法。
【請求項12】
請求項1~4のいずれか1項に記載のキット又は請求項5~10のいずれか1項に記載のデバイスを用いて被験体の検体におけるmiR-4632-5pの発現量を測定し、早期膵がん又は膵がん前駆病変を有することが既知である被験体由来の検体の遺伝子発現量と健常体由来の検体の遺伝子発現量を教師サンプルとして作成された、かつ早期膵がん又は膵がん前駆病変と健常とを区別的に判別することが可能である判別式に、上記被験体由来の検体中のmiR-4632-5pの発現量を代入し、それによって、早期膵がん又は膵がん前駆病変の存在又は不存在を評価する、被験体における早期膵がん又は膵がん前駆病変の検出を補助する方法。
【請求項13】
前記被験体が、ヒトである、請求項11又は12に記載の方法。
【請求項14】
前記検体が、血液、血清又は血漿である、請求項11~13のいずれか1項に記載の方法。
【請求項15】
miR-4632-5pのポリヌクレオチドの早期膵がん又は膵がん前駆病変検出のための早期膵がん又は膵がん前駆病変マーカーとしての使用。
【請求項16】
miR-6784-5p、miR-1181、miR-671-5p、miR-6857-5p、miR-4276、miR-1914-3p、miR-149-3p、miR-937-5p、miR-4675、miR-6795-5p、miR-4731-5p、miR-5090、miR-3620-5p、miR-6717-5p、miR-6825-5p、miR-6738-5p、miR-6769a-5p、miR-4728-5p、miR-652-5p、miR-4257、miR-7110-5p、miR-6887-5p、miR-887-3p、miR-1228-5p、miR-5572、miR-6782-5p、miR-4298、miR-6786-5p、miR-5010-5p、miR-6087、miR-6765-5p、miR-6732-5p、miR-6787-5p、miR-6737-5p、miR-128-2-5p、miR-4270、miR-6861-5p、miR-6756-5p、miR-1229-5p、miR-6891-5p、miR-6848-5p、miR-1237-5p、miR-30c-1-3p、miR-1233-5p、miR-211-3p、miR-4758-5p、miR-614、miR-6746-5p、miR-1915-5p、miR-4688、miR-3917、miR-5787、miR-6126、miR-135a-3p、miR-8063、miR-5698、miR-6089、miR-498、miR-296-3p、miR-4419b、miR-6802-5p、miR-6829-5p、miR-6803-5p、miR-1199-5p、miR-6840-3p、miR-6752-5p、miR-6798-5p、miR-6131、miR-4667-5p、miR-6510-5p、miR-4690-5p、miR-920、miR-23b-3p、miR-4448、miR-2110、miR-4706、miR-7845-5p、miR-6808-5p、miR-4447、miR-6869-5p、miR-1908-5p、miR-6729-5p、miR-5195-3p、miR-638、miR-6125、miR-3178、miR-3196、miR-8069、miR-4723-5p、miR-4746-3p、miR-4689、miR-6816-5p、miR-6757-5p、miR-7109-5p、miR-6724-5p、miR-1225-3p、miR-6875-5p、miR-7108-5p、miR-4508、miR-6085、miR-6779-5p、miR-642a-3p、miR-4695-5p、miR-7847-3p、miR-3197、miR-6769b-5p、miR-7641、miR-187-5p、miR-3185、miR-2861、miR-3940-5p、miR-1203、miR-615-5p、miR-4787-5p、miR-1343-3p、miR-6813-5p、miR-1225-5p、miR-602、miR-4488、miR-125a-3p、miR-5100、miR-4294、miR-1231、miR-6765-3p、miR-4442、miR-718、miR-6780b-5p、miR-6090、miR-6845-5p、miR-4741、miR-4467、miR-4707-5p、miR-4271、miR-4673、miR-3184-5p、miR-1469、miR-4640-5p、miR-663a、miR-6791-5p、miR-6826-5p、miR-4433b-3p、miR-1915-3p、miR-4417、miR-4449、miR-4707-3p、miR-3180-3p、miR-5585-3p、miR-1268a、miR-8072、miR-296-5p、miR-204-3p、miR-4454、miR-6722-3p、miR-1290、miR-3622a-5p、miR-939-5p、miR-675-5p、miR-3131、miR-4648、miR-1268b、miR-6741-5p、miR-6893-5p、miR-3162-5p、miR-642b-3p、miR-4734、miR-150-3p、miR-8089、miR-6805-3p、miR-7113-3p、miR-6850-5p、miR-6799-5p、miR-6768-5p、miR-92b-5p、miR-3679-5p、miR-4792、miR-3656、miR-92a-2-5p、miR-4466、miR-4513、miR-6781-5p、miR-4649-5p、miR-6775-5p、miR-4651、miR-3195、miR-6726-5p、miR-6872-3p、miR-371a-5p、miR-6777-5p、miR-6789-5p、miR-7975、miR-6821-5p、miR-4534、miR-619-5p、miR-7107-5p、miR-1228-3p、miR-6774-5p、miR-6805-5p、miR-23a-3p、miR-4665-5p、miR-4505、miR-4638-5p、miR-24-3p、miR-3135b、miR-4745-5p、miR-128-1-5p、miR-4476、miR-4687-3p、miR-3665、miR-6806-5p、miR-3937、miR-711、miR-3141、miR-3188、miR-4281、miR-5196-5p、miR-6880-5p、miR-3960、miR-3648、miR-6721-5p、miR-4492、miR-744-5p、miR-7704、miR-4749-5p、miR-6794-5p、miR-6824-5p、miR-762、miR-6836-3p、miR-6727-5p、miR-7977、miR-4484、miR-6515-3p、miR-373-5p、miR-4258、miR-4674、miR-3180、miR-6076、miR-1238-5p、miR-4463、miR-4486、及びmiR-4730、からなる群から選択される少なくとも1つのポリヌクレオチド、又は19以上の連続した塩基を含むその断片をさらに含む、請求項15に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、被験体において早期膵がん又は膵がん前駆病変への罹患の有無の検査のために使用される、特定のmiRNAと特異的に結合可能な核酸を含む早期膵がん又は膵がん前駆病変の検出用キット又はデバイス、及び当該核酸を用いて当該miRNAの発現量を測定することを含む早期膵がん又は膵がん前駆病変の検出方法に関する。
【背景技術】
【0002】
膵臓は、消化液である膵液を分泌し、膵管を経て消化管へ送り込む外分泌腺であるとともに、インスリン、グルカゴンなどのホルモンを血液中に分泌する内分泌腺としての機能も有する。
【0003】
膵臓は胃や十二指腸、小腸、肝臓、胆嚢など多くの臓器に囲まれているためがんの早期発見が困難なだけでなく、自覚症状を伴わない、進行が非常に早い、他の臓器に転移を起こすなどの性質を持ち、他のがんに比較してきわめて予後不良ながんである。国立研究開発法人国立がん研究センターがん対策情報センター(東京、日本国)が開示する2011年の日本国内における部位別のがん死亡率の統計によると、膵がんの死亡数は28,829人にのぼり、2003~2005年の部位別5年相対生存率は膵がんが最も低く、男性で7.1%、女性で6.9%である。
【0004】
非特許文献1に記載されているように、膵がん治療の基本は進行度によって手術、全身化学療法、放射線療法あるいはこの組み合わせで行われる。15~20%の膵がん患者が根治可能ということで手術がなされているが、手術を受けなかった患者の大半は局所で進行しているかあるいは転移していると考えられる。
【0005】
UICC(Unio Internationalis Contra Cancrum)による膵がんの進行度はstage 0、IA、IB、IIA、IIB、III、IVa、IVbに分類される。Stage I―IIIが5年生存例の半数以上を占めており、診断時の進行度はStage IVaとStage IVbで70%以上を占めている。非特許文献1に記載されているように、膵がんの5年生存率はstage IAが45.8%、stage IBが36.3%、stage IIAが29.4%、stage IIBが10.6%、stage IIIが5.9%、stage IVが4.0%であり、stage IIIおよびstage IVの予後は極めて不良であるため、早期に膵がんを検出して治療を行う必要がある。
【0006】
非特許文献2に記載されているように、膵がんの診断において腹部超音波検査は簡便で低侵襲な検査として外来診療や検診において非常に有用である。しかし、腫瘍径の小さい膵がんや膵尾側病変は描出することが困難なことも多い。通常の健康診断での腹部超音波検査による膵画像の有所見率は約1%で、膵がん発見率は約0.06%以下と低い。また、膵がん検出のための腫瘍マーカーには、例えば、糖鎖抗原としてCA19-9、Span-1、CA50、CA242、Dupan-2、TAG-72、尿中フコースなど、糖鎖以外の抗原としてCEA、POA、TPSなどが知られている。これらの腫瘍マーカーの使い方としては、その血中濃度が予め設けておいた基準値より高い又は低い場合にがんが疑われる。例えば非特許文献3に記載されているように、CEAの基準値は5ng/mL、CA19-9の基準値は37U/mLと設定されており、それ以上の値を示す場合には、膵がんを含むがんが疑われる。しかしながら、腫瘍マーカーの評価は多くが進行膵がんでの検討であり、早期膵がんでは異常値を示さないことが多い。また、検診で腫瘍マーカーと腹部超音波検査を行っても膵がん検出率は低く、膵がん発見のためのこれらの検診の実施は費用対効果の点で問題がある。
【0007】
一方、膵に生ずる嚢胞性疾患は悪性化して浸潤癌へと進行することが知られており、膵がん前駆病変とみなすことができる。非特許文献4に記載されているように、嚢胞性疾患の悪性度は嚢胞径、壁肥厚、主膵管径、壁在結節、主膵管狭窄、リンパ節腫大、及び、嚢胞性病変などによって評価され、嚢胞性疾患の一種である膵管内乳頭粘液性腫瘍の場合は、悪性が40.4%、浸潤癌が30.8%と予後が悪いため、発見時の悪性度が低い場合でも経過観察や切除が推奨されている。
【0008】
研究段階ではあるが、特許文献1~5、非特許文献5に示されるように、血液をはじめとする生体サンプル中のマイクロRNA(miRNA)の発現量、又はmiRNAの発現量と他のタンパク質マーカーの発現量とを組み合わせることによって、膵がんを判別するという報告がある。
【0009】
特許文献1には、血液中のhsa-miR-125a-3p、hsa-miR-204-3p、hsa-miR-3648を他の数個のmiRNAと組み合わせて膵がんを検出する方法が示されている。
【0010】
特許文献2には、血液中のhsa-miR-1908-5p、hsa-miR-6729-5p、hsa-miR-5195-3pなどのmiRNAを組み合わせて膵がんを検出する方法が示されている。
【0011】
特許文献3には、血液中のmiR-23a-3pを他の数十個のmiRNAと組み合わせて膵がんを検出する方法が示されている。
【0012】
特許文献4には、健常体より膵がん患者の血液中で発現量が増加するmiRNAとしてhsa-miR-1268a、hsa-miR-939-5p、及び、hsa-miR-642b-3pが挙げられており、他の数十個のmiRNAと組み合わせて膵がんを検出する方法や、膵がんを発症するリスクを評価する方法が示されている。
【0013】
特許文献5には、血液中のhsa-miR-296-5pを他の数十個のmiRNAと組み合わせて膵がんや膵がん前駆病変を検出する方法や、膵がんを発症するリスクを評価する方法が示されている。
【0014】
非特許文献5には、健常体より膵がん患者の血液中で発現量が増加するmiRNAとしてhsa-miR-638、hsa-miR-3196、hsa-miR-1225-3pなどが挙げられており、これらのmiRNAの数個を組み合わせて膵がんを検出する方法が示されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【0015】
【特許文献1】特開2015-107091号公報
【特許文献2】国際公開第2015/182781号
【特許文献3】米国特許出願公開第2015/0011414号明細書
【特許文献4】特表2015-502176号公報
【特許文献5】国際公開第2015/153679号
【非特許文献】
【0016】
【非特許文献1】峯徹哉、「膵臓」、日本膵臓学会、2007年、Vol.22、p10-13
【非特許文献2】日本膵臓学会「科学的根拠に基づく膵癌診療ガイドライン 2009年版」CQ1 診断法 http://www.suizou.org/PCMG2009/cq1/cq1-3.html
【非特許文献3】黒川清ら編集、臨床検査データブック、2013年、p633、636(医学書院、東京、日本国)
【非特許文献4】国際膵臓学会ワーキンググループ著、IPMN/MCN国際診療ガイドライン 〈2012年版〉、p4-6,8-9
【非特許文献5】Miyamae Mら、2015年、British Journal of Cancer、第113巻、(10)p1467-1476
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0017】
本発明の課題は、新規な早期膵がん又は膵がん前駆病変腫瘍マーカーを見出し、当該マーカーに特異的に結合可能な核酸を用いて早期膵がん又は膵がん前駆病変を効果的に検出できる方法を提供することである。非特許文献2に記載されるように、膵がん検出のための腫瘍マーカーには、例えば、糖鎖抗原としてCA19-9、Span-1、CA50、CA242、Dupan-2、TAG-72、尿中フコースなど、或いは、糖鎖以外の抗原としてCEA、POA、TPSなどが知られている。これらの腫瘍マーカーの膵がん検出感度は、CA19-9が70~80%、Span-1が70~80%、Dupan-2が50~60%、CEAが30~60%、CA50が60%であり、また特異度はそれほど高くなく、偽陽性も20~30%と高いため、他のがん及び/又は膵臓及び/又は膵臓周辺臓器の良性腫瘍及び/又は良性疾患などを誤検出する可能性も考えられる。また、特に早期膵がんの検出感度は一般的に低く、2cm以下の膵がんではCA19-9の陽性率が52%と半数に過ぎないため、早期膵がんの検出には有用ではない。また、糖鎖抗原による腫瘍マーカーは、Lewis血液型陰性例では抗原が産生されず偽陰性を示すので一部の被験者には不適な検査である。また、膵がん前駆病変である膵管内乳頭粘液性腫瘍に対するMRI及びCTによる発見率はそれぞれ19.9%、1.2~2.6%と十分ではなく、膵がん前駆病変の検出に腫瘍マーカーの使用は推奨されていない。
【0018】
また研究段階ではあるが血液をはじめとする生体サンプル中のマイクロRNA(miRNA)の発現量を用いて膵がんを判別するという報告が下記のようにあるが、いずれも早期膵がん又は膵がん前駆病変を検出する方法として実用化に至っていない。
【0019】
特許文献1では、血液中のmiR-125a-3p、miR-204-3p、miR-3648を他の数個のmiRNAと組み合わせて膵がんを検出する方法が示されているが、膵がんの陰性対照群として健常体のみを用いており、膵臓以外の臓器のがんや良性疾患についての記載がなく、血液を用いた具体的な膵がん前駆病変を検出する方法も記載されていない。
【0020】
特許文献2では、血液中のhsa-miR-1908-5p、hsa-miR-6729-5p、hsa-miR-5195-3pなどのmiRNAを組み合わせて膵がんを検出する方法が示されているが、早期膵がん患者が数検体しか含まれておらず、早期膵がんに対する具体的な精度、感度、特異度などの検出性能についての記載がなく、血液を用いた具体的な膵がん前駆病変を検出する方法も記載されていない。
【0021】
特許文献3では、血液中のhsa-miR-23a-3pを他の数十個のmiRNAと組み合わせて膵臓がんを検出する方法が示されているが、早期膵がんに対する具体的な精度、感度、特異度などの検出性能についての記載がなく、膵がんの陰性対照群として膵臓周辺の胃腸上部以外のがんについての記載がなく、膵がん前駆病変を検出する方法も記載されていない。
【0022】
特許文献4では、hsa-miR-1268a、hsa-miR-939-5p、及び、hsa-miR-642b-3pを他の数十個のmiRNAと組み合わせて膵がんや膵がん前駆病変を検出する方法が示されているが、膵がんに対する具体的な精度、感度、特異度などの検出性能についての記載がなく、膵がんの陰性対照群として膵臓以外の臓器のがんについての記載もない。
【0023】
特許文献5では、血液中のhsa-miR-296-5pを他の数十個のmiRNAと組み合わせて膵がんや膵がん前駆病変を検出する方法が示されているが、早期膵がんに対する具体的な精度、感度、特異度などの検出性能についての記載がなく、膵がん前駆病変の陰性対照群として膵臓以外の臓器のがんや良性疾患を測定しておらず、具体的な特異度についても記載されていない。
【0024】
非特許文献5では、健常体より膵がん患者の血液中で発現量が増加するmiRNAとしてhsa-miR-638、hsa-miR-3196、hsa-miR-1225-3pなどが挙げられており、これらのmiRNAの数個を組み合わせて膵がんを検出する方法が示されているが、膵がんの陰性対照群として膵臓以外の臓器のがんについての記載がない。
【0025】
このように、早期膵がん又は膵がん前駆病変の検出において、既存の腫瘍マーカーはその性能が低いか、また研究段階のマーカーについては性能や検出の方法が具体的に示されていないため、これらを利用した場合には、健常体を早期膵がん又は膵がん前駆病変患者と誤検出することによる無駄な追加検査の実施や、早期膵がん又は膵がん前駆病変患者を見落とすことによる治療機会の逸失がおこる可能性がある。また、数十個~数百個からなるmiRNAを測定することは検査費用を増大させるため、健康診断のような大規模なスクリーニングには使用しづらい。また、腫瘍マーカーを測定するために膵臓組織を採取することは患者に与える侵襲性が高く好ましくないため、低侵襲に採取できる血液からの検出が可能で、早期膵がん又は膵がん前駆病変患者を早期膵がん又は膵がん前駆病変患者と、健常体を健常体と正しく判別できる、精度の高い早期膵がん又は膵がん前駆病変マーカーが求められる。特に、膵がんは早期発見による切除が唯一の根治治療となるため、感度の高い早期膵がん又は膵がん前駆病変マーカーが切望されている。
【課題を解決するための手段】
【0026】
本発明者らは上記課題を解決すべく鋭意検討の結果、低侵襲に採取できる血液から早期膵がん又は膵がん前駆病変の検出マーカーに使用可能な数個の遺伝子を見出し、これに特異的に結合可能な核酸を用いることにより、早期膵がん又は膵がん前駆病変を有意に検出できることを見いだし、本発明を完成するに至った。
【0027】
<発明の概要>
すなわち、本発明は、以下の特徴を有する。
(1)早期膵がん又は膵がん前駆病変マーカーである、miR-6784-5p、miR-1181、miR-671-5p、miR-6857-5p、miR-4276、miR-1914-3p、miR-149-3p、miR-937-5p、miR-4675、miR-6795-5p、miR-4731-5p、miR-5090、miR-3620-5p、miR-1343-5p、miR-6717-5p、miR-6825-5p、miR-6738-5p、miR-6769a-5p、miR-4728-5p、miR-652-5p、miR-4257、miR-6785-5p、miR-7110-5p、miR-6887-5p、miR-887-3p、miR-1228-5p、miR-5572、miR-6782-5p、miR-4298、miR-6786-5p、miR-5010-5p、miR-6087、miR-6765-5p、miR-6732-5p、miR-6787-5p、miR-6737-5p、miR-128-2-5p、miR-4270、miR-6861-5p、miR-6756-5p、miR-1229-5p、miR-6891-5p、miR-6848-5p、miR-1237-5p、miR-30c-1-3p、miR-1233-5p、miR-211-3p、miR-4758-5p、miR-614、miR-6746-5p、miR-1915-5p、miR-4688、miR-3917、miR-5787、miR-4632-5p、miR-6126、miR-135a-3p、miR-8063、miR-5698、miR-6089、miR-498、miR-296-3p、miR-4419b、miR-6802-5p、miR-6829-5p、miR-6803-5p、miR-1199-5p、miR-6840-3p、miR-6752-5p、miR-6798-5p、miR-6131、miR-4667-5p、miR-6510-5p、miR-4690-5p、miR-920、miR-23b-3p、miR-4448、miR-2110、miR-4706、miR-7845-5p、miR-6808-5p、miR-4447、miR-6869-5p、miR-6794-5p、miR-6511a-5p、miR-6824-5p、miR-6766-3p、miR-6511a-5p、及び、miR-6749-5pからなる群から選択される少なくとも1つのポリヌクレオチドと特異的に結合可能な核酸を含む、早期膵がん又は膵がん前駆病変の検出用キット。
【0028】
(2)miR-6784-5pがhsa-miR-6784-5pであり、miR-1181がhsa-miR-1181であり、miR-671-5pがhsa-miR-671-5pであり、miR-6857-5pがhsa-miR-6857-5pであり、miR-4276がhsa-miR-4276であり、miR-1914-3pがhsa-miR-1914-3pであり、miR-149-3pがhsa-miR-149-3pであり、miR-937-5pがhsa-miR-937-5pであり、miR-4675がhsa-miR-4675であり、miR-6795-5pがhsa-miR-6795-5pであり、miR-4731-5pがhsa-miR-4731-5pであり、miR-5090がhsa-miR-5090であり、miR-3620-5pがhsa-miR-3620-5pであり、miR-1343-5pがhsa-miR-1343-5pであり、miR-6717-5pがhsa-miR-6717-5pであり、miR-6825-5pがhsa-miR-6825-5pであり、miR-6738-5pがhsa-miR-6738-5pであり、miR-6769a-5pがhsa-miR-6769a-5pであり、miR-4728-5pがhsa-miR-4728-5pであり、miR-652-5pがhsa-miR-652-5pであり、miR-4257がhsa-miR-4257であり、miR-6785-5pがhsa-miR-6785-5pであり、miR-7110-5pがhsa-miR-7110-5pであり、miR-6887-5pがhsa-miR-6887-5pであり、miR-887-3pがhsa-miR-887-3pであり、miR-1228-5pがhsa-miR-1228-5pであり、miR-5572がhsa-miR-5572であり、miR-6782-5pがhsa-miR-6782-5pであり、miR-4298がhsa-miR-4298であり、miR-6786-5pがhsa-miR-6786-5pであり、miR-5010-5pがhsa-miR-5010-5pであり、miR-6087がhsa-miR-6087であり、miR-6765-5pがhsa-miR-6765-5pであり、miR-6732-5pがhsa-miR-6732-5pであり、miR-6787-5pがhsa-miR-6787-5pであり、miR-6737-5pがhsa-miR-6737-5pであり、miR-128-2-5pがhsa-miR-128-2-5pであり、miR-4270がhsa-miR-4270であり、miR-6861-5pがhsa-miR-6861-5pであり、miR-6756-5pがhsa-miR-6756-5pであり、miR-1229-5pがhsa-miR-1229-5pであり、miR-6891-5pがhsa-miR-6891-5pであり、miR-6848-5pがhsa-miR-6848-5pであり、miR-1237-5pがhsa-miR-1237-5pであり、miR-30c-1-3pがhsa-miR-30c-1-3pであり、miR-1233-5pがhsa-miR-1233-5pであり、miR-211-3pがhsa-miR-211-3pであり、miR-4758-5pがhsa-miR-4758-5pであり、miR-614がhsa-miR-614であり、miR-6746-5pがhsa-miR-6746-5pであり、miR-1915-5pがhsa-miR-1915-5pであり、miR-4688がhsa-miR-4688であり、miR-3917がhsa-miR-3917であり、miR-5787がhsa-miR-5787であり、miR-4632-5pがhsa-miR-4632-5pであり、miR-6126がhsa-miR-6126であり、miR-135a-3pがhsa-miR-135a-3pであり、miR-8063がhsa-miR-8063であり、miR-5698がhsa-miR-5698であり、miR-6089がhsa-miR-6089であり、miR-498がhsa-miR-498であり、miR-296-3pがhsa-miR-296-3pであり、miR-4419bがhsa-miR-4419bであり、miR-6802-5pがhsa-miR-6802-5pであり、miR-6829-5pがhsa-miR-6829-5pであり、miR-6803-5pがhsa-miR-6803-5pであり、miR-1199-5pがhsa-miR-1199-5pであり、miR-6840-3pがhsa-miR-6840-3pであり、miR-6752-5pがhsa-miR-6752-5pであり、miR-6798-5pがhsa-miR-6798-5pであり、miR-6131がhsa-miR-6131であり、miR-4667-5pがhsa-miR-4667-5pであり、miR-6510-5pがhsa-miR-6510-5pであり、miR-4690-5pがhsa-miR-4690-5pであり、miR-920がhsa-miR-920であり、miR-23b-3pがhsa-miR-23b-3pであり、miR-4448がhsa-miR-4448であり、miR-2110がhsa-miR-2110であり、miR-4706がhsa-miR-4706であり、miR-7845-5pがhsa-miR-7845-5pであり、miR-6808-5pがhsa-miR-6808-5pであり、miR-4447がhsa-miR-4447であり、miR-6869-5pがhsa-miR-6869-5pであり、miR-6794-5pがhsa-miR-6794-5pであり、miR-6511a-5pがhsa-miR-6511a-5pであり、miR-6824-5pがhsa-miR-6824-5pであり、miR-6766-3pがhsa-miR-6766-3pであり、miR-6511a-5pがhsa-miR-6511a-5pであり、miR-6749-5pがhsa-miR-6749-5pである、(1)に記載のキット。
【0029】
(3)上記核酸が、下記の(a)~(e)のいずれかに示すポリヌクレオチド:
(a)配列番号1~83、227~229、246、248、及び250のいずれかで表される塩基配列もしくは当該塩基配列においてuがtである塩基配列からなるポリヌクレオチド、その変異体、その誘導体、又は15以上の連続した塩基を含むその断片、
(b)配列番号1~83、227~229、246、248、及び250のいずれかで表される塩基配列を含むポリヌクレオチド、
(c)配列番号1~83、227~229、246、248、及び250のいずれかで表される塩基配列もしくは当該塩基配列においてuがtである塩基配列に相補的な塩基配列からなるポリヌクレオチド、その変異体、その誘導体、又は15以上の連続した塩基を含むその断片、
(d)配列番号1~83、227~229、246、248、及び250のいずれかで表される塩基配列もしくは当該塩基配列においてuがtである塩基配列に相補的な塩基配列を含むポリヌクレオチド、及び
(e)上記(a)~(d)のいずれかのポリヌクレオチドとストリンジェントな条件でハイブリダイズするポリヌクレオチド、
からなる群から選択されるポリヌクレオチドである、(1)又は(2)に記載のキット。
【0030】
(4)上記キットが、別の早期膵がん又は膵がん前駆病変マーカーである、miR-1908-5p、miR-6729-5p、miR-5195-3p、miR-638、miR-6125、miR-3178、miR-3196、miR-8069、miR-4723-5p、miR-4746-3p、miR-4689、miR-6816-5p、miR-6757-5p、miR-7109-5p、miR-6724-5p、miR-1225-3p、miR-6875-5p、miR-7108-5p、miR-4508、miR-6085、miR-6779-5p、miR-642a-3p、miR-4695-5p、miR-7847-3p、miR-3197、miR-6769b-5p、miR-7641、miR-187-5p、miR-3185、miR-2861、miR-3940-5p、miR-1203、miR-615-5p、miR-4787-5p、miR-1343-3p、miR-6813-5p、miR-1225-5p、miR-602、miR-4488、miR-125a-3p、miR-5100、miR-4294、miR-1231、miR-6765-3p、miR-4442、miR-718、miR-6780b-5p、miR-6090、miR-6845-5p、miR-4741、miR-4467、miR-4707-5p、miR-4271、miR-4673、miR-3184-5p、miR-1469、miR-4640-5p、miR-663a、miR-6791-5p、miR-6826-5p、miR-4433b-3p、miR-1915-3p、miR-4417、miR-4449、miR-4707-3p、miR-3180-3p、miR-5585-3p、miR-1268a、miR-8072、miR-296-5p、miR-204-3p、miR-4454、miR-6722-3p、miR-1290、miR-3622a-5p、miR-939-5p、miR-675-5p、miR-3131、miR-4648、miR-1268b、miR-6741-5p、miR-6893-5p、miR-3162-5p、miR-642b-3p、miR-4734、miR-150-3p、miR-8089、miR-6805-3p、miR-7113-3p、miR-6850-5p、miR-6799-5p、miR-6768-5p、miR-92b-5p、miR-3679-5p、miR-4792、miR-3656、miR-92a-2-5p、miR-4466、miR-4513、miR-6781-5p、miR-4649-5p、miR-6775-5p、miR-4651、miR-3195、miR-6726-5p、miR-6872-3p、miR-371a-5p、miR-6777-5p、miR-6789-5p、miR-7975、miR-6821-5p、miR-4534、miR-619-5p、miR-7107-5p、miR-1228-3p、miR-6774-5p、miR-6805-5p、miR-23a-3p、miR-4665-5p、miR-4505、miR-4638-5p、miR-24-3p、miR-3135b、miR-4745-5p、miR-128-1-5p、miR-4476、miR-4687-3p、miR-3665、miR-6806-5p、miR-3937、miR-711、miR-3141、miR-3188、miR-4281、miR-5196-5p、miR-6880-5p、miR-3960、miR-3648、miR-6721-5p、miR-4492、miR-744-5p、miR-7704、miR-4749-5p、miR-762、miR-6836-3p、miR-6727-5p、miR-4739、miR-7977、miR-4484、miR-6515-3p、miR-373-5p、miR-4258、miR-4674、miR-3180、miR-6076、miR-1238-5p、miR-4463、miR-4486、miR-4730、miR-4286、及び、miR-4739からなる群から選択される少なくとも1つのポリヌクレオチドと特異的に結合可能な核酸をさらに含む、(1)~(3)のいずれかに記載のキット。
【0031】
(5)miR-1908-5pがhsa-miR-1908-5pであり、miR-6729-5pがhsa-miR-6729-5pであり、miR-5195-3pがhsa-miR-5195-3pであり、miR-638がhsa-miR-638であり、miR-6125がhsa-miR-6125であり、miR-3178がhsa-miR-3178であり、miR-3196がhsa-miR-3196であり、miR-8069がhsa-miR-8069であり、miR-4723-5pがhsa-miR-4723-5pであり、miR-4746-3pがhsa-miR-4746-3pであり、miR-4689がhsa-miR-4689であり、miR-6816-5pがhsa-miR-6816-5pであり、miR-6757-5pがhsa-miR-6757-5pであり、miR-7109-5pがhsa-miR-7109-5pであり、miR-6724-5pがhsa-miR-6724-5pであり、miR-1225-3pがhsa-miR-1225-3pであり、miR-6875-5pがhsa-miR-6875-5pであり、miR-7108-5pがhsa-miR-7108-5pであり、miR-4508がhsa-miR-4508であり、miR-6085がhsa-miR-6085であり、miR-6779-5pがhsa-miR-6779-5pであり、miR-642a-3pがhsa-miR-642a-3pであり、miR-4695-5pがhsa-miR-4695-5pであり、miR-7847-3pがhsa-miR-7847-3pであり、miR-3197がhsa-miR-3197であり、miR-6769b-5pがhsa-miR-6769b-5pであり、miR-7641がhsa-miR-7641であり、miR-187-5pがhsa-miR-187-5pであり、miR-3185がhsa-miR-3185であり、miR-2861がhsa-miR-2861であり、miR-3940-5pがhsa-miR-3940-5pであり、miR-1203がhsa-miR-1203であり、miR-615-5pがhsa-miR-615-5pであり、miR-4787-5pがhsa-miR-4787-5pであり、miR-1343-3pがhsa-miR-1343-3pであり、miR-6813-5pがhsa-miR-6813-5pであり、miR-1225-5pがhsa-miR-1225-5pであり、miR-602がhsa-miR-602であり、miR-4488がhsa-miR-4488であり、miR-125a-3pがhsa-miR-125a-3pであり、miR-5100がhsa-miR-5100であり、miR-4294がhsa-miR-4294であり、miR-1231がhsa-miR-1231であり、miR-6765-3pがhsa-miR-6765-3pであり、miR-4442がhsa-miR-4442であり、miR-718がhsa-miR-718であり、miR-6780b-5pがhsa-miR-6780b-5pであり、miR-6090がhsa-miR-6090であり、miR-6845-5pがhsa-miR-6845-5pであり、miR-4741がhsa-miR-4741であり、miR-4467がhsa-miR-4467であり、miR-4707-5pがhsa-miR-4707-5pであり、miR-4271がhsa-miR-4271であり、miR-4673がhsa-miR-4673であり、miR-3184-5pがhsa-miR-3184-5pであり、miR-1469がhsa-miR-1469であり、miR-4640-5pがhsa-miR-4640-5pであり、miR-663aがhsa-miR-663aであり、miR-6791-5pがhsa-miR-6791-5pであり、miR-6826-5pがhsa-miR-6826-5pであり、miR-4433b-3pがhsa-miR-4433b-3pであり、miR-1915-3pがhsa-miR-1915-3pであり、miR-4417がhsa-miR-4417であり、miR-4449がhsa-miR-4449であり、miR-4707-3pがhsa-miR-4707-3pであり、miR-3180-3pがhsa-miR-3180-3pであり、miR-5585-3pがhsa-miR-5585-3pであり、miR-1268aがhsa-miR-1268aであり、miR-8072がhsa-miR-8072であり、miR-296-5pがhsa-miR-296-5pであり、miR-204-3pがhsa-miR-204-3pであり、miR-4454がhsa-miR-4454であり、miR-6722-3pがhsa-miR-6722-3pであり、miR-1290がhsa-miR-1290であり、miR-3622a-5pがhsa-miR-3622a-5pであり、miR-939-5pがhsa-miR-939-5pであり、miR-675-5pがhsa-miR-675-5pであり、miR-3131がhsa-miR-3131であり、miR-4648がhsa-miR-4648であり、miR-1268bがhsa-miR-1268bであり、miR-6741-5pがhsa-miR-6741-5pであり、miR-6893-5pがhsa-miR-6893-5pであり、miR-3162-5pがhsa-miR-3162-5pであり、miR-642b-3pがhsa-miR-642b-3pであり、miR-4734がhsa-miR-4734であり、miR-150-3pがhsa-miR-150-3pであり、miR-8089がhsa-miR-8089であり、miR-6805-3pがhsa-miR-6805-3pであり、miR-7113-3pがhsa-miR-7113-3pであり、miR-6850-5pがhsa-miR-6850-5pであり、miR-6799-5pがhsa-miR-6799-5pであり、miR-6768-5pがhsa-miR-6768-5pであり、miR-92b-5pがhsa-miR-92b-5pであり、miR-3679-5pがhsa-miR-3679-5pであり、miR-4792がhsa-miR-4792であり、miR-3656がhsa-miR-3656であり、miR-92a-2-5pがhsa-miR-92a-2-5pであり、miR-4466がhsa-miR-4466であり、miR-4513がhsa-miR-4513であり、miR-6781-5pがhsa-miR-6781-5pであり、miR-4649-5pがhsa-miR-4649-5pであり、miR-6775-5pがhsa-miR-6775-5pであり、miR-4651がhsa-miR-4651であり、miR-3195がhsa-miR-3195であり、miR-6726-5pがhsa-miR-6726-5pであり、miR-6872-3pがhsa-miR-6872-3pであり、miR-371a-5pがhsa-miR-371a-5pであり、miR-6777-5pがhsa-miR-6777-5pであり、miR-6789-5pがhsa-miR-6789-5pであり、miR-7975がhsa-miR-7975であり、miR-6821-5pがhsa-miR-6821-5pであり、miR-4534がhsa-miR-4534であり、miR-619-5pがhsa-miR-619-5pであり、miR-7107-5pがhsa-miR-7107-5pであり、miR-1228-3pがhsa-miR-1228-3pであり、miR-6774-5pがhsa-miR-6774-5pであり、miR-6805-5pがhsa-miR-6805-5pであり、miR-23a-3pがhsa-miR-23a-3pであり、miR-4665-5pがhsa-miR-4665-5pであり、miR-4505がhsa-miR-4505であり、miR-4638-5pがhsa-miR-4638-5pであり、miR-24-3pがhsa-miR-24-3pであり、miR-3135bがhsa-miR-3135bであり、miR-4745-5pがhsa-miR-4745-5pであり、miR-128-1-5pがhsa-miR-128-1-5pであり、miR-4476がhsa-miR-4476であり、miR-4687-3pがhsa-miR-4687-3pであり、miR-3665がhsa-miR-3665であり、miR-6806-5pがhsa-miR-6806-5pであり、miR-3937がhsa-miR-3937であり、miR-711がhsa-miR-711であり、miR-3141がhsa-miR-3141であり、miR-3188がhsa-miR-3188であり、miR-4281がhsa-miR-4281であり、miR-5196-5pがhsa-miR-5196-5pであり、miR-6880-5pがhsa-miR-6880-5pであり、miR-3960がhsa-miR-3960であり、miR-3648がhsa-miR-3648であり、miR-6721-5pがhsa-miR-6721-5pであり、miR-4492がhsa-miR-4492であり、miR-744-5pがhsa-miR-744-5pであり、miR-7704がhsa-miR-7704であり、miR-4749-5pがhsa-miR-4749-5pであり、miR-762がhsa-miR-762であり、miR-6836-3pがhsa-miR-6836-3pであり、miR-6727-5pがhsa-miR-6727-5pであり、miR-4739がhsa-miR-4739であり、miR-7977がhsa-miR-7977であり、miR-4484がhsa-miR-4484であり、miR-6515-3pがhsa-miR-6515-3pであり、miR-373-5pがhsa-miR-373-5pであり、miR-4258がhsa-miR-4258であり、miR-4674がhsa-miR-4674であり、miR-3180がhsa-miR-3180であり、miR-6076がhsa-miR-6076であり、miR-1238-5pがhsa-miR-1238-5pであり、miR-4463がhsa-miR-4463であり、miR-4486がhsa-miR-4486であり、miR-4730がhsa-miR-4730であり、miR-4286がhsa-miR-4286であり、miR-4739がhsa-miR-4739である、(4)に記載のキット。
【0032】
(6)上記核酸が、下記の(f)~(j)のいずれかに示すポリヌクレオチド:
(f)配列番号84~226、230~245、247、及び249のいずれかで表される塩基配列もしくは当該塩基配列においてuがtである塩基配列からなるポリヌクレオチド、その変異体、その誘導体、又は15以上の連続した塩基を含むその断片、
(g)配列番号84~226、230~245、247、及び249のいずれかで表される塩基配列を含むポリヌクレオチド、
(h)配列番号84~226、230~245、247、及び249のいずれかで表される塩基配列もしくは当該塩基配列においてuがtである塩基配列に相補的な塩基配列からなるポリヌクレオチド、その変異体、その誘導体、又は15以上の連続した塩基を含むその断片、
(i)配列番号84~226、230~245、247、及び249のいずれかで表される塩基配列もしくは当該塩基配列においてuがtである塩基配列に相補的な塩基配列を含むポリヌクレオチド、及び
(j)前記(f)~(i)のいずれかのポリヌクレオチドとストリンジェントな条件でハイブリダイズするポリヌクレオチド、
からなる群から選択されるポリヌクレオチドである、(4)又は(5)に記載のキット。
【0033】
(7)早期膵がん又は膵がん前駆病変マーカーである、miR-6784-5p、miR-1181、miR-671-5p、miR-6857-5p、miR-4276、miR-1914-3p、miR-149-3p、miR-937-5p、miR-4675、miR-6795-5p、miR-4731-5p、miR-5090、miR-3620-5p、miR-1343-5p、miR-6717-5p、miR-6825-5p、miR-6738-5p、miR-6769a-5p、miR-4728-5p、miR-652-5p、miR-4257、miR-6785-5p、miR-7110-5p、miR-6887-5p、miR-887-3p、miR-1228-5p、miR-5572、miR-6782-5p、miR-4298、miR-6786-5p、miR-5010-5p、miR-6087、miR-6765-5p、miR-6732-5p、miR-6787-5p、miR-6737-5p、miR-128-2-5p、miR-4270、miR-6861-5p、miR-6756-5p、miR-1229-5p、miR-6891-5p、miR-6848-5p、miR-1237-5p、miR-30c-1-3p、miR-1233-5p、miR-211-3p、miR-4758-5p、miR-614、miR-6746-5p、miR-1915-5p、miR-4688、miR-3917、miR-5787、miR-4632-5p、miR-6126、miR-135a-3p、miR-8063、miR-5698、miR-6089、miR-498、miR-296-3p、miR-4419b、miR-6802-5p、miR-6829-5p、miR-6803-5p、miR-1199-5p、miR-6840-3p、miR-6752-5p、miR-6798-5p、miR-6131、miR-4667-5p、miR-6510-5p、miR-4690-5p、miR-920、miR-23b-3p、miR-4448、miR-2110、miR-4706、miR-7845-5p、miR-6808-5p、miR-4447、miR-6869-5p、miR-6794-5p、miR-6511a-5p、miR-6824-5p、miR-6766-3p、miR-6511a-5p、及び、miR-6749-5pから選択される少なくとも1つのポリヌクレオチドと特異的に結合可能な核酸を含む、早期膵がん又は膵がん前駆病変の検出用デバイス。
【0034】
(8)miR-6784-5pがhsa-miR-6784-5pであり、miR-1181がhsa-miR-1181であり、miR-671-5pがhsa-miR-671-5pであり、miR-6857-5pがhsa-miR-6857-5pであり、miR-4276がhsa-miR-4276であり、miR-1914-3pがhsa-miR-1914-3pであり、miR-149-3pがhsa-miR-149-3pであり、miR-937-5pがhsa-miR-937-5pであり、miR-4675がhsa-miR-4675であり、miR-6795-5pがhsa-miR-6795-5pであり、miR-4731-5pがhsa-miR-4731-5pであり、miR-5090がhsa-miR-5090であり、miR-3620-5pがhsa-miR-3620-5pであり、miR-1343-5pがhsa-miR-1343-5pであり、miR-6717-5pがhsa-miR-6717-5pであり、miR-6825-5pがhsa-miR-6825-5pであり、miR-6738-5pがhsa-miR-6738-5pであり、miR-6769a-5pがhsa-miR-6769a-5pであり、miR-4728-5pがhsa-miR-4728-5pであり、miR-652-5pがhsa-miR-652-5pであり、miR-4257がhsa-miR-4257であり、miR-6785-5pがhsa-miR-6785-5pであり、miR-7110-5pがhsa-miR-7110-5pであり、miR-6887-5pがhsa-miR-6887-5pであり、miR-887-3pがhsa-miR-887-3pであり、miR-1228-5pがhsa-miR-1228-5pであり、miR-5572がhsa-miR-5572であり、miR-6782-5pがhsa-miR-6782-5pであり、miR-4298がhsa-miR-4298であり、miR-6786-5pがhsa-miR-6786-5pであり、miR-5010-5pがhsa-miR-5010-5pであり、miR-6087がhsa-miR-6087であり、miR-6765-5pがhsa-miR-6765-5pであり、miR-6732-5pがhsa-miR-6732-5pであり、miR-6787-5pがhsa-miR-6787-5pであり、miR-6737-5pがhsa-miR-6737-5pであり、miR-128-2-5pがhsa-miR-128-2-5pであり、miR-4270がhsa-miR-4270であり、miR-6861-5pがhsa-miR-6861-5pであり、miR-6756-5pがhsa-miR-6756-5pであり、miR-1229-5pがhsa-miR-1229-5pであり、miR-6891-5pがhsa-miR-6891-5pであり、miR-6848-5pがhsa-miR-6848-5pであり、miR-1237-5pがhsa-miR-1237-5pであり、miR-30c-1-3pがhsa-miR-30c-1-3pであり、miR-1233-5pがhsa-miR-1233-5pであり、miR-211-3pがhsa-miR-211-3pであり、miR-4758-5pがhsa-miR-4758-5pであり、miR-614がhsa-miR-614であり、miR-6746-5pがhsa-miR-6746-5pであり、miR-1915-5pがhsa-miR-1915-5pであり、miR-4688がhsa-miR-4688であり、miR-3917がhsa-miR-3917であり、miR-5787がhsa-miR-5787であり、miR-4632-5pがhsa-miR-4632-5pであり、miR-6126がhsa-miR-6126であり、miR-135a-3pがhsa-miR-135a-3pであり、miR-8063がhsa-miR-8063であり、miR-5698がhsa-miR-5698であり、miR-6089がhsa-miR-6089であり、miR-498がhsa-miR-498であり、miR-296-3pがhsa-miR-296-3pであり、miR-4419bがhsa-miR-4419bであり、miR-6802-5pがhsa-miR-6802-5pであり、miR-6829-5pがhsa-miR-6829-5pであり、miR-6803-5pがhsa-miR-6803-5pであり、miR-1199-5pがhsa-miR-1199-5pであり、miR-6840-3pがhsa-miR-6840-3pであり、miR-6752-5pがhsa-miR-6752-5pであり、miR-6798-5pがhsa-miR-6798-5pであり、miR-6131がhsa-miR-6131であり、miR-4667-5pがhsa-miR-4667-5pであり、miR-6510-5pがhsa-miR-6510-5pであり、miR-4690-5pがhsa-miR-4690-5pであり、miR-920がhsa-miR-920であり、miR-23b-3pがhsa-miR-23b-3pであり、miR-4448がhsa-miR-4448であり、miR-2110がhsa-miR-2110であり、miR-4706がhsa-miR-4706であり、miR-7845-5pがhsa-miR-7845-5pであり、miR-6808-5pがhsa-miR-6808-5pであり、miR-4447がhsa-miR-4447であり、miR-6869-5pがhsa-miR-6869-5pであり、miR-6794-5pがhsa-miR-6794-5pであり、miR-6511a-5pがhsa-miR-6511a-5pであり、miR-6824-5pがhsa-miR-6824-5pであり、miR-6766-3pがhsa-miR-6766-3pであり、miR-6511a-5pがhsa-miR-6511a-5pであり、miR-6749-5pがhsa-miR-6749-5pである、(7)に記載のデバイス。
【0035】
(9)上記核酸が、下記の(a)~(e)のいずれかに示すポリヌクレオチド:
(a)配列番号1~83、227~229、246、248、及び250のいずれかで表される塩基配列もしくは当該塩基配列においてuがtである塩基配列からなるポリヌクレオチド、その変異体、その誘導体、又は15以上の連続した塩基を含むその断片、
(b)配列番号1~83、227~229、246、248、及び250のいずれかで表される塩基配列を含むポリヌクレオチド、
(c)配列番号1~83、227~229、246、248、及び250のいずれかで表される塩基配列もしくは当該塩基配列においてuがtである塩基配列に相補的な塩基配列からなるポリヌクレオチド、その変異体、その誘導体、又は15以上の連続した塩基を含むその断片、
(d)配列番号1~83、227~229、246、248、及び250のいずれかで表される塩基配列もしくは当該塩基配列においてuがtである塩基配列に相補的な塩基配列を含むポリヌクレオチド、及び
(e)上記(a)~(d)のいずれかのポリヌクレオチドとストリンジェントな条件でハイブリダイズするポリヌクレオチド、
からなる群から選択されるポリヌクレオチドである、(7)又は(8)に記載のデバイス。
【0036】
(10)上記デバイスが、別の早期膵がん又は膵がん前駆病変マーカーである、miR-1908-5p、miR-6729-5p、miR-5195-3p、miR-638、miR-6125、miR-3178、miR-3196、miR-8069、miR-4723-5p、miR-4746-3p、miR-4689、miR-6816-5p、miR-6757-5p、miR-7109-5p、miR-6724-5p、miR-1225-3p、miR-6875-5p、miR-7108-5p、miR-4508、miR-6085、miR-6779-5p、miR-642a-3p、miR-4695-5p、miR-7847-3p、miR-3197、miR-6769b-5p、miR-7641、miR-187-5p、miR-3185、miR-2861、miR-3940-5p、miR-1203、miR-615-5p、miR-4787-5p、miR-1343-3p、miR-6813-5p、miR-1225-5p、miR-602、miR-4488、miR-125a-3p、miR-5100、miR-4294、miR-1231、miR-6765-3p、miR-4442、miR-718、miR-6780b-5p、miR-6090、miR-6845-5p、miR-4741、miR-4467、miR-4707-5p、miR-4271、miR-4673、miR-3184-5p、miR-1469、miR-4640-5p、miR-663a、miR-6791-5p、miR-6826-5p、miR-4433b-3p、miR-1915-3p、miR-4417、miR-4449、miR-4707-3p、miR-3180-3p、miR-5585-3p、miR-1268a、miR-8072、miR-296-5p、miR-204-3p、miR-4454、miR-6722-3p、miR-1290、miR-3622a-5p、miR-939-5p、miR-675-5p、miR-3131、miR-4648、miR-1268b、miR-6741-5p、miR-6893-5p、miR-3162-5p、miR-642b-3p、miR-4734、miR-150-3p、miR-8089、miR-6805-3p、miR-7113-3p、miR-6850-5p、miR-6799-5p、miR-6768-5p、miR-92b-5p、miR-3679-5p、miR-4792、miR-3656、miR-92a-2-5p、miR-4466、miR-4513、miR-6781-5p、miR-4649-5p、miR-6775-5p、miR-4651、miR-3195、miR-6726-5p、miR-6872-3p、miR-371a-5p、miR-6777-5p、miR-6789-5p、miR-7975、miR-6821-5p、miR-4534、miR-619-5p、miR-7107-5p、miR-1228-3p、miR-6774-5p、miR-6805-5p、miR-23a-3p、miR-4665-5p、miR-4505、miR-4638-5p、miR-24-3p、miR-3135b、miR-4745-5p、miR-128-1-5p、miR-4476、miR-4687-3p、miR-3665、miR-6806-5p、miR-3937、miR-711、miR-3141、miR-3188、miR-4281、miR-5196-5p、miR-6880-5p、miR-3960、miR-3648、miR-6721-5p、miR-4492、miR-744-5p、miR-7704、miR-4749-5p、miR-762、miR-6836-3p、miR-6727-5p、miR-4739、miR-7977、miR-4484、miR-6515-3p、miR-373-5p、miR-4258、miR-4674、miR-3180、miR-6076、miR-1238-5p、miR-4463、miR-4486、miR-4730、miR-4286、及び、miR-4739からなる群から選択される少なくとも1つのポリヌクレオチドと特異的に結合可能な核酸をさらに含む、(7)~(9)のいずれかに記載のデバイス。
【0037】
(11)miR-1908-5pがhsa-miR-1908-5pであり、miR-6729-5pがhsa-miR-6729-5pであり、miR-5195-3pがhsa-miR-5195-3pであり、miR-638がhsa-miR-638であり、miR-6125がhsa-miR-6125であり、miR-3178がhsa-miR-3178であり、miR-3196がhsa-miR-3196であり、miR-8069がhsa-miR-8069であり、miR-4723-5pがhsa-miR-4723-5pであり、miR-4746-3pがhsa-miR-4746-3pであり、miR-4689がhsa-miR-4689であり、miR-6816-5pがhsa-miR-6816-5pであり、miR-6757-5pがhsa-miR-6757-5pであり、miR-7109-5pがhsa-miR-7109-5pであり、miR-6724-5pがhsa-miR-6724-5pであり、miR-1225-3pがhsa-miR-1225-3pであり、miR-6875-5pがhsa-miR-6875-5pであり、miR-7108-5pがhsa-miR-7108-5pであり、miR-4508がhsa-miR-4508であり、miR-6085がhsa-miR-6085であり、miR-6779-5pがhsa-miR-6779-5pであり、miR-642a-3pがhsa-miR-642a-3pであり、miR-4695-5pがhsa-miR-4695-5pであり、miR-7847-3pがhsa-miR-7847-3pであり、miR-3197がhsa-miR-3197であり、miR-6769b-5pがhsa-miR-6769b-5pであり、miR-7641がhsa-miR-7641であり、miR-187-5pがhsa-miR-187-5pであり、miR-3185がhsa-miR-3185であり、miR-2861がhsa-miR-2861であり、miR-3940-5pがhsa-miR-3940-5pであり、miR-1203がhsa-miR-1203であり、miR-615-5pがhsa-miR-615-5pであり、miR-4787-5pがhsa-miR-4787-5pであり、miR-1343-3pがhsa-miR-1343-3pであり、miR-6813-5pがhsa-miR-6813-5pであり、miR-1225-5pがhsa-miR-1225-5pであり、miR-602がhsa-miR-602であり、miR-4488がhsa-miR-4488であり、miR-125a-3pがhsa-miR-125a-3pであり、miR-5100がhsa-miR-5100であり、miR-4294がhsa-miR-4294であり、miR-1231がhsa-miR-1231であり、miR-6765-3pがhsa-miR-6765-3pであり、miR-4442がhsa-miR-4442であり、miR-718がhsa-miR-718であり、miR-6780b-5pがhsa-miR-6780b-5pであり、miR-6090がhsa-miR-6090であり、miR-6845-5pがhsa-miR-6845-5pであり、miR-4741がhsa-miR-4741であり、miR-4467がhsa-miR-4467であり、miR-4707-5pがhsa-miR-4707-5pであり、miR-4271がhsa-miR-4271であり、miR-4673がhsa-miR-4673であり、miR-3184-5pがhsa-miR-3184-5pであり、miR-1469がhsa-miR-1469であり、miR-4640-5pがhsa-miR-4640-5pであり、miR-663aがhsa-miR-663aであり、miR-6791-5pがhsa-miR-6791-5pであり、miR-6826-5pがhsa-miR-6826-5pであり、miR-4433b-3pがhsa-miR-4433b-3pであり、miR-1915-3pがhsa-miR-1915-3pであり、miR-4417がhsa-miR-4417であり、miR-4449がhsa-miR-4449であり、miR-4707-3pがhsa-miR-4707-3pであり、miR-3180-3pがhsa-miR-3180-3pであり、miR-5585-3pがhsa-miR-5585-3pであり、miR-1268aがhsa-miR-1268aであり、miR-8072がhsa-miR-8072であり、miR-296-5pがhsa-miR-296-5pであり、miR-204-3pがhsa-miR-204-3pであり、miR-4454がhsa-miR-4454であり、miR-6722-3pがhsa-miR-6722-3pであり、miR-1290がhsa-miR-1290であり、miR-3622a-5pがhsa-miR-3622a-5pであり、miR-939-5pがhsa-miR-939-5pであり、miR-675-5pがhsa-miR-675-5pであり、miR-3131がhsa-miR-3131であり、miR-4648がhsa-miR-4648であり、miR-1268bがhsa-miR-1268bであり、miR-6741-5pがhsa-miR-6741-5pであり、miR-6893-5pがhsa-miR-6893-5pであり、miR-3162-5pがhsa-miR-3162-5pであり、miR-642b-3pがhsa-miR-642b-3pであり、miR-4734がhsa-miR-4734であり、miR-150-3pがhsa-miR-150-3pであり、miR-8089がhsa-miR-8089であり、miR-6805-3pがhsa-miR-6805-3pであり、miR-7113-3pがhsa-miR-7113-3pであり、miR-6850-5pがhsa-miR-6850-5pであり、miR-6799-5pがhsa-miR-6799-5pであり、miR-6768-5pがhsa-miR-6768-5pであり、miR-92b-5pがhsa-miR-92b-5pであり、miR-3679-5pがhsa-miR-3679-5pであり、miR-4792がhsa-miR-4792であり、miR-3656がhsa-miR-3656であり、miR-92a-2-5pがhsa-miR-92a-2-5pであり、miR-4466がhsa-miR-4466であり、miR-4513がhsa-miR-4513であり、miR-6781-5pがhsa-miR-6781-5pであり、miR-4649-5pがhsa-miR-4649-5pであり、miR-6775-5pがhsa-miR-6775-5pであり、miR-4651がhsa-miR-4651であり、miR-3195がhsa-miR-3195であり、miR-6726-5pがhsa-miR-6726-5pであり、miR-6872-3pがhsa-miR-6872-3pであり、miR-371a-5pがhsa-miR-371a-5pであり、miR-6777-5pがhsa-miR-6777-5pであり、miR-6789-5pがhsa-miR-6789-5pであり、miR-7975がhsa-miR-7975であり、miR-6821-5pがhsa-miR-6821-5pであり、miR-4534がhsa-miR-4534であり、miR-619-5pがhsa-miR-619-5pであり、miR-7107-5pがhsa-miR-7107-5pであり、miR-1228-3pがhsa-miR-1228-3pであり、miR-6774-5pがhsa-miR-6774-5pであり、miR-6805-5pがhsa-miR-6805-5pであり、miR-23a-3pがhsa-miR-23a-3pであり、miR-4665-5pがhsa-miR-4665-5pであり、miR-4505がhsa-miR-4505であり、miR-4638-5pがhsa-miR-4638-5pであり、miR-24-3pがhsa-miR-24-3pであり、miR-3135bがhsa-miR-3135bであり、miR-4745-5pがhsa-miR-4745-5pであり、miR-128-1-5pがhsa-miR-128-1-5pであり、miR-4476がhsa-miR-4476であり、miR-4687-3pがhsa-miR-4687-3pであり、miR-3665がhsa-miR-3665であり、miR-6806-5pがhsa-miR-6806-5pであり、miR-3937がhsa-miR-3937であり、miR-711がhsa-miR-711であり、miR-3141がhsa-miR-3141であり、miR-3188がhsa-miR-3188であり、miR-4281がhsa-miR-4281であり、miR-5196-5pがhsa-miR-5196-5pであり、miR-6880-5pがhsa-miR-6880-5pであり、miR-3960がhsa-miR-3960であり、miR-3648がhsa-miR-3648であり、miR-6721-5pがhsa-miR-6721-5pであり、miR-4492がhsa-miR-4492であり、miR-744-5pがhsa-miR-744-5pであり、miR-7704がhsa-miR-7704であり、miR-4749-5pがhsa-miR-4749-5pであり、miR-762がhsa-miR-762であり、miR-6836-3pがhsa-miR-6836-3pであり、miR-6727-5pがhsa-miR-6727-5pであり、miR-4739がhsa-miR-4739であり、miR-7977がhsa-miR-7977であり、miR-4484がhsa-miR-4484であり、miR-6515-3pがhsa-miR-6515-3pであり、miR-373-5pがhsa-miR-373-5pであり、miR-4258がhsa-miR-4258であり、miR-4674がhsa-miR-4674であり、miR-3180がhsa-miR-3180であり、miR-6076がhsa-miR-6076であり、miR-1238-5pがhsa-miR-1238-5pであり、miR-4463がhsa-miR-4463であり、miR-4486がhsa-miR-4486であり、miR-4730がhsa-miR-4730であり、miR-4286がhsa-miR-4286であり、miR-4739がhsa-miR-4739である、(10)に記載のデバイス。
【0038】
(12)上記核酸が、下記の(f)~(j)のいずれかに示すポリヌクレオチド:
(f)配列番号84~226、230~245、247、及び249のいずれかで表される塩基配列もしくは当該塩基配列においてuがtである塩基配列からなるポリヌクレオチド、その変異体、その誘導体、又は15以上の連続した塩基を含むその断片、
(g)配列番号84~226、230~245、247、及び249のいずれかで表される塩基配列を含むポリヌクレオチド、
(h)配列番号84~226、230~245、247、及び249のいずれかで表される塩基配列もしくは当該塩基配列においてuがtである塩基配列に相補的な塩基配列からなるポリヌクレオチド、その変異体、その誘導体、又は15以上の連続した塩基を含むその断片、
(i)配列番号84~226、230~245、247、及び249のいずれかで表される塩基配列もしくは当該塩基配列においてuがtである塩基配列に相補的な塩基配列を含むポリヌクレオチド、及び
(j)上記(f)~(i)のいずれかのポリヌクレオチドとストリンジェントな条件でハイブリダイズするポリヌクレオチド、
からなる群から選択されるポリヌクレオチドである、(10)又は(11)に記載のデバイス。
【0039】
(13)上記デバイスが、ハイブリダイゼーション技術による測定のためのデバイスである、(7)~(12)のいずれかに記載のデバイス。
【0040】
(14)上記ハイブリダイゼーション技術が、核酸アレイ技術である、(13)に記載のデバイス。
【0041】
(15)(1)~(6)のいずれかに記載のキット又は(7)~(14)のいずれかに記載のデバイスを用いて被験体の検体における標的核酸の発現量を測定し、該測定された発現量と、同様に測定された健常体の対照発現量とを用いて、被験体が早期膵がん又は膵がん前駆病変に罹患していること、又は早期膵がん又は膵がん前駆病変に罹患していないことをin vitroで評価し、それによって被験体における早期膵がん又は膵がん前駆病変の存在又は不存在を検出することを含む、被験体における早期膵がん又は膵がん前駆病変の検出方法。
【0042】
(16)(1)~(6)のいずれかに記載のキット又は(7)~(14)のいずれかに記載のデバイスを用いて被験体の検体における標的遺伝子の発現量を測定し、早期膵がん又は膵がん前駆病変を有することが既知である被験体由来の検体の遺伝子発現量と健常体由来の検体の遺伝子発現量を教師サンプルとして作成された、かつ早期膵がん又は膵がん前駆病変と健常とを区別的に判別することが可能である判別式(判別関数)に、該被験体由来の検体中の標的遺伝子の発現量を代入し、それによって、早期膵がん又は膵がん前駆病変の存在又は不存在を評価することを含む、被験体における早期膵がん又は膵がん前駆病変を検出する方法。
【0043】
(17)上記被験体が、ヒトである、(15)又は(16)に記載の方法。
【0044】
(18)上記検体が、血液、血清又は血漿である、(15)~(17)のいずれかに記載の方法。
【0045】
<用語の定義>
本明細書中で使用する用語は、以下の定義を有する。
【0046】
本明細書において「膵がん」とは、浸潤性膵管癌(invasive ductal carcinomas)をいう。具体的には、膵臓において形成される乳頭腺癌(papillary adenocarcinoma)、管状腺癌(tubular adenocarcinoma)、低分化腺癌(poorly differentiated adenocarcinoma)、腺扁平上皮癌(adenosquamous carcinoma)、粘液癌(mucious carcinoma)、退形成癌(anaplastic carcinoma)などが含まれる(「膵癌取り扱い規約」、第6版補訂版、2013年、日本膵臓学会、金原出版(東京、日本)、p27-28)。
【0047】
本明細書において「膵がん前駆病変」とは、膵臓において形成される外分泌腫瘍(Exocrine neoplasms)をいう。具体的には、漿液性嚢胞腫瘍(Serouscysticneoplasms:SCNs)、漿液性嚢胞腺腫(Serouscystadenoma:SCA)、漿液性嚢胞腺癌(Serouscystadenocarcinoma:SCC)、粘液性嚢胞腫瘍(Mucinouscysticneoplasms:MCNs)、粘液性嚢胞腺腫(Mucinouscystadenoma:MCA)、粘液性嚢胞腺癌(Mucinouscystadenocarcinoma:MCC)、膵管内乳頭粘液性腫瘍(Intraductalpapillary-mucinousneoplasms:IPMNs)、膵管内乳頭粘液性腺腫(Intraductalpapillary-mucinousadenoma:IPMA)、膵管内乳頭粘液性腺癌(Intraductalpapillary-mucinouscarcinoma:IPMC)、などが含まれる(「膵癌取り扱い規約」、第6版補訂版、2013年、日本膵臓学会、金原出版(東京、日本)、p24-27)。
【0048】
本明細書において「膵がんの進行度」とは、主腫瘍局所進展度、リンパ節転移、遠隔転移などによってstage 0、IA、IB、IIA、IIB、III、IVa、IVbに分類される(「膵癌取り扱い規約」、第6版補訂版、2013年、日本膵臓学会、金原出版(東京、日本)、p55-57)。
【0049】
本明細書において「早期膵がん」とは、stage 0、IA、IB、IIA、IIBの膵がんをいう。
【0050】
本明細書において「進行膵がん」とは、stage III、IVa、IVb膵がんをいう。
【0051】
本明細書において「良性疾患」とは、臓器に関する非悪性腫瘍の疾患をいう。
【0052】
また、本明細書中で使用する「ヌクレオチド」、「ポリヌクレオチド」、「DNA」、「RNA」などの略号による表示は、「塩基配列又はアミノ酸配列を含む明細書等の作成のためのガイドライン」(日本国特許庁編)及び当技術分野における慣用に従うものとする。
【0053】
本明細書において「ポリヌクレオチド」とは、RNA、DNA、及びRNA/DNA(キメラ)のいずれも包含する核酸に対して用いられる。なお、上記DNAには、cDNA、ゲノムDNA、及び合成DNAのいずれもが含まれる。また上記RNAには、total RNA、mRNA、rRNA、miRNA、siRNA、snoRNA、snRNA、non-coding RNA及び合成RNAのいずれもが含まれる。本明細書において「合成DNA」及び「合成RNA」は、所定の塩基配列(天然型配列又は非天然型配列のいずれでもよい。)に基づいて、例えば自動核酸合成機を用いて、人工的に作製されたDNA及びRNAをいう。本明細書において「非天然型配列」は、広義の意味に用いることを意図しており、天然型配列と異なる、たとえば1以上のヌクレオチドの置換、欠失、挿入及び/又は付加を含む配列(すなわち、変異配列)、1以上の修飾ヌクレオチドを含む配列(すなわち、修飾配列)、などを包含する。また、本明細書では、ポリヌクレオチドは核酸と互換的に使用される。
【0054】
本明細書において「断片」とは、ポリヌクレオチドの連続した一部分の塩基配列を有するポリヌクレオチドであり、15塩基以上、好ましくは17塩基以上、より好ましくは19塩基以上の長さを有することが望ましい。
【0055】
本明細書において「遺伝子」とは、RNA、及び2本鎖DNAのみならず、それを構成する正鎖(又はセンス鎖)又は相補鎖(又はアンチセンス鎖)などの各1本鎖DNAを包含することを意図して用いられる。またその長さによって特に制限されるものではない。
【0056】
従って、本明細書において「遺伝子」は、特に言及しない限り、ヒトゲノムDNAを含む2本鎖DNA、1本鎖DNA(正鎖)、当該正鎖と相補的な配列を有する1本鎖DNA(相補鎖)(例えばcDNA)、マイクロRNA(miRNA)、及びこれらの断片、及びそれらの転写産物のいずれも含む。また当該「遺伝子」は特定の塩基配列(又は配列番号)で表される「遺伝子」だけではなく、これらによってコードされるRNAと生物学的機能が同等であるRNA、例えば同族体(すなわち、ホモログもしくはオーソログ)、遺伝子多型などの変異体、及び誘導体をコードする「核酸」が包含される。かかる同族体、変異体又は誘導体をコードする「核酸」としては、具体的には、後に記載したストリンジェントな条件下で、配列番号1~812のいずれかで表される塩基配列、もしくは当該塩基配列においてuがtである塩基配列、の相補配列とハイブリダイズする塩基配列を有する「核酸」を挙げることができる。なお、「遺伝子」は、機能領域の別を問うものではなく、例えば発現制御領域、コード領域、エキソン又はイントロンを含むことができる。また、「遺伝子」は細胞に含まれていてもよく、細胞外に放出されて単独で存在していてもよく、またエキソソームと呼ばれる小胞に内包された状態にあってもよい。
【0057】
本明細書において「エキソソーム」(別称「エクソソーム」)とは、細胞から分泌される脂質二重膜に包まれた小胞である。エキソソームは多胞エンドソームに由来し、細胞外環境に放出される際にRNA、DNA等の「遺伝子」やタンパク質などの生体物質を内部に含むことがある。エキソソームは血液、血清、血漿、リンパ液等の体液に含まれることが知られている。
【0058】
本明細書において「転写産物」とは、遺伝子のDNA配列を鋳型にして合成されたRNAのことをいう。RNAポリメラーゼが遺伝子の上流にあるプロモーターと呼ばれる部位に結合し、DNAの塩基配列に相補的になるように3’末端にリボヌクレオチドを結合させていく形でRNAが合成される。このRNAには遺伝子そのもののみならず、発現制御領域、コード領域、エキソン又はイントロンをはじめとする転写開始点からポリA配列の末端にいたるまでの全配列が含まれる。
【0059】
また、本明細書において「マイクロRNA(miRNA)」は、特に言及しない限り、ヘアピン様構造のRNA前駆体として転写され、RNase III切断活性を有するdsRNA切断酵素により切断され、RISCと称するタンパク質複合体に取り込まれ、mRNAの翻訳抑制に関与する15~25塩基の非コーディングRNAを意図して用いられる。また本明細書で使用する「miRNA」は特定の塩基配列(又は配列番号)で表される「miRNA」だけではなく、当該「miRNA」の前駆体(pre-miRNA、pri-miRNA)、これらと生物学的機能が同等であるmiRNA、例えば同族体(すなわち、ホモログもしくはオーソログ)、遺伝子多型などの変異体、及び誘導体も包含する。かかる前駆体、同族体、変異体又は誘導体としては、具体的には、miRBase release 20(http://www.mirbase.org/)により同定することができ、後に記載したストリンジェントな条件下で、配列番号1~812のいずれかで表されるいずれかの特定塩基配列の相補配列とハイブリダイズする塩基配列を有する「miRNA」を挙げることができる。さらにまた、本明細書で使用する「miRNA」は、miR遺伝子の遺伝子産物であってもよく、そのような遺伝子産物は、成熟miRNA(例えば、上記のようなmRNAの翻訳抑制に関与する15~25塩基、又は19~25塩基、の非コーディングRNA)又はmiRNA前駆体(例えば、前記のようなpre-miRNA又はpri-miRNA)を包含する。
【0060】
本明細書において「プローブ」とは、遺伝子の発現によって生じたRNA又はそれに由来するポリヌクレオチドを特異的に検出するために使用されるポリヌクレオチド及び/又はそれに相補的なポリヌクレオチドを包含する。
【0061】
本明細書において「プライマー」とは、遺伝子の発現によって生じたRNA又はそれに由来するポリヌクレオチドを特異的に認識し、増幅するポリヌクレオチド及び/又はそれに相補的なポリヌクレオチドを包含する。
【0062】
ここで相補的なポリヌクレオチド(相補鎖、逆鎖)とは、配列番号1~812のいずれかによって定義される塩基配列、もしくは当該塩基配列においてuがtである塩基配列、からなるポリヌクレオチドの全長配列、又はその部分配列、(ここでは便宜上、これを正鎖と呼ぶ)に対してA:T(U)、G:Cといった塩基対関係に基づいて、塩基的に相補的な関係にあるポリヌクレオチドを意味する。また、配列番号1~812のいずれかで表される塩基配列若しくは当該塩基配列においてuがtである塩基配列に「相補的な塩基配列からなるポリヌクレオチド」という記載も基本的に同様に理解される。
【0063】
本明細書において「ストリンジェントな条件」とは、核酸プローブが他の配列に対するよりも、検出可能により大きな程度(例えばバックグラウンド測定値の平均+バックグラウンド測定値の標準誤差×2以上の測定値)で、その標的配列に対してハイブリダイズする条件をいう。ストリンジェントな条件は配列依存性であり、ハイブリダイゼーションが行われる環境によって異なる。ハイブリダイゼーション及び/又は洗浄条件のストリンジェンシーを制御することにより、核酸プローブに対して100%相補的である標的配列が同定され得る。「ストリンジェントな条件」の具体例は、後述する。
【0064】
本明細書において「Tm値」とは、ポリヌクレオチドの二本鎖部分が一本鎖へと変性し、二本鎖と一本鎖が1:1の比で存在する温度を意味する。
【0065】
本明細書において「変異体」とは、核酸の場合、多型性、突然変異などに起因した天然の変異体、あるいは配列番号1~812のいずれかの塩基配列、もしくは当該塩基配列においてuがtである塩基配列、又はその部分配列において1又は2以上(例えば1~数個)の塩基の欠失、置換、付加又は挿入を含む変異体、あるいは当該塩基配列の各々又はその部分配列と約90%以上、約95%以上、約97%以上、約98%以上、約99%以上の%同一性を示す変異体、あるいは当該塩基配列又はその部分配列を含むポリヌクレオチド又はオリゴヌクレオチドと上記定義のストリンジェントな条件でハイブリダイズする核酸を意味する。
【0066】
本明細書において「数個」とは、約10、9、8、7、6、5、4、3又は2個の整数を意味する。
【0067】
本明細書において、変異体は、部位特異的突然変異誘発法、PCR法を利用した突然変異導入法などの周知の技術を用いて作製可能である。
【0068】
本明細書において「%同一性」は、上記のBLASTやFASTAによるタンパク質又は遺伝子の検索システムを用いて、ギャップを導入して、又はギャップを導入しないで、決定することができる(Zheng Zhangら、2000年、J. Comput. Biol.、第7巻、p203-214;Altschul,S.F.ら、1990年、Journal of Molecular Biology、第215巻、p403-410;Pearson,W.R.ら、1988年、Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A.、第85巻、p2444-2448)。
【0069】
本明細書において「誘導体」とは、修飾核酸、非限定的に例えば、蛍光団などによるラベル化誘導体、修飾ヌクレオチド(例えばハロゲン、メチルなどのアルキル、メトキシなどのアルコキシ、チオ、カルボキシメチルなどの基を含むヌクレオチド及び塩基の再構成、二重結合の飽和、脱アミノ化、酸素分子の硫黄分子への置換などを受けたヌクレオチドなど)を含む誘導体、PNA(peptide nucleic acid; Nielsen,P.E.ら、1991年、Science、第254巻、p1497-500)、LNA(locked nucleic acid; Obika,S.ら,1998年、Tetrahedron Lett.、第39巻、p5401-5404)などを含むことを意味する。
【0070】
本明細書において、上記の早期膵がん又は膵がん前駆病変マーカーであるmiRNAから選択されるポリヌクレオチドと特異的に結合可能な「核酸」は、合成又は調製された核酸であり、具体的には「核酸プローブ」又は「プライマー」を含み、被験体中の早期膵がん又は膵がん前駆病変の存在の有無を検出するために、又は早期膵がん又は膵がん前駆病変の罹患の有無、罹患の程度、早期膵がん又は膵がん前駆病変の改善の有無や改善の程度、早期膵がん又は膵がん前駆病変の治療に対する感受性を診断するために、あるいは早期膵がん又は膵がん前駆病変の予防、改善又は治療に有用な候補物質をスクリーニングするために、直接又は間接的に利用される。これらには早期膵がん又は膵がん前駆病変の罹患に関連して生体内、特に血液、尿等の体液等の検体において配列番号1~812のいずれかで表される転写産物又はそのcDNA合成核酸を特異的に認識し結合することのできるヌクレオチド、オリゴヌクレオチド及びポリヌクレオチドを包含する。これらのヌクレオチド、オリゴヌクレオチド及びポリヌクレオチドは、上記性質に基づいて生体内、組織や細胞内などで発現した上記遺伝子を検出するためのプローブとして、また生体内で発現した上記遺伝子を増幅するためのプライマーとして有効に利用することができる。
【0071】
本明細書で使用する「検出」という用語は、検査、測定、判定又は、判定支援という用語で置換しうる。また、本明細書において「評価」という用語は、検査結果又は測定結果に基づいて診断又は評価を支援することを含む意味で使用される。
【0072】
本明細書で使用される「被験体」は、ヒト、チンパンジーを含む霊長類、イヌ、ネコなどのペット動物、ウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギなどの家畜動物、マウス、ラットなどの齧歯類、動物園で飼育される動物などの哺乳動物を意味する。好ましい被験体は、ヒトである。また、「健常体」もまた、このような哺乳動物であって、検出しようとするがんに罹患していない動物を意味する。好ましい健常体は、ヒトである。
【0073】
本明細書で使用される「P」又は「P値」とは、統計学的検定において、帰無仮説の下で実際にデータから計算された統計量よりも極端な統計量が観測される確率を示す。したがって「P」又は「P値」が小さいほど、比較対象間に有意差があるとみなせる。
【0074】
本明細書において、「感度」は、(真陽性の数)/(真陽性の数+偽陰性の数)の値を意味する。感度が高ければ早期膵がん又は膵がん前駆病変を早期に発見することが可能となり、完全ながん部の切除や再発率の低下につながる。
【0075】
本明細書において、「特異度」は、(真陰性の数)/(真陰性の数+偽陽性の数)を意味する。特異度が高ければ健常体を早期膵がん又は膵がん前駆病変患者と誤判別することによる無駄な追加検査の実施を防ぎ、患者の負担の軽減や医療費の削減につながる。
【0076】
本明細書において、「精度」は(真陽性の数+真陰性の数)/(全症例数)の値を意味する。精度は全検体に対しての判別結果が正しかった割合を示しており、検出性能を評価する第一の指標となる。
【0077】
本明細書において判定、検出又は診断の対象となる「検体」とは、早期膵がん又は膵がん前駆病変の発生、早期膵がん又は膵がん前駆病変の進行、或いは早期膵がん又は膵がん前駆病変に対する治療効果の発揮にともない本発明の遺伝子が発現変化する組織及び生体材料を指す。具体的には膵臓組織及びその周辺の脈管、リンパ節及び臓器、また転移が疑われる臓器、皮膚、及び血液、尿、唾液、汗、組織浸出液などの体液、血液から調整された血清、血漿、その他、便、毛髪などを指す。更にこれらから抽出された生体試料、具体的にはRNAやmiRNAなどの遺伝子を指す。
【0078】
本明細書で使用される「hsa-miR-6784-5p遺伝子」又は「hsa-miR-6784-5p」という用語は、配列番号1に記載のhsa-miR-6784-5p遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0027468)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。遺伝子は、Ladewig Eら、2012年、Genome Res、22巻、p1634-1645に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa-miR-6784-5p」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa-mir-6784」(miRBase Accession No.MI0022629、配列番号251)が知られている。
【0079】
本明細書で使用される「hsa-miR-1181遺伝子」又は「hsa-miR-1181」という用語は、配列番号2に記載のhsa-miR-1181遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0005826)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。遺伝子は、Subramanian Sら、2008年、Oncogene、27巻、p2015-2026に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa-miR-1181」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa-mir-1181」(miRBase Accession No.MI0006274、配列番号252)が知られている。
【0080】
本明細書で使用される「hsa-miR-671-5p遺伝子」又は「hsa-miR-671-5p」という用語は、配列番号3に記載のhsa-miR-671-5p遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0003880)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。遺伝子は、Berezikov Eら、2006年、Genome Res、16巻、p1289-1298に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa-miR-671-5p」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa-mir-671」(miRBase Accession No.MI0003760、配列番号253)が知られている。
【0081】
本明細書で使用される「hsa-miR-6857-5p遺伝子」又は「hsa-miR-6857-5p」という用語は、配列番号4に記載のhsa-miR-6857-5p遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0027614)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。遺伝子は、Ladewig Eら、2012年、Genome Res、22巻、p1634-1645に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa-miR-6857-5p」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa-mir-6857」(miRBase Accession No.MI0022703、配列番号254)が知られている。
【0082】
本明細書で使用される「hsa-miR-4276遺伝子」又は「hsa-miR-4276」という用語は、配列番号5に記載のhsa-miR-4276遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0016904)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。遺伝子は、Goff LAら、2009年、PLoS One、4巻、e7192に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa-miR-4276」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa-mir-4276」(miRBase Accession No.MI0015882、配列番号255)が知られている。
【0083】
本明細書で使用される「hsa-miR-1914-3p遺伝子」又は「hsa-miR-1914-3p」という用語は、配列番号6に記載のhsa-miR-1914-3p遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0007890)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。遺伝子は、Bar Mら、2008年、Stem Cells、26巻、p2496-2505に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa-miR-1914-3p」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa-mir-1914」(miRBase Accession No.MI0008335、配列番号256)が知られている。
【0084】
本明細書で使用される「hsa-miR-149-3p遺伝子」又は「hsa-miR-149-3p」という用語は、配列番号7に記載のhsa-miR-149-3p遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0004609)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。遺伝子は、Lagos-Quintana Mら、2002年、Curr Biol、12巻、p735-739に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa-miR-149-3p」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa-mir-149」(miRBase Accession No.MI0000478、配列番号257)が知られている。
【0085】
本明細書で使用される「hsa-miR-937-5p遺伝子」又は「hsa-miR-937-5p」という用語は、配列番号8に記載のhsa-miR-937-5p遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0022938)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。遺伝子は、Lui WOら、2007年、Cancer Res、67巻、p6031-6043に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa-miR-937-5p」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa-mir-937」(miRBase Accession No.MI0005759、配列番号258)が知られている。
【0086】
本明細書で使用される「hsa-miR-4675遺伝子」又は「hsa-miR-4675」という用語は、配列番号9に記載のhsa-miR-4675遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0019757)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。遺伝子は、Persson Hら、2011年、Cancer Res、71巻、p78-86に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa-miR-4675」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa-mir-4675」(miRBase Accession No.MI0017306、配列番号259)が知られている。
【0087】
本明細書で使用される「hsa-miR-6795-5p遺伝子」又は「hsa-miR-6795-5p」という用語は、配列番号10に記載のhsa-miR-6795-5p遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0027490)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。遺伝子は、Ladewig Eら、2012年、Genome Res、22巻、p1634-1645に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa-miR-6795-5p」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa-mir-6795」(miRBase Accession No.MI0022640、配列番号260)が知られている。
【0088】
本明細書で使用される「hsa-miR-4731-5p遺伝子」又は「hsa-miR-4731-5p」という用語は、配列番号11に記載のhsa-miR-4731-5p遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0019853)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。遺伝子は、Persson Hら、2011年、Cancer Res、71巻、p78-86に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa-miR-4731-5p」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa-mir-4731」(miRBase Accession No.MI0017368、配列番号261)が知られている。
【0089】
本明細書で使用される「hsa-miR-5090遺伝子」又は「hsa-miR-5090」という用語は、配列番号12に記載のhsa-miR-5090遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0021082)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。遺伝子は、Ding Nら、2011年、J Radiat Res、52巻、p425-432に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa-miR-5090」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa-mir-5090」(miRBase Accession No.MI0017979、配列番号262)が知られている。
【0090】
本明細書で使用される「hsa-miR-3620-5p遺伝子」又は「hsa-miR-3620-5p」という用語は、配列番号13に記載のhsa-miR-3620-5p遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0022967)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。遺伝子は、Witten Dら、2010年、BMC Biol、8巻、p58に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa-miR-3620-5p」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa-mir-3620」(miRBase Accession No.MI0016011、配列番号263)が知られている。
【0091】
本明細書で使用される「hsa-miR-1343-5p遺伝子」又は「hsa-miR-1343-5p」という用語は、配列番号14に記載のhsa-miR-1343-5p遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0027038)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。遺伝子は、Persson Hら、2011年、Cancer Res、71巻、p78-86に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa-miR-1343-5p」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa-mir-1343」(miRBase Accession No.MI0017320、配列番号264)が知られている。
【0092】
本明細書で使用される「hsa-miR-6717-5p遺伝子」又は「hsa-miR-6717-5p」という用語は、配列番号15に記載のhsa-miR-6717-5p遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0025846)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。遺伝子は、Li Yら、2012年、Gene、497巻、p330-335に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa-miR-6717-5p」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa-mir-6717」(miRBase Accession No.MI0022551、配列番号265)が知られている。
【0093】
本明細書で使用される「hsa-miR-6825-5p遺伝子」又は「hsa-miR-6825-5p」という用語は、配列番号16に記載のhsa-miR-6825-5p遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0027550)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。遺伝子は、Ladewig Eら、2012年、Genome Res、22巻、p1634-1645に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa-miR-6825-5p」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa-mir-6825」(miRBase Accession No.MI0022670、配列番号266)が知られている。
【0094】
本明細書で使用される「hsa-miR-6738-5p遺伝子」又は「hsa-miR-6738-5p」という用語は、配列番号17に記載のhsa-miR-6738-5p遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0027377)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。遺伝子は、Ladewig Eら、2012年、Genome Res、22巻、p1634-1645に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa-miR-6738-5p」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa-mir-6738」(miRBase Accession No.MI0022583、配列番号267)が知られている。
【0095】
本明細書で使用される「hsa-miR-6769a-5p遺伝子」又は「hsa-miR-6769a-5p」という用語は、配列番号18に記載のhsa-miR-6769a-5p遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0027438)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。遺伝子は、Ladewig Eら、2012年、Genome Res、22巻、p1634-1645に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa-miR-6769a-5p」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa-mir-6769a」(miRBase Accession No.MI0022614、配列番号268)が知られている。
【0096】
本明細書で使用される「hsa-miR-4728-5p遺伝子」又は「hsa-miR-4728-5p」という用語は、配列番号19に記載のhsa-miR-4728-5p遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0019849)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。遺伝子は、Persson Hら、2011年、Cancer Res、71巻、p78-86に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa-miR-4728-5p」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa-mir-4728」(miRBase Accession No.MI0017365、配列番号269)が知られている。
【0097】
本明細書で使用される「hsa-miR-652-5p遺伝子」又は「hsa-miR-652-5p」という用語は、配列番号20に記載のhsa-miR-652-5p遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0022709)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。遺伝子は、Cummins JMら、2006年、Proc Natl Acad Sci U S A、103巻、p3687-3692に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa-miR-652-5p」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa-mir-652」(miRBase Accession No.MI0003667、配列番号270)が知られている。
【0098】
本明細書で使用される「hsa-miR-4257遺伝子」又は「hsa-miR-4257」という用語は、配列番号21に記載のhsa-miR-4257遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0016878)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。遺伝子は、Goff LAら、2009年、PLoS One、4巻、e7192に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa-miR-4257」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa-mir-4257」(miRBase Accession No.MI0015856、配列番号271)が知られている。
【0099】
本明細書で使用される「hsa-miR-6785-5p遺伝子」又は「hsa-miR-6785-5p」という用語は、配列番号22に記載のhsa-miR-6785-5p遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0027470)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。遺伝子は、Ladewig Eら、2012年、Genome Res、22巻、p1634-1645に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa-miR-6785-5p」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa-mir-6785」(miRBase Accession No.MI0022630、配列番号272)が知られている。
【0100】
本明細書で使用される「hsa-miR-7110-5p遺伝子」又は「hsa-miR-7110-5p」という用語は、配列番号23に記載のhsa-miR-7110-5p遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0028117)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。遺伝子は、Ladewig Eら、2012年、Genome Res、22巻、p1634-1645に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa-miR-7110-5p」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa-mir-7110」(miRBase Accession No.MI0022961、配列番号273)が知られている。
【0101】
本明細書で使用される「hsa-miR-6887-5p遺伝子」又は「hsa-miR-6887-5p」という用語は、配列番号24に記載のhsa-miR-6887-5p遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0027674)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。遺伝子は、Ladewig Eら、2012年、Genome Res、22巻、p1634-1645に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa-miR-6887-5p」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa-mir-6887」(miRBase Accession No.MI0022734、配列番号274)が知られている。
【0102】
本明細書で使用される「hsa-miR-887-3p遺伝子」又は「hsa-miR-887-3p」という用語は、配列番号25に記載のhsa-miR-887-3p遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0004951)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。遺伝子は、Berezikov Eら、2006年、Genome Res、16巻、p1289-1298に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa-miR-887-3p」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa-mir-887」(miRBase Accession No.MI0005562、配列番号275)が知られている。
【0103】
本明細書で使用される「hsa-miR-1228-5p遺伝子」又は「hsa-miR-1228-5p」という用語は、配列番号26に記載のhsa-miR-1228-5p遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0005582)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。遺伝子は、Berezikov Eら、2007年、Mol Cell、28巻、p328-336に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa-miR-1228-5p」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa-mir-1228」(miRBase Accession No.MI0006318、配列番号276)が知られている。
【0104】
本明細書で使用される「hsa-miR-5572遺伝子」又は「hsa-miR-5572」という用語は、配列番号27に記載のhsa-miR-5572遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0022260)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。遺伝子は、Tandon Mら、2012年、Oral Dis、18巻、p127-131に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa-miR-5572」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa-mir-5572」(miRBase Accession No.MI0019117、配列番号277)が知られている。
【0105】
本明細書で使用される「hsa-miR-6782-5p遺伝子」又は「hsa-miR-6782-5p」という用語は、配列番号28に記載のhsa-miR-6782-5p遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0027464)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。遺伝子は、Ladewig Eら、2012年、Genome Res、22巻、p1634-1645に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa-miR-6782-5p」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa-mir-6782」(miRBase Accession No.MI0022627、配列番号278)が知られている。
【0106】
本明細書で使用される「hsa-miR-4298遺伝子」又は「hsa-miR-4298」という用語は、配列番号29に記載のhsa-miR-4298遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0016852)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。遺伝子は、Goff LAら、2009年、PLoS One、4巻、e7192に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa-miR-4298」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa-mir-4298」(miRBase Accession No.MI0015830、配列番号279)が知られている。
【0107】
本明細書で使用される「hsa-miR-6786-5p遺伝子」又は「hsa-miR-6786-5p」という用語は、配列番号30に記載のhsa-miR-6786-5p遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0027472)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。遺伝子は、Ladewig Eら、2012年、Genome Res、22巻、p1634-1645に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa-miR-6786-5p」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa-mir-6786」(miRBase Accession No.MI0022631、配列番号280)が知られている。
【0108】
本明細書で使用される「hsa-miR-5010-5p遺伝子」又は「hsa-miR-5010-5p」という用語は、配列番号31に記載のhsa-miR-5010-5p遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0021043)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。遺伝子は、Hansen TBら、2011年、RNA Biol、8巻、p378-383に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa-miR-5010-5p」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa-mir-5010」(miRBase Accession No.MI0017878、配列番号281)が知られている。
【0109】
本明細書で使用される「hsa-miR-6087遺伝子」又は「hsa-miR-6087」という用語は、配列番号32に記載のhsa-miR-6087遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0023712)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。遺伝子は、Yoo JKら、2012年、Stem Cells Dev、21巻、p2049-2057に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa-miR-6087」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa-mir-6087」(miRBase Accession No.MI0020364、配列番号282)が知られている。
【0110】
本明細書で使用される「hsa-miR-6765-5p遺伝子」又は「hsa-miR-6765-5p」という用語は、配列番号33に記載のhsa-miR-6765-5p遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0027430)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。遺伝子は、Ladewig Eら、2012年、Genome Res、22巻、p1634-1645に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa-miR-6765-5p」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa-mir-6765」(miRBase Accession No.MI0022610、配列番号283)が知られている。
【0111】
本明細書で使用される「hsa-miR-6732-5p遺伝子」又は「hsa-miR-6732-5p」という用語は、配列番号34に記載のhsa-miR-6732-5p遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0027365)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。遺伝子は、Ladewig Eら、2012年、Genome Res、22巻、p1634-1645に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa-miR-6732-5p」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa-mir-6732」(miRBase Accession No.MI0022577、配列番号284)が知られている。
【0112】
本明細書で使用される「hsa-miR-6787-5p遺伝子」又は「hsa-miR-6787-5p」という用語は、配列番号35に記載のhsa-miR-6787-5p遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0027474)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。遺伝子は、Ladewig Eら、2012年、Genome Res、22巻、p1634-1645に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa-miR-6787-5p」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa-mir-6787」(miRBase Accession No.MI0022632、配列番号285)が知られている。
【0113】
本明細書で使用される「hsa-miR-6737-5p遺伝子」又は「hsa-miR-6737-5p」という用語は、配列番号36に記載のhsa-miR-6737-5p遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0027375)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。遺伝子は、Ladewig Eら、2012年、Genome Res、22巻、p1634-1645に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa-miR-6737-5p」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa-mir-6737」(miRBase Accession No.MI0022582、配列番号286)が知られている。
【0114】
本明細書で使用される「hsa-miR-128-2-5p遺伝子」又は「hsa-miR-128-2-5p」という用語は、配列番号37に記載のhsa-miR-128-2-5p遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0031095)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。遺伝子は、Lagos-Quintana Mら、2002年、Curr Biol、12巻、p735-739に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa-miR-128-2-5p」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa-mir-128-2」(miRBase Accession No.MI0000727、配列番号287)が知られている。
【0115】
本明細書で使用される「hsa-miR-4270遺伝子」又は「hsa-miR-4270」という用語は、配列番号38に記載のhsa-miR-4270遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0016900)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。遺伝子は、Goff LAら、2009年、PLoS One、4巻、e7192に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa-miR-4270」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa-mir-4270」(miRBase Accession No.MI0015878、配列番号288)が知られている。
【0116】
本明細書で使用される「hsa-miR-6861-5p遺伝子」又は「hsa-miR-6861-5p」という用語は、配列番号39に記載のhsa-miR-6861-5p遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0027623)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。遺伝子は、Ladewig Eら、2012年、Genome Res、22巻、p1634-1645に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa-miR-6861-5p」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa-mir-6861」(miRBase Accession No.MI0022708、配列番号289)が知られている。
【0117】
本明細書で使用される「hsa-miR-6756-5p遺伝子」又は「hsa-miR-6756-5p」という用語は、配列番号40に記載のhsa-miR-6756-5p遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0027412)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。遺伝子は、Ladewig Eら、2012年、Genome Res、22巻、p1634-1645に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa-miR-6756-5p」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa-mir-6756」(miRBase Accession No.MI0022601、配列番号290)が知られている。
【0118】
本明細書で使用される「hsa-miR-1229-5p遺伝子」又は「hsa-miR-1229-5p」という用語は、配列番号41に記載のhsa-miR-1229-5p遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0022942)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。遺伝子は、Berezikov Eら、2007年、Mol Cell、28巻、p328-336に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa-miR-1229-5p」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa-mir-1229」(miRBase Accession No.MI0006319、配列番号291)が知られている。
【0119】
本明細書で使用される「hsa-miR-6891-5p遺伝子」又は「hsa-miR-6891-5p」という用語は、配列番号42に記載のhsa-miR-6891-5p遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0027682)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。遺伝子は、Ladewig Eら、2012年、Genome Res、22巻、p1634-1645に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa-miR-6891-5p」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa-mir-6891」(miRBase Accession No.MI0022738、配列番号292)が知られている。
【0120】
本明細書で使用される「hsa-miR-6848-5p遺伝子」又は「hsa-miR-6848-5p」という用語は、配列番号43に記載のhsa-miR-6848-5p遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0027596)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。遺伝子は、Ladewig Eら、2012年、Genome Res、22巻、p1634-1645に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa-miR-6848-5p」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa-mir-6848」(miRBase Accession No.MI0022694、配列番号293)が知られている。
【0121】
本明細書で使用される「hsa-miR-1237-5p遺伝子」又は「hsa-miR-1237-5p」という用語は、配列番号44に記載のhsa-miR-1237-5p遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0022946)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。遺伝子は、Berezikov Eら、2007年、Mol Cell、28巻、p328-336に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa-miR-1237-5p」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa-mir-1237」(miRBase Accession No.MI0006327、配列番号294)が知られている。
【0122】
本明細書で使用される「hsa-miR-30c-1-3p遺伝子」又は「hsa-miR-30c-1-3p」という用語は、配列番号45に記載のhsa-miR-30c-1-3p遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0004674)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。遺伝子は、Lagos-Quintana Mら、2002年、Curr Biol、12巻、p735-739に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa-miR-30c-1-3p」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa-mir-30c-1」(miRBase Accession No.MI0000736、配列番号295)が知られている。
【0123】
本明細書で使用される「hsa-miR-1233-5p遺伝子」又は「hsa-miR-1233-5p」という用語は、配列番号46に記載のhsa-miR-1233-5p遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0022943)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。遺伝子は、Berezikov Eら、2007年、Mol Cell、28巻、p328-336に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa-miR-1233-5p」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa-mir-1233-1,hsa-mir-1233-2」(miRBase Accession No.MI0006323、MI0015973、配列番号296,297)が知られている。
【0124】
本明細書で使用される「hsa-miR-211-3p遺伝子」又は「hsa-miR-211-3p」という用語は、配列番号47に記載のhsa-miR-211-3p遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0022694)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。遺伝子は、Lim LPら、2003年、Science、299巻、p1540に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa-miR-211-3p」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa-mir-211」(miRBase Accession No.MI0000287、配列番号298)が知られている。
【0125】
本明細書で使用される「hsa-miR-4758-5p遺伝子」又は「hsa-miR-4758-5p」という用語は、配列番号48に記載のhsa-miR-4758-5p遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0019903)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。遺伝子は、Persson Hら、2011年、Cancer Res、71巻、p78-86に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa-miR-4758-5p」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa-mir-4758」(miRBase Accession No.MI0017399、配列番号299)が知られている。
【0126】
本明細書で使用される「hsa-miR-614遺伝子」又は「hsa-miR-614」という用語は、配列番号49に記載のhsa-miR-614遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0003282)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。遺伝子は、Cummins JMら、2006年、Proc Natl Acad Sci U S A、103巻、p3687-3692に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa-miR-614」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa-mir-614」(miRBase Accession No.MI0003627、配列番号300)が知られている。
【0127】
本明細書で使用される「hsa-miR-6746-5p遺伝子」又は「hsa-miR-6746-5p」という用語は、配列番号50に記載のhsa-miR-6746-5p遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0027392)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。遺伝子は、Ladewig Eら、2012年、Genome Res、22巻、p1634-1645に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa-miR-6746-5p」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa-mir-6746」(miRBase Accession No.MI0022591、配列番号301)が知られている。
【0128】
本明細書で使用される「hsa-miR-1915-5p遺伝子」又は「hsa-miR-1915-5p」という用語は、配列番号51に記載のhsa-miR-1915-5p遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0007891)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。遺伝子は、Bar Mら、2008年、Stem Cells、26巻、p2496-2505に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa-miR-1915-5p」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa-mir-1915」(miRBase Accession No.MI0008336、配列番号302)が知られている。
【0129】
本明細書で使用される「hsa-miR-4688遺伝子」又は「hsa-miR-4688」という用語は、配列番号52に記載のhsa-miR-4688遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0019777)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。遺伝子は、Persson Hら、2011年、Cancer Res、71巻、p78-86に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa-miR-4688」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa-mir-4688」(miRBase Accession No.MI0017321、配列番号303)が知られている。
【0130】
本明細書で使用される「hsa-miR-3917遺伝子」又は「hsa-miR-3917」という用語は、配列番号53に記載のhsa-miR-3917遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0018191)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。遺伝子は、Creighton CJら、2010年、PLoS One、5巻、e9637に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa-miR-3917」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa-mir-3917」(miRBase Accession No.MI0016423、配列番号304)が知られている。
【0131】
本明細書で使用される「hsa-miR-5787遺伝子」又は「hsa-miR-5787」という用語は、配列番号54に記載のhsa-miR-5787遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0023252)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。遺伝子は、Yoo Hら、2011年、Biochem Biophys Res Commun、415巻、p567-572に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa-miR-5787」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa-mir-5787」(miRBase Accession No.MI0019797、配列番号305)が知られている。
【0132】
本明細書で使用される「hsa-miR-4632-5p遺伝子」又は「hsa-miR-4632-5p」という用語は、配列番号55に記載のhsa-miR-4632-5p遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0022977)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。遺伝子は、Persson Hら、2011年、Cancer Res、71巻、p78-86に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa-miR-4632-5p」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa-mir-4632」(miRBase Accession No.MI0017259、配列番号306)が知られている。
【0133】
本明細書で使用される「hsa-miR-6126遺伝子」又は「hsa-miR-6126」という用語は、配列番号56に記載のhsa-miR-6126遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0024599)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。遺伝子は、Smith JLら、2012年、J Virol、86巻、p5278-5287に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa-miR-6126」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa-mir-6126」(miRBase Accession No.MI0021260、配列番号307)が知られている。
【0134】
本明細書で使用される「hsa-miR-135a-3p遺伝子」又は「hsa-miR-135a-3p」という用語は、配列番号57に記載のhsa-miR-135a-3p遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0004595)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。遺伝子は、Lagos-Quintana Mら、2002年、Curr Biol、12巻、p735-739に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa-miR-135a-3p」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa-mir-135a-1」(miRBase Accession No.MI0000452、配列番号308)が知られている。
【0135】
本明細書で使用される「hsa-miR-8063遺伝子」又は「hsa-miR-8063」という用語は、配列番号58に記載のhsa-miR-8063遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0030990)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。遺伝子は、Wang HJら、2013年、Shock、39巻、p480-487に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa-miR-8063」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa-mir-8063」(miRBase Accession No.MI0025899、配列番号309)が知られている。
【0136】
本明細書で使用される「hsa-miR-5698遺伝子」又は「hsa-miR-5698」という用語は、配列番号59に記載のhsa-miR-5698遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0022491)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。遺伝子は、Watahiki Aら、2011年、PLoS One、6巻、e24950に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa-miR-5698」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa-mir-5698」(miRBase Accession No.MI0019305、配列番号310)が知られている。
【0137】
本明細書で使用される「hsa-miR-6089遺伝子」又は「hsa-miR-6089」という用語は、配列番号60に記載のhsa-miR-6089遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0023714)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。遺伝子は、Yoo JKら、2012年、Stem Cells Dev、21巻、p2049-2057に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa-miR-6089」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa-mir-6089-1,hsa-mir-6089-2」(miRBase Accession No.MI0020366、MI0023563、配列番号311,312)が知られている。
【0138】
本明細書で使用される「hsa-miR-498遺伝子」又は「hsa-miR-498」という用語は、配列番号61に記載のhsa-miR-498遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0002824)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。遺伝子は、Bentwich Iら、2005年、Nat Genet、37巻、p766-770に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa-miR-498」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa-mir-498」(miRBase Accession No.MI0003142、配列番号313)が知られている。
【0139】
本明細書で使用される「hsa-miR-296-3p遺伝子」又は「hsa-miR-296-3p」という用語は、配列番号62に記載のhsa-miR-296-3p遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0004679)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。遺伝子は、Houbaviy HBら、2003年、Dev Cell、5巻、p351-358に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa-miR-296-3p」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa-mir-296」(miRBase Accession No.MI0000747、配列番号314)が知られている。
【0140】
本明細書で使用される「hsa-miR-4419b遺伝子」又は「hsa-miR-4419b」という用語は、配列番号63に記載のhsa-miR-4419b遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0019034)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。遺伝子は、Jima DDら、2010年、Blood、116巻、e118-e127に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa-miR-4419b」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa-mir-4419b」(miRBase Accession No.MI0016861、配列番号315)が知られている。
【0141】
本明細書で使用される「hsa-miR-6802-5p遺伝子」又は「hsa-miR-6802-5p」という用語は、配列番号64に記載のhsa-miR-6802-5p遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0027504)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。遺伝子は、Ladewig Eら、2012年、Genome Res、22巻、p1634-1645に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa-miR-6802-5p」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa-mir-6802」(miRBase Accession No.MI0022647、配列番号316)が知られている。
【0142】
本明細書で使用される「hsa-miR-6829-5p遺伝子」又は「hsa-miR-6829-5p」という用語は、配列番号65に記載のhsa-miR-6829-5p遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0027558)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。遺伝子は、Ladewig Eら、2012年、Genome Res、22巻、p1634-1645に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa-miR-6829-5p」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa-mir-6829」(miRBase Accession No.MI0022674、配列番号317)が知られている。
【0143】
本明細書で使用される「hsa-miR-6803-5p遺伝子」又は「hsa-miR-6803-5p」という用語は、配列番号66に記載のhsa-miR-6803-5p遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0027506)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。遺伝子は、Ladewig Eら、2012年、Genome Res、22巻、p1634-1645に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa-miR-6803-5p」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa-mir-6803」(miRBase Accession No.MI0022648、配列番号318)が知られている。
【0144】
本明細書で使用される「hsa-miR-1199-5p遺伝子」又は「hsa-miR-1199-5p」という用語は、配列番号67に記載のhsa-miR-1199-5p遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0031119)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。遺伝子は、Salvi Aら、2013年、Int J Oncol、42巻、p391-402に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa-miR-1199-5p」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa-mir-1199」(miRBase Accession No.MI0020340、配列番号319)が知られている。
【0145】
本明細書で使用される「hsa-miR-6840-3p遺伝子」又は「hsa-miR-6840-3p」という用語は、配列番号68に記載のhsa-miR-6840-3p遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0027583)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。遺伝子は、Ladewig Eら、2012年、Genome Res、22巻、p1634-1645に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa-miR-6840-3p」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa-mir-6840」(miRBase Accession No.MI0022686、配列番号320)が知られている。
【0146】
本明細書で使用される「hsa-miR-6752-5p遺伝子」又は「hsa-miR-6752-5p」という用語は、配列番号69に記載のhsa-miR-6752-5p遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0027404)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。遺伝子は、Ladewig Eら、2012年、Genome Res、22巻、p1634-1645に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa-miR-6752-5p」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa-mir-6752」(miRBase Accession No.MI0022597、配列番号321)が知られている。
【0147】
本明細書で使用される「hsa-miR-6798-5p遺伝子」又は「hsa-miR-6798-5p」という用語は、配列番号70に記載のhsa-miR-6798-5p遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0027496)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。遺伝子は、Ladewig Eら、2012年、Genome Res、22巻、p1634-1645に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa-miR-6798-5p」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa-mir-6798」(miRBase Accession No.MI0022643、配列番号322)が知られている。
【0148】
本明細書で使用される「hsa-miR-6131遺伝子」又は「hsa-miR-6131」という用語は、配列番号71に記載のhsa-miR-6131遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0024615)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。遺伝子は、Dannemann Mら、2012年、Genome Biol Evol、4巻、p552-564に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa-miR-6131」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa-mir-6131」(miRBase Accession No.MI0021276、配列番号323)が知られている。
【0149】
本明細書で使用される「hsa-miR-4667-5p遺伝子」又は「hsa-miR-4667-5p」という用語は、配列番号72に記載のhsa-miR-4667-5p遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0019743)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。遺伝子は、Persson Hら、2011年、Cancer Res、71巻、p78-86に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa-miR-4667-5p」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa-mir-4667」(miRBase Accession No.MI0017297、配列番号324)が知られている。
【0150】
本明細書で使用される「hsa-miR-6510-5p遺伝子」又は「hsa-miR-6510-5p」という用語は、配列番号73に記載のhsa-miR-6510-5p遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0025476)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。遺伝子は、Joyce CEら、2011年、Hum Mol Genet、20巻、p4025-4040に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa-miR-6510-5p」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa-mir-6510」(miRBase Accession No.MI0022222、配列番号325)が知られている。
【0151】
本明細書で使用される「hsa-miR-4690-5p遺伝子」又は「hsa-miR-4690-5p」という用語は、配列番号74に記載のhsa-miR-4690-5p遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0019779)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。遺伝子は、Persson Hら、2011年、Cancer Res、71巻、p78-86に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa-miR-4690-5p」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa-mir-4690」(miRBase Accession No.MI0017323、配列番号326)が知られている。
【0152】
本明細書で使用される「hsa-miR-920遺伝子」又は「hsa-miR-920」という用語は、配列番号75に記載のhsa-miR-920遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0004970)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。遺伝子は、Novotny GWら、2007年、Int J Androl、30巻、p316-326に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa-miR-920」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa-mir-920」(miRBase Accession No.MI0005712、配列番号327)が知られている。
【0153】
本明細書で使用される「hsa-miR-23b-3p遺伝子」又は「hsa-miR-23b-3p」という用語は、配列番号76に記載のhsa-miR-23b-3p遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0000418)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。遺伝子は、Lagos-Quintana Mら、2002年、Curr Biol、12巻、p735-739に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa-miR-23b-3p」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa-mir-23b」(miRBase Accession No.MI0000439、配列番号328)が知られている。
【0154】
本明細書で使用される「hsa-miR-4448遺伝子」又は「hsa-miR-4448」という用語は、配列番号77に記載のhsa-miR-4448遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0018967)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。遺伝子は、Jima DDら、2010年、Blood、116巻、e118-e127に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa-miR-4448」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa-mir-4448」(miRBase Accession No.MI0016791、配列番号329)が知られている。
【0155】
本明細書で使用される「hsa-miR-2110遺伝子」又は「hsa-miR-2110」という用語は、配列番号78に記載のhsa-miR-2110遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0010133)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。遺伝子は、Zhu JYら、2009年、J Virol、83巻、p3333-3341に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa-miR-2110」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa-mir-2110」(miRBase Accession No.MI0010629、配列番号330)が知られている。
【0156】
本明細書で使用される「hsa-miR-4706遺伝子」又は「hsa-miR-4706」という用語は、配列番号79に記載のhsa-miR-4706遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0019806)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。遺伝子は、Persson Hら、2011年、Cancer Res、71巻、p78-86に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa-miR-4706」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa-mir-4706」(miRBase Accession No.MI0017339、配列番号331)が知られている。
【0157】
本明細書で使用される「hsa-miR-7845-5p遺伝子」又は「hsa-miR-7845-5p」という用語は、配列番号80に記載のhsa-miR-7845-5p遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0030420)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。遺伝子は、Ple Hら、2012年、PLoS One、7巻、e50746に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa-miR-7845-5p」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa-mir-7845」(miRBase Accession No.MI0025515、配列番号332)が知られている。
【0158】
本明細書で使用される「hsa-miR-6808-5p遺伝子」又は「hsa-miR-6808-5p」という用語は、配列番号81に記載のhsa-miR-6808-5p遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0027516)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。遺伝子は、Ladewig Eら、2012年、Genome Res、22巻、p1634-1645に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa-miR-6808-5p」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa-mir-6808」(miRBase Accession No.MI0022653、配列番号333)が知られている。
【0159】
本明細書で使用される「hsa-miR-4447遺伝子」又は「hsa-miR-4447」という用語は、配列番号82に記載のhsa-miR-4447遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0018966)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。遺伝子は、Jima DDら、2010年、Blood、116巻、e118-e127に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa-miR-4447」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa-mir-4447」(miRBase Accession No.MI0016790、配列番号334)が知られている。
【0160】
本明細書で使用される「hsa-miR-6869-5p遺伝子」又は「hsa-miR-6869-5p」という用語は、配列番号83に記載のhsa-miR-6869-5p遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0027638)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。遺伝子は、Ladewig Eら、2012年、Genome Res、22巻、p1634-1645に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa-miR-6869-5p」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa-mir-6869」(miRBase Accession No.MI0022716、配列番号335)が知られている。
【0161】
本明細書で使用される「hsa-miR-1908-5p遺伝子」又は「hsa-miR-1908-5p」という用語は、配列番号84に記載のhsa-miR-1908-5p遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0007881)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。遺伝子は、Bar Mら、2008年、Stem Cells、26巻、p2496-2505に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa-miR-1908-5p」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa-mir-1908」(miRBase Accession No.MI0008329、配列番号336)が知られている。
【0162】
本明細書で使用される「hsa-miR-6729-5p遺伝子」又は「hsa-miR-6729-5p」という用語は、配列番号85に記載のhsa-miR-6729-5p遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0027359)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。遺伝子は、Ladewig Eら、2012年、Genome Res、22巻、p1634-1645に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa-miR-6729-5p」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa-mir-6729」(miRBase Accession No.MI0022574、配列番号337)が知られている。
【0163】
本明細書で使用される「hsa-miR-5195-3p遺伝子」又は「hsa-miR-5195-3p」という用語は、配列番号86に記載のhsa-miR-5195-3p遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0021127)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。遺伝子は、Schotte Dら、2011年、Leukemia、25巻、p1389-1399に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa-miR-5195-3p」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa-mir-5195」(miRBase Accession No.MI0018174、配列番号338)が知られている。
【0164】
本明細書で使用される「hsa-miR-638遺伝子」又は「hsa-miR-638」という用語は、配列番号87に記載のhsa-miR-638遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0003308)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。遺伝子は、Cummins JMら、2006年、Proc Natl Acad Sci U S A、103巻、p3687-3692に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa-miR-638」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa-mir-638」(miRBase Accession No.MI0003653、配列番号339)が知られている。
【0165】
本明細書で使用される「hsa-miR-6125遺伝子」又は「hsa-miR-6125」という用語は、配列番号88に記載のhsa-miR-6125遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0024598)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。遺伝子は、Smith JLら、2012年、J Virol、86巻、p5278-5287に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa-miR-6125」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa-mir-6125」(miRBase Accession No.MI0021259、配列番号340)が知られている。
【0166】
本明細書で使用される「hsa-miR-3178遺伝子」又は「hsa-miR-3178」という用語は、配列番号89に記載のhsa-miR-3178遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0015055)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。遺伝子は、Stark MSら、2010年、PLoS One、5巻、e9685に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa-miR-3178」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa-mir-3178」(miRBase Accession No.MI0014212、配列番号341)が知られている。
【0167】
本明細書で使用される「hsa-miR-3196遺伝子」又は「hsa-miR-3196」という用語は、配列番号90に記載のhsa-miR-3196遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0015080)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。遺伝子は、Stark MSら、2010年、PLoS One、5巻、e9685に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa-miR-3196」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa-mir-3196」(miRBase Accession No.MI0014241、配列番号342)が知られている。
【0168】
本明細書で使用される「hsa-miR-8069遺伝子」又は「hsa-miR-8069」という用語は、配列番号91に記載のhsa-miR-8069遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0030996)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。遺伝子は、Wang HJら、2013年、Shock、39巻、p480-487に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa-miR-8069」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa-mir-8069-1,hsa-mir-8069-2」(miRBase Accession No.MI0025905、MI0031519、配列番号343,344)が知られている。
【0169】
本明細書で使用される「hsa-miR-4723-5p遺伝子」又は「hsa-miR-4723-5p」という用語は、配列番号92に記載のhsa-miR-4723-5p遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0019838)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。遺伝子は、Persson Hら、2011年、Cancer Res、71巻、p78-86に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa-miR-4723-5p」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa-mir-4723」(miRBase Accession No.MI0017359、配列番号345)が知られている。
【0170】
本明細書で使用される「hsa-miR-4746-3p遺伝子」又は「hsa-miR-4746-3p」という用語は、配列番号93に記載のhsa-miR-4746-3p遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0019881)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。遺伝子は、Persson Hら、2011年、Cancer Res、71巻、p78-86に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa-miR-4746-3p」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa-mir-4746」(miRBase Accession No.MI0017385、配列番号346)が知られている。
【0171】
本明細書で使用される「hsa-miR-4689遺伝子」又は「hsa-miR-4689」という用語は、配列番号94に記載のhsa-miR-4689遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0019778)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。遺伝子は、Persson Hら、2011年、Cancer Res、71巻、p78-86に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa-miR-4689」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa-mir-4689」(miRBase Accession No.MI0017322、配列番号347)が知られている。
【0172】
本明細書で使用される「hsa-miR-6816-5p遺伝子」又は「hsa-miR-6816-5p」という用語は、配列番号95に記載のhsa-miR-6816-5p遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0027532)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。遺伝子は、Ladewig Eら、2012年、Genome Res、22巻、p1634-1645に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa-miR-6816-5p」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa-mir-6816」(miRBase Accession No.MI0022661、配列番号348)が知られている。
【0173】
本明細書で使用される「hsa-miR-6757-5p遺伝子」又は「hsa-miR-6757-5p」という用語は、配列番号96に記載のhsa-miR-6757-5p遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0027414)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。遺伝子は、Ladewig Eら、2012年、Genome Res、22巻、p1634-1645に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa-miR-6757-5p」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa-mir-6757」(miRBase Accession No.MI0022602、配列番号349)が知られている。
【0174】
本明細書で使用される「hsa-miR-7109-5p遺伝子」又は「hsa-miR-7109-5p」という用語は、配列番号97に記載のhsa-miR-7109-5p遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0028115)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。遺伝子は、Ladewig Eら、2012年、Genome Res、22巻、p1634-1645に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa-miR-7109-5p」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa-mir-7109」(miRBase Accession No.MI0022960、配列番号350)が知られている。
【0175】
本明細書で使用される「hsa-miR-6724-5p遺伝子」又は「hsa-miR-6724-5p」という用語は、配列番号98に記載のhsa-miR-6724-5p遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0025856)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。遺伝子は、Li Yら、2012年、Gene、497巻、p330-335に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa-miR-6724-5p」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa-mir-6724-1,hsa-mir-6724-2,hsa-mir-6724-3,hsa-mir-6724-4」(miRBase Accession No.MI0022559、MI0031516、MI0031517、MI0031518、配列番号351,352,353,354)が知られている。
【0176】
本明細書で使用される「hsa-miR-1225-3p遺伝子」又は「hsa-miR-1225-3p」という用語は、配列番号99に記載のhsa-miR-1225-3p遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0005573)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。遺伝子は、Berezikov Eら、2007年、Mol Cell、28巻、p328-336に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa-miR-1225-3p」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa-mir-1225」(miRBase Accession No.MI0006311、配列番号355)が知られている。
【0177】
本明細書で使用される「hsa-miR-6875-5p遺伝子」又は「hsa-miR-6875-5p」という用語は、配列番号100に記載のhsa-miR-6875-5p遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0027650)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。遺伝子は、Ladewig Eら、2012年、Genome Res、22巻、p1634-1645に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa-miR-6875-5p」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa-mir-6875」(miRBase Accession No.MI0022722、配列番号356)が知られている。
【0178】
本明細書で使用される「hsa-miR-7108-5p遺伝子」又は「hsa-miR-7108-5p」という用語は、配列番号101に記載のhsa-miR-7108-5p遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0028113)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。遺伝子は、Ladewig Eら、2012年、Genome Res、22巻、p1634-1645に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa-miR-7108-5p」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa-mir-7108」(miRBase Accession No.MI0022959、配列番号357)が知られている。
【0179】
本明細書で使用される「hsa-miR-4508遺伝子」又は「hsa-miR-4508」という用語は、配列番号102に記載のhsa-miR-4508遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0019045)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。遺伝子は、Jima DDら、2010年、Blood、116巻、e118-e127に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa-miR-4508」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa-mir-4508」(miRBase Accession No.MI0016872、配列番号358)が知られている。
【0180】
本明細書で使用される「hsa-miR-6085遺伝子」又は「hsa-miR-6085」という用語は、配列番号103に記載のhsa-miR-6085遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0023710)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。遺伝子は、Voellenkle Cら、2012年、RNA、18巻、p472-484に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa-miR-6085」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa-mir-6085」(miRBase Accession No.MI0020362、配列番号359)が知られている。
【0181】
本明細書で使用される「hsa-miR-6779-5p遺伝子」又は「hsa-miR-6779-5p」という用語は、配列番号104に記載のhsa-miR-6779-5p遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0027458)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。遺伝子は、Ladewig Eら、2012年、Genome Res、22巻、p1634-1645に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa-miR-6779-5p」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa-mir-6779」(miRBase Accession No.MI0022624、配列番号360)が知られている。
【0182】
本明細書で使用される「hsa-miR-642a-3p遺伝子」又は「hsa-miR-642a-3p」という用語は、配列番号105に記載のhsa-miR-642a-3p遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0020924)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。遺伝子は、Cummins JMら、2006年、Proc Natl Acad Sci U S A、103巻、p3687-3692に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa-miR-642a-3p」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa-mir-642a」(miRBase Accession No.MI0003657、配列番号361)が知られている。
【0183】
本明細書で使用される「hsa-miR-4695-5p遺伝子」又は「hsa-miR-4695-5p」という用語は、配列番号106に記載のhsa-miR-4695-5p遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0019788)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。遺伝子は、Persson Hら、2011年、Cancer Res、71巻、p78-86に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa-miR-4695-5p」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa-mir-4695」(miRBase Accession No.MI0017328、配列番号362)が知られている。
【0184】
本明細書で使用される「hsa-miR-7847-3p遺伝子」又は「hsa-miR-7847-3p」という用語は、配列番号107に記載のhsa-miR-7847-3p遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0030422)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。遺伝子は、Ple Hら、2012年、PLoS One、7巻、e50746に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa-miR-7847-3p」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa-mir-7847」(miRBase Accession No.MI0025517、配列番号363)が知られている。
【0185】
本明細書で使用される「hsa-miR-3197遺伝子」又は「hsa-miR-3197」という用語は、配列番号108に記載のhsa-miR-3197遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0015082)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。遺伝子は、Stark MSら、2010年、PLoS One、5巻、e9685に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa-miR-3197」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa-mir-3197」(miRBase Accession No.MI0014245、配列番号364)が知られている。
【0186】
本明細書で使用される「hsa-miR-6769b-5p遺伝子」又は「hsa-miR-6769b-5p」という用語は、配列番号109に記載のhsa-miR-6769b-5p遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0027620)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。遺伝子は、Ladewig Eら、2012年、Genome Res、22巻、p1634-1645に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa-miR-6769b-5p」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa-mir-6769b」(miRBase Accession No.MI0022706、配列番号365)が知られている。
【0187】
本明細書で使用される「hsa-miR-7641遺伝子」又は「hsa-miR-7641」という用語は、配列番号110に記載のhsa-miR-7641遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0029782)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。遺伝子は、Yoo JKら、2013年、Arch Pharm Res、36巻、p353-358に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa-miR-7641」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa-mir-7641-1,hsa-mir-7641-2」(miRBase Accession No.MI0024975、MI0024976、配列番号366,367)が知られている。
【0188】
本明細書で使用される「hsa-miR-187-5p遺伝子」又は「hsa-miR-187-5p」という用語は、配列番号111に記載のhsa-miR-187-5p遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0004561)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。遺伝子は、Lim LPら、2003年、Science、299巻、p1540に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa-miR-187-5p」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa-mir-187」(miRBase Accession No.MI0000274、配列番号368)が知られている。
【0189】
本明細書で使用される「hsa-miR-3185遺伝子」又は「hsa-miR-3185」という用語は、配列番号112に記載のhsa-miR-3185遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0015065)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。遺伝子は、Stark MSら、2010年、PLoS One、5巻、e9685に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa-miR-3185」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa-mir-3185」(miRBase Accession No.MI0014227、配列番号369)が知られている。
【0190】
本明細書で使用される「hsa-miR-2861遺伝子」又は「hsa-miR-2861」という用語は、配列番号113に記載のhsa-miR-2861遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0013802)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。遺伝子は、Li Hら、2009年、J Clin Invest、119巻、p3666-3677に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa-miR-2861」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa-mir-2861」(miRBase Accession No.MI0013006、配列番号370)が知られている。
【0191】
本明細書で使用される「hsa-miR-3940-5p遺伝子」又は「hsa-miR-3940-5p」という用語は、配列番号114に記載のhsa-miR-3940-5p遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0019229)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。遺伝子は、Liao JYら、2010年、PLoS One、5巻、e10563に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa-miR-3940-5p」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa-mir-3940」(miRBase Accession No.MI0016597、配列番号371)が知られている。
【0192】
本明細書で使用される「hsa-miR-1203遺伝子」又は「hsa-miR-1203」という用語は、配列番号115に記載のhsa-miR-1203遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0005866)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。遺伝子は、Marton Sら、2008年、Leukemia、22巻、p330-338に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa-miR-1203」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa-mir-1203」(miRBase Accession No.MI0006335、配列番号372)が知られている。
【0193】
本明細書で使用される「hsa-miR-615-5p遺伝子」又は「hsa-miR-615-5p」という用語は、配列番号116に記載のhsa-miR-615-5p遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0004804)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。遺伝子は、Cummins JMら、2006年、Proc Natl Acad Sci U S A、103巻、p3687-3692に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa-miR-615-5p」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa-mir-615」(miRBase Accession No.MI0003628、配列番号373)が知られている。
【0194】
本明細書で使用される「hsa-miR-4787-5p遺伝子」又は「hsa-miR-4787-5p」という用語は、配列番号117に記載のhsa-miR-4787-5p遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0019956)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。遺伝子は、Persson Hら、2011年、Cancer Res、71巻、p78-86に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa-miR-4787-5p」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa-mir-4787」(miRBase Accession No.MI0017434、配列番号374)が知られている。
【0195】
本明細書で使用される「hsa-miR-1343-3p遺伝子」又は「hsa-miR-1343-3p」という用語は、配列番号118に記載のhsa-miR-1343-3p遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0019776)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。遺伝子は、Persson Hら、2011年、Cancer Res、71巻、p78-86に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa-miR-1343-3p」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa-mir-1343」(miRBase Accession No.MI0017320、配列番号375)が知られている。
【0196】
本明細書で使用される「hsa-miR-6813-5p遺伝子」又は「hsa-miR-6813-5p」という用語は、配列番号119に記載のhsa-miR-6813-5p遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0027526)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。遺伝子は、Ladewig Eら、2012年、Genome Res、22巻、p1634-1645に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa-miR-6813-5p」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa-mir-6813」(miRBase Accession No.MI0022658、配列番号376)が知られている。
【0197】
本明細書で使用される「hsa-miR-1225-5p遺伝子」又は「hsa-miR-1225-5p」という用語は、配列番号120に記載のhsa-miR-1225-5p遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0005572)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。遺伝子は、Berezikov Eら、2007年、Mol Cell、28巻、p328-336に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa-miR-1225-5p」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa-mir-1225」(miRBase Accession No.MI0006311、配列番号377)が知られている。
【0198】
本明細書で使用される「hsa-miR-602遺伝子」又は「hsa-miR-602」という用語は、配列番号121に記載のhsa-miR-602遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0003270)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。遺伝子は、Cummins JMら、2006年、Proc Natl Acad Sci U S A、103巻、p3687-3692に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa-miR-602」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa-mir-602」(miRBase Accession No.MI0003615、配列番号378)が知られている。
【0199】
本明細書で使用される「hsa-miR-4488遺伝子」又は「hsa-miR-4488」という用語は、配列番号122に記載のhsa-miR-4488遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0019022)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。遺伝子は、Jima DDら、2010年、Blood、116巻、e118-e127に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa-miR-4488」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa-mir-4488」(miRBase Accession No.MI0016849、配列番号379)が知られている。
【0200】
本明細書で使用される「hsa-miR-125a-3p遺伝子」又は「hsa-miR-125a-3p」という用語は、配列番号123に記載のhsa-miR-125a-3p遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0004602)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。遺伝子は、Lagos-Quintana Mら、2002年、Curr Biol、12巻、p735-739に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa-miR-125a-3p」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa-mir-125a」(miRBase Accession No.MI0000469、配列番号380)が知られている。
【0201】
本明細書で使用される「hsa-miR-5100遺伝子」又は「hsa-miR-5100」という用語は、配列番号124に記載のhsa-miR-5100遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0022259)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。遺伝子は、Tandon Mら、2012年、Oral Dis、18巻、p127-131に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa-miR-5100」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa-mir-5100」(miRBase Accession No.MI0019116、配列番号381)が知られている。
【0202】
本明細書で使用される「hsa-miR-4294遺伝子」又は「hsa-miR-4294」という用語は、配列番号125に記載のhsa-miR-4294遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0016849)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。遺伝子は、Goff LAら、2009年、PLoS One、4巻、e7192に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa-miR-4294」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa-mir-4294」(miRBase Accession No.MI0015827、配列番号382)が知られている。
【0203】
本明細書で使用される「hsa-miR-1231遺伝子」又は「hsa-miR-1231」という用語は、配列番号126に記載のhsa-miR-1231遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0005586)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。遺伝子は、Berezikov Eら、2007年、Mol Cell、28巻、p328-336に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa-miR-1231」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa-mir-1231」(miRBase Accession No.MI0006321、配列番号383)が知られている。
【0204】
本明細書で使用される「hsa-miR-6765-3p遺伝子」又は「hsa-miR-6765-3p」という用語は、配列番号127に記載のhsa-miR-6765-3p遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0027431)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。遺伝子は、Ladewig Eら、2012年、Genome Res、22巻、p1634-1645に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa-miR-6765-3p」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa-mir-6765」(miRBase Accession No.MI0022610、配列番号384)が知られている。
【0205】
本明細書で使用される「hsa-miR-4442遺伝子」又は「hsa-miR-4442」という用語は、配列番号128に記載のhsa-miR-4442遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0018960)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。遺伝子は、Jima DDら、2010年、Blood、116巻、e118-e127に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa-miR-4442」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa-mir-4442」(miRBase Accession No.MI0016785、配列番号385)が知られている。
【0206】
本明細書で使用される「hsa-miR-718遺伝子」又は「hsa-miR-718」という用語は、配列番号129に記載のhsa-miR-718遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0012735)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。遺伝子は、Artzi Sら、2008年、BMC Bioinformatics、9巻、p39に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa-miR-718」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa-mir-718」(miRBase Accession No.MI0012489、配列番号386)が知られている。
【0207】
本明細書で使用される「hsa-miR-6780b-5p遺伝子」又は「hsa-miR-6780b-5p」という用語は、配列番号130に記載のhsa-miR-6780b-5p遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0027572)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。遺伝子は、Ladewig Eら、2012年、Genome Res、22巻、p1634-1645に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa-miR-6780b-5p」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa-mir-6780b」(miRBase Accession No.MI0022681、配列番号387)が知られている。
【0208】
本明細書で使用される「hsa-miR-6090遺伝子」又は「hsa-miR-6090」という用語は、配列番号131に記載のhsa-miR-6090遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0023715)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。遺伝子は、Yoo JKら、2012年、Stem Cells Dev、21巻、p2049-2057に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa-miR-6090」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa-mir-6090」(miRBase Accession No.MI0020367、配列番号388)が知られている。
【0209】
本明細書で使用される「hsa-miR-6845-5p遺伝子」又は「hsa-miR-6845-5p」という用語は、配列番号132に記載のhsa-miR-6845-5p遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0027590)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。遺伝子は、Ladewig Eら、2012年、Genome Res、22巻、p1634-1645に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa-miR-6845-5p」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa-mir-6845」(miRBase Accession No.MI0022691、配列番号389)が知られている。
【0210】
本明細書で使用される「hsa-miR-4741遺伝子」又は「hsa-miR-4741」という用語は、配列番号133に記載のhsa-miR-4741遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0019871)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。遺伝子は、Persson Hら、2011年、Cancer Res、71巻、p78-86に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa-miR-4741」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa-mir-4741」(miRBase Accession No.MI0017379、配列番号390)が知られている。
【0211】
本明細書で使用される「hsa-miR-4467遺伝子」又は「hsa-miR-4467」という用語は、配列番号134に記載のhsa-miR-4467遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0018994)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。遺伝子は、Jima DDら、2010年、Blood、116巻、e118-e127に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa-miR-4467」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa-mir-4467」(miRBase Accession No.MI0016818、配列番号391)が知られている。
【0212】
本明細書で使用される「hsa-miR-4707-5p遺伝子」又は「hsa-miR-4707-5p」という用語は、配列番号135に記載のhsa-miR-4707-5p遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0019807)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。遺伝子は、Persson Hら、2011年、Cancer Res、71巻、p78-86に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa-miR-4707-5p」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa-mir-4707」(miRBase Accession No.MI0017340、配列番号392)が知られている。
【0213】
本明細書で使用される「hsa-miR-4271遺伝子」又は「hsa-miR-4271」という用語は、配列番号136に記載のhsa-miR-4271遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0016901)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。遺伝子は、Goff LAら、2009年、PLoS One、4巻、e7192に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa-miR-4271」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa-mir-4271」(miRBase Accession No.MI0015879、配列番号393)が知られている。
【0214】
本明細書で使用される「hsa-miR-4673遺伝子」又は「hsa-miR-4673」という用語は、配列番号137に記載のhsa-miR-4673遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0019755)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。遺伝子は、Persson Hら、2011年、Cancer Res、71巻、p78-86に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa-miR-4673」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa-mir-4673」(miRBase Accession No.MI0017304、配列番号394)が知られている。
【0215】
本明細書で使用される「hsa-miR-3184-5p遺伝子」又は「hsa-miR-3184-5p」という用語は、配列番号138に記載のhsa-miR-3184-5p遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0015064)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。遺伝子は、Stark MSら、2010年、PLoS One、5巻、e9685に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa-miR-3184-5p」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa-mir-3184」(miRBase Accession No.MI0014226、配列番号395)が知られている。
【0216】
本明細書で使用される「hsa-miR-1469遺伝子」又は「hsa-miR-1469」という用語は、配列番号139に記載のhsa-miR-1469遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0007347)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。遺伝子は、Kawaji Hら、2008年、BMC Genomics、9巻、p157に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa-miR-1469」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa-mir-1469」(miRBase Accession No.MI0007074、配列番号396)が知られている。
【0217】
本明細書で使用される「hsa-miR-4640-5p遺伝子」又は「hsa-miR-4640-5p」という用語は、配列番号140に記載のhsa-miR-4640-5p遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0019699)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。遺伝子は、Persson Hら、2011年、Cancer Res、71巻、p78-86に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa-miR-4640-5p」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa-mir-4640」(miRBase Accession No.MI0017267、配列番号397)が知られている。
【0218】
本明細書で使用される「hsa-miR-663a遺伝子」又は「hsa-miR-663a」という用語は、配列番号141に記載のhsa-miR-663a遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0003326)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。遺伝子は、Cummins JMら、2006年、Proc Natl Acad Sci U S A、103巻、p3687-3692に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa-miR-663a」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa-mir-663a」(miRBase Accession No.MI0003672、配列番号398)が知られている。
【0219】
本明細書で使用される「hsa-miR-6791-5p遺伝子」又は「hsa-miR-6791-5p」という用語は、配列番号142に記載のhsa-miR-6791-5p遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0027482)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。遺伝子は、Ladewig Eら、2012年、Genome Res、22巻、p1634-1645に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa-miR-6791-5p」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa-mir-6791」(miRBase Accession No.MI0022636、配列番号399)が知られている。
【0220】
本明細書で使用される「hsa-miR-6826-5p遺伝子」又は「hsa-miR-6826-5p」という用語は、配列番号143に記載のhsa-miR-6826-5p遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0027552)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。遺伝子は、Ladewig Eら、2012年、Genome Res、22巻、p1634-1645に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa-miR-6826-5p」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa-mir-6826」(miRBase Accession No.MI0022671、配列番号400)が知られている。
【0221】
本明細書で使用される「hsa-miR-4433b-3p遺伝子」又は「hsa-miR-4433b-3p」という用語は、配列番号144に記載のhsa-miR-4433b-3p遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0030414)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。遺伝子は、Ple Hら、2012年、PLoS One、7巻、e50746に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa-miR-4433b-3p」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa-mir-4433b」(miRBase Accession No.MI0025511、配列番号401)が知られている。
【0222】
本明細書で使用される「hsa-miR-1915-3p遺伝子」又は「hsa-miR-1915-3p」という用語は、配列番号145に記載のhsa-miR-1915-3p遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0007892)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。遺伝子は、Bar Mら、2008年、Stem Cells、26巻、p2496-2505に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa-miR-1915-3p」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa-mir-1915」(miRBase Accession No.MI0008336、配列番号402)が知られている。
【0223】
本明細書で使用される「hsa-miR-4417遺伝子」又は「hsa-miR-4417」という用語は、配列番号146に記載のhsa-miR-4417遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0018929)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。遺伝子は、Jima DDら、2010年、Blood、116巻、e118-e127に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa-miR-4417」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa-mir-4417」(miRBase Accession No.MI0016753、配列番号403)が知られている。
【0224】
本明細書で使用される「hsa-miR-4449遺伝子」又は「hsa-miR-4449」という用語は、配列番号147に記載のhsa-miR-4449遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0018968)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。遺伝子は、Jima DDら、2010年、Blood、116巻、e118-e127に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa-miR-4449」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa-mir-4449」(miRBase Accession No.MI0016792、配列番号404)が知られている。
【0225】
本明細書で使用される「hsa-miR-4707-3p遺伝子」又は「hsa-miR-4707-3p」という用語は、配列番号148に記載のhsa-miR-4707-3p遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0019808)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。遺伝子は、Persson Hら、2011年、Cancer Res、71巻、p78-86に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa-miR-4707-3p」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa-mir-4707」(miRBase Accession No.MI0017340、配列番号405)が知られている。
【0226】
本明細書で使用される「hsa-miR-3180-3p遺伝子」又は「hsa-miR-3180-3p」という用語は、配列番号149に記載のhsa-miR-3180-3p遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0015058)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。遺伝子は、Creighton CJら、2010年、PLoS One、5巻、e9637に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa-miR-3180-3p」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa-mir-3180-1,hsa-mir-3180-2,hsa-mir-3180-3」(miRBase Accession No.MI0014214、MI0014215、MI0014217、配列番号406,407,408)が知られている。
【0227】
本明細書で使用される「hsa-miR-5585-3p遺伝子」又は「hsa-miR-5585-3p」という用語は、配列番号150に記載のhsa-miR-5585-3p遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0022286)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。遺伝子は、Friedlander MRら、2012年、Nucleic Acids Res、40巻、p37-52に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa-miR-5585-3p」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa-mir-5585」(miRBase Accession No.MI0019142、配列番号409)が知られている。
【0228】
本明細書で使用される「hsa-miR-1268a遺伝子」又は「hsa-miR-1268a」という用語は、配列番号151に記載のhsa-miR-1268a遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0005922)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。遺伝子は、Morin RDら、2008年、Genome Res、18巻、p610-621に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa-miR-1268a」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa-mir-1268a」(miRBase Accession No.MI0006405、配列番号410)が知られている。
【0229】
本明細書で使用される「hsa-miR-8072遺伝子」又は「hsa-miR-8072」という用語は、配列番号152に記載のhsa-miR-8072遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0030999)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。遺伝子は、Wang HJら、2013年、Shock、39巻、p480-487に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa-miR-8072」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa-mir-8072」(miRBase Accession No.MI0025908、配列番号411)が知られている。
【0230】
本明細書で使用される「hsa-miR-296-5p遺伝子」又は「hsa-miR-296-5p」という用語は、配列番号153に記載のhsa-miR-296-5p遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0000690)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。遺伝子は、Houbaviy HBら、2003年、Dev Cell、5巻、p351-358に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa-miR-296-5p」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa-mir-296」(miRBase Accession No.MI0000747、配列番号412)が知られている。
【0231】
本明細書で使用される「hsa-miR-204-3p遺伝子」又は「hsa-miR-204-3p」という用語は、配列番号154に記載のhsa-miR-204-3p遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0022693)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。遺伝子は、Lim LPら、2003年、Science、299巻、p1540に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa-miR-204-3p」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa-mir-204」(miRBase Accession No.MI0000284、配列番号413)が知られている。
【0232】
本明細書で使用される「hsa-miR-4454遺伝子」又は「hsa-miR-4454」という用語は、配列番号155に記載のhsa-miR-4454遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0018976)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。遺伝子は、Jima DDら、2010年、Blood、116巻、e118-e127に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa-miR-4454」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa-mir-4454」(miRBase Accession No.MI0016800、配列番号414)が知られている。
【0233】
本明細書で使用される「hsa-miR-6722-3p遺伝子」又は「hsa-miR-6722-3p」という用語は、配列番号156に記載のhsa-miR-6722-3p遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0025854)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。遺伝子は、Li Yら、2012年、Gene、497巻、p330-335に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa-miR-6722-3p」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa-mir-6722」(miRBase Accession No.MI0022557、配列番号415)が知られている。
【0234】
本明細書で使用される「hsa-miR-1290遺伝子」又は「hsa-miR-1290」という用語は、配列番号157に記載のhsa-miR-1290遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0005880)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。遺伝子は、Morin RDら、2008年、Genome Res、18巻、p610-621に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa-miR-1290」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa-mir-1290」(miRBase Accession No.MI0006352、配列番号416)が知られている。
【0235】
本明細書で使用される「hsa-miR-3622a-5p遺伝子」又は「hsa-miR-3622a-5p」という用語は、配列番号158に記載のhsa-miR-3622a-5p遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0018003)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。遺伝子は、Witten Dら、2010年、BMC Biol、8巻、p58に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa-miR-3622a-5p」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa-mir-3622a」(miRBase Accession No.MI0016013、配列番号417)が知られている。
【0236】
本明細書で使用される「hsa-miR-939-5p遺伝子」又は「hsa-miR-939-5p」という用語は、配列番号159に記載のhsa-miR-939-5p遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0004982)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。遺伝子は、Lui WOら、2007年、Cancer Res、67巻、p6031-6043に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa-miR-939-5p」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa-mir-939」(miRBase Accession No.MI0005761、配列番号418)が知られている。
【0237】
本明細書で使用される「hsa-miR-675-5p遺伝子」又は「hsa-miR-675-5p」という用語は、配列番号160に記載のhsa-miR-675-5p遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0004284)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。遺伝子は、Cai Xら、2007年、RNA、13巻、p313-316に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa-miR-675-5p」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa-mir-675」(miRBase Accession No.MI0005416、配列番号419)が知られている。
【0238】
本明細書で使用される「hsa-miR-3131遺伝子」又は「hsa-miR-3131」という用語は、配列番号161に記載のhsa-miR-3131遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0014996)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。遺伝子は、Stark MSら、2010年、PLoS One、5巻、e9685に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa-miR-3131」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa-mir-3131」(miRBase Accession No.MI0014151、配列番号420)が知られている。
【0239】
本明細書で使用される「hsa-miR-4648遺伝子」又は「hsa-miR-4648」という用語は、配列番号162に記載のhsa-miR-4648遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0019710)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。遺伝子は、Persson Hら、2011年、Cancer Res、71巻、p78-86に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa-miR-4648」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa-mir-4648」(miRBase Accession No.MI0017275、配列番号421)が知られている。
【0240】
本明細書で使用される「hsa-miR-1268b遺伝子」又は「hsa-miR-1268b」という用語は、配列番号163に記載のhsa-miR-1268b遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0018925)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。遺伝子は、Jima DDら、2010年、Blood、116巻、e118-e127に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa-miR-1268b」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa-mir-1268b」(miRBase Accession No.MI0016748、配列番号422)が知られている。
【0241】
本明細書で使用される「hsa-miR-6741-5p遺伝子」又は「hsa-miR-6741-5p」という用語は、配列番号164に記載のhsa-miR-6741-5p遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0027383)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。遺伝子は、Ladewig Eら、2012年、Genome Res、22巻、p1634-1645に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa-miR-6741-5p」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa-mir-6741」(miRBase Accession No.MI0022586、配列番号423)が知られている。
【0242】
本明細書で使用される「hsa-miR-6893-5p遺伝子」又は「hsa-miR-6893-5p」という用語は、配列番号165に記載のhsa-miR-6893-5p遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0027686)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。遺伝子は、Ladewig Eら、2012年、Genome Res、22巻、p1634-1645に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa-miR-6893-5p」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa-mir-6893」(miRBase Accession No.MI0022740、配列番号424)が知られている。
【0243】
本明細書で使用される「hsa-miR-3162-5p遺伝子」又は「hsa-miR-3162-5p」という用語は、配列番号166に記載のhsa-miR-3162-5p遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0015036)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。遺伝子は、Stark MSら、2010年、PLoS One、5巻、e9685に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa-miR-3162-5p」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa-mir-3162」(miRBase Accession No.MI0014192、配列番号425)が知られている。
【0244】
本明細書で使用される「hsa-miR-642b-3p遺伝子」又は「hsa-miR-642b-3p」という用語は、配列番号167に記載のhsa-miR-642b-3p遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0018444)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。遺伝子は、Witten Dら、2010年、BMC Biol、8巻、p58に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa-miR-642b-3p」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa-mir-642b」(miRBase Accession No.MI0016685、配列番号426)が知られている。
【0245】
本明細書で使用される「hsa-miR-4734遺伝子」又は「hsa-miR-4734」という用語は、配列番号168に記載のhsa-miR-4734遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0019859)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。遺伝子は、Persson Hら、2011年、Cancer Res、71巻、p78-86に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa-miR-4734」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa-mir-4734」(miRBase Accession No.MI0017371、配列番号427)が知られている。
【0246】
本明細書で使用される「hsa-miR-150-3p遺伝子」又は「hsa-miR-150-3p」という用語は、配列番号169に記載のhsa-miR-150-3p遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0004610)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。遺伝子は、Lagos-Quintana Mら、2002年、Curr Biol、12巻、p735-739に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa-miR-150-3p」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa-mir-150」(miRBase Accession No.MI0000479、配列番号428)が知られている。
【0247】
本明細書で使用される「hsa-miR-8089遺伝子」又は「hsa-miR-8089」という用語は、配列番号170に記載のhsa-miR-8089遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0031016)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。遺伝子は、Wang HJら、2013年、Shock、39巻、p480-487に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa-miR-8089」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa-mir-8089」(miRBase Accession No.MI0025925、配列番号429)が知られている。
【0248】
本明細書で使用される「hsa-miR-6805-3p遺伝子」又は「hsa-miR-6805-3p」という用語は、配列番号171に記載のhsa-miR-6805-3p遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0027511)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。遺伝子は、Ladewig Eら、2012年、Genome Res、22巻、p1634-1645に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa-miR-6805-3p」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa-mir-6805」(miRBase Accession No.MI0022650、配列番号430)が知られている。
【0249】
本明細書で使用される「hsa-miR-7113-3p遺伝子」又は「hsa-miR-7113-3p」という用語は、配列番号172に記載のhsa-miR-7113-3p遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0028124)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。遺伝子は、Ladewig Eら、2012年、Genome Res、22巻、p1634-1645に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa-miR-7113-3p」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa-mir-7113」(miRBase Accession No.MI0022964、配列番号431)が知られている。
【0250】
本明細書で使用される「hsa-miR-6850-5p遺伝子」又は「hsa-miR-6850-5p」という用語は、配列番号173に記載のhsa-miR-6850-5p遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0027600)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。遺伝子は、Ladewig Eら、2012年、Genome Res、22巻、p1634-1645に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa-miR-6850-5p」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa-mir-6850」(miRBase Accession No.MI0022696、配列番号432)が知られている。
【0251】
本明細書で使用される「hsa-miR-6799-5p遺伝子」又は「hsa-miR-6799-5p」という用語は、配列番号174に記載のhsa-miR-6799-5p遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0027498)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。遺伝子は、Ladewig Eら、2012年、Genome Res、22巻、p1634-1645に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa-miR-6799-5p」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa-mir-6799」(miRBase Accession No.MI0022644、配列番号433)が知られている。
【0252】
本明細書で使用される「hsa-miR-6768-5p遺伝子」又は「hsa-miR-6768-5p」という用語は、配列番号175に記載のhsa-miR-6768-5p遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0027436)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。遺伝子は、Ladewig Eら、2012年、Genome Res、22巻、p1634-1645に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa-miR-6768-5p」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa-mir-6768」(miRBase Accession No.MI0022613、配列番号434)が知られている。
【0253】
本明細書で使用される「hsa-miR-92b-5p遺伝子」又は「hsa-miR-92b-5p」という用語は、配列番号176に記載のhsa-miR-92b-5p遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0004792)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。遺伝子は、Cummins JMら、2006年、Proc Natl Acad Sci U S A、103巻、p3687-3692に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa-miR-92b-5p」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa-mir-92b」(miRBase Accession No.MI0003560、配列番号435)が知られている。
【0254】
本明細書で使用される「hsa-miR-3679-5p遺伝子」又は「hsa-miR-3679-5p」という用語は、配列番号177に記載のhsa-miR-3679-5p遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0018104)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。遺伝子は、Creighton CJら、2010年、PLoS One、5巻、e9637に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa-miR-3679-5p」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa-mir-3679」(miRBase Accession No.MI0016080、配列番号436)が知られている。
【0255】
本明細書で使用される「hsa-miR-4792遺伝子」又は「hsa-miR-4792」という用語は、配列番号178に記載のhsa-miR-4792遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0019964)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。遺伝子は、Persson Hら、2011年、Cancer Res、71巻、p78-86に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa-miR-4792」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa-mir-4792」(miRBase Accession No.MI0017439、配列番号437)が知られている。
【0256】
本明細書で使用される「hsa-miR-3656遺伝子」又は「hsa-miR-3656」という用語は、配列番号179に記載のhsa-miR-3656遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0018076)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。遺伝子は、Meiri Eら、2010年、Nucleic Acids Res、38巻、p6234-6246に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa-miR-3656」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa-mir-3656」(miRBase Accession No.MI0016056、配列番号438)が知られている。
【0257】
本明細書で使用される「hsa-miR-92a-2-5p遺伝子」又は「hsa-miR-92a-2-5p」という用語は、配列番号180に記載のhsa-miR-92a-2-5p遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0004508)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。遺伝子は、Mourelatos Zら、2002年、Genes Dev、16巻、p720-728に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa-miR-92a-2-5p」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa-mir-92a-2」(miRBase Accession No.MI0000094、配列番号439)が知られている。
【0258】
本明細書で使用される「hsa-miR-4466遺伝子」又は「hsa-miR-4466」という用語は、配列番号181に記載のhsa-miR-4466遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0018993)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。遺伝子は、Jima DDら、2010年、Blood、116巻、e118-e127に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa-miR-4466」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa-mir-4466」(miRBase Accession No.MI0016817、配列番号440)が知られている。
【0259】
本明細書で使用される「hsa-miR-4513遺伝子」又は「hsa-miR-4513」という用語は、配列番号182に記載のhsa-miR-4513遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0019050)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。遺伝子は、Jima DDら、2010年、Blood、116巻、e118-e127に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa-miR-4513」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa-mir-4513」(miRBase Accession No.MI0016879、配列番号441)が知られている。
【0260】
本明細書で使用される「hsa-miR-6781-5p遺伝子」又は「hsa-miR-6781-5p」という用語は、配列番号183に記載のhsa-miR-6781-5p遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0027462)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。遺伝子は、Ladewig Eら、2012年、Genome Res、22巻、p1634-1645に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa-miR-6781-5p」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa-mir-6781」(miRBase Accession No.MI0022626、配列番号442)が知られている。
【0261】
本明細書で使用される「hsa-miR-4649-5p遺伝子」又は「hsa-miR-4649-5p」という用語は、配列番号184に記載のhsa-miR-4649-5p遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0019711)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。遺伝子は、Persson Hら、2011年、Cancer Res、71巻、p78-86に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa-miR-4649-5p」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa-mir-4649」(miRBase Accession No.MI0017276、配列番号443)が知られている。
【0262】
本明細書で使用される「hsa-miR-6775-5p遺伝子」又は「hsa-miR-6775-5p」という用語は、配列番号185に記載のhsa-miR-6775-5p遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0027450)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。遺伝子は、Ladewig Eら、2012年、Genome Res、22巻、p1634-1645に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa-miR-6775-5p」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa-mir-6775」(miRBase Accession No.MI0022620、配列番号444)が知られている。
【0263】
本明細書で使用される「hsa-miR-4651遺伝子」又は「hsa-miR-4651」という用語は、配列番号186に記載のhsa-miR-4651遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0019715)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。遺伝子は、Persson Hら、2011年、Cancer Res、71巻、p78-86に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa-miR-4651」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa-mir-4651」(miRBase Accession No.MI0017279、配列番号445)が知られている。
【0264】
本明細書で使用される「hsa-miR-3195遺伝子」又は「hsa-miR-3195」という用語は、配列番号187に記載のhsa-miR-3195遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0015079)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。遺伝子は、Stark MSら、2010年、PLoS One、5巻、e9685に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa-miR-3195」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa-mir-3195」(miRBase Accession No.MI0014240、配列番号446)が知られている。
【0265】
本明細書で使用される「hsa-miR-6726-5p遺伝子」又は「hsa-miR-6726-5p」という用語は、配列番号188に記載のhsa-miR-6726-5p遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0027353)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。遺伝子は、Ladewig Eら、2012年、Genome Res、22巻、p1634-1645に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa-miR-6726-5p」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa-mir-6726」(miRBase Accession No.MI0022571、配列番号447)が知られている。
【0266】
本明細書で使用される「hsa-miR-6872-3p遺伝子」又は「hsa-miR-6872-3p」という用語は、配列番号189に記載のhsa-miR-6872-3p遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0027645)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。遺伝子は、Ladewig Eら、2012年、Genome Res、22巻、p1634-1645に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa-miR-6872-3p」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa-mir-6872」(miRBase Accession No.MI0022719、配列番号448)が知られている。
【0267】
本明細書で使用される「hsa-miR-371a-5p遺伝子」又は「hsa-miR-371a-5p」という用語は、配列番号190に記載のhsa-miR-371a-5p遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0004687)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。遺伝子は、Suh MRら、2004年、Dev Biol、270巻、p488-498に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa-miR-371a-5p」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa-mir-371a」(miRBase Accession No.MI0000779、配列番号449)が知られている。
【0268】
本明細書で使用される「hsa-miR-6777-5p遺伝子」又は「hsa-miR-6777-5p」という用語は、配列番号191に記載のhsa-miR-6777-5p遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0027454)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。遺伝子は、Ladewig Eら、2012年、Genome Res、22巻、p1634-1645に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa-miR-6777-5p」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa-mir-6777」(miRBase Accession No.MI0022622、配列番号450)が知られている。
【0269】
本明細書で使用される「hsa-miR-6789-5p遺伝子」又は「hsa-miR-6789-5p」という用語は、配列番号192に記載のhsa-miR-6789-5p遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0027478)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。遺伝子は、Ladewig Eら、2012年、Genome Res、22巻、p1634-1645に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa-miR-6789-5p」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa-mir-6789」(miRBase Accession No.MI0022634、配列番号451)が知られている。
【0270】
本明細書で使用される「hsa-miR-7975遺伝子」又は「hsa-miR-7975」という用語は、配列番号193に記載のhsa-miR-7975遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0031178)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。遺伝子は、Velthut-Meikas Aら、2013年、Mol Endocrinol、27巻、p1128-1141に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa-miR-7975」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa-mir-7975」(miRBase Accession No.MI0025751、配列番号452)が知られている。
【0271】
本明細書で使用される「hsa-miR-6821-5p遺伝子」又は「hsa-miR-6821-5p」という用語は、配列番号194に記載のhsa-miR-6821-5p遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0027542)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。遺伝子は、Ladewig Eら、2012年、Genome Res、22巻、p1634-1645に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa-miR-6821-5p」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa-mir-6821」(miRBase Accession No.MI0022666、配列番号453)が知られている。
【0272】
本明細書で使用される「hsa-miR-4534遺伝子」又は「hsa-miR-4534」という用語は、配列番号195に記載のhsa-miR-4534遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0019073)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。遺伝子は、Jima DDら、2010年、Blood、116巻、e118-e127に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa-miR-4534」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa-mir-4534」(miRBase Accession No.MI0016901、配列番号454)が知られている。
【0273】
本明細書で使用される「hsa-miR-619-5p遺伝子」又は「hsa-miR-619-5p」という用語は、配列番号196に記載のhsa-miR-619-5p遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0026622)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。遺伝子は、Cummins JMら、2006年、Proc Natl Acad Sci U S A、103巻、p3687-3692に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa-miR-619-5p」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa-mir-619」(miRBase Accession No.MI0003633、配列番号455)が知られている。
【0274】
本明細書で使用される「hsa-miR-7107-5p遺伝子」又は「hsa-miR-7107-5p」という用語は、配列番号197に記載のhsa-miR-7107-5p遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0028111)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。遺伝子は、Ladewig Eら、2012年、Genome Res、22巻、p1634-1645に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa-miR-7107-5p」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa-mir-7107」(miRBase Accession No.MI0022958、配列番号456)が知られている。
【0275】
本明細書で使用される「hsa-miR-1228-3p遺伝子」又は「hsa-miR-1228-3p」という用語は、配列番号198に記載のhsa-miR-1228-3p遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0005583)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。遺伝子は、Berezikov Eら、2007年、Mol Cell、28巻、p328-336に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa-miR-1228-3p」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa-mir-1228」(miRBase Accession No.MI0006318、配列番号457)が知られている。
【0276】
本明細書で使用される「hsa-miR-6774-5p遺伝子」又は「hsa-miR-6774-5p」という用語は、配列番号199に記載のhsa-miR-6774-5p遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0027448)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。遺伝子は、Ladewig Eら、2012年、Genome Res、22巻、p1634-1645に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa-miR-6774-5p」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa-mir-6774」(miRBase Accession No.MI0022619、配列番号458)が知られている。
【0277】
本明細書で使用される「hsa-miR-6805-5p遺伝子」又は「hsa-miR-6805-5p」という用語は、配列番号200に記載のhsa-miR-6805-5p遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0027510)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。遺伝子は、Ladewig Eら、2012年、Genome Res、22巻、p1634-1645に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa-miR-6805-5p」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa-mir-6805」(miRBase Accession No.MI0022650、配列番号459)が知られている。
【0278】
本明細書で使用される「hsa-miR-23a-3p遺伝子」又は「hsa-miR-23a-3p」という用語は、配列番号201に記載のhsa-miR-23a-3p遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0000078)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。遺伝子は、Lagos-Quintana Mら、2001年、Science、294巻、p853-858に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa-miR-23a-3p」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa-mir-23a」(miRBase Accession No.MI0000079、配列番号460)が知られている。
【0279】
本明細書で使用される「hsa-miR-4665-5p遺伝子」又は「hsa-miR-4665-5p」という用語は、配列番号202に記載のhsa-miR-4665-5p遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0019739)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。遺伝子は、Persson Hら、2011年、Cancer Res、71巻、p78-86に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa-miR-4665-5p」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa-mir-4665」(miRBase Accession No.MI0017295、配列番号461)が知られている。
【0280】
本明細書で使用される「hsa-miR-4505遺伝子」又は「hsa-miR-4505」という用語は、配列番号203に記載のhsa-miR-4505遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0019041)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。遺伝子は、Jima DDら、2010年、Blood、116巻、e118-e127に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa-miR-4505」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa-mir-4505」(miRBase Accession No.MI0016868、配列番号462)が知られている。
【0281】
本明細書で使用される「hsa-miR-4638-5p遺伝子」又は「hsa-miR-4638-5p」という用語は、配列番号204に記載のhsa-miR-4638-5p遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0019695)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。遺伝子は、Persson Hら、2011年、Cancer Res、71巻、p78-86に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa-miR-4638-5p」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa-mir-4638」(miRBase Accession No.MI0017265、配列番号463)が知られている。
【0282】
本明細書で使用される「hsa-miR-24-3p遺伝子」又は「hsa-miR-24-3p」という用語は、配列番号205に記載のhsa-miR-24-3p遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0000080)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。遺伝子は、Lagos-Quintana Mら、2001年、Science、294巻、p853-858に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa-miR-24-3p」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa-mir-24-1,hsa-mir-24-2」(miRBase Accession No.MI0000080、MI0000081、配列番号464,465)が知られている。
【0283】
本明細書で使用される「hsa-miR-3135b遺伝子」又は「hsa-miR-3135b」という用語は、配列番号206に記載のhsa-miR-3135b遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0018985)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。遺伝子は、Jima DDら、2010年、Blood、116巻、e118-e127に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa-miR-3135b」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa-mir-3135b」(miRBase Accession No.MI0016809、配列番号466)が知られている。
【0284】
本明細書で使用される「hsa-miR-4745-5p遺伝子」又は「hsa-miR-4745-5p」という用語は、配列番号207に記載のhsa-miR-4745-5p遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0019878)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。遺伝子は、Persson Hら、2011年、Cancer Res、71巻、p78-86に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa-miR-4745-5p」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa-mir-4745」(miRBase Accession No.MI0017384、配列番号467)が知られている。
【0285】
本明細書で使用される「hsa-miR-128-1-5p遺伝子」又は「hsa-miR-128-1-5p」という用語は、配列番号208に記載のhsa-miR-128-1-5p遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0026477)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。遺伝子は、Lagos-Quintana Mら、2002年、Curr Biol、12巻、p735-739に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa-miR-128-1-5p」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa-mir-128-1」(miRBase Accession No.MI0000447、配列番号468)が知られている。
【0286】
本明細書で使用される「hsa-miR-4476遺伝子」又は「hsa-miR-4476」という用語は、配列番号209に記載のhsa-miR-4476遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0019003)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。遺伝子は、Jima DDら、2010年、Blood、116巻、e118-e127に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa-miR-4476」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa-mir-4476」(miRBase Accession No.MI0016828、配列番号469)が知られている。
【0287】
本明細書で使用される「hsa-miR-4687-3p遺伝子」又は「hsa-miR-4687-3p」という用語は、配列番号210に記載のhsa-miR-4687-3p遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0019775)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。遺伝子は、Persson Hら、2011年、Cancer Res、71巻、p78-86に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa-miR-4687-3p」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa-mir-4687」(miRBase Accession No.MI0017319、配列番号470)が知られている。
【0288】
本明細書で使用される「hsa-miR-3665遺伝子」又は「hsa-miR-3665」という用語は、配列番号211に記載のhsa-miR-3665遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0018087)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。遺伝子は、Xie Xら、2005年、Nature、434巻、p338-345に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa-miR-3665」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa-mir-3665」(miRBase Accession No.MI0016066、配列番号471)が知られている。
【0289】
本明細書で使用される「hsa-miR-6806-5p遺伝子」又は「hsa-miR-6806-5p」という用語は、配列番号212に記載のhsa-miR-6806-5p遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0027512)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。遺伝子は、Ladewig Eら、2012年、Genome Res、22巻、p1634-1645に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa-miR-6806-5p」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa-mir-6806」(miRBase Accession No.MI0022651、配列番号472)が知られている。
【0290】
本明細書で使用される「hsa-miR-3937遺伝子」又は「hsa-miR-3937」という用語は、配列番号213に記載のhsa-miR-3937遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0018352)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。遺伝子は、Liao JYら、2010年、PLoS One、5巻、e10563に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa-miR-3937」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa-mir-3937」(miRBase Accession No.MI0016593、配列番号473)が知られている。
【0291】
本明細書で使用される「hsa-miR-711遺伝子」又は「hsa-miR-711」という用語は、配列番号214に記載のhsa-miR-711遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0012734)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。遺伝子は、Artzi Sら、2008年、BMC Bioinformatics、9巻、p39に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa-miR-711」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa-mir-711」(miRBase Accession No.MI0012488、配列番号474)が知られている。
【0292】
本明細書で使用される「hsa-miR-3141遺伝子」又は「hsa-miR-3141」という用語は、配列番号215に記載のhsa-miR-3141遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0015010)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。遺伝子は、Stark MSら、2010年、PLoS One、5巻、e9685に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa-miR-3141」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa-mir-3141」(miRBase Accession No.MI0014165、配列番号475)が知られている。
【0293】
本明細書で使用される「hsa-miR-3188遺伝子」又は「hsa-miR-3188」という用語は、配列番号216に記載のhsa-miR-3188遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0015070)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。遺伝子は、Stark MSら、2010年、PLoS One、5巻、e9685に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa-miR-3188」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa-mir-3188」(miRBase Accession No.MI0014232、配列番号476)が知られている。
【0294】
本明細書で使用される「hsa-miR-4281遺伝子」又は「hsa-miR-4281」という用語は、配列番号217に記載のhsa-miR-4281遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0016907)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。遺伝子は、Goff LAら、2009年、PLoS One、4巻、e7192に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa-miR-4281」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa-mir-4281」(miRBase Accession No.MI0015885、配列番号477)が知られている。
【0295】
本明細書で使用される「hsa-miR-5196-5p遺伝子」又は「hsa-miR-5196-5p」という用語は、配列番号218に記載のhsa-miR-5196-5p遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0021128)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。遺伝子は、Schotte Dら、2011年、Leukemia、25巻、p1389-1399に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa-miR-5196-5p」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa-mir-5196」(miRBase Accession No.MI0018175、配列番号478)が知られている。
【0296】
本明細書で使用される「hsa-miR-6880-5p遺伝子」又は「hsa-miR-6880-5p」という用語は、配列番号219に記載のhsa-miR-6880-5p遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0027660)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。遺伝子は、Ladewig Eら、2012年、Genome Res、22巻、p1634-1645に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa-miR-6880-5p」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa-mir-6880」(miRBase Accession No.MI0022727、配列番号479)が知られている。
【0297】
本明細書で使用される「hsa-miR-3960遺伝子」又は「hsa-miR-3960」という用語は、配列番号220に記載のhsa-miR-3960遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0019337)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。遺伝子は、Hu Rら、2011年、J Biol Chem、286巻、p12328-12339に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa-miR-3960」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa-mir-3960」(miRBase Accession No.MI0016964、配列番号480)が知られている。
【0298】
本明細書で使用される「hsa-miR-3648遺伝子」又は「hsa-miR-3648」という用語は、配列番号221に記載のhsa-miR-3648遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0018068)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。遺伝子は、Meiri Eら、2010年、Nucleic Acids Res、38巻、p6234-6246に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa-miR-3648」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa-mir-3648-1,hsa-mir-3648-2」(miRBase Accession No.MI0016048、MI0031512、配列番号481,482)が知られている。
【0299】
本明細書で使用される「hsa-miR-6721-5p遺伝子」又は「hsa-miR-6721-5p」という用語は、配列番号222に記載のhsa-miR-6721-5p遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0025852)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。遺伝子は、Li Yら、2012年、Gene、497巻、p330-335に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa-miR-6721-5p」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa-mir-6721」(miRBase Accession No.MI0022556、配列番号483)が知られている。
【0300】
本明細書で使用される「hsa-miR-4492遺伝子」又は「hsa-miR-4492」という用語は、配列番号223に記載のhsa-miR-4492遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0019027)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。遺伝子は、Jima DDら、2010年、Blood、116巻、e118-e127に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa-miR-4492」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa-mir-4492」(miRBase Accession No.MI0016854、配列番号484)が知られている。
【0301】
本明細書で使用される「hsa-miR-744-5p遺伝子」又は「hsa-miR-744-5p」という用語は、配列番号224に記載のhsa-miR-744-5p遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0004945)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。遺伝子は、Berezikov Eら、2006年、Genome Res、16巻、p1289-1298に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa-miR-744-5p」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa-mir-744」(miRBase Accession No.MI0005559、配列番号485)が知られている。
【0302】
本明細書で使用される「hsa-miR-7704遺伝子」又は「hsa-miR-7704」という用語は、配列番号225に記載のhsa-miR-7704遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0030019)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。遺伝子は、Swaminathan Sら、2013年、Biochem Biophys Res Commun、434巻、p228-234に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa-miR-7704」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa-mir-7704」(miRBase Accession No.MI0025240、配列番号486)が知られている。
【0303】
本明細書で使用される「hsa-miR-4749-5p遺伝子」又は「hsa-miR-4749-5p」という用語は、配列番号226に記載のhsa-miR-4749-5p遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0019885)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。遺伝子は、Persson Hら、2011年、Cancer Res、71巻、p78-86に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa-miR-4749-5p」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa-mir-4749」(miRBase Accession No.MI0017388、配列番号487)が知られている。
【0304】
本明細書で使用される「hsa-miR-6794-5p遺伝子」又は「hsa-miR-6794-5p」という用語は、配列番号227に記載のhsa-miR-6794-5p遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0027488)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。遺伝子は、Ladewig Eら、2012年、Genome Res、22巻、p1634-1645に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa-miR-6794-5p」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa-mir-6794」(miRBase Accession No.MI0022639、配列番号488)が知られている。
【0305】
本明細書で使用される「hsa-miR-6511a-5p遺伝子」又は「hsa-miR-6511a-5p」という用語は、配列番号228に記載のhsa-miR-6511a-5p遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0025478)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。遺伝子は、Joyce CEら、2011年、Hum Mol Genet、20巻、p4025-4040に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa-miR-6511a-5p」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa-mir-6511a-1,hsa-mir-6511a-2,hsa-mir-6511a-3,hsa-mir-6511a-4」(miRBase Accession No.MI0022223、MI0023564、MI0023565、MI0023566、配列番号489,490,491,492)が知られている。
【0306】
本明細書で使用される「hsa-miR-6824-5p遺伝子」又は「hsa-miR-6824-5p」という用語は、配列番号229に記載のhsa-miR-6824-5p遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0027548)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。遺伝子は、Ladewig Eら、2012年、Genome Res、22巻、p1634-1645に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa-miR-6824-5p」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa-mir-6824」(miRBase Accession No.MI0022669、配列番号493)が知られている。
【0307】
本明細書で使用される「hsa-miR-762遺伝子」又は「hsa-miR-762」という用語は、配列番号230に記載のhsa-miR-762遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0010313)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。遺伝子は、Berezikov Eら、2006年、Genome Res、16巻、p1289-1298に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa-miR-762」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa-mir-762」(miRBase Accession No.MI0003892、配列番号494)が知られている。
【0308】
本明細書で使用される「hsa-miR-6836-3p遺伝子」又は「hsa-miR-6836-3p」という用語は、配列番号231に記載のhsa-miR-6836-3p遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0027575)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。遺伝子は、Ladewig Eら、2012年、Genome Res、22巻、p1634-1645に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa-miR-6836-3p」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa-mir-6836」(miRBase Accession No.MI0022682、配列番号495)が知られている。
【0309】
本明細書で使用される「hsa-miR-6727-5p遺伝子」又は「hsa-miR-6727-5p」という用語は、配列番号232に記載のhsa-miR-6727-5p遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0027355)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。遺伝子は、Ladewig Eら、2012年、Genome Res、22巻、p1634-1645に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa-miR-6727-5p」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa-mir-6727」(miRBase Accession No.MI0022572、配列番号496)が知られている。
【0310】
本明細書で使用される「hsa-miR-4739遺伝子」又は「hsa-miR-4739」という用語は、配列番号233に記載のhsa-miR-4739遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0019868)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。遺伝子は、Persson Hら、2011年、Cancer Res、71巻、p78-86に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa-miR-4739」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa-mir-4739」(miRBase Accession No.MI0017377、配列番号497)が知られている。
【0311】
本明細書で使用される「hsa-miR-7977遺伝子」又は「hsa-miR-7977」という用語は、配列番号234に記載のhsa-miR-7977遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0031180)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。遺伝子は、Velthut-Meikas Aら、2013年、Mol Endocrinol、27巻、p1128-1141に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa-miR-7977」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa-mir-7977」(miRBase Accession No.MI0025753、配列番号498)が知られている。
【0312】
本明細書で使用される「hsa-miR-4484遺伝子」又は「hsa-miR-4484」という用語は、配列番号235に記載のhsa-miR-4484遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0019018)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。遺伝子は、Jima DDら、2010年、Blood、116巻、e118-e127に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa-miR-4484」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa-mir-4484」(miRBase Accession No.MI0016845、配列番号499)が知られている。
【0313】
本明細書で使用される「hsa-miR-6515-3p遺伝子」又は「hsa-miR-6515-3p」という用語は、配列番号236に記載のhsa-miR-6515-3p遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0025487)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。遺伝子は、Joyce CEら、2011年、Hum Mol Genet、20巻、p4025-4040に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa-miR-6515-3p」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa-mir-6515」(miRBase Accession No.MI0022227、配列番号500)が知られている。
【0314】
本明細書で使用される「hsa-miR-373-5p遺伝子」又は「hsa-miR-373-5p」という用語は、配列番号237に記載のhsa-miR-373-5p遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0000725)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。遺伝子は、Suh MRら、2004年、Dev Biol、270巻、p488-498に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa-miR-373-5p」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa-mir-373」(miRBase Accession No.MI0000781、配列番号501)が知られている。
【0315】
本明細書で使用される「hsa-miR-4258遺伝子」又は「hsa-miR-4258」という用語は、配列番号238に記載のhsa-miR-4258遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0016879)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。遺伝子は、Goff LAら、2009年、PLoS One、4巻、e7192に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa-miR-4258」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa-mir-4258」(miRBase Accession No.MI0015857、配列番号502)が知られている。
【0316】
本明細書で使用される「hsa-miR-4674遺伝子」又は「hsa-miR-4674」という用語は、配列番号239に記載のhsa-miR-4674遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0019756)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。遺伝子は、Persson Hら、2011年、Cancer Res、71巻、p78-86に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa-miR-4674」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa-mir-4674」(miRBase Accession No.MI0017305、配列番号503)が知られている。
【0317】
本明細書で使用される「hsa-miR-3180遺伝子」又は「hsa-miR-3180」という用語は、配列番号240に記載のhsa-miR-3180遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0018178)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。遺伝子は、Creighton CJら、2010年、PLoS One、5巻、e9637に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa-miR-3180」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa-mir-3180-4,hsa-mir-3180-5」(miRBase Accession No.MI0016408、MI0016409、配列番号504,505)が知られている。
【0318】
本明細書で使用される「hsa-miR-6076遺伝子」又は「hsa-miR-6076」という用語は、配列番号241に記載のhsa-miR-6076遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0023701)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。遺伝子は、Voellenkle Cら、2012年、RNA、18巻、p472-484に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa-miR-6076」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa-mir-6076」(miRBase Accession No.MI0020353、配列番号506)が知られている。
【0319】
本明細書で使用される「hsa-miR-1238-5p遺伝子」又は「hsa-miR-1238-5p」という用語は、配列番号242に記載のhsa-miR-1238-5p遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0022947)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。遺伝子は、Berezikov Eら、2007年、Mol Cell、28巻、p328-336に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa-miR-1238-5p」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa-mir-1238」(miRBase Accession No.MI0006328、配列番号507)が知られている。
【0320】
本明細書で使用される「hsa-miR-4463遺伝子」又は「hsa-miR-4463」という用語は、配列番号243に記載のhsa-miR-4463遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0018987)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。遺伝子は、Jima DDら、2010年、Blood、116巻、e118-e127に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa-miR-4463」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa-mir-4463」(miRBase Accession No.MI0016811、配列番号508)が知られている。
【0321】
本明細書で使用される「hsa-miR-4486遺伝子」又は「hsa-miR-4486」という用語は、配列番号244に記載のhsa-miR-4486遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0019020)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。遺伝子は、Jima DDら、2010年、Blood、116巻、e118-e127に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa-miR-4486」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa-mir-4486」(miRBase Accession No.MI0016847、配列番号509)が知られている。
【0322】
本明細書で使用される「hsa-miR-4730遺伝子」又は「hsa-miR-4730」という用語は、配列番号245に記載のhsa-miR-4730遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0019852)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。遺伝子は、Persson Hら、2011年、Cancer Res、71巻、p78-86に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa-miR-4730」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa-mir-4730」(miRBase Accession No.MI0017367、配列番号510)が知られている。
【0323】
本明細書で使用される「hsa-miR-6766-3p遺伝子」又は「hsa-miR-6766-3p」という用語は、配列番号246に記載のhsa-miR-6766-3p遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0027433)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。遺伝子は、Ladewig Eら、2012年、Genome Res、22巻、p1634-1645に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa-miR-6766-3p」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa-mir-6766」(miRBase Accession No.MI0022611、配列番号511)が知られている。
【0324】
本明細書で使用される「hsa-miR-4286遺伝子」又は「hsa-miR-4286」という用語は、配列番号247に記載のhsa-miR-4286遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0016916)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。遺伝子は、Goff LAら、2009年、PLoS One、4巻、e7192に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa-miR-4286」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa-mir-4286」(miRBase Accession No.MI0015894、配列番号512)が知られている。
【0325】
本明細書で使用される「hsa-miR-6511a-5p遺伝子」又は「hsa-miR-6511a-5p」という用語は、配列番号248に記載のhsa-miR-6511a-5p遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0025478)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。遺伝子は、Joyce CEら、2011年、Hum Mol Genet、20巻、p4025-4040に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa-miR-6511a-5p」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa-mir-6511a-1,hsa-mir-6511a-2,hsa-mir-6511a-3,hsa-mir-6511a-4」(miRBase Accession No.MI0022223、MI0023564、MI0023565、MI0023566、配列番号513,514,515,516)が知られている。
【0326】
本明細書で使用される「hsa-miR-4739遺伝子」又は「hsa-miR-4739」という用語は、配列番号249に記載のhsa-miR-4739遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0019868)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。遺伝子は、Persson Hら、2011年、Cancer Res、71巻、p78-86に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa-miR-4739」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa-mir-4739」(miRBase Accession No.MI0017377、配列番号517)が知られている。
【0327】
本明細書で使用される「hsa-miR-6749-5p遺伝子」又は「hsa-miR-6749-5p」という用語は、配列番号250に記載のhsa-miR-6749-5p遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0027398)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。遺伝子は、Ladewig Eら、2012年、Genome Res、22巻、p1634-1645に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa-miR-6749-5p」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa-mir-6749」(miRBase Accession No.MI0022594、配列番号518)が知られている。
【0328】
さらにまた、成熟型のmiRNAは、ヘアピン様構造をとるRNA前駆体から成熟型miRNAとして切出されるときに、配列の前後1~数塩基が短く、又は長く切出されることや、塩基の置換が生じて変異体となることがあり、isomiRと称される(Morin RD.ら、2008年、Genome Res.、第18巻、p.610-621)。miRBase Release20では、配列番号1~250のいずれかで表される塩基配列のほかに、数々のisomiRと呼ばれる配列番号519~812のいずれかで表される塩基配列の変異体及び断片も示されている。これらの変異体もまた、配列番号1~250のいずれかで表される塩基配列のmiRNAとして得ることができる。すなわち、本発明の配列番号2、3、6、7、8、11、12、13、15、19、20、25、26、27、29、31、32、37、44、45、46、47、48、49、51、52、53、54、55、56、57、59、60、61、62、63、71、72、73、74、76、77、78、79、83、84、86、87、88、89、90、92、94、98、102、105、106、108、111、112、113、114、116、117、118、122、123、124、128、129、133、134、135、136、137、140、141、145、146、147、148、149、150、151、153、154、155、157、158、159、160、161、162、163、166、167、168、169、176、177、178、179、180、181、182、184、186、187、190、193、196、198、201、202、203、204、205、206、207、208、209、210、211、214、215、216、217、218、220、221、222、223、224、226、228、233、235、236、237、239、240、243、244、245、247、248、及び249で表される塩基配列もしくは該塩基配列においてuがtである塩基配列からなるポリヌクレオチドの変異体のうち、例えばmiRBase Release 20に登録されている最も長い変異体として、それぞれ配列番号519、521、523、525、527、529、531、533、535、537、539、541、543、545、547、549、551、553、555、557、559、561、563、565、567、569、571、573、575、577、579、581、583、585、587、589、591、593、595、597、599、601、603、605、607、609、611、613、615、617、619、621、623、625、627、629、631、633、635、637、639、641、643、645、647、649、651、653、655、657、659、661、663、665、667、669、671、673、675、677、679、681、683、685、687、689、691、693、695、697、699、701、703、705、707、709、711、713、715、717、719、721、723、725、727、729、731、733、735、737、739、741、743、745、747、749、751、753、755、757、759、761、763、765、767、769、771、773、775、777、779、781、783、785、787、789、791、793、795、797、799、801、803、805、807、809、及び811で表されるポリヌクレオチドが挙げられる。また、本発明の配列番号2、3、6、7、8、11、12、13、15、19、20、25、26、27、29、31、32、37、44、45、46、47、48、49、51、52、53、54、55、56、57、59、60、61、62、63、71、72、73、74、76、77、78、79、83、84、86、87、88、89、90、92、94、98、102、105、106、108、111、112、113、114、116、117、118、122、123、124、128、129、133、134、135、136、137、140、141、145、146、147、148、149、150、151、153、154、155、157、158、159、160、161、162、163、166、167、168、169、176、177、178、179、180、181、182、184、186、187、190、193、196、198、201、202、203、204、205、206、207、208、209、210、211、214、215、216、217、218、220、221、222、223、224、226、228、233、235、236、237、239、240、243、244、245、247、248、及び249で表される塩基配列もしくは該塩基配列においてuがtである塩基配列からなるポリヌクレオチド、の変異体のうち、例えばmiRBase Release 20に登録されている最も短い変異体として、それぞれ配列番号520、522、524、526、528、530、532、534、536、538、540、542、544、546、548、550、552、554、556、558、560、562、564、566、568、570、572、574、576、578、580、582、584、586、588、590、592、594、596、598、600、602、604、606、608、610、612、614、616、618、620、622、624、626、628、630、632、634、636、638、640、642、644、646、648、650、652、654、656、658、660、662、664、666、668、670、672、674、676、678、680、682、684、686、688、690、692、694、696、698、700、702、704、706、708、710、712、714、716、718、720、722、724、726、728、730、732、734、736、738、740、742、744、746、748、750、752、754、756、758、760、762、764、766、768、770、772、774、776、778、780、782、784、786、788、790、792、794、796、798、800、802、804、806、808、810、及び812で表される配列のポリヌクレオチドが挙げられる。また、これらの変異体及び断片以外にも、miRBaseに登録された、配列番号2、3、6、7、8、11、12、13、15、19、20、25、26、27、29、31、32、37、44、45、46、47、48、49、51、52、53、54、55、56、57、59、60、61、62、63、71、72、73、74、76、77、78、79、83、84、86、87、88、89、90、92、94、98、102、105、106、108、111、112、113、114、116、117、118、122、123、124、128、129、133、134、135、136、137、140、141、145、146、147、148、149、150、151、153、154、155、157、158、159、160、161、162、163、166、167、168、169、176、177、178、179、180、181、182、184、186、187、190、193、196、198、201、202、203、204、205、206、207、208、209、210、211、214、215、216、217、218、220、221、222、223、224、226、228、233、235、236、237、239、240、243、244、245、247、248、及び249の数々のisomiRであるポリヌクレオチドが挙げられる。さらに、配列番号1~250のいずれかで表される塩基配列を含むポリヌクレオチドの例としては、それぞれ前駆体である配列番号251~518のいずれかで表されるポリヌクレオチドが挙げられる。
【0329】
配列番号1~812で表される遺伝子の名称とmiRBase Accession No.(登録番号)を表1に記載した。
【0330】
本明細書において「特異的に結合可能な」とは、本発明で使用する核酸プローブ又はプライマーが、特定の標的核酸と結合し、他の核酸と実質的に結合できないことを意味する。
【0331】
【0332】
【0333】
【0334】
【0335】
【0336】
【0337】
【0338】
【0339】
【0340】
【0341】
【0342】
【0343】
【0344】
【0345】
【0346】
【0347】
【0348】
【0349】
本明細書は本願の優先権の基礎となる日本国特許出願番号2016-073132号(出願日2016年3月31日)の開示内容を包含する。
【発明の効果】
【0350】
本発明により、早期膵がん又は膵がん前駆病変を容易にかつ高い精度で検出することが可能になった。
【0351】
例えば、低侵襲的に採取できる患者の血液、血清及び又は血漿中の数個のmiRNA発現量の測定値を指標とし、容易に患者が早期膵がん又は膵がん前駆病変であるか否かを検出することができる。
【図面の簡単な説明】
【0352】
【
図1】この図は、前駆体である配列番号264で表されるhsa-mir-1343から生成される配列番号118で表されるhsa-miR-1343-3p、及び配列番号14で表されるhsa-miR-1343-5pの塩基配列の関係を示す。
【
図2】
図2の左図は、学習検体群(training cohort)として選択した膵がん前駆病変患者(21人)、早期膵がん患者(31人)、及び、健常体(123人)のhsa-miR-6784-5p(配列番号1)の発現量測定値からフィッシャーの判別分析を用いて判別式を作成し(3.10×hsa-miR-miR-6784-5p-39.85)、該判別式から得られた判別得点を縦軸とし、検体群を横軸として表したものである。図中の点線は判別得点が0となる両群を判別する判別境界を示す。
図2の右図は、検証検体群(validation cohort)として選択した膵がん前駆病変患者(12人)、早期膵がん患者(13人)、及び、健常体(61人)において、hsa-miR-6784-5p(配列番号1)の発現量測定値に対して、学習検体群で作成した該判別式から得られた判別得点を縦軸とし、検体群を横軸として表したものである。図中の点線は判別得点が0となる両群を判別する判別境界を示す。
【
図3】
図3の左図は、学習検体群として選択した膵がん前駆病変患者(21人)、早期膵がん患者(31人)、及び、健常体(123人)において、hsa-miR-6784-5p(配列番号1)とhsa-miR-1181(配列番号2)の発現量測定値からフィッシャーの判別分析を用いて判別式を作成し(1.90×hsa-miR-6784-5p+1.72×hsa-miR-1181-34.50)、該判別式から得られた判別得点を縦軸とし、検体群を横軸として表したものである。図中の点線は判別得点が0となる両群を判別する判別境界を示す。
図3の右図は、検証検体群として選択した膵がん前駆病変患者(12人)、早期膵がん患者(13人)、及び、健常体(61人)において、hsa-miR-6784-5p(配列番号1)とhsa-miR-1181(配列番号2)の発現量測定値に対して、学習検体群で作成した該判別式から得られた判別得点を縦軸とし、検体群を横軸として表したものである。図中の点線は判別得点が0となる両群を判別する判別境界を示す。
【
図4】
図4の上図は、学習検体群として選択した膵がん前駆病変患者21人、早期膵がん患者31人、健常体128人、進行膵がん患者61人、胆道がん患者66人、乳がん患者51人、前立腺がん患者35人、大腸がん患者31人、胃がん患者32人、食道がん患者34人、肝がん患者38人、膵臓良性疾患患者15人、及び、前立腺良性疾患患者26人のhsa-miR-4695-5p(配列番号106)、hsa-miR-5090(配列番号12)、hsa-miR-4673(配列番号137)、hsa-miR-6813-5p(配列番号119)、hsa-miR-642a-3p(配列番号105)の発現量測定値からフィッシャーの判別分析を用いて判別式を作成し(0.48×hsa-miR-4695-5p-1.75×hsa-miR-5090+1.31×hsa-miR-4673-0.98×hsa-miR-6813-5p-1.16×hsa-miR-642a-3p+15.39)、該判別式から得られた判別得点を縦軸とし、検体群を横軸として表したものである。図中の点線は判別得点が0となる両群を判別する判別境界を示す。
図4の下図は、検証検体群として選択した膵がん前駆病変患者12人、早期膵がん患者13人、健常体56人、進行膵がん患者39人、胆道がん患者32人、乳がん患者23人、前立腺がん患者17人、大腸がん患者19人、胃がん患者18人、食道がん患者16人、肝がん患者14人、膵臓及び前立腺の良性疾患患者24人のhsa-miR-4695-5p(配列番号106)、hsa-miR-5090(配列番号12)、hsa-miR-4673(配列番号137)、hsa-miR-6813-5p(配列番号119)、hsa-miR-642a-3p(配列番号105)の発現量測定値に対して、学習検体群で作成した該判別式から得られた判別得点を縦軸とし、検体群を横軸として表したものである。図中の点線は判別得点が0となる両群を判別する判別境界を示す。
【発明を実施するための形態】
【0353】
以下に本発明をさらに具体的に説明する
1.早期膵がん又は膵がん前駆病変の標的核酸
本発明の上記定義の早期膵がん又は膵がん前駆病変検出用の核酸プローブ又はプライマーを使用して、早期膵がん又は膵がん前駆病変又は早期膵がん又は膵がん前駆病変細胞の存在及び/又は不存在を検出するための、早期膵がん又は膵がん前駆病変マーカーとしての主要な標的核酸には、hsa-miR-6784-5p、hsa-miR-1181、hsa-miR-671-5p、hsa-miR-6857-5p、hsa-miR-4276、hsa-miR-1914-3p、hsa-miR-149-3p、hsa-miR-937-5p、hsa-miR-4675、hsa-miR-6795-5p、hsa-miR-4731-5p、hsa-miR-5090、hsa-miR-3620-5p、hsa-miR-1343-5p、hsa-miR-6717-5p、hsa-miR-6825-5p、hsa-miR-6738-5p、hsa-miR-6769a-5p、hsa-miR-4728-5p、hsa-miR-652-5p、hsa-miR-4257、hsa-miR-6785-5p、hsa-miR-7110-5p、hsa-miR-6887-5p、hsa-miR-887-3p、hsa-miR-1228-5p、hsa-miR-5572、hsa-miR-6782-5p、hsa-miR-4298、hsa-miR-6786-5p、hsa-miR-5010-5p、hsa-miR-6087、hsa-miR-6765-5p、hsa-miR-6732-5p、hsa-miR-6787-5p、hsa-miR-6737-5p、hsa-miR-128-2-5p、hsa-miR-4270、hsa-miR-6861-5p、hsa-miR-6756-5p、hsa-miR-1229-5p、hsa-miR-6891-5p、hsa-miR-6848-5p、hsa-miR-1237-5p、hsa-miR-30c-1-3p、hsa-miR-1233-5p、hsa-miR-211-3p、hsa-miR-4758-5p、hsa-miR-614、hsa-miR-6746-5p、hsa-miR-1915-5p、hsa-miR-4688、hsa-miR-3917、hsa-miR-5787、hsa-miR-4632-5p、hsa-miR-6126、hsa-miR-135a-3p、hsa-miR-8063、hsa-miR-5698、hsa-miR-6089、hsa-miR-498、hsa-miR-296-3p、hsa-miR-4419b、hsa-miR-6802-5p、hsa-miR-6829-5p、hsa-miR-6803-5p、hsa-miR-1199-5p、hsa-miR-6840-3p、hsa-miR-6752-5p、hsa-miR-6798-5p、hsa-miR-6131、hsa-miR-4667-5p、hsa-miR-6510-5p、hsa-miR-4690-5p、hsa-miR-920、hsa-miR-23b-3p、hsa-miR-4448、hsa-miR-2110、hsa-miR-4706、hsa-miR-7845-5p、hsa-miR-6808-5p、hsa-miR-4447、hsa-miR-6869-5p、hsa-miR-6794-5p、hsa-miR-6511a-5p、hsa-miR-6824-5p、hsa-miR-6766-3p、hsa-miR-6511a-5p、及び、hsa-miR-6749-5pからなる群から選択される少なくとも1つのmiRNAが含まれる。
【0354】
さらにこれらのmiRNAと組み合わせることができる他の早期膵がん又は膵がん前駆病変マーカー、すなわち、hsa-miR-1908-5p、hsa-miR-6729-5p、hsa-miR-5195-3p、hsa-miR-638、hsa-miR-6125、hsa-miR-3178、hsa-miR-3196、hsa-miR-8069、hsa-miR-4723-5p、hsa-miR-4746-3p、hsa-miR-4689、hsa-miR-6816-5p、hsa-miR-6757-5p、hsa-miR-7109-5p、hsa-miR-6724-5p、hsa-miR-1225-3p、hsa-miR-6875-5p、hsa-miR-7108-5p、hsa-miR-4508、hsa-miR-6085、hsa-miR-6779-5p、hsa-miR-642a-3p、hsa-miR-4695-5p、hsa-miR-7847-3p、hsa-miR-3197、hsa-miR-6769b-5p、hsa-miR-7641、hsa-miR-187-5p、hsa-miR-3185、hsa-miR-2861、hsa-miR-3940-5p、hsa-miR-1203、hsa-miR-615-5p、hsa-miR-4787-5p、hsa-miR-1343-3p、hsa-miR-6813-5p、hsa-miR-1225-5p、hsa-miR-602、hsa-miR-4488、hsa-miR-125a-3p、hsa-miR-5100、hsa-miR-4294、hsa-miR-1231、hsa-miR-6765-3p、hsa-miR-4442、hsa-miR-718、hsa-miR-6780b-5p、hsa-miR-6090、hsa-miR-6845-5p、hsa-miR-4741、hsa-miR-4467、hsa-miR-4707-5p、hsa-miR-4271、hsa-miR-4673、hsa-miR-3184-5p、hsa-miR-1469、hsa-miR-4640-5p、hsa-miR-663a、hsa-miR-6791-5p、hsa-miR-6826-5p、hsa-miR-4433b-3p、hsa-miR-1915-3p、hsa-miR-4417、hsa-miR-4449、hsa-miR-4707-3p、hsa-miR-3180-3p、hsa-miR-5585-3p、hsa-miR-1268a、hsa-miR-8072、hsa-miR-296-5p、hsa-miR-204-3p、hsa-miR-4454、hsa-miR-6722-3p、hsa-miR-1290、hsa-miR-3622a-5p、hsa-miR-939-5p、hsa-miR-675-5p、hsa-miR-3131、hsa-miR-4648、hsa-miR-1268b、hsa-miR-6741-5p、hsa-miR-6893-5p、hsa-miR-3162-5p、hsa-miR-642b-3p、hsa-miR-4734、hsa-miR-150-3p、hsa-miR-8089、hsa-miR-6805-3p、hsa-miR-7113-3p、hsa-miR-6850-5p、hsa-miR-6799-5p、hsa-miR-6768-5p、hsa-miR-92b-5p、hsa-miR-3679-5p、hsa-miR-4792、hsa-miR-3656、hsa-miR-92a-2-5p、hsa-miR-4466、hsa-miR-4513、hsa-miR-6781-5p、hsa-miR-4649-5p、hsa-miR-6775-5p、hsa-miR-4651、hsa-miR-3195、hsa-miR-6726-5p、hsa-miR-6872-3p、hsa-miR-371a-5p、hsa-miR-6777-5p、hsa-miR-6789-5p、hsa-miR-7975、hsa-miR-6821-5p、hsa-miR-4534、hsa-miR-619-5p、hsa-miR-7107-5p、hsa-miR-1228-3p、hsa-miR-6774-5p、hsa-miR-6805-5p、hsa-miR-23a-3p、hsa-miR-4665-5p、hsa-miR-4505、hsa-miR-4638-5p、hsa-miR-24-3p、hsa-miR-3135b、hsa-miR-4745-5p、hsa-miR-128-1-5p、hsa-miR-4476、hsa-miR-4687-3p、hsa-miR-3665、hsa-miR-6806-5p、hsa-miR-3937、hsa-miR-711、hsa-miR-3141、hsa-miR-3188、hsa-miR-4281、hsa-miR-5196-5p、hsa-miR-6880-5p、hsa-miR-3960、hsa-miR-3648、hsa-miR-6721-5p、hsa-miR-4492、hsa-miR-744-5p、hsa-miR-7704、hsa-miR-4749-5p、hsa-miR-762、hsa-miR-6836-3p、hsa-miR-6727-5p、hsa-miR-4739、hsa-miR-7977、hsa-miR-4484、hsa-miR-6515-3p、hsa-miR-373-5p、hsa-miR-4258、hsa-miR-4674、hsa-miR-3180、hsa-miR-6076、hsa-miR-1238-5p、hsa-miR-4463、hsa-miR-4486、hsa-miR-4730、hsa-miR-4286、及び、hsa-miR-4739からなる群から選択される少なくとも1つのmiRNAも標的核酸として好ましく用いることができる。
【0355】
上記のmiRNAには、例えば、配列番号1~250のいずれかで表される塩基配列を含むヒト遺伝子(すなわち、それぞれ、hsa-miR-6784-5p、hsa-miR-1181、hsa-miR-671-5p、hsa-miR-6857-5p、hsa-miR-4276、hsa-miR-1914-3p、hsa-miR-149-3p、hsa-miR-937-5p、hsa-miR-4675、hsa-miR-6795-5p、hsa-miR-4731-5p、hsa-miR-5090、hsa-miR-3620-5p、hsa-miR-1343-5p、hsa-miR-6717-5p、hsa-miR-6825-5p、hsa-miR-6738-5p、hsa-miR-6769a-5p、hsa-miR-4728-5p、hsa-miR-652-5p、hsa-miR-4257、hsa-miR-6785-5p、hsa-miR-7110-5p、hsa-miR-6887-5p、hsa-miR-887-3p、hsa-miR-1228-5p、hsa-miR-5572、hsa-miR-6782-5p、hsa-miR-4298、hsa-miR-6786-5p、hsa-miR-5010-5p、hsa-miR-6087、hsa-miR-6765-5p、hsa-miR-6732-5p、hsa-miR-6787-5p、hsa-miR-6737-5p、hsa-miR-128-2-5p、hsa-miR-4270、hsa-miR-6861-5p、hsa-miR-6756-5p、hsa-miR-1229-5p、hsa-miR-6891-5p、hsa-miR-6848-5p、hsa-miR-1237-5p、hsa-miR-30c-1-3p、hsa-miR-1233-5p、hsa-miR-211-3p、hsa-miR-4758-5p、hsa-miR-614、hsa-miR-6746-5p、hsa-miR-1915-5p、hsa-miR-4688、hsa-miR-3917、hsa-miR-5787、hsa-miR-4632-5p、hsa-miR-6126、hsa-miR-135a-3p、hsa-miR-8063、hsa-miR-5698、hsa-miR-6089、hsa-miR-498、hsa-miR-296-3p、hsa-miR-4419b、hsa-miR-6802-5p、hsa-miR-6829-5p、hsa-miR-6803-5p、hsa-miR-1199-5p、hsa-miR-6840-3p、hsa-miR-6752-5p、hsa-miR-6798-5p、hsa-miR-6131、hsa-miR-4667-5p、hsa-miR-6510-5p、hsa-miR-4690-5p、hsa-miR-920、hsa-miR-23b-3p、hsa-miR-4448、hsa-miR-2110、hsa-miR-4706、hsa-miR-7845-5p、hsa-miR-6808-5p、hsa-miR-4447、hsa-miR-6869-5p、hsa-miR-1908-5p、hsa-miR-6729-5p、hsa-miR-5195-3p、hsa-miR-638、hsa-miR-6125、hsa-miR-3178、hsa-miR-3196、hsa-miR-8069、hsa-miR-4723-5p、hsa-miR-4746-3p、hsa-miR-4689、hsa-miR-6816-5p、hsa-miR-6757-5p、hsa-miR-7109-5p、hsa-miR-6724-5p、hsa-miR-1225-3p、hsa-miR-6875-5p、hsa-miR-7108-5p、hsa-miR-4508、hsa-miR-6085、hsa-miR-6779-5p、hsa-miR-642a-3p、hsa-miR-4695-5p、hsa-miR-7847-3p、hsa-miR-3197、hsa-miR-6769b-5p、hsa-miR-7641、hsa-miR-187-5p、hsa-miR-3185、hsa-miR-2861、hsa-miR-3940-5p、hsa-miR-1203、hsa-miR-615-5p、hsa-miR-4787-5p、hsa-miR-1343-3p、hsa-miR-6813-5p、hsa-miR-1225-5p、hsa-miR-602、hsa-miR-4488、hsa-miR-125a-3p、hsa-miR-5100、hsa-miR-4294、hsa-miR-1231、hsa-miR-6765-3p、hsa-miR-4442、hsa-miR-718、hsa-miR-6780b-5p、hsa-miR-6090、hsa-miR-6845-5p、hsa-miR-4741、hsa-miR-4467、hsa-miR-4707-5p、hsa-miR-4271、hsa-miR-4673、hsa-miR-3184-5p、hsa-miR-1469、hsa-miR-4640-5p、hsa-miR-663a、hsa-miR-6791-5p、hsa-miR-6826-5p、hsa-miR-4433b-3p、hsa-miR-1915-3p、hsa-miR-4417、hsa-miR-4449、hsa-miR-4707-3p、hsa-miR-3180-3p、hsa-miR-5585-3p、hsa-miR-1268a、hsa-miR-8072、hsa-miR-296-5p、hsa-miR-204-3p、hsa-miR-4454、hsa-miR-6722-3p、hsa-miR-1290、hsa-miR-3622a-5p、hsa-miR-939-5p、hsa-miR-675-5p、hsa-miR-3131、hsa-miR-4648、hsa-miR-1268b、hsa-miR-6741-5p、hsa-miR-6893-5p、hsa-miR-3162-5p、hsa-miR-642b-3p、hsa-miR-4734、hsa-miR-150-3p、hsa-miR-8089、hsa-miR-6805-3p、hsa-miR-7113-3p、hsa-miR-6850-5p、hsa-miR-6799-5p、hsa-miR-6768-5p、hsa-miR-92b-5p、hsa-miR-3679-5p、hsa-miR-4792、hsa-miR-3656、hsa-miR-92a-2-5p、hsa-miR-4466、hsa-miR-4513、hsa-miR-6781-5p、hsa-miR-4649-5p、hsa-miR-6775-5p、hsa-miR-4651、hsa-miR-3195、hsa-miR-6726-5p、hsa-miR-6872-3p、hsa-miR-371a-5p、hsa-miR-6777-5p、hsa-miR-6789-5p、hsa-miR-7975、hsa-miR-6821-5p、hsa-miR-4534、hsa-miR-619-5p、hsa-miR-7107-5p、hsa-miR-1228-3p、hsa-miR-6774-5p、hsa-miR-6805-5p、hsa-miR-23a-3p、hsa-miR-4665-5p、hsa-miR-4505、hsa-miR-4638-5p、hsa-miR-24-3p、hsa-miR-3135b、hsa-miR-4745-5p、hsa-miR-128-1-5p、hsa-miR-4476、hsa-miR-4687-3p、hsa-miR-3665、hsa-miR-6806-5p、hsa-miR-3937、hsa-miR-711、hsa-miR-3141、hsa-miR-3188、hsa-miR-4281、hsa-miR-5196-5p、hsa-miR-6880-5p、hsa-miR-3960、hsa-miR-3648、hsa-miR-6721-5p、hsa-miR-4492、hsa-miR-744-5p、hsa-miR-7704、hsa-miR-4749-5p、hsa-miR-6794-5p、hsa-miR-6511a-5p、hsa-miR-6824-5p、hsa-miR-762、hsa-miR-6836-3p、hsa-miR-6727-5p、hsa-miR-4739、hsa-miR-7977、hsa-miR-4484、hsa-miR-6515-3p、hsa-miR-373-5p、hsa-miR-4258、hsa-miR-4674、hsa-miR-3180、hsa-miR-6076、hsa-miR-1238-5p、hsa-miR-4463、hsa-miR-4486、hsa-miR-4730、hsa-miR-6766-3p、hsa-miR-4286、hsa-miR-6511a-5p、hsa-miR-4739、hsa-miR-6749-5p)、その同族体、その転写産物、あるいは及びその変異体又は誘導体が含まれる。ここで、遺伝子、同族体、転写産物、変異体及び誘導体は、上記定義のとおりである。
【0356】
好ましい標的核酸は、配列番号1~812のいずれかで表される塩基配列を含むヒト遺伝子、その転写産物、より好ましくは当該転写産物、すなわちmiRNA、その前駆体RNAであるpri-miRNA又はpre-miRNAである。
【0357】
第1の標的遺伝子は、hsa-miR-6784-5p遺伝子、それらの同族体、それらの転写産物、あるいはそれらの変異体又は誘導体である。これまでに遺伝子又はその転写産物の発現の変化が早期膵がん又は膵がん前駆病変のマーカーになりうるという報告は知られていない。
【0358】
第2の標的遺伝子は、hsa-miR-1181遺伝子、それらの同族体、それらの転写産物、あるいはそれらの変異体又は誘導体である。これまでに遺伝子又はその転写産物の発現の変化が早期膵がん又は膵がん前駆病変のマーカーになりうるという報告は知られていない。
【0359】
第3の標的遺伝子は、hsa-miR-671-5p遺伝子、それらの同族体、それらの転写産物、あるいはそれらの変異体又は誘導体である。これまでに遺伝子又はその転写産物の発現の変化が早期膵がん又は膵がん前駆病変のマーカーになりうるという報告は知られていない。
【0360】
第4の標的遺伝子は、hsa-miR-6857-5p遺伝子、それらの同族体、それらの転写産物、あるいはそれらの変異体又は誘導体である。これまでに遺伝子又はその転写産物の発現の変化が早期膵がん又は膵がん前駆病変のマーカーになりうるという報告は知られていない。
【0361】
第5の標的遺伝子は、hsa-miR-4276遺伝子、それらの同族体、それらの転写産物、あるいはそれらの変異体又は誘導体である。これまでに遺伝子又はその転写産物の発現の変化が早期膵がん又は膵がん前駆病変のマーカーになりうるという報告は知られていない。
【0362】
第6の標的遺伝子は、hsa-miR-1914-3p遺伝子、それらの同族体、それらの転写産物、あるいはそれらの変異体又は誘導体である。これまでに遺伝子又はその転写産物の発現の変化が早期膵がん又は膵がん前駆病変のマーカーになりうるという報告は知られていない。
【0363】
第7の標的遺伝子は、hsa-miR-149-3p遺伝子、それらの同族体、それらの転写産物、あるいはそれらの変異体又は誘導体である。これまでに遺伝子又はその転写産物の発現の変化が早期膵がん又は膵がん前駆病変のマーカーになりうるという報告は知られていない。
【0364】
第8の標的遺伝子は、hsa-miR-937-5p遺伝子、それらの同族体、それらの転写産物、あるいはそれらの変異体又は誘導体である。これまでに遺伝子又はその転写産物の発現の変化が早期膵がん又は膵がん前駆病変のマーカーになりうるという報告は知られていない。
【0365】
第9の標的遺伝子は、hsa-miR-4675遺伝子、それらの同族体、それらの転写産物、あるいはそれらの変異体又は誘導体である。これまでに遺伝子又はその転写産物の発現の変化が早期膵がん又は膵がん前駆病変のマーカーになりうるという報告は知られていない。
【0366】
第10の標的遺伝子は、hsa-miR-6795-5p遺伝子、それらの同族体、それらの転写産物、あるいはそれらの変異体又は誘導体である。これまでに遺伝子又はその転写産物の発現の変化が早期膵がん又は膵がん前駆病変のマーカーになりうるという報告は知られていない。
【0367】
第11の標的遺伝子は、hsa-miR-4731-5p遺伝子、それらの同族体、それらの転写産物、あるいはそれらの変異体又は誘導体である。これまでに遺伝子又はその転写産物の発現の変化が早期膵がん又は膵がん前駆病変のマーカーになりうるという報告は知られていない。
【0368】
第12の標的遺伝子は、hsa-miR-5090遺伝子、それらの同族体、それらの転写産物、あるいはそれらの変異体又は誘導体である。これまでに遺伝子又はその転写産物の発現の変化が早期膵がん又は膵がん前駆病変のマーカーになりうるという報告は知られていない。
【0369】
第13の標的遺伝子は、hsa-miR-3620-5p遺伝子、それらの同族体、それらの転写産物、あるいはそれらの変異体又は誘導体である。これまでに遺伝子又はその転写産物の発現の変化が早期膵がん又は膵がん前駆病変のマーカーになりうるという報告は知られていない。
【0370】
第14の標的遺伝子は、hsa-miR-1343-5p遺伝子、それらの同族体、それらの転写産物、あるいはそれらの変異体又は誘導体である。これまでに遺伝子又はその転写産物の発現の変化が早期膵がん又は膵がん前駆病変のマーカーになりうるという報告は知られていない。
【0371】
第15の標的遺伝子は、hsa-miR-6717-5p遺伝子、それらの同族体、それらの転写産物、あるいはそれらの変異体又は誘導体である。これまでに遺伝子又はその転写産物の発現の変化が早期膵がん又は膵がん前駆病変のマーカーになりうるという報告は知られていない。
【0372】
第16の標的遺伝子は、hsa-miR-6825-5p遺伝子、それらの同族体、それらの転写産物、あるいはそれらの変異体又は誘導体である。これまでに遺伝子又はその転写産物の発現の変化が早期膵がん又は膵がん前駆病変のマーカーになりうるという報告は知られていない。
【0373】
第17の標的遺伝子は、hsa-miR-6738-5p遺伝子、それらの同族体、それらの転写産物、あるいはそれらの変異体又は誘導体である。これまでに遺伝子又はその転写産物の発現の変化が早期膵がん又は膵がん前駆病変のマーカーになりうるという報告は知られていない。
【0374】
第18の標的遺伝子は、hsa-miR-6769a-5p遺伝子、それらの同族体、それらの転写産物、あるいはそれらの変異体又は誘導体である。これまでに遺伝子又はその転写産物の発現の変化が早期膵がん又は膵がん前駆病変のマーカーになりうるという報告は知られていない。
【0375】
第19の標的遺伝子は、hsa-miR-4728-5p遺伝子、それらの同族体、それらの転写産物、あるいはそれらの変異体又は誘導体である。これまでに遺伝子又はその転写産物の発現の変化が早期膵がん又は膵がん前駆病変のマーカーになりうるという報告は知られていない。
【0376】
第20の標的遺伝子は、hsa-miR-652-5p遺伝子、それらの同族体、それらの転写産物、あるいはそれらの変異体又は誘導体である。これまでに遺伝子又はその転写産物の発現の変化が早期膵がん又は膵がん前駆病変のマーカーになりうるという報告は知られていない。
【0377】
第21の標的遺伝子は、hsa-miR-4257遺伝子、それらの同族体、それらの転写産物、あるいはそれらの変異体又は誘導体である。これまでに遺伝子又はその転写産物の発現の変化が早期膵がん又は膵がん前駆病変のマーカーになりうるという報告は知られていない。
【0378】
第22の標的遺伝子は、hsa-miR-6785-5p遺伝子、それらの同族体、それらの転写産物、あるいはそれらの変異体又は誘導体である。これまでに遺伝子又はその転写産物の発現の変化が早期膵がん又は膵がん前駆病変のマーカーになりうるという報告は知られていない。
【0379】
第23の標的遺伝子は、hsa-miR-7110-5p遺伝子、それらの同族体、それらの転写産物、あるいはそれらの変異体又は誘導体である。これまでに遺伝子又はその転写産物の発現の変化が早期膵がん又は膵がん前駆病変のマーカーになりうるという報告は知られていない。
【0380】
第24の標的遺伝子は、hsa-miR-6887-5p遺伝子、それらの同族体、それらの転写産物、あるいはそれらの変異体又は誘導体である。これまでに遺伝子又はその転写産物の発現の変化が早期膵がん又は膵がん前駆病変のマーカーになりうるという報告は知られていない。
【0381】
第25の標的遺伝子は、hsa-miR-887-3p遺伝子、それらの同族体、それらの転写産物、あるいはそれらの変異体又は誘導体である。これまでに遺伝子又はその転写産物の発現の変化が早期膵がん又は膵がん前駆病変のマーカーになりうるという報告は知られていない。
【0382】
第26の標的遺伝子は、hsa-miR-1228-5p遺伝子、それらの同族体、それらの転写産物、あるいはそれらの変異体又は誘導体である。これまでに遺伝子又はその転写産物の発現の変化が早期膵がん又は膵がん前駆病変のマーカーになりうるという報告は知られていない。
【0383】
第27の標的遺伝子は、hsa-miR-5572遺伝子、それらの同族体、それらの転写産物、あるいはそれらの変異体又は誘導体である。これまでに遺伝子又はその転写産物の発現の変化が早期膵がん又は膵がん前駆病変のマーカーになりうるという報告は知られていない。
【0384】
第28の標的遺伝子は、hsa-miR-6782-5p遺伝子、それらの同族体、それらの転写産物、あるいはそれらの変異体又は誘導体である。これまでに遺伝子又はその転写産物の発現の変化が早期膵がん又は膵がん前駆病変のマーカーになりうるという報告は知られていない。
【0385】
第29の標的遺伝子は、hsa-miR-4298遺伝子、それらの同族体、それらの転写産物、あるいはそれらの変異体又は誘導体である。これまでに遺伝子又はその転写産物の発現の変化が早期膵がん又は膵がん前駆病変のマーカーになりうるという報告は知られていない。
【0386】
第30の標的遺伝子は、hsa-miR-6786-5p遺伝子、それらの同族体、それらの転写産物、あるいはそれらの変異体又は誘導体である。これまでに遺伝子又はその転写産物の発現の変化が早期膵がん又は膵がん前駆病変のマーカーになりうるという報告は知られていない。
【0387】
第31の標的遺伝子は、hsa-miR-5010-5p遺伝子、それらの同族体、それらの転写産物、あるいはそれらの変異体又は誘導体である。これまでに遺伝子又はその転写産物の発現の変化が早期膵がん又は膵がん前駆病変のマーカーになりうるという報告は知られていない。
【0388】
第32の標的遺伝子は、hsa-miR-6087遺伝子、それらの同族体、それらの転写産物、あるいはそれらの変異体又は誘導体である。これまでに遺伝子又はその転写産物の発現の変化が早期膵がん又は膵がん前駆病変のマーカーになりうるという報告は知られていない。
【0389】
第33の標的遺伝子は、hsa-miR-6765-5p遺伝子、それらの同族体、それらの転写産物、あるいはそれらの変異体又は誘導体である。これまでに遺伝子又はその転写産物の発現の変化が早期膵がん又は膵がん前駆病変のマーカーになりうるという報告は知られていない。
【0390】
第34の標的遺伝子は、hsa-miR-6732-5p遺伝子、それらの同族体、それらの転写産物、あるいはそれらの変異体又は誘導体である。これまでに遺伝子又はその転写産物の発現の変化が早期膵がん又は膵がん前駆病変のマーカーになりうるという報告は知られていない。
【0391】
第35の標的遺伝子は、hsa-miR-6787-5p遺伝子、それらの同族体、それらの転写産物、あるいはそれらの変異体又は誘導体である。これまでに遺伝子又はその転写産物の発現の変化が早期膵がん又は膵がん前駆病変のマーカーになりうるという報告は知られていない。
【0392】
第36の標的遺伝子は、hsa-miR-6737-5p遺伝子、それらの同族体、それらの転写産物、あるいはそれらの変異体又は誘導体である。これまでに遺伝子又はその転写産物の発現の変化が早期膵がん又は膵がん前駆病変のマーカーになりうるという報告は知られていない。
【0393】
第37の標的遺伝子は、hsa-miR-128-2-5p遺伝子、それらの同族体、それらの転写産物、あるいはそれらの変異体又は誘導体である。これまでに遺伝子又はその転写産物の発現の変化が早期膵がん又は膵がん前駆病変のマーカーになりうるという報告は知られていない。
【0394】
第38の標的遺伝子は、hsa-miR-4270遺伝子、それらの同族体、それらの転写産物、あるいはそれらの変異体又は誘導体である。これまでに遺伝子又はその転写産物の発現の変化が早期膵がん又は膵がん前駆病変のマーカーになりうるという報告は知られていない。
【0395】
第39の標的遺伝子は、hsa-miR-6861-5p遺伝子、それらの同族体、それらの転写産物、あるいはそれらの変異体又は誘導体である。これまでに遺伝子又はその転写産物の発現の変化が早期膵がん又は膵がん前駆病変のマーカーになりうるという報告は知られていない。
【0396】
第40の標的遺伝子は、hsa-miR-6756-5p遺伝子、それらの同族体、それらの転写産物、あるいはそれらの変異体又は誘導体である。これまでに遺伝子又はその転写産物の発現の変化が早期膵がん又は膵がん前駆病変のマーカーになりうるという報告は知られていない。
【0397】
第41の標的遺伝子は、hsa-miR-1229-5p遺伝子、それらの同族体、それらの転写産物、あるいはそれらの変異体又は誘導体である。これまでに遺伝子又はその転写産物の発現の変化が早期膵がん又は膵がん前駆病変のマーカーになりうるという報告は知られていない。
【0398】
第42の標的遺伝子は、hsa-miR-6891-5p遺伝子、それらの同族体、それらの転写産物、あるいはそれらの変異体又は誘導体である。これまでに遺伝子又はその転写産物の発現の変化が早期膵がん又は膵がん前駆病変のマーカーになりうるという報告は知られていない。
【0399】
第43の標的遺伝子は、hsa-miR-6848-5p遺伝子、それらの同族体、それらの転写産物、あるいはそれらの変異体又は誘導体である。これまでに遺伝子又はその転写産物の発現の変化が早期膵がん又は膵がん前駆病変のマーカーになりうるという報告は知られていない。
【0400】
第44の標的遺伝子は、hsa-miR-1237-5p遺伝子、それらの同族体、それらの転写産物、あるいはそれらの変異体又は誘導体である。これまでに遺伝子又はその転写産物の発現の変化が早期膵がん又は膵がん前駆病変のマーカーになりうるという報告は知られていない。
【0401】
第45の標的遺伝子は、hsa-miR-30c-1-3p遺伝子、それらの同族体、それらの転写産物、あるいはそれらの変異体又は誘導体である。これまでに遺伝子又はその転写産物の発現の変化が早期膵がん又は膵がん前駆病変のマーカーになりうるという報告は知られていない。
【0402】
第46の標的遺伝子は、hsa-miR-1233-5p遺伝子、それらの同族体、それらの転写産物、あるいはそれらの変異体又は誘導体である。これまでに遺伝子又はその転写産物の発現の変化が早期膵がん又は膵がん前駆病変のマーカーになりうるという報告は知られていない。
【0403】
第47の標的遺伝子は、hsa-miR-211-3p遺伝子、それらの同族体、それらの転写産物、あるいはそれらの変異体又は誘導体である。これまでに遺伝子又はその転写産物の発現の変化が早期膵がん又は膵がん前駆病変のマーカーになりうるという報告は知られていない。
【0404】
第48の標的遺伝子は、hsa-miR-4758-5p遺伝子、それらの同族体、それらの転写産物、あるいはそれらの変異体又は誘導体である。これまでに遺伝子又はその転写産物の発現の変化が早期膵がん又は膵がん前駆病変のマーカーになりうるという報告は知られていない。
【0405】
第49の標的遺伝子は、hsa-miR-614遺伝子、それらの同族体、それらの転写産物、あるいはそれらの変異体又は誘導体である。これまでに遺伝子又はその転写産物の発現の変化が早期膵がん又は膵がん前駆病変のマーカーになりうるという報告は知られていない。
【0406】
第50の標的遺伝子は、hsa-miR-6746-5p遺伝子、それらの同族体、それらの転写産物、あるいはそれらの変異体又は誘導体である。これまでに遺伝子又はその転写産物の発現の変化が早期膵がん又は膵がん前駆病変のマーカーになりうるという報告は知られていない。
【0407】
第51の標的遺伝子は、hsa-miR-1915-5p遺伝子、それらの同族体、それらの転写産物、あるいはそれらの変異体又は誘導体である。これまでに遺伝子又はその転写産物の発現の変化が早期膵がん又は膵がん前駆病変のマーカーになりうるという報告は知られていない。
【0408】
第52の標的遺伝子は、hsa-miR-4688遺伝子、それらの同族体、それらの転写産物、あるいはそれらの変異体又は誘導体である。これまでに遺伝子又はその転写産物の発現の変化が早期膵がん又は膵がん前駆病変のマーカーになりうるという報告は知られていない。
【0409】
第53の標的遺伝子は、hsa-miR-3917遺伝子、それらの同族体、それらの転写産物、あるいはそれらの変異体又は誘導体である。これまでに遺伝子又はその転写産物の発現の変化が早期膵がん又は膵がん前駆病変のマーカーになりうるという報告は知られていない。
【0410】
第54の標的遺伝子は、hsa-miR-5787遺伝子、それらの同族体、それらの転写産物、あるいはそれらの変異体又は誘導体である。これまでに遺伝子又はその転写産物の発現の変化が早期膵がん又は膵がん前駆病変のマーカーになりうるという報告は知られていない。
【0411】
第55の標的遺伝子は、hsa-miR-4632-5p遺伝子、それらの同族体、それらの転写産物、あるいはそれらの変異体又は誘導体である。これまでに遺伝子又はその転写産物の発現の変化が早期膵がん又は膵がん前駆病変のマーカーになりうるという報告は知られていない。
【0412】
第56の標的遺伝子は、hsa-miR-6126遺伝子、それらの同族体、それらの転写産物、あるいはそれらの変異体又は誘導体である。これまでに遺伝子又はその転写産物の発現の変化が早期膵がん又は膵がん前駆病変のマーカーになりうるという報告は知られていない。
【0413】
第57の標的遺伝子は、hsa-miR-135a-3p遺伝子、それらの同族体、それらの転写産物、あるいはそれらの変異体又は誘導体である。これまでに遺伝子又はその転写産物の発現の変化が早期膵がん又は膵がん前駆病変のマーカーになりうるという報告は知られていない。
【0414】
第58の標的遺伝子は、hsa-miR-8063遺伝子、それらの同族体、それらの転写産物、あるいはそれらの変異体又は誘導体である。これまでに遺伝子又はその転写産物の発現の変化が早期膵がん又は膵がん前駆病変のマーカーになりうるという報告は知られていない。
【0415】
第59の標的遺伝子は、hsa-miR-5698遺伝子、それらの同族体、それらの転写産物、あるいはそれらの変異体又は誘導体である。これまでに遺伝子又はその転写産物の発現の変化が早期膵がん又は膵がん前駆病変のマーカーになりうるという報告は知られていない。
【0416】
第60の標的遺伝子は、hsa-miR-6089遺伝子、それらの同族体、それらの転写産物、あるいはそれらの変異体又は誘導体である。これまでに遺伝子又はその転写産物の発現の変化が早期膵がん又は膵がん前駆病変のマーカーになりうるという報告は知られていない。
【0417】
第61の標的遺伝子は、hsa-miR-498遺伝子、それらの同族体、それらの転写産物、あるいはそれらの変異体又は誘導体である。これまでに遺伝子又はその転写産物の発現の変化が早期膵がん又は膵がん前駆病変のマーカーになりうるという報告は知られていない。
【0418】
第62の標的遺伝子は、hsa-miR-296-3p遺伝子、それらの同族体、それらの転写産物、あるいはそれらの変異体又は誘導体である。これまでに遺伝子又はその転写産物の発現の変化が早期膵がん又は膵がん前駆病変のマーカーになりうるという報告は知られていない。
【0419】
第63の標的遺伝子は、hsa-miR-4419b遺伝子、それらの同族体、それらの転写産物、あるいはそれらの変異体又は誘導体である。これまでに遺伝子又はその転写産物の発現の変化が早期膵がん又は膵がん前駆病変のマーカーになりうるという報告は知られていない。
【0420】
第64の標的遺伝子は、hsa-miR-6802-5p遺伝子、それらの同族体、それらの転写産物、あるいはそれらの変異体又は誘導体である。これまでに遺伝子又はその転写産物の発現の変化が早期膵がん又は膵がん前駆病変のマーカーになりうるという報告は知られていない。
【0421】
第65の標的遺伝子は、hsa-miR-6829-5p遺伝子、それらの同族体、それらの転写産物、あるいはそれらの変異体又は誘導体である。これまでに遺伝子又はその転写産物の発現の変化が早期膵がん又は膵がん前駆病変のマーカーになりうるという報告は知られていない。
【0422】
第66の標的遺伝子は、hsa-miR-6803-5p遺伝子、それらの同族体、それらの転写産物、あるいはそれらの変異体又は誘導体である。これまでに遺伝子又はその転写産物の発現の変化が早期膵がん又は膵がん前駆病変のマーカーになりうるという報告は知られていない。
【0423】
第67の標的遺伝子は、hsa-miR-1199-5p遺伝子、それらの同族体、それらの転写産物、あるいはそれらの変異体又は誘導体である。これまでに遺伝子又はその転写産物の発現の変化が早期膵がん又は膵がん前駆病変のマーカーになりうるという報告は知られていない。
【0424】
第68の標的遺伝子は、hsa-miR-6840-3p遺伝子、それらの同族体、それらの転写産物、あるいはそれらの変異体又は誘導体である。これまでに遺伝子又はその転写産物の発現の変化が早期膵がん又は膵がん前駆病変のマーカーになりうるという報告は知られていない。
【0425】
第69の標的遺伝子は、hsa-miR-6752-5p遺伝子、それらの同族体、それらの転写産物、あるいはそれらの変異体又は誘導体である。これまでに遺伝子又はその転写産物の発現の変化が早期膵がん又は膵がん前駆病変のマーカーになりうるという報告は知られていない。
【0426】
第70の標的遺伝子は、hsa-miR-6798-5p遺伝子、それらの同族体、それらの転写産物、あるいはそれらの変異体又は誘導体である。これまでに遺伝子又はその転写産物の発現の変化が早期膵がん又は膵がん前駆病変のマーカーになりうるという報告は知られていない。
【0427】
第71の標的遺伝子は、hsa-miR-6131遺伝子、それらの同族体、それらの転写産物、あるいはそれらの変異体又は誘導体である。これまでに遺伝子又はその転写産物の発現の変化が早期膵がん又は膵がん前駆病変のマーカーになりうるという報告は知られていない。
【0428】
第72の標的遺伝子は、hsa-miR-4667-5p遺伝子、それらの同族体、それらの転写産物、あるいはそれらの変異体又は誘導体である。これまでに遺伝子又はその転写産物の発現の変化が早期膵がん又は膵がん前駆病変のマーカーになりうるという報告は知られていない。
【0429】
第73の標的遺伝子は、hsa-miR-6510-5p遺伝子、それらの同族体、それらの転写産物、あるいはそれらの変異体又は誘導体である。これまでに遺伝子又はその転写産物の発現の変化が早期膵がん又は膵がん前駆病変のマーカーになりうるという報告は知られていない。
【0430】
第74の標的遺伝子は、hsa-miR-4690-5p遺伝子、それらの同族体、それらの転写産物、あるいはそれらの変異体又は誘導体である。これまでに遺伝子又はその転写産物の発現の変化が早期膵がん又は膵がん前駆病変のマーカーになりうるという報告は知られていない。
【0431】
第75の標的遺伝子は、hsa-miR-920遺伝子、それらの同族体、それらの転写産物、あるいはそれらの変異体又は誘導体である。これまでに遺伝子又はその転写産物の発現の変化が早期膵がん又は膵がん前駆病変のマーカーになりうるという報告は知られていない。
【0432】
第76の標的遺伝子は、hsa-miR-23b-3p遺伝子、それらの同族体、それらの転写産物、あるいはそれらの変異体又は誘導体である。これまでに遺伝子又はその転写産物の発現の変化が早期膵がん又は膵がん前駆病変のマーカーになりうるという報告は知られていない。
【0433】
第77の標的遺伝子は、hsa-miR-4448遺伝子、それらの同族体、それらの転写産物、あるいはそれらの変異体又は誘導体である。これまでに遺伝子又はその転写産物の発現の変化が早期膵がん又は膵がん前駆病変のマーカーになりうるという報告は知られていない。
【0434】
第78の標的遺伝子は、hsa-miR-2110遺伝子、それらの同族体、それらの転写産物、あるいはそれらの変異体又は誘導体である。これまでに遺伝子又はその転写産物の発現の変化が早期膵がん又は膵がん前駆病変のマーカーになりうるという報告は知られていない。
【0435】
第79の標的遺伝子は、hsa-miR-4706遺伝子、それらの同族体、それらの転写産物、あるいはそれらの変異体又は誘導体である。これまでに遺伝子又はその転写産物の発現の変化が早期膵がん又は膵がん前駆病変のマーカーになりうるという報告は知られていない。
【0436】
第80の標的遺伝子は、hsa-miR-7845-5p遺伝子、それらの同族体、それらの転写産物、あるいはそれらの変異体又は誘導体である。これまでに遺伝子又はその転写産物の発現の変化が早期膵がん又は膵がん前駆病変のマーカーになりうるという報告は知られていない。
【0437】
第81の標的遺伝子は、hsa-miR-6808-5p遺伝子、それらの同族体、それらの転写産物、あるいはそれらの変異体又は誘導体である。これまでに遺伝子又はその転写産物の発現の変化が早期膵がん又は膵がん前駆病変のマーカーになりうるという報告は知られていない。
【0438】
第82の標的遺伝子は、hsa-miR-4447遺伝子、それらの同族体、それらの転写産物、あるいはそれらの変異体又は誘導体である。これまでに遺伝子又はその転写産物の発現の変化が早期膵がん又は膵がん前駆病変のマーカーになりうるという報告は知られていない。
【0439】
第83の標的遺伝子は、hsa-miR-6869-5p遺伝子、それらの同族体、それらの転写産物、あるいはそれらの変異体又は誘導体である。これまでに遺伝子又はその転写産物の発現の変化が早期膵がん又は膵がん前駆病変のマーカーになりうるという報告は知られていない。
【0440】
第84の標的遺伝子は、hsa-miR-1908-5p遺伝子、それらの同族体、それらの転写産物、あるいはそれらの変異体又は誘導体である。これまでに遺伝子又はその転写産物の発現の変化が膵がんのマーカーになりうるという報告が知られている(上記の特許文献2)。
【0441】
第85の標的遺伝子は、hsa-miR-6729-5p遺伝子、それらの同族体、それらの転写産物、あるいはそれらの変異体又は誘導体である。これまでに遺伝子又はその転写産物の発現の変化が膵がんのマーカーになりうるという報告が知られている(上記の特許文献2)。
【0442】
第86の標的遺伝子は、hsa-miR-5195-3p遺伝子、それらの同族体、それらの転写産物、あるいはそれらの変異体又は誘導体である。これまでに遺伝子又はその転写産物の発現の変化が膵がんのマーカーになりうるという報告が知られている(上記の特許文献2)。
【0443】
第87の標的遺伝子は、hsa-miR-638遺伝子、それらの同族体、それらの転写産物、あるいはそれらの変異体又は誘導体である。これまでに遺伝子又はその転写産物の発現の変化が膵がんのマーカーになりうるという報告が知られている(上記の非特許文献5)。
【0444】
第88の標的遺伝子は、hsa-miR-6125遺伝子、それらの同族体、それらの転写産物、あるいはそれらの変異体又は誘導体である。これまでに遺伝子又はその転写産物の発現の変化が膵がんのマーカーになりうるという報告が知られている(上記の特許文献2)。
【0445】
第89の標的遺伝子は、hsa-miR-3178遺伝子、それらの同族体、それらの転写産物、あるいはそれらの変異体又は誘導体である。これまでに遺伝子又はその転写産物の発現の変化が膵がんのマーカーになりうるという報告が知られている(上記の特許文献2)。
【0446】
第90の標的遺伝子は、hsa-miR-3196遺伝子、それらの同族体、それらの転写産物、あるいはそれらの変異体又は誘導体である。これまでに遺伝子又はその転写産物の発現の変化が膵がんのマーカーになりうるという報告が知られている(上記の非特許文献5)。
【0447】
第91の標的遺伝子は、hsa-miR-8069遺伝子、それらの同族体、それらの転写産物、あるいはそれらの変異体又は誘導体である。これまでに遺伝子又はその転写産物の発現の変化が膵がんのマーカーになりうるという報告が知られている(上記の特許文献2)。
【0448】
第92の標的遺伝子は、hsa-miR-4723-5p遺伝子、それらの同族体、それらの転写産物、あるいはそれらの変異体又は誘導体である。これまでに遺伝子又はその転写産物の発現の変化が膵がんのマーカーになりうるという報告が知られている(上記の特許文献2)。
【0449】
第93の標的遺伝子は、hsa-miR-4746-3p遺伝子、それらの同族体、それらの転写産物、あるいはそれらの変異体又は誘導体である。これまでに遺伝子又はその転写産物の発現の変化が膵がんのマーカーになりうるという報告が知られている(上記の特許文献2)。
【0450】
第94の標的遺伝子は、hsa-miR-4689遺伝子、それらの同族体、それらの転写産物、あるいはそれらの変異体又は誘導体である。これまでに遺伝子又はその転写産物の発現の変化が膵がんのマーカーになりうるという報告が知られている(上記の特許文献2)。
【0451】
第95の標的遺伝子は、hsa-miR-6816-5p遺伝子、それらの同族体、それらの転写産物、あるいはそれらの変異体又は誘導体である。これまでに遺伝子又はその転写産物の発現の変化が膵がんのマーカーになりうるという報告が知られている(上記の特許文献2)。
【0452】
第96の標的遺伝子は、hsa-miR-6757-5p遺伝子、それらの同族体、それらの転写産物、あるいはそれらの変異体又は誘導体である。これまでに遺伝子又はその転写産物の発現の変化が膵がんのマーカーになりうるという報告が知られている(上記の特許文献2)。
【0453】
第97の標的遺伝子は、hsa-miR-7109-5p遺伝子、それらの同族体、それらの転写産物、あるいはそれらの変異体又は誘導体である。これまでに遺伝子又はその転写産物の発現の変化が膵がんのマーカーになりうるという報告が知られている(上記の特許文献2)。
【0454】
第98の標的遺伝子は、hsa-miR-6724-5p遺伝子、それらの同族体、それらの転写産物、あるいはそれらの変異体又は誘導体である。これまでに遺伝子又はその転写産物の発現の変化が膵がんのマーカーになりうるという報告が知られている(上記の特許文献2)。
【0455】
第99の標的遺伝子は、hsa-miR-1225-3p遺伝子、それらの同族体、それらの転写産物、あるいはそれらの変異体又は誘導体である。これまでに遺伝子又はその転写産物の発現の変化が膵がんのマーカーになりうるという報告が知られている(上記の非特許文献5)。
【0456】
第100の標的遺伝子は、hsa-miR-6875-5p遺伝子、それらの同族体、それらの転写産物、あるいはそれらの変異体又は誘導体である。これまでに遺伝子又はその転写産物の発現の変化が膵がんのマーカーになりうるという報告が知られている(上記の特許文献2)。
【0457】
第101の標的遺伝子は、hsa-miR-7108-5p遺伝子、それらの同族体、それらの転写産物、あるいはそれらの変異体又は誘導体である。これまでに遺伝子又はその転写産物の発現の変化が膵がんのマーカーになりうるという報告が知られている(上記の特許文献2)。
【0458】
第102の標的遺伝子は、hsa-miR-4508遺伝子、それらの同族体、それらの転写産物、あるいはそれらの変異体又は誘導体である。これまでに遺伝子又はその転写産物の発現の変化が膵がんのマーカーになりうるという報告が知られている(上記の特許文献2)。
【0459】
第103の標的遺伝子は、hsa-miR-6085遺伝子、それらの同族体、それらの転写産物、あるいはそれらの変異体又は誘導体である。これまでに遺伝子又はその転写産物の発現の変化が膵がんのマーカーになりうるという報告が知られている(上記の特許文献2)。
【0460】
第104の標的遺伝子は、hsa-miR-6779-5p遺伝子、それらの同族体、それらの転写産物、あるいはそれらの変異体又は誘導体である。これまでに遺伝子又はその転写産物の発現の変化が膵がんのマーカーになりうるという報告が知られている(上記の特許文献2)。
【0461】
第105の標的遺伝子は、hsa-miR-642a-3p遺伝子、それらの同族体、それらの転写産物、あるいはそれらの変異体又は誘導体である。これまでに遺伝子又はその転写産物の発現の変化が膵がんのマーカーになりうるという報告が知られている(上記の特許文献2)。
【0462】
第106の標的遺伝子は、hsa-miR-4695-5p遺伝子、それらの同族体、それらの転写産物、あるいはそれらの変異体又は誘導体である。これまでに遺伝子又はその転写産物の発現の変化が膵がんのマーカーになりうるという報告が知られている(上記の非特許文献5)。
【0463】
第107の標的遺伝子は、hsa-miR-7847-3p遺伝子、それらの同族体、それらの転写産物、あるいはそれらの変異体又は誘導体である。これまでに遺伝子又はその転写産物の発現の変化が膵がんのマーカーになりうるという報告が知られている(上記の特許文献2)。
【0464】
第108の標的遺伝子は、hsa-miR-3197遺伝子、それらの同族体、それらの転写産物、あるいはそれらの変異体又は誘導体である。これまでに遺伝子又はその転写産物の発現の変化が膵がんのマーカーになりうるという報告が知られている(上記の非特許文献5)。
【0465】
第109の標的遺伝子は、hsa-miR-6769b-5p遺伝子、それらの同族体、それらの転写産物、あるいはそれらの変異体又は誘導体である。これまでに遺伝子又はその転写産物の発現の変化が膵がんのマーカーになりうるという報告が知られている(上記の特許文献2)。
【0466】
第110の標的遺伝子は、hsa-miR-7641遺伝子、それらの同族体、それらの転写産物、あるいはそれらの変異体又は誘導体である。これまでに遺伝子又はその転写産物の発現の変化が膵がんのマーカーになりうるという報告が知られている(上記の特許文献2)。
【0467】
第111の標的遺伝子は、hsa-miR-187-5p遺伝子、それらの同族体、それらの転写産物、あるいはそれらの変異体又は誘導体である。これまでに遺伝子又はその転写産物の発現の変化が膵がんのマーカーになりうるという報告が知られている(上記の特許文献2)。
【0468】
第112の標的遺伝子は、hsa-miR-3185遺伝子、それらの同族体、それらの転写産物、あるいはそれらの変異体又は誘導体である。これまでに遺伝子又はその転写産物の発現の変化が膵がんのマーカーになりうるという報告が知られている(上記の特許文献2)。
【0469】
第113の標的遺伝子は、hsa-miR-2861遺伝子、それらの同族体、それらの転写産物、あるいはそれらの変異体又は誘導体である。これまでに遺伝子又はその転写産物の発現の変化が膵がんのマーカーになりうるという報告が知られている(上記の特許文献2)。
【0470】
第114の標的遺伝子は、hsa-miR-3940-5p遺伝子、それらの同族体、それらの転写産物、あるいはそれらの変異体又は誘導体である。これまでに遺伝子又はその転写産物の発現の変化が膵がんのマーカーになりうるという報告が知られている(上記の特許文献2)。
【0471】
第115の標的遺伝子は、hsa-miR-1203遺伝子、それらの同族体、それらの転写産物、あるいはそれらの変異体又は誘導体である。これまでに遺伝子又はその転写産物の発現の変化が膵がんのマーカーになりうるという報告が知られている(上記の特許文献2)。
【0472】
第116の標的遺伝子は、hsa-miR-615-5p遺伝子、それらの同族体、それらの転写産物、あるいはそれらの変異体又は誘導体である。これまでに遺伝子又はその転写産物の発現の変化が膵がんのマーカーになりうるという報告が知られている(上記の特許文献2)。
【0473】
第117の標的遺伝子は、hsa-miR-4787-5p遺伝子、それらの同族体、それらの転写産物、あるいはそれらの変異体又は誘導体である。これまでに遺伝子又はその転写産物の発現の変化が膵がんのマーカーになりうるという報告が知られている(上記の非特許文献5)。
【0474】
第118の標的遺伝子は、hsa-miR-1343-3p遺伝子、それらの同族体、それらの転写産物、あるいはそれらの変異体又は誘導体である。これまでに遺伝子又はその転写産物の発現の変化が膵がんのマーカーになりうるという報告が知られている(上記の特許文献2)。
【0475】
第119の標的遺伝子は、hsa-miR-6813-5p遺伝子、それらの同族体、それらの転写産物、あるいはそれらの変異体又は誘導体である。これまでに遺伝子又はその転写産物の発現の変化が膵がんのマーカーになりうるという報告が知られている(上記の特許文献2)。
【0476】
第120の標的遺伝子は、hsa-miR-1225-5p遺伝子、それらの同族体、それらの転写産物、あるいはそれらの変異体又は誘導体である。これまでに遺伝子又はその転写産物の発現の変化が膵がんのマーカーになりうるという報告が知られている(上記の非特許文献5)。
【0477】
第121の標的遺伝子は、hsa-miR-602遺伝子、それらの同族体、それらの転写産物、あるいはそれらの変異体又は誘導体である。これまでに遺伝子又はその転写産物の発現の変化が膵がんのマーカーになりうるという報告が知られている(上記の特許文献2)。
【0478】
第122の標的遺伝子は、hsa-miR-4488遺伝子、それらの同族体、それらの転写産物、あるいはそれらの変異体又は誘導体である。これまでに遺伝子又はその転写産物の発現の変化が膵がんのマーカーになりうるという報告が知られている(上記の非特許文献5)。
【0479】
第123の標的遺伝子は、hsa-miR-125a-3p遺伝子、それらの同族体、それらの転写産物、あるいはそれらの変異体又は誘導体である。これまでに遺伝子又はその転写産物の発現の変化が膵がんのマーカーになりうるという報告が知られている(上記の特許文献2)。
【0480】
第124の標的遺伝子は、hsa-miR-5100遺伝子、それらの同族体、それらの転写産物、あるいはそれらの変異体又は誘導体である。これまでに遺伝子又はその転写産物の発現の変化が膵がんのマーカーになりうるという報告が知られている(上記の特許文献2)。
【0481】
第125の標的遺伝子は、hsa-miR-4294遺伝子、それらの同族体、それらの転写産物、あるいはそれらの変異体又は誘導体である。これまでに遺伝子又はその転写産物の発現の変化が膵がんのマーカーになりうるという報告が知られている(上記の特許文献2)。
【0482】
第126の標的遺伝子は、hsa-miR-1231遺伝子、それらの同族体、それらの転写産物、あるいはそれらの変異体又は誘導体である。これまでに遺伝子又はその転写産物の発現の変化が膵がんのマーカーになりうるという報告が知られている(上記の特許文献2)。
【0483】
第127の標的遺伝子は、hsa-miR-6765-3p遺伝子、それらの同族体、それらの転写産物、あるいはそれらの変異体又は誘導体である。これまでに遺伝子又はその転写産物の発現の変化が膵がんのマーカーになりうるという報告が知られている(上記の特許文献2)。
【0484】
第128の標的遺伝子は、hsa-miR-4442遺伝子、それらの同族体、それらの転写産物、あるいはそれらの変異体又は誘導体である。これまでに遺伝子又はその転写産物の発現の変化が膵がんのマーカーになりうるという報告が知られている(上記の特許文献2)。
【0485】
第129の標的遺伝子は、hsa-miR-718遺伝子、それらの同族体、それらの転写産物、あるいはそれらの変異体又は誘導体である。これまでに遺伝子又はその転写産物の発現の変化が膵がんのマーカーになりうるという報告が知られている(上記の特許文献2)。
【0486】
第130の標的遺伝子は、hsa-miR-6780b-5p遺伝子、それらの同族体、それらの転写産物、あるいはそれらの変異体又は誘導体である。これまでに遺伝子又はその転写産物の発現の変化が膵がんのマーカーになりうるという報告が知られている(上記の特許文献2)。
【0487】
第131の標的遺伝子は、hsa-miR-6090遺伝子、それらの同族体、それらの転写産物、あるいはそれらの変異体又は誘導体である。これまでに遺伝子又はその転写産物の発現の変化が膵がんのマーカーになりうるという報告が知られている(上記の特許文献2)。
【0488】
第132の標的遺伝子は、hsa-miR-6845-5p遺伝子、それらの同族体、それらの転写産物、あるいはそれらの変異体又は誘導体である。これまでに遺伝子又はその転写産物の発現の変化が膵がんのマーカーになりうるという報告が知られている(上記の特許文献2)。
【0489】
第133の標的遺伝子は、hsa-miR-4741遺伝子、それらの同族体、それらの転写産物、あるいはそれらの変異体又は誘導体である。これまでに遺伝子又はその転写産物の発現の変化が膵がんのマーカーになりうるという報告が知られている(上記の特許文献2)。
【0490】
第134の標的遺伝子は、hsa-miR-4467遺伝子、それらの同族体、それらの転写産物、あるいはそれらの変異体又は誘導体である。これまでに遺伝子又はその転写産物の発現の変化が膵がんのマーカーになりうるという報告が知られている(上記の特許文献2)。
【0491】
第135の標的遺伝子は、hsa-miR-4707-5p遺伝子、それらの同族体、それらの転写産物、あるいはそれらの変異体又は誘導体である。これまでに遺伝子又はその転写産物の発現の変化が膵がんのマーカーになりうるという報告が知られている(上記の特許文献2)。
【0492】
第136の標的遺伝子は、hsa-miR-4271遺伝子、それらの同族体、それらの転写産物、あるいはそれらの変異体又は誘導体である。これまでに遺伝子又はその転写産物の発現の変化が膵がんのマーカーになりうるという報告が知られている(上記の特許文献2)。
【0493】
第137の標的遺伝子は、hsa-miR-4673遺伝子、それらの同族体、それらの転写産物、あるいはそれらの変異体又は誘導体である。これまでに遺伝子又はその転写産物の発現の変化が膵がんのマーカーになりうるという報告が知られている(上記の特許文献2)。
【0494】
第138の標的遺伝子は、hsa-miR-3184-5p遺伝子、それらの同族体、それらの転写産物、あるいはそれらの変異体又は誘導体である。これまでに遺伝子又はその転写産物の発現の変化が膵がんのマーカーになりうるという報告が知られている(上記の特許文献2)。
【0495】
第139の標的遺伝子は、hsa-miR-1469遺伝子、それらの同族体、それらの転写産物、あるいはそれらの変異体又は誘導体である。これまでに遺伝子又はその転写産物の発現の変化が膵がんのマーカーになりうるという報告が知られている(上記の特許文献2)。
【0496】
第140の標的遺伝子は、hsa-miR-4640-5p遺伝子、それらの同族体、それらの転写産物、あるいはそれらの変異体又は誘導体である。これまでに遺伝子又はその転写産物の発現の変化が膵がんのマーカーになりうるという報告が知られている(上記の非特許文献5)。
【0497】
第141の標的遺伝子は、hsa-miR-663a遺伝子、それらの同族体、それらの転写産物、あるいはそれらの変異体又は誘導体である。これまでに遺伝子又はその転写産物の発現の変化が膵がんのマーカーになりうるという報告が知られている(上記の特許文献2)。
【0498】
第142の標的遺伝子は、hsa-miR-6791-5p遺伝子、それらの同族体、それらの転写産物、あるいはそれらの変異体又は誘導体である。これまでに遺伝子又はその転写産物の発現の変化が膵がんのマーカーになりうるという報告が知られている(上記の特許文献2)。
【0499】
第143の標的遺伝子は、hsa-miR-6826-5p遺伝子、それらの同族体、それらの転写産物、あるいはそれらの変異体又は誘導体である。これまでに遺伝子又はその転写産物の発現の変化が膵がんのマーカーになりうるという報告が知られている(上記の特許文献2)。
【0500】
第144の標的遺伝子は、hsa-miR-4433b-3p遺伝子、それらの同族体、それらの転写産物、あるいはそれらの変異体又は誘導体である。これまでに遺伝子又はその転写産物の発現の変化が膵がんのマーカーになりうるという報告が知られている(上記の特許文献2)。
【0501】
第145の標的遺伝子は、hsa-miR-1915-3p遺伝子、それらの同族体、それらの転写産物、あるいはそれらの変異体又は誘導体である。これまでに遺伝子又はその転写産物の発現の変化が膵がんのマーカーになりうるという報告が知られている(上記の特許文献2)。
【0502】
第146の標的遺伝子は、hsa-miR-4417遺伝子、それらの同族体、それらの転写産物、あるいはそれらの変異体又は誘導体である。これまでに遺伝子又はその転写産物の発現の変化が膵がんのマーカーになりうるという報告が知られている(上記の特許文献2)。
【0503】
第147の標的遺伝子は、hsa-miR-4449遺伝子、それらの同族体、それらの転写産物、あるいはそれらの変異体又は誘導体である。これまでに遺伝子又はその転写産物の発現の変化が膵がんのマーカーになりうるという報告が知られている(上記の特許文献2)。
【0504】
第148の標的遺伝子は、hsa-miR-4707-3p遺伝子、それらの同族体、それらの転写産物、あるいはそれらの変異体又は誘導体である。これまでに遺伝子又はその転写産物の発現の変化が膵がんのマーカーになりうるという報告が知られている(上記の非特許文献5)。
【0505】
第149の標的遺伝子は、hsa-miR-3180-3p遺伝子、それらの同族体、それらの転写産物、あるいはそれらの変異体又は誘導体である。これまでに遺伝子又はその転写産物の発現の変化が膵がんのマーカーになりうるという報告が知られている(上記の非特許文献5)。
【0506】
第150の標的遺伝子は、hsa-miR-5585-3p遺伝子、それらの同族体、それらの転写産物、あるいはそれらの変異体又は誘導体である。これまでに遺伝子又はその転写産物の発現の変化が膵がんのマーカーになりうるという報告が知られている(上記の特許文献2)。
【0507】
第151の標的遺伝子は、hsa-miR-1268a遺伝子、それらの同族体、それらの転写産物、あるいはそれらの変異体又は誘導体である。これまでに遺伝子又はその転写産物の発現の変化が早期膵がん又は膵がん前駆病変のマーカーになりうるという報告が知られている(上記の特許文献4)。
【0508】
第152の標的遺伝子は、hsa-miR-8072遺伝子、それらの同族体、それらの転写産物、あるいはそれらの変異体又は誘導体である。これまでに遺伝子又はその転写産物の発現の変化が膵がんのマーカーになりうるという報告が知られている(上記の特許文献2)。
【0509】
第153の標的遺伝子は、hsa-miR-296-5p遺伝子、それらの同族体、それらの転写産物、あるいはそれらの変異体又は誘導体である。これまでに遺伝子又はその転写産物の発現の変化が早期膵がん又は膵がん前駆病変のマーカーになりうるという報告が知られている(上記の特許文献5)。
【0510】
第154の標的遺伝子は、hsa-miR-204-3p遺伝子、それらの同族体、それらの転写産物、あるいはそれらの変異体又は誘導体である。これまでに遺伝子又はその転写産物の発現の変化が膵がんのマーカーになりうるという報告が知られている(上記の特許文献2)。
【0511】
第155の標的遺伝子は、hsa-miR-4454遺伝子、それらの同族体、それらの転写産物、あるいはそれらの変異体又は誘導体である。これまでに遺伝子又はその転写産物の発現の変化が膵がんのマーカーになりうるという報告が知られている(上記の特許文献2)。
【0512】
第156の標的遺伝子は、hsa-miR-6722-3p遺伝子、それらの同族体、それらの転写産物、あるいはそれらの変異体又は誘導体である。これまでに遺伝子又はその転写産物の発現の変化が膵がんのマーカーになりうるという報告が知られている(上記の特許文献2)。
【0513】
第157の標的遺伝子は、hsa-miR-1290遺伝子、それらの同族体、それらの転写産物、あるいはそれらの変異体又は誘導体である。これまでに遺伝子又はその転写産物の発現の変化が膵がんのマーカーになりうるという報告が知られている(上記の特許文献2)。
【0514】
第158の標的遺伝子は、hsa-miR-3622a-5p遺伝子、それらの同族体、それらの転写産物、あるいはそれらの変異体又は誘導体である。これまでに遺伝子又はその転写産物の発現の変化が膵がんのマーカーになりうるという報告が知られている(上記の特許文献2)。
【0515】
第159の標的遺伝子は、hsa-miR-939-5p遺伝子、それらの同族体、それらの転写産物、あるいはそれらの変異体又は誘導体である。これまでに遺伝子又はその転写産物の発現の変化が早期膵がん又は膵がん前駆病変のマーカーになりうるという報告が知られている(上記の特許文献4)。
【0516】
第160の標的遺伝子は、hsa-miR-675-5p遺伝子、それらの同族体、それらの転写産物、あるいはそれらの変異体又は誘導体である。これまでに遺伝子又はその転写産物の発現の変化が膵がんのマーカーになりうるという報告が知られている(上記の非特許文献5)。
【0517】
第161の標的遺伝子は、hsa-miR-3131遺伝子、それらの同族体、それらの転写産物、あるいはそれらの変異体又は誘導体である。これまでに遺伝子又はその転写産物の発現の変化が膵がんのマーカーになりうるという報告が知られている(上記の特許文献2)。
【0518】
第162の標的遺伝子は、hsa-miR-4648遺伝子、それらの同族体、それらの転写産物、あるいはそれらの変異体又は誘導体である。これまでに遺伝子又はその転写産物の発現の変化が膵がんのマーカーになりうるという報告が知られている(上記の特許文献2)。
【0519】
第163の標的遺伝子は、hsa-miR-1268b遺伝子、それらの同族体、それらの転写産物、あるいはそれらの変異体又は誘導体である。これまでに遺伝子又はその転写産物の発現の変化が膵がんのマーカーになりうるという報告が知られている(上記の非特許文献5)。
【0520】
第164の標的遺伝子は、hsa-miR-6741-5p遺伝子、それらの同族体、それらの転写産物、あるいはそれらの変異体又は誘導体である。これまでに遺伝子又はその転写産物の発現の変化が膵がんのマーカーになりうるという報告が知られている(上記の特許文献2)。
【0521】
第165の標的遺伝子は、hsa-miR-6893-5p遺伝子、それらの同族体、それらの転写産物、あるいはそれらの変異体又は誘導体である。これまでに遺伝子又はその転写産物の発現の変化が膵がんのマーカーになりうるという報告が知られている(上記の特許文献2)。
【0522】
第166の標的遺伝子は、hsa-miR-3162-5p遺伝子、それらの同族体、それらの転写産物、あるいはそれらの変異体又は誘導体である。これまでに遺伝子又はその転写産物の発現の変化が膵がんのマーカーになりうるという報告が知られている(上記の特許文献2)。
【0523】
第167の標的遺伝子は、hsa-miR-642b-3p遺伝子、それらの同族体、それらの転写産物、あるいはそれらの変異体又は誘導体である。これまでに遺伝子又はその転写産物の発現の変化が早期膵がん又は膵がん前駆病変のマーカーになりうるという報告が知られている(上記の特許文献4)。
【0524】
第168の標的遺伝子は、hsa-miR-4734遺伝子、それらの同族体、それらの転写産物、あるいはそれらの変異体又は誘導体である。これまでに遺伝子又はその転写産物の発現の変化が膵がんのマーカーになりうるという報告が知られている(上記の特許文献2)。
【0525】
第169の標的遺伝子は、hsa-miR-150-3p遺伝子、それらの同族体、それらの転写産物、あるいはそれらの変異体又は誘導体である。これまでに遺伝子又はその転写産物の発現の変化が膵がんのマーカーになりうるという報告が知られている(上記の特許文献2)。
【0526】
第170の標的遺伝子は、hsa-miR-8089遺伝子、それらの同族体、それらの転写産物、あるいはそれらの変異体又は誘導体である。これまでに遺伝子又はその転写産物の発現の変化が膵がんのマーカーになりうるという報告が知られている(上記の特許文献2)。
【0527】
第171の標的遺伝子は、hsa-miR-6805-3p遺伝子、それらの同族体、それらの転写産物、あるいはそれらの変異体又は誘導体である。これまでに遺伝子又はその転写産物の発現の変化が膵がんのマーカーになりうるという報告が知られている(上記の特許文献2)。
【0528】
第172の標的遺伝子は、hsa-miR-7113-3p遺伝子、それらの同族体、それらの転写産物、あるいはそれらの変異体又は誘導体である。これまでに遺伝子又はその転写産物の発現の変化が膵がんのマーカーになりうるという報告が知られている(上記の特許文献2)。
【0529】
第173の標的遺伝子は、hsa-miR-6850-5p遺伝子、それらの同族体、それらの転写産物、あるいはそれらの変異体又は誘導体である。これまでに遺伝子又はその転写産物の発現の変化が膵がんのマーカーになりうるという報告が知られている(上記の特許文献2)。
【0530】
第174の標的遺伝子は、hsa-miR-6799-5p遺伝子、それらの同族体、それらの転写産物、あるいはそれらの変異体又は誘導体である。これまでに遺伝子又はその転写産物の発現の変化が膵がんのマーカーになりうるという報告が知られている(上記の特許文献2)。
【0531】
第175の標的遺伝子は、hsa-miR-6768-5p遺伝子、それらの同族体、それらの転写産物、あるいはそれらの変異体又は誘導体である。これまでに遺伝子又はその転写産物の発現の変化が膵がんのマーカーになりうるという報告が知られている(上記の特許文献2)。
【0532】
第176の標的遺伝子は、hsa-miR-92b-5p遺伝子、それらの同族体、それらの転写産物、あるいはそれらの変異体又は誘導体である。これまでに遺伝子又はその転写産物の発現の変化が膵がんのマーカーになりうるという報告が知られている(上記の特許文献2)。
【0533】
第177の標的遺伝子は、hsa-miR-3679-5p遺伝子、それらの同族体、それらの転写産物、あるいはそれらの変異体又は誘導体である。これまでに遺伝子又はその転写産物の発現の変化が膵がんのマーカーになりうるという報告が知られている(上記の非特許文献5)。
【0534】
第178の標的遺伝子は、hsa-miR-4792遺伝子、それらの同族体、それらの転写産物、あるいはそれらの変異体又は誘導体である。これまでに遺伝子又はその転写産物の発現の変化が膵がんのマーカーになりうるという報告が知られている(上記の特許文献2)。
【0535】
第179の標的遺伝子は、hsa-miR-3656遺伝子、それらの同族体、それらの転写産物、あるいはそれらの変異体又は誘導体である。これまでに遺伝子又はその転写産物の発現の変化が膵がんのマーカーになりうるという報告が知られている(上記の特許文献2)。
【0536】
第180の標的遺伝子は、hsa-miR-92a-2-5p遺伝子、それらの同族体、それらの転写産物、あるいはそれらの変異体又は誘導体である。これまでに遺伝子又はその転写産物の発現の変化が膵がんのマーカーになりうるという報告が知られている(上記の特許文献2)。
【0537】
第181の標的遺伝子は、hsa-miR-4466遺伝子、それらの同族体、それらの転写産物、あるいはそれらの変異体又は誘導体である。これまでに遺伝子又はその転写産物の発現の変化が膵がんのマーカーになりうるという報告が知られている(上記の非特許文献5)。
【0538】
第182の標的遺伝子は、hsa-miR-4513遺伝子、それらの同族体、それらの転写産物、あるいはそれらの変異体又は誘導体である。これまでに遺伝子又はその転写産物の発現の変化が膵がんのマーカーになりうるという報告が知られている(上記の特許文献2)。
【0539】
第183の標的遺伝子は、hsa-miR-6781-5p遺伝子、それらの同族体、それらの転写産物、あるいはそれらの変異体又は誘導体である。これまでに遺伝子又はその転写産物の発現の変化が膵がんのマーカーになりうるという報告が知られている(上記の特許文献2)。
【0540】
第184の標的遺伝子は、hsa-miR-4649-5p遺伝子、それらの同族体、それらの転写産物、あるいはそれらの変異体又は誘導体である。これまでに遺伝子又はその転写産物の発現の変化が膵がんのマーカーになりうるという報告が知られている(上記の特許文献2)。
【0541】
第185の標的遺伝子は、hsa-miR-6775-5p遺伝子、それらの同族体、それらの転写産物、あるいはそれらの変異体又は誘導体である。これまでに遺伝子又はその転写産物の発現の変化が膵がんのマーカーになりうるという報告が知られている(上記の特許文献2)。
【0542】
第186の標的遺伝子は、hsa-miR-4651遺伝子、それらの同族体、それらの転写産物、あるいはそれらの変異体又は誘導体である。これまでに遺伝子又はその転写産物の発現の変化が膵がんのマーカーになりうるという報告が知られている(上記の特許文献2)。
【0543】
第187の標的遺伝子は、hsa-miR-3195遺伝子、それらの同族体、それらの転写産物、あるいはそれらの変異体又は誘導体である。これまでに遺伝子又はその転写産物の発現の変化が膵がんのマーカーになりうるという報告が知られている(上記の非特許文献5)。
【0544】
第188の標的遺伝子は、hsa-miR-6726-5p遺伝子、それらの同族体、それらの転写産物、あるいはそれらの変異体又は誘導体である。これまでに遺伝子又はその転写産物の発現の変化が膵がんのマーカーになりうるという報告が知られている(上記の特許文献2)。
【0545】
第189の標的遺伝子は、hsa-miR-6872-3p遺伝子、それらの同族体、それらの転写産物、あるいはそれらの変異体又は誘導体である。これまでに遺伝子又はその転写産物の発現の変化が膵がんのマーカーになりうるという報告が知られている(上記の特許文献2)。
【0546】
第190の標的遺伝子は、hsa-miR-371a-5p遺伝子、それらの同族体、それらの転写産物、あるいはそれらの変異体又は誘導体である。これまでに遺伝子又はその転写産物の発現の変化が膵がんのマーカーになりうるという報告が知られている(上記の特許文献2)。
【0547】
第191の標的遺伝子は、hsa-miR-6777-5p遺伝子、それらの同族体、それらの転写産物、あるいはそれらの変異体又は誘導体である。これまでに遺伝子又はその転写産物の発現の変化が膵がんのマーカーになりうるという報告が知られている(上記の特許文献2)。
【0548】
第192の標的遺伝子は、hsa-miR-6789-5p遺伝子、それらの同族体、それらの転写産物、あるいはそれらの変異体又は誘導体である。これまでに遺伝子又はその転写産物の発現の変化が膵がんのマーカーになりうるという報告が知られている(上記の特許文献2)。
【0549】
第193の標的遺伝子は、hsa-miR-7975遺伝子、それらの同族体、それらの転写産物、あるいはそれらの変異体又は誘導体である。これまでに遺伝子又はその転写産物の発現の変化が膵がんのマーカーになりうるという報告が知られている(上記の特許文献2)。
【0550】
第194の標的遺伝子は、hsa-miR-6821-5p遺伝子、それらの同族体、それらの転写産物、あるいはそれらの変異体又は誘導体である。これまでに遺伝子又はその転写産物の発現の変化が膵がんのマーカーになりうるという報告が知られている(上記の特許文献2)。
【0551】
第195の標的遺伝子は、hsa-miR-4534遺伝子、それらの同族体、それらの転写産物、あるいはそれらの変異体又は誘導体である。これまでに遺伝子又はその転写産物の発現の変化が膵がんのマーカーになりうるという報告が知られている(上記の特許文献2)。
【0552】
第196の標的遺伝子は、hsa-miR-619-5p遺伝子、それらの同族体、それらの転写産物、あるいはそれらの変異体又は誘導体である。これまでに遺伝子又はその転写産物の発現の変化が膵がんのマーカーになりうるという報告が知られている(上記の特許文献2)。
【0553】
第197の標的遺伝子は、hsa-miR-7107-5p遺伝子、それらの同族体、それらの転写産物、あるいはそれらの変異体又は誘導体である。これまでに遺伝子又はその転写産物の発現の変化が膵がんのマーカーになりうるという報告が知られている(上記の特許文献2)。
【0554】
第198の標的遺伝子は、hsa-miR-1228-3p遺伝子、それらの同族体、それらの転写産物、あるいはそれらの変異体又は誘導体である。これまでに遺伝子又はその転写産物の発現の変化が膵がんのマーカーになりうるという報告が知られている(上記の特許文献2)。
【0555】
第199の標的遺伝子は、hsa-miR-6774-5p遺伝子、それらの同族体、それらの転写産物、あるいはそれらの変異体又は誘導体である。これまでに遺伝子又はその転写産物の発現の変化が膵がんのマーカーになりうるという報告が知られている(上記の特許文献2)。
【0556】
第200の標的遺伝子は、hsa-miR-6805-5p遺伝子、それらの同族体、それらの転写産物、あるいはそれらの変異体又は誘導体である。これまでに遺伝子又はその転写産物の発現の変化が膵がんのマーカーになりうるという報告が知られている(上記の特許文献2)。
【0557】
第201の標的遺伝子は、hsa-miR-23a-3p遺伝子、それらの同族体、それらの転写産物、あるいはそれらの変異体又は誘導体である。これまでに遺伝子又はその転写産物の発現の変化が膵がんのマーカーになりうるという報告が知られている(上記の特許文献3)。
【0558】
第202の標的遺伝子は、hsa-miR-4665-5p遺伝子、それらの同族体、それらの転写産物、あるいはそれらの変異体又は誘導体である。これまでに遺伝子又はその転写産物の発現の変化が膵がんのマーカーになりうるという報告が知られている(上記の特許文献2)。
【0559】
第203の標的遺伝子は、hsa-miR-4505遺伝子、それらの同族体、それらの転写産物、あるいはそれらの変異体又は誘導体である。これまでに遺伝子又はその転写産物の発現の変化が膵がんのマーカーになりうるという報告が知られている(上記の特許文献2)。
【0560】
第204の標的遺伝子は、hsa-miR-4638-5p遺伝子、それらの同族体、それらの転写産物、あるいはそれらの変異体又は誘導体である。これまでに遺伝子又はその転写産物の発現の変化が膵がんのマーカーになりうるという報告が知られている(上記の特許文献2)。
【0561】
第205の標的遺伝子は、hsa-miR-24-3p遺伝子、それらの同族体、それらの転写産物、あるいはそれらの変異体又は誘導体である。これまでに遺伝子又はその転写産物の発現の変化が膵がんのマーカーになりうるという報告が知られている(上記の特許文献2)。
【0562】
第206の標的遺伝子は、hsa-miR-3135b遺伝子、それらの同族体、それらの転写産物、あるいはそれらの変異体又は誘導体である。これまでに遺伝子又はその転写産物の発現の変化が膵がんのマーカーになりうるという報告が知られている(上記の特許文献2)。
【0563】
第207の標的遺伝子は、hsa-miR-4745-5p遺伝子、それらの同族体、それらの転写産物、あるいはそれらの変異体又は誘導体である。これまでに遺伝子又はその転写産物の発現の変化が膵がんのマーカーになりうるという報告が知られている(上記の非特許文献5)。
【0564】
第208の標的遺伝子は、hsa-miR-128-1-5p遺伝子、それらの同族体、それらの転写産物、あるいはそれらの変異体又は誘導体である。これまでに遺伝子又はその転写産物の発現の変化が膵がんのマーカーになりうるという報告が知られている(上記の特許文献2)。
【0565】
第209の標的遺伝子は、hsa-miR-4476遺伝子、それらの同族体、それらの転写産物、あるいはそれらの変異体又は誘導体である。これまでに遺伝子又はその転写産物の発現の変化が膵がんのマーカーになりうるという報告が知られている(上記の特許文献2)。
【0566】
第210の標的遺伝子は、hsa-miR-4687-3p遺伝子、それらの同族体、それらの転写産物、あるいはそれらの変異体又は誘導体である。これまでに遺伝子又はその転写産物の発現の変化が膵がんのマーカーになりうるという報告が知られている(上記の特許文献2)。
【0567】
第211の標的遺伝子は、hsa-miR-3665遺伝子、それらの同族体、それらの転写産物、あるいはそれらの変異体又は誘導体である。これまでに遺伝子又はその転写産物の発現の変化が膵がんのマーカーになりうるという報告が知られている(上記の非特許文献5)。
【0568】
第212の標的遺伝子は、hsa-miR-6806-5p遺伝子、それらの同族体、それらの転写産物、あるいはそれらの変異体又は誘導体である。これまでに遺伝子又はその転写産物の発現の変化が膵がんのマーカーになりうるという報告が知られている(上記の特許文献2)。
【0569】
第213の標的遺伝子は、hsa-miR-3937遺伝子、それらの同族体、それらの転写産物、あるいはそれらの変異体又は誘導体である。これまでに遺伝子又はその転写産物の発現の変化が膵がんのマーカーになりうるという報告が知られている(上記の非特許文献5)。
【0570】
第214の標的遺伝子は、hsa-miR-711遺伝子、それらの同族体、それらの転写産物、あるいはそれらの変異体又は誘導体である。これまでに遺伝子又はその転写産物の発現の変化が膵がんのマーカーになりうるという報告が知られている(上記の非特許文献5)。
【0571】
第215の標的遺伝子は、hsa-miR-3141遺伝子、それらの同族体、それらの転写産物、あるいはそれらの変異体又は誘導体である。これまでに遺伝子又はその転写産物の発現の変化が膵がんのマーカーになりうるという報告が知られている(上記の非特許文献5)。
【0572】
第216の標的遺伝子は、hsa-miR-3188遺伝子、それらの同族体、それらの転写産物、あるいはそれらの変異体又は誘導体である。これまでに遺伝子又はその転写産物の発現の変化が膵がんのマーカーになりうるという報告が知られている(上記の特許文献2)。
【0573】
第217の標的遺伝子は、hsa-miR-4281遺伝子、それらの同族体、それらの転写産物、あるいはそれらの変異体又は誘導体である。これまでに遺伝子又はその転写産物の発現の変化が膵がんのマーカーになりうるという報告が知られている(上記の特許文献2)。
【0574】
第218の標的遺伝子は、hsa-miR-5196-5p遺伝子、それらの同族体、それらの転写産物、あるいはそれらの変異体又は誘導体である。これまでに遺伝子又はその転写産物の発現の変化が膵がんのマーカーになりうるという報告が知られている(上記の特許文献2)。
【0575】
第219の標的遺伝子は、hsa-miR-6880-5p遺伝子、それらの同族体、それらの転写産物、あるいはそれらの変異体又は誘導体である。これまでに遺伝子又はその転写産物の発現の変化が膵がんのマーカーになりうるという報告が知られている(上記の特許文献2)。
【0576】
第220の標的遺伝子は、hsa-miR-3960遺伝子、それらの同族体、それらの転写産物、あるいはそれらの変異体又は誘導体である。これまでに遺伝子又はその転写産物の発現の変化が膵がんのマーカーになりうるという報告が知られている(上記の非特許文献5)。
【0577】
第221の標的遺伝子は、hsa-miR-3648遺伝子、それらの同族体、それらの転写産物、あるいはそれらの変異体又は誘導体である。これまでに遺伝子又はその転写産物の発現の変化が膵がんのマーカーになりうるという報告が知られている(上記の特許文献1)。
【0578】
第222の標的遺伝子は、hsa-miR-6721-5p遺伝子、それらの同族体、それらの転写産物、あるいはそれらの変異体又は誘導体である。これまでに遺伝子又はその転写産物の発現の変化が膵がんのマーカーになりうるという報告が知られている(上記の特許文献2)。
【0579】
第223の標的遺伝子は、hsa-miR-4492遺伝子、それらの同族体、それらの転写産物、あるいはそれらの変異体又は誘導体である。これまでに遺伝子又はその転写産物の発現の変化が膵がんのマーカーになりうるという報告が知られている(上記の非特許文献5)。
【0580】
第224の標的遺伝子は、hsa-miR-744-5p遺伝子、それらの同族体、それらの転写産物、あるいはそれらの変異体又は誘導体である。これまでに遺伝子又はその転写産物の発現の変化が膵がんのマーカーになりうるという報告が知られている(上記の非特許文献5)。
【0581】
第225の標的遺伝子は、hsa-miR-7704遺伝子、それらの同族体、それらの転写産物、あるいはそれらの変異体又は誘導体である。これまでに遺伝子又はその転写産物の発現の変化が膵がんのマーカーになりうるという報告が知られている(上記の特許文献2)。
【0582】
第226の標的遺伝子は、hsa-miR-4749-5p遺伝子、それらの同族体、それらの転写産物、あるいはそれらの変異体又は誘導体である。これまでに遺伝子又はその転写産物の発現の変化が膵がんのマーカーになりうるという報告が知られている(上記の非特許文献5)。
【0583】
第227の標的遺伝子は、hsa-miR-6794-5p遺伝子、それらの同族体、それらの転写産物、あるいはそれらの変異体又は誘導体である。これまでに遺伝子又はその転写産物の発現の変化が膵がんのマーカーになりうるという報告は知られていない。
【0584】
第228の標的遺伝子は、hsa-miR-6511a-5p遺伝子、それらの同族体、それらの転写産物、あるいはそれらの変異体又は誘導体である。これまでに遺伝子又はその転写産物の発現の変化が膵がんのマーカーになりうるという報告は知られていない。
【0585】
第229の標的遺伝子は、hsa-miR-6824-5p遺伝子、それらの同族体、それらの転写産物、あるいはそれらの変異体又は誘導体である。これまでに遺伝子又はその転写産物の発現の変化が膵がんのマーカーになりうるという報告は知られていない。
【0586】
第230の標的遺伝子は、hsa-miR-762遺伝子、それらの同族体、それらの転写産物、あるいはそれらの変異体又は誘導体である。これまでに遺伝子又はその転写産物の発現の変化が膵がんのマーカーになりうるという報告が知られている(上記の非特許文献5)。
【0587】
第231の標的遺伝子は、hsa-miR-6836-3p遺伝子、それらの同族体、それらの転写産物、あるいはそれらの変異体又は誘導体である。これまでに遺伝子又はその転写産物の発現の変化が膵がんのマーカーになりうるという報告が知られている(上記の特許文献2)。
【0588】
第232の標的遺伝子は、hsa-miR-6727-5p遺伝子、それらの同族体、それらの転写産物、あるいはそれらの変異体又は誘導体である。これまでに遺伝子又はその転写産物の発現の変化が膵がんのマーカーになりうるという報告が知られている(上記の特許文献2)。
【0589】
第233の標的遺伝子は、hsa-miR-4739遺伝子、それらの同族体、それらの転写産物、あるいはそれらの変異体又は誘導体である。これまでに遺伝子又はその転写産物の発現の変化が膵がんのマーカーになりうるという報告が知られている(上記の非特許文献5)。
【0590】
第234の標的遺伝子は、hsa-miR-7977遺伝子、それらの同族体、それらの転写産物、あるいはそれらの変異体又は誘導体である。これまでに遺伝子又はその転写産物の発現の変化が膵がんのマーカーになりうるという報告が知られている(上記の特許文献2)。
【0591】
第235の標的遺伝子は、hsa-miR-4484遺伝子、それらの同族体、それらの転写産物、あるいはそれらの変異体又は誘導体である。これまでに遺伝子又はその転写産物の発現の変化が膵がんのマーカーになりうるという報告が知られている(上記の特許文献2)。
【0592】
第236の標的遺伝子は、hsa-miR-6515-3p遺伝子、それらの同族体、それらの転写産物、あるいはそれらの変異体又は誘導体である。これまでに遺伝子又はその転写産物の発現の変化が膵がんのマーカーになりうるという報告が知られている(上記の特許文献2)。
【0593】
第237の標的遺伝子は、hsa-miR-373-5p遺伝子、それらの同族体、それらの転写産物、あるいはそれらの変異体又は誘導体である。これまでに遺伝子又はその転写産物の発現の変化が膵がんのマーカーになりうるという報告が知られている(上記の非特許文献5)。
【0594】
第238の標的遺伝子は、hsa-miR-4258遺伝子、それらの同族体、それらの転写産物、あるいはそれらの変異体又は誘導体である。これまでに遺伝子又はその転写産物の発現の変化が膵がんのマーカーになりうるという報告が知られている(上記の特許文献2)。
【0595】
第239の標的遺伝子は、hsa-miR-4674遺伝子、それらの同族体、それらの転写産物、あるいはそれらの変異体又は誘導体である。これまでに遺伝子又はその転写産物の発現の変化が膵がんのマーカーになりうるという報告が知られている(上記の特許文献2)。
【0596】
第240の標的遺伝子は、hsa-miR-3180遺伝子、それらの同族体、それらの転写産物、あるいはそれらの変異体又は誘導体である。これまでに遺伝子又はその転写産物の発現の変化が膵がんのマーカーになりうるという報告が知られている(上記の非特許文献5)。
【0597】
第241の標的遺伝子は、hsa-miR-6076遺伝子、それらの同族体、それらの転写産物、あるいはそれらの変異体又は誘導体である。これまでに遺伝子又はその転写産物の発現の変化が膵がんのマーカーになりうるという報告が知られている(上記の特許文献2)。
【0598】
第242の標的遺伝子は、hsa-miR-1238-5p遺伝子、それらの同族体、それらの転写産物、あるいはそれらの変異体又は誘導体である。これまでに遺伝子又はその転写産物の発現の変化が膵がんのマーカーになりうるという報告が知られている(上記の特許文献2)。
【0599】
第243の標的遺伝子は、hsa-miR-4463遺伝子、それらの同族体、それらの転写産物、あるいはそれらの変異体又は誘導体である。これまでに遺伝子又はその転写産物の発現の変化が膵がんのマーカーになりうるという報告が知られている(上記の非特許文献5)。
【0600】
第244の標的遺伝子は、hsa-miR-4486遺伝子、それらの同族体、それらの転写産物、あるいはそれらの変異体又は誘導体である。これまでに遺伝子又はその転写産物の発現の変化が膵がんのマーカーになりうるという報告が知られている(上記の特許文献2)。
【0601】
第245の標的遺伝子は、hsa-miR-4730遺伝子、それらの同族体、それらの転写産物、あるいはそれらの変異体又は誘導体である。これまでに遺伝子又はその転写産物の発現の変化が膵がんのマーカーになりうるという報告が知られている(上記の非特許文献5)。
【0602】
第246の標的遺伝子は、hsa-miR-6766-3p遺伝子、それらの同族体、それらの転写産物、あるいはそれらの変異体又は誘導体である。これまでに遺伝子又はその転写産物の発現の変化が膵がんのマーカーになりうるという報告は知られていない。
【0603】
第247の標的遺伝子は、hsa-miR-4286遺伝子、それらの同族体、それらの転写産物、あるいはそれらの変異体又は誘導体である。これまでに遺伝子又はその転写産物の発現の変化が膵がんのマーカーになりうるという報告が知られている(上記の特許文献2)。
【0604】
第248の標的遺伝子は、hsa-miR-6511a-5p遺伝子、それらの同族体、それらの転写産物、あるいはそれらの変異体又は誘導体である。これまでに遺伝子又はその転写産物の発現の変化が膵がんのマーカーになりうるという報告は知られていない。
【0605】
第249の標的遺伝子は、hsa-miR-4739遺伝子、それらの同族体、それらの転写産物、あるいはそれらの変異体又は誘導体である。これまでに遺伝子又はその転写産物の発現の変化が膵がんのマーカーになりうるという報告が知られている(上記の非特許文献5)。
【0606】
第250の標的遺伝子は、hsa-miR-6749-5p遺伝子、それらの同族体、それらの転写産物、あるいはそれらの変異体又は誘導体である。これまでに遺伝子又はその転写産物の発現の変化が膵がんのマーカーになりうるという報告は知られていない。
【0607】
2.早期膵がん又は膵がん前駆病変の検出用の核酸プローブ又はプライマー
本発明においては、上記の早期膵がん又は膵がん前駆病変マーカーとしての標的核酸に特異的に結合可能な核酸を、早期膵がん又は膵がん前駆病変を検出又は診断するための核酸、例えば核酸プローブ又はプライマーとして用いることができる。
【0608】
本発明において、早期膵がん又は膵がん前駆病変を検出するための、あるいは早期膵がん又は膵がん前駆病変を診断するために使用可能な核酸プローブ又はプライマーは、早期膵がん又は膵がん前駆病変の標的核酸としての、ヒト由来の、hsa-miR-6784-5p、hsa-miR-1181、hsa-miR-671-5p、hsa-miR-6857-5p、hsa-miR-4276、hsa-miR-1914-3p、hsa-miR-149-3p、hsa-miR-937-5p、hsa-miR-4675、hsa-miR-6795-5p、hsa-miR-4731-5p、hsa-miR-5090、hsa-miR-3620-5p、hsa-miR-1343-5p、hsa-miR-6717-5p、hsa-miR-6825-5p、hsa-miR-6738-5p、hsa-miR-6769a-5p、hsa-miR-4728-5p、hsa-miR-652-5p、hsa-miR-4257、hsa-miR-6785-5p、hsa-miR-7110-5p、hsa-miR-6887-5p、hsa-miR-887-3p、hsa-miR-1228-5p、hsa-miR-5572、hsa-miR-6782-5p、hsa-miR-4298、hsa-miR-6786-5p、hsa-miR-5010-5p、hsa-miR-6087、hsa-miR-6765-5p、hsa-miR-6732-5p、hsa-miR-6787-5p、hsa-miR-6737-5p、hsa-miR-128-2-5p、hsa-miR-4270、hsa-miR-6861-5p、hsa-miR-6756-5p、hsa-miR-1229-5p、hsa-miR-6891-5p、hsa-miR-6848-5p、hsa-miR-1237-5p、hsa-miR-30c-1-3p、hsa-miR-1233-5p、hsa-miR-211-3p、hsa-miR-4758-5p、hsa-miR-614、hsa-miR-6746-5p、hsa-miR-1915-5p、hsa-miR-4688、hsa-miR-3917、hsa-miR-5787、hsa-miR-4632-5p、hsa-miR-6126、hsa-miR-135a-3p、hsa-miR-8063、hsa-miR-5698、hsa-miR-6089、hsa-miR-498、hsa-miR-296-3p、hsa-miR-4419b、hsa-miR-6802-5p、hsa-miR-6829-5p、hsa-miR-6803-5p、hsa-miR-1199-5p、hsa-miR-6840-3p、hsa-miR-6752-5p、hsa-miR-6798-5p、hsa-miR-6131、hsa-miR-4667-5p、hsa-miR-6510-5p、hsa-miR-4690-5p、hsa-miR-920、hsa-miR-23b-3p、hsa-miR-4448、hsa-miR-2110、hsa-miR-4706、hsa-miR-7845-5p、hsa-miR-6808-5p、hsa-miR-4447、hsa-miR-6869-5p、hsa-miR-6794-5p、hsa-miR-6511a-5p、hsa-miR-6824-5p、hsa-miR-6766-3p、hsa-miR-6511a-5p、及び、hsa-miR-6749-5p、あるいはそれらの組み合わせ、並びに、それらと場合により組み合わせることができる、hsa-miR-1908-5p、hsa-miR-6729-5p、hsa-miR-5195-3p、hsa-miR-638、hsa-miR-6125、hsa-miR-3178、hsa-miR-3196、hsa-miR-8069、hsa-miR-4723-5p、hsa-miR-4746-3p、hsa-miR-4689、hsa-miR-6816-5p、hsa-miR-6757-5p、hsa-miR-7109-5p、hsa-miR-6724-5p、hsa-miR-1225-3p、hsa-miR-6875-5p、hsa-miR-7108-5p、hsa-miR-4508、hsa-miR-6085、hsa-miR-6779-5p、hsa-miR-642a-3p、hsa-miR-4695-5p、hsa-miR-7847-3p、hsa-miR-3197、hsa-miR-6769b-5p、hsa-miR-7641、hsa-miR-187-5p、hsa-miR-3185、hsa-miR-2861、hsa-miR-3940-5p、hsa-miR-1203、hsa-miR-615-5p、hsa-miR-4787-5p、hsa-miR-1343-3p、hsa-miR-6813-5p、hsa-miR-1225-5p、hsa-miR-602、hsa-miR-4488、hsa-miR-125a-3p、hsa-miR-5100、hsa-miR-4294、hsa-miR-1231、hsa-miR-6765-3p、hsa-miR-4442、hsa-miR-718、hsa-miR-6780b-5p、hsa-miR-6090、hsa-miR-6845-5p、hsa-miR-4741、hsa-miR-4467、hsa-miR-4707-5p、hsa-miR-4271、hsa-miR-4673、hsa-miR-3184-5p、hsa-miR-1469、hsa-miR-4640-5p、hsa-miR-663a、hsa-miR-6791-5p、hsa-miR-6826-5p、hsa-miR-4433b-3p、hsa-miR-1915-3p、hsa-miR-4417、hsa-miR-4449、hsa-miR-4707-3p、hsa-miR-3180-3p、hsa-miR-5585-3p、hsa-miR-1268a、hsa-miR-8072、hsa-miR-296-5p、hsa-miR-204-3p、hsa-miR-4454、hsa-miR-6722-3p、hsa-miR-1290、hsa-miR-3622a-5p、hsa-miR-939-5p、hsa-miR-675-5p、hsa-miR-3131、hsa-miR-4648、hsa-miR-1268b、hsa-miR-6741-5p、hsa-miR-6893-5p、hsa-miR-3162-5p、hsa-miR-642b-3p、hsa-miR-4734、hsa-miR-150-3p、hsa-miR-8089、hsa-miR-6805-3p、hsa-miR-7113-3p、hsa-miR-6850-5p、hsa-miR-6799-5p、hsa-miR-6768-5p、hsa-miR-92b-5p、hsa-miR-3679-5p、hsa-miR-4792、hsa-miR-3656、hsa-miR-92a-2-5p、hsa-miR-4466、hsa-miR-4513、hsa-miR-6781-5p、hsa-miR-4649-5p、hsa-miR-6775-5p、hsa-miR-4651、hsa-miR-3195、hsa-miR-6726-5p、hsa-miR-6872-3p、hsa-miR-371a-5p、hsa-miR-6777-5p、hsa-miR-6789-5p、hsa-miR-7975、hsa-miR-6821-5p、hsa-miR-4534、hsa-miR-619-5p、hsa-miR-7107-5p、hsa-miR-1228-3p、hsa-miR-6774-5p、hsa-miR-6805-5p、hsa-miR-23a-3p、hsa-miR-4665-5p、hsa-miR-4505、hsa-miR-4638-5p、hsa-miR-24-3p、hsa-miR-3135b、hsa-miR-4745-5p、hsa-miR-128-1-5p、hsa-miR-4476、hsa-miR-4687-3p、hsa-miR-3665、hsa-miR-6806-5p、hsa-miR-3937、hsa-miR-711、hsa-miR-3141、hsa-miR-3188、hsa-miR-4281、hsa-miR-5196-5p、hsa-miR-6880-5p、hsa-miR-3960、hsa-miR-3648、hsa-miR-6721-5p、hsa-miR-4492、hsa-miR-744-5p、hsa-miR-7704、hsa-miR-4749-5p、hsa-miR-762、hsa-miR-6836-3p、hsa-miR-6727-5p、hsa-miR-4739、hsa-miR-7977、hsa-miR-4484、hsa-miR-6515-3p、hsa-miR-373-5p、hsa-miR-4258、hsa-miR-4674、hsa-miR-3180、hsa-miR-6076、hsa-miR-1238-5p、hsa-miR-4463、hsa-miR-4486、hsa-miR-4730、hsa-miR-4286、及び、hsa-miR-4739、あるいはそれらの組み合わせ、それらの同族体、それらの転写産物、あるいはそれらの変異体又は誘導体の存在、発現量又は存在量を定性的及び/又は定量的に測定することを可能にする。
【0609】
上記の標的核酸は、健常体と比べて早期膵がん又は膵がん前駆病変に罹患した被験体において、該標的核酸の種類に応じてそれらの発現量が増加するものもあれば、又は減少するものもある(以下、「増加/減少」と称する。)。例えば表2には、健常体に対する、膵がん前駆病変患者(ヒト)の血液(血清)中の配列番号1~226に対応する標的miRNAの発現量の変化を例示している。表2に示されるように、標的miRNAの種類によって発現量が増加するmiRNAと、逆に減少するmiRNAが存在している。本発明では、今回選択され明細書に記載されたいずれの標的miRNAであっても、被験体において早期膵がん又は膵がん前駆病変の検出及び判定のために使用することができる。
【0610】
したがって、本発明によれば、早期膵がん又は膵がん前駆病変の罹患が疑われる被験体(例えばヒト)由来の体液と健常体由来の体液について上記標的核酸の発現量を測定し、それらを比較して、早期膵がん又は膵がん前駆病変を高精度で検出するために有効に使用することができる。また、本発明によれば、早期膵がん又は膵がん前駆病変の罹患が疑われる被験体(例えばヒト)由来の体液と、進行膵がん患者、胆道がん患者、乳がん患者、前立腺がん患者、大腸がん患者、胃がん患者、食道がん患者、肝がん患者、膵臓良性疾患患者、前立腺良性疾患患者、或いはそれらの組み合わせ由来の体液について上記標的核酸の発現量を測定し、それらを比較して、他のがんや良性疾患などから早期膵がん又は膵がん前駆病変を特異的にかつ高精度で識別するために有効に使用することができる。
【0611】
本発明で使用可能な核酸プローブ又はプライマーは、配列番号1~83、227~229、246、248、及び250の少なくとも1つ、少なくとも2つ、少なくとも3つ、少なくとも4つ、又は少なくとも5つで表される塩基配列からなるポリヌクレオチドと特異的に結合可能な核酸プローブ、あるいは、配列番号1~83、227~229、246、248、及び250の少なくとも1つ、少なくとも2つ、少なくとも3つ、少なくとも4つ、又は少なくとも5つで表される塩基配列からなるポリヌクレオチドを増幅するためのプライマーである。
【0612】
本発明で使用可能な核酸プローブ又はプライマーはさらに、配列番号84~226、230~245、247、及び249の少なくとも1つ、少なくとも2つ、少なくとも3つ、少なくとも4つ、又は少なくとも5つで表される塩基配列からなるポリヌクレオチドと特異的に結合可能な核酸プローブ、あるいは、配列番号84~226、230~245、247、及び249の少なくとも1つ、少なくとも2つ、少なくとも3つ、少なくとも4つ、又は少なくとも5つで表される塩基配列からなるポリヌクレオチドを増幅するためのプライマーを含むことができる。
【0613】
具体的には、上記の核酸プローブ又はプライマーは、配列番号1~250のいずれかで表される塩基配列、もしくは当該塩基配列においてuがtである塩基配列、を含むポリヌクレオチド群及びその相補的ポリヌクレオチド群、当該塩基配列に相補的な塩基配列からなるDNAとストリンジェントな条件(後述)でそれぞれハイブリダイズするポリヌクレオチド群及びその相補的ポリヌクレオチド群、並びにそれらのポリヌクレオチド群の塩基配列において15以上、好ましくは17以上の連続した塩基を含むポリヌクレオチド群から選ばれた1又は複数のポリヌクレオチドの組み合わせを含む。これに関連して、本発明で使用される標的miRNAは、例えば表1中の配列番号251~518に示されるような前駆体miRNA、並びに配列番号519~812に示されるようなイソ型miRNA(isomiRNA)も包含する。イソ型miRNAは、塩基数が15程度と短いもの、29程度と長いもの、置換などの変異を有するものなどを含む。それゆえ、本発明では、上記核酸プローブ又はプライマーとして、前駆体miRNA及び標的イソ型miRNAの発現を測定可能にするための核酸プローブ又はプライマーも含まれる。これらのポリヌクレオチドは、標的核酸である上記早期膵がん又は膵がん前駆病変マーカーを検出するための核酸プローブ及びプライマーとして使用できる。
【0614】
さらに具体的には、本発明で使用可能な核酸プローブ又はプライマーの例は、以下のポリヌクレオチド(a)~(e)のいずれかからなる群から選択される少なくとも1つ(すなわち、1又は複数)のポリヌクレオチドである。
(a)配列番号1~83、227~229、246、248、及び250のいずれかで表される塩基配列、もしくは当該塩基配列においてuがtである塩基配列、からなるポリヌクレオチド、その変異体、その誘導体、又は15以上の連続した塩基を含むその断片、
(b)配列番号1~83、227~229、246、248、及び250のいずれかで表される塩基配列を含むポリヌクレオチド、
(c)配列番号1~83、227~229、246、248、及び250のいずれかで表される塩基配列、もしくは当該塩基配列においてuがtである塩基配列、に相補的な塩基配列からなるポリヌクレオチド、その変異体、その誘導体、又は15以上の連続した塩基を含むその断片、
(d)配列番号1~83、227~229、246、248、及び250のいずれかで表される塩基配列、もしくは当該塩基配列においてuがtである塩基配列、に相補的な塩基配列を含むポリヌクレオチド、並びに、
(e)前記(a)~(d)のいずれかのポリヌクレオチドとストリンジェントな条件でハイブリダイズするポリヌクレオチド。
【0615】
本発明で使用可能な核酸プローブ又はプライマーはさらに、上記のポリヌクレオチド(a)~(e)のいずれかから選択される少なくとも1つ(すなわち、1又は複数)のポリヌクレオチドの他に、下記の(f)~(j)のいずれかに示す少なくとも1つ(すなわち、1又は複数)のポリヌクレオチドを含むことができる。
(f)配列番号84~226、230~245、247、及び249のいずれかで表される塩基配列もしくは当該塩基配列においてuがtである塩基配列からなるポリヌクレオチド、その変異体、その誘導体、又は15以上の連続した塩基を含むその断片、
(g)配列番号84~226、230~245、247、及び249のいずれかで表される塩基配列を含むポリヌクレオチド、
(h)配列番号84~226、230~245、247、及び249のいずれかで表される塩基配列、もしくは当該塩基配列においてuがtである塩基配列、に相補的な塩基配列からなるポリヌクレオチド、その変異体、その誘導体、又は15以上の連続した塩基を含むその断片、
(i)配列番号84~226、230~245、247、及び249のいずれかで表される塩基配列、もしくは当該塩基配列においてuがtである塩基配列、に相補的な塩基配列を含むポリヌクレオチド、並びに、
(j)前記(f)~(i)のいずれかのポリヌクレオチドとストリンジェントな条件でハイブリダイズするポリヌクレオチド。
【0616】
上記のポリヌクレオチドにおいて「15以上の連続した塩基を含むその断片」は、各ポリヌクレオチドの塩基配列において、例えば、連続する15から配列の全塩基数未満、17から配列の全塩基数未満、19から配列の全塩基数未満、などの範囲の塩基数を含むことができるが、これらに限定されないものとする。
【0617】
本発明で使用される上記ポリヌクレオチド類又はその断片類はいずれもDNAでもよいしRNAでもよい。
【0618】
本発明で使用可能な上記のポリヌクレオチドは、DNA組換え技術、PCR法、DNA/RNA自動合成機による方法などの一般的な技術を用いて作製することができる。
【0619】
DNA組換え技術及びPCR法は、例えばAusubelら, Current Protocols in Molecular Biology, John Willey & Sons, US (1993); Sambrookら, Molecular Cloning A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory Press, US (1989)などに記載される技術を使用することができる。
【0620】
配列番号1~250で表されるヒト由来の、hsa-miR-6784-5p、hsa-miR-1181、hsa-miR-671-5p、hsa-miR-6857-5p、hsa-miR-4276、hsa-miR-1914-3p、hsa-miR-149-3p、hsa-miR-937-5p、hsa-miR-4675、hsa-miR-6795-5p、hsa-miR-4731-5p、hsa-miR-5090、hsa-miR-3620-5p、hsa-miR-1343-5p、hsa-miR-6717-5p、hsa-miR-6825-5p、hsa-miR-6738-5p、hsa-miR-6769a-5p、hsa-miR-4728-5p、hsa-miR-652-5p、hsa-miR-4257、hsa-miR-6785-5p、hsa-miR-7110-5p、hsa-miR-6887-5p、hsa-miR-887-3p、hsa-miR-1228-5p、hsa-miR-5572、hsa-miR-6782-5p、hsa-miR-4298、hsa-miR-6786-5p、hsa-miR-5010-5p、hsa-miR-6087、hsa-miR-6765-5p、hsa-miR-6732-5p、hsa-miR-6787-5p、hsa-miR-6737-5p、hsa-miR-128-2-5p、hsa-miR-4270、hsa-miR-6861-5p、hsa-miR-6756-5p、hsa-miR-1229-5p、hsa-miR-6891-5p、hsa-miR-6848-5p、hsa-miR-1237-5p、hsa-miR-30c-1-3p、hsa-miR-1233-5p、hsa-miR-211-3p、hsa-miR-4758-5p、hsa-miR-614、hsa-miR-6746-5p、hsa-miR-1915-5p、hsa-miR-4688、hsa-miR-3917、hsa-miR-5787、hsa-miR-4632-5p、hsa-miR-6126、hsa-miR-135a-3p、hsa-miR-8063、hsa-miR-5698、hsa-miR-6089、hsa-miR-498、hsa-miR-296-3p、hsa-miR-4419b、hsa-miR-6802-5p、hsa-miR-6829-5p、hsa-miR-6803-5p、hsa-miR-1199-5p、hsa-miR-6840-3p、hsa-miR-6752-5p、hsa-miR-6798-5p、hsa-miR-6131、hsa-miR-4667-5p、hsa-miR-6510-5p、hsa-miR-4690-5p、hsa-miR-920、hsa-miR-23b-3p、hsa-miR-4448、hsa-miR-2110、hsa-miR-4706、hsa-miR-7845-5p、hsa-miR-6808-5p、hsa-miR-4447、hsa-miR-6869-5p、hsa-miR-1908-5p、hsa-miR-6729-5p、hsa-miR-5195-3p、hsa-miR-638、hsa-miR-6125、hsa-miR-3178、hsa-miR-3196、hsa-miR-8069、hsa-miR-4723-5p、hsa-miR-4746-3p、hsa-miR-4689、hsa-miR-6816-5p、hsa-miR-6757-5p、hsa-miR-7109-5p、hsa-miR-6724-5p、hsa-miR-1225-3p、hsa-miR-6875-5p、hsa-miR-7108-5p、hsa-miR-4508、hsa-miR-6085、hsa-miR-6779-5p、hsa-miR-642a-3p、hsa-miR-4695-5p、hsa-miR-7847-3p、hsa-miR-3197、hsa-miR-6769b-5p、hsa-miR-7641、hsa-miR-187-5p、hsa-miR-3185、hsa-miR-2861、hsa-miR-3940-5p、hsa-miR-1203、hsa-miR-615-5p、hsa-miR-4787-5p、hsa-miR-1343-3p、hsa-miR-6813-5p、hsa-miR-1225-5p、hsa-miR-602、hsa-miR-4488、hsa-miR-125a-3p、hsa-miR-5100、hsa-miR-4294、hsa-miR-1231、hsa-miR-6765-3p、hsa-miR-4442、hsa-miR-718、hsa-miR-6780b-5p、hsa-miR-6090、hsa-miR-6845-5p、hsa-miR-4741、hsa-miR-4467、hsa-miR-4707-5p、hsa-miR-4271、hsa-miR-4673、hsa-miR-3184-5p、hsa-miR-1469、hsa-miR-4640-5p、hsa-miR-663a、hsa-miR-6791-5p、hsa-miR-6826-5p、hsa-miR-4433b-3p、hsa-miR-1915-3p、hsa-miR-4417、hsa-miR-4449、hsa-miR-4707-3p、hsa-miR-3180-3p、hsa-miR-5585-3p、hsa-miR-1268a、hsa-miR-8072、hsa-miR-296-5p、hsa-miR-204-3p、hsa-miR-4454、hsa-miR-6722-3p、hsa-miR-1290、hsa-miR-3622a-5p、hsa-miR-939-5p、hsa-miR-675-5p、hsa-miR-3131、hsa-miR-4648、hsa-miR-1268b、hsa-miR-6741-5p、hsa-miR-6893-5p、hsa-miR-3162-5p、hsa-miR-642b-3p、hsa-miR-4734、hsa-miR-150-3p、hsa-miR-8089、hsa-miR-6805-3p、hsa-miR-7113-3p、hsa-miR-6850-5p、hsa-miR-6799-5p、hsa-miR-6768-5p、hsa-miR-92b-5p、hsa-miR-3679-5p、hsa-miR-4792、hsa-miR-3656、hsa-miR-92a-2-5p、hsa-miR-4466、hsa-miR-4513、hsa-miR-6781-5p、hsa-miR-4649-5p、hsa-miR-6775-5p、hsa-miR-4651、hsa-miR-3195、hsa-miR-6726-5p、hsa-miR-6872-3p、hsa-miR-371a-5p、hsa-miR-6777-5p、hsa-miR-6789-5p、hsa-miR-7975、hsa-miR-6821-5p、hsa-miR-4534、hsa-miR-619-5p、hsa-miR-7107-5p、hsa-miR-1228-3p、hsa-miR-6774-5p、hsa-miR-6805-5p、hsa-miR-23a-3p、hsa-miR-4665-5p、hsa-miR-4505、hsa-miR-4638-5p、hsa-miR-24-3p、hsa-miR-3135b、hsa-miR-4745-5p、hsa-miR-128-1-5p、hsa-miR-4476、hsa-miR-4687-3p、hsa-miR-3665、hsa-miR-6806-5p、hsa-miR-3937、hsa-miR-711、hsa-miR-3141、hsa-miR-3188、hsa-miR-4281、hsa-miR-5196-5p、hsa-miR-6880-5p、hsa-miR-3960、hsa-miR-3648、hsa-miR-6721-5p、hsa-miR-4492、hsa-miR-744-5p、hsa-miR-7704、hsa-miR-4749-5p、hsa-miR-6794-5p、hsa-miR-6511a-5p、hsa-miR-6824-5p、hsa-miR-762、hsa-miR-6836-3p、hsa-miR-6727-5p、hsa-miR-4739、hsa-miR-7977、hsa-miR-4484、hsa-miR-6515-3p、hsa-miR-373-5p、hsa-miR-4258、hsa-miR-4674、hsa-miR-3180、hsa-miR-6076、hsa-miR-1238-5p、hsa-miR-4463、hsa-miR-4486、hsa-miR-4730、hsa-miR-6766-3p、hsa-miR-4286、hsa-miR-6511a-5p、hsa-miR-4739、及び、hsa-miR-6749-5pは公知であり、前述のようにその取得方法も知られている。このため、この遺伝子をクローニングすることによって、本発明で使用可能な核酸プローブ又はプライマーとしてのポリヌクレオチドを作製することができる。
【0621】
そのような核酸プローブ又はプライマーは、DNA自動合成装置を用いて化学的に合成することができる。この合成には一般にホスホアミダイト法が使用され、この方法によって約100塩基までの一本鎖DNAを自動合成することができる。DNA自動合成装置は、例えばPolygen社、ABI社、Applied BioSystems社などから市販されている。
【0622】
あるいは、本発明のポリヌクレオチドは、cDNAクローニング法によって作製することもできる。cDNAクローニング技術は、例えばmicroRNA Cloning Kit Wakoなどを利用できる。
【0623】
ここで、配列番号1~250のいずれかで表される塩基配列からなるポリヌクレオチドを検出するための核酸プローブ及びプライマーの配列は、miRNA又はその前駆体としては生体内に存在していない。例えば、配列番号14及び配列番号118で表される塩基配列は、配列番号264で表される前駆体から生成されるが、この前駆体は
図1に示すようなヘアピン様構造を有しており、配列番号14及び配列番号118で表される塩基配列は互いにミスマッチ配列を有している。このため、配列番号14又は配列番号118で表される塩基配列に対する、完全に相補的な塩基配列が生体内で自然に生成されることはない。このため、配列番号1~250のいずれかで表される塩基配列を検出するための核酸プローブ及びプライマーは生体内に存在しない人工的な塩基配列を有することになる。
【0624】
3.早期膵がん又は膵がん前駆病変検出用キット又はデバイス
本発明はまた、早期膵がん又は膵がん前駆病変マーカーである標的核酸を測定するための、本発明において核酸プローブ又はプライマーとして使用可能なポリヌクレオチド(これには、変異体、断片、又は誘導体を含みうる。)の1つ又は複数を含む早期膵がん又は膵がん前駆病変検出用のキット又はデバイスを提供する。
【0625】
本発明における早期膵がん又は膵がん前駆病変マーカーである標的核酸は、以下の群Aから選択される少なくとも1つの核酸である。
【0626】
群A:
hsa-miR-6784-5p、hsa-miR-1181、hsa-miR-671-5p、hsa-miR-6857-5p、hsa-miR-4276、hsa-miR-1914-3p、hsa-miR-149-3p、hsa-miR-937-5p、hsa-miR-4675、hsa-miR-6795-5p、hsa-miR-4731-5p、hsa-miR-5090、hsa-miR-3620-5p、hsa-miR-1343-5p、hsa-miR-6717-5p、hsa-miR-6825-5p、hsa-miR-6738-5p、hsa-miR-6769a-5p、hsa-miR-4728-5p、hsa-miR-652-5p、hsa-miR-4257、hsa-miR-6785-5p、hsa-miR-7110-5p、hsa-miR-6887-5p、hsa-miR-887-3p、hsa-miR-1228-5p、hsa-miR-5572、hsa-miR-6782-5p、hsa-miR-4298、hsa-miR-6786-5p、hsa-miR-5010-5p、hsa-miR-6087、hsa-miR-6765-5p、hsa-miR-6732-5p、hsa-miR-6787-5p、hsa-miR-6737-5p、hsa-miR-128-2-5p、hsa-miR-4270、hsa-miR-6861-5p、hsa-miR-6756-5p、hsa-miR-1229-5p、hsa-miR-6891-5p、hsa-miR-6848-5p、hsa-miR-1237-5p、hsa-miR-30c-1-3p、hsa-miR-1233-5p、hsa-miR-211-3p、hsa-miR-4758-5p、hsa-miR-614、hsa-miR-6746-5p、hsa-miR-1915-5p、hsa-miR-4688、hsa-miR-3917、hsa-miR-5787、hsa-miR-4632-5p、hsa-miR-6126、hsa-miR-135a-3p、hsa-miR-8063、hsa-miR-5698、hsa-miR-6089、hsa-miR-498、hsa-miR-296-3p、hsa-miR-4419b、hsa-miR-6802-5p、hsa-miR-6829-5p、hsa-miR-6803-5p、hsa-miR-1199-5p、hsa-miR-6840-3p、hsa-miR-6752-5p、hsa-miR-6798-5p、hsa-miR-6131、hsa-miR-4667-5p、hsa-miR-6510-5p、hsa-miR-4690-5p、hsa-miR-920、hsa-miR-23b-3p、hsa-miR-4448、hsa-miR-2110、hsa-miR-4706、hsa-miR-7845-5p、hsa-miR-6808-5p、hsa-miR-4447、hsa-miR-6869-5p、hsa-miR-6794-5p、hsa-miR-6511a-5p、hsa-miR-6824-5p、hsa-miR-6766-3p、hsa-miR-6511a-5p、及び、hsa-miR-6749-5p。
【0627】
場合により測定に使用しうる追加の標的核酸は、以下の群Bから選択される少なくとも1つの核酸である。
【0628】
群B:
hsa-miR-1908-5p、hsa-miR-6729-5p、hsa-miR-5195-3p、hsa-miR-638、hsa-miR-6125、hsa-miR-3178、hsa-miR-3196、hsa-miR-8069、hsa-miR-4723-5p、hsa-miR-4746-3p、hsa-miR-4689、hsa-miR-6816-5p、hsa-miR-6757-5p、hsa-miR-7109-5p、hsa-miR-6724-5p、hsa-miR-1225-3p、hsa-miR-6875-5p、hsa-miR-7108-5p、hsa-miR-4508、hsa-miR-6085、hsa-miR-6779-5p、hsa-miR-642a-3p、hsa-miR-4695-5p、hsa-miR-7847-3p、hsa-miR-3197、hsa-miR-6769b-5p、hsa-miR-7641、hsa-miR-187-5p、hsa-miR-3185、hsa-miR-2861、hsa-miR-3940-5p、hsa-miR-1203、hsa-miR-615-5p、hsa-miR-4787-5p、hsa-miR-1343-3p、hsa-miR-6813-5p、hsa-miR-1225-5p、hsa-miR-602、hsa-miR-4488、hsa-miR-125a-3p、hsa-miR-5100、hsa-miR-4294、hsa-miR-1231、hsa-miR-6765-3p、hsa-miR-4442、hsa-miR-718、hsa-miR-6780b-5p、hsa-miR-6090、hsa-miR-6845-5p、hsa-miR-4741、hsa-miR-4467、hsa-miR-4707-5p、hsa-miR-4271、hsa-miR-4673、hsa-miR-3184-5p、hsa-miR-1469、hsa-miR-4640-5p、hsa-miR-663a、hsa-miR-6791-5p、hsa-miR-6826-5p、hsa-miR-4433b-3p、hsa-miR-1915-3p、hsa-miR-4417、hsa-miR-4449、hsa-miR-4707-3p、hsa-miR-3180-3p、hsa-miR-5585-3p、hsa-miR-1268a、hsa-miR-8072、hsa-miR-296-5p、hsa-miR-204-3p、hsa-miR-4454、hsa-miR-6722-3p、hsa-miR-1290、hsa-miR-3622a-5p、hsa-miR-939-5p、hsa-miR-675-5p、hsa-miR-3131、hsa-miR-4648、hsa-miR-1268b、hsa-miR-6741-5p、hsa-miR-6893-5p、hsa-miR-3162-5p、hsa-miR-642b-3p、hsa-miR-4734、hsa-miR-150-3p、hsa-miR-8089、hsa-miR-6805-3p、hsa-miR-7113-3p、hsa-miR-6850-5p、hsa-miR-6799-5p、hsa-miR-6768-5p、hsa-miR-92b-5p、hsa-miR-3679-5p、hsa-miR-4792、hsa-miR-3656、hsa-miR-92a-2-5p、hsa-miR-4466、hsa-miR-4513、hsa-miR-6781-5p、hsa-miR-4649-5p、hsa-miR-6775-5p、hsa-miR-4651、hsa-miR-3195、hsa-miR-6726-5p、hsa-miR-6872-3p、hsa-miR-371a-5p、hsa-miR-6777-5p、hsa-miR-6789-5p、hsa-miR-7975、hsa-miR-6821-5p、hsa-miR-4534、hsa-miR-619-5p、hsa-miR-7107-5p、hsa-miR-1228-3p、hsa-miR-6774-5p、hsa-miR-6805-5p、hsa-miR-23a-3p、hsa-miR-4665-5p、hsa-miR-4505、hsa-miR-4638-5p、hsa-miR-24-3p、hsa-miR-3135b、hsa-miR-4745-5p、hsa-miR-128-1-5p、hsa-miR-4476、hsa-miR-4687-3p、hsa-miR-3665、hsa-miR-6806-5p、hsa-miR-3937、hsa-miR-711、hsa-miR-3141、hsa-miR-3188、hsa-miR-4281、hsa-miR-5196-5p、hsa-miR-6880-5p、hsa-miR-3960、hsa-miR-3648、hsa-miR-6721-5p、hsa-miR-4492、hsa-miR-744-5p、hsa-miR-7704、hsa-miR-4749-5p、hsa-miR-762、hsa-miR-6836-3p、hsa-miR-6727-5p、hsa-miR-4739、hsa-miR-7977、hsa-miR-4484、hsa-miR-6515-3p、hsa-miR-373-5p、hsa-miR-4258、hsa-miR-4674、hsa-miR-3180、hsa-miR-6076、hsa-miR-1238-5p、hsa-miR-4463、hsa-miR-4486、hsa-miR-4730、hsa-miR-4286、及び、hsa-miR-4739。
【0629】
本発明のキット又はデバイスは、上記の早期膵がん又は膵がん前駆病変マーカーである標的核酸と特異的に結合可能な核酸、好ましくは、上記2に記載したポリヌクレオチド類から選択される少なくとも1つ(若しくは、1又は複数)のポリヌクレオチド又はその変異体を含む。
【0630】
具体的には、本発明のキット又はデバイスは、配列番号1~83、227~229、246、248、及び250のいずれかで表される塩基配列、もしくは当該塩基配列においてuがtである塩基配列、を含む(もしくは、からなる)ポリヌクレオチド、その相補的配列を含む(もしくは、からなる)ポリヌクレオチド、それらのポリヌクレオチドとストリンジェントな条件でハイブリダイズするポリヌクレオチド、又はそれらのポリヌクレオチド配列の15以上の連続した塩基を含む変異体又は断片、を少なくとも1つ(若しくは、1又は複数)含むことができる。
【0631】
本発明のキット又はデバイスはさらに、配列番号84~226、230~245、247、及び249のいずれかで表される塩基配列、もしくは当該塩基配列においてuがtである塩基配列、を含む(もしくは、からなる)ポリヌクレオチド、その相補的配列を含む(もしくは、からなる)ポリヌクレオチド、それらのポリヌクレオチドとストリンジェントな条件でハイブリダイズするポリヌクレオチド、又はそれらのポリヌクレオチド配列の15以上、17以上又は19以上の連続した塩基を含む変異体又は断片、を1つ以上、2つ以上、3つ以上、4つ以上、又は5つ以上含むことができる。
【0632】
本発明のキット又はデバイスに含むことができる断片は、例えば下記の(1)~(2)からなる群より選択される1つ以上、2つ以上、3つ以上、4つ以上、又は5つ以上のポリヌクレオチドである。
(1)配列番号1~83、227~229、246、248、及び250のいずれかで表される塩基配列においてuがtである塩基配列又はその相補的配列において、15以上、17以上又は19以上の連続した塩基を含むポリヌクレオチド。
(2)配列番号84~226、230~245、247、及び249のいずれかで表される塩基配列においてuがtである塩基配列又はその相補的配列において、15以上、17以上又は19以上の連続した塩基を含むポリヌクレオチド。
【0633】
好ましい実施形態では、前記ポリヌクレオチドが、配列番号1~83、227~229、246、248、及び250のいずれかで表される塩基配列、もしくは当該塩基配列においてuがtである塩基配列、からなるポリヌクレオチド、その相補的配列からなるポリヌクレオチド、それらのポリヌクレオチドとストリンジェントな条件でハイブリダイズするポリヌクレオチド、又はそれらの15以上、17以上又は19以上の連続した塩基を含む変異体である。
【0634】
また、好ましい実施形態では、前記ポリヌクレオチドが、配列番号84~226、230~245、247、及び249のいずれかで表される塩基配列、もしくは当該塩基配列においてuがtである塩基配列、からなるポリヌクレオチド、その相補的配列からなるポリヌクレオチド、それらのポリヌクレオチドとストリンジェントな条件でハイブリダイズするポリヌクレオチド、又はそれらの15以上、17以上又は19以上の連続した塩基を含む変異体である。
【0635】
好ましい実施形態では、前記断片は、15以上、17以上又は19以上の連続した塩基を含むポリヌクレオチドであることができる。
【0636】
本発明において、ポリヌクレオチドの断片のサイズは、各ポリヌクレオチドの塩基配列において、例えば、連続する15から配列の全塩基数未満、17から配列の全塩基数未満、19から配列の全塩基数未満などの範囲の塩基数である。
【0637】
本発明のキット又はデバイスを構成する上記の組み合わせは、具体的には表1に示される配列番号(表1中のmiRNAマーカーに対応する、配列番号1~250)の組み合わせに関する上記のポリヌクレオチドを挙げることができるが、それらはあくまでも例示であり、表1中の他のmiRNAマーカー(配列番号251~812に対応する。)と特異的に結合可能にするポリヌクレオチドとの種々の可能な組み合わせのすべてが本発明に包含されるものとする。
【0638】
本発明において早期膵がん又は膵がん前駆病変と健常体を判別するためのキット又はデバイスを構成する上記の組合せとしては、例えば、表1に示される配列番号によって表される塩基配列からなる上記のポリヌクレオチドを2個以上、3個以上、4個以上、又は5個以上組み合わせることでよく、通常では2個の組み合わせであっても充分な性能を得ることができる。
【0639】
早期膵がん又は膵がん前駆病変と健常体を判別するための塩基配列若しくはその相補的配列からなるポリヌクレオチドの具体的な2個の組み合わせとして、配列番号1~250に表される塩基配列からなる上記のポリヌクレオチドで構成される2個の組み合わせのうち、新規に見出された配列番号1~83、227~229、246、248、及び250で表される塩基配列からなるポリヌクレオチドを少なくとも1つ(1又は複数)含む組み合わせが好ましい。
【0640】
更に、早期膵がん又は膵がん前駆病変と健常体を判別するための塩基配列若しくはその相補的配列からなるポリヌクレオチドの2個の組み合わせとして、非限定的に、例えば配列番号2、3、18、12、20、1、15、50、63、72、5、24、10、52、9、11、19、39、61、7、17、22、26、74、21、28によって表される塩基配列またはその相補的配列からなるポリヌクレオチドからなる群から選択される少なくとも1つのポリヌクレオチドと、その他の配列番号のポリヌクレオチドとの複数個の組み合わせが好ましい。
【0641】
以下に、非限定的に、早期膵がん又は膵がん前駆病変と健常体を判別するための、配列番号1~250に表される塩基配列からなる上記のポリヌクレオチドで構成される2個の組み合わせのうち、配列番号2で表される塩基配列もしくはその相補的配列からなるポリヌクレオチドを含む組み合わせを以下に例示する。
(1)配列番号2と18(マーカー:hsa-miR-1181とhsa-miR-6769a-5p)の組み合わせ
(2)配列番号2と53(マーカー:hsa-miR-1181とhsa-miR-3917)の組み合わせ
(3)配列番号2と20(マーカー:hsa-miR-1181とhsa-miR-652-5p)の組み合わせ
(4)配列番号2と3(マーカー:hsa-miR-1181とhsa-miR-671-5p)の組み合わせ
(5)配列番号2と50(マーカー:hsa-miR-1181とhsa-miR-6746-5p)の組み合わせ
【0642】
更に、非限定的に、早期膵がん又は膵がん前駆病変と健常体を判別するための、配列番号1~250に表される塩基配列からなる上記のポリヌクレオチドで構成される2個の組み合わせのうち、配列番号3で表される塩基配列もしくはその相補的配列からなるポリヌクレオチドを含む組み合わせを以下に例示する。
(1)配列番号85と3(マーカー:hsa-miR-6729-5pとhsa-miR-671-5p)の組み合わせ
(2)配列番号84と3(マーカー:hsa-miR-1908-5pとhsa-miR-671-5p)の組み合わせ
(3)配列番号90と3(マーカー:hsa-miR-3196とhsa-miR-671-5p)の組み合わせ
(4)配列番号87と3(マーカー:hsa-miR-638とhsa-miR-671-5p)の組み合わせ
(5)配列番号3と137(マーカー:hsa-miR-671-5pとhsa-miR-4673)の組み合わせ
【0643】
更に、非限定的に、早期膵がん又は膵がん前駆病変と健常体を判別するための、配列番号1~250に表される塩基配列からなる上記のポリヌクレオチドで構成される2個の組み合わせのうち、配列番号18で表される塩基配列もしくはその相補的配列からなるポリヌクレオチドを含む組み合わせを以下に例示する。
(1)配列番号90と18(マーカー:hsa-miR-3196とhsa-miR-6769a-5p)の組み合わせ
(2)配列番号87と18(マーカー:hsa-miR-638とhsa-miR-6769a-5p)の組み合わせ
(3)配列番号89と18(マーカー:hsa-miR-3178とhsa-miR-6769a-5p)の組み合わせ
(4)配列番号18と137(マーカー:hsa-miR-6769a-5pとhsa-miR-4673)の組み合わせ
(5)配列番号84と18(マーカー:hsa-miR-1908-5pとhsa-miR-6769a-5p)の組み合わせ
【0644】
更に、非限定的に、早期膵がん又は膵がん前駆病変と健常体を判別するための、配列番号1~250に表される塩基配列からなる上記のポリヌクレオチドで構成される2個の組み合わせのうち、配列番号12で表される塩基配列もしくはその相補的配列からなるポリヌクレオチドを含む組み合わせを以下に例示する。
(1)配列番号86と12(マーカー:hsa-miR-5195-3pとhsa-miR-5090)の組み合わせ
(2)配列番号109と12(マーカー:hsa-miR-6769b-5pとhsa-miR-5090)の組み合わせ
(3)配列番号85と12(マーカー:hsa-miR-6729-5pとhsa-miR-5090)の組み合わせ
(4)配列番号88と12(マーカー:hsa-miR-6125とhsa-miR-5090)の組み合わせ
(5)配列番号105と12(マーカー:hsa-miR-642a-3pとhsa-miR-5090)の組み合わせ
【0645】
更に、非限定的に、早期膵がん又は膵がん前駆病変と健常体を判別するための、配列番号1~250に表される塩基配列からなる上記のポリヌクレオチドで構成される2個の組み合わせのうち、配列番号20で表される塩基配列もしくはその相補的配列からなるポリヌクレオチドを含む組み合わせを以下に例示する。
(1)配列番号85と20(マーカー:hsa-miR-6729-5pとhsa-miR-652-5p)の組み合わせ
(2)配列番号84と20(マーカー:hsa-miR-1908-5pとhsa-miR-652-5p)の組み合わせ
(3)配列番号106と20(マーカー:hsa-miR-4695-5pとhsa-miR-652-5p)の組み合わせ
(4)配列番号90と20(マーカー:hsa-miR-3196とhsa-miR-652-5p)の組み合わせ
(5)配列番号87と20(マーカー:hsa-miR-638とhsa-miR-652-5p)の組み合わせ
【0646】
更に、非限定的に、早期膵がん又は膵がん前駆病変と健常体を判別するための、配列番号1~250に表される塩基配列からなる上記のポリヌクレオチドで構成される2個の組み合わせのうち、配列番号1で表される塩基配列もしくはその相補的配列からなるポリヌクレオチドを含む組み合わせを以下に例示する。
(1)配列番号85と1(マーカー:hsa-miR-6729-5pとhsa-miR-6784-5p)の組み合わせ
(2)配列番号87と1(マーカー:hsa-miR-638とhsa-miR-6784-5p)の組み合わせ
(3)配列番号88と1(マーカー:hsa-miR-6125とhsa-miR-6784-5p)の組み合わせ
(4)配列番号86と1(マーカー:hsa-miR-5195-3pとhsa-miR-6784-5p)の組み合わせ
(5)配列番号1と3(マーカー:hsa-miR-6784-5pとhsa-miR-671-5p)の組み合わせ
【0647】
更に、非限定的に、早期膵がん又は膵がん前駆病変と健常体を判別するための、配列番号1~250に表される塩基配列からなる上記のポリヌクレオチドで構成される2個の組み合わせのうち、配列番号15で表される塩基配列もしくはその相補的配列からなるポリヌクレオチドを含む組み合わせを以下に例示する。
(1)配列番号87と15(マーカー:hsa-miR-638とhsa-miR-6717-5p)の組み合わせ
(2)配列番号85と15(マーカー:hsa-miR-6729-5pとhsa-miR-6717-5p)の組み合わせ
(3)配列番号2と15(マーカー:hsa-miR-1181とhsa-miR-6717-5p)の組み合わせ
(4)配列番号88と15(マーカー:hsa-miR-6125とhsa-miR-6717-5p)の組み合わせ
(5)配列番号15と137(マーカー:hsa-miR-6717-5pとhsa-miR-4673)の組み合わせ
【0648】
更に、非限定的に、早期膵がん又は膵がん前駆病変と健常体を判別するための、配列番号1~250に表される塩基配列からなる上記のポリヌクレオチドで構成される2個の組み合わせのうち、配列番号50で表される塩基配列もしくはその相補的配列からなるポリヌクレオチドを含む組み合わせを以下に例示する。
(1)配列番号85と50(マーカー:hsa-miR-6729-5pとhsa-miR-6746-5p)の組み合わせ
(2)配列番号87と50(マーカー:hsa-miR-638とhsa-miR-6746-5p)の組み合わせ
(3)配列番号84と50(マーカー:hsa-miR-1908-5pとhsa-miR-6746-5p)の組み合わせ
(4)配列番号106と50(マーカー:hsa-miR-4695-5pとhsa-miR-6746-5p)の組み合わせ
(5)配列番号90と50(マーカー:hsa-miR-3196とhsa-miR-6746-5p)の組み合わせ
【0649】
更に、非限定的に、早期膵がん又は膵がん前駆病変と健常体を判別するための、配列番号1~250に表される塩基配列からなる上記のポリヌクレオチドで構成される2個の組み合わせのうち、配列番号63で表される塩基配列もしくはその相補的配列からなるポリヌクレオチドを含む組み合わせを以下に例示する。
(1)配列番号2と63(マーカー:hsa-miR-1181とhsa-miR-4419b)の組み合わせ
(2)配列番号85と63(マーカー:hsa-miR-6729-5pとhsa-miR-4419b)の組み合わせ
(3)配列番号90と63(マーカー:hsa-miR-3196とhsa-miR-4419b)の組み合わせ
(4)配列番号84と63(マーカー:hsa-miR-1908-5pとhsa-miR-4419b)の組み合わせ
(5)配列番号87と63(マーカー:hsa-miR-638とhsa-miR-4419b)の組み合わせ
【0650】
更に、非限定的に、早期膵がん又は膵がん前駆病変と健常体を判別するための、配列番号1~250に表される塩基配列からなる上記のポリヌクレオチドで構成される2個の組み合わせのうち、配列番号72で表される塩基配列もしくはその相補的配列からなるポリヌクレオチドを含む組み合わせを以下に例示する。
(1)配列番号84と72(マーカー:hsa-miR-1908-5pとhsa-miR-4667-5p)の組み合わせ
(2)配列番号85と72(マーカー:hsa-miR-6729-5pとhsa-miR-4667-5p)の組み合わせ
(3)配列番号88と72(マーカー:hsa-miR-6125とhsa-miR-4667-5p)の組み合わせ
(4)配列番号87と72(マーカー:hsa-miR-638とhsa-miR-4667-5p)の組み合わせ
(5)配列番号93と72(マーカー:hsa-miR-4746-3pとhsa-miR-4667-5p)の組み合わせ
【0651】
更に、非限定的に、早期膵がん又は膵がん前駆病変と健常体を判別するための、配列番号1~250に表される塩基配列からなる上記のポリヌクレオチドで構成される2個の組み合わせのうち、配列番号5で表される塩基配列もしくはその相補的配列からなるポリヌクレオチドを含む組み合わせを以下に例示する。
(1)配列番号94と5(マーカー:hsa-miR-4689とhsa-miR-4276)の組み合わせ
(2)配列番号85と5(マーカー:hsa-miR-6729-5pとhsa-miR-4276)の組み合わせ
(3)配列番号87と5(マーカー:hsa-miR-638とhsa-miR-4276)の組み合わせ
(4)配列番号5と107(マーカー:hsa-miR-4276とhsa-miR-7847-3p)の組み合わせ
(5)配列番号84と5(マーカー:hsa-miR-1908-5pとhsa-miR-4276)の組み合わせ
【0652】
更に、非限定的に、早期膵がん又は膵がん前駆病変と健常体を判別するための、配列番号1~250に表される塩基配列からなる上記のポリヌクレオチドで構成される2個の組み合わせのうち、配列番号24で表される塩基配列もしくはその相補的配列からなるポリヌクレオチドを含む組み合わせを以下に例示する。
(1)配列番号85と24(マーカー:hsa-miR-6729-5pとhsa-miR-6887-5p)の組み合わせ
(2)配列番号87と24(マーカー:hsa-miR-638とhsa-miR-6887-5p)の組み合わせ
(3)配列番号89と24(マーカー:hsa-miR-3178とhsa-miR-6887-5p)の組み合わせ
(4)配列番号90と24(マーカー:hsa-miR-3196とhsa-miR-6887-5p)の組み合わせ
(5)配列番号102と24(マーカー:hsa-miR-4508とhsa-miR-6887-5p)の組み合わせ
【0653】
更に、非限定的に、早期膵がん又は膵がん前駆病変と健常体を判別するための、配列番号1~250に表される塩基配列からなる上記のポリヌクレオチドで構成される2個の組み合わせのうち、配列番号10で表される塩基配列もしくはその相補的配列からなるポリヌクレオチドを含む組み合わせを以下に例示する。
(1)配列番号85と10(マーカー:hsa-miR-6729-5pとhsa-miR-6795-5p)の組み合わせ
(2)配列番号87と10(マーカー:hsa-miR-638とhsa-miR-6795-5p)の組み合わせ
(3)配列番号90と10(マーカー:hsa-miR-3196とhsa-miR-6795-5p)の組み合わせ
(4)配列番号88と10(マーカー:hsa-miR-6125とhsa-miR-6795-5p)の組み合わせ
(5)配列番号2と10(マーカー:hsa-miR-1181とhsa-miR-6795-5p)の組み合わせ
【0654】
更に、非限定的に、早期膵がん又は膵がん前駆病変と健常体を判別するための、配列番号1~250に表される塩基配列からなる上記のポリヌクレオチドで構成される2個の組み合わせのうち、配列番号52で表される塩基配列もしくはその相補的配列からなるポリヌクレオチドを含む組み合わせを以下に例示する。
(1)配列番号85と52(マーカー:hsa-miR-6729-5pとhsa-miR-4688)の組み合わせ
(2)配列番号88と52(マーカー:hsa-miR-6125とhsa-miR-4688)の組み合わせ
(3)配列番号87と52(マーカー:hsa-miR-638とhsa-miR-4688)の組み合わせ
(4)配列番号98と52(マーカー:hsa-miR-6724-5pとhsa-miR-4688)の組み合わせ
(5)配列番号84と52(マーカー:hsa-miR-1908-5pとhsa-miR-4688)の組み合わせ
【0655】
更に、非限定的に、早期膵がん又は膵がん前駆病変と健常体を判別するための、配列番号1~250に表される塩基配列からなる上記のポリヌクレオチドで構成される2個の組み合わせのうち、配列番号9で表される塩基配列もしくはその相補的配列からなるポリヌクレオチドを含む組み合わせを以下に例示する。
(1)配列番号87と9(マーカー:hsa-miR-638とhsa-miR-4675)の組み合わせ
(2)配列番号89と9(マーカー:hsa-miR-3178とhsa-miR-4675)の組み合わせ
(3)配列番号85と9(マーカー:hsa-miR-6729-5pとhsa-miR-4675)の組み合わせ
(4)配列番号117と9(マーカー:hsa-miR-4787-5pとhsa-miR-4675)の組み合わせ
(5)配列番号88と9(マーカー:hsa-miR-6125とhsa-miR-4675)の組み合わせ
【0656】
更に、非限定的に、早期膵がん又は膵がん前駆病変と健常体を判別するための、配列番号1~250に表される塩基配列からなる上記のポリヌクレオチドで構成される2個の組み合わせのうち、配列番号11で表される塩基配列もしくはその相補的配列からなるポリヌクレオチドを含む組み合わせを以下に例示する。
(1)配列番号87と11(マーカー:hsa-miR-638とhsa-miR-4731-5p)の組み合わせ
(2)配列番号85と11(マーカー:hsa-miR-6729-5pとhsa-miR-4731-5p)の組み合わせ
(3)配列番号89と11(マーカー:hsa-miR-3178とhsa-miR-4731-5p)の組み合わせ
(4)配列番号102と11(マーカー:hsa-miR-4508とhsa-miR-4731-5p)の組み合わせ
(5)配列番号84と11(マーカー:hsa-miR-1908-5pとhsa-miR-4731-5p)の組み合わせ
【0657】
更に、非限定的に、早期膵がん又は膵がん前駆病変と健常体を判別するための、配列番号1~250に表される塩基配列からなる上記のポリヌクレオチドで構成される2個の組み合わせのうち、配列番号19で表される塩基配列もしくはその相補的配列からなるポリヌクレオチドを含む組み合わせを以下に例示する。
(1)配列番号85と19(マーカー:hsa-miR-6729-5pとhsa-miR-4728-5p)の組み合わせ
(2)配列番号87と19(マーカー:hsa-miR-638とhsa-miR-4728-5p)の組み合わせ
(3)配列番号88と19(マーカー:hsa-miR-6125とhsa-miR-4728-5p)の組み合わせ
(4)配列番号89と19(マーカー:hsa-miR-3178とhsa-miR-4728-5p)の組み合わせ
(5)配列番号106と19(マーカー:hsa-miR-4695-5pとhsa-miR-4728-5p)の組み合わせ
【0658】
更に、非限定的に、早期膵がん又は膵がん前駆病変と健常体を判別するための、配列番号1~250に表される塩基配列からなる上記のポリヌクレオチドで構成される2個の組み合わせのうち、配列番号39で表される塩基配列もしくはその相補的配列からなるポリヌクレオチドを含む組み合わせを以下に例示する。
(1)配列番号87と39(マーカー:hsa-miR-638とhsa-miR-6861-5p)の組み合わせ
(2)配列番号85と39(マーカー:hsa-miR-6729-5pとhsa-miR-6861-5p)の組み合わせ
(3)配列番号88と39(マーカー:hsa-miR-6125とhsa-miR-6861-5p)の組み合わせ
(4)配列番号84と39(マーカー:hsa-miR-1908-5pとhsa-miR-6861-5p)の組み合わせ
(5)配列番号2と39(マーカー:hsa-miR-1181とhsa-miR-6861-5p)の組み合わせ
【0659】
更に、非限定的に、早期膵がん又は膵がん前駆病変と健常体を判別するための、配列番号1~250に表される塩基配列からなる上記のポリヌクレオチドで構成される2個の組み合わせのうち、配列番号61で表される塩基配列もしくはその相補的配列からなるポリヌクレオチドを含む組み合わせを以下に例示する。
(1)配列番号87と61(マーカー:hsa-miR-638とhsa-miR-498)の組み合わせ
(2)配列番号85と61(マーカー:hsa-miR-6729-5pとhsa-miR-498)の組み合わせ
(3)配列番号88と61(マーカー:hsa-miR-6125とhsa-miR-498)の組み合わせ
(4)配列番号108と61(マーカー:hsa-miR-3197とhsa-miR-498)の組み合わせ
(5)配列番号93と61(マーカー:hsa-miR-4746-3pとhsa-miR-498)の組み合わせ
【0660】
更に、非限定的に、早期膵がん又は膵がん前駆病変と健常体を判別するための、配列番号1~250に表される塩基配列からなる上記のポリヌクレオチドで構成される2個の組み合わせのうち、配列番号7で表される塩基配列もしくはその相補的配列からなるポリヌクレオチドを含む組み合わせを以下に例示する。
(1)配列番号88と7(マーカー:hsa-miR-6125とhsa-miR-149-3p)の組み合わせ
(2)配列番号85と7(マーカー:hsa-miR-6729-5pとhsa-miR-149-3p)の組み合わせ
(3)配列番号87と7(マーカー:hsa-miR-638とhsa-miR-149-3p)の組み合わせ
(4)配列番号86と7(マーカー:hsa-miR-5195-3pとhsa-miR-149-3p)の組み合わせ
(5)配列番号91と7(マーカー:hsa-miR-8069とhsa-miR-149-3p)の組み合わせ
【0661】
更に、非限定的に、早期膵がん又は膵がん前駆病変と健常体を判別するための、配列番号1~250に表される塩基配列からなる上記のポリヌクレオチドで構成される2個の組み合わせのうち、配列番号17で表される塩基配列もしくはその相補的配列からなるポリヌクレオチドを含む組み合わせを以下に例示する。
(1)配列番号85と17(マーカー:hsa-miR-6729-5pとhsa-miR-6738-5p)の組み合わせ
(2)配列番号87と17(マーカー:hsa-miR-638とhsa-miR-6738-5p)の組み合わせ
(3)配列番号89と17(マーカー:hsa-miR-3178とhsa-miR-6738-5p)の組み合わせ
(4)配列番号102と17(マーカー:hsa-miR-4508とhsa-miR-6738-5p)の組み合わせ
(5)配列番号84と17(マーカー:hsa-miR-1908-5pとhsa-miR-6738-5p)の組み合わせ
【0662】
更に、非限定的に、早期膵がん又は膵がん前駆病変と健常体を判別するための、配列番号1~250に表される塩基配列からなる上記のポリヌクレオチドで構成される2個の組み合わせのうち、配列番号22で表される塩基配列もしくはその相補的配列からなるポリヌクレオチドを含む組み合わせを以下に例示する。
(1)配列番号85と22(マーカー:hsa-miR-6729-5pとhsa-miR-6785-5p)の組み合わせ
(2)配列番号87と22(マーカー:hsa-miR-638とhsa-miR-6785-5p)の組み合わせ
(3)配列番号102と22(マーカー:hsa-miR-4508とhsa-miR-6785-5p)の組み合わせ
(4)配列番号89と22(マーカー:hsa-miR-3178とhsa-miR-6785-5p)の組み合わせ
(5)配列番号117と22(マーカー:hsa-miR-4787-5pとhsa-miR-6785-5p)の組み合わせ
【0663】
更に、非限定的に、早期膵がん又は膵がん前駆病変と健常体を判別するための、配列番号1~250に表される塩基配列からなる上記のポリヌクレオチドで構成される2個の組み合わせのうち、配列番号26で表される塩基配列もしくはその相補的配列からなるポリヌクレオチドを含む組み合わせを以下に例示する。
(1)配列番号85と26(マーカー:hsa-miR-6729-5pとhsa-miR-1228-5p)の組み合わせ
(2)配列番号87と26(マーカー:hsa-miR-638とhsa-miR-1228-5p)の組み合わせ
(3)配列番号88と26(マーカー:hsa-miR-6125とhsa-miR-1228-5p)の組み合わせ
(4)配列番号84と26(マーカー:hsa-miR-1908-5pとhsa-miR-1228-5p)の組み合わせ
(5)配列番号94と26(マーカー:hsa-miR-4689とhsa-miR-1228-5p)の組み合わせ
【0664】
更に、非限定的に、早期膵がん又は膵がん前駆病変と健常体を判別するための、配列番号1~250に表される塩基配列からなる上記のポリヌクレオチドで構成される2個の組み合わせのうち、配列番号74で表される塩基配列もしくはその相補的配列からなるポリヌクレオチドを含む組み合わせを以下に例示する。
(1)配列番号85と74(マーカー:hsa-miR-6729-5pとhsa-miR-4690-5p)の組み合わせ
(2)配列番号2と74(マーカー:hsa-miR-1181とhsa-miR-4690-5p)の組み合わせ
(3)配列番号87と74(マーカー:hsa-miR-638とhsa-miR-4690-5p)の組み合わせ
(4)配列番号84と74(マーカー:hsa-miR-1908-5pとhsa-miR-4690-5p)の組み合わせ
(5)配列番号88と74(マーカー:hsa-miR-6125とhsa-miR-4690-5p)の組み合わせ
【0665】
更に、非限定的に、早期膵がん又は膵がん前駆病変と健常体を判別するための、配列番号1~250に表される塩基配列からなる上記のポリヌクレオチドで構成される2個の組み合わせのうち、配列番号21で表される塩基配列もしくはその相補的配列からなるポリヌクレオチドを含む組み合わせを以下に例示する。
(1)配列番号90と21(マーカー:hsa-miR-3196とhsa-miR-4257)の組み合わせ
(2)配列番号2と21(マーカー:hsa-miR-1181とhsa-miR-4257)の組み合わせ
(3)配列番号106と21(マーカー:hsa-miR-4695-5pとhsa-miR-4257)の組み合わせ
(4)配列番号84と21(マーカー:hsa-miR-1908-5pとhsa-miR-4257)の組み合わせ
(5)配列番号85と21(マーカー:hsa-miR-6729-5pとhsa-miR-4257)の組み合わせ
【0666】
更に、非限定的に、早期膵がん又は膵がん前駆病変と健常体を判別するための、配列番号1~250に表される塩基配列からなる上記のポリヌクレオチドで構成される2個の組み合わせのうち、配列番号28で表される塩基配列もしくはその相補的配列からなるポリヌクレオチドを含む組み合わせを以下に例示する。
(1)配列番号85と28(マーカー:hsa-miR-6729-5pとhsa-miR-6782-5p)の組み合わせ
(2)配列番号84と28(マーカー:hsa-miR-1908-5pとhsa-miR-6782-5p)の組み合わせ
(3)配列番号86と28(マーカー:hsa-miR-5195-3pとhsa-miR-6782-5p)の組み合わせ
(4)配列番号87と28(マーカー:hsa-miR-638とhsa-miR-6782-5p)の組み合わせ
(5)配列番号93と28(マーカー:hsa-miR-4746-3pとhsa-miR-6782-5p)の組み合わせ
【0667】
また、早期膵がん又は膵がん前駆病変を健常体だけではなく他のがんとも判別できるがん種特異性のあるポリヌクレオチドの組み合わせとして、非限定的に、例えば配列番号119、12、28、105、137、121、109、87、5、140、106、2、175、90、237、247、103、97、124、92、100、32、1、246、84、13、85、153、111、86、141、54、及び、24によって表される塩基配列またはその相補的配列からなるポリヌクレオチドからなる群(以降、本群を「がん種特異性ポリヌクレオチド群1」とする)から選択される少なくとも1つのポリヌクレオチドと、その他の配列番号のポリヌクレオチドとの複数個の組み合わせが好ましい。
【0668】
更に、早期膵がん又は膵がん前駆病変を健常体だけではなく他のがんとも判別できるがん種特異性のあるポリヌクレオチドの組み合わせとして、がん種特異性ポリヌクレオチド群1から選択される複数個のポリヌクレオチドの組み合わせがより好ましい。
【0669】
更に、早期膵がん又は膵がん前駆病変を健常体だけではなく他のがんとも判別できるがん種特異性のあるポリヌクレオチドの組み合わせとして、がん種特異性ポリヌクレオチド群1から選択される複数個のポリヌクレオチドの組み合わせのうち、がん種特異性ポリヌクレオチド群1に含まれる、例えば配列番号119、12、28、105、137、121、109、87、5、140、106、2、175、90、237、及び、247によって表される塩基配列またはその相補的配列からなるポリヌクレオチからなる群(以降、本群を「がん種特異性ポリヌクレオチド群2」とする)から選択される少なくとも1つのポリヌクレオチドを含むポリヌクレオチドの組み合わせがより好ましい。上記のがん種特異性のあるポリヌクレオチドの組み合わせの個数としては、1個、2個、3個、4個、5個、6個、7個、8個、9個、10個又はそれ以上の個数を組み合わせることが可能であるが、より好ましくは5個以上の組み合わせであり、通常では5個の組み合わせで充分な性能(精度、感度、特異度など)を得ることができる。
【0670】
以下に、非限定的に、配列番号12で表される塩基配列もしくはその相補的配列からなるポリヌクレオチドとがん種特異性ポリヌクレオチド群1から選択される5つのポリヌクレオチドの配列番号で表される塩基配列もしくはその相補的配列からなるポリヌクレオチドとの組み合わせを例示する。
(1)配列番号12と137と119と105と237(マーカー:hsa-miR-5090とhsa-miR-4673とhsa-miR-6813-5pとhsa-miR-642a-3pとhsa-miR-373-5p)の組み合わせ
(2)配列番号87と12と137と119と105(マーカー:hsa-miR-638とhsa-miR-5090とhsa-miR-4673とhsa-miR-6813-5pとhsa-miR-642a-3p)の組み合わせ
(3)配列番号12と103と137と105と247(マーカー:hsa-miR-5090とhsa-miR-6085とhsa-miR-4673とhsa-miR-642a-3pとhsa-miR-4286)の組み合わせ
(4)配列番号12と137と119と92と105(マーカー:hsa-miR-5090とhsa-miR-4673とhsa-miR-6813-5pとhsa-miR-4723-5pとhsa-miR-642a-3p)の組み合わせ
(5)配列番号12と137と119と105と121(マーカー:hsa-miR-5090とhsa-miR-4673とhsa-miR-6813-5pとhsa-miR-642a-3pとhsa-miR-602)の組み合わせ
(6)配列番号12と137と1と119と105(マーカー:hsa-miR-5090とhsa-miR-4673とhsa-miR-6784-5pとhsa-miR-6813-5pとhsa-miR-642a-3p)の組み合わせ
(7)配列番号12と137と119と124と105(マーカー:hsa-miR-5090とhsa-miR-4673とhsa-miR-6813-5pとhsa-miR-5100とhsa-miR-642a-3p)の組み合わせ
(8)配列番号12と137と119と105と32(マーカー:hsa-miR-5090とhsa-miR-4673とhsa-miR-6813-5pとhsa-miR-642a-3pとhsa-miR-6087)の組み合わせ
(9)配列番号12と137と119と105と100(マーカー:hsa-miR-5090とhsa-miR-4673とhsa-miR-6813-5pとhsa-miR-642a-3pとhsa-miR-6875-5p)の組み合わせ
(10)配列番号12と137と119と105と86(マーカー:hsa-miR-5090とhsa-miR-4673とhsa-miR-6813-5pとhsa-miR-642a-3pとhsa-miR-5195-3p)の組み合わせ
(11)配列番号12と137と119と105と153(マーカー:hsa-miR-5090とhsa-miR-4673とhsa-miR-6813-5pとhsa-miR-642a-3pとhsa-miR-296-5p)の組み合わせ
(12)配列番号12と137と119と105と141(マーカー:hsa-miR-5090とhsa-miR-4673とhsa-miR-6813-5pとhsa-miR-642a-3pとhsa-miR-663a)の組み合わせ
(13)配列番号12と137と105と246と153(マーカー:hsa-miR-5090とhsa-miR-4673とhsa-miR-642a-3pとhsa-miR-6766-3pとhsa-miR-296-5p)の組み合わせ
(14)配列番号12と97と137と105と153(マーカー:hsa-miR-5090とhsa-miR-7109-5pとhsa-miR-4673とhsa-miR-642a-3pとhsa-miR-296-5p)の組み合わせ
(15)配列番号12と103と137と119と105(マーカー:hsa-miR-5090とhsa-miR-6085とhsa-miR-4673とhsa-miR-6813-5pとhsa-miR-642a-3p)の組み合わせ
(16)配列番号12と137と119と105と246(マーカー:hsa-miR-5090とhsa-miR-4673とhsa-miR-6813-5pとhsa-miR-642a-3pとhsa-miR-6766-3p)の組み合わせ
(17)配列番号12と137と92と105と247(マーカー:hsa-miR-5090とhsa-miR-4673とhsa-miR-4723-5pとhsa-miR-642a-3pとhsa-miR-4286)の組み合わせ
(18)配列番号12と137と124と105と153(マーカー:hsa-miR-5090とhsa-miR-4673とhsa-miR-5100とhsa-miR-642a-3pとhsa-miR-296-5p)の組み合わせ
(19)配列番号12と137と105と32と153(マーカー:hsa-miR-5090とhsa-miR-4673とhsa-miR-642a-3pとhsa-miR-6087とhsa-miR-296-5p)の組み合わせ
(20)配列番号12と137と105と13と121(マーカー:hsa-miR-5090とhsa-miR-4673とhsa-miR-642a-3pとhsa-miR-3620-5pとhsa-miR-602)の組み合わせ
(21)配列番号106と12と137と119と105(マーカー:hsa-miR-4695-5pとhsa-miR-5090とhsa-miR-4673とhsa-miR-6813-5pとhsa-miR-642a-3p)の組み合わせ
(22)配列番号12と137と119と105と13(マーカー:hsa-miR-5090とhsa-miR-4673とhsa-miR-6813-5pとhsa-miR-642a-3pとhsa-miR-3620-5p)の組み合わせ
(23)配列番号12と137と119と105と140(マーカー:hsa-miR-5090とhsa-miR-4673とhsa-miR-6813-5pとhsa-miR-642a-3pとhsa-miR-4640-5p)の組み合わせ
(24)配列番号12と137と119と105と247(マーカー:hsa-miR-5090とhsa-miR-4673とhsa-miR-6813-5pとhsa-miR-642a-3pとhsa-miR-4286)の組み合わせ
(25)配列番号12と137と119と105と109(マーカー:hsa-miR-5090とhsa-miR-4673とhsa-miR-6813-5pとhsa-miR-642a-3pとhsa-miR-6769b-5p)の組み合わせ
(26)配列番号12と137と105と109と121(マーカー:hsa-miR-5090とhsa-miR-4673とhsa-miR-642a-3pとhsa-miR-6769b-5pとhsa-miR-602)の組み合わせ
(27)配列番号12と103と137と105と121(マーカー:hsa-miR-5090とhsa-miR-6085とhsa-miR-4673とhsa-miR-642a-3pとhsa-miR-602)の組み合わせ
(28)配列番号12と137と105と32と121(マーカー:hsa-miR-5090とhsa-miR-4673とhsa-miR-642a-3pとhsa-miR-6087とhsa-miR-602)の組み合わせ
(29)配列番号12と137と124と105と247(マーカー:hsa-miR-5090とhsa-miR-4673とhsa-miR-5100とhsa-miR-642a-3pとhsa-miR-4286)の組み合わせ
(30)配列番号12と137と105と246と247(マーカー:hsa-miR-5090とhsa-miR-4673とhsa-miR-642a-3pとhsa-miR-6766-3pとhsa-miR-4286)の組み合わせ
(31)配列番号12と137と105と153と247(マーカー:hsa-miR-5090とhsa-miR-4673とhsa-miR-642a-3pとhsa-miR-296-5pとhsa-miR-4286)の組み合わせ
(32)配列番号12と137と105と247と141(マーカー:hsa-miR-5090とhsa-miR-4673とhsa-miR-642a-3pとhsa-miR-4286とhsa-miR-663a)の組み合わせ
(33)配列番号12と137と105と247(マーカー:hsa-miR-5090とhsa-miR-4673とhsa-miR-642a-3pとhsa-miR-4286)の組み合わせ
(34)配列番号12と137と105と140と247(マーカー:hsa-miR-5090とhsa-miR-4673とhsa-miR-642a-3pとhsa-miR-4640-5pとhsa-miR-4286)の組み合わせ
(35)配列番号12と119と124と105と140(マーカー:hsa-miR-5090とhsa-miR-6813-5pとhsa-miR-5100とhsa-miR-642a-3pとhsa-miR-4640-5p)の組み合わせ
(36)配列番号12と119と105と100と140(マーカー:hsa-miR-5090とhsa-miR-6813-5pとhsa-miR-642a-3pとhsa-miR-6875-5pとhsa-miR-4640-5p)の組み合わせ
(37)配列番号90と12と119と105と140(マーカー:hsa-miR-3196とhsa-miR-5090とhsa-miR-6813-5pとhsa-miR-642a-3pとhsa-miR-4640-5p)の組み合わせ
(38)配列番号90と12と137と119と105(マーカー:hsa-miR-3196とhsa-miR-5090とhsa-miR-4673とhsa-miR-6813-5pとhsa-miR-642a-3p)の組み合わせ
(39)配列番号90と12と137と105と32(マーカー:hsa-miR-3196とhsa-miR-5090とhsa-miR-4673とhsa-miR-642a-3pとhsa-miR-6087)の組み合わせ
(40)配列番号90と12と137と105と153(マーカー:hsa-miR-3196とhsa-miR-5090とhsa-miR-4673とhsa-miR-642a-3pとhsa-miR-296-5p)の組み合わせ
(41)配列番号90と12と119と105と100(マーカー:hsa-miR-3196とhsa-miR-5090とhsa-miR-6813-5pとhsa-miR-642a-3pとhsa-miR-6875-5p)の組み合わせ
(42)配列番号90と12と119と109と140(マーカー:hsa-miR-3196とhsa-miR-5090とhsa-miR-6813-5pとhsa-miR-6769b-5pとhsa-miR-4640-5p)の組み合わせ
(43)配列番号87と12と137と105と247(マーカー:hsa-miR-638とhsa-miR-5090とhsa-miR-4673とhsa-miR-642a-3pとhsa-miR-4286)の組み合わせ
(44)配列番号90と12と109と140と237(マーカー:hsa-miR-3196とhsa-miR-5090とhsa-miR-6769b-5pとhsa-miR-4640-5pとhsa-miR-373-5p)の組み合わせ
(45)配列番号12と137と105と109と153(マーカー:hsa-miR-5090とhsa-miR-4673とhsa-miR-642a-3pとhsa-miR-6769b-5pとhsa-miR-296-5p)の組み合わせ
(46)配列番号12と137と105と109と247(マーカー:hsa-miR-5090とhsa-miR-4673とhsa-miR-642a-3pとhsa-miR-6769b-5pとhsa-miR-4286)の組み合わせ
(47)配列番号12と137と109と140と247(マーカー:hsa-miR-5090とhsa-miR-4673とhsa-miR-6769b-5pとhsa-miR-4640-5pとhsa-miR-4286)の組み合わせ
(48)配列番号12と137と109と121と237(マーカー:hsa-miR-5090とhsa-miR-4673とhsa-miR-6769b-5pとhsa-miR-602とhsa-miR-373-5p)の組み合わせ
(49)配列番号12と137と119と105と175(マーカー:hsa-miR-5090とhsa-miR-4673とhsa-miR-6813-5pとhsa-miR-642a-3pとhsa-miR-6768-5p)の組み合わせ
(50)配列番号12と137と109と175と121(マーカー:hsa-miR-5090とhsa-miR-4673とhsa-miR-6769b-5pとhsa-miR-6768-5pとhsa-miR-602)の組み合わせ
(51)配列番号87と12と119と105と175(マーカー:hsa-miR-638とhsa-miR-5090とhsa-miR-6813-5pとhsa-miR-642a-3pとhsa-miR-6768-5p)の組み合わせ
(52)配列番号12と137と119と105と111(マーカー:hsa-miR-5090とhsa-miR-4673とhsa-miR-6813-5pとhsa-miR-642a-3pとhsa-miR-187-5p)の組み合わせ
(53)配列番号12と137と119と105と24(マーカー:hsa-miR-5090とhsa-miR-4673とhsa-miR-6813-5pとhsa-miR-642a-3pとhsa-miR-6887-5p)の組み合わせ
(54)配列番号12と137と105と32と247(マーカー:hsa-miR-5090とhsa-miR-4673とhsa-miR-642a-3pとhsa-miR-6087とhsa-miR-4286)の組み合わせ
(55)配列番号90と12と137と105と237(マーカー:hsa-miR-3196とhsa-miR-5090とhsa-miR-4673とhsa-miR-642a-3pとhsa-miR-373-5p)の組み合わせ
(56)配列番号12と84と137と119と105(マーカー:hsa-miR-5090とhsa-miR-1908-5pとhsa-miR-4673とhsa-miR-6813-5pとhsa-miR-642a-3p)の組み合わせ
(57)配列番号12と97と137と105と247(マーカー:hsa-miR-5090とhsa-miR-7109-5pとhsa-miR-4673とhsa-miR-642a-3pとhsa-miR-4286)の組み合わせ
(58)配列番号87と12と137と105と237(マーカー:hsa-miR-638とhsa-miR-5090とhsa-miR-4673とhsa-miR-642a-3pとhsa-miR-373-5p)の組み合わせ
(59)配列番号87と12と100と109と237(マーカー:hsa-miR-638とhsa-miR-5090とhsa-miR-6875-5pとhsa-miR-6769b-5pとhsa-miR-373-5p)の組み合わせ
(60)配列番号87と12と100と109と237(マーカー:hsa-miR-638とhsa-miR-5090とhsa-miR-6875-5pとhsa-miR-6769b-5pとhsa-miR-373-5p)の組み合わせ
(61)配列番号106と12と137と105と86(マーカー:hsa-miR-4695-5pとhsa-miR-5090とhsa-miR-4673とhsa-miR-642a-3pとhsa-miR-5195-3p)の組み合わせ
(62)配列番号106と12と137と105と247(マーカー:hsa-miR-4695-5pとhsa-miR-5090とhsa-miR-4673とhsa-miR-642a-3pとhsa-miR-4286)の組み合わせ
(63)配列番号106と12と119と105と100(マーカー:hsa-miR-4695-5pとhsa-miR-5090とhsa-miR-6813-5pとhsa-miR-642a-3pとhsa-miR-6875-5p)の組み合わせ
(64)配列番号106と12と137と105と121(マーカー:hsa-miR-4695-5pとhsa-miR-5090とhsa-miR-4673とhsa-miR-642a-3pとhsa-miR-602)の組み合わせ
【0671】
更に、非限定的に、配列番号28で表される塩基配列もしくはその相補的配列からなるポリヌクレオチドとがん種特異性ポリヌクレオチド群1から選択される5つのポリヌクレオチドの配列番号で表される塩基配列もしくはその相補的配列からなるポリヌクレオチドとの組み合わせを例示する。
(1)配列番号137と119と105と28と237(マーカー:hsa-miR-4673とhsa-miR-6813-5pとhsa-miR-642a-3pとhsa-miR-6782-5pとhsa-miR-373-5p)の組み合わせ
(2)配列番号87と106と119と28と121(マーカー:hsa-miR-638とhsa-miR-4695-5pとhsa-miR-6813-5pとhsa-miR-6782-5pとhsa-miR-602)の組み合わせ
(3)配列番号106と137と119と28と121(マーカー:hsa-miR-4695-5pとhsa-miR-4673とhsa-miR-6813-5pとhsa-miR-6782-5pとhsa-miR-602)の組み合わせ
(4)配列番号90と119と105と28と237(マーカー:hsa-miR-3196とhsa-miR-6813-5pとhsa-miR-642a-3pとhsa-miR-6782-5pとhsa-miR-373-5p)の組み合わせ
【0672】
更に、非限定的に、配列番号5で表される塩基配列もしくはその相補的配列からなるポリヌクレオチドとがん種特異性ポリヌクレオチド群1から選択される5つのポリヌクレオチドの配列番号で表される塩基配列もしくはその相補的配列からなるポリヌクレオチドとの組み合わせを例示する。
(1)配列番号90と5と137と119と105(マーカー:hsa-miR-3196とhsa-miR-4276とhsa-miR-4673とhsa-miR-6813-5pとhsa-miR-642a-3p)の組み合わせ
(2)配列番号5と137と119と105と237(マーカー:hsa-miR-4276とhsa-miR-4673とhsa-miR-6813-5pとhsa-miR-642a-3pとhsa-miR-373-5p)の組み合わせ
(3)配列番号5と137と119と105と32(マーカー:hsa-miR-4276とhsa-miR-4673とhsa-miR-6813-5pとhsa-miR-642a-3pとhsa-miR-6087)の組み合わせ
【0673】
更に、非限定的に、配列番号2で表される塩基配列もしくはその相補的配列からなるポリヌクレオチドとがん種特異性ポリヌクレオチド群1から選択される5つのポリヌクレオチドの配列番号で表される塩基配列もしくはその相補的配列からなるポリヌクレオチドとの組み合わせを例示する。
(1)配列番号2と137と119と105と237(マーカー:hsa-miR-1181とhsa-miR-4673とhsa-miR-6813-5pとhsa-miR-642a-3pとhsa-miR-373-5p)の組み合わせ
(2)配列番号2と87と137と119と105(マーカー:hsa-miR-1181とhsa-miR-638とhsa-miR-4673とhsa-miR-6813-5pとhsa-miR-642a-3p)の組み合わせ
(3)配列番号2と137と119と105と13(マーカー:hsa-miR-1181とhsa-miR-4673とhsa-miR-6813-5pとhsa-miR-642a-3pとhsa-miR-3620-5p)の組み合わせ
(4)配列番号2と137と119と105と121(マーカー:hsa-miR-1181とhsa-miR-4673とhsa-miR-6813-5pとhsa-miR-642a-3pとhsa-miR-602)の組み合わせ
(5)配列番号2と137と119と105と247(マーカー:hsa-miR-1181とhsa-miR-4673とhsa-miR-6813-5pとhsa-miR-642a-3pとhsa-miR-4286)の組み合わせ
(6)配列番号2と87と119と109と247(マーカー:hsa-miR-1181とhsa-miR-638とhsa-miR-6813-5pとhsa-miR-6769b-5pとhsa-miR-4286)の組み合わせ
(7)配列番号2と90と137と119と105(マーカー:hsa-miR-1181とhsa-miR-3196とhsa-miR-4673とhsa-miR-6813-5pとhsa-miR-642a-3p)の組み合わせ
(8)配列番号2と137と119と105と140(マーカー:hsa-miR-1181とhsa-miR-4673とhsa-miR-6813-5pとhsa-miR-642a-3pとhsa-miR-4640-5p)の組み合わせ
(9)配列番号2と87と119と105と237(マーカー:hsa-miR-1181とhsa-miR-638とhsa-miR-6813-5pとhsa-miR-642a-3pとhsa-miR-373-5p)の組み合わせ
【0674】
更に、非限定的に、配列番号12及び28で表される塩基配列もしくはその相補的配列からなるポリヌクレオチドとがん種特異性ポリヌクレオチド群1から選択される5つのポリヌクレオチドの配列番号で表される塩基配列もしくはその相補的配列からなるポリヌクレオチドとの組み合わせを例示する。
(1)配列番号12と137と105と28と247(マーカー:hsa-miR-5090とhsa-miR-4673とhsa-miR-642a-3pとhsa-miR-6782-5pとhsa-miR-4286)の組み合わせ
(2)配列番号12と137と119と105と28(マーカー:hsa-miR-5090とhsa-miR-4673とhsa-miR-6813-5pとhsa-miR-642a-3pとhsa-miR-6782-5p)の組み合わせ
(3)配列番号12と103と137と105と28(マーカー:hsa-miR-5090とhsa-miR-6085とhsa-miR-4673とhsa-miR-642a-3pとhsa-miR-6782-5p)の組み合わせ
(4)配列番号12と84と28と140と121(マーカー:hsa-miR-5090とhsa-miR-1908-5pとhsa-miR-6782-5pとhsa-miR-4640-5pとhsa-miR-602)の組み合わせ
(5)配列番号12と137と28と109と121(マーカー:hsa-miR-5090とhsa-miR-4673とhsa-miR-6782-5pとhsa-miR-6769b-5pとhsa-miR-602)の組み合わせ
(6)配列番号12と1と28と121と247(マーカー:hsa-miR-5090とhsa-miR-6784-5pとhsa-miR-6782-5pとhsa-miR-602とhsa-miR-4286)の組み合わせ
(7)配列番号12と119と28と100と121(マーカー:hsa-miR-5090とhsa-miR-6813-5pとhsa-miR-6782-5pとhsa-miR-6875-5pとhsa-miR-602)の組み合わせ
(8)配列番号12と92と28と100と247(マーカー:hsa-miR-5090とhsa-miR-4723-5pとhsa-miR-6782-5pとhsa-miR-6875-5pとhsa-miR-4286)の組み合わせ
(9)配列番号12と28と100と140と247(マーカー:hsa-miR-5090とhsa-miR-6782-5pとhsa-miR-6875-5pとhsa-miR-4640-5pとhsa-miR-4286)の組み合わせ
(10)配列番号12と137と28と109と247(マーカー:hsa-miR-5090とhsa-miR-4673とhsa-miR-6782-5pとhsa-miR-6769b-5pとhsa-miR-4286)の組み合わせ
(11)配列番号12と84と28と109と121(マーカー:hsa-miR-5090とhsa-miR-1908-5pとhsa-miR-6782-5pとhsa-miR-6769b-5pとhsa-miR-602)の組み合わせ
(12)配列番号12と103と1と28と121(マーカー:hsa-miR-5090とhsa-miR-6085とhsa-miR-6784-5pとhsa-miR-6782-5pとhsa-miR-602)の組み合わせ
(13)配列番号12と1と28と32と121(マーカー:hsa-miR-5090とhsa-miR-6784-5pとhsa-miR-6782-5pとhsa-miR-6087とhsa-miR-602)の組み合わせ
(14)配列番号12と1と28と100と121(マーカー:hsa-miR-5090とhsa-miR-6784-5pとhsa-miR-6782-5pとhsa-miR-6875-5pとhsa-miR-602)の組み合わせ
(15)配列番号12と1と28と175と121(マーカー:hsa-miR-5090とhsa-miR-6784-5pとhsa-miR-6782-5pとhsa-miR-6768-5pとhsa-miR-602)の組み合わせ
【0675】
更に、非限定的に、配列番号12及び5で表される塩基配列もしくはその相補的配列からなるポリヌクレオチドとがん種特異性ポリヌクレオチド群1から選択される5つのポリヌクレオチドの配列番号で表される塩基配列もしくはその相補的配列からなるポリヌクレオチドとの組み合わせを例示する。
(1)配列番号5と12と137と119と105(マーカー:hsa-miR-4276とhsa-miR-5090とhsa-miR-4673とhsa-miR-6813-5pとhsa-miR-642a-3p)の組み合わせ
(2)配列番号90と5と12と119と105(マーカー:hsa-miR-3196とhsa-miR-4276とhsa-miR-5090とhsa-miR-6813-5pとhsa-miR-642a-3p)の組み合わせ
(3)配列番号5と12と137と105と121(マーカー:hsa-miR-4276とhsa-miR-5090とhsa-miR-4673とhsa-miR-642a-3pとhsa-miR-602)の組み合わせ
(4)配列番号5と12と119と92と121(マーカー:hsa-miR-4276とhsa-miR-5090とhsa-miR-6813-5pとhsa-miR-4723-5pとhsa-miR-602)の組み合わせ
(5)配列番号90と5と12と109と247(マーカー:hsa-miR-3196とhsa-miR-4276とhsa-miR-5090とhsa-miR-6769b-5pとhsa-miR-4286)の組み合わせ
(6)配列番号5と12と137と109と121(マーカー:hsa-miR-4276とhsa-miR-5090とhsa-miR-4673とhsa-miR-6769b-5pとhsa-miR-602)の組み合わせ
(7)配列番号5と12と137と109と247(マーカー:hsa-miR-4276とhsa-miR-5090とhsa-miR-4673とhsa-miR-6769b-5pとhsa-miR-4286)の組み合わせ
(8)配列番号90と5と106と12と109(マーカー:hsa-miR-3196とhsa-miR-4276とhsa-miR-4695-5pとhsa-miR-5090とhsa-miR-6769b-5p)の組み合わせ
(9)配列番号90と5と12と137と105(マーカー:hsa-miR-3196とhsa-miR-4276とhsa-miR-5090とhsa-miR-4673とhsa-miR-642a-3p)の組み合わせ
(10)配列番号90と5と12と119と109(マーカー:hsa-miR-3196とhsa-miR-4276とhsa-miR-5090とhsa-miR-6813-5pとhsa-miR-6769b-5p)の組み合わせ
(11)配列番号90と5と12と105と109(マーカー:hsa-miR-3196とhsa-miR-4276とhsa-miR-5090とhsa-miR-642a-3pとhsa-miR-6769b-5p)の組み合わせ
(12)配列番号5と12と137と105と153(マーカー:hsa-miR-4276とhsa-miR-5090とhsa-miR-4673とhsa-miR-642a-3pとhsa-miR-296-5p)の組み合わせ
(13)配列番号5と12と119と105と54(マーカー:hsa-miR-4276とhsa-miR-5090とhsa-miR-6813-5pとhsa-miR-642a-3pとhsa-miR-5787)の組み合わせ
(14)配列番号87と5と106と12と109(マーカー:hsa-miR-638とhsa-miR-4276とhsa-miR-4695-5pとhsa-miR-5090とhsa-miR-6769b-5p)の組み合わせ
(15)配列番号87と5と12と137と105(マーカー:hsa-miR-638とhsa-miR-4276とhsa-miR-5090とhsa-miR-4673とhsa-miR-642a-3p)の組み合わせ
(16)配列番号90と5と12と1と105(マーカー:hsa-miR-3196とhsa-miR-4276とhsa-miR-5090とhsa-miR-6784-5pとhsa-miR-642a-3p)の組み合わせ
(17)配列番号90と5と12と109と86(マーカー:hsa-miR-3196とhsa-miR-4276とhsa-miR-5090とhsa-miR-6769b-5pとhsa-miR-5195-3p)の組み合わせ
(18)配列番号5と12と137と105と247(マーカー:hsa-miR-4276とhsa-miR-5090とhsa-miR-4673とhsa-miR-642a-3pとhsa-miR-4286)の組み合わせ
(19)配列番号90と5と12と109と175(マーカー:hsa-miR-3196とhsa-miR-4276とhsa-miR-5090とhsa-miR-6769b-5pとhsa-miR-6768-5p)の組み合わせ
(20)配列番号5と12と100と109と121(マーカー:hsa-miR-4276とhsa-miR-5090とhsa-miR-6875-5pとhsa-miR-6769b-5pとhsa-miR-602)の組み合わせ
【0676】
更に、非限定的に、配列番号12及び2で表される塩基配列もしくはその相補的配列からなるポリヌクレオチドとがん種特異性ポリヌクレオチド群1から選択される5つのポリヌクレオチドの配列番号で表される塩基配列もしくはその相補的配列からなるポリヌクレオチドとの組み合わせを例示する。
(1)配列番号2と12と137と119と105(マーカー:hsa-miR-1181とhsa-miR-5090とhsa-miR-4673とhsa-miR-6813-5pとhsa-miR-642a-3p)の組み合わせ
(2)配列番号2と12と137と105と153(マーカー:hsa-miR-1181とhsa-miR-5090とhsa-miR-4673とhsa-miR-642a-3pとhsa-miR-296-5p)の組み合わせ
(3)配列番号2と12と137と105と121(マーカー:hsa-miR-1181とhsa-miR-5090とhsa-miR-4673とhsa-miR-642a-3pとhsa-miR-602)の組み合わせ
(4)配列番号2と12と109と121と247(マーカー:hsa-miR-1181とhsa-miR-5090とhsa-miR-6769b-5pとhsa-miR-602とhsa-miR-4286)の組み合わせ
(5)配列番号2と90と12と119と105(マーカー:hsa-miR-1181とhsa-miR-3196とhsa-miR-5090とhsa-miR-6813-5pとhsa-miR-642a-3p)の組み合わせ
(6)配列番号2と90と12と109と140(マーカー:hsa-miR-1181とhsa-miR-3196とhsa-miR-5090とhsa-miR-6769b-5pとhsa-miR-4640-5p)の組み合わせ
(7)配列番号2と12と100と109と121(マーカー:hsa-miR-1181とhsa-miR-5090とhsa-miR-6875-5pとhsa-miR-6769b-5pとhsa-miR-602)の組み合わせ
(8)配列番号2と12と109と175と121(マーカー:hsa-miR-1181とhsa-miR-5090とhsa-miR-6769b-5pとhsa-miR-6768-5pとhsa-miR-602)の組み合わせ
(9)配列番号2と12と97と105と247(マーカー:hsa-miR-1181とhsa-miR-5090とhsa-miR-7109-5pとhsa-miR-642a-3pとhsa-miR-4286)の組み合わせ
(10)配列番号2と12と137と105と247(マーカー:hsa-miR-1181とhsa-miR-5090とhsa-miR-4673とhsa-miR-642a-3pとhsa-miR-4286)の組み合わせ
(11)配列番号2と12と137と109と121(マーカー:hsa-miR-1181とhsa-miR-5090とhsa-miR-4673とhsa-miR-6769b-5pとhsa-miR-602)の組み合わせ
【0677】
更に、非限定的に、配列番号5及び2で表される塩基配列もしくはその相補的配列からなるポリヌクレオチドとがん種特異性ポリヌクレオチド群1から選択される5つのポリヌクレオチドの配列番号で表される塩基配列もしくはその相補的配列からなるポリヌクレオチドとの組み合わせを例示する。
(1)配列番号2と90と5と119と105(マーカー:hsa-miR-1181とhsa-miR-3196とhsa-miR-4276とhsa-miR-6813-5pとhsa-miR-642a-3p)の組み合わせ
(2)配列番号2と5と119と109と121(マーカー:hsa-miR-1181とhsa-miR-4276とhsa-miR-6813-5pとhsa-miR-6769b-5pとhsa-miR-602)の組み合わせ
(3)配列番号2と5と119と86と121(マーカー:hsa-miR-1181とhsa-miR-4276とhsa-miR-6813-5pとhsa-miR-5195-3pとhsa-miR-602)の組み合わせ
【0678】
更に、非限定的に、配列番号12、28、及び、5で表される塩基配列もしくはその相補的配列からなるポリヌクレオチドとがん種特異性ポリヌクレオチド群1から選択される5つのポリヌクレオチドの配列番号で表される塩基配列もしくはその相補的配列からなるポリヌクレオチドとの組み合わせを例示する。
(1)配列番号5と12と1と28と121(マーカー:hsa-miR-4276とhsa-miR-5090とhsa-miR-6784-5pとhsa-miR-6782-5pとhsa-miR-602)の組み合わせ
【0679】
本発明のキット又はデバイスには、上で説明した本発明におけるポリヌクレオチド(これには、変異体、断片又は誘導体を包含しうる。)に加えて、早期膵がん又は膵がん前駆病変検出を可能とする既知のポリヌクレオチド又は将来見出されるであろうポリヌクレオチドも包含させることができる。
【0680】
本発明のキットには、上で説明した本発明におけるポリヌクレオチド、及びその変異体又はその断片に加えて、CEA、CA19-9、SPan-1、DUPAN-2、CA50、CA242、TAG-72、尿中フコース、POA、TPSなどの公知の早期膵がん又は膵がん前駆病変検査用マーカーを測定するための抗体も包含させることができる。
【0681】
本発明のキットに含まれるポリヌクレオチド、及びその変異体又はその断片は、個別に又は任意に組み合わせて異なる容器に包装されうる。
【0682】
本発明のキットには、体液、細胞又は組織から核酸(例えばtotal RNA)を抽出するためのキット、標識用蛍光物質、核酸増幅用酵素及び培地、使用説明書、などを含めることができる。
【0683】
本発明のデバイスは、上で説明した本発明におけるポリヌクレオチド、その変異体、その誘導体、又はその断片などの核酸が、例えば、固相に結合もしくは付着されたがんマーカー測定のためのデバイスである。固相の材質の例は、プラスチック、紙、ガラス、シリコン、などであり、加工のしやすさから、好ましい固相の材質はプラスチックである。固相の形状は、任意であり、たとえば方形、丸形、短冊形、フィルム形などである。本発明のデバイスは、たとえば、ハイブリダイゼーション技術による測定のためのデバイスが含まれ、具体的にはブロッティングデバイス、核酸アレイ(例えばマイクロアレイ、DNAチップ、RNAチップなど)などが例示される。
【0684】
核酸アレイ技術は、必要に応じてLリジンコートやアミノ基、カルボキシル基などの官能基導入などの表面処理が施された固相の表面に、スポッター又はアレイヤーと呼ばれる高密度分注機を用いて核酸をスポットする方法、ノズルより微少な液滴を圧電素子などにより噴射するインクジェットを用いて核酸を固相に吹き付ける方法、固相上で順次ヌクレオチド合成を行う方法などの方法を用いて、上記の核酸を1つずつ結合もしくは付着させることによりチップなどのアレイを作製し、このアレイを用いてハイブリダイゼーションを利用して標的核酸を測定する技術である。
【0685】
本発明のキット又はデバイスは、上記の群1の早期膵がん又は膵がん前駆病変マーカーであるmiRNAの少なくとも1つ、好ましくは少なくとも2つ、さらに好ましくは少なくとも3つ、最も好ましくは少なくとも5つから全部のポリヌクレオチドのそれぞれと特異的に結合可能な核酸を含む。本発明のキット又はデバイスはさらに、場合により、上記の群2の早期膵がん又は膵がん前駆病変マーカーであるmiRNAの少なくとも1つ、好ましくは少なくとも2つ、さらに好ましくは少なくとも3つ、最も好ましくは少なくとも5つから全部のポリヌクレオチドのそれぞれと特異的に結合可能な核酸を含むことができる。
【0686】
本発明のキット又はデバイスは、下記4の早期膵がん又は膵がん前駆病変の検出のために使用することができる。
【0687】
4.早期膵がん又は膵がん前駆病変の検出方法
本発明はさらに、上記3.で説明した本発明のキット又はデバイス(本発明で使用可能な上記の核酸を含む。)を用いて、血液、血清、血漿等の検体中の、以下の群から選択される、miR-6784-5p、miR-1181、miR-671-5p、miR-6857-5p、miR-4276、miR-1914-3p、miR-149-3p、miR-937-5p、miR-4675、miR-6795-5p、miR-4731-5p、miR-5090、miR-3620-5p、miR-1343-5p、miR-6717-5p、miR-6825-5p、miR-6738-5p、miR-6769a-5p、miR-4728-5p、miR-652-5p、miR-4257、miR-6785-5p、miR-7110-5p、miR-6887-5p、miR-887-3p、miR-1228-5p、miR-5572、miR-6782-5p、miR-4298、miR-6786-5p、miR-5010-5p、miR-6087、miR-6765-5p、miR-6732-5p、miR-6787-5p、miR-6737-5p、miR-128-2-5p、miR-4270、miR-6861-5p、miR-6756-5p、miR-1229-5p、miR-6891-5p、miR-6848-5p、miR-1237-5p、miR-30c-1-3p、miR-1233-5p、miR-211-3p、miR-4758-5p、miR-614、miR-6746-5p、miR-1915-5p、miR-4688、miR-3917、miR-5787、miR-4632-5p、miR-6126、miR-135a-3p、miR-8063、miR-5698、miR-6089、miR-498、miR-296-3p、miR-4419b、miR-6802-5p、miR-6829-5p、miR-6803-5p、miR-1199-5p、miR-6840-3p、miR-6752-5p、miR-6798-5p、miR-6131、miR-4667-5p、miR-6510-5p、miR-4690-5p、miR-920、miR-23b-3p、miR-4448、miR-2110、miR-4706、miR-7845-5p、miR-6808-5p、miR-4447、miR-6869-5p、miR-6794-5p、miR-6511a-5p、miR-6824-5p、miR-6766-3p、miR-6511a-5p、及び、miR-6749-5pで表される少なくとも1つの早期膵がん又は膵がん前駆病変由来の遺伝子の発現量、並びに場合により、以下の群から選択される、miR-1908-5p、miR-6729-5p、miR-5195-3p、miR-638、miR-6125、miR-3178、miR-3196、miR-8069、miR-4723-5p、miR-4746-3p、miR-4689、miR-6816-5p、miR-6757-5p、miR-7109-5p、miR-6724-5p、miR-1225-3p、miR-6875-5p、miR-7108-5p、miR-4508、miR-6085、miR-6779-5p、miR-642a-3p、miR-4695-5p、miR-7847-3p、miR-3197、miR-6769b-5p、miR-7641、miR-187-5p、miR-3185、miR-2861、miR-3940-5p、miR-1203、miR-615-5p、miR-4787-5p、miR-1343-3p、miR-6813-5p、miR-1225-5p、miR-602、miR-4488、miR-125a-3p、miR-5100、miR-4294、miR-1231、miR-6765-3p、miR-4442、miR-718、miR-6780b-5p、miR-6090、miR-6845-5p、miR-4741、miR-4467、miR-4707-5p、miR-4271、miR-4673、miR-3184-5p、miR-1469、miR-4640-5p、miR-663a、miR-6791-5p、miR-6826-5p、miR-4433b-3p、miR-1915-3p、miR-4417、miR-4449、miR-4707-3p、miR-3180-3p、miR-5585-3p、miR-1268a、miR-8072、miR-296-5p、miR-204-3p、miR-4454、miR-6722-3p、miR-1290、miR-3622a-5p、miR-939-5p、miR-675-5p、miR-3131、miR-4648、miR-1268b、miR-6741-5p、miR-6893-5p、miR-3162-5p、miR-642b-3p、miR-4734、miR-150-3p、miR-8089、miR-6805-3p、miR-7113-3p、miR-6850-5p、miR-6799-5p、miR-6768-5p、miR-92b-5p、miR-3679-5p、miR-4792、miR-3656、miR-92a-2-5p、miR-4466、miR-4513、miR-6781-5p、miR-4649-5p、miR-6775-5p、miR-4651、miR-3195、miR-6726-5p、miR-6872-3p、miR-371a-5p、miR-6777-5p、miR-6789-5p、miR-7975、miR-6821-5p、miR-4534、miR-619-5p、miR-7107-5p、miR-1228-3p、miR-6774-5p、miR-6805-5p、miR-23a-3p、miR-4665-5p、miR-4505、miR-4638-5p、miR-24-3p、miR-3135b、miR-4745-5p、miR-128-1-5p、miR-4476、miR-4687-3p、miR-3665、miR-6806-5p、miR-3937、miR-711、miR-3141、miR-3188、miR-4281、miR-5196-5p、miR-6880-5p、miR-3960、miR-3648、miR-6721-5p、miR-4492、miR-744-5p、miR-7704、miR-4749-5p、miR-762、miR-6836-3p、miR-6727-5p、miR-4739、miR-7977、miR-4484、miR-6515-3p、miR-373-5p、miR-4258、miR-4674、miR-3180、miR-6076、miR-1238-5p、miR-4463、miR-4486、miR-4730、miR-4286、及び、miR-4739で表される少なくとも1つの早期膵がん又は膵がん前駆病変由来の遺伝子の発現量をin vitroで測定する。そのようにして測定された発現量と、同様に測定された健常体(非膵がん及び非膵がん前駆病変患者を含む)の対照発現量とを用いて、たとえば統計学的に有意に差がある両発現量を比較して、或いは、検体中の上記遺伝子の発現量と判別式(下記参照)から決定された判別得点によって、被験体が早期膵がん又は膵がん前駆病変に罹患しているかどうかをin vitroで評価し、それによって被験体における早期膵がん又は膵がん前駆病変の存在又は不存在を検出することを含む、被験体における早期膵がん又は膵がん前駆病変の検出方法を提供する。
【0688】
本発明の上記方法は、低侵襲的に、感度及び特異度の高い、がんの早期診断を可能とし、これにより、早期の治療及び予後の改善をもたらし、さらに、疾病憎悪のモニターや外科的、放射線療法的、及び化学療法的な治療の有効性のモニターを可能にする。
【0689】
本発明の血液、血清、血漿等の検体から早期膵がん又は膵がん前駆病変由来の遺伝子を抽出する方法としては、3D-Gene(登録商標)RNA extraction reagent from liquid sample kit(東レ株式会社)中のRNA抽出用試薬を加えて調整するのが特に好ましいが、一般的な酸性フェノール法(Acid Guanidinium-Phenol-Chloroform(AGPC)法)を用いてもよいし、Trizol(登録商標)(Life Technologies社)用いてもよいし、Trizol(life technologies社)やIsogen(ニッポンジーン社、日本国)などの酸性フェノールを含むRNA抽出用試薬を加えて調製してもよい。さらに、miRNeasy(登録商標)Mini Kit(Qiagen社)などのキットを利用できるが、これらの方法に限定されない。
【0690】
本発明はまた、本発明のキット又はデバイスの、被験体由来の検体中の早期膵がん又は膵がん前駆病変由来のmiRNA遺伝子の発現産物のin vitroでの検出のための使用を提供する。
【0691】
本発明の上記方法において、上記キット又はデバイスは、上で説明したような、本発明で使用可能なポリヌクレオチドを単一であるいはあらゆる可能な組み合わせで含むものが使用される。
【0692】
本発明の早期膵がん又は膵がん前駆病変の検出又は(遺伝子)診断において、本発明のキット又はデバイスに含まれるポリヌクレオチドは、プローブ又はプライマーとして用いることができる。プライマーとして用いる場合には、Life Technologies社のTaqMan(登録商標) MicroRNA Assays、Qiagen社のmiScript PCR Systemなどを利用できるが、これらの方法に限定されない。
【0693】
本発明のキット又はデバイスに含まれるポリヌクレオチドは、ノーザンブロット法、サザンブロット法、in situ ハイブリダイゼーション法、ノーザンハイブリダイゼーション法、サザンハイブリダイゼーション法などのハイブリダイゼーション技術、シーケンサーなどによるポリヌクレオチドの塩基配列を特定する技術、定量RT-PCR法などの定量増幅技術などの、特定遺伝子を特異的に検出する公知の方法において、定法に従ってプライマー又はプローブとして利用することができる。測定対象検体としては、使用する検出方法の種類に応じて、被験体の血液、血清、血漿、尿等の体液を採取する。あるいは、そのような体液上記の方法によって調製したtotal RNAを用いてもよいし、さらに当該RNAをもとにして調製される、cDNAを含む各種のポリヌクレオチドを用いてもよい。
【0694】
本発明のキット又はデバイスは、早期膵がん又は膵がん前駆病変の診断又は罹患の有無の検出のために有用である。具体的には、当該キット又はデバイスを使用した早期膵がん又は膵がん前駆病変の検出は、早期膵がん又は膵がん前駆病変の罹患が疑われる被験体から、血液、血清、血漿、尿等の検体を用いて、当該キット又はデバイスに含まれる核酸プローブ又はプライマーで検出される遺伝子の発現量をin vitroで検出することによって行うことができる。早期膵がん又は膵がん前駆病変の罹患が疑われる被験体の血液、血清、血漿、尿等の検体中の、配列番号1~83、227~229、246、248、及び250の少なくとも1つ(1又は複数)で表される塩基配列もしくはその相補的配列、並びに場合により配列番号84~226、230~245、247、及び249の1つ以上で表される塩基配列もしくはその相補的配列、からなるポリヌクレオチド(その変異体、断片又は誘導体を包含する。)によって測定される標的miRNAマーカーの発現量が、健常体の血液、血清、又は血漿、尿等の検体中のそれらの発現量と比べて統計学的に有意に差がある場合、当該被験体は早期膵がん又は膵がん前駆病変に罹患していると評価することができる。
【0695】
本発明の方法は、腹部超音波検査やCTスキャン、内視鏡的逆行性膵管造影検査、超音波内視鏡検査などの画像診断法と組み合わせることができる。本発明の方法は、早期膵がん又は膵がん前駆病変を特異的に検出することが可能であり、早期膵がん又は膵がん前駆病変以外のがんから実質的に識別することができる。あるいは、上記のような画像診断法などの他の診断法と組み合わせることによってこれらのがんを識別することができる。
【0696】
本発明のキット又はデバイスを利用した被験体由来の検体について早期膵がん又は膵がん前駆病変が含まれないこと、或いは早期膵がん又は膵がん前駆病変が含まれること、の検出方法は、被験体の血液、血清、血漿、尿等の体液を採取して、そこに含まれる標的遺伝子(もしくは、標的核酸)の発現量を、本発明のポリヌクレオチド群から選ばれた単数又は複数のポリヌクレオチド(変異体、断片又は誘導体を包含する。)を用いて測定することにより、早期膵がん又は膵がん前駆病変の有無を評価する又は早期膵がん又は膵がん前駆病変を検出することを含む。また本発明の早期膵がん又は膵がん前駆病変の検出方法は、例えば早期膵がん又は膵がん前駆病変患者において、該疾患の治療又は改善を目的として、既知の又は開発段階の膵臓がん関連治療薬(非限定的な例として、TS-1(テガフール・ギメラシル・オテラシルカリウムの3成分配合薬)、ジェムザール(塩酸ゲムシタビン)、タルセバ(エルロチニブ塩酸塩)、5-FU(フルオロウラシル)、レボホリナート、イリノテカン、オキサリプラチン、アブラキサン(ナブパクリタキセル)、それらの組合わせ薬などを含む。)を投与した場合における当該疾患の改善の有無又は改善の程度を評価又は診断するために使用することもできる。
【0697】
本発明の方法は、例えば以下の(a)、(b)及び(c)のステップ:
(a)被験体由来の検体を、in vitroで、本発明のキット又はデバイス中のポリヌクレオチドと接触させるステップ、
(b)検体中の標的核酸の発現量を、上記ポリヌクレオチドを核酸プローブ又はプライマーとして用いて測定するステップ、
(c)(b)の結果をもとに、被験体が早期膵がん又は膵がん前駆病変(細胞)に罹患しているかどうかを評価し、それによって被験体における早期膵がん又は膵がん前駆病変(細胞)の存在又は不存在を検出するステップ、
を含むことができる。
【0698】
上記のステップ(a)では、好ましい検体として、血液、血清又は血漿を使用することができる。
【0699】
上記のステップ(b)では、発現量の測定を、核酸アレイ法などのハイブリダイゼーション技術、シーケンサーなどによるポリヌクレオチドの塩基配列を特定する技術、定量RT-PCR法などの定量増幅技術、などの技術によって行うことができる。
【0700】
上記のステップ(c)では、被験体の検体中の標的核酸の発現量が健常体又は膵臓良性疾患被験体由来の検体中の標的核酸の発現量(「参照」(Reference)又は「対照」(Control)ともいう。)と比べて統計学的に有意な差がある場合、被験体の検体中の標的核酸の発現量と判別式(後述)から作成された判別得点によって当該被験体は早期膵がん又は膵がん前駆病変に罹患していると評価することができる。
【0701】
具体的には、本発明は、miR-6784-5p、miR-1181、miR-671-5p、miR-6857-5p、miR-4276、miR-1914-3p、miR-149-3p、miR-937-5p、miR-4675、miR-6795-5p、miR-4731-5p、miR-5090、miR-3620-5p、miR-1343-5p、miR-6717-5p、miR-6825-5p、miR-6738-5p、miR-6769a-5p、miR-4728-5p、miR-652-5p、miR-4257、miR-6785-5p、miR-7110-5p、miR-6887-5p、miR-887-3p、miR-1228-5p、miR-5572、miR-6782-5p、miR-4298、miR-6786-5p、miR-5010-5p、miR-6087、miR-6765-5p、miR-6732-5p、miR-6787-5p、miR-6737-5p、miR-128-2-5p、miR-4270、miR-6861-5p、miR-6756-5p、miR-1229-5p、miR-6891-5p、miR-6848-5p、miR-1237-5p、miR-30c-1-3p、miR-1233-5p、miR-211-3p、miR-4758-5p、miR-614、miR-6746-5p、miR-1915-5p、miR-4688、miR-3917、miR-5787、miR-4632-5p、miR-6126、miR-135a-3p、miR-8063、miR-5698、miR-6089、miR-498、miR-296-3p、miR-4419b、miR-6802-5p、miR-6829-5p、miR-6803-5p、miR-1199-5p、miR-6840-3p、miR-6752-5p、miR-6798-5p、miR-6131、miR-4667-5p、miR-6510-5p、miR-4690-5p、miR-920、miR-23b-3p、miR-4448、miR-2110、miR-4706、miR-7845-5p、miR-6808-5p、miR-4447、miR-6869-5p、miR-6794-5p、miR-6511a-5p、miR-6824-5p、miR-6766-3p、miR-6511a-5p、及び、miR-6749-5pから選択される少なくとも1つ(1又は複数)、好ましくは少なくとも2つ、少なくとも3つ、少なくとも4つ、又は少なくとも5つのポリヌクレオチドと特異的に結合可能な核酸を用いて被験体の検体における標的核酸の発現量を測定し、該測定された発現量と、同様に測定された健常体の対照発現量とを用いて、被験体が早期膵がん又は膵がん前駆病変に罹患していること、又は早期膵がん又は膵がん前駆病変に罹患していないことをin vitroで評価し、それによって被験体における早期膵がん又は膵がん前駆病変の存在又は不存在を検出することを含む、被験体における早期膵がん又は膵がん前駆病変の検出方法を提供する。
【0702】
本明細書において「評価」するとは、医師による判定であってもよいが、或いは医師による判定ではないin vitroでの検査による結果に基づいた評価支援である。
【0703】
上記のとおり、本発明の方法において、具体的には、miR-6784-5pがhsa-miR-6784-5pであり、miR-1181がhsa-miR-1181であり、miR-671-5pがhsa-miR-671-5pであり、miR-6857-5pがhsa-miR-6857-5pであり、miR-4276がhsa-miR-4276であり、miR-1914-3pがhsa-miR-1914-3pであり、miR-149-3pがhsa-miR-149-3pであり、miR-937-5pがhsa-miR-937-5pであり、miR-4675がhsa-miR-4675であり、miR-6795-5pがhsa-miR-6795-5pであり、miR-4731-5pがhsa-miR-4731-5pであり、miR-5090がhsa-miR-5090であり、miR-3620-5pがhsa-miR-3620-5pであり、miR-1343-5pがhsa-miR-1343-5pであり、miR-6717-5pがhsa-miR-6717-5pであり、miR-6825-5pがhsa-miR-6825-5pであり、miR-6738-5pがhsa-miR-6738-5pであり、miR-6769a-5pがhsa-miR-6769a-5pであり、miR-4728-5pがhsa-miR-4728-5pであり、miR-652-5pがhsa-miR-652-5pであり、miR-4257がhsa-miR-4257であり、miR-6785-5pがhsa-miR-6785-5pであり、miR-7110-5pがhsa-miR-7110-5pであり、miR-6887-5pがhsa-miR-6887-5pであり、miR-887-3pがhsa-miR-887-3pであり、miR-1228-5pがhsa-miR-1228-5pであり、miR-5572がhsa-miR-5572であり、miR-6782-5pがhsa-miR-6782-5pであり、miR-4298がhsa-miR-4298であり、miR-6786-5pがhsa-miR-6786-5pであり、miR-5010-5pがhsa-miR-5010-5pであり、miR-6087がhsa-miR-6087であり、miR-6765-5pがhsa-miR-6765-5pであり、miR-6732-5pがhsa-miR-6732-5pであり、miR-6787-5pがhsa-miR-6787-5pであり、miR-6737-5pがhsa-miR-6737-5pであり、miR-128-2-5pがhsa-miR-128-2-5pであり、miR-4270がhsa-miR-4270であり、miR-6861-5pがhsa-miR-6861-5pであり、miR-6756-5pがhsa-miR-6756-5pであり、miR-1229-5pがhsa-miR-1229-5pであり、miR-6891-5pがhsa-miR-6891-5pであり、miR-6848-5pがhsa-miR-6848-5pであり、miR-1237-5pがhsa-miR-1237-5pであり、miR-30c-1-3pがhsa-miR-30c-1-3pであり、miR-1233-5pがhsa-miR-1233-5pであり、miR-211-3pがhsa-miR-211-3pであり、miR-4758-5pがhsa-miR-4758-5pであり、miR-614がhsa-miR-614であり、miR-6746-5pがhsa-miR-6746-5pであり、miR-1915-5pがhsa-miR-1915-5pであり、miR-4688がhsa-miR-4688であり、miR-3917がhsa-miR-3917であり、miR-5787がhsa-miR-5787であり、miR-4632-5pがhsa-miR-4632-5pであり、miR-6126がhsa-miR-6126であり、miR-135a-3pがhsa-miR-135a-3pであり、miR-8063がhsa-miR-8063であり、miR-5698がhsa-miR-5698であり、miR-6089がhsa-miR-6089であり、miR-498がhsa-miR-498であり、miR-296-3pがhsa-miR-296-3pであり、miR-4419bがhsa-miR-4419bであり、miR-6802-5pがhsa-miR-6802-5pであり、miR-6829-5pがhsa-miR-6829-5pであり、miR-6803-5pがhsa-miR-6803-5pであり、miR-1199-5pがhsa-miR-1199-5pであり、miR-6840-3pがhsa-miR-6840-3pであり、miR-6752-5pがhsa-miR-6752-5pであり、miR-6798-5pがhsa-miR-6798-5pであり、miR-6131がhsa-miR-6131であり、miR-4667-5pがhsa-miR-4667-5pであり、miR-6510-5pがhsa-miR-6510-5pであり、miR-4690-5pがhsa-miR-4690-5pであり、miR-920がhsa-miR-920であり、miR-23b-3pがhsa-miR-23b-3pであり、miR-4448がhsa-miR-4448であり、miR-2110がhsa-miR-2110であり、miR-4706がhsa-miR-4706であり、miR-7845-5pがhsa-miR-7845-5pであり、miR-6808-5pがhsa-miR-6808-5pであり、miR-4447がhsa-miR-4447であり、miR-6869-5pがhsa-miR-6869-5pであり、miR-6794-5pがhsa-miR-6794-5pであり、miR-6511a-5pがhsa-miR-6511a-5pであり、miR-6824-5pがhsa-miR-6824-5pであり、miR-6766-3pがhsa-miR-6766-3pであり、miR-6511a-5pがhsa-miR-6511a-5pであり、及び、miR-6749-5pがhsa-miR-6749-5pである。
【0704】
また、本発明の方法において、具体的には、核酸(具体的には、プローブ又はプライマー)が、下記の(a)~(e)のいずれかに示すポリヌクレオチド:
(a)配列番号1~83、227~229、246、248、及び250のいずれかで表される塩基配列、もしくは当該塩基配列においてuがtである塩基配列、からなるポリヌクレオチド、その変異体、その誘導体、又は15以上の連続した塩基を含むその断片、
(b)配列番号1~83、227~229、246、248、及び250のいずれかで表される塩基配列を含むポリヌクレオチド、
(c)配列番号1~83、227~229、246、248、及び250のいずれかで表される塩基配列、もしくは当該塩基配列においてuがtである塩基配列、に相補的な塩基配列からなるポリヌクレオチド、その変異体、その誘導体、又は15以上の連続した塩基を含むその断片、
(d)配列番号1~83、227~229、246、248、及び250のいずれかで表される塩基配列、もしくは当該塩基配列においてuがtである塩基配列、に相補的な塩基配列を含むポリヌクレオチド、及び
(e)前記(a)~(d)のいずれかのポリヌクレオチドとストリンジェントな条件でハイブリダイズするポリヌクレオチド、
からなる群から選択される。
【0705】
本発明の方法における核酸にはさらに、miR-1908-5p、miR-6729-5p、miR-5195-3p、miR-638、miR-6125、miR-3178、miR-3196、miR-8069、miR-4723-5p、miR-4746-3p、miR-4689、miR-6816-5p、miR-6757-5p、miR-7109-5p、miR-6724-5p、miR-1225-3p、miR-6875-5p、miR-7108-5p、miR-4508、miR-6085、miR-6779-5p、miR-642a-3p、miR-4695-5p、miR-7847-3p、miR-3197、miR-6769b-5p、miR-7641、miR-187-5p、miR-3185、miR-2861、miR-3940-5p、miR-1203、miR-615-5p、miR-4787-5p、miR-1343-3p、miR-6813-5p、miR-1225-5p、miR-602、miR-4488、miR-125a-3p、miR-5100、miR-4294、miR-1231、miR-6765-3p、miR-4442、miR-718、miR-6780b-5p、miR-6090、miR-6845-5p、miR-4741、miR-4467、miR-4707-5p、miR-4271、miR-4673、miR-3184-5p、miR-1469、miR-4640-5p、miR-663a、miR-6791-5p、miR-6826-5p、miR-4433b-3p、miR-1915-3p、miR-4417、miR-4449、miR-4707-3p、miR-3180-3p、miR-5585-3p、miR-1268a、miR-8072、miR-296-5p、miR-204-3p、miR-4454、miR-6722-3p、miR-1290、miR-3622a-5p、miR-939-5p、miR-675-5p、miR-3131、miR-4648、miR-1268b、miR-6741-5p、miR-6893-5p、miR-3162-5p、miR-642b-3p、miR-4734、miR-150-3p、miR-8089、miR-6805-3p、miR-7113-3p、miR-6850-5p、miR-6799-5p、miR-6768-5p、miR-92b-5p、miR-3679-5p、miR-4792、miR-3656、miR-92a-2-5p、miR-4466、miR-4513、miR-6781-5p、miR-4649-5p、miR-6775-5p、miR-4651、miR-3195、miR-6726-5p、miR-6872-3p、miR-371a-5p、miR-6777-5p、miR-6789-5p、miR-7975、miR-6821-5p、miR-4534、miR-619-5p、miR-7107-5p、miR-1228-3p、miR-6774-5p、miR-6805-5p、miR-23a-3p、miR-4665-5p、miR-4505、miR-4638-5p、miR-24-3p、miR-3135b、miR-4745-5p、miR-128-1-5p、miR-4476、miR-4687-3p、miR-3665、miR-6806-5p、miR-3937、miR-711、miR-3141、miR-3188、miR-4281、miR-5196-5p、miR-6880-5p、miR-3960、miR-3648、miR-6721-5p、miR-4492、miR-744-5p、miR-7704、miR-4749-5p、miR-762、miR-6836-3p、miR-6727-5p、miR-4739、miR-7977、miR-4484、miR-6515-3p、miR-373-5p、miR-4258、miR-4674、miR-3180、miR-6076、miR-1238-5p、miR-4463、miR-4486、miR-4730、miR-4286、及び、miR-4739から選択される少なくとも1つ(1つ又は複数)のポリヌクレオチドと特異的に結合可能な核酸を含むことができる。
【0706】
具体的には、miR-1908-5pがhsa-miR-1908-5pであり、miR-6729-5pがhsa-miR-6729-5pであり、miR-5195-3pがhsa-miR-5195-3pであり、miR-638がhsa-miR-638であり、miR-6125がhsa-miR-6125であり、miR-3178がhsa-miR-3178であり、miR-3196がhsa-miR-3196であり、miR-8069がhsa-miR-8069であり、miR-4723-5pがhsa-miR-4723-5pであり、miR-4746-3pがhsa-miR-4746-3pであり、miR-4689がhsa-miR-4689であり、miR-6816-5pがhsa-miR-6816-5pであり、miR-6757-5pがhsa-miR-6757-5pであり、miR-7109-5pがhsa-miR-7109-5pであり、miR-6724-5pがhsa-miR-6724-5pであり、miR-1225-3pがhsa-miR-1225-3pであり、miR-6875-5pがhsa-miR-6875-5pであり、miR-7108-5pがhsa-miR-7108-5pであり、miR-4508がhsa-miR-4508であり、miR-6085がhsa-miR-6085であり、miR-6779-5pがhsa-miR-6779-5pであり、miR-642a-3pがhsa-miR-642a-3pであり、miR-4695-5pがhsa-miR-4695-5pであり、miR-7847-3pがhsa-miR-7847-3pであり、miR-3197がhsa-miR-3197であり、miR-6769b-5pがhsa-miR-6769b-5pであり、miR-7641がhsa-miR-7641であり、miR-187-5pがhsa-miR-187-5pであり、miR-3185がhsa-miR-3185であり、miR-2861がhsa-miR-2861であり、miR-3940-5pがhsa-miR-3940-5pであり、miR-1203がhsa-miR-1203であり、miR-615-5pがhsa-miR-615-5pであり、miR-4787-5pがhsa-miR-4787-5pであり、miR-1343-3pがhsa-miR-1343-3pであり、miR-6813-5pがhsa-miR-6813-5pであり、miR-1225-5pがhsa-miR-1225-5pであり、miR-602がhsa-miR-602であり、miR-4488がhsa-miR-4488であり、miR-125a-3pがhsa-miR-125a-3pであり、miR-5100がhsa-miR-5100であり、miR-4294がhsa-miR-4294であり、miR-1231がhsa-miR-1231であり、miR-6765-3pがhsa-miR-6765-3pであり、miR-4442がhsa-miR-4442であり、miR-718がhsa-miR-718であり、miR-6780b-5pがhsa-miR-6780b-5pであり、miR-6090がhsa-miR-6090であり、miR-6845-5pがhsa-miR-6845-5pであり、miR-4741がhsa-miR-4741であり、miR-4467がhsa-miR-4467であり、miR-4707-5pがhsa-miR-4707-5pであり、miR-4271がhsa-miR-4271であり、miR-4673がhsa-miR-4673であり、miR-3184-5pがhsa-miR-3184-5pであり、miR-1469がhsa-miR-1469であり、miR-4640-5pがhsa-miR-4640-5pであり、miR-663aがhsa-miR-663aであり、miR-6791-5pがhsa-miR-6791-5pであり、miR-6826-5pがhsa-miR-6826-5pであり、miR-4433b-3pがhsa-miR-4433b-3pであり、miR-1915-3pがhsa-miR-1915-3pであり、miR-4417がhsa-miR-4417であり、miR-4449がhsa-miR-4449であり、miR-4707-3pがhsa-miR-4707-3pであり、miR-3180-3pがhsa-miR-3180-3pであり、miR-5585-3pがhsa-miR-5585-3pであり、miR-1268aがhsa-miR-1268aであり、miR-8072がhsa-miR-8072であり、miR-296-5pがhsa-miR-296-5pであり、miR-204-3pがhsa-miR-204-3pであり、miR-4454がhsa-miR-4454であり、miR-6722-3pがhsa-miR-6722-3pであり、miR-1290がhsa-miR-1290であり、miR-3622a-5pがhsa-miR-3622a-5pであり、miR-939-5pがhsa-miR-939-5pであり、miR-675-5pがhsa-miR-675-5pであり、miR-3131がhsa-miR-3131であり、miR-4648がhsa-miR-4648であり、miR-1268bがhsa-miR-1268bであり、miR-6741-5pがhsa-miR-6741-5pであり、miR-6893-5pがhsa-miR-6893-5pであり、miR-3162-5pがhsa-miR-3162-5pであり、miR-642b-3pがhsa-miR-642b-3pであり、miR-4734がhsa-miR-4734であり、miR-150-3pがhsa-miR-150-3pであり、miR-8089がhsa-miR-8089であり、miR-6805-3pがhsa-miR-6805-3pであり、miR-7113-3pがhsa-miR-7113-3pであり、miR-6850-5pがhsa-miR-6850-5pであり、miR-6799-5pがhsa-miR-6799-5pであり、miR-6768-5pがhsa-miR-6768-5pであり、miR-92b-5pがhsa-miR-92b-5pであり、miR-3679-5pがhsa-miR-3679-5pであり、miR-4792がhsa-miR-4792であり、miR-3656がhsa-miR-3656であり、miR-92a-2-5pがhsa-miR-92a-2-5pであり、miR-4466がhsa-miR-4466であり、miR-4513がhsa-miR-4513であり、miR-6781-5pがhsa-miR-6781-5pであり、miR-4649-5pがhsa-miR-4649-5pであり、miR-6775-5pがhsa-miR-6775-5pであり、miR-4651がhsa-miR-4651であり、miR-3195がhsa-miR-3195であり、miR-6726-5pがhsa-miR-6726-5pであり、miR-6872-3pがhsa-miR-6872-3pであり、miR-371a-5pがhsa-miR-371a-5pであり、miR-6777-5pがhsa-miR-6777-5pであり、miR-6789-5pがhsa-miR-6789-5pであり、miR-7975がhsa-miR-7975であり、miR-6821-5pがhsa-miR-6821-5pであり、miR-4534がhsa-miR-4534であり、miR-619-5pがhsa-miR-619-5pであり、miR-7107-5pがhsa-miR-7107-5pであり、miR-1228-3pがhsa-miR-1228-3pであり、miR-6774-5pがhsa-miR-6774-5pであり、miR-6805-5pがhsa-miR-6805-5pであり、miR-23a-3pがhsa-miR-23a-3pであり、miR-4665-5pがhsa-miR-4665-5pであり、miR-4505がhsa-miR-4505であり、miR-4638-5pがhsa-miR-4638-5pであり、miR-24-3pがhsa-miR-24-3pであり、miR-3135bがhsa-miR-3135bであり、miR-4745-5pがhsa-miR-4745-5pであり、miR-128-1-5pがhsa-miR-128-1-5pであり、miR-4476がhsa-miR-4476であり、miR-4687-3pがhsa-miR-4687-3pであり、miR-3665がhsa-miR-3665であり、miR-6806-5pがhsa-miR-6806-5pであり、miR-3937がhsa-miR-3937であり、miR-711がhsa-miR-711であり、miR-3141がhsa-miR-3141であり、miR-3188がhsa-miR-3188であり、miR-4281がhsa-miR-4281であり、miR-5196-5pがhsa-miR-5196-5pであり、miR-6880-5pがhsa-miR-6880-5pであり、miR-3960がhsa-miR-3960であり、miR-3648がhsa-miR-3648であり、miR-6721-5pがhsa-miR-6721-5pであり、miR-4492がhsa-miR-4492であり、miR-744-5pがhsa-miR-744-5pであり、miR-7704がhsa-miR-7704であり、miR-4749-5pがhsa-miR-4749-5pであり、miR-762がhsa-miR-762であり、miR-6836-3pがhsa-miR-6836-3pであり、miR-6727-5pがhsa-miR-6727-5pであり、miR-4739がhsa-miR-4739であり、miR-7977がhsa-miR-7977であり、miR-4484がhsa-miR-4484であり、miR-6515-3pがhsa-miR-6515-3pであり、miR-373-5pがhsa-miR-373-5pであり、miR-4258がhsa-miR-4258であり、miR-4674がhsa-miR-4674であり、miR-3180がhsa-miR-3180であり、miR-6076がhsa-miR-6076であり、miR-1238-5pがhsa-miR-1238-5pであり、miR-4463がhsa-miR-4463であり、miR-4486がhsa-miR-4486であり、miR-4730がhsa-miR-4730であり、miR-4286がhsa-miR-4286であり、及び、miR-4739がhsa-miR-4739である。
【0707】
さらに、具体的には、核酸が、下記の(f)~(j)のいずれかに示すポリヌクレオチド:
(f)配列番号84~226、230~245、247、及び249のいずれかで表される塩基配列、もしくは当該塩基配列においてuがtである塩基配列、からなるポリヌクレオチド、その変異体、その誘導体、又は15以上の連続した塩基を含むその断片、
(g)配列番号84~226、230~245、247、及び249のいずれかで表される塩基配列を含むポリヌクレオチド、
(h)配列番号84~226、230~245、247、及び249のいずれかで表される塩基配列、もしくは当該塩基配列においてuがtである塩基配列、に相補的な塩基配列からなるポリヌクレオチド、その変異体、その誘導体、又は15以上の連続した塩基を含むその断片、
(i)配列番号84~226、230~245、247、及び249のいずれかで表される塩基配列、もしくは当該塩基配列においてuがtである塩基配列、に相補的な塩基配列を含むポリヌクレオチド、及び
(j)前記(f)~(i)のいずれかのポリヌクレオチドとストリンジェントな条件でハイブリダイズするポリヌクレオチド、からなる群から選択されるポリヌクレオチドである。
【0708】
本発明方法で用いられる検体は、被験体の生体組織(好ましくは、膵臓組織)、血液、血清、血漿、尿等の体液など、から調製される検体を挙げることができる。具体的には、当該組織から調製されるRNA含有検体、それからさらに調製されるポリヌクレオチドを含む検体、血液、血清、血漿、尿等の体液、被験体の生体組織の一部又は全部をバイオプシーなどで採取するか、手術によって摘出した生体組織、などであり、これらから、測定のための検体を調製することができる。
【0709】
本明細書での「被験体」とは、哺乳動物、非限定的に例えばヒト、サルなどの霊長類、マウス、ラットなどのげっ歯類、イヌ、ネコなどの愛玩動物、ウマなどの競技用動物、動物園で飼育される動物などを指し、好ましくはヒトである。
【0710】
本発明の方法は、測定対象として用いる検体の種類に応じてステップを変更することができる。
【0711】
測定対象物としてRNAを利用する場合、被験体における早期膵がん又は膵がん前駆病変(細胞)の検出は、例えば下記のステップ(a)、(b)及び(c):
(a)被験体の検体から調製されたRNA又はそれから転写された相補的ポリヌクレオチド(cDNA)を、本発明のキット又はデバイス中のポリヌクレオチドと結合させるステップ、
(b)当該ポリヌクレオチドに結合した検体由来のRNA又は当該RNAから合成されたcDNAを、上記ポリヌクレオチドを核酸プローブとして用いるハイブリダイゼーションによって、あるいは、ポリヌクレオチドの塩基配列を特定するシーケンサーによって、あるいは、上記ポリヌクレオチドをプライマーとして用いる定量RT-PCRによって、定量的に又は定性的に測定するステップ、
(c)上記(b)の測定結果に基づいて、対照と比較して被験体が早期膵がん又は膵がん前駆病変に罹患していること、又は早期膵がん又は膵がん前駆病変に罹患していないことをin vitroで評価し、それによって被験体における早期膵がん又は膵がん前駆病変(由来の遺伝子の発現)の存在又は不存在を検出するステップ、
を含むことができる。
【0712】
本発明によって早期膵がん又は膵がん前駆病変(由来の遺伝子の発現)をin vitroで検出、検査、評価又は診断するために、例えば種々のハイブリダイゼーション法を使用することができる。このようなハイブリダイゼーション法には、例えばノーザンブロット法、サザンブロット法、RT-PCR法、DNAチップ解析法、in situハイブリダイゼーション法、ノーザンハイブリダイゼーション法、サザンハイブリダイゼーション法、シーケンサーなどによるポリヌクレオチドの塩基配列を特定する技術などを使用することができる。
【0713】
ノーザンブロット法を利用する場合は、本発明で使用可能な上記核酸プローブを用いることによって、RNA中の各遺伝子発現の有無やその発現量を検出、測定することができる。具体的には、核酸プローブ(相補鎖)を放射性同位元素(32P、33P、35Sなど)や蛍光物質などで標識し、それを常法にしたがってナイロンメンブレンなどにトランスファーした被検者の生体組織由来のRNAとハイブリダイズさせたのち、形成されたDNA/RNA二重鎖の標識物(放射性同位元素又は蛍光物質)に由来するシグナルを放射線検出器(BAS-1800II(富士写真フィルム株式会社、日本国)、などを例示できる)又は蛍光検出器(STORM 865(GEヘルスケア社)、などを例示できる)で検出、測定する方法を例示することができる。
【0714】
定量RT―PCR法を利用する場合には、本発明で使用可能な上記プライマーを用いることによって、RNA中の遺伝子発現の有無やその発現量を検出もしくは測定することができる。具体的には、被検体の生体組織由来のRNAから常法にしたがってcDNAを調製して、これを鋳型として標的の各遺伝子の領域が増幅できるように、本発明の検出用組成物から調製した1対のプライマー(上記cDNAに結合する正鎖と逆鎖からなる)をcDNAとハイブリダイズさせて常法によりPCR法を行い、得られた二本鎖DNAを検出する方法を例示することができる。なお、二本鎖DNAの検出法としては、上記PCRをあらかじめ放射性同位元素や蛍光物質で標識しておいたプライマーを用いて行う方法、PCR産物をアガロースゲルで電気泳動し、エチジウムブロマイドなどで二本鎖DNAを染色して検出する方法、産生された二本鎖DNAを常法にしたがってナイロンメンブレンなどにトランスファーさせ、標識した核酸プローブとハイブリダイズさせて検出する方法を含むことができる。
【0715】
シーケンサーを利用する場合には、本発明で使用可能な上記プライマーを用いることによって、リード数からRNA中の遺伝子発現の有無やその発現量を検出もしくは測定することができる。具体的には、被検体の生体組織由来のRNAから常法にしたがってcDNAを調製して、これを鋳型として標的の各遺伝子の領域が増幅できるように、本発明の検出用組成物から調製した1対のプライマー(上記cDNAに結合する正鎖と逆鎖からなる)をcDNAとハイブリダイズさせて常法によりPCR法を行い、増幅したDNAをHiSeq 2500(Illumina社)、Ion Proton(登録商標)System(サーモフィッシャーサイエンティフィック株式会社)などのシーケンサーで検出、測定する方法を例示することができる。また、具体的には、被検体の生体組織由来のRNAをPCR法によって増幅せずにPacBio RS II(Pacific Biosciences社)で検出、測定する方法を例示することができる。
【0716】
核酸アレイ技術(若しくは解析)を利用する場合は、本発明の上記検出用組成物を核酸プローブ(一本鎖又は二本鎖)として基板(固相)に貼り付けたRNAチップ又はDNAチップを用いる。核酸プローブを貼り付けた領域をプローブスポット、核酸プローブを貼り付けていない領域をブランクスポットと称する。遺伝子群を基板に固相化したものには、一般に核酸チップ、核酸アレイ、マイクロアレイなどという名称があり、DNAもしくはRNAアレイにはDNAもしくはRNAマクロアレイとDNAもしくはRNAマイクロアレイが包含されるが、本明細書ではチップといった場合、当該アレイを含むものとする。DNAチップとしては3D-Gene(登録商標)Human miRNA Oligo chip(東レ株式会社)を用いることができるが、これに限られない。
【0717】
DNAチップの測定は、限定されないが、例えば検出用組成物の標識物に由来するシグナルを画像検出器(Typhoon 9410(GEヘルスケア社)、3D-Gene(登録商標)スキャナー(東レ株式会社)などを例示できる)で検出、測定する方法を例示することができる。
【0718】
本明細書中で使用する「ストリンジェントな条件」とは、上述のように核酸プローブが他の配列に対するよりも、検出可能により大きな程度(例えばバックグラウンド測定値の平均+バックグラウンド測定値の標準誤差×2以上の測定値)で、その標的配列に対してハイブリダイズする条件である。
【0719】
ストリンジェントな条件はハイブリダイゼーションとその後の洗浄によって、規定される。そのハイブリダイゼーションの条件は、限定されないが、例えば30℃~60℃で、SSC、界面活性剤、ホルムアミド、デキストラン硫酸塩、ブロッキング剤などを含む溶液中で1~24時間の条件とする。ここで、1×SSCは、150mM塩化ナトリウム及び15mMクエン酸ナトリウムを含む水溶液(pH7.0)であり、界面活性剤はSDS(ドデシル硫酸ナトリウム)、Triton、もしくはTweenなどを含む。ハイブリダイゼーション条件としては、より好ましくは3~10×SSC、0.1~1%SDSを含む。また、ストリンジェントな条件を規定するもうひとつの条件である、ハイブリダイゼーション後の洗浄条件としては、例えば、30℃の0.5×SSCと0.1%SDSを含む溶液、及び30℃の0.2×SSCと0.1%SDSを含む溶液、及び30℃の0.05×SSC溶液による連続した洗浄などの条件を挙げることができる。相補鎖はかかる条件で洗浄しても対象とする正鎖とハイブリダイズ状態を維持するものであることが望ましい。具体的にはこのような相補鎖として、対象の正鎖の塩基配列と完全に相補的な関係にある塩基配列からなる鎖、並びに当該鎖と少なくとも80%、好ましくは少なくとも85%、より好ましくは少なくとも90%又は少なくとも95%、例えば少なくとも98%又は少なくとも99%の同一性を有する塩基配列からなる鎖を例示することができる。
【0720】
これらのハイブリダイゼーションにおける「ストリンジェントな条件」の他の例については、例えばSambrook, J. & Russel, D. 著、Molecular Cloning, A LABORATORY MANUAL、Cold Spring Harbor Laboratory Press、2001年1月15日発行、の第1巻7.42~7.45、第2巻8.9~8.17などに記載されており、本発明において利用できる。
【0721】
本発明のキットのポリヌクレオチド断片をプライマーとしてPCRを実施する際の条件の例としては、例えば10mM Tris-HCL(pH8.3)、50mM KCL、1~2mM MgCl2などの組成のPCRバッファーを用い、当該プライマーの配列から計算されたTm値+5~10℃において15秒から1分程度処理することなどが挙げられる。かかるTm値の計算方法としてTm値=2×(アデニン残基数+チミン残基数)+4×(グアニン残基数+シトシン残基数)などが挙げられる。
【0722】
また、定量RT-PCR法を用いる場合には、TaqMan(登録商標) MicroRNA Assays(Life Technologies社)、LNA(登録商標)-based MicroRNA PCR(Exiqon社)、Ncode(登録商標) miRNA qRT-PCT キット(invitrogen社)などの、miRNAを定量的に測定するために特別に工夫された市販の測定用キットを用いてもよい。
【0723】
遺伝子発現量の算出としては、限定されないが、例えばStatistical analysis of gene expression microarray data(Speed T.著、Chapman and Hall/CRC)、及びA beginner’s guide Microarray gene expression data analysis(Causton H.C.ら著、Blackwell publishing)などに記載された統計学的処理を、本発明において利用できる。例えばDNAチップ上のブランクスポットの測定値の平均値に、ブランクスポットの測定値の標準偏差の2倍、好ましくは3倍、より好ましくは6倍を加算し、その値以上のシグナル値を有するプローブスポットを検出スポットとみなすことができる。さらに、ブランクスポットの測定値の平均値をバックグラウンドとみなし、プローブスポットの測定値から減算し、遺伝子発現量とすることができる。遺伝子発現量の欠損値については、解析対象から除外するか、好ましくは各DNAチップにおける遺伝子発現量の最小値で置換するか、より好ましくは遺伝子発現量の最小値の対数値から0.1を減算した値、で置換することができる。さらに、低シグナルの遺伝子を除去するために、測定サンプル数の20%以上、好ましくは50%以上、より好ましくは80%以上において2の6乗、好ましくは2の8乗、より好ましくは2の10乗以上の遺伝子発現量を有する遺伝子のみを解析対象として選択することができる。遺伝子発現量の正規化(ノーマライゼーション)としては、限定されないが、例えばglobal normalizationやquantile normalization(Bolstad, B. M.ら、2003年、Bioinformatics、19巻、p185-193)、などが挙げられる。
【0724】
本発明はまた、本発明の診断用ポリヌクレオチド、キット、デバイス(例えばチップ)、又はそれらの組み合わせを用いて、被験体由来の検体中の標的遺伝子の発現量を測定し、早期膵がん又は膵がん前駆病変を有することが既知である被験体(もしくは、患者)由来の検体の遺伝子発現量と健常体由来の検体の遺伝子発現量を教師サンプルとして作成された、かつ早期膵がん又は膵がん前駆病変と健常とを区別的に判別することが可能である判別式(判別関数)に、上記被験体由来の検体中の標的遺伝子の発現量を代入し、それによって、早期膵がん又は膵がん前駆病変の存在又は不存在を評価することを含む、被験体における早期膵がん又は膵がん前駆病変を検出する(又は、検出を補助する)方法を提供する。
【0725】
本発明はさらに、本発明の診断用ポリヌクレオチド、キット、デバイス(例えばチップ)、又はそれらの組み合わせを用いて、被験体が早期膵がん又は膵がん前駆病変を含むこと、及び/又は、早期膵がん又は膵がん前駆病変を含まないことが既知の複数の検体中の標的遺伝子の発現量をin vitroで測定する第1のステップ、前記第1のステップで得られた当該標的遺伝子の発現量の測定値を教師サンプルとした判別式を作成する第2のステップ、被験体由来の検体中の当該標的遺伝子の発現量を第1のステップと同様にin vitroで測定する第3のステップ、前記第2のステップで得られた判別式に第3のステップで得られた当該標的遺伝子の発現量の測定値を代入し、当該判別式から得られた結果に基づいて、被験体が早期膵がん又は膵がん前駆病変を含むこと、或いは、早期膵がん又は膵がん前駆病変を含まないことを決定又は評価する第4のステップを含む、ここで、当該標的遺伝子が当該ポリヌクレオチド、キット又はデバイス(例えばチップ)に含まれるポリヌクレオチド、及びその変異体又はその断片によって検出可能なものである、前記方法を提供する。
【0726】
本明細書中、判別式は、早期膵がん又は膵がん前駆病変と健常とを区別的に判別する判別式を作成することができる任意の判別分析法、例えばフィッシャーの判別分析、マハラノビス距離による非線形判別分析、ニューラルネットワーク、Support Vector Machine(SVM)などを用いて作成できるが、これらの具体例に限定されない。
【0727】
線形判別分析は群分けの境界が直線あるいは超平面である場合、式1を判別式として用いて群の所属を判別する方法である。ここで、xは説明変数、wは説明変数の係数、w
0は定数項とする。
【数1】
【0728】
判別式で得られた値を判別得点と呼び、新たに与えられたデータセットの測定値を説明変数として当該判別式に代入し、判別得点の符号(+もしくは-)で群分けを判別することができる。
【0729】
線形判別分析の一種であるフィッシャーの判別分析はクラス判別を行うのに適した次元を選択するための次元削減法であり、合成変数の分散(variance)に着目して、同じラベルを持つデータの分散を最小化することで識別力の高い合成変数を構成する(Venables,W. N.ら著 Modern Applied Statistics with S. Fourth edition. Springer.、2002年)。フィッシャーの判別分析では式2を最大にするような射影方向wを求める。ここで、μは入力の平均、n
gはクラスgに属するデータ数、μ
gはクラスgに属するデータの入力の平均とする。分子・分母はそれぞれデータをベクトルwの方向に射影したときのクラス間分散、クラス内分散となっており、この比を最大化することで判別式係数w
iを求める。(金森敬文ら著、「パターン認識」、共立出版(東京、日本)(2009年)、Richard O.ら著、Pattern Classification Second Edition.、Wiley-Interscience、2000年)。
【数2】
【0730】
マハラノビス距離はデータの相関を考慮した式3で算出され、各群からのマハラノビス距離の近い群を所属群として判別する非線形判別分析として用いることができる。ここで、μは各群の中心ベクトル、S-1はその群の分散共分散行列の逆行列である。中心ベクトルは説明変数xから算出され、平均ベクトルや中央値ベクトルなどを用いることができる。
【数3】
【0731】
SVMとはV.Vapnikが考案した判別分析法である(The Nature of Statistical Leaning Theory、Springer、1995年)。分類すべき群分けが既知のデータセットの特定のデータ項目を説明変数、分類すべき群分けを目的変数として、当該データセットを既知の群分けに正しく分類するための超平面と呼ばれる境界面を決定し、当該境界面を用いてデータを分類する判別式を決定する。そして当該判別式は、新たに与えられるデータセットの測定値を説明変数として当該判別式に代入することにより、群分けを判別することができる。また、このときの判別結果は分類すべき群でも良く、分類すべき群に分類されうる確率でも良く、超平面からの距離でも良い。SVMでは非線形な問題に対応するための方法として、特徴ベクトルを高次元へ非線形変換し、その空間で線形の識別を行う方法が知られている。非線形に写像した空間での二つの要素の内積がそれぞれのもとの空間での入力のみで表現されるような式のことをカーネルと呼び、カーネルの一例としてリニアカーネル、RBF(Radial Basis Function)カーネル、ガウシアンカーネルを挙げることができる。カーネルによって高次元に写像しながら、実際には写像された空間での特徴の計算を避けてカーネルの計算のみで最適な判別式、すなわち判別式を構成することができる(例えば、麻生英樹ら著、統計科学のフロンテイア6「パターン認識と学習の統計学 新しい概念と手法」、岩波書店(東京、日本)(2004年)、Nello Cristianiniら著、SVM入門、共立出版(東京、日本)(2008年))。
【0732】
SVM法の一種であるC-support vector classification(C-SVC)は、2群の説明変数で学習を行って超平面を作成し、未知のデータセットがどちらの群に分類されるかを判別する(C. Cortesら、1995年、Machine Learning、20巻、p273-297)。
【0733】
本発明の方法で使用可能なC-SVCの判別式の算出例を以下に示す。まず全被験体を早期膵がん又は膵がん前駆病変患者と健常体の2群に群分けする。被験体が早期膵がん又は膵がん前駆病変患者である、もしくは健常体であると判断する基準としては、例えば膵臓組織検査を用いることができる。
【0734】
次に、分けられた2群の血清由来の検体の網羅的遺伝子発現量からなるデータセット(以下、学習検体群)を用意し、当該2群の間で遺伝子発現量に明確な差が見られる遺伝子を説明変数、当該群分けを目的変数(例えば-1と+1)としたC-SVCによる判別式を決定する。式4は最適化する目的関数であり、ここで、eは全ての入力ベクトル、yは目的変数、aはLagrange未定乗数ベクトル、Qは正定値行列、Cは制約条件を調整するパラメータを表す。
【数4】
【0735】
式5は最終的に得られた判別式であり、判別式によって得られた値の符号で所属する群を決定できる。ここで、xはサポートベクトル、yは群の所属を示すラベル、aは対応する係数、bは定数項、Kはカーネル関数である。
【数5】
【0736】
カーネル関数としては例えば式6で定義されるRBFカーネルを用いることができる。ここで、xはサポートベクトル、γは超平面の複雑さを調整するカーネルパラメータを表す。
【数6】
【0737】
これらのほかにも被験体が早期膵がん又は膵がん前駆病変を含むこと又は含まないことを決定又は評価する、あるいはその発現量を健常体由来の対照と比較し評価する、方法として、ニューラルネットワーク、k-近傍法、決定木、ロジスティック回帰分析などの手法を選択することができる。
【0738】
本発明の方法は、例えば下記のステップ(a)、(b)及び(c):
(a)早期膵がん又は膵がん前駆病変患者由来であること及び健常体又は早期膵がん又は膵がん前駆病変を含まない被験体由来であることが既に知られている検体中の標的遺伝子の発現量を、本発明による検出用ポリヌクレオチド、キット又はデバイス(例えばDNAチップ)を用いて測定するステップ、
(b)(a)で測定された発現量の測定値から、上記の式1~3、5及び6の判別式を作成するステップ、
(c)被験体由来の検体中の当該標的遺伝子の発現量を、本発明による診断(検出)用ポリヌクレオチド、キット又はデバイス(例えばDNAチップ)を用いて測定し、(b)で作成した判別式にそれらを代入して、得られた結果に基づいて被験体が早期膵がん又は膵がん前駆病変を含むこと又は含まないことを決定又は評価する、或いは早期膵がん又は膵がん前駆病変由来の発現量を健常体由来の対照と比較し評価する、ステップ、
を含むことができる。
【0739】
ここで、式1~3、5及び6の式中のxは説明変数であり、上記2節に記載したポリヌクレオチド類から選択されるポリヌクレオチド又はその断片を測定することによって得られる値を含み、具体的には本発明の早期膵がん又は膵がん前駆病変患者と健常体を判別するための説明変数は、例えば下記の(1)~(2)のいずれかより選択される遺伝子発現量である。
【0740】
(1)配列番号1~83、227~229、246、248、及び250のいずれかで表される塩基配列又はその相補的配列において、15以上の連続した塩基、もしくは当該塩基のuがtである塩基、を含むRNAもしくはDNAのいずれかによって測定される早期膵がん又は膵がん前駆病変患者、及び健常体の血清における遺伝子発現量。
【0741】
(2)配列番号84~226、230~245、247、及び249のいずれかで表される塩基配列又はその相補的配列において、15以上の連続した塩基、もしくは当該塩基のuがtである塩基、を含むRNAもしくはDNAのいずれかによって測定される早期膵がん又は膵がん前駆病変患者、及び健常体の血清における遺伝子発現量。
【0742】
以上に示すように、被験体由来の検体について、該被験体が早期膵がん又は膵がん前駆病変を有するか否かを決定又は評価する方法として、判別式の作成には、学習検体群から作成した判別式が必要であり、当該判別式の判別精度を上げるためには、学習検体群中の早期膵がん又は膵がん前駆病変患者群と健常体群からなる2群間の発現量に明確な差がある遺伝子を判別式に用いることが必要である。
【0743】
また、判別式の説明変数に用いる遺伝子の決定は、次のように行うことが好ましい。まず、学習検体群である、早期膵がん又は膵がん前駆病変患者群の網羅的遺伝子発現量と健常体群の網羅的遺伝子発現量をデータセットとし、パラメトリック解析であるt検定のP値、ノンパラメトリック解析であるMann-WhitneyのU検定のP値、又はWilcoxon検定のP値などを利用して、当該2群間における各遺伝子の発現量の差の大きさを求める。
【0744】
検定によって得られたP値の危険率(有意水準)が例えば5%、1%又は0.01%より小さい場合に統計学的に有意とみなすことができる。
【0745】
検定を繰り返し行うことに起因する第一種の過誤の確率の増大を補正するために公知の方法、例えばボンフェローニ、ホルムなどの方法によって補正することができる(例えば、永田靖ら著、「統計的多重比較法の基礎」、サイエンティスト社(東京、日本)(2007年))。ボンフェローニ補正を例示すると、例えば検定によって得られたP値を検定の繰り返し回数、即ち、解析に用いる遺伝子数で乗じ、所望の有意水準と比較することにより検定全体での第一種の過誤を生じる確率を抑制できる。
【0746】
また、検定ではなく早期膵がん又は膵がん前駆病変患者群の遺伝子発現量と健常体群の遺伝子発現量の間で、各々の遺伝子発現量の中央値の発現比の絶対値(Fold change)を算出し、判別式の説明変数に用いる遺伝子を選択してもよい。また、早期膵がん又は膵がん前駆病変患者群と健常体群の遺伝子発現量を用いてROC曲線を作成し、AUROC値を基準にして判別式の説明変数に用いる遺伝子を選択してもよい。
【0747】
次に、ここで求めた遺伝子発現量の差が大きい任意の数の遺伝子を用いて、上記の種々の方法で算出することができる判別式を作成する。最大の判別精度を得る判別式を構築する方法として、例えばP値の有意水準を満たした遺伝子のあらゆる組み合わせで判別式を構築する方法や、判別式を作成するために使用する遺伝子を、遺伝子発現量の差の大きい順に一つずつ増やしながら繰り返して評価する方法などがある(Furey TS.ら、2000年、Bioinformatics.、16巻、p906-14)。この判別式に対し、別の独立の早期膵がん又は膵がん前駆病変患者もしくは健常体の遺伝子発現量を説明変数に代入して、この独立の早期膵がん又は膵がん前駆病変患者もしくは健常体について所属する群の判別結果を算出する。すなわち、見出した診断用遺伝子セット及び診断用遺伝子セットを用いて構築した判別式を、独立の検体群で評価することにより、より普遍的な早期膵がん又は膵がん前駆病変を検出することができる診断用遺伝子セット及び早期膵がん又は膵がん前駆病変を判別する方法を見出すことができる。
【0748】
また、当該判別式の判別性能(汎化性)の評価には、Split-sample法を用いることが好ましい。すなわち、データセットを学習検体群と検証検体群に分割し、学習検体群で統計学的検定による遺伝子の選択と判別式作成を行い、該判別式で検証検体群を判別した結果と検証検体群が所属する真の群を用いて精度・感度・特異度を算出し、判別性能を評価する。一方、データセットを分割せずに、全検体を用いて統計学的検定による遺伝子の選択と判別式作成を行い、新規に用意した検体を該判別式で判別して精度・感度・特異度を算出し、判別性能を評価することもできる。
【0749】
本発明は、早期膵がん又は膵がん前駆病変の診断及び治療に有用な疾患診断用ポリヌクレオチド、当該ポリヌクレオチドを用いた早期膵がん又は膵がん前駆病変の検出方法、及び当該ポリヌクレオチドを含む早期膵がん又は膵がん前駆病変の検出キット及びデバイスを提供する。特に、既存の腫瘍マーカーCEA及びCA19-9による早期膵がん又は膵がん前駆病変診断法を超える精度を示す診断用遺伝子の選定と判別式の作成を実施するため、本発明の方法において、例えば、CEA及びCA19-9によって陰性と判断されたにもかかわらず、造影剤を用いたコンピュータ断層撮影等の精密検査によって最終的に早期膵がん又は膵がん前駆病変が存在することが明らかとなった患者由来の血清中の発現遺伝子と、早期膵がん又は膵がん前駆病変が存在しない患者由来の血清中の発現遺伝子を比較することによって、CEA及びCA19-9を超える精度を示す、診断用遺伝子セット及び判別式を構築できる。
【0750】
例えば、上に記載したような配列番号1~83、227~229、246、248、及び250のいずれかで表される塩基配列、もしくは当該塩基配列のuがtである塩基配列、又はその相補的配列、に基づく1又は2以上の上記ポリヌクレオチド、並びに場合により、配列番号84~226、230~245、247、及び249のいずれかで表される塩基配列、もしくは当該塩基配列のuがtである塩基配列、又はその相補的配列、に基づく1又は2以上の上記ポリヌクレオチド、並びに場合により、配列番号227~245のいずれかで表される塩基配列、もしくは当該塩基配列のuがtである塩基配列、又はその相補的配列、に基づく1又は2以上の上記ポリヌクレオチド、からの任意の組み合わせを診断用遺伝子セットとする。さらに、組織診断の診断結果がクラスIの早期膵がん又は膵がん前駆病変患者由来の検体と、クラスIIの健常体及び/又は他のがん及び/又は良性疾患由来の検体における該診断用遺伝子セットの発現量を用いて判別式を構築する。その結果、未知の検体の該診断用遺伝子セットの発現量を測定することにより、未知の検体の由来する被験体が早期膵がん又は膵がん前駆病変を含むこと又は早期膵がん又は膵がん前駆病変を含まないことを最高で100%の精度で見分けることができる。
【実施例0751】
本発明を以下の実施例によってさらに具体的に説明する。しかし、本発明の範囲は、この実施例によって制限されないものとする。
【0752】
[参考例1]
<早期膵がん又は膵がん前駆病変患者と健常体の検体の採取>
インフォームドコンセントを得た、臓器にがんが認められていない膵がん前駆病変患者21人(IPMA low gradeが4例、IPMA high gradeが5例、IPMCが12例)、膵臓以外の臓器にがんが認められていない早期膵がん患者31人(stage IIAが9例、stage IIBが22例)、及び、健常体123人からベノジェクトII真空採血管VP-AS109K60(テルモ株式会社、日本国)を用いてそれぞれ血清を採取し、学習検体群とした。同様に、インフォームドコンセントを得た、臓器にがんが認められていない膵がん前駆病変患者12人(IPMA low gradeが3例、IPMA high gradeが3例、IPMCが6例)、膵臓以外の臓器にがんが認められていない早期膵がん患者13人(stage IIAが3例、stage IIBが10例)、及び、健常体61人からベノジェクトII真空採血管VP-AS109K60(テルモ株式会社)を用いてそれぞれ血清を採取し、検証検体群とした。
【0753】
<totalRNAの抽出>
検体として上記学習検体群、検証検体群合わせて膵がん前駆病変患者33人、健常体184人、及び、早期膵がん患者44人の合計261人からそれぞれ得られた血清300μLから、3D-Gene(登録商標)RNA extraction reagent from liquid sample kit(東レ株式会社、日本国)中のRNA抽出用試薬を用いて、同社の定めるプロトコールに従ってtotal RNAを得た。
【0754】
<遺伝子発現量の測定>
検体として上記学習検体群、検証検体群合わせて膵がん前駆病変患者33人、健常体184人、及び、早期膵がん患者44人の合計261人の血清から得たtotal RNAに対して、3D-Gene(登録商標) miRNA Labeling kit(東レ株式会社)を用いて同社が定めるプロトコール(ver2.20)に基づいてmiRNAを蛍光標識した。オリゴDNAチップとして、miRBase release 20に登録されているmiRNAの中で、2,555種のmiRNAと相補的な配列を有するプローブを搭載した3D-Gene(登録商標) Human miRNA Oligo chip(東レ株式会社)を用い、同社が定めるプロトコールに基づいてストリンジェントな条件でハイブリダイゼーション及びハイブリダイゼーション後の洗浄を行った。DNAチップを3D-Gene(登録商標)スキャナー(東レ株式会社)を用いてスキャンし、画像を取得して3D-Gene(登録商標)Extraction(東レ株式会社)にて蛍光強度を数値化した。数値化された蛍光強度を、底が2の対数値に変換して遺伝子発現量とし、ブランク値の減算を行い、欠損値は各DNAチップにおける遺伝子発現量の最小値の対数値から0.1を減算した値で置換した。その結果、膵がん前駆病変患者33人、健常体184人、及び、早期膵がん患者46人の合計261人の血清に対する、網羅的なmiRNAの遺伝子発現量を得た。数値化されたmiRNAの遺伝子発現量を用いた計算及び統計解析は、R言語3.0.2(R Development Core Team (2013). R: A language and environment for statistical computing. R Foundation for Statistical Computing, URL http://www.R-project.org/.)及びMASSパッケージ7.3-30(Venables, W. N. & Ripley, B. D. (2002) Modern Applied Statistics with S. Fourth Edition. Springer, New York. ISBN 0-387-95457-0)を用いて実施した。
【0755】
[参考例2]
<他のがんと良性疾患の検体の採取>
インフォームドコンセントを得た他の臓器にがんが認められていない、進行膵がん患者61人、胆道がん患者66人、大腸がん患者31人、胃がん患者32人、食道がん患者34人、肝がん患者38人、及び、膵臓良性疾患患者15人からベノジェクトII真空採血管VP-AS109K60(テルモ株式会社)を用いてそれぞれ血清を採取し、また、遺伝子発現情報データベースであるGene Expression Omnibus(http://www.ncbi.nlm.nih.gov/geo/)のアクセッション番号:GSE73002のデータセットから、乳がん患者51人、前立腺がん患者35人、前立腺良性疾患患者26人のデータを抽出し、参考例1の膵がん前駆病変患者21人(IPMA low gradeが4例、IPMA high gradeが5例、IPMCが12例)、早期膵がん患者31人(stage IIAが8例、stage IIBが22例)、及び、健常体128人と合わせて学習検体群とした。同様に、インフォームドコンセントを得た他の臓器にがんが認められていない進行膵がん患者39人、胆道がん患者32人、大腸がん患者19人、胃がん患者18人、食道がん患者16人、肝がん患者14人、及び、膵臓良性疾患患者9人からベノジェクトII真空採血管VP-AS109K60(テルモ株式会社)を用いてそれぞれ血清を採取し、また、遺伝子発現情報データベースであるGene Expression Omnibus(http://www.ncbi.nlm.nih.gov/geo/)のアクセッション番号:GSE73002のデータセットから、乳がん患者23人、前立腺がん患者17人、前立腺良性疾患患者15人のデータを抽出し、参考例1の膵がん前駆病変患者12人(IPMA low gradeが3例、IPMA high gradeが3例、IPMCが6例)、早期膵がん患者13人(stage IIAが3例、stage IIBが10例)、及び、健常体56人と合わせて検証検体群とした。以降のtotal RNAの抽出並びに遺伝子発現量の測定及び解析は参考例1と同様に行った。
【0756】
[実施例1]
<学習検体群の検体を用いた遺伝子マーカーの選定と検証検体群の検体を用いた単独の遺伝子マーカーの早期膵がん又は膵がん前駆病変判別性能の評価方法>
本実施例では、学習検体群から早期膵がん又は膵がん前駆病変を陽性対照群、健常体を陰性対照群として判別するための遺伝子マーカーを選定し、学習検体群とは独立した検証検体群の検体において検討した。
【0757】
具体的には、まず上記の参考例で得た学習検体群と検証検体群のmiRNA発現量を合わせてglobal normalizationで正規化した。
【0758】
次に、学習検体群を用いて診断用遺伝子の選定を行った。ここで、より信頼性の高い診断マーカーを獲得するため、学習検体群の早期膵がん又は膵がん前駆病変群、又は、学習検体群の健常体群のいずれかにおいて、50%以上の検体で2の6乗以上の遺伝子発現量を有する遺伝子のみを選択した。更に早期膵がん又は膵がん前駆病変患者群と健常体群を判別するための統計的有意性がある遺伝子として、各々の遺伝子発現量について等分散を仮定した両側t検定で得られたP値をボンフェローニ補正し、p<0.01を満たす遺伝子を、判別式の説明変数に用いる遺伝子マーカーとして獲得し、表2に記載した。
【0759】
このようにして、hsa-miR-6784-5p、hsa-miR-1181、hsa-miR-671-5p、hsa-miR-6857-5p、hsa-miR-4276、hsa-miR-1914-3p、hsa-miR-149-3p、hsa-miR-937-5p、hsa-miR-4675、hsa-miR-6795-5p、hsa-miR-4731-5p、hsa-miR-5090、hsa-miR-3620-5p、hsa-miR-1343-5p、hsa-miR-6717-5p、hsa-miR-6825-5p、hsa-miR-6738-5p、hsa-miR-6769a-5p、hsa-miR-4728-5p、hsa-miR-652-5p、hsa-miR-4257、hsa-miR-6785-5p、hsa-miR-7110-5p、hsa-miR-6887-5p、hsa-miR-887-3p、hsa-miR-1228-5p、hsa-miR-5572、hsa-miR-6782-5p、hsa-miR-4298、hsa-miR-6786-5p、hsa-miR-5010-5p、hsa-miR-6087、hsa-miR-6765-5p、hsa-miR-6732-5p、hsa-miR-6787-5p、hsa-miR-6737-5p、hsa-miR-128-2-5p、hsa-miR-4270、hsa-miR-6861-5p、hsa-miR-6756-5p、hsa-miR-1229-5p、hsa-miR-6891-5p、hsa-miR-6848-5p、hsa-miR-1237-5p、hsa-miR-30c-1-3p、hsa-miR-1233-5p、hsa-miR-211-3p、hsa-miR-4758-5p、hsa-miR-614、hsa-miR-6746-5p、hsa-miR-1915-5p、hsa-miR-4688、hsa-miR-3917、hsa-miR-5787、hsa-miR-4632-5p、hsa-miR-6126、hsa-miR-135a-3p、hsa-miR-8063、hsa-miR-5698、hsa-miR-6089、hsa-miR-498、hsa-miR-296-3p、hsa-miR-4419b、hsa-miR-6802-5p、hsa-miR-6829-5p、hsa-miR-6803-5p、hsa-miR-1199-5p、hsa-miR-6840-3p、hsa-miR-6752-5p、hsa-miR-6798-5p、hsa-miR-6131、hsa-miR-4667-5p、hsa-miR-6510-5p、hsa-miR-4690-5p、hsa-miR-920、hsa-miR-23b-3p、hsa-miR-4448、hsa-miR-2110、hsa-miR-4706、hsa-miR-7845-5p、hsa-miR-6808-5p、hsa-miR-4447、hsa-miR-6869-5p、hsa-miR-1908-5p、hsa-miR-6729-5p、hsa-miR-5195-3p、hsa-miR-638、hsa-miR-6125、hsa-miR-3178、hsa-miR-3196、hsa-miR-8069、hsa-miR-4723-5p、hsa-miR-4746-3p、hsa-miR-4689、hsa-miR-6816-5p、hsa-miR-6757-5p、hsa-miR-7109-5p、hsa-miR-6724-5p、hsa-miR-1225-3p、hsa-miR-6875-5p、hsa-miR-7108-5p、hsa-miR-4508、hsa-miR-6085、hsa-miR-6779-5p、hsa-miR-642a-3p、hsa-miR-4695-5p、hsa-miR-7847-3p、hsa-miR-3197、hsa-miR-6769b-5p、hsa-miR-7641、hsa-miR-187-5p、hsa-miR-3185、hsa-miR-2861、hsa-miR-3940-5p、hsa-miR-1203、hsa-miR-615-5p、hsa-miR-4787-5p、hsa-miR-1343-3p、hsa-miR-6813-5p、hsa-miR-1225-5p、hsa-miR-602、hsa-miR-4488、hsa-miR-125a-3p、hsa-miR-5100、hsa-miR-4294、hsa-miR-1231、hsa-miR-6765-3p、hsa-miR-4442、hsa-miR-718、hsa-miR-6780b-5p、hsa-miR-6090、hsa-miR-6845-5p、hsa-miR-4741、hsa-miR-4467、hsa-miR-4707-5p、hsa-miR-4271、hsa-miR-4673、hsa-miR-3184-5p、hsa-miR-1469、hsa-miR-4640-5p、hsa-miR-663a、hsa-miR-6791-5p、hsa-miR-6826-5p、hsa-miR-4433b-3p、hsa-miR-1915-3p、hsa-miR-4417、hsa-miR-4449、hsa-miR-4707-3p、hsa-miR-3180-3p、hsa-miR-5585-3p、hsa-miR-1268a、hsa-miR-8072、hsa-miR-296-5p、hsa-miR-204-3p、hsa-miR-4454、hsa-miR-6722-3p、hsa-miR-1290、hsa-miR-3622a-5p、hsa-miR-939-5p、hsa-miR-675-5p、hsa-miR-3131、hsa-miR-4648、hsa-miR-1268b、hsa-miR-6741-5p、hsa-miR-6893-5p、hsa-miR-3162-5p、hsa-miR-642b-3p、hsa-miR-4734、hsa-miR-150-3p、hsa-miR-8089、hsa-miR-6805-3p、hsa-miR-7113-3p、hsa-miR-6850-5p、hsa-miR-6799-5p、hsa-miR-6768-5p、hsa-miR-92b-5p、hsa-miR-3679-5p、hsa-miR-4792、hsa-miR-3656、hsa-miR-92a-2-5p、hsa-miR-4466、hsa-miR-4513、hsa-miR-6781-5p、hsa-miR-4649-5p、hsa-miR-6775-5p、hsa-miR-4651、hsa-miR-3195、hsa-miR-6726-5p、hsa-miR-6872-3p、hsa-miR-371a-5p、hsa-miR-6777-5p、hsa-miR-6789-5p、hsa-miR-7975、hsa-miR-6821-5p、hsa-miR-4534、hsa-miR-619-5p、hsa-miR-7107-5p、hsa-miR-1228-3p、hsa-miR-6774-5p、hsa-miR-6805-5p、hsa-miR-23a-3p、hsa-miR-4665-5p、hsa-miR-4505、hsa-miR-4638-5p、hsa-miR-24-3p、hsa-miR-3135b、hsa-miR-4745-5p、hsa-miR-128-1-5p、hsa-miR-4476、hsa-miR-4687-3p、hsa-miR-3665、hsa-miR-6806-5p、hsa-miR-3937、hsa-miR-711、hsa-miR-3141、hsa-miR-3188、hsa-miR-4281、hsa-miR-5196-5p、hsa-miR-6880-5p、hsa-miR-3960、hsa-miR-3648、hsa-miR-6721-5p、hsa-miR-4492、hsa-miR-744-5p、hsa-miR-7704、及び、hsa-miR-4749-5p遺伝子、これらに関連する配列番号1~226の塩基配列を見出した。
【0760】
更に、これらの遺伝子の発現量を指標として、フィッシャーの判別分析により早期膵がん又は膵がん前駆病変の有無を判別する判別式を作成した。すなわち、学習検体群において選択された226個の遺伝子の中で、新規に見出された配列番号1~83のいずれかで表される塩基配列からなるポリヌクレオチドの発現量測定値を式2に入力して判別式を作成し、算出した精度・感度・特異度を表3に示した。またそのときの判別式係数と定数項を表4に示した。
【0761】
次に、上記で作成した判別式を用いて検証検体群における精度・感度・特異度を算出し、選定されたポリヌクレオチドの判別性能を独立した検体で検証した(表3)。例えば、配列番号1で示される塩基配列の発現量測定値からフィッシャーの判別分析を用いて得られた判別得点を学習検体群の膵がん前駆病変患者(21人)、早期膵がん患者(31人)、及び、健常体で比較した場合、学習検体群では健常体群に対し早期膵がん又は膵がん前駆病変群の判別得点が有意に高いことが示され(
図2左参照)、更にこの結果は検証検体群でも再現できた(
図2右参照)。同様に配列番号1~226に示される他のポリヌクレオチドにおいても、健常体群に対し早期膵がん又は膵がん前駆病変患者群の遺伝子発現量測定値が有意に低い(減少)又は高い(増加)結果(表2)が得られ、これらの結果は検証検体群で検証ができた。また、例えばこの配列番号1で示される塩基配列に関し、学習検体群で設定した両群を判別する閾値(0)を用いて検証検体群の早期膵がん又は膵がん前駆病変検出の的中数を算出したところ、真陽性22例、真陰性52例、偽陽性9例、偽陰性4例であり、これらの値から検出性能として精度85.1%、感度84.6%、特異度85.2%が得られた。このようにして配列番号1~83に示される全てのポリヌクレオチドの検出性能を算出し表3に記載した。表2に示す配列番号1~83で表される塩基配列からなるポリヌクレオチドのうち、例えば配列番号2、3、18、12、20、1、15、50、63、72、5、24、10、52、9、11、19、39、61、7、17、22、26、74、21、28で表される塩基配列からなる26個のポリヌクレオチドは、検証検体群においてそれぞれ感度100%、92.3%、92.3%、76.9%、80.8%、84.6%、76.9%、84.6%、73.1%、80.8%、88.5%、88.5%、88.5%、73.1%、73.1%、76.9%、61.5%、65.4%、84.6%、92.3%、73.1%、61.5%、76.9%、73.1%、80.8%、92.3%を示した(表3)。ここで、後述の比較例から、検証検体群における既存マーカーCEAの感度は20%、CA19-9の感度は68%であったことから(表5-2)、検証検体群において、例えば配列番号2、3、18、12、20、1、15、50、63、72、5、24、10、52、9、11、19、39、61、7、17、22、26、74、21、28で表される塩基配列からなる26個のポリヌクレオチドは、単独でCA19-9を上回る感度又は同程度の感度で早期膵がん又は膵がん前駆病変を判別することが証明できた。
【0762】
[実施例2]
<検証検体群検体を用いた複数の遺伝子マーカーの組合せによる早期膵がん又は膵がん前駆病変判別性能の評価方法A>
本実施例では、実施例1で選定された遺伝子マーカーを組合せて早期膵がん又は膵がん前駆病変判別性能を評価する方法を検討した。
【0763】
具体的には、実施例1において選択された配列番号1~226で表される塩基配列からなるポリヌクレオチドのうち、新規に見出された配列番号1~83で表される塩基配列からなるポリヌクレオチドのいずれかの発現量測定値を少なくとも1つ含む2個の組み合わせ15,272通りについてフィッシャーの判別分析を行い、早期膵がん又は膵がん前駆病変の存在の有無を判別する判別式を構築した。次に、上記で作成した判別式を用いて検証検体群における精度・感度・特異度を算出し、選定されたポリヌクレオチドの判別性能を独立した検体で検証した。例えば、配列番号1と配列番号2で示される塩基配列の発現量測定値を用いて、学習検体中の膵がん前駆病変患者(21人)、早期膵がん患者(31人)、及び、健常体(123人)で比較した場合、学習検体群では健常体群と早期膵がん又は膵がん前駆病変患者群の発現量測定値が有意に分離する散布図が得られ、更にこの結果は検証検体群でも再現ができた。同様に、配列番号1~226で表される塩基配列からなるポリヌクレオチドのうち、新規に見出された配列番号1~83で表される塩基配列からなるポリヌクレオチドのいずれかの発現量測定値を少なくとも1つ含む2個の、他の組み合わせにおいても、健常体群と早期膵がん又は膵がん前駆病変患者群の遺伝子発現量測定値を有意に分離する散布図が得られ、これらの結果は検証検体群で検証ができた。また、例えばこの配列番号1と配列番号2で示される塩基配列に関し、学習検体群で設定した両群を判別する閾値(0=1.90×hsa-miR-6784-5p+1.72×hsa-miR-1181-34.50)を用いて早期膵がん又は膵がん前駆病変検出の的中数を算出したところ、学習検体群において真陽性52例、真陰性107例、偽陽性16例、偽陰性1例であり、これらの値から検出性能として精度90.3%、感度98.1%、特異度87%が得られた(
図3左参照)。更にこの結果は検証検体群でも再現ができた(
図3右参照)。このようにして、配列番号1~226で表される塩基配列からなるポリヌクレオチドのうち、新規に見出された配列番号1~83で表される塩基配列からなるポリヌクレオチドのいずれかの発現量測定値を少なくとも1つ含む2個の組み合わせ全通りの検出性能を算出した。このうち例として、配列番号1で表される塩基配列からなるポリヌクレオチドの発現量測定値を含む組み合わせ225通りとその検出性能について表6に記載した。なお表6において「配列番号」は使用した複数個のポリヌクレオチドの組み合わせを配列番号で示している(本願の後述の表でも同様)。例えば配列番号1と配列番号2、配列番号1と配列番号3、配列番号1と配列番号4、及び、配列番号1と配列番号5、で表される塩基配列からなるポリヌクレオチドの発現量測定値の組み合わせについては、検証検体群においてそれぞれ感度92.3%、88.5%、84.6%、88.5%、84.6%を示した(表6)。更に例として、配列番号1以外の塩基配列からなる2個のポリヌクレオチドの組み合わせを表7に記載した。例えば、具体的な2個のポリヌクレオチドの組み合わせとして、配列番号2と18、配列番号2と53、配列番号2と20、配列番号2と3、配列番号2と50、配列番号85と3、配列番号84と3、配列番号90と3、配列番号87と3、配列番号90と18、配列番号87と18、配列番号89と18、配列番号84と18、配列番号85と12、配列番号85と20、配列番号84と20、配列番号90と20、配列番号87と20、配列番号87と15、配列番号85と15、配列番号2と15、配列番号85と50、配列番号87と50、配列番号84と50、配列番号106と50、配列番号90と50、配列番号2と63、配列番号85と63、配列番号90と63、配列番号87と63、配列番号84と72、配列番号85と72、配列番号88と72、配列番号87と72、配列番号85と5、配列番号87と5、配列番号84と5、配列番号85と10、配列番号90と10、配列番号85と52、配列番号88と52、配列番号87と52、配列番号98と52、配列番号84と52、配列番号87と9、配列番号85と9、配列番号117と9、配列番号88と9、配列番号87と11、配列番号85と11、配列番号102と11、配列番号84と11、配列番号85と19、配列番号87と19、配列番号88と19、配列番号89と19、配列番号87と39、配列番号85と39、配列番号2と39、配列番号87と61、配列番号85と61、配列番号88と61、配列番号88と7、配列番号85と7、配列番号87と7、配列番号91と7、配列番号85と17、配列番号87と17、配列番号85と22、配列番号87と22、配列番号117と22、配列番号85と26、配列番号87と26、配列番号84と26、配列番号85と74、配列番号2と74、配列番号87と74、配列番号84と74、配列番号88と74、配列番号85と28、配列番号84と28、で表される組み合わせは、学習検体群及び検証検体群の両検体群において早期膵がん又は膵がん前駆病変患者と健常体を判別する感度95%以上を示した。このように既存マーカーであるCA19-9の感度(表5-2より68%)を上回るポリヌクレオチドの発現量測定値の組み合わせは検証検体群で14,079通り得られ、この組み合わせには実施例1で得られた表2に記載の塩基配列1~226の全てが少なくとも1回は使用された。すなわち、検証検体群において、配列番号1~226で表される塩基配列からなるポリヌクレオチドのいずれかの発現量測定値を少なくとも1つ含む2個の組み合わせは、CA19-9を上回る感度で早期膵がん又は膵がん前駆病変を検出することが証明できた。
【0764】
このようにして、配列番号1~226で表される塩基配列からなるポリヌクレオチドの発現量測定値を3個、4個、5個、6個、7個、8個、9個、10個又はそれ以上の個数の該ポリヌクレオチドを組み合わせても、優れた感度で早期膵がん又は膵がん前駆病変を検出するマーカーが得られる。例えば、実施例1で選択された配列番号1~226で表される塩基配列からなるポリヌクレオチドについて、統計的有意性を示すP値の降順に順位付けし、上位のmiRNAから1個ずつ加えた1個又は複数個のmiRNAの組み合わせを用いて検出性能を算出した。その結果、検証検体群における感度は、2個のmiRNAで69.2%、5個のmiRNAで80.8%、10個のmiRNAで92.3%、20個のmiRNAで96.2%、100個のmiRNAで100%、226個のmiRNAで100%であった。これらの感度は既存の血中腫瘍マーカーの感度よりも高いことから、複数のmiRNAを組み合せても早期膵がん又は膵がん前駆病変を検出する優れたマーカーと成り得ることが示された。ここで、複数のmiRNAの組み合わせは、上記のように統計的有意差の順に加算する場合に限らず、どのような複数個のmiRNAの組み合わせも早期膵がん又は膵がん前駆病変の検出に用いることができる。
【0765】
これらの結果から配列番号1~226で表される塩基配列からなる全てのポリヌクレオチドは、優れた診断マーカーであるといえる。
【0766】
なお、上記の表2、表3、表4、表5、表6、および表7は以下のとおりである。
【0767】
【0768】
【0769】
【0770】
【0771】
【0772】
【0773】
【0774】
【0775】
【0776】
【0777】
【0778】
【0779】
【0780】
【0781】
【0782】
【0783】
【0784】
【0785】
【0786】
【0787】
[実施例3]
<全検体を用いた場合の遺伝子マーカーの選定と獲られた遺伝子マーカーの早期膵がん又は膵がん前駆病変判別性能の評価方法>
本実施例では、上記実施例1及び2で用いた学習検体群及び検証検体群の検体を統合し全検体を用いて、遺伝子マーカーの選定及びその早期膵がん又は膵がん前駆病変判別性能評価を行った。
【0788】
具体的には、上記の参考例で得た膵がん前駆病変患者(33人)、早期膵がん患者(44人)、及び、健常体(184人)の血清に対するmiRNA発現量について、global normalizationで正規化した。より信頼性の高い診断マーカーを獲得するため、遺伝子マーカーの選定では早期膵がん又は膵がん前駆病変群、又は、健常体群のいずれかにおいて、50%以上の検体で2の6乗以上の遺伝子発現量を有する遺伝子のみを選択した。更に早期膵がん又は膵がん前駆病変患者群と健常体群を判別するための統計的有意性を得るために、各々の遺伝子発現量について等分散を仮定した両側t検定で得られたP値をボンフェローニ補正し、p<0.01を満たす遺伝子を判別式の説明変数に用いる遺伝子マーカーとして選択し表8に記載した。このようにして、表2に記載した遺伝子に加え、hsa-miR-6794-5p、hsa-miR-6511a-5p、hsa-miR-6824-5p、hsa-miR-762、hsa-miR-6836-3p、hsa-miR-6727-5p、hsa-miR-4739、hsa-miR-7977、hsa-miR-4484、hsa-miR-6515-3p、hsa-miR-373-5p、hsa-miR-4258、hsa-miR-4674、hsa-miR-3180、hsa-miR-6076、hsa-miR-1238-5p、hsa-miR-4463、hsa-miR-4486、及び、hsa-miR-4730遺伝子、これらに関連する配列番号227~245の塩基配列を見出した。配列番号1~226の塩基配列と同様に、配列番号227~245に示されるポリヌクレオチドにおいても、健常体群に対し早期膵がん又は膵がん前駆病変患者群の測定値が有意に低い(減少)又は高い(増加)結果(表8)が得られ、これらの結果は検証検体群で検証ができた。従って、表8に記載した遺伝子発現量の測定値を単独又は組合せて用いることにより、実施例1及び2に記載した方法で新規に得た検体を判別することができる。
【0789】
【0790】
[実施例4]
<検証検体群検体を用いた複数の遺伝子マーカーの組合せによる早期膵がん又は膵がん前駆病変特異的な判別性能の評価方法>
本実施例では、参考例2に記載した検体群の学習検体群を対象として、実施例1に記載の方法と同様の方法で、膵がん前駆病変患者群と早期膵がん患者群を陽性対照群として、また、健常体群、進行膵がん患者群、胆道がん患者群、乳がん患者群、前立腺がん患者群、大腸がん患者群、胃がん患者群、食道がん患者群、肝がん患者群、及び、膵臓良性疾患患者群、前立腺良性疾患患者群を陰性対照群として、血清中のmiRNAの遺伝子発現量の比較を行い、追加の診断用遺伝子マーカーを選択した。その結果選択された、追加の診断用遺伝子マーカー(配列番号246~247)と実施例1で選定された遺伝子マーカーとを組合せて早期膵がん又は膵がん前駆病変に特異的な判別性能を評価する方法を検討した。
【0791】
具体的には、まず上記の参考例2で得た学習検体群と検証検体群のmiRNA発現量を合わせてglobal normalizationで正規化した。次に、配列番号1~250で表される塩基配列からなるポリヌクレオチドのうち、新規に見出された配列番号1~83、227~229、246、248、及び250で表される塩基配列からなるポリヌクレオチド、のいずれかの発現量測定値を少なくとも1つ含む1~5個の組み合わせについてフィッシャーの判別分析を行い、早期膵がん又は膵がん前駆病変の存在の有無を判別する判別式を構築した。次に、膵がん前駆病変患者群と早期膵がん患者群を陽性対照群として、また、健常体群、進行膵がん患者群、胆道がん患者群、乳がん患者群、前立腺がん患者群、大腸がん患者群、胃がん患者群、食道がん患者群、肝がん患者群、膵臓良性疾患患者群、及び、前立腺良性疾患患者群を陰性検体群として、上記で作成した判別式を用いて検証検体群における精度・感度・特異度を算出し、選定されたポリヌクレオチドの判別性能を独立した検体で検証した。
【0792】
上記の配列番号(表1のmiRNAマーカーに対応する、配列番号1~250)で表される塩基配列もしくはその相補的配列からなるポリヌクレオチドの多くが早期膵がん又は膵がん前駆病変の存在の有無の判別において比較的高い精度、感度、特異度を提供することができるうえに、早期膵がん又は膵がん前駆病変をその他のがん及び良性疾患から特異的に識別可能であった。標的マーカーと特異的に結合可能なポリヌクレオチドとして、例えば、配列番号119、12、28、105、137、121、109、87、5、140、106、2、175、90、237、247、103、97、124、92、100、32、1、246、84、13、85、153、111、86、141、54、及び、24で表される塩基配列もしくはその相補的配列からなるポリヌクレオチドからなる群(がん種特異性ポリヌクレオチド群1)から選択される複数個のポリヌクレオチドの組み合わせのうち、がん種特異性ポリヌクレオチド群1に含まれる、好ましくは配列番号119、12、28、105、137、121、109、87、5、140、106、2、175、90、237、及び、247で表される塩基配列もしくはその相補的配列からなるポリヌクレオチドからなる群(がん種特異性ポリヌクレオチド群2)から選択されるポリヌクレオチドを少なくとも1つ含む組み合わせにおいて、高精度に、早期膵がん又は膵がん前駆病変をその他のがん及び良性疾患から特異的に識別可能であった。
【0793】
上記のがん種特異性のあるポリヌクレオチドの組み合わせの個数としては、1個、2個、3個、4個、5個、6個、7個、8個、9個、10個又はそれ以上の個数のポリヌクレオチドの組み合わせが可能であるが、4個以上の組み合わせにおいて判別精度92%以上又は95%以上を示すことができた。
【0794】
なお測定に用いたプローブは、標的マーカーとしての各ポリヌクレオチドと特異的に結合しうる上記定義の核酸である。
【0795】
具体的に、配列番号12で表される塩基配列もしくはその相補的配列からなるポリヌクレオチドを標的マーカーとして用いて測定した場合の判別結果を表9-1に示す。配列番号12で表される塩基配列もしくはその相補的配列からなるポリヌクレオチド1個を用いて測定した場合、学習検体群において精度82.6%、検証検体群において精度82%を示した。また、例えば、配列番号12で表される塩基配列もしくはその相補的配列からなるポリヌクレオチド1個を含む2個の組み合わせを用いて測定した場合、学習検体群において精度87%、検証検体群において精度88%を示した。また、例えば、配列番号12で表される塩基配列もしくはその相補的配列からなるポリヌクレオチド1個を含む3個の組み合わせを用いて測定した場合、学習検体群において精度91.4%、検証検体群において精度86.6%を示した。また、例えば、配列番号12で表される塩基配列もしくはその相補的配列からなるポリヌクレオチド1個を含む4個の組み合わせを用いて測定した場合、学習検体群において精度95.6%、検証検体群において精度95.1%を示した。また、例えば、配列番号12で表される塩基配列もしくはその相補的配列からなるポリヌクレオチド1個を含む5個の組み合わせを用いて測定した場合、学習検体群において最高で精度98.8%、検証検体群において最高で精度98.9%を示した。
【0796】
また更に、具体的に、配列番号28で表される塩基配列もしくはその相補的配列からなるポリヌクレオチドを標的マーカーとして用いて測定した場合の判別結果を表9-2に示す。配列番号28で表される塩基配列もしくはその相補的配列からなるポリヌクレオチド1個を用いて測定した場合、学習検体群において精度81.6%、検証検体群において精度81.7%を示した。また、例えば、配列番号28で表される塩基配列もしくはその相補的配列からなるポリヌクレオチド1個を含む2個の組み合わせを用いて測定した場合、学習検体群において精度84.9%、検証検体群において精度85.6%を示した。また、例えば、配列番号28で表される塩基配列もしくはその相補的配列からなるポリヌクレオチド1個を含む3個の組み合わせを用いて測定した場合、学習検体群において精度88.8%、検証検体群において精度86.3%を示した。また、例えば、配列番号28で表される塩基配列もしくはその相補的配列からなるポリヌクレオチド1個を含む4個の組み合わせを用いて測定した場合、学習検体群において精度92.4%、検証検体群において精度93.6%を示した。また、例えば、配列番号28で表される塩基配列もしくはその相補的配列からなるポリヌクレオチド1個を含む5個の組み合わせを用いて測定した場合、学習検体群において最高で精度97.7%、検証検体群において最高で精度98.6%を示した。
【0797】
また更に、具体的に、配列番号5で表される塩基配列もしくはその相補的配列からなるポリヌクレオチドを標的マーカーとして用いて測定した場合の判別結果を表9-3に示す。配列番号5で表される塩基配列もしくはその相補的配列からなるポリヌクレオチド1個を用いて測定した場合、学習検体群において精度84%、検証検体群において精度87%を示した。また、例えば、配列番号5で表される塩基配列もしくはその相補的配列からなるポリヌクレオチド1個を含む2個の組み合わせを用いて測定した場合、学習検体群において精度87.9%、検証検体群において精度88.4%を示した。また、例えば、配列番号5で表される塩基配列もしくはその相補的配列からなるポリヌクレオチド1個を含む3個の組み合わせを用いて測定した場合、学習検体群において精度90.4%、検証検体群において精度90.5%を示した。また、例えば、配列番号5で表される塩基配列もしくはその相補的配列からなるポリヌクレオチド1個を含む4個の組み合わせを用いて測定した場合、学習検体群において精度93.2%、検証検体群において精度93.7%を示した。また、例えば、配列番号5で表される塩基配列もしくはその相補的配列からなるポリヌクレオチド1個を含む5個の組み合わせを用いて測定した場合、学習検体群において最高で精度97.7%、検証検体群において最高で精度98.2%を示した。
【0798】
また更に、具体的に、配列番号2で表される塩基配列もしくはその相補的配列からなるポリヌクレオチドを標的マーカーとして用いて測定した場合の判別結果を表9-4に示す。配列番号2で表される塩基配列もしくはその相補的配列からなるポリヌクレオチド1個を用いて測定した場合、学習検体群において精度86.8%、検証検体群において精度90.5%を示した。また、例えば、配列番号2で表される塩基配列もしくはその相補的配列からなるポリヌクレオチド1個を含む2個の組み合わせを用いて測定した場合、学習検体群において精度88.4%、検証検体群において精度90.1%を示した。また、例えば、配列番号2で表される塩基配列もしくはその相補的配列からなるポリヌクレオチド1個を含む3個の組み合わせを用いて測定した場合、学習検体群において精度90.9%、検証検体群において精度92.6%を示した。また、例えば、配列番号2で表される塩基配列もしくはその相補的配列からなるポリヌクレオチド1個を含む4個の組み合わせを用いて測定した場合、学習検体群において精度93%、検証検体群において精度92.6%を示した。また、例えば、配列番号2で表される塩基配列もしくはその相補的配列からなるポリヌクレオチド1個を含む5個の組み合わせを用いて測定した場合、学習検体群において最高で精度97.7%、検証検体群において最高で精度98.2%を示した。
【0799】
また更に、具体的に、配列番号12及び28で表される塩基配列もしくはその相補的配列からなるポリヌクレオチドを標的マーカーとして用いて測定した場合の判別結果を表9-5に示す。配列番号12及び28で表される塩基配列もしくはその相補的配列からなるポリヌクレオチドを含む2個の組み合わせを用いて測定した場合、学習検体群において精度90%、検証検体群において精度92.6%を示した。また、例えば、配列番号12及び28で表される塩基配列もしくはその相補的配列からなるポリヌクレオチドを含む3個の組み合わせを用いて測定した場合、学習検体群において精度92.3%、検証検体群において精度93.3%を示した。また、例えば、配列番号12及び28で表される塩基配列もしくはその相補的配列からなるポリヌクレオチドを含む4個の組み合わせを用いて測定した場合、学習検体群において精度93.9%、検証検体群において精度93.7%を示した。また、例えば、配列番号12及び28で表される塩基配列もしくはその相補的配列からなるポリヌクレオチドを含む5個の組み合わせを用いて測定した場合、学習検体群において最高で精度97.9%、検証検体群において最高で精度97.9%を示した。
【0800】
また更に、具体的に、配列番号12及び5で表される塩基配列もしくはその相補的配列からなるポリヌクレオチドを標的マーカーとして用いて測定した場合の判別結果を表9-6に示す。配列番号12及び5で表される塩基配列もしくはその相補的配列からなるポリヌクレオチドを含む2個の組み合わせを用いて測定した場合、学習検体群において精度91.2%、検証検体群において精度89.4%を示した。また、例えば、配列番号12及び5で表される塩基配列もしくはその相補的配列からなるポリヌクレオチドを含む3個の組み合わせを用いて測定した場合、学習検体群において精度93%、検証検体群において精度92.6%を示した。また、例えば、配列番号12及び5で表される塩基配列もしくはその相補的配列からなるポリヌクレオチドを含む4個の組み合わせを用いて測定した場合、学習検体群において精度95.1%、検証検体群において精度93%を示した。また、例えば、配列番号12及び5で表される塩基配列もしくはその相補的配列からなるポリヌクレオチドを含む5個の組み合わせを用いて測定した場合、学習検体群において最高で精度98.1%、検証検体群において最高で精度97.9%を示した。
【0801】
また更に、具体的に、配列番号12及び2で表される塩基配列もしくはその相補的配列からなるポリヌクレオチドを標的マーカーとして用いて測定した場合の判別結果を表9-7に示す。配列番号12及び2で表される塩基配列もしくはその相補的配列からなるポリヌクレオチドを含む2個の組み合わせを用いて測定した場合、学習検体群において精度91.2%、検証検体群において精度90.1%を示した。また、例えば、配列番号12及び2で表される塩基配列もしくはその相補的配列からなるポリヌクレオチドを含む3個の組み合わせを用いて測定した場合、学習検体群において精度93.9%、検証検体群において精度92.6%を示した。また、例えば、配列番号12及び2で表される塩基配列もしくはその相補的配列からなるポリヌクレオチドを含む4個の組み合わせを用いて測定した場合、学習検体群において精度94.6%、検証検体群において精度93.3%を示した。また、例えば、配列番号12及び2で表される塩基配列もしくはその相補的配列からなるポリヌクレオチドを含む5個の組み合わせを用いて測定した場合、学習検体群において最高で精度98.1%、検証検体群において最高で精度97.9%を示した。
【0802】
また更に、具体的に、配列番号5及び2で表される塩基配列もしくはその相補的配列からなるポリヌクレオチドを標的マーカーとして用いて測定した場合の判別結果を表9-8に示す。配列番号5及び2で表される塩基配列もしくはその相補的配列からなるポリヌクレオチドを含む2個の組み合わせを用いて測定した場合、学習検体群において精度89.8%、検証検体群において精度92.3%を示した。また、例えば、配列番号5及び2で表される塩基配列もしくはその相補的配列からなるポリヌクレオチドを含む3個の組み合わせを用いて測定した場合、学習検体群において精度92.1%、検証検体群において精度94%を示した。また、例えば、配列番号5及び2で表される塩基配列もしくはその相補的配列からなるポリヌクレオチドを含む4個の組み合わせを用いて測定した場合、学習検体群において精度93.9%、検証検体群において精度95.1%を示した。また、例えば、配列番号5及び2で表される塩基配列もしくはその相補的配列からなるポリヌクレオチドを含む5個の組み合わせを用いて測定した場合、学習検体群において最高で精度97.2%、検証検体群において最高で精度97.9%を示した。
【0803】
また更に、具体的に、配列番号12、28、及び、5で表される塩基配列もしくはその相補的配列からなるポリヌクレオチドを標的マーカーとして用いて測定した場合の判別結果を表9-9に示す。配列番号12、28、及び、5で表される塩基配列もしくはその相補的配列からなるポリヌクレオチドを含む3個の組み合わせを用いて測定した場合、学習検体群において精度93.3%、検証検体群において精度94.4%を示した。また、例えば、配列番号12、28、及び、5で表される塩基配列もしくはその相補的配列からなるポリヌクレオチドを含む4個の組み合わせを用いて測定した場合、学習検体群において精度94.6%、検証検体群において精度96.5%を示した。また、例えば、配列番号12、28、及び、5で表される塩基配列もしくはその相補的配列からなるポリヌクレオチドを含む5個の組み合わせを用いて測定した場合、学習検体群において精度97.5%、検証検体群において精度96.8%を示した。
【0804】
さらにまた、配列番号106、12、137、119、及び、105で示される塩基配列の発現量測定値を用いて、学習検体群の膵がん前駆病変患者21人、早期膵がん患者31人、健常体128人、進行膵がん患者61人、胆道がん患者66人、乳がん患者51人、前立腺がん患者35人、大腸がん患者31人、胃がん患者32人、食道がん患者34人、肝がん患者38人、膵臓良性疾患患者15人、及び、前立腺良性疾患患者26人で比較した場合、学習検体群では早期膵がん又は膵がん前駆病変患者群とその他の群の判別得点が有意に分離する散布図が得られ(
図4上図参照)、更にこの結果は検証検体群でも再現ができた(
図4下図参照)。
【0805】
【0806】
【0807】
【0808】
【0809】
【0810】
【0811】
【0812】
【0813】
【0814】
【0815】
[実施例5]
<検証検体群検体を用いた複数の遺伝子マーカーの組合せによる早期膵がん又は膵がん前駆病変判別性能の評価方法>
実施例2では、実施例1で選定された遺伝子マーカーを複数組み合わせることで、1個の遺伝子マーカーを用いた場合よりも判別性能が向上したことを示した。そこで、本実施例では、実施例1で選定されなかった遺伝子マーカーも実施例1で選定された遺伝子マーカーと組み合わせることで早期膵がん又は膵がん前駆病変を判別する高い性能が得られるか検討した。
【0816】
具体的には、学習検体群の早期膵がん及び膵がん患者群または学習検体群の健常体群のいずれかにおいて、50%以上の検体で2の6乗以上の遺伝子発現量を有する遺伝子のうち、早期膵がん又は膵がん前駆病変患者群と健常体群を判別するための統計的有意性がある遺伝子として、各々の遺伝子発現量について等分散を仮定した両側t検定で得られたP値をボンフェローニ補正し、p<0.05を満たす遺伝子を調べたところ、実施例1において選定された226個を含む248個の遺伝子を見出した。上記248個の遺伝子1個又は2個を用いて30,876通りのフィッシャーの判別分析を行い、早期膵がん又は膵がん前駆病変の存在の有無を判別する判別式を構築し、選定された1個又は2個の遺伝子の組み合わせの判別性能を実施例2と同様の方法で検証した。
【0817】
その結果として、学習検体群及び検証検体群の両方で精度85%以上を示した遺伝子の組み合わせの一部を表10に示す。例えば、新たに見出された配列番号248~250で表される塩基配列からなるポリヌクレオチドは、配列番号1~226で表される塩基配列からなるポリヌクレオチドのいずれかを含む少なくとも2個の組み合わせとして用いることで高い判別性能をもって早期膵がん又は膵がん前駆病変と健常体を判別した。より具体的には、配列番号248~250で表される塩基配列からなるポリヌクレオチドは、配列番号2、3、18、12、20、1、15、50、63、72、5、24、10、52、9、11、19、39、61、7、17、22、26、74、21、28で表される塩基配列からなるポリヌクレオチドのいずれかを含む少なくとも2個の組み合わせとして用いることで、学習検体群及び検証検体群の両方で早期膵がん又は膵がん前駆病変と健常体の判別精度85%以上を示すことができた。このような2個の遺伝子の組み合わせの例として、配列番号2と248、配列番号3と249、配列番号2と250、配列番号1と249、配列番号5と250、配列番号3と248、配列番号3と250、配列番号1と250、配列番号2と249、配列番号21と248、配列番号10と248、配列番号5と248、配列番号11と249、配列番号9と250、配列番号17と250、配列番号21と249、配列番号7と250、配列番号15と248、配列番号5と249、配列番号12と248、配列番号10と249、配列番号28と250、配列番号7と249、配列番号18と249、配列番号15と249、配列番号20と249、配列番号24と249、配列番号11と250、配列番号18と248、の組み合わせが挙げられる。
【0818】
一例を挙げると、配列番号2と配列番号248で示される塩基配列の発現量測定値を用いて健常体と早期膵がん又は膵がん前駆病変患者の判別を試みたところ、学習検体群で精度93.2%、感度96.2%、特異度91.9%、検証検体群で精度95.4%、感度100%、特異度93.4%、といった高い判別性能が得られた。
【0819】
これらの結果から配列番号248~250で表される塩基配列からなる全てのポリヌクレオチドも、優れた診断マーカーであるといえる。
【0820】
なお、上記の表10は以下のとおりである。
【0821】
【0822】
[比較例1]
<既存血中腫瘍マーカーの早期膵がん又は膵がん前駆病変判別性能>
上記の参考例で得た学習検体群と検証検体群について、既存の腫瘍マーカーCEA及びCA19-9の血中濃度を測定した。これらの腫瘍マーカーは、原則、非特許文献3に記載される基準値(CEAは5ng/mL、CA19-9は37U/mL)よりも血中濃度が高いとがんの疑いがあるとされる。従って、各検体毎にCEA及びCA19-9の血中濃度が基準値を超えているか否かを確認し、早期膵がん又は膵がん前駆病変患者を早期膵がん又は膵がん前駆病変患者として判定しているか見定め、学習検体群及び検証検体群における各既存マーカーの感度を算出した。この結果を表5-1及び表5-2に示した。学習検体群においてはCEAの感度は18%、CA19-9の感度は58%、検証検体群においてはCEAの感度は20%、CA19-9の感度は68%しかなく、いずれのマーカーも早期膵がん又は膵がん前駆病変の検出には有用でないことが分かった(表5-1及び表5-2)。また、学習検体群及び検証検体群において、CEA及びCA19-9は膵がん前駆病変の一種である悪性度の低いIPMA low gradeをまったく検出できなかった(表5-1及び表5-2)。
【0823】
一方、上記の実施例1及び実施例2の表3及び表6に示したように、配列番号1~226で表される塩基配列からなる全てのポリヌクレオチドは、既存の早期膵がん又は膵がん前駆病変マーカー以上の感度を示す1個、2個、又はそれ以上の複数個の組み合わせが存在し、優れた診断マーカーであるといえる。
【0824】
[比較例2]
<既存の血中膵がんmiRNAマーカーの早期膵がん又は膵がん前駆病変に対する性能> 上記の参考例で得た学習検体群と検証検体群について、膵がん患者群をその他のがん患者群から特異的に識別可能であると特許文献2に記載されているhsa-miR-6075、hsa-miR-4294、hsa-miR-6836-3p、hsa-miR-4530、及び、hsa-miR-6880-5pの中で、本発明に含まれるhsa-miR-4294(配列番号125)、hsa-miR-6836-3p(配列番号231)、及び、hsa-miR-6880-5p(配列番号219)から選択される1つ以上のmiRNAの組み合わせについて、早期膵がん又は膵がん前駆病変に対する判別性能を評価した。例えば、配列番号219、125、及び、231で表される塩基配列もしくはその相補的配列からなるポリヌクレオチドの組み合わせは、学習検体群及び検証検体群の両方において精度93%という優れた精度を示したが、学習検体群の感度が50%、特異度が94.7%、検証検体群の感度が72.7%、特異度が93.8%となり、学習検体群と検証検体群の感度に差が生じる傾向がみられる(表11)。
【0825】
【0826】
一方、実施例4の表9-1~9-9に示したように、配列番号119、12、28、105、137、121、109、87、5、140、106、2、175、90、237、及び、247によって表される塩基配列またはその相補的配列からなるポリヌクレオチドからなる群から選択される少なくとも1つのポリヌクレオチドを含む、例えば、3つのポリヌクレオチドの組み合わせを用いて測定した場合、学習検体群において感度は最高で100%、最低で88.7%、特異度は最高で93.2%、最低で88.8%、検証検体群において感度は最高で100%、最低で84.6%、特異度は最高で94.2%、最低で85.3%となり、学習検体群と検証検体群において同程度の高い感度と特異度を示した。このように、配列番号119、12、28、105、137、121、109、87、5、140、106、2、175、90、237、及び、247で表される塩基配列もしくはその相補的配列からなるポリヌクレオチドからなる群から選択される少なくとも1つのポリヌクレオチドを含む2つ以上、好ましくは3つ以上、より好ましくは4つ以上又は5つ以上のポリヌクレオチドの組み合わせは、既存の膵がん血中miRNAマーカーの組み合わせを超す高い判別性能を示し、優れた診断マーカーであるといえる。
【0827】
[比較例3]
<既存の血中膵がんmiRNAマーカーの早期膵がん又は膵がん前駆病変に対する性能> 特許文献5において健常体群とIPMN患者群の間に統計学的に有意な発現量差があった上位30種のmiRNAの中で、膵がん前駆病変患者群の遺伝子発現量と健常体群の遺伝子発現量のFold Changeが3.0以上であるhsa-miR-145-5p(配列番号813)、hsa-let-7f-5p(配列番号814)、hsa-miR-146a-5p(配列番号815)、hsa-let-7d-5p(配列番号816)、hsa-let-7a-5p(配列番号817)を選択し、上記の参考例で得た学習検体群と検証検体群について、早期膵がん又は膵がん前駆病変に対する判別性能を評価した。配列番号813~817で表される塩基配列もしくはその相補的配列からなるポリヌクレオチドの組み合わせは、学習検体群において感度63.6%、特異度74.5%、検証検体群において感度54.5%、特異度74.7%となった(表12)。
【0828】
【0829】
一方、上記の実施例4の表9-1~9-9に示したように、配列番号119、12、28、105、137、121、109、87、5、140、106、2、175、90、237、及び、247によって表される塩基配列またはその相補的配列からなるポリヌクレオチドからなる群から選択される少なくとも1つのポリヌクレオチドを含む、例えば、5つのポリヌクレオチドの組み合わせを用いて測定した場合、学習検体群において感度は最高で100%、最低で94.3%、特異度は最高で98.6%、最低で96.9%、検証検体群において感度は最高で100%、最低で92.3%、特異度は最高で100%、最低で92.3%を示した。このように、配列番号119、12、28、105、137、121、109、87、5、140、106、2、175、90、237、及び、247で表される塩基配列もしくはその相補的配列からなるポリヌクレオチドからなる群から選択される少なくとも1つのポリヌクレオチドを含む2つ以上、好ましくは3つ以上、より好ましくは4つ以上又は5つ以上のポリヌクレオチドの組み合わせは、既存の膵がん及び膵がん前駆病変の血中miRNAマーカーの組み合わせを超す高い判別性能を示し、優れた診断マーカーであるといえる。
【0830】
以上の実施例、比較例に示すように、本発明のキット及び方法によれば、既存の腫瘍マーカーよりも早期膵がん又は膵がん前駆病変を感度よくかつ特異的に検出できるので、早期治療、ならびに外科手術によるがん部の切除実施の早期判断が可能となり、その結果、5年生存率の向上や、再発率を低くすることが可能となる。
本発明により、従来法と比較して、被験体において早期膵がん又は膵がん前駆病変をかなり高い感度、特異度及び精度で検出することができるため、早期膵がん又は膵がん前駆病変の早期発見、診断及び治療が可能になる。また、本発明により、被験体の血液を用いて早期膵がん又は膵がん前駆病変を低侵襲的に検出できるため、早期膵がん又は膵がん前駆病変を簡便、迅速かつ安価に判定することが可能になる。