特開 2024-161426 ４－（７－ヒドロキシ－２－イソプロピル－４－オキソ－４Ｈ－キナゾリン－３－イル）－ベンゾニトリルの結晶形態及びその製剤

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公開特許公報(A)

(11)【公開番号】P2024161426

(43)【公開日】2024-11-19

(54)【発明の名称】４－（７－ヒドロキシ－２－イソプロピル－４－オキソ－４Ｈ－キナゾリン－３－イル）－ベンゾニトリルの結晶形態及びその製剤

(51)【国際特許分類】

   C07D 239/91 20060101AFI20241112BHJP

   A61K 31/517 20060101ALI20241112BHJP

   A61P 27/02 20060101ALI20241112BHJP

   A61P 25/04 20060101ALI20241112BHJP

【ＦＩ】

C07D239/91 CSP

A61K31/517

A61P27/02

A61P25/04

【審査請求】有

【請求項の数】8

【出願形態】ＯＬ

【外国語出願】

(21)【出願番号】P 2024128919

(22)【出願日】2024-08-05

(62)【分割の表示】P 2021547248の分割

【原出願日】2020-02-13

(31)【優先権主張番号】62/806,697

(32)【優先日】2019-02-15

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(71)【出願人】

【識別番号】522110555

【氏名又は名称】ボシュ ＋ ロム アイルランド リミテッド

(74)【代理人】

【識別番号】100092783

【弁理士】

【氏名又は名称】小林 浩

(74)【代理人】

【識別番号】100120134

【弁理士】

【氏名又は名称】大森 規雄

(74)【代理人】

【識別番号】100110663

【弁理士】

【氏名又は名称】杉山 共永

(72)【発明者】

【氏名】ブロック，ジョセフ ポール

(72)【発明者】

【氏名】マヘシュワリ，チンメイ

(72)【発明者】

【氏名】メドリー，キンタス

(72)【発明者】

【氏名】茂木 宗人

(72)【発明者】

【氏名】モンテッチ－パルメール，ミケラ

(72)【発明者】

【氏名】モランディ，グレゴリー

(72)【発明者】

【氏名】マッツ，マイケル

(72)【発明者】

【氏名】スタシ，カリオピ

(72)【発明者】

【氏名】タオラー，クリストファー ステファン

(57)【要約】      （修正有）

【課題】４－（７－ヒドロキシ－２－イソプロピル－４－オキソ－４Ｈ－キナゾリン－３－イル）－ベンゾニトリルの結晶水和物、結晶水和物を調製する方法および結晶水和物を含む医薬組成物を提供する。
【解決手段】４－（７－ヒドロキシ－２－イソプロピル－４－オキソ－４Ｈ－キナゾリン－３－イル）－ベンゾニトリルの結晶水和物であって、６．６、１４．４、１８．３±０．２°２θから選択される２θ値で３つ以上のピークを有するＸ線回折パターンによって特徴付けられる、前記結晶水和物が提供される。
【選択図】なし

【特許請求の範囲】

【請求項1】

７．２、１２．７及び２１．４±０．２°２θから選択される２θ値で３つ以上のピー
クを有するＸ線回折パターンによって特徴付けられる、構造

【化1】

を有する４－（７－ヒドロキシ－２－イソプロピル－４－オキソ－４Ｈ－キナゾリン－３
－イル）－ベンゾニトリル（化合物Ｉ）の結晶形態Ａ。

【請求項2】

７．２、１２．７、１３．９、１８．１、２１．４、２５．１及び２６．８±０．２°
２θから選択される２θ値で３つ以上のピークを有するＸ線回折パターンによって特徴付
けられる、請求項１に記載の化合物Ｉの結晶形態Ａ。

【請求項3】

請求項１又は２に記載の化合物Ｉの結晶形態Ａを調製する方法であって、メタノール中
の化合物Ｉの遊離塩基の熱溶液を冷却することと、約０℃まで冷却して、化合物Ｉを結晶
形態Ａとして結晶化することとを含む方法。

【請求項4】

７．４、１４．９、１９．１±０．２°２θから選択される２θ値で３つ以上のピーク
を有するＸ線回折パターンによって特徴付けられる、構造

【化2】

を有する４－（７－ヒドロキシ－２－イソプロピル－４－オキソ－４Ｈ－キナゾリン－３
－イル）－ベンゾニトリル（化合物Ｉ）の結晶形態Ｃ。

【請求項5】

７．４、１４．１、１４．９、１６．４、１９．１、２６．１、３１．２±０．２°２
θから選択される２θ値で３つ以上のピークを有するＸ線回折パターンによって特徴付け
られる、請求項４に記載の化合物Ｉの結晶形態Ｃ。

【請求項6】

請求項４又は５に記載の化合物Ｉの結晶形態Ｃを調製する方法であって、結晶形態Ａに
おける化合物Ｉを少なくとも約２５０℃、又は少なくとも約２７０℃、又は約２８０℃の
温度まで加熱することを含む方法。

【請求項7】

１２．７、１６．７、２２．６±０．２°２θから選択される２θ値で３つ以上のピー
クを有するＸ線回折パターンによって特徴付けられる、構造

【化3】

を有する４－（７－ヒドロキシ－２－イソプロピル－４－オキソ－４Ｈ－キナゾリン－３
－イル）－ベンゾニトリル（化合物Ｉ）の結晶形態Ｅ。

【請求項8】

１２．７、１５．１、１６．７、２２．６、２７．１、２７．７、２８．５±０．２°
２θから選択される２θ値で３つ以上のピークを有するＸ線回折パターンによって特徴付
けられる、請求項７に記載の化合物Ｉの結晶形態Ｅ。

【請求項9】

請求項７又は８に記載の化合物Ｉの結晶形態Ｅを調製する方法であって、化合物Ｉの水
和物形態を約２５０℃又は約２６０℃より高い温度まで加熱して、化合物Ｉを結晶形態Ｅ
として提供することを含む方法。

【請求項10】

構造

【化4】

を有する４－（７－ヒドロキシ－２－イソプロピル－４－オキソ－４Ｈ－キナゾリン－３
－イル）－ベンゾニトリル（化合物Ｉ）の結晶水和物。

【請求項11】

６．６、１４．４、１８．３±０．２°２θから選択される２θ値で３つ以上のピーク
を有するＸ線回折パターンによって特徴付けられる、請求項１０に記載の化合物Ｉの結晶
水和物。

【請求項12】

６．６、１１．９、１４．４、１８．３、２３．９、２６．５、２９．２±０．２°２
θから選択される２θ値で３つ以上のピークを有するＸ線回折パターンによって特徴付け
られる、請求項１０に記載の化合物Ｉの結晶水和物。

【請求項13】

請求項１０～１２のいずれか一項に記載の化合物Ｉの結晶水和物を調製する方法であっ
て、水と水混和性溶媒との混合物中で化合物Ｉのスラリーを平衡化して、化合物Ｉを前記
結晶水和物として結晶化することを含む方法。

【請求項14】

前記水混和性溶媒は、アセトンである、請求項１３に記載の方法。

【請求項15】

前記平衡化は、約１２時間、約１８時間、又は約２４時間、又は約４８時間にわたって
実施される、請求項１３に記載の方法。

【請求項16】

構造

【化5】

を有する４－（７－ヒドロキシ－２－イソプロピル－４－オキソ－４Ｈ－キナゾリン－３
－イル）－ベンゾニトリル（化合物Ｉ）の結晶性メタノール溶媒和物。

【請求項17】

６．１、１４．５、２２．７±０．２°２θから選択される２θ値で３つ以上のピーク
を有するＸ線回折パターンによって特徴付けられる、請求項１６に記載の化合物Ｉの結晶
性メタノール溶媒和物。

【請求項18】

６．１、１２．２、１４．５、１８．０、２２．７、２４．６±０．２°２θから選択
される２θ値で３つ以上のピークを有するＸ線回折パターンによって特徴付けられる、請
求項１６に記載の化合物Ｉの結晶性メタノール溶媒和物。

【請求項19】

請求項１６～１８のいずれか一項に記載の化合物Ｉの結晶性メタノール溶媒和物を調製
する方法であって、メタノール中で化合物Ｉのスラリーを平衡化して化合物Ｉを多形形態
Ｇとして得て、化合物Ｉを前記結晶性メタノール溶媒和物として提供することを含む方法
。

【請求項20】

前記平衡化は、室温で少なくとも約２４時間にわたって実施される、請求項１９に記載
の方法。

【請求項21】

構造

【化6】

を有する４－（７－ヒドロキシ－２－イソプロピル－４－オキソ－４Ｈ－キナゾリン－３
－イル）－ベンゾニトリル（化合物Ｉ）の結晶性アセトニトリル溶媒和物（形態Ｊ）。

【請求項22】

８．２、１７．０、２３．８±０．２°２θから選択される２θ値で３つ以上のピーク
を有するＸ線回折パターンによって特徴付けられる、請求項２１に記載の化合物Ｉの結晶
性アセトニトリル溶媒和物。

【請求項23】

８．２、１１．８、１７．０、２２．８、２３．８、２７．６±０．２°２θから選択
される２θ値で３つ以上のピークを有するＸ線回折パターンによって特徴付けられる、請
求項２１に記載の化合物Ｉの結晶性アセトニトリル溶媒和物。

【請求項24】

請求項２１～２３のいずれか一項に記載の化合物Ｉの結晶性アセトニトリル溶媒和物を
調製する方法であって、アセトニトリル中で化合物Ｉのスラリーを平衡化して、化合物Ｉ
を前記結晶性アセトニトリル溶媒和物として提供することを含む方法。

【請求項25】

前記平衡化は、室温で少なくとも約２４時間にわたって実施される、請求項２４に記載
の方法。

【請求項26】

５．３、１２．３、２２．４±０．２°２θから選択される２θ値で３つ以上のピーク
を有するＸ線回折パターンによって特徴付けられる、構造

【化7】

を有する４－（７－ヒドロキシ－２－イソプロピル－４－オキソ－４Ｈ－キナゾリン－３
－イル）－ベンゾニトリル（化合物Ｉ）の結晶形態Ｋ。

【請求項27】

５．３、６．５、１０．５、１２．３、１７．２、１９．３、２２．４±０．２°２θ
から選択される２θ値で３つ以上のピークを有するＸ線回折パターンによって特徴付けら
れる、請求項２６に記載の化合物Ｉの結晶形態Ｋ。

【請求項28】

請求項２６又は２７に記載の化合物Ｉの結晶形態Ｋを調製する方法であって、アセトン
中の化合物Ｉの溶液の蒸発によって結晶化して、化合物Ｉを結晶形態Ｋとして提供するこ
とを含む方法。

【請求項29】

７．１、８．７、１０．６±０．２°２θから選択される２θ値で３つ以上のピークを
有するＸ線回折パターンによって特徴付けられる、構造

【化8】

を有する４－（７－ヒドロキシ－２－イソプロピル－４－オキソ－４Ｈ－キナゾリン－３
－イル）－ベンゾニトリル（化合物Ｉ）の結晶形態Ｌ。

【請求項30】

３．５、７．１、８．７、１０．６、１２．２、１９．１、２２．４±０．２°２θか
ら選択される２θ値で３つ以上のピークを有するＸ線回折パターンによって特徴付けられ
る、請求項２９に記載の化合物Ｉの結晶形態Ｌ。

【請求項31】

請求項２９又は３０に記載の化合物Ｉの結晶形態Ｌを調製する方法であって、炭化水素
溶媒をアセトン中の化合物Ｉの溶液に加えて、化合物Ｉを結晶形態Ｌとして提供すること
を含む方法。

【請求項32】

前記炭化水素溶媒は、ヘキサンである、請求項３１に記載の方法。

【請求項33】

有効量の、請求項１～３２のいずれか一項に記載の結晶形態Ａ、結晶形態Ｃ、結晶形態
Ｄ、結晶形態Ｅ、結晶形態Ｆ、結晶形態Ｌ、結晶形態Ｋ及びその組合せからなる群から選
択される、請求項１～３２のいずれか一項に記載の化合物Ｉの結晶形態と、薬学的に許容
できる賦形剤とを含む医薬製剤。

【請求項34】

前記結晶形態Ａを実質的に純粋な形態で含む、請求項３３に記載の医薬製剤。

【請求項35】

前記結晶形態Ｃを実質的に純粋な形態で含む、請求項３３に記載の医薬製剤。

【請求項36】

前記結晶形態Ｅを実質的に純粋な形態で含む、請求項３３に記載の医薬製剤。

【請求項37】

前記結晶形態Ｆを実質的に純粋な形態で含む、請求項３３に記載の医薬製剤。

【請求項38】

前記結晶形態Ｋを実質的に純粋な形態で含む、請求項３３に記載の医薬製剤。

【請求項39】

前記結晶形態Ｌを実質的に純粋な形態で含む、請求項３３に記載の医薬製剤。

【請求項40】

化合物Ｉの２つ以上の結晶形態の混合物を含む、請求項３３に記載の医薬製剤。

【請求項41】

結晶形態Ｂ及びＥ、結晶形態Ｂ及びＦ、結晶形態Ｂ及びＣ、結晶形態Ａ及びＣ、結晶形
態Ａ及びＦの、約１：９９～約９９：１の比での混合物を含む、請求項４０に記載の医薬
製剤。

【請求項42】

眼使用のために製剤化される、請求項３３～４１のいずれか一項に記載の医薬製剤。

【請求項43】

水性製剤であって、
４－（７－ヒドロキシ－２－イソプロピル－４－オキソ－４Ｈ－キナゾリン－３－イル）
－ベンゾニトリル（化合物Ｉ）又はその塩、共結晶若しくは多形体、及び
界面活性剤、懸濁剤、浸透圧剤、緩衝液、保存剤、塩及び保存剤からなる群から選択され
る１つ以上の賦形剤を含む、水性製剤。

【請求項44】

前記４－（７－ヒドロキシ－２－イソプロピル－４－オキソ－４Ｈ－キナゾリン－３－
イル）－ベンゾニトリル（化合物Ｉ）又はその塩、共結晶若しくは多形体は、前記製剤中
において懸濁液として存在する、請求項４３に記載の水性製剤。

【請求項45】

前記４－（７－ヒドロキシ－２－イソプロピル－４－オキソ－４Ｈ－キナゾリン－３－
イル）－ベンゾニトリル（化合物Ｉ）又はその塩、共結晶若しくは多形体は、約０．５％
ｗ／ｖ～約３．５％ｗ／ｖの量において前記製剤中に存在する、請求項４３又は４４に記
載の水性製剤。

【請求項46】

約０．５％ｗ／ｖ～約３．５％ｗ／ｖの量における４－（７－ヒドロキシ－２－イソプ
ロピル－４－オキソ－４Ｈ－キナゾリン－３－イル）－ベンゾニトリル（化合物Ｉ）又は
その塩、共結晶若しくは多形体、
界面活性剤、
懸濁剤、及び
浸透圧剤、緩衝液、保存剤、塩及び保存剤からなる群から選択される１つ以上の賦形剤を
含む、請求項４３～４５のいずれか一項に記載の水性製剤。

【請求項47】

約０．５％ｗ／ｖ～約３．５％ｗ／ｖの量において、前記製剤中に懸濁液として存在す
る４－（７－ヒドロキシ－２－イソプロピル－４－オキソ－４Ｈ－キナゾリン－３－イル
）－ベンゾニトリル（化合物Ｉ）又はその塩、共結晶若しくは多形体、
非イオン性界面活性剤；
懸濁剤；
浸透圧剤；
緩衝液；
塩；及び
任意選択により保存剤を含む、請求項４３～４６のいずれか一項に記載の水性製剤。

【請求項48】

約０．５％ｗ／ｖ～約３．５％ｗ／ｖの量における４－（７－ヒドロキシ－２－イソプ
ロピル－４－オキソ－４Ｈ－キナゾリン－３－イル）－ベンゾニトリル（化合物Ｉ）又は
その塩、共結晶若しくは多形体の懸濁液、
非イオン性界面活性剤；
懸濁剤；
浸透圧剤；
緩衝液；
任意選択により塩；
任意選択により保存剤；及び
１００％までの十分量（ｑｓ）の水を含む製剤。

【請求項49】

前記非イオン性界面活性剤は、ポリソルベート界面活性剤、エチレンオキシドのブロッ
ク共重合体／プロピレンオキシド界面活性剤、ポロクサマー、チロキサポール及びその組
合せからなる群から選択される、請求項４３～４８のいずれか一項に記載の製剤。

【請求項50】

前記非イオン性界面活性剤は、少なくとも約０．００１％ｗ／ｖ、少なくとも約０．０
１％ｗ／ｖ、少なくとも約０．０２％ｗ／ｖ、少なくとも約０．０３％ｗ／ｖ又は少なく
とも約０．０４％ｗ／ｖであり、且つ約１％ｗ／ｖ以下、約０．５％ｗ／ｖ以下、約０．
３％ｗ／ｖ以下又は約０．２％ｗ／ｖ以下、約０．１％ｗ／ｖ以下又は約０．０８％ｗ／
ｖ以下の量において存在するチロキサポールである、請求項４９に記載の製剤。

【請求項51】

約０．０５％ｗ／ｖの量におけるチロキサポールを含む、請求項５０に記載の製剤。

【請求項52】

前記非イオン性界面活性剤は、前記製剤の約１５％ｗ／ｖ～約２０％ｗ／ｖの量におけ
るポロクサマーである、請求項４３～４９のいずれか一項に記載の製剤。

【請求項53】

前記懸濁剤は、カルボマー、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ヒプロメロース）
、ポリエチレングリコール及びその組合せからなる群から選択される、請求項４３～５２
のいずれか一項に記載の製剤。

【請求項54】

前記懸濁剤は、少なくとも約０．０５％ｗ／ｖ、少なくとも約０．１％ｗ／ｖ又は少な
くとも約０．２％ｗ／ｖであり、且つ約１．０％ｗ／ｖ以下、約０．６％ｗ／ｖ以下又は
約０．５％ｗ／ｖ以下の量において前記製剤中に存在するカルボマーである、請求項５３
に記載の製剤。

【請求項55】

前記カルボマーは、０．１％ｗ／ｖ～約０．３％ｗ／ｖ又は約０．２％ｗ／ｖの量にお
いて前記製剤中に存在する、請求項５４に記載の製剤。

【請求項56】

前記懸濁剤は、少なくとも約０．０５％ｗ／ｖ、少なくとも約０．１％ｗ／ｖ又は少な
くとも約０．２５％ｗ／ｖであり、且つ約１．８％ｗ／ｖ未満、約１．０％ｗ／ｖ未満、
約０．８％ｗ／ｖ未満又は約０．６％ｗ／ｖ未満の量において前記製剤中に存在するヒド
ロキシプロピルメチルセルロースである、請求項５３に記載の製剤。

【請求項57】

前記懸濁剤は、約２００Ｄａ～約２０，０００Ｄａの分子量を有するポリエチレングリ
コール（ＰＥＧ）である、請求項５３に記載の製剤。

【請求項58】

前記懸濁剤は、約４％ｗ／ｖ～約９％ｗ／ｖ、約５％ｗ／ｖ～約８％ｗ／ｖ若しくは約
７％ｗ／ｖの濃度のＰＥＧ４００又は約１％ｗ／ｖ～約４％ｗ／ｖ、約１％ｗ／ｖ～約３
％ｗ／ｖ若しくは約２％ｗ／ｖの濃度のＰＥＧ６０００である、請求項５７に記載の製剤
。

【請求項59】

前記懸濁剤は、実質的に全てのカルボマーホモポリマーＢ型である、請求項４３～５５
のいずれか一項に記載の製剤。

【請求項60】

前記浸透圧剤は、ポリオールからなる群から選択される、請求項４３～５９のいずれか
一項に記載の製剤。

【請求項61】

前記ポリオールは、マンニトール、グリセリン、キシリトール、ソルビトール及びプロ
ピレングリコール並びにその組合せから選択される群から選択される、請求項６０に記載
の製剤。

【請求項62】

前記ポリオールは、約０．０５％ｗ／ｖ～約１０％ｗ／ｖ、約０．１％ｗ／ｖ～約８％
ｗ／ｖ、約０．１％ｗ／ｖ～約７％ｗ／ｖ、約０．１％ｗ／ｖ～約５％ｗ／ｖの量におい
て存在する、請求項６１に記載の製剤。

【請求項63】

前記ポリオールは、０．１％ｗ／ｖ～約５％ｗ／ｖ又は約０．２％ｗ／ｖ、約０．３％
ｗ／ｖ、約０．４％ｗ／ｖ、約０．５％ｗ／ｖ、約１％ｗ／ｖ、約２％ｗ／ｖ、約２．５
％ｗ／ｖ、約３．０％ｗ／ｖ、約３．５％ｗ／ｖ、約４．０％ｗ／ｖ、約４．５％ｗ／ｖ
又は約５％ｗ／ｖの量において前記製剤中に存在するマンニトール又はグリセリンである
、請求項６２に記載の製剤。

【請求項64】

前記緩衝液は、酢酸塩、アスコルビン酸塩、ホウ酸塩、炭酸水素塩、炭酸塩、クエン酸
塩、エデト酸塩（ＥＤＴＡ）グルコン酸塩、乳酸塩、リン酸塩、プロピオン酸塩及びＴＲ
ＩＳ（トロメタミン）からなる群から選択される、請求項４８～６３のいずれか一項に記
載の製剤。

【請求項65】

前記緩衝液は、リン酸塩又はＴＲＩＳである、請求項６４に記載の製剤。

【請求項66】

前記塩は、塩化ナトリウムである、請求項４３～６５のいずれか一項に記載の製剤。

【請求項67】

前記懸濁剤は、カーボポール（カルボマーホモポリマーＢ型）であり、且つ塩化ナトリ
ウムの量は、約２５℃において６０ｒｐｍでスピンドルＣＰ－４２を使用するときに約２
０ｃＰ～約２００ｃＰの前記製剤の粘度をもたらす量に調整される、請求項６６に記載の
製剤。

【請求項68】

前記塩化ナトリウムは、約０．０１％ｗ／ｖ～約０．５％ｗ／ｖ、約０．０２％ｗ／ｖ
～約０．４％ｗ／ｖ、約０．０３％ｗ／ｖ～約０．３％ｗ／ｖ、約０．０４％ｗ／ｖ～約
０．２％ｗ／ｖ、約０．０５％ｗ／ｖ～約０．１％ｗ／ｖ又は約０．０５％ｗ／ｖの量に
おいて存在する、請求項６６に記載の製剤。

【請求項69】

前記製剤のｐＨは、約５．５～約８．０である、請求項４８～６８のいずれか一項に記
載の製剤。

【請求項70】

前記製剤のｐＨは、約６．０～約８．０、約６．０又は約７．４である、請求項６９に
記載の製剤。

【請求項71】

少なくとも約１．５ｗ／ｖ％、少なくとも約３．０ｗ／ｖ％、少なくとも約３．５ｗ／
ｖ％又は少なくとも約４．５ｗ／ｖ％であるが、約１０．０ｗ／ｖ％以下、約８．０ｗ／
ｖ％以下、約６．５ｗ／ｖ％以下又は約５．５ｗ／ｖ％以下の量におけるシクロデキスト
リンからなる群から選択される追加の薬剤をさらに含む、請求項４８～７０のいずれか一
項に記載の製剤。

【請求項72】

前記シクロデキストリンは、前記製剤の約５％ｗ／ｖの量におけるヒドロキシプロピル
β－シクロデキストリン又はスルホアルキルエーテルβ－シクロデキストリンである、請
求項７１に記載の製剤。

【請求項73】

前記化合物Ｉ又はその塩、共結晶若しくは多形体は、約０．５％ｗ／ｖ～約２．５％ｗ
／ｖの量であり、
前記非イオン性界面活性剤は、約０．０１％ｗ／ｖ～０．２％ｗ／ｖの量におけるチロキ
サポール、ポロクサマー又はその組合せであり；
前記懸濁剤は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリエチレングリコール又はカル
ボマーホモポリマーＢ型であり；
前記浸透圧剤は、約０．０５％ｗ／ｖ～約１０％ｗ／ｖの量における少なくとも１つのポ
リオールであり；
前記緩衝液は、エデト酸塩、リン酸塩、ホウ酸塩又はその組合せであり、
塩；及び
１００％までのｑｓの水を含み；且つ
ｐＨは、約５．５～約８．０の範囲である、請求項４８に記載の製剤。

【請求項74】

前記化合物Ｉ又はその塩、共結晶若しくは多形体は、約０．５％ｗ／ｖ、約１．０％ｗ
／ｖ、約１．５％ｗ／ｖ、約２．０％ｗ／ｖ又は約２．５％ｗ／ｖの量において存在し、
前記非イオン性界面活性剤は、約０．０４％ｗ／ｖ～約０．０６％ｗ／ｖの量におけるチ
ロキサポール、約０．００５％ｗ／ｖ～０．１２％ｗ／ｖの量におけるポロクサマー又は
その組合せであり；
前記懸濁剤は、約０．１％ｗ／ｖ～約０．８ｗ／ｖ％の量におけるヒドロキシプロピルメ
チルセルロース、約２％ｗ／ｖ～約８％ｗ／ｖの量におけるポリエチレングリコール、約
０．０５％ｗ／ｖ～約０．５％ｗ／ｖの量におけるカルボマーホモポリマーＢ型又はその
組合せであり；
前記浸透圧剤は、約０．１％ｗ／ｖ～約５％ｗ／ｖの量におけるマンニトール又はグリセ
リンであり；
前記緩衝液は、エデト酸塩、リン酸塩、ホウ酸塩、トロメタミン又はその組合せであり；
０．０１％ｗ／ｖ～約１％ｗ／ｖの量における塩化ナトリウム；及び
１００％までのｑｓの水を含み；且つ
ｐＨは、約５．５～約８．０の範囲である、請求項４８～７３のいずれか一項に記載の製
剤。

【請求項75】

約０．５％ｗ／ｖ、約１．０％ｗ／ｖ、約１．５％ｗ／ｖ、約２．０％ｗ／ｖ又は約２
．５％ｗ／ｖの量における４－（７－ヒドロキシ－２－イソプロピル－４－オキソ－４Ｈ
－キナゾリン－３－イル）－ベンゾニトリル（化合物Ｉ）又はその塩、共結晶若しくは多
形体の懸濁液、
約０．０４％ｗ／ｖ～約０．０６％ｗ／ｖの量におけるチロキサポール；
約０．０５％ｗ／ｖ～約０．４％ｗ／ｖの量におけるカルボマーホモポリマーＢ型；
約０．５％ｗ／ｖ～約５％ｗ／ｖの量におけるグリセリン；
エデト酸塩、リン酸塩、ホウ酸塩、トロメタミン及びその組合せからなる群から選択され
る緩衝液；
０．０１％ｗ／ｖ～約１％ｗ／ｖの量における塩化ナトリウム；及び
１００％までのｑｓの水を含み、
約５．５～約８．０の範囲のｐＨを有する、製剤。

【請求項76】

化合物Ｉは、多形形態Ｂである、請求項４３～７５のいずれか一項に記載の製剤。

【請求項77】

約０．５％ｗ／ｖ、約１．０％ｗ／ｖ、約１．５％ｗ／ｖ、約２．０％ｗ／ｖ又は約２
．５％ｗ／ｖの量における４－（７－ヒドロキシ－２－イソプロピル－４－オキソ－４Ｈ
－キナゾリン－３－イル）－ベンゾニトリル（化合物Ｉ）の多形形態Ｂの懸濁液、
約０．０４％ｗ／ｖ～約０．０６％ｗ／ｖの量におけるチロキサポール；
約０．０５％ｗ／ｖ～約０．４％ｗ／ｖの量におけるカルボマーホモポリマーＢ型；
約０．５％ｗ／ｖ～約５％ｗ／ｖの量におけるグリセリン；
エデト酸塩、リン酸塩、ホウ酸塩、トロメタミン又はその組合せから選択される緩衝液；
０．０１％ｗ／ｖ～約１％ｗ／ｖの量における塩化ナトリウム；及び
１００％までのｑｓの水を含む製剤であって、
約５．５～約８．０の範囲のｐＨを有する、製剤。

【請求項78】

約０．５％ｗ／ｖ、約１．０％ｗ／ｖ、約１．５％ｗ／ｖ、約２．０％ｗ／ｖ又は約２
．５％ｗ／ｖの量における化合物Ｉ、
約０．０５％ｗ／ｖのチロキサポール；
約０．２％ｗ／ｖのカルボマーホモポリマーＢ型；
約２．０％のグリセリン；
トロメタミン緩衝液；及び
ｐＨを約６．４～約８．４に調整するための塩酸；
約０．０５％ｗ／ｖの塩化ナトリウム；及び
１００％までのｑｓの水を含み、
保存剤を含まない、請求項７７に記載の製剤。

【請求項79】

前記多形形態Ｂは、９．３、１０．６及び１４．４±０．２°２θから選択される２θ
値での３つ以上のピークを有するＸ線回折パターンによって特徴付けられる、請求項７６
～７９のいずれか一項に記載の製剤。

【請求項80】

約２５℃において３ｒｐｍ又は６０ｒｐｍのいずれかでスピンドルＣＰ－４２を使用し
て測定されるとき、約２０ｃＰ～約２００ｃＰの粘度を有する、請求項４３～７９のいず
れか一項に記載の製剤。

【請求項81】

約２００～約４５０の１キログラム当たりミリオスモル（ｍＯｓｍ／ｋｇ）の重量オス
モル濃度を有する、請求項４３～８０のいずれか一項に記載の製剤。

【請求項82】

室温での６ヶ月間の保管後に約１０％未満、約８％未満、約７％未満、約６％未満、約
５％未満、約４％未満、約３％未満又は約２％未満の沈殿を呈する、請求項４３～８１の
いずれか一項に記載の製剤。

【請求項83】

前記製剤中の化合物Ｉの量は、冷蔵下での保管の約６ヶ月後、約８ヶ月後、約１０ヶ月
後、約１２ヶ月後、約１５ヶ月後又は約１８ヶ月後において最初の量の少なくとも９０％
である、請求項４３～８２のいずれか一項に記載の製剤。

【請求項84】

前記製剤中の化合物Ｉの量は、冷蔵下での保管の約１８ヶ月後において最初の量の少な
くとも約９１％、少なくとも約９２％、少なくとも約９３％、少なくとも約９４％、少な
くとも約９５％、少なくとも９６％、少なくとも約９７％又は少なくとも約９８％である
、請求項４３～８３のいずれか一項に記載の製剤。

【請求項85】

冷蔵下で６ヶ月後において約１０％以下の分解産物を含み、前記分解産物は、０．１％
のトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）水／アセトニトリル移動相の勾配を使用するＨＰＭＣによ
って分析されるとき、化合物Ｉと比較して１．２３の相対保持時間を有する、請求項４３
～８４のいずれか一項に記載の製剤。

【請求項86】

前記製剤中の化合物Ｉの約１０％以下は、４０℃での１２週間の保管時に分解する、請
求項４３～８５のいずれか一項に記載の製剤。

【請求項87】

前記化合物Ｉは、結晶形態Ａ、結晶形態Ｂ、結晶形態Ｃ、結晶形態Ｅ、結晶形態Ｆ、結
晶形態Ｇ、結晶形態Ｊ、結晶形態Ｋ、結晶形態Ｌ及びその組合せからなる群から選択され
る結晶形態である、請求項４３～８６のいずれか一項に記載の製剤。

【請求項88】

前記化合物Ｉは、結晶形態Ａ、結晶形態Ｂ、結晶形態Ｃ、結晶形態Ｅ、結晶形態Ｆ、結
晶形態Ｋ、結晶形態Ｌ及びその組合せからなる群から選択される結晶形態である、請求項
４３～８６のいずれか一項に記載の製剤。

【請求項89】

ある量の４－（７－ヒドロキシ－２－イソプロピル－４－オキソ－４Ｈ－キナゾリン－
３－イル）－ベンゾニトリル（化合物Ｉ）又はその塩、共結晶若しくは多形体、
非イオン性界面活性剤；
懸濁剤；
浸透圧剤；
緩衝液；
塩；
任意選択により保存剤；及び
１００％までのｑｓの水を混合すること；及び
ｐＨを約５．５～約８．０の範囲に調整することを含む、製剤を作製する方法。

【請求項90】

前記化合物Ｉは、保存懸濁液として加えられる、請求項８９に記載の方法。

【請求項91】

前記保存懸濁液は、所望の粒径の化合物Ｉを得るために粉砕される、請求項８９又は９
０に記載の方法。

【請求項92】

眼表面疼痛の治療を、それを必要とする対象において行う方法であって、有効量の、構
造：

【化9】

を有する４－（７－ヒドロキシ－２－イソプロピル－４－オキソ－４Ｈ－キナゾリン－３
－イル）－ベンゾニトリル（式Ｉの化合物）又はその塩、溶媒和物、多形体若しくは共結
晶を前記対象に点眼することを含む方法。

【請求項93】

前記眼表面疼痛は、慢性眼表面疼痛である、請求項９２に記載の方法。

【請求項94】

前記式Ｉの化合物は、前記対象の角膜に投与される、請求項９２に記載の方法。

【請求項95】

前記ＣＯＳＰは、ドライアイ疾患に伴うものである、請求項９２～９４のいずれか一項
に記載の方法。

【請求項96】

前記投与は、ドライアイ疾患の症状の減少をもたらす、請求項９５に記載の方法。

【請求項97】

前記投与は、ドライアイ疾患に伴う前記疼痛の減少をもたらす、請求項９５に記載の方
法。

【請求項98】

前記投与は、眼の乾燥、眼の不快感、眼充血、眼の灼熱感若しくは刺痛、ざらつき若し
くは異物感又は羞明の１つ以上において少なくとも約１０％の低減した発生率をもたらす
、請求項９６に記載の方法。

【請求項99】

前記対象は、ドライアイ疾患、シェーグレン症候群、結膜炎（角結膜炎、春季角結膜炎
、アレルギー性結膜炎を含む）、角膜上皮基底膜ジストロフィー、アカントアメーバ、線
維筋痛症、マイボーム腺機能不全、甲状腺眼症、酒さ、下垂症、円錐角膜、眼性疼痛症候
群、スティーヴンス・ジョンソン症候群、角膜上皮症、角膜神経障害（ＬＡＳＩＫ誘導性
角膜神経障害を含む）、角膜ジストロフィー（再発性角膜ジストロフィーを含む）、上皮
基底膜ジストロフィー、角膜びらん若しくは角膜擦過傷（再発性角膜びらん若しくは角膜
擦過傷を含む）、眼表面疾患、眼瞼炎、移植片対宿主病、マイボーム腺炎、緑内障、結膜
弛緩症、角膜症（疱疹性角膜症、糸状角膜症、帯状若しくは水疱性角膜症、兎眼性角膜症
を含む）、角膜炎（単純ヘルペスウイルス角膜炎を含む）、虹彩炎、上強膜炎、角膜手術
、多発性硬化症、睫毛乱生症、翼状片、神経痛、眼球乾燥症、神経栄養性角膜炎から回復
している患者又はレーザー屈折矯正角膜切除（ＰＲＫ）手術若しくはレーザー角膜切削形
成（ＬＡＳＩＫ）手術後に少なくとも３ヶ月間にわたって持続する眼性疼痛の１つ以上に
罹患している、請求項９２～９８のいずれか一項に記載の方法。

【請求項100】

追加の治療薬を前記対象に投与することをさらに含む、請求項９２～９９のいずれか一
項に記載の方法。

【請求項101】

前記投与は、プラセボと比較して、少なくとも約３、少なくとも約４、少なくとも約５
、少なくとも約６、少なくとも約７、少なくとも約８、少なくとも約９又は少なくとも約
１０の、視力スケール（ＶＡＳ）上の疼痛スコアの低減をもたらす、請求項９２～１００
のいずれか一項に記載の方法。

【請求項102】

ＶＡＳスコアの前記低減は、化合物Ｉの前記対象への投与前及び後のＶＡＳスコアにお
ける差から生じる、請求項１０１に記載の方法。

【請求項103】

ＶＡＳスコアにおける前記低減は、化合物Ｉの前記対象への投与後の約半時間以内に生
じる、請求項１０１又は１０２に記載の方法。

【請求項104】

前記投与は、ＭｃＭｏｎｎｉｅｓスケールにおいて、少なくとも約１、少なくとも約２
、少なくとも約３、少なくとも約４又は少なくとも約５の、前記対象における充血の低減
をもたらす、請求項９２～１０４のいずれか一項に記載の方法。

【請求項105】

前記投与は、プラセボと比較して、最高矯正視力、眼内圧、細隙灯生体顕微鏡検査、散
瞳検査、まばたき速度、涙液産生、角膜着色の１つ以上における変化をもたらさない、請
求項９２～１０４のいずれか一項に記載の方法。

【請求項106】

前記式Ｉの化合物は、請求項４３～８６のいずれか一項に記載の製剤の形態で投与され
る、請求項９２～１０６のいずれか一項に記載の方法。

【請求項107】

前記製剤は、少なくとも約１ヶ月間、約２ヶ月間又は約３ヶ月間にわたって投与される
、請求項１０６に記載の方法。

【請求項108】

前記製剤は、毎日１～４回投与される、請求項１０６に記載の方法。

【請求項109】

眼表面疼痛の治療における使用のための、請求項１～８６のいずれか一項に記載の製剤
。

【請求項110】

前記眼表面疼痛は、少なくとも１ヶ月間、少なくとも２ヶ月間又は少なくとも３ヶ月間
にわたって持続する慢性眼表面疼痛である、請求項１０９に記載の使用のための製剤。

【請求項111】

眼表面疼痛の低減を、それを必要とする対象において行う方法であって、構造：

【化10】

を有する４－（７－ヒドロキシ－２－イソプロピル－４－オキソ－４Ｈ－キナゾリン－３
－イル）－ベンゾニトリル（式Ｉ）又はその塩、溶媒和物、多形体若しくは共結晶を前記
対象に点眼することを含む方法。

【請求項112】

前記眼表面疼痛は、慢性眼表面疼痛（ＣＯＳＰ）である、請求項１１１に記載の方法。

【請求項113】

前記ＣＯＳＰは、ドライアイ疾患に伴うものである、請求項１１１又は１１２に記載の
方法。

【請求項114】

前記投与は、ドライアイ疾患の症状の減少をもたらす、請求項１１１に記載の方法。

【請求項115】

前記投与は、ドライアイ疾患に伴う前記疼痛の減少をもたらす、請求項１１３に記載の
方法。

【請求項116】

前記投与は、眼の乾燥、眼の不快感、眼充血、眼の灼熱感若しくは刺痛、ざらつき若し
くは異物感又は羞明の１つ以上において少なくとも約１０％の低減した発生率をもたらす
、請求項１１５に記載の方法。

【請求項117】

前記対象は、ドライアイ疾患、シェーグレン症候群、結膜炎（角結膜炎、春季角結膜炎
、アレルギー性結膜炎を含む）、角膜上皮基底膜ジストロフィー、アカントアメーバ、線
維筋痛症、マイボーム腺機能不全、甲状腺眼症、酒さ、下垂症、円錐角膜、眼性疼痛症候
群、スティーヴンス・ジョンソン症候群、角膜上皮症、角膜神経障害（ＬＡＳＩＫ誘導性
角膜神経障害を含む）、角膜ジストロフィー（再発性角膜ジストロフィーを含む）、上皮
基底膜ジストロフィー、角膜びらん若しくは角膜擦過傷（再発性角膜びらん若しくは角膜
擦過傷を含む）、眼表面疾患、眼瞼炎、移植片対宿主病、マイボーム腺炎、緑内障、結膜
弛緩症、角膜症（疱疹性角膜症、糸状角膜症、帯状若しく水疱性角膜症、兎眼性角膜症を
含む）、角膜炎（単純ヘルペスウイルス角膜炎を含む）、虹彩炎、上強膜炎、角膜手術、
多発性硬化症、睫毛乱生症、翼状片、神経痛、眼球乾燥症、神経栄養性角膜炎から回復し
ている患者又はレーザー屈折矯正角膜切除（ＰＲＫ）手術若しくはレーザー角膜切削形成
（ＬＡＳＩＫ）手術後に少なくとも３ヶ月間にわたって持続している眼性疼痛の１つ以上
に罹患している、請求項１１１～１１６のいずれか一項に記載の方法。

【請求項118】

前記対象に追加の治療剤を投与することをさらに含む、請求項１１１～１１７のいずれ
か一項に記載の方法。

【請求項119】

前記投与は、プラセボと比較して、少なくとも約３、少なくとも約４、少なくとも約５
、少なくとも約６、少なくとも約７、少なくとも約８、少なくとも約９又は少なくとも約
１０の、視力スケール（ＶＡＳ）上の疼痛スコアの低減をもたらす、請求項１１１～１１
８のいずれか一項に記載の方法。

【請求項120】

前記投与は、プラセボと比較して、少なくとも約６、少なくとも約７、少なくとも約８
、少なくとも約９又は少なくとも約１０のＶＡＳ疼痛スコアの低減をもたらす、請求項１
１１～１１９のいずれか一項に記載の方法。

【請求項121】

ＶＡＳスコアにおける前記低減は、化合物Ｉの前記対象への投与前及び後のＶＡＳスコ
アの差から生じる、請求項１１９又は１２０に記載の方法。

【請求項122】

前記投与は、ＭｃＭｏｎｎｉｅｓスケールにおいて、少なくとも約１、少なくとも約２
、少なくとも約３、少なくとも約４又は少なくとも約５の、前記対象における充血の低減
をもたらす、請求項１１１～１２１のいずれか一項に記載の方法。

【請求項123】

前記投与は、前記化合物の投与前のＶＡＳスコアと比較して、少なくとも約３の視力ス
ケール（ＶＡＳ）上の疼痛スコアの低減をもたらす、請求項１１９に記載の方法。

【請求項124】

前記式Ｉの化合物は、請求項１～８６のいずれか一項に記載の製剤の形態で投与される
、請求項１１１～１２３のいずれか一項に記載の方法。

【請求項125】

眼表面疼痛の治療又は低減を、必要とする対象において行う方法であって、構造：

【化11】

を有する化合物４－（７－ヒドロキシ－２－イソプロピル－４－オキソ－４Ｈ－キナゾリ
ン－３－イル）－ベンゾニトリル（化合物Ｉ）を含む製剤を前記対象に投与することを含
み、
前記製剤は、結膜のＣｍａｘの約１．５～約３倍のウサギ角膜のＣｍａｘ化合物Ｉをもた
らし、Ｃｍａｘは、単回用量の投与後の特定の組織における化合物Ｉの最大濃度である、
方法。

【請求項126】

前記化合物Ｉは、請求項４８～８６のいずれか一項に記載の製剤として投与される、請
求項１２５に記載の方法。

【請求項127】

眼表面疼痛の治療又は低減を、それを必要とする対象において行う方法であって、構造
：

【化12】

を有する化合物４－（７－ヒドロキシ－２－イソプロピル－４－オキソ－４Ｈ－キナゾリ
ン－３－イル）－ベンゾニトリル（化合物Ｉ）を含む製剤を前記対象に投与することを含
み、
前記製剤は、血漿における化合物ＩのＣｍａｘの約５００倍のウサギ角膜における化合物
ＩのＣｍａｘをもたらし、Ｃｍａｘは、単回用量の投与後の特定の組織における化合物Ｉ
の最大濃度である、方法。

【請求項128】

前記化合物Ｉは、請求項４８～８６のいずれか一項に記載の製剤として投与される、請
求項１２７に記載の方法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

関連出願の参照
本願は、米国仮特許出願第６２／８０６，６９７号明細書に対する優先権を主張し、そ
の全体が本明細書に援用される。

【0002】

本開示は、４－（７－ヒドロキシ－２－イソプロピル－４－オキソ－４Ｈ－キナゾリン
－３－イル）－ベンゾニトリル（式Ｉ）の結晶形態、それらを製造するためのプロセス及
び方法に関する。本発明は、化合物Ｉの製剤及びそれを使用して眼表面障害を治療するた
めの方法にも関する。

【背景技術】

【0003】

眼表面疼痛、特に慢性眼表面疼痛に罹患している患者は、生活の質において著しい低下
を有し、多くは、抑うつ、中等度～重度の狭心症、透析、障害をもたらす股関節骨折を発
現し、場合により自死に至る。多くの患者において、眼表面疼痛は、根底になる病理（例
えば、最近の外傷又は外科手術、感染又は炎症）の治療にもかかわらず未解決のままであ
り、他の公知の治療は、長期的な療法のために使用できない。

【0004】

一過性受容体電位バニロイド１（ＴＲＰＶ１）受容体は、疼痛シグナル伝達に関与し、
この受容体の拮抗作用は、疼痛症状において有益であることがある。疼痛、特に慢性疼痛
を軽減するため、ＴＲＰＶ１アンタゴニストの製剤を眼の表面に局所投与することが望ま
しいであろう。

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0005】

疎水性の眼薬を処方することは、それらが特に水性局所眼科組成物内部で凝集する傾向
があることから、特に困難であり得る。凝集は、組成物における安定性及び潜在的に他の
品質上の課題を引き起こすことがあり、薬剤と賦形剤との他の相互作用に起因することが
ある。したがって、眼表面への送達において眼製剤中に配合されることがある様々な多形
形態を同定することが求められる。

【課題を解決するための手段】

【0006】

いくつかの実施形態では、本発明は、７．２、１２．７及び２１．４±０．２°２θか
ら選択される２θ値で３つ以上のピークを有するＸ線回折パターンによって特徴付けられ
る、構造

【化1】

を有する４－（７－ヒドロキシ－２－イソプロピル－４－オキソ－４Ｈ－キナゾリン－３
－イル）－ベンゾニトリル（化合物Ｉ）の結晶形態Ａに関する。いくつかの実施形態では
、化合物Ｉの結晶形態Ａは、７．２、１２．７、１３．９、１８．１、２１．４、２５．
１及び２６．８±０．２°２θから選択される２θ値で３つ以上のピークを有するＸ線回
折パターンによって特徴付けられる。いくつかの実施形態では、本開示は、化合物Ｉの結
晶形態Ａを調製する方法であって、メタノール中の化合物Ｉの遊離塩基の熱溶液を冷却す
ることと、約０℃まで冷却して、化合物Ｉを結晶形態Ａとして結晶化することとを含む方
法に関する。

【0007】

いくつかの実施形態では、本発明は、７．４、１４．９、１９．１±０．２°２θから
選択される２θ値で３つ以上のピークを有するＸ線回折パターンによって特徴付けられる
、構造

【化2】

を有する４－（７－ヒドロキシ－２－イソプロピル－４－オキソ－４Ｈ－キナゾリン－３
－イル）－ベンゾニトリル（化合物Ｉ）の結晶形態Ｃに関する。いくつかの実施形態では
、化合物Ｉの結晶形態Ｃは、７．４、１４．１、１４．９、１６．４、１９．１、２６．
１、３１．２±０．２°２θから選択される２θ値で３つ以上のピークを有するＸ線回折
パターンによって特徴付けられる。いくつかの実施形態では、本発明は、化合物Ｉの結晶
形態Ｃを調製する方法であって、結晶形態Ａにおける化合物Ｉを少なくとも約２５０℃、
又は少なくとも約２７０℃、又は約２８０℃の温度まで加熱することを含む方法に関する
。

【0008】

いくつかの実施形態では、本発明は、１２．７、１６．７、２２．６±０．２°２θか
ら選択される２θ値で３つ以上のピークを有するＸ線回折パターンによって特徴付けられ
る、構造

【化3】

を有する４－（７－ヒドロキシ－２－イソプロピル－４－オキソ－４Ｈ－キナゾリン－３
－イル）－ベンゾニトリル（化合物Ｉ）の結晶形態Ｅに関する。いくつかの実施形態では
、化合物Ｉの結晶形態Ｅは、１２．７、１５．１、１６．７、２２．６、２７．１、２７
．７、２８．５±０．２°２θから選択される２θ値で３つ以上のピークを有するＸ線回
折パターンによって特徴付けられる。いくつかの実施形態では、本発明は、化合物Ｉの結
晶形態Ｅを調製する方法であって、化合物Ｉの水和物形態を約２５０℃又は約２６０℃よ
り高い温度まで加熱して、化合物Ｉを結晶形態Ｅとして提供することを含む方法に関する
。

【0009】

いくつかの実施形態では、本発明は、構造

【化4】

を有する４－（７－ヒドロキシ－２－イソプロピル－４－オキソ－４Ｈ－キナゾリン－３
－イル）－ベンゾニトリル（化合物Ｉ）の結晶水和物に関する。

【0010】

いくつかの実施形態では、化合物Ｉの結晶水和物は、６．６、１４．４、１８．３±０
．２°２θから選択される２θ値で３つ以上のピークを有するＸ線回折パターンによって
特徴付けられる。いくつかの実施形態では、化合物Ｉの結晶水和物は、６．６、１１．９
、１４．４、１８．３、２３．９、２６．５、２９．２±０．２°２θから選択される２
θ値で３つ以上のピークを有するＸ線回折パターンによって特徴付けられる。いくつかの
実施形態では、本発明は、化合物Ｉの結晶水和物を調製する方法であって、水と水混和性
溶媒との混合物中で化合物Ｉのスラリーを平衡化して、化合物Ｉを結晶水和物として結晶
化することを含む方法に関する。いくつかの実施形態では、水混和性溶媒は、アセトンで
ある。いくつかの実施形態では、平衡化は、約１２時間、約１８時間、又は約２４時間、
又は約４８時間にわたって実施される。

【0011】

いくつかの実施形態では、本発明は、構造

【化5】

を有する４－（７－ヒドロキシ－２－イソプロピル－４－オキソ－４Ｈ－キナゾリン－３
－イル）－ベンゾニトリル（化合物Ｉ）の結晶性メタノール溶媒和物に関する。

【0012】

いくつかの実施形態では、化合物Ｉの結晶性メタノール溶媒和物は、６．１、１４．５
、２２．７±０．２°２θから選択される２θ値で３つ以上のピークを有するＸ線回折パ
ターンによって特徴付けられる。いくつかの実施形態では、化合物Ｉの結晶性メタノール
溶媒和物は、６．１、１２．２、１４．５、１８．０、２２．７、２４．６±０．２°２
θから選択される２θ値で３つ以上のピークを有するＸ線回折パターンによって特徴付け
られる。いくつかの実施形態では、本発明は、化合物Ｉの結晶性メタノール溶媒和物を調
製する方法であって、メタノール中で化合物Ｉのスラリーを平衡化して化合物Ｉを多形形
態Ｇとして得て、化合物Ｉを結晶性メタノール溶媒和物として提供することを含む方法に
関する。いくつかの実施形態では、平衡化は、室温で少なくとも約２４時間にわたって実
施される。

【0013】

いくつかの実施形態では、本発明は、構造

【化6】

を有する４－（７－ヒドロキシ－２－イソプロピル－４－オキソ－４Ｈ－キナゾリン－３
－イル）－ベンゾニトリル（化合物Ｉ）の結晶性アセトニトリル溶媒和物（形態Ｊ）に関
する。

【0014】

いくつかの実施形態では、化合物Ｉの結晶性アセトニトリル溶媒和物は、８．２、１７
．０、２３．８±０．２°２θから選択される２θ値で３つ以上のピークを有するＸ線回
折パターンによって特徴付けられる。いくつかの実施形態では、化合物Ｉの結晶性アセト
ニトリル溶媒和物は、８．２、１１．８、１７．０、２２．８、２３．８、２７．６±０
．２°２θから選択される２θ値で３つ以上のピークを有するＸ線回折パターンによって
特徴付けられる。いくつかの実施形態では、本発明は、化合物Ｉの結晶性アセトニトリル
溶媒和物を調製する方法であって、アセトニトリル中で化合物Ｉのスラリーを平衡化して
、化合物Ｉを結晶性アセトニトリル溶媒和物として提供することを含む方法に関する。い
くつかの実施形態では、平衡化は、室温で少なくとも約２４時間にわたって実施される。

【0015】

いくつかの実施形態では、本発明は、５．３、１２．３、２２．４±０．２°２θから
選択される２θ値で３つ以上のピークを有するＸ線回折パターンによって特徴付けられる
、構造

【化7】

を有する４－（７－ヒドロキシ－２－イソプロピル－４－オキソ－４Ｈ－キナゾリン－３
－イル）－ベンゾニトリル（化合物Ｉ）の結晶形態Ｋに関する。いくつかの実施形態では
、化合物Ｉの結晶形態Ｋは、５．３、６．５、１０．５、１２．３、１７．２、１９．３
、２２．４±０．２°２θから選択される２θ値で３つ以上のピークを有するＸ線回折パ
ターンによって特徴付けられる。いくつかの実施形態では、本発明は、化合物Ｉの結晶形
態Ｋを調製する方法であって、アセトン中の化合物Ｉの溶液の蒸発によって結晶化して、
化合物Ｉを結晶形態Ｋとして提供することを含む方法に関する。

【0016】

いくつかの実施形態では、本発明は、７．１、８．７、１０．６±０．２°２θから選
択される２θ値で３つ以上のピークを有するＸ線回折パターンによって特徴付けられる、
構造

【化8】

を有する４－（７－ヒドロキシ－２－イソプロピル－４－オキソ－４Ｈ－キナゾリン－３
－イル）－ベンゾニトリル（化合物Ｉ）の結晶形態Ｌに関する。いくつかの実施形態では
、化合物Ｉの結晶形態Ｌは、３．５、７．１、８．７、１０．６、１２．２、１９．１、
２２．４±０．２°２θから選択される２θ値で３つ以上のピークを有するＸ線回折パタ
ーンによって特徴付けられる。いくつかの実施形態では、本発明は、化合物Ｉの結晶形態
Ｌを調製する方法であって、炭化水素溶媒をアセトン中の化合物Ｉの溶液に加えて、化合
物Ｉを結晶形態Ｌとして提供することを含む方法に関する。いくつかの実施形態では、炭
化水素溶媒は、ヘキサンである。

【0017】

いくつかの実施形態では、本開示は、有効量の、結晶形態Ａ、結晶形態Ｃ、結晶形態Ｄ
、結晶形態Ｅ、結晶形態Ｆ、結晶形態Ｌ、結晶形態Ｋ及びその組合せからなる群から選択
される、いずれかの結晶形態に従う化合物Ｉの結晶形態と、薬学的に許容できる賦形剤と
を含む医薬製剤を提供する。

【0018】

いくつかの実施形態では、本開示は、有効量の、結晶形態Ｂと、結晶形態Ａ、結晶形態
Ｃ、結晶形態Ｄ、結晶形態Ｅ、結晶形態Ｆ、結晶形態Ｌ、結晶形態Ｋ及びその組合せから
なる群から選択される結晶形態での化合物Ｉ並びに薬学的に許容できる賦形剤とを含む、
眼使用（例えば、眼表面への局所適用）のための医薬製剤を提供する。

【0019】

いくつかの実施形態では、本開示は、結晶形態Ａを実質的に純粋な形態で含む医薬製剤
を提供する。

【0020】

いくつかの実施形態では、本開示は、結晶形態Ｃを実質的に純粋な形態で含む医薬製剤
を提供する。

【0021】

いくつかの実施形態では、本開示は、結晶形態Ｅを実質的に純粋な形態で含む医薬製剤
を提供する。

【0022】

いくつかの実施形態では、本開示は、結晶形態Ｆを実質的に純粋な形態で含む医薬製剤
を提供する。

【0023】

いくつかの実施形態では、本開示は、結晶形態Ｋを実質的に純粋な形態で含む医薬製剤
を提供する。

【0024】

いくつかの実施形態では、本開示は、結晶形態Ｌを実質的に純粋な形態で含む医薬製剤
を提供する。

【0025】

いくつかの実施形態では、本開示は、化合物Ｉの２つ以上の結晶形態の混合物を含む医
薬製剤を提供する。

【0026】

いくつかの実施形態では、本開示は、結晶形態Ｂ及びＥ、結晶形態Ｂ及びＦ、結晶形態
Ｂ及びＣ、結晶形態Ａ及びＣ、結晶形態Ａ及びＦの、約１：９９～約９９：１の比での混
合物を含む医薬製剤を提供する。

【0027】

いくつかの実施形態では、本明細書で開示される結晶形態のいずれかを含む医薬製剤は
、眼使用（例えば、眼表面への局所適用）のために配合される。

【0028】

いくつかの実施形態において、本明細書では、水性製剤であって、
４－（７－ヒドロキシ－２－イソプロピル－４－オキソ－４Ｈ－キナゾリン－３－イル）
－ベンゾニトリル（化合物Ｉ）又はその塩、共結晶若しくは多形体、及び
界面活性剤、懸濁剤、浸透圧剤、緩衝液、保存剤、塩及び保存剤からなる群から選択され
る１つ以上の賦形剤を含む水性製剤が記載される。

【0029】

いくつかの実施形態では、４－（７－ヒドロキシ－２－イソプロピル－４－オキソ－４
Ｈ－キナゾリン－３－イル）－ベンゾニトリル（化合物Ｉ）又はその塩、共結晶若しくは
多形体は、製剤中において懸濁液として存在する。代替又は追加の実施形態では、４－（
７－ヒドロキシ－２－イソプロピル－４－オキソ－４Ｈ－キナゾリン－３－イル）－ベン
ゾニトリル（化合物Ｉ）又はその塩、共結晶若しくは多形体は、約０．５％ｗ／ｖ～約３
．５％ｗ／ｖの量において製剤中に存在する。

【0030】

いくつかの実施形態において、本明細書では、
約０．５％ｗ／ｖ～約３．５％ｗ／ｖの量において、製剤中に懸濁液として存在する４－
（７－ヒドロキシ－２－イソプロピル－４－オキソ－４Ｈ－キナゾリン－３－イル）－ベ
ンゾニトリル（化合物Ｉ）又はその塩、共結晶若しくは多形体、
界面活性剤、
懸濁剤、及び
浸透圧剤、緩衝液、保存剤、塩及び保存剤からなる群から選択される１つ以上の賦形剤を
含む水性製剤が記載される。

【0031】

いくつかの実施形態では、本明細書に記載される本発明は、
約０．５％ｗ／ｖ～約３．５％ｗ／ｖの量における４－（７－ヒドロキシ－２－イソプロ
ピル－４－オキソ－４Ｈ－キナゾリン－３－イル）－ベンゾニトリル（化合物Ｉ）又はそ
の塩、共結晶若しくは多形体の懸濁液、
非イオン性界面活性剤；
懸濁剤；
浸透圧剤；
緩衝液；
塩；及び
任意選択により保存剤を含む製剤である。

【0032】

いくつかの実施形態では、本開示は、
約０．５％ｗ／ｖ～約３．５％ｗ／ｖの量における４－（７－ヒドロキシ－２－イソプロ
ピル－４－オキソ－４Ｈ－キナゾリン－３－イル）－ベンゾニトリル（化合物Ｉ）又はそ
の塩、共結晶若しくは多形体の懸濁液、
非イオン性、アニオン性、カチオン性界面活性剤及びその組合せからなる群から選択され
る界面活性剤；
懸濁剤；
浸透圧剤；
緩衝液；
任意選択により塩；
任意選択により保存剤；及び
１００％までの十分量（ｑｓ）の水を含む製剤に関する。

【0033】

いくつかの実施形態では、製剤は、非イオン性界面活性剤を含む。本明細書に記載され
る製剤のいくつかの実施形態では、非イオン性界面活性剤は、ポリソルベート界面活性剤
、エチレンオキシドのブロック共重合体、プロピレンオキシド界面活性剤、ポロクサマー
、チロキサポール及びその組合せからなる群から選択される。

【0034】

本明細書に記載される製剤のいくつかの実施形態では、非イオン性界面活性剤は、少な
くとも約０．００１％ｗ／ｖ、少なくとも約０．０１％ｗ／ｖ、少なくとも約０．０２％
ｗ／ｖ、少なくとも約０．０３％ｗ／ｖ又は少なくとも約０．０４％ｗ／ｖであり、且つ
約１％ｗ／ｖ以下、約０．５％ｗ／ｖ以下、約０．３％ｗ／ｖ以下又は約０．２％ｗ／ｖ
以下、約０．１％ｗ／ｖ以下又は約０．０８％ｗ／ｖ以下の量において存在するチロキサ
ポールである。いくつかの実施形態では、チロキサポールは、約０．０３％ｗ／ｖ～０．
０８％ｗ／ｖ又は約０．０５％ｗ／ｖの量において存在する。

【0035】

本明細書に記載される製剤のいくつかの実施形態では、非イオン性界面活性剤は、製剤
の約１５％ｗ／ｖ～約２０％ｗ／ｖの量におけるポロクサマーである。

【0036】

本明細書に記載される製剤のいくつかの実施形態では、懸濁剤は、カルボマー、ヒドロ
キシプロピルメチルセルロース（ヒプロメロース）、ポリエチレングリコール及びその組
合せからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、懸濁剤は、少なくとも約０．
０５％ｗ／ｖ、少なくとも約０．１％ｗ／ｖ又は少なくとも約０．２％ｗ／ｖであり、且
つ約１．０％ｗ／ｖ以下、約０．６％ｗ／ｖ以下又は約０．５％ｗ／ｖ以下の量において
製剤中に存在するカルボマーである。いくつかの実施形態では、カルボマーは、０．１％
ｗ／ｖ～約０．３％ｗ／ｖ又は約０．２％ｗ／ｖの量において製剤中に存在する。

【0037】

本明細書に記載される製剤のいくつかの実施形態では、懸濁剤は、少なくとも約０．０
５％ｗ／ｖ、少なくとも約０．１％ｗ／ｖ又は少なくとも約０．２５％ｗ／ｖであり、且
つ約１．８％ｗ／ｖ未満、約１．０％ｗ／ｖ未満、約０．８％ｗ／ｖ未満又は約０．６％
ｗ／ｖ未満の量において製剤中に存在するヒドロキシプロピルメチルセルロースである。
いくつかの実施形態では、懸濁剤は、約２００Ｄａ～約２０，０００Ｄａの分子量を有す
るポリエチレングリコール（ＰＥＧ）である。いくつかの実施形態では、懸濁剤は、約４
％ｗ／ｖ～約９％ｗ／ｖ、約５％ｗ／ｖ～約８％ｗ／ｖ若しくは約７％ｗ／ｖの濃度のＰ
ＥＧ４００又は約１％ｗ／ｖ～約４％ｗ／ｖ、約１％ｗ／ｖ～約３％ｗ／ｖ若しくは約２
％ｗ／ｖの濃度のＰＥＧ６０００である。

【0038】

本明細書に記載される製剤のいくつかの実施形態では、懸濁剤は、実質的に全てのカル
ボマーホモポリマーＢ型である。

【0039】

本明細書に記載される製剤のいくつかの実施形態では、浸透圧剤は、ポリオールからな
る群から選択される。

【0040】

本明細書に記載される製剤のいくつかの実施形態では、ポリオールは、マンニトール、
グリセリン、キシリトール、ソルビトール及びプロピレングリコール並びにその組合せか
ら選択される群から選択される。いくつかの実施形態では、ポリオールは、約０．０５％
ｗ／ｖ～約１０％ｗ／ｖ、約０．１％ｗ／ｖ～約８％ｗ／ｖ、約０．１％ｗ／ｖ～約７％
ｗ／ｖ、約０．１％ｗ／ｖ～約５％ｗ／ｖの量において存在する。特定の実施形態では、
ポリオールは、０．１％ｗ／ｖ～約５％ｗ／ｖ又は約０．２％ｗ／ｖ、約０．３％ｗ／ｖ
、約０．４％ｗ／ｖ、約０．５％ｗ／ｖ、約１％ｗ／ｖ、約２％ｗ／ｖ、約２．５％ｗ／
ｖ、約３．０％ｗ／ｖ、約３．５％ｗ／ｖ、約４．０％ｗ／ｖ、約４．５％ｗ／ｖ又は約
５％ｗ／ｖの量において製剤中に存在するマンニトール又はグリセリンである。

【0041】

本明細書に記載される製剤のいくつかの実施形態では、緩衝液は、酢酸塩、アスコルビ
ン酸塩、ホウ酸塩、炭酸水素塩、炭酸塩、クエン酸塩、エデト酸塩（ＥＤＴＡ）グルコン
酸塩、乳酸塩、リン酸塩、プロピオン酸塩及びＴＲＩＳ（トロメタミン）からなる群から
選択される。特定の実施形態では、緩衝液は、リン酸塩又はＴＲＩＳである。

【0042】

本明細書に記載される製剤のいくつかの実施形態では、塩は、塩化ナトリウム又は塩化
カリウムである。

【0043】

本明細書に記載される製剤のいくつかの実施形態では、懸濁剤は、カーボポール（カル
ボマーホモポリマーＢ型）であり、且つ塩化ナトリウムの量は、約２５℃において６０ｒ
ｐｍでスピンドルＣＰ－４２を使用するときに約２０ｃＰ～約２００ｃＰの製剤の粘度を
もたらす量に調整される。いくつかの実施形態では、塩化ナトリウムは、約０．０１％ｗ
／ｖ～約０．５％ｗ／ｖ、約０．０２％ｗ／ｖ～約０．４％ｗ／ｖ、約０．０３％ｗ／ｖ
～約０．３％ｗ／ｖ、約０．０４％ｗ／ｖ～約０．２％ｗ／ｖ、約０．０５％ｗ／ｖ～約
０．１％ｗ／ｖ又は約０．０５％ｗ／ｖの量において存在する。

【0044】

本明細書に記載される製剤のいくつかの実施形態では、製剤のｐＨは、約５．５～約８
．０である。いくつかの実施形態では、製剤のｐＨは、約６．０～約８．０、約６．０又
は約７．４である。

【0045】

いくつかの実施形態では、本明細書に記載される製剤は、少なくとも約１．５ｗ／ｖ％
、少なくとも約３．０ｗ／ｖ％、少なくとも約３．５ｗ／ｖ％又は少なくとも約４．５ｗ
／ｖ％であるが、約１０．０ｗ／ｖ％以下、約８．０ｗ／ｖ％以下、約６．５ｗ／ｖ％以
下又は約５．５ｗ／ｖ％以下の量におけるシクロデキストリンからなる群から選択される
追加の薬剤をさらに含む。いくつかの実施形態では、シクロデキストリンは、製剤の約５
％ｗ／ｖの量におけるヒドロキシプロピルβ－シクロデキストリン又はスルホアルキルエ
ーテルβ－シクロデキストリンである。

【0046】

いくつかの実施形態では、本開示は、
約０．５％ｗ／ｖ～約２．５％ｗ／ｖの量である化合物Ｉ又はその塩、共結晶若しくは多
形体、
約０．０１％ｗ／ｖ～０．２％ｗ／ｖの量におけるチロキサポール、ポロクサマー又はそ
の組合せである非イオン性界面活性剤；
ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリエチレングリコール又はカルボマーホモポリ
マーＢ型である懸濁剤；
約０．０５％ｗ／ｖ～約１０％ｗ／ｖの量における少なくとも１つのポリオールである浸
透圧剤；
エデト酸塩、リン酸塩、ホウ酸塩又はその組合せである緩衝液
塩；及び
１００％までのｑｓの水を含み；且つ
ｐＨは、約５．５～約８．０の範囲である、製剤に関する。

【0047】

いくつかの実施形態では、本開示は、
約０．５％ｗ／ｖ、約１．０％ｗ／ｖ、約１．５％ｗ／ｖ、約２．０％ｗ／ｖ又は約２．
５％ｗ／ｖの量において存在する化合物Ｉ又はその塩、共結晶若しくは多形体、
約０．０４％ｗ／ｖ～約０．０６％ｗ／ｖの量におけるチロキサポール、約０．００５％
ｗ／ｖ～０．１２％ｗ／ｖの量におけるポロクサマー又はその組合せである非イオン性界
面活性剤；
約０．１％ｗ／ｖ～約０．８ｗ／ｖ％の量におけるヒドロキシプロピルメチルセルロース
、約２％ｗ／ｖ～約８％ｗ／ｖの量におけるポリエチレングリコール、約０．０５％ｗ／
ｖ～約０．５％ｗ／ｖの量におけるカルボマーホモポリマーＢ型又はその組合せである懸
濁剤；
約０．１％ｗ／ｖ～約５％ｗ／ｖの量におけるマンニトール又はグリセリンである浸透圧
剤；
エデト酸塩、リン酸塩、ホウ酸塩、トロメタミン又はその組合せである緩衝液；
０．０１％ｗ／ｖ～約１％ｗ／ｖの量における塩化ナトリウム；及び
１００％までのｑｓの水を含み；且つ
約５．５～約８．０の範囲であるｐＨを有する、製剤に関する。

【0048】

いくつかの実施形態では、本開示は、
約０．５％ｗ／ｖ、約１．０％ｗ／ｖ、約１．５％ｗ／ｖ、約２．０％ｗ／ｖ又は約２．
５％ｗ／ｖの量における４－（７－ヒドロキシ－２－イソプロピル－４－オキソ－４Ｈ－
キナゾリン－３－イル）－ベンゾニトリル（化合物Ｉ）又はその塩、共結晶若しくは多形
体の懸濁液、
約０．０４％ｗ／ｖ～約０．０６％ｗ／ｖの量におけるチロキサポール；
約０．０５％ｗ／ｖ～約０．４％ｗ／ｖの量におけるカルボマーホモポリマーＢ型；
約０．５％ｗ／ｖ～約５％ｗ／ｖの量におけるグリセリン；
エデト酸塩、リン酸塩、ホウ酸塩、トロメタミン及びその組合せからなる群から選択され
る緩衝液；
０．０１％ｗ／ｖ～約１％ｗ／ｖの量における塩化ナトリウム；及び
１００％までのｑｓの水を含む製剤であって、
製剤が約５．５～約８．０の範囲のｐＨを有する、製剤に関する。

【0049】

本明細書に記載される製剤のいくつかの実施形態では、化合物Ｉは、多形形態Ｂである
。

【0050】

いくつかの実施形態では、本開示は、
約０．５％ｗ／ｖ、約１．０％ｗ／ｖ、約１．５％ｗ／ｖ、約２．０％ｗ／ｖ又は約２．
５％ｗ／ｖの量における４－（７－ヒドロキシ－２－イソプロピル－４－オキソ－４Ｈ－
キナゾリン－３－イル）－ベンゾニトリル（化合物Ｉ）の多形形態Ｂの懸濁液、
約０．０４％ｗ／ｖ～約０．０６％ｗ／ｖの量におけるチロキサポール；
約０．０５％ｗ／ｖ～約０．４％ｗ／ｖの量におけるカルボマーホモポリマーＢ型；
約０．５％ｗ／ｖ～約５％ｗ／ｖの量におけるグリセリン；
エデト酸塩、リン酸塩、ホウ酸塩、トロメタミン又はその組合せから選択される緩衝液；
０．０１％ｗ／ｖ～約１％ｗ／ｖの量における塩化ナトリウム；及び
１００％までのｑｓの水を含む製剤であって、
約５．５～約８．０の範囲のｐＨを有する、製剤に関する。

【0051】

いくつかの実施形態では、製剤は、
約０．５％ｗ／ｖ、約１．０％ｗ／ｖ、約１．５％ｗ／ｖ、約２．０％ｗ／ｖ又は約２．
５％ｗ／ｖの量における化合物Ｉ、
約０．０５％ｗ／ｖのチロキサポール；
約０．２％ｗ／ｖのカルボマーホモポリマーＢ型；
約２．０％ｗ／ｖのグリセリン；
トロメタミン緩衝液；及び
ｐＨを約６．４～約８．４に調整するための塩酸；
約０．０５％ｗ／ｖの塩化ナトリウム；及び
１００％までのｑｓの水を含み、
保存剤を含まない。

【0052】

本明細書に記載される製剤のいくつかの実施形態では、化合物Ｉの多形形態Ｂは、９．
３、１０．６及び１４．４±０．２°２θから選択される２θ値での３つ以上のピークを
有するＸ線回折パターンによって特徴付けられる。

【0053】

いくつかの実施形態では、本明細書に記載される製剤は、約２０ｃＰ～約２００ｃＰの
粘度を有する。

【0054】

いくつかの実施形態では、本明細書に記載される製剤は、約２００～約４５０の１キロ
グラム当たりミリオスモル（ｍＯｓｍ／ｋｇ）の重量オスモル濃度を有する。

【0055】

本明細書に記載される製剤のいくつかの実施形態では、化合物ＩのＤ_９０（化合物Ｉの
９０％がより小さい粒子で構成される直径）は、約１０μｍ未満、約８μｍ未満、約６μ
ｍ未満、約４μｍ未満、約３μｍ未満又は約２μｍである。いくつかの実施形態では、製
剤中の化合物ＩのＤ_５０（化合物Ｉの５０％がより小さい粒子で構成される直径）は、約
１０μｍ未満、約８μｍ未満、約６μｍ未満、約４μｍ未満、約３μｍ未満、約２μｍ未
満又は約１μｍである。いくつかの実施形態では、製剤中の化合物ＩのＤ_１０（化合物Ｉ
の１０％がより小さい粒子で構成される直径）は、約５μｍ未満、約４μｍ未満、約３μ
ｍ未満、約２μｍ未満、約１μｍ未満又は約０．３μｍである。

【0056】

本明細書に記載される製剤のいくつかの実施形態では、製剤は、室温での６ヶ月間の保
管後に約１０％未満、約８％未満、約７％未満、約６％未満、約５％未満、約４％未満、
約３％未満又は約２％未満の沈殿を呈する。

【0057】

本明細書に記載される製剤のいくつかの実施形態では、製剤中の化合物Ｉの量は、冷蔵
下での保管の約６ヶ月後、約８ヶ月後、約１０ヶ月後、約１２ヶ月後、約１５ヶ月後又は
約１８ヶ月後において最初の量の少なくとも９０％である。

【0058】

本明細書に記載される製剤のいくつかの実施形態では、製剤中の化合物Ｉの量は、冷蔵
下での保管の約１８ヶ月後において最初の量の少なくとも約９１％、少なくとも約９２％
、少なくとも約９３％、少なくとも約９４％、少なくとも約９５％、少なくとも９６％、
少なくとも約９７％又は少なくとも約９８％である。

【0059】

本明細書に記載される製剤のいくつかの実施形態では、製剤は、冷蔵下で６ヶ月後にお
いて約１０％以下の分解産物を含み、分解産物は、０．１％のトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ
）水／アセトニトリル移動相の勾配を使用するＨＰＭＣによって分析されるとき、化合物
Ｉと比較して１．２３の相対保持時間を有する。

【0060】

本明細書に記載される製剤のいくつかの実施形態では、製剤中の化合物Ｉの約１０％以
下は、４０℃での１２週間の保管時に分解する。

【0061】

本明細書に記載の製剤のいくつかの実施形態では、化合物Ｉは、結晶形態Ａ、結晶形態
Ｂ、結晶形態Ｃ、結晶形態Ｅ、結晶形態Ｆ、結晶形態Ｇ、結晶形態Ｊ、結晶形態Ｋ、結晶
形態Ｌ及びその組合せからなる群から選択される結晶形態である。

【0062】

本明細書に記載の製剤のいくつかの実施形態では、化合物Ｉは、結晶形態Ａ、結晶形態
Ｂ、結晶形態Ｃ、結晶形態Ｅ、結晶形態Ｆ、結晶形態Ｋ、結晶形態Ｌ及びその組合せから
なる群から選択される結晶形態である。

【0063】

いくつかの実施形態では、本開示は、
ある量の４－（７－ヒドロキシ－２－イソプロピル－４－オキソ－４Ｈ－キナゾリン－３
－イル）－ベンゾニトリル（化合物Ｉ）又はその塩、共結晶若しくは多形体、
非イオン性界面活性剤；
懸濁剤；
浸透圧剤；
緩衝液；
塩；
任意選択により保存剤；及び
１００％までのｑｓの水を混合すること；及び
ｐＨを約５．５～約８．０の範囲に調整することを含む、製剤を作製する方法に関する。

【0064】

いくつかの実施形態では、本明細書で開示される製剤を作製する方法は、保存懸濁液と
しての化合物Ｉの添加を含む。いくつかの実施形態では、保存懸濁液は、所望の粒径の化
合物Ｉを得るために粉砕される。いくつかの実施形態では、製剤中の化合物ＩのＤ_９０（
化合物Ｉの９０％がより小さい粒子で構成される直径）は、約１０μｍ未満、約８μｍ未
満、約６μｍ未満、約４μｍ未満、約３μｍ未満又は約２μｍである。いくつかの実施形
態では、製剤中の化合物ＩのＤ_５０（化合物Ｉの５０％がより小さい粒子で構成される直
径）は、約１０μｍ未満、約８μｍ未満、約６μｍ未満、約４μｍ未満、約３μｍ未満、
約２μｍ未満又は約１μｍである。いくつかの実施形態では、製剤中の化合物ＩのＤ_１０
（化合物Ｉの１０％がより小さい粒子で構成される直径）は、約５μｍ未満、約４μｍ未
満、約３μｍ未満、約２μｍ未満、約１μｍ未満又は約０．３μｍである。

【0065】

いくつかの実施形態では、本開示は、眼表面疼痛の治療を、それを必要とする対象にお
いて行う方法であって、有効量の、構造：

【化9】

を有する４－（７－ヒドロキシ－２－イソプロピル－４－オキソ－４Ｈ－キナゾリン－３
－イル）－ベンゾニトリル（式Ｉの化合物）又はその塩、溶媒和物、多形体若しくは共結
晶を対象に点眼することを含む方法に関する。

【0066】

いくつかの実施形態では、眼表面疼痛は、急性又は偶発性の眼表面疼痛である。いくつ
かの実施形態では、眼表面疼痛は、少なくとも１ヶ月間、少なくとも２ヶ月間又は少なく
とも３ヶ月間にわたって続く慢性眼表面疼痛である。いくつかの実施形態では、式Ｉの化
合物は、対象の角膜に投与される。

【0067】

いくつかの実施形態では、ＣＯＳＰは、ドライアイ疾患に伴うものである。いくつかの
実施形態では、投与は、ドライアイ疾患の症状の減少をもたらす。いくつかの実施形態で
は、投与は、ドライアイ疾患に伴う疼痛の減少をもたらす。いくつかの実施形態では、投
与は、眼の乾燥、眼の不快感、眼充血、眼の灼熱感若しくは刺痛、ざらつき若しくは異物
感又は羞明の１つ以上において少なくとも約１０％の低減した発生率をもたらす。

【0068】

いくつかの実施形態では、対象は、ドライアイ疾患、シェーグレン症候群、結膜炎（角
結膜炎、春季角結膜炎、アレルギー性結膜炎を含む）、角膜上皮基底膜ジストロフィー、
アカントアメーバ、線維筋痛症、マイボーム腺機能不全、甲状腺眼症、酒さ、下垂症、円
錐角膜、眼性疼痛症候群、スティーヴンス・ジョンソン症候群、角膜上皮症、角膜神経障
害（ＬＡＳＩＫ誘導性角膜神経障害を含む）、角膜ジストロフィー（再発性角膜ジストロ
フィーを含む）、上皮基底膜ジストロフィー、角膜びらん若しくは角膜擦過傷（再発性角
膜びらん若しくは角膜擦過傷を含む）、眼表面疾患、眼瞼炎、移植片対宿主病、マイボー
ム腺炎、緑内障、結膜弛緩症、角膜症（疱疹性角膜症、糸状角膜症、帯状若しくは水疱性
角膜症、兎眼性角膜症を含む）、角膜炎（単純ヘルペスウイルス角膜炎を含む）、虹彩炎
、上強膜炎、角膜手術、多発性硬化症、睫毛乱生症、翼状片、神経痛、眼球乾燥症、神経
栄養性角膜炎から回復している患者又はレーザー屈折矯正角膜切除（ＰＲＫ）手術若しく
はレーザー角膜切削形成（ＬＡＳＩＫ）手術後に少なくとも３ヶ月間にわたって持続して
いる眼性疼痛の１つ以上に罹患している。

【0069】

いくつかの実施形態では、方法は、追加の治療剤を対象に投与することを含む。

【0070】

いくつかの実施形態では、投与は、プラセボと比較して、少なくとも約３、少なくとも
約４、少なくとも約５、少なくとも約６、少なくとも約７、少なくとも約８、少なくとも
約９又は少なくとも約１０の、視力スケール（ＶＡＳ）上の疼痛スコアの低減をもたらす
。いくつかの実施形態では、ＶＡＳスコアの低減は、化合物Ｉの対象への投与前及び後の
ＶＡＳスコアにおける差から生じる。請求項１０１～１０２に記載の方法では、ＶＡＳス
コアの低減は、化合物Ｉの対象への投与後の約半時間以内、約１時間、約２時間以内、約
４時間以内又は約２～４時間に生じる。

【0071】

いくつかの実施形態では、化合物Ｉの投与は、ＭｃＭｏｎｎｉｅｓスケールにおいて、
少なくとも約１、少なくとも約２、少なくとも約３、少なくとも約４又は少なくとも約５
の、対象における充血の低減をもたらす。

【0072】

いくつかの実施形態では、投与は、プラセボと比較して、最高矯正視力、眼内圧、細隙
灯生体顕微鏡検査、散瞳検査、まばたき速度、涙液産生、角膜着色の１つ以上における変
化をもたらさない。

【0073】

いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は、本明細書に記載される製剤の形態において
投与される。いくつかの実施形態では、製剤は、少なくとも約１、約２又は約３ヶ月間投
与される。いくつかの実施形態では、製剤は、１日１回～４回投与される。

【0074】

いくつかの実施形態では、本開示は、眼表面疼痛の治療における使用のための、本明細
書に記載のような製剤を提供する。上記使用のいくつかの実施形態では、眼表面疼痛は、
少なくとも１ヶ月間、少なくとも２ヶ月間又は少なくとも３ヶ月間持続する発作性（例え
ば急性）眼表面疼痛又は慢性眼表面疼痛である。

【0075】

いくつかの実施形態では、本開示は、眼表面疼痛の低減を、それを必要とする対象にお
いて行う方法であって、構造：

【化10】

を有する４－（７－ヒドロキシ－２－イソプロピル－４－オキソ－４Ｈ－キナゾリン－３
－イル）－ベンゾニトリル（式Ｉ）又はその塩、溶媒和物、多形体若しくは共結晶を対象
に点眼することを含む方法を提供する。

【0076】

いくつかの実施形態では、眼表面疼痛は、発作性（例えば、急性）眼表面疼痛であり、
眼表面疼痛は、慢性眼表面疼痛（ＣＯＳＰ）である。いくつかの実施形態では、ＣＯＳＰ
は、ドライアイ疾患に伴うものである。

【0077】

いくつかの実施形態では、投与は、ドライアイ疾患の症状の減少をもたらす。

【0078】

いくつかの実施形態では、投与は、ドライアイ疾患に伴う疼痛の減少をもたらす。いく
つかの実施形態では、投与は、眼の乾燥、眼の不快感、眼充血、眼の灼熱感若しくは刺痛
、ざらつき若しくは異物感又は羞明の１つ以上において少なくとも約１０％の低減した発
生率をもたらす。

【0079】

いくつかの実施形態では、対象は、ドライアイ疾患、シェーグレン症候群、結膜炎（角
結膜炎、春季角結膜炎、アレルギー性結膜炎を含む）、角膜上皮基底膜ジストロフィー、
アカントアメーバ、線維筋痛症、マイボーム腺機能不全、甲状腺眼症、酒さ、下垂症、円
錐角膜、眼性疼痛症候群、スティーヴンス・ジョンソン症候群、角膜上皮症、角膜神経障
害（ＬＡＳＩＫ誘導性角膜神経障害を含む）、角膜ジストロフィー（再発性角膜ジストロ
フィーを含む）、上皮基底膜ジストロフィー、角膜びらん若しくは角膜擦過傷（再発性角
膜びらん若しくは角膜擦過傷を含む）、眼表面疾患、眼瞼炎、移植片対宿主病、マイボー
ム腺炎、緑内障、結膜弛緩症、角膜症（疱疹性角膜症、糸状角膜症、帯状若しくは水疱性
角膜症、兎眼性角膜症を含む）、角膜炎（単純ヘルペスウイルス角膜炎を含む）、虹彩炎
、上強膜炎、角膜手術、多発性硬化症、睫毛乱生症、翼状片、神経痛、眼球乾燥症又は神
経栄養性角膜炎から回復している患者の１つ以上に罹患している。いくつかの実施形態で
は、対象は、レーザー屈折矯正角膜切除（ＰＲＫ）手術又はレーザー角膜切削形成（ＬＡ
ＳＩＫ）手術後に少なくとも３ヶ月間にわたって持続している眼性疼痛に罹患している。
いくつかの実施形態では、方法は、追加の治療薬を対象に投与することを含む。

【0080】

いくつかの実施形態では、投与は、プラセボと比較して、少なくとも約３、少なくとも
約４、少なくとも約５、少なくとも約６、少なくとも約７、少なくとも約８、少なくとも
約９又は少なくとも約１０の、視力スケール（ＶＡＳ）上の疼痛スコアの低減をもたらす
。いくつかの実施形態では、投与は、プラセボと比較して、少なくとも約６、少なくとも
約７、少なくとも約８、少なくとも約９又は少なくとも約１０のＶＡＳ疼痛スコアの低減
をもたらす。いくつかの実施形態では、疼痛スコアの低減は、化合物Ｉの対象への投与前
及び後の疼痛スコアの差から生じる。他の実施形態では、疼痛スコアの低減は、化合物Ｉ
の対象への投与の約７日後に生じる。いくつかの実施形態では、疼痛スコアの低減は、化
合物Ｉの対象への投与の約１４日後に生じる。

【0081】

いくつかの実施形態では、投与は、ＭｃＭｏｎｎｉｅｓスケールにおいて、少なくとも
約１、少なくとも約２、少なくとも約３、少なくとも約４又は少なくとも約５の対象にお
ける充血の低減をもたらす。

【0082】

いくつかの実施形態では、投与は、化合物の投与前のＶＡＳスコアと比較して、少なく
とも約３の視力スケール（ＶＡＳ）上の疼痛スコアの低減をもたらす。

【0083】

列挙される方法のいくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は、本明細書に記載の通り、
製剤の形態で投与される。

【0084】

いくつかの実施形態では、本開示は、眼表面疼痛の治療又は低減を、それを必要とする
対象において行う方法であって、構造：

【化11】

を有する化合物４－（７－ヒドロキシ－２－イソプロピル－４－オキソ－４Ｈ－キナゾリ
ン－３－イル）－ベンゾニトリル（化合物Ｉ）を含む製剤を対象に投与することを含む方
法に関し、
製剤は、結膜のＣｍａｘの約１．５～約３倍のウサギ角膜のＣｍａｘ化合物Ｉをもたらし
、Ｃｍａｘは、単回用量の投与後の特定の組織における化合物Ｉの最大濃度である。いく
つかの実施形態では、化合物Ｉは、本明細書に記載される製剤として投与される。

【0085】

いくつかの実施形態では、本開示は、眼表面疼痛の治療又は低減を、それを必要とする
対象において行う方法であって、構造：

【化12】

を有する化合物４－（７－ヒドロキシ－２－イソプロピル－４－オキソ－４Ｈ－キナゾリ
ン－３－イル）－ベンゾニトリル（化合物Ｉ）を含む製剤を対象に投与することを含む方
法に関し、製剤は、血漿における化合物ＩのＣｍａｘの約５００倍のウサギ角膜における
化合物ＩのＣｍａｘをもたらし、Ｃｍａｘは、単回用量の投与後の特定の組織における化
合物Ｉの最大濃度である。いくつかの実施形態では、化合物Ｉは、本明細書に記載される
製剤として投与される。

【0086】

本発明の特定の好ましい実施形態は、ある種の好ましい実施形態及び特許請求の範囲の
以下のより詳細な説明から明らかになるであろう。

【図面の簡単な説明】

【0087】

【図1】化合物Ｉの結晶形態Ａの実験及び計算ＸＲＰＤパターンの重ね合わせを提供する。

【図2】化合物Ｉの結晶形態ＡのＸ線粉末回折パターンを提供する。

【図3】化合物Ｉの結晶形態Ｃの実験及び計算ＸＲＰＤパターンの重ね合わせを提供する。

【図4】化合物Ｉの結晶形態ＣのＸ線粉末回折パターンを提供する。

【図5】化合物Ｉの結晶形態Ｅの実験及び計算ＸＲＰＤパターンの重ね合わせを提供する。

【図6】化合物Ｉの結晶形態ＥのＸ線粉末回折パターンを提供する。

【図7】化合物Ｉの結晶形態Ｆ（水和物Ｈ_Ａ）のＸ線粉末回折パターンを提供する。

【図8】化合物Ｉの結晶形態Ｇ（メタノール溶媒和物Ｓ_Ｂ）の実験及び計算ＸＲＰＤパターンの重ね合わせを提供する。

【図9】化合物Ｉの結晶形態Ｇ（メタノール溶媒和物Ｓ_Ｂ）のＸ線粉末回折パターンを提供する。

【図10】化合物Ｉの結晶形態Ｊ（アセトニトリル溶媒和物Ｓ_Ａ）のＸ線粉末回折パターンを提供する。

【図11】化合物Ｉの結晶形態ＫのＸ線粉末回折パターンを提供する。

【図12】化合物Ｉの結晶形態ＬのＸ線粉末回折パターンを提供する。

【図13】化合物Ｉの遊離塩基の多形及び溶媒和／水和形態の関係並びにそれらの変換のための例示的方法を示す。

【図14A】図１４Ａは、室温で１２週にわたる表１３において記載される探索的製剤における化合物Ｉのパーセントを示す。図１４Ａにおいて、１２週で当初の約７５％の化合物Ｉのパーセントを有する製剤は、溶液としての化合物Ｉの製剤である。

【図14B】図１４Ｂは、４０℃で１２週後の探索的製剤における化合物Ｉのパーセントを示す。図１Ｂにおいて、１２週で当初の約２０％の化合物Ｉのパーセントを有する製剤は、溶液としての化合物Ｉの製剤である。

【図15】対照に対する１２週の安定性試料から回収された化合物Ｉの粉末Ｘ線回折パターンを示す。

【発明を実施するための形態】

【0088】

「ＴＲＰＶ１受容体」は、分子クローニング及び薬理によって特徴付けられてきた一過
性受容体電位バニロイド１を指す。例えば、Ｃａｔｅｒｉｎａ ＭＪ，ｅｔ ａｌ．，．
Ｎａｔｕｒｅ １９９７；３８９：８１６－８２４を参照されたい。ＴＲＰＶ１受容体活
性は、全体が参照により本明細書によって援用される国際公開第２００５／１２０５１０
号パンフレットにおいて記載されるとおりに測定される。

【0089】

語「有効量」の本明細書に記載される化合物は、哺乳動物内でその所期の機能を果たす
のに必要又は十分な治療用化合物の量を指す。治療用化合物の有効量は、哺乳動物におい
て既に存在する原因物質の量、年齢、性別及び哺乳動物の体重並びに哺乳動物における眼
表面障害及び／又はその症状を治療するための本開示の治療用化合物の能力などの要因に
従って変動し得る。

【0090】

語句「眼科的に適合する」は、合理的なベネフィット／リスク比に対応して、過剰な毒
性、刺激、アレルギー反応又は他の問題若しくは合併症を伴わずにヒト及び動物の眼組織
との接触における使用に好適である製剤、ポリマー並びに他の物質及び／又は剤形を指す
。

【0091】

本明細書で使用する場合、ある疾患又は障害に関係する用語「治療する」、「治療する
こと」又は「治療」は、いくつかの実施形態において、疾患又は障害を改善すること（す
なわち、疾患又はその臨床症状の少なくとも１つの発達を遅らせるか又は阻止するか又は
低減すること）を指す。別の実施形態では、「治療する」、「治療すること」又は「治療
」は、患者により識別可能でない可能性のあるものを含む少なくとも１つの身体的パラメ
ータを軽減又は改善することを指す。さらに別の実施形態では、「治療する」、「治療す
ること」又は「治療」は、物理的に（例えば、識別可能な症状の安定化）、生理学的に（
例えば、身体的パラメータの安定化）のいずれか又は両方で疾患又は障害を調節すること
を指す。さらに別の実施形態では、「治療する」、「治療すること」又は「治療」は、疾
患若しくは障害又はその症状の発症又は発達又は進行を予防するか又は遅らせることを指
す。

【0092】

本明細書で使用する場合、用語「対象」又は「患者」は、ヒト並びに霊長類、ウサギ、
ブタ、ウマ、イヌ、ネコ、ヒツジ及び雌ウシを含むがこれらに限定されない非ヒト哺乳動
物を指す。特定の実施形態では、対象又は患者はヒトである。いくつかの実施形態では、
用語「患者」又は「対象」は、本明細書に記載される病態（すなわち、疾患又は障害）に
かかっており且つ治療から恩恵を被るであろうヒトを指す。本明細書で使用する場合、対
象は、そのような対象（患者）が、そのような治療から生物学的に、医学的に又は生活の
質において恩恵を被る場合、治療「を必要とする」。特定の実施形態では、対象は、少な
くとも約１８歳の成体のヒトである。いくつかの実施形態では、対象は、約１８歳～約７
５歳の成体のヒトである。いくつかの実施形態では、対象は、約１８歳以下の子供である
。

【0093】

本明細書で使用する場合、「眼表面」は、解剖学的に角膜（上皮、ボーマン層、角膜実
質、デスメ膜、内皮を有する）、結膜、結膜嚢及び角膜縁、すなわち、縁を含む眼の外表
面を指す。

【0094】

本明細書で使用する場合、「疼痛」は、限定はされないが、刺すような、鈍い、鋭い又
はうずきとして説明される常時又は断続的な実際の痛みの感覚を指す。疼痛は、限定はさ
れないが、灼熱感、刺痛、ざらつき、異物感、乾き、砂っぽい、疲労した、痒い、ちくち
くする、光に対する過敏性などの同様の関連する記述語も指す。

【0095】

本明細書で用いられるとき、眼投与は、角膜、結膜、結膜嚢及び角強膜接合部、即ち角
膜輪部などの眼表面の全ての部分を含む、眼の全ての部分への投与を含む。

【0096】

本明細書で使用する場合、「眼表面疼痛」は、眼の表面、例えば、角膜の疼痛を指す。
眼性疼痛は、一般に、角膜手術、炎症又は角膜表面に対する他の損傷などの外部の物理的
又は化学的損傷刺激によって引き起こされる侵害受容性の疼痛であり得る。眼性疼痛は、
侵害性刺激の存在にもかかわらず中枢神経系及び脳に送られている疼痛のメッセージをも
たらす、身体のニューロンに対する直接的な損傷に起因して生じ得る神経因性疼痛から引
き起こされる場合もある。本明細書で使用する場合、「眼表面疼痛」は、侵害受容性疼痛
及び神経因性疼痛の両方を含む。

【0097】

本明細書で使用する場合、用語「視覚的アナログスケール」（ＶＡＳ）は、対象が通常
、疼痛のレベルとともに整列させるスケールに対して位置をマークする疼痛強度の尺度で
ある。疼痛は、「疼痛なし」（０のスコア）及び「最悪の疼痛」又は「想像できる最悪の
疼痛」（１００のスコア）の範囲においてマークされる。例えば、Ｈａｗｋｅｒ，ｅｔ
ａｌ．，Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｃａｒｅ ＆ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ６３（１１），ｐｐ．
Ｓ２４０－Ｓ２５２（Ｎｏｖｅｍｂｅｒ ２０１１）を参照されたい。疼痛の程度を評価
するのを助けるために使用され得るいくつかの他のよく設計された疼痛スケールがある。
対象が疼痛を等級付けするために数を使用する数値評価スケール（ＮＲＳ）が使用される
ことが多い。数値スケールは、１～１０又は１～１００であり得る。Ｗｏｎｇ－Ｂａｋｅ
ｒ ＦＡＣＥＳ疼痛スケールは、疼痛の等級付けのために絵及び数字を組み合わせる。そ
れは、３歳を超える子供及び成人において使用され得る。６つの顔は、良好から非常に不
調の範囲の異なる表情を表す。各々が、０（ほほえんでいる）～１０（泣いている）の間
の数値的な等級付けに割り当てられる。言葉による疼痛強度スケールは、疼痛強度を等級
付けするためのスケールにおいて言葉による表現を使用する：疼痛なし／軽度の疼痛／中
等度の疼痛／重度の疼痛 非常に重度の疼痛／これ以上ない疼痛。

【0098】

眼の感覚スケールは、眼部の疼痛の重症度を測定するために開発された特殊な疼痛スケ
ールである。Ｃａｕｄｌｅ Ｌ．Ｅ．ｅｔ ａｌ．，Ｏｐｔｏｍ Ｖｉｓ Ｓｃｉ．２０
０７ Ａｕｇ；８４（８）：７５２－６２を参照されたい。このスケールでは、疼痛、不
快又は光過敏性は通常、「極度」、「重度」、「中等度」、「軽度」又は「なし」の５つ
のカテゴリーラベルによって測定される。

【0099】

眼性疼痛評価調査（ＯＰＡＳ）は、角膜及び眼表面疼痛並びに生活の質（ＱｏＬ）の変
化の評価のために特別に設計された定量的であり多次元の質問票である。ＯＰＡＳは、疼
痛強度、眼痛及び非眼痛の頻度、ＱｏＬ変化、重大化する要因、関連要因及び徴候の緩和
を定量的に評価して、治療応答のモニタリングを可能にする。Ｑａｚｉ ｅｔ ａｌ．，
Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｙ Ｊｕｌｙ １２３（７）：１４５８－１４６８（２０１６
）を参照されたい。

【0100】

本明細書で使用する場合、用語「視覚的仕事の質問票」は、眼性疼痛を悪化させ得る固
定的又は長時間の凝視を必要とするある種の作業を実行するのにどの程度の困難を有する
かを主観的に等級付けするために対象に尋ねる質問票を指す。この質問票は、視覚的仕事
の作業中に経験する困難と関連したコーピング機構についても尋ねる。

【0101】

本明細書で使用する場合、眼充血は、眼表面の発赤を指す。眼充血は、炎症及び／又は
眼刺激に関する臨床マーカーであり得る。眼充血は、典型的には、標準的な写真に基づい
て０～５の値で、ＭｃＭｏｎｎｉｅｓスケールを用いて測定される。

【0102】

本明細書で使用する場合、「プラセボ」は、投与される薬物を含まない薬物組成物の全
ての構成要素を含む点眼用製剤を指す。

【0103】

本明細書で使用する場合、用語「約」は、指定の値の値＋１０％の範囲を指す。

【0104】

本明細書で用いられるとき、「多形体」は、同じ化学組成を有するが、結晶を形成する
分子、原子及び／又はイオンの異なる空間的配置を有する結晶形態を指す。

【0105】

本明細書で用いられるとき、「溶媒和物」は、結晶格子構造に組み込まれる１つ又は複
数の溶媒の分子をさらに含む、分子、原子及び／又はイオンの結晶形態を指す。溶媒和物
中の溶媒分子は、規則的な配置及び／又は不規則な配置で存在し得る。溶媒和物は、化学
量論量又は非化学量論量いずれかの溶媒分子を含み得る。例えば、非化学量論量の溶媒分
子を有する溶媒和物は、溶媒和物からの溶媒の部分的損失から得ることができる。溶媒和
物は、結晶格子構造内部の化合物Ｉの２つ以上の分子を含む二量体又はオリゴマーとして
存在し得る。

【0106】

本明細書で用いられるとき、「非結晶性」は、結晶でない、分子、原子及び／又はイオ
ンの固体形態を指す。非結晶性固体は、確定的なＸ線回折パターンを呈さない。

【0107】

本明細書で用いられるとき、「実質的に純粋な」は、形態に関連して使用されると、化
合物Ｉの、その重量に基づく、９０重量％を超える純度、例えば、９０、９１、９２、９
３、９４、９５、９６、９７、９８及び９９重量％を超える純度、さらに例えば、約１０
０重量％に等しい純度を有する化合物を意味する。残存する材料は、化合物の他の形態及
び／又はその調製から生じる反応不純物及び／若しくは加工不純物を含む。例えば、化合
物Ｉの結晶形態は、この時点で公知であり、当技術分野で一般に認められている手段によ
り測定される際、９０重量％超の純度を有することで実質的に純粋とみなし得、ここで、
残存する１０重量％未満の材料は、化合物Ｉの他の形態及び／又は反応不純物及び／若し
くは加工不純物を含む。

【0108】

本明細書で使用する場合、「式Ｉの化合物」、「化合物Ｉ（Ｃｏｍｐｏｕｎｄ Ｉ）」
、「式Ｉ」及び「化合物Ｉ（ｃｏｍｐｏｕｎｄ Ｉ）」は、互換的に使用され、下記に示
される構造の名称４－（７－ヒドロキシ－２－イソプロピル－４－オキソ－４Ｈ－キナゾ
リン－３－イル）－ベンゾニトリルを有する化合物を意味し、且つ当業者に知られ且つ両
方の全体が参照により本明細書によって援用されるＣｈｅｎらの国際公開第２００５／１
２０５１０号パンフレット及び米国特許第８，３４９，８５２号明細書（「Ｑｕｉｎａｚ
ｏｌｉｎｏｎｅ ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ ｕｓｅｆｕｌ ａｓ ｖａｎｉｌｌｏｉｄ
ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ」）において記載される手順を用いて合成され得る。

【化13】

【0109】

本明細書で用いられるとき、大文字又は小文字における「結晶形態（ｃｒｙｓｔａｌ
ｆｏｒｍ）」、「結晶形態（ｃｒｙｓｔａｌｌｉｎｅ ｆｏｒｍ）」、「修飾」又は「多
形体」又は「多形形態」は、互換可能に用いられ、化合物Ｉの結晶形態又は多形形態を指
す。化合物Ｉは、非結晶又は結晶形態において使用され得る。加えて又はこれに代えて、
化合物（Ｉ）の様々な結晶及び多形形態が使用され得る。本明細書で使用する場合、化合
物（Ｉ）の「多形形態」又は「多形体」は、化合物（Ｉ）の結晶性の水和物又は他の結晶
性の溶媒和物を包含することが意図される。

【0110】

本明細書で与えられる任意の化学式は、化合物の非標識形態及び同位体標識形態を表す
ことも意図される。同位体標識化合物は、１つ以上の原子が、選択された原子質量又は質
量数を有する原子によって置き換えられることを除いて本明細書に与えられる式によって
示される構造を有する。本開示の化合物に組み込まれ得る同位体としては、例えば、^３Ｈ
、^１１Ｃ、^１３Ｃ、^１４Ｃ及び^１５Ｎなどの水素、炭素、窒素及び酸素の同位体が挙げら
れる。したがって、本発明の方法は、例えば、^３Ｈ及び^１４Ｃなどの放射性同位体又は^２
Ｈ及び^１３Ｃなどの非放射性同位体が存在するものを含む前述の同位体のいずれかの１つ
以上を組み込む化合物を含むことができるか又は含み得ることを理解すべきである。この
ような同位体標識化合物は、代謝試験（^１４Ｃによる）、反応速度試験（例えば、^２Ｈ又
は^３Ｈによる）、薬物若しくは基質の組織分布アッセイを含むポジトロン放出断層撮影（
ＰＥＴ）若しくは単光子放射型コンピューター断層撮影（ＳＰＥＣＴ）などの検出若しく
はイメージング技術又は患者の放射性治療において有用である。同位体標識化合物は通常
、例えば、以前に利用された非標識試薬の代わりに適切な同位体標識試薬を使用して、当
業者に知られる従来の手法によって調製され得る。

【0111】

本発明は、本明細書で提供される本発明に従って有用な化合物の全ての薬学的に許容さ
れる塩を含む実施形態を包含する。本明細書で使用する場合、「薬学的に許容される塩」
は、開示された化合物の誘導体を指し、親化合物は、存在している酸又は塩基部分をその
塩形態に変換することによって修飾される。薬学的に許容される塩の例としては、アミン
などの塩基性残基の鉱酸塩又は有機酸塩；カルボン酸などの酸性残基のアルカリ塩又は有
機塩などが挙げられるが、これらに限定されない。薬学的に許容される塩としては、形成
された親化合物の、例えば、非毒性無機酸又は有機酸に由来する通常の非毒性塩が挙げら
れる。薬学的に許容される塩は、従来の化学的方法により、塩基性又は酸性部分を含有す
る親化合物から合成され得る。通常、そのような塩は、これらの化合物の遊離酸又は塩基
形態と、水若しくは有機溶媒又はその２つの混合物（通常、エーテル、酢酸エチル、エタ
ノール、イソプロパノール又はアセトニトリルのような非水性媒体が好ましい）中の化学
量論的な量の適切な塩基又は酸とを反応させることによって調製され得る。好適な塩のリ
ストは、各々が全体として参照により本明細書に援用されるＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐ
ｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１７ｔｈ ｅｄ．，Ｍａｃｋ Ｐｕｂ
ｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．，１９８５，ｐ．１４１８及び
Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ，６６，２（１
９７７）において見出される。例えば、好ましい薬学的に許容される塩としては、アミン
などの塩基性残基の鉱酸塩又は有機酸塩が挙げられるがこれらに限定されない。例えば、
塩は、塩酸塩であり得る。好適な塩の他の例は、内容が全体として本明細書により援用さ
れる米国特許第８，３４９，８５２号明細書において見出すことができる。

【0112】

本明細書において使用される場合の語句「薬学的に許容される」は、適切な医学的判断
の範囲内で、合理的なベネフィット／リスク比に対応して、過剰な毒性、刺激、アレルギ
ー反応又は他の問題若しくは合併症を伴わずにヒト及び動物の組織との接触における使用
に好適であるそれらの化合物、物質、組成物及び／又は剤形を指す。

【0113】

別段の指示がない限り、全ての成分濃度は、％重量／体積（％ｗ／ｖ）の単位において
提示される。一般に理解されるとおり、％ｗ／ｖ値は、製剤中の特定の構成要素又は成分
の量を指す。当量濃度が異なる単位において表され得ることが一般に理解される。例えば
、０．１％ｗ／ｖの濃度は、１ｍｇ／ｍｌ溶液としても表され得る。

【0114】

別段の指定がない限り、式Ｉの化合物に関して本明細書に言及される重量又は投与量は
、目的の治療効果を達成するために異なる場合があるその塩又はプロドラッグのものでは
なく化合物自体の重量又は投与量である。例えば、本明細書で開示される方法、組成物又
は組合せに好適な化合物の対応する塩の重量又は投与量は、塩及び化合物自体の分子量の
比率に基づいて計算され得る。

【0115】

化合物Ｉの結晶形態Ｂは、参照により本明細書中に援用される米国特許第８，３４９，
８５２号明細書に記載されている。多形体Ｂは、９．３、１０．６及び１４．４±０．２
°２θから選択される２θ値で３つ以上のピークを有するＸ線回折パターンによって特徴
付けられる。いくつかの実施形態では、多形体Ｂは、９．３、１０．６、１４．４、１５
．５、１７．９、１９．９、２３．４±０．２°２θから選択される２θ値で３つ以上の
ピークを有するＸ線回折パターンによって特徴付けられる。

【0116】

化合物Ｉの結晶形態
一態様では、本発明は、７．２、１２．７及び２１．４±０．２°２θから選択される
２θ値で３つ以上のピークを有するＸ線回折パターンによって特徴付けられる、化合物Ｉ
の結晶形態Ａに関する。いくつかの実施形態では、結晶形態Ａは、７．２、１２．７、１
３．９、１８．１、２１．４、２５．１及び２６．８±０．２°２θから選択される２θ
値で３つ以上のピークを有するＸ線回折パターンによって特徴付けられる。いくつかの実
施形態では、結晶形態Ａは、７．２、１２．７、１３．３、１３．９、１４．５、１５．
６、１８．１、１９．９、２１．４、２２．８、２５．１、２６．８、２７．８、２９．
０±０．２°２θから選択される２θ値で３つ以上、４つ以上、５つ以上、６つ以上又は
７つ以上のピークを有するＸ線回折パターンによって特徴付けられる。

【0117】

結晶形態Ａは、メタノール中で化合物Ｉの遊離塩基の熱溶液を冷却し、約０℃まで冷却
し、化合物Ｉを結晶形態Ａとして結晶化することにより調製され得る。

【0118】

一実施形態では、化合物Ｉの結晶形態Ａは、実質的に純粋な形態で提供される。実質的
に純粋な形態での化合物Ｉのこの結晶形態Ａは、医薬組成物、例えば本明細書に記載のよ
うな眼製剤中で使用され得る。いくつかの実施形態では、本開示は、結晶形態Ａでの化合
物Ｉを含む医薬製剤を提供する。いくつかの実施形態では、本開示は、化合物Ｉの点眼用
懸濁液を提供し、ここで化合物Ｉの少なくとも１０％、少なくとも約２０％、少なくとも
約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも
約７０％、少なくとも約８０％又は少なくとも９０％が、結晶形態Ａとして存在する。

【0119】

一態様では、本発明は、７．４、１４．９、１９．１±０．２°２θから選択される２
θ値で３つ以上のピークを有するＸ線回折パターンによって特徴付けられる、化合物Ｉの
結晶形態Ｃに関する。いくつかの実施形態では、結晶形態Ｃは、７．４、１４．１、１４
．９、１６．４、１９．１、２６．１、３１．２±０．２°２θから選択される２θ値で
３つ以上のピークを有するＸ線回折パターンによって特徴付けられる。いくつかの実施形
態では、結晶形態Ｃは、７．４、１４．１、１４．９、１６．４、１９．１、２４．８、
２６．１、２８．４、３１．２±０．２°２θから選択される２θ値で３つ以上、４つ以
上、５つ以上、６つ以上又は７つ以上のピークを有するＸ線回折パターンによって特徴付
けられる。

【0120】

結晶形態Ｃは、結晶形態Ａを加熱することにより調製され得る。

【0121】

一実施形態では、化合物Ｉの結晶形態Ｃは、実質的に純粋な形態で提供される。実質的
に純粋な形態での化合物Ｉのこの結晶形態Ｃは、医薬組成物、例えば本明細書に記載のよ
うな眼製剤中で使用され得る。いくつかの実施形態では、本開示は、結晶形態Ｃでの化合
物Ｉを含む医薬製剤を提供する。いくつかの実施形態では、本開示は、化合物Ｉの点眼用
懸濁液を提供し、ここで化合物Ｉの少なくとも１０％、少なくとも約２０％、少なくとも
約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも
約７０％、少なくとも約８０％又は少なくとも９０％が、結晶形態Ｃとして存在する。

【0122】

一態様では、本発明は、１２．７、１６．７、２２．６±０．２°２θから選択される
２θ値で３つ以上のピークを有するＸ線回折パターンによって特徴付けられる、化合物Ｉ
の結晶形態Ｅに関する。いくつかの実施形態では、結晶形態Ｅは、１２．７、１５．１、
１６．７、２２．６、２７．１、２７．７、２８．５±０．２°２θから選択される２θ
値で３つ以上のピークを有するＸ線回折パターンによって特徴付けられる。いくつかの実
施形態では、化合物Ｉの多形体Ｅは、約２８１℃の融解開始温度を有する。いくつかの実
施形態では、結晶形態Ｅは、９．１、１１．９、１２．７、１３．８、１５．１、１６．
７、１８．３、２１．３、２２．６、２４．４、２７．１、２７．７、２８．５、３７．
８±０．２°２θから選択される２θ値で３つ以上、４つ以上、５つ以上、６つ以上又は
７つ以上のピークを有するＸ線回折パターンによって特徴付けられる。

【0123】

結晶形態Ｅは、化合物Ｉの水和物形態を約２５０℃又は約２６０℃より高い温度まで加
熱し、化合物Ｉを結晶形態Ｅとして得ることにより調製され得る。いくつかの実施形態で
は、加熱は、乾燥器内で実施される。

【0124】

一実施形態では、化合物Ｉの結晶形態Ｅは、実質的に純粋な形態で提供される。実質的
に純粋な形態での化合物Ｉのこの結晶形態Ｅは、医薬組成物、例えば本明細書に記載のよ
うな眼製剤中で使用され得る。いくつかの実施形態では、本開示は、結晶形態Ｅでの化合
物Ｉを含む医薬製剤を提供する。いくつかの実施形態では、本開示は、化合物Ｉの点眼用
懸濁液を提供し、ここで化合物Ｉの少なくとも１０％、少なくとも約２０％、少なくとも
約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも
約７０％、少なくとも約８０％又は少なくとも９０％が、結晶形態Ｅとして存在する。

【0125】

一態様では、本発明は、化合物Ｉの結晶水和物（多形体Ｆ）に関する。いくつかの実施
形態では、化合物Ｉの結晶水和物は、６．６、１４．４、１８．３±０．２°２θから選
択される２θ値で３つ以上のピークを有するＸ線回折パターンによって特徴付けられる。
いくつかの実施形態では、結晶水和物は、６．６、１１．９、１４．４、１８．３、２３
．９、２６．５、２９．２±０．２°２θから選択される２θ値で３つ以上のピークを有
するＸ線回折パターンによって特徴付けられる。

【0126】

いくつかの実施形態では、結晶水和物は、６．７、１１．９、１２．８、１４．４、１
５．６、１６．３、１８．３、１９．５、２２．７、２３．９、２４．７、２５．６、２
６．５、２９．２±０．２°２θから選択される２θ値で３つ以上、４つ以上、５つ以上
、６つ以上又は７つ以上のピークを有するＸ線回折パターンによって特徴付けられる。

【0127】

結晶形態Ｆは、水と水混和性溶媒の混合物中での化合物Ｉのスラリーの平衡化により、
化合物Ｉを結晶形態Ｆとして結晶化することにより調製され得る。特定の実施形態では、
水混和性溶媒は、アセトンである。いくつかの実施形態では、平衡化は、約１２時間、約
１８時間、又は約２４時間、又は約４８時間実施される。いくつかの実施形態では、平衡
化は、室温、即ち約２５℃で実施される。

【0128】

一実施形態では、化合物Ｉの結晶形態Ｆは、実質的に純粋な形態で提供される。実質的
に純粋な形態での化合物Ｉのこの結晶形態Ｆは、医薬組成物、例えば本明細書に記載のよ
うな眼製剤中で使用され得る。いくつかの実施形態では、本開示は、化合物Ｉを結晶水和
物形態（多形体Ｆ）として含む医薬製剤を提供する。いくつかの実施形態では、本開示は
、化合物Ｉの点眼用懸濁液を提供し、ここで化合物Ｉの少なくとも１０％、少なくとも約
２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約
６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％又は少なくとも９０％が、結晶水和物
（多形体Ｆ）として存在する。

【0129】

一態様では、本発明は、化合物Ｉの結晶性メタノール溶媒和物型（多形体Ｇ）に関する
。いくつかの実施形態では、化合物Ｉの結晶性メタノール溶媒和物は、６．１、１４．５
、２２．７±０．２°２θから選択される２θ値で３つ以上のピークを有するＸ線回折パ
ターンによって特徴付けられる。いくつかの実施形態では、結晶性メタノール溶媒和物は
、６．１、１２．２、１４．５、１８．０、２２．７、２４．６±０．２°２θから選択
される２θ値で３つ以上のピークを有するＸ線回折パターンによって特徴付けられる。

【0130】

多形形態Ｇは、メタノール中で化合物Ｉのスラリーを平衡化し、化合物Ｉを結晶形態Ｇ
として得ることにより調製され得る。いくつかの実施形態では、平衡化は、約１２時間、
約１８時間、又は約２４時間、又は約４８時間実施される。いくつかの実施形態では、平
衡化は、室温、即ち約２５℃で実施される。

【0131】

一実施形態では、化合物Ｉの結晶形態Ｇは、実質的に純粋な形態で提供される。実質的
に純粋な形態での化合物Ｉのこの結晶形態Ｇは、医薬組成物、例えば本明細書に記載のよ
うな眼製剤中で使用され得る。いくつかの実施形態では、本開示は、化合物Ｉを結晶メタ
ノール形（多形体Ｇ）として含む医薬製剤を提供する。いくつかの実施形態では、本開示
は、化合物Ｉの点眼用懸濁液を提供し、ここで化合物Ｉの少なくとも１０％、少なくとも
約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも
約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％又は少なくとも９０％が、結晶性メ
タノール溶媒和物（多形体Ｇ）として存在する。

【0132】

一態様では、本発明は、結晶性アセトニトリル溶媒和物（結晶形態Ｊ）に関する。いく
つかの実施形態では、化合物Ｉの結晶性アセトニトリル溶媒和物は、８．２、１７．０、
２３．８±０．２°２θから選択される２θ値で３つ以上のピークを有するＸ線回折パタ
ーンによって特徴付けられる。いくつかの実施形態では、結晶性アセトニトリル溶媒和物
は、８．２、１１．８、１７．０、２２．８、２３．８、２７．６±０．２°２θから選
択される２θ値で３つ以上のピークを有するＸ線回折パターンによって特徴付けられる。
いくつかの実施形態では、結晶性アセトニトリル溶媒和物は、８．２、１１．８、１７．
０、２２．８、２３．８、２７．６、３１．４±０．２°２θから選択される２θ値で３
つ以上、４つ以上、５つ以上、６つ以上又は７つ以上のピークを有するＸ線回折パターン
によって特徴付けられる。

【0133】

結晶性アセトニトリル溶媒和物は、アセトニトリルで化合物Ｉのスラリーを平衡化する
ことにより調製され得る。いくつかの実施形態では、スラリーでの化合物は、結晶形態Ａ
である。いくつかの実施形態では、平衡化は、約１２時間、約１８時間、又は約２４時間
、又は約４８時間実施される。いくつかの実施形態では、平衡化は、室温、即ち約２５℃
で実施される。

【0134】

一実施形態では、化合物Ｉの結晶性アセトニトリル溶媒和物は、実質的に純粋な形態で
提供される。実質的に純粋な形態での化合物Ｉのこの結晶性アセトニトリル溶媒和物は、
医薬組成物、例えば本明細書に記載のような眼製剤中で使用され得る。いくつかの実施形
態では、本開示は、化合物Ｉを結晶性アセトニトリル溶媒和物（多形体Ｊ）として含む医
薬製剤を提供する。いくつかの実施形態では、本開示は、化合物Ｉの点眼用懸濁液を提供
し、ここで化合物Ｉの少なくとも１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少
なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少
なくとも約８０％又は少なくとも９０％が、結晶性アセトニトリル溶媒和物（多形体Ｊ）
として存在する。

【0135】

一態様では、本発明は、５．３、１２．３、２２．４±０．２°２θから選択される２
θ値で３つ以上のピークを有するＸ線回折パターンによって特徴付けられる、化合物Ｉの
結晶形態Ｋに関する。いくつかの実施形態では、結晶形態Ｋは、５．３、６．５、１０．
５、１２．３、１７．２、１９．３、２２．４±０．２°２θから選択される２θ値で３
つ以上、４つ以上、５つ以上又は６つ以上のピークを有するＸ線回折パターンによって特
徴付けられる。

【0136】

結晶形態Ｋは、アセトン中の化合物Ｉの蒸発結晶化により、化合物Ｉを結晶形態Ｋとし
て結晶化することにより調製され得る。

【0137】

一実施形態では、化合物Ｉの結晶形態Ｋは、実質的に純粋な形態で提供される。実質的
に純粋な形態での化合物Ｉのこの結晶形態Ｋは、医薬組成物、例えば本明細書に記載のよ
うな眼製剤中で使用され得る。いくつかの実施形態では、本開示は、化合物Ｉを多形体Ｋ
として含む医薬製剤を提供する。いくつかの実施形態では、本開示は、化合物Ｉの点眼用
懸濁液を提供し、ここで化合物Ｉの少なくとも１０％、少なくとも約２０％、少なくとも
約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも
約７０％、少なくとも約８０％又は少なくとも９０％が、多形体Ｋとして存在する。

【0138】

一態様では、本発明は、７．１、８．７、１０．６±０．２°２θから選択される２θ
値で３つ以上のピークを有するＸ線回折パターンによって特徴付けられる、化合物Ｉの結
晶形態Ｌに関する。いくつかの実施形態では、結晶形態Ｌは、３．５、７．１、８．７、
１０．６、１２．２、１９．１、２２．４±０．２°２θから選択される２θ値で３つ以
上のピークを有するＸ線回折パターンによって特徴付けられる。いくつかの実施形態では
、結晶形態Ｌは、３．５、７．１、８．７、１０．６、１１．１、１２．２、１９．１、
２１．１、２２．４、２３．４±０．２°２θから選択される２θ値で３つ以上、４つ以
上、５つ以上、６つ以上又は７つ以上のピークを有するＸ線回折パターンによって特徴付
けられる。

【0139】

結晶形態Ｌは、炭化水素溶媒を加えることによるアセトンでの化合物Ｉの溶液の沈殿に
より、化合物Ｉを結晶形態Ｌとして結晶化することにより調製され得る。いくつかの実施
形態では、炭化水素溶媒は、ペンタン、ヘキサン又はヘプタンである。特定の実施形態で
は、炭化水素溶媒は、ヘキサンである。

【0140】

一実施形態では、化合物Ｉの結晶形態Ｌは、実質的に純粋な形態で提供される。実質的
に純粋な形態での化合物Ｉのこの結晶形態Ｌは、医薬組成物、例えば本明細書に記載のよ
うな眼製剤中で使用され得る。いくつかの実施形態では、本開示は、化合物Ｉを多形体Ｌ
として含む医薬製剤を提供する。いくつかの実施形態では、本開示は、化合物Ｉの点眼用
懸濁液を提供し、ここで化合物Ｉの少なくとも１０％、少なくとも約２０％、少なくとも
約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも
約７０％、少なくとも約８０％又は少なくとも９０％が、多形体Ｌとして存在する。

【0141】

いくつかの実施形態では、本発明は、式Ｉの化合物の製剤を提供する。いくつかの実施
形態では、製剤は、式Ｉの化合物の水性懸濁液である。いくつかの実施形態では、懸濁液
は、約０．５％ｗ／ｖ～約１．５％ｗ／ｖ、約０．５％ｗ／ｖ～約２．５％ｗ／ｖ、約０
．５％ｗ／ｖ～約３．５％ｗ／ｖ、約０．５％ｗ／ｖ～約３．０％ｗ／ｖ、約１．０％ｗ
／ｖ～約２．５％ｗ／ｖ、約１．５％ｗ／ｖ～約３．０％ｗ／ｖ、約０．５％ｗ／ｖ～約
２．５％ｗ／ｖの濃度で式Ｉの化合物を含む。いくつかの実施形態では、局所的な眼性の
使用のための製剤中の式Ｉの化合物の濃度は、少なくとも約０．５％ｗ／ｖ、少なくとも
約１．０％ｗ／ｖ、少なくとも約１．５％ｗ／ｖ、少なくとも約２．０％ｗ／ｖ又は少な
くとも約２．５％ｗ／ｖである。いくつかの実施形態では、局所的な使用のための製剤中
の式Ｉの化合物の濃度は、約５．０％ｗ／ｖ以下、約４．５％ｗ／ｖ以下、約４．０％ｗ
／ｖ以下、約３．５％ｗ／ｖ以下又は約３．０％ｗ／ｖ以下である。特定の実施形態では
、局所的な使用のための製剤中の式Ｉの化合物の濃度は、約０．５％ｗ／ｖ、約１．０％
ｗ／ｖ、約１．５％ｗ／ｖ、約２．０％ｗ／ｖ、約２．５％ｗ／ｖ、約３．０％ｗ／ｖ又
は約３．５％ｗ／ｖである。ｍｇ／ｍｌの単位において表す場合、いくつかの実施形態で
は、式Ｉの化合物は、約５ｍｇ／ｍｌ～約３５ｍｇ／ｍｌ、約５ｍｇ／ｍｌ～約２５ｍｇ
／ｍｌ又は約５ｍｇ／ｍｌ～約１５ｍｇ／ｍｌ、約５ｍｇ／ｍｌ～約３０ｍｇ／ｍｌ、約
１０ｍｇ／ｍｌ～約２５ｍｇ／ｍｌ、約１５ｍｇ／ｍｌ～約３０ｍｇ／ｍｌ又は約５ｍｇ
／ｍｌ～約２５ｍｇ／ｍｌの濃度で対象に投与される。いくつかの実施形態では、局所的
な使用のための製剤中の式Ｉの化合物の濃度は、少なくとも約５ｍｇ／ｍｌ、少なくとも
約１０ｍｇ／ｍｌ、少なくとも約１５ｍｇ／ｍｌ、少なくとも約２０ｍｇ／ｍｌ又は少な
くとも約２５ｍｇ／ｍｌである。いくつかの実施形態では、局所的な使用のための製剤中
の式Ｉの化合物の濃度は、約５０ｍｇ／ｍｌ以下、約４５ｍｇ／ｍｌ以下、約４０ｍｇ／
ｍｌ以下、約３５ｍｇ／ｍｌ以下又は約３０ｍｇ／ｍｌ以下である。特定の実施形態では
、式Ｉの化合物は、約５ｍｇ／ｍｌ、約１０ｍｇ／ｍｌ、約１５ｍｇ／ｍｌ、約２０ｍｇ
／ｍｌ、約２５ｍｇ／ｍｌ、約３０ｍｇ／ｍｌ又は約３５ｍｇ／ｍｌの濃度で投与される
。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は、多形体Ａ、多形体Ｂ、多形体Ｃ、多形体Ｅ
、多形体Ｆ（水和物Ｈ_Ａ）、多形体Ｊ（アセトニトリル溶媒和物Ｓ_Ａ）、多形体Ｇ（メタ
ノール溶媒和物Ｓ_Ｂ）、多形体Ｋ、多形体Ｌ又はその組合せの形態で存在する。特定の実
施形態では、化合物Ｉは、本明細書に記載の眼製剤中に実質的に純粋な形態での多形体Ｂ
として存在する。いくつかの実施形態では、化合物Ｉは、本明細書に記載の眼製剤中に実
質的に純粋な形態での多形体Ａとして存在する。いくつかの実施形態では、化合物Ｉは、
本明細書に記載の眼製剤中に多形体Ｃとして実質的に純粋な形態で存在する。いくつかの
実施形態では、化合物Ｉは、本明細書に記載の眼製剤中に実質的に純粋な形態での多形体
Ｅとして存在する。いくつかの実施形態では、化合物Ｉは、本明細書に記載の眼製剤中に
実質的に純粋な形態での多形体Ｆとして存在する。いくつかの実施形態では、化合物Ｉは
、本明細書に記載の眼製剤中に実質的に純粋な形態での多形体Ｋとして存在する。いくつ
かの実施形態では、化合物Ｉは、本明細書に記載の眼製剤中に実質的に純粋な形態での多
形体Ｌとして存在する。特定の実施形態では、化合物Ｉは、２つ以上の多形形態の異なる
比での混合物として製剤中に存在する。いくつかの実施形態では、化合物Ｉは、多形体Ｂ
及びＥ、多形体Ｂ及びＦ、多形体Ｂ及びＣ、多形体Ａ及びＣ、多形体Ａ及びＦの約１：９
９～約９９：１の比での混合物として存在する。

【0142】

いくつかの実施形態では、製剤は、少なくとも１つの眼科的に許容される賦形剤をさら
に含む。

【0143】

いくつかの実施形態では、製剤は、眼科的に許容される界面活性剤を含む。いくつかの
実施形態では、界面活性剤は、アニオン性界面活性剤である。特定の実施形態では、アニ
オン性界面活性剤は、Ｃ_１０～Ｃ_２２アルキル硫酸塩、Ｃ_１０～Ｃ_２２アルキル（オリゴ
オキシアルキレン）硫酸塩、Ｃ_４～Ｃ_２２アルキルスルホサクシネートエステル、Ｃ_１０
～Ｃ_２２アシルサルコシン酸塩及びＣ_１０～Ｃ_２２アルキルカルボン酸塩から選択され；
オリゴオキシアルキレン部分は、１～５個のオキシ－Ｃ_１～Ｃ_６アルキレン部分、例えば
、オキシエチレン部分を有する。アニオン性界面活性剤は、アルカリ金属、例えば、ナト
リウム、Ｃ_１～Ｃ_３アルキルアンモニウム、トリ（Ｃ_１～Ｃ_３アルカノール）アンモニウ
ム、例えば、トリエタノールアンモニウム、ジ（Ｃ_１～Ｃ_３アルカノール）アンモニウム
及びアンモニウムカチオンから選択される対カチオンを有し得る。製剤中のアニオン性界
面活性剤の濃度は、約０．００５～０．１ｇ／Ｌ又は０．００５～０．０５ｇ／Ｌである
。いくつかの実施形態では、界面活性剤は、カチオン性界面活性剤である。カチオン性界
面活性剤の非限定的な例としては、アルキルアミン塩、アルキルアミンポリオキシエチレ
ン付加物、脂肪酸トリエタノールアミンモノエステル塩、アシルアミノエチルジエチルア
ミン塩、脂肪酸ポリアミン縮合物、アルキルイミダゾリン、１－アシルアミノエチル－２
－アルキルイミダゾリン、１－ヒドロキシエチル－２－アルキルイミダゾリンが挙げられ
、そのクロルヘキシジンなどの塩、クロルヘキシジン又はその塩、例えば、クロルヘキシ
ジングルコン酸塩が挙げられる。いくつかの実施形態では、カチオン性界面活性剤は、約
０．００１％ｗ／ｖ～約５％ｗ／ｖ、又は約０．００１％ｗ／ｖ～約１％ｗ／ｖ、又は約
０．００１％ｗ／ｖ～約０．１％ｗ／ｖ、又は約０．００１％ｗ／ｖ～約０．０１％ｗ／
ｖ、又は約０．００１％ｗ／ｖ～約０．００５％ｗ／ｖの量において製剤中に存在する。

【0144】

特定の実施形態では、界面活性剤は、非イオン性界面活性剤である。いくつかの実施形
態では、非イオン性界面活性剤は、ポリソルベート界面活性剤、エチレンオキシド及びプ
ロピレンオキシドのブロック共重合体界面活性剤（例えば、プルロニック型又はテトロニ
ック型界面活性剤）、ポロクサマー、チロキサポール又はその組合せである。チロキサポ
ールは、アルキルアリールポリエーテルアルコール型の非イオン性液体ポリマーである。
ポロクサマーは、ポリオキシエチレン（ポリ（エチレンオキシド））の２つの親水性鎖に
隣接したポリオオキシプロピレン（ポリ（プロピレンオキシド））の中心の疎水性鎖で構
成される非イオン性トリブロック共重合体である。特定の実施形態では、非イオン性界面
活性剤は、チロキサポールである。いくつかの実施形態では、チロキサポールは、少なく
とも約０．００１％ｗ／ｖ、少なくとも約０．０１％ｗ／ｖ、少なくとも約０．０２％ｗ
／ｖ、少なくとも約０．０３％ｗ／ｖ、少なくとも約０．０４％ｗ／ｖであり、且つ約１
％ｗ／ｖ以下、約０．５％ｗ／ｖ以下、約０．３％ｗ／ｖ以下又は約０．２％ｗ／ｖ以下
、約０．１％ｗ／ｖ以下又は約０．０８％ｗ／ｖ以下の量において存在する。特定の実施
形態では、非イオン性界面活性剤は、約０．０３％ｗ／ｖ～０．０８％ｗ／ｖ又は約０．
０５％ｗ／ｖの量において存在するチロキサポールである。

【0145】

いくつかの実施形態では、製剤は、約１５％ｗ／ｖ～２０％ｗ／ｖのポロクサマー界面
活性剤を含む。いくつかの実施形態では、製剤は、約１５％、約１５．５％、約１６％、
約１６．５％、約１７％、約１７．５％、約１８％、約１８．５％、約１９％、約１９．
５％又は約２０％ｗ／ｖのポロクサマーを含む。特定の実施形態では、製剤は、約１７．
５％ｗ／ｖのポロクサマーを含む。さらなる特定の実施形態では、ポロクサマーは、ポロ
クサマー４０７である。特定の実施形態では、界面活性剤は、実質的に全てのチロキサポ
ールである。

【0146】

いくつかの実施形態では、製剤は、懸濁剤を含む。いくつかの実施形態では、懸濁剤は
、カルボマー、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ヒプロメロース）、ポリエチレン
グリコール又はその組合せである。カルボマーは、架橋ポリマー鎖のネットワークを有す
るカルボキシビニルポリマーである。ポリマーは、カルボン酸官能基を有すると特徴付け
られる場合が多く、且つ官能基当たり２～７個の炭素原子を含有し得る。カルボマー、す
なわち、例えば、ペンタエリスリトールのアリルスクロース又はアリルエーテルと架橋さ
れるアクリル酸の合成高分子量ポリマー、特に水溶性及び水膨潤性カルボマーである。カ
ルボマーは、様々な供給業者から商品名ＣＡＲＢＯＰＯＬ（登録商標）の下で入手可能で
ある。特定の実施形態では、カルボマーは、カルボマーホモポリマーＢ型である。特定の
実施形態では、カルボマーは、ＣＡＲＢＯＰＯＬ（登録商標）９３４Ｐ（カルボマー９３
４Ｐ）、９４０又は９７４Ｐである。いくつかの実施形態では、懸濁剤はカルボマーであ
り、且つ少なくとも約０．０５％ｗ／ｖ、少なくとも約０．１％ｗ／ｖ又は少なくとも約
０．２％ｗ／ｖであり、且つ約１．０％ｗ／ｖ以下、約０．６％ｗ／ｖ以下又は約０．５
％ｗ／ｖ以下の量において製剤中に存在する。特定の実施形態では、懸濁剤はカルボマー
であり、且つ０．１％ｗ／ｖ～約０．３％ｗ／ｖ又は約０．２％ｗ／ｖの量において製剤
中に存在する。

【0147】

いくつかの実施形態では、懸濁剤は、ヒドロキシプロピルメチルセルロースである。特
定の実施形態では、ヒドロキシプロピルメチルセルロースは、少なくとも約０．０５％ｗ
／ｖ、少なくとも約０．１％ｗ／ｖ又は少なくとも約０．２５％ｗ／ｖであり、且つ約１
．８％ｗ／ｖ未満、約１．０％ｗ／ｖ未満、約０．８％ｗ／ｖ未満又は約０．６％ｗ／ｖ
未満の量において製剤中に存在する。いくつかの実施形態では、ヒドロキシプロピルメチ
ルセルロースは、約０．１％ｗ／ｖ～約０．８ｗ／ｖ％；約０．１％ｗ／ｖ～約０．６％
ｗ／ｖ；約０．２５％ｗ／ｖ～約０．８％ｗ／ｖ；約０．４％ｗ／ｖ～約０．６％ｗ／ｖ
の量において製剤中に存在する。

【0148】

いくつかの実施形態では、懸濁剤は、少なくとも約２００Ｄａの分子量を有するポリエ
チレングリコール（ＰＥＧ）である。いくつかの実施形態では、ＰＥＧは、少なくとも約
４００、１，０００、２，０００、３，０００、４，０００、６，０００又は約１０，０
００Ｄａの分子量を有する。いくつかの実施形態では、懸濁剤は、約２００Ｄａ～約２０
，０００Ｄａの分子量を有するポリエチレングリコール（ＰＥＧ）である。いくつかの実
施形態では、ＰＥＧは、約４００、１，０００、２，０００、３，０００、４，０００、
６，０００又は約１０，０００Ｄａの分子量を有する。いくつかの実施形態では、ＰＥＧ
は、少なくとも約１％ｗ／ｖ、少なくとも約２％ｗ／ｖ、少なくとも約３％ｗ／ｖであり
、且つ約１０％ｗ／ｖ未満、約９％ｗ／ｖ未満又は約８％ｗ／ｖ未満の量において製剤中
に存在する。特定の実施形態では、懸濁剤は、約４％ｗ／ｖ～約９％ｗ／ｖ、約５％ｗ／
ｖ～約８％ｗ／ｖ又は約７％ｗ／ｖの濃度のＰＥＧ４００である。特定の実施形態では、
懸濁剤は、約１％ｗ／ｖ～約４％ｗ／ｖ、約１％ｗ／ｖ～約３％ｗ／ｖ又は約２％ｗ／ｖ
の濃度のＰＥＧ６０００である。

【0149】

特定の実施形態では、懸濁剤は、２つ以上の懸濁剤の組合せである。他の実施形態では
、懸濁剤は実質的に全てのカルボマーである。

【0150】

いくつかの実施形態では、懸濁剤は、所望の粘度の製剤を提供し得る。理論に束縛され
ることなく、適切な粘度は、沈殿及び固化を伴わずに製剤中の懸濁状態において化合物Ｉ
を維持する際に有益であると考えられる。いくつかの実施形態では、製剤粘度は、約１０
ｃＰ～約２００ｃＰ（センチポアズ）、約２０ｃＰ～約２００ｃＰ又は約２０ｃＰ～約１
５０ｃＰである。いくつかの実施形態では、製剤粘度は、少なくとも約１０ｃＰ、２０ｃ
Ｐ、５０ｃＰ、１００ｃＰ又は少なくとも約１５０ｃＰである。製剤に関する粘度測定値
は、３ｒｐｍ又は６０ｒｐｍのいずれかでスピンドルＣＰ－４２を使用してＢｒｏｏｋｆ
ｉｅｌｄ粘度計を用いて測定される。粘度は通常、室温、すなわち、２５℃で測定される
。

【0151】

いくつかの実施形態では、製剤は、浸透圧剤を含む。いくつかの実施形態では、浸透圧
剤は、ポリオールである。本明細書で使用する場合、用語「ポリオール」は、互いに対し
てトランス配置ではない２個の隣接炭素原子の各々において少なくとも１個のヒドロキシ
ル基を有する任意の化合物を含む。ポリオールは、得られる複合体が、水溶性であり且つ
薬学的に許容される限り、直鎖状若しくは環状、置換若しくは非置換又はその混合物であ
り得る。このような化合物の例としては：糖、糖アルコール、糖酸及びウロン酸が挙げら
れる。いくつかの実施形態では、浸透圧剤は、マンニトール、グリセリン、キシリトール
、ソルビトール及びプロピレングリコール又はその組合せを含むがこれらに限定されない
、糖、糖アルコール及び糖酸などのポリオールである。特定の実施形態では、組成物は、
マンニトール、グリセリン又はその組合せを含む。いくつかの実施形態では、製剤中のポ
リオールの量は、約０．０５％ｗ／ｖ～約１０％ｗ／ｖ、約０．１％ｗ／ｖ～約８％ｗ／
ｖ、約０．１％ｗ／ｖ～約７％ｗ／ｖ、約０．１％ｗ／ｖ～約５％ｗ／ｖである。特定の
実施形態では、浸透圧剤はマンニトール又はグリセリンであり、これは、０．１％ｗ／ｖ
～約５％ｗ／ｖ又は約０．２％ｗ／ｖ、約０．３％ｗ／ｖ、約０．４％ｗ／ｖ、約０．５
％ｗ／ｖ、約１％ｗ／ｖ、約２％ｗ／ｖ、約２．５％ｗ／ｖ、約３．０％ｗ／ｖ、約３．
５％ｗ／ｖ、約４．０％ｗ／ｖ、約４．５％ｗ／ｖ又は約５％ｗ／ｖの量において製剤中
に存在する。特定の実施形態では、浸透圧剤は、マンニトールである。特定の実施形態で
は、浸透圧剤は、グリセリンである。

【0152】

いくつかの実施形態では、製剤は、緩衝液を含む。緩衝液物質の例としては、酢酸塩、
アスコルビン酸塩、ホウ酸塩、炭酸水素塩、炭酸塩、クエン酸塩、エデト酸塩（ＥＤＴＡ
）グルコン酸塩、乳酸塩、リン酸塩、プロピオン酸塩及びＴＲＩＳ（トロメタミン）緩衝
液が挙げられる。特定の実施形態では、緩衝液は、リン酸緩衝系である。特定の実施形態
では、緩衝液は、トロメタミン緩衝液である。加えられる緩衝液物質の量は通常、生理的
に許容されるｐＨ範囲を保証し、且つ維持するのに必要な量である。いくつかの実施形態
では、ｐＨ範囲は、約４～約９、約４．５～約８．５、約５．０～約８．０、約５．５～
約８．０、約６．４～約８．４の範囲である。いくつかの実施形態では、ｐＨは、約６．
０である。特定の実施形態では、ｐＨは、約７．４である。

【0153】

いくつかの実施形態では、製剤は塩を含む。いくつかの実施形態では、塩は、塩化ナト
リウム、塩化カリウム、塩化カルシウム又は塩化マグネシウムである。特定の実施形態で
は、塩は塩化ナトリウムである。特定の実施形態では、塩は、少なくとも約０．０１％ｗ
／ｖ、少なくとも約０．０２％ｗ／ｖ、少なくとも約０．０３％ｗ／ｖ、少なくとも約０
．０４％ｗ／ｖであり、且つ約０．５％ｗ／ｖ以下、約０．４％ｗ／ｖ以下、約０．３％
ｗ／ｖ以下、約０．２％ｗ／ｖ以下又は約０．１％ｗ／ｖ以下の量において存在する。特
定の実施形態では、塩は、約０．０１％ｗ／ｖ～約０．５％ｗ／ｖ、約０．０２％ｗ／ｖ
～約０．４％ｗ／ｖ、約０．０３％ｗ／ｖ～約０．３％ｗ／ｖ、約０．０４％ｗ／ｖ～約
０．２％ｗ／ｖ、約０．０５％ｗ／ｖ～約０．１％ｗ／ｖの量において存在する。特定の
実施形態では、塩は塩化ナトリウムであり、且つ約０．０２％ｗ／ｖ～約０．０７％ｗ／
ｖ又は約０．０５％ｗ／ｖの量において製剤中に存在する。

【0154】

いくつかの実施形態では、本明細書に記載される製剤は、約２００～約４５０キログラ
ム当たりミリオスモル（ｍＯｓｍ／ｋｇ）、約２００～約４００ｍＯｓｍ／ｋｇ、約２０
０～約３００ｍＯｓｍ／ｋｇ又は約２４０～約３６０ｍＯｓｍ／ｋｇの重量オスモル濃度
を有する。

【0155】

いくつかの実施形態では、製剤は、自己保存型でもあり得、保存剤を含まない。他の実
施形態では、製剤は保存剤を含む。いくつかの実施形態では、保存剤としては、ポリヘキ
シルメチレンビグアニジン（ＰＨＭＢ）、ポリマー性四級アンモニウム化合物（例えば、
ポリクオタニウム－１）、塩化ベンザルコニウム（ＢＡＫ）、亜塩素酸塩保存剤又は他の
ものなどの塩素含有保存剤が挙げられるが、これらに限定されない。

【0156】

いくつかの実施形態では、保存剤は、眼科的に許容されるポリマー性四級アンモニウム
化合物である。この種類の化合物は、米国特許第３，９３１，３１９号明細書；米国特許
第４，０２７，０２０号明細書；米国特許第４，４０７，７９１号明細書；米国特許第４
，５２５，３４６号明細書；米国特許第４，８３６，９８６号明細書；米国特許第５，０
３７，６４７号明細書；及び米国特許第５，３００，２８７号明細書；並びに国際公開第
９１／０９５２３号パンフレット（Ｄｚｉａｂｏら）において記載される。特定の実施形
態では、ポリマー性アンモニウム化合物は、２，０００～３０，０００の間の数平均分子
量を有するＰＯＬＹＱＵＡＤ（登録商標）又はＯＮＡＭＥＲＭ（登録商標）としても知ら
れるポリクオタニウム１である。さらなる特定の実施形態では、数平均分子量は、３，０
００～１４，０００の間である。

【0157】

使用されるとき、ポリマー性四級アンモニウム化合物は一般に、製剤の０．００００１
ｗ／ｖ％超、０．０００３ｗ／ｖ％超又は０．０００７ｗ／ｖ％超である量において使用
される。さらに、ポリマー性四級アンモニウム化合物は、製剤中で使用されるとき、一般
に、製剤の約０．０３ｗ／ｖ％未満、約０．００３ｗ／ｖ％未満又は約０．００１５ｗ／
ｖ％未満である濃度で使用される。いくつかの実施形態では、製剤中のポリマー性四級ア
ンモニウム化合物の濃度は以下のとおりである：約０．０００３ｗ／ｖ％を超えるが約０
．００３ｗ／ｖ％未満；約０．０００３ｗ／ｖ％を超えるが約０．００１５ｗ／ｖ％未満
；約０．０００７ｗ／ｖ％を超えるが約０．００３ｗ／ｖ％未満；及び約０．０００７ｗ
／ｖ％を超えるが約０．００１５ｗ／ｖ％未満。特定の実施形態では、製剤は、約０．０
０１％ｗ／ｖの濃度でポリクオタニウム１を含む。

【0158】

いくつかの実施形態では、製剤は、製剤の少なくとも約０．０００５ｗ／ｖ％、約０．
００１ｗ／ｖ％又は０．００７ｗ／ｖ％超である濃度及び点眼用組成物の約０．１ｗ／ｖ
％未満、約０．０２ｗ／ｖ％未満又は約０．００３５ｗ／ｖ％未満である濃度でＢＡＫを
含む。ＢＡＫの濃度に対する下限のいずれかが、ＢＡＫの濃度に対する上限のいずれかと
組み合わせて使用され得ることが特に意図される。特定の実施形態では、組成物中のＢＡ
Ｋの濃度は以下のとおりである：約０．００１ｗ／ｖ％を超えるが約０．０２ｗ／ｖ％未
満；約０．００１ｗ／ｖ％を超えるが約０．００３５ｗ／ｖ％未満；約０．００７ｗ／ｖ
％を超えるが約０．０２ｗ／ｖ％未満；及び約０．００７ｗ／ｖ％を超えるが約０．００
３５ｗ／ｖ％未満。

【0159】

いくつかの実施形態では、
約０．５％ｗ／ｖ～約３．５％ｗ／ｖの量における４－（７－ヒドロキシ－２－イソプ
ロピル－４－オキソ－４Ｈ－キナゾリン－３－イル）－ベンゾニトリル（化合物Ｉ）又は
その塩、共結晶若しくは多形体、及び
界面活性剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝液、保存剤、塩及び保存剤からなる群から選択
される１つ以上の賦形剤
を含む水性製剤が本明細書に記載される。

【0160】

いくつかの実施形態では、
約０．５％ｗ／ｖ～約３．５％ｗ／ｖの量において製剤中の懸濁液として存在する、４
－（７－ヒドロキシ－２－イソプロピル－４－オキソ－４Ｈ－キナゾリン－３－イル）－
ベンゾニトリル（化合物Ｉ）又はその塩、共結晶若しくは多形体、及び
界面活性剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝液、保存剤、塩及び保存剤からなる群から選択
される１つ以上の賦形剤
を含む水性製剤が本明細書に記載される。

【0161】

いくつかの実施形態では、
製剤中の懸濁液として存在する、４－（７－ヒドロキシ－２－イソプロピル－４－オキ
ソ－４Ｈ－キナゾリン－３－イル）－ベンゾニトリル（化合物Ｉ）又はその塩、共結晶若
しくは多形体、及び
界面活性剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝液、保存剤、塩及び保存剤からなる群から選択
される１つ以上の賦形剤
を含む水性製剤が本明細書に記載される。

【0162】

いくつかの実施形態では、
懸濁液として、４－（７－ヒドロキシ－２－イソプロピル－４－オキソ－４Ｈ－キナゾ
リン－３－イル）－ベンゾニトリル（化合物Ｉ）又はその塩、共結晶若しくは多形体、及
び
界面活性剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝液、保存剤、塩及び保存剤からなる群から選択
される１つ以上の賦形剤
を含む水性製剤が本明細書に記載される。

【0163】

いくつかの実施形態において、本明細書では、
約０．５％ｗ／ｖ～約３．５％ｗ／ｖの量において、製剤中に懸濁液として存在する４－
（７－ヒドロキシ－２－イソプロピル－４－オキソ－４Ｈ－キナゾリン－３－イル）－ベ
ンゾニトリル（化合物Ｉ）又はその塩、共結晶若しくは多形体、
界面活性剤、
懸濁剤、及び
浸透圧剤、緩衝液、保存剤、塩及び保存剤からなる群から選択される１つ以上の賦形剤を
含む水性製剤が記載される。

【0164】

いくつかの実施形態では、本明細書に記載される発明は、
約０．５％ｗ／ｖ～約３．５％ｗ／ｖの量において、製剤中に懸濁液として存在する４－
（７－ヒドロキシ－２－イソプロピル－４－オキソ－４Ｈ－キナゾリン－３－イル）－ベ
ンゾニトリル（化合物Ｉ）又はその塩、共結晶若しくは多形体、
非イオン性界面活性剤；
懸濁剤；
浸透圧剤；
緩衝液；
塩；及び
任意選択により保存剤を含む製剤である。

【0165】

いくつかの実施形態では、本明細書に記載される発明は、
約０．５％ｗ／ｖ～約３．５％ｗ／ｖの量における４－（７－ヒドロキシ－２－イソプロ
ピル－４－オキソ－４Ｈ－キナゾリン－３－イル）－ベンゾニトリル（化合物Ｉ）又はそ
の塩、共結晶若しくは多形体の懸濁液、
非イオン性界面活性剤；
懸濁剤；
浸透圧剤；
緩衝液；
塩；
任意選択により保存剤；及び
１００％までのｑｓの水を含む製剤である。

【0166】

いくつかの実施形態では、本明細書に記載される発明は、
約０．５％ｗ／ｖ～約２．５％ｗ／ｖの量における４－（７－ヒドロキシ－２－イソプロ
ピル－４－オキソ－４Ｈ－キナゾリン－３－イル）－ベンゾニトリル（化合物Ｉ）又はそ
の塩、共結晶若しくは多形体の懸濁液、
約０．０１％ｗ／ｖ～０．２％ｗ／ｖの量におけるチロキサポール、ポロクサマー又はそ
の組合せから選択される非イオン性界面活性剤；
ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリエチレングリコール又はカルボマーホモポリ
マーＢ型から選択される懸濁剤；
約０．０５％ｗ／ｖ～約１０％ｗ／ｖの量におけるポリオールから選択される浸透圧剤；
エデト酸塩、リン酸塩、ホウ酸塩又はその組合せから選択される緩衝液；
塩；及び
１００％までのｑｓの水を含み；且つ
約５．５～約８．０の範囲のｐＨを含む製剤である。

【0167】

いくつかの実施形態では、本明細書に記載される発明は、
約０．５％ｗ／ｖ、約１．０％ｗ／ｖ、約１．５％ｗ／ｖ、約２．０％ｗ／ｖ又は約２．
５％ｗ／ｖの量における４－（７－ヒドロキシ－２－イソプロピル－４－オキソ－４Ｈ－
キナゾリン－３－イル）－ベンゾニトリル（化合物Ｉ）又はその塩、共結晶若しくは多形
体の懸濁液、
約０．０４％ｗ／ｖ～約０．０６％ｗ／ｖの量におけるチロキサポール、約０．００５％
ｗ／ｖ～０．１２％ｗ／ｖの量におけるポロクサマー又はその組合せから選択される非イ
オン性界面活性剤；
約０．１％ｗ／ｖ～約０．８ｗ／ｖ％の量におけるヒドロキシプロピルメチルセルロース
、約２％ｗ／ｖ～約８％ｗ／ｖの量におけるポリエチレングリコール、約０．０５％ｗ／
ｖ～約０．５％ｗ／ｖの量におけるカルボマーホモポリマーＢ型又はその組合せから選択
される懸濁剤；
約０．１％ｗ／ｖ～約５％ｗ／ｖの量におけるマンニトール又はグリセリンから選択され
る浸透圧剤；
エデト酸塩、リン酸塩、ホウ酸塩、トロメタミン又はその組合せから選択される緩衝液；
０．０１％ｗ／ｖ～約１％ｗ／ｖの量における塩化ナトリウム；
１００％までのｑｓの水、及び
約５．５～約８．０の範囲のｐＨを含む製剤である。

【0168】

いくつかの実施形態では、本明細書に記載される発明は、
約０．５％ｗ／ｖ、約１．０％ｗ／ｖ、約１．５％ｗ／ｖ、約２．０％ｗ／ｖ又は約２．
５％ｗ／ｖの量における４－（７－ヒドロキシ－２－イソプロピル－４－オキソ－４Ｈ－
キナゾリン－３－イル）－ベンゾニトリル（化合物Ｉ）又はその塩、共結晶若しくは多形
体の懸濁液、
約０．０４％ｗ／ｖ～約０．０６％ｗ／ｖの量におけるチロキサポール；
約０．０５％ｗ／ｖ～約０．４％ｗ／ｖの量におけるカルボマーホモポリマーＢ型；
約０．５％ｗ／ｖ～約５％ｗ／ｖの量におけるグリセリン；
エデト酸塩、リン酸塩、ホウ酸塩、トロメタミン又はその組合せから選択される緩衝液；
０．０１％ｗ／ｖ～約１％ｗ／ｖの量における塩化ナトリウム；
１００％までのｑｓの水、及び
約５．５～約８．０の範囲のｐＨを含む製剤である。

【0169】

いくつかの実施形態では、本明細書に記載される発明は、
約０．５％ｗ／ｖ、約１．０％ｗ／ｖ、約１．５％ｗ／ｖ、約２．０％ｗ／ｖ又は約２．
５％ｗ／ｖの量における４－（７－ヒドロキシ－２－イソプロピル－４－オキソ－４Ｈ－
キナゾリン－３－イル）－ベンゾニトリル（化合物Ｉ）の多形形態Ｂの懸濁液、
約０．０４％ｗ／ｖ～約０．０６％ｗ／ｖの量におけるチロキサポール；
約０．０５％ｗ／ｖ～約０．４％ｗ／ｖの量におけるカルボマーホモポリマーＢ型；
約０．５％ｗ／ｖ～約５％ｗ／ｖの量におけるグリセリン；
エデト酸塩、リン酸塩、ホウ酸塩、トロメタミン又はその組合せから選択される緩衝液；
０．０１％ｗ／ｖ～約１％ｗ／ｖの量における塩化ナトリウム；
１００％までのｑｓの水、及び
約５．５～約８．０の範囲のｐＨを含む製剤である。

【0170】

いくつかの実施形態では、本明細書に記載される発明は、
約０．５％ｗ／ｖ、約１．０％ｗ／ｖ、約１．５％ｗ／ｖ、約２．０％ｗ／ｖ又は約２．
５％ｗ／ｖの量における４－（７－ヒドロキシ－２－イソプロピル－４－オキソ－４Ｈ－
キナゾリン－３－イル）－ベンゾニトリル（化合物Ｉ）の多形形態Ｂの懸濁液、
約０．０５％ｗ／ｖのチロキサポール；
約０．２％ｗ／ｖのカルボマーホモポリマーＢ型；
約２．０％ｗ／ｖのグリセリン；
トロメタミン緩衝液；
約０．０５％ｗ／ｖの塩化ナトリウム；及び
１００％までのｑｓの水、及び
約６．４～約８．４の範囲のｐＨを含む製剤であり；
製剤は、保存剤を含まない。

【0171】

いくつかの実施形態では、塩酸、水酸化ナトリウム又はその組合せなどの酸又は塩基を
使用して、製剤のｐＨを調整する。特定の実施形態では、塩酸を使用して、ｐＨを約６．
０又は約７．４に調整する。

【0172】

いくつかの実施形態では、本明細書に記載される製剤は水性であり、すなわち、それら
は、少なくとも約９０％、少なくとも約９２％又は少なくとも約９５％の水を含む。

【0173】

理論に束縛されることなく、カルボマーホモポリマーＢ型を有する製剤の粘度は、ｐＨ
が酸性から中性に調整されるにつれて増大するが、粘度はイオン強度の増大とともに低下
すると考えられる。本発明者らは、緩衝液としてトロメタミンを使用することにより、イ
オン強度の実質的な増大を伴わずにｐＨが上昇することを見出した。さらに理論に束縛さ
れることなく、本発明者らは、グリセリンが、製剤の浸透圧をそのイオン強度を増大させ
ることなく調整できることも見出した。グリセリンは、十分に耐容性を示し且つ非刺激性
であり、且つ保水剤及び追加の粘性剤としての役割も果たす。

【0174】

いずれかの特定の理論に束縛されることなく、本発明者らは、製剤中における界面活性
剤の含有が、式Ｉの化合物のための湿潤剤としても作用し、それにより、化合物Ｉの粒子
の水による湿潤をもたらす一方で刺激及び起泡の可能性を低減し且つ懸濁液の再分散性を
促進することを見出した。

【0175】

いくつかの実施形態では、本明細書に記載される製剤は、追加の構成要素をさらに含む
。特定の実施形態では、製剤は、シクロデキストリン誘導体、例えば、β－シクロデキス
トリン誘導体、γ－シクロデキストリン誘導体又はその組合せを含む。特定の実施形態で
は、シクロデキストリンは、ヒドロキシプロピルβ－シクロデキストリン又はスルホアル
キルエーテルβ－シクロデキストリンである。存在する場合、シクロデキストリン誘導体
は、少なくとも約１．５ｗ／ｖ％、少なくとも約３．０ｗ／ｖ％、少なくとも約３．５ｗ
／ｖ％又は少なくとも約４．５ｗ／ｖ％であるが、約１０．０ｗ／ｖ％以下、約８．０％
ｗ／ｖ以下、約６．５ｗ／ｖ％以下又は約５．５ｗ／ｖ％以下の量において存在し得る。
特定の実施形態では、製剤は、約５％ｗ／ｖのヒドロキシプロピルβ－シクロデキストリ
ン又はスルホアルキルエーテルβ－シクロデキストリンのいずれかを含む。

【0176】

いくつかの実施形態では、本発明の製剤は、化合物Ｉに加えて追加の治療剤を含み得る
。さらなる治療剤は、例えば、眼表面障害を治療するのに有用な他の化合物及び抗体を含
み得る。このような薬剤の非限定的なリストとしては、ケトロラク、ネパフェナク、ブロ
ムフェナク、コルチコステロイドなどの非ステロイド系抗炎症薬；シクロスポリン、リフ
ィテグラスト又は他のＴＲＰＶ１阻害剤などのドライアイ疾患のための薬物が挙げられる
。特定の実施形態では、追加の治療剤は、デキサメタゾン、フルオシノロン、ロテプレド
ノール、ジフルプレドナート、フルオロメトロン、プレドニゾロン、プレドニゾン、メド
リゾン、トリアムシノロン、ベタメタゾン、リメキソロン又はその薬学的に許容される塩
などの点眼用ステロイドである。医薬組成物中に含まれ得るこのような追加の治療剤のさ
らなる非限定的な例としては、Ｘｉｉｄｒａ（登録商標）（リフィテグラスト）、Ｒｅｓ
ｔａｓｉｓ（登録商標）（シクロスポリン）、ミノサイクリン、ドキシサイクリン又は他
のテトラサイクリン系抗生物質が挙げられる。他の例としては、二硫化セレン、サリチル
酸、グリコール酸など、又はその薬学的に許容される塩などの角質溶解薬が挙げられる。

【0177】

いくつかの実施形態では、製剤は、冷蔵された温度（例えば、４℃）で保管される。い
くつかの実施形態では、製剤は、投与前に室温まで温められる。

【0178】

いくつかの実施形態では、懸濁液は、単回用量の容器に包装される。いくつかの実施形
態では、製剤は、複数回用量の容器に包装される。

【0179】

本明細書に記載される製剤は、熟練した臨床医の通例の裁量に応じて、１日１～６回、
眼の表面に送達される。いくつかの実施形態では、製剤は、１日１、２、３又は４回投与
される。

【0180】

いくつかの実施形態では、製剤は、室温で６ヶ月間の保管後に約１０％未満の沈殿を呈
する。いくつかの実施形態では、製剤は、室温での６ヶ月間の保管後に約８％未満、約７
％未満、約６％未満、約５％未満、約４％未満、約３％未満又は約２％未満の沈殿を呈す
る。沈殿挙動は、例えば、本明細書に記載されるとおり、当業者に一般に知られる方法に
よって測定される。

【0181】

いくつかの実施形態では、製剤中の化合物Ｉの量は、冷蔵（例えば、約４℃）下での保
管の約６ヶ月後、最初の量の少なくとも９０％である。いくつかの実施形態では、製剤中
の化合物Ｉの量は、冷蔵下での保管の約８ヶ月後、約１０ヶ月後、約１２ヶ月後、約１５
ヶ月後又は約１８ヶ月後において最初の量の少なくとも約９０％である。いくつかの実施
形態では、製剤中の化合物Ｉの量は、冷蔵（例えば、約４℃）下での保管の約６ヶ月後に
おいて最初の量の少なくとも約９１％、少なくとも約９２％、少なくとも約９３％、少な
くとも約９４％、少なくとも約９５％、少なくとも９６％、少なくとも約９７％又は少な
くとも約９８％である。いくつかの実施形態では、製剤中の化合物Ｉの量は、冷蔵下での
保管の約１８ヶ月後において最初の量の少なくとも約９１％、少なくとも約９２％、少な
くとも約９３％、少なくとも約９４％、少なくとも約９５％、少なくとも９６％、少なく
とも約９７％又は少なくとも約９８％である。製剤中の化合物Ｉの量は、例えば、ＨＰＬ
Ｃ、ＬＣ／ＭＳなどの当業者に一般に知られる方法を用いて測定される。

【0182】

いくつかの実施形態では、製剤は、冷蔵下で６ヶ月後において約１０％以下の分解産物
を含み、分解産物は、０．１％のトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）水／アセトニトリル移動相
の勾配を使用するＨＰＭＣによって分析されるとき、化合物Ｉと比較して１．２３の相対
保持時間を有する。いくつかの実施形態では、製剤は、冷蔵下で６ヶ月後、約９％以下、
約８％以下、約７％以下、約６％以下、約５％以下、約４％以下、約３％以下又は約２％
以下の分解産物を含む。

【0183】

いくつかの実施形態では、製剤中の化合物Ｉの約１０％以下が、４０℃での１２週間の
保管時に分解する。特定の実施形態では、製剤中の化合物Ｉの約９％以下、約８％以下、
約７％以下、約６％以下、約５％以下、約４％以下、約３％以下、約２％以下が、４０℃
での１２週間の保管時に分解する。

【0184】

いくつかの実施形態では、本発明の医薬製剤は、化合物（Ｉ）に加えて追加の治療剤を
含み得る。さらなる治療剤は、例えば、眼表面障害を治療するのに有用な他の化合物及び
抗体を含み得る。このような薬剤の非限定的なリストとしては、ケトロラク、ネパフェナ
ク、ブロムフェナク、コルチコステロイドなどの非ステロイド系抗炎症薬；シクロスポリ
ン、リフィテグラスト又は他のＴＲＰＶ１阻害剤などのドライアイ疾患のための薬物が挙
げられる。特定の実施形態では、追加の治療剤は、デキサメタゾン、フルオシノロン、ロ
テプレドノール、ジフルプレドナート、フルオロメトロン、プレドニゾロン、プレドニゾ
ン、メドリゾン、トリアムシノロン、ベタメタゾン、リメキソロン又はその薬学的に許容
される塩などの点眼用ステロイドである。医薬組成物中に含まれ得るこのような追加の治
療剤のさらなる非限定的な例としては、Ｘｉｉｄｒａ（登録商標）（リフィテグラスト）
、Ｒｅｓｔａｓｉｓ（登録商標）（シクロスポリン）、ミノサイクリン、ドキシサイクリ
ン又は他のテトラサイクリン系抗生物質が挙げられる。他の例としては、二硫化セレン、
サリチル酸、グリコール酸など、又はその薬学的に許容される塩などの角質溶解薬が挙げ
られる。

【0185】

作製方法
いくつかの実施形態では、製剤は、ある量の４－（７－ヒドロキシ－２－イソプロピル
－４－オキソ－４Ｈ－キナゾリン－３－イル）－ベンゾニトリル（化合物Ｉ）又はその塩
、共結晶若しくは多形体と、界面活性剤、懸濁剤、浸透圧剤、緩衝液、保存剤、塩及び保
存剤からなる群から選択される１つ以上の賦形剤を混合することによって作製される。

【0186】

いくつかの実施形態では、本発明は、化合物Ｉの医薬製剤を作製する方法を提供する。
いくつかの実施形態では、製剤は、ある量の４－（７－ヒドロキシ－２－イソプロピル－
４－オキソ－４Ｈ－キナゾリン－３－イル）－ベンゾニトリル（化合物Ｉ）又はその塩、
共結晶若しくは多形体、
非イオン性界面活性剤；
懸濁剤；
浸透圧剤；
緩衝液；
塩；
任意選択により保存剤；及び
１００％までのｑｓの水を混合すること；及び
ｐＨを約５．５～約８．０の範囲に調整することによって作製される。

【0187】

いくつかの実施形態では、化合物Ｉは、任意選択により界面活性剤とともに、水中の保
存懸濁液として加えられる。いくつかの実施形態では、化合物Ｉは、保存懸濁液中におい
て１０％の量で存在する。代替又は追加の実施形態では、化合物Ｉの保存懸濁液は、０．
２％のチロキサポールをさらに含む。いくつかの実施形態では、化合物Ｉの保存懸濁液は
、所望の粒径の化合物Ｉを得るために粉砕される。いくつかの実施形態では、製剤中の化
合物ＩのＤ_９０（化合物Ｉの９０％がより小さい粒子で構成される直径）は、約１０μｍ
未満、約８μｍ未満、約６μｍ未満、約４μｍ未満、約３μｍ未満又は約２μｍである。
いくつかの実施形態では、製剤中の化合物ＩのＤ_５０（化合物Ｉの５０％がより小さい粒
子で構成される直径）は、約１０μｍ未満、約８μｍ未満、約６μｍ未満、約４μｍ未満
、約３μｍ未満、約２μｍ未満又は約１μｍである。いくつかの実施形態では、製剤中の
化合物ＩのＤ_１０（化合物Ｉの１０％がより小さい粒子で構成される直径）は、約５μｍ
未満、約４μｍ未満、約３μｍ未満、約２μｍ未満、約１μｍ未満又は約０．３μｍであ
る。

【0188】

特定の実施形態では、非イオン性界面活性剤、懸濁剤、浸透圧剤、緩衝液及び塩は、上
に記述されるとおりである。いくつかの実施形態では、製剤は、保存剤を含まない。

【0189】

１．５％ｗ／ｖ化合物Ｉ懸濁液の製造の例示的な方法が、以下に記載される。
１．ポリブチレンテレフタレート、ＰＴＦＥライニングキャップ及び磁性撹拌子とともに
清浄な乾燥したガラスＳｃｈｏｔｔボトルの風袋を計る。
２．ボトルにバッチ量の化合物Ｉ溶媒（懸濁剤、浸透圧剤、界面活性剤及び塩を含み、ｐ
Ｈが最終ｐＨに調整されている）を加える。密閉し、配合容器を蒸気で滅菌する（Ｆ_０≧
３０）。
３．容器を水平層流ワークベンチに移し、冷却させる。
４．無菌的に秤量し、バッチ量の滅菌１０％化合物Ｉ／０．２％界面活性剤を配合容器に
加える。必要であれば、滅菌（蒸気滅菌又は無菌フィルターのいずれか）精製水ｑｓとと
もに最終のバッチ重量に調整し、均一になるまで撹拌する。
５．１．５％懸濁液を滅菌調剤瓶に無菌的に充填する。懸濁チップを挿入し、回して固く
締めてチップを設置し、密閉する。
６．層流ワークベンチから充填したユニットを取り出し、ラベルを付ける。最終ｐＨ及び
重量オスモル濃度値を測定する。

【0190】

使用方法
理論に束縛されることなく、一過性受容体電位バニロイド１（ＴＲＰＶ１）の遮断薬は
、疼痛、例えば、慢性疼痛の治療に有用であり得ると仮定される。

【0191】

したがって、いくつかの実施形態では、本発明は、対象における眼表面疼痛を治療する
方法を提供し、前記方法は、有効量の化合物（Ｉ）又はその薬学的に許容される塩、溶媒
和物若しくは共結晶を対象に投与することを含む。いくつかの実施形態では、本発明は、
必要とする対象における眼表面疼痛を低減する方法を提供し、前記方法は、有効量の化合
物（Ｉ）又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくは共結晶を対象に投与すること
を含む。いくつかの実施形態では、本発明は、眼表面疼痛の治療又は低減における式Ｉの
化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくは共結晶の使用を提供する。いく
つかの実施形態では、式Ｉの化合物は、多形形態Ｂである。特定の実施形態では、本明細
書に記載される方法は、上記の化合物Ｉの製剤を投与することによって行われる。したが
って、本発明は、本明細書に記載されるとおりの化合物Ｉの製剤を投与することによって
眼表面疼痛を治療する方法を提供する。いくつかの実施形態では、この方法により、眼表
面疼痛の低減がもたらされる。

【0192】

いくつかの実施形態では、対象は、偶発性又は急性の眼性疼痛に罹患している。いくつ
かの実施形態では、対象は、少なくとも３ヶ月間続く慢性眼表面疼痛に罹患している。い
くつかの実施形態では、対象は、少なくとも２ヶ月間続く慢性眼表面疼痛に罹患している
。いくつかの実施形態では、対象は、少なくとも１ヶ月間続く慢性眼表面疼痛に罹患して
いる。いくつかの実施形態では、対象は、少なくとも４ヶ月間続く慢性眼表面疼痛に罹患
している。いくつかの実施形態では、対象は、少なくとも５ヶ月間続く慢性眼表面疼痛に
罹患している。したがって、いくつかの実施形態では、本発明は、有効量の式Ｉの化合物
又はその塩、溶媒和物、多形体若しくは共結晶を対象に投与することによって対象におけ
る慢性眼表面疼痛を治療する方法を提供する。いくつかの実施形態では、本発明は、有効
量の式Ｉの化合物又はその塩、溶媒和物、多形体若しくは共結晶を対象に投与することに
よって対象における慢性眼表面疼痛を低減する方法を提供する。本発明は、慢性眼表面疼
痛の治療における式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、多形体若しく
は共結晶の使用を提供する。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は、本明細書に記載
されるとおりの製剤中にある。

【0193】

いくつかの実施形態では、製剤は、対象の眼表面、例えば、眼の角膜、結膜又は結膜嚢
のいずれかの部分に投与される。

【0194】

いくつかの実施形態では、本発明は、約０．５％ｗ／ｖ～約３．５％ｗ／ｖの濃度で眼
科的に適合する製剤における必要とする対象に対する式Ｉの化合物の投与を提供する。い
くつかの実施形態では、投与のための濃度は、約０．５％ｗ／ｖ～約３．５％ｗ／ｖ、約
０．５％ｗ／ｖ～約２．５％ｗ／ｖ、約０．５％ｗ／ｖ～約１．５％ｗ／ｖ、約０．５％
ｗ／ｖ～約３．０％ｗ／ｖ、約１．０％ｗ／ｖ～約２．５％ｗ／ｖ、約１．５％ｗ／ｖ～
約３．０％ｗ／ｖ、約０．５％ｗ／ｖ～約２．５％ｗ／ｖの範囲である。いくつかの実施
形態では、眼科的に適合する製剤中の化合物Ｉの濃度は、少なくとも約０．５％ｗ／ｖ、
少なくとも約１．０％ｗ／ｖ、少なくとも約１．５％ｗ／ｖ、少なくとも約２．０％ｗ／
ｖ又は少なくとも約２．５％ｗ／ｖである。いくつかの実施形態では、局所的な使用のた
めの製剤中の式Ｉの化合物の濃度は、約５．０％ｗ／ｖ以下、約４．５％ｗ／ｖ以下、約
４．０％ｗ／ｖ以下、約３．５％ｗ／ｖ以下又は約３．０％ｗ／ｖ以下である。特定の実
施形態では、局所的な使用のための製剤中の式Ｉの化合物の濃度は、約０．５％ｗ／ｖ、
約１．０％ｗ／ｖ、約１．５％ｗ／ｖ、約２．０％ｗ／ｖ、約２．５％ｗ／ｖ、約３．０
％ｗ／ｖ又は約３．５％ｗ／ｖである。いくつかの実施形態では、眼当たりの投与当たり
の用量は、約０．１５～約１．１５ｍｇ又は約０．１５ｍｇ、０．２ｍｇ、約０．２５ｍ
ｇ、約０．３ｍｇ、約０．３５ｍｇ、約０．４ｍｇ、約０．４５ｍｇ、約０．５ｍｇ、約
０．５５ｍｇ、約０．６ｍｇ、約０．６５ｍｇ、約０．７ｍｇ、約０．７５ｍｇ、約０．
８ｍｇ、約０．８５ｍｇ、約０．９ｍｇ、約０．９５ｍｇ、約１．０ｍｇ、約１．０５ｍ
ｇ、約１．１ｍｇ又は約１．１５ｍｇである。いくつかの実施形態では、眼当たりの投与
当たりの用量は、約０．１８ｍｇ、約０．３７ｍｇ、約０．５５ｍｇ、約０．７４ｍｇ又
は約０．９２ｍｇである。いくつかの実施形態では、眼当たりの１日の総用量は、約０．
５～約３．５ｍｇ又は約０．５ｍｇ、約１．０ｍｇ、約１．５ｍｇ、約２．０ｍｇ、約２
．５ｍｇ、約３．０ｍｇ又は約３．５ｍｇである。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合
物は、１日１～６回、例えば、１日１、２、３又は４回対象に投与される。いくつかの実
施形態では、式Ｉの化合物は、少なくとも約１ヶ月、少なくとも約２ヶ月又は少なくとも
約３ヶ月の期間対象に投与される。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は、少なくと
も約１２週間対象に投与される。

【0195】

いくつかの実施形態では、眼表面疼痛又は慢性眼表面疼痛は、ドライアイ疾患、シェー
グレン症候群、結膜炎（角結膜炎、春季角結膜炎、アレルギー性結膜炎を含む）、角膜上
皮基底膜ジストロフィー、アカントアメーバ、線維筋痛症、マイボーム腺機能不全、甲状
腺眼症、酒さ、下垂症、円錐角膜、眼性疼痛症候群、スティーヴンス・ジョンソン症候群
、角膜上皮症、角膜神経障害（ＬＡＳＩＫ誘導性角膜神経障害を含む）、角膜ジストロフ
ィー（再発性角膜ジストロフィーを含む）、上皮基底膜ジストロフィー、角膜びらん若し
くは角膜擦過傷（再発性角膜びらん若しくは角膜擦過傷を含む）、眼表面疾患、眼瞼炎、
移植片対宿主病、マイボーム腺炎、緑内障、結膜弛緩症、角膜症（疱疹性角膜症、糸状角
膜症、帯状若しくは水疱性角膜症、兎眼性角膜症を含む）、角膜炎（単純ヘルペスウイル
ス角膜炎を含む）、虹彩炎、上強膜炎、角膜手術、多発性硬化症、睫毛乱生症、翼状片、
神経痛、眼球乾燥症又は神経栄養性角膜炎から回復している患者の１つ以上を伴う。本明
細書に記載の方法のいくつかの実施形態では、対象は、レーザー屈折矯正角膜切除（ＰＲ
Ｋ）手術後又はレーザー角膜切削形成（ＬＡＳＩＫ）手術後の少なくとも３ヶ月間持続し
ている眼性疼痛に罹患している。

【0196】

特定の実施形態では、眼表面疼痛又は慢性眼表面疼痛は、ドライアイ疾患又はシェーグ
レン症候群に伴うものである。いくつかの実施形態では、対象は、結膜炎、結膜下出血、
結膜下瘢痕、結膜の膜、結膜潰瘍、点状表層上皮びらん、上皮欠損、眼瞼縁潰瘍、眼瞼縁
角化、瞼球癒着、眼瞼癒着、睫毛乱生症、前部眼瞼炎、涙点自己閉塞、マイボーム腺疾患
、角膜不透明化、ドライアイ、睫毛重生、角膜縁幹細胞不全症又は角膜血管新生に罹患し
ている。

【0197】

いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物の投与は、プラセボと比較して、対象の眼性疼
痛の低減をもたらす。いくつかの実施形態では、対象の眼性疼痛の低減は、ＶＡＳスコア
上で測定されるとき、プラセボと比較して少なくとも約３である。いくつかの実施形態で
は、投与は、ＶＡＳスコア上で測定されるとき、プラセボと比較して、少なくとも約４、
少なくとも約５、少なくとも約６、少なくとも約７、少なくとも約８、少なくとも約９又
は少なくとも約１０の対象の眼性疼痛の低減をもたらす。いくつかの実施形態では、投与
は、プラセボと比較して、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０
％又は少なくとも約２５％の対象の疼痛の低減をもたらす。

【0198】

いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物の投与は、投与から約半時間後、投与から約１
時間後、約２時間後又は約２～４時間後、ＶＡＳスコアにより測定される際、プラセボと
比較して、少なくとも約２の対象の疼痛の低減をもたらす。いくつかの実施形態では、投
与は、式Ｉの化合物の投与の７日後に測定される際、対象の疼痛の低減をもたらす。いく
つかの実施形態では、投与は、式Ｉの化合物の投与の１４日後に測定される際、対象の疼
痛の低減をもたらす。

【0199】

いくつかの実施形態では、疼痛スコアの低減は、化合物Ｉの対象への投与前及び後の疼
痛スコアの差から生じる。いくつかの実施形態では、ＶＡＳによって測定される際の疼痛
スコアの低減は、化合物Ｉの対象への投与前及び後の疼痛スコアの差から生じる。いくつ
かの実施形態では、疼痛スコアの低減は、化合物Ｉの対象への投与後約３０分以内に生じ
る。いくつかの実施形態では、疼痛スコアの低減は、化合物Ｉの対象への投与後約１時間
、約２時間、約３時間、約４時間、約５時間又は約６時間以内に生じる。いくつかの実施
形態では、投与は、式Ｉの化合物の投与の７日後に測定されるとき、対象の疼痛の低減を
もたらす。いくつかの実施形態では、投与は、式Ｉの化合物の投与の１４日後に測定され
るとき、対象の疼痛の低減をもたらす。

【0200】

いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物の投与は、ＯＰＡＳの少なくとも１つの質問に
対して少なくとも約１０％、少なくとも約２０％又は少なくとも約３０％のスコアの改善
をもたらす。

【0201】

いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物の投与は、視覚的仕事の質問票の少なくとも１
つの質問に対して少なくとも約１０％、少なくとも約２０％又は少なくとも約３０％のス
コアの改善をもたらす。

【0202】

いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物の投与は、プラセボと比較して、眼充血（眼の
発赤）の低減をもたらす。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物の投与は、プラセボと
比較して、グレード１、グレード２、グレード３又はグレード４の眼充血の低減をもたら
す。

【0203】

いくつかの実施形態では、投与は、ＭｃＭｏｎｎｉｅｓスケールにおいて、少なくとも約
１、少なくとも約２、少なくとも約３、少なくとも約４又は少なくとも約５の眼充血スコ
アの低減をもたらす。

【0204】

したがって、いくつかの実施形態では、本発明は、必要とする対象における眼充血を治
療又は低減する方法であって、式Ｉの化合物又はその塩、溶媒和物、多形体若しくは共結
晶を有効量で対象に投与することを含む方法に関する。いくつかの実施形態では、本発明
は、眼充血の治療における、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容できる塩、溶媒和物若し
くは共結晶の使用を提供する。いくつかの実施形態では、投与は、ＭｃＭｏｎｎｉｅｓス
ケールにおいて、少なくとも約１、少なくとも約２、少なくとも約３、少なくとも約４又
は少なくとも約５の眼充血スコアの低減をもたらす。いくつかの実施形態では、本発明は
、約０．５％ｗ／ｖ～約３．５％ｗ／ｖの濃度で眼科的に適合する製剤における必要とす
る対象に対する式Ｉの化合物の投与を提供する。いくつかの実施形態では、投与のための
濃度は、約０．５％ｗ／ｖ～約３．５％ｗ／ｖ、約０．５％ｗ／ｖ～約２．５％ｗ／ｖ、
約０．５％ｗ／ｖ～約１．５％ｗ／ｖ、約０．５％ｗ／ｖ～約３．０％ｗ／ｖ、約１．０
％ｗ／ｖ～約２．５％ｗ／ｖ、約１．５％ｗ／ｖ～約３．０％ｗ／ｖ、約０．５％ｗ／ｖ
～約２．５％ｗ／ｖの範囲である。特定の実施形態では、局所的な使用のための製剤中の
式Ｉの化合物の濃度は、約０．５％ｗ／ｖ、約１．０％ｗ／ｖ、約１．５％ｗ／ｖ、約２
．０％ｗ／ｖ、約２．５％ｗ／ｖ、約３．０％ｗ／ｖ又は約３．５％ｗ／ｖである。いく
つかの実施形態では、眼当たりの投与当たりの用量は、約０．１５～約１．１５ｍｇ又は
約０．１５ｍｇ、０．２ｍｇ、約０．２５ｍｇ、０．３ｍｇ、約０．３５ｍｇ、約０．４
ｍｇ、約０．４５ｍｇ、約０．５ｍｇ、約０．５５ｍｇ、約０．６ｍｇ、約０．６５ｍｇ
、約０．７ｍｇ、約０．７５ｍｇ、約０．８ｍｇ、約０．８５ｍｇ、約０．９ｍｇ、約０
．９５ｍｇ、約１．０ｍｇ、約１．０５ｍｇ、約１．１ｍｇ又は約１．１５ｍｇである。
いくつかの実施形態では、眼当たりの投与当たりの用量は、約０．１８ｍｇ、約０．３７
ｍｇ、約０．５５ｍｇ、約０．７４ｍｇ又は約０．９２ｍｇである。いくつかの実施形態
では、眼当たりの１日の総用量は、約０．５～約３．５ｍｇ又は約０．５ｍｇ、約１．０
ｍｇ、約１．５ｍｇ、約２．０ｍｇ、約２．５ｍｇ、約３．０ｍｇ又は約３．５ｍｇであ
る。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は、１日１～６回、例えば、１日１、２、３
又は４回対象に投与される。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は、少なくとも約１
ヶ月、少なくとも約２ヶ月又は少なくとも約３ヶ月の期間対象に投与される。特定の実施
形態では、式Ｉの化合物は、本明細書に記載される製剤において投与される。

【0205】

いくつかの実施形態では、眼充血は、ドライアイ疾患、シェーグレン症候群、結膜炎（
角結膜炎、春季角結膜炎、アレルギー性結膜炎を含む）、角膜上皮基底膜ジストロフィー
、アカントアメーバ、線維筋痛症、マイボーム腺機能不全、甲状腺眼症、酒さ、下垂症、
円錐角膜、眼性疼痛症候群、スティーヴンス・ジョンソン症候群、角膜上皮症、角膜神経
障害（ＬＡＳＩＫ誘導性角膜神経障害を含む）、角膜ジストロフィー（再発性角膜ジスト
ロフィーを含む）、上皮基底膜ジストロフィー、角膜びらん若しくは角膜擦過傷（再発性
角膜びらん若しくは角膜擦過傷を含む）、眼表面疾患、眼瞼炎、移植片対宿主病、マイボ
ーム腺炎、緑内障、結膜弛緩症、角膜症（疱疹性角膜症、糸状角膜症、帯状若しくは水疱
性角膜症、兎眼性角膜症を含む）、角膜炎（単純ヘルペスウイルス角膜炎を含む）、虹彩
炎、上強膜炎、角膜手術、多発性硬化症、睫毛乱生症、翼状片、神経痛、眼球乾燥症又は
神経栄養性角膜炎から回復している患者の１つ以上を伴う。本明細書に記載される方法の
いくつかの実施形態では、眼充血は、レーザー屈折矯正角膜切除（ＰＲＫ）手術又はレー
ザー角膜切削形成（ＬＡＳＩＫ）手術後に少なくとも３ヶ月間にわたって持続する。

【0206】

いくつかの実施形態では、眼表面疼痛又は慢性眼表面疼痛は、ドライアイ疾患に伴うも
のである。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物の投与は、ドライアイ疾患の症状の減
少をもたらす。ドライアイ疾患は一般に、眼表面及び涙腺の炎症並びに涙の質及び／又は
量の低減によって特徴付けられる複雑であり多因子性の病態であると理解される。ドライ
アイ疾患患者の最大で３０％が、慢性であり得る眼表面疼痛に罹患していると考えられる
。したがって、いくつかの実施形態では、本発明は、眼の乾燥、眼の不快感、眼充血、眼
の灼熱感若しくは刺痛、ざらつき若しくは異物感又は羞明の１つ以上を含むドライアイ疾
患の症状の少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％又は少なくと
も約３０％の減少をもたらす。

【0207】

いくつかの実施形態では、本発明は、必要とする対象におけるドライアイ疾患を治療す
る方法であって、有効量の式Ｉの化合物又はその塩、溶媒和物、多形体若しくは共結晶を
対象に投与することを含む方法に関する。いくつかの実施形態では、本発明は、必要とす
る対象におけるドライアイ疾患を治療する方法であって、有効量の式Ｉの化合物又はその
塩、溶媒和物、多形体若しくは共結晶を対象に投与することを含む方法に関し、式Ｉの化
合物は、少なくとも２ヶ月、少なくとも３ヶ月、少なくとも４ヶ月又は少なくとも５ヶ月
間にわたる投与について安全である。特定の実施形態では、本発明は、ドライアイ疾患の
治療における式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくは共結晶の使
用を提供する。いくつかの実施形態では、本発明は、眼の乾燥、眼の不快感、眼充血、眼
の灼熱感若しくは刺痛、ざらつき若しくは異物感又は羞明の１つ以上を含むドライアイ疾
患の症状の少なくとも約１０％の減少をもたらす。いくつかの実施形態では、本発明は、
約０．５％ｗ／ｖ～約３．５％ｗ／ｖの濃度で眼科的に適合する製剤における必要とする
対象に対する式Ｉの化合物の投与を提供する。いくつかの実施形態では、投与のための濃
度は、約０．５％ｗ／ｖ～約３．５％ｗ／ｖ、約０．５％ｗ／ｖ～約２．５％ｗ／ｖ、約
０．５％ｗ／ｖ～約１．５％ｗ／ｖ、約０．５％ｗ／ｖ～約３．０％ｗ／ｖ、約１．０％
ｗ／ｖ～約２．５％ｗ／ｖ、約１．５％ｗ／ｖ～約３．０％ｗ／ｖ、約０．５％ｗ／ｖ～
約２．５％ｗ／ｖの範囲である。特定の実施形態では、局所的な使用のための製剤中の式
Ｉの化合物の濃度は、約０．５％ｗ／ｖ、約１．０％ｗ／ｖ、約１．５％ｗ／ｖ、約２．
０％ｗ／ｖ、約２．５％ｗ／ｖ、約３．０％ｗ／ｖ又は約３．５％ｗ／ｖである。いくつ
かの実施形態では、眼当たりの投与当たりの用量は、約０．１５～約１．１５ｍｇ又は約
０．１５ｍｇ、０．２ｍｇ、約０．２５ｍｇ、０．３ｍｇ、約０．３５ｍｇ、約０．４ｍ
ｇ、約０．４５ｍｇ、約０．５ｍｇ、約０．５５ｍｇ、約０．６ｍｇ、約０．６５ｍｇ、
約０．７ｍｇ、約０．７５ｍｇ、約０．８ｍｇ、約０．８５ｍｇ、約０．９ｍｇ、約０．
９５ｍｇ、約１．０ｍｇ、約１．０５ｍｇ、約１．１ｍｇ又は約１．１５ｍｇである。い
くつかの実施形態では、眼当たりの投与当たりの用量は、約０．１８ｍｇ、約０．３７ｍ
ｇ、約０．５５ｍｇ、約０．７４ｍｇ又は約０．９２ｍｇである。いくつかの実施形態で
は、眼当たりの１日の総用量は、約０．５～約３．５ｍｇ又は約０．５ｍｇ、約１．０ｍ
ｇ、約１．５ｍｇ、約２．０ｍｇ、約２．５ｍｇ、約３．０ｍｇ又は約３．５ｍｇである
。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は、１日１～６回、例えば、１日１、２、３又
は４回対象に投与される。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は、少なくとも約１ヶ
月、少なくとも約２ヶ月又は少なくとも約３ヶ月の期間対象に投与される。いくつかの実
施形態では、式Ｉの化合物は、本明細書に記載される製剤として投与される。

【0208】

本明細書に記載される方法のいくつかの実施形態では、式Ｉの化合物の投与は、プラセ
ボと比較して、最高矯正視力、細隙灯生体顕微鏡検査、散瞳検査、まばたき速度、涙液産
生、眼内圧又は角膜着色の１つ以上において変化をもたらさない（例えば、５％未満の差
、４％未満の差又は３％未満の差）。本明細書に記載される方法のいくつかの実施形態で
は、式Ｉの化合物の投与は、必要とする患者において、プラセボと比較して、創傷治癒に
おける遅延を引き起こさない。

【0209】

患者集団
特定の実施形態では、本明細書に記載される方法によって治療されることになる対象は
、眼表面障害に罹患している。眼表面障害の非限定的な例としては、慢性眼表面疼痛（Ｃ
ＯＳＰ）、ドライアイ疾患、シェーグレン症候群、結膜炎（角結膜炎、春季角結膜炎、ア
レルギー性結膜炎を含む）、角膜上皮基底膜ジストロフィー、アカントアメーバ、線維筋
痛症、マイボーム腺機能不全、甲状腺眼症、酒さ、下垂症、円錐角膜、眼性疼痛症候群、
スティーヴンス・ジョンソン症候群、角膜上皮症、角膜神経障害（ＬＡＳＩＫ誘導性角膜
神経障害を含む）、角膜ジストロフィー（再発性角膜ジストロフィーを含む）、上皮基底
膜ジストロフィー、角膜びらん若しくは角膜擦過傷（再発性角膜びらん若しくは角膜擦過
傷を含む）、眼表面疾患、眼瞼炎、移植片対宿主病、マイボーム腺炎、緑内障、結膜弛緩
症、角膜症（疱疹性角膜症、糸状角膜症、帯状若しくは水疱性角膜症、兎眼性角膜症を含
む）、角膜炎（単純ヘルペスウイルス角膜炎を含む）、虹彩炎、上強膜炎、角膜手術、多
発性硬化症、睫毛乱生症、翼状片、神経痛、眼球乾燥症又は神経栄養性角膜炎から回復し
ている患者が挙げられる。いくつかの実施形態では、対象は、レーザー屈折矯正角膜切除
（ＰＲＫ）手術又はレーザー角膜切削形成（ＬＡＳＩＫ）手術後に少なくとも３ヶ月間に
わたって持続している眼性疼痛に罹患している。

【0210】

特定の実施形態では、本明細書で提供される方法は、急性眼表面疼痛などの眼表面疼痛
を治療するか又は低減するためのものである。

【0211】

特定の実施形態では、本明細書で提供される方法は、慢性眼表面疼痛（ＣＯＳＰ）など
の眼表面疼痛を治療するか又は低減するためのものである。特定の態様では、ＣＯＳＰは
、通常の日常動作から気を散らす場合があるか又はそれに支障をきたす場合がある持続的
な眼表面疼痛（例えば、持続的な重度の眼表面疼痛）として特徴付けられる。特定の実施
形態では、ＣＯＳＰは不十分な生活の質をもたらす場合があり、且つ少なくとも１ヶ月、
少なくとも２ヶ月、少なくとも３ヶ月、少なくとも４ヶ月、少なくとも５ヶ月又は少なく
とも６ヶ月間持続し得る。いくつかの態様では、ＣＯＳＰは、少なくとも約２ヶ月又は少
なくとも約３ヶ月間持続し得る。他の態様では、ＣＯＳＰは、少なくとも３ヶ月又は少な
くとも４ヶ月間持続し得る。特定の態様では、ＣＯＳＰを有する対象は、それらの根底に
ある疾患（例えば、ドライアイ疾患又はシェーグレン症候群などの眼表面障害）について
必要が示された他の療法に対して適合しているにもかかわらず症状が残っている。

【0212】

いくつかの実施形態では、治療されることになる対象は、眼性神経因性疼痛（ＯＮＰ）
に罹患している。ＯＮＰは、神経、例えば、角膜神経を冒す障害又は疾患に起因し得る眼
性疼痛の一連の障害である。ＯＮＰの症状は、眼痛、光に対する過敏性、痛覚過敏又は乾
燥、刺痛又は異物の感覚などの異常感覚（知覚異常）、通常では痛みを起こさない刺激に
よって生じる痛み（アロディニア）の１つ異常を含み得る。ガバペンチン及び他の神経因
性疼痛薬物は、感覚神経刺激又は神経刺激の知覚を鈍らせるために使用され得る。

【0213】

いくつかの実施形態では、治療されることになる対象は、兎眼性角膜症に罹患している
。ＥＫは、主に外部環境への眼表面の長時間の暴露から生じる角膜に対する損傷である。
ＥＫは、潰瘍、微生物性角膜炎、瘢痕からの永久的な視力喪失をもたらす場合がある。Ｅ
Ｋのリスクがある患者としては、不完全な眼瞼の閉鎖（例えば、兎眼症、眼球突出、目蓋
の位置異常）、不十分な瞬目反射、不十分なまばたき速度（例えば、神経疾患、例えば、
パーキンソン病、神経筋疾患によって引き起こされる）及び／又は角膜の保護的な潤滑の
減少のいずれかによる、角膜を保護する能力に支障をきたす病態に罹患している患者が挙
げられる。ＥＫの症状としては、異物感、灼熱感、流涙の増加及び間欠的な霧視（不安定
な涙膜に起因する）、疼痛及び羞明が挙げられる。標準治療は、夜間の潤滑軟膏剤による
頻繁な人工涙液、涙点プラグの使用が挙げられる。

【0214】

いくつかの実施形態では、治療されることになる対象は、角結膜炎に罹患している。角
結膜炎は、結膜及び角膜の両方を含む炎症プロセスである。角膜の表層の炎症（角膜炎）
は一般に、例えば、成人において、ウイルス性及び細菌性結膜炎と関連して発生する。角
結膜炎の以下の種類は、炎症の潜在的原因に基づいて区別される。
・乾性角結膜炎は、乾燥に起因する炎症による原因である；
・春季角結膜炎（ＶＫＣ）は、季節によって生じ、アレルゲンによるものと考えられる；
・アトピー性角結膜炎は、アトピーの１つの症状である；
・流行性角結膜炎又はアデノウイルス性角結膜炎は、アデノウイルス感染によって引き起
こされる；
・ウシ伝染性角結膜炎（ＩＢＫ）は、細菌のモラクセラ・ボビス（Ｍｏｒａｘｅｌｌａ
ｂｏｖｉｓ）によって引き起こされるウシを冒す疾患である；
・ヒツジ及びヤギにおけるピンクアイは主に、クラミドフィラ・ペコルム（Ｃｈｌａｍｙ
ｄｏｐｈｉｌａ ｐｅｃｏｒｕｍ）によって引き起こされる；
・上輪部角結膜炎は、器質的外傷により引き起こされると考えられる；
・角結膜炎電気性眼炎（アークアイ）は、光電性ＵＶ光によって引き起こされる炎症を意
味する。

【0215】

いくつかの実施形態では、治療されることになる対象は、ドライアイに罹患している。
本明細書で使用する場合、用語「ドライアイ」は、不十分な涙液産生及び／又は異常な涙
液組成を指す。ドライアイ症候群、乾性角結膜炎若しくは乾性角膜炎、又は涙液機能不全
症候群、又は眼灼熱症候群としても知られるドライアイ症候群疾患（ＤＥＤＳ）は、涙膜
層のいずれかの欠損に起因する。ドライアイは、涙膜の恒常性の消失によって特徴付けら
れ、且つ眼の症状を伴う眼表面に対する潜在的な損傷による不快感、視覚障害、涙膜不安
定性の症状をもたらす涙及び眼表面の多因子性疾患であり、ここで、涙膜不安定性及び高
浸透圧性、眼表面の炎症及び損傷並びに神経感覚異常は、病因となる役割を果たしている
（Ｃｒａｉｇ ＪＰ，ｅｔ ａｌ．，Ｔｈｅ Ｏｃｕｌａｒ Ｓｕｒｆａｃｅ ２０１７
；１５：２７６－８３）。それは、涙膜のモル浸透圧濃度の上昇及び眼表面の炎症を伴う
場合がある。ドライアイ障害は、軽度から中等度、重度までの形態に及ぶこともある。ド
ライアイ症候群疾患の症状としては、ざらつき、異物感、灼熱感、羞明及び視力の低下、
流涙、刺痛、かゆみ、砂っぽさ又はざらつき感、眼脂、頻繁なまばたき、睫毛の膿又は固
化（通常、起床時により悪化する）、発赤、霧視又は振動視（読書、コンピューター、テ
レビを見る、運転又はテレビゲームをするときにより悪化する）、光過敏性、眼痛及び／
又は頭痛、眼瞼の重み、眼精疲労が挙げられる。ドライアイ疾患の原因としては、次のも
のが挙げられるが、これらに限定されない：原因不明、先天性無涙液症、眼球乾燥症、涙
腺切除及び感覚神経支配除去；関節リウマチ、ウェゲナー肉芽腫症及び全身性エリテマト
ーデスを含む膠原病性脈管疾患；シェーグレン症候群及びシェーグレン症候群に伴う自己
免疫疾患；眼瞼炎又は酒さによって引き起こされる脂質涙液層の異常；ビタミンＡ欠乏に
よって引き起こされるムチン涙液層の異常；トラコーマ、ジフテリア性角結膜炎；皮膚粘
膜障害；加齢；閉経；及び糖尿病。本明細書で定義されるとおりのドライアイの徴候及び
／又は症状は、次のものを含むが、これらに限定されない他の状況によって誘発される場
合もある：長時間の視覚的仕事；コンピューターによる仕事；乾燥環境にいること；温風
若しくは冷風又は空気流；季節変化；眼への刺激；コンタクトレンズ、ＬＡＳＩＫ及び他
の屈折矯正手術；疲労；及びイソトレチノイン、鎮静薬、利尿剤、三環系抗うつ薬、降圧
薬、経口避妊薬、抗ヒスタミン薬、鼻腔うっ血除去薬、β遮断薬、フェノチアジン、アト
ロピン及びモルヒネなどの鎮痛オピエートなどの薬物。

【0216】

ドライアイのための診断検査としては、例えば、綿棒又はより厳密にはＣｏｃｈｅｔ－
Ｂｏｎｎｅｔ知覚計を用いる角膜感覚機能の評価（角膜感覚過敏及び／又は感覚の低下は
、重度及び慢性ドライアイ疾患において存在する場合がある）；例えば、保存剤を含まな
い生理食塩水溶液により湿らせたフルオレセイン浸透性細片又はフルオレセイン滴下の必
要性がないより客観的なコンピューターによる方法を用いる涙液層破壊時間の測定；例え
ば、フルオレセインナトリウム、ローズベンガル、リサミングリーンによる眼表面の染色
の実施；シルマー試験の実施（軽度のドライアイを有する患者については相対的に非感受
性）；涙液クリアランスの遅延の検査；涙液メニスカスの高さ；ＭＭＰ－９のレベルの測
定（ＭＭＰ－９は、ドライアイ疾患を有する患者の涙液において上昇することが示されて
おり、レベルは中等度から重度のドライアイを有する患者における試験結果と相関する）
；涙液のモル浸透圧濃度及び涙膜のインターフェロメトリーの測定；Ｓｊｏ試験の実施（
血清中のＳＳ－Ａ（抗Ｒｏ）及びＳＳ－Ｂ（抗Ｌａ）抗体、唾液腺タンパク質１（ＳＰ－
１）、炭酸脱水酵素６（ＣＡ６）及び耳下腺分泌タンパク質（ＰＳＰ）、ＳＰ－１、ＣＡ
６及びＰＳＰの検出）を含む。

【0217】

人工涙液、潤滑軟膏剤、コルチコステロイド（例えば、１日４回のロテプレドノール０
．５％点眼薬）は、最初の治療として使用される。処方薬としては、シクロスポリン、リ
フィテグラスト、ジクアホソル、レバメピド、コルチコステロイド（例えば、１日４回の
ロテプレドノール０．５％点眼薬）が挙げられる。

【0218】

用語「涙膜機能障害」は、涙膜が角膜及び結膜上の異なる場所において破れているとき
の状態を指し、刺激の症状だけでなく、視覚の不安定且つ間欠的な変動を引き起こす。例
えば、ドライアイ症候群疾患は、涙膜機能障害によって特徴付けられる。涙膜機能障害の
症状としては、流涙、灼熱感、刺痛、かゆみ、砂っぽさ又はざらつき感、ちくちくする又
は異物感、眼脂、頻繁なまばたき、睫毛の膿又は固化（通常、起床時により悪化する）、
発赤、霧視又は振動視（読書、コンピューター、テレビを見る、運転又はテレビゲームを
するときにより悪化する）、光過敏性、眼痛及び／又は頭痛、眼瞼の重み、眼精疲労が挙
げられる。

【0219】

流行性角結膜炎としても知られるアデノウイルス性角結膜炎は、一般的な高度に伝染性
の眼のウイルス感染症である。アデノウイルス性角結膜炎の臨床経過は、角膜の関与を伴
うか又は伴わない様々な強度の結膜炎症を有する急性期及び角膜の混濁を伴う慢性期に分
けられる。

【0220】

春季角結膜炎（ＶＫＣ）は、重度のかゆみ、羞明、異物感、粘液性の眼脂（「粘着性」
と記載される場合が多い）、眼瞼痙攣及び霧視からなる症状によって特徴付けられる眼の
外表面のアトピー性病態である（Ｂｕｃｋｌｅｙ，Ｒ．Ｊ．，Ｉｎｔ Ｏｐｈｔｈａｌｍ
ｏｌ Ｃｌｉｎ，１９８８ ２８（４）：ｐ．３０３－８；Ｋｕｍａｒ，Ｓ．，Ａｃｔａ
Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｉｃａ，２００９．８７（２）：ｐ．１３３－１４７）。こ
れは通常両側性であるが、実際に非対称である場合がある。これは、季節的な様式で高温
乾燥気候において若年の男性を特徴的に冒し；患者の２３％が、四季を通じて続く形態を
有し得る（Ｋｕｍａｒ，Ｓ．，Ａｃｔａ Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｉｃａ，２００９．
８７（２）：ｐ．１３３－１４７；Ｂｏｎｉｎｉ，Ｓ．，ｅｔ ａｌ．，Ｏｐｈｔｈａｌ
ｍｏｌｏｇｙ，２０００．１０７（６）：ｐ．１１５７－６３）。

【0221】

ＶＫＣの徴候は、結膜、角膜縁及び角膜の徴候に分けることができる：
・結膜の徴候としては、びまん性結膜充血及び直径が１ｍｍを超えて離散している上瞼板
巨大乳頭が挙げられる；
・角膜縁の徴候としては、角膜縁結膜の肥厚及び不透明化並びにゼラチン質の出現及び時
々起こる集密的な角膜縁乳頭が挙げられる。周囲の角膜縁のホルネル－トランタス点は、
変質した上皮細胞及び好酸球からなる局所的な角膜縁の白点である（Ｂｕｃｋｌｅｙ，Ｒ
．Ｊ．，Ｉｎｔ Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ Ｃｌｉｎ，１９８８ ２８（４）：ｐ．３０３
－８）；
・角膜の徴候は、疾患プロセスの重症度に応じて変動し、巨大なびらん、角膜潰瘍及び瘢
痕を含む（Ｂｕｃｋｌｅｙ，Ｒ．Ｊ．，Ｉｎｔ Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ Ｃｌｉｎ，１９
８８ ２８（４）：ｐ．３０３－８）。

【0222】

進行中のＶＫＣ患者（羞明、上瞼板結膜上の乳頭又は試験時に明瞭に認識できる角膜縁
のホルネル－トランタス点を含む中等度から重度の眼の不快感として定義される）は、眼
表面疾患の症状及び徴候の著しい増加を示した。不活性なＶＫＣ患者（症状がないか又は
軽度の不快感及び試験時に角膜の異常がないものとして定義される）は、羞明、結膜のリ
サミングリーン染色及びシルマー試験値の増大並びにフルオレセインによる破壊時間（Ｂ
ＵＴ）及び角膜感受性の減少を示した。この症候群は、涙膜安定性、上皮細胞の統合性及
び角膜神経の機能における異常を判定すると、全ての時期（進行中及び静止状態）におい
て眼表面を冒しているように見える（Ｖｉｌｌａｎｉ Ｅ．ｅｔ ａｌ．，Ｍｅｄｉｃｉ
ｎｅ（Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ）．２０１５ Ｏｃｔ；９４（４２）：ｅ１６４８）。

【0223】

次の要因がＶＫＣに役割を果たすと考えられる：ＩｇＥがマスト細胞放出；活性化好酸
球、単核細胞及び好中球並びにＩＬ－４、ＩＬ－５及びｂＦＧＦなどの免疫調節物質によ
るＣＤ４ Ｔ－ヘルパー－２駆動型ＩＶの過感受性を介して反応を媒介する（Ｂｕｃｋｌ
ｅｙ，Ｒ．Ｊ．，Ｉｎｔ Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ Ｃｌｉｎ，１９８８ ２８（４）：ｐ
．３０３－８；Ｋｕｍａｒ，Ｓ．，Ａｃｔａ Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｉｃａ，２００
９．８７（２）：ｐ．１３３－１４７；Ｌａ Ｒｏｓａ，Ｍ．，ｅｔ ａｌ．，Ｉｔａｌ
Ｊ Ｐｅｄｉａｔｒ，２０１３．３９：ｐ．１８）。

【0224】

治療は冷湿布及び目蓋の洗浄からなり、生理食塩水の点眼薬は、局所抗ヒスタミン薬、
非ステロイド系抗炎症薬又はコルチコステロイド、例えば、低吸収コルチコステロイド（
フルオロメトロン、ロテプレドノール、リメキソロンなど）、局所マスト細胞安定剤（ク
ロモリンナトリウム、ネドクロミルナトリウム及びロドキサミド）、局所シクロスポリン
－Ａ又はタクロリムスを伴って、症状を軽減するのを助け得る。例えば、Ｏｒａｙ，Ｍ．
ａｎｄ Ｅ．Ｔｏｋｅｒ，Ｃｏｒｎｅａ，２０１３．３２（８）：ｐ．１１４９－５４；
Ｖｉｃｈｙａｎｏｎｄ，Ｐ．ａｎｄ Ｐ．Ｋｏｓｒｉｒｕｋｖｏｎｇｓ，Ｃｕｒｒ Ａｌ
ｌｅｒｇｙ Ａｓｔｈｍａ Ｒｅｐ，２０１３．１３（３）：ｐ．３０８－１４；Ｂａｒ
ｏｔ，ＲＫ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｃｌｉｎ Ｄｉａｇｎ Ｒｅｓ．２０１６ Ｊｕｎ；１
０（６）：ＮＣ０５－９；Ｗａｎ Ｑ ｅｔ ａｌ．，Ｏｐｈｔｈａｌｍｉｃ Ｒｅｓ．
２０１８；５９（３）：１２６－１３４を参照されたい。

【0225】

アトピー性角結膜炎（ＡＫＣ）は通常、ＶＫＣによる１０歳前の発症に対して、２０～
５０歳高い発症年齢を有する。結膜での併発は、古典的にはＶＫＣにおいて上瞼板及びＡ
ＫＣにおいて下瞼板で起こる。ＡＫＣは通常、事実上より慢性であり、より一般的には角
膜の瘢痕及び結膜の瘢痕形成を引き起こす。

【0226】

シェーグレン症候群（ドライアイを伴うシェーグレン症候群）は、多くの場合重度のド
ライアイを引き起こす唾液腺及び涙腺を含む外分泌腺の機能障害によって特徴付けられる
慢性の炎症性障害である。主要な症状はドライアイ（乾性角膜炎又は乾性角結膜炎）及び
口渇症（口内乾燥）である。重度のドライアイは、角膜疼痛、角膜瘢痕、潰瘍、感染、さ
らには穿孔を引き起こし得る。鑑別診断は、成人性の眼瞼炎、ドライアイ疾患及び若年性
の原因不明の関節炎、ぶどう膜炎、加えて角膜症、例えば、点状表層角膜症、繊維状角膜
症、神経障害性角膜症、兎眼性角膜症などの病態を含む。シェーグレン症候群の治療は、
不十分な涙液分泌の保存、増強及び／又は補充により涙膜の統合性を維持することに向け
られる。したがって、シェーグレン症候群の治療としては、人工涙液及び潤滑軟膏剤；自
己血清点眼薬；経口オメガ－６必須脂肪酸；流体が通過し、気体透過性の強膜レンズ；局
所コルチコステロイド；涙液排出を減少させるための涙点閉鎖；小規模な側方の瞼板縫合
術；環境の加湿；親水性バンデージレンズ；ブロムヘキシン及び３－イソブチル－１－メ
チルキサンチン（ＩＢＭＸ）（涙液産生／分泌の増強）；ムスカリン受容体を刺激する薬
剤（ピロカルピン及びセビメリン）；免疫抑制剤、例えば、メトトレキセート、抗マラリ
ア薬、シクロホスファミド、レフルノミド又は腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）、例えば、インフ
リキシマブ、ＴＮＦ－アルファに対するモノクローナル抗体；シクロスポリンＡ；バンデ
ージコンタクトレンズが挙げられる。

【0227】

スティーヴンス・ジョンソン症候群（ＳＪＳ）は、皮膚の緊急事態又は全体表面積の１
０％未満を含む上皮及び粘膜の水疱性病変の存在によって特徴付けられる１つのタイプの
重度の皮膚反応である。ＳＪＳの初期症状は、熱及びインフルエンザ様症状を含み、これ
は、体躯及び顔を含む斑状皮疹の発症に先行するか又は同時に発生し得る。疾患が進行す
るにつれて、斑状皮疹が集まり、巻き込まれた領域が水疱に発達し、最終的に上皮層が脱
落する。ＳＪＳ－ＴＥＮの急性期の間、患者の８０％が、眼の合併症を有することになる
。

【0228】

高熱（＞１０２．２）、倦怠感、関節痛、体躯、首及び顔を含む斑状皮疹並びに新規薬
物への暴露の最近の履歴又は現在の薬物療法の最近の投与量増加のコンステレーションが
、ＳＪＳの診断のために使用される指標である。生じた領域の皮膚生検が、診断の確認の
ために実施され得る。グラニュライシンは、ＳＪＳの診断のためのマーカーとして使用さ
れ得る。水疱液内のグラニュライシンの濃度は、急性期のＳＪＳの重症度と相関する（Ｃ
ｈｕｎｇ ＷＨ，ｅｔ ａｌ．Ｎａｔ Ｍｅｄ．２００８；１４（１２）：１３４３－５
０）。

【0229】

ＳＪＳにおける眼の症状としては、結膜炎、結膜下出血、結膜下瘢痕、結膜の膜、結膜
潰瘍、点状表層上皮びらん、上皮欠損、眼瞼縁潰瘍、眼瞼縁角化、瞼球癒着、眼瞼癒着、
睫毛乱生症、前部眼瞼炎、涙点自己閉塞、マイボーム腺疾患、角膜不透明化、ドライアイ
、睫毛重生、角膜縁幹細胞不全症、角膜血管新生が挙げられる。ＳＪＳにおける眼の治療
は、生理食塩水点眼薬、保存剤を含まない人工涙液並びに十分な潤滑をもたらし且つ上皮
損傷を低減する軟膏剤からなる。任意の角膜又は結膜上皮欠損を有する患者は、予防的な
局所抗生物質、例えば第四世代フルオロキノロンにより治療される。軽度又は中等度の眼
の合併症（３分の１未満の眼瞼縁合併症、最大直径が１ｃｍ未満の結膜欠損及び角膜上皮
欠損なし）を有する患者は通常、１日４回の局所モキシフロキサシン０．５％、１日２回
のシクロスポリン０．０５％及び局所ステロイド（１日４～８回のプレドニゾロン酢酸塩
１％又は１日２回のデキサメタゾン０．１％）により治療される。重度又は極めて重度の
眼の合併症（３分の１を超える眼瞼縁合併症、１ｃｍを超える結膜欠損及び角膜上皮欠損
）を有する患者は、上記の治療に加えて羊膜（ＡＭ）移植を受ける。

【0230】

いくつかの実施形態では、治療されることになる対象は、角膜上皮症に罹患している。
角膜上皮症は、例えば、角膜上皮バリア機能の変化において顕在化する角膜上皮が関与す
る疾患である。

【0231】

いくつかの実施形態では、治療されることになる対象は、角膜神経障害又は角膜神経痛
に罹患している。角膜神経障害又は角膜神経痛は、角膜における神経線維、感覚線維の損
傷によって引き起こされる角膜疼痛を伴う障害である。角膜神経障害の例の１つは、ＬＡ
ＳＩＫ誘導性角膜神経障害である。角膜神経障害は一般に、ドライアイの検査によって同
定及び診断され得る。原因及びリスク因子はまだ明らかではないが、ドライアイ様症状、
角膜感受性の増大及び角膜神経形態の変化を有するが、乾燥の徴候のない患者は、角膜神
経障害に罹患し得る。

【0232】

いくつかの実施形態では、治療されることになる対象は、眼表面疾患又は障害に罹患し
ている。用語「眼表面疾患」又は「眼表面障害」は、異常な目蓋の解剖学的形態又は機能
、異常な又は変化した涙液産生又は組成及び関連する無症候性徴候を含む様々な異常に起
因する疾病並びに関連症状を包含する。多くの疾患が、眼表面障害を引き起こし得る。眼
表面障害を有する患者は、いくつかの疾患に共通な臨床徴候を呈する場合があり、且つ慢
性点状角膜症、糸状角膜症、再発性角膜びらん、細菌性結膜炎、培養陰性結膜炎、瘢痕形
成（瘢痕）結膜炎、遷延性上皮欠損、伝染性角膜炎、角膜融解及び眼表面不全を含み得る
。最も一般的な眼表面障害は、涙膜異常及び／又は目蓋にある腺の機能障害（「眼瞼炎」
）に由来する。

【0233】

いくつかの実施形態では、治療されることになる対象は、神経栄養性角膜炎又は神経栄
養性角膜症に罹患している。神経栄養性角膜炎又は神経栄養性角膜症（ＮＫ）は、角膜感
受性の低下又は欠如によって特徴付けられる角膜変性疾患である。ＮＫにおいて、三叉神
経による角膜神経支配が損なわれる。角膜感覚神経支配がＮＫにおいて損なわれるため、
患者は通例、眼表面の症状を訴えない。しかしながら、霧視は、不規則な上皮又は上皮欠
損（ＰＥＤ）、瘢痕又は浮腫に起因して報告され得る。ＮＫは通常、「Ｍａｃｋｉｅ分類
」によって３種の異なるステージに段階分けされる。ステージＩＩのＮＫは、最も一般的
には角膜の上半分における再発性又は遷延性上皮欠損によって定義される。ステージＩＩ
のＮＫにおいて使用され得る治療の１つは、局所神経成長因子を含む。患者は通常、神経
の再形成のために、ＮＧＦによる治療の間疼痛を経験する。

【0234】

いくつかの実施形態では、治療されることになる対象は、眼瞼炎に罹患している。眼瞼
炎は、眼瞼周縁部の炎症性病態であり、眼瞼周縁部における持続性の変質又は表層角膜症
による視力喪失、角膜血管新生及び潰瘍を引き起こす場合がある。解剖学上の位置に従っ
て、眼瞼炎は、前部及び後部に分けられ得る。前部眼瞼炎は、眼瞼皮膚、睫毛の基部及び
睫毛濾胞を冒し、且つブドウ球菌性及び脂漏性眼瞼炎の従来の分類を含む。後部眼瞼炎は
、マイボーム腺及び腺開口部を冒し、主要な原因はマイボーム腺機能不全である。慢性眼
瞼炎の症状は、発赤、灼熱感、刺激、流涙、眼瞼痂皮及び固着及び羞明及び霧視などの視
覚的な問題を含み得る。長期間の症状管理は、毎日の眼瞼洗浄ルーチン及び感染及び炎症
を低減する治療剤の使用を含み得る。治療としては、局所性又は全身性の抗生物質、例え
ば、バシトラシン又はエリスロマイシン；経口抗生物質、例えば、テトラサイクリン系抗
生物質（テトラサイクリン、ドキシサイクリン、ミノサイクリン）又はマクロライド系抗
生物質（エリスロマイシン、アジスロマイシン）；局所ステロイド、例えば、コルチコス
テロイド、例えば、エタボン酸ロテプレドノール、フルオロメトロン；トブラマイシン／
デキサメタゾン又はトブラマイシン／ロテプレドノールなどの抗生物質とコルチコステロ
イドの局所的組合せ；局所シクロスポリン０．０５％が挙げられる。

【0235】

いくつかの実施形態では、治療されることになる対象は、マイボーム腺機能不全に罹患
している。マイボーム腺は、眼の涙膜の蒸発を防ぐ油状物質であるマイバムの供給に関与
する、瞼板内部の眼瞼の周辺部にある全分泌型の外分泌腺である。マイボーム腺炎、後部
眼瞼炎又はマイボーム腺の炎症としても知られるマイボーム腺機能不全（ＭＧＤ）は、一
般に末端の管閉塞及び／又は腺分泌における質的／量的変化によって特徴付けられるマイ
ボーム腺の慢性のびまん性の異常である（Ｎｅｌｓｏｎ ＪＤ，ｅｔ ａｌ．，Ｉｎｖｅ
ｓｔ Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ Ｖｉｓ Ｓｃｉ ２０１１；５２：１９３０－７）。それ
は、涙膜の変質、眼刺激、臨床的に明らかな炎症及び眼表面疾患を引き起こし得る。ＭＧ
Ｄはドライアイを引き起こす場合が多く、且つ眼瞼炎の一因となり得る。いくつかの場合
、局所ステロイド及び局所／経口抗生物質も炎症を低減するために処方される。インテン
ス・パルス・ライト（ＩＰＬ）治療又は腺を発現させるために熱及び圧力をかける他の機
械的治療（例えば、ＬｉｐｉＦｌｏｗ）は、炎症を低減し、且つ患者における腺機能を改
善することも示されてきた。

【0236】

いくつかの実施形態では、治療されることになる対象は、移植片対宿主病に罹患してい
る。移植片対宿主病（ＧＶＨＤ）は、同種移植に独特である炎症性疾患である。これは、
たとえドナーとレシピエントが同一のＨＬＡであっても発生し得るレシピエントの組織に
対する移植された白血球による攻撃である。急性移植片対宿主病は通常、移植後最初の３
ヶ月に発生し、皮膚、腸管又は肝臓を巻き込む場合がある。プレドニゾンなどのコルチコ
ステロイドが標準治療である。慢性移植片対宿主病も同種移植後に発生する場合があり、
遅発型合併症の主要な原因である。炎症に加えて、慢性移植片対宿主病は、強皮症又は他
の自己免疫疾患と同様に線維症又は瘢痕組織の発生を引き起こす場合があり、且つ機能的
能力障害及び長期の免疫抑制療法の必要性をもたらす場合がある。

【0237】

いくつかの実施形態では、治療されることになる対象は、眼性移植片対宿主病に罹患し
ている。ＧＶＨＤは、同種間の血液幹細胞移植を経た患者において発生する。これは、急
性又は慢性ＧＶＨＤを有する患者において発生する可能性があるが、慢性形態を有する患
者においてより一般的である。慢性ＧＶＨＤを有する患者のおよそ４０～９０％が、眼の
症状を発症することになる。眼の症状は、中等度から重度の乾性角結膜炎、両側周辺部角
膜炎、前部ぶどう膜炎、角膜潰瘍又は血管新生を含み得る。治療としては、保存剤を含ま
ない人工涙液を含む局所潤滑剤、自己血清涙液及び他の局所及び全身免疫抑制治療；全身
性ステロイド；局所シクロスポリン０．５％が挙げられる。

【実施例0238】

以下の実施例は、本発明の非限定的な実施形態を示すために含まれる。

【0239】

一般的試験条件
以下の手順を各試験条件下で利用した。

【0240】

２５℃の溶媒による平衡化
２５℃での平衡化の場合、約５０ｍｇの化合物Ｉを、２５℃±０．１の水槽内、１ｍｌ
の溶媒で２４時間かけて平衡化した。溶液を濾過し、空気で１０分間乾燥させた。固体部
分をＸＲＰＤ（Ｘ線粉末回折）により精査した。差が認められた場合、さらなる精査を適
宜実施した（例えば、ＤＳＣ、ＴＧ、ＩＲ、ＳＥＭ）。

【0241】

５０℃の溶媒による平衡化
５０℃での溶媒による平衡化の場合、約５０ｍｇの化合物Ｉを、５０℃±０．１の水槽
内、１ｍｌの溶媒で２４時間かけて平衡化した。濾液は、具体例に記載のように使用した
。

【0242】

熱飽和溶液からの結晶化
熱飽和溶液から化合物Ｉを結晶化するため、約３００ｍｇの原体を６０℃で最少量の溶
媒中に溶解し、熱濾過した。残存する結晶は視認できなかった。溶液を氷槽内に入れ、撹
拌した。沈殿物をフィルター上に収集し、乾燥させ、上記のように精査した。温度は、具
体例に記載のように変更され得る。

【0243】

溶媒の添加による沈殿
溶媒の添加による化合物Ｉの沈殿の場合、化合物Ｉを可溶性が高い場合の溶媒中に溶解
し、化合物Ｉが高度に不溶性である溶媒を加えた。沈殿物は、具体例に記載のように処理
した。

【0244】

Ｘ線回折
本明細書に記載のＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを、ＣｕＫ_α放射線を用いてＢｒ
ｕｋｅｒ Ｄ８ Ａｄｖａｎｃｅ回折計に記録した。ＸＲＰＤパターンは、２°～４０°
の間（２θ）で記録された。

【0245】

当業者は、Ｘ線回折パターンが使用される測定条件に応じた測定誤差を伴って得られる
ことがあることを理解するであろう。特に、Ｘ線回折パターンにおける強度が使用される
測定条件に応じて増減することがあることは一般に公知である。相対的強度も使用される
実験条件及びＸ線放射線の波長に応じて変動することがあることがさらに理解されるべき
である。検体と参照との間での２θ回折角における一致は、同じ結晶形態について０．２
°以内であり、かかる測定誤差度は、上記の回折角に関係するものと考えるべきである。
結果的に、本発明の結晶形態が、本明細書で開示される貼付の図面中に表されるＸ線回折
パターンに完全に同一のＸ線回折パターンを提供する結晶形態に限定されないことは理解
されるべきである。貼付の図面中に開示される場合に実質的に同一のＸ線回折パターンを
提供する任意の結晶形態は、本発明の範囲内に該当する。Ｘ線回折パターンの実質的同一
性を確かめる能力は、当業者の範囲内である。

【0246】

熱重量的方法
結晶形態を試験するために使用するＴＧＡ機器は、Ｍｅｔｔｅｒ ＴＧＡ８５１ｅ Ｔ
ＧＡ８５０であった。１０～２０ミリグラムのサンプルを、３０℃～約３００℃の間の温
度範囲内、２０℃／分の加熱速度で分析した。

【0247】

示差走査熱量測定（ＤＳＣ）
結晶形態を試験するために使用するＤＳＣ機器は、Ｍｅｔｔｌｅｒ ＤＳＣ８２２ｅ又
はＰｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ ＤＳＣ７であった。ＤＳＣ細胞／サンプルチャンバーを、
２０～５０ｍｌ／分の超高純度窒素ガスでパージした。機器を高純度インジウムで較正し
た。サンプルを開放したアルミニウムＤＳＣパン内に配置し、空の参照パンに対して測定
した。約１～３ｍｇのサンプル粉末を、パンの底部に配置し、軽く叩き落として、パンと
接触させた。サンプルの重量を正確に測定し、１／１００ミリグラムまで記録した。機器
は、３０℃～３００℃の間の温度範囲において１０℃／分で加熱するようにプログラムし
た。

【0248】

実施例１．結晶形態Ａの調製
結晶形態Ａは、化合物Ｉの塩酸塩を遊離塩基に変換することにより得られた。最終の結
晶化は、熱メタノールを０℃に冷却することにより実施し、ここで化合物は結晶形態Ａと
して結晶化した。

【0249】

結晶形態Ａの示差走査熱量測定曲線は、約２６４℃での小さい吸熱事象と、それに続く
約２６９℃での融解を示した。図１は、結晶形態ＡのＸ線回折パターンの模擬値と実測値
との重ね合わせを示す。結晶形態ＡのＸ線粉末回折パターンを図２に示し、ピークリスト
は表１に示す通りである。化合物Ｉの結晶形態Ａについての単一の結晶データは以下の通
りである：
分子式：Ｃ_１８Ｈ_１５Ｎ_３Ｏ_２
分子量（遊離酸）：３０５．３４
格子パラメータ：
空間対称 単斜晶
空間群 Ｐ２１／ｎ
細胞体積（Å^３） ３１５７．２
結晶密度（ｇ／ｃｍ^３） １．２８５
ａ（Å） １６．２８５
ｂ（Å） ７．９７７
ｃ（Å） ２４．６４０
β（°） ９９．０４６
ｚ ８

【0250】

【表1】

【0251】

実施例２．結晶形態Ｃの調製
結晶形態Ｃは、結晶形態Ａを熱重量分析計において約２５０℃まで加熱するか、又は結
晶形態Ｂを２５０℃で８０分間加熱することにより得られた。結晶形態Ｂとの１：１混合
物において、結晶形態Ｃをイソプロパノールで結晶形態Ｂに変換した。結晶形態Ａとの１
：１混合物において、結晶形態Ｃをメタノール中で溶媒和物Ｓ_Ｂ（結晶形態Ｇ）に変換し
た。

【0252】

図３は、結晶形態ＣのＸ線回折パターンの模擬値と実測値との重ね合わせを示す。結晶
形態ＣのＸ線粉末回折パターンを図４に示し、ピークリストは表２に示す通りである。結
晶形態Ｃにおける格子パラメータは以下の通りである：
空間対称 斜方晶
空間群 Ｐｎａ２１
細胞体積（Å^３） ３０７８．３
結晶密度（ｇ／ｃｍ^３） １．３１８
ａ（Å） １５．６８５
ｂ（Å） ８．２８１
ｃ（Å） ２３．６９７
ｚ ８

【0253】

【表2】

【0254】

実施例３．結晶形態Ｅの調製
約１０００ｍｇの多形形態Ｂでの化合物Ｉを、２５℃で１週間、２０ｍｌのアセトン／
水（１：１）の混合物で平衡化し、次いで濾過した。回収した固体のＸＲＰＤ分析による
と、修飾Ｈ_Ａ（水和物形態）のパターンが示された。約１０００ｍｇの水和物Ｈ_Ａを、２
６０℃で約１６分間、乾燥器内で加熱し、結晶形態Ｅを得た。

【0255】

【表3】

【0256】

【表4】

【0257】

結晶形態Ｅは、非吸湿性であることが見出された。最大水取り込みは、最大９２％の相
対湿度、２５℃で０．１％未満である。

【0258】

結晶形態Ｅは、ＤＳＣにより測定した際、約２８１℃の融解開始温度を示した。表４で
認められる通り、結晶形態Ｅは、エタノールで平衡化されるとき、結晶形態Ｂに変換する
。結晶形態Ｅの可溶性を２５℃で測定した。分析をＨＰＬＣにより実施した結果を表５に
示す。

【0259】

【表5】

【0260】

図５は、結晶形態ＥのＸ線回折パターンの模擬値と実測値との重ね合わせを示す。結晶
形態ＥのＸ線粉末回折パターンを図６に示し、ピークリストは表６に示す通りである。結
晶形態Ｅについての格子パラメータは以下の通りである：
空間対称 三斜晶
空間群 Ｐ－１
細胞体積（Å^３） １６３７．８
結晶密度（ｇ／ｃｍ^３） １．２３８
ａ（Å） ８．５９２
ｂ（Å） １３．０４６
ｃ（Å） １４．９３５
α（Å） ９０．３４
β（Å） ９０．２３
γ（Å） ７８．０３
ｚ ４

【0261】

【表6】

【0262】

実施例４．結晶形態Ｆ（水和物Ｈ_Ａ）の調製
水和物Ｈ_Ａ（結晶形態Ｆ）は、２５℃のアセトン／水（１：１）での結晶形態Ａ又は結
晶形態Ｂのスラリーの平衡化により得られた。ＤＳＣ曲線は、水の蒸発に起因する約８９
℃で広範な吸熱性、それに続く２６４℃を超えるいくつかの吸熱転移を示す。単結晶分析
により、結晶構造における１モルの水の存在（算出された水含量は５．６％である）が確
認された。

【0263】

結晶形態ＦのＸ線粉末回折パターンを図７に示し、ピークリストは表７に示す通りであ
る。

【0264】

【表7】

【0265】

実施例５．化合物Ｉの結晶形態Ｇ（メタノール溶媒和物Ｓ_Ｂ）の調製
化合物Ｉのメタノール溶媒和物Ｓ_Ｂ（結晶形態Ｇ）は、２５℃のメタノール中での結晶
形態Ａのスラリーの平衡化により得られた。１００Ｋで実施した単結晶構造分析によると
、１モルのメタノールの存在が示された。サンプルのＴＧＡ分析が最大０．２％のごく少
量の残留溶媒（算出されたメタノール含量は一溶媒和物に対して９．５％である）を示し
たことから、溶媒は容易に蒸発する。

【0266】

図８は、結晶形態ＧのＸ線回折パターンの模擬値と実測値との重ね合わせを示す。結晶
形態ＧのＸ線粉末回折パターンを図９に示し、ピークリストは表８に示す通りである。結
晶形態Ｇにおける格子パラメータは以下の通りである：
空間対称 三斜晶
空間群 Ｐ－１
細胞体積（Å^３） １８４９．３
結晶密度（ｇ／ｃｍ^３） １．２１２
ａ（Å） ８．２４２
ｂ（Å） １４．４７８
ｃ（Å） １６．０６４
α（Å） ８０．４９
β（Å） ７８．３３
γ（Å） ８５．１８
ｚ ４

【0267】

【表8】

【0268】

実施例６．化合物Ｉの結晶形態Ｊ（アセトニトリル溶媒和物Ｓ_Ａ）の調製
化合物Ｉのアセトニトリル溶媒和物Ｓ_Ａ（結晶形態Ｊ）は、２５℃のアセトニトリルで
の結晶形態Ａのスラリーの平衡化により得られた。単結晶分析により、結晶構造における
１モルのアセトニトリルの存在（算出されたアセトニトリル含量は１１．９％である）が
示された。

【0269】

結晶形態ＪのＸ線粉末回折パターンを図１０に示し、ピークリストは表９に示す通りで
ある。結晶形態Ｊにおける格子パラメータは以下の通りである：
空間対称 単斜晶
空間群 Ｐ２１／ｎ
細胞体積（Å^３） １８３３．５
結晶密度（ｇ／ｃｍ^３） １．２５５
ａ（Å） １５．５４５
ｂ（Å） ５．７７０
ｃ（Å） ２１．３４８
β（°） １０６．７５
ｚ ４

【0270】

【表9】

【0271】

実施例７．結晶形態Ｋの調製
結晶形態Ｋは、２５℃のアセトンでの化合物Ｉの蒸発結晶化により得られた。具体的に
は、結晶形態Ａを室温で十分なアセトンに溶解させ、溶媒を周囲条件で蒸発させておき、
結晶形態Ｋを得た。結晶形態ＫのＸ線粉末回折パターンを図１１に示し、ピークリストは
表９に示す通りである。

【0272】

【表10】

【0273】

実施例８．結晶形態Ｌの調製
約６０ｍｇの結晶形態Ｂとしての化合物Ｉを４ｍｌのアセトンに溶解した。続いて、化
合物Ｉの結晶化が結晶形態Ｌの形態で生じるまで、約２０ｍｌのヘキサンを溶液に加えた
。懸濁液を濾過し、単離された粉末をＸ線粉末回折によって特徴付けた。ＤＳＣ曲線は、
約６５℃で広範な吸熱性、それに続くさらなる小規模な吸熱及び発熱事象を示す。これは
、結晶形態Ｌが実際には溶媒和形態であることを示唆する。

【0274】

結晶形態ＬのＸ線粉末回折パターンを図１２に示し、ピークリストは表１１に示す通り
である。

【0275】

【表11】

【0276】

実施例９．化合物Ｉの可溶性
上記のとおり、化合物Ｉは、様々な媒体中においてかろうじて可溶性である。様々な溶
媒中における化合物Ｉの可溶性は、表１２において示される。

【0277】

【表12】

【0278】

実施例１０．安定性試験のための探索的製剤
様々な溶媒及び水中における化合物Ｉの限定的な可溶性に基づいて、開発のために懸濁
液製剤を調査した。以下の５つの製剤を調製し、安定性について試験した。製剤を圧着密
封ガラスバイアル中において室温及び４０℃で保管した。６、８及び１２週目に、化合物
Ｉの安定性に関して試料を評価した。

【0279】

【表13】

【0280】

表１３において調製される製剤を、表１４において示されるとおりに化合物Ｉのアッセ
イのために開発された探索的ＵＰＬＣを用いてアッセイした。

【0281】

【表14】

【0282】

室温及び４０℃での化合物Ｉの安定性についての試験からの結果は、それぞれ図１４Ａ
及び図１４Ｂにおいて示される。図１４Ａにおいて、１２週で当初の約７０％の化合物Ｉ
のパーセントを有する製剤は、溶液としての化合物Ｉの製剤である。図１４Ｂにおいて、
１２週で当初の約２０％の化合物Ｉのパーセントを有する製剤は、溶液としての化合物Ｉ
の製剤である。図１Ａ及び図１Ｂにおいて見られるとおり、化合物Ｉは、４０℃での１２
週目においてさえ著しい分解を伴わずに懸濁液中において安定した形態のままである。対
照的に、上清の溶液中の化合物Ｉの部分は、４０℃で１２週後において初期量の約２０％
まで分解する。

【0283】

試験の終わりに、化合物Ｉが４つの懸濁液から回収され、粉末Ｘ線回折によって結晶形
態における変化について評価された。１２週の安定性試料から回収された化合物Ｉ及び室
温で保管された化合物Ｉ（対照）のＸ線回折パターンは、図１５において提示される。図
１５において示されるとおり、４つの探索的製剤の各々における化合物Ｉは、室温又は４
０℃での１２週間の保管後でさえ、その多形形態を維持している。

【0284】

懸濁液ＦＩＤ １２１７４４（表１７において示される）及び１％チロキサポール中の
１０％化合物Ｉスラリーを、１時間１７１℃の乾熱滅菌にさらした。滅菌後の化合物Ｉの
Ｘ線回折パターンは、未処理の試料と同一であった。

【0285】

実施例１１．化合物Ｉ懸濁液の粘度範囲発見試験
化合物Ｉの様々な懸濁液製剤を、粘度及び化合物Ｉの沈殿について評価した。様々な量
のカーボポール（カルボマーホモポリマーＢ型）及び様々な量の塩化ナトリウムを含有す
る一連の保存剤を含まない化合物Ｉ懸濁液を調製した。製剤の組成は表１５において示さ
れる。

【0286】

【表15】

【0287】

懸濁液は、均一性について視覚的に評価された。０．１％カルボマーのみを含有した懸
濁液、ＦＩＤ １２１８４５は均一ではなく、したがって、さらに評価されなかった。塩
化ナトリウムは、カルボマー含有懸濁液の粘度を減少させることが知られており、そのた
め、塩化ナトリウムを、一定分量の残存している４つの懸濁液に加えて、０．２、０．３
、０．４及び０．５％カルボマー及び０、０．０５、０．１、０．１５、０．２、０．２
５及び０．３％塩化ナトリウムの濃度を有する合計２８種の懸濁液を得た。

【0288】

２８種の懸濁液の粘度試験の結果は、表１６において示される。

【0289】

【表16】

【0290】

表１６において見られるとおり、カルボマーと塩化ナトリウムの量の間の関係性は、懸
濁液の粘度に影響を及ぼす。

【0291】

懸濁剤としてカーボポールを含有する化合物Ｉの保存剤を含まない懸濁液のさらなるセ
ットを、粘度範囲の発見及び沈殿試験のために調製した。６ヶ月後の１０ｍｌの懸濁液の
組成、それらの粘度及び沈殿時間は、表１７において示される。

【0292】

【表17】

【0293】

懸濁剤としてヒプロメロースを含有する保存剤を含む一連のさらなる懸濁液を調製し、
それらの粘度を測定した。沈殿特性を次のとおりに測定した：十分に混合された一定分量
の懸濁液を１０ｍｌのガラス製メスシリンダーに充填した。メスシリンダーを研磨ガラス
ストッパー及びパラフィルムで密封し、室温で６ヶ月間静置させた。沈殿した懸濁液を視
覚的な検査により評価した。６ヶ月後の１０ｍｌの懸濁液の組成、それらの粘度及び沈殿
時間は、表１８において示される。

【0294】

【表18】

【0295】

表９～１２において示される結果に基づいて、保存剤を含むか又は含まず、且つ懸濁剤
としてカルボマー又はヒプロメロースのいずれかを有する化合物Ｉ懸濁液は、許容される
粘度及び沈殿特性に達することができた。

【0296】

実施例１２．化合物Ｉ懸濁液のｐＨ依存的安定性スクリーニング
化合物Ｉ懸濁液のｐＨ安定性を試験するために、下の表１９に列挙される製剤を調製し
た。全ての試料は、薬物濃度の一貫性を保つために０．１％化合物Ｉを含有する。この量
の薬物は試料のいずれにおいても可溶性ではないため、０．１％チロキサポールを界面活
性剤として使用して、試料中の物質の再懸濁を促進した。全ての試料（ＴＲＩＳ試料を除
く）は、当量のリン酸緩衝液を含有する。全ての試料を２０ｍＬのガラスバイアル中に入
れ、６０℃の条件に置いた。各アッセイ時点において、試料を室温に平衡化し、ボルテッ
クスして薬物を再懸濁し、試料を検量線の線形範囲内に入る濃度まで希釈した。

【0297】

【表19】

【0298】

安定性試料における化合物Ｉの量は、Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｓｈｉｅｌｄ
ＲＰ１８カラム（３．５μｍ、３．０×１５０ｍｍ、３０℃）、移動相Ａ 水中０．１％
ＴＦＡ及び移動相Ｂ アセトニトリル中０．１％ＴＦＡの勾配を用いて、１０μｌの注入
量及び０．８ｍｌ／分の流速により、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＭＣ）によって
０、４、７及び１１日目に試験した。加えて、１．２３の相対保持時間（ＲＲＴ）で現れ
る主要な分解物を追跡した。安定性試験の結果は、表２０において示される。

【0299】

【表20】

【0300】

表２０において示される主要な分解物は、その濃度が増大するにつれて結晶化して大き
い結晶を形成することが観察された。したがって、以下の表２１において示される製剤を
調製し、分解物形成について分析した。

【0301】

【表21】

【0302】

表２１に示す組成物中の化合物Ｉの安定性についてのデータを下の表２２に示す。

【0303】

【表22】

【0304】

分解物増加についてのデータを表２３に示す。

【0305】

【表23】

【0306】

上記表における安定性データに基づいて、化合物Ｉの安定性は、５～８のｐＨ範囲にわ
たって大幅に変動すると結論された。さらに、ＳＢＥ－シクロデキストリン中の化合物Ｉ
の可溶性の増大は、安定性の低下をもたらした。

【0307】

実施例１３．化合物Ｉの２．５％、１．５％、０．５％及び１．５％点眼用懸濁液の安定
性
下の表２９に記載されるとおりの化合物Ｉの点眼用懸濁液０．１５％、０．５％、１．
５％及び２．５％（７．３４～７．７の初期ｐＨ）のいくつかのロットの安定性は、経時
的に製品の化学的、物理的及び微生物学的安定性の特徴をモニターすることによって評価
された。化学的安定性は、化合物Ｉ及びその不純物をモニターすることによって評価され
た。物理的安定性は、ｐＨ、重量オスモル濃度、粘度、外観、粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）
による同一性及び粒径をモニターすることによって評価された。微生物学的安定性は、無
菌試験を行うことによってモニターされた。化合物Ｉの点眼用懸濁液についての試験及び
安定性観測限界からの（試験期間にわたる異なるロット及び様々なサンプリング時間の範
囲における）結果の概要は、表２４において提示される。

【0308】

【表24】

【0309】

上記パラメータに加えて、粘度をモニターし、粘度が各保管条件下において試験された
各時点での初期粘度の１０％以内であることが判明した。粒径測定値及び無菌性も安定性
観測限界以内であった。

【0310】

実施形態１４．探索的製剤の急性毒性試験
表１３における探索的安定性試験に由来する４種の製剤ＦＩＤ １２１５２２、ＦＩＤ
１２１５１１、ＦＩＤ １２１５１２、ＦＩＤ １２１５１３は、対照として滅菌潅注
溶液を使用して、雄ＮＺＷウサギにおいて１日５回投与された。４種の探索的製剤又は対
照に関して毒性は観察されなかった。

【0311】

実施形態１５．探索的製剤の薬物動態試験
薬物動態試験を行って、表１３において提供される同じ４種の探索的製剤：ＦＩＤ １
２１５２２、ＦＩＤ １２１５１１、ＦＩＤ １２１５１２、ＦＩＤ １２１５１３によ
る雄ＮＺＷウサギにおける局所的な単回両眼投与後の化合物Ｉの眼での取り込みを決定し
た。結果は表２５において示される。

【0312】

【表25】

【0313】

表２５において見られるとおり、化合物Ｉの最高の暴露量は角膜においてであり、これ
は、結膜において観察されたレベルのおよそ１．５～３倍並びに眼房水及び虹彩－毛様体
において観察されたレベルのおよそ１０倍並びに血漿において観察されたレベルのおよそ
５００倍であった。角膜において、ポロクサマー４０７を含む懸濁液に関するＣ_ｍａｘは
、ヒプロメロースを含む２種の懸濁液に関するＣ_ｍａｘのおよそ２倍及び溶液製剤に関す
るＣ_ｍａｘのおよそ３８倍であった。３種の懸濁液に関して、角膜におけるＣ_ｍａｘは、
３０ｎＭのＩＣ_５０のおよそ５００～１２００倍の範囲であったが、Ｃ_ｍｉｎは、ＩＣ_５
０のおよそ５０～１３０倍の範囲であった。

【0314】

実施形態１６．さらなる製剤の薬物動態試験
探索的製剤からの結果に基づいて、雄有色ウサギにおける局所的な単回両眼投与後の化
合物Ｉの角膜及び眼房水濃度を追加的に決定するために、さらなる製剤を調製した。これ
らの製剤は表２６において示される。

【0315】

【表26】

【0316】

薬物動態試験からの結果を表２７に示す。

【0317】

【表27】

【0318】

表２７において示されるとおり、化合物Ｉに関するＣ_ｍａｘ及びＣ_ｍｉｎは、化合物Ｉ
の最高の暴露量が角膜においてであり、眼房水において観察されるレベルのおよそ３～６
倍のレベルを有することを示す。角膜において、０．５％懸濁液に関するＣ_ｍａｘは、０
．０５％懸濁液のおよそ３倍及び０．０１％懸濁液のおよそ１６倍であった。眼房水にお
いて、０．５％懸濁液に関するＣ_ｍａｘは、０．０５％懸濁液のおよそ３倍及び０．０１
％懸濁液のおよそ９倍であった。３種の懸濁液に関して、角膜におけるＣ_ｍａｘは、３０
ｎＭのＩＣ_５０のおよそ３８～６００倍の範囲であったが、Ｃ_ｍｉｎは、ＩＣ_５０のおよ
そ０．５～７倍の範囲であった。

【0319】

薬物動態試験を行って、表２６に記載される製剤ＦＩＤ１２１７４６、ＦＩＤ１２１７
４５及びＦＩＤ１２１７４４を用いて、雄有色ウサギにおいて、無処置の眼における局所
的な単回両眼投与後並びにバンデージコンタクトレンズを用いる場合及び用いない場合の
前部角膜切除術後の化合物Ｉの角膜及び眼房水濃度を決定した。

【0320】

薬物動態試験からの結果を表２８に示す。

【0321】

【表28】

【0322】

実施例１７．化合物Ｉ懸濁液製剤による毒性創傷治癒試験
毒性創傷治癒試験を行って、バンデージコンタクトレンズを用いる場合及び用いない場
合のウサギにおける片側のレーザー屈折矯正角膜切除術後における化合物ＩのＱＩＤ局所
的両眼投与後の角膜創傷治癒を評価した。この試験において使用される化合物Ｉ製剤は、
表２９に記載される。比較のために、ケトロラクトロメタミン（ＡＣＵＬＡＲ ＬＳ（登
録商標））及びデキサメタゾン（ＭＡＸＩＤＥＸ（登録商標））製剤を使用した。

【0323】

【表29】

【0324】

試験結果は、３日後において、バンデージコンタクトレンズを用いて０．５、１．５及
び２．５％の化合物Ｉ懸濁液で治療された角膜に関する平均創傷面積が、バンデージコン
タクトレンズを用いてＡＣＵＬＡＲ ＬＳ及びＭＡＸＩＤＥＸで治療された角膜、バンデ
ージコンタクトレンズを用いずに溶媒で治療された角膜並びに未治療の角膜に関するもの
よりも小さいことを実証した。バンデージコンタクトレンズを用いて０．５、１．５及び
２．５％の化合物Ｉ懸濁液で治療された角膜に関する平均創傷面積は、バンデージコンタ
クトレンズを用いて溶媒で治療された角膜及びバンデージコンタクトレンズを用いずに２
．５％化合物Ｉで治療された角膜に関するものと同等であった。

【0325】

実施例１８．例示的な化合物Ｉ懸濁液の静菌／安定性試験
０．５％化合物Ｉを含有する一連の５種の試作滅菌懸濁液製剤を調製し、公定書収載の
５種の生物：Ｓ．アウレウス（Ｓ．ａｕｒｅｕｓ）、Ｐ．エルギノーサ（Ｐ．ａｅｒｕｇ
ｉｎｏｓａ）、Ｅ．コリ（Ｅ．ｃｏｌｉ）、Ｃ．アルビカンス（Ｃ．ａｌｂｉｃａｎｓ）
及びＡ．ブラジリエンシス（Ａ．ｂｒａｓｉｌｉｅｎｓｉｓ）を用いて静菌／静真菌作用
についてスクリーニングした。静菌に関する判断基準は、微生物数（ＣＦＵ／ｍＬ）にお
いて０．５以下の対数増加であった。試験された全ての製剤が、許容されるレベルの静菌
／静真菌作用を示した。加えて、２．５％化合物Ｉ懸濁液（別の方法ではＦＩＤ １２１
７４４と同一）及び懸濁液溶媒も調製し、静菌／静真菌作用スクリーニングに関してスク
リーニングした。静菌／静真菌作用は、約１０^６の接種菌液及び／又は約１０^５の接種菌
液を用いて３日間にわたって観察された。

【0326】

本明細書で引用される全ての刊行物及び特許文献は、このような刊行物又は文献のそれ
ぞれが具体的且つ個別に参照により本明細書に組み込まれるように指示されているかのよ
うに、参照により本明細書に組み込まれる。本発明及びその実施形態は、詳細に記載され
た。しかしながら、本発明の範囲は、本明細書に記載されるいずれかのプロセス、製造、
物質の組成、化合物、手段、方法及び／又は工程の特定の実施形態に限定されることが意
図されない。本発明の趣旨及び／又は本質的な特徴から逸脱することなく、様々な変更形
態、置換及び変形形態が本開示の材料に施され得る。したがって、当業者は、本明細書に
記載される実施形態と同じ機能を実質的に実施するか又は同じ結果を実質的に達成する、
後の変更形態、置換及び／又は変形形態が、本発明のそのような関連する実施形態に従っ
て利用され得ることを本発明から容易に理解するであろう。したがって、以下の特許請求
の範囲は、本明細書に開示されるプロセス、製造、物質の組成、化合物、手段、方法及び
／又は工程に対する変更形態、置換及び変形形態をそれらの範囲内に包含することが意図
される。特許請求の範囲は、その趣旨が述べられていない限り、記載された順又は要素に
限定して解釈すべきではない。形態及び詳細の様々の変更が添付の特許請求の範囲から逸
脱することなく施され得ることを理解すべきである。

【図1】

【図2】

【図3】

【図4】

【図5】

【図6】

【図7】

【図8】

【図9】

【図10】

【図11】

【図12】

【図13】

【図14A】

【図14B】

【図15】

【手続補正書】

【提出日】2024-08-20

【手続補正1】

【補正対象書類名】特許請求の範囲

【補正対象項目名】全文

【補正方法】変更

【補正の内容】

【請求項1】

構造

【化1】

を有する４－（７－ヒドロキシ－２－イソプロピル－４－オキソ－４Ｈ－キナゾリン－３－イル）－ベンゾニトリル（化合物Ｉ）の結晶水和物。

【請求項2】

６．６、１４．４、１８．３±０．２°２θから選択される２θ値で３つ以上のピークを有するＸ線回折パターンによって特徴付けられる、請求項１に記載の結晶水和物。

【請求項3】

６．６、１１．９、１４．４、１８．３、２３．９、２６．５、２９．２±０．２°２θから選択される２θ値で３つ以上のピークを有するＸ線回折パターンによって特徴付けられる、請求項１に記載の結晶水和物。

【請求項4】

請求項１～３のいずれか一項に記載の結晶水和物を調製する方法であって、水と水混和性溶媒との混合物中で化合物Ｉのスラリーを平衡化して、化合物Ｉを前記結晶水和物として結晶化することを含む方法。

【請求項5】

前記水混和性溶媒は、アセトンである、請求項４に記載の方法。

【請求項6】

前記平衡化は、１２時間、１８時間、２４時間、又は４８時間にわたって実施される、請求項４に記載の方法。

【請求項7】

請求項１～３のいずれか一項に記載の結晶水和物を含む医薬組成物。

【請求項8】

請求項１～３のいずれか一項に記載の結晶水和物の点眼用懸濁液であって、化合物Ｉの少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％又は少なくとも９０％が、前記結晶水和物として存在する、前記点眼用懸濁液。

【外国語明細書】