特開 2024-16192 肺癌の処置のための抗ＰＤ－１抗体

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公開特許公報(A)

(11)【公開番号】P2024016192

(43)【公開日】2024-02-06

(54)【発明の名称】肺癌の処置のための抗ＰＤ－１抗体

(51)【国際特許分類】

   A61K 39/395 20060101AFI20240130BHJP

   A61P 35/00 20060101ALI20240130BHJP

   A61P 11/00 20060101ALI20240130BHJP

   A61P 37/04 20060101ALI20240130BHJP

   C07K 16/28 20060101ALN20240130BHJP

   C07K 16/18 20060101ALN20240130BHJP

【ＦＩ】

A61K39/395 T

A61P35/00 ZNA

A61P11/00

A61P37/04

A61K39/395 U

C07K16/28

C07K16/18

【審査請求】有

【請求項の数】21

【出願形態】ＯＬ

【外国語出願】

(21)【出願番号】P 2023190525

(22)【出願日】2023-11-08

(62)【分割の表示】P 2022037781の分割

【原出願日】2018-02-20

(31)【優先権主張番号】62/461,672

(32)【優先日】2017-02-21

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(31)【優先権主張番号】62/595,190

(32)【優先日】2017-12-06

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(71)【出願人】

【識別番号】597160510

【氏名又は名称】リジェネロン・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド

【氏名又は名称原語表記】ＲＥＧＥＮＥＲＯＮ ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬＳ， ＩＮＣ．

(74)【代理人】

【識別番号】100127926

【弁理士】

【氏名又は名称】結田 純次

(74)【代理人】

【識別番号】100140132

【弁理士】

【氏名又は名称】竹林 則幸

(72)【発明者】

【氏名】ペトラ・リーチェル

(72)【発明者】

【氏名】イザレル・ロウィ

(57)【要約】      （修正有）

【課題】癌（例えば、肺癌）を処置するか、癌の重症度を減少させるか、又は癌の増殖を阻害するための方法を提供する。
【解決手段】本発明の方法は、治療有効量のプログラム細胞死１（ＰＤ－１）アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－１抗体）を、がん組織がＰＤ－Ｌ１を発現する肺癌を有する被験体に投与することを含む。
【選択図】なし

【特許請求の範囲】

【請求項1】

癌を処置するか又は癌患者の生存を増加させる方法であって：（ａ）肺癌を有する患者を、（ｉ）患者が非小細胞肺癌を有すること、（ｉｉ）患者における腫瘍組織が腫瘍細胞の＜５０％においてプログラム細胞死リガンド１（ＰＤ－Ｌ１）を発現すること；（ｉｉｉ）患者における腫瘍組織が腫瘍細胞の≧５０％においてＰＤ－Ｌ１を発現すること；（ｉｖ）患者が扁平上皮又は非扁平上皮ＩＩＩ期又はＩＶ期肺癌を有すること；（ｖ）患者が肺癌のための全身処置を以前に受けていないこと；及び（ｖｉ）患者が抗腫瘍療法を用いた処置を以前に受けていたことからなる群より選択される特質に基づいて選択すること；並びに（ｂ）治療有効量の、プログラム細胞死１（ＰＤ－１）に特異的に結合する抗体又はその抗原結合フラグメントの１又はそれ以上の用量を患者に投与し、それにより患者における肺癌を処置することを含む、上記方法。

【請求項2】

患者は進行性又は再発性の非小細胞肺癌を有し、患者における腫瘍組織は腫瘍細胞の≧５０％においてＰＤ－Ｌ１を発現し、かつ患者は肺癌のための全身処置で以前に処置されていなかった、請求項１に記載の方法。

【請求項3】

患者は進行性又は再発性の非小細胞肺癌を有し、患者における腫瘍組織は腫瘍細胞の≧５０％においてＰＤ－Ｌ１を発現し、かつ患者は化学療法で以前に処置されていた、請求項１に記載の方法。

【請求項4】

患者は進行性又は再発性の非小細胞肺癌を有し、患者における腫瘍組織は腫瘍細胞の＜５０％、≦４０％、≦３０％、≦２０％、≦１０％、≦５％、≦２５、又は≦１％においてＰＤ－Ｌ１を発現し、かつ抗腫瘍療法で以前に処置されてた、請求項１に記載の方法。

【請求項5】

患者は進行性又は再発性の非小細胞肺癌を有し、患者における腫瘍組織は、腫瘍細胞の＜５０％、≦４０％、≦３０％、≦２０％、≦１０％、≦５％、≦２５、又は≦１％においてＰＤ－Ｌ１を発現し、かつ抗腫瘍療法で以前に処置されていない、請求項１に記載の方法。

【請求項6】

癌を処置するか又は癌患者の生存を増加させる方法であって：（ａ）患者における腫瘍組織が腫瘍細胞の≧５０％においてＰＤ－Ｌ１を発現する、肺癌を有する患者を選択すること；及び（ｂ）治療有効量の、ＰＤ－１に特異的に結合する抗体又はその抗原結合フラグメントの１又はそれ以上の用量を患者に投与し、それにより患者において肺癌を処置することを含む、上記方法。

【請求項7】

癌を処置するか又は癌患者の生存を増加させる方法であって：（ａ）患者における腫瘍組織が腫瘍細胞の＜５０％においてＰＤ－Ｌ１を発現する、肺癌を有する患者を選択すること；及び（ｂ）治療有効量の、ＰＤ－１に特異的に結合する抗体又はその抗原結合フラグメントの１又はそれ以上の用量を患者に投与し、それにより患者において肺癌を処置することを含む、上記方法。

【請求項8】

患者は進行性又は転移性の非小細胞肺癌を有する、請求項６又は７に記載の方法。

【請求項9】

患者は、扁平上皮又は非扁平上皮ＩＩＩ期又はＩＶ期非小細胞肺癌を有する、請求項６～８のいずれか１項に記載の方法。

【請求項10】

患者は、肺癌のための全身処置で以前に処置されていない、請求項６～９のいずれか１項に記載の方法。

【請求項11】

患者は、白金ベースの化学療法を含む抗腫瘍治療で以前に処置されていた、請求項６～９のいずれか１項に記載の方法。

【請求項12】

癌を処置するか又は癌患者の生存を増加させるための方法であって、
（ａ）肺癌を有する患者を、（ｉ）患者が進行性又は転移性の非小細胞肺癌を有すること；（ｉｉ）患者が扁平上皮又は非扁平上皮ＩＩＩ期又はＩＶ期肺癌を有すること；（ｉｉｉ）患者が肺癌のための全身処置で以前に処置されていなかったこと；及び（ｉｖ）患者が抗腫瘍療法で以前に処置されていたことからなる群より選択される少なくとも１つの特質に基づいて選択すること；
（ｂ）腫瘍組織におけるＰＤ－Ｌ１の発現について決定すること；並びに
（ｃ）腫瘍組織が腫瘍細胞の≧５０％においてＰＤ－Ｌ１を発現する場合、治療有効量の、ＰＤ－１に特異的に結合する抗体又はその抗原結合フラグメントの１又はそれ以上の用量を患者に投与し、それにより患者において肺癌を処置すること
を含む、上記方法。

【請求項13】

癌を処置するか又は癌患者の生存を増加させるための方法であって、
（ａ）肺癌を有する患者を、（ｉ）患者が進行性又は転移性の非小細胞癌を有すること；（ｉｉ）患者が扁平上皮又は非扁平上皮ＩＩＩ期又はＩＶ期肺癌を有すること；（ｉｉｉ）患者が肺癌のための全身処置で以前に処置されていないこと；及び（ｉｖ）患者が抗腫瘍療法で以前に処置されていたことからなる群より選択される少なくとも１つの特質に基づいて選択すること；
（ｂ）腫瘍組織におけるＰＤ－Ｌ１の発現について決定すること；並びに
（ｃ）腫瘍組織が腫瘍細胞の＜５０％においてＰＤ－Ｌ１を発現する場合、治療有効量の、ＰＤ－１に特異的に結合する抗体又はその抗原結合フラグメントの１又はそれ以上の用量を患者に投与し、それにより患者における肺癌を処置すること
を含む、上記方法。

【請求項14】

腫瘍組織が腫瘍細胞の≦４５％、≦４０％、≦３０％、≦２０％、≦１０％、≦５％、≦２％、又は≦１％においてＰＤ－Ｌ１を発現する、請求項１３に記載の方法。

【請求項15】

抗ＰＤ－１抗体の各用量は、直前の投薬の１週間後、２週間後、３週間後、又は４週間後に投与される、請求項１～１４のいずれか１項に記載の方法。

【請求項16】

各用量は抗ＰＤ－１抗体２０～１５００ｍｇを含む、請求項１～１５のいずれか１項に記載の方法。

【請求項17】

各用量は、抗ＰＤ－１抗体２００、２５０、３００、３５０、４５０、６００、７５０、８００、１０００又は１０５０ｍｇを含む、請求項１６に記載の方法。

【請求項18】

各用量は抗ＰＤ－１抗体３５０ｍｇを含み、そして直前の投薬の３週間後に投与される、請求項１６又は１７に記載の方法。

【請求項19】

抗ＰＤ－１抗体の各用量は０．１～１０ｍｇ／患者の体重ｋｇを含む、請求項１～１４のいずれか１項に記載の方法。

【請求項20】

抗ＰＤ－１抗体の各用量は、１、３、４、５、６又は１０ｍｇ／患者の体重ｋｇを含む、請求項１９に記載の方法。

【請求項21】

各用量は、直前の投薬の１週間後、２週間後、３週間後、又は４週間後に投与される、請求項２０に記載の方法。

【請求項22】

抗ＰＤ－１抗体は患者への静脈内注入として投与される、請求項１～２１のいずれか１項に記載の方法。

【請求項23】

抗ＰＤ－１抗体は、化学療法、細胞傷害性Ｔリンパ球タンパク質４（ＣＴＬＡ－４）阻害剤（例えば、抗ＣＴＬＡ－４抗体）、放射線、手術、リンパ球活性化遺伝子３（ＬＡＧ－３）阻害剤、血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）阻害剤、上皮増殖因子受容体（ＥＧＦＲ）阻害剤、及びＰＤ－Ｌ１阻害剤からなる群より選択される第二の治療剤と組み合わせて投与される、請求項１～２２のいずれか１項に記載の方法。

【請求項24】

抗ＰＤ－１抗体は、白金ベースの化学療法と組み合わせて投与される、請求項２３に記載の方法。

【請求項25】

抗ＰＤ－１抗体は抗ＣＴＬＡ－４抗体と組み合わせて投与される、請求項２３又は２４に記載の方法。

【請求項26】

抗ＰＤ－１抗体の少なくとも１回の用量の投与は、単剤療法として白金ベースの化学療法を投与された患者と比較して、患者の無増悪生存（ＰＦＳ）又は全生存（ＯＳ）の増加を生じる、請求項１～２５のいずれか１項に記載の方法。

【請求項27】

ＰＦＳは、白金ベースの化学療法を投与された患者と比較して少なくとも１か月増加する、請求項２６に記載の方法。

【請求項28】

ＯＳは、白金ベースの化学療法を投与された患者と比較して、少なくとも１か月増加する、請求項２６又は２７に記載の方法。

【請求項29】

抗ＰＤ－１抗体又はその抗原結合フラグメントは、配列番号１のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）の重鎖相補性決定領域（ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２及びＨＣＤＲ３）及び配列番号２のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）の３つの軽鎖相補性決定領域（ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２及びＬＣＤＲ３）を含む、請求項１～２８のいずれか１項に記載の方法。

【請求項30】

抗ＰＤ－１抗体又はその抗原結合フラグメントは、３つのＨＣＤＲ（ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２及びＨＣＤＲ３）及び３つのＬＣＤＲ（ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２及びＬＣＤＲ３）を含み、ここでＨＣＤＲ１は配列番号３のアミノ酸配列を含み；ＨＣＤＲ２は配列番号４のアミノ酸配列を含み；ＨＣＤＲ３は配列番号５のアミノ酸配列を含み；ＬＣＤＲ１は配列番号６のアミノ酸配列を含み；ＬＣＤＲ２は配列番号７のアミノ酸配列を含み；そしてＬＣＤＲ３は配列番号８のアミノ酸配列を含む、請求項１～２８のいずれか１項に記載の方法。

【請求項31】

ＨＣＶＲは配列番号１のアミノ酸配列を含み、そしてＬＣＶＲは配列番号２のアミノ酸配列を含む、請求項３０に記載の方法。

【請求項32】

抗ＰＤ－１抗体は、配列番号９のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号１０のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む、請求項１～３１のいずれか１項に記載の方法。

【請求項33】

抗ＰＤ－１抗体がＲＥＧＮ２８１０（セミプリマブ）である、請求項１～３１のいずれか１項に記載の方法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本出願は、ＰＣＴ国際特許出願として２０１８年２月２０日に出願され、そして米国仮出願第６２／４６１，６７２号（２０１７年２月２１日出願）；及び同第６２／５９５，１９０号（２０１７年１２月６日）（それぞれの開示は本明細書において参照によりそれら全体として加入される）に対して優先権の利益を主張する。

【0002】

発明の分野
本発明は、治療有効量の、プログラム細胞死１（ＰＤ－１）受容体に特異的に結合する抗体を、それを必要とする被験体に投与することを含む、肺癌を処置するための方法に関する。

【背景技術】

【0003】

背景
肺癌は、最も一般的に診断される癌の１つであり、そして世界中で癌関連死の主な原因である（非特許文献１；非特許文献２）。非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）はすべての肺癌のうち８０％～８５％を占め、そしていくつかの病理組織的サブタイプから構成され、それらのうち最も一般的なものとしては、腺癌（４０％～６０％）及び扁平上皮細胞癌（３０％）が挙げられる。ＮＳＣＬＣを有する患者の大部分は、診断時に進行性の癌を有することがわかっている（非特許文献３）。化学療法を用いて、これらの患者は１２～１８か月までの全生存（ＯＳ）中央値及び約１８％の５年生存率を有する（非特許文献３；非特許文献２）。

【0004】

維持療法を用いるか又は用いない、白金ベースのダブレット化学療法レジメンを用いた全身治療は、最近まで、その腫瘍が上皮増殖因子受容体（ＥＧＦＲ）変異も、未分化リンパ腫キナーゼ（ＡＬＫ）転座も、Ｃ－ｒｏｓ癌遺伝子受容体チロシンキナーゼ（ＲＯＳ１）変異も有していない進行性のＮＳＣＬＣを有するすべての患者のための標準的な第一選択処置であった（非特許文献４；非特許文献５；非特許文献６）。白金ベースのダブレット化学療法レジメンを用いた初期治療にもかかわらず、疾患はしばしば進行し、そしてさらなる処置選択肢は限られていた。したがって、進行性ＮＳＣＬＣを有する患者における長期生存及び生活の質（ＱＯＬ）を改善するより新しい治療アプローチが必要とされている。

【0005】

近年、免疫療法は、進行性ＮＳＣＬＣを有する患者における長期生存及びＱＯＬを改善する可能性のある治療アプローチとして研究されてきた。腫瘍は、腫瘍内の免疫抑制環境の形成を含む多数の機構により宿主免疫応答を調節し、そして逃れる。プログラム細胞死－１（ＰＤ－１）は、免疫抑制を媒介する活性化Ｔ細胞の表面上に発現される共受容体である。そのリガンド、プログラム細胞死リガンド１（ＰＤ－Ｌ１）又はプログラム細胞死リガンド２（ＰＤ－Ｌ２）の１つへのＰＤ－１の結合は、細胞傷害性Ｔ細胞応答の阻害を生じる。腫瘍微小環境におけるＰＤ－Ｌ１の増加した発現は、免疫監視機構（Ｔ細胞誘導抗腫瘍活性）からの回避を促進する。対照的に、この相互作用の遮断は、抗腫瘍活性を有する増強されたＴ細胞応答を生じる。

【0006】

ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１ Ｔ細胞チェックポイント経路の遮断は、免疫応答の刺激に対する有効でかつ十分に許容されるアプローチであり、そしてＮＳＣＬＣを有する患者における有意な目的の応答を達成したことが示された（非特許文献７；非特許文献８；非特許文献９；非特許文献１０；非特許文献１１；非特許文献１２；非特許文献１３；非特許文献１４；非特許文献１５）。

【先行技術文献】

【非特許文献】

【0007】

【非特許文献1】Ｂｒａｙ ｅｔ ａｌ ２０１３，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ １３２：１１３３－４５

【非特許文献2】Ｓｉｅｇｅｌ ｅｔ ａｌ ２０１６，ＣＡ Ｃａｎｃｅｒ Ｊ．Ｃｌｉｎ．６６：７－３０

【非特許文献3】Ｌｅｉｇｈｌ ２０１２，Ｃｕｒｒ．Ｏｎｃｏｌ．１９：Ｓ５２－８

【非特許文献4】Ｂｅｓｓｅ ｅｔ ａｌ ２０１４，Ａｎｎ．Ｏｎｃｏｌ．２５：１４７５－８４

【非特許文献5】Ｅｔｔｉｎｇｅｒ ｅｔ ａｌ ２０１６，Ｊ．Ｎａｔｌ．Ｃｏｍｐｒ．Ｃａｎｃ．Ｎｅｔｗ．１４：２５５－６４

【非特許文献6】Ｒｅｃｋ ｅｔ ａｌ ２０１４，Ａｎｎ．Ｏｎｃｏｌ．２５ Ｓｕｐｐｌ ３：ｉｉｉ２７－３９

【非特許文献7】Ｔｏｐａｌｉａｎ ｅｔ ａｌ ２０１２，Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３６６：２４４３－５４

【非特許文献8】Ｂｏｒｇｈａｅｉ ｅｔ ａｌ ２０１５，Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３７３：１６２７－３９

【非特許文献9】Ｂｒａｈｍｅｒ ｅｔ ａｌ ２０１５，Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３７３：１２３－３５

【非特許文献10】Ｈｅｒｂｓｔ ｅｔ ａｌ ２０１６，Ｌａｎｃｅｔ ３８７：１５４０－５０

【非特許文献11】Ｆｅｈｒｅｎｂａｃｈｅｒ ｅｔ ａｌ ２０１６，Ｌａｎｃｅｔ ３８７：１８３７－４６

【非特許文献12】Ｒｉｔｔｍｅｙｅｒ ｅｔ ａｌ ２０１７，Ｌａｎｃｅｔ ３８９：２５５－６５

【非特許文献13】Ｒｅｃｋ ｅｔ ａｌ ２０１６；Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３７５：１８２３－３３

【非特許文献14】Ｒｏａｃｈ ｅｔ ａｌ ２０１６，Ａｐｐ．ｌ Ｉｍｍｕｎｏｈｉｓｔｏｃｈｅｍ．Ｍｏｌ．Ｍｏｒｐｈｏｌ．２４：３９２－７

【非特許文献15】Ｓｏｃｉｎｓｋｉ ｅｔ ａｌ ２０１６，Ａｎｎ．Ｏｎｃｏｌ．２７ Ｓｕｐｐｌ ６：ＬＢＡ７＿ＰＲ

【発明の概要】

【課題を解決するための手段】

【0008】

発明の要旨
特定の実施態様によれば、本発明は、肺癌の少なくとも１つの症状もしくは徴候を処置もしくは寛解するため、肺癌の増殖を阻害するため、かつ／又は被験体における生存を増加させるための方法を提供する。この局面に従う方法は、治療有効量の、プログラム細胞死１（ＰＤ－１）に特異的に結合する抗体又はその抗原結合フラグメントの１又はそれ以上の用量を、それを必要とする被験体に投与することを含む。特定の実施態様において、肺癌は非小細胞肺癌である。一実施態様において、被験体は、進行性、再発性又は転移性の肺癌を有する。一実施態様において、被験体は扁平上皮非小細胞癌を有する。一実施態様において、被験体は非扁平上皮非小細胞肺癌を有する。特定の実施態様において、被験体は、腫瘍が腫瘍細胞の＜５０％においてプログラム細胞死リガンド１（ＰＤ－Ｌ１）を発現する肺癌を有する。特定の実施態様において、被験体は、腫瘍が腫瘍細胞の＜５０％、≦４５％、≦４０％、≦３０％、≦２０％、≦１０％、≦５％、≦２％、≦１％又は約０％においてＰＤ－Ｌ１を発現する肺癌（例えば、非小細胞肺癌）を有する。特定の他の実施態様において、被験体は、腫瘍が腫瘍細胞の≧５０％においてＰＤ－Ｌ１を発現する
肺癌を有する。特定の実施態様において、被験体は、腫瘍が腫瘍細胞の≧５０％、≧６０％、≧７０％、≧８０％、又は≧９０％においてＰＤ－Ｌ１を発現する肺癌（例えば、非小細胞肺癌）を有する。特定の実施態様において、被験体は、肺癌のための処置で処置されていた（抗腫瘍療法、例えば化学療法）。特定の実施態様において、方法は、抗ＰＤ－１抗体の１又はそれ以上の用量をそれを必要とする被験体に投与することを含み、ここで各用量は抗ＰＤ－１抗体２０ｍｇ～１５００ｍｇを含み、そして各用量は、直前の投薬の１週間後、２週間後、３週間後又は４週間後に投与される。特定の実施態様において、方法は、治療有効量の抗ＰＤ－１抗体を、場合により化学療法又はＣＴＬＡ－４阻害剤（例えば、イピリムマブのような抗ＣＴＬＡ－４抗体）と組み合わせて、それを必要とする被験体に投与することを含む。一実施態様において、化学療法は白金ベースの化学療法剤（例えば、ペメトレキセド（ｐｅｍｔｒｅｘｅｄ）、シスプラチン、ゲムシタビン又はそれらの組み合わせ）を含む。一実施態様において、抗ＰＤ－１抗体はＲＥＧＮ２８１０である。

【0009】

特定の実施態様によれば、本発明は癌を処置する方法を含み、該方法は、肺癌を有する被験体を選択すること、及び抗ＰＤ－１抗体の１又はそれ以上の用量を投与することを含み、ここで投与は腫瘍増殖の阻害、全生存の増加、及び／又は被験体の無増悪生存の増加を生じる。

【0010】

本発明の特定の実施態様において、方法は、被験体における癌の少なくとも１つの症状もしくは徴候を処置もしくは寛解させるため、又は増殖を阻害するために提供される。本発明の特定の実施態様において、方法は腫瘍の増殖を遅延させるため、又は腫瘍再発を予防するために提供される。本発明の特定の実施態様において、方法は、癌患者の全生存又は無増悪生存を増加させるために提供される。本発明のこの局面に従う方法は、治療有効量の、ＰＤ－１に特異的に結合する抗体又は抗原結合フラグメントの１又はそれ以上の用量を、連続的に投与することを含む。一実施態様において、抗ＰＤ－１抗体は化学療法と組み合わせて投与される。一実施態様において、抗ＰＤ－１抗体はＣＴＬＡ－４阻害剤と組み合わせて投与される（例えば、イピリムマブのような抗ＣＴＬＡ－４抗体）。特定の実施態様において、癌又は腫瘍は固形腫瘍又は悪性腫瘍である。特定の実施態様において、固形腫瘍は、結腸直腸癌、卵巣癌、前立腺癌、乳癌、脳癌、子宮頸癌、膀胱癌、肛門癌、子宮癌、結腸癌、肝臓癌、膵臓癌、肺癌、子宮内膜癌、骨癌、精巣癌、皮膚癌、腎臓癌、胃癌、食道癌、頭頸部癌、唾液腺癌、及び骨髄腫からなる群より選択される。

【0011】

特定の実施態様において、方法は、抗ＰＤ－１抗体の１又はそれ以上の用量を、進行性又は転移性の癌（例えば、進行性非小細胞肺癌）を有する患者に投与することを含み、ここで患者における腫瘍組織は、腫瘍細胞の≦１％、≦２％、≦５％、≦１０％、≦２０％、≦３０％、≦４０％、≦４５％、又は＜５０％においてＰＤ－Ｌ１を発現する。特定の実施態様において、方法は、癌（例えば、進行性又は転移性の肺癌）を有する患者に抗ＰＤ－１抗体の１又はそれ以上の用量を投与することを含み、ここで患者における腫瘍組織は、腫瘍細胞の≧５０％、≧６０％、≧７０％、≧８０％、又は≧９０％においてＰＤ－Ｌ１を発現する。

【0012】

特定の実施態様において、抗ＰＤ－１抗体は「第一選択」処置として癌患者に投与され、ここで癌のための全身処置を以前に受けていない。特定の実施態様において、抗ＰＤ－１抗体は「第二選択」処置として癌患者（例えば、転移性癌）に投与され、ここで患者は、限定されないが、抗ＰＤ－１抗体（例えば、ニボルマブ又はペムブロリズマブ）、ＣＴＬＡ－４阻害剤（例えば、抗ＣＴＬＡ－４抗体）、化学療法、手術及び／又は放射線を含む治療で以前に処置されていた。

【0013】

特定の実施態様において、抗ＰＤ－１抗体の各用量は、０．１～２０ｍｇ／被験体の体
重ｋｇを含む。特定の実施態様において、抗ＰＤ－１抗体の各用量は、０．３、１、３、５、又は１０ｍｇ／被験体の体重ｋｇを含む。特定の実施態様において、抗ＰＤ－１抗体の各用量は２０～１５００ｍｇを含む。一実施態様において、抗ＰＤ－１抗体の各用量は約２００ｍｇを含む。一実施態様において、抗ＰＤ－１抗体の各用量は約２５０ｍｇを含む。一実施態様において、抗ＰＤ－１抗体の各用量は約３５０ｍｇを含む。一実施態様において、抗ＰＤ－１抗体の各用量は約１０００ｍｇ又は約１０５０ｍｇを含む。

【0014】

特定の実施態様において、本発明の方法は、治療有効量の抗ＰＤ－１抗体を、化学療法の前、化学療法と同時、又は化学療法の後に投与することを含む。一実施態様において、本発明の方法は、化学療法の投薬前に抗ＰＤ－１抗体を投与することを含む。

【0015】

特定の実施態様において、本発明の方法は、それぞれ抗ＰＤ－１抗体の１又はそれ以上の治療的用量を投与することを含み、ここで各用量は直前の投薬の０．５～１２週間後に投与される。一実施態様において、各用量は直前の投薬の１週間後に投与される。一実施態様において、各用量は直前の投薬の２週間後に投与される。一実施態様において、各用量は直前の投薬の３週間後に投与される。

【0016】

特定の実施態様において、抗ＰＤ－１抗体の１又はそれ以上の用量及び場合により第二の治療剤（例えば、化学療法剤）が処置サイクルに含まれる。本発明のこの局面に従う方法は、それを必要とする被験体に少なくとも１つの処置サイクルを投与することを含み、ここで少なくとも１つの処置サイクルは、抗ＰＤ－１抗体の１又はそれ以上の用量を含む。特定の実施態様において、少なくとも１つの処置サイクルは、化学療法剤（例えば、白金ベースの化学療法剤、例えばゲムシタビン、ペメトレキセド、シスプラチン）の１又はそれ以上の用量を更に含む。

【0017】

特定の実施態様において、抗ＰＤ－１抗体は、さらなる治療剤又は治療法（例えば、抗ＣＴＬＡ－４抗体、又は本明細書に開示されるいずれかの薬剤もしくは治療法）と組み合わせて投与される。

【0018】

特定の実施態様において、処置は、腫瘍縮小、アブスコパル効果 腫瘍転移の阻害、転移巣の経時的減少、化学療法剤又は細胞傷害剤の減少した使用、腫瘍量の減少、無増悪生存の増加、全生存の増加、完全寛解、部分応答、及び安定した疾患からなる群より選択される１つ又はそれ以上の治療効果を生じる。

【0019】

特定の実施態様によれば、抗ＰＤ－１抗体又は抗原結合タンパク質は、配列番号１のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）の重鎖相補性決定領域（ＨＣＤＲ）、及び配列番号２のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）の軽鎖ＣＤＲを含む。本発明の方法の状況において使用することができる１つのこのような種類の抗原結合タンパク質は、ＲＥＧＮ２８１０（セミプリマブ（ｃｅｍｉｐｌｉｍａｂ）としても知られる）のような抗ＰＤ－１抗体である。

【0020】

特定の実施態様において、本発明は、ヒトを含む被験体において癌の増殖を処置又は阻害するための薬剤の製造における抗ＰＤ－１抗体又は抗原結合フラグメントの使用を提供する。特定の実施態様において、癌は肺癌である。特定の実施態様において、肺癌は非小細胞肺癌である。特定の実施態様において、癌は、結腸直腸癌、卵巣癌、前立腺癌、乳癌、脳癌、子宮頸癌、膀胱癌、肛門癌、子宮癌、結腸癌、肝臓癌、膵臓癌、肺癌、子宮内膜癌、骨癌、精巣癌、皮膚癌、腎臓癌、胃癌、食道癌、頭頸部癌、唾液腺癌、又は骨髄腫である。

【0021】

本発明の他の実施態様は、次の詳細な説明の検討から明らかとなるだろう。

【図面の簡単な説明】

【0022】

【図1】図１は、ＭＣ３８腫瘍を移植されたマウスにおける抗ＰＤ－１抗体及び放射線（ＸＲＴ）の投与を含む研究設計を示す（本明細書における実施例１に記載される研究）。

【図2】図２は、本明細書における実施例１において記載される研究における、アイソタイプコントロール抗体（●）、抗ＰＤ－１抗体（■）、アイソタイプコントロール＋放射線（ＸＲＴ）（▲）、又は抗ＰＤ－１抗体＋ＸＲＴ（▼）で処置されたマウスにおける平均腫瘍増殖を示す。

【図3】図３は、本明細書における実施例１に記載される研究における、アイソタイプコントロール抗体（●）、抗ＰＤ－１抗体（■）、アイソタイプ・コントロール＋放射線（ＸＲＴ）（▲）、又は抗ＰＤ－１抗体＋ＸＲＴ（▼）で処置されたマウスの全生存を示す。

【図4】図４は、Ｂ１６Ｆ１０．９腫瘍を移植されたマウスにおける抗ＰＤ－１抗体及び放射線（ＸＲＴ）の投与を含む研究設計を示す（本明細書における実施例２に記載される研究）。

【図5】図５は、本明細書における実施例２に記載される研究における、アイソタイプコントロール抗体（●）、抗ＰＤ－１抗体（■）、アイソタイプコントロール＋放射線（ＸＲＴ）（◆）、又は抗ＰＤ－１抗体＋ＸＲＴ（○）で処置されたマウスにおける平均腫瘍増殖を示す。

【図6】図６は、本明細書における実施例２に記載される研究における、アイソタイプコントロール抗体（●）、抗ＰＤ－１抗体（■）、アイソタイプコントロール＋放射線（ＸＲＴ）（◆）、又は抗ＰＤ－１抗体＋ＸＲＴ（○）で処置されたマウスの全生存を示す。

【図7】図７は、ＭＣ３８腫瘍を移植されたマウスにおける抗ＰＤ－１抗体及び放射線（ＸＲＴ）の投与を含む研究設計を示す（本明細書における実施例４に記載される研究）。

【図8】図８は、本明細書における実施例４に記載される研究におけるアイソタイプコントロール抗体（●）、抗ＰＤ－１抗体（■）、アイソタイプコントロール＋放射線（ＸＲＴ）（▲）、又は抗ＰＤ－１抗体＋ＸＲＴ（▼）で処置されたマウスにおける平均原発腫瘍増殖を示す。

【図9】図９は、本明細書における実施例４に記載される研究における、アイソタイプコントロール抗体（●）、抗ＰＤ－１抗体（■）、アイソタイプコントロール＋放射線（ＸＲＴ）（▲）、又は抗ＰＤ－１抗体＋ＸＲＴ（▼）で処置されたマウスの全生存を示す。

【図10】図１０は、本明細書における実施例４に記載される研究における、アイソタイプコントロール抗体（●）、抗ＰＤ－１抗体（■）、アイソタイプコントロール＋放射線（ＸＲＴ）（▲）、又は抗ＰＤ－１抗体＋ＸＲＴ（▼）で処置されたマウスにおける続発性腫瘍増殖を示す。

【図11】図１１は、ＭＣ３８腫瘍を移植されたマウスにおける抗ＰＤ－１抗体、抗ＧＩＴＲ抗体、及び放射線（ＸＲＴ）の投薬を含む研究設計を示す（本明細書における実施例５に記載される研究）。

【図12】図１２は、本明細書における実施例５に記載される研究において、アイソタイプコントロール抗体（●）、抗ＰＤ－１抗体（■）、抗ＧＩＴＲ抗体（▲）、抗ＰＤ－１抗体と抗ＧＩＴＲ抗体との組み合わせ（▼）、アイソタイプコントロール＋放射線（ＸＲＴ）（◆）、抗ＰＤ－１抗体＋ＸＲＴ（○）、抗ＧＩＴＲ抗体＋ＸＲＴ（□）、又は抗ＰＤ－１抗体、抗ＧＩＴＲ抗体＋ＸＲＴ（r）の組み合わせで処置されたマウスにおける平均腫瘍増殖を示す。

【図13】図１３は、本明細書における実施例５に記載される研究において、アイソタイプコントロール抗体（●）、抗ＰＤ－１抗体（■）、抗ＧＩＴＲ抗体（▲）、抗ＰＤ－１抗体と抗ＧＩＴＲ抗体との組み合わせ（▼）、アイソタイプコントロール＋放射線（ＸＲＴ）（◆）、抗ＰＤ－１抗体＋ＸＲＴ（○）、抗ＧＩＴＲ抗体＋ＸＲＴ（□）、又は抗ＰＤ－１抗体、抗ＧＩＴＲ抗体＋ＸＲＴの組み合わせ（r）で処置されたマウスの全生存を示す。

【図14A】図１４Ａは、ベースライン（左）及び２４週目（右）に矢印で示された基底細胞癌（ＢＣＣ）患者における肺転移のＸ線撮影像を示す。

【図14B】図１４Ｂは、ベースライン（左）及び１６週目（右）での皮膚扁平上皮細胞癌（ＣＳＣＣ）患者における頸部腫瘤のＸ線画像を示す。

【発明を実施するための形態】

【0023】

詳細な説明
本発明を記載する前に、当然のことながら、方法及び条件は変化し得るので、本発明は、記載される特定の方法及び実験条件に限定されない。また当然のことながら、本明細書において使用される用語は、特定の実施態様を記載する目的のみのためであり、本発明の範囲は添付の特許請求の範囲によってのみ限定されるので、限定することを意図されない。

【0024】

別の定義がなければ、本明細書において使用される全ての技術用語及び化学用語は、本発明が属する技術分野の当業者により一般的に理解される意味と同じ意味を有する。本明細書で使用される用語「約」は、特定の列挙される数値に関して使用される場合、値が記載される値から１％以下だけ変化し得るということを意味する。例えば、本明細書で使用される表現「約１００」は９９及び１０１並びにその間の全ての値（例えば、９９．１、９９．２、９９．３、９９．４など）を含む。

【0025】

本明細書に記載されるものと類似するか又は同等であるいずれの方法及び材料も、本発明の実施において使用することができるが、好ましい方法及び材料をここで記載する。本明細書において言及される全ての刊行物は、参照によりそれら全体として記載されるように本明細書に加入される。

【0026】

癌を処置するか又は癌の増殖を阻害する方法
本発明は、被験体における癌の、少なくとも１つの症状もしくは徴候を処置するか、寛解させるかもしくは重症度を減少させるため、又は増殖を阻害するための方法を含む。本発明のこの局面に従う方法は、それを必要とする被験体に、治療有効量の、ＰＤ－１に特異的に結合する抗体又はその抗原結合フラグメントを投与することを含む。特定の実施態様において、抗ＰＤ－１抗体は抗腫瘍療法（本明細書の他所に記載される）と組み合わせて投与される。本明細書で使用される用語「処置する」、「処置すること」又は同様のものは、一時的又は永続的のいずれかで、症状を軽減し、症状の原因を排除すること、腫瘍増殖を遅延させるかもしくは阻害すること、腫瘍細胞量もしくは腫瘍量を減少させること、腫瘍退縮を促進すること、腫瘍縮小、壊死及び／若しくは消失を引き起こすこと、腫瘍再発を予防すること、転移を予防もしくは阻害すること、転移性腫瘍増殖を阻害すること、並びに／又は被験体の生存期間を増加させることを意味する。

【0027】

本明細書で使用される表現「それを必要とする被験体」は、癌の１つもしくはそれ以上の症状もしくは徴候を示し、かつ／又は固形腫瘍を含む癌と診断されたヒト又は非ヒト哺乳動物、並びにそれらの処置を必要とするヒト又は非ヒト哺乳動物を意味する。多くの実施態様において、用語「被験体」は用語「患者」と交換可能に使用され得る。例えば、ヒト被験体は原発性もしくは転移性の腫瘍及び／又は不明な体重減少、全身脱力、持続性の疲労、食欲減退、発熱、寝汗、骨痛、息切れ、膨隆腹、胸部痛／胸部圧迫感、脾腫大、及び癌関連バイオマーカーのレベルの上昇（例えば、ＣＡ１２５）を含むがこれらに限定されない１つもしくはそれ以上の症状もしくは徴候を有すると診断され得る。この表現は原
発性又は定着した腫瘍を有する被験体を含む。特定の実施態様において、この表現は、固形腫瘍、例えば、結腸癌、乳癌、肺癌、前立腺癌、皮膚癌、肝臓癌、骨癌、卵巣癌、子宮頸癌、膵臓癌、頭頸部癌、及び脳癌を有し、かつ／又はそれらの処置を必要とするヒト被験体を含む。特定の好ましい実施態様において、この表現は、小細胞肺癌を含む肺癌を有し、かつ／又はその処置を必要とするヒト被験体を含む。好ましい実施態様において、この表現は、進行性の再発性又は転移性非小細胞肺癌を有し、かつ／又はそれらの処置を必要とする患者を含む。別の好ましい実施態様において、この表現は、扁平上皮又は非扁平上皮非小細胞肺癌を有し、かつ／又はその処置を必要とする患者を含む。この用語は原発性又は転移性の腫瘍（進行性悪性腫瘍）を有する被験体を含む。特定の実施態様において、表現「それを必要とする被験体」は、以前の治療（例えば、抗がん剤を用いた処置）に抵抗性もしくは不応性であるか、又は以前の処置により適切に制御されない固形腫瘍を有する患者を含む。例えば、この表現は、化学療法（例えば、カルボプラチン又はドセタキセル）での処置のような一連又はそれ以上の治療で以前に処置された被験体を含む。特定の実施態様において、表現「それを必要とする被験体」は、一連又はそれ以上の治療で以前に処置されたが、その後再発したか転移した固形腫瘍を有する患者を含む。例えば、１つ又はそれ以上の抗がん剤を用いた処置を受けて腫瘍退縮に至ったかもしれないが；しかしその後、１つ又はそれ以上の抗がん剤に対して抵抗性の癌を再発した（例えば、化学療法抵抗性癌）固形腫瘍を有する患者は、本発明の方法で処置される。この表現はまた、例えば毒性副作用に起因して、従来の抗がん療法が勧められない固形腫瘍を有する被験体も含む。例えば、この表現は、毒性副作用を伴う化学療法の１又はそれ以上のサイクルを受けた患者を含む。

【0028】

特定の実施態様において、本発明の方法は、１つ又はそれ以上の癌関連バイオマーカー［例えば、プログラム細胞死リガンド１（ＰＤ－Ｌ１）、ＣＡ１２５、ＣＡ１９－９、前立腺特異的抗原（ＰＳＡ）、乳酸脱水素酵素、ＫＩＴ、癌胎児性抗原、上皮増殖因子受容体（ＥＧＦＲ）、ＡＬＫ遺伝子再構成］の上昇したレベルを示す患者を処置するために使用され得る。例えば、本発明の方法は、治療有効量の抗ＰＤ－１抗体を、腫瘍組織において上昇したレベルのＰＤ－Ｌ１を有する患者に投与することを含む。特定の実施態様において、本発明の方法は、治療有効量の抗ＰＤ－１抗体を、肺癌を有する患者に投与することを含み、ここで患者における腫瘍組織は、腫瘍細胞の＜５０％、≦４５％、≦４０％、≦３０％、≦２０％、≦１０％、≦５％、≦２％、又は≦１％においてＰＤ－Ｌ１を発現する。特定の実施態様において、本発明の方法は、治療有効量の抗ＰＤ－１抗体を肺癌を有する患者に投与することを含み、ここで患者における腫瘍組織は、腫瘍細胞の≧５０％、≧６０％、≧７０％、≧８０％、又は≧９０％においてＰＤ－Ｌ１を発現する。

【0029】

特定の実施態様において、本発明の方法は固形腫瘍を有する被験体において使用される。用語「腫瘍」、「癌」、及び「悪性腫瘍」は本明細書において交換可能に使用される。

【0030】

本明細書で使用される用語「固形腫瘍」は、通常は嚢胞も液体領域も含有しない組織の異常な腫瘤を指す。固形腫瘍は良性（癌ではない）でも悪性（癌）でもよい。本発明の目的のために、用語「固形腫瘍」は悪性固形腫瘍を意味する。この用語は、それらを形成する細胞型について名付けられた様々な種類の固形腫瘍を含む、すなわち、肉腫、細胞腫及びリンパ腫。しかし、この用語は白血病を含まない。様々な実施態様において、用語「固形腫瘍」は、結合組織又は支持組織（例えば、骨又は筋肉）から生じる癌（肉腫と呼ばれる）、身体の腺細胞及び身体を覆う上皮細胞から生じる癌（細胞腫と呼ばれる）、並びにリンパ節、脾臓及び胸腺のようなリンパ器官の癌（リンパ腫と呼ばれる）を含む。リンパ系細胞はほとんど全ての組織に存在し、したがって、リンパ腫は多様な器官において発生し得る。特定の実施態様において、用語「固形腫瘍」は、限定されないが、結腸直腸癌、卵巣癌、前立腺癌、乳癌、脳癌、子宮頸癌、膀胱癌、肛門癌、子宮癌、結腸癌、肝臓癌、膵臓癌、肺癌、子宮内膜癌、骨癌、精巣癌、皮膚癌、腎臓癌、胃癌、食道癌、頭頸部癌、
唾液腺癌、及び骨髄腫を含む癌を含む。特定の実施態様において、用語「固形腫瘍」は、限定されないが、肝細胞癌、非小細胞肺癌、頭頸部扁平上皮癌、基底細胞癌、乳癌、皮膚扁平上皮癌、軟骨肉腫、血管肉腫、胆管細胞癌、軟部組織肉腫、結腸直腸癌、黒色腫、メルケル細胞癌、及び多形神経膠芽腫を含む癌を含む。特定の実施態様において、用語「固形腫瘍」は、処置を必要とする被験体において、互いから離れて位置する１つより多くの固形腫瘍病変、例えば、２、２より多く、５より多く、１０より多く、１５より多く、２０より多く、又は２５より多くの病変を含む。特定の実施態様において、１つより多くの病変が同じ器官において互いから遠位に位置する。特定の他の実施態様において、腫瘍病変は異なる器官に位置し得る。

【0031】

特定の実施態様において、本発明は、限定されないが、結腸直腸癌、卵巣癌、前立腺癌、乳癌、脳癌、子宮頸癌、膀胱癌、肛門癌、子宮癌、結腸癌、肝臓癌、膵臓癌、肺癌、子宮内膜癌、骨癌、精巣癌、皮膚癌、腎臓癌、胃癌、食道癌、頭頸部癌、唾液腺癌、及び骨髄腫を含む癌を処置するか又は癌の増殖を阻害する方法を含む。特定の実施態様において、本発明は、限定されないが、肝細胞癌、非小細胞肺癌、頭頸部扁平上皮癌、基底細胞癌、皮膚扁平上皮癌、軟骨肉腫、血管肉腫、胆管細胞癌、軟部組織肉腫、結腸直腸癌、黒色腫、メルケル細胞癌、及び多形神経膠芽腫を含む癌を処置するか又は癌の増殖を阻害する方法を含む。特定の実施態様において、本発明は、限定されないが、転移性皮膚扁平上皮癌（ＣＳＣＣ）、切除不能な局所的に進行性のＣＳＣＣ、転移性直腸結腸癌、進行性又は転移性の肝細胞癌、進行性非小細胞肺癌、再発性多形神経膠芽腫、去勢再発性前立腺癌、及び第一選択治療に対して不応性の進行性固形腫瘍を含む進行性固形腫瘍を処置する方法を含む。この局面に従う方法は、治療有効量の抗ＰＤ－１抗体を、場合により抗腫瘍療法と組み合わせて投与することを含む。抗腫瘍療法としては、限定されないが、化学療法、放射線、ＣＴＬＡ－４阻害剤（例えば、抗ＣＴＬＡ－４抗体）、及び手術のような従来の抗腫瘍療法が挙げられる。他の抗腫瘍療法は本明細書の他所に記載される。一実施態様において、抗腫瘍療法は白金ベースの化学療法を含む。特定の実施態様において、抗ＰＤ－１抗体の１又はそれ以上の用量がそれを必要とする被験体に投与され、ここで各用量は、直前の投薬の０．５、１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０週間後に投与される。特定の実施態様において、各用量は、０．１～１０ｍｇ／被験体の体重ｋｇ（例えば、０．３ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ、又は１０ｍｇ／ｋｇ）を含む。特定の他の実施態様において、各用量は、抗ＰＤ－１抗体２０～１５００ｍｇ、例えば、抗ＰＤ－１抗体５０ｍｇ、１００ｍｇ、１５０ｍｇ、２００ｍｇ、２５０ｍｇ、３００ｍｇ、３５０ｍｇ、４００ｍｇ、５００ｍｇ、５５０ｍｇ、６００ｍｇ、７００ｍｇ、７５０ｍｇ、８００ｍｇ、９００ｍｇ、１０００ｍｇ、１０５０ｍｇ、１２００ｍｇ、又は１５００ｍｇを含む。

【0032】

特定の実施態様において、本発明は、マイクロサテライト不安定性（ＭＳＩ）を有する癌を処置するか又は癌の増殖を阻害する方法を含む。本明細書で使用される「ＭＳＩ」としても知られる用語「マイクロサテライト不安定性」は、腫瘍細胞におけるマイクロサテライト反復での変化又は欠損ＤＮＡミスマッチ修復に起因して引き起こされる遺伝子超変異性（ｈｙｐｅｒｍｕｔａｂｉｌｉｔｙ）を指す。単純な配列反復としても知られるマイクロサテライトは、１～６つの塩基対長の繰り返し単位を含むＤＮＡの反復配列である。マイクロサテライトの長さは、ヒトによって高度に変化し、ＤＮＡフィンガープリントに寄与するが、各個体は決まった長さのマイクロサテライトを有する。ＭＳＩはミスマッチ修復（ＭＭＲ）タンパク質がＤＮＡ複製エラーを修復できないことから生じる。ＭＳＩはＤＮＡ多型を含み、ここで複製エラーは、配列の代わりに長さが変わる。ＭＳＩは挿入もしくは欠失のいずれか又は過剰メチル化によるフレームシフト変異を含み、遺伝子サイレンシングをもたらす。マイクロサテライト不安定性は、結腸癌、胃癌、子宮内膜癌、卵巣癌、肝臓胆管癌、尿管癌、脳癌、及び皮膚癌を生じ得ることが当該分野で公知である。本発明は、ＭＳＩを伴う癌を処置する方法を含み、該方法は、治療有効量の抗ＰＤ－１抗体
を、場合により第二の抗腫瘍剤（例えば、化学療法、放射線療法）と組み合わせて、それを必要とする患者に投与することを含む。

【0033】

本明細書で使用される用語「化学療法」は、化学療法剤（抗腫瘍療法に使用される化学化合物）の使用を指す。この用語は、限定されないが、アルキル化剤、代謝拮抗薬、キナーゼ阻害剤、紡錘体毒植物アルカロイド、細胞傷害性／抗腫瘍抗体、トポイソメラーゼ阻害剤、光増感剤、抗エストロゲン薬及び選択的エストロゲン受容体モジュレーター（ＳＥＲＭ）、抗プロゲステロン薬、エストロゲン受容体下方調節因子（ｄｏｗｎ－ｒｅｇｕｌａｔｏｒｓ）（ＥＲＤ）、エストロゲン受容体アンタゴニスト、黄体化ホルモン放出ホルモンアゴニスト、抗アンドロゲン薬、アロマターゼ阻害剤、ＥＧＦＲ阻害剤、及びＶＥＧＦ阻害剤を含む。化学療法剤の例は、本明細書の他所で開示される。一実施態様において、この用語は、白金ベースの化学療法剤（例えば、ゲムシタビン、シスプラチン、カルボプラチン、ペメトレキセド又はそれらの組み合わせ）を指す。化学療法剤は当該分野で公知の投与レジメンに従って投与される。

【0034】

本明細書で使用される用語「放射線療法」（「ＸＲＴ」とも呼ばれる）は、一般的に抗癌療法の一部として、癌細胞を死滅させるために電離放射線を使用することを意味する。Ｘ線、ガンマ線又は荷電粒子（例えば、プロトン又は電子）が電離放射線を生成するために使用される。放射線療法は、患者身体の外側に配置された機械により（体外照射療法）、又は患者の体内に配置された線源により（体内照射療法又は密封小線源治療）送達されても、静脈内又は経口的に送達された全身の放射性同位体により送達されてもよい（全身放射線同位体療法）。放射線療法は、投与しようとする放射線の線量及び位置を正確に決定するために、コンピュータ断層撮影（ＣＴ）、磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）のような画像化ベースの技術と併せて計画され投与され得る。様々な実施態様において、放射線療法は、全身照射療法、従来の体外照射療法、定位放射線手術、体幹部定位放射線治療、三次元原体照射療法（３－Ｄ ｃｏｎｆｏｒｍａｌ ｒａｄｉａｔｉｏｎ ｔｈｅｒａｐｙ）、強度変調放射線治療、画像誘導放射線治療、トモセラピー、密封小線源治療、及び全身照射療法からなる群より選択される。目的に依存して、特定の実施態様では、放射線療法は、治療的、アジュバント作用性（ａｄｊｕｖｉｎａｔｉｎｇ）または対症療法的である。特定の実施態様において、用語「放射線療法」は少分割照射法を指す。少分割照射法は、放射線量が２又はそれ以上の分割線量から構成される放射線療法を指す。様々な実施態様において、各分割線量は２～２０Ｇｙを含む。例えば、放射線量５０Ｇｙは、それぞれ５Ｇｙを含む１０の分割線量に分けられ得る。特定の実施態様において、２又はそれ以上の分割線量が連続した日に、又は逐次的な日に投与される。特定の他の実施態様において、２又はそれ以上の分割線量が２日に１回、３日に１回、４日に１回、５日に１回、６日に１回、７日に１回、又はそれらの組み合わせで投与される。

【0035】

特定の実施態様によれば、本発明は、腫瘍を処置するか、又は腫瘍の増殖を遅延させるかもしくは阻害するための方法を含む。特定の実施態様において、本発明は腫瘍退縮を促進する方法を含む。特定の実施態様において、本発明は、腫瘍細胞量を減少させるか又は腫瘍量を減少させる方法を含む。特定の実施態様において、本発明は腫瘍再発を予防する方法を含む。本発明のこの局面に従う方法は、治療有効量の抗ＰＤ－１抗体を、第二の抗腫瘍療法と組み合わせて、それを必要とする被験体に連続的に投与することを含み、ここで抗体は、被験体に複数回用量で、例えば特定の治療投薬レジメンの一部として投与される。例えば、治療投薬レジメンは、抗ＰＤ－１抗体の１又はそれ以上の用量を被験体におよそ１日に１回、２日ごとに１回、３日ごとに１回、４日ごとに１回、５日ごとに１回、６日ごとに１回、週に１回、２週ごとに１回、３週ごとに１回、４週ごとに１回、月に１回、２か月ごとに１回、３か月ごとに１回、４か月ごとに１回の頻度、又はそれ以下の頻度で投与することを含み得る。特定の実施態様において、抗ＰＤ－１抗体の１又はそれ以上の用量は、第二の抗腫瘍療法の１又はそれ以上の用量と組み合わせて投与され、ここで
第二の抗腫瘍療法の１又はそれ以上の用量は、およそ週に１回、２週ごとに１回、３週ごとに１回、４週ごとに１回、月に１回、２か月ごとに１回、３か月ごとに１回、４か月ごとに１回の頻度、又はそれ以下の頻度で被験体に投与される。

【0036】

特定の実施態様において、１又はそれ以上の用量が処置サイクルに含まれる。この局面に従う方法は、それを必要とする被験体に少なくとも１つの処置サイクルを投与することを含み、ここで少なくとも１つの処置サイクルは、抗ＰＤ－１抗体の１～１０用量及び場合により化学療法の１又はそれ以上の用量を含む。特定の実施態様において、２～１２又はそれ以上の処置サイクルがそれを必要とする被験体に投与される。

【0037】

特定の実施態様において、本発明は、増加した抗腫瘍有効性又は増加した腫瘍阻害のための方法を提供する。本発明のこの局面に従う方法は、固形腫瘍を有する被験体に、治療有効量の抗ＰＤ－１抗体を投与した後、第二の抗腫瘍療法（例えば、化学療法又は抗ＣＴＬＡ－４抗体）の用量を投与することを含み、ここで抗ＰＤ－１抗体は、第二の抗腫瘍療法のおよそ１日前に、１日前よりも前に、２日前よりも前に、３日前よりも前に、４日前よりも前に、５日前よりも前に、６日前よりも前に、７日前よりも前に、または８日前よりも前に投与され得る。特定の実施態様において、この方法は、抗ＰＤ－１抗体の前に抗腫瘍療法（例えば、化学療法）を投与された被験体と比較して、例えば、約２０％、２０％より多く、３０％より多く、４０％より多く、５０％より多く、６０％より多く、７０％より多く、又は８０％より多く増加した腫瘍阻害を提供する。特定の実施態様において、化学療法は白金ベースの化学療法を含む。特定の実施態様において、第二の抗腫瘍療法はＣＴＬＡ－４阻害剤（例えば、抗ＣＴＬＡ－４抗体）を含む。

【0038】

特定の実施態様において、本発明は、癌を処置するための方法を提供し、該方法は、第一腫瘍病変及び少なくとも第二腫瘍病変を有する被験体を選択すること、並びに抗ＰＤ－１抗体の１又はそれ以上の用量を放射線療法と組み合わせて療法の病変が処置されるように投与することを含む。特定の実施態様において、該方法は、放射線療法を第一の腫瘍病変に投与するが第二の腫瘍病変には投与しないことを含み、ここで投与は、両方の腫瘍病変に腫瘍退縮をもたらす（アブスコパル効果）。特定の実施態様において、該方法は、第一の腫瘍病変及び少なくとも第二の腫瘍病変を有する被験体を選択すること、並びに抗ＰＤ－１抗体の１又はそれ以上の用量を少分割照射法と組み合わせて投与することを含み、ここで少分割照射法は、第一の病変に投与されるが、第二の病変には投与されず、そして両方の病変が上記投与の際に処置される。特定の実施態様において、抗ＰＤ－１抗体は放射線療法の前に投与される。

【0039】

特定の実施態様において、本発明は癌を処置する方法を含み、該方法は、それを必要とする被験体に、抗ＰＤ－１抗体の１又はそれ以上の治療量以下の（ｓｕｂ－ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ）用量を１又はそれ以上の抗腫瘍療法、例えば、放射線療法と組み合わせて投与することを含む。本明細書の他所において定義されるように、用語「治療量以下の用量」は、治療量より低い用量を指し、そして投与される治療の毒性を減少させるために使用され得る。特定の実施態様において、抗ＰＤ－１抗体の治療量以下の用量を放射線療法を組み合わせて投与することにより、抗ＰＤ－１抗体単独の治療量以下の用量の投与と比較して治療的抗腫瘍有効性が生じる。特定の他の実施態様において、本発明の方法は、治療有効量の抗ＰＤ－１抗体を、化学療法又は放射線のような抗腫瘍療法の治療量以下の用量と組み合わせて投与することを含む。例えば、治療有効量の抗ＰＤ－１抗体は、いずれかの単剤療法と比較して増加した有効性のために、シクロホスファミドの治療量以下の用量と組み合わせて投与され得る。

【0040】

特定の実施態様において、本発明は、抹消器官への腫瘍転移又は腫瘍浸潤を阻害、遅延、又は停止させるための方法を含む。この局面に従う方法は、治療有効量の抗ＰＤ－１抗
体をそれを必要とする被験体に投与することを含む。特定の実施態様において、抗ＰＤ－１抗体は化学療法と組み合わせて投与される。一実施態様において、化学療法は、白金ベースの化学療法である。一実施態様において、化学療法は、抗ＰＤ－１抗体の１又はそれ以上の用量を投与する前、投与と同時、又は投与した後に投与される。

【0041】

特定の実施態様において、本発明の方法は、治療有効量の抗ＰＤ－１抗体を、進行性固形腫瘍を有する被験体に投与することを含む。特定の実施態様において、進行性固形腫瘍は、転移性肺癌、頭頸部癌、肝細胞癌、又は乳癌である。特定の他の実施態様において、進行性固形腫瘍は皮膚扁平上皮細胞癌である。特定の実施態様において、進行性固形腫瘍は低悪性度又は高悪性度である。特定の実施態様において、被験体は以前の治療に応答性ではなく、又は以前の治療（例えばカルボプラチンを用いた）後に再発した。特定の実施態様において、被験体は、第一選択化学療法に不応性の進行性固形腫瘍を有する。特定のさらなる実施態様において、本発明の方法は、さらなる抗癌療法（例えば、ＣＴＬＡ－４阻害剤）を、進行性固形腫瘍を有する被験体に投与することをさらに含む。

【0042】

特定の実施態様において、本発明は、限定されないが、結腸直腸癌、卵巣癌、前立腺癌、乳癌、脳癌、子宮頸癌、膀胱癌、肛門癌、子宮癌、結腸癌、肝臓癌、膵臓癌、肺癌、子宮内膜癌、骨癌、精巣癌、皮膚癌、腎臓癌、胃癌、食道癌、頭頸部癌、唾液腺癌、及び骨髄腫を含む癌を処置するか又は癌の増殖を阻害する方法を含む。特定の実施態様において、本発明は、限定されないが、肝細胞癌、非小細胞肺癌、頭頸部扁平上皮癌、基底細胞癌、皮膚扁平上皮癌、軟骨肉腫、血管肉腫、胆管細胞癌、軟部組織肉腫、結腸直腸癌、黒色腫、メルケル細胞癌、及び多形神経膠芽腫を含む癌を処置するか又は癌の増殖を阻害する方法を含む。特定の実施態様において、本発明は、限定されないが、転移性皮膚扁平上皮癌（ＣＳＣＣ）、切除不能な局所的に進行性のＣＳＣＣ、転移性直腸結腸癌、進行性又は転移性の肝細胞癌、進行性非小細胞肺癌、再発性多形神経膠芽腫、新たに診断された多形神経膠芽腫、去勢再発性前立腺癌、及び第一選択治療に対して不応性の進行性固形腫瘍を含む進行性固形腫瘍を処置する方法を含む。

【0043】

一局面によれば、本発明は腫瘍を処置するか又は腫瘍の増殖を阻害する方法を含み、該方法は：（ａ）皮膚扁平上皮癌（ＣＳＣＣ）を有する患者を選択すること、［ここで患者は：（ｉ）患者が局所的に進行性のＣＳＣＣを有すること；（ｉｉ）患者が転移性ＣＳＣＣを有すること；（ｉｉｉ）腫瘍が切除不能であること；（ｉｖ）患者が少なくとも１つの抗腫瘍療法で以前に処置されていたこと；（ｖ）患者が手術不能と考えられる疾患を有していること；（ｖｉ）手術及び／又は放射線が禁忌であること；（ｖｉｉ）患者が放射線で以前に処置されており、かつ腫瘍が放射線に対して抵抗性又は不応性であること；並びに（ｖｉｉｉ）腫瘍がＵＶ誘発ＤＮＡ損傷を含むこと、からなる群より選択される特質に基づいて選択される］；及び（ｂ）治療有効量の抗ＰＤ－１抗体をそれを必要とする患者に投与することを含む。特定の実施態様において、抗ＰＤ－１抗体の１又はそれ以上の用量は、直前の投薬の１～１２週間後に、例えば、直前の投薬の１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１又は１２週間後に投与される。特定の実施態様において、抗ＰＤ－１抗体の各用量は、０．１、１、０．３、３、４、５、６、７、８、９又は１０ｍｇ／患者の体重ｋｇを含む。特定の実施態様において、各用量は抗ＰＤ－１抗体５０～５００ｍｇを含む。一実施態様において、抗ＰＤ－１抗体はＲＥＧＮ２８１０である。

【0044】

一局面によれば、本発明は、腫瘍を処置するか又は癌患者の生存を増加させる方法を含み、該方法は：（ａ）肺癌を有する患者を選択すること、［ここで患者は：（ｉ）患者が非小細胞肺癌を有すること；（ｉｉ）患者における腫瘍組織が腫瘍細胞の＜５０％においてＰＤ－Ｌ１を発現すること；（ｉｉｉ）患者が非扁平上皮ＩＩＩ期又はＩＶ期肺癌を有すること；（ｉｖ）患者が再発性肺癌のための全身処置を以前に受けていないこと；及び（ｖ）患者が抗腫瘍療法を用いた処置を以前に受けていたこと、からなる群より選択され
る特質に基づいて選択される］；及び（ｂ）治療有効量の、ＰＤ－１に特異的に結合する抗体又はその抗原結合フラグメントの１又はそれ以上の用量を患者に投与することを含む。一実施態様において、患者は、進行性又は再発性の非小細胞肺癌を有し、患者における腫瘍組織は腫瘍細胞＜５０％においてＰＤ－Ｌ１を発現し、かつ肺癌のための全身処置で以前に処置されていなかった。一実施態様において、患者は進行性又は再発性の非小細胞肺癌を有し、患者における腫瘍組織は腫瘍細胞の＜５０％においてＰＤ－Ｌ１を発現し、かつ肺癌のための全身処置（例えば化学療法）で以前に処置されていた。特定の実施態様において、患者は進行性又は再発性の非小細胞肺癌を有し、かつ患者における腫瘍組織は、腫瘍細胞の＜５０％、≦４５％、≦４０％、≦３０％、≦２０％、≦１０％、≦５％、≦２％、又は≦１％においてＰＤ－Ｌ１を発現する。

【0045】

特定の実施態様において、本発明は、癌を処置するか又は癌患者の生存を増加させる方法を含み、該方法は：（ａ）肺癌を有する患者を選択すること、［ここで、患者における腫瘍組織は腫瘍細胞の≧５０％においてＰＤ－Ｌ１を発現する］；及び（ｂ）治療有効量の、ＰＤ－１に特異的に結合する抗体又はその抗原結合フラグメントの１又はそれ以上の用量を患者に投与することを含む。一実施態様において、患者における腫瘍組織は、腫瘍細胞の≧６０％、≧７０％、≧８０％、又は≧９０％においてＰＤ－Ｌ１を発現する。一実施態様において、患者は進行性又は転移性の非小細胞肺癌を有する。一実施態様において、患者は扁平上皮又は非扁平上皮ＩＩＩ期又はＩＶ期非小細胞肺癌を有する。一実施態様において、患者は肺癌のための全身処置で以前に処置されていない。

【0046】

一局面によれば、本発明は、癌を処置するか又は癌患者の生存を増加させるための方法を含み、該方法は：（ａ）肺癌を有する患者を選択すること、［ここで患者は、以下の特質の少なくとも１つを有する：（ｉ）患者が進行性又は転移性の非小細胞肺癌を有すること；（ｉｉ）患者が扁平上皮又は非扁平上皮ＩＩＩ期又はＩＶ期肺癌を有すること；（ｉｉｉ）患者が肺癌のための全身処置で以前に処置されていないこと；及び（ｉｖ）患者が抗腫瘍療法（例えば、白金ベースの化学療法、手術及び／又は放射線）で以前に処置されていたこと］；（ｂ）腫瘍組織におけるＰＤ－Ｌ１の発現を決定すること；及び（ｃ）腫瘍組織が腫瘍細胞の＜５０％においてＰＤ－１を発現する場合、治療有効量の、ＰＤ－１に特異的に結合する抗体又はその抗原結合フラグメントの１又はそれ以上の用量を患者に投与することを含む。一実施態様において、腫瘍組織は腫瘍細胞の＜５０％、≦４５％、≦４０％、≦３０％、≦２０％、≦１０％、≦５％、≦２％、≦１％又は０％においてＰＤ－Ｌ１を発現する。

【0047】

一局面によれば、本発明は、癌を処置するか又は癌患者の生存を増加させるための方法を含み、該方法は：（ａ）肺癌を有する患者を選択すること、［ここで、患者は以下の特質の少なくとも１つを有する：（ｉ）患者が進行性又は転移性の非小細胞肺癌を有すること；（ｉｉ）患者が扁平上皮又は非扁平上皮ＩＩＩ期又はＩＶ期肺癌を有すること；（ｉｉｉ）患者が肺癌のための全身処置で以前に処置されていないこと；及び（ｉｖ）患者が抗腫瘍療法（例えば、白金ベースの化学療法、手術及び／又は放射線）で以前に処置されていたこと］；（ｂ）腫瘍組織におけるＰＤ－Ｌ１の発現を決定すること；及び（ｃ）腫瘍組織が腫瘍細胞の≧５０％においてＰＤ－Ｌ１を発現する場合、治療有効量の、ＰＤ－１に特異的に結合する抗体又はその抗原結合フラグメントの１又はそれ以上の用量を患者に投与することを含む。一実施態様において、腫瘍組織は腫瘍細胞の≧６０％、≧７０％、≧８０％、又は≧９０％においてＰＤ－Ｌ１を発現する。

【0048】

特定の実施態様において、抗ＰＤ－１抗体の各用量は、直前の投薬の１週間後、２週間後、３週間後、又は４週間後に投与され、ここで各用量は抗ＰＤ－１抗体２０～１５００ｍｇを含む。一実施態様において、各用量は、抗ＰＤ－１抗体２００、２５０、３００、３５０、５００、６００、７００、８００、９００、１０００又は１０５０ｍｇを含む。
一実施態様において、抗ＰＤ－１抗体はＲＥＧＮ２８１０（セミプリマブ（ｃｅｍｉｐｌｉｍａｂ））である。

【0049】

特定の実施態様において、方法は、治療有効量の抗ＰＤ－１抗体の１又はそれ以上の用量を癌患者に投与することを含み、ここで患者は、腫瘍細胞の１％未満におけるＰＤ－Ｌ１発現に基づいて選択される。特定の実施態様において、患者における腫瘍組織は、腫瘍細胞の２％未満、５％未満、１０％未満、２０％未満、３０％未満、４０％未満、又は５０％未満においてＰＤ－Ｌ１を発現する。特定の実施態様において、方法は、腫瘍細胞の≧５０％におけるＰＤ－Ｌ１に発現に基づいて癌患者を選択すること、及び治療有効量の抗ＰＤ－１抗体の１又はそれ以上の用量を患者に投与することを含む。特定の実施態様において、腫瘍組織におけるＰＤ－Ｌ１の発現は、当該分野で公知のいずれかのアッセイにより、例えば、ＰＣＴ公開ＷＯ２０１６１２４５５８もしくはＷＯ２０１６１９１７５１又は米国特許出願公開ＵＳ２０１６０３０５９４７に記載されるように、ＥＬＩＳＡアッセイにより又は免疫組織化学（ＩＨＣ）アッセイにより決定される。特定の実施態様において、ＰＤ－Ｌ１の発現は、例えば、インサイチュハイブリダイゼーション又はＲＴ－ＰＣＲによりＲＮＡ発現を定量することにより決定される。特定の実施態様において、ＰＤ－Ｌ１の発現は、標識化抗ＰＤ－Ｌ１抗体を用いて、例えば、免疫－ポジトロン断層撮影又はｉＰＥＴによるイメージングにより決定される［例えば、Ｔｈｅ Ｏｎｃｏｌｏｇｉｓｔ、１２：１３７９ （２００７）；Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｎｕｃｌｅａｒ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、５２（８）：１１７１ （２０１１）；米国仮特許出願第６２／４２８，６７２号（２０１６年１２月１日出願）を参照のこと］。

【0050】

特定の実施態様において、抗ＰＤ－１抗体の少なくとも１つの用量の投与は、白金ベースの化学療法を単剤療法として投与された患者と比較して、患者の無増悪生存（ＰＦＳ）又は全生存（ＯＳ）の増加を生じる。特定の実施態様において、ＰＦＳは、白金ベースの化学療法を投与された患者と比較して、少なくとも１か月、約２か月、約３か月、約４か月、約５か月、約６か月、約７か月、約８か月、約９か月、約１０か月、約１１か月、約１年、約２年、約３年又はそれ以上増加する。特定の実施態様において、ＯＳは、白金ベースの化学療法を投与された患者と比較して、少なくとも１か月、約２か月、約３か月、約４か月、約５か月、約６か月、約７か月、約８か月、約９か月、約１０か月、約１１か月、約１年、約２年、約３年又はそれ以上増加する。

【0051】

一局面によれば、本発明は、腫瘍を処置するか又は腫瘍の増殖を阻害する方法を含み、該方法は、脳癌を有する被験体を選択すること、及び治療有効量の抗ＰＤ－１抗体又はその抗原結合フラグメントを、それを必要とする被験体に投与することを含む。特定の実施態様において、脳癌は多形神経膠芽腫である。一実施態様において、被験体は多形神経膠芽腫と新たに診断された。一実施態様において、被験体は≧６５歳である。一実施態様において、抗ＰＤ－１抗体は１又はそれ以上の用量として投与され、ここで各用量は、直前の投薬の０．５～４週間後に投与される。一実施態様において、抗ＰＤ－１抗体の各用量は、１、３又は１０ｍｇ／被験体の体重ｋｇを含む。特定の実施態様において、抗ＰＤ－１抗体は放射線療法と組み合わせて投与される。一実施態様において、放射線療法は少分割照射法である。一実施態様において、被験体は２～２０分割線量で２０～６０Ｇｙ投与される。特定の実施態様において、抗ＰＤ－１抗体の１又はそれ以上の用量は、１又はそれ以上の処置サイクルに含まれ、ここで処置の各サイクルは、抗ＰＤ－１抗体の１～６用量を含む。一実施態様において、処置の少なくとも１サイクルは放射線療法をさらに含む。さらなる実施態様において、放射線療法は少分割照射法である。特異の実施態様において、被験体は処置の最初のサイクルにおいて少分割照射法を投与され、ここで少分割照射法は、２～２０分割線量で２０～６０Ｇｙを含む。一実施態様において、被験体は、処置の最初のサイクルにおける抗ＰＤ－１抗体の投与の１週間後に少分割照射法を投与される。特定の実施態様において、本発明の方法は、被験体が抗ＰＤ－１抗体の投与後に頭蓋内
浮腫を生じる場合、抗血管新生薬を被験体に投与することを更に含む。一実施態様において、抗血管新生薬は血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）阻害剤である。一実施態様において、抗血管新生薬はアンジオポエチン－２（Ａｎｇ－２）阻害剤（例えば、ネスバクマブ（ｎｅｓｖａｃｕｍａｂ）のような抗Ａｎｇ－２抗体）である。特定の実施態様において、ＶＥＧＦ阻害剤は、ＶＥＧＦ阻害融合タンパク質（例えば、アフリベルセプトのような「ＶＥＧＦ－トラップ」又はＵＳ ７，０８７，４１１に記載されるような他のＶＥＧＦ阻害融合タンパク質）、抗ＶＥＧＦ抗体（例えば、ベバシズマブ）、及びＶＥＧＦ受容体の小分子キナーゼ磯合剤（例えば、スニチニブ、ソラフェニブ、又はパゾパニブ）からなる群より選択される。

【0052】

特定の実施態様に従う本発明の方法は、被験体に治療有効量の抗ＰＤ－１抗体を、さらなる治療剤又は治療レジメンもしくは手順と組み合わせて投与することを含む。さらなる治療剤又は治療レジメンもしくは手順は、抗腫瘍有効性を増加させるため、１つもしくはそれ以上の治療の毒性効果を減少させるため、かつ／又は１つもしくはそれ以上の治療の投薬量を減少させるために投与され得る。様々な実施態様において、さらなる治療剤又は治療レジメンもしくは手順は、例えば、化学療法、シクロホスファミド、手術、放射線、癌ワクチン、プログラム細胞死リガンド１（ＰＤ－Ｌ１）阻害剤（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１抗体）、リンパ球活性化遺伝子３（ＬＡＧ３）阻害剤（例えば、抗ＬＡＧ３抗体）、細胞傷害性Ｔリンパ球タンパク質４（ＣＴＬＡ－４）阻害剤（例えば、イピリムマブのような抗ＣＴＬａ－４抗体）、グルココルチコイド誘導性腫瘍壊死因子受容体（ＧＩＴＲ）阻害剤（例えば、抗ＧＩＴＲ抗体）、Ｔ細胞免疫グロブリン及びムチン含有－３（ＴＩＭ３）阻害剤、Ｂ－及びＴ－リンパ球アテニュエータ（Ｂ－ ａｎｄ Ｔ－ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｅ ａｔｔｅｎｕａｔｏｒ）（ＢＴＬＡ）阻害剤、Ｉｇ及びＩＴＩＭドメインを有するＴ細胞免疫受容体（ＴＩＧＩＴ）阻害剤、ＣＤ４７阻害剤、インドールアミン－２，３－ジオキシゲナーゼ（ＩＤＯ）阻害剤、血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）アンタゴニスト［ＶＥＧＦ阻害融合タンパク質（例えば、アフリベルセプトのような「ＶＥＧＦ－トラップ」又はＵＳ ７，０８７，４１１に記載されるような他のＶＥＧＦ阻害融合タンパク質）、抗ＶＥＧＦ抗体（例えば、ベバシズマブ）、及びＶＥＧＦ受容体の小分子キナーゼ阻害剤（例えば、スニチニブ、ソラフェニブ、又はパゾパニブ）からなる群より選択される］、アンジオポエチン－２（Ａｎｇ２）阻害剤、形質転換増殖因子ベータ（ＴＧＦβ）阻害剤、上皮増殖因子受容体（ＥＧＦＲ）阻害剤、腫瘍特異的抗原［例えば、ＣＡ９、ＣＡ１２５、黒色腫関連抗原３（ＭＡＧＥ３）、癌胎児性抗原（ＣＥＡ）、ビメンチン、腫瘍－Ｍ２－ＰＫ、前立腺特異的抗原（ＰＳＡ）、ムチン－１、ＭＡＲＴ－１、及びＣＡ１９－９］に対する抗体、抗ＣＤ３／抗ＣＤ２０二重特異性抗体、ワクチン（例えば、カルメット・ゲラン桿菌（Ｂａｃｉｌｌｕｓ Ｃａｌｍｅｔｔｅ－Ｇｕｅｒｉｎ））、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子、細胞毒、化学療法剤、ＩＬ－６Ｒ阻害剤、ＩＬ－４Ｒ阻害剤、ＩＬ－１０阻害剤、ＩＬ－２、ＩＬ－７、ＩＬ－２１、及びＩＬ－１５のようなサイトカイン、Ｔ細胞療法、コルチコステロイド類のような抗炎症薬、及び非ステロイド性抗炎症薬、及び抗酸化剤のような栄養補助食品からなる群より選択される。特定の実施態様において、抗ＰＤ－１抗体は、化学療法剤を含む治療、及び手術と組み合わせて投与され得る。本明細書で使用される句「と組み合わせて」は、抗ＰＤ－１抗体が放射線療法及びさらなる治療剤の投与と当時に、投与の直前に、又は投与直後に被験体に投与されることを意味する。特定の実施態様において、さらなる治療剤は抗ＰＤ－１抗体と同時処方（ｃｏ－ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ）として投与される。

【0053】

特定の実施態様において、本発明は、大きな腫瘍又は進行性の悪性腫瘍を処置するための方法を含み、該方法は、それを必要とする被験体に、放射線療法及びさらなる治療剤と組み合わせて抗ＰＤ－１抗体を投与することを含み、ここでさらなる治療剤は、制御性Ｔ細胞（Ｔｒｅｇ）－媒介免疫抑制を克服するために投与される。特定の実施態様において、さらなる治療剤は、抗ＧＩＴＲ抗体、抗ＬＡＧ３抗体、シクロホスファミド、及びＧＭ
－ＣＳＦからなる群より選択される。

【0054】

本明細書で使用される用語「大きな腫瘍」は腫瘍のサイズを指す。これは典型的にはより高い腫瘍負荷又は腫瘍量と相関する。特定の実施態様において、これは疾患のステージ、例えば進行性悪性腫瘍と相関する。特定の実施態様において、これは転移の増加した可能性と相関する。

【0055】

特定の実施態様において、本発明は、抗ＰＤ－１抗体の１又はそれ以上の用量を、放射線療法及び治療量以下の用量のシクロホスファミドと組み合わせて投与することを含む方法を含む。本明細書で使用されるシクロホスファミドの治療量以下の用量（本明細書では「低用量シクロホスファミド」とも呼ばれる）は、それ自体では治療効果を付与せず、そして好ましくは毒性を生じないシクロホスファミドの量を意味する。本発明の文脈における「治療量以下」と考えられるシクロホスファミドの例となる用量としては、１００ｍｇ／ｍ２、９０ｍｇ／ｍ２、８０ｍｇ／ｍ２又はそれ以下が挙げられる。

【0056】

特定の実施態様において、放射線療法は第一の腫瘍病変に投与されるが、第二の腫瘍病変には投与されず、ここで抗ＰＤ－１抗体と組み合わせた投与は、第一及び第二の腫瘍病変の両方において腫瘍退縮をもたらす（アブスコパル効果）。特定の実施態様において、本発明の方法は、長期のアブスコパル効果を生じるために抗ＰＤ－１抗体を放射線療法と組み合わせて投与することを含む。

【0057】

特定の実施態様において、本発明の方法は、それを必要とする被験体に、治療有効量の抗ＰＤ－１抗体を、場合により第二の抗腫瘍療法と組み合わせて投与することを含み、ここでこの組み合わせの投与は、腫瘍増殖の増加した阻害をもたらす。特定の実施態様において、腫瘍増殖は、未処置の被験体又は単剤療法としての抗体もしくは第二の抗腫瘍療法のいずれかを投与された被験体と比較して、少なくとも約１０％、約２０％、約３０％、約４０％、約５０％、約６０％、約７０％又は約８０％阻害される。特定の実施態様において、抗ＰＤ－１抗体及び／又は第二の抗腫瘍療法の投与は、増加した腫瘍退縮、腫瘍縮小及び／又は消失をもたらす。特定の実施態様において、抗ＰＤ－１抗体及び／又は化学療法の投与は、腫瘍増殖及び発生の遅延をもたらし、例えば、腫瘍増殖は、未処置の被験体又は単剤療法として抗体もしくは化学療法で処置された被験体と比較して、約３日、３日より長く、約７日、７日より長く、１５日より長く、１か月より長く、３か月より長く、６ヶ月より長く、１年より長く、２年より長く、又は３年より長く遅延され得る。特定の実施態様において、第二の抗腫瘍療法（例えば化学療法）と組み合わせた抗ＰＤ－１抗体の投与は、腫瘍再発を予防し、かつ／又は被験体の生存期間を増加させ、未処置の被験体又は単剤療法として抗体もしくは第二の抗腫瘍療法のいずれかを投与される被験体と比較して、例えば生存期間を１５日、１か月より長く、３か月より長く、６か月より長く、１２か月より長く、１８か月より長く、２４か月より長く、３６か月より長く、又は４８ヶ月より長く増加させる。特定の実施態様において、さらなる抗腫瘍療法と組み合わせた抗ＰＤ－１抗体の投与は、無生存生存又は全生存を増加させる。特定の実施態様において、化学療法と組み合わせた抗ＰＤ－１抗体の投与は、未処置の被験体又は単剤療法として抗体もしくは化学療法を投与された被験体よりも、被験体における応答及び応答期間を、例えば２％より多く、３％より多く、４％より多く、５％より多く、６％より多く、７％より多く、８％より多く、９％より多く、１０％より多く、２０％より多く、３０％より多く、４０％より多く又は５０％より多く増加させる。特定の実施態様において、癌を有する被験体への抗ＰＤ－１抗体及び／又は第二の抗腫瘍療法の投与は、腫瘍細胞の全ての証拠の完全消失をもたらす（「完全寛解」）。特定の実施態様において、癌を有する被験体への抗ＰＤ－１抗体及び／又は第二の抗腫瘍療法の投与は、腫瘍細胞又は腫瘍サイズの少なくとも３０％又はそれ以上の減少をもたらす（「部分的応答」）。特定の実施態様において、癌を有する被験体への抗ＰＤ－１抗体及び／又は第二の抗腫瘍療法の投与は、新
しい測定可能な病変を含む腫瘍細胞／病変の完全又は分的な消失をもたらす。腫瘍減少は、当該分野で公知の方法のいずれか、例えば、Ｘ線、ポジトロン断層撮影（ＰＥＴ）、コンピュータ断層撮影（ＣＴ）、磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）、細胞学、組織学、又は分子遺伝子解析により測定することができる。

【0058】

特定の実施態様において、本発明の方法は、それを必要とする被験体に治療有効量の抗ＰＤ－１抗体を投与することを含み、ここで抗ＰＤ－１抗体の投与は、「標準治療」（例えば、化学療法、手術又は放射線）を投与された患者と比較して、患者の増加した全生存（ＯＳ）又は無増悪生存（ＰＦＳ）をもたらす。特定の実施態様において、ＰＦＳは、白金ベースの化学療法を投与された患者と比較して、少なくとも１か月、約２か月、約３か月、約４か月、約５か月、約６か月、約７か月、約８か月、約９か月、約１０か月、約１１か月、約１年、約２年、約３年又はそれ以上増加する。特定の実施態様において、白金ベースの化学療法を投与された患者と比較して、ＯＳは、少なくとも１か月、約２か月、約３か月、約４か月、約５か月、約６か月、約７か月、約８か月、約９か月、約１０か月、約１１か月、約１年、約２年、約３年又はそれ以上増加する。

【0059】

制御性Ｔ細胞を抑制する方法
特定の局面によれば、本発明は、Ｔ制御性（Ｔｒｅｇ）細胞の活性化及び／又は増殖を抑制又は阻害するための方法を提供する。特定の実施態様において、本発明はＴｒｅｇ細胞の活性化を抑制するための方法を提供する。これらの局面に従う方法は、固形腫瘍を有する被験体を選択すること、並びに抗ＰＤ－１抗体又はその抗原結合フラグメントを、（ｉ）放射線療法、及び（ｉｉ）グルココルチコイド誘導腫瘍壊死因子受容体（ＧＩＴＲ）アンタゴニストの少なくとも１つと組み合わせて被験体に投与することを含む。特定の実施態様において、方法は、それを必要とする被験体に、抗ＰＤ－１抗体又はその抗原結合フラグメントを、放射線療法及びＧＩＴＲアンタゴニストと組み合わせて投与することを含む。

【0060】

特定の実施態様において、ＧＩＴＲアンタゴニストは、抗ＧＩＴＲ抗体又はその抗原結合フラグメントである。本発明の特定の例となる実施態様によれば、抗ＧＩＴＲ抗体又はその抗原結合フラグメントは、ＵＳＳＮ ６２／２５６，９２２（２０１５年１１月１８日出願）（その内容は本明細書にそれら全体として加入される）に示される抗ＧＩＴＲ抗体のいずれかのアミノ酸配列を含む、重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）、軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）、及び／又は相補性決定領域（ＣＤＲ）を含む。本発明の方法の状況において使用することができる他の抗ＧＩＴＲ抗体としては、例えば、米国特許第９２２８０１６号、同第８７０９４２４号、同第８５９１８８６号、同第７８１２１３５号、又は米国特許公開第２０１５０３６８３４９号に示される抗ＧＩＴＲ抗体のいずれかが挙げられる。

【0061】

特定の実施態様において、本発明はＴｒｅｇ活性を抑制又は除去するための方法を提供し、該方法は、それを必要とする被験体に、抗ＰＤ－１抗体又はその抗原結合フラグメントを、放射線及び細胞傷害性Ｔリンパ球抗原－４（ＣＴＬＡ）アンタゴニストの１又はそれ以上の用量と組み合わせて投与することを含む。特定の実施態様において、ＣＴＬＡアンタゴニストは抗ＣＴＬＡ抗体（例えば、イピリブマブ）である。

【0062】

特定の実施態様において、本発明はＴｒｅｇ活性を抑制又は除去するための方法を提供し、該方法は、それを必要とする被験体に、抗ＰＤ－１抗体又はその抗原結合フラグメントを、放射線及びリンパ球活性化遺伝子３（ＬＡＧ－３）アンタゴニストの１又はそれ以上の用量と組み合わせて投与することを含む。特定の実施態様において、ＬＡＧ－３アンタゴニストは抗ＬＡＧ－３抗体である。本発明の方法の状況において使用することができる抗ＬＡＧ－３抗体は、ＵＳＳＮ ６２／２３９，５２４（２０１５年１０月９日出願）（その内容はそれら全体として本明細書に加入される）に開示される。

【0063】

特定の実施態様において、本発明はＴｒｅｇ活性を抑制又は除去するための方法を提供し、該方法は、それを必要とする被験体に、抗ＰＤ－１抗体又はその抗原結合フラグメントを、放射線及びシクロホスファミドの１又はそれ以上の用量と組み合わせて投与することを含む。

【0064】

一局面において、本発明の方法は、放射線療法並びにＧＩＴＲアンタゴニスト、抗ＬＡＧ－３抗体、及びシクロホスファミドからなる群より選択されるさらなる治療剤と組み合わせた、固形腫瘍を有する被験体への抗ＰＤ－１抗体の投与を含み、ここで投与は、腫瘍増殖の阻害、腫瘍サイズの減少、腫瘍増殖の遅延、腫瘍転移の阻害、転移性病変の経時的減少、化学療法剤又は細胞傷害剤の減少した使用、増加した生存、完全寛解、部分応答及び安定な疾患からなる群より選択される効果を生じる。特定の実施態様において、投与は被験体における腫瘍負荷の減少を生じる。特定の実施態様において、被験体は大きな腫瘍を有する。本明細書の他所で定義されるように、用語「大きな腫瘍」は腫瘍のサイズを指し、そして増加した腫瘍負荷及び転移の発生の増加した可能性と相関する。特定の実施態様において、この用語は進行性悪性腫瘍を指す。

【0065】

抗ＰＤ－１抗体及びその抗原結合フラグメント
本発明の特定の例となる実施態様によれば、方法は治療有効量の抗ＰＤ－１抗体又はその抗原結合フラグメントを投与することを含む。本明細書で使用される用語「抗体」は、ジスルフィド結合により相互接続された４つのポリペプチド鎖、２つの重（Ｈ）鎖及び２つの軽（Ｌ）鎖を含む免疫グロブリン分子、さらにはそのマルチマー（例えば、ＩｇＭ）を含む。典型的な抗体において、各重鎖は、重鎖可変領域（本明細書においてＨＣＶＲ又はＶ_Ｈと略される）及び重鎖定常領域を含む。重鎖定常領域は、３つのドメイン、Ｃ_Ｈ１、Ｃ_Ｈ２及びＣ_Ｈ３を含む。各軽鎖は、軽鎖可変領域（本明細書でＬＣＶＲ又はＶ_Ｌと略される）及び軽鎖定常領域を含む。軽鎖定常領域は１つのドメイン（Ｃ_Ｌ１）を含む。Ｖ_Ｈ及びＶ_Ｌ領域は、フレームワーク領域（ＦＲ）と名付けられたより保存された領域に組み入れられた、相補性決定領域（ＣＤＲ）と名付けられた超可変性の領域にさらに細分され得る。各Ｖ_Ｈ及びＶ_Ｌは、アミノ末端からカルボキシ末端へ以下の順序で配置された３つのＣＤＲ及び４つのＦＲから構成される：ＦＲ１、ＣＤＲ１、ＦＲ２、ＣＤＲ２、ＦＲ３、ＣＤＲ３、ＦＲ４。本発明の様々な実施態様において、抗ＩＬ－４Ｒ抗体（又はその抗原結合部分）のＦＲは、ヒト生殖系列配列と同じであっても、天然で又は人工的に改変されていてもよい。アミノ酸コンセンサス配列は、２つ又はそれ以上のＣＤＲの対照解析（ｓｉｄｅ－ｂｙ－ｓｉｄｅ ａｎａｌｙｓｉｓ）に基づいて定義され得る。

【0066】

本明細書で使用される用語「抗体」はまた、完全抗体分子の抗原結合フラグメントを含む。本明細書で使用される用語抗体の「抗原結合部分」、抗体の「抗原結合フラグメント」及び同様のものは、抗原に特異的に結合して複合体を形成する、天然に存在するか、酵素的に得ることができるか、合成の、又は遺伝子操作されたポリペプチド又は糖タンパク質を含む。抗体の抗原結合フラグメントは、例えば、タンパク質分解消化、又は抗体可変ドメイン及び場合により定常ドメインをコードするＤＮＡの操作及び発現を含む組み換え遺伝子操作技術のようないずれかの適切な標準的技術を使用して完全抗体分子から誘導され得る。このようなＤＮＡは公知であるか、かつ／又は例えば商業的供給源、ＤＮＡライブラリー（例えば、ファージ－抗体ライブラリーを含む）から容易に入手可能であるか、又は合成することができる。ＤＮＡは配列決定され得、そして化学的に又は分子生物学的技術を使用することにより、例えば、１つもしくはそれ以上の可変ドメイン及び／もしくは定常ドメインを適切な構成に配置するため、又はコドンを導入するため、システイン残基を生成するため、アミノ酸を修飾、付加もしくは欠失するなどのために、操作される。

【0067】

抗原結合フラグメントの非限定的な例としては：（ｉ）Ｆａｂフラグメント；（ｉｉ）
Ｆ（ａｂ’）２フラグメント；（ｉｉｉ）Ｆｄフラグメント；（ｉｖ）Ｆｖフラグメント；（ｖ）単鎖Ｆｖ（ｓｃＦｖ）分子；（ｖｉ）ｄＡｂフラグメント；及び（ｖｉｉ）抗体の超可変領域を模倣したアミノ酸残基からなる最小認識単位（例えば、単離された相補性決定領域（ＣＤＲ）、例えばＣＤＲ３ペプチド）、又は拘束ＦＲ３－ＣＤＲ３－ＦＲ４ペプチドが挙げられる。他の操作された分子、例えばドメイン特異的抗体、単一ドメイン抗体、ドメイン欠失抗体、キメラ抗体、ＣＤＲ－グラフト化抗体、二特異性抗体、三特異性抗体、四特異性抗体、ミニボディ（ｍｉｎｉｂｏｄｉｅｓ）、ナノボディ（ｎａｎｏｂｏｄｉｅｓ）（例えば、一価ナノボディ、二価ナノボディなど）、小モジュラー免疫薬（ＳＭＩＰ）、及びサメ可変ＩｇＮＡＲドメインもまた、本明細書で使用される「抗原結合フラグメント」内に包含される。

【0068】

抗体の抗原結合フラグメントは、典型的には少なくとも１つの可変ドメインを含む。可変ドメインは、いずれのサイズ又はアミノ酸組成のものでもよく、そして一般的には１つ又はそれ以上のフレームワーク配列に隣接するか又はインフレームである少なくとも１つのＣＤＲを含む。Ｖ_Ｌドメインと関連するＶ_Ｈドメインを有する抗原結合フラグメントにおいて、Ｖ_Ｈ及びＶ_Ｌドメインは、適切な配置で互いに対して位置づけられ得る。例えば、可変領域は二量体であり得、そしてＶ_Ｈ－Ｖ_Ｈ、Ｖ_Ｈ－Ｖ_Ｌ又はＶ_Ｌ－Ｖ_Ｌダイマーを含有し得る。あるいは、抗体の抗原結合フラグメントは、モノマーＶ_Ｈ又はＶ_Ｌドメインを含有し得る。

【0069】

特定の実施態様において、抗体の抗原結合フラグメントは、少なくとも１つの定常ドメインに共有結合で連結された少なくとも１つの可変ドメインを含有し得る。本発明の抗体の抗原結合フラグメント内に見られ得る可変ドメイン及び定常ドメインの非限定的な例となる構成としては：（ｉ）Ｖ_Ｈ－Ｃ_Ｈ１；（ｉｉ）Ｖ_Ｈ－Ｃ_Ｈ２；（ｉｉｉ）Ｖ_Ｈ－Ｃ_Ｈ３；（ｉｖ）Ｖ_Ｈ－Ｃ_Ｈ１－Ｃ_Ｈ２；（ｖ）Ｖ_Ｈ－Ｃ_Ｈ１－Ｃ_Ｈ２－Ｃ_Ｈ３；（ｖｉ）Ｖ_Ｈ－Ｃ_Ｈ２－Ｃ_Ｈ３；（ｖｉｉ）Ｖ_Ｈ－Ｃ_Ｌ；（ｖｉｉｉ）Ｖ_Ｌ－Ｃ_Ｈ１；（ｉｘ）Ｖ_Ｌ－Ｃ_Ｈ２；（ｘ）Ｖ_Ｌ－Ｃ_Ｈ３；（ｘｉ）Ｖ_Ｌ－Ｃ_Ｈ１－Ｃ_Ｈ２；（ｘｉｉ）Ｖ_Ｌ－Ｃ_Ｈ１－Ｃ_Ｈ２－Ｃ_Ｈ３；（ｘｉｉｉ）Ｖ_Ｌ－Ｃ_Ｈ２－Ｃ_Ｈ３；及び（ｘｉｖ）Ｖ_Ｌ－Ｃ_Ｌが挙げられる。上に列挙された例となる構成のいずれかを含む可変ドメイン及び定常ドメインのいずれかの構成において、可変ドメイン及び定常ドメインは、互いに直接連結されても、完全又は部分的なヒンジ又はリンカー領域で連結されてもよい。ヒンジ領域は、単一のポリペプチド分子中の隣接する可変及び／又は定常ドメイン間の可動性又は半可動性の連結を生じる、少なくとも２つ（例えば、５、１０、１５、２０、４０、６０又はそれ以上）のアミノ酸からなるものであり得る。さらに、本発明の抗体の抗原結合フラグメントは、互いに非共有結合で結合した上で列挙した可変ドメイン及び定常ドメイン構成のいずれか、並びに／又は１つもしくはそれ以上のモノマーＶ_ＨもしくはＶ_Ｌドメインとの（例えば、ジスルフィド結合による）、ホモダイマー又はヘテロダイマー（又は他のマルチマー）を含み得る。

【0070】

本明細書で使用される用語「抗体」はまた、多選択性（ｍｕｌｔｉｓｐｅｃｉｆｉｃ）（例えば、二重特異性）抗体も含む。多選択性抗体又は抗体の抗原結合フラグメントは、典型的には少なくとも２つの異なる可変ドメインを含み、ここで各可変ドメインは、別々の抗原、又は同じ抗原上の異なるエピトープに特異的に結合することができる。いずれの多選択性抗体形式も、当該分野で利用可能な慣用の技術を使用して本発明の抗体又は抗体の抗原結合フラグメントの状況における使用のために適合され得る。例えば、本発明は、免疫グロブリンの１つのアームがＰＤ－１又はそのフラグメントに対して特異的であり、かつ免疫グロブリンの他方のアームが第二の治療標的に対して特異的であるか又は治療部分に結合されている二重特異性抗体の使用を含む方法を含む。本発明の状況において使用することができる例となる二重特異性形式としては、限定することなく、例えば、ｓｃＦｖベースの又は二特異性抗体二重特異性形式、ＩｇＧ－ｓｃＦｖ融合物、二重可変ドメイ
ン（ＤＶＤ）－Ｉｇ、クアドローマ、ノブ－イントゥ－ホール、共通軽鎖（例えば、ノブ－イントゥ－ホールを有する共通軽鎖など）、ＣｒｏｓｓＭａｂ、ＣｒｏｓｓＦａｂ、（ＳＥＥＤ）ボディ、ロイシンジッパー、Ｄｕｏｂｏｄｙ、ＩｇＧ１／ＩｇＧ２、二重作用Ｆａｂ（ＤＡＦ）－ＩｇＧ、及びＭａｂ^２二重特異性形式（例えば、前述の形式の検討についてはＫｌｅｉｎ ｅｔ ａｌ．２０１２、ｍＡｂｓ ４：６、１－１１、及びそこで引用される参考文献を参照のこと）が挙げられる。二重特異性抗体はまた、例えば、オルソゴナル化学反応性を有する非天然アミノ酸が部位特異的抗体－オリゴヌクレオチド結合体を生成するために使用され、ついでこれが自己集合して規定された組成、原子価及び配置を有するマルチマー複合体となるペプチド／核酸結合体を使用して構築することができる（例えば、Ｋａｚａｎｅ ｅｔ ａｌ．、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．［Ｅｐｕｂ：Ｄｅｃ．４、２０１２］を参照のこと）。

【0071】

本発明の方法において使用される抗体はヒト抗体であってもよい。本明細書で使用される用語「ヒト抗体」は、ヒト生殖系列免疫グロブリン配列から誘導された可変領域及び定常領域を有する抗体を含むことを意図される。それにもかかわらず、本発明のヒト抗体は、例えばＣＤＲ及び特にＣＤＲ３において、ヒト生殖系列免疫グロブリン配列によりコードされないアミノ酸残基（例えば、インビトロでのランダムもしくは部位特異的変異誘発又はインビボでの体細胞変異により導入された変異）を含み得る。しかし、本明細書で使用される用語「ヒト抗体」は、別の哺乳動物種、例えばマウスの生殖系列から誘導されたＣＤＲ配列がヒトフレームワーク配列にグラフト化された抗体を含むことを意図されない。

【0072】

本発明の方法において使用される抗体は、組み換えヒト抗体であってもよい。本明細書で使用される用語「組み換えヒト抗体」は、組み換え手段により製造、発現、生成又は単離される全てのヒト抗体、例えば宿主細胞（以下にさらに記載される）にトランスフェクトされた組み換え発現ベクターを使用して発現された抗体、組み換えヒト抗体ライブラリー（以下にさらに記載される）から単離された抗体、ヒト免疫グロブリン遺伝子に対してトランスジェニックである動物（例えば、マウス）から単離された抗体［例えば、Ｔａｙｌｏｒ ｅｔ ａｌ．（１９９２） Ｎｕｃｌ．Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ．２０：６２８７－６２９５を参照のこと］又は他のＤＮＡ配列へのヒト免疫グロブリン遺伝子配列のスプライシングを含むいずれかの他の手段により製造、発現、生成、もしくは単離された抗体を含むことを意図される。このような組み換えヒト抗体は、ヒト生殖系列免疫グロブリン配列から誘導された可変領域及び定常領域を有する。しかし、特定の実施態様において、このような組み換えヒト抗体はインビトロ変異誘発を受け（又は、ヒトＩｇ配列に対してトランスジェニックな動物を使用する場合、インビボ体細胞変異）、したがって組み換え抗体のＶ_Ｈ及びＶ_Ｌ領域のアミノ酸配列は、ヒト生殖系列Ｖ_Ｈ及びＶ_Ｌ配列から誘導されかつそれらに関連するが、インビボでヒト抗体生殖系列レパートリー内に存在しないかもしれない。

【0073】

特定の実施態様によれば、本発明の方法において使用される抗体はＰＤ－１に特異的に結合する。用語「特異的に結合する」又は同様のものは、抗体又はその抗原結合フラグメントが、抗原と生理的条件下で比較的安定な複合体を形成することを意味する。抗体が抗原に特異的に結合するか否かを決定するための方法は、当該分野で周知であり、これらとしては、例えば、平衡透析、表面プラズモン共鳴等が挙げられる。例えば、本発明の文脈において使用されるＰＤ－１に「特異的に結合する」抗体は、表面プラズモン共鳴アッセイにおいて測定して、約５００ｎＭ未満、約３００ｎＭ未満、約２００ｎＭ未満、約１００ｎＭ未満、約９０ｎＭ未満、約８０ｎＭ未満、約７０ｎＭ未満、約６０ｎＭ未満、約５０ｎＭ未満、約４０ｎＭ未満、約３０ｎＭ未満、約２０ｎＭ未満、約１０ｎＭ未満、約５ｎＭ未満、約４ｎＭ未満、約３ｎＭ未満、約２ｎＭ未満、約１ｎＭ未満又は約０．５ｎＭ未満のＫ_ＤでＰＤ－１又はその部分に結合する抗体を含む。しかし、ヒトＰＤ－１に特異
的に結合する単離された抗体は、他の（非ヒト）種由来のＰＤ－１分子のような他の抗原に対して交差反応性を有し得る。

【0074】

本発明の特定の例となる実施態様によれば、抗ＰＤ－１抗体又はその抗原結合フラグメントは、米国特許公開第２０１５０２０３５７９号（本明細書にその全体として加入される）に示されるような抗ＰＤ－１抗体のいずれかのアミノ酸配列を含む、重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）、軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）、及び／又は相補性決定領域（ＣＤＲ）を含む。特定の例となる実施態様において、本発明の方法の状況において使用することができる抗ＰＤ－１抗体又はその抗原結合フラグメントは、配列番号１のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）の重鎖相補性決定領域（ＨＣＤＲ）及び配列番号２のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）の軽鎖相補性決定領域（ＬＣＤＲ）を含む。特定の実施態様によれば、抗ＰＤ－１抗体又はその抗原結合フラグメントは、３つのＨＣＤＲ（ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２及びＨＣＤＲ３）及び３つのＬＣＤＲ（ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２及びＬＣＤＲ３）を含み、ここでＨＣＤＲ１は配列番号３のアミノ酸配列を含み；ＨＣＤＲ２は配列番号４のアミノ酸配列を含み；ＨＣＤＲ３は配列番号５のアミノ酸配列を含み；ＬＣＤＲ１は配列番号６のアミノ酸配列を含み；ＬＣＤＲ２は配列番号７のアミノ酸配列を含み；そしてＬＣＤＲ３は配列番号８のアミノ酸配列を含む。さらに他の実施態様において、抗ＰＤ－１抗体又はその抗原結合フラグメントは、配列番号１を含むＨＣＶＲ及び配列番号２を含むＬＣＶＲを含む。特定の実施態様において、本発明の方法は抗ＰＤ－１抗体の使用を含み、ここで抗体は配列番号９のアミノ酸配列を含む重鎖を含む。いくつかの実施態様において、抗ＰＤ－１抗体は配列番号１０のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。配列番号９のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号１０のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む例となる抗体は、ＲＥＧＮ２８１０として知られる完全ヒト抗ＰＤ－１抗体（セミプリマブ（ｃｅｍｉｐｌｉｍａｂ）としても知られる）である。特定の例となる実施態様によれば、本発明の方法は、ＲＥＧＮ２８１０、又はその生物学的同等物（ｂｉｏｅｑｕｉｖａｌｅｎｔ）の使用を含む。本明細書で使用される用語「生物学的同等物」は、単回用量又は複数回用量のいずれかで同様の実験条件下で同じモル用量で投与された場合に、その吸収の速度及び／又は程度がＲＥＧＮ２８１０の速度及び／又は程度と有意な差異を示さない薬学的同等物又は薬学的代替物である、抗ＰＤ－１抗体又はＰＤ－１結合タンパク質又はそれらのフラグメントを指す。本発明の状況において、この用語は、それらの安全性、純度及び／又は効力においてＲＥＧＮ２８１０と臨床的に意味のある差異を有していない、ＰＤ－１に結合する抗原結合タンパク質を指す。

【0075】

本発明の方法の状況において使用することができる他の抗ＰＤ－１抗体としては、例えば、ニボルマブ（米国特許第８００８４４９号）、ペムブロリズマブ（米国特許第８３５４５０９号）、ＭＥＤＩ０６０８（米国特許第８６０９０８９号）、ピディリズマブ（米国特許第８６８６１１９号）、又は米国特許第６８０８７１０号、同第７４８８８０２号、同第８１６８７５７号、同第８３５４５０９号、同第８７７９１０５号、もしくは同第８９００５８７号に示される抗ＰＤ－１抗体のいずれかとして呼ばれかつ公知である抗体が挙げられる。

【0076】

本発明の方法の状況において使用される抗ＰＤ－１抗体は、ｐＨ依存性結合特徴を有し得る。例えば、本発明の方法における使用のための抗ＰＤ－１抗体は、中性ｐＨと比較して酸性ｐＨでＰＤ－１に対する減少した結合を示し得る。あるいは、本発明の抗ＰＤ－１抗体は、中性ｐＨと比較して酸性ｐＨでその抗原に対して増強された結合を示し得る。表現「酸性ｐＨ」は、約６．２未満、例えば、約６．０、５．９５、５．９、５．８５、５．８、５．７５、５．７、５．６５、５．６、５．５５、５．５、５．４５、５．４、５．３５、５．３、５．２５、５．２、５．１５、５．１、５．０５、５．０又はそれ以下のｐＨ値を含む。本明細書で使用される表現「中性ｐＨ」は約７．０～約７．４のｐＨ値を含む。表現「中性ｐＨ」は、約７．０、７．０５、７．１、７．１５、７．２、７．２
５、７．３、７．３５、及び７．４のｐＨ値を含む。

【0077】

特定の例において、「中性ｐＨと比較して酸性ｐＨでＰＤ－１に対して減少した結合」は、中性ｐＨでのＰＤ－１に対する抗体結合のＫ_Ｄ値に対する酸性ｐＨでのＰＤ－１に対する抗体結合のＫ_Ｄ値の比（又はその逆）に関して表現される。例えば、抗体又はその抗原結合フラグメントは、抗体又はその抗原結合フラグメントが、約３．０又はそれ以上の酸性／中性Ｋ_Ｄ比を示す場合に、本発明の目的のために「中性ｐＨと比較して酸性ｐＨでＰＤ－１に対して減少した結合」を示すとみなされ得る。特定の例となる実施態様において、本発明の抗体又は抗原結合フラグメントについての酸性／中性Ｋ_Ｄ比は、約３．０、３．５、４．０、４．５、５．０、５．５、６．０、６．５、７．０、７．５、８．０、８．５、９．０、９．５、１０．０、１０．５、１１．０、１１．５、１２．０、１２．５、１３．０、１３．５、１４．０、１４．５、１５．０、２０．０、２５．０、３０．０、４０．０、５０．０、６０．０、７０．０、１００．０、又はそれ以上であり得る。

【0078】

ｐＨ依存性結合特徴を有する抗体は、例えば、中性ｐＨと比較して酸性ｐＨで特定の抗原に対する減少した（又は増強された）結合について抗体の集団をスクリーニングすることにより得られ得る。さらに、アミノ酸レベルでの抗原結合ドメインの改変により、ｐＨ依存性特徴を有する抗体が得られ得る。例えば、抗原結合ドメイン（例えば、ＣＤＲ内）の１又はそれ以上のアミノ酸をヒスチジン残基で置換することにより、中性ｐＨと比較して酸性ｐＨで減少した抗原結合を有する抗体が得られ得る。本明細書で使用される表現「酸性ｐＨ」は６．０又はそれ以下のｐＨを意味する。

【0079】

組み合わせ治療
特定の実施態様によれば、本発明の方法は、さらなる抗腫瘍療法を抗ＰＤ－１抗体と組み合わせて被験体に投与することを含む。特定の実施態様において、本発明の方法は、癌を処置するための付加的又は相乗的活性のために抗ＰＤ－１抗体と組み合わせて放射線療法又は化学療法を投与することを含む。本明細書で使用される表現「と組合わせて」は、さらなる抗腫瘍療法が抗ＰＤ－１抗体の前、後又は抗ＰＤ－１抗体と同時に投与されることを意味する。用語「と組み合わせて」はまた、抗ＰＤ－１抗体及びさらなる抗腫瘍療法の連続的又は同時の投与も含む。例えば、さらなる抗腫瘍療法の「前に」投与される場合、抗ＰＤ－１抗体は、さらなる療法の投与の１５０時間前より前に、約１５０時間前に、約１００時間前に、約７２時間前に、約６０時間前に、約４８時間前に、約３６時間前に、約２４時間前に、約１２時間前に、約１０時間前に、約８時間前に、約６時間前に、約４時間前に、約２時間前に、約１時間前に、又は約３０分前に、約１５分前に又は約１０分前に投与され得る。さらなる抗腫瘍療法の「後に」投与される場合、抗ＰＤ－１抗体は、さらなる抗腫瘍療法の投与の約１０分後に、約１５分後に、約３０分後に、約１時間後に、約２時間後に、約４時間後に、約６時間後に、約８時間後に、約１０時間後に、約１２時間後に、約２４時間後に、約３６時間後に、約４８時間後に、約６０時間後に、約７２時間後に、又は７２時間後より後に投与され得る。さらなる抗腫瘍療法と「同時」の投与は、抗ＰＤ－１抗体がさらなる抗腫瘍療法の投与の１０分未満以内（前、後又は同時）に被験体に投与されることを意味する。

【0080】

特定の実施態様において、本発明の方法は、抗癌薬であるさらなる治療剤の投与を含む。本明細書で使用される「抗癌薬」は癌を処置するために有用な薬剤を意味し、これらとしては、限定されないが、細胞毒及び代謝拮抗薬のような薬剤、アルキル化剤、アントラサイクリン系薬剤、抗生物質、有糸分裂阻害薬、プロカルバジン、ヒドロキシ尿素、アスパラギナーゼ、コルチコステロイド、ミトタン（ｍｙｔｏｔａｎｅ）（Ｏ，Ｐ’－（ＤＤＤ））、生物製剤（例えば、抗体及びインターフェロン）及び放射性薬剤が挙げられる。本明細書で使用される「細胞毒又は細胞傷害性薬剤」ははまた化学療法剤を指し、そして細胞に対して有害な薬剤を意味する。例としては、限定されないが、Ｔａｘｏｌ^（Ｒ）（
パクリタキセル）、テモゾロミド（ｔｅｍｏｚｏｌａｍｉｄｅ）、サイトカラシンＢ、グラミシジンＤ、臭化エチジウム、エメチン、シスプラチン、マイトマイシン、エトポシド、テノポシド（ｔｅｎｏｐｏｓｉｄｅ）、ビンクリスチン、ビンビアスチン（ｖｉｎｂｉａｓｔｉｎｅ）、コルヒチン、ドキソルビシン、ダウノルビシン、ジヒドロキシアントラシン（ａｎｔｈｒａｃｉｎ）ジオン、ミトキサントロン、ミスラマイシン、アクチノマイシンＤ、１－デヒドロテストステロン、グルココルチコイド、プロカイン、テトラカイン、リドカイン、プロプラノロール、及びピューロマイシン並びにそれらのアナログ又はホモログが挙げられる。

【0081】

特定の実施態様において、本発明の方法は、手術、放射線、プログラム細胞死リガンド１（ＰＤ－Ｌ１）阻害剤（例えば、米国特許公開第２０１５／０２０３５８０号に開示される抗ＰＤ－Ｌ１抗体又はアテゾリズマブ）、リンパ球活性化遺伝子３（ＬＡＧ－３）阻害剤（例えば、抗ＬＡＧ－３抗体）、細胞傷害性Ｔリンパ球タンパク質４（ＣＴＬＡ－４）阻害剤（例えば、イピリムマブのような抗ＣＴＬＡ－４抗体）、グルココルチコイド誘導腫瘍壊死因子（ＧＩＴＲ）阻害剤、Ｔ細胞免疫グロブリン及びムチン含有－３（ＴＩＭ３）阻害剤、Ｂ－及びＴ－リンパ球アテニュエータ（ＢＴＬＡ）阻害剤、Ｉｇ及びＩＴＩＭドメインを有するＴ細胞免疫受容体（ＴＩＧＩＴ）阻害剤、ＣＤ４７阻害剤、別のＴ細胞補助阻害剤（ｃｏ－ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ）もしくはリガンドのアンタゴニスト（例えば、ＣＤ－２８、２Ｂ４、ＬＹ１０８、ＬＡＩＲ１、ＩＣＯＳ、ＣＤ１６０又はＶＩＳＴＡに対する抗体）、ＣＤ２０阻害剤（例えば、抗ＣＤ２０抗体、又は二重特異性ＣＤ３／ＣＤ２０抗体）、インドールアミン－２，３－ジオキシゲナーゼ（ＩＤＯ）阻害剤、血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）アンタゴニスト［例えば、アフリベルセプトのような「ＶＥＧＦ－トラップ」又はＵＳ ７，０８７，４１１に記載されるような他のＶＥＧＦ阻害融合タンパク質、又は抗ＶＥＧＦ抗体もしくはその抗原結合フラグメント（例えば、ベバシズマブ、又はラニビズマブ）、又はＶＥＧＦ受容体の小分子キナーゼ阻害剤（例えば、スニチニブ、ソラフェニブ、又はパゾパニブ）］、アンジオポエチン２（Ａｎｇ２）阻害剤（例えば、ネスバクマブ（ｎｅｓｖａｃｕｍａｂ））、トランスフォーミング増殖因子ベータ（ＴＧＦβ）阻害剤、上皮増殖因子受容体（ＥＧＦＲ）阻害剤（例えば、エルロチニブ、セツキシマブ）、同時刺激性受容体に対するアゴニスト（例えば、グルココルチコイド誘導性ＴＮＦＲ関連タンパク質に対するアゴニスト）、腫瘍特異的抗原［例えば、ＣＡ９、ＣＡ１２５、黒色腫関連抗原３（ＭＡＧＥ３）、癌胎児抗原（ＣＥＡ）、ビメンチン、腫瘍－Ｍ２－ＰＫ、前立腺特異的抗原（ＰＳＡ）、ムチン－１、ＭＡＲＴ－１、及びＣＡ１９－９］に対する抗体、ワクチン（例えば、カルメット・ゲラン桿菌（Ｂａｃｉｌｌｕｓ
Ｃａｌｍｅｔｔｅ－Ｇｕｅｒｉｎ）、癌ワクチン）、シクロホスファミド、抗原提示を増加させるアジュバント（例えば、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子）、細胞毒、化学療法剤（例えば、ダカルバジン、テモゾロミド、ドセタキセル、ドキソルビシン、ダウノルビシン、シスプラチン、カルボプラチン、ゲムシタビン、メトトレキサート、ミトキサントロン、オキサリプラチン、パクリタキセル、及びビンクリスチン）、インターロイキン－６受容体（ＩＬ－６Ｒ）阻害剤（例えば、サリルマブ）、ＩＬ－４Ｒ阻害剤（例えば、デュピルマブ）、ＩＬ－１０阻害剤、ＩＬ－２、ＩＬ－７、ＩＬ－２１、及びＩＬ－１５のようなサイトカイン、抗体－薬物結合体（ＡＤＣ）（例えば、抗ＣＤ１９－ＤＭ４ ＡＤＣ、及び抗ＤＳ６－ＤＭ４ ＡＤＣ）、キメラ抗原受容体Ｔ細胞（例えば、ＣＤ１９－標的化Ｔ細胞）、抗炎症薬（例えば、コルチコステロイド、及び非ステロイド系抗炎症薬）、並びに抗酸化剤のような栄養補助食品からなる群より選択されるさらなる治療剤又は治療レジメンもしくは手順の投与を含む。

【0082】

特定の実施態様において、本発明の方法は、長期の長持ちする抗腫瘍応答を生じるため、かつ／又は癌患者の生存を増強するために、放射線療法及び場合により抗ＧＩＴＲ抗体と組み合わせて抗ＰＤ－１抗体を投与することを含む。いくつかの実施態様において、本発明の方法は、抗ＰＤ－１抗体及び抗ＧＩＴＲ抗体投与の前、投与と同時又は後に癌患者
に放射線療法を投与することを含む。例えば、放射線療法は、抗体の１又はそれ以上の用量の投与後に腫瘍病変に１又はそれ以上の用量で投与され得る。いくつかの実施態様において、放射線療法は、抗ＰＤ－１抗体及び／又は抗ＧＩＴＲ抗体の全身投与後に、患者の腫瘍の局所免疫原性を増強するため（アジュバント作用性（ａｄｊｕｖｉｎａｔｉｎｇ）放射線）かつ／又は腫瘍細胞を死滅させるために（切除性（ａｂｌａｔｉｖｅ）放射線）、腫瘍病変に局所投与され得る。特定の実施態様において、放射線療法は第一の腫瘍病変に投与されるが、第二の腫瘍病変には投与されず、ここで抗ＰＤ－１抗体と組み合わせた投与は、第一の腫瘍病変及び第二の腫瘍病変の両方において腫瘍退縮をもたらす（アブスコパル効果）。特定の実施態様において、本発明の方法は、放射線療法及び場合により抗ＧＩＴＲ抗体と組み合わせて抗ＰＤ－１抗体を投与して長期のアブスコパル効果を生じることを含む。

【0083】

特定の実施態様において、抗ＰＤ－１抗体は、放射線療法及び化学療法剤（例えば、テモゾロミド又はシクロホスファミド）、ＶＥＧＦアンタゴニスト（例えば、アフリベルセプト）、又は顆粒球マクロファージコロニー刺激因子と組み合わせて投与され得る。

【0084】

医薬組成物及び投与
本発明は、放射線と組み合わせて抗ＰＤ－１抗体を被験体に投与することを含む方法を含み、ここで抗ＰＤ－１抗体は医薬組成物内に含有される。本発明の医薬組成物は、適切な担体、賦形剤、及び適切な移送、輸送、耐性など提供する他の薬剤を用いて製剤化され得る。多数の適切な処方が、全ての薬剤師に公知の処方集において見ることができる：Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｅａｓｔｏｎ、ＰＡ。これらの処方としては、例えば、散剤、ペースト、軟膏、ゼリー、ワックス、オイル、脂質、脂質（カチオン性又はアニオン性）含有小胞（例えばＬＩＰＯＦＥＣＴＩＮ^ＴＭ）、ＤＮＡ結合体、無水吸収ペースト、水中油及び油注水エマルション、ｃａｒｂｏｗａｘエマルション（様々な分子量のポリエチレングリコール）、半固形ゲル、及びｃａｒｂｏｗａｘを含有する半固形混合物が挙げられる。Ｐｏｗｅｌｌ ｅｔ ａｌ．「Ｃｏｍｐｅｎｄｉｕｍ ｏｆ ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ ｆｏｒ ｐａｒｅｎｔｅｒａｌ ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ」 ＰＤＡ
（１９９８） Ｊ Ｐｈａｒｍ Ｓｃｉ Ｔｅｃｈｎｏｌ ５２：２３８－３１１も参照のこと。

【0085】

様々な送達系が公知であり、そして本発明の医薬組成物を投与するために使用することができる、例えば、リポソーム中のカプセル封入、マイクロパーティクル、マイクロカプセル、変異体ウイルスを発現することができる組み換え細胞、受容体媒介エンドサイトーシス（例えば、Ｗｕ ｅｔ ａｌ．、１９８７、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６２：４４２９－４４３２を参照のこと）。投与方法としては、限定されないが、皮内、筋肉内、腹腔内、静脈内、皮下、鼻腔内、硬膜外、及び経口経路が挙げられる。組成物は、いずれかの都合の良い経路により、例えば注入又はボーラス注射により、上皮又は粘膜皮膚裏層（ｌｉｎｉｎｇｓ）（例えば、口腔粘膜、直腸及び腸粘膜など）を通した吸収により投与され得、そして他の生物学的に活性な薬剤と一緒に投与され得る。

【0086】

本発明の医薬組成物は、標準的な針及びシリンジを用いて皮下又は静脈内で送達され得る。さらに、皮下送達に関して、ペン型送達デバイスは、本発明の医薬組成物の送達において容易に有用性を有する。このようなペン型送達デバイスは再使用可能でも使い捨てでもよい。再使用可能ペン送達デバイスは、一般的に医薬組成物を含有する交換可能なカートリッジを利用する。カートリッジ内の全ての医薬組成物が投与され、そしてカートリッジが空になると、空のカートリッジを容易に廃棄することができ、そして医薬組成物を含有する新しいカートリッジと交換され得る。ついでペン型送達デバイスを再使用することができる。使い捨てペン型送達デバイスには交換可能なカートリッジはない。むしろ使い
捨てペン型送達デバイスは、デバイス内のレザバー中に保持された医薬組成物を予め充填された状態になっている。レザバーから医薬組成物が空になると、デバイス全体が廃棄される。

【0087】

特定の状況において、医薬組成物は制御放出系で送達され得る。一実施態様において、ポンプが使用され得る。別の実施態様において、ポリマー材料が使用され得る；Ｍｅｄｉｃａｌ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｏｆ Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｒｅｌｅａｓｅ、Ｌａｎｇｅｒ ａｎｄ Ｗｉｓｅ （ｅｄｓ．）、１９７４、ＣＲＣ Ｐｒｅｓ．、Ｂｏｃａ Ｒａｔｏｎ、Ｆｌｏｒｉｄａを参照のこと。さらに別の実施態様において、制御放出系は、組成物の標的の近傍に配置することができ、したがって全身用量のほんの一部しか必要としない（例えば、Ｇｏｏｄｓｏｎ、１９８４、ｉｎ Ｍｅｄｉｃａｌ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｏｆ Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｒｅｌｅａｓｅ、ｓｕｐｒａ、ｖｏｌ．２、ｐｐ．１１５－１３８を参照のこと）。他の制御放出系はＬａｎｇｅｒ、１９９０、Ｓｃｉｅｎｃｅ ２４９：１５２７－１５３３による総説において考察されている。

【0088】

注射可能製剤は、静脈内、皮下、皮内、及び筋肉内注射、点滴などのための投薬形態を含み得る。これらの注射可能製剤は、公知の方法により製造され得る。例えば、注射可能製剤は、例えば、上記の抗体又はその塩を、注射に従来に使用される滅菌水性媒体又は油性媒体中に溶解、懸濁又は乳化させることにより製造され得る。注射のための水性媒体としては、例えば、生理食塩水、グルコース及び他の補助剤などを含有する等張性溶液があり、これらは、アルコール（例えば、エタノール）、ポリアルコール（例えば、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール）、非イオン性界面活性剤［例えば、ポリソルベート８０、ＨＣＯ－５０（硬化ヒマシ油のポリオキシエチレン（５０ｍｏｌ）付加物）］などのような適切な可溶化剤と組み合わせて使用され得る。油性媒体としては、例えば、胡麻油、大豆油など使用され、これらは安息香酸ベンジル、ベンジルアルコールなどのような可溶化剤と組み合わせて使用され得る。したがって注射剤は好ましくは適切なアンプルに充填される。

【0089】

有利には、上記の経口又は非経口使用のための医薬組成物は、活性成分の用量に合うように適合された単位用量で投薬形態に製造される。このような単位用量での投薬形態としては、例えば、錠剤、丸剤、カプセル剤、注射剤（アンプル）、坐剤等が挙げられる。

【0090】

特定の実施態様において、本発明は、治療量の抗ＰＤ－１抗体及び医薬担体を含む医薬製剤を提供する。特定の実施態様において、本発明は、静脈内投与における使用のための医薬組成物で製剤化された抗ＰＤ－１抗体を提供する。

【0091】

投与レジメン
本発明は、週に約４回、週に２回、週に１回、２週ごとに１回、３週ごとに１回、４週ごとに１回、５週ごとに１回、６週ごとに１回、８週ごとに１回、１２週ごとに１回の投薬頻度、又は治療応答が達成される限りそれ以下の頻度で、被験体に抗ＰＤ－１抗体を投与することを含む方法を含む。特定の実施態様において、該方法は、週に約２回、週に１回、２週に１回、３週に１回、４週ごとに１回、５週ごとに１回、６週ごとに１回、８週ごとに１回、９週ごとに１回、１２週ごとに１回の投薬頻度、又は治療応答が達成される限りそれ以下の頻度で、第二の抗腫瘍療法（例えば、化学療法）と組み合わせて抗ＰＤ－１抗体を投与することを含む。

【0092】

特定の実施態様において、本発明の方法は放射線療法を投与することを含み、ここで放射線療法は少分割照射法である。特定の実施態様において、少分割照射法は２～１２の分割線量を含む。特定の実施態様において、２～１２の分割線量は連続した日に投与される。特定の実施態様において、放射線療法は、抗ＰＤ－１抗体の１又はそれ以上の用量を投
与した後に投与される。特定の実施態様において、抗ＰＤ－１抗体は放射線療法の１又はそれ以上の分割線量の投与の０．５～２周間前に投与される。

【0093】

本発明の特定の実施態様によれば、第二の抗腫瘍療法（例えば、化学療法）と組み合わせた抗ＰＤ－１抗体の複数回用量は、規定された時間経過にわたって被験体に投与され得る。本発明のこの局面に従う方法は、第二の抗腫瘍療法の１又はそれ以上の用量と組み合わせて抗ＰＤ－１抗体の１又はそれ以上の用量を被験体に連続的に投与することを含む。本明細書で使用される「連続的に投与すること」は、抗体の各用量が、異なる時点で、例えば所定の間隔（例えば、数時間、数日、数週間又は数か月）だけ離れた異なる日に被験体に投与されることを意味する。特定の実施態様において、本発明の方法は、抗ＰＤ－１抗体の１又はそれ以上の用量を連続的に投与することを含み、ここで各用量は、直前の投薬の０．５～１２週間後に投与される。特定のさらなる実施態様において、該方法は、第二の抗腫瘍療法（例えば、化学療法）を投与することをさらに含む。特定の実施態様において、化学療法は白金ベースの化学療法であり得る。特定の実施態様において、該方法は、化学療法の１又はそれ以上の用量を投与することをさらに含み、ここで各用量は直前の投薬の１～６週間後に投与される。

【0094】

特定の実施態様において、本発明は、患者に抗ＰＤ－１抗体の単回初期用量、続いて抗ＰＤ－１抗体の１又はそれ以上の二次用量、そして場合によりその後抗ＰＤ－１抗体の１又はそれ以上の三次用量を連続的に投与することを含む方法を含む。特定の実施態様において、該方法は、患者に化学療法の単回初期用量、続いて化学療法の１又はそれ以上の二次用量、そして場合によりその後化学療法の１又はそれ以上の三次用量を連続的に投与することをさらに含む。用語「初期用量」、「二次用量」、及び「三次用量」は、投与の時間的順序を指す。したがって、「初期用量」は、処置レジメンの開始時に投与される用量であり（「ベースライン用量」とも呼ばれる）；「二次用量」は初期用量の後に投与される用量であり；そして「三次用量」は二次用量の後に投与される用量である。初期、二次、及び三次用量は、全て同じ量の抗体（抗ＰＤ－１抗体）を含有していてもよい。しかし、特定の実施態様において、初期、二次及び／又は三次用量に含有される量は、処置の過程で互いに異なる（例えば、必要に応じて上下に調整される）。特定の実施態様において、１又はそれ以上（例えば、１、２、３、４、又は５）の用量が処置レジメンの開始時に「負荷用量」として投与され、続いてより低い頻度でその後の用量が投与される（例えば、「維持量」）。例えば、抗ＰＤ－１抗体は、癌患者に約１～３ｍｇ／患者の体重ｋｇの負荷用量、続いて約０．１～約２０ｍｇ／患者の体重ｋｇの１又はそれ以上の維持量で投与され得る。

【0095】

本発明の１つの例となる実施態様において、各二次及び／又は三次用量は、直前の投薬の^１／_２～１４（例えば、^１／_２、１、１^１／_２、２、２^１／_２、３、３^１／_２、４、４^１／_２、５、５^１／_２、６、６^１／_２、７、７^１／_２、８、８^１／_２、９、９^１／_２、１０、１０^１／_２、１１、１１^１／_２、１２、１２^１／_２、１３、１３^１／_２、１４、１４^１／_２、又はそれ以上）週後に投与される。本明細書で使用される句「直前の投薬」は、一連の複数回投与における、介在する投薬なしにすぐ次の用量の投与の前に患者に投与される抗ＰＤ－１抗体（及び場合により、第二の抗腫瘍療法）の投薬を意味する。

【0096】

本発明のこの局面に従う方法は、患者に抗ＰＤ－１抗体（及び／又は第二の抗腫瘍療法）のいずれかの数の二次及び／又は三次用量を投与することを含み得る。例えば、特定の実施態様において、単回二次用量のみが患者に投与される。他の実施態様において、２又はそれ以上（例えば、２、３、４、５、６、７、８、又はそれ以上）の二次用量が患者に投与される。同様に、特定の実施態様において、単回三次用量のみが患者に投与される。他の実施態様において、２又はそれ以上（例えば、２、３、４、５、６、７、８、又はそれ以上）の三次用量が患者に投与される。

【0097】

複数回二次用量を含む実施態様において、各二次用量は、他の二次用量と同じ頻度で投与され得る。例えば、各二次用量は、直前の投薬の１～２週間後に患者に投与され得る。同様に、複数回三次用量を含む実施態様において、各三次用量は、他の三次用量と同じ頻度で投与され得る。例えば、各三次用量は、直前の投薬の２～４週間後に患者に投与され得る。あるいは、二次及び／又は三次用量が患者に投与される頻度は、処置レジメンの過程にわたって変化し得る。投与頻度はまた、処置の過程の間に臨床検査後の個々の患者の必要性に依存して医師により調整され得る。

【0098】

特定の実施態様において、抗ＰＤ－１抗体の及び／又は第二の抗腫瘍療法の１又はそれ以上の用量は、処置の開始時に「導入量」としてより高頻度で（週に２回、週に１回又は２週間に１回）投与され、続いて、その後の用量（「地固め用量（ｃｏｎｓｏｌｉｄａｔｉｏｎ ｄｏｓｅｓ）」又は「維持量」）がより低い頻度で（例えば、２～１２週間に１回）投与される。特定の実施態様において、抗ＰＤ－１抗体及び／又は放射線の１又はそれ以上の用量は、処置レジメンの開始時に「導入量」としてより高頻度で（週に２回、週に１回、又は２週間に１回）投与され、続いて抗ＰＤ－１抗体のその後の用量が投与される。

【0099】

本発明は、抗ＰＤ－１抗体の１又はそれ以上の用量を、さらなる抗腫瘍療法の１又はそれ以上の用量と組み合わせて連続的に投与することを含む方法を含み、ここで１又はそれ以上の用量は１又はそれ以上の処置サイクルに含まれる。

【0100】

本発明の特定の実施態様によれば、該方法は少なくとも１つの処置サイクルで投与することを含み、ここで少なくとも１つの処置サイクルは、抗ＰＤ－１抗体の１又はそれ以上の用量、及び場合により第二の抗腫瘍療法（例えば、化学療法、放射線）の１又はそれ以上の用量の投与を含む。特定の実施態様において、処置サイクルは抗ＰＤ－１抗体の１～１０用量を含み、ここで抗ＰＤ－１抗体の各用量は、直前の投薬の０．５～８週間後に投与される。特定の実施態様において、本発明の方法は、６又は８までの処置サイクルの投与を含む。特定の他の実施態様において、本発明の方法は、１００までの処置サイクル、又は治療効果の必要に応じてそれ以上の投与を含む。特定の実施態様において、少なくとも１つの処置サイクルは第二の抗腫瘍療法（例えば、化学療法）をさらに含む。いくつかの実施態様において、化学療法は白金ベースの化学療法である。特定の実施態様において、化学療法の用量は１週間ごと、２週間ごと、３週間ごと、４週間又はそれ以上ごとに１回投与される。

【0101】

本発明は、癌（例えば、肺癌）を処置して増加した抗腫瘍有効性（例えば、未処置の被験体又は単剤療法として抗体もしくは化学療法のいずれかを投与された被験体と比較して、腫瘍増殖のより高い阻害、腫瘍再発の増加した予防）を生じるために、化学療法と組み合わせた抗ＰＤ－１抗体の連続的投与を含む方法を含む。いくつかの実施態様において、化学療法は抗ＰＤ－１抗体の前、後又は同時に投与される。

【0102】

投薬量
本発明の方法に従って被験体に投与される抗ＰＤ－１抗体の量は、一般に治療有効量である。本明細書で使用される句「治療有効量」は：（ａ）癌、例えば固形腫瘍の症状もしくは徴候の重症度もしくは期間の減少；（ｂ）腫瘍増殖の阻害、もしくは腫瘍壊死の増加、腫瘍縮小及び／若しくは腫瘍消失；（ｃ）腫瘍増殖及び発生の遅延；（ｄ）腫瘍転移の阻害；（ｅ）腫瘍増殖の再発の予防；（ｆ）癌を有する被験体の生存の増加；並びに／又は（ｇ）未処置の被験体もしくは単剤療法として抗体を投与された被験体と比較して、従来の抗癌療法の使用もしくは必要性の減少（例えば、化学療法又は細胞傷害剤の減少した又は除去された使用）、のうちの１又はそれ以上を生じる抗体（抗ＰＤ－１抗体）の量を
意味する。

【0103】

抗ＰＤ－１抗体の場合において、治療有効量は、抗体約０．０５ｍｇ～約１５００ｍｇ、約１ｍｇ～約１５００ｍｇ、約１０ｍｇ～約１４００ｍｇ、約５０ｍｇ～約１４００ｍｇ、約７５ｍｇ～約１４００ｍｇ、又は約１００ｍｇ～約１３００ｍｇであり得る。例えば、様々な実施態様において、抗ＰＤ－１抗体の量は、抗ＰＤ－１抗体約０．０５ｍｇ、約０．１ｍｇ、約１．０ｍｇ、約２．０ｍｇ、約１０ｍｇ、約２０ｍｇ、約３０ｍｇ、約４０ｍｇ、約５０ｍｇ、約６０ｍｇ、約７０ｍｇ、約８０ｍｇ、約９０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１５０ｍｇ、約２００ｍｇ、約２２０ｍｇ、約２４０ｍｇ、約２６０ｍｇ、約２８０ｍｇ、約３００ｍｇ、約３５０ｍｇ、約４００ｍｇ、約４５０ｍｇ、約５００ｍｇ、約５５０ｍｇ、約６００ｍｇ、約６５０ｍｇ、約７００ｍｇ、約７５０ｍｇ、約８００ｍｇ、約８５０ｍｇ、約９００ｍｇ、約９５０ｍｇ、約１０００ｍｇ、約１０５０ｍｇ、約１１００ｍｇ、約１１５０ｍｇ、約１２００ｍｇ、約１２５０ｍｇ、約１３００ｍｇ、約１４００ｍｇ、又は約１５００ｍｇである。一実施態様において、抗ＰＤ－１抗体２５０ｍｇが、本発明の方法に従って投与される。一実施態様において、抗ＰＤ－１抗体２００ｍｇが本発明の方法に従って投与される。一実施態様において、抗ＰＤ－１抗体３５０ｍｇが本発明の方法に従って投与される。一実施態様において、抗ＰＤ－１抗体１０５０ｍｇが本発明の方法に従って投与される。

【0104】

個々の用量内に含有される抗ＰＤ－１抗体の量は、被験体の体重１キログラムあたりの抗体のミリグラムで表現され得る（すなわち、ｍｇ／ｋｇ）。特定の実施態様において、本発明の方法において使用される抗ＰＤ－１抗体は、約０．０００１～約１００ｍｇ／被験体の体重ｋｇの用量で被験体に投与され得る。特定の実施態様において、抗ＰＤ－１抗体は、約０．１ｍｇ／患者の体重ｋｇ～約２０ｍｇ／患者の体重ｋｇの用量で投与され得る。特定の実施態様において、本発明の方法は、約１ｍｇ／患者の体重ｋｇ、３ｍｇ／患者の体重ｋｇ、５ｍｇ／患者の体重ｋｇ又は１０ｍｇ／患者の体重ｋｇの用量での抗ＰＤ－１抗体の投与を含む。

【0105】

特定の実施態様において、患者に投与される抗ＰＤ－１抗体の量は、治療有効量より少なくてもよく、すなわち治療量以下の用量でもよい。例えば、抗ＰＤ－１抗体の治療有効量が３ｍｇ／ｋｇを含む場合、治療量以下の用量は、３ｍｇ／ｋｇ未満の量、例えば、２ｍｇ／ｋｇ、１．５ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ又は０．３ｍｇ／ｋｇを含む。本明細書いにおいて定義される「治療量以下の用量」は、それ自体では治療効果をもたらさない抗ＰＤ－１抗体の量を指す。しかし、特定の実施態様において、抗ＰＤ－１抗体の治療量以下の用量は、治療効果を促進するために第二の及び場合により第三の治療剤とともに投与される。

【実施例0106】

以下の実施例は、当業者に本発明の方法及び組成物を製造しそして使用する方法の完全な開示及び記載を提供するために提示されるものであり、そして本発明者らが彼らの発明とみなす範囲を制限することを意図されない。使用される数（例えば、量、温度など）に関して精度を確実にするための努力がなされてきたが、いくらかの実験誤差及び偏差が占めるはずである。別の指示がなければ、部数は質量部であり、分子量は平均分子量であり、温度は摂氏度であり、そして圧力は大気圧又は大気圧付近である。

【0107】

実施例１：ＭＣ３８腫瘍に対する放射線療法と組み合わせた抗ＰＤ－１抗体のインビボ有効性
この実施例において、放射線療法と組み合わせたＰＤ－１遮断の効果を、マウスにおいて定着したＭＣ３８腫瘍に対して試験した。

【0108】

５ｘ１０^５ ＭＣ３８結腸癌細胞を、雌性Ｃ５７ＢＬ／６マウス（Ｊａｃｋｓｏｎ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ）の右側腹部に皮下移植した。平均腫瘍体積が約１００ｍｍ^３に達した移植９日後に処置を開始した。合計５回の腹腔内注射について、アイソタイプコントロール（２Ａ３、ＢｉｏＸｃｅｌｌ）又はＰＤ－１遮断抗体（ＲＭＰ１－１４、ＢｉｏＸＣｅｌｌ）のいずれかを５ｍｇ／ｋｇ、週に２回投与されるように、マウスを無作為に割り当てた。抗体処置の開始の１日後に、放射線療法群に割り当てられたマウスは、１２Ｇｙの照射を右側腹部腫瘍に受けた。放射線療法はＲＳ ２０００ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｉｒｒａｄｉａｔｏｒ（Ｒａｄ Ｓｏｕｒｃｅ）を使用して、部分身体照射固定具（Ｐｒｅｃｉｓｉｏｎ Ｘ－ｒａｙ）及び鉛シート（Ｉｍａｇｅｓ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）で遮蔽された麻酔したマウス（ケタミン／キシラジン）にに送達された。腫瘍増殖を週に３回、全てのマウスを安楽死させた７０～８０日目まで評価した。図１は実験の研究設計を示し、これは抗ＰＤ－１抗体及び放射線の投与を含む。

【0109】

図２及び表１は、抗ＰＤ－１抗体を単独又は放射線と組み合わせて投与されたマウスにおける平均腫瘍体積を示す。

【0110】

【表1】

【0111】

ＰＤ－１（ＲＭＰ１－１４）遮断は、局所照射（ＸＲＴ）と相乗作用を与え、そしてＸＲＴ＋アイソタイプコントロール処置マウス（２／６マウス）と比較して、ＭＣ３８腫瘍保有マウスにおいて腫瘍退縮を有意に誘導した（４／６マウス）。腫瘍増殖は、放射線と組み合わせて抗ＰＤ－１抗体で処置されたマウスにおいて阻害されたか又は遅延された。５００ｍｍ^３腫瘍体積に達するまで２０日未満かかった単剤療法のマウスと比較して、抗ＰＤ－１抗体及び放射線で処置されたマウスは、５００ｍｍ^３腫瘍体積に達するまでに４０日より長くかかった。ＸＲＴ＋アイソタイプ処置群（２匹のうち１匹は不採用、腫瘍再発）について１．５週間に対して、組み合わせ（ＸＲＴ＋抗ＰＤ－１抗体）処置群（４匹のうち１匹はこの時点で腫瘍が再発し、不採用）について４週間まで腫瘍退縮が持続した。この腫瘍モデルにおいて、単剤療法としてのＰＤ－１遮断は、原発腫瘍増殖に対して効果を有していなかった。

【0112】

【表2】

【0113】

組み合わせ処置（ＸＲＴ＋抗ＰＤ－１抗体）の治療有効性を、他の全ての処置群と比較したこの群の統計的に増加した全生存により実証した（腫瘍移植７０日後に５０％生存）：アイソタイプコントロール（７０日目に０％生存）、抗ＰＤ－１抗体処置（７０日目に０％生存）、及びＸＲＴ＋アイソタイプ処置マウス（７０日目に１７％生存）（図３；表２）。

【0114】

実施例２：Ｂ１６腫瘍に対する抗ＰＤ－１抗体及び放射線のインビボ有効性
この実施例において、放射線療法と組み合わせた抗マウスＰＤ－１抗体の抗腫瘍効果を、マウスにおける定着したＢ１６腫瘍に対して調べた。

【0115】

２ｘ１０^５ Ｂ１６Ｆ１０．９黒色腫細胞を、雌性Ｃ５７ＢＬ／６マウス（Ｊａｃｋｓｏｎ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ）の右側腹部に皮下移植した。平均腫瘍体積が約１５０ｍｍ^３に達したときに処置を開始した。アイソタイプコントロール（２Ａ３、ＢｉｏＸｃｅｌｌ）又はＰＤ－１遮断抗体（ＲＭＰ１－１４、ＢｉｏＸＣｅｌｌ）のいずれかを５ｍｇ／ｋｇで週に２回、合計５回の腹腔内注射で受けるようにマウスを無作為に割り当てた。抗体処置開始の１日後に、放射線療法群に割り当てられたマウスは、８Ｇｙの照射をそれらの右側腹部腫瘍に受けた。放射線療法はＲＳ ２０００ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｉｒｒａｄｉａｔｏｒ（Ｒａｄ Ｓｏｕｒｃｅ）を使用して、部分身体照射固定具（Ｐｒｅｃｉｓｉｏｎ Ｘ－ｒａｙ）及び鉛シート（Ｉｍａｇｅｓ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）で遮蔽した麻酔した（ケタミン／キシラジン）マウスに送達された。腫瘍増殖を、全てのマウスを安楽死させた７０～８０日目まで週に３回評価した。図４は抗ＰＤ－１抗体及び放射線の投薬を含む実験の研究設計を示す。

【0116】

局所照射（ＸＲＴ）と組み合わせたＰＤ－１（ＲＭＰ１－１４）遮断抗体処置は、ＸＲＴ又は抗ＰＤ－１抗体単剤療法と比較して、Ｂ１６原発腫瘍増殖を遅延させた（図５；表３）。

【0117】

【表3】

【0118】

【表4】

【0119】

ＸＲＴと抗ＰＤ－１抗体との処置の組み合わせは、ＸＲＴ単独（５０日目までに０％生存）、抗ＰＤ－１抗体単独（４０日までに０％生存）、及びアイソタイプ単独（３０日までに０％生存）（図６；表４）と比較して、全生存を増加させた（移植５０日後に５０％生存）。

【0120】

実施例３：放射線療法と組み合わせた抗ＰＤ－１抗体の転移性肺腫瘍に対するインビボ有効性
この実施例において、放射線療法と組み合わせたＰＤ－１遮断の効果を、マウスにおける定着した転移性腫瘍に対して調べた。

【0121】

１．５ｘ１０^５ ４Ｔ１乳癌細胞を、雌性Ｂａｌｂ／ｃマウス（Ｊａｃｋｓｏｎ Ｌａ
ｂｏｒａｔｏｒｙ）の右側腹部に皮下移植した。平均腫瘍体積が約１００ｍｍ^３に達した移植１２日後に処置を開始した。アイソタイプコントロール（２Ａ３、ＢｉｏＸｃｅｌｌ）又はＰＤ－１遮断抗体（ＲＭＰ１－１４、ＢｉｏＸＣｅｌｌ）のいずれかを５ｍｇ／ｋｇで週に２回を受けるように、合計５回の腹腔内注射について無作為に割り当てた。抗体処置の開始１日後に、放射線療法群に割り当てられたマウスは、８Ｇｙの照射をそれらの右側腹部腫瘍に受けた。放射線療法は、ＲＳ ２０００ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｉｒｒａｄｉａｔｏｒ（Ｒａｄ Ｓｏｕｒｃｅ）を使用して、部分身体照射固定具（Ｐｒｅｃｉｓｉｏｎ Ｘ－ｒａｙ）及び鉛シート（Ｉｍａｇｅｓ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）で遮蔽された麻酔したマウス（ケタミン／キシラジン）に送達された。クローン形成能アッセイを使用して肺転移負荷量を評価するために、腫瘍増殖を週に３回、全てのマウスを安楽死させた２８日目まで評価した。手短には、肺組織をＤＮＡｓｅ／リベラーゼＴＬ（Ｒｏｃｈｅ）を用いて分離し、そして６０ｕＭ ６－チオグアニンを追加した培地で培養した。２週間培養後、プレートをメチレンブルーで対比染色し、そしてコロニーの数を数えた（１つのコロニーは１つの転移性４Ｔ１細胞を表す）。

【0122】

放射線と組み合わせた抗ＰＤ－１抗体を用いた処置は、腫瘍退縮を促進し、さらには転移性増殖の抑制を媒介するということが期待される。

【0123】

実施例４：放射線療法と組み合わせた抗ヒトＰＤ－１抗体のインビボ有効性は、遠位腫瘍に対するアブスコパル効果を促進する
この実施例において、放射線療法と組み合わせたＰＤ－１遮断の効果を、原発性遠位ＭＣ３８腫瘍に対して、抗ヒトＰＤ－１抗体を使用してＰＤ－１についてヒト化されたマウスにおいて調べた。

【0124】

この実施例において使用された例となる抗ＰＤ－１抗体は、ＲＥＧＮ２８１０（ＵＳ２０１５０２０３５７９に開示されるようにＨ４Ｈ７７９８Ｎとも呼ばれる）である、配列番号９のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号１０のアミノ酸配列を含む軽鎖；配列番号１／２を含むＨＣＶＲ／ＬＣＶＲアミノ酸配列対；並びに配列番号３～８を含む重鎖及び軽鎖ＣＤＲ配列を含む完全ヒトモノクローナル抗ＰＤ－１抗体。

【0125】

ＰＤ－１についてヒト化されたマウスを、ＶｅｌｏｃｉＧｅｎｅ^（Ｒ）ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ（Ｖａｌｅｎｚｕｅｌａ ｅｔ ａｌ ２００３、Ｎａｔ．Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．２１：６５２－６５９；米国特許出願公開第２０１５／０３６６１７４号）を使用して操作した。

【0126】

５ｘ１０^５ ＭＣ３８結腸癌細胞を、雌性ヒト化ＰＤ－１／Ｃ５７ＢＬ／６マウスに０日目（右側腹部の原発腫瘍）及び３日目（左側腹部の腫瘍；遠位腫瘍）に皮下移植した。平均原発腫瘍体積が約１５０ｍｍ^３に達したときに処置を開始した。合計８回の腹腔内注射について、アイソタイプコントロール又はＰＤ－１遮断抗体（ＲＥＧＮ２８１０）のいずれかを５ｍｇ／ｋｇで、週に２回受けるようにマウスを無作為に割り当てた。抗体処置の１日後に、放射線群に割り当てられたマウスは、８Ｇｙの照射をそれらの右側腹部腫瘍に受けた。放射線療法は、ＲＳ ２０００ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｉｒｒａｄｉａｔｏｒ（Ｒａｄ Ｓｏｕｒｃｅ）を使用して、部分身体照射固定具（Ｐｒｅｃｉｓｉｏｎ Ｘ－ｒａｙ）及び鉛シート（Ｉｍａｇｅｓ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）で遮蔽された麻酔したマウス（ケタミン／キシラジン）に送達された。原発及び続発腫瘍増殖を、全てのマウスを安楽死させた７０～８０日目まで週に３回評価した。図７は抗ＰＤ－１抗体及び放射線の投与を含む実験の研究設計を示す。

【0127】

結果
原発腫瘍：ＰＤ－１遮断（ＲＥＧＮ２８１０）処置は、ＸＲＴ＋アイソタイプコントロール処置マウス（１／６無腫瘍マウス）と比較して、原発ＭＣ３８腫瘍の拒絶において局所照射（ＸＲＴ）と相乗作用を与えた（６匹の無腫瘍マウスのうち４匹）。腫瘍退縮は、組み合わせ処置群において、ＸＲＴ＋アイソタイプ処置群についての３週間（この時点で拒絶された腫瘍が再発した）に対して、実験の終わりまで８週間持続した（図８；表５）。

【0128】

【表5】

【0129】

単剤療法としてのＰＤ－１遮断は５匹のマウスのうち２匹において拒絶を媒介したが；しかし、原発腫瘍を拒絶したマウスのうち１匹は、続発腫瘍増殖で死亡し、１匹のマウスしか実験の終了まで生存しなかったという結果を生じた。組み合わせ処置（ＸＲＴ＋ＲＥＧＮ２８１０）の潜在的治療有効性は、全ての他の群：アイソタイプコントロール又はＸＲＴ単独（７０日目に０％生存）、及び単剤療法としてのＲＥＧＮ２８１０（７０日目に２０％生存）と比較して、統計的に増加した全生存（移植７０日後に約６７％生存）により実証された（図９；表６）。

【0130】

【表6】

【0131】

遠位腫瘍：ＸＲＴと組み合わせたＲＥＧＮ２８１０は、ＸＲＴ単独（２／６無遠位腫瘍）、ＲＥＧＮ２８１０単独（１／６無遠位腫瘍）、及びアイソタイプコントロール処置マウス（１／６無遠位腫瘍）と比較して、６匹の無腫瘍マウスのうち５匹でアブスコパル効果を有意に促進した（遠位部位で移植された腫瘍拒絶）（図１０；表７）。

【0132】

【表7】

【0133】

実施例５：ＭＣ３８腫瘍に対する放射線及びＧＩＴＲアンタゴニストと組み合わせた抗ＰＤ－１抗体のインビボ有効性
この実施例において、放射線療法及びグルココルチコイド誘導腫瘍壊死因子受容体（ＧＩＴＲ）アンタゴニスト（抗ＧＩＴＲ抗体）と組合わせたＰＤ－１遮断の効果を、マウスにおける大きな定着されたＭＣ３８腫瘍に対して調べた。

【0134】

５ｘ１０^５ ＭＣ３８結腸癌細胞を、雌性Ｃ５７ＢＬ／６マウス（Ｊａｃｋｓｏｎ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ）の右腹側部に皮下移植した。平均腫瘍体積が約１５０～２００ｍｍ^３（「大きな腫瘍」と分類される）に達したときに処置を開始した。合計５回の腹腔内注射について、アイソタイプコントロール抗体（２Ａ３又はＬＴＦ－２；ＢｉｏＸｃｅｌｌ）、抗ＰＤ－１抗体（ＲＭＰ１－１４；ＢｉｏＸｃｅｌｌ）、抗ＧＩＴＲ抗体（ＤＴＡ－１；ＢｉｏＸｃｅｌｌ）、又は抗ＰＤ－１抗体と抗ＧＩＴＲ抗体との両方の組み合わせのいずれかを、５ｍｇ／ｋｇで週に２回受けるように、無作為に割り当てられた。抗体処置の開始の１日後に、放射線療法群に割り当てられたマウスは、８Ｇｙの照射を右側腹部腫瘍に受けた。放射線療法は、ＲＳ ２０００ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ
Ｉｒｒａｄｉａｔｏｒ（Ｒａｄ Ｓｏｕｒｃｅ）を使用して、部分身体照射固定具（Ｐ
ｒｅｃｉｓｉｏｎ Ｘ－ｒａｙ）及び鉛シート（Ｉｍａｇｅｓ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）で遮蔽された麻酔されたマウス（ケタミン／キシラジン）に送達された。腫瘍増殖を、全てのマウスを安楽死させた７０～８０日目まで週に３回評価した。図１１は、抗ＰＤ－１抗体、抗ＧＩＴＲ抗体、及び放射線の投与を含む実験の研究設計を示す。

【0135】

抗ＰＤ－１抗体（ＲＭＰ１－１４）処置は、ＸＲＴ＋抗ＧＩＴＲ抗体（２／６無腫瘍）、ＸＲＴ＋抗ＰＤ－１抗体（２／６拒絶）、又はＸＲＴ単独（０／６無腫瘍）処置マウスと比較して、大きなＭＣ３８腫瘍の拒絶において局所照射（ＸＲＴ）及び抗ＧＩＴＲ抗体と相乗作用を与えた（６匹のうち４匹無腫瘍マウス）。単剤療法（抗ＰＤ－１抗体又は抗ＧＩＴＲ抗体を用いた）又は組み合わせ処置（抗ＰＤ－１抗体＋抗ＧＩＴＲ抗体）は、抗ＰＤ－１抗体又は抗ＧＩＴＲ抗体を用いた腫瘍増殖に対して１／５マウスにおいて拒絶を媒介する最小の効果を有し、そして２つの抗体の組み合わせは、２／５マウスにおいて拒絶を媒介した。腫瘍退縮は、ＸＲＴ＋抗ＧＩＴＲ抗体処置マウスについての２週間に対して、三重組み合わせ処置マウスについて処置の開始後６．５週間まで持続した（図１２）。

【0136】

【表8】

【0137】

表８及び図１３は、放射線療法及び抗ＧＩＴＲ抗体と組み合わせて抗ＰＤ－１抗体を投与されたマウスの生存を示す。さらに、抗ＰＤ－１抗体＋ＸＲＴの投与は、非常に大きい腫瘍（約３００ｍｍ^３）の腫瘍退縮を生じた。

【0138】

実施例６：放射線療法及びＧＩＴＲアンタゴニストと組み合わせた抗ＰＤ－１抗体のＢ１６腫瘍に対するインビボ有効性
この実施例において、放射線療法及びＧＩＴＲアンタゴニスト（抗ＧＩＴＲ抗体）と組み合わせたＰＤ－１遮断の効果を、マウスにおいて定着したＢ１６腫瘍に対して調べた。

【0139】

２．５ｘ１０^５ Ｂ１６Ｆ１０．９黒色腫細胞を、雌性Ｃ５７ＢＬ／６マウス（Ｊａｃｋｓｏｎ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ）の右側腹部に皮下移植した。平均腫瘍体積が約１００
ｍｍ^３に達したときに処置を開始した。５回の腹腔内注射について、アイソタイプコントロール（２Ａ３、ＬＴＦ－２；ＢｉｏＸｃｅｌｌ）、抗ＰＤ－１抗体（ＲＭＰ１－１４、ＢｉｏＸｃｅｌｌ）、抗ＧＩＴＲ抗体（ＤＴＡ－１；ＢｉｏＸｃｅｌｌ）、又は抗ＰＤ－１抗体と抗ＧＩＴＲ抗体との両方の組み合わせのいずれかを５ｍｇ／ｋｇで週に２回受けるように、マウスを無作為に割り当てた。抗体処置の開始１日後に、放射線療法群に割り当てられたマウスは、８Ｇｙの照射を右側腹部腫瘍に受けた。放射線療法は、ＲＳ ２０００ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｉｒｒａｄｉａｔｏｒ（Ｒａｄ Ｓｏｕｒｃｅ）を使用して、部分身体照射固定具（Ｐｒｅｃｉｓｉｏｎ Ｘ－ｒａｙ）及び鉛シート（Ｉｍａｇｅｓ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）を用いて遮蔽された麻酔されたマウス（ケタミン／キシラジン）に送達された。腫瘍増殖を、全てのマウスを安楽死させた７０～８０日目まで週に３回評価した。

【0140】

抗ＧＩＴＲ抗体及び放射線療法と組み合わせた抗ＰＤ－１抗体は、単剤療法又は放射線療法と組み合わせた抗ＰＤ－１抗体より多くの腫瘍退縮を促進し、そして腫瘍増殖を遅延させると期待される。

【0141】

実施例７：進行性固形腫瘍を有する患者における抗ＰＤ－１抗体及び放射線療法の臨床試験
この試験は、進行性固形腫瘍を有する成人患者における、単独及び他の抗癌療法（放射線療法を含む）と組み合わせた抗ＰＤ－１抗体の有効性、安全性及び忍容性を調べるための、複数回用量漸増及び拡張アームを用いた非盲検、多施設、用量漸増試験である。

【0142】

この研究において使用した例となる抗ＰＤ－１抗体は、配列番号９のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号１０のアミノ酸配列を含む軽鎖；配列番号１／２を含むＨＣＶＲ／ＬＣＶＲアミノ酸配列対；並びに配列番号３～８を含む重鎖及び軽鎖ＣＤＲ配列を含む完全ヒトモノクローナル抗ＰＤ－１抗体である、ＲＥＧＮ２８１０（ＵＳ２０１５０２０３５７９に開示されるＨ４Ｈ７７９８Ｎとしても知られる）である。

【0143】

研究目的
研究の主要目的は、進行性悪性腫瘍を有する患者において、単剤療法として静脈内（ＩＶ）に、又は標的化放射線（主として腫瘍切除療法よりもむしろ免疫賦活として役立たせる意図で）、低用量シクロホスファミド（制御性Ｔ細胞応答を阻害することが示された治療）、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子、カルボプラチン、ドセタキセル、もしくはそれらの組み合わせと組み合わせて投与された、ＲＥＧＮ２８１０の安全性、忍容性、用量制限毒性（ＤＬＴ）を特徴づけることである。

【0144】

研究の副次的目的は：（１）単剤療法として及び他の抗癌療法（標的化放射線、低用量シクロホスファミド、又はその両方）と組み合わせたＲＥＧＮ２８１０の推奨される第２相用量（ＲＰ２Ｄ）を決定すること；（２）単独で及び各組み合わせパートナーを用いて、ＲＥＧＮ２８１０の予備的抗腫瘍活性を記載すること；（３）単剤療法として及び他の抗癌療法（標的化放射線、低用量シクロホスファミド、又はその両方）と組み合わせたＲＥＧＮ２８１０のＰＫを特徴づけること；並びに（４）ＲＥＧＮ２８１０の免疫原性を評価することを。

【0145】

研究設計の論理的根拠
この研究の用量増大相のための３＋３モデルは、様々な用量レベルでの単剤療法として、及び免疫増強処置：シクロホスファミド；２つの投薬レジメンのうちの１つで送達される限定標的化放射線；又は放射線及びシクロホスファミドの組み合わせとの組み合わせの両方でＲＥＧＮ２８１０の安全性の評価を可能にするように設計される。

【0146】

ＲＥＧＮ２８１０の忍容性が、単独で並びに放射線及び／又はシクロホスファミドと組み合わせて確立されると、選択適応症［ＮＳＣＬＣ、ＢＣ、ＨＮＳＣＣ、ＣＳＣＣ、ＭＳＩ有する腫瘍（結腸直腸、子宮内膜、前立腺、又は他の腫瘍型）、ＨＣＣ、及び他の進行性固形腫瘍］における様々な組み合わせ又は単剤両方を使用する複数の拡張コホートが、安全性をさらに確認し、そして抗腫瘍活性の増大を評価するために加えられる。顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ－ＣＳＦ）、カルボプラチン及び／又はドセタキセルは、これらの組み合わせのいくつかに加えられる。

【0147】

表９は、単剤療法及び他の処置様式と組み合わせたＲＥＧＮ２８１０を使用するコホートのいくつかをリストに挙げる。

【0148】

【表9】

【表10】

【0149】

ＲＥＧＮ２８１０の最初に計画された処置は、４８週まで１４日ごと、そして２４週の経過観察である。放射線はＲＥＧＮ２８１０の最初の投薬の１週間後に投与される。低用量シクロホスファミドは、ＲＥＧＮ２８１０の最初の４回の用量のそれぞれの１日前にシクロホスファミドに割り当てられた患者に投与される。

【0150】

研究期間
患者は処置を４８週まで受けて、その後２４週の経過観察期間が続く。４８週の処置期間が完了するまで、又は疾患進行、許容できない毒性、同意の撤回、もしくは別の研究離脱基準を満たすまで、患者は処置を受ける。最短で２４週の処置の後、完全寛解（ＣＲ）が確認された患者は、処置を中止し、そして全ての関連する研究評価（例えば、有効性評価）を続ける選択をしてもよい。最短２４週の処置の後、３つの連続する腫瘍評価の間変化しなかった安定疾患（ＳＤ）又は部分応答（ＰＲ）の腫瘍量評価を有する患者も、処置を中止し、そして全ての関連する研究評価（例えば、有効性評価）を続ける選択をしてもよい。

【0151】

研究集団
この研究のための標的集団は、標準的治療の候補ではなく、標準的治療を受けることを望まず、又は臨床的利益をもたらすと期待される利用可能な治療がない、進行性悪性腫瘍を有する患者；及び不治であり、そして標準的な治療にもかかわらず応答することができなかったか又は腫瘍進行を示した悪性腫瘍を有する患者を含む。

【0152】

組入れ基準： 患者は、研究への組み入れに適格となるために以下の基準を満たさなければならない：（１）代替の標準治療選択肢が利用可能ではない固形腫瘍の実証された進行；（２）応答評価のための少なくとも１つの病変。放射線療法に割り当てられる患者は、指標病変を温存しておきながら安全に照射することができ、そしてそれについて考慮される限定された対症的用量での放射線が医学的に適切であると考えられる少なくとも１つのさらなる病変を必要とする；（３）患者は、再発性又は転移性疾患設定において第一選択治療（及び２つ前までの一連の治療）の後に再発したか、又はそれらに対して不応性でなければならず、かつ対照的放射線療法が支持される疾患を有していなければならない；（４）２つ前の一連の治療まで不応性であるマイクロサテライト不安定性（ＭＳＩ）を有する転移性癌を有する患者；（５）米国東海岸癌臨床試験グループ（Ｅａｓｔｅｒｎ Ｃｏｏｐｅｒａｔｉｖｅ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ Ｇｒｏｕｐ）（ＥＣＯＧ）パフォーマンスステータス≦１；（６）１８歳より上；（７）肝機能：ａ．総ビリルビン≦１．５ｘ正常上限（ＵＬＮ；肝臓転移の場合、≦３ｘＵＬＮ）、ｂ．トランスアミナーゼ≦３ｘＵＬＮ（又は≦５．０ｘＵＬＮ、肝臓転移の場合）、ｃ．アルカリホスファターゼ（ＡＬＰ）≦２．５ｘＵＬＮ（又は５．０ｘＵＬＮ、肝臓転移の場合）；（８）腎機能：血清クレアチニン≦１．５ｘＵＬＮ；（９）好中球数（ＡＮＣ）≧１．５ｘ１０^９／Ｌ、ｃ．血小板数≧７５ｘ１０^９／Ｌ；（１０）署名したインフォームドコンセントを提供する能力；並びに
（１１）予定された来診、処置計画、検査試験、及び他の試験関連手順を遵守する能力及び意志。

【0153】

試験処置
ＲＥＧＮ２８１０は滅菌単回使用バイアル中の液体として供給される。各バイアルは、２５ｍｇ／ｍＬの濃度のＲＥＧＮ２８１０ １０ｍＬを引き抜くために十分な体積を含有する。ＲＥＧＮ２８１０は、３０分静脈内（ＩＶ）注入として外来患者設定で投与される。各患者の用量は個々の体重に依存する。ＲＥＧＮ２８１０の用量は、≧１０％の体重変化について各サイクルで調整される。ＲＥＧＮ２８１０は単独で、又は放射線及び／若しくはシクロホスファミドと組み合わせて投与される。シクロホスファミドは２００ｍｇ／ｍ２で、又は低用量（１００ｍｇ／ｍ２）として投与される。

【0154】

単剤療法
ＲＥＧＮ２８１０は、外来患者設定でＩＶ注入により３０分かけて１４日ごとに４８週間投与される（すなわち、１日目、１５±３、２９±３、及び４３±３の５６日サイクル）。割り当てようとする計画された単剤療法レジメンは：（ｉ）４８週間の間１４日ごとに３０分かけて１ｍｇ／ｋｇ ＩＶ注入；（ｉｉ）４８週間の間１４日ごとに３０分かけて３ｍｇ／ｋｇ注入；（ｉｉｉ）４８週間の間１４日ごとに３０分かけて１０ｍｇ／ｋｇ注入；（ｉｖ）４８週間の間１４日ごとに３０分かけて０．３ｍｇ／ｋｇ注入（ＭＴＤが１ｍｇ／ｋｇ未満と決定された場合）；及び（ｖ）４８週間の間１４日ごとに３０分かけて２００ｍｇ一定用量ＩＶ注入を含み得る。

【0155】

組み合わせ療法
併用放射線療法、シクロホスファミド、ＧＭ－ＣＳＦ、カルボプラチン、及びドセタキセルは、処方箋を通して供給され、そしてそれらの利用、用量、用量変更、減少、又は遅延、さらにはそれらの使用から生じる可能性のあるＡＥは、ＲＥＧＮ２８１０とともに追跡される。

【0156】

ＲＥＧＮ２８１０及び放射線の同時投与（Ｃｏ－ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）：ＲＥＧＮ２８１０は、８日目～１２日目の放射線処置と組み合わせて、４８週間の間１４日ごとに３０分かけてＩＶ注入により投与される。計画された組み合わせＲＥＧＮ２８１０及び放射線療法レジメンは：
・ ４８週間の間１４日ごとに３０分かけて１ｍｇ／ｋｇ ＲＥＧＮ２８１０注入、及び
３０Ｇｙ放射線療法（６Ｇｙ×５回／週；ＲＥＧＮ２８１０の最初の投薬の１週間後に、好ましくは連続した日に投与される）
・ ４８週間の間１４日ごとに３０分かけて１ｍｇ／ｋｇ ＲＥＧＮ２８１０注入、及び
２７Ｇｙ放射線療法（９Ｇｙ×３回／週；ＲＥＧＮ２８１０の最初の投薬の１週間後に、好ましくは連続した日に投与される）
・ ４８週間の間１４日ごとに３０分かけて３ｍｇ／ｋｇ ＲＥＧＮ２８１０注入、及び
３０Ｇｙ放射線療法（６Ｇｙ×５回／週；ＲＥＧＮ２８１０の最初の投薬の１週間後に、好ましくは連続した日に投与される）
・ ４８週間の間１４日ごとに３０分かけて３ｍｇ／ｋｇ ＲＥＧＮ２８１０注入、及び
２７Ｇｙ放射線療法（９Ｇｙ×３回／週；ＲＥＧＮ２８１０の最初の投薬の１週間後に、好ましくは連続した日に投与される）
を含み得る。

【0157】

患者は、ＲＥＧＮ２８１０の最初の投薬の１週間後に開始して毎日６Ｇｙ投与される５分割線量として与えられる３０Ｇｙ、又はＲＥＧＮ２８１０の最初の投薬の１週間後に開始して１日おきに投与される９Ｇｙの３分割線量として与えられる２７Ｇｙのいずれかを受ける。放射線に選択される病変は、指標病変を温存しながら焦点照射で安全に照射することができ、かつそれについて考慮される限定された対症的用量での放射線が医学的に適切であると考えられる病変であるべきである。

【0158】

ＲＥＧＮ２８１０及びシクロホスファミドの同時投与：ＲＥＧＮ２８１０は、４用量について１４日ごとの低用量シクロホスファミド１００ｍｇ／ｍ２ ＩＶ注入と組み合わせて、１４日（２週間）ごとに３０分かけてＩＶ注入により投与される。４つのシクロホスファミド用量の各々は、最初の４ ＲＥＧＮ２８１０用量のそれぞれの１日前に投与される（最初の５６日サイクルの－１日目、１４日目、２８日目、及び４２日目）。

【0159】

計画された組み合わせＲＥＧＮ２８１０及びシクロホスファミドレジメンは：
・ 合計４用量についてシクロホスファミド１００ｍｇ／ｍ２又は２００ｍｇ／ｍ２ ＩＶを１４日ごと（最初の５６日サイクルの－１、１４、２８、及び４２日目）；及び
・ ４８週間の間１４日ごとに３０分かけて３ｍｇ／ｋｇ ＲＥＧＮ２８１０注入（ただし単剤療法用量３ｍｇ／ｋｇ＜ＭＴＤ；３ｍｇ／ｋｇ＞ＭＴＤである場合、用量は１ｍｇ／ｋｇ
である。

【0160】

ＲＥＧＮ２８１０、放射線及びシクロホスファミドの同時投与：計画された組み合わせＲＥＧＮ２８１０、放射線、及びシクロホスファミドレジメンは：
・ 合計４用量について１４日ごとにシクロホスファミド１００ｍｇ／ｍ２（低用量）ＩＶ（最初の５６日サイクルの－１、１４、２８、及び４２日目）；及び
・ ２７Ｇｙ放射線療法（９Ｇｙ×３回／週；ＲＥＧＮ２８１０の最初の投薬の７又は８日後、好ましくは連続していない日）又は３０Ｇｙ放射線療法（６Ｇｙ×５回／週；ＲＥＧＮ２８１０の最初の投薬の７又は８日後、好ましくは連続した日）；及び
・ ４８週間の間１４日ごとに３０分かけて３ｍｇ／ｋｇ ＲＥＧＮ２８１０注入（ただし単剤療法用量３ｍｇ／ｋｇ＜ＭＴＤ；３ｍｇ／ｋｇ＞ＭＴＤである場合、用量は１ｍｇ／ｋｇ
を含む。

【0161】

ＲＥＧＮ２８１０、放射線及びＧＭ－ＣＳＦの同時投与：計画された組み合わせＲＥＧＮ２８１０、放射線、及びＧＭ－ＣＳＦレジメンは：
・ ４回の７日間隔（最初の５６日サイクルの１～７日目、１５～２１日目、２９～３５日目、及び４３～４９日目）について、７日間毎日ＧＭ－ＣＳＦ ２５０ｍｃｇ ＳＣ；及び
・ ２７Ｇｙ放射線療法（９Ｇｙ×３回／週；ＲＥＧＮ２８１０の最初の投薬の１週間後、好ましくは連続していない日に与えられる）；及び
・ ４８週間の間１４日ごとに３０分かけて３ｍｇ／ｋｇ ＲＥＧＮ２８１０注入（ただし単剤療法用量３ｍｇ／ｋｇ＜ＭＴＤ；３ｍｇ／ｋｇ＞ＭＴＤである場合、用量は１ｍｇ／ｋｇ）
を含む。

【0162】

ＲＥＧＮ２８１０、放射線、ＧＭ－ＣＳＦ及びシクロホスファミドの同時投与：計画された組み合わせＲＥＧＮ２８１０、放射線、ＧＭ－ＣＳＦ、及びシクロホスファミドレジメンは：
・ ４回の７日間隔（最初の５６日サイクルの１～７日目、１５～２１日目、２９～３５日目、及び４３～４９日目）について、７日間毎日ＧＭ－ＣＳＦ ２５０ｍｃｇ ＳＣ
；及び
・ ２７Ｇｙ放射線療法（９Ｇｙ×３回／週；ＲＥＧＮ２８１０の最初の投薬の１週間後、好ましくは連続していない日に与えられる）；及び
・ 合計４用量についてシクロホスファミド１００ｍｇ／ｍ２又は２００ｍｇ／ｍ２ ＩＶを１４日ごと（最初の５６日サイクルの－１、１４、２８、及び４２日目）；及び
・ ４８週間の間１４日ごとに３０分かけて３ｍｇ／ｋｇ ＲＥＧＮ２８１０注入ただし単剤療法用量３ｍｇ／ｋｇ＜ＭＴＤ；３ｍｇ／ｋｇ＞ＭＴＤである場合、用量は１ｍｇ／ｋｇ）
を含む。

【0163】

カルボプラチンとともに又はカルボプラチンを用いないＲＥＧＮ２８１０及びドセタキセルの同時投与：薬物投与の提案された順序は、ドセタキセル、続いてカルボプラチン（カルボプラチン含有コホートに登録された場合）、続いてＲＥＧＮ２８１０である。：
・ 最初の５６日サイクルの１、８、２９、及び３６日目に約１時間かけてドセタキセル３０ｍｇ／ｍ２ ＩＶ。デキサメタゾン８ｍｇ ＩＶはドセタキセルの最初の投薬前に投与される。その後のドセタキセル処置のために、デキサメタゾン前投薬の用量は、治験責任医師の裁量で８ｍｇでも４ｍｇでもよい。
・ 最初の５６日サイクルの１、８、２９、及び３６日目に約３０分かけてカルボプラチン ＡＵＣ ２ ＩＶ。カルボプラチン投薬はカルボプラチンラベルに対してＣａｌｖｅｒｔ式を使用するべきである。クレアチニンクリアランスはＣｏｃｋｃｒｏｆｔ－Ｇａｕｌｔ式を使用して計算されるべきである。
・ ４８週間１４日ごとに約３０分かけて３ｍｇ／ｋｇ ＲＥＧＮ２８１０注入。

【0164】

手順及び評価
実行しようとするスクリーニング手順は、血清ベータ－ＨＣＧ、脳ＭＲＩ、及び胸部Ｘ線を含む。

【0165】

安全性手順は、病歴、身体検査、バイタルサイン、心電図（ＥＣＧ）、凝固、免疫安全性アッセイ（ＲＥＧＮ２８１０で処置される患者について）、Ｂ症状の評価及び行動状態の評価、臨床検査試験、ＡＥ、及び併用薬を含む。

【0166】

腫瘍評価のために実行しようとする有効性手順は、ＣＴもしくはＭＲＩスキャン、１８Ｆ－フルオロデオキシグルコース－ポジトロン断層撮影（ＦＤＧ－ＰＥＴ）スキャン、及び／又は腫瘍生検を含む。腫瘍評価のためのＣＴ又はＭＲＩは、スクリーニング来診時（注入の前２８日以内）及び全サイクルの間（およそ８週間ごと）５６±３日目、及び疾患進行が疑われる場合に行われる。さらに、試験に進まなかった患者について、腫瘍評価は経過観察来診３、５、及び７に行われる。ＣＴスキャン又はＭＲＩを使用する選択がなされると、その後の評価は同じ手順で行われる。腫瘍応答評価は、固形がんの治療効果判定基準（Ｒｅｓｐｏｎｓｅ Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ Ｃｒｉｔｅｒｉａ ｉｎ Ｓｏｌｉｄ
Ｔｕｍｏｒｓ ）ＲＥＣＩＳＴバージョン１．１（Ｅｉｓｅｎｈａｕｅｒ ｅｔ ａｌ
２００９、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ ４５：２２８－２４７）に従って行われる。ＲＥＣＩＳＴ測定の標的病変として選択された測定可能な病変は、指標病変として免疫関連応答基準（ｉｒＲＣ；Ｎｉｓｈｉｎｏ ｅｔ ａｌ ２０１３、Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ
Ｒｅｓ．１９：３９３６－３９４３）にも含まれる。ＲＥＣＩＳＴ応答は奏効率の統計的評価として優先される。個々の患者について、ｉｒＲＣは、否定形の応答の可能性に起因して治験責任医師の裁量で処置を継続するか否かに関する決定の情報を与えることができる。

【0167】

ＰＫ及び抗薬物抗体（ＡＤＡ）評価のための血液サンプルを集める。

【0168】

研究変数
研究における主要変数は、処置の４８週の間のＤＬＴ発生率並びにＴＥＡＥ及び異常検査所見の発生率及び重症度である。

【0169】

副次的変数は：
・ 適応症についての適切な基準を使用して評価された抗腫瘍活性（本明細書の他所に記載される）：
∨ 固形がんの治療効果判定基準（ＲＥＣＩＳＴ；Ｅｉｓｅｎｈａｕｅｒ ｅｔ ａｌ
２００９、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ ４５：２２８－２４７）ＣＴ又はＭＲＩにより測定される基準
∨ 他の評価基準も、ＲＥＣＩＳＴ尺度が標準ではない特定の主要について使用される
∨ ＲＥＣＩＳＴ尺度に適用される免疫関連応答基準（ｉｒＲＣ；Ｎｉｓｈｉｎｏ ｅｔ ａｌ ２０１３、Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．１９：３９３６－３９４３）。全ての場合において、ＲＥＣＩＳＴ（又は他の腫瘍特異的基準）は、ＰＤ、ＳＤ、ＣＲ、又はＰＲを決定するための支配的ツールである。ｉｒＲＣは臨床決定及び情報目的のために集められる。
・ 抗ＲＥＧＮ２８１０抗体の発生率
・ ＰＦＳ及び全生存により測定される抗腫瘍活性
である。

【0170】

この試験の目的のために、患者は応答について８週間ごとに再評価される。 確証的スキャンも客観的応答又は進行性疾患の最初の文書化の４週間後に得られる。応答及び進行は、この研究において固形がんの治療効果判定のための新ガイドライン（ｒｅｖｉｓｅｄ
Ｒｅｓｐｏｎｓｅ Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ Ｃｒｉｔｅｒｉａ ｉｎ Ｓｏｌｉｄ Ｔｕｍｏｒｓ ）（ＲＥＣＩＳＴ）ガイドライン（バージョン１．１；Ｅｉｓｅｎｈａｕｅｒ ｅｔ ａｌ ２００９、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ ４５：２２８－２４７）により提案される国際基準 を使用して評価される。腫瘍病変の最大直径の変化（一次元測定）及び悪性リンパ節の場合最も短い直径を、ＲＥＣＩＳＴ基準において使用する。

【0171】

病変の選択
測定可能疾患：測定可能病変は、少なくとも１つの次元で（記録しようとする最長直径）、胸部ｘ線により≧２０ｍｍ（≧２ｃｍ）又はＣＴスキャン、ＭＲＩ、もしくは臨床検査によりノギスで≧１０ｍｍ（≧１ｃｍ）として正確に測定することができるものとして定義される。全ての腫瘍測定はミリメートルで記録されなければならない（又はセンチメートルの小数）。注：放射状に伸びた病変の評価については以下を参照のこと。

【0172】

悪性リンパ節：病理学的に拡大されかつ測定可能であるとみなされるために、リンパ節は、ＣＴスキャンにより評価された場合に短軸で≧１５ｍｍ（≧１．５ｃｍ）でなければならない（推奨されるＣＴスキャンスライス厚は５ｍｍ［０．５ｃｍ］より大きい）。ベースライン及び経過観察において、短軸のみが測定され追跡される。

【0173】

測定不能疾患：小さな病変（最長直径＜１０ｍｍ［＜１ｃｍ］又は≧１０から＜１５ｍｍ［≧１～＜１．５ｃｍ］の短軸を有する病的リンパ節）を含めて全ての他の病変（又は患部）は、測定不能疾患とみなされる。骨病変、軟髄膜疾患、腹水、胸膜／心膜液貯留、リンパ管炎真皮（ｌｙｍｐｈａｎｇｉｔｉｓ ｃｕｔｉｓ）／肺炎、炎症性乳房疾患、及び腹部腫瘤（ＣＴ又はＭＲＩにより追跡されない）は測定不能とみなされる。注：Ｘ線検査で規定された単発性嚢胞についての基準を満たす嚢胞性病変は、規定により単発性嚢胞であるので、悪性病変とはみなされるべきではない（測定可能でも測定不能でもない）。嚢胞転移を表すと考えられる「嚢胞性病変」は、それらが上記の測定可能性を満たす場合、測定可能病変とみなされ得る。しかし、非嚢胞性病変が同じ患者に存在する場合、それ
らは標的病変として選択されることが好ましい。

【0174】

標的病変：全ての含まれる器官の代表である器官あたり２病変及び合計で５病変までの全ての測定可能な病変は、標的病変として同定され、そしてベースラインで測定されるべきである。標的病変は、それらのサイズに基づいて選択され（最長直径を有する病変）、全ての含まれる器官の代表であるが、さらに再現可能な繰り返される測定に役立つものを含む。時々、最大病変が再現可能な測定に役立たない場合があるかもしれず、この状況では、再現良く測定することができる次に大きな病変が選択される。全ての標的病変についての直径（非結節性病変について最長、結節性病変について短軸）の合計を計算しそしてベースライン合計直径として報告する。リンパ節を合計に含めようとする場合、短軸のみが合計に加えられる。ベースライン合計直径は、疾患の測定可能な次元における客観的腫瘍退縮をさらに特徴づけるための参照として使用される。

【0175】

非標的病変：５つの標的病変に加えていずれかの測定可能な病変を含む全ての他の病変（又は患部）を、非標的病変と同定し、そしてベースラインで記録する。これらの病変の測定は必要でないが、それぞれの存在、不在、又は稀な場合には明白な進行が経過観察の間記される。

【0176】

測定可能な疾患の評価方法
全ての測定は定規又はノギスを使用してメートル法表記で行われ記録された。全てのベースライン評価を、処置の開始のできるだけ近くに行い、処置の開始４週より前にはならないようにした。評価の同じ方法及び同じ技術を、ベースラインで及び経過観察の間にそれぞれの同定され報告された病変を特徴づけるために使用するべきである。追跡している病変が臨床検査で評価することができないことがなければ、臨床試験により評価するために画像化ベースの評価が好ましい。

【0177】

臨床病変：臨床病変は、それらが表在性で（例えば、皮膚結節及び触知できるリンパ節）かつノギスで測定して≧１０ｍｍ（≧１ｃｍ）の直径（例えば、皮膚結節）である場合にのみ測定可能とみなされる。皮膚病変の場合、病変のサイズを見積もるための目盛りを含むカラー写真の文書化が推奨される。

【0178】

胸部ｘ線：胸部ｘ線での病変は、それらが明確に規定され通気肺により囲まれる場合に測定可能な病変として許容しうる。しかし、ＣＴが好ましい。

【0179】

従来のＣＴ及びＭＲＩ：このガイドラインは、ＣＴスライス厚が５ｍｍ（０．５ｃｍ）又はそれ以下であるという仮定に基づいてＣＴスキャンでの病変の測定可能性を規定した。ＣＴスキャンが５ｍｍ（０．５ｃｍ）より大きいスライス厚を有する場合、測定可能病変の最小サイズはスライス厚の２倍になるはずである。ＭＲＩもまた特定の状況において許容しうる。

【0180】

ＰＥＴ－ＣＴ：ＰＥＴ－ＣＴの一部として行われるＣＴが診断用ＣＴ（ＩＶ及び経口造影を用いる）と同一の診断品質のものである場合、ＰＥＴ－ＣＴのＣＴ部分をＲＥＣＩＳＴ測定に使用することができ、そして癌病変を経時的に正確に測定する際に従来のＣＴと交換可能に使用され得る。

【0181】

超音波：超音波は病変サイズの評価には有用ではなく、そして測定方法として使用されるべきではない。新しい病変が試験の過程で超音波により同定される場合、ＣＴ又はＭＲＩにより確認が勧められる。ＣＴでの放射線曝露についての懸念がある場合、ＭＲＩが選択された場合にＣＴの代わりに使用され得る。

【0182】

内視鏡検査、腹腔鏡検査：目的の腫瘍評価のためのこれらの技術の利用は勧められない。しかし、このような技術は、生検が得られる場合に完全な病理応答を確認するため、又は完全寛解（ＣＲ）もしくは外科的切除後の再発が終点である場合の試験における再発を決定するために有用かもしれない。

【0183】

腫瘍マーカー：腫瘍マーカー単独では応答を評価するために使用することはできない。マーカーが初期に正常上限より高い場合、患者を完全臨床応答とみなすためには、それらは正常化しなければならない。

【0184】

細胞学、組織学：これらの技術は、稀なケースにおいて部分応答（ＰＲ）と完全寛解（ＣＲ）との間を区別するために使用することができる（例えば、公知の残留良性腫瘍が残り得る生殖細胞腫瘍のような腫瘍型における残留病変）。測定可能な腫瘍が応答又は安定疾患の基準を満たした場合に、処置の間に出現するか又は悪化するいずれかの浸出液の新生物起源細胞学的確認は、応答又は安定疾患（浸出液は処置の副作用であってもよい）と進行性疾患との間を区別するために義務付けられる。

【0185】

ＦＤＧ－ＰＥＴ：ＦＤＧ－ＰＥＴ応答評価はさらなる試験を必要とするが、進行の評価（特に可能性のある「新しい」疾患）においてＣＴスキャニングを補完するためにＦＤＧ－ＰＥＴスキャニングの使用を組み込むことが妥当な場合もある。ＦＤＧ－ＰＥＴ画像化に基づく新しい病変は、以下のアルゴリズムに従って同定することができる：ａ．ベースラインで陰性ＦＤＧ－ＰＥＴ及び経過観察での陽性ＦＤＧ－ＰＥＴは、新しい病変に基づくＰＤの徴候である。ｂ．ベースラインでＦＤＧ－ＰＥＴがなく、かつ経過観察で陽性ＦＤＧ－ＰＥＴ：経過観察での陽性ＦＤＧ－ＰＥＴがＣＴにより確認された部位に相当する場合、これはＰＤである。経過観察での陽性ＦＤＧ－ＰＥＴがＣＴでの疾患の新しい部位として確認されない場合、その部位で本当に進行が起こっているがどうかを決定するためにさらなる経過観察ＣＴスキャンが必要である（その場合、ＰＤのデータは最初の異常ＦＤＧ－ＰＥＴスキャンの日付である）。経過観察での陽性ＦＤＧ－ＰＥＴが、解剖学的画像に基づいて進行していないＣＴでの既存の疾患部位に相当する場合、これはＰＤではない。 ｃ．ＦＤＧ－ＰＥＴは、残留Ｘ線検査異常性が線維症又は瘢痕を表す場合、生検に類似した方法で応答をＣＲへ昇格させるために使用され得る。この状況におけるＦＤＧ－ＰＥＴの使用は、治験実施計画書に予め記載され、そして適応症について疾患に特定の医学文献により支持されているべきである。しかし、両方のアプローチが、ＦＤＧ－ＰＥＴ及び生検の解像度／感度の限界に起因して偽陽性ＣＲを生じるかもしれないということは認められなければならない。注：「陽性」ＦＤＧ－ＰＥＴスキャン病変は、減衰補正画像において周辺組織の２倍より高い取り込みを有するＦＤＧ集積（ＦＤＧ ａｖｉｄ）であるものを意味する。

【0186】

標的病変の評価のための応答基準
・ 完全寛解（ＣＲ）：全ての標的病変の消失。いずれの病理的リンパ節（標的でも非標的でも）も＜１０ｍｍ（＜１ｃｍ）への短軸の減少を有していなければならない。
・ 部分応答（ＰＲ）：ベースライン合計直径を参照と考えて、標的病変の直径の合計の少なくとも３０％の減少。
・ 進行性疾患（ＰＤ）：試験で最小の合計（これは、それが試験で最小であるならばベースライン合計を含む）を参照として考えて、標的病変の直径の合計の少なくとも２０％の増加。２０％の相対的増加に加えて、合計は少なくとも５ｍｍ（０．５ｃｍ）の絶対的増加も示さなければならない。（注：１つ又はそれ以上の新しい病変の出現も進行とみなされる）。
・ 安定疾患（ＳＤ）：試験の間の最小の合計直径を参照として考えて、ＰＲの資格を与えるほど十分な縮小もＰＤの資格を与えるほど十分な増加もない。

【0187】

非標的病変の評価のための応答基準
・ 完全寛解（ＣＲ）：全ての標的病変の消失及び腫瘍マーカーレベルの正常化。全てのリンパ節はサイズが非病理的でなければならない（＜１０ｍｍ［＜１ｃｍ］短軸）。注：腫瘍マーカーが初期には正常上限より高い場合、患者が完全臨床応答とみなされるためには、それらは正常化しなければならない。
・ 非ＣＲ／非ＰＤ：１つもしくはそれ以上の非標的病変の持続及び／又は正常限界より高い腫瘍マーカーレベルの維持。
・ 進行性疾患（ＰＤ）：１つもしくはそれ以上の新しい病変の出現及び／又は既存の非標的病変の明確な進行。明確な進行は通常は標的病変状態を上回らないべきである。それは単一の病変の増加ではなく、全体的な疾患状態変化の代表でなければならない。

【0188】

免疫関連応答基準
免疫関連応答基準は、全ての標的及びもしある場合は新しい病変の最長直径の合計が応答を決定するために使用される点においてＲＥＣＩＳＴ（バージョン１．１）と異なる。新しい病変の存在自体は進行を決定しない；総腫瘍量が考慮される。

【0189】

標的病変の評価
・ 完全寛解（ＣＲ）：全ての標的病変の消失。いずれの病理的リンパ節（標的でも非標的でも）も、＜１０ｍｍ（＜１ｃｍ）への短軸の減少を有していなければならない。
・ 部分的応答（ＰＲ）：ベースライン合計直径を参照とみなして、新しい病変を含む標的病変の直径の合計の少なくとも３０％の減少。
・ 進行性疾患（ＰＤ）：研究で最小の合計（これは、それが研究での最小である場合はベースライン合計を含む）を参照とみなして、新しい病変を含めて標的病変の直径の合計の少なくとも２０％の増加。２０％の相対的増加に加えて、合計はまた、少なくとも５ｍｍ（０．５ｃｍ）の絶対増加も示さなければならない。
・ 安定疾患（ＳＤ）：研究の間の最小の合計直径を参照とみなし、そして新しい病変の測定を含めて、ＰＲの資格を与えるために十分な縮小も、ＰＤの資格を与えるために十分な増加もない。

【0190】

非標的病変の評価
・ 完全寛解（ＣＲ）：全ての非標的病変の消失及び腫瘍マーカーレベルの正常化。全てのリンパ節はサイズが非病理的でなければならない（＜１０ｍｍ［＜１ｃｍ］短軸）。注：腫瘍マーカーが最初は正常上限より高い場合、患者が完全臨床寛解とみなされるためには、それらは正常化しなければならない。
・ 非ＣＲ／非ＰＤ：１つもしくはそれ以上の非標的病変の持続及び／又は正常限界より高い腫瘍マーカーレベルの維持。
・ 進行性疾患（ＰＤ）：既存の非標的病変の明確な進行。明確な進行は、通常は標的病変状態を上回らないべきである。それは単一の病変の増加ではなく、全体的な疾患状態変化の代表でなければならない。「非標的」病変のみの明確な進行は例外的であり、処置する医師の選択肢がこのような状況では優先するべきであり、そして進行状態はその後に確認されるべきである。

【0191】

総合応答（ｏｖｅｒａｌｌ ｒｅｓｐｏｎｓｅ）基準の評価
最も良い総合応答は、処置の開始から疾患進行／再発まで記録される最も良い応答である（処置が開始されてから記録された最も小さい測定値を進行性疾患の参照とみなす）。患者の最良応答割り当ては、測定及び確認基準の両方の達成に依存する。固形がんの治療効果判定のための新ガイドライン（ＲＥＣＩＳＴ）バージョン１．１（Ｅｉｓｅｎｈａｕｅｒ ｅｔ ａｌ ２００９、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ ４５：２２８－２４７）及び免疫関連応答基準（ｉｒＲＣ；Ｎｉｓｈｉｎｏ ｅｔ ａｌ ２０１３、Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．１９：３９３６－３９４３）は以下の表１０及び１１に要約される。

【0192】

【表11】

【0193】

【表12】

【0194】

放射状標的病変の評価
放射状標的病変を、固形がんの治療効果判定基準（ＲＥＣＩＳＴ）委員会、バージョン１．１により提案される国際的基準の改変されたバージョンを用いて評価した。この治験実施計画書に特定のＲＥＣＩＳＴ １．１ガイドラインを超えるさらなる定義は、局所管理を規定するために組み込まれる。

【0195】

放射状病変についての応答基準は以下のとおりである：
局所拡大（ＬＥ）：処置が開始されてから記録された最小のＬＤを参照としてみなして、標的病変のＬＤの少なくとも２０％の増加。理想的には、この決定はＣＴ画像評価に基づいて行われる。

【0196】

局所不全（Ｌｏｃａｌ ｆａｉｌｕｒｅ）（ＬＦ）： 治験実施計画書の治療後の原発処置腫瘍を参照し、そして以下の２つの基準の両方の適合に相当する：（１）局所拡大（
ＬＥ）について上で定義された腫瘍寸法の２０％の増加；（２）ＬＥの基準を満たす測定可能な腫瘍は、前処置進行度診断ＰＥＴと類似した強度の取り込みを有するポジトロン断層撮影（ＰＥＴ）イメージングでの集積であるべきであり、又は測定可能な腫瘍は、生検で生存癌腫と確認されるべきである。

【0197】

局所管理（ＬＣ）：局所不全が存在しないこと。

【0198】

適切な組織特異的開窓術を使用して、処置計画ＣＴスキャンから計算された放射状標的病変の最長直径（ＬＤ）は、ベースラインＬＤとして報告される。ベースラインＬＤは、対象腫瘍を特徴づけるための参照として使用される。経過観察評価のために、予定された治験実施計画書経過観察の一部として取られた、５ｍｍ連続的再構成アルゴリズムを使用して肺開窓術を使用して行われた診断ＣＴスキャンが、応答の評価方法として好ましい。ＣＴスキャンが利用可能ではない場合、標的病変が明確に見える限り、ＭＲＩ又はｘ線決定が許容される。

【0199】

結果
ＲＥＧＮ２８１０は単独で及び組み合わせて、安全でありかつ患者により許容される。単独で又は他の処置モダリティと組み合わせたＲＥＧＮ２８１０の投与は、進行性固形腫瘍を有する患者において、腫瘍増殖を阻害し、かつ／又は腫瘍退縮を促進する。総合奏効率は、単剤療法と比較して放射線との組み合わせ治療についてより良好である。

【0200】

進行性固形悪性腫瘍を有する６０人の患者（４７％が４つ又はそれ以上の以前の治療）今までに処置された。進行性固形悪性腫瘍は、結腸直腸癌、頭頸部癌、乳癌、軟組織肉腫、副腎癌、肛門癌、虫垂癌、膀胱癌、子宮頸癌、子宮内膜癌、食道癌、肝癌、非小細胞肺腺癌、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、腎臓肉腫様、唾液腺癌、非黒色腫皮膚癌、メルケル細胞癌、扁平上皮細胞癌、基底細胞癌、小腸癌、甲状腺癌及び子宮癌を含む。

【0201】

４２人の患者（７０％）が１つ又はそれ以上の処置関連有害事象（ＡＥ）を経験した。最もよく見られた処置関連ＡＥは疲労（２８．３％）、関節痛（１１．７％）及び悪心（１１．７％）であった。腫瘍応答について評価された６０人の患者のうち、１１（１８．３％）人に目標の応答（ＰＲ／ＣＲ）があったが、３１人の患者（５１．７％）は疾患制御（ＣＲ／ＰＲ／ＳＤ）を示した。放射線療法を含む組み合わせ療法を受けた３６人の患者において、目的の応答は６人の患者（１６．７％）において見られ、そして疾患制御は１９人の患者（５２．８％）において見られた。放射線療法を受けなかった２４人の患者において、目的の応答は５人の患者（２０．８％）において見られ、そして疾患制御は１２人の患者（５０％）において見られた。表１２は応答者の要約を示す。

【0202】

【表13】

【0203】

応答者の中で、単剤療法に対する応答時間中央値は１１３日（５２～２２６の範囲に及ぶ）であり、放射線療法を用いた患者については５９日（５６～１１３の範囲に及ぶ）であった。

【0204】

実施例８：転移性非黒色腫皮膚癌：基底細胞癌及び皮膚扁平上皮細胞癌における持続的な目的の応答を達成する、モノクローナル抗体ＲＥＧＮ２８１０を用いたＰＤ－１遮断の症例報告
導入
基底細胞癌（ＢＣＣ）及び皮膚扁平上皮細胞癌（ＣＳＣＣ）は、主要な危険因子としてＵＶ光への曝露を共有し、したがってこれらの腫瘍は超変異される（Ｃｈａｌｍｅｒｓ ｅｔ ａｌ ２０１６、ＡＡＣＲ Ａｎｎ．Ｍｅｅｔｉｎｇ、Ａｂｓ ３５７６）。他の悪性腫瘍において、高い変異量は、ＰＤ－１免疫チェックポイントに特異的な抗体を用いた治療からの臨床的利益と関連していた［Ｌｅ ｅｔ ａｌ ２０１５、Ｎｅｗ Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｍａｙ ３０ （Ｅｐｕｂ印刷に先立って）］。高度に変異された腫瘍は、ＰＤ－１免疫チェックポイントの遮断により解放することができないエフェクターＴ細胞を誘引する免疫原性腫瘍新生抗原を発現する可能性がより高い（Ｍａｎｄａｌ ａｎｄ Ｃｈａｎ ２０１６、Ｃａｎｃｅｒ Ｄｉｓｃｏｖ．６：１－１２）。この実施例は、進行する第１相試験（ＮＣＴ０２３８３２１２；本明細書の実施例７に記載される）において完全ヒト抗ＰＤ－１モノクローナル抗体であるＲＥＧＮ２８１０で処置された転移性ＢＣＣを有する患者及び転移性ＣＳＣＣを有する患者を記載する。

【0205】

症例報告１
患者はおとがいの左側面に生じた１期ＢＣＣと診断された６６歳女性であり、これはモース術により切除された。同じ場所における限局性の再発が２年後に同定され、そして幅広い局所切除により左下顎骨への浸潤及び１８のリンパ節のうち１つの関与がわかった。患者はアジュバント放射線を受け、そして４年間寛解のままであり、そのとき調査監視胸部イメージングで観察された拡大した肺小結節を生検し、そして転移性ＢＣＣの存在が確認された。患者はその後、ヘッジホッグ経路阻害剤（ＨＨＩ）ビスモデギブを５か月投与された。彼女は初期は応答したが、進行性疾患のために中止した。

【0206】

ビスモデギブ治療の６ヶ月後、継続して遅く進行すると、患者はＲＥＧＮ２８１０の第１相試験に２週間ごとに１０ｍｇ／ｋｇ ＩＶを投与されるコホートに参加し、そして最初の投薬を受けた。２つの肺転移は標的病変として追跡された。８週目（３％増加）及び１６週目（１０％減少）の終わりの応答評価は、ＲＥＣＩＳＴ基準により安定疾患を示した。２４週目の終わりの応答評価は、腫瘍測定の３７％の減少を示し（図１４Ａ）、そしてこれは３２週目に確認された。患者は処置に十分に耐え、そしてＲＥＧＮ２８１０を１０＋か月の処置の間継続した。

【0207】

症例報告２
患者は、左頬の皮膚扁平上皮細胞癌と診断された５２歳男性であった。彼はモース術を受け、マージンはクリアであった。彼は複数の再発を経験し、そして少なくとも９回のさらなるモース術を受けた。彼は左下顎骨の広い局所切除を４年後に受け、そして左耳下腺摘出術をその後２０か月で受けた。また、アジュバント放射線療法は、左頬、左下顎骨、左頸部（セツキシマブを併用）、及び両側頸部（カルボプラチンを併用）に投与された。他の全身療法はカペシタビン、及びシスプラチン＋ドセタキセルであった。最初の診断から１０年後に、彼は左頸部の２．２ｃｍの瘢痕内（ｉｎ－ｓｃａｒ）再発のために切除を受け、マージンはクリアであった。その後、Ｃ４－Ｃ５椎体における侵襲性ＣＳＣＣは、Ｃ４－Ｃ５前方椎体部分切除術（ａｎｔｅｒｉｏｒ ｃｏｒｐｅｃｔｏｍｙ）及びＣ４－Ｃ６後方椎弓切除術（ｐｏｓｔｅｒｉｏｒ ｌａｍｉｎｅｃｔｏｍｙ）を用いた頸髄の緊急除圧術を必要とした。彼はまた、神経周囲の関与に起因すると考えられる下肢筋力低下を発症し、そして歩行運動のために歩行器の使用を必要とした。

【0208】

彼は２週間ごとに１ｍｇ／ｋｇ ＲＥＧＮ２８１０を投与される第一コホートに第１相試験で参加した。処置開始の数週内に、彼の下肢強度は穏やかに回復し、そしてもはや歩行器の使用を必要としなくなった。１６週目の応答を図１４Ｂに示す。左頸部病変の放射線学的完全寛解が４０週目に達成された。患者は計画されたＲＥＧＮ２８１０を用いた４８週の治験実施計画書処置を完了した。彼は、臨床的にも放射線学的にも疾患再発の証拠なしに、緊密で能動的な経過観察を彼の腫瘍内科医とともに続けている。

【0209】

考察
この実施例は、ＰＤ－１阻害剤（ＲＥＧＮ２８１０）で処置された転移性ＢＣＣを有する患者における最初の確認された部分応答、さらには転移性ＣＳＣＣを有する患者における持続中の長持ちする完全寛解を開示する。これらの高度に前処置された患者のこの第１相試験における抗ＰＤ－１単剤療法に対する深く持続した応答は、ＢＣＣ及びＣＳＣＣにおける高い変異量が、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１チェックポイント経路の遮断により開放され得る抗腫瘍細胞免疫を惹起するだろうという仮説と一致する。

【0210】

この実施例は、黒色腫よりほかのＵＶ関連皮膚癌がＰＤ－１遮断に感受性であるという一般原理を支持する。還元主義者（ｒｅｄｕｃｔｉｏｎｉｓｔ）モデルは、非同義変異のより高い負荷を有するＵＶ関連腫瘍が、より低い変異負荷を有するものよりもＰＤ－１遮
断に対してより応答性であると予測するだろう。

【0211】

実施例９：切除不能な局所的に進行性又は転移性の皮膚扁平上皮細胞癌（ＣＳＣＣ）を有する患者における抗ＰＤ－１抗体の安全性及び有効性
背景
切除不能な局所的に進行性又は転移性のＣＳＣＣのための治療の確立された標準はない。ＵＶ誘発ＤＮＡ損傷に起因して、大部分のＣＳＣＣは超変異性である。したがって、これらの腫瘍はＰＤ－１チェックポイント遮断に対して応答性かもしれない。この実施例は、ＲＥＧＮ２８１０、完全ヒト抗ＰＤ－１モノクローナル抗体で処置された、継続中の第１相試験（ＮＣＴ０２３８３２１２；本明細書の実施例７に記載される）。

【0212】

方法
ＲＥＧＮ２８１０の第１相試験における拡張コホート（ＥＣ）には、遠位転移性ＣＳＣＣ（ＥＣ７）及び局所進行性ＣＳＣＣ（ＥＣ８）を有する患者が参加した（表９）。全ての患者は、２週間ごとに４８週まで３ｍｇ／ｋｇ ＲＥＧＮ２８１０を静脈により投与された。研究生検をべ－－スライン及び２９日目に行った（及び可能であれば進行時）。総合奏効率を決定するために、腫瘍測定を８週間ごとにＲＥＣＩＳＴ １．１に従って行った。

【0213】

結果
２５人の患者が参加した（ＥＣ７に１０人及びＥＣ８に１５人）：年齢中央値、７２．５歳（ｙ）（範囲、５６～８８ｙ）；ＰＳ １中央値（範囲、０～１）；２０人男性（Ｍ）：５人女性（Ｆ）；以前の全身性治療レジメンの数中央値、１（範囲、０～３）。ＲＥＧＮ２８１０への曝露中央値は６用量（範囲、１～２２）であった。任意のグレードの最も広く見られた処置関連有害事象は疲労（１６．７％）、悪心、関節痛、及び発疹（それぞれ８．３％）であった。以下の≧グレード３の関連有害事象（ＡＥ）の各々は１回起こった：ＡＳＴ上昇、ＡＬＴ上昇、関節痛、及び発疹。

【0214】

総合奏効率（ｕＰＲ＋ＰＲ＋ＣＲ）及び疾患制御率（ＯＲＲ＋ＳＤ）は、それぞれ４８％（１１／２３；３ｕＰＲ、５ ＰＲ、２ ＣＲ、１ ｕＣＲ）及び７０％（１６／２３、５ＳＤを含む）であった。２人の患者はまだ評価可能ではなかった。ＰＦＳ中央値及びＯＳ中央値を計算し、そして一人の患者のみが最初の応答後ＲＥＧＮ２８１０処置の間にＰＤを経験した。相関科学試験が進行中であり、これは全エクソーム腫瘍ＤＮＡ配列決定を含む。

【0215】

結論
ＲＥＧＮ２８１０は、進行性ＣＳＣＣを有する患者において強い抗腫瘍活性を示す。

【0216】

実施例１０：新しく診断された神経膠芽腫を有する≧６５歳の患者における標準的治療に対する、少分割照射法と組み合わせた抗ＰＤ－１抗体の臨床試験
導入
神経膠芽腫は、新しく診断された患者において約１６か月（ｎＧＢＭ）、及び再発状況における約９か月（ｒＧＢＭ）の生存中央値を有する致命的な疾患である（Ｆｒｉｅｄｍａｎ ｅｔ ａｌ、２００９、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．２７：４７３３－４７４０）。新しく診断された神経膠芽腫を有する患者についての治療の現在の標準は、併用テモゾロミド（ＴＭＺ）とともに放射線（６週間かけて６０Ｇｙ）、続いてアジュバントテモゾロミド（Ｓｔｕｐｐ ｅｔ ａｌ、２００５、Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３５２：９８７－９９６）であるが、サブグループ分析は、テモゾロミドの追加がより高齢の個体において有効性を改善しないかもしれないということを示唆する（Ｌａｐｅｒｒｉｅｒｅ ｅｔ ａｌ、２０１３、Ｃａｎｃｅｒ Ｔｒｅａｔ．Ｒｅｖ．３９：３５０－３５７）。

【0217】

この実施例は、ｎＧＢＭを有する≧６５歳の患者における全生存に関して、標準治療（ＳｏＣ）に対して少分割照射法（ｈｆＲＴ）と組み合わせた抗ＰＤ－１抗体の有効性を評価するための第３相試験を記載する。

【0218】

この試験において使用される例となる抗ＰＤ－１抗体は、配列番号９のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号１０のアミノ酸配列を含む軽鎖；配列番号１／２を含むＨＣＶＲ／ＬＣＶＲアミノ酸配列対；並びに配列番号：３～８を含む重鎖及び軽鎖ＣＤＲ配列を含む完全ヒトモノクローナル抗ＰＤ－１抗体である、ＲＥＧＮ２８１０（ＵＳ２０１５０２０３５７９において開示されるＨ４Ｈ７７９８Ｎとしても知られる）である。

【0219】

研究目的
この研究の主要目的は、ｎＧＢＭを有する≧６５歳の患者のための標準治療に対して、ｈｆＲＴと組み合わせて与えられるＲＥＧＮ２８１０の全生存（ＯＳ）に関する有効性を評価することである。

【0220】

研究の副次的目的は、無増悪生存（ＰＦＳ）の改善を決定することである。

【0221】

研究の他の目的は：（ｉ）客観的奏効率（ＯＲＲ）の改善、応答期間、及び疾患制御の期間；（ｉｉ）神経需要学（ＮＡＮＯ）スケールでの神経評価を使用した臨床評価；（ｉｉｉ） 安全性；（ｉｖ）生活の質（ＱｏＬ）及び精神状態の改善；（ｖ）浮腫及びステロイド使用の変化；（ｖｉ）血清中のＲＥＧＮ２８１０濃度及び抗ＲＥＧＮ２８１０抗体；並びに（ｖｉｉ）可能性のある薬力学的、予測的又は予後バイオマーカーを研究することである。

【0222】

研究設計
これは、新しく診断された神経膠芽腫を有する≧６５歳の患者における標準治療に対する、少分割照射法と組み合わせたＰＤ－１に対する完全ヒト抗体であるＲＥＧＮ２８１０の２：１無作為化第３相試験である。患者は、少分割照射法と組み合わせたＲＥＧＮ２８１０ 対 標準治療に、層化因子としてメチル化状態（メチル化対非メチル化対未決定）及び切除の程度（部分的対総切除）を用いて２：１の比で無作為に選ばれる。有効性は全生存により評価される。

【0223】

放射線療法の候補であるｎＧＢＭ患者は、以下の処置のうちの１つを受けるように２：１の比で無作為に選ばれる：
・ 調査的治療：３ｍｇ／ｋｇ ＲＥＧＮ２８１０ 静脈内（ＩＶ）（２週ごと）及び少分割ＲＴ（６Ｇｙ Ｘ ５、第２週目のみ）。放射線療法はサイクル１の２週目に提供されるが、その後のサイクルでは提供されない。
・ 比較治療：標準的ＲＴ（５回の毎日の放射線分割線量／週 ２Ｇｙ）と組み合わせた治療標準ＴＭＺ（経口、７５ｍｇ／ｍ^２、毎日）を６週間、続いてアジュバントＴＭＺ（経口、１５０ｍｇ／ｍ２～２００ｍｇ／ｍ^２ ５日／２８日）を６サイクル。放射線療法は最初の６週のサイクルにおいてのみ提供される。

【0224】

研究期間
研究は、２８日のスクリーニング期間からなり、その後、適格患者は１２回までの５６日（８週）の処置サイクルを合計９６週までの処置の間有し得る。スクリーニング期間の間（－２８日目～－１日目）、全ての適格な患者は、利用可能な前処置腫瘍切除（部分的又は全切除）又は中心病理確認のための生検並びにＭＧＭＴメチル化決定及び確認を有する必要がある。

【0225】

１日目／ベースラインの後、患者はサイクル１の間８±３、１５±３、２９±３、４３±３、及び５６±３日目に病院に戻る。その後の８週のサイクル（サイクル２～１２）の間、患者は１、１５±３、２９±３、４３±３、及び５６±３日目に病院に戻る。腫瘍評価（脳ＭＲＩ、ｉＲＡＮＯ及びＮＡＮＯ評価、ＭＭＳＥ、及びＥＯＲＴＣ ＱＬＱ－Ｃ３０／ＢＮ２０質問票）が１日目／ベースライン及び各処置サイクルの終わりに行われる。拡大安全性評価は各サイクルの１日目に行われ；慣用の安全性評価は各来診時に行われる。ＲＥＧＮ２８１０処置曝露、臨床活性、又は基礎疾患に関連するバイオマーカーの評価のためのサンプル（細胞及び分子、本明細書に記載される）も集められる。

【0226】

２４週の経過観察期の間に、患者は最初の経過観察来診のために最後の試験の２１～４２日後に病院に戻る。その後の経過観察来診（経過観察来診２～経過観察来診７）は２８日±７日ごとにある。腫瘍評価（脳ＭＲＩ、ｉＲＡＮＯ及びＮＡＮＯ評価、ＭＭＳＥ、及びＥＯＲＴＣ ＱＬＱ－Ｃ３０／ＢＮ２０質問票）は、経過観察来診３、経過観察来診５、及び経過観察来診７で行われる。拡大安全評価は最初の経過観察来診の間に行われる；慣用の安全性評価はその後の経過観察来診で行われる。ＲＥＧＮ２８１０処置曝露、臨床活性、又は基礎疾患に関連するバイオマーカー（細胞及び分子、本明細書に記載される）の評価のためのサンプルが集められる。

【0227】

標的集団
標的集団はｎＧＢＭを有する≧６５歳の患者を含む。

【0228】

組入基準：患者は、試験への組み入れに適格であるためには以下の基準を満たさなければならない：（１）最大直径≦５ｃｍで組織学的に確認された原発性神経膠芽腫と新しく診断され、患者は部分的又は完全外科切除を有していた；（２）米国東海岸癌臨床試験グループ（ＥＣＯＧ）パフォーマンスステータス０～２；（３）≧６５歳；（４）肝機能：（ａ）総ビリルビン≦１．５ｘ正常上限；（ｂ）ＡＬＴ及びＡＳＴ≦３ｘＵＬＮ；（ｃ）アルカリホスファターゼ（ＡＬＰ）≦２．５ｘＵＬＮ；（５）腎機能：血清クレアチニン≦１．５×ＵＬＮ；（６）骨髄機能：ヘモグロビン≧９．０ｇ／ｄＬ；好中球絶対数（ＡＮＣ） ≧１．５×１０^９／Ｌ；血小板数≧７５×１０^９／Ｌ；（７）読み、理解し、そしてＩＣＦにすすんで署名することができる；並びに（８）予定された来診、処置計画、検査試験、及び他の試験関連手順を遵守する能力及び意志。

【0229】

除外基準：以下の基準のいずれかを満たす患者は研究から除外される：（１）ＧＢＭのための以前の処置（手術以外）；（２）Ｇｄ－ＭＲＩに対する既知の禁忌を有していた；（３）免疫抑制処置での処置を必要とした重大な自己免疫疾患の進行中又は最近（５年以内）の証拠、これは免疫関連有害事象（ｉｒＡＥ）についてのリスクを示唆し得る。以下は除外ではない：白斑症、消散した小児喘息、ホルモン補充のみを必要とする残存甲状腺機能低下症、又は全身処置を必要としない乾癬。（４）進行中の全身性コルチコステロイド処置、１０ｍｇ／日のプレドニゾン又は等価物の最大までの他の（非腫瘍及び非免疫抑制）適応症のためのコルチコステロイドの使用を除く。（５）脳幹、脊髄に位置する原発腫瘍、又はヒト免疫不全ウイルスの既知の感染、又はＢ型肝炎もしくはＣ型肝炎ウイルスの活動性感染を含む治療を必要とするいずれかの二次性脳腫瘍活動性感染。（６）ここ５年以内に間質性肺炎の病歴。（７）ＲＥＧＮ２８１０の最初の投与の前３０日以内にいずれかの治験又は抗腫瘍処置。（８）一般の抗体治療を用いた処置、又は本研究で特に使用される薬剤が原因の文書化されたアレルギー反応又は急性過敏性反応の病歴。（９）不適切に管理された高血圧（収縮期血圧＞１５０ｍｍ Ｈｇ及び／又は拡張期血圧＞１００ｍｍＨｇとして定義される）（１０）ドキシサイクリン又はテトラサイクリンに対する既知のアレルギー。（ＲＥＧＮ２８１０中の痕跡成分の存在に起因する用心）（１１）高血圧クリーゼ又は高血圧又は高血圧性脳障害の以前の病歴 （１２）頸部の生体内原位置の切除／切断された基底もしくは扁平上皮細胞癌、又は局所処置により治癒されると考えられ
る他の局所腫瘍を除く、この研究において処置されたもの以外の浸潤性悪性腫瘍のこの５年以内の病歴、（１３）治験責任医師の評価のもとで、患者の参加資格をなくさせる急性又は慢性の精神医学的問題、（１４）スクリーニング時の腫瘍治療電場（Ｔｕｍｏｒ Ｔｒｅａｔｉｎｇ Ｆｉｅｌｄｓ）（Ｏｐｔｕｎｅ ＮｏｖｏＴＴＦ－１００Ａデバイス）の使用。試験参加の間のＮｏｖｏｃｕｒｅ腫瘍治療電場の計画された又は予測される使用、（１５）カルムスチンウェハーを用いた以前の処置、（１６）研究の間に適切な避妊法の実行を望まない男性における継続した性的活動。

【0230】

研究処置
患者は以下の処置レジメンのうちの１つを受ける：

【0231】

治験治療：３ｍｇ／ｋｇ ＲＥＧＮ２８１０（２週間ごとに９６週まで３０分かけて投与されるＩＶ注入）及びサイクル１の２週目にｈｆＲＴ

【0232】

対照薬：標準治療 ６週間標準ＲＴ（５回の２Ｇｙの毎日の放射線分割線量／週）、続いて６週間アジュバントＴＭＺ（経口、１５０ｍｇ／ｍ２～２００ｍｇ／ｍ^２ ５日／２８日）と組み合わせたＴＭＺ（経口、７５ｍｇ／ｍ２、毎日）。放射線療法は最初のサイクルにおいてのみ提供される。

【0233】

ＲＥＧＮ２８１０は滅菌単回使用バイアル中の液体として供給される。各バイアルは、２５ｍｇ／ｍＬの濃度のＲＥＧＮ２８１０ １０ｍＬを引き抜くために十分な体積を含有する。ＲＥＧＮ２８１０は３０分の静脈内（ＩＶ）注入として投与される。各患者の用量は個々の体重に依存する。ＲＥＧＮ２８１０の用量は≧１０％の体重変化について各サイクルで調整され得る。

【0234】

放射線療法：対照アームの患者は、標準放射線療法（６週間かけて６０Ｇｙ）を受ける。実験処置群の患者は、ＲＥＧＮ２８１０の最初の用量の１週間後に投与されるｈｆＲＴ（６Ｇｙ Ｘ ５日々分割線量）を受ける。

【0235】

ＲＥＧＮ２８１０及び放射線（治験処置）：ＲＥＧＮ２８１０は、８日目から１２日目までｈｆＲＴと組み合わせて、９６週間１４日ごとに３０分かけてＩＶ注入により投与される。

【0236】

計画された組み合わせＲＥＧＮ２８１０及びｈｆＲＴレジメン：９６週間１４日ごとに３０分かけて３ｍｇ／ｋｇ ＲＥＧＮ２８１０注入に加えて、放射線療法（６Ｇｙ×５日々分割線量でｈｆＲＴ；ＲＥＧＮ２８１０の最初の用量の１週間後に、好ましくは連続した日に与えられる）。

【0237】

放射線療法のための仕様書：患者は、ＲＥＧＮ２８１０の最初の用量の１週間後に開始して毎日投与される６Ｇｙの５分割線量として与えられる３０Ｇｙを受ける。

【0238】

比較アーム：標準治療：６週間標準ＲＴ（２Ｇｙの５回の日々分割照射／週）と組み合わせたＴＭＺ（経口、７５ｍｇ／ｍ^２、毎日）、その後アジュバント経口ＴＭＺ。ＴＭＺの用量は最初のアジュバント採掘の最初の５日について１５０ｍｇ／ｍ^２であり、そして最初のアジュバントサイクルで許容されない血液学的毒性がなければ、５日／２８日について２００ｍｇ／ｍ^２に増加して第２サイクルを開始する。

【0239】

最初のアジュバントサイクルの間に、観察された全ての非血液学的毒性がグレード≦２（脱毛症、悪心及び嘔吐を除く）であり、そして血小板が≧１００ｘ１０９／Ｌであり、そしてＡＮＣ＞＝１．５ ｘ １０９／Ｌである場合、ＴＭＺ用量を用量レベル１（２０
０ｍｇ／ｍ^２）まで増大させるべきであり、そしてこの用量はその後のサイクルで開始用量として使用されるべきである。サイクル１の後、進行中のグレート≧２の非血液学的毒性のためにＴＭＺを送らせなければならない場合、増大は不可能である。用量が第２サイクルで増大されなかった場合、用量はその後のサイクルで増大されるべきではない。

【0240】

ＣＮＳ浮腫の処置：研究の間に症候性脳内浮腫を発症する患者は、浮腫が沈静化するまでＲＥＧＮ２８１０投薬及び放射線療法を停止される。

【0241】

脳内浮腫を発症する患者について、ベバシズマブは、禁忌でない場合（例えば、患者が過去２８日以内に手術を受けていなければ）、標準から減少された用量で（提唱される用量 ３用量まで５ｍｇ／ｋｇ Ｑ２Ｗ、用量あたり１０ｍｇ／ｋｇ Ｑ２Ｗを超えない）、ＩＶ投与される。

【0242】

ベバシズマブが脳内浮腫を消散しない場合、ベバシズマブに加えて、又はベバシズマブに代えて、症状管理に適するために譲渡される（ｄｅｅｄｅｄ）最低用量で全身性コルチコステロイドが投与され得る。ベバシズマブ不耐性の患者については、症状管理に適切であるために譲渡される用量で使用される。

【0243】

研究変数
主要有効性評価項目は全生存（ＯＳ）であり、これは無作為化からいずれかの死因の死亡日までの時間間隔として定義される。

【0244】

主要な副次的評価項目は無増悪生存（ＰＦＳ）であり、これは無作為化の日から最初の疾患進行の日付まで、又は死亡日（いずれかの死因）までの時間間隔として定義される。疾患進行はｉＲＡＮＯ基準により決定される。

【0245】

他の副次的有効性評価項目は以下である：
客観的奏効率（ＯＲＲ）：解析集団中の患者の総数に対して、神経腫瘍学における免疫療法応答評価（Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙ Ｒｅｓｐｏｎｓｅ Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ
ｉｎ Ｎｅｕｒｏ－Ｏｎｃｏｌｏｇｙ）（ｉＲＡＮＯ）基準により定義された確認された完全寛解（ＣＲ）又は確認された部分応答（ＰＲ）を有する患者の比率として定義される。

【0246】

応答期間：ＣＲ又はＰＲの最も良い総合応答を有する患者について決定される。応答期間は、測定基準が最初にＣＲ／ＰＲを満たしたとき（どちらか最初に記録された方）から再発又は進行性疾患（放射線画像）、又はいずれかの死因に起因する死亡の最初の日付まで測定される。

【0247】

疾患制御期間：ＳＤ、ＣＲ、又はＰＲの最良の総合応答を有する患者について決定される。疾患制御期間は、処置の開始から再発又は進行性疾患（放射線画像）、又はいずれかの死因による死亡の最初の日付まで測定される。

【0248】

生活の質及び症状制御変数：生活の質及び症状制御変数は以下である：
・ ５つの機能スケール、３つの症状スケール、１つの健康状態の包括的尺度及び６つの研究の間にＥＯＲＴＣ ＱＬＱ－Ｃ３０質問票を使用して症状を評価する単項目スケール
・ 研究の間にＥＯＲＴＣ ＱＬＱ－ＢＮ２０質問票を使用する４つのスケール及び７つの単項目
・ ＮＡＮＯを使用する臨床評価；
・ 研究の間のＭＭＳＥの総スコア
・ ベースラインでのコルチコステロイドの使用、研究の間の累積コルチコステロイド使用、並びに研究の無増悪期間の間のステロイド不使用又は低用量ステロイド使用の期間
・ ベースラインでのベバシズマブＰＲＮの使用、研究の間の累積ベバシズマブＰＲＮ、及び研究の無増悪期間のベバシズマブ不使用の期間

【0249】

探索性バイオマーカー変数：他の評価項目は、臨床応答、作用機序、及び処置後のＲＥＧＮ２８１０に関連する可能性のあるＡＥに関連する薬力学的、予後的、及び予測的バイオマーカーを含む。バイオマーカー変数は以下を含む：
・ 腫瘍サンプルにおける免疫チェックポイント受容体ＰＤ－Ｌ１、ＧＩＴＲ、及びＬＡＧ３、さらには他の可能性のあるバイオマーカー（例えば、ＥＧＦＲｖＩＩＩ、Ｋｉ６７など）の発現レベル；
・ 腫瘍サンプル中のＴＩＬの数及び分布；
・ 腫瘍サンプル中のＩＤＨ１変異状態、マイクロサテライト不安定性（ＭＳＩ）、及び変異量；
・ サイトカイン及び血管新生因子を含む循環バイオマーカー；
・ ＰＢＭＣにおける目的のバイオマーカーの細胞サブセット及び発現レベル；
・ ＭＧＭＴプロモーターメチル化状態（階層化にも使用される）
他の変数は、血清中のＲＥＧＮ２８１０濃度（薬物動態変数）及び抗ＲＥＧＮ２８１０抗体の発生を含む。

【0250】

手順及び評価
２８日目までのスクリーニング期間の後、患者は１２回までの５６日の処置サイクルを合計９６週までの処置の間受け、その後２４週の経過観察期間が続く。有効性、安全性、ＰＫ、ＡＤＡ、及び探索性バイオマーカー分析を行う。

【0251】

有効性手順
ＭＲＩ：腫瘍評価のためにＭＲＩは、手術の７２時間後に、スクリーニング来診時に（注入の２８日前以内）、全てのサイクルの５６±３日目に（約８週間ごと）、及びＰＤが疑われる場合に行われる。疾患が進行しなかった患者は、経過観察来診３、５、及び７にさらなる腫瘍評価が行われた。注：ＰＤが確認された場合、さらなるスキャンは経過観察来診の間は必要ない。手術前及び手術後ＭＲＩが研究への参加前に行われた場合、これらのスキャンは、腫瘍体積及び腫瘍進行の決定において補助するために研究にも提出されなければならない。

【0252】

腫瘍応答評価はｉＲＡＮＯに従って行われる；そして臨床神経学的評価はＮＡＮＯにより行われる。ＲＡＮＯに従う評価も支持的な調査として行われる；しかし、個々の患者についての疾患進行の主な決定は、ｉＲＡＮＯにしたがって行われる。

【0253】

欧州癌研究治療機構（Ｔｈｅ Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｏｒｇａｎｉｚａｔｉｏｎ ｆｏｒ
Ｒｅｓｅａｒｃｈ ａｎｄ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｃａｎｃｅｒ）生活の質質問票（ＥＯＲＴＣ ＱＬＱ－Ｃ３０）及びＥＯＲＴＣ脳癌モジュール（ＥＯＲＴＣ ＱＬＱ－ＢＮ２０）質問票：ＥＯＲＴＣ ＱＬＱ－Ｃ３０は、それぞれが０から１００の範囲に及ぶ可能なスコアで１５スケール（単項目又は多項目）で癌患者における健康関連の生活の質（ＨＲＱｏＬ）を評価する３０項目の質問票である。３０項目のうち２４は、様々なＨＲＱｏＬ側面を表す９つの多項目に集められる：５つの機能スケール（身体、役割、情緒、認知、及び社会、３つの症状スケール（倦怠感、痛み、及び嘔気嘔吐）、及び健康状態の１つの全般的尺度。残りの６つの単項目スケールは症状を評価する：呼吸困難、食欲不振、睡眠障害、便秘及び下痢、並びに疾患処置の把握された経済的影響。高いスコアは、健康状態の全般的尺度及び機能スケールについてより良好なＨＲＱｏＬを示し、そして症状スケールについてはより悪いＨＲＱｏＬを示す。

【0254】

ＥＯＲＴＣ ＱＬＱ－ＢＮ２０は、脳新生物に特異的な２０項目のＱｏＬ評価であり、そして健康関連の生活の質を評価する場合にはＥＯＲＴＣ ＱＬＱ－Ｃ３０を補足することを意図される。ＥＯＲＴＣ ＱＬＱ－ＢＮ２０質問票は、疾患症状、処置の副作用、及び脳癌を有する患者にとって重要ないくつかの特定の心理社会的事柄を４つのスケール（将来への不安、視覚障害、運動機能、及び言語機能を評価する）及び７つの単項目（他の疾患症状［例えば、頭痛及びてんかん］及び処置毒性効果［例えば、毛髪脱落］）を使用して評価する。可能なスコア範囲０～１００；高いスコアはより悪いＨＲＱｏＬを示す。

【0255】

精神状態短時間評価（Ｍｉｎｉ－Ｍｅｎｔａｌ Ｓｔａｔｕｓ Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ）：精神状態短時間検査（Ｍｉｎｉ－Ｍｅｎｔａｌ Ｓｔａｔｅ Ｅｘａｍｉｎａｔｉｏｎ）（ＭＭＳＥ^（Ｃ））は、成人における認知状態の短い定量的尺度である。これは認知障害をスクリーニングするため、所定の時点での認知障害の重症度を見積もるため、及び個体の経時的な認知変化の過程を追跡するために使用することができる。この研究では、ＭＭＳＥスコアは疾患評価の状況において行われる神経学的検査の一部である。

【0256】

ＭＭＳＥは、１日目／ベースライン、前処置サイクルの終わり、及び経過観察期間の間８週間ごとに行われる。ＭＭＳＥ評価は疾患評価のスケジュールと一致するが、それらは放射線学的結果を患者に告げる前に完了していなければならない。ＭＭＳＥは次に予定された処置投与の開始時には完了され得る。生存経過観察期間の間、ＭＭＳＥは、患者がまだ進行していない場合、１生存来診おきに（８週間ごと）に完了するように続けられるべきである。

【0257】

ＭＭＳＥの総スコアは０（最悪）から３０（最良）の可能な範囲を有する。

【0258】

安全性手順
サイクル１の１日目及び全てのその後の処置日に、体温、安静時血圧、脈拍、及び呼吸を含むバイタルサインを、体重とともに、注入前、及び注入の完了の約１５分後に集める。完全な身体検査及び１２誘導ＥＣＧを全サイクルの開始時に行う。

【0259】

探索性腫瘍バイオマーカー手順
免疫組織化学（ＩＨＣ）により分析される目的のバイオマーカーとしては、限定されないが、ＥＧＦＲｖＩＩＩ及び細胞増殖のバイオマーカー（例えば、Ｋｉ６７）が挙げられる。ＰＤ－Ｌ１、ＧＩＴＲ、及びＬＡＧ－３の発現レベル（ｍＲＮＡ及び／又はタンパク質）、さらには腫瘍浸潤リンパ球の細胞系マーカー（ＣＤ４、ＣＤ８、ＣＤ２５、ＦｏｘＰ３）は、ＲＥＧＮ２８１０の潜在的な効果を調べるために腫瘍生検サンプルにおいて分析される。

【0260】

腫瘍組織サンプルは、腫瘍ＤＮＡ及びＲＮＡの抽出並びに試験処置及び神経膠芽腫に関連する推定遺伝子バイオマーカーのその後の分析に使用され得る。血液サンプルを、１日目／ベースライン（投薬前）、又は１日目／ベースライン時の採取が不可能である場合、いずれかの試験来診時に、生殖系列ＤＮＡの単離のために集める。腫瘍ＤＮＡの分析としては、（限定されないが）ＭＧＭＴプロモーターのメチル化状態、ＩＤＨ１変異状態、マイクロサテライト不安定性（ＭＳＩ）、及び腫瘍変異量（これらは両方ともＲＥＧＮ２８１０及び他の免疫療法剤に対する応答を予測し得る）が挙げられる。疾患進行、薬物応答及び可能な毒性に影響を与え得る、腫瘍（体細胞）ＤＮＡ及び生殖系列ＤＮＡにおける遺伝子変異体の分析を行う。生殖系列ＤＮＡはまた、悪性プロセスの根底にある潜在的な新規な遺伝子変異体を探索するために腫瘍ＤＮＡに対する比較のために使用される。

【0261】

結果
ｈｆＲＴと組み合わせたＲＥＧＮ２８１０は安全であり、そしてｎＧＢＭを有する患者により十分に許容された。ｈｆＲＴと組み合わせたＲＥＧＮ２８１０の投与は、標準治療と比較して、ｎＧＢＭを有する患者において腫瘍増殖を阻害し、かつ／又は腫瘍退縮を促進した。ＲＥＧＮ２８１０及びｈｆＲＴで処置されたｎＧＢＭを有する患者は、標準治療と比較してより長いＯＳを示した。

【0262】

実施例１１：非小細胞肺癌を有する患者におけるＲＥＧＮ２８１０の忍容性及び抗腫瘍活性：第１相からの中間データ
第１相における用量漸増（ＤＥ）研究（本明細書の実施例７に記載される）において、ＲＥＧＮ２８１０（セミプリマブ）単剤療法を、１ｍｇ／ｋｇ静脈内（ＩＶ）で３０分かけて２週間ごとに（Ｑ２Ｗ）非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）において評価した。ＮＳＣＬＣ拡張コホート（ＥＣ １）には、再発性又は転移性の疾患状況において少なくとも第一選択治療の後に再発したか又は第一選択治療に対して不応性の患者を登録した；患者はセミプリマブ２００ｍｇ ＩＶを３０分かけてＱ２Ｗで４８週目まで投与された。研究生検をベースライン及び２９日目（及び可能な場合は進行時に）行った。腫瘍測定を、８週間ごとにＲＥＣＩＳＴ（固形がんの治療効果判定基準）１．１に従って行った。

【0263】

中間結果：ＮＳＣＬＣを有する２１人の患者（ＤＥに１人；ＥＣ １に２０人）が登録された；年齢中央値は６５．０歳（範囲、５０～８２；１４人男性（Ｍ）／７人女性（Ｆ））；８１．０％が米国東海岸癌臨床試験グループパフォーマンスステータス中央値１を有していた。大部分（６１．９％）はベースラインで腺癌の病歴を有していた。全体的に、最もよく見られる処置関連有害事象（ＴＲＡＥ）は、無力症、間質性肺炎、及び発疹（それぞれｎ＝３、１４．３％）であった。以下の≧グレード３ ＴＲＡＥは１回発生した：間質性肺炎、糖尿病性ケトアシドーシス、及び腎炎。ＥＣ １における患者のうち、６人は部分応答（ＰＲ）を有し、そして４人は安定疾患（ＳＤ）を有していた。中央第三者判定（ｃｅｎｔｒａｌ ｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｒｅｖｉｅｗ）による（データ移行：２０１７年８月３１日）総合奏効率（ＯＲＲ＝完全寛解［ＣＲ］＋ＰＲ）は２８．６％（ｎ＝６／２１）であった。疾患制御率（ＯＲＲ＋ＳＤ）は５７．１％であった（ｎ＝１２／２１；そのうち１人は非ＣＲ／非進行性疾患［ＰＤ］であった）。全体で９人の患者（全てＥＣ １から）は、セミプリマブでの処置の間にＰＤを有していた。

【0264】

セミプリマブは一般に十分に許容され、そしてこの研究からＮＳＣＬＣ患者において抗腫瘍活性を示した。

【0265】

実施例１２：進行性又は転移性ＰＤ－Ｌ１＋ 非小細胞肺癌を有する患者の第一選択処置におけるＲＥＧＮ２８１０の臨床試験
現在の研究は、その腫瘍が腫瘍細胞の≧５０％においてＰＤ－Ｌ１を発現する進行性又は転移性の扁平上皮又は非扁平上皮ＮＳＣＬＣを有し、かつ彼らの進行性疾患のための全身処置を以前に受けていなかった患者における、標準治療、白金ベース、二重化学療法に対する、ＲＥＧＮ２８１０単剤療法の無作為化、グローバル、非盲検、第３相試験である。

【0266】

研究目的
研究の主要目的は、彼らの腫瘍がＰＤ－Ｌ１を腫瘍細胞の≧５０％において発現する進行性又は転移性の、扁平上皮又は非扁平上皮ＮＳＣＬＣを有する患者において、ＲＥＧＮ２８１０が標準治療白金ダブレット化学療法よりも無増悪生存（ＰＦＳ）を改善するかどうかを決定することである。研究の主要な副次的目的は、以下に関して、白金ベースの化学療法に対してＲＥＧＮ２８１０を比較することである：
・ 全生存（ＯＳ）
・ 客観的奏効率（ＯＲＲ）
研究の他の副次的目的は以下である：
・ 白金ベースの化学療法に対してＲＥＧＮ２８１０の応答期間（ＤＰＲ）を比較すること
・ 欧州癌研究治療機構生活の質質問票コア３０（ＥＯＲＴＣ ＱＬＱ－Ｃ３０）及び生活の質質問票肺癌１３（ＥＯＲＴＣ ＱＬＱ－ＬＣ１３）により測定して、白金ベースの化学療法を受けた患者に対して、ＲＥＧＮ２８１０で処置された患者の生活の質（ＱＯＬ）を評価すること
・ 白金ベースの化学療法に対してＲＥＧＮ２８１０の安全性及び忍容性を評価すること
・ 血清中のＲＥＧＮ２８１０の濃度を測定し、そしてＲＥＧＮ２８１０の薬物動態（ＰＫ）を特徴づけること
探索的目的としては：
・ ＲＥＧＮ２８１０に対する免疫原性評価により測定して免疫原性を評価すること
・ ベースラインでのＰＤ－Ｌ１発現レベルと研究処置の有効性との間の相関を評価すること
・ 新しい抗腫瘍療法に対する時間を評価すること
が挙げられる。

【0267】

研究設計
これは、その腫瘍が腫瘍細胞の≧５０％においてＰＤ－Ｌ１を発現し、かつ彼らの進行性疾患について以前に全身性処置を受けたことがない、ＩＩＩＢ期又はＩＶ期の扁平上皮又は非扁平上皮ＮＳＣＬＣを有する患者において、白金ベースのダブレット化学療法に対するＲＥＧＮ２８１０の無作為化、多施設、非盲検、ピボタル第３相試験である。

【0268】

研究は以下の３つの期間からなる：スクリーニング、処置、及び経過観察。患者は無作為化の前２８日以内に彼らの適格性を決定するためにスクリーニング評価を受ける。適格な患者は以下の２つの処置群のうちの１つに無作為に選ばれる：ＲＥＧＮ２８１０ ３５０ｍｇ単剤療法又は標準治療化学療法。無作為化は組織学（非扁平上皮対扁平上皮）及び地理的地域（ＥＵ又はＲＯＷ）により階層化される。化学療法に無作為に選ばれたＮＳＣＬＣを有する患者は、以下のレジメンのうちの１つを受け得る：
・ パクリタキセル＋シスプラチン又はカルボプラチン
・ ゲムシタビン＋シスプラチン又はカルボプラチン
・ ペメトレキセド＋シスプラチン又はカルボプラチン、その後任意のペメトレキセド維持（扁平上皮ＮＳＣＬＣを有する患者はペメトレキセド含有レジメンを与えられないことが推奨される）。

【0269】

ＲＥＧＮ２８１０処置群に割り当てられた患者は、ＲＥＧＮ２８１０ ３５０ｍｇを静脈内（ＩＶ）注入として全処置サイクルの１日目に（３週間ごと［Ｑ３Ｗ］）、１０８週目まで、又は固形がんの治療効果判定基準（ＲＥＣＩＳＴ）１．１で定義された進行疾患、許容できない毒性、死亡、もしくは同意の撤回まで受ける。治療でＲＥＣＩＳＴ １．１で定義された進行性疾患を経験したＲＥＧＮ２８１０患者は、患者が臨床利益を経験したと決定された場合、及び患者が１０８週の処置期間を完了していない場合にＲＥＧＮ２８１０処置を継続し得る。さらなる進行性疾患（最初の進行性疾患のときから腫瘍量のさらなる１０％の増加として定義される）が確認される場合、ＲＥＧＮ２８１０は中止されなければならず、そして適切な場合、他の抗癌療法が考慮される。

【0270】

化学療法に割り当てられた患者は、白金ダブレット化学療法処置の治験実施計画書で与えられる選択肢のうちの１つを、４～６サイクルまでの間、又はＲＥＣＩＳＴ １．１で定義された進行性疾患、許容できない毒性、死亡、もしくは同意の撤回まで受ける。化学療法進行中に疾患進行を経験した患者は、彼らが特定の基準を満たすことを条件として、
１０８週までの間ＲＥＧＮ２８１０ ３５０ｍｇ Ｑ３Ｗの投与に乗り換える選択肢を提供される。患者は６か月間６週ごとに、その後処置の最後の投薬の９か月後及び１２か月後に経過観察を受診する。各患者についての試験機関は約４０か月である。

【0271】

研究集団
この研究に含まれる患者は、その腫瘍が腫瘍細胞の≧５０％においてＰＤ－Ｌ１を発現し（診断アッセイを使用する）、かつ彼らの進行性疾患のための全身処置を以前に受けていない、ＩＩＩＢ期又はＩＶ期非扁平上皮又は扁平上皮ＮＳＣＬＣと診断された≧１８歳の男性及び女性である。

【0272】

組入れ基準： 患者は試験への組み入れの資格を有するために以下の基準を満たさなければならない：
１．≧１８歳の男性及び女性
２．再発性又は転移性のＮＳＣＬＣのための全身処置を以前に受けていなかった、ＩＩＩＢ期又はＩＶ期疾患を有する組織学的又は細胞学的に文書化された扁平上皮又は非扁平上皮ＮＳＣＬＣを有する患者。ａ．アジュバント又はネオアジュバント白金ダブレット化学療法（手術及び／又は放射線療法後）を受け、そして治療の完了後６か月より後に再発性又は転移性疾患を発症した患者は資格がある。
３．転移／再発部位からの保存記録の又は新しく得られたホルマリン固定腫瘍組織、これは以前に照射されていない
４．ＩＨＣにより腫瘍細胞の≧５０％においてＰＤ－Ｌ１を発現する腫瘍細胞
５．ＲＥＣＩＳＴ １．１基準に従ってコンピュータ断層撮影（ＣＴ）又は磁気共鳴イメージング（ＭＲＩ）によりＸ線検査で測定可能な少なくとも１つの病変。標的病変は、その部位における文書化された（Ｘ線写真）疾患進行がある場合、以前に照射された領域に位置していてもよい。
６．ＥＣＯＧパフォーマンス状態≦１
７．少なくとも３か月の予測される寿命
８．以下に定義されるような適切な器官及び骨髄機能：ａ．ヘモグロビン≧９．０ｇ／ｄＬ、ｂ．好中球絶対数≧１．５×１０９／Ｌ、ｃ．血小板数≧１００，０００／ｍｍ３、ｄ．糸球体濾過率（ＧＦＲ）＞３０ｍＬ／分／１．７３ｍ２、ｅ．総ビリルビン≦１．５×正常上限（ＵＬＮ）（肝臓転移の場合、≦３×ＵＬＮ）、臨床的に確認されたジルベール症候群と診断された患者を除く、ｆ．アスパラギン酸アミノ基転移酵素（ＡＳＴ）及びアラニンアミノ基転移酵素（ＡＬＴ）≦３×ＵＬＮ又は肝臓転移の場合≦５×ＵＬＮ、ｇ．アルカリホスファターゼ≦２．５×ＵＬＮ（又は肝臓もしくは骨転移の場合、≦５．０×ＵＬＮ）、ｈ．Ｈｙの法則について基準を満たさない（ＡＬＴ＞３×ＵＬＮ及びビリルビン＞２×ＵＬＮ）。
９．来診及び研究関連手順に従う意思がありかつ従うことができる
１０．署名したインフォームドコンセントを提出する
１１．研究関連質問票を理解し、そして全ての項目に記入することができる。

【0273】

除外基準： 以下の基準のいずれかを満たす患者は試験から除外される：１．生涯で≦１００のタバコの喫煙として定義して、喫煙をしたことがない患者、２．活動性または未処置の脳転移または脊髄圧迫。中枢神経系（ＣＮＳ）転移が適切に処置され、そして患者が登録の少なくとも２週間前に神経学的にベースラインに戻っていた場合（ＣＮＳ処置に関連する残留徴候又は症状を除く）、患者は適格である。患者は、（免疫抑制用量の）コルチコステロイド治療を中止していなければならない。３．ＥＧＦＲ遺伝子変異、ＡＬＫ遺伝子転座、又はＲＯＳ１融合について陽性と試験された腫瘍を有する患者、４．インフォームドコンセントの前１年に脳炎、髄膜炎、又は制御されないてんかん、５．間質性肺疾患（例えば、特発性肺線維症、器質化肺炎）又は管理を支援するためにグルココルチコイドの免疫抑制用量を必要とした活動性、非伝染性間質性肺炎の病歴。照射野における放
射線肺炎の病歴は許容される。６．過去２年間に全身治療を必要とした活動性、既知、又は疑われる自己免疫疾患を有する患者。白斑症、Ｉ型真性糖尿病、及びホルモン補充しか必要としない甲状腺機能低下症（自己免疫性甲状腺炎に起因する向上性機能低下症を含む）を有する患者は登録を許可される。７．無作為化の１４日以内にコルチコステロイド治療（＞１０ｍｇプレドニゾン／日又は等価物）を必要とする状態を有する患者。それらが免疫抑制意図で投与されていないかぎり、たとえプレドニゾン／日＞１０ｍｇ又は等価物であっても生理的補充用量は許容される。吸入又は局所ステロイドは許容されるが、ただしそれらは自己免疫障害の処置のためのものではない。８．進行中であるか又は処置を必要とする別の悪性腫瘍。可能性のある根治療法を受けた非黒色腫性皮膚癌、又は上皮内（ｉｎ ｓｉｔｕ）頸部癌もしくは処置されており、かつ患者は試験登録の少なくとも２年前に完全寛解にあるとみなされ、かつ試験期間の間さらなる治療を必要としない、いずれかの他の腫瘍を除く。９．既知の活動性Ｂ型肝炎（陽性結果）又はＣ型肝炎（既知の陽性結果）及びアッセイの検出加減より高い既知の定量的ＨＣＶ ＲＮＡ結果）、１０．ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）の既知の病歴又は制御できない活動性感染を示す既知の後天的な免疫不全症候群。検出不能なＲＮＡレベル及び３５０より高いＣＤ４数を有する、高度に活動性の高レトロウイルス治療中の患者は許容される。１１．無作為化の１４日前以内に全身治療を必要とする活動性感染症、１２．抗ＰＤ－１又は抗ＰＤ－Ｌ１を用いた以前の治療。抗細胞傷害性Ｔリンパ球抗原４（ＣＴＬＡ－４）抗体のような他の免疫調節性またはワクチン治療への以前の曝露は許容されるが、このような抗体の最後の投薬は試験薬の最初の投薬の少なくとも３か月前であるべきである。１３．試験治療を用いた処置の開始の少なくとも３か月前にベースラインまで回復されなかった、免疫調節剤（限定されないが、抗ＰＤ１／ＰＤ－Ｌ１ Ｍａｂ、抗ＣＴＬＡ４モノクローナル抗体、及びＰＩ３Ｋ－δ阻害剤が挙げられる）からの処置関連免疫介在性有害事象（ＡＥ）。発生の時期にかかわらず、グレード３又は４の重症度であり、かつ／又は薬剤の中止を必要とした、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１経路の遮断薬を用いた以前の処置に関連した免疫介在性ＡＥを経験した場合、患者はＲＥＧＮ２８１０を用いた処置から除外される。１４．スクリーニングの３０日以内又は試験されている治験薬もしくは治療の５半減期以内（どちらが長い方）に治験薬又はデバイスを受けたこと。１５．試験薬物適用の計画された開始の３０日以内に生ワクチンを受けたこと、１６．最初の投薬の前４週間以内に大手術又は重篤な外傷、１７．抗体処置に起因する、文書化されたアレルギー性又は急性の過敏症反応、１８．ドキシサイクリン又は他のテトラサイクリン抗生物質に対する既知のアレルギー、１９．いずれかの違法薬物の現在の使用を含む、試験の参加要件を妨げるであろう既知の精神医学的又は物質乱用障害、２０．妊娠中又は授乳中の女性。２１．最初の投薬前、試験の間、及び最後の投薬後少なくとも６か月間、高度に有効な避妊を実施することを望まない、妊娠可能な女性。２２．司法又は行政当局のいずれかにより発行される命令により施設に収容されている患者。

【0274】

研究処置
試験薬：ＲＥＧＮ２８１０は３５０ｍｇでＩＶ注入Ｑ３Ｗとして１０８週目まで投与される。

【0275】

参照薬：標準治療化学療法（白金ダブレット化学療法処置の治験実施計画書に示される選択肢のうちの１つ、表１３）は、４～６サイクルまで、又はＲＥＣＩＳＴ １．１に定義される進行性疾患、許容できない毒性、死亡もしくは同意の撤回まで投与される。

【0276】

【表14】

【0277】

研究評価項目
主要評価項目はＲＥＣＩＳＴ １．１を使用して評価されたＰＦＳである。研究における重要な副次的評価項目はＯＳ及びＯＲＲである。他の副次的評価項目としては、ＤＯＲ及びＱＯＬ、さらにはＲＥＧＮ２８１０の安全性及び忍容性が挙げられる。

【0278】

手順及び評価
スクリーニング時に行われる手順は、インフォームドコンセント；医学、腫瘍学、及び併用薬の病歴の記録；人口動態の記録；ＰＤ－Ｌ１評価のための腫瘍組織の収集；上皮増殖因子受容体（ＥＧＦＲ）及び未分化リンパ腫キナーゼ（ＡＬＫ）変異及びトリ肉腫ウイルスＵＲ２のトランスフォーミング遺伝子ｖ－ｒｏｓ（ＲＯＳ１）融合のヒトホモログについての腫瘍組織の検査；Ｘ線検査腫瘍評価；腫瘍量評価；胸部Ｘ線；血清妊娠検査；１２誘導心電図（ＥＣＧ）；バイタルサイン、身長、及び体重評価を含む徹底的な身体検査；米国東海岸癌臨床試験グループ（ＥＣＯＧ）パフォーマンスステータス評価；及び検査試験。任意のゲノム下位研究のためのサンプルも得られ得る。処置及び経過観察期の間に、安全性を評価するために以下の手順が行われる：身体検査；ＥＣＯＧパフォーマンスステータス評価；バイタルサイン；妊娠の可能性がある女性についての妊娠検査を含む検査室検査；ＥＣＧ及び胸部Ｘ線（治験責任医師の裁量で）；及び有害事象（ＡＥ）及び併用薬の記録。腫瘍評価のためのコンピュータ断層撮影（ＣＴ）又は磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）は、研究の間全体にわたる時点で行われる。生活の質は、有効な患者自己記入方式質問票（ＥＯＲＴＣ ＱＬＱ－Ｃ３０及びＥＯＲＴＣ ＱＬＱ－ＬＣ１３）を使用して測定される。他の評価としては、バイオマーカー評価のためのサンプル、ＲＥＧＮ２８１０濃度
測定のためのサンプル、及びＲＥＧＮ２８１０免疫原性評価のためのサンプルが挙げられる。

【0279】

結果
その腫瘍が腫瘍組織において≧５０％ ＰＤ－Ｌ１を発現する進行性非小細胞癌を有する患者において、化学療法を用いた処置と比較して、ＲＥＧＮ２８１０処置が増加した無増悪生存及び全生存をもたらすと期待される。

【0280】

実施例１３：ＰＤ－Ｌ１を＜５０％発現する腫瘍を有する転移性非小細胞肺癌を有する患者の第二選択処置における標準及び高用量ＲＥＧＮ２８１０（セミプリマブ）及びイピリムマブ（抗ＣＴＬＡ－４抗体）の組み合わせ
この実施例は、ＰＤ－Ｌ１を＜５０％発現する腫瘍を有する転移性非小細胞肺癌を有する患者の第二選択処置における標準及び高用量ＲＥＧＮ２８１０（セミプリマブ；抗ＰＤ－１抗体）とイピリムマブ（抗ＣＴＬＡ－４抗体）との組み合わせの臨床研究を記載する。

【0281】

この研究の主要目的は、進行性又は転移性扁平上皮もしくは非扁平上皮非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）を有する患者の第二選択処置において、その腫瘍が腫瘍細胞の＜５０％においてプログラム細胞死リガンド１（ＰＤ－Ｌ１）を発現する患者において、標準用量ＲＥＧＮ２８１０（「ＳＤＲＥＧＮ２８１０」）に対して高用量ＲＥＧＮ２８１０（「ＨＤＲＥＧＮ２８１０」）及び標準用量ＲＥＧＮ２８１０（「ＳＤＲＥＧＮ２８１０／ｉｐｉ」）とイピリムマブとの組み合わせ療法の客観的応答率（ＯＲＲ）を比較することである。

【0282】

研究の副次的目的は以下である：（１）その腫瘍が腫瘍細胞の＜５０％においてＰＤ－Ｌ１を発現する進行性の扁平上皮又は非扁平上皮ＮＳＣＬＣを有する患者の第二選択処置において、ＳＤＲＥＧＮ２８１０、ＨＤＲＥＧＮ２８１０、及びＳＤＲＥＧＮ２８１０／ｉｐｉ組み合わせ治療の全生存（ＯＳ）を比較すること、（２）その腫瘍が腫瘍細胞の＜５０％においてＰＤ－Ｌ１を発現する患者において進行性の扁平上皮又は非扁平上皮ＮＳＣＬＣを揺する患者の第二選択処置において、ＨＤＲＥＧＮ２８１０及びＳＤＲＥＧＮ２８１０／ｉｐｉの無増悪生存（ＰＦＳ）をＳＤＲＥＧＮ２８１０に対して比較すること。（３）ＳＤＲＥＧＮ２８１０治療と比較したＨＤＲＥＧＮ２８１０及びＳＤＲＥＧＮ２８１０／ｉｐｉの安全性及び忍容性を評価すること、（４）その腫瘍が腫瘍細胞の＜５０％においてＰＤ－Ｌ１を発現する患者において、進行性扁平上皮又は非扁平上皮ＮＳＣＬＣを有する患者の第二選択処置において、ＨＤＲＥＧＮ２８１０及びＳＤＲＥＧＮ２８１０／ｉｐｉの１２及び１８か月目のＯＳをＳＤＲＥＧＮ２８１０治療に対して評価すること、（５）ＨＤＲＥＧＮ２８１０及びＳＤＲＥＧＮ２８１０／ｉｐｉと投与されている進行性扁平上皮又は非扁平上皮ＮＳＣＬＣを有する患者における生活の質（ＱＯＬ）を、ＳＤＲＥＧＮ２８１０治療に対して評価すること、（６）抗薬物抗体（ＡＤＡ）により測定した免疫原性をＲＥＧＮ２８１０に対して評価すること、（７）イピリムマブと組み合わせて又はＨＤＲＥＧＮ２８１０として投与された場合のＲＥＧＮ２８１０の薬物動態（ＰＫ）を特徴づけること。

【0283】

研究設計
腫瘍がＰＤ－Ｌ１を＜５０％発現する進行性又は転移性の扁平上皮又は非扁平上皮ＮＳＣＬＣを有する患者の第二選択処置におけるＳＤＲＥＧＮ２８１０治療に対するＨＤＲＥＧＮ２８１０及びＳＤＲＥＧＮ２８１０／ｉｐｉの臨床研究である。この研究は以下の３つの期間からなる：スクリーニング、処置、及び経過観察。患者は無作為化の前２８日以内に、彼らの適格性を決定するためにスクリーニング評価を受ける。適格患者は、以下の処置レジメンのうちの１つ受けるように１：１：１で無作為に選ばれる：
・ 処置アームＡ：ＲＥＧＮ２８１０ ３５０ｍｇ ３週間ごと（Ｑ３Ｗ）１０８週間
（本明細書以後で「ＳＤＲＥＧＮ２８１０」と呼ばれる）
・ 処置アームＢ：ＲＥＧＮ２８１０ ３５０ｍｇ Ｑ３Ｗ １０８週間及びイピリムマブ５０ｍｇ６週間ごと（Ｑ６Ｗ） ４用量まで（本明細書以後で「ＳＤＲＥＧＮ２８１０／ｉｐｉ」と呼ばれる）
・ 処置アームＣ：ＲＥＧＮ２８１０ １０５０ｍｇ Ｑ３Ｗ １０８週間（本明細書以後で「ＨＤＲＥＧＮ２８１０」）
無作為化時に、患者は組織学（扁平上皮対非扁平上皮）及びＰＤ－Ｌ１発現レベル（＜１％対１％～＜５０％）により層別化される。患者は処置期間の間、彼らが割り当てられた処置（上に示されたとおり）を受ける。固形がんの治療効果判定基準バージョン１．１（ＲＥＣＩＳＴ １．１）で定義された進行性疾患、許容できない毒性、同意の撤回、死亡、別の抗癌処置の開始、又は特定の状況では確認された完全寛解（ＣＲ）、部分的応答（ＰＲ）又は安定疾患（ＳＤ）に起因して、処置は早期に中止され得る。治療中にＲＥＣＩＳＴ １．１で定義された進行性疾患を経験する患者は、治験責任医師が患者は臨床的有用性を経験していると判断した場合、及び患者が１０８週の処置期間を完了していない場合には研究処置を継続してもよい。さらなる進行性疾患（初期の進行性疾患の時点から腫瘍量のさらに１０％増加の増加として定義される）が確認された場合、ＲＥＧＮ２８１０（及び適用可能な場合イピリムマブ）を中止しなければならず、そして適切な場合は他の抗癌治療が考慮される。試験処置を中止した後、患者は経過観察期に入る。各患者は、処置が進行性疾患、毒性に起因して又は別の理由で早期に中止された場合、最後の試験処置の１４～３０日後（±７日）に最初の経過観察来診を有する。別の場合は、各患者は、最後のサイクル来診の１４～３０日後（±７日）後に最初の経過観察来診を有する。経過観察来診２～経過観察来診７は前の来診から２８日（±７日）に行われる。その後生存データは、死亡、追跡損失、又は研究同意の撤回まで、３か月ごとに電話により又は来院時に集められる。

【0284】

研究集団
この研究における患者は、進行性又は転移性の非扁平上皮又は扁平上皮ＮＳＣＬＣと診断され、進行性又は転移性ＮＳＣＬＣの第一選択処置のみを受け、かつその腫瘍がＰＤ－Ｌ１を＜５０％発現する、≧１８歳の男性及び女性を含む。

【0285】

組入れ基準：１．≧１８歳の男性及び女性；２．組織学的又は細胞学的に文書化された扁平上皮又は非扁平上皮ＮＳＣＬＣＩＩＩＢ期疾患を有し、確定した同時の化学放射線療法を用いた処置の候補ではない患者、又は彼らが進行性もしくは転移性のＮＳＣＬＣのための全身処置を以前に受けていた場合はＩＶ期疾患を有し、かつ進行性ＮＳＣＬＣのための第一選択処置を以前に受けていた患者；３．記録保管又は研究中に得られたホルマリン固定パラフィン包埋腫瘍組織生検サンプルの利用可能性。生検部位へのガイダンス：ａ．記録保管又は新鮮な生検が容認される；ｂ．記録保管生検が使用される場合、それは５か月未満の古さでなければならない；ｃ．生検は以前に照射されていない転移又は再発部位からのものであるべきである。例外：原発腫瘍はまだ適所にあり、そして他の転移性部位はアクセス不能である（脳）か又は使用することができない（骨）か又は生検が患者を危険に晒す。４ 中央検査室により行われるＰＤ－Ｌ１ ＩＨＣ ２２Ｃ３ ｐｈａｒｍＤｘアッセイにより決定された腫瘍細胞の＜５０％におけるＰＤ－Ｌ１の発現；５．少なくとも１つのＲＥＣＩＳＴ １．１基準にしたがってコンピュータ断層撮影（ＣＴ）によりＸ線検査で測定可能な病変。標的病変は、その部位に文書化された（Ｘ線検査の）疾患進行がある場合、以前に照射された領域に位置していてもよい。６．ＥＣＯＧパフォーマンスステータス≦１；７．少なくとも３か月の予測される寿命。

【0286】

除外基準：１．生涯で≦１００本のタバコの喫煙として定義される喫煙したことののない患者；２．活動性又は未処置の脳転移又は脊髄圧迫。中枢神経系（ＣＮＳ）転移が適切に処置され、そして患者が登録の前少なくとも２週間に神経学的にベースラインに戻って
いた場合（ＣＮＳ処置に関連する残留徴候又は症状を除く）、患者は適格である。患者は、（免疫抑制用量の）コルチコステロイド治療を中止していなければならない（ステロイドの中止のタイミングに関する詳細については除外基準７を参照のこと）、３．ＥＧＦＲ遺伝子変異、ＡＬＫ遺伝子転座、又はＲＯＳ１融合について陽性と試験された腫瘍を有する患者。全ての患者は、ＥＧＦＲ変異、ＡＬＫ再構成、及びＲＯＳ１融合について彼らの腫瘍を評価される。４．インフォームドコンセントの前１年に脳炎、髄膜炎、又は制御されないてんかん。５．間質性肺疾患（例えば、特発性肺線維症、器質化肺炎）又は管理を支援するためにグルココルチコイドの免疫抑制用量を必要とした活動性、非伝染性間質性肺炎、又は最近５年以内に肺炎（ｐｎｅｕｍｏｎｉｔｉｓ）の病歴。肺炎が登録の前≧６か月間に回復しているかぎり、照射野における放射線肺炎の病歴は許容される。６．免疫抑制処置での処置を必要とした重大な自己免疫疾患の進行中又は最近（５年以内）の証拠、これは免疫関連の処置下で発現した有害事象（ｉｒＴＥＡＥ）についてのリスクを示唆し得る。以下は除外ではない：白斑症、消散した小児喘息、ホルモン補充のみを必要とする残存甲状腺機能低下症、又は全身処置を必要としない乾癬。７．無作為化の１４日以内にコルチコステロイド治療（＞１０ｍｇプレドニゾン／日又は等価物）を必要とする状態を有する患者。それらが免疫抑制意図で投与されていないかぎり、たとえプレドニゾン／日＞１０ｍｇ又は等価物であっても生理的補充用量は許容される。吸入又は局所ステロイドは許容されるが、ただしそれらは自己免疫障害の処置のためのものではない。

【0287】

研究処置
・ １０８週間静脈内（ＩＶ）注入Ｑ３Ｗとして３５０ｍｇで投与されるＲＥＧＮ２８１０（「ＳＤＲＥＧＮ２８１０」）
・ ４用量まで５０ｍｇ Ｑ６ＷでＩＶ投与されるイピリムマブと組み合わせて、１０８週間ＩＶ注入Ｑ３Ｗとして３５０ｍｇで投与されるＲＥＧＮ２８１０（「ＳＤＲＥＧＮ２８１０／ｉｐｉ」）
・ １０８週間ＩＶ注入Ｑ３Ｗとして１０５０ｍｇで投与されるＲＥＧＮ２８１０（「ＨＤＲＥＧＮ２８１０」）
研究評価項目
主要評価項目は、盲検化された独立審査委員会（Ｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｔ Ｒｅｖｉｅｗ Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ）（ＩＲＣ）により評価して、ＲＥＣＩＳＴ １．１に基づくＣＲ又はＰＲを達成した患者の比率として定義されるＯＲＲである。

【0288】

研究における副次的評価項目は：（１）無作為化から死亡日までの時間として定義される全生存（ＯＳ）。死亡していない患者は、患者が生存していた最後の既知の日付で打ち切られる。（２）無作為化から、盲検化ＩＲＣにより評価されてＲＥＣＩＳＴ １．１により決定された最初の文書化された腫瘍進行の日付、又はいずれかの原因による死亡の日付までの時間として定義される無増悪生存（ＰＦＳ）、（３）１２か月、１８か月、及び処置の最後での全生存、（４）治療下で発現した有害事象、用量制限毒性、重篤有害事象、死亡、及び検査異常の発生率により測定した、ＳＤＲＥＧＮ２８１０、ＨＤＲＥＧＮ２８１０及びＳＤＲＥＧＮ２８１０／ｉｐｉ組み合わせ治療の安全性及び忍容性、（５）欧州癌研究治療機構生活の質質問票コア３０（ＥＯＲＴＣ ＱＬＱ－Ｃ３０）及び生活の質質問票肺癌１３（ＥＯＲＴＣ ＱＬＱ－ＬＣ１３）により測定した生活の質、（６）イピリムマブと組み合わせて又はＨＤＲＥＧＮ２８１０として投与された場合のＲＥＧＮ２８１０のＰＫの特徴づけ。（７）ＲＥＧＮ２８１０に対するＡＤＡ力価により測定した免疫原性の評価、（８）治験責任医師による毛髪色素沈着の評価、（９）Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ「ＦｏｕｎｄａｔｉｏｎＯｎｅ^（Ｒ）」パネルにより評価した腫瘍変位量、（１０）腫瘍体積の評価、（１１）ＩＣＯＳ＋ＣＤ４ Ｔ細胞頻度及び他のＴ細胞活性化のマーカーの評価である。

【0289】

手順及び評価
スクリーニング時に行われるべき手順は、インフォームドコンセント；組み入れ／除外基準の評価；医学、腫瘍学、及び併用薬の履歴の記録；人口動態の記録；ＰＤ－Ｌ１評価のため並びに上皮増殖因子受容体（ＥＧＦＲ）及び未分化リンパ腫キナーゼ（ＡＬＫ）変異及びＣ－ｒｏｓ癌遺伝子受容体チロシンキナーゼ（ＲＯＳ１）融合のための腫瘍組織サンプルの収集及び検査；Ｘ線検査腫瘍評価；腫瘍量評価；胸部Ｘ線；血清妊娠検査；１２誘導心電図；有害事象（ＡＥ）記録；バイタルサイン、身長、及び体重評価を含む身体検査；米国東海岸癌臨床試験グループ（ＥＣＯＧ）パフォーマンスステータス評価；並びに検査室検査を含む。任意のゲノム下位研究のためのサンプルも得られ得る。処置期間の間、有効性及び安全性を評価するために以下の手順が行われる：検証された患者質問票を使用したＱＯＬ測定；身体検査；ＥＣＯＧパフォーマンスステータス評価；バイタルサイン；妊娠可能性のある女性についての妊娠検査を含む検査室試験；ＡＥ及び併用薬の記録。Ｘ線検査腫瘍量評価及びＲＥＣＩＳＴ １．１基準に基づく腫瘍量評価のためのコンピュータ断層撮影は、研究の間の前もって指定された時点に行われる。他の評価は、毛髪色素沈着の治験責任医師評価、ＲＥＧＮ２８１０濃度測定、ＲＥＧＮ２８１０ ＡＤＡ評価、及びバイオマーカー評価を含む。バイオマーカー手順は、さらなるＰＤ－Ｌ１アッセイの検証のための腫瘍組織サンプルの使用を含む。ついで生存データが、電話により、又は来院時に、死亡、経過観察の損失、又は研究同意の撤回まで３か月毎に集められる。

【0290】

結果
ＳＤＲＥＧＮ２８１０／ｉｐｉ又はＨＤＲＥＧＮ２８１０は、その腫瘍が腫瘍細胞の＜５０％においてＰＤ－Ｌ１を発現する患者において、ＳＤＲＥＧＮ２８１０よりも高い奏効率を有するということが期待される。ＳＤＲＥＧＮ２８１０で処置された１％～＜５０％のＰＤ－Ｌ１発現を有する患者における１０％総合奏効率を仮定すると、ＨＤＲＥＧＮ２８１０又はＳＤＲＥＧＮ２８１０／ｉｐｉはＯＲＲ３０％；ＳＤＲＥＧＮ２８１０と比較して２０％の絶対増加を達成するということが期待される。

【0291】

実施例１４：その腫瘍がＰＤ－Ｌ１を＜５０％発現する進行性又は転移性の非小細胞肺癌を有する患者の第一選択処置におけるＲＥＧＮ２８１０（抗ＰＤ－１抗体）、イピリムマブ（抗ＣＴＬＡ４抗体）及び白金ダブレット化学療法の組み合わせの臨床研究
この実施例は、ＰＤ－Ｌ１を＜５０％発現している腫瘍を有する進行性又は転移性の非小細胞肺癌を有し、かつ彼らの進行性疾患のための全身性処置を以前に受けていない患者の第一選択処置における、ＲＥＧＮ２８１０（抗ＰＤ－１抗体）、イピリムマブ（抗ＣＴＬＡ－４抗体）、及び白金ベースのダブレット化学療法の組み合わせの臨床研究を記載する。

【0292】

この研究の主要目的は、その腫瘍が腫瘍細胞の１％～＜５０％においてプログラム細胞死リガンド１（ＰＤ－Ｌ１）を発現する患者のサブグループにおいて、及びその腫瘍が腫瘍細胞の＜５０％においてＰＤ－Ｌ１を発現する研究患者全体の集団における、進行性扁平上皮又は非扁平上皮非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）を有する患者の第一選択処置において、ＲＥＧＮ２８１０と４～６サイクルの標準治療白金ベースダブレット化学療法との組み合わせ治療（ＲＥＧＮ２８１０／ｃｈｅｍｏ－ｆ）及びＲＥＧＮ２８１０と２サイクルのみの標準治療白金ベースダブレット化学療法とイピリムマブとの組み合わせ治療（ＲＥＧＮ２８１０／ｃｈｅｍｏ－ｌ／ｉｐｉ）の無増悪生存（ＰＦＳ）を、標準治療白金ベースダブレット化学療法と比較することである。

【0293】

副次的目的は：（１）その腫瘍が腫瘍細胞の１％～＜５０％においてＰＤ－Ｌ１を発現する患者のサブグループにおいて、及びその腫瘍が腫瘍細胞の＜５０％においてＰＤ－Ｌ１を発現する研究患者全体の集団における、進行性扁平上皮又は非扁平上皮ＮＳＣＬＣを有する患者の第一選択処置において、ＲＥＧＮ２８１０／ｃｈｅｍｏ－ｆ及びＲＥＧＮ２８１０／ｃｈｅｍｏ－ｌ／ｉｐｉの全生存（ＯＳ）を、治療標準白金ベースダブレット化
学療法と比較すること。（２）その腫瘍が腫瘍細胞の１％～＜５０％においてＰＤ－Ｌ１を発現する患者のサブグループにおいて、及びその腫瘍が腫瘍細胞の＜５０％においてＰＤ－Ｌ１を発現する研究患者全体の集団における、進行性扁平上皮又は非扁平上皮ＮＳＣＬＣを有する患者の第一選択処置において、ＲＥＧＮ２８１０／ｃｈｅｍｏ－ｆ及びＲＥＧＮ２８１０／ｃｈｅｍｏ－ｌ／ｉｐｉの客観的奏効率（ＯＲＲ）を標準治療白金ベースダブレット化学療法に対して比較すること。（３）ＲＥＧＮ２８１０及び４～６サイクルの白金ダブレット化学療法並びにＲＥＧＮ２８１０及びイピリムマブの安全性及び忍容性を評価すること。（４）ＲＥＧＮ２８１０及び４～６サイクルの白金ダブレット化学療法並びにＲＥＧＮ２８１０及びイピリムマブの薬物動態を特徴づけること。（５）その腫瘍が腫瘍細胞の１％～＜５０％においてＰＤ－Ｌ１を発現する患者のサブグループにおいて、及びその腫瘍が腫瘍細胞の＜５０％においてＰＤ－Ｌ１を発現する研究患者全体の集団における、進行性扁平上皮又は非扁平上皮ＮＳＣＬＣを有する患者の第一選択処置において、ＲＥＧＮ２８１０／ｃｈｅｍｏ－ｆ又はＲＥＧＮ２８１０／ｃｈｅｍｏ－ｌ／ｉｐｉの１２か月及び１８か月でのＯＳを、標準治療白金ベースダブレット化学療法に対して比較すること。（６）ＲＥＧＮ２８１０に対する抗薬物抗体により測定して免疫原性を評価すること、を含む。

【0294】

研究集団
標的集団は、彼らの進行性疾患のための処置を以前に受けていない＜５０％ ＰＤ－Ｌ１＋腫瘍細胞、ＩＩＩＢ期またはＩＶ期、扁平上皮または非扁平上皮ＮＳＣＬＣを有する≧１８歳の男性及び女性を含む。

【0295】

組入れ基準：
１） ≧１８歳の男性及び女性
２） 再発性又は転移性ＮＳＣＬＣのための全身処置を以前に受けていないＩＩＩＢ期又はＩＶ期疾患を有する、組織学的又は細胞学的に文書化された扁平上皮または非扁平上皮ＮＳＣＬＣを有する患者
３） アジュバント又はネオアジュバント白金－ダブレット化学療法を受け（手術及び／又は放射線療法後）、そして治療完了の６か月より後に再発性又は転移性疾患を発症した患者は適格である
４） アジュバント又はネオアジュバントＰＤ－１又はＰＤ－Ｌ１遮断を受け、そして治療完了後１２か月より後に再発性又は転移性の疾患を発症した患者は適格である
５） 以前に照射されていない、転移／再発部位からの記録保存又は新しく得られたホルマリン固定腫瘍組織
６） 中央検査室により行われるＩＨＣにより、腫瘍細胞の＜５０％においてＰＤ－Ｌ１を発現する腫瘍細胞
７） ＲＥＣＩＳＴ１．１基準に従ってコンピュータ断層撮影（ＣＴ）又は磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）によりＸ線検査で測定可能な少なくとも１つの病変。標的病変は、その部位における文書化された（Ｘ線検査の）疾患進行がある場合、以前に照射された領域に位置していてもよい。
８） ＥＣＯＧパフォーマンスステータス≦１
９） 少なくとも３ヶ月の予測される寿命
１０） 以下に定義される適切な器官及び骨髄機能：
１１） ヘモグロビン≧１０．０ｇ／ｄＬ
１２） 好中球絶対数≧１．５×１０^９／Ｌ
１３） 血小板数≧１００，０００／ｍｍ^３
１４） 糸球体濾過率（ＧＦＲ）＞３０ｍＬ／分／１．７３ｍ^２
１５） 臨床的に確認されたジルベール少高原と診断された患者を除いて、総ビリルビン≦１．５×正常上限（ＵＬＮ）（肝臓転移の場合≦３×ＵＬＮ）
１６） アスパラギン酸アミノ基転移酵素（ＡＳＴ）及びアラニンアミノ基転移酵素（Ａ
ＬＴ）≦３×ＵＬＮ又は肝臓転移の場合≦５×ＵＬＮ
１７） アルカリホスファターゼ≦２．５×ＵＬＮ（又は肝臓もしくは骨転移の場合≦５．０×ＵＬＮ）
１８） Ｈｙの法則について基準を満たさない（ＡＬＴ＞３×ＵＬＮ及びビリルビン＞２×ＵＬＮ）
１９） 来診及び研究関連手順に従う意思がありかつ従うことができる
２０） 署名したインフォームドコンセントを提出する
２１） 研究関連質問票を理解し、そして全ての項目に記入することができる。

【0296】

除外基準：１．生涯で≦１００のタバコの喫煙として定義して、喫煙をしたことがない患者；２．活動性又は未処置の脳転移又は脊髄圧迫。中枢神経系（ＣＮＳ）転移が適切に処置され、そして患者が登録前の少なくとも２週間に神経学的にベースラインに戻っていた場合（ＣＮＳ処置に関連する残留徴候又は症状を除く）、患者は適格である。患者は、（免疫抑制用量の）コルチコステロイド治療を中止していなければならない（ステロイドの中止のタイミングに関する詳細については除外基準７）を参照のこと）、３．ＥＧＦＲ遺伝子変異、ＡＬＫ遺伝子転座、又はＲＯＳ１融合について陽性と試験された腫瘍を有する患者。全ての患者は、ＥＧＦＲ変異、ＡＬＫ再構成、及びＲＯＳ１融合について彼らの腫瘍を評価される。４．インフォームドコンセントの前１年に脳炎、髄膜炎、又は制御されないてんかん。５．間質性肺疾患（例えば、特発性肺線維症、器質化肺炎）又は管理を支援するためにグルココルチコイドの免疫抑制用量を必要とした活動性、非伝染性間質性肺炎、又は最近５年以内に肺炎の病歴。肺炎が登録の≧６か月前に回復しているかぎり、照射野における放射線肺炎の病歴は許容される。６．全身免疫抑制処置での処置を必要とした重大な自己免疫疾患の進行中又は最近の証拠、これは免疫関連の処置下で発現した有害事象（ｉｒＴＥＡＥ）についてのリスクを示唆し得る。以下は除外ではない：白斑症、消散した小児喘息、ホルモン補充のみを必要とする残存甲状腺機能低下症、又は全身処置を必要としない乾癬。７．無作為化の１４日以内にコルチコステロイド治療（＞１０ｍｇプレドニゾン／日又は等価物）を必要とする状態を有する患者。それらが免疫抑制意図で投与されていないかぎり、たとえプレドニゾン／日＞１０ｍｇ又は等価物であっても生理的補充用量は許容される。吸入又は局所ステロイドは許容されるが、ただしそれらは自己免疫障害の処置のためのものではない。

【0297】

研究設計
この臨床試験は、ＩＩＩＢ期又はＩＶ期の扁平上皮または非扁平上皮ＮＳＣＬＣを有し、その腫瘍が腫瘍細胞の＜５０％においてＰＤ－Ｌ１を発現し、かつ彼らの進行性疾患のための全身処置を以前に受けていない患者の第一選択処置における、ＲＥＧＮ２８１０／ｃｈｅｍｏ－ｆ対ＲＥＧＮ２８１０／ｃｈｅｍｏ－ｌ／ｉｐｉ対標準治療白金ベースダブレット化学療法の研究である。腫瘍組織（腫瘍ブロック又は少なくとも１２の未染色スライド）は、検証されたＰＤ－Ｌ１アッセイを使用するＰＤ－Ｌ１評価のために提供される。

【0298】

進行性未処置ＮＳＣＬＣを有する患者を、以下の処置アームのうちの１つに１：１：１で無作為に選んだ：
処置アームＡ：４～６サイクルの間３週間ごと（Ｑ３Ｗ）の標準治療白金ベースダブレット化学療法（その後、ペメトレキセド含有レジメンを受けるように最初に割り当てられた患者のための任意のペメトレキセド維持）
処置アームＢ：１０８週間の間ＲＥＧＮ２８１０ ３５０ｍｇ Ｑ３Ｗ及び４～６サイクルの間標準治療白金ベースダブレット化学療法（本明細書以後で「ＲＥＧＮ２８１０／ｃｈｅｍｏ－ｆ」と呼ばれる）
処置アームＣ：ＲＥＧＮ２８１０ ３５０ｍｇ Ｑ３Ｗを１０８週間及び標準治療白金ベースダブレット化学療法を２サイクル及びイピリムマブ５０ｍｇを６週間ごと（Ｑ６Ｗ
）４用量まで（本明細書以後で「ＲＥＧＮ２８１０／ｃｈｅｍｏ－ｌ／ｉｐｉ」と呼ばれる）
無作為化は組織学（非扁平上皮対扁平上皮）及びＰＤ－Ｌ１発現のレベル（＜１％対１％～２４％対２５％～＜５０％）により階層化される。

【0299】

患者は、処置期間の間彼らに割り当てられた処置を受ける（上に示されたとおり）。固形がんの治療効果判定基準バージョン１．１（ＲＥＣＩＳＴ１．１）で定義された進行性疾患、許容できない毒性、同意の撤回、死亡、別の抗癌処置の開始により、又は処置アームＢ及びＣ、患者については、完全寛解（ＣＲ）もしくは部分応答（ＰＲ）の特定の状況において、処置は早期に中止され得る。

【0300】

試験処置
処置アーム（Ａ）：Ｑ３Ｗで４～６サイクルＩＶ投与される標準治療白金ベースダブレット化学療法（その後、ペメトレキセド含有レジメンを受けるよう最初に割り当てられた患者については任意のペメトレキセド維持）
処置アーム（Ｂ）：４～６サイクルの間Ｑ３Ｗ ＩＶ投与される標準治療白金ベースダブレット化学療法と組み合わせた、１０８週間静脈内（ＩＶ）注入Ｑ３Ｗとして３５０ｍｇで投与されるＲＥＧＮ２８１０
処置アーム（Ｃ）：２サイクルの間Ｑ３Ｗ ＩＶ投与される標準治療白金ベースダブレット化学療法及び４用量までの間Ｑ６Ｗ ５０ｍｇで約９０分かけてＩＶ投与されるイピリムマブと組み合わせた、１０８週間Ｑ３Ｗ ＩＶ注入として３５０ｍｇで投与されるＲＥＧＮ２８１０
標準治療白金ダブレット化学療法４～６サイクルは、以下のレジメンのうちの１つに従って投与される：
（ｉ） パクリタキセル＋シスプラチン：参加者は、４～６サイクルの間又は文書化された疾患進行まで２１日ごとに１日目にＩＶ投与されるパクリタキセル２００ｍｇ／ｍ^２、続いてＩＶ投与されるシスプラチン７５ｍｇ／ｍ^２を受ける。（ｉｉ） パクリタキセル＋カルボプラチン：参加者は、４～６サイクルの間又は文書化された疾患進行まで２１日ごとに１日目に、ＩＶ投与されるパクリタキセル２００ｍｇ／ｍ^２、続いてＩＶ投与される５又は６ｍｇ／ｍｌ／分カルボプラチン ＡＵＣを受ける。（ｉｉｉ）ゲムシタビン＋シスプラチン：参加者は、４～６サイクルの間又は疾患進行まで、各２１日サイクルの１日目及び８日目にＩＶ投与されるゲムシタビン１２５０ｍｇ／ｍ^２、並びに２１日ごとに１日目にＩＶ投与されるシスプラチン７５ｍｇ／ｍ^２を受ける。（ｉｖ） ゲムシタビン＋カルボプラチン：参加者は、４～６サイクルの間又は疾患進行まで、各２１日サイクルの１日目及び８日目にＩＶ投与されるゲムシタビン１２５０ｍｇ／ｍ^２並びに２１日ごとに１日目にＩＶ投与されるカルボプラチンＡＵＣ ５又は６ｍｇ／ｍｌ／分を受ける。（ｖ）ペメトレキセド＋シスプラチン（非扁平上皮組織学のみ）：参加者は、４～６サイクルの間２１日ごとに１日目にペメトレキセド５００ｍｇ／ｍ^２ ｉｖ、続いてＩＶ投与されるシスプラチン７５ｍｇ／ｍ^２、続いて研究の残りの間又は文書化された疾患進行まで、任意のペメトレキセド５００ｍｇ／ｍ^２維持を受ける。（ｖｉ）ペメトレキセド＋カルボプラチン（非扁平上皮組織学のみ）：参加者は、４～６サイクルの間２１日ごとに１日目に、ＩＶ投与されるペメトレキセド５００ｍｇ／ｍ^２、続いてＩＶ投与されるカルボプラチン ＡＵＣ ５又は６ｍｇ／ｍｌ／分、続いて研究の残りの間又は文書化された疾患進行まで任意のペメトレキセド５００ｍｇ／ｍ^２維持を受ける。

【0301】

手順及び評価
スクリーニングで行われるべき手順は、インフォームドコンセント；組み入れ／除外基準の評価；医療、組織学及び併用薬の履歴の記録；人口動態の記録；ＰＤ－Ｌ１評価のため並びに上皮増殖因子受容体及び未分化リンパ腫キナーゼ変異及びＣ－ｒｏｓ癌遺伝子受容体チロシンキナーゼ融合のための腫瘍組織サンプルの収集及び検査；Ｘ線検査腫瘍評価
；腫瘍量評価；胸部Ｘ線；血清妊娠検査；１２誘導心電図；有害事象（ＡＥ）記録；バイタルサイン、身長、及び体重評価を含む身体検査；米国東海岸癌臨床試験グループ（ＥＣＯＧ）パフォーマンスステータス評価；並びに検査室検査を含む。任意のゲノム下位研究のためのサンプルも得られ得る。

【0302】

処置期間の間、以下の手順が有効性及び安全性を評価するために行われる：有効な患者質問票検査を使用したＱＯＬ測定、身体検査、ＥＣＯＧパフォーマンスステータス評価；バイタルサイン；妊娠する可能性のある女性についての妊娠検査を含む検査室検査；ＡＥ及び併用薬の記録。Ｘ線検査腫瘍量評価及びＲＥＣＩＳＴ１．１基準に基づく腫瘍量評価のためのコンピュータ断層撮影又は磁気共鳴画像法（又はポジトロン断層撮影）は、研究の間の前もって指定された時点に行われる。

【0303】

生存データは、死亡、追跡の損失、又は研究同意の撤回まで、３か月ごとに電話により又は来院時に集められる。

【0304】

結果
Ｒ２８１０組み合わせレジメンは、ＰＤ－Ｌ１を１％～＜５０％の間発現する腫瘍を有する患者において、及び研究集団全体において、ＰＦＳ中央値を４か月までに増加すると期待される（標準治療白金ダブレット化学療法について６ヶ月から、いずれかのＲ２８１０組み合わせレジメンについて１０か月まで増加）。ＲＥＧＮ２８１０及び４～６サイクルの白金ダブレット化学療法又はＲＥＧＮ２８１０もしくはＲＥＧＮ２８１０及びイピリムマブは、白金ダブレット化学療法と比較してＯＳを延長し、そしてＯＲＲを改善する。

【0305】

実施例１５：その腫瘍がＰＤ－Ｌ１を≧５０％発現する進行性又は転移性の非小細胞肺癌を有する患者の第一選択処置にける、ＲＥＧＮ２８１０（抗ＰＤ－１抗体）、白金ベースダブレット化学療法、及びイピリムマブ（抗ＣＴＬＡ－４抗体）の組み合わせ対ペムブロリズマブ単剤療法の組み合わせの臨床研究
この実施例は、その腫瘍がＰＤ－Ｌ１を腫瘍細胞の≧５０％において発現し、かつ彼らの進行性疾患のための全身処置を以前に受けていない、進行性又は転移性の扁平上皮または非扁平上皮ＮＳＣＬＣを有する患者における、ペムブロリズマブ単剤療法に対する、ＲＥＧＮ２８１０単剤療法、白金ベースダブレット化学療法、及びイピリムマブ（４用量まで投与される）の組み合わせの臨床研究を記載する。

【0306】

研究の主要目的は、その腫瘍が腫瘍細胞の≧５０％においてプログラム細胞死リガンド１（ＰＤ－Ｌ１）を発現する進行性の扁平上皮または非扁平上皮非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）を有する患者の第一選択処置において、ＲＥＧＮ２８１０（セミプリマブ）とイピリムマブとの組み合わせ治療（本明細書以後でＲＥＧＮ２８１０／ｉｐｉと呼ばれる）及びＲＥＧＮ２８１０と２サイクルのみの白金ベースダブレット化学療法とイピリムマブとの組み合わせ治療（本明細書以後で「ＲＥＧＮ２８１０／ｃｈｅｍｏ／ｉｐｉ」と呼ばれる）の無増悪生存（ＰＦＳ）を、標準治療ペムブロリズマブ単剤療法と比較することである。さらなる目的は、全生存、腫瘍応答、患者報告アウトカム、安全性、及び薬物動態（ＰＫ）のさらなる特徴づけを含む。

【0307】

研究集団
標的集団は、≧５０％ ＰＤ－Ｌ１＋腫瘍細胞、ＩＩＩＢ期又はＩＶ期、扁平上皮または非扁平上皮ＮＳＣＬＣを有し、彼らの進行性疾患のための処置を以前に受けていなかった≧１８歳の男性及び女性を含む。

【0308】

組入れ基準：
１） ≧１８歳の男性及び女性
２） ＩＩＩＢ期又はＩＶ期疾患の組織学的又は細胞学的に文書化された扁平上皮または非扁平上皮ＮＳＣＬＣを有し、再発又は転移ＮＳＣＬＣのための全身処置を以前に受けていない患者
３） アジュバント又はネオアジュバント白金ダブレット化学療法（手術及び／又は放射線療法の後）を受け、かつ治療完了後６か月より後に再発性又は転移性疾患を発症した患者
４） アジュバント又はネオアジュバントＰＤ－１又はＰＤ－Ｌ１遮断を受け、かつ治療完了後１２か月より後に再発性又は転移性疾患を発症した患者は適格である
５） 以前に照射されていない転移／再発部位からの記録保存された又は新しく得られたホルマリン固定腫瘍組織
６） 中央検査室により行われたＩＨＣにより、腫瘍細胞の≧５０％においてＰＤ－Ｌ１を発現する腫瘍細胞
７） ＲＥＣＩＳＴ１．１基準に従ってコンピュータ断層撮影（ＣＴ）又は磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）によりＸ線検査で測定可能な少なくとも１つの病変。その部位に文書化された（Ｘ線検査の）疾患進行がある場合、標的病変は以前に照射された領域に位置していてもよい。
８） ＥＣＯＧパフォーマンスステータス≦１
９） 少なくとも３か月の予測される寿命
１０） 以下に定義される適切な器官及び骨髄機能：
１１） ヘモグロビン≧８．０ｇ／ｄＬ
１２） 好中球絶対数≧１．０×１０^９／Ｌ
１３） 血小板数≧７５，０００／ｍｍ^３
１４） 糸球体濾過率（ＧＦＲ）＞３０ｍＬ／分／１．７３ｍ^２
１５） 臨床的に確認されたジルベール症候群と診断された患者を除いて、総ビリルビン≦１．５×正常上限（ＵＬＮ）（肝臓転移の場合≦３×ＵＬＮ）
１６） アスパラギン酸アミノ基転移酵素（ＡＳＴ）及びアラニンアミノ基転移酵素（ＡＬＴ）≦３×ＵＬＮ又は肝臓転移の場合≦５×ＵＬＮ
１７） アルカリホスファターゼ≦２．５×ＵＬＮ（又は肝臓もしくは骨転移の場合≦５．０×ＵＬＮ）
１８） Ｈｙの法則（ＡＬＴ＞３×ＵＬＮ及びビリルビン＞２×ＵＬＮ）について基準を満たさない
１９） 来診及び研究関連手順に従う意思がありかつ従うことができる
２０） 署名したインフォームドコンセントを提出する
２１） 研究関連質問票を理解し、そして全ての項目に記入することができる。

【0309】

除外基準：１．生涯で≦１００のタバコの喫煙として定義して、喫煙をしたことがない患者；２．活動性又は未処置の脳転移又は脊髄圧迫。中枢神経系（ＣＮＳ）転移が適切に処置され、そして患者が登録前の少なくとも２週間に神経学的にベースラインに戻っていた場合（ＣＮＳ処置に関連する残留徴候又は症状を除く）、患者は適格である。患者は、（免疫抑制用量の）コルチコステロイド治療を中止していなければならない（ステロイドの中止のタイミングに関する詳細については除外基準７）を参照のこと）、３．ＥＧＦＲ遺伝子変異、ＡＬＫ遺伝子転座、又はＲＯＳ１融合について陽性と試験された腫瘍を有する患者。全ての患者は、ＥＧＦＲ変異、ＡＬＫ再構成、及びＲＯＳ１融合について彼らの腫瘍を評価される。４．インフォームドコンセントの前１年に脳炎、髄膜炎、又は制御されないてんかん。５．間質性肺疾患（例えば、特発性肺線維症、器質化肺炎）又は管理を支援するためにグルココルチコイドの免疫抑制用量を必要とした活動性、非伝染性間質性肺炎、又は最近５年以内に肺炎の病歴。肺炎が登録の≧６か月前に回復しているかぎり、照射野における放射線肺炎の病歴は許容される。６．全身免疫抑制処置での処置を必要とした重大な自己免疫疾患の進行中又は最近の証拠、これは免疫関連の処置下で発現した有害事象（ｉｒＴＥＡＥ）についてのリスクを示唆し得る。以下は除外ではない：白斑症、
消散した小児喘息、ホルモン補充のみを必要とする残存甲状腺機能低下症、又は全身処置を必要としない乾癬。７．無作為化の１４日以内にコルチコステロイド治療（＞１０ｍｇプレドニゾン／日又は等価物）を必要とする状態を有する患者。それらが免疫抑制意図で投与されていないかぎり、たとえプレドニゾン／日＞１０ｍｇ又は等価物であっても生理的補充用量は許容される。吸入又は局所ステロイドは許容されるが、ただしそれらは自己免疫障害の処置のためのものではない。

【0310】

研究設計
この臨床試験は、ＩＩＩＢ期又はＩＶ期扁平上皮または非扁平上皮ＮＳＣＬＣを有し、その腫瘍が腫瘍細胞の≧５０％においてＰＤ－Ｌ１を発現し、かつ彼らの進行性疾患のための全身処置を以前に受けていない患者において、ＲＥＧＮ２８１０／ｉｐｉ対ＲＥＧＮ２８１０／ｃｈｅｍｏ／ｉｐｉ対ペムブロリズマブ単剤療法の有効性及び安全性の研究である。

【0311】

研究は以下の３つの期間からなる：スクリーニング、処置、及び経過観察。患者は無作為化の前２８日以内に彼らの適格性を決定するためにスクリーニング評価を受ける。適格な患者は、以下の処置アームのうちの１つに１：１：１で無作為に選ばれる：
・ 処置アームＡ：ペムブロリズマブ 単剤療法２００ｍｇ３週間ごと（Ｑ３Ｗ）１０８週間
・ 処置アームＢ：１０８週間ＲＥＧＮ２８１０ ３５０ｍｇ Ｑ３Ｗ及び６週間ごと（Ｑ６Ｗ）イピリムマブ５０ｍｇ４用量まで
・ 処置アームＣ：１０８週間ＲＥＧＮ２８１０ ３５０ｍｇ Ｑ３Ｗ及び白金ベースダブレット化学療法Ｑ３Ｗ２サイクル及びイピリムマブ５０ｍｇ６週ごと（Ｑ６Ｗ）４用量まで
患者は、彼らの割り当てられた処置を１０８週間の処置期間の間受ける。固形がんの治療効果判定基準バージョン１．１（ＲＥＣＩＳＴ１．１）で定義された進行性疾患、許容できない毒性、同意の撤回、死亡、別の抗癌処置の開始により、又は処置アームＢ及びＣ、患者については、完全寛解（ＣＲ）もしくは部分応答（ＰＲ）の特定の状況において、処置は早期に中止され得る。治療中にＲＥＣＩＳＴ １．１で定義された進行性疾患を経験する患者は、治験責任医師が患者は臨床的有用性を経験していると判断した場合、及び患者が１０８週の処置期間を完了していない場合には研究処置を継続してもよい。さらなる進行性疾患（初期の進行性疾患の時点から腫瘍量のさらに１０％増加の増加として定義される）が確認された場合、ＲＥＧＮ２８１０（及び適用可能な場合イピリムマブ）を中止しなければならず、そして適切な場合は他の抗癌治療が考慮される。進行の最初の証拠を超える処置への同様のアプローチは、処置アームＡにおいてペムブロリズマブを受けている患者に提供される。

【0312】

研究処置
処置アームＡ：１０８週間ＩＶ注入Ｑ３Ｗとして２００ｍｇで投与されるペムブロリズマブ
処置アームＢ：４用量まで５０ｍｇ Ｑ６Ｗで約９０分かけてＩＶ投与されるイピリムマブと組み合わせた、１０８週間静脈内（ＩＶ）注入Ｑ３Ｗとして３５０ｍｇで投与されるＲＥＧＮ２８１０
処置アームＣ：２サイクルの間Ｑ３ＷでＩＶ投与される白金ベースダブレット化学療法と、及び４用量まで５０ｍｇ Ｑ６Ｗで約９０分かけてＩＶ投与されるイピリムマブと組み合わせた、１０８週間Ｑ３ＷでＩＶ注入として３５０ｍｇで投与されるＲＥＧＮ２８１０。

【0313】

手順及び評価
スクリーニングで行われるべき手順は、インフォームドコンセント；組み入れ／除外基
準の評価；医療、腫瘍学及び併用薬の履歴の記録；人口動態の記録；ＰＤ－Ｌ１評価のため並びに上皮増殖因子受容体及び未分化リンパ腫キナーゼ変異及びＣ－ｒｏｓ癌遺伝子受容体チロシンキナーゼ融合のための腫瘍組織サンプルの収集及び検査；ベースラインＸ線検査腫瘍評価及び腫瘍量評価；胸部Ｘ線；血清妊娠検査；１２誘導心電図；バイタルサイン、身長、及び体重評価を含む身体検査一式；米国東海岸癌臨床試験グループ（ＥＣＯＧ）パフォーマンスステータス評価；有害事象（ＡＥ）記録；並びに検査室検査を含む。任意のゲノム下位研究のためのサンプルも得られ得る。

【0314】

処置期間の間、以下の手順が有効性及び安全性を評価するために行われる：有効な患者質問票検査を使用したＱＯＬ測定、身体検査、ＥＣＯＧパフォーマンスステータス評価；バイタルサイン；妊娠する可能性のある女性についての妊娠検査を含む検査室検査；ＡＥ及び併用薬の記録。Ｘ線検査腫瘍量評価及びＲＥＣＩＳＴ１．１基準に基づく腫瘍量評価のためのコンピュータ断層撮影又は磁気共鳴画像法（又はポジトロン断層撮影）は、研究の間の前もって指定された時点に行われる。

【0315】

生存データは、死亡、追跡の損失、又は研究同意の撤回まで、３か月ごとに電話により又は来院時に集められる。

【0316】

結果
いずれのＲＥＧＮ２８１０組み合わせも、ペムブロリズマブ単剤療法と比較して１～５か月ＰＦＳを延長すると期待される。化学療法及び／又は抗ＣＴＬＡ－４抗体と組み合わせたＲＥＧＮ２８１０はペムブロリズマブ単剤療法と比較してＯＳを延長し、そしてＯＲＲを改善する。

【0317】

本発明は、本明細書に記載される特定の実施態様により範囲を限定されるべきではない。実際に、本明細書に記載されるものに加えて本発明の様々な改変は、前述の記載及び添付の図面から当業者に明らかとなるだろう。このような改変は添付の特許請求の範囲内であることを意図される。

【図1】

【図2】

【図3】

【図4】

【図5】

【図6】

【図7】

【図8】

【図9】

【図10】

【図11】

【図12】

【図13】

【図14A】

【図14B】

【配列表】

2024016192000001.app

【手続補正書】

【提出日】2023-11-24

【手続補正1】

【補正対象書類名】特許請求の範囲

【補正対象項目名】全文

【補正方法】変更

【補正の内容】

【請求項1】

肺癌を処置するか又は肺癌患者の生存を増加させる方法で使用するための、プログラム細胞死１（ＰＤ－１）に特異的に結合する単離された抗体又はその抗原結合フラグメントを含む医薬組成物であって、前記方法は：
（ａ）非小細胞肺癌を有する患者を選択すること、ここで前記患者における腫瘍組織が腫瘍細胞の＜５０％においてプログラム細胞死リガンド１（ＰＤ－Ｌ１）を発現し、及び、前記患者は、上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）変異、未分化リンパ腫キナーゼ（ＡＬＫ）転座、及び／又はＲＯＳ１融合について陽性と試験されていない；並びに
（ｂ）治療有効量の、前記ＰＤ－１に特異的に結合する抗体又はその抗原結合フラグメントの１又はそれ以上の用量を患者に投与し、それにより患者における肺癌を処置すること
を含み、
ここで、前記ＰＤ－１に特異的に結合する抗体又はその抗原結合フラグメントは、重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）の３つの重鎖相補性決定領域（ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２及びＨＣＤＲ３）及び軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）の３つの軽鎖相補性決定領域（ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２及びＬＣＤＲ３）を含み、ここでＨＣＤＲ１は配列番号３のアミノ酸配列を含み；ＨＣＤＲ２は配列番号４のアミノ酸配列を含み；ＨＣＤＲ３は配列番号５のアミノ酸配列を含み；ＬＣＤＲ１は配列番号６のアミノ酸配列を含み；ＬＣＤＲ２は配列番号７のアミノ酸配列を含み；及びＬＣＤＲ３は配列番号８のアミノ酸配列を含む、
上記医薬組成物。

【請求項2】

患者は：
（ａ）肺癌のための全身処置で以前に処置されていなかった；又は
（ｂ）抗腫瘍療法で以前に処置されていた、
請求項１に記載の医薬組成物。

【請求項3】

非小細胞肺癌は局所的に進行性であり及び患者は確定した化学放射線療法の候補ではなく、又は、非小細胞肺癌は転移性である、請求項１又は２に記載の医薬組成物。

【請求項4】

抗腫瘍療法は、白金ベースの化学療法を含む、請求項２又は３に記載の医薬組成物。

【請求項5】

（ａ）患者は、扁平上皮若しくは非扁平上皮ＩＩＩ期若しくはＩＶ期肺癌を有する；又は
（ｂ）患者は、進行性若しくは再発性非小細胞肺癌を有する、
請求項１～４のいずれか１項に記載の医薬組成物。

【請求項6】

抗体の各用量は：
（ａ）週に１回、２週ごとに１回、３週ごとに１回、又は４週ごとに１回、投与される；及び／又は
（ｂ）抗体の２０～１５００ｍｇを含む、
請求項１～５のいずれか１項に記載の医薬組成物。

【請求項7】

抗体の各用量は：
（ａ）抗体の２００、２５０、３００、３５０、４５０、６００、７５０、８００、１０００又は１０５０ｍｇ；及び／又は
（ｂ）抗体の３５０ｍｇであって、３週ごとの投与のためのものである、
を含む、請求項１～５のいずれか１項に記載の医薬組成物。

【請求項8】

抗体の各用量は０．１～１０ｍｇ／患者の体重ｋｇを含む、請求項１～５のいずれか１項に記載の医薬組成物。

【請求項9】

抗体の各用量は、１、３、４、５、６又は１０ｍｇ／患者の体重ｋｇを含む、請求項８に記載の医薬組成物。

【請求項10】

各用量は、週に１回、２週ごとに１回、３週ごとに１回、又は４週ごとに１回、投与される、請求項９に記載の医薬組成物。

【請求項11】

抗体又はその抗原結合フラグメントは、患者への静脈内注入として投与される、請求項１～１０のいずれか１項に記載の医薬組成物。

【請求項12】

抗体又はその抗原結合フラグメントは、化学療法、抗細胞傷害性Ｔリンパ球タンパク質４（ＣＴＬＡ－４）抗体、放射線、手術、抗リンパ球活性化遺伝子３（ＬＡＧ－３）抗体、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、シクロホスファミド、ワクチン、抗グルココルチコイド誘導性腫瘍壊死因子受容体（ＧＩＴＲ）抗体、血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）阻害融合タンパク質、抗ＶＥＧＦ抗体、スニチニブ、ソラフェニブ、パゾパニブ、腫瘍特異的抗原に対する抗体、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子、細胞毒、サイトカイン、Ｔ細胞療法、抗炎症薬、及び栄養補助食品からなる群より選択される第二の治療剤またはレジメンと組み合わせて投与される、請求項１～１１のいずれか１項に記載の医薬組成物。

【請求項13】

抗体は：
（ａ）白金ベースの化学療法と組み合わせて；及び／又は
（ｂ）抗ＣＴＬＡ－４抗体と組み合わせて、
投与される、請求項１２に記載の医薬組成物。

【請求項14】

抗体の少なくとも１回の用量の投与は、単剤療法として白金ベースの化学療法を投与された患者と比較して、患者の無増悪生存（ＰＦＳ）又は全生存（ＯＳ）の増加を生じる、請求項１～１１のいずれか１項に記載の医薬組成物。

【請求項15】

（ａ）ＰＦＳは、白金ベースの化学療法を投与された患者と比較して少なくとも１か月
増加する；
（ｂ）ＯＳは、白金ベースの化学療法を投与された患者と比較して、少なくとも１か月増加する、
請求項１４に記載の医薬組成物。

【請求項16】

ＨＣＶＲは配列番号１のアミノ酸配列を含み、及びＬＣＶＲは配列番号２のアミノ酸配列を含む、請求項１～１５のいずれか１項に記載の医薬組成物。

【請求項17】

抗体は：
（ａ）配列番号９のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号１０のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む；又は
（ｂ）セミプリマブである、
請求項１～１６のいずれか１項に記載の医薬組成物。

【請求項18】

肺癌を処置するか又は肺癌患者の生存を増加させる方法で使用するための、プログラム細胞死１（ＰＤ－１）に特異的に結合する単離された抗体又はその抗原結合フラグメントを含む医薬組成物であって、前記方法は：
（ａ）非小細胞肺癌を有する患者を選択すること、ここで：（ｉ）前記患者における腫瘍組織が腫瘍細胞の＜５０％においてプログラム細胞死リガンド１（ＰＤ－Ｌ１）を発現し；（ｉｉ）前記患者は、上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）変異、未分化リンパ腫キナーゼ（ＡＬＫ）転座、及び／又はＲＯＳ１融合について陽性と試験されていない；（ｉｉｉ）患者は確定した化学放射線療法の候補ではなく、又は非小細胞肺癌は転移性であり；及び（ｉｖ）患者は、肺癌のための全身性処置で以前に処置されていなかった；並びに
（ｂ）治療有効量の抗体の１又はそれ以上の用量を患者に投与し、それにより患者における肺癌を処置すること
を含み；
ここで、前記抗体は、重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）の３つの重鎖相補性決定領域（ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２及びＨＣＤＲ３）及び軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）の３つの軽鎖相補性決定領域（ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２及びＬＣＤＲ３）を含み、ここでＨＣＤＲ１は配列番号３のアミノ酸配列を含み；ＨＣＤＲ２は配列番号４のアミノ酸配列を含み；ＨＣＤＲ３は配列番号５のアミノ酸配列を含み；ＬＣＤＲ１は配列番号６のアミノ酸配列を含み；ＬＣＤＲ２は配列番号７のアミノ酸配列を含み；及びＬＣＤＲ３は配列番号８のアミノ酸配列を含み；並びに
前記抗体は、３５０ｍｇの用量で３週ごとに静脈内投与される、
上記医薬組成物。

【請求項19】

ＨＣＶＲは配列番号１のアミノ酸配列を含み、及びＬＣＶＲは配列番号２のアミノ酸配列を含む、請求項１８に記載の医薬組成物。

【請求項20】

抗ＰＤ－１抗体は、配列番号９のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号１０のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む、請求項１８又は１９に記載の医薬組成物。

【請求項21】

抗ＰＤ－１抗体は、セミプリマブである、請求項１８～２０のいずれか１項に記載の医薬組成物。

【外国語明細書】