特開 2024-16225 がんおよび糖尿病の治療に有用な６－アリール－４－モルホリン－１－イルピリドン化合物

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公開特許公報(A)

(11)【公開番号】P2024016225

(43)【公開日】2024-02-06

(54)【発明の名称】がんおよび糖尿病の治療に有用な６－アリール－４－モルホリン－１－イルピリドン化合物

(51)【国際特許分類】

   C07D 213/74 20060101AFI20240130BHJP

   C07D 413/04 20060101ALI20240130BHJP

   C07D 413/14 20060101ALI20240130BHJP

   A61K 31/5377 20060101ALI20240130BHJP

   A61P 35/00 20060101ALI20240130BHJP

   A61P 3/10 20060101ALI20240130BHJP

【ＦＩ】

C07D213/74

C07D413/04

C07D413/14

A61K31/5377

A61P35/00

A61P3/10

【審査請求】有

【請求項の数】1

【出願形態】ＯＬ

(21)【出願番号】P 2023192216

(22)【出願日】2023-11-10

(62)【分割の表示】P 2021199161の分割

【原出願日】2017-02-17

(31)【優先権主張番号】16156530.4

(32)【優先日】2016-02-19

(33)【優先権主張国・地域又は機関】EP

(71)【出願人】

【識別番号】518295129

【氏名又は名称】スプリント バイオサイエンス アクティエボラーグ

(74)【代理人】

【識別番号】100099759

【弁理士】

【氏名又は名称】青木 篤

(74)【代理人】

【識別番号】100123582

【弁理士】

【氏名又は名称】三橋 真二

(74)【代理人】

【識別番号】100117019

【弁理士】

【氏名又は名称】渡辺 陽一

(74)【代理人】

【識別番号】100141977

【弁理士】

【氏名又は名称】中島 勝

(74)【代理人】

【識別番号】100150810

【弁理士】

【氏名又は名称】武居 良太郎

(72)【発明者】

【氏名】イェシカ マルティンソン

(72)【発明者】

【氏名】マルティン アンデション

(72)【発明者】

【氏名】ヨーアン リンドストレーム

(72)【発明者】

【氏名】リキャルド フォーシュブローム

(72)【発明者】

【氏名】フレードリク ラーム

(72)【発明者】

【氏名】トビアス ギンマン

(72)【発明者】

【氏名】ヤンヌ ビクルンド

(57)【要約】      （修正有）

【課題】６－アリールまたは６－ヘテロアリール－４－モルホリン－４－イル－ピリジン－２－オン化合物の製造方法を提供する。
【解決手段】式（ＩＩＩ）の化合物を、脱保護剤と、場合によりＲ^２がＣ_１－Ｃ_３ハロアルキルまたはＣ_１－Ｃ_３アルキルである場合はＲ^２－Ｉの存在下で反応させ、式（Ｉ）の化合物を生じさせることを含む、方法。

（Ｒ^１：アリールまたはヘテロアリール。Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４：Ｈ、Ｃ_１－Ｃ_３ハロアルキル、Ｃ_１－Ｃ_３アルキル、Ｒ^１０：Ｆ、ＯＣＨ_３、ＯＣ（ＣＨ_３）_３等。）
【選択図】なし

【特許請求の範囲】

【請求項1】

式（Ｉ）：

【化1】

（式中、
Ｒ¹は、アリールまたはヘテロアリールであり、アリールおよびヘテロアリールは、単環式または二環式であり、Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｒ⁷およびＲ⁸の１つ以上で任意に置換され；
Ｒ²、Ｒ³およびＲ⁴は、水素、Ｃ₁－Ｃ₃ハロアルキルおよびＣ₁－Ｃ₃アルキルから独立して選択され；
Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｒ⁷およびＲ⁸は、ハロゲン、Ｃ₁－Ｃ₆アルキル、Ｃ₁－Ｃ₆アルコキシ、Ｃ₁－Ｃ₆ハロアルキル、アミノ、－ＮＨＳＯ₂Ｒ⁹、ヒドロキシ、フェニルおよび単環式ヘテロアリールから独立して選択され；
Ｒ⁹はＣ₁－Ｃ₃ハロアルキルまたはＣ₁－Ｃ₃アルキルである）
で示される化合物、およびその薬学的に許容される塩、回転異性体および立体異性体を製造する方法であって、該方法は、
式（ＩＩＩ）：

【化2】

（式中、
Ｒ¹⁰は、Ｆ、ＯＣＨ₃、ＯＣ（ＣＨ₃）₃またはＯＳｉＲ’Ｒ”Ｒ’”であり、そしてＲ’、Ｒ”、およびＲ’”は、独立に、アリールまたはアルキルであり；そして
Ｒ¹、Ｒ³およびＲ⁴は、式（Ｉ）の化合物について上記に定義したとおりである）
の化合物を、脱保護剤と、場合によりＲ²がＣ₁－Ｃ₃ハロアルキルまたはＣ₁－Ｃ₃アルキルである場合はＲ²－Ｉの存在下で反応させ、式（Ｉ）の化合物を生じさせることを含む、方法。

【請求項2】

（ａ）Ｒ¹⁰が、Ｆであり、そして前記脱保護剤がＨＣｌであるか；
（ｂ）Ｒ¹⁰が、ＯＣＨ₃であり、そして前記脱保護剤がヨードトリメチルシラン（ＴＭＳＩ）、ＨＢｒまたはＢＢｒ₃であるか；
（ｃ）Ｒ¹⁰が、ＯＣ（ＣＨ₃）₃であり、そして前記脱保護剤がトリフルオロ酢酸であるか；または
（ｄ）Ｒ¹⁰が、ＯＳｉＲ’Ｒ”Ｒ’”であり、そして前記脱保護剤がＨＣｌまたはテトラブチルアンモニウムフルオリドである、
請求項１に記載の方法。

【請求項3】

Ｒ’、Ｒ”、およびＲ’”が、独立に、フェニル、メチルまたはｔｅｒｔ－ブチルである、請求項１または２に記載の方法。

【請求項4】

式（ＩＩ）：

【化3】

の化合物を、式Ｔ－Ｒ¹の化合物と、金属触媒の存在下で反応させ、式（ＩＩＩ）の化合物を生じさせることをさらに含み、式中、
ＬＧは、脱離基であり；
Ｔは、ボロン酸、ボロン酸エステル、カリウムトリフルオロボレート、メチルイミノ二酢酸（ＭＩＤＡ）ボロネートまたはスタンナンであり；
Ｒ¹、Ｒ³、Ｒ⁴およびＲ¹⁰は、請求項１で定義したとおりである、
請求項１～３の何れか１項に記載の方法。

【請求項5】

ＬＧが、ハロゲン、アルキルスルホネート、アリールスルホネートまたはハロアルキルスルホネートである、請求項４に記載の方法。

【請求項6】

（ａ）ＬＧが、塩素、臭素またはヨウ素であるか；または
（ｂ）ＬＧが、トリフルオロメタンスルホネートである、
請求項４または５に記載の方法。

【請求項7】

前記金属触媒が、パラジウム触媒である、請求項４～６の何れか１項に記載の方法。

【請求項8】

前記パラジウム触媒が、ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノフェロセンパラジウム（ＩＩ）ジクロリド、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、パラジウムジフェニルホスフィノフェロセンジクロリド、酢酸パラジウム（ＩＩ）またはビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０））である、請求項７に記載の方法。

【請求項9】

リガンドの存在をさらに含む、請求項４～８の何れか１項に記載の方法。

【請求項10】

前記リガンドが、トリフェニルホスフィン、トリ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィンまたは２－（ジシクロヘキシルホスフィノ）ビフェニルである、請求項９に記載の方法。

【請求項11】

塩基の存在をさらに含む、請求項４～１０の何れか１項に記載の方法。

【請求項12】

前記塩基が、フッ化セシウム、トリエチルアミン、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、水酸化ナトリウムまたはリン酸カリウムである、請求項１１に記載の方法。

【請求項13】

Ｒ²が、水素およびメチルから選択される、請求項１～１２の何れか１項に記載の方法。

【請求項14】

Ｒ³が水素であり、そしてＲ⁴がメチルである、請求項１～１３の何れか１項に記載の方法。

【請求項15】

Ｒ¹が、フェニル、フリル、チエニル、ピリジル、ピリミジニルおよびキノリニルから選択され、各々が任意にＲ⁵および／またはＲ⁶により置換され、Ｒ⁵およびＲ⁶は、塩素、フッ素、トリフルオロメチル、メチル、フェニル、－ＮＨＳＯ₂ＣＨ₃、およびピラゾリルから独立して選択される、請求項１～１４の何れか１項に記載の方法。

【請求項16】

Ｒ¹が以下

【化4】

より選択され、
ここで、Ｒ⁵およびＲ⁶は、ハロゲン、Ｃ₁－Ｃ₃アルキル、Ｃ₁－Ｃ₆ハロアルキル、フェニル、ピラゾリル、および－ＮＨＳＯ₂ＣＨ₃より独立して選択される、請求項１～１４の何れか１項に記載の方法。

【請求項17】

Ｒ¹が単環式アリールまたはヘテロアリールである、請求項１～１４の何れか１項に記載の方法。

【請求項18】

Ｒ¹が、フェニルおよびピリジルから選択され、各々が任意にＲ⁵および／またはＲ⁶により置換され、Ｒ⁵およびＲ⁶は、塩素、フッ素、およびトリフルオロメチルから独立して選択される、請求項１～１５または請求項１７の何れか１項に記載の方法。

【請求項19】

Ｒ¹が、以下

【化5】

より選択され、
Ｒ⁴が、Ｃ₁－Ｃ₃アルキルであり；
Ｒ⁵およびＲ⁶が、塩素、フッ素、およびトリフルオロメチルから独立して選択される、請求項１～１３または請求項１５～１８の何れか１項に記載の方法。

【請求項20】

Ｒ¹が、以下

【化6】

より選択され、
Ｒ²が、水素またはメチルであり；
Ｒ³が、水素であり、
Ｒ⁴が、メチルであり；
Ｒ⁵およびＲ⁶が、塩素、フッ素、トリフルオロメチル、メチル、フェニル、ピラゾリルおよび－ＮＨＳＯ₂ＣＨ₃から選択される、
請求項１～１６の何れか１項に記載の方法。

【請求項21】

以下の化合物：
６－（２－クロロフェニル）－４－モルホリノ－１Ｈ－ピリジン－２－オン；
６－（２－クロロフェニル）－１－メチル－４－モルホリノ－ピリジン－２－オン；
６－（２－クロロフェニル）－４－（３－メチルモルホリン－４－イル）－１Ｈ－ピリジン－２－オン；
６－（２－クロロフェニル）－１－メチル－４－（３－メチルモルホリン－４－イル）ピリジン－２－オン；
４－（３－メチルモルホリン－４－イル）－６－（４－メチル－３－ピリジル）－１Ｈ－ピリジン－２－オン；
４－（３－メチルモルホリン－４－イル）－６－ピリミジン－５－イル－１Ｈ－ピリジン－２－オン；
４－（３－メチルモルホリン－４－イル）－６－（２－フェニルフェニル）－１Ｈ－ピリジン－２－オン；
６－（２－クロロ－５－フルオロ－フェニル）－４－［（３Ｒ）－３－メチルモルホリン－４－イル］－１Ｈ－ピリジン－２－オン；
４－［（３Ｒ）－３－メチルモルホリン－４－イル］－６－（ｏ－トリル）－１Ｈ－ピリジン－２－オン；
４－［（３Ｒ）－３－メチルモルホリン－４－イル］－６－［２－（トリフルオロメチル）－３－ピリジル］－１Ｈ－ピリジン－２－オン；
６－（２－クロロフェニル）－４－［（３Ｒ）－３－メチルモルホリン－４－イル］－１Ｈ－ピリジン－２－オン；
４－［（３Ｒ）－３－メチルモルホリン－４－イル］－６－［２－（トリフルオロメチル）フェニル］－１Ｈ－ピリジン－２－オン；
６－（３－フリル）－４－［（３Ｒ）－３－メチルモルホリン－４－イル］－１Ｈ－ピリジン－２－オン；
４－［（３Ｒ）－３－メチルモルホリン－４－イル］－６－（４－メチル－３－チエニル）－１Ｈ－ピリジン－２－オン；
Ｎ－［２－［４－［（３Ｒ）－３－メチルモルホリン－４－イル］－６－オキソ－１Ｈ－ピリジン－２－イル］フェニル］メタンスルホンアミド；
４－［（３Ｒ）－３－メチルモルホリン－４－イル］－６－（６－メチル－５－キノリル）－１Ｈ－ピリジン－２－オン；
４－［（３Ｒ）－３－メチルモルホリン－４－イル］－６－［４－（１Ｈ－ピラゾール－５－イル）フェニル］－１Ｈ－ピリジン－２－オン；
から選択される式（Ｉ）で示される化合物、およびその薬学的に許容される塩、回転異性体および立体異性体を製造する方法である、請求項１～１２のいずれか１項に記載の方法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、式（Ｉ）の新規な６－アリールまたは６－ヘテロアリール－４－モルホリン－４－イル－ピリジン－２－オン化合物、そのような化合物を含有する医薬組成物、およびがんと糖尿病を含む疾患の治療にそのような化合物を用いる方法に関する。

【0002】

背景技術
ホスファチジルイノシチド３－キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）のファミリーに属する酵素は、いくつかの重要な細胞イベントの調節因子である。このファミリーは３つのクラスＩ、ＩＩ、ＩＩＩからなり、クラスＩのグループは長年にわたって興味深い医薬標的であったが、クラスＩＩとＩＩＩのほうは、開発がより遅れている。

【0003】

ＰＩ３ＫクラスＩＩＩの液胞タンパク質選別３４（Ｖｐｓ３４、ＰＩ３ＫＣ３）は、その調節サブユニットｐ１５０（Ｖｐｓ１５）とヘテロ二量体を形成し、この二量体は、小胞輸送イベント（例えば、オートファジー、エンドサイトーシス、エキソサイトーシス、微飲作用）を調節するいくつかの複合体の一部をなす（Ａｍａｒａｖａｄｉ他、Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ ２０１１年、第１７巻：６５４～６６６ページ；Ｃａｒｐｅｎｔｉｅｒ他、２０１３年、Ｔｒａｆｆｉｃ）。この酵素によってホスファチジルイノシトール（ＰＩ）がリン酸化されてホスファチジルイノシトール（３）－リン酸（ＰＩ３Ｐ）になる。ＰＸドメインとＦＹＶＥドメインにリガンドが結合すると、これらエフェクタタンパク質のリクルートと脱局在化が起こり、小胞体が形成され、伸長し、運動するに至る（Ｂａｃｋｅｒ他、Ｊ Ｂｉｏｃｈｅｍ ２００８年、第４１０巻：１～１７ページ）。

【0004】

オートファジーは、プロテアーゼ含有リソソームと融合するオートファゴソームという二重膜小胞の中に細胞成分を閉じ込めることによってそれら細胞成分を分解の標的とする異化プロセスである。これは、細胞が、損傷を受けたオルガネラと間違って折り畳まれたタンパク質を処理することで細胞機能を維持することを意味している。この経路は、細胞の内容物を新たな建築ブロックの中へと再循環させる手段でもある（Ｂｏｙａ他、Ｎａｔ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ ２０１３年、第１５巻；７１３～７２０ページ）。オートファジーは、栄養失調、酸性血症、低酸素症といった高ストレス条件に対する細胞応答であるだけでなく、薬を用いた治療に対する細胞応答でもある。したがってオートファジーの抑制は、がん治療薬の効果を増大させ、薬剤抵抗性腫瘍を再び感受性にする１つの手段である（Ｎａｇｅｌｋｅｒｋｅ他、Ｓｅｍｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｂｉｏｌ ２０１４年、第３１巻；９９～１０５ページ）。進行したたいていの腫瘍は、オートファジーフラックスが大きく上方調節されている（Ｌｅｏｎｅ他、Ｔｒｅｎｄｓ ｉｎ Ｅｎｄｏｃｒｉｎ Ｍｅｔａｂ ２０１３年、第２４巻；２０９～２１７ページ）。オートファジーフラックスを研究するための確立されている１つのマーカーは、オートファゴソームの表面にある脂質化されたＬＣ３タンパク質の形態のオートファジー斑点の検出である。Ｖｐｓ３４を抑制するとオートファジーが抑制され、それがＬＣ３の再分布による斑点となって測定される（Ｄｏｗｄｌｅ他、Ｎａｔ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ ２０１４年、第１６巻；１０６９～１０７９ページ）。

【0005】

最近報告されているように、調節サブユニットｐ１５０を除去するとインスリン受容体の内部化が減少することで生体内のインスリン感受性が増大する（Ｎｅｍａｚａｎｙｙ、Ｎａｔｕｒｅ Ｃｏｍｍｕｎ、２０１５年、第６巻：８２８３ページ）。キナーゼ阻害ヘテロ接合動物モデルから、耐糖能の増大とインスリン感受性の増大を伴うこの結果が確認される（ＷＯ２０１３０７６５０１）。

【0006】

いくつかの疾患状態（がん、炎症性疾患、神経変性疾患、心血管疾患、糖尿病、ウイルス感染症）が、Ｖｐｓ３４抑制の恩恵を受ける可能性がある（Ｒｕｂｉｎｓｚｔｅｉｎ他、Ｎａｔ Ｒｅｖ ２０１２年、第１１巻；７０９～７３０ページに概説）。Ｖｐｓ３４抑制の恩恵を受けると考えられるがんの形態の非限定的な例に含まれるのは、トリプルネガティブ乳がん、膵臓がん、白血病、メラノーマ、肺がんである。したがってＶｐｓ３４の新規かつ強力な阻害剤が必要とされている。

【0007】

Ｖｐｓ３４阻害剤を利用して疾患に影響を与えることが記載されている以前の公開文献には、ＷＯ２０１５１５０５５５；ＷＯ２０１５１５０５５７；ＷＯ２０１５１０８８６１；ＷＯ２０１５１０８８８１；ＷＯ２０１２０８５８１５；ＷＯ２０１２０８５２４４；ＷＯ２０１３１９０５１０；Ｆａｒｋａｓ、Ｊ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ．、２０１１年 第２８６巻（４５） ３８９０４～３８９１２ページが含まれる。

【0008】

発明の詳細な説明
本発明の１つの目的は、Ｖｐｓ３４の新規かつ強力な阻害剤を提供することである。本発明の別の目的は、がんの治療とそれ以外の疾患（例えば糖尿病）の治療に使用できるＶｐｓ３４の新規かつ強力な阻害剤を提供することである。

【0009】

本発明の一態様において、式（Ｉ）の化合物：
式（Ｉ）；

【化1】

（式中、
Ｒ¹は、アリールまたはヘテロアリールであり、アリールおよびヘテロアリールは、単環式または二環式であり、Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｒ⁷およびＲ⁸の１つ以上で任意に置換され；
Ｒ²、Ｒ³およびＲ⁴は、水素、Ｃ₁－Ｃ₃ハロアルキルおよびＣ₁－Ｃ₃アルキルから独立して選択され；
Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｒ⁷およびＲ⁸は、ハロゲン、Ｃ₁－Ｃ₆アルキル、Ｃ₁－Ｃ₆アルコキシ、Ｃ₁－Ｃ₆ハロアルキル、アミノ、－ＮＨＳＯ₂Ｒ⁹、ヒドロキシ、フェニルおよび単環式ヘテロアリールから独立して選択され；
Ｒ⁹はＣ₁－Ｃ₃ハロアルキルまたはＣ₁－Ｃ₃アルキルである；）
およびその薬学的に許容される塩、回転異性体および立体異性体が提供される。

【0010】

本態様の一実施形態において、Ｒ⁴は、Ｃ₁－Ｃ₃アルキルである。

【0011】

本態様の一実施形態において、Ｒ²は、水素およびメチルから選択される。

【0012】

本態様の一実施形態において、Ｒ³は、水素である。

【0013】

本態様の一実施形態において、Ｒ⁴は、メチルである。

【0014】

本態様の一実施形態において、Ｒ²は、水素である。

【0015】

本態様の一実施形態において、Ｒ¹が、フェニル、フリル、チエニル、ピリジル、ピリミジニル、ナフチル、キノリニル、インダゾリル、インドリル、４－アザインドリル、ベンゾオキサゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチオフェニルから選択され、各々がＲ⁵、Ｒ⁶、Ｒ⁷およびＲ⁸の１つ以上により任意に置換される。

【0016】

本態様の一実施形態において、Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｒ⁷およびＲ⁸は、塩素、フッ素、Ｃ₁－Ｃ₃アルキル、Ｃ₁－Ｃ₃フルオロアルキル、フェニル、アミノ、－ＮＨＳＯ₂ＣＨ₃、ヒドロキシ、イミダゾリルおよびピラゾリルから独立して選択される。

【0017】

本態様の一実施形態において、Ｒ¹は、フェニル、フリル、チエニル、ピリジル、ピリミジニル、ナフチル、キノリニル、インダゾリル、インドリル、４－アザインドリル、ベンゾオキサゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチオフェニルから選択され、各々がＲ⁵、Ｒ⁶、Ｒ⁷およびＲ⁸の１つ以上により任意に置換され、
Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｒ⁷およびＲ⁸は、ハロゲン、Ｃ₁－Ｃ₃アルキル、Ｃ₁－Ｃ₃ハロアルキル、フェニル、アミノ、－ＮＨＳＯ₂ＣＨ₃、ヒドロキシ、イミダゾリルおよびピラゾリルから独立して選択される。

【0018】

本態様の一実施形態において、Ｒ¹は、フェニル、フリル、チエニル、ピリジル、ピリミジニルおよびキノリニルから選択される。

【0019】

本態様の一実施形態において、Ｒ⁵およびＲ⁶は、塩素、フッ素、トリフルオロメチル、メチル、フェニル、－ＮＨＳＯ₂ＣＨ₃、およびピラゾリルから独立して選択される。

【0020】

本態様の一実施形態において、Ｒ¹は、フェニル、フリル、チエニル、ピリジル、ピリミジニルおよびキノリニルから選択される。

【0021】

本態様の一実施形態において、Ｒ¹は、フェニル、フリル、チエニル、ピリジル、ピリミジニルおよびキノリニルから選択され、各々がＲ⁵および／またはＲ⁶により任意に置換され、Ｒ⁵およびＲ⁶は、塩素、フッ素、トリフルオロメチル、メチル、フェニル、－ＮＨＳＯ₂ＣＨ₃、およびピラゾリルから独立して選択される。

【0022】

本態様の一実施形態において、Ｒ¹は以下

【化2】

より選択され、
ここで、Ｒ⁵およびＲ⁶は、ハロゲン、Ｃ₁－Ｃ₃アルキル、Ｃ₁－Ｃ₃ハロアルキル、フェニル、ピラゾリル、および－ＮＨＳＯ₂ＣＨ₃より独立して選択される。

【0023】

本態様の一実施形態において、Ｒ¹は、単環式アリールまたはヘテロアリールである。

【0024】

本態様の一実施形態において、Ｒ¹は、フェニルおよびピリジルから選択される。

【0025】

本態様の一実施形態において、Ｒ⁵およびＲ⁶は、塩素、フッ素、トリフルオロメチルから、例えば、塩素またはトリフルオロメチルから独立して選択される。

【0026】

本態様の一実施形態において、Ｒ¹は、フェニルおよびピリジルから選択され、各々が任意にＲ⁵および／またはＲ⁶により置換され、Ｒ⁵およびＲ⁶は、塩素、フッ素、およびトリフルオロメチルから独立して選択される。

【0027】

本態様の一実施形態において、Ｒ¹は、以下

【化3】

より選択される。

【0028】

本態様の一実施形態において、Ｒ¹は、以下

【化4】

より選択され、Ｒ⁴は、Ｃ₁－Ｃ₃アルキルであり；Ｒ⁵およびＲ⁶が、塩素、フッ素、トリフルオロメチルから独立して選択される。

【0029】

本態様の一実施形態において、Ｒ¹が、以下

【化5】

より選択される。

【0030】

本態様の一実施形態において、Ｒ¹が、以下

【化6】

より選択され、
Ｒ²は、水素であり；
Ｒ⁵は、塩素、およびトリフルオロメチルから選択される。

【0031】

本態様の一実施形態において、Ｒ¹が、以下

【化7】

より選択され、
Ｒ²は、水素であり、
Ｒ⁴は、Ｃ₁－Ｃ₃アルキルであり；
Ｒ⁵およびＲ⁶は、塩素、フッ素、およびトリフルオロメチルから独立して選択される。

【0032】

本態様の一実施形態において、Ｒ¹が、以下

【化8】

より選択され、
Ｒ²は、水素またはメチルであり；
Ｒ³は、水素であり、
Ｒ⁴は、メチルであり；
Ｒ⁵およびＲ⁶は、塩素、フッ素、トリフルオロメチル、メチル、フェニル、ピラゾリルおよび－ＮＨＳＯ₂ＣＨ₃から選択される、化合物、およびその薬学的に許容される塩およびその立体異性体を提供する。

【0033】

本態様の一実施形態において、上記の化合物は、以下；
６－（２－クロロフェニル）－４－モルホリノ－１Ｈ－ピリジン－２－オン；
６－（２－クロロフェニル）－１－メチル－４－モルホリノ－ピリジン－２－オン；
６－（２－クロロフェニル）－４－（３－メチルモルホリン－４－イル）－１Ｈ－ピリジン－２－オン；
６－（２－クロロフェニル）－１－メチル－４－（３－メチルモルホリン－４－イル）ピリジン－２－オン；
４－（３－メチルモルホリン－４－イル）－６－（４－メチル－３－ピリジル）－１Ｈ－ピリジン－２－オン；
４－（３－メチルモルホリン－４－イル）－６－ピリミジン－５－イル－１Ｈ－ピリジン－２－オン；
４－（３－メチルモルホリン－４－イル）－６－（２－フェニルフェニル）－１Ｈ－ピリジン－２－オン；
６－（２－クロロ－５－フルオロ－フェニル）－４－［（３Ｒ）－３－メチルモルホリン－４－イル］－１Ｈ－ピリジン－２－オン；
４－［（３Ｒ）－３－メチルモルホリン－４－イル］－６－（ｏ－トリル）－１Ｈ－ピリジン－２－オン；
４－［（３Ｒ）－３－メチルモルホリン－４－イル］－６－［２－（トリフルオロメチル）－３－ピリジル］－１Ｈ－ピリジン－２－オン；
６－（２－クロロフェニル）－４－［（３Ｒ）－３－メチルモルホリン－４－イル］－１Ｈ－ピリジン－２－オン；
４－［（３Ｒ）－３－メチルモルホリン－４－イル］－６－［２－（トリフルオロメチル）フェニル］ －１Ｈ－ピリジン－２－オン；
６－（３－フリル）－４－［（３Ｒ）－３－メチルモルホリン－４－イル］－１Ｈ－ピリジン－２－オン；
４－［（３Ｒ）－３－メチルモルホリン－４－イル］－６－（４－メチル－３－チエニル）－１Ｈ－ピリジン－２－オン；
Ｎ－［２－［４－［（３Ｒ）－３－メチルモルホリン－４－イル］－６－オキソ－１Ｈ－ピリジン－２－イル］フェニル］メタンスルホンアミド；
４－［（３Ｒ）－３－メチルモルホリン－４－イル］－６－（６－メチル－５－キノリル）－１Ｈ－ピリジン－２－オン；
４－［（３Ｒ）－３－メチルモルホリン－４－イル］－６－［４－（１Ｈ－ピラゾール－５－イル）フェニル］－１Ｈ－ピリジン－２－オン；
及びそれらの薬学的に許容される塩、回転異性体および立体異性体より選択される。

【0034】

本発明の一態様において、式（Ｉ）の化合物：
式（Ｉ）；

【化9】

（式中、
Ｒ¹は、アリールまたはヘテロアリールであり、アリールおよびヘテロアリールは、単環式または二環式であり、Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｒ⁷およびＲ⁸の１つ以上で任意に置換され；
Ｒ²、Ｒ³およびＲ⁴は、水素、Ｃ₁－Ｃ₃ハロアルキルおよびＣ₁－Ｃ₃アルキルから独立して選択され；
Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｒ⁷およびＲ⁸は、ハロゲン、Ｃ₁－Ｃ₆アルキル、Ｃ₁－Ｃ₆アルコキシ、Ｃ₁－Ｃ₆ハロアルキル、アミノ、ヒドロキシ、フェニルおよび単環式ヘテロアリールから独立して選択される；）
およびその薬学的に許容される塩、回転異性体および立体異性体が提供される。

【0035】

本態様の一実施形態において、Ｒ⁴はＣ₁－Ｃ₃アルキルである。

【0036】

本態様の一実施形態において、Ｒ²は水素およびメチルから選択される。

【0037】

本態様の一実施形態において、Ｒ³は水素である。

【0038】

本態様の一実施形態において、Ｒ⁴はメチルである。

【0039】

本態様の一実施形態において、Ｒ²は水素である。

【0040】

本態様の一実施形態において、Ｒ¹は、フェニル、フリル、チエニル、ピリジル、ピリミジニル、ナフチル、キノリニル、インダゾリル、インドリル、４－アザインドリル、ベンゾオキサゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチオフェニルから選択され、各々がＲ⁵、Ｒ⁶、Ｒ⁷およびＲ⁸の１つ以上により任意に置換され、Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｒ⁷およびＲ⁸は、塩素、フッ素、メチル、トリフルオロメチル、フェニル、アミノ、ヒドロキシ、イミダゾリルおよびピラゾリルから独立して選択される。

【0041】

本態様の一実施形態において、Ｒ¹は、単環式アリールまたはヘテロアリールである。

【0042】

本態様の一実施形態において、Ｒ¹は、フェニル、フリル、チエニル、ピリジル、ピリミジニルから選択され、各々がＲ⁵およびＲ⁶の１つ以上により任意に置換され、Ｒ⁵およびＲ⁶は、塩素、フッ素、Ｃ₁－Ｃ₃フルオロアルキル、Ｃ₁－Ｃ₃アルキル、およびフェニルから独立して選択される。

【0043】

本態様の一実施形態において、Ｒ¹は、フェニル、または３－ピリジルから選択され、各々がＲ⁵および／またはＲ⁶により置換される。

【0044】

本態様の一実施形態において、Ｒ¹は、以下

【化10】

より選択され、
Ｒ⁵およびＲ⁶は、ハロゲン、Ｃ₁－Ｃ₃アルキル、Ｃ₁－Ｃ₃ハロアルキル、およびフェニルから独立して選択される。

【0045】

本態様の一実施形態において、Ｒ⁵およびＲ⁶は、塩素、フッ素、トリフルオロメチルおよびメチルから独立して選択される。

【0046】

本態様の一実施形態において、Ｒ¹は、以下

【0047】

【化11】

より選択され、
Ｒ²は、水素またはメチルであり、
Ｒ³は、水素であり、
Ｒ⁴は、水素またはメチルであり
Ｒ⁵およびＲ⁶は、塩素、フッ素、トリフルオロメチル、メチルおよびフェニルから独立して選択される化合物、およびその薬学的に許容される塩および立体異性体である。

【0048】

本態様の一実施形態において、上記の化合物は、以下；
６－（２－クロロフェニル）－４－モルホリノ－１Ｈ－ピリジン－２－オン；
６－（２－クロロフェニル）－１－メチル－４－モルホリノ－ピリジン－２－オン；
６－（２－クロロフェニル）－４－（３－メチルモルホリン－４－イル）－１Ｈ－ピリジン－２－オン；
６－（２－クロロフェニル）－１－メチル－４－（３－メチルモルホリン－４－イル）ピリジン－２－オン；
４－（３－メチルモルホリン－４－イル）－６－（４－メチル－３－ピリジル）－１Ｈ－ピリジン－２－オン；
４－（３－メチルモルホリン－４－イル）－６－ピリミジン－５－イル－１Ｈ－ピリジン－２－オン；
４－（３－メチルモルホリン－４－イル）－６－（２－フェニルフェニル）－１Ｈ－ピリジン－２－オン；
６－（２－クロロ－５－フルオロ－フェニル）－４－［（３Ｒ）－３－メチルモルホリン－４－イル］－１Ｈ－ピリジン－２－オン；
４－［（３Ｒ）－３－メチルモルホリン－４－イル］－６－（ｏ－トリル）－１Ｈ－ピリジン－２－オン；
４－［（３Ｒ）－３－メチルモルホリン－４－イル］－６－［２－（トリフルオロメチル）－３－ピリジル］－１Ｈ－ピリジン－２－オン；
６－（２－クロロフェニル）－４－［（３Ｒ）－３－メチルモルホリン－４－イル］－１Ｈ－ピリジン－２－オン；
４－［（３Ｒ）－３－メチルモルホリン－４－イル］－６－［２－（トリフルオロメチル）フェニル］－１Ｈ－ピリジン－２－オン；
６－（３－フリル）－４－［（３Ｒ）－３－メチルモルホリン－４－イル］－１Ｈ－ピリジン－２－オン；
４－［（３Ｒ）－３－メチルモルホリン－４－イル］－６－（４－メチル－３－チエニル）－１Ｈ－ピリジン－２－オン；および
その薬学的に許容される塩より選択される。

【0049】

本発明の一態様において、疾患の治療または予防に用いるため本発明の化合物が提供される。

【0050】

本発明の一態様において、がんの治療に用いるため本発明の化合物が提供される。典型的には、がんは、乳がん（例えばトリプルネガティブ乳がん）、膵臓がん、白血病、メラノーマ、肺がんから選択される。

【0051】

本発明の一態様において、糖尿病の治療に用いるため本発明の化合物が提供される。典型的には、糖尿病はＩＩ型糖尿病である。

【0052】

本発明の一態様において、炎症性疾患、神経変性疾患、心血管疾患、糖尿病、およびウイルス感染症から選択される疾患の治療に用いるため、本発明の化合物が提供される。

【0053】

本発明の一態様において、がんを治療するための薬の調製における本発明の化合物の使用が提供される。典型的には、がんは、乳がん（例えばトリプルネガティブ乳がん）、膵臓がん、白血病、メラノーマ、肺がんから選択される。

【0054】

本発明の一態様において、糖尿病を治療するための薬の調製における本発明の化合物の使用が提供される。典型的には、糖尿病はＩＩ型糖尿病である。

【0055】

本発明の一態様において、炎症性疾患、神経変性疾患、心血管疾患、糖尿病、およびウイルス感染症から選択される疾患を治療するための薬の調製における本発明の化合物の使用が提供される。

【0056】

本発明の一態様において、がんを治療する方法として、本発明の化合物の治療に有効な量を、それを必要とする患者に投与することを含む方法が提供される。典型的には、がんは、乳がん（例えばトリプルネガティブ乳がん）、膵臓がん、白血病、メラノーマ、肺がんから選択される。

【0057】

本発明の一態様において、がんの治療に用いるため、本発明の化合物が提供される。そのがんの治療には、放射線療法がさらに含まれる。

【0058】

本発明の一態様において、がんを治療する方法として、本発明の化合物の治療に有効な量を、それを必要とする患者に投与することを、放射線療法と組み合わせて含む方法が提供される。

【0059】

本発明の化合物は、放射線療法および／または外科的介入と組み合わせたがんの治療においても用いることができる。一般に、細胞毒性剤および／または細胞増殖抑制剤を本発明の化合物または組成物と組み合わせて使用すると、
（１）いずれかの薬の単独投与と比較して、腫瘍の増殖を減らす効果が改善される、またはむしろ腫瘍が消失する、および／または
（２）投与される化学療法剤の量がより少なくなる、および／または
（３）単剤化学療法や、他のいくつかの併用療法で見られるよりも薬による有害な合併症がより少ない、耐性の改善された化学療法を提供する、および／または
（４）哺乳動物、特にヒトで、より広範なさまざまなタイプのがんが治療される、および／または
（５）治療した患者でより大きな奏効率が得られる、および／または
（６）治療した患者で、標準的な化学療法と比べて生存期間がより長くなる、および／または
（７）腫瘍が進行するのにより長い時間がかかる、および／または
（８）抗がん剤の他の組み合わせで生じる既知の拮抗効果と比べて、単独で使用する薬剤と少なくとも同等な優れた効果と耐性の結果が得られる。

【0060】

本発明の一態様において、糖尿病を治療する方法として、本発明の化合物の治療に有効な量を、それを必要とする患者に投与することを含む方法が提供される。典型的には、糖尿病はＩＩ型糖尿病である。

【0061】

本発明の一態様において、炎症性疾患、神経変性疾患、心血管疾患、およびウイルス感染症から選択される疾患を治療する方法として、本発明の化合物の治療に有効な量を、それを必要とする患者に投与することを含む方法が提供される。

【0062】

本発明の一態様において、炎症性疾患、神経変性疾患、およびウイルス感染症から選択される疾患を治療する方法として、本発明の化合物の治療に有効な量を、それを必要とする患者に投与することを含む方法が提供される。

【0063】

本発明の一態様において、本発明の化合物と、薬学的に許容可能な希釈剤および／または基剤および／または賦形剤を含む医薬組成物が提供される。

【0064】

本発明の一態様において、本発明の化合物の治療に有効な量を含むとともに、アルキル化剤、代謝拮抗剤、抗がんカンプトテシン誘導体、植物由来の抗がん剤、抗生剤、酵素、白金錯体、チロシンキナーゼ阻害剤、ホルモン、ホルモン拮抗剤、モノクローナル抗体、インターフェロン、および生体応答調節剤から選択される別の抗がん剤を含む医薬組成物が提供される。

【0065】

本明細書では、「Ｃ₁－Ｃ₆アルキル」という用語は、炭素原子が１～６個の直鎖と分岐鎖両方の飽和炭化水素基を意味する。Ｃ₁－Ｃ₆アルキル基の例に含まれるのは、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、イソブチル基、ｓ－ブチル基、ｔ－ブチル基、ｎ－ペンチル基、４－メチル－ブチル基、ｎ－ヘキシル基、２－エチル－ブチル基である。分岐していないＣ₁－Ｃ₆アルキル基の典型例は、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、ｎ－ブチル基、ｎ－ペンチル基、ｎ－ヘキシル基である。分岐したアルキル基の中では、イソプロピル基、イソブチル基、ｓ－ブチル基、ｔ－ブチル基、４－メチル－ブチル基、２－エチル－ブチル基を挙げることができる。

【0066】

本明細書では、「Ｃ₁－Ｃ₃アルキル」という用語は、炭素原子が１～３個の直鎖と分岐鎖両方の飽和炭化水素基を意味する。Ｃ₁－Ｃ₃アルキル基の例には、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基が含まれる。

【0067】

本明細書では、「Ｃ₁－Ｃ₆アルコキシ」という用語は、「Ｃ₁－Ｃ₆アルキル」が上に記載したように用いられているＯ－アルキル基を意味する。Ｃ₁－Ｃ₆アルコキシ基の非限定的な例に含まれるのは、メトキシ基、エトキシ基、イソプロポキシ基、ｎ－プロポキシ基、ｎ－ブトキシ基、ｎ－ヘキソキシ基、３－メチル－ブトキシ基である。

【0068】

本明細書では、「Ｃ₁－Ｃ₆ハロアルキル」という用語は、炭素原子が１～６個であり、１個～すべての水素が異なるハロゲンまたは同じハロゲンで置換されている直鎖と分岐鎖両方の飽和炭化水素基を意味する。Ｃ₁－Ｃ₆ハロアルキル基の例に含まれるのは、１～３個のハロゲン原子で置換されたメチル基、１～５個のハロゲン原子で置換されたエチル基、１～７個のハロゲン原子で置換されたｎ－プロピル基またはイソプロピル基、１～９個のハロゲン原子で置換されたｎ－ブチル基またはイソブチル基、１～９個のハロゲン原子で置換されたｓ－ブチル基またはｔ－ブチル基である。

【0069】

本明細書では、「Ｃ₁－Ｃ₃ハロアルキル」という用語は、炭素原子が１～３個であり、１個～すべての水素が異なるハロゲンまたは同じハロゲンで置換されている直鎖と分岐鎖両方の飽和炭化水素基を意味する。Ｃ₁－Ｃ₃ハロアルキル基の例に含まれるのは、１～３個のハロゲン原子で置換されたメチル、１～５個のハロゲン原子で置換されたエチル、１～７個のハロゲン原子で置換されたｎ－プロピルまたはイソプロピルである。

【0070】

本明細書では、「Ｃ₁－Ｃ₃ハロアルコキシ」という用語は、炭素原子が１～３個であり、１個～すべての水素が異なるハロゲンまたは同じハロゲンで置換されている直鎖と分岐鎖両方の飽和アルコキシ基を意味する。Ｃ₁－Ｃ₃ハロアルコキシ基の例に含まれるのは、１～３個のハロゲン原子で置換されたメトキシ、１～５個のハロゲン原子で置換されたエトキシ、１～７個のハロゲン原子で置換されたｎ－プロポキシまたはイソプロポキシである。

【0071】

本明細書では、「Ｃ₁－Ｃ₃フルオロアルキル」という用語は、炭素原子が１～３個であり、１個～すべての水素がフッ素原子で置換されている直鎖と分岐鎖両方の飽和炭化水素基を意味する。Ｃ₁－Ｃ₃フルオロアルキル基の例に含まれるのは、１～３個のフッ素原子で置換されたメチル、１～５個のフッ素原子で置換されたエチル、１～７個のフッ素原子で置換されたｎ－プロピルまたはイソプロピルである。

【0072】

本明細書では、「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素のいずれかを意味する。

【0073】

本明細書では、「アリール」という用語は、単環または二環の芳香族炭素環基を意味する。アリール基の例には、フェニルとナフチルが含まれる。ナフチル基は、１位または２位を通じて結合させることができる。二環アリールでは、環の一方を部分的に飽和させることができる。そのような基の例には、インダニルとテトラヒドロフランが含まれる。

【0074】

本明細書では、「単環アリール」という用語は、単環芳香族炭素環基を意味する。単環アリール基の例にはフェニルが含まれる。

【0075】

本明細書では、「ヘテロアリール」という用語は、炭素原子の単環または二環の芳香族基で、１～３個の炭素原子が、窒素、酸素、イオウから独立に選択される１個以上のへテロ原子で置換されているものを意味する。二環ヘテロアリールでは、環の一方を部分的に飽和させることができる。そのような基の例には、インドリニル、ジヒドロベンゾフラン、および１，３－ベンゾジオキソリルが含まれる。

【0076】

本明細書では、「単環ヘテロアリール」という用語は、炭素原子の単環芳香族基で、１～３個の炭素原子が、窒素、酸素、イオウから独立に選択される１個以上のへテロ原子で置換されているものを意味する。

【0077】

単環ヘテロアリール基の非限定的な例に含まれるのは、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、トリアゾリル、トリアジニル、ピリダジル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ピラジニル、ピラゾリル、およびピリミジニルである。

【0078】

二環ヘテロアリール基の非限定的な例に含まれるのは、キノキサリニル、キナゾリニル、ピリドピラジニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンズイミダゾリル、ナフチリジニル、キノリニル、ベンゾフリル、インドリル、インダゾリル、ベンゾチアゾリル、ピリドピリミジニル、およびイソキノリニルである。

【0079】

式（Ｉ）の化合物の中に存在する置換基に応じ、化合物は、本発明の範囲に入るさまざまな塩を形成することができる。式（Ｉ）の化合物の塩のうちで医薬において用いるのに適したものは、その中に含まれる対イオンが薬学的に許容可能なものである塩である。

【0080】

本発明による適切な塩には、有機または無機の酸または塩基との間に形成される塩が含まれる。特に、酸との間に形成される本発明の適切な塩に含まれるのは、無機酸との間に形成される塩、または強い有機カルボン酸（例えば置換されていないか、例えばハロゲンで置換された炭素原子が１～４個のアルカンカルボン酸（例えば飽和ジカルボン酸または不飽和ジカルボン酸（例えばヒドロキシカルボン酸（例えばアミノ酸））））との間に形成される塩、または有機スルホン酸（例えば置換されていないか、例えばハロゲンで置換された（Ｃ₁－Ｃ₄）アルキルスルホン酸またはアリールスルホン酸）との間に形成される塩である。薬学的に許容可能な酸添加塩に含まれるのは、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、クエン酸、酒石酸、酢酸、リン酸、乳酸、ピルビン酸、トリフルオロ酢酸、コハク酸、過塩素酸、フマル酸、マレイン酸、グリコール酸、サリチル酸、オキサロ酢酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、ギ酸、安息香酸、マロン酸、ナフタレン－２－スルホン酸、ベンゼンスルホン酸、イセチオン酸、アスコルビン酸、リンゴ酸、フタル酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、リシン、およびアルギニンから形成された塩である。

【0081】

薬学的に許容可能な塩基性塩に含まれるのは、アンモニウム塩、アルカリ金属塩（例えばカリウム塩、ナトリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えばカルシウム塩、マグネシウム塩）、有機塩基との塩（例えばジシクロヘキシルアミン、Ｎ－メチル－Ｄ－グルカミン、モルホリン、チオモルホリン、ピペリジン、ピロリジン、モノ低級アルキルアミン、ジ低級アルキルアミン、トリ低級アルキルアミン（例えばエチル、ｔ－ブチル、ジエチル、ジイソプロピル、トリエチル、トリブチル、ジメチルプロピルアミン）、モノヒドロキシ低級アルキルアミン、ジヒドロキシ低級アルキルアミン、トリヒドロキシ低級アルキルアミン（例えばモノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン））である。対応する内部塩もさらに形成することができる。

【0082】

本発明の化合物は、そのままで、または医薬組成物の形態で、予防および／または治療に用いることができる。活性成分は単独で投与できるが、医薬組成物の中に存在することも可能である。したがって本発明により、式（Ｉ）の化合物と、薬学的に許容可能な希釈剤および／または賦形剤および／または基剤を含む医薬組成物が提供される。本発明の医薬組成物は、下記のような医薬組成物の形態を取ることができる。

【0083】

経口投与のための組成物の例に含まれるのは、例えば増量するための微結晶セルロース、懸濁剤としてのアルギン酸またはアルギン酸ナトリウム、増粘剤としてのメチルセルロース、本分野で知られている甘味剤または香味剤を含んでいる可能性のある懸濁液と；例えば微結晶セルロース、および／またはリン酸二カルシウム、および／またはデンプン、および／またはステアリン酸マグネシウム、および／または硫酸カルシウム、および／またはソルビトール、および／またはグルコース、および／またはラクトース、および／または本分野で知られている他の賦形剤、結合剤、増量剤、崩壊剤、希釈剤、潤滑剤を含んでいる可能性のある即時放出錠剤である。適切な結合剤に含まれるのは、デンプン、ゼラチン、天然糖（例えばグルコースまたはβ－ラクトース）、トウモロコシ甘味剤、天然ゴムと合成ゴム（例えば、アラビアゴム、トラガカントゴム）、アルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、蝋などである。崩壊剤の非限定的な例に含まれるのは、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンゴムなどである。式（Ｉ）の化合物は、口腔を通じて、および／または舌下投与によって、および／または口内投与によって送達することもできる。湿製錠剤、圧縮錠剤、凍結乾燥錠剤が、使用できる形態の例である。組成物の例に含まれるのは、本発明の化合物と、素早く溶ける希釈剤（例えばマンニトール、および／またはラクトース、および／またはスクロース、および／またはシクロデキストリン）からなる組成物である。そのような組成物には、分子量の大きな賦形剤（例えばセルロース（アビセル）やポリエチレングリコール（ＰＥＧ））も含めることができる。そのような組成物は、粘膜に付着しやすくするための賦形剤（例えばヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ナトリウムカルボキシメチルセルロース（ＳＣＭＣ）、無水マレイン酸コポリマー（例えばＧａｎｔｒｅｚ）、放出を制御する物質（例えばポリアクリル酸コポリマー（例えばＣａｒｂｉｐｏｌ ９３４）））も含むことができる。製造と使用を容易にするため、潤滑剤、流動促進剤、香料、着色剤、安定剤も添加することができる。これらの剤形で用いられる潤滑剤に含まれるのは、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどである。液体形態で経口投与するため、経口薬の諸成分を、非毒性で薬学的に許容可能な任意の経口用不活性基剤（例えばエタノール、グリセロール、水など）と組み合わせることができる。

【0084】

経口投与に適した本発明の組成物は、所定量の活性成分を各々が含有する離散したユニット（例えばカプセル、カシェ、ピル、錠剤）として；粉末または顆粒として；水性液体または非水性液体の中の溶液または懸濁液（例えばエリキシル、チンキ、懸濁液、シロップ）として；水中油型液体エマルジョンまたは油中水型液体エマルジョンとして提供することができる。活性成分は、ボーラス、舐剤、ペーストとして提供することもできる。

【0085】

錠剤は、場合によっては１種類以上の補助成分とともに圧縮または鋳造して製造することができる。圧縮錠剤は、自由に流動する形態の活性成分（例えば粉末または顆粒）を、場合によっては結合剤、潤滑剤、不活性な希釈剤、界面活性剤、分散剤と混合し、適切な機械の中で圧縮することによって調製できる。湿製錠剤は、不活性な液体希釈剤を用いて湿潤にした粉末化合物の混合物を適切な機械の中で鋳造することによって調製できる。錠剤は、場合によっては被覆するか刻みを付け、中に含まれる活性成分が遅延放出または制御放出されるようにすることができる。本発明の化合物は、例えば即時放出または持続放出に適した形態で投与することができる。即時放出または持続放出は、本発明の化合物を含む適切な医薬組成物を用いることによって、または特に持続放出の場合には、皮下インプラントや浸透ポンプなどの装置を用いることによって実現できる。本発明の化合物は、リポソームで投与することもできる。

【0086】

典型的な単位用量組成物は、活性成分を上記の有効な用量で含有するもの、または活性成分の有効な用量の適切な一部を含有するものである。

【0087】

本発明の組成物は、上に特に言及した諸成分に加え、問題にしているタイプの組成物で常用されている他の薬剤を含んでいてもよいこと、例えば経口投与に適した組成物は、香味剤を含んでいてもよいことを理解すべきである。

【0088】

組成物は、単位剤形で提供することができ、薬剤学の分野で周知の任意の方法で調製することができる。方法には、活性成分を、１種類以上の補助成分を構成する基剤と組み合わせる工程を含むことができる。組成物は、活性成分を、液体基剤と微粉化固体基剤の一方または両方と一様かつ密に組み合わせることによって調製することができ、その後、必要な場合にはその製品を成形して望む組成物にする。

【0089】

本発明の化合物は、リポソーム送達系の形態（例えば小さな単層膜小胞、大きな単層膜小胞、多層膜小胞）で投与することもできる。リポソームは、多彩なリン脂質（例えば、１，２－ジパルミトイルホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン（セファリン）、ホスファチジルセリン、ホスファチジルイノシトール、ジホスファチジルグリセロール（カルジオリピン）、ホスファチジルコリン（レシチン））から形成することができる。

【0090】

非経口投与のための組成物に含まれるのは、抗酸化剤と、緩衝液と、静菌剤と、組成物を想定するレシピエントの血液と等張にする溶質を含んでいる可能性のある水性または非水性の無菌注射溶液と；懸濁剤と増粘剤を含んでいる可能性のある水性または非水性の無菌懸濁液である。組成物は、１回投与用または多回投与用の容器（例えば封をしたアンプルやバイアル）に入れて提供することができ、使用の直前に無菌液体基剤（例えば生理食塩水や注射用の水）を添加するだけでよい凍結乾燥状態で保管することができる。即席の注射用溶液と注射用懸濁液は、上記のタイプの無菌の粉末、顆粒、錠剤から調製することができる。非経口投与のための組成物の例に含まれるのは、例えば非毒性で非経口投与可能な適切な希釈剤または溶媒（例えばポリエチレングリコール、エタノール、１，３－ブタンジオール、水、リンゲル液、等張塩化ナトリウム溶液、他の適切な分散剤、湿潤剤、懸濁剤（例えば合成モノグリセリド、合成ジグリセリド、脂肪酸（例えばオレイン酸やクレモフォール）））を含むことのできる注射可能な溶液または懸濁液である。

【0091】

鼻腔投与、エアロゾル投与、吸入投与のための組成物の例に含まれるのは生理食塩水中の溶液であり、その溶液は、例えばベンジルアルコールまたは他の適切な保存剤、および／または生物学的利用能を大きくするための吸収促進剤、および／または本分野で知られている可溶剤または分散剤を含有することができる。

【0092】

直腸投与のための組成物は、通常の基剤（例えばカカオバター、合成グリセリドエステル、ポリエチレングリコール）との座薬として提供することができる。そのような基剤は、典型的には、通常の温度では固体だが、直腸内で液化および／または溶解して薬を放出する。

【0093】

口内（例えば口腔または舌下）に局所投与するための組成物に含まれるのは、香りを付けたベース（例えばスクロース、アラビアゴム、トラガカントゴム）の中に活性成分を含むロゼンジと、ベース（ゼラチンとグリセリン、またはスクロースとアラビアゴムなど）の中に活性成分を含むトローチである。局所投与のための組成物は、プラスチベース（ポリエチレンでゲル化した鉱物油）などの局所基剤を含んでいる。

【0094】

式（Ｉ）の化合物は、単独の薬学的に投与すること、または組み合わせても容認できない有害な効果が起こらないような１種類以上の追加治療薬との組み合わせで投与することができる。この医薬組成物は、式（Ｉ）の化合物と１種類以上の追加治療薬を含有する１回投与の医薬組成物として投与する場合と、式（Ｉ）の化合物と各々の追加治療薬を個別投与の医薬組成物として投与する場合がある。例えば式（Ｉ）の化合物と１つの追加治療薬を患者に単一の経口組成物（例えばカプセルまたは錠剤）にして投与すること、または各々の薬剤を別々の用量の組成物にして投与することができる。

【0095】

別々の用量の組成物を用いる場合には、式（Ｉ）の化合物と１種類以上の追加治療薬を実質的に同じ時期に（例えば同時に）、または別々に時間をずらして（例えば順次）投与することができる。

【0096】

治療効果を実現するのに必要な活性成分の量は、もちろん、具体的な化合物、投与経路、治療中の対象（病型、人種、年齢、体重、性別、病状）、対象の腎臓と肝臓の機能、治療する具体的な異常または疾患とその重篤度によって異なるであろう。熟練した内科医、獣医師、臨床医は、疾患の進行を予防する、または相殺する、または停止させるのに必要な薬の有効量を容易に決定して処方することができる。

【0097】

本発明の経口用量は、示された効果を得るのに使用するとき、成人で１日に体重１ ｋｇ当たり約０．０１ ｍｇ（ｍｇ／ｋｇ／日）～約１００ ｍｇ／ｋｇ／日になるであろうが、１日に体重１ ｋｇ当たり約０．０１ ｍｇ（ｍｇ／ｋｇ／日）～１０ ｍｇ／ｋｇ／日が好ましく、０．１～５．０ ｍｇ／ｋｇ／日が最も好ましい。経口投与するため、組成物は、錠剤の形態、または離散したユニットで提供される他の剤形で提供することができ、その中には、症状を調節するため治療する患者に投与する０．０１、０．０５、０．１、０．５、１．０、２．５、５．０、１０．０、１５．０、２５．０、５０．０、１００、５００ミリグラムの活性成分が含まれている。薬は、典型的には、活性成分を約０．０１ ｍｇ～約５００ ｍｇ、好ましくは約１ ｍｇ～約１００ ｍｇ含有している。静脈内投与では、最も好ましい用量は、定速注入している間、約０．１ ｍｇ／ｋｇ／分～約１０ ｍｇ／ｋｇ／分の範囲になろう。本発明の化合物は、１日分の用量を一度に投与すること、または１日分の全用量を１日に２回、または３回、または４回に分けて投与することができる。さらに、本発明の化合物は、鼻腔内ビヒクルの局所的使用を通じて鼻腔内剤形で投与すること、または当業者に周知の経皮パッチの形態で経皮経路を通じて投与することができる。経皮送達系の形態で投与するには、もちろん投与計画の全期間を通じ、間欠的ではなく連続的に用量を投与することになろう。

【実施例0098】

以下に、本発明の非限定的な多数の実施例を示す。

【0099】

以下の表は、この項で用いる略号のリストである。

【0100】

【表1】

【0101】

化合物の調製
下に示すスキーム１と２は、本発明による式（Ｉ）の化合物の一般的な合成経路を示しているが、合成経路がそれに限定されることは想定していない。本発明の化合物は、遊離塩基として、またはその薬学的に許容可能な塩として調製することができる。このような方法に関する以下の説明全体を通じ、必要な場合には、有機合成の当業者であれば容易に理解されるやり方で適切な保護基をさまざまな反応物や中間体に付加し、その後除去することを理解されたい。そのような保護基を利用する定型的な方法と、適切な保護基の例は、例えばＴ．Ｗ． ＧｒｅｅｎｅとＰ．Ｇ．Ｍ Ｗｕｔｚによる『Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ』、第４版、Ｗｉｌｅｙ－ Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ社、ニューヨーク、２００６年に記載されている。反応混合物を加熱するのにマイクロ波を代わりに使用できることを理解されたい。

【0102】

Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｒ⁷、Ｒ⁸、Ｒ⁹は、特に断わらない限り、式（Ｉ）の中で定義した通りである。

【0103】

（ｉ）対応する式（ＩＩＩ）の化合物の形成

【0104】

式（ＩＩＩ）の化合物は、例えば式（ＩＩ）の化合物（式中、ＬＧは、離脱基（ハロゲン（例えば塩素、臭素、ヨウ素）など）、またはアルキルスルホン酸塩、アリールスルホン酸塩、ハロアルキルスルホン酸塩（トリフルオロメタンスルホネート）のいずれかを表わす）から出発し、式（ＩＩ）化合物を、例えばＡ． ｄｅ ＭｅｉｊｅｒｅとＦ． Ｄｉｅｄｅｒｉｃｈによる『Ｍｅｔａｌ－Ｃａｔａｌｙｚｅｄ Ｃｒｏｓｓ－Ｃｏｕｐｌｉｎｇ Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ』完全改訂拡大第２版、Ｗｉｌｅｙ ＶＣＨ社、２００４年に記載されている遷移金属触媒の条件下にて、Ｔ－Ｒ¹（式中、Ｒ¹は上記に定義されるとおりであり、Ｔはボロン酸、ボロン酸エステルまたはカリウムトリフルオロボレートまたはＭＩＤＡボロネートまたはスタンナンを表す）と反応させて得ることができる（スキーム１）。式Ｔ－Ｒ¹（ここで、ＬＧは例えば、塩素、臭素またはヨウ素などのハロゲンの脱離基を表す）の化合物は、例えば、Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ｐａｒｔ Ａ ａｎｄ Ｂ、ｂｙＦ．Ａ．Ｃａｒｅｙ ａｎｄ Ｒ．Ｊ． Ｓｕｎｄｂｅｒｇ、第５版、Ｓｐｒｉｎｇｅｒ Ｓｃｉｅｎｃｅ、２００７年に記載されているような既知の方法により、対応するＬＧ－Ｒ¹から生成されることができる。

【化12】

【0105】

反応は、式（ＩＩ）の化合物を、式Ｔ－Ｒ¹で表される適切なアリールまたはヘテロアリールボロン酸又はボロン酸エステルまたはスタンナンとカップリングさせることによって行うことができる。この反応は、適切な金属触媒（例えばパラジウム触媒であるジ－ｔ－ブチルホスフィノフェロセンパラジウム（ＩＩ）ジクロリド、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、パラジウムジフェニルホスフィノフェロセンジクロリド、酢酸パラジウム（ＩＩ）、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０））を用いて実施することができる。カップリング反応において、場合によっては適切なリガンド（例えばトリフェニルホスフィン、トリ－ｔ－ブチルホスフィン、２－（ジシクロヘキシルホスフィノ）ビフェニルを使用する。さらに、反応において、適切な塩基（例えば、フッ化セシウム、トリエチルアミンなどのアルキルアミン、アルカリ金属またはアルカリ土類金属の炭酸塩または水酸化物またはリン酸塩（例えば炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、水酸化ナトリウム、リン酸カリウム）を用いることができる。この反応は、適切な溶媒（例えばトルエン、テトラヒドロフラン、２－メチル－テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン、ジメトキシエタン、アセトニトリル、水、エタノール、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、またはこれらの混合物）中で、＋２０℃～＋１６０℃の範囲の温度にて実施することができる。鏡像異性体として純粋な化合物（ＩＩ）、または鏡像異性体が豊富な化合物（ＩＩ）をこの反応で用いる場合には、鏡像異性体として純粋な化合物（ＩＩＩ）、または鏡像異性体が豊富な化合物（ＩＩＩ）が得られる。

【0106】

（ｉｉ）対応する式（Ｉ）の化合物の形成

【0107】

【化13】

【0108】

式（Ｉ）の化合物は、例えば式（ＩＩＩ）の化合物（式中、Ｒ¹⁰として、Ｆ、ＯＣＨ₃、ＯＣ（ＣＨ₃）₃、ＯＳｉＲ’Ｒ”Ｒ’”のいずれかが可能である（Ｒ’、Ｒ”、Ｒ’”は、独立に、アリール（例えばフェニル）またはアルキル（例えばメチルまたはｔ－ブチル）である））から出発して得ることができる（スキーム２）。Ｒ¹⁰がＦである場合には、（Ｉ）への変換は、例えばＨＣｌ水溶液を用いた酸加水分解によって実現できる。Ｒ¹⁰がＯＣＨ₃である場合には、（Ｉ）への変換は、適切な溶媒（例えばクロロホルム）の中で例えばＴＭＳＩと反応させることによって、または適切な溶媒（例えば酢酸）の中でＨＢｒと反応させることによって、または適切な溶媒（例えばジクロロメタン）の中でＢＢｒ₃と反応させることによって実現できる。Ｒ¹⁰がＯＣ（ＣＨ₃）₃である場合には、（Ｉ）への変換は、適切な溶媒（例えばジクロロメタン）の中で例えばトリフルオロ酢酸と反応させることによって実現できる。Ｒ¹⁰がＯＳｉＲ’Ｒ”Ｒ’”である場合には、（Ｉ）への変換は、適切な溶媒（例えばメタノール）の中の例えばＨＣｌによって、またはテトラヒドロフランの中のテトラブチルアンモニウムフルオリドを用いることによって実現できる。この反応で鏡像異性体に関して純粋な化合物（ＩＩＩ）、または鏡像異性体が豊富な化合物（ＩＩＩ）を用いる場合には、鏡像異性体に関して純粋な化合物（Ｉ）、または鏡像異性体が豊富な化合物（Ｉ）が得られる。

【0109】

式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）の化合物とＴ－Ｒ¹は、市場で入手できる化合物であるか、本分野で知られている標準的な方法によって調製される。式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）の化合物は、本分野で知られている標準的な方法（例えばキラル固定相上のクロマトグラフィ）によって鏡像異性体に分離することができる。

【0110】

一般的な方法

【0111】

使用したすべての溶媒が分析グレードであり、反応では市販の無水溶媒を規定通りに使用した。出発材料は市場から入手するか、文献の方法に従って調製した。室温は、＋２０～２５℃を意味する。溶媒混合組成物は、体積％または体積比で与える。Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｎｉｔｉａｔｏｒマイクロ波キャビティの中で２．４５ ＧＨｚを連続照射するマイクロ波加熱を実施した。反応混合物の加熱にマイクロ波を使用できることを理解されたい。

【0112】

順相クロマトグラフィを、指示された溶媒系を用い、Ｍｅｒｃｋシリカゲル６０（０．０４０～０．０６３ｍｍ）上で手動で実施するか、ＳｉｌｉａＳｅｐ（商標）順相フラッシュカラムを用いるＩＳＣＯ Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ（登録商標）Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ（商標）システムを使用して自動的に実施した。

【0113】

適切な配置のプローブを備えた４００ＭＨｚ（またはそれよりも大きな磁場）ＮＭＲ分光器でＮＭＲスペクトルを記録した。特に断わらない限り、スペクトルは室温で記録した。ＮＭＲスペクトルは、ＣＤＣｌ₃、ＤＭＳＯ－ｄ₆、ＣＤ₃ＯＤいずれかの中で取得した。化学シフトは、ＴＭＳ（０．００ｐｐｍ）からの上下の磁場をｐｐｍ単位で与える。参照シグナルとして、ＤＭＳＯ－ｄ₅δ２．５の残留溶媒シグナル、またはＣＨＣｌ₃δ７．２６の残留溶媒シグナルを用いた。共鳴の多重度は、一重線をｓ、二重線をｄ、三重線をｔ、四重線をｑ、多重線をｍ、幅広をｂｒで表わす。

【0114】

高圧（高速）液体クロマトグラフィ（ＨＰＬＣ）を逆相カラム上で実施した。例えば移動相Ａ（０．１％ＮＨ３水溶液、または０．１％酢酸水溶液、または０．１％ギ酸水溶液）と移動相Ｂ（アセトニトリルまたはメタノール）を用いた直線勾配を適用した。エレクトロスプレーイオン化（ＥＳ＋）を利用した質量分析（ＭＳ）を正イオンモードで実施した。

【0115】

分取クロマトグラフィを、ソフトウエアとしてＴｒｉｌｕｔｉｏｎ ｌｃ を備えたＧｉｌｓｏｎ－ＰＲＥＰ ＧＸ２７１またはＧＸ２８１を用いて逆相カラム上で実施した。例えば移動相Ａ（０．１％ＮＨ₃水溶液、または０．１％酢酸水溶液、または０．１％ギ酸水溶液）と移動Ｂ（アセトニトリルまたはメタノール）を用いた直線勾配を適用した。

【0116】

鏡像異性体を分離するための分取キラルクロマトグラフィを、キラル固定相上の超臨界流体クロマトグラフィを利用してＴｈａｒ ＳＦＣ上で実施した。例えば移動相Ａ（二酸化炭素）とＢ（アセトニトリル、またはメタノール、または２－プロパノール、またはこれらの任意の混合物）を用いた直線勾配を適用した。添加剤（例えばジエチルアミン、またはイソプロピルアミン、またはアンモニア、またはギ酸、またはＴＦＡ）を用いることができる。

【0117】

化合物にはＡｃｃｅｌｒｙｓ Ｄｒａｗ ４．１ ＳＰ１を用いて命名された。

【0118】

中間体製造例１
６－（２－クロロフェニル）－４－ヒドロキシ－１Ｈ－ピリジン－２－オン

【化14】

窒素雰囲気下、－７８℃で２－ＭｅＴＨＦ（６０ｍｌ）中のＮａＨ（６０％、１．９２ｇ、５０ｍｍｏｌ）の懸濁液に３－オキソブタン酸エチル（６．３３ｍｌ、５０ｍｍｏｌ）を滴下した。５分後、冷却浴を除去し、混合物を室温で２０分間撹拌した。混合物を冷却して－７８℃に戻し、１．６Ｍ ｎ－ＢｕＬｉ（３１．２５ｍｌ）を２０分かけてゆっくり加えた。得られた溶液を－７８℃で３０分間撹拌した。次いで、２－クロロベンゾニトリル（６．８８ｇ、５０ｍｍｏｌ）を固体として一度に加え、反応混合物を解凍冷却浴上で一晩撹拌した。混合物を０℃に冷却し、ＭｅＯＨ（１５ｍｌ）をゆっくり加えた。冷却浴を除去し、混合物を室温で３０分間撹拌し、次いで再び０℃に冷却した。濃硫酸をゆっくり添加することにより混合物を中和した。得られた沈殿物を濾過し、ＥｔＯＨ、ペンタンで洗浄し、乾燥し、生成物を固体として得た（１１．０８ｇ、８７％）。ＭＳ ＥＳ ＋ｍ／ｚ２２２［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0119】

中間体製造例２
２，４－ジクロロ－６－（２－クロロフェニル）ピリジン

【化15】

ＰＯＣｌ₃（４０ｍｌ）中に６－（２－クロロフェニル）－４－ヒドロキシ－１Ｈ－ピリジン－２－オン（５ｇ、２２．５６ｍｍｏｌ）を溶解させ、Ｎ、Ｎ－ジメチルアニリン（５．５ｍｌ、４３．４ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。得られた混合物を一晩還流した。室温に冷却し、混合物を氷（６００ｍｌ）に注ぎ、室温で３０分間撹拌した。沈殿物を濾別し、水で洗浄した。固体をＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）に溶解し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥させ、濾過、濃縮し、生成物を固体として得た（７ｇ、８３％）。 ＭＳ ＥＳ＋ ｍ／ｚ ２５８［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0120】

中間体製造例３
４－クロロ－６－（２－クロロフェニル）－１Ｈ－ピリジン－２－オン

【化16】

トルエン（７５ｍｌ）中に２，４－ジクロロ－６－（２－クロロフェニル）ピリジン（５．７ｇ、２２．０５ｍｍｏｌ）およびＫＯｔＢｕ（６．１９ｇ、５５．１２ｍｍｏｌ）を溶解させ、１００℃、２時間、撹拌した。ｒｔに冷却し、水（４０ｍｌ）を加え、有機層を分離した。水層を濃塩酸で僅かに酸性にし、ＥｔＯＡｃ（２×４０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機物をブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた残渣をＤＣＭ（３０ｍｌ）に溶解させ、ＴＦＡ（５ｍｌ、６７．３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌し、濃縮し、得られた残渣をＭｅＯＨ（２５ｍｌ）に取った。３０％ＮＨ₄ＯＨ（２０ｍｌ）および水（２０ｍｌ）を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。形成された沈殿物を濾別し、水、ＥｔＯＨ、ペンタンで洗浄し、乾燥して、生成物を固体として得た（４．１３ｇ、７８％）。 ＭＳ ＥＳ＋ ｍ／ｚ ２４０［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0121】

実施例１
６－（２－クロロフェニル）－４－モルホリノ－１Ｈ－ピリジン－２－オン

【化17】

モルホリン（１ｍｌ、１１．５６ｍｍｏｌ）中に４－クロロ－６－（２－クロロフェニル）－１Ｈ－ピリジン－２－オン（８０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を溶解させ、得られた混合物を１２０℃で２時間攪拌した。室温に冷却し、水（５ｍｌ）およびＥｔＯＡｃ（５ｍｌ）を加えた。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２×５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機物をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた残渣を２－プロパノール（２ｍｌ）に溶解し、ヘプタン（８ｍｌ）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、沈殿物を濾別して捨てた。濾液を濃縮し、ＤＣＭ（２ｍｌ）に取り、ヘプタン（８ｍｌ）を加えた。室温で１０分間撹拌した後、得られた沈殿物を濾別し、乾燥して、生成物を固体として得た（４８ｍｇ、４９％）。¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ₆）δ１１．０６（ｂｒｓ，１Ｈ），７．６１－７．５２（ｍ，１Ｈ），７．５２－７．３２（ｍ，３Ｈ），６．０６（ｓ，１Ｈ），５．４７（ｓ，１Ｈ），３．６５（ｓ，４Ｈ），３．２４（ｓ，４Ｈ）．ＭＳＥＳ＋ｍ／ｚ ２９１［Ｍ＋Ｈ］⁺．

【0122】

実施例２
６－（２－クロロフェニル）－１－メチル－４－モルホリノ－ピリジン－２－オン

【化18】

室温でＭｅＣＮ（２ｍｌ）中に６－（２－クロロフェニル）－４－モルホリノ－１Ｈ－ピリジン－２－オン（１００ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）およびＫ₂ＣＯ₃（７１．３ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）をアセトニトリル中に溶解させ、ヨードメタン（０．０３ｍｌ，０．５２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。さらにヨードメタン（０．１ｍｌ）を加え、混合物を７０℃で一晩撹拌した。室温に冷却し、混合物を濾過し、分取ＨＰＬＣで精製して、生成物を固体として得た（４６ｍｇ、４４％）。¹ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ₆）δ７．６５－７．６１（ｍ，１Ｈ），７．５７－７．５２（ｍ，１Ｈ），７．５１－７．４７（ｍ，２Ｈ），６．０５（ｄ，１Ｈ），５．６１（ｄ，１Ｈ），３．６４（ｔ，４Ｈ），３．２７－３．１８（ｍ，４Ｈ），２．９８（ｓ，３Ｈ）．ＭＳＥＳ＋ｍ／ｚ ３０５［Ｍ＋Ｈ］⁺．

【0123】

実施例３
６－（２－クロロフェニル）－４－（３－メチルモルホリン－４－イル）－１Ｈ－ピリジン－２－オン

【化19】

４－クロロ－６－（２－クロロフェニル）－１Ｈ－ピリジン－２－オン（６５ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）および３－メチルモルホリン（０．１５ｍｌ、１．３２ｍｍｏｌ）を混合し、マイクロ波反応器中、１６０℃で、３０分加熱した。再度１８０℃で１時間加熱した。再度２００℃で１時間加熱した。室温に冷却し、混合物をＭｅＯＨ中に溶解し、濾過し、分取ＨＰＬＣで精製して、生成物を固体として得た（４４ｍｇ、５３％）。¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ₆）δ７．５５（ｄ，１Ｈ），７．５１－７．３８（ｍ，３Ｈ），６．０２（ｓ，１Ｈ），５．４０（ｓ，１Ｈ），３．９８－３．８３（ｍ，２Ｈ），３．６９－３．５４（ｍ，２Ｈ），３．４６（ｔ，１Ｈ），３．４１－３．３５（ｍ，１Ｈ），３．１０－２．９５（ｍ，１Ｈ），１．１１（ｄ，３Ｈ）．ＭＳＥＳ＋ｍ／ｚ ３０５［Ｍ＋Ｈ］⁺．

【0124】

実施例４
６－（２－クロロフェニル）－１－メチル－４－（３－メチルモルホリン－４－イル）ピリジン－２－オン

【化20】

ＭｅＣＮ（１ｍｌ）中に６－（２－クロロフェニル）－４－（３－メチルモルホリン－４－イル）－１Ｈ－ピリジン－２－オン（７５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）およびＫ₂ＣＯ₃（５０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を取った。ヨードメタン（０．０２ｍｌ、０．３２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で３０分間撹拌した。ＤＭＡｃ（０．５ｍｌ）を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。ＭｅＯＨ（１ｍｌ）およびヨードメタン（０．０５ｍｌ、０．８ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩撹拌を続けた。混合物を濾過し、分取ＨＰＬＣにより精製して、生成物を固体として得た（４６ｍｇ、５９％）。¹ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ₆）δ７．６３（ｄ，１Ｈ），７．５７－７．４８（ｍ，３Ｈ），６．０１（ｔ，１Ｈ），５．５８－５．５３（ｍ，１Ｈ），４．００－３．８４（ｍ，２Ｈ），３．７０－３．５６（ｍ，２Ｈ），３．５０－３．３４（ｍ，２Ｈ），３．０４－２．９７（ｍ，４Ｈ），１．１０（ｔ，３Ｈ）．ＭＳＥＳ＋ｍ／ｚ ３１９［Ｍ＋Ｈ］⁺．

【0125】

中間体製造例４
４－（２，６－ジクロロ－４－ピリジル）－３－メチル－モルホリン

【化21】

２，６－ジクロロ－４－ヨード－ピリジン（１．５ｇ、５．４８ｍｍｏｌ）、３－メチルモルホリン（０．６１ｍｌ、６．０２ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ₃（１４３．６５ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）₂（６１．４８ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）および粉砕直後のＫ₃ＰＯ₄（３．４９ｇ、１６．４３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３０ｍｌ）に溶解し、得られた混合物を１００℃で１時間撹拌した。室温に冷却し、混合物を水（５０ｍｌ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×１５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥させ、濾過し、濃縮し、ヘプタン中の０～６０％ＥｔＯＡｃで溶離するシリカゲルカラムで精製し、生成物を固体として得た（８００ｍｇ、５９％）。 ＭＳ ＥＳ ＋ ｍ／ｚ２４７ ［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0126】

中間体製造例５
４－（２－ｔｅｒｔ－ブトキシ－６－クロロ－４－ピリジル）－３－メチル－モルホリン

【化22】

４－（２，６－ジクロロ－４－ピリジル）－３－メチル－モルホリン（２．２ｇ、８．９ｍｍｏｌ）、ＫＯｔＢｕ（２．５ｇ、２２．２６ｍｍｏｌ）および４Åモレキュラーシーブを、無水トルエン（４０ｍｌ）に溶解させ、９０℃で２時間撹拌した。室温に冷却し、混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍｌ）、ブライン（４０ｍｌ）および水（２０ｍｌ）で希釈した。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２×２５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥させ、濾過し、濃縮し、ヘプタン中の０～４０％ＥｔＯＡｃで溶離するシリカゲルカラムで精製し、生成物を油状物として得た（２．２ｇ、８７％）。 ＭＳ ＥＳ ＋ ｍ／ｚ ２８５ ［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0127】

実施例５
４－（３－メチルモルホリン－４－イル）－６－（４－メチル－３－ピリジル）－１Ｈ－ピリジン－２－オン

【化23】

４－（２－ｔｅｒｔ－ブトキシ－６－クロロ－４－ピリジル）－３－メチル－モルホリン（０．１４ｇ、０．５１ｍｍｏｌ）、（４－メチル－３－ピリジル）ボロン酸（０．０８ｇ、０．６１ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ₂（ａｍｐｈｏｓ）（３．５８ｍｇ、５．０６μｍｏｌ）およびＫ₂ＣＯ₃（２０９．６５ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）を２－Ｍｅ‐ＴＨＦ（３ｍｌ）および水（１ｍｌ）に溶解した。得られた混合物を、マイクロ波反応器中、１４０℃で４０分間加熱した。さらにＰｄＣｌ２（ａｍｐｈｏｓ）（３．５８ｍｇ、５．０６μｍｏｌ）および（４－メチル－３－ピリジル）ボロン酸（０．０３ｇ）を加え、混合物を１４０℃で６０分間加熱した。室温に冷却し、ブライン（５ｍｌ）およびＥｔＯＡｃ（５ｍｌ）を添加した。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２×１０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残渣をＤＣＭ（５ｍｌ）に溶解し、ＴＦＡ（３４５．９３ｍｇ、３．０３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を濃縮し、分取ＨＰＬＣにより精製し、生成物を固体として得た（４０ｍｇ、２８％）。¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ₆）δ８．４８（ｄ，１Ｈ），８．４３（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｄ，１Ｈ），６．０４（ｓ，１Ｈ），５．４０（ｓ，１Ｈ），３．９７（ｂｒｄ，１Ｈ），３．８８（ｄｄ，１Ｈ），３．６９－３．５７（ｍ，２Ｈ），３．５１－３．３５（ｍ，２Ｈ），３．０４（ｔｄ，１Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），１．１２（ｄ，３Ｈ）．ＭＳＥＳ＋ｍ／ｚ ２８６［Ｍ＋Ｈ］⁺．

【0128】

実施例６
４－（３－メチルモルホリン－４－イル）－６－ピリミジン－５－イル－１Ｈ－ピリジン－２－オン

【化24】

４－（２－ｔｅｒｔ－ブトキシ－６－クロロ－４－ピリジル）－３－メチル－モルホリン（０．１４ｇ、０．５１ｍｍｏｌ）、ピリミジン－５－イルボロン酸（０．０８ｇ、０．６１ ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ₂（ａｍｐｈｏｓ）（３．５８ｍｇ、５．０６μｍｏｌ）およびＫ₂ＣＯ₃（２０９．６５ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）を２－ＭｅＴＨＦ（３ｍｌ）および水（１ｍｌ）に溶解した。得られた混合物を、マイクロ波反応器中、１４０℃で４０分間加熱した。さらにＰｄＣｌ₂（ａｍｐｈｏｓ）（３．５８ｍｇ、５．０６μｍｏｌ）およびピリミジン－５－イルボロン酸（０．０３ｇ）を加え、混合物を１４０℃で６０分間加熱した。室温に冷却し、ブライン（５ｍｌ）、水（４ｍｌ）およびＥｔＯＡｃ（５ｍｌ）を添加した。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２×１０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残渣をＤＣＭ（５ｍｌ）に溶解させ、ＴＦＡ（３４５．９３ｍｇ、３．０３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を濃縮し、分取ＨＰＬＣにより精製し、生成物を固体として得た（６０ｍｇ、４２％）。¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ₆）δ１１．０５（ｂｒｓ，１Ｈ），９．２２（ｓ，１Ｈ），９．１７（ｓ，２Ｈ），６．６３（ｓ，１Ｈ），５．５６（ｓ，１Ｈ），４．０８（ｂｒｄ，１Ｈ），３．９１（ｂｒｄ，１Ｈ），３．７３－３．６７（ｍ，１Ｈ），３．６６－３．６０（ｍ，１Ｈ），３．５３－３．４４（ｍ，２Ｈ），３．１２－３．０２（ｍ，１Ｈ），１．１２（ｄ，３Ｈ）．ＭＳＥＳ＋ｍ／ｚ ２７３［Ｍ＋Ｈ］⁺．

【0129】

実施例７
４－（３－メチルモルホリン－４－イル）－６－（２－フェニルフェニル）－１Ｈ－ピリジン－２－オン

【化25】

４－（２－ｔｅｒｔ－ブトキシ－６－クロロ－４－ピリジル）－３－メチル －モルホリン（０．０９ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、（２－フェニルフェニル）ボロン酸（０．０８ｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、Ｋ₂ＣＯ₃（１３１．０３ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ₂（ａｍｐｈｏｓ）（２．２４ｍｇ、３．１６μｍｏｌ）を２－ＭｅＴＨＦ（３ｍｌ）および水（１ｍｌ）に溶解させた。得られた混合物をマイクロ波反応器中、１４０℃で６０分間加熱した。室温に冷却し、有機層を濾過し、濃縮した。得られた残渣をＤＣＭ（５ｍｌ）に溶解し、ＴＦＡ（０．２８ｇ、２．４８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を濃縮し、分取ＨＰＬＣにより精製して、生成物を固体として得た（１２ｍｇ、１４％）。¹ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ₆）δ１０．８０（ｂｒｓ，１Ｈ），７．５５－７．５０（ｍ，１Ｈ），７．４７（ｄ，２Ｈ），７．４２（ｄ，１Ｈ），７．３８－７．３２（ｍ，２Ｈ），７．３２－７．２４（ｍ，３Ｈ），５．６５（ｄ，１Ｈ），５．２４（ｄ，１Ｈ），３．８２（ｂｒｄｄ，１Ｈ），３．６６（ｂｒｄ，１Ｈ），３．５７（ｄ，１Ｈ），３．５０（ｄｄ，１Ｈ），３．３８（ｔｄ，１Ｈ），３．１４（ｂｒｄ，１Ｈ），２．８６（ｔｄ，１Ｈ），０．８２（ｄ，３Ｈ）．ＭＳＥＳ＋ｍ／ｚ ３４７［Ｍ＋Ｈ］⁺．

【0130】

中間体製造例６
（３Ｒ）－４－（２，６－ジクロロ－４－ピリジル）－３－メチル－モルホリン

【化26】

３－メチルモルホリンの代わりに（Ｒ）－３－メチルモルホリンを用いて、中間体実施例４に記載の方法に従って標題化合物を製造し、生成物を固体として得た（９００ｍｇ、６６％）。 ＭＳ ＥＳ＋ ｍ／ｚ ２４７ ［Ｍ＋Ｈ］⁺．

【0131】

中間体製造例７
（３Ｒ）－４－（２－ｔｅｒｔ－ブトキシ－６－クロロ－４－ピリジル）－３－メチル－モルホリン

【化27】

（３Ｒ）－４－（２，６－ジクロロ－４－ピリジル）－３－メチル－モルホリン（７００ｍｇ）を出発原料として、中間体実施例５に記載の方法に従って表題化合物を調製し、生成物を油状物として得た（５１０ｍｇ、６３％）。¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ６．２９（ｓ，１Ｈ），５．９２－５．８１（ｍ，１Ｈ），４．０４－３．９２（ｍ，１Ｈ），３．８５－３．６９（ｍ，３Ｈ），３．６５－３．５２（ｍ，１Ｈ），３．２９－３．１０（ｍ，２Ｈ），１．５９－１．５３（ｍ，９Ｈ），１．２１（ｄ，３Ｈ）．ＭＳＥＳ＋ｍ／ｚ ２８５［Ｍ＋Ｈ］⁺．

【0132】

中間体製造例８
（３Ｒ）－４－［２－ｔｅｒｔ－ブトキシ－６－（２－クロロ－５－フルオロ－フェニル）－４－ピリジル］－３－メチル－モルホリン

【化28】

１，４－ジオキサン（１０ｍｌ）中の（３Ｒ）－４－（２－ｔｅｒｔ－ブトキシ－６－クロロ－４－ピリジル）－３－メチル－モルホリン（１．０ｇ、３．５２ｍｍｏｌ）の溶液に、室温において、（２－クロロ－５－フルオロ－フェニル）ボロン酸（７３５ｍｇ、４．２ｍｍｏｌ）および０．５Ｍ Ｋ₃ＰＯ₄水溶液（５ｍｌ）を加え、得られた混合物を窒素で１５分間脱気した。クロロ（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’、４’、６’－トリイソプロピル－１，１’－ビフェニル）［２－（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）（１１０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物をマイクロ波反応器中、１００℃で１時間加熱した。室温に冷却し、混合物をセライト（登録商標）で濾過し、濾液を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し、濾過し、濃縮し、分取ＨＰＬＣで精製して、生成物（１５０ｍｇ、１１％）を得た。 ＭＳ ＥＳ ＋ ｍ／ｚ ３７９［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0133】

実施例８
６－（２－クロロ－５－フルオロ－フェニル）－４－［（３Ｒ）－３－メチルモルホリン－４－イル］－１Ｈ－ピリジン－２－オン

【化29】

（３Ｒ）－４－［２－ｔｅｒｔ－ブトキシ－６－（２－クロロ－５－フルオロ－フェニル）－４－ピリジル］－３－メチル－モルホリン（１５０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍｌ）溶液に、ＴＦＡ（０．３ｍｌ，３．９ｍｍｏｌ）を０℃で加え、混合物を室温で一晩撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ₃溶液を用いてｐＨを７より上に調整し、混合物をＤＣＭで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥させ、濾過し、濃縮し、ＤＣＭ中の０－５％ＭｅＯＨで溶出するシリカゲルで精製して、生成物を固体として得た（６０ｍｇ、４７％）。¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ７．４５（ｄｄ，１Ｈ），７．２０－７．１７（ｍ，１Ｈ），７．１３－７．０８（ｍ，１Ｈ），６．００（ｄ，１Ｈ），５．６４（ｄ，１Ｈ），４．００（ｄｄ，１Ｈ），３．８５－３．７２（ｍ，３Ｈ），３．６１（ｄｔ，１Ｈ），３．３３－３．２０（ｍ，２Ｈ），１．２７（ｄ，３Ｈ）．ＭＳＥＳ＋ｍ／ｚ ３２３［Ｍ＋Ｈ］⁺．

【0134】

実施例９
４－［（３Ｒ）－３－メチルモルホリン－４－イル］－６－（ｏ－トリル）－１Ｈ－ピリジン－２－オン

【化30】

（３Ｒ）－４－（２－ｔｅｒｔ－ブトキシ－６－クロロ－４－ピリジル）－３－メチル－モルホリン（０．５ｇ、１．７６ｍｍｏｌ）、ｏ－トリルボロン酸（７１３ｍｇ、５．３ｍｍｏｌ）、Ｋ₂ＣＯ₃（７２９ｍｇ、５．３ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ₂（ａｍｐｈｏｓ）（３１ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の２－ＭｅＴＨＦ：Ｈ₂Ｏ（３：１，４ｍＬ）中の混合物を窒素で１５分間脱気した。反応混合物をマイクロ波反応器中で１６０℃で４時間加熱した。室温に冷却し、混合物をセライト（登録商標）で濾過し、濾液を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥させ、濾過し、濃縮し、分取ＨＰＬＣ（ＭｅＣＮ中０．１％ＨＣＯＯＨを使用）で精製して粗生成物（７０ｍｇ）を得た。粗生成物を分取ＴＬＣによりさらに精製して、生成物を固体として得た（３５ｍｇ、７％）。¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ７．３５（ｂｒｄ，１Ｈ），７．２８（ｂｒｓ，３Ｈ），５．８６（ｓ，１Ｈ），５．６３（ｂｒｓ，１Ｈ），４．００（ｂｒｄｄ，１Ｈ），３．８１（ｂｒｓ，１Ｈ），３．７７－３．７５（ｍ，１Ｈ），３．７６（ｓ，１Ｈ），３．６５－３．５９（ｍ，１Ｈ），３．２８（ｂｒｄ，２Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ），１．２７（ｂｒｄ，３Ｈ）．ＭＳＥＳ＋ｍ／ｚ ２８５［Ｍ＋Ｈ］⁺．

【0135】

実施例１０
４－［（３Ｒ）－３－メチルモルホリン－４－イル］－６－［２－（トリフルオロメチル）－３－ピリジル］－１Ｈ－ピリジン－２－オン

【化31】

（３Ｒ）－４－（２－ｔｅｒｔ－ブトキシ－６－クロロ－４－ピリジル）－３－メチル－モルホリン（０．２５ｇ、０．８８ｍｍｏｌ）、［２－（トリフルオロメチル）－３－ピリジル］ボロン酸（５０１ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）、Ｋ₂ＣＯ₃（３６４ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ₂（ａｍｐｈｏｓ）（１６ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）の、２－ＭｅＴＨＦ：Ｈ₂Ｏ（３：１，３ｍＬ）中の混合物を窒素で１５分間脱気した。反応混合物をマイクロ波反応器中、１６０℃で４時間加熱した。室温に冷却し、混合物をセライト（登録商標）で濾過し、濾液を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥させ、濾過し、濃縮し、分取ＨＰＬＣで精製した。ＴＦＡ（０．０６ｍｌ、０．７６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１ｍｌ）中の粗生成物の溶液に加え、得られた混合物を室温で一晩撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液を用いてｐＨを７より上に調整し、有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し、濾過し、濃縮し、ＤＣＭ中の０－５％ＭｅＯＨで溶出するシリカゲルにより精製して、生成物を固体として得た（５ｍｇ、２％）。¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ１０．８３（ｂｒｓ，１Ｈ），８．８２（ｂｒｄ，１Ｈ），７．９２（ｂｒｄ，１Ｈ），７．６３（ｄｄ，１Ｈ），５．９４（ｄ，１Ｈ），５．６２（ｓ，１Ｈ），３．９９（ｂｒｄ，１Ｈ），３．８１－３．７４（ｍ，３Ｈ），３．６０（ｄｔ，１Ｈ），３．３０－３．１８（ｍ，２Ｈ），１．２５（ｂｒｄ，３Ｈ）．ＭＳＥＳ＋ｍ／ｚ ３４０［Ｍ＋Ｈ］⁺．

【0136】

実施例１１
６－（２－クロロフェニル）－４－［（３Ｒ）－３－メチルモルホリン－４－イル］－１Ｈ－ピリジン－２－オン

【化32】

（２－クロロフェニル）ボロン酸（７６９ｍｇ、４．９ｍｍｏｌ）、クロロ（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’、４’、６’－トリイソプロピル－１，１’－ビフェニル）［２－（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）（１１０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、０．５Ｍ Ｋ₃ＰＯ₄水溶液（５ｍｌ）のＴＨＦ（１０ｍｌ）中の混合物をアルゴンで１５分間脱気した。（３Ｒ）－４－（２－ｔｅｒｔ－ブトキシ－６－クロロ－４－ピリジル）－３－メチル－モルホリン（１．０ｇ、３．５２ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物をマイクロ波反応器中、１００℃、１時間加熱した。室温に冷却し、混合物をセライト（登録商標）で濾過し、濾液を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し、濾過し、濃縮し、分取ＨＰＬＣ（ＭｅＣＮ中０．１％ＨＣＯＯＨを使用）で精製して粗生成物（８５ｍｇ）を得た。粗生成物を分取ＴＬＣによりさらに精製して、生成物を固体として得た（４５ｍｇ、４％）。¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ７．５０（ｂｒｄ，１Ｈ），７．４３－７．３４（ｍ，３Ｈ），６．０１（ｓ，１Ｈ），５．６６（ｂｒｓ，１Ｈ），４．０２－３．９８（ｍ，１Ｈ），３．８６－３．７５（ｍ，３Ｈ），３．６１（ｄｔ，１Ｈ），３．３５－３．２３（ｍ，２Ｈ），１．２８（ｄ，３Ｈ）．ＭＳＥＳ＋ｍ／ｚ ３０５［Ｍ＋Ｈ］⁺．

【0137】

実施例１２
４－［（３Ｒ）－３－メチルモルホリン－４－イル］－６－［２－（トリフルオロメチル）フェニル］－１Ｈ－ピリジン－２－オン

【化33】

ｏ－トリルボロン酸に代えて［２－（トリフルオロメチル）フェニル］ボロン酸を用い、実施例９に記載の方法に従って標題化合物を製造し、生成物を固体として得た（５０ｍｇ、８％）。¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．７９（ｄ，１Ｈ），７．６８－７．５７（ｍ，２Ｈ），７．５０（ｂｒｄ，１Ｈ），５．９２（ｄ，１Ｈ），５．６３（ｄ，１Ｈ），３．９９（ｂｒｄｄ，１Ｈ），３．８１－３．７４（ｍ，３Ｈ），３．６０（ｔｄ，１Ｈ），３．３０－３．１８（ｍ，２Ｈ），１．２５（ｄ，３Ｈ）．ＭＳＥＳ＋ｍ／ｚ ３３９［Ｍ＋Ｈ］⁺．

【0138】

実施例１３
６－（３－フリル）－４－［（３Ｒ）－３－メチルモルホリン－４－イル］－１Ｈ－ピリジン－２－オン

【化34】

ｏ－トリルボロン酸に代えて、３－フリルボロン酸を用いて、実施例９に記載の方法にしたがって表題化合物を製造し、生成物を固体として得た（４０ｍｇ、１４％）。¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ８．３７（ｓ，１Ｈ），７．４９（ｓ，１Ｈ），６．７６（ｓ，１Ｈ），６．０８（ｄ，１Ｈ），５．６５（ｄ，１Ｈ），４．０２（ｄｄ，１Ｈ），３．８９（ｂｒｄ，１Ｈ），３．８２－３．７４（ｍ，２Ｈ），３．６３（ｔｄ，１Ｈ），３．３７－３．２２（ｍ，２Ｈ），１．２７（ｄ，３Ｈ）．ＭＳＥＳ＋ｍ／ｚ ２６１［Ｍ＋Ｈ］⁺．

【0139】

実施例１４
４－［（３Ｒ）－３－メチルモルホリン－４－イル］－６－（４－メチル－３－チエニル）－１Ｈ－ピリジン－２－オン

【化35】

ｏ－トリルボロン酸に代えて、（４－メチル－３－チエニル）ボロン酸を用いて、実施例９に記載の方法にしたがって表題化合物を製造し、生成物を固体として得た（５０ｍｇ、１０％）。¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ８．７０（ｂｒｓ，１Ｈ），７．４５（ｄ，１Ｈ），７．０７（ｂｒｓ，１Ｈ），５．９３（ｓ，１Ｈ），５．６３（ｂｒｓ，１Ｈ），４．００（ｂｒｄｄ，１Ｈ），３．８５－３．７５（ｍ，３Ｈ），３．６１（ｔｄ，１Ｈ），３．３４－３．２０（ｍ，２Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），１．２７（ｄ，３Ｈ）． ＭＳ ＥＳ＋ ｍ／ｚ ２９１ ［Ｍ＋Ｈ］⁺．

【0140】

中間体製造例９
Ｎ－［２－［６－ｔｅｒｔ－ブトキシ－４－［（３Ｒ）－３－メチルモルホリン－４－イル］－２－ピリジル］フェニル］メタンスルホンアミド

【化36】

（３Ｒ）－４－（２－ｔｅｒｔ－ブトキシ－６－クロロ－４－ピリジル）－３－メチル－モルホリン（３００ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）、［２－（メタンスルホンアミド）フェニル］ボロン酸（３００ ｍｇ， １．２６ ｍｍｏｌ）、Ｎａ₂ＣＯ₃（３５０ｍｇ、３．１６ｍｍｏｌ）１，４－ジオキサン及び水（１：１、１０ｍｌ）中の溶液を、窒素で１０分間脱気した。ＰｄＣｌ₂（ｄｐｐｆ）、ＤＣＭ付加物（８０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を加え、混合物をマイクロ波反応器中、１３０℃で１．５時間加熱した。水（１０ｍｌ）を加え、混合物をＥｔＯＡｃ（３×１５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥させ、濾過し、濃縮し、ヘプタン中２０～３０％ＥｔＯＡｃにより溶離するシリカゲルカラムで精製して、生成物（２００ｍｇ、４３％）を得た。 ＬＣＭＳ ＥＳ ＋ ｍ／ｚ４２０ ［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0141】

実施例１５
Ｎ－［２－［４－［（３Ｒ）－３－メチルモルホリン－４－イル］－６－オキソ－１Ｈ－ピリジン－２－イル］フェニル］メタンスルホンアミド

【化37】

Ｎ－［２－［６－［ｔｅｒｔ－ブトキシ－４－［（３Ｒ）－３－メチルモルホリン－４－イル］－２－ピリジル］フェニル］メタンスルホンアミド（３００ｍｇ、０．７１ ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３０ｍｌ）溶液に、ＴＦＡ（１ｍｌ、１３．０７ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を０℃に冷却し、飽和ＮａＨＣＯ₃を用いてｐＨを８に調整した。有機層を分離し、水層をＤＣＭ（２×１５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し、濾過し、濃縮し、ＤＣＭ中の１０％ＭｅＯＨで溶離するシリカゲルカラムで精製して、生成物を固体として得た（１４０ｍｇ、５３％）。¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ₆）：δ１０．９５－１０．４０（ｂｓ，１Ｈ），７．８７（ｄ，１Ｈ），７．６９－７．６２（ｍ，２Ｈ），７．５０－７．３７（ｂｓ，２Ｈ），６．００－５．９８（ｂｓ，１Ｈ），５．４２－５．３９（ｂｓ，１Ｈ），３．９０－３．８４（ｄｄ，２Ｈ），３．６５－３．５６（ｍ，２Ｈ），３．５０－３．４５（ｍ，１Ｈ），３．１７－３．０５（ｍ，１Ｈ），２．５（ｄ，３Ｈ），１．１９－１．１０（ｍ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ ＥＳ＋ ｍ／ｚ ３６４ ［Ｍ＋Ｈ］⁺．

【0142】

中間体製造例１０
（３Ｒ）－４－［２－ｔｅｒｔ－ブトキシ－６－（６－メチル－５－キノリル）－４－ピリジル］－３－メチル－モルホリン

【化38】

［２－（メタンスルホンアミド）フェニル］ボロン酸に代えて（６－メチル－５－キノリル）ボロン酸を用いて実施例１５に記載の方法に従って標題化合物を製造し、生成物（１８０ｍｇ、４３％）を得た。ＬＣＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ３９２［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0143】

実施例１６
４－［（３Ｒ）－３－メチルモルホリン－４－イル］－６－（６－メチル－５－キノリル）－１Ｈ－ピリジン－２－オン

【化39】

出発原料として（３Ｒ）－４－［２－ｔｅｒｔ－ブトキシ－６－（６－メチル－５－キノリル）－４－ピリジル］－３－メチル－モルホリン（１８０ｍｇ、０．４６ ｍｍｏｌ）を用い、実施例１６に記載された方法に従って標題化合物を製造し、生成物を固体として得た（８５ｍｇ、５９％）。¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ₆）：δ１０．９４（ｓ，１Ｈ），８．８７（ｄ，１Ｈ），８．０１（ｄ，１Ｈ），７．９１（ｄ，１Ｈ），７．７１（ｍ，１Ｈ），６．０３（ｂｓ，１Ｈ）５．４５（ｂｓ，１Ｈ），３．９４（ｍ，１Ｈ），３．８８－３．８６（ｄ，２Ｈ），３．６４－３．４５（ｍ，２Ｈ），３．４０（ｍ，１Ｈ）３．０１－３．１７（ｔ，１Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），１．２０（ｄ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ ＥＳ＋ ｍ／ｚ ３３６ ［Ｍ＋Ｈ］⁺．

【0144】

中間体製造例１１
５－［４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］－１Ｈ－ピラゾール

【化40】

５－（４－ブロモフェニル）－１Ｈ－ピラゾール（２５０ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（２６８ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）およびＫＯＡｃ（２６０ｍｇ、２．６３ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン溶液（１０ｍｌ）を窒素で１０分間脱気した。ＰｄＣｌ₂（ｄｐｐｆ）、ＤＣＭ付加物（６５ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を加え、混合物をマイクロ波反応器中、１２０℃で２時間加熱した。水（１０ｍｌ）を加え、混合物をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥させ、濾過し、濃縮し、ヘプタン中２５－３０％ＥｔＯＡｃで溶出させるシリカゲルカラムで精製し、生成物（１５０ｍｇ、５０％）を得た。 ＬＣＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ２７１［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0145】

中間体製造例１２
（３Ｒ）－４－［２－ｔｅｒｔ－ブトキシ－６－［４－（１Ｈ－ピラゾール－５－イル）フェニル］－４－ピリジル］－３－メチル－モルホリン

【化41】

［２－（メタンスルホンアミド）フェニル］ボロン酸に代えて、５－［４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル））フェニル］－１Ｈ－ピラゾールを用いて、実施例１５に記載の方法により標題化合物を調製し、生成物を得た（１２０ｍｇ、１７％）。 ＬＣＭＳ ＥＳ ＋ ｍ／ｚ ３９３ ［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0146】

実施例１７
４－［（３Ｒ）－３－メチルモルホリン－４－イル］－６－［４－（１Ｈ－ピラゾール－５－イル）フェニル］－１Ｈ－ピリジン－２－オン

【化42】

（３Ｒ）－４－［２－ｔｅｒｔ－ブトキシ－６－［４－（１Ｈ－ピラゾール－５－イル）フェニル］－４－ピリジル］－３－メチル－モルホリン（２００ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を出発原料として、実施例１６に記載の方法にしたがい、標題化合物を製造し、生成物を固体として得た（１２５ｍｇ、７０％）。¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ₆）：δ１２．９５（ｂｓ，１Ｈ），１０．９１（ｂｓ，１Ｈ），７．８８－７．７７（ｄｄ，５Ｈ），６．８０（ｄ，１Ｈ），６．３７（ｓ，１Ｈ），５．４２（ｓ，１Ｈ），４．０６（ｄ，１Ｈ），３．９０（ｄ，１Ｈ），３．７１－３．６２（ｍ，２Ｈ），３．５２－３．４５（ｍ，２Ｈ），３．１０－３．０５（ｍ，１Ｈ），１．１３－１．１２（ｍ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ ＥＳ＋ ｍ／ｚ ３３７ ［Ｍ＋Ｈ］⁺．

【0147】

実施例１８

【0148】

Ｖｐｓ３４生化学アッセイ

【0149】

最終アッセイ濃度の１００倍のＤＭＳＯの中で本発明の化合物の希釈系列を調製した（ｎ１＝ｎ０／３で１０点）。アッセイ緩衝液（Ｌｉｆｅ ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ社、緩衝液Ｑ、ＰＶ５１２５を５回希釈し、２ｍＭ ＤＴＴと２ｍＭ ＭｎＣｌ２を補足）の中で化合物をさらに希釈し、アッセイ濃度の４倍にした。希釈した化合物２．５μｌを３８４ウエルのアッセイプレートに添加した後、１６．５ｎＭのＶｐｓ３４酵素（Ｌｉｆｅ ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ社、ＰＶ５１２６）を２．５μｌ添加した。酵素と化合物をｒｔで１５分間プレインキュベーションした。その後、アッセイ緩衝液の中に２０μＭのＡＴＰ（Ｌｉｆｅ ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ社、ＰＶ３２２７）と２００μＭのＰＩ：ＰＳ基質（Ｌｉｆｅ ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ社、ＰＶ５１２２）を含有する基質ミックス５μｌを、化合物と酵素が含まれたウエルに添加した。何回かピペットを操作することによって混合した。反応物を室温で１時間インキュベートした。その後、Ａｄａｐｔａ Ｅｕ抗ＡＤＰ抗体（２．３ ｎＭ）と、Ａｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ ６４７ ＡＤＰトレーサ（９ ｎＭ）と、ＥＤＴＡ（３０ ｍＭ）をＴＲ－ＦＲＥＴ緩衝液の中に含有する停止－検出ミックスをＡｄａｐｔａキナーゼアッセイキットの指示（Ｌｉｆｅ ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ社、ＰＶ５０９９）に記載されているようにして調製して５μｌ添加し、反応を停止させた。何回かピペットを操作することによって混合した。その後アッセイプレートを室温で３０分間インキュベートし、Ａｒｔｅｍｉｓマイクロプレートリーダーで読み取った。ＤＭＳＯで処理した対照サンプルと比較した化合物の抑制率を計算した。Ｄｏｔｍａｔｉｃｓソフトウエアを用いることにより、化合物の濃度と抑制率のグラフに適合させＩＣ₅₀値を得た。

【0150】

実施例の化合物はＶｐｓ３４を効果的に抑制した。アッセイの結果を表１に示す（中央値ＩＣ₅₀μＭ Ａｄａｐｔａ）。

【0151】

【表2】

【0152】

実施例１９

【0153】

高含量スクリーニングオートファジーアッセイ

【0154】

ＬＣ３タグを付けた緑色蛍光タンパク質（ＧＦＰ）（ＧＦＰ－ＬＣ３）を安定に発現するヒト骨肉腫細胞（ＨＯＳ）を用い、オートファジーに対する本発明の化合物の抑制効果を調べた。その目的で、５ｎＭのＢａｆｉｌｏｍｙｃｉｎ Ａ１（Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ社）の存在下で５００ｎＭのｍＴＯＲ阻害剤ＫＵ－００６３７９４を用いてオートファジーを活性化させた。簡単に述べると、底が透明な９６ウエルプレートに入れたＤＭＥＭ－Ｈｉｇｈ Ｍｏｄｉｆｉｅｄ培地（Ｈｉ－Ｃｌｏｎｅ社 カタログ番号ＳＨ３０２８５．０１）の中に細胞を播種して一晩放置した。実験を開始するとき、培地を除去し、ｍＴＯＲ阻害剤と、Ｂａｆｉｌｏｍｙｃｉｎ Ａ１と、ビヒクルまたは指定の試験化合物を含有する新鮮な培地で置き換えた。６時間後、培地を取り出し、細胞を氷で冷やしたリン酸塩緩衝化生理食塩水（ＰＢＳ）で２回洗浄し、４％パラホルムアルデヒドを用いて室温で２０分間固定した。次に、細胞を氷で冷やしたＰＢＳで２回洗浄した後、核染色のため、１μｇ／ｍｌのＨｏｅｃｈｓｔ ３３３４２を含むＰＢＳを添加した。細胞を４℃で一晩インキュベートした後、ＰＢＳで１回洗浄し、過剰な染料を除去し、１００μｌのＰＢＳを各ウエルに添加した。ＩｍａｇｅＸｐｒｅｓｓ自動化顕微鏡（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ Ｉｎｃ．社）を用い、ウエル１つにつき画像６枚の割合で画像を２０倍の倍率にて取得し、ＭｅｔａＸｐｒｅｓｓソフトウエアを用いて分析し、ＬＣ３－ＧＦＰ輝点を同定した。細胞１個当たりの輝点の面積を用いて応答曲線を作成し、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ ソフトウエアの中の非線形フィッティング分析を利用してＩＣ５０値を計算した。

【0155】

調べた実施例の化合物は、ＨＯＳ細胞におけるオートファジーを効果的に抑制した。アッセイの結果を表２に示す（中央値ＩＣ₅₀μＭ 細胞アッセイ）。

【0156】

【表3】

【手続補正書】

【提出日】2023-12-08

【手続補正1】

【補正対象書類名】特許請求の範囲

【補正対象項目名】全文

【補正方法】変更

【補正の内容】

【請求項1】

式（Ｉ）；

【化1】

（式中、
Ｒ¹は、アリールまたはヘテロアリールであり、アリールおよびヘテロアリールは、単環式または二環式であり、Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｒ⁷およびＲ⁸の１つ以上で任意に置換され；
Ｒ²、Ｒ³およびＲ⁴は、水素、Ｃ₁－Ｃ₃ハロアルキルおよびＣ₁－Ｃ₃アルキルから独立して選択され；
Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｒ⁷およびＲ⁸は、ハロゲン、Ｃ₁－Ｃ₆アルキル、Ｃ₁－Ｃ₆アルコキシ、Ｃ₁－Ｃ₆ハロアルキル、アミノ、－ＮＨＳＯ₂Ｒ⁹、ヒドロキシ、フェニルおよび単環式ヘテロアリールから独立して選択され；
Ｒ⁹はＣ₁－Ｃ₃ハロアルキルまたはＣ₁－Ｃ₃アルキルである；）
で示される化合物、およびその薬学的に許容される塩、回転異性体および立体異性体。