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(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公開特許公報(A)
(11)【公開番号】P2024016237
(43)【公開日】2024-02-06
(54)【発明の名称】活動性好酸球性食道炎を治療する方法
(51)【国際特許分類】
A61K 45/00 20060101AFI20240130BHJP
A61P 1/04 20060101ALI20240130BHJP
A61K 39/395 20060101ALI20240130BHJP
【ＦＩ】
A61K45/00 ZNA
A61P1/04
A61K39/395 N
【審査請求】有
【請求項の数】1
【出願形態】ＯＬ
【外国語出願】
(21)【出願番号】P 2023192683
(22)【出願日】2023-11-13
(62)【分割の表示】P 2020505844の分割
【原出願日】2018-08-03
(31)【優先権主張番号】62/541,242
(32)【優先日】2017-08-04
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(31)【優先権主張番号】62/561,593
(32)【優先日】2017-09-21
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(31)【優先権主張番号】18305252.1
(32)【優先日】2018-03-08
(33)【優先権主張国・地域又は機関】EP
(71)【出願人】
【識別番号】597160510
【氏名又は名称】リジェネロン・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド
【氏名又は名称原語表記】ＲＥＧＥＮＥＲＯＮ ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬＳ， ＩＮＣ．
(71)【出願人】
【識別番号】515337475
【氏名又は名称】サノフィ・バイオテクノロジー
(74)【代理人】
【識別番号】100127926
【弁理士】
【氏名又は名称】結田 純次
(74)【代理人】
【識別番号】100140132
【弁理士】
【氏名又は名称】竹林 則幸
(74)【代理人】
【識別番号】100216105
【弁理士】
【氏名又は名称】守安 智
(72)【発明者】
【氏名】アレン・ラディン
(72)【発明者】
【氏名】ジェニファー・ディー・ハミルトン
(72)【発明者】
【氏名】レーダ・マンネン
(57)【要約】 （修正有）
【課題】活動性好酸球性食道炎を治療し、予防しまたはその重症度を軽減する方法、ならびに食道伸展性を増加させる方法を提供する。
【解決手段】本発明の方法は、抗ＩＬ－４Ｒ抗体などのインターロイキン－４／インターロイキン－１３（ＩＬ－４／ＩＬ－１３）経路阻害剤を含む治療用組成物を、それを必要とする対象に投与するステップを含む。
【選択図】なし
【解決手段】本発明の方法は、抗ＩＬ－４Ｒ抗体などのインターロイキン－４／インターロイキン－１３（ＩＬ－４／ＩＬ－１３）経路阻害剤を含む治療用組成物を、それを必要とする対象に投与するステップを含む。
【選択図】なし
【特許請求の範囲】
【請求項1】
食道伸展性を増加させる方法であって、
（ａ）（ｉ）患者が、治療前または治療時（「ベースライン」）に食道に高倍率視野（ｈｐｆ）あたり１５個以上の好酸球を有すること；
（ｉｉ）患者が、週に少なくとも２回の嚥下障害の発症を示すこと；および／または
（ｉｉｉ）患者が、２以上のシュトラウマン嚥下障害計測（Ｓｔｒａｕｍａｎｎ Ｄｙｓｐｈａｇｉａ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ）（ＳＤＩ）スコアを有すること
からなる群から選択される少なくとも１つの特徴を有する患者を選択するステップ；ならびに
（ｂ）治療有効量のインターロイキン－４／インターロイキン－１３（ＩＬ－４／ＩＬ－１３）経路阻害剤を含む医薬組成物を、それを必要とする患者に投与し、それにより、機能的な内腔画像化プローブによって測定した場合、食道伸展性を増加させるステップ
を含む前記方法。
（ａ）（ｉ）患者が、治療前または治療時（「ベースライン」）に食道に高倍率視野（ｈｐｆ）あたり１５個以上の好酸球を有すること；
（ｉｉ）患者が、週に少なくとも２回の嚥下障害の発症を示すこと；および／または
（ｉｉｉ）患者が、２以上のシュトラウマン嚥下障害計測（Ｓｔｒａｕｍａｎｎ Ｄｙｓｐｈａｇｉａ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ）（ＳＤＩ）スコアを有すること
からなる群から選択される少なくとも１つの特徴を有する患者を選択するステップ；ならびに
（ｂ）治療有効量のインターロイキン－４／インターロイキン－１３（ＩＬ－４／ＩＬ－１３）経路阻害剤を含む医薬組成物を、それを必要とする患者に投与し、それにより、機能的な内腔画像化プローブによって測定した場合、食道伸展性を増加させるステップ
を含む前記方法。
【請求項2】
患者は中程度から重度の好酸球性食道炎（ＥｏＥ）を有する、請求項１に記載の方法。
【請求項3】
患者は１８歳以上である、請求項１または２に記載の方法。
【請求項4】
患者は、プロトンポンプ阻害剤（ＰＰＩ）で以前に治療されている、請求項１～３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項5】
患者は少なくとも１回、以前に食道拡張を受けている、請求項１～４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項6】
患者は、以下：
（１）ＰＰＩ、食道拡張、コルチコステロイド、アレルゲン離脱、および／もしくは食事の変更の少なくとも１つによる以前の治療；
（２）患者が、ＰＰＩまたは食道拡張による以前の治療に応答しないかもしくは抵抗性であること；
（３）患者が、３０以上、４０以上、もしくは５０以上である好酸球性食道炎の重症度および活動性指数（ＥＥｓＡＩ）スコアを有すること；
（４）患者が、少なくとも３年間、ＥｏＥに罹患していること；
（５）患者が、ＩＬ－４／ＩＬ－１３経路阻害剤の投与前もしくは投与時に、食物アレルギー、アトピー性皮膚炎、喘息、アレルギー性鼻炎、および／もしくはアレルギー性結膜炎からなる群から選択される疾患もしくは障害を有するかもしくは診断されていること；ならびに／または
（６）患者が、エオタキシン－３、ペリオスチン、血清ＩｇＥ（総およびアレルゲン特異的）、ＩＬ－１３、ＩＬ－５、血清胸腺および活性化調節ケモカイン（ＴＡＲＣ）、胸腺間質性リンホポエチン（ＴＳＬＰ）、血清好酸球性陽イオンタンパク質（ＥＣＰ）、および／もしくは好酸球由来神経毒（ＥＤＮ）からなる群から選択される少なくとも１つのバイオマーカーのレベルが上昇していること
からなる群から選択される少なくとも１つの特徴を有する、請求項１～５のいずれか１項に記載の方法。
（１）ＰＰＩ、食道拡張、コルチコステロイド、アレルゲン離脱、および／もしくは食事の変更の少なくとも１つによる以前の治療；
（２）患者が、ＰＰＩまたは食道拡張による以前の治療に応答しないかもしくは抵抗性であること；
（３）患者が、３０以上、４０以上、もしくは５０以上である好酸球性食道炎の重症度および活動性指数（ＥＥｓＡＩ）スコアを有すること；
（４）患者が、少なくとも３年間、ＥｏＥに罹患していること；
（５）患者が、ＩＬ－４／ＩＬ－１３経路阻害剤の投与前もしくは投与時に、食物アレルギー、アトピー性皮膚炎、喘息、アレルギー性鼻炎、および／もしくはアレルギー性結膜炎からなる群から選択される疾患もしくは障害を有するかもしくは診断されていること；ならびに／または
（６）患者が、エオタキシン－３、ペリオスチン、血清ＩｇＥ（総およびアレルゲン特異的）、ＩＬ－１３、ＩＬ－５、血清胸腺および活性化調節ケモカイン（ＴＡＲＣ）、胸腺間質性リンホポエチン（ＴＳＬＰ）、血清好酸球性陽イオンタンパク質（ＥＣＰ）、および／もしくは好酸球由来神経毒（ＥＤＮ）からなる群から選択される少なくとも１つのバイオマーカーのレベルが上昇していること
からなる群から選択される少なくとも１つの特徴を有する、請求項１～５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項7】
ＩＬ－４／ＩＬ－１３経路阻害剤の投与は、以下：
（ａ）シュトラウマン嚥下障害計測（ＳＤＩ）スコアで測定した場合、嚥下障害の頻度および重症度のベースラインから少なくとも４０％の減少；
（ｂ）ＳＤＩスコアのベースラインから３ポイントの減少；
（ｃ）食道の近位、中間、および／もしくは遠位領域における上皮内好酸球数のピークの
ベースラインからの８５％超の減少；
（ｄ）インピーダンス面積測定法で測定した場合、食道伸展性のベースラインから少なくとも１０％の増加；
（ｅ）ＥｏＥ組織学的スコアリングシステム（ＨＳＳ）スコアによって測定した場合、疾患の重症度および程度のベースラインからの５０％超の減少；ならびに／または
（ｆ）好酸球性食道炎の重症度および活動性指数（ＥＥｓＡＩ）スコアで測定した場合、嚥下障害のベースラインから３０％超の減少
からなる群から選択される少なくとも１つのパラメータの改善をもたらす、請求項１～６のいずれか１項に記載の方法。
（ａ）シュトラウマン嚥下障害計測（ＳＤＩ）スコアで測定した場合、嚥下障害の頻度および重症度のベースラインから少なくとも４０％の減少；
（ｂ）ＳＤＩスコアのベースラインから３ポイントの減少；
（ｃ）食道の近位、中間、および／もしくは遠位領域における上皮内好酸球数のピークの
ベースラインからの８５％超の減少；
（ｄ）インピーダンス面積測定法で測定した場合、食道伸展性のベースラインから少なくとも１０％の増加；
（ｅ）ＥｏＥ組織学的スコアリングシステム（ＨＳＳ）スコアによって測定した場合、疾患の重症度および程度のベースラインからの５０％超の減少；ならびに／または
（ｆ）好酸球性食道炎の重症度および活動性指数（ＥＥｓＡＩ）スコアで測定した場合、嚥下障害のベースラインから３０％超の減少
からなる群から選択される少なくとも１つのパラメータの改善をもたらす、請求項１～６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項8】
ＩＬ－４／ＩＬ－１３経路阻害剤は、約５０～約６００ｍｇの用量で投与される、請求項１～７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項9】
ＩＬ－４／ＩＬ－１３経路阻害剤は約３００ｍｇの用量で投与される、請求項１～８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項10】
ＩＬ－４／ＩＬ－１３経路阻害剤は一次用量で投与され、その後、１回またはそれ以上の二次用量が投与され、各二次用量は、直前の用量の１～４週間後に投与される、請求項１～７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項11】
一次用量は、５０～６００ｍｇのＩＬ－４／ＩＬ－１３経路阻害剤を含む、請求項１０に記載の方法。
【請求項12】
各二次用量は、２５～４００ｍｇのＩＬ－４／ＩＬ－１３経路阻害剤を含む、請求項１０または１１に記載の方法。
【請求項13】
一次用量は、６００ｍｇのＩＬ－４／ＩＬ－１３経路阻害剤を含み、各二次用量は、３００ｍｇのＩＬ－４／ＩＬ－１３経路阻害剤を含む、請求項１０～１２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項14】
各二次用量は、直前の用量の１週間後に投与される、請求項１３に記載の方法。
【請求項15】
各二次用量は、直前の用量の２週間後に投与される、請求項１３に記載の方法。
【請求項16】
ＩＬ－４／ＩＬ－１３経路阻害剤の投与は、食道の好酸球性炎症、食道の好酸球浸潤、食道壁の肥厚、拒食、嘔吐、腹痛、食物不耐性、下痢、体重減少、胸焼け、吐き戻し、嚥下障害、および／または食片圧入からなる群から選択されるＥｏＥの少なくとも１つの症状または兆候の改善をもたらす、請求項２～１５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項17】
患者は、食品に含有される食物アレルゲンに対してアレルギー反応を示し、該食品が乳製品、卵、小麦、大豆、トウモロコシ、魚、甲殻類、ピーナッツ、木の実、牛肉、鶏肉、オート麦、大麦、豚肉、インゲン、リンゴおよび／またはパイナップルからなる群から選択される、請求項１～１６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項18】
患者は、ダスト、花粉、カビ、植物、ネコ、イヌまたは昆虫に由来する非食物アレルゲンに対してアレルギー反応を示す、請求項１～１６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項19】
ＩＬ－４／ＩＬ－１３経路阻害剤の投与が、対象におけるＥｏＥ関連バイオマーカーレベルの減少をもたらす、請求項１～１８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項20】
ＥｏＥ関連バイオマーカーが、エオタキシン－３、ペリオスチン、（総およびアレルゲン特異的）血清ＩｇＥ、ＩＬ－１３、ＩＬ－５、血清ＴＡＲＣ、ＴＳＬＰ、血清ＥＣＰおよび／またはＥＤＮからなる群から選択される、請求項１９に記載の方法。
【請求項21】
ＩＬ－４／ＩＬ－１３経路阻害剤は、第２の治療薬または療法と組み合わせて投与され、第２の治療薬または療法は、ＩＬ－１ベータ阻害剤、ＩＬ－５阻害剤、ＩＬ－９阻害剤、ＩＬ－１３阻害剤、ＩＬ－１７阻害剤、ＩＬ－２５阻害剤、ＴＮＦアルファ阻害剤、エオタキシン－３阻害剤、ＩｇＥ阻害剤、プロスタグランジンＤ２阻害剤、免疫抑制薬、局所コルチコステロイド、経口コルチコステロイド、全身コルチコステロイド、吸入コルチコステロイド、グルココルチコイド、プロトンポンプ阻害剤、ＮＳＡＩＤ、食道拡張、アレルゲン除去、および／または食事管理からなる群から選択される、請求項１～２０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項22】
ＩＬ－４／ＩＬ－１３経路阻害剤は、抗ＩＬ－４抗体、抗ＩＬ－１３抗体、抗ＩＬ－４／ＩＬ－１３二重特異性抗体、ＩＬ－４受容体（ＩＬ－４Ｒ）阻害剤、および／または抗ＩＬ－４Ｒ抗体からなる群から選択される、請求項１～２１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項23】
ＩＬ－４／ＩＬ－１３経路阻害剤はＩＬ－４Ｒ阻害剤である、請求項２２記載の方法。
【請求項24】
ＩＬ－４／ＩＬ－１３経路阻害剤は抗ＩＬ－４抗体である、請求項２２に記載の方法。
【請求項25】
ＩＬ－４／ＩＬ－１３経路阻害剤は抗ＩＬ－１３抗体である、請求項２２に記載の方法。
【請求項26】
ＩＬ－４／ＩＬ－１３経路阻害剤は、ＩＬ－４およびＩＬ－１３に特異的に結合する二重特異性抗体である、請求項２２に記載の方法。
【請求項27】
ＩＬ－４／ＩＬ－１３経路阻害剤が、ＩＬ－４Ｒαに結合し、ＩＬ－４および／またはＩＬ－１３の、１型もしくは２型ＩＬ－４Ｒ受容体との相互作用を阻害する抗体またはその抗原結合断片である、請求項１～２３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項28】
抗体またはその抗原結合断片が、ＩＬ－４の、１型と２型ＩＬ－４受容体の両方との相互作用を阻害する、請求項２７に記載の方法。
【請求項29】
抗体およびその抗原結合断片が、配列番号１のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）の重鎖相補性決定領域（ＨＣＤＲ）および配列番号２のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）の軽鎖相補性決定領域（ＬＣＤＲ）を含む、請求項２８に記載の方法。
【請求項30】
抗体およびその抗原結合断片が、３つのＨＣＤＲ（ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２およびＨＣＤＲ３）および３つのＬＣＤＲ（ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２およびＬＣＤＲ３）を含み、ＨＣＤＲ１は配列番号３のアミノ酸配列を含み；ＨＣＤＲ２は配列番号４のアミノ酸配列を含み；ＨＣＤＲ３は配列番号５のアミノ酸配列を含み；ＬＣＤＲ１は配列番号６のアミノ酸配列を含み；ＬＣＤＲ２は配列番号７のアミノ酸配列を含み；およびＬＣＤＲ３は配列番号８のアミノ酸配列を含む、請求項２９に記載の方法。
【請求項31】
ＨＣＶＲが配列番号１のアミノ酸配列を含み、およびＬＣＶＲが配列番号２のアミノ酸配列を含む、請求項３０に記載の方法。
【請求項32】
抗体またはその抗原結合断片が、配列番号９のアミノ酸配列を含む重鎖と配列番号１０のアミノ酸配列を含む軽鎖とを含む、請求項２９～３１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項33】
ＩＬ－４／ＩＬ－１３経路阻害剤がデュピルマブまたはその生物学的同等物である、請求項１～３１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項34】
ＩＬ－４Ｒ阻害剤は、ＡＭＧ３１７またはＭＥＤＩ９３１４である、請求項２３に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本出願は、ＰＣＴ国際特許出願として２０１８年８月３日に出願され、それぞれの開示が全体として参照により本明細書に組み入れられる、２０１７年８月４日に出願された米国仮特許出願第６２／５４１２４２号、２０１７年９月２１日に出願された米国仮特許出願第６２／５６１５９３号、および２０１８年３月８日に出願された欧州出願第１８３０５２５２．１号に対する優先権の利益を主張する。
【0002】
本発明は、それを必要とする対象における活動性好酸球性食道炎を治療または予防するためのインターロイキン－４／インターロイキン－１３経路阻害剤の使用に関する。
【背景技術】
【0003】
食道狭窄（食道の狭窄（ｎａｒｒｏｗｉｎｇ））は、食道の内層の損傷に起因し、とりわけ、嚥下困難（嚥下障害）、食物または液体の吐き戻し、胸焼けおよび意図しない体重減少をもたらす。食道狭窄の治療は、嚥下障害、体重減少、および栄養の不均衡による生活の質を低下させるため、非常に重要である。食道狭窄は、化学療法、放射線療法、食道がんまたは内視鏡手術、消化性潰瘍または胃食道逆流による合併症として、慢性潰瘍または慢性炎症により引き起こされる。食道狭窄はまた、好酸球性食道炎によっても引き起こされる。
【0004】
好酸球性食道炎（ＥｏＥ）は、食道機能障害および食道の好酸球炎症によって特徴付けられる、新たな慢性の免疫／抗原媒介性疾患である（非特許文献１；非特許文献２；非特許文献３）。ＥｏＥの成人患者は、嚥下障害および食片圧入の起こり得る危険性により、生活の質（ＱＯＬ）が大幅に損なわれている（非特許文献４；非特許文献５；非特許文献６；非特許文献７）。活動性疾患または中程度から重度のＥｏＥを有する患者は、嚥下困難、食物または液体の吐き戻し、および体重減少につながる食道狭窄に苦しんでいる。長期にわたる食片圧入のための緊急の内視鏡検査は、重度の食道損傷の危険性に関連付けられる。ＥｏＥは、多数の患者における食物アレルギーに関連付けられることが判明している。一部の患者はまた、同時に起こる喘息またはアトピー性疾患、例えば、アトピー性皮膚炎、またはアレルギー性鼻炎を有する場合がある。ＥｏＥの症候的負担、例えば、食事の回避、食事の変更行動、ならびに社会的、感情的、経済的、仕事および学校、ならびに睡眠への影響はまた、ＥｏＥ集団に重要であって、関連し、改善されれば、ＥｏＥ患者の治療効果を反映し得る。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【0005】
【非特許文献1】Ｌｉａｃｏｕｒａｓら、２０１１年、Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ａｌｌｅｒｇｙ ａｎｄ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ．１２８巻：３～２０ ｅ６；ｑｕｉｚ １－２
【非特許文献2】Ｗｅｉｎｂｒａｎｄ－Ｇｏｉｃｈｂｅｒｇら、２０１３年、Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃ Ｒｅｓｅａｒｃｈ．５６巻：２４９～６０頁
【非特許文献3】Ｚｈａｎｇら、２０１３年、Ｄｉｇｅｓｔｉｖｅ Ｄｉｓｅａｓｅｓ ａｎｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ ５８巻：１４９７～５０６頁
【非特許文献4】ＤｅＢｒｏｓｓｅら、２０１１年、Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ａｌｌｅｒｇｙ ａｎｄ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ １２８巻：１３２～８頁
【非特許文献5】Ｆａｌｋら、２０１４年、Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ Ｃｌｉｎｉｃｓ ｏｆ Ｎｏｒｔｈ Ａｍｅｒｉｃａ ４３巻：２３１～４２頁；
【非特許文献6】Ｓｔｒａｕｍａｎｎ ２００８年、Ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ Ｅｎｄｏｓｃｏｐｙ Ｃｌｉｎｉｃｓ ｏｆ Ｎｏｒｔｈ Ａｍｅｒｉｃａ １８巻：９９～１１８頁
【非特許文献7】Ｓｔｒａｕｍａｎｎら、２００３年、Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ １２５巻：１６６０～９頁
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0006】
現在の治療的アプローチには、慢性食事除去（食物アレルゲン離脱を含む）、嚥下局所製剤コルチコステロイド（米国ではＥｏＥの治療に承認されていない）、および食道拡張が含まれる。飲み込まれた局所コルチコステロイドは、部分的な臨床応答および組織学的寛解を誘導する臨床試験において報告されているが、それらは均一に効果的ではなく、真菌感染症、ならびに中止後の疾患再発に関連付けられる。現在、ＥｏＥの承認された薬物療法はない。したがって、好酸球性食道炎を予防または治療する有害な副作用を伴わない効果的な治療アプローチに対する満たされていない必要性が当該技術分野に存在する。食道狭窄は、胃酸分泌を阻害するプロトンポンプ阻害剤で治療される。内視鏡検査による食道拡張は、現在、食道狭窄を治療し、食道伸展性を増加させるために使用されている。しかしながら、侵襲的な外科手術であり、穿孔および出血などの合併症を引き起こす場合がある。したがって、食道伸展性を増加し、食道狭窄を治療する（例えば、好酸球性食道炎における）安全であり、効果的な治療法に対する満たされていない必要性がある。
【課題を解決するための手段】
【0007】
本発明の一態様によれば、食道の伸展性を増加させる方法が提供される。本方法は、この態様によれば、（ａ）中程度から重度の好酸球性食道炎（ＥｏＥ）を有する患者を選択するステップであって、それを必要とする患者は、（ｉ）患者が、治療前または治療時（「ベースライン」）に食道に高倍率視野（ｈｐｆ）あたり１５個以上の好酸球を有すること；（ｉｉ）患者が、週に少なくとも１回の嚥下障害の発症を示すこと；および（ｉｉｉ）患者が、２以上のシュトラウマン嚥下障害計測（Ｓｔｒａｕｍａｎｎ Ｄｙｓｐｈａｇｉａ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ）（ＳＤＩ）スコアを有することからなる群から選択される属性を有するかまたは基準に基づいて選択されるステップ；ならびに（ｂ）インターロイキン－４／インターロイキン－１３（ＩＬ－４／ＩＬ－１３）経路阻害剤を含む治療有効量の医薬組成物を、それを必要とする患者に投与し、それにより、機能的内腔画像化プローブ（ＥｎｄｏＦＬＩＰ（登録商標）、Ｃｒｏｓｐｏｎ、Ｉｒｅｌａｎｄ）によって測定した場合、食道伸展性を増加させるステップを含む。一実施形態において、患者は活動性ＥｏＥを有する。一実施形態において、患者は１８歳以上である。一実施形態において、患者は、プロトンポンプ阻害剤（ＰＰＩ）で以前に治療されている。一実施形態において、患者は、少なくとも１回、以前に食道拡張を受けている。一実施形態において、患者は、（１）ＰＰＩ、食道拡張、コルチコステロイド、アレルゲン離脱、および／または食事の変更の少なくとも１つによる以前の治療；（２）患者は、ＰＰＩまたは食道拡張による以前の治療に応答しないかまたは抵抗性であること；（３）患者が、３０以上、４０以上、または５０以上である好酸球性食道炎の重症度および活動性指数（ＥＥｓＡＩ）スコアを有すること；（４）患者が、少なくとも３年間、ＥｏＥに罹患していること；（５）患者が、ＩＬ－４／ＩＬ－１３経路阻害剤の投与前または投与時に、食物アレルギー、アトピー性皮膚炎、喘息、アレルギー性鼻炎、およびアレルギー性結膜炎からなる群から選択される疾患もしくは障害を有するかまたは診断されていること；ならびに（６）患者が、エオタキシン－３、ペリオスチン、血清ＩｇＥ（総およびアレルゲン特異的）、ＩＬ－１３、ＩＬ－５、血清胸腺および活性化調節ケモカイン（ＴＡＲＣ）、胸腺間質性リンホポエチン（ＴＳＬＰ）、血清好酸球性陽イオンタンパク質（ＥＣＰ）、および好酸球由来神経毒（ＥＤＮ）からなる群から選択されるバイオマーカーのレベルが上昇していることからなる群から選択される特徴を有する。
【0008】
「からなる群から選択される少なくとも１つの」または単に「からなる群から選択される」の選択を特定する本発明の実施形態において、このような言葉などに続くリストの最後の２つの項目間の接続詞「および／または」の使用は、その順番の項目が互いに代替的であり、これらの項目の１つ（または複数）が選択されていることを示す。各項目が必ずしも選択されるという意味ではない。例えば、食道伸展性を増加させる方法については、患者は、以下：
（１）ＰＰＩ、食道拡張、コルチコステロイド、アレルゲン離脱、および／もしくは食事の変更の少なくとも１つによる以前の治療；
（２）患者が、ＰＰＩまたは食道拡張による以前の治療に応答しないかまたは抵抗性であること；
（３）患者が、３０以上、４０以上、または５０以上である好酸球性食道炎の重症度および活動性指数（ＥＥｓＡＩ）スコアを有すること；
（４）患者が、少なくとも３年間、ＥｏＥに罹患していること；
（５）患者が、ＩＬ－４／ＩＬ－１３経路阻害剤の投与前もしくは投与時に、食物アレルギー、アトピー性皮膚炎、喘息、アレルギー性鼻炎、および／もしくはアレルギー性結膜炎からなる群から選択される疾患もしくは障害を有するかもしくは診断されていること；ならびに／または
（６）患者が、エオタキシン－３、ペリオスチン、血清ＩｇＥ（総およびアレルゲン特異的）、ＩＬ－１３、ＩＬ－５、血清胸腺および活性化調節ケモカイン（ＴＡＲＣ）、胸腺間質性リンホポエチン（ＴＳＬＰ）、血清好酸球性陽イオンタンパク質（ＥＣＰ）、および／もしくは好酸球由来神経毒（ＥＤＮ）からなる群から選択される少なくとも１つのバイオマーカーのレベルが上昇していることからなる群から選択される少なくとも１つの特徴を有し、
意味するのは、患者が、少なくとも特性（１）または特性（２）または特性（３）または特性（４）または特性（５）または特性（６）を有することである。患者はまた、このような言葉に基づいて、６つの特性（例えば、（１）および（２）、または（４）および（５）、または（１）、（２）および（６）など）のうちの１つ以上を有することができる。しかしながら、患者が、少なくとも特性（１）および特性（２）および特性（３）および特性（４）および特性（５）および特性（６）を有する必要があるということは意味しない。
（１）ＰＰＩ、食道拡張、コルチコステロイド、アレルゲン離脱、および／もしくは食事の変更の少なくとも１つによる以前の治療；
（２）患者が、ＰＰＩまたは食道拡張による以前の治療に応答しないかまたは抵抗性であること；
（３）患者が、３０以上、４０以上、または５０以上である好酸球性食道炎の重症度および活動性指数（ＥＥｓＡＩ）スコアを有すること；
（４）患者が、少なくとも３年間、ＥｏＥに罹患していること；
（５）患者が、ＩＬ－４／ＩＬ－１３経路阻害剤の投与前もしくは投与時に、食物アレルギー、アトピー性皮膚炎、喘息、アレルギー性鼻炎、および／もしくはアレルギー性結膜炎からなる群から選択される疾患もしくは障害を有するかもしくは診断されていること；ならびに／または
（６）患者が、エオタキシン－３、ペリオスチン、血清ＩｇＥ（総およびアレルゲン特異的）、ＩＬ－１３、ＩＬ－５、血清胸腺および活性化調節ケモカイン（ＴＡＲＣ）、胸腺間質性リンホポエチン（ＴＳＬＰ）、血清好酸球性陽イオンタンパク質（ＥＣＰ）、および／もしくは好酸球由来神経毒（ＥＤＮ）からなる群から選択される少なくとも１つのバイオマーカーのレベルが上昇していることからなる群から選択される少なくとも１つの特徴を有し、
意味するのは、患者が、少なくとも特性（１）または特性（２）または特性（３）または特性（４）または特性（５）または特性（６）を有することである。患者はまた、このような言葉に基づいて、６つの特性（例えば、（１）および（２）、または（４）および（５）、または（１）、（２）および（６）など）のうちの１つ以上を有することができる。しかしながら、患者が、少なくとも特性（１）および特性（２）および特性（３）および特性（４）および特性（５）および特性（６）を有する必要があるということは意味しない。
【0009】
本発明の別の態様によれば、対象における活動性好酸球性食道炎（ＥｏＥ）の少なくとも１つの症状または兆候を治療、予防または改善する方法が提供される。本発明のこの態様による方法は、中程度から重度のＥｏＥを有する患者を選択するステップ、およびインターロイキン－４／インターロイキン－１３（ＩＬ－４／ＩＬ－１３）経路阻害剤を含む治療有効量の医薬組成物を、それを必要とする患者に投与するステップを含む。特定の実施形態において、それを必要とする患者は、（１）患者が、治療前または治療時（「ベースライン」）に食道中に高倍率視野（ｈｐｆ）あたり１５個以上の好酸球を有すること；（２）高用量プロトンポンプ阻害剤（ＰＰＩ）、食道拡張、コルチコステロイド、アレルゲン離脱および／または食事変更の少なくとも１つによる以前の治療；（３）患者が１週間に少なくとも１回の嚥下障害の発症を示すこと；（４）患者が、高用量ＰＰＩまたは食道拡張を用いた以前の治療に応答しないかまたは抵抗性があること；（５）患者が５以上のシュトラウマン嚥下障害計測（ＳＤＩ）スコアを有する；（６）患者が、３０以上、４０以上、または５０以上である好酸球性食道炎の重症度および活動性指数（ＥＥｓＡＩ）スコアを有すること；（７）患者が、少なくとも３年間、ＥｏＥに罹患していること；（８）患者が、ＩＬ－４／ＩＬ－１３経路阻害剤の投与前または投与時に、食物アレルギー、アトピー性皮膚炎、喘息、アレルギー性鼻炎、およびアレルギー性結膜炎からなる群から選択される疾患もしくは障害を有するかまたは診断されていること；ならびに（９）患者は、エオタキシン－３、ペリオスチン、血清ＩｇＥ（総およびアレルゲン特異的）、Ｉ
Ｌ－１３、ＩＬ－５、血清胸腺および活性化調節ケモカイン（ＴＡＲＣ）、胸腺間質性リンホポエチン（ＴＳＬＰ）、血清好酸球性陽イオンタンパク質（ＥＣＰ）、および好酸球由来神経毒（ＥＤＮ）からなる群から選択されるバイオマーカーのレベルが上昇していることからなる群から選択される属性または基準に基づいて選択される。
Ｌ－１３、ＩＬ－５、血清胸腺および活性化調節ケモカイン（ＴＡＲＣ）、胸腺間質性リンホポエチン（ＴＳＬＰ）、血清好酸球性陽イオンタンパク質（ＥＣＰ）、および好酸球由来神経毒（ＥＤＮ）からなる群から選択されるバイオマーカーのレベルが上昇していることからなる群から選択される属性または基準に基づいて選択される。
【0010】
本発明の別の態様によれば、嚥下障害を軽減する方法が提供され、本方法は、中程度から重度のＥｏＥを有する患者を選択するステップであって、患者は、（ｉ）週に１回以上の嚥下障害の発症を示し；（ｉｉ）以前に高用量プロトンポンプ阻害剤（ＰＰＩ）で治療されていて；および／または（ｉｉｉ）少なくとも１回、以前に食道拡張を受けているステップ；ならびに（ｂ）ＩＬ－４／ＩＬ－１３経路阻害剤を含む治療有効量の医薬組成物を、それを必要とする患者に投与するステップを含む。
【0011】
本発明の別の態様によれば、パラメータを改善する方法が提供され、本方法は、中程度から重度のＥｏＥを有する患者を選択するステップ、およびＩＬ－４／ＩＬ－１３経路阻害剤を含む治療有効量の医薬組成物を投与するステップを含み、投与は、以下：（ａ）シュトラウマン嚥下障害計測（ＳＤＩ）スコアで測定した場合、嚥下障害の頻度および重症度のベースラインから少なくとも４０％の減少；（ｂ）ＳＤＩスコアのベースラインから３ポイントの減少；（ｃ）食道の近位、中間、および／もしくは遠位領域における上皮内好酸球数のピークのベースラインからの８５％超の減少；（ｄ）インピーダンス面積測定法で測定した場合、食道伸展性のベースラインから少なくとも１０％の増加；（ｅ）ＥｏＥ組織学的スコアリングシステム（ＨＳＳ）スコアによって測定した場合、疾患の重症度および程度のベースラインからの５０％超の減少；ならびに（ｆ）好酸球性食道炎の重症度および活動性指数（ＥＥｓＡＩ）スコアで測定した場合、嚥下障害のベースラインから３０％超の減少からなる群から選択されるパラメータの改善をもたらす。
【0012】
本発明の別の態様によれば、それを必要とする患者において、食道の好酸球浸潤を減少させるための方法が提供される。特定の実施形態において、食道における炎症を減少させる方法が提供される。本方法は、ＩＬ－４／ＩＬ－１３経路阻害剤を含む治療有効量の医薬組成物を投与することを含む。特定の実施形態において、食道の好酸球浸潤は、それを必要とする対象の食道における高倍率視野あたり約１５個を超えるまたはそれに等しい好酸球によって表される。特定の実施形態において、好酸球の数は、ＩＬ－４／ＩＬ－１３経路阻害剤の投与後に８５％以上減少する。特定の実施形態において、炎症（例えば、粘膜の炎症）は、内視鏡検査および特徴、例えば、食道浮腫、リング、滲出液、溝および狭窄（ＥＲＥＦＳ）によって同定される。特定の実施形態において、ＩＬ－４／ＩＬ－１３経路阻害剤の投与により、ＥＲＥＦＳスコアが８未満、７未満、６未満、５未満、４未満、３未満、または２未満に低下する（本明細書中の他の箇所に開示される）。
【0013】
本発明の別の態様によれば、対象におけるＥｏＥ関連バイオマーカーのレベルを減少させる方法が提供される。特定の実施形態において、ＥｏＥ関連バイオマーカーは、例えば、循環または食道の好酸球、エオタキシン－３、ペリオスチン、（総およびアレルゲン特異的）血清ＩｇＥ、ＩＬ－１３、ＩＬ－５、血清胸腺および活性化制御ケモカイン（ＴＡＲＣ；ＣＣＬ１７）、胸腺間質性リンホポエチン（ＴＳＬＰ）、血清好酸球カチオン性タンパク質（ＥＣＰ）および好酸球由来神経毒（ＥＤＮ）からなる群から選択される。本方法は、ＩＬ－４／ＩＬ－１３経路阻害剤を含む治療有効量の医薬組成物を投与することを含む。
【0014】
特定の実施形態において、ＩＬ－４／ＩＬ－１３経路阻害剤は、第２の治療薬または治療法と併用して投与される。
【0015】
特定の実施形態において、それを必要とする対象は、食物アレルギー、アトピー性皮膚
炎、喘息、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎および遺伝性結合組織障害からなる群から選択される同時に発生する疾患または障害を有する。
炎、喘息、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎および遺伝性結合組織障害からなる群から選択される同時に発生する疾患または障害を有する。
【0016】
本発明の方法との関連で使用することができる例示的なＩＬ－４／ＩＬ－１３経路阻害剤には、限定されないが、抗ＩＬ－４抗体、抗ＩＬ－１３抗体、二重特異性抗ＩＬ－４／ＩＬ－１３抗体およびＩＬ－４受容体（ＩＬ－４Ｒ）阻害剤が含まれる。一実施形態において、ＩＬ－４／ＩＬ－１３経路阻害剤は、ＩＬ－４Ｒ阻害剤（例えば、抗ＩＬ－４Ｒ抗体）である。
【0017】
本発明の方法との関連で使用することができる例示的なＩＬ－４Ｒ阻害剤としては、例えば、ＩＬ－４Ｒもしくはそのリガンドの小分子化学阻害剤またはＩＬ－４Ｒもしくはそのリガンド（ＩＬ－４および／もしくはＩＬ－１３）を標的にする生物学的作用物質が挙げられる。特定の実施形態によれば、ＩＬ－４Ｒ阻害剤は、ＩＬ－４Ｒα鎖に結合し、ＩＬ－４、ＩＬ－１３またはＩＬ－４とＩＬ－１３の両方によってシグナル伝達をブロックする抗体または抗原結合タンパク質である。特定の実施形態において、抗ＩＬ－４Ｒ抗体または抗原結合タンパク質は、配列番号１のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）の重鎖相補性決定領域（ＨＣＤＲ）および配列番号２のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）の軽鎖ＣＤＲを含む。本発明の方法との関連で使用することができる抗原結合タンパク質のこのようなタイプの１つは、デュピルマブなどの抗ＩＬ－４Ｒα抗体である。
【0018】
特定の実施形態において、本発明は、ヒトを含む対象の活動性好酸球性食道炎を治療または阻害または予防するための医薬の製造におけるＩＬ－４／ＩＬ－１３経路阻害剤の使用を提供する。
【0019】
特定の実施形態において、本発明は、ヒトを含む対象における活動性好酸球性食道炎を治療または阻害または予防するための薬剤の製造における、ＩＬ－４Ｒに結合する抗体またはその抗原結合抗体断片の使用を提供する。
【0020】
特定の実施形態において、本発明は、ヒトを含む対象の食道伸展性を増加させるための医薬の製造におけるＩＬ－４／ＩＬ－１３経路阻害剤の使用を提供する。一実施形態において、対象は活動性ＥｏＥを有する。一実施形態において、対象は、中程度から重度のＥｏＥを有する。
【0021】
特定の実施形態において、本発明は、ヒトを含む対象の食道伸展性を増加させるための医薬品の製造における、ＩＬ－４Ｒに結合する抗体またはその抗原結合断片の使用を提供する。一実施形態において、対象は活動性ＥｏＥを有する。一実施形態において、対象は中程度から重度のＥｏＥを有する。
【0022】
本発明の他の実施形態は、次の詳細な説明の検討から明らかになる。
【図面の簡単な説明】
【0023】
【図1】毎週の好酸球性食道炎の重症度および活動性指数（ＥＥｓＡＩ）スコアを含むコンポーネントを列挙する図である。
【図2】週１回（ｑｗ）３００ｍｇデュピルマブ対プラセボを投与された患者における１２週間の治療期間中のシュトラウマン嚥下障害計測（ＳＤＩ）スコアのベースラインからの平均変化を示す図である。
【図3】週１回（ｑｗ）３００ｍｇデュピルマブ対プラセボの投与時の１０週目および１２週目におけるシュトラウマン嚥下障害計測（ＳＤＩ）スコアの嚥下障害頻度および重症度コンポーネントのベースラインからの変化パーセントの平均を示す図である。
【図4】週１回（ｑｗ）３００ｍｇデュピルマブ対プラセボを投与された患者における１２週間の治療期間中のＥＥｓＡＩスコアのベースラインからの変化パーセントの平均を示す図である。
【図5】週１回（ｑｗ）３００ｍｇデュピルマブ対プラセボを投与された患者における１２週目での総ＥｏＥ浮腫、リング、滲出液、溝および狭窄（ＥＲＥＦＳ）スコア、ならびにＥＲＥＦＳスコアのサブコンポーネントにおけるベースラインからの変化パーセントの平均を示す図である。
【図6】週１回（ｑｗ）３００ｍｇデュピルマブ対プラセボを投与された患者における１２週目での等級（重症度）サブコンポーネントの総ＥｏＥ組織学スコアリングシステム（ＨＳＳ）スコアのベースラインからの平均変化を示す図である。
【図7】図７は、週１回（ｑｗ）３００ｍｇデュピルマブ対プラセボを投与された患者における１２週目でのステージ（範囲）サブコンポーネントの総ＥｏＥ ＨＳＳスコアのベースラインからの平均変化を示す図である。
【図8】図８は、図８Ａ、８Ｂ、８Ｃ、および８Ｄから構成される。図８Ａは、基底部過形成のＥｏＥ ＨＳＳ等級スコアのベースラインからの平均変化を示す。図８Ｂは、好酸球の表面層化のＥｏＥ ＨＳＳ等級スコアのベースラインからの平均変化を示す。図８Ｃは、好酸球性炎症のＥｏＥ ＨＳＳ等級スコアのベースラインからの平均変化を示す。図８Ｄは、週１回（ｑｗ）３００ｍｇデュピルマブ対プラセボを投与された患者から１２週目にサンプリングされた食道の近位、中間、および遠位領域の好酸球性膿瘍のＥｏＥ ＨＳＳ等級スコアのベースラインからの平均変化を示す。
【図9】図９は、図９Ａ、９Ｂ、９Ｃ、および９Ｄから構成される。図９Ａは、基底部過形成のＥｏＥ ＨＳＳステージスコアのベースラインからの平均変化を示す。図９Ｂは、好酸球性膿瘍のＥｏＥ ＨＳＳステージスコアのベースラインからの平均変化を示す。図９Ｃは、好酸球炎症のＥｏＥ ＨＳＳステージスコアのベースラインからの平均変化を示す。図９Ｄは、週１回（ｑｗ）３００ｍｇデュピルマブ対プラセボを投与された患者から１２週目にサンプリングされた食道の近位、中間、および遠位領域の好酸球表面層のＥｏＥ ＨＳＳステージスコアのベースラインからの平均変化を示す。
【図10】図１０は、図１０Ａ、１０Ｂ、および１０Ｃから構成される。図１０Ａは、拡張した細胞間空間のＥｏＥ ＨＳＳ等級スコアのベースラインからの平均変化を示す。図１０Ｂは、表面変化のＥｏＥ ＨＳＳ等級スコアのベースラインからの平均変化を示し、図１０Ｃは、週１回（ｑｗ）３００ｍｇデュピルマブ対プラセボを投与された患者から１２週目にサンプリングされた食道の近位、中間、および遠位領域のアポトーシス上皮細胞のＥｏＥ ＨＳＳ等級スコアのベースラインからの平均変化を示す。
【図11】図１１は、図１１Ａ、１１Ｂ、および１１Ｃから構成される。図１１Ａは、拡張した細胞間空間のＥｏＥ ＨＳＳステージスコアのベースラインからの平均変化を示す。図１１Ｂは、表面変化のＥｏＥ ＨＳＳステージスコアのベースラインからの平均変化を示し、図１１Ｃは、週１回（ｑｗ）３００ｍｇデュピルマブ対プラセボを投与された患者から１２週目にサンプリングされた食道の近位、中間、および遠位領域のアポトーシス上皮細胞のＥｏＥ ＨＳＳステージスコアのベースラインからの平均変化を示す。
【図12】週１回（ｑｗ）３００ｍｇデュピルマブ対プラセボを投与された患者における１２週目での伸展性プラトーのベースラインからの変化パーセントを示す図である。
【発明を実施するための形態】
【0024】
本発明について説明する前に、本発明は、記載されている特定の方法および実験条件に限定されるものではなく、これは、このような方法および条件が変化し得ることによることを理解すべきである。また、本発明の範囲は添付の特許請求の範囲によってのみ限定されるため、本明細書で使用される用語は、特定の実施形態のみを説明することを目的とし、限定することを意図するものではないことは理解すべきである。
【0025】
特に定義しない限り、本明細書で使用される全ての技術用語および科学用語は、本発明
が属する技術分野の当業者によって、一般的に理解されるものと同じ意味を有する。本明細書で使用されるとき、列挙された特定の数値に関して使用される場合、用語「約」とは、数値が、列挙された値から１％未満で変化し得ることを意味する。例えば、本明細書で使用するとき、表現「約１００」には、９９および１０１、ならびにその間の全ての値（例えば、９９．１、９９．２、９９．３、９９．４など）が含まれる。
が属する技術分野の当業者によって、一般的に理解されるものと同じ意味を有する。本明細書で使用されるとき、列挙された特定の数値に関して使用される場合、用語「約」とは、数値が、列挙された値から１％未満で変化し得ることを意味する。例えば、本明細書で使用するとき、表現「約１００」には、９９および１０１、ならびにその間の全ての値（例えば、９９．１、９９．２、９９．３、９９．４など）が含まれる。
【0026】
本明細書に記載されている方法および材料に類似したまたは同等の任意の方法および材料が、本発明の実施に使用することができるが、好ましい方法および材料はここに記載されている。本明細書において言及される全ての刊行物は、全体として記載するために参照により本明細書に組み入れられる。
【0027】
好酸球性食道炎を治療、予防または改善する方法
本発明は、対象における活動性好酸球性食道炎（ＥｏＥ）の少なくとも１つの症状または兆候を治療、予防または改善するための方法を含む。本発明のこの態様による方法は、それを必要とする対象にＩＬ－４／ＩＬ－１３経路阻害剤を含む治療有効量の医薬組成物を投与することを含む。本明細書で使用するとき、用語「治療する」、「治療すること」などは、症状を軽減し、一時的もしくは永続的のいずれかで症状の原因を取り除き、または食道における好酸球性炎症の症状の発症を予防もしくは遅らせることを意味する。特定の実施形態において、本発明の方法は、限定されないが、食道の好酸球浸潤、食道壁の肥厚、食道の炎症、食道における気管様のリングまたは突起部の出現、胸痛および腹痛、拒食、嘔吐、嚥下障害ならびに食片圧入を含む、ＥｏＥの少なくとも１つの症状または兆候の治療または改善に有用である。
本発明は、対象における活動性好酸球性食道炎（ＥｏＥ）の少なくとも１つの症状または兆候を治療、予防または改善するための方法を含む。本発明のこの態様による方法は、それを必要とする対象にＩＬ－４／ＩＬ－１３経路阻害剤を含む治療有効量の医薬組成物を投与することを含む。本明細書で使用するとき、用語「治療する」、「治療すること」などは、症状を軽減し、一時的もしくは永続的のいずれかで症状の原因を取り除き、または食道における好酸球性炎症の症状の発症を予防もしくは遅らせることを意味する。特定の実施形態において、本発明の方法は、限定されないが、食道の好酸球浸潤、食道壁の肥厚、食道の炎症、食道における気管様のリングまたは突起部の出現、胸痛および腹痛、拒食、嘔吐、嚥下障害ならびに食片圧入を含む、ＥｏＥの少なくとも１つの症状または兆候の治療または改善に有用である。
【0028】
「好酸球性食道炎」（ＥｏＥ）とは、本明細書で使用するとき、食道内の異常な好酸球性炎症および食道機能不全によって特徴付けられる炎症性疾患を意味する。ＥｏＥの主要な症状としては、限定されないが、胸痛および腹痛、嚥下障害、胸焼け、拒食、嘔吐ならびに食片圧入が含まれる。ＥｏＥの臨床病理学は、食道壁における突起部または気管様リングの存在、および食道粘膜における好酸球浸潤によって特徴付けられる。ＥｏＥは、食道の内視鏡検査、続く、食道粘膜内層の顕微鏡および生化学的分析によって診断される。ＥｏＥは、対象の状態に応じて、アレルギー性または非アレルギー性に分類することができる。本発明は、ＥｏＥのアレルギー性と非アレルギー性形態の両方を治療するための方法を含む。
【0029】
本明細書で使用するとき、用語「活動性ＥｏＥ」とは、患者が、８週間のプロトンポンプ阻害剤（ＰＰＩ）による治療後でさえ、食道生検において好酸球／高出力視野（ｈｐｆ）が１５以上である患者のＥｏＥ疾患を指す。この用語はまた、頻繁な嚥下障害を示す患者におけるＥｏＥ疾患も指し、例えば、患者は、１週間に２、３、４、５回、またはそれ以上の嚥下障害の発症を有する。「活動性ＥｏＥ」という用語には、軽度のＥｏＥ、ならびに中程度から重度のＥｏＥが含まれる。「中程度から重度」という用語は、好酸球増加症（例えば、食道粘膜における好酸球／ｈｐｆが１５以上）および嚥下障害の頻繁な発症に加えて、ＳＤＩスコアが２以上および／またはＥＥｓＡＩスコアが３０以上を有し、少なくとも２年間、ＥｏＥの持続期間があり、および／または以前の治療（ＰＰＩまたは食道拡張を含む）に応答しないかまたは抵抗性がある患者のＥｏＥ疾患を指す。
【0030】
本明細書で使用するとき、表現「それを必要する対象」とは、好酸球性食道炎の１つまたはそれ以上の症状もしくは兆候を示し、および／または好酸球性食道炎（ＥｏＥ）と診断されたヒトまたは非ヒト哺乳動物を意味する。本開示を通して、用語「対象」は、用語「患者」と互換的に使用される。また、用語「それを必要とする対象」としては、例えば、治療前に、ＥｏＥの１つまたはそれ以上の兆候、例えば、肥満細胞などの炎症誘発性メディエーターの食道における過剰発現、食道の好酸球浸潤、食道壁の肥厚、嚥下障害、食
片圧入、ならびに胸痛と腹痛、および／またはＥｏＥ関連バイオマーカーの上昇レベルを示す（または示した）患者が含まれる。この用語は詳細には、食道において高倍率視野あたり１５個以上の好酸球の存在を示す対象を含む。特定の実施形態において、この用語には、末梢好酸球数の上昇（例えば、≧１００、≧１５０、≧２００、または≧３００細胞／μｌ）または血清ＩｇＥの上昇（＞１５０ｋＵ／Ｌ）を伴う被験者も含まれる。
片圧入、ならびに胸痛と腹痛、および／またはＥｏＥ関連バイオマーカーの上昇レベルを示す（または示した）患者が含まれる。この用語は詳細には、食道において高倍率視野あたり１５個以上の好酸球の存在を示す対象を含む。特定の実施形態において、この用語には、末梢好酸球数の上昇（例えば、≧１００、≧１５０、≧２００、または≧３００細胞／μｌ）または血清ＩｇＥの上昇（＞１５０ｋＵ／Ｌ）を伴う被験者も含まれる。
【0031】
特定の実施形態において、本方法は、胃食道逆流症（ＧＥＲＤ）を含む慢性食道炎を有する対象において観察される病理学および症状を示す患者を治療するために使用することができる。特定の実施形態において、用語「それを必要とする対象」は、抗ＧＥＲＤ療法に非応答性または耐性である対象を含む。例えば、本方法は、プロトンポンプ阻害剤（ＰＰＩ）に対して耐性である対象を治療するために使用することができる。
【0032】
本発明の文脈において、「それを必要とする対象」は、ＥｏＥに対してより感受性であるまたはＥｏＥ関連バイオマーカーの上昇レベルを示すことができる集団の一部を含み得る。例えば、「それを必要とする対象」は、アトピー性疾患または障害、例えば、食物アレルギー、アトピー性皮膚炎、喘息、アレルギー性鼻炎およびアレルギー性結膜炎に罹患している対象を含むことができる。特定の実施形態において、用語「それを必要とする対象」は、ＩＬ－４／ＩＬ－１３経路阻害剤の投与前または投与時に、食物アレルギー、アトピー性皮膚炎、喘息、アレルギー性鼻炎およびアレルギー性結膜炎からなる群から選択される疾患もしくは障害を有するまたはそれと診断された患者を含む。特定の実施形態において、用語「それを必要とする対象」は、遺伝性結合組織障害を有する患者を含むことができる。このような対象集団は、例えば、ＩｇＥ、エオタキシン－３、ペリオスチン、ＩＬ－５またはＩＬ－１３などのＥｏＥ関連バイオマーカーの上昇レベルを示すことができる。
【0033】
特定の実施形態において、「それを必要とする対象」は、アレルゲンに感受性の患者を含む。例えば、「それを必要とする対象」は、以下の特徴のうちの１つを示すことができる患者を含む：（ａ）１つまたはそれ以上のアレルゲンに曝露されたときにアレルギー反応または応答を起こしやすい；（ｂ）以前に１つまたはそれ以上のアレルゲンに対するアレルギー応答または反応を示した；（ｃ）アレルギーの既往歴を有する；および／または（ｄ）アレルギー応答またはアナフィラキシーの徴候または症状を示す。特定の実施形態において、患者は、ＥｏＥに関連したアレルゲンまたは対象をＥｏＥに感受性の状態にしおよび／もしくはＥｏＥを発症しやすくするアレルゲンに対してアレルギーがある。
【0034】
用語「アレルゲン」には、本明細書で使用するとき、感受性の個体においてアレルギー応答を刺激することができる任意の物質、化学物質、粒子または組成物が含まれる。アレルゲンは、例えば、乳製品（例えば、牛乳）、卵、小麦、大豆、トウモロコシ、ライ麦、魚、甲殻類、ピーナッツおよび木の実などの食品内に含まれるまたは食品に由来することができる。あるいは、アレルゲンは、例えば、ダスト（例えば、イエダニを含む）、花粉、昆虫毒（例えば、ハチ、カリバチ、蚊の毒など）、カビ、動物の鱗屑、ラテックス、医薬、薬物、ブタクサ、草および白樺などの非食品内に含まれるまたは非食品に由来することができる。
【0035】
特定の実施形態において、用語「それを必要とする対象」は、食物アレルゲンに対してアレルギー反応を示す集団の一部を含む。例えば、「それを必要とする対象」は、限定されないが、乳製品、卵、小麦、大豆、トウモロコシ、ライ麦、魚、甲殻類、ピーナッツ、木の実、牛肉、鶏肉、オート麦、大麦、豚肉、インゲンおよび果物、例えば、リンゴおよびパイナップルを含む食品に含まれるアレルゲンに対するアレルギーを有する対象を含む。
【0036】
特定の実施形態において、この用語は、ダスト、カビ、昆虫、花粉を含む植物ならびにペット、例えばネコおよびイヌに由来するアレルゲンなどの非食品アレルゲンに対してアレルギー性である対象を含む。非食物アレルギー（環境アレルゲンまたは空気アレルゲンとして知られている）の例には、限定されないが、ハウスダストダニアレルゲン、花粉アレルゲン、動物の鱗屑アレルゲン、昆虫毒、草アレルゲンおよびラテックスが含まれる。
【0037】
本明細書で使用するとき、語句「アレルギー応答」、「アレルギー反応」、「アレルギー症状」などには、蕁麻疹（ｕｒｔｉｃａｒｉａ）（例えば、蕁麻疹（ｈｉｖｅｓ））、血管性浮腫、鼻炎、喘息、嘔吐、くしゃみ、鼻水、副鼻腔炎症、涙目、喘鳴、気管支痙攣、最大呼気流量（ＰＥＦ）の減少、胃腸障害、フラッシング、腫れた唇、腫れた舌、血圧低下、アナフィラキシーおよび臓器機能障害／臓器不全からなる群から選択される１つまたはそれ以上の兆候または症状が含まれる。また、「アレルギー応答」、「アレルギー反応」、「アレルギー症状」などには、例えば、ＩｇＥ産生の増加、アレルゲン特異的免疫グロブリン産生の増加および／または好酸球増多などの免疫学的応答および反応が含まれる。
【0038】
いくつかの実施形態において、本明細書の方法は、成人、青年、または子供の治療のためのものである。成人は、１８歳以上、青年は１２歳以上１８歳以下、子供は１２歳以下である。いくつかの実施形態において、本明細書の方法を使用して、３歳以下の子供のＥｏＥを治療することができる。一実施形態において、ＩＬ－４／ＩＬ－１３経路の阻害剤を使用して、標準治療処置（例えば、経口コルチコステロイド、拡張など）では適切に制御されない対象において中程度から重度のＥｏＥを治療する。対象は、成人、青年または子供である。
【0039】
本発明はまた、食道伸展性を増加させる方法を含む。本発明のこの態様による方法は、ＩＬ－４／ＩＬ－１３経路阻害剤を含む医薬組成物の１つまたはそれ以上の用量を、それを必要とする患者に投与し、それにより患者における食道の伸展性を増加させるステップを含む。
【0040】
本発明はまた、好酸球浸潤を減少させるための方法を含む。本発明のこの態様による方法は、例えば、食道粘膜において、好酸球数を減少または取り除くために、ＩＬ－４／ＩＬ－１３経路阻害剤を含む医薬組成物の１回またはそれ以上の用量を、それを必要とする患者に投与することを含む。
【0041】
本明細書で使用するとき、「好酸球浸潤」とは、対象の血液、食道、胃、十二指腸および回腸を含む臓器または組織中の好酸球の存在を意味する。本発明の文脈において、用語「好酸球浸潤」とは、限定されないが、食道および胃を含む胃腸管の領域の粘膜内層中の好酸球の存在を意味する。好酸球浸潤は、例えば、ＥｏＥに罹患している対象の食道組織生検において分析される。特定の実施形態によれば、「好酸球浸潤」とは、食道において高倍率視野あたり１５個以上の好酸球の存在を意味する。用語「高倍率視野」とは、組織中の、例えば対象の食道由来の組織中の好酸球を観察するために使用される顕微鏡による４００倍の標準的な総合倍率を意味する。特定の実施形態において、「好酸球の浸潤」には、白血球、例えば、リンパ球、好中球および肥満細胞による組織への浸潤が含まれる。例えば、食道組織への白血球浸潤は、好酸球特異的マーカー（例えば、ＣＤ１１ｃＬｏｗ／Ｎｅｇ、ＳｉｇｌｅｃＦ＋、Ｆ４／８０＋、ＥＭＲ１＋、Ｓｉｇｌｅｃ ８＋およびＭＢＰ２＋）、マクロファージ特異的マーカー（例えば、ＣＤ１１ｂ＋、Ｆ４／８０＋、ＣＤ１４＋、ＥＭＲ１＋およびＣＤ６８＋）、好中球特異的マーカー（例えば、ＣＤ１１ｂ＋、Ｌｙ６Ｇ＋、Ｌｙ６Ｃ＋、ＣＤ１１ｂ＋およびＣＤ６６ｂ＋）ならびにＴ細胞特異的マーカー（例えば、ＣＤ３＋ＣＤ４＋ＣＤ８＋）などの細胞表面マーカーによって検出することができる。
【0042】
本明細書で使用するとき、食道好酸球の減少とは、ＥｏＥを有し、ＩＬ－４／ＩＬ－１３経路阻害剤で治療された対象の食道において測定された好酸球と他の白血球の数が、ＩＬ－４／ＩＬ－１３経路阻害剤で治療されていない同一または同様の対象において測定された食道好酸球よりも少なくとも５％、１０％、２０％、５０％、７０％、８０％または９０％低いことを意味する。特定の実施形態において、好酸球浸潤の減少とは、食道粘膜の生検において、高倍率視野あたり１５個未満の好酸球、より好ましくは高倍率視野あたり１０個未満の好酸球、９個未満の好酸球、８個未満の好酸球、７個未満の好酸球、６個未満の好酸球または５個未満の好酸球を検出することを意味する。特定の実施形態において、食道好酸球の減少とは、好酸球が対象の食道粘膜において検出されないことを意味する。
【0043】
本発明は、好酸球性食道炎を治療し、予防しまたはその重症度を減少させるための方法であって、ＩＬ－４／ＩＬ－１３経路阻害剤を含む治療有効量の医薬組成物をそれを必要とする対象に投与することを含み、該医薬組成物が、例えば、特定の治療投薬レジメンの一部として、複数回投薬で対象に投与される、前記方法を含む。例えば、治療投薬レジメンは、１日に約１回、２日ごとに１回、３日ごとに１回、４日ごとに１回、５日ごとに１回、６日ごとに１回、１週間に１回、２週間ごとに１回、３週間ごとに１回、４週間ごとに１回、１カ月に１回、２カ月ごとに１回、３カ月ごとに１回、４カ月ごとに１回の頻度またはそれらよりも少ない頻度で対象に医薬組成物の複数の用量を投与することを含むことができる。
【0044】
本発明の方法は、特定の実施形態によれば、対象に第２の治療薬を併用して、ＩＬ－４／ＩＬ－１３経路阻害剤を含む治療有効量の医薬組成物を投与することを含む。第二の治療薬は、例えば、ＩＬ－１ベータ阻害剤、ＩＬ－５阻害剤、ＩＬ－９阻害剤、ＩＬ－１３阻害剤、ＩＬ－１７阻害剤、ＩＬ－２５阻害剤、ＴＮＦアルファ阻害剤、エオタキシン－３阻害剤、ＩｇＥ阻害剤、プロスタグランジンＤ２阻害剤、免疫抑制剤、局所コルチコステロイド、経口コルチコステロイド（例えば、ブデソニド）、全身コルチコステロイド、吸入コルチコステロイド、グルココルチコイド、プロトンポンプ阻害剤、充血除去剤、抗ヒスタミン薬、および非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）からなる群から選択される薬剤であり得る。特定の実施形態において、本発明のＩＬ－４／ＩＬ－１３経路阻害剤は、食道拡張、アレルゲン除去および食事管理を含む治療法を併用して投与することができる。本明細書で使用するとき、語句「併用して」とは、ＩＬ－４／ＩＬ－１３経路阻害剤を含む医薬組成物が、第２の治療薬の投与と同時に、投与直前にまたは投与直後に対象に投与されることを意味する。特定の実施形態において、第２の治療薬は、ＩＬ－４／ＩＬ－１３経路阻害剤との共製剤として投与される。関連する実施形態において、本発明は、バックグラウンド抗アレルギー治療レジメン中である対象にＩＬ－４／ＩＬ－１３経路阻害剤を含む治療有効量の医薬組成物を投与することを含む方法を含む。バックグラウンド抗アレルギー治療レジメンは、例えば、ステロイド、抗ヒスタミン剤、充血除去剤、抗ＩｇＥ剤などの投与経路を含んでもよい。ＩＬ－４／ＩＬ－１３経路阻害剤（例えば、抗ＩＬ－４Ｒ抗体）は、バックグラウンド抗アレルギー治療レジメンに加えて追加することができる。いくつかの実施形態において、ＩＬ－４／ＩＬ－１３経路阻害剤は「バックグラウンドステップダウン」スキームの一部として追加され、バックグラウンドの抗アレルギー療法は、経時的に（例えば、段階的に）対象から徐々に使用中止にされ、一方、ＩＬ－４／ＩＬ－１３経路阻害剤は、対象に経時的に一定用量でまたは用量を増加してまたは用量を減少させて投与される。特定の実施形態において、ＩＬ－４／ＩＬ－１３経路阻害剤は、単独療法として投与される。
【0045】
好酸球性食道炎関連バイオマーカー
本発明はまた、ＥｏＥ関連バイオマーカーの使用、定量化および分析を伴う方法を含む
。本明細書で使用するとき、用語「ＥｏＥ関連バイオマーカー」とは、非ＥｏＥ患者に存在するまたは検出できるマーカーのレベルまたは量とは異なる（例えば、より大きいまたはより小さい）レベルまたは量でＥｏＥ患者に存在するまたは検出できる、任意の生物学的応答、細胞型、パラメータ、タンパク質、ポリペプチド、酵素、酵素活性、代謝産物、核酸、炭水化物または他の生体分子を意味する。例示的なＥｏＥ関連バイオマーカーには、限定されないが、例えば、食道好酸球、エオタキシン－３（ＣＣＬ２６）、ペリオスチン、血清ＩｇＥ（総およびアレルゲン特異的）、血清ＩｇＧ（総およびアレルゲン特異的）、ＩＬ－１３、ＩＬ－５、血清胸腺および活性化調節ケモカイン（ＴＡＲＣ；ＣＣＬ１７）、胸腺間質リンホポエチン（ＴＳＬＰ）、血清好酸球性陽イオンタンパク質（ＥＣＰ）、カルパイン１４、フィラグリン（ＦＬＧ）、シグナルトランスデューサーおよび転写活性化因子６（ＳＴＡＴ６）、インターロイキン４受容体（ＩＬ－４Ｒ）、および好酸球由来神経毒（ＥＤＮ）が含まれる。用語「ＥｏＥ関連バイオマーカー」はまた、ＥｏＥでない対象と比較して、ＥｏＥの対象において差異的に発現される、当該技術分野において公知の遺伝子または遺伝子プローブを含む。例えば、ＥｏＥの対象において有意に上方制御される遺伝子としては、限定されないが、Ｔヘルパー２（Ｔｈ２）関連ケモカイン、例えば、ＣＣＬ８、ＣＣＬ２３およびＣＣＬ２６、ペリオスチン、カドヘリン様２６およびＴＮＦα誘導性タンパク質６（Ｂｌａｎｃｈａｒｄら、２００６年、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．１１６：５３６～５４７頁）が挙げられる。あるいは、「ＥｏＥ関連バイオマーカー」はまた、末端分化タンパク質（例えば、フィラグリン）（Ｂｌａｎｃｈａｒｄら、２００６、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．１１６：５３６～５４７頁）などのＥｏＥに起因して下方制御される遺伝子を含む。本発明の特定の実施形態は、ＩＬ－４／ＩＬ－１３経路阻害剤の投与により、疾患逆転を監視するためのこれらのバイオマーカーの使用に関する。ＥｏＥ関連バイオマーカーを検出および／または定量するための方法は当技術分野において公知である；このようなＥｏＥ関連バイオマーカーを測定するためのキットは、様々な商業的供給源から入手可能である；および様々な商業的診断研究室は、同様にこのようなバイオマーカーの測定を与えるサービスを提供する。
本発明はまた、ＥｏＥ関連バイオマーカーの使用、定量化および分析を伴う方法を含む
。本明細書で使用するとき、用語「ＥｏＥ関連バイオマーカー」とは、非ＥｏＥ患者に存在するまたは検出できるマーカーのレベルまたは量とは異なる（例えば、より大きいまたはより小さい）レベルまたは量でＥｏＥ患者に存在するまたは検出できる、任意の生物学的応答、細胞型、パラメータ、タンパク質、ポリペプチド、酵素、酵素活性、代謝産物、核酸、炭水化物または他の生体分子を意味する。例示的なＥｏＥ関連バイオマーカーには、限定されないが、例えば、食道好酸球、エオタキシン－３（ＣＣＬ２６）、ペリオスチン、血清ＩｇＥ（総およびアレルゲン特異的）、血清ＩｇＧ（総およびアレルゲン特異的）、ＩＬ－１３、ＩＬ－５、血清胸腺および活性化調節ケモカイン（ＴＡＲＣ；ＣＣＬ１７）、胸腺間質リンホポエチン（ＴＳＬＰ）、血清好酸球性陽イオンタンパク質（ＥＣＰ）、カルパイン１４、フィラグリン（ＦＬＧ）、シグナルトランスデューサーおよび転写活性化因子６（ＳＴＡＴ６）、インターロイキン４受容体（ＩＬ－４Ｒ）、および好酸球由来神経毒（ＥＤＮ）が含まれる。用語「ＥｏＥ関連バイオマーカー」はまた、ＥｏＥでない対象と比較して、ＥｏＥの対象において差異的に発現される、当該技術分野において公知の遺伝子または遺伝子プローブを含む。例えば、ＥｏＥの対象において有意に上方制御される遺伝子としては、限定されないが、Ｔヘルパー２（Ｔｈ２）関連ケモカイン、例えば、ＣＣＬ８、ＣＣＬ２３およびＣＣＬ２６、ペリオスチン、カドヘリン様２６およびＴＮＦα誘導性タンパク質６（Ｂｌａｎｃｈａｒｄら、２００６年、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．１１６：５３６～５４７頁）が挙げられる。あるいは、「ＥｏＥ関連バイオマーカー」はまた、末端分化タンパク質（例えば、フィラグリン）（Ｂｌａｎｃｈａｒｄら、２００６、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．１１６：５３６～５４７頁）などのＥｏＥに起因して下方制御される遺伝子を含む。本発明の特定の実施形態は、ＩＬ－４／ＩＬ－１３経路阻害剤の投与により、疾患逆転を監視するためのこれらのバイオマーカーの使用に関する。ＥｏＥ関連バイオマーカーを検出および／または定量するための方法は当技術分野において公知である；このようなＥｏＥ関連バイオマーカーを測定するためのキットは、様々な商業的供給源から入手可能である；および様々な商業的診断研究室は、同様にこのようなバイオマーカーの測定を与えるサービスを提供する。
【0046】
本発明の特定の態様によれば、ＥｏＥを治療するための方法であって、（ａ）疾患状態を意味する、治療前または治療時の少なくとも１つのＥｏＥ関連バイオマーカーのレベルを示す対象を選択することと；（ｂ）対象に治療有効量のＩＬ－４／ＩＬ－１３経路阻害剤を含む医薬組成物を投与することとを含む前記方法が提供される。本発明のこの態様の特定の実施形態において、対象は、ＩｇＥまたはエオタキシン－３の上昇レベルに基づいて選択される。
【0047】
本発明の他の態様によれば、対象に治療有効量のＩＬ－４／ＩＬ－１３経路阻害剤を含む医薬組成物を投与することを含む、ＥｏＥを治療するための方法であって、対象への該医薬組成物の投与が、投与前の対象におけるＥｏＥ関連バイオマーカーのレベルと比較して、医薬組成物の投与後の時点で少なくとも１つの該バイオマーカー（例えば、食道好酸球、エオタキシン－３、ＩｇＥなど）の減少をもたらす、前記方法が提供される。
【0048】
当業者に理解されるように、ＥｏＥ関連バイオマーカーの増加または減少は、（ｉ）ＩＬ－４／ＩＬ－１３経路阻害剤を含む医薬組成物の投与後の所定時間点で対象において測定されるバイオマーカーのレベルと、（ｉｉ）ＩＬ－４／ＩＬ－１３経路阻害剤を含む医薬組成物の投与前の患者において測定される該バイオマーカーのレベル（すなわち、「ベースライン測定」）を比較することによって決定することができる。バイオマーカーが測定される所定の時間点は、例えば、ＩＬ－４／ＩＬ－１３経路阻害剤を含む医薬組成物の投与後約４時間、８時間、１２時間、１日、２日、３日、４日、５日、６日、７日、８日、９日、１０日、１５日、２０日、３５日、４０日、５０日、５５日、６０日、６５日、７０日、７５日、８０日、８５日またはそれ以上であり得る。
【0049】
本発明の特定の実施形態によれば、対象は、ＩＬ－４／ＩＬ－１３経路阻害剤（例えば、抗ＩＬ－４Ｒ抗体）を含む医薬組成物の投与後に、ＩｇＥおよび／またはエオタキシン－３の１つまたはそれ以上のレベルの減少を示すことができる。例えば、約７５ｍｇ～約６００ｍｇの抗ＩＬ－４Ｒ抗体（例えば、デュピルマブ）を含む、第１、第２、第３または第４の用量の医薬組成物の投与後約１日目、４日目、８日目、１５日目、２２日目、２５日目、２９日目、３６日目、４３日目、５０日目、５７日目、６４日目、７１日目または８５日目に、対象は、本発明によれば、ベースラインから約１％、２％、５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％またはそれを超えるエオタキシン－３の減少を示すことができる（「ベースライン」は、第１の投与直前の対象におけるエオタキシン－３のレベルとして定義される）。同様に、約７５ｍｇ～約６００ｍｇの抗ＩＬ－４Ｒ抗体（例えば、デュピルマブ）を含む、第１、第２、第３または第４の用量の医薬組成物の投与後約１日目、４日目、８日目、１５日目、２２日目、２５日目、２９日目、３６日目、４３日目、５０日目、５７日目、６４日目、７１日目または８５日目に、対象は、本発明によれば、ベースラインから約１％、２％、５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％またはそれを超えるＩｇＥの減少を示すことができる（「ベースライン」は、第１の投与直前の対象におけるＩｇＥのレベルとして定義される）。
【0050】
本発明はまた、対象が、ＩＬ－４／ＩＬ－１３経路アンタゴニストを含む医薬組成物の投与が有益である適切な対象であるか否かを決定するための方法を含む。例えば、個体が、ＩＬ－４／ＩＬ－１３経路アンタゴニストを含む医薬組成物を受け入れる前に、疾患状態を表すＥｏＥ関連バイオマーカーのレベルを示す場合、したがって、個体は、本発明の医薬組成物（抗ＩＬ－４Ｒ抗体を含む組成物）の投与が有益である適切な患者として特定される。関連する実施形態において、本発明は、適切な対象を治療するための方法を含み、適切な対象は、例えば、食物アレルギーまたはアトピー性疾患に起因して、ＥｏＥに対してより影響を受けやすい場合がある。例えば、本発明は、食物アレルギー、アトピー性皮膚炎、喘息、アレルギー性鼻炎またはアレルギー性結膜炎を有する対象にＩＬ－４／ＩＬ－１３経路アンタゴニストを投与することを含む方法を含む。別の例において、本発明は、メンデル遺伝性結合組織障害、例えば、マルファン症候群、ロイス・ディーツ症候群、移動性エーラス・ダンロス症候群（ＥＤＳ）または関節過度可動性症候群（ＪＨＳ）を有する対象にＩＬ－４／ＩＬ－１３経路アンタゴニストを投与することを含む方法を含む。このような対象集団は、ＥｏＥ関連バイオマーカーのレベルが上昇している可能性がある。
【0051】
特定の例示的な実施態様によれば、個体が、以下：（ｉ）約３０ｐｇ／ｍｌより大きい、約４０ｐｇ／ｍｌより大きい、約５０ｐｇ／ｍｌより大きい、約１００ｐｇ／ｍｌより大きい、約１５０ｐｇ／ｍｌより大きい、約２００ｐｇ／ｍｌより大きい、約２５０ｐｇ／ｍｌより大きい、約３００ｐｇ／ｍｌより大きい、約３５０ｐｇ／ｍｌより大きい、約４００ｐｇ／ｍｌより大きい、約４５０ｐｇ／ｍｌより大きいもしくは約５００ｐｇ／ｍｌより大きいエオタキシン－３レベル；または（ｉｉ）約１１４ｋＵ／Ｌより大きい、約１５０ｋＵ／Ｌより大きい、約５００ｋＵ／Ｌより大きい、約１０００ｋＵ／Ｌより大きい、約１５００ｋＵ／Ｌより大きい、約２０００ｋＵ／Ｌより大きい、約２５００ｋＵ／Ｌより大きい、約３０００ｋＵ／Ｌより大きい、約３５００ｋＵ／Ｌより大きい、約４０００ｋＵ／Ｌより大きい、約４５００ｋＵ／Ｌもしくは約５０００ｋＵ／Ｌより大きい血清ＩｇＥレベル；または（ｉｉｉ）対象の食道において高倍率視野あたり１５個以上の好酸球、の１つまたはそれ以上を示す場合、個体は抗ＩＬ－４／ＩＬ－１３療法に対して良好な候補として特定することができる。追加の基準、例えば、ＥｏＥの他の臨床指標（例えば、ＥｏＥを示す嚥下障害、食道壁の肥厚および食物アレルギー）は、本明細書の他の
箇所に記載される抗ＩＬ－４／ＩＬ－１３療法に適した候補として個体を特定するために、前述のＥｏＥ関連バイオマーカーのいずれかを併用して使用することができる。
箇所に記載される抗ＩＬ－４／ＩＬ－１３療法に適した候補として個体を特定するために、前述のＥｏＥ関連バイオマーカーのいずれかを併用して使用することができる。
【0052】
好酸球性食道炎関連のパラメータ
本発明は、それを必要とする対象における１つまたはそれ以上の好酸球性食道炎（ＥｏＥ）関連パラメータを改善する方法を含み、本方法は、ＩＬ－４／ＩＬ－１３経路阻害剤を含む医薬組成物を対象に投与するステップを含む。
本発明は、それを必要とする対象における１つまたはそれ以上の好酸球性食道炎（ＥｏＥ）関連パラメータを改善する方法を含み、本方法は、ＩＬ－４／ＩＬ－１３経路阻害剤を含む医薬組成物を対象に投与するステップを含む。
【0053】
「ＥｏＥ関連パラメータ」の例には、（ａ）シュトラウマン嚥下障害計測（ＳＤＩ）；（ｂ）好酸球性食道炎活動指数（ＥＥｓＡＩ）；（ｃ）好酸球性食道炎浮腫 リング 滲出液 溝および狭窄（ＥｏＥ－ＥＲＥＦＳ）；（ｄ）好酸球性食道炎組織スコアリングシステム（ＥｏＥ－ＨＳＳ）；（ｅ）食道上皮内好酸球；および（ｆ）食道伸展性が挙げられる。「ＥｏＥ関連パラメータの改善」とは、ＳＤＩ、ＥＥｓＡＩ、ＥｏＥ－ＥＲＥＦＳ、ＥｏＥ－ＨＳＳ、または食道上皮内好酸球の１つまたはそれ以上のベースラインからの減少を意味する。食道伸展性の改善は、ベースラインからの増加を意味する。本明細書で使用するとき、ＥｏＥ関連パラメータに関する用語「ベースライン」とは、本発明の医薬組成物の投与前または投与時の対象のＥｏＥ関連パラメータの数値を意味する。
【0054】
ＥｏＥ関連パラメータが「改善」されたかどうかを決定するために、パラメータは、ベースラインおよび本発明の医薬組成物の投与後の１つまたはそれ以上の時間点で定量化される。例えば、ＥｏＥ関連のパラメータは、本発明の医薬組成物による初期治療後の１日目、２日目、３日目、４日目、５日目、６日目、７日目、８日目、９日目、１０日目、１１日目、１２日目、１４日目、１５日目、２２日目、２５日目、２９日目、３６日目、４３日目、５０日目、５７日目、６４日目、７１日目、８５日目に、または、１週、２週、３週、４週、５週、６週、７週、８週、９週、１０週、１１週、１２週、１３週、１４週、１５週、１６週、１７週、１８週、１９週、２０週、２１週、２２週、２３週、２４週の終わりに、またはそれより長期で測定される。治療開始後の特定の時間点でのパラメータの値とベースラインでのパラメータの値との差を使用して、ＥｏＥ関連パラメータに「改善」（例えば、減少）があったかどうかを確認する。
【0055】
シュトラウマン嚥下障害計測（ＳＤＩ）。ＳＤＩは、嚥下障害の頻度および強度を決定するための臨床研究で使用されている検証されていない患者により報告された結果（ＰＲＯ）である（Ｓｔｒａｕｍａｎｎ ２０１０年）。ＳＤＩには、１週間のリコール期間がある。嚥下障害イベントの頻度は、５点スケールで等級付けされる：０＝なし、１＝週に１回、２＝週に数回、３＝１日に１回、および４＝１日に数回。ならびに嚥下障害イベントの強度は、６点スケールで等級付けされる：０＝制限なしの嚥下、１＝僅かな抵抗感、２＝通過の遅れを伴う僅かなレッチング、３＝介入（例えば、飲料、呼吸）を必要とする短期間の閉塞塞、４＝嘔吐によってのみ除去可能な長期の持続閉塞、および５＝内視鏡的介入を必要とする長期にわたる完全閉塞。合計ＳＤＩスコアは、０～９の範囲である。本発明の特定の実施形態によれば、患者へのＩＬ－４／ＩＬ－１３経路阻害剤の投与は、ベースラインから３ポイントのＳＤＩスコアの減少をもたらす。例えば、本発明は、ＳＤＩのベースラインから１、２、３、４、５、６またはそれ以上の減少のＳＤＩスコアのベースラインからの減少をもたらす治療方法を含む。特定の例示的な実施形態において、患者へのＩＬ－４／ＩＬ－１３経路阻害剤の投与は、ＩＬ－４／ＩＬ－１３経路阻害剤の投与後（例えば、約３００ｍｇの抗ＩＬ－４Ｒ抗体またはその抗原結合断片の皮下投与後）の４、８、１５、２２、２５、２９、３６、４３、５０、５７、６４、７１、８５日目に、またはそれ以降に少なくとも約１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％またはそれ以上の減少をもたらす。本発明の特定の例示的な実施形態において、対象へのＩＬ－４／ＩＬ－１３経路阻害剤の投与は、少なくとも４０％のＳＤＩのベースラインからの減少をもたらす。
【0056】
好酸球性食道炎活性指数（ＥＥｓＡＩ）。ＥＥｓＡＩは、国際的なＥＥｓＡＩ研究グループの一部である大学病院インセルスピタル（Ｂｅｒｎｅ、Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）（Ｓｃｈｏｅｐｆｅｒ ２０１４年）で開発中の検証されていないマルチモジュラー指数である。この研究で使用されるＥＥｓＡＩ ＰＲＯモジュール（問診票）には、嚥下障害の強度および頻度、嚥下障害症状における特定の食品グループの影響、ならびに飲食に依存しない他の症状（すなわち、胸焼け、酸の吐き戻し、および胸痛）に関連する項目が含まれる。総ＥＥｓＡＩ ＰＲＯスコアは、０～１００の範囲であり（図１）、スコアが高いほど症状が悪化する。スコアは５つの部分からなる：嚥下困難の頻度、嚥下困難の持続時間、嚥下時の疼痛、視覚嚥下障害の質問、回避、修正、および遅食（ＡＭＳ）。本発明の特定の実施形態によれば、患者へのＩＬ－４／ＩＬ－１３経路阻害剤の投与は、ＥＥｓＡＩスコアの減少をもたらす。例えば、本発明は、ＩＬ－４／ＩＬ－１３経路阻害剤の投与後（例えば、約３００ｍｇの抗ＩＬ－４Ｒ抗体またはその抗原結合断片の皮下投与後）の４、８、１５、２２、２５、２９、３６、４３、５０、５７、６４、７１、８５日目に、またはそれ以降に少なくとも約５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、またはそれ以上のＥＥｓＡＩスコアのベースラインからの減少をもたらす治療方法を含む。本発明の特定の例示的な実施形態において、対象へのＩＬ－４／ＩＬ－１３経路阻害剤の投与は、投与後少なくとも３０％のＥＥｓＡＩスコアのベースラインからの減少をもたらす。
【0057】
好酸球性食道炎浮腫 リング 滲出液 溝および狭窄（ＥｏＥ－ＥＲＥＦＳ）。ＥｏＥ－ＥＲＥＦＳ（浮腫、リング、滲出液、溝、狭窄）を使用して、内視鏡的に同定されたＥｏＥ食道粘膜の炎症およびリモデリングの特徴を測定した。この機器には、食道機能の存在および重症度に関連する合計１７の項目が含まれる。特定の食道の特徴には、以下が含まれる：リング（食道周囲の同心円状リング－欠如、軽度、中程度、重度、該当なし）；狭窄（食道の狭窄－はい、いいえ、該当なし）；狭窄の直径（該当する場合）；滲出液（白い斑点を参照－欠如、軽度、重度）、溝（食道の垂直線－欠如、存在）；浮腫（粘膜の血管マーキングの喪失－不存在、存在）；クレープ紙食道（不存在、存在）；内視鏡で同定されたすべてのＥｏＥ所見（すなわち、固定されたリング、狭窄、白っぽい滲出液、溝、浮腫、およびクレープ紙粘膜）を組み込んだ全体的な外観。さらに、胃食道逆流症に関連付けられる粘膜の変化はまた、侵食に関するロサンジェルス分類システムを使用して記録された（侵食なしまたはＬＡ分類Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ）。ＥｏＥ食道特性は、ＥｏＥ－ＥＲＥＦＳに基づいて分析され、ＥｏＥ－ＥＲＥＦＳは、全体的なスコアと各々個人の特性のスコアの両方を使用して、疾患の炎症およびリモデリング特徴の検証されたスコアリングシステムである（Ｈｉｒａｎｏ ２０１４年）。本発明の特定の実施形態によれば、患者へのＩＬ－４／ＩＬ－１３経路阻害剤の投与は、ＥｏＥ－ＥＲＥＦＳスコアの減少をもたらす。例えば、本発明は、ＩＬ－４／ＩＬ－１３経路阻害剤の投与後（例えば、約３００ｍｇの抗ＩＬ－４Ｒ抗体またはその抗原結合断片の皮下投与後）の４、８、１５、２２、２５、２９、３６、４３、５０、５７、６４、７１、８５日目に、またはそれ以降に少なくとも約１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％またはそれ以上のＥＲＥＦＳスコアのベースラインからの減少をもたらす治療方法を含む。
【0058】
好酸球性食道炎組織学的スコアリングシステム（ＥｏＥ－ＨＳＳ）。ＥｏＥ－ＨＳＳは、別個の重症度（等級）および範囲（ステージ）疾患スコアを生じさせた。スコアを使用して、食道の３つの異なる領域（近位、中間および遠位）からＥｏＥの８つの組織学的特徴（パラメータ）を測定した（Ｃｏｌｌｉｎｓら、２０１７年）。８つのパラメータには、好酸球密度、基底部過形成、好酸球膿瘍、好酸球表面の層化、細胞間空間の拡張、表面上皮の変化、角化異常細胞、および固有層線維症が含まれる。等級とステージの両方で、各パラメータについて０～３のスケールを使用した（０は最小の炎症、正常）。本発明の
特定の実施形態によれば、患者へのＩＬ－４／ＩＬ－１３経路阻害剤の投与は、ＥｏＥ－ＨＳＳスコアの減少をもたらす。例えば、本発明は、ＩＬ－４／ＩＬ－１３経路阻害剤の投与後（例えば、約３００ｍｇの抗ＩＬ－４Ｒ抗体またはその抗原結合断片の皮下投与後）の４、８、１５、２２、２５、２９、３６、４３、５０、５７、６４、７１、８５日目に、またはそれ以降に少なくとも約１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％またはそれ以上のＥｏＥ－ＨＳＳのベースラインからの減少をもたらす治療方法を含む。本発明の特定の例示的な実施形態において、対象へのＩＬ－４／ＩＬ－１３経路阻害剤の投与は、少なくとも５０％のＥｏＥ－ＨＳＳスコアのベースラインからの減少をもたらす。
特定の実施形態によれば、患者へのＩＬ－４／ＩＬ－１３経路阻害剤の投与は、ＥｏＥ－ＨＳＳスコアの減少をもたらす。例えば、本発明は、ＩＬ－４／ＩＬ－１３経路阻害剤の投与後（例えば、約３００ｍｇの抗ＩＬ－４Ｒ抗体またはその抗原結合断片の皮下投与後）の４、８、１５、２２、２５、２９、３６、４３、５０、５７、６４、７１、８５日目に、またはそれ以降に少なくとも約１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％またはそれ以上のＥｏＥ－ＨＳＳのベースラインからの減少をもたらす治療方法を含む。本発明の特定の例示的な実施形態において、対象へのＩＬ－４／ＩＬ－１３経路阻害剤の投与は、少なくとも５０％のＥｏＥ－ＨＳＳスコアのベースラインからの減少をもたらす。
【0059】
食道上皮内好酸球。食道生検において高倍率視野（ｈｐｆ）あたり好酸球が１５個以上を指す。ピーク上皮内好酸球とは、サンプリングされた３つの食道領域のうち少なくとも２つにおいて、高倍率視野あたり１５個以上の好酸球を指す。本発明の特定の実施形態によれば、患者へのＩＬ－４／ＩＬ－１３経路阻害剤の投与は、上皮内好酸球のピークの減少をもたらす。例えば、本発明は、ＩＬ－４／ＩＬ－１３経路阻害剤の投与後（例えば、約３００ｍｇの抗ＩＬ－４Ｒ抗体またはその抗原結合断片の皮下投与後）の４、８、１５、２２、２５、２９、３６、４３、５０、５７、６４、７１、８５日目に、またはそれ以降に少なくとも約１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％またはそれ以上の上皮内好酸球のベースラインからの減少をもたらす治療方法を含む。本発明の特定の例示的な実施形態において、対象へのＩＬ－４／ＩＬ－１３経路阻害剤の投与は、上皮内好酸球のベースラインから少なくとも８５％の減少をもたらす。
【0060】
食道伸展性。食道伸展性は、食道内腔の直径および圧力を測定するために、管腔内機能性内腔画像化プローブ（ＥｎｄｏＦＬＩＰ，Ｃｒｏｓｐｏｎ、Ｉｒｅｌａｎｄ）を使用して評価される。ＥｎｄｏＦＬＩＰデバイスは、食道の体積膨張中に同時に管腔内圧力を記録しながら、食道に沿った複数の部位で断面積を測定するカテーテルベースの手順である。食道の断面積対圧力の関係の分析により、食道のコンプライアンス、ならびに伸展性プラトー（ＤＰ）の判定が可能になる。ＤＰは、健康な対照と比較して、ＥｏＥを有する患者において有意に減少することが示されている（Ｋｗｉａｔｅｋ ２０１１年）。本発明の特定の実施形態によれば、患者へのＩＬ－４／ＩＬ－１３経路阻害剤の投与は、食道伸展性の増加をもたらす。例えば、本発明は、ＩＬ－４／ＩＬ－１３経路阻害剤の投与後（例えば、約３００ｍｇの抗ＩＬ－４Ｒ抗体またはその抗原結合断片の皮下投与後）の１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２週目の終わりに、またはそれ以降に少なくとも約５％、１０％、１５％、２０％、２５％またはそれ以上の食道伸展性のベースラインからの増加をもたらす治療方法を含む。本発明の特定の例示的な実施形態において、対象へのＩＬ－４／ＩＬ－１３経路阻害剤の投与は、インピーダンス面積測定法で測定した場合、食道伸展性のベースラインから少なくとも１０％の増加をもたらす。
【0061】
成人好酸球性食道炎の生活の質（ＥｏＥ－ＱｏＬ－Ａ）問診票。ＥｏＥ－ＱＯＬ－Ａ問診票は、ＥｏＥ患者の健康に関連する生活の質の検証された疾患特異的尺度である（Ｔａｆｔ ２０１１年）。この研究で使用した機器であるＥｏＥ－ＱＯＬ－Ａ ｖ．３．０には、社会的機能、感情的機能、日常生活の経験の病気の影響などの確立されたドメインに関連する３０の項目が含まれる。ＥｏＥ－ＱＯＬ－Ａには、１週間のリコール期間がある。項目は、「全くない」、「僅か」、「中程度」、「かなり」、および「非常に」の５点スケールで等級付けされる。特定の実施形態によれば、患者へのＩＬ－４／ＩＬ－１３経路阻害剤の投与は、患者の生活の質のパラメータの増加をもたらす。
【0062】
ＩＬ－４／ＩＬ－１３経路阻害剤
本発明の方法は、ＩＬ－４／ＩＬ－１３経路阻害剤を含む治療用組成物を、それを必要
とする対象に投与するステップを含む。
本発明の方法は、ＩＬ－４／ＩＬ－１３経路阻害剤を含む治療用組成物を、それを必要
とする対象に投与するステップを含む。
【0063】
本明細書で使用するとき、「ＩＬ－４／ＩＬ－１３経路阻害剤」（本明細書では「ＩＬ－４／ＩＬ－１３経路アンタゴニスト」、「ＩＬ－４／ＩＬ－１３経路ブロッカー」などとも呼ばれる）は、（ｉ）ＩＬ－４および／もしくはＩＬ－１３のそれぞれの受容体への結合；（ｉｉ）ＩＬ－４および／もしくはＩＬ－１３のシグナル伝達および／もしくは活性；ならびに／または（ｉｉｉ）ＩＬ－４および／またはＩＬ－１３のそれぞれの受容体への結合から生じる下流のシグナル伝達／活性、のうち少なくとも１つを阻害または減衰する任意の薬剤である。例示的なＩＬ－４／ＩＬ－１３経路阻害剤には、限定されないが、抗ＩＬ－４抗体（例えば、米国特許第７７４０８４３号および米国特許出願公開第２０１０／０２９７１１０号、同第２０１６／０２０７９９５号に開示される抗体）、抗ＩＬ－１３抗体（例えば、米国特許第７５０１１２１号、同第７６７４４５９号、同第７８０７７８８号、同第７９１０７０８号、同第７９１５３８８号、同第７９３５３４３号、同第８０８８６１８号、同第８６９１２３３号、同第９６０５０６５号、米国特許出願公開第２００６／００７３１４８号、同第２００８／００４４４２０号、および欧州特許第２６２７６７３Ｂ１号に開示されている抗体）、ＩＬ－４およびＩＬ－１３に結合する二重特異性抗体（例えば、米国特許第８３８８９６５号、米国特許出願公開第２０１１／０００８３４５号、同第２０１３／０２５１７１８号、同第２０１６／０２０７９９５号に開示されている抗体）、およびＩＬ－４受容体（ＩＬ－４Ｒ）阻害剤（後述）が含まれる。
【0064】
本明細書で使用するとき、「ＩＬ－４Ｒ阻害剤」（本明細書では「ＩＬ－４／ＩＬ－１３経路阻害剤」、「ＩＬ－４Ｒαアンタゴニスト」、「ＩＬ－４Ｒブロッカー」、「ＩＬ－４Ｒαブロッカー」などと称する。）は、ＩＬ－４ＲαもしくはＩＬ－４Ｒリガンドに結合するまたはそれと相互作用し、１型および／もしくは２型のＩＬ－４受容体の正常な生物学的シグナル伝達機能を阻害または減衰させる任意の薬物である。ヒトＩＬ－４Ｒは、配列番号１１のアミノ酸配列を有する。１型のＩＬ－４受容体は、ＩＬ－４Ｒα鎖とγｃ鎖を含む二量体受容体である。２型のＩＬ－４受容体は、ＩＬ－４Ｒα鎖およびＩＬ－１３Ｒα１鎖を含む二量体受容体である。１型のＩＬ－４受容体はＩＬ－４と相互作用し、ＩＬ－４によって刺激され、一方、２型のＩＬ－４受容体はＩＬ－４とＩＬ－１３の両方によって刺激される。したがって、本発明の方法において使用することができるＩＬ－４Ｒ阻害剤は、ＩＬ－４媒介性シグナル伝達、ＩＬ－１３媒介性シグナル伝達またはＩＬ－４とＩＬ－１３媒介性シグナル伝達の両方をブロックすることによって機能することができる。このようにして、本発明のＩＬ－４Ｒ阻害剤は、１型または２型受容体とのＩＬ－４および／ＩＬ－１３の相互作用を妨げることができる。
【0065】
ＩＬ－４Ｒ阻害剤のカテゴリーの非制限的な例としては、ＩＬ－４突然変異タンパク質（例えば、ピトラキンラ）、小分子ＩＬ－４Ｒ阻害剤、抗ＩＬ－４Ｒアプタマー、ペプチドベースのＩＬ－４Ｒ阻害剤（例えば、「ペプチボディ」分子）、「受容体ボディ」（例えば、ＩＬ－４Ｒ成分のリガンド結合ドメインを含む遺伝子操作された分子）およびヒトＩＬ－４Ｒαに特異的に結合する抗体または抗体の抗原結合断片が挙げられる。本明細書で使用するとき、ＩＬ－４Ｒ阻害剤はまた、ＩＬ－４および／またはＩＬ－１３に特異的に結合する抗原結合タンパク質を含む。
【0066】
抗ＩＬ－４Ｒα抗体およびその抗原結合断片
本発明の特定の例示的な実施形態によれば、ＩＬ－４／ＩＬ－１３経路阻害剤は、抗ＩＬ－４Ｒα抗体またはその抗原結合断片である。用語「抗体」は、本明細書で使用するとき、ジスルフィド結合によって内部連結された２つの重（Ｈ）鎖と２つの軽（Ｌ）鎖の４つのポリペプチド鎖を含む免疫グロブリン分子、ならびにそのマルチマー（例えば、ＩｇＭ）を含む。典型的な抗体において、各々の重鎖は、重鎖可変領域（本明細書においてＨＣＶＲまたはＶＨと省略される）および重鎖定常領域を含む。重鎖定常領域は、３つのド
メインであるＣＨ１、ＣＨ２およびＣＨ３を含む。各々の軽鎖は、軽鎖可変領域（本明細書においてＬＣＶＲまたはＶＬと略記される）および軽鎖定常領域を含む。軽鎖定常領域は、１つのドメイン（ＣＬ１）を含む。ＶＨおよびＶＬ領域は、さらに、相補性決定領域（ＣＤＲ）と呼ばれる超可変性の領域にさらに細分することができ、フレームワーク領域（ＦＲ）と呼ばれる、より保存されている領域が散在する。各々のＶＨおよびＶＬは、以下のＦＲ１、ＣＤＲ１、ＦＲ２、ＣＤＲ２、ＦＲ３、ＣＤＲ３、ＦＲ４の順でアミノ末端からカルボキシ末端に配置された３つのＣＤＲと４つのＦＲで構成される。本発明の異なる実施形態において、抗ＩＬ－４Ｒ抗体（またはその抗原結合部分）のＦＲは、ヒト生殖細胞系配列と同一であってもよく、または天然もしくは人工的に改変することができる。アミノ酸コンセンサス配列は、２つまたはそれを超えるＣＤＲの比較分析に基づいて定義することができる。
本発明の特定の例示的な実施形態によれば、ＩＬ－４／ＩＬ－１３経路阻害剤は、抗ＩＬ－４Ｒα抗体またはその抗原結合断片である。用語「抗体」は、本明細書で使用するとき、ジスルフィド結合によって内部連結された２つの重（Ｈ）鎖と２つの軽（Ｌ）鎖の４つのポリペプチド鎖を含む免疫グロブリン分子、ならびにそのマルチマー（例えば、ＩｇＭ）を含む。典型的な抗体において、各々の重鎖は、重鎖可変領域（本明細書においてＨＣＶＲまたはＶＨと省略される）および重鎖定常領域を含む。重鎖定常領域は、３つのド
メインであるＣＨ１、ＣＨ２およびＣＨ３を含む。各々の軽鎖は、軽鎖可変領域（本明細書においてＬＣＶＲまたはＶＬと略記される）および軽鎖定常領域を含む。軽鎖定常領域は、１つのドメイン（ＣＬ１）を含む。ＶＨおよびＶＬ領域は、さらに、相補性決定領域（ＣＤＲ）と呼ばれる超可変性の領域にさらに細分することができ、フレームワーク領域（ＦＲ）と呼ばれる、より保存されている領域が散在する。各々のＶＨおよびＶＬは、以下のＦＲ１、ＣＤＲ１、ＦＲ２、ＣＤＲ２、ＦＲ３、ＣＤＲ３、ＦＲ４の順でアミノ末端からカルボキシ末端に配置された３つのＣＤＲと４つのＦＲで構成される。本発明の異なる実施形態において、抗ＩＬ－４Ｒ抗体（またはその抗原結合部分）のＦＲは、ヒト生殖細胞系配列と同一であってもよく、または天然もしくは人工的に改変することができる。アミノ酸コンセンサス配列は、２つまたはそれを超えるＣＤＲの比較分析に基づいて定義することができる。
【0067】
用語「抗体」はまた、本明細書で使用するとき、完全な抗体分子の抗原結合断片を含む。抗体の「抗原結合部分」、抗体の「抗原結合断片」などの用語は、本明細書で使用するとき、抗原と特異的に結合し、複合体を形成する、任意の天然に存在する、酵素的に得られる、合成の、もしくは遺伝子操作されたポリペプチドまたは糖タンパク質を含む。抗体の抗原結合断片は、例えば、タンパク分解または抗体可変ドメインおよび場合により定常ドメインをコードするＤＮＡの操作および発現を伴う組換え遺伝子操作技術などの任意の適した標準技術を用いて完全な抗体分子から誘導することができる。このようなＤＮＡは、公知でありおよびもしくは、例えば、商業的供給源、ＤＮＡライブラリー（例えば、ファージ抗体ライブラリーを含む）から容易に入手可能であり、または合成することができる。ＤＮＡを配列決定し、化学的にまたは分子生物学的技術を用いて操作し、例えば、適切な構成に１もしくはそれ以上の可変領域および／または定常領域を配置することができ、あるいはコドンを導入し、システイン残基を作成し、アミノ酸を改変、付加または削除することができる。
【0068】
抗原結合断片の非限定的な例としては、（ｉ）Ｆａｂ断片；（ｉｉ）Ｆ（ａｂ’）２断片；（ｉｉｉ）Ｆｄ断片；（ｉｖ）Ｆｖ断片；（ｖ）一本鎖Ｆｖ（ｓｃＦｖ）分子；（ｖｉ）ｄＡｂ断片；および（ｖｉｉ）抗体の超可変領域（例えば、ＣＤＲ３ペプチドなどの単離された相補性決定領域（ＣＤＲ））または制約されたＦＲ３－ＣＤＲ３－ＦＲ４ペプチドを模倣するアミノ酸残基からなる最小認識単位が挙げられる。他の遺伝子操作された分子、例えば、ドメイン特異的抗体、単一ドメイン抗体、ドメイン欠失抗体、キメラ抗体、ＣＤＲ移植抗体、ダイアボディ、トリアボディ、テトラボディ、ミニボディ、ナノボディ（例えば、一価ナノボディ、二価ナノボディなど）、小モジュール免疫医薬（ＳＭＩＰ）およびサメ可変ＩｇＮＡＲドメインは、本明細書で使用される「抗原結合断片」という表現に包含される。
【0069】
抗体の抗原結合断片は、典型的には、少なくとも１つの可変ドメインを含む。可変ドメインは、任意のサイズまたはアミノ酸組成であることができ、一般には、１つまたはそれ以上のフレームワーク配列に隣接してまたはそれとインフレームである少なくとも１つのＣＤＲを含む。ＶＬドメインに関連付けられたＶＨドメインを有する抗原結合断片において、ＶＨおよびＶＬドメインは、任意の適切な配置で互いに関連して配置することができる。例えば、可変領域は、二量体であってもよく、ＶＨ－ＶＨ、ＶＨ－ＶＬまたはＶＬ－ＶＬ二量体を含有することができる。あるいは、抗体の抗原結合性断片は、単量体ＶＨまたはＶＬドメインを含むことができる。
【0070】
特定の実施形態において、抗体の抗原結合断片は、少なくとも１つの定常ドメインに共有結合された少なくとも１つの可変ドメインを含むことができる。本発明の抗体の抗原結合断片内に見出すことができる可変ドメインおよび定常ドメインの非限定的な例示的構成は、（ｉ）ＶＨ－ＣＨ１；（ｉｉ）ＶＨ－ＣＨ２；（ｉｉｉ）ＶＨ－ＣＨ３；（ｉｖ）Ｖ
Ｈ－ＣＨ１－ＣＨ２；（ｖ）ＶＨ－ＣＨ１－ＣＨ２－ＣＨ３；（ｖｉ）ＶＨ－ＣＨ２－ＣＨ３；（ｖｉｉ）ＶＨ－ＣＬ；（ｖｉｉｉ）ＶＬ－ＣＨ１；（ｉｘ）ＶＬ－ＣＨ２；（ｘ）ＶＬ－ＣＨ３；（ｘｉ）ＶＬ－ＣＨ１－ＣＨ２；（ｘｉｉ）ＶＬ－ＣＨ１－ＣＨ２－ＣＨ３；（ｘｉｉｉ）ＶＬ－ＣＨ２－ＣＨ３；および（ｘｉｖ）ＶＬ－ＣＬを含む。上記の例示的構成のいずれかを含む可変ドメインおよび定常ドメインのいずれかの構成において、可変ドメインおよび定常ドメインは、互いに直接結合することができ、あるいは完全もしくは部分的なヒンジまたはリンカー領域によって連結することができる。ヒンジ領域は、単一のポリペプチド分子において隣接する可変ドメインおよび／または定常ドメインの間の可撓性または半可撓性連結をもたらす、少なくとも２個（例えば、５、１０、１５、２０、４０、６０個またはそれを超える）のアミノ酸から構成することができる。さらに、本発明の抗体の抗原結合性断片は、互いに非共有結合でおよび／または１つもしくはそれ以上の単量体のＶＨまたはＶＬドメインと（例えば、ジスルフィド結合（単数もしくは複数）による）非共有結合で、上記で列挙された可変ドメインと定常ドメインの構成のいずれかのホモ二量体またはヘテロ二量体（または他の多量体）を含むことができる。
Ｈ－ＣＨ１－ＣＨ２；（ｖ）ＶＨ－ＣＨ１－ＣＨ２－ＣＨ３；（ｖｉ）ＶＨ－ＣＨ２－ＣＨ３；（ｖｉｉ）ＶＨ－ＣＬ；（ｖｉｉｉ）ＶＬ－ＣＨ１；（ｉｘ）ＶＬ－ＣＨ２；（ｘ）ＶＬ－ＣＨ３；（ｘｉ）ＶＬ－ＣＨ１－ＣＨ２；（ｘｉｉ）ＶＬ－ＣＨ１－ＣＨ２－ＣＨ３；（ｘｉｉｉ）ＶＬ－ＣＨ２－ＣＨ３；および（ｘｉｖ）ＶＬ－ＣＬを含む。上記の例示的構成のいずれかを含む可変ドメインおよび定常ドメインのいずれかの構成において、可変ドメインおよび定常ドメインは、互いに直接結合することができ、あるいは完全もしくは部分的なヒンジまたはリンカー領域によって連結することができる。ヒンジ領域は、単一のポリペプチド分子において隣接する可変ドメインおよび／または定常ドメインの間の可撓性または半可撓性連結をもたらす、少なくとも２個（例えば、５、１０、１５、２０、４０、６０個またはそれを超える）のアミノ酸から構成することができる。さらに、本発明の抗体の抗原結合性断片は、互いに非共有結合でおよび／または１つもしくはそれ以上の単量体のＶＨまたはＶＬドメインと（例えば、ジスルフィド結合（単数もしくは複数）による）非共有結合で、上記で列挙された可変ドメインと定常ドメインの構成のいずれかのホモ二量体またはヘテロ二量体（または他の多量体）を含むことができる。
【0071】
また、用語「抗体」とは、本明細書で使用するとき、多重特異的（例えば、二重特異性）抗体を含む。多重特異的抗体または抗体の抗原結合断片は、典型的には、少なくとも２つの異なる可変ドメインを含み、各々の可変ドメインは、異なる抗原または同一の抗原上の異なるエピトープに特異的に結合することができる。任意の多重特異的抗体フォーマットは、当該技術分野で利用可能な日常的な技術を用いて、本発明の抗体または抗体の抗原結合断片との関連で使用するために適合させることができる。例えば、本発明は、二重特異的抗体の使用を含む方法を含み、免疫グロブリンの一方のアームは、ＩＬ－４Ｒαまたはその断片に特異的であり、免疫グロブリンの他方のアームは、第２の治療標的に特異的でありまたは治療部分にコンジュゲートされる。本発明との関連で使用することができる例示的な二重特異的フォーマットとしては、限定されないが、例えば、ｓｃＦｖベースまたはダイアボディ二重特異的フォーマット、ＩｇＧ－ｓｃＦｖ融合体、二重可変ドメイン（ＤＶＤ）－Ｉｇ、クアドローマ、ノブ－イントゥ－ホール（ｋｎｏｂ－ｉｎｔｏ－ｈｏｌｅ）、共通の軽鎖（例えば、ノブ－イントゥ－ホールを有する共通の軽鎖など）、ＣｒｏｓｓＭａｂ、ＣｒｏｓｓＦａｂ、（ＳＥＥＤ）ボディ、ロイシンジッパー、デュオボディ、ＩｇＧ１／ＩｇＧ２、二重作用Ｆａｂ（ＤＡＦ）－ＩｇＧおよびＭａｂ２二重特異的フォーマット（例えば、上記フォーマットの概要について、Ｋｌｅｉｎら、２０１２年、ｍＡｂｓ ４：６、１～１１頁およびそこに引用されている参考文献を参照されたい。）が挙げられる。二重特異的抗体はまた、ペプチド／核酸コンジュゲーションを用いて構築することができ、例えば、直交化学反応性を有する非天然アミノ酸を用いて、部位特異的抗体－オリゴヌクレオチドコンジュゲートを生じさせ、次に、所定の組成、原子価および形状（ｇｅｏｍｅｔｒｙ）を有する多量体複合体へと自己集合する（例えば、Ｋａｚａｎｅら、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．［Ｅｐｕｂ：Ｄｅｃ．４，２０１２年］を参照されたい）。
【0072】
本発明の方法において使用される抗体はヒト抗体であり得る。用語「ヒト抗体」は、本明細書で使用するとき、ヒト生殖系列免疫グロブリン配列に由来する可変領域および定常領域を有する抗体を含むことが意図される。本発明のヒト抗体は、それにもかかわらず、例えば、ＣＤＲ、特にＣＤＲ３において、ヒト生殖系列免疫グロブリン配列によってコードされていないアミノ酸残基（例えば、インビトロにおいてランダムもしくは部位特異的突然変異誘発によってまたはインビボにおいて体細胞変異によって誘導される変に）を含むことができる。しかしながら、用語「ヒト抗体」は、本明細書で使用するとき、マウスなどの別の哺乳動物種の生殖系列に由来するＣＤＲ配列がヒトフレームワーク配列に移植された抗体を含むことを意図するものではない。
【0073】
本発明の方法において使用される抗体は、組換えヒト抗体であってもよい。用語「組換
えヒト抗体」は、本明細書で使用するとき、組換え手段によって調製され、発現され、作製されまたは単離される全てのヒト抗体、例えば、宿主細胞内にトランスフェクトされる組換え発現ベクターを用いて発現される抗体（以下に詳細に記載されている）、組換え、組み合わせヒト抗体から単離される抗体（以下に詳細に記載されている）、ヒト免疫グロブリン遺伝子を導入した動物（例えば、マウス）から単離される抗体（例えば、Ｔａｙｌｏｒら（１９９２年）Ｎｕｃｌ．Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ．２０：６２８７～６２９５頁）または他のＤＮＡ配列へのヒト免疫グロブリン遺伝子配列のスプライシングを伴う任意の他の手段によって調製され、発現され、作製されもしくは単離される抗体を含むことが意図される。このような組換えヒト抗体は、ヒト生殖系列免疫グロブリン配列に由来する可変領域および定常領域を有する。しかしながら、特定の実施形態において、このような組換えヒト抗体は、インビトロでの突然変異誘発（またはヒトＩｇ配列について遺伝子導入された動物が使用された場合は、インビボでの体細胞突然変異誘発）に供され、したがって、組換え抗体のＶＨおよびＶＬ領域のアミノ酸配列は、ヒト抗体生殖系列ＶＨおよびＶＬ配列に由来し、それらに関連する一方、インビボでのヒト抗体生殖系列レパートリー内に天然に存在しない可能性がある配列である。
えヒト抗体」は、本明細書で使用するとき、組換え手段によって調製され、発現され、作製されまたは単離される全てのヒト抗体、例えば、宿主細胞内にトランスフェクトされる組換え発現ベクターを用いて発現される抗体（以下に詳細に記載されている）、組換え、組み合わせヒト抗体から単離される抗体（以下に詳細に記載されている）、ヒト免疫グロブリン遺伝子を導入した動物（例えば、マウス）から単離される抗体（例えば、Ｔａｙｌｏｒら（１９９２年）Ｎｕｃｌ．Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ．２０：６２８７～６２９５頁）または他のＤＮＡ配列へのヒト免疫グロブリン遺伝子配列のスプライシングを伴う任意の他の手段によって調製され、発現され、作製されもしくは単離される抗体を含むことが意図される。このような組換えヒト抗体は、ヒト生殖系列免疫グロブリン配列に由来する可変領域および定常領域を有する。しかしながら、特定の実施形態において、このような組換えヒト抗体は、インビトロでの突然変異誘発（またはヒトＩｇ配列について遺伝子導入された動物が使用された場合は、インビボでの体細胞突然変異誘発）に供され、したがって、組換え抗体のＶＨおよびＶＬ領域のアミノ酸配列は、ヒト抗体生殖系列ＶＨおよびＶＬ配列に由来し、それらに関連する一方、インビボでのヒト抗体生殖系列レパートリー内に天然に存在しない可能性がある配列である。
【0074】
特定の実施形態によれば、本発明の方法において使用される抗体は、ＩＬ－４Ｒαに特異的に結合する。用語「特異的に結合する」などは、抗体またはその抗原結合断片が生理学的条件下で比較的安定である抗原と複合体を形成することを意味する。抗体が抗原に特異的に結合するかどうかを決定するための方法は当該技術分野において周知であり、例えば、平衡透析、表面プラズモン共鳴などが挙げられる。例えば、ＩＬ－４Ｒαに「特異的に結合する」抗体は、本発明との関連で、表面プラズミン共鳴アッセイにおいて測定した場合、約５００ｎＭ未満、約３００ｎＭ未満、約２００ｎＭ未満、約１００ｎＭ未満、約９０ｎＭ未満、約８０ｎＭ未満、約７０ｎＭ未満、約６０ｎＭ未満、約５０ｎＭ未満、約４０ｎＭ未満、約３０ｎＭ未満、約２０ｎＭ未満、約１０ｎＭ未満、約５ｎＭ未満、約４ｎＭ未満、約３ｎＭ未満、約２ｎＭ未満、約１ｎＭ未満または約０．５ｎＭ未満のＫＤでＩＬ－４Ｒαまたはその部分に結合する抗体を含む。しかしながら、ヒトＩＬ－４Ｒαに特異的に結合する単離された抗体は、他の（非ヒト）種由来のＩＬ－４Ｒα分子などの他の抗原に対して交差反応性を有することができる。
【0075】
本発明の特定の例示的な実施形態によれば、ＩＬ－４／ＩＬ－１３経路阻害剤は、抗ＩＬ－４Ｒα抗体、または米国特許第７，６０８，６９３号に記載されている、重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）、軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）および／もしくは抗ＩＬ－４Ｒ抗体のアミノ酸配列のいずれかを含む相補性決定領域（ＣＤＲ）、を含む上記抗体の抗原結合断片である。特定の例示的な実施形態において、本発明の方法との関連で使用することができる抗ＩＬ－４Ｒα抗体またはその抗原結合断片は、配列番号１のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）の重鎖相補性決定領域（ＨＣＤＲ）および配列番号２のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）の軽鎖相補性決定領域（ＬＣＤＲ）を含む。特定の実施形態によれば、抗ＩＬ－４Ｒα抗体またはその抗原結合断片は、３つのＨＣＤＲ（ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２およびＨＣＤＲ３）と３つのＬＣＤＲ（ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２およびＬＣＤＲ３）を含み、ＨＣＤＲ１は配列番号３のアミノ酸配列を含み；ＨＣＤＲ２は配列番号４のアミノ酸配列を含み；ＨＣＤＲ３は配列番号５のアミノ酸配列を含み；ＬＣＤＲ１は配列番号６のアミノ酸配列を含み；ＬＣＤＲ２は配列番号７のアミノ酸配列を含み；およびＬＣＤＲ３は配列番号８のアミノ酸配列を含む。なお他の実施形態において、抗ＩＬ－４Ｒ抗体またはその抗原結合断片は、配列番号１を含むＨＣＶＲと配列番号２を含むＬＣＶＲを含む。特定の実施形態において、本発明の方法は、抗ＩＬ－４Ｒ抗体の使用を含み、該抗体は、配列番号９のアミノ酸配列を含む重鎖を含む。いくつかの実施形態において、抗ＩＬ－４Ｒ抗体は、配列番号１０のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。配列番号９のアミノ酸配列を含む重鎖と配列番号１０のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む例示的な抗体は、デュピルマブとして知られている完全なヒト抗ＩＬ－４Ｒ抗体である。特定の例示的な
実施形態によれば、本発明の方法は、デュピルマブまたはその生物学的同等物の使用を含む。用語「生物学的に同等な」とは、本明細書で使用するとき、同様の実験条件下で単回投薬または複数回投薬のいずれかで同じモル用量で投与した場合、吸収の速度および／または程度が、デュピルマブのそれと比較して有意な差を示さない医薬同等物または医薬代替物である抗ＩＬ－４Ｒ抗体もしくはＩＬ－４Ｒ結合タンパク質またはそれらの断片を意味する。本発明との関連で、この用語は、安全性、純度および／または効力においてデュピルマブと比較して臨床的に意味のある差がない、ＩＬ－４Ｒに結合する抗原結合タンパク質を意味する。
実施形態によれば、本発明の方法は、デュピルマブまたはその生物学的同等物の使用を含む。用語「生物学的に同等な」とは、本明細書で使用するとき、同様の実験条件下で単回投薬または複数回投薬のいずれかで同じモル用量で投与した場合、吸収の速度および／または程度が、デュピルマブのそれと比較して有意な差を示さない医薬同等物または医薬代替物である抗ＩＬ－４Ｒ抗体もしくはＩＬ－４Ｒ結合タンパク質またはそれらの断片を意味する。本発明との関連で、この用語は、安全性、純度および／または効力においてデュピルマブと比較して臨床的に意味のある差がない、ＩＬ－４Ｒに結合する抗原結合タンパク質を意味する。
【0076】
本発明の方法との関連で使用することができる他の抗ＩＬ－４Ｒα抗体は、例えば、ＡＭＧ３１７と称し、ＡＭＧ３１７として当該技術分野において公知である抗体（Ｃｏｒｒｅｎら、２０１０年、Ａｍ Ｊ Ｒｅｓｐｉｒ Ｃｒｉｔ Ｃａｒｅ Ｍｅｄ．、１８１（８）：７８８～７９６）またはＭＥＤＩ ９３１４または米国特許第７，１８６，８０９号、米国特許第７，６０５，２３７号、米国特許第７，６３８，６０６号または米国特許第８，０９２，８０４号、米国特許第８，６７９，４８７号または米国特許第８，８７７，１８９号に記載されている抗ＩＬ－４Ｒα抗体のいずれかを含む。
【0077】
本発明の方法との関連で使用される抗ＩＬ－４Ｒα抗体は、ｐＨ依存的な結合特性を有することができる。例えば、本発明の方法において使用するための抗ＩＬ－４Ｒα抗体は、中性ｐＨと比較して酸性ｐＨにおいて減少したＩＬ－４Ｒαに対する結合を示し得る。あるいは、本発明の抗ＩＬ－４Ｒα抗体は、中性ｐＨと比較して、酸性ｐＨにおいてその抗原に対して増強した結合を示すことができる。表現「酸性ｐＨ」は、約６．２未満のｐＨ値、例えば、約６．０、５．９５、５．９、５．８５、５．８、５．７５、５．７、５．６５、５．６、５．５５、５．５、５．４５、５．４、５．３５、５．３、５．２５、５．２、５．１５、５．１、５．０５、５．０、またはそれ未満を含む。本明細書で使用されるとき、表現「中性ｐＨ」は、約７．０から約７．４のｐＨを意味する。表現「中性ｐＨ」は、約７．０、７．０５、７．１、７．１５、７．２、７．２５、７．３、７．３５および７．４のｐＨ値を含む。
【0078】
特定の例において、「中性ｐＨと比較して酸性ｐＨにおいて減少したＩＬ－４Ｒαに対する結合」は、中性ｐＨにおいてＩＬ－４Ｒαに結合する抗体結合のＫＤ値に対する酸性ｐＨにおいてＩＬ－４Ｒαに結合する抗体のＫＤ値（または逆）によって表される。例えば、抗体またはその抗原結合抗体が約３．０またはそれを超える酸性／中性ＫＤ比を示す場合、抗体またはその抗原結合断片は、本発明の目的で、「中性ｐＨと比較して酸性ｐＨにおいて減少したＩＬ－４Ｒαに対する結合」を示すものとしてみなされる場合がある。特定の例示的な実施形態において、本発明の抗体または抗原結合断片に関する酸性／中性ＫＤ比は、約３．０、３．５、４．０、４．５、５．０、５．５、６．０、６．５、７．０、７．５、８．０、８．５、９．０、９．５、１０．０、１０．５、１１．０、１１．５、１２．０、１２．５、１３．０、１３．５、１４．０、１４．５、１５．０、２０．０、２５．０、３０．０、４０．０、５０．０、６０．０、７０．０、１００．０またはそれを超えるものであり得る。
【0079】
ｐＨ依存的な結合特性を有する抗体は、例えば、中性ｐＨと比較して、酸性ｐＨで特定の抗原に対する減少（または増強）した結合について抗体集団をスクリーニングすることによって取得することができる。加えて、アミノ酸レベルでの抗原結合ドメインの修飾は、ｐＨ依存的特性を有する抗体を得ることができる。例えば、抗原結合ドメイン（例えば、ＣＤＲ内）の１つまたはそれ以上のアミノ酸をヒスチジン残基で置換することによって、中性ｐＨと比較して酸性ｐＨで抗原結合が減少した抗体を得ることができる。本明細書で使用されるとき、表現「酸性ｐＨ」とは、６．０またはそれ未満のｐＨを意味する。
【0080】
医薬組成物
本発明は、対象にＩＬ－４／ＩＬ－１３経路阻害剤を投与することを含む方法を含み、ＩＬ－４／ＩＬ－１３経路阻害剤は医薬組成物内に含有される。本発明の医薬組成物は、適切な担体、賦形剤、および適切な転写、送達、耐性などを提供する他の薬剤とともに製剤化することができる。多数の適切な製剤は、薬剤師に公知の処方において見出すことができる：Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｅａｓｔｏｎ、ＰＡ。これらの製剤としては、例えば、粉末、ペースト、軟膏、ゼリー、ワックス、油、脂質、ベシクルを含む脂質（カチオン性またはアニオン性）（例えば、ＬＩＰＯＦＥＣＴＩＮ（商標））、ＤＮＡコンジュゲート、無水吸収ペースト、水中油および油中水エマルジョン、エマルジョンカーボワックス（様々な分子量のポリエチレングリコール）、半固体ゲルならびにカーボワックスを含む半固体混合物が挙げられます。また、Ｐｏｗｅｌｌら 「Ｃｏｍｐｅｎｄｉｕｍ ｏｆ ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ ｆｏｒ ｐａｒｅｎｔｅｒａｌ ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ」ＰＤＡ（１９９８年）Ｊ Ｐｈａｒｍ Ｓｃｉ Ｔｅｃｈｎｏｌ ５２：２３８～３１１を参照されたい。
本発明は、対象にＩＬ－４／ＩＬ－１３経路阻害剤を投与することを含む方法を含み、ＩＬ－４／ＩＬ－１３経路阻害剤は医薬組成物内に含有される。本発明の医薬組成物は、適切な担体、賦形剤、および適切な転写、送達、耐性などを提供する他の薬剤とともに製剤化することができる。多数の適切な製剤は、薬剤師に公知の処方において見出すことができる：Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｅａｓｔｏｎ、ＰＡ。これらの製剤としては、例えば、粉末、ペースト、軟膏、ゼリー、ワックス、油、脂質、ベシクルを含む脂質（カチオン性またはアニオン性）（例えば、ＬＩＰＯＦＥＣＴＩＮ（商標））、ＤＮＡコンジュゲート、無水吸収ペースト、水中油および油中水エマルジョン、エマルジョンカーボワックス（様々な分子量のポリエチレングリコール）、半固体ゲルならびにカーボワックスを含む半固体混合物が挙げられます。また、Ｐｏｗｅｌｌら 「Ｃｏｍｐｅｎｄｉｕｍ ｏｆ ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ ｆｏｒ ｐａｒｅｎｔｅｒａｌ ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ」ＰＤＡ（１９９８年）Ｊ Ｐｈａｒｍ Ｓｃｉ Ｔｅｃｈｎｏｌ ５２：２３８～３１１を参照されたい。
【0081】
様々な送達系が公知であり、本発明の医薬組成物を投与するために使用することができ、例えば、リポソーム、微粒子、マイクロカプセル、変異ウイルスを発現することができる組換え細胞への封入、受容体媒介性エンドサイトーシスが挙げられる（例えば、Ｗｕら、１９８７年、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６２：４４２９～４４３２頁を参照されたい）。投与方法には、限定されないが、皮内、筋肉内、腹腔内、静脈内、皮下、鼻腔内、硬膜外および経口経路が含まれる。組成物は、任意の便利な経路によって、例えば、点滴またはボーラス注射によって、上皮または粘膜皮膚内壁（例えば、口腔粘膜、直腸および腸粘膜など）を介した吸収によって投与することができ、他の生物学的に活性な薬剤と一緒に投与することができる。
【0082】
本発明の医薬組成物は、標準的な針およびシリンジで皮下または静脈内に送達することができる。さらに、皮下送達に関して、ペン型送達デバイスは、容易に、本発明の医薬組成物を送達するという用途を有する。このようなペン型送達デバイスは、再利用可能または使い捨てであり得る。再利用可能なペン型送達デバイスは、一般に、医薬組成物を含有する交換可能なカートリッジを利用する。カートリッジ内の医薬組成物の全てが投与され、カートリッジが空になると、空のカートリッジは容易に破棄され、医薬組成物を含む新しいカートリッジと交換することができる。ペン型送達デバイスは、再利用することができる。使い捨てのペン型送達デバイスでは、交換可能なカートリッジはない。むしろ、使い捨てのペン型送達デバイスは、デバイス内のリザーバ内に保持された医薬組成物で予め充填する。リザーバにおいて医薬組成物が空になると、デバイス全体が廃棄される。
【0083】
特定の状況において、医薬組成物は、制御放出システムで送達することができる。一実施形態において、ポンプを使用することができる。別の実施形態において、ポリマー材料を使用することができる；Ｍｅｄｉｃａｌ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｏｆ Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｒｅｌｅａｓｅ、ＬａｎｇｅｒおよびＷｉｓｅ（編集）、１９７４年、ＣＲＣ Ｐｒｅｓ．、Ｂｏｃａ Ｒａｔｏｎ、Ｆｌｏｒｉｄａを参照されたい。さらに別の実施形態において、放出制御システムは、組成物の標的の近傍に配置することができ、したがって、全身投薬の一部のみを必要とする（例えば、Ｇｏｏｄｓｏｎ、１９８４年、ｉｎ Ｍｅｄｉｃａｌ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｏｆ Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｒｅｌｅａｓｅ、上述、ｖｏｌ．２、ｐｐ．１１５～１３８を参照されたい）。他の放出制御システムは、Ｌａｎｇｅｒ、１９９０、Ｓｃｉｅｎｃｅ ２４９：１５２７～１５３３頁による概説において検討されている。
【0084】
注射用調製剤は、静脈内、皮下、皮内および筋肉内注射剤、点滴剤などを含むことがで
きる。これらの注射調製剤は、公知の方法によって調製することができる。例えば、注射用調製剤は、例えば、無菌の水性媒体または通常、注射剤に用いられる油性媒体中で上述した抗体またはその塩を溶解し、懸濁しまたは乳化することによって調製することができる。注射用の水性媒体として、例えば、生理食塩水、グルコースおよび他の補助剤を含有する等張液があり、これらは、アルコール（例えば、エタノール）、多価アルコール（例えば、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール）、非イオン性界面活性剤［例えば、ポリソルベート８０、ＨＣＯ－５０（水素化ヒマシ油のポリオキシエチレン（５０モル）付加物）］などの適切な可溶化剤と併用することができる。油性媒体として、例えば、ゴマ油、大豆油などが用いられ、これは、安息香酸ベンジル、ベンジルアルコールなどの可溶化剤を併用することができる。このようにして調製された注射剤は、好ましくは、適切なアンプル中に充填される。
きる。これらの注射調製剤は、公知の方法によって調製することができる。例えば、注射用調製剤は、例えば、無菌の水性媒体または通常、注射剤に用いられる油性媒体中で上述した抗体またはその塩を溶解し、懸濁しまたは乳化することによって調製することができる。注射用の水性媒体として、例えば、生理食塩水、グルコースおよび他の補助剤を含有する等張液があり、これらは、アルコール（例えば、エタノール）、多価アルコール（例えば、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール）、非イオン性界面活性剤［例えば、ポリソルベート８０、ＨＣＯ－５０（水素化ヒマシ油のポリオキシエチレン（５０モル）付加物）］などの適切な可溶化剤と併用することができる。油性媒体として、例えば、ゴマ油、大豆油などが用いられ、これは、安息香酸ベンジル、ベンジルアルコールなどの可溶化剤を併用することができる。このようにして調製された注射剤は、好ましくは、適切なアンプル中に充填される。
【0085】
有利には、上述の経口または非経口用の医薬組成物は、有効成分の用量を適合するように適した単位用量の投薬形態に調製される。単位用量のこのような投薬形態には、例えば、錠剤、丸剤、カプセル、注射剤（アンプル）、坐剤が含まれる。
【0086】
本発明との関連で使用することができる抗ＩＬ－４Ｒ抗体を含む例示的な医薬組成物は、例えば、米国特許第８，９４５，５５９号に開示されている。
【0087】
投与レジメン
本発明は、対象にＩＬ－４／ＩＬ－１３経路阻害剤を週に約４回、週に２回、週に１回、２週間に１回、３週間に１回、４週間に１回、５週間に１回、６週間に１回、８週間に１回、１２週間に１回、または治療応答が達成される限りはそれほど頻繁ではない投与頻度で投与するステップを含む方法を含む。ＩＬ－４／ＩＬ－１３経路阻害剤（例えば、抗ＩＬ－４Ｒ抗体）の投与を伴う特定の実施形態において、約２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、１５０ｍｇ、２００ｍｇ、または３００ｍｇの量での週１回の投薬が採用される。抗ＩＬ－４Ｒ抗体の投与を伴う特定の実施形態において、約２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、１５０ｍｇ、２００ｍｇ、または３００ｍｇの量での２週間に１回の投薬が採用される。
本発明は、対象にＩＬ－４／ＩＬ－１３経路阻害剤を週に約４回、週に２回、週に１回、２週間に１回、３週間に１回、４週間に１回、５週間に１回、６週間に１回、８週間に１回、１２週間に１回、または治療応答が達成される限りはそれほど頻繁ではない投与頻度で投与するステップを含む方法を含む。ＩＬ－４／ＩＬ－１３経路阻害剤（例えば、抗ＩＬ－４Ｒ抗体）の投与を伴う特定の実施形態において、約２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、１５０ｍｇ、２００ｍｇ、または３００ｍｇの量での週１回の投薬が採用される。抗ＩＬ－４Ｒ抗体の投与を伴う特定の実施形態において、約２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、１５０ｍｇ、２００ｍｇ、または３００ｍｇの量での２週間に１回の投薬が採用される。
【0088】
本発明の特定の実施形態によれば、複数用量のＩＬ－４／ＩＬ－１３経路阻害剤は、所定の時間経過にわたって対象に投与される。本発明のこの態様による方法は、複数用量のＩＬ－４／ＩＬ－１３経路阻害剤を対象に連続的に投与するステップを含む。本明細書で使用するとき、「連続的に投与する」とは、各用量のＩＬ－４／ＩＬ－１３経路阻害剤が異なる時間点、例えば、所定の間隔（例えば、数時間、数日、数週間または数か月）で区切られた異なる日に対象に投与されることを意味する。本発明は、単一の一次用量のＩＬ－４／ＩＬ－１３経路阻害剤、続いて、１回またはそれ以上の二次用量のＩＬ－４／ＩＬ－１３経路阻害剤、場合によりその後、１回またはそれ以上の三次用量のＩＬ－４／ＩＬ－１３経路阻害剤を患者に連続的に投与するステップを含む方法を含む。
【0089】
「一次用量」、「二次用量」、および「三次用量」という用語は、ＩＬ－４／ＩＬ－１３経路阻害剤の投与の時間的順序を指す。したがって、「一次用量」は、治療レジメンの開始時に投与される用量であり（「ベースライン用量」とも呼ばれる）；「二次用量」は、一次用量の後に投与される用量であり；「三次用量」は、二次用量の後に投与される用量である。一次、二次、および三次用量はすべて同じ量のＩＬ－４／ＩＬ－１３経路阻害剤を含み得るが、一般的には、投与頻度の点で互いに異なることができる。しかしながら、特定の実施形態において、一次、二次および／または三次用量に含まれるＩＬ－４／ＩＬ－１３経路阻害剤の量は、治療の過程で互いに変化する（例えば、必要に応じて上下に調整される）。特定の実施形態において、一次用量は、抗体またはその抗原結合断片の第１の量を含み、１つまたはそれ以上の二次用量は各々、抗体またはその抗原結合断片の第
２の量を含む。いくつかの実施形態において、抗体またはその断片の最初の量（一次用量）は、抗体またはその抗原結合断片の第二の量（二次用量）の１．５×、２×、２．５×、３×、３．５×、４×、または５×である。特定の実施形態において、１つまたはそれ以上（例えば、１、２、３、４、または５）の用量が、治療レジメンの開始時に「負荷用量」として投与され、その後、より低頻度の基準で投与される後続の用量（例えば、「維持用量」）が投与される。例えば、ＩＬ－４／ＩＬ－１３経路阻害剤は、約３００ｍｇ～約６００ｍｇの負荷用量で、その後、約２５ｍｇ～約４００ｍｇの１つまたはそれ以上の維持用量で、それを必要とする患者に投与される。一実施形態において、一次用量および１つまたはそれ以上の二次用量は各々、１０ｍｇ～６００ｍｇのＩＬ－４／ＩＬ－１３経路阻害剤、例えば、１００ｍｇ～４００ｍｇのＩＬ－４／ＩＬ－１３経路阻害剤、例えば、１０ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、１５０ｍｇ、２００ｍｇ、２５０ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇまたは５００ｍｇのＩＬ－４／ＩＬ－１３経路阻害剤を含む。一実施形態において、一次用量は、二次用量の２×である。
２の量を含む。いくつかの実施形態において、抗体またはその断片の最初の量（一次用量）は、抗体またはその抗原結合断片の第二の量（二次用量）の１．５×、２×、２．５×、３×、３．５×、４×、または５×である。特定の実施形態において、１つまたはそれ以上（例えば、１、２、３、４、または５）の用量が、治療レジメンの開始時に「負荷用量」として投与され、その後、より低頻度の基準で投与される後続の用量（例えば、「維持用量」）が投与される。例えば、ＩＬ－４／ＩＬ－１３経路阻害剤は、約３００ｍｇ～約６００ｍｇの負荷用量で、その後、約２５ｍｇ～約４００ｍｇの１つまたはそれ以上の維持用量で、それを必要とする患者に投与される。一実施形態において、一次用量および１つまたはそれ以上の二次用量は各々、１０ｍｇ～６００ｍｇのＩＬ－４／ＩＬ－１３経路阻害剤、例えば、１００ｍｇ～４００ｍｇのＩＬ－４／ＩＬ－１３経路阻害剤、例えば、１０ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、１５０ｍｇ、２００ｍｇ、２５０ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇまたは５００ｍｇのＩＬ－４／ＩＬ－１３経路阻害剤を含む。一実施形態において、一次用量は、二次用量の２×である。
【0090】
本発明の例示的な一実施形態において、各二次および／または三次用量は、直前の用量の後、１～１４（例えば、１、１と１／２、２、２と１／２、３、３と１／２、４、４と１／２、５、５と１／２、６、６と１／２、７、７と１／２、８、８と１／２、９、９と１／２、１０、１０と１／２、１１、１１と１／２、１２、１２と１／２、１３、１３と１／２、１４、１４と１／２、またはそれ以上）週で投与される。本明細書で使用される「直前の用量」という語句は、一連の複数回投与において、介入用量を伴わない順番で、すぐ次の用量の投薬前に患者に投与されるＩＬ－４／ＩＬ－１３経路阻害剤の用量を意味する。
【0091】
本発明のこの態様による方法は、任意の数の二次および／または三次用量のＩＬ－４／ＩＬ－１３経路阻害剤を患者に投与するステップを含み得る。例えば、特定の実施形態において、単一の二次用量のみが患者に投与される。他の実施形態において、２つ以上（例えば、２、３、４、５、６、７、８、またはそれ以上）の二次用量が患者に投与される。同様に、特定の実施形態において、単一の三次用量のみが患者に投与される。他の実施形態において、２つ以上（例えば、２、３、４、５、６、７、８、またはそれ以上）の三次用量が患者に投与される。
【0092】
複数の二次用量を伴う実施形態において、各二次用量は、他の二次用量と同じ頻度で投与される。例えば、各二次用量は、直前の用量の１～６週間後に患者に投与される。同様に、複数の三次用量を伴う実施形態において、各三次用量は、他の三次用量と同じ頻度で投与される。例えば、各三次用量は、直前の用量の２～４週間後に患者に投与される。あるいは、二次および／または三次用量が患者に投与される頻度は、レジメンの過程にわたって変化し得る。
【0093】
本発明の方法は、特定の実施形態によれば、ＩＬ－４／ＩＬ－１３経路阻害剤（例えば、抗ＩＬ－４Ｒ抗体）と組み合わせてコルチコステロイド（ＣＳ）を対象に投与するステップを含む。本明細書で使用するとき、「と組み合わせて」という表現は、ＣＳがＩＬ－４／ＩＬ－１３経路阻害剤の前、後、または同時に投与されることを意味する。また、「と組み合わせて」という用語には、ＩＬ－４／ＩＬ－１３経路阻害剤およびＣＳの連続投与または同時投与も含まれる。
【0094】
例えば、ＩＬ－４／ＩＬ－１３経路阻害剤の「前」に投与される場合、ＣＳは、ＩＬ－４／ＩＬ－１３経路阻害剤の投与の７２時間超前、約７２時間、約６０時間、約４８時間、約３６時間、約２４時間、約１２時間、約１０時間、約８時間、約６時間、約４時間、約２時間、約１時間、約３０分、約１５分または約１０分前に投与される。ＩＬ－４／ＩＬ－１３経路阻害剤の「後」に投与される場合、ＣＳは、ＩＬ－４／ＩＬ－１３経路阻害
剤の投与の約１０分、約１５分、約３０分、約１時間、約２時間、約４時間、約６時間、約８時間、約１０時間、約１２時間、約２４時間、約３６時間、約４８時間、約６０時間、約７２時間後、または７２時間超後に投与される。ＩＬ－４／ＩＬ－１３経路阻害剤との「同時」投与は、ＣＳが、ＩＬ－４／ＩＬ－１３経路阻害剤の投与の５分未満（前、後、または同時に）に別個の剤形で対象に投与されるか、またはＣＳとＩＬ－４／ＩＬ－１３経路阻害剤の両方を含む単一の組み合わせ投薬製剤として対象に投与されることを意味する。
剤の投与の約１０分、約１５分、約３０分、約１時間、約２時間、約４時間、約６時間、約８時間、約１０時間、約１２時間、約２４時間、約３６時間、約４８時間、約６０時間、約７２時間後、または７２時間超後に投与される。ＩＬ－４／ＩＬ－１３経路阻害剤との「同時」投与は、ＣＳが、ＩＬ－４／ＩＬ－１３経路阻害剤の投与の５分未満（前、後、または同時に）に別個の剤形で対象に投与されるか、またはＣＳとＩＬ－４／ＩＬ－１３経路阻害剤の両方を含む単一の組み合わせ投薬製剤として対象に投与されることを意味する。
【0095】
用量
本発明の方法による、対象に投与されるＩＬ－４／ＩＬ－１３経路阻害剤（例えば、抗ＩＬ－４Ｒα抗体）の量は、一般に、治療有効量である。本明細書で使用するとき、「治療有効量」という語句は、以下：（ａ）好酸球性食道炎の症状の重症度または持続期間の減少；（ｂ）食道の好酸球数の減少；（ｃ）食道伸展性の増加；（ｄ）嚥下障害の発症の減少；（ｅ）アレルギー反応の予防または緩和；（ｆ）従来のアレルギー治療の使用または必要性の減少（例えば、抗ヒスタミン薬、充血除去剤、鼻もしくは吸入ステロイド、抗ＩｇＥ治療、エピネフリンなどの使用の減少または排除）のうちの１つまたはそれ以上をもたらすＩＬ－４／ＩＬ－１３経路阻害剤の量を意味する。
本発明の方法による、対象に投与されるＩＬ－４／ＩＬ－１３経路阻害剤（例えば、抗ＩＬ－４Ｒα抗体）の量は、一般に、治療有効量である。本明細書で使用するとき、「治療有効量」という語句は、以下：（ａ）好酸球性食道炎の症状の重症度または持続期間の減少；（ｂ）食道の好酸球数の減少；（ｃ）食道伸展性の増加；（ｄ）嚥下障害の発症の減少；（ｅ）アレルギー反応の予防または緩和；（ｆ）従来のアレルギー治療の使用または必要性の減少（例えば、抗ヒスタミン薬、充血除去剤、鼻もしくは吸入ステロイド、抗ＩｇＥ治療、エピネフリンなどの使用の減少または排除）のうちの１つまたはそれ以上をもたらすＩＬ－４／ＩＬ－１３経路阻害剤の量を意味する。
【0096】
抗ＩＬ－４Ｒα抗体の場合において、治療有効量は、抗ＩＬ－４Ｒ抗体の約０．０５ｍｇから約６００ｍｇ、例えば、約０．０５ｍｇ、約０．１ｍｇ、約１．０ｍｇ、約１．５ｍｇ、約２．０ｍｇ、約１０ｍｇ、約２０ｍｇ、約３０ｍｇ、約４０ｍｇ、約５０ｍｇ、約６０ｍｇ、約７０ｍｇ、約８０ｍｇ、約９０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１１０ｍｇ、約１２０ｍｇ、約１３０ｍｇ、約１４０ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１６０ｍｇ、約１７０ｍｇ、約１８０ｍｇ、約１９０ｍｇ、約２００ｍｇ、約２１０ｍｇ、約２２０ｍｇ、約２３０ｍｇ、約２４０ｍｇ、約２５０ｍｇ、約２６０ｍｇ、約２７０ｍｇ、約２８０ｍｇ、約２９０ｍｇ、約３００ｍｇ、約３１０ｍｇ、約３２０ｍｇ、約３３０ｍｇ、約３４０ｍｇ、約３５０ｍｇ、約３６０ｍｇ、約３７０ｍｇ、約３８０ｍｇ、約３９０ｍｇ、約４００ｍｇ、約４１０ｍｇ、約４２０ｍｇ、約４３０ｍｇ、約４４０ｍｇ、約４５０ｍｇ、約４６０ｍｇ、約４７０ｍｇ、約４８０ｍｇ、約４９０ｍｇ、約５００ｍｇ、約５１０ｍｇ、約５２０ｍｇ、約５３０ｍｇ、約５４０ｍｇ、約５５０ｍｇ、約５６０ｍｇ、約５７０ｍｇ、約５８０ｍｇ、約５９０ｍｇまたは約６００ｍｇであり得る。特定の実施形態において、３００ｍｇの抗ＩＬ－４Ｒ抗体を投与する。
【0097】
個々の用量に含有されるＩＬ－４／ＩＬ－１３経路阻害剤の量は、患者の体重の１ｋｇあたりの抗体ミリグラム（すなわち、ｍｇ／ｋｇ）を単位として表される。例えば、ＩＬ－４／ＩＬ－１３経路阻害剤（例えば、抗ＩＬ－４Ｒα抗体）は、患者の体重の約０．０００１から約１００ｍｇ／ｋｇの用量で患者に投与することができる。
【0098】
選択された実施形態
実施形態１では、本発明は、嚥下障害を軽減する方法を含み、（ａ）以下の特徴：（ｉ）患者が、１週間に１回以上の嚥下障害の発症を示すこと；（ｉｉ）患者が、以前に高用量プロトンポンプ阻害剤（ＰＰＩ）で治療されていること；および（ｉｉｉ）患者が、少なくとも１回、以前に食道拡張を受けていることの少なくとも１つを有する患者を選択するステップ；ならびに（ｂ）インターロイキン－４／インターロイキン－１３（ＩＬ－４／ＩＬ－１３）経路阻害剤を含む治療有効量の医薬組成物を、それを必要とする患者に投与するステップを含む。
実施形態１では、本発明は、嚥下障害を軽減する方法を含み、（ａ）以下の特徴：（ｉ）患者が、１週間に１回以上の嚥下障害の発症を示すこと；（ｉｉ）患者が、以前に高用量プロトンポンプ阻害剤（ＰＰＩ）で治療されていること；および（ｉｉｉ）患者が、少なくとも１回、以前に食道拡張を受けていることの少なくとも１つを有する患者を選択するステップ；ならびに（ｂ）インターロイキン－４／インターロイキン－１３（ＩＬ－４／ＩＬ－１３）経路阻害剤を含む治療有効量の医薬組成物を、それを必要とする患者に投与するステップを含む。
【0099】
実施形態２では、本発明は、食道伸展性を増加させる方法を含み、（ａ）以下の特徴：（ｉ）患者が、１週間に１回以上の嚥下障害の発症を示すこと；（ｉｉ）患者が、以前に高用量ＰＰＩで治療されていること；および（ｉｉｉ）患者が、以前に少なくとも１回は
食道拡張を受けていることの少なくとも１つを有する患者を選択するステップ；ならびに（ｂ）ＩＬ－４／ＩＬ－１３経路阻害剤を含む治療有効量の医薬組成物を、それを必要とする患者に投与するステップを含む。
食道拡張を受けていることの少なくとも１つを有する患者を選択するステップ；ならびに（ｂ）ＩＬ－４／ＩＬ－１３経路阻害剤を含む治療有効量の医薬組成物を、それを必要とする患者に投与するステップを含む。
【0100】
実施形態３では、本発明は、患者が中程度から重度のＥｏＥを有する、実施形態１または２の方法を含む。
【0101】
実施形態４では、本発明は、ＩＬ－４／ＩＬ－１３経路阻害剤を含む治療有効量の医薬組成物を、それを必要とする患者に投与するステップを含む、活動性好酸球性食道炎（ＥｏＥ）の少なくとも１つの症状または兆候を治療、予防または改善する方法を含む。
【0102】
実施形態５では、本発明は、患者が以下：（１）患者が、治療前または治療時（「ベースライン」）に食道に高倍率視野（ｈｐｆ）あたり１５個以上の好酸球を有すること；（２）高用量ＰＰＩ、食道拡張、コルチコステロイド、アレルゲン離脱および／または食事の変更の少なくとも１つによる以前の治療；（３）患者が、１週間に１回以上の嚥下障害の発症を示すこと；（４）患者が、高用量ＰＰＩまたは食道拡張による以前の治療に応答しないかまたは抵抗性があること；（５）患者が２以上のシュトラウマン嚥下障害計測（ＳＤＩ）スコアを有すること；（６）患者が、３０以上、４０以上、または５０以上である好酸球性食道炎の重症度および活動性指数（ＥＥｓＡＩ）スコアを有すること；（７）患者が、少なくとも３年間、ＥｏＥに罹患していること；（８）患者が、ＩＬ－４／ＩＬ－１３経路阻害剤の投与前または投与時に、食物アレルギー、アトピー性皮膚炎、喘息、アレルギー性鼻炎、およびアレルギー性結膜炎からなる群から選択される疾患もしくは障害を有するかまたは診断されていること；ならびに（９）患者が、エオタキシン－３、ペリオスチン、血清ＩｇＥ（総およびアレルゲン特異的）、ＩＬ－１３、ＩＬ－５、血清胸腺および活性化調節ケモカイン（ＴＡＲＣ）、胸腺間質性リンホポエチン（ＴＳＬＰ）、血清好酸球性陽イオンタンパク質（ＥＣＰ）、および好酸球由来神経毒（ＥＤＮ）からなる群から選択されるバイオマーカーのレベルが上昇していることからなる群から選択される１つまたはそれ以上の特徴を有する、実施形態１～４のいずれか１つの方法を含む。
【0103】
実施形態６では、本発明は、実施形態１～５のいずれか１つの方法を含み、ＩＬ－４／ＩＬ－１３経路阻害剤の投与は、以下：（ａ）シュトラウマン嚥下障害計測（ＳＤＩ）スコアで測定した場合、嚥下障害の頻度および重症度のベースラインから少なくとも４０％の減少；（ｂ）ＳＤＩスコアのベースラインから３ポイントの減少；（ｃ）食道の近位、中間、および／または遠位領域における上皮内好酸球数のピークのベースラインからの８５％超の減少；（ｄ）インピーダンス面積測定法で測定した場合、食道伸展性のベースラインから少なくとも１０％の増加；（ｅ）ＥｏＥ組織学的スコアリングシステム（ＨＳＳ）スコアによって測定した場合、疾患の重症度および程度のベースラインからの５０％超の減少；および（ｆ）好酸球性食道炎の重症度および活動性指数（ＥＥｓＡＩ）スコアで測定した場合、嚥下障害のベースラインから３０％超の減少
からなる群から選択されるＥｏＥ関連パラメータの改善をもたらす。
からなる群から選択されるＥｏＥ関連パラメータの改善をもたらす。
【0104】
実施形態７では、本発明は、ＩＬ－４／ＩＬ－１３経路阻害剤がＩＬ－４受容体（ＩＬ－４Ｒ）に特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片である、実施形態１～６のいずれか１つの方法を含む。
【0105】
実施形態８では、本発明は、ＩＬ－４／ＩＬ－１３経路阻害剤が約５０～６００ｍｇの用量で投与される、実施形態１～７のいずれか１つの方法を含む。
【0106】
実施形態９では、本発明は、ＩＬ－４／ＩＬ－１３経路阻害剤が約３００ｍｇの用量で投与される、実施形態１～８のいずれか１つの方法を含む。
【0107】
実施形態１０では、本発明は、ＩＬ－４／ＩＬ－１３経路阻害剤が一次用量で投与され、続いて、１つまたはそれ以上の二次用量が投与され、各二次用量は、直前の用量の１～４週間後に投与される、実施形態１～７のいずれか１つの方法を含む。
【0108】
実施形態１１では、本発明は、一次用量が５０～６００ｍｇのＩＬ－４／ＩＬ－１３経路阻害剤を含む、実施形態１０の方法を含む。
【0109】
実施形態１２では、本発明は、各二次用量が２５～４００ｍｇのＩＬ－４／ＩＬ－１３経路阻害剤を含む、実施形態１０または１１の方法を含む。
【0110】
実施形態１３では、本発明は、一次用量が６００ｍｇのＩＬ－４／ＩＬ－１３経路阻害剤を含み、各二次用量が３００ｍｇのＩＬ－４／ＩＬ－１３経路阻害剤を含む、実施形態１０～１２のいずれか１つの方法を含む。
【0111】
実施形態１４では、本発明は、各二次用量が、直前の用量の１週間後に投与される、実施形態１３の方法を含む。
【0112】
実施形態１５では、本発明は、各二次用量が、直前の用量の２週間後に投与される、実施形態１３の方法を含む。
【0113】
実施形態１６では、本発明は、ＥｏＥの症状または兆候が、
食道の好酸球浸潤、食道壁の肥厚、拒食、嘔吐、腹痛、胸焼け、吐き戻し、嚥下障害、食片圧入からなる群から選択される、実施形態４～１５のいずれか１つの方法を含む。
食道の好酸球浸潤、食道壁の肥厚、拒食、嘔吐、腹痛、胸焼け、吐き戻し、嚥下障害、食片圧入からなる群から選択される、実施形態４～１５のいずれか１つの方法を含む。
【0114】
実施形態１７では、本発明は、患者が、乳製品、卵、小麦、大豆、トウモロコシ、魚、貝、ピーナッツ、木の実、牛肉、鶏肉、オート麦、大麦、豚肉、インゲン、リンゴ、およびパイナップルからなる群から選択される食品に含まれる食物アレルゲンに対してアレルギー反応を示す、実施形態１～１６のいずれか１つの方法を含む。
【0115】
実施形態１８では、本発明は、患者が、塵、花粉、カビ、植物、ネコ、イヌまたは昆虫のうちの１つに由来する非食物アレルゲンに対してアレルギー反応を示す、実施形態１～１７のいずれか１つの方法を含む。
【0116】
実施形態１９では、本発明は、ＩＬ－４／ＩＬ－１３経路阻害剤の投与が、対象におけるＥｏＥ関連バイオマーカーレベルの低下をもたらす、実施形態１～１８のいずれか１つの方法を含む。
【0117】
実施形態２０では、本発明は、ＥｏＥ関連バイオマーカーが、エオタキシン－３、ペリオスチン、血清ＩｇＥ（総およびアレルゲン特異的）、ＩＬ－１３、ＩＬ－５、血清ＴＡＲＣ、ＴＳＬＰ、血清ＥＣＰ、およびＥＤＮからなる群から選択される、実施形態１９の方法を含む。
【0118】
実施形態２１では、本発明は、ＩＬ－４／ＩＬ－１３経路阻害剤が、第２の治療薬または療法と組み合わせて投与され、第２の治療薬または療法は、ＩＬ－１ベータ阻害剤、ＩＬ－５阻害剤、ＩＬ－９阻害剤、ＩＬ－１３阻害剤、ＩＬ－１７阻害剤、ＩＬ－２５阻害剤、ＴＮＦアルファ阻害剤、エオタキシン－３阻害剤、ＩｇＥ阻害剤、プロスタグランジンＤ２阻害剤、免疫抑制薬、局所コルチコステロイド、経口コルチコステロイド、全身コルチコステロイド、吸入コルチコステロイド、グルココルチコイド、プロトンポンプ阻害剤、ＮＳＡＩＤ、食道拡張、アレルゲン除去、および食事管理からなる群から選択される
、実施形態１～２０のいずれか１つの方法を含む。
、実施形態１～２０のいずれか１つの方法を含む。
【0119】
実施形態２２では、本発明は、ＩＬ－４／ＩＬ－１３経路阻害剤が、抗ＩＬ－４抗体、抗ＩＬ－１３抗体、抗ＩＬ－４／ＩＬ－１３二重特異性抗体、ＩＬ－４受容体（ＩＬ－４Ｒ）阻害剤、および抗ＩＬ－４Ｒ抗体からなる群から選択される、実施形態１～２１のいずれか１つの方法を含む。
【0120】
実施形態２３では、本発明は、ＩＬ－４／ＩＬ－１３経路阻害剤がＩＬ－４Ｒ阻害剤である、実施形態２２の方法を含む。
【0121】
実施形態２４では、本発明は、ＩＬ－４／ＩＬ－１３経路阻害剤が抗ＩＬ－４抗体である、実施形態２２の方法を含む。
【0122】
実施形態２５では、本発明は、ＩＬ－４／ＩＬ－１３経路阻害剤が抗ＩＬ－１３抗体である、実施形態２２の方法を含む。
【0123】
実施形態２６では、本発明は、ＩＬ－４／ＩＬ－１３経路阻害剤がＩＬ－４およびＩＬ－１３に特異的に結合する二重特異性抗体である、実施形態２２の方法を含む。
【0124】
実施形態２７では、本発明は、ＩＬ－４／ＩＬ－１３経路阻害剤が、ＩＬ－４Ｒαに結合し、ＩＬ－４および／またはＩＬ－１３と１型または２型ＩＬ－４受容体との相互作用を妨げる抗体またはその抗原結合断片である、実施形態１～２３のいずれか１つの方法を含む。
【0125】
実施形態２８では、本発明は、抗体またはその抗原結合断片が、ＩＬ－４と１型および２型ＩＬ－４受容体の両方との相互作用を妨げる、実施形態２７の方法を含む。
【0126】
実施形態２９では、本発明は、抗体またはその抗原結合断片が、配列番号１のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）の重鎖相補性決定領域（ＨＣＤＲ）、および配列番号２のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）の軽鎖相補性決定領域（ＬＣＤＲ）を含む、実施形態２８の方法を含む。
【0127】
実施形態３０では、本発明は、抗体またはその抗原結合断片が、３つのＨＣＤＲ（ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２およびＨＣＤＲ３）および３つのＬＣＤＲ（ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２およびＬＣＤＲ３）を含み、ＨＣＤＲ１は配列番号３のアミノ酸配列を含み；ＨＣＤＲ２は配列番号４のアミノ酸配列を含み；ＨＣＤＲ３は配列番号５のアミノ酸配列を含み；ＬＣＤＲ１は配列番号６のアミノ酸配列を含み；ＬＣＤＲ２は配列番号７のアミノ酸配列を含み；およびＬＣＤＲ３は配列番号８のアミノ酸配列を含む、実施形態２８の方法を含む。
【0128】
実施形態３１では、本発明は、ＨＣＶＲが配列番号１のアミノ酸配列を含み、ＬＣＶＲが配列番号２のアミノ酸配列を含む、実施形態３０の方法を含む。
【0129】
実施形態３２では、本発明は、抗体またはその抗原結合断片が、配列番号９のアミノ酸配列を含む重鎖、および配列番号１０のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む、実施形態２９～３１のいずれか１つの方法を含む。
【0130】
実施形態３３では、本発明は、ＩＬ－４／ＩＬ－１３経路阻害剤がデュピルマブまたはその生物学的同等物である、実施形態１～３１のいずれか１つの方法を含む。
【0131】
実施形態３４では、本発明は、ＩＬ－４Ｒ阻害剤がＡＭＧ３１７またはＭＥＤＩ９３１４である、実施形態２３の方法を含む。
【実施例0132】
以下の実施例は、本発明の方法および組成物をどのように作製し、使用するかについて完全な開示および記載を当業者に提供するように記載され、発明者らがそれらの発明としてみなす範囲を限定することを意図しない。使用されている数量（例えば、量、温度など）の精度を確実にするために注力がなされたが、いくらかの実験誤差および偏差は考慮されなければならない。特に断らない限り、部は重量部であり、分子量は平均分子量であり、温度は摂氏であり、圧力は大気圧または大気圧付近である。
【実施例0133】
活動性の中程度から重度の好酸球性食道炎（ＥｏＥ）の成人患者におけるデュピルマブを皮下投与する臨床試験
この研究は、活動性ＥｏＥを患っている成人患者におけるデュピルマブの有効性、安全性、忍容および免疫原性を調査するために、３２週間の二重盲検、無作為化、プラセボ対照とした試験である。デュピルマブは、配列番号９のアミノ酸配列を含む重鎖と配列番号１０のアミノ酸配列を含む軽鎖；配列番号１／２を含むＨＣＶＲ／ＬＣＶＲアミノ酸配列対；および配列番号３～８を含む重鎖と軽鎖ＣＤＲ配列を含む完全ヒト抗ＩＬ－４Ｒ抗体である。
この研究は、活動性ＥｏＥを患っている成人患者におけるデュピルマブの有効性、安全性、忍容および免疫原性を調査するために、３２週間の二重盲検、無作為化、プラセボ対照とした試験である。デュピルマブは、配列番号９のアミノ酸配列を含む重鎖と配列番号１０のアミノ酸配列を含む軽鎖；配列番号１／２を含むＨＣＶＲ／ＬＣＶＲアミノ酸配列対；および配列番号３～８を含む重鎖と軽鎖ＣＤＲ配列を含む完全ヒト抗ＩＬ－４Ｒ抗体である。
【0134】
研究の目的
この研究の主な目的は、活動性の、中程度から重度のＥｏＥを有する成人患者の症状を緩和するために、プラセボと比較した、デュピルマブの皮下（ＳＣ）反復投与の臨床効果を評価することであった。
この研究の主な目的は、活動性の、中程度から重度のＥｏＥを有する成人患者の症状を緩和するために、プラセボと比較した、デュピルマブの皮下（ＳＣ）反復投与の臨床効果を評価することであった。
【0135】
この研究の二次的な目的は、（１）活動性の、中程度から重度のＥｏＥを有する成人患者におけるデュピルマブのＳＣ用量の安全性、忍容性、および免疫原性を評価すること；（２）食道の好酸球浸潤におけるデュピルマブの効果を評価すること；および（３）ＥｏＥを有する成人患者におけるデュピルマブの薬物動態（ＰＫ）を評価することであった。
【0136】
研究の探索的目的は、ＥｏＥに関連付けられる他の食道生検病理学的特徴におけるデュピルマブの効果を評価することであった。
【0137】
研究設計
これは、ＥｏＥを有する成人患者におけるデュピルマブの有効性、安全性、忍容性、ＰＫ、および免疫原性を調査する、多施設の二重盲検無作為化プラセボ対照試験であった。
これは、ＥｏＥを有する成人患者におけるデュピルマブの有効性、安全性、忍容性、ＰＫ、および免疫原性を調査する、多施設の二重盲検無作為化プラセボ対照試験であった。
【0138】
インフォームドコンセントを提供した後、スクリーニング来院時に患者の適格性を評価した（－３５日目から－１日目までに起こる）。適格基準を満たした患者は、１日目のベースライン評価を受けた。患者は、１２週間の二重盲検治療段階中にデュピルマブまたはプラセボの投与を受けるために１：１の比率で無作為化された。１２週間の二重盲検治療段階の後、患者はさらに１６週間、治験薬の投与を中止された。
【0139】
患者は、研究治療を継続しながら、必要に応じて併用薬（禁止薬物［以下を参照］を除く）を受けた。有効性、安全性、および検査室での評価、デュピルマブ濃度およびデュピルマブに対する潜在的な抗薬物抗体（ＡＤＡ）応答の試料、ならびに研究試料は、研究全体の特定の時間点で実施または回収された。
【0140】
研究集団
標的集団には、活動性ＥｏＥを有する成人（１８～６５歳）の男性または女性患者が含まれた。
標的集団には、活動性ＥｏＥを有する成人（１８～６５歳）の男性または女性患者が含まれた。
【0141】
包含基準：患者は、研究への包含に適格であるためには、以下の基準を満たさなければならなかった：
（１）男性または女性、１８～６５歳；
（２）スクリーニング前またはスクリーニング時の内視鏡検査によるＥｏＥの文書化された診断。注釈：高用量（または１日２回投薬）プロトンポンプ阻害剤（ＰＰＩ）による少なくとも８週間の治療後、２週間以内に実施された内視鏡検査による食道生検標本からの上皮内好酸球浸潤の実証（ピーク細胞数≧１５好酸球／高倍率視野［ｅｏｓ／ｈｐｆ］［４００×］）を含める必要がある；
（３）（患者報告による）スクリーニング前の４週間に週に平均少なくとも２回の嚥下障害の発症（抗炎症療法から固形物を摂取した場合）、およびスクリーニングとベースラインの間の週において週に平均少なくとも２回の記録された嚥下障害の発症の履歴；嚥下障害は、患者報告によると、固形食品を嚥下する、または固形食品スティックを摂取する障害として定義される；
（４）スクリーニング前の少なくとも６週間および研究過程中、安定した食事を維持しなければならない；安定した食事は、単一または複数の除去食の開始がないか、または以前に除去された食品グループの再導入として定義される；
（５）スクリーニング時およびベースラインでのＳＤＩ ＰＲＯスコアが５以上である；（６）以下のいずれか１つ以上の既往歴または存在：アレルギー性疾患（例えば、アレルギー性喘息、アレルギー性鼻炎、ＡＤ、または食物アレルギー）、末梢好酸球数≧０．２５ＧＩ／Ｌ、血清総免疫グロブリンＥ（ＩｇＥ）≧１００ｋＵ／Ｌ；
（７）すべての来院および研究関連手順を喜んで順守できる；研究関連の問診票を理解して記入することができる；署名されたインフォームドコンセントを提供する；ならびに
（８）スクリーニング時に行われた写真付き内視鏡検査と、３つの生検食道領域（近位、中間、または遠位）のうち少なくとも２つにおける上皮内好酸球浸潤（ピーク細胞数≧１５ｅｏｓ／ｈｐｆ）の実証を伴う。
（１）男性または女性、１８～６５歳；
（２）スクリーニング前またはスクリーニング時の内視鏡検査によるＥｏＥの文書化された診断。注釈：高用量（または１日２回投薬）プロトンポンプ阻害剤（ＰＰＩ）による少なくとも８週間の治療後、２週間以内に実施された内視鏡検査による食道生検標本からの上皮内好酸球浸潤の実証（ピーク細胞数≧１５好酸球／高倍率視野［ｅｏｓ／ｈｐｆ］［４００×］）を含める必要がある；
（３）（患者報告による）スクリーニング前の４週間に週に平均少なくとも２回の嚥下障害の発症（抗炎症療法から固形物を摂取した場合）、およびスクリーニングとベースラインの間の週において週に平均少なくとも２回の記録された嚥下障害の発症の履歴；嚥下障害は、患者報告によると、固形食品を嚥下する、または固形食品スティックを摂取する障害として定義される；
（４）スクリーニング前の少なくとも６週間および研究過程中、安定した食事を維持しなければならない；安定した食事は、単一または複数の除去食の開始がないか、または以前に除去された食品グループの再導入として定義される；
（５）スクリーニング時およびベースラインでのＳＤＩ ＰＲＯスコアが５以上である；（６）以下のいずれか１つ以上の既往歴または存在：アレルギー性疾患（例えば、アレルギー性喘息、アレルギー性鼻炎、ＡＤ、または食物アレルギー）、末梢好酸球数≧０．２５ＧＩ／Ｌ、血清総免疫グロブリンＥ（ＩｇＥ）≧１００ｋＵ／Ｌ；
（７）すべての来院および研究関連手順を喜んで順守できる；研究関連の問診票を理解して記入することができる；署名されたインフォームドコンセントを提供する；ならびに
（８）スクリーニング時に行われた写真付き内視鏡検査と、３つの生検食道領域（近位、中間、または遠位）のうち少なくとも２つにおける上皮内好酸球浸潤（ピーク細胞数≧１５ｅｏｓ／ｈｐｆ）の実証を伴う。
【0142】
除外基準：以下の基準のいずれかを満たす患者は、この研究に参加する資格がなかった：（１）デュピルマブ（抗ＩＬ－４Ｒ）臨床試験への以前の参加；（２）食道好酸球増加症または以下の疾患の他の原因：好酸球増加症候群、チャーグ－ストラウス血管炎、および好酸球性胃腸炎；（３）アカラシア、活動性ヘリコバクターピロリ（Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ ｐｙｌｏｒｉ）感染、クローン病、潰瘍性大腸炎、セリアック病、およびスクリーニング前の以前の食道手術の履歴；（４）標準の診断用成人（９～１０ｍｍ）上部内視鏡、またはスクリーニング時に拡張を必要とする任意の重大な食道狭窄では通過することができない食道狭窄；（５）出血障害または食道静脈瘤の既往；（６）スクリーニング前の２週間以内に慢性アスピリン、非ステロイド剤、または抗凝固剤の使用。患者は、この研究への参加資格を得るためだけにこれらの薬剤を停止すべきではない；（７）２か月以内または５半減期（公知の場合）以内のいずれか長い方、スクリーニング前の治験薬による治療；（８）スクリーニング前の３カ月以内の全身コルチコステロイド、または６週間以内に飲み込む局所コルチコステロイドの使用；（９）スクリーニング前の３カ月以内および研究中の吸入または鼻コルチコステロイドの使用。ただし、研究中に変更することができないスクリーニング生検前の少なくとも３か月間の安定した投薬を除く；（１０）スクリーニング前の６か月以内の経口免疫療法（ＯＩＴ）による治療；（１１）アレルゲン免疫療法（舌下免疫療法［ＳＬＩＴ］および／または皮下免疫療法［ＳＣＩＴ］、ただし、スクリーニング前の少なくとも１年間、安定な投薬がされていない場合；（１２）スクリーニング来院前の３か月以内の以下の治療、または治験責任医師の意見で、３ヶ月の研究治療中にこのような治療を必要とする可能性が高い状態：全身免疫抑制／免疫調節薬（例えば、オマリズマブ、シクロスポリン、ミコフェノール酸モフェチル、インターフェ
ロン－ガンマ［ＩＦＮ－γ］、ヤヌスキナーゼ阻害剤、アザチオプリン、メトトレキサート、ロイコトリエン阻害剤［スクリーニング前の少なくとも３ヶ月間の安定な投薬を除く］など）；（１３）活動性寄生虫感染と診断された；臨床的および（必要な場合）検査室以外の寄生虫感染の疑い評価では、無作為化前の活動性感染は除外されている；（１４）スクリーニング前の１か月以内に全身抗生物質、抗ウイルス薬、または抗真菌薬による治療を必要とする慢性または急性の感染；（１５）スクリーニング前の２週間以内の経口抗生物質／抗感染薬の使用；（１６）免疫抑制が知られまたは疑いがある。治験責任医師が判断したように、感染が解決しているにもかかわらず侵襲的な日和見感染の履歴（例えば、結核、非結核性マイコバクテリア感染、ヒストプラスマ症、リステリア症、コクシジオイデス症、肺嚢胞症、アスペルギルス症）、または他には、異常な頻度の反復感染、または免疫不全状態を示唆する長期の感染を含む；（１７）ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）感染の既往歴；（１８）スクリーニング時のＢ型肝炎表面抗原（ＨＢｓＡｇ）またはＣ型肝炎抗体の陽性または不確定；（１９）スクリーニング時のトランスアミナーゼの上昇（アラニンアミノトランスフェラーゼ［ＡＬＴ］および／またはアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ［ＡＳＴ］）が正常の上限の３倍超（＞３×正常の上限［ＵＬＮ］）；（２０）スクリーニング前の５年以内の悪性腫瘍の病歴。ただし、子宮頸部の完全に治療されたインサイチュの癌腫、および完全に治療および解消した、皮膚の非転移性扁平上皮または基底細胞癌を除く；（２１）スクリーニング前の６か月以内に患者が報告したアルコールまたは薬物乱用の病歴；（２２）治験責任医師の意見では、新規および／または十分に理解されていない疾患を示唆し、この臨床試験における研究患者の参加の結果として、研究患者に不合理な危険性をもたらす可能性があり、患者の参加の信頼性を低下させる可能性があり、または研究評価の妨げになる可能性がある、スクリーニング時の関連検査室異常を含む他の医学的または心理的状態。この基準の下で除外された患者の具体的な正当性は、研究文書（チャートノート、症例報告書［ＣＲＦ］など）に記載される；（２３）治験責任医師の判断において、研究への患者の参加に悪影響を与える重篤な付随疾患；（２４）研究治療中のいずれもの禁止薬物および手順（下記参照）の計画的または予想される使用；（２５）スクリーニング前の３か月以内の生（弱毒化）ワクチンによる治療；（２６）患者またはその家族は調査チームのメンバーである；（２７）妊娠中もしくは授乳中の女性、または研究中に妊娠もしくは授乳を予定している女性；（２８）生殖能力＊があり、性的に活発な場合、適切な避妊を使用したくない女性。
ロン－ガンマ［ＩＦＮ－γ］、ヤヌスキナーゼ阻害剤、アザチオプリン、メトトレキサート、ロイコトリエン阻害剤［スクリーニング前の少なくとも３ヶ月間の安定な投薬を除く］など）；（１３）活動性寄生虫感染と診断された；臨床的および（必要な場合）検査室以外の寄生虫感染の疑い評価では、無作為化前の活動性感染は除外されている；（１４）スクリーニング前の１か月以内に全身抗生物質、抗ウイルス薬、または抗真菌薬による治療を必要とする慢性または急性の感染；（１５）スクリーニング前の２週間以内の経口抗生物質／抗感染薬の使用；（１６）免疫抑制が知られまたは疑いがある。治験責任医師が判断したように、感染が解決しているにもかかわらず侵襲的な日和見感染の履歴（例えば、結核、非結核性マイコバクテリア感染、ヒストプラスマ症、リステリア症、コクシジオイデス症、肺嚢胞症、アスペルギルス症）、または他には、異常な頻度の反復感染、または免疫不全状態を示唆する長期の感染を含む；（１７）ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）感染の既往歴；（１８）スクリーニング時のＢ型肝炎表面抗原（ＨＢｓＡｇ）またはＣ型肝炎抗体の陽性または不確定；（１９）スクリーニング時のトランスアミナーゼの上昇（アラニンアミノトランスフェラーゼ［ＡＬＴ］および／またはアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ［ＡＳＴ］）が正常の上限の３倍超（＞３×正常の上限［ＵＬＮ］）；（２０）スクリーニング前の５年以内の悪性腫瘍の病歴。ただし、子宮頸部の完全に治療されたインサイチュの癌腫、および完全に治療および解消した、皮膚の非転移性扁平上皮または基底細胞癌を除く；（２１）スクリーニング前の６か月以内に患者が報告したアルコールまたは薬物乱用の病歴；（２２）治験責任医師の意見では、新規および／または十分に理解されていない疾患を示唆し、この臨床試験における研究患者の参加の結果として、研究患者に不合理な危険性をもたらす可能性があり、患者の参加の信頼性を低下させる可能性があり、または研究評価の妨げになる可能性がある、スクリーニング時の関連検査室異常を含む他の医学的または心理的状態。この基準の下で除外された患者の具体的な正当性は、研究文書（チャートノート、症例報告書［ＣＲＦ］など）に記載される；（２３）治験責任医師の判断において、研究への患者の参加に悪影響を与える重篤な付随疾患；（２４）研究治療中のいずれもの禁止薬物および手順（下記参照）の計画的または予想される使用；（２５）スクリーニング前の３か月以内の生（弱毒化）ワクチンによる治療；（２６）患者またはその家族は調査チームのメンバーである；（２７）妊娠中もしくは授乳中の女性、または研究中に妊娠もしくは授乳を予定している女性；（２８）生殖能力＊があり、性的に活発な場合、適切な避妊を使用したくない女性。
【0143】
研究治療
治験薬：デュピルマブＳＣ、１日目に６００ｍｇの負荷用量、その後、１週から１１週まで３００ｍｇの毎週の用量。
治験薬：デュピルマブＳＣ、１日目に６００ｍｇの負荷用量、その後、１週から１１週まで３００ｍｇの毎週の用量。
【0144】
プラセボ：プラセボ（活性物質を含まないデュピルマブと同じ製剤、抗ＩＬ－４Ｒモノクローナル抗体）ＳＣ、１日目のデュピルマブ負荷用量に一致する体積、その後、１週から１１週までのデュピルマブの毎週用量の体積に一致する毎週の用量。
【0145】
患者は、１２週間の二重盲検治療段階の間にＳＣデュピルマブ３００ｍｇまたは一致するプラセボｑｗを受けた。患者は、１日目に２回の注射（３００ｍｇの一次用量、続いて３００ｍｇの負荷用量）を受け、その後、毎週注射を受けた。
【0146】
許可された（併用）薬
研究中、併用薬による治療が許可された。これには、避妊薬、安定用量のプロトンポンプ阻害剤（ＰＰＩ）（スクリーニング時にＰＰＩを使用していた患者は、治療終了［ＥＯＴ］来院前に投薬レジメンを中止または変更しなかった）；安定用量の全身ロイコトリエン阻害剤、局所、経鼻、および／または吸入コルチコステロイド（スクリーニング時の少なくとも３か月前）；任意の期間の経口抗ヒスタミン剤；および最大２週間までの経口抗生物質による治療が含まれた。
研究中、併用薬による治療が許可された。これには、避妊薬、安定用量のプロトンポンプ阻害剤（ＰＰＩ）（スクリーニング時にＰＰＩを使用していた患者は、治療終了［ＥＯＴ］来院前に投薬レジメンを中止または変更しなかった）；安定用量の全身ロイコトリエン阻害剤、局所、経鼻、および／または吸入コルチコステロイド（スクリーニング時の少なくとも３か月前）；任意の期間の経口抗ヒスタミン剤；および最大２週間までの経口抗生物質による治療が含まれた。
【0147】
制限された薬および手順
研究期間中に制限された薬には、以下が含まれる：（１）ＥｏＥの治療に使用される薬（これらはレスキュー薬とみなされた）：嚥下局所コルチコステロイド、全身コルチコステロイド、全身ロイコトリエン阻害剤の開始または用量変更、局所、経鼻、および／または吸入コルチコステロイド、および免疫抑制／免疫調節物質（限定されないが、オマリズマブ、シクロスポリン、ミコフェノール酸モフェチル、アザチオプリン、メトトレキサート、ＩＦＮ－γ、またはその他の生物製剤を含む）によるＥｏＥの全身治療；（２）アレルゲン免疫療法（用量が１年以上安定している場合は、ＳＣＩＴおよびＳＬＩＴが許可されたが、ＯＩＴは禁止された）；（３）スクリーニング前の８週間にＰＰＩを使用していなかった患者は、ＥＯＴ来院前にＰＰＩ療法を開始することを禁止された；（４）生（弱毒化）ワクチン（水痘（Ｃｈｉｃｋｅｎｐｏｘ）（水痘（ｖａｒｉｃｅｌｌａ））、ＦｌｕＭｉｓｔ－インフルエンザ、鼻内インフルエンザ、麻疹（風疹）、麻疹－おたふく風邪－風疹の組み合わせ、麻疹－おたふく風邪－風疹－水痘の組み合わせ、おたふく風邪、口内ポリオ（セービン（Ｓａｂｉｎ））、経口腸チフス、風疹、天然痘（ワクシニア）、黄熱病、カルメット・ゲラン桿菌（Ｂａｃｉｌｌｅ Ｃａｌｍｅｔｔｅ－Ｇｕｅｒｉｎ）、水痘帯状ヘルペス（帯状疱疹）、ロタウイルス）による治療；ならびに（５）治験薬（デュピルマブ以外）による治療。
研究期間中に制限された薬には、以下が含まれる：（１）ＥｏＥの治療に使用される薬（これらはレスキュー薬とみなされた）：嚥下局所コルチコステロイド、全身コルチコステロイド、全身ロイコトリエン阻害剤の開始または用量変更、局所、経鼻、および／または吸入コルチコステロイド、および免疫抑制／免疫調節物質（限定されないが、オマリズマブ、シクロスポリン、ミコフェノール酸モフェチル、アザチオプリン、メトトレキサート、ＩＦＮ－γ、またはその他の生物製剤を含む）によるＥｏＥの全身治療；（２）アレルゲン免疫療法（用量が１年以上安定している場合は、ＳＣＩＴおよびＳＬＩＴが許可されたが、ＯＩＴは禁止された）；（３）スクリーニング前の８週間にＰＰＩを使用していなかった患者は、ＥＯＴ来院前にＰＰＩ療法を開始することを禁止された；（４）生（弱毒化）ワクチン（水痘（Ｃｈｉｃｋｅｎｐｏｘ）（水痘（ｖａｒｉｃｅｌｌａ））、ＦｌｕＭｉｓｔ－インフルエンザ、鼻内インフルエンザ、麻疹（風疹）、麻疹－おたふく風邪－風疹の組み合わせ、麻疹－おたふく風邪－風疹－水痘の組み合わせ、おたふく風邪、口内ポリオ（セービン（Ｓａｂｉｎ））、経口腸チフス、風疹、天然痘（ワクシニア）、黄熱病、カルメット・ゲラン桿菌（Ｂａｃｉｌｌｅ Ｃａｌｍｅｔｔｅ－Ｇｕｅｒｉｎ）、水痘帯状ヘルペス（帯状疱疹）、ロタウイルス）による治療；ならびに（５）治験薬（デュピルマブ以外）による治療。
【0148】
以下の付随する手順は、研究治療中（１２週目まで）禁止された：（１）主要な選択的外科治療；（２）食道拡張（レスキュー手順を考慮した）；ならびに（３）食事の変更（患者は、スクリーニング前の少なくとも６週間および研究過程中、安定した食事を維持することであった；安定した食事は、１回もしくは複数回の除去食事の開始はなく、または以前に除去された食品群の再導入はなかった）。
【0149】
研究評価項目
有効性の主要評価項目は、ベースラインから１０週までのシュトラウマン嚥下障害計測（ＳＤＩ）患者による報告された結果（ＰＲＯ）スコアの変化であった。
有効性の主要評価項目は、ベースラインから１０週までのシュトラウマン嚥下障害計測（ＳＤＩ）患者による報告された結果（ＰＲＯ）スコアの変化であった。
【0150】
二次評価項目は、以下の通りであった：ベースラインから１０週までの毎週の好酸球性食道炎活動指数（ＥＥｓＡＩ）ＰＲＯスコアの変化パーセント；ベースラインから１０週までの毎週のＥＥｓＡＩ ＰＲＯスコアの変化；ベースラインから１２週までの毎週のＥＥｓＡＩ ＰＲＯスコアの変化パーセント；ベースラインから１２週までの毎週のＥＥｓＡＩ ＰＲＯスコアの変化；ベースラインから１０週までのＳＤＩ ＰＲＯスコアの変化パーセント；ベースラインから１２週までのＳＤＩ ＰＲＯスコアの変化パーセント；ベースラインから１２週までのＳＤＩ ＰＲＯスコアの変化；ベースラインから１２週までの成人好酸球性食道炎の生活の質（ＥｏＥ－ＱＯＬ－Ａ）（問診票）ＰＲＯスコアの変化；１０週の時点でのＳＤＩ ＰＲＯ応答を有する患者の割合；応答は、ベースラインと比較したＳＤＩの少なくとも３ポイントの減少として定義される；ベースラインから１０週までのＥＥｓＡＩスコアにおいて４０％以上の改善が達成した患者の割合；ベースラインから１２週までの全体的なピーク食道上皮内ｅｏｓ／ｈｐｆ（４００Ｘ）の変化パーセント；ベースラインから１２週までの好酸球性食道炎－内視鏡参照スコア（ＥｏＥ－ＥＲＥＦ）（内視鏡視覚解剖学的スコア）の変化；１２週までのレスキュー薬または手順（例えば、食道拡張）を使用した患者の割合；および治療により発生した有害事象（ＴＥＡＥ）の発生率。
【0151】
探索的有効性評価項目は、以下の通りであった：ベースラインから１２週までの平均食道上皮内好酸球数（ｅｏｓ／ｈｐｆ）の変化［各食道部位のピーク数を使用して計算された］；１２週目に食道上皮内好酸球数＜１のｅｏｓ／ｈｐｆを達成する患者の割合；ベースラインから１２週までのコリンズ組織スコアの変化；およびベースラインから１２週ま
での機能的内腔画像化により測定した場合の食道伸展性プラトーの変化。
での機能的内腔画像化により測定した場合の食道伸展性プラトーの変化。
【0152】
手順および評価
スクリーニング／ベースライン手順：以下の手順は、研究適格性の判定またはベースライン集団の特徴付けのみを目的として、スクリーニング時および／またはベースライン来院時にのみ実施した：血清ＦＳＨ（閉経状態の確認用）、血清総ＩｇＥ、ＨＢｓＡｇ、およびＣ型肝炎抗体。
スクリーニング／ベースライン手順：以下の手順は、研究適格性の判定またはベースライン集団の特徴付けのみを目的として、スクリーニング時および／またはベースライン来院時にのみ実施した：血清ＦＳＨ（閉経状態の確認用）、血清総ＩｇＥ、ＨＢｓＡｇ、およびＣ型肝炎抗体。
【0153】
有効性手順：有効性は、シュトラウマン嚥下障害計測（ＳＤＩ）、好酸球性食道炎活動指数（ＥＥｓＡＩ）、および好酸球性食道炎の生活の質（ＥｏＥ）－ＱＯＬ－Ａ）問診票、ならびに食道生検および写真（内視鏡検査手順）を含む、患者により報告された結果（ＰＲＯ）を用いて、特定の来院時に研究中に評価された。好酸球性食道炎浮腫 リング 滲出液 溝および狭窄（ＥｏＥ－ＥＲＥＦＳ）スコアに基づく炎症性およびリモデリング食道の特徴の測定は、内視鏡検査手順の一部として含まれた。食道伸展性を測定するための内視鏡機能的内腔イメージングプローブ（ＥｎｄｏＦＬＩＰ）手順は、内視鏡検査手順中に実行された。ＥｏＥ組織学的スコアリングシステム（ＨＳＳ）を使用して、ＥｏＥの８つの組織学的特徴を測定した。
【0154】
シュトラウマン嚥下障害計測－患者により報告された結果
ＳＤＩは、嚥下障害の頻度および強度を決定するための臨床研究で使用されている検証されていないＰＲＯである（Ｓｔｒａｕｍａｎｎ ２０１０年）。ＳＤＩには１週間のリコール期間がある。嚥下障害イベントの頻度は、５点スケールで等級付けされる：０＝なし、１＝週に１回、２＝週に数回、３＝１日に１回、４＝１日に数回。嚥下障害イベントの強度は、６点スケールで等級付けされる：０＝制限なしの嚥下、１＝僅かな抵抗感、２＝通過の遅れを伴う僅かなレッチング、３＝介入（例えば、飲料、呼吸）を必要とする短期間の閉塞、４＝嘔吐によってのみ除去可能な長期の持続閉塞、および５＝内視鏡的介入を必要とする長期にわたる完全閉塞。総ＳＤＩスコアは、０～９の範囲である。シュトラウマン研究では、臨床応答（改善）は、ベースラインから少なくとも３ポイントのＳＤＩスコアの減少として定義された。
ＳＤＩは、嚥下障害の頻度および強度を決定するための臨床研究で使用されている検証されていないＰＲＯである（Ｓｔｒａｕｍａｎｎ ２０１０年）。ＳＤＩには１週間のリコール期間がある。嚥下障害イベントの頻度は、５点スケールで等級付けされる：０＝なし、１＝週に１回、２＝週に数回、３＝１日に１回、４＝１日に数回。嚥下障害イベントの強度は、６点スケールで等級付けされる：０＝制限なしの嚥下、１＝僅かな抵抗感、２＝通過の遅れを伴う僅かなレッチング、３＝介入（例えば、飲料、呼吸）を必要とする短期間の閉塞、４＝嘔吐によってのみ除去可能な長期の持続閉塞、および５＝内視鏡的介入を必要とする長期にわたる完全閉塞。総ＳＤＩスコアは、０～９の範囲である。シュトラウマン研究では、臨床応答（改善）は、ベースラインから少なくとも３ポイントのＳＤＩスコアの減少として定義された。
【0155】
この評価は、スクリーニングの開始から研究の終了または早期終了までの問診票において、患者によって毎週電子的に完了された。ＳＤＩの定量化に利用される項目は、ＥＥｓＡＩ／ＳＤＩに含まれた。
【0156】
好酸球性食道炎の活動指標－患者により報告される結果
ＥＥｓＡＩは、国際的なＥＥｓＡＩ研究グループの一部である大学病院インセルスピタル（Ｂｅｒｎｅ、Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）（Ｓｃｈｏｅｐｆｅｒ ２０１４年）で開発中の検証されていないマルチモジュラー指数である。この研究で使用されるＥＥｓＡＩ ＰＲＯモジュール（問診票）には、嚥下障害の強度および頻度、嚥下障害症状における特定の食品グループの影響、ならびに飲食に依存しない他の症状（すなわち、胸焼け、酸の吐き戻し、および胸痛）に関連する項目が含まれる。総ＥＥｓＡＩ ＰＲＯスコアは、０～１００の範囲であり（図１）、スコアが高いほど症状が悪化する。スコアは５つの部分からなる：嚥下困難の頻度、嚥下困難の持続時間、嚥下時の疼痛、視覚嚥下障害の質問、回避、修正、および遅食（ＡＭＳ）。ＥＥｓＡＩ ＰＲＯは、２４時間および１週間のリコール期間を利用する。
ＥＥｓＡＩは、国際的なＥＥｓＡＩ研究グループの一部である大学病院インセルスピタル（Ｂｅｒｎｅ、Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）（Ｓｃｈｏｅｐｆｅｒ ２０１４年）で開発中の検証されていないマルチモジュラー指数である。この研究で使用されるＥＥｓＡＩ ＰＲＯモジュール（問診票）には、嚥下障害の強度および頻度、嚥下障害症状における特定の食品グループの影響、ならびに飲食に依存しない他の症状（すなわち、胸焼け、酸の吐き戻し、および胸痛）に関連する項目が含まれる。総ＥＥｓＡＩ ＰＲＯスコアは、０～１００の範囲であり（図１）、スコアが高いほど症状が悪化する。スコアは５つの部分からなる：嚥下困難の頻度、嚥下困難の持続時間、嚥下時の疼痛、視覚嚥下障害の質問、回避、修正、および遅食（ＡＭＳ）。ＥＥｓＡＩ ＰＲＯは、２４時間および１週間のリコール期間を利用する。
【0157】
この評価は、スクリーニングの開始から研究の終了または早期終了までの問診票において、毎日および毎週、電子的に患者によって完了された。
【0158】
成人好酸球性食道炎の生活の質の問診票－患者により報告される結果
ＥｏＥ－ＱＯＬ－Ａ問診票は、ＥｏＥ患者の健康に関連する生活の質の検証された疾患特異的尺度である（Ｔａｆｔ ２０１１年）。この研究で使用した機器であるＥｏＥ－ＱＯＬ－Ａ ｖ．３．０には、社会的機能、感情的機能、日常生活の経験の病気の影響などの確立されたドメインに関連する３０の項目が含まれる。ＥｏＥ－ＱＯＬ－Ａには、１週間のリコール期間がある。項目は、「まったくない」、「僅か」、「中程度」、「かなり」、および「非常に」の５点スケールで評価される。
ＥｏＥ－ＱＯＬ－Ａ問診票は、ＥｏＥ患者の健康に関連する生活の質の検証された疾患特異的尺度である（Ｔａｆｔ ２０１１年）。この研究で使用した機器であるＥｏＥ－ＱＯＬ－Ａ ｖ．３．０には、社会的機能、感情的機能、日常生活の経験の病気の影響などの確立されたドメインに関連する３０の項目が含まれる。ＥｏＥ－ＱＯＬ－Ａには、１週間のリコール期間がある。項目は、「まったくない」、「僅か」、「中程度」、「かなり」、および「非常に」の５点スケールで評価される。
【0159】
この評価は、ベースライン時およびその後、研究の終了または早期終了まで毎月、問診票で患者によって記録された。
【0160】
食道生検および写真による内視鏡検査
食道生検は、スクリーニング時および１２週目の来院時に内視鏡検査により得られた。スクリーニング期間中にスクリーニング内視鏡検査を実施し、－１日前に適格性の評価に結果を利用できるようにした。合計９つの粘膜ピンチ生検は、３つの食道領域：３つの近位、３つの中間、および３つの遠位から各時点で回収された。各領域からの２つの試料を組織学に使用した（研究の包含基準、および二次評価項目に必要である）。この研究に参加するには、患者は、サンプリングされた３つの食道領域のうち少なくとも２つで１５ｅｏｓ／ｈｐｆ（４００Ｘ）以上の上皮内好酸球数のピークを示さなければならなかった。ベースラインから１２週までのピーク食道ｅｏｓ／ｈｐｆ（４００Ｘ）の変化は、二次評価項目であった；これは、各時間点でサンプリングされた各食道領域の最も炎症を起こしている領域の好酸球をカウントし、１２週で得られたカウントと比較して、ベースラインで得られた各部位のピークカウントの変化を計算することにより決定された。探索的目的として、３つすべてのピークカウントの平均、すなわち、各時間点（スクリーニングおよび１２週目）での各患者の３つの食道領域のそれぞれでのピークカウントの平均の変化が計算された。組織学的評価後に残った組織ブロックは、探索的研究のために保管された。
食道生検は、スクリーニング時および１２週目の来院時に内視鏡検査により得られた。スクリーニング期間中にスクリーニング内視鏡検査を実施し、－１日前に適格性の評価に結果を利用できるようにした。合計９つの粘膜ピンチ生検は、３つの食道領域：３つの近位、３つの中間、および３つの遠位から各時点で回収された。各領域からの２つの試料を組織学に使用した（研究の包含基準、および二次評価項目に必要である）。この研究に参加するには、患者は、サンプリングされた３つの食道領域のうち少なくとも２つで１５ｅｏｓ／ｈｐｆ（４００Ｘ）以上の上皮内好酸球数のピークを示さなければならなかった。ベースラインから１２週までのピーク食道ｅｏｓ／ｈｐｆ（４００Ｘ）の変化は、二次評価項目であった；これは、各時間点でサンプリングされた各食道領域の最も炎症を起こしている領域の好酸球をカウントし、１２週で得られたカウントと比較して、ベースラインで得られた各部位のピークカウントの変化を計算することにより決定された。探索的目的として、３つすべてのピークカウントの平均、すなわち、各時間点（スクリーニングおよび１２週目）での各患者の３つの食道領域のそれぞれでのピークカウントの平均の変化が計算された。組織学的評価後に残った組織ブロックは、探索的研究のために保管された。
【0161】
ＥｏＥ－ＥＲＥＦＳ（浮腫、リング、滲出液、溝、狭窄）を使用して、内視鏡的に同定されたＥｏＥ食道粘膜の炎症およびリモデリングの特徴を測定した。この機器には、食道機能の存在および重症度に関連する合計１７の項目が含まれる。特定の食道の特徴には、以下が含まれる：リング（食道周囲の同心円状リング－欠如、軽度、中程度、重度、該当なし）；狭窄（食道の狭窄－はい、いいえ、該当なし）；狭窄の直径（該当する場合）；滲出液（白い斑点を参照－欠如、軽度、重度）、溝（食道の垂直線－欠如、存在）；浮腫（粘膜の血管マーキングの喪失－不存在、存在）；クレープ紙食道（不存在、存在）；内視鏡で同定されたすべてのＥｏＥ所見（すなわち、固定されたリング、狭窄、白っぽい滲出液、溝、浮腫、およびクレープ紙粘膜）を組み込んだ全体的な外観。さらに、胃食道逆流症に関連付けられる粘膜の変化はまた、侵食に関するロサンジェルス分類システムを使用して記録された（侵食なしまたはＬＡ分類Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ）。ＥｏＥ食道特性は、ＥｏＥ－ＥＲＥＦＳに基づいて分析され、ＥｏＥ－ＥＲＥＦＳは、全体的なスコアと各々個人の特性のスコアの両方を使用して、疾患の炎症およびリモデリング特徴の検証されたスコアリングシステムである（Ｈｉｒａｎｏ ２０１４年）。この研究の修正されたＥＲＥＦＳスコアは、０～８の総スコア範囲に基づいた。スコアが高いほど、障害が大きいことを示す。各スコアは、浮腫：０～１；リング：０～３；滲出液：０～２；溝：０～１；および狭窄：０～１を含み、合計８の可能なスコアを与えた。
【0162】
内視鏡機能性内腔画像化プローブ（ＥｎｄｏＦＬＩＰ，Ｃｒｏｓｐｏｎ、Ｉｒｅｌａｎｄ）を利用した食道伸展性の評価はまた、食道内腔の直径および圧力（例えば、食道硬直）を測定するために行われ、測定値は、スクリーニング時および１２週目で行われた内視鏡検査の一部として採用された。ＥｎｄｏＦＬＩＰデバイスは、食道の体積膨張中に同時に管腔内圧力を記録しながら、食道に沿った複数の部位で断面積を測定するカテーテルベースの手順である。食道の断面積と圧力の関係の分析により、食道のコンプライアンス、
ならびに伸展性プラトー（ＤＰ）の判定が可能になる。ＤＰは、健康な対照と比較して、ＥｏＥを有する患者において有意に減少することが示されている（Ｋｗｉａｔｅｋ ２０１１年）。さらに、食道伸展性は、食片圧入と食道拡張の必要性の両方の結果と関連付けられている（Ｎｉｃｏｄｅｍｅ ２０１３年）。
ならびに伸展性プラトー（ＤＰ）の判定が可能になる。ＤＰは、健康な対照と比較して、ＥｏＥを有する患者において有意に減少することが示されている（Ｋｗｉａｔｅｋ ２０１１年）。さらに、食道伸展性は、食片圧入と食道拡張の必要性の両方の結果と関連付けられている（Ｎｉｃｏｄｅｍｅ ２０１３年）。
【0163】
ＥｏＥ－ＨＳＳは、別個の重症度（等級）および範囲（ステージ）疾患スコアを生じさせた。スコアを使用して、食道の３つの異なる領域（近位、中間および遠位）からＥｏＥの８つの組織学的特徴（パラメータ）を測定した（Ｃｏｌｌｉｎｓら、２０１７年）。８つのパラメータには、好酸球密度、基底部過形成、好酸球膿瘍、好酸球表面の層化、細胞間空間の拡張、表面上皮の変化、角化異常細胞、および固有層線維症が含まれる。等級とステージの両方で、各パラメータについて０～３のスケールを使用した（０は最小の炎症、正常）。この研究の各領域の総スコア範囲は０～２１であった（固有層パラメータを除く）。ピンチ生検の５０％が固有層の評価に十分な深さではないため、固有層の評価は除外された。患者あたりの総スコアは、（０－２１スコア×３領域＝時間点ごとの６３の合計可能なスコア）のように計算された。各時間点で患者ごとに２つのスコアが生じた。等級（重症度）およびステージ（程度）について各々１つである。
【0164】
内視鏡処置および生検回収の一部として、その部位で写真を撮影した。
【0165】
安全手順：ＡＥは、治験薬を投与された患者における不都合な医学的発生であり、治験薬との因果関係がある場合とない場合がある。したがって、ＡＥは、治験薬に関連すると見なされるかどうかにかかわらず、治験薬の使用に一時的に関連する、任意の好ましくなく、意図しない兆候（異常な検査所見を含む）、症状、または疾患である。また、ＡＥには、治験薬の使用に一時的に関連する既存の状態の任意の悪化（すなわち、頻度および／または強度の臨床的に有意な変化）も含まれる。
【0166】
重篤な有害事象（ＳＡＥ）は、任意の用量で死をもたらし、生命を脅かし、患者の入院を必要とし、永続的または重大な障害／無能力をもたらし、先天性異常／出生障害であり、および／または重大な医学的出来事である（例えば、このような出来事は、患者を危うくするか、または上記で列挙された他の重大な結果の１つを防ぐために介入を必要とする場合がある）不利な医学的発生である。
【0167】
安全性および認容性は、身体検査、バイタルサイン、心電図（ＥＣＧ）、臨床検査室試験、および臨床評価によって評価された。患者は、インフォームドコンセントの時間から最後の試験来院までに経験したすべてのＡＥを監視するように求められた。
【0168】
薬物動態および抗体手順：デュピルマブレベルのアッセイのために血清試料を回収し、デュピルマブ濃度データを使用してＰＫパラメータを計算した。ＡＤＡのアッセイおよび探索的分析のために、血清試料が回収された。
【0169】
結果
ベースライン特性：１２週間の二重盲検治療期間中に、皮下（ＳＣ）６００ｍｇデュピルマブまたはＳＣプラセボ負荷用量を受け、その後、毎週ＳＣ３００ｍｇデュピルマブまたはＳＣプラセボを受けるために、患者を１：１比で無作為化した。無作為化は、シュトラウマン嚥下障害計測（ＳＤＩ）ＰＲＯスコアのベースラインによって層別化された（≧５および≦７対＞７）。ベースラインの人口統計学的および疾病の特徴は、平均総ＩｇＥ（デュピルマブ２１７．８ｋＵ／Ｌ、プラセボ４６８．２ｋＵ／Ｌ）を除いて、一般的に２つのグループ間でバランスが取れていた（表１～２）。
ベースライン特性：１２週間の二重盲検治療期間中に、皮下（ＳＣ）６００ｍｇデュピルマブまたはＳＣプラセボ負荷用量を受け、その後、毎週ＳＣ３００ｍｇデュピルマブまたはＳＣプラセボを受けるために、患者を１：１比で無作為化した。無作為化は、シュトラウマン嚥下障害計測（ＳＤＩ）ＰＲＯスコアのベースラインによって層別化された（≧５および≦７対＞７）。ベースラインの人口統計学的および疾病の特徴は、平均総ＩｇＥ（デュピルマブ２１７．８ｋＵ／Ｌ、プラセボ４６８．２ｋＵ／Ｌ）を除いて、一般的に２つのグループ間でバランスが取れていた（表１～２）。
【0170】
【表1】
【0171】
【表2】
【0172】
両方のグループは、高レベルのアトピー性疾患を示した（表３）。
【0173】
【表3】
【0174】
有効性結果：表４は、一次および二次評価項目の結果を要約する。デュピルマブは、プラセボと比較して、嚥下障害に反映されるＥｏＥの主観的測定値、ならびにＥｏＥの疾患の客観的な組織学的および内視鏡的測定値を有意に改善した。１２週間の二重盲検治療期間中にレスキュー薬／手順を受けた患者はいなかった。
【0175】
【表4】
【表5】
【0176】
デュピルマブは、１０週目で、プラセボと比較してシュトラウマン嚥下障害計測（ＳＤＩ）スコアを改善した（－３対－１．３、Ｐ＝０．０３０４；４５．０５％対１８．５９％、Ｐ＝０．０３１２）（表４、図２）。デュピルマブで治療された患者の３９％は、１０週目で、プラセボ群の１２．５％と比較してＳＤＩにおいて３以上の減少を達成した。１０週目と１２週目の両方で、デュピルマブは、ＳＤＩスコアの嚥下障害の頻度と重症度の両方の要素を改善した（図３）。
【0177】
デュピルマブは、１０週を通して、プラセボに対してＥＥｓＡＩスコアを数値的に低下させた（－３４．６％対－１１．３％、Ｐ＝０．０８５）（表４、図４）。
【0178】
デュピルマブは、１２週目までに、プラセボと比較して、ピーク好酸球数（ｅｏｓ／ｈｐｆ）をベースラインから有意に減少させた［－９４．１（－９１．８％）対－７．４（＋１５．１％）、Ｐ＜０．０００１］（表４および６）。好酸球組織浸潤の減少は、デュピルマブ群のすべての患者において観察された（表５）。デュピルマブ効果は、食道の近位部、中間部、および遠位部で同様であった。
【0179】
【表6】
【0180】
デュピルマブは、１２週目にプラセボと比較して、ＥＲＥＦＳを有意に減少させた（ＬＳ平均変化ｐ＝０．０００６、ＬＳ平均変化パーセントｐ＝０．０００４）（表４）。デュピルマブは、総ＥＲＥＦＳスコア、ならびに滲出液および溝のサブコンポーネントを大幅に低下させ、浮腫、リング、および狭窄のサブコンポーネントで傾向が観察された（図
５）。
５）。
【0181】
デュピルマブは、プラセボと比較して、１２週までにＥｏＥ－ＨＳＳの総等級とステージスコアの両方をベースラインから有意に低下させた（Ｐ＜０．００１対プラセボ）（表６；図６および７）。デュピルマブは、近位、中間、および遠位領域において、基底部過形成（ＢＺＨ）、好酸球炎症（ＥＩ）、好酸球表面層化（ＳＬ）および好酸球膿瘍（ＥＡ）の等級（重症度）とステージ（範囲）スコアの両方を大幅に減少させた（図８および９）。また、デュピルマブは、すべての領域および遠位のアポトーシス上皮細胞における、拡張した細胞内空間と表面変化の等級およびステージスコアを減少させた（図１０および１１）。
【0182】
デュピルマブは、プラセボと比較して、１２週目で食道伸展性を有意に改善した（表６）。伸展性プラトーの増加（改善）は、プラセボよりもデュピルマブで治療された患者において多く観察された（図１２）。
【0183】
表６は、嚥下障害の主観的な患者による報告結果、および臨床医が評価した客観的測定におけるデュピルマブの効果を要約する。
【0184】
【表7】
【表8】
【0185】
安全性の結果：デュピルマブは、ＥｏＥ患者において十分に耐容された。最も一般的な治療により発生した有害事象（ＴＥＡＥ）は、注射部位の紅斑（デュピルマブ３４．８％、プラセボ８．３％）および鼻咽頭炎（デュピルマブ１７．４％、プラセボ４．２％）であった。
【0186】
結論
プラセボと比較して、デュピルマブは、主要評価項目の統計的に有意な減少、１０週目でのシュトラウマン嚥下障害計測（ＳＤＩ）のベースラインからの変化を実証した。デュピルマブグループとプラセボグループの間の１０週目のベースラインからの変化におけるＬＳ平均差は－１．７（ｐ＝０．０３０４）であった。ＥＥｓＡＩ（１０週目）およびＥＯＥ－ＱＯＬ（１２週目）を含む他の主観的な嚥下障害測定値の改善もまた認められた。最後に、疾患活動性の組織学的および視覚的内視鏡の客観的評価の両方で、顕著な統計的改善があった。これには、好酸球のピーク時のベースラインからの変化パーセント、１２週目の好酸球性食道炎浮腫、リング、滲出液、溝および狭窄（ＥｏＥ－ＥＲＥＦＳ）スコアのベースラインからの絶対変化が含まれる。デュピルマブ治療は、一般的に、安全であり、良好に忍容性であった。最も一般的なＴＥＡＥは、軽度のＩＳＲ、ならびにウイルス性上気道感染症および鼻咽頭炎であった。
プラセボと比較して、デュピルマブは、主要評価項目の統計的に有意な減少、１０週目でのシュトラウマン嚥下障害計測（ＳＤＩ）のベースラインからの変化を実証した。デュピルマブグループとプラセボグループの間の１０週目のベースラインからの変化におけるＬＳ平均差は－１．７（ｐ＝０．０３０４）であった。ＥＥｓＡＩ（１０週目）およびＥＯＥ－ＱＯＬ（１２週目）を含む他の主観的な嚥下障害測定値の改善もまた認められた。最後に、疾患活動性の組織学的および視覚的内視鏡の客観的評価の両方で、顕著な統計的改善があった。これには、好酸球のピーク時のベースラインからの変化パーセント、１２週目の好酸球性食道炎浮腫、リング、滲出液、溝および狭窄（ＥｏＥ－ＥＲＥＦＳ）スコアのベースラインからの絶対変化が含まれる。デュピルマブ治療は、一般的に、安全であり、良好に忍容性であった。最も一般的なＴＥＡＥは、軽度のＩＳＲ、ならびにウイルス性上気道感染症および鼻咽頭炎であった。
【0187】
本発明は、本明細書に記載されている特定の実施形態によって範囲が限定されるものではない。実際に、本明細書に記載されている変更に加えて、本発明の様々な変更は、前述の説明および添付の図面から当業者に明らかになる。このような変更は、添付の特許請求の範囲内に含まれることが意図される。
【図1】
【図2】
【図3】
【図4】
【図5】
【図6】
【図7】
【図8】
【図9】
【図10】
【図11】
【図12】
【配列表】
【手続補正書】
【提出日】2023-11-13
【手続補正1】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項1】
食道伸展性を増加させる方法であって、
（ａ）（ｉ）患者が、治療前または治療時（「ベースライン」）に食道に高倍率視野（ｈｐｆ）あたり１５個以上の好酸球を有すること；
（ｉｉ）患者が、週に少なくとも２回の嚥下障害の発症を示すこと；および／または
（ｉｉｉ）患者が、２以上のシュトラウマン嚥下障害計測（Ｓｔｒａｕｍａｎｎ Ｄｙｓｐｈａｇｉａ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ）（ＳＤＩ）スコアを有すること
からなる群から選択される少なくとも１つの特徴を有する患者を選択するステップ；ならびに
（ｂ）治療有効量のインターロイキン－４／インターロイキン－１３（ＩＬ－４／ＩＬ－１３）経路阻害剤を含む医薬組成物を、それを必要とする患者に投与し、それにより、機能的な内腔画像化プローブによって測定した場合、食道伸展性を増加させるステップ
を含む前記方法。
（ａ）（ｉ）患者が、治療前または治療時（「ベースライン」）に食道に高倍率視野（ｈｐｆ）あたり１５個以上の好酸球を有すること；
（ｉｉ）患者が、週に少なくとも２回の嚥下障害の発症を示すこと；および／または
（ｉｉｉ）患者が、２以上のシュトラウマン嚥下障害計測（Ｓｔｒａｕｍａｎｎ Ｄｙｓｐｈａｇｉａ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ）（ＳＤＩ）スコアを有すること
からなる群から選択される少なくとも１つの特徴を有する患者を選択するステップ；ならびに
（ｂ）治療有効量のインターロイキン－４／インターロイキン－１３（ＩＬ－４／ＩＬ－１３）経路阻害剤を含む医薬組成物を、それを必要とする患者に投与し、それにより、機能的な内腔画像化プローブによって測定した場合、食道伸展性を増加させるステップ
を含む前記方法。
【外国語明細書】