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(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公開特許公報(A)
(11)【公開番号】P2024162557
(43)【公開日】2024-11-21
(54)【発明の名称】１，２，３－トリアゾール化合物および抗ウイルス剤
(51)【国際特許分類】
C07D 473/34 20060101AFI20241114BHJP
A01P 1/00 20060101ALI20241114BHJP
A01N 43/90 20060101ALI20241114BHJP
A01N 43/707 20060101ALI20241114BHJP
C07D 403/06 20060101ALI20241114BHJP
A61K 31/52 20060101ALI20241114BHJP
A61K 31/506 20060101ALI20241114BHJP
A61P 31/12 20060101ALI20241114BHJP
【ＦＩ】
C07D473/34 321
A01P1/00
A01N43/90 105
A01N43/707
C07D403/06 CSP
A61K31/52
A61K31/506
A61P31/12
【審査請求】未請求
【請求項の数】9
【出願形態】ＯＬ
(21)【出願番号】P 2023078168
(22)【出願日】2023-05-10
(71)【出願人】
【識別番号】504139662
【氏名又は名称】国立大学法人東海国立大学機構
(74)【代理人】
【識別番号】100179578
【弁理士】
【氏名又は名称】野村 和弘
(74)【代理人】
【識別番号】100195062
【弁理士】
【氏名又は名称】野村 涼子
(72)【発明者】
【氏名】喜多村 徳昭
(72)【発明者】
【氏名】佐藤 好隆
【テーマコード（参考）】
4C063
4C086
4H011
【Ｆターム（参考）】
4C063AA01
4C063BB03
4C063CC42
4C063DD29
4C063EE01
4C086AA01
4C086AA02
4C086AA03
4C086BC60
4C086CB07
4C086GA07
4C086MA01
4C086MA04
4C086NA14
4C086ZB33
4H011AA04
4H011BB09
(57)【要約】
【課題】抗ウイルス剤を提供する。
【解決手段】一般式（１）：
【化１】
（式中、Ｘは、アデニン、チミン、ウラシル、シトシン、グアニンからなる群より選ばれる一種を表し、Ｒは、置換基で置換された炭素数１以上４以下のアルキル基、または、置換基で置換されたアリール基を表し、置換基は、水酸基、または、水酸基で置換された炭素数１以上４以下のアルキル基である。）
で表される１，２，３－トリアゾール化合物またはその塩。
【選択図】図１
【解決手段】一般式（１）：
【化１】
で表される１，２，３－トリアゾール化合物またはその塩。
【選択図】図１
【特許請求の範囲】
【請求項1】
一般式（１）：
（式中、Ｘは、アデニン、チミン、ウラシル、シトシン、グアニンからなる群より選ばれる一種を表し、Ｒは、置換基で置換された炭素数１以上４以下のアルキル基、または、前記置換基で置換されたアリール基を表し、前記置換基は、水酸基、または、水酸基で置換された炭素数１以上４以下のアルキル基である。）
で表される１，２，３－トリアゾール化合物またはその塩。
【化1】
で表される１，２，３－トリアゾール化合物またはその塩。
【請求項2】
Ｘが、アデニンである、
請求項１に記載の１，２，３－トリアゾール化合物またはその塩。
請求項１に記載の１，２，３－トリアゾール化合物またはその塩。
【請求項3】
Ｘが、チミン、ウラシル、シトシンからなる群より選ばれる一種である、
請求項１に記載の１，２，３－トリアゾール化合物またはその塩。
請求項１に記載の１，２，３－トリアゾール化合物またはその塩。
【請求項4】
Ｒが、前記置換基で置換されたアリール基である、
請求項２に記載の１，２，３－トリアゾール化合物またはその塩。
請求項２に記載の１，２，３－トリアゾール化合物またはその塩。
【請求項5】
Ｒが、前記置換基で置換されたフェニル基である、
請求項４に記載の１，２，３－トリアゾール化合物またはその塩。
請求項４に記載の１，２，３－トリアゾール化合物またはその塩。
【請求項6】
前記置換基が、２以上の水酸基で置換された炭素数２以上３以下のアルキル基である、
請求項４または請求項５に記載の１，２，３－トリアゾール化合物またはその塩。
請求項４または請求項５に記載の１，２，３－トリアゾール化合物またはその塩。
【請求項7】
Ｒが、前記置換基で置換された炭素数１以上２以下のアルキル基である、
請求項２に記載の１，２，３－トリアゾール化合物またはその塩。
請求項２に記載の１，２，３－トリアゾール化合物またはその塩。
【請求項8】
前記置換基が、水酸基である、
請求項７に記載の１，２，３－トリアゾール化合物またはその塩。
請求項７に記載の１，２，３－トリアゾール化合物またはその塩。
【請求項9】
請求項１から請求項３までのいずれか一項に記載の１，２，３－トリアゾール化合物またはその塩を含む、抗ウイルス剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本開示は、１，２，３－トリアゾール化合物に関する。
【背景技術】
【0002】
抗ウイルス薬として、核酸の構成成分であるヌクレオシド類の構造を一部化学修飾した化合物が用いられることがある。例えば、特許文献１には、眼軟膏剤として製剤化されたアシクロビルについて開示されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【0003】
【特許文献1】特表２００４－５０３４８５号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0004】
ウイルスは、宿主細胞の外で増殖する細菌とは異なり、増殖のための代謝系の多くを宿主細胞に依存しているため、優れた選択毒性を示す薬物の創出は容易ではない。また、変異によって耐性を獲得したウイルスや新種のウイルスに対応するために、新規薬剤の開発が望まれている。このため、抗ウイルス活性を有する新たな技術が求められていた。
【課題を解決するための手段】
【0005】
本開示は、以下の形態として実現することができる。
【0006】
（１）本開示の一形態によれば、１，２，３－トリアゾール化合物またはその塩が提供される。この１，２，３－トリアゾール化合物は、一般式（１）で表される。
（式中、Ｘは、アデニン、チミン、ウラシル、シトシン、グアニンからなる群より選ばれる一種を表し、Ｒは、置換基で置換された炭素数１以上４以下のアルキル基、または、前記置換基で置換されたアリール基を表し、前記置換基は、水酸基、または、水酸基で置換された炭素数１以上４以下のアルキル基である。）この形態の１，２，３－トリアゾール化合物またはその塩によれば、抗ウイルス活性を有する。
【化1】
【0007】
（２）上記（１）に記載の１，２，３－トリアゾール化合物またはその塩において、Ｘが、アデニンであってもよい。この形態の１，２，３－トリアゾール化合物またはその塩によれば、抗ウイルス活性に優れる。
【0008】
（３）上記（１）に記載の１，２，３－トリアゾール化合物またはその塩において、Ｘが、チミン、ウラシル、シトシンからなる群より選ばれる一種であってもよい。この形態の１，２，３－トリアゾール化合物またはその塩によれば、抗ウイルス活性に優れる。
【0009】
（４）上記（２）に記載の１，２，３－トリアゾール化合物またはその塩において、Ｒが、前記置換基で置換されたアリール基であってもよい。この形態の１，２，３－トリアゾール化合物またはその塩によれば、抗ウイルス活性に優れる。
【0010】
（５）上記（２）または上記（４）に記載の１，２，３－トリアゾール化合物またはその塩において、Ｒが、前記置換基で置換されたフェニル基であってもよい。この形態の１，２，３－トリアゾール化合物またはその塩によれば、抗ウイルス活性により優れる。
【0011】
（６）上記（２）、上記（４）若しくは上記（５）に記載の１，２，３－トリアゾール化合物またはその塩において、前記置換基が、２以上の水酸基で置換された炭素数２以上３以下のアルキル基であってもよい。この形態の１，２，３－トリアゾール化合物またはその塩によれば、抗ウイルス活性にさらに優れる。
【0012】
（７）上記（２）に記載の１，２，３－トリアゾール化合物またはその塩において、Ｒが、前記置換基で置換された炭素数１以上２以下のアルキル基であってもよい。この形態の１，２，３－トリアゾール化合物またはその塩によれば、抗ウイルス活性に優れる。
【0013】
（８）上記（７）に記載の１，２，３－トリアゾール化合物またはその塩において、前記置換基が、水酸基であってもよい。この形態の１，２，３－トリアゾール化合物またはその塩によれば、抗ウイルス活性により優れる。
【0014】
本開示の他の形態によれば、上記（１）から上記（８）までのいずれか一項に記載の１，２，３－トリアゾール化合物またはその塩を含む、抗ウイルス剤が提供される。
【0015】
なお、本開示は、種々の形態で実現することが可能であり、例えば、１，２，３－トリアゾール化合物の製造方法、抗ウイルス剤の製造方法、１，２，３－トリアゾール化合物またはその塩を含む医薬組成物、１，２，３－トリアゾール化合物またはその塩を含むウイルス感染症の予防薬、１，２，３－トリアゾール化合物またはその塩を含むウイルス感染症の治療薬、抗ウイルス剤を製造するための１，２，３－トリアゾール化合物またはその塩の使用、医薬組成物を製造するための１，２，３－トリアゾール化合物またはその塩の使用、ウイルス感染症の予防方法、ウイルス感染症の治療方法等の形態で実現することができる。
【図面の簡単な説明】
【0016】
【発明を実施するための形態】
【0017】
本開示の一実施形態によれば、１，２，３－トリアゾール化合物またはその塩が提供される。この１，２，３－トリアゾール化合物は、一般式（１）で表される。式中、Ｘは、アデニン、チミン、ウラシル、シトシン、グアニンからなる群より選ばれる一種を表し、Ｒは、置換基で置換された炭素数１以上４以下のアルキル基、または、置換基で置換されたアリール基を表し、置換基は、水酸基、または、水酸基で置換された炭素数１以上４以下のアルキル基である。
【0018】
【化1】
【0019】
本開示において、「炭素数１以上４以下のアルキル基」とは、直鎖状であってもよく、分枝鎖状であってもよい。炭素数１以上４以下のアルキル基としては、特に限定されないが、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ－ブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基等が挙げられる。
【0020】
本開示において、「アリール基」とは、１価の芳香族炭化水素基を意味する。アリール基としては、特に限定されないが、例えば、フェニル基、ナフチル基、アントリル基等が挙げられる。ナフチル基としては、例えば、１－ナフチル基、２－ナフチル基等が挙げられる。アントリル基としては、例えば、１－アントリル基、２－アントリル基、９－アントリル基等が挙げられる。
【0021】
Ｘは、１，２，３－トリアゾール化合物の合成の観点から、アデニンまたはピリミジン塩基（チミン、ウラシル、シトシン）であることが好ましい。Ｘがアデニンまたはグアニンである形態では、それぞれ以下の一般式（２）または（３）に示す構造を有することが好ましい。換言すると、プリン塩基を含む１，２，３－トリアゾール化合物は、プリン塩基の９位の炭素にメチル基を介して１，２，３－トリアゾール環が結合した構造を有することが好ましい。なお、一般式（２）および（３）において、Ｒは、置換基で置換された炭素数１以上４以下のアルキル基、または、置換基で置換されたアリール基を表し、置換基は、水酸基、または、水酸基で置換された炭素数１以上４以下のアルキル基である。
【0022】
【化2】
【0023】
【化3】
【0024】
Ｘがチミン、ウラシルまたはシトシンである形態では、それぞれ、以下の一般式（４）～（６）に示す構造を有することが好ましい。換言すると、ピリミジン塩基を含む１，２，３－トリアゾール化合物は、ピリミジン塩基の１位の炭素にメチル基を介して１，２，３－トリアゾール環が結合した構造を有することが好ましい。なお、一般式（４）～（６）において、Ｒは、置換基で置換された炭素数１以上４以下のアルキル基、または、置換基で置換されたアリール基を表し、置換基は、水酸基、または、水酸基で置換された炭素数１以上４以下のアルキル基である。
【0025】
【化4】
【0026】
【化5】
【0027】
【化6】
【0028】
Ｘがアデニンである形態、すなわち、アデニンを含む１，２，３－トリアゾール化合物において、Ｒは、標的とする酵素との相互作用および本１，２，３－トリアゾール化合物の合成の観点から、１若しくは２以上の置換基で置換された炭素数１以上２以下のアルキル基、または、１若しくは２以上の置換基で置換されたアリール基であることが好ましい。この形態におけるアリール基としては、標的とする酵素との相互作用の観点から、炭素数６以上１４以下のアリール基が好ましく、炭素数６以上１０以下のアリール基がより好ましく、フェニル基がさらに好ましい。したがって、Ｘがアデニンである形態において、Ｒは、１若しくは２以上の置換基で置換されたフェニル基であることが特に好ましい。
【0029】
アデニンを含む１，２，３－トリアゾール化合物において、「置換基で置換された炭素数１以上４以下のアルキル基」における置換基としては、標的とする酵素との相互作用の観点から、水酸基、または、水酸基で置換された炭素数１以上２以下のアルキル基であることが好ましく、水酸基であることがより好ましい。アデニンを含む１，２，３－トリアゾール化合物において、「置換基で置換されたアリール基」における置換基としては、標的とする酵素との相互作用の観点から、水酸基で置換された炭素数１以上３以下のアルキル基であることが好ましく、２以上の水酸基で置換された炭素数２以上３以下のアルキル基であることがより好ましい。
【0030】
アデニンを含む１，２，３－トリアゾール化合物において、「置換基で置換された炭素数１以上４以下のアルキル基」および「置換基で置換されたアリール基」における上記置換基の数は、標的とする酵素との相互作用の観点から、１以上４以下であることが好ましく、１以上３以下であることがより好ましく、１以上２以下であることがさらに好ましい。置換基の数が２以上の場合、各置換基は同一であってもよく、互いに異なっていてもよい。
【0031】
アデニンを含む１，２，３－トリアゾール化合物において、「置換基で置換された炭素数１以上４以下のアルキル基」における総炭素数、換言すると、置換基を含めたアルキル基の総炭素数は、標的とする酵素との相互作用の観点から、１以上６以下であることが好ましく、１以上４以下であることがより好ましく、１以上２以下であることがさらに好ましい。
【0032】
アデニンを含む１，２，３－トリアゾール化合物において、「置換基で置換されたアリール基」における総炭素数、換言すると、置換基を含めたアリール基の総炭素数は、標的とする酵素との相互作用の観点から、６以上１４以下であることが好ましく、６以上１２以下であることがより好ましく、７以上１０以下であることがさらに好ましく、８以上９以下であることが特に好ましい。
【0033】
Ｘがピリミジン塩基である形態、すなわち、チミン、ウラシルまたはシトシンを含む１，２，３－トリアゾール化合物において、Ｒは、標的とする酵素との相互作用および本１，２，３－トリアゾール化合物の合成の観点から、１または２以上の置換基で置換された炭素数１以上４以下のアルキル基であることが好ましく、１または２以上の置換基で置換された炭素数１以上２以下のアルキル基であることがより好ましい。チミン、ウラシルまたはシトシンを含む１，２，３－トリアゾール化合物において、「置換基で置換された炭素数１以上４以下のアルキル基」における置換基としては、標的とする酵素との相互作用の観点から、水酸基、または、水酸基で置換された炭素数１以上２以下のアルキル基であることが好ましく、水酸基であることがより好ましい。
【0034】
チミン、ウラシルまたはシトシンを含む１，２，３－トリアゾール化合物において、「置換基で置換された炭素数１以上４以下のアルキル基」における上記置換基の数は、標的とする酵素との相互作用の観点から、１以上４以下であることが好ましく、１以上３以下であることがより好ましく、１以上２以下であることがさらに好ましい。置換基の数が２以上の場合、各置換基は同一であってもよく、互いに異なっていてもよい。チミン、ウラシルまたはシトシンを含む１，２，３－トリアゾール化合物において、「置換基で置換された炭素数１以上４以下のアルキル基」における総炭素数、換言すると、置換基を含めたアルキル基の総炭素数は、標的とする酵素との相互作用の観点から、１以上６以下であることが好ましく、１以上４以下であることがより好ましく、１以上２以下であることがさらに好ましい。
【0035】
本開示の１，２，３－トリアゾール化合物は、塩の形態であってもよい。塩としては、特に限定されないが、例えば、アミノ基等の塩基性基、水酸基やカルボキシ基等の酸性基における塩が挙げられるが、薬理学的に許容される塩であることが好ましい。
【0036】
塩基性基における塩としては、特に限定されないが、例えば、無機酸との塩や有機酸との塩等が挙げられる。無機酸としては、特に限定されないが、例えば、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸等が挙げられる。有機酸としては、特に限定されないが、例えば、ギ酸、酢酸、クエン酸、シュウ酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、リンゴ酸、酒石酸、アスパラギン酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸等の有機カルボン酸；メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、メシチレンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸等のスルホン酸等が挙げられる。
【0037】
酸性基における塩としては、特に限定されないが、例えば、ナトリウム、カリウム等のアルカリ金属との塩；カルシウム、マグネシウム等のアルカリ土類金属との塩；アンモニウム塩；トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ－ジメチルアニリン、Ｎ－メチルピペリジン、４－メチルモルホリン、ジエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ－ベンジル－β－フェネチルアミン、１－エフェナミン、Ｎ，Ｎ'－ジベンジルエチレンジアミン等の含窒素有機塩基との塩等が挙げられる。
【0038】
本開示の１，２，３－トリアゾール化合物には、光学異性体、幾何異性体、互変異性体等の異性体が含まれる。また、本開示の１，２，３－トリアゾール化合物には、水和物や溶媒和物、およびこれらの結晶多形の物質も含まれる。また、本開示の１，２，３－トリアゾール化合物は、上記一般式（１）で示される化合物の薬理学的に許容されるプロドラッグも包含する。本開示において、薬理学的に許容されるプロドラッグとは、加溶媒分解によりまたは生理学的条件下で、アミノ基や水酸基等に変換されうる基を有する化合物を意味する。プロドラッグを形成する基としては、例えば、Prog. Med., 5, 2157-2161(1985)や、「医薬品の開発」（廣川書店、１９９０年）第７巻 分子設計１６３－１９８に記載の基が挙げられる。
【0039】
上記一般式（１）で表される化合物の製造方法について、以下に説明する。上記一般式（１）で表される化合物は、例えば、以下に示す反応工程により合成することができる。より具体的には、上記一般式（２）で表される化合物は、まず、以下に示すように、アデニンの９位にアジドメチル基を導入したアデニン誘導体を作成し、その後、このアデニン誘導体を用いて合成することができる。なお、本明細書において、「室温」とは、通常、約１０℃～約３５℃を意味する。
【0040】
【化7】
【0041】
（化合物番号１の化合物の合成）
アデニンを蒸留水に懸濁し、水酸化ナトリウムとホルムアルデヒド水溶液とを加えた後に、室温下で撹拌する。析出した固体を水で洗浄し、吸引濾取することにより、化合物番号１の化合物を得ることができる。
アデニンを蒸留水に懸濁し、水酸化ナトリウムとホルムアルデヒド水溶液とを加えた後に、室温下で撹拌する。析出した固体を水で洗浄し、吸引濾取することにより、化合物番号１の化合物を得ることができる。
【0042】
（化合物番号２の化合物の合成）
化合物番号１の化合物をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドに懸濁し、塩化チオニルを加えた後に、室温下で撹拌する。氷冷下で水を加えて過剰量の塩化チオニルを分解した後、溶媒を減圧留去する。析出した固体を吸引濾取することにより、化合物番号２の化合物を得ることができる。
化合物番号１の化合物をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドに懸濁し、塩化チオニルを加えた後に、室温下で撹拌する。氷冷下で水を加えて過剰量の塩化チオニルを分解した後、溶媒を減圧留去する。析出した固体を吸引濾取することにより、化合物番号２の化合物を得ることができる。
【0043】
（化合物番号３の化合物の合成）
化合物番号２の化合物をＤＭＳＯに懸濁し、アジ化ナトリウムを加えた後に、約８０℃で撹拌する。酢酸エチルで希釈し、飽和食塩水を加えて抽出する。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去する。析出した固体を吸引濾取することにより、化合物番号３の化合物（アデニン誘導体）を得ることができる。
化合物番号２の化合物をＤＭＳＯに懸濁し、アジ化ナトリウムを加えた後に、約８０℃で撹拌する。酢酸エチルで希釈し、飽和食塩水を加えて抽出する。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去する。析出した固体を吸引濾取することにより、化合物番号３の化合物（アデニン誘導体）を得ることができる。
【0044】
上記一般式（４）で表される化合物は、まず、以下に示すように、チミンの１位にアジドメチル基を導入したチミン誘導体を作成し、その後、このチミン誘導体を用いて合成することができる。
【0045】
【化8】
【0046】
（化合物番号４の化合物の合成）
チミンをピリジンおよびアセトニトリルに懸濁し、氷冷下で塩化ベンゾイルを滴下後、室温下で撹拌する。メタノールを加えて撹拌した後、溶媒を減圧留去する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより、化合物番号４の化合物を得ることができる。
チミンをピリジンおよびアセトニトリルに懸濁し、氷冷下で塩化ベンゾイルを滴下後、室温下で撹拌する。メタノールを加えて撹拌した後、溶媒を減圧留去する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより、化合物番号４の化合物を得ることができる。
【0047】
（化合物番号５の化合物の合成）
化合物番号４の化合物をホルムアルデヒド水溶液に懸濁し、加熱還流する。室温まで冷却後、冷蔵する。析出した固体をホルムアルデヒド水溶液で洗浄し、吸引濾取することにより、化合物番号５の化合物を得ることができる。
化合物番号４の化合物をホルムアルデヒド水溶液に懸濁し、加熱還流する。室温まで冷却後、冷蔵する。析出した固体をホルムアルデヒド水溶液で洗浄し、吸引濾取することにより、化合物番号５の化合物を得ることができる。
【0048】
（化合物番号６の化合物の合成）
化合物番号５の化合物をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドに溶解し、氷冷下で塩化チオニルを滴下し、室温下で撹拌する。氷冷下で水を加えた後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和する。クロロホルムで希釈後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて抽出する。飽和食塩水で洗浄し、溶媒を減圧留去する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより、化合物番号６の化合物を得ることができる。
化合物番号５の化合物をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドに溶解し、氷冷下で塩化チオニルを滴下し、室温下で撹拌する。氷冷下で水を加えた後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和する。クロロホルムで希釈後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて抽出する。飽和食塩水で洗浄し、溶媒を減圧留去する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより、化合物番号６の化合物を得ることができる。
【0049】
（化合物番号７の化合物の合成）
化合物番号６の化合物をアセトンに溶解し、アジ化ナトリウムを加えた後、室温下で撹拌する。不溶物を吸引濾過により除去した後、濾液を減圧濃縮する。残渣を酢酸エチルで希釈後、水を加えて抽出する。飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより、化合物番号７の化合物を得ることができる。
化合物番号６の化合物をアセトンに溶解し、アジ化ナトリウムを加えた後、室温下で撹拌する。不溶物を吸引濾過により除去した後、濾液を減圧濃縮する。残渣を酢酸エチルで希釈後、水を加えて抽出する。飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより、化合物番号７の化合物を得ることができる。
【0050】
（化合物番号８の化合物の合成）
化合物番号７の化合物をメタノールに溶解し、氷冷下でナトリウムメトキシド／メタノール溶液を加えた後、室温下で撹拌する。氷冷下で塩酸を加えて中和後、溶媒を減圧留去する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより、化合物番号８の化合物（チミン誘導体）を得ることができる。
化合物番号７の化合物をメタノールに溶解し、氷冷下でナトリウムメトキシド／メタノール溶液を加えた後、室温下で撹拌する。氷冷下で塩酸を加えて中和後、溶媒を減圧留去する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより、化合物番号８の化合物（チミン誘導体）を得ることができる。
【0051】
上記一般式（５）で表される化合物は、まず、以下に示すように、ウラシルの１位にアジドメチル基を導入したウラシル誘導体を作成し、その後、このウラシル誘導体を用いて合成することができる。
【0052】
【化9】
【0053】
（化合物番号９の化合物の合成）
ウラシルおよびヨウ化セシウムをアセトニトリルに懸濁し、Ｎ，Ｏ－ビス（トリメチルシリル）アセトアミドを加えた後、約８０℃で攪拌する。室温まで冷却後、氷冷下でベンジルオキシメチルクロリドを加えて室温下で攪拌する。氷冷下でメタノールを加えた後、溶媒を減圧留去する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより、化合物番号９の化合物を得ることができる。
ウラシルおよびヨウ化セシウムをアセトニトリルに懸濁し、Ｎ，Ｏ－ビス（トリメチルシリル）アセトアミドを加えた後、約８０℃で攪拌する。室温まで冷却後、氷冷下でベンジルオキシメチルクロリドを加えて室温下で攪拌する。氷冷下でメタノールを加えた後、溶媒を減圧留去する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより、化合物番号９の化合物を得ることができる。
【0054】
（化合物番号１０の化合物の合成）
化合物番号９の化合物をクロロホルムに縣濁し、約５０℃に加熱して溶解する。ヨードトリメチルシランを加えた後、加熱還流する。室温まで冷却後、析出した固体を吸引濾取することにより、化合物番号１０の化合物を含む混合物を得ることができる。
化合物番号９の化合物をクロロホルムに縣濁し、約５０℃に加熱して溶解する。ヨードトリメチルシランを加えた後、加熱還流する。室温まで冷却後、析出した固体を吸引濾取することにより、化合物番号１０の化合物を含む混合物を得ることができる。
【0055】
（化合物番号１１の化合物の合成）
化合物番号１０の化合物を含む混合物をアセトンに懸濁する。氷冷下でアジ化ナトリウムを加えた後、室温下で攪拌する。不溶物を吸引濾過により除去した後、濾液を減圧濃縮する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより、化合物番号１１の化合物（ウラシル誘導体）を得ることができる。
化合物番号１０の化合物を含む混合物をアセトンに懸濁する。氷冷下でアジ化ナトリウムを加えた後、室温下で攪拌する。不溶物を吸引濾過により除去した後、濾液を減圧濃縮する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより、化合物番号１１の化合物（ウラシル誘導体）を得ることができる。
【0056】
上記一般式（６）で表される化合物は、以下に示すように、化合物番号１１の化合物（ウラシル誘導体）を用いて合成することができる。
【0057】
【化10】
【0058】
（化合物番号１２の化合物の合成）
化合物番号１１の化合物（ウラシル誘導体）をアセトニトリルに懸濁し、２，４，６－トリイソプロピルベンゼンスルホニルクロリド、４－ジメチルアミノピリジンおよびトリエチルアミンを加えた後、室温下で攪拌する。氷冷下でアンモニア水を加えて室温で攪拌する。析出した固体を吸引濾取することにより、化合物番号１２の化合物（シトシン誘導体）を得ることができる。また、濾液を減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することによっても、化合物番号１２の化合物（シトシン誘導体）を得ることができる。
化合物番号１１の化合物（ウラシル誘導体）をアセトニトリルに懸濁し、２，４，６－トリイソプロピルベンゼンスルホニルクロリド、４－ジメチルアミノピリジンおよびトリエチルアミンを加えた後、室温下で攪拌する。氷冷下でアンモニア水を加えて室温で攪拌する。析出した固体を吸引濾取することにより、化合物番号１２の化合物（シトシン誘導体）を得ることができる。また、濾液を減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することによっても、化合物番号１２の化合物（シトシン誘導体）を得ることができる。
【0059】
上記一般式（１）において、Ｘがグアニンであり、グアニンの７位の炭素にメチル基を介して１，２，３－トリアゾール環が結合した構造を有する化合物は、まず、以下に示すように、グアニンの７位にアジドメチル基を導入したグアニン誘導体１を作成し、その後、このグアニン誘導体１を用いて合成することができる。
【0060】
【化11】
【0061】
（化合物番号１３の化合物の合成）
２－アミノ－６－クロロプリンをアセトニトリルに懸濁し、Ｎ，Ｏ－ビス（トリメチルシリル）アセトアミドを加えた後、加熱還流する。室温まで冷却後、氷冷下でピバロイルオキシメチルアジドとトリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリルを加えて約７０℃で撹拌する。氷冷下でトリメチルアミンを加えた後、溶媒を減圧留去する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより、化合物番号１３の化合物を得ることができる。
２－アミノ－６－クロロプリンをアセトニトリルに懸濁し、Ｎ，Ｏ－ビス（トリメチルシリル）アセトアミドを加えた後、加熱還流する。室温まで冷却後、氷冷下でピバロイルオキシメチルアジドとトリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリルを加えて約７０℃で撹拌する。氷冷下でトリメチルアミンを加えた後、溶媒を減圧留去する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより、化合物番号１３の化合物を得ることができる。
【0062】
（化合物番号１４の化合物の合成）
化合物番号１３の化合物を１Ｍ塩酸に懸濁し、約８０℃で撹拌する。メタノールを加えた後、溶媒を減圧留去する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより、化合物番号１４の化合物（グアニン誘導体１）を得ることができる。
化合物番号１３の化合物を１Ｍ塩酸に懸濁し、約８０℃で撹拌する。メタノールを加えた後、溶媒を減圧留去する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより、化合物番号１４の化合物（グアニン誘導体１）を得ることができる。
【0063】
上記一般式（３）で表される化合物は、まず、以下に示すように、グアニンの９位にアジドメチル基を導入したグアニン誘導体２を作成し、その後、このグアニン誘導体２を用いて合成することができる。
【0064】
【化12】
【0065】
（化合物番号１５の化合物の合成）
Ｎ２，９－ジアセチルグアニンおよびジフェニルカルバミルクロリドをピリジンに懸濁し、氷冷下でＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミンを滴下し、室温下で撹拌する。氷冷下で水を加えた後、溶媒を減圧留去する。残渣にエタノールおよび水（１：１）を加えて、約９５℃で撹拌する。室温まで冷却後、析出した固体を吸引濾取することにより、化合物番号１５の化合物を得ることができる。
Ｎ２，９－ジアセチルグアニンおよびジフェニルカルバミルクロリドをピリジンに懸濁し、氷冷下でＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミンを滴下し、室温下で撹拌する。氷冷下で水を加えた後、溶媒を減圧留去する。残渣にエタノールおよび水（１：１）を加えて、約９５℃で撹拌する。室温まで冷却後、析出した固体を吸引濾取することにより、化合物番号１５の化合物を得ることができる。
【0066】
（化合物番号１６の化合物の合成）
化合物番号１５の化合物を１，２－ジクロロエタンに懸濁し、Ｎ，Ｏ－ビス（トリメチルシリル）アセトアミドを加えた後、約８０℃で攪拌する。室温まで冷却後、氷冷下でピバロイルオキシメチルアジドとトリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリルを加えて約８０℃で攪拌する。氷冷下でトリメチルアミンを加えた後、溶媒を減圧留去する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより、化合物番号１６の化合物を得ることができる。
化合物番号１５の化合物を１，２－ジクロロエタンに懸濁し、Ｎ，Ｏ－ビス（トリメチルシリル）アセトアミドを加えた後、約８０℃で攪拌する。室温まで冷却後、氷冷下でピバロイルオキシメチルアジドとトリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリルを加えて約８０℃で攪拌する。氷冷下でトリメチルアミンを加えた後、溶媒を減圧留去する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより、化合物番号１６の化合物を得ることができる。
【0067】
（化合物番号１７の化合物の合成）
化合物番号１６の化合物をメタノールに縣濁し、アンモニア水を加えた後、室温で攪拌する。不溶物を吸引濾過により除去した後、溶媒を減圧留去する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより、化合物番号１７の化合物（グアニン誘導体２）を得ることができる。
化合物番号１６の化合物をメタノールに縣濁し、アンモニア水を加えた後、室温で攪拌する。不溶物を吸引濾過により除去した後、溶媒を減圧留去する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより、化合物番号１７の化合物（グアニン誘導体２）を得ることができる。
【0068】
（１，２，３－トリアゾール化合物の合成）
化合物番号３の化合物（アデニン誘導体）を出発物質として、例えば、以下に示す方法１または方法２により、上記一般式（２）で表される１，２，３－トリアゾール化合物を合成することができる。
化合物番号３の化合物（アデニン誘導体）を出発物質として、例えば、以下に示す方法１または方法２により、上記一般式（２）で表される１，２，３－トリアゾール化合物を合成することができる。
【0069】
（方法１）
化合物番号３の化合物（核酸塩基誘導体）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドに溶解し、末端アルキンを加える。その後、硫酸銅五水和物水溶液およびアスコルビン酸ナトリウム水溶液を加え、室温下で撹拌する。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、上記一般式（２）で表される１，２，３－トリアゾール化合物を得ることができる。
化合物番号３の化合物（核酸塩基誘導体）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドに溶解し、末端アルキンを加える。その後、硫酸銅五水和物水溶液およびアスコルビン酸ナトリウム水溶液を加え、室温下で撹拌する。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、上記一般式（２）で表される１，２，３－トリアゾール化合物を得ることができる。
【0070】
（方法２）
化合物番号３の化合物（核酸塩基誘導体）、末端アルキン、Ｃｕ／ＨＰ２０、Ｅｔ３Ｎの混合物をトルエンに懸濁し、室温下で撹拌する。メタノールを加えた後、不溶物を吸引濾過により除去し、濾液を減圧濃縮する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、上記一般式（２）で表される１，２，３－トリアゾール化合物を得ることができる。
化合物番号３の化合物（核酸塩基誘導体）、末端アルキン、Ｃｕ／ＨＰ２０、Ｅｔ３Ｎの混合物をトルエンに懸濁し、室温下で撹拌する。メタノールを加えた後、不溶物を吸引濾過により除去し、濾液を減圧濃縮する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、上記一般式（２）で表される１，２，３－トリアゾール化合物を得ることができる。
【0071】
化合物番号８の化合物（チミン誘導体）を出発物質として、例えば上述した方法２において、化合物番号３の化合物に代えて化合物番号８の化合物を用いることにより、上記一般式（４）で表される１，２，３－トリアゾール化合物を合成することができる。
【0072】
化合物番号１１の化合物（ウラシル誘導体）を出発物質として、例えば上述した方法２において、化合物番号３の化合物に代えて化合物番号１１の化合物を用いることにより、上記一般式（５）で表される１，２，３－トリアゾール化合物を合成することができる。
【0073】
化合物番号１２の化合物（シトシン誘導体）を出発物質として、例えば上述した方法２において、化合物番号３の化合物に代えて化合物番号１２の化合物を用いることにより、上記一般式（６）で表される１，２，３－トリアゾール化合物を合成することができる。
【0074】
なお、上記各工程で得られた化合物は、反応液のまま次反応に用いられてもよく、粗生成物として回収された後に次反応に用いられてもよい。また、上記各工程では、常法に従って、濃縮、再結晶、蒸留、溶媒抽出、分溜、クロマトグラフィー等によって、反応混合物から化合物が単離・精製されてもよい。
【0075】
本開示の他の形態によれば、１，２，３－トリアゾール化合物またはその塩を含む抗ウイルス剤が提供される。後述の実施例に示されるように、本開示の１，２，３－トリアゾール化合物は、ウイルスに対して抗ウイルス活性を示す。このため、本開示の１，２，３－トリアゾール化合物は、抗ウイルス剤として利用できる。また、後述の実施例に示されるように、本開示の１，２，３－トリアゾール化合物は、宿主細胞に対する毒性が低い。本開示の１，２，３－トリアゾール化合物は、そのまま、または薬理学的に許容される担体等と混合して、医薬組成物として利用できる。この医薬組成物は、ウイルス感染症の予防薬およびウイルス感染症の治療薬として有用である。
【0076】
適用されるウイルスの種としては、特に限定されないが、例えば、ＤＮＡウイルスやＲＮＡウイルスが挙げられる。
【0077】
本開示において、ＤＮＡウイルスには、２本鎖ＤＮＡウイルスおよび１本鎖ＤＮＡウイルスが含まれる。２本鎖ＤＮＡウイルスとしては、特に限定されないが、例えば、ヘルペスウイルス、ポックスウイルス、アデノウイルス、パピローマウイルス、ポリオーマウイルス、Ｂ型肝炎ウイルス等が挙げられる。ヘルペスウイルスとしては、特に限定されないが、例えば、αヘルペスウイルス亜科、βヘルペスウイルス亜科、γヘルペスウイルス亜科に属するウイルス等が挙げられる。αヘルペスウイルス亜科に属するウイルスとしては、特に限定されないが、例えば、単純ヘルペスウイルス１型、単純ヘルペスウイルス２型、水痘帯状疱疹ウイルス等が挙げられる。βヘルペスウイルス亜科に属するウイルスとしては、特に限定されないが、例えば、サイトメガロウイルス、ヒトヘルペスウイルス６、ヒトヘルペスウイルス７等が挙げられる。γヘルペスウイルス亜科に属するウイルスとしては、特に限定されないが、例えば、ＥＢウイルス、ヒトヘルペスウイルス８等が挙げられる。ポックスウイルスとしては、特に限定されないが、例えば、ワクチニアウイルス、伝染性軟属腫ウイルス等が挙げられる。１本鎖ＤＮＡウイルスとしては、特に限定されないが、例えば、パルボウイルスが挙げられる。
【0078】
本開示において、ＲＮＡウイルスには、１本鎖ＲＮＡウイルス、２本鎖ＲＮＡウイルス、およびＲＮＡ－ＤＮＡウイルスが含まれる。１本鎖ＲＮＡウイルスとしては、特に限定されないが、例えば、プラス鎖ＲＮＡウイルス、マイナス鎖ＲＮＡウイルス等が挙げられる。プラス鎖ＲＮＡウイルスとしては、特に限定されないが、例えば、トガウイルス、フラビウイルス、コロナウイルス等が挙げられる。トガウイルスとしては、特に限定されないが、例えば、シンドビスウイルス、風疹ウイルス等が挙げられる。フラビウイルスとしては、特に限定されないが、例えば、日本脳炎ウイルス、黄熱ウイルス、Ｃ型肝炎ウイルス等が挙げられる。マイナス鎖ＲＮＡウイルスとしては、特に限定されないが、例えば、ラブドウイルス、フィロウイルス、パラミキソウイルス、オルソミキソウイルス、ブニヤウイルス、アレナウイルス等が挙げられる。ラブドウイルスとしては、特に限定されないが、例えば、狂犬病ウイルス、水疱性口内炎ウイルス等が挙げられる。フィロウイルスとしては、特に限定されないが、例えば、エボラウイルス、マルブルグウイルス等が挙げられる。パラミキソウイルスとしては、特に限定されないが、例えば、センダイウイルス、はしかウイルス、ＲＳウイルス、おたふくかぜウイルス等が挙げられる。オルソミキソウイルスとしては、特に限定されないが、例えば、インフルエンザウイルスが挙げられる。ブニヤウイルスとしては、特に限定されないが、例えば、腎症候性出血熱ウイルスが挙げられる。アレナウイルスとしては、特に限定されないが、例えば、リンパ性脈絡髄膜炎ウイルスが挙げられる。２本鎖ＲＮＡウイルスとしては、特に限定されないが、例えば、レオウイルスが挙げられる。ＲＮＡ－ＤＮＡウイルスとしては、特に限定されないが、例えば、レトロウイルスが挙げられる。
【0079】
適用されるウイルス種としては、ＤＮＡウイルスであることが好ましく、２本鎖ＤＮＡウイルスであることがより好ましく、ヘルペスウイルスであることがさらに好ましく、αヘルペスウイルス亜科またはβヘルペスウイルス亜科に属するウイルスであることが特に好ましい。アデニンを含む１，２，３－トリアゾール化合物は、αヘルペスウイルス亜科に属するウイルスに対して、特に好適に用いられ得る。チミン、ウラシルまたはシトシンを含む１，２，３－トリアゾール化合物は、βヘルペスウイルス亜科に属するウイルスに対して、特に好適に用いられ得る。
【0080】
本開示において「抗ウイルス活性」とは、ウイルスが感染した細胞（宿主細胞）において、当該ウイルスを消滅させるまたはその増殖を抑制する活性を意味し、例えば、宿主細胞におけるウイルス複製を抑制する活性が挙げられる。本開示の１，２，３－トリアゾール化合物が、抗ウイルス活性を有するメカニズムは定かではない。しかしながら、推定メカニズムとしては、三リン酸体の形で阻害作用を発揮することが挙げられる。より具体的には、ウイルスが増殖する際に発現されるチミジンキナーゼや細胞由来のリン酸化酵素によって三リン酸化され、この三リン酸体がウイルス遺伝子合成を阻害することにより抗ウイルス活性を発揮すると推定される。すなわち、チミジンキナーゼ等によって三リン酸化された構造が、ウイルスＤＮＡポリメラーゼやＲＮＡポリメラーゼ等の酵素の基質であるヌクレオシド三リン酸（ｄＮＴＰ）の構造と似ているため、ｄＮＴＰの代わりにＤＮＡポリメラーゼやＲＮＡポリメラーゼに取り込まれて、これらの酵素の働きが阻害されることが推定される。上記の三リン酸体がウイルスＤＮＡ鎖やＲＮＡ鎖に結合すると、ウイルスＤＮＡ鎖やＲＮＡ鎖の伸長は停止する。なお、ＤＮＡポリメラーゼ阻害薬やＲＮＡポリメラーゼ阻害薬が効果を発揮するためには、ウイルス感染細胞内でウイルス由来チミジンキナーゼによってリン酸化させる必要がある。このため、本開示の１，２，３－トリアゾール化合物を含む抗ウイルス剤は、ウイルス非感染細胞に対して影響を与えにくいと考えられる。
【0081】
本開示の１，２，３－トリアゾール化合物を含む抗ウイルス剤は、公知の製剤学的方法によって製剤化されていてもよい。本開示の１，２，３－トリアゾール化合物を含む抗ウイルス剤は、例えば、カプセル剤、錠剤、丸剤、液剤、散剤、顆粒剤、細粒剤、フィルムコーティング剤、ペレット剤、トローチ剤、舌下剤、咀嚼剤、バッカル剤、ペースト剤、シロップ剤、懸濁剤、エリキシル剤、乳剤、塗布剤、軟膏剤、硬膏剤、パップ剤、経皮吸収型製剤、ローション剤、吸引剤、エアゾール剤、注射剤、坐剤等として、経口的または非経口的に使用されてもよい。
【0082】
本開示の１，２，３－トリアゾール化合物を含む抗ウイルス剤の製剤化においては、薬理学的に許容される担体、媒体、添加剤等と適宜組み合わされてもよい。担体としては、特に限定されないが、例えば、乳糖、カオリン、ショ糖、結晶セルロース、コーンスターチ、タルク、寒天、ペクチン、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、レシチン、塩化ナトリウム等の固体状担体や、グリセリン、落花生油、ポリビニルピロリドン、オリーブ油、エタノール、ベンジルアルコール、プロピレングリコール、水等の液状担体等が挙げられる。媒体としては、特に限定されないが、例えば、滅菌水、生理食塩水、植物油、溶剤等が挙げられる。添加剤としては、特に限定されないが、例えば、乳化剤、懸濁剤、界面活性剤、安定剤、香味剤、芳香剤、賦形剤、ベヒクル、防腐剤、結合剤、希釈剤、等張化剤、無痛化剤、増量剤、崩壊剤、緩衝剤、コーティング剤、滑沢剤、着色剤、甘味剤、粘稠剤、矯味矯臭剤、溶解補助剤等が挙げられる。医薬製剤中における１，２，３－トリアゾール化合物の含有量は、特に限定されないが、例えば、製剤全体の約０．０１質量％～約１００質量％であってもよい。
【0083】
本開示の１，２，３－トリアゾール化合物を含む抗ウイルス剤は、他の抗ウイルス剤や医薬組成物と組み合わされたキットの形態であってもよい。また、本開示の１，２，３－トリアゾール化合物を含む抗ウイルス剤は、他の抗ウイルス剤や医薬組成物と併用されてもよい。また、本開示の１，２，３－トリアゾール化合物を含む抗ウイルス剤や医薬組成物を用いた抗ウイルス療法は、免疫療法等の他の療法と併用されてもよい。
【0084】
本開示の１，２，３－トリアゾール化合物を含む抗ウイルス剤や医薬組成物の好ましい投与形態としては、特に限定されないが、例えば、経口投与または非経口投与、より具体的には、静脈内投与、動脈内投与、腹腔内投与、皮下投与、皮内投与、気道内投与、直腸投与および筋肉内投与、輸液による投与等が挙げられる。
【0085】
本開示の１，２，３－トリアゾール化合物を含む抗ウイルス剤を投与する場合、その投与量は、対象の年齢、体重、症状、健康状態、重篤状態、薬物に対する忍容性、投与形態等に応じて、適宜選択されてもよい。本開示の１，２，３－トリアゾール化合物を含む抗ウイルス剤の１日当たりの投与量は、例えば、有効成分である１，２，３－トリアゾール化合物の量として、０．００１～２０００ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは０．０１～１０００ｍｇ／ｋｇ体重、より好ましくは、０．１～５００ｍｇ／ｋｇ体重であり、１回または複数回に分けて対象に投与されてもよい。例えば、対象が成人である場合、１回あたり１０ｍｇ～２０００ｍｇを１日１～７回、好ましくは１回あたり１００ｍｇ～１０００ｍｇを１日３～５回、経口投与してもよい。上記投与量や投与形態等に基づいて、ウイルス感染症の予防方法およびウイルス感染症の治療方法が提供される。
【0086】
本開示の１，２，３－トリアゾール化合物を含む抗ウイルス剤は、ヒトを対象として使用することができるが、例えば、サル、マウス、ラット、ウサギ、イヌ、ネコ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、ウシ、ブタ等、ヒト以外の動物も対象とすることができる。
【実施例0087】
以下、実施例により本発明をさらに具体的に説明するが、本発明は以下の実施例に限定されるものではない。
【0088】
１．アデニン誘導体の合成
以下の方法により、アデニン誘導体を合成した。
以下の方法により、アデニン誘導体を合成した。
【0089】
【化13】
【0090】
アデニン（４．０６ｇ，３２．２ｍｍｏｌ）を蒸留水（１３２ｍＬ）に懸濁し、水酸化ナトリウム（２５８ｍｇ，６．４４ｍｍｏｌ）を加えた後、３７％ホルムアルデヒド水溶液（２．６０ｍＬ，５１．５ｍｍｏｌ）を加えて室温下で２．５時間撹拌した。析出した固体を水で洗浄し、吸引濾取することにより、化合物番号１の化合物（３．４８ｇ，６５％）を無色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.15 (s, 1H, H-8), 8.15 (s, 1H, H-2), 7.19 (s, 2H, NH2), 6.73 (t, J = 6.7 Hz, 1H, OH), 5.48 (d, J = 6.7 Hz, 2H, CH2); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 156.0, 152.6, 149.1, 140.7, 118.6, 65.6; HRMS (ESI) Calcd for C6H8N5O [M+H]+: 166.0729. Found: 166.0731.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.15 (s, 1H, H-8), 8.15 (s, 1H, H-2), 7.19 (s, 2H, NH2), 6.73 (t, J = 6.7 Hz, 1H, OH), 5.48 (d, J = 6.7 Hz, 2H, CH2); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 156.0, 152.6, 149.1, 140.7, 118.6, 65.6; HRMS (ESI) Calcd for C6H8N5O [M+H]+: 166.0729. Found: 166.0731.
【0091】
化合物番号１の化合物（８３２ｍｇ，５．０３ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（４０ｍＬ）に懸濁し、氷冷下で塩化チオニル（９８０μＬ，１５．０ｍｍｏｌ）を滴下後、室温下で２４時間撹拌した。氷冷下で水を加えて過剰量の塩化チオニルを分解した後、溶媒を減圧留去した。析出した固体を吸引濾取することにより、化合物番号２の化合物（８９４ｍｇ，９７％）を無色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.4 (d, J = 1.2 Hz, 1H, NH), 9.92 (d, J = 1.2 Hz, 1H, NH), 8.73 (s, 1H, H-8), 8.68 (s, 1H, H-2), 6.29 (s, 2H, CH2); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 151.3, 148.2, 147.0, 143.2, 118.6, 50.2; HRMS (ESI) Calcd for C6H7ClN5 [M+H]+: 184.0390. Found: 184.0383.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.4 (d, J = 1.2 Hz, 1H, NH), 9.92 (d, J = 1.2 Hz, 1H, NH), 8.73 (s, 1H, H-8), 8.68 (s, 1H, H-2), 6.29 (s, 2H, CH2); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 151.3, 148.2, 147.0, 143.2, 118.6, 50.2; HRMS (ESI) Calcd for C6H7ClN5 [M+H]+: 184.0390. Found: 184.0383.
【0092】
化合物番号２の化合物（９１８ｍｇ，５．０ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（１５ｍＬ）に懸濁し、アジ化ナトリウム（９８２ｍｇ，１５．０ｍｍｏｌ）を加えた後、８０℃で２４時間撹拌した。酢酸エチルで希釈し、飽和食塩水を加えて抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。析出した固体を吸引濾取することにより、化合物番号３の化合物（アデニン誘導体）（３１４ｍｇ，３３％）を無色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.27 (s, 1H, H-8), 8.18 (s, 1H, H-2), 7.34 (s, 2H, NH2), 5.66 (s, 2H, CH2); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 156.1, 153.1, 149.5, 140.5, 118.6, 57.0; HRMS (ESI) Calcd for C6H7N8 [M+H]+: 191.0794. Found: 191.0784.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.27 (s, 1H, H-8), 8.18 (s, 1H, H-2), 7.34 (s, 2H, NH2), 5.66 (s, 2H, CH2); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 156.1, 153.1, 149.5, 140.5, 118.6, 57.0; HRMS (ESI) Calcd for C6H7N8 [M+H]+: 191.0794. Found: 191.0784.
【0093】
２．チミン誘導体の合成
以下の方法により、チミン誘導体を合成した。
以下の方法により、チミン誘導体を合成した。
【0094】
【化14】
【0095】
チミン（３．７９ｇ，３０．１ｍｍｏｌ）をピリジン（１０．８ｍＬ）とアセトニトリル（３２．４ｍＬ）に懸濁し、氷冷下で塩化ベンゾイル（７．３ｍＬ，６２．８ｍｍｏｌ）を滴下後、室温下で４８時間撹拌した。メタノール（１０ｍＬ）を加えて２時間撹拌した後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１～０：１）にて精製し、化合物番号４の化合物（６．４６ｇ，９３％）を無色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 11.36 (s, 1H, NH), 7.93 (d, J = 8.0 Hz, 2H. H-Ph), 7.77 (t, J = 8.0 Hz, 1H, H-Ph), 7.59 (t, J = 8.0 Hz, 2H, H-Ph), 7.53 (d, J = 1.0 Hz, 1H, H-6), 1.81 (d, J = 1.0 Hz, 3H, CH3).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 11.36 (s, 1H, NH), 7.93 (d, J = 8.0 Hz, 2H. H-Ph), 7.77 (t, J = 8.0 Hz, 1H, H-Ph), 7.59 (t, J = 8.0 Hz, 2H, H-Ph), 7.53 (d, J = 1.0 Hz, 1H, H-6), 1.81 (d, J = 1.0 Hz, 3H, CH3).
【0096】
化合物番号４の化合物（２．３０ｇ，１０．０ｍｍｏｌ）を３７％ホルムアルデヒド水溶液（２０ｍＬ）に懸濁し、３時間加熱還流した。室温まで冷却後、冷蔵庫に２４時間放置した。析出した固体を３％ホルムアルデヒド水溶液で洗浄し、吸引濾取することにより、化合物番号５の化合物（１．８６ｇ，７１％）を無色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.92 (d, J = 8.0 Hz, 2H, H-Ph), 7.80-7.75 (m, 2H, H-6, H-Ph), 7.60 (t, J = 8.0 Hz, 2H, H-Ph), 6.76 (t, J = 8.0 Hz, 1H, OH), 5.07 (d, J = 8.0 Hz, 2H, CH2), 1.85 (d, J = 1.2 Hz, 3H, CH3); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 169.8, 163.0, 149.2, 141.5, 135.5, 131.2, 130.3, 129.3, 108.7, 70.6, 11.8; HRMS (ESI) Calcd for C13H12N2NaO4 [M+Na]+: 283.0695. Found: 283.0693.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.92 (d, J = 8.0 Hz, 2H, H-Ph), 7.80-7.75 (m, 2H, H-6, H-Ph), 7.60 (t, J = 8.0 Hz, 2H, H-Ph), 6.76 (t, J = 8.0 Hz, 1H, OH), 5.07 (d, J = 8.0 Hz, 2H, CH2), 1.85 (d, J = 1.2 Hz, 3H, CH3); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 169.8, 163.0, 149.2, 141.5, 135.5, 131.2, 130.3, 129.3, 108.7, 70.6, 11.8; HRMS (ESI) Calcd for C13H12N2NaO4 [M+Na]+: 283.0695. Found: 283.0693.
【0097】
化合物番号５の化合物（２６７ｍｇ，１．０２ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶解し、氷冷下で塩化チオニル（２１０μＬ，２．８９ｍｍｏｌ）を滴下し、室温下で３時間撹拌した。氷冷下で水を加えた後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和した。クロロホルムで希釈後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて抽出した。飽和食塩水で洗浄し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）にて精製し、化合物番号６の化合物（２５３ｍｇ，８９％）を無色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.97-7.95 (m, 3H, H-6, H-Ph), 7.80 (t, J = 7.8 Hz, 1H, H-Ph), 7.62 (t, J = 7.8 Hz, 2H, H-Ph), 5.72 (s, 2H, CH2), 1.86 (d, J = 1.2 Hz, 3H, CH3); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 169.9, 163.0, 149.3, 141.5, 135.5, 131.2, 130.3, 129.6, 108.7, 70.5, 11.8; HRMS (ESI) Calcd for C13H11ClN2NaO3 [M+Na]+: 301.0356. Found: 301.0354.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.97-7.95 (m, 3H, H-6, H-Ph), 7.80 (t, J = 7.8 Hz, 1H, H-Ph), 7.62 (t, J = 7.8 Hz, 2H, H-Ph), 5.72 (s, 2H, CH2), 1.86 (d, J = 1.2 Hz, 3H, CH3); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 169.9, 163.0, 149.3, 141.5, 135.5, 131.2, 130.3, 129.6, 108.7, 70.5, 11.8; HRMS (ESI) Calcd for C13H11ClN2NaO3 [M+Na]+: 301.0356. Found: 301.0354.
【0098】
化合物番号６の化合物（１６４ｍｇ，０．５９ｍｍｏｌ）をアセトン（６ｍＬ）に溶解し、アジ化ナトリウム（７７．１ｍｇ，１．１８ｍｍｏｌ）を加えた後、室温下で２４時間撹拌した。不溶物を吸引濾過により除去した後、濾液を減圧濃縮した。残渣を酢酸エチルで希釈後、水を加えて抽出した。飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）にて精製し、化合物７の化合物（１６６ｍｇ，９９％）を無色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.98 (d, J = 7.7 Hz, 2H, H-Ph), 7.88 (d, J = 1.2 Hz, 1H, H-6), 7.79 (t, J = 7.7 Hz, 1H, H-Ph), 7.60 (t, J = 7.7 Hz, 2H, H-Ph), 5.21 (s, 2H, CH2), 1.84 (d, J = 1.2 Hz, 3H, CH3); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 169.9, 163.0, 149.3, 141.5, 135.5, 131.2, 130.3, 129.6, 108.7, 70.5, 11.8; HRMS (ESI) Calcd for C13H11N5NaO3 [M+Na]+: 308.0760. Found: 308.0750.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.98 (d, J = 7.7 Hz, 2H, H-Ph), 7.88 (d, J = 1.2 Hz, 1H, H-6), 7.79 (t, J = 7.7 Hz, 1H, H-Ph), 7.60 (t, J = 7.7 Hz, 2H, H-Ph), 5.21 (s, 2H, CH2), 1.84 (d, J = 1.2 Hz, 3H, CH3); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 169.9, 163.0, 149.3, 141.5, 135.5, 131.2, 130.3, 129.6, 108.7, 70.5, 11.8; HRMS (ESI) Calcd for C13H11N5NaO3 [M+Na]+: 308.0760. Found: 308.0750.
【0099】
化合物番号７の化合物（２９８ｍｇ，１．０４ｍｍｏｌ）をメタノール（１０．４ｍＬ）に溶解し、氷冷下で２８％ナトリウムメトキシド／メタノール溶液（３８．６μＬ，２０．８ｍｍｏｌ）を加えた後、室温下で１８時間撹拌した。氷冷下で１Ｍ塩酸を加えて中和後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）にて精製し、化合物番号８の化合物（１６２ｍｇ，８６％）を無色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.5 (s, 1H, NH), 7.61 (d, J = 1.2 Hz, 1H, H-6), 5.12 (s, 2H, CH2), 1.75 (d, J = 1.2 Hz, 3H, CH3); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 164.2, 151.2, 140.2, 109.6, 62.1, 11.9; HRMS (ESI) Calcd for C6H6N5O2 [M-H]-: 180.0521. Found: 180.0520.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.5 (s, 1H, NH), 7.61 (d, J = 1.2 Hz, 1H, H-6), 5.12 (s, 2H, CH2), 1.75 (d, J = 1.2 Hz, 3H, CH3); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 164.2, 151.2, 140.2, 109.6, 62.1, 11.9; HRMS (ESI) Calcd for C6H6N5O2 [M-H]-: 180.0521. Found: 180.0520.
【0100】
３．ウラシル誘導体の合成
以下の方法により、ウラシル誘導体を合成した。
以下の方法により、ウラシル誘導体を合成した。
【0101】
【化15】
【0102】
ウラシル（５６０ｍｇ，５．０ｍｍｏｌ）とヨウ化セシウム（１．３０ｇ，５．０ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（５．０ｍＬ）に懸濁し、Ｎ，Ｏ－ビス（トリメチルシリル）アセトアミド（２．５ｍＬ，１０．０ｍｍｏｌ）を加えた後、８０℃で１時間攪拌した。室温まで冷却後、氷冷下でベンジルオキシメチルクロリド（７５５μＬ，５．５ｍｍｏｌ）を加えて室温下で１４時間攪拌した。氷冷下でメタノールを加えた後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１～１：２）にて精製し、化合物番号９の化合物（９６６ｍｇ，83％）を無色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.32 (s, 1H, NH), 7.71 (d, J = 7.8 Hz, 1H, H-6), 7.33-7.29 (m, 5H, H-Ph), 5.59 (d, J = 7.8 Hz, 1H, H-5), 5.16 (s, 2H, OCH2N), 4.55 (s, 2H, OCH2Ph); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 163.7, 151.1, 144.9, 137.5, 128.3, 127.7, 127.6, 101.7, 76.2, 70.3; HRMS (ESI) Calcd for C12H11N2O3 [M-H]-: 231.0770. Found: 231.0752.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.32 (s, 1H, NH), 7.71 (d, J = 7.8 Hz, 1H, H-6), 7.33-7.29 (m, 5H, H-Ph), 5.59 (d, J = 7.8 Hz, 1H, H-5), 5.16 (s, 2H, OCH2N), 4.55 (s, 2H, OCH2Ph); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 163.7, 151.1, 144.9, 137.5, 128.3, 127.7, 127.6, 101.7, 76.2, 70.3; HRMS (ESI) Calcd for C12H11N2O3 [M-H]-: 231.0770. Found: 231.0752.
【0103】
化合物番号９の化合物（９２９ｍｇ，４．０ｍｍｏｌ）をクロロホルム（１０ｍＬ）に縣濁し、５０℃に加熱して溶解した。ヨードトリメチルシラン（２．３ｍＬ，１７．０ｍｍｏｌ）を加えた後、２０時間加熱還流した。室温まで冷却後、析出した固体を吸引濾取することにより、化合物番号１０の化合物を含む混合物（９５５ｍｇ）を得た。本混合物を精製することなく、そのまま次の工程に用いた。
【0104】
化合物番号１０の化合物を含む混合物（９５１ｍｇ）をアセトン（１８ｍＬ）に懸濁した。氷冷下でアジ化ナトリウム（７３５ｍｇ，１１．０ｍｍｏｌ）を加えた後、室温下で６時間攪拌した。不溶物を吸引濾過により除去した後、濾液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１～１：２）にて精製し、化合物番号１１の化合物（５７５ｍｇ，８６％，ｏｖｅｒ２ｓｔｅｐｓ）を無色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.49 (s, NH), 7.72 (d, J = 8.2 Hz, 1H, H-6), 5.63 (d, J = 8.2 Hz, 1H, H-5), 5.15 (s, 2H, CH2); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 163.6, 151.2, 144.7, 102.0, 62.3; HRMS (ESI) Calcd for C5H4N5O2 [M-H]-: 166.0365. Found: 166.0365.
【0105】
４．シトシン誘導体の合成
以下の方法により、シトシン誘導体を合成した。
以下の方法により、シトシン誘導体を合成した。
【0106】
【化16】
【0107】
化合物番号１１の化合物（３３４ｍｇ，２．０ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１０ｍＬ）に懸濁し、２，４，６－トリイソプロピルベンゼンスルホニルクロリド（１．２１ｇ，４．０ｍｍｏｌ）、４－ジメチルアミノピリジン（５３６ｍｇ，４．０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（５５５μＬ，４．０ｍｍｏｌ）を加えた後、室温下で１時間攪拌した。氷冷下でアンモニア水（５．０ｍＬ）を加えて室温で１９時間攪拌した。析出した固体を吸引濾取することにより、化合物番号１２の化合物（６７．９ｍｇ，２０％）を無色固体として得た。また、濾液を減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝８：１）にて精製し、化合物番号１２の化合物（２０９ｍｇ，６３％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.62 (d, J = 7.4 Hz, 1H, H-6), 7.32 (s, 1H, NH), 7.27 (s, 1H, NH), 5.69 (d, J = 7.4 Hz, 1H, H-5), 5.07 (s, 2H, CH2).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.62 (d, J = 7.4 Hz, 1H, H-6), 7.32 (s, 1H, NH), 7.27 (s, 1H, NH), 5.69 (d, J = 7.4 Hz, 1H, H-5), 5.07 (s, 2H, CH2).
【0108】
５． １，２，３－トリアゾール化合物の合成
得られたアデニン誘導体、チミン誘導体、ウラシル誘導体、シトシン誘導体を用いて、以下の方法により、１，２，３－トリアゾール化合物を合成した。
得られたアデニン誘導体、チミン誘導体、ウラシル誘導体、シトシン誘導体を用いて、以下の方法により、１，２，３－トリアゾール化合物を合成した。
【0109】
（実施例１）
アデニン誘導体（４７．６ｍｇ，２５０μｍｏｌ）、末端アルキンとしてのプロパルギルアルコール（２７５μｍｏｌ）、１％Ｃｕ／ＨＰ２０（１６．０ｍｇ，２．５μｍｏｌ）、トリエチルアミン（３８μＬ，２７５μｍｏｌ）の混合物をトルエン（２５０μＬ）に懸濁し、室温下で撹拌した。メタノールを加えた後、不溶物を吸引濾過により除去し、濾液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール）にて精製し、下記式（７）で示される実施例１の１，２，３－トリアゾール化合物（以下、「９ｍＡ」とも呼ぶ）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.40 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.36 (s, 2H), 6.75 (s, 2H), 5.19-5.17 (m, 1H), 4.47 (d, J = 5.5 Hz, 2H).
アデニン誘導体（４７．６ｍｇ，２５０μｍｏｌ）、末端アルキンとしてのプロパルギルアルコール（２７５μｍｏｌ）、１％Ｃｕ／ＨＰ２０（１６．０ｍｇ，２．５μｍｏｌ）、トリエチルアミン（３８μＬ，２７５μｍｏｌ）の混合物をトルエン（２５０μＬ）に懸濁し、室温下で撹拌した。メタノールを加えた後、不溶物を吸引濾過により除去し、濾液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール）にて精製し、下記式（７）で示される実施例１の１，２，３－トリアゾール化合物（以下、「９ｍＡ」とも呼ぶ）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.40 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.36 (s, 2H), 6.75 (s, 2H), 5.19-5.17 (m, 1H), 4.47 (d, J = 5.5 Hz, 2H).
【0110】
【化17】
【0111】
（実施例２）
アデニン誘導体（９５１ｍｇ，５．０ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３．４ｍＬ）に溶解し、末端アルキンとしての（Ｓ）－１－（４－エチニルフェニル）エタン－１，２－ジオール（８９２ｍｇ，５.５ｍｍｏｌ）を加えた。４０ｍＭ硫酸銅五水和物水溶液（１０ｍＬ）、１００ｍＭアスコルビン酸ナトリウム水溶液（４ｍＬ）を加えた後、室温下で撹拌した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール）にて精製し、下記式（８）で示される実施例２の１，２，３－トリアゾール化合物（以下、「９ＳＭＡ」とも呼ぶ）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.75 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.76 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.38 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.37 (s, 1H), 6.82 (s, 2H), 5.28 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 4.74 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.56-4.52 (m, 1H), 3.42 (t, J = 5.6 Hz, 1H).
アデニン誘導体（９５１ｍｇ，５．０ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３．４ｍＬ）に溶解し、末端アルキンとしての（Ｓ）－１－（４－エチニルフェニル）エタン－１，２－ジオール（８９２ｍｇ，５.５ｍｍｏｌ）を加えた。４０ｍＭ硫酸銅五水和物水溶液（１０ｍＬ）、１００ｍＭアスコルビン酸ナトリウム水溶液（４ｍＬ）を加えた後、室温下で撹拌した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール）にて精製し、下記式（８）で示される実施例２の１，２，３－トリアゾール化合物（以下、「９ＳＭＡ」とも呼ぶ）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.75 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.76 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.38 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.37 (s, 1H), 6.82 (s, 2H), 5.28 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 4.74 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.56-4.52 (m, 1H), 3.42 (t, J = 5.6 Hz, 1H).
【0112】
【化18】
【0113】
（実施例３）
アデニン誘導体（９５１ｍｇ，５．０ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３．４ｍＬ）に溶解し、末端アルキンとしての（Ｒ）－１－（４－エチニルフェニル）エタン－１，２－ジオール（８９２ｍｇ，５.５ｍｍｏｌ）を加えた。４０ｍＭ硫酸銅五水和物水溶液（１０ｍＬ）、１００ｍＭアスコルビン酸ナトリウム水溶液（４ｍＬ）を加えた後、室温下で撹拌した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール）にて精製し、下記式（９）で示される実施例３の１，２，３－トリアゾール化合物（以下、「９ＲＭＡ」とも呼ぶ）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.75 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.76 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.38 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.37 (s, 1H), 6.82 (s, 2H), 5.28 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 4.74 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.56-4.52 (m, 1H), 3.42 (t, J = 5.6 Hz, 1H).
アデニン誘導体（９５１ｍｇ，５．０ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３．４ｍＬ）に溶解し、末端アルキンとしての（Ｒ）－１－（４－エチニルフェニル）エタン－１，２－ジオール（８９２ｍｇ，５.５ｍｍｏｌ）を加えた。４０ｍＭ硫酸銅五水和物水溶液（１０ｍＬ）、１００ｍＭアスコルビン酸ナトリウム水溶液（４ｍＬ）を加えた後、室温下で撹拌した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール）にて精製し、下記式（９）で示される実施例３の１，２，３－トリアゾール化合物（以下、「９ＲＭＡ」とも呼ぶ）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.75 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.76 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.38 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.37 (s, 1H), 6.82 (s, 2H), 5.28 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 4.74 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.56-4.52 (m, 1H), 3.42 (t, J = 5.6 Hz, 1H).
【0114】
【化19】
【0115】
（実施例４）
アデニン誘導体に代えてチミン誘導体を用いた以外は、実施例１と同様な方法によって、下記式（１０）で示される実施例４の１，２，３－トリアゾール化合物（以下、「１ｍＴ」とも呼ぶ）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.51 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.78 (d, J = 0.6 Hz, 1H), 6.18 (s, 2H), 5.21 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 4.50 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 1.76 (d, J = 0.6 Hz, 3H).
アデニン誘導体に代えてチミン誘導体を用いた以外は、実施例１と同様な方法によって、下記式（１０）で示される実施例４の１，２，３－トリアゾール化合物（以下、「１ｍＴ」とも呼ぶ）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.51 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.78 (d, J = 0.6 Hz, 1H), 6.18 (s, 2H), 5.21 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 4.50 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 1.76 (d, J = 0.6 Hz, 3H).
【0116】
【化20】
【0117】
（実施例５）
アデニン誘導体に代えてウラシル誘導体を用いた以外は、実施例１と同様な方法によって、下記式（１１）で示される実施例５の１，２，３－トリアゾール化合物（以下、「１ｍＵ」とも呼ぶ）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.50 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.90 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.22 (s, 2H), 5.67 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.21 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 4.50 (d, J = 5.7 Hz, 2H).
アデニン誘導体に代えてウラシル誘導体を用いた以外は、実施例１と同様な方法によって、下記式（１１）で示される実施例５の１，２，３－トリアゾール化合物（以下、「１ｍＵ」とも呼ぶ）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.50 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.90 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.22 (s, 2H), 5.67 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.21 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 4.50 (d, J = 5.7 Hz, 2H).
【0118】
【化21】
【0119】
（実施例６）
アデニン誘導体に代えてシトシン誘導体を用いた以外は、実施例１と同様な方法によって、下記式（１２）で示される実施例６の１，２，３－トリアゾール化合物（以下、「１ｍＣ」とも呼ぶ）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.99 (s, 1H), 7.82 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.30 (s, 1H), 6.16 (s, 2H), 5.72 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.18 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 4.49 (d, J = 5.9 Hz, 2H).
アデニン誘導体に代えてシトシン誘導体を用いた以外は、実施例１と同様な方法によって、下記式（１２）で示される実施例６の１，２，３－トリアゾール化合物（以下、「１ｍＣ」とも呼ぶ）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.99 (s, 1H), 7.82 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.30 (s, 1H), 6.16 (s, 2H), 5.72 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.18 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 4.49 (d, J = 5.9 Hz, 2H).
【0120】
【化22】
【0121】
６．実験
１ｍＵ、９ｍＡ、９ＳＭＡ、９ＲＭＡを用いて、単純ヘルペスウイルスに対する抗ウイルス活性評価を行った。また、細胞毒性評価もあわせて行った。
１ｍＵ、９ｍＡ、９ＳＭＡ、９ＲＭＡを用いて、単純ヘルペスウイルスに対する抗ウイルス活性評価を行った。また、細胞毒性評価もあわせて行った。
【0122】
（１）抗ウイルス活性評価の方法
アフリカミドリザルの腎臓由来のＶｅｒｏ細胞を、感染前日に、６ウェルプレートにセミコンフルエントに播種した。５％仔ウシ血清入りＤＭＥＭ培地を用いて、３７℃、５％ＣＯ２存在下で細胞を培養した。感染３０分前に、ウェルに、１，２，３－トリアゾール化合物のＤＭＳＯ溶液をそれぞれ添加した。添加濃度は、１００μＭ、１０μＭ、１μＭとした。コントロールとして、１，２，３－トリアゾール化合物に代えて、ＤＭＳＯ溶液を同様に添加した。その後、単純ヘルペスウイルス１型ＨＳＶ－１（Ｆ株）をＶｅｒｏ細胞に感染させ、３７℃で７２時間培養を行った。感染７２時間後に細胞をホルマリンで固定して、クリスタルバイオレット染色を実施した。各ウェルにおけるプラークを観察し、カウントした。コントロールと比較して、プラークがどのくらい減少したかに基づいて、抗ウイルス活性を評価した。
アフリカミドリザルの腎臓由来のＶｅｒｏ細胞を、感染前日に、６ウェルプレートにセミコンフルエントに播種した。５％仔ウシ血清入りＤＭＥＭ培地を用いて、３７℃、５％ＣＯ２存在下で細胞を培養した。感染３０分前に、ウェルに、１，２，３－トリアゾール化合物のＤＭＳＯ溶液をそれぞれ添加した。添加濃度は、１００μＭ、１０μＭ、１μＭとした。コントロールとして、１，２，３－トリアゾール化合物に代えて、ＤＭＳＯ溶液を同様に添加した。その後、単純ヘルペスウイルス１型ＨＳＶ－１（Ｆ株）をＶｅｒｏ細胞に感染させ、３７℃で７２時間培養を行った。感染７２時間後に細胞をホルマリンで固定して、クリスタルバイオレット染色を実施した。各ウェルにおけるプラークを観察し、カウントした。コントロールと比較して、プラークがどのくらい減少したかに基づいて、抗ウイルス活性を評価した。
【0123】
（２）抗ウイルス活性評価の結果
図１は、抗ウイルス活性評価の結果を示す説明図である。図１において、縦軸は、カウントされたプラーク数を示している。実験で用いた１，２，３－トリアゾール化合物は、いずれも、コントロールとしてのＤＭＳＯよりもプラーク数が少なく、ウイルスの増殖が抑制されることがわかった。このため、１，２，３－トリアゾール化合物が、抗ウイルス活性を有することが示された。
図１は、抗ウイルス活性評価の結果を示す説明図である。図１において、縦軸は、カウントされたプラーク数を示している。実験で用いた１，２，３－トリアゾール化合物は、いずれも、コントロールとしてのＤＭＳＯよりもプラーク数が少なく、ウイルスの増殖が抑制されることがわかった。このため、１，２，３－トリアゾール化合物が、抗ウイルス活性を有することが示された。
【0124】
（３）細胞毒性評価の方法
アフリカミドリザルの腎臓由来のＶｅｒｏ細胞を、阻害剤添加の前日に、１×１０４Ｃｅｌｌｓ／ウェルで９６ウェルプレートに播種した。５％仔ウシ血清入りＤＭＥＭ培地を用いて、３７℃、５％ＣＯ２存在下で細胞を培養した。当日に、ウェルに、１，２，３－トリアゾール化合物のＤＭＳＯ溶液をそれぞれ添加した。添加濃度は、１００μＭおよび１０μＭとした。コントロールとして、１，２，３－トリアゾール化合物に代えて、ＤＭＳＯ溶液を同様に添加した。３７℃で２４時間培養を行った。なお、ｎ数は５とした。培養２４時間後に、プロメガ社製のCellTiter 96 AQueous One Solution Reagentキット（ＭＴＳアッセイ：生細胞の比色定量分析）を用いて、生細胞数を比較した。コントロールの生細胞数を１とした場合における生細胞数の相対値を求めた。
アフリカミドリザルの腎臓由来のＶｅｒｏ細胞を、阻害剤添加の前日に、１×１０４Ｃｅｌｌｓ／ウェルで９６ウェルプレートに播種した。５％仔ウシ血清入りＤＭＥＭ培地を用いて、３７℃、５％ＣＯ２存在下で細胞を培養した。当日に、ウェルに、１，２，３－トリアゾール化合物のＤＭＳＯ溶液をそれぞれ添加した。添加濃度は、１００μＭおよび１０μＭとした。コントロールとして、１，２，３－トリアゾール化合物に代えて、ＤＭＳＯ溶液を同様に添加した。３７℃で２４時間培養を行った。なお、ｎ数は５とした。培養２４時間後に、プロメガ社製のCellTiter 96 AQueous One Solution Reagentキット（ＭＴＳアッセイ：生細胞の比色定量分析）を用いて、生細胞数を比較した。コントロールの生細胞数を１とした場合における生細胞数の相対値を求めた。
【0125】
（４）細胞毒性評価の結果
図２は、細胞毒性評価の結果を示す説明図である。図２において、縦軸は、生細胞数の相対値を示している。実験で用いた１，２，３－トリアゾール化合物において、明らかに細胞増殖を阻害するものはなかった。抗ウイルス活性評価および細胞毒性評価の結果から、１，２，３－トリアゾール化合物は、抗ウイルス活性を有し、且つ、細胞毒性が低いことが認められた。
図２は、細胞毒性評価の結果を示す説明図である。図２において、縦軸は、生細胞数の相対値を示している。実験で用いた１，２，３－トリアゾール化合物において、明らかに細胞増殖を阻害するものはなかった。抗ウイルス活性評価および細胞毒性評価の結果から、１，２，３－トリアゾール化合物は、抗ウイルス活性を有し、且つ、細胞毒性が低いことが認められた。
【0126】
本開示は、上述の実施形態に限られるものではなく、その趣旨を逸脱しない範囲において種々の構成で実現することができる。例えば、発明の概要の欄に記載した各形態中の技術的特徴に対応する各実施形態中の技術的特徴は、上述の課題の一部または全部を解決するために、あるいは、上述の効果の一部または全部を達成するために、適宜、差し替えや、組み合わせを行うことが可能である。また、その技術的特徴が本明細書中に必須なものとして説明されていなければ、適宜、削除することが可能である。
【図1】
【図2】