特開 2024-163140 キメラ抗原受容体およびその使用方法

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公開特許公報(A)

(11)【公開番号】P2024163140

(43)【公開日】2024-11-21

(54)【発明の名称】キメラ抗原受容体およびその使用方法

(51)【国際特許分類】

   C07K 19/00 20060101AFI20241114BHJP

   C12N 15/62 20060101ALI20241114BHJP

   C12N 15/63 20060101ALI20241114BHJP

   C12N 1/15 20060101ALI20241114BHJP

   C12N 1/19 20060101ALI20241114BHJP

   C12N 1/21 20060101ALI20241114BHJP

   C12N 5/10 20060101ALI20241114BHJP

   C07K 14/705 20060101ALN20241114BHJP

   C07K 16/28 20060101ALN20241114BHJP

   C07K 16/08 20060101ALN20241114BHJP

   C12N 15/13 20060101ALN20241114BHJP

   C12N 15/12 20060101ALN20241114BHJP

   C12N 5/0783 20100101ALN20241114BHJP

   C12P 21/02 20060101ALN20241114BHJP

   C12P 21/08 20060101ALN20241114BHJP

【ＦＩ】

C07K19/00 ZNA

C12N15/62 Z

C12N15/63 Z

C12N1/15

C12N1/19

C12N1/21

C12N5/10

C07K19/00

C07K14/705

C07K16/28

C07K16/08

C12N15/13

C12N15/12

C12N5/0783

C12P21/02 C

C12P21/08

【審査請求】有

【請求項の数】19

【出願形態】ＯＬ

(21)【出願番号】P 2024147204

(22)【出願日】2024-08-29

(62)【分割の表示】P 2022011441の分割

【原出願日】2015-12-21

(31)【優先権主張番号】62/094,625

(32)【優先日】2014-12-19

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(31)【優先権主張番号】62/252,083

(32)【優先日】2015-11-06

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(71)【出願人】

【識別番号】399052796

【氏名又は名称】デイナ ファーバー キャンサー インスティチュート，インコーポレイテッド

(74)【代理人】

【識別番号】100102978

【弁理士】

【氏名又は名称】清水 初志

(74)【代理人】

【識別番号】100205707

【弁理士】

【氏名又は名称】小寺 秀紀

(74)【代理人】

【識別番号】100160923

【弁理士】

【氏名又は名称】山口 裕孝

(74)【代理人】

【識別番号】100119507

【弁理士】

【氏名又は名称】刑部 俊

(74)【代理人】

【識別番号】100142929

【弁理士】

【氏名又は名称】井上 隆一

(74)【代理人】

【識別番号】100148699

【弁理士】

【氏名又は名称】佐藤 利光

(74)【代理人】

【識別番号】100128048

【弁理士】

【氏名又は名称】新見 浩一

(74)【代理人】

【識別番号】100129506

【弁理士】

【氏名又は名称】小林 智彦

(74)【代理人】

【識別番号】100114340

【弁理士】

【氏名又は名称】大関 雅人

(74)【代理人】

【識別番号】100121072

【弁理士】

【氏名又は名称】川本 和弥

(72)【発明者】

【氏名】マラスコ ウェイン エー．

(57)【要約】

【課題】キメラ抗原受容体、それをコードする核酸、及びキメラ抗原受容体を発現する細胞を提供する。
【解決手段】細胞内シグナル伝達ドメイン、膜貫通ドメイン、及び細胞外ドメインを含む、キメラ抗原受容体であって、細胞内シグナル伝達ドメインがCD3ゼータ鎖を、膜貫通ドメインがCD28を含み、膜貫通ドメインと細胞内シグナル伝達ドメインの間に位置する1つまたは複数の追加のCD28、4-1BB、ICOS、またはOX40の共刺激分子をさらに含み、細胞外ドメインがBCMA、CD138、CCR4、PD-1、PDL-1、PD-L2、CXCR4、GITR、SARSウイルス、フラビウイルス、MERSウイルス、インフルエンザウイルス、またはCAIXに特異的である抗体（ｓｃＦＶなど）を含むキメラ抗原受容体、それをコードする核酸、及びキメラ抗原受容体を発現する細胞を提供する。
【選択図】なし

【特許請求の範囲】

【請求項1】

細胞内シグナル伝達ドメイン、膜貫通ドメイン、および細胞外ドメインを含む、キメラ抗原受容体（CAR）。

【請求項2】

膜貫通ドメインが、細胞外ドメインと膜貫通ドメインの間に位置するストーク領域をさらに含む、請求項1記載のCAR。

【請求項3】

膜貫通ドメインがCD28を含む、請求項1記載のCAR。

【請求項4】

膜貫通ドメインと細胞内シグナル伝達ドメインの間に位置する1つまたは複数の追加の共刺激分子をさらに含む、請求項1記載のCAR。

【請求項5】

共刺激分子が、CD28、4-1BB、ICOS、またはOX40である、請求項4記載のCAR。

【請求項6】

細胞内シグナル伝達ドメインがCD3ゼータ鎖を含む、請求項1記載のCAR。

【請求項7】

細胞外ドメインが抗体である、請求項1記載のCAR。

【請求項8】

抗体がFabまたはscFVである、請求項7記載のCAR。

【請求項9】

抗体が、BCMA、CD138、CCR4、PD-1、PDL-1、PD-L2、CXCR4、GITR、SARSウイルス、フラビウイルス、MERSウイルス、インフルエンザウイルス、またはCAIXに特異的である、請求項7記載のCAR。

【請求項10】

細胞内シグナル伝達ドメインの後に位置するポリペプチドをコードする核酸をさらに含む、前記請求項のいずれか一項記載のCARをコードする核酸。

【請求項11】

ポリペプチドが抗体である、請求項10記載の核酸。

【請求項12】

抗体がscFVである、請求項11記載の核酸。

【請求項13】

抗体が、BCMA、CD138、CCR4、PD-1、PDL-1、PD-L2、CXCR4、GITR、SARSウイルス、フラビウイルス、MERSウイルス、インフルエンザウイルス、またはCAIXに特異的である、請求項12記載の核酸。

【請求項14】

請求項11～13のいずれか一項記載の核酸を含む、ベクター。

【請求項15】

請求項14記載のベクターを含む、細胞。

【請求項16】

請求項1～9のいずれか一項記載のキメラ抗原受容体を発現し、それを細胞表面膜上で保持する、遺伝子操作された細胞。

【請求項17】

T細胞またはNK細胞である、請求項16記載の遺伝子操作された細胞。

【請求項18】

T細胞がCD4⁺またはCD8⁺である、請求項17記載の遺伝子操作された細胞。

【請求項19】

CD4⁺細胞およびCD8細胞⁺の混合集団を含む、請求項18記載の遺伝子操作された細胞。

【請求項20】

ポリペプチドを発現および分泌するようにさらに操作されている、請求項16記載の細胞。

【請求項21】

発現および分泌されるポリペプチドが抗PDL-1である、請求項20記載の細胞。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

関連出願
本願は、2014年12月19日に出願された米国仮出願番号62/094,625および2015年11月6日に出願された米国仮出願番号62/252,083からの優先権および恩典を主張し、各々の内容の全体を参照により組み入れる。

【0002】

配列表の参照による組み入れ
2015年12月21日に作成された「Omnibus Sequence Listing for filing with DFCI-102_001WO_ST25」という名前のテキストファイルの内容は、それらの全体が参照により本明細書に組み入れられる。

【0003】

発明の分野
本発明は、概して、癌およびその他の障害の処置のためのキメラ抗原受容体細胞ならびに癌およびその他の障害の処置のためにそれを使用する方法に関する。

【0004】

政府の利益
本発明は、［］によって授与された［］の下で政府の支援を受けてなされたものである。政府は本発明に関して一定の権利を有している。

【背景技術】

【0005】

発明の背景
Tリンパ球は、主要組織適合遺伝子複合体（MHC）クラスIまたはII分子により提示される短いペプチドとT細胞受容体（TCR）との相互作用を通じて個々の抗原を認識する。初期活性化およびクローン性増殖に関して、ナイーブT細胞は、さらなる共刺激シグナルを提供するプロフェッショナル抗原提示細胞（APC）に依存的である。共刺激の非存在下でのTCRの活性化は、非応答性およびクローン性アネルギーをもたらし得る。免疫を回避するために、移植された認識特異性を有する細胞傷害性エフェクター細胞を誘導する様々なアプローチが開発されている。TCR結合CD3複合体の細胞表面成分に特異的な天然リガンドまたは抗体由来の結合ドメインからなるキメラ抗原受容体（CAR）が構築されている。抗原結合により、そのようなキメラ抗原受容体は、エフェクター細胞の内因性シグナル伝達経路にリンクし、TCR複合体によって開始されるのと同様の活性化シグナルを生じる。キメラ抗原受容体の最初の報告以降、このコンセプトは着実に改良され、キメラ受容体の分子設計が最適化された。組み換え抗体技術の進歩にも助けられ、癌細胞およびヒト免疫不全ウイルス（HIV）に感染した細胞の表面上の幅広い様々な抗原を標的化するキメラ抗原受容体が作製された。

【発明の概要】

【0006】

発明の要旨
様々な局面において、本発明は、細胞内シグナル伝達ドメイン、膜貫通ドメイン、および細胞外ドメインを有するキメラ抗原受容体（CAR）を提供する。

【0007】

いくつかの局面において、膜貫通ドメインは、細胞外ドメインと膜貫通ドメインの間に位置するストーク領域をさらに含む。膜貫通ドメインは、CD28を含む。別の局面において、CARは、膜貫通ドメインと細胞内シグナル伝達ドメインの間に位置する1つまたは複数の追加の共刺激分子をさらに含む。共刺激分子は、CD28、4-1BB、ICOS、またはOX40である。細胞内シグナル伝達ドメインは、例えばCD3ゼータ鎖である。細胞外ドメインは、抗体、例えばFabまたはscFVである。好ましくは、抗体は、BCMA、CA-9、CD138、CCR4、またはインフルエンザウイルスに特異的である。

【0008】

細胞内シグナル伝達ドメインの後ろに位置するポリペプチドをコードする核酸をさらに含む本発明のCARをコードする核酸もまた、本発明に含まれる。ポリペプチドは、抗体、例えばscFVである。好ましくは、抗体は、CCR4、PD-1、PDL-1、PD-L2、CXCR4、またはGITRに特異的である。本発明にしたがう核酸を含むベクターおよびこのベクターを含む細胞もまた、本発明に含まれる。

【0009】

なおさらなる局面において、本発明は、本発明のキメラ抗原受容体を細胞表面膜上で発現および保持する、遺伝子操作された細胞を提供する。細胞は、T細胞またはNK細胞である。T細胞は、CD4⁺またはCD8⁺である。細胞は、CD4⁺細胞およびCD8細胞⁺の混合集団である。細胞はさらに、ポリペプチド、例えば抗体を発現および分泌するように操作される。

【0010】

それ以外の定義がなされていない限り、本明細書で使用されるすべての技術および科学用語は、本発明の属する技術の分野における通常の知識を有する者によって一般に理解されているのと同じ意味を有する。本発明を実施する際には、本明細書に記載されているのと同様または同等の方法および材料を使用することができるが、以下には適当な方法および材料が記載されている。本明細書で言及されているすべての刊行物、特許出願、特許および他の参考文献は、明示的に、それらの全体が参照により組み入れられる。相反する場合、定義を含めて本明細書が優先される。加えて、本明細書に記載される材料、方法および実施例は例示にすぎず、限定を意図したものではない。

【0011】

[本発明1001]
細胞内シグナル伝達ドメイン、膜貫通ドメイン、および細胞外ドメインを含む、キメラ抗原受容体（CAR）。
[本発明1002]
膜貫通ドメインが、細胞外ドメインと膜貫通ドメインの間に位置するストーク領域をさらに含む、本発明1001のCAR。
[本発明1003]
膜貫通ドメインがCD28を含む、本発明1001のCAR。
[本発明1004]
膜貫通ドメインと細胞内シグナル伝達ドメインの間に位置する1つまたは複数の追加の共刺激分子をさらに含む、本発明1001のCAR。
[本発明1005]
共刺激分子が、CD28、4-1BB、ICOS、またはOX40である、本発明1004のCAR。
[本発明1006]
細胞内シグナル伝達ドメインがCD3ゼータ鎖を含む、本発明1001のCAR。
[本発明1007]
細胞外ドメインが抗体である、本発明1001のCAR。
[本発明1008]
抗体がFabまたはscFVである、本発明1007のCAR。
[本発明1009]
抗体が、BCMA、CD138、CCR4、PD-1、PDL-1、PD-L2、CXCR4、GITR、SARSウイルス、フラビウイルス、MERSウイルス、インフルエンザウイルス、またはCAIXに特異的である、本発明1007のCAR。
[本発明1010]
細胞内シグナル伝達ドメインの後に位置するポリペプチドをコードする核酸をさらに含む、前記本発明のいずれかのCARをコードする核酸。
[本発明1011]
ポリペプチドが抗体である、本発明1010の核酸。
[本発明1012]
抗体がscFVである、本発明1011の核酸。
[本発明1013]
抗体が、BCMA、CD138、CCR4、PD-1、PDL-1、PD-L2、CXCR4、GITR、SARSウイルス、フラビウイルス、MERSウイルス、インフルエンザウイルス、またはCAIXに特異的である、本発明1012の核酸。
[本発明1014]
本発明1011～1013のいずれかの核酸を含む、ベクター。
[本発明1015]
本発明1014のベクターを含む、細胞。
[本発明1016]
本発明1001～1009のいずれかのキメラ抗原受容体を発現し、それを細胞表面膜上で保持する、遺伝子操作された細胞。
[本発明1017]
T細胞またはNK細胞である、本発明1016の遺伝子操作された細胞。
[本発明1018]
T細胞がCD4⁺またはCD8⁺である、本発明1017の遺伝子操作された細胞。
[本発明1019]
CD4⁺細胞およびCD8細胞⁺の混合集団を含む、本発明1018の遺伝子操作された細胞。
[本発明1020]
ポリペプチドを発現および分泌するようにさらに操作されている、本発明1016の細胞。
[本発明1021]
発現および分泌されるポリペプチドが抗PDL-1である、本発明1020の細胞。
本発明の他の特徴および利点は、以下の詳細な説明および添付の特許請求の範囲から明らかであり、かつ以下の詳細な説明および添付の特許請求の範囲に包含される。

【図面の簡単な説明】

【0012】

【図1】CAIX特異的AbのADCC。1μg/mlのCAIX特異的scFv-Fcミニボディを、ヒトPBMCの存在下で標的腫瘍細胞に添加した（E:T 25:1）。2回の実験で同様の結果が得られた。無関係の抗SARS scFv-Fc(11A)および抗CCR4 scFv-Fc(48)ミニボディを陰性対照として使用した。A、CAIX+ sk-rc-09細胞；B、CAIX+ sk-rc-52細胞；C、CAIX- sk-rc59細胞。

【図2A】CAIX特異的CARの構築および発現。A、構築：第1世代CARであるscFv-CD8-TCRζ（CD8 CAR）は、短縮型ヒトCD8α細胞外ドメイン、ヒンジ（H)、膜貫通（TM）および細胞内領域に連結され、その先でヒトTCRζのシグナル伝達ドメインに連結された特異的抗CAIX scFvから構成される。第2世代CARであるscFv-CD28-TCRζ（CD28 CAR）は、ヒトCD28細胞外、TMおよび細胞内シグナル伝達ドメインに融合され、TCRζに融合された抗CAIX scFvを含む。両方の抗CAIX CARを、内部eF1-αプロモーターにより発現が誘導されるバイシストロン性自己不活性化（SIN）レンチウイルスベクターにクローニングした。CAR対照コンストラクトは、無関係の抗HIV CCR5特異的A8 scFv置換を含む。B. FACS分析：レポーター遺伝子ZsGreenを使用して、レンチウイルスCARコンストラクトによる初代T細胞形質導入効率を定量した。加えて、抗CAIX scFv CARをCAIX-Fc融合タンパク質で染色し、C9タグ（TETSQV APA）を1D4抗体で染色した。非形質導入活性化T細胞であるLAKのみを非染色細胞対照として利用した（i）または二次抗体（ii. PE-抗ヒトIgGおよびiii. APC-抗マウスIgG）で染色したものを染色対照として使用した。C. ウェスタンブロット：単量体／二量体構造の抗CAIX（クローンG36）CD28および抗CCR5（クローンA8）CD28 CARならびに非形質導入T細胞の内因性TCRζ鎖の分子サイズを示した。

【図2B】図2Aの説明を参照のこと。

【図2C】図2Aの説明を参照のこと。

【図3A】CAIX特異的CARTのエフェクター機能。A. サイトカイン分泌。抗CAIX CART、無関係のCARTまたは活性化された対照T細胞（LAK）を、サイトカイン産生のために腎臓癌細胞株sk-rc-52（CAIX+）およびsk-rc-59（CAIX-）と共に一晩共培養した。2～3回の結果を代表する1つが示されている。B. ELISPOT。G36 CARTまたは対照A8 CART細胞を、一晩腫瘍細胞に添加した。IFN-γまたはグランザイムB分泌T細胞をELISPOTによって検出した。2～3回の実験で同様の結果が得られた。C. CAIX特異的CART細胞の特異的抗腫瘍細胞傷害性。対照A8 CART細胞またはLAK細胞を、4時間細胞傷害性アッセイにおいて、示された比の異なる量の標的腫瘍細胞の下でインキュベートした。2回の実験を代表する1つが示されている。クローン4-1は、sk-rc-52のインビボ継代サブクローンである。

【図3B】図3Aの説明を参照のこと。

【図3C】図3Aの説明を参照のこと。

【図4A】腫瘍接触後のCART細胞のクローン性増殖。A. 増殖。CAR形質導入T細胞または非形質導入T細胞（LAK）を、示される3つの異なる腫瘍対T細胞比で照射された腫瘍細胞（CAIX+ sk-rc-52 & CAIX- sk-rc-59）と共に毎週プレーティングした。3～4日ごとに、2つの別個のウェルにおいて、T細胞の数を3回計数した。2回の実験で同様の結果が得られた。B. クローン性濃縮。腫瘍刺激実験において、CART-およびLAK細胞由来の培養物を、CARTおよびT細胞サブセットの発現に関して、フローサイトメトリーによって1週間および2週間アッセイした。2つの結果を代表する1つが示されている。

【図4B】図4Aの説明を参照のこと。

【図4C】図4Aの説明を参照のこと。

【図5】CART細胞による形成したヒトRCC異種移植片の退行。無胸腺ヌルマウスに、7.5 x 10⁶個のsk-rc-52および5 x 10⁶個のsk-rc-59 RCC腫瘍細胞を、それぞれ左および右脇腹において皮下接種した。腫瘍移植から6日後、マウスに、50 x 10⁶個のG36 CD28 CART細胞、A8 CD28 CART細胞（≧20％ CAR+）、LAKまたはPBSのみをi.v.注射した。高用量のIL-2（1 x 10⁵ U/ml）を2～3日ごとに注射した。腫瘍サイズを2～3日ごとにカリパスによって測定した。実験1、n=7および実験2、n=8。これらの2回の実験の腫瘍サイズを別々に示した。これらの2回の試験におけるG36タンデム処置マウス 対 対照非T細胞処置マウスのグループで+、p<0.05；^*、p<0.01；^**、p<0.001。他の統計計算は、文章で報告されている。

【図6A】CAR+ T細胞のインビボ抗腫瘍活性。A、CART細胞によるZsGreenの発現が上パネルに示されている。CART細胞を、Far Red色素で事前染色し、サイトスピンを行い、そして蛍光顕微鏡によって試験した（下パネル）。B. 退行性腫瘍におけるG36 CD28 CART細胞のインサイチュー染色。CART細胞を、RCC形成マウスにi.v.注射し、腫瘍組織を1～3日目に収集した。共焦点顕微鏡を使用して、（赤色で示される）PE-Cy5色素を用いるTUNNELアッセイにより腫瘍細胞のアポトーシスを測定した。形質導入T細胞をZsGreenによって示した。核をDPAIで対比染色した。2つの代表的なスライドが、それぞれ、腫瘍縁部における（上パネル）および腫瘍床内での（中央パネル）腫瘍細胞のアポトーシスを示すことが示された。拡大画像（下パネル）は、CART細胞が複数の腫瘍と相互作用し、一部の周囲の腫瘍細胞が死滅したことを示している。C. グランザイムB+ T細胞および腫瘍壊死。CART細胞による処置の後、退行性のCAIX+ sk-rc-52腫瘍をグランザイムB抗体（茶色）およびH&Eによって染色した。より高倍率の画像（上パネルにおけるaおよびb区画の中央および下パネル）は、（矢印によって示される）グランザイムB+ T細胞の位置を示しており、対応するH&Eスライドは、（nによって示される）腫瘍の壊死を示している。グランザイムB+ T細胞は、腫瘍縁部（中央パネル）および腫瘍内部（下パネル）に分布している。

【図6B】図6Aの説明を参照のこと。

【図6C】図6Aの説明を参照のこと。

【図7】対照LAK細胞で処置されたCAIX-sk-rc-52腫瘍は、陰性のグランザイムB染色を示し（左）（下パネル）、対応する組織学がH&Eで示されている（右）。

【図8】G36 CD28z CART細胞で処置されたCAIX- sk-rc-59腫瘍におけるグランザイムBの低バックグラウンド染色。

【図9】LAK細胞で処置されたCAIX- sk-rc-59腫瘍におけるグランザイムBの低バックグラウンド染色。

【図10】グランザイムB染色の陽性対照を、G36 CD28z CART細胞を局所注射したsk-rc-52腫瘍において行い（左）、腫瘍の形態がH&Eで示されている（右）。

【図11】αCAIX CARおよびαPD-L1 scFv-Fcで一過的にトランスフェクトされた293T細胞の発現。10⁶個の293T細胞を、レンチウイルスpHAGE-EF1αG36-C9タグ-CD28-CD3ゼータ-IRES-抗PDL1 scFv-Fc(IgG4)-WPREまたは対照pHAGE-EF1α-A716-C9タグ-CD28-CD3ゼータ-IRES-ZsGreen-WPREプラスミドありまたはなしでトランスフェクトした。トランスフェクトから24および48時間後に細胞および上清を収集した。左、精製されたCAIX(ECD)-Fc-ビオチンおよびストレプトアビジン-APCを細胞染色およびフローサイトメトリー分析に使用した。右、上清中の総ヒトIgGを、ヒトIgG定量キットを用いて定量した。

【図12A】（A)4名のドナー由来の総PBMCを、50 ng/mlのSEBで刺激し、10 ug/mlの抗PDL1（＃42）sIgG4または抗インフルエンザsIgG4で処置した。IFNγ産生（上）またはTNFa産生（下）の回復を測定した。

【図12B】（B)親抗CCR4抗体、c1567IgGは、CCL22へのTregの走化性を阻害した。

【図12C】（C)CD4⁺CD25^- T細胞をCFSE標識し、10：1比でTregと共にインキュベートし、その後に抗CD3/28共刺激の存在下で抗CCR4 mAbおよび対照mAbで刺激した。3および7日後、細胞を収集し、フローサイトメトリーによって分析した。蛍光陽性CD4⁺CD25^- Tおよびカウントビーズにおいて細胞のパーセンテージを計算した。増殖率を、0日目のCD4⁺CD25^- Tエフェクター細胞に対して標準化した。示されているデータは、2回の独立した実験から計算した。バーは、平均±S.D.を表す。

【図12D】（D)mAb2-3および対照抗体で処置したCD4⁺CD25^- Teff細胞のIFNγ ELISPOT分析。データは、3つの別々のドナー血液を用いた3回の個別の実験からの定量を表す。

【図12E】（E)左、CFSE標識Teff（5x10⁴）および非標識Treg（5x10³）を、96ウェルプレートにおいて5日間、20μg/mlのPHAと共インキュベートした。CFSE標識Teffを収集し、CFSE強度をフローサイトメトリーによって分析した。Teffの増殖は、共培養物を抗GITR mAbと共にインキュベートしたときに観察されたのみであった。右、同じ培養物におけるIFNγ産生をMSDによってさらに測定した。CFSE標識Teff（5x10⁴）および非標識Treg（5x10³）を、96ウェルプレートにおいて5日間、20μg/mlのPHAと共インキュベートした。CFSE標識Teffを収集し、CFSE強度をフローサイトメトリーによって分析した。Teffは、PHAとの5日間のインキュベートの後に増殖したが、Teff/Treg共培養物中では増殖しなかった。左、同じ培養物におけるIFNγ産生をMSDによって測定した。

【図13】本発明にしたがう様々なCART構成を示す図である。

【図14】本発明にしたがう様々なアームドCART構成を示す図である。

【図15】本発明にしたがう様々なアームドCART構成を示すさらなる図である。

【図16-1】CD8+ T細胞への形質導入のためのキメラ抗原受容体（CAR）コンストラクトを示す一連の図およびグラフである。（A)共刺激ドメインとしてCD28を含む第2世代pHAGEレンチウイルスベクターの概略図。CAR結合ドメインを発現させるために、抗炭酸脱水酵素IX（CAIX）または（陰性対照としての）抗B細胞成熟抗原（BCMA）scFvをeIFαプロモーターの後に挿入した。内部リボソーム侵入部位（IRES）配列の後の第2のカセットは、可溶性抗PD-L1 IgG1もしくはIgG4アイソタイプまたは抗重症急性呼吸器症候群（SARS）コロナウイルスIgG1をコードすることを担っている。このレンチウイルスを生産するために、pHAGEベクターを、パッケージングプラスミド（Gag、Rev、TatおよびVSVG）と共に、ポリエチレンイミンを用いて293T LentiX細胞にトランスフェクトした。トランスフェクトの2日後にウイルスを収集し、精製し、LentiX Concentrator（Clontech（商標））を製造元の指示にしたがい用いて濃縮した。LTR：長末端反復、eIFα：真核生物翻訳開始因子アルファ、scFv：単鎖可変フラグメント、C9タグ：C9ペプチドTETSQVAPA、IRES：内部リボソーム侵入部位、WPRE：ウッドチャック肝炎ウイルス転写後調節エレメント。（B)このレンチウイルスを用いてT細胞に形質導入し、CAIX陽性RCCを認識することができかつ腫瘍微小環境において抗PD-L1 IgG1またはIgG4を放出してPD-1/PD-L1により誘導されるT細胞の疲弊を阻止する抗CAIX CART細胞を生成した。（C)CD8+ T細胞中での組み込まれたレンチウイルスによるCARの安定的長期的発現を示す、形質導入から14日後のCART細胞のパーセンテージ。CD8+ T細胞を、Dynabeads（商標）CD8 Positive isolation Kit（Life Technologies）を用いて選択し、IL-21 50 U/mLの存在下でDynabeads（商標）Human T Cell Activator CD3/CD28（Life Technologies）を用いて活性化させた。IL-21を2日ごとに培地に添加した。14日後、CART細胞を、ヒトCAIX-FcまたはBCMA-Fcと共にインキュベートし、その後にAPC結合抗ヒトFc IgGと共にインキュベートし、そしてFACSによって分析した。（D)Human IgG ELISA Quantitation Set（Bethyl Laboratories）によって評価された形質導入T細胞の培地に分泌されたIgGの濃度。（E)抗CAIXまたは抗BCMA CARおよび抗PD-L1 IgG1、抗PD-L1 IgG4または非特異的抗SARS IgG1配列を含むレンチウイルスを用いて形質導入された293T細胞の上清における抗PD-L1抗体の濃度。上清中の抗体を、プロテインAセファロースビーズ（GE Healthcare）を用いて精製し、EZ-Link Sulfo-NHS-LC-Biotin（Thermo Scientific（商標））を用いてビオチニル化した。これらの抗体を、96ウェルMaxiSorpプレート（Nunc（商標））に予め固定しておいた5μg/mLのヒトPD-L1と共にインキュベートした。ビオチニル化された抗体を、ストレプトアビジン-HRPと共に1時間インキュベートし、TMBで現像することによって検出した。吸光度をλ=450 nmで読み取った。^*抗BCMA/抗SARS IgG1および抗CAIX/抗SARS IgG1との比較でP<0.001。^＊＊抗CAIX/抗PD-L1 IgG1との比較でP<0.05。（FおよびG）CD8+ CART細胞のクローン性増殖。（F）skrc-52 CAIX+/PD-L1-細胞の存在下での日数に対するCART細胞の濃度。^＊すべてのCARSを抗BCMA/抗SARS IgG1と比較してP<0.05。（G)skrc-52 CAIX陽性細胞の存在下での日数に対する形質導入T細胞のパーセンテージ。^＊すべてのCARSを抗BCMA/抗SARS IgG1と比較してP<0.05。CD8+ CART細胞を、抗PD-L1 IgG1（抗CAIX/抗PD-L1 IgG1）、IgG4（抗CAIX/抗PD-L1 IgG4）もしくは非特異的抗SARS Ab（抗CAIX/抗SARS IgG1）を発現することができる抗CAIX CARまたは非特異的抗SARS Ab（抗BCMA/抗SARS IgG1）を発現することができる抗BCMA CAR（陰性対照）を用いて形質導入した後5日間事前培養し、IL-21 50 U/mLの存在下でDynabeads（商標）Human T Activator CD3/CD28（Life Technologies）を用いて活性化させた。ビーズを除去し、そしてCART細胞を、skrc52 CAIX+ PD-L1-および21日間2日ごとに培地に添加したIL-21（50 U/mL）と共に培養した。結果は、二連で行った3名のドナーの平均±SDを表している。

【図16-2】図16-1の説明を参照のこと。

【図16-3】図16-1の説明を参照のこと。

【図17-1】CART細胞のエフェクター機能を示す一連のグラフである。CART細胞抗CAIX/抗PD-L1 IgG1、抗CAIX/抗PD-L1 IgG4、抗CAIX/抗SARS IgG1または抗BCMA/抗SARS IgG1と共に一晩（O.N.）インキュベートされた（A)Skrc59 CAIX+/PD-L1+細胞または（B)Skrc52 CAIX-/PD-L1-細胞の生存性。これらのCART細胞を、レンチウイルス形質導入の4日後に使用した。細胞の生存性をMTT（Molecular Probes（商標））によって評価した。^*抗BCMA/抗SARS IgG1との比較ですべてのCART細胞についてP<0.05。（C)Skrc59 CAIX+/PD-L1+細胞または（D)Skrc52 CAIX-/PD-L1-細胞との一晩の接触後にCART細胞により放出されたIL2。IL-2の分泌を、Human IL-2 ELISA Ready-SET-Go Kit（eBioscience（商標））を用いて評価した。^*抗BCMA/抗SARS IgG1との比較ですべてのCART細胞についてP<0.001。（E)Skrc59 CAIX+/PD-L1+または（F)Skrc52 CAIX-/PD-L1-細胞との一晩の接触後にCART細胞により放出されたIFNγ。IFNγの分泌を、Human IFNγ ELISA Ready-SET-Go Kit（eBiosciences（商標））を用いて評価した。^*抗BCMA/抗SARS IgG1との比較ですべてのCART細胞についてP<0.05。500 ng/mLの抗PD-L1 IgG1、抗PD-L1 IgG4または抗SARS IgG1を含むCART細胞の上清（SN）とのインキュベート後の（G)skrc59 CAIX+/PD-L1+または（H)skrc52 CAIX-/PD-L1-の抗体依存細胞媒介細胞傷害性。抗体を得るために、CART細胞を、6日間、IL-21 50 U/mLの存在下でDynabeads（商標）Human T Activator CD3/CD28（Life Technologies）と共にインキュベートした。7日後、mAbを含む培地を収集し、NK細胞をEasySep（商標）Human NK Cell Enrichment Kit（StemCell（商標）Technologies）を用いて精製した。RCC細胞株Skrc59 CAIX+ PD-L1+およびSkrc52 CAIX- PD-L1-を標的細胞として使用し、96ウェルプレートに1.5 x 10³/ウェルをプレーティングした。RCC細胞を、37℃で1時間、各Ab抗PD-L1 IgG1、抗PD-L1 IgG4または抗SARS IgG1が500 ng/mLとなるよう調整した50μLのCART細胞上清と共にインキュベートした。インキュベート後、細胞を培地で洗浄し、12.5：1、25：1または50：1のNK細胞と共に37℃で4時間インキュベートした。培養上清を遠心分離によって収集し、上清中のLDHをCytoTox 96（登録商標）Non-Radioactive Cytotoxicity Assay（Promega（商標））によって490 nmで測定した。これらの結果は、2連で行った3名のドナーの平均±SDを表している。

【図17-2】図17-1の説明を参照のこと。

【図18-1】疲弊マーカーのCART細胞発現を示す一連のグラフである。（A)Lag3、（B)Tim3および（C)PD-1発現。^＊抗CAIX/抗SARS IgG1および抗BCMA/抗SARS IgG1との比較でP<0.05。CD8+ CART細胞を、Dynabeads（商標）CD8 Positive isolation Kit（Life Technologies）を用いて選択し、Dynabeads（商標）Human T Activator CD3/CD28（Life Technologies）を用いて活性化させ、以下のCARを形質導入した：抗CAIX/抗PD-L1 IgG1、抗CAIX/抗PD-L1 IgG4、抗CAIX/抗SARS IgG1または抗BCMA/抗SARS IgG1。これらの細胞を、IL-21 50 U/mLおよびDynabeads（商標）Human T Activator CD3/CD28の存在下で5日間培養した。この期間の後、疲弊を刺激するために、CART細胞をSkrc-59 CAIX+ PD-L1+と2日間共培養した。CART細胞を、FITC結合抗ヒトPD-1、PE結合抗ヒトTim3およびPerCP/Cy5.5抗ヒトLag3で染色し、そしてFACSによって分析した。（D)疲弊CART細胞とのインキュベート後のSkrc59 CAIX陽性/PD-L1陽性細胞の生存性。細胞の生存性を、MTT（Molecular Probes）によって評価した。^＊抗CAIX/抗SARS IgG1および抗BCMA/抗SARS IgG1の両方との比較でP<0.05。^＊＊抗CAIX/抗PD-L1 IgG1との比較でP<0.05。これらの結果は、3名のドナーの平均±SDを表している。

【図18-2】図18-1の説明を参照のこと。

【図18-3】図18-1の説明を参照のこと。

【図19A】ヒトRCCの同所モデルにおいてCART細胞が有する効果を示す一連の画像およびグラフである。（A)NSGマウス（N=35）に、5.0x104個のskrc-59 CAIX陽性、PD-L1陽性およびルシフェラーゼ陽性RCC細胞を注射した。1週間後、マウスに1.0x107個のCARTまたは非形質導入T細胞をIV注射した（0日目）。以下のレンチウイルス配列を用いてCART細胞に事前に形質導入を行った：抗BCMA CAR/抗SARS IgG1、抗CAIX CAR/抗SARS IgG1、抗CAIX CAR/抗PD-L1 IgG1および抗CAIX CAR/抗PD-L1 IgG4（グループあたりN=6匹のマウス）。腫瘍の生物発光を、5分間のルシフェリンIP注射の後にIVISを用いて定量した。CART注射前（0日目）ならびに最初のCART細胞の注射から7、14、23および30日後の腫瘍の画像。2.5x106個の細胞の2回目の注射を17日目に行った。（B)30日目の切除後の腫瘍の画像。スケールバー = 1 cm。（C)腫瘍成長曲線。^＊抗PD-L1 IgG1およびIgG4グループを抗BCMA/抗SARS IgG1と比較したときP<0.05および^＊＊抗PD-L1 IgG1およびIgG4グループを抗CAIX/抗SARS IgG1と比較したときP<0.05。（D)処置から30日後の腫瘍重量。^＊抗BCMA/抗SARS IgG1 CARとの比較でP<0.05。^＊＊抗CAIX/抗SARS IgG1との比較でP<0.05。

【図19B】図19Aの説明を参照のこと。

【図19C】図19Aの説明を参照のこと。

【図19D】図19Aの説明を参照のこと。

【図20A】CART細胞からの抗腫瘍活性を示す一連のグラフおよび組織学的画像である。（A)腫瘍浸潤リンパ球（TIL）における疲弊マーカーの発現。すべてのマウス由来の腎臓腫瘍を2分割し、その一方を小片に断片化し、コラゲナーゼおよびDNAseで消化してTILを抽出した。CART細胞を、疲弊マーカーPD-1、Tim-3およびLag3に関して分析した。^＊非形質導入、抗BCMA/抗SARS IgG1 CARおよび抗CAIX/抗SARS IgG1との比較でP<0.05。（B)組織内でのCART細胞活性の分析のための腫瘍細胞増殖マーカーとしてのKi67およびグランザイムBの検出。ホルマリン固定、パラフィン包埋された組織の4マイクロメートル片を脱ろう処理し、漸減エタノール系列で再水和させた。3％過酸化水素を用いて内因性のペルオキシダーゼ活性を消失させた。圧力鍋を用いて123℃、15PSIで45秒間、クエン酸緩衝液（pH = 6.0）中で抗原回復を行った。この組織切片を、45分間、ウサギ抗ヒトKi67ポリクローナルAb 1:2000（Vector、VP-K451）、Gordon Freeman博士（Boston, MA）によって開発されたマウス抗ヒトPD-L1 mAb 10.4μg/mL（クローン405.9A11）、（我々の研究所で作製した）ビオチニル化CAIX-Fcタンパク質17μg/mL、ウサギ抗ヒトグランザイムBポリクローナルAb（Abcam、ab4059）1:100またはウサギ抗ヒトNCAM（CD56）mAb 1:100（Abcam、ab133345）、その後に二次HRP結合抗ウサギAbまたはHRP-アビジンと共にインキュベートした。スライドを、3,3'-ジアミノベンジジン（DAB）を用いて現像し、ヘマトキシリンを用いて対比染色した。DP71デジタルカメラ（Olympus）を用いたOlympus BX51顕微鏡において画像を得、DP Controller Software（Olympus（商標））で分析した。スケールバーは、各カラムの画像の倍率を表している［500μm（40X）、100μm（200X）または50μm（400X）］。（C）一連の画像は、グランザイムB、PD-L1-IHCおよびKi67に関して陽性染色されたTILのパーセンテージによる定量を示している。（C)にはTILのKi67-DABピクセル数も示されている。

【図20B】図20Aの説明を参照のこと。

【図20C-1】図20Aの説明を参照のこと。

【図20C-2】図20Aの説明を参照のこと。

【図20C-3】図20Aの説明を参照のこと。

【図20C-4】図20Aの説明を参照のこと。

【図21】CD8+ CART細胞の増殖に対するIL-2対IL-21の評価を示す一連のグラフである。AおよびB。レンチウイルスを用いた形質導入から48時間、72時間および120時間後に評価されたIL-2またはIL-21の存在下でのCART形質導入細胞の増殖。（A)抗CAIX CART細胞または（B)非特異的抗BCMA CART細胞（両方とも第2のカセットにZsGreenを有する）。CD8+ T細胞を、Dynabeads（商標）CD8 Positive isolation Kit（Life Technologies）を用いて選択し、IL2またはIL-21 50 U/mL（Peprotech（商標））の存在下でDynabeads（商標）Human T Activator CD3/CD28（Life Technologies）を用いて活性化させた。CART細胞の形質導入を、FACSを用いてZsGreen発現により評価した。データは、2名のドナーの平均±SDを表わしている。^*IL-21を非処置対照（Ctr）と比較してp<0.05。^**IL21をIL-2と比較してp<0.05。CおよびD。IL-2またはIL-21の存在下で培養されたCD8+ CART細胞で処置されたRCC細胞の生存性。生存性は、（C)Skrc-59 CAIX+/PD-L1+および（F）Skrc-52 CAIX-/PD-L1- RCC細胞と共にCART細胞 抗BCMA、抗CAIXまたは非形質導入T細胞を一晩インキュベートした後にMTTによって評価した。CART細胞は、事前にIL2またはIL-21 50 U/mLの存在下で120時間培養した。これらの結果は、三連で行った2名のドナーの平均±SDを表わしている。^*抗CAIX CARを抗BCMA CARまたは非形質導入T細胞と比較してP<0.05。

【図22】腎細胞癌（RCC）株におけるPD-1およびCAIXの発現を示す一連のフローサイトメトリーグラフである。（A)陰性対照、（B)Skrc52 CAIX- PD-L1-、（C)Skrc52 CAIX+ PD-L1-、（D)Skrc59 CAIX+ PD-L1+。細胞をAPC抗ヒトFc IgGで現像する抗ヒトCAIX抗体およびPE-アビジンで現像するビオチニル化抗ヒトPD-L1抗体で染色した。分析はFACSによって行った。

【図23】CART細胞の特徴付けを示す一連のグラフである。（A)形質導入抗CAIX CAR/抗PD-L1 IgG1）、（抗CAIX CAR/抗PD-L1 IgG4）、抗CAIX CAR/抗SARS IgG1）または抗BCMA CAR/抗SARS IgG1）から2または4日後の総CD8+ T細胞の増殖。CD8+ T細胞を、Dynabeads（商標）CD8 Positive isolation Kit（Life Technologies）を用いて選択し、IL-21 50 U/mLの存在下でDynabeads（商標）Human T Activator CD3/CD28（Life Technologies）を用いて活性化させた。IL-21を2日ごとに培地に添加した。増殖は、Counting Beads（Molecular Probes）を用いてFACSによって評価した。（B)形質導入から２および4日後のCAR形質導入T細胞の濃度。CART細胞を、ヒトCAIX-FcまたはBCMA-Fcと共にインキュベートし、その後にAPC結合抗ヒトFc IgGと共にインキュベートし、FACSによって分析した。（C)形質導入から2および4日後のCART細胞のパーセンテージ。結果は、2連で行った3名のドナーの平均±SDを表わしている。

【図24A】ヒトRCCの同所モデルにおいてCART細胞が有する効果を示す一連のグラフである。（A)CART細胞グループにおける日数に対する生物発光により検出された腫瘍サイズの比較。NSGマウス（N=35）の腎被膜に、5.0x104個のskrc-59 CAIX+、PD-L1+およびルシフェラーゼ+ RCC細胞を注射した。1週間後、マウスに1.0x107個のCARTまたは非形質導入T細胞をIV注射した。CART細胞は事前に、以下のレンチウイルス配列を用いて形質導入した：抗BCMA CAR/抗SARS IgG1、抗CAIX CAR/抗SARS IgG1、抗CAIX CAR/抗PD-L1 IgG1および抗CAIX CAR/抗PD-L1 IgG4（グループあたりN=6匹のマウス）。腫瘍の生物発光を、ルシフェリンのIP注射の5分後にIVISを用いて定量した。17日目に、さらなる2.5x106個のCART細胞を注射した。^*抗BCMA CART細胞との比較でP<0.05。^**非形質導入T細胞との比較でP<0.05、^***抗CAIX/抗SARS IgG1との比較でP<0.05。（B)処置8日後のマウス血液におけるT細胞のパーセンテージ。^*非形質導入T細胞との比較でP<0.05。^**すべての抗CAIX CARとの比較でP<0.05。赤血球細胞をACK Lysing Buffer（Lonza（商標））を用いて溶解させ、残った細胞をPacific Blue結合抗ヒトCD45で染色し、FACSによって分析した。（C)CART細胞処置から30日後の総腫瘍浸潤リンパ球（TIL）。すべてのマウス由来の腫瘍および腎臓を2分割し、その一方を小片に断片化し、コラゲナーゼおよびDNAseで消化してTILを抽出した。細胞をPacific Blue結合抗ヒトCD45で染色し、FACSによって分析した。

【図24B】図24Aの説明を参照のこと。

【図24C】図24Aの説明を参照のこと。

【図25A】抗PD-L1 IgG1 Abを放出する抗CAIX CART細胞で処置された腫瘍におけるヒトナチュラルキラー（NK）細胞を示す一連のグラフおよび組織学的画像である。（A)腫瘍におけるCD56+細胞（NKマーカー）のパーセンテージ。安楽死の1日前に各グループの2匹のマウスに4.5x106個のNK細胞を注射した。すべてのマウス由来の腎臓腫瘍を2分割し、その一方を小片に断片化し、コラゲナーゼおよびDNAseで消化してNKを抽出した。腫瘍内に存在するNK細胞をAPC-抗CD56 Abで染色し、FACSによって分析した。^*P<0.05。（B)IHCにより検出され、ImageJ SoftwareのIHC Profiler Pluginを用いて定量された切除した腫瘍内のCD56+細胞。ホルマリン固定、パラフィン包埋された組織の4マイクロメートル片を脱ろう処理し、漸減エタノール系列で再水和させた。3％過酸化水素を用いて内因性のペルオキシダーゼ活性を消失させた。圧力鍋を用いて、123℃、15PSIで45秒間、クエン酸緩衝液（pH = 6.0）中で抗原回復を行った。この組織切片を、45分間、ウサギ抗ヒトCD56 mAb 1:100（Abcam、ab133345）、その後に二次HRP結合抗ウサギまたは抗マウスAbと共にインキュベートした。スライドを、3,3'-ジアミノベンジジン（DAB）を用いて現像し、ヘマトキシリンを用いて対比染色した。DP71デジタルカメラ（Olympus）を用いるOlympus BX51顕微鏡において画像を得、DP Controller Software（Olympus（商標））で分析した。定量は、ImageJ SoftwareのIHC Profiler Pluginを用いて行った（23）。スケールバーは、画像の倍率を表している（400X）。^*非形質導入との比較でP<0.05、^**非形質導入および抗BCMA/抗SARS IgG1との比較でP<0.05。

【図25B】図25Aの説明を参照のこと。

【発明を実施するための形態】

【0013】

発明の詳細な説明
本発明は、特に免疫療法で使用される免疫細胞に適合されたキメラ抗原受容体（CAR）に関する。

【0014】

1つの態様において、癌の処置を改善するために単一のレンチウイルスコンストラクトにおいて組み合わされた標的化抗CAIX CAR T細胞により分泌される抗PD-L1抗体を用いたT細胞疲弊の阻止に基づく二重免疫療法戦略が記載される。

【0015】

RCCおよび他の腫瘍の進行に関連する新しいメカニズムは、正常な条件下でのT細胞の過剰な活性化を防き、T細胞機能を自己限定的な様式にする細胞相互作用に存在する免疫チェックポイント経路である。回避メカニズムとして、多くの腫瘍は、免疫チェックポイント分子の発現を刺激し、腫瘍の進行を抑制することができないアネルギー性表現型のT細胞を誘導することができる。新しい臨床データは、細胞傷害性Tリンパ球による癌細胞の死滅を妨げる上での免疫チェックポイントとして1つの阻害性リガンドおよび受容体の対：プログラム死リガンド1（PD-L1；B7-H1およびCD274）ならびにプログラム死受容体1（PD-1；CD279）の重要性を強調している。PD1受容体は、T細胞、B細胞、ナチュラルキラー細胞（NK）等の多くの細胞型および宿主組織によって発現される。PD-L1を発現する腫瘍および抗原提示細胞（APC）は、受容体であるPD-1への結合を通じて細胞傷害性Tリンパ球のT細胞受容体（TCR）シグナルを阻止し、サイトカインの産生およびT細胞の増殖を減少させることができる。PD-L1の過剰発現は、多くの腫瘍型において見出され得、かつこれはまた、CD28への結合を通じてT細胞を活性化させるその能力を阻止するCD80（B7.1）を含む他のタンパク質とその相互作用を通じて免疫抑制機能を媒介する。

【0016】

腫瘍特異的キメラ抗原受容体（CAR）を発現するようにヒトリンパ球を遺伝子操作することで、タンパク質・抗原プロセシングおよび提示の異常に起因する腫瘍免疫逃避メカニズムを回避する抗腫瘍エフェクター細胞を生成することができる。さらに、これらのトランスジェニック受容体は、タンパク質由来でない腫瘍関連抗原を標的化することができる。本発明の特定の態様において、リンパ球（CARTS）は少なくともCARを含むよう改変され、本発明の特定の態様において、1つのCARは2つまたはそれ以上の抗原を標的化する。好ましい態様において、CARTSはさらに、1つまたは複数のポリペプチド、例えば抗体またはサイトカインを発現および分泌するよう改変される。そのようなCARTSは、本明細書でアームドCARTSと称される。アームドCARTSは、標的化部位（すなわち、腫瘍部位）における局所的なポリペプチドの同時分泌を実現する。

【0017】

特定の腫瘍関連抗原に対する高い親和性によって事前に選択された単鎖可変抗体フラグメント（scFv）を含むキメラ抗原受容体（CAR)と呼ばれる改変されたTCRは、癌に対する強力な新しいアプローチである。CARに存在するscFvは、T細胞の活性化およびそれに続く抗原結合を誘導するようCD3ζを含む細胞内シグナルブロックに連結される。この構造は、第1世代CARの特徴であり、これは、CD28、4-1BBまたはOX40のシグナル伝達性共刺激内部ドメインをCD3に連結する第2世代CARまたは2つの要素を直列にCD3ζに連結する第3世代CARに発展した。これらの内部ドメインは、抗原提示細胞（APC）によるTCR認識時の完全なT細胞活性化に必要とされ、CAR-T細胞のサイトカイン産生および増殖を改善する。固有の腫瘍関連抗原を発見する困難さ、腫瘍部位へのT細胞の非効率的なホーミング、体内におけるT細胞の低い持続性および固形腫瘍の免疫抑制性微小環境に起因して、CART細胞の効果はこれまで固形腫瘍の処置に関してわずかであった。

【0018】

特定の例において、このリンパ球は、キメラであり、非天然であり、少なくとも部分的に人間の手によって操作された受容体を含む。特定の例において、操作されたキメラ抗原受容体（CAR）は、1つ、2つ、3つ、4つまたはそれ以上の要素を有し、いくつかの態様において、1つまたは複数の要素は、1つまたは複数の腫瘍抗原含有癌細胞へのリンパ球の標的化または結合を促進する。

【0019】

本発明にしたがうCARは、概して、少なくとも1つの細胞外リガンド結合ドメインを含む少なくとも1つの膜貫通ポリペプチド、および少なくとも1つの細胞内シグナル伝達ドメインを含む1つの膜貫通ポリペプチドを含み、それらのポリペプチドがキメラ抗原受容体を形成するよう組み合わさっている。

【0020】

本明細書で使用される場合、「細胞外リガンド結合ドメイン」という用語は、リガンドと結合することができるオリゴペプチドまたはポリペプチドと定義される。好ましくは、このドメインは、細胞表面分子と相互作用することができるであろう。例えば、細胞外リガンド結合ドメインは、特定の疾患状態に関連する標的細胞上の細胞表面マーカーとして機能するリガンドを認識するよう選択され得る。

【0021】

特に、細胞外リガンド結合ドメインは、標的の抗原に対する抗体由来の抗原結合ドメインを含み得る。

【0022】

非限定的な例として、標的の抗原は、腫瘍関連表面抗原、例えばErbB2（HER2/neu）、癌胎児性抗原（CEA）、上皮細胞接着分子（EpCAM）、上皮成長因子受容体（EGFR）、EGFR変種III（EGFRvIII）、CD19、CD20、CD30、CD40、ジシアロガングリオシドGD2、導管上皮ムチン、gp36、TAG-72、グリコスフィンゴ脂質、神経膠腫関連抗原、ベータ-ヒト絨毛性ゴナドトロピン、アルファフェトプロテイン（AFP）、レクチン反応性AFP、サイログロブリン、RAGE-1、MN-CA IX、ヒトテロメラーゼ逆転写酵素、RU1、RU2（AS）、腸カルボキシルエステラーゼ、mut hsp70-2、M-CSF、プロスターゼ、プロスターゼ特異的抗原（PSA）、PAP、NY-ESO-1、LAGA-1a、p53、プロステイン、PSMA、生存およびテロメラーゼ、前立腺癌腫瘍抗原-1（PCTA-1）、MAGE、ELF2M、好中球エラスターゼ、エフリンB2、CD22、インスリン成長因子（IGF1）-I、IGF-II、IGFI受容体、中皮、腫瘍特異的ペプチドエピトープを提示する主要組織適合遺伝子複合体（MHC）分子、5T4、ROR1、Nkp30、NKG2D、腫瘍間質抗原、フィブロネクチンのエクストラドメインA（EDA）およびエクストラドメインB（EDB）ならびにテネイシンCのA1ドメイン（TnC A1）ならびに線維芽細胞関連タンパク質（fap）；系統特異的もしくは組織特異的抗原、例えばCD3、CD4、CD8、CD24、CD25、CD33、CD34、CD133、CD138、CTLA-4、B7-1（CD80）、B7-2（CD86）、エンドグリン、主要組織適合遺伝子複合体（MHC）分子、BCMA（CD269、TNFRSF 17）またはウイルス特異的表面抗原、例えばHIV特異的抗原（例えばHIV gp120）；EBV特異的抗原、CMV特異的抗原、HPV特異的抗原、ラッサウイルス（Lasse Virus）特異的抗原、インフルエンザウイルス特異的抗原ならびにこれらの表面マーカーの任意の誘導体または変種であり得る。

【0023】

好ましくは、CARは、BMCA、CAIX、CCR4、PD-L1、PD-L2、PD1、グルココルチコイド誘導腫瘍壊死因子受容体（GITR）、重症急性呼吸器症候群（SARS）、インフルエンザ、フラビウイルスまたは中東呼吸器症候群（MERS）に特異的である。

【0024】

好ましい態様において、細胞外リガンド結合ドメインは、フレキシブルリンカーによって接続された標的抗原特異的モノクローナル抗体の軽鎖（V_L）および重鎖（V_H)可変フラグメントを含む単鎖抗体フラグメント（scFv）である。

【0025】

より好ましい態様において、scFv抗体は、BMCA、CAIX、CCR4、PD-L1、PD-L2、PD1、GITR、SARS、インフルエンザ、フラビウイルスまたはMERSに特異的である。

【0026】

本発明にしたがうCARを構築する上で有用な例示的な抗体は、例えば、WO/2005/060520、WO/2006/089141、WO/2007/065027、WO/2009/086514、WO/2009/079259、WO/2011/153380、WO/2014/055897、WO 2015/143194、WO 2015/164865、WO 2013/166500およびWO 2014/144061、PCT/US2015/054202、PCT/US2015/054010および62/144,729に開示される抗体を含み、これらの内容の全体が参照により本明細書に組み入れられる。

【0027】

PDL1(68)
例示的な抗PDL1抗体は、SEQ ID NO:1485を有するVHヌクレオチド配列およびSEQ ID NO:1487を有するVLヌクレオチド配列、SEQ ID NO:1485を有するVHヌクレオチド配列およびSEQ ID NO:1487を有するVLヌクレオチド配列、SEQ ID NO:1489を有するVHヌクレオチド配列およびSEQ ID NO:1491を有するVLヌクレオチド配列、SEQ ID NO:1493を有するVHヌクレオチド配列およびSEQ ID NO:1495を有するVLヌクレオチド配列、SEQ ID NO:1497を有するVHヌクレオチド配列およびSEQ ID NO:1499を有するVLヌクレオチド配列、SEQ ID NO:1501を有するVHヌクレオチド配列およびSEQ ID NO:1503を有するVLヌクレオチド配列、SEQ ID NO:1505を有するVHヌクレオチド配列およびSEQ ID NO:1507を有するVLヌクレオチド配列、SEQ ID NO:1509を有するVHヌクレオチド配列およびSEQ ID NO:1511を有するVLヌクレオチド配列、SEQ ID NO:1513を有するVHヌクレオチド配列およびSEQ ID NO:1515を有するVLヌクレオチド配列、SEQ ID NO:1517を有するVHヌクレオチド配列およびSEQ ID NO:1519を有するVLヌクレオチド配列、SEQ ID NO:1521を有するVHヌクレオチド配列およびSEQ ID NO:1523を有するVLヌクレオチド配列、SEQ ID NO:1525を有するVHヌクレオチド配列およびSEQ ID NO:1527を有するVLヌクレオチド配列、SEQ ID NO:1529を有するVHヌクレオチド配列およびSEQ ID NO:1531を有するVLヌクレオチド配列、SEQ ID NO:1533を有するVHヌクレオチド配列およびSEQ ID NO:1535を有するVLヌクレオチド配列、SEQ ID NO:1537を有するVHヌクレオチド配列およびSEQ ID NO:1539を有するVLヌクレオチド配列を有する抗体を含む。

【0028】

例示的な抗PDL1抗体は、SEQ ID NO:970を有するVHアミノ酸配列およびSEQ ID NO:971を有するVLアミノ酸配列、SEQ ID NO:1486を有するVHアミノ酸およびSEQ ID NO:1488を有するVLポリペプチド配列、SEQ ID NO:1490を有するVHアミノ酸およびSEQ ID NO:1492を有するVLポリペプチド配列、SEQ ID NO:1494を有するVHアミノ酸およびSEQ ID NO:1496を有するVLポリペプチド配列、SEQ ID NO:1498を有するVHアミノ酸およびSEQ ID NO:1500を有するVLポリペプチド配列、SEQ ID NO:1502を有するVHアミノ酸およびSEQ ID NO:1504を有するVLポリペプチド配列、SEQ ID NO:1506を有するVHアミノ酸およびSEQ ID NO:1508を有するVLポリペプチド配列、SEQ ID NO:1510を有するVHアミノ酸およびSEQ ID NO:1512を有するVLポリペプチド配列、SEQ ID NO:1514を有するVHアミノ酸およびSEQ ID NO:1516を有するVLポリペプチド配列、SEQ ID NO:1518を有するVHアミノ酸およびSEQ ID NO:1520を有するVLポリペプチド配列、SEQ ID NO:1522を有するVHアミノ酸およびSEQ ID NO:1524を有するVLポリペプチド配列、SEQ ID NO:1526を有するVHアミノ酸およびSEQ ID NO:1528を有するVLポリペプチド配列、SEQ ID NO:1530を有するVHアミノ酸およびSEQ ID NO:1532を有するVLポリペプチド配列、SEQ ID NO:1534を有するVHアミノ酸およびSEQ ID NO:1536を有するVLポリペプチド配列、SEQ ID NO:1538を有するVHアミノ酸およびSEQ ID NO:1540を有するVLポリペプチド配列を有する抗体を含む。

【0029】

他の態様において、抗PDL1抗体は、それぞれアミノ酸配列SEQ ID NO:1541、1554、1569を含む3つのCDRを有する重鎖およびそれぞれアミノ酸配列1584、1599、1610を含む3つのCDRを有する軽鎖、またはアミノ酸配列1543、1556、1571を含む3つのCDRを有する重鎖およびアミノ酸配列1586、1600、1612を含む3つのCDRを有する軽鎖、またはアミノ酸配列1544、1557、1572を含む3つのCDRを有する重鎖およびアミノ酸配列1587、1601、1613を含む3つのCDRを有する軽鎖、またはアミノ酸配列1545、1558、1573を含む3つのCDRを有する重鎖およびアミノ酸配列1588、1602、1614を含む3つのCDRを有する軽鎖、またはアミノ酸配列1546、1559、1574を含む3つのCDRを有する重鎖およびアミノ酸配列1589、1603、1615を含む3つのCDRを有する軽鎖、またはアミノ酸配列1547、1560、1575を含む3つのCDRを有する重鎖およびアミノ酸配列1590、1604、1616を含む3つのCDRを有する軽鎖、またはアミノ酸配列1548、1561、1576を含む3つのCDRを有する重鎖およびアミノ酸配列1591、1605、1617を含む3つのCDRを有する軽鎖、またはアミノ酸配列1541、1562、1577を含む3つのCDRを有する重鎖およびアミノ酸配列1592、1599、1618を含む3つのCDRを有する軽鎖、またはアミノ酸配列1549、1563、1578を含む3つのCDRを有する重鎖およびアミノ酸配列1593、1606、1619を含む3つのCDRを有する軽鎖、またはアミノ酸配列1550、1564、1579を含む3つのCDRを有する重鎖およびアミノ酸配列1594、1607、1620を含む3つのCDRを有する軽鎖、またはアミノ酸配列1551、1565、1580を含む3つのCDRを有する重鎖およびアミノ酸配列1595、1599、1621を含む3つのCDRを有する軽鎖、またはアミノ酸配列1542、1566、1581を含む3つのCDRを有する重鎖およびアミノ酸配列1596、1599、1622を含む3つのCDRを有する軽鎖、またはアミノ酸配列1552、1567、1582を含む3つのCDRを有する重鎖およびアミノ酸配列1597、1608、1623を含む3つのCDRを有する軽鎖、またはアミノ酸配列1553、1568、1583を含む3つのCDRを有する重鎖およびアミノ酸配列1598、1609、1624を含む3つのCDRを有する軽鎖を有する。

【0030】

SARS(26)
例示的なSARS中和抗体は、SEQ ID NO:1626を有するVHヌクレオチド配列およびSEQ ID NO:1628を有するVLヌクレオチド配列、SEQ ID NO:1630を有するVHヌクレオチド配列およびSEQ ID NO:1639を有するVLヌクレオチド配列、SEQ ID NO:1634を有するVHヌクレオチド配列およびSEQ ID NO:1640を有するVLヌクレオチド配列、SEQ ID NO:1632を有するVHヌクレオチド配列およびSEQ ID NO:1641を有するVLヌクレオチド配列、SEQ ID NO:1633を有するVHヌクレオチド配列およびSEQ ID NO:1642を有するVLヌクレオチド配列、SEQ ID NO:1634を有するVHヌクレオチド配列およびSEQ ID NO:1643を有するVLヌクレオチド配列、SEQ ID NO:1635を有するVHヌクレオチド配列およびSEQ ID NO:1644を有するVLヌクレオチド配列、SEQ ID NO:1636を有するVHヌクレオチド配列およびSEQ ID NO:1645を有するVLヌクレオチド配列、SEQ ID NO:1637を有するVHヌクレオチド配列およびSEQ ID NO:1646を有するVLヌクレオチド配列を有する抗体を含む。

【0031】

CXCR4(33)
例示的な抗CXCR4抗体は、SEQ ID NO:771を有するVHアミノ酸配列およびSEQ ID NO:779を有するVLアミノ酸配列、SEQ ID NO:772を有するVHアミノ酸配列およびSEQ ID NO:780を有するVLアミノ酸配列、SEQ ID NO:773を有するVHアミノ酸配列およびSEQ ID NO:781を有するVLアミノ酸配列、SEQ ID NO:774を有するVHアミノ酸配列およびSEQ ID NO:782を有するVLアミノ酸配列、SEQ ID NO:775を有するVHアミノ酸配列およびSEQ ID NO:783を有するVLアミノ酸配列、SEQ ID NO:776を有するVHアミノ酸配列およびSEQ ID NO:784を有するVLアミノ酸配列、SEQ ID NO:777を有するVHアミノ酸配列およびSEQ ID NO:785を有するVLアミノ酸配列、またはSEQ ID NO:778を有するVHアミノ酸配列およびSEQ ID NO:786を有するVLアミノ酸配列を有する抗体を含む。

【0032】

他の態様において、抗CXCR4抗体は、それぞれアミノ酸配列SEQ ID NO:803、804、805を含む3つのCDRを有する重鎖およびそれぞれアミノ酸配列806、807、808を含む3つのCDRを有する軽鎖、またはそれぞれアミノ酸配列809、810、811を含む3つのCDRを有する重鎖およびそれぞれアミノ酸配列812、813、814を含む3つのCDRを有する軽鎖、またはそれぞれアミノ酸配列815、816、817を含む3つのCDRを有する重鎖およびそれぞれアミノ酸配列818、819、820を含む3つのCDRを有する軽鎖、またはそれぞれアミノ酸配列827、828、829を含む3つのCDRを有する重鎖およびそれぞれアミノ酸配列830、831、832を含む3つのCDRを有する軽鎖、またはそれぞれアミノ酸配列833、834、835を含む3つのCDRを有する重鎖およびそれぞれアミノ酸配列836、837、838を含む3つのCDRを有する軽鎖、またはそれぞれアミノ酸配列839、840、841を含む3つのCDRを有する重鎖およびそれぞれアミノ酸配列842、843、844を含む3つのCDRを有する軽鎖を有する。

【0033】

炭酸脱水酵素IX（40）
例示的な抗CA IX抗体は、SEQ ID NO:845を有するVHアミノ酸配列およびSEQ ID NO:846を有するVLアミノ酸配列、SEQ ID NO:847を有するVHアミノ酸配列およびSEQ ID NO:868を有するVLアミノ酸配列、SEQ ID NO:848を有するVHアミノ酸配列およびSEQ ID NO:869を有するVLアミノ酸配列、SEQ ID NO:849を有するVHアミノ酸配列およびSEQ ID NO:870を有するVLアミノ酸配列、SEQ ID NO:850を有するVHアミノ酸配列およびSEQ ID NO:871を有するVLアミノ酸配列、SEQ ID NO:851を有するVHアミノ酸配列およびSEQ ID NO:872を有するVLアミノ酸配列、SEQ ID NO:852を有するVHアミノ酸配列およびSEQ ID NO:873を有するVLアミノ酸配列、SEQ ID NO:853を有するVHアミノ酸配列およびSEQ ID NO:874を有するVLアミノ酸配列、SEQ ID NO:854を有するVHアミノ酸配列およびSEQ ID NO:875を有するVLアミノ酸配列、SEQ ID NO:855を有するVHアミノ酸配列およびSEQ ID NO:876を有するVLアミノ酸配列、SEQ ID NO:856を有するVHアミノ酸配列およびSEQ ID NO:877を有するVLアミノ酸配列、SEQ ID NO:857を有するVHアミノ酸配列およびSEQ ID NO:878を有するVLアミノ酸配列、SEQ ID NO:858を有するVHアミノ酸配列およびSEQ ID NO:879を有するVLアミノ酸配列、SEQ ID NO:859を有するVHアミノ酸配列およびSEQ ID NO:880を有するVLアミノ酸配列、SEQ ID NO:860を有するVHアミノ酸配列およびSEQ ID NO:881を有するVLアミノ酸配列、SEQ ID NO:861を有するVHアミノ酸配列およびSEQ ID NO:882を有するVLアミノ酸配列、SEQ ID NO:862を有するVHアミノ酸配列およびSEQ ID NO:883を有するVLアミノ酸配列、SEQ ID NO:863を有するVHアミノ酸配列およびSEQ ID NO:884を有するVLアミノ酸配列、SEQ ID NO:864を有するVHアミノ酸配列およびSEQ ID NO:885を有するVLアミノ酸配列、SEQ ID NO:865を有するVHアミノ酸配列およびSEQ ID NO:886を有するVLアミノ酸配列、SEQ ID NO:866を有するVHアミノ酸配列およびSEQ ID NO:887を有するVLアミノ酸配列、SEQ ID NO:867を有するVHアミノ酸配列およびSEQ ID NO:888を有するVLアミノ酸配列を有する抗体を含む。

【0034】

他の態様において、抗CA IX抗体は、それぞれアミノ酸配列SEQ ID NO:803、804、805を含む3つのCDRを有する重鎖およびそれぞれアミノ酸配列806、807、808を含む3つのCDRを有する軽鎖、またはアミノ酸配列899、915、909を含む3つのCDRを有する重鎖およびアミノ酸配列905、906、952を含む3つのCDRを有する軽鎖、またはアミノ酸配列899、915、909を含む3つのCDRを有する重鎖およびアミノ酸配列935、943、953を含む3つのCDRを有する軽鎖、またはアミノ酸配列899、915、909を含む3つのCDRを有する重鎖およびアミノ酸配列935、906、954を含む3つのCDRを有する軽鎖、またはアミノ酸配列910、916、923を含む3つのCDRを有する重鎖およびアミノ酸配列936、944、955を含む3つのCDRを有する軽鎖、またはアミノ酸配列899、915、909を含む3つのCDRを有する重鎖およびアミノ酸配列936、944、956を含む3つのCDRを有する軽鎖、またはアミノ酸配列911、917、924を含む3つのCDRを有する重鎖およびアミノ酸配列937、945、957を含む3つのCDRを有する軽鎖、またはアミノ酸配列899、915、909を含む3つのCDRを有する重鎖およびアミノ酸配列935、946、958を含む3つのCDRを有する軽鎖、またはアミノ酸配列899、915、909を含む3つのCDRを有する重鎖およびアミノ酸配列938、946、959を含む3つのCDRを有する軽鎖、またはアミノ酸配列899、915、909を含む3つのCDRを有する重鎖およびアミノ酸配列905、946、960を含む3つのCDRを有する軽鎖、またはアミノ酸配列899、918、925を含む3つのCDRを有する重鎖およびアミノ酸配列937、947、955を含む3つのCDRを有する軽鎖、またはアミノ酸配列899、918、926を含む3つのCDRを有する重鎖およびアミノ酸配列937、945、957を含む3つのCDRを有する軽鎖、またはアミノ酸配列912、919、927を含む3つのCDRを有する重鎖およびアミノ酸配列937、943、961を含む3つのCDRを有する軽鎖、またはアミノ酸配列899、918、928を含む3つのCDRを有する重鎖およびアミノ酸配列937、906、960を含む3つのCDRを有する軽鎖、またはアミノ酸配列899、918、928を含む3つのCDRを有する重鎖およびアミノ酸配列937、906、960を含む3つのCDRを有する軽鎖、またはアミノ酸配列913、920、929を含む3つのCDRを有する重鎖およびアミノ酸配列939、948、962を含む3つのCDRを有する軽鎖、またはアミノ酸配列899、918、930を含む3つのCDRを有する重鎖およびアミノ酸配列935、944、955を含む3つのCDRを有する軽鎖、またはアミノ酸配列899、921、931を含む3つのCDRを有する重鎖およびアミノ酸配列935、944、955を含む3つのCDRを有する軽鎖、またはアミノ酸配列912、919、932を含む3つのCDRを有する重鎖およびアミノ酸配列940、949、963を含む3つのCDRを有する軽鎖、またはアミノ酸配列899、915、909を含む3つのCDRを有する重鎖およびアミノ酸配列935、943、960を含む3つのCDRを有する軽鎖、またはアミノ酸配列914、922、933を含む3つのCDRを有する重鎖およびアミノ酸配列941、950、964を含む3つのCDRを有する軽鎖、またはアミノ酸配列912、918、934を含む3つのCDRを有する重鎖およびアミノ酸配列942、951、965を含む3つのCDRを有する軽鎖を有する。

【0035】

CCケモカイン受容体4（CCR4）（048）
例示的なCCケモカイン受容体4（CCR4）抗体は、SEQ ID NO:969を有するVHヌクレオチド配列およびSEQ ID NO:971を有するVLヌクレオチド配列；SEQ ID NO:969を有するVHヌクレオチド配列およびSEQ ID NO:972を有するVLヌクレオチド配列を有する抗体を含む。

【0036】

例示的なCCR4抗体は、SEQ ID NO:970を有するVHアミノ酸配列およびSEQ ID NO:971を有するVLアミノ酸配列を有する抗体を含む。

【0037】

他の態様において、CCR4抗体は、それぞれアミノ酸配列SEQ ID NO:973、974、975を含む3つのCDRを有する重鎖およびそれぞれアミノ酸配列976、977、978を含む3つのCDRを有する軽鎖を有する。

【0038】

中東呼吸器症候群コロナウイルス（MERS-CoV）（85）
例示的な抗中東呼吸器症候群コロナウイルス（MERS-CoV）抗体は、SEQ ID NO:677を有するVHヌクレオチド配列およびSEQ ID NO:679を有するVLヌクレオチド配列、SEQ ID NO:681を有するVHヌクレオチド配列およびSEQ ID NO:683を有するVLヌクレオチド配列、SEQ ID NO:685を有するVHヌクレオチド配列およびSEQ ID NO:687を有するVLヌクレオチド配列、SEQ ID NO:689を有するVHヌクレオチド配列およびSEQ ID NO:692を有するVLヌクレオチド配列、SEQ ID NO:693を有するVHヌクレオチド配列およびSEQ ID NO:695を有するVLヌクレオチド配列、SEQ ID NO:697を有するVHヌクレオチド配列およびSEQ ID NO:699を有するVLヌクレオチド配列、ならびにSEQ ID NO:701を有するVHヌクレオチド配列およびSEQ ID NO:703を有するVLヌクレオチド配列を有する抗体を含む。

【0039】

例示的な抗中東呼吸器症候群コロナウイルス（MERS-CoV）抗体は、VHアミノ酸配列SEQ ID NO:678およびSEQ ID NO:680を有するVLアミノ酸配列、VHアミノ酸配列SEQ ID NO:682およびSEQ ID NO:684を有するVLアミノ酸配列、VHアミノ酸配列SEQ ID NO:686およびSEQ ID NO:688を有するVLアミノ酸配列、VHアミノ酸配列SEQ ID NO:690およびSEQ ID NO:692を有するVLアミノ酸配列、VHアミノ酸配列SEQ ID NO:694およびSEQ ID NO:696を有するVLアミノ酸配列、VHアミノ酸配列SEQ ID NO:698およびSEQ ID NO:700を有するVLアミノ酸配列、ならびにVHアミノ酸配列SEQ ID NO:702およびSEQ ID NO:704を有するVLアミノ酸配列を有する抗体を含む。

【0040】

他の態様において、抗中東呼吸器症候群コロナウイルス（MERS-CoV）抗体は、705、706および707のアミノ酸配列を含む3つのCDRを有する重鎖ならびにアミノ酸配列722、723および724を含む3つのCDRを有する軽鎖、708、709および710のアミノ酸配列を含む3つのCDRを有する重鎖ならびにアミノ酸配列725、726および727を含む3つのCDRを有する軽鎖、711、712および713のアミノ酸配列を含む3つのCDRを有する重鎖ならびにアミノ酸配列728、729および730を含む3つのCDRを有する軽鎖、711、735および715のアミノ酸配列を含む3つのCDRを有する重鎖ならびにアミノ酸配列731、732および733を含む3つのCDRを有する軽鎖、711、735および716のアミノ酸配列を含む3つのCDRを有する重鎖ならびにアミノ酸配列737、738および739を含む3つのCDRを有する軽鎖、717、718および719のアミノ酸配列を含む3つのCDRを有する重鎖ならびにアミノ酸配列736、742および743を含む3つのCDRを有する軽鎖、ならびに714、720および721のアミノ酸配列を含む3つのCDRを有する重鎖ならびにアミノ酸配列740、729および741を含む3つのCDRを有する軽鎖を有する。

【0041】

GITR（93）
例示的な抗ヒトGITR抗体は、SEQ ID NO:1361を有するVHヌクレオチド配列およびSEQ ID NO:1363を有するVLヌクレオチド配列、SEQ ID NO:1365を有するVHヌクレオチド配列およびSEQ ID NO:1367を有するVLヌクレオチド配列、SEQ ID NO:1369を有するVHヌクレオチド配列およびSEQ ID NO:1371を有するVLヌクレオチド配列、SEQ ID NO:1381を有するVHヌクレオチド配列およびSEQ ID NO:1375を有するVLヌクレオチド配列、SEQ ID NO:1377を有するVHヌクレオチド配列およびSEQ ID NO:1379を有するVLヌクレオチド配列、SEQ ID NO:1381を有するVHヌクレオチド配列およびSEQ ID NO:1383を有するVLヌクレオチド配列、SEQ ID NO:1385を有するVHヌクレオチド配列およびSEQ ID NO:1387を有するVLヌクレオチド配列、SEQ ID NO:1389を有するVHヌクレオチド配列およびSEQ ID NO:1391を有するVLヌクレオチド配列、SEQ ID NO:1393を有するVHヌクレオチド配列およびSEQ ID NO:1395を有するVLヌクレオチド配列、SEQ ID NO:1397を有するVHヌクレオチド配列およびSEQ ID NO:1398を有するVLヌクレオチド配列、またはSEQ ID NO:1401を有するVHヌクレオチド配列およびSEQ ID NO:1403を有するVLヌクレオチド配列を有する抗体を含む。

【0042】

例示的な抗ヒトGITR抗体は、SEQ ID NO:1362を有するVHアミノ酸配列およびSEQ ID NO:1364を有するVLアミノ酸配列、SEQ ID NO:1366を有するVHアミノ酸およびSEQ ID NO:1368を有するVLポリペプチド配列、SEQ ID NO:1371を有するVHアミノ酸配列およびSEQ ID NO:1372を有するVLアミノ酸配列、SEQ ID NO:1382を有するVHアミノ酸配列およびSEQ ID NO:1376を有するVLアミノ酸配列、SEQ ID NO:1378を有するVHヌクレオチド配列およびSEQ ID NO:1380を有するVLヌクレオチド配列、SEQ ID NO:1382を有するVHアミノ酸およびSEQ ID NO:1384を有するVLポリペプチド配列、SEQ ID NO:1386を有するVHアミノ酸配列およびSEQ ID NO:1388を有するVLアミノ酸配列、SEQ ID NO:1390を有するVHアミノ酸配列およびSEQ ID NO:1392を有するVLアミノ酸配列、SEQ ID NO:1394を有するVHアミノ酸およびSEQ ID NO:1396を有するVLポリペプチド配列、SEQ ID NO:1399を有するVHアミノ酸配列およびSEQ ID NO:1400を有するVLアミノ酸配列、またはSEQ ID NO:1402を有するVHアミノ酸配列およびSEQ ID NO:1404を有するVLアミノ酸配列を有する抗体を含む。

【0043】

他の態様において、抗ヒトGITR抗体は、それぞれアミノ酸配列1405、1406および1407を含む3つのCDRを有する重鎖ならびにアミノ酸配列1408、1409および1410を含む3つのCDRを有する軽鎖、それぞれアミノ酸配列1411、1412および1413を含む3つのCDRを有する重鎖ならびにアミノ酸配列1414、1415および1416を含む3つのCDRを有する軽鎖、それぞれアミノ酸配列1417、1418および1419を含む3つのCDRを有する重鎖ならびにアミノ酸配列1420、1421および1422を含む3つのCDRを有する軽鎖、それぞれアミノ酸配列1423、1424および1425を含む3つのCDRを有する重鎖ならびにアミノ酸配列1426、1427および1428を含む3つのCDRを有する軽鎖、それぞれアミノ酸配列1429、1430および1431を含む3つのCDRを有する重鎖ならびにアミノ酸配列1432、1433および1434を含む3つのCDRを有する軽鎖、それぞれアミノ酸配列1435、1436および1437を含む3つのCDRを有する重鎖ならびにアミノ酸配列1438、1439および1440を含む3つのCDRを有する軽鎖、それぞれアミノ酸配列1441、1442および1443を含む3つのCDRを有する重鎖ならびにアミノ酸配列1444、1445および1446を含む3つのCDRを有する軽鎖、それぞれアミノ酸配列1447、1448および1449を含む3つのCDRを有する重鎖ならびにアミノ酸配列1450、1451および1452を含む3つのCDRを有する軽鎖、それぞれアミノ酸配列1453、1454および1455を含む3つのCDRを有する重鎖ならびにアミノ酸配列1456、1457および1458を含む3つのCDRを有する軽鎖、それぞれアミノ酸配列1459、1460および1461を含む3つのCDRを有する重鎖ならびにアミノ酸配列1462、1463および1464を含む3つのCDRを有する軽鎖、またはそれぞれアミノ酸配列1465、1466および1467を含む3つのCDRを有する重鎖ならびにアミノ酸配列1468、1469および1470を含む3つのCDRを有する軽鎖を有する。

【0044】

フラビウイルス（73）
例示的な抗西ナイルウイルスエンベロープタンパク質E（WNE）抗体は、SEQ ID NO:1224を有するVHアミノ酸配列を有するVHヌクレオチド配列およびSEQ ID NO:1226を有するVLアミノ酸配列を有する抗体を含む。

【0045】

例示的な抗西ナイルウイルスエンベロープタンパク質E（WNE）抗体は、SEQ ID NO:1225を有するVHヌクレオチド配列およびSEQ ID NO:1227を有するVLヌクレオチド配列を有する抗体を含む。

【0046】

他の態様において、抗西ナイルウイルスエンベロープタンパク質E（WNE）抗体は、それぞれアミノ酸配列1244、1245および1246を含む3つのCDRを有する重鎖ならびにアミノ酸配列1247、1248および1249を含む3つのCDRを有する軽鎖を有する。

【0047】

CCR4（65）
例示的な抗CCケモカイン受容体4（CCR4）抗体は、SEQ ID NO:1329を有するVHヌクレオチド配列およびSEQ ID NO:1331を有するVLヌクレオチド配列、SEQ ID NO:1333を有するVHヌクレオチド配列およびSEQ ID NO:1335を有するVLヌクレオチド配列、SEQ ID NO:1337を有するVHヌクレオチド配列およびSEQ ID NO:1192を有するVLヌクレオチド配列、SEQ ID NO:1341を有するVHヌクレオチド配列およびSEQ ID NO:1343を有するVLヌクレオチド配列、またはSEQ ID NO:1357を有するVHヌクレオチド配列およびSEQ ID NO:1359を有するVLヌクレオチド配列を有する抗体を含む。

【0048】

例示的な抗CCケモカイン受容体4（CCR4）抗体は、SEQ ID NO:1330を有するV_Hアミノ酸配列およびSEQ ID NO:1332を有するV_Lアミノ酸配列、SEQ ID NO:1334を有するV_Hアミノ酸配列およびSEQ ID NO:1336を有するV_Lアミノ酸配列、SEQ ID NO:1338を有するV_Hアミノ酸配列およびSEQ ID NO:1340を有するV_Lアミノ酸配列、SEQ ID NO:1342を有するV_Hアミノ酸配列およびSEQ ID NO:1344を有するV_Lアミノ酸配列、またはSEQ ID NO:1358を有するV_Hアミノ酸配列およびSEQ ID NO:1360を有するV_Lアミノ酸配列を有する抗体を含む。

【0049】

他の態様において、抗CCケモカイン受容体4（CCR4）抗体は、それぞれアミノ酸配列1203、1208および1211を含む3つのCDRを有する重鎖ならびにアミノ酸配列1207、1209および1216を含む3つのCDRを有する軽鎖、またはそれぞれアミノ酸配列1204、1208および1212を含む3つのCDRを有する重鎖ならびにアミノ酸配列1207、1209および1217を含む3つのCDRを有する軽鎖、またはそれぞれアミノ酸配列1204、1208および1213を含む3つのCDRを有する重鎖ならびにアミノ酸配列1207、1209および1217を含む3つのCDRを有する軽鎖、またはそれぞれアミノ酸配列1205、1208および1214を含む3つのCDRを有する重鎖ならびにアミノ酸配列1207、1209および1218を含む3つのCDRを有する軽鎖、またはそれぞれアミノ酸配列1206、1208および1210を含む3つのCDRを有する重鎖ならびにアミノ酸配列1207、1209および1220を含む3つのCDRを有する軽鎖、またはそれぞれアミノ酸配列1202、1208および1210を含む3つのCDRを有する重鎖ならびにアミノ酸配列1207、1209および1219を含む3つのCDRを有する軽鎖を有する。

【0050】

ヒト免疫グロブリン重鎖可変領域生殖系列遺伝子VH1-69（57）

【0051】

例示的な抗ヒト免疫グロブリン重鎖可変領域生殖系列遺伝子VH1-69抗体は、SEQ ID NO:1153を有するVHヌクレオチド配列およびSEQ ID NO:1155を有するVLヌクレオチド配列、またはSEQ ID NO:1163を有するVHヌクレオチド配列およびSEQ ID NO:1155を有するVLヌクレオチド配列を有する抗体を含む。

【0052】

例示的な抗ヒト免疫グロブリン重鎖可変領域生殖系列遺伝子VH1-69抗体は、SEQ ID NO:1154を有するV_Hアミノ酸配列およびSEQ ID NO:1156を有するV_Lアミノ酸配列、またはSEQ ID NO:1164を有するV_Hアミノ酸配列およびSEQ ID NO:1156を有するV_Lアミノ酸配列を有する抗体を含む。

【0053】

他の態様において、抗ヒト免疫グロブリン重鎖可変領域生殖系列遺伝子VH1-69抗体は、それぞれアミノ酸配列1157、1158および1159を含む3つのCDRを有する重鎖ならびにアミノ酸配列1160、1161および1162を含む3つのCDRを有する軽鎖を有する。

【0054】

インフルエンザ（49）
例示的な抗インフルエンザ抗体は、SEQ ID NO:981を有するVHヌクレオチド配列およびSEQ ID NO:983を有するVLヌクレオチド配列、SEQ ID NO:985を有するVHヌクレオチド配列およびSEQ ID NO:989を有するVLヌクレオチド配列、SEQ ID NO:987を有するVHヌクレオチド配列およびSEQ ID NO:991を有するVLヌクレオチド配列、SEQ ID NO:993を有するVHヌクレオチド配列およびSEQ ID NO:997を有するVLヌクレオチド配列、SEQ ID NO:995を有するVHヌクレオチド配列およびSEQ ID NO:999を有するVKヌクレオチド配列、SEQ ID NO:1001を有するVHヌクレオチド配列およびSEQ ID NO:1005を有するVLヌクレオチド配列、SEQ ID NO:1003を有するVHヌクレオチド配列およびSEQ ID NO:1007を有するVLヌクレオチド配列、SEQ ID NO:1009を有するVHヌクレオチド配列およびSEQ ID NO:1011を有するVLヌクレオチド配列、SEQ ID NO:1013を有するVHヌクレオチド配列およびSEQ ID NO:1015を有するVLヌクレオチド配列、ならびにSEQ ID NO:1017を有するVHヌクレオチド配列およびSEQ ID NO:1019を有するVKヌクレオチド配列、SEQ ID NO:1020を有するVHヌクレオチド配列およびSEQ ID NO:1022を有するVLヌクレオチド配列を有する抗体を含む。

【0055】

例示的な抗インフルエンザ抗体は、SEQ ID NO:982を有するVHアミノ酸配列およびSEQ ID NO:984を有するVLアミノ酸配列、SEQ ID NO:986を有するVHアミノ酸配列およびSEQ ID NO:988を有するVLアミノ酸配列、SEQ ID NO:986を有するVHアミノ酸配列およびSEQ ID NO:990を有するVLアミノ酸配列、SEQ ID NO:992を有するVHアミノ酸配列およびSEQ ID NO:994を有するVLアミノ酸配列、SEQ ID NO:992を有するVHアミノ酸配列およびSEQ ID NO:996を有するVKアミノ酸配列、SEQ ID NO:998を有するVHアミノ酸配列およびSEQ ID NO:1000を有するVLアミノ酸配列、SEQ ID NO:998を有するVHアミノ酸配列およびSEQ ID NO:1002を有するVLアミノ酸配列、SEQ ID NO:1004を有するVHアミノ酸配列およびSEQ ID NO:1006を有するVLアミノ酸配列、SEQ ID NO:1008を有するVHアミノ酸配列およびSEQ ID NO:1010を有するVLアミノ酸配列、SEQ ID NO:1012を有するVHアミノ酸配列およびSEQ ID NO:1014を有するVKアミノ酸配列、ならびにSEQ ID NO:1016を有するVHアミノ酸配列およびSEQ ID NO:1018を有するVLアミノ酸配列を有する抗体を含む。

【0056】

他の態様において、抗インフルエンザ抗体は、1023、1031および1039のアミノ酸配列を含む3つのCDRを有する重鎖ならびにアミノ酸配列1047、1059および1071を含む3つのCDRを有する軽鎖、1023、1032および1040のアミノ酸配列を含む3つのCDRを有する重鎖ならびにアミノ酸配列1048、1060および1072を含む3つのCDRを有する軽鎖、1025、1032および1040のアミノ酸配列を含む3つのCDRを有する重鎖ならびにアミノ酸配列1057、1069および1081を含む3つのCDRを有する軽鎖、1026、1033および1041のアミノ酸配列を含む3つのCDRを有する重鎖ならびにアミノ酸配列1049、1061および1073を含む3つのCDRを有する軽鎖、1026、1033および1041のアミノ酸配列を含む3つのCDRを有する重鎖ならびにアミノ酸配列1054、1066および1078を含む3つのCDRを有する軽鎖、1027、1034および1042のアミノ酸配列を含む3つのCDRを有する重鎖ならびにアミノ酸配列1050、1062および1074を含む3つのCDRを有する軽鎖、1027、1034および1042のアミノ酸配列を含む3つのCDRを有する重鎖ならびにアミノ酸配列1056、1068および1080を含む3つのCDRを有する軽鎖、1028、1035および1043のアミノ酸配列を含む3つのCDRを有する重鎖ならびにアミノ酸配列1051、1063および1065を含む3つのCDRを有する軽鎖、1028、1036および1044のアミノ酸配列を含む3つのCDRを有する重鎖ならびにアミノ酸配列1052、1064および1076を含む3つのCDRを有する軽鎖、1029、1037および1045のアミノ酸配列を含む3つのCDRを有する重鎖ならびにアミノ酸配列1053、1065および1077を含む3つのCDRを有する軽鎖、または1030、1038および1046のアミノ酸配列を含む3つのCDRを有する重鎖ならびにアミノ酸配列1058、1070および1082を含む3つのCDRを有する軽鎖を有する。

【0057】

インフルエンザ（78）
例示的な抗インフルエンザ抗体は、SEQ ID NO:397を有するVHヌクレオチド配列およびSEQ ID NO:398を有するVLヌクレオチド配列、SEQ ID NO:399を有するVHヌクレオチド配列およびSEQ ID NO:400を有するV_Lヌクレオチド配列、SEQ ID NO:401を有するVHヌクレオチド配列およびSEQ ID NO:402を有するV_Lヌクレオチド配列、SEQ ID NO:403を有するVHヌクレオチド配列およびSEQ ID NO:404を有するVLヌクレオチド配列、またはSEQ ID NO:405を有するVHヌクレオチド配列およびSEQ ID NO:406を有するVLヌクレオチド配列、またはSEQ ID NO:407を有するVHヌクレオチド配列およびSEQ ID NO:408を有するVLヌクレオチド配列、またはSEQ ID NO:409を有するVHヌクレオチド配列およびSEQ ID NO:410を有するVLヌクレオチド配列、またはSEQ ID NO:411を有するVHヌクレオチド配列およびSEQ ID NO:412を有するVLヌクレオチド配列、またはSEQ ID NO:413を有するVHヌクレオチド配列およびSEQ ID NO:414を有するVLヌクレオチド配列、またはSEQ ID NO:415を有するVHヌクレオチド配列およびSEQ ID NO:416を有するVLヌクレオチド配列、またはSEQ ID NO:417を有するVHヌクレオチド配列およびSEQ ID NO:418を有するVLヌクレオチド配列、またはSEQ ID NO:419を有するVHヌクレオチド配列およびSEQ ID NO:420を有するVLヌクレオチド配列、またはSEQ ID NO:421を有するVHヌクレオチド配列およびSEQ ID NO:422を有するVLヌクレオチド配列、またはSEQ ID NO:423を有するVHヌクレオチド配列およびSEQ ID NO:424を有するVLヌクレオチド配列、またはSEQ ID NO:425を有するVHヌクレオチド配列およびSEQ ID NO:426を有するVLヌクレオチド配列、またはSEQ ID NO:427を有するVHヌクレオチド配列およびSEQ ID NO:428を有するVLヌクレオチド配列、またはSEQ ID NO:429を有するVHヌクレオチド配列およびSEQ ID NO:430を有するVLヌクレオチド配列、またはSEQ ID NO:431を有するVHヌクレオチド配列およびSEQ ID NO:432を有するVLヌクレオチド配列、またはSEQ ID NO:433を有するVHヌクレオチド配列およびSEQ ID NO:434を有するVLヌクレオチド配列、またはSEQ ID NO:435を有するVHヌクレオチド配列およびSEQ ID NO:436を有するVLヌクレオチド配列、またはSEQ ID NO:437を有するVHヌクレオチド配列およびSEQ ID NO:438を有するVLヌクレオチド配列、またはSEQ ID NO:439を有するVHヌクレオチド配列およびSEQ ID NO:440を有するVLヌクレオチド配列、またはSEQ ID NO:441を有するVHヌクレオチド配列およびSEQ ID NO:442を有するVLヌクレオチド配列、またはSEQ ID NO:541を有するVHヌクレオチド配列およびSEQ ID NO:542を有するVLヌクレオチド配列、またはSEQ ID NO:543を有するVHヌクレオチド配列およびSEQ ID NO:544を有するVLヌクレオチド配列、またはSEQ ID NO:545を有するVHヌクレオチド配列およびSEQ ID NO:546を有するVLヌクレオチド配列、またはSEQ ID NO:547を有するVHヌクレオチド配列およびSEQ ID NO:548を有するVLヌクレオチド配列、またはSEQ ID NO:549を有するVHヌクレオチド配列およびSEQ ID NO:550を有するVLヌクレオチド配列、またはSEQ ID NO:551を有するVHヌクレオチド配列およびSEQ ID NO:552を有するVLヌクレオチド配列、またはSEQ ID NO:553を有するVHヌクレオチド配列およびSEQ ID NO:554を有するVLヌクレオチド配列、またはSEQ ID NO:555を有するVHヌクレオチド配列およびSEQ ID NO:556を有するVLヌクレオチド配列、またはSEQ ID NO:557を有するVHヌクレオチド配列およびSEQ ID NO:558を有するVLヌクレオチド配列、またはSEQ ID NO:559を有するVHヌクレオチド配列およびSEQ ID NO:560を有するVLヌクレオチド配列、またはSEQ ID NO:561を有するVHヌクレオチド配列およびSEQ ID NO:562を有するVLヌクレオチド配列、またはSEQ ID NO:563を有するVHヌクレオチド配列およびSEQ ID NO:564を有するVLヌクレオチド配列、またはSEQ ID NO:565を有するVHヌクレオチド配列およびSEQ ID NO:566を有するVLヌクレオチド配列、またはSEQ ID NO:567を有するVHヌクレオチド配列およびSEQ ID NO:568を有するVLヌクレオチド配列、またはSEQ ID NO:569を有するVHヌクレオチド配列およびSEQ ID NO:570を有するVLヌクレオチド配列、またはSEQ ID NO:571を有するVHヌクレオチド配列およびSEQ ID NO:572を有するVLヌクレオチド配列、またはSEQ ID NO:573を有するVHヌクレオチド配列およびSEQ ID NO:574を有するVLヌクレオチド配列、またはSEQ ID NO:575を有するVHヌクレオチド配列およびSEQ ID NO:576を有するVLヌクレオチド配列、またはSEQ ID NO:577を有するVHヌクレオチド配列およびSEQ ID NO:578を有するVLヌクレオチド配列、またはSEQ ID NO:579を有するVHヌクレオチド配列およびSEQ ID NO:580を有するVLヌクレオチド配列、またはSEQ ID NO:581を有するVHヌクレオチド配列およびSEQ ID NO:582を有するVLヌクレオチド配列、またはSEQ ID NO:583を有するVHヌクレオチド配列およびSEQ ID NO:584を有するVLヌクレオチド配列、またはSEQ ID NO:585を有するVHヌクレオチド配列およびSEQ ID NO:586を有するVLヌクレオチド配列、またはSEQ ID NO:587を有するVHヌクレオチド配列およびSEQ ID NO:588を有するVLヌクレオチド配列、またはSEQ ID NO:589を有するVHヌクレオチド配列およびSEQ ID NO:590を有するVLヌクレオチド配列、またはSEQ ID NO:591を有するVHヌクレオチド配列およびSEQ ID NO:592を有するVLヌクレオチド配列、またはSEQ ID NO:593を有するVHヌクレオチド配列およびSEQ ID NO:594を有するVLヌクレオチド配列、またはSEQ ID NO:595を有するVHヌクレオチド配列およびSEQ ID NO:596を有するVLヌクレオチド配列、またはSEQ ID NO:597を有するVHヌクレオチド配列およびSEQ ID NO:598を有するVLヌクレオチド配列、またはSEQ ID NO:599を有するVHヌクレオチド配列およびSEQ ID NO:600を有するVLヌクレオチド配列を有する抗体を含む。

【0058】

例示的な抗インフルエンザ抗体は、SEQ ID NO:469を有するVHアミノ酸配列およびSEQ ID NO:470を有するVLアミノ酸配列、SEQ ID NO:471を有するVHアミノ酸配列およびSEQ ID NO:472を有するV_Lポリペプチド配列、SEQ ID NO:473を有するVHアミノ酸配列およびSEQ ID NO:474を有するV_Lアミノ酸配列、SEQ ID NO:475を有するVHアミノ酸配列およびSEQ ID NO:476を有するVLアミノ酸配列、またはSEQ ID NO:477を有するVHヌクレオチド配列およびSEQ ID NO:478を有するVLヌクレオチド配列、SEQ ID NO:479を有するVHアミノ酸配列およびSEQ ID NO:480を有するVLアミノ酸配列、SEQ ID NO:481を有するVHアミノ酸配列およびSEQ ID NO:482を有するVLアミノ酸配列、SEQ ID NO:483を有するVHアミノ酸配列およびSEQ ID NO:484を有するVLアミノ酸配列、SEQ ID NO:485を有するVHアミノ酸配列およびSEQ ID NO:486を有するVLアミノ酸配列、SEQ ID NO:487を有するVHアミノ酸配列およびSEQ ID NO:488を有するVLアミノ酸配列、SEQ ID NO:489を有するVHアミノ酸配列およびSEQ ID NO:490を有するVLアミノ酸配列、SEQ ID NO:491を有するVHアミノ酸配列およびSEQ ID NO:492を有するVLアミノ酸配列、SEQ ID NO:493を有するVHアミノ酸配列およびSEQ ID NO:494を有するVLアミノ酸配列、SEQ ID NO:495を有するVHアミノ酸配列およびSEQ ID NO:496を有するVLアミノ酸配列、SEQ ID NO:497を有するVHアミノ酸配列およびSEQ ID NO:498を有するVLアミノ酸配列、SEQ ID NO:499を有するVHアミノ酸配列およびSEQ ID NO:500を有するVLアミノ酸配列、SEQ ID NO:501を有するVHアミノ酸配列およびSEQ ID NO:502を有するVLアミノ酸配列、SEQ ID NO:503を有するVHアミノ酸配列およびSEQ ID NO:504を有するVLアミノ酸配列、SEQ ID NO:505を有するVHアミノ酸配列およびSEQ ID NO:506を有するVLアミノ酸配列、SEQ ID NO:507を有するVHアミノ酸配列およびSEQ ID NO:508を有するVLアミノ酸配列、SEQ ID NO:509を有するVHアミノ酸配列およびSEQ ID NO:510を有するVLアミノ酸配列、SEQ ID NO:511を有するVHアミノ酸配列およびSEQ ID NO:512を有するVLアミノ酸配列、SEQ ID NO:513を有するVHアミノ酸配列およびSEQ ID NO:514を有するVLアミノ酸配列、SEQ ID NO:515を有するVHアミノ酸配列およびSEQ ID NO:516を有するVLアミノ酸配列、SEQ ID NO:517を有するVHアミノ酸配列およびSEQ ID NO:518を有するVLアミノ酸配列、SEQ ID NO:519を有するVHアミノ酸配列およびSEQ ID NO:520を有するVLアミノ酸配列、SEQ ID NO:521を有するVHアミノ酸配列およびSEQ ID NO:522を有するVLアミノ酸配列、SEQ ID NO:523を有するVHアミノ酸配列およびSEQ ID NO:524を有するVLアミノ酸配列、SEQ ID NO:525を有するVHアミノ酸配列およびSEQ ID NO:526を有するVLアミノ酸配列、SEQ ID NO:527を有するVHアミノ酸配列およびSEQ ID NO:528を有するVLアミノ酸配列、SEQ ID NO:529を有するVHアミノ酸配列およびSEQ ID NO:530を有するVLアミノ酸配列、SEQ ID NO:531を有するVHアミノ酸配列およびSEQ ID NO:532を有するVLアミノ酸配列、SEQ ID NO:533を有するVHアミノ酸配列およびSEQ ID NO:534を有するVLアミノ酸配列、SEQ ID NO:535を有するVHアミノ酸配列およびSEQ ID NO:536を有するVLアミノ酸配列、SEQ ID NO:537を有するVHアミノ酸配列およびSEQ ID NO:538を有するVLアミノ酸配列、SEQ ID NO:539を有するVHアミノ酸配列およびSEQ ID NO:540を有するVLアミノ酸配列、SEQ ID NO:601を有するVHアミノ酸配列およびSEQ ID NO:602を有するVLアミノ酸配列、SEQ ID NO:603を有するVHアミノ酸配列およびSEQ ID NO:604を有するVLアミノ酸配列、SEQ ID NO:605を有するVHアミノ酸配列およびSEQ ID NO:606を有するVLアミノ酸配列、SEQ ID NO:607を有するVHアミノ酸配列およびSEQ ID NO:608を有するVLアミノ酸配列、SEQ ID NO:609を有するVHアミノ酸配列およびSEQ ID NO:610を有するVLアミノ酸配列、SEQ ID NO:611を有するVHアミノ酸配列およびSEQ ID NO:612を有するVLアミノ酸配列、SEQ ID NO:613を有するVHアミノ酸配列およびSEQ ID NO:614を有するVLアミノ酸配列、SEQ ID NO:615を有するVHアミノ酸配列およびSEQ ID NO:616を有するVLアミノ酸配列、SEQ ID NO:617を有するVHアミノ酸配列およびSEQ ID NO:618を有するVLアミノ酸配列、SEQ ID NO:619を有するVHアミノ酸配列およびSEQ ID NO:620を有するVLアミノ酸配列、SEQ ID NO:621を有するVHアミノ酸配列およびSEQ ID NO:622を有するVLアミノ酸配列、SEQ ID NO:623を有するVHアミノ酸配列およびSEQ ID NO:624を有するVLアミノ酸配列、SEQ ID NO:625を有するVHアミノ酸配列およびSEQ ID NO:626を有するVLアミノ酸配列、SEQ ID NO:627を有するVHアミノ酸配列およびSEQ ID NO:628を有するVLアミノ酸配列、SEQ ID NO:629を有するVHアミノ酸配列およびSEQ ID NO:630を有するVLアミノ酸配列、SEQ ID NO:631を有するVHアミノ酸配列およびSEQ ID NO:632を有するVLアミノ酸配列、SEQ ID NO:633を有するVHアミノ酸配列およびSEQ ID NO:634を有するVLアミノ酸配列、SEQ ID NO:635を有するVHアミノ酸配列およびSEQ ID NO:636を有するVLアミノ酸配列、SEQ ID NO:637を有するVHアミノ酸配列およびSEQ ID NO:638を有するVLアミノ酸配列、SEQ ID NO:639を有するVHアミノ酸配列およびSEQ ID NO:640を有するVLアミノ酸配列、SEQ ID NO:641を有するVHアミノ酸配列およびSEQ ID NO:642を有するVLアミノ酸配列、SEQ ID NO:643を有するVHアミノ酸配列およびSEQ ID NO:644を有するVLアミノ酸配列、SEQ ID NO:645を有するVHアミノ酸配列およびSEQ ID NO:646を有するVLアミノ酸配列、SEQ ID NO:647を有するVHアミノ酸配列およびSEQ ID NO:648を有するVLアミノ酸配列、SEQ ID NO:649を有するVHアミノ酸配列およびSEQ ID NO:650を有するVLアミノ酸配列、SEQ ID NO:651を有するVHアミノ酸配列およびSEQ ID NO:652を有するVLアミノ酸配列、SEQ ID NO:653を有するVHアミノ酸配列およびSEQ ID NO:654を有するVLアミノ酸配列、SEQ ID NO:655を有するVHアミノ酸配列およびSEQ ID NO:656を有するVLアミノ酸配列、SEQ ID NO:657を有するVHアミノ酸配列およびSEQ ID NO:658を有するVLアミノ酸配列、SEQ ID NO:659を有するVHアミノ酸配列およびSEQ ID NO:660を有するVLアミノ酸配列を有する抗体を含む。

【0059】

他の態様において、抗インフルエンザ抗体は、それぞれアミノ酸配列SEQ ID NO:1、37、73を含む3つのCDRを有する重鎖およびそれぞれアミノ酸配列109、145、181を含む3つのCDRを有する軽鎖、またはそれぞれアミノ酸配列2、38、74を含む3つのCDRを有する重鎖およびそれぞれアミノ酸配列110、146、182を含む3つのCDRを有する軽鎖、またはそれぞれアミノ酸配列3、39、75を含む3つのCDRを有する重鎖およびそれぞれアミノ酸配列111、147、183を含む3つのCDRを有する軽鎖、またはそれぞれアミノ酸配列4、40、76を含む3つのCDRを有する重鎖およびそれぞれアミノ酸配列112、148、184を含む3つのCDRを有する軽鎖、またはそれぞれアミノ酸配列5、41、77を含む3つのCDRを有する重鎖およびそれぞれアミノ酸配列113、149、185を含む3つのCDRを有する軽鎖、またはそれぞれアミノ酸配列6、42、78を含む3つのCDRを有する重鎖およびそれぞれアミノ酸配列114、150、186を含む3つのCDRを有する軽鎖、またはそれぞれアミノ酸配列7、43、79を含む3つのCDRを有する重鎖およびそれぞれアミノ酸配列115、151、187を含む3つのCDRを有する軽鎖、またはそれぞれアミノ酸配列8、44、80を含む3つのCDRを有する重鎖およびそれぞれアミノ酸配列116、152、188を含む3つのCDRを有する軽鎖、またはそれぞれアミノ酸配列9、45、81を含む3つのCDRを有する重鎖およびそれぞれアミノ酸配列117、153、189を含む3つのCDRを有する軽鎖、またはそれぞれアミノ酸配列10、46、82を含む3つのCDRを有する重鎖およびそれぞれアミノ酸配列118、154、190を含む3つのCDRを有する軽鎖、またはそれぞれアミノ酸配列11、47、83を含む3つのCDRを有する重鎖およびそれぞれアミノ酸配列119、155、191を含む3つのCDRを有する軽鎖、またはそれぞれアミノ酸配列12、48、84を含む3つのCDRを有する重鎖およびそれぞれアミノ酸配列120、156、192を含む3つのCDRを有する軽鎖、またはそれぞれアミノ酸配列13、49、85を含む3つのCDRを有する重鎖およびそれぞれアミノ酸配列121、157、193を含む3つのCDRを有する軽鎖、またはそれぞれアミノ酸配列14、50、86を含む3つのCDRを有する重鎖およびそれぞれアミノ酸配列122、158、194を含む3つのCDRを有する軽鎖、またはそれぞれアミノ酸配列15、51、87を含む3つのCDRを有する重鎖およびそれぞれアミノ酸配列123、159、195を含む3つのCDRを有する軽鎖、またはそれぞれアミノ酸配列16、52、88を含む3つのCDRを有する重鎖およびそれぞれアミノ酸配列124、160、196を含む3つのCDRを有する軽鎖、またはそれぞれアミノ酸配列17、53、89を含む3つのCDRを有する重鎖およびそれぞれアミノ酸配列125、161、197を含む3つのCDRを有する軽鎖、またはそれぞれアミノ酸配列18、54、90を含む3つのCDRを有する重鎖およびそれぞれアミノ酸配列126、162、198を含む3つのCDRを有する軽鎖、またはそれぞれアミノ酸配列19、55、91を含む3つのCDRを有する重鎖およびそれぞれアミノ酸配列127、163、199を含む3つのCDRを有する軽鎖、またはそれぞれアミノ酸配列20、56、92を含む3つのCDRを有する重鎖およびそれぞれアミノ酸配列128、164、200を含む3つのCDRを有する軽鎖、またはそれぞれアミノ酸配列21、57、93を含む3つのCDRを有する重鎖およびそれぞれアミノ酸配列129、165、201を含む3つのCDRを有する軽鎖、またはそれぞれアミノ酸配列22、58、94を含む3つのCDRを有する重鎖およびそれぞれアミノ酸配列130、166、202を含む3つのCDRを有する軽鎖、またはそれぞれアミノ酸配列23、59、95を含む3つのCDRを有する重鎖およびそれぞれアミノ酸配列131、167、203を含む3つのCDRを有する軽鎖、またはそれぞれアミノ酸配列24、60、96を含む3つのCDRを有する重鎖およびそれぞれアミノ酸配列132、168、204を含む3つのCDRを有する軽鎖、またはそれぞれアミノ酸配列25、61、95を含む3つのCDRを有する重鎖およびそれぞれアミノ酸配列133、169、205を含む3つのCDRを有する軽鎖、またはそれぞれアミノ酸配列26、62、96を含む3つのCDRを有する重鎖およびそれぞれアミノ酸配列134、170、206を含む3つのCDRを有する軽鎖、またはそれぞれアミノ酸配列27、63、97を含む3つのCDRを有する重鎖およびそれぞれアミノ酸配列135、171、207を含む3つのCDRを有する軽鎖、またはそれぞれアミノ酸配列28、64、98を含む3つのCDRを有する重鎖およびそれぞれアミノ酸配列136、172、208を含む3つのCDRを有する軽鎖、またはそれぞれアミノ酸配列29、65、99を含む3つのCDRを有する重鎖およびそれぞれアミノ酸配列137、173、209を含む3つのCDRを有する軽鎖、またはそれぞれアミノ酸配列30、66、100を含む3つのCDRを有する重鎖およびそれぞれアミノ酸配列138、174、210を含む3つのCDRを有する軽鎖、またはそれぞれアミノ酸配列31、67、101を含む3つのCDRを有する重鎖およびそれぞれアミノ酸配列139、175、211を含む3つのCDRを有する軽鎖、またはそれぞれアミノ酸配列32、68、102を含む3つのCDRを有する重鎖およびそれぞれアミノ酸配列140、176、212を含む3つのCDRを有する軽鎖、またはそれぞれアミノ酸配列33、69、103を含む3つのCDRを有する重鎖およびそれぞれアミノ酸配列141、177、213を含む3つのCDRを有する軽鎖、またはそれぞれアミノ酸配列34、70、104を含む3つのCDRを有する重鎖およびそれぞれアミノ酸配列142、178、214を含む3つのCDRを有する軽鎖、またはそれぞれアミノ酸配列35、71、105を含む3つのCDRを有する重鎖およびそれぞれアミノ酸配列143、179、215を含む3つのCDRを有する軽鎖、またはそれぞれアミノ酸配列36、72、106を含む3つのCDRを有する重鎖およびそれぞれアミノ酸配列144、180、216を含む3つのCDRを有する軽鎖、またはそれぞれアミノ酸配列217、247、277を含む3つのCDRを有する重鎖およびそれぞれアミノ酸配列307、337、367を含む3つのCDRを有する軽鎖、またはそれぞれアミノ酸配列218、248、278を含む3つのCDRを有する重鎖およびそれぞれアミノ酸配列308、338、368を含む3つのCDRを有する軽鎖、またはそれぞれアミノ酸配列219、249、279を含む3つのCDRを有する重鎖およびそれぞれアミノ酸配列309、339、369を含む3つのCDRを有する軽鎖、またはそれぞれアミノ酸配列220、250、280を含む3つのCDRを有する重鎖およびそれぞれアミノ酸配列310、340、370を含む3つのCDRを有する軽鎖、またはそれぞれアミノ酸配列221、251、281を含む3つのCDRを有する重鎖およびそれぞれアミノ酸配列311、341、371を含む3つのCDRを有する軽鎖、またはそれぞれアミノ酸配列222、252、282を含む3つのCDRを有する重鎖およびそれぞれアミノ酸配列312、342、372を含む3つのCDRを有する軽鎖、またはそれぞれアミノ酸配列223、253、283を含む3つのCDRを有する重鎖およびそれぞれアミノ酸配列313、343、373を含む3つのCDRを有する軽鎖、またはそれぞれアミノ酸配列224、254、284を含む3つのCDRを有する重鎖およびそれぞれアミノ酸配列314、344、374を含む3つのCDRを有する軽鎖、またはそれぞれアミノ酸配列225、255、285を含む3つのCDRを有する重鎖およびそれぞれアミノ酸配列315、345、375を含む3つのCDRを有する軽鎖、またはそれぞれアミノ酸配列226、256、286を含む3つのCDRを有する重鎖およびそれぞれアミノ酸配列316、346、376を含む3つのCDRを有する軽鎖、またはそれぞれアミノ酸配列227、257、287を含む3つのCDRを有する重鎖およびそれぞれアミノ酸配列317、347、377を含む3つのCDRを有する軽鎖、またはそれぞれアミノ酸配列228、258、288を含む3つのCDRを有する重鎖およびそれぞれアミノ酸配列318、348、378を含む3つのCDRを有する軽鎖、またはそれぞれアミノ酸配列229、259、289を含む3つのCDRを有する重鎖およびそれぞれアミノ酸配列319、349、379を含む3つのCDRを有する軽鎖、またはそれぞれアミノ酸配列230、260、290を含む3つのCDRを有する重鎖およびそれぞれアミノ酸配列320、350、380を含む3つのCDRを有する軽鎖、またはそれぞれアミノ酸配列231、261、291を含む3つのCDRを有する重鎖およびそれぞれアミノ酸配列321、351、381を含む3つのCDRを有する軽鎖、またはそれぞれアミノ酸配列232、262、292を含む3つのCDRを有する重鎖およびそれぞれアミノ酸配列322、352、382を含む3つのCDRを有する軽鎖、またはそれぞれアミノ酸配列233、263、293を含む3つのCDRを有する重鎖およびそれぞれアミノ酸配列323、353、383を含む3つのCDRを有する軽鎖、またはそれぞれアミノ酸配列234、273、294を含む3つのCDRを有する重鎖およびそれぞれアミノ酸配列324、354、384を含む3つのCDRを有する軽鎖、またはそれぞれアミノ酸配列235、274、295を含む3つのCDRを有する重鎖およびそれぞれアミノ酸配列325、355、385を含む3つのCDRを有する軽鎖、またはそれぞれアミノ酸配列236、275、296を含む3つのCDRを有する重鎖およびそれぞれアミノ酸配列326、356、386を含む3つのCDRを有する軽鎖、またはそれぞれアミノ酸配列237、276、297を含む3つのCDRを有する重鎖およびそれぞれアミノ酸配列327、357、387を含む3つのCDRを有する軽鎖、またはそれぞれアミノ酸配列237、277、298を含む3つのCDRを有する重鎖およびそれぞれアミノ酸配列328、358、388を含む3つのCDRを有する軽鎖、またはそれぞれアミノ酸配列238、278、299を含む3つのCDRを有する重鎖およびそれぞれアミノ酸配列329、359、389を含む3つのCDRを有する軽鎖、またはそれぞれアミノ酸配列239、279、300を含む3つのCDRを有する重鎖およびそれぞれアミノ酸配列330、360、390を含む3つのCDRを有する軽鎖、またはそれぞれアミノ酸配列240、280、301を含む3つのCDRを有する重鎖およびそれぞれアミノ酸配列331、361、391を含む3つのCDRを有する軽鎖、またはそれぞれアミノ酸配列241、281、302を含む3つのCDRを有する重鎖およびそれぞれアミノ酸配列332、362、392を含む3つのCDRを有する軽鎖、またはそれぞれアミノ酸配列242、282、303を含む3つのCDRを有する重鎖およびそれぞれアミノ酸配列333、363、393を含む3つのCDRを有する軽鎖、またはそれぞれアミノ酸配列243、283、304を含む3つのCDRを有する重鎖およびそれぞれアミノ酸配列334、364、394を含む3つのCDRを有する軽鎖、またはそれぞれアミノ酸配列244、284、305を含む3つのCDRを有する重鎖およびそれぞれアミノ酸配列335、365、395を含む3つのCDRを有する軽鎖、またはそれぞれアミノ酸配列245、285、306を含む3つのCDRを有する重鎖およびそれぞれアミノ酸配列336、366、396を含む3つのCDRを有する軽鎖を有する。

【0060】

他の抗インフルエンザ抗体は、以下の表1に示されるアミノ酸または核酸配列を有するものを含む。

【0061】

（表１Ａ）抗体3I14の可変領域の核酸配列

【0062】

（表１Ｂ）抗体3I14の可変領域のアミノ酸配列

【0063】

（表１Ｃ）抗体3I14V_LD94Nの可変領域の核酸配列

【0064】

（表１Ｃ）抗体3I14V_LD94Nの可変領域のアミノ酸配列

【0065】

3I14および3I14V_LD94N中和性インフルエンザ抗体の重鎖および軽鎖の相補性決定領域のアミノ酸配列を以下の表2に示す。

【0066】

（表２）

【0067】

scFv以外の他の結合ドメイン、例えば、非限定的な例としてラクダ単一ドメイン抗体フラグメントもしくは受容体リガンド、抗体結合ドメイン、抗体超可変ループまたはCDRもまた、リンパ球の事前決定された標的化のために使用され得る。

【0068】

好ましい態様において、膜貫通ドメインはさらに、細胞外リガンド結合ドメインと膜貫通ドメインの間にストーク領域を含む。本明細書で使用される「ストーク領域」という用語は、概ね、膜貫通ドメインを細胞外リガンド結合ドメインに連結するよう機能する任意のオリゴペプチドまたはポリペプチドを意味する。特に、ストーク領域は、細胞外リガンド結合ドメインに高い柔軟性およびアクセス性を提供するために使用される。ストーク領域は、最大300個のアミノ酸、好ましくは10～100個のアミノ酸およびより好ましくは25～50個のアミノ酸を含み得る。ストーク領域は、天然分子のすべてまたは一部分、例えばCD8、CD4もしくはCD28の細胞外領域のすべてまたは一部分または抗体定常領域のすべてまたは一部分に由来し得る。あるいは、ストーク領域は、天然に存在するストーク配列に対応する合成配列であり得る、または完全合成ストーク配列であり得る。好ましい態様において、ストーク領域は、ヒトCD8アルファ鎖の一部分である。

【0069】

本発明のCARのシグナル伝達ドメインまたは細胞内シグナル伝達ドメインは、標的への細胞外リガンド結合ドメインの結合後の、免疫細胞および免疫応答を活性化させる細胞内シグナルを担っている。別の言葉で言うと、シグナル伝達ドメインは、CARを発現する免疫細胞の通常のエフェクター機能の少なくとも1つの活性化を担っている。例えば、T細胞のエフェクター機能は、細胞溶解活性またはサイトカインの分泌を含むヘルパー活性であり得る。したがって、「シグナル伝達ドメイン」という用語は、エフェクターシグナル機能を伝達し、その細胞に特別な機能を発揮させるタンパク質の一部分を表す。

【0070】

シグナル伝達ドメインは、抗原依存的な一次活性化を開始させるものと二次的または共刺激シグナルを提供するよう抗原非依存的な様式で作用するものの2つの異なるクラスの細胞質シグナル配列を含む。一次細胞質シグナル配列は、免疫受容体チロシンベース活性化モチーフまたはITAMとして公知のシグナルモチーフを含み得る。ITAMは、syk/zap70クラスのチロシンキナーゼに対する結合部位として機能する様々な受容体の細胞質内尾部で見出される十分に定義されたシグナルモチーフである。本発明において使用されるITAMの例は、非限定的な例として、TCRゼータ、FcRガンマ、FcRベータ、FcRイプシロン、CD3ガンマ、CD3デルタ、CD3イプシロン、CD5、CD22、CD79a、CD79bおよびCD66d由来のものを含み得る。好ましい態様において、CARのシグナル伝達ドメインは、CD3ゼータシグナル伝達ドメインまたはFcイプシロンRIベータもしくはガンマ鎖の細胞質内ドメインを含み得る。別の好ましい態様において、シグナル伝達ドメインはCD3ゼータによって提供され、共刺激がCD28および腫瘍壊死因子受容体（TNFr）、例えば4-1BBまたはOX40により提供される。

【0071】

特定の態様において、本発明のCARの細胞内シグナル伝達ドメインは、共刺激シグナル分子を含む。いくつかの態様において、細胞内シグナル伝達ドメインは、2、3、4個またはそれ以上の共刺激分子を直列で含む。共刺激分子は、効果的な免疫応答に必要とされる抗原受容体またはそれらのリガンド以外の細胞表面分子である。

【0072】

「共刺激リガンド」は、T細胞上の同種共刺激分子に特異的に結合し、それによって、例えばペプチドを積載したMHC分子とTCR/CD3複合体の結合により提供される一次シグナルに加えて、増殖の活性化、分化等を含むがこれらに限定されないT細胞応答を媒介するシグナルを提供する抗原提示細胞上の分子を表す。共刺激リガンドは、CD7、B7-1（CD80）、B7-2（CD86）、PD-L1、PD-L2、4-1BBL、OX40L、誘導性共刺激リガンド（ICOS-L）、細胞内接着分子（ICAM、CD30L、CD40、CD70、CD83、HLA-G、MICA、M1CB、HVEM、リンホトキシンベータ受容体、3/TR6、ILT3、ILT4、Tollリガンド受容体に結合するアゴニストまたは抗体およびB7-H3に特異的に結合するリガンドを含み得るがこれらに限定されない。共刺激リガンドはまた、特に、T細胞上に存在する共刺激分子、例えば非限定的に、CD27、CD28、4-IBB、OX40、CD30、CD40、PD-1、ICOS、リンパ球機能関連抗原-1（LFA-1）、CD2、CD7、LTGHT、NKG2C、B7-H3、CD83に特異的に結合するリガンド、に特異的に結合する抗体を含む。

【0073】

「共刺激分子」は、共刺激リガンドに特異的に結合し、それによってその細胞による共刺激応答、例えば非限定的に、増殖、を媒介するT細胞上の同種結合パートナーを表す。共刺激分子は、MHCクラス1分子、BTLAおよびTollリガンド受容体を含むがこれらに限定されない。共刺激分子の例は、CD27、CD28、CD8、4-1BB（CD137）、OX40、CD30、CD40、PD-1、ICOS、リンパ球機能関連抗原-1（LFA-1）、CD2、CD7、LIGHT、NKG2C、B7-H3およびCD83に特異的に結合するリガンド等を含む。別の特定の態様において、シグナル伝達ドメインは、共刺激性TNFRメンバーファミリーの細胞質内尾部である、TNFR関連因子2（TRAF2)結合モチーフである。共刺激性TNFRファミリーメンバーの細胞質尾部は、メジャー保存モチーフ（P/S/A)X(Q/E)E）またはマイナーモチーフ（PXQXXD）からなるTRAF2結合モチーフを含み、ここでXは任意のアミノ酸である。TRAFタンパク質は、受容体の三量体化に応答して多くのTNFRの細胞内尾部に誘導される。

【0074】

適当な膜貫通ポリペプチドの顕著な特徴は、免疫細胞、特にリンパ球細胞またはナチュラルキラー（NK）細胞の表面上で発現される能力、および免疫細胞の細胞応答を既定の標的細胞に向けるよう相互作用することを含む。細胞外リガンド結合ドメインおよび／またはシグナル伝達ドメインを含む本発明のCARの異なる膜貫通ポリペプチドは、標的リガンドとの結合後のシグナル伝達に関与し、免疫応答を誘導するよう相互作用する。膜貫通ドメインは、天然源または合成源のいずれか由来であり得る。膜貫通ドメインは、任意の膜結合または膜貫通タンパク質由来であり得る。

【0075】

本明細書で使用される「の一部分」という用語は、より短いポリペプチドであるその分子の任意のサブセットを表す。あるいは、ポリペプチドのアミノ酸配列機能変種は、そのポリペプチドをコードするDNA内における変異によって調製され得る。そのような変種または機能変種は、例えば、アミノ酸配列内の残基からの欠失または残基の挿入もしくは置換を含む。欠失、挿入および置換の任意の組み合わせもまた、最終コンストラクトが所望の活性を有する限り、その最終コンストラクトに到達するよう、特に特異的な抗標的細胞免疫活性を示すようなされ得る。宿主内での本発明のCARの機能は、特定の標的に結合した際のこのCARのシグナル能を実証するのに適したアッセイにおいて検出可能である。そのようなアッセイは、当業者に利用可能である。例えば、このアッセイ、例えば、カルシウムイオン放出、細胞内チロシンリン酸化、リン酸イノシトールのターンオーバーまたはそのようにしてもたらされるインターロイキン（IL）2、インターフェロン・ガンマ、GM-CSF、IL-3、IL-4産生の増加の測定を含むアッセイは、標的の結合により誘起されたシグナル伝達経路の検出を可能にする。

【0076】

細胞
本発明の態様は、CARを発現する細胞（すなわち、CARTS）を含む。細胞は、癌治療のためにCARを発現することができる免疫細胞またはCARをコードする発現ベクターを保持する細胞、例えば細菌細胞を含む任意の種の細胞であり得る。本明細書で使用される場合、「細胞」、「細胞株」および「細胞培養物」という用語は、言い換え可能に使用され得る。また、これらの用語はすべて、任意かつすべての後続世代であるそれらの子孫を包含する。すべての子孫は故意のまたは故意でない変異のために同一ではないかもしれないことが理解される。異種核酸配列の発現との関係で、「宿主細胞」は、ベクターを複製することおよび／またはベクターによってコードされる異種遺伝子を発現することができる真核生物細胞を表す。宿主細胞は、ベクターのレシピエントとして使用することができ、レシピエントとして使用されていたものである。宿主細胞は、「トランスフェクト」または「形質転換」され得、これらは外来核酸がその宿主細胞に移入または導入されるプロセスを表す。形質転換された細胞は、初代該当細胞およびその子孫を含む。本明細書で使用される場合、「操作された」および「組み換え」細胞または宿主細胞という用語は、外来核酸配列、例えばベクターが導入された細胞を表すことが意図されている。したがって、組み換え細胞は、組み換え導入された核酸を含まない天然に存在する細胞と区別することができる。本発明の態様において、宿主細胞は、細胞傷害性T細胞（TC、細胞傷害性Tリンパ球、CTL、Tキラー細胞、細胞溶解性T細胞、CD8+ T細胞またはキラーT細胞としても公知である）を含むT細胞であり、NK細胞およびNKT細胞も本発明に包含される。

【0077】

いくつかのベクターは、それを原核生物細胞および真核生物細胞の両方において複製および／または発現させることができる制御配列を利用し得る。当業者はさらに、それらを維持するおよびベクターの複製を行うために上記宿主細胞のすべてをインキュベートする条件を理解しているであろう。ベクターの大規模生産ならびにベクターによりコードされる核酸およびそれらの同種ポリペプチド、タンパク質またはペプチドの生産を実現する技術および条件もまた理解され知られている。

【0078】

細胞は、自己細胞、同系細胞、同種細胞およびいくつかの例では異種細胞でさえあり得る。

【0079】

多くの状況において、当業者は、処置を終わらせることを望む場合、細胞が腫瘍性となる場合、その細胞が存在した後に不在となることが関心対象となる研究において、または他の場合に、改変されたCTLを死滅することができることを望み得る。この目的で、当業者は、制御された条件下で改変された細胞を死滅することができる特定の遺伝子産物、例えば誘導性自殺遺伝子の発現を提供し得る。

【0080】

アームドCARTS
本発明はさらに、1つまたは複数のポリペプチドを分泌するよう改変されたCARTSを含む。ポリペプチドは、例えば、抗体またはサイトカインであり得る。好ましくは、抗体は、CAIX、GITR、PD-L1、PD-L2、PD-1またはCCR4に特異的である。

【0081】

アームドCARTSは、標的部位、例えば腫瘍部位でポリペプチドを同時に分泌するという利点を有する。

【0082】

アームドCARTは、細胞内シグナル伝達ドメインの後に関心対象のポリペプチドをコードする核酸を含めることによって構築され得る。好ましくは、内部リボソーム侵入部位（IRES）が、細胞内シグナル伝達ドメインと関心対象のポリペプチドの間に配置される。当業者は、複数のIRES配列を直列で用いることによって2つ以上のポリペプチドを発現させることができることを理解することができる。

【0083】

1つの態様において、本明細書に示される方法および組成物は、T細胞の疲弊に対処するためにRCC環境で抗PD-L1 IgGを分泌する能力で武装された第2世代の標的特異的抗CAIX CAR T細胞を提供する。CD28共刺激ドメインを含むヒト抗CAIX CARは、マウス内のヒトcRCC異種移植片におけるその死滅活性および低い免疫原性に基づき選択された。抗PD-L1 IgG1またはIgG4を分泌する抗CAIX CART細胞を、両方ともに無関係の抗SARS IgG1を分泌する無関係の抗BCMA CARまたは抗CAIX CARと広範囲に及び比較した。我々は、CARの安定な発現およびすべてのCART細胞の高い増殖性を実証した。抗CAIX CART細胞は、CAIX+ RCC細胞との接触によってクローン性増殖を起こす能力を有し、また腫瘍の抑制性を向上させ得る高レベルのIFN□およびIL-2を放出するよう活性化された。これらの抗CAIX CART細胞はまた、高レベルの抗PD-L1 IgG1またはIgG4を分泌することができ、これらの抗体はインビトロおよびインビボでPD-L1と特異的に相互作用して疲弊マーカーPD-1、Tim-3およびLag-3の下方調節を誘導することができる。これらの結果は、腫瘍微小環境に分泌された抗PD-L1抗体がT細胞の疲弊を好転させ、抗CAIX CART細胞の抗腫瘍活性を促進することができることを示している。これらの抗CAIX CART細胞、主に抗PD-L1を分泌するものはまた、RCCのNSG同所マウスモデルにおいてCAIX+ RCC細胞の増殖を抑制して腫瘍の成長を遅らせ、腫瘍のサイズおよび重量を小さくすることができる。加えて、抗PD-L1のIgG1アイソタイプを分泌する抗CAIX CART細胞はまた、インビトロでADCCおよびインビボで腫瘍部位に浸潤するヒトNK細胞の数の増加を誘導することができた。インビボで抗PD-L1のIgG1アイソタイプを認識するNK細胞の能力を決定するために、各グループの2匹のマウスにおいてのみ、それらの安楽死の2日前にヒトNK細胞を注射し、このことが実証された。このマウスモデルを用いた我々の以前の実験は、これらの細胞がそれらの血液中で数日間しか維持されないことを示していたので、ヒトNK細胞の注射は、処置の開始時に行わなかった。

【0084】

1つの態様において、マウスへのCART細胞の注射を、CART細胞単独の治療効果への影響を避けるために、インターロイキンの添加なしで行った。

【0085】

別の態様において、CART細胞は、サイトカイン、例えばIL-2、IL-4、IL-7、IL-9、IL-15およびIL-21の使用によって維持され得る。

【0086】

IL-2、IL-4、IL-7、IL-9、IL-15およびIL-21等の、γc受容体を共有するサイトカインは、記憶T細胞の発生および維持に重要である。その中でも、IL-21は、低分化表現型を促進し、それによって腫瘍特異的CD8 T細胞を増加させ、IL-2またはIL-15との比較でマウス黒色腫モデルにおいて抗腫瘍効果を増加させる。

【0087】

特定の態様において、CART細胞は、IL-21を用いて維持される。

【0088】

CAIXは、いくつかの組織においても生理学的に発現されるものの、多くの腫瘍、特にcRCCにおけるその過剰発現から、癌標的化全身治療の開発における一貫したマーカーである。

【0089】

1つの態様において、CAR内の抗CAIX scFvは、そのタンパク質の中心部分に位置するCAIXの触媒ドメインを認識し、これが、CAIXの高発現部位へのその特異性を高め得る。

【0090】

本明細書に示されるCARのための共刺激ドメインとしてのCD28の選択は、CD28 CARが活発な増殖応答をもたらし、エフェクター機能を向上させるのに対して、4-1BBベースのCARは即時的でない効果に対応し得るより漸進的なT細胞の蓄積を誘導するという事実に基づいた。1つの態様において、CD28は、CARコンストラクトにおいて41BBによって置き換えられる。

【0091】

T細胞の疲弊は、癌に共通であり、これらのT細胞は、高いアポトーシス率ならびにPD-1、Tim-3およびLag3等の阻害受容体の発現と関連する、低い増殖およびサイトカイン産生能力を示す。T細胞の疲弊を防ぐ新しい戦略は、PD-1/PD-L1軸のそれを含む。

【0092】

本明細書に示される方法および組成物は、インビトロおよびインビボでのcRCC処置においてT細胞の疲弊を回復させ、CART細胞の効果を向上させる抗PD-L1 IgG1およびIgG4を分泌する抗CAIX CART細胞を提供する。

【0093】

CTLへのコンストラクトの導入
CARをコードする発現ベクターは、1つまたは複数のDNA分子またはコンストラクトとして導入され得、その中にはその（それらの）コンストラクトを含む宿主細胞の選択を可能にする少なくとも1つのマーカーが含まれ得る。

【0094】

コンストラクトは、遺伝子および調節領域が単離され、適切な場合にライゲートされ、適切なクローニング用宿主においてクローニングされ、制限もしくは配列決定によって分析され得る従来的な方法または他の便利な手段によって調製され得る。特に、PCRを用いて、機能的単位のすべてまたは一部分を含む個々のフラグメントが単離され得、ここに、適切な場合、「プライマーリペア」、ライゲート、インビトロ変異誘発等を用いて1つまたは複数の変異が導入され得る。完成し適切な配列を有することが実証されたコンストラクトは、その後、任意の便利な手段によってCTLに導入され得る。コンストラクトは、細胞への感染または形質導入のために、アデノウイルス、アデノ随伴ウイルス（AAV）もしくは単純ヘルペスウイルス（HSV）またはレトロウイルスベクターもしくはレンチウイルスベクターを含むその他等の非複製性不完全ウイルスゲノムに組み込まれパッケージングされ得る。コンストラクトは、望まれる場合、トランスフェクションのためにウイルス配列を含み得る。あるいは、コンストラクトは、融合、エレクトロポレーション、微粒子銃、トランスフェクション、リポフェクション等によって導入され得る。宿主細胞は、コンストラクトの導入前に培養下で成長および増殖され得、その後にコンストラクトの導入およびコンストラクトの組み込みのための適切な処置が行われる。その後に細胞を増殖させ、コンストラクト中に存在するマーカーによってスクリーニングする。適当に使用され得る様々なベクターは、hprt、ネオマイシン耐性、チミジンキナーゼ、ハイグロマイシン耐性等を含む。

【0095】

いくつかの例において、コンストラクトは、特定の遺伝子座に組み込まれることが望まれる場合、相同組換えのための標的部位を有し得る。例えば、当技術分野で公知の相同組換えのための材料および方法を用いて、内因性の遺伝子をノックアウトし、そしてそれを（同じ遺伝子座または他の場所において）コンストラクトによってコードされる遺伝子で置き換えることができる。相同組換えのために、当業者は、OMEGAまたはO-ベクターのいずれかを使用し得る。例えば、Thomas and Capecchi, Cell (1987) 51, 503-512; Mansour, et al., Nature (1988) 336, 348-352; およびJoyner, et al., Nature (1989) 338, 153-156を参照のこと。

【0096】

コンストラクトは、少なくともCARおよび任意で別の遺伝子をコードする単一のDNA分子として、または1つ若しくは複数の遺伝子を有する異なるDNA分子として導入され得る。他の遺伝子は、例えば、治療分子または自殺遺伝子をコードする遺伝子を含む。コンストラクトは、各々同一または異なるマーカーを用いて、同時または連続的に導入され得る。

【0097】

コンストラクトDNAのストックを調製するためおよびトランスフェクションを実施するために使用され得る有用な要素、例えば細菌または酵母の複製起点、選択可能および／または増幅可能なマーカー、原核生物または真核生物における発現のためのプロモーター／エンハンサー要素等を含むベクターは、当技術分野で周知であり、多くは市販されている。

【0098】

使用方法
本発明にしたがう細胞は、それを必要とする患者において癌、ウイルス感染または自己免疫障害を処置するために使用され得る。別の態様において、本発明にしたがう単離された細胞は、それを必要とする患者において癌、ウイルス感染または自己免疫障害を処置するための医薬の製造において使用され得る。

【0099】

本発明は、（a）本発明にしたがうキメラ抗原受容体細胞を提供する工程および（b）該細胞を患者に投与する工程の少なくとも1つを含む、それを必要とする患者を処置する方法に基づく。

【0100】

処置は、改善、治癒または予防であり得る。それは、自己免疫療法の一部分または同種免疫療法処置の一部分のいずれかであり得る。自己は、患者の処置に使用される細胞、細胞株または細胞集団がその患者由来であるまたはヒト白血球抗原（HLA)適合ドナー由来であることを意味する。同種は、患者の処置に使用される細胞または細胞集団がその患者由来ではなくドナー由来であることを意味する。

【0101】

本発明は、典型的にドナーから得られるT細胞を非同種反応性細胞に形質転換させることができる限り、同種免疫療法に特に適している。これは、標準的なプロトコルの下で行われ得、必要な回数複製され得る。得られた改変T細胞は、プールされ得、そして1または複数の患者に投与され得、したがって「在庫あり（off the shelf）」の治療製品として利用可能となる。

【0102】

開示される方法において使用され得る細胞は、前節に記載されている。処置は、癌、ウイルス感染、自己免疫障害または移植片対宿主病（GvHD）と診断された患者を処置するために使用され得る。処置され得る癌は、血管新生が見られないまたは未だ実質的に血管新生が見られない腫瘍および血管新生が見られる腫瘍を含む。癌は、非固形腫瘍（例えば、血液系腫瘍、例えば白血病およびリンパ腫）を含み得るまたは固形腫瘍を含み得る。本発明のCARを用いて処置される癌のタイプは、癌腫、芽細胞腫および肉腫ならびに特定の白血病またはリンパ系悪性腫、良性および悪性腫瘍ならびに悪性腫、例えば肉腫、癌腫および黒色腫を含むがこれらに限定されない。成人腫瘍／癌および小児腫瘍／癌もまた含まれる。

【0103】

それは、抗体療法、化学療法、サイトカイン療法、樹状細胞療法、遺伝子療法、ホルモン療法、レーザー光療法および放射線療法からなる群より選択される癌に対する１つまたは複数の治療と組み合わせた処置であり得る。

【0104】

本発明の好ましい態様にしたがい、処置は、免疫抑制処置を受けている患者に行われ得る。実際、本発明は、好ましくは、そのような免疫抑制剤に対する受容体をコードする遺伝子の不活性化により少なくとも1つの免疫抑制剤に対する耐性を付与された細胞または細胞集団に基づく。この局面において、免疫抑制処置は、患者体内での本発明にしたがうT細胞の選択および増殖を手助けするはずである。

【0105】

さらなる態様において、本発明の細胞組成物は、骨髄移植、いずれかの化学療法剤、例えばフルダラビン、外部照射療法（XRT）、シクロホスファミドまたは抗体、例えばOKT3もしくはCAM PATHを用いるT細胞除去療法と組み合わせて（例えばその前に、同時にまたはその後に）患者に投与される。別の態様において、本発明の細胞組成物は、B細胞除去療法、例えばCD20と反応する薬剤、例えばリツキサンの後に投与される。例えば、1つの態様において、対象は、高用量化学療法およびそれに続く末梢血幹細胞移植を用いる標準的な処置を受け得る。特定の態様において、移植の後、対象は、本発明の増殖させた免疫細胞の注入を受ける。さらなる態様において、増殖させた細胞は、手術前または手術後に投与される。本明細書に記載される方法のいずれか1つによって得られる改変された細胞は、本発明の特定の局面において、宿主対移植片（HvG）拒絶および移植片対宿主病（GvHD）に対してそれを必要とする患者を処置するために使用され得、したがって、不活性化されたTCRアルファおよび／またはTCRベータ遺伝子を含む有効量の改変細胞を患者に投与することにより患者を処置する工程を含む、宿主対移植片（HvG）拒絶および移植片対宿主病（GvHD）に対してそれを必要とする患者を処置する方法は、本発明の範囲内である。

【0106】

細胞の投与
本発明は、典型的にはドナーから得られたT細胞を非同種反応性細胞に形質転換することができる限り、同種免疫療法に特に適している。これは、標準的なプロトコルの下で行われ得、必要な回数複製され得る。得られた改変T細胞は、プールされ得、そして1または複数の患者に投与され得、したがって「在庫あり」の治療製品として利用可能となる。

【0107】

細胞の性質に依存して、細胞は、幅広い様々な方法で宿主生物、例えば哺乳動物に導入され得る。細胞は、特定の態様において、腫瘍部位に導入され得るが、代替の態様において細胞は、癌を標的とするまたは癌を標的とするよう改変される。使用される細胞の数は、多くの環境、導入目的、細胞の生存期間、使用されるプロトコル、例えば投与の回数、細胞の増殖能力、組み換えコンストラクトの安定性等に依存する。細胞は分散物として適用され得、通常関心対象の部位にまたはその付近に注射される。細胞は、生理学的に許容される媒体中に含まれ得る。

【0108】

いくつかの態様において、細胞は、免疫認識を阻害するよう被包され、腫瘍部位に投入される。

【0109】

細胞は、望まれるように投与され得る。望まれる応答、投与様式、細胞の生存期間、存在する細胞の数に依存して、様々なプロトコルが使用され得る。投与の数は、少なくとも一部、上記の要因に依存する。

【0110】

本発明にしたがう細胞または細胞集団の投与は、エアロゾル吸入、注射、消化、注入、移植（implantation）または移植（transplantation）によるものを含む、任意のやりやすい様式で行われ得る。本明細書に記載される組成物は、患者に対して、皮下、皮内、腫瘍内、節内、髄内、筋内、静脈内もしくはリンパ管内注射により、または腹腔内投与され得る。1つの態様において、本発明の細胞組成物は好ましくは、静脈内注射により投与される。

【0111】

細胞または細胞集団の投与は、その範囲内の細胞数のすべての整数値を含む、kg体重あたり10⁴～10⁹個の細胞、好ましくはkg体重あたり10⁵～10⁶個の細胞の投与からなり得る。細胞または細胞集団は、1または複数回の投薬により投与され得る。別の態様において、有効量の細胞は、1回の投薬分として投与される。別の態様において、有効量の細胞は、2回以上の投薬分として一定期間にわたって投与される。投与のタイミングは管理医の判断の範囲内であり、それは患者の臨床状態に依存する。細胞または細胞集団は、任意の供給源、例えば血液バンクまたはドナー由来であり得る。個々の要望は様々であるが、特定の疾患または状態に対する特定の細胞型の有効量の最適範囲の決定は、当技術分野の技術の範囲内である。有効量は、治療的または予防的利益を提供する量を意味する。投与される用量は、レシピエントの年齢、健康状態および体重、あれば、同時に行われている処置の種類、処置の頻度ならびに望まれる効果の性質に依存する。

【0112】

システムは、多くの変動要素、例えばリガンドに対する細胞応答、発現効率および適当な場合、分泌レベル、発現産物の活性、時間および環境によって変化し得る患者の個々の要求、細胞の喪失または個々の細胞の発現活性の結果としての細胞活性の喪失率等にさらされることが理解されるべきである。したがって、各々個々の患者にとって、その集団全体に投与することができる共通の細胞があったとしても、各患者がその個人に対する適当な用量に関してモニタリングされることが期待され、そしてそのような患者のモニタリングの実務は当技術分野で慣用的なものである。

【0113】

核酸ベースの発現システム
本発明のCARは、発現ベクターから発現され得る。そのような発現ベクターを作製する組み換え技術は、当技術分野で周知である。

【0114】

ベクター
「ベクター」という用語は、核酸配列を、それを複製することができる細胞内に導入するために挿入することができるキャリア核酸分子を表すために使用される。核酸配列は、「外因性」であり得、これはそれがベクターを導入する細胞に対して外来性であることまたはその配列がその細胞内の配列に対して相同であるがその配列が通常見出されない宿主核酸内の位置にあることを意味する。ベクターは、プラスミド、コスミド、ウイルス（バクテリオファージ、動物ウイルスおよび植物ウイルス）ならびに人工染色体（例えば、YAC）を含む。当業者は、標準的な組み換え技術を通じてベクターを構築する技術を十分に有している（例えば、両方とも参照により本明細書に組み入れられる、Maniatis et al., 1988およびAusubel et al., 1994を参照のこと）。

【0115】

「発現ベクター」という用語は、転写され得るRNAをコードする核酸を含む任意のタイプの遺伝子コンストラクトを表す。いくつかの例において、RNA分子はその後、タンパク質、ポリペプチドまたはペプチドに翻訳される。他の例において、これらの配列は、例えばアンチセンス分子またはリボザイムの生産においては、翻訳されない。発現ベクターは、特定の宿主細胞において機能的に連結されたコード配列の転写および可能な場合は翻訳に必要とされる核酸配列を表す様々な「制御配列」を含み得る。転写および翻訳を支配する制御配列に加えて、ベクターおよび発現ベクターは、他の機能も発揮する核酸配列を含み得、これらについては後述する。

【0116】

プロモーターおよびエンハンサー
「プロモーター」は、転写の開始および割合を制御する核酸配列の一領域である制御配列である。それは、核酸配列の個々の転写を開始させるための、調節タンパク質および分子、例えばRNAポリメラーゼおよび他の転写因子が結合し得る遺伝子要素を含み得る。「機能的に配置」、「機能的に連結」、「制御下」および「転写制御下」というフレーズは、プロモーターが、核酸配列との関係で、その配列の転写開始および／または発現を制御するよう正確な機能的位置および／または向きにあることを意味する。

【0117】

プロモーターは、通常、RNA合成の開始部位を位置決めするよう機能する配列を含む。この最も知られた例は、TATAボックスであるが、TATAボックスを欠くいくつかのプロモーター、例えば哺乳動物末端デオキシヌクレオチジルトランスフェラーゼ遺伝子のプロモーターおよびSV40後期遺伝子のプロモーターでは、開始部位それ自体に重なっている別の要素が開始位置を固定するのを助ける。さらなるプロモーター要素は、転写開始の頻度を調節する。典型的に、これらは、開始部位の30 110 bp上流の領域に位置するが、多くのプロモーターは、開始部位の下流にも機能的要素を含むことが示されている。コード配列をプロモーターの「制御下」に置くため、当業者は、転写リーディングフレームの転写開始部位の5’末端を、選択されたプロモーターの「下流」（すなわち、3’側）に配置する。この「上流」プロモーターは、DNAの転写を刺激し、コードされるRNAの発現を促進する。

【0118】

プロモーター要素間の間隔は、要素が反転または互いに対して移動した場合にもプロモーター機能が保存されるよう、しばしば弾力的である。tkプロモーターにおいて、プロモーター要素間の間隔は、活性が低下し始める前に50 bp間隔に増やされ得る。プロモーターに依存して、個々の要素は転写を活性化させるよう協調的にまたは独立してのいずれかで機能し得るようである。プロモーターは、核酸配列の転写活性化に関与するシス作用性調節配列を表す「エンハンサー」と組み合わせて使用される場合とされない場合がある。

【0119】

プロモーターは、自然界で核酸配列に付随するものであり得、そのコードセグメントおよび／またはエクソンの上流に位置する5’プライム非コード配列を単離することによって入手され得る。そのようなプロモーターは、「内因性」と称され得る。同様に、エンハンサーも自然界で核酸配列に付随するものであり得、その配列の下流または上流に位置する。あるいは、その自然環境において核酸配列に通常付随しないプロモーターを表す組み換えまたは異種プロモーターの制御下にコード核酸セグメントを置くことによって特定の利益が得られるであろう。組み換えまたは異種エンハンサーもまた、その自然環境において核酸配列に通常付随しないエンハンサーを表す。そのようなプロモーターまたはエンハンサーは、他の遺伝子のプロモーターまたはエンハンサー、ならびに任意の他のウイルスまたは原核生物もしくは真核生物細胞から単離されたプロモーターまたはエンハンサー、ならびに「天然に存在」しない、すなわち異なる転写調節領域の異なる要素および／または発現を変化させる変異を含むプロモーターまたはエンハンサーを含み得る。例えば、組み換えDNA構築において最も広く使用されているプロモーターは、ラクタマーゼ（ペニシリナーゼ）、ラクトースおよびトリプトファン（trp）プロモーターシステムを含む。本明細書に開示される組成物に関して、プロモーターおよびエンハンサーの核酸配列の合成的生産に加えて、配列は、組み換えクローニングおよび／またはPCR（商標）を含む核酸増幅技術を用いて生産され得る（各々参照により本明細書に組み入れられる米国特許第4,683,202号および同第5,928,906号を参照のこと）。さらに、非核器官、例えばミトコンドリア、クロロプラスト等の中での配列の転写および／または発現を誘導する制御配列も使用され得ることが想定されている。

【0120】

通常、発現のために選択された器官、細胞型、組織、臓器または生物においてDNAセグメントの発現を効果的に誘導するプロモーターおよび／またはエンハンサーを用いることが重要である。分子生物学分野の当業者は、一般に、タンパク質発現のためのプロモーター、エンハンサーおよび細胞型の組み合せの使用に精通している（例えば、参照により本明細書に組み入れられるSambrook et al. 1989を参照のこと）。使用されるプロモーターは、構成的、組織特異的、誘導性および／または導入されたDNAセグメントの高レベル発現を誘導するのに適した条件下、例えば組み換えタンパク質および／またはペプチドの大規模生産において有利な条件下で有用であり得る。プロモーターは、異種性または内因性であり得る。

【0121】

さらに、任意のプロモーター／エンハンサーの組み合せがまた、発現を誘導するために使用され得る。T3、T7またはSP6細胞質発現システムの使用は、別の可能性のある態様である。真核生物細胞は、送達複合体の一部分としてまたは追加の遺伝子発現コンストラクトとしてのいずれかとして適切な細菌ポリメラーゼが提供された場合に、特定の細菌プロモーターからの細胞質転写を支持し得る。

【0122】

組織特異的プロモーターまたは要素の特定およびそれらの活性を特徴付けるためのアッセイは、当業者に周知である。

【0123】

特定の開始シグナルもまた、コード配列の効果的な翻訳に必要とされ得る。これらのシグナルは、ATG開始コドンまたは隣接配列を含む。ATG開始コドンを含む外因性翻訳制御シグナルが提供される必要があり得る。当業者は、これを直ちに決定し、必要なシグナルを提供することができる。

【0124】

本発明の特定の態様において、内部リボソーム侵入部位（IRES）要素の使用が、多遺伝子または多シストロン性のメッセージを生成するために使用され、これらが本発明において使用され得る。

【0125】

ベクターは、複数の制限酵素部位を含む核酸領域であるマルチクローニング部位（MCS）を含み得、そのいずれかが標準的な組み換え技術と組み合わせてベクターを消化するために使用され得る。「制限酵素消化」は、核酸分子内の特定位置でのみ機能する酵素による核酸分子の触媒的開裂を表す。これらの制限酵素の多くは、市販されている。そのような酵素の使用は、当業者に広く理解されている。しばしば、ベクターは、外因性配列がそのベクターにライゲートされ得るようMCS内で切断する制限酵素を用いて直鎖化または断片化され得る。「ライゲート」は、相互に連続的である場合もそうでない場合もある2つの核酸フラグメントの間でホスホジエステル結合を形成するプロセスを表す。制限酵素およびライゲート反応に関連する技術は、組み換え技術分野の当業者に周知である。

【0126】

スプライス部位、終結シグナル、複製起点および選択マーカーも使用され得る。

【0127】

プラスミドベクター
特定の態様において、プラスミドベクターは、宿主細胞を形質転換するために使用されることが想定されている。一般に、レプリコンおよび宿主細胞と適合する種由来の制御配列を含むプラスミドベクターが、これらの宿主に関連して使用される。ベクターは通常、複製部位および形質転換細胞において表現型選択を提供することができるマーキング配列を有する。非限定的な例において、大腸菌（E.coli）はしばしば、大腸菌種由来のプラスミドであるpBR322の誘導体を用いて形質転換される。pBR322は、アンピシリンおよびテトラサイクリン耐性のための遺伝子を含み、したがって形質転換細胞を同定するための簡易な手段を提供する。pBRプラスミドまたは他の微生物プラスミドまたはファージはまた、例えば、それ自信のタンパク質の発現のために微生物によって使用され得るプロモーターを含まなければならないまたは含むよう改変されなければならない。

【0128】

加えて、レプリコンおよび宿主微生物に適合する制御配列を含むファージベクターは、これらの宿主に関連して形質転換ベクターとして使用され得る。例えば、ファージラムダGEM（商標）11は、宿主細胞、例えば大腸菌LE392を形質転換するために使用され得る組み換えファージベクターを作製する際に利用され得る。

【0129】

さらなる有用なプラスミドベクターは、pINベクター（Inouye et al., 1985）および後の精製および分離または開裂のためにグルタチオンSトランスフェラーゼ（GST）可溶性融合タンパク質を作製する際に使用するpGEXベクターを含む。他の適当な融合タンパク質は、ガラクトシダーゼ、ユビキチン等を含むそれらである。

【0130】

発現ベクターを含む細菌宿主細胞、例えば大腸菌は、任意の多くの適当な培地、例えばLB中で成長させる。特定のベクター内の組み換えタンパク質の発現は、当業者に理解されているように、特定のプロモーターに特異的な作用物質を宿主細胞と接触させることによって、例えば培地にIPTGを添加することによってまたはより高い温度へのインキュベートに切り換えることによって誘導され得る。さらなる期間、通常2～24時間の細菌の培養後、細胞は、遠心分離によって回収され、残った培地を除去するために洗浄される。

【0131】

ウイルスベクター
細胞に感染しまたは受容体を介したエンドサイトーシスを通じて細胞に侵入し、宿主細胞のゲノムに組み入りウイルス遺伝子を安定的かつ効率的に発現させる特定のウイルスの能力は、それらを、細胞（例えば、哺乳動物細胞）への外来核酸の移入における魅力的な候補にしている。本発明の要素は、本発明の1つまたは複数のCARをコードするウイルスベクターであり得る。本発明の核酸を送達するために使用され得るウイルスベクターの非限定的な例は以下に記載されている。

【0132】

アデノウイルスベクター
特定の核酸送達方法は、アデノウイルス発現ベクターを使用する。アデノウイルスベクターはゲノムDNAへの組み込みのための積載能力が低いことが知られているが、この特徴は、これらのベクターによりもたらされる高い遺伝子移入効率によって相殺される。「アデノウイルス発現ベクター」は、（a）コンストラクトのパッケージングを支えるおよび（b）究極的にはその中にクローニングされた組織または細胞特異的なコンストラクトを発現させるのに十分なアデノウイルス配列を含むコンストラクトを含むことを意味する。遺伝子編成およびアデノウイルスの知識により、36 kb、直鎖状の二本鎖DNAウイルスは、アデノウイルスDNAの大きな部分を最大7 kbの外来配列で置換させることができる（Grunhaus and Horwitz, 1992）。

【0133】

AAVベクター
核酸は、アデノウイルスを介したトランスフェクションを用いて細胞に導入され得る。高いトランスフェクション効率が、アデノウイルス利用システムを用いた細胞システムで報告されている（Kelleher and Vos, 1994; Cotten et al., 1992; Curiel, 1994）。アデノ随伴ウイルス（AAV）は、高い組み込み度数を有し、非分裂細胞に感染することができ、したがって例えば組織培養下での（Muzyczka, 1992）またはインビボでの哺乳動物細胞への遺伝子の送達に有用であることから、本発明の細胞で使用される魅力的なベクターシステムである。AAVは、感染性に関して幅広い宿主範囲を有する（Tratschin et al., 1984; Laughlin et al., 1986; Lebkowski et al., 1988; McLaughlin et al., 1988）。rAAVベクターの作製および使用に関する詳細は、各々参照により本明細書に組み入れられる米国特許第5,139,941号および同第4,797,368号に記載されている。

【0134】

レトロウイルスベクター
レトロウイルスは、それらの遺伝子を宿主ゲノムに組み込み、多量の外来遺伝物質を移入させ、広範囲の種および細胞型に感染し、特別な細胞株においてパッケージングされる能力から、送達ベクターとして有用である（Miller, 1992）。

【0135】

レトロウイルスベクターを構築するために、核酸（例えば、所望の配列をコードするもの）が、複製欠陥性のウイルスが生じるよう特定のウイルス配列に置き換えてウイルスゲノムに挿入される。ビリオンを生成するために、gag、polおよびenv遺伝子を含むがLTRおよびパッケージング要素を有さないパッケージング細胞株が構築される（Mann et al., 1983）。レトロウイルスLTRおよびパッケージング配列と共にcDNAを含む組み換えプラスミドが特別な細胞株に（例えば、リン酸カルシウム沈降によって）導入されると、パッケージング配列は、組み換えプラスミドのRNA転写物をウイルス粒子にパッケージングし、その後にこれが培養培地に分泌される（Nicolas and Rubenstein, 1988; Temin, 1986; Mann et al., 1983）。その後、組み換えレトロウイルスを含む培地が回収され、任意で濃縮され、そして遺伝子移入のために使用される。レトロウイルスベクターは、幅広い様々な細胞型に感染することができる。しかし、組み込みおよび安定な発現には、宿主細胞の分裂が必要となる（Paskind et al., 1975）。

【0136】

レンチウイルスは、共通のレトロウイルス遺伝子であるgag、polおよびenvに加えて、調節または構造機能を有する他の遺伝子を含む複雑なレトロウイルスである。レンチウイルスベクターは、当技術分野で周知である（例えば、Naldini et al., 1996; Zufferey et al., 1997; Blomer et al., 1997; 米国特許第6,013,516号および同第5,994,136号を参照のこと）。レンチウイルスのいくつかの例は、ヒト免疫不全ウイルス：HIV-1、HIV-2およびサル免疫不全ウイルス：SIVを含む。レンチウイルスベクターは、HIV毒性遺伝子を何重にも弱毒化させることによって作製され、例えば遺伝子env、vif、vpr、vpuおよびnefが除去されることで、ベクターを生物学的に安全にしている。

【0137】

組み換えレンチウイルスベクターは、非分裂細胞に感染することができ、インビボおよびエクスビボの両方での遺伝子移入および核酸配列の発現に使用され得る。例えば、パッケージング機能、すなわちgag、pol、envならびにrevおよびtatを有する2つまたはそれ以上のベクターで適当な宿主細胞がトランスフェクトされる、非分裂細胞に感染することができる組み換えレンチウイルスは、参照により本明細書に組み入れられる米国特許第5,994,136号に記載されている。当業者は、特定の細胞型の受容体を標的とする抗体または特定のリガンドとエンベロープタンパク質を連結することによって組み換えウイルスを標的化し得る。例えば、関心対象の配列（調節領域を含む）を、特定の標的細胞上の受容体に対するリガンドをコードする別の遺伝子と共にウイルスベクターに挿入することによって、ベクターは、標的特異的となる。

【0138】

他のウイルスベクター
他のウイルスベクターも、本発明においてワクチンコンストラクトとして利用され得る。ワクシニアウイルス（Ridgeway, 1988; Baichwal and Sugden, 1986; Coupar et al., 1988）、シンドビスウイルス、サイトメガロウイルスおよび単純ヘルペスウイルス等のウイルス由来のベクターが利用され得る。それらは、様々な哺乳動物細胞に対して様々な魅力的な特徴を提供する（Friedmann, 1989; Ridgeway, 1988; Baichwal and Sugden, 1986; Coupar et al., 1988; Horwich et al., 1990）。

【0139】

改変ウイルスを用いた送達
送達される核酸は、特定の結合リガンドを発現するように操作された感染性ウイルス内に収容され得る。ウイルス粒子は、したがって、標的細胞の同種受容体に特異的に結合し、その内容物を細胞に送達するであろう。レトロウイルスベクターの特異的標的化を可能にするよう設計された新規のアプローチは、ウイルスエンベロープへのラクトース残基の化学的付加によるレトロウイルスの化学的改変に基づき開発された。この改変は、シアロ糖タンパク質受容体を通じた肝細胞の特異的感染を実現し得る。

【0140】

レトロウイルスエンベロープタンパク質に対するおよび特定の細胞受容体に対するビオチニル化抗体を使用する組み換えレトロウイルスの標的化に関する別のアプローチも設計された。抗体は、ストレプトアビジンを使用することによってビオチン成分を通じて連結された（Roux et al., 1989）。主要組織適合遺伝子複合体クラスIおよびクラスII抗原に対する抗体を用いて、彼らは、インビトロでのエコトロピックウイルスを用いたそれらの表面抗原を有する様々なヒト細胞の感染を実証した（Roux et al., 1989）。

【0141】

ベクターの送達および細胞の形質転換
細胞のトランスフェクションまたは形質転換のための適当な核酸送達方法は、当業者に公知である。そのような方法は、例えばエクスビボトランスフェクションによる、注射による等のDNAの直接送達を含むがこれらに限定されない。当技術分野で公知の技術の適用を通じて、細胞は、安定的または一過的に形質転換され得る。

【0142】

エクスビボ形質転換
生物から取り出された真核生物細胞および組織をエクスビボ状況でトランスフェクトする方法は、当業者に公知である。したがって、細胞または組織は、取り出され、そして本発明の核酸を用いてエクスビボでトランスフェクトされ得ることが想定されている。特定の局面において、移植された細胞または組織は、生物中に導入され得る。好ましい局面において、核酸は、移植された細胞において発現される。

【0143】

本発明のキット
本明細書に記載される任意の組成物は、キットに含まれ得る。非限定的な例において、細胞治療に使用するための1つもしくは複数の細胞および／または組み換え発現ベクターを有する細胞治療に使用するための1つもしくは複数の細胞を生成するための試薬が、キットに含まれ得る。キットの構成要素は、適当な収容手段によって提供され得る。

【0144】

キットのいくつかの構成要素は、水性媒体中または凍結乾燥形態のいずれかで梱包され得る。キットの収容手段は、通常、少なくとも1つのバイアル、試験管、フラスコ、ボトル、シリンジまたは他の収容手段を含み、その中に構成要素が配置され得、好ましくは適切に細分され得る。キットに2つ以上の構成要素が存在する場合、キットはまた、通常、第2、第3またはその他のさらなる容器を含み、その中に追加の構成要素が個別に配置され得る。しかし、構成要素の様々な組み合わせが、バイアル中に含まれ得る。本発明のキットはまた、典型的に、商業的販売のために構成要素を厳重に閉じ込めて含むための手段を含む。そのような容器は、その中に所望のバイアルが保持される射出またはブロー成型されたプラスチック容器を含み得る。

【0145】

キットの構成要素が1つおよび／または複数の液体溶液で提供される場合、液体溶液は水溶液であり、滅菌水溶液が特に有用である。いくつかの例において、収容手段は、それ自体がシリンジ、ピペットおよび／または他のそのような同様の装置であり得、それらから配合物が身体の感染領域に適用され、動物に注射されならびに／または共に適用および／もしくはキットの他の構成要素と混合さえされ得る。

【0146】

しかし、キットの構成要素は、乾燥粉末の状態で提供され得る。試薬および／または構成要素が乾燥粉末として提供される場合、粉末は、適当な溶媒の添加によって再構成され得る。溶媒が別の収容手段でも提供され得ることが想定される。キットはまた、滅菌性の薬学的に許容される緩衝液および／または他の希釈剤を収容するための第2の収容手段を含み得る。

【0147】

本発明の特定の態様において、細胞療法に使用される細胞がキットとして提供され、いくつかの例において、細胞は本質的に、そのキットの唯一の構成要素である。キットは、所望の細胞を作製するための試薬および材料を含み得る。特定の態様において、試薬および材料は、所望の配列を増幅するためのプライマー、ヌクレオチド、適当な緩衝液または緩衝試薬、塩等を含み、いくつかの例において、試薬は本明細書に記載されるCARおよび／またはそのための調節要素をコードするベクターおよび／またはDNAを含む。

【0148】

特定の態様において、個体から1つまたは複数のサンプルを抽出するのに適した1つまたは複数の装置がキットに含まれる。装置は、シリンジ、外科用メス等であり得る。

【0149】

本発明のいくつかの例において、キットは、細胞療法の態様に加えて、第2の癌療法、例えば化学療法、ホルモン療法および／または免疫療法も含む。キットは、個体の特定の癌に特化され得、その個体のための各々の第2の癌療法を含み得る。

【0150】

併用療法
本発明の特定の態様において、臨床的局面のための本発明の方法は、過剰増殖性疾患の処置において有効な他の薬剤、例えば抗癌剤と併用される。「抗癌」剤は、例えば癌細胞を殺す、癌細胞においてアポトーシスを誘導する、癌細胞の成長速度を低下させる、転移の発生率もしくは回数を減少させる、腫瘍のサイズを減少させる、腫瘍の成長を阻害する、腫瘍もしくは癌細胞への血液供給を減少させる、癌細胞もしくは腫瘍に対する免疫応答を促進する、癌の進行を防ぐもしくは阻害する、または癌を有する対象の寿命を延ばすことによって、対象において癌に負の影響を与えることができる。より一般的に、これらの他の組成物は、細胞を殺すまたは細胞の増殖を阻害するのに効果的な併用量で提供され得る。このプロセスは、発現コンストラクトと薬剤または複数の要素を同時に癌細胞と接触させることを含み得る。これは、両方の薬剤を含む単一の組成物もしくは薬学的配合物を細胞と接触させることによって、または1つの組成物が発現コンストラクトを含み、他が第2の薬剤を含む、2つの別個の組成物もしくは配合物を同時に細胞と接触させることによって達成され得る。

【0151】

化学療法剤および放射線療法剤に対して耐性を有する腫瘍細胞は、臨床腫瘍学における大きな課題となっている。現在の癌研究の1つの目標は、化学および放射線療法の効果を、それと他の治療を組み合わせることによって改善する方法を見出すことである。本発明との関係において、細胞療法は、化学療法、放射線療法または免疫療法による介入ならびにアポトーシス促進剤または細胞周期調節剤と共に同様に使用され得ることが想定されている。

【0152】

あるいは、本発明の治療は、数分から数週間の範囲の間隔を明けて他の薬剤の処置よりも前にまたは後に行われ得る。他の薬剤および本発明が個体に対して別々に適用される態様において、当業者は通常、薬剤および本発明の治療が細胞に対して有利な併用効果を発揮し続けることができるよう、各送達時の間で相当な時間が経過しないようにするであろう。そのような例において、当業者は、両様式を互いから約12～24時間以内、より好ましくは互いに約6～12時間以内に細胞と接触させ得ることが想定される。しかし、いくつかの状況においては、処置期間を有意に延長することが望ましい場合があり得、その場合、各投与の間に数日（2、3、4、5、6または7）から数週間（1、2、3、4、5、6、7または8）が設けられる。

【0153】

必要に応じて処置のサイクルが繰り返されることが想定される。様々な標準的治療および外科的介入が本発明の細胞療法と組み合わせて適用され得ることも想定される。

【0154】

化学療法
癌治療はまた、化合物ベースおよび放射線ベースの両方の処置との様々な併用療法を含む。併用化学療法は、例えば、アブラキサン、アルトレタミン、ドセタキセル、ハーセプチン、メトトレキサート、ノバントロン、ゾラデックス、シスプラチン（CDDP）、カルボプラチン、プロカルバジン、メクロレタミン、シクロホスファミド、カンプトテシン、イホスファミド、メルファラン、クロラムブシル、ブスルファン、ニトロソ尿素（nitrosurea）、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、ブレオマイシン、プリカマイシン（plicomycin）、マイトマイシン、エトポシド（VP16）、タモキシフェン、ラロキシフェン、エストロゲン受容体結合剤、タキソール、ゲムシタビン、ナベルビン、ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤、トランス白金、5-フルオロウラシル、ビンクリスチン、ビンブラスチンおよびメトトレキサートまたは上記の任意のアナログもしくは誘導体変種ならびにそれらの組み合わせを含む。

【0155】

特定の態様において、個体に対する化学療法は、本発明と組み合わせて、例えば本発明の実施前、実施中および／または実施後に行われる。

【0156】

放射線療法
DNA損傷を与える、広く使用されている他の要素は、ガンマ線、X線および／または腫瘍細胞への放射性同位体の直接送達として広く知られているものを含む。他の形態のDNA損傷要素、例えばマイクロ波およびUV照射もまた想定されている。これらの要素のすべてが、DNAに対して、DNAの前駆体に対して、DNAの複製および修復に対して、ならびに染色体の構築および維持に対して広範囲の損傷を与えると考えられる。X線の線量範囲は、長期間（3～4週間）にわたる50～200レントゲンの1日線量から2000～6000レントゲンの単回線量に及ぶ。放射性同位体の線量範囲は様々であり、同位体の半減期、発生する放射線の強度およびタイプならびに新生物細胞による取り込みに依存する。

【0157】

「接触」および「暴露」という用語は、細胞に対して適用される場合、治療用コンストラクトおよび化学療法または放射線療法剤を標的細胞に送達するまたは標的細胞に直接隣接するよう配置するプロセスを表すよう本明細書で使用される。細胞の死滅または停止を達成するため、両薬剤は、細胞を殺すまたはその分裂を防ぐのに効果的な併用量で細胞に送達される。

【0158】

免疫療法
免疫療法は、通常、癌細胞を標的化し癌細胞を破壊する免疫エフェクター細胞および分子の使用に基づく。免疫エフェクターは、例えば、腫瘍細胞の表面上のいくつかのマーカーに特異的な抗体であり得る。抗体は単独で、治療剤のエフェクターとして機能し得、またはそれは実際に細胞死滅がもたらされるよう他の細胞を誘導し得る。抗体はまた、薬物または毒素（化学療法剤、放射性核種、リシンA鎖、コレラ毒素、百日咳毒素等）に連結され、標的化剤としてのみ利用され得る。あるいは、エフェクターは、腫瘍細胞標的と直接的または間接的のいずれかで相互作用する表面分子を有するリンパ球であり得る。様々なエフェクター細胞は、細胞傷害性T細胞およびNK細胞を含む。

【0159】

本明細書に記載される本発明の治療の免疫療法は、したがって、本発明の細胞療法と組み合わせて、併用療法の一部として使用され得る。併用療法の一般的なアプローチは、以下で議論されている。通常、腫瘍細胞は、標的化することができる、すなわち、大部分の他の細胞に存在しないいくつかのマーカーを有していなければならない。多くの腫瘍マーカーが存在し、これらのいずれも本発明における標的化に適し得る。一般的な腫瘍マーカーは、PD-1、PD-L1、CTLA4、癌胎児性抗原、前立腺特異的抗原、泌尿器腫瘍関連抗原、胎児性抗原、チロシナーゼ（p97）、gp68、TAG-72、HMFG、シアリルルイス抗原、MucA、MucB、PLAP、エストロゲン受容体、ラミニン受容体、erbBおよびp155を含む。

【0160】

遺伝子
さらに別の態様において、二次的処置は、本発明の臨床態様の前、後またはそれと同時に治療用ポリヌクレオチドを投与する遺伝子療法である。細胞増殖の誘導因子、細胞増殖の阻害因子またはプログラムされた細胞死の調節因子を含む様々な発現産物が本発明に含まれる。

【0161】

手術
癌患者のおよそ60％は、予防、診断または病期判定、治癒および緩和手術を含むいくつかのタイプの手術を受けるであろう。治癒手術は、他の治療、例えば本発明の処置、化学療法、放射線療法、ホルモン療法、遺伝子療法、免疫療法および／または代替療法と組み合わせて使用され得る癌処置である。

【0162】

治癒手術は、癌性組織のすべてまたは一部分を物理的に除去する、切除するおよび／または破壊する切除術を含む。腫瘍切除は、腫瘍の少なくとも一部分の物理的除去を表す。腫瘍切除に加えて、手術による処置は、レーザー手術、凍結手術、電気外科手術および顕微鏡下手術（モース術）を含む。本発明は、表在癌、前癌または付随量の正常組織の除去と組み合わせて使用され得ることがさらに想定される。

【0163】

癌細胞、組織または腫瘍のすべてまたは一部分を切除する際、体内に空洞が形成され得る。処置は、かん流、直接注射またはさらなる抗癌療法が行われる領域への局所適用により達成され得る。そのような処置は、例えば、1、2、3、4、5、6もしくは7日ごと、または1、2、3、4および5週間ごと、または1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11もしくは12ヶ月ごとに繰り返され得る。これらの処置は、用量を変えても行われ得る。

【0164】

他の薬剤
他の薬剤も、処置の治療効果を改善するために、本発明と組み合わせて使用され得ることが想定される。これらのさらなる薬剤は、免疫調節剤、細胞表面受容体の上方調節およびGAP結合に影響を及ぼす薬剤、細胞増殖抑制性および分化剤、細胞接着の阻害剤、またはアポトーシス誘導剤に対する過剰増殖細胞の感度を高める薬剤を含む。免疫調節剤は、腫瘍壊死因子、インターフェロンアルファ、ベータおよびガンマ、IL-2および他のサイトカイン、F42Kおよび他のサイトカインアナログ、またはMIP-1、MIP-1ベータ、MCP-1、RANTES、ならびに他のケモカインを含む。細胞表面受容体またはそれらのリガンド、例えばFas/Fasリガンド、DR4またはDR5/TRAILの上方調節は、過剰増殖細胞に対するオートクリンまたはパラクリン効果の確立により本発明のアポトーシス誘導能力を高めることもさらに想定される。GAP結合の数を増加させることによる細胞内シグナルの増加は、隣接する過剰増殖細胞集団に対する抗過剰増殖効果を高めるであろう。他の態様において、細胞増殖抑制性または分化剤が、処置の抗過剰増殖効果を改善するために本発明と組み合わせて使用され得る。細胞接着の阻害剤は、本発明の効果を改善すると考えられる。細胞接着阻害剤の例は、接着斑キナーゼ（FAK）阻害剤およびロバスタチンである。アポトーシスに対する過剰増殖細胞の感度を高める他の薬剤、例えば抗体c225が、処置の効果を改善するために本発明と組み合わせて使用され得ることもさらに想定される。

【実施例0165】

実施例1：材料および方法
細胞、培養培地および試薬。ヒトCAIX+腎細胞癌細胞株sk-rc-52、sk-rc-09およびCAIX- sk-rc-59は、Memorial Sloan-Kettering Cancer Center, New YorkのGerd Ritter博士から入手した。それらを、10% FCS、2 mmol/L L-グルタミン、100 U/mlペニシリンおよび100μg/mlストレプトマイシン（Sigma）を補充したRPMI 1640培地（Life Technologies）を含むR-10完全培地中、5% CO₂下、37℃で培養した。初代ヒトT細胞は、10％ヒト血清および100 IU/ml組み換えヒトインターロイキン2（IL-2）（Chiron）を含むR-10中で維持した。ヒト胚腎臓細胞株293T（ATCC）およびマウス線維芽細胞NIH3T3細胞（ATCC）は、10% FCS、100 U/mlペニシリンおよび100μg/mlストレプトマイシン（Sigma）を含むDMEM培地を含むD-10完全培地（Life Technologies）中で成長させた。Children's Hospital Bostonの血液バンクから入手したLeukopackは、書面上のインフォームドコンセントを得た健常ボランティアから収集されたものであった。

【0166】

1つの態様において、ヒトccRCC細胞株、初期状態でCAIX+/PD-L1-であるSkrc52、および初期状態でCAIX-/PD-L1+であるSkrc59を、Gerd Ritter博士（Memorial Sloan-Kettering Cancer Center, New York）から入手した。これらの細胞を、10%(v/v)熱不活性化ウシ胎仔血清（FBS、Gibco）、100 IU/mlペニシリンおよび100μg/mlストレプトマイシンを補充したRPMI 1640培地（Life Technologies）中で培養した。293T（CRL-11268、ATCC）およびLenti-X 293T（Clontech）細胞は、10% FBS、100 IU/mlペニシリンおよび100μg/mlストレプトマイシンを補充したDMEM培地（Life Technologies）中で成長させた。このプロジェクトで使用したすべての細胞株に、レンチウイルス形質導入を通じてルシフェラーゼを形質導入し、37℃、5％ CO2下で維持した。Skrc52細胞を、蛍光活性化細胞選別（FACS）による選別によってCAIX-/PD-L1-およびCAIX+/PD-L1-細胞集団について選択した。Skrc59細胞を、高レベルのヒトCAIXを発現するように操作し、CAIX+/PD-L1+をFACS選別により選択した。

【0167】

抗CAIX第2世代CARをコードするバイシストロン性レンチウイルスベクターへの抗PD-L1 scFv-Fc IgG1およびIgG4のクローニング

【0168】

CART細胞を構築するために使用した抗PD-L1抗体（Ab）は、常磁性プロテオリポソームの形態の全長PD-L1に対する270億のメンバーのヒトscFvファージディスプレイライブラリを用いて以前に選択したものであった（原稿準備中）。抗PD-L1 scFv（クローン42）-Fc IgG1またはIgG4をコードするDNA配列をコドン最適化し、レンチウイルスベクターpHAGE-eIFαシグナル-scFvG36（抗CAIX）-C9タグ-リンカー-CD28-CD3ζ-IRES-ZsGreen（例えば、CD28z）内のZsGreenを置き換えるさらなるscFv-Fcクローニングが可能なように、5' NdeIおよび3' ClaIの制限部位を含むよう合成した（Genewiz）。この元の抗CAIXベクターは、以前に構築し公開されたものであった（21）。陰性対照のクローニングのために、最初に我々は、抗CAIX G36 scFv CARを含むIgG1-Fcレンチウイルスベクターにおいて抗PD-L1 scFvを抗重症急性呼吸器症候群（SARS）scFv（クローン11A）で置き換えた。抗SARS scFvをコードするDNA配列は、MluI順方向プライマー

およびXbaI逆方向プライマー

を用いて、さらなるクローニングのために5'MluIおよび3'XbaIの制限部位を挿入するよう、プラスミドpHAGE CMV-抗SARS（11A）scFv-Fc-CD28-gp41-IRES-ZsGreenからPCRによって増幅した。最終的なpHAGE-eIFα-scFv G36（抗CAIX）-C9タグ-リンカー-CD28-CD3ζ-IRES-抗SARS（11A）IgG1を、陰性対照の1つとして使用した。我々はまた、NcoIおよびNotIによるpHAGE-eIFα-A716scFv（抗BCMA）-C9タグ-リンカー-CD28-CD3ζ-IRES-ZsGreenおよびpHAGE-eIFα-G36scFv（抗CAIX）-C9タグ-リンカー-CD28-CD3ζ-IRES-抗SARS（11A）IgG1の二重消化により、抗SARS IgG1を含むCAR構造内の抗CAIX scFvを抗B細胞成熟抗原（BCMA）scFvで置き換えた。クローニングプロセスの後、我々は、レンチウイルス生産を開始するための4つの主プラスミドを得た：抗PD-L1 IgG1を発現することができる抗CAIX CAR（抗CAIX/抗PD-L1 IgG1）、抗PD-L1 IgG4を発現することができる抗CAIX CAR（抗CAIX/抗PD-L1 IgG4）、無関係の抗SARS Abを発現することができる抗CAIX CAR（抗CAIX/抗SARS IgG1）および無関係の抗SARS Abを発現することができる抗BCMA CAR（抗BCMA/抗SARS IgG1）。

【0169】

scFvの単離およびscFvからscFv-Fcへの変換。CAIX特異的scFv抗体は、以前に報告されGQ903548～GQ903561のアクセッション番号でGenBankに登録されたとおり、非免疫ヒトscFvファージライブラリから単離した²³。SfiI/NotI部位でpFarberファージミドからscFvコードDNAフラグメントを切り出し、ヒトIgG1 F105リーダー配列およびscFv-Fc抗体を発現するヒトIgG1ヒンジ-CH2-CH3 Fc部分を有する哺乳動物発現ベクターpcDNA3.1-F105L-ヒンジ-スタッファー（stuffer）にサブクローニングした。scFv-Fcのプラスミドを、リポフェクタミン2000（Invitrogen）によって293T細胞に一過的にトランスフェクトし、発現された抗体を、セファロースプロテインAビーズ（Amersham Bioscience）を用いて精製した。CAIXに対する特異的結合を、ファージscFv抗体またはCAIX発現293Tおよびsk-rc-52細胞株とのならびにCAIX陰性293Tおよびsk-rc-59細胞株とのインキュベートによりscFv-Fc形式の抗体に変換されたscFvで染色することによって試験した。これらの実験において、無関係の抗HIV CCR5抗体（クローンA8）²⁵または抗SARS抗体（11A）²⁴および蛍光結合二次抗体のみを陰性対象として使用した。

【0170】

scFv-CD8-TCRζおよびscFv-CD28-TCRζコンストラクトの構築。ファージミドベクターpSL1180内のDNAコンストラクトであるPz1,scFv-CD8-TCRζおよびP28z,scFv-CD28-TCRζを、Memorial Sloan Kettering Cancer Center, New YorkのMichel Sadelain博士より入手した。Pz1では、scFvおよびTCRζ細胞内ドメインが、それぞれ、ヒトCD8α鎖のNおよびC末端に付加されている。同様に、P28zでは、scFvおよびTCRζ配列が、それぞれ、ヒトCD28のNおよびC末端に付加されている。ヒトCD8αのアミノ酸配列は71残基長であり、CD8α細胞外およびヒンジ、膜貫通ならびに細胞質ドメインの、それぞれ、47（aa 137～183）、23（aa 184～206）および2（aa 207～208）残基からなる。P28z内のCD28配列は107残基長であり、CD28細胞外、膜貫通および細胞質ドメインの、それぞれ、40（aa 114～153）、23（aa 154～176）および44（aa 177～220）残基からなる。両方のCARに共通のヒトCD3ζ細胞内ドメインは、112アミノ酸（aa 52～163）からなる。

【0171】

GGGGSリンカーを有する内部C9タグ（ヒトロドプシンの9アミノ酸ペプチド、TETSQVAPA）をコードする核酸配列を、PCRによって増幅し、5' NotI部位および3' PacI部位を用いてCD8-TCRζおよびCD28-TCRζ配列の上流に融合した。キメラTCRζコンストラクトのクローニングに使用したプライマーは、

（CD8コンストラクトの順方向プライマーであり、イタリック体はNotI部位であり、大文字はC9タグ配列であり、下線はGGGGSリンカーを示す）、

（CD28コンストラクトの順方向プライマー）および両コンストラクトの逆方向プライマー

、イタリック体はPacI部位、である。これらのDNAフラグメントは、以下の配列にしたがって配置された機能的特徴をコードする：NotI-C9タグ（TETSQVQPQ）-GGGGS-CD8またはCD28-TCRζ-PacI。内部C9ペプチドによりタグ付加されたキメラTCRコンストラクトを、NotIおよびPacI制限部位を用いて、抗CXCR4 scFv-Fc、クローン48を含むpcDNA3.1-F105L-ヒンジ-スタッファーベクターにクローニングした。この設計により、我々は、キメラTCR受容体コンストラクトをFc部分フラグメントと置き換わるよう挿入した。次に、抗CAIX scFv（クローンG36）および抗CCR5 scFv（無関係のscFv対照としての、クローンA8）抗体フラグメントを、SfiI/NotI部位で抗CXCR4 scFvと置き換わるようクローニングし、CAIX特異的キメラTCRコンストラクトを作製した。

【0172】

レンチウイルスベクターpHAGE-CMV-DsRed-IRES-ZsGreenおよび4つのHIVヘルパープラスミドpHDM-Hgpm2（HIV gag-pol）、pMD-tat、pRC/CMV-revおよびEnv VSV-Gプソイドタイプを、BostonにあるThe Harvard Gene Therapy InitiativeのVirus Production CoreのRichard Mulligan博士から入手した。pHAGE-CMV-IRES-ZsGreen内のCMVプロモーターを、SpeI/NotI部位で、pSINレンチウイルスベクター由来のEF1αプロモーターで置き換えた。CAIX+細胞に対する高い親和性およびCAIX+腫瘍細胞のみに対する高いADCCを示す、5つのscFv-Fc抗体のうちの1つであるG36を、DsRedタンパク質の第1カセットを置き換えるようAscI/BamHIでpHAGE-EF1αレンチウイルスベクターにクローニングした。

【0173】

レンチウイルスの生産およびヒト初代T細胞の形質導入。レンチウイルスは、リポフェクタミン2000を製造元の指示（Invitrogen）にしたがい用いた293T細胞への5プラスミド一過トランスフェクションによって生産した。細胞を、15 cmペトリ皿（Nalge Nunc）において80％コンフルエンスとなるよう調製し、30μgの総プラスミドDNAでトランスフェクトした。ベクタープラスミドの比（pHDM-Hgpm2(HIV gag-pol): pMD-tat: pRC/CMV-rev: Env VSV-Gプソイドタイプ）は、20:1:1:1:2であった。D-10培地に交換した後、ウイルス上清を3日目に収集し、0.45μmフィルターを通してろ過し、16,500 rpm（48,960 x g、Beckman SW28ローター）および4℃で90分間の超遠心分離（Beckman Coulter, Fullerton, CA）によって濃縮した。ウイルスペレットをR-10培地で再懸濁し、-80℃で凍結状態を維持した。

【0174】

1つの態様において、レンチウイルスを、ポリエチレンイミン（PEI）を用いた293T細胞への5つのプラスミドの一過的トランスフェクションにより生産した。簡単に説明すると、15 cmプレート（Nalge Nunc）中の各々80％コンフルエンスの293T細胞を、5μgの各構造プラスミドpHDH-Hgpm2(HIV gag-pol)、pMD-tat、pRC/CMV-revおよびEnv VSV-GならびにCARを含む10μgの主プラスミド（抗CAIX/抗PD-L1 IgG1、抗CAIX/抗PD-L1 IgG4、抗CAIX/抗SARS IgG1または抗BCMA/抗SARS IgG1）である、30μgの計5つのプラスミドでトランスフェクトした。ウイルス上清を、Lenti-X Concentrator（Clontech）を製造元の指示にしたがい用いて濃縮し、-80℃で凍結状態を維持した。

【0175】

ヒトPBMCを、フィコール密度勾配分離によって単離し、2μg/ml PHA（Sigma）および100 IU/mlヒトIL-2で4日間活性化させた。細胞を、10μg/ml DEAEの存在下、10～20の感染多重度（MOI）での2または3ラウンドのレンチウイルス形質導入により感染させた。形質導入の3日後、形質導入されたT細胞を、インビトロでの表現型および機能分析のために回収するかまたはインビボ実験のために増殖させた。

【0176】

CD8+ T細胞の選択、活性化およびレンチベクター形質導入。書面上のインフォームドコンセントを得た健常ボランティアから回収された血液カラー（blood collar）を、Brigham and Woman's Hospital（Boston, MA）の血液バンクから得た。ヒト末梢血単核細胞（PBMC）の単離は、Ficoll-Paque PLUS（GE Healthcare, NJ）を用いて行った。CD8 Positive Isolation（Life Technologies）のDynabeadsを使用してPBMCからCD8陽性細胞を単離し、これを10％熱不活性化ウシ胎仔血清、20 mM HEPES、100 IU/mlペニシリンおよび100μg/mlストレプトマイシンを含むRPMI 1640培地（Life Technologies）中で培養し、50 IU/mLのIL-21（Peprotech）を2日ごとに培地中に添加した。IL-2またはIL-21が抗CAIX CART細胞の増殖を誘導する上で最良のサイトカインであるかどうかを決定するために行うアッセイを、50 IU/mLの各サイトカインを用いて行った。CD8+ T細胞を、Dynabeads Human T-Activator CD3/CD28（Life Technologies）を1:1の比で用いて活性化させた。この細胞に、20の感染多重度および10μg/mLのジエチルアミノエチルの下でレンチウイルスを用いて形質導入を行った。すべてのアッセイを、3連で、かつ3名の異なる健常ドナー由来のT細胞を用いて行った。

【0177】

フローサイトメトリー分析。ヒト初代T細胞の形質導入効率を、レポーター遺伝子（ZsGreen）の発現によって評価した。CAIX-Fcタンパク質を、CAIXアミノ酸38～397、その後にヒトIgG1ヒンジ、CH2およびCH3ドメインをコードし、CAIXシグナルペプチド（aa1～37）がIgリーダー配列で置き換えられたpcDNA3.1プラスミドから発現させた。形質導入されたT細胞におけるscFv（G250）の発現は、細胞を1μgのCAIX-Fcタンパク質、次にAPC結合マウス抗ヒトIgG抗体（Jackson ImmunoResearch）で染色することによって試験した。さらに、形質導入されたT細胞におけるTCRコンストラクトのscFvドメインの内部ロドプシンナノペプチド（TETSQVAPA）C9タグの発現を、5μgのマウス1D4抗体、その後のAPC結合ヤギ抗マウスIgG抗体（Jackson ImmunoResearch）による染色によって検出した。分析のために、クローン性増殖実験中の培養物中のヒト細胞のサブセットを、CD3（クローンS4.1）、CD4（クローンS3.5）またはCD8（クローン3B5）に対する蛍光結合マウス抗ヒト抗体（Invitrogen）によって染色した。すべての細胞染色において、会社の指示にしたがい推奨される濃度の抗体で50万個の細胞を染色した。各サンプルでアイソタイプ一致対照抗体を使用し、細胞をFACSCaliburサイトメーター（Beckton-Dickinson）を用いて分析した。

【0178】

1つの態様において、293T細胞またはCD8+ T細胞の形質導入を、抗CAIXまたは抗BCMA発現のFACS分析によって確認した。細胞を、我々の研究所において作製した10μg/mLのヒトCAIX-FcまたはヒトBCMA-マウス-Fc（AB Bioscience）で染色し、その後に、それぞれ、1:250のAPC結合マウス抗ヒトIgG Ab（Southern Biotech）またはヤギ抗マウスIgG Ab（Biolegend）で現像した。CountBright（商標）Absolute Counting Beads（Molecular Probes）を、増殖およびクローン性増殖アッセイに使用した。すべてのサンプルを、LSR FortessaまたはFACSCalibur（BD Bioscience）を用いて分析し、データを、FlowJoソフトウェアを用いて分析した。CART細胞のT細胞疲弊の状態を分析するため、それらを、IL-21 50 U/mL（Peprotech）およびDynabeads Human T Activator CD3/CD28の存在下で5日間培養した。この期間の後に、疲弊を刺激するために、CART細胞をSkrc-59 CAIX+ PD-L1+細胞と2日間共培養した。このアッセイ由来の1x106個のCART細胞およびインビボアッセイから回収された腫瘍浸潤リンパ球（TIL）を、FITC結合抗ヒトPD-1、PE結合抗ヒトTim3、PerCP/Cy5.5結合抗ヒトLag3抗体（Biolegend）およびPacific Blue結合抗ヒトCD45で染色し、FACSによって分析した。このプロジェクトで使用された異なるRCC細胞系統におけるCAIXおよびPD-L1の発現レベルを検証するため、我々は、我々の研究所で作製された10μg/mLの抗ヒトCAIX mAb（クローンG36）および10μg/mLのビオチニル化マウス抗ヒトPD-L1（Biolegend）を使用した。一次抗体を、それぞれ、1:250のAPC結合抗ヒトAbおよびPE結合アビジンを用いて検出し、FACSによって分析した。

【0179】

レンチウイルス形質導入T細胞のADCCおよび細胞傷害性アッセイ。細胞傷害性アッセイは、DELFIA EuTDA Cytotoxicityキット（Perkin Elmer, Boston, MA）を製造元の指示にしたがい用いて行った。簡単に説明すると、標的腫瘍細胞を、37℃で30分間、蛍光リガンド（BATDA）で標識し、1 x 10⁴個の標識された細胞を、96ウェルU底プレートの各ウェルに投入した。抗体依存細胞傷害性（ADCC）アッセイでは、1μg/mlまたは5μg/mlの濃度の抗CAIX scFv-Fc抗体のパネルまたは無関係のscFv-Fc抗体を別々に添加した。アッセイを、50:1、25:1および12.5:1のエフェクター細胞（ヒトPBMC）対標的細胞の比（E:T）で準備した。T細胞細胞傷害性アッセイでは、異なるエフェクター細胞（非形質導入または形質導入T細胞）対標的細胞比（E:T）を準備した（100:1、50:1および25:1）。培養物を、加湿された5% CO₂下、37℃で4時間インキュベートした。プレートを500 x gで5分間回転させた後、20μlの上清を平底プレートに移した。200μlのユーロピウム溶液を添加し、細胞から放出された蛍光をフルオロメーター（Victor（商標）、PerkinElmer）により読み取った。自然放出の対照は標識細胞のみを培養することにより準備し、最大放出の対照は標識細胞に溶解緩衝液（キットに提供されたもの）を添加することによって作製した。

【0180】

ELISA、ELISPOTアッセイおよびウェスタンブロット。サイトカイン分泌のために、RCC細胞株sk-rc-52（CAIX+）またはsk-rc-59（CAIX-）を、24ウェルプレートのウェルあたり1 x 10⁶個となるよう一晩播種し、その後に1 x 10⁶個の非形質導入または形質導入T細胞を播種した。腫瘍細胞との共培養の前に、ヒトIL-2を除去するためにT細胞をPBSで2回洗浄した。一晩のインキュベートの後、上清を収集し、ELISA（e-Bioscience）によりIL-2およびIFN-γについて分析した。IFN-γ ELISPOTアッセイ（e-Bioscience）においてT細胞を検出するために、AEC基質溶液を用いて膜を現像し、スポット数をELISPOTプレートリーダー（C.T.L. Cellular Technology）によって計数した。

【0181】

ウェスタンブロットについて、非形質導入および形質導入T細胞の準備は、記載された通りとした⁵⁰。100万個の細胞を非還元および還元緩衝液（0.1 Mジチオトレイトール）中で準備し、10～20％ポリアクリルアミド勾配ゲル（Invitrogen）上を泳動させた。タンパク質を、100V、4℃で一晩、フッ化ポリビニリデン転写膜（NEN Life Science Products, Boston, MA）に転写した。この膜を1:2000の一次抗体、抗ヒトζ鎖モノクローナル抗体8D3（BD Pharmingen, San Diego, CA）、次いで1:3000の二次抗体西洋ワサビペルオキシダーゼ（Caltag）と共にインキュベートした。免疫検出を、ECL Plusウェスタンブロット検出システム（GE Healthcare, Piscataway, NJ）およびx線フィルム照射を用いて行った。

【0182】

ELISAを用いたCART細胞により分泌されたIgGの検出。形質導入細胞の培地に分泌された総IgGレベルを、Human IgG ELISA Quantitation Set（Bethyl Laboratories）を用いて検出した。形質導入CD8+ CART細胞により分泌された抗PD-L1 Abを、プロテインAセファロースビーズ（GE Healthcare）を用いて精製し、EZ-Link Sulfo-NHS-LC-Biotin（Thermo Scientific）を用いてビオチニル化した。これらの抗体を、MaxiSorpプレート（Nunc）に室温で2時間事前固定された、我々の研究所で作製された5μg/mLのヒトPD-L1と共にインキュベートした。ビオチニル化抗体は、ストレプトアビジン-HRPとの1時間のインキュベートによって検出し、SureBlue（商標）TMB Peroxidase SubstrateおよびTMB Stop Solution（KPL）を用いて現像した。吸光度を、λ=450 nmで読み取った。

【0183】

腫瘍細胞との接触後の増殖、クローン性増殖およびサイトカイン分泌。腫瘍細胞を、照射し（3,000ラド）、ウェルあたり2.5 x 10⁵個播種した。一週間の培養のために、1 x 10⁶個のT細胞をR-10および100 IU/mlのヒトIL-2を含む培養培地中に添加した。適当な密度を維持するためにT細胞を分割し、毎週腫瘍細胞で再刺激した。2週間の間、T細胞の数を3または4日ごとに計数した。形質導入T細胞およびT細胞サブセットによるZsGreenの発現率を、毎週、蛍光活性化細胞選別（FACS）により決定した。腫瘍細胞との接触後のサイトカイン分泌の研究のために、照射した腫瘍細胞と1または2週間接触したT細胞を洗浄し、新鮮な腫瘍細胞と共に一晩インキュベートし、そして培養上清を24時間後に分析のために回収した。

【0184】

CAIX+ CART細胞のクローン性増殖
1つの態様において、Skrc52 CAIX+/PD-L1-およびSkrc52 CAIX-/PD-L1-細胞に3,000ラドを照射し、ウェルあたり2.5 x 10⁵個を播種した。1 x 10⁶個のT細胞を、50 IU/mlのヒトIL-21を含む培養培地に2日ごとに添加した。適当な密度を維持するためにT細胞を分割し、毎週腫瘍細胞で再刺激した。T細胞の数を、3週間の間1週間に1回FACSにより計数した。

【0185】

RCC細胞の生存性に対する抗PD-L1抗体を分泌する抗CAIX CART細胞の効果および抗体依存細胞傷害性（ADCC)。2.5 x 103個のSkrc59 CAIX+/PD-L1+およびSkrc52 CAIX-/PD-L1-を96ウェルプレートに一晩プレーティングした。CART細胞の形質導入から4日後、25:1、50:1および100:1のエフェクター細胞：腫瘍細胞（E:T）比でそれらをRCC細胞に添加し、一晩インキュベートした。CART細胞を除去し、腫瘍細胞の生存性をMTT（Life Technologies）でアッセイした。ADCCアッセイでは、RCC細胞を、抗PD-L1 IgG1、抗PD-L1 IgG4または抗SARS IgG1の各Abが500 ng/mLとなるよう調節した50μLのCART細胞上清と共に37℃で1時間インキュベートした。次いで細胞を、12.5:1、25:1または50:1のNK細胞と共に37℃で4時間インキュベートした。CytoTox 96（登録商標）Non-Radioactive Cytotoxicity Assay（Promega）によって上清中の乳酸デヒドロゲナーゼ（LDH）を測定した。

【0186】

機能的なCART細胞によって放出されたIL-2およびIFNγを検出するELISAアッセイ。サイトカイン分泌の分析のために、2.5 x 103個のRCC細胞であるSkrc59 CAIX+/PD-L1+またはSkrc52 CAIX-/PD-L1-を96ウェルプレートに一晩播種し、その後に5:1、25:1および50:1のCAR形質導入T細胞を添加し、一晩インキュベートした。上清を取り出し、Human IFNγまたはHuman IL-2 ELISA Ready-SET-Go-Kit（eBioscience）を用いてIL-2およびIFNγ分泌について分析した。

【0187】

同所腎細胞癌モデルの構築およびCART細胞療法。5 x 10⁴個の継代したSkrc59 CAIX+/PD-L1+細胞を、10μLの培養培地に懸濁し、Matrigel（商標）（Life Technologies）で1:1希釈し、6～8週齢のオスNSGマウス（N=35）の左腎被膜下に注射した。1週間後、腫瘍の移植を、Xenogen IVIS画像化システム（Life Technologies）を用いた生物発光（BLI）画像によって確認し、1.0 x 107個の各CAR T細胞（抗BCMA CAR/抗SARS IgG1、抗CAIX CAR/抗SARS IgG1、抗CAIX CAR/抗PD-L1 IgG1および抗CAIX CAR/抗PD-L1 IgG4）または非形質導入T細胞を尾静脈に静脈内注射した（0日目）；グループあたりN=6匹のマウス。腫瘍BLIを、CART細胞注射の7、14、23および30日後に定量した。2.5 x 10⁶個のCARまたは非形質導入T細胞の2回目の注射を、17日目に行った。マウスを、標準的なCO2吸入により、腫瘍移植後30日で屠殺し、腫瘍を収集および秤量した。すべてのマウス由来の腎臓腫瘍を二等分し、その一方を小片に断片化し、コラゲナーゼ0.5 U/mLおよびDNAse 1.0 mg/mLで消化してTIL抽出を行い、これをFACSにより疲弊マーカーの発現およびCART細胞のパーセンテージについて分析した。もう一方の部分は、10%緩衝化ホルムアルデヒドで固定し、異なるマーカーについての免疫組織化学に供した。安楽死の2日前に、各グループの2匹のマウスに4.5x106個のNK細胞を注射した。腫瘍に存在するNK細胞をAPC-抗CD56 Abで染色し、FACSにより分析した。動物実験は、DFCI Animal Care Committeeのガイドラインにしたがい行った。

【0188】

腫瘍の形成およびT細胞療法。1つの態様において、6～8週齢のメスBALB/cヌードマウスにおけるsk-rc-52の免疫拒絶および速いインビボ成長特性を考慮して、500万個の細胞をマウスに皮下接種し、収集し、インビトロで増殖させた。次いでこの細胞株をヌードマウスにおいてさらに2回継代し、継代細胞をさらなる実験のために増殖させた（サブクローン4-1）。治療実験において、500万個のsk-rc-59および750万個の継代したsk-rc-52細胞を、同等の腫瘍成長速度となるようヌードマウスの反対側の側面に皮下接種した。7日後、腫瘍は約6 mmのサイズに成長し、5000万個の非形質導入または形質導入T細胞を静脈内注射した。このマウスを、2日ごとに腹腔内注射により20,000 IUのヒトIL-2によっても処置した。腫瘍サイズをカリパスにより二次元的に測定し、2つの腫瘍の直径の平均をここに報告した。動物実験は、Dana Farber Cancer Institute Animal Care Committeeのガイドラインにしたがい行った。腫瘍が15 mm径または2,000 mm³に達したときにマウスを屠殺し、腫瘍を収集した。

【0189】

免疫組織化学および免疫蛍光染色。形質導入T細胞のインビトロ試験のために、培養したT細胞をPBSを用いて2回洗浄し、37℃で15分間、PBS中2μMのFar Red DDAO-SE CellTrase色素（Molecular Probe）に再懸濁した。次いで細胞を培養培地で2回洗浄し、ガラススライド上でサイトスピンした。ZsGreenを共発現するFar redで事前染色したCART細胞を、Harvard NeuroDiscovery CenterのOptical Imaging Core施設にて共焦点顕微鏡（Zeiss）を用いて観察した。

【0190】

インサイチューでの腫瘍床における形質導入T細胞の死滅効果を試験するため、腫瘍を、ApopTag Peroxidase In Situ Apoptosis Detectionキット（Millipore）用の凍結切片として調製した。凍結切片をTdT酵素（Millipore）と共に1時間インキュベートした。ウサギ抗DIG（Dako）を添加し、30分間インキュベートし、ついでCy3結合抗ウサギ抗体（Invitrogen）を添加し、30分間インキュベートした。切片をDAPIアンチフェードマウンティング培地を用いてマウントし、共焦点顕微鏡を用いて蛍光画像を試験した。

【0191】

異種移植腫瘍およびマウス脾臓を収集し、10％ホルマリン／PBS溶液で固定し、Harvard Medical School, Rodent Histopathology Core Facilityに提供した。染色前に、パラフィン包埋切片をキシレンで脱ろう処理し、等級のあるアルコールを通じて再水和させた。免疫組織化学染色を、一次抗体としての抗ヒトグランザイムB抗体（Dako、クローンGrB-7（1:200））と共に1時間インキュベートし、その後に二次抗ウサギ抗体（Pierce）または抗マウス抗体（Dako）と共に30分間インキュベートすることによって行った。切片を、DAB基質を用いて現像し、ヘマトキシリンを用いて対比染色した。

【0192】

1つの態様において、固定した腫瘍をパラフィン包埋し、4マイクロメーターの切片にし、スライド上に置き、そしてIHQ用に調製した。この組織を、抗ヒトKi67（Vector, VP-K451）、PD-L1（Clone 405.9A11、Gordon Freeman博士の研究所で作製）、グランザイムB（Abcam、ab4059）またはNCAM（CD56）（Abcam、ab133345）抗体で、その後に二次HRP結合抗ウサギAbまたはHRP-アビジンで染色した。スライドを、DABを用いて現像し、ヘマトキシリンで対比染色した。画像は、DP71デジタルカメラ（Olympus）を用いてOlympus BX51顕微鏡下で取得し、DP Controller Software（Olympus）で分析した。画像の定量は、Varghese F, Bukhari AB, Malhotra R, De A. IHC Profiler: an open source plugin for the quantitative evaluation and automated scoring of immunohistochemistry images of human tissue samples. PloS one. 2014;9;e96801に記載されるようにImageJ SoftwareのIHC Profiler Pluginを用いて行った。

【0193】

統計学的分析
統計学的有意性は、両側スチューデントt検定を用いて決定した。

【0194】

図16～23に関する統計学的分析は、それ以外のことが記載されていない限り、少なくとも3回の実験を代表するものである。データの統計学的有意性は、ANOVAおよびTukey事後検定を用いて評価した。P<0.05を有意とみなした。統計学的分析は、IBM SPSS Statisticsソフトウェアバージョン20を用いて行った。

【0195】

実施例2：抗CAIX抗体のADCCを通じた死滅およびCAR標的化部分の選択
我々は以前に、それらのエピトープマッピング、発現レベルおよびCAIXをインターナライズする能力に関して相違する高親和性ヒト抗CAIX抗体のパネルを報告した²³。我々の最初の目的は、CAR構築の候補としてこれらの抗CAIX単鎖抗体のうちの5つの抗腫瘍活性を調査することであった。抗CAIX mAbを通じたADCCを試験するため、scFvをscFv-Fc（hIgG1）ミニボディに変換した²³。我々は、すべてのscFv-Fcが抗原特異的腫瘍溶解を示すことを見出した。CAIX-腫瘍細胞株sk-rc-59に対する溶解が<5%というバックグラウンドの下で、高CAIX+発現を示す腫瘍細胞株sk-rc-09に対して、特異的溶解は40～57%の範囲であり、中程度のCAIX+発現を示すsk-rc-52に対して、特異的溶解は46～60%の範囲であった。陰性対照scFv-Fc、例えば抗CXCR4 48-Fc²³および抗SARS 11A-Fc²⁴に対しては、バックグラウンドレベルの細胞溶解しか観察されなかった（図1）。ADCC死滅および他の報告されている分析に基づき、scFvG36を、CAR標的化部分としてさらなる評価のために選択した。

【0196】

CAIX特異的キメラ受容体の構築および発現。2世代の抗CAIX CARを構築した：CD8、TCRζの短縮型細胞外、ヒンジおよび膜貫通ドメインならびにシグナル伝達ドメインに連結されたscFv G36（G36-CD8z）を有する第1世代G36 CD8 CAR。共刺激シグナルを送達するため、CD28の短縮型細胞外、膜貫通および細胞内ドメインならびにTCRζのシグナル伝達ドメインに融合されたscFvG36からなる第2世代CD28 CARを作製した（G36-CD28z）（図2A）。代わりに抗HIV CCR5（クローンA8）scFvを使用することによって無関係の第2世代CD28 CARを作製した²⁵。これらのコンストラクトの発現を検出するため、ヒトロドプシンC9タグを、scFvとそれぞれCD8またはCD28ドメインの間に挿入し、IRES配列の後にZsGreenを発現させた。異なるコンストラクトの間で同等のレベルの高濃度のウイルスストックを得、これは293T細胞へのベクタープラスミドの共トランスフェクトにより試験した（データ示さず）。

【0197】

形質導入のために、PHAマイトジェンを使用して末梢血リンパ球を3日間刺激した。濃縮レンチウイルス上清を使用して、ポリブレンとの比較で形質導入率を1.5～2倍向上させる（データ示さず）カチオン性試薬DEAEの存在下でヒト初代T細胞を感染させた。初代T細胞の形質導入率は、FACS分析におけるZsGreen発現で17％～45％の範囲であった。レンチウイルス形質導入後の初代CART細胞による約25％のZsGreen発現を示す代表的な実験が図2Bの左カラムに示されている。CAIX-Fc融合タンパク質は、G36-CD8zおよび-CD28z CART細胞に結合することができるが、対照A8-CD28z CART細胞には結合しない（図2B、中央カラム）。C9タグ発現は、CAIX-Fcタンパク質のレベルの約1/3でしか検出されず（図2B、右カラム）、これはmAb 1D4が、内部ポリペプチド配列に対してカルボキシ末端ポリペプチド配列として提示されたときにロドプシンナノペプチドC9を優先的に認識するという知見（データ示さず）を関連すると考えられる。インビトロで6週間培養された形質導入細胞は、それらのZsGreen発現を維持した。

【0198】

還元条件下でのウェスタンブロットにおいて、G36およびA8 CD28z CARは、約53 kDの分子量に移動し、内因性TCRζは16 kDaであった。G36-CD8z CARは、約48 kDの分子量に移動した。非還元条件下で、これらの2つのCD28z CARは、ホモ二量体を形成した（図2C、CD8z CARのデータは示さず）。

【0199】

実施例3：CAIX+腫瘍と接触した際の形質導入T細胞による向上したサイトカイン分泌
MHC提示を回避し、T細胞エフェクター機能を向上させるために共刺激分子CD28のシグナル要素を組み込んだ第2世代G36-CD28z CART細胞の報告された優れた効果を第1世代G36-CD8z CART細胞と比較するための研究を行った。図3Aに示されるように、CAIX+ sk-rc-52細胞との一晩のインキュベート後、対照A8 CD28z CART細胞またはLAK細胞単独では、低レベルのI型サイトカインIL-2、IFNγおよびIL-17分泌のみが観察された。対照的に、第1世代および第2世代の両方のG36発現CART細胞は高レベルのサイトカイン分泌を示し、第2世代G36-CD28z CART細胞は第1世代G36-CD8z CART細胞との比較で、それらの高い活性化状態を反映する多量のI型サイトカインを分泌した。具体的に、G36-CD28z CART細胞は、G36-CD8z CART細胞よりそれぞれ6.5倍、2.3倍および4倍多いIL-2、IFNγおよびIL-17を分泌した。この2つのG36 CART細胞によるサイトカイン分泌の誘導の特異性は、CAIX- sk-rc-59細胞を用いた場合のそれらの最小の刺激により観察される。

【0200】

Elispot研究において、CAIX+ sk-rc-52腫瘍との相互作用の後、G36-CD28z CART細胞は、高IFN-γ産生細胞となった（図3B）。G36-CD28z CART細胞は、CAIX+ sk-rc-52腫瘍細胞との相互作用によりG36-CD8z CART細胞で見られるよりも6倍多いスポットおよびCAIX- sk-rc-59腫瘍細胞との相互作用の後に見られるよりも12倍多いスポットを生成した。同様に、G36-CD28z CART細胞は、G36-CD8z CART細胞および対照T細胞との比較で、CAIX+腫瘍との接触後により多量のグランザイムB分泌スポットを有した。PMAおよびイオノマイシンにより刺激されたT細胞は、最も多量のIFN-γおよびグランザイムB分泌T細胞を生じた。これらの研究は、CAIX+腫瘍細胞との接触により活性化されるG36-CD28z CART細胞の特異性および高生産性の両方を実証している。

【0201】

実施例4：形質導入T細胞におけるCARシグナルを通じた特異的細胞傷害性
異なるG36 CART細胞の死滅活性をさらに評価するため、インビトロ細胞傷害性アッセイを構築した。異なるエフェクター対標的比を用いて、G36-CD28z CART細胞およびその2回インビボ継代サブクローン4-1は、CAIX+腫瘍sk-rc-52の最も多量の細胞溶解を示した（図3C）。25:1を超える高い比を用いた場合、G36-CD28z CART細胞は、G36-CD8z CART細胞よりも2～3倍高い細胞傷害性を示し、5:1の低い比を用いた場合、G36-CD28z CART細胞は、G36-CD8z CART細胞よりも8～9倍高い溶解性を示した。しかし、G36-CD28z CART細胞は100:1のE:T比を用いた場合でもなおも60％超の腫瘍溶解を示す良好な細胞傷害性を示した。無関係のA8-CD28z CART細胞および対照T細胞LAKは、最大100:1のE:T比を用いた場合に、約20％の溶解を示すバックグラウンドの非特異的腫瘍溶解を示した。CAIX-腫瘍sk-rc-59を用いたすべての例で、形質導入および非形質導入T細胞は、バックグラウンド溶解を示した。

【0202】

実施例5：長期間のCAIX+腫瘍存在下でのCART細胞における改善されたインビトロ増殖
CAIX+腫瘍細胞と短期間接触させたときの向上したサイトカイン分泌および細胞傷害性とは別に、CARコンストラクトへのCD28共刺激分子の組み込みは、抗原特異的腫瘍細胞と長期間接触させたときに改善された増殖を示した。非形質導入および形質導入（約20％）T細胞を、100単位/mlのヒトIL-2の存在下で毎週新たに照射した腫瘍細胞と混合した。一定量のT細胞に対する異なるレベルの抗原刺激を試験するため、我々は1:8、1:4および1:2の腫瘍細胞対T細胞比を使用した。T細胞数は、トリパン除去により計数し、CART細胞画分をフローサイトメトリーにより試験した。CAIX- sk-rc-59腫瘍細胞との培養下で、形質導入および非形質導入T細胞の数は維持された（図4A下）。対照T細胞の基準レベルの増殖の欠如は、腫瘍細胞株によって分泌される多量の抑制性サイトカインに起因するものと考えられる。対照的に、CAIX+ sk-rc-52腫瘍細胞との2週間の培養の後、1:8の比で、G36-CD28z CART細胞の集団は30倍に増加し、G36-CD8z CART細胞は17倍に増殖し、1:4の比で、G36-CD28z CART細胞の数は19倍に増加し、G36-CD8z CART細胞は4倍に増加した。多量の腫瘍細胞の下で、G36-CD28zまたはG36-CD8zのいずれのCART細胞も増殖することができなかった。無関係のA8-CD28z CART細胞および対照T細胞LAKは、腫瘍細胞の下で増殖を示さなかった（図4A上）。

【0203】

増殖性のT細胞をまた、CAIX+腫瘍細胞接触時のそれらの濃縮を試験するために収集した。CAIX-腫瘍との接触によって、この集団内のいかなるCART細胞のパーセンテージも変化しなかった。しかし、CAIX+ sk-rc-52腫瘍細胞との接触により、両方のG36 CART細胞の集団で濃縮が見られた。G36-CD28z CART細胞では、陽性集団は0日目の18％から8日目の52％そして16日目の88％まで濃縮された。G36-CD8z CART細胞の発現は、0日目の19％（T細胞のみの場合と同レベル）から8日目の32％そして16日目の72％まで濃縮された。この2週間の研究の間にA8-CD28z CART細胞の増殖は見られなかった（図4B）。CD8細胞のパーセンテージは、すべての条件下で、16日間の研究を通じて一定に維持された（図4C）。

【0204】

実施例6：腫瘍との再接触後のCART細胞の持続的なエフェクター機能
照射した腫瘍細胞と1または2週間接触させた形質導入T細胞を、新たな非照射腫瘍細胞との24時間の接触後のサイトカイン分泌についても試験した。CAIX+腫瘍（sk-rc-52）との1または2週間の接触により、G36-CD28z CARを通じた共刺激シグナルはG36-CD8z CARで見られたよりも2倍～2.5倍多いIFN-γ分泌を示したものの、G36-CD28zおよびG36-CD8z CART細胞は同様のIFN-γ分泌レベルを示した（表1）。IL-2分泌に関して、G36-CD28zおよびG36-CD8z CART細胞の2週間の腫瘍接触は、1週間の接触よりも多いIL-2分泌を示した。G36-CD28z CART細胞は、1週間の接触ではG36-CD8z CART細胞よりも5倍多い、2週間の接触では2.5倍多いIL2を生じた。加えて、腫瘍細胞と2週間接触させたG36-CD28z CART細胞は、1回の腫瘍接触よりも3.3倍多いIL-2を分泌し、G36-CD8z CARTは、1週間の腫瘍接触と比較して2週間の後に6.8倍多いIL-2分泌を示した。これらの結果は、形質導入CART細胞が、2回目の腫瘍刺激後に疲弊せず機能的活性を維持していたことを示している。CAIX- sk-rc59細胞と接触させたA8-CD28z、LAKおよびG36 CART細胞の処置では、バックグラウンドレベルのIFN-γおよびIL-2分泌しか観察されなかった。

【0205】

実施例7：CART細胞による形成された腫瘍の抑制
我々は次に、同様の腫瘍曲線を生じるよう形成されたsk-rc-52腫瘍細胞を左脇腹に、sk-rc-59腫瘍細胞を右脇腹に接種したヌードマウスにおいて、CART細胞が形成された腫瘍細胞の成長を阻害することを試験した。典型的な腫瘍サイズが約6x6 mmとなった腫瘍移植後7日目に、5000万個のG36-CD28z CART細胞、A8-CD28z CART細胞または非形質導入T細胞（LAK）を静脈内注射した。養子T細胞療法を、第1の試験ではn=7、第2の試験ではn=8のグループサイズの2つの別個の実験で、腹腔内注射を通じて高用量IL-2（2x10⁵ IU）の存在下で実施した。腫瘍の成長および細胞療法の効果を比較するために、T細胞処置を含めなかった。

【0206】

第1試験において、処置および未処置CAIX- sk-rc-59腫瘍は、（4つの試験グループ内で）4日目に6.09±0.02 mmおよび25日目に9.29±0.12 mmの平均サイズを有していた。それらは、対照グループおよびT細胞処置グループにおいて同じ腫瘍成長率を示した。T細胞を与えられなかった未処置CAIX+腫瘍は、CAIX-腫瘍と同様の腫瘍サイズを示し、4日目に6.09±0.13 mmおよび25日目に9.15±0.11 mmの平均サイズであった。しかし、G36-CD28z CART細胞処置マウスの腫瘍サイズは、25日間の研究の間に試験されたあらゆる時点でT細胞処置なしマウスと比較して統計学的に有意なサイズ減少を示した（図5）。G36-CD28z CART処置はまた、両側t検定による計算で、7日目（p<0.05）および25日目（p<0.001）に、A8-CD28z CART細胞およびLAK処置マウスで見られたよりも大きな腫瘍サイズの減少をもたらした。第2試験において、G36-CD28z CART細胞処置マウスの腫瘍サイズは、29日間の実験を通じて、T細胞処置なしマウスのそれよりも有意に小さかった。G36-CD28z CART細胞処置マウスはまた、8日目～26日目までp<0.01でおよび29日目にp<0.001で、A8-CD28z CART細胞およびLAK処置マウスで見られたよりも小さい腫瘍を有した（図5）。

【0207】

その腫瘍サイズが、同じT細胞を与えられた同じマウスにおける対照CAIX-腫瘍の容積の30％よりも小さくなったときに、CAIX+腫瘍の部分退行とみなした。部分腫瘍退行は、G36-CD28z CART細胞を用いた例の高い割合（15のうちの10（67％））で観察されたが、無関係の標的A8-CD28z CART細胞（15のうちの1（7％））および活性化T細胞LAK（15のうちの2（13％））ではごくわずかであった（表2）。部分退行応答の頻度は、対照A8-CD28z CART細胞およびLAKに対してG36-CD28z CART細胞で処置されたマウスにおいて、Fisher検定によりそれぞれp<0.001およびp<0.005で、統計学的に有意であることが見出された。

【0208】

実施例8：CART細胞によるインサイチュー細胞傷害性
インビボ研究で使用した形質導入T細胞の総集団のサンプルを、Far red色素で事前染色し、その集団内でZsGreenタンパク質を発現するCART細胞を共焦点顕微鏡により分析した。これらの結果は、我々のFACS分析と同様、約30％の形質導入効率を示した（図6A）。

【0209】

インビボでのCAIX+ sk-rc-52腫瘍細胞のG36-CD28z CART細胞処置がアポトーシスによる死滅をもたらす証拠を提供するため、腫瘍切片をTunnelアッセイによって染色した。養子T細胞処置後3日目に、Tunnel染色は、腫瘍辺縁部（図6B下列）および腫瘍床内（図6B中央列）でアポトーシス性の腫瘍細胞（赤色）を示した。アポトーシス性腫瘍細胞は、DAPI核染色を消失した。アポトーシスを起こしている2つの腫瘍細胞と相互作用するZsGreen発現CART細胞が、拡大されたグラフに示されている（図6B下列）。

【0210】

蛍光シグナルの限界により、ZsGreenを発現するCART細胞は、総組織切片から観察することができなかった。したがって、G36-CD28z CART細胞またはLAK処置後3日目に、腫瘍を収集し、活性化されたT細胞を特定するために切片をグランザイムB抗体によっても染色した。図6Cにおいて、暗褐色の染色領域は、グランザイムB+ T細胞を示しており、これらがCAIX+ sk-rc-52腫瘍切片に浸潤していることが観察される（図6C左上）。これらのグランザイムB+ T細胞は、腫瘍の周囲（図6C左上（a）および中央）ならびに腫瘍内側（図6C左上（b）および下）で観察された。壊死領域を有する腫瘍は、H&E染色スライドで示され（図6C中央右および下においてnで示されている）、グランザイムB+ T細胞付近の位置に存在している。対照的に、対照活性化T細胞（LAK)で処置されたCAIX+ sk-rc-52腫瘍（図7）は、グランザイムB+ T細胞を示さなかった。同様に、G36-CD28z CART細胞で処置された（図8）またはLAKで処置された（図9）CAIX- sk-rc-59は、低いバックグラウンド染色を示し、腫瘍は増殖性であった。グランザイムB染色の陽性対照として、マウス内の形成されたsk-rc-52腫瘍にCART細胞を局所注射した。1日後、マウスを屠殺し、腫瘍組織をこの染色のために切り出した（図10）。

【0211】

（表１）腫瘍細胞との1または2週間の接触後のサイトカイン分泌^*

^* - 形質導入されたT細胞を照射した腫瘍細胞と共に1または2週間インキュベートし、次いで収集し、洗浄し、新鮮な非照射腫瘍細胞と共に一晩インキュベートし、24時間後に上清をサイトカイン分析のために回収した。腫瘍細胞と相互作用しなかったT細胞培養物では、<50 pg/ml IFN-γおよび<10 pg/ml IL-2のレベルのバックグランドレベルのサイトカインしか検出されなかった。

【0212】

（表２）G36-CD28z CART細胞によるCAIX+腫瘍の部分退行の頻度

図5に報告されている実験（実験1、n = 7および実験2、n = 8）由来のマウスを10日目における応答について採点した。部分応答は、対照腫瘍（左脇腹にsk-rc-52および右脇腹に対照腫瘍sk-rc-59を有する同じマウスにおける同じT細胞処置）の容積の30％未満への腫瘍の退行と定義される。
フィッシャー検定の結果 - ^*G36-CD28z対LAK；^**G36-CD28z対A8-CD28z；N.S. - 腫瘍の数とLAKを形質導入したT細胞とA8-CD28zを形質導入したT細胞の間の部分応答の間に統計学的に有意な関係がない。

【0213】

実施例9：抗PD-L1抗体を放出する抗炭酸脱水酵素IXキメラ抗原受容体T細胞はヒト化マウスモデルにおいて細胞の疲弊を回復させ腎細胞癌を退行させる
抗PDL1 IgG1またはIgG4を分泌する抗CAIX CAR T細胞の特徴づけ

【0214】

CAIX+ RCCに対する新しいCAR療法を開発するため、我々は、CD28およびCD3-ζシグナル伝達ドメインに連結された抗CAIX（G36）scFv（第1カセットにG36-CD28z CARおよびIRES部位の後の第2発現カセットに抗PD-L1 IgG1またはIgG4）を発現するようバイシストロン性レンチウイルスベクターを操作した（図16A）。抗PD-L1 IgG配列は、T細胞の疲弊を阻止する目的でレンチウイルスベクターに挿入し、我々はこれによってG36-CD28z CART細胞の効果を改善し得ると計画している（図16B）。対照として、我々は、第2カセットに無関係の抗SARS IgG1 mAbを含む抗CAIX CARまたは抗BCMA CARを使用した。これらのコンストラクトから生成したレンチウイルスをCD8 T細胞に形質導入し、IL-21の存在下で培養し、それによってCAIX+ RCCに対する同一の特異的死滅活性を維持しつつ（図21Cおよび21D）IL-2を用いて観察されるよりもやや改善された増殖を示す（図21Aおよび21B）CART細胞を得た。我々の実験で使用したすべてのRCC系統におけるCAIXおよびPD-L1発現のパーセンテージが図22に示されている。

【0215】

CART細胞の機能が図23に示されており、すべてのCARで形質導入されたCD8 T細胞がIL-21および抗CD8/CD28ビーズの存在下で増殖することができ（図23Aおよび23B）、4日後に65～90％の形質導入レベルを達成した（図23C）。形質導入から14日後に、我々は、組み込まれたレンチウイルスによるCARの安定的長期的発現を評価し（図16C）、これはすべてのCARで約25～50％を維持した。CD8 T細胞により分泌される総IgGレベルもまた決定し、それは4日後に約300～650 ng/mLの範囲であった（図16D）。ヒトPD-L1に対する抗PD-L1 IgG1およびIgG4抗体の結合特異性も確認した（図16E）。ビオチニル化抗PDL1 IgG1およびIgG4のレベルは、総IgGよりも有意に低く、これはIgGの一部分が精製プロセスの間に失われたという事実により説明することができた。CAIX+ RCC細胞の存在下でクローン性増殖を起こす抗CAIX CART細胞の能力が確認された（図16Fおよび16G）。抗CAIX CART細胞は、CAIX- RCC細胞の存在下で有意に増殖することができない。

【0216】

抗CAIX CART細胞のエフェクター活性。すべての抗CAIX CART細胞が、Skrc59 CAIX+/PD-L1+の生存の約50～70％減少を誘導することができ、このことは一部のCART細胞によって分泌された抗PD-L1 IgG1およびIgG4がこれらのアッセイ条件下で細胞死を増加させなかったことを示している（図17A）。抗CAIX CART細胞は、CAIX+/PD-L1+細胞の存在下でIL-2およびIFNγ放出を誘導し、これにより抗CAIX CART細胞の特異的活性化が示された（それぞれ、図17Cおよび17E）。抗PD-L1 IgGを分泌する抗CAIX CART細胞に関して、独特の示差的効果が、ナチュラルキラー細胞（NK)と共にインキュベートされたときにCAIX+/PD-L1+ RCC細胞において約60％のADCCを誘導することができたIgG1アイソフォームで見られた（図17G）。CAIX-/PD-L1-細胞の存在下では、いずれのCART細胞についても、細胞生存、サイトカイン分泌またはADCCに対する効果が観察されなかった（図17B、17D、17Fおよび17H）。

【0217】

抗PD-L1抗体を分泌する抗CAIX CART細胞はインビトロでT細胞疲弊を減少させることができる。抗PD-L1 IgG1およびIgG4抗CAIX CARTグループにおいて、親の抗CAIXまたは無関係の抗BCMA CART細胞との比較で、疲弊の誘導後に疲弊マーカーLag-3、Tim3およびPD-1の約50％減少が見出された（それぞれ、図18A、18Bおよび18C）。この時点で、抗PD-L1を有さない抗CAIX CART細胞の死滅活性を、Skrc59 CAIX+/PD-L1+細胞において再試験した。図18Dで見ることができるように、抗CAIX CART細胞は、インビトロでCAIX+/PD-L1+ RCCに対するそれらの死滅活性を無関係のCARグループと同様のレベルまで喪失し、これにより抗CAIX CART細胞がアネルギー性となることが確認された。対照的に、RCCの生存は、抗CAIX CAR抗PD-L1 IgG1およびIgG4 CARTグループで25～50％減少し、それによって分泌された抗PD-L1 IgGの存在により誘発されたチェックポイント阻止がT細胞疲弊を減少させ得る証拠が提供された。

【0218】

抗PD-L1抗体を分泌する抗CAIX CART細胞はさらにヒトRCCの同所マウスモデルにおいて腫瘍成長を減少させることができる。NSGマウスを使用して、Skrc-59 CAIX+PD-L1+ルシフェラーゼ+陽性RCC細胞を腎臓皮膜下に注射することによって同所RCCモデルを構築し、その後に1.0x107個のCARTまたは非形質導入T細胞のi.v.注射（0日目）および17日目に低用量（2.5x10⁶個）の同細胞を用いた反復処置を行った。我々は、この分子が腫瘍成長に対して及ぼし得るバイアスを避けるために、CART細胞の増殖を維持するために全身的なIL-2でマウスを処置しなかった。図19A～19Cのデータは、3つすべてのCAIX CART細胞グループが、実験期間にわたって無関係のBCMA CART細胞または非形質導入細胞との比較で減少したRCC成長を示したことを実証しており、抗PD-L1 IgG1またはIgG4を分泌する抗CAEX CART細胞の顕著な抗腫瘍効果は23日目および30日目に明白になった（図19Aおよび19B）。しかし、CART細胞を用いたi.v.処置から1週間後でさえも、我々は、腫瘍が、抗PD-L1分泌CART細胞において、親の抗CAIX CART細胞および2つの対照グループと比較して2～3倍小さいことを観察した（図24A）。我々はまた、この受動移入モデルにおけるそれらの生存を評価するためにマウス血液中でのCD45+ T細胞の生存を分析した。8日目に、我々は、PBMC中のヒトT細胞の量がわずか10～15％であったことを観察し（図24B）、この理由から、我々は、17日目に尾の血液への2回目の注射を行うためにインビトロでCART細胞を増殖させることを決定した。2回目の注射から1週間後（23日目）、抗PD-L1 IgG1およびIgG4グループは、対照グループの15分の1および抗PD-L1を分泌しない抗CAIX CAR T細胞の5分の1の腫瘍を有していた（図19Cおよび図24A）。30日目に、抗PD-L1抗体を分泌するCART細胞で処置されたマウスのグループは、対照グループの5分の1の腫瘍を有していた（図19Cおよび図24A）。抗PD-L1抗体を分泌するCART細胞で処置されたマウスから切り出された腫瘍の重量も低く、それは抗PDL1 IgG4抗体グループで特に顕著であった（図19Bおよび19D）。

【0219】

CART細胞の腫瘍浸潤の分析および抗PD-L1抗体を分泌する抗CAIX CART細胞がT細胞疲弊を好転させることができる証拠。切除した腫瘍における分析は、すべてのグループにおける約10％のTILを示した（図24C）。

【0220】

インビボで抗PD-L1 IgG1またはIgG4抗体を分泌する抗CAIX CART細胞を用いて観察された最も重要な効果の1つは、疲弊マーカーPD-1、Tim-3およびLag-3の発現を減少させるそれらの能力であった。図20Aに示されるように、我々は、30日目の非形質導入対照細胞を用いた処置との比較で、TILにおけるこれらのマーカーの発現の約40～50％の減少を観察した。抗PDL-1抗体を分泌しない抗CAIX CAR細胞との比較での約30～70％の減少も見られ、このことから局所的に分泌された抗体がT細胞疲弊の減少に対して効果を有する証拠が提供された。

【0221】

インビボでのCART細胞のエフェクター活性およびRCCの増殖に対するそれらの影響を、TILにおけるグランザイムB、腫瘍増殖マーカーKi67および腫瘍免疫抑制タンパク質PD-L1の免疫組織化学検出によって評価した（図20Bおよび20C）。グランザイムB染色は、特に抗PD-L1 IgG4を分泌する抗CAIX CART細胞で処置したRCC腫瘍における、強陽性染色細胞のパーセンテージの増加として示された、CD8+細胞のエフェクター活性を示した（図20Bおよび20C)。PD-L1発現は、抗CAIX-CART細胞で処置した腫瘍において劇的に減少し、これは抗CAIX/抗PD-L1 IgG分泌グループにおいてより顕著であった（図20Bおよび20C）。Ki67発現は、抗CAIX/抗PD-L1 IgG分泌グループにおいて有意に減少し、我々はこれを総DABピクセル数グラフで可視化することができるが、陽性核染色（Ki67 IHC定量グラフ）における強度を評価した場合、我々は抗CAIX/抗PD-L1 IgG4が最も低い強度のKi67発現を示すことを指摘することができる（図20Bおよび20C)。Ki67のような核タンパク質を定量する場合、DAB染色パターンを核に限定し、ImageJの閾値機能を使用して定量のための陽性染色領域を選択すべきである。この理由から、Ki67 IHC定量グラフには陰性細胞が存在せず（図20C）、DABピクセル数も陰性細胞を含む総Ki67染色の評価のために示した（図20C）。

【0222】

抗PD-L1 IgG1抗体を分泌する抗CAIX CART細胞はNK細胞を腫瘍に誘導することができる。安楽死の2日前にNK細胞の注射を行った抗CAIX/抗PD-L1 IgG1で処置したマウスの腫瘍は、抗BCMA/抗SARS IgG1との比較で、FACSによる抗CD56染色により検出された、腫瘍内の40％多いNK細胞の存在を示した（図25A）。抗CAIX/抗体PD-L1 IgG1グループにおけるNK細胞の増加もまた、IHCにより検出および定量した（図25B）。非特異的IgG1 Abを分泌するCART細胞で処置したグループにおいてもごくわずかなNK細胞が検出された。

【0223】

他の態様
本発明はその詳細な説明に関連して記載されているが、上記の説明は例示を意図したものであり、本発明の範囲を限定するものではなく、本発明の範囲は添付の特許請求の範囲によって定義される。他の局面、利点および改変も、添付の特許請求の範囲の範囲内である。

【0224】

参考文献

【0225】

配列情報
SEQUENCE LISTING
<110> Dana-Farber Cancer Institute, Inc.
<120> CHIMERIC ANTIGEN RECEPTORS AND METHODS OF USE THEREOF
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<170> PatentIn version 3.5

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<400> 124
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<400> 125
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1 5 10

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<213> Artificial Sequence
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<400> 126
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<400> 129
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<400> 130
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<213> Artificial Sequence
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<223> Synthetic Polypeptide
<400> 131
Ser Asp Asn Val Gly Asn Gln Gly
1 5

<210> 132
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<213> Artificial Sequence
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<223> Synthetic Polypeptide
<400> 132
Asn Asn Asn Val Gly Asn Gln Gly
1 5

<210> 133
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Polypeptide
<400> 133
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1 5

<210> 134
<211> 6
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<213> Artificial Sequence
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Ala Leu Pro Lys Gln Tyr
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Ser Gly Ser Ile Ala Ser Asn Tyr
1 5

<210> 142
<211> 7
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<211> 7
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<400> 144
Ser Ser Asn Ile Gly Val Ser Phe
1 5

<210> 145
<211> 3
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Polypeptide
<400> 145
Trp Ala Ser
1

<210> 146
<211> 3
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Polypeptide
<400> 146
Asp Asp Ser
1

<210> 147
<211> 3
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Polypeptide
<400> 147
Ala Ala Ser
1

<210> 148
<211> 3
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Polypeptide
<400> 148
Ser Asn Asn
1

<210> 149
<211> 3
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Polypeptide
<400> 149
Ser Asn Asn
1

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<211> 3
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Polypeptide
<400> 150
Asp Val Ser
1

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<211> 3
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Polypeptide
<400> 151
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1

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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Polypeptide
<400> 152
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1

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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Polypeptide
<400> 153
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1

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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Polypeptide
<400> 154
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1

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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Polypeptide
<400> 155
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1

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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Polypeptide
<400> 156
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Polypeptide
<400> 157
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1

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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Polypeptide
<400> 158
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<213> Artificial Sequence
<220>
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<400> 159
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1

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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Polypeptide
<400> 160
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Polypeptide
<400> 161
Trp Ala Ser
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Polypeptide
<400> 162
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1

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<211> 3
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Polypeptide
<400> 163
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1

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<211> 3
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Polypeptide
<400> 164
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Polypeptide
<400> 165
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Polypeptide
<400> 166
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<211> 3
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Polypeptide
<400> 167
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<211> 3
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Polypeptide
<400> 168
Arg Asn Asn
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<211> 3
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Polypeptide
<400> 169
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<211> 3
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Polypeptide
<400> 170
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<211> 3
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Polypeptide
<400> 171
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<211> 3
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Polypeptide
<400> 172
Ser Asn Asn
1

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<211> 3
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Polypeptide
<400> 173
Ser Asn Asn
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<211> 3
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Polypeptide
<400> 174
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<213> Artificial Sequence
<220>
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<400> 175
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Polypeptide
<400> 176
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<213> Artificial Sequence
<220>
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<400> 177
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Polypeptide
<400> 178
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<213> Artificial Sequence
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<213> Artificial Sequence
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<213> Artificial Sequence
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Polypeptide
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Polypeptide
<400> 183
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Polypeptide
<400> 184
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Polypeptide
<400> 185
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Polypeptide
<400> 186
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<213> Artificial Sequence
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<213> Artificial Sequence
<220>
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<400> 188
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<213> Artificial Sequence
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<223> Synthetic Polypeptide
<400> 189
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Polypeptide
<400> 190
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<213> Artificial Sequence
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<223> Synthetic Polypeptide
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Polypeptide
<400> 192
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Polypeptide
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Polypeptide
<400> 194
Val Leu Tyr Met Gly Ser Gly Ile Ser Met
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<213> Artificial Sequence
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<220>
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<400> 196
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<213> Artificial Sequence
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<223> Synthetic Polypeptide
<400> 197
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Polypeptide
<400> 198
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Polypeptide
<400> 199
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<211> 9
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Polypeptide
<400> 200
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<210> 201
<211> 10
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Polypeptide
<400> 201
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1 5 10

<210> 202
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Polypeptide
<400> 202
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Polypeptide
<400> 203
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<211> 11
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Polypeptide
<400> 204
Ser Ala Trp Asp Ser Ser Leu Ser Ala Trp Val
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<211> 11
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Polypeptide
<400> 205
Ala Ala Trp Asp Asp Ser Leu Asp Gly Pro Val
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Polypeptide
<400> 206
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Polypeptide
<400> 207
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Polypeptide
<400> 208
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Polypeptide
<400> 209
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<211> 11
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Polypeptide
<400> 210
Ser Ala Trp Asp Ser Ser Leu Ser Asp Trp Val
1 5 10

<210> 211
<211> 9
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Polypeptide
<400> 211
Gln Gln Arg Phe Asn Trp Pro Pro Thr
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<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Polypeptide
<400> 212
Gln Ser Ala Asp Ala Ser Glu Asn Ser Val
1 5 10

<210> 213
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Polypeptide
<400> 213
Gln Ser Tyr Asp Thr Ser Asn Leu Val
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Polypeptide
<400> 214
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1 5 10

<210> 215
<211> 9
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Polypeptide
<400> 215
Gln Gln Val Asn Ser Phe Pro Arg Thr
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Polypeptide
<400> 216
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<211> 8
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<213> Artificial Sequence
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<223> Synthetic Polypeptide
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<213> Artificial Sequence
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<223> Synthetic Polypeptide
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<213> Artificial Sequence
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<223> Synthetic Polypeptide
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<211> 8
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Polypeptide
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<211> 8
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<213> Artificial Sequence
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<223> Synthetic Polypeptide
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Gly Val Ile Phe Ser Ser Tyr Ala
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<211> 8
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<213> Artificial Sequence
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<223> Synthetic Polypeptide
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<211> 8
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<213> Artificial Sequence
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Gly Gly Thr Phe Ser Ser Tyr Ala
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<223> Synthetic Polypeptide
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<400> 225
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1 5

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<400> 226
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<400> 227
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1 5

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<400> 228
Gly Val Thr Phe Ser Ser Tyr Ala
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<213> Artificial Sequence
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<400> 229
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1 5

<210> 230
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Polypeptide
<400> 230
Gly Gly Thr Phe Ser Ser Tyr Ala
1 5

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<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Polypeptide
<400> 231
Gly Gly Pro Phe Ser Ser Tyr Ala
1 5

<210> 232
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Polypeptide
<400> 232
Gly Gly Ile Phe Ser Ser Tyr Ala
1 5

<210> 233
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Polypeptide
<400> 233
Gly Gly Ile Phe Arg Ser Tyr Ala
1 5

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<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Polypeptide
<400> 234
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1 5

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<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
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<400> 235
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
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<400> 236
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<213> Artificial Sequence
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<213> Artificial Sequence
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<223> Synthetic Polypeptide
<400> 240
Gly Val Thr Phe Ser Ser Tyr Ala
1 5

<210> 241
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Polypeptide
<400> 241
Gly Gly Thr Phe Ser Ser Tyr Ala
1 5

<210> 242
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Polypeptide
<400> 242
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<220>
<223> Synthetic Polypeptide
<400> 243
Gly Gly Thr Phe Ser Ser Tyr Ala
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<211> 8
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<220>
<223> Synthetic Polypeptide
<400> 244
Gly Val Thr Phe Ser Ser Tyr Ala
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1

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1

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1

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<223> Synthetic Polypeptide
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<400> 344
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<400> 345
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Ala Ala Trp Asp Asp Ser Leu Asn Gly Tyr Val
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<400> 377
Ala Ala Trp Asp Asp Ser Leu Asn Gly Val Val
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Gln Gln Tyr Gly Ser Ser Pro Gln Thr
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Ala Ala Trp Asp Asp Gly Leu Ser Gly Trp Val
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Ala Ala Trp Asp Asp Ser Leu Asn Gly Arg Val
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<400> 384
Ser Ala Trp Asp Asn Ser Leu Ser Ala Trp Val
1 5 10

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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Polypeptide
<400> 385
Gln Gln Tyr Tyr Gly Lys Pro Phe Thr
1 5

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<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
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<223> Synthetic Polypeptide
<400> 386
Val Leu Tyr Met Gly Arg Gly Ile Tyr Val
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<211> 11
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
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<223> Synthetic Polypeptide
<400> 387
Ser Ala Trp Asp Ser Ser Leu Ser Val Trp Val
1 5 10

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<220>
<223> Synthetic Polypeptide
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Ala Leu Tyr Val Gly Gly Gly Ile Ser Val
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<211> 11
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Polypeptide
<400> 390
Ala Ala Trp Asp Asp Ser Leu Ser Gly Pro Val
1 5 10

<210> 391
<211> 9
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Polypeptide
<400> 391
Gln Ser Phe Asp Ala Ser Thr Leu Val
1 5

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<211> 11
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Polypeptide
<400> 392
Gln Ser Tyr Asp Ser Ser Leu Ser Val Val Val
1 5 10

<210> 393
<211> 11
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Polypeptide
<400> 393
Ser Ala Trp Asp Ser Ser Leu Ser Ala Trp Val
1 5 10

<210> 394
<211> 11
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Polypeptide
<400> 394
Gln Gln Tyr Phe Ser Ser Pro Pro Ile Phe Thr
1 5 10

<210> 395
<211> 11
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Polypeptide
<400> 395
Ala Ala Trp Asp Asp Ser Leu Lys Gly Arg Val
1 5 10

<210> 396
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Polypeptide
<400> 396
Gln Ser Tyr Asp Ser Ser Val Val
1 5

<210> 397
<211> 372
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Polynucleotide
<400> 397
caggttcaat tagtgcagtc tggtgctgaa gtgaaaaagc ccggctcaag tgttaaagta 60
agctgtaagg cgagcggtgg cccattcagc tcatacgcca ttagctgggt gcgacaggct 120
cctggtcagg gcctcgaatg gatgggcggc attagcccaa tgtttggcac tgcaaattat 180
gcccagaaat ttcagggtag agtcacaatt accgcagaca agagcacctc aaccgcctac 240
atggaactga gtagcctgcg ttccgaagat acagctgtgt attactgtgc gcgcgacgac 300
ggttacgctc ctagtggtgg tctgcgtgag tttgacgttt ggggccaggg gaccttagtc 360
actgtgtcta gc 372

<210> 398
<211> 340
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Polynucleotide
<400> 398
gacatccaga tgacccagtc tccagactcc ctggctgtgt ctctgggcga gagggccacc 60
atcaactgca agtccagccg gagtgtttta tacagctcca acaacaagaa ctacttagct 120
tggtaccaac aaaaaccggg acagcctcct aagttgctca tttattgggc ttctacccgg 180
gaatccgggg tccctgaccg attcagtggc agcgggtctg ggacagattt cactctcacc 240
atcagcagcc tgcaggctga agatgtggcg gtttattact gtcagcaata ttatagtggt 300
tcctggacat tcggccaagg gaccaaggtg gaaatcaaac 340

<210> 399
<211> 363
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Polynucleotide
<400> 399
caggttcaat tagtgcagtc tggtgctgaa gtgaaaaagc ccggctcaag tgttaaagta 60
agctgtaagg cgagcggagg catctttagc tcatacgcca ttagctgggt gcgacaggct 120
cctggtcagg gcctcgaatg gatgggcggc attagcccta tctttggcac tgcaaattat 180
gcccagaaat ttcagggtag agtcacaatt accgcagata aaagcacgaa taccgcctac 240
atggaactga gtagcctgcg ttccgaagat acagctgtgt attactgtgc gcgcggtcgt 300
ggtgcttaca tgggtcctag tatggatgtg tggggccagg ggaccttagt cactgtgtct 360
agc 363

<210> 400
<211> 325
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Polynucleotide
<400> 400
cagcctgtgc tgactcagcc accctcggtg tcagtggccc caggacagac ggccaggatt 60
acctgtgggg gaaacaacat tggaagtaaa agtgtgcact ggtaccagca gaagccaggc 120
caggcccctg tgctggtcgt ctatgatgat agcgaccggc cctcagggat ccctgagcga 180
ttctctggct ccaactctgg gaacacggcc accctgacca tcagcagggt cgaggccggg 240
gatgaggccg actactactg tcaggtgtgg gataggagta gtgatcatgt ggtgttcggc 300
ggagggacca agctgaccgt cctag 325

<210> 401
<211> 363
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Polynucleotide
<400> 401
caggttcaat tagtgcagtc tggtgctgaa gtgaaaaagc ccggctcaag tgttaaagta 60
agctgtaagg cgagcggagg taccttcagc tcatacgcca ttagctgggt gcgacaggct 120
cctggtcagg gcctcgaatg gatgggcggc atcagcccaa tctttggcac tgcaaattat 180
gcccagaaat ttcagggtag agtcacaatt accgcagata aaagcacgtc aactgtgtat 240
atggaactga gtagcctgcg ttccgaagat acagctgtgt attactgtgc gcgcggtgct 300
cgttactacg ctggtggtta cttcgatgtg tggggccagg ggaccttagt cactgtgtct 360
agc 363

<210> 402
<211> 325
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Polynucleotide
<400> 402
Gly Ala Ala Ala Thr Thr Gly Thr Gly Cys Thr Gly Ala Cys Thr Cys
1 5 10 15
Ala Gly Thr Cys Thr Cys Cys Ala Gly Gly Cys Ala Cys Cys Cys Thr
20 25 30
Gly Thr Cys Thr Thr Thr Gly Thr Cys Thr Cys Cys Ala Gly Gly Gly
35 40 45
Gly Ala Ala Ala Gly Ala Gly Cys Cys Ala Cys Cys Cys Thr Cys Thr
50 55 60
Cys Cys Thr Gly Cys Ala Gly Gly Gly Cys Cys Ala Gly Thr Cys Ala
65 70 75 80
Gly Ala Cys Thr Gly Thr Thr Ala Gly Cys Ala Ala Cys Thr Ala Cys
85 90 95
Thr Thr Ala Gly Cys Cys Thr Gly Gly Thr Ala Thr Cys Ala Gly Cys
100 105 110
Ala Gly Ala Gly Ala Cys Cys Thr Gly Gly Cys Cys Ala Gly Gly Cys
115 120 125
Thr Cys Cys Cys Ala Gly Gly Cys Thr Cys Cys Thr Cys Ala Thr Cys
130 135 140
Thr Ala Cys Gly Cys Thr Gly Cys Ala Thr Cys Cys Ala Cys Gly Cys
145 150 155 160
Gly Gly Gly Cys Cys Ala Cys Thr Gly Gly Thr Gly Thr Cys Cys Cys
165 170 175
Ala Gly Cys Cys Ala Gly Gly Thr Thr Cys Ala Gly Thr Gly Gly Cys
180 185 190
Ala Gly Cys Gly Gly Gly Thr Cys Thr Gly Gly Gly Ala Cys Ala Gly
195 200 205
Ala Gly Thr Thr Cys Ala Cys Thr Cys Thr Cys Ala Cys Cys Ala Thr
210 215 220
Cys Ala Gly Cys Ala Gly Cys Cys Thr Gly Cys Ala Ala Thr Cys Thr
225 230 235 240
Gly Ala Ala Gly Ala Thr Thr Thr Thr Gly Cys Ala Ala Thr Thr Thr
245 250 255
Ala Thr Thr Ala Cys Thr Gly Thr Cys Ala Ala Cys Ala Gly Thr Ala
260 265 270
Thr Gly Ala Thr Ala Ala Cys Thr Thr Gly Cys Cys Thr Cys Cys Gly
275 280 285
Gly Thr Cys Ala Cys Thr Thr Thr Cys Gly Gly Cys Cys Cys Thr Gly
290 295 300
Gly Gly Ala Cys Cys Ala Cys Ala Gly Thr Gly Gly Ala Thr Ala Thr
305 310 315 320
Cys Ala Ala Ala Cys
325

<210> 403
<211> 375
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Polynucleotide
<400> 403
caggttcaat tagtgcagtc tggtgctgaa gtgaaaaagc ccggctcaag tgttaaagta 60
agctgtaagg cgagcggtgt tacctttagc tcatacgcca ttagctgggt gcgacaggct 120
cctggtcagg gcctcgaatg gatgggcggc atcagcccaa tcttcggtac tgcaaattat 180
gcccagaaat ttcagggtag agtcacaatt accgcagatc agagtaccaa cactgtctac 240
atggaactga gtagcctgcg ttccgaagat acagctgtgt attactgtgc gcgcgacagt 300
ggtaattacg acggttacgg tcctggtagt cgtttcgacg tgtggggcca ggggacctta 360
gtcactgtgt ctagc 375

<210> 404
<211> 331
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Polynucleotide
<400> 404
cagcctgggc tgactcagcc accctcagcg tctgggaccc ccgggcagag ggtcaccatc 60
tcttgttctg gaagcagctc caacatcgga agtaatactg taaactggta ccagcagctc 120
ccaggaacgg cccccaaact cctcatctat agtaataatc agcggccctc aggggtccct 180
gaccgattct ctggctccaa gtctggcacc tcagcctccc tggccatcag tgggctccag 240
tctgaggatg aggctgatta tttctgttca gcttgggatg acagcctggg tggcgaggtc 300
ttcggaactg ggaccaaggt caacgtccta g 331

<210> 405
<211> 363
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Polynucleotide
<400> 405
caggttcaat tagtgcagtc tggtgctgaa gtgaaaaagc ccggctcaag tgttaaagta 60
agctgtaagg cgagcggagt gacctttagt tcttacgcca ttagctgggt gcgacaggct 120
cctggtcagg gcctcgaatg gatgggcggc attatgccta tgttcggcac tgcaaattat 180
gcccagaaat ttcagggtag agtcacaatt accgcagata agagtacgag cactgcctat 240
atggaactga gtagcctgcg ttccgaagat acagctgtgt attactgtgc gcgcgagcgt 300
ggtagttgga gtttcggtta ctttgatgtg tggggccagg ggaccttagt cactgtgtct 360
agc 363

<210> 406
<211> 325
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Polynucleotide
<400> 406
ctgcctgtgc tgactcagcc accctcgatg tcagcggccc caggacagac ggccaggatt 60
acctgtgggg gagaccacat tggaagtaaa agtgtgcact ggtaccagcg gaagccgggc 120
caggcccctg tgctggtcat ctattctgac accgaccggc cctcagggat ccctgagcgg 180
ttctctggct ccaactctgg gaacacggcc accctgacca tcagcagggt cgaagccggg 240
gatgaggccg actatttctg tcaggtgtgg gatagtagta atgatcatcc ggtgttcggc 300
ggaggcacca agctgaccgt cctag 325

<210> 407
<211> 363
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Polynucleotide
<400> 407
caggttcaat tagtgcagtc tggtgctgaa gtgaaaaagc ccggctcaag tgttaaagta 60
agctgtaagg cgagcggagt gacctttagc tcttacgcca ttagctgggt gcgacaggct 120
cctggtcagg gcctcgaatg gatgggcggc atcagccctc tgtttggcac tgcaaattat 180
gcccagaaat ttcagggtag agtcacaatt accgcagaca aaagtacgag caccgtgtat 240
atggaactga gtagcctgcg ttccgaagat acagctgtgt attactgtgc gcgcagtcgt 300
acatacgctg acggtcgtac attcgacgtg tggggccagg ggaccttagt cactgtgtct 360
agc 363

<210> 408
<211> 331
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Polynucleotide
<400> 408
cagtctgtgc tgactcagcc accctccgcg tccgggtctc ctggacagtc ggtcaccatc 60
tcctgcactg gaaccagtag tgacgttggt ggttataacc atgtctcctg gtaccaacag 120
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Gly Ala Ala Ala Ala Ala Gly Cys Cys Cys Gly Gly Cys Thr Cys Ala
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<223> Synthetic Polynucleotide
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<223> Synthetic Polynucleotide
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<223> Synthetic Polynucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
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<223> Synthetic Polynucleotide
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agc 363

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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Polynucleotide
<400> 429
caggttcaat tagtgcagtc tggtgctgaa gtgaaaaagc ccggctcaag tgttaaagta 60
agctgtaagg cgagcggagt gacttttagc tcatacgcca ttagctgggt gcgacaggct 120
cctggtcagg gcctcgaatg gatgggcggc attaccccta tgtttggtac tgcaaattat 180
gcccagaaat ttcagggtag agtcacaatt accgcagata aaagtacgag caccgtctat 240
atggaactga gtagcctgcg ttccgaagat acagctgtgt attactgtgc gcgcggtcgt 300
ggttacatcg ctgttgctgg tgacatggac gtgtggggcc aggggacctt agtcactgtg 360
tctagc 366

<210> 430
<211> 340
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Polynucleotide
<400> 430
gacatccaga tgacccagtc tccagactcc ctggctgtgt ctctgggcga gagggccacc 60
atcaactgca agtccagtcg gagtgtttta tacagctcca acaataagaa ctacttagct 120
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gaatccgggg tccctgaccg attcagtggc agcgggtctg ggacagattt cactctcacc 240
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cctccgacgt tcggccaagg gaccaaggtg gaaatcaaac 340

<210> 431
<211> 372
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Polynucleotide
<400> 431
caggttcaat tagtgcagtc tggtgctgaa gtgaaaaagc ccggctcaag tgttaaagta 60
agctgtaagg cgagcggtgt taccttcagt tcatacgcca ttagctgggt gcgacaggct 120
cctggtcagg gcctcgaatg gatgggcggc attagcccac tgttcggtac tgcaaattat 180
gcccagaaat ttcagggtag agtcacaatt accgcagata agagcacgag cactgcctac 240
atggaactga gtagcctgcg ttccgaagat acagctgtgt attactgtgc gcgcggtgac 300
gcttactacg ttggtggtgg tgctcgtcct tttgacctct ggggccaggg gaccttagtc 360
actgtgtcta gc 372

<210> 432
<211> 334
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Polynucleotide
<400> 432
tcctatgagc tgactcagcc accctcagtg tctgagaccc ccgggcagaa cgtcattatc 60
tcttgttctg gaggcagctc caacatcgga gttaattatg tatactggta tcaggtggtc 120
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tctgaggatg aggctgacta ttactgtgga gtatgggatg acagcctgaa tggtcattgg 300
gtgttcggcg gagggaccga cctgaccgtc ctgg 334

<210> 433
<211> 375
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Polynucleotide
<400> 433
caggttcaat tagtgcagtc tggtgctgaa gtgaaaaagc ccggctcaag tgttaaagta 60
agctgtaagg cgagcggtgg tccatttagc tcatacgcca ttagctgggt gcgacaggct 120
cctggtcagg gcctcgaatg gatgggcggc attagcccta tgtttggtac tgcaaattat 180
gcccagaaat ttcagggtag agtcacaatt accgcagatg aaagcacgtc aaccgtgtac 240
atggaactga gtagcctgcg ttccgaagat acagctgtgt attactgtgc gcgcggttac 300
agttactacc ctggtggtgg tggtggtcgt aatttcgact actggggcca ggggacctta 360
gtcactgtgt ctagc 375

<210> 434
<211> 331
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Polynucleotide
<400> 434
ctgcctgtgc tgactcagcc accctcagcg tctgggaccc ccgggcagag ggtcaccatc 60
tcttgttctg gaagcagctc caacatcgga agtaatactg taaactggta ccagcagctc 120
ccaggaacgg cccccaaact cctcatctat agtaataatc agcggccctc aggggtccct 180
gaccgattct ctggctccaa gtctggcacc tcagcctccc tggccatcag tgggctccag 240
tctgagggtg aggctgatta ttactgtgca gcatgggatg acagcctgaa aggtcgggtg 300
ttcggcggag ggaccaaggt gaccgtccta g 331

<210> 435
<211> 372
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Polynucleotide
<400> 435
caggttcaat tagtgcagtc tggtgctgaa gtgaaaaagc ccggctcaag tgttaaagta 60
agctgtaagg cgagcggagg tccattcagt tcttacgcca ttagctgggt gcgacaggct 120
cctggtcagg gcctcgaatg gatgggcggc atcagccctc tgtttggtac tgcaaattat 180
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acatactacg ctagtcgtga cagttacaat ttcgattatt ggggccaggg gaccttagtc 360
actgtgtcta gc 372

<210> 436
<211> 325
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Polynucleotide
<400> 436
gaaacgacac tcacgcagtc tccagccacc ctgtctgtgt ctccagggga aagagccacc 60
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cctgaggatt ttgcagtata tttctgtcag cagtatggta gttcacgcct ctctttcggc 300
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<210> 437
<211> 363
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Polynucleotide
<400> 437
caggttcaat tagtgcagtc tggtgctgaa gtgaaaaagc ccggctcaag tgttaaagta 60
agctgtaagg cgagcggtgt gactttcagt tcttacgcca ttagctgggt gcgacaggct 120
cctggtcagg gcctcgaatg gatgggcggc attagcccta tgttcggtac tgcaaattat 180
gcccagaaat ttcagggtag agtcacaatt accgcagaca agagcacgaa tactgcatat 240
atggaactga gtagcctgcg ttccgaagat acagctgtgt attactgtgc gcgcgacaca 300
acatacatcg ctggtggtca cttcgacgtt tggggccagg ggaccttagt cactgtgtct 360
agc 363

<210> 438
<211> 331
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Polynucleotide
<400> 438
cagtctgtgc tgactcagcc accctccgcg tccgggtctc ctggacagtc agtcaccatc 60
tcctgcactg gaaccagcag tgacattggt gcttataact atgtctcctg gtaccaacaa 120
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cctgatcgct tctctggctc caagtctggc aacacggcct ccctgaccgt ctctgggctc 240
caggctgagg atgaggctga ttattactgc agctcctatg caggcagcaa caatgtggta 300
ttcggcggag ggaccaagct gaccgtccta g 331

<210> 439
<211> 366
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Polynucleotide
<400> 439
caggttcaat tagtgcagtc tggtgctgaa gtgaaaaagc ccggctcaag tgttaaagta 60
agctgtaagg cgagcggtgg taccttcagc tcatacgcca ttagctgggt gcgacaggct 120
cctggtcagg gcctcgaatg gatgggcggc atcagccctc tgtttggcac tgcaaattat 180
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atggaactga gtagcctgcg ttccgaagat acagctgtgt attactgtgc gcgcgctagt 300
ggttacttca caggttgggg tacattcgac tactggggcc aggggacctt agtcactgtg 360
tctagc 366

<210> 440
<211> 319
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Polynucleotide
<400> 440
tcctatgagc tgactcagcc accctcggtg tcagtgtccc caggacagac ggccaggatc 60
acctgctctg gagatgcatt gccaaagcaa tatgcttatt ggtaccagca gaagccaggc 120
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ttctctggct ccaactctgg gaacacagcc actctgacca tcagcgggac ccaggctttg 240
gatgaggctg actattactg tcaggcgtgg gacagcagca ctgctgtctt cggaactggg 300
accaaggtca ccgtcctag 319

<210> 441
<211> 363
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Polynucleotide
<400> 441
caggttcaat tagtgcagtc tggtgctgaa gtgaaaaagc ccggctcaag tgttaaagta 60
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agc 363

<210> 442
<211> 331
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Polynucleotide
<400> 442
tcctatgagc tgactcagcc accctcggtg tccaagggct tgagacagac cgccaccctc 60
acctgcattg gggacagcga caatgttggc aaccaaggag taggttggct gcagcagcac 120
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ttcggcggag ggaccaagct ggccgtccta g 331

<210> 443
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Polynucleotide
<400> 443
caggttcaat tagtgcagtc tggtgctgaa gtgaaaaagc ccggctcaag tgttaaagta 60
agctgtaagg cgagcggtgt taccttcagt tcttacgcca ttagctgggt gcgacaggct 120
cctggtcagg gcctcgaatg gatgggcggc attagcccta tctttggcac tgcaaattat 180
gcccagaaat ttcagggtag agtcacaatt accgcagata aaagtacctc aaccgtctac 240
atggaactga gtagcctgcg ttccgaagat acagctgtgt attactgtgc gcgcggtggt 300
ggttacagtg ctgacggtgg tgctggtaat aatacaatct tcgacgtttg gggccagggg 360
accttagtca ctgtgtctag c 381

<210> 444
<211> 331
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Polynucleotide
<400> 444
cagcctgtgc tgactcagcc accctcggtg tccaagggct tgagacagac cgccacactc 60
acctgtactg ggaacaacaa caatgttggc aaccaaggag cagcctggct gcagcagcac 120
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gctgaggacg aggctgacta ttactgctca gcatgggaca gcagcctcag tgcttgggtg 300
ttcggcggag ggaccaagct gaccgtccta a 331

<210> 445
<211> 366
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Polynucleotide
<400> 445
caggttcaat tagtgcagtc tggtgctgaa gtgaaaaagc ccggctcaag tgttaaagta 60
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tctagc 366

<210> 446
<211> 334
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Polynucleotide
<400> 446
cagtctgccc tgactcagcc tccctccgcg tccgggtctc ctggacagtc agtcaccatc 60
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<210> 447
<211> 372
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Polynucleotide
<400> 447
caggttcaat tagtgcagtc tggtgctgaa gtgaaaaagc ccggctcaag tgttaaagta 60
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<210> 448
<211> 322
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Polynucleotide
<400> 448
gaaacgacac tcacgcagtc tccaggcaca ctgtctttgt ctccagggga aacagccatc 60
ctctcctgta gggccagtca gagtgttgat agtcacttag cctggtacca acaaaaaggt 120
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gaggattttg caatttattt ctgtcagcag cgcagcatgt ggcccctcac tttcggcgga 300
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<210> 449
<211> 363
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Polynucleotide
<400> 449
caggttcaat tagtgcagtc tggtgctgaa gtgaaaaagc ccggctcaag tgttaaagta 60
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agc 363

<210> 450
<211> 331
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Polynucleotide
<400> 450
cagtctgtgc tgactcagcc accctcagcg tctgggaccg ccgggcagag ggtcacaatc 60
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ttcggcggag ggaccaagct gagcgtcgta g 331

<210> 451
<211> 366
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Polynucleotide
<400> 451
caggttcaat tagtgcagtc tggtgctgaa gtgaaaaagc ccggctcaag tgttaaagta 60
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ggttactacg actacggtgt tggttacgac caatggggcc aggggacctt agtcactgtg 360
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<210> 452
<211> 322
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Polynucleotide
<400> 452
cagcctgtgc tgactcagcc accctcagcg tctgggaccc ccgggcagag ggtcaccatc 60
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Polynucleotide
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<211> 331
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Polynucleotide
<400> 454
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<220>
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<220>
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<210> 457
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Polynucleotide
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Polynucleotide
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gggaccaagg tggaaagcaa ac 322

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<211> 366
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Polynucleotide
<400> 459
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cctggtcagg gcctcgaatg gatgggcggc atcaccccta tgttcggcac tgcaaattat 180
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tctagc 366

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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Polynucleotide
<400> 460
cagcctgggc tgactcagcc accctcggtg tcagtgtccc caggacagac ggccaggatc 60
acctgctctg cagatgcatt gccaaagcaa tatgcttatt ggtaccagca gaggccaggc 120
caggcccctg tgttgctgat atataaagac actgagaggc ccccagggat ccctgagcga 180
ttctctggct ccagctcagg gacaacagtc acgttgacca tcagtggagt ccaggcagaa 240
gacgaggctg actactattg tcaatcagca gacgctagtg aaaattctgt cttcggaggt 300
gggaccaagg tcaccgtcct ag 322

<210> 461
<211> 366
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Polynucleotide
<400> 461
caggttcaat tagtgcagtc tggtgctgaa gtgaaaaagc ccggctcaag tgttaaagta 60
agctgtaagg cgagcggtgt tacttttcgt tcatacgcca ttagctgggt gcgacaggct 120
cctggtcagg gcctcgaatg gatgggcggc atcagcgcaa tgtttggtac tgcaaattat 180
gcccagaaat ttcagggtag agtcacaatt accgcagaca agagtacgaa caccgcatat 240
atggaactga gtagcctgcg ttccgaagat acagctgtgt attactgtgc gcgcggtcgt 300
ggttacgacc ctagtgttgg tggttttgat gtgtggggcc aggggacctt agtcactgtg 360
tctagc 366

<210> 462
<211> 331
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Polynucleotide
<400> 462
aattttatgc tgactcagcc ccactctgtg tcggagtctc cggggaagac ggtcagcatc 60
tcctgcaccg gcagcagtgg cagcattgcc agcaactatg tgcagtggta ccagcagcgc 120
ccgggcagtg cccccgccac tgtgatctat gaggataacc aaagaccctc tggggtccct 180
gatcggttct ctggctccat cgacagctcc tccaactctg cctccctcac catctctgga 240
ctgaagactg aggacgaggc tgactactac tgtcagtctt atgataccag caatctggta 300
ttcggcgtag ggaccaagct gaccgtccta g 331

<210> 463
<211> 381
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Polynucleotide
<400> 463
caggttcaat tagtgcagtc tggtgctgaa gtgaaaaagc ccggctcaag tgttaaagta 60
agctgtaagg cgagcggtgg tacctttagt tcatacgcca ttagctgggt gcgacaggct 120
cctggtcagg gcctcgaatg gatgggcggc attattccta tcttcggtac tgcaaattat 180
gcccagaaat ttcagggtag agtcacaatt accgcagacg atagcacgtc aaccgcatac 240
atggaactga gtagcctgcg ttccgaagat acagctgtgt attactgtgc gcgcgacagt 300
acacctagtg ttacaagtag tctgtaccgt atccctgctt ttgatgtgtg gggccagggg 360
accttagtca ctgtgtctag c 381

<210> 464
<211> 337
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Polynucleotide
<400> 464
ctgcctgtgc tgactcaatc atcctctgcc tctgcttccc tgggatcctc ggtcaagctc 60
acctgcagtc tgaccaatgg gcccagtaac tacatcatcg catggcatca gcagcagcca 120
gagaagggcc ctcggtactt gatgaagctt aacagtgatg gcagccacag caagggggac 180
gggatccctg atcgcttctc aggctccagc tctggggctg agcgctacct caccatctcc 240
aaccttaagt ctgaggatga ggctgattat tactgtgaga cctgggacag taacactcat 300
gtggtattcg gcggagggac caagctgacc gtcctag 337

<210> 465
<211> 366
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Polynucleotide
<400> 465
caggttcaat tagtgcagtc tggtgctgaa gtgaaaaagc ccggctcaag tgttaaagta 60
agctgtaagg cgagcggagg tacctttagt tcatacgcca ttagctgggt gcgacaggct 120
cctggtcagg gcctcgaatg gatgggcggc attaccccaa tgtttggtac tgcaaattat 180
gcccagaaat ttcagggtag agtcacaatt accgcagaca agagcacgtc aactacatac 240
atggaactga gtagcctgcg ttccgaagat acagctgtgt attactgtgc gcgcggtcct 300
ggttactacc ctgacagtaa taattatgat ctctggggcc aggggacctt agtcactgtg 360
tctagc 366

<210> 466
<211> 325
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Polynucleotide
<400> 466
gaaacgacac tcacgcagtc tccaggcacc ctgtctttgt ctccagggga aagagccacc 60
ctctcctgca gggccagtca gagtgttagt agcagctact tagcctggta ccagcagaaa 120
cctggccagg ctcccaggct cctcatctat ggtgcatcaa gtagggccac tggcatccca 180
gacaggttca gtggcagtgg gtctgggaca gacttcactc tcaccatcag cagactggag 240
cctgaagatt ttgcaaccta ctattgtcaa caggttaaca gcttccctcg aacttttggc 300
caggggacca agctggagat gaaac 325

<210> 467
<211> 366
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Polynucleotide
<400> 467
caggttcaat tagtgcagtc tggtgctgaa gtgaaaaagc ccggctcaag tgttaaagta 60
agctgtaagg cgagcggtgt gacctttagc tcatacgcca ttagctgggt gcgacaggct 120
cctggtcagg gcctcgaatg gatgggcggc attagcccaa tgtttggcac tgcaaattat 180
gcccagaaat ttcagggtag agtcacaatt accgcagacc agagcacgaa caccgcctat 240
atggaactga gtagcctgcg ttccgaagat acagctgtgt attactgtgc gcgcggtggt 300
acatacagtc ctggtggtac atactttgat gtttggggcc aggggacctt agtcactgtg 360
tctagc 366

<210> 468
<211> 331
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Polynucleotide
<400> 468
cagcctgtgc tgactcagcc accctcagcg tctgcgaccc ccggacagac ggtgaccatc 60
tcttgttctg gcagcagttc caacatcggc gtgagctttg tctactggta tcaacaattt 120
ccaggaacgg cccccaagct cctcatttac agggatgata tgaggcagtc aggggtccct 180
gaccgatttt ctggcttcaa gtctggctcc tcagcctccc tgaccatctc tgggctccag 240
tccgaagatg aggccactta ttattgttcc gcgtgggatg agagcctgag tagtgtgttg 300
ttcggcggag ggaccaaggt caccgtccta g 331

<210> 469
<211> 124
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Polypeptide
<400> 469
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Pro Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Ala Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Gly Ile Ser Pro Met Phe Gly Thr Ala Asn Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Asp Asp Gly Tyr Ala Pro Ser Gly Gly Leu Arg Glu Phe Asp
100 105 110
Val Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120

<210> 470
<211> 113
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Polypeptide
<400> 470
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Lys Ser Ser Arg Ser Val Leu Tyr Ser
20 25 30
Ser Asn Asn Lys Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln
35 40 45
Pro Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val
50 55 60
Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr
65 70 75 80
Ile Ser Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln
85 90 95
Tyr Tyr Ser Gly Ser Trp Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile
100 105 110
Lys

<210> 471
<211> 121
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Polypeptide
<400> 471
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Ile Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Ala Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Gly Ile Ser Pro Ile Phe Gly Thr Ala Asn Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Lys Ser Thr Asn Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Gly Arg Gly Ala Tyr Met Gly Pro Ser Met Asp Val Trp Gly
100 105 110
Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120

<210> 472
<211> 108
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Polypeptide
<400> 472
Gln Pro Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Val Ala Pro Gly Gln
1 5 10 15
Thr Ala Arg Ile Thr Cys Gly Gly Asn Asn Ile Gly Ser Lys Ser Val
20 25 30
His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Val Leu Val Val Tyr
35 40 45
Asp Asp Ser Asp Arg Pro Ser Gly Ile Pro Glu Arg Phe Ser Gly Ser
50 55 60
Asn Ser Gly Asn Thr Ala Thr Leu Thr Ile Ser Arg Val Glu Ala Gly
65 70 75 80
Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Val Trp Asp Arg Ser Ser Asp His
85 90 95
Val Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu
100 105

<210> 473
<211> 121
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Polypeptide
<400> 473
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Ala Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Gly Ile Ser Pro Ile Phe Gly Thr Ala Asn Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Lys Ser Thr Ser Thr Val Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Gly Ala Arg Tyr Tyr Ala Gly Gly Tyr Phe Asp Val Trp Gly
100 105 110
Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120

<210> 474
<211> 108
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Polypeptide
<400> 474
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Thr Val Ser Asn Tyr
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Arg Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ala Ala Ser Thr Arg Ala Thr Gly Val Pro Ala Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Ser
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Ile Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asp Asn Leu Pro Pro
85 90 95
Val Thr Phe Gly Pro Gly Thr Thr Val Asp Ile Lys
100 105

<210> 475
<211> 125
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Polypeptide
<400> 475
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Val Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Ala Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Gly Ile Ser Pro Ile Phe Gly Thr Ala Asn Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Gln Ser Thr Asn Thr Val Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Asp Ser Gly Asn Tyr Asp Gly Tyr Gly Pro Gly Ser Arg Phe
100 105 110
Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120 125

<210> 476
<211> 110
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Polypeptide
<400> 476
Gln Pro Gly Leu Thr Gln Pro Pro Ser Ala Ser Gly Thr Pro Gly Gln
1 5 10 15
Arg Val Thr Ile Ser Cys Ser Gly Ser Ser Ser Asn Ile Gly Ser Asn
20 25 30
Thr Val Asn Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu Leu
35 40 45
Ile Tyr Ser Asn Asn Gln Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser
50 55 60
Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Ser Leu Ala Ile Ser Gly Leu Gln
65 70 75 80
Ser Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Phe Cys Ser Ala Trp Asp Asp Ser Leu
85 90 95
Gly Gly Glu Val Phe Gly Thr Gly Thr Lys Val Asn Val Leu
100 105 110

<210> 477
<211> 121
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Polypeptide
<400> 477
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Val Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Ala Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Gly Ile Met Pro Met Phe Gly Thr Ala Asn Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Glu Arg Gly Ser Trp Ser Phe Gly Tyr Phe Asp Val Trp Gly
100 105 110
Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120

<210> 478
<211> 108
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Polypeptide
<400> 478
Leu Pro Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Met Ser Ala Ala Pro Gly Gln
1 5 10 15
Thr Ala Arg Ile Thr Cys Gly Gly Asp His Ile Gly Ser Lys Ser Val
20 25 30
His Trp Tyr Gln Arg Lys Pro Gly Gln Ala Pro Val Leu Val Ile Tyr
35 40 45
Ser Asp Thr Asp Arg Pro Ser Gly Ile Pro Glu Arg Phe Ser Gly Ser
50 55 60
Asn Ser Gly Asn Thr Ala Thr Leu Thr Ile Ser Arg Val Glu Ala Gly
65 70 75 80
Asp Glu Ala Asp Tyr Phe Cys Gln Val Trp Asp Ser Ser Asn Asp His
85 90 95
Pro Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu
100 105

<210> 479
<211> 121
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Polypeptide
<400> 479
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Val Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Ala Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Gly Ile Ser Pro Leu Phe Gly Thr Ala Asn Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Lys Ser Thr Ser Thr Val Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Ser Arg Thr Tyr Ala Asp Gly Arg Thr Phe Asp Val Trp Gly
100 105 110
Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120

<210> 480
<211> 121
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Polypeptide
<400> 480
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Val Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Ala Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Gly Ile Ser Pro Leu Phe Gly Thr Ala Asn Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Lys Ser Thr Ser Thr Val Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Ser Arg Thr Tyr Ala Asp Gly Arg Thr Phe Asp Val Trp Gly
100 105 110
Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120

<210> 481
<211> 124
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Polypeptide
<400> 481
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Ala Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Gly Ile Ser Pro Ile Phe Gly Thr Ala Asn Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Glu Leu Gly Tyr Leu Ala Gly Ser Pro Ser Pro Gly Phe Asp
100 105 110
Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120

<210> 482
<211> 109
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Polypeptide
<400> 482
Gln Ser Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Ala Ser Gly Ser Pro Gly Gln
1 5 10 15
Ser Val Thr Ile Ser Cys Thr Gly Thr Ser Ser Asp Val Gly Gly Tyr
20 25 30
Asn Tyr Val Ser Trp Tyr Gln Gln His Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu
35 40 45
Ile Ile Tyr Glu Val Thr Lys Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe
50 55 60
Ser Gly Ser Lys Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr Val Ala Gly Leu
65 70 75 80
Gln Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ser Ser Tyr Ala Gly Gly
85 90 95
Lys Trp Val Phe Gly Thr Gly Thr Lys Val Thr Val Leu
100 105

<210> 483
<211> 121
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Polypeptide
<400> 483
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Ala Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Gly Ile Ser Pro Ile Phe Gly Thr Ala Asn Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Ser Arg Arg Tyr Trp Ala Asp Gly Gly Phe Asp Tyr Trp Gly
100 105 110
Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120

<210> 484
<211> 110
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Polypeptide
<400> 484
Leu Pro Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Ala Ser Gly Thr Pro Gly Gln
1 5 10 15
Arg Val Thr Ile Ser Cys Ser Gly Ser Ser Ser Asn Met Gly Arg Asn
20 25 30
Thr Val Asn Trp Tyr Arg His Leu Pro Gly Thr Ala Pro Glu Leu Leu
35 40 45
Ile Tyr Asp Asn Asp Glu Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser
50 55 60
Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Ser Leu Ala Ile Ser Gly Leu Gln
65 70 75 80
Ser Glu Asp Glu Gly His Tyr Tyr Cys Ala Ala Trp Asp Asp Ser Leu
85 90 95
Asn Gly Pro Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu
100 105 110

<210> 485
<211> 122
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Polypeptide
<400> 485
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Ala Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Gly Ile Ser Pro Met Phe Gly Thr Ala Asn Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Glu Gly Gly Tyr Ser Pro Gly Gly Val Asp Phe Asp Tyr Trp
100 105 110
Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120

<210> 486
<211> 110
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Polypeptide
<400> 486
Asn Phe Met Leu Thr Gln Pro His Ser Val Ser Glu Ser Pro Gly Lys
1 5 10 15
Thr Val Thr Ile Ser Cys Thr Arg Ser Ser Gly Ser Ile Ala Ser Thr
20 25 30
Tyr Val Gln Trp Tyr Arg Gln Arg Pro Gly Ser Ala Pro Thr Thr Val
35 40 45
Ile Tyr Glu Asp His Gln Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser
50 55 60
Gly Ser Leu Asp Ser Ser Ser Asn Ser Ala Ser Leu Thr Ile Ser Gly
65 70 75 80
Leu Arg Thr Glu Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Ser Phe Asp Ala
85 90 95
Ser Thr Leu Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu
100 105 110

<210> 487
<211> 121
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Polypeptide
<400> 487
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Val Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Ala Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Gly Ile Ser Pro Ile Phe Gly Thr Ala Asn Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Asn Thr Val Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
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Ala Arg Gly Thr Thr Tyr Ser Thr Ala Arg Tyr Phe Asp Val Trp Gly
100 105 110
Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120

<210> 488
<211> 112
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Polypeptide
<400> 488
Asn Phe Met Leu Thr Gln Pro His Ser Val Ser Glu Ser Pro Gly Lys
1 5 10 15
Thr Val Thr Ile Ser Cys Thr Arg Arg Ser Gly Ser Ile Ala Ser Asn
20 25 30
Tyr Val Gln Trp Tyr Gln Gln Arg Pro Gly Ser Ala Pro Thr Thr Val
35 40 45
Ile Tyr Glu Asp Asn Gln Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser
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Gly Ser Ile Asp Arg Ser Ser Asn Ser Ala Ser Leu Thr Ile Ser Gly
65 70 75 80
Leu Lys Thr Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Ser Tyr Asp Ser
85 90 95
Asp Asn His Glu Val Ile Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu
100 105 110

<210> 489
<211> 121
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Polypeptide
<400> 489
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Gly Gly Ile Ser Gly Ile Phe Gly Thr Ala Asn Tyr Ala Gln Lys Phe
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<400> 515
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Gly Gly Ile Ser Pro Leu Phe Gly Thr Ala Asn Tyr Ala Gln Lys Phe
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Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
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<400> 539
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115 120

<210> 540
<211> 110
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Polypeptide
<400> 540
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100 105 110

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cctggtcagg gcctcgaatg gatgggcggc attatcacaa tctttggtac tgcaaattat 180
gcccagaaat ttcagggtag agtcacaatt accgcagaca aaagtacctc aaccgcatac 240
atggaactga gtagcctgcg ttccgaagat acagctgtgt attactgtgc gcgcggtgct 300
acaggtttct acgacgtttg gggccagggg accttagtca ctgtgtctag c 351

<210> 542
<211> 331
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Polynucleotide
<400> 542
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ccaggaacgg cccccaaact cctcatctat agtaataatc agcggccctc aggggtccct 180
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tctgaggatg aggctgatta ttactgtgca gcatgggatg acagcctgaa tggtccggta 300
ttcggcggag ggaccaagct gaccgtccta g 331

<210> 543
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Polynucleotide
<400> 543
caggttcaat tagtgcagtc tggtgctgaa gtgaaaaagc ccggctcaag tgttaaagta 60
agctgtaagg cgagcggagt tactttcagc tcatacgcca ttagctgggt gcgacaggct 120
cctggtcagg gcctcgaatg gatgggcggc attagcccta tcttcggcac tgcaaattat 180
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gagtactacg ctagtaatgg tgacagtttc gatgtttggg gccaggggac cttagtcact 360
gtgtctagc 369

<210> 544
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Polynucleotide
<400> 544
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tcctgtgagg gaaacaacat tgcgactaaa agtgtgcact ggtaccagca gaagtcaggc 120
cacgcccctg tggtggtcgt ctatcatgat agcgaccggc cctcaggggt ccctgaccga 180
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<210> 545
<211> 369
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Polynucleotide
<400> 545
caggttcaat tagtgcagtc tggtgctgaa gtgaaaaagc ccggctcaag tgttaaagta 60
agctgtaagg cgagcggagg tacctttagt tcatacgcca ttagctgggt gcgacaggct 120
cctggtcagg gcctcgaatg gatgggcggc attagcgcaa tcttcggcac tgcaaattat 180
gcccagaaat ttcagggtag agtcacaatt accgcagatg agagcacgcg caccgcatac 240
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ggttactacg ttgctgctag tggtgctttc gacgtgtggg gccaggggac cttagtcact 360
gtgtctagc 369

<210> 546
<211> 331
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Polynucleotide
<400> 546
cagcctgggc tgactcagcc accctcggtg tcaaagggct tgagacagac cgccacactc 60
acctgcactg ggaacatcaa caatgttggc gaccaaggag caggttggct gcagcagcac 120
cagggccgcc ctcccaaact cctgtcgtac aggaatagca accggccctc aggtgtctca 180
gagagattct ctgcatccag gtcaggaaat acagcctccc tgaccattac tggactccag 240
cctgaggacg aggctgacta ttactgctca gcatgggaca gcagcctcag tgattgggtg 300
ttcggcggag ggaccaagct gaccgtccta g 331

<210> 547
<211> 381
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Polynucleotide
<400> 547
caggttcaat tagtgcagtc tggtgctgaa gtgaaaaagc ccggctcaag tgttaaagta 60
agctgtaagg cgagcggtgg catcttcagc tcatacgcca ttagctgggt gcgacaggct 120
cctggtcagg gcctcgaatg gatgggcggc atcaccccaa tcttcggcac tgcaaattat 180
gcccagaaat ttcagggtag agtcacaatt accgcagacg aaagcacgcg taccgcatat 240
atggaactga gtagcctgcg ttccgaagat acagctgtgt attactgtgc gcgcgacctg 300
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<210> 548
<211> 322
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Polynucleotide
<400> 548
gaaacgacac tcacgcagtc tccaggcacc ctgtctttgt ctccaggaga aagagccacc 60
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aggttcagtg gcagtgggtc tgggacagag ttcactctca ccatcagcag cctgcagtct 240
gaagattttg cagtgtatta ctgtcagcag tatagtagtt ctccctacac ttttggccag 300
gggaccaaac tggagatcaa ac 322

<210> 549
<211> 369
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Polynucleotide
<400> 549
caggttcaat tagtgcagtc tggtgctgaa gtgaaaaagc ccggctcaag tgttaaagta 60
agctgtaagg cgagcggagt gattttcagc tcatacgcca ttagctgggt gcgacaggct 120
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<211> 325
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Polynucleotide
<400> 550
ctgcctgtgc tgactcaggc accctcaatg tcagtggccc caggaaagac ggccagtatt 60
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ggaaggacca aactgaccgt cctag 325

<210> 551
<211> 363
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Polynucleotide
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caggttcaat tagtgcagtc tggtgctgaa gtgaaaaagc ccggctcaag tgttaaagta 60
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agc 363

<210> 552
<211> 331
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Polynucleotide
<400> 552
cagcctgtgc tgactcagcc accctcggtg tccaagggct tgagacagac cgccacagtc 60
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cctgaggacg aggctgacta ttactgctca gcatgggaca acaccgtcag tggttgggtg 300
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Polynucleotide
<400> 553
caggttcaat tagtgcagtc tggtgctgaa gtgaaaaagc ccggctcaag tgttaaagta 60
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cctggtcagg gcctcgaatg gatgggcggc attatcacaa tcttcggtac tgcaaattat 180
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atggaactga gtagcctgcg ttccgaagat acagctgtgt attactgtgc gcgcggtggt 300
ggtggtcgtt ttgacgtttg gggccagggg accttagtca ctgtgtctag c 351

<210> 554
<211> 331
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Polynucleotide
<400> 554
tcctatgagc tgactcagcc accctcagtg tctgggaccc ccgggcagag ggtcaccatc 60
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ttcggcggag ggaccaaggt gaccgtccta g 331

<210> 555
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Polynucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Polynucleotide
<400> 556
cagtctgggc tgactcagcc accctcagcg tctgggaccc ccgggcagag ggtcaccatt 60
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Polynucleotide
<400> 557
caggttcaat tagtgcagtc tggtgctgaa gtgaaaaagc ccggctcaag tgttaaagta 60
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<210> 558
<211> 331
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Polynucleotide
<400> 558
ctgcctgtgc tgactcagcc accctcagcg tctgggaccc ccggacagag tgtcaccatc 60
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Polynucleotide
<400> 559
caggttcaat tagtgcagtc tggtgctgaa gtgaaaaagc ccggctcaag tgttaaagta 60
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Polynucleotide
<400> 560
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ttcggaactg ggaccaaggt caccgtccta g 331

<210> 561
<211> 351
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Polynucleotide
<400> 561
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<210> 562
<211> 331
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Polynucleotide
<400> 562
cagcctgggc tgactcagcc accctcagcg tctgggaccc ccgggcagag ggtcaccatc 60
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<210> 563
<211> 375
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Polynucleotide
<400> 563
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<210> 564
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Polynucleotide
<400> 564
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<210> 565
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Polynucleotide
<400> 565
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<210> 566
<211> 328
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Polynucleotide
<400> 566
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<210> 567
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Polynucleotide
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<210> 568
<211> 331
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Polynucleotide
<400> 568
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Polynucleotide
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Polynucleotide
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<213> Artificial Sequence
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<223> Synthetic Polynucleotide
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<210> 572
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<213> Artificial Sequence
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<223> Synthetic Polynucleotide
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<211> 351
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<213> Artificial Sequence
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<213> Artificial Sequence
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<223> Synthetic Polynucleotide
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<213> Artificial Sequence
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<223> Synthetic Polynucleotide
<400> 577
caggttcaat tagtgcagtc tggtgctgaa gtgaaaaagc ccggctcaag tgttaaagta 60
agctgtaagg cgagcggtgt gacttttagc tcatacgcca ttagctgggt gcgacaggct 120
cctggtcagg gcctcgaatg gatgggcggc atcagcccaa tgttcggcac tgcaaattat 180
gcccagaaat ttcagggtag agtcacaatt accgcagatg agagcacgaa taccgcatat 240
atggaactga gtagcctgcg ttccgaagat acagctgtgt attactgtgc gcgcggtggt 300
ggttactacc ctgctggtgt tggtcgttat gatgtttggg gccaggggac cttagtcact 360
gtgtctagc 369

<210> 578
<211> 340
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Polynucleotide
<400> 578
gacatcgtga tgacccagtc tccagactcc ctggctgtgt ctctgggcga gagggccacc 60
atcaactgca agtccagcca gaatgtttta tacagctcca acaataagaa taacttagct 120
tggtaccaac aaagaccagg acagcctcct aaagtgctcc tttattgggc atctacccgg 180
gcatccgggg tccctgaccg attcagtggc agcgggtctg ggacagattt cactctcacc 240
atcaacagcc ttcaggctga agatgtggca ctttattact gtcaacaata ttatggtaaa 300
cccttcactt tcggccctgg gaccaaagtg gagatcaaac 340

<210> 579
<211> 363
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Polynucleotide
<400> 579
caggttcaat tagtgcagtc tggtgctgaa gtgaaaaagc ccggctcaag tgttaaagta 60
agctgtaagg cgagcggagg tacctttagc tcatacgcca ttagctgggt gcgacaggct 120
cctggtcagg gcctcgaatg gatgggcggc attacccctc tgttcggcac tgcaaattat 180
gcccagaaat ttcagggtag agtcacaatt accgcagacg atagtacgtc aactgcatat 240
atggaactga gtagcctgcg ttccgaagat acagctgtgt attactgtgc gcgcggtcct 300
acactgtaca gtcctcctgt ttttgatgtg tggggccagg ggaccttagt cactgtgtct 360
agc 363

<210> 580
<211> 331
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Polynucleotide
<400> 580
cagactgtgg tgactcagga gccatcgttc tcagtgtccc ctggagggac aatcaccctc 60
acttgtggct tgagttctgg ctcagtctct actactaatt atcccagctg gtaccagcag 120
accccaggcc gaactccacg cacgctcatc tacaacacaa acactcgctc ttctggggtc 180
cctgatcgct tctctggctc catccttggg aacaaagctg ccctcaccat cacgggggcc 240
caggcaggtg atgaatctga ttattactgt gttttatata tgggtcgtgg catttatgtc 300
ttcggaagtg ggaccaaggt ctccgtcctg g 331

<210> 581
<211> 369
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Polynucleotide
<400> 581
caggttcaat tagtgcagtc tggtgctgaa gtgaaaaagc ccggctcaag tgttaaagta 60
agctgtaagg cgagcggagg cacttttcgc tcttacgcca ttagctgggt gcgacaggct 120
cctggtcagg gcctcgaatg gatgggcggc atcatgccaa tctttggtac tgcaaattat 180
gcccagaaat ttcagggtag agtcacaatt accgcagacg agagtacgac aaccgtgtac 240
atggaactga gtagcctgcg ttccgaagat acagctgtgt attactgtgc gcgcggtgct 300
ggtgttagtg ctggtcctag ttggcctttt gacgtttggg gccaggggac cttagtcact 360
gtgtctagc 369

<210> 582
<211> 331
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Polynucleotide
<400> 582
cagcctgggc tgactcagcc accctcggtg tccaaggact tgaggcagac cgccacactc 60
acctgcactg ggaacagcaa caatgttggc aaacaaggag ctacttggct gcagcagcac 120
cagggccacc ctcccaaact cctatcctac aggaataaca accggccctc agggatctca 180
gagagattct ctgcatccag gtcaggagac acagcctccc tgaccattac tggcctccag 240
cctgaggacg aggctgacta ttactgctca gcatgggaca gcagcctcag tgtatgggtg 300
ttcggcggag ggaccaagct gaccgtccta g 331

<210> 583
<211> 369
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Polynucleotide
<400> 583
caggttcaat tagtgcagtc tggtgctgaa gtgaaaaagc ccggctcaag tgttaaagta 60
agctgtaagg cgagcggtgg taccttcagc tcatacgcca ttagctgggt gcgacaggct 120
cctggtcagg gcctcgaatg gatgggcggc attagcccta tgtttggtac tgcaaattat 180
gcccagaaat ttcagggtag agtcacaatt accgcagatg agagcacgtc aaccgtgtac 240
atggaactga gtagcctgcg ttccgaagat acagctgtgt attactgtgc gcgcagtcgt 300
ggttacaatg ttgctgctag tttcggtttc gatgtgtggg gccaggggac cttagtcact 360
gtgtctagc 369

<210> 584
<211> 322
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Polynucleotide
<400> 584
gaaattgtgt tgacgcagtc tccatccttc ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60
atcacttgcc gggccagtca gtacattgat cgtagcttac actggtacca gcagaaacca 120
gatcagtctc caaagctcct catcaagtat gcttctcagt ccatctcagg ggtcccctcg 180
aggttcagtg gcagtggatc tgggacagat ttcagcctca ccatcaatag cctggaaact 240
gaagatgctg caacctatta ctgccatcag accagtagtt tgccgtggac attcggccaa 300
gggaccacgg tggaaatcaa ac 322

<210> 585
<211> 363
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Polynucleotide
<400> 585
caggttcaat tagtgcagtc tggtgctgaa gtgaaaaagc ccggctcaag tgttaaagta 60
agctgtaagg cgagcggtgg cccatttagc tcatacgcca ttagctgggt gcgacaggct 120
cctggtcagg gcctcgaatg gatgggcggc atcatcccta tcttcggcac tgcaaattat 180
gcccagaaat ttcagggtag agtcacaatt accgcagatg aaagtacgtc aaccgcctat 240
atggaactga gtagcctgcg ttccgaagat acagctgtgt attactgtgc gcgcggtaca 300
gactacagtg gttaccgtgg ttttgacgtt tggggccagg ggaccttagt cactgtgtct 360
agc 363

<210> 586
<211> 331
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Polynucleotide
<400> 586
cagactgtgg tgactcagga gccatcgttc tcagtgtccc ctggagggac agtcacactc 60
acctgtgctt tgagttctgg ctcagtctcc agttttaact acgccagctg gtaccagcag 120
accccaggcc aggcgccacg cacactcatc tccaacacaa acactcgctc ttctggggtc 180
cctgatcgct tctctggctc catccttggg aacaaagcta ccctcaccat cacgggggcc 240
caggcagatg atgaatctca ttattactgt gcactgtatg tgggtggtgg catttccgtg 300
ttcggcggag ggaccaagtt gaccgtccta g 331

<210> 587
<211> 348
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Polynucleotide
<400> 587
caggttcaat tagtgcagtc tggtgctgaa gtgaaaaagc ccggctcaag tgttaaagta 60
agctgtaagg cgagcggtgt tacttttagc tcatacgcca ttagctgggt gcgacaggct 120
cctggtcagg gcctcgaatg gatgggcggc atcaccccaa tctttggcac tgcaaattat 180
gcccagaaat ttcagggtag agtcacaatt accgcagatc agagtacgag cactgcatac 240
atggaactga gtagcctgcg ttccgaagat acagctgtgt attactgtgc gcgcggtggt 300
ggtgttttcg acgtttgggg ccaggggacc ttagtcactg tgtctagc 348

<210> 588
<211> 331
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Polynucleotide
<400> 588
tcctatgagc tgactcagcc accctcggtg tctggagccc cccgacagag ggtcaccatc 60
tcctgttctg gaagcagctc caacatcgga aataatgctg taaactggta ccagcagctc 120
ccaggaaagg ctcccaaact cctcatctat tatgatgata tgctgccctc aggggtctct 180
gaccgattct ctggctccaa gtctggctcc tcagcctccc tggccatcag tgggctccag 240
tctgaggatg aggctgacta ttattgtgca gcatgggatg acagcctgag cggtccggtt 300
ttcggcggag ggaccaacct gaccgtccta g 331

<210> 589
<211> 366
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Polynucleotide
<400> 589
caggttcaat tagtgcagtc tggtgctgaa gtgaaaaagc ccggctcaag tgttaaagta 60
agctgtaagg cgagcggagg tacttttagt tcttacgcca ttagctgggt gcgacaggct 120
cctggtcagg gcctcgaatg gatgggcggc attagcccta tgttcggtac tgcaaattat 180
gcccagaaat ttcagggtag agtcacaatt accgcagaca aaagtaccag cactgcctac 240
atggaactga gtagcctgcg ttccgaagat acagctgtgt attactgtgc gcgcgagggt 300
ggttacagtc ctggtggtgt tgacttcgac tactggggcc aggggacctt agtcactgtg 360
tctagc 366

<210> 590
<211> 331
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Polynucleotide
<400> 590
aattttatgc tgactcagcc ccactctgtg tcggagtctc cggggaagac ggtaaccatc 60
tcctgcaccc gcagcagtgg cagcattgcc agcacctatg tgcagtggta ccggcagcgc 120
ccgggcagtg cccccaccac tgtgatctat gaggatcatc agagaccctc tggggtccct 180
gatcggttct ccggctccct cgacagctcc tccaactctg cctccctcac catctctgga 240
ctgaggactg aggacgcggc aacctactac tgtcagtctt ttgatgccag cactctggtg 300
ttcggcggcg ggaccaagct gaccgtcctc g 331

<210> 591
<211> 363
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Polynucleotide
<400> 591
caggttcaat tagtgcagtc tggtgctgaa gtgaaaaagc ccggctcaag tgttaaagta 60
agctgtaagg cgagcggagt gacttttcgt tcatacgcca ttagctgggt gcgacaggct 120
cctggtcagg gcctcgaatg gatgggcggc atcagcggta tctttggtac tgcaaattat 180
gcccagaaat ttcagggtag agtcacaatt accgcagatg agagcacgtc aaccgcatat 240
atggaactga gtagcctgcg ttccgaagat acagctgtgt attactgtgc gcgcagtcct 300
gcttactact tcggtcctaa tatggacgtg tggggccagg ggaccttagt cactgtgtct 360
agc 363

<210> 592
<211> 334
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Polynucleotide
<400> 592
cagtctgtgc tgactcagcc accctcagtg tctggggccc cagggcagag ggtcaccatc 60
tcctgcactg ggagcagctc caacatcggg gcaggttatg atgtacactg gtaccagcaa 120
cttccaggaa cagtccccaa actcatcatc tatgataata gcaatcggcc ctcaggggtc 180
cctgcccgat tctctggctc caagtctggc acctcagcct ccctggccat cagtgggctc 240
cagtctgagg atgaggccgc atattattgc cagtcgtatg acagcagcct gagtgttgtg 300
gtattcggcg gtgggaccaa gctgtccgtc ctag 334

<210> 593
<211> 375
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Polynucleotide
<400> 593
caggttcaat tagtgcagtc tggtgctgaa gtgaaaaagc ccggctcaag tgttaaagta 60
agctgtaagg cgagcggtgg tacttttagt tcatacgcca ttagctgggt gcgacaggct 120
cctggtcagg gcctcgaatg gatgggcggc attagcccaa tctttggtac tgcaaattat 180
gcccagaaat ttcagggtag agtcacaatt accgcagacg aaagcaccag cactgtgtac 240
atggaactga gtagcctgcg ttccgaagat acagctgtgt attactgtgc gcgcggtcct 300
ggttaccacc ctgctggtgc tagtggtcaa ttctttgatc tttggggcca ggggacctta 360
gtcactgtgt ctagc 375

<210> 594
<211> 331
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Polynucleotide
<400> 594
tcctatgagc tgactcagcc accctcggtg tccaaggact tgagacagac cgccacactc 60
acctgcactg ggaacagcaa caatgttggc aaccaaggag cagcttggct gcagcagcac 120
cagggccacc ctcccaaact cctatcctac aggaataacc accggccctc agggatctca 180
gacagatcat ctgcatccag gtcaggagac acagcctccc tgaccattac tggactccag 240
cctgaggacg aggctgacta ttactgctca gcatgggaca gcagcctcag tgcttgggtg 300
ttcggcggag ggaccaagct gaccgtccta g 331

<210> 595
<211> 369
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Polynucleotide
<400> 595
caggttcaat tagtgcagtc tggtgctgaa gtgaaaaagc ccggctcaag tgttaaagta 60
agctgtaagg cgagcggtgt gaccttcagc tcatacgcca ttagctgggt gcgacaggct 120
cctggtcagg gcctcgaatg gatgggcggc attagcccta tgtttggtac tgcaaattat 180
gcccagaaat ttcagggtag agtcacaatt accgcagatg aaagcaccaa caccgcctat 240
atggaactga gtagcctgcg ttccgaagat acagctgtgt attactgtgc gcgcggtcgt 300
ggttacgctc ctgacgctct gacaaatttt gacgtttggg gccaggggac cttagtcact 360
gtgtctagc 369

<210> 596
<211> 346
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Polynucleotide
<400> 596
gaaattgtgc tgactcagtc tccagactcc ctggctatgt ctctgggcga gagggccacc 60
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tggtaccaga agaaaccagg acagcctcct caattgctca tttactgggc atctacccga 180
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cctcccatat tcaccttcgg ccctgggacc aaagtggaga tcaaac 346

<210> 597
<211> 375
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Polynucleotide
<400> 597
caggttcaat tagtgcagtc tggtgctgaa gtgaaaaagc ccggctcaag tgttaaagta 60
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cctggtcagg gcctcgaatg gatgggcggc attagcccta tgtttggtac tgcaaattat 180
gcccagaaat ttcagggtag agtcacaatt accgcagatg aaagcacgtc aaccgtgtac 240
atggaactga gtagcctgcg ttccgaagat acagctgtgt attactgtgc gcgcggttac 300
agttactacc ctggtggtgg tggtggtcgt aatttcgact actggggcca ggggacctta 360
gtcactgtgt ctagc 375

<210> 598
<211> 331
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Polynucleotide
<400> 598
ctgcctgtgc tgactcagcc accctcagcg tctgggaccc ccgggcagag ggtcaccatc 60
tcttgttctg gaagcagctc caacatcgga agtaatactg taaactggta ccagcagctc 120
ccaggaacgg cccccaaact cctcatctat agtaataatc agcggccctc aggggtccct 180
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tctgagggtg aggctgatta ttactgtgca gcatgggatg acagcctgaa aggtcgggtg 300
ttcggcggag ggaccaaggt gaccgtccta g 331

<210> 599
<211> 366
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Polynucleotide
<400> 599
caggttcaat tagtgcagtc tggtgctgaa gtgaaaaagc ccggctcaag tgttaaagta 60
agctgtaagg cgagcggagg tatctttagt tcttacgcca ttagctgggt gcgacaggct 120
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atggaactga gtagcctgcg ttccgaagat acagctgtgt attactgtgc gcgcagtggt 300
ggttactacg actacggtgt tggttacgac caatggggcc aggggacctt agtcactgtg 360
tctagc 366

<210> 600
<211> 322
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Polynucleotide
<400> 600
cagcctgtgc tgactcagcc accctcagcg tctgggaccc ccgggcagag ggtcaccatc 60
tcttgttctg gaggcaggtc caacatcgga agtaatactg ttaactggta ccagcagctc 120
ccaggaacgg cccccaaact cctcatctat agtaataatc accggccctc aggggtccct 180
gatcgcttct ctggctccaa gtctggcaac acggcctccc tgaccatctc tgggctccag 240
gcggaggatg aggctgatta ttactgccag tcctatgaca gcagcgttgt attcggcgga 300
gggaccaagc tgaccgtcct ag 322

<210> 601
<211> 117
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Polypeptide
<400> 601
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Ala Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Gly Ile Ile Thr Ile Phe Gly Thr Ala Asn Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Gly Ala Thr Gly Phe Tyr Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Leu
100 105 110
Val Thr Val Ser Ser
115

<210> 602
<211> 110
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Polypeptide
<400> 602
Leu Pro Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Ala Ser Gly Thr Pro Gly Gln
1 5 10 15
Arg Val Thr Ile Ser Cys Ser Gly Ser Ser Ser Asn Ile Gly Ser Asn
20 25 30
Thr Val Asn Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu Leu
35 40 45
Ile Tyr Ser Asn Asn Gln Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser
50 55 60
Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Ser Leu Ala Ile Ser Gly Leu Gln
65 70 75 80
Ser Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ala Ala Trp Asp Asp Ser Leu
85 90 95
Asn Gly Pro Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu
100 105 110

<210> 603
<211> 123
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Polypeptide
<400> 603
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Val Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Ala Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Gly Ile Ser Pro Ile Phe Gly Thr Ala Asn Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Gly Arg Glu Tyr Tyr Ala Ser Asn Gly Asp Ser Phe Asp Val
100 105 110
Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120

<210> 604
<211> 109
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Polypeptide
<400> 604
Gln Pro Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Val Ala Pro Gly Lys
1 5 10 15
Thr Ala Ser Ile Ser Cys Glu Gly Asn Asn Ile Ala Thr Lys Ser Val
20 25 30
His Trp Tyr Gln Gln Lys Ser Gly His Ala Pro Val Val Val Val Tyr
35 40 45
His Asp Ser Asp Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser
50 55 60
Lys Ser Gly Thr Ser Ala Ser Leu Ala Ile Ser Gly Leu Arg Ser Glu
65 70 75 80
Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ala Ala Trp Asp Asp Ser Leu Ser Gly
85 90 95
Pro Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu
100 105

<210> 605
<211> 123
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Polypeptide
<400> 605
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Ala Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Gly Ile Ser Ala Ile Phe Gly Thr Ala Asn Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Arg Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Gly Ser Gly Tyr Tyr Val Ala Ala Ser Gly Ala Phe Asp Val
100 105 110
Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120

<210> 606
<211> 110
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Polypeptide
<400> 606
Gln Pro Gly Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Lys Gly Leu Arg Gln
1 5 10 15
Thr Ala Thr Leu Thr Cys Thr Gly Asn Ile Asn Asn Val Gly Asp Gln
20 25 30
Gly Ala Gly Trp Leu Gln Gln His Gln Gly Arg Pro Pro Lys Leu Leu
35 40 45
Ser Tyr Arg Asn Ser Asn Arg Pro Ser Gly Val Ser Glu Arg Phe Ser
50 55 60
Ala Ser Arg Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr Ile Thr Gly Leu Gln
65 70 75 80
Pro Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ser Ala Trp Asp Ser Ser Leu
85 90 95
Ser Asp Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu
100 105 110

<210> 607
<211> 127
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Polypeptide
<400> 607
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Ile Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Ala Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Polypeptide
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Gly Ala Ser Trp Leu Gln Gln His Gln Gly His Pro Pro Lys Leu Leu
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Ser Tyr Arg Asn Asp Asn Arg Pro Ser Gly Ile Ser Glu Arg Phe Ser
50 55 60
Ala Ser Arg Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr Ile Thr Gly Leu Gln
65 70 75 80
Pro Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ser Ala Trp Asp Asn Ser Leu
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Ser Ala Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu
100 105 110

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Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Val Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
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35 40 45
Gly Gly Ile Ser Pro Met Phe Gly Thr Ala Asn Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
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65 70 75 80
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100 105 110
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115 120

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65 70 75 80
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<400> 645
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<220>
<223> Synthetic Polypeptide
<400> 646
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Thr Val Thr Leu Thr Cys Ala Leu Ser Ser Gly Ser Val Ser Ser Phe
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Gly Ile Ser Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu
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<213> Artificial Sequence
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<223> Synthetic Polypeptide
<400> 647
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100 105 110
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115

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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Polypeptide
<400> 648
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50 55 60
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65 70 75 80
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100 105 110

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<213> Artificial Sequence
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<223> Synthetic Polypeptide
<400> 649
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Polypeptide
<400> 650
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Gly Ser Leu Asp Ser Ser Ser Asn Ser Ala Ser Leu Thr Ile Ser Gly
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Leu Arg Thr Glu Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Ser Phe Asp Ala
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100 105 110

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<213> Artificial Sequence
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<223> Synthetic Polypeptide
<400> 651
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Polypeptide
<400> 652
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1 5 10 15
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50 55 60
Ser Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Ser Leu Ala Ile Ser Gly Leu
65 70 75 80
Gln Ser Glu Asp Glu Ala Ala Tyr Tyr Cys Gln Ser Tyr Asp Ser Ser
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100 105 110

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<211> 125
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Polypeptide
<400> 653
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1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ser Ser Tyr
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35 40 45
Gly Gly Ile Ser Pro Ile Phe Gly Thr Ala Asn Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
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100 105 110
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115 120 125

<210> 654
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Polypeptide
<400> 654
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Thr Ala Thr Leu Thr Cys Thr Gly Asn Ser Asn Asn Val Gly Asn Gln
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Gly Ala Ala Trp Leu Gln Gln His Gln Gly His Pro Pro Lys Leu Leu
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100 105 110

<210> 655
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Polypeptide
<400> 655
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Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Val Thr Phe Ser Ser Tyr
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50 55 60
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100 105 110
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115 120

<210> 656
<211> 115
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Polypeptide
<400> 656
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1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Val Asn Cys Lys Ser Ser Arg Ser Leu Phe Asp Ser
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Glu Ile Lys
115

<210> 657
<211> 125
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Polypeptide
<400> 657
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1 5 10 15
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<210> 658
<211> 110
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Polypeptide
<400> 658
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<210> 659
<211> 122
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Polypeptide
<400> 659
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Ile Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Ala Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Gly Ile Ser Pro Ile Phe Gly Thr Ala Asn Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
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65 70 75 80
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Ala Arg Ser Gly Gly Tyr Tyr Asp Tyr Gly Val Gly Tyr Asp Gln Trp
100 105 110
Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120

<210> 660
<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Polypeptide
<400> 660
Gln Pro Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Ala Ser Gly Thr Pro Gly Gln
1 5 10 15
Arg Val Thr Ile Ser Cys Ser Gly Gly Arg Ser Asn Ile Gly Ser Asn
20 25 30
Thr Val Asn Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu Leu
35 40 45
Ile Tyr Ser Asn Asn His Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser
50 55 60
Gly Ser Lys Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr Ile Ser Gly Leu Gln
65 70 75 80
Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Ser Tyr Asp Ser Ser Val
85 90 95
Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu
100 105

<210> 661
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Polypeptide
<220>
<221> misc_feature
<222> (4)..(5)
<223> Xaa can be any naturally occurring amino acid
<220>
<221> misc_feature
<222> (8)..(8)
<223> Xaa can be any naturally occurring amino acid
<400> 661
Cys Ala Arg Xaa Xaa Gly Tyr Xaa Pro
1 5

<210> 662
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Polypeptide
<220>
<221> misc_feature
<222> (4)..(6)
<223> Xaa can be any naturally occurring amino acid
<400> 662
Cys Ala Arg Xaa Xaa Xaa Tyr Tyr
1 5

<210> 663
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
<400> 663
tggacaaggg cttgagtgga t 21

<210> 664
<211> 22
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
<400> 664
ccctggaact tctgtgcgta gt 22

<210> 665
<211> 18
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
<400> 665
Cys Cys Thr Ala Thr Cys Cys Thr Thr Gly Gly Thr Ala Thr Ala Gly
1 5 10 15
Cys Ala

<210> 666
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
<400> 666
tggacaaggg cttgagtgga t 21

<210> 667
<211> 22
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
<400> 667
ccctggaact tctgtgcgta gt 22

<210> 668
<211> 18
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
<400> 668
ccctatcttt ggtacagc 18

<210> 669
<211> 11
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Polypeptide
<400> 669
Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
1 5 10

<210> 670
<211> 20
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Polypeptide
<400> 670
Tyr Tyr Tyr Tyr Tyr Gly Met Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val
1 5 10 15
Thr Val Ser Ser
20

<210> 671
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Polypeptide
<400> 671
Phe Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
1 5 10

<210> 672
<211> 16
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Polypeptide
<400> 672
Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser
1 5 10 15

<210> 673
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Polypeptide
<400> 673
Ile Ile Pro Ile Phe Gly Thr Ala
1 5

<210> 674
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Polypeptide
<400> 674
Ile Ser Pro Ile Phe Gly Thr Ala
1 5

<210> 675
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Polypeptide
<400> 675
Ile Ile Pro Met Phe Gly Thr Ala
1 5

<210> 676
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Polypeptide
<400> 676
Ile Ile Pro Ile Phe Arg Thr Ala
1 5

<210> 677
<211> 354
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic polynucleotide
<400> 677
caggtgcagc tggtgcagtc tgggggaggc gtggtccaac ctgggaggtc cctgagactc 60
tcctgtgtag cctctgagtt caccttcaat acttatggca tgcactgggt ccgccaggct 120
ccaggcaagg gactggagtg ggtggcagct atttcatatg atggaactaa gaaattttat 180
gcagactccc tgaagggccg attcaccatc tccagagaca attccaagaa cacgttgtat 240
ctccaaatga acagcctgag atctgaggac acggccgtgt attactgtgc gagaagtggt 300
gactccgatg cttttgatat ctggggccaa gggacaatgg tcaccgtctc ctca 354

<210> 678
<211> 118
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic polypeptide
<400> 678
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Val Ala Ser Glu Phe Thr Phe Asn Thr Tyr
20 25 30
Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Ala Ile Ser Tyr Asp Gly Thr Lys Lys Phe Tyr Ala Asp Ser Leu
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Ser Gly Asp Ser Asp Ala Phe Asp Ile Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Met Val Thr Val Ser Ser
115

<210> 679
<211> 321
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic polynucleotide
<400> 679
tcctatgagc tgactcagcc accctcagtg tccgtgtccc caggacagac agccaccatc 60
acctgctctg gagatgaatt gggggataaa tttgctttct ggtatcaaca aaagccaggc 120
cagtcccctg tgctggtcat ctatcaagat agtaagaggc cctcagggat ccctgagcga 180
ttctctggct ccaactctgg gaacacagcc actctgacca tcagcgggac ccaggctctg 240
gatgaggctg actattactg tcaggcgtgg gacagcaaca gttatgtctt cggaactggg 300
accaaggtca ccgtcctagg t 321

<210> 680
<211> 106
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic polypeptide
<400> 680
Ser Tyr Glu Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Val Ser Pro Gly Gln
1 5 10 15
Thr Ala Thr Ile Thr Cys Ser Gly Asp Glu Leu Gly Asp Lys Phe Ala
20 25 30
Phe Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Val Leu Val Ile Tyr
35 40 45
Gln Asp Ser Lys Arg Pro Ser Gly Ile Pro Glu Arg Phe Ser Gly Ser
50 55 60
Asn Ser Gly Asn Thr Ala Thr Leu Thr Ile Ser Gly Thr Gln Ala Leu
65 70 75 80
Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Ala Trp Asp Ser Asn Ser Tyr Val
85 90 95
Phe Gly Thr Gly Thr Lys Val Thr Val Leu
100 105

<210> 681
<211> 360
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic polynucleotide
<400> 681
gaggtgcagc tggtgcagtc tggggctgag gtgaaggagc ctgggtcctc ggtgaaggtc 60
tcctgcaagg cttctggggg caccttcggc agttatgcta tcaactgggt gcgacaggcc 120
cctggacaaa ggcttgagtg gatgggatgg atcgacgctg ccaatggtaa cacaaaatat 180
tcacagaagt tccagggcag agtcaccatt accggagaca catccgcgag cacagcctac 240
atggaactga gcagcctgag atctgaagac acggctgtgt attactgtgc gagagatagg 300
tggatgacta cgcgggcttt tgatatctgg ggccaaggga caatggtcac cgtctcttca 360

<210> 682
<211> 120
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic polypeptide
<400> 682
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Glu Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Gly Ser Tyr
20 25 30
Ala Ile Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Arg Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Trp Ile Asp Ala Ala Asn Gly Asn Thr Lys Tyr Ser Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Gly Asp Thr Ser Ala Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Asp Arg Trp Met Thr Thr Arg Ala Phe Asp Ile Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser
115 120

<210> 683
<211> 333
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic polynucleotide
<400> 683
cagcctgtgc tgactcagcc accctcagcg tctgggaccc ccgggcagag ggtcaccatc 60
tcttgttctg gaagcagctc caacatcgga agtaattatg ttttctggta ccagcagctc 120
ccagggatgg cccccaaact cctcatctct aggaataatc agcggccctc aggggtccct 180
gaccgattct ctggctccaa gtctggcacc tcagcctccc tggccatcag tgggccccag 240
tctgaggatg aggctgatta ttactgtgca gcatgggatg acagcctgcg tggtcccgtg 300
ttcggcggag ggaccagggt gaccgtccta ggt 333

<210> 684
<211> 110
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic polypeptide
<400> 684
Gln Pro Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Ala Ser Gly Thr Pro Gly Gln
1 5 10 15
Arg Val Thr Ile Ser Cys Ser Gly Ser Ser Ser Asn Ile Gly Ser Asn
20 25 30
Tyr Val Phe Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Met Ala Pro Lys Leu Leu
35 40 45
Ile Ser Arg Asn Asn Gln Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser
50 55 60
Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Ser Leu Ala Ile Ser Gly Pro Gln
65 70 75 80
Ser Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ala Ala Trp Asp Asp Ser Leu
85 90 95
Arg Gly Pro Val Phe Gly Gly Gly Thr Arg Val Thr Val Leu
100 105 110

<210> 685
<211> 369
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Artificial polynucleotide
<400> 685
caggtgcagc tggtgcagtc tggggctgag gtgaagaagc ctgggtcctc ggtgaaggtc 60
tcctgcaagg cgtctggagg cactttcagc agctatgcag tcagctgggt gcgacaggcc 120
cctggacaag gtcttgagtg ggtgggaagg ataatcccta tttttggtaa ggcaaactac 180
gcacagaagt tccagggcag agtcacgata accgcggaca aatccacgag cacagcctat 240
atggaactga gcagcctgag acctgaagac acggccgtat attactgtgc gagagatcag 300
gggatttcgg ccaatttcaa agatgctttt gatatctggg gccaagggac cacggtcacc 360
gtctcctca 369

<210> 686
<211> 123
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic polynucleotide
<400> 686
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Ala Val Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Gly Arg Ile Ile Pro Ile Phe Gly Lys Ala Asn Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Asp Gln Gly Ile Ser Ala Asn Phe Lys Asp Ala Phe Asp Ile
100 105 110
Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115 120

<210> 687
<211> 321
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic polynucleotide
<400> 687
gaaacgacac tcacgcagtc tccagccacc ctgtctgtgt ctccagggga aagagccacc 60
ctctcctgca gggccagtga gagtgttggc agcaacttag cctggtacca gcagaaacct 120
ggccaggctc ccagcctcct catctatggt gcatccacca gggccactgg tatcccagac 180
agattcagtg gcagtgggtc tgggacagac ttcactctca ccatcagcag cctgcagtct 240
gaagattttg cagcttatta ttgtcagcag tataataact ggccactcac cttcggccct 300
gggaccaaag tggaaatcaa a 321

<210> 688
<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic polypeptide
<400> 688
Glu Thr Thr Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Val Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Glu Ser Val Gly Ser Asn
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Ser Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Gly Ala Ser Thr Arg Ala Thr Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Ser
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Ala Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asn Asn Trp Pro Leu
85 90 95
Thr Phe Gly Pro Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105

<210> 689
<211> 375
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic polynucleotide
<400> 689
caggtgcagc tggtgcagtc tggggctgag gtgaagaagc ctgggtcctc ggtgaaggtc 60
tcctgcaagg cttctggagg caccttcagc agctatgcta tcagctgggt gcgacaggcc 120
cctggacaag ggcttgagtg gatgggaggg atcatcccta tctttggtac agcaaactac 180
gcacagaagt tccagggcag agtcacgatt accgcggaca aatccacgag cacagcctac 240
atggagctga gcagcctgag atctgaggac acggccgtgt attactgtgc gagggtagga 300
tattgtagta gtaccagctg tcacatcggc gcttttgata tctggggcca agggaccacg 360
gtcaccgtct cctca 375

<210> 690
<211> 125
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic polypeptide
<400> 690
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Ala Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Gly Ile Ile Pro Ile Phe Gly Thr Ala Asn Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Val Gly Tyr Cys Ser Ser Thr Ser Cys His Ile Gly Ala Phe
100 105 110
Asp Ile Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115 120 125

<210> 691
<211> 321
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic polynucleotide
<400> 691
gaaacgacac tcacgcagtc tccaggcacc ctgtctttgt ctccagggga aagagccacc 60
ctctcctgca gggccagtca gagtgttagc agcagcatag cctggtatca gcagaaacct 120
gggcaggctc ccaggctcct catgtttgat tcatccacca gggccactgg tatcccagac 180
aggttcagtg gcagtgggtc tgggacagac ttcactctca acatcagcag cctagagcct 240
gaagattttg cagtgtatta ctgtcagcag tatagtagct caccttacac ttttggccag 300
gggaccaaac tggagatcaa a 321

<210> 692
<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic polypeptide
<400> 692
Glu Thr Thr Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Ser
20 25 30
Ile Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Met
35 40 45
Phe Asp Ser Ser Thr Arg Ala Thr Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Asn Ile Ser Ser Leu Glu Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Ser Ser Ser Pro Tyr
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105

<210> 693
<211> 375
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic polynucleotide
<400> 693
caggtgcagc tggtgcagtc tggggctgag gtgaagaagc ctgggtcctc ggtgaaggtc 60
tcctgcaagg cttctggagg caccttcagc agctatgcta tcagctgggt gcgacaggcc 120
cctggacaag ggcttgagtg gatgggaggg atcatcccta tctttggtac agcaaactac 180
gcacagaagt tccagggcag agtcacgatt accgcggaca aatccacgag cacagcctac 240
atggagctga gcagcctgag atctgaggac acggccgtgt attactgtgc gagagcctca 300
tattgtagta ctaccagctg cgctagtggt gcttttgata tctggggcca aggcaccctg 360
gtcaccgtct cctca 375

<210> 694
<211> 125
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic polypeptide
<400> 694
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Ala Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Gly Ile Ile Pro Ile Phe Gly Thr Ala Asn Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Ala Ser Tyr Cys Ser Thr Thr Ser Cys Ala Ser Gly Ala Phe
100 105 110
Asp Ile Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120 125

<210> 695
<211> 339
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic polynucleotide
<400> 695
gacatccaga tgacccagtc tccagactcc ctggctgtgt ctctgggcga gagggccacc 60
atcaactgca agtccagcca gagtgtttta tacagctcca acaataagaa ctacttagct 120
tggtaccagc agaaaccagg acagcctcct aagctgctca tttactgggc atctgcccgg 180
gaatccgggg tccctgaccg attcagtggc agcgggtctg ggacagattt cactctcacc 240
atcagcagcc tgcagcctga agatgtggca atttattact gtcagcaata ttatagtgtt 300
ccattcactt tcggccctgg gaccaaagtg gagatcaaa 339

<210> 696
<211> 113
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic polypeptide
<400> 696
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Lys Ser Ser Gln Ser Val Leu Tyr Ser
20 25 30
Ser Asn Asn Lys Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln
35 40 45
Pro Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Ala Arg Glu Ser Gly Val
50 55 60
Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr
65 70 75 80
Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Val Ala Ile Tyr Tyr Cys Gln Gln
85 90 95
Tyr Tyr Ser Val Pro Phe Thr Phe Gly Pro Gly Thr Lys Val Glu Ile
100 105 110
Lys

<210> 697
<211> 363
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic polynucleotide
<400> 697
gaggtgcagc tggtgcagtc tggagctgag gtgaagaagc ctggggcctc agtgaaggtt 60
tcctgcaagg cttctggata caccttcaat gtatatgcta tcaactgggt gcgacaggcc 120
cctggacaag ggcttgagtg gatgggaagg atcatcccta tccttggtat agcaaactac 180
gcacagaagt tccagggcag agtcacgatt accgcggaca aatccacgag cacagcctac 240
atggagctga gcagcctgag atctgaggac acggccgtgt attactgtgc gagagattac 300
tatggttcgg gagctagggg ctttgactac tggggccagg gcaccctggt caccgtctcc 360
tca 363

<210> 698
<211> 121
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic polypeptide
<400> 698
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Asn Val Tyr
20 25 30
Ala Ile Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Arg Ile Ile Pro Ile Leu Gly Ile Ala Asn Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Asp Tyr Tyr Gly Ser Gly Ala Arg Gly Phe Asp Tyr Trp Gly
100 105 110
Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120

<210> 699
<211> 333
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic polynucleotide
<400> 699
cagcctgggc tgactcagcc accctcggtg tccaagggct tgagacagac cgccacactc 60
acctgcactg ggaacagcaa caatgttggc aaccaaggag cagcttggct gcagcagcac 120
cagggccacc ctcccaaact cctatcctac acgaataaca accggccctc agggatctca 180
gagagattat ctgcatccag gtcaggaaac acagcctccc tggccattac tggactccag 240
cctgaggacg aggcagacta ttactgtgca tcatgggaca gcagcctcag tgtttgggtg 300
atcggcggag ggaccaagtt gaccgtccta ggt 333

<210> 700
<211> 110
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic polypeptide
<400> 700
Gln Pro Gly Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Lys Gly Leu Arg Gln
1 5 10 15
Thr Ala Thr Leu Thr Cys Thr Gly Asn Ser Asn Asn Val Gly Asn Gln
20 25 30
Gly Ala Ala Trp Leu Gln Gln His Gln Gly His Pro Pro Lys Leu Leu
35 40 45
Ser Tyr Thr Asn Asn Asn Arg Pro Ser Gly Ile Ser Glu Arg Leu Ser
50 55 60
Ala Ser Arg Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Ala Ile Thr Gly Leu Gln
65 70 75 80
Pro Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ala Ser Trp Asp Ser Ser Leu
85 90 95
Ser Val Trp Val Ile Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu
100 105 110

<210> 701
<211> 378
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic polynucleotide
<400> 701
gaggtgcagc tggtgcagtc tggggctgag gtgaagaagc ctgggtcctc ggtgaaggtc 60
tcctgcaagg cttctggagg caccttcagc agctatgcta tcagctgggt gcgacaggcc 120
cctggacaag ggcttgagtg gatgggaggg atcatcccta tctttggtat agcaaactac 180
gcacagaagt tccagggcag agtcacgatt accgcggaca aatccacgag cacagcctac 240
atggagctga gcagcctgag atctgaggac acggccgtgt attactgtgc gagctctaat 300
tactatggtt cagggagtta ttatccgcga agtgcttttg atatctgggg ccaagggacc 360
acggtcaccg tctcctca 378

<210> 702
<211> 126
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic polypeptide
<400> 702
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
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Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Ala Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
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Gly Gly Ile Ile Pro Ile Phe Gly Ile Ala Asn Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
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Phe Asp Ile Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115 120 125

<210> 703
<211> 321
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic polynucleotide
<400> 703
gaaacgacac tcacgcagtc tccagccacc ctgtctgtgt ctccagggga aagggccatc 60
ctctcctgca gggccagtca gagtataagc aatgacttag cctggtacca gcagaaacct 120
ggccaggctc ccaggctcct catctatggt gcatccagca gggccactgg catcccagac 180
aggttcagtg gcagtgggtc tgggacggac ttcaccttca ccatcagcag actggagtct 240
gaagattttg cagtgtatta ctgtcagcag tatggtgttt cacctctcac tttcggcggg 300
gggaccaagg tggagatcaa a 321

<210> 704
<211> 107
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic polypeptide
<400> 704
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Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile
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50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Phe Thr Ile Ser Arg Leu Glu Ser
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Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Gly Val Ser Pro Leu
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<213> Homo sapiens
<400> 824
Leu Ile Ser Tyr Asp Gly Ser Lys Thr Phe Tyr Gly Glu Ser Val Lys
1 5 10 15
Gly

<210> 825
<211> 13
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 825
Ala Thr Val Thr Thr Asp Gly Tyr Tyr Tyr Met Asp Val
1 5 10

<210> 826
<211> 13
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 826
Ser Gly Ser Arg Ser Asn Ile Gly Gly Asn Thr Val Asn
1 5 10

<210> 827
<211> 7
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 827
Ala Asn Asn Gln Arg Pro Ser
1 5

<210> 828
<211> 12
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 828
Ala Ala Trp Asp Asp Asn Leu Ser Gly His Val Val
1 5 10

<210> 829
<211> 3
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 829
Glu Leu Arg
1

<210> 830
<211> 38
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 830
Met Glu Gly Ile Ser Ile Tyr Thr Ser Asp Asn Tyr Thr Glu Glu Met
1 5 10 15
Gly Ser Gly Asp Tyr Asp Ser Met Lys Glu Pro Cys Phe Arg Glu Glu
20 25 30
Asn Ala Asn Phe Asn Lys
35

<210> 831
<211> 38
<212> PRT
<213> Macaca mulatta
<400> 831
Met Glu Gly Ile Ser Ile Tyr Thr Ser Asp Asn Tyr Thr Glu Glu Met
1 5 10 15
Gly Ser Gly Asp Tyr Asp Ser Ile Lys Glu Pro Cys Phe Arg Glu Glu
20 25 30
Asn Ala Asn Phe Asn Arg
35

<210> 832
<211> 38
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 832
Met Glu Pro Ile Ser Ile Tyr Thr Ser Asp Asn Tyr Ser Glu Glu Val
1 5 10 15
Gly Ser Gly Asp Tyr Asp Ser Asn Lys Glu Pro Cys Phe Asp Glu Glu
20 25 30
Asn Val His Phe Asn Arg
35

<210> 833
<211> 14
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 833
Asp Ala Val Ala Asn Trp Tyr Phe Gly Asn Phe Leu Cys Lys
1 5 10

<210> 834
<211> 14
<212> PRT
<213> Macaca mulatta
<400> 834
Asp Ala Val Ala Asn Trp Tyr Phe Gly Asn Phe Leu Cys Lys
1 5 10

<210> 835
<211> 14
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 835
Asp Ala Met Ala Asp Trp Tyr Phe Lys Asn Phe Leu Cys Lys
1 5 10

<210> 836
<211> 27
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 836
Asn Val Ser Glu Ala Asp Asp Arg Tyr Ile Cys Asp Arg Phe Tyr Pro
1 5 10 15
Asn Asp Leu Trp Val Val Val Phe Gln Phe Gln
20 25

<210> 837
<211> 27
<212> PRT
<213> Macaca mulatta
<400> 837
Ser Val Ser Glu Ala Asp Asp Arg Tyr Ile Cys Asp Arg Phe Tyr Pro
1 5 10 15
Asn Asp Leu Trp Val Val Val Phe Gln Phe Gln
20 25

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<211> 30
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 838
Asp Val Ser Gln Gly Asp Ile Ala Gln Gly Arg Tyr Ile Cys Asp Arg
1 5 10 15
Leu Tyr Pro Asp Ser Leu Trp Met Val Val Phe Gln Phe Gln
20 25 30

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<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 839
Asp Ser Phe Ile Leu Leu Glu Ile Ile Lys Gln Gly Cys Glu Phe Glu
1 5 10 15
Asn Thr Val His Lys
20

<210> 840
<211> 21
<212> PRT
<213> Macaca mulatta
<400> 840
Asp Ser Phe Ile Leu Leu Glu Ile Ile Lys Gln Gly Cys Glu Phe Glu
1 5 10 15
Asn Thr Val His Lys
20

<210> 841
<211> 21
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 841
Asp Ser Phe Ile Leu Leu Gly Val Ile Lys Gln Gly Cys Asp Phe Glu
1 5 10 15
Ser Ile Val His Lys
20

<210> 842
<211> 365
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 842
Met Glu Gly Ile Ser Ile Tyr Thr Ser Asp Asn Tyr Thr Glu Glu Met
1 5 10 15
Gly Ser Gly Asp Tyr Asp Ser Met Lys Glu Pro Cys Phe Arg Glu Glu
20 25 30
Asn Ala Asn Phe Asn Lys Ile Phe Leu Pro Thr Ile Tyr Ser Ile Ile
35 40 45
Phe Leu Thr Gly Ile Val Gly Asn Gly Leu Val Ile Leu Val Met Gly
50 55 60
Tyr Gln Lys Lys Leu Arg Ser Met Thr Asp Lys Tyr Arg Leu His Leu
65 70 75 80
Ser Val Ala Asp Leu Leu Phe Val Ile Thr Leu Pro Phe Trp Ala Val
85 90 95
Asp Ala Val Ala Asn Trp Tyr Phe Gly Asn Phe Leu Cys Lys Ala Val
100 105 110
His Val Ile Tyr Thr Val Asn Leu Tyr Ser Ser Val Leu Ile Leu Ala
115 120 125
Phe Ile Ser Leu Asp Arg Tyr Leu Ala Ile Val His Ala Thr Asn Ser
130 135 140
Gln Arg Pro Arg Lys Leu Leu Ala Glu Lys Val Val Tyr Val Gly Val
145 150 155 160
Trp Ile Pro Ala Leu Leu Leu Thr Ile Pro Asp Phe Ile Phe Ala Asn
165 170 175
Val Ser Glu Ala Asp Asp Arg Tyr Ile Cys Asp Arg Phe Tyr Pro Asn
180 185 190
Asp Leu Trp Val Val Val Phe Gln Phe Gln His Ile Met Val Gly Leu
195 200 205
Ile Leu Pro Gly Ile Val Ile Leu Ser Cys Tyr Cys Ile Ile Ile Ser
210 215 220
Lys Leu Ser His Ser Lys Gly His Gln Lys Arg Lys Ala Leu Lys Thr
225 230 235 240
Thr Val Ile Leu Ile Leu Ala Phe Phe Ala Cys Trp Leu Pro Tyr Tyr
245 250 255
Ile Gly Ile Ser Ile Asp Ser Phe Ile Leu Leu Glu Ile Ile Lys Gln
260 265 270
Gly Cys Glu Phe Glu Asn Thr Val His Lys Trp Ile Ser Ile Thr Glu
275 280 285
Ala Leu Ala Phe Phe His Cys Cys Leu Asn Pro Ile Leu Tyr Ala Phe
290 295 300
Leu Gly Ala Lys Phe Lys Thr Ser Ala Gln His Ala Leu Thr Ser Val
305 310 315 320
Ser Arg Gly Ser Ser Leu Lys Ile Leu Ser Lys Gly Lys Arg Gly Gly
325 330 335
His Ser Ser Val Ser Thr Glu Ser Glu Ser Ser Ser Phe His Ser Ser
340 345 350
Gly Thr Glu Thr Ser Gln Val Ala Pro Ala Leu Glu Ser
355 360 365

<210> 843
<211> 341
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 843
Met Glu Pro Cys Phe Arg Glu Glu Asn Ala Asn Phe Asn Lys Ile Phe
1 5 10 15
Leu Pro Thr Ile Tyr Ser Ile Ile Phe Leu Thr Gly Ile Val Gly Asn
20 25 30
Gly Leu Val Ile Leu Val Met Gly Tyr Gln Lys Lys Leu Arg Ser Met
35 40 45
Thr Asp Lys Tyr Arg Leu His Leu Ser Val Ala Asp Leu Leu Phe Val
50 55 60
Ile Thr Leu Pro Phe Trp Ala Val Asp Ala Val Ala Asn Trp Tyr Phe
65 70 75 80
Gly Asn Phe Leu Cys Lys Ala Val His Val Ile Tyr Thr Val Asn Leu
85 90 95
Tyr Ser Ser Val Leu Ile Leu Ala Phe Ile Ser Leu Asp Arg Tyr Leu
100 105 110
Ala Ile Val His Ala Thr Asn Ser Gln Arg Pro Arg Lys Leu Leu Ala
115 120 125
Glu Lys Val Val Tyr Val Gly Val Trp Ile Pro Ala Leu Leu Leu Thr
130 135 140
Ile Pro Asp Phe Ile Phe Ala Asn Val Ser Glu Ala Asp Asp Arg Tyr
145 150 155 160
Ile Cys Asp Arg Phe Tyr Pro Asn Asp Leu Trp Val Val Val Phe Gln
165 170 175
Phe Gln His Ile Met Val Gly Leu Ile Leu Pro Gly Ile Val Ile Leu
180 185 190
Ser Cys Tyr Cys Ile Ile Ile Ser Lys Leu Ser His Ser Lys Gly His
195 200 205
Gln Lys Arg Lys Ala Leu Lys Thr Thr Val Ile Leu Ile Leu Ala Phe
210 215 220
Phe Ala Cys Trp Leu Pro Tyr Tyr Ile Gly Ile Ser Ile Asp Ser Phe
225 230 235 240
Ile Leu Leu Glu Ile Ile Lys Gln Gly Cys Glu Phe Glu Asn Thr Val
245 250 255
His Lys Trp Ile Ser Ile Thr Glu Ala Leu Ala Phe Phe His Cys Cys
260 265 270
Leu Asn Pro Ile Leu Tyr Ala Phe Leu Gly Ala Lys Phe Lys Thr Ser
275 280 285
Ala Gln His Ala Leu Thr Ser Val Ser Arg Gly Ser Ser Leu Lys Ile
290 295 300
Leu Ser Lys Gly Lys Arg Gly Gly His Ser Ser Val Ser Thr Glu Ser
305 310 315 320
Glu Ser Ser Ser Phe His Ser Ser Gly Thr Glu Thr Ser Gln Val Ala
325 330 335
Pro Ala Leu Glu Ser
340

<210> 844
<211> 334
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 844
Glu Asn Ala Asn Phe Asn Lys Ile Phe Leu Pro Thr Ile Tyr Ser Ile
1 5 10 15
Ile Phe Leu Thr Gly Ile Val Gly Asn Gly Leu Val Ile Leu Val Met
20 25 30
Gly Tyr Gln Lys Lys Leu Arg Ser Met Thr Asp Lys Tyr Arg Leu His
35 40 45
Leu Ser Val Ala Asp Leu Leu Phe Val Ile Thr Leu Pro Phe Trp Ala
50 55 60
Val Asp Ala Val Ala Asn Trp Tyr Phe Gly Asn Phe Leu Cys Lys Ala
65 70 75 80
Val His Val Ile Tyr Thr Val Asn Leu Tyr Ser Ser Val Leu Ile Leu
85 90 95
Ala Phe Ile Ser Leu Asp Arg Tyr Leu Ala Ile Val His Ala Thr Asn
100 105 110
Ser Gln Arg Pro Arg Lys Leu Leu Ala Glu Lys Val Val Tyr Val Gly
115 120 125
Val Trp Ile Pro Ala Leu Leu Leu Thr Ile Pro Asp Phe Ile Phe Ala
130 135 140
Asn Val Ser Glu Ala Asp Asp Arg Tyr Ile Cys Asp Arg Phe Tyr Pro
145 150 155 160
Asn Asp Leu Trp Val Val Val Phe Gln Phe Gln His Ile Met Val Gly
165 170 175
Leu Ile Leu Pro Gly Ile Val Ile Leu Ser Cys Tyr Cys Ile Ile Ile
180 185 190
Ser Lys Leu Ser His Ser Lys Gly His Gln Lys Arg Lys Ala Leu Lys
195 200 205
Thr Thr Val Ile Leu Ile Leu Ala Phe Phe Ala Cys Trp Leu Pro Tyr
210 215 220
Tyr Ile Gly Ile Ser Ile Asp Ser Phe Ile Leu Leu Glu Ile Ile Lys
225 230 235 240
Gln Gly Cys Glu Phe Glu Asn Thr Val His Lys Trp Ile Ser Ile Thr
245 250 255
Glu Ala Leu Ala Phe Phe His Cys Cys Leu Asn Pro Ile Leu Tyr Ala
260 265 270
Phe Leu Gly Ala Lys Phe Lys Thr Ser Ala Gln His Ala Leu Thr Ser
275 280 285
Val Ser Arg Gly Ser Ser Leu Lys Ile Leu Ser Lys Gly Lys Arg Gly
290 295 300
Gly His Ser Ser Val Ser Thr Glu Ser Glu Ser Ser Ser Phe His Ser
305 310 315 320
Ser Gly Thr Glu Thr Ser Gln Val Ala Pro Ala Leu Glu Ser
325 330

<210> 845
<211> 121
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 845
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Ala Ile Ser Gly Ser Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Asn Gly Asn Tyr Arg Gly Ser Leu Ala Phe Asp Ile Trp Gly
100 105 110
Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120

<210> 846
<211> 113
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 846
Gln Ser Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Gly Ala Pro Gly Gln
1 5 10 15
Arg Val Thr Ile Ser Cys Thr Gly Ser Ser Ser Asn Ile Gly Ala Gly
20 25 30
Tyr Asp Val His Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu
35 40 45
Leu Ile Tyr Gly Asn Asn Asn Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe
50 55 60
Ser Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Ser Leu Ala Ile Thr Gly Leu
65 70 75 80
Gln Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Ser Tyr Asp Ser Ser
85 90 95
Leu Ser Ala Trp Val Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu
100 105 110
Gly

<210> 847
<211> 119
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 847
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Pro Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Ala Ile Ser Ala Asn Gly Gly Thr Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Asn Asn Gly Asn Tyr Arg Gly Ala Phe Asp Ile Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Met Val Thr Val Ser Ser
115

<210> 848
<211> 119
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 848
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Pro Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Ala Ile Ser Ala Asn Gly Gly Thr Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Asn Asn Gly Asn Tyr Arg Gly Ala Phe Asp Ile Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Met Val Thr Val Ser Ser
115

<210> 849
<211> 119
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 849
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Pro Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Ala Ile Ser Ala Asn Gly Gly Thr Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Asn Asn Gly Asn Tyr Arg Gly Ala Phe Asp Ile Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Met Val Thr Val Ser Ser
115

<210> 850
<211> 119
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 850
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Glu Phe Thr Phe Gly Thr Tyr
20 25 30
Ala Met Thr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Ala Val Ser Gly Ser Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Arg Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Gly Pro Val Leu Arg Tyr Gly Phe Asp Ile Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Met Val Thr Val Ser Ser
115

<210> 851
<211> 119
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 851
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Pro Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Ala Ile Ser Ala Asn Gly Gly Thr Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Asn Asn Gly Asn Tyr Arg Gly Ala Phe Asp Ile Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Met Val Thr Val Ser Ser
115

<210> 852
<211> 118
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 852
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ile Tyr
20 25 30
Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Ala Ile Ser Gly Ser Gly Gly Gly Thr Tyr His Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Lys Phe Ser Ala Tyr Ser Gly Tyr Asp Leu Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Leu Val Thr Val Ser Ser
115

<210> 853
<211> 119
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 853
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Gly Gly Leu Val Arg Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Pro Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Ala Ile Ser Ala Asn Gly Gly Thr Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Asn Asn Gly Asn Tyr Arg Gly Ala Phe Asp Ile Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115

<210> 854
<211> 119
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 854
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Pro Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
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Ser Ala Ile Ser Ala Asn Gly Gly Thr Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
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65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
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Ala Asn Asn Gly Asn Tyr Arg Gly Ala Phe Asp Ile Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Met Val Thr Val Ser Ser
115

<210> 855
<211> 119
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 855
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Ala Ile Ser Ala Asn Gly Gly Thr Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
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65 70 75 80
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Ala Asn Asn Gly Asn Tyr Arg Gly Ala Phe Asp Ile Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115

<210> 856
<211> 116
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 856
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Ala Ile Ser Gly Ser Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
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65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
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Ala Arg Ala Ala Ala Gly Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val
100 105 110
Thr Val Ser Ser
115

<210> 857
<211> 119
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 857
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Ala Ile Ser Gly Ser Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Lys Ile Gly Arg Tyr Ser Ser Ser Leu Gly Tyr Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115

<210> 858
<211> 122
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 858
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
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65 70 75 80
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100 105 110
Gly Gln Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser
115 120

<210> 859
<211> 118
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 859
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
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115

<210> 860
<211> 118
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 860
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
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115

<210> 861
<211> 116
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 861
Gln Val Thr Leu Lys Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Thr
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asn Tyr
20 25 30
Ala Met Thr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Gly Leu Ile Ser Tyr Asp Gly Ser Val Thr His Tyr Thr Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Thr Leu Arg Ala Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Gly Ser Gly Tyr Gln Glu His Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val
100 105 110
Thr Val Ser Ser
115

<210> 862
<211> 118
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 862
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Ala Ile Ser Gly Ser Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
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100 105 110
Leu Val Thr Val Ser Ser
115

<210> 863
<211> 122
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 863
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Ala Ile Ser Gly Ser Gly Val Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
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65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
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100 105 110
Gly Lys Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120

<210> 864
<211> 119
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 864
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Val Ile Ser Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Gly Arg Ala Ala Arg Pro Pro Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115

<210> 865
<211> 119
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 865
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Pro Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
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35 40 45
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50 55 60
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65 70 75 80
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85 90 95
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100 105 110
Thr Met Val Thr Val Ser Ser
115

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<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 866
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1 5 10 15
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20 25 30
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115 120

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<211> 118
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<213> Homo sapiens
<400> 867
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115

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<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 868
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<213> Homo sapiens
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<213> Homo sapiens
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<213> Homo sapiens
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<213> Homo sapiens
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<400> 873
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<213> Homo sapiens
<400> 874
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<213> Homo sapiens
<400> 875
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<213> Homo sapiens
<400> 876
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<210> 877
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 877
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 878
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 879
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<210> 880
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 880
Gln Ser Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Gly Ala Pro Gly Gln
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<210> 881
<211> 112
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<220>
<221> misc_feature
<222> (83)..(83)
<223> Xaa can be any naturally occurring amino acid
<400> 881
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<210> 882
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 882
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 883
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 884
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<211> 111
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 885
Gln Pro Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Ala Ser Gly Thr Pro Gly Gln
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<210> 886
<211> 112
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 886
Gln Ser Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Gly Ala Pro Gly Gln
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<210> 887
<211> 109
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 887
Ser Ser Glu Leu Thr Gln Asp Pro Ala Val Ser Val Ala Leu Gly Gln
1 5 10 15
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<210> 888
<211> 109
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 888
Gln Pro Gly Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Val Ala Pro Gly Gln
1 5 10 15
Thr Ala Arg Ile Thr Cys Gly Gly Asp Asn Ile Gly Arg Lys Ser Val
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50 55 60
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65 70 75 80
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85 90 95
Tyr Val Phe Gly Pro Gly Thr Lys Val Thr Ala Leu Gly
100 105

<210> 889
<211> 458
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 889
Met Ala Pro Leu Cys Pro Ser Pro Trp Leu Pro Leu Leu Ile Pro Ala
1 5 10 15
Pro Ala Pro Gly Leu Thr Val Gln Leu Leu Leu Ser Leu Leu Leu Leu
20 25 30
Met Pro Val His Pro Gln Arg Leu Pro Arg Met Gln Glu Asp Ser Pro
35 40 45
Leu Gly Gly Gly Ser Ser Gly Glu Asp Asp Pro Leu Gly Glu Glu Asp
50 55 60
Leu Pro Ser Glu Glu Asp Ser Pro Arg Glu Glu Asp Pro Pro Gly Glu
65 70 75 80
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85 90 95
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100 105 110
Leu Pro Thr Val Glu Ala Pro Gly Asp Pro Gln Glu Pro Gln Asn Asn
115 120 125
Ala His Arg Asp Lys Glu Gly Asp Asp Gln Ser His Trp Arg Tyr Gly
130 135 140
Gly Asp Pro Pro Trp Pro Arg Val Ser Pro Ala Cys Ala Gly Arg Phe
145 150 155 160
Gln Ser Pro Val Asp Ile Arg Pro Gln Leu Ala Ala Phe Cys Pro Ala
165 170 175
Leu Arg Pro Leu Glu Leu Leu Gly Phe Gln Leu Pro Pro Leu Pro Glu
180 185 190
Leu Arg Leu Arg Asn Asn Gly His Ser Val Gln Leu Thr Leu Pro Pro
195 200 205
Gly Leu Glu Met Ala Leu Gly Pro Gly Arg Glu Tyr Ala Leu Gln Leu
210 215 220
His Leu His Trp Gly Ala Ala Gly Arg Pro Gly Ser Glu His Thr Val
225 230 235 240
Glu Gly His Arg Phe Pro Ala Glu Ile His Val Val His Leu Ser Thr
245 250 255
Ala Phe Ala Arg Val Asp Glu Ala Leu Gly Arg Pro Gly Gly Leu Ala
260 265 270
Val Leu Ala Ala Phe Leu Glu Glu Gly Pro Glu Glu Asn Ser Ala Tyr
275 280 285
Glu Gln Leu Leu Ser Arg Leu Glu Glu Ile Ala Glu Glu Gly Ser Glu
290 295 300
Thr Gln Val Pro Gly Leu Asp Ile Ser Ala Leu Leu Pro Ser Asp Phe
305 310 315 320
Ser Arg Tyr Phe Gln Tyr Glu Gly Ser Leu Thr Thr Pro Pro Cys Ala
325 330 335
Gln Gly Val Ile Trp Thr Val Phe Asn Gln Thr Val Met Leu Ser Ala
340 345 350
Lys Gln Leu His Thr Leu Ser Asp Thr Leu Trp Gly Pro Gly Asp Ser
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Arg Leu Gln Leu Asn Phe Arg Ala Thr Gln Pro Leu Asn Gly Arg Val
370 375 380
Ile Glu Ala Ser Phe Pro Ala Gly Val Asp Ser Ser Pro Arg Ala Ala
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Leu Val Phe Gly Leu Leu Phe Ala Val Thr Ser Val Ala Phe Leu Val
420 425 430
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450 455

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35 40 45
Ser Ser Gly Glu Asp Glu Leu Gly Val Asp Val Leu Pro Ser Glu Glu
50 55 60
Asp Ala Pro Glu Glu Ala Asp Pro Pro Asp Gly Glu Asp Pro Pro Glu
65 70 75 80
Val Asn Ser Glu Asp Arg Met Glu Glu Ser Leu Gly Leu Glu Asp Leu
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100 105 110
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145 150 155 160
Leu Leu Gly Tyr Glu Leu Gln Pro Leu Pro Glu Leu Ser Leu Ser Asn
165 170 175
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Leu His Glu Ala Leu Gly Arg Pro Gly Gly Leu Ala Val Leu Ala Ala
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Ser His Leu Glu Glu Ile Ser Glu Glu Gly Ser Lys Ile Glu Ile Pro
275 280 285
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305 310 315 320
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340 345 350
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355 360 365
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370 375 380
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385 390 395 400
Ala Val Thr Ser Ile Ala Phe Leu Leu Gln Leu Arg Arg Gln His Arg
405 410 415
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420 425 430
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Ser Ser Arg Asp Asn Thr Asp Asn Arg Val Val
1 5 10

<210> 965
<211> 11
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> variable light chain, CDR3
<400> 965
Gln Val Trp Asp Ser Ser Ser Lys His Tyr Val
1 5 10

<210> 966
<211> 354
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 966
caggtgcagc tggtgcagag cggagccgag gtgaagaagc ctggagcttc cgtcaaggtg 60
tcctgcaagg ccagcggcta caccttcgcc agctactaca tgcactggat gcggcaggca 120
cctggacagg gcctcgaatg gatcggctgg atcaaccccg gcaacgtgaa caccaagtac 180
aacgagaagt tcaagggcag ggccaccctg accgtggaca ccagcaccaa caccgcctac 240
atggaactga gcagcctgcg gagcgaggac accgccgtgt actactgcgc cagaagcacc 300
tactaccggc ccctggacta ctggggccag ggcaccctgg tgaccgtgag cagc 354

<210> 967
<211> 118
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 967
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Ala Ser Tyr
20 25 30
Tyr Met His Trp Met Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Trp Ile Asn Pro Gly Asn Val Asn Thr Lys Tyr Asn Glu Lys Phe
50 55 60
Lys Gly Arg Ala Thr Leu Thr Val Asp Thr Ser Thr Asn Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Ser Thr Tyr Tyr Arg Pro Leu Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Leu Val Thr Val Ser Ser
115

<210> 968
<211> 336
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 968
gacatcgtga tgacccagag ccccgacagc ctggccgtga gcctgggcga gcgggccacc 60
atcaactgca agagcagcca gagcatcctg tacagcagca accagaagaa ctacctggcc 120
tggtatcagc agaagcccgg ccagagcccc aagctgctga tctactgggc cagcacccgg 180
gagagcggcg tgcccgaccg gtttagcggc agcggctccg gcaccgactt caccctgacc 240
atcagcagcc tgcaggccga ggacgtggcc gtgtactact gccaccagta cctgagcagc 300
tacaccttcg gccagggcac aaagctggaa atcaag 336

<210> 969
<211> 112
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 969
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Lys Ser Ser Gln Ser Ile Leu Tyr Ser
20 25 30
Ser Asn Gln Lys Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln
35 40 45
Ser Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val
50 55 60
Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr
65 70 75 80
Ile Ser Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys His Gln
85 90 95
Tyr Leu Ser Ser Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105 110

<210> 970
<211> 8
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 970
Gly Tyr Thr Phe Ala Ser Tyr Tyr
1 5

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<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 971
Trp Ile Asn Pro Gly Asn Val Asn Thr Lys Tyr Asn Glu Lys Phe Lys
1 5 10 15
Gly

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<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 972
Ser Thr Tyr Tyr Arg Pro Leu Asp Tyr
1 5

<210> 973
<211> 17
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 973
Lys Ser Ser Gln Ser Ile Leu Tyr Ser Ser Asn Gln Lys Asn Tyr Leu
1 5 10 15
Ala

<210> 974
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 974
Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser
1 5

<210> 975
<211> 8
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 975
His Gln Tyr Leu Ser Ser Tyr Thr
1 5

<210> 976
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
<220>
<221> misc_feature
<222> (4)..(5)
<223> Xaa can be any naturally occurring amino acid
<220>
<221> misc_feature
<222> (7)..(7)
<223> Xaa can be any naturally occurring amino acid
<220>
<221> misc_feature
<222> (9)..(9)
<223> Xaa can be any naturally occurring amino acid
<400> 976
Trp Ile Asn Xaa Xaa Asn Xaa Asn Xaa Lys Tyr Asn Glu Lys Phe Lys
1 5 10 15
Gly

<210> 977
<211> 9
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<213> Homo sapiens
<220>
<221> misc_feature
<222> (2)..(2)
<223> Xaa can be any naturally occurring amino acid
<220>
<221> misc_feature
<222> (4)..(5)
<223> Xaa can be any naturally occurring amino acid
<220>
<221> misc_feature
<222> (9)..(9)
<223> Xaa can be any naturally occurring amino acid
<400> 977
Ser Xaa Tyr Xaa Xaa Pro Leu Asp Xaa
1 5

<210> 978
<211> 17
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<220>
<221> misc_feature
<222> (6)..(6)
<223> Xaa can be any naturally occurring amino acid
<220>
<221> misc_feature
<222> (10)..(13)
<223> Xaa can be any naturally occurring amino acid
<400> 978
Lys Ser Ser Gln Ser Xaa Leu Tyr Ser Xaa Xaa Xaa Xaa Asn Tyr Leu
1 5 10 15
Ala

<210> 979
<211> 7
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<220>
<221> misc_feature
<222> (4)..(5)
<223> Xaa can be any naturally occurring amino acid
<400> 979
Trp Ala Ser Xaa Xaa Glu Ser
1 5

<210> 980
<211> 8
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<220>
<221> misc_feature
<222> (5)..(6)
<223> Xaa can be any naturally occurring amino acid
<400> 980
His Gln Tyr Leu Xaa Xaa Tyr Thr
1 5

<210> 981
<211> 369
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 981
caggtgcagc tggtgcagtc tggggctgag gtgaagaagc ctgggtcctc ggtgaaggtc 60
tcctgcaagg cttctggagg caccttcagt gacaatgcta tcagctgggt gcgacaggcc 120
ccaggacaag ggcttgagtg gatggggggc atcattccta tctttggaaa accaaactac 180
gcacagaagt tccagggcag agtcacgatt actgcggacg aatccacgag cacagcctac 240
atggacctga ggagcctgag atctgaggac acggccgttt attactgtgc gagagattca 300
gacgcgtatt actatggttc ggggggtatg gacgtctggg gccaaggcac cctggtcacc 360
gtctcctca 369

<210> 982
<211> 123
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 982
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ser Asp Asn
20 25 30
Ala Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Gly Ile Ile Pro Ile Phe Gly Lys Pro Asn Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Asp Leu Arg Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Asp Ser Asp Ala Tyr Tyr Tyr Gly Ser Gly Gly Met Asp Val
100 105 110
Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120

<210> 983
<211> 335
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 983
ctgcctgtgc tgactcaatc atcctctgcc tctgcttccc tgggatcctc ggtcaagctc 60
acctgcactc tgagcagtgg gcatagtaac tacatcatcg catggcatca acagcagcca 120
gggaaggccc ctcggtactt gatgaaggtt aatagtgatg gcagccacac caagggggac 180
gggatccctg atcgcttctc aggctccagc tctggggctg accgctacct caccatctcc 240
aacctccagt ctgaggatga ggctagttat ttctgtgaga cctgggacac taagattcat 300
gtcttcggaa ctgggaccaa ggtctccgtc ctcag 335

<210> 984
<211> 111
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 984
Leu Pro Val Leu Thr Gln Ser Ser Ser Ala Ser Ala Ser Leu Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Leu Thr Cys Thr Leu Ser Ser Gly His Ser Asn Tyr Ile
20 25 30
Ile Ala Trp His Gln Gln Gln Pro Gly Lys Ala Pro Arg Tyr Leu Met
35 40 45
Lys Val Asn Ser Asp Gly Ser His Thr Lys Gly Asp Gly Ile Pro Asp
50 55 60
Arg Phe Ser Gly Ser Ser Ser Gly Ala Asp Arg Tyr Leu Thr Ile Ser
65 70 75 80
Asn Leu Gln Ser Glu Asp Glu Ala Ser Tyr Phe Cys Glu Thr Trp Asp
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Thr Lys Ile His Val Phe Gly Thr Gly Thr Lys Val Ser Val Leu
100 105 110

<210> 985
<211> 363
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 985
caggtgcagc tggtgcagtc tggggctgag gtgaagaagc ctgggtcctc ggtgaaggtc 60
tcctgcaagg ctcctggagg tatcttcaac accaatgctt tcagctgggt ccgacaggcc 120
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tca 363

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<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 986
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Pro Gly Gly Ile Phe Asn Thr Asn
20 25 30
Ala Phe Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Val
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Gly Gly Val Ile Pro Leu Phe Arg Thr Ala Ser Tyr Ala Gln Asn Val
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Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Asn Thr Ala Tyr
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Leu Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120

<210> 987
<211> 363
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 987
caggtgcagc tggtgcaatc tggggctgag gtgaagaagc ctgggtcctc ggtgaaggtc 60
tcctgcaagg ctcctggagg tatcttcaac accaatgctt tcagctgggt ccgacaggcc 120
cctggacaag gtcttgagtg ggtgggaggg gtcatccctt tgtttcgaac agcaagctac 180
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ggttaccatt ttaggagtca ctttgactcc tggggcctgg gaaccctggt caccgtctcc 360
tca 363

<210> 988
<211> 111
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 988
Asn Phe Met Leu Thr Gln Pro His Ser Val Ser Ala Ser Pro Gly Lys
1 5 10 15
Thr Val Thr Ile Ser Cys Thr Gly Ser Ser Gly Asn Ile Ala Ala Asn
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Tyr Val Gln Trp Tyr Gln Gln Arg Pro Gly Ser Ala Pro Thr Thr Val
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Gly Ser Ile Asp Arg Ser Ser Asn Ser Ala Ser Leu Thr Ile Ser Gly
65 70 75 80
Leu Lys Thr Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Thr Tyr Asp Thr
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Asn Asn His Ala Val Phe Gly Gly Gly Thr His Leu Thr Val Leu
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<210> 989
<211> 333
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 989
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<210> 990
<211> 110
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 990
Ser Tyr Glu Leu Thr Gln Pro Pro Ser Ala Ser Gly Lys His Gly Gln
1 5 10 15
Arg Val Thr Ile Ser Cys Ser Gly Gly Thr Ser Asn Ile Gly Arg Asn
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His Val Asn Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu Leu
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Ile Tyr Ser Asn Glu Gln Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser
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Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Ser Leu Ala Val Ser Gly Leu Gln
65 70 75 80
Ser Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ala Ser Trp Asp Asp Asn Leu
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Ser Gly Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu
100 105 110

<210> 991
<211> 330
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 991
tcctatgagc tgactcagcc accctcagcg tctgggaaac acgggcagag ggtcaccatc 60
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<210> 992
<211> 120
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 992
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ser Ala Tyr
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Gly Gly Ile Thr Gly Met Phe Gly Thr Ala Asn Tyr Ala Gln Lys Phe
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Met Glu Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Thr Ala Leu Tyr Tyr Cys
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Ala Arg Gly Leu Tyr Tyr Tyr Glu Ser Ser Leu Asp Tyr Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120

<210> 993
<211> 361
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 993
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g 361

<210> 994
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 994
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1 5 10 15
Ser Val Thr Ile Ser Cys Thr Gly Thr Ser Ser Asp Val Gly Gly Tyr
20 25 30
Asn Ser Val Ser Trp Tyr Gln Gln His Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu
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Met Ile Tyr Glu Val Thr Lys Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe
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Ser Ala Ser Lys Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr Val Ser Gly Leu
65 70 75 80
Gln Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Phe Cys Cys Ser Tyr Ala Gly His
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Ser Ala Tyr Val Phe Gly Thr Gly Thr Lys Val Thr Val Leu
100 105 110

<210> 995
<211> 361
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 995
caggtgcagc tggtgcagtc tggggctgag gtgaagaagc ctgggtcctc ggtgaaggtc 60
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cctggacaag ggcttgagtg gatgggaggc atcaccggaa tgtttggcac agcaaactac 180
gcacagaagt tccagggcag agtcacgatt accgcggacg aactcacgag cacagcctac 240
atggagttga gctccctgac atctgaagac acggcccttt attattgtgc gagaggattg 300
tattactatg agagtagtct tgactattgg ggccagggaa ccctggtcac cgtctcctca 360
g 361

<210> 996
<211> 108
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 996
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Leu Ser Ser Lys
20 25 30
Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu
35 40 45
Ile Tyr Gly Ala Ser Ser Arg Ala Thr Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser
50 55 60
Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu
65 70 75 80
Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Ser Cys Gln Gln Tyr Asp Gly Val Pro
85 90 95
Arg Thr Phe Gly Gln Gly Thr Thr Val Glu Ile Lys
100 105

<210> 997
<211> 330
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 997
cagtctgtgc tgactcagcc accctccgcg tccgggtctc ctggacagtc agtcaccatc 60
tcctgcactg gaaccagcag tgacgttggt ggttataact ctgtctcctg gtaccaacag 120
cacccaggca aagcccccaa actcatgatt tatgaggtca ctaagcggcc ctcaggggtc 180
cctgatcgct tctctgcctc caagtctggc aacacggcct ccctgaccgt ctctgggctc 240
caggctgagg atgaggctga ttatttctgc tgctcatatg caggccacag tgcttatgtc 300
ttcggaactg ggaccaaggt caccgtcctg 330

<210> 998
<211> 124
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 998
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Thr Ser Ser Glu Val Thr Phe Ser Ser Phe
20 25 30
Ala Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Leu
35 40 45
Gly Gly Ile Ser Pro Met Phe Gly Thr Pro Asn Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Gln Ser Thr Arg Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Asp Leu Arg Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Ser Pro Ser Tyr Ile Cys Ser Gly Gly Thr Cys Val Phe Asp
100 105 110
His Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120

<210> 999
<211> 324
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 999
gaaattgtgc tgactcagtc tccaggcacc ctgtctttgt ctccagggga aagagccacc 60
ctctcctgca gggccagtca gagtcttagc agcaagtact tagcctggta tcagcagaaa 120
cctggccagg ctcccaggct cctcatctat ggtgcatcca gcagggccac tggcatccca 180
gacaggttca gtggcagtgg gtctgggaca gacttcaccc tcaccatcag tagactggag 240
cctgaagatt ttgcagtgta ttcctgtcag cagtatgatg gcgtacctcg gacgttcggc 300
caagggacca cggtggaaat caaa 324

<210> 1000
<211> 110
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1000
Gln Pro Gly Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Lys Gly Leu Arg Gln
1 5 10 15
Thr Ala Thr Leu Thr Cys Thr Gly Asn Ser Asn Asn Val Gly Asn Gln
20 25 30
Gly Ala Ala Trp Leu Gln Gln His Gln Gly His Pro Pro Lys Leu Leu
35 40 45
Ser Tyr Arg Asn Asn Asp Arg Pro Ser Gly Ile Ser Glu Arg Phe Ser
50 55 60
Ala Ser Arg Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr Ile Thr Gly Leu Gln
65 70 75 80
Pro Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ser Thr Trp Asp Ser Ser Leu
85 90 95
Ser Ala Val Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu
100 105 110

<210> 1001
<211> 372
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 1001
caggtgcagc tggtgcagtc aggggctgag gtgaagaagc ctgggtcctc ggtgaaggtc 60
tcctgcacgt cctctgaagt caccttcagt agttttgcta tcagctgggt gcgacaggcc 120
cctggacaag ggcttgagtg gctgggaggg atcagcccta tgtttggaac acctaattac 180
gcgcagaagt tccaaggcag agtcaccatt accgcggacc agtccacgag gacagcctac 240
atggacctga ggagcctgag atctgaggac acggccgtgt attattgtgc gagatctcct 300
tcttacattt gttctggtgg aacctgcgtc tttgaccatt ggggccaggg aaccctggtc 360
accgtctcct ca 372

<210> 1002
<211> 107
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1002
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Tyr
20 25 30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Arg Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asp Ser Ser Pro Tyr
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105

<210> 1003
<211> 372
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 1003
caggtacagc tgcagcagtc aggggctgag gtgaagaagc ctgggtcctc ggtgaaggtc 60
tcctgcacgt cctctgaagt caccttcagt agttttgcta tcagctgggt gcgacaggcc 120
cctggacaag ggcttgagtg gctgggaggg atcagcccta tgtttggaac acctaattac 180
gcgcagaagt tccaaggcag agtcaccatt accgcggacc agtccacgag gacagcctac 240
atggacctga ggagcctgag atctgaggac acggccgtgt attattgtgc gagatctcct 300
tcttacattt gttctggtgg aacctgcgtc tttgaccatt ggggccaggg aaccctggtc 360
accgtctcct ca 372

<210> 1004
<211> 122
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1004
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Thr Ser Gly Val Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Ala Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Gly Ile Ile Gly Val Phe Gly Val Pro Lys Tyr Ala Gln Asn Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Lys Pro Thr Ser Thr Val Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Glu Pro Gly Tyr Tyr Val Gly Lys Asn Gly Phe Asp Val Trp
100 105 110
Gly Gln Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser
115 120

<210> 1005
<211> 330
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 1005
cagcctgggc tgactcagcc accctcggtg tccaagggct tgagacagac cgccacactc 60
acctgcactg ggaacagcaa caatgttggc aaccaaggag cagcttggct gcagcagcac 120
cagggccacc ctcccaaact cctatcctac aggaataatg accggccctc agggatctca 180
gagagattct ctgcatccag gtcaggaaac acagcctccc tgaccattac tggactccag 240
cctgaggacg aggctgacta ttactgctca acatgggaca gcagcctcag tgctgtggta 300
ttcggcggag ggaccaagct gaccgtccta 330

<210> 1006
<211> 110
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1006
Ser Tyr Glu Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Lys Gly Leu Arg Gln
1 5 10 15
Thr Ala Ile Leu Thr Cys Thr Gly Asp Ser Asn Asn Val Gly His Gln
20 25 30
Gly Thr Ala Trp Leu Gln Gln His Gln Gly His Pro Pro Lys Leu Leu
35 40 45
Ser Tyr Arg Asn Gly Asn Arg Pro Ser Gly Ile Ser Glu Arg Phe Ser
50 55 60
Ala Ser Arg Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr Ile Ile Gly Leu Gln
65 70 75 80
Pro Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ser Val Trp Asp Ser Ser Leu
85 90 95
Ser Ala Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu
100 105 110

<210> 1007
<211> 321
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 1007
gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60
atcacttgcc gggcaagtca gagcattagc agctatttaa attggtatca gcagaaacca 120
gggaaagccc ctaagctcct gatctatgct gcatccagtt tgcaaagagg ggtcccatca 180
aggttcagtg gcagtggatc tgggacagac ttcactctca ccattagcag cctgcagcct 240
gaagattttg cagtgtatta ctgtcagcag tatgatagtt caccgtacac ttttggccag 300
gggaccaagg tagagatcaa a 321

<210> 1008
<211> 126
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1008
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Arg Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Gly Tyr
20 25 30
Tyr Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Trp Ile Asn Pro Met Thr Gly Gly Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Val Trp Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Ile Asn Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Val Ser Arg Leu Thr Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Gly Ala Ser Val Leu Arg Tyr Phe Asp Trp Gln Pro Glu Ala
100 105 110
Leu Asp Ile Trp Gly Leu Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115 120 125

<210> 1009
<211> 366
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 1009
caggtgcagc tggtgcaatc tggggctgaa gtgaagaagc ctggggcctc agtgaaggtc 60
tcctgcaaga cttctggagt caccttcagc agctatgcta tcagttgggt gcgacaggcc 120
cctggacaag ggcttgagtg gatgggaggg atcatcggtg tctttggtgt accaaagtac 180
gcgcagaact tccagggcag agtcacaatt accgcggaca aaccgacgag tacagtctac 240
atggagctga acagcctgag agctgaggac acggccgtgt attactgtgc gagagagccc 300
gggtactacg taggaaagaa tggttttgat gtctggggcc aagggacaat ggtcaccgtc 360
tcttca 366

<210> 1010
<211> 108
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1010
Gln Pro Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Val Ala Pro Gly Gln
1 5 10 15
Thr Ala Ser Ile Pro Cys Gly Gly Asn Asn Ile Gly Gly Tyr Ser Val
20 25 30
His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Leu Leu Val Ile Tyr
35 40 45
Asp Asp Lys Asp Arg Pro Ser Gly Ile Pro Glu Arg Phe Ser Gly Ala
50 55 60
Asn Ser Gly Ser Thr Ala Thr Leu Thr Ile Ser Arg Val Glu Ala Gly
65 70 75 80
Asp Glu Gly Asp Tyr Tyr Cys Gln Val Trp Asp Ser Gly Asn Asp Arg
85 90 95
Pro Leu Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu
100 105

<210> 1011
<211> 330
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 1011
tcctatgagc tgactcagcc accctcggtg tccaagggct tgagacagac cgccatactc 60
acctgcactg gagacagcaa caatgttggc caccaaggta cagcttggct gcaacaacac 120
cagggccacc ctcccaaact cctatcctac aggaatggca accggccctc agggatctca 180
gagagattct ctgcatccag gtcaggaaat acagcctccc tgaccattat tggactccag 240
cctgaggacg aggctgacta ctactgctca gtatgggaca gcagcctcag tgcctgggtg 300
ttcggcggag ggaccaagct gaccgtccta 330

<210> 1012
<211> 123
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1012
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Pro Phe Ser Met Thr
20 25 30
Ala Phe Thr Trp Leu Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Gly Ile Ser Pro Ile Phe Arg Thr Pro Lys Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Asn Thr Ala Asn
65 70 75 80
Met Glu Leu Thr Ser Leu Lys Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Thr Leu Ser Ser Tyr Gln Pro Asn Asn Asp Ala Phe Ala Ile
100 105 110
Trp Gly Gln Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser
115 120

<210> 1013
<211> 378
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 1013
caggtgcagc tggtgcagtc tggggctgag gtgaggaagc ctggggcctc agtgaaggtc 60
tcatgtaagg cttctggata caccttcacc ggttattata ttcactgggt gcgacaggcc 120
cctggacaag gacttgagtg gatgggttgg atcaacccta tgactggtgg cacaaactat 180
gcacagaagt ttcaggtctg ggtcaccatg acccgggaca cgtccatcaa cacagcctac 240
atggaggtga gcaggctgac atctgacgac acggccgtgt attactgtgc gaggggggct 300
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acggtcaccg tctcctca 378

<210> 1014
<211> 106
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1014
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Tyr
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Val Tyr Phe Cys Gln Gln Tyr Gly Ser Ser Pro Gln
85 90 95
Phe Gly Gln Gly Thr Arg Leu Glu Ile Lys
100 105

<210> 1015
<211> 324
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 1015
cagcctgtgc tgactcagcc accctcggtg tcagtggccc caggacagac ggccagcatt 60
ccctgtgggg ggaacaacat tggaggctac agtgtacact ggtaccaaca aaagccgggc 120
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ggagggacca agctgaccgt ccta 324

<210> 1016
<211> 123
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1016
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Pro Phe Ser Met Thr
20 25 30
Ala Phe Thr Trp Leu Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Gly Ile Ser Pro Ile Phe Arg Thr Pro Lys Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Asn Thr Ala Asn
65 70 75 80
Met Glu Leu Thr Ser Leu Lys Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Thr Leu Ser Ser Tyr Gln Pro Asn Asn Asp Ala Phe Ala Ile
100 105 110
Trp Gly Gln Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser
115 120

<210> 1017
<211> 369
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 1017
caggtgcagc tggtgcagtc tggggctgaa gtgaagaagc ctggctcctc ggtgaaggtt 60
tcctgcaagg cttctggagg ccccttcagc atgactgctt tcacctggct gcgacaggcc 120
cctggacaag ggcttgagtg gatgggtggg atcagcccta tctttcgtac accgaagtac 180
gcacagaagt tccagggcag agtcacgatt accgcggacg aatccacgaa cacagccaac 240
atggagctga ccagcctgaa atctgaggac acggccgtgt attactgtgc gagaaccctt 300
tcctcctacc aaccgaataa tgatgctttt gctatctggg gccaagggac aatggtcacc 360
gtctcttca 369

<210> 1018
<211> 110
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1018
Leu Pro Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Ala Ser Gly Thr Pro Gly Gln
1 5 10 15
Arg Val Thr Ile Ser Cys Ser Gly Ser Ser Ser Asn Ile Gly Ser Asn
20 25 30
Thr Val Asn Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu Leu
35 40 45
Ile Tyr Ser Asn Asn Gln Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser
50 55 60
Gly Ser Arg Ser Gly Thr Ser Ala Ser Leu Ala Ile Ile Gly Leu Arg
65 70 75 80
Pro Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Ser Tyr Asp Ser Arg Leu
85 90 95
Ser Ala Ser Leu Phe Gly Thr Gly Thr Thr Val Thr Val Leu
100 105 110

<210> 1019
<211> 318
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 1019
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gaagattttg cagtctattt ctgtcagcag tatggtagct cacctcaatt cggccaaggg 300
acacgactgg agattaaa 318

<210> 1020
<211> 369
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 1020
caggtgcagc tggtgcagtc tggggctgaa gtgaagaagc ctggctcctc ggtgaaggtt 60
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cctggacaag ggcttgagtg gatgggtggg atcagcccta tctttcgtac accgaagtac 180
gcacagaagt tccagggcag agtcacgatt accgcggacg aatccacgaa cacagccaac 240
atggagctga ccagcctgaa atctgaggac acggccgtgt attactgtgc gagaaccctt 300
tcctcctacc aaccgaataa tgatgctttt gctatctggg gccaagggac aatggtcacc 360
gtctcttca 369

<210> 1021
<400> 1021
000

<210> 1022
<211> 330
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 1022
ctgcctgtgc tgactcagcc accctcagcg tctgggaccc ccgggcagag ggtcaccatc 60
tcttgttctg gaagcagctc caacatcgga agtaatactg taaactggta ccagcagctc 120
ccaggaacgg cccccaaact cctcatctat agtaataatc agcggccctc aggggtccct 180
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cctgaggatg aagctgatta ttactgtcag tcgtatgaca gcaggctcag tgcttctctc 300
ttcggaactg ggaccacggt caccgtcctc 330

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<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Consensus Sequence
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Ser Tyr Ala Phe Ser
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<211> 5
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<213> Homo sapiens
<400> 1024
Thr Asn Ala Phe Ser
1 5

<210> 1025
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1025
Ala Tyr Ala Phe Thr
1 5

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<211> 5
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<213> Homo sapiens
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Ser Phe Ala Ile Ser
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<211> 5
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<213> Homo sapiens
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Ser Tyr Ala Ile Ser
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<213> Homo sapiens
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<213> Homo sapiens
<400> 1029
Met Thr Ala Phe Thr
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<211> 5
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<213> Homo sapiens
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Asp Asn Ala Ile Ser
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Consensus Sequence
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Gly Ile Ile Pro Met Phe Gly Thr Pro Asn Tyr Ala Gln Lys Phe Gln
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Gly

<210> 1032
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<213> Homo sapiens
<400> 1032
Gly Val Ile Pro Leu Phe Arg Thr Ala Ser Tyr Ala Gln Asn Val Gln
1 5 10 15
Gly

<210> 1033
<211> 17
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1033
Gly Ile Ile Gly Met Phe Gly Thr Ala Asn Tyr Ala Gln Lys Phe Gln
1 5 10 15
Gly

<210> 1034
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<213> Homo sapiens
<400> 1034
Gly Ile Ser Pro Met Phe Gly Thr Pro Asn Tyr Ala Gln Lys Phe Gln
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Gly

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<213> Homo sapiens
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Gly Ile Ile Gly Val Phe Gly Val Pro Lys Tyr Ala Gln Lys Phe Gln
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Gly

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<211> 17
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<213> Homo sapiens
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Trp Ile Asn Pro Met Thr Gly Gly Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Phe Gln
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Val

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<213> Homo sapiens
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Gly Ile Ser Pro Ile Phe Arg Thr Pro Lys Tyr Ala Gln Lys Phe Gln
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Gly

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<212> PRT
<213> Homo sapiens
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Gly Ile Ile Pro Ile Phe Gly Lys Pro Asn Tyr Ala Gln Lys Phe Gln
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Gly

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<213> Artificial Sequence
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<223> Consensus Sequence
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<213> Homo sapiens
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Ser Ser Gly Tyr His Phe Gly Arg Ser His Phe Asp Ser
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<213> Homo sapiens
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Gly Leu Tyr Tyr Tyr Glu Ser Ser Leu Asp Tyr
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1042
Ser Pro Ser Tyr Ile Cys Ser Gly Gly Thr Cys Val Phe Asp His
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1043
Glu Pro Gly Tyr Tyr Val Gly Lys Asn Gly Phe Asp Val
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<210> 1044
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<213> Homo sapiens
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Gly Ala Ser Val Leu Arg Tyr Phe Asp Trp Gln Pro Glu Ala Leu Asp
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Ile

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<213> Homo sapiens
<400> 1045
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<213> Homo sapiens
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<213> Homo sapiens
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<213> Homo sapiens
<400> 1048
Thr Gly Ser Ser Ser Asn Ile Ala Ala Asn Tyr Val Gln
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Consensus Sequence
<400> 1049
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<213> Homo sapiens
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Thr Gly Asn Ser Asn Asn Val Gly Asn Gln Gly Ala Ala
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<210> 1051
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<213> Homo sapiens
<400> 1051
Thr Gly Asp Ser Asn Asn Val Gly His Gln Gly Thr Ala
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<210> 1052
<211> 11
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<213> Homo sapiens
<400> 1052
Gly Gly Asn Asn Ile Gly Gly Tyr Ser Val His
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<210> 1053
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<213> Homo sapiens
<400> 1054
Arg Ala Ser Gln Ser Leu Ser Ser Lys Tyr Leu Ala
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<210> 1056
<211> 13
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<213> Homo sapiens
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Ser Gly Ser Ser Ser Asn Ile Gly Ser Asn Thr Val Asn
1 5 10

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<211> 11
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<213> Homo sapiens
<400> 1057
Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Tyr Leu Asn
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<210> 1058
<211> 12
<212> PRT
<213> Homo sapiens
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Consensus Sequence
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
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Gly Ala Ser Ser Arg Ala Thr
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<213> Homo sapiens
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<213> Homo sapiens
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<213> Homo sapiens
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65 70 75 80
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<213> Homo sapiens
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65 70 75 80
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<213> Homo sapiens
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Lys Lys Pro Gly Ser Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly
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Gly Leu Glu Trp Met Gly Gly Ile Ile Gly Met Phe Gly Thr Ala Asn
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100

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<213> Homo sapiens
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Gly Leu Glu Trp Met Gly Gly Ile Ser Pro Ile Phe Arg Thr Pro Lys
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<213> Homo sapiens
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<211> 105
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<213> Homo sapiens
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<211> 110
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<213> Homo sapiens
<400> 1097
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Gly Leu Glu Trp Met Gly Trp Ile Asn Pro Met Thr Gly Gly Thr Asn
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65 70 75 80
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100 105 110

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<211> 8
<212> PRT
<213> Homo sapiens
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1 5

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<212> PRT
<213> Homo sapiens
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Gly Gly Thr Phe Ser Ser Tyr Ala
1 5

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<213> Homo sapiens
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<213> Homo sapiens
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<213> Homo sapiens
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<211> 8
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<213> Homo sapiens
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<211> 8
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<213> Homo sapiens
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<213> Homo sapiens
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<213> Homo sapiens
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<400> 1109
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<213> Homo sapiens
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<213> Homo sapiens
<400> 1111
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<211> 8
<212> PRT
<213> Homo sapiens
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<210> 1113
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1113
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1114
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1 5 10 15
His

<210> 1115
<211> 13
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1115
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1 5 10

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<211> 16
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1116
Ala Arg Thr Leu Ser Ser Tyr Gln Pro Asn Asn Asp Ala Phe Ala Ile
1 5 10 15

<210> 1117
<211> 15
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1117
Ala Arg Glu Pro Gly Tyr Tyr Val Gly Lys Asn Gly Phe Asp Val
1 5 10 15

<210> 1118
<211> 14
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1118
Ala Arg Ser Ser Gly Tyr His Phe Arg Ser His Phe Asp Ser
1 5 10

<210> 1119
<211> 19
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1119
Ala Arg Gly Ala Ser Val Leu Arg Tyr Phe Asp Trp Gln Pro Glu Ala
1 5 10 15
Leu Asp Ile

<210> 1120
<211> 8
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1120
Ser Gly Asn Ile Ala Ala Asn Tyr
1 5

<210> 1121
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1121
Ser Ser Asp Val Gly Gly Tyr Asn Ser
1 5

<210> 1122
<211> 8
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1122
Ser Asn Asn Val Gly Asn Gln Gly
1 5

<210> 1123
<211> 8
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1123
Ser Asn Asn Val Gly His Gln Gly
1 5

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<211> 6
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1124
Asn Ile Gly Gly Tyr Ser
1 5

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<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1125
Gln Ser Ser Val Ser Ser Tyr
1 5

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<211> 7
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1126
Gln Ser Leu Ser Ser Lys Tyr
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<211> 8
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1127
Ser Ser Asn Ile Gly Ser Asn Thr
1 5

<210> 1128
<211> 6
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1128
Gln Ser Ile Ser Ser Tyr
1 5

<210> 1129
<211> 8
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1129
Thr Ser Asn Ile Gly Arg Asn His
1 5

<210> 1130
<211> 3
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1130
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1

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<211> 3
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1131
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1

<210> 1132
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1132
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1

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<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1133
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1

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<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1134
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1

<210> 1135
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1135
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1

<210> 1136
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1136
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1

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<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1137
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1

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<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1138
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1

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<211> 3
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1139
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1

<210> 1140
<211> 10
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1140
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<210> 1141
<211> 10
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1141
Cys Ser Tyr Ala Gly His Ser Ala Tyr Val
1 5 10

<210> 1142
<211> 11
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1142
Ser Thr Trp Asp Ser Ser Leu Ser Ala Val Val
1 5 10

<210> 1143
<211> 11
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1143
Ser Val Trp Asp Ser Ser Leu Ser Ala Trp Val
1 5 10

<210> 1144
<211> 11
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1144
Gln Val Trp Asp Ser Gly Asn Asp Arg Pro Leu
1 5 10

<210> 1145
<211> 8
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1145
Gln Gln Tyr Gly Ser Ser Pro Gln
1 5

<210> 1146
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1146
Gln Gln Tyr Asp Gly Val Pro Arg Thr
1 5

<210> 1147
<211> 11
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1147
Gln Ser Tyr Asp Ser Arg Leu Ser Ala Ser Leu
1 5 10

<210> 1148
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1148
Gln Gln Tyr Asp Ser Ser Pro Tyr Thr
1 5

<210> 1149
<211> 11
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1149
Ala Ser Trp Asp Asp Asn Leu Ser Gly Trp Val
1 5 10

<210> 1150
<211> 2
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1150
Ala Arg
1

<210> 1151
<211> 10
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1151
Gln Val Gln Leu Val Gln Gly Ala Glu Val
1 5 10

<210> 1152
<211> 5
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1152
Val Thr Val Ser Ser
1 5

<210> 1153
<211> 354
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 1153
caggtccagc tcgtccagtc cggcgctgaa gtggtgaaac ccggggcatc cgtcaaagtc 60
tcttgtaagg ctagtggcta caccttcaca tcctactgga tgcattgggt gaaacaggca 120
cctggccagg gactcgaatg gatcggagcc gtgtctcctg gaaattccga cacctcctac 180
aacgaaaaat tcaagggcaa ggcaaccctc actgtggata ctagtgcttc taccgcctac 240
atggaactct catctctccg ctctgaggac actgccgtct actactgtac tcggtcacga 300
tacgggaaca acgctctcga ttactgggga cagggcacac tggtcactgt ctct 354

<210> 1154
<211> 118
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1154
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Val Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Trp Met His Trp Val Lys Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Ala Val Ser Pro Gly Asn Ser Asp Thr Ser Tyr Asn Glu Lys Phe
50 55 60
Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Val Asp Thr Ser Ala Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Thr Arg Ser Arg Tyr Gly Asn Asn Ala Leu Asp Tyr Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Leu Val Thr Val Ser
115

<210> 1155
<211> 321
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 1155
gatattcagc tcacacagag cccatcttct ctgtctgctt ctgtgggcga tcgagtgaca 60
atcacttgtc gggctagtca gggcatttct agcaacattg tgtggctcca gcagaaacct 120
ggcaaagccc caaaaggcct catctaccac ggaaccaacc tggaatctgg cgtgccatct 180
cggtttagtg gatctggatc cgggaccgat tacacactca ccatctcttc actggaacct 240
gaggatttcg ccacctacta ctgtgtccag tactcccagt ttccacccac ttttggacag 300
ggaaccaaac tcgagatcaa a 321

<210> 1156
<211> 107
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1156
Asp Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Ser Asn
20 25 30
Ile Val Trp Leu Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Gly Leu Ile
35 40 45
Tyr His Gly Thr Asn Leu Glu Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Val Gln Tyr Ser Gln Phe Pro Pro
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105

<210> 1157
<211> 8
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1157
Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr Trp
1 5

<210> 1158
<211> 8
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1158
Val Ser Pro Gly Asn Ser Asp Thr
1 5

<210> 1159
<211> 12
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1159
Thr Arg Ser Arg Tyr Gly Asn Asn Ala Leu Asp Tyr
1 5 10

<210> 1160
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1160
Gln Gly Ile Ser Ser Asn Ile Val Trp
1 5

<210> 1161
<211> 3
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1161
His Gly Thr
1

<210> 1162
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1162
Val Gln Tyr Ser Gln Phe Pro Pro Thr
1 5

<210> 1163
<211> 354
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 1163
caggtccagc tcgtccagtc cggcgctgaa gtggtgaaac ccggggcatc cgtcaaagtc 60
tcttgtaagg ctagtggcta caccttcaca tcctactgga tgcattgggt gaaacaggca 120
cctggccagg gactcgaatg gatcggagcc gtgtctcctg gaaattccga cacctcctac 180
aacgaaaaat tcaagggcaa ggcaaccctc actgtggaca aatctgcctc taccgcctac 240
atggaactct catctctccg ctctgaggat actgctgtgt actactgtac ccggtcacga 300
tacggcaata acgccctcga ttactggggg cagggaactc tggtcactgt gtct 354

<210> 1164
<211> 118
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1164
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Val Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Trp Met His Trp Val Lys Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Ala Val Ser Pro Gly Asn Ser Asp Thr Ser Tyr Asn Glu Lys Phe
50 55 60
Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Val Asp Lys Ser Ala Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Thr Arg Ser Arg Tyr Gly Asn Asn Ala Leu Asp Tyr Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Leu Val Thr Val Ser
115

<210> 1165
<211> 357
<212> DNA
<213> Mus musculus
<400> 1165
caggtccagc tgcagcagtc tgggactgtg ctcgcaaggc ctggggcttc agtgaagatg 60
tcctgcaagg cttctggcta cacctttacc agttactgga tgcactgggt aaaacagagg 120
cctggacagg gtctggaatg gattggcgct gtttctcctg gaaatagtga tactagctac 180
aaccagaagt tcaagggcaa ggccacactg actgcagtca catccaccag cactgcctac 240
atggagttca gcagcctgac aaatgaggac tctgcggtct attactgtac aagaagtcga 300
tatggtaaca atgctttgga ctactggggc caagggacca cggtcaccgt ctcctca 357

<210> 1166
<211> 119
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 1166
Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Thr Val Leu Ala Arg Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Met Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Trp Met His Trp Val Lys Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Ala Val Ser Pro Gly Asn Ser Asp Thr Ser Tyr Asn Gln Lys Phe
50 55 60
Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Ala Val Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Phe Ser Ser Leu Thr Asn Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Thr Arg Ser Arg Tyr Gly Asn Asn Ala Leu Asp Tyr Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115

<210> 1167
<211> 330
<212> DNA
<213> Mus musculus
<400> 1167
gacatcgagc tcacccagtc tcctgcttcc ttagctgtat ctctggggca gagggccacc 60
atctcataca gggccagcaa aagtgtcagt acatctggct atagttatat gcactggaac 120
caacagaaac caggacagcc acccagactc ctcatctatc ttgtatccaa cctagaatct 180
ggggtccctg ccaggttcag tggcagtggg tctgggacag acttcaccct caacatccat 240
cctgtggagg aggaggatgc tgcaacctat tactgtcagc acattaaggg agcttacacg 300
ttcggagggg ggaccaagct ggaaataaaa 330

<210> 1168
<211> 330
<212> DNA
<213> Mus musculus
<400> 1168
gacatcgagc tcactcagtc tccagcttct ttggctgtgt ctctagggca gagggccacc 60
atctcctgca gagccagcgc aagtgttgat aattatggca ttagttttat gaactggttc 120
caacagaaac caggacagcc acccaaactc ctcatctatg ctgcatccaa ccaaggatcc 180
ggggtccctg ccaggtttag tggcagtggg tctgggacag acttcagcct caacatccat 240
cctatggagg aggatgatac tgcaacctat tactgtcagc acattaaggg agcttacacg 300
ttcggagggg ggaccaagct ggagctgaaa 330

<210> 1169
<211> 321
<212> DNA
<213> Mus musculus
<400> 1169
gacatcgagc tcactcagtc tccatcctcc atgtctgtat ctctgggaga cacagtcaac 60
atcacttgcc gtgcaagtca gggcattagc agtaatatag tgtggttgca gcagaaacca 120
gggaagtcat ttaagggcct gatctatcat gggaccaatt tggaagatgg agttccatca 180
aggttcagtg gcagtggatc tggagccgat tattctctca ccatcagcag cctggaatct 240
gaggattttg cagactatta ctgtgtacag tattctcagt ttcctcccac gttcggctcg 300
gggaccaagc tggagctgaa a 321

<210> 1170
<211> 107
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 1170
Asp Ile Glu Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser Met Ser Val Ser Leu Gly
1 5 10 15
Asp Thr Val Asn Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Ser Asn
20 25 30
Ile Val Trp Leu Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ser Phe Lys Gly Leu Ile
35 40 45
Tyr His Gly Thr Asn Leu Glu Asp Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Ala Asp Tyr Ser Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Ser
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Asp Tyr Tyr Cys Val Gln Tyr Ser Gln Phe Pro Pro
85 90 95
Thr Phe Gly Ser Gly Thr Lys Leu Glu Leu Lys
100 105

<210> 1171
<211> 118
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1171
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Val Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
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Trp Met His Trp Val Lys Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
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Gly Ala Val Ser Pro Gly Asn Ser Asp Thr Ser Tyr Asn Glu Lys Phe
50 55 60
Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Val Asp Lys Ser Ala Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
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Thr Arg Ser Arg Tyr Gly Asn Asn Ala Leu Asp Tyr Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Leu Val Thr Val Ser
115

<210> 1172
<211> 118
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 1172
Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Thr Val Leu Ala Arg Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Met Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Trp Met His Trp Val Lys Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Ala Val Ser Pro Gly Asn Ser Asp Thr Ser Tyr Asn Gln Lys Phe
50 55 60
Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Ala Val Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Phe Ser Ser Leu Thr Asn Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Thr Arg Ser Arg Tyr Gly Asn Asn Ala Leu Asp Tyr Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Thr Val Thr Val Ser
115

<210> 1173
<211> 107
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1173
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Ser Asn
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Ile Val Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Gly Leu Ile
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Tyr His Gly Thr Asn Leu Glu Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Val Gln Tyr Ser Gln Phe Pro Pro
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105

<210> 1174
<211> 98
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1174
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Ala Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Gly Ile Ile Pro Ile Phe Gly Thr Ala Asn Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg

<210> 1175
<211> 294
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 1175
caggtgcagc tggtgcagtc tggggctgag gtgaagaagc ctgggtcctc ggtgaaggtc 60
tcctgcaagg cttctggagg caccttcagc agctatgcta tcagctgggt gcgacaggcc 120
cctggacaag ggcttgagtg gatgggaggg atcatcccta tctttggtac agcaaactac 180
gcacagaagt tccagggcag agtcacgatt accgcggacg aatccacgag cacagcctac 240
atggagctga gcagcctgag atctgaggac acggccgtgt attactgtgc gaga 294

<210> 1176
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Chemically synthesized peptide
<400> 1176
Ile Ser Pro Met Phe Gly Thr Pro
1 5

<210> 1177
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Chemically synthesized peptide
<400> 1177
Ile Ile Pro Ile Phe Gly Thr Ala
1 5

<210> 1178
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Chemically synthesized peptide
<400> 1178
Ile Ser Pro Ile Phe Gly Thr Ala
1 5

<210> 1179
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Chemically synthesized peptide
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> wherein said Xaa is an Isoleucine or a Serine
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (4)..(4)
<223> wherein said Xaa is an Isoleucine or a Methionine
<400> 1179
Ile Xaa Pro Xaa Phe Gly Thr Ala
1 5

<210> 1180
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Chemically synthesized peptide
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(1)
<223> wherein said Xaa is a Glycine or a Glutamic acid
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> wherein said Xaa is a Glycine or a Valine
<400> 1180
Xaa Xaa Thr Phe Ser Ser Tyr Ala
1 5

<210> 1181
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Chemically synthesized peptide
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> wherein said Xaa is an Isoleucine or a Serine
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (4)..(4)
<223> wherein said Xaa is an Isoleucine or a Methionine
<400> 1181
Ile Xaa Pro Xaa Phe Gly Thr Ala
1 5

<210> 1182
<211> 354
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Variable heavy chain
<400> 1182
caggtgcagc tggtgcagag cggagccgag gtgaagaagc ctggagcttc cgtcaaggtg 60
tcctgcaagg ccagcggcta caccttcgcc agccaatgga tgcactggat gcggcaggca 120
cctggacagg gcctcgaatg gatcggctgg atcaaccccg gcaacgtgaa caccaagtac 180
aacgagaagt tcaagggcag ggccaccctg accgtggaca ccagcaccaa caccgcctac 240
atggaactga gcagcctgcg gagcgaggac accgccgtgt actactgcgc cagaagcacc 300
tggtaccggc cgctggacta ctggggccag ggcaccctgg tgaccgtgag cagc 354

<210> 1183
<211> 118
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Variable heavy chain
<400> 1183
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Ala Ser Gln
20 25 30
Trp Met His Trp Met Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Trp Ile Asn Pro Gly Asn Val Asn Thr Lys Tyr Asn Glu Lys Phe
50 55 60
Lys Gly Arg Ala Thr Leu Thr Val Asp Thr Ser Thr Asn Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Ser Thr Trp Tyr Arg Pro Leu Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Leu Val Thr Val Ser Ser
115

<210> 1184
<211> 336
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Variable light chain
<400> 1184
gacatcgtga tgacccagag ccccgacagc ctggccgtga gcctgggcga gcgggccacc 60
atcaactgca agagcagcca gagcatcctg tacagcagca accagaagaa ctacctggcc 120
tggtatcagc agaagcccgg ccagagcccc aagctgctga tctactgggc cagcacccgg 180
gagagcggcg tgcccgaccg gtttagcggc agcggctccg gcaccgactt caccctgacc 240
atcagcagcc tgcaggccga ggacgtggcc gtgtactact gccaccagta catcagcagc 300
tacaccttcg gccagggcac aaagctggaa atcaag 336

<210> 1185
<211> 112
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Variable light chain
<400> 1185
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Lys Ser Ser Gln Ser Ile Leu Tyr Ser
20 25 30
Ser Asn Gln Lys Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln
35 40 45
Ser Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val
50 55 60
Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr
65 70 75 80
Ile Ser Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys His Gln
85 90 95
Tyr Ile Ser Ser Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105 110

<210> 1186
<211> 354
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Variable heavy chain
<400> 1186
caggtgcagc tggtgcagag cggagccgag gtgaagaagc ctggagcttc cgtcaaggtg 60
tcctgcaagg ccagcggcta caccttcgcc agcagctgga tgcactggat gcggcaggca 120
cctggacagg gcctcgaatg gatcggctgg atcaaccccg gcaacgtgaa caccaagtac 180
aacgagaagt tcaagggcag ggccaccctg accgtggaca ccagcaccaa caccgcctac 240
atggaactga gcagcctgcg gagcgaggac accgccgtgt actactgcgc cagaagcacg 300
tggtatcggc cgaatgacta ctggggccag ggcaccctgg tgaccgtgag cagc 354

<210> 1187
<211> 118
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Variable heavy chain
<400> 1187
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Ala Ser Ser
20 25 30
Trp Met His Trp Met Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Trp Ile Asn Pro Gly Asn Val Asn Thr Lys Tyr Asn Glu Lys Phe
50 55 60
Lys Gly Arg Ala Thr Leu Thr Val Asp Thr Ser Thr Asn Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Ser Thr Trp Tyr Arg Pro Asn Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Leu Val Thr Val Ser Ser
115

<210> 1188
<211> 336
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Variable light chain
<400> 1188
gacatcgtga tgacccagag ccccgacagc ctggccgtga gcctgggcga gcgggccacc 60
atcaactgca agagcagcca gagcatcctg tacagcagca accagaagaa ctacctggcc 120
tggtatcagc agaagcccgg ccagagcccc aagctgctga tctactgggc cagcacccgg 180
gagagcggcg tgcccgaccg gtttagcggc agcggctccg gcaccgactt caccctgacc 240
atcagcagcc tgcaggccga ggacgtggcc gtgtactact gccaccagta caaaagcagc 300
tacaccttcg gccagggcac aaagctggaa atcaag 336

<210> 1189
<211> 112
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Variable light chain
<400> 1189
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Lys Ser Ser Gln Ser Ile Leu Tyr Ser
20 25 30
Ser Asn Gln Lys Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln
35 40 45
Ser Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val
50 55 60
Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr
65 70 75 80
Ile Ser Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys His Gln
85 90 95
Tyr Lys Ser Ser Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105 110

<210> 1190
<211> 354
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Variable heavy chain
<400> 1190
caggtgcagc tggtgcagag cggagccgag gtgaagaagc ctggagcttc cgtcaaggtg 60
tcctgcaagg ccagcggcta caccttcgcc agcagctgga tgcactggat gcggcaggca 120
cctggacagg gcctcgaatg gatcggctgg atcaaccccg gcaacgtgaa caccaagtac 180
aacgagaagt tcaagggcag ggccaccctg accgtggaca ccagcaccaa caccgcctac 240
atggaactga gcagcctgcg gagcgaggac accgccgtgt actactgcgc cagaaccacc 300
cgttatcggc ccctggacta ctggggccag ggcaccctgg tgaccgtgag cagc 354

<210> 1191
<211> 118
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Variable heavy chain
<400> 1191
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Ala Ser Ser
20 25 30
Trp Met His Trp Met Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Trp Ile Asn Pro Gly Asn Val Asn Thr Lys Tyr Asn Glu Lys Phe
50 55 60
Lys Gly Arg Ala Thr Leu Thr Val Asp Thr Ser Thr Asn Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Thr Thr Arg Tyr Arg Pro Leu Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Leu Val Thr Val Ser Ser
115

<210> 1192
<211> 336
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Variable light chain
<400> 1192
Gly Ala Cys Ala Thr Cys Gly Thr Gly Ala Thr Gly Ala Cys Cys Cys
1 5 10 15
Ala Gly Ala Gly Cys Cys Cys Cys Gly Ala Cys Ala Gly Cys Cys Thr
20 25 30
Gly Gly Cys Cys Gly Thr Gly Ala Gly Cys Cys Thr Gly Gly Gly Cys
35 40 45
Gly Ala Gly Cys Gly Gly Gly Cys Cys Ala Cys Cys Ala Thr Cys Ala
50 55 60
Ala Cys Thr Gly Cys Ala Ala Gly Ala Gly Cys Ala Gly Cys Cys Ala
65 70 75 80
Gly Ala Gly Cys Ala Thr Cys Cys Thr Gly Thr Ala Cys Ala Gly Cys
85 90 95
Ala Gly Cys Ala Ala Cys Cys Ala Gly Ala Ala Gly Ala Ala Cys Thr
100 105 110
Ala Cys Cys Thr Gly Gly Cys Cys Thr Gly Gly Thr Ala Thr Cys Ala
115 120 125
Gly Cys Ala Gly Ala Ala Gly Cys Cys Cys Gly Gly Cys Cys Ala Gly
130 135 140
Ala Gly Cys Cys Cys Cys Ala Ala Gly Cys Thr Gly Cys Thr Gly Ala
145 150 155 160
Thr Cys Thr Ala Cys Thr Gly Gly Gly Cys Cys Ala Gly Cys Ala Cys
165 170 175
Cys Cys Gly Gly Gly Ala Gly Ala Gly Cys Gly Gly Cys Gly Thr Gly
180 185 190
Cys Cys Cys Gly Ala Cys Cys Gly Gly Thr Thr Thr Ala Gly Cys Gly
195 200 205
Gly Cys Ala Gly Cys Gly Gly Cys Thr Cys Cys Gly Gly Cys Ala Cys
210 215 220
Cys Gly Ala Cys Thr Thr Cys Ala Cys Cys Cys Thr Gly Ala Cys Cys
225 230 235 240
Ala Thr Cys Ala Gly Cys Ala Gly Cys Cys Thr Gly Cys Ala Gly Gly
245 250 255
Cys Cys Gly Ala Gly Gly Ala Cys Gly Thr Gly Gly Cys Cys Gly Thr
260 265 270
Gly Thr Ala Cys Thr Ala Cys Thr Gly Cys Cys Ala Cys Cys Ala Gly
275 280 285
Thr Ala Cys Cys Gly Thr Ala Gly Cys Ala Gly Cys Thr Ala Cys Ala
290 295 300
Cys Cys Thr Thr Cys Gly Gly Cys Cys Ala Gly Gly Gly Cys Ala Cys
305 310 315 320
Ala Ala Ala Gly Cys Thr Gly Gly Ala Ala Ala Thr Cys Ala Ala Gly
325 330 335

<210> 1193
<211> 112
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Variable light chain
<400> 1193
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Lys Ser Ser Gln Ser Ile Leu Tyr Ser
20 25 30
Ser Asn Gln Lys Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln
35 40 45
Ser Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val
50 55 60
Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr
65 70 75 80
Ile Ser Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys His Gln
85 90 95
Tyr Arg Ser Ser Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105 110

<210> 1194
<211> 354
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Variable heavy chain
<400> 1194
caggtgcagc tggtgcagag cggagccgag gtgaagaagc ctggagcttc cgtcaaggtg 60
tcctgcaagg ccagcggcta caccttcgcc agccaatata tgcactggat gcggcaggca 120
cctggacagg gcctcgaatg gatcggctgg atcaaccccg gcaacgtgaa caccaagtac 180
aacgagaagt tcaagggcag ggccaccctg accgtggaca ccagcaccaa caccgcctac 240
atggaactga gcagcctgcg gagcgaggac accgccgtgt actactgcgc cagactgacc 300
tattatcggc cgccggacta ctggggccag ggcaccctgg tgaccgtgag cagc 354

<210> 1195
<211> 118
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Variable heavy chain
<400> 1195
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Ala Ser Gln
20 25 30
Tyr Met His Trp Met Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Trp Ile Asn Pro Gly Asn Val Asn Thr Lys Tyr Asn Glu Lys Phe
50 55 60
Lys Gly Arg Ala Thr Leu Thr Val Asp Thr Ser Thr Asn Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Leu Thr Tyr Tyr Arg Pro Pro Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Leu Val Thr Val Ser Ser
115

<210> 1196
<211> 336
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Variable light chain
<400> 1196
gacatcgtga tgacccagag ccccgacagc ctggccgtga gcctgggcga gcgggccacc 60
atcaactgca agagcagcca gagcatcctg tacagcagca accagaagaa ctacctggcc 120
tggtatcagc agaagcccgg ccagagcccc aagctgctga tctactgggc cagcacccgg 180
gagagcggcg tgcccgaccg gtttagcggc agcggctccg gcaccgactt caccctgacc 240
atcagcagcc tgcaggccga ggacgtggcc gtgtactact gccaccagta ctatagcagc 300
tacaccttcg gccagggcac aaagctggaa atcaag 336

<210> 1197
<211> 112
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Variable light chain
<400> 1197
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Lys Ser Ser Gln Ser Ile Leu Tyr Ser
20 25 30
Ser Asn Gln Lys Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln
35 40 45
Ser Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val
50 55 60
Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr
65 70 75 80
Ile Ser Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys His Gln
85 90 95
Tyr Tyr Ser Ser Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105 110

<210> 1198
<211> 354
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Variable heavy chain
<400> 1198
caggtgcagc tggtgcagag cggagccgag gtgaagaagc ctggagcttc cgtcaaggtg 60
tcctgcaagg ccagcggcta caccttcgcc agcgcgtgga tgcactggat gcggcaggca 120
cctggacagg gcctcgaatg gatcggctgg atcaaccccg gcaacgtgaa caccaagtac 180
aacgagaagt tcaagggcag ggccaccctg accgtggaca ccagcaccaa caccgcctac 240
atggaactga gcagcctgcg gagcgaggac accgccgtgt actactgcgc cagaagcacg 300
tattaccggc cgctggacta ctggggccag ggcaccctgg tgaccgtgag cagc 354

<210> 1199
<211> 118
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Variable heavy chain
<400> 1199
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Ala Ser Ala
20 25 30
Trp Met His Trp Met Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Trp Ile Asn Pro Gly Asn Val Asn Thr Lys Tyr Asn Glu Lys Phe
50 55 60
Lys Gly Arg Ala Thr Leu Thr Val Asp Thr Ser Thr Asn Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Ser Thr Tyr Tyr Arg Pro Leu Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Leu Val Thr Val Ser Ser
115

<210> 1200
<211> 336
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Variable light chain
<400> 1200
gacatcgtga tgacccagag ccccgacagc ctggccgtga gcctgggcga gcgggccacc 60
atcaactgca agagcagcca gagcatcctg tacagcagca accagaagaa ctacctggcc 120
tggtatcagc agaagcccgg ccagagcccc aagctgctga tctactgggc cagcacccgg 180
gagagcggcg tgcccgaccg gtttagcggc agcggctccg gcaccgactt caccctgacc 240
atcagcagcc tgcaggccga ggacgtggcc gtgtactact gccaccagta catgagcagc 300
tacaccttcg gccagggcac aaagctggaa atcaag 336

<210> 1201
<211> 112
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Variable light chain
<400> 1201
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Lys Ser Ser Gln Ser Ile Leu Tyr Ser
20 25 30
Ser Asn Gln Lys Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln
35 40 45
Ser Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val
50 55 60
Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr
65 70 75 80
Ile Ser Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys His Gln
85 90 95
Tyr Met Ser Ser Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105 110

<210> 1202
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Variable heavy chain, CDR1
<400> 1202
Gly Tyr Thr Phe Ala Ser Tyr Tyr
1 5

<210> 1203
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Variable heavy chain, CDR1
<400> 1203
Gly Tyr Thr Phe Ala Ser Gln Trp
1 5

<210> 1204
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Variable heavy chain, CDR1
<400> 1204
Gly Tyr Thr Phe Ala Ser Ser Trp
1 5

<210> 1205
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Variable heavy chain, CDR1
<400> 1205
Gly Tyr Thr Phe Ala Ser Gln Tyr
1 5

<210> 1206
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Variable heavy chain, CDR1
<400> 1206
Gly Tyr Thr Phe Ala Ser Ala Trp
1 5

<210> 1207
<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Variable light chain, CDR1
<400> 1207
Gln Ser Ile Leu Tyr Ser Ser Asn Gln Lys Asn Tyr
1 5 10

<210> 1208
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Variable heavy chain, CDR2
<400> 1208
Ile Asn Pro Gly Asn Val Asn Thr
1 5

<210> 1209
<211> 6
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Variable light chain, CDR2
<400> 1209
Trp Ala Ser Thr Arg Glu
1 5

<210> 1210
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Variable heavy chain, CDR3
<400> 1210
Ser Thr Tyr Tyr Arg Pro Leu Asp Tyr
1 5

<210> 1211
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Variable heavy chain, CDR3
<400> 1211
Ser Thr Trp Tyr Arg Pro Leu Asp Tyr
1 5

<210> 1212
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Variable heavy chain, CDR3
<400> 1212
Ser Thr Trp Tyr Arg Pro Asn Asp Tyr
1 5

<210> 1213
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Variable heavy chain, CDR3
<400> 1213
Thr Thr Arg Tyr Arg Pro Leu Asp Tyr
1 5

<210> 1214
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Variable heavy chain, CDR3
<400> 1214
Leu Thr Tyr Tyr Arg Pro Pro Asp Tyr
1 5

<210> 1215
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Variable light chain, CDR3
<400> 1215
His Gln Tyr Leu Ser Ser Tyr Thr
1 5

<210> 1216
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Variable light chain, CDR3
<400> 1216
His Gln Tyr Ile Ser Ser Tyr Thr
1 5

<210> 1217
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Variable light chain, CDR3
<400> 1217
His Gln Tyr Lys Ser Ser Tyr Thr
1 5

<210> 1218
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Variable light chain, CDR3
<400> 1218
His Gln Tyr Arg Ser Ser Tyr Thr
1 5

<210> 1219
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Variable light chain, CDR3
<400> 1219
His Gln Tyr Tyr Ser Ser Tyr Thr
1 5

<210> 1220
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Variable light chain, CDR3
<400> 1220
His Gln Tyr Met Ser Ser Tyr Thr
1 5

<210> 1221
<211> 27
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Chemically synthesized primer
<400> 1221
tctgagtagg tgtcattcta ttctggg 27

<210> 1222
<211> 25
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Chemically synthesized primer
<400> 1222
cactaggggt tcctagatct ctccc 25

<210> 1223
<211> 26
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Chemically synthesized probe
<400> 1223
Thr Cys Thr Thr Cys Cys Cys Ala Ala Thr Cys Cys Thr Cys Cys Cys
1 5 10 15
Cys Cys Thr Thr Gly Cys Thr Gly Thr Cys
20 25

<210> 1224
<211> 123
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Polypeptide
<400> 1224
Thr Arg Val Leu Ser Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val
1 5 10 15
Lys Lys Pro Gly Ala Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr
20 25 30
Thr Phe Ser Gly Tyr Ser Thr His Trp Leu Arg Gln Val Pro Gly Gln
35 40 45
Gly Leu Glu Trp Ile Gly Trp Asp Asn Pro Ser Ser Gly Asp Thr Thr
50 55 60
Tyr Ala Glu Asn Phe Arg Gly Arg Val Thr Leu Thr Arg Asp Thr Ser
65 70 75 80
Ile Thr Thr Asp Tyr Leu Glu Val Arg Gly Leu Arg Ser Asp Asp Thr
85 90 95
Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Gly Gly Asp Asp Tyr Ser Phe Asp His
100 105 110
Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120

<210> 1225
<211> 354
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
<220>
<221> misc_feature
<222> (62)..(62)
<223> n is a, c, g, or t
<220>
<221> misc_feature
<222> (90)..(90)
<223> n is a, c, g, or t
<220>
<221> misc_feature
<222> (120)..(120)
<223> n is a, c, g, or t
<220>
<221> misc_feature
<222> (182)..(182)
<223> n is a, c, g, or t
<220>
<221> misc_feature
<222> (190)..(192)
<223> n is a, c, g, or t
<220>
<221> misc_feature
<222> (208)..(208)
<223> n is a, c, g, or t
<220>
<221> misc_feature
<222> (256)..(256)
<223> n is a, c, g, or t
<220>
<221> misc_feature
<222> (279)..(279)
<223> n is a, c, g, or t
<220>
<221> misc_feature
<222> (288)..(288)
<223> n is a, c, g, or t
<220>
<221> misc_feature
<222> (297)..(297)
<223> n is a, c, g, or t
<400> 1225
caggtgcagc tggtgcagtc tggggctgag gtgaagaagc ctggggcctc agtgaaagtc 60
tnctgcaagg cttctggata caccttcagn ggctactcta cacactggct gcgacaggtn 120
cctggacagg gacttgagtg gattggatgg gacaacccta gtagtggtga cacgacctat 180
gnagagaatn nncggggcag ggtcaccntg accagggaca cgtccatcac cacagattac 240
ttggaagtga ggggtntaag atctgacgac acggccgtnt attattgngc cagaggngga 300
gatgactaca gctttgacca ttggggtcag ggcaccctgg tcaccgtctc ctca 354

<210> 1226
<211> 105
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Polypeptide
<400> 1226
Ser Ser Glu Leu Thr Gln Asp Pro Ala Val Ser Val Ala Leu Gly Gln
1 5 10 15
Thr Val Arg Ile Thr Cys Arg Gly Asp Ser Leu Arg Ser Tyr Tyr Ala
20 25 30
Ser Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Val Leu Val Ile Tyr
35 40 45
Gly Glu Asn Asn Arg Pro Ser Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser
50 55 60
Ser Ser Gly Asp Thr Ala Ser Leu Thr Ile Thr Gly Ala Gln Ala Glu
65 70 75 80
Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Asn Ser Arg Asp Ser Ser Asp His Leu
85 90 95
Leu Leu Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu
100 105

<210> 1227
<211> 327
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
<400> 1227
tcttctgagc tgactcagga cccagctgtg tctgtggcct tgggacagac agtcaggatc 60
acatgccgag gagacagcct cagaagttat tatgcaagct ggtaccaaca gaagccagga 120
caggcccctg tacttgtcat ctatggtgaa aacaaccgac cctcagggat cccagaccga 180
ttctctggct ccagctcagg agacacagct tccttgacca tcactggggc tcaggcggaa 240
gatgaggctg actattactg taactcccgg gacagcagtg atcaccttct cctattcggt 300
ggagggacca agttgaccgt cctaggt 327

<210> 1228
<211> 330
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1228
Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys
1 5 10 15
Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr
20 25 30
Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser
35 40 45
Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser
50 55 60
Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr
65 70 75 80
Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys
85 90 95
Lys Ala Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys
100 105 110
Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro
115 120 125
Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys
130 135 140
Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp
145 150 155 160
Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu
165 170 175
Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu
180 185 190
His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn
195 200 205
Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly
210 215 220
Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu
225 230 235 240
Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr
245 250 255
Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn
260 265 270
Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe
275 280 285
Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn
290 295 300
Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr
305 310 315 320
Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
325 330

<210> 1229
<211> 992
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 1229
ctagcaccaa gggcccatcg gtcttccccc tggcaccctc ctccaagagc acctctgggg 60
gcacagcggc cctgggctgc ctggtcaagg actacttccc cgaaccggtg acggtgtcgt 120
ggaactcagg cgccctgacc agcggcgtgc acaccttccc ggctgtccta cagtcctcag 180
gactctactc cctcagcagc gtggtgaccg tgccctccag cagcttgggc acccagacct 240
acatctgcaa cgtgaatcac aagcccagca acaccaaggt ggacaagaaa gcagagccca 300
aatcttgtga caaaactcac acatgcccac cgtgcccagc acctgaactc ctggggggac 360
cgtcagtctt cctcttcccc ccaaaaccca aggacaccct catgatctcc cggacccctg 420
aggtcacatg cgtggtggtg gacgtgagcc acgaagaccc tgaggtcaag ttcaactggt 480
acgtggacgg cgtggaggtg cataatgcca agacaaagcc gcgggaggag cagtacaaca 540
gcacgtaccg tgtggtcagc gtcctcaccg tcctgcacca ggactggctg aatggcaagg 600
agtacaagtg caaggtctcc aacaaagccc tcccagcccc catcgagaaa accatctcca 660
aagccaaagg gcagccccga gaaccacagg tgtacaccct gcccccatcc cgggatgagc 720
tgaccaagaa ccaggtcagc ctgacctgcc tggtcaaagg cttctatccc agcgacatcg 780
ccgtggagtg ggagagcaat gggcagccgg agaacaacta caagaccacg cctcccgtgc 840
tggactccga cggctccttc ttcctctaca gcaagctcac cgtggacaag agcaggtggc 900
agcaggggaa cgtcttctca tgctccgtga tgcatgaggc tctgcacaac cactacacgc 960
agaagagcct ctccctgtct ccgggtaaat ga 992

<210> 1230
<211> 330
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Polypeptide
<400> 1230
Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys
1 5 10 15
Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr
20 25 30
Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser
35 40 45
Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser
50 55 60
Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr
65 70 75 80
Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys
85 90 95
Lys Ala Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys
100 105 110
Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro
115 120 125
Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys
130 135 140
Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp
145 150 155 160
Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu
165 170 175
Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu
180 185 190
His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn
195 200 205
Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly
210 215 220
Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu
225 230 235 240
Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr
245 250 255
Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn
260 265 270
Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe
275 280 285
Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn
290 295 300
Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr
305 310 315 320
Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
325 330

<210> 1231
<211> 992
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
<400> 1231
ctagcaccaa gggcccatcg gtcttccccc tggcaccctc ctccaagagc acctctgggg 60
gcacagcggc cctgggctgc ctggtcaagg actacttccc cgaaccggtg acggtgtcgt 120
ggaactcagg cgccctgacc agcggcgtgc acaccttccc ggctgtccta cagtcctcag 180
gactctactc cctcagcagc gtggtgaccg tgccctccag cagcttgggc acccagacct 240
acatctgcaa cgtgaatcac aagcccagca acaccaaggt ggacaagaaa gcagagccca 300
aatcttgtga caaaactcac acatgcccac cgtgcccagc acctgaagcc gccgggggac 360
cgtcagtctt cctcttcccc ccaaaaccca aggacaccct catgatctcc cggacccctg 420
aggtcacatg cgtggtggtg gacgtgagcc acgaagaccc tgaggtcaag ttcaactggt 480
acgtggacgg cgtggaggtg cataatgcca agacaaagcc gcgggaggag cagtacaaca 540
gcacgtaccg tgtggtcagc gtcctcaccg tcctgcacca ggactggctg aatggcaagg 600
agtacaagtg caaggtctcc aacaaagccc tcccagcccc catcgagaaa accatctcca 660
aagccaaagg gcagccccga gaaccacagg tgtacaccct gcccccatcc cgggatgagc 720
tgaccaagaa ccaggtcagc ctgacctgcc tggtcaaagg cttctatccc agcgacatcg 780
ccgtggagtg ggagagcaat gggcagccgg agaacaacta caagaccacg cctcccgtgc 840
tggactccga cggctccttc ttcctctaca gcaagctcac cgtggacaag agcaggtggc 900
agcaggggaa cgtcttctca tgctccgtga tgcatgaggc tctgcacaac cactacacgc 960
agaagagcct ctccctgtct ccgggtaaat ga 992

<210> 1232
<211> 97
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1232
Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys
1 5 10 15
Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr
20 25 30
Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser
35 40 45
Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser
50 55 60
Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr
65 70 75 80
Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys
85 90 95
Lys

<210> 1233
<211> 290
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 1233
ctagcaccaa gggcccatcg gtcttccccc tggcaccctc ctccaagagc acctctgggg 60
gcacagcggc cctgggctgc ctggtcaagg actacttccc cgaaccggtg acggtgtcgt 120
ggaactcagg cgccctgacc agcggcgtgc acaccttccc ggctgtccta cagtcctcag 180
gactctactc cctcagcagc gtggtgaccg tgccctccag cagcttgggc acccagacct 240
acatctgcaa cgtgaatcac aagcccagca acaccaaggt ggacaagaaa 290

<210> 1234
<211> 110
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1234
Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys
1 5 10 15
Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val
20 25 30
Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr
35 40 45
Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu
50 55 60
Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His
65 70 75 80
Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys
85 90 95
Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys
100 105 110

<210> 1235
<211> 330
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 1235
gcacctgaac tcctgggggg accgtcagtc ttcctcttcc ccccaaaacc caaggacacc 60
ctcatgatct cccggacccc tgaggtcaca tgcgtggtgg tggacgtgag ccacgaagac 120
cctgaggtca agttcaactg gtacgtggac ggcgtggagg tgcataatgc caagacaaag 180
ccgcgggagg agcagtacaa cagcacgtac cgtgtggtca gcgtcctcac cgtcctgcac 240
caggactggc tgaatggcaa ggagtacaag tgcaaggtct ccaacaaagc cctcccagcc 300
cccatcgaga aaaccatctc caaagccaaa 330

<210> 1236
<211> 110
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Polypeptide
<400> 1236
Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys
1 5 10 15
Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val
20 25 30
Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr
35 40 45
Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu
50 55 60
Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His
65 70 75 80
Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys
85 90 95
Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys
100 105 110

<210> 1237
<211> 330
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
<400> 1237
gcacctgaag ccgccggggg accgtcagtc ttcctcttcc ccccaaaacc caaggacacc 60
ctcatgatct cccggacccc tgaggtcaca tgcgtggtgg tggacgtgag ccacgaagac 120
cctgaggtca agttcaactg gtacgtggac ggcgtggagg tgcataatgc caagacaaag 180
ccgcgggagg agcagtacaa cagcacgtac cgtgtggtca gcgtcctcac cgtcctgcac 240
caggactggc tgaatggcaa ggagtacaag tgcaaggtct ccaacaaagc cctcccagcc 300
cccatcgaga aaaccatctc caaagccaaa 330

<210> 1238
<211> 107
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1238
Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp
1 5 10 15
Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe
20 25 30
Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu
35 40 45
Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe
50 55 60
Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly
65 70 75 80
Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr
85 90 95
Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
100 105

<210> 1239
<211> 324
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 1239
gggcagcccc gagaaccaca ggtgtacacc ctgcccccat cccgggatga gctgaccaag 60
aaccaggtca gcctgacctg cctggtcaaa ggcttctatc ccagcgacat cgccgtggag 120
tgggagagca atgggcagcc ggagaacaac tacaagacca cgcctcccgt gctggactcc 180
gacggctcct tcttcctcta cagcaagctc accgtggaca agagcaggtg gcagcagggg 240
aacgtcttct catgctccgt gatgcatgag gctctgcaca accactacac gcagaagagc 300
ctctccctgt ctccgggtaa atga 324

<210> 1240
<211> 16
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1240
Ala Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro
1 5 10 15

<210> 1241
<211> 48
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 1241
gcagagccca aatcttgtga caaaactcac acatgcccac cgtgccca 48

<210> 1242
<211> 453
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1242
Thr Arg Val Leu Ser Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val
1 5 10 15
Lys Lys Pro Gly Ala Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr
20 25 30
Thr Phe Ser Gly Tyr Ser Thr His Trp Leu Arg Gln Val Pro Gly Gln
35 40 45
Gly Leu Glu Trp Ile Gly Trp Asp Asn Pro Ser Ser Gly Asp Thr Thr
50 55 60
Tyr Ala Glu Asn Phe Arg Gly Arg Val Thr Leu Thr Arg Asp Thr Ser
65 70 75 80
Ile Thr Thr Asp Tyr Leu Glu Val Arg Gly Leu Arg Ser Asp Asp Thr
85 90 95
Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Gly Gly Asp Asp Tyr Ser Phe Asp His
100 105 110
Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly
115 120 125
Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly
130 135 140
Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val
145 150 155 160
Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe
165 170 175
Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val
180 185 190
Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val
195 200 205
Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Ala Glu Pro Lys
210 215 220
Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu
225 230 235 240
Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr
245 250 255
Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val
260 265 270
Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val
275 280 285
Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser
290 295 300
Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu
305 310 315 320
Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala
325 330 335
Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro
340 345 350
Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln
355 360 365
Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala
370 375 380
Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr
385 390 395 400
Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu
405 410 415
Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser
420 425 430
Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser
435 440 445
Leu Ser Pro Gly Lys
450

<210> 1243
<211> 453
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Polypeptide
<400> 1243
Thr Arg Val Leu Ser Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val
1 5 10 15
Lys Lys Pro Gly Ala Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr
20 25 30
Thr Phe Ser Gly Tyr Ser Thr His Trp Leu Arg Gln Val Pro Gly Gln
35 40 45
Gly Leu Glu Trp Ile Gly Trp Asp Asn Pro Ser Ser Gly Asp Thr Thr
50 55 60
Tyr Ala Glu Asn Phe Arg Gly Arg Val Thr Leu Thr Arg Asp Thr Ser
65 70 75 80
Ile Thr Thr Asp Tyr Leu Glu Val Arg Gly Leu Arg Ser Asp Asp Thr
85 90 95
Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Gly Gly Asp Asp Tyr Ser Phe Asp His
100 105 110
Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly
115 120 125
Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly
130 135 140
Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val
145 150 155 160
Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe
165 170 175
Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val
180 185 190
Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val
195 200 205
Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Ala Glu Pro Lys
210 215 220
Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala
225 230 235 240
Ala Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr
245 250 255
Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val
260 265 270
Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val
275 280 285
Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser
290 295 300
Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu
305 310 315 320
Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala
325 330 335
Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro
340 345 350
Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln
355 360 365
Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala
370 375 380
Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr
385 390 395 400
Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu
405 410 415
Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser
420 425 430
Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser
435 440 445
Leu Ser Pro Gly Lys
450

<210> 1244
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Polypeptide
<400> 1244
Gly Tyr Ser Thr His
1 5

<210> 1245
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Artificial Polypeptide
<400> 1245
Trp Asp Asn Pro Ser Ser Gly Asp Thr Thr Tyr Ala Glu Asn Phe Arg
1 5 10 15
Gly

<210> 1246
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Polypeptide
<400> 1246
Gly Gly Asp Asp Tyr Ser Phe Asp His
1 5

<210> 1247
<211> 11
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Polypeptide
<400> 1247
Arg Gly Asp Ser Leu Arg Ser Tyr Tyr Ala Ser
1 5 10

<210> 1248
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Polypeptide
<400> 1248
Gly Glu Asn Asn Arg Pro Ser
1 5

<210> 1249
<211> 11
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Polypeptide
<400> 1249
Asn Ser Arg Asp Ser Ser Asp His Leu Leu Leu
1 5 10

<210> 1250
<211> 121
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1250
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Ala Ile Ser Gly Ser Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Asn Gly Asn Tyr Arg Gly Ser Leu Ala Phe Asp Ile Trp Gly
100 105 110
Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120

<210> 1251
<211> 113
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1251
Gln Ser Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Gly Ala Pro Gly Gln
1 5 10 15
Arg Val Thr Ile Ser Cys Thr Gly Ser Ser Ser Asn Ile Gly Ala Gly
20 25 30
Tyr Asp Val His Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu
35 40 45
Leu Ile Tyr Gly Asn Asn Asn Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe
50 55 60
Ser Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Ser Leu Ala Ile Thr Gly Leu
65 70 75 80
Gln Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Ser Tyr Asp Ser Ser
85 90 95
Leu Ser Ala Trp Val Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu
100 105 110
Gly

<210> 1252
<211> 119
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1252
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Pro Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Ala Ile Ser Ala Asn Gly Gly Thr Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Asn Asn Gly Asn Tyr Arg Gly Ala Phe Asp Ile Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Met Val Thr Val Ser Ser
115

<210> 1253
<211> 119
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1253
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Pro Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Ala Ile Ser Ala Asn Gly Gly Thr Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Asn Asn Gly Asn Tyr Arg Gly Ala Phe Asp Ile Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Met Val Thr Val Ser Ser
115

<210> 1254
<211> 119
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1254
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Pro Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Ala Ile Ser Ala Asn Gly Gly Thr Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Asn Asn Gly Asn Tyr Arg Gly Ala Phe Asp Ile Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Met Val Thr Val Ser Ser
115

<210> 1255
<211> 119
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1255
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Glu Phe Thr Phe Gly Thr Tyr
20 25 30
Ala Met Thr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Ala Val Ser Gly Ser Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Arg Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Gly Pro Val Leu Arg Tyr Gly Phe Asp Ile Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Met Val Thr Val Ser Ser
115

<210> 1256
<211> 119
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1256
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Pro Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Ala Ile Ser Ala Asn Gly Gly Thr Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Asn Asn Gly Asn Tyr Arg Gly Ala Phe Asp Ile Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Met Val Thr Val Ser Ser
115

<210> 1257
<211> 118
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1257
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ile Tyr
20 25 30
Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Ala Ile Ser Gly Ser Gly Gly Gly Thr Tyr His Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Lys Phe Ser Ala Tyr Ser Gly Tyr Asp Leu Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Leu Val Thr Val Ser Ser
115

<210> 1258
<211> 119
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1258
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Gly Gly Leu Val Arg Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Pro Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
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Ser Ala Ile Ser Ala Asn Gly Gly Thr Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
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Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115

<210> 1259
<211> 119
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1259
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Pro Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Ala Ile Ser Ala Asn Gly Gly Thr Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Asn Asn Gly Asn Tyr Arg Gly Ala Phe Asp Ile Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Met Val Thr Val Ser Ser
115

<210> 1260
<211> 119
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1260
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Ala Ile Ser Ala Asn Gly Gly Thr Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Asn Asn Gly Asn Tyr Arg Gly Ala Phe Asp Ile Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115

<210> 1261
<211> 116
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1261
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Ala Ile Ser Gly Ser Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Ala Ala Ala Gly Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val
100 105 110
Thr Val Ser Ser
115

<210> 1262
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1262
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1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Ala Ile Ser Gly Ser Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
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85 90 95
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100 105 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115

<210> 1263
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1263
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20 25 30
Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
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50 55 60
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65 70 75 80
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<213> Homo sapiens
<400> 1264
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<213> Homo sapiens
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<213> Homo sapiens
<400> 1266
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115

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<213> Homo sapiens
<400> 1267
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Ser Ala Ile Ser Gly Ser Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
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65 70 75 80
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<213> Homo sapiens
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<213> Homo sapiens
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Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
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<211> 119
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<213> Homo sapiens
<400> 1270
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Gly
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<213> Homo sapiens
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<213> Homo sapiens
<400> 1272
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<211> 112
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1273
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100 105 110

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<211> 111
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1274
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65 70 75 80
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100 105 110

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<211> 112
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1275
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50 55 60
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65 70 75 80
Gln Ala Asp Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Ser Tyr Asp Ser Thr
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100 105 110

<210> 1276
<211> 112
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1276
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100 105 110

<210> 1277
<211> 112
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1277
Gln Ser Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Gly Ala Pro Gly Gln
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<210> 1278
<211> 111
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1278
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100 105 110

<210> 1279
<211> 111
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1279
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65 70 75 80
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100 105 110

<210> 1280
<211> 111
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1280
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<210> 1281
<211> 112
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1281
Gln Ser Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Gly Ala Pro Gly Gln
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100 105 110

<210> 1282
<211> 112
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1282
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<210> 1283
<211> 111
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1283
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<210> 1284
<211> 111
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1284
Gln Ser Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Gly Ala Pro Gly Gln
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<210> 1285
<211> 112
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1285
Gln Ser Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Gly Ala Pro Gly Gln
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100 105 110

<210> 1286
<211> 112
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<220>
<221> misc_feature
<222> (83)..(83)
<223> Xaa can be any naturally occurring amino acid
<400> 1286
Gln Ser Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Gly Ala Pro Gly Gln
1 5 10 15
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20 25 30
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50 55 60
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65 70 75 80
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Leu Ser Ala Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly
100 105 110

<210> 1287
<211> 110
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1287
Leu Pro Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Val Ala Pro Gly Gln
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Thr Ala Arg Ile Thr Cys Gly Gly Asn Asn Ile Gly Ser Lys Ser Val
20 25 30
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100 105 110

<210> 1288
<211> 112
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1288
Gln Ser Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Gly Ala Pro Gly Gln
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65 70 75 80
Gln Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Ser Tyr Asp Ser Ser
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Leu Arg Ala Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Ala Val Leu Gly
100 105 110

<210> 1289
<211> 112
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1289
Gln Ser Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Gly Ala Pro Gly Gln
1 5 10 15
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100 105 110

<210> 1290
<211> 111
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1290
Gln Pro Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Ala Ser Gly Thr Pro Gly Gln
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100 105 110

<210> 1291
<211> 112
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1291
Gln Ser Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Gly Ala Pro Gly Gln
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Arg Val Thr Ile Ser Cys Thr Gly Ser Ser Ser Asn Ile Gly Ala Gly
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Leu Ile Tyr Gly Asn Ser Asn Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe
50 55 60
Ser Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Ser Leu Ala Ile Thr Gly Leu
65 70 75 80
Gln Ala Glu Asp Glu Thr Asp Tyr Phe Cys Gln Ser Tyr Asp Ser Ser
85 90 95
Leu Ser Ala Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Thr Val Leu Gly
100 105 110

<210> 1292
<211> 109
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1292
Ser Ser Glu Leu Thr Gln Asp Pro Ala Val Ser Val Ala Leu Gly Gln
1 5 10 15
Thr Val Arg Ile Thr Cys Gln Gly Asn Ser Leu Arg Tyr Tyr Tyr Pro
20 25 30
Ser Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Val Leu Val Ile Tyr
35 40 45
Gly Lys Asn Asn Arg Pro Ser Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser
50 55 60
Ser Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr Ile Thr Gly Thr Gln Ala Glu
65 70 75 80
Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ser Ser Arg Asp Asn Thr Asp Asn Arg
85 90 95
Val Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly
100 105

<210> 1293
<211> 109
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1293
Gln Pro Gly Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Val Ala Pro Gly Gln
1 5 10 15
Thr Ala Arg Ile Thr Cys Gly Gly Asp Asn Ile Gly Arg Lys Ser Val
20 25 30
His Trp Tyr Gln Gln Arg Pro Gly Gln Ala Pro Ile Leu Val Ile Arg
35 40 45
Asp Asp Arg Asp Arg Pro Ser Gly Ile Pro Glu Arg Phe Ser Gly Ser
50 55 60
Ser Ser Val Asn Thr Ala Thr Leu Ile Ile Ser Arg Val Glu Ala Gly
65 70 75 80
Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Val Trp Asp Ser Ser Ser Lys His
85 90 95
Tyr Val Phe Gly Pro Gly Thr Lys Val Thr Ala Leu Gly
100 105

<210> 1294
<211> 458
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1294
Met Ala Pro Leu Cys Pro Ser Pro Trp Leu Pro Leu Leu Ile Pro Ala
1 5 10 15
Pro Ala Pro Gly Leu Thr Val Gln Leu Leu Leu Ser Leu Leu Leu Leu
20 25 30
Met Pro Val His Pro Gln Arg Leu Pro Arg Met Gln Glu Asp Ser Pro
35 40 45
Leu Gly Gly Gly Ser Ser Gly Glu Asp Asp Pro Leu Gly Glu Glu Asp
50 55 60
Leu Pro Ser Glu Glu Asp Ser Pro Arg Glu Glu Asp Pro Pro Gly Glu
65 70 75 80
Glu Asp Leu Pro Gly Glu Glu Asp Leu Pro Gly Glu Glu Asp Leu Pro
85 90 95
Glu Val Lys Pro Lys Ser Glu Glu Glu Gly Ser Leu Lys Leu Glu Asp
100 105 110
Leu Pro Thr Val Glu Ala Pro Gly Asp Pro Gln Glu Pro Gln Asn Asn
115 120 125
Ala His Arg Asp Lys Glu Gly Asp Asp Gln Ser His Trp Arg Tyr Gly
130 135 140
Gly Asp Pro Pro Trp Pro Arg Val Ser Pro Ala Cys Ala Gly Arg Phe
145 150 155 160
Gln Ser Pro Val Asp Ile Arg Pro Gln Leu Ala Ala Phe Cys Pro Ala
165 170 175
Leu Arg Pro Leu Glu Leu Leu Gly Phe Gln Leu Pro Pro Leu Pro Glu
180 185 190
Leu Arg Leu Arg Asn Asn Gly His Ser Val Gln Leu Thr Leu Pro Pro
195 200 205
Gly Leu Glu Met Ala Leu Gly Pro Gly Arg Glu Tyr Ala Leu Gln Leu
210 215 220
His Leu His Trp Gly Ala Ala Gly Arg Pro Gly Ser Glu His Thr Val
225 230 235 240
Glu Gly His Arg Phe Pro Ala Glu Ile His Val Val His Leu Ser Thr
245 250 255
Ala Phe Ala Arg Val Asp Glu Ala Leu Gly Arg Pro Gly Gly Leu Ala
260 265 270
Val Leu Ala Ala Phe Leu Glu Glu Gly Pro Glu Glu Asn Ser Ala Tyr
275 280 285
Glu Gln Leu Leu Ser Arg Leu Glu Glu Ile Ala Glu Glu Gly Ser Glu
290 295 300
Thr Gln Val Pro Gly Leu Asp Ile Ser Ala Leu Leu Pro Ser Asp Phe
305 310 315 320
Ser Arg Tyr Phe Gln Tyr Glu Gly Ser Leu Thr Thr Pro Pro Cys Ala
325 330 335
Gln Gly Val Ile Trp Thr Val Phe Asn Gln Thr Val Met Leu Ser Ala
340 345 350
Lys Gln Leu His Thr Leu Ser Asp Thr Leu Trp Gly Pro Gly Asp Ser
355 360 365
Arg Leu Gln Leu Asn Phe Arg Ala Thr Gln Pro Leu Asn Gly Arg Val
370 375 380
Ile Glu Ala Ser Phe Pro Ala Gly Val Asp Ser Ser Pro Arg Ala Ala
385 390 395 400
Glu Pro Val Gln Leu Asn Ser Cys Leu Ala Ala Gly Asp Ile Leu Ala
405 410 415
Leu Val Phe Gly Leu Leu Phe Ala Val Thr Ser Val Ala Phe Leu Val
420 425 430
Gln Met Arg Arg Gln His Arg Arg Gly Thr Lys Gly Gly Val Ser Tyr
435 440 445
Arg Pro Ala Glu Val Ala Glu Thr Gly Ala
450 455

<210> 1295
<211> 437
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 1295
Met Ala Ser Leu Gly Pro Ser Pro Trp Ala Pro Leu Ser Thr Pro Ala
1 5 10 15
Pro Thr Ala Gln Leu Leu Leu Phe Leu Leu Leu Gln Val Ser Ala Gln
20 25 30
Pro Gln Gly Leu Ser Gly Met Gln Gly Glu Pro Ser Leu Gly Asp Ser
35 40 45
Ser Ser Gly Glu Asp Glu Leu Gly Val Asp Val Leu Pro Ser Glu Glu
50 55 60
Asp Ala Pro Glu Glu Ala Asp Pro Pro Asp Gly Glu Asp Pro Pro Glu
65 70 75 80
Val Asn Ser Glu Asp Arg Met Glu Glu Ser Leu Gly Leu Glu Asp Leu
85 90 95
Ser Thr Pro Glu Ala Pro Glu His Ser Gln Gly Ser His Gly Asp Glu
100 105 110
Lys Gly Gly Gly His Ser His Trp Ser Tyr Gly Gly Thr Leu Leu Trp
115 120 125
Pro Gln Val Ser Pro Ala Cys Ala Gly Arg Phe Gln Ser Pro Val Asp
130 135 140
Ile Arg Leu Glu Arg Thr Ala Phe Cys Arg Thr Leu Gln Pro Leu Glu
145 150 155 160
Leu Leu Gly Tyr Glu Leu Gln Pro Leu Pro Glu Leu Ser Leu Ser Asn
165 170 175
Asn Gly His Thr Val Gln Leu Thr Leu Pro Pro Gly Leu Lys Met Ala
180 185 190
Leu Gly Pro Gly Gln Glu Tyr Arg Ala Leu Gln Leu His Leu His Trp
195 200 205
Gly Thr Ser Asp His Pro Gly Ser Glu His Thr Val Asn Gly His Arg
210 215 220
Phe Pro Ala Glu Ile His Val Val His Leu Ser Thr Ala Phe Ser Glu
225 230 235 240
Leu His Glu Ala Leu Gly Arg Pro Gly Gly Leu Ala Val Leu Ala Ala
245 250 255
Phe Leu Gln Glu Ser Pro Glu Glu Asn Ser Ala Tyr Glu Gln Leu Leu
260 265 270
Ser His Leu Glu Glu Ile Ser Glu Glu Gly Ser Lys Ile Glu Ile Pro
275 280 285
Gly Leu Asp Val Ser Ala Leu Leu Pro Ser Asp Phe Ser Arg Tyr Tyr
290 295 300
Arg Tyr Glu Gly Ser Leu Thr Thr Pro Pro Cys Ser Gln Gly Val Ile
305 310 315 320
Trp Thr Val Phe Asn Glu Thr Val Lys Leu Ser Ala Lys Gln Leu His
325 330 335
Thr Leu Ser Val Ser Leu Trp Gly Pro Arg Asp Ser Arg Leu Gln Leu
340 345 350
Asn Phe Arg Ala Thr Gln Pro Leu Asn Gly Arg Thr Ile Glu Ala Ser
355 360 365
Phe Pro Ala Ala Glu Asp Ser Ser Pro Glu Pro Val His Val Asn Ser
370 375 380
Cys Phe Thr Ala Gly Asp Ile Leu Ala Leu Val Phe Gly Leu Leu Phe
385 390 395 400
Ala Val Thr Ser Ile Ala Phe Leu Leu Gln Leu Arg Arg Gln His Arg
405 410 415
His Arg Ser Gly Thr Lys Asp Arg Val Ser Tyr Ser Pro Ala Glu Met
420 425 430
Thr Glu Thr Gly Ala
435

<210> 1296
<211> 38
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Chemically synthesized primer
<400> 1296
atcgacgcgt gcctgagcga ggtgcagctg gtgcagtc 38

<210> 1297
<211> 32
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Chemically synthesized primer
<400> 1297
caatggtcac cgtctcttca gctagcacca gg 32

<210> 1298
<211> 35
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Chemically synthesized primer
<400> 1298
atcccaagct taagccagtc tgtgctgact cagcc 35

<210> 1299
<211> 31
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Chemically synthesized primer
<400> 1299
ggagggacca aattgaccgt cctaggtcag c 31

<210> 1300
<211> 41
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Chemically synthesized primer
<400> 1300
tagggcacgc gtgtgctgag cgaggtgcag ctggtgcagt c 41

<210> 1301
<211> 32
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Chemically synthesized primer
<400> 1301
tctagtgcta gctgaagaga cggtgaccat tg 32

<210> 1302
<211> 35
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Chemically synthesized primer
<400> 1302
ctagcaagct tatcccagtc tgtgctgact cagcc 35

<210> 1303
<211> 26
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Chemically synthesized primer
<400> 1303
atagcaccta ggacggtcag cttggt 26

<210> 1304
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Portion of CDR1 heavy chain sequence
<400> 1304
Ser Tyr Ala Met Ser
1 5

<210> 1305
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Portion of CDR1 heavy chain sequence
<220>
<221> misc_feature
<222> (1)..(1)
<223> Xaa can be any naturally occurring amino acid
<220>
<221> misc_feature
<222> (5)..(5)
<223> Xaa can be any naturally occurring amino acid
<400> 1305
Xaa Tyr Ala Met Xaa
1 5

<210> 1306
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Portion of CDR1 heavy chain sequence
<220>
<221> misc_feature
<222> (3)..(3)
<223> Xaa can be any naturally occurring amino acid
<220>
<221> misc_feature
<222> (5)..(5)
<223> Xaa can be any naturally occurring amino acid
<400> 1306
Ser Tyr Xaa Met Xaa
1 5

<210> 1307
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Portion of CDR2 heavy chain sequence
<220>
<221> misc_feature
<222> (4)..(5)
<223> Xaa can be any naturally occurring amino acid
<220>
<221> misc_feature
<222> (8)..(8)
<223> Xaa can be any naturally occurring amino acid
<220>
<221> misc_feature
<222> (10)..(11)
<223> Xaa can be any naturally occurring amino acid
<400> 1307
Ala Ile Ser Xaa Xaa Gly Gly Xaa Thr Xaa Xaa Ala Asp Ser Val Lys
1 5 10 15
Gly

<210> 1308
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Portion of CDR2 heavy chain sequence
<400> 1308
Ala Ile Ser Gly Ser Gly Gly Ser Thr Thr Thr Ala Asp Ser Val Lys
1 5 10 15
Gly

<210> 1309
<211> 13
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Portion of CDR3 heavy chain sequence
<220>
<221> misc_feature
<222> (9)..(9)
<223> Xaa can be any naturally occurring amino acid
<400> 1309
Asn Gly Asn Tyr Arg Gly Ser Leu Xaa Ala Phe Asp Ile
1 5 10

<210> 1310
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Portion of CDR1 light chain sequence
<400> 1310
Thr Gly Ser Ser Ser Asn Ile Gly Ala Gly Tyr Asp Val His
1 5 10

<210> 1311
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Portion of CDR2 light chain sequence
<400> 1311
Gly Asn Asn Asn Arg Pro Ser
1 5

<210> 1312
<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Portion of CDR3 light chain sequence
<400> 1312
Gln Ser Tyr Asp Ser Ser Leu Ser Ala Trp Val Val
1 5 10

<210> 1313
<211> 6
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Consensus sequence
<400> 1313
Glu Glu Asp Leu Pro Glu
1 5

<210> 1314
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Portion of the CDR3 heavy chain sequence
<400> 1314
Asn Gly Asn Tyr Arg Gly Ala Phe Asp Ile
1 5 10

<210> 1315
<211> 354
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Polynucleotide
<400> 1315
caggtgcagc tggtgcagag cggcgcggaa gtgaaaaaac cgggcgcgag cgtgaaagtg 60
agctgcaaag cgagcggcta tacctttgcg agcgcgtgga tgcattggat gcgccaggcg 120
ccgggccagg gcctggaatg gattggctgg attaacccgg gcaacgtgaa caccaaatat 180
aacgaaaaat ttaaaggccg cgcgaccctg accgtggata ccagcaccaa caccgcgtat 240
atggaactga gcagcctgcg cagcgaagat accgcggtgt attattgcgc gcgcagcacc 300
tattatcgcc cgctggatta ttggggccag ggcaccctgg tgaccgtgag cagc 354

<210> 1316
<211> 118
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Polypeptide
<400> 1316
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Ala Ser Ala
20 25 30
Trp Met His Trp Met Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Trp Ile Asn Pro Gly Asn Val Asn Thr Lys Tyr Asn Glu Lys Phe
50 55 60
Lys Gly Arg Ala Thr Leu Thr Val Asp Thr Ser Thr Asn Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Ser Thr Tyr Tyr Arg Pro Leu Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Leu Val Thr Val Ser Ser
115

<210> 1317
<211> 336
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Polynucleotide
<400> 1317
gatattgtga tgacccagag cccggatagc ctggcggtga gcctgggcga acgcgcgacc 60
attaactgca aaagcagcca gagcattctg tatagcagca accagaaaaa ctatctggcg 120
tggtatcagc agaaaccggg ccagagcccg aaactgctga tttattgggc gagcacccgc 180
gaaagcggcg tgccggatcg ctttagcggc agcggcagcg gcaccgattt taccctgacc 240
attagcagcc tgcaggcgga agatgtggcg gtgtattatt gccatcagta tatgagcagc 300
tatacctttg gccagggcac caaactggaa attaaa 336

<210> 1318
<211> 112
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Polypeptide
<400> 1318
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Lys Ser Ser Gln Ser Ile Leu Tyr Ser
20 25 30
Ser Asn Gln Lys Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln
35 40 45
Ser Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val
50 55 60
Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr
65 70 75 80
Ile Ser Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys His Gln
85 90 95
Tyr Met Ser Ser Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105 110

<210> 1319
<211> 981
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Polynucleotide
<400> 1319
gcgagcacca aaggcccgag cgtgtttccg ctggcgccgt gcagccgcag caccagcgaa 60
agcaccgcgg cgctgggctg cctggtgaaa gattattttc cggaaccggt gaccgtgagc 120
tggaacagcg gcgcgctgac cagcggcgtg catacctttc cggcggtgct gcagagcagc 180
ggcctgtata gcctgagcag cgtggtgacc gtgccgagca gcagcctggg caccaaaacc 240
tatacctgca acgtggatca taaaccgagc aacaccaaag tggataaacg cgtggaaagc 300
aaatatggcc cgccgtgccc gagctgcccg gcgccggaat ttctgggcgg cccgagcgtg 360
tttctgtttc cgccgaaacc gaaagatacc ctgatgatta gccgcacccc ggaagtgacc 420
tgcgtggtgg tggatgtgag ccaggaagat ccggaagtgc agtttaactg gtatgtggat 480
ggcgtggaag tgcataacgc gaaaaccaaa ccgcgcgaag aacagtttaa cagcacctat 540
cgcgtggtga gcgtgctgac cgtgctgcat caggattggc tgaacggcaa agaatataaa 600
tgcaaagtga gcaacaaagg cctgccgagc agcattgaaa aaaccattag caaagcgaaa 660
ggccagccgc gcgaaccgca ggtgtatacc ctgccgccga gcccggaaga aatgaccaaa 720
aaccaggtga gcctgacctg cctggtgaaa ggcttttatc cgagcgatat tgcggtggaa 780
tgggaaagca acggccagcc ggaaaacaac tataaaacca ccccgccggt gctggatagc 840
gatggcagct tttttctgta tagccgcctg accgtggata aaagccgctg gcaggaaggc 900
aacgtgttta gctgcagcgt gatgcatgaa gcgctgcata accattatac ccagaaaagc 960
ctgagcctga gcctgggcaa a 981

<210> 1320
<211> 327
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Polypeptide
<400> 1320
Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg
1 5 10 15
Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr
20 25 30
Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser
35 40 45
Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser
50 55 60
Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr
65 70 75 80
Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys
85 90 95
Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Ser Cys Pro Ala Pro
100 105 110
Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys
115 120 125
Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val
130 135 140
Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp
145 150 155 160
Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe
165 170 175
Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp
180 185 190
Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu
195 200 205
Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg
210 215 220
Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Pro Glu Glu Met Thr Lys
225 230 235 240
Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp
245 250 255
Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys
260 265 270
Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser
275 280 285
Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser
290 295 300
Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser
305 310 315 320
Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys
325

<210> 1321
<211> 975
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Polynucleotide
<400> 1321
accaaaggcc cgagcgtgtt tccgctggcg ccgtgcagcc gcagcaccag cgaaagcacc 60
gcggcgctgg gctgcctggt gaaagattat tttccggaac cggtgaccgt gagctggaac 120
agcggcgcgc tgaccagcgg cgtgcatacc tttccggcgg tgctgcagag cagcggcctg 180
tatagcctga gcagcgtggt gaccgtgccg agcagcagcc tgggcaccaa aacctatacc 240
tgcaacgtgg atcataaacc gagcaacacc aaagtggata aacgcgtgga aagcaaatat 300
ggcccgccgt gcccgccgtg cccggcgccg gaatttctgg gcggcccgag cgtgtttctg 360
tttccgccga aaccgaaaga taccctgatg attagccgca ccccggaagt gacctgcgtg 420
gtggtggatg tgagccagga agatccggaa gtgcagttta actggtatgt ggatggcgtg 480
gaagtgcata acgcgaaaac caaaccgcgc gaagaacagt ttaacagcac ctatcgcgtg 540
gtgagcgtgc tgaccgtgct gcatcaggat tggctgaacg gcaaagaata taaatgcaaa 600
gtgagcaaca aaggcctgcc gagcagcatt gaaaaaacca ttagcaaagc gaaaggccag 660
ccgcgcgaac cgcaggtgta taccctgccg ccgagcccgg aagaaatgac caaaaaccag 720
gtgagcctga cctgcctggt gaaaggcttt tatccgagcg atattgcggt ggaatgggaa 780
agcaacggcc agccggaaaa caactataaa accaccccgc cggtgctgga tagcgatggc 840
agcttttttc tgtatagcaa actgaccgtg gataaaagcc gctggcagga aggcaacgtg 900
tttagctgca gcgtgatgca tgaagcgctg cataaccatt atacccagaa aagcctgagc 960
ctgagcctgg gcaaa 975

<210> 1322
<211> 325
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Polypeptide
<400> 1322
Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr
1 5 10 15
Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro
20 25 30
Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val
35 40 45
His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser
50 55 60
Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr
65 70 75 80
Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val
85 90 95
Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe
100 105 110
Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr
115 120 125
Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val
130 135 140
Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val
145 150 155 160
Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser
165 170 175
Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu
180 185 190
Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser
195 200 205
Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro
210 215 220
Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Pro Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln
225 230 235 240
Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala
245 250 255
Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr
260 265 270
Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu
275 280 285
Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser
290 295 300
Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser
305 310 315 320
Leu Ser Leu Gly Lys
325

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1 5 10

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115

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65 70 75 80
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atcagcagcc tgcaggccga ggacgtggcc gtgtactact gccaccagta ctatagcagc 300
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<210> 1364
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<220>
<223> Synthetic Polypeptide
<400> 1364
Gln Pro Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Ala Ser Gly Thr Pro Gly Gln
1 5 10 15
Arg Val Thr Ile Ser Cys Ser Gly Ser Ser Ser Asn Ile Gly Ile Asn
20 25 30
Thr Val Asn Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Arg Thr Pro Pro Lys Leu Leu
35 40 45
Ile Tyr Thr Asn Asn Gln Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser
50 55 60
Gly Ser Lys Ser Asp Thr Ser Ala Ser Leu Ala Ile Ser Gly Leu Gln
65 70 75 80
Ser Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ala Ala Trp Asp Asp Thr Leu
85 90 95
Asn Gly Pro Leu Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Thr Val Leu Gly
100 105 110

<210> 1365
<211> 357
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Polynucleotide
<400> 1365
gaggtgcagc tggtgcagtc tgggtctgag ttgaagaagc ctggggcctc agtgaaggtc 60
tcctgcaagg cttctggata caccttcacc ggctactata tgcactgggt gcgacaggcc 120
cctggacaag ggcttgagtg gatgggatgg atcaacccta acagtggtgg cacaaactat 180
gcacagaagt ttcagggcag ggtcaccgtg accacagaca cgtccacgag cacagcctac 240
atggagctga ggagcctgag atctgacgac acggccgtct attactgtgc gagagagggt 300
gttcactcgg atgcttttga tgtgtggggc caagggacca cggtcaccgt ctcctca 357

<210> 1366
<211> 119
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Polypeptide
<400> 1366
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ser Glu Leu Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Gly Tyr
20 25 30
Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Trp Ile Asn Pro Asn Ser Gly Gly Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Val Thr Thr Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Arg Ser Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Glu Gly Val His Ser Asp Ala Phe Asp Val Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115

<210> 1367
<211> 321
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Polynucleotide
<400> 1367
gaaacgacac tcacgcagtc tccagccacc ctgtctgtgt ctccagggga aagggccacc 60
ctctcctgca gggccagtca gagtgtttac accaacttag cctggtacca acagaaacct 120
ggccaggctc ccagtctcct catctatggt gcatccagcc gggccaccgg catcccagac 180
agattcagtg gcagcgggtc tgggacagac ttcactctca ccatcagcag actggagcct 240
gaagattttg cagtgtatta ctgtcagcag tatggtagct cacatttcac tttcggccct 300
gggaccaaag tggatatcaa a 321

<210> 1368
<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Polypeptide
<400> 1368
Glu Thr Thr Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Val Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Tyr Thr Asn
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Ser Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Gly Ala Ser Ser Arg Ala Thr Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Gly Ser Ser His Phe
85 90 95
Thr Phe Gly Pro Gly Thr Lys Val Asp Ile Lys
100 105

<210> 1369
<211> 360
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Polynucleotide
<400> 1369
gaggtgcagc tggtgcagtc tggggctgag gtgaagaagc ctggggcctc agtgaaggtc 60
tcctgcaaga cttctggata caccttcacc gaccactata tccactgggt gcgacaggcc 120
cctggacaag ggcttgagtg gatgggatgg atcaacccta gcagtggtgg cacagagtat 180
gcacagaagt ttcagggcag ggtcaccatg accagggaca cgcccattag cacggcctac 240
atggatctga gcgggctgag atctgacgac acggccgttt attactgtgc gagagagact 300
atcggtggct ggaacgcttt ggacgtctgg ggccaaggga ccacggtcac cgtctcctca 360

<210> 1370
<211> 120
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Polypeptide
<400> 1370
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Thr Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp His
20 25 30
Tyr Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Trp Ile Asn Pro Ser Ser Gly Gly Thr Glu Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Pro Ile Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Asp Leu Ser Gly Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Glu Thr Ile Gly Gly Trp Asn Ala Leu Asp Val Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115 120

<210> 1371
<211> 333
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Polynucleotide
<400> 1371
cagtctgtgc tgactcagcc accctcagcg tctgggtccc ccgggcagag ggtcaccatg 60
tcttgctctg gaagcagctc caccatcggg aggcattctg taaactggta ccagcagctc 120
ccaggaacgg cccccaaact cctcatctat gctaacaatc agcggccctc aggggtccct 180
ggccgattct ctgcctccaa gtctgacacc tcagcctccc tggccatcag tgggctccgg 240
tccgaggatg aggctaatta ttactgtgca gcgtgggatg acagtctcag tggcgtgctc 300
tttggcggtg ggaccaaggt gaccgtccta ggt 333

<210> 1372
<211> 111
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Polypeptide
<400> 1372
Gln Ser Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Ala Ser Gly Ser Pro Gly Gln
1 5 10 15
Arg Val Thr Met Ser Cys Ser Gly Ser Ser Ser Thr Ile Gly Arg His
20 25 30
Ser Val Asn Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu Leu
35 40 45
Ile Tyr Ala Asn Asn Gln Arg Pro Ser Gly Val Pro Gly Arg Phe Ser
50 55 60
Ala Ser Lys Ser Asp Thr Ser Ala Ser Leu Ala Ile Ser Gly Leu Arg
65 70 75 80
Ser Glu Asp Glu Ala Asn Tyr Tyr Cys Ala Ala Trp Asp Asp Ser Leu
85 90 95
Ser Gly Val Leu Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Thr Val Leu Gly
100 105 110

<210> 1373
<211> 360
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Polynucleotide
<400> 1373
gaggtgcagc tggtggagtc tggggctgag gtgaagaagc ctggggcctc agtgaaggtc 60
tcctgcaaga cttctggata caccttcacc gaccactata tccactgggt gcgacaggcc 120
cctggacaag ggcttgagtg gatgggatgg atcaacccta gcagtggtgg cacagagtat 180
gcacagaagt ttcagggcag ggtcaccatg accagggaca cgcccattag cacggcctac 240
atggatctga gcgggctgag atctgacgac acggccgttt attactgtgc gagagagact 300
atcggtggct ggaacgcttt ggacgtctgg ggccaaggca ccctggtcac cgtctcctca 360

<210> 1374
<211> 120
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Polypeptide
<400> 1374
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Thr Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp His
20 25 30
Tyr Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Trp Ile Asn Pro Ser Ser Gly Gly Thr Glu Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Pro Ile Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Asp Leu Ser Gly Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Glu Thr Ile Gly Gly Trp Asn Ala Leu Asp Val Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120

<210> 1375
<211> 327
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Polypeptide
<400> 1375
ctgcctgtgc tgactcagcc accctcagtg tcagtggccc caggacagac ggccaggata 60
acctgtgggg gacacaagat tggaactaaa agtgtgcact ggtaccagca gaagccaggc 120
caggcccctg tactggtcgt ctatgatgat cgcgaccggc cctcagggat ccctgagcga 180
ttctctggct ccaactctgg gggcacggcc accctgacca tcagcagggt cgaagccggg 240
gatgaggccg actattactg tcaggtgtgg gatagtaata gtgatcatgt ggtgttcggc 300
ggagggacca agctgaccgt cctaagt 327

<210> 1376
<211> 109
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Polypeptide
<400> 1376
Met Pro Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Val Ala Pro Gly Gln
1 5 10 15
Thr Ala Arg Ile Thr Cys Gly Gly His Lys Ile Gly Thr Lys Ser Val
20 25 30
His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Val Leu Val Val Tyr
35 40 45
Asp Asp Arg Asp Arg Pro Ser Gly Ile Pro Glu Arg Phe Ser Gly Ser
50 55 60
Asn Ser Gly Gly Thr Ala Thr Leu Thr Ile Ser Arg Val Glu Ala Gly
65 70 75 80
Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Val Trp Asp Ser Asn Ser Asp His
85 90 95
Val Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Ser
100 105

<210> 1377
<211> 360
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Polynucleotide
<400> 1377
gaggtgcagc tggtgcagtc tggggctgat gtgaagaagc ctggggcctc agtgaaggtc 60
tcctgcaagg cttctggata caccttcacc ggctactata tacactgggt gcgacaggcc 120
cctggacaag ggcttgagtg gatgggatgg atcaacccta acagtggtgg cacaaactat 180
gcacagaagt ttcagggcag ggtcaccatg accagggaca cgtccatcag cacagcctac 240
atggagctga gcaggctgag atctgacgac acggccgtct atttttgtgt gagagaggtg 300
aaagattact attattacat ggacgtctgg ggcagaggga ccacggtcac cgtctcctca 360

<210> 1378
<211> 120
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Polypeptide
<400> 1378
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Asp Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Gly Tyr
20 25 30
Tyr Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Trp Ile Asn Pro Asn Ser Gly Gly Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Ile Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Arg Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Phe Cys
85 90 95
Val Arg Glu Val Lys Asp Tyr Tyr Tyr Tyr Met Asp Val Trp Gly Arg
100 105 110
Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115 120

<210> 1379
<211> 336
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Polynucleotide
<400> 1379
aattttatgc tgactcagcc ccactctgtg tcggaatctc cggggaagac ggttaccatc 60
tcgtgcaccc gcagcagcgg cagcattgcc agcaactccg tgcagtggta cctgcagcgc 120
ccgggcagtg cccccaccac tctgatcttt gacaataaac aaagaccgtc tggggtccct 180
gatcgcttct ctggctccat cgacagctcc tccaactctg cctccctcag catctctggg 240
ctgacgactg aggacgaggc tgactatttc tgtcagtctt atgatgacag tgagcaagtg 300
gtgttcggcg gagggaccaa gctgaccgtc ctaagt 336

<210> 1380
<211> 112
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Polypeptide
<400> 1380
Asn Phe Met Leu Thr Gln Pro His Ser Val Ser Glu Ser Pro Gly Lys
1 5 10 15
Thr Val Thr Ile Ser Cys Thr Arg Ser Ser Gly Ser Ile Ala Ser Asn
20 25 30
Ser Val Gln Trp Tyr Leu Gln Arg Pro Gly Ser Ala Pro Thr Thr Leu
35 40 45
Ile Phe Asp Asn Lys Gln Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser
50 55 60
Gly Ser Ile Asp Ser Ser Ser Asn Ser Ala Ser Leu Ser Ile Ser Gly
65 70 75 80
Leu Thr Thr Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Phe Cys Gln Ser Tyr Asp Asp
85 90 95
Ser Glu Gln Val Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Ser
100 105 110

<210> 1381
<211> 363
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Polynucleotide
<400> 1381
gaggtgcagc tggtggagtc tggggctgag gtgaagaagc ctggggcctc agtgaaggtc 60
tcctgcaagg cttctggata caccttcacc ggctactata tgcactgggt gcgacaggcc 120
cctggacaag ggcttgagtg gttggggtgg gtcaaccctc acagtggtgg cacaaactat 180
gcacagaagt ttcagggcag ggtcaccatg accagggaca cgtccatcag cacagcctac 240
atggagctga gcagactgag atctgacgac acggccgtat attactgtgc gagagagact 300
gatatctctg ctaattatca ctttgactac tggggccagg gcaccctggt caccgtctcc 360
tca 363

<210> 1382
<211> 121
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Polypeptide
<400> 1382
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Gly Tyr
20 25 30
Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Leu
35 40 45
Gly Trp Val Asn Pro His Ser Gly Gly Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Ile Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Arg Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Glu Thr Asp Ile Ser Ala Asn Tyr His Phe Asp Tyr Trp Gly
100 105 110
Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120

<210> 1383
<211> 336
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Polynucleotide
<400> 1383
cagtctgccc tgactcagcc tgcctccgtg tctgggtctc ctggacagtc gatcaccatc 60
tcctgcactg gaaccagcag tgatgttggg agttataacg ctgtctcctg gtaccaacac 120
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tctaatcggt tctctggctc caagtctggc aacacggcct ccctgacaat ctctgggctc 240
cgggctgagg acgaggctga ttattattgt gcaacatggg atgacagcct gaaaggtccg 300
gtgttcggcg gagggaccaa gctgaccgtc ctgggt 336

<210> 1384
<211> 113
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Polypeptide
<400> 1384
Gln Ser Ala Leu Thr Gln Pro Ala Ser Val Ser Gly Ser Pro Gly Gln
1 5 10 15
Ser Ile Thr Ile Ser Cys Thr Gly Thr Ser Ser Asp Val Gly Ser Tyr
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Asn Ala Val Ser Trp Tyr Gln His His Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu
35 40 45
Met Ile Tyr Glu Val Ser Lys Arg Pro Ser Gly Val Ser Asn Arg Phe
50 55 60
Ser Gly Ser Lys Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr Ile Ser Gly Leu
65 70 75 80
Arg Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ala Thr Trp Asp Asp Ser
85 90 95
Leu Lys Gly Pro Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly
100 105 110
Glu

<210> 1385
<211> 360
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Polynucleotide
<400> 1385
gaggtgcagc tggtgcagtc tggggctgag gtgaagaagc ctggggcctc agtgaaggtc 60
tcctgcaagg cttctggata caccttcacc ggctactata tgcactgggt gcgacaggcc 120
cctggacaag ggcttgaatg gatgggatgg atcaacccta aaactggtga cacaaactat 180
gcacagaagt ttcagggcag ggtcgccttg agcagggaca cgtccttcaa cacagcctac 240
atggacctga gcagcctcag atctgacgac acggccgtct attactgtgc gagagagggc 300
ctgtcgacca gcagtcccct tgactactgg ggccagggaa ccctggtcac cgtctcctca 360

<210> 1386
<211> 120
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Polypeptide
<400> 1386
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Gly Tyr
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Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
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Gly Trp Ile Asn Pro Lys Thr Gly Asp Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Ala Leu Ser Arg Asp Thr Ser Phe Asn Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Asp Leu Ser Ser Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
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Ala Arg Glu Gly Leu Ser Thr Ser Ser Pro Leu Asp Tyr Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120

<210> 1387
<211> 327
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Polynucleotide
<400> 1387
cagcctgggc tgactcagcc accctcagtg tcagtggccc caggacagtc ggccaagatt 60
acctgtggag aaaacgaact tgcaacaaat attgtacact ggtaccagca gaagccaggc 120
caggcccctg tgctggtcat ctatcatgat aacgaccggc cctcagggat ccctgagcga 180
ttctctggct ccaacgctgg gaacacggcc accctgacca tcagcagggt cgaagccggg 240
gatgaggccg acttttactg tcagctgtgg gatagtgcta gtgatcaagt ggtcttcggc 300
ggagggacca cgttgaccgt cctaggt 327

<210> 1388
<211> 109
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Polypeptide
<400> 1388
Gln Pro Gly Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Val Ala Pro Gly Gln
1 5 10 15
Ser Ala Lys Ile Thr Cys Gly Glu Asn Glu Leu Ala Thr Asn Ile Val
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His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Val Leu Val Ile Tyr
35 40 45
His Asp Asn Asp Arg Pro Ser Gly Ile Pro Glu Arg Phe Ser Gly Ser
50 55 60
Asn Ala Gly Asn Thr Ala Thr Leu Thr Ile Ser Arg Val Glu Ala Gly
65 70 75 80
Asp Glu Ala Asp Phe Tyr Cys Gln Leu Trp Asp Ser Ala Ser Asp Gln
85 90 95
Val Val Phe Gly Gly Gly Thr Thr Leu Thr Val Leu Gly
100 105

<210> 1389
<211> 363
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Polynucleotide
<400> 1389
gaggtgcagc tggtgcagtc aggggctgag gtgaagaggc ctggggcctc attgaaggtt 60
tcctgcaagg catctggata caccttcacc agccactata tacactgggt gcgacaggcc 120
cccggacaag ggcttgagtg gatgggatgg atcaacactg gcaatggtga cacaagatat 180
tcacagaggt tccagggcag agtcaccgtt accagggaca catccgcgag cacagtctac 240
atggaactga gcagcctgag atctgaagac acggccgtgt attactgtgc gagagagtct 300
agcagcagct ggtttgttgc ttttgatgtc tggggccaag ggaccacggt caccgtctcc 360
tca 363

<210> 1390
<211> 121
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Polypeptide
<400> 1390
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Arg Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Leu Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser His
20 25 30
Tyr Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Trp Ile Asn Thr Gly Asn Gly Asp Thr Arg Tyr Ser Gln Arg Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Val Thr Arg Asp Thr Ser Ala Ser Thr Val Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Glu Ser Ser Ser Ser Trp Phe Val Ala Phe Asp Val Trp Gly
100 105 110
Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115 120

<210> 1391
<211> 327
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Polynucleotide
<400> 1391
cagcctgtgc tgactcagcc accctcggtg tcattggccc caggacagac ggccaggatt 60
acctgttcgg aaaagaacat tcgaagtaaa agagtgcact ggtaccagca gaagccaggc 120
caggcccctg tcctggtcat gtattctgat aacggccggc gctcagggat ccctgaccga 180
ttttctggct ccaactctgg gaacacggcc accctgacca tcaccagggt cgaagccggt 240
gatgagggcg acttttactg tcaggtgtgg gatccgatta ctgatcaggt ggttttcggc 300
ggagggacca agctgaccgt cctaggt 327

<210> 1392
<211> 109
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Polypeptide
<400> 1392
Gln Pro Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Leu Ala Pro Gly Gln
1 5 10 15
Thr Ala Arg Ile Thr Cys Ser Glu Lys Asn Ile Arg Ser Lys Arg Val
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Val Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly
100 105

<210> 1393
<211> 372
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Polynucleotide
<400> 1393
caggtgcagc tggtgcagtc tggggctgag gtgaagcagc ctgggtcctc agtgaaggtc 60
tcctgtaagg cttctggata caccttcacc ggctactata tgcactgggt gcgacaggcc 120
cctggagaag ggcttgagtg gctgggatgg atcaaccctc acagtggtgg cacaaactat 180
gcacagaagt tccagggcag agtcacgatt accgcggaca aatccacgag cacagcctac 240
atggagctga gcagcctgag atctgaggac acggctgtgt attactgtgc gagggagatt 300
gtggtggtga ctgctccggc tgctgcggct atggacgtct ggggccaagg caccctggtc 360
accgtctcct ca 372

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<213> Artificial Sequence
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<223> Synthetic Polypeptide
<400> 1394
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1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Gly Tyr
20 25 30
Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Glu Gly Leu Glu Trp Leu
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Gly Trp Ile Asn Pro His Ser Gly Gly Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
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Ala Arg Glu Ile Val Val Val Thr Ala Pro Ala Ala Ala Ala Met Asp
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Val Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
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caggctgagg acgaggctga ttattactgc agttcataca caaccagcgg cacttttgtc 300
ttcggaagtg ggaccaaggt caccgtccta ggt 333

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1 5 10 15
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20 25 30
Asp Arg Val Ser Trp Tyr Gln Gln Pro Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu
35 40 45
Ile Leu Tyr Asp Val His Asp Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe
50 55 60
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65 70 75 80
Gln Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ser Ser Tyr Thr Thr Ser
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100 105 110

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gcacagaagt ttcagggcag ggtcaccgtg accacagaca cgtccaacag cacagcctac 240
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tcttca 366

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ttctctggct ccaactctgg gaacacggcc accctgacca tcaccagggt cgaagccggg 240
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50 55 60
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65 70 75 80
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gcacagaagt ttcagggcag ggtcaccatg accagggaca cgcccattag cacggcctac 240
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atcggtggct ggaacgcttt ggacgtctgg ggccaaggaa ccctggtcac cgtctcctca 360

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ttcggcggag ggaccaaggt gaccgtccta ggt 333

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<400> 1463
Asp Asp Ser
1

<210> 1464
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligopeptide
<400> 1464
Gln Leu Trp Asp Gly Gly Ser Asp Val Val
1 5 10

<210> 1465
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligopeptide
<400> 1465
Gly Tyr Thr Phe Thr Asp His Tyr
1 5

<210> 1466
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligopeptide
<400> 1466
Ile Asn Pro Ser Ser Gly Gly Thr
1 5

<210> 1467
<211> 13
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligopeptide
<400> 1467
Ala Arg Glu Thr Ile Gly Gly Trp Asn Ala Leu Asp Val
1 5 10

<210> 1468
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligopeptide
<400> 1468
Ser Ser Asn Ile Gly Ile Asn Thr
1 5

<210> 1469
<211> 3
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligopeptide
<400> 1469
Thr Asn Asn
1

<210> 1470
<211> 11
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligopeptide
<400> 1470
Ala Ala Trp Asp Asp Thr Leu Asn Gly Pro Leu
1 5 10

<210> 1471
<211> 390
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Polynucleotide
<400> 1471
caggtgcagc tgttggagtc tgggggaggc gtggtccagc ctgggaggtc cctgagactc 60
tcctgtgcag cctctggatt caccttcagt aactatggca tgcactgggt ccgccaggct 120
ccaggcaagg ggctggagtg ggtggcaatt atatcatttg atggaagtaa aaaatattat 180
gcaaactccg tgaagggccg atccaccatc tccagagaca attccaagaa cacgctgtct 240
ctgcaaatga acagcctggg acctgaggac acggctctat attactgtgc gaaactgccc 300
tccccgtatt actttgatag tcggttcgtg tgggtcgccg ccagcgcatt tcacttctgg 360
ggccagggaa tcctggtcac cgtctcttca 390

<210> 1472
<211> 130
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Polypeptide
<400> 1472
Gln Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asn Tyr
20 25 30
Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Ile Ile Ser Phe Asp Gly Ser Lys Lys Tyr Tyr Ala Asn Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Ser Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Ser
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Gly Pro Glu Asp Thr Ala Leu Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Lys Leu Pro Ser Pro Tyr Tyr Phe Asp Ser Arg Phe Val Trp Val
100 105 110
Ala Ala Ser Ala Phe His Phe Trp Gly Gln Gly Ile Leu Val Thr Val
115 120 125
Ser Ser
130

<210> 1473
<211> 110
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic polypeptide
<400> 1473
Asn Phe Met Leu Thr Gln Pro Pro Ser Ala Ser Gly Thr Pro Gly Gln
1 5 10 15
Arg Val Thr Ile Ser Cys Ser Gly Ser Ser Ser Asn Ile Gly Gly Asn
20 25 30
Thr Val His Trp Phe Gln Gln Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu Leu
35 40 45
Ile Tyr Thr Asn Ser Leu Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser
50 55 60
Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Ser Leu Ala Ile Ser Gly Leu Gln
65 70 75 80
Ser Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ala Ala Trp Asp Asp Ser Leu
85 90 95
Asn Gly Gln Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu
100 105 110

<210> 1474
<211> 330
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Polynucleotide
<400> 1474
aattttatgc tgactcagcc accctcagcg tctgggaccc ccgggcagag ggtcaccatc 60
tcttgctctg gaagcagctc caacatcgga ggtaatactg tacactggtt ccagcagctc 120
ccaggaacgg cccccaaact cctcatctat actaatagtc tgcggccctc aggggtccct 180
gaccgattct ctggctccaa gtctggcacc tcagcctccc tggccatcag tgggctccag 240
tctgaggatg aggctgatta ttactgtgca gcatgggata acagcctaaa tggtcaggtg 300
ttcggcggag ggaccaagct gaccgtccta 330

<210> 1475
<211> 110
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Polypeptide
<400> 1475
Asn Phe Met Leu Thr Gln Pro Pro Ser Ala Ser Gly Thr Pro Gly Gln
1 5 10 15
Arg Val Thr Ile Ser Cys Ser Gly Ser Ser Ser Asn Ile Gly Gly Asn
20 25 30
Thr Val His Trp Phe Gln Gln Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu Leu
35 40 45
Ile Tyr Thr Asn Ser Leu Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser
50 55 60
Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Ser Leu Ala Ile Ser Gly Leu Gln
65 70 75 80
Ser Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ala Ala Trp Asp Asn Ser Leu
85 90 95
Asn Gly Gln Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu
100 105 110

<210> 1476
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic oligopeptide
<400> 1476
Gly Phe Thr Phe Ser Asn Tyr Gly
1 5

<210> 1477
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic oligopeptide
<400> 1477
Ile Ser Phe Asp Gly Ser Lys Lys
1 5

<210> 1478
<211> 25
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic oligopeptide
<400> 1478
Cys Ala Lys Leu Pro Ser Pro Tyr Tyr Phe Asp Ser Arg Phe Val Trp
1 5 10 15
Val Ala Ala Ser Ala Phe His Phe Trp
20 25

<210> 1479
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic oligopeptide
<400> 1479
Ser Ser Asn Ile Gly Gly Asn Thr
1 5

<210> 1480
<211> 3
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic oligopeptide
<400> 1480
Thr Asn Ser
1

<210> 1481
<211> 13
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic oligopeptide
<400> 1481
Cys Ala Ala Trp Asp Asp Ser Leu Asn Gly Gln Val Phe
1 5 10

<210> 1482
<211> 13
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 1453
<400> 1482
Cys Ala Ala Trp Asp Asn Ser Leu Asn Gly Gln Val Phe
1 5 10

<210> 1483
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligopeptide
<400> 1483
Gly Asn Thr Asn Arg Pro Ser
1 5

<210> 1484
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
<400> 1484
Gly Gly Gly Gly Ser
1 5

<210> 1485
<211> 372
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Variable heavy chain of Ab-14
<400> 1485
caggtgcagc tggtgcagtc tggagctgag gtgaagaagc ctggggcctc agtgaaggtc 60
tcctgcaagg cttctggtta cacctttacc agctatggta tcagctgggt gcgacaggcc 120
cctggacaag ggcttgagtg gatgggatgg atcagcgctt acaatggtaa cacaaactat 180
gcacagaagc tccagggcag agtcaccatg accacagaca catccacgag cacagcctac 240
atggagctga ggagcctgag atctgacgac acggccgtgt attactgtgc gagagctcta 300
cctagtggga ctatactggt cggaggttgg ttcgacccct ggggccaggg aaccctggtc 360
accgtctcct ca 372

<210> 1486
<211> 124
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Variable heavy chain of Ab-14
<400> 1486
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Gly Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Trp Ile Ser Ala Tyr Asn Gly Asn Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Leu
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Thr Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Arg Ser Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Ala Leu Pro Ser Gly Thr Ile Leu Val Gly Gly Trp Phe Asp
100 105 110
Pro Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120

<210> 1487
<211> 333
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Variable light chain of Ab-14
<400> 1487
aattttatgc tgactcagcc ccactctgtg tcggagtctc cggggaagac ggtaaccatc 60
tcctgcaccc gcagcagtgg caacattgcc agcaattatg tgcagtggta ccaacagcgc 120
ccgggcagtg cccccaccac tgtgatctat gaggataacc aaagaccctc tggggtccct 180
gatcggttct ctggctccat cgacagctcc tccaactctg cctccctcac catctctgga 240
ctgaagactg aggacgaggc tgactactac tgtcagtctt atgatagcag caatctttgg 300
gtgttcggcg gagggaccaa gctgaccgtc cta 333

<210> 1488
<211> 111
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Variable light chain of Ab-14
<400> 1488
Asn Phe Met Leu Thr Gln Pro His Ser Val Ser Glu Ser Pro Gly Lys
1 5 10 15
Thr Val Thr Ile Ser Cys Thr Arg Ser Ser Gly Asn Ile Ala Ser Asn
20 25 30
Tyr Val Gln Trp Tyr Gln Gln Arg Pro Gly Ser Ala Pro Thr Thr Val
35 40 45
Ile Tyr Glu Asp Asn Gln Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser
50 55 60
Gly Ser Ile Asp Ser Ser Ser Asn Ser Ala Ser Leu Thr Ile Ser Gly
65 70 75 80
Leu Lys Thr Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Ser Tyr Asp Ser
85 90 95
Ser Asn Leu Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu
100 105 110

<210> 1489
<211> 372
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Variable heavy chain of Ab-16
<400> 1489
gaggtgcagc tggtgcagtc tgggggaggc gtggtccagc ctgggaggtc cctgagactc 60
tcctgtgcag cctctggatt cacctttagc agctatgccc tgagctgggt ccgccaggct 120
ccagggaagg ggctggagtg ggtctcagct attagtggtg gtggtggtag cacatactac 180
gcagactccg tgaagggccg gttcaccatc tccagagaca attccaagaa cacgctgtat 240
ctgcaaatga acagcctgag agccgaggac acggccgtat attactgtgc gaaagacgtg 300
tttccagaga ctttttcgat gaactacggt atggacgtct ggggccaagg aaccctggtc 360
accgtctcct ca 372

<210> 1490
<211> 124
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Variable heavy chain Ab-16
<400> 1490
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Ala Leu Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Ala Ile Ser Gly Gly Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Lys Asp Val Phe Pro Glu Thr Phe Ser Met Asn Tyr Gly Met Asp
100 105 110
Val Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120

<210> 1491
<211> 324
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Variable light chain of Ab-16
<400> 1491
tcttctgagc tgactcagga ccctgctgtg tctgtggcct tgggacagac agtcaggatc 60
acatgccaag gagacagcct cagaagctat tatgcaagct ggtaccagca gaagccagga 120
caggcccctg tacttgtcat ctatggtaaa aacaaccggc cctcagggat cccagaccga 180
ttctctggct ccagctcagg aaacacagct tccttgacca tcactggggc tcaggcggaa 240
gatgaggctg actattactg taactcccgg gacagcagtg gtaaccatta tgtcttcgga 300
actgggacca aggtcaccgt ccta 324

<210> 1492
<211> 108
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Variable light chain of Ab-16
<400> 1492
Ser Ser Glu Leu Thr Gln Asp Pro Ala Val Ser Val Ala Leu Gly Gln
1 5 10 15
Thr Val Arg Ile Thr Cys Gln Gly Asp Ser Leu Arg Ser Tyr Tyr Ala
20 25 30
Ser Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Val Leu Val Ile Tyr
35 40 45
Gly Lys Asn Asn Arg Pro Ser Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser
50 55 60
Ser Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr Ile Thr Gly Ala Gln Ala Glu
65 70 75 80
Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Asn Ser Arg Asp Ser Ser Gly Asn His
85 90 95
Tyr Val Phe Gly Thr Gly Thr Lys Val Thr Val Leu
100 105

<210> 1493
<211> 384
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Variable heavy chain of Ab-22
<400> 1493
caggtgcagc tggtgcagtc tgggggaggc gtggtacagc ctggggggtc cctgagactc 60
tcctgtgcag cctctggatt cacctttgat gattatgcca tgcactgggt ccgtcaagct 120
ccagggaagg gtctggagtg ggtctctctt attagtgggg atggtggtag cacatactat 180
gcagactctg tgaagggccg attcaccatc tccagagaca acagcaaaaa ctccctgtat 240
ctgcaaatga acagtctgag aactgaggac accgccttgt attactgtgc aaaagtgctc 300
ctcccctgta gtagtaccag ctgctatgga agcgtcggtg cttttgatat ctggggccaa 360
gggaccacgg tcaccgtctc ctca 384

<210> 1494
<211> 128
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Variable heavy chain of Ab-22
<400> 1494
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asp Asp Tyr
20 25 30
Ala Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Leu Ile Ser Gly Asp Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Ser Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Thr Glu Asp Thr Ala Leu Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Lys Val Leu Leu Pro Cys Ser Ser Thr Ser Cys Tyr Gly Ser Val
100 105 110
Gly Ala Phe Asp Ile Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115 120 125

<210> 1495
<211> 324
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Variable light chain Ab-22
<400> 1495
taggacgatg agctcggtcc cagctccgaa gacataatga tcactattat tatcccacac 60
ctgacagtaa taatcggcct catcaccggc ttcgaccctg ctgatggtca gggtggccgt 120
gttcccagag ttggagccag agaatcgctc agagatccct gagggccggt ccctatcaga 180
gtagatgacc aacgcagggg cctggcctgg cttctgctgg taccagtgca cactcttcct 240
tccaatgtcg cttcccccac aggtaatcct ggccgtcttt cctggggcca ctgacactga 300
gggtgcctga gtcagcacag gcag 324

<210> 1496
<211> 108
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Variable light chain of Ab-22
<400> 1496
Leu Pro Val Leu Thr Gln Ala Pro Ser Val Ser Val Ala Pro Gly Lys
1 5 10 15
Thr Ala Arg Ile Thr Cys Gly Gly Ser Asp Ile Gly Arg Lys Ser Val
20 25 30
His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Ala Leu Val Ile Tyr
35 40 45
Ser Asp Arg Asp Arg Pro Ser Gly Ile Ser Glu Arg Phe Ser Gly Ser
50 55 60
Asn Ser Gly Asn Thr Ala Thr Leu Thr Ile Ser Arg Val Glu Ala Gly
65 70 75 80
Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Val Trp Asp Asn Asn Ser Asp His
85 90 95
Tyr Val Phe Gly Ala Gly Thr Glu Leu Ile Val Leu
100 105

<210> 1497
<211> 351
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Variable heavy chain of Ab-30
<400> 1497
caggtgcagc tggtgcagtc tgggggaagt gtggtacggc ctggggaatc cctcagactc 60
tcctgtgtag cctctggatt catctttgat aattatgaca tgagttgggt ccgccaagtt 120
ccagggaagg ggctggagtg ggtctctcgt gttaattgga atggtggtag cacaacttat 180
gcagacgctg tgaagggccg attcaccatc tccagagaca acaccaagaa ctccctgtat 240
ctacaaatga acaacctgag agccgaagac acggccgtgt attactgtgt gcgcgagttt 300
gtcggtgctt atgatctctg gggccagggg accacggtca ccgtctcctc a 351

<210> 1498
<211> 117
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Variable heavy chain of Ab-30
<400> 1498
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Gly Ser Val Val Arg Pro Gly Glu
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Val Ala Ser Gly Phe Ile Phe Asp Asn Tyr
20 25 30
Asp Met Ser Trp Val Arg Gln Val Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Arg Val Asn Trp Asn Gly Gly Ser Thr Thr Tyr Ala Asp Ala Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Thr Lys Asn Ser Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Asn Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Val Arg Glu Phe Val Gly Ala Tyr Asp Leu Trp Gly Gln Gly Thr Thr
100 105 110
Val Thr Val Ser Ser
115

<210> 1499
<211> 327
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Variable light chain of Ab-30
<400> 1499
cagtctgccc tgactcagcc tgcctccgtg tctgggtctc ctggacagtc gatcaccatc 60
tcctgcactg gaaccagcag tgacgttggt ggttataact atgtctcctg gtaccaacaa 120
cacccaggca aagcccccaa actcatgatt tatgatgtca gtaatcggcc ctcaggggtt 180
tctaatcgct tctctggctc caagtctggc aacacggcct ccctgaccat ctctgggctc 240
caggctgagg acgaggctga ttattactgc agctcatata caagcagcac tctgccgttc 300
ggcggaggga ccaagctgac cgtccta 327

<210> 1500
<211> 109
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Variable light chain of Ab-30
<400> 1500
Gln Ser Ala Leu Thr Gln Pro Ala Ser Val Ser Gly Ser Pro Gly Gln
1 5 10 15
Ser Ile Thr Ile Ser Cys Thr Gly Thr Ser Ser Asp Val Gly Gly Tyr
20 25 30
Asn Tyr Val Ser Trp Tyr Gln Gln His Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu
35 40 45
Met Ile Tyr Asp Val Ser Asn Arg Pro Ser Gly Val Ser Asn Arg Phe
50 55 60
Ser Gly Ser Lys Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr Ile Ser Gly Leu
65 70 75 80
Gln Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ser Ser Tyr Thr Ser Ser
85 90 95
Thr Leu Pro Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu
100 105

<210> 1501
<211> 363
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Variable heavy chain of Ab-31
<400> 1501
caggtgcagc tggtgcagtc tggggctgag gtgaagaagc caggggccac agtgaaggtc 60
tcctgcaagg tttttggaga caccttccgc ggcctctata tacactgggt gcgacaggcc 120
cctggacaag ggcttgagtg gatgggaggg atcatcccta tctttggtac agcaaactac 180
gcacagaagt tccagggcag agtcacgatt accacggacg aatccacgag cacagcctac 240
atggagctga gcagcctgag atctgaggac acggccgtgt attactgtgc gagcggacta 300
cgttggggga tctggggctg gttcgacccc tggggccagg gcaccctggt caccgtctcc 360
tca 363

<210> 1502
<211> 121
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Variable heavy chain of Ab-31
<400> 1502
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Thr Val Lys Val Ser Cys Lys Val Phe Gly Asp Thr Phe Arg Gly Leu
20 25 30
Tyr Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Gly Ile Ile Pro Ile Phe Gly Thr Ala Asn Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Thr Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Ser Gly Leu Arg Trp Gly Ile Trp Gly Trp Phe Asp Pro Trp Gly
100 105 110
Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120

<210> 1503
<211> 321
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Variable light chain of Ab-31
<400> 1503
gaaattgtgt tgacgcagtc tccagccacc ctgtctttgt ctccagggga aagagccacc 60
ctctcctgca gggccagtca gagtattggc aacagcttag cctggtacca gcagaaacct 120
ggccaggctc ccaggctcct catgtatggt gcatccagca gggccactgg catcccagac 180
aggttcagtg gcagtggggc tgggacagac ttcactctca ccatcagcag cctagagcct 240
gaagattttg caacgtatta ctgtcagcag catactatcc caacattctc tttcggccct 300
gggaccaaag tggaagtcaa a 321

<210> 1504
<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Variable light chain of Ab-31
<400> 1504
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Gly Asn Ser
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Met
35 40 45
Tyr Gly Ala Ser Ser Arg Ala Thr Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ala Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln His Thr Ile Pro Thr Phe
85 90 95
Ser Phe Gly Pro Gly Thr Lys Val Glu Val Lys
100 105

<210> 1505
<211> 363
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Variable heavy chain of Ab-32
<400> 1505
gaggtgcagc tggtgcagtc tggggctgag ctgaagaagc ctgggtcctc ggtgaaggtc 60
tcctgcaagg cttttggagg caccttcagt gacaatgcta tcagctgggt gcgacaggcc 120
cctggacaag ggcctgagtg gatggggggc atcattccta tctttggaaa accaaactac 180
gcacagaagt tccagggcag agtcacgatt accgcggacg aatccacgag cactgcctac 240
atggtcctga gcagcctgag atctgaggac acggccgtat attactgtgc gagaactatg 300
gttcggggct ttcttggggt tatggacgtc tggggccaag ggaccacggt caccgtctcc 360
tca 363

<210> 1506
<211> 121
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Variable heavy chain of Ab-32
<400> 1506
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Leu Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Phe Gly Gly Thr Phe Ser Asp Asn
20 25 30
Ala Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Pro Glu Trp Met
35 40 45
Gly Gly Ile Ile Pro Ile Phe Gly Lys Pro Asn Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Val Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Thr Met Val Arg Gly Phe Leu Gly Val Met Asp Val Trp Gly
100 105 110
Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115 120

<210> 1507
<211> 321
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Variable light chain of Ab-32
<400> 1507
gatattgtga tgacccagac tccatccttc ctgtccgcat ccataggaga cagagtcacc 60
atcacttgcc gggccagtca gggcattggc agttatttag cctggtatca gcaaagacca 120
ggggaagccc ctaagctcct gatctatgct gcatcgactt tgcaaagtgg agtcccatca 180
aggttcagcg gcagtggatc tgggacggac ttcactctca caatcagcaa cctgcagcct 240
gaagattttg caacttatta ctgtcaacag cttaataatt acccgatcac cttcggccaa 300
gggacacgac tggagattaa a 321

<210> 1508
<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Variable light chain of Ab-32
<400> 1508
Asp Ile Val Met Thr Gln Thr Pro Ser Phe Leu Ser Ala Ser Ile Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Gly Ser Tyr
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Arg Pro Gly Glu Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ala Ala Ser Thr Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Asn Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Leu Asn Asn Tyr Pro Ile
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Arg Leu Glu Ile Lys
100 105

<210> 1509
<211> 375
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Variable heavy chain of Ab-38
<400> 1509
caggtgcagc tggtgcagtc tgggggaggc ttggtacagc ctggggggtc cctgagactc 60
tcctgtgcag cctctggatt cacctttagc agctatgcca tgagctgggt ccgccaggct 120
ccagggaagg ggctggagtg ggtctcagct attagtggta gtggtggtag cacatactac 180
gcagactccg tgaagggccg gttcaccatc tccagagaca attccaagaa cacgctgtat 240
ctgcaaatga acagcctgag agccgaggac acggccgtat attactgtgc gaaagatcag 300
ttcgttacga tttttggagt gccaagatac ggtatggacg tctggggcca agggaccacg 360
gtcaccgtct cctca 375

<210> 1510
<211> 125
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Variable heavy chain of Ab-38
<400> 1510
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Ala Ile Ser Gly Ser Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Lys Asp Gln Phe Val Thr Ile Phe Gly Val Pro Arg Tyr Gly Met
100 105 110
Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115 120 125

<210> 1511
<211> 315
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Variable light chain of Ab-38
<400> 1511
cagtctgccc tgactcagcc accctcagtg tccgtgtccc caggacagac agccaacatc 60
ccctgctctg gagataaatt ggggaataaa tatgcttact ggtatcagca gaagccaggc 120
cagtcccctg tactgctcat ctatcaagat atcaagcggc cctcaaggat ccctgagcga 180
ttctctggct ccaactctgc ggacacagcc actctgacca tcagcgggac ccaggctatg 240
gatgaggctg actattactg tcagacgtgg gacaacagcg tggtcttcgg cggcgggacc 300
aagctgaccg tcctc 315

<210> 1512
<211> 105
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Variable light chain of Ab-38
<400> 1512
Gln Ser Ala Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Val Ser Pro Gly Gln
1 5 10 15
Thr Ala Asn Ile Pro Cys Ser Gly Asp Lys Leu Gly Asn Lys Tyr Ala
20 25 30
Tyr Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Val Leu Leu Ile Tyr
35 40 45
Gln Asp Ile Lys Arg Pro Ser Arg Ile Pro Glu Arg Phe Ser Gly Ser
50 55 60
Asn Ser Ala Asp Thr Ala Thr Leu Thr Ile Ser Gly Thr Gln Ala Met
65 70 75 80
Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Thr Trp Asp Asn Ser Val Val Phe
85 90 95
Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu
100 105

<210> 1513
<211> 360
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Variable heavy chain of Ab-42
<400> 1513
caggtgcagc tggtgcagtc tggggctgag gtgaagaagc ctgggtcctc ggtgaaggtc 60
tcctgcaagg cttctggagg caccttcagc agctatgcta tcagctgggt gcgacaggcc 120
cctggacaag ggcttgagtg gatgggaggg atcatcccta tctttggtac agcaaactac 180
gcacagaagt tccagggcag agtcacgatt accgcggaca aatccacgag cacagcctac 240
atggagctga gcagcctgag atctgaggac acggccgtct attactgtgc gagagggcgt 300
caaatgttcg gtgcgggaat tgatttctgg ggcccgggca ccctggtcac cgtctcctca 360

<210> 1514
<211> 120
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Variable heavy chain of Ab-42
<400> 1514
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Ala Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Gly Ile Ile Pro Ile Phe Gly Thr Ala Asn Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Gly Arg Gln Met Phe Gly Ala Gly Ile Asp Phe Trp Gly Pro
100 105 110
Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120

<210> 1515
<211> 336
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Variable light chain of Ab-42
<400> 1515
aattttatgc tgactcagcc ccactctgtg tcggagtctc cggggaagac ggtaaccatc 60
tcctgcaccc gcagcagtgg cagcattgac agcaactatg tgcagtggta ccagcagcgc 120
ccgggcagcg cccccaccac tgtgatctat gaggataacc aaagaccctc tggggtccct 180
gatcggttct ctggctccat cgacagctcc tccaactctg cctccctcac catctctgga 240
ctgaagactg aggacgaggc tgactactac tgtcagtctt atgatagcaa caatcgtcat 300
gtgatattcg gcggagggac caagctgacc gtccta 336

<210> 1516
<211> 112
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Variable light chain of Ab-42
<400> 1516
Asn Phe Met Leu Thr Gln Pro His Ser Val Ser Glu Ser Pro Gly Lys
1 5 10 15
Thr Val Thr Ile Ser Cys Thr Arg Ser Ser Gly Ser Ile Asp Ser Asn
20 25 30
Tyr Val Gln Trp Tyr Gln Gln Arg Pro Gly Ser Ala Pro Thr Thr Val
35 40 45
Ile Tyr Glu Asp Asn Gln Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser
50 55 60
Gly Ser Ile Asp Ser Ser Ser Asn Ser Ala Ser Leu Thr Ile Ser Gly
65 70 75 80
Leu Lys Thr Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Ser Tyr Asp Ser
85 90 95
Asn Asn Arg His Val Ile Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu
100 105 110

<210> 1517
<211> 354
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Variable heavy chain of Ab-46
<400> 1517
gaggtgcagc tggtggagtc tggggctgaa gtaaagaagc ctgggtcctc ggtgaaagtc 60
tcctgcaagg tttcaggagg cacattcggc acctatgctc tcaactgggt gcgccaggcc 120
cctggacaag ggcttgagtg gatgggaagg atcgtccctc tcattggtct agtaaactac 180
gcacataact ttgagggcag aatctcgatt accgcggaca agtccacggg cacagcctac 240
atggaactga gcaacctgag atctgacgac acggccgtgt attactgtgc gagagaggtc 300
tacggtggta actccgacta ctggggccag ggaaccctgg tcaccgtctc ctca 354

<210> 1518
<211> 118
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Variable heavy chain of Ab-46
<400> 1518
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Val Ser Gly Gly Thr Phe Gly Thr Tyr
20 25 30
Ala Leu Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Arg Ile Val Pro Leu Ile Gly Leu Val Asn Tyr Ala His Asn Phe
50 55 60
Glu Gly Arg Ile Ser Ile Thr Ala Asp Lys Ser Thr Gly Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Asn Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Glu Val Tyr Gly Gly Asn Ser Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Leu Val Thr Val Ser Ser
115

<210> 1519
<211> 330
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Variable light chain of Ab-46
<400> 1519
aattttatgc tgactcagcc ccactcagtg tcggagtctc cggggaagac ggtaaccatc 60
tcctgcactc gcagtagtgg caacattggc accaactatg tgcagtggta ccagcagcgc 120
ccgggcagtg cccccgtcgc tttgatctac gaggattatc gaagaccctc tggggtccct 180
gatcggttct ctggctccat cgacagctcc tccaactctg cctccctcat catctctgga 240
ctgaagcctg aggacgaggc tgactactac tgtcagtctt atcatagcag cggttgggaa 300
ttcggcggag ggaccaagct gaccgtcctc 330

<210> 1520
<211> 110
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Variable light chain of Ab-46
<400> 1520
Asn Phe Met Leu Thr Gln Pro His Ser Val Ser Glu Ser Pro Gly Lys
1 5 10 15
Thr Val Thr Ile Ser Cys Thr Arg Ser Ser Gly Asn Ile Gly Thr Asn
20 25 30
Tyr Val Gln Trp Tyr Gln Gln Arg Pro Gly Ser Ala Pro Val Ala Leu
35 40 45
Ile Tyr Glu Asp Tyr Arg Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser
50 55 60
Gly Ser Ile Asp Ser Ser Ser Asn Ser Ala Ser Leu Ile Ile Ser Gly
65 70 75 80
Leu Lys Pro Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Ser Tyr His Ser
85 90 95
Ser Gly Trp Glu Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu
100 105 110

<210> 1521
<211> 360
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Variable heavy chain of Ab-50
<400> 1521
caggtgcagc tggtgcagtc tggaggtgag gtgaagaagc cgggggcctc agtgaaggtc 60
tcctgcaagg cttctggtta caccttgagc agtcatggta taacctgggt gcgacaggcc 120
cctggacaag ggcttgagtg gatgggatgg atcagcgctc acaatggtca cgctagcaat 180
gcacagaagg tggaggacag agtcactatg actactgaca catccacgaa cacagcctac 240
atggaactga ggagcctgac agctgacgac acggccgtgt attactgtgc gagagtacat 300
gctgccctct actatggtat ggacgtctgg ggccaaggaa ccctggtcac cgtctcctca 360

<210> 1522
<211> 120
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Variable heavy chain of Ab-50
<400> 1522
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Gly Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Leu Ser Ser His
20 25 30
Gly Ile Thr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Trp Ile Ser Ala His Asn Gly His Ala Ser Asn Ala Gln Lys Val
50 55 60
Glu Asp Arg Val Thr Met Thr Thr Asp Thr Ser Thr Asn Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Arg Ser Leu Thr Ala Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Val His Ala Ala Leu Tyr Tyr Gly Met Asp Val Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120

<210> 1523
<211> 324
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Variable light chain of Ab-50
<400> 1523
cagtctgtgc tgactcagcc accctcggtg tcagtggccc caggacagac ggccaggatt 60
acctgtgggg gaaacaacat tggaagtaaa ggtgtgcact ggtatcagca gaagccaggc 120
caggcccctg tactggtcgt ctatgatgat agtgaccggc cctcagggat ccctgagcga 180
ttctctggct ccaactctgg gaacacggcc accctgacca tcagcagggt cgaagccggg 240
gatgaggccg actattactg tcaggtgtgg gatagtagta gtgatcattg ggtgttcggc 300
ggagggacca agctgaccgt ccta 324

<210> 1524
<211> 108
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Variable light chain of Ab-50
<400> 1524
Gln Ser Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Val Ala Pro Gly Gln
1 5 10 15
Thr Ala Arg Ile Thr Cys Gly Gly Asn Asn Ile Gly Ser Lys Gly Val
20 25 30
His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Val Leu Val Val Tyr
35 40 45
Asp Asp Ser Asp Arg Pro Ser Gly Ile Pro Glu Arg Phe Ser Gly Ser
50 55 60
Asn Ser Gly Asn Thr Ala Thr Leu Thr Ile Ser Arg Val Glu Ala Gly
65 70 75 80
Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Val Trp Asp Ser Ser Ser Asp His
85 90 95
Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu
100 105

<210> 1525
<211> 363
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Variable heavy chain of Ab-52
<400> 1525
caggtgcagc tgcaggagtc ggggggaggc gtggtgcagc ctgggaggtc cctgagactc 60
tcctgttcag cctctggatt caccttcagc agacatggca tgcactgggt ccgccaggct 120
ccaggcaagg ggctggagtg ggtggcagtg atatcacatg atggaagtgt aaaatactat 180
gcagactcca tgaagggccg attcagcatc tccagagaca attccaacaa cacactgtat 240
ctccaaatgg acagcctgag agctgacgac acggccgttt attactgtgc gagaggactg 300
tcgtaccagg tgtcggggtg gttcgacccc tggggccagg gcaccctggt caccgtctcc 360
tca 363

<210> 1526
<211> 121
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Variable heavy chain of Ab-52
<400> 1526
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ser Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Arg His
20 25 30
Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Val Ile Ser His Asp Gly Ser Val Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Met
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Ser Ile Ser Arg Asp Asn Ser Asn Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asp Ser Leu Arg Ala Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Gly Leu Ser Tyr Gln Val Ser Gly Trp Phe Asp Pro Trp Gly
100 105 110
Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120

<210> 1527
<211> 333
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Variable light chain of Ab-52
<400> 1527
aattttatgc tgactcagcc ccactctgtg tcggagtctc cggggaagac ggtaaccatc 60
tcctgcaccc gcagcagtgg cagcattgcc agcaactatg tgcagtggta ccagcagcgc 120
ccgggcagtg cccccaccac tgtgatctat gaggataacc aaagaccctc tggggtccct 180
gatcggttct ctggctccat cgacagctcc tccaactctg cctccctcac catctctgga 240
ctgaagactg aggacgaggc tgactactac tgtcagtctt atgatagcac caccccttcg 300
gtgttcggcg gcgggaccaa gctgaccgtc cta 333

<210> 1528
<211> 111
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Variable light chain of Ab-52
<400> 1528
Asn Phe Met Leu Thr Gln Pro His Ser Val Ser Glu Ser Pro Gly Lys
1 5 10 15
Thr Val Thr Ile Ser Cys Thr Arg Ser Ser Gly Ser Ile Ala Ser Asn
20 25 30
Tyr Val Gln Trp Tyr Gln Gln Arg Pro Gly Ser Ala Pro Thr Thr Val
35 40 45
Ile Tyr Glu Asp Asn Gln Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser
50 55 60
Gly Ser Ile Asp Ser Ser Ser Asn Ser Ala Ser Leu Thr Ile Ser Gly
65 70 75 80
Leu Lys Thr Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Ser Tyr Asp Ser
85 90 95
Thr Thr Pro Ser Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu
100 105 110

<210> 1529
<211> 360
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Variable heavy chain of Ab-55
<400> 1529
caggtgcagc tggtgcagtc tggagctgag gtgaagaagc ctggggcctc agtgaaggtc 60
tcctgcaagg cttctggtta cacctttacc agctatggta tcagctgggt gcgacaggcc 120
cctggacaag ggcttgagtg gatgggatgg accagccctc ataatggtct cacagcattt 180
gcacagatcc tagagggccg agtcaccatg accacagaca catccacgaa cacagcctac 240
atggaattga ggaacctgac atttgatgac acggccgttt atttctgtgc gaaagtacat 300
cctgtcttct cttatgcgtt ggacgtctgg ggccaaggca ccctggtcac cgtctcctca 360

<210> 1530
<211> 120
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Variable heavy chain of Ab-55
<400> 1530
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Gly Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Trp Thr Ser Pro His Asn Gly Leu Thr Ala Phe Ala Gln Ile Leu
50 55 60
Glu Gly Arg Val Thr Met Thr Thr Asp Thr Ser Thr Asn Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Arg Asn Leu Thr Phe Asp Asp Thr Ala Val Tyr Phe Cys
85 90 95
Ala Lys Val His Pro Val Phe Ser Tyr Ala Leu Asp Val Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120

<210> 1531
<211> 330
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Variable light chain of Ab-55
<400> 1531
aattttatgc tgactcagcc ccactctgtg tcggagtccc cggggaagac ggtaaccatc 60
tcctgcaccc gcagcagtgg cagcattgcc agcaactatg tacagtggta ccagcagcgc 120
ccgggcagtt cccccaccac tgtgatctat gaagataacc aaagaccctc tggggtccct 180
gatcggttct ctggctccat cgacacctcc tccaactctg cctccctcac catctctgga 240
ctgaagacta aggacgaggc ggactactac tgtcagtctt atgatggcat cactgtgatt 300
ttcggcggag ggaccaagtt gaccgtccta 330

<210> 1532
<211> 110
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Variable light chain of Ab-55
<400> 1532
Asn Phe Met Leu Thr Gln Pro His Ser Val Ser Glu Ser Pro Gly Lys
1 5 10 15
Thr Val Thr Ile Ser Cys Thr Arg Ser Ser Gly Ser Ile Ala Ser Asn
20 25 30
Tyr Val Gln Trp Tyr Gln Gln Arg Pro Gly Ser Ser Pro Thr Thr Val
35 40 45
Ile Tyr Glu Asp Asn Gln Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser
50 55 60
Gly Ser Ile Asp Thr Ser Ser Asn Ser Ala Ser Leu Thr Ile Ser Gly
65 70 75 80
Leu Lys Thr Lys Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Ser Tyr Asp Gly
85 90 95
Ile Thr Val Ile Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu
100 105 110

<210> 1533
<211> 354
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Variable heavy chain of Ab-56
<400> 1533
gaggtgcagc tggtggagtc tggagctgag gtgatgaacc ctgggtcctc ggtgagggtc 60
tcctgcaggg gttctggagg cgacttcagt acctatgctt tcagctgggt gcgacaggcc 120
cctggacaag ggcttgagtg gatgggaagg atcatcccta tccttggtat agcaaactac 180
gcacagaagt tccagggcag ggtcacgatt accgcggaca aatccacgag cacagcctac 240
atggagctga gcagcctgag atctgacgat acggccgtgt attactgtgc gagagatggc 300
tatggttcgg acccggtgct atggggccag ggcaccctgg tcaccgtctc ctca 354

<210> 1534
<211> 118
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Variable heavy chain of Ab-56
<400> 1534
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Ala Glu Val Met Asn Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Arg Val Ser Cys Arg Gly Ser Gly Gly Asp Phe Ser Thr Tyr
20 25 30
Ala Phe Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Arg Ile Ile Pro Ile Leu Gly Ile Ala Asn Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Asp Gly Tyr Gly Ser Asp Pro Val Leu Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Leu Val Thr Val Ser Ser
115

<210> 1535
<211> 333
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Variable light chain of Ab-56
<400> 1535
aattttatgc tgactcagcc ccactctgtg tcggggtctc cggggaagac ggtaaccctc 60
ccctgcaccc gcagcagtgg cagcattgcc agccactatg tccagtggta ccagcagcgc 120
ccgggcagtg cccccaccac tgtgatctat gaggataaca agagaccctc tggggtccct 180
gatcggttct ctggctccat cgacagctcc tccaactctg cctccctcag catctctgga 240
ctgaagactg aggacgaggc tgactactac tgtcagtctt atgatagcag caatcgttgg 300
gtgttcggcg gagggaccaa gctgaccgtc cta 333

<210> 1536
<211> 111
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Variable light chain of Ab-56
<400> 1536
Asn Phe Met Leu Thr Gln Pro His Ser Val Ser Gly Ser Pro Gly Lys
1 5 10 15
Thr Val Thr Leu Pro Cys Thr Arg Ser Ser Gly Ser Ile Ala Ser His
20 25 30
Tyr Val Gln Trp Tyr Gln Gln Arg Pro Gly Ser Ala Pro Thr Thr Val
35 40 45
Ile Tyr Glu Asp Asn Lys Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser
50 55 60
Gly Ser Ile Asp Ser Ser Ser Asn Ser Ala Ser Leu Ser Ile Ser Gly
65 70 75 80
Leu Lys Thr Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Ser Tyr Asp Ser
85 90 95
Ser Asn Arg Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu
100 105 110

<210> 1537
<211> 354
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Variable heavy chain of Ab-65
<400> 1537
gaggtgcagc tggtgcagtc tggagctgag gtgaagaagc ctggggcctc agtgaaggtc 60
tcctgcaagg cttctggtta cacctttacc aactatggta tcagctgggt gcgacaggcc 120
cctggacaag ggcttgagtg gatgggatgg atcagcgctt acaatggtaa cacaaactat 180
gcacagaagg tccagggcag agtcaccatg accacagaca catccacgag cacaggctac 240
atggagctga ggagcctgag atctgacgac acggccgtgt attactgtgc gagaggagat 300
tttcggaaac cctttgacta ctggggccag ggaaccctgg tcaccgtctc ctca 354

<210> 1538
<211> 118
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Variable heavy chain of Ab-65
<400> 1538
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asn Tyr
20 25 30
Gly Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Trp Ile Ser Ala Tyr Asn Gly Asn Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Val
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Thr Asp Thr Ser Thr Ser Thr Gly Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Arg Ser Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Gly Asp Phe Arg Lys Pro Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Leu Val Thr Val Ser Ser
115

<210> 1539
<211> 345
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Variable light chain of Ab-65
<400> 1539
ctgcctgtgc tgactcagcc ggcttccctc tctgcatccc ccggagcatc agccagtctc 60
acctgcacct tacgcagtgg cctcaatgtt ggttcctaca ggatatactg gtaccagcag 120
aagccaggga gtcgtcccca gtatctcctg aactacaaat cagactcaaa taaacagcag 180
gcctctggag tccccagccg cttctctgga tccaaggatg cttcggccaa tgcagggatt 240
ttactcatct ccgggctcca gtctgaggat gaggctgact attactgtat gatttggtac 300
agcagcgctg tggtattcgg cggagggacc aagctgaccg tccta 345

<210> 1540
<211> 115
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Variable light chain of Ab-65
<400> 1540
Leu Pro Val Leu Thr Gln Pro Ala Ser Leu Ser Ala Ser Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Ala Ser Leu Thr Cys Thr Leu Arg Ser Gly Leu Asn Val Gly Ser
20 25 30
Tyr Arg Ile Tyr Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Ser Arg Pro Gln Tyr
35 40 45
Leu Leu Asn Tyr Lys Ser Asp Ser Asn Lys Gln Gln Ala Ser Gly Val
50 55 60
Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Lys Asp Ala Ser Ala Asn Ala Gly Ile
65 70 75 80
Leu Leu Ile Ser Gly Leu Gln Ser Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys
85 90 95
Met Ile Trp Tyr Ser Ser Ala Val Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu
100 105 110
Thr Val Leu
115

<210> 1541
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Heavy chain CDR1 consensus, Ab-42
<400> 1541
Ser Tyr Ala Ile Ser
1 5

<210> 1542
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Heavy chain CDR1 of Ab-14, Ab-55
<400> 1542
Ser Tyr Gly Ile Ser
1 5

<210> 1543
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Heavy chain CDR1 of Ab-16
<400> 1543
Ser Tyr Ala Leu Ser
1 5

<210> 1544
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Heavy chain CDR1 of Ab-22
<400> 1544
Asp Tyr Ala Met His
1 5

<210> 1545
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Heavy chain CDR1 of Ab-30
<400> 1545
Asn Tyr Asp Met Ser
1 5

<210> 1546
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Heavy chain CDR1 of Ab-31
<400> 1546
Gly Leu Tyr Ile His
1 5

<210> 1547
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Heavy chain CDR1 of Ab-32
<400> 1547
Asp Asn Ala Ile Ser
1 5

<210> 1548
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Heavy chain CDR1 of Ab-38
<400> 1548
Ser Tyr Ala Met Ser
1 5

<210> 1549
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Heavy chain CDR1 of Ab-46
<400> 1549
Thr Tyr Ala Leu Asn
1 5

<210> 1550
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Heavy chain CDR1 of Ab-50
<400> 1550
Ser His Gly Ile Thr
1 5

<210> 1551
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Heavy chain CDR1 Ab-52
<400> 1551
Arg His Gly Met His
1 5

<210> 1552
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Heavy chain CDR1 of Ab-56
<400> 1552
Thr Tyr Ala Phe Ser
1 5

<210> 1553
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Heavy chain CDR1 of Ab-65
<400> 1553
Asn Tyr Gly Ile Ser
1 5

<210> 1554
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Heavy chain CDR2 consensus
<400> 1554
Trp Ile Ser Pro Ile Gly Gly Ser Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Val Gln
1 5 10 15
Gly

<210> 1555
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Heavy chain CDR2 of Ab-14
<400> 1555
Trp Ile Ser Ala Tyr Asn Gly Asn Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Leu Glu
1 5 10 15
Asp

<210> 1556
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Heavy chain CDR2 of Ab-16
<400> 1556
Ala Ile Ser Gly Gly Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys
1 5 10 15
Asp

<210> 1557
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Heavy chain CDR2 of Ab-22
<400> 1557
Leu Ile Ser Gly Asp Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys
1 5 10 15
Asp

<210> 1558
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Heavy chain CDR2 of Ab-30
<400> 1558
Arg Val Asn Trp Asn Gly Gly Ser Thr Thr Tyr Ala Asp Ala Val Lys
1 5 10 15
Asp

<210> 1559
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Heavy chain CDR2 of Ab-31
<400> 1559
Trp Ile Ile Pro Ile Phe Gly Thr Ala Asn Tyr Ala Gln Lys Phe Glu
1 5 10 15
Asp

<210> 1560
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Heavy chain CDR2 of Ab-32
<400> 1560
Trp Ile Ile Pro Ile Phe Gly Lys Pro Asn Tyr Ala Gln Lys Phe Glu
1 5 10 15
Asp

<210> 1561
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Heavy chain CDR2 of Ab-38
<400> 1561
Ala Ile Ser Gly Ser Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys
1 5 10 15
Asp

<210> 1562
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Heavy chain CDR2 of Ab-42
<400> 1562
Trp Ile Ile Pro Ile Phe Gly Thr Ala Asn Tyr Ala Gln Lys Phe Glu
1 5 10 15
Asp

<210> 1563
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Heavy chain CDR2 of Ab-46
<400> 1563
Arg Ile Val Pro Leu Ile Gly Leu Val Asn Tyr Ala His Asn Phe Glu
1 5 10 15
Asp

<210> 1564
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Heavy chain CDR2 of Ab-50
<400> 1564
Trp Ile Ser Ala His Asn Gly His Ala Ser Asn Ala Gln Lys Val Glu
1 5 10 15
Asp

<210> 1565
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Heavy chain CDR2 of Ab-52
<400> 1565
Val Ile Ser His Asp Gly Ser Val Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Met Lys
1 5 10 15
Asp

<210> 1566
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Heavy chain CDR2 of Ab-55
<400> 1566
Trp Thr Ser Pro His Asn Gly Leu Thr Ala Phe Ala Gln Ile Leu Glu
1 5 10 15
Asp

<210> 1567
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Heavy chain CDR2 of Ab-56
<400> 1567
Arg Ile Ile Pro Ile Leu Gly Ile Ala Asn Tyr Ala Gln Lys Phe Glu
1 5 10 15
Asp

<210> 1568
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Heavy chain CDR2 of Ab-65
<400> 1568
Trp Ile Ser Ala Tyr Asn Gly Asn Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Val Glu
1 5 10 15
Asp

<210> 1569
<211> 19
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Heavy chain CDR3 consensus
<220>
<221> misc_feature
<222> (3)..(17)
<223> Xaa can be any naturally occurring amino acid
<400> 1569
Gly Leu Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa
1 5 10 15
Xaa Asp Val

<210> 1570
<211> 15
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Heavy chain CDR3 of Ab-14
<400> 1570
Ala Leu Pro Ser Gly Thr Ile Leu Val Gly Gly Trp Phe Asp Pro
1 5 10 15

<210> 1571
<211> 15
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Heavy chain CDR3 of Ab-16
<400> 1571
Asp Val Phe Pro Glu Thr Phe Ser Met Asn Tyr Gly Met Asp Val
1 5 10 15

<210> 1572
<211> 19
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Heavy chain CDR3 of Ab-22
<400> 1572
Val Leu Leu Pro Cys Ser Ser Thr Ser Cys Tyr Gly Ser Val Gly Ala
1 5 10 15
Phe Asp Ile

<210> 1573
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Heavy chain CDR3 of Ab-30
<400> 1573
Glu Phe Val Gly Ala Tyr Asp Leu
1 5

<210> 1574
<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Heavy chain CDR3 of Ab-31
<400> 1574
Gly Leu Arg Trp Gly Ile Trp Gly Trp Phe Asp Pro
1 5 10

<210> 1575
<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Heavy chain CDR3 of Ab-32
<400> 1575
Thr Met Val Arg Gly Phe Leu Gly Val Met Asp Val
1 5 10

<210> 1576
<211> 16
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Heavy chain CDR3 of Ab-38
<400> 1576
Asp Gln Phe Val Thr Ile Phe Gly Val Pro Arg Tyr Gly Met Asp Val
1 5 10 15

<210> 1577
<211> 11
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Heavy chain CDR3 of Ab-42
<400> 1577
Gly Arg Gln Met Phe Gly Ala Gly Ile Asp Phe
1 5 10

<210> 1578
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Heavy chain CDR3 of Ab-46
<400> 1578
Glu Val Tyr Gly Gly Asn Ser Asp Tyr
1 5

<210> 1579
<211> 11
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Heavy chain CDR3 of Ab-50
<400> 1579
Val His Ala Ala Leu Tyr Tyr Gly Met Asp Val
1 5 10

<210> 1580
<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Heavy chain CDR3 of Ab-52
<400> 1580
Gly Leu Ser Tyr Gln Val Ser Gly Trp Phe Asp Pro
1 5 10

<210> 1581
<211> 11
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Heavy chain CDR3 of Ab-55
<400> 1581
Val His Pro Val Phe Ser Tyr Ala Leu Asp Val
1 5 10

<210> 1582
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Heavy chain CDR3 of Ab-56
<400> 1582
Asp Gly Tyr Gly Ser Asp Pro Val Leu
1 5

<210> 1583
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Heavy chain CDR3 of Ab-65
<400> 1583
Gly Asp Phe Arg Lys Pro Phe Asp Tyr
1 5

<210> 1584
<211> 13
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Light chain CDR1 consensus
<400> 1584
Thr Arg Ser Ser Gly Ser Ile Gly Ser Asn Tyr Val Gln
1 5 10

<210> 1585
<211> 13
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Light chain CDR1 of Ab-14
<400> 1585
Thr Arg Ser Ser Gly Asn Ile Ala Ser Asn Tyr Val Gln
1 5 10

<210> 1586
<211> 11
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Light chain CDR1 of Ab-16
<400> 1586
Gln Gly Asp Ser Leu Arg Ser Tyr Tyr Ala Ser
1 5 10

<210> 1587
<211> 11
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Light chain CDR1 of Ab-22
<400> 1587
Gly Gly Ser Asp Ile Gly Arg Lys Ser Val His
1 5 10

<210> 1588
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Light chain CDR1 of Ab-30
<400> 1588
Thr Gly Thr Ser Ser Asp Val Gly Gly Tyr Asn Tyr Val Ser
1 5 10

<210> 1589
<211> 11
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Light chain CDR1 of Ab-31
<400> 1589
Arg Ala Ser Gln Ser Ile Gly Asn Ser Leu Ala
1 5 10

<210> 1590
<211> 11
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Light chain CDR1 of Ab-32
<400> 1590
Arg Ala Ser Gln Gly Ile Gly Ser Tyr Leu Ala
1 5 10

<210> 1591
<211> 11
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Light chain CDR1 of Ab-38
<400> 1591
Ser Gly Asp Lys Leu Gly Asn Lys Tyr Ala Tyr
1 5 10

<210> 1592
<211> 13
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Light chain CDR1 of Ab-42
<400> 1592
Thr Arg Ser Ser Gly Ser Ile Asp Ser Asn Tyr Val Gln
1 5 10

<210> 1593
<211> 13
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Light chain CDR1 of Ab-46
<400> 1593
Thr Arg Ser Ser Gly Asn Ile Gly Thr Asn Tyr Val Gln
1 5 10

<210> 1594
<211> 11
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Light chain CDR1 of Ab-50
<400> 1594
Gly Gly Asn Asn Ile Gly Ser Lys Gly Val His
1 5 10

<210> 1595
<211> 13
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Light chain CDR1 of Ab-52
<400> 1595
Thr Arg Ser Ser Gly Ser Ile Ala Ser Asn Tyr Val Gln
1 5 10

<210> 1596
<211> 13
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Light chain CDR1 of Ab-55
<400> 1596
Thr Arg Ser Ser Gly Ser Ile Ala Ser Asn Tyr Val Gln
1 5 10

<210> 1597
<211> 13
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Light chain CDR1 of Ab-56
<400> 1597
Thr Arg Ser Ser Gly Ser Ile Ala Ser His Tyr Val Gln
1 5 10

<210> 1598
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Light chain CDR1 of Ab-65
<400> 1598
Thr Leu Arg Ser Gly Leu Asn Val Gly Ser Tyr Arg Ile Tyr
1 5 10

<210> 1599
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Light chain CDR2 of consensus, Ab-14, Ab-42, Ab-52, Ab-55
<400> 1599
Glu Asp Asn Gln Arg Pro Ser
1 5

<210> 1600
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Light chain CDR2 of Ab-16
<400> 1600
Gly Lys Asn Asn Arg Pro Ser
1 5

<210> 1601
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Light chain CDR2 of Ab-22
<400> 1601
Ser Asp Arg Asp Arg Pro Ser
1 5

<210> 1602
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Light chain CDR2 of Ab-30
<400> 1602
Asp Val Ser Asn Arg Pro Ser
1 5

<210> 1603
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Light chain CDR2 of Ab-31
<400> 1603
Gly Ala Ser Ser Arg Ala Thr
1 5

<210> 1604
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Light chain CDR2 of Ab-32
<400> 1604
Ala Ala Ser Thr Leu Gln Ser
1 5

<210> 1605
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
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<400> 1605
Gln Asp Ile Lys Arg Pro Ser
1 5

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<213> Artificial Sequence
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Asp Asp Ser Asp Arg Pro Ser
1 5

<210> 1608
<211> 7
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<213> Artificial Sequence
<220>
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<400> 1608
Glu Asp Asn Lys Arg Pro Ser
1 5

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<220>
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<400> 1609
Tyr Lys Ser Asp Ser Asn Lys Gln Gln Ala Ser
1 5 10

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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Light chain CDR3 consensus
<400> 1610
Gln Ser Tyr Asp Ser Ser Thr Trp Val
1 5

<210> 1611
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
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<400> 1611
Gln Ser Tyr Asp Ser Ser Asn Leu Trp Val
1 5 10

<210> 1612
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<220>
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<400> 1612
Asn Ser Arg Asp Ser Ser Gly Asn His Tyr Val
1 5 10

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<213> Artificial Sequence
<220>
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<400> 1613
Gln Val Trp Asp Asn Asn Ser Asp His Tyr Val
1 5 10

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<213> Artificial Sequence
<220>
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<400> 1614
Ser Ser Tyr Thr Ser Ser Thr Leu Pro
1 5

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<213> Artificial Sequence
<220>
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<400> 1615
Gln Gln His Thr Ile Pro Thr Phe Ser
1 5

<210> 1616
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Light chain CDR3 of Ab-32
<400> 1616
Gln Gln Leu Asn Asn Tyr Pro Ile Thr
1 5

<210> 1617
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Light chain CDR3 of Ab-38
<400> 1617
Gln Thr Trp Asp Asn Ser Val Val
1 5

<210> 1618
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<213> Artificial Sequence
<220>
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<400> 1618
Gln Ser Tyr Asp Ser Asn Asn Arg His Val Ile
1 5 10

<210> 1619
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Light chain CDR3 of Ab-46
<400> 1619
Gln Ser Tyr His Ser Ser Gly Trp Glu
1 5

<210> 1620
<211> 11
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Light chain CDR3 of Ab-50
<400> 1620
Gln Val Trp Asp Ser Ser Ser Asp His Trp Val
1 5 10

<210> 1621
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Light chain CDR3 of Ab-52
<400> 1621
Gln Ser Tyr Asp Ser Thr Thr Pro Ser Val
1 5 10

<210> 1622
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Light chain CDR3 of Ab-55
<400> 1622
Gln Ser Tyr Asp Gly Ile Thr Val Ile
1 5

<210> 1623
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Light chain CDR3 of Ab-56
<400> 1623
Gln Ser Tyr Asp Ser Ser Asn Arg Trp Val
1 5 10

<210> 1624
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Light chain CDR3 of Ab-65
<400> 1624
Met Ile Trp Tyr Ser Ser Ala Val Val
1 5

<210> 1625
<211> 717
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 1625
gaggtgcagc tggtgcagtc tgggggaggc gtggtccagc ctgggaagtc cctgagactc 60
tcctgtgcag cctctggatt cgccttcagt agttatgcta tgcactgggt ccgccaggct 120
ccaggcaagg ggctggagtg ggtggcagtt atatcatatg atggaagtaa taaatactac 180
gcagactccg tgaagggccg attcaccatc tccagagaca attccaagaa cacgctgtat 240
ctgcaaatga acagcctgag agctgaggac acggctgtgt attactgtgc gagggacagg 300
agctactacc ttgactactg gggccaggga accctggtca ccgtctcctc aggtggcggc 360
ggttccggag gtggtggttc tggcggtggt ggcagcgaaa cgacactcac gcagtctcca 420
gccaccctgt ctttgtctcc aggggaaagg gccaccctct cctgcagggc cagtcagagt 480
gttaggagca acttagcctg gtaccagcag aaacctggcc aggctcccag gcccctcatc 540
tatgatgcat ccaccagggc cactggcatc ccagacaggt tcagtggcag tgggtctggg 600
acagacttca ctctcaccat cagcagactg gagcctgaag attttgcagt ttattactgt 660
cagcagcgta gcaactggcc tccgacgttc ggccaaggga ccaaggtgga agtcaaa 717

<210> 1626
<211> 351
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 1626
gaggtgcagc tggtgcagtc tgggggaggc gtggtccagc ctgggaagtc cctgagactc 60
tcctgtgcag cctctggatt cgccttcagt agttatgcta tgcactgggt ccgccaggct 120
ccaggcaagg ggctggagtg ggtggcagtt atatcatatg atggaagtaa taaatactac 180
gcagactccg tgaagggccg attcaccatc tccagagaca attccaagaa cacgctgtat 240
ctgcaaatga acagcctgag agctgaggac acggctgtgt attactgtgc gagggacagg 300
agctactacc ttgactactg gggccaggga accctggtca ccgtctcctc a 351

<210> 1627
<211> 987
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 1627
gctagcacca agggcccatc ggtcttcccc ctggcaccct cctccaagag cacctctggg 60
ggcacagcgg ccctgggctg cctggtcaag gactacttcc ccgaaccggt gacggtgtcg 120
tggaactcag gcgccctgac cagcggcgtg cacaccttcc cggctgtcct acagtcctca 180
ggactctact ccctcagcag cgtggtgacc gtgccctcca gcagcttggg cacccagacc 240
tacatctgca acgtgaatca caagcccagc accaaggtgg acaagaaagc agagcccaaa 300
tcttgtgaca aaactcacac atccccaccg tgcccagcac ctgaactcct ggggggaccg 360
tcagtcttcc tcttcccccc aaaacccaag gacaccctca ggatctcccg gacccctgag 420
gtcacatgcg tggtggtgga cgtgagccac gaagaccctg aggtcaagtt caactggtac 480
gtggacggcg tggaggtgca taatgccaag acaaagccgc gggaggagca gtacagcacg 540
taccgggtgg tcagcgtcct caccgtcctg caccaggact ggctgaatgg caaggagtac 600
aagtgcaagg tctccaacaa agccctccca gcccccatcg agaaaaccat ctccaaagcc 660
aaagggcagc cccgagaacc acaggtgtac accctgcccc catcccggga tgagctgacc 720
aagaaccagg tcagcctgac ctgcctggtc aaaggcttct atcccagcga catcgccgtg 780
gagtgggaga gcaatgggca gccggagaac aactacaaga ccacgcctcc cgtgctggac 840
tccgacggct ccttcttcct ctacagcaag ctcaccgtgg acaagagcag gtggcagcag 900
gggaacgtct tctcatgctc cgtgatgcat gaggctctgc acaaccacta cacgcagaag 960
agcctctccc tgtctccggg taaatga 987

<210> 1628
<211> 318
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 1628
acgacactca cgcagtctcc agccaccctg tctttgtctc caggggaaag ggccaccctc 60
tcctgcaggg ccagtcagag tgttaggagc aacttagcct ggtaccagca gaaacctggc 120
caggctccca ggcccctcat ctatgatgca tccaccaggg ccactggcat cccagacagg 180
ttcagtggca gtgggtctgg gacagacttc actctcacca tcagcagact ggagcctgaa 240
gattttgcag tttattactg tcagcagcgt agcaactggc ctccgacgtt cggccaaggg 300
accaaggtgg aagtcaaa 318

<210> 1629
<211> 348
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 1629
gatggtacca aggtggaaat caaacgtacg gtggctgcac catctgtctt catcttcccg 60
ccatctgatg agcagttgaa atctggaact gcctctgttg tgtgcctgct gaataacttc 120
tatcccagag aggccaaagt acagtggaag gtggataacg ccctccaatc gggtaactcc 180
caggagagtg tcacagagca ggacagcaag gacagcacct acagcctcag cagcaccctg 240
acgctgagca aagcagacta cgagaaacac aaagtctacg cctgcgaagt cacccatcag 300
ggcctgagct cgcccgtcac aaagagcttc aacaggggag agtgttga 348

<210> 1630
<211> 102
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1630
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Gly Gly Val Pro Gly Ser Leu Arg
1 5 10 15
Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr Met Ser Trp
20 25 30
Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ile Ser Gly Ser
35 40 45
Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn
50 55 60
Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp
65 70 75 80
Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Asp Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
85 90 95
Leu Val Thr Val Ser Ser
100

<210> 1631
<211> 116
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1631
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Val Ser Ser Asn
20 25 30
Tyr Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Val Ile Tyr Ser Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys
50 55 60
Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu
65 70 75 80
Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala
85 90 95
Lys Asp Tyr Gly Glu Gly Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val
100 105 110
Thr Val Ser Ser
115

<210> 1632
<211> 117
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1632
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asp Tyr
20 25 30
Tyr Met Ser Trp Ile Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Tyr Ile Ser Ser Ser Gly Ser Thr Ile Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Gly Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Asp Trp Gly Tyr Ser Phe Gly Asp Trp Gly Gln Gly Thr Leu
100 105 110
Val Thr Val Ser Ser
115

<210> 1633
<211> 127
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1633
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Thr Tyr
20 25 30
Gly Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Trp Ile Ser Ala Tyr Asn Gly Asn Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Leu
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Thr Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Arg Ser Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Val Gly Tyr Tyr Gly Asp Tyr Ala Trp Gly Tyr Tyr Tyr Tyr
100 105 110
Gly Met Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120 125

<210> 1634
<211> 122
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1634
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asp Tyr
20 25 30
Tyr Met Ser Trp Ile Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Tyr Ile Ser Ser Ser Gly Ser Thr Ile Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Glu Arg Trp Leu Gln Ile Gly Glu Asp Ala Phe Asp Ile Trp
100 105 110
Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115 120

<210> 1635
<211> 116
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1635
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Gly Gly Leu Ile Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Val Ser Ser Asn
20 25 30
Tyr Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Val Ile Tyr Ser Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys
50 55 60
Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu
65 70 75 80
Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala
85 90 95
Arg Asn Phe Gly Glu Asp Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val
100 105 110
Thr Val Ser Ser
115

<210> 1636
<211> 117
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1636
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Lys
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ala Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Ala Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Val Ile Ser Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Asp Arg Ser Tyr Tyr Leu Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu
100 105 110
Val Thr Val Ser Ser
115

<210> 1637
<211> 124
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1637
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Ser
20 25 30
Trp Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Tyr Ile Lys Gln Asp Gly Ser Glu Lys Tyr Tyr Val Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asp Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Asp Gln Gly Trp Gly Trp Asp Gly Thr Glu Tyr Tyr Ser Asp
100 105 110
Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120

<210> 1638
<211> 123
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1638
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Gly Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Trp Ile Ser Ala Tyr Asn Gly Asn Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Leu
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Thr Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Arg Ser Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Asp Asp Leu Ser Asp Tyr Gly Glu Trp Leu Gly Pro Asp Tyr
100 105 110
Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120

<210> 1639
<211> 81
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1639
Gln Leu Thr Gln Pro Ser Ser Gly Ser Pro Gly Gln Arg Thr Ile Ser
1 5 10 15
Cys Gly Ser Ser Gly Asn Val Ser Trp Tyr Gln Gln Pro Gly Ala Pro
20 25 30
Lys Leu Leu Ile Tyr Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly
35 40 45
Ser Lys Ser Gly Thr Ala Ser Leu Thr Ile Ser Gly Leu Gln Glu Asp
50 55 60
Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Val Phe Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu
65 70 75 80
Gly

<210> 1640
<211> 106
<212> PRT
<213> homo sapiens
<400> 1640
Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly Asp
1 5 10 15
Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Thr Gln Ser Ile Ser Thr His Leu
20 25 30
Asn Trp Tyr Gln Gln Arg Gly Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr
35 40 45
Gly Ala Ser Thr Leu Glu Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser
50 55 60
Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu
65 70 75 80
Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Leu Gln His Arg Ser Tyr Pro Trp Thr
85 90 95
Phe Gly Gln Gly Thr Asn Val Glu Ile Lys
100 105

<210> 1641
<211> 112
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1641
Ser Tyr Glu Leu Thr Gln Pro Pro Ser Ala Ser Gly Thr Pro Gly Gln
1 5 10 15
Arg Val Thr Ile Ser Cys Ser Gly Ser Ser Ser Ser Ile Gly Ser Glu
20 25 30
Thr Val Asn Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu Leu
35 40 45
Ile Tyr Ser Asn Asn Gln Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser
50 55 60
Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Ser Leu Ala Ile Ser Gly Leu Gln
65 70 75 80
Ser Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Thr Ala Trp Asp Asp Thr Leu
85 90 95
Asn Gly Arg Val Ile Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly
100 105 110

<210> 1642
<211> 111
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1642
Gln Thr Val Val Thr Gln Glu Pro Ser Phe Ser Val Ser Pro Gly Gly
1 5 10 15
Thr Ile Thr Leu Thr Cys Asp Leu Asn Ser Gly Leu Val Ser Ser Ser
20 25 30
His Tyr Pro Ser Trp Tyr Gln Gln Thr Pro Gly Gln Ala Pro Arg Thr
35 40 45
Leu Ile Tyr Asn Thr Asn Ile Arg Ser Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe
50 55 60
Ser Gly Ala Ile Leu Gly Asn Lys Ala Ala Leu Thr Ile Thr Gly Ala
65 70 75 80
Gln Ala Glu Asp Glu Ser Asp Tyr Tyr Cys Val Leu Tyr Met Gly Ser
85 90 95
Gly Ile Ser Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly
100 105 110

<210> 1643
<211> 111
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1643
Gln Ser Ala Leu Thr Gln Pro Ala Ser Val Ser Gly Ser Pro Gly Gln
1 5 10 15
Ser Ile Thr Ile Ser Cys Thr Gly Thr Ser Ser Asp Leu Gly Gly His
20 25 30
Asn Phe Val Ser Trp Tyr Gln Gln His Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu
35 40 45
Met Ile Tyr Asp Val Phe Asn Arg Pro Ser Gly Val Ser Ser Arg Phe
50 55 60
Ser Gly Ser Lys Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr Ile Ser Gly Leu
65 70 75 80
Gln Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Phe Cys Ser Ser Tyr Thr Ile Thr
85 90 95
Asn Ile Val Val Phe Gly Arg Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly
100 105 110

<210> 1644
<211> 106
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1644
Thr Thr Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly Glu
1 5 10 15
Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Arg Ser Asn Leu
20 25 30
Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Pro Leu Ile Tyr
35 40 45
Asp Ala Ser Thr Arg Ala Thr Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser
50 55 60
Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu Pro Glu
65 70 75 80
Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Arg Ser Asn Trp Pro Pro Thr
85 90 95
Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Val Lys
100 105

<210> 1645
<211> 111
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1645
Gln Ser Ala Leu Thr Gln Pro Ala Ser Val Ser Gly Ser Pro Gly Gln
1 5 10 15
Ser Ile Thr Ile Ser Cys Thr Gly Thr Ser Ser Asp Val Gly Gly Tyr
20 25 30
Asn Tyr Val Ser Trp Tyr Gln Gln His Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu
35 40 45
Met Ile Tyr Asp Val Ser Lys Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe
50 55 60
Ser Gly Ser Lys Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr Ile Ser Gly Leu
65 70 75 80
Gln Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Phe Cys Ser Ser Tyr Thr Ile Thr
85 90 95
Asp Ile Val Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Arg
100 105 110

<210> 1646
<211> 111
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1646
Gln Pro Gly Leu Thr Gln Pro Pro Ser Ala Ser Gly Thr Pro Gly Gln
1 5 10 15
Arg Val Thr Ile Ser Cys Ser Gly Ser Arg Ser Asn Ile Gly Gly Asn
20 25 30
Thr Val Asn Trp Tyr Gln His Val Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu Leu
35 40 45
Ile Tyr Ser Asn Asn Gln Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser
50 55 60
Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Ser Leu Ala Ile Ser Gly Leu Arg
65 70 75 80
Ser Glu Asp Glu Ala Glu Tyr Tyr Cys Ala Thr Trp Glu Asp Ser Leu
85 90 95
Ser Gly Tyr Val Phe Gly Pro Gly Thr Lys Val Thr Val Leu Gly
100 105 110

<210> 1647
<211> 15
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1647
Arg Thr Met His Pro Ser Asp Glu Phe Leu Pro Leu Gly Met Pro
1 5 10 15

<210> 1648
<211> 15
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1648
Val Val Pro Leu Gly Arg Cys Val Ser His Pro Ala Ile Cys Ala
1 5 10 15

<210> 1649
<211> 15
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1649
Ser Val Asp Asp Cys Arg Trp Asn Leu Asn Cys Glu Pro Pro Pro
1 5 10 15

<210> 1650
<211> 13
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1650
Cys Leu Ser Ala Thr Cys Asp Cys Thr Leu Cys Gly Pro
1 5 10

<210> 1651
<211> 15
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1651
Gly Thr Gly Leu Val Pro Leu Phe Asp Pro Arg Tyr Arg Phe Leu
1 5 10 15

<210> 1652
<211> 15
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1652
Pro Asn Cys Trp Val Gly Leu Thr Gly Ala His Ser Cys Phe Leu
1 5 10 15

<210> 1653
<211> 14
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1653
Tyr Gln Ala Asp Cys Leu Met Asn Arg Cys Pro Thr Ala Glu
1 5 10

<210> 1654
<211> 669
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1654
Met Phe Ile Phe Leu Leu Phe Leu Thr Leu Thr Ser Gly Ser Asp Leu
1 5 10 15
Asp Arg Cys Thr Thr Phe Asp Asp Val Gln Ala Pro Asn Tyr Thr Gln
20 25 30
His Thr Ser Ser Met Arg Gly Val Tyr Tyr Pro Asp Glu Ile Phe Arg
35 40 45
Ser Asp Thr Leu Tyr Leu Thr Gln Asp Leu Phe Leu Pro Phe Tyr Ser
50 55 60
Asn Val Thr Gly Phe His Thr Ile Asn His Thr Phe Gly Asn Pro Val
65 70 75 80
Ile Pro Phe Lys Asp Gly Ile Tyr Phe Ala Ala Thr Glu Lys Ser Asn
85 90 95
Val Val Arg Gly Trp Val Phe Gly Ser Thr Met Asn Asn Lys Ser Gln
100 105 110
Ser Val Ile Ile Ile Asn Asn Ser Thr Asn Val Val Ile Arg Ala Cys
115 120 125
Asn Phe Glu Leu Cys Asp Asn Pro Phe Phe Ala Val Ser Lys Pro Met
130 135 140
Gly Thr Gln Thr His Thr Met Ile Phe Asp Asn Ala Phe Asn Cys Thr
145 150 155 160
Phe Glu Tyr Ile Ser Asp Ala Phe Ser Leu Asp Val Ser Glu Lys Ser
165 170 175
Gly Asn Phe Lys His Leu Arg Glu Phe Val Phe Lys Asn Lys Asp Gly
180 185 190
Phe Leu Tyr Val Tyr Lys Gly Tyr Gln Pro Ile Asp Val Val Arg Asp
195 200 205
Leu Pro Ser Gly Phe Asn Thr Leu Lys Pro Ile Phe Lys Leu Pro Leu
210 215 220
Gly Ile Asn Ile Thr Asn Phe Arg Ala Ile Leu Thr Ala Phe Ser Pro
225 230 235 240
Ala Gln Asp Ile Trp Gly Thr Ser Ala Ala Ala Tyr Phe Val Gly Tyr
245 250 255
Leu Lys Pro Thr Thr Phe Met Leu Lys Tyr Asp Glu Asn Gly Thr Ile
260 265 270
Thr Asp Ala Val Asp Cys Ser Gln Asn Pro Leu Ala Glu Leu Lys Cys
275 280 285
Ser Val Lys Ser Phe Glu Ile Asp Lys Gly Ile Tyr Gln Thr Ser Asn
290 295 300
Phe Arg Val Val Pro Ser Gly Asp Val Val Arg Phe Pro Asn Ile Thr
305 310 315 320
Asn Leu Cys Pro Phe Gly Glu Val Phe Asn Pro Ser Val Tyr Ala Trp
325 330 335
Glu Arg Lys Lys Ile Ser Asn Cys Val Ala Asp Tyr Ser Val Leu Tyr
340 345 350
Asn Ser Thr Phe Phe Ser Thr Phe Lys Cys Tyr Gly Val Ser Ala Thr
355 360 365
Lys Leu Asn Asp Leu Cys Phe Ser Asn Val Tyr Ala Asp Ser Phe Val
370 375 380
Val Lys Gly Asp Asp Val Arg Gln Ile Ala Pro Gly Gln Thr Gly Val
385 390 395 400
Ile Ala Asp Tyr Asn Tyr Lys Leu Pro Asp Asp Phe Met Gly Cys Val
405 410 415
Leu Ala Trp Asn Thr Arg Asn Ile Asp Ala Thr Ser Thr Gly Asn Tyr
420 425 430
Asn Tyr Lys Tyr Arg Tyr Leu Arg His Gly Lys Leu Arg Pro Phe Glu
435 440 445
Arg Asp Ile Ser Asn Val Pro Phe Ser Pro Asp Gly Lys Pro Cys Thr
450 455 460
Pro Pro Ala Leu Asn Cys Tyr Trp Pro Leu Asn Asp Tyr Gly Phe Tyr
465 470 475 480
Thr Thr Thr Gly Ile Gly Tyr Gln Pro Tyr Arg Val Val Val Leu Ser
485 490 495
Phe Glu Leu Leu Asn Ala Pro Ala Thr Val Cys Gly Pro Lys Leu Ser
500 505 510
Thr Asp Leu Ile Lys Asn Gln Cys Val Asn Phe Asn Phe Asn Gly Leu
515 520 525
Thr Gly Thr Gly Val Leu Thr Pro Ser Ser Lys Arg Phe Gln Pro Phe
530 535 540
Gln Gln Phe Gly Arg Asp Val Ser Asp Phe Thr Asp Ser Val Arg Asp
545 550 555 560
Pro Lys Thr Ser Glu Ile Leu Asp Ile Ser Pro Cys Ala Phe Gly Gly
565 570 575
Val Ser Val Ile Thr Pro Gly Thr Asn Ala Ser Ser Glu Val Ala Val
580 585 590
Leu Tyr Gln Asp Val Asn Cys Thr Asp Val Ser Thr Ala Ile His Ala
595 600 605
Asp Gln Leu Thr Pro Ala Trp Arg Ile Tyr Ser Thr Gly Asn Asn Val
610 615 620
Phe Gln Thr Gln Ala Gly Cys Leu Ile Gly Ala Glu His Val Asp Thr
625 630 635 640
Ser Tyr Glu Cys Asp Ile Pro Ile Gly Ala Gly Ile Cys Ala Ser Tyr
645 650 655
His Thr Val Ser Leu Leu Arg Ser Thr Ser Gln Lys Ser
660 665

<210> 1655
<211> 20
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1655
Arg Val Val Val Leu Ser Phe Glu Leu Gly Pro Pro Gly Gly Pro Phe
1 5 10 15
Gly Glu Val Phe
20

<210> 1656
<211> 14
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1656
Val Val Val Ser Phe Glu Leu Asn Leu Cys Pro Phe Gly Glu
1 5 10

<210> 1657
<211> 11
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (5)..(7)
<223> Wherein Xaa is any amino acid.
<400> 1657
Ser Phe Glu Leu Xaa Xaa Xaa Pro Phe Gly Glu
1 5 10

<210> 1658
<211> 13
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (5)..(9)
<223> Wherein Xaa is any amino acid.
<400> 1658
Ser Phe Glu Leu Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Pro Phe Gly Glu
1 5 10

<210> 1659
<211> 5
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1659
Val Tyr Asp Asn Lys
1 5

<210> 1660
<211> 5
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1660
Arg Ser Tyr Tyr Leu
1 5

<210> 1661
<211> 10
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1661
Arg Ala Ser Gln Val Arg Ser Asn Leu Ala
1 5 10

<210> 1662
<211> 6
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1662
Asp Ala Ser Thr Ala Thr
1 5

<210> 1663
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1663
Gln Gln Arg Ser Asn Trp Pro Pro Thr
1 5

<210> 1664
<211> 13
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1664
Cys Leu Ser Ala Thr Cys Asp Cys Thr Leu Cys Gly Pro
1 5 10

【図1】

【図2A】

【図2B】

【図2C】

【図3A】

【図3B】

【図3C】

【図4A】

【図4B】

【図4C】

【図5】

【図6A】

【図6B】

【図6C】

【図7】

【図8】

【図9】

【図10】

【図11】

【図12A】

【図12B】

【図12C】

【図12D】

【図12E】

【図13】

【図14】

【図15】

【図16-1】

【図16-2】

【図16-3】

【図17-1】

【図17-2】

【図18-1】

【図18-2】

【図18-3】

【図19A】

【図19B】

【図19C】

【図19D】

【図20A】

【図20B】

【図20C-1】

【図20C-2】

【図20C-3】

【図20C-4】

【図21】

【図22】

【図23】

【図24A】

【図24B】

【図24C】

【図25A】

【図25B】

【配列表】

2024163140000001.app

【手続補正書】

【提出日】2024-09-19

【手続補正1】

【補正対象書類名】特許請求の範囲

【補正対象項目名】全文

【補正方法】変更

【補正の内容】

【請求項1】

細胞外ドメイン、膜貫通ドメイン、および細胞内シグナル伝達ドメインを含む、CAIXに特異的であるキメラ抗原受容体（CAR）をコードする核酸を含む、対象における癌を治療するための薬学的組成物であって、該核酸が、細胞内シグナル伝達ドメインの後ろに位置するポリペプチドをさらにコードし、該ポリペプチドが、抗PD-L1 scFv-Fc抗体であり、該scFv-Fc抗体のFcがIgG1またはIgG4由来である、
薬学的組成物。

【請求項2】

膜貫通ドメインが、細胞外ドメインと膜貫通ドメインの間に位置するストーク領域をさらに含むか、または膜貫通ドメインがCD28膜貫通ドメインを含む、請求項1記載の薬学的組成物。

【請求項3】

核酸が、膜貫通ドメインと細胞内シグナル伝達ドメインの間に位置する1つまたは複数の追加の共刺激分子をさらにコードする、請求項1または2記載の薬学的組成物。

【請求項4】

共刺激分子が、CD28、4-1BB、ICOS、またはOX40共刺激分子である、請求項3記載の薬学的組成物。

【請求項5】

細胞内シグナル伝達ドメインがCD3ゼータ鎖細胞内シグナル伝達ドメインを含む、請求項1～4のいずれか一項記載の薬学的組成物。

【請求項6】

内部リボソーム侵入部位（IRES）が、細胞内シグナル伝達ドメインをコードする核酸とポリペプチドをコードする核酸との間に位置する、請求項1～5のいずれか一項記載の薬学的組成物。

【請求項7】

細胞外ドメインが、Fab抗体またはscFv抗体である、請求項1～6のいずれか一項記載の薬学的組成物。

【請求項8】

細胞外ドメイン、膜貫通ドメイン、および細胞内シグナル伝達ドメインを含む、CAIXに特異的であるキメラ抗原受容体（CAR）を発現し、それを細胞表面膜上で保持する、遺伝子操作された細胞を含む、対象における癌を治療するための薬学的組成物であって、該遺伝子操作された細胞が、抗PD-L1 scFv-Fc抗体であるポリペプチドを発現および分泌するようにさらに操作されており、該scFv-Fc抗体のFcがIgG1またはIgG4由来である、薬学的組成物。

【請求項9】

膜貫通ドメインが、細胞外ドメインと膜貫通ドメインの間に位置するストーク領域をさらに含むか、または膜貫通ドメインがCD28膜貫通ドメインを含む、請求項8記載の薬学的組成物。

【請求項10】

CARが、膜貫通ドメインと細胞内シグナル伝達ドメインの間に位置する1つまたは複数の追加の共刺激分子をさらに含む、請求項8または9記載の薬学的組成物。

【請求項11】

共刺激分子が、CD28、4-1BB、ICOS、またはOX40共刺激分子である、請求項10記載の薬学的組成物。

【請求項12】

細胞内シグナル伝達ドメインがCD3ゼータ鎖細胞内シグナル伝達ドメインを含む、請求項8～11のいずれか一項記載の薬学的組成物。

【請求項13】

細胞外ドメインが、Fab抗体またはscFv抗体である、請求項8～12のいずれか一項記載の薬学的組成物。

【請求項14】

細胞が、T細胞またはNK細胞である、請求項8～13のいずれか一項記載の薬学的組成物。

【請求項15】

T細胞がCD4⁺、CD8⁺、またはCD4⁺細胞およびCD8細胞⁺の混合集団である、請求項14記載の薬学的組成物。

【請求項16】

細胞外ドメインが、CAIXに特異的なscFv抗体である、請求項8～15のいずれか一項記載の薬学的組成物。

【請求項17】

対象が、哺乳動物である、請求項1～16のいずれか一項記載の薬学的組成物。

【請求項18】

対象が、ヒトである、請求項17記載の薬学的組成物。

【請求項19】

癌が、腎細胞癌である、請求項1～18のいずれか一項記載の薬学的組成物。

【手続補正2】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】配列表

【補正方法】変更

【補正の内容】

【配列表】

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